平衡塩類溶液ならびに膠質および非膠質デキストラン分子の組み合わせを含む心肺バイパスプライミング液。前記膠質デキストラン分子が、デキストラン40の35~55g/Lに相当する機能的膠質浸透圧を提供する、請求項1に記載のプライミング液。前記膠質デキストランが、20~80kDaの平均分子量を有する、請求項1または2に記載のプライミング液。前記膠質デキストランが、20~60kDaの平均分子量を有する、請求項3に記載のプライミング液。前記膠質デキストランが、30~55kDaの平均分子量を有する、請求項3または4に記載のプライミング液。前記膠質デキストランが、35~45kDaの平均分子量を有する、請求項3~5のいずれか一項に記載のプライミング液。前記非膠質デキストランがデキストラン1である、前述の請求項いずれか一項に記載のプライミング液。前記デキストラン1の濃度が、1~10g/Lである、請求項7に記載のプライミング液。前記デキストラン1の濃度が、1~5g/Lである、請求項7または8に記載のプライミング液。心肺バイパス法における請求項1~9のいずれか一項に記載の心肺バイパスプライミング液の使用。心肺バイパス手術中の患者における膠質浸透圧を維持する方法であって、該患者を請求項1~9のいずれか一項に記載の溶液と接触させることを含む方法。前記患者がヒトである、請求項11に記載の方法。請求項1~9のいずれか一項に記載の心肺バイパスプライミング液と心肺バイパス装置の組み合わせ。本発明による溶液および対照の動物での前臨床試験動物および動物の飼育本実験には、平均体重が63kg60~72kgに分布である16頭のスウェーデンの飼育ブタを使用した。動物はすべて、実験動物の管理と使用に関する指針NIHPublication8523revised1985に従って飼育をされた。実験前、すべての動物を一晩絶食させ、水は自由に取らせた。実験後、塩化カリウムの静注で心室細動を誘発することによって、すべての動物を安楽死させた。動物の準備すべての動物を、体重1kgあたり10mgのケタミンおよび体重1kgあたり0.2mgのキシラジンを筋肉投与で前投薬した。麻酔導入には、体重1kgあたり5mgのチオペンタールナトリウムおよび体重1kgあたり0.02mgのアトロピンを静注で使用した。気管切開および気管チューブの導入前に、パンクロニウムを静注で与えた。実験中、8gのケタミンおよび300mgの臭化パンクロニウムを5グルコースに溶かし500mLにした混合物を1時間あたり35mLの連続注入で使用して麻酔を維持した。従量式換気を使用して、正常静脈状態分時拍出量150~200mL/kg、20呼吸/分、PEEP=5cmH2O、吸入酸素画分=0.5を維持した。実験プロトコールブタを無作為に、晶質群1500mLの酢酸リンゲル液、n=8または膠質群1500mLの開示された溶液によるプライムECCPrimeECC液、その組成を下に示すのいずれかに割り当てた。同一のメモの入った16の封筒を使用した。メモには晶質または膠質いずれか印付けられていた。動物を準備した後、30分間の安定化時間を開始し、その間の最後の15分をベースラインとして記録した。ECC体外循環を確立し、60分間維持した。次に、ECCを切り、動物をさらに120分間モニターした。手術およびかん流各実験を静動脈バイパスとして行い、1時間維持した。全手術は無菌状態の下で行った。胸骨正中切開を行った後、胸腺および心膜の前部を注意深く摘出し、心臓および大動脈を露出させた。全身ヘパリン化300IU/kgの後、右心房および大動脈弓にカニューレを挿入した。活性凝固時間ACTをヘパリンの間欠注射によって350秒より上に保った。すべてのかん流は正常体温37°Cで行った。酸素供給器および動脈フィルター付きのハードシェル静脈/心臓切開術リザ-バーをすべてのかん流に使用した。製造業者の取扱説明書に従って、かん流回路を組み立て、プライミングした。かん流用動脈ポンプとして遠心力ポンプを選択した。かん流の前に血小板の数を減じるろ過を行わなかった。60分かん流時間の間、ポンプ流を65mL/kg/分に設定し、ポンプ流/気体比率を1:1.2に保ち、FiO2を0.5に設定した。ECC中常時換気を切った。モニタリングおよび測定血液サンプリング、薬物投与および圧力モニタリングのために、2つの中心静脈および2つの動脈ラインを頸部血管を通して設置した。胸骨正中切開を実施した後、肺動脈ラインを肺動脈の直接穿刺によって設置した。2つの静脈および動脈ラインを有した理由は、他のラインでの圧力モニタリングの妨害を最小限にして血液サンプリングを可能にするためであった。挿入前に、3つの圧力モニタリングカテーテルを右心房、内胸大動脈および肺動脈における気圧にそれぞれ調節した。