以下を含むシクロスポリンエマルジョン:iシクロスポリンii天然油長鎖トリグリセリドiiiホスファチジルコリン、ivグリセロール、v遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩、vi中鎖トリグリセリド油vii任意で、pH調整のための塩酸または水酸化ナトリウムviii水。以下からなるシクロスポリンエマルジョン:iシクロスポリンii天然油長鎖トリグリセリドiiiホスファチジルコリン、ivグリセロール、v遊離脂肪酸の薬学的に許容可能なアルカリ塩、vi中鎖トリグリセリド油vii任意で、pH調整のための塩酸または水酸化ナトリウムviii水。等浸透圧である、即ち、約295~約300mosmlの容積オスモル濃度を有する、請求項1または2記載のシクロスポリンエマルジョン。25°C未満で保存されて光から保護された場合に少なくとも30カ月の有効期間を有する、上記請求項のいずれか一項記載のシクロスポリンエマルジョン。有効期間が36カ月である、請求項4記載のシクロスポリンエマルジョン。以下の組成を有する、上記請求項のいずれか一項記載のシクロスポリンエマルジョン:。エマルジョンのpHが約6~約88である、上記請求項のいずれか一項記載のエマルジョン。ポリオキシルヒマシ油およびポリオキシル水素化ヒマシ油のいずれの含有物も含まない、上記請求項のいずれか一項記載のエマルジョン。必要とする対象に対するエマルジョンの投与がコルチコステロイドのいかなる前投与も伴わずに行われる、免疫抑制またはシクロスポリン処置に感受性のその他の状態における使用のための、上記請求項のいずれか一項記載のエマルジョン。MCT油がココナッツ油もしくはヤシ油、またはそれらの組み合わせを含む、上記請求項のいずれか一項記載のエマルジョン。MCT油がココナッツ油、ヤシ油、またはそれらの組み合わせである、上記請求項のいずれか一項記載のエマルジョン。シクロスポリン処置に供される患者におけるアナフィラキシー反応の割合を下げるための方法であって、請求項1~11のいずれか一項記載のシクロスポリンエマルジョンを投与する工程を含む、方法。免疫抑制性シクロスポリン処置における使用のための、請求項1~11のいずれか一項記載のエマルジョン。心再灌流障害での使用心保護のための、請求項1~11のいずれか一項記載のエマルジョン。脳損傷を防ぐための使用神経保護のための、請求項1~11のいずれか一項記載のエマルジョン。再灌流障害を防ぐための使用臓器保護のための、請求項1~11のいずれか一項記載のエマルジョン。腎再灌流障害での使用腎保護のための、請求項1~11のいずれか一項記載のエマルジョン。肝再灌流障害での使用肝保護のための、請求項1~11のいずれか一項記載のエマルジョン。本発明は、以下の非限定的な実施例においてさらに例証される。実施例1本発明に基づく組成物の製造エマルジョンの調製水性懸濁液の調製:混合タンクに十分な量の熱した注射用の水を加える。油成分以外のすべての原材料を粉砕して、55~70°Cの注射用の水に分散させる。懸濁液を強振盪により分散させる。プレエマルジョンの調製:溶解したシクロスポリンを含む、予め加温した油成分50~60°Cの溶液を加える。水性懸濁液および油相を55~70°Cで混合する。必要ならば、pH調整。ホモジナイズ:最終的なエマルジョンの調製は複数のホモジナイズ工程によって行われる。400±30bar工程1および100±30bar工程2の圧を加える。エマルジョンの温度は55°Cから90°Cの間である。ホモジナイズ工程の間、エマルジョンは中間保存タンクに保存される。最終的なエマルジョン:使用する装置ホモジナイザーおよび容器の容積に依存して、エマルジョンを撹拌しながら適切な量の注射用の水で希釈しなければならない。得られるエマルジョンを15~25°Cの温度まで冷却する。製造中の管理のために最終濃度の試料1検体が採取されて、pH調整が行われ得る。エマルジョンのろ過:エマルジョンを絶対孔径10μmのフィルターに通してろ過する。充填および閉鎖:エマルジョンを窒素大気下で適切な注入用ボトルに充填する。