"配列番号1に記載されたアミノ酸配列の重鎖相補性決定部位1CDR1、配列番号2に記載されたアミノ酸配列の重鎖相補性決定部位2CDR3、配列番号3に記載されたアミノ酸配列の重鎖相補性決定部位3CDR3、配列番号4に記載されたアミノ酸配列の軽鎖相補性決定部位1CDR1、配列番号5に記載されたアミノ酸配列の軽鎖相補性決定部位2CDR2および配列番号6に記載されたアミノ酸配列の軽鎖相補性決定部位3CDR3を含んでなる単離された抗IL-12抗体を含んで成る、クローン氏病を治療するための医薬組成物。発明の記述本発明は、単離された、組み換えおよび/または合成の、抗IL-12ヒト、霊長類、齧歯類、哺乳類の、キメラ、ヒト化またはCDR移植した、抗体、およびそれに対するIL-12抗イディオタイプ抗体、ならびに少なくとも1つの抗IL-12抗体もしくは抗イディオタイプ抗体をコードしている少なくとも1つのポリヌクレオチドを含んでなる組成物およびエンコーディング核酸分子を提供する。さらに、本発明は、限定するものではないが、診断および治療組成物、方法および用具を含む、そのような核酸および抗体および抗イディオタイプ抗体の作成および使用方法を包含する。本明細書で使用されるように、抗インターロイキン12抗体、抗IL-12抗体、抗IL-12抗体部分もしくは抗IL-12抗体フラグメントおよび/または抗IL-12抗体改変体および類するものは、本発明の抗体中に組み入れることができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分、例えば限定されるものではないが、重鎖もしくは軽鎖の少なくとも1つの相補性決定部位CDRまたはそのリガンド結合部分、重鎖もしくは軽鎖可変部、重鎖もしくは軽鎖定常部、枠組み構造領域、またはそれらのいずれかの部分を含有する分子、または少なくとも1つのIL-12受容体もしくは結合タンパク質の一部分を含有しているすべてのタンパク質もしくはペプチドを含む。そのような抗体は、場合によってはさらに特異的リガンドに影響を与え、例えば限定するものではないが、その場合、そのような抗体は、インビトロ、インサイチューおよび/またはインビボで、少なくとも1つのIL-12の活性もしくは結合、またはIL-12受容体の活性もしくは結合を、調節、低下、増大、拮抗、作用、軽減、緩和、阻止、抑制、除去および/または妨害する。非限定的な例として、本発明の適当な抗IL-12抗体、特定部分もしくは改変体は、少なくとも1つのIL-12、またはその特定部分、改変体もしくはドメインを結合することができる。また、適当な抗IL-12抗体、特定部分もしくは改変体は、場合によっては、少なくとも1つのIL-12活性もしくは機能、例えば限定するものではないが、RNA、DNAもしくはタンパク質合成、IL-12放出、IL-12受容体シグナリング、膜IL-12切断、IL-12活性、IL-12産生および/または合成に影響を与えることができる。用語抗体は、さらに、一本鎖の抗体およびそのフラグメントを含む、抗体模倣物を含むか、または抗体またはその特定フラグメントもしくは部分の構造および/または機能を模倣する抗体の部分を含有する、抗体、消化フラグメント、特定部分およびその改変体を包含することを意図する。機能性フラグメントは、哺乳類IL-12に結合する抗原結合性フラグメントを含む。例えば、限定するものではないがFab例えばパパイン消化による、Fab’例えばペプシン消化および部分還元によるおよびFab’2例えばペプシン消化による、facb例えばプラスミン消化による、pFc’例えばペプシンもしくはプラスミン消化による、Fd例えばペプシン消化、部分還元および再集合による、FvもしくはscFv’例えば分子生物学技術によるフラグメントを含む、IL-12またはその部分に結合できる抗体フラグメントは本発明によって包含される参照、例えば、Colligan,Immunology,前出。そのようなフラグメントは、当該技術分野において既知であり、そして/または本明細書に記述されるような、酵素的切断、合成または組み換え技術によって生産することができる。また抗体は、1つ以上の停止コドンが天然の停止部位の上流に導入された抗体遺伝子を用いて種々の端を切り取った形態において生産できる。例えば、Fab’2重鎖部分をコードしている組み合わせ遺伝子は、重鎖のCH1ドメインおよび/またはヒンジ部をコードしているDNA配列を含むように消化することができる。抗体の種々の部分は、慣用の技術によって化学的に一緒に結合できるか、または遺伝子工学技術を用いて隣接するタンパク質として生産することができる。本明細書で使用されるように、用語ヒト抗体は、実質的に、タンパク質のどの部分例えば、CDR、枠組み構造、CL、CHドメイン例えばCH1,CH2,CH3、ヒンジ、VL,VHも、わずかな配列の変化もしくは改変のみを含んで、実質的にヒトにおいて非免疫原性である抗体を指す。同様に、霊長類サル、ヒヒ、チンパンジーなど、齧歯類マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスターなどおよび他の哺乳類を指名された抗体は、そのような種、亜属、属、亜科、科に特異的な抗体を指す。さらに、キメラ抗体は、上記のすべての組み合わせを含む。そのような変化もしくは改変は、場合によっては、そして好ましくは、非改変抗体に較べてヒトもしくは他の種における免疫原性を保持しているか、または低下している。かくして、ヒト抗体は、キメラもしくはヒト化抗体とは異なっている。ヒト抗体が、機能的に再配列したヒト免疫グロブリン例えば、重鎖および/または軽鎖遺伝子を発現可能である非ヒト動物または原核もしくは真核細胞によって生産できることが指摘される。さらに、ヒト抗体が一本鎖抗体である場合、それは、本来のヒト抗体には見いだされないリンカーペプチドを含有することができる。例えば、Fvは、リンカーペプチド、例えば2~約8個のグリシンもしくは他のアミノ酸残基を含有でき、これが重鎖の可変部と軽鎖の可変部を結合している。そのようなリンカーペプチドはヒト起源をもつと考えられる。また、少なくとも2つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナルの、好ましくはヒトもしくはヒト化抗体である、二重特異的、異種特異的、異種複合または類似抗体が使用することができる。本場合には、結合特異性の1つは、少なくとも1つのIL-12タンパク質に対してであり、他方は、いずれか他の抗原に対してである。二重特異的抗体の作成方法は当該技術分野において既知である。慣用的には、二重特異的抗体の組み換え生産は、2種の重鎖が異なる特異性を有する2種の免疫グロブリン重鎖-軽鎖ペアの同時発現に基づいているMilsteinandCuello,Nature305:5371983。免疫グロブリン重鎖および軽鎖の任意の取り合わせのために、これらのハイブリドーマクヮドローマquadromaは、10種の異なる抗体分子の潜在的な混合物を生じ、これのただ1つが正しい二重特異的構造を有する。アフィニティークロマトグラフィー段階によって通常行われる正しい分子の精製は、むしろ扱い難く、そして生産物収量は低い。類似の操作が、例えば、WO93/08829、米国特許第6210668号、同第6193967号、同第6132992号、同第6106833号、同第6060285号、同第6037453号、同第6010902号、同第5989530号、同第5959084号、同第5959083号、同第5932448号、同第5833985号、同第5821333号、同第5807706号、同第5643759号、同第5601819号、同第5582996号、同第5496549号、同第4676980号、WO91/00360、欧州特許第03089号、Trauneckeretal.,EMBOJ.10:36551991、Sureshetal.,MethodsinEnzymology121:2101986において開示されており、各々は引用によって本明細書に完全に組み入れられている。