"式Iを有する化合物であって、式中、Xはハロゲンまたはオキソであり;Zは、脱離基であり;Qは、-COH、-CH=CHCOOY1、-CRHCH2nOY1または-CRHCH2COOY1であり;Rは、Hまたは-OY2であり;Y1およびY2は、各々独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;そして、nは1または2である、化合物。式Iaを有する、請求項1に記載の化合物。Qが-CH23OY1である、請求項1に記載の化合物。Y1が、それが結合する酸素と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基である、請求項3に記載の化合物。Y1が、ピバロイル、アセチル、ベンゾイル、p-ブロモベンゾイル、p-メトキシベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、o-フタロイル、ベンジル、p-メトキシベンジル、トリフェニルメチル、トリC1~C6アルキルシリル、トリC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールシリル、ジC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルシリルまたはC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールジC1~C6アルキルシリルである、請求項4に記載の化合物。Xがハロゲンである、請求項1に記載の化合物。ZがハロゲンまたはC1~C6アルキルスルホネートである、請求項1に記載の化合物。Zがトリフレート、ヨウ化物または臭化物である、請求項7に記載の化合物。式Ibを有する請求項1の化合物であって、式中、Y1はH、ピバロイル、ベンゾイル、p-ブロモベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、p-メトキシベンゾイル、またはo-フタロイルまたはその塩である、化合物。下記式を有する化合物であって、式中、Xはハロゲンまたはオキソであり;Qは、-COH、-CH=CHCOOY1、-CRHCH2nOY1または-CRHCH2COOY1であり;Rは、Hまたは-OY2であり;nは、1または2であり;Y1、Y2、Y3およびY4は、各々独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;Tは、オキソまたは-OY5であり;そして、Y5はHまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Y5は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基である、化合物。下記式を有する、請求項10に記載の化合物。下記式を有する、請求項10に記載の化合物。Qが-CH23OY1である、請求項10に記載の化合物。Y1が、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であり;Y3およびY4の各々が、独立してかつそれが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートもしくはエーテルヒドロキシル保護基であるか、またはY3およびY4が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環状カーボネート、環状ボロネート、アセタール、ケタールもしくは環状シリレンヒドロキシル保護基もしくは1,1,3,3-テトライソプロピルシロキサンジイルであり;Tが、-OY5であり;そしてY5が、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基である、請求項13に記載の化合物。Y1が、ピバロイル、アセチル、ベンゾイル、p-ブロモベンゾイル、p-メトキシベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、o-フタロイル、ベンジル、p-メトキシベンジル、トリフェニルメチル、トリC1~C6アルキルシリル、トリC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールシリル、ジC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルシリルまたはC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールジC1~C6アルキルシリルである、請求項14に記載の化合物。Y3およびY4が、各々独立してトリC1~C6アルキルシリル、トリC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールシリル、ジC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルシリル、またはC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールジC1~C6アルキルシリルであるか、あるいはY3およびY4が一緒になって、ジC1~C6アルキルシリレンである、請求項14に記載の化合物。Y5が、アセチル、ベンゾイル、p-ブロモベンゾイル、p-メトキシベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルまたはo-フタロイルである、請求項14に記載の化合物。Xがハロゲンである、請求項10に記載の化合物。下記式を有する請求項10に記載の化合物であって、式中、Y1およびY5は以下の通りである、化合物。下記式を有する、請求項10に記載の化合物。下記式を有する化合物であって、式中、Qは、-COH、-CH=CHCOOY1、-CRHCH2nOY1、または-CRHCH2COOY1であり;Rは、Hまたは-OY2であり;nは、1または2であり;Y1、Y2、Y3およびY4は、各々独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;Uは、ハロゲンまたは-OY6であり;Y5はHまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Y5は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり;そして、Y6はHまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Y6は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり、但し、Qが-CH23OY1であり、Uが-OY6であり、-OY6が脱離基であり、かつ、Y1、Y3およびY4が保護基である場合、Y5はHでない、化合物。式IIIaを有する、請求項21に記載の化合物。Qが-CH23OY1である、請求項21に記載の化合物。Y1が、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であり;Y3およびY4の各々が、独立してかつそれが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、もしくはエーテルヒドロキシル保護基であるか、またはY3およびY4が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環状カーボネート、環状ボロネート、アセタール、ケタールもしくは環状シリレンヒドロキシル保護基もしくは1,1,3,3-テトライソプロピルシロキサンジイルであり;そしてY5が、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基である、請求項23に記載の化合物。Y1が、ピバロイル、アセチル、ベンゾイル、p-ブロモベンゾイル、p-メトキシベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、o-フタロイル、ベンジル、p-メトキシベンジル、トリフェニルメチル、トリC1~C6アルキルシリル、トリC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールシリル、ジC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルシリルまたはC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールジC1~C6アルキルシリルである、請求項24に記載の化合物。Y3およびY4が、各々独立してトリC1~C6アルキルシリル、トリC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールシリル、ジC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルシリル、またはC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールジC1~C6アルキルシリルであるか、あるいはY3およびY4が一緒になって、ジC1~C6アルキルシリレンである、請求項24に記載の化合物。Y5が、アセチル、ベンゾイル、p-ブロモベンゾイル、p-メトキシベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルまたはo-フタロイルである、請求項24に記載の化合物。Y5がHまたはヒドロキシル保護基である、請求項21に記載の化合物。Y6がHである、請求項21に記載の化合物。-OY6が脱離基である、請求項21に記載の化合物。-OY6がC1~C6アルキルスルホネート、C6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールスルホネート、C6~C15アリールC1~C6アルキルスルホネート、またはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルスルホネートである、請求項30に記載の化合物。-OY6がメシレート、トルエンスルホネート、イソプロピルスルホネート、フェニルスルホネートまたはベンジルスルホネートである、請求項31に記載の化合物。下記式を有する、請求項21に記載の化合物。ER-804028を合成する方法であって、i請求項1に記載の化合物を、式IVを有する化合物[式中、Y3およびY4は各々独立してHまたはヒドロキシル保護基である]とNHKカップリング条件下で反応させて請求項10に記載の化合物を生成するステップ、iiステップiの生成物をVasella断片化条件下で反応させて請求項21に記載の化合物を生成するステップ、およびiiiステップiiの生成物を分子内Williamsonエーテル化のための条件下で反応させてER-804028を生成するステップを含む、方法。発明の要旨一般に、本発明は、エリブリンなど医薬的に許容されるその塩、例えばエリブリンメシレートを含むのハリコンドリンB類似体の合成にとって有用な化合物を特徴とする。