充填済みのボトルは、ゴム栓および透明なはね上げ式のキャップの付いたアルミキャップで蓋をする。滅菌:充填済みの容器は回転式のオートクレーブで滅菌する。実施例2本発明に基づく組成物臨床試験において試験が行われているエマルジョンの組成物は次の配合に従って製造されたバッチサイズ300L。実施例3本発明に基づく組成物の安定性実施例2の組成物はICHガイドラインに従って安定性試験に供された。シクロスポリン5mgml注射用エマルジョンバッチPP0915013を、ICHの要件に従って、25°C/60RHおよび40°C/75RHにて安定性を調べる。現在、12カ月のデータが利用可能である。両温度とも、すべての結果が十分に規格の範囲内である。シクロスポリンは極めて安定であり、減少傾向はない。ごく少量の分解産物が見出される。下表は結果をまとめる。25°C/60RH40°C/75RH実施例4シクロスポリンの生物学的利用能およびファーマコキネティクスを比較するための臨床試験要約臨床試験に関する詳細緒言シクロスポリンは移植後に移植片の拒絶反応を防ぐために広く用いられる。現在、市場に出回っている静注用調製剤であるSandimmune登録商標注射剤Sandimmuneは乳化賦形剤としてCremophor登録商標ELCrELを使用する。CrELは、何人かの患者において、皮膚反応からアナフィラキシーショックおよび死亡までにわたる過敏性反応を惹起することが公知である。本発明者らは、シクロスポリンの新しい、CrEL非含有の脂質エマルジョンであるCicloMulsion登録商標のファーマコキネティクスおよび許容性をSandimmuneと比較して評価した。52名の健常な被験者にシクロスポリンの2種類の各調製剤の5mgkgを4時間静脈内注入として投与した。最新のガイドラインに基づく生物学的同等性の評価を実施した。CicloMulsion/Sandimmuneの幾何学平均比90信頼区間は、曲線下面積に関しては090088~0920時から最終の定量可能濃度まで、最大血中シクロスポリン濃度に関しては095092~097であった。分析したその他のすべての変数の90信頼区間も080~125の容認される生物学的同等性の範囲内であった。いずれも重篤な有害事象として分類される、1件のアナフィラキシー様反応および1件のアナフィラキシー反応がSandimmuneでの処置後に報告された。CicloMulsionでの処置後には重篤な有害事象は記録されなかった。全体の有害事象の割合はSandimmuneにおいて有意に高かった。本発明者らは、CicloMulsionはSandimmuneと生物学的に同等であり、有害な反応を殆ど示さないと結論付けている。略号一覧シクロスポリンCsAは、カルシニュリンの阻害を介してTリンパ球の機能を抑制することによって作用する、1983年に初めて登録された強力な免疫抑制剤である。CsAは、充実性臓器または骨髄移植後の臓器拒絶反応および移植片対宿主病を予防するため、ならびに乾癬、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、潰瘍性大腸炎、特発性ネフローゼ症候群および炎症性ブドウ膜炎のような自己免疫状態を治療するために広く用いられる17。この分子は高度に疎水性であり、投与のためには親油性の溶媒を必要とする。現在市販されているCsAの静注用IV剤形であるSandimmune登録商標注射剤NovartisPharmaSteinAGSwitzerlandSandimmuneはエタノールおよびポリオキシエチル化したヒマシ油のCremophor登録商標ELCrELを用いた調製物である。CrELは不活性であり8、この担体媒質に対する反応に起因して、IVCsAの投与後には重篤な副作用の多くの報告がある916。CrELに対する過敏性反応は、ジアゼパムおよびAlthesin登録商標のような薬剤のその他の静注用調製物における使用時にも報告されている1721。げっ歯類では、CrELに溶解したIVCsAを原因とする神経毒性、心毒性および腎毒性が実証されていて2225、イヌのモデルではCrELは非用量依存性に心拍出量および肝血流量を減少させることが示されている26。