本発明の方法および組成物において有用な抗IL-12抗体またIL-12抗体と呼ばれるは、場合によっては、IL-12への高い親和性の結合および場合によっては、そして好ましくは低い毒性を有することを特徴とすることができる。特に、本発明の抗体、特定フラグメントもしくは改変体は、個々の成分、例えば可変部、定常部および枠組み構造が、個々に、そして/または集合的に、場合によっては、そして好ましくは、低い免疫原性を保持している場合には、本発明において有用である。本発明において使用できる抗体は、場合によっては、症候の相当な緩和と、低いおよび/または許容できる毒性とともに、長期間患者を治療する能力を特徴とする。低いまたは許容できる免疫原性および/または高い親和性、ならびに他の適当な性質は、達成される治療結果に貢献できる。低い免疫原性は、治療される患者の約75未満、または好ましくは約50未満において有意なHAHA、HACAもしくはHAMA応答を起こすこと、そして/または治療される患者において低いタイターを起こすこと二重抗原酵素イムノアッセイで測定される約300未満、好ましくは約100未満例えば、引用によって本明細書に完全に組み入れられているElliotetal.,Lancet344:1125-11271994、参照として本明細書で定義される。利用本発明の単離した核酸は、少なくとも1つの抗IL-12抗体もしくはその特定の改変体の生産のために使用することができ、これらは、限定されるものではないが、少なくとも1つの免疫障害もしくは疾患、心臓血管障害もしくは疾患、感染性、悪性および/または神経学的障害もしくは疾患、または他の既知もしくは特定のIL-12関連症状から選ばれる、少なくとも1つのIL-12症状の発生を診断、モニター、調整、治療、緩和、予防するか、その症候を軽減するように、細胞、組織、臓器もしくは動物哺乳類およびヒトを含むにおいて測定するか、または影響を与えるために使用できる。そのような方法は、症候、効果またはメカニズムにおいてそのような調整、治療、緩和、予防もしくは軽減を必要とする細胞、組織、臓器、動物もしくは患者に、少なくとも1つの抗IL-12抗体を含んでなる組成物または製薬組成物の有効量を投与することを含む。有効量は、本明細書に記述されるか、または関連技術において既知であるような既知の方法を用いて実施および決定されるように、1回例えば丸剤、複数回もしくは連続投与当たり約0.001~500mg/kgの量、または1回、複数回もしくは連続投与当たり血清濃度約0.01~5000μg/ml血清濃度を達成する量、またはその中のすべての有効範囲もしくは値を含んでもよい。引用本明細書で引用されるすべての出版物もしくは特許は、それらが、本発明の時点における技術の状態および/または本発明の記述および可能性を提供することを示すように、引用によって本明細書に完全に組み入れられている。出版物は、すべての科学的もしくは特許出版物、またはすべての記録された電子もしくは印刷フォーマットを含むすべての媒体フォーマットにおいて利用できるすべての他の情報を指す。次の引用文献は、引用によって本明細書に完全に組み入れられている:Ausubel,etal.,CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWileySons,Inc.,NY,NY1987-2001;Sambrook,etal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual,2ndEdition,ColdSpringHabor,NY1989;HarlowandLane,Antibodies,aLaboratoryManual,ColdSpringHabor,NY1989;Colligan,etal.,eds.,CurrentProtocolsinImmunology,JohnWileySons,Inc.,NY1994-2001;Colligan,etal.,CurrentProtocolsinProteinScience,JohnWileySons,Inc.,NY、NY1997-2001。本発明の抗体本発明の少なくとも1つの抗IL-12抗体は、場合によっては、当該技術分野において周知であるように、細胞系、混合細胞系、不死化細胞または不死化細胞のクローン集団によって生産することができる。参照、例えば、各々引用によって本明細書に完全に組み入れられている、Ausubel,etal.,CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWileySons,Inc.,NY,NY1987-2001;Sambrook,etal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual,2ndEdition,ColdSpringHabor,NY1989;HarlowandLane,Antibodies,aLaboratoryManual,ColdSpringHabor,NY1989;Colligan,etal.,eds.,CurrentProtocolsinImmunology,JohnWileySons,Inc.,NY1994-2001;Colligan,etal.,CurrentProtocolsinProteinScience,JohnWileySons,Inc.,NY、NY1997-2001。ヒトIL-12タンパク質もしくはそのフラグメントに対して特異的であるヒト抗体は、適当な免疫原性抗原、例えば単離された、そして/またはIL-12タンパク質もしくはそのフラグメント合成分子、例えば合成ペプチドを含むに対して惹起することができる。他の特定のまたは一般の哺乳類抗体も同様に惹起できる。免疫原性抗原の調製およびモノクローナル抗体生産は、すべての適当な技術を用いて行うことができる。1つのアプローチでは、ハイブリドーマは、適当な不死の細胞系例えば、骨髄腫細胞系、例えば限定されるものではないが、Sp2/0,Sp2/0-AG14,NSO,NS1,NS2,AE-1,L.5,>243,P3X63Ag8.653,Sp2SA3,Sp2MAI,Sp2SS1,Sp2SA5,U937,MLA144,ACTIV,MOLT4,DA-1,JURKAT,WEHI,K-562,COS,RAJI,NIH3T3,HL-60,MLA144,NAMAIWA,NEURO2Aまたは類するもの、またはヘテロミローマスheteromylomas、その融合生成物、またはそれらに由来するすべての細胞もしくは融合細胞、または当該技術分野において既知のすべての他の適当な細胞系、参照、例えば、www.atcc.org,www.lifetech.com.などを、抗体産生細胞、例えば限定されるものではないが、単離もしくはクローン化した脾臓、末梢血、リンパ液、扁桃腺、または他の免疫もしくはB細胞を含む細胞、あるいは組み換えもしくは内因性の、ウイルス、細菌、藻類、原核生物、両生類、昆虫類、爬虫類、魚類、哺乳類、齧歯類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ヒツジ、霊長類、真核生物の、ゲノムDNA、cDNA,rDNA、ミトコンドリアDNAもしくはRNA、葉緑体DNAもしくはRNA、hnRNA、mRNA、tRNA、一本鎖、二本鎖もしくは三本鎖の、ハイブリッドの、および類するものまたはそれらの組み合わせ物のようないずれか内因性もしくは異種の核酸として、重鎖もしくは軽鎖定常もしくは可変もしくは枠組み構造もしくはCDR配列を発現するすべての他の細胞と、融合することによって生産される。参照、例えば引用によって本明細書に完全に組み入れられているAusubel、前出、およびColligan,Immunology,前出,chapter2。