"式Iの環状アミン化合物:またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体であって、ここで:Aは、からなる群より選択され、式中n=0、1または、2であり、m=0または、1であり、R1およびR2は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し;R3はHまたは直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルでありR4およびR5は独立して、水素、フッ素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し、Arは、-フェニルであって:i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有するか、またはii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ただしii.a.AがBである場合、R4およびR5の両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、ii.b.AはCでありかつmは0でありii.c.AはDでありかつmは、1である、フェニル、-5員の芳香族複素環であって、1~3個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または-6員の芳香族複素環であって、1~3個のNを含んでいる芳香族複素環である。Arが、4位にフッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される1つの置換基を有するフェニルである、請求項1に記載の式Iの環状アミン化合物。R1が水素であり、かつR2がメチルであるか、またはR1およびR2の両方が、一緒に結合されてシクロプロピル環を形成する、請求項2に記載の式Iの環状アミン化合物。請求項1に記載の環状アミン化合物であって、ここでAがBであり、かつ式IBの化合物、および/またはその薬学的に許容される誘導体もしくは塩であって、式中n=0、1または、2であり、R1およびR2は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し、R3がHまたは直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであり、R4およびR5が独立して、水素、フッ素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し、Arが、-フェニルであって:i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有するか、またはii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ただしR4およびR5の両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成する、フェニル、-5員の芳香族複素環であって、1~3個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または-6員の芳香族複素環であって、1~3個のNを含んでいる芳香族複素環である。Arが、4位にフッ素、シアノおよびトリフルオロメチルから選択されるもの有するフェニルである、請求項4に記載の式IBの環状アミン化合物。R1およびR2がメチルであるか、または一緒に連結されてシクロプロピル環を形成する、請求項4または5に記載の式IBの環状アミン化合物。R3が水素である、請求項4~6のいずれか1項に記載の式IBの環状アミン化合物。R4およびR5が独立して、水素、フッ素、メチルから選択されるか、または一緒に縮合されてシクロプロピル環を形成する、請求項4~7のいずれかに記載の式IBの環状アミン化合物。nが1であり、かつR4およびR5が独立して、水素、フッ素、メチルから選択される、請求項4~8のいずれかに記載の式IBの環状アミン化合物。nが2であり、かつArが、4位で、フッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される1つの置換基で置換されているフェニルである、請求項4~8のいずれかに1項に記載の式IBの環状アミン化合物。nが2であり、R4およびR5の両方がフッ素であるか、または一緒に縮合されてシクロプロピル環を形成する、請求項4~8のいずれかに1項に記載の式IBの環状アミン化合物。請求項1に記載の環状アミン化合物であって、ここでAがCであり、かつ式ICの化合物および/またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体であり、式中、m=0または、1でありR1およびR2が独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、R3がHもしくは直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであり、Arが、-フェニルであって:i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルを有するか、またはii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルを有しており、ただしmが0である、フェニル、-5員の芳香族複素環であって、1~3個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または-6員の芳香族複素環であって、1~3個のNを含んでいる芳香族複素環である。Arが4位にフッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される1つの置換基を有しているフェニルである、請求項12に記載の式ICの環状アミン化合物。R1およびR2が一緒に連結されてシクロプロピル環を形成する、請求項12または、13に記載の式ICの環状アミン化合物。R3が水素またはメチルである、請求項12~14のいずれか1項に記載の式ICの環状アミン化合物。mが0であり、かつArが、4位で、フッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される1つの置換基で置換されているフェニルである、請求項12~15のいずれか1項に記載の式ICの環状アミン化合物。請求項1に記載の環状アミン化合物であって、ここでAがDであり、式IDの化合物および/またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体であって、式中m=0または1であり、R1およびR2が独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、R3がHもしくは直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであり、Arが、-フェニルであって:i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルを有するか、またはii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルを有しており、ただしmが1である、フェニル、-5員の芳香族複素環であって、1~3個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または-6員の芳香族複素環であって、1~3個のNを含んでいる芳香族複素環である。Arが4位にフッ素、シアノまたはトリフルオロメチルを有するフェニルである、請求項17に記載の式IDの環状アミン化合物。R1およびR2が一緒に連結されてシクロプロピル環を形成する、請求項17または、18に記載の式IDの環状アミン化合物。R3が水素またはメチルである、請求項17~19のいずれか1項に記載の式IDの環状アミン化合物。mが1であり、かつArが4位で、フッ素、塩素、シアノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基で置換されているフェニルである、請求項17~19のいずれか1項に記載の式IDの環状アミン化合物。請求項1に記載の環状アミン化合物であって、ここでAがEであり、かつ式IEの化合物および/またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体であって、ここでR1およびR2が独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、R3がHもしくは直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであり、Arが、-3位または、4位にハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを有するフェニル、-5員の芳香族複素環であって、1~3個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または-6員の芳香族複素環であって、1~3個のNを含んでいる芳香族複素環である。Arが、4位にフッ素、シアノまたはトリフルオロメチルから選択される1つの置換基を有するフェニルである、請求項22に記載の式IEの環状アミン化合物。R1が水素であり、かつR2がメチルであるか、またはR1およびR2の両方が一緒に連結されてシクロプロピル環を形成する、請求項22または23に記載の式IEの環状アミン化合物。R3が水素またはメチルである、請求項22~24のいずれか1項に記載の式IEの環状アミン化合物。リチウムR-4-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート4-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1S-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチル安息香酸4-1S-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸4-S-1-R-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸R-4-1-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1S-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドエチル安息香酸リチウム4-S-1-R-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエート4-1-1R,3R,5R-2-3-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-1R,3R,5R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸からなる群より選択される、請求項1に記載の環状アミン化合物。請求項1~26のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、並びに、薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含んでいる薬学的組成物。医薬としての使用のための請求項1~26のいずれか1項に記載の式Iの環状アミン化合物。急性および慢性の疼痛、炎症性疼痛、炎症関連の障害、変形性関節症および関節リウマチから選択される障害の処置における使用のための請求項1~26のいずれか1項に記載の式Iの環状アミン化合物。本発明の目的の1つは、EP4レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物および特にプロスタグランジンE媒介性疾患の処置または緩和のために有用な薬学的化合物の提供である。本出願の発明者らは、PGE2レセプターのEP4サブタイプの選択性のアンタゴニストである新規な化合物を発見した。具体的には、本発明による化合物は、鎮痛性および抗炎症性活性を提供される。一般的な局面によれば、本発明は、式Iの環状アミン化合物:またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を提供し、式中:R1およびR2はお互いに独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成し;Aは、から選択され、式中:n=0、1または、2であり、m=0または、1であり、R3はHまたは直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルでありR4およびR5は独立して、水素、フッ素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、Arは、-フェニルであって:i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有するか、またはii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ただしii.a.AがBである場合、R4およびR5の両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、ii.b.AはCでありかつmは0でありii.c.AはDでありかつmは、1である、フェニル、-5員の芳香族複素環であって、1~3個のヘテロ原子を含んでおり、ここでこのヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または-6員の芳香族複素環であって、1~3個のNを含んでいる芳香族複素環である。特定の実施形態では、6員の芳香族複素環は、好ましくは、4位で、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。ハロゲンという用語は、本明細書において用いる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。特定の実施形態では、ハロゲンは、塩素またはフッ素である。C1-3アルキルという用語は、本明細書において用いる場合、1~3個の炭素原子を含んでいる直鎖もしくは分岐した飽和した炭化水素基を指す。このような基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルが挙げられる。本発明においては、式Iの化合物は、R光学異性体およびS光学異性体として、ならびにラセミ混合物として存在し得る。本発明は、その保護の範囲内に、全ての可能な異性体およびラセミ混合物を包含する。さらに対称中心が示されるべき場合はいつでも、本発明は、全ての可能なジアステレオマーおよび相対的な混合物を同様に含む。別の局面では、本発明は、医薬としての式Iの化合物に関し、具体的には、本発明は、EP4レセプターのアンタゴニストが必要である病態の処置、例えば、急性および慢性の疼痛、炎症性疼痛、変形性関節症、炎症関連の障害、例えば、関節炎、関節リウマチ、癌子宮内膜症および片頭痛の処置のためのその使用に関する。従って、本発明は、一般的な局面では、式Iの環状アミン誘導体:またはその薬学的に許容される塩に関し、式中:R1およびR2は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し;Aは、からなる群より選択され、式中:n=0、1または、2でありm=0または、1でありR3はHまたは直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであり、R4およびR5は独立して、水素、フッ素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されて、それらがシクロプロピル環を形成し、Arは、-フェニルであって:i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有するか、またはii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ただしii.a.AがBであり、かつR4およびR5の両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、ii.b.AはCでありかつmは0でありii.c.AはDでありかつmは、1である、フェニル、-5員の芳香族複素環であって、1~3個のヘテロ原子を含んでおり、ここで該ヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または-6員の芳香族複素環であって、1~3個のNを含んでいる芳香族複素環である。特定の実施形態では、Arは、フェニルであって、4位で、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。特定の実施形態では、Arは、フェニルであって、4位で、トリフルオロメチルで置換されている。特定の実施形態では、5員の芳香族複素環のヘテロ原子はNである。特定の実施形態では、5員の芳香族複素環および6員の複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。これらの実施形態では、このようなハロゲンは好ましくは、フッ素または塩素であり、ある実施形態によればハロゲンは、フッ素である。S、OまたはNから選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいる適切な5員の芳香族複素環の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。1~3個のNを含有している6員の芳香族複素環の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。一実施形態では、6員の芳香族複素環はピリジルである。この実施形態では、ピリジル環は、好ましくは、4位で、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。本明細書において用いる場合、式Iの化合物に対する言及は、必要に応じて、本明細書において以降に記載されるような式IB、IC、ID、IEの化合物を包含することを意味すると理解される。本発明の第一の局面では、式Iの環状アミン誘導体は、環BであるAを含む。この局面によれば、式IBの化合物および/またはその薬学的に許容される誘導体もしくは塩のサブセットが提供され、式中:n=0、1または、2であり、R1およびR2は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、R3は、Hもしくは直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであり、R4およびR5は独立して、水素、フッ素,直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成し、Arは、-フェニルであって:i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有するか、またはii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ただしR4およびR5は両方ともフッ素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてシクロプロピル環を形成する、フェニル、-5員の芳香族複素環であって、1~3個のヘテロ原子を含んでおり、ここでこのヘテロ原子がお互いに独立して、S、OもしくはNである芳香族複素環;または-6員の芳香族複素環であって、1~3個のNを含んでいる芳香族複素環である。特定の実施形態では、nは、1または、2であり、好ましくは、2である。特定の実施形態によれば、R1およびR2は、一緒に結合されて、シクロプロピル環を形成する。特定の実施形態では、R3は、Hまたはメチルであり、好ましくは、Hである。特定の実施形態では、R4およびR5は独立して、水素、フッ素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキル、典型的にはメチルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態では、R4およびR5は両方ともメチルである。特定の実施形態では、Arがフェニルである場合、ハロゲンはフッ素または塩素であり、かつ特定の実施形態によれば、ハロゲンは、フッ素である。特定の実施形態では、R4およびR5は、Hであり、かつArは、4位にハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しているフェニルである。特定の実施形態では、R4およびR5は一緒になって、ハロゲン、好ましくはフッ素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または縮合されてシクロプロピルを形成し、かつArは、3位または、4位に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しているフェニルである。特定の実施形態では、Arは、3位にトリフルオロメチルまたはフッ素から選択される1つの置換基を有しているフェニルである。特定の実施形態では、5員の芳香族複素環および6員の複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。これらの実施形態では、このようなハロゲン好ましくは、フッ素または塩素である。特定の実施形態では、6員の芳香族複素環はピリジルである。特定の実施形態では、nは、1である;R4およびR5は独立して、H、フッ素もしくはメチルから選択されるか、またはR4およびR5は両方ともフッ素またはメチルである。他の実施形態では、nは、2であり、R4およびR5は両方ともフッ素である。ある実施形態によれば、nは、2であり、R4およびR5は一緒に結合されてシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態では、nは、2であり、Arは、フェニルであって、4位で、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基、好ましくはトリフルオロメチルで置換されており、およびR1、R2、R3、R4、R5は、上記のとおりである。本発明の第二の局面では、式Iの環状アミン誘導体は、環CであるAを含む。この局面によれば、式ICの化合物:および/またはその薬学的に許容される塩または誘導体のサブセットが提供され、式中m、R1R2、R3およびArは、別段の特定が無い限り、一般に上記されたとおりである。特定の実施形態では、mは、1である。特定の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキル、典型的にはメチルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態では、R3は、Hもしくは直鎖もしくは分岐したC1-3アルキル、典型的にはメチルである。特定の実施形態では、R3は、Hである。特定の実施形態では、Arは、-フェニルであって:i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ここでハロゲンが典型的にはフッ素であるか、またはii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ただしmが0である、フェニルである。特定の実施形態では、5員の芳香族複素環および6員の複素環のいずれかが、好ましくは、4位で、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。一実施形態では、6員の芳香族複素環はピリジルである。特定の実施形態では、mは0であり、かつArは、フェニルであって、4位で、フッ素、塩素、シアノ、またはトリフルオロメチルで、好ましくはトリフルオロメチルで置換されており、かつR1、R2、R3は上記のとおりである。本発明の第三の局面では、式Iの環状アミン化合物は、環DであるAを含む。この局面によれば、式IDの化合物および/またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体のサブセットが提供され、式中、m、R1、R2、R3およびArは、別段特定しない限り、上記のとおりである。この局面の特定の実施形態では、mは、1である。特定の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態では、R3は、Hもしくは直鎖もしくは分岐したC1-3アルキル、典型的にはメチルである。特定の実施形態では、R3は、Hである。特定の実施形態では、Arは、フェニルであって:i.4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有するか、またはii.3位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しており、ただしmが1である。特定の実施形態では、Arは、フェニルであって、上記のような、ならびに2位および6位の一方または両方に、H、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、または直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルからなる群より選択される部分を有している、フェニルである。特定の実施形態では、5員の芳香族複素環および6員の複素環のいずれかが、好ましくは、4位で、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。1つの好ましい実施形態では、6員の芳香族複素環はピリジルである。特定の実施形態では、mは、1であり、かつArは、フェニルであって、4位で、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基、好ましくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルであり、およびR1、R2、R3は上記のとおりである。本発明の第四の局面では、式Iの環状アミン誘導体は、環EであるAを含む。この局面によれば、式IEの化合物:および/またはその薬学的に許容される誘導体もしくは塩のサブセットが提供され、式中、R1、R2、R3およびArは、別段、特定しない限り、一般に上記のとおりである。特定の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであるか、または一緒に結合されてそれらがシクロプロピル環を形成する。特定の実施形態では、R3は、Hもしくは直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルであり、好ましくはR3は、Hである。特定の実施形態では、Arは、フェニルであって、4位で、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基で置換されている。特定の実施形態では、Arは、-フェニルであって:4位にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しているフェニルである。特定の実施形態では、Arは、フェニルであって、4位にハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される1つの置換基を有しているフェニルである。特定の実施形態では、Arは、上記されるとおりのフェニルであって、2位および6位の一方または両方に、H、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルであるか、または直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルからなる群より選択される部分を有しているフェニルである。特定の実施形態では、5員の芳香族複素環および6員の複素環のいずれかは、好ましくは、4位で、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されている。1つの好ましい実施形態では、6員の芳香族複素環は、ピリジルである。薬学的に許容される塩という用語は、本明細書において用いる場合、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含めて、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製された塩、四級アンモニウム塩および内部形成された塩を指す。無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガンの塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、チリウム、カリウム、およびナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性の塩基由来の塩としては、一級、二級および三級のアミン、置換されたアミン、例としては、天然に存在する置換されたアミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチル-アミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチル-グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機の酸および有機の酸を含めて、薬学的に許容される非毒性の酸から調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。本明細書において用いる場合、式Iの化合物についての言及は、薬学的に許容される塩または誘導体をも含むこと意味することが理解される。さらに、式Iの化合物は、置換基の種類次第で、酸付加塩、または塩基との塩を形成し得、そしてこれらの塩は、それらが薬学的に許容される塩である限り、本発明に包含される。本発明の化合物Iは、結晶型であってもよい。特定の実施形態では、化合物Iの結晶型は多形である。本発明の化合物thecompoundoftheinventionおよび本発明の化合物thecompoundsofthepresentinventionという用語は、式I、IB、IC、ID、IEの各々の化合物を指し、それらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、および結晶型、ならびにまた本明細書において以降で図示されるような任意の適切な形態もまた包含することを意味する。特定の実施形態では、式Iの化合物は、置換基の種類次第で、ある場合には、他の互変異性体または幾何異性体の形態で存在してもよい。本明細書では、この化合物は、このような異性体の唯一の形態で記載されてもよいが、本発明は、このような異性体、異性体の単離された形態、またはそれらの混合物を包含する。さらに、式Iの化合物は、いくつかの場合には、不斉炭素原子または軸方向非対称性を有してもよく、対応して、R型、S型などのような光学異性体の形態で存在してもよい。本発明は、これらの光学異性体の混合物および単離型の両方を包含する。従って、本発明の範囲内に、全ての立体異性体型、例としては、光学異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、例としては、ラセミ化合物が包含され、式I、IB、IC、ID、IEの化合物についての一般的な言及としては、別段示されない限り、全ての立体異性型が包含される。さらに、式Iの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグもまた本発明に包含される。薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によって、または生理学的条件下で、アミノ基、OH、CO2Hなどに変換され得る基を有する化合物を指す。プロドラッグを形成するための基の例としては、Prog.Med.,5,2157-21611985またはPharmaceuticalResearchandDevelopmentHirokawaPublishingCompany,1990,第7巻,DrugDesign,163-198に記載の基が挙げられる。さらに、本発明は特定の実施形態ではまた、種々の水和物または溶媒和化合物、および多形性の式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩も包含する。さらに、本発明はまた、種々の放射性の同位体または非放射性の同位体で標識された化合物を包含する。本発明による化合物としては、本明細書において下に示されるような実施例1~40、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明は、以下からなる群より選択される化合物を提供する:リチウム4-1S-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートリチウム4-S-1-R-1-4-フルオロベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートリチウム4-S-1-R-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートリチウムR-4-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートリチウムR-4-1-1-4-クロロベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートリチウムR-4-1-1-4-シアノベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート4-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-6-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメチル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-6-3-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1S-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチル安息香酸4-1S-1-5-メチル-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチル安息香酸4-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1S-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸4-1S-1-2R-4-フルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸4-1-2R-4-フルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-S-1-R-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸R-4-1-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-3-3-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1S-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドエチル安息香酸リチウム4-S-1-R-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートリチウム4-S-1-R-1-4-フルオロベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチル4-1-1R,3R,5R-2-3-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-1R,3R,5R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1S-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドエチル安息香酸4-1S-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドエチル安息香酸R-4-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1S-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルアゼチジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸4-1S-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルアゼチジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸4-1S-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキサミドエチル安息香酸4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1S-1-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキサミドエチル安息香酸4-1-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸R-4-1-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-S-1-R-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸R-4-1-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸リチウム4-S-1-2R,4S-4-フルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエート4-S-1-R-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸。本発明の好ましい化合物は、以下からなる群より選択される:リチウムR-4-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート4-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1S-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチル安息香酸4-1S-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸4-S-1-R-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸R-4-1-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1S-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドエチル安息香酸リチウム4-S-1-R-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエート4-1-1R,3R,5R-2-3-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸4-1-1R,3R,5R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸。本発明のさらなる局面は、下の一般的なスキームに提示される以下の工程を包含する、式Iの化合物の調製のためのプロセスに関する:a式IIの化合物と式IIIの化合物とを、カップリング試薬および塩基の存在下で反応させ、それによって、式IVの化合物を得る工程と;b化合物IVとVの化合物とを、適切な塩基の存在下で反応させ、それによって式VIの化合物を得る工程と;cエステル化合物VIを、強力な塩基、例えば、水酸化リチウムを用いて、適切な溶媒系、例えば、1,4-ジオキサン/H2Oを用いて加水分解し、それによって、式Iの化合物を得る工程と;d化合物IIとVの化合物とを、適切な塩基の存在下で反応させて、それによって、式VIIの化合物を得る工程と;e式VIIの化合物と式IIIの化合物とを、カップリング試薬の存在下で、かつ塩基の存在下で反応させて、式VIの化合物を得る工程と。上記の一般的なスキームでは:A、R1、R2、R3、Arは、式Iにおいて定義されるとおりであり、Rは、水素、直鎖もしくは分岐したC1-3アルキルおよびベンジル基からなる群より選択され、Wは、水素、ベンジル基およびt-ブチルカルバメート基からなる群より選択される。式II、IVおよびVIIの化合物は、当業者に公知の合成方法によって、式II、IVおよびVIIの他の化合物に変換されてもよいことが理解される。このような変換反応の例は以下である:i式IIの化合物であって、ここでRがC1-3アルキルである化合物は、Rが水素である対応する化合物と、アルコール、例えば、エタノールとを、塩化チエニルのような適切な反応試薬の存在下で反応することによって調製され得るii式IIの化合物Rが水素である場合は、RがC1-3アルキルである、式IIの対応する化合物の加水分解によって調製され得る。この加水分解は、塩基、例えば、水酸化リチウムの存在下で、典型的には、適切なエーテル系、例えば、水性の1,4-ジオキサンの存在下で、行う。iii式IVの化合物であって、ここでWが水素である化合物は、Wがベンジル基である式IVの対応する化合物によって、水素化分解によって、またはWがt-ブチルカルバメート基である式IVの化合物とトリフルオロ酢酸とを反応させることによって、調製され得る。iv式VIIの化合物Rが水素である場合は、RがC1-3アルキルである、式VIIの対応する化合物の加水分解によって調製され得る。加水分解は、塩基、例えば、水性1,4-ジオキサン中に含まれる水酸化リチウムの存在下で行われる。合成の方法上記で示されるとおり、本発明のさらなる局面によれば、式Iの化合物の調製のプロセスが提供される。さらに具体的な方法では、本発明の化合物は、以下のスキームによって調製され得る。別段示さない限り、反応スキームおよび以下の考察中のR1、R2、R3、WおよびArは、式Iにおける上記のとおりである。保護基という用語は、本明細書において以降で用いる場合、T.W.Greeneらが編集した、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileySons,1999に記載されるような典型的なアミノ保護基から選択される、アミノ保護基を意味する;式Iの化合物を、反応スキーム1による式VIのエステル化合物の加水分解反応によって調製してもよい。加水分解は、水性の1,4-ジオキサン中などの適切な溶媒中で、塩基、例えば、水酸化リチウムの存在下で行うことができる。特定の実施形態では、この反応は室温で行ってもよい。式VIの化合物は、反応スキーム2に従って調製してもよい。Wが水素である式IVの化合物を、炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下で、およびアセトニトリルのような適切な溶媒中で、式Vの化合物と反応させてもよい。特定の実施形態では、この反応は、室温で、またはそうでなければ、例えば、60°Cで加熱することで行う。Wが水素である式IVの化合物は、Wが好ましくはベンジル基またはt-ブチルカルバメート基である式IVの対応する化合物から調製してもよい。Wがt-ブチルカルバメートである特定の実施形態では、脱保護工程を、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、トリフルオロ酢酸の存在下で行うことができる。他の実施形態では、Wがベンジル基である場合、脱保護工程を、水素化分解によって、典型的には、エタノールのような適切な溶媒中で行うことができる。式IVaの化合物は、反応スキーム3によって調製してもよい。特定の実施形態では、Rが水素であり、かつWがベンジル基またはt-ブチルカルバメートである式IIの化合物を、式IIIの化合物と、適切なカップリング試薬、例えば2-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルアンモニウムtetramethylaminiumヘキサフルオロホスファートHCTU、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートHATU、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドハイドロクロライドおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびそれらの混合物の存在下で反応させる。典型的には、この反応は、非プロトン性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、もしくはアセトニトリルまたはそれらの混合物中で、典型的には室温で、N,N-ジイソプロピルアミンのような適切な塩基の存在下で行われる。式IIIの化合物は、例えば、国際特許出願公開WO2005105733およびWO2008104055から公知である。あるいは、式VIの化合物は、反応スキーム4によって調製されてもよい。特定の実施形態では、RがHである式VIIの化合物を、例えば、2-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルアンモニウムtetramethylaminiumヘキサフルオロホスファートHCTU、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートHATU、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドハイドロクロライドおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはそれらの混合物から選択される適切なカップリング試薬の存在下で式IIIの化合物と反応させる。特定の実施形態では、この反応は、非プロトン性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルまたはそれらの混合物の中で、典型的には室温で、適切な塩基の存在下で行う。特定の実施形態では、Rが水素である式VIIの化合物は、RがC1-3アルキルである式VIIの対応する化合物の加水分解によって調製してもよい。特定の実施形態では、この加水分解は、塩基、例えば、水酸化リチウムの存在下で、典型的には水性の1,4-ジオキサンのような適切な溶媒中で行う。特定の実施形態では、式VIIの化合物は、反応スキーム5によって調製してもよい。特定の実施形態では、RがC1-3アルキルであり、かつWがベンジル基またはt-ブチルカルバメートである式IIの化合物を、炭酸セシウムのような適切な塩基、およびアセトニトリルのような適切な溶媒の存在下で式Vの化合物と反応させてもよい。特定の実施形態では、この反応は、室温で行い、他の実施形態では、この反応は、加熱下で、例えば約60°Cで行う。特定の実施形態では、AがDであり、Rが水素であり、Wがt-ブチルカルバメートであり、かつmが1である式IIの化合物は、反応スキーム6に従って調製してもよい。特定の実施形態では、AがCであり、mが0または、1であり、Rがエチルであり、かつWがt-ブチルカルバメートである式IIの化合物は、反応スキーム7に従って調製されてもよい。他の実施形態では、AがCであり、mが0であり、Rがエチルであり、かつWがt-ブチルカルバメートである式IIの化合物は、反応スキーム8に従って調製されてもよい。特定の実施形態によれば、AがBであり、nが1であり、R4およびR5が独立して、水素もしくはフッ素から選択されるか、またはR4およびR5が両方ともフッ素である式IIの化合物は、反応スキーム9に従って調製されてもよい。特定の実施形態では、AがBであり、nが1であり、R4およびR5がメチルであり、RおよびR3が水素であり、かつWがt-ブチルカルバメートである式IIの化合物は、スキーム10に記載の合成経路によって調製されてもよい。特定の実施形態によれば、AがBであり、W、R、R4およびR5が水素であり、nが、0、1および2であり、R3がメチルである式IIの化合物は、スキーム11に記載の合成経路によって調製されてもよい。