CrELの影響は補体活性化、ヒスタミンの放出および重度の過敏性反応を含む8171921。CrEL中のCsAは投与前に希釈の工程を必要とする。CrEL含有調製剤の不適切な調製はアナフィラキシー様反応を惹起することが報告されている2728。エタノールおよびCrELの使用に伴う一つのさらなる懸念は、日常的に医療現場で使用される塩化ポリビニルPVCバッグおよび輸液セットからの可塑剤の浸出である。従って、調製および投与はガラスまたはその他の非PVCの輸液セットを用いて実施されなければならない2930。IV薬剤のための担体媒質としてのCrELの安全性に関する懸念が多くの場合に生じていて、CrELを用いた調製物としてこれまでに産生された複数の薬剤は、現在では、脂質エマルジョンのようなその他の担体媒質を用いた場合にのみ利用可能である。公知の例はプロポフォール1731およびジアゼパム32である。化学療法物質のパクリタキセルのようなその他の薬剤は、溶媒としてCrELを用いた場合および用いない場合の双方において利用可能であり33、CrELを含んでいた麻酔薬のAlthesin登録商標はもはやヒトにおける使用のためには販売されていない172134。本試験の目的は、現在市場に出回っているCrEL含有製剤Sandimmune登録商標注射剤を基準として、新規のCrELおよびエタノール非含有の、すぐに使えるIV投与用のCsA調製物であるCicloMulsion登録商標NeuroVivePharmaceuticalABLundSwedenのファーマコキネティクスを評価すること、および2つの調製剤が生物学的に同等であるかどうかを評価することであった。CrELを含まないすぐに使える調製物は、不適切な取り扱いまたはCrELに対する免疫学的な反応に起因する有害事象がほとんどなく、患者の安全性の向上を提供しうる。試験設計これは、IVCsAの2つの調製剤のファーマコキネティクスに関する、単一施設、オープンラベル、被験者盲検法、試験所盲検法、単回投与、無作為化、二種の処置、2つの期間、2つのシーケンスの交差試験であった。主たる目的はファーマコキネティクスを評価することであり、第二の目的は2つの調製物の許容性プロフィールを比較することであった。修正、被験者情報シートおよびインフォームドコンセントの書類を含む試験プロトコールはUniversityoftheFreeState、FacultyofHealthSciencesの倫理委員会参照番号ETOVS6509および南アフリカ医薬品協議会参照番号BE2009009によって点検されて、書面による承認が得られた。試験はヘルシンキ宣言および日米EU医薬品規制調和国際会議より発行されたGLPのガイドラインに従って実施された。それは、米国保健社会福祉省、食品医薬品局FDAより発行されたGuidanceforIndustryStatisticalApproachestoEstablishingBioequivalence35、および欧州医薬品庁EMAによるNoteforGuidanceontheInvestigationofBioavailabilityandBioequivalence36を遵守するように設計された。シクロスポリン調製剤用いられたCsAの参照調製剤は、Cremophor登録商標ELを含むSandimmune登録商標注射剤NovartisPharmaSteinAGSwitzerland50mgmLCsA、米国薬局方、USPであった輸液濃縮液各1mLを使用前に09生理食塩液20mLで希釈した。使用した試験製剤は、CicloMulsion登録商標NeuroVivePharmaceuticalABLundSweden5mgmLのすぐに使える、Cremophorおよびエタノール非含有のシクロスポリンPhEurUSP脂質エマルジョンであった。脂質エマルジョン1mLは精製大豆油100mg、中鎖トリグリセリド100mg、卵レシチン12mg、グリセロール25mg、水、およびオレイン酸ナトリウム、ならびにpH調整用の水酸化ナトリウムを含む。