"本願明細書に記載された発明。従って、新しいムスカリンレセプターアンタゴニストに対する必要性が存在する。特に、効力が高く、吸入により投与したときの全身性副作用を少なくした新しいムスカリンレセプターアンタゴニストに対する必要性が存在する。さらに、作用持続時間が長く、それにより、1日1回または1週間に1回の投薬が可能である吸入されるムスカリンレセプターアンタゴニストが必要とされている。このような化合物は、副作用例えば、口渇および便秘をなくすか少なくしつつ、肺障害例えば、COPDおよび喘息を処置するのに特に有効であると予想されている。発明の要旨本発明は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性または抗コリン作用活性を有する新規ビフェニル化合物を提供する。他の特性のうち、本発明の化合物は、吸入により投与したとき、効力が高く全身性副作用が低いうえに作用持続時間が長いことが発見されている。従って、その組成物局面の1つでは、本発明は、式I:の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供し、ここで:aは、0または1~5の整数である;各R1は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1e、-NR1fR1g、-NR1hSO2R1iおよび-NR1jCOR1kから選択される;ここで、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h、R1i、R1jおよびR1kの各々は、別個に、水素、1~4Cアルキルまたはフェニル1~4Cアルキルである;bは、0または1~4の整数である;各R2は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、-SR2c、-SOR2d、-SO2R2e、-NR2fR2g、-NR2hSO2R2iおよび-NR2jCOR2kから選択される;ここで、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2jおよびR2kの各々は、別個に、水素、1~4Cアルキルまたはフェニル1~4Cアルキルである;Wは、OまたはNWaを表わし、ここで、Waは、水素または1~4Cアルキルである;cは、0または1~5の整数である;各R3は、別個に、1~4Cアルキルを表わすか、または2個のR3基は、結合して、1~3Cアルキレン、2~3Cアルケニレンまたはオキシラン-2,3-ジイルを形成する;mは、0または1である;R4は、水素、1~4Cアルキルおよび3~4Cシクロアルキルから選択される;sは、0、1または2である;Ar1は、フェニレン基または3~5Cヘテロアリーレン基を表わし、該3~5Cヘテロアリーレン基は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素または硫黄から選択される;ここで、該フェニレンまたはヘテロアリーレン基は、R5qで置換されており、ここで、qは、0、または1~4の整数であり、そして各R5は、別個に、ハロ、ヒドロキシ、1~4Cアルキルまたは1~4Cアルコキシから選択される;tは、0、1または2である;nは、0または1~3の整数である;dは、0または1~4の整数である;各R6は、別個に、フルオロまたは1~4Cアルキルを表わす;pは、0または1である;そしてR7およびR8は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;ここで、R1、R1a-1k、R2、R2a-2k、R3、R5、R6、R7およびR8中の各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、1個~5個のフルオロ置換基で置換されている。その組成物局面の別のものでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと式Iの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。このような薬学的組成物は、必要に応じて、他の治療薬を含有し得る。従って、1実施形態では、本発明は、このような薬学的組成物に関し、ここで、該組成物は、さらに、治療有効量のステロイド性抗炎症薬例えば、コルチコステロイド;β2アドレナリンレセプターアゴニスト;ホスホジエステラーゼ-4インヒビター;またはそれらの組み合わせを含有する。本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有する。従って、式Iの化合物は、肺障害例えば、慢性閉塞性肺疾患および喘息を処置するのに有用であると予想されている。従って、その方法局面の1つでは、本発明は、肺障害を処置するための方法に関し、該方法は、患者に、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。さらに、その方法局面の他のものでは、本発明は、患者における気管支拡張を与える方法に関し、該方法は、患者に、式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の気管支拡張発生量を投与する工程を包含する。本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法に関し、該方法は、患者に、式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。その方法局面の別のものでは、本発明は、哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズするための方法に関し、該方法は、該哺乳動物に、式Iの化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有するので、このような化合物はまた、研究手段として有用である。従って、その方法局面のさらに別のものでは、本発明は、生体系または試料を研究するため、またはムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有する新規化学化合物を発見するための研究手段として、式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を使用するための方法に関する。本発明はまた、式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を調製するためのプロセスおよび新規中間体に関する。従って、その方法局面の別のものでは、本発明は、式Iの化合物を調製するプロセスに関し、該プロセスは、以下:a式IIの化合物と式IIIの化合物とを反応させる工程;またはb式IVの化合物と式Vの化合物とをカップリングする工程;またはc式VIの化合物と式VIIの化合物とを反応させる工程;またはd還元剤の存在下にて、式IIの化合物と式VIIIの化合物とを反応させる工程;またはe還元剤の存在下にて、式IXの化合物と式VIIの化合物とを反応させる工程;またはf式XVIIIの化合物と式XIXの化合物とを反応させる工程;次いで、必要な場合、任意の保護基を除去して、式Iの化合物を提供する工程を包含し;ここで、式I~IX、XVIIIおよびXIXの化合物は、本明細書中で定義したとおりである。1実施形態では、上記方法は、さらに、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する。他の実施形態では、本発明は、本明細書中で記述した他のプロセスに関し、また、本明細書中で記述したプロセスのいずれかにより調製された生成物に関する。本発明はまた、治療に使用するか医薬として使用するための式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。さらに、本発明は、医薬特に、肺障害を処置するための医薬または哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズする医薬を製造するための式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の使用に関する。例えば、本願発明は以下の項目を提供する。項目1式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体:ここで:aは、0または1~5の整数である;各R1は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1e、-NR1fR1g、-NR1hSO2R1iおよび-NR1jCOR1kから選択される;ここで、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h、R1i、R1jおよびR1kの各々は、別個に、水素、1~4Cアルキルまたはフェニル1~4Cアルキルである;bは、0または1~4の整数である;各R2は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、-SR2c、-SOR2d、-SO2R2e、-NR2fR2g、-NR2hSO2R2iおよび-NR2jCOR2kから選択される;ここで、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2jおよびR2kの各々は、別個に、水素、1~4Cアルキルまたはフェニル1~4Cアルキルである;Wは、OまたはNWaを表わし、ここで、Waは、水素または1~4Cアルキルである;cは、0または1~5の整数である;各R3は、別個に、1~4Cアルキルを表わすか、または2個のR3基は、結合して、1~3Cアルキレン、2~3Cアルケニレンまたはオキシラン-2,3-ジイルを形成する;mは、0または1である;R4は、水素、1~4Cアルキルおよび3~4Cシクロアルキルから選択される;sは、0、1または2である;Ar1は、フェニレン基または3~5Cヘテロアリーレン基を表わし、該3~5Cヘテロアリーレン基は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素または硫黄から選択される;ここで、該フェニレンまたはヘテロアリーレン基は、R5qで置換されており、ここで、qは、0、または1~4の整数であり、そして各R5は、別個に、ハロ、ヒドロキシ、1~4Cアルキルまたは1~4Cアルコキシから選択される;tは、0、1または2である;nは、0または1~3の整数である;dは、0または1~4の整数である;各R6は、別個に、フルオロまたは1~4Cアルキルを表わす;pは、0または1である;そしてR7およびR8は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;ここで、R1、R1a-1k、R2、R2a-2k、R3、R5、R6、R7およびR8中の各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、1個~5個のフルオロ置換基で置換されている、化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。項目2a、bおよびcがそれぞれ0を表わす、項目1に記載の化合物。項目3WがOを表わす、項目1に記載の化合物。項目4mが0であり、sが0であり、そしてtが1である、項目1に記載の化合物。項目5前記-CONR7R8基が、パラ位にあり、dが0であり、そしてnが2である、項目1に記載の化合物。項目6Ar1が、フェン-1,3-イレン、フェン-1,4-イレン、2,4-チエニレンまたは2,5-チエニレンを表わす;ここで、該フェニレンまたはチエニレン基が、必要に応じて、1個または2個のR5置換基で置換されている、項目1に記載の化合物。項目7Ar1が、フェン-1,4-イレンまたは2,4-チエニレンを表わし、該フェン-1,4-イレンまたは2,4-チエニレンが、必要に応じて、1個または2個のR5置換基で置換されている、項目6に記載の化合物。項目8R4が、水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物。項目9R7が、水素、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソプロピルから選択される;そしてR8が水素である、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物。項目10R7およびR8が、エチルである、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物。項目11a、bおよびcがそれぞれ0を表わす;WがOを表わす;mが0である;sが0である;tが1である;Ar1がフェン-1,4-イレンを表わし、該フェン-1,4-イレンが、必要に応じて、1個または2個のR5置換基で置換されている;dが0である;nが2であり、前記-CONR7R8基が、パラ位にある;そしてR8が水素である、、項目1に記載の化合物。項目12R5が、別個に、ハロ、1~4Cアルキルまたは1~4Cアルコキシから選択され、ここで、各アルキル基およびアルコキシ基が、必要に応じて、1個~3個のフルオロ置換基で置換されている、項目11に記載の化合物。項目13以下から選択される、項目1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]エチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{メチル-[4-4-メチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-エチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{メチル-[4-4-プロピルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-イソプロピルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-フルオロベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[2,5-ジブロモ-4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-フルオロベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-4-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-フルオロベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-フルオロベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-3-S-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[4-2-カルバモイル-ピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイル-ピペリジン-1-イルメチル-2-メトキシベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-カルボニル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-カルボニル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルフラン-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-ジエチルカルバモイル-ピペリジン-1-イルメチルフラン-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフラン-2-カルボニル]-アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルフラン-2-カルボニル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-[2-{3-[4-3-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニル}メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-[2-{3-[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニル}メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{3-[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{3-[4-4-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{3-[4-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-クロロ-ベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-クロロ-5-メトキシベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;およびビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-{2-[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]アセチル}メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル。項目14以下から選択される、項目13に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル。項目15薬学的に受容可能なキャリアと、項目1~14のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量とを含有する、薬学的組成物。項目16前記組成物が、さらに、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ステロイド性抗炎症薬、ホスホジエステラーゼ-4インヒビター、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤の治療有効量を含有する、項目15に記載の薬学的組成物。項目17前記組成物が、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよびステロイド性抗炎症薬の治療有効量を含有する、項目16に記載の薬学的組成物。項目18項目1~14のいずれか1項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下:a式IIの化合物:またはそれらの塩と、式IIIの化合物:とを反応させる工程であって、ここで、Z1は、脱離基を表わす、工程;またはb式IVの化合物:を、式Vの化合物:またはそれらの反応性誘導体とカップリングする工程;またはc式VIの化合物:であって、ここで、Z2は、脱離基を表わす化合物と;式VIIの化合物:とを反応させる工程;またはd還元剤の存在下にて、式IIの化合物と式VIIIの化合物:とを反応させる、工程;またはe還元剤の存在下にて、式IXの化合物:と式VIIの化合物とを反応させる工程;またはf式XVIIIの化合物と、式XIXの化合物:とを反応させて、式Iの化合物を得る工程であって、ここで、R’は、H、-CH3または-CH2CH3である、工程:を包含する、プロセス。項目19前記プロセスが、さらに、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する、項目18に記載のプロセス。項目20項目18または19に記載のプロセスにより調製される、生成物。項目21ムスカリンレセプターを含む生体系または試料を研究する方法であって、該方法は、以下:a該生体系または試料を項目1~14のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程;およびb該生体系または試料に対して該化合物により引き起こされる効果を決定する工程、を包含する、方法。項目22治療において使用するため、または医薬として使用するための項目1~14のいずれか1項に記載の化合物。項目23肺障害を処置するための項目1~14のいずれか1項に記載の化合物。項目24哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズするための項目1~14のいずれか1項に記載の化合物。項目25項目1~14のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬。項目26医薬を製造するための項目1~14のいずれか1項に記載の化合物の使用。項目27前記医薬が、肺障害の処置のためのものである、項目26に記載の使用。項目28前記医薬が、哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズするためのものである、項目26に記載の使用。発明の詳細な説明その組成物局面の1つでは、本発明は、式Iの新規ビフェニル化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。これらの化合物は、1個またはそれ以上のキラル中心を含み得、従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物;純粋立体異性体すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー;立体異性体に富んだ混合物などに関する。本明細書中で特定の立体異性体が示されるか命名されている場合、特に明記しない限り、当業者は、本発明の組成物中にて少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解するが、但し、この組成物の全体としての所望の有用性は、このような他の異性体の存在によってなくなるものではない。式Iの化合物はまた、数個の塩基性基例えば、アミノ基を含有し、従って、式Iの化合物は、遊離塩基または種々の塩形状で存在し得る。このような塩の全ての形状は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の範囲内には、式Iの化合物の溶媒和物またはそれらの塩も含まれる。さらに、適用可能な場合、式Iの化合物の全てのシス-トランスまたはE/Z異性体幾何異性体、互変異性形状およびトポ異性体形状は、特に明記しない限り、本発明の範囲内に含まれる。式Iの化合物だけでなく、その合成において使用される化合物はまた、同位体で標識された化合物すなわち、この場合、1個またはそれ以上の原子は、天然に主として見出される原子量とは異なる原子量を有する原子に富んでいるを含み得る。式Iの化合物に取り込まれ得る同位元素の例には、2H、3H、13C、14C、15N、18Oおよび17Oが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物を命名するのに本明細書中で使用される命名法は、本明細書中の実施例で例示されている。この命名法は、市販のAutoNomソフトウェアMDL,SanLeandro,Californiaを使用して誘導される。例えば、WがOである式Iの化合物は、典型的には、ビフェニル-2-イルカルバミン酸のエステル誘導体と命名されている。代表的な実施形態以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施形態をさらに規定し説明することを目的とし、他の実施形態を除外したり本発明の範囲を限定する意図はない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外する意図はない。aの値は、0、1、2、3、4または5である;特に、0、1または2であり、さらに特定すると、0または1である。bの値は、0、1、2、3、または4である;特に、0、1または2であり、さらに特定すると、0または1である。1実施形態では、aおよびbの両方は、0である。各R1は、存在するとき、それが結合するフェニル環の2、3、4、5または6位にあり得る。