一態様では、本発明は、式Iを有する化合物を提供し、式中、Xはハロゲンまたはオキソであり;Zは、脱離基であり;Qは、-COH、-CH=CHCOOY1、CRHCH2nOY1または-CRHCH2COOY1であり;Rは、Hまたは-OY2であり;Y1およびY2は、各々独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;nは、1または2である。例示的な化合物は、式Iaを有する。特定の実施形態では、Qは-CH23OY1であり、例えば上式で、Y1は、それが結合する酸素と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基である。例えば、Y1は、ピバロイル、アセチル、ベンゾイル、p-ブロモベンゾイル、p-メトキシベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、o-フタロイル、ベンジル、p-メトキシベンジル、トリフェニルメチル、トリC1~C6アルキルシリル、トリC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールシリル、ジC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルシリルまたはC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールジC1~C6アルキルシリルである。他の実施形態では、Xはハロゲンであり、かつ/またはZはハロゲンもしくはC1~C6アルキルスルホネートトリフレート、ヨウ化物または臭化物などである。他の実施形態では、化合物は式Ibのものであり、式中、Y1はH、ピバロイル、ベンゾイル、p-ブロモベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、p-メトキシベンゾイル、またはo-フタロイルまたはその塩である。特定の実施形態では、Qは、-COH、-CH=CHCOOY1、または-CRHCH2COOY1であり;Xは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはオキソであり;あるいはZはハロゲン、C1~C12アルコキシ、C2~C12アルキルスルホネート、C2~C12アルケニルスルホネート、炭素環式C6~C20アリールスルホネート、C4~C19ヘテロアリールスルホネート、単環式C1~C6ヘテロアリールスルホネート、C6~C15アリールC1~C6アルキルスルホネート、C4~C19ヘテロアリールC1~C6アルキルスルホネート、C1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルスルホネートまたはジアゾニウム;またはその組合せである。他の実施形態では、Qが-CH23OY1であり、Zがトリフレートであり、かつ、Xがヨウ化物である場合、Y1はピバロイルでなく;Qが-CH23OY1であり、Y1がピバロイルであり、かつ、Zがトリフレートである場合、Xはヨウ化物でなく;またはQが-CH23OY1であり、Y1がピバロイルであり、かつ、Xがヨウ化物である場合、Zはトリフレートでない。あるいは、Zがトリフレートであり、かつ、Xがヨウ化物である場合、Qは-CH23OY1でない。別の態様では、本発明は、式IIを有する化合物を特徴とし、式中、Xはハロゲンまたはオキソであり;Qは、-COH、-CH=CHCOOY1、-CRHCH2nOY1または-CRHCH2COOY1であり;Rは、Hまたは-OY2であり;nは、1または2であり;Y1、Y2、Y3およびY4は、各々独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;Tは、オキソまたは-OY5であり;そして、Y5はHまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Y5は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基である。例示的な化合物は、下記式を有する。特定の実施形態では、Qは-CH23OY1である。これらの実施形態では、Y1は、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートもしくはエーテルヒドロキシル保護基であってよく;Y3およびY4は、各々独立してかつそれが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートもしくはエーテルヒドロキシル保護基であってよく、またはY3およびY4は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環状カーボネート、環状ボロネート、アセタール、ケタールもしくは環状シリレンヒドロキシル保護基もしくは1,1,3,3-テトライソプロピルシロキサンジイルであってよく;Tは、-OY5であってよく;ならびに/または、Y5は、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートもしくはエーテルヒドロキシル保護基であってよい。これらの実施形態では、Y1は、例えば、ピバロイル、アセチル、ベンゾイル、p-ブロモベンゾイル、p-メトキシベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、o-フタロイル、ベンジル、p-メトキシベンジル、トリフェニルメチル、トリC1~C6アルキルシリル、トリC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールシリル、ジC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルシリル、またはC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールジC1~C6アルキルシリルであり;Y3およびY4は、例えば、各々独立して、トリC1~C6アルキルシリル、トリC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールシリル、ジC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルシリル、またはC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールジC1~C6アルキルシリルであるか、あるいは、Y3およびY4は、一緒になって、ジC1~C6アルキルシリレンであり;ならびに/あるいは、Y5は、例えば、アセチル、ベンゾイル、p-ブロモベンゾイル、p-メトキシベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルまたはo-フタロイルである。他の実施形態では、Xはハロゲンである。これらの化合物は、下記式IIcをさらに有することができ、式中、Y1およびY5は以下のとおりである。具体的な化合物は、である。別の実施形態では、本発明は、式IIIを有する化合物を特徴とし、式中、Qは、-COH、-CH=CHCOOY1、-CRHCH2nOY1、または-CRHCH2COOY1であり;Rは、Hまたは-OY2であり;nは、1または2であり;Y1、Y2、Y3およびY4は、各々独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;Uは、ハロゲンまたは-OY6であり;Y5はHまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいはY5は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり;そして、Y6はHまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいはY6は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり、但し、Qが-CH23OY1であり、Uが-OY6であり、式中-OY6は脱離基であり、かつY1、Y3およびY4が保護基である場合、Y5はHでない。例示的な化合物は、式IIIaを有する。特定の実施形態では、Qは-CH23OY1である。これらの実施形態では、Y1は、それが結合する酸素原子と一緒になって、例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であり;Y3およびY4の各々は、例えば、独立してかつそれが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、もしくはエーテルヒドロキシル保護基であるか、またはY3およびY4は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、例えば、環状カーボネート、環状ボロネート、アセタール、ケタールもしくは環状シリレンヒドロキシル保護基もしくは1,1,3,3-テトライソプロピルシロキサンジイルであり;ならびに/または、Y5は、それが結合する酸素原子と一緒になって、例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、またはエーテルヒドロキシル保護基である。具体例では、Y1は、ピバロイル、アセチル、ベンゾイル、p-ブロモベンゾイル、p-メトキシベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、o-フタロイル、ベンジル、p-メトキシベンジル、トリフェニルメチル、トリC1~C6アルキルシリル、トリC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールシリル、ジC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルシリル、またはC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールジC1~C6アルキルシリルであり;Y3およびY4は、各々独立してトリC1~C6アルキルシリル、トリC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールシリル、ジC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルシリル、またはC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールジC1~C6アルキルシリルであるか、あるいは、Y3およびY4は、一緒になって、ジC1~C6アルキルシリレンであり;ならびに/あるいは、Y5は、アセチル、ベンゾイル、p-ブロモベンゾイル、p-メトキシベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルまたはo-フタロイルである。他の実施形態では、Y5はHまたはヒドロキシル保護基であり;Y6は、Hであり;あるいは、-OY6は、脱離基、例えばC1~C6アルキルスルホネート、C6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールスルホネート、C6~C15アリールC1~C6アルキルスルホネート、またはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルスルホネートである。具体的な脱離基としては、メシレート、トルエンスルホネート、イソプロピルスルホネート、フェニルスルホネートまたはベンジルスルホネートが挙げられる。具体例は、下記式を有する。本発明のさらなる化合物は、本明細書に記載される。本発明は、ER-804028およびエリブリンなどのハリコンドリンBの類似体、または医薬的に許容されるその塩、例えばエリブリンメシレートの製造における、本発明の化合物、例えば化合物E-AMの使用をさらに特徴とする。一態様では、本発明は、ER-804028を合成する方法であって、i式Iを有する化合物を、式IVを有する化合物[式中、Y3およびY4は各々独立してHまたはヒドロキシル保護基である]とNozaki-Hiyama-KishiNHKカップリング条件下で反応させて式IIの化合物を生成するステップと、iiステップiの生成物をVasella断片化条件Vasellafragmentationcondition下で反応させて式IIIの化合物を生成するステップと、iiiステップiiの生成物を分子内Williamsonエーテル化のための条件下で反応させてER-804028を生成するステップとによって、ER-804028を合成する方法を特徴とする。別の態様では、本発明は、エリブリンまたは医薬的に許容されるその塩を合成する方法であって、i式Iを有する化合物を、式IVを有する化合物[式中、Y3およびY4は各々独立してHまたはヒドロキシル保護基である]とNHKカップリング条件下で反応させて式IIの化合物を生成するステップと、iiステップiの生成物をVasella断片化条件下で反応させて式IIIの化合物を生成するステップと、iiiステップiiの生成物を分子内Williamsonエーテル化のための条件下で反応させてER-804028を生成するステップと、ivER-804028をER-803896とER-804029の生成条件下で反応させるステップと、vER-804029をエリブリンまたは医薬的に許容されるその塩の生成条件下で反応させるステップとによって、エリブリンまたは医薬的に許容されるその塩を合成する方法を特徴とする。本方法は、エリブリンを塩化して医薬的に許容されるその塩例えば、エリブリンメシレートを生成するステップを含むことができる。さらなる中間体および反応条件は、本明細書に記載される。本発明の化合物には、不斉またはキラル中心が存在する。特に明記しない限り、本発明は、化合物の様々な立体異性体およびその混合物を含む。当該分野で周知であるように、本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に調製されるか、化合物の混合物の調製とその後の分割とによって調製される。これらの分割方法は、キラルクロマトグラフィーカラムでのジアステレオマー混合物の直接分離、またはキラルHPLC法が例である。キラル分離の方法は、以前に記載されているGBCox編PreparativeEnantioselectiveChromatography、2005、BlackwellPublishingにおいて。あるいは、キラル化合物は、1つのジアステレオマーの調製を別のものよりも有利にする不斉合成によって調製されてもよい。本発明の化合物において幾何異性体が存在する場合もある。本発明は、ZまたはE立体配置の異性体などの、炭素-炭素二重結合の周囲の置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびその混合物を含む。互変異性型が可能である構造については、特に明記しない限り、1つの互変異性型の記載は両方の記載に等しいことも認識される。特定の実施形態では、本発明の化合物のジアステレオマーは、他のジアステレオマーと比較して、10:1、20:1、30:1、50:1、またはより高い比で混合物中に存在する。本発明で有用な化合物は、同位体標識化合物であってよい。有用な同位体としては、水素、炭素、窒素および酸素例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18Oおよび17Oが挙げられる。同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いて化合物を合成することによって調製することができる。下記化学的定義のいずれについても、原子記号に続く数字は、特定の化学部分に存在するその元素の全原子数を示す。理解されるように、原子の原子価を満たすために、他の原子、例えば水素原子または本明細書に記載される置換基が必要に応じて存在してよい。例えば、非置換のC2アルキル基は、式-CH2CH3を有する。本明細書で定義される基で用いられる場合、炭素原子数への言及は、アセタールおよびケタール基の二価炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネートまたはカルバメート基のカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基の酸素、窒素または硫黄原子の数への言及は、複素環の一部を形成する原子を含むだけである。アセタールは、>CHRまたは-CHR-を意味し、式中、RはH、アルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルである。アシルは、-CORを意味し、式中、RはH、アルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルである。例示的なアシル基では、Rは、H、C1~C12アルキル例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C2~C7、C3~C12およびC3~C6アルキル、C2~C12アルケニル例えば、C2~C8、C2~C6、C2~C4、C3~C12およびC3~C6アルケニル、C6~C20アリール例えば、C6~C15、C6~C10、C8~C20およびC8~C15アリール、単環式C1~C6ヘテロアリール例えば、単環式C1~C4およびC2~C6ヘテロアリール、C4~C19ヘテロアリール例えば、C4~C10ヘテロアリール、C6~C15アリールC1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルまたはC4~C19ヘテロアリールC1~C6アルキルである。本明細書で定義されるように、アシル基に存在するいかなるヘテロアリール基も、O、NおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。アルキルは、特に明記しない限り、1~12個の炭素の直鎖または分枝鎖の飽和環式すなわち、シクロアルキルまたは非環式の炭化水素基を意味する。例示的なアルキル基には、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C2~C7、C3~C12およびC3~C6アルキルが含まれる。具体例としては、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-メチル-1-プロピル、1-ブチル、2-ブチルなどが挙げられる。特に明記しない限り、本明細書でいかなる文脈で用いられるアルキル基も、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキソ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、[アルケニル]アルキルアミノ、[アリール]アルキルアミノ、[アリールアルキル]アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシルまたはアジドによって必要により置換される。アルキルアミノは-NHRを意味し、式中、Rはアルキルである。[アルケニル]アルキルアミノは-NRR’を意味し、式中、Rはアルキルであり、R’はアルケニルである。[アリール]アルキルアミノは-NRR’を意味し、式中、Rはアルキルであり、R’はアリールである。[アリールアルキル]アルキルアミノは-NRR’を意味し、式中、Rはアルキルであり、R’はアリールアルキルである。ジアルキルアミノは-NR2を意味し、式中、各Rは独立して選択されるアルキルである。アルキレンは二価のアルキル基を意味する。本明細書でいかなる文脈で用いられるアルキレン基も、アルキル基と同様に必要により置換される。例えば、C1アルキレン基は-CH2-である。アルキレンジチオは-S-アルキレン-S-を意味する。アルキルチオは-SRを意味し、式中、Rはアルキルである。アルケニルは、特に明記しない限り、2~12個の炭素の、1つ以上の炭素-炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の環式または非環式の炭化水素基を意味する。例示的なアルケニル基としては、C2~C8、C2~C7、C2~C6、C2~C4、C3~C12およびC3~C6アルケニルが挙げられる。具体例としては、エテニルすなわち、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニルすなわち、アリル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルすなわち、クロチルなどが挙げられる。本明細書でいかなる文脈で用いられるアルケニル基も、アルキル基と同様に必要により置換される。本明細書でいかなる文脈で用いられるアルケニル基も、アリール基で置換されてよい。アルコキシは-ORを意味し、式中、Rはアルキルである。アリールは、1つ以上の芳香環を有する単環または多環の環系を意味し、ここで、上記環系は炭素環式であるか複素環式である。複素環式のアリール基は、ヘテロアリール基とも呼ばれる。ヘテロアリール基は、O、NおよびSから独立して選択される1~4個の原子を含む。例示的な炭素環式のアリール基としては、C6~C20、C6~C15、C6~C10、C8~C20およびC8~C15アリールが挙げられる。好ましいアリール基は、C6~10アリール基である。炭素環式アリール基の具体例としては、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシルおよびフルオレニルが挙げられる。例示的なヘテロアリール基には、O、NおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子ならびに1~6個の炭素例えば、C1~C6、C1~C4およびC2~C6を有する単環式環が含まれる。単環式ヘテロアリール基は、好ましくは5~9個の環メンバーを含む。他のヘテロアリール基は、好ましくは4~19個の炭素原子例えば、C4~C10を含む。ヘテロアリール基の具体例としては、ピリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリルおよびテトラヒドロキナゾリルが挙げられる。