参加者年齢18~55歳、肥満度指数19~33kgm2の範囲内の健常な男性、および健常、非妊娠、非授乳中の女性の志願者を適格とした。さらなる組み入れ基準は、体重60~100kg、12誘導心電図ECGおよびバイタルサイン正常、医療歴および理学的検査における臨床的に受け入れ可能な所見、参照範囲内の臨床検査結果試験の目的に無関係と考えられる逸脱は除く、試験前、試験中、および試験後の理学的検査および臨床検査を受ける意志があること、インフォームドコンセントの記載を理解する能力があり、かつ、署名する意志があること、さらに試験期間中および試験前の3カ月の禁煙であった。出産可能年齢の女性参加者は各CsA投与前に妊娠検査を受けて、陽性である場合は試験から除外した。試験期間中、ホルモン以外の信頼できる避妊方法が用いられなければならなかった。除外基準は、精神障害のエビデンス、薬物乱用の病歴または現在の薬物乱用アルコールを含む、試験薬の初回投与前の2週間以内における何らかの薬剤の使用、本試験前の12週間以内における投与を伴う実験薬を用いた別の試験への参加、過去3カ月間における重要な疾病、試験薬の初回投与前の8週間の期間中における500mLを超える血液提供または失血、B型もしくはC型肝炎またはHIVの陽性検査、尿中薬物スクリーニング陽性、初回投与の4週間以内における何らかの種類のワクチン接種もしくは最終投与の3カ月以内におけるワクチン接種の予定、試験期間中または試験後3カ月以内の近親者の生ワクチン投与、およびスクリーニング期間中の低血圧または高血圧を含む。次の疾患のいずれの病歴も試験からの除外基準であった:あらゆる種類の悪性腫瘍、免疫不全症、再発性感染症の傾向、公知の治療されていない寄生虫感染、参照製剤および試験製剤中の任意の化合物または卵もしくは大豆に対するアレルギー、細気管支の痙攣性疾患、てんかん、ポルフィリン症、乾癬、アトピー性皮膚炎、高コレステロール血症、痛風、慢性関節リウマチまたは腎疾患。白人および白人以外の双方の人種の、男女双方の参加者が含まれるように注意した。試験への登録前にすべての参加者から書面によるインフォームドコンセントを取得した。サンプリング期間被験者を2つの処置シーケンスに無作為化した:試験製剤およびその後の参照製剤、またはその逆。初回および2回目の処置期間の間に14~21日間の休薬期間を設けた。参加者は、採血、妊娠検査および尿中薬物スクリーニングを含む臨床検査のために処置前夜に医療機関に来院した。被験者は、注入開始前の72時間にいかなる柑橘類果実および/またはリンゴもしくはパイナップルも摂取しないように指示されていて、また24時間以内はアルコールまたはあらゆるカフェイン含有製品が許可されなかった。来院日に、投薬前に提供された食事は標準化された朝食であった。留置IVカニューレを介して、被験者に5mgkgCicloMulsion試験または5mgkgSandimmune参照のいずれかをシリンジポンプを用いて4時間かけて一定の速度で投与した。医療現場でのSandimmuneを用いた免疫抑制の誘導のための推奨用量は3~6mgkg日である。双方の投与期間の処置には同一の腕を使用した。注入装置はすべて、参照製剤および試験製剤の双方と適合可能であった。反対側の腕のIVカニューレを介して、CsA分析のための合計22検体の血液試料を、投与前ならびに注入開始の025、05、1、15、2、25、3、35、4、45、5、6、7、8、10、14、18、24、30、36および48時間後に採取した。試料はすべて、エチレンジアミン四酢酸EDTA加バイアルに回収して、ラベルを貼付し、分析まで70°Cで保存した。全血中CsA濃度を、液体クロマトグラフィー-質量分析/質量分析法LCMSMSでアッセイした。この方法は最新のFDAガイドライン37に従って有効性確認した。CsAの定量限界下限LLOQは3939ngmLであり、平均CVは35であった。検量標準および品質管理の完全なセットは各測定に含められた。試験薬の投与開始の24時間後に、血液試料のその後の採取のために戻ってくるならば、被験者は医療機関を離れることが許可された。