スキーム12は、AがBであり、W、R4およびR5が水素であり、nが1であり、RおよびR3がメチルである式IIの生成物への別の合成経路を記載する。本発明の特定の実施形態によれば、化合物Iは、大規模化が容易な、単純なプロセスを用い、長くかつ高価な調製工程を回避することによって得られ、これによって、高い収率の安定な薬学的等級の式Iの化合物が得られる。典型的には、上記の種々の方法は、必要な化合物の段階的な形成における任意の段階で所望のグループの誘導のために有用であり得、そしてこれらの一般的な方法は、このような多段階のプロセスで種々の態様で組み合わせられ得ることが理解される。典型的には、多段階プロセスにおける反応の順序は、用いられる反応条件が最終生成物中にある分子中の基に影響しないように選択される。一般式Iの化合物の光学異性体が必要である特定の実施形態では、この光学異性体は、キラルHPLC手順などによる従来の方法を用いることによって式Iのこのような化合物の対応する光学異性体混合物の分解によって得てもよい。特定の実施形態では、一般式Iの化合物は、塩の形態、具体的には薬学的に許容される塩の形態である。これらの塩は、従来の方法を用いて、例えば、遊離の塩基の形態の一般式Iを有する化合物を適切な酸と、適切な溶媒中で、例えばエタノールのようなアルコールまたはジエチルエーテルのようなエーテルまたは酢酸エチルのようなエステル中で反応させることによって得てもよい。特定の実施形態では、一般式Iの化合物は、溶媒分子と会合して、例えば、適切な溶媒からのエバポレーションまたは結晶化によって、対応する溶媒和化合物を得ることによって、単離されてもよい。本発明者らは、式Iの化合物の一般的なファミリー、および上記のような式IB、IC、ID、IEの化合物のサブファミリーが、PGE2レセプターの、具体的にはPGE2レセプターのEP4サブタイプに対して親和性を有し、かつその特異的なアンタゴニストであることを見出した。一般式Iの化合物およびIB、IC、ID、IEの特定の化合物は、プロスタグランジンE媒介性の状態または疾患の処置に有用である。従って、追加的な局面によれば、本発明は、EP4レセプターのアンタゴニストが必要とされる病理または障害の処置の医薬としての使用のための式I、IB、IC、ID、IEの化合物に関する。特定の実施形態では、この病理または障害は、急性および慢性の疼痛、炎症性疼痛、変形性関節症、炎症関連の障害、例えば関節炎、関節リウマチ、癌子宮内膜症および片頭痛から選択される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、鎮痛薬として有用である。例えば、それらは、疾患修飾および関節構造保持の特性を含む慢性の関節の疼痛例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎;筋骨格系の疼痛;腰痛および頸痛;捻挫および筋挫傷;神経障害性疼痛;交感神経依存性疼痛;筋炎;癌および線維筋痛に関連する疼痛;片頭痛に関連する疼痛;風邪などの、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連する疼痛;リウマチ熱;非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群などの、機能的腸障害に関連する疼痛;心筋虚血に関連する疼痛;術後疼痛;頭痛;歯痛;ならびに月経困難症の処置に有用である。本発明の化合物は、神経障害性疼痛の処置に有用である。神経障害性の疼痛症候群は引き続いて神経損傷を発症する場合があり、生じた疼痛は、もとの損傷が治癒した後でさえ、数カ月または数年持続する場合がある。ニューロン損傷は、末梢神経、後根、脊髄または脳の特定の領域で生じる場合がある。神経障害性の疼痛症候群は、伝統的には、それらを生じた疾患または事象に応じて分類される。神経障害性の疼痛症候群としては以下が挙げられる:糖尿病性神経障害;坐骨神経痛;非特異的腰痛;多発性硬化症疼痛;繊維筋痛;HIV関連神経障害;ヘルペス後神経痛;三叉神経痛;および身体的外傷、切断術、癌、毒または慢性炎症性状態から生じる疼痛。これらの状態は、処置が困難であり、いくつかの薬物は、有効性が限定されたものであることが公知であるが、完全な疼痛の制御が達成される場合もまれにある。神経障害性疼痛の症状は、信じられないほどばらつきがあり、自然に起こるうずくような痛みおよび刺すような痛み、または持続的で、焼けるような痛みと述べられることが多い。さらに、ピンおよび針のような通常は痛みのない感覚に付随する疼痛知覚障害および感覚異常、触られた時の感受性の増大知覚過敏、無害の刺激後の痛い感覚動的、静的または熱的異痛、侵害刺激に対する感受性の増大温熱性、冷却性、機械的痛覚過敏、刺激の除去後の持続的痛覚痛覚過敏または選択的感覚経路の非存在または欠損痛覚鈍麻が存在する。本発明の化合物はまた、炎症の処置において、例えば、皮膚状態例えば、日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬;緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性損傷例えば、結膜炎などの眼疾患;肺障害例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫性症候群、ハト愛好家病、農夫肺、COPD;胃腸系障害例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎atopicgastritis、胃炎性バリアロホルムgastritisvarialoforme、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流性疾患;臓器移植;血管の疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマsclerodoma、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、髄液包炎、およびシェーグレン症候群などの炎症性要素を有する他の病態の処置にも有用である。本発明の化合物はまた、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植などの免疫疾患の処置に有用である。本発明の化合物はまた、HIV感染の潜伏期間の延長に有効である。本発明の化合物はまた、異常な血小板機能の疾患例えば、閉塞性血管疾患の処置において有用である。本発明の化合物はまた、利尿作用を有する薬剤の調製のためにも有用である。本発明の化合物はまた、インポテンスまたは勃起障害の処置に有用である。本発明の化合物はまた、骨粗鬆症特に、閉経後骨粗鬆症、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、ページェット骨疾患、骨溶解、骨転移の有無に関わらない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症calculosis、結石症lithiasis特に、尿石症、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および髄液包炎などの、異常な骨代謝または吸収によって特徴付けられる骨疾患の処置に有用である。さらなる局面では、本発明の化合物は、骨吸収の阻害および/または骨生成の促進において有用であり得る。本発明の化合物はまた、NSAIDおよびCOX-2インヒビターの血行動態の副作用を軽減するためにも有用である。本発明の化合物はまた、高血圧または心筋虚血;機能性または器質性静脈不全;静脈瘤療法;痔核;および動脈圧の著しい低下に関連するショック状態例えば、敗血性ショックなどの心疾患の処置に有用である。本発明の化合物はまた、認知症、特に、変性認知症老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病、ALS、運動ニューロン疾患を含む;血管性認知症多発脳梗塞性認知症を含む;ならびに頭蓋内占拠性病変に関連する認知症;外傷;感染症および関連病態HIV感染を含む;代謝;毒素;無酸素症およびビタミン欠乏;ならびに加齢に関連する軽度認知障害、特に加齢による記憶障害などの神経変性疾患および神経変性の処置に有用である。式I、IB、IC、IDおよびIEの化合物はまた、神経保護の処置において、および脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性の処置に有用である。本発明の化合物はまた、脳卒中および多発性硬化症の処置に有用である。本発明の化合物はまた、耳鳴の処置に有用である。本発明の化合物はまた、誘発剤への依存を防止もしくは軽減するか、または誘発剤への依存に対する耐性もしくは逆耐性を防止もしくは軽減するのに有用である。依存性の誘発剤の例としては、オピオイド例えば、モルフィン、CNS抑制剤例えば、エタノール、精神刺激薬例えば、コカインおよびニコチンが挙げられる。本発明の化合物はまた、I型糖尿病の合併症例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの処置に有用である。本発明の化合物はまた、腎臓機能障害腎炎、特に、メサンギウス増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群、肝機能障害肝炎、肝硬変、胃腸障害下痢および結腸癌の処置に有用である。本発明の化合物はまた、このような処置または予防を必要とする被験体において、新生物neoplasiaを処置または予防するのに有用である。処置という用語は、新生物の増殖、伝播、または転移の部分的または完全な阻害、ならびに新生物細胞および/または新生物に関連する症状、例としては、疼痛、摂食障害または体重減少の部分的または完全な破壊を包含する。この用語はまた、他の化学療法についての感作物質としての化合物の使用を包含する。予防という用語は、臨床的に明らかな新生物の発現を全体的に防止すること、またはリスクのある個体において、前臨床的に明らかな段階で新生物の発現を防止することのいずれかを包含する。またこの定義により包含されることを意図するのは、悪性細胞への始動を防止すること、または、前癌細胞の悪性細胞への進行を停止もしくは逆行させることである。このことは、新生物発症のリスクにある被験体に対する予防的処置を包含する。処置目的において、被験体subjectという用語は、任意の1つの既知の腫瘍を有する任意のヒトまたは哺乳動物の被験体を包含し、好ましくはヒト被験体である。予防の方法において、被験体は任意のヒトまたは動物の被験体であり、好ましくは、新生物を生じるリスクのあるヒト被験体である。被験体は、発癌性物質への暴露に起因するリスクがある場合もあり、遺伝的に新生物が発現しやすい素因がある場合もあり、その他の場合もある。新生物という用語は、良性および癌性双方の腫瘍、増殖およびポリープを包含する。したがって、本発明の化合物は、扁平上皮乳頭腫、基底細胞腫、移行上皮乳頭腫、腺腫、ガストリノーマ、胆管細胞腺腫、肝細胞腺腫、尿細管腺腫、好酸性顆粒細胞腫、グロムス腫瘍、色素細胞母班、線維腫、粘液腫、脂肪腫、平滑筋腫、横紋筋腫、良性奇形腫、血管腫、骨腫、軟骨腫、および髄膜腫を含む、良性の、腫瘍、増殖およびポリープを処置または予防するために有用である。本発明の化合物はまた、扁平上皮癌、基底細胞癌、移行上皮癌、腺癌、悪性ガストリノーマ、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性奇形腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性髄膜腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、および白血病を含む、癌性の腫瘍、増殖、およびポリープを処置または予防するためにも有用である。本明細書の目的では、新生物とは、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来の新生物上皮癌、基底細胞癌、腺癌、消化器癌、例えば、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌および皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞および基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、および全身の上皮、間充織、または血液細胞に影響を及ぼす他の公知の癌を包含する。本発明の化合物は、任意の上述の癌の処置または予防に有用である。本発明の化合物は、以下の細胞タイプの、良性および癌性の、腫瘍、増殖およびポリープの処置または予防に有用である;扁平上皮、基底細胞、移行上皮、腺上皮、G細胞、胆管上皮、肝細胞、細管上皮、メラノサイト、線維性結合組織、心臓骨格、脂肪組織、平滑筋、骨格筋、生殖細胞、血管、リンパ管、骨、軟骨、髄膜、リンパ球様細胞、および造血細胞。本化合物は、家族性腺腫様ポリープ症FAPを有する被験体を含む、腺腫様ポリープをもつ被験体の処置に用いてもよい。さらに、本化合物は、FAPのリスクのある被験体において、ポリープの形成を防止するために用いてもよい。好ましくは、本発明の化合物は、以下の癌の処置または予防に有用である:結腸直腸癌、食道癌、胃癌、乳癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、肝臓癌、胆嚢癌、膵臓癌、膀胱癌、子宮内膜頚部の癌、前立腺癌、甲状腺癌、および脳腫瘍。処置について言及する場合、別段に明確に述べない限り、既に罹患した症状の処置、および予防的処置の双方が包含されることを理解すべきである。さらなる局面では、本発明は、医薬としての使用のための式I、IB、IC、ID、IEの化合物に関する。別の局面では、本発明は、式I、IB、IC、ID、IEの化合物および薬学的に許容される担体を含んでいる薬学的組成物を提供する。式Iの化合物を、薬学的に許容される担体と、必要に応じて、適切な賦形剤と組み合わせて用いて、薬学的組成物を得てもよい。薬学的に許容される担体という用語は、本発明の化合物の投与に用いられる、溶媒、担体剤、希釈剤などを意味する。特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、固体であっても、液体型であってもよい。固体型の薬学的組成物は、適切な賦形剤、例えば、充填剤、潤滑剤、結合剤、湿潤剤、、崩壊剤、着色剤および香味料およびそれらの混合物を含んでもよい。例えば、錠剤は、アルファー化デンプン、微結晶性セルロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、滑石、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、ステアリン酸、マンニトールを含んでもよい。液体型の薬学的組成物は、典型的には、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシルとして提供されてもよい。典型的には、この液体型の組成物は、懸濁剤、乳化剤、担体、防腐剤および着色料、香味料を含んでもよい。典型的には、本発明の薬学的組成物は、非経口、経口、口腔内、舌下、経鼻、直腸、局所または経皮投与によって投与してもよい。経口投与のための薬学的組成物が一般に好ましい。経口投与に適切な本発明の薬学的組成物は典型的には、別個の単位で、錠剤、カプセル、カシェー、粉末、顆粒、トローチ剤、パッチ、坐剤、ペレットの形態などの固体型であるか、または液体調製物、注射溶液もしくは注入溶液もしくは懸濁剤のような液体型である。非経口投与のための薬学的組成物は典型的には、無菌の調製物を溶液または懸濁物の形態で含む。特定の実施形態では、非経口投与のための組成物は、注射または注入に適切な水性の溶液である。特定の実施形態では、非経口投与のためのこのような組成物は、1つ以上のアジュバント、例えば、緩衝剤、防腐剤、抗菌剤、サーファクタントおよびそれらの混合物を含む。局所投与のための薬学的組成物は、クリーム、ペースト、オイル、軟膏、エマルジョン、発泡体、ゲル、ドロップ、噴霧溶液および経皮パッチとして処方されてもよい。特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、0.1~99重量のIの化合物を活性成分として含む。特定の実施形態では、式Iの化合物の量は、1~30重量である。投与されるべき式Iの化合物の投薬量は、処置の必要な患者の疾患の重篤度、体重、年齢および一般的な状態に依存する。例えば適切な単位投薬量は、1日あたり1回以上、例えば、通常は規則的な間隔で1日2回投与されるのが0.01~1000mgまたは典型的には、1.0~300mgで変化してもよい。治療の期間は、患者の病気の重篤度および全身状態に依存し、医師によって変更されて、特定の週数または月数の間延長されてもよい。別の局面による、EP4レセプターのアンタゴニストの投与を必要とする病理または疾患の処置、例えば、炎症性疼痛、変形性関節症、関節炎の処置のための医薬の製造のための一般式Iの化合物の使用。特定の実施形態によれば、本発明は、式IまたはIB、IC、ID、IEの化合物を含んでいる薬学的組成物を、追加の活性成分および薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて提供する。このような追加の活性成分は、式Iの追加的な化合物であっても、または類似のもしくは異なる活性を有する異なる化学的成分であってもよい。特定の実施形態では、このような追加的な活性成分は、抗炎症性化合物。例えば、FANSまたはコルチゾン様cortisonic化合物から選択される。本発明は、本発明の化合物のいくつかの実施形態の調製に、およびそれらのEP4レセプターに対する活性の評価に関する以下の実施例の方法によってここで詳細に記載される。中間体生成物および実施例に関連する以下の説明は、以下の式Iの特定の化合物またはその塩の調製を例示している。この説明は、式Iの化合物またはその塩を作製するために用いられる中間体の調製を例示する。以下の手順では、各々の出発材料の後に、説明に対する言及を示している。これは、当該分野の化学者に対する単なる補助として示す。出発材料は、必ずしも述べられた詳細な説明から調製されていなくてもよい。詳細な説明および実施例の立体化学は、絶対配置の中心が保持されるという仮説のもとに与えられた。相対立体化学は、NMRNuclearOverhauserEffectSpectroscopyNOESY実験を用いることによって、例えば、説明のD73a、D73b、D140aおよびD140bのように決定された。ラセミ混合物のキラルHPLC分離が達成されたとき、対応するキラルHPLC分離における保持時間次第で光学異性体1または光学異性体2という用語を用いることを決定した。光学異性体1という用語は、キラル分離の条件において保持時間の小さい単一の立体異性体に用いる。逆に、光学異性体2という用語は、キラル分離の条件において保持時間の大きい単一の立体異性体に用いる。ジアステレオ異性体混合物のキラルHPLC分離またはフラッシュクロマトグラフィーによる分離を達成した時、対応するキラルHPLC分離における保持時間、または対応するフラッシュクロマトグラフィーカラムにおける保持時間に依存して、ジアステレオ異性体1またはジアステレオ異性体2という用語の使用を決定した。ジアステレオ異性体1という用語は、キラル分離の条件において保持時間の小さい単一のジアステレオ異性体またはフラッシュクロマトグラフィーカラムにおける最初の溶出に用いる。逆にジアステレオ異性体2という用語は、キラル分離の条件において保持時間の大きい単一のジアステレオ異性体またはフラッシュクロマトグラフィーカラムにおける第二の溶出に用いる。別段述べてない場合、生成物が100純粋であると仮定して収率を計算する。化合物は、ChemBioDrawUltra12.0CambridgeSoftCorp.,100CambridgeParkDrive,Cambridge,MA02140を用いて命名する。以下の実施例で用いる試薬は、種々の供給業者例えば、Sigma-Aldrich,Acros,Matrixscientific,ManchesterまたはApolloから市販されており、さらに精製することなく用いた。無水環境での反応は、乾燥N2の陽圧下で行い、溶媒は乾燥型で用いた。マイクロ波照射を含む反応のために、イニシエーター2.5システムを用いた。精製は、Biotage自動フラッシュクロマトグラフィーシステムズSp1およびIsoleraシステムズ、CompanionCombiFlashISCO自動フラッシュクロマトグラフィー、FlashMasterまたはVacMasterシステムズを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル230-400メッシュMerckAGDarmstadt,Germanyが供給、VarianMegaBe-Siプレパックカートリッジ、プレパックBiotageシリカカートリッジ例えば、BiotageSNAP-Siカートリッジ、WatersPoraPakRXNRPカートリッジ、BiotageSNAP-C18で行った。SPE-Siカートリッジは、シリカ固相抽出カラムである。PoraPakRXNRPカートリッジは、ポリマーベースの逆相樹脂である。BiotageSNAPC18Goldカートリッジは、シリカベースの逆相カラムである。SPE-SCXカートリッジは、Varianが供給したイオン交換固相抽出カラムである。SPE-SCXカートリッジで用いる溶出液は、ジクロロメタンおよびメタノール、またはメタノールだけに続いてメタノール中に含有される2Nアンモニア溶液である。収集された画分は、メタノール中に含有されるアンモニア溶液で溶出された画分である。薄層クロマトグラフィーは、UV光、過マンガン酸塩水溶液、ヨウ素蒸気を用いて可視化したMerckTLCプレートKieselgel60F-254を用いて行った。プロトン核磁気共鳴1HNMRスペクトルは、BrukerAvance400MHz装置で、およびBrukerAvanceIIIプラス400MHzで記録した。TMSを内部標準として用いた。化学シフトは、内部標準として残留溶媒のラインを用いてppmδで報告する。分裂パターンは、以下のように示す:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;b,ブロードシグナル。NMRスペクトルは、25°C~90°Cの範囲の温度で記録した。2つ以上の配座異性体が検出された場合、通常は、最も豊富な異性体の化学シフトを報告する。記載した化合物の分析的な特徴付けでは、MSとは、直接導入質量DirectinfusionMassによってとった質量スペクトル、またはUPLC/MSもしくはHPLC/MS分析によってとったピークに関連する質量スペクトルを指し、ここで用いられる質量分析計は下に述べるとおりである。直接導入質量スペクトルMSは、異なるカラムおよび作動手順下に列挙を用いる正ESおよび負ES-のイオン化モードで作動する、IonTrapThermoLCQクラシック分光計で計測した。PhenomenexGemini-NXC18カラム100×2mm、3μm粒子径、カラムT=35°C。移動相:A水0,1のギ酸/Bアセトニトリル0,1ギ酸、勾配:10のBt=0分から最大で90のBt=12分種々の勾配曲線を用いる、流速:0.3ml/分;Acquity商標UPLC-BEHC18カラム50×21mm,1.7μMの粒子径、カラムT=35°C。移動相:A水0,1ギ酸/Bアセトニトリル0,1ギ酸、勾配:5のBt=0分から最大で100のBt=4.5分まで種々の勾配曲線を用いる、流速:0.5ml/分;ZorbaxSBC18カラム2.1×50mm,3,5μm粒子径カラムT=35°C。移動相:A水0,1ギ酸/Bアセトニトリル0,1ギ酸、勾配:10のBt=0分から最大で90のBt=12分まで種々の勾配曲線を用いる、流速:0.4ml/分。HPLCスペクトルは、PhenomenexLunaC18カラム150×4.6mm,5μmの粒子径を用いて、Waters2996UV-Vis検出器を装備したWatersAlliance2965装置で行った。[移動相:アセトニトリル/メタノール/KH2PO4の種々の混合物20mMpH2.5;溶出時間:35分;カラムT=30°C;流速=0.6ml/分。UV検出波長は、220から最大で300nmまで]。総イオン電流TICおよびDADUVクロマトグラフィーのトレースを、MSおよびUVスペクトルと一緒にして、2996PDA検出器を装備しており、WatersMicromassZQ商標MassSpectrometer正または負のエレクトロスプレーイオン化モードで作動すると連結されたUPLC/MSAcquity商標システムでとった。UPLC分析は、Acquity商標UPLC-BEHC18カラム50×21mm,1.7μM粒子径カラムT=35°Cを用いて行った。移動相:A水0,1ギ酸/Bアセトニトリル0,1ギ酸,勾配:5のBt=0分から最大で100のBt=2分または、4.5分まで種々の勾配曲線を用いる、流速:0.5ml/分。LCMSは、ESまたは-イオン化モードT=30°Cで作動するカラム:WelchromXB-C1850×4.6mm,5μmを用いてAgilentLC/MSD1200シリーズの四重極質量分析計で、流速=1.5ml/分で行った。キラル純度決定のためのHPLCスペクトルは、Agilent1200装置およびUV検出器DADG1315Dで、ダイセルキラルパックChiralpackICカラム[5μm粒子径250×4.6mm]またはダイセルキラルパックDaicelChiralpackAD-Hカラム[5μm粒子径250×4.6mm]またはダイセルDAICELOD-H[5μm粒子径250×4.6mm]またはRegisWelk01SS[5μm粒子径250×4.6mm]および以下の一般的なアイソクラチック条件を用いて行った:移動相:A:n-ヘプタンまたはn-ヘキサン90から50まで0.1DEAまたは0.2のTFAB:エタノールまたはIPA10から50まで;時間:最大で60分までの溶出;カラム温度:30°C;流速:0.5ml/分。分取キラルHPLCによる精製は、島津分取液体クロマトグラフLC-8A装置およびUV検出器SPD-20Aで、ダイセルキラルパックDaicelChiralpackICカラム[250×4.6mm,5μm粒子径]またはダイセルキラルパックDaicelChiralpackAD-Hカラム[250×4.6mm,5μm粒子径]を用いて、および以下の一般的なアイソクラチック条件を用いて行った:移動相:n-ヘプタンまたはn-ヘキサン90から50まで、およびエタノールまたはIPA10から50まで0.1のDEAまたは0.2のTFAの事前混合物;時間:最大で60分までの溶出;カラム温度:RT;流速:10ml/分。特異的な移動相および作動条件は、特定された各々の時間である。略語:BAIB-ビスアセトキシヨードベンゼンBF3OEt2-ボロントリフルオリドジエチルエーテラートBoc2O-ジ-tert-ブチルジカルボネートcHex-シクロヘキサンs-BuLi-sec-ブチルリチウムt-Buli-tert-ブチルリチウムDAST-ジエチルアミノサルファートリフルオリド1,2DCE-1,2-ジクロロエタンDCM-ジクロロメタンDEA-ジエチルアミンDMAP-4-ジメチルアミノピリジンDMF-ジメチルホルムアミドDIPEA-N,N-ジイソプロピルエチルアミンEDCHCl-1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEtOAc-ジエチルアセテートEt2O-ジエチルエーテルEt3SiH-トリエチルシランHATU-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートHBTU-O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスファートHCTU-2-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルアンモニウムtetramethylaminiumヘキサフルオロホスファートHOBT-N-ヒドロキシベンゾトリアゾールIPA-2-プロパノールLDA-リチウムジイソプロピルアミドLiEt3BH-リチウムトリエチルボロヒドリドLiHMDS-リチウムビストリメチルシリルアミドMeCN-アセトニトリルMTBE-メチルtert-ブチルエーテルNaBHOAc3-ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドNaBH4-水素化ホウ素ナトリウムPTSA-p-トルエンスルホン酸Py-ピリジンRT-室温TBAF-テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドTBDMSCl-tert-ブチルジメチルシリルクロライドTBDPSCl-tert-ブチルジフェニルシリルクロライドTEA-トリエチルアミンTEMPO-2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルオキシTFA-トリフルオロ酢酸TFAA-トリフルオロ酢酸無水物TMEDA-テトラメチルエチレンジアミンTMSCHN2-トリメチルシリルジアゾメタンp-TSA-p-トルエンスルホン酸THF-テトラヒドロフラン説明1:6-tert-ブトキシカルボニル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸ラセミ混合物D1-78°Cまで冷却した乾燥Et2O40ml中のtert-ブチル6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート2.1g、9.9mmol;調製に関しては、国際公開WO2011006960を参照のことの溶液に、TMEDA3.6ml、23.85mmolを添加し、続いてcHexの中に含有されるsec-BuLiの1.4M溶液17.04ml、23.85mmolを添加した。その反応混合物を、-78°Cで1.5時間撹拌し、次いで、緩徐に-25°Cまで温め、さらにこの温度で30分間撹拌した。この溶液を-78°Cまで冷却し、カニューレを介して反応混合物中にドライアイスを15分間バブリングすることによってクエンチした。次いで、その溶液をさらに15分間撹拌し、NH4Cl飽和溶液40mlに添加の前にRTに置いて緩徐に温めた。相を分離し、次いで水層を、1Mのクエン酸溶液の添加によってpH約3まで酸性化して、EtOAcで抽出した。収集した有機相を、乾燥および溶媒エバポレーションの後、残渣を得て、これを100/0~98/2のDCM/MeOHの混合物で溶出するSPE-Siカートリッジ50gによって精製した。収集した画分を、溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D11.93gを得た。MS:ES/m/z:254.1[MH-]C13H21NO4は、255.15を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm10.62br.s,1H,5.15-4.70m,1H、4.23-3.86m,1H、3.37-3.02m,1H、2.29-2.14m,J=5.4,13.0Hz,1H、2.02-1.85m,J=3.4Hz,1H、1.67-1.54m,1H、1.49br.s.,9H、0.88-0.77m,1H、0.52-0.25m,4H。説明2:N-ベンジル-1-フェニルエタンアミニウム6-tert-ブトキシカルボニル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシレート単一の未知の光学異性体D2無水MeOH400mlR-N-ベンジル-1-フェニルエタンアミン34g、160.8mmol中の6-tert-ブトキシカルボニル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸ラセミ混合物D141g、160.8mmolの氷冷溶液を、添加して、得られた反応混合物を、0°Cで1.5時間攪拌した。その反応混合物を、RTで温めて、さらに5時間攪拌した。溶媒を、真空中でエバポレートして、R-N-ベンジル-1-フェニルエタンアミニウム6-tert-ブトキシカルボニル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシレートラセミ塩75gを得た。無水EtOH400ml中の上記の化合物75g、160.8mmolの溶液にH2O1.2Lを添加して、得られた懸濁物を、混合物が透明な溶液に変化するまで加熱還流した。この混合物を、沈殿物が形成するまで50°Cまで緩徐に冷却し、この沈殿物を50°Cで濾過した。この水層を、EtOAcを用いて2回抽出して、収集された有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中でエバポレートして、20gの塩を得て、これをH2O/EtOH300/100mlから50°Cで再結晶化して、表題の化合物D210gを得た。説明3:6-tert-ブトキシカルボニル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸単一の未知の光学異性体D30°Cで攪拌したEtOAc100mL中のN-ベンジル-1-フェニルエタンアミニウム6-tert-ブトキシカルボニル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシレート単一の未知の光学異性体D210g、24mmolの懸濁物に、NaClで飽和した水性HClの0.5N100mlを緩徐に添加した。添加が完了した後、溶解を観察した。その有機層をデカントして、飽和したNaClで洗浄して、乾燥してNa2SO4、真空中でエバポレートして、5gの酸を得て、これを石油エーテル/EtOAc60ml/20mlから再結晶化して、表題の化合物D32.8gを白色の固体として得た。説明4:6-tert-ブチル5-メチル6-アザスピロ[2.5]オクタン-5,6-ジカルボキシレートラセミ混合物D4Et2O/MeOH10/5mlの中の6-tert-ブトキシカルボニル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸ラセミ混合物D1500mg、0.78mmolの氷冷した溶液に、Et2O1.5ml、2.94mmol中のTMSCHN2の2M溶液を添加して、得られた混合物を0°Cで2時間、次いでRTで18時間撹拌した。溶媒エバポレーションの後、その粗残渣を、SPE-Siカートリッジ10gにロードして、DCMで溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D4420mgを透明な油状物として得た。MS:ES/m/z:170[MH-Boc]C14H23NO4は、269.16を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:5.07-4.63m,1H、4.16-3.88m,1H、3.74br.s.,3H、3.34-3.04m,1H、2.18dd,J=6.0,13.6Hz,1H、2.02-1.81m,1H、1.61-1.37m,10H,0.81br.s.,1H、0.44-0.19m,4H。説明5:6-tert-ブチル5-メチル5-メチル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5,6-ジカルボキシレートD56-tert-ブチル5-メチル6-アザスピロ[2.5]オクタン-5,6-ジカルボキシレートD4420mg、1.56mmolを、THF25ml中に溶解し、その溶液を-78°Cに冷却した後、THF/ヘプタンに含有されるLDAの2M溶液1.16ml、2.34mmolを添加した。その赤い溶液を-78°Cで40分間撹拌させておいて、その後に、ヨードメタン0.146ml、2.34mmolを添加した。その反応物をRTにもどし、3時間撹拌させておいた。得られた黄-橙色の溶液をNH4Clの飽和溶液5mlで処理して、Et2O3×50mlで抽出した。収集した有機相を、NaClの飽和溶液で洗浄して、Na2SO4で乾燥した。収集した有機物を溶媒エバポレーションした後に、残渣を得て、これをBiotageSNAP-Si25gによって精製し、このときDCMで溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に表題の化合物D5320mgを得た。MS:ES/m/z:306.3[MHNa]C15H25NO4は、283.18を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:4.03-3.85m,1H、3.73s,3H、3.28-3.11m,1H、2.33-2.14m,1H、2.01-1.85m,1H、1.45s,12H、1.17-1.09m,1H、0.56-0.41m,2H、0.40-0.21m,J=6.2Hz,3H。説明6:6-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸D66-tert-ブチル5-メチル5-メチル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5,6-ジカルボキシレートD5320mg、1.13mmolを、ジオキサン/水8/8mlの間で分配した後に、LiOHH2O190mg、4.52mmolを添加した。その混合物を、RTで18時間撹拌し、次いで150°Cでマイクロ波の照射下で40分加熱した各々10分間の4サイクル。有機溶媒をエバポレートして除き、その水溶液を、EtOAc2×10mlで洗浄し、クエン酸の飽和溶液を用いてpH約4まで酸性化して、EtOAc3×10mlで抽出した。その有機相をNaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下でエバポレートして、表題の化合物D6114mgを得た。MS:ES/m/z:292[MHNa]C14H23NO4は、269.16を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:4.01-3.88m,1H、3.24-3.11m,1H、2.41-2.30m,1H、2.04-1.91m,1H、1.47s,12H、1.16d,J=13.2Hz,2H、0.51br.s.,2H、0.37d,J=6.4Hz,2H。説明7:2-アミノペンタ-4-エン-1-オールD7THF250ml中の±-2-アミノ-4-ペンテン酸6g、0.052mmol;Flukaから入手可能05960の氷冷した溶液に、LiAlH42.37g,0.065mmolを滴下した。その得られた反応混合物をRTにもどし、次いで一晩攪拌した。水2.36g、NaOHの1M3.56gおよび水7.2gを順番に、0°Cで予め冷却した反応混合物に添加した。その沈殿物を濾過して除きその相を分離した。その水層を、減圧下でエバポレートして、黄-茶色の油状物5gを得た。事前に濾過した固体を、沸騰しているTHF500mlを用いて濾過前に30分間処理した。その濾液をエバポレートして、得られた残渣を水の中に採取して、DCM3×200mlで抽出した。溶媒エバポレーション後、黄-茶色の油状物3.3gを単離した。両方の得られた油状物を一緒に収集して所望の化合物D7の単一のバッチを得た8.3g。MS:ES/m/z:102.1[MH]C5H11NOは、101.08を要する。1HNMR400MHz,DMSO-dδppm:5.91-5.73m,2H、5.08-4.92m,4H、3.34-3.25m,1H、3.16-3.11m,1H、2.72-2.61m,1H、2.19-2.02m,1H、1.96-1.83m,1H。説明8:N-1ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル-4-メチルベンゼンスルホンアミドD8水50mlの中のNa2CO39.22g、86.92mmolの溶液を、RTで20分間撹拌させておいた後に2-アミノペンタ-4-エン-1-オールD78.3gおよびEtOAc160mlを添加した。30分の撹拌後、EtOAc/THF24/24ml中に含有されるp-トルエンスルホニルクロライド12.9g、67.85mmolの溶液を15分間にわたって添加した。その反応混合物を、RTで週末の間撹拌した。水30mlおよびEtOAc100mlを、反応混合物に添加して、その相を分離して、その水層をEtOAc2×80mlで抽出した。合わせた有機相をエバポレートして、その残渣を、BiotageSNAP-Si100gカートリッジによって精製するが、これはcHex/EtOAcの80/20~50/50の混合物で溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D85.5gを得たMS:ES/m/z:256.1[MH]C12H17NO3Sは、255.09を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.82-7.75m,2H、7.37-7.30m,J=8.8Hz,2H、5.57-5.44m,1H、5.05s,1H、5.04-4.98m,1H、4.79d,J=7.3Hz,1H、3.65-3.59m,1H、3.59-3.52m,1H、3.36-3.22m,1H、2.46s,3H、2.28-2.14m,2H。説明9:N-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシペンタ-4-エン-2-イル-4-メチルベンゼンスルホンアミドD9DMF95ml中のN-1ヒドロキシペンタ-4-エン-2-イル-4-メチルベンゼンスルホンアミドD86.5g、25.45mmolの溶液に、イミダゾール4.5g、66.17mmolおよびTBDPSCl7.9ml、30.54mmolを添加し、その反応物をRTで3時間撹拌した。その混合物を、ブライン50mlで希釈して、EtOAc3×60mlで抽出した。合わせた有機相を溶媒エバポレーションした後に、残渣を得て、これをBiotageSNAP-Si100gカートリッジによって精製して、ここではシクロヘキサン/EtOAc100/0~80/20で溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に表題の化合物D913gを得た。MS:ES/m/z:494.2[MH]C28H35NO3SSiは、493.21を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.76-7.20m,14H、5.64-5.43m,1H、5.02s,1H、5.00-4.94m,1H、4.76d,J=7.8Hz,1H、3.62-3.54m,1H、3.50-3.40m,1H、3.39-3.25m,1H、2.43s,3H、2.34t,J=6.8Hz,2H、1.07-1.01m,9H。説明10:N-アリル-N-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシペンタ-4-エン-2-イル-4-メチルベンゼンスルホンアミドD10DMF80mlの中のN-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシペンタ-4-エン-2-イル-4-メチルベンゼンスルホンアミドD913g、26.33mmolの溶液に、Cs2CO312.86g、39.49mmolおよび臭化アリル1.8ml、21.06mmolを添加して、その混合物をRTで4時間撹拌した。その反応混合物を水40mlで希釈して、EtOAc3×60mlで抽出した。合わせた有機相をエバポレートして、得られた残渣を、BiotageSNAP-Si100gカートリッジによって精製して、ここではシクロヘキサン/EtOAc100/0~90/10の混合物で溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に表題の化合物D1010.7gを得た。MS:ES/m/z:534.2[MH]C31H39NO3SSiは、533.24を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.72-7.67m,J=8.3Hz,2H、7.64-7.57m,4H、7.50-7.43m,2H、7.43-7.35m,4H、7.23-7.17m,J=8.3Hz,2H、5.79tdd,J=6.4,10.4,17.0Hz,1H、5.55tdd,J=6.8,10.3,17.1Hz,1H、5.14-4.89m,4H、4.03-3.92m,2H、3.87-3.78m,1H、3.71-3.60m,2H、2.50-2.42m,1H、2.40s,3H、2.33-2.23m,1H、1.04s,9H。説明11:2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-1-トシル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンD11DCM64ml中のN-アリル-N-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシペンタ-4-エン-2-イル-4-メチルベンゼンスルホンアミドD107.12g、13.33mmolの溶液に、グラブス触媒1.09g、1.32mmolを添加し、その混合物をRTで一晩撹拌した。溶媒エバポレーション後、その残渣を、KP-Si100gカートリッジの上にロードして、cHex/EtOAc100/0~90/10の混合物で溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D118.9gを得た。MS:ES/m/z:506.2[MH]C29H35NO3SSiは、505.74を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.67-7.58m,6H、7.50-7.35m,6H、7.18d,J=7.8Hz,2H、5.60dd,J=2.0,5.4Hz,1H、5.55br.s.,1H、4.32d,J=7.8Hz,1H、4.04d,J=18.1Hz,1H、3.63-3.53m,2H、3.51-3.41m,1H、2.40s,3H、2.33-2.24m,1H、2.22-2.11m,1H、1.05s,9H。説明12:4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-3-トシル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンラセミ混合物D12氷冷されたヘキサン中1Mジエチル亜鉛93.64mlのDCM50ml中溶液に、TFA7.17ml、93.64mmolを滴下した。20分撹拌した後、ジヨードメタン7.54ml、93.64mmolを添加して、その混合物をさらに20分間撹拌した。DCM25mlの中の2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-1-トシル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンD115.92g、11.7mmolの溶液を添加し、次いでその反応混合物をRTにもどし、6時間撹拌した。ヘキサン中の1Mジエチル亜鉛93.64ml、TFA7.17ml、93.64mmolおよびジヨードメタン7.54ml、93.64mmolのDCM50ml中溶液を、上記のとおり調製して、0°Cで前の混合物に添加した。得られた反応混合物をRTに置いて温め、一晩攪拌した。NH4Cl溶液100mlを、この反応混合物に添加して、相分離し、水層をEtOAc2×60mlで2回抽出した。溶媒エバポレーション後、その残渣をBiotageSNAP-Si2100gカートリッジによって精製して、ここではcHex/EtOAc100/0~95/05の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D125.12gを得た。MS:ES/m/z:520.2[MH]C30H37NO3SSiは、519.23を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.68-7.61m,4H、7.61-7.55m,J=7.8Hz,2H、7.50-7.35m,6H、7.21-7.15m,J=8.3Hz,2H、3.92-3.83m,1H、3.71-3.59m,2H、3.42-3.26m,2H、2.40s,3H、2.26ddd,J=1.5,8.3,14.7Hz,1H、1.41td,J=5.3,14.3Hz,1H、1.11-1.03m,9H、0.93-0.82m,1H、0.82-0.71m,1H、0.70-0.58m,1H、0.03q,J=4.9Hz,1H。説明13:4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンラセミ混合物D13MeOH430mlの中の4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-3-トシル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンD123.12g、6mmolの溶液に、窒素雰囲気下で、マグネシウム削りくず事前に火炎乾燥済み8.46g、348mmolおよびNH4Cl8.9g、168mmolを連続して添加して、その混合物を23°Cで撹拌した。