血圧、MAP平均動脈圧、CVP中心静脈圧、PAP肺動脈圧、心拍数、ポンプ流、ポンプrpm、ポンプ圧および体温を、X線透視装置を用いて連続的に測定およびモニタリングした。尿排出量の測定のために、すべての動物で膀胱切開を行った。中心体温を鼻咽頭で測定した。また、2つの超音波血流プローブを右頸動脈および肺動脈のまわりに設置した。目盛り付きの変換器を、気管チューブと人工呼吸器との間に組み込んで、呼気終末二酸化炭素を測定した。ECCのベース、30分および60分、ならびにECC後30分、60分、90分および120分に、血液試料を、血液ガス、乳酸、グルコース、膠質浸透圧、ACTおよび浸透圧モル濃度のために採取した。血液試料を右心房頸動脈および肺動脈から採取し、血液ガスならびに酸素飽和度、ヘモグロビンおよび血中赤血球容積について分析した。データ分析結果はすべて、平均値±標準誤差S.E.M.として表される。単一時点ベースラインをスチューデントのt検定で対応のないデータについて解析し、データの全体的な解釈は濃度曲線下面積によって行った。結果ベースラインにおいて、2群は測定した変数のいずれでも有意に異ならなかった。ECCの間、小さな違いが統計的に有意であったとしても、ポンプ流は数値的にほぼ同じであった。ECCの間、膠質群には注入が必要なかった一方で、晶質群には1.3リットルを与えなければならなかったp<0.001。また、ECC後にも、有意に多量のp<0.05注入を晶質群に与えなければならなかった図1。膠質群からは、有意に多量p<0.001の液体が体外回路およびそのリザ-バードギーバッグに残り、尿産生は晶質群と比較して約400mLp<0.001多かった図2および3。総液体バランスは、膠質群では-18mLであったのに対して、晶質群では1.8リットルであったp<0.001図4。膠質浸透圧は、ECC中およびECC後、晶質群では13mmHgであったのに対して、膠質群で有意に高くp<0.001、平均19mmHgであった。浸透圧モル濃度には、2群で有意差はなかった。血中赤血球容積は、ECC中およびECC後、膠質群で有意に低かったp<0.001図5。ECC中は、MAPは、晶質群約85mmHgと比較して膠質群約65mmHgで有意に低いp<0.05一方で、ECC後はその反対が示現した。ベースにおいて、心拍出量は両群で約4L/分であり、ECC後、晶質群では同様であった。しかし、ECCの30分後、膠質群では有意に高く約6L/分p<0.001、次いで減少し、横ばい状態になり、観測時間の終わりに約5L/分であった。全身血管抵抗SVRおよび肺血管抵抗PVRは、ECC中およびECC後、膠質群で低かったが、SVRについてのみ、差が有意であった。動脈血酸素および炭酸ガス分圧は、観察期間中、2群の間で有意に異ならなかった。群間ではACTまたは出血における有意差はなかった図6および7。解説本試験は、ECC中および後に生理的限界内に膠質浸透圧を保つという血流力学の結果を示している。血中赤血球容積は膠質群で有意に低く、膠質プライミング液によって供給された液体が血管系内にとどまったことを示し、その群ではSVRおよびMAPは有意に低かった。膠質浸透圧は晶質群では7mmHg大きく低下した一方で、膠質群では変化なくとどまるか、またはわずかに増加した。この違いは、バイパス中の静脈リザ-バーの液体レベルを追跡することによって最も明瞭に観察することができた。膠質群では、そのレベルはすべての場合において増加し、追加の液体の必要性がなかった。しかし、晶質群では、そのレベルはすべての場合において減少し、静脈リザ-バー中の液体レベルを安全性の理由から設定された最小レベルより上に保ち、かん流が65mL/kg/分で流れ続けることができるように液体を加える必要があった。液体バランスは、2群で顕著に異なり、晶質群では1900mLおよび膠質群では-18mLであった。膠質群では心拍出量およびMAPはECCの2時間後で有意に高く、その群での多量の血液容積を反映していた。上記のように、開示されたプライミング液を与えられた動物において過度の出血の兆候はなかった。従って、開示された溶液が、手術中または手術後のいずれも過度の出血を誘発することなく膠質浸透圧に関して意図したように機能することを本試験は示した。本発明による溶液および対照のヒトでの臨床試験材料および方法:本試験は、1964年、フィンランド、ヘルシンキでの第18回世界医師会議で採択されたヒトを対象とする生物医学的研究に携わる医師に対する勧告に従って行われた。本試験について倫理委員会からの承認を得た。本試験に参加する患者は全員、書面での同意をした。本試験は、対照群およびプライムECC商標試験群の2群での、互いに平行に実施される前向きのランダム化ユーザー盲検としてデザインされ、実施された。