注入中バイタルサインをモニターして、注入完了の2時間後および最終の血液試料採取後に測定した。来院期間中の食事および飲料は標準化された。水は、試験薬の注入前および注入後に自由に許可された。アルコール、カフェイン、柑橘類果実、リンゴおよびパイナップルは、各処置期間の最終の血液試料が採取されるまで許可されなかった。許容性の評価各被験者は、注入中、有害事象AEについて注意深くモニターされて、試験日にこのような事象のあらゆる症状について質問された。AEは、次の定義に従って、軽度、中等度または重度としてグレード化された。軽度:通常の活動の制限を来さない;被験者は軽微な不快を経験する可能性がある。中等度:通常の活動のある程度の制限を来す;被験者は厄介な不快を経験する可能性がある。重度:通常の活動の遂行不能を来す;被験者は耐え難い不快または疼痛を経験する可能性がある。治験担当医師は、各AEを、投与された医薬製剤に対する因果関係に関してほぼ確実な、ありそうな、あるかもしれない、ないと思われる、関連しない、または評価不能として判断した。それぞれのAEは国際医薬用語集MedDRAを用いてコード化されて、厳密な基準に従って報告された。全体のAEおよび臓器分類毎のAEの割合を、対応のある割合の差に関する95信頼区間CIおよびMcNemar検定のp値を用いて、CicloMulsionとSandimmuneの間で比較した。ファーマコキネティクスおよび生物学的同等性の評価CsAのファーマコキネティクスの変数は、WinNonlin登録商標ProfessionalVersion52PharsightCorporationMountainViewCAUSAを用いて非コンパートメント法の使用により算出した。統計学的解析はSAS登録商標SoftwareVersion91SASinstituteCaryNCUSAを用いて行った。最初の陽性試料より前のLLOQを下回る値はすべて、ゼロで置き換えた。ファーマコキネティクスの評価のため、LLOQを下回る終末の値は無視した。対数変換したデータに対するシーケンス、シーケンス内の被験者、製剤、および期間の影響を用いた分散分析ANOVAを用いて多くのファーマコキネティクスの変数に関して、CicloMulsionをSandimmuneと比較した。比較したパラメータは時間0から最終の定量可能濃度の時間までAUC0t、時間0から無限大に外挿AUC0∞、時間4時間から無限大に外挿AUC4∞、時間0から4時間AUC04、および時間4時間から最終の定量可能濃度AUC4tのCsA時間-濃度曲線下面積、最大血中CsA濃度Cmax、見かけの終末CsA半減期T12z、血中CsAクリアランスCL、ならびに平均滞留時間MRTであった。Cmax、AUC0∞、AUC0t、およびAUC4∞は主たる変数と考えられ、残りは二次的と考えられた。すべての変数のCicloMulsion/Sandimmuneの幾何学平均比の点推定値および90CIを算出した。2つの製剤は、主な変数の90Clが08および125の限度内であれば、生物学的に同等と判断された。FDAおよびEMAが勧告したCmax、AUC0t、およびAUC0∞に関する080~125の生物学的同等性の範囲、推定被験者内変動係数CVの35、および095から105の間の試験/参照の平均比に基づいて、生物学的同等性を示すためには、52名の被験者は005のα値において80の検出力を達成する必要があった38。試験設計の修正当初の試験設計はいかなる前投薬も含まなかったが、参照製剤に対する予想外に高い重篤な有害事象SAEの発生率のために、残りの試験は前投薬を用いて実施された。試験プロトコール修正は書面化されて、上記の倫理委員会によって承認された。前投薬の使用の引き金となったAEはSandimmune投与後に観察されたのものであるが、一貫性のために、CicloMulsionおよびSandimmuneの双方の前に前投薬が用いられた。13名の被験者が、前投薬を用いることなく双方の処置期間を完了した。