マグネシウム4.3gのさらに2回の添加各々が2時間撹拌後を行った。DCM210mlおよびNH4Clの飽和溶液285mlをこの反応混合物に添加した。形成されたエマルジョンを、セライトパッドを通してろ過した。その有機層を、分離して、ブライン2×55mlで洗浄した。合わせた有機層をエバポレートして、得られた残渣を、SPE-SCX20gカートリッジによって精製した。収集したアンモニア画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D131.65gを得た。MS:ES/m/z:365.7[MH]C23H31NOSiは、365.22を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.67d,J=6.8Hz,4H、7.49-7.36m,6H、3.64-3.51m,3H、2.82dd,J=2.7,12.5Hz,1H、2.40tdd,J=3.9,7.5,11.1Hz,1H、1.72dd,J=3.9,13.2Hz,1H、1.57ddd,J=5.6,11.1,13.1Hz,1H、1.19-0.99m,11H、0.67dt,J=4.6,8.7Hz,1H、0.21q,J=5.4Hz,1H。説明14:tert-ブチル4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレートラセミ混合物D14DCM30ml中の4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンD131.65g,4.51mmolおよびTEA1.25ml、9.02mmolの溶液に、Boc2O1.08g、4.96mmolを添加して、その反応混合物をRTで1時間撹拌した。その溶液を、H2O50mlで希釈し、1NのHCl2×35mlで、次いでNaHCO3の飽和溶液2×35mlで洗浄した。合わせた有機層を真空中でエバポレートして、得られた残渣を、SPE-Siカートリッジ50g上にロードして、シクロヘキサン/EtOAc100/0~90/10の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に表題の化合物D142.10gを得た。MS:ES/m/z:488.2[MHNa]C28H39NO3Siは、465.7を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:7.62ddd,J=2.0,3.9,5.9Hz,4H、7.54-7.36m,6H、4.09-3.84m,1H、3.74d,J=12.2Hz,1H、3.70-3.55m,2H、3.32-3.26m,1H、2.09-1.81m,1H、1.63ddd,J=3.4,6.8,14.7Hz,1H、1.40-1.25m,9H、1.00s,9H、0.88br.s.,2H、0.63-0.47m,1H、-0.02d,J=3.9Hz,1H。説明15:tert-ブチル4-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレートラセミ混合物D15THF80ml中のtert-ブチル4-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレートD142.10g,4.5mmolの溶液に、THFの中のTBAFの1M溶液9.01mlを添加して、その反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートして、得られた残渣を、SPE-Si5gカートリッジ上で精製して、cHex/EtOAc90/10~40/60の混合物を溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D150.93gを得た。MS:ES/m/z:172.1[MH-56]C12H21NO3は、277.15を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:4.66br.s.,1H、3.78br.s.,1H、3.71d,J=13.7Hz,1H、3.47-3.31m,2H、3.28br.s.,1H、1.96-1.83m,1H、1.59-1.49m,1H、1.42-1.34m,9H、0.89s,2H、0.59dt,J=4.4,8.3Hz,1H、-0.08q,J=4.9Hz,1H。説明16:tert-ブチル4-ホルミル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレートラセミ混合物D16DCM8mlの中のtert-ブチル4-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレートD15820mg、3.6mmolおよびTEMPO112.7mg、0.72mmolの溶液に、BAIB1.27g、3.96mmolを添加し、得られた混合物をRTで4時間撹拌した。その反応混合物を、DCM35mlで希釈して、Na2S2O3の飽和溶液35mlで洗浄し、DCM2×35mlで抽出した。合わせた有機抽出物を、NaHCO3の飽和溶液35mlおよびブライン35mlで洗浄し、乾燥して、減圧下でエバポレートした。残りの残渣を、SPE-Si25gカートリッジ上にロードして、cHex/EtOAC95/05~80/20の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D160.62gを得た。MS:ES/m/z:170.1[MH-56]C12H19NO3は、225.14を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:9.46d,J=19.1Hz,1H、4.13-3.95m,1H、3.75-3.60m,1H、3.59-3.35m,1H、2.30-2.19m,1H、1.76-1.59m,1H、1.47-1.29m,9H、1.14-0.84m,2H、0.62dt,J=4.9,8.3Hz,1H、0.24-0.05m,1H。説明17:3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボン酸ラセミ混合物D17アセトン/水30/20mlの中のtert-ブチル4-ホルミル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレートD16615mg、2.73mmolの混合物に、NaH2PO4.2H2O426mg、2.73mmol、2-メチル-2-ブテン1.3ml、12.28mmolおよびNaClO2864mg、9.55mmolを添加し、その反応混合物をRTで一晩撹拌した。溶媒を、真空中でエバポレートして、残りの残渣を、EtOAc10mlおよび水10mlの中にとった。相を分離して、その水層をEtOAc2×10mlで抽出した。合わせた有機抽出物を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D170.5gを得た。MS:ES/m/z:264.1[MHNa]C12H19NO4は、241.13を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:12.51br.s.,1H、4.25-4.01m,1H、3.65-3.51m,1H、3.37dd,J=4.6,13.4Hz,1H、2.31-2.16m,1H、1.81-1.67m,1H、1.42-1.32m,9H、1.12-0.85m,2H、0.67-0.53m,1H、0.19-0.04m,1H。説明18:R-エチル6-オキソピペリジン-2-カルボキシレートD182首のフラスコに、EtOH60mlを充填し、-5°Cまで冷却した。塩化チオニル2.8ml、38.4mmolを、温度が0°Cを超えないように滴下した。D-6-オキソピペコリン酸5g、34.9mmol、Fluorochemから入手可能040124を、少しずつ添加して、得られた混合物をRTにもどし、18時間撹拌した。EtOHをその容積の15までエバポレートし減少させて、トルエン60mlを添加し、続いてTEA10.6ml、76.8mmolを、その温度が10°Cを超えないような方法で添加した。そのスラリーを、30分間撹拌させておいて、そのあとに白い塩をろ過した。その濾液を真空中でエバポレートして、得られた残渣をEt2O80ml中に再溶解した。形成された白色固体をろ過して除き、その濾液を真空中でエバポレートして、表題の化合物D186.4gを得た。MS:ES/m/z:172.1[MH]C8H13NO3は、171.09を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.34-7.09m,2H、6.51br.s.,1H、4.24q,J=7.2Hz,2H、4.08t,J=5.9Hz,1H、2.51-2.29m,3H、2.26-2.12m,1H、2.02-1.70m,3H。説明19:R-1-tert-ブチル2-エチル6-オキソピペリジン-1,2-ジカルボキシレートD19R-エチル6-オキソピペリジン-2-カルボキシレートD185.97g、34.9mmolを、トルエン30ml中に溶解し、そのあとにDMAP213mg、1.74mmolを添加した。10分後、トルエン20ml中のBoc2O7.61g、34.9mmolの溶液を滴下して、その得られた混合物をRTで7時間撹拌させておいた。Boc2O1.52g、6.97mmolを添加して、その混合物さらに18時間撹拌した。次いで、その反応混合物に、半飽和したNaHCO3溶液100mlを与えて、10分の撹拌後、2つの相を分離した。分離した有機相を水2×50mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中でエバポレートして、表題の化合物D199.06gを得た。MS:ES/m/z:294.1[MHNa]C13H21NO5は、271.14を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:4.77-4.63m,1H、4.24dd,J=2.7,7.1Hz,2H、2.68-2.42m,2H、2.26-2.13m,1H、2.12-1.97m,1H、1.88-1.69m,2H、1.59-1.44m,9H、1.30t,J=7.1Hz,3H。説明20:R-1-tert-ブチル2-エチル3,4-ジヒドロピリジン-1,22H-ジカルボキシレートD20トルエン5ml中のR-1-tert-ブチル2-エチル6-オキソピペリジン-1,2-ジカルボキシレートD190.5g,1.84mmolの溶液を、-50°Cで冷却した。THF中のLiEt3BHの1M溶液1.93ml、1.93mmolを、その反応温度が-45°Cを超えないような方法で滴下した。添加の完了後、その混合物を-45°Cで30分間間攪拌した。DIPEA1.38ml、7.92mmolを、この反応物に添加して、その温度を-45°Cより下に維持しており、続いてDMAPを添加した3.4mg、0.027mmol。次いで、その反応混合物にTFAA0.3ml、2.11mmolを与えて、その温度は-45°Cより下に維持した。添加の完了後、その反応混合物を1時間内に20~25°Cまで温め、さらに4時間この温度で維持した。反応混合物を、水の緩徐な添加によってクエンチした。相を分離して、有機物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して透明な油状物を得て、これをそのまま用いて、再度同じ手順に供して、表題の化合物D20260mgを得た。MS:ES/m/z:278.1[MHNa]C13H21NO4は、255.15を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:6.98-6.71m,1H、4.99-4.86m,1H、4.86-4.65m,1H、4.32-4.12m,2H、2.44-2.24m,1H、2.08-1.76m,3H、1.65-1.44m,9H、1.38-1.17m,3H。説明21:3R-2-tert-ブチル3-エチル2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレートジアステレオ異性体混合物D21-30°Cに冷却した、トルエン5ml中のR-1-tert-ブチル2-エチル3,4-ジヒドロピリジン-1,22H-ジカルボキシレートD20260mg、1.02mmolの溶液に、ヘプタン中のジエチル亜鉛の1M溶液2.04ml、2.04mmolを滴下し、続いてトルエン1ml中のジヨードメタン0.33ml、4.07mmolを添加した。反応物添加の間、その反応温度を、-25°C~-30°Cの間で維持した。その反応混合物を、-20°Cで24時間撹拌した。ジエチル亜鉛のヘプタン中1M溶液2.04ml、2.04mmolおよびジヨードメタン0.33ml、4.07mmolを添加して、その反応物を-20°Cでさらに24時間撹拌させておいた。その反応を、半飽和したNaHCO310mlでクエンチして、30分間撹拌させておいた。その白色沈殿物を濾過して除いた。その有機相を、水2×20mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中でエバポレートして表題の化合物D21600mgを得て、そのまま精製なしに用いた。MS:ES/m/z:292.1[MHNa]C14H23NO4は、269.16を要する。説明22:3R-2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸ジアステレオ異性体混合物D223R-2-tert-ブチル3-エチル2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2,3-ジカルボキシレートD21600mg、2.22mmolを、ジオキサン10mlと水5mlとの間で分配し、その後にLiOHH2O370mg、8.9mmolを添加した。その混合物をRTで18時間撹拌した。水10mlおよびLiOHH2O740mg、18mmolを添加して、その混合物をRTで66時間置いておいた。ジオキサンをエバポレートして除き、残りの水相をEt2O3×20mlで洗浄した。水溶液を、酢酸を用いてpH4まで酸性化して、EtOAc3×30mlで抽出した。収集した有機物をNaCl飽和で洗浄して、Na2SO4で乾燥して、真空中でエバポレートして、表題の化合物D22210mgを得た。MS:ES/m/z:264.1[MHNa]C12H19NO4は、241.13を要する。説明23:R-エチル5-オキソピロリジン-2-カルボキシレートD23-5°Cに冷却したEtOH100mlの中のR-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸10g、69.84mmol;Aldrichから入手可能422614の溶液に、塩化チオニル10ml、139.68mmolを添加して、得られた混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートして、得られた残渣を、EtOAc350mlで採取し、水/TEA40/12mlを用い、次いで水40mlを用いて洗浄した。収集した有機物を、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、残渣を得て、これをSNAP-Siカートリッジ50g上にロードして、DCM/EtOAcの混合物90/10~50/50を用いて溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物の第一のバッチD23を得た6.4g。その水相を、NaClで飽和して、EtOAc400mlで抽出した。その有機物を、水20mlを用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中でエバポレートして表題の化合物の第二のバッチD23を得た3.7g。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:6.58br.s.,1H、4.29-4.17m,3H、2.53-2.29m,3H、2.28-2.17m,1H、1.35-1.22m,3H。説明24:R-1-tert-ブチル2-エチル5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートD24トルエン50mlの中のR-エチル5-オキソピロリジン-2-カルボキシレートD2310g、63.62mmolの溶液に、DMAP390mg、3.2mmolを添加し、その10分後にトルエン50ml中のBoc2O13.9g、63.62mmolの溶液を添加した。その反応混合物をRTで一晩撹拌し、次いで、EtOAc200mlで希釈し、半-飽和したNaHCO3溶液60mlを加え、10分間撹拌した。相を分離して、有機物を水40mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中でエバポレートして、残渣を得て、これをヘプタン中で粉砕した。濾過および減圧下での乾燥の後、13.7gの表題の化合物D24を単離した。MS:ES/m/z:280[MHNa]C12H19NO5は、257.13を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:4.68-4.57m,1H、4.26q,J=7.3Hz,2H、2.72-2.58m,1H、2.57-2.43m,1H、2.42-2.26m,1H、2.12-1.99m,1H、1.52s,9H、1.32t,J=7.1Hz,3H。説明25:R-1-tert-ブチル2-エチル2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレートD25-50°Cに冷却されたトルエン100ml中のR-1-tert-ブチル2-エチル5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートD24の溶液14.3g、55.58mmolに、THF中のLiEt3BHの1M溶液58.4ml、58.36mmolを滴下して、その反応温度は-45°Cより下に維持していた。添加の完了後、その混合物を、-45°Cで30分間撹拌した。DIPEA42ml、239mmol、DMAP102mg、0.83mmolおよびTFAA8.9ml、63.92mmolを連続して添加して、その反応温度は-45°Cより下に維持していた。添加の完了後、その反応混合物を1時間内に20~25°Cまで温めて、さらに2時間この温度で維持した。その反応混合物に、温度が5°Cを超えないように緩徐に水8mlを添加して、EtOAc50mlで希釈した。次いで、水相および有機相を分離して、その有機物を、再度、水8mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、残渣を得て、これをBiotageSNAP-Siカートリッジ50gによって精製して、cHex/EtOAc90/10~50/50で溶出する。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に、表題の化合物D2510.4gを得た。MS:ES/m/z:264[MHNa]C12H19NO4は、241.13を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:6.73-6.44m,1H、4.93d,J=19.1Hz,1H、4.73-4.49m,1H、4.36-4.09m,2H、3.19-2.94m,1H、2.77-2.54m,1H、1.57-1.37m,9H、1.37-1.18m,3H。説明26:3R-2-tert-ブチル3-エチル2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレートジアステレオ異性体混合物D26炎をあてた三つ首のフラスコに、ヘキサン中1.0Mジエチル亜鉛溶液62ml、62mmolおよびトルエン100mlを充填した。その得られた溶液を-10°Cまで冷却して、ジヨードメタン5ml、62mmolを滴下して加え、0°Cで10分間撹拌した。その反応混合物を、-10°Cまで冷却して、トルエン30ml中のR-1-tert-ブチル2-エチル2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1,2-ジカルボキシレートD255g、21mmolの溶液を加え、0°Cで維持した。6時間後、その混合物を、半飽和したNaHCO380mlを用いてクエンチした;白色沈殿物を形成し、これを濾過して除き、AcOEt500mlで洗浄した。水相および有機相を分離して、有機相を、水60mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、4.5gの黄色の油状物を得た。トルエン30ml中に溶解したこの材料を、45分の期間にわたって、ヘキサン中のエチル亜鉛の1M溶液62ml、およびトルエン100ml中のジヨードメタン5ml上記のとおり調製したT=-10°Cに添加して、得られた混合物を0°Cで4時間撹拌した。4時間後、その混合物を、半飽和したNaHCO380mlでクエンチして;白色沈殿物を形成し、これを濾過して除き、AcOEt500mlで洗浄した。水相および有機相を分離して、その有機相を、水60mlで洗浄し、Na2SO4で濾過し、エバポレートして、3.85gの黄色の油状物を得て、これをSPE-Siカートリッジ50g上にロードして、cHex/AcOEt95/5の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D261.19gをジアステレオ異性体混合物として得、ここではsyn-antiの比は8/2であった。MS:ES/m/z:278[MHNa]C13H21NO4は、255.15を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:4.66-4.46m,1H、4.26-3.93m,5H、3.62-3.40m,2H、2.70-2.50m,1H、2.42-2.17m,2H、2.10-1.99m,1H、1.69-1.58m,2H、1.56-1.40m,18H、1.32-1.21m,6H、0.96-0.64m,3H、0.48br.s.,1H。説明27:3R-2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ジアステレオ異性体混合物D27ジオキサン15ml中の3R-2-tert-ブチル3-エチル2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレートD26ジアステレオ異性体混合物3.4g、13.3mmolおよび水15mlの混合物に、LiOHH2O2.2g、53mmol。その混合物をRTで18時間撹拌した。ジオキサンをエバポレートして除き、水を、Et2O2×40mlを用いて洗浄し、次いでpHをクエン酸の添加によって約4まで調節し、得られた水相を、DCM200mlで抽出し、水20mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中でエバポレートして、表題の化合物D272.75gを、ジアステレオ異性体混合物として得て、ここで、syn-antiの比は、10/2であった。MS:ES/m/z:226[M-]C11H17NO4は、227.12を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:12.69-12.41m,2H、4.45-4.32m,1H、3.89br.s.1H、3.42-3.32m,2H、2.65-2.54m,1H、2.35-2.24m,1H、2.09m,1H、1.95-1.73m,1H、1.60-1.46m,2H、1.44-1.30m,18H、0.76-0.60m,3H、0.46dt,J=2.4,4.9Hz,1H。説明28:R-5-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチルピロリジン-2-オンD28DMF30ml中のR-5-ヒドロキシメチル-2ピロリジノン4g、34.7mmol;Aldrichから入手可能366358の氷冷した溶液に、イミダゾール2.6g、38.2mmolおよびTBDPSiCl9.4ml、38.2mmolを添加して、得られた混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒エバポレーション後、水を添加して、その混合物を、MTBE2×50mlで抽出した。収集した有機物を、NaCl飽和で洗浄して、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。その残渣を、BiotageSNAP-Siカラム50gによって精製して、このときEt2O/アセトン100/0~80/20の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D289.75gを得た。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.72-7.59m,4H、7.53-7.37m,6H、5.82br.s.,1H、3.83dd,J=4.2,5.1Hz,1H、3.69-3.61m,1H、3.53dd,J=7.8,10.3Hz,1H、2.42-2.28m,2H、1.80-1.60m,2H、1.13-1.01m,9H。説明29:R-tert-ブチル2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-5-オキソピロリジン-1-カルボキシレートD29DCM40mlの中のR-5-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチルピロリジン-2-オンD288g、22.6mmolの氷冷した溶液に、ピリジン2.5mlおよびDMAP0.55g、4.52mmolを添加し、続いてBoc2O4.98g、22.8mmolを添加した。その溶液をRTに置いて温めた。3時間撹拌後、Boc2O1.48g、6.78mmolを添加して、その混合物を18時間撹拌した。NH4Clの飽和溶液30mlを添加し、次いでその混合物を2NのHClの添加によってpH約4まで酸性化した。その有機相を分離して、水相をMTBEで抽出した。その有機相を収集して、H3PO4、水およびブラインを用いて連続して洗浄し、次いで乾燥して、エバポレートした。合わせた有機物を溶媒エバポレーションした後に、BiotageSNAP-Siカラム25gによって精製し、これはEt2Oで溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D298gを得た。MS:ES/m/z:454.4[MH]C26H35NO4Siは、453.65を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.64dd,J=7.0,12.9Hz,4H、7.51-7.36m,6H、4.28-4.19m,1H、3.96-3.86m,1H、3.79-3.66m,1H、2.87-2.72m,1H、2.52-2.38m,1H、2.23-2.08m,2H、1.46s,9H、1.07s,9H。説明30:5R-tert-ブチル5-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-2-オキソ-3-トリメチルスタンニルメチルピロリジン-1-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D30-70°Cに冷却したTHF80mlの中のR-tert-ブチル2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-5-オキソピロリジン-1-カルボキシレートD296g、13.23mmolの溶液に、THFの中のLiHMDSの1M溶液17.2mlを、15分間の期間にまたがって滴下した。その反応は、-78°Cで1時間維持して、その後に5分間かけてヨードメチルトリメチルスタンナン6.04g、19.84mmolを添加した。その混合物を-35に置いて温め、この温度で2時間撹拌させた。NH4Clの飽和溶液15mlを添加して、その混合物をEtOAc40mlで希釈した。その有機層を分離して、その水相を0.5NのHClを用いてpH約4まで酸性化して、後でEtOAc3×50mlを用いて再抽出した。その有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥して、真空中でエバポレートした。その残渣を、BiotageSNAP-Si50gによって精製して、ここではcHex/EtOAc100/0~90/10の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D30をジアステレオ異性体混合物3.2gとして得た。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.69-7.59m,8H、7.46-7.38m,12H、4.16-4.09m,2H、4.09-4.01m,1H、3.86d,J=4.4Hz,2H、3.75-3.69m,1H、3.05-2.90m,1H、2.69-2.56m,1H、2.45-2.33m,2H、1.82-1.70m,2H、1.44s,9H、1.41s,9H、1.28s,1H、1.23-1.13m,1H、1.08s,9H、1.06s,9H、0.99-0.94m,1H、0.94-0.86m,1H、0.24-0.04m,18H。説明31:3R-tert-ブチル3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D31-78°Cで冷却したTHF200mlの中の5R-tert-ブチル5-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-2-オキソ-3-トリメチルスタンニルメチルピロリジン-1-カルボキシレートD303.1g、6.86mmolの溶液に、THFの中のLiEt3BHの1M溶液17.2mlを滴下した。その反応を、-78°Cに2時間おいておき、次いで水50mlおよび反応を、Et2O3×100mlで抽出した。その有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥して、真空中でエバポレートして、残渣を得て、これを、DCM120mlに溶解して、0°Cで冷却した。TFA1.31ml、17.2mmolを添加して、その反応を、この温度で10分撹拌した。K2CO3の飽和溶液100mlを、添加して、その混合物を、DCM3×100mlで抽出した。その有機相を収集して、Na2SO4で乾燥し、真空中でエバポレートして、残渣を得て、これをBiotageSNAP-Siカラム50gによって精製して、ここではcHex/EtOAc95/5の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に表題の化合物D312.1gを得た。MS:ES/m/z:474.4[MHNa]C27H37NO3Siは、451.25を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.78-7.56m,4H、7.48-7.35m,6H、3.88br.s.,1H、3.73br.s.,1H、3.21br.s.,1H、2.44-2.28m,1H、2.11-1.98m,1H、1.52br.s.,2H、1.45s,9H、1.08s,9H、0.97-0.77m,1H、0.37br.s.,1H。説明32:3R-tert-ブチル3-ヒドロキシメチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D32THF130mlの中の3R-tert-ブチル3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートD312.1g、4.6mmolの溶液に、THFの中のTBAFの1M溶液9.2mlを添加して、その溶液をRTで18時間撹拌した。溶媒をエバポレートして、その残渣をBiotageSNAP-Siカラム50gによって精製し、ここではDCM/Et2O100/0~80/20で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に表題の化合物D32490mgを得た。MS:ES/m/z:236.3[MHNa]C11H19NO3は、213.14を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:3.78-3.67m,1H、3.65-3.61m,2H、3.28dt,J=2.4,6.1Hz,1H、3.23-2.89br.s.,1H、2.17dd,J=8.3,13.2Hz,1H、1.88-1.78m,1H、1.54-1.43m,10H,0.78-0.69m,1H、0.42dt,J=2.4,5.3Hz,1H。説明33:3R-2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ジアステレオ異性体混合物D33混合物MeCN/CCl4/H2O6/6/9mlの中の3R-tert-ブチル3-ヒドロキシメチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートD32440mg、2.06mmolの溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム1.76g、8.25mmolを添加し、その反応物を5分間激しく撹拌した後に三塩化ルテニウム12.8mg、0.062mmolを添加した。その得られた溶液をRTで18時間撹拌し、次いでイソプロパノール6mlの添加によってクエンチした。その得られた黒い混合物を、Et2O50mlで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。その濾液をエバポレートして、その残渣を水に溶解し、そのpHを、K2CO3を用いてpH約9~10に調節し、その水相をEt2O3×30mlで洗浄した。次いで水相をpH約4~5まで酸性化し、EtOAc3×30mlで再抽出した。収集した有機物を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D33216mgを得た。MS:ES/m/z:250.2[MH]C11H17NO4は、227.12を要する。説明34:R-3,3-ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-53H-オンD34トルエン50ml中のR---5-ヒドロキシメチルピロリジン-2-オン2g、17.4mmol;Aldrichから入手可能366358およびp-TSA16mg、0.08mmolの撹拌懸濁物に、2,2-ジメトキシプロパン6.4ml、52.1mmolを、一部添加し、その反応混合物を2時間還流した。その反応フラスコにDeanStark装置を装備し、次いで2,2-ジメトキシプロパン6.4ml、52.1mmolを添加し、その反応物を一晩還流した。溶媒を真空中でエバポレートして、表題の化合物D34を得た2.4g。MS:ES/m/z:156.1[MH]C8H13NO2は、155.09を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:4.26ddd,J=2.7,5.9,9.0Hz,1H、4.14-4.02m,1H、3.53-3.37m,1H、2.88-2.71m,1H、2.62-2.47m,1H、2.27-2.11m,1H、1.86-1.69m,1H、1.67d,J=2.9Hz,3H、1.47d,J=2.9Hz,3H。説明35:R-3,3,6,6-テトラメチルテトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-53H-オンD35-78°Cまで冷却した乾燥THF120ml中のR-3,3-ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-53H-オンD341.3g、8.37mmolの溶液に、THF/ヘプタンの中のLDAの2M溶液6.28ml、12.6mmolを添加した。その赤い溶液を、この温度で40分間撹拌し、その後にヨードメタン0.78ml、12.6mmolを添加した。その反応混合物をRTまで40分温め、次いで-78°Cまで冷却した後にTHF/ヘプタンの中のLDAの2M溶液6.28ml、12.6mmolを添加した。その混合物を-78°Cで1時間撹拌し、その後ヨードメタン0.78ml、12.6mmolを添加し、次いでその混合物を緩徐にRTまで温めて、一晩攪拌した。その得られた溶液を、NH4Clの飽和溶液10mlで処理して、Et2O3×10mlで抽出した。その有機相を収集して、NaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中でエバポレートして表題の化合物D35を得た1.2g。MS:ES/m/z:184.1[MH]C10H17NO2は、183.13を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:4.24-4.10m,2H、3.42t,J=8.6Hz,1H、2.04dd,J=5.9,12.2Hz,1H、1.68s,3H、1.60dd,J=3.2,8.6Hz,1H、1.49s,3H、1.26s,3H、1.21s,3H。説明36:R-5-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチルピロリジン-2-オンD36MeOH15mlの中のR-3,3,6,6-テトラメチルテトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-53H-オンD35714mg、3.89mmolの撹拌された懸濁物に、p-TSA74mg、0.39mmolを添加し、得られた混合物を2時間加熱還流した。溶媒をエバポレートして除き、その残渣をSPE-SCXカートリッジ5gにロードした。そのカートリッジを、MeOH3カラム容積で洗浄した。そのメタノールの相を収集して、エバポレートし、表題の化合物D36690mgを得た。MS:ES/m/z:144.1[MH]C7H13NO2は、143.09を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:3.91-3.82m,1H、3.77dd,J=2.4,11.6Hz,1H、3.51-3.44m,2H、2.02dd,J=7.5,12.7Hz,1H、1.71dd,J=7.8,12.7Hz,1H、1.24s,6H。説明37:R-tert-ブチル2-ヒドロキシメチル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレートD37N2下でTHF10ml中のLiAlH4219mg、5.78mmolの氷冷した懸濁物中に、THF10mlの中のR-5-ヒドロキシメチル-3,3-ジメチルピロリジン-2-オンD36690mg、4.82mmolの溶液を滴下した。その反応を30分にわたってRTに置いて温め、次いで5時間還流した。LiAlH4219mg、5.78mmolをこの混合物に添加し、その反応物を18時間撹拌し、次いでさらにLiAlH4219mg、5.78mmolの添加を行い、その反応物をさらに5時間還流した。その反応混合物を0°Cまで冷却し、その後に連続して水0.87ml、15mpNaOH0.87mlおよび水2.58mlを添加した。その得られたスラリー溶液を濾過して除き;その濾液を水10mlで希釈し、Na2CO3を用いてpHを約12まで塩基性にして、その後にTHF10ml中のBoc2O1.37g、6.26mmolの溶液を滴下した。その得られた混合物を24時間撹拌し、次いでEtOAc3×30mlを用いて抽出した。その有機相を、NaCl飽和で洗浄して、Na2SO4上で乾燥し、真空中でエバポレートして、表題の化合物D37435mgを得た。MS:ES/m/z:252.2[MHNa]C12H23NO3は、229.17を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:5.25-5.09m,1H、4.13-3.99m,1H、3.62d,J=7.9Hz,2H、3.39-3.23m,1H、3.08-2.92m,1H、1.87-1.73m,1H、1.49s,9H、1.38-1.25m,1H、1.09s,3H、1.03s,3H。説明38:R-1-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸D38CH3CN/CCl4/H2O6/6/9mlの中のR-tert-ブチル2-ヒドロキシメチル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレートD37385mg、1.68mmolの溶液に、NaIO41.43g6.71mmolを添加し、その得られた混合物を5分間活発に撹拌し、その後にRuCl310mg、0.05mmolを添加した。その得られた茶色の溶液をRTで18時間撹拌し、次いでその反応物をイソプロパノール0.6mlでクエンチし、Et2O10mlで希釈した。その混合物を、セライトパッドを通して濾過して、その濾液を、Et2O4×20mlを用い、次いでDCM2×5mlを用いて洗浄した。収集した有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D38293mgを得た。MS:ES/m/z:280.2[MHNa]C12H19NO5は、257.13を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:4.63-4.54m,1H、2.34-2.22m,1H、2.04-1.95m,1H、1.53s,9H、1.25d,J=4.9Hz,6H。説明39:R-2-ベンジル1-tert-ブチル4,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートD39アセトン10ml中のR-1-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸D38320mg、1.24mmolの溶液に、TEA0.35ml、2.49mmolおよびベンジルブロミド0.23ml、1.86mmolを添加して、得られた混合物をRTで18時間撹拌した。TEA0.35ml、2.49mmolおよびベンジルブロミド0.23ml、1.86mmolを添加して、その反応物を24時間撹拌した後に、さらにTEA0.35ml、2.49mmolおよびベンジルブロミド0.23ml、1.86mmolを添加した。その最終的な混合物を次いで18時間還流した。溶媒をエバポレートして除き、得られた残渣を、EtOAc中に再溶解し、水3×10mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中でエバポレートして、残渣を得て、これをBiotageSNAP-Siカラム25gによって精製して、ここではDCM/EtOAc100/0~90/10の混合物で溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に表題の化合物D39260mgを得た。MS:ES/m/z:248.2[MH-Boc]C19H25NO5は、347.17を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.38br.s.,5H、5.25d,J=1.0Hz,1H、5.20d,J=1.0Hz,1H、4.63-4.55m,1H、2.27-2.18m,1H、1.95-1.87m,1H、1.47s,9H、1.20d,J=14.5Hz,6H。説明40:R-2-ベンジル1-tert-ブチル4,4-ジメチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレートD40-78°Cに冷却したTHF10mlの中のR-2-ベンジル1-tert-ブチル4,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートD39210mg、0.6mmolの溶液に、THFの中のLiEt3BHの1M溶液0.6mlを添加して、その混合物を-78°Cで2時間撹拌した。その反応物を0°Cに温めて、NaHCO3の飽和溶液4mlおよび1滴のH2O2の緩徐な添加によってクエンチした。撹拌を20分間続け、次いでTHFを減圧下で除去して、残りの残渣を水の中に採取して5ml、DCM3×10mlで抽出した。その有機相を収集して、Na2SO4で乾燥して、真空中でエバポレートした。その得られた残渣を、DCM10ml中に溶解し、N2下で、-78°Cで冷却した。Et3SiH0.09ml、0.6mmolを添加し、続いてBF3.OEt20.1ml、0.63mmolを添加し、その反応物を30分撹拌した後に、さらにEt3SiH0.09ml、0.6mmolおよびBF3.OEt20.1ml、0.63mmolを添加した。その最終的な反応混合物を-78°Cで3時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3および水の緩徐な添加によってクエンチした。その反応混合物をDCM3×10mlで抽出し、その有機層をNaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして表題の化合物D40168mgを得た。MS:ES/m/z:356.3[MHNa]C19H27NO4は、333.19を要する。説明41:R-1-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチルピロリジン-2-カルボン酸D41ジオキサン/水4/4ml中のR-2-ベンジル1-tert-ブチル4,4-ジメチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレートD40198mg、0.59mmolの混合物に、LiOH.H2O100mg、2.37mmolを添加し、その混合物をRTで18時間撹拌させておいた。有機溶媒をエバポレートして除き、その反応混合物を水8mlで希釈し、Et2O2×10mlで洗浄し、酢酸を用いてpH約4~5まで酸性化して、Et2O3×10mlを用いて抽出した。その有機相を収集して、Na2SO4で乾燥し、真空中でエバポレートして表題の化合物D4184mgを得た。MS:ES/m/z:144.1[MH-Boc]C12H21NO4は、243.15を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:4.51-4.20m,1H、3.45-3.05m,2H、2.32-1.81m,2H、1.62-1.39m,9H、1.19-1.03m,6H。説明42:メチル3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートハイドロクロライドラセミ混合物D423-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸相対立体化学synを有するラセミ混合物の氷冷した溶液500mg、3.93mmol;ABCRから入手可能AB156920に、塩化チオニル0.57ml、7.86mmolを滴下し、得られた混合物をRTで一晩撹拌した。減圧下での溶媒エバポレーションで、表題の化合物D42700mgを、相対立体化学synを有するラセミ混合物として得た。MS:ES/m/z:142.1[MH-Boc]C7H11NO2は、141.08を要する。1HNMR400MHz,METHANOL-d4δppm:4.67d,J=4.2Hz,1H、3.90s,3H、3.54d,J=3.6Hz,1H、3.51-3.42m,1H、2.23-2.10m,1H、1.94d,J=3.4Hz,1H、0.86d,J=7.5Hz,1H、0.61d,J=6.0Hz,1H。説明43:2S,5S-tert-ブチル2-tert-ブチル-3,5-ジメチル-4-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレートD43-78°Cまで冷却した乾燥THF15mlの中のS-tert-ブチル2-tert-ブチル-3-メチル-4-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレート0.5g、1.95mmol;Aldrichから入手可能337595の溶液に、THF/ヘプタンの中の2MのLDAの0.97ml、1.95mmolを添加し、その反応混合物をこの温度で40分間撹拌し、その後にヨードメタン0.146ml、2.34mmolを添加した。その反応をRTまで温めて、18時間撹拌した。その反応混合物を-78°Cで再度冷却し、次いでTHF/ヘプタン中の2MのLDAの0.3mlおよびヨードメタン0.04ml、0.6mmolを順番に添加した。その混合物を、RTに達するようにさせて、さらに5時間撹拌した。