各R1は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1e、-NR1fR1g、-NR1hSO2R1iおよび-NR1jCOR1kから選択され、それらの例には、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどが挙げられる。R1の特定の例は、フルオロまたはクロロである。各R2は、存在するとき、それが結合するフェニレン環の3、4、5または6位にあり得るこの場合、窒素原子に結合されたフェニレン環上の炭素原子は、1位である。各R2は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、-SR2c、-SOR2d、-SO2R2e、-NR2fR2g、-NR2hSO2R2iおよび-NR2jCOR2kから選択され、それらの例には、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどが挙げられる。R2の特定の例は、フルオロまたはクロロである。各R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h、R1i、R1j、およびR1kならびにR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、およびR2kは、それぞれ、R1およびR2において使用されるとき、別個に、水素、1~4Cアルキルまたはフェニル1~4Cアルキルであり、それらの例には、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルまたはベンジルが挙げられる。1実施形態では、これらの基は、別個に、水素または1~3Cアルキルである。別の実施形態では、これらの基は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。それに加えて、R1、R1a-1k、R2およびR2a-2kの各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、1個~5個のフルオロ置換基で置換されている。本発明の1実施形態では、Wは、Oである。別の実施形態では、Wは、NWaである。一般に、WがOを表わす化合物は、ムスカリンレセプターに対して特に高い親和性を示すことが発見されている。従って、本発明の特定の実施形態では、Wは、Oを表わす。WがNWaである場合、Waは、水素または1~4Cアルキルであり、それらの例には、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルが挙げられる。1実施形態では、Waは、水素または1~3Cアルキルである。他の実施形態では、Waは、水素、メチルまたはエチルであり、特に、水素またはメチルである。さらに別の実施形態では、Waは、水素であり、そしてNWaは、NHである。cの値は、0、1、2、3、4または5である;特に、0、1または2である;さらに特定すると、0または1である。特定の1実施形態では、cは、0である。他の実施形態では、cは、2である。各R3は、別個に、1~4Cアルキルを表わすか、または2個のR3基は、結合して、1~3Cアルキレン、2~3Cアルケニレンまたはオキシラン-2,3-ジイルを形成する。1実施形態では、各R3は、別個に、1~4Cアルキル例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルである。それに加えて、R3中の各アルキル基は、必要に応じて、1個~5個のフルオロ置換基で置換されている。1実施形態では、各R3は、別個に、1~3Cアルキルであり、別の実施形態では、各R3は、別個に、メチルまたはエチルである。1実施形態では、各R3は、ピペリジン環の3、4または5位にあるこの場合、このピペリジン環の窒素原子は、1位にある。特定の実施形態では、R3は、ピペリジン環の4位にある。別の実施形態では、R3は、ピペリジン環の1位、すなわち、ピペリジン環の窒素原子にあり、それゆえ、四級アミン塩を形成する。さらに別の実施形態では、2個のR3基は、結合して、1~3Cアルキレン基または2~3Cアルケニレン基を形成する。例えば、ピペリジン環の2位および6位にある2個のR3基は、結合して、エチレン架橋を形成し得るすなわち、このピペリジン環とR3基とは、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成する;またはピペリジン環の1位および4位にある2個のR3基は、結合して、エチレン架橋を形成し得るすなわち、このピペリジン環とR3基とは、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン環を形成する。この実施形態では、本明細書中で定義したような他のR3基もまた、存在し得る。さらに別の実施形態では、2個のR3基は、結合して、オキシラン-2,3-ジイル基を形成する。例えば、ピペリジン環の2位および6位にある2個のR3基は、結合して、3-オキサトリシクロ[3.3.1.02、4]ノナン環を形成する。この実施形態では、本明細書中で定義したような他のR3基もまた、存在し得る。mの値は、0または1である。1実施形態では、mは、0である。R4は、水素、1~4Cアルキルまたは3~4Cシクロアルキルを表わす。1~4Cアルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルが挙げられる。3~4Cシクロアルキル基の例には、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。1実施形態では、R4は、水素または1~3Cアルキル、特に水素、メチルまたはエチルを表わす。他の実施形態では、R4は、水素である。sの値は、0、1または2である。sの特定の値は、0または1である。1実施形態では、sは、0である。他の実施形態では、sは、2である。Ar1は、フェニレン基または3~5Cヘテロアリーレン基であり、該3~5Cヘテロアリーレン基は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素または硫黄から選択される。該フェニレンまたはヘテロアリーレン基は、非置換qは、0であるであり得るか、または1個、2個、3個または4個qは、1、2、3または4であるのR5置換基で置換されており、これらは、別個に、ハロ、ヒドロキシ、1~4Cアルキルまたは1~4Cアルコキシから選択される。それに加えて、R5中の各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、1個~5個のフルオロ置換基で置換されている。qの値は、0、1、2、3または4であり、特に、0、1、2または3である。1実施形態では、qは、0、1または2である。Ar1に対する結合点は、任意の利用可能な炭素またはヘテロ原子の環原子にある。特定の実施形態では、Ar1は、メタ位置またはパラ位置で結合されたフェニレン基である。1実施形態では、Ar1は、フェン-1,3-イレンまたはフェン-1,4-イレンであり、ここで、そのフェニレン基は、非置換であるか、または1個、2個または3個のR5置換基で置換されている。代表的なR5置換基には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。この実施形態では、Ar1基の特定の例には、2-フルオロフェン-1,4-イレン、3-フルオロフェン-1,4-イレン、2-クロロフェン-1,4-イレン、3-クロロフェン-1,4-イレン、2-メチルフェン-1,4-イレン、3-メチルフェン-1,4-イレン、2-メトキシフェン-1,4-イレン、3-メトキシフェン-1,4-イレン、2-トリフルオロメトキシフェン-1,4-イレン、3-トリフルオロメトキシフェン-1,4-イレン、2,3-ジフルオロフェン-1,4-イレン、2,5-ジフルオロフェン-1,4-イレン、2,6-ジフルオロフェン-1,4-イレン、2,3-ジクロロフェン-1,4-イレン、2,5-ジクロロフェン-1,4-イレン、2,6-ジクロロフェン-1,4-イレン、2-クロロ-5-メトキシフェン-1,4-イレン、2-クロロ-6-メトキシフェン-1,4-イレン、2-クロロ-5-トリフルオロメトキシフェン-1,4-イレン、2-クロロ-6-トリフルオロメトキシフェン-1,4-イレン、および2,5-ジブロモフェン-1,4-イレンが挙げられる。他の実施形態では、Ar1は、3~5Cヘテロアリーレン基であり、該3~5Cヘテロアリーレン基は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素または硫黄から選択される;ここで、該ヘテロアリーレン基は、非置換であるか、または1個または2個のR5置換基で置換されている。代表的なヘテロアリーレン基には、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンの二価種が挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子である。このようなAr1基のさらに特定の例には、2,5-フリレン、2,4-チエニレン、2,5-チエニレン、2,5-ピリジレン、2,6-ピリジレンおよび2,5-ピロリレンが挙げられる。代表的なR5置換基には、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。置換Ar1基の特定の例には、3-フルオロ-2,5-チエニレン、3-クロロ-2,5-チエニレン、3-メチル-2,5-チエニレン、3-メトキシ-2,5-チエニレン、および3-メトキシ-6-クロロ-2,5-ピリジレンが挙げられる。特定の1実施形態では、Ar1は、、フェン-1,3-イレン、フェン-1,4-イレン、2,4-チエニレンまたは2,5-チエニレンを表わす;ここで、該フェニレンまたはチエニレン基は、必要に応じて、1個または2個のR5置換基で置換されている。他の特定の実施形態では、Ar1は、フェン-1,4-イレンまたは2,4-チエニレンを表わし、該フェン-1,4-イレンまたは2,4-チエニレンは、必要に応じて、1個または2個のR5置換基で置換されている。tの値は、0、1または2である。tの特定の値は、1である。nの値は、0、1、2または3である。nの特定の値は、1または2である。1実施形態では、nは、2である。dの値は、0、1、2、3または4である。dの特定の値は、0、1または2である。1実施形態では、dは、0である。各R6は、別個に、フルオロまたは1~4Cアルキルを表わし、それらの例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルが挙げられる。それに加えて、R6中の各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、1個~5個のフルオロ置換基で置換されている。1実施形態では、各R6は、別個に、フルオロまたは1~3Cアルキルを表わし、他の実施形態では、各R6は、別個に、フルオロ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選択される。pの値は、0または1である。特定の1実施形態では、pは、0である。R7およびR8は、それぞれ別個に、水素または1~4Cアルキルを表わし、それらの例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルが挙げられる。1実施形態では、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素または1~3Cアルキルを表わす。特定の実施形態では、R7は、水素、メチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルであり、そしてR8は、水素である。別の特定の実施形態では、R7およびR8は、両方共に水素であるか、または両方共にエチルである。それに加えて、R7およびR8中の各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、1個~5個のフルオロ置換基で置換されている。式Iで述べたように、-CONR7R8基は、その環上の任意の炭素原子に位置し得る。例えば、nが2である場合、-CONR7R8基は、オルト、メタまたはパラ位置で位置し得る。1実施形態では、-CONR7R8基は、メタ位またはパラ位に位置している;特定の実施形態では、-CONR7R8基は、パラ位に位置している。特定の群の目的の化合物は、a、b、cおよびdが0である;nが2である;そしてR4が水素、メチルまたはエチルである式Iの化合物である。別の群の目的の化合物は、a、b、cおよびdが0である;R4が水素、メチルまたはエチルである;そしてR7が水素である式Iの化合物である。別の群の目的の化合物は、a、b、cおよびdが0である;R4が水素、メチルまたはエチルである;R7が水素、メチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルであり、そしてR8が水素である式Iの化合物である。別の群の目的の化合物は、a、b、cおよびdが0である;R4が水素、メチルまたはエチルである;そしてR7およびR8がエチルである式Iの化合物である。別の群の目的の化合物は、a、b、cおよびdが0である;R4が水素、メチルまたはエチルである;R7およびR8が水素である;そしてsが0である式Iの化合物である。別の群の目的の化合物は、a、b、cおよびdが0である;R4が水素、メチルまたはエチルである;R7およびR8が水素である;sが0である;そしてtが1である式Iの化合物である。別の群の目的の化合物は、a、b、cおよびdが0である;R4が水素、メチルまたはエチルである;R7およびR8が水素である;sが0である;tが1である;そしてmが0である式Iの化合物である。代表的な亜属分類以下の亜属の式および分類は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供する目的であり、従って、それらは、特に明記しない限り、他の実施形態を排除したり本発明の範囲を限定する意図はない。特定の群の式Iの化合物は、米国仮特許出願第60/552,443号これは、2004年3月11日に出願されたで開示されている。この群には、式Ia:の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体が挙げられ、ここで:aは、0、または1~3の整数である;各R1は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1eおよび-NR1fR1gから選択される;R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、別個に、水素、1~4Cアルキルまたはフェニル-1~4Cアルキルである;bは、0、または1~3の整数である;各R2は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、-SR2c、-SOR2d、-SO2R2eおよび-NR2fR2gから選択される;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、別個に、水素、1~4Cアルキルまたはフェニル-1~4Cアルキルである;Wは、OまたはNWaを表わし、ここで、Waは、水素または1~4Cアルキルである;cは、0、または1~4の整数である;各R3は、別個に、1~4Cアルキルを表わす;mは、0または1である;R4は、水素または1~4Cアルキルである;sは、0または1である;Ar1は、フェニレン基または3~5Cヘテロアリーレン基を表わし、該3~5Cヘテロアリーレン基は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素または硫黄から選択される;ここで、該フェニレンまたはヘテロアリーレン基は、R5qで置換されており、ここで、qは、0、または1~4の整数であり、そして各R5は、別個に、ハロ、ヒドロキシ、1~4Cアルキルまたは1~4Cアルコキシから選択される;tは、0または1である;nは、0、1または2である;dは、0、または1~4の整数である;各R6は、別個に、フルオロまたは1~4Cアルキルを表わす;そしてR7は、水素または1~4Cアルキルである;ここで、R1、R1a-1g、R2、R2a-2g、R3、R5、R6またはR7中の各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、1個~5個のフルオロ置換基で置換されている。この群には、また、式Ibの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体が挙げられる:ここで:R4、q、R5およびR7は、式Iaについて定義したとおりである。特定の実施形態には、qが0、1または2であり、そしてR5が、別個に、ハロ、1~4Cアルキルまたは1~4Cアルコキシから選択され、ここで、各アルキル基およびアルコキシ基が、必要に応じて、1個~3個のフルオロ置換基で置換されている式Ibの化合物が挙げられる。さらに、特定の式Iの目的化合物には、以下の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が挙げられる:ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]エチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{メチル-[4-4-メチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-エチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{メチル-[4-4-プロピルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-イソプロピルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-フルオロベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[2,5-ジブロモ-4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-フルオロベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-4-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-フルオロベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-フルオロベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-3-S-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[4-2-カルバモイル-ピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイル-ピペリジン-1-イルメチル-2-メトキシベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-カルボニル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-カルボニル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルフラン-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-ジエチルカルバモイル-ピペリジン-1-イルメチルフラン-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフラン-2-カルボニル]-アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルフラン-2-カルボニル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-[2-{3-[4-3-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニル}メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-[2-{3-[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニル}メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{3-[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{3-[4-4-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{3-[4-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-クロロ-ベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-クロロ-5-メトキシベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;およびビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-{2-[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]アセチル}メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル。定義本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述する場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。アルキルとの用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖状または分枝状であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、代表的には、1個~10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。アルキレンとの用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖状または分枝状であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキレン基は、代表的には、1個~10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン-1,2-ジイルエチレン、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイルなどが挙げられる。アルコキシとの用語は、式アルキル-O-の一価基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。アルケニルとの用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖状または状分枝であり得、そして少なくとも1個、代表的には、1個、2個または3個の炭素-炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、代表的には、2個~10個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテ-2-エニル、n-ヘキセ-3-エニルなどが挙げられる。アルケニレンとの用語は、二価アルケニル基を意味する。アルキニルとの用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも1個、代表的には、1個、2個または3個の炭素-炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキニル基は、代表的には、2個~10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、例として、エチニル、n-プロピニル、n-ブチ-2-イニル、n-ヘキシ-3-イニルなどが挙げられる。アルキニレンとの用語は、二価アルキニル基を意味する。アリールとの用語は、単一環すなわち、フェニルまたは縮合環すなわち、ナフタレンを有する一価芳香族炭化水素を意味する。特に明記しない限り、このようなアリール基は、代表的には、6個~10個の炭素原子を含有する。