特に明記しない限り、本明細書でいかなる文脈で用いられるアリール基も、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキソ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、[アルケニル]アルキルアミノ、[アリール]アルキルアミノ、[アリールアルキル]アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシルまたはアジドによって必要により置換される。アリールアルキルは-R’R’’を意味し、式中、R’はアルキレンであり、R’’はアリールである。アリールアルキルオキシは-ORを意味し、式中、Rはアリールアルキルである。アリールオキシは-ORを意味し、式中、Rはアリールである。カルバメートは-OCONR2を意味し、式中、各Rは独立してH、アルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルである。カーボネートは-OCOORを意味し、式中、Rはアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルである。カルボキシルは、遊離酸、イオン化または塩の形の-COOHを意味する。環状ボロネートは-OBRO-を意味し、式中、Rはアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシまたは2,6-ジアセトアミドフェニルである。環状カーボネートは-OCOO-を意味する。環状シリレンは-OSiR2O-を意味し、式中、各Rは独立してアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシである。ジアルキルシリレンは環状シリレンを意味し、式中、各Rはアルキルである。エステルは-OCORを意味し、式中、-CORは、下で定義されるように保護されたヒドロキシルの酸素原子に結合している、本明細書で定義されるアシル基である。エーテルは-ORを意味し、式中、Rはアルキル、アルケニル、アリールアルキル、シリルまたは2-テトラヒドロピラニルである。ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ケタールは>CR2または-CR2-を意味し、式中、各Rは独立してアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであるか、両方のR基は、一緒になって、アルキレンである。オキソまたはOは=Oを意味する。シリルは-SiR3を意味し、式中、Rは独立してアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルである。シリル基の例としては、トリC1~C6アルキルシリル、トリC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールシリル、ジC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルシリル、およびC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールジC1~C6アルキルシリルが挙げられる。シリル基が2つ以上のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキル基を含む場合、これらの基は独立して選択されることが理解されよう。本明細書で定義されるように、シリル基に存在するいかなるヘテロアリール基も、O、NおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。スルホネートは-OSO2Rを意味し、式中、Rはアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルである。例示的なスルホネートでは、Rは、C1~C12アルキル例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C2~C7、C3~C12およびC3~C6アルキル、C2~C12アルケニル例えば、C2~C8、C2~C6、C2~C4、C3~C12およびC3~C6アルケニル、炭素環式C6~C20アリール例えば、C6~C15、C6~C10、C8~C20およびC8~C15アリール、単環式C1~C6ヘテロアリール例えば、C1~C4およびC2~C6ヘテロアリール、C4~C19ヘテロアリール例えば、C4~C10ヘテロアリール、C6~C15アリールC1~C6アルキル、C4~C19ヘテロアリールC1~C6アルキル、またはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルである。本明細書で定義されるように、スルホネート基に存在するいかなるヘテロアリール基も、O、NおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。スルホニルは-SO2Rを意味し、式中、Rはアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキルまたはシリルである。スルホニルのための好ましいR基は、スルホネートのための上記のものと同じである。ヒドロキシル保護基は、それが結合する酸素原子を反応または結合することから保護することが可能ないかなる基も意味する。ヒドロキシル保護基は、例えば、WutsGreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、WileyInterscience、第4版、2006に記載されているように、当該分野で公知である。例示的な保護基それらが結合する酸素原子と一緒のは、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートおよびエーテルから独立して選択される。例示的なエステルヒドロキシル保護基では、アシル基のRは、C1~C12アルキル例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C2~C7、C3~C12およびC3~C6アルキル、C2~C12アルケニル例えば、C2~C8、C2~C6、C2~C4、C3~C12およびC3~C6アルケニル、炭素環式C6~C20アリール例えば、C6~C15、C6~C10、C8~C20およびC8~C15アリール、単環式C1~C6ヘテロアリール例えば、C1~C4およびC2~C6ヘテロアリール、C4~C19ヘテロアリール例えば、C4~C10ヘテロアリール、C6~C15アリールC1~C6アルキル、C4~C19ヘテロアリールC1~C6アルキル、またはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルである。エステルで用いるためのアシル基の具体例としては、ホルミル、ベンゾイルホルミル、アセチル例えば、非置換、またはクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、トリフェニルメトキシアセチルおよびp-クロロフェノキシアセチル、3-フェニルプロピオニル、4-オキソペンタノイル、4,4-エチレンジチオペンタノイル、ピバロイルPiv、ビニルピバロイル、クロトノイル、4-メトキシ-クロトノイル、ナフトイル例えば、1-または2-ナフトイル、ならびにベンゾイル例えば、非置換または置換、例えばp-メトキシベンゾイル、フタロイルトリエチルアミンおよびカリウムなどの塩を含む、p-ブロモベンゾイルおよび2,4,6-トリメチルベンゾイルが挙げられる。本明細書で定義されるように、エステル基に存在するいかなるヘテロアリール基も、O、NおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。例示的なカーボネートヒドロキシル保護基では、Rは、C1~C12アルキル例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C2~C7、C3~C12およびC3~C6アルキル、C2~C12アルケニル例えば、C2~C8、C2~C6、C2~C4、C3~C12およびC3~C6アルケニル、炭素環式C6~C20アリール例えば、C6~C15、C6~C10、C8~C20およびC8~C15アリール、単環式C1~C6ヘテロアリール例えば、C1~C4およびC2~C6ヘテロアリール、C4~C19ヘテロアリール例えば、C4~C10ヘテロアリール、C6~C15アリールC1~C6アルキル、C4~C19ヘテロアリールC1~C6アルキル、またはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルである。具体例としては、メチル、9-フルオレニルメチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-フェニルスルホニルエチル、ビニル、アリル、t-ブチル、p-ニトロベンジルおよびベンジルカーボネートが挙げられる。本明細書で定義されるように、カーボネート基に存在するいかなるヘテロアリール基も、O、NおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。例示的なカルバメートヒドロキシル保護基では、各Rは、独立してH、C1~C12アルキル例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C2~C7、C3~C12およびC3~C6アルキル、C2~C12アルケニル例えば、C2~C8、C2~C6、C2~C4、C3~C12およびC3~C6アルケニル、炭素環式C6~C20アリール例えば、C6~C15、C6~C10、C8~C20およびC8~C15アリール、単環式C1~C6ヘテロアリール例えば、C1~C4およびC2~C6ヘテロアリール、C4~C19ヘテロアリール例えば、C4~C10ヘテロアリール、C6~C15アリールC1~C6アルキル、C4~C19ヘテロアリールC1~C6アルキル、またはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルである。具体例としては、N-フェニルおよびN-メチル-N-o-ニトロフェニルカルバメートが挙げられる。本明細書で定義されるように、カルバメート基に存在するいかなるヘテロアリール基も、O、NおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。例示的なエーテルヒドロキシル保護基としては、C1~C12アルキルエーテル例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C2~C7、C3~C12およびC3~C6アルキル、C2~C12アルケニルエーテル例えば、C2~C8、C2~C6、C2~C4、C3~C12およびC3~C6アルケニル、C6~C15アリールC1~C6アルキルエーテル、C4~C19ヘテロアリールC1~C6アルキルエーテル、C1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルエーテル、C1~C6アルコキシC1~C6アルキルエーテル、C1~C6アルキルチオC1~C6アルキルエーテル、C6~C10アリールC1~C6アルコキシC1~C6アルキルエーテル、ならびにシリルエーテル例えば、トリC1~C6アルキルシリル、トリC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールシリル、ジC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルシリル、およびC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールジC1~C6アルキルシリルが挙げられる。