その得られた溶液を、NH4Clの飽和溶液5mlで処理して、Et2Oで抽出した。その有機相を収集して、NaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、真空中でエバポレートして、残渣を得て、これをBiotageSNAP-Siカラム25gによって精製し、ここではcHex/Et2O60/40で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D43430mgを得た。MS:ES/m/z:271.2[MH]C14H26N2O3は、270.19を要する。説明44:2S,5R-tert-ブチル2-tert-ブチル-5-4-クロロブチル-3,5-ジメチル-4-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレートD44-78°Cまで冷却した乾燥THF15mlの中の2S,5S-tert-ブチル2-tert-ブチル-3,5-ジメチル-4-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレートD43430mg、1.59mmolの溶液に、THF/ヘプタンの中の2MのLDA1.2ml、2.38mmolを添加し、その反応混合物をこの温度で40分間撹拌し、その後に1-ブロモ-4-クロロ-ブタン0.27ml、2.38mmolを添加した。その反応をRTに置いて温め、3時間撹拌しておかせた。その得られた溶液を、NH4Clの飽和溶液5mlで処理して、Et2O3×10mlで抽出した。その有機相を収集して、NaClの飽和溶液で洗浄して、Na2SO4で乾燥し、真空中でエバポレートして残渣を得て、これをBiotageSNAP-Siカラム25gで精製して、ここではcHex/Et2O60/40によって溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D44465mgを得た。MS:ES/m/z:361.3[MH]C18H33ClN2O3は、360.22を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:3.56-3.37m,2H、3.02s,3H、2.28-2.15m,1H、1.86-1.60m,4H、1.51s,11H、1.28-0.80m,12H。説明45:2R,5R-2-tert-ブチル-5-4-クロロブチル-3,5-ジメチルイミダゾリジン-4-オンD45氷冷した、乾燥DCM2mlの中の2S,5R-tert-ブチル2-tert-ブチル-5-4-クロロブチル-3,5-ジメチル-4-オキソイミダゾリジン-1-カルボキシレートD44465mg、1.28mmolに、TFA1ml、12.8mmolを添加して、その溶液をRTで12時間撹拌した。その反応混合物をNaHCO3の飽和溶液を用いて、pH約7になるまで激しく撹拌して処理した。その得られた混合物を水に注入し、その水相をDCM3×10mlで抽出し、Na2SO4で乾燥し、真空中でエバポレートして表題の化合物D45310mgを得た。MS:ES/m/z:261.2[MH]C13H25ClN2Oは、260.22を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:4.11s,1H、3.54t,J=6.5Hz,2H、2.94s,3H、1.86-1.73m,2H、1.59br.s.,5H、1.33s,3H、1.01s,9H。説明46:3R,8aR-3-tert-ブチル-2,8a-ジメチルヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-15H-オンD46乾燥MeCN4mlの中の2R,5R-2-tert-ブチル-5-4-クロロブチル-3,5-ジメチルイミダゾリジン-4-オンD45310mg、1.18mmolの溶液に、無水Na2CO363mg、0.6mmolおよびNaI178mg、1.18mmolを連続して添加した。その溶液を、80°Cで12時間加熱した。その反応物をRTで冷却させて、水10mlに注いで、Et2O3×10mlで抽出した。その有機相を収集して、NaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中でエバポレートして、表題の化合物D46220mgを得た。MS:ES/m/z:225.2[MH]C13H24N2Oは、224.19を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:4.10-3.90m,1H、3.79d,J=5.3Hz,1H、3.74-3.60m,1H、3.02br.s.,3H、2.97-2.79m,1H、1.95-1.32m,11H、1.10br.s.,6H。説明47:R-2-メチルピペリジン-2-カルボン酸ハイドロクロライドD473R,8aR-3-tert-ブチル-2,8a-ジメチルヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-15H-オンD46220mg、0.98mmolを、厚肉ガラス管の中のHCl6M2mlに溶解して、これを密閉して、108°Cで70時間加熱した。その反応物を冷却して、DCM3×5mlで抽出した。その水溶液をエバポレートして、表題の化合物D47180mgを得た。MS:ES/m/z:144.1[MH]C7H13NO2は、143.09を要する。1HNMR400MHz,METHANOL-d4δppm:3.27br.s.,2H、2.57s,3H、2.32-2.21m,1H、1.91-1.68m,4H、1.57m,1H。説明48:7aR-3-トリクロロメチルテトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-13H-オンD48MeCN8mlの中のD-プロリン0.4g、3.48mmolの溶液に、トリフルオロアセトアルデヒド0.68ml、6.94mmolを添加し、その得られた混合物をRTで8時間撹拌した。溶媒をエバポレートして、その残渣をジエチルエーテルとともに粉砕した。溶媒の濾過および乾燥後、0.23gの表題の化合物D48を単離した。MS:ES/m/z:244.0[MH]C7H8Cl3NO2は、242.96を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:4.15dd,J=4.5,8.6Hz,1H、3.52-3.36m,J=7.0,7.0,10.5Hz,1H、3.22-3.07m,1H、2.33-2.20m,1H、2.19-2.08m,1H、1.96quind,J=5.9,12.1Hz,1H、1.84-1.69m,1H、1.61br.s.,1H。説明49:7aR-7a-メチル-3-トリクロロメチルテトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-13H-オンD49-78°Cに冷却したTHF10mlの中の7aR-3-トリクロロメチルテトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-13H-オンD480.2g、0.82molの溶液に、THF/ヘプタンの中のLDAの2M溶液0.58ml、1.17molを添加し、その混合物を30分間撹拌した。ジヨードメタン0.185ml、2.97molを添加し、その温度を2時間の期間にわたって-40°Cまで温めさせ、次いでこの温度でさらに1時間おいておいた。その得られた混合物をDCMとH2Oとの間で分配した。その水相をDCM2×10mlを用いて抽出した;その有機相を収集して、Na2SO4で乾燥して、真空中でエバポレートした。その残渣を、SPE-Siカートリッジ25gによって精製し、ここではDCMで溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D49を、出発材料との混合物4:1中で得た110mg。MS:ES/m/z:258.0[MH]C8H10Cl3NO2は、256.98を要する。説明50:R-メチル2-メチルピロリジン-2-カルボキシレートハイドロクロライドD50乾燥MeOH2mlの中の7aR-7a-メチル-3-トリクロロメチルテトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-13H-オンD490.11g、0.42molの溶液に、MeOHの中のHClの1M溶液0.3ml、0.85molを添加し、その混合物を1時間、一定流の窒素のもとで還流した。溶媒をエバポレートして、表題の化合物D5060mgを得た。MS:ES/m/z:144.1[MH]C7H13NO2は、143.09を要する。アミド類の調製のための一般的手順方法A選択された酸1当量、HOBT.H2O1当量およびEDC.HCl1.5当量をDCM中に懸濁し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。選択されたアミン1当量の溶液およびDCMの中のTEA1当量を添加して、その混合物をRTで1/48時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートして、得られた残渣をDCM中に再溶解した。次いで、その混合物を、NaHCO3の飽和した水溶液に添加し、ジクロロメタンで抽出した。その有機相を、Na2SO4で乾燥して、その溶媒を減圧下で除去した。その粗材料を、SPE-SiカートリッジまたはSNAP-Siカラム上で精製して、ここではDCM/MeOH98:2またはDCM/EtOAc100:0~70:30の混合物で溶出して、表題のアミド化合物を得た。方法BDMFの中の選択された酸1当量の溶液に、HATU1.2当量およびDIPEA2.5当量を順番に添加した。その混合物を30分間撹拌した後、選択されたアミン1.2当量を添加した。その混合物をRTで18時間撹拌させた。その反応物を、EtOAcとH2Oとの間で分配し、その水相をEtOAcで洗浄した。その有機相を収集して、H2Oを用いて数回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下でエバポレートした。その粗材料を、SPE-SiカートリッジまたはBiotageSNAP-Siカラム上で精製して、ここではDCM/EtOAc100:0~80:20の混合物で溶出して、表題のアミド化合物を得た。方法CDMFの中の選択された酸1当量の溶液に、HCTU1.1当量およびDIPEA2.5当量を順番に添加して、得られた混合物を30分間撹拌した後に、選択されたアミン1.1当量を添加した。その混合物をRTで1~18時間撹拌させておいて、次いでその反応混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配して、その有機相を分離した。その水相をEtOAcで洗浄した。全ての収集された有機相をNaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、SPE-SiカートリッジまたはBiotageSNAP-Siカラム上で精製して、ここではDCM/EtOAc100:0~95:5の混合物で溶出して表題のアミド化合物を得た。説明51:tert-ブチル2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D51この表題の化合物D511.95gを、アミド類の調製方法Aについての一般的な手順に従って、1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-2-カルボン酸1.17g,SigmaAldrichから入手可能495875、およびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド1.1g,調製に関しては、国際公開WO2005/105733を参照から出発して調製した。反応時間:18時間。MS:ES/m/z:391.3[MH]C21H30N2O5は、390.22を要する。キラルHPLC[PhenomenexLuxCellulose-1;移動相A:90n-ヘキサン0.1DEA,B:10IPA;DAD:237nm]:ピーク1保持時間:11.6分;ピーク2保持時間:16.16分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.01d,4H7.36t,4H6.12-6.82m,2H5.17br.s.,2H4.74br.s.,2H3.81-4.25m,8H2.81br.s.,1H2.66t,1H2.28br.s.,2H1.42-1.75m,4H。説明52:R-tert-ブチル2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートD52この表題の化合物D52405mgを、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Aに従って、R-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-2-カルボン酸250mg、SigmaAldrichから入手可能516341、およびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド235mgから出発して調製した。反応時間:18時間。MS:ES/m/z:391.3[MH]C21H30N2O5は、390.22を要する。キラルHPLC[PhenomenexLuxCellulose-1;移動相A:90のn-ヘキサン0.1のDEA、B:10のEtOH;DAD:237nm]:ピークの保持時間:9.6分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.02d,J=8.3Hz,2H、7.36d,J=7.8Hz,2H、6.75-6.40m,1H、5.23-5.11m,1H、4.81-4.70m,1H、4.10-3.95m,1H、3.93s,3H、2.72-2.60m,1H、2.36-2.20m,1H、1.67-1.61m,1H、1.58-1.47m,15H、1.46-1.36m,1H。説明53:R-tert-ブチル2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートD53この表題の化合物D53650mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Aに従って、R-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-2-カルボン酸500mg、SigmaAldrichから入手可能516341、およびメチル4-1-アミノシクロプロピルベンゾエートハイドロクロライド470mgから出発して調製した。反応時間:18時間。MS:ES/m/z:403[MH]C22H30N2O5は、402.22を要する。キラルHPLC[DAICELOD-H;移動相A:80の-ヘキサン0.1のDEA、B:20のIPA;DAD:248nm]:ピークの保持時間:13.04分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.96d,J=8.1Hz,2H、7.24d,J=8.1Hz,2H、7.02-6.74m,1H、4.81-4.68m,1H、4.19-4.00m,1H、3.92s,3H、2.88-2.69m,1H、2.39-2.17m,1H、1.66br.s.,3H、1.52s,9H、1.34d,J=18.6Hz,6H。説明54:tert-ブチル5-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートラセミ混合物D54この表題の化合物D54290mgを、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Bに従って、6-tert-ブトキシカルボニル-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸D1200mgおよびメチル4-1-アミノシクロプロピルベンゾエートハイドロクロライド214mgから出発して調製した。反応時間:18時間。MS:ES/m/z:429[MH]C24H32N2O5は、428.52を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.97d,J=8.1Hz,2H、7.28d,J=2.7Hz,2H、6.76br.s.,1H、4.90-4.76m,1H、4.17br.s.,1H、3.92s,3H、3.08-2.88m,1H、2.05-1.99m,1H、1.97-1.86m,1H、1.83-1.75m,1H、1.51s,9H、1.45-1.31m,4H、0.88-0.79m,1H、0.60-0.44m,1H、0.43-0.27m,2H、0.28-0.20m,1H。説明55:tert-ブチル5-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート単一の未知の光学異性体D556-tert-ブトキシカルボニル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸D316g、62.6molHOBT.H2O9.59g、62.6molおよびEDC.HCl18.00g、94molを、DCM225ml中に懸濁して、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。DCM96ml中のメチル4-1-アミノシクロプロピルベンゾエートハイドロクロライド14.3g、62.6molおよびTEA8.73ml、62.6molの溶液を添加し、その混合物をRTで3時間撹拌した。その溶液を水1×100ml、NaHCO32×100mlクエン酸1M1×100ml、飽和NaCl500mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして黄色固体29gを得て、これをEt2O/cHex9/1の混合物中で粉砕し、表題の化合物D5519.7gを得た。MS:ES/m/z:429.3[MH]C24H32N2O5は、428.52を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.97d,J=8.3Hz,2H、7.28d,5H溶媒下ubder,6.74br.s.,1H、4.96-4.70m,1H、4.32-4.11m,1H、3.92s,3H、3.08-2.88m,1H、2.12-1.97m,1H、1.97-1.84m,1H、1.84-1.73m,1H、1.52s,9H、1.43-1.31m,4H、0.90-0.77m,1H、0.62-0.46m,1H、0.43-0.29m,2H、0.28-0.19m,1H。説明56:tert-ブチル5-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D56この表題の化合物D56130mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Aに従って、6-tert-ブトキシカルボニル-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸D180mgおよびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド67.6mgから出発して調製した。反応時間:18時間。MS:ES/m/z:317[MH-Boc]C23H32N2O5は、416.23を要する。キラルHPLC[PhenomensLUX-1;移動相A:90のn-ヘキサン0.1のDEA,B:10のIPA;DAD:248nm]:ピーク1保持時間:13.01分、ピーク2保持時間:19.4分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.03t,4H7.39dd,4H6.29br.s.,2H5.16-5.28m,2H4.82br.s.,2H4.14d,1H3.93d,6H3.00br.s.,1H2.84-2.95m,1H2.01dt,2H1.73-1.96m,4H1.41-1.57m,24H0.72-0.95m,3H0.58d,1H0.21-0.45m,6H0.09br.s.,1H。説明57:tert-ブチル5-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-5-メチル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D57この表題の化合物D5725mgを、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Aに従って、6-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸D657mgおよびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド46mgから出発して調製した。EDC.HCl:1.1当量、反応時間:48時間。MS:ES/m/z:431[MH]C24H34N2O5は、430.25を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.09-7.94m,2H、7.52-7.31m,2H、5.33-5.07m,1H、3.93s,3H、3.91-3.79m,1H、3.28-2.83m,1H、2.07s,1H、1.98-1.84m,1H、1.66-1.42m,12H、1.36-1.29m,3H、1.19d,J=13.9Hz,1H、1.00-0.74m,1H、0.65-0.12m,4H。説明58:tert-ブチル2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレートラセミ混合物D58この表題の化合物D58250mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Cに従って、1-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチルピペリジン-2-カルボン酸320mg;J.Med.Chem.1997,40,2491-2501に記載およびメチル4-1-アミノシクロプロピルベンゾエートハイドロクロライド312mgから出発して調製した。反応時間:18時間。MS:ES/m/z:431.4[MH]C24H34N2O5は、430.25を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.96d,J=8.2Hz,2H、7.32-7.29m,2H、6.82-6.59m,1H、4.65d,J=4.4Hz,1H、4.02br.s.,1H、3.92s,3H、3.00d,J=10.6Hz,1H、2.18d,J=12.9Hz,1H、1.50s,9H、1.43-1.29m,7H、0.96s,3H、0.84s,3H。説明59:tert-ブチル2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D59この表題の化合物D59230mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Cに従って、1-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチルピペリジン-2-カルボン酸320mg;J.Med.Chem.1997,40,2491-2501に記載およびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド295mgから出発して調製した。反応時間:18時間。MS:ES/m/z:419.4[MH]C23H34N2O5は、418.25を要する。説明60:R-tert-ブチル2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートD60この表題の化合物D60300mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Cに従って、R-1-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソピペリジン-2-カルボン酸200mg;Aldrichから入手可能701130およびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド195mgから出発して調製した。反応時間:1時間。MS:ES/m/z:405.5[MH]C21H28N2O6は、404.19を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.99d,J=7.6Hz,2H、7.32d,J=7.9Hz,2H、7.25-7.09m,1H、5.17-5.02m,1H、5.02-4.85m,1H、3.93s,3H、3.89-3.73m,1H、3.57-3.36m,1H、2.66-2.46m,2H、2.46-2.31m,1H、1.51br.s.,13H。説明61:2R-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートD61ジアステレオ異性体混合物窒素下でMeOH25mlの中のR-tert-ブチル2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートD60300mg、0.75mmolの氷冷した溶液に、NaBH4142mg、3.75mmolを少しずつ加えて、得られた混合物をRTで18時間撹拌した。その混合物を、水10mlで希釈して、EtOAc3×10mlで抽出した。その有機相を収集して、NaCl飽和20mlで洗浄して、Na2SO4で乾燥して、真空中でエバポレートして、表題の化合物D61261mgを得た。MS:ES/m/z:407.2[MH]C21H30N2O6は、406.21を要する。説明62:2R-tert-ブチル4-フルオロ-2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D62-20°Cに冷却したDCM10mlの中の2R-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートD61261mg、0.64mmolの溶液を、DAST0.17ml、1.28mmolで処理し、その反応混合物を、-20°Cで1時間、次いでRTで18時間撹拌した。DAST0.17ml、1.28mmolを添加して、その混合物をさらに24時間撹拌した。その反応を、NaHCO3の飽和溶液でクエンチして、DCM3×10mlで抽出し、MgSO4で乾燥して、真空中でエバポレートした。その残渣を、SPE-Siカートリッジ20g上にロードして、ここではDCM/EtOAc90/10の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D6289mgを得た。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.96d,J=8.2Hz,2H、7.21d,J=8.1Hz,2H、5.27-4.96m,1H、4.96-4.80m,1H、4.20-4.02m,1H、3.92s,3H、2.97-2.77m,1H、2.63-2.47m,1H、2.07s,1H、1.75-1.46m,12H、1.44-1.21m,4H。説明63:R-tert-ブチル2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートD63この表題の化合物D63295mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Cに従って、R-1-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソピペリジン-2-カルボン酸200mgおよびメチル4-1-アミノシクロプロピルベンゾエートハイドロクロライド206mgから出発して調製した。反応時間:18時間。MS:ES/m/z:417.5[MH]C22H28N2O6は、416.19を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.95d,J=7.9Hz,2H、7.51-7.37m,1H、7.22d,J=7.6Hz,2H、4.97-4.80m,1H、3.92s,4H、3.66-3.54m,1H、2.58d,J=5.6Hz,2H、2.52-2.37m,1H、1.55s,9H、1.46-1.24m,5H。説明64:2R-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D64この表題の化合物D64266mg説明61に記載の実験手順に従って、R-tert-ブチル2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートD63300mg、0.72mmolから出発して調製した。MS:ES/m/z:419.2[MH]C22H30N2O6は、418.21を要する。説明65:2R-tert-ブチル4-フルオロ-2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D65この表題の化合物D6539mgを、説明59に記載の実験手順に従って、2R-tert-ブチル4-ヒドロキシ-2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプピルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートD64266mg、0.63mmolから出発して調製した。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.00d,J=7.8Hz,2H、7.34-7.26m,2H、5.18-5.03m,1H、4.96-4.86m,1H、4.08-3.96m,1H、3.93s,3H、2.77-2.64m,1H、2.64-2.49m,1H、2.05-1.96m,1H、1.73-1.53m,3H、1.53-1.44m,13H。説明66:R-tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートD66-20°Cに冷却したDCM30mlの中のR-tert-ブチル2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートD60300mg、0.74mmolの溶液を、DAST0.49ml、3.71mmolで処理して、その反応混合物を-20°Cで1時間、およびRTで18時間撹拌した。その反応物を、NaHCO3の飽和溶液でクエンチして、DCM3×5mlで抽出し、MgSO4で乾燥して、真空中でエバポレートした。その残渣を、SPE-Siカートリッジ15g上にロードして、これはDCM/EtOAc100/0~95/5の混合物を用いて溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D6698mgを得た。MS:ES/m/z:427.4[MH]C21H28F2N2O5は、426.45を要する。説明67:R-tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレート単一の光学異性体D67この表題の化合物D6768mgは、説明66に記載の実験手順に従って、R-tert-ブチル2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートD63295mg、0.70mmolから出発して調製した。MS:ES/m/z:339.4[MH-Boc]C22H28F2N2O5は、438.20を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.96d,J=8.1Hz,2H、7.22d,J=8.1Hz,2H、6.67br.s.,1H、5.06-4.93m,1H、4.33-4.22m,1H、3.91s,4H、3.26-3.05m,1H、3.05-2.88m,1H、2.01-1.85m,2H、1.59-1.31m,13H。説明68:tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートラセミ混合物D68この表題の化合物D68688mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Cに従って、1-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボン酸600mg;WO2010148197に記載およびメチル4-1-アミノシクロプロピルベンゾエートハイドロクロライド566.5mgから出発して調製した。反応時間:5時間。MS:ES/m/z:439.2[MH]C22H28F2N2O5は、438.46を要する。キラルHPLC[DaicelIC;移動相A:70のn-ヘプタン0.1のDEA,B:30のEtOH;DAD:248nm]:ピーク1保持時間:11.46分;ピーク2保持時間:13.48分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.97d,J=8.3Hz,2H、7.23d,J=8.3Hz,2H、6.63s,1H、4.97d,J=6.8Hz,1H、4.29br.s.,1H、3.92s,3H、3.20-3.06m,1H、3.04-2.89m,1H、2.13-1.83m,3H、1.52s,9H、1.47-1.32m,4H。説明69:tert-ブチル4-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレートラセミ混合物D69この表題の化合物D69270mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Aに従って、3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボン酸D17200mgおよびメチル4-1-アミノシクロプロピルベンゾエートハイドロクロライド157mgから出発して調製した。HOBT.H2O:1.2当量;反応時間:3時間。MS:ES/m/z:415.2[MH]C23H30N2O5は、414.22を要する。キラルHPLC[DaicelAD-H;移動相A:60のn-ヘプタン0.1のDEA,B:40のIPA;DAD:248nm]:ピーク1保持時間:13.36分,ピーク2保持時間:19.18分。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.64-8.47m,1H、7.89-7.70m,2H、7.28d,J=7.8Hz,2H、4.04-3.92m,1H、3.83s,3H、3.77-3.62m,1H、3.47-3.20m,1H,水ピーク下,2.22-2.12m,1H、1.83-1.66m,1H、1.45-1.34m,9H、1.30-1.06m,5H、0.85br.s.,1H、0.61d,J=4.9Hz,1H、0.19d,J=3.9Hz,1H。説明70:3R-tert-ブチル3-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D70この表題の化合物D7028mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Cに従って、3R-2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸D22100mgおよびメチル4-1-アミノシクロプロピルベンゾエートハイドロクロライド103mgから出発して調製した。反応時間:1時間。MS:ES/m/z:415.3[MH]C24H30N2O5は、414.22を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.95d,J=7.7Hz,2H、7.34-7.14m,2H、4.67-4.14m,1H、3.91br.s.,3H、2.99-2.761H残留溶媒下,2.27-1.08m,18H、0.88d,J=7.3Hz,1H、0.53-0.20m,1H。説明71:3R-tert-ブチル3-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D71この表題の化合物D7146mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Cに従って、3R-2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸D22100mgおよびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド115mgから出発して調製した。反応時間:1時間。MS:ES/m/z:403.2[MH]C22H30N2O5は、402.22を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.01d,J=6.4Hz,2H、7.38d,J=6.9Hz,2H、5.28-5.04m,1H、4.66-4.21m,1H、3.93s,3H、3.06-2.66m,1H、2.25-1.11m,17H、1.02-0.64m,1H、0.56-0.15m,1H。説明72:R-tert-ブチル2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイルピロリジン-1-カルボキシレートD72この表題の化合物D72815mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Aに従って、R-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-カルボン酸500mg、SigmaAldrichから入手可能433818、およびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド501mgから出発して調製した。反応時間:18時間。MS:ES/m/z:377[MH]C20H28N2O5は、376.20を要する。キラルHPLC[PhenomenexLuxCellulose-1;移動相A:70のn-ヘキサン0.1のDEA,B:30のEtOH;DAD:254nm]:ピークの保持時間:7.93分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.00d,J=7.3Hz,2H、7.80-7.53m,1H、7.35d,J=8.3Hz,2H、5.15br.s.,1H、4.35br.s.,1H、3.93s,3H、3.37br.s.,2H、2.07s,4H、1.50s,12H。説明73aおよび73b:1R,3R,5R-tert-ブチル3-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートsyn体のジアステレオ異性体D73aおよび1S,3R,5S-tert-ブチル3-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートanti体のジアステレオ異性体D73bN2雰囲気下で乾燥DMF15ml中の3R-2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸syn-antiのジアステレオ異性体の10/2混合物D273.06g、13.5mmolの溶液にHOBT.H2O2.06g、13.46mmol、EDC.HCl3.87g、20.20mmol、メチル4-1-アミノシクロプロピルベンゾエートハイドロクロライド3.06g、13.46mmolおよびTEA4.7ml、33.7mmolを順番に添加した。その混合物を2時間RTで撹拌し、次いで溶媒を真空中でエバポレートし、その残渣をAcOEt500ml中に採取し、水50mlで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥して、エバポレートして残渣を得て、これをSNAP-Siカートリッジ100g上にロードして、DCM/AcOEt10/0~9/1の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に2つのジアステレオ異性体D73a2.55gおよびD73b880mgを得た。D73asyn体のジアステレオ異性体MS:ES/m/z:401.4[MH]C22H28N2O5は、400.20を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.70s,1H、7.90-7.76m,2H、7.34-7.19m,2H、4.52-4.35m,1H、3.84s,3H、3.43-3.32m,1H、2.67-2.39m,1H、1.88-1.74m,1H、1.52-1.33m,10H,1.27-1.12m,4H、1.09-0.92m,1H、0.66-0.53m,1H。D73banti体のジアステレオ異性体MS:ES/m/z:401.4[MH]C22H28N2O5は、400.20を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.69-8.52s,1H、7.90-7.73m,2H、7.35-7.19m,2H、3.93-3.75m,4H、3.36-3.30m,1H、2.35-2.19m,1H、2.12-2.02m,1H、1.90-1.74m,1H、1.47-1.30m,9H、1.25-1.07m,4H、0.73td,J=5.4,8.8Hz,1H、0.39br.s.,1H。説明74aおよび74b:3R-tert-ブチル3-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D74aおよび3-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート単一のジアステレオ異性体D74bこの表題の化合物D74a15mgおよびD74b65mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Cに従って、3R-2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸D33108mgおよびメチル4-1-アミノシクロプロピルベンゾエートハイドロクロライド113mgから出発して調製した。反応時間:18時間。D74aジアステレオ異性体混合物1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.00d,J=8.1Hz,4H、7.36d,J=8.1Hz,4H、5.27-5.05m,2H、4.132H,残留溶媒下,3.92s,6H、3.35-3.12m,2H、2.65-2.38m,2H、2.35-2.12m,2H、1.69-1.58m,2H、1.49s,24H、0.94-0.74m,2H、0.50-0.34m,2HD74b単一のジアステレオ異性体MS:ES/m/z:289.3[MH-Boc]C21H28N2O5は、388.20を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.01d,J=8.0Hz,2H、7.37d,J=8.0Hz,2H、5.23-5.07m,1H、4.22-4.06m,1H、3.93s,3H、3.33-3.18m,1H、2.62-2.42m,1H、2.32-2.12m,1H、1.67-1.57m,1H、1.50s,12H、0.90-0.79m,1H、0.47-0.36m,1H。説明75:R-tert-ブチル2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレートD75この表題の化合物D7594mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Cに従って、R-1-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジメチルピロリジン-2-カルボン酸D4184mgおよびメチル4-1-アミノシクロプロピルベンゾエートハイドロクロライド79mgから出発して調製した。HCTU:1.05当量;反応時間:2時間。MS:ES/m/z:417.3[MH]C23H32N2O5は、416.23を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.04s,1H、7.95d,J=8.0Hz,2H、7.28s,2H,溶媒下,4.32br.s.,1H、3.91s,3H、3.65-3.25m,1H、3.08d,J=10.7Hz,1H、2.35-2.07m,1H、1.95-1.74m,1H、1.49br.s.,9H、1.34d,J=12.3Hz,4H、1.18-0.95m,6H。説明76:メチル4-1S-1-1-ベンジルアゼチジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D76この表題の化合物D7698mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Cに従って、1-ベンジルアゼチジン-2-カルボン酸100mg、Apolloから入手可能OR7040およびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド113mgから出発して調製した。反応時間:1時間。MS:ES/m/z:353.3[MH]C21H24N2O3は、352.18を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.02d,J=8.1Hz,2H、7.94d,J=8.1Hz,2H、7.39-7.21m,14H、7.06d,J=8.1Hz,2H、5.07-4.87m,2H、3.93s,6H、3.78-3.67m,3H、3.65-3.56m,3H、3.44d,J=8.1Hz,2H、3.11d,J=8.0Hz,2H、2.48br.s.,2H、2.15br.s.,1H、2.07s,1H、1.47d,J=6.9Hz,3H、1.16d,J=6.9Hz,3H。置換ベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順ACN中の選択された環状アミノ-酸、環状アミノ-エステルまたは環状アミノ-アミド1当量の溶液に、Na2CO3またはCs2CO31.2-8当量および選択されたベンジルブロミド2当量を連続して添加して、得られた混合物を60~68°Cで4~24時間加熱するか、またはRTで18時間撹拌した。固体の濾過後、濾液を真空中でエバポレートした。その得られた残渣を、EtOAc中に採取し、有機相を、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、真空中でエバポレートした。その粗材料を、SPE-SiカートリッジまたはBiotageSNAP-Siカラム上で精製して、ここではcHex/EtOAcまたはcHex/DCMまたはDCM/EtOAcの混合物で溶出して、表題の置換されたベンジルアミン化合物を得た。説明77:メチル3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートsyn体の相対立体化学D77この表題の化合物D77345mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートハイドロクロライドD42300mgから出発して調製した。Na2CO3:6当量;反応時間:18時間;68°C。MS:ES/m/z:300.0[MH]C15H16F3NO2は、299.11を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.57d,J=7.8Hz,2H、7.46d,J=7.6Hz,2H、3.96d,J=13.4Hz,1H、3.74s,3H、3.52-3.41m,2H、3.00d,J=7.5Hz,1H、2.49d,J=4.9Hz,1H、1.72d,J=3.1Hz,1H、1.50-1.36m,1H、1.11-0.96m,1H、0.41d,J=4.7Hz,1H。説明78:エチル2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキシレートD78この表題の化合物D78430mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、エチル2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキシレート300mg;調製に関しては、公開された国際特許出願である米国特許出願公開第2005009808号を参照のことから出発して調製した。Cs2CO3:3当量;反応時間:18時間;68°C。MS:ES/m/z:342[MH]C18H22F3NO2は、341.16を要する。