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イルなどが挙げられる。アリーレンとの用語は、2価アリール基を意味する。アザシクロアルキルとの用語は、1個の窒素原子を含有する一価複素環式環、すなわち、1個の炭素原子を窒素原子で置き換えたシクロアルキル基を意味する。特に明記しない限り、このようなアザシクロアルキル基は、代表的には、2個~9個の炭素原子を含有する。アザシクロアルキル基の代表的な例は、ピロリジニル基およびピペリジニル基である。アザシクロアルキレンとの用語は、二価アザシクロアルキル基を意味する。アザシクロアルキレン基の代表的な例は、ピロリジニレン基およびピペリジニレン基である。シクロアルキルとの用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルキル基は、代表的には、3個~10個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。シクロアルキレンとの用語は、二価シクロアルキル基を意味する。ハロとの用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。ヘテロアリールとの用語は、一価芳香族基であって、単一環または2つの縮合した環を有し、そして環内に、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子代表的には、1個~3個のヘテロ原子を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなヘテロアリール基は、代表的には、全部で5個~10個の環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、その結合点は、利用できる任意の炭素環原子または窒素環原子においてである。ヘテロアリーレンとの用語は、二価ヘテロアリール基を意味する。ヘテロシクリルまたは複素環式との用語は、一価飽和または不飽和非芳香族基であって、単一環または複数の縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも1個ヘテロ原子代表的には、1個~3個のヘテロ原子を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このような複素環式基は、代表的には、全部で2個~9個の環炭素原子を含有する。代表的な複素環式基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、3-ピロリンなどの一価種が挙げられ、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。ヘテロシクレンとの用語は、二価ヘテロシクリル基または複素環式基を意味する。本明細書中で使用する特定の用語に対して、特定数の炭素原子が意図されている場合、その炭素原子数は、その用語に先行する括弧で示されている。例えば、1~4Cアルキルとの用語は、1個~4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。薬学的に受容可能な塩との用語は、患者例えば、哺乳動物に投与することが許容できる塩例えば、所与の投薬レジメンに対する、受容可能な哺乳動物の安全性を有する塩を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基から、および薬学的に受容可能な無機酸または有機酸から誘導できる。薬学的に受容可能な無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬学的に受容可能な有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン置換アミン、環状アミン、および天然に存在するアミンなど例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミンhydrabamine、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジンpiperazine、ピペラジンpiperadine、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含むの塩が挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導された塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エディシリックedisylic酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロンglucoronic酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2,6-ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモpamoic酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、キナホイックxinafoic酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。それらの塩との用語は、酸の水素をカチオン例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなどで置き換えた場合に形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、このことは、患者に投与する目的ではない中間体化合物の塩には、必要ではない。溶媒和物との用語は、溶質すなわち、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の1つ以上の分子と溶媒の1つ以上の分子とにより形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、代表的には、実質的に不変のモル比の溶質および溶媒を有する結晶化した固形物である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体との用語は、塩、溶媒和物および立体異性体の全ての順列例えば、式Iの化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物を含むことが意図される。治療有効量とは、治療が必要な患者に投与した場合に、処置を達成するのに十分な量を意味する。本明細書中で使用する場合、処置するまたは処置との用語は、患者例えば、哺乳動物特に、ヒトにおける疾患または病態例えば、COPDを処置することまたは処置を意味し、この用語は、以下を包含する:a疾患または病態が起こるのを防止することすなわち、患者の予防的処置;b疾患または病態を改善することすなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと;c疾患または病態を抑制することすなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること;またはd患者における疾患または病態の症状を軽減すること。脱離基との用語は、置換反応例えば、求核置換反応において別の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基;スルホン酸エステル基例えば、メシレート、トリレート、ブロシレート、ノシレートなど;ならびにアシルオキシ基例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。それらの保護誘導体との用語は、その化合物の1つ以上の官能基を保護基またはブロッキング基で望ましくない反応から保護した特定化合物の誘導体を意味する。保護され得る官能基には、例として、カルボン酸基、アミノ基、水酸基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸に対する代表的な保護基には、エステル例えば、p-メトキシベンジルエステル、アミドおよびヒドラジドが挙げられる;アミノ基に対しては、カルバメート例えば、tert-ブトキシカルボニルおよびアミドが挙げられる;水酸基に対しては、エーテルおよびエステルが挙げられる;チオール基に対しては、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられる;カルボニル基に対しては、アセタールおよびケタールが挙げられる;など。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびG.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第3版,Wiley,NewYork,1999およびそこで引用された参考文献で記述されている。アミノ保護基との用語は、アミノ基との望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、tert-ブトキシカルボニルBOC;トリチルTr、ベンジルオキシカルボニルCbz、9-フルオレニルメトキシカルボニルFmoc;ホルミル、トリメチルシリルTMS、tert-ブチルジメチルシリルTBSなどが挙げられるが、これらに限定されない。カルボキシ保護基との用語は、カルボキシ基での望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基には、エステル例えば、メチル、エチル、tert-ブチル、ベンジルBn、p-メトキシベンジルPMB、9-フルオレニルメチルFm、トリメチルシリルTMS、tert-ブチルジメチルシリルTBS、ジフェニルメチルベンズヒドリル、DPMなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシル保護基との用語は、ヒドロキシル基における望ましくない反応を阻止するのに適当な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基には、シリル基トリ1~6Cアルキルシリル基例えば、トリメチルシリルTMS、トリエチルシリルTES、tert-ブチルジメチルシリルTBSなどを含む;エステルアシル基1~6Cアルカノイル基例えば、ホルミル、アセチルなどを含む;アリールメチル基例えば、ベンジルBn、p-メトキシベンジルPMB、9-フルオレニルメチルFm、ジフェニルメチルベンズヒドリル、DPMなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、2個のヒドロキシル基はまた、アルキリデン基例えば、プロパ-2-イリデンこれは、例えば、ケトン例えば、アセトンとの反応により形成されるとして、保護され得る。一般合成手順本発明のビフェニル化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、または当業者に容易に入手できる他の情報を使用することにより、容易に入手できる出発物質から調製され得る。本明細書中では、本発明の特定の実施形態が示され得るか、または記述され得るが、当業者は、本発明の全ての実施形態または局面が、本明細書中で記述される方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより、調製され得ることを認識している。代表的または好ましい処理条件例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力などが与えられる場合、特に明記しない限り、他の処理条件もまた使用され得ることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒に依存して変動し得るが、このような条件は、慣習的な最適化手順によって、当業者により容易に決定され得る。さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、従来の保護基が必要とされ得るか、または望まれ得る。特定の官能基に適当な保護基、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に適当な条件の選択は、当該技術分野で周知である。所望される場合、本明細書中で記述した手順で例示されたもの以外の保護基が使用され得る。例えば、多数の保護基およびそれらの導入および除去は、T.W.GreeneおよびG.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第3版,Wiley,NewYork,1999およびそこで引用された参考文献で記述されている。例として、式Iの化合物は、以下の工程を包含するプロセスにより、調製され得る:a式IIの化合物:またはそれらの塩と、式IIIの化合物:とを反応させる工程であって、ここで、Z1は、脱離基を表わす、工程;またはb式IVの化合物:を、式Vの化合物:またはそれらの反応性誘導体とカップリングする工程;またはc式VIの化合物:であって、ここで、Z2は、脱離基を表わす化合物と;式VIIの化合物:とを反応させる工程;またはd還元剤の存在下にて、式IIの化合物と式VIIIの化合物:とを反応させる、工程;またはe還元剤の存在下にて、式IXの化合物:と式VIIの化合物とを反応させる工程;またはf式XVIIIの化合物と、式XIXの化合物:とを反応させて、式Iの化合物を得る工程であって、ここで、R’は、H、-CH3または-CH2CH3である、工程:次いで、g存在し得る任意の保護基を除去して、式Iの化合物を提供する工程;および必要に応じて、それらの薬学的に受容可能な塩を形成する工程。一般に、上記プロセスにおいて、これらの出発物質のうちの1種の塩例えば、酸付加塩を使用する場合、その塩は、代表的には、この反応プロセスの前またはこの反応プロセスの間に、中和される。この中和反応は、代表的には、この塩を、1モル当量の酸付加塩に対して、1モル当量の塩基と接触させることにより、達成される。プロセスaすなわち、式IIおよびIIIの化合物間での反応では、Z1で表わされる脱離基は、例えば、ハロ例えば、クロロ、ブロモもしくはヨードまたはスルホン酸エステル基例えば、メシレートもしくはトシレートであり得る。この反応は、好都合には、塩基例えば、第三級アミン例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、実行される。好都合な溶媒には、ニトリル例えば、アセトニトリルが挙げられる。この反応は、好都合には、0°C~100°Cの範囲の温度で、行われる。式IIの化合物は、一般に、当該分野で公知であるか、または式Xの化合物を脱保護することにより、調製され得る:ここで、P1は、アミノ保護基例えば、ベンジル基を表わす。ベンジル基は、好都合には、水素またはギ酸アンモニウムおよび第VIII族金属触媒例えば、パラジウムを使用して、還元により、除去される。WがNWaを表わす場合、この水素化は、好都合には、パールマン触媒PdOH2を使用して、実行される。式Xの化合物は、式XIのイソシアネート化合物と:式XIIの化合物とを反応させることにより、調製され得る:式IIIの化合物は、Z1がヒドロキシル基を表わす対応する化合物から出発して、例えば、ハロゲン化剤例えば、塩化チオニルの反応により調製され、Z1がハロ例えば、クロロを表す式IIIの化合物を得ることができる。Z1がヒドロキシル基を表わす化合物は、例えば、式Vの化合物と適当なアミノ置換アルコール例えば、2-アミノエタノールまたは3-アミノプロパン-1-オールとを反応させることにより、調製され得る。プロセスbでは、式IVの化合物は、式Vの化合物またはそれらの反応性誘導体と反応される。化合物Vの反応性誘導体とは、そのカルボン酸が、例えば、無水物またはカルボン酸ハロゲン化物例えば、カルボン酸塩化物を形成することにより、活性化されていることを意味する。あるいは、このカルボン酸は、従来のカルボン酸/アミンカップリング試薬例えば、カルボジイミド、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUなどを使用して、活性化され得る。この反応は、好都合には、従来のアミド結合形成条件下にて、実行される。このプロセスは、-10°C~100°Cの範囲の温度で、行われる。式IVの化合物は、還元剤例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、式IIの化合物と式XIIIの化合物とを反応させることにより、続いて、必要な場合、例えば、パラジウムの存在下での水素化により、アミノ保護基P2を除去することにより、調製され得る:ここで、P2は、水素またはアミノ保護基例えば、ベンジルを表す。式Vの化合物は、式VIIの化合物と式XIVの化合物とを反応させることにより、続いて、必要な場合、カルボキシル保護基P3を除去することにより、調製され得る:ここで、P3は、水素またはカルボキシル保護基例えば、メチルもしくはエチルを表わし、そしてZ3は、脱離基を表わす。あるいは、このような化合物は、通常の反応条件例えば、プロセスdおよびeについて記述した条件下にて、式XVの化合物と式VIIの化合物との還元アミノ化により、調製され得る:プロセスcを参照すると、Z2で表わされる脱離基は、例えば、ハロ例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード、またはスルホン酸エステル基例えば、メシレートもしくはトシレートであり得る。この反応は、好都合には、塩基例えば、第三級アミン例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、実行される。好都合な溶媒には、ニトリル例えば、アセトニトリルが挙げられる。この反応は、好都合には、0°C~100°Cの範囲の温度で、行われる。式VIの化合物は、式IVの化合物と式XVIの化合物またはそれらの反応性誘導体例えば、酸塩化物または無水物とを反応させることにより、調製され得る:この反応は、好都合には、例えば、本明細書中で記述したプロセスbの方法に従って、実行される。式VIIの化合物は、一般に、公知であるか、または周知の合成方法を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製できる。プロセスdでは、その還元剤は、例えば、第VIII族金属触媒例えば、パラジウムの存在下での水素、または水素化金属還元剤例えば、ホウ化水素トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含むであり得る。好都合な溶媒には、アルコール例えば、メタノールが挙げられる。この反応は、好都合には、0°C~100°Cの範囲の温度で、実行される。式VIIIの化合物は、Z1がヒドロキシル基を表わす式IIIに対応する化合物を酸化することにより、調製され得る。このような酸化反応は、例えば、ジメチルスルホキシド中で、第三級アミン例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、二酸化硫黄-ピリジン錯体を使用して、行うことができる。プロセスeでは、その還元剤は、例えば、第VIII族金属触媒例えば、パラジウムの存在下での水素、または水素化金属還元剤ホウ化水素例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含むであり得、必要に応じて、チタンテトラアルコキシド例えば、チタンテトライソプロポキシドと併用され得る。好都合な溶媒には、アルコール例えば、メタノールおよびハロゲン化炭化水素例えば、ジクロロメタンが挙げられる。この反応は、好都合には、0°C~100°Cの範囲の温度で、実行される。式IXの化合物は、カルボン酸/アミンカップリング剤例えば、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドEDCおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HOBTなどの存在下にて、式IVの化合物と式XVIIの化合物とを反応させることにより、調製され得る:プロセスfを参照すると、式XVIIIの化合物は、プロセスeで行ったものと同様にして、還元剤トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、式IXの化合物と式VIIの化合物とを反応させることにより、調製され得る。当業者に明らかなように、本明細書における工程a~fのいずれかにより調製された式Iの化合物は、当該分野で周知の方法および試薬を使用して、さらに誘導体化され得、式Iの他の化合物が形成される。例として、式Iの化合物が臭素と反応されて、R2が例えばブロモ基を表わす、式Iの対応する化合物を得ることができる。さらに、R4が水素原子を表わす式Iの化合物がアルキル化されて、R4が1~4Cアルキル基を表わす式Iの対応する化合物を得ることができる。本明細書中で記述される特定の中間体は、新規であると考えられ、従って、このような化合物は、例えば、式III、VおよびVIIIの化合物およびそれらの塩を含めて、本発明のさらに他の局面として、提供される。本発明の代表的な化合物またはそれらの中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下で示す実施例において記述されている。薬学的組成物および薬学的処方物本発明のビフェニル化合物は、代表的には、薬学的組成物または薬学的処方物の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路吸入、経口、鼻内、局所経皮を含めておよび非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されないにより、患者に投与され得る。本明細書中で考察される薬学的組成物中では、特定の投与様式に適当な本発明の化合物の任意の形態すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物などが使用され得ることが理解される。従って、その組成物局面の1つでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、所望される場合、他の治療剤および/または処方剤を含有し得る。本発明の薬学的組成物は、代表的には、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を含有する。代表的には、このような薬学的組成物は、約0.01~約95重量の活性剤約0.01~約30重量例えば、約0.01~約10重量の活性剤を含めてを含有する。本発明の薬学的組成物では、任意の従来のキャリアまたは賦形剤が使用され得る。特定のキャリアまたは賦形剤、またはキャリアまたは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者または病態または疾患状態の型を処置するために使用されるべき投与様式に依存している。このことに関して、特定の投与様式に適当な薬学的組成物の調製は、十分に、薬学分野の当業者の範囲内である。さらに、このような化合物の成分は、例えば、Sigma,P.O.Box14508,St.Louis,MO63178から市販されている。さらなる例として、従来の処方技術は、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版,LippincottWilliamsWhite,Baltimore,Maryland2000;およびH.C.Anselら、PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第7版,LippincottWilliamsWhite,Baltimore,Maryland1999で記述されている。薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる物質の代表例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:1糖類例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖;2デンプン例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン;3セルロースおよびその誘導体例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロース酢酸塩;4粉末化トラガカント;5麦芽;6ゼラチン;7滑石;8賦形剤例えば、カカオ脂および坐薬ワックス;9油例えば、落花生油、、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油;10グリコール例えば、プロピレングリコール;11ポリオール例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール;12エステル例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;13寒天;14緩衝剤例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;15アルギン酸;16発熱物質非含有の水;17等張生理食塩水;18リンゲル液;19エチルアルコール;20リン酸緩衝液;21圧縮噴霧剤ガス例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン;ならびに22薬学的組成物で使用される他の非毒性の適合性物質。本発明の薬学的組成物は、代表的には、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアおよび1種またはそれ以上の任意の成分と十分かつ密接に混合またはブレンドすることより、調製される。必要な場合または所望される場合、得られる均一にブレンドした混合物は、次いで、通常の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸薬、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成型または装填され得る。1実施形態では、本発明の薬学的組成物は、吸入投与に適当である。吸入投与に適当な薬学的組成物は、代表的には、エアロゾルまたは粉末の形態である。このような組成物は、一般に、周知の送達デバイス例えば、噴霧吸入器、定量吸入器MDI、乾燥粉末吸入器DPIまたは類似の送達デバイスを使用して、投与される。本発明の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、噴霧吸入器を使用して、吸入により投与される。このような噴霧吸入デバイスは、代表的には、高速の空気流を生じ、これにより、この活性剤を含有する薬学的組成物は、患者の気道に運ばれる霧として、噴霧される。従って、この活性剤は、噴霧吸入器で使用するように処方される場合、代表的には、溶液を形成するように、適当なキャリアに溶解される。あるいは、この活性剤は、微粉化され、そして適当なキャリアと混ぜ合わされて、吸入可能な大きさの微粉化粒子の懸濁液を形成し得る。この場合、微粉化は、代表的には、約10μm未満の直径を有する粒子を約90以上有するものとして、定義される。適当な噴霧デバイスは、例えば、PARIGmbHStarnberg,Germanにより、商業的に提供される。他の噴霧デバイスには、RespimatBoehringerIngelheim、および例えば、Lloydらへの米国特許第6,123,068号およびWO97/12687Eicherらで開示されたものが挙げられる。噴霧吸入器で使用するための代表的な薬学的組成物は、約0.05μg/ml~約10mg/mLの式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含む等張水溶液を含有する。本発明の別の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する吸入により、投与される。このような乾燥粉末吸入器は、代表的には、この活性剤を、自由流動粉末これは、吸気の間、患者の気流に分散されるとして、投与する。自由流動粉末を得るためには、この活性剤は、代表的には、適当な賦形剤例えば、ラクトースまたはデンプンと共に、処方される。乾燥粉末吸入器で使用するための代表的な薬学的組成物は、約1μmと約100μmの間の粒径を有する乾燥ラクトースと、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の微粉化粒子とを含有する。このような乾燥粉末処方物は、例えば、このラクトースを活性剤と混ぜ合わせ、次いで、それらの成分を乾燥ブレンドすることにより、製造され得る。あるいは、所望される場合、この活性剤は、賦形剤なしで、処方され得る。この薬学的組成物は、次いで、代表的には、乾燥粉末ディスペンサー、または乾燥粉末送達デバイスと併用するための吸入カートリッジまたはカプセルに充填される。乾燥粉末吸入器送達デバイスの例には、DiskhalerGlaxoSmithKline,ResearchTrianglePark,NC例えば、Newellらへの米国特許第5,035,237号を参照;DiskusGlaxoSmithKline例えば、Daviesらへの米国特許第6,378,519号を参照;TurbuhalerAstraZeneca,Wilmington,DE例えば、Wetterlinへの米国特許第4,524,769号を参照;RotahalerGlaxoSmithKline例えば、Hallworthらへの米国特許第4,353,365号を参照およびHandihalerBoehringerIngelheimが挙げられる。適当なDPIデバイスのさらなる例は、Casperらへの米国特許第5,415,162号、Evansへの第5,239,993号およびArmstrongらへの第5,715,810号、およびそれらで引用された参考文献で記述されている。本発明のさらに別の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、定量吸入器を使用して、吸入によって投与される。このような定量吸入器は、代表的には、圧縮噴霧剤ガスを使用して、計量した量の活性剤またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を放出する。従って、定量吸入器を使用して投与される薬学的組成物は、この活性剤の液化噴霧剤の溶液または懸濁液を含有する。任意の適当な液化噴霧剤が使用され得、これには、クロロフルオロカーボン例えば、CCl3FおよびヒドロフルオロアルカンHFA例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタンHFA134aおよび1,1,1,2,3,3,3,-ヘプタフルオロ-n-プロパンHFA227が挙げられる。クロロフルオロカーボンはオゾン層に悪影響を与える懸念があるので、一般に、HFAを含有する処方物が好ましい。HFA処方物の任意の追加成分には、共溶媒例えば、エタノールまたはペンタンおよび界面活性剤例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンが挙げられる。例えば、Purewalらへの米国特許第5,225,183号、EP0717987A2MinnesotaMiningandManufacturingCompanyおよびWO92/22286MinnesotaMiningandManufacturingCompanyを参照。定量吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約0.01重量~約5重量の式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体;約0重量~約20重量のエタノール;および約0重量~約5重量の界面活性剤;残りは、HFA噴霧剤を含有する。このような組成物は、代表的には、適当な容器これは、活性剤、エタノール存在する場合および界面活性剤存在する場合を含むに冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを加えることにより、調製される。懸濁液を調製するために、この活性剤は、微粉化され、次いで、この噴霧剤と混ぜ合わされる。この処方物は、次いで、定量吸入器デバイスの一部をなすエアロゾルキャニスターに充填される。HFA噴霧剤と併用するように特別に開発された定量吸入器装置デバイスの例は、Mareckiへの米国特許第6,006,745号およびAshurstらへの第6,143,277号で提供されている。あるいは、活性剤の微粉粒子上で界面活性剤の被覆を噴霧乾燥することにより、懸濁液処方物が調製され得る。例えば、WO99/53901GlaxoGroupLtd.およびWO00/61108GlaxoGroupLtd.を参照。吸入可能粒子を調製するプロセスおよび吸入投薬に適当な処方およびデバイスの別の例については、Gaoらの米国特許第6,268,533号、Trofastの第5,983,956号、Briggnerらの第5,874,063号およびJakupovicらの第6,221,398号;およびWO99/55319GlaxoGroupLtd.およびWO00/30614AstraZenecaABを参照。他の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適当である。経口投与に適当な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、ロゼンジ、カシュ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒;または水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液;または水中油型液状乳濁液もしくは油中水型液状乳濁液;またはエリキシル剤もしくはシロップなどの形態であり得る;各々は、活性成分として、所定量の本発明の化合物を含有する。固形投薬形態すなわち、カプセル剤、錠剤、丸薬などで経口投与することが意図される場合、本発明の薬学的組成物は、代表的には、活性剤としての本発明の化合物および1つ以上の薬学的に受容可能なキャリア例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムを含有する。必要に応じて、または代替的に、このような固形投薬形態はまた、以下を含有し得る:1充填剤または増量剤例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸;2結合剤例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および/またはアカシア;3湿潤剤例えば、グリセロール;4崩壊剤例えば、寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および/または炭酸ナトリウム;5溶液遅延剤例えば、パラフィン;6吸収促進剤例えば、四級アンモニウム化合物;7湿潤剤例えば、セチルアルコールおよび/またはグリセリンモノステアレート;8吸収剤例えば、カオリンおよび/またはベントナイト粘土;9潤滑剤例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび/またはそれらの混合物;10着色剤;ならびに11緩衝剤。離型剤、湿潤剤、被覆剤、甘味料、矯味矯臭剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤はもまた、本発明の薬学的組成物中に存在し得る。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、以下が挙げられる:1水溶性酸化防止剤例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;2油溶性酸化防止剤例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソールBHA、ブチル化ヒドロキシトルエンBHT、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなど;および3金属キレート化剤例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸EDTA、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。錠剤、カプセル剤、丸薬などの被覆剤には、腸溶コーティングに使用されるもの例えば、酢酸フタル酸セルロースCAP、ポリビニル酢酸フタル酸PVAP、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸-メタクリル酸エステル共重合体、酢酸トリメリト酸セルロースCAT、カルボキシメチルエチルセルロースCMEC、酢酸ケイ酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCASなどが挙げられる。もし望ましいなら、本発明の薬学的組成物はまた、一例として、割合を変えたヒドロキシプロピルメチルセルロース;または他の高分子マトリックス、リポソームおよび/または微小球体を使用して、その活性成分の遅延放出または制御放出を生じるように、処方され得る。それに加えて、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、乳白剤を含有し得、活性成分のみを放出するか、または優先的に、胃腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延様式で放出するように、処方され得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、もし適当なら、上記賦形剤の1種またはそれ以上と共に、マイクロカプセルの形態であり得る。経口投与に適当な液体投薬量形態には、例として、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。このような液体投薬量形態は、代表的には、この活性成分および不活性希釈剤例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳濁液例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油例えば、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含有する。懸濁液は、この活性成分に加えて、懸濁剤例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天-寒天およびトラガカントおよびそれらの混合物を含有し得る。経口投与向けのとき、本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位投薬量形態に包装される。単位投薬量形態との用語は、患者に投薬するのに適当な物理的に別個の単位を意味し、すなわち、各単位は、単独でまたは1種またはそれ以上の追加単位と組み合わせて、いずれかで所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性剤を含有する。例えば、このような単位投薬量形態は、カプセル剤、錠剤、丸薬などであり得る。本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して、経皮的に投与され得る。例えば、本発明の化合物は、浸透向上剤例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン-2-オンなどと混合され得、そしてパッチまたは類似の送達システムに取り込まれ得る。ゲル化剤、乳濁液および緩衝液を含めた追加賦形剤が、所望の場合、このような経皮組成物に使用され得る。本発明の薬学的組成物はまた、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と共に同時投与される他の治療薬を含有し得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、さらに、1種またはそれ以上の治療薬を含有し得、これは、他の気管支拡張薬例えば、PDE3インヒビター、アデノシン2bモジュレーターおよびβ2アドレナリンレセプターアゴニスト;抗炎症薬例えば、ステロイド性抗炎症薬例えば、コルチコステロイド;非ステロイド抗炎症薬NSAIDおよびPDE4インヒビター;他のムスカリンレセプターアンタゴニストすなわち、抗コリン薬;抗感染薬例えば、グラム陽性抗生物質およびグラム陰性抗生物質または抗ウイルス薬;抗ヒスタミン薬;プロテアーゼインヒビター;および求心神経遮断薬例えば、D2アゴニストおよびニューロキニンモジュレーターから選択される。本発明の特定の1局面では、本発明の化合物は、β2アドレナリンレセプターアゴニストおよびステロイド性抗炎症薬と共に、同時投与される。他の治療薬は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用され得る。さらに、もし適当なら、これらの他の治療薬は、光学的に純粋な立体異性体として、使用され得る。本発明の化合物と併用できる代表的なβ2アドレナリンレセプターアゴニストには、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブテロールなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用できる他のβ2アドレナリンレセプターアゴニストには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:3-4-{[6-{2R-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル]エチル}アミノ-ヘキシル]オキシ}ブチルベンゼンスルホンアミドおよび3--3-{[7-{2R-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]エチル}-アミノヘプチル]オキシ}-プロピルベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物これらは、WO02/066422GlaxoGroupLtd.で開示されている;3-[3-4-{[6-[2R-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]エチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチル-フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオンおよび関連化合物これらは、WO02/070490GlaxoGroupLtd.で開示されている;3-4-{[6-{2R-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチル-ベンゼンスルホンアミド、3-4-{[6-{2S-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチル-ベンゼンスルホンアミド、3-4-{[6-{2R/S-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチル-ベンゼンスルホンアミド、N-tert-ブチル-3-4-{[6-{2R-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノヘキシル]-オキシ}ブチルベンゼンスルホンアミド、N-tert-ブチル-3-4-{[6-{2S-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ-ヘキシル]オキシ}ブチル-ベンゼンスルホンアミド、N-tert-ブチル-3-4-{[6-{2R/S-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノヘキシル]-オキシ}ブチルベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物これらは、WO02/076933GlaxoGroupLtd.で開示されている;4-{1R-2-[6-{2-[2,6-ジクロロベンジルオキシ]エトキシ}ヘキシルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシメチルフェノールおよび関連化合物これらは、WO03/024439GlaxoGroupLtd.で開示されている;N-{2-[4-R-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノフェニル]エチル}-R-2-ヒドロキシ-2-3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニルエチルアミンおよび関連化合物これらは、Moranらの米国特許第6,576,793号で開示されている;N-{2-[4-3-フェニル-4-メトキシフェニルアミノフェニル]エチル}-R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-21H-キノリノン-5-イルエチルアミンおよび関連化合物これらは、Moranらの米国特許第6,653,323号で開示されている;およびそれらの薬学的に受容可能な塩。特定の実施形態では、このβ2-アドレナリンレセプターアゴニストは、N-{2-[4-R-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノフェニル]エチル}-R-2-ヒドロキシ-2-3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニルエチルアミンの結晶性一塩酸塩である。このβ2-アドレナリンレセプターアゴニストは、使用されるとき、この薬学的組成物中にて、治療有効量で存在している。代表的には、このβ2-アドレナリンレセプターアゴニストは、1用量あたり、約0.05μg~約500μgを供給するのに十分な量で、存在している。本発明の化合物と併用できる代表的なステロイド性抗炎症薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[2-フラニルカルボニルオキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α、9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イルエステル、ベクロメタゾンエステル例えば、その17-プロピオネートエステルまたは17,21-ジプロピオネートエステル、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル例えば、そのフロ酸エステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、RPR-106541、ST-126など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。このステロイド性抗炎症薬は、使用されるとき、この薬学的組成物中にて、治療有効量で存在する。代表的には、このステロイド性抗炎症薬は、1用量あたり、約0.05μg~約500μgを供給するのに十分な量で、存在している。代表的な組み合わせは、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体これは、β2アドレナリンレセプターアゴニストとして、サルメテロールと同時投与されるおよびプロピオン酸フルチカゾンステロイド性抗炎症薬としてである。別の代表的な組み合わせは、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体これは、β2アドレナリンレセプターアゴニストとして、N-{2-[4-R-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノフェニル]エチル}-R-2-ヒドロキシ-2-3-ホルムアミド-4-ヒドロキシフェニルエチルアミンの結晶性一塩酸塩と同時投与されるおよび6α,9α-ジフルオロ-17α-[2-フラニルカルボニルオキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルステロイド性抗炎症薬としてである。他の適当な組合せには、例えば、以下が挙げられる:他の抗炎症薬例えば、NSAID例えば、クロモグリク酸ナトリウム;ネドクロミルナトリウム;ホスホジエステラーゼPDEインヒビター例えば、テオフィリン、PDE4インヒビターまたは混合PDE3/PDE4インヒビター;ロイコトリエンアンタゴニスト例えば、モンテルカスト;ロイコトリエン合成のインヒビター;iNOSインヒビター;プロテアーゼインヒビター例えば、トリプターゼおよびエラスターゼインヒビター;β-2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプターのアゴニストまたはアンタゴニスト例えば、アデノシン2aアゴニスト;サイトカインアンタゴニスト例えば、ケモカインアンタゴニスト例えば、インターロイキン抗体αIL抗体、具体的には、αIL-4療法、αIL-13療法、またはそれらの組み合わせ;またはサイトカイン合成のインヒビター。