また、抗体産生細胞は、関心のある抗原により免疫化したヒトもしくは他の適当な動物の末梢血、または好ましくは脾臓もしくはリンパ節から得ることができる。また、あらゆる他の適当な宿主細胞は、抗体、特定のフラグメントもしくはその改変体をコードしている異種もしくは内因性核酸を発現するために使用できる。融合細胞ハイブリドーマまたは組み換え細胞は、選ばれた培養条件または他の適当な既知の方法を用いて単離でき、そして限界希釈法もしくはセルソーティングまたは他の既知の方法によってクローン化できる。所望の特異性を有する抗体を産生する細胞は、適当なアッセイ例えばELISAによって選択することができる。限定されるものではないが、ペプチドもしくはタンパク質ライブラリー、例えば限定されるものではないがバクテリオファージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、RNA、cDNA、または類するもの、ディスプレーライブラリーから組み換え抗体を選択する方法を含む、必要な特異性の抗体を生産または単離する他の適当な方法が使用できる;例えば、CambridgeantibodyTechnologies,Cambridgeshire,UK;MorphoSys,Martinsreid/Planegg,DE;Biovation,Aberdeen,Scotland,UK;BioInvent.Lund,Sweden;DyaxCorp.,Enzon,Affymax/Biosite;XomaBerkeley,CA;Ixsysから利用できる。参照、例えば、欧州特許第368,684号、PCT/GB91/01134,PCT/GB92/01755;PCT/GB92/002240,PCT/GB92/00883;PCT/GB93/00605;US08/3502605/12/94;PCT/GB94/01422;PCT/GB94/02662;PCT/GB97/01835;CAT/MRC;WO90/14443;WO90/14424;WO90/14430;PCT/US94/1234;WO92/18619;WO96/07754;Scripps;欧州特許第614989号MorphoSys;WO95/16027BioInvent;WO88/06630;WO90/3809Dyax;米国特許第4,704,692号Enzon;PCT/US91/02989Affymax:WO89/06283;欧州特許第371998号;同第550400号Xoma;同第229046号;PCT/US91/07149Ixsys;または推計学的に生成したペプチドもしくはタンパク質-米国特許第5723323号、同第5763192号、同第5814476号、同第5817483号、同第5824514号、同第5976862号、WO86/05803,欧州特許第590689号Ixsys,現在AppliedMolecularEvolutionAME、各々引用によって本明細書に完全に組み入れられている、またはトランスジェニック動物の免疫化によるもの例えば、SCIDマウス、Nguyenetal.,Microbiol.Immunol.41:901-9071997;Sandhuetal.,Crit.Rev.Biotechnol.16:95-1181996;Erenetal.,Immunol.93:154-1611998、各々引用ならびに関連特許および出願によって完全に組み入れられている、これらは、当該技術分野において既知であるように、そして/または本明細書に記述されているように、ヒト抗体のレパートリーを生産することができる。そのような技術は、限定されるものではないが、リボソームディスプレーHanesetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:4937-4942May1997;Hanesetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95:14130-14135Nov.1998;単細胞抗体生産技術例えば、選択リンパ球抗体法SLAM米国特許第5,627,052号、Wenetal.,J.Immunol.17:887-8921987;Babcooketal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93:7843-78481996;Jonaketal.,ProgressBiotech.Vol.5,InVitroImmunizationinHybridomaTechnology,Borrebaeck,ed.,ElsevierSciencePublishersB.V.,Amsterdam,Netherlands1988。また、非ヒトもしくはヒト抗体を構築またはヒト化する方法が使用でき、そして当該技術分野において周知である。一般に、ヒト化または構築した抗体は、非ヒト、例えば限定されるものではないが、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類もしくは他の哺乳類である起源からの1種以上のアミノ酸残基を有する。これらのヒトアミノ酸残基は、しばしば、インポートimport残基と呼ばれ、これらは、典型的には、既知のヒト配列のインポート可変、定常もしくは他のドメインから取られる。既知のヒトIg配列は、下記に開示されていて、各々引用によって本明細書に完全に組み入れられている:www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi:www.atcc.org/phage/hdb.html;www.sciquest.com/;www.abcam.com/;www.antibodyresource.com/onlinecomp.html;www.public.iastate.edu/~pedro/research_tools.html:www.mgen.uni-heidelberg.de/SD/IT/IT.html;www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm;www.library.thinkquest.org/12429/Immune/Antibody.html;www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab/;www.path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html;www.antibodyresource.com/;mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html.www.immunologylink.com/;pathbox.wustl.edu/~hcenter/index.html;www.biotech.ufl.edu/~hcl/;www.pebio.com/pa/340913/340913.html;www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody/;www.m.