ルンドLund大学病院の臨床研究能力センターCompetenceCentreforClinicalResearchからの生物統計学者が、ランダム化を準備した。ランダム化リストは、試験溶液を包装した病院の薬局で保管した。盲検を維持するために、現地の薬局が試験溶液および対照溶液の両方を同一のバッグに作製した。手術日に、そのバッグをその薬局から人工心肺担当臨床工学技士に届けた。試験製品の日誌が薬局によって作成され、試験治療はランダム化番号が病院の記録でも確認された。各群に20名の患者が含まれ、合計40名の患者であった。晶質群対照の患者は、プライミング液としてマンニトール溶液および酢酸リンゲル液を与えられ、膠質試験群プライムECC商標は、開示されたデキストランベースの高膠質溶液を与えられた。ランダム化後、試験を終了する前に、3名の患者が試験から除外された。1名の患者はCPB後の有害事象のために、2名の患者は手術の朝の検査結果が異常だったためであった。これらのケースについて、ルンドLund大学病院における臨床研究能力センターCompetenceCentreforClinicalResearchは、その状況に対処する手順を準備していた。治験責任医師は、臨床研究センターの生物統計学者に連絡をとるよう指示を受け、試験終了時に各群20名の患者の2群で、合計40名であるように、所定の方法に従って追加の試験参加患者を調整してランダム化した。試験対象患者基準選択的な、初めての冠動脈バイパス手術を受ける予定の患者本試験に参加する旨を書面により同意した患者試験除外基準駆出率<30S‐クレアチニン>200μmol/L既知のデキストラン過感受性試験製品プライムECC商標群セッションあたり1500mL組成は次の通り。参照製品対照群参照製品は、薬局の販売在庫から入手した。酢酸リンゲル液フレゼニウスカービ社FreseniusKabiセッションあたり1250mL組成は次の通り。マンニトールフレゼニウスカービ社FreseniusKabiセッションあたり250mL組成は次の通り。試験機器使用したHLMは、HL20JostraAG、ヘッヒンゲンHechingen、ドイツであった。酸素供給器QuadroxVKD4201、JostraAG、ヘッヒンゲンHechingen、ドイツおよび動脈フィルターQuart、JostraAG、ヘッヒンゲンHechingen、ドイツ付きのハードシェル静脈/心臓切開術リザ-バーを、すべてのかん流に使用し、チューブ類も同社からのものであった。製造業者の取扱説明書に従って、かん流回路を組み立て、プライミングした。30000ダルトンの大きさをもつ半透過性の膜を使用する膠質浸透圧計WescorInc、Logan、ユタ州、アメリカ合衆国で測定した膠質浸透圧を除いて、血液パラメーターはラジオメーターRadiometerABL725計測器で測定した。試験データ液体バランス測定を、麻酔調製中、CPBの開始前にベースラインとして記録し、次いでCPBを開始して30分、60分および120分後、およびCPB終了後の術後1日目に記録した。膠質浸透圧COPおよび血中赤血球容積の値を、麻酔調製中、CPBの開始前にベースラインとして記録し、次いでCPBを開始して30分、60分および120分後、およびCPB終了後の術後1日目に記録した。統計2群間の比較のために、反復測定に対してボンフェローニの補正をしたスチューデントt検定を使用した。全データは平均値±標準偏差SDとして提示した。結果患者背景データについて群間で有意な差はなかった表1。CPB時間、遮断時間、ポンプ流、最低温度またはプライミング容積は、2群間で有意に異ならなかった表2。膠質浸透圧COPCOPに関するベースライン値で2群間に統計学的な差はなかった。値は、プライムECC商標群で22mmHg±1であったのに対して、対照群で23mmHg±2であった。CPB30分および60分において、群間でCOPに有意差があり、CPBの30分においてプライムECC商標群では21mmHg±1に対して、対照群では14mmHg±1でありp<0.0001、CPBの60分においてCOPは、対照群では14mmHg±1およびプライムECC商標群では20mmHg±1であったp0.0001。CPBの120分後、統計学的な差は依然として見られ、プライムECC商標群では19mmHg±1であったのに対して対照群では16mmHg±1であったp<0.001。術後1日目では、2群間でCOPに有意差はなかった表3。血中赤血球容積予想された通り、血中赤血球容積は、CPBの間、膠質試験群で低かった。その差は、PBの120分後ではもはや大きくなく、CPB後1日目では差は全くなかった表4。液体バランス手術中に尿排出量または所与の晶質、膠質、SAGまたは血漿の量に関して2群間で有意差はなかった。