例えば、本発明の化合物と併用できる代表的なホスホジエステラーゼ-4PDE4インヒビターまたは混合PDE3/PDE4インヒビターには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:シス-4-シアノ-4-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニルシクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニルシクロヘキサン-1-オン;シス-[4-シアノ-4-3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニルシクロヘキサン-1-オール];シス-4-シアノ-4-[3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。他の代表的なPDE4または混合PDE4/PDE3インヒビターには、以下が挙げられる:AWD-12-281elbion;NCS-613INSERM;D-4418ChiroscienceおよびSchering-Plough;CI-1018またはPD-168787Pfizer;WO99/16766で開示されたベンゾジオキソール化合物KyowaHakko;K-34KyowaHakko;V-11294ANapp;ロフルミラストByk-Gulden;WO99/47505で開示されたフタラジノン化合物Byk-Gulden;PumafentrineByk-Gulden、現在、Altana;アロフィリンAlmirall-Prodesfarma;VM554/UM565Vernalis;T-440TanabeSeiyaku;およびT2585TanabeSeiyaku。本発明の化合物と共にまたはそれに加えて使用できる代表的なムスカリンアンタゴニストすなわち、抗コリン剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミンd,l、臭化水素酸スコポラミン、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、メタンテリン、プロパンテリン臭化物、アニソトロピン臭化メチル、臭化クリジニウム、コピロレートRobinul、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキシエチルPathilone、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、AF-DX116およびメトクトラミンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩;または塩として列挙した化合物、それらの代替の薬学的に受容可能な塩。本発明の化合物と併用できる代表的な抗ヒスタミン剤すなわち、H1-レセプターアンタゴニストには、エタノールアミン例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリネート;エチレンジアミン例えば、マレイン酸ピリラミンpyrilamineamleate、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン;アルキルアミン例えば、クロルフェニラミンおよびアクリバスチン;ピペラジン例えば、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン;ピペリジン例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン;塩酸アゼラスチンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩;または塩として列挙した化合物については、それらの代替的な薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用して投与される他の治療薬の適当な用量は、約0.05μg/日~約100mg/日の範囲である。以下の処方は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。処方実施例A以下のようにして、吸入で投与する乾燥粉末を調製する:代表的な手順:本発明の化合物を微粉化し、次いで、ラクトースとブレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。粉末吸入器を使用して、このカートリッジの内容物を投与する。処方実施例B以下のようにして、乾燥粉末吸入デバイスで使用する乾燥粉末処方を調製する:代表的な手順:本発明の微粉化化合物とラクトースとのバルク処方比が1:200の薬学的組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入デバイスこれは、1用量あたり、約10μgと約100μgとの間の本発明の化合物を送達できるに充填する。処方実施例C以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する:代表的な手順:微粉化粒子これは、10μm未満の平均粒径を有するとしての本発明の化合物10gを溶液これは、脱イオン水200mLに溶解したレシチン0.2gから形成したに分散させることにより、本発明の化合物5重量およびレシチン0.1重量を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の平均粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,1,2-テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに装填する。処方実施例D以下のようにして、定量吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:代表的な手順:微粉化粒子これは、10μm未満の平均粒径を有するとしての活性成分5gをコロイド溶液これは、脱イオン水100mLに溶解したトレハロース0.5gおよびレシチン0.5gから形成したに分散させることにより、本発明の化合物5重量、レシチン0.5重量およびトレハロース0.5重量を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の平均粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,1,2-テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。処方実施例E以下のようにして、噴霧吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:代表的な手順:本発明の化合物0.1mgを0.9塩化ナトリウム溶液これは、クエン酸で酸性化した1mLに溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。この混合物を、その活性成分が溶解するまで、攪拌し超音波処理する。NaOHをゆっくりと加えることにより、この溶液のpHを3~8の範囲の値に調節する。処方実施例F以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する:代表的な手順:これらの成分を十分にブレンドし、次いで、硬質ゼラチンカプセルに装填するカプセル剤1個あたり、460mgの組成物。処方実施例G以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する:代表的な手順:これらの成分を混合して、懸濁液を形成するこれは、懸濁液10mLあたり、活性成分100mgを含有する。処方実施例H注射用処方物を以下のように調製する:代表的な手順:上記成分をブレンドし、そのpHを、0.5NHClまたは0.5NNaOHを使用して、4±0.5に調節する。有用性本発明のビフェニル化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用であると予想され、従って、そのような化合物は、ムスカリンレセプターによって媒介される医学的状態すなわち、ムスカリンレセプターアンタゴニストでの処置によって改善される医学的状態を処置するのに有用であると予想される。このような病状としては、例えば、可逆性気道閉塞に関連するものを含めた肺障害または肺疾患例えば、慢性閉塞性肺疾患例えば、慢性的かつぜいぜいいう気管支炎および気腫、喘息、肺線維症など、アレルギー性鼻炎、鼻漏などが挙げられる。ムスカリンレセプターアンタゴニストで処置され得る医学的状態としては、尿生殖路障害例えば、過敏性膀胱または排尿筋機能亢進およびそれらの症状;胃腸管障害例えば、過敏性腸症候群、憩室性疾患、噴門痙攣、胃腸過剰運動性障害および下痢;心不整脈例えば、洞徐脈;パーキンソン病;認知障害例えば、アルツハイマー病;月経不全dismenorrheaなどが挙げられる。1実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物ヒトおよびペット動物例えば、イヌ、ネコなどを含めてにおける平滑筋障害を処置するのに有用である。このような平滑筋障害には、例として、過敏性膀胱、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症候群が挙げられる。平滑筋障害またはムスカリンレセプターによって媒介される他の状態を処置するのに使用されるとき、本発明の化合物は、代表的には、1日あたり、単一毎日用量または複数用量で、経口投与、直腸投与、非経口投与または吸入投与される。1用量あたり投与される活性剤の量または1日あたり投与される全量は、代表的に、患者の担当医により決定され、患者の状態の性質および重症度、処置される状態、患者の年齢および一般的な健康状態、活性剤に対する患者の耐性、投与経路などのような要因に依存している。代表的には、平滑筋障害またはムスカリンレセプターによって媒介される他の障害を処置するのに適当な用量は、約0.14μg/kg/日~約7mg/kg/日約0.15μg/kg/日~約5mg/kg/日を含めての活性剤の範囲である。平均して70kgのヒトには、これは、約10μg/日~約500mg/日の活性剤の量である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物において、肺障害または呼吸器障害例えば、COPDまたは喘息を処置するのに有用である。このような障害を処置するのに使用されるとき、本発明の化合物は、代表的には、1日あたり複数用量、単一毎日用量または単一毎週用量で、吸入投与される。一般に、肺障害を処置する用量は、約10μg/日~約200μg/日である。本明細書中で使用される場合、COPDは、慢性閉塞性気管支炎および気腫を包含する例えば、Barnes,ChronicObstructivePulmonaryDisease,NEnglJMed343:269-782000を参照のこと。肺障害を処置するのに使用されるとき、本発明の化合物は、必要に応じて、他の治療剤例えば、β2-アドレナリンレセプターアゴニスト;コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、またはそれらの組み合わせと併用して、投与される。吸入投与されるとき、本発明の化合物は、代表的には、気管支拡張を引き起こす効果を有する。従って、その方法局面の別のものでは、本発明は、患者において気管支拡張を引き起こす方法に関し、上記方法は、患者に、本発明の化合物の気管支拡張発生量を投与する工程を包含する。一般に、気管支拡張を引き起こす治療有効用量は、約10μg/日~約200μg/日の範囲である。別の実施形態では、本発明の化合物は、過敏性膀胱を処置するのに使用される。過敏性膀胱を処置するのに使用するとき、本発明の化合物は、代表的には、1日あたり、単一毎日用量または複数用量、好ましくは、単一毎日用量で、経口投与される。好ましくは、過敏性膀胱を処置するための用量は、約1.0mg/日~約500mg/日の範囲である。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、過敏性腸症候群を処置するのに使用される。過敏性腸症候群を処置するのに使用されるとき、本発明の化合物は、代表的には、1日あたり、単一毎日用量または複数用量で、経口投与または直腸投与される。好ましくは、過敏性腸症候群を処置するための用量は、約1.0mg/日~約500mg/日の範囲である。本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストであるので、このような化合物はまた、ムスカリンレセプターを有する生体系もしくは試料を調査または研究するための研究道具として有用である。このような生体系または試料は、M1、M2、M3、M4および/またはM5ムスカリンレセプターを含み得る。ムスカリンレセプターを有する任意の適切な生体系または試料は、インビトロまたはインビボで行われ得るそのような研究で使用され得る。このような研究に適切な代表的な生体系またはサンプルとしては、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、哺乳動物例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなどなどが挙げられるが、これらに限定されない。この実施形態において、ムスカリンレセプターを含む生体系または試料は、本発明の化合物のムスカリンレセプターアンタゴナイズ量と接触される。次いで、ムスカリンレセプターをアンタゴナイズする効果が、従来の手順および機器例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能性アッセイを使用して決定される。このような機能性アッセイは、細胞内の環状アデノシン一リン酸cAMPにおけるリガンド媒介性変化、酵素アデニリルシクラーゼcAMPを合成する酵素の活性におけるリガンド媒介性変化、GDPに対する[35S]GTPγSのレセプター触媒交換を介するグアノシン5’-O-γ-チオ三リン酸[35S]GTPγSの単離膜への取り込みにおけるリガンド媒介性変化、遊離の細胞内カルシウムイオン例えば、蛍光を接続した画像化プレート読み取り装置またはMolecularDevices,Inc.製のFLIPR登録商標を用いて測定されるにおけるリガンド媒介性変化を含む。本発明の化合物は、上記に列挙した任意の機能性アッセイ、または類似の性質のアッセイにおいて、ムスカリンレセプター活性をアンタゴナイズするかまたはムスカリンレセプター活性を低下させる。本発明の化合物のムスカリンレセプターアンタゴナイズ量は、代表的には、約0.1ナノモル~約100ナノモルの範囲である。さらに、本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有する新規化合物を見出すための研究道具として使用され得る。この実施形態において、試験化合物または試験化合物群についての例えば、インビトロ放射性リガンド置換アッセイによって決定されるようなムスカリンレセプター結合データは、本発明の化合物についてのムスカリンレセプター結合データと比較されて、存在する場合には、ほぼ同じかまたはより優れたムスカリンレセプター結合性を有する試験化合物が同定される。本発明のこの局面は、別個の実施形態として、比較データの生成適切なアッセイを使用するおよび目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を包含する。別の実施形態では、本発明の化合物は、生体試料において、そして、哺乳動物特に、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなどにおいて、ムスカリンレセプターをアンタゴナイズするのに使用される。この実施形態では、式Iの化合物の治療有効量が哺乳動物に投与される。次いで、従来の手順および機器それらの例は、上で記述されているを使用して、ムスカリンレセプターをアンタゴナイズする効果が決定され得る。本発明の化合物は、他の性質のうち、M3ムスカリンレセプター活性の強力なインヒビターであることが見出されている。従って、特定の実施形態では、本発明は、M3レセプター亜型に対する阻害解離定数Kiが例えば、インビトロ放射性リガンド置換アッセイで決定したとき10nM以下、好ましくは、5nM以下である式Iの化合物に関する。さらに、本発明の化合物は、驚くべき予想外の作用持続時間を有することが発見されている。従って、別の特定の実施形態では、本発明は、約24時間以上の作用持続時間を有する式Iの化合物に関する。さらに、本発明の化合物は、吸入投与されたとき、吸入投与される他の公知のムスカリンレセプターアンタゴニスト例えば、チオトロピウムと比較して、有効用量で、副作用例えば、口の乾燥が低いことが発見されている。本発明の化合物のこれらの特性および有用性は、当業者に周知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを使用して示され得る。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例にさらに詳細に記載される。実施例以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を説明する。これらの実施例では、以下の略語は、以下の意味を有する:ACアデニリルシクラーゼAChアセチルコリンACNアセトニトリルBSAウシ血清アルブミンcAMP3’-5’環状アデノシン一リン酸CHOチャイニーズハムスター卵巣cM5クローン化チンパンジーM5レセプターDCMジクロロメタンすなわち、塩化メチレンDIBAL水素化ジイソブチルアルミニウムDIPEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンdPBSダルベッコリン酸緩衝生理食塩水DMFジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCI1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDTAエチレンジアミン四酢酸EtOAc酢酸エチルEtOHエタノールFBSウシ胎児血清FLIPR蛍光定量的画像プレート読み取り装置HATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBSSハンク緩衝塩溶液HEPES4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸HOAt1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールhM1クローン化ヒトM1レセプターhM2クローン化ヒトM2レセプターhM3クローン化ヒトM3レセプターhM4クローン化ヒトM4レセプターhM5クローン化ヒトM5レセプターHOBT1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HPLC高速液体クロマトグラフィーIPAイソプロパノールMChメチルコリンMTBEメチルt-ブチルエーテルTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフラン本明細書中で使用するが定義されていない他の略語は、それらの標準的で一般に受け入れられている意味を有する。特に明記しない限り、全ての物質例えば、試薬、出発物質および溶媒は、業者例えば、Sigma-Aldrich、Flukaなどから購入し、さらに精製することなく、使用した。特に明記しない限り、HPLC分析は、AgilentPaloAlto,CASeries1100機器これは、3.5ミクロンの粒径を有するZorbaxBonusRP2.1×50mmカラムAgilentを備えるを使用して、行った。検出は、214nmでのUV吸光度により、行った。使用した移動相は、以下のとおりである容量基準:Aは、ACN2、水98およびTFA0.1である;そしてBは、ACN90、水10およびTFA0.1である。HPLC10~70データは、6分間の勾配にわたって、10~70のBの0.5mL/分の流速を使用して、得た残りは、Aであった。同様に、HPLC5~35データおよびHPLC10~90データは、5分間の勾配にわたって、5~35B;または10~90Bを使用して得た。液体クロマトグラフィー質量分析LCMSデータは、AppliedBiosystemsFosterCity,CAモデルAPI-150EX機器を使用して、得た。LCMS10-90データは、5分間の勾配にわたって、10~90移動相Bを使用して、得た。小規模精製は、AppliedBiosystems製のAPI150EXPrepWorkstationシステムを使用して、行った。使用した移動相は、以下のとおりであった容量基準:Aは、水および0.05TFAである;そしてBは、ACNおよび0.05TFAである。アレイ代表的には、約3~50mgの回収試料サイズについては、以下の条件を使用した:20mL/分の流速;15分の勾配および20mm×50mmのPrismRPカラムこれは、5ミクロンの粒径を有するThermoHypersil-Keystone,Bellefonte,PA。大規模精製代表的には、100mgより多い粗試料については、以下の条件を使用した:60mL/分の流速;30分の勾配および41.4mm×250mmのMicrosorbBDSカラムこれは、10ミクロンの粒径を有するVarian,PaloAlto,CA。調製1ビフェニル-2-イルカルバミン酸ピペリジン-4-イルエステルビフェニル-2-イソシアネート97.5g、521mmolおよび4-ヒドロキシ-N-ベンジルピペリジン105g、549mmolを、70°Cで、12時間にわたって、共に加熱した。次いで、その反応混合物を50°Cまで冷却し、そしてEtOH1Lを加え、次いで、6MHCl191mLをゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を外界温度まで冷却し、そしてギ酸アンモニウム98.5g、1.56molを加え、次いで、その溶液に、20分間にわたって、激しく窒素気体を泡立たせた。次いで、活性炭担持パラジウム20g、乾燥基準で10重量を加え、この反応混合物を、40°Cで、12時間加熱し、次いで、セライトのパッドで濾過した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残渣に1MHCl40mLを加えた。次いで、この混合物のpHを、10NNaOHで、pH12に調節した。水層を酢酸エチル2×150mLで抽出し、そして有機層を乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、155gの表題中間体収率100を得た。HPLC10-70Rt=2.52;m/z:[MH]C18H20N2O2に対する計算値、297.15;実測値、297.3。調製2N-ベンジル-N-メチルアミノアセトアルデヒド2Lの三口フラスコに、N-ベンジル-N-メチルエタノールアミン30.5g、0.182mol、DCM0.5L、DIPEA95mL、0.546molおよびDMSO41mL、0.728molを加えた。氷浴を使用して、その混合物を約-10°Cまで冷却し、そして5分間の間隔にわたって、4つの部分で、三酸化硫黄-ピリジン錯体87g、0.546molを加えた。その反応物を、-10°Cで、2時間撹拌した。氷浴を取り除く前に、水0.5Lを加えることにより、この反応をクエンチした。水層を分離し、そして有機層を水0.5Lおよびブライン0.5Lで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。調製3ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-ベンジルメチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル2Lフラスコこれは、DCM0.5Lに調製2の生成物を含むに、調製1の生成物30g、0.101molを加え、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム45g、0.202molを加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、次いで、激しく撹拌しつつ、1N塩酸0.5Lを加えることにより、クエンチした。