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/Elisa.html;www.biodesign.com/table.asp;www.icnet.uk/axp/facs/davies/links.html;www.biotech.ufl.edu/~fccl/protocol.html;www.isac-net.org/sites_geo.html;aximt1.imt.uni-marburg.de/~rek/AEPStart.html;baserv.uci.kun.nl/~jraats/links1.html;www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu/;www.mrc-cpe.cam.ac.uk/imt-doc/public/INTRO.html;www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html;imgt.cnusc.fr:8104/;www.biochem.ucl.ac.uk/~martin/abs/index.html;antibody.bath.ac.uk/;abgen.cvm.tamu.edu/lab/wwwabgen.html;www.unizh.ch/~honegger/AHOseminar/Slide01.html;www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s/;www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.htm;www.path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html;www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html;www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;www.cryst.bioc.cam.ac.uk/~fmolina/Web-pages/Pept/spottech.html;www.jerini.de/frproducts.htmwww.patents.ibm.com/ibm.html.Kabatetal.,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,U.S.Dept.Health1983,そのようなインポート配列は、当該技術分野において周知であるように、免疫原性を減少させるか、または結合性、親和性、オンレートon-rate、オフレートoff-rate、結合活性、特異性、半減期またはすべての他の適当な特性を減少、増進もしくは改変するために使用できる。一般に、非ヒトもしくはヒトCDR配列の一部もしくは全部は、可変および定常部の非ヒト配列がヒトもしくは他のアミノ酸と置換される間にも維持される。また、抗体は、場合によっては、抗原に対する高い親和性および他の好ましい生物学的性質の保持とともにヒト化できる。この目的を達成するために、ヒト化抗体は、場合によっては、親の配列およびヒト化配列の三次元モデルを用いる、親の配列および種々の概念上のヒト化生成物の解析方法によって作成することができる。三次元の免疫グロブリンモデルは、通常は、当業者にとって利用可能であり、そして周知である。選ばれた候補免疫グロブリン配列の予想される三次元立体配置構造を描き、そして表示するコンピュータープログラムが利用できる。これらの表示の検査は、候補の免疫グロブリン配列の機能性における残基の可能な役割の解析、すなわち候補免疫グロブリンのその抗原への結合能に影響する残基の解析を可能にする。この点において、FR残基は、所望の抗体特性、例えば標的抗原に対して増強した親和性が達成されるように、共通およびインポート配列から選択および組み合わせることができる。一般に、CDR残基は、抗原結合に影響を与える上で直接に、そしてもっとも本質的に必要である。本発明の抗体のヒト化もしくは構築は、限定されるものではないが、下記のようなすべての既知の方法を用いて行うことができる:WinterJonesetal.,Nature321:5221986;Riechmannetal.,Nature332:3231988;Verhoeyenetal.,Sience239:15341988,Simsetal.,J.Immunol.151:229619939;ChothiaandLesk,J,Mol.Biol.196:9011987,Carteretal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:42891992;Prestaetal.,J.Immunol.151:26231993、米国特許第5723323号、同第5976862号、同第5824514号、同第5817483号、同第5814476号、同第5763192号、同第5723323号、同第5766886号、同第5714352号、同第6204423号、同第6180370号、同第5693762号、同第5530101号、同第5585089号、同第5225539号、同第4816567号、PCT/:US98/16280,US96/18978,US91/09630,US91/05939,US94/01234,GB89/01334,GB91/01134,GB92/01755,WO90/14443,WO90/14424,WO90/14430,欧州特許第229246号、各々、そこに引用される引用を含む、引用によって本明細書に完全に組み入れられている。また、抗IL-12抗体は、場合によっては、本明細書に記述され、そして当該技術分野において既知であるように、ヒト抗体のレパートリーを作成することが可能なトランスジェニック動物例えばマウス、ラット、ハムスター、非ヒト霊長類などの免疫化によって生成することができる。ヒト抗IL-12抗体を産生する細胞は、本明細書に記述されるような適当な方法を用いて、そのような動物から単離され、そして不死化することができる。ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリーを作成できるトランスジェニックマウスは、既知の方法によって作成できる例えば、限定されるものではないが、Lonbergetal.による米国特許第5,770,428号、同第5,569,825号、同第5,545,806号、同第5,625,126号、同第5,625,825号、同第5,633,425号、同第5,661,016号、同第5,789,650号;Jakobovitsetal.WO98/50433,Jetal.WO98/24893、Lonbergetal.WO98/24884,Lonbergetal.WO97/13852、Lonbergetal.WO94/25585,Kucherlapateetal.WO96/34096,Kucherlapateetal.欧州特許出願公開第0463151号,Kucherlapateetal.欧州特許出願公開第0710719号,Suranietal.米国特許第5,545,807号,Bruggemannetal.WO90/04036,Bruggemannetal.欧州特許出願公開第0438474号,Lonbergetal.欧州特許出願公開第0814259号,Lonbergetal.ドイツ特許出願公開第2274440号,Lonbergetal.Nature368:856-8591994、Tayloretal.Int.Immunol.64579-5911994、Greenetal.NatureGenetics7:13-211994,Mendezetal.NatureGenetics15:146-1561997,Tayloretal.NucleicAcidsReserch2023:6287-62951992,Tauillonetal.,ProcNatlAcadSciUSA9083720-37241993、Lonbergetal.IntRevImmunol131:65-931995およびFishwaldetal.NatlBiotechnol147:845-8511996、これらは各々引用によって本明細書に完全に組み入れられている。一般に、これらのマウスは、機能的に再配列されるか、または機能的再配列を受け入れることができる少なくとも1つのヒト免疫グロブリン座からのDNAを含んでなる少なくとも1つのトランスジーンを含有する。そのようなマウスにおける内因性の免疫グロブリン座は、内因性遺伝子によってコードされる抗体を産生する動物の能力を除去するために破壊もしくは欠失することができる。