18名の被験者は1回目の処置期間に前投薬を用いずに試験製剤を投与されて、2回目の処置期間には前投薬を用いて参照製剤を投与された。残り21名の被験者は両方の処置期間、つまり試験製剤および参照製剤の双方で前投薬を投与された。前投薬は、試験薬または参照薬の注入開始の1時間前にジフェンヒドラミン経口剤の50mgカプセル1錠、ゆっくりとしたIV注射による10mgデキサメタゾン、さらに試験薬の各投与前約30分に5分間かけて50mgラニチジンIV注入、からなった。試験は、プロトコール修正が承認される間、一時停止された。これは、1回目の処置期間に前投薬を用いずに試験製剤が投与されて2回目の処置期間に前投薬を用いて参照製剤が投与された18名の被験者の休薬期間が6週間よりも延長する原因となった。CsAのファーマコキネティクス特性を変化させるまたは生物分析のアッセイに影響することが公知である前投薬はない。結果65名の志願者が試験に登録されて処置シーケンスに無作為化された。2名の被験者が初回投与前に疾病のために離脱して、さらに11名が完了前に離脱した。これらの11名の内、3名は同意書の撤回が原因であり、2名は治験担当医師/試験委託者の判断注入に伴う問題に起因する投与される用量の不確実さによるものであり、6名はAEが原因であった。これらの被験者に、生物学的同等性の解析に含められた者はいなかった。52名の参加者が試験を完了して、ファーマコキネティクスの評価に含められた。試験を完了した被験者の個体群統計を表1に示す。表1ファーマコキネティクス試験に含められた被験者の個体群統計63名の参加者が少なくとも1回の試験薬の投与を受けて、全体の許容性評価に含められた。Sandimmuneに対する重篤な有害反応の予想外に多い数のために、試験プロトコールが変更されて、上記の通り、前投薬が導入された。AEの発生率の統計学的解析は、単に前投薬を用いずに試験薬および参照薬の双方を投与された13名の参加者を含めて実施された。ファーマコキネティクスおよび生物学的同等性の評価各時点において、試験薬であるCicloMulsionおよび参照薬であるSandimmuneの全血中CsA濃度について算術平均および標準偏差を算出した。経時的なCsA濃度のグラフを図1に示す。図4AおよびBでは、附随する前投薬を投与された被験者および投与されなかった被験者について、それぞれ、時間-濃度曲線を示す。ファーマコキネティクスパラメータを表2に示す。表2CicloMulsionまたはSandimmuneを5mgkgの用量で4時間かけて単回静脈内注入として投与された被験者におけるシクロスポリンのファーマコキネティクスパラメータ。算術平均、標準偏差SDおよび変動係数CV。AUC0∞の外挿された部分は双方の試験薬において約5であり、AUC0∞の信頼性のある推定値が得られたことを示す。陽性試料間に、LLOQを下回る値はなかった。CicloMulsionまたはSandimmune投与後の生物学的同等性の統計学的解析を表3に示す。主たる変数であるCsAのCmaxおよびAUC0tのCicloMulsion/Sandimmuneの算術平均比90CIは、それぞれ、095092~097および090088~092であり、CsAのAUC0∞およびAUC4∞は、それぞれ、090088~092および087084~090であった。従って、すべての主な変数の90CIは、080~125の生物学的同等性に関する容認可能な範囲内であった。すべての二次的な変数の90CIも生物学的同等性に関する基準を満たした。表3CicloMulsion試験およびSandimmune注射液参照の単回用量を投与後の全血シクロスポリン曝露に関する生物学的同等性の評価。対数変換したデータの幾何学平均、標準偏差SD、CicloMulsion/Sandimmune注射剤の比の点推定値および90信頼区間CI、ならびに被験者内変動係数CV。許容性63名の被験者の内、55名で1件またはそれを超えるAEが報告された。試験薬との関連性が少なくともあるかもしれないとしてグレード化されたAEは、主として、medDRAでコード化された神経系障害および血管障害の臓器分類から報告された表4。