アルキルエーテルの具体例としては、メチルおよびt-ブチルが挙げられ、アルケニルエーテルの例はアリルである。アルコキシアルキルエーテルおよびアルキルチオアルキルエーテルの例としては、メトキシメチル、メチルチオメチル、2-メトキシエトキシメチルおよびβ-トリメチルシリルエトキシメチルが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジル、p-メトキシベンジルMPM、3,4-ジメトキシベンジル、トリフェニルメチルトリチル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、ナフチルメチルならびに2-および4-ピコリルエーテルが挙げられる。シリルエーテルの具体例としては、トリメチルシリルTMS、トリエチルシリルTES、t-ブチルジメチルシリルTBS、t-ブチルジフェニルシリルTBDPS、トリイソプロピルシリルTIPSおよびトリフェニルシリルTPSエーテルが挙げられる。アリールアルキルオキシアルキルエーテルの例は、ベンジルオキシメチルエーテルである。本明細書で定義されるように、エーテル基に存在するいかなるヘテロアリール基も、O、NおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。隣接したヒドロキシル基は、アセタール例えば、C1~C6アルキル、ケタール例えば、C2~C6アルキルまたはC3~C6シクロアルキル、環状シリレン、環状カーボネートおよび環状ボロネートなどのジオール保護基で保護することができる。アセタールおよびケタール基の例としては、メチレン、エチリデン、ベンジリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデンおよびシクロペンチリデンが挙げられる。環状シリレンの例は、ジ-t-ブチルシリレンである。別のジオール保護基は、1,1,3,3-テトライソプロピルシロキサンジイルである。環状ボロネートの例としては、メチル、エチル、フェニルおよび2,6-ジアセトアミドフェニルボロネートが挙げられる。当該分野で公知であるように、保護基は置換されていてもよい;例えば、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはピリジニルなどのアリールおよびアリールアルキル基は、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシルまたはハロゲンで置換することができる。メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、t-ブチル、n-ブチルおよびs-ブチルなどのアルキル基、ならびにビニルおよびアリルなどのアルケニル基も、オキソ、アリールスルホニル、ハロゲンおよびトリアルキルシリル基で置換することができる。好ましい保護基は、TBSおよびPivである。当該分野で公知であるように、異なる条件下で直交性orthogonalの保護基は除去される。脱離基は、化学反応の間に置換される基を意味する。適切な脱離基は当該分野で周知であり、例えば、AdvancedOrganicChemistry、March、第4版、351~357頁、JohnWileyandSons、NYを参照されたい。そのような脱離基としては、ハロゲン、C1~C12アルコキシ例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C2~C7およびC3~C6アルコキシ、C1~C12アルキルスルホネート例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C2~C7、C3~C12およびC3~C6アルキルスルホネート、C2~C12アルケニルスルホネート例えば、C2~C8、C2~C6、C2~C4、C3~C12およびC3~C6アルケニルスルホネート、炭素環式C6~C20アリールスルホネート例えば、C6~C15、C6~C10、C8~C20およびC8~C15アリールスルホネート、C4~C19ヘテロアリールスルホネート例えば、C4~C10ヘテロアリールスルホネート、単環式C1~C6ヘテロアリールスルホネート例えば、C1~C4およびC2~C6ヘテロアリールスルホネート、C6~C15アリールC1~C6アルキルスルホネート、C4~C19ヘテロアリールC1~C6アルキルスルホネート、C1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルスルホネートならびにジアゾニウムが挙げられる。アルキルスルホネート、アルケニルスルホネート、アリールスルホネート、ヘテロアリールスルホネート、アリールアルキルスルホネートおよびヘテロアリールアルキルスルホネートは、ハロゲン例えば、クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ、アルコキシ例えば、C1~C6アルコキシ、アリールオキシ例えば、C6~C15アリールオキシ、C4~C19ヘテロアリールオキシおよびC1~C6ヘテロアリールオキシ、オキソ、アルキルチオ例えば、C1~C6アルキルチオ、アルキレンジチオ例えば、C1~C6アルキレンジチオ、アルキルアミノ例えば、C1~C6アルキルアミノ、[アルケニル]アルキルアミノ例えば、[C2~C6アルケニル]C1~C6アルキルアミノ、[アリール]アルキルアミノ例えば、[C6~C10アリール]C1~C6アルキルアミノ、[C1~C6ヘテロアリール]C1~C6アルキルアミノおよび[C4~C19ヘテロアリール]C1~C6アルキルアミノ、[アリールアルキル]アルキルアミノ例えば、[C6~C10アリールC1~C6アルキル]C1~C6アルキルアミノ、[C1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキル]C1~C6アルキルアミノ、および[C4~C19ヘテロアリールC1~C6アルキル]C1~C6アルキルアミノ、ジアルキルアミノ例えば、ジC1~C6アルキルアミノ、シリル例えば、トリC1~C6アルキルシリル、トリC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールシリル、ジC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールC1~C6アルキルシリル、およびC6~C10アリールまたはC1~C6ヘテロアリールジC1~C6アルキルシリル、シアノ、ニトロまたはアジドによって必要により置換されてよい。アルケニルスルホネートは、炭素環式アリール例えば、C6~C15アリール、単環式C1~C6ヘテロアリールまたはC4~C19ヘテロアリール例えば、C4~C10ヘテロアリールによって必要により置換されてよい。アリールスルホネートは、アルキル例えば、C1~C6アルキルまたはアルケニル例えばC2~C6アルケニルによって必要により置換されてよい。本明細書で定義されるように、脱離基に存在するいかなるヘテロアリール基も、O、NおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する。適切な脱離基の具体例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホネートメシレート、4-トルエンスルホネートトシレート、トリフルオロメタンスルホネートトリフレート、OTf、ニトロ-フェニルスルホネートノシレートおよびブロモ-フェニルスルホネートブロシレートが挙げられる。当該分野で公知であるように、脱離基はさらに置換されてもよい。医薬的に許容される塩は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適し、かつ、理にかなった有益/リスク比に相応する健全な医学判断の範囲内の塩を意味する。医薬的に許容される塩は当該分野で周知である。例えば、医薬的に許容される塩は、以下に記載される:Bergeら、JPharmaceuticalSciences66巻1~19頁、1977およびPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUsePHStahlおよびCGWermuth編、WileyVCH、2008。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩pectinate、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。好ましい塩は、メシレート塩である。本発明の他の特徴および利点は、以下の記載および特許請求の範囲から明らかとなる。発明の詳細な説明本発明は、ハリコンドリンB類似体の合成における化合物およびそれらの使用方法を提供する。特に、それらの化合物はハリコンドリンB類似体のC14~C35部分portionの合成のために有用である。ER-804028は、エリブリンの合成で使用されてきたC14~C35断片である:ハリコンドリンB類似体、例えば、エリブリンまたは医薬的に許容されるその塩は、米国特許第6,214,865号および国際公開第2005/118565号に記載のようにC14~C35断片から合成することができる。これらの参考文献に記載される1つの例では、分子のC14~C35部分、例えばER-804028をC1~C13部分、例えばER-803896にカップリングさせてER-804029を生成し、さらなる反応を実行してエリブリンを生成するスキーム1:C14~C35スルホン断片のリチオ化、その後のC1~C13アルデヒド断片とのカップリングによって、ジアステレオマーアルコールの混合物が提供されるER-804029。さらなる保護基操作および酸化、その後のスルホニル基の除去および分子内Nozaki-Hiyama-KishiNHK反応は、中間体をもたらし、それは、フッ化テトラブチルアンモニウムで酸化して処理されると、分子内オキシ-Michael閉環を受ける。ピリジニウムp-トルエンスルホネートが媒介するケタール形成および末端アルコールのアミンへの変換によって、エリブリンが提供される。例えば、WO2005/118565実施例6に記載されているように、ER-804029:を反応、例えば酸化させて、ER-804030を生成し、ER-804030を反応、例えば脱スルホニル化させてER-118049を生成し、ER-118049を、例えばカップリング条件下で反応させて混合物ER-118047/118048を生成し、この混合物ER-118047/118048を反応、例えば酸化させてER-118046を生成し、ER-118046を反応させてER-811475を生成し、ER-811475を反応させてER-076349を生成し、そして、例えば一級ヒドロキシル基をアミンに変換することによってER-076349を反応させてエリブリンを生成する。