類似のタンパク質もしくはフラグメントへの特異的結合について抗体をスクリーニングすることは、慣用的には、ペプチドディスプレイライブラリーを用いて達成できる。この方法は、所望の機能もしくは構造を有する個々のメンバーについてのペプチドの大集団のスクリーニングを伴う。ペプチドディスプレイライブラリーの抗体スクリーニングは、当該技術分野においてよく知られている。ディスプレイされたペプチド配列は、長さ3~5000以上のアミノ酸、たびたび5~100アミノ酸長、そしてしばしば約8~25アミノ酸長である。ペプチドライブラリーを作成する直接化学合成法に加えて、いくつかの組み換えDNA法が記述されている。1つのタイプは、バクテリオファージもしくは細胞の表面におけるペプチド配列のディスプレイを必要とする。各バクテリオファージもしくは細胞は、特定のディスプレイされたペプチド配列をコードしているヌクレオチド配列を含有する。そのような方法は、PCT特許公開91/17271,91/18980,91/19818および93/08278に記述されている。ペプチドのライブラリーを作成する他のシステムは、両インビトロの化学合成および組み換え法の態様を有する。参照、PCT特許公開92/05258,92/14843,および96/19256。参照、また米国特許第5,658,754号;および同第5,643,768号。ペプチドディスプレイライブラリー、ベクターおよびスクリーニングキットは、InvitrogenCarlsbad,CAおよびCambridgeAntibodyTechnologiesCambridgeshire,UKのような販売元からの市販品を入手できる。参照、例えば、Enzonに譲渡された米国特許第4704692号、同第4939666号、同第4946778号、同第5260203号、同第5455030号、同第5518889号、同第5534621号、同第5656730号、同第5763733号、同第5767260号、同第5856456号;Dyaxに譲渡された同第5223409号、同第5403484号、同第5571698号、同第5837500号、Affymaxに譲渡された同第5427908号、同第5580717号;CambridgeAntibodyTechnologiesに譲渡された同第5885793号;Genentechに譲渡された同第5750373号;Xomaに譲渡された同第5618920号、同第5595898号、同第5576195号、同第5698435号、同第5693493号、同第5698417号、Colligan,前出;Ansubel,前出;またはSambrook,前出、上記特許および出版物の各々は引用によって本明細書に完全に組み入れられている。また、本発明の抗体は、そのような抗体を乳中に生産するトランスジェニック動物もしくは哺乳類、例えばヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジなどを提供するために、少なくとも1種の抗IL-12抗体エンコーディング核酸を用いて作成することができる。そのような動物は既知の方法を用いて提供することができる。参照、例えば限定されるものではないが、米国特許第5,827,690号、同第5,849,992号、同第5,994,616号、同第5,565,362号、同第5,304,489号など、これらの各々は引用によって本明細書に完全に組み入れられている。本発明の抗体は、さらに、そのような抗体、特定の部分もしくは改変体を植物の部分もしくはそれから培養された細胞において生産するトランスジェニック植物および培養植物細胞例えば限定されるものではないがタバコおよびトウモロコシを提供するために少なくとも1種の抗IL-12抗体エンコーディング核酸を用いて作成することができる。非限定的な例として、例えば、誘導プロモーターを使用して、組み換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉が成功裏に使用されて、大量の組み換えタンパク質を提供した。参照、例えば、Crameretal.,Curr.Top.Microbiol.Immunol.240:95-1181999および本明細書に引用される引用文献。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組み換え系において生産されるか、または天然の起源から精製されるタンパク質に等しい生物活性を有する、商業生産レベルにおける哺乳類タンパク質を発現するために使用された。参照、例えば、Hoodetal.,Adv.Exp.Med.Biol.464:127-1471999および本明細書に引用される引用文献。また、抗体は、タバコ種子およびポテト塊茎を含む、抗体フラグメント、例えば一本鎖抗体scFvを含有するトランスジェニック植物種子から、大量に生産された。参照、例えば、Conradetal.,PlantMol.Biol.38:101-1091998および本明細書に引用される引用文献。かくして、また本発明の抗体は、既知の方法にしたがってトランスジェニック植物を用いて生産することができる。また参照、例えば、Ficsheretal.,Biotechnol.Appl.Biochem.30:99-108Oct.1999,Maetal.,TrendsBiotechnol.13:522-71995;Maetal.,PlantPhysiol.109:341-61995;Whitelanetal.,Biochem.Soc.Trans.22:940-9441994およびおよび本明細書に引用される引用文献。また参照、一般に、限定されるものではないが、抗体の植物発現に関するもの。上記文献の各々は、引用によって本明細書に完全に組み入れられている。本発明の抗体は、広範囲の親和性KDによりヒトIL-12に結合できる。好適な実施態様では、本発明の少なくとも1つのヒトmAbは、場合によっては、高い親和性によりヒトIL-12に結合することができる。例えば、ヒトmAbは、約107Mに等しいか、それ未満、例えば限定されるものではないが0.1-9.9またはそこでのすべての範囲もしくは値X107,108,109,1010,1011,1012,1013もしくはそこでのすべての範囲もしくは値のKDによりヒトIL-12に結合できる。抗原に対する抗体の親和性もしくは結合力は、すべての適当な方法を用いて実験的に決定できる。参照、例えば、Berzofsky,etal.,Antibody-AntigenInteraction,InFundamentalImmunology,Paul,W.E.,Ed.RavenPress:NewYork,NY1984;Kuby,JanisImmunology,W.H.FreemanandCompany:NewYork,NY1992;およびそこに記述される方法。特定の抗体-抗原相互作用の測定された親和性は、異なる条件例えば、塩濃度、pH下で測定された場合には変わることがある。かくして、親和性および他の抗原結合パラメーター例えば、KD,Ka,Kdの測定は、好ましくは、抗体および抗原の標準溶液、および標準バッファー、例えば本明細書に記述されるバッファーを用いて行われる。核酸分子本明細書で提供される情報、例えば、配列番号:1,2,3,4,5,6,7,8の少なくとも1つの隣接するアミノ酸の少なくとも70-100においてコードしているヌクレオチド配列、特定のフラグメント、改変体もしくはその共通配列、またはこれらの配列の少なくとも1つを含んでなる寄託ベクターを使用して、少なくとも1つの抗IL-12抗体をコードしている本発明の核酸分子は、本明細書に記述されるか、または当該技術分野において既知である方法を用いて得ることができる。本発明の核酸分子は、RNAの形態、例えばmRNA、hnRNA、tRNAもしくはすべての他の形態において、あるいは限定されるものではないが、クローニングによって得られるかまたは合成的に生産されるか、cDNAおよびゲノムDNA、またはそれらの組み合わせ物を含むDNAの形態において存在することができる。