神経系障害には、頭痛、皮膚灼熱感、錯感覚、浮動性めまいおよび感覚消失が含まれた。血管障害には、ほてりおよび起立性低血圧の事象が含まれた。被験者が前投薬を用いずにSandimmuneを投与された場合は、被験者がCicloMulsionを投与された場合の6433名中21名に比べて、8419名中16名が少なくとも試験薬に関連するかもしれないと評価されるAEを発現した。前投薬を用いた場合は、値はSandimmuneにおいて7641名中31名、CicloMulsionにおいて6724名中16名であった。AEの比例解析は、前投薬を用いずにCicloMulsionおよびSandimmuneの双方を投与された被験者について実施された。被験者がSandimmuneを投与された場合は、全体のAEp=0003および血管障害p=003が有意に高い割合であった。その他の割合は、2つの調製剤間で有意な差異を示さなかった。表4少なくとも試験薬に関連するかもしれないすべての有害事象のまとめ。有害事象を報告した患者の数nおよびを単位とする発生率。CicloMulsionおよびSandimmune注射剤について、前投薬を用いた場合および用いなかった場合で示した。2件のSAEが記録された。1件目は、1回目の処置期間に参照薬であるSandimmuneを投与されるように無作為化された21歳の男性に発現した。この被験者は注入開始後すぐに息切れおよび潮紅感を経験した。注入を停止して、Hudsonマスクを介しての40酸素処置を開始して、プロメタジン25mgおよびヒドロコルチゾン200mgIVを投与した。呼吸困難が継続したため、噴霧用サルブタモールの吸入を開始した。注入開始後37分にこの事象は緩解したと考えられて、酸素療法を中止した。翌日、この被験者は医療機関を離れたが、さらに3日間、疲労感を報告した。本事象はアナフィラキシー様反応と診断された。報告された2件のSAEの2件目は、同じく1回目の処置期間に参照薬であるSandimmuneを投与された42歳の男性に関連した。薬剤注入開始後11分にこの被験者は咳嗽、顔面潮紅、および呼吸困難を呈した。胸部聴診は喘鳴音を示し、パルスオキシメーターにより測定された末梢血酸素飽和度SpO2は95であった。この被験者の状態は急激に悪化して、蒼白および発汗を呈するようになり、75/42mmHgの収縮期/拡張期血圧が記録された。注入を停止して、Hudsonマスクを介した40酸素療法およびリンガー乳酸のIV注入を開始した。血圧は上昇せず、SpO2は2分後に91に低下した;この被験者にアドレナリン05mgおよびプロメタジン25mgを筋肉内に投与して、サルブタモール5mgを噴霧吸入として投与した。ヒドロコルチゾン200mgの注入も開始した。最初の医学的介入5分後、この被験者の血圧は正常であった;1時間以内にすべての薬剤処置を中止することができた。24時間後、IV液の処置が中止されて、被験者は医療機関を離れることができた。この被験者はさらに5日間、疲労感を報告したが、通常のすべての活動を行うことができた。この事象はアナフィラキシー反応と診断された。双方の被験者がその後の試験から除外された。上記の事象、ならびに中等度でありSandimmuneに関連するかもしれないと考えられる、同じく被験者の離脱を惹起したアレルギー反応のために、試験が一時中止されて、上記の前投薬の追加と共に試験プロトコールの修正が行われた。その他の3名の被験者がAEのために試験を完了しなかった。これらはすべて中等度であり、試験薬投与に関連するかもしれず、あるいは恐らく関連した。これらの内、2名の参加は前投薬を用いて試験製剤を投与されて、1名は前投薬を用いて参照製剤を投与された。前投薬を用いずに試験薬であるCicloMulsionを投与された被験者に、AEを原因として離脱した被験者はいなかった。少なくとも試験薬投与に関連するかもしれないすべてのAEのまとめを表4に示す。CsAの投与に起因する臨床検査値またはECG所見において、臨床的に重要なまたは一貫性のある変化はなかった。