エリブリンの医薬的に許容される塩例えば、エリブリンメシレートは、当該分野で公知の方法によって、例えば、化合物の最終的な単離および精製の間にinsituで、または遊離の塩基の基を適切な有機酸と反応させることによって別々に形成することができる。一例では、エリブリンは、水およびアセトニトリル中のMsOHおよびNH4OHの溶液で処理される。混合液を濃縮する。残留物をDCM-ペンタンに溶解し、その溶液を無水ペンタンに加える。スキーム2に示すように、生じる沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させてエリブリンメシレートを提供する。C14~C35断片の1つの例ER-804028を生成するためのスキームは、以下の通りであるスキーム3。一般に、国際公開第2009/046308号および国際公開第2005/118565号に記載されるように、--キナ酸はステージ1~13を通して化合物Aに変換される。スキーム3で概説されるように、酸化、その後の得られたラクトールのHorner-Wadsworth-EmmonsHWE反応、水素化および保護基の改変によって、化合物EおよびFが提供される。Blaise反応、その後のメチルケトン形成、脱水、エノール化、トリフル化triflation、脱シリルおよびヨウ素化は、ヨード-ビニルトリフレート、化合物Oを生成する。化合物OとER-806067とのNHKカップリングは、化合物Pを提供する。アセチル化、その後のVasella断片化、分子内Williamsonエーテル化および保護基の改変によって、C14~C35断片ER-804028がもたらされる。このスキームは、それがC27で向上した立体選択性、すなわち前の方法において13:1のdrと比較して67:1のdrをもたらすので有利である。このスキームは、このスキームのNHKカップリングのC14~C26出発物質およびC14~C35生成物が、前の方法の出発物質および生成物より大きな安定性を示すのでさらに有利である。NHKカップリングのC14~C26出発物質およびC14~C35生成物は室温で無期限に安定であり、このことが柔軟な製造スケジュールを可能にする。当業者は、上記のスキームのバリエーションが可能であることも理解するであろう。例えば、特定の反応で使用されるヒドロキシル保護基は変更されてもよい。他のバリエーションでは、使用される脱離基は変えてもよい。例えば、トリフレート基は、ヨウ素または臭素などのハロゲンで置換することができる。さらに、スキームは炭素C14~C16を有する化合物C以下を表すが、炭素C14およびC15の付加に至る反応は、ER-804028の合成の前のいかなる点で起こってもよい。炭素C14およびC15を加えるための合成ステップは、WO2009/046308に開示されている。具体例では、化合物Aまたは化合物Bはスキーム4に示すように変更することができ、生成物AGおよびAHでスキーム3の化合物EまたはFを置換してよい。合成スキームに従って、本発明は下記式を有する化合物例えば、化合物O、化合物AIおよび化合物AJを提供し、式中、Xはハロゲンまたはオキソであり;Zは、脱離基であり;Qは、-COH、-CH=CHCOOY1、-CRHCH2nOY1または-CRHCH2COOY1であり;Rは、Hまたは-OY2であり;Y1およびY2は、各々独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;そして、nは1または2である。Y1およびY2の両方が存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。さらに、Y1およびY2が隣接した炭素の上にある場合、例えばn=1の場合、それらは二価のヒドロキシル保護基を一緒に形成することができる。この式の化合物には、下記式を有するものが含まれ、式中、Y1はH、ピバロイル、ベンゾイル、p-ブロモベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、p-メトキシベンゾイル、またはo-フタロイルであるトリエチルアミンおよびカリウムなどの塩が含まれる。本発明は、下記式を有する化合物例えば、化合物P、化合物AD、化合物AF、化合物AK、化合物ALおよび化合物AMも提供し、式中、Xはハロゲンまたはオキソであり;Qは、-COH、-CH=CHCOOY1、-CRHCH2nOY1または-CRHCH2COOY1であり;Rは、Hまたは-OY2であり;nは、1または2であり;Y1、Y2、Y3およびY4は、各々独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;Tは、オキソまたは-OY5であり;そして、Y5はHまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Y5は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基である。特定の実施形態では、Y3およびY4は、一緒になって、二価のヒドロキシル保護基である。他の実施形態では、Y1、Y3およびY4は保護基であり、Y1はY3およびY4に直交性orthogonalである。さらなる実施形態では、Y1、Y3、Y4およびY5は保護基であり;Y3およびY4は、Y1およびY5に直交性であり;そして、Y1はY5に直交性である。この式の化合物には、下記式を有するものが含まれ、式中、Y1およびY5は以下の通りである:本発明は、下記式を有する化合物例えば、化合物AEも特徴とし、式中、Qは、-COH、-CH=CHCOOY1、-CRHCH2nOY1、または-CRHCH2COOY1であり;Rは、Hまたは-OY2であり;nは、1または2であり;Y1、Y2、Y3およびY4は、各々独立してHまたはヒドロキシル保護基であり;Uは、ハロゲンまたは-OY6であり;Y5はHまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Y5は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり;そして、Y6はHまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Y6は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり、但し、Qが-CRHCH2nOY1例えば、-CH23OY1であり、Uが-OY6であって、-OY6が脱離基であり、かつY1、Y3およびY4が保護基である場合、Y5はHでない。特定の実施形態では、Y3およびY4は、一緒になって、二価のヒドロキシル保護基である。他の実施形態では、Y1、Y3およびY4は保護基であり、Y1はY3およびY4に直交性である。さらなる実施形態では、Y1、Y3、Y4およびY5は保護基であり;Y3およびY4は、Y1およびY5に直交性であり;そして、Y1はY5に直交性である。本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、ER-804028、同様に、エリブリンまたは医薬的に許容されるその塩、例えばエリブリンメシレートの合成において用いることができる。実験の手順化合物D--キナ酸からの化合物Dの合成は、WO2009/046308に記載され、これは参照により本明細書に組み込まれる。化合物E化合物D3.05g、9.80ミリモル、1等量を22°CでDMF6.1mlに溶解し、イミダゾール1.00g、14.7ミリモル、1.5等量を加えた。イミダゾールが完全に溶解した後、混合液を0°Cに冷却し、TBSCl1.55g、10.3ミリモル、1.05等量を加えた。混合液を0°Cで1時間撹拌し、室温まで温め、さらに1時間撹拌した。反応混合液をMTBE37mlで希釈し、水30mlで洗浄した。有機層を分離し、水9.2mlでさらに洗浄し、濃縮して化合物Sが無色の油状物残留溶媒と4.43g、理論上100の収率を仮定として得られた。粗生成物は、精製なしで次の反応のために用いた。化合物S4.2g、9.8ミリモル、1等量をTHF21mlに溶解し、0°Cに冷却した。LiBH4THF中2.0Mの溶液、12.2ml、24.5ミリモル、2.5等量を加え、混合液を20°Cまで温めた。撹拌は、20~23°Cで一晩継続させた16時間。別の反応器に20重量のクエン酸水溶液、25g、26ミリモル、2.6等量およびMTBE40mlをチャージし、混合液は0°Cに冷却した。T内部Tinternalを<10°Cに保ちながら、予冷クエン酸MTBEに反応混合液を慎重に/ゆっくりと注いだ。完全に添加した後、混合液を0~5°Cで30分間撹拌した。有機層を分離し、1飽和NaHCO312gおよび220重量のNaCl12gで順番に洗浄し、濃縮して粗化合物Tが無色の油状物3.32g、8.3ミリモル、2ステップで85の収率として得られた。化合物T2.30g、5.78ミリモル、1等量をCH2Cl212mlに溶解した。TEA1.6ml、12ミリモル、2.0等量を加え、続いてDMAP71mg、0.58ミリモル、0.10等量を加えた。混合液を0°Cに冷却し、塩化ピバロイル0.747ml、6.07ミリモル、1.05等量を加えた。混合液を0°Cまで温め、さらに2時間20~22°Cで撹拌を継続した。反応混合液をMTBE23mlで希釈し、120重量クエン酸水溶液、12g、12ミリモル、2.1等量および2飽和NaHCO3水溶液、4.6g、5.5ミリモル、0.95等量で順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が淡黄色の油状物として得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden40Mヘプタン-MTBE7:3v/vによって精製して、化合物Eが淡黄色の油状物2.79g、5.04ミリモル、87収率として得られた。化合物G亜鉛粉876mg、13.4ミリモル、10.0等量をTHF3.9mlに懸濁した。MsOH0.0087ml、0.13ミリモル、0.10等量を加え、混合液を20分間還流状態で加熱した。THF2.6ml1.3ml中の化合物E0.645g、1.34ミリモル、1等量およびブロモ酢酸ベンジル0.315ml、2.01ミリモル、1.50等量の混合液を、還流下で加えた。2時間後、ブロモ酢酸ベンジル0.10ml、0.67ミリモル、0.50等量を加え、さらに3時間全体で5時間加熱を継続した。冷却した後、反応混合液をMTBE10mlで希釈し、5°Cに冷却した。20重量クエン酸水溶液、3.2g、3.4ミリモル、2.5等量を加え、5~10°Cで激しい撹拌を10分間継続した。セライトのパッド1.3gを通して、全混合液を濾過した。有機層を分離し、脇に置いた。水層は、MTBE10mlで抽出した。すべての有機層を合わせ、1飽和NaHCO3水溶液、3.2gおよび220重量NaCl水溶液、3.2gで順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が黄色の油状物として得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden25Mヘプタン-MTBE3:13:2v/vによって精製して、化合物Gが淡黄色の油状物0.627g、0.992ミリモル、74収率として得られた。