3層が観察され、水層を除した。1NNaOH0.5Lで洗浄した後、均一な有機層が得られ、次いで、これを、NaCl飽和水溶液0.5Lで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残渣を、最小量のIPAに溶解することにより、そしてこの溶液を0°Cまで冷却することにより、精製して、固形物を得、これを、集めて、冷IPAで洗浄して、42.6gの表題化合物収率95を得た。MSm/z:[MH]C28H33N3O2に対する計算値、444.3;実測値、444.6。Rf=3.51分10-70ACN:H2O、逆相HPLC。調製4ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-メチルアミノエチルピペリジン-4-イルエステルParr水素化フラスコに、調製3の生成物40g、0.09molおよびEtOH0.5Lを加えた。このフラスコを窒素ガスでフラッシュし、そして酢酸20mLと共に、活性炭担持パラジウム15g、10重量乾燥基準、37wt/wtを加えた。その混合物を、Parr水素化装置Parrhydrogenatorにて、水素雰囲気約50psiで、3時間保持した。次いで、この混合物を濾過し、そしてEtOHで洗浄した。その濾液を凝縮し、その残渣を最小量のDCMに溶解した。酢酸イソプロピル10容量をゆっくりと加えて、固形物を形成し、これを集めて、22.0gの表題化合物収率70を得た。MSm/z:[MH]C21H27N3O2に対する計算値、354.2;実測値、354.3.Rf=2.96分10-70ACN:H2O、逆相HPLC。調製5ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-ホルミルベンゾイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル1Lの三口フラスコに、4-カルボキシベンズアルデヒド4.77g、31.8mmol、EDC6.64g、34.7mmol、HOBT1.91g、31.8mmolおよびDCM200mLを加えた。その混合物が均一になったとき、調製4の生成物10g、31.8mmolのDCM100mL溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を、室温で、16時間撹拌し、次いで、水1×100mL、1NHCl5×60mL、1NNaOH1×100mL、ブライン1×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、12.6gの表題化合物収率92;HPLCに基づいた純度85を得た。MSm/z:[MH]C29H31N3O4に対する計算値、486.2;実測値、486.4。Rf=3.12分10-70ACN:H2O、逆相HPLC。実施例1ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル2Lの三口フラスコに、イソニペコタミド5.99g、40.0mmol、酢酸2.57mL、硫酸ナトリウム6.44gおよびIPA400mLを加えた。その反応混合物を、氷浴で、0~10°Cまで冷却し、そして調製5の生成物11g、22.7mmolのIPA300mL溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を、室温で、2時間撹拌し、次いで、0~10°Cまで冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム15.16g、68.5mmolを少しずつ加え、この混合物を、室温で、16時間撹拌した。次いで、その反応混合物を、減圧下にて、約50mLの容量まで濃縮し、この混合物を、1NHCl200mLで、pH3まで酸性化した。得られた混合物を、室温で、1時間撹拌し、次いで、DCM3×250mLで抽出した。次いで、水相を、氷浴で、0~5°Cまで冷却し、そして50NaOH水溶液を加えて、その混合物のpHを10に調製した。次いで、この混合物を酢酸イソプロピル3×300mLで抽出し、合わせた有機層を、水100mL、ブライン2×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、10.8gの表題化合物収率80を得た。MSm/z:[MH]C35H43N5O4に対する計算値、598.3;実測値、598.6。Rf=2.32分10-70ACN:H2O、逆相HPLC。実施例1A以下の手順を使用して、二リン酸塩として、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステルもまた調製した:実施例1の生成物5.0gを、IPA:ACN1:180mLと混ぜ合わせた。水4.0mLを加え、その混合物を、撹拌下にて、50°Cまで加熱すると、透明溶液が形成された。これに、50°Cで、1Mリン酸16mLを加えた。得られた濁った溶液を、50°Cで、5時間撹拌し、次いで、ゆっくりとした撹拌下にて、一晩にわたって、外界温度まで冷却した。得られた結晶を濾過により集め、1時間空気乾燥し、次いで、真空下にて、18時間乾燥して、白色結晶性固形物HPLCにより、98.3の純度として、表題化合物の二リン酸塩5.8g、収率75を得た。実施例1B以下の手順を使用して、一硫酸塩として、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステルもまた調製した。実施例1の生成物442mg96純粋な物質0.739mmolをH2O:ACN1:15mLに吸収させ、そのpHをモニターしつつ、1N硫酸1.45mLをゆっくりと加えた。このpHを約pH3.3に調節した。その透明溶液を0.2ミクロンのフィルターで濾過し、凍結させ、そして乾燥状態まで凍結乾燥した。凍結乾燥した物質161gを、IPA:ACN10:18.77mLに溶解した。バイアルを予め70°Cに加熱した水浴に1.5時間置くことにより、その懸濁液を加熱した。5分以内に、油滴が形成された。この加熱を60°Cまで下げ、その混合物をさらに1.5時間加熱し、続いて、50°Cで40分間、40°Cで40分間、次いで、30°Cで45分間加熱した。加熱を止め、この混合物を室温までゆっくりと冷却した。翌日、物質を顕微鏡で見ると、針状物および板状物が認められた。次いで、この物質を、40°Cで2時間、35°Cで30分間、次いで、30°Cで30分間加熱した。加熱を止め、この混合物を室温までゆっくりと冷却した。次いで、固形物を濾過し、そして真空ポンプを使用して、1時間乾燥して、表題化合物の一硫酸塩117mg、収率73を得た。実施例1C以下の手順を使用して、二シュウ酸塩として、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステルもまた調製した。実施例1の生成物510mg96純粋な物質0.853mmolをH2O:ACN1:15mLに吸収させ、そのpHをモニターしつつ、1Mシュウ酸水溶液1.7mLをゆっくりと加えた。このpHを約pH3.0に調節した。その透明溶液を0.2ミクロンのフィルターで濾過し、凍結させ、そして乾燥状態まで凍結乾燥した。凍結乾燥した物質150mgを、94IPA/6H2O13.1mLに溶解した。その混合物を、予め60°Cに加熱した水浴にて、2.5時間加熱した。加熱を止め、その混合物を室温まで冷却した。バイアルを4°Cで冷却した。6日後、このバイアルの側面にて、油状物質が認められ、これは、結晶であるように見えた。次いで、このバイアルを室温に到達させ、その時点で、シード下記のように合成を加え、そして16日間置いた。この間、さらに多くの結晶が溶液から出てくるのが観察された。次いで、固形物を濾過し、そして真空ポンプを使用して、14時間乾燥して、表題化合物の二シュウ酸塩105mg、収率70を得た。シードの合成実施例1の生成物510mg96純粋な物質0.853mmolをH2O:ACN1:15mLに吸収させ、そのpHをモニターしつつ、1Mシュウ酸水溶液1.7mLをゆっくりと加えた。このpHを約pH3.0に調節した。その透明溶液を0.2ミクロンのフィルターで濾過し、凍結させ、そして乾燥状態まで凍結乾燥して、二シュウ酸塩を得た。この二シュウ酸塩31.5mgを、94IPA/6H2O2.76mLに溶解した。その混合物を、予め60°Cに加熱した水浴にて、2.5時間加熱した。25分後、全ての試料が溶液になった。加熱を止め、その混合物を室温まで冷却した。翌日、少量の粘稠物質が存在していた。バイアルを4°Cで冷却した。4日後、この粘稠物質は、依然として存在していた。次いで、このバイアルを室温で置き、1ヶ月後に観察した。この物質は固形に見え、顕微鏡下にて、結晶性であると認められた。次いで、固形物を濾過し、そして真空ポンプを使用して、1時間乾燥して、表題化合物の二シュウ酸塩20mg、収率63.5を得た。実施例1D以下の手順を使用して、遊離塩基結晶として、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステルもまた調製した。実施例1の生成物230mgを、僅かに加熱して、H2O:ACN1:10.2mLに溶解した。次いで、その混合物を、70°Cの水浴にて、2時間加熱した。加熱を止め、この混合物を室温まで冷却し、次いで、4°Cで、1時間冷却した。次いで、水50μLを加え油状物が分離したoiledout、続いて、ACN40μLを加えて、その試料を溶液に戻した。ゆっくりとした撹拌下にて、室温で、シード下記のように合成を加えた。結晶が形成し始め、その混合物を、ゆっくりと撹拌しつつ、一晩置いた。翌日、加熱冷却サイクルを適用した30°Cで10分間、40°Cで10分間、次いで、50°Cで20分間。加熱を止め、この混合物を、ゆっくりと撹拌しつつ、一晩冷却した。翌日、第二加熱/冷却サイクルを適用した60°Cで1時間、70°Cで溶解が認められた。加熱を止め、この混合物を、ゆっくりと撹拌しつつ、一晩冷却した。翌日、結晶が存在しており、第三の加熱冷却サイクルを適用した60°Cで3時間。加熱を止め、この混合物を、ゆっくりと撹拌しつつ、一晩冷却した。翌日、加熱冷却サイクルを適用した60°Cで3時間、ゆっくりと冷却、次いで、60°Cで3時間。加熱を止め、この混合物を、ゆっくりと撹拌しつつ、一晩冷却した。3日後、固形物を濾過し、そして高真空ラインに置いて、全ての溶媒を除去して、表題化合物の遊離塩基結晶を得た。シードの合成実施例1の生成物109mgを、H2O:ACN1:10.56mLに溶解した。その懸濁液をバイアルに入れて上部にゆるく蓋をした、ゆっくりとした蒸発時間を与えた。このバイアルを窒素流環境に置いたが、窒素は、蒸発には使用せず、この環境のためだけに使用した。1日以内に、沈澱物が見え、これは、顕微鏡下にて、結晶性であると認められた。次いで、固形物を高真空ラインに置いて、全ての溶媒を除去して、遊離塩基結晶を得た。定量回収、HPLCにより97.8純粋。実施例1E以下の代替手順を使用して、遊離塩基結晶として、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステルもまた調製した。実施例1の生成物70mgをACN0.1mLに溶解した。MTBE0.3mLを加えた後、その溶液は、濁って見えた。ACN50μLを追加して、この溶液を透明にした155mg/mlACN:MTBE=1:2。その混合物をバイアルに入れ、蓋をした。翌日、固形物が見えた。次いで、この固形物を濾過し、そして高真空ラインに置いて、全ての溶媒を除去して、表題化合物の遊離塩基結晶を得た。実施例2ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-ベンゾイル]エチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル実施例1の手順を使用し、調製2において、N-ベンジル-N-メチルエタノールアミンに代えてN-ベンジル-N-エチルエタノールアミンで置き換えて、表題化合物を調製した。MSm/z:[MH]C36H45N5O4に対する計算値、612.3;実測値、612.6。調製6ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-メチルエステルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル100mlの三口フラスコに、イソニペコ酸メチル344mg、2.4mmol、酢酸136μL、硫酸ナトリウム341mgおよびIPA20mLを加えた。その反応混合物を、氷浴で、0~10°Cまで冷却し、そして調製5の生成物600mg、1.24mmolのIPA溶液10mLをゆっくりと加えた。その反応混合物を、室温で、1時間撹拌し、次いで、0~10°Cまで冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム763mg、3.6mmolを少しずつ加えた。室温で、16時間撹拌した後、次いで、この反応混合物を、減圧下にて、約5mLの容量まで濃縮し、そしてDCM50mLで希釈した。有機層を、0.5NHCl2×30mL、水2×30mL、ブライン2×30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、700mgの表題化合物を得た。収率92、MSm/z:[MH]C36H44N4O5に対する計算値、612.8;実測値、613.5。実施例3ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{メチル-[4-4-メチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル4mLバイアルに、調製6の生成物61.2mg、0.1mmolおよびメチルアミン1mL、MeOH中で2Mを加えた。その反応混合物を、60°Cで、72時間加熱し、そして分取HPLCで精製して、46.9mgの表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C36H45N5O4に対する計算値、611.8;実測値、612.4。実施例4ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-エチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル実施例3の手順を使用し、メチルアミン1mL、MeOH中で2Mに代えてエチルアミン1mL、EtOH中で2Mで置き換えて、17mgの表題化合物を調製した。MSm/z:[MH]C37H47N5O4に対する計算値、625.8;実測値、626.4。実施例5ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{メチル-[4-4-プロピルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル4mLバイアルに、調製6の生成物61.2mg、0.1mmolおよびプロピルアミン1mLを加えた。その反応混合物を、60°Cで、24時間加熱し、そして分取HPLCで精製して、39.5mgの表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C38H49N5O4に対する計算値、639.8;実測値、640.4。実施例6ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-イソプロピルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル実施例5の手順を使用し、プロピルアミン1mLに代えてイソプロピルアミン1mLで置き換えて、27.8mgの表題化合物を調製した。MSm/z:[MH]C38H49N5O4に対する計算値、639.8;実測値、640.4。調製7ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-Boc-アミノエチルピペリジン-4-イルエステルDCM0.43L中の調製1の生成物25.4g、85.6mmolを含む1Lフラスコに、DIPEA29.9mL、171.1mmolおよび臭化2-Boc-アミノエチル21.8g、94.4mmolを加えた。次いで、その反応物を、50°Cで、一晩約18時間加熱した。一晩の後、次いで、この反応物を0°Cまで冷却して、生成物の沈殿物を誘発した。この沈殿物を濾過し、そして集めて、収率4215.8gで、表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C25H33N3O4に対する計算値、439.3;実測値、440.4。調製8ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2アミノエチルピペリジン-4-イルエステル1:1のDCM:TFA50mLに調製7の生成物3.5g、8.1mmolを加え、その反応物を、室温で、30分間撹拌した。完結すると、この反応物をDCM125mLで希釈し、その混合物を1NNaOH200mLで洗浄した。次いで、有機層を、水200mL、NaCl飽和200mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで、濾過した。減圧下にて溶媒を除去した。粗製物質は、さらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。収率942.6g、7.6mmolで、表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C20H25N3O2に対する計算値、339.2;実測値、339.6。調製92-フルオロ-4-ホルミル安息香酸4-シアノ-2-フルオロ安息香酸2.5g、15.2mmolのDCM100mL撹拌溶液を-78°Cまで冷却し、これに、H2の発生に注意して、DIBAL30mL、45.4mmol、トルエン中で25を滴下した。これを、-78°Cで、4時間撹拌した。その反応を、H2の発生に注意して、MeOH10mLを加えることにより、クエンチした。次いで、有機層を、1NHCl100mL、水100mL、NaCl飽和100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、濾過した。減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質は、さらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。収率782.0g、11.9mmolで、表題化合物を得た。実施例7ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-フルオロベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル実施例1の手順を使用し、調製5において、調製4の生成物に代えて調製8の生成物で置き換え、そして4-カルボキシベンズアルデヒドに代えて調製9の生成物で置き換えて、表題化合物を調製した。MSm/z:[MH]C34H40FN5O4に対する計算値、601.7;実測値、602.2。実施例8ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-フルオロベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル実施例1の手順を使用し、調製5において、4-カルボキシベンズアルデヒドに代えて調製9の生成物で置き換えて、表題化合物を調製した。MSm/z:[MH]C35H42FN5O4に対する計算値、615.8;実測値、616.2。調製10ピペリジン-4-カルボン酸ジエチルアミド1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸5g、22.0mmolのDMF100mL撹拌溶液に、ジエチルアミン4.6mL、44mmol、トリエチルアミン9.1mL、66.0mmol、HOAt22.0mL、DMF中で0.5M、22.0mmolを加え、最後に、EDCI8.4g、44mmolを加えた。これを、室温で、14時間撹拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その混合物をDCM100mLに吸収させた。次いで、有機層を、水100mL、1NHCl100mL、NaCl飽和100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、濾過した。この有機層にTFA33mLを加えた。その反応物を、室温で、2時間撹拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去した。この混合物をDCM100mLに吸収させた。次いで、有機層を、1NNaOH100mL、水100mL、NaCl飽和100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、濾過した。減圧下にて溶媒を除去した。粗製物質は、さらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。収率863.5g、19.0mmolで、表題化合物を得た。実施例9ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-4-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-フルオロベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル実施例1の手順を使用し、調製5において、4-カルボキシベンズアルデヒドに代えて調製9の生成物で置き換え、調製4の生成物に代えて調製8の生成物で置き換え、実施例1において、イソニペコタミドに代えて調製10の生成物で置き換えて、表題化合物を調製した。MSm/z:[MH]C38H48FN5O4に対する計算値、657.8;実測値、658.4.実施例10ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-フルオロベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル実施例1の手順を使用し、調製5において、4-カルボキシベンズアルデヒドに代えて調製9の生成物で置き換え、実施例1において、イソニペコタミドに代えて調製10の生成物で置き換えて、表題化合物を調製した。MSm/z:[MH]C39H50FN5O4に対する計算値、671.9;実測値、672.4。実施例11ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステルイソニペコタミドに代えて調製10の生成物で置き換えたこと以外は、実施例1の手順を使用して、表題化合物を調製した。MSm/z:[MH]C39H51N5O4に対する計算値、653.9;実測値、654.4。実施例12ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-3-S-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステルイソニペコタミドに代えてピペリジン-3-S-カルボン酸ジエチルアミドで置き換えたこと以外は、実施例1の手順を使用して、表題化合物を調製した。MSm/z:[MH]C39H51N5O4に対する計算値、653.9;実測値、654.4。ピペリジン-3-S-カルボン酸ジエチルアミドの調製は、Chirality72:90-951995に従って、行った。調製11N-{2-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]エチル}-2,5-ジブロモ-N-メチルテレフタラミン酸DMF20mL中の調製1の生成物2.5g、7.1mmolを含む100mLフラスコに、2,5-ジブロモテレフタル酸6.88g、21.2mmolを加え、続いて、DIPEA1.6mL、9.2mmolおよびHATU3.23g、8.5molを加えた。その黄色スラリーを、室温で、3時間撹拌した溶液中の全ての物質は反応の完結に従った。その反応混合物をDCM200mLで希釈した。この溶液に、1NNaOH150mLおよびMeOH塩基の添加に続いて認められた細かい白色沈殿物を溶解するために加えられる最小量。この溶液を分液漏斗に移し、そして水層を捨てた。