DNAは、三本鎖、二本鎖もしくは一本鎖、またはそのすべての組み合わせ物であってもよい。DNAもしくはRNAの少なくとも1本の鎖のいずれの部分も、またセンス鎖として知られるコーディング鎖であってもよく、またはそれは、またアンチセンス鎖と呼ばれる非コーディング鎖であってもよい。本発明の単離された核酸分子は、場合によっては1つ以上のイントロンを有するオープンリーディングフレームORF、例えば限定されるものではないが、少なくとも1つの重鎖例えば配列番号:1-3もしくは軽鎖例えば配列番号:4-6のCDR1,CDR2および/またはCDR3のような、少なくとも1つのCDRの少なくとも1つの特定部分を含んでなる核酸分子;抗IL-12抗体もしくは可変部のコーディング配列例えば配列番号:7,8を含んでなる核酸分子;および上記核酸分子とは実質的に異なるが、遺伝コードの退化により、本明細書に記述されそして当該技術分野において既知である少なくとも1つの抗IL-12抗体をなおコードしているヌクレオチド配列を含有する核酸分子:を包含する。もちろん、遺伝コードは当該技術分野において周知である。かくして、本発明の特異的抗IL-12抗体をコードしているそのような退化した核酸改変体を生成することは、当業者にとっては日常的に行われる。参照、例えば、Ausubeletal.,前出、そしてそのような核酸改変体は本発明に包含される。本発明の単離された核酸分子の非限定の例は、それぞれ、HCCDR1,HCCDR2,HCCDR3、LCCDR1,LCCDR2,LCCDR3、HC可変部およびLC可変部をコードしている核酸の非限定の例に対応する、配列番号:10-15を含む。その他の態様では、本発明は、命名されたクローン名およびATCC寄託番号として、それぞれに寄託されたプラスミド中に含有される核酸によってコードされているようなアミノ酸配列を有する抗IL-12抗体をコードしている単離核酸分子を提供する。本明細書において指示されるように、抗IL-12抗体をコードしている核酸を含有する本発明の核酸分子は、限定されるものではないが、それ自体で抗体フラグメントのアミノ酸配列をコードしている核酸;完全な抗体もしくはその一部分のコーディング配列:抗体、フラグメントもしくは部分、ならびに前記さらなるコーディング配列、例えば少なくとも1つのイントロンを含んでも含まなくても、限定されるものではないが、非コーディング5’および3’配列、例えば、スプライシングおよびポリアデニル化シグナル例えば-mRNAのリボソーム結合と安定化を含む、転写、mRNAプロセッシングにおいて役割を演じる転写されるが、翻訳されない配列を含む、さらなる非コーディング配列とともに、少なくとも1つのシグナルリーダーもしくは融合ペプチドのコーディング配列のようなさらなる配列のコーディング配列;さらなるアミノ酸配列、例えばさらなる機能を提供するアミノ酸配列をコードしているさらなるコーディング配列を包含してもよい。かくして、抗体をコードしている配列は、マーカー配列、例えば抗体フラグメントもしくは部分を含有する融合抗体の精製を容易にするペプチドをコードしている配列、に融合されてもよい。本明細書に記述されるようなポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド本発明は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドに対して選択的ハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を提供する。かくして、本実施態様のポリヌクレオチドは、そのようなポリヌクレオチドを含んでなる核酸を単離、検出および/または定量するために使用することができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドは、寄託ライブラリー中の部分的または全長クローンを、同定、単離または増幅するために使用されてもよい。ある実施態様では、ポリヌクレオチドは、ヒトもしくは哺乳類の核酸ライブラリーから単離されたゲノムもしくはcDNA配列であるか、またはライブラリーからのcDNAに相補的である。好ましくは、cDNAライブラリーは、少なくとも80の全長配列、好ましくは少なくとも85もしくは90の全長配列、より好ましくは少なくとも95の全長配列を含有する。cDNAライブラリーは、希有配列の表現を増強するために標準化されてもよい。低度もしくは中等度ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件は、典型的には、絶対的なものではないが、相補的配列に較べて低下した配列同一性を有する配列とともに用いられる。中等度および高度ストリンジェンシーの条件は、場合によっては、より大きい同一性の配列のために使用されてもよい。低いストリンジェンシー条件は、約70の同一性を有する配列の選択的ハイブリダイゼーションを可能にし、そしてオーソロガスもしくはパラロガス配列を同定するために使用できる。場合によっては、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書に記述されるポリヌクレオチドによってコードされている抗体の少なくとも一部分をコードしてもよい。本発明のポリヌクレオチドは、本発明の抗体をコードしているポリヌクレオチドへの選択的ハイブリダイゼーションのために使用できる核酸配列を含む。参照、例えば、Ausubel,前出;Colligan,前出、各々、引用によって本明細書に完全に組み入れられている。核酸の構築本発明の単離された核酸は、当該技術分野で周知のように、a組み換え法、b合成技術、c精製技術、またはそれらの組み合わせを用いて作成することができる。核酸は、便利には、本発明のポリヌクレオチドに付加された配列を含有する。例えば、1つ以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含有するマルチクローニング部位が、ポリヌクレオチドの単離を助けるために核酸中に挿入できる。また、翻訳可能な配列が、翻訳された本発明のポリヌクレオチドの単離を助けるために挿入されてもよい。例えば、ヘキサ-ヒスチジンマーカー配列は、本発明のタンパク質を精製する便利な手段を提供する。本発明の核酸-コーディング配列を除く-は、場合によっては、本発明のポリヌクレオチドのクローニングおよび/または発現のための、ベクター、アダプターもしくはリンカーであってもよい。付加される配列は、ポリヌクレオチドの単離を助けるため、または細胞中へのポリヌクレオチドの導入を改良するために、クローニングおよび/または発現においてそれらの機能を最適化すべく、そのようなクローニングおよび/または発現配列に付加することができる。クローニングベクター、発現ベクター、アダプターおよびリンカーの使用は、当該技術分野においては周知である。参照、例えば、Ausubel,前出;またはSambrook,前出核酸を構築する組み換え法本発明の単離した核酸組成物、例えばRNA、cDNA、ゲノムDNAまたはそのすべての組み合わせ物は、当業者には既知のあらゆる数のクローニング法を用いて生物起源から得ることができる。ある実施態様では、本発明のポリヌクレオチドにストリンジェント条件下で選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが、cDNAもしくはゲノムDNAライブラリー中の所望の配列を同定するために使用される。RNAの単離、およびcDNAおよびゲノムライブラリーの構築は、当業者には周知である。参照、例えば、Ausubel,前出;またはSambrook,前出核酸スクリーニングおよび単離方法cDNAまたはゲノムライブラリーは、本明細書に開示されるような本発明のポリヌクレオチドの配列に基づくプローブを用いてスクリーニングすることができる。