化合物L化合物G0.596g、0.943ミリモル、1等量をTHF3.0ml-水1.0mlに溶解して、10°Cに冷却した。AcOH2.0ml、35ミリモル、37等量を加え、混合液を室温まで温めた。10時間後、反応混合液をNaHCO34.8g、57ミリモル、60等量、水6mlおよびMTBE20mlの予冷0°C混合液に注いだ。有機層を分離し、水6mlで洗浄し、濃縮して粗生成物が得られた。粗原料をトルエン20mlと共沸させ、BiotageUppsala、Sweden25Mヘプタン-EtOAc9:1v/vによって精製して化合物Uが無色の油状物0.493g、0.779ミリモル、82収率として得られた。不活性のフラスコに10重量Pd-C含水型、15mg、0.014ミリモル、0.050等量をチャージした。EtOAc3.6ml中の化合物Uの溶液0.182g、0.288ミリモル、1等量を、N2の下で加えた。内部環境をH2で置換し、室温で撹拌を2時間継続した。セライトのパッド1.0gを通して、混合液を濾過した。反応器および濾過ケーキを、EtOAc3.6mlでリンスした。濾液を濃縮して、粗ケト酸化合物Jが無色のフィルムとして得られた。粗化合物Jの一部10を、分析および安定性試験のために確保した。化合物Jの残りの部分90を、トルエン3.0mlに溶解した。混合液を95°Cで15分間加熱し、次に濃縮して粗生成物が淡黄色の油状物として得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden12Mヘプタン-EtOAc95:5v/vによって精製して、化合物L110mg、0.220ミリモル、85の調整収率が無色の油状物として得られた。化合物W化合物L109mg、0.218ミリモル、1等量をTHF1.1mlに溶解し、PhNTf2117mg、0.328ミリモル、1.50等量を加えた。PhNTf2の完全な溶解の後、混合液を-30°Cに冷却した。0.5MのKHMDSトルエン溶液、0.590ml、0.295ミリモル、1.35等量を加え、その間はT内部を<-25°Cに維持した。添加の完了後、-25°Cで撹拌を1時間継続した。T内部を<-20°Cに維持しながら、20重量のNH4Cl水溶液、0.33g、12ミリモル、5.6等量を加え、得られた混合液を0°Cまで温めた。混合液を水0.33gおよびMTBE2.2mlで希釈し、次に5分間さらに撹拌した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、0.54gで洗浄し、濃縮して粗化合物Vが得られた。化合物VをMeOH1.0mlに溶解し、6MのHCl2-プロパノール中の溶液、0.25ml、2ミリモル、7等量で20°Cで処理した。1時間後、反応混合液を0°Cまで冷却し、飽和NaHCO31.6gで中和し、MTBE6mlで抽出した。有機層を分離し、20重量のNaCl0.54gで洗浄し、濃縮して粗生成物が淡黄色の油状物として得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden12Mヘプタン-MTBE1:13:7v/vで精製して、化合物W94.1mg、0.182ミリモル、83収率が無色の油状物として得られた。化合物O化合物W90.0mg、0.174ミリモル、1等量をCH2Cl2に溶解し、-10°Cまで冷却した。ピリジン0.042ml、0.52ミリモル、3.0等量を加え、続いてTf2O0.044ml、0.26ミリモル、1.5等量を加えたT内部<-3°C。-5~0°Cで1時間撹拌した後に、DMF0.45mlを加え、続いてNaI78mg、0.52ミリモル、3.0等量を加えた。撹拌を20~22°Cで3時間継続し、次に、反応混合液をMTBE2.0mlおよび水2.0mlの予冷0°C混合液に注いだ。有機層を分離し、脇に置いた。水層をMTBE2.0mlで抽出した。すべての有機層を合わせ、水0.4mlおよび10重量のNa2SO30.9gの混合液で洗浄し、濃縮して粗生成物が黄色の油状物として得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden12Mヘプタン-MTBE85:15v/vによって精製して、化合物O95.6mg、0.153ミリモル、化合物Wから87の収率が無色の油状物として得られた。化合物PER-807363のTHF34.2ml中の溶液4.10g、13.8ミリモル、3.55等量;WO2005/118565をN2で1時間パージし、CrCl21.70g、13.8ミリモル、3.55等量をN2の下で加えた。混合液を35°Cまで加熱し、T内部を<38°Cに維持しながらTEA1.93ml、13.8ミリモル、3.55等量を加えた。混合液を30~35°Cで1時間加熱し、0°Cに冷却した。NiCl275.7mg、0.15等量を加え、混合液をN2で3分間パージした。化合物O2.44g、3.89ミリモル、1等量およびER-8060672.57g、4.28ミリモル、1.10等量;WO2005/118565の、THF17ml中の予め脱ガスした混合液を加えた。反応体を30分間にわたって22°Cまで温め、22~24°Cで撹拌を20時間継続した。反応混合液を0°Cに冷却し、ヘプタン70mlで希釈した。T内部を<5°Cに維持しながら、水12mlの中のエチレンジアミン2.1ml、31ミリモル、8.0等量の溶液を加えた。得られた混合液を0°Cで1時間激しく撹拌し、セライトのパッド2.4g、12mlのヘプタンでリンスしたを通して濾過した。有機層を分離し、水12mlで洗浄し、濃縮して緑色の固体油状物を得、それをヘプタン20mlに懸濁し、ER-807363の除去のために濾過し、再濃縮して粗生成物が得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden25Mヘプタン-MTBE2:11:1で精製して化合物P2.64g、2.44ミリモル、62収率;C27-dr67:1が薄黄色の油状物として得られた。化合物AF化合物P620mg、0.574ミリモル、1等量をピリジン1.2ml、15ミリモル、27等量に溶解した。Ac2O0.31ml、3.3ミリモル、5.7等量を加え、続いてDMAP7.0mg、0.057ミリモル、0.10等量を加えた。20~23°Cで3時間撹拌した後に、反応混合液をトルエン12mlで希釈し、濃縮した。同じ操作をトルエン12ml×2で繰り返して粗生成物が得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden25Mヘプタン-MTBE7:3v/vで精製して、化合物AF541mg、0.482ミリモル、84収率が無色の油状物として得られた。化合物AE亜鉛粉末1.54g、23.6ミリモル、50等量を水1.1mlに懸濁させ、0°Cに冷却した。AcOH0.40ml、7.1ミリモル、15等量を0°Cで加えた。THF2.7ml中の化合物AF530mg、0.473ミリモル、1等量の溶液を0°Cで加え、混合液を20°Cまで温めた。3時間後、亜鉛粉末の除去のために反応混合液を濾過した。反応器をTHF1.1mlおよび水1.1mlの混合液でリンスした。濾液をMTBE10.6mlで希釈し、120重量ロッシェル塩水溶液、2.7g、4.0等量、2飽和NaHCO36.0gおよび320重量NaCl水溶液、2.6gで順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が無色の油状物として得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden25Mヘプタン-MTBE1:1v/vで精製して、化合物AE393mg、0.394ミリモル、83収率が無色の油状物として得られた。ER-804028化合物AE280mg、0.281ミリモル、1等量をCH2Cl2に溶解し、0°Cまで冷却した。ピリジン0.045ml、0.56ミリモル、2.0等量を加え、続いてMs2O58.8mg、0.338ミリモル、1.20等量を加えた。反応体を室温まで温め、撹拌をさらに1時間継続した。反応混合液を0°Cに冷却し、MTBE5.6mlで希釈し、飽和NaHCO30.84gで洗浄し、濃縮して粗生成物が無色のフィルムとして得られた。粗原料をヘプタン3ml×2で共沸的に乾燥させ、THF7.0mlに再溶解した。混合液を0°Cに冷却し、25重量NaOMe0.13mlで処理した。10分間の後、反応体を室温まで温め、撹拌をさらに30分間継続した。混合液をさらに25重量NaOMe0.045mlで処理し、撹拌をさらに20分間継続した。反応混合液をヘプタン7.0mlで希釈し、水1.4mlで洗浄した。有機層を分離し、120重量NH4Cl0.84gおよび220重量NaCl3gで順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が褐色がかった油状物として得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden12Mヘプタン-MTBE2:3v/vで精製して、ER-804028209mg、0.245ミリモル、87が淡黄色の油状物として得られた。化合物Wへの代替経路化合物F化合物D0.657g、2.11ミリモル、1等量をDMF1.3mlに溶解し、0°Cに冷却した。イミダゾール0.287g、4.22ミリモル、2.00等量を加え、続いてTBDPSCl0.576ml、2.22ミリモル、1.05等量を加えた。混合液を0~5°Cで1時間撹拌し、室温まで温めた。一晩16時間撹拌した後に、反応混合液を水5.2mlで希釈し、MTBE5.2mlで抽出した。有機層を分離し、脇に置いた。水層をMTBE5.2mlで抽出した。すべての有機層を合わせ、水2.6mlで洗浄し、濃縮して粗化合物Xが淡黄色の油状物として得られた。化合物X2.11ミリモルを仮定、1等量をトルエン4.6mlに溶解し、-5°Cに冷却した。T内部を<0°Cに保ちながら、2.0MのLiBH4THF中の溶液、2.43ml、4.85ミリモル、2.30等量を加えた。MeOH0.196ml、4.85ミリモル、2.30等量およびトルエン0.80mlの混合液を<0°Cで加え、次に、反応体を20~22°Cに温めた。22時間の後、T内部を<10°Cに維持しながら、反応混合液を20重量クエン酸水溶液、6.0g、6.2ミリモル、3.0等量およびMTBE20mlの予冷0°C混合液に慎重に/ゆっくりと注いだ。有機層を分離し、1飽和NaHCO33.0gおよび2水3.0gで順番に洗浄し、濃縮して粗化合物Yが得られた。化合物Y2.11ミリモルを仮定、1等量を室温でCH2Cl22.5mlに溶解した。TEA0.441ml、3.16ミリモル、1.50等量を加え、続いてDMAP26mg、0.21ミリモル、0.10等量を加えた。混合液を0°Cに冷却し、塩化ピバロイル0.272ml、2.22ミリモル、1.05等量で処理した。反応体を室温まで温め、撹拌を一晩16時間継続した。反応混合液をMTBE10mlで希釈し、120重量クエン酸水溶液、3.0g、1.5等量および2飽和NaHCO3水溶液、3.0gで順番に洗浄し、濃縮して粗生成物がオレンジ色の油状物として得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden25Mヘプタン-MTBE7:3v/vによって精製して、化合物F0.920g、1.52ミリモル、72の全体収率が無色の油状物として得られた。