説明79:R-4-トリフルオロメチルベンジル2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキシレートD79この表題の化合物D7970mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、R-2-メチルピペリジン-2-カルボン酸D4760mgおよび4-トリフルオロメチルベンジルブロミド0.126mlから出発して調製した。Na2CO3:8当量;反応時間は、48時間;68°C。MS:ES/m/z:460.3[MH]C23H23F6NO2は、459.16を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.78-7.40m,8H、5.24d,J=4.3Hz,2H、4.00d,J=15.4Hz,1H、3.82-3.53m,2H、2.79-2.56m,1H、2.55-2.39m,1H、2.31-2.11m,1H、1.72-1.45m,7H。説明80:R-メチル2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD80この表題の化合物D8050mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、R-メチル2-メチルピロリジン-2-カルボキシレートハイドロクロライドD5060mgおよび4-トリフルオロメチルベンジルブロミド0.126mlから出発して調製した。Na2CO3:4当量;反応時間は、18時間;68°C。MS:ES/m/z:302.2[MH]C15H18F3NO2は、301.13を要する。説明81:2R,4R-3-トリフルオロメチルベンジル4-ヒドロキシ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD81この表題の化合物D811.02gは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、cis-4-ヒドロキシ-D-プロリン4.0g;Aldrichから入手可能H5877および3-トリフルオロメチルベンジルブロミド9.37mlから出発して調製した。Na2CO3:2.5当量;反応時間:24時間;60°C。MS:ES/m/z:448.2[MH]C21H19F6NO3は、447.13を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.70-7.34m,8H、5.28-5.06m,2H、4.51br.s.,1H、4.02d,J=13.3Hz,1H、3.81-3.64m,2H、3.34dd,J=5.4,10.1Hz,1H、2.52dd,J=2.9,10.1Hz,1H、2.30td,J=7.0,13.6Hz,1H、2.23-2.10m,1H、1.76br.s.,1H。説明82:2R,4S-3-トリフルオロメチルベンジル4-フルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD82-20°Cで冷却したDCM20mlの中の2R,4R-3-トリフルオロメチルベンジル4-ヒドロキシ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD81200mg、0.45mmolの溶液を、DAST0.148ml、1.11mmolで処理し、その混合物を最初に-20°Cで1時間、次いでRTで18時間撹拌した。その反応をNaHCO3の飽和溶液でクエンチして、その水相をDCM3×5mlで抽出し、MgSO4で乾燥して、エバポレートした。その残渣を、BiotageSNAP-Siカラム25gによって精製し、ここでは石油エーテル/EtOAc90/10~80/20で溶出した。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に、表題の化合物D82110mgを得た。MS:ES/m/z:450.2[MH]C21H18F7NO2は、449.12を要する。キラルHPLC[DaicelOD-H;移動相A:80のn-ヘキサン0.1のDEA;B:20のIPA;DAD:265nm]:ピークの保持時間:10.82分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.77-7.36m,8H、5.37-5.04m,3H、4.14d,J=13.3Hz,1H、3.77-3.58m,1H、3.46br.s.,1H、3.38-3.17m,1H、2.86-2.49m,2H、2.49-2.25m,1H。説明83:R-3-トリフルオロメチルベンジル4-オキソ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD83乾燥DCM10mlの中の2R,4R-3-トリフルオロメチルベンジル4-ヒドロキシ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD81469mg、1.05mmolの溶液を、デスマーチンペルヨージナン0.57mg、1.34mmolで処理して、RTで4時間撹拌した。その反応を、10の亜硫酸ナトリウム水溶液10mlでクエンチして、EtOAc3×10mlで抽出した。その有機相を収集して、NaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして残渣を得て、これをSPE-Siカートリッジ10gによって精製し、ここではcHex/EtOAc90/10の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D83290mgを得た。MS:ES/m/z:446.2[MH]C21H17F6NO3は、445.11を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.75-7.37m,8H、5.25s,2H、4.06-3.87m,2H、3.78d,J=13.4Hz,1H、3.36d,J=17.1Hz,1H、3.06d,J=17.1Hz,1H、2.80dd,J=7.9,18.1Hz,1H、2.69-2.47m,1H。説明84:R-3-トリフルオロメチルベンジル4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD84-20°Cで冷却したDCM10mlの中のR-4-トリフルオロメチルベンジル4-オキソ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD8390mg、0.20mmolの溶液を、DAST0.133ml、1.01mmolで処理し、その混合物を最初は-20°Cで1時間、次いでRTで18時間撹拌した。その反応物を、NaHCO3の飽和溶液でクエンチし、水相をDCM3×5mlで抽出し、MgSO4で乾燥して、エバポレートした。その残渣を、SPE-Siカートリッジ10gによって、精製し、ここではcHex/DCM50/50で溶出した。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に、表題の化合物D8487mgを得た。MS:ES/m/z:468.2[MH]C21H17F8NO2は、467.11を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.78-7.36m,8H、5.31-5.14m,2H、4.07d,J=13.4Hz,1H、3.77-3.59m,2H、3.37q,J=12.2Hz,1H、2.91td,J=10.9,16.4Hz,1H、2.75-2.43m,2H。t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的手順DCMの中のBoc保護アミンの氷冷した溶液に、TFA:DCMの3:1混合物を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した後、溶媒をエバポレーションした。そのその残渣を、SPE-SCXカートリッジ上にロードした。その収集されたアンモニア画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物を得た。説明85:メチル4-1S-1-ピペリジン-2-カルボキサミドエチルジアステレオ異性体混合物D85この表題の化合物D851.37gを、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、tert-ブチル2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートD511.95gから出発して調製した。MS:ES/m/z:291.3[MH]C16H22N2O3は、290.16を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.01d,2H7.38d,2H7.13-7.27m,1H5.08-5.24m,1H3.93s,3H3.22-3.38m,1H3.05d,1H2.72t,1H2.50br.s.,1H1.98d,1H1.80d,1H1.60br.s.,1H1.50d,3H1.38-1.48m,3H。説明86:メチル4-S-1-R-ピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD86この表題の化合物D86286mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、R-tert-ブチル2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートD52405mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:291.3[MH]C16H22N2O3は、290.16を要する。キラルHPLC[PhenomenexLuxCellulose-1;移動相A:90のn-ヘキサン0.1のDEA,B:10のEtOH;DAD:237nm]:ピークの保持時間:15.93分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.02d,2H7.39d,2H7.15d,1H5.17t,1H3.93s,3H3.17-3.33m,1H3.03d,1H2.71br.s.,1H1.89-2.08m,1H1.72-1.86m,1H1.54-1.67m,2H1.50d,3H1.30-1.46m,3H。説明87:R-メチル4-1-ピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD87この表題の化合物D87490mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、R-tert-ブチル2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートD53650mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:303.2[MH]C17H22N2O3は、302.16を要する。説明88:メチル4-1-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートラセミ混合物D88この表題の化合物D88230mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、tert-ブチル5-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートラセミ混合物D54290mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:329.3[MH]C19H24N2O3は、328.18を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.08br.s.,1H、7.92d,J=8.2Hz,2H、7.19d,J=8.1Hz,2H、3.91s,3H、3.74d,J=9.4Hz,1H、3.11d,J=12.0Hz,1H、2.98-2.84m,1H、2.02-1.78m,2H、1.39-1.24m,5H、0.88d,J=13.5Hz,1H、0.51-0.32m,3H、0.26d,J=6.1Hz,1H。説明89:メチル4-1-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート2,2,2-トリフルオロアセテート単一の未知の光学異性体D89tert-ブチル5-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートD5519.7gを、TFA35ml添加の前にDCM220mlに溶解した。その反応物をRTで18時間撹拌した。溶媒エバポレーション後に表題の化合物D8927gを単離した。MS:ES/m/z:329.3[MH]C19H24N2O3は、328.18を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:9.89-9.40m,1H、7.94d,J=7.9Hz,2H、7.79-7.51m,1H、7.12d,J=7.9Hz,2H、4.41br.s.,1H、3.94s,3H、3.47-3.27m,J=10.5Hz,1H、3.24-3.02m,1H、2.16t,J=12.6Hz,1H、2.12-2.06m,1H、1.44-1.17m,5H、0.93d,J=14.2Hz,1H、0.67-0.31m,4H。説明90:メチル4-1-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート単一の未知の光学異性体D90この表題の化合物D90310mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、tert-ブチル5-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートD55405mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:329.2[MH]C19H24N2O3は、328.18を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.95d,J=8.2Hz,2H、7.80-7.61m,1H、7.24d,J=8.2Hz,2H、3.91s,3H、3.61-3.47m,1H、3.19-3.05m,1H、2.99-2.81m,1H、1.98-1.72m,2H、1.33d,J=5.7Hz,5H、1.03-0.88m,1H、0.38d,J=6.0Hz,3H、0.34-0.21m,1H。説明91:メチル4-1S-1-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D91この表題の化合物D9196mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、tert-ブチル5-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートD56130mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:317[MH-Boc]C18H24N2O3は、316.18を要する。キラルHPLC[PhenomensLUX-1;移動相A:90のn-ヘキサン0.1のDEA,B:10のIPA;DAD:248nm]:ピーク1保持時間:13.6分,ピーク2保持時間:15.7分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.02dd,4H7.40d,4H7.18t,2H5.17t,2H3.93s,6H3.36ddd,2H2.97-3.16m,2H2.74-2.93m,2H1.64-1.87m,5H1.45-1.55d,7H1.34t,2H0.91d,2H0.17-0.49m,8H説明92:メチル4-1S-1-5-メチル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D92この表題の化合物D9219mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、tert-ブチル5-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-5-メチル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートD5725mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:331.3[MH]C19H26N2O3は、330.19を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.07-7.94m,2H、7.92-7.74m,1H、7.49-7.33m,2H、5.15t,J=7.1Hz,1H、3.92s,3H、3.25-2.72m,3H、1.94t,J=12.7Hz,1H、1.55-1.46m,3H、1.37-1.24m,3H、1.01-0.81m,2H、0.62-0.18m,4H。説明93:メチル4-1-4,4-ジメチルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD93この表題の化合物D93150mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、tert-ブチル2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレートD58250mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:331.3[MH]C19H26N2O3は、330.19を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.95d,J=8.2Hz,2H、7.47br.s.,1H、7.24d,J=8.3Hz,2H、3.91s,3H、3.39dd,J=2.7,11.5Hz,1H、3.00-2.78m,2H、1.78-1.67m,3H、1.33d,J=6.7Hz,4H、1.29-1.20m,1H、0.98d,J=5.2Hz,6H。説明94:メチル4-1S-1-4,4-ジメチルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D94この表題の化合物D94150mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、tert-ブチル2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-4,4-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D59230mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:319.3[MH]C18H26N2O3は、318.25を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.09-7.96m,2H、7.40d,J=7.0Hz,2H、5.15br.s.,1H、3.93s,3H、3.48d,J=12.1Hz,1H、2.95br.s.,2H、1.82-1.69m,1H溶媒下,1.51d,J=6.5Hz,3H、1.44-1.28m,3H、1.04-0.91m,6H。説明95:メチル4-1S-1-2R-4-フルオロピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D95この表題の化合物D9575mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、2R-tert-ブチル4-フルオロ-2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートD6289mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:309.2[MH]C16H21FN2O3は、308.15を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.03d,J=8.1Hz,2H、7.38d,J=8.1Hz,2H、7.20-7.07m,1H、5.22-5.12m,1H、5.00-4.80m,1H、3.93s,3H、3.70-3.62m,1H、3.13-3.01m,1H、2.96-2.83m,1H、2.28-2.14m,1H、1.88-1.61m,4H、1.52d,J=6.9Hz,3H。説明96:メチル4-1-2R-4-フルオロピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D96この表題の化合物D9626mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、2R-tert-ブチル4-フルオロ-2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートD6539mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:321.1[MH]C17H21FN2O3は、320.15を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm8.05-7.86m,J=8.0Hz,2H、7.55br.s.,1H、7.33-7.17m,2H、5.06-4.77m,1H、3.90s,3H、3.71-3.58m,1H、3.06d,J=11.0Hz,1H、2.98-2.83m,1H、2.19d,J=9.9Hz,1H、1.98-1.43m,3H、1.40-1.09m,J=6.5Hz,4H。説明97:メチル4-S-1-R-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD97この表題の化合物D9766mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、R-tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートD6698mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:327.4[MH]C16H20F2N2O3は、326.14を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.03d,J=7.8Hz,2H、7.38d,J=7.8Hz,2H、6.98d,J=5.9Hz,1H、5.27-5.05m,1H、3.93s,3H、3.43-3.13m,1H、2.93-2.78m,1H、2.56-2.33m,1H、2.15-1.94m,1H、1.90-1.66m,2H、1.63-1.44m,4H。説明98:R-メチル4-1-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD98この表題の化合物D9847mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、R-tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートD6768mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:339.4[MH]C17H20F2N2O3は、338.14を要する。説明99:メチル4-1-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートラセミ混合物D99この表題の化合物D99500mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートD68685mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:339.2[MH]C17H20F2N2O3は、338.46を要する。キラルHPLC[DaicelIC;移動相A:70のn-ヘプタン0.1のDEA,B:30のEtOH;DAD:248nm]:ピーク1保持時間:12.71分,ピーク2保持時間:16.05分。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.69s,1H、7.85d,J=8.3Hz,2H、7.24d,J=8.3Hz,2H、3.84s,3H、3.34-3.31m,1H、3.09d,J=12.2Hz,1H、2.70-2.57m,1H、2.25-2.07m,1H、1.99-1.70m,3H、1.35-1.16m,4H。説明100:メチル4-1-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D100この表題の化合物D100155mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、tert-ブチル4-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレートD69260mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:314.7[MH]C18H22N2O3は、314.16を要する。キラルHPLC[DaicelAD-H;移動相A:60のn-ヘプタン0.1のDEA,40のIPA;DAD:248nm]:ピーク1保持時間:13.36分,ピーク2保持時間:19.18分。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.46s,1H、7.88-7.81m,2H、7.26-7.19m,2H、3.83s,3H、3.33-3.31m,1H、2.86dd,J=4.9,9.8Hz,1H、2.69-2.65m,1H、1.91-1.83m,1H、1.83-1.73m,1H、1.30-1.24m,2H、1.24-1.17m,2H、1.05-0.87m,2H、0.59dt,J=4.4,8.6Hz,1H、0.27q,J=4.9Hz,1H。説明101:メチル4-1-3R-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D101この表題の化合物D10120mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、3R-tert-ブチル3-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-カルボキシレートD7028mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:315.2[MH]C18H22N2O3は、314.16を要する。説明102:メチル4-1S-1-3R-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D102この表題の化合物D10217.5mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、3R-tert-ブチル3-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D7146mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:303.1[MH]C17H22N2O3は、302.16を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.13-7.93m,2H、7.57-7.33m,2H、5.29-5.04m,1H、3.92s,3H、3.35-3.19m,1H、2.41m,1H、2.21-0.83m,8H、0.77-0.61m,1H、0.38m,1H。説明103:メチル4-S-1-R-ピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD103この表題の化合物D103550mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、R-tert-ブチル2-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイルピロリジン-1-カルボキシレートD72815mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:277.6[MH]C15H20N2O3は、276.15を要する。キラルHPLC[PhenomenexLuxCellulose-1;移動相A:70のn-ヘキサン0.1のDEA,30のEtOH;DAD:240nm]:ピークの保持時間:8.65分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.00d,J=7.3Hz,2H、7.80-7.53m,1H、7.35d,J=8.3Hz,2H、5.15br.s.,1H、4.35br.s.,1H、3.93s,3H、3.37br.s.,2H、2.07s,4H、1.50s,12H。説明104:メチル4-1-1R,3R,5R-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートsynジアステレオ異性体D104この表題の化合物D1041.8gは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、1R,3R,5R-tert-ブチル3-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートsyn体のジアステレオ異性体D73a2.6gから出発して調製した。MS:ES/m/z:301[MH]C17H20N2O3は、300.15を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.51s,1H、7.88-7.81m,2H、7.23d,J=8.3Hz,2H、4.08s,1H、3.87-3.78m,4H、2.77dt,J=2.7,6.2Hz,1H、2.15-1.99m,2H、1.34-1.23m,3H、1.21-1.13m,2H、0.47-0.37m,1H、-0.06ddd,J=2.9,4.3,5.5Hz,1H。説明105:メチル4-1-1S,3R,5S-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートanti体のジアステレオ異性体D105この表題の化合物D10571.9mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、1S,3R,5S-tert-ブチル3-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートanti体のジアステレオ異性体D73bD7696mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:301.3[MH]C17H20N2O3は、300.15を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.03br.s.,1H、7.95d,J=8.2Hz,2H、7.24d,J=8.3Hz,2H、3.91s,3H、3.62-3.41m,1H、3.01-2.79m,J=2.3Hz,1H、2.44dd,J=8.4,12.7Hz,1H、2.04-1.90m,1H、1.54-1.40m,1H、1.40-1.25m,4H、0.60-0.34m,2H。説明106:メチル4-1S-1-3R-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D106この表題の化合物D10611mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、3R-tert-ブチル3-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートジアステレオ異性体混合物D74a15mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:289.3[MH]C16H20N2O3は、288.15を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.06d,J=7.8Hz,1H、8.00d,J=7.1Hz,4H、7.93-7.85m,1H、7.37dd,J=4.2,7.7Hz,4H、5.08t,J=7.2Hz,2H、4.11d,J=7.2Hz,1H、3.92s,6H、3.64s,1H、2.93-2.87m,2H、2.44-2.34m,1H、2.28m,1H、1.99-1.87m,1H、1.61-1.35m,9H、0.56-0.44m,3H、0.05br.s.,1H。説明107:メチル4-1S-1-3R-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドエチルベンゾエート単一のジアステレオ異性体D107この表題の化合物D10748mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、3R-tert-ブチル3-S-1-4-メトキシカルボニルフェニルエチルカルバモイル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート単一のジアステレオ異性体D74b65mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:289.3[MH]C16H20N2O3は、288.15を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.99d,J=8.1Hz,2H、7.89d,J=7.7Hz,1H、7.36d,J=8.1Hz,2H、5.07t,J=7.3Hz,1H、3.90s,3H、3.60t,J=8.7Hz,1H、2.90-2.80m,J=2.5Hz,1H、2.36dd,J=8.3,12.7Hz,1H、1.97-1.81m,J=4.1,4.1,8.3Hz,1H、1.48d,J=7.0Hz,3H、1.45-1.39m,J=7.0Hz,1H、0.53-0.39m,2H。説明108:R-メチル4-1-4,4-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD108この表題の化合物D10870mgは、t-ブチルカルバメートBoc切断に関する一般的な手順に従って、R-tert-ブチル2-1-4-メトキシカルボニルフェニルシクロプロピルカルバモイル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレートD7594mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:317.3[MH]C18H24N2O3は、316.18を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.51br.s.,1H、7.96d,J=8.0Hz,2H、7.25br.d,J=1.0Hz,2H、4.13-4.00m,1H、3.91s,3H、2.86d,J=10.7Hz,1H、2.72d,J=10.6Hz,1H、2.22-2.07m,1H、1.66dd,J=7.9,12.8Hz,1H、1.35s,4H、1.09d,J=8.8Hz,6H。説明109:メチル4-1S-1-アゼチジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D109メチル4-1S-1-1-ベンジルアゼチジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD7698mg、0.278mmolが含有されるEtOH20mlの溶液に、Pd/C1090mg、0.083mmolおよびギ酸アンモニウム52mg、0.83mmolを添加して、この不均一な溶液をRTで20時間撹拌しておいた。さらにPd/Cの1090mg、0.083mmolおよびギ酸アンモニウム52mg、0.83mmolの添加を行い、得られた混合物をRTで5時間撹拌した。触媒を濾過して除き、溶媒をエバポレートして表題の化合物D10960mgを得た。MS:ES/m/z:263.2[MH]C14H18N2O3は、262.13を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.24s,1H、8.09-7.96m,2H、7.46-7.33m,2H、5.39-5.22m,1H、5.22-5.05m,1H、3.93d,J=2.8Hz,3H、3.89-3.70m,1H、2.78dd,J=5.9,9.2Hz,1H、2.65-2.34m,1H、1.51q,J=6.8Hz,3H、1.43-1.34m,1H。エステル類の加水分解に関する一般的手順方法Aジオキサン/水1:1の中の選択されたエステル1当量の溶液に、LiOHH2O1.2~4当量を添加して、得られた混合物をRTで撹拌した。有機溶媒をエバポレートして除き、その水溶液をDCMで洗浄して、真空中でエバポレートした。その残渣をC18カートリッジ上にロードして、H2O/MeOH9/1、次いでMeOHを用いて溶出した。収集したメタノールの相をエバポレートして除き、表題の化合物をリチウム塩として得た。方法Bジオキサン/水1:1の中の選択されたエステル1当量の溶液に、LiOHH2O1.2~4当量を添加して、得られた混合物をRTで撹拌した。ジオキサンをエバポレートして除き、その水溶液を、逆相BiotageSNAP-C18カラムにロードして、H2O/MeCN0.1のCH3CO2Hを含有90/10~80/20の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物を得た。方法Cジオキサン/水1:1の中の選択されたエステル1当量の溶液に、LiOHH2O1.5当量を添加して、得られた混合物をRTで18時間撹拌するか、またはマイクロ波の照射下で加熱した。有機溶媒をエバポレートして除き、その水溶液を酢酸を用いて酸性化して、逆相BiotageSNAP-C18カラムにロードして、最初はH2Oを用い、次いでMeOHを用いて溶出した。そのメタノールの相を真空中でエバポレートして、表題の化合物を得た。方法Dジオキサン/水1:1の中の選択されたエステル1当量の溶液に、LiOHH2O1.5~4当量を添加して、得られた混合物をRTで撹拌するか、またはマイクロ波の照射下で加熱した。有機溶媒をエバポレートして除き、その水溶液を、DCMで洗浄した後に、溶液がpH約4の値に達するまで酢酸を添加した。その水溶液をEtOAcで抽出した。その有機相を収集して、NaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、エバポレートし表題の化合物を得た。方法Eジオキサン/水1:1の中の選択されたエステル1当量の溶液に、LiOHH2O1.5~4当量を添加して、その得られた混合物をRTで撹拌するか、またはマイクロ波の照射下で加熱した。有機溶媒をエバポレートして除き、その水溶液をDCMで洗浄した後に、溶液がpH約4の値に達するまで酢酸を添加した。沈殿した固体dolidをEtOAcで抽出した。その有機相を収集して、Na2SO4で乾燥して、真空中でエバポレートして、表題の化合物を得た。説明110:3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸syn体の相対立体化学D110この表題の化合物D110110mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Cに従って、メチル3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートD77180mgから出発して調製した。LiOH:1.5当量;反応温度:150°Cマイクロ波の照射下で,反応時間:5分。MS:ES/m/z:286.3[MH]C14H14F3NO2は、285.10を要する。1HNMR400MHz,METHANOL-d4δppm:7.77-7.72m,2H、7.72-7.66m,2H、4.42d,J=1.0Hz,1H、4.17d,J=1.0Hz,1H、4.05d,J=4.0Hz,1H、3.38br.s.,2H、2.14-2.04m,1H、1.81-1.70m,1H、0.96-0.84m,1H、0.73-0.59m,1H。説明111:2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボン酸D111この表題の化合物D11145mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Cに従って、エチル2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキシレートD78420mgから出発して調製した。LiOH:2当量;反応時間:18時間;RT。MS:ES/m/z:314.3[MH]C16H18F3NO2は、313.13を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.85-7.79m,2H、7.77-7.72m,2H、4.48-4.36m,2H、3.56-3.47m,2H、2.41-2.28m,2H、2.19-2.03m,1H、1.98-1.88m,2H、1.88-1.77m,2H、1.71-1.56m,2H。説明112:リチウムR-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキシレートD112この表題の化合物D11210mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Aに従って、R-4-トリフルオロメチルベンジル2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキシレートD7970mgから出発して調製した。LiOH:3当量;反応時間:48時間;RTで、次いで140°Cでマイクロ波の照射下で2時間。MS:ES/m/z:302.2[M-Li2H]C15H17F3LiNO2は、307.14を要する。説明113:リチウムR-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD113この表題の化合物D11342mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Aに従って、R-メチル2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD8050mg。LiOH:3当量;反応時間:18時間;RTから出発して調製した。MS:ES/m/z:288.2[M-Li2H]C14H15F3LiNO2は、293.12を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.72s,4H、4.35d,J=12.7Hz,1H、4.02d,J=12.7Hz,1H、3.25-2.96m,2H、2.31d,J=10.3Hz,1H、2.13-1.80m,3H、1.54s,3H。説明114:リチウム2R,4S-4-フルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD114この表題の化合物D11460mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Aに従って、2R,4S-3-トリフルオロメチルベンジル4-フルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD82110mgから出発して調製した。LiOH:2当量;反応時間:18時間MS:ES/m/z:292.2[M-Li2H]C13H12F4LiNO2は、297.10を要する。説明115:リチウムR-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD115この表題の化合物D11551mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Aに従って、R-4-トリフルオロメチルベンジル4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD8481mgから出発して調製した。反応時間:18時間;RT。MS:ES/m/z:310.1[M-Li2H]C13H11F5LiNO2は、315.09を要する。説明116:メチル4-1S-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D116DCE1,7mlの中のメチル4-1S-1-ピペリジン-2-カルボキサミドエチルジアステレオ異性体混合物D8550,0mg、0,172mmolおよび4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド0,028ml、0,207mmolの混合物に、触媒性のAcOHを添加して、その混合物をRTで1時間撹拌した。NaBHOAc343,8mg、0,207mmolを添加して、その得られた混合物をRTで一晩撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートして、その残渣をSPE-Si2gによって精製し、ここではDCM/MeOH98/2の混合物で溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D11675mgを得た。MS:ES/m/z:449[MH]C16H22N2O3は、290.16を要する。キラルHPLC[PhenomenexLuxCellulose-1;移動相A:90のn-ヘキサン0.1のDEA,B:10のIPA;DAD:237nm]:ピーク1保持時間:16.08分,ピーク2保持時間:17.5分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.04d,2H7.84d,2H7.63d,2H7.50d,2H7.45d,2H7.39s,2H7.25d,2H7.20s,2H7.00d,1H6.95d,1H5.13-5.25m,2H3.88-4.01m,7H3.69d,1H3.32d,1H3.19d,1H2.81-2.95m,4H1.95-2.14m,4H1.78br.s.,2H1.47-1.67m,9H1.43d,3H1.27-1.40m,2H。説明117:メチル4-S-1-R-1-4-フルオロベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD117この表題の化合物D11720mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-S-1-R-ピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD8650mgおよび4-フルオロベンジルブロミド0.043ml、0.34mmolから出発して調製した。Na2CO3:2.5当量;反応時間:4時間;60°C。MS:ES/m/z:399.3[MH]C23H27FN2O3は、398.20を要する。キラルHPLC[PhenomenexLuxCellulose-1;移動相A:80のn-ヘキサン0.1のDEA,B:20のEtOH;DAD:237nm]:ピークの保持時間:8.98分。説明118:メチル4-S-1-R-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD118この表題の化合物D11824mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-S-1-R-ピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD8640mgおよび4-トリフルオロメチルベンジルブロミド0.032mlから出発して調製した。Na2CO3:2.5当量;反応時間:4時間;60°C。MS:ES/m/z:449.3[MH]C24H27F3N2O3は、448.20を要する。説明119:R-メチル4-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD119この表題の化合物D11974mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、R-メチル4-1-ピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD8750mgおよび4-トリフルオロメチルベンジルブロミド0.039mlから出発して調製した。