プローブは、ゲノムDNAもしくはcDNA配列にハイブリダイズさせて同じか異なる生物体中の相同遺伝子を単離するために使用できる。当業者は、ハイブリダイゼーションの種々の度合いのストリンジェンシーがアッセイにおいて使用でき;そしてハイブリダイゼーションまたは洗浄媒質のいずれかがストリンジェントでもよいことを理解できる。ハイブリダイゼーションの条件がよりストリンジェントになるにつれて、生じる二重らせん形成のためには、プローブと標的間の相補性の程度がより大きくならねばならない。ストリンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、pH、およびホルムアミドのような部分変性溶媒の存在の1つ以上によって調節することができる。例えば、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、便利には、例えば、範囲0~50内のホルムアミド濃度の操作を介して反応物溶液の極性を変化させることによって変えられる。検出しうる結合に必要な相補性配列同一性の程度は、ハイブリダイゼーション媒質および/または洗浄媒質のストリンジェンシーにより変えられる。相補性の程度は、場合によっては、100、または70-100、またはそこでのすべての範囲もしくは値であってもよい。しかしながら、プローブおよびプライマーにおける小さい配列改変は、ハイブリダイゼーションおよび/または洗浄媒質のストリンジェンシーを低下させることによって補償できることを理解すべきである。RNAもしくはDNAの増幅方法は、当該技術分野において周知であり、そして本明細書に示される教示およびガイダンスに基づいて、過度の実験なしに本発明にしたがって使用できる。DNAもしくはRNA増幅の既知の方法は、限定されるものではないが、ポリメラーゼ連鎖反応PCRおよび関連増幅操作を含み参照、例えば、Mullisetal.に対する米国特許第4,683,195号、同第4,683,202号、同第4,800,159号、同第4,965,188号;Taboretal.に対する同第4,795,699号および同第4,921,794号;Innisに対する同第5,142,033号;Wilsonetal.に対する同第5,122,464号;Innisに対する同第5,091,310;Gyllenstenetal.に対する同第5,066,584号;Gelfandetal.に対する同第4,889,818号;Silverに対する同第4,994,370号;Biswasに対する同第4,766,067号;Ringoldに対する同第4,656,134号、および二本鎖DNA合成のための鋳型としての標的配列に対してアンチセンスRNAを使用するRNA媒介増幅商標名NASBAをもつ、Malekに対する米国特許第5,130,238号を含み、これらの引用文献の全内容は引用によって本明細書に組み入れられている。参照、例えば、Ausubel,前出;またはSambrook,前出例えば、ポリメラーゼ連鎖反応PCR技術は、ゲノムDNAもしくはcDNAライブラリーから直接に、本発明のポリヌクレオチドおよび関連遺伝子の配列を増幅するために使用できる。PCRおよび他のインビトロ増幅法は、また、例えば、核酸の配列決定または他の目的のために、発現されるタンパク質をコードしている核酸配列をクローン化するため、サンプル中の所望のmRNAの存在を検出するプローブとして使用する核酸を作成するために有用である。インビトロの増幅法をとおして習熟者を指導するのに十分な技術の例は、Berger,前出、Sambrook,前出およびAusubel,前出、ならびにMullis,etal.,米国特許第4,683,202号1987;およびInnis,etal.,PCRProtocolsAGuidetoMethodsandApplications,Eds.,AcademicPressInc.,SanDiego,CA1990において見いだされる。ゲノムPCR増幅のための市販のキットが当該技術分野において知られている。参照。例えば、Advantage-GCGenomicPCRKitClontech。さらに、例えば、T4遺伝子32タンパク質BoehringerMannheimが長いPCR産物の収量を改善するために使用できる。核酸を構築するための合成法また、本発明の単離した核酸は、既知の方法による直接化学合成によって作成できる参照、例えば、Ausubel,etal.,前出。化学合成は、一般に、一本鎖オリゴヌクレオチドを生成し、これが相補的配列とのハイブリダイゼーションによるか、または鋳型として一本鎖を使用するDNAポリメラーゼによる重合によって、二本鎖DNAに変換することができる。当業者は、DNAの化学合成が約100以上の塩基の配列に限定されるので、より長い配列は比較的短い配列の連結によって得られることを認識できる。組み換え発現カセット本発明は、さらに、本発明の核酸を含んでなる組み換え発現カセットを提供する。本発明の核酸配列、例えば本発明の抗体をコードしているcDNAもしくはゲノム配列は、少なくとも1つの所望される宿主細胞中に導入できる組み換え発現カセットを構築するために使用できる。組み換え発現カセットは、典型的には、意図する宿主細胞においてポリヌクレオチドの転写を指示する転写開始調節配列に操作可能に結合された本発明のポリヌクレオチドを含有する。両異種および非異種すなわち内因性のプロモーターが、本発明の核酸の発現を導くために用いることができる。ある実施態様では、プロモーター、エンハンサーもしくは他の要素として働く単離した核酸は、本発明のポリヌクレオチドの非異種形態の適当な位置上流、下流もしくはイントロン中に導入されて本発明のポリヌクレオチドの発現を上下に調節することができる。例えば、内因性プロモーターは突然変異、欠失および/または置換によってインビボもしくはインビトロで変えることができる。ベクターおよび宿主細胞また本発明は、本発明の単離した核酸を含んでいるベクター、組み換えベクターにより遺伝的に操作される宿主細胞、および当該技術分野において周知である組み換え技術による少なくとも1つの抗IL-12抗体の生産に関する。参照、例えば、各々、引用によって本明細書に完全に組み入れられているSambrook,etal.,前出:Ausubel,etal.,前出。ポリヌクレオチドは、場合によっては、宿主における増殖のために選択できるマーカーを含有するベクターに結合されてもよい。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿物のような沈殿物中か、または負荷された脂質との複合体中に導入される。ベクターがウイルスである場合、それは、適当なパッケージング細胞系を用いてインビトロでパッケージングされ、次いで宿主細胞中に形質導入できる。DNAインサートは、適当なプロモーターに操作可能に結合されなければならない。発現構築物は、さらに、転写、開始、終止のための部位、および転写領域中に、翻訳のためのリボソーム結合部位を含有する。構築物によって発現された成熟転写物のコーディング部分は、好ましくは、最初には翻訳開始コドンおよび哺乳類もしくは真核細胞発現に好適なUAAおよびUAGをもつ、翻訳されるべきmRNAの末端に適当に位置する終止コドン例えば、UAA,UGAもしくはUAGを含む。発現ベクターは、好ましいが場合によっては、少なくとも1つの選択可能なマーカーを含んでもよい。そのようなマーカーは、例えば、限定されるものではないが、真核細胞培養のためのメトトレキセートMTX、ジヒドロ葉酸レダクターゼDHFR,米国特許第4,399,216号、同第4,634,655号、同第4,956,288号、同第5,149,636号、同第5,179,017号、アンピシリン、ネオマイシンG418、ミコフェノール酸もしくはグルタミンシンテターゼGS,米国特許第5,122,464号、同第5,770,359号、同第5,827,739号抵抗遺伝子、およびE.