有機層を1NHCl1×150mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、7gの表題化合物を得た残留DMFの存在のために、収率>100。この物質を、さらに精製することなく、使用した。MSm/z:[MH]C29H29Br2N3O5に対する計算値、659.4;実測値、660.3。Rf=3.39分2-90ACN:H2O、逆相HPLC。調製12N-{2-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]エチル}-2,5-ジブロモ-N-メチルテレフタラミン酸メチルエステル調製11の生成物7.0g、10.6mmolを含む100mLフラスコに、トルエン/MeOH9:1、70mLの溶液を加えた。固形物質の全ては溶解しなかったので、MeOH3mLを追加した。その溶液を、氷浴で、0°Cまで冷却し、そして注射器を経由して、トリメチルシリルジアゾメタン2.0Mヘキサン溶液、6.3mL、12.7mmolを加えた。その反応混合物を室温まで温めた。2時間撹拌した後、HPLCおよびMS分析により、この反応が完結していなかったことが示された。トリメチルシリルジアゾメタン10.0mLを追加し、その反応物を、室温で、70時間撹拌した。HPLCにより、この反応が完結していなかったことが示されたものの、この反応混合物に酢酸15mLを加え、そして得られた溶液を減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーこれは、溶離液として、DCM中の2~5MeOHの勾配溶出を使用するで精製して、2.32gの表題化合物収率49を得た。MSm/z:[MH]C30H31Br2N3O5に対する計算値、673.4;実測値、674.3。Rf=4.26分2-90ACN:H2O、逆相HPLC。調製13ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-{2-[2,5-ジブロモ-4-ヒドロキシメチルベンゾイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル調製12の生成物2.2g、3.3mmolを含む100mLフラスコに、THF35mLを加えた。氷浴を使用して、その混合物を約0°Cまで冷却し、そして注射器を経由して、水素化リチウムアルミニウム1.0MTHF溶液、6.6mL、6.6mmolを加えた。得られたスラリーを、室温で、4時間撹拌した。1NNaOH100mLを加えることにより、その反応をクエンチした。水層を分離し、そして有機層をブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮したHPLCにより、80.2純粋。粗生成物の一部を分取HPLC20-40ACN:H2O、逆相HPLCで精製して、317mgのTFA塩を得た。所望生成物のTFA塩を、EtOAc10mLと飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLとの間で分配した。有機層をブライン5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、223.6mgの表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C29H31Br2N3O4に対する計算値、645.4;実測値、646.3。Rf=3.56分10-70ACN:H2O、逆相HPLC。調製14メタンスルホン酸4-{2-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]エチル}メチルカルバモイル-2,5-ジブロモベンジルエステル調製13の生成物223.6mg、0.346mmolを含む25mLフラスコに、DCM10mLを加え、続いて、DIPEA135.5μL、0.778mmolおよび塩化メタンスルホニル41μL、0.528mmolを加えた。その反応物を、室温で、30分間撹拌した。次いで、この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLを加えた。水層を捨て、そして有機層をブライン5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、229mgの表題化合物収率91を得た。MSm/z:[MH]C30H33Br2N3O6Sに対する計算値、723.5;実測値、724.3。Rf=3.77分10-70ACN:H2O、逆相HPLC。実施例13ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[2,5-ジブロモ-4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル調製14の生成物229mg、0.316mmolを含む25mLフラスコに、イソニペコタミド48.7mg、0.380mmol、DIPEA110.2μL、0.633mmolおよびACN4mLを加えた。その反応混合物を、窒素雰囲気下にて、室温で、63時間撹拌した。次いで、この反応混合物をDCM15mLで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。1.0NHCl2×10mLを使用して、生成物を水層に抽出した。この水層をDCM2×15mLで洗浄し、1.0NNaOHを使用して、そのpHを10~11に調節した。次いで、この混合物をDCM3×20mLで抽出し、そして合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C35H41Br2N5O4に対する計算値、756.5;実測値、756.3。Rf=2.65分10-70ACN:H2O、逆相HPLC。実施例14ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[4-2-カルバモイル-ピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル実施例1で記述した手順を使用して、適当な出発物質で置き換えて、表題化合物を調製した。MSm/z:[MH]C35H43N5O4に対する計算値、598.3;実測値、597.8。実施例15ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイル-ピペリジン-1-イルメチル-2-メトキシベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル4-ブロモ-3-メトキシ-安息香酸15.0g、58mmolのDMSO150mL撹拌溶液に、NaHCO320.0g、230mmolを加えた。これを、18時間にわたって、80°Cまで加熱した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。次いで、この粗反応混合物をDCM200mLに溶解し、そして1NHCl100mL、水100mL、NaCl飽和100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、濾過した。減圧下にて溶媒を除去した。粗製物質は、さらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。収率798.9g、45.8mmolで、生成物である4-ホルミル-3-メトキシ安息香酸メチルエステルが得られた。4-ホルミル-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル5.0g、26mmolのtert-ブチルアルコール200mL撹拌溶液に、NaH2PO4-2H2O3.6g、26mmol、水50mL、2-メチル-2-ブテン11mL、104mmolを加え、最後に、NaClO27.02g、78mmolを加えた。その反応物を、室温で、4時間撹拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去した。次いで、この粗反応混合物をDCM200mLに溶解し、そして生成物を1NNaOH200mLで抽出した。水層をDCM200mLで洗浄し、次いで、6NHCl約40mLで中和し、この生成物をDCM200mLで抽出した。次いで、有機層を、水100mL、NaCl飽和100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、濾過した。減圧下にて溶媒を除去した。粗製物質は、さらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。収率472.4g、12.3mmolで、生成物である2-メトキシテレフタル酸4-メチルエステルが得られた。2-メトキシテレフタル酸4-メチルエステル450mg、2.1mmolのDMF10mL撹拌溶液に、EDC630mg、3.3mmol、HOAt2.4mL、1.18mmol、DMF中で0.5MおよびDIPEA1.3mL、7.05mmolを加えた。その混合物が均一になったとき、調製4の生成物の溶液830mg、2.4mmolをゆっくりと加えた。この反応混合物を、室温で、16時間撹拌し、次いで、水100mL、1NHCl100mL、1NNaOH100mL、ブライン100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、収率891.04g、1.9mmolで、エステル生成物を得た。MSm/z:[MH]C31H35N3O6に対する計算値、545.6;実測値、546.6。このエステル生成物1.0g、1.8mmolのTHF100mL撹拌溶液に、0°Cで、メタノール57μL、1.8mmolを加え、続いて、LiAlH41.8mL、1.8mmol、THF中で1.0Mを加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、1時間撹拌した。この反応を、0°Cで、もはや泡立たなくなるまで、1NHCl水溶液でクエンチし、撹拌を10分間継続した。減圧下にて溶媒を除去した。この粗反応混合物をDCM100mLに吸収させ、そして水100mL、NaCl飽和100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、濾過した。減圧下にて溶媒を除去した。粗製物質は、さらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。収率89831mg、1.6mmolで、このアルコール生成物が得られた。MSm/z:[MH]C30H35N3O5に対する計算値、517.6;実測値、518.6。このアルコール生成物78mg、1.5mmolのDCM2.5mL撹拌溶液に、-15°Cで、DMSO130μL、22.5mmol、DIPEA130μL、7.5mmolを加えた。その溶液に、三酸化硫黄-ピリジン錯体240mg、15mmolを加えた。30分後、その反応混合物をH2O約3mLでクエンチした。2層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてアルデヒド生成物を、次の反応で、直接使用した。調製5の生成物に代えてこのアルデヒド生成物を置き換えたこと以外は、実施例1の手順を使用して、表題化合物を調製した。MSm/z:[MH]C36H45N5O5に対する計算値、627.3;実測値、628.2。本明細書中で記述した手順を使用し、適当な出発物質で置き換えて、以下の化合物を調製した:実施例16-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C33H41N5O4Sに対する計算値、604.3;実測値604.2。実施例17-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C37H49N5O4Sに対する計算値、660.4;実測値660.4。実施例18-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-カルボニル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C36H47N5O4Sに対する計算値、646.3;実測値646.4。実施例19-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-カルボニル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C32H39N5O4Sに対する計算値、590.3;実測値590.2。実施例20-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C37H50N6O4に対する計算値、643.4;実測値643.2。実施例21-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C33H42N6O4に対する計算値、587.3;実測値587.2。実施例22-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルフラン-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C37H49N5O5に対する計算値、644.4;実測値644.4。実施例23-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-ジエチルカルバモイル-ピペリジン-1-イルメチルフラン-2-カルボニル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C37H49N5O5に対する計算値、644.4;実測値644.4。実施例24-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフラン-2-カルボニル]-アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C32H39N5O5に対する計算値、574.3;実測値574.2。実施例25-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{[5-R-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルフラン-2-カルボニル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C36H47N5O5に対する計算値、630.4。実施例26-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-[2-{3-[4-3-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニル}メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C37H47N5O4に対する計算値、626.4;実測値625.8。実施例27-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-[2-{3-[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニル}メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C37H47N5O4に対する計算値、626.4;実測値625.8。実施例28-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{3-[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C36H45N5O4に対する計算値、612.4;実測値611.8。実施例29-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{3-[4-4-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C40H53N5O4に対する計算値、668.4;実測値667.9。実施例30-ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-{3-[4-3-ジエチルカルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]プロピオニルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル。MSm/z:[MH]C40H53N5O4に対する計算値、668.4;実測値667.9。本明細書中で記述した手順を使用し、適当な出発物質で置き換えて、以下の化合物を調製し得る:実施例31-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-4-カルバモイル-ピペリジン-1-イルメチルベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;実施例32-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-クロロ-ベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;実施例33-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチル-2-クロロ-5-メトキシベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;実施例34-ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-{2-[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルフェニル]アセチル}メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル。アッセイ1放射性リガンド結合アッセイA.hM1ムスカリン性レセプターサブタイプ、hM2ムスカリン性レセプターサブタイプ、hM3ムスカリン性レセプターサブタイプおよびhM4ムスカリン性レセプターサブタイプを発現する細胞からの膜調製クローニングされたヒトのhM1ムスカリン性レセプターサブタイプ、hM2ムスカリン性レセプターサブタイプ、hM3ムスカリン性レセプターサブタイプおよびhM4ムスカリン性レセプターサブタイプを安定に発現するCHO細胞株をそれぞれ、10FBSおよび250μg/mLジェネテシンを補充したHAMF-12からなる培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。細胞を5CO2、37°Cのインキュベーター内で増殖させ、dPBS中2mMのEDTAを用いて浮遊させた。650×gでの5分間の遠心分離により、細胞を収集し、細胞ペレットを-80°Cにて凍結保存するか、または膜をすぐに調製した。膜の調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液に再懸濁し、PolytronPT-2100組織分離機disrupterKinematicaAG;20秒×2バーストを用いてホモジェネートした。粗製の膜を、4°Cにて15分間、40,000×gで遠心分離した。次いでこの膜ペレットを、再懸濁緩衝液で再懸濁し、Polytron組織分離機で再度ホモジェネートした。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Lowry,O.ら、JournalofBiochemistry、193:2651951に記載される方法で決定した。全ての膜を、-80°Cにてアリコートで凍結保存するかまたはすぐに使用した。調製したhM5レセプター膜のアリコートを、PerkinElmerから直接購入し、そして使用まで-80°Cで保存した。B.hM1ムスカリン性レセプターサブタイプ、hM2ムスカリン性レセプターサブタイプ、hM3ムスカリン性レセプターサブタイプおよびhM4ムスカリン性レセプターサブタイプおよびhM5ムスカリン性レセプターサブタイプに対する放射性リガンド結合アッセイ96ウェルマイクロタイタープレートで100μLの総アッセイ体積にて、放射性リガンド結合アッセイを行った。hM1、hM2、hM3、hM4またはhM5のムスカリン性サブタイプのいずれかを安定に発現するCHO細胞膜を、以下の特定の標的タンパク質濃度μg/ウェルまでアッセイ緩衝液中で希釈した:hM1について10μg、hM2について10~15μg、hM3について10~20μg、hM4について10~20μg、およびhM5について10~12μg。この膜を、アッセイプレートへの添加の前に、Polytron組織分離機を使用して、短時間ホモジェネートした10秒間。0.001nM~20nMの範囲の濃度のL-[N-メチル-3H]スコポラミンメチル塩酸塩[3H]-NMSTRK666、84.0Ci/mmol、AmershamPharmaciaBiotech、Buckinghamshire、Englandを使用して、放射性リガンドのKD値を決定するための飽和結合研究を行った。1nMおよび11点の異なる試験化合物濃度の[3H]-NMSを用いて試験化合物のKi値を決定するための置換アッセイを行った。最初に、この試験化合物を、希釈緩衝液中に400μMの濃度に溶解させ、次いで、希釈緩衝液を用いて段階的に5倍希釈し、10pM~100μMの範囲の最終濃度にした。アッセイプレートへの添加の順序および体積は、以下のとおりであった:25μLの放射性リガンド、25μLの希釈した試験化合物、および50μLの膜。アッセイプレートを37°Cで60分間インキュベートした。1BSAで前処理したGF/Bガラス繊維フィルタープレートPerkinElmerInc.、Wellesley、MAでの急速濾過によって結合反応を終了した。フィルタープレートを、洗浄緩衝液10mMHEPESで3回リンスして、非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを風乾し、50μLのMicroscint-20液体シンチレーション流体PerkinElmerInc.、Wellesley、MAを各ウェルに添加した。次いで、このプレートを、PerkinElmerTopcount液体シンチレーションカウンターPerkinElmerInc.,Wellesley,MAでカウントした。1部位競合モデルを使用してGraphPadPrismSoftwareパッケージGraphPadSoftware,Inc.、SanDiego、CAを用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。Cheng-Prusoff式ChengY;PrusoffW.H.、BiochemicalPharmacology、2223:3099-1081973を使用して放射性リガンドの観察されたIC50値およびKD値から、試験化合物についてのKi値を計算した。Ki値を、pKi値に変換して、相乗平均および95信頼区間を決定した。次いで、これらの基本統計量をデータ報告のためにKi値に逆変換した。このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が、試験したレセプターに対してより高い結合親和性を有することを示唆する。例えば、実施例1の化合物および実施例2の化合物は、このアッセイにおいて、M3ムスカリン性レセプターサブタイプに対して約5nM未満のKi値を有することを見出した。アッセイ2ムスカリンレセプター機能効力アッセイA.cAMP蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断このアッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO-K1細胞における、試験化合物がフォルスコリン媒介性cAMP蓄積のオキソトレモリン阻害を遮断する能力を測定することによって、試験化合物の機能効力を決定した。cAMPアッセイを、製造業者の指示書に従って、125I-cAMPを用いたFlashplateAdenylylCyclaseActivationAssaySystemNENSMP004B、PerkinElmerLifeSciencesInc.、Boston、MAを使用した放射免疫アッセイ形式で行った。上の細胞培養および膜調製の節に記載されるように、細胞を、dPBSで1回リンスし、トリプシン-EDTA溶液0.05トリプシン/0.53mMEDTAを用いて浮遊させた。