Na2CO3:2.5当量;反応時間:6時間;60°C。MS:ES/m/z:461.3[MH]C25H27F3N2O3は、460.20を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.92d,J=8.1Hz,2H、7.62d,J=7.8Hz,2H、7.48-7.34m,3H、7.25d,J=8.2Hz,2H、3.90s,3H、3.79d,J=14.4Hz,1H、3.27d,J=14.5Hz,1H、2.97-2.82m,2H、2.16-1.97m,2H、1.80d,J=12.7Hz,1H、1.64t,J=12.3Hz,2H、1.49d,J=12.2Hz,1H、1.43-1.26m,4H、1.13t,J=7.2Hz,1H説明120:R-メチル4-1-1-4-クロロベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD120この表題の化合物D12045mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、R-メチル4-1-ピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD8734mgおよび4-クロロベンジルブロミド35mgから出発して調製した。Na2CO3:4当量;反応時間:18時間;68°C。MS:ES/m/z:427.3[MH]C24H27ClN2O3は、426.17を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.93d,J=8.1Hz,2H、7.40br.s.,1H、7.33d,J=8.1Hz,2H、7.27-7.17m,4H、3.91s,3H、3.72d,J=14.1Hz,1H、3.18d,J=14.1Hz,1H、2.94-2.82m,2H、2.13-1.96m,2H、1.85-1.73m,1H、1.63br.s.,2H、1.50-1.44m,1H、1.43-1.27m,4H、1.15br.s.,1H。説明121:R-メチル4-1-1-4-シアノベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD121この表題の化合物D12135mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、R-メチル4-1-ピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD8734mgおよび4-シアノベンジルブロミド33mgから出発して調製した。Na2CO3:4当量;反応時間:18時間;68°CMS:ES/m/z:418.3[MH]C25H27N3O3は、417.21を要する。説明122aおよび122bメチル4-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体1D122aおよびメチル4-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体2D122b乾燥MeCN10mlの中のメチル4-1-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートラセミ混合物D88230mg、0.70mmolの溶液に、Na2CO3223mg、2.1mmolおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド200mg、0.84mmolを順番に添加した。その混合物を68°Cで18時間加熱した。その固体を濾過して除き、MeCNをエバポレートして、その残渣を、SPE-Siカートリッジ10gによって精製し、ここではDCM/EtOAc100/0~90/10の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、250mgのラセミ混合物を得て、これをキラルHPLC分離分取クロマトグラフィーの条件:カラム:DAICELAD-H;移動相:n-ヘキサン/EtOH/DEA60/40/0.1v/v;流速10ml/分;DAD:246nmに供した。収集した画分を、分離した画分の溶媒エバポレーションした後に、2つの光学異性体化合物D122a83.1mgおよびD122b98.9mgを得た。D122a光学異性体1保持時間:8.15分1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.92d,J=8.1Hz,2H、7.63d,J=7.8Hz,2H、7.47-7.37m,3H、7.25d,J=8.2Hz,2H、3.90s,3H、3.84d,J=14.4Hz,1H、3.35d,J=14.4Hz,1H、3.09-3.00m,1H、2.88br.s.,1H、2.26br.s.,1H、2.02br.s.,1H、1.89-1.78m,1H、1.45-1.29m,4H、1.13br.s.,1H、0.99br.s.,1H、0.49-0.35m,3H、0.30d,J=6.6Hz,1H。D122b光学異性体2保持時間:11.12分1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.92d,J=8.1Hz,2H、7.62d,J=7.8Hz,2H、7.48-7.39m,3H、7.25d,J=8.2Hz,2H、3.90s,3H、3.84d,J=14.4Hz,1H、3.35d,J=14.4Hz,1H、3.05dd,J=3.1,10.1Hz,1H、2.89d,J=11.5Hz,1H、2.26br.s.,1H、2.02t,J=11.7Hz,1H、1.83br.s.,1H、1.44-1.27m,4H、1.13t,J=7.0Hz,1H、0.97d,J=13.0Hz,1H、0.49-0.35m,3H、0.30d,J=6.7Hz,1H。説明123:メチル4-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート単一の未知の光学異性体D123乾燥MeCN900mlの中のメチル4-1-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート2,2,2-トリフルオロアセテートD8927g,61.03mmolの溶液に、Cs2CO339.7g、122.05mmolおよびMeCN50mlの中の4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド14.6g、61.03mmolの溶液を順番に添加した。その混合物をRTで18時間撹拌した。その固体を濾過して除き、溶媒をエバポレートした。その残渣を、DCM200ml中に再溶解して、H2O3×100mlおよびNaClの飽和溶液50mlで洗浄した。その有機相を、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、白色固体を得て、これをシクロヘキサンの中に粉砕して、表題の化合物D12319.7gを得た。MS:ES/m/z:488.2[MH]C27H29F3N2O3は、486.21を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.79-8.69m,1H、7.87-7.76m,2H、7.68s,2H、7.64s,2H、7.28-7.17m,2H、3.89-3.71m,4H、3.28-3.22m,1H、2.98-2.88m,1H、2.79-2.69m,1H、2.16-1.99m,2H、1.85-1.71m,1H、1.35-1.09m,5H、0.92-0.83m,1H、0.43-0.20m,4H。説明124:メチル4-1-6-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメチル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート単一の未知の光学異性体D124この表題の化合物D12447mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD9050mgおよび3-クロロメチル-6-トリフルオロメチルピリジン38mgから出発して調製した。Cs2CO3:1.3当量;反応時間:18時間;RT。MS:ES/m/z:488.2[MH]C26H28F3N3O3は、487.21を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.68s,1H、7.91d,J=8.1Hz,2H、7.77d,J=7.8Hz,1H、7.67d,J=7.9Hz,1H、7.33br.s.,1H、7.29-7.24m,2H、3.89s,3H、3.84d,J=14.5Hz,1H、3.38d,J=14.4Hz,1H、3.05dd,J=2.8,10.0Hz,1H、2.84d,J=11.4Hz,1H、2.26t,J=10.5Hz,1H、2.05-1.95m,1H、1.81t,J=10.9Hz,1H、1.45-1.24m,4H、1.22-1.13m,1H、0.97d,J=13.1Hz,1H、0.51-0.33m,3H、0.30d,J=5.1Hz,1H。説明125:メチル4-1-6-3-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート単一の未知の光学異性体D125この表題の化合物D12560.7mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-1-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート2,2,2-トリフルオロアセテート単一の未知の光学異性体D9050mg、0.11mmolおよび3-トリフルオロメチルベンジルブロミド0.020ml、0.12mmolから出発して調製した。Cs2CO3:2当量;反応時間:4時間;反応温度:RT。MS:ES/m/z:487.6[MH]C27H29F3N2O3は、486.21を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.88-8.70m,1H、7.86-7.78m,2H、7.77-7.68m,2H、7.65-7.56m,2H、7.29-7.19m,2H、3.82s,3H、3.81-3.75m,1H、3.29-3.24m,1H、2.96-2.88m,1H、2.79-2.70m,1H、2.18-1.97m,2H、1.82-1.69m,1H、1.33-1.22m,2H、1.22-1.08m,3H、0.94-0.84m,1H、0.44-0.19m,4H。説明126:メチル4-1S-1-6-4-フルオロベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D126この表題の化合物D12630mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-1S-1-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチルベンゾエートD9160mgおよび4-フルオロベンジルブロミド0.074mlから出発して調製した。Na2CO3:2.5当量;反応時間:4時間;60°C。MS:ES/m/z:425.3[MH]C25H29FN2O3は、424.22を要する。キラルHPLC[PhenomenexLuxCellulose-2;移動相A:80のn-ヘキサン0.1のDEA,B:20のIPA;DAD:237nm]:ピーク1保持時間19.73分,ピーク2保持時間21.35分。説明127aおよび127b:4-1S-1-6-4-フルオロベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチル安息香酸ジアステレオ異性体1D127aおよび4-1S-1-6-4-フルオロベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチル安息香酸ジアステレオ異性体2D127bH2O/ジオキサン1/2mlの混合物中のメチル4-1S-1-6-4-フルオロベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチルベンゾエートD12680mg、0.19mmolの溶液に、LiOHH2O11.8mg、0.28mmolを添加して、得られた混合物を8時間撹拌した後に、ジオキサンをエバポレーションして除いた。その水溶液をC18カラム10g上にロードした。収集したメタノールの画分を溶媒エバポレーションした後に、80mgのジアステレオ異性体混合物を得て、これをキラルHPLC分離分取クロマトグラフィーの条件:カラム:PhenomenexLux-1;移動相:n-ヘキサン/EtOH/TFA65/35/0.5v/v;流速10ml/分;DAD:235nmにかけた。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に2つの分離したピークを得て、それらの各々1つを真空中でエバポレートして、H2O/MeOH5/1mlの中に再溶解して、NaHCO3を用いてpHを約8まで塩基性にして、SPE-C18カラム10gにロードした。そのメタノールの相をエバポレートして、得られた残渣をSPE-Siカラム1g上で濾過して、ここではDCM/MeOH90/10で溶出した。収集した画分を、分離した画分の溶媒エバポレーションの後に、2つのジアステレオ異性体D127a23mgおよびD127b13mgを得た。D127aジアステレオ異性体1:保持時間:6.7分MS:ES/m/z:411.3[MH]C24H27FN2O3は、410.20を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.99d,J=8.0Hz,2H、7.46d,J=8.0Hz,2H、7.40-7.31m,2H、7.05t,J=8.5Hz,2H、5.16-5.05m,1H、3.87d,J=13.1Hz,1H、3.37m,1H、3.16-3.07m,1H、3.01-2.91m,1H、2.40-2.28m,1H、2.22-2.09m,1H、2.03-1.90m,1H、1.49d,J=7.0Hz,3H、1.19-1.13m,1H、0.97-0.87m,1H、0.39d,J=5.1Hz,4H。D127bジアステレオ異性体2:保持時間14.42分MS:ES/m/z:411.3[MH]C24H27FN2O3は、410.20を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.92d,J=8.0Hz,2H、7.48-7.28m,4H、7.05t,J=8.5Hz,2H、5.15m,1H、3.86d,J=13.2Hz,1H、3.371H,溶媒下,3.20-3.07d,J=8.6Hz,1H、2.96d,J=11.4Hz,1H、2.33m,1H、2.11m,1H、1.96br.s.,1H、1.53d,J=6.9Hz,3H、1.20-1.10m,1H、0.91d,J=12.8Hz,1H、0.48-0.24m,4H。説明128:4-1S-1-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチル安息香酸単一の未知のジアステレオ異性体D1284-1S-1-6-4-フルオロベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチル安息香酸単一の未知の光学異性体D127a14mg、0.034mmolを、EtOH3mlに溶解し、その後に、Pd/C1018mg、0.017mmolおよびギ酸アンモニウム6.5mg、0.102mmolを添加した。その不均一な溶液を、RTで24時間撹拌させておいて、次いで触媒を濾過して除き、溶媒を真空中でエバポレートして、表題の化合物D12810mgを得た。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.87d,J=7.9Hz,2H、7.36d,J=7.9Hz,2H、5.12-4.99m,1H、4.00-3.89m,1H、3.45-3.35m,1H、3.26-3.04m,1H、2.26-2.08m,2H、1.55-1.40m,J=6.7Hz,4H、1.32d,J=6.8Hz,1H、1.16-1.04m,1H、0.69-0.22m,4H。説明129:4-トリフルオロメチルベンジル4-1S-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチルベンゾエート単一の未知のジアステレオ異性体D129乾燥MeCNの中の4-1S-1-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチル安息香酸D12810mg、33.1μmolの溶液に、Na2CO317.5mg、165.4μmolおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド24mg、99.2μmolを順番に添加した。その混合物を68°Cで18時間加熱した。その固体を濾過して除き、MeCNをエバポレートして、その残渣をBiotageSNAP-Siカラム10gによって精製し、ここではDCM/EtOAc100/0~80/20の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D12914.8mgを得た。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.08d,J=8.0Hz,2H、7.66dd,J=8.0,14.4Hz,4H、7.58d,J=7.9Hz,2H、7.47d,J=7.8Hz,2H、7.39d,J=7.9Hz,2H、7.05d,J=7.7Hz,1H、5.23-5.11m,1H、4.00d,J=14.4Hz,1H、3.37d,J=14.4Hz,1H、3.06dd,J=3.1,10.6Hz,1H、2.89d,J=11.4Hz,1H、2.31-2.18m,1H、2.01-1.80m,2H、1.59-1.54m,1H、1.43d,J=6.8Hz,3H、0.90d,J=12.9Hz,1H、0.44-0.33m,3H、0.28d,J=6.8Hz,1H。説明130:メチル4-1S-1-5-メチル-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D130この表題の化合物D13019mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-1S-1-5-メチル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチルベンゾエートD9216mgおよび4-トリフルオロメチルベンジルブロミド0.011mlから出発して調製した。Na2CO3:3当量;反応時間:18時間;68°CMS:ES/m/z:489[MH]C27H31F3N2O3は、488.23を要する。説明131aおよび131b:メチル4-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体1D131aおよびメチル4-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体2D131b乾燥MeCN5mlの中のメチル4-1-4,4-ジメチルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートラセミ混合物D93190mg、057mmolの溶液に、Cs2CO3606mg、1.8mmolおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド0.115ml、0.74mmolを順番に添加して、その混合物をRTで18時間撹拌した。その固体を濾過して除き、MeCNをエバポレートして、その残渣をSPE-Siカートリッジ10gによって精製し、ここではDCM/EtOAc100/0~95/5の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、236mgのラセミ混合物を得て、これをキラルHPLC分離分取クロマトグラフィーの条件:カラム:DAICELAD-H;移動相:n-ヘキサン/EtOH/DEA80/20/0.1v/v;流速10ml/分;DAD:246nmにかけた。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に、2つの光学異性体化合物D131a147mgおよびD131b141mgを得た。D131a光学異性体1:保持時間:11.43分1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.92d,J=8.2Hz,2H、7.61d,J=7.9Hz,2H、7.39d,J=7.8Hz,2H、7.34br.s.,1H、7.25d,J=8.3Hz,2H、3.90s,3H、3.80d,J=14.4Hz,1H、3.26d,J=14.4Hz,1H、3.07d,J=9.2Hz,1H、2.71d,J=11.8Hz,1H、2.21t,1H、1.79d,J=13.1Hz,1H、1.46t,J=12.5Hz,2H、1.40-1.24m,4H、1.12d,J=7.0Hz,1H、0.99d,J=10.0Hz,6H。D131b光学異性体2:保持時間:16.66分1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.92d,J=8.1Hz,2H、7.61d,J=7.8Hz,2H、7.39d,J=7.8Hz,2H、7.34br.s.,1H、7.25d,J=8.4Hz,2H、3.90s,3H、3.80d,J=14.5Hz,1H、3.26d,J=14.5Hz,1H、3.07d,J=9.1Hz,1H、2.70br.d,J=1.0Hz,1H、2.21t,J=1.0Hz,1H、1.78d,J=1.0Hz,1H、1.46t,J=12.5Hz,2H、1.40-1.24m,4H、1.17-1.08m,1H、0.99d,J=9.9Hz,6H。説明132a,132b:メチル4-1S-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体1D132aおよびメチル4-1S-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体2D132b乾燥MeCN5mlの中のメチル4-1S-1-4,4-ジメチルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D94150mg、047mmolの溶液に、Cs2CO3462mg、1.4mmolおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド0.08ml、0.56mmolを順番に添加して、その混合物をRTで18時間撹拌した。その固体を濾過して除き、MeCNをエバポレートして、その残渣をSPE-Siカートリッジ10gによって精製し、ここではDCM/EtOAc100/0~95/5の混合物を用いて溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に140mgのジアステレオ異性体の混合物を得て、これをキラルHPLC分離分取クロマトグラフィーの条件:カラム:DAICELAD-H;移動相:n-ヘキサン/EtOH/DEA80/20/0.1v/v;流速10ml/分;DAD:246nmにかけた。収集した画分を、分離した画分の溶媒エバポレーションの後に、2つのジアステレオ異性体化合物D132a71mgおよびD132b68mgを得た。D132aジアステレオ異性体1:保持時間:8.95分1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.83d,J=8.0Hz,2H、7.48d,J=7.9Hz,2H、7.25d,J=8.1Hz,2H、7.16d,J=7.8Hz,2H、6.97-6.87m,1H、5.26-5.13m,1H、3.90s,3H、3.75-3.65m,1H、3.23-3.12m,1H、3.09-3.01m,1H、2.74-2.63m,1H、2.25-2.12m,1H、1.85-1.74m,1H、1.54-1.38m,5H、1.37-1.28m,1H、0.98d,J=9.8Hz,6H。D132bジアステレオ異性体2:保持時間:17.94分1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.05d,J=8.1Hz,2H、7.63d,J=7.9Hz,2H、7.45d,J=7.8Hz,2H、7.37d,J=8.1Hz,2H、6.98d,J=7.9Hz,1H、5.17t,J=7.2Hz,1H、4.07-3.81m,4H、3.31d,J=14.4Hz,1H、3.09dd,J=2.7,11.7Hz,1H、2.72d,J=11.8Hz,1H、2.23br.s.,1H、1.72d,J=13.1Hz,1H、1.51-1.25m,6H、0.96s,6H。説明133:メチル4-1S-1-2R-4-フルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D133この表題の化合物D13362mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-1S-1-2R-4-フルオロピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD9575mgおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド0.045mlから出発して調製した。Cs2CO3:1.3当量;反応時間:18時間;RT。MS:ES/m/z:467.0[MH]C24H26F4N2O3は、466.19を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.03d,J=7.4Hz,2H、7.63d,J=7.3Hz,2H、7.44d,J=7.7Hz,2H、7.36d,J=7.9Hz,2H、6.98d,J=6.2Hz,1H、5.17t,J=7.1Hz,1H、4.99-4.72m,1H、4.03-3.86m,4H、3.41d,J=14.1Hz,1H、3.30d,J=8.0Hz,1H、2.71d,J=12.2Hz,1H、2.50t,J=11.3Hz,1H、2.22br.s.,1H、1.97-1.63m,3H、1.45d,J=6.7Hz,3H。説明134:メチル4-1-2R-4-フルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D134この表題の化合物D13426mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-1-2R-4-フルオロピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD9639mgおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド0.015mlから出発して調製した。Cs2CO3:1.3当量;反応時間:18時間;RT。MS:ES/m/z:479.2[MH]C25H26F4N2O3は、478.19を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.93d,J=8.1Hz,2H、7.63d,J=7.8Hz,2H、7.42d,J=7.8Hz,2H、7.33br.s.,1H、7.25br.s.,2H、5.03-4.75m,1H、3.91s,3H、3.82d,J=14.2Hz,1H、3.39d,J=14.2Hz,1H、3.29dd,J=3.1,9.8Hz,1H、2.78-2.66m,1H、2.57-2.45m,1H、2.27br.s.,1H、2.01-1.68m,3H、1.41-1.27m,3H、1.22-1.12m,1H。説明135:メチル4-S-1-R-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエート単一のジアステレオ異性体D135乾燥MeCN4mlの中のメチル4-S-1-R-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD9766mg、0.20mmolの溶液に、Cs2CO3198mg、0.60mmolおよび4-トリフルオロメチルベンジルブロミド0.037ml、0.24mmolを順番に添加して、得られた混合物をRTで18時間撹拌した。その固体を濾過して除き、アセトニトリルをエバポレートして、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーSNAPHP_SiO210gによって精製し、ここではDCM/EtOAc100/0~90/10の勾配を用いて溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、逆相カラムGOLD-C1815g上で精製し、ここではH2O/MeCN0.1の酢酸を含有10/90~80/20の勾配を用いて溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D13520mgを得た。MS:ES/m/z:485.5[MH]C24H25F5N2O3は、484.18を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.03d,J=8.1Hz,2H、7.64d,J=7.9Hz,2H、7.42d,J=7.8Hz,2H、7.35d,J=8.0Hz,2H、6.85d,J=7.9Hz,1H、5.19t,J=7.2Hz,1H、3.98d,J=14.4Hz,1H、3.95-3.89m,3H、3.39d,J=14.2Hz,1H、3.27dd,J=3.3,10.6Hz,1H、2.94d,J=11.1Hz,1H、2.51-2.30m,2H、2.05-1.86m,3H、1.57-1.52m,J=6.8Hz,1H、1.48d,J=6.8Hz,3H。説明136:R-メチル4-1-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート単一の光学異性体D136この表題の化合物D13630mgは、説明135に記載の一般的な手順に従って、R-メチル4-1-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD9847mgおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド0.027mlから出発して調製した。MS:ES/m/z:497.4[MH]C25H25F5N2O3は、496.18を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.92d,J=8.2Hz,2H、7.64d,J=7.8Hz,2H、7.44-7.37m,2H、7.26d,J=8.6Hz,2H、3.91s,3H、3.84d,J=14.2Hz,1H、3.38d,J=14.2Hz,1H、3.31-3.19m,1H、2.96d,J=11.4Hz,1H、2.54-2.33m,2H、2.25-2.11m,1H、2.02br.s.,1H、1.98-1.85m,1H、1.43-1.31m,3H、1.24-1.14m,1H。説明137aおよび137b:メチル4-1-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体1D137aおよびメチル4-1-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体2D137b乾燥MeCN20mlの中のメチル4-1-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD99500mg、1.47mmol溶液に、Cs2CO31.4g、4.43mmolおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド0.27ml、1.77mmolを順番に添加して、得られた混合物をRTで12時間撹拌した。その固体を濾過して除き、溶媒をエバポレートして残渣を得て、これをBiotageSNAP-Siカートリッジ25gにかけて、ここではcHex/EtOAc90/10~70/30の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、490mgのラセミ混合物を得て、これをキラルHPLC分離分取クロマトグラフィーの条件:カラム:DAICELIC;移動相:n-ヘプタン/IPA/DEA60/40/0.1v/v流速10ml/分;DAD:248nmにかけた。収集した画分を、分離した画分の溶媒エバポレーションの後に、2つの光学異性体化合物D137a143mgおよびD137b130mgを得た。D137a光学異性体1:保持時間:10.86分。MS:ES/m/z:497.3[MH]C25H25F5N2O3は、496.18を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.97s,1H、7.86-7.77m,J=8.3Hz,2H、7.74-7.67m,J=7.8Hz,2H、7.65-7.55m,J=7.8Hz,2H、7.27-7.17m,J=8.8Hz,2H、3.87-3.77m,4H、3.39d,J=14.2Hz,1H、3.22-3.12m,1H、2.86-2.76m,1H、2.33-2.15m,J=7.8Hz,3H、2.00br.s.,2H、1.31-1.13m,4H。D137b光学異性体2:保持時間:13.81分。MS:ES/m/z:496.8[MH]C25H25F5N2O3は、496.18を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.97s,1H、7.81d,J=8.3Hz,2H、7.76-7.66m,J=8.3Hz,2H、7.66-7.56m,J=8.3Hz,2H、7.23d,J=8.3Hz,2H、3.86-3.74m,4H、3.39d,J=14.2Hz,1H、3.20-3.14m,1H、2.82d,J=12.2Hz,1H、2.35-2.16m,3H、2.07-1.81m,2H、1.34-1.13m,4H。説明138aおよび138b:メチル4-1-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体1D138aおよびメチル4-1-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体2D138b乾燥MeCN5mlの中のメチル4-1-4,4-ジフルオロピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD9950mg、0.15mmolの溶液に、Cs2CO373mg、0.22mmolおよび3-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド42mg、0.18mmolを順番に添加して、得られた混合物をRTで12時間撹拌した。その固体を濾過して除き、その溶媒エバポレートして、残渣を得て、これをBiotageSNAP-Siカートリッジ100gにロードして、ここではDCM/EtOAc100/0~90/10の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、83mgのラセミ混合物を得て、これをキラルHPLC分離分取クロマトグラフィーの条件:カラム:DAICELIC;移動相:n-ヘプタン/IPA/DEA60/40/0.1v/v;流速10ml/分;DAD:248nmにかけた。収集した画分を、分離した画分の溶媒エバポレーションの後に、2つの光学異性体化合物D138a35mgおよびD138b45mgを得た。D138a光学異性体1:保持時間:10.18分D138b光学異性体2:保持時間:15.06分説明139:メチル4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートラセミ混合物D139乾燥MeCN4mlの中のメチル4-1-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートラセミ混合物D100155mg、0.49mmolの溶液に、Cs2CO3241mg、0.74mmolおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド0.09ml、0.59mmolを順番に添加して、得られた混合物をRTで4時間撹拌した。その得られた残渣を溶媒エバポレーションした後にSNAP-Siカラム25gにロードして、ここではcHex/EtOAc65/35~40/60の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D139ラセミ混合物215mgを得た。MS:ES/m/z:472.7[MH]C26H27F3N2O3は、472.20を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.64s,1H、7.80d,J=8.3Hz,2H、7.72-7.65m,J=7.8Hz,2H、7.59d,J=7.8Hz,2H、7.22-7.15m,J=8.3Hz,2H、3.82s,3H、3.70d,J=13.7Hz,1H、3.56d,J=14.2Hz,1H、3.17dd,J=7.1,12.5Hz,1H、2.99t,J=6.1Hz,1H、2.32dd,J=4.2,12.5Hz,1H、2.18td,J=6.7,13.9Hz,1H、1.68td,J=4.3,9.0Hz,1H、1.30-1.20m,2H、1.20-1.08m,2H、1.08-0.90m,2H、0.67dt,J=4.2,8.2Hz,1H、0.22q,J=4.4Hz,1H。説明140aおよび140b:メチル4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体1D140aおよびメチル4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体2D140bメチル4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートラセミ混合物189mgD139を、キラルHPLC分離分取クロマトグラフィーの条件:カラム:DAICELIC;移動相:n-ヘプタン/IPA/DEA60/40/0.1v/v流速10ml/分;DAD:248nmにかけた。収集した画分を、分離した画分の溶媒エバポレーションの後に、2つのジアステレオ異性体化合物D140a78mgおよびD140b82mgを得た。D140atransの相対立体化学を有する光学異性体1:保持時間:12.89分。MS:ES/m/z:472.7[MH]C26H27F3N2O3は、472.20を要する。キラルHPLC:[DAICELAD-H;移動相A:70のn-ヘプタン0.1のDEA,B:30のIPA;DAD:248nm]:ピークの保持時間:12.9分。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.65s,1H、7.80d,J=8.3Hz,2H、7.72-7.65m,J=7.8Hz,2H、7.62-7.56m,J=7.8Hz,2H、7.19d,J=8.3Hz,2H、3.82s,3H、3.70d,J=13.7Hz,1H、3.56d,J=14.2Hz,1H、3.17dd,J=7.1,12.5Hz,1H、2.99t,J=6.1Hz,1H、2.32dd,J=4.2,12.5Hz,1H、2.23-2.14m,1H、1.69br.s.,1H、1.30-1.22m,2H、1.20-1.13m,1H、1.11dd,J=3.2,6.1Hz,1H、1.05-0.93m,2H、0.70-0.64m,1H、0.22d,J=4.9Hz,1H。D140btransの相対立体化学を有する光学異性体2:保持時間:18.26分。MS:ES/m/z:473.6[MH]C26H27F3N2O3は、472.20を要する。キラルHPLC:[DAICELAD-H;移動相A:60のn-ヘプタン0.1のDEA,B:40のIPA;DAD:248nm]:ピークの保持時間:18.2分1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.65s,1H、7.83-7.77m,J=8.3Hz,2H、7.71-7.64m,J=7.8Hz,2H、7.62-7.54m,J=8.3Hz,2H、7.22-7.14m,J=8.8Hz,2H、3.82s,3H、3.70d,J=13.7Hz,1H、3.56d,J=14.2Hz,1H、3.17dd,J=7.1,12.5Hz,1H、2.99t,J=6.1Hz,1H、2.32dd,J=4.2,12.5Hz,1H、2.23-2.11m,1H、1.68d,J=12.7Hz,1H、1.30-1.21m,2H、1.16dd,J=4.2,6.1Hz,1H、1.11dd,J=3.2,6.1Hz,1H、1.05-0.92m,2H、0.68td,J=4.3,8.1Hz,1H、0.22d,J=4.9Hz,1H。説明141:メチル4-1-3-3-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD141この表題の化合物D14153mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-1-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D10048mg、0.15mmolおよび3-トリフルオロメチルベンジルブロミド0.040ml、0.17mmolから出発して調製した。Cs2CO3:2当量;反応時間:4時間;反応温度:RT。MS:ES/m/z:473[MH]C26H27F3N2O3は、472.20を要する。説明142:メチル4-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D142この表題の化合物D1426.8mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-1-3R-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D10117.5mgおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド0.01mlから出発して調製した。Cs2CO3:1.5当量;反応時間:20時間;RT。MS:ES/m/z:473.2[MH]C26H27F3N2O3は、472.20を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.01-7.84m,J=8.3Hz,2H、7.66-7.60m,J=8.8,8.8Hz,2H、7.57-7.39m,3H、7.28-7.09m,J=8.1Hz,2H、4.03-3.65m,5H、3.13-2.81m,1H、2.06m,2H、1.80-0.988H,残留溶媒下,0.71-0.24m,2H。説明143:メチル4-1S-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D143この表題の化合物D14310mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-1S-1-3R-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D10220mgおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド0.012mlから出発して調製した。Cs2CO3:1.5当量;反応時間:20時間;RT。MS:ES/m/z:461.1[MH]C25H27F3N2O3は、460.20を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.02d,J=7.0Hz,2H、7.89-7.06m,7H、5.24-5.04m,1H、4.19-3.69m,5H、3.13-2.76m,1H、2.43-1.81m,2H、1.81-1.067H残留溶媒下,0.66-0.16m,2H。説明144:メチル4-S-1-R-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD144この表題の化合物D14460mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-S-1-R-ピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD10350mgおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド0.056mlから出発して調製した。Na2CO3;反応時間:5時間;70°C。MS:ES/m/z:434.8[MH]C23H25F3N2O3は、434.18を要する。キラルHPLC[PhenomenexLuxCellulose-1;移動相A:70のn-ヘキサン0.1のDEA,B:30のIPA;DAD:235nm]:ピークの保持時間:10.50分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.07d,J=8.3Hz,1H、8.04-7.99m,J=7.8Hz,2H、7.40-7.34m,J=8.3Hz,2H、5.14quin,J=7.3Hz,1H、3.93s,3H、3.83dd,J=5.1,9.0Hz,1H、3.06td,J=6.8,10.3Hz,1H、2.92td,J=6.1,10.3Hz,1H、2.22-2.10m,1H、1.91qd,J=6.4,12.7Hz,1H、1.77-1.67m,2H、1.51d,J=7.3Hz,3H。説明145:メチル4-S-1-R-1-4-フルオロベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD145この表題の化合物D14522mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-S-1-R-ピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD10350mgおよび4-フルオロベンジルブロミド0.045mlから出発して調製した。Na2CO3;反応時間:5時間;70°C。MS:ES/m/z:385[MH]C22H25FN2O3は、384.18を要する。キラルHPLC[PhenomenexLuxCellulose-1;移動相A:80のn-ヘキサン0.1のDEA,B:20のIPA;DAD:235nm]:ピークの保持時間14.18分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.02d,J=7.8Hz,2H、7.64d,J=7.8Hz,1H、7.34d,J=8.3Hz,2H、7.28-7.24m,2H、7.10-7.02m,2H、5.15-5.05m,1H、3.93s,3H、3.85d,J=13.2Hz,1H、3.58d,J=12.7Hz,1H、3.25dd,J=4.6,10.5Hz,1H、3.08br.s.,1H、2.43d,J=5.9Hz,1H、2.29-2.16m,1H、1.84d,J=10.8Hz,2H、1.74-1.61m,1H、1.42d,J=6.8Hz,3H説明146:メチル4-1-3R-2-3-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD146この表題の化合物D14667mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチルメチル4-1-3R-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD10437mg、0.12mmolおよび3-トリフルオロメチルベンジルブロミド0.029ml、0.19mmolから出発して調製した。Cs2CO3:2当量;反応時間:6時間;反応温度:RT。MS:ES/m/z:459[MH]C25H25F3N2O3は、458.18を要する。説明147:メチル4-1-1R,3R,5R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートsyn体のジアステレオ異性体D147MeCN80mlの中のメチル4-1-1R,3R,5R-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD1041.7g,5.7mmolの溶液に、Cs2CO32.8g,8.5mmolおよび4-トリフルオロメチルベンジルブロミド1.6g,6.8mmolを添加して、得られた混合物をRTで4時間撹拌した。