コリE.coliおよび他の細菌または原核生物における培養のためのテトラサイクリンもしくはアンピシリン抵抗遺伝子を含む上記特許は引用によって本明細書に完全に組み入れられている。上記宿主細胞のための適当な培養基および条件は当該技術分野において既知である。適当なベクターは熟達技術者には容易に明白になる。宿主細胞中へのベクター構築物の導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEAEデキストラン媒介のトランスフェクション、陽イオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染もしくは他の既知の方法によって実施できる。そのような方法は、当該技術分野において記述されている、例えば、Sambrook,前出、Chapters1-4および16-18;Ausubel,前出、Chapters1,9,13,15,16.本発明の少なくとも1つの抗体は、融合タンパク質のような改変形態において発現され、そして分泌シグナルのみならず、また付加される異種の機能領域を含んでもよい。例えば、付加されるアミノ酸、特に電荷をもつアミノ酸の領域は、精製中、またはその後の取り扱いおよび貯蔵中、宿主細胞における安定性および持続性を改良するために抗体のN末端に付加されてもよい。また、ペプチド部分が精製を容易にするために本発明の抗体に付加されてもよい。そのような領域は、抗体もしくはその少なくとも1つのフラグメントの最終調製前に除去することができる。そのような方法は多くの標準実験室マニュアル、例えば、Sambrook,前出、Chapters17.29-17.42および18.1-18.74;Ausubel,前出、Chapters16,17および18に記述されている。当業者は、本発明のタンパク質をコードしている核酸の発現のために利用できる種々の発現系における知識を有する。あるいはまた、本発明の核酸は、本発明の抗体をコードしている内因性DNAを含有する宿主細胞において働かせる操作によってことによって宿主細胞において発現することができる。そのような方法は、引用によって本明細書に完全に組み入れられている米国特許第5,580,734号、同第5,641,670号、同第5,733,746号および同第5,733,761号において記述されるように、当該技術分野においては周知である。抗体、特定部分もしくはその改変体の生産のために有用な細胞培養の実例は哺乳類細胞である。哺乳類細胞系は、しばしば、細胞のモノレアーの形態で存在するが、また、哺乳類細胞懸濁液またはバイオリアクターも使用できる。インタクトのグリコシル化タンパク質を発現できる多数の適当な宿主細胞系が、当該技術分野において開発されており、そしてCOS-1例えば、ATCCCRL1650,COS-7例えばATCCCRL-1651,HEK293,BHK21例えばATCCCRL-10,CHO例えばATCCCRL-1610およびBSC-1例えばATCCCRL-26細胞系、Cos-7細胞,CHO細胞,hepG2細胞,P3X63Ag8.653,SP2/0-Ag14,293細胞,HeLa細胞などを含む、これらは、例えばAmericanTypeCulltureCollection,Manassas,Vawww.atcc.orgから容易に入手できる。好適な宿主細胞は、骨髄腫およびリンパ腫のようなリンパ様起源の細胞を含む。特に好適な宿主細胞は、P3X63Ag8.653細胞ATCC受託番号CRL-1580およびSP2/0-Ag14細胞ATCC受託番号CRL-1851である。特に好適な実施態様では、組み換え細胞はP3X63Ag8.653もしくはSP2/0-Ag14細胞である。これらの細胞のための発現ベクターは、1つ以上の次の発現制御配列、例えば限定されるものではないが、複製起点;プロモーター例えば、後期もしくは初期SV40プロモーター、CMVプロモーター米国特許第5,168,062号;同第5,385,839号、HSKtkプロモーター、pgkホスホグリセレートキナーゼプロモーター、EF-1αプロモーター米国特許第5,266,491号、少なくとも1つヒト免疫グロブリンプロモーター;エンハンサー、および/またはプロセッシング情報部位、例えばリボソーム結合部位、RNAスプライス部位、ポリアデニル化部位例えばSV40ラージTAgポリA付加部位、および転写ターミネーター配列、を含む。参照、例えば、Ausubel,etal.,前出;Sambrook,etal.,前出。本発明の核酸もしくはタンパク質の生産のために有用な他の細胞は既知であり、そして/または例えば、AmericanTypeCulltureCollectionCatallogueofCellLinesandHybridomaswww.atcc.orgまたは他の既知もしくは市販起源から入手できる。真核宿主細胞が用いられる場合、ポリアデニル化もしくは転写ターミネーター配列は、典型的には、ベクター中に組み込まれる。ターミネーター配列の例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル化配列である。転写物の正確なスプライシングのための配列もまた含まれてもよい。スプライシング配列の例はSV40からのVP1イントロンであるSprague,etal.,J.Virol.45:773-7811983。さらに、宿主細胞における複製を制御する遺伝子配列が、当該技術分野において知られているように、ベクター中に組み込まれてもよい。抗体の精製抗IL-12抗体は、限定されるものではないが、タンパク質A精製、硫酸アンモニウムもしくはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンもしくは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを含む、周知の方法によって組み換え細胞培養物から回収および精製することができる。高速液体クロマトグラフィーHPLCもまた精製のために使用できる。参照、例えば、Colligan,CurrentProtocolsinImmunology,またはCurrentProtocolsinProteinScience,JohnWileySons,NY,NY,1997-2001、例えばChapters1,4,6,8,9,10、各々、引用によって本明細書に完全に組み入れられている。本発明の抗体は、天然に精製される生産物、化学合成工程の生成物、および例えば、酵母、高等植物、昆虫および哺乳類細胞を含む真核生物宿主から組み換え技術によって生産された生産物を包含する。組み換え生産工程において使用される宿主により、本発明の抗体はグリコシル化されるか、またはグリコシル化されないが、グリコシル化されるのが好適である。そのような方法は、多くの標準実験室マニュアル、例えば、Sambrook,前出、Sections17.37-17.42;Ausubel,前出、Chapters10,12,13,16,18および20、Colligan,ProteinScience,前出,Chapters12-14に記述されており、すべては、引用によって本明細書に完全に組み入れられている。抗IL-12抗体本発明の単離された抗体は、本明細書においてより完全に議論されている本発明のポリヌクレオチドのいすれか1つによってコードされている抗体、またはすべての単離されるか調製された抗体を含む。好ましくは、ヒト抗体もしくは抗原結合フラグメントはヒトIL-12を結合し、それによってタンパク質の少なくとも1つの生物活性を部分的もしくは実質的に中和する。少なくとも1つのIL-12タンパク質もしくはフラグメントの少なくとも1つの生物活性を部分的もしくは好ましくは実質的に中和する抗体、または特定部分もしくはその改変体は、タンパク質もしくはフラグメントを結合し、それによって、IL-12