しかし、対照群と比較してプライムECC商標群ではCPBバランスが有意に低く、プライムECC商標群では1817mL±167に対して対照群では2737mL±270であったp<0.0001。手術中の総液体バランスは、プライムECC商標群と比較して対照群で有意に高く、プライムECC商標群では3190mL±362に対して対照群では4067mL±294であったp<0.01。平均値を比較したとき、試験群において手術中の出血がより多いという有意ではない傾向があった。しかし、これは個々の患者データのためであった。出血を患者の体重と関連付けたとき、相関関係はなく、したがって投与量に依存的な出血はなかった図8および表5。手術後の尿排出量または所与の晶質、膠質、血漿もしくはSAGの量に関して2群間で差はなかった。しかし、対照群は、プライムECC商標群と比較して有意に多くの膠質を与えられ、プライムECC商標群では174mL±84であったのに対して対照群では425mL±167であった。ICUに入った時点で、すべての患者は標準的な手術に従って処置され、データは患者各々が液体を必要とすることを必ずしも示しているとは限らないことを意味する。平均値を比較したとき、試験群において出血がより多いという有意ではない傾向があった。しかし、これは個々の患者データのためであった。患者の体重と相関はなく、したがって投与量に相関関係はなかった図9および表6。参考文献Mellbyeetal1988ComplementActivationduringCardiopulmonaryBypassComparisonbetweentheUseofLargeVolumesofPlasmaandDextran70EursurgRes20101109Griffeletal1992PharmacologyofColloidsandCrystalloidsCriticalCareClinics80235253Boldtetal2009CardiopulmonaryBypassPrimingUsingaHighDoseofaBalancedHydroxyethylStarchVersusanAlbuminBasedPrimingStrategyInternationalAnaesthesiaResearchSociety10917521762Tigchelaaretal1997HemostaticeffectsofthreecolloidplasmasubstitutesforprimingsolutionincardiopulmonarybypassEuropeanJournalofCardiothoracicSurgery11626632GuetalJanuary2006SelectionofprimingsolutionsforcardiopulmonarybypassinadultsMultimediaManualofCcardiothoracicSurgery19Lanconetal1990Prospectiverandomizedstudyofalbuminanddextran40asprimingfluidforcardiopulmonarybypassJournalofCardiothoracicandVascularAnesthesia43434McDanieletal1994HypertonicSalineDextranPrimeReducesIncreasedIntracranialPressureDuringCardiopulmonaryBypassinPigsAnesthAnalg78435441Irizetal2005ComparisonofHydroxyethylStarchandRingerLactateasaPrimeSolutionRegardingS100BProteinLevelsandInformativeCognitiveTestsinCerebralInjuryAnnThoracSurg79666671Spiess2001BloodTransfusionTheSilentEpidemicAnnThoracSurg72S18321837Petroianuetal2000TheEffectofInVitroHemodilutionwithGelatinDextranHydroxyethylStarchorRingersSolutiononThrombelastographAnesthAnalg90795800Grocottetal2002ResuscitationfluidsVoxSanguinis8218Leeetal1975ClinicalEvaluationofPrimingSolutionsforPumpingOxygenatorPerfusionTheAnnalsofThoracicSurgery19529536