溶媒をエバポレートして、その残渣をSNAP-Siカートリッジ100g上にロードして、ここではDCM/AcOEt10/0~DCM/AcOEt9/1の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物D1472.41gを得た。MS:ES/m/z:459[MH]C25H25F3N2O3は、458.18を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.35s,1H、7.81-7.74m,4H、7.73-7.68m,2H、7.03d,J=8.3Hz,2H、4.04-3.97m,1H、3.86-3.75m,4H、3.54dd,J=2.2,10.0Hz,1H、2.77-2.69m,1H、2.25-2.12m,1H、2.05-1.95m,1H、1.49-1.26m,2H、1.22-1.04m,3H、0.47q,J=7.0Hz,1H、0.22-0.14m,1H。説明148:メチル4-1-1S,3R,5S-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートanti体のジアステレオ異性体D148この表題の化合物D148100.8mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-1-1S,3R,5S-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートジアステレオ異性体transD10571.9mgおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド0.047mlから出発して調製した。Na2CO3:3当量;反応時間:18時間;68°C。MS:ES/m/z:459.4[MH]C25H25F3N2O3は、458.18を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.96d,J=8.3Hz,2H、7.85-7.72m,1H、7.65d,J=7.8Hz,2H、7.48d,J=7.5Hz,2H、7.26d,J=8.3Hz,2H、3.91s,3H、3.82-3.71m,1H、3.62-3.47m,1H、2.98-2.85m,1H、2.76-2.64m,1H、2.59-2.46m,1H、2.06-1.91m,1H、1.53-1.44m,1H、1.38br.s.,1H、1.34-1.13m,3H、0.64br.s.,1H、0.32-0.19m,1H。説明149:メチル4-1S-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D149この表題の化合物D14914mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-1S-1-3R-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドエチルベンゾエートD10611mgおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド0.007mlから出発して調製した。Na2CO3:3当量;反応時間:18時間;68°CMS:ES/m/z:447.4[MH]C24H25F3N2O3は、446.18を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.03d,J=8.1Hz,4H、7.80-7.70m,1H、7.69-7.58m,4H、7.56-7.47m,4H、7.47-7.41m,1H、7.37d,J=8.0Hz,4H、5.13-5.04m,1H、5.04-4.95m,1H、3.98d,J=13.3Hz,1H、3.93s,6H、3.87-3.79m,1H、3.75d,J=13.3Hz,1H、3.54d,J=7.2Hz,2H、2.96-2.87m,1H、2.73-2.60m,2H、2.49-2.41m,1H、2.26-2.20m,2H、1.95-1.84m,1H、1.49d,J=4.0Hz,1H、1.45d,J=7.0Hz,3H、1.40d,J=6.9Hz,4H、0.68-0.58m,1H、0.42d,J=7.6Hz,1H、0.30-0.19m,1H、0.05--0.05m,1H。説明150:メチル4-1S-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドエチルベンゾエート単一のジアステレオ異性体D150この表題の化合物D15072mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-1S-1-3R-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドエチルベンゾエートD10748mgおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド0.031mlNa2CO3:3当量;反応時間:18時間;68°Cから出発して調製した。MS:ES/m/z:447.4[MH]C24H25F3N2O3は、446.18を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.04d,J=8.1Hz,2H、7.66d,J=7.7Hz,2H、7.51d,J=7.3Hz,2H、7.46-7.41m,1H、7.37d,J=8.1Hz,2H、5.14-5.03m,1H、3.94s,3H、3.88-3.78m,1H、3.64-3.51m,1H、2.97-2.88m,1H、2.74-2.65m,1H、2.51-2.37m,1H、1.97-1.84m,1H、1.56-1.51m,1H、1.45d,J=6.9Hz,3H、0.68-0.59m,1H、0.31-0.20m,1H。説明151:R-メチル4-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD151この表題の化合物D151100mgは、置換のベンジルアミン類の調製に関する一般的な手順に従って、R-メチル4-1-4,4-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD10870mgおよび4-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド0.041mlから出発して調製した。Cs2CO3:1.5当量;反応時間:20時間、RT。MS:ES/m/z:475.4[MH]C26H29F3N2O3は、474.21を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.95d,J=8.1Hz,2H、7.88br.s.,1H、7.63d,J=7.7Hz,2H、7.41d,J=7.6Hz,2H、7.23d,J=8.1Hz,2H、3.91s,4H、3.57d,J=13.5Hz,1H、3.37dd,J=6.5,9.7Hz,1H、2.84d,J=9.2Hz,1H、2.29d,J=9.2Hz,1H、2.23-2.12m,1H、1.73dd,J=6.2,13.1Hz,1H、1.43-1.35m,1H、1.34-1.28m,2H、1.25-1.19m,1H、1.11d,J=19.4Hz,6H。説明152aおよび152b:メチル4-1S-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルアゼチジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D152aおよびメチル4-1S-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルアゼチジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエート単一のジアステレオ異性体D152b乾燥MeCN5mlの中のメチル4-1S-1-アゼチジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D10960mg、0.23mmolの溶液に、Cs2CO3223.6mg、0.68mmolおよび4-トリフルオロメチルベンジルブロミド0.042ml、0.27mmolを順番に添加して、得られた混合物をRTで18時間撹拌した。その固体を濾過して除き、溶媒をエバポレートして、その残渣をBiotageSNAPHP-Siカラム10gによって精製し、ここではDCM/EtOAc100/0~90/10の勾配で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、23mgのジアステレオ異性体の混合物を得て、これをキラルHPLC分離分取クロマトグラフィーの条件:カラム:DAICELAD-H;移動相:n-ヘプタン/EtOH/DEA70/30/0.1v/v流速10ml/分;DAD:235nmにかけた。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に、表題の化合物D152aジアステレオ異性体混合物6mgおよびD152bジアステレオ異性体27mgを得た。D152b単一のジアステレオ異性体:保持時間:15.8分1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.03d,J=8.1Hz,2H、7.63d,J=7.8Hz,2H、7.41d,J=7.8Hz,2H、7.34d,J=8.1Hz,2H、7.20d,J=7.9Hz,1H、5.04-4.92m,1H、3.94s,3H、3.82-3.65m,3H、3.44t,J=6.6Hz,1H、3.11d,J=8.0Hz,1H、2.45d,J=8.6Hz,1H、2.14-1.99m,1H、1.19d,J=6.8Hz,3H。説明153:メチル4-1S-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートsyn体のジアステレオ異性体混合物D153この表題の化合物D15385mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Aに従って、3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸D11055mgおよびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド43.3mgから出発して調製した。EDC.HCl:1.05当量;反応時間:18時間;RT。MS:ES/m/z:447.3[MH]C24H25F3N2O3は、446.18を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.04d,J=8.0Hz,2H、7.97d,J=8.0Hz,2H、7.63d,J=7.7Hz,2H、7.49d,J=7.8Hz,2H、7.44-7.31m,6H、7.27-7.05m,4H、5.30-5.09m,2H、3.93d,J=6.0Hz,7H、3.77d,J=13.8Hz,1H、3.55-3.39m,3H、3.34d,J=13.6Hz,1H、3.05dd,J=9.5,13.1Hz,2H、2.56t,J=9.4Hz,2H、1.86d,J=17.4Hz,2H、1.57d,J=6.8Hz,3H、1.53d,J=3.1Hz,2H、1.44d,J=6.8Hz,3H、0.76-0.59m,2H、0.58-0.40m,2H。説明154aおよび154b:メチル4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体1D154aおよびメチル4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体2D154bDCM5mlの中の3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸D11055mg、0.19mmolの溶液に、HOBT.H2O39mg、0.19mmol、EDCHCl35mg、0.20mmolを添加して、その混合物をRTに30分間撹拌した。メチル4-1-アミノシクロプロピルベンゾエートハイドロクロライド43.3mg、0.19mmolを添加して、得られた混合物をRTで18時間撹拌した。次いで、その混合物をDCMで希釈し、飽和溶液NaHCO32×10ml、次いで水10mlを用いて洗浄した。収集した有機相を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒エバポレーションした後、残渣を得て、これをSPE-Siカートリッジ5g9によって精製し、ここではDCM/EtOAc80/20の混合物で溶出した。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、表題の化合物の50mgのラセミ混合物を得て、これをキラルHPLC分離分取クロマトグラフィーの条件:カラム:DAICELAD-H;移動相:n-ヘプタン/EtOH/DEA60/40/0.1v/v流速10ml/分;DAD:249nmにかけた。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、2つの光学異性体D154a10mgおよびD154b15mgを得た。D154asynの相対立体化学を有する光学異性体1:保持時間:10.1分MS:ES/m/z:459[MH]C25H25F3N2O3は、458.18を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.96d,J=8.3Hz,2H、7.63d,J=7.8Hz,2H、7.48-7.32m,2H、7.26d,J=8.8Hz,2H、3.91s,4H、3.55-3.35m,2H、3.19-3.00m,1H、2.69-2.47m,1H、2.03-1.83m,1H、1.49-1.37m,1H、1.36-1.24m,2H、1.21-1.14m,1H、0.88-0.72m,1H、0.68-0.50m,1HD154bsynの相対立体化学を有する光学異性体2:保持時間:18.1分MS:ES/m/z:459[MH]C25H25F3N2O3は、458.18を要する。説明155:メチル4-1S-1-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキサミドエチルベンゾエートD155この表題の化合物D15512mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Cに従って、2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボン酸D11122.5mgおよびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド17mgから出発して調製した。反応時間:2時間;60°C。MS:ES/m/z:475.1[MH]C26H29F3N2O3は、474.21を要する。説明156:メチル4-1-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD156この表題の化合物D15612mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Cに従って、2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボン酸D11122.5mgおよびメチル4-1-アミノシクロプロピルベンゾエートハイドロクロライド18mgから出発して調製した。反応時間:2時間;60°CMS:ES/m/z:487.4[MH]C27H29F3N2O3は、486.21を要する。説明157:R-メチル4-1-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD157この表題の化合物D1575mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Bに従って、リチウムR-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキシレートD11220mgおよびメチル4-1-アミノシクロプロピルベンゾエートハイドロクロライド17.2mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:475.4[MH]C26H29F3N2O3は、474.21を要する。説明158:メチル4-S-1-R-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD158この表題の化合物D15810mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Bに従って、リチウムR-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキシレートD11220mgおよびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド16.32mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:463.4[MH]C25H29F3N2O3は、462.21を要する。説明159:R-メチル4-1-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD159この表題の化合物D15913mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Aに従って、リチウムR-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD11321mgおよびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド16.3mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:461.4[MH]C25H27F3N2O3は、460.20を要する。説明160:メチル4-S-1-2R,4S-4-フルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD160この表題の化合物D16067.3mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Aに従って、リチウム2R,4S-4-フルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD11460mgおよびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド43.5mgから出発して調製した。反応時間:18時間;RT。MS:ES/m/z:475.2[MHNa]C23H24F4N2O3は、452,17を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.01d,J=8.1Hz,2H、7.75-7.46m,5H、7.36d,J=8.1Hz,2H、5.32-5.00m,2H、4.01d,J=13.2Hz,1H、3.92s,3H、3.70d,J=13.2Hz,1H、3.54-3.33m,2H、2.73-2.41m,2H、2.31-2.11m,1H、1.42d,J=6.8Hz,3H。説明161:リチウム4-S-1-2R,4S-4-フルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD161この表題の化合物D16150mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Aに従って、メチル4-S-1-2R,4S-4-フルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD16067.3mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:439.2[M-Li2H]C22H21F4LiN2O3は、444.16を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.90d,J=7.9Hz,2H、7.71s,4H、7.27d,J=8.1Hz,2H、5.28-5.07m,1H、4.95-4.881H溶媒下,4.00-3.90m,1H、3.83s,1H、3.43-3.35m,2H、2.83-2.50m,2H、2.16-1.98m,1H、1.34d,J=7.0Hz,3H。説明162:4-S-1-2R,4S-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸D162リチウム4-S-1-2R,4S-4-フルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD16147mgおよび10wのPd/C5mgが含有されるMeOH5mlの懸濁物および1MのHCl0.5mlを、一定流量のH2のもとで、3時間撹拌した。触媒を濾過して除き、溶媒をエバポレートして、残渣を得て、これを、cHexとともに粉砕し、濾過して表題の化合物D16222mgを得た。MS:ES/m/z:281.2[MH]C14H17FN4O3は、280.12を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:8.99-8.87m,1H、8.09-7.98m,2H、7.52-7.46m,2H、5.60-5.36m,1H、5.20-5.06m,1H、4.55-4.44m,1H、3.86-3.72m,1H、3.66-3.47m,1H、2.94-2.72m,1H、2.65-2.45m,1H、1.54d,J=7.0Hz,3H。説明163:4-トリフルオロメチルベンジル4-S-1-2R,4S-4-フルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD163この表題の化合物D16331mgは、置換のベンジルアミン調製に関する一般的な手順に従って、4-S-1-2R,4S-4-フルオロピロリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸D16222mgから出発して調製した。Na2CO3:4当量;反応時間:18時間;68°CMS:ES/m/z:597.4[MH]C30H27F7N2O3は、596.54を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.05d,J=8.1Hz,2H、7.72-7.52m,7H、7.45d,J=7.8Hz,2H、7.37d,J=8.1Hz,2H、5.42s,2H、5.27-4.99m,2H、4.01d,J=13.3Hz,1H、3.71d,J=13.3Hz,1H、3.47-3.32m,2H、2.72-2.45m,2H、2.29-2.09m,1H、1.40d,J=7.0Hz,3H。説明164:メチル4-S-1-R-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD164この表題の化合物D16437mgは、アミド類の調製に関する一般的な手順方法Aに従って、リチウムR-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートD11551mgおよびS-メチル4-1-アミノエチルベンゾエートハイドロクロライド35mgから出発して調製した。反応時間:48時間;RT。MS:ES/m/z:471.2[MH]C23H23F5N2O3は、470,16を要する。説明165:メチル4-S-1-R-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD165メチル4-S-1-R-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD16433mgおよび10wPd/C5mgが含有されるMeOH5mlの懸濁物および1MのHCl0.5mlを、一定流のH2のもとで、3時間撹拌した。触媒を濾過して除き、溶媒をエバポレートして残渣を得て、これを、cHexとともに粉砕し、濾過して表題の化合物D16530mgを得た。MS:ES/m/z:313.2[MH]C23H23F5N2O3は、312.13を要する。説明166:メチル4-S-1-R-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD166この表題の化合物D16616.5mgは、置換のベンジルアミン調製に関する一般的な手順に従って、メチル4-S-1-R-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD16530mgおよび4-トリフルオロメチルベンジルブロミド33mgから出発して調製した。Na2CO3:2.5当量;反応時間:18時間;68°C。MS:ES/m/z:471[MH]C23H23F5N2O3は、470.16を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.04d,J=7.8Hz,2H、7.67d,J=7.8Hz,2H、7.43d,J=7.8Hz,2H、7.35d,J=7.8Hz,3H、5.10t,J=7.1Hz,1H、4.01d,J=13.7Hz,1H、3.94s,3H、3.68d,J=13.2Hz,1H、3.61-3.54m,1H、3.36d,J=6.8Hz,1H、2.87d,J=17.1Hz,2H、2.29br.s.,1H、1.45d,J=6.8Hz,3H。実施例1:リチウム4-1S-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物E1この表題の化合物E170mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Aに従って、メチル4-1S-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD11675mgから出発して調製した。LiOH:1.2当量;反応時間:3時間;RT。MS:ES/m/z:435[M-Li2H]C23H24F3LiN2O3は、440.19を要する。キラルHPLC:[PhenomenexLuxCellulose-1;移動相A:70のn-ヘキサン0.5のTFA,B:30のEtOH;DAD:230nm]:ピーク1保持時間:7.51分;ピーク2保持時間:38.92分。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.20br.s.,2H7.81d,2H7.75d,2H7.66d,4H7.50-7.61m,4H7.10-7.31m,4H4.98br.s.,2H3.73t,2H3.20d,2H2.83d,2H2.74d,2H1.93br.s.,2H1.56-1.82m,6H1.46d,3H1.41br.s.,1H1.35dd,6H1.25br.s.,2H。実施例2:リチウム4-S-1-R-1-4-フルオロベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートE2この表題の化合物E28mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Aに従って、メチル4-S-1-R-1-4-フルオロベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD11710mgから出発して調製した。LiOH:1.5当量;反応時間:3時間;RTMS:ES/m/z:385.3[M-Li2H]C22H24FLiN2O3は、390.19を要する。キラルHPLC:[DAICELOD-H;移動相A:60のn-ヘキサン0.5のTFA,B:40のEtOH;DAD:235nm]:ピークの保持時間:5.68分。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.94d,J=7.9Hz,2H、7.45-7.27m,4H、7.03t,J=8.5Hz,2H、5.11d,J=6.9Hz,1H、3.75d,J=13.1Hz,1H、3.17d,J=13.2Hz,1H、2.81br.s.,2H、2.05-1.94m,1H、1.91-1.64m,3H、1.58br.s.,2H、1.48d,J=6.9Hz,3H、1.40-1.25m,1H実施例3:リチウム4-S-1-R-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートE3この表題の化合物E321.3mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Aに従って、メチル4-S-1-R-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD11824mgから出発して調製した。LiOH:1.5当量;反応時間:3時間;RTMS:ES/m/z:435.2[M-Li2H]C23H24F3LiN2O3は、440.19を要する。キラルHPLC[DAICELOD-H;移動相A:60のn-ヘキサン0.5のTFA,B:40のEtOH;DAD:235nm]:ピークの保持時間:6.09分。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.93d,J=7.9Hz,2H、7.65-7.57m,2H、7.57-7.49m,2H、7.36d,J=7.9Hz,2H、5.16-5.04m,1H、3.88-3.78m,1H、3.27s,1H、2.86d,J=10.3Hz,2H、2.09-1.95m,1H、1.94-1.65m,3H、1.59br.s.,2H、1.46d,J=6.9Hz,3H、1.41-1.26m,1H。実施例4:リチウムR-4-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートE4この表題の化合物E450mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Aに従って、R-メチル4-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD11974mgから出発して調製した。LiOH:3当量;反応時間:3時間;RTMS:ES/m/z:447.2[M-Li2H]C24H24F3LiN2O3は、452.19を要する。キラルHPLC:[DAICELOD-H;移動相A:80のn-ヘキサン0.2のTFA,B:20のEtOH;DAD:243nm]:ピークの保持時間:22.92分。実施例5:リチウムR-4-1-1-4-クロロベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートE5この表題の化合物E531mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Aに従って、R-メチル4-1-1-4-クロロベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD12045mgから出発して調製した。LiOH:3当量;反応時間:3時間;RTMS:ES/m/z:413[M-Li2H]C23H24ClLiN2O3は、418.16を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.85d,J=8.0Hz,2H、7.33d,J=4.9Hz,4H、7.23d,J=8.1Hz,2H、4.90-4.821H溶媒下ピーク,3.79-3.65m,1H、3.21-3.07m,1H、2.93-2.75m,2H、2.06-1.86m,2H、1.86-1.68m,2H、1.66-1.50m,2H、1.41-1.15m,4H。実施例6:リチウムR-4-1-1-4-シアノベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートE6この表題の化合物E634mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Aに従って、R-メチル4-1-1-4-シアノベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD12135mgから出発して調製した。LiOH:3当量;反応時間:3時間;RTMS:ES/m/z:404[M-Li2H]C24H24LiN3O3は、409.20を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.90-7.79m,2H、7.74-7.65m,2H、7.62-7.54m,2H、7.28-7.17m,2H、4.90-4.821H溶媒下ピーク,3.84-3.72m,1H、3.28-3.19m,1H、2.92-2.77m,2H、2.07-1.89m,2H、1.87-1.68m,2H、1.65-1.53m,2H、1.43-1.10m,4H。実施例7:4-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸単一の未知の光学異性体E7手順A:この表題の化合物E754mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Bに従って、メチル4-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD122b100mgから出発して調製した。LiOH:4当量;反応時間:18時間;RTMS:ES/m/z:473.4[MH]C26H27F3N2O3は、472.20を要する。キラルHPLC:[DAICELAD-H;移動相A:90のn-ヘプタン0.2のTFA,B:10のEtOH;DAD:245nm]:ピークの保持時間:18.97分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.97d,J=8.0Hz,2H、7.74-7.35m,5H、7.26br.s.,1H、3.86d,J=14.1Hz,1H、3.38d,J=14.1Hz,1H、3.08d,J=7.8Hz,1H、2.91d,J=9.8Hz,1H、2.27br.s.,1H、2.05t,J=11.2Hz,1H、1.84br.s.,1H、1.50-1.24m,4H、1.14br.s.,1H、0.98d,J=12.7Hz,1H、0.53-0.23m,4H。手順B:メチル4-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD12317.7g、36.38mmolを、ジオキサン485mlと水242mlとの間で分配した後に、LiOHH2O6.1g、145.5mmolを添加した。その混合物をRTで10時間撹拌した。水200mlを添加し、続いて酢酸5.27mlを添加した。ジオキサンをエバポレートして除き、その水溶液のpHが約4の値に達するまで酢酸を添加した。その白色固体を反応物から濾過して、真空下で一晩、次いで、40°Cで、真空下で24時間乾燥して、表題の化合物E716.7gを得た。MS:ES/m/z:473.3[MH]C26H27F3N2O3は、472.20を要する。キラルHPLC:[DAICELAD-H;移動相A:90のn-ヘプタン0.2のTFA,B:10のEtOH;DAD:245nm]:ピークの保持時間:19.07分。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:12.92-12.51m,1H、8.83-8.62m,1H、7.85-7.75m,2H、7.74-7.57m,4H、7.26-7.14m,2H、3.87-3.72m,1H、3.27-3.20m,1H、2.99-2.86m,1H、2.79-2.69m,1H、2.19-1.98m,2H、1.86-1.70m,1H、1.32-1.07m,5H、0.94-0.82m,1H、0.46-0.17m,4H。実施例8:4-1-6-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメチル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸単一の未知の光学異性体E8この表題の化合物E835mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、メチル4-1-6-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメチル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD12447mgから出発して調製した。LiOH:4当量;反応時間:5時間;RTMS:ES/m/z:474.2[MH]C25H26F3N3O3は、473.19を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:8.74s,1H、8.10d,J=8.3Hz,1H、7.90d,J=8.3Hz,2H、7.79d,J=7.8Hz,1H、7.31d,J=8.3Hz,2H、3.88d,J=14.2Hz,1H、3.39d,J=14.2Hz,2H、3.06dd,J=2.7,10.5Hz,1H、2.84d,J=11.2Hz,1H、2.37-2.12m,2H、2.04-1.88m,1H、1.45-1.14m,6H、0.94d,J=11.2Hz,1H、0.51-0.28m,4H。実施例9:4-1-6-3-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸単一の未知の光学異性体E9この表題の化合物E939mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、メチル4-1-6-3-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート単一の未知の光学異性体D12560.7mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:473.2[MH]C26H27F3N2O3は、472.20を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:12.90-12.63m,1H、8.71-8.64m,1H、7.81-7.74m,2H、7.72-7.66m,2H、7.64-7.55m,2H、7.22-7.11m,2H、3.77-3.66m,1H、3.60-3.47m,1H、3.22-3.11m,1H、3.03-2.95m,1H、2.39-2.29m,1H、2.25-2.11m,1H、1.76-1.64m,1H、1.31-1.19m,3H、1.19-1.07m,3H、1.07-0.91m,2H、0.73-0.59m,1H、0.26-0.17m,1H。実施例10:4-1S-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチル安息香酸単一の未知のジアステレオ異性体E10この表題の化合物E106.4mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Bに従って、4-トリフルオロメチルベンジル4-1S-1-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチルベンゾエートD12915mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:461[MH]C25H27F3N2O3は、460.20を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.98d,J=7.8Hz,2H、7.71-7.51m,4H、7.44d,J=7.6Hz,2H、5.21-5.02m,1H、4.00-3.79m,1H、3.11-2.96m,1H、2.95-2.79m,1H、2.34-2.06m,2H、2.04-1.87m,1H、1.47d,J=6.9Hz,3H、1.38-1.23m,1H、1.23-1.08m,1H、1.00-0.81m,2H、0.48-0.24m,4H。実施例11:4-1S-1-5-メチル-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチル安息香酸ジアステレオ異性体混合物E11この表題の化合物E114.5mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Bに従って、メチル4-1S-1-5-メチル-6-4-トリフルオロメチルベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキサミドエチルベンゾエートD13019mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:475.4[MH]C26H29F3N2O3は、474.21を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.96d,J=7.8Hz,1H、7.76d,J=7.8Hz,1H、7.68s,2H、7.56d,J=7.8Hz,1H、7.47-7.31m,2H、7.15d,J=7.8Hz,1H、5.11-4.94m,1H、3.51t,J=13.4Hz,1H、2.73dd,J=12.0,19.8Hz,1H、2.65-2.46m,1H、2.37-2.18m,1H、2.05t,J=12.0Hz,1H、1.58-1.24m,7H、1.18-1.00m,1H、0.94d,J=11.2Hz,1H、0.49br.s.,2H、0.27d,J=6.8Hz,2H。実施例12:4-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸単一の未知の光学異性体E12この表題の化合物E1288.4mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Cに従って、メチル4-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体2D131b141mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間MS:ES/m/z:475.4[MH]C26H29F3N2O3は、474.21を要する。キラルHPLC:[DAICELAD-H;移動相A:70のn-ヘプタン0.1のAcOH,B:30のEtOH;DAD:245nm]:ピークの保持時間:11.4分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:7.97d,J=8.1Hz,2H、7.62d,J=7.8Hz,2H、7.41d,J=7.4Hz,3H、7.27br.s.,2H、3.82d,J=14.0Hz,1H、3.29d,J=13.5Hz,1H、3.10d,J=7.7Hz,1H、2.73d,J=10.0Hz,1H、2.23br.s.,1H、1.81d,J=13.1Hz,1H、1.49t,J=12.1Hz,2H、1.42-1.27m,4H、1.13br.s.,1H、1.05-0.92m,6H実施例13:4-1S-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸単一の未知のジアステレオ異性体E13この表題の化合物E1354.6mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Cに従って、メチル4-1S-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体2D132b69mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:463.4[MH]C25H29F3N2O3は、462.21を要する。キラルHPLC:[DAICELAD-H;移動相A:70のn-ヘプタン0.1のDEA,B:30のEtOH;DAD:235nm]:ピークの保持時間:10.4分。実施例14:4-1S-1-2R-4-フルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸ジアステレオ異性体混合物E14この表題の化合物E1442mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、メチル4-1S-1-2R-4-フルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD13362mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:5時間。MS:ES/m/z:471.3[MH]C23H24F4N2O3は、452.17を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.99d,J=8.1Hz,2H、7.66-7.36m,6H、5.18-5.04m,1H、3.88-3.76m,1H、2.80-2.67m,1H、2.55-2.35m,1H、2.19-1.75m,4H、1.49d,J=7.0Hz,3H、1.14d,J=6.1Hz,3H。実施例15:4-1-2R-4-フルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸ジアステレオ異性体混合物E15この表題の化合物E1515.8mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、メチル4-1-2R-4-フルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD13425mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:5時間MS:ES/m/z:471.3[MH]C23H24F4N2O3は、452.17を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.91d,J=8.1Hz,2H、7.69-7.53m,4H、7.31d,J=8.1Hz,2H、5.06-4.91m,1H、3.84d,J=13.7Hz,1H、3.24br.s.,1H、2.72d,J=11.8Hz,1H、2.42br.s.,1H、2.22-1.77m,3H、1.47-1.16m,6H。実施例16:4-S-1-R-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸E16この表題の化合物E1615mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、メチル4-S-1-R-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD13520mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:471.3[MH]C23H23F5N2O3は、470.16を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.63-8.54m,1H、7.87-7.77m,2H、7.74-7.63m,2H、7.60-7.51m,2H、7.40-7.27m,2H、5.06-4.92m,1H、3.76d,J=13.8Hz,1H、3.37-3.321H残留溶媒下,3.23-3.10m,J=7.1Hz,1H、2.85-2.74m,J=11.7Hz,1H、2.32-2.04m,3H、2.05-1.83m,2H、1.37d,J=6.8Hz,3H。実施例17:R-4-1-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸E17手順A:R-メチル4-1-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD13630mg、60.4mmolを、ジオキサン2mlと水2mlとの間で分配した後に、LiOHH2O10mg、242mmolを添加した。その混合物をRTで18時間撹拌し、次いでジオキサンをエバポレートして除いた。その水溶液を、逆相Porapakカートリッジ5g上にロードして、ここではH2O0.1のCH3CO2Hを含むを用い、次いでMeCN0.1のCH3CO2Hを含むを用いて溶出する。収集した画分を溶媒エバポレーションした後に、19mgのラセミ混合物を得て、これをキラルHPLC分離分取クロマトグラフィーの条件:カラム:DAICELAD-H;移動相:n-ヘプタン/EtOH/TFA60/40/0.1v/v流速10ml/分;DAD:245nmにかけた。収集した画分の溶媒エバポレーションの後に、表題の化合物E1711mgを得た。MS:ES/m/z:483.3[MH]C24H23F5N2O3は、482.16を要する。キラルHPLC[DAICELAD-H;移動相A:60のn-ヘプタン0.2のTFA,B:40のIPA;DAD:245nm]:ピークの保持時間:15.6分。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:13.00-12.49m,1H、9.18-8.93m,1H、7.81d,J=8.1Hz,2H、7.72br.s.,2H、7.64br.s.,2H、7.22d,J=8.1Hz,2H、3.99-3.84m,1H、3.38-3.23m,2H、2.97-2.80m,1H、2.44-2.12m,3H、2.10-1.89m,2H、1.38-1.13m,4H。手順B:メチル4-1-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体2D137b127mg、0.25mmolが含有されるジオキサン3mlの溶液、および水3mlに、LiOHH2O43mg、1.02mmolを添加して、その混合物をRTで16時間撹拌させておいた。ジオキサンをエバポレートして除き、次いで、溶液がpH約4の値に達するまで水相に酢酸を添加した。その固体を濾過して除き、DMF/DMSOの中に溶解した。その混合物を、SNAP-C18の金カートリッジ15gにロードして、AcOH0.1を含有しているH2O/AcOH0.1を含有しているCH3CN10/90~0/100の混合物で溶出した。収集した画分を真空中でエバポレートして、残渣を得て、これを、混合物の飽和溶液NH4Cl/EtOAc15/15ml中に採取して、AcOEt2×20mlで抽出した。合わせた有機層を真空中でエバポレートして、表題の化合物E1785mgを得た。MS:ES/m/z:483[MH]C24H23F5N2O3は、482.16を要する。キラルHPLC[DAICELAD-H;移動相A:60のn-ヘプタン0.2のTFA,B:40のIPA;DAD:245nm]:ピークの保持時間:15.6分。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:12.74br.s.,1H、8.96s,1H、7.82-7.75m,J=8.8Hz,2H、7.74-7.66m,J=7.8Hz,2H、7.66-7.58m,J=7.8Hz,2H、7.26-7.15m,J=8.8Hz,2H、3.82d,J=14.2Hz,1H、3.39d,J=14.2Hz,1H、3.20-3.09m,1H、2.82m,1H、2.36-2.15m,3H、1.96m,2H、1.30-1.11m,4H。実施例18:4-1-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸単一の光学異性体E18メチル4-1-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体1D137a140mg、0.28mmolが含有されるジオキサン3mlの溶液および水3mlに、LiOHH2O47mg、1.12mmolを添加して、その混合物を、RTで16時間撹拌した。ジオキサンをエバポレートして除き、次いで溶液がpH約4の値に達するまで水相に酢酸を添加した。その固体を濾過して除き、真空下で乾燥して、表題の化合物E1890mgを得た。MS:ES/m/z:482.8[MH]C24H23F5N2O3は、482.16を要する。キラルHPLC[DAICELAD-H;移動相A:60のn-ヘプタン0.2のTFA,B:40のIPA;DAD:245nm]:ピークの保持時間:9.1分。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:8.95s,1H、7.77d,J=8.3Hz,2H、7.74-7.67m,J=8.3Hz,2H、7.67-7.58m,J=7.8Hz,2H、7.17d,J=7.8Hz,2H、3.82d,J=13.7Hz,1H、3.38d,J=14.2Hz,1H、3.16dd,J=5.4,8.8Hz,1H、2.82d,J=12.2Hz,1H、2.36-2.14m,3H、2.03-1.88m,2H、1.30-1.21m,2H、1.21-1.07m,2H実施例19:4-1-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸単一の光学異性体E19メチル4-1-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体1D138a35mg、0.07mmolが含有されるジオキサン3mlの溶液および水1mlに、LiOHH2O12mg、0.28mmolを添加して、その混合物をRTで4時間撹拌させておいた。ジオキサンをエバポレートして除き、次いで、溶液のpHが約4の値に達するまで水相に2MのHClを添加した。その水層を、AcOEt40mlで抽出し、有機物を水10mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、表題の化合物E1934mgを得た。MS:ES/m/z:483[MH]C24H23F5N2O3は、482.16を要する。キラルHPLC[DAICELAD-H;移動相A:60のn-ヘプタン0.2のTFA,B:40のIPA;DAD:245nm]:ピークの保持時間:9.0分。1HNMR400MHz,CDCl3δppm:7.98d,J=8.8Hz,2H、7.60s,1H、7.57-7.44m,3H、7.36s,1H、7.31s,1H、3.83s,1H、3.43s,1H、3.32-3.24m,1H、3.04-2.95m,1H、2.52t,J=10.3Hz,1H、2.45-2.33m,1H、2.31-2.14m,1H、2.06-1.90m,2H、1.41-1.35m,2H、1.33-1.21m,3H実施例20:4-1-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸単一の光学異性体E20この表題の化合物E2037mgは、実施例19に報告したのと同じ手順に従って、メチル4-1-4,4-ジフルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエート光学異性体2D138b45mgから出発して調製した。MS:ES/m/z:483[MH]C24H23F5N2O3は、482.16を要する。キラルHPLC[DAICELAD-H;移動相A:70のn-ヘプタン0.2のTFA,B:30のIPA;DAD:245nm]:ピークの保持時間:10.2分。1HNMR400MHz,CDCl3δppm:7.98d,J=8.3Hz,2H、7.63-7.58m,1H、7.56-7.44m,3H、7.36s,1H、7.31s,1H、3.88-3.80m,1H、3.45-3.37m,1H、3.31-3.22m,1H、3.04-2.93m,1H、2.57-2.47m,1H、2.44-2.32m,1H、2.31-2.17m,1H、2.05-1.90m,2H、1.42-1.34m,2H、1.33-1.20m,4H実施例21:4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸ラセミ混合物E21この表題の化合物E2119mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、メチル4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD13925mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:10時間MS:ES/m/z:457.1[MH-]C25H25F3N2O3は、458.18を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:12.74br.s.,1H、8.63s,1H、7.78dd,J=1.5,8.3Hz,2H、7.68d,J=7.8Hz,2H、7.59d,J=7.8Hz,2H、7.20-7.04m,2H、3.70d,J=13.7Hz,1H、3.56d,J=13.7Hz,1H、3.16dd,J=5.6,12.5Hz,1H、2.98t,J=5.4Hz,1H、2.35-2.29m,1H、2.18td,J=6.8,13.3Hz,1H、1.68d,J=14.2Hz,1H、1.27-1.22m,2H、1.19-1.06m,2H、0.98d,J=18.6Hz,2H、0.67dt,J=4.4,7.6Hz,1H、0.22d,J=4.4Hz,1H。実施例22:4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸anti体の相対立体化学を有する単一の未知のジアステレオ異性体E22この表題の化合物E2265mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、メチル4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD140a72mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:10時間MS:ES/m/z:457.1[MH-]C25H25F3N2O3は、458.18を要する。キラルHPLC:[RegisWelk01SS;移動相A:70のn-ヘプタン0.1のAcOH,B:30のIPA;DAD:254nm]:ピークの保持時間:30分1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:13.31-12.10m,1H、8.69-8.59m,1H、7.78d,J=8.8Hz,2H、7.74-7.65m,J=7.8Hz,2H、7.65-7.55m,J=8.3Hz,2H、7.16d,J=8.3Hz,2H、3.70d,J=14.2Hz,1H、3.56d,J=14.2Hz,1H、3.16dd,J=6.8,12.2Hz,1H、2.98t,J=6.1Hz,1H、2.31dd,J=3.9,12.2Hz,1H、2.18td,J=6.7,13.9Hz,1H、1.73-1.64m,1H、1.28-1.20m,2H、1.19-1.12m,1H、1.09dt,J=3.2,6.2Hz,1H、1.06-0.92m,2H、0.67dt,J=4.4,8.3Hz,1H、0.22q,J=4.4Hz,1H。実施例23:4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸anti体の相対立体化学を有する単一の未知のジアステレオ異性体E23この表題の化合物E2356mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、メチル4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD140b74mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:10時間。MS:ES/m/z:457.1[MH-]C25H25F3N2O3は、458.18を要する。キラルHPLC:[RegisWelk01SS;移動相A:70のn-ヘプタン0.1のAcOH,B:30のIPA;DAD:254nm]:ピークの保持時間:30.3分。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:12.64br.s.,1H、8.63s,1H、7.78d,J=8.8Hz,2H、7.72-7.65m,J=8.3Hz,2H、7.63-7.55m,J=8.3Hz,2H、7.16d,J=8.3Hz,2H、3.74-3.66m,1H、3.61-3.53m,1H、3.16dd,J=6.8,12.2Hz,1H、2.98t,J=6.1Hz,1H、2.31dd,J=4.2,12.5Hz,1H、2.18td,J=6.7,13.9Hz,1H、1.73-1.64m,1H、1.28-1.21m,2H、1.19-1.13m,1H、1.12-1.06m,1H、1.06-0.92m,2H、0.67dt,J=4.2,8.2Hz,1H、0.22q,J=4.6Hz,1H。実施例24:4-1-3-3-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸ラセミ混合物E24この表題の化合物E2432mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、メチル4-1-3-3-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD14153mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:459.2[MH]C25H25F3N2O3は、458.18を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:12.81-12.62m,1H、8.77-8.56m,1H、7.99-7.45m,5H、7.27-7.08m,2H、3.80-3.66m,1H、3.61-3.49m,1H、3.24-3.11m,1H、3.03-2.94m,1H、2.39-2.29m,1H、2.26-2.10m,1H、1.75-1.58m,1H、1.33-1.21m,2H、1.19-1.07m,2H、1.05-0.90m,2H、0.73-0.61m,1H、0.26-0.17m,1H。実施例25:4-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸ジアステレオ異性体混合物E25この表題の化合物E254.9mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、メチル4-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D1426.8mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:10時間。MS:ES/m/z:459.1[MH]C25H25F3N2O3は、458.18を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:8.02-7.84m,2H、7.67m,5H、7.31-7.16m,2H、3.92s,1H、3.85s,1H、3.15-2.91m,1H、2.66-0.82m,10H残留溶媒下,0.64-0.39m,2H。実施例26:4-1S-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドエチル安息香酸ジアステレオ異性体混合物E26表題の化合物E267.2mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、メチル4-1S-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体混合物D14310mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:10時間。MS:ES/m/z:447.2[MH]C24H25F3N2O3は、446.18を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.99t,J=9.2Hz,2H、7.74-7.29m,7H、5.06m,1H、4.03-3.69m,2H、3.11-2.93m,1H、2.58-0.779H残留溶媒下,0.52m,2H。実施例27:リチウム4-S-1-R-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートE27この表題の化合物E2747mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Aに従って、メチル4-S-1-R-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD14450mgから出発して調製した。LiOHH2O:1.2当量;反応時間:5時間;70°C。MS:ES/m/z:421.2[M-Li2H]C22H22F3LiN2O3は、426.17を要する。キラルHPLC[PhenomenexLuxCellulose-1;移動相A:70のn-ヘキサン0.5のTFA,B:30のEtOH;DAD:230nm]:ピークの保持時間:8.15分。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.95-7.90m,J=8.3Hz,2H、7.69-7.63m,J=7.8Hz,2H、7.60-7.55m,J=8.3Hz,2H、7.33-7.27m,J=7.8Hz,2H、4.97-4.90m,1H、3.88d,J=13.2Hz,1H、3.74d,J=12.7Hz,1H、3.22dd,J=4.4,9.8Hz,1H、3.18-3.11m,1H、2.49d,J=6.8Hz,1H、2.21br.s.,1H、1.87-1.76m,3H、1.36d,J=6.8Hz,3H実施例28:リチウム4-S-1-R-1-4-フルオロベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートE28この表題の化合物E2813mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Aに従って、メチル4-S-1-R-1-4-フルオロベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD14522mgから出発して調製した。LiOHH2O:1.2当量;反応時間:5時間;70°C。MS:ES/m/z:370.9[M-Li2H]C21H22FLiN2O3は、376.18を要する。キラルHPLC[DAICELOD-H;移動相A:70のn-ヘキサン0.5のTFA,B:30のEtOH;DAD:230nm]:ピークの保持時間:8.7分。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.97-7.89m,J=7.8Hz,2H、7.37dd,J=5.9,8.3Hz,2H、7.32-7.26m,J=8.3Hz,2H、7.07t,J=8.8Hz,2H、4.96-4.90m,1H、3.77d,J=12.7Hz,1H、3.66d,J=12.7Hz,1H、3.23-3.06m,2H、2.57-2.37m,1H、2.27-2.10m,1H、1.89-1.68m,3H、1.39d,J=6.8Hz,3H。実施例29:4-1-1R,3R,5R-2-3-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸syn体のジアステレオ異性体E29この表題の化合物E2952mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、メチル4-1-3R-2-3-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD14660mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:445.2[MH]C24H23F3N2O3は、444.17を要する。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:12.85-12.69m,1H、8.41-8.32m,1H、7.91-7.81m,2H、7.80-7.71m,2H、7.70-7.54m,2H、7.06-6.96m,2H、4.08-3.95m,1H、3.87-3.75m,1H、3.59-3.48m,1H、2.80-2.70m,1H、2.20-2.08m,1H、2.04-1.94m,1H、1.48-1.38m,1H、1.32-1.23m,1H、1.22-1.13m,1H、1.12-1.01m,2H、0.53-0.41m,1H、0.25-0.12m,1H。実施例30:4-1-1R,3R,5R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸E30この表題の化合物E302.25gは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、メチル4-1-1R,3R,5R-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD1472.4gから出発して調製した。MS:ES/m/z:445[MH]C23H23F3N2O3は、444.17を要する。キラルHPLC[RegisWelk01SS;移動相A:70のn-ヘプタン0.1のAcOH,B:30のIPA;DAD:245nm]:ピークの保持時間:32.8分。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:12.73br.s.,1H、8.34s,1H、7.92-7.62m,6H、7.01d,J=8.2Hz,2H、4.01d,J=13.8Hz,1H、3.79d,J=13.3Hz,1H、3.54d,J=9.5Hz,1H、2.82-2.65m,1H、2.28-2.11m,1H、2.09-1.92m,1H、1.50-1.37m,J=3.5Hz,1H、1.35-1.24m,J=5.9Hz,1H、1.23-0.99m,3H、0.55-0.38m,J=7.0Hz,1H、0.28-0.09m,1H。実施例31:4-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸単一の未知のジアステレオ異性体E31この表題の化合物E3146mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Cに従って、メチル4-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートジアステレオ異性体2D148100mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:445.3[MH]C24H23F3N2O3は、444.17を要する。キラルHPLC[DAICELAD-H;移動相A:60のn-ヘプタン0.1のTFA,B:40のIPA;DAD:245nm]:ピークの保持時間:12.91分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.50-8.09br.s.,1H、7.98d,J=8.1Hz,2H、7.91-7.78m,1H、7.63d,J=7.8Hz,2H、7.48d,J=7.7Hz,2H、7.31-7.14m,2H、3.77d,J=13.0Hz,1H、3.66-3.41m,1H、2.97t,J=8.7Hz,1H、2.70br.s.,1H、2.54dd,J=8.1,12.5Hz,1H、2.09-1.93m,1H、1.54-1.35m,2H、1.36-1.21m,2H、1.21-1.11m,1H、0.63br.s.,1H、0.36-0.20m,1H。実施例32:4-1S-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドエチル安息香酸ジアステレオ異性体混合物E32この表題の化合物E3212.3mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Cに従って、メチル4-1S-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドエチルベンゾエートD14914mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:433.4[MH]C23H23F3N2O3は、432.17を要する。キラルHPLC[DAICELAD-H;移動相A:70のn-ヘプタン0.2TFA,B:30のEtOH;DAD:245nm]:ピーク1保持時間:10.28分;ピーク2保持時間:11.35分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.09d,J=7.8Hz,4H、7.80d,J=8.4Hz,1H、7.71-7.61m,4H、7.57-7.46m,5H、7.44-7.36m,4H、5.17-4.93m,2H、3.99d,J=13.3Hz,1H、3.83d,J=13.0Hz,1H、3.76d,J=13.3Hz,1H、3.64-3.47m,2H、2.97t,J=8.8Hz,1H、2.75-2.60m,2H、2.48dd,J=8.0,12.6Hz,1H、2.33-2.15m,2H、1.99-1.85m,1H、1.54-1.48m,J=4.3Hz,1H、1.45d,J=6.7Hz,4H、1.41d,J=6.9Hz,3H、0.64br.s.,1H、0.44q,J=7.3Hz,1H、0.33-0.16m,1H、0.02br.s.,1H。実施例33:4-1S-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドエチル安息香酸単一の未知のジアステレオ異性体E33この表題の化合物E3362mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Cに従って、メチル4-1S-1-3R-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミドエチルベンゾエート単一のジアステレオ異性体1D15072mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:433.4[MH]C23H23F3N2O3は、432.17を要する。キラルHPLC[DAICELAD-H;移動相A:70のn-ヘプタン0.2のTFA,B:30のEtOH;DAD:245nm]:ピークの保持時間:10.77分。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.08d,J=8.0Hz,2H、7.67d,J=7.7Hz,2H、7.57-7.34m,5H、5.18-4.97m,1H、3.95-3.74m,1H、3.70-3.46m,1H、3.04-2.87m,1H、2.83-2.61m,1H、2.58-2.37m,1H、1.98-1.87m,1H、1.66-1.60m,1H、1.46d,J=6.9Hz,3H、0.73-0.54m,1H、0.34-0.18m,1H。実施例34:R-4-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸E34R-メチル4-1-4,4-ジメチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD151100mg、0.21mmolを、ジオキサン2mlと水2mlとの間で分配した後にLiOHH2O35mg、0.84mmolを添加し、得られた混合物をRTで18時間撹拌した。ジオキサンをエバポレートして除き、その水溶液を、酢酸を用いてpH約4~5まで酸性化した。沈殿した白色固体を濾過して、真空下で乾燥して、次いでジオキサン2mlおよび水2mlの中に再溶解して、LiOHH2O18mg、0.42mmolの添加後にさらに5時間加水分解した。ジオキサンをエバポレートして除き、その水溶液を、酢酸を用いてpH約4~5まで酸性化した。沈殿した白色固体を、濾過し、真空下で乾燥して、表題の化合物E3435.5mgを得た。MS:ES/m/z:461.3[MH]C25H27F3N2O3は、460.20を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.91d,J=8.3Hz,2H、7.70-7.54m,4H、7.22d,J=7.8Hz,2H、4.92-4.74m,1H,3.97-3.84m,1H、3.83-3.71m,1H、3.00-2.89m,1H、2.48-2.37m,1H、2.22-2.06m,1H、1.82-1.66m,1H、1.38-1.24m,2H、1.19s,3H、1.11s,5H実施例35:4-1S-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルアゼチジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸ジアステレオ異性体混合物E35この表題の化合物E351.6mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Cに従って、メチル4-1S-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルアゼチジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD152a6mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:407.3[MH]C21H21F3N2O3は、406.15を要する。実施例36:4-1S-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルアゼチジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸単一の未知のジアステレオ異性体E36この表題の化合物E362mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Cに従って、メチル4-1S-1-1-4-トリフルオロメチルベンジルアゼチジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートジアステレオ異性体2D152b7mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:407.3[MH]C21H21F3N2O3は、406.15を要する。1HNMR400MHz,CHCl3-dδppm:8.02br.s.,2H、7.61br.s.,2H、7.41d,J=5.4Hz,3H、7.21br.s.,2H、4.96br.s.,1H、3.86-3.71m,3H、3.43br.s.,1H、3.11br.s.,1H、2.43br.s.,1H、2.07br.s.,1H、1.16br.s.,3H。実施例37:4-1S-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキサミドエチル安息香酸syn体の相対立体化学を有するジアステレオ異性体21:1の混合物のジオキサン/水の中のメチル4-1S-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD15384mg、0.19mmolの混合物に、LiOHH2O12mg、0.28mmolを添加し、その反応物を、150°Cでマイクロ波の照射下で5分間加熱した。ジオキサンをエバポレートして除き、その水相を、CH3CO2Hを用いて酸性化した。その沈殿物58mgを濾過して除き、キラルHPLC分離分取クロマトグラフィーの条件:カラム:DAICELAD-H;移動相:n-ヘプタン/EtOH/TFA60/40/0.2v/v;DAD:235nmにかけた。キラルカラムからの第二の溶出したピークの溶媒エバポレーションによって、表題の化合物E3730mgを得た。E37syn体の相対立体化学を有するジアステレオ異性体2:保持時間:9.28分。MS:ES/m/z:433[MH]C23H23F3N2O3は、432.17を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:8.03s,2H、7.66-7.55m,4H、7.38s,2H、5.00-4.92m,1H、4.55-4.47m,1H、4.45-4.38m,1H、4.37-4.30m,1H、3.68br.s.,2H、2.31-2.21m,1H、2.02-1.90m,1H、1.47d,J=6.9Hz,3H、0.96-0.88m,1H、0.88-0.79m,1H。実施例38:4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸syn体の相対立体化学を有する単一の未知の光学異性体この表題の化合物E384.8mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Cに従って、メチル4-1-3-4-トリフルオロメチルベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートジアステレオ異性体1D154a5mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:445[MH]C24H23F3N2O3は、444.17を要する。キラルHPLC:[ADH-移動相A:70のn-ヘプタン0.2のTFA,B:30のIPA;DAD:235nm]:ピークの保持時間:10.5分1HNMR400MHz,METHANOL-d4δppm:7.88d,J=8.3Hz,2H、7.64d,J=8.3Hz,2H、7.53d,J=7.8Hz,2H、7.24d,J=8.3Hz,2H、3.82d,J=13.2Hz,1H、3.51d,J=13.7Hz,1H、3.09d,J=8.8Hz,1H、2.59dd,J=4.4,8.8Hz,1H、1.82tt,J=3.9,7.4Hz,1H、1.62-1.53m,1H、1.41-1.22m,4H、1.20-1.12m,2H、1.10-1.04m,1H、0.55dt,J=4.9,7.8Hz,1H。実施例39:4-1S-1-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキサミドエチル安息香酸ジアステレオ異性体混合物E39この表題の化合物E3911.04mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Cに従って、メチル4-1S-1-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキサミドエチルベンゾエートD15511.3mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:461.4[MH]C25H27F3N2O3は、460.20を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.98d,J=7.5Hz,2H、7.69d,J=7.5Hz,2H、7.64-7.58m,2H、7.37d,J=7.6Hz,2H、4.89d,J=7.2Hz,1H、3.96d,J=1.0Hz,1H、3.73d,J=1.0Hz,1H、3.13br.s.,1H、2.83br.s.,1H、2.24-2.09m,1H、1.89-1.56m,5H、1.54-1.34m,3H、1.27d,J=6.7Hz,3H。実施例40:4-1-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸ジアステレオ異性体混合物E40この表題の化合物E408.03mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Cに従って、メチル4-1-2-4-トリフルオロメチルベンジル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD1567.6mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:473.4[MH]C26H27F3N2O3は、472.20を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.91-7.82m,J=1.0Hz,2H、7.71-7.57m,4H、7.19-7.10m,2H、3.94d,J=1.0Hz,1H、3.73d,J=1.0Hz,1H、3.13-3.08m,1H、2.90-2.82m,1H、2.24-2.13m,1H、2.02-1.91m,1H、1.90-1.56m,4H、1.55-1.45m,3H、1.23-1.11m,2H、1.06-0.97m,1H、0.96-0.91m,1H。実施例41:R-4-1-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸E41この表題の化合物E413.9mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Cに従って、R-メチル4-1-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD1575mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:461[MH]C25H27F3N2O3は、460.20を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.87-7.78m,2H、7.64s,4H、7.22-7.07m,2H、3.62-3.55m,1H、3.43-3.37m,1H、2.75-2.63m,1H、2.43-2.31m,1H、2.08-1.91m,1H、1.80-1.54m,5H、1.31s,3H、1.25-0.85m,4H。実施例42:4-S-1-R-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸E42この表題の化合物E424mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Bに従って、メチル4-S-1-R-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピペリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD15810mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:449.4[MH]C24H27F3N2O3は、448.20を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.76d,J=7.8Hz,2H、7.54br.s.,2H、7.40br.s.,2H、7.16d,J=7.8Hz,2H、5.11-5.00m,1H、3.55-3.42m,1H、2.77-2.62m,1H、2.40-2.26m,1H、1.95-1.83m,1H、1.78-1.70m,1H、1.65br.s.,4H、1.50d,J=6.8Hz,3H、1.30s,3H、0.97-0.85m,1H。実施例43:R-4-1-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドシクロプロピル安息香酸E43この表題の化合物E4311.2mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、R-メチル4-1-2-メチル-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドシクロプロピルベンゾエートD15913mgから出発して調製した。LiOHH2O:4当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:449.4[MH]C24H27F3N2O3は、448.20を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.90d,J=7.8Hz,2H、7.71-7.63m,2H、7.62-7.57m,2H、7.25d,J=7.8Hz,2H、3.90d,J=14.2Hz,1H、3.58d,J=13.7Hz,1H、3.05d,J=4.4Hz,1H、2.54d,J=8.3Hz,1H、2.27-2.14m,1H、1.96-1.82m,3H、1.45-1.17m,8H。実施例44:リチウム4-S-1-2R,4S-4-フルオロ-1-3-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートE44この表題の化合物E4450mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Aに従って、4-トリフルオロメチルベンジル4-S-1-2R,4S-4-フルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD16367.3mgから出発して調製した。LiOHH2O:3当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:439.3[M-Li2H]C22H21F4LiN2O3は、444.16を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:7.91d,J=8.1Hz,2H、7.67s,2H、7.60s,2H、7.29s,2H、5.27-5.06m,1H、4.93-4.89m,1H、3.99-3.89m,1H、3.87-3.77m,1H、3.40-3.36m,1H、2.84-2.50m,2H、2.16-1.98m,1H、1.33d,J=7.0Hz,3H。実施例45:4-S-1-R-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチル安息香酸E45この表題の化合物E4512mgは、エステル類の加水分解に関する一般的な手順方法Dに従って、メチル4-S-1-R-4,4-ジフルオロ-1-4-トリフルオロメチルベンジルピロリジン-2-カルボキサミドエチルベンゾエートD16616.8mgから出発して調製した。LiOHH2O:3当量;反応時間:18時間。MS:ES/m/z:457.3[MH]C22H21F5N2O3は、456.15を要する。1HNMR400MHz,MeOH-d4δppm:8.00-7.88m,2H、7.71-7.48m,6H、7.40-7.25m,2H、5.07-4.92br.s.,1H、3.97-3.47m,4H、2.98-2.58m,2H、2.42-2.18m,1H、1.49-1.25m,3H。実施例46:本発明の化合物のインビトロ効果の決定ヒト胚性腎HEK293細胞株におけるヒトEP4レセプターの安定な発現ヒトEP4レセプターのcDNAクローンNM_000958.2は、InvitrogenTM:Ultimate商標ORFCloneCollection-CloneIDIOH46525から入手した。そのコード配列を、発現ベクターpcDNATM6.2/V5-DESTの中に、GatewaytechnologyInvitrogenTMによってサブクローニングした。ヒト胚性腎細胞HEK-293を、FuGENE登録商標6TransfectionReagent’smanualRocheAppliedScience登録商標に記載の方法に従って、ヒトEP4レセプターの発現ベクターで安定にトランスフェクトした。膜画分の調製:EP4トランスフェクト細胞を、10のウシ胎仔血清および10μg/mlのBlasticidinSHCl選択培地を含有しているダルベッコの改変イーグル培地中で、37°Cで、5CO2の加湿雰囲気中で、空気中で増殖させた。膜調製物については、細胞をフラスコ中で低張/機械的な溶解によって、冷却した4°CTE緩衝液5mMのTRIS、5mMのエチレンジアミン四酢酸EDTA、pH7.4を用いて収集した。細胞を、10mlの低張性溶解緩衝液を用い、およびスクレーピングによって脱離して溶解した。その細胞溶解液を30秒間ボルテックスして、40000×gで4°Cで22分間遠心分離した。a膜結合アッセイ[3H]-プロスタグランジンE2膜ペレットを、同じ緩衝液5mMのTRIS、5mMのエチレンジアミン四酢酸EDTA、pH7.4中に再懸濁して、タンパク質濃度は、BradfordmethodBio-Bad登録商標アッセイによって決定した。この膜調製物を、結合アッセイに用いるまで-80°Cの冷凍庫に保管した。hEP4レセプターヒトEP4/HEK293トランスフェクタント、上記参照およびhEP2レセプターヒトEP2/HEK293トランスフェクタント、PerkinElmerIncより購入に対する[3H]-PGE2膜結合アッセイは、10mMのMES-KOH緩衝液pH6EP4結合アッセイについては、10mMのMgCl2および1mMのCaCl2を、またはEP2結合アッセイについては、50mMのTris-Cl,BSA0.5を含有の中で行った供給業者の指示による。膜画分由来の10マイクログラムのタンパク質を、0.1mlEP4または0.2mlEP2の総容積の中で、1nMEP4または3nMEP2[3H]-PGE2PerkinElmerInc,171Ci/mmolとともにインキュベートした。総結合または非特異的な結合を決定するための両方にアッセイにおいて、1のDMSOまたは1μMのプロスタグランジンE2EP4または100μMEP2を、それぞれ、反応混合物に添加した。インキュベーションを、ポリプロピレン96マルチウェル中で、90分間EP4または60分間EP2室温で行った後、0.3のポリエチレンイミン中に事前に浸漬したグラスファイバーフィルターUnifilterGFB96,PerkinElmerInc上でバキュームマニフォールド急速濾過によって結合および遊離のラジオリガンドの分離を行った。フィルターを、氷冷の緩衝液pH7.4EP4結合アッセイについては、50mMのHEPES、NaClの500mM、BSA0.1またはEP2結合アッセイについては、50mMのTris-Clで洗浄し、残留の[3H]-PGE2結合は、固体シンチレーションカウンターTopCount,PerkinElmerIncによって決定した。標準的な競合実験では、化合物は、1nM~1μMの濃度範囲で試験して、IC50を決定した。各々の化合物の親和性Kiは、チェンプルソフCheng-Prousoff式によって算出した:Ki=IC50/1[C]/Kd。結果は、pKiとして表現した-log10KiM。実施例1~45の化合物は、実施例41aの方法に従って、1nM~1μMの最終濃度範囲で試験した。全ての化合物が、良~優のEP4親和性を示し、ここではEP4レセプターで6~8.9のpKi値を有した。bトランスフェクトした細胞のヒトEP4膜でのcAMPアッセイこのアッセイは、内因性のcAMPと外因性に添加されたビオチニル化cAMPとの間の競合に基づく。cAMPの捕獲は、ドナービーズに結合体化された特異的な抗体を用いることによって達成される。上記のように調製した細胞膜を、1mlの刺激緩衝液HBSS1×BSA0.1IBMX0.5mMHEPES5mMMgCl210mMGTP1nMGDP10μMATP100μMpH7.4の中に再懸濁した。細胞膜を、白色の384-ウェルのマイクロプレートの中に、1μg/ウェルの最終濃度で分散し、アルファスクリーンcAMP機能アッセイEnVision-PerkinElmerによるcAMPの決定に用いた。細胞膜/抗cAMPアクセプターAcceptorビーズミックス5μlおよび分析された化合物の混合物100のDMSOから最終最大の濃度0.01のDMSOまでに溶解/PGE25μlを、暗野で30分間室温22-23°Cでインキュベートした。ビオチン化-cAMPおよびドナービーズ15μlを各々のウェルに分散して、競合反応を開始した。暗野でRT22~23°Cでの1時間のインキュベーションの後、EnVisionプラットフォームを用いてプレートを読み、cAMPレベルを決定した励起:680nm;発光:520,620nm。各々の実験において:cAMP標準曲線濃度範囲は、1×10-6~1×10-11M対数間隔陰性コントロールでcAMPなし陽性コントロール:フォルスコリン10μM拮抗作用の研究は、PGE2を3nM用いてHEK293細胞膜を刺激して行った。AlphaScreenシグナルは、cAMPの対数濃度の関数としてプロットし、機能的IC50を決定する。IC50値は、直線回帰によって決定する。いくつかの化合物を、実施例41bの方法によって試験した。全ての化合物が、良~優のEP4拮抗作用を示し、ここではEP4レセプターで3μM~4nMという機能的なIC50値を有した。好ましい化合物のトランスフェクトされた細胞選択のヒトEP4膜に対する膜結合アッセイおよびcAMPアッセイの結果を表1にまとめる。実施例47:本発明の化合物のPKの決定化合物E7、E17およびE18の薬物動態を、雄性のHanWistarラットで研究した。そのラットは、溶液として処方された化合物を用いて静脈内および経口的に各々の投与経路についてn=3処理した。ラットには、連続的なサンプリングのために頸静脈カニューレをはめ込んだ。各々のラットに関して完全なプロフィールを得た。血漿抽出物は、特定のおよび感受性のLC-MS/MS生物学的分析方法を用いて定量的に分析した。各々の群における3匹のラットの間の個体間の変動は限られたものであった薬物動態学的パラメーターについてCVは50未満。静脈内注射後、全ての化合物は400~2000mlの間におよぶ中程度の分布容積Vssを示した。異なる構造に関して幅広いクリアランス値が得られ、これは、低~中の値43~250ml/hにおよんだ。経口投与後、吸収は、かなり早く、全ての化合物について、15分の最初のサンプリング時点までに明らかな最大濃度に達した。絶対的な経口のバイオアベイラビリティは、全ての化合物について良好で、これは、ほぼF、すなわち80を超えていた。"