バイタルサインおよび臨床所見は、上記の2件のSAEを除いて、すべての参加者において試験期間中、本質的に変化はなかった。考察5mgkgの単回IV投与後、CicloMulsionおよびSandimmuneは生物学的同等性に関する従来の基準を満たした。CicloMulsionは2つのCsA調製剤よりも優れて許容性であった。3名の患者はSandimmuneに対する有害な反応のために試験から除外されなければならず、従って、試験設計は地元の当局からの判断の後に変更された。Sandimmuneを投与された被験者におけるこの高いSAEの発生率のために、前投薬が導入された。前投薬を投与された被験者と投与されなかった被験者の間の算出されたファーマコキネティクスパラメータはほぼ等しく、前投与されたおよび前投与されなかった被験者を含めて、低い被験者内CV大半の変数について10未満で生物学的同等性を証明することができた。従って、プロトコールの変更および前投薬の導入は、CsAのファーマコキネティクスプロフィールに影響を及ぼさなかった。医療現場では、大半のCrEL含有IV薬剤抗ガン剤であるパクリタキセルなどは、CrELに対する過敏性反応の公知のリスクのために前投薬と共に投与され、あるいは、Sandimmuneの場合は、しばしば、コルチコステロイドと組み合わせた投与計画の一環として投与される。Sandimmuneに対する有害な反応の実際の発生率がコルチコステロイドの保護作用によって不明瞭となると考えられ得る。CrEL反応の多くの報告は、Sandimmune注射剤濃縮液の不適切な希釈によって説明されている。CrELは水よりも大きな比重および高い粘度を有し、適切に混合されなければ注入瓶に均等には分配されない。不適切に混合されると、注入の最初の10分間で、意図する用量の9倍までの高いCrELおよびCsAの濃度が報告されている152728。希釈の必要性のない安定なすぐに使える調製物では、このことは問題とならない。Althesin登録商標はCrELに起因する重篤な副作用のために1980年代末に取り消されて、著者らの中には、CrELは将来の薬剤では溶媒として使用されるべきでないと主張する者もいた39。現在まで、他のいかなる乳化賦形剤を用いたIV投与用のCsAも利用可能となっていない;このことは、膨大な文献が重篤または致死的でさえもあるCrEL関連性の反応を報告していることを考慮すると2740、驚くべきことである。経口的に投与されたCsA調製剤についてはファーマコキネティクスを比較するこれまでの複数の試験があるが、IV投与についてはほとんどない。その経口剤形では、胃排出時間、胆汁、膵液および腸分泌の速度、チトクロームP4503A酵素の多型性、ならびに腸壁粘膜において発現するp糖タンパク質の異なるハプロタイプなどの多くの要因のために、CsAは個人間で生物学的利用能に大きな変動を示す4145ことがしばしば見出されている。個人内の差は、通常は食事の要因および臨床状態によって説明される42444647。脂質エマルジョンが乳化剤として導入された際に、ファーマコキネティクスプロフィールが著しく変化したIV薬剤の例がある;公知の例はプロポフォールおよびジアゼパムである174850。このことを考慮に入れて、試験を設計する際の推定個人内変動係数CVは35と推定された。それは主な変数すべてについて10未満であることが明らかとなり、生物学的利用能における被験者内変動の大半は主としてCsAの経口的に投与される調製剤に関連する要因に起因するという見解を支持するものである。この試験における個人間のCVは、Cmax、AUC0tおよびAUC0∞において10から20であり、IVCsAに関するこれまでの報告と一致する415152。従って、変動性の理由から経口的に投与されるCsAの商標およびジェネリック調製剤の切り替え可能性に関する目下の議論は薬剤のIV調製剤に外挿されるべきではない。試験から、本発明者らは、CicloMulsionはSandimmuneと生物学的に同等であり、エタノールおよびCrEL非含有のすぐに使えるIVCsA調製剤であるCicloMulsionはより優れた許容性を示すと結論付ける。参照