化合物M亜鉛粉982mg、15.0ミリモル、10.0等量をTHF1.8mlに懸濁し、MsOH0.0097ml、0.15ミリモル、0.10等量を加えた。得られた混合液を30分間還流状態で加熱し、次に20°Cに冷却した。THF4.6ml中の化合物F910mg、1.50ミリモル、1等量およびt-ブチルブロモ酢酸0.222ml、15.0ミリモル、1.00等量の溶液を加え、混合液を還流状態で加熱した。2時間後、t-ブチルブロモ酢酸0.222ml、1.50ミリモル、1.00等量を加え、加熱を4時間継続した。t-ブチルブロモ酢酸0.111ml、1.50ミリモル、0.50等量を加え、加熱をさらに6時間継続した。冷却した後、反応混合液をMTBE14mlで希釈し、0°Cに冷却した。20重量クエン酸水溶液、7.2g、7.5ミリモル、5.0等量を<10°Cで加え、激しい撹拌を10分間継続した。Znの除去のために、全二相混合液を濾過した。反応器およびZnをMTBE9mlでリンスした。有機層を分離し、1飽和NaHCO3水溶液、3.8gおよび220重量NaCl2.7gで順番に洗浄し、濃縮して粗化合物Iが淡黄色の油状物として得られた。化合物I1.50ミリモルを仮定、1等量をTHF2.5ml-水1.5mlに懸濁し、室温においてAcOH4.5ml、7.9ミリモルで2時間処理した。反応混合液をトルエン20mlで希釈し、濃縮した。同じ操作をトルエン20ml×2で繰り返して粗化合物Zが得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden25Mヘプタン-MTBE4:1v/vによって精製して、無色の油状物として化合物Z1.062g、1.47ミリモル、97の収率が得られた。化合物Z1.00g、1.38ミリモル、1等量をCH2Cl29.0mlに溶解し、室温においてTFA1.00ml、13.0ミリモルで処理した。4時間後、反応混合液をトルエン15mlで希釈し、濃縮した。同じ操作をトルエン15ml×2で繰り返して粗化合物Kが得られた。化合物Kをトルエン10mlに溶解し、100°Cで30分間加熱し、濃縮して粗化合物Mが得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden25Mヘプタン-MTBE7:3v/vによって精製して、化合物M775mg、1.24ミリモル、90の収率が無色の油状物として得られた。化合物W化合物M745mg、1.20ミリモル、1等量をTHF4.5mlに溶解し、PhNTf2641mg、1.79ミリモル、1.50等量を20°Cで加えた。PhNTf2が完全に溶解した後、混合液を-23°Cに冷却した。T内部を<-18°Cに維持しながら、0.5MのKHMDSトルエン中の溶液、2.63ml、1.32ミリモル、1.10等量を加え、混合液を-18~-20°Cで1時間撹拌した。激しい撹拌下、T内部を<-10°Cに維持しながら、20重量のNH4Cl水溶液、0.32gを加え、次に混合液を0°Cまで温めた。混合液をMTBE7.5mlおよび水0.74mlで希釈し、激しい撹拌を5分間継続した。有機層を分離し、水1.5mlで洗浄し、濃縮して粗化合物AAが黄色の固体油状物として得られた。化合物AAをCH3CN9.0mlに溶解し、室温において49重量HF水溶液、3.0gで20時間処理した。T内部を<10°Cに維持しながら、反応混合液をMTBE40ml、水7.5mlおよびNaHCO38.5gの予冷0°C混合液に慎重に/ゆっくりと注いだ。有機層を分離し、脇に置いた。水層をMTBE7.5mlで抽出した。すべての有機層を合わせ、20重量NaCl水溶液、3.7gで洗浄し、濃縮して粗化合物Wが黄色の固体油状物として得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden25Mヘプタン-MTBE1:12:3v/vで精製して、化合物W522mg、1.01ミリモル、84収率が淡黄色の油状物として得られた。化合物Lへの代替経路化合物H亜鉛1.06g、16.2ミリモル、10等量をTHF2.3mlに懸濁した。MsOH0.010ml、0.02ミリモル、0.1等量を室温で加え、得られたスラリーを還流状態で30分間加熱した。冷却後、THF3.9ml中の化合物X780mg、1.62ミリモル、1等量およびベンズヒドリルブロモ酢酸0.74g、2.4ミリモル、1.5等量;Kumeら、Tetrahedron、1997、53巻、1635頁の混合液を加え、反応体を加熱還流した。3時間の加熱の後、ベンズヒドリルブロモ酢酸0.74g、2.4ミリモル、1.5等量を加え、加熱をさらに7時間継続した。冷却後、混合液をMTBE16mlで希釈し、セライトのパッド1.6gを通して濾過した。濾液を120重量クエン酸水溶液、3.9g、210重量NaHCO3水溶液、3.9gおよび320重量NaCl水溶液、2.3gで順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が黄色の油状物として得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden40Mヘプタン-MTBE1:1v/vで精製して、化合物H770mg、1.08ミリモル、67収率が淡黄色の油状物として得られた。化合物AB化合物H770mg、1.08ミリモル、1等量をTHF0.77mlに溶解し、0°Cに冷却した。水0.38mlを加え、続いてAcOH1.54mlを加えた。混合液を室温まで温め、撹拌を8時間継続した。反応混合液をトルエン15mlで希釈し、濃縮した。残留物をさらにトルエン15ml×2で共沸させ、BiotageUppsala、Sweden25Mヘプタン-MTBE2:1v/vで精製して、化合物AB716mg、1.01ミリモル、93収率が淡黄色の油状物として得られた。化合物L化合物AB716mg、1.01ミリモル、1等量を10重量Pd-C含水型、0.11g、0.050ミリモル、0.05等量、H2バルーンおよびEtOAc7.2mlで2時間水素化した。反応混合液を濾過し、濃縮し、トルエン7.2mlに再溶解した。100°Cで15分間、混合液を加熱した。冷却後、混合液を濃縮し、BiotageUppsala、Sweden25Mヘプタン-MTBE2:1v/vで精製して、化合物L476mg、0.954ミリモル、95収率が無色の油状物として得られた。化合物AJ化合物AIは、アセトニトリル中のN-ヨードスクシンイミドによるヨード-エーテル化によってER-806730WO2005/118565、実施例2から合成された。化合物AI2.95g、5.44ミリモル、1等量をピリジン3.0ml、36ミリモル、6.7等量に溶解し、室温において無水フタル酸0.846g、5.71モル、1.05等量で18時間処理した。反応混合液をMTBE200mlで希釈し、120重量クエン酸35g;220重量クエン酸35g;3水9g;および4水9gで順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が淡黄色の油状物として得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden25Mヘプタン-MTBE1:1MTBE100で精製して、化合物AJが無色の油状物3.20g、4.63ミリモル、85収率として得られた。化合物AK化合物P0.050g、0.046ミリモル、1等量をTHF0.30mLに溶解し、室温においてNaOMeMeOH中に25重量溶液、0.10ml、0.44ミリモル、9.4等量で1時間処理した。反応混合液をMTBE3.0mlで希釈し、1水0.30g;2水0.30g;および320重量NaCl0.30gで順番に洗浄し、濃縮して無色の油状物として粗生成物が得られた。粗生成物を分取TLCMTBE100によって精製して、化合物AKが無色のフィルム33mg、0.033ミリモル、72収率として得られた。化合物ALおよび化合物AM化合物AK0.175g、0.176ミリモル、1等量をピリジン0.56ml、6.9ミリモル、39等量に溶解した。4-メトキシベンゾリクロリドmethoxybenzolychloride0.066g、0.39ミリモル、2.2等量を室温で加え、混合液を15時間撹拌した。反応混合液をMTBE7mlで希釈し、20重量クエン酸7gで洗浄した。有機層を分離し、脇に置いた。水層をMTBE7mlで抽出した。すべての有機層を合わせ、20重量クエン酸3gおよび水3gで順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が淡黄色の油状物として得られた。粗生成物をBiotageUppsala、Sweden12MKP-Silヘプタン-MTBE7:31:1で精製して、化合物AL0.02g、0.02ミリモル、9収率、無色のフィルムおよび化合物AM0.14g、0.12ミリモル、70収率、無色の油状物が得られた。化合物AM:化合物ADの合成および化合物ADからの化合物Pの合成化合物AD化合物PとそのC27ジアステレオマーとの混合物を生成するプロセスにおいて、化合物ADを調製した。化合物P50.2mg、0.0465ミリモル、1等量をCH2Cl20.50mlに溶解した。Dess-Martinペルヨージナン23.6mg、0.0556モル、1.2等量を室温で加えた。10分間の後、NaHCO340mg、0.5ミリモルを加え、続いてイソプロピルアルコール0.014ml、0.19モル、4等量を加え、撹拌をさらに1時間継続した。混合液をMTBE2mlで希釈し、水0.5mlで洗浄し、濃縮して粗生成物が無色の油状物として得られた。粗原料をBiotageUppsala、Sweden12Mヘプタン-MTBE7:31:1で精製して、化合物AD42mg、0.039ミリモル、84収率が無色の油状物として得られた。化合物P化合物Pは、任意の手段によって作製される化合物ADの還元から得ることもできる。化合物AD33mg、0.031ミリモルをトルエン0.50mlに溶解し、0°Cに冷却した。2.0MのLiBH4THF中の溶液、8μlを0°Cで加え、撹拌を0°Cで10分間継続した。2.0MのLiBH4THF中の溶液、8μlを加え、撹拌をさらに10分間継続した。反応混合液をMTBE1.0mlで希釈し、20重量クエン酸水溶液、0.20gおよび飽和NaHCO3水溶液、0.20gで順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が得られた。粗原料を分取TLCヘプタン-MTBE2:3によって精製して、化合物P24mg、72収率、C27-dr5:1が得られた。他の実施形態本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の記載された化合物の様々な改変およびバリエーションは、本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく当業者に明らかであろう。本発明は特定の実施形態に関連して記載されているが、特許請求に係る本発明は、そのような実施形態に不当に限定されるべきでないことを理解すべきである。実際、関連分野の当業者に明らかである本発明の実施のための記載された様式の様々な改変は、本発明の範囲内であることが意図される。"