50mLのdPBS中で5分間650×gで遠心分離することによって、剥がした細胞を2回洗浄した。次いで、この細胞ペレットを10mLのdPBS中に再懸濁し、CoulterZ1DualParticleCounterBeckmanCoulter,Fullerton,CAを用いて、この細胞をカウントした。この細胞を650×gにて5分間再度遠心分離し、1.6×106~2.8×106細胞/mLのアッセイ濃度に刺激緩衝液中に再懸濁した。試験化合物を、最初、希釈緩衝液1mg/mLBSA0.1を補充したdPBS中に400μMの濃度に溶解し、次いで、100μM~0.1nMの範囲の最終モル濃度に希釈緩衝液を用いて段階希釈した。オキソトレモリンを、同様の様式で希釈した。アデニリルシクラーゼAC活性のオキソトレモリン阻害を測定するために、25μLのフォルスコリンdPBSに希釈した25μMの最終濃度、25μLの希釈オキソトレモリン、および50μLの細胞を、アゴニストアッセイウェルに添加した。試験化合物がオキソトレモリン阻害性AC活性を遮断する能力を測定するために、25μLのフォルスコリンおよびオキソトレモリンdPBSに希釈した、それぞれ、25μMおよび5μMの最終濃度、25μLの希釈試験化合物、および50μLの細胞を、残りのアッセイウェルに添加した。反応を、37°Cで10分間インキュベートし、そして100μLの氷冷検出緩衝液を添加することによって、停止した。プレートをシールし、室温で一晩インキュベートし、そして翌朝PerkinElmerTopCount液体シンチレーションカウンターPerkinElmerInc.、Wellesley、MAでカウントした。製造業者のユーザマニュアルに記載されるように、サンプルおよびcAMP標準物について観察されたカウントに基づいて、生成されるcAMPの量pmol/ウェルを計算した。非線形回帰1部位競合式を使用したGraphPadPrismSoftwareパッケージGraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CAでの非線形回帰分析によって、データを分析した。Cheng-Prusoff式を使用し、それぞれ、KDおよび[L]としてオキソトレモリン濃度応答曲線のEC50およびオキソトレモリンアッセイ濃度を使用してKiを計算した。Ki値を、pKi値に変換して、相乗平均および95信頼区間を決定した。次いで、これらの基本統計量をデータ報告のためにKi値に逆転換した。このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。本アッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、hM2レセプターを発現するCHO-K1細胞におけるフォルスコリン媒介性cAMP蓄積についてのオキソトレモリン阻害の遮断に対し、約10nM未満のKi値を有することが見出された。例えば、実施例1の化合物は、10nM未満のKi値を有することが見出された。B.アゴニスト媒介性[35S]GTPγS結合の遮断第2の機能アッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO-K1細胞におけるこの化合物がオキソトレモリン刺激した[35S]GTPγS結合を遮断する能力を測定することによって、試験化合物の機能効力を決定し得る。使用時に、凍結した膜を解凍し、次いで1ウェルあたり5~10μgのタンパク質の最終標的組織濃度で、アッセイ緩衝液中に希釈する。膜を、PolytronPT-2100組織分離機を使用して短時間ホモジェネートし、次いで、アッセイプレートに添加する。各実験において、アゴニストであるオキソトレモリンによる[35S]GTPγS結合の刺激に対するEC90値90最大応答についての有効濃度を決定する。試験化合物がオキソトレモリン刺激した[35S]GTPγS結合を阻害する能力を決定するために、以下のものを、96ウェルプレートの各ウェルに添加する:[35S]GTPγS0.4nMを含む25μLのアッセイ緩衝液、25μLのオキソトレモリンEC90およびGDP3μM、25μLの希釈した試験化合物ならびにhM2レセプターを発現する25μLのCHO細胞膜。次いで、このアッセイプレートを37°Cで60分間インキュベートする。このアッセイプレートを、PerkinElmer96-ウェルハーベスターを使用して1BSAで前処理したGF/Bフィルターで濾過する。上記のプレートを、3秒間氷冷洗浄緩衝液で3回リンスし、次いで、風乾または減圧乾燥する。Microscint-20シンチレーション液体50μLを各ウェルに添加し、各プレートをシールし、topcounterPerkinElmerで放射能をカウントする。非線形回帰1部位競合式を使用したGraphPadPrismSoftwareパッケージGraphPadSoftware,Inc.、SanDiego、CAでの非線形回帰分析によって、データを分析する。Cheng-Prusoff式を使用し、それぞれ、KDおよび[L]リガンド濃度として試験化合物についての濃度応答曲線のIC50値およびアッセイにおけるオキソトレモリン濃度を使用してKiを計算する。このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示唆する。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、hM2レセプターを発現するCHO-K1細胞におけるオキソトレモリン刺激した[35S]GTPγS結合の遮断に対し、約10nM未満のKi値を有することが見出された。C.FLIPRアッセイを介したアゴニスト媒介性カルシウム放出の遮断Gqタンパク質と結合するムスカリン性レセプターサブタイプM1レセプター、M3レセプターおよびM5レセプターは、このレセプターにアゴニストが結合する場合にホスホリパーゼCPLC経路を活性化する。結果として、活性化PLCは、ホスファチジルphosphatylイノシトール二リン酸PIP2をジアシルグリセロールDAGおよびホスファチジル-1,4,5-三リン酸IP3に加水分解し、次いで、細胞内貯蔵すなわち、小胞体および筋小胞体からのカルシウム放出を生じる。FLIPRMolecularDevices、Sunnyvale、CAアッセイは、遊離のカルシウムが結合するときに蛍光を発するカルシウム感受性色素Fluo-4AM、MolecularProbes、Eugene、ORを使用して、上記細胞内カルシウムの増加を利用する。この蛍光事象を、FLIPRにより、リアルタイムで測定するこのFLIPRは、ヒトM1レセプターおよびヒトM3レセプター、ならびにチンパンジーM5レセプターを有するクローン化した細胞の単層由来の蛍光における変化を検出する。アンタゴニストの効力は、アンタゴニストが細胞内カルシウムにおけるアゴニスト媒介性増加を阻害する能力によって決定され得る。FLIPRカルシウム刺激アッセイのために、アッセイを行う前の夜に、hM1レセプター、hM3レセプターおよびcM5レセプターを安定発現するCHO細胞を96ウェルFLIPRプレートに播種する。FLIPR緩衝液カルシウムおよびマグネシウムを含まないHBSS緩衝化塩溶液中の10mMHEPES、pH7.4、2mM塩化カルシウム、2.5mMプロベネシドを用いて、CellwashMTXLabsystems,Inc.により、播種した細胞を2回洗浄して、増殖培地を除去し、そして50μL/ウェルのFLIPR緩衝液を残す。次いで、37°C、5二酸化炭素で40分間50μL/ウェルの4μMFLUO-4AM2×溶液を作製したでこの細胞をインキュベートする。色素のインキュベーション期間の後、細胞を、FLIPR緩衝液で2回洗浄し、50μL/ウェルの最終体積を残す。アンタゴニスト効力を決定するために、オキソトレモリンについての細胞内Ca2放出の用量依存性刺激を最初に決定し、それによって、後で、EC90濃度でのオキソトレモリン刺激に対するアンタゴニスト効力を測定し得る。20分間化合物希釈緩衝液で最初に細胞をインキュベートし、次いで、アゴニストを添加する。これは、FLIPRにより実行する。式ECF=F/100-F^1/HEC50とともに以下のFLIPR測定およびデータ整理の節に記載した方法に従って、オキソトレモリンに対するEC90値を算出する。刺激プレート中で3×ECFのオキソトレモリン濃度を調製し、EC90濃度のオキソトレモリンをアンタゴニスト阻害アッセイプレートの各ウェルに添加する。FLIPRについて使用するパラメータは、以下である:0.4秒の暴露期間、0.5Wのレーザー強度、488nmの励起波長、および550nmの放射波長。アゴニストを添加する前に、10秒間蛍光における変化を測定することによりベースラインを決定する。アゴニスト刺激の後、FLIPRにより、1.5分間0.5~1秒毎に蛍光の変化を連続的に測定して最大蛍光変化を得る。蛍光の変化を、各ウェルについてベースラインライン蛍光を差し引いた最大蛍光として表す。生データを、シグモイド用量応答についての組み込みモデルを使用してGraphPadPrismGraphPadSoftware,Inc.、SanDiego、CAを用いた非線形回帰により、薬物濃度の対数に対して分析する。Cheng-Prusoff式ChengおよびPrusoff、1973に従って、オキソトレモリンEC50値をKDとして、およびリガンド濃度についてオキソトレモリンEC90を使用したPrismによって、アンタゴニストKi値を決定する。このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示唆する。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、hM3レセプターを安定発現するCHO細胞におけるアゴニスト媒介性カルシウム放出の遮断に対し、約10nM未満のKi値を有することが見出された。例えば、実施例1の化合物は、hM3レセプターに対して約5nM未満のKi値を有することが見出された。アッセイ3アセチルコリン誘導性気管支収縮のモルモットモデルにおける気管支保護bronchoprotectionの持続時間の決定このインビボアッセイを使用して、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を示す試験化合物の気管支保護効果を評価した。体重250~350gの6匹のオスモルモットDuncan-HartleyHsdPoc:DHHarlan,Madison,WIの群を、ケージカードによって個々に識別した。研究の間、動物に、自由に飼料と水とを利用可能とした。全身曝露投薬チャンバRSMolds,SanCarlos,CAにおいて、試験化合物を10分間にわたって吸入により投与した。エアロゾルが、中央のマニホルドから6つの個々のチャンバに同時に送達されるように、投薬チャンバを準備した。モルモットをエアロゾルの試験化合物またはビヒクルWFIに曝露した。22psiの圧力でガスの混合物CO2=5,O2=21およびN2=74により駆動するLCStarNebulizerSetModel22F51、PARIRespiratoryEquipment,Inc.Midlothian、VAを使用して、これらのエアロゾルを水溶液から作製した。この運転圧での噴霧器を介したガス流は、約3L/分であった。生じたエアロゾルを、陽圧によってチャンバ内に駆動した。希釈空気は、エアロゾル化溶液を送達する間に使用しなかった。10分間の噴霧の間に、約1.8mLの溶液を噴霧した。充填した噴霧器の噴霧前の重さと噴霧後の重さとを比較することによって、この値を重量測定した。吸入経由で投与する試験化合物の気管支保護効果を、投与後1.5時間、24時間、48時間および72時間に全身プレチスモグラフィを使用して評価した。肺評価を開始する45分前に、ケタミン43.75mg/kg、キシラジン3.50mg/kgおよびアセプロマジン1.05mg/kgの筋肉内注射を用いて各モルモットを麻酔した。外科的部位を、剃毛し、70アルコールで消毒した後に、首腹側面の2~3cmの正中切開を施した。次いで、頚静脈を単離し、生理食塩水充填ポリエチレンカテーテルPE-50、BectonDickinson、Sparks、MDでカニューレ挿入して、生理食塩中のAChSigma-Aldrich、St.Louis、MOの静脈内注入を可能にした。次いで、気管を切開して分離し、14Gのテフロン登録商標チューブNE-014、SmallParts、MiamiLakes、FLでカニューレ挿入した。必要な場合、さらなる上述の麻酔用混合物の筋肉内注射によって麻酔を維持した。麻酔の深さをモニタリングし、そして動物が、動物の足をつまむことに応答する場合、または呼吸数が、100呼吸/分よりも多い場合、麻酔を調整した。一旦カニューレ挿入が完了した場合、動物を、プレチスモグラフPLY3114、BuxcoElectronics,Inc.、Sharon、CTの中へ置き、食道圧カニューレPE-160、BectonDickinson、Sparks、MDを挿入して、肺駆動圧pressureを測定した。テフロン登録商標気管チューブをプレチスモグラフの開口部に取り付けて、モルモットにチャンバの外側からの空気を呼吸させた。次いで、チャンバをシールした。加熱灯を使用して体温を維持し、10mLの較正シリンジ5520Series、HansRudolph、KansasCity、MOを使用して4mLの空気でモルモットの肺を3回膨張させて、下気道が、虚脱しないこと、および動物が過呼吸にならないことを保証した。一旦ベースライン値が、コンプライアンスについて0.3~0.9mL/cmH2Oの範囲内であること、および抵抗について1秒間あたり0.1~0.199cmH2O/mLの範囲であることを決定した場合、肺評価を開始した。Buxco肺測定コンピュータプログラムにより、肺の値の収集および導出を可能にした。このプログラムを始めることにより、実験プロトコルおよびデータ収集を開始した。各呼吸でプレチスモグラフ内に生じる時間に対する体積の変化を、Buxco圧力トランスデューサを介して測定した。時間に対してこのシグナルを積分することによって、流動の測定を各呼吸について計算した。このシグナルを、Sensym圧力トランスデューサTRD4100を使用して収集した肺駆動圧変化とともに、BuxcoMAX2270前置増幅器を介して、データ収集インタフェースSFT3400およびSFT3813に接続した。全ての他の肺のパラメータを、これら2つの入力から導いた。ベースライン値を5分間収集し、その後モルモットをAChでチャレンジした。以下の用量および実験開始からの所定時間で、ACh0.1mg/mLを、シリンジポンプsp210iw,WorldPrecisionInstruments,Inc.、Sarasota、FLから1分間静脈内に注入した:5分で1.9μg/分、10分で3.8μg/分、15分で7.5μg/分、20分で15.0μg/分、25分で30μg/分および30分で60μg/分。各ACh投薬の3分後に、抵抗またはコンプライアンスがベースライン値に回復しなかった場合、10mLの較正シリンジからの4mLの空気でモルモットの肺を3回膨張させた。記録した肺のパラメータは、呼吸数呼吸/分、コンプライアンスmL/cmH2Oおよび肺抵抗1秒あたりのcmH2O/mLを含んでいた。一旦このプロトコルの35分で肺機能測定を完了すると、モルモットをプレチスモグラフから取り出し、二酸化炭素窒息によって安楽死させた。データを以下の方法のうちの1つまたは両方で評価した:a肺抵抗RL、1秒あたりのcmH2O/mLを、圧力の変化と流動の変化との比から計算した。ACh60μg/分、IHに対するRL応答を、ビヒクル群および試験化合物群について計算した。各前処置時間での、ビヒクル処置した動物における平均ACh応答を計算し、これを使用して、対応する前処置時間での各試験化合物用量でのACh応答の阻害を計算した。RLについての阻害用量応答曲線を、Windows登録商標用GraphPadPrism、バージョン3.00GraphPadSoftware、SanDiego、Californiaを使用した4パラメータロジスティック式にフィットさせ、気管支保護ID5050までACh60μg/分気管支収縮剤応答を阻害するために必要な用量を推定した。使用した式は、以下のとおりであった:Y=MinMax-Min/110logID50-X勾配ここで、Xは、用量の対数であり、Yは応答RLにおいてのACh誘導性増加の阻害である。Yは、Minで始まり、シグモイドの形で漸近的にMaxに近づく。b以下の式AmericanThoracicSociety.Guidelinesformethacholineandexercisechallengetesting-1999、AmJRespirCritCareMed.161:309-3292000に記載されるPC20値を計算するために使用した式から導かれるを使用してAChまたはヒスタミンのチャレンジの範囲にわたる流動および圧力から導かれた肺抵抗値を使用して、量PD2これは、ベースラインの肺抵抗の倍加を引き起こすために必要なAChまたはヒスタミンの量として定義されるを計算した。ここで、C1=C2より前のAChまたはヒスタミンの濃度C2=肺抵抗RLにおいて少なくとも2倍の増加をもたらすAChまたはヒスタミンの濃度R0=ベースラインRL値R1=C1後のRL値R2=C2後のRL値。有効量を、50μg/mLの用量のAChに対する気管支収縮応答を、ベースラインの肺抵抗PD250の倍加までに制限する用量と定義した。両側スチューデントt検定を使用して、データの統計学的分析を行った。P値<0.05を有意とみなした。概して、このアッセイにおいて投与後1.5時間でのACh誘導性気管支収縮について約200μg/mL未満のPD250を有する試験化合物が、好ましい。例えば、実施例1の化合物は、投薬後1.5時間で、ACh誘導性気管支収縮について約200μg/mL未満のPD250を有することが見出された。アッセイ4吸入モルモット唾液分泌アッセイ200g~350gの体重のモルモットCharlesRiver、Wilmington、MAを、到着後少なくとも3日間屋内モルモットコロニーに環境順化させた。試験化合物またはビヒクルを、パイ形状の投薬チャンバRSMolds、SanCarlos、CAにおいて10分間の期間にわたって吸入IHにより投薬した。試験溶液を、滅菌水に溶解させ、5.0mLの投薬溶液で充填した噴霧器を使用して送達した。モルモットを、30分間吸入チャンバに拘束した。この時間の間、モルモットを、約110cm2の領域に制限した。この空間は、動物が自由に向きを変えるため動物自身が位置を変えることに適切であり、毛づくろいを可能とした。20分間の順化後、22psiの圧力で屋内の気体によって駆動するLSStarNebulizerSetModel22F51、PARIRespiratoryEquipment,Inc.Midlothian、VAから発生させたエアロゾルにモルモットを曝露した。噴霧が完了すると、モルモットを、処置後1.5時間、6時間、12時間、24時間、48時間、または72時間で評価した。試験する1時間前に、0.88mL/kg体積で、ケタミン43.75mg/kg、キシラジン3.5mg/kg、およびアセプロマジン1.05mg/kgの混合物の筋肉内IM注射でモルモットを麻酔した。動物を、加熱した37°Cブランケット上で腹側を上にして配置し、その頭を下向き勾配で20°傾けた。4層の2×2インチのガーゼパッドNu-GauzeGeneral-usesponge、JohnsonandJohnson、Arlington、TXを、モルモットの口に挿入した。5分後、ムスカリン性アゴニスト、ピロカルピン3.0mg/kg、SCを投与し、ガーゼパッドを直ちに廃棄し、新しい事前秤量したガーゼパッドで置き換えた。唾液を10分間収集し、この時点で、ガーゼパッドを秤量し、蓄積した唾液の量mgを決定するために重量の差異を記録した。ビヒクルおよび各用量の試験化合物を受容する動物について、収集した唾液の平均量を計算した。ビヒクル群の平均を、100唾液分泌であるとみなした。得られた平均値n=3以上を使用して結果を計算した。二元配置ANOVAを使用して各時点で各用量について信頼区間95を計算した。このモデルは、Rechter、Estimationofanticholinergicdrugeffectsinmicebyantagonismagainstpilocarpine-inducedsalivationAtaPharmacolToxicol、24:243-2541996に記載される手順の修正版である。各前処置時間で、ビヒクル処置動物における唾液の平均重量を計算し、対応する前処置時間で、各用量で、唾液分泌の阻害を計算するために使用した。Windows登録商標用GraphPadPrism,バージョン3.00GraphPadSoftware、SanDiego、Californiaを使用して阻害用量応答データを4パラメータロジスティック式にフィットさせ、抗唾液促進ID5050のピロカルピン誘発唾液分泌を阻害するのに必要な用量を推定した。使用した式は以下のとおりであった:Y=MinMax-Min/110logID50-X勾配ここで、Xは用量の対数であり、Yは応答唾液分泌の阻害である。Yは、Minで始まり、シグモイドの形で漸近的にMaxに近づく。抗唾液促進ID50と気管支保護ID50との比を使用して、試験化合物の見かけ上の肺選択性指標を計算した。一般的に、約5より大きい見かけ上の肺選択性指数を有する化合物が好ましい。例えば、このアッセイにおいて、実施例1の化合物は、約5より大きい見かけ上の肺選択性指数を有していた。アッセイ5意識のあるモルモットにおけるメタコリン誘導性の抑制応答体重200gと300gとの間の健康な成体のオスのSprague-DawleyモルモットHarlan、Indianapolis、INを、これらの研究に使用した。イソフルラン麻酔効くまで下で、動物に一般的な頚動脈カテーテルおよび頚静脈カテーテルPE-50チュービングを取り付けた。このカテーテルを、肩甲下の領域への皮下トンネルを利用して外側に出した。全ての外科切開を、4-0EthiconSilkで縫合し、カテーテルをヘパリン1000単位/mLでロックした。各動物に外科手術の終了時に、生理食塩水を投与3mL、SCし、ブプレノルフィンを投与0.05mg/kg、IMした。動物を、保持室に戻す前に加熱パッド上で回復させた。外科手術後約18~20時間で、動物を秤量し、動脈圧を記録するために各動物の頚動脈カテーテルをトランスデューサに接続した。動脈圧および心拍数を、BiopacMP-100AcquisitionSystemを使用して記録した。動物を環境順化させ、20分間の期間安定させた。各動物をMCh0.3mg/kg、IVを頚静脈のラインを介して投与してチャレンジし、心臓血管の応答を10分間モニタリングした。次いで、この動物を、全身投薬チャンバ中に配置し、この全身投薬チャンバを、試験化合物溶液またはビヒクル溶液を含む噴霧器に接続した。この溶液を、呼吸可能な空気と5二酸化炭素との混合気体を3L/分の流速で使用して10分間噴霧した。次いでこの動物を全身チャンバから取り出し、それぞれのケージに戻した。投薬後1.5時間および24時間で、動物をMCh0.3mg/kg、IVで再チャレンジし、血流力学的応答を決定した。その後、動物をペントバルビタール150mg/kg、IVを用いて安楽死させた。MChは、平均動脈圧MAPを減少させ、心拍数を減少させる徐脈。MAPにおけるベースラインからのピークの減少降圧応答を、各MChチャレンジについてIH投薬の前後で測定した。これらの応答は強くなく、再現可能ではなかったので、この徐脈効果は、分析のために使用しなかった。MCh応答に対する処置の効果を、コントロールの降圧応答の阻害平均/-SEMとして表す。適切な事後試験の二元配置ANOVAを使用して、処置時間および前処置時間の効果を試験した。MChに対する降圧応答は、ビヒクルを用いた吸入投薬後1.5時間および24時間では、相対的に変化しなかった。抗降圧ID50の気管支保護ID50に対する比を使用して、試験化合物の見かけの肺選択性を計算した。一般的に、5より大きい見かけの肺選択性指数を有する化合物が好ましい。例えば、このアッセイにおいて、実施例1の化合物は、5より大きい見かけの肺選択性指数を有していた。本発明は、特定の局面またはこれらの実施形態を参照して記載されており、一方、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変化がなされ得るか、または等価物が置換され得ることが、当業者によって理解される。さらに、適用可能な特許法および特許規則によって認められる範囲まで、各文献が個々に、本明細書中に参考として援用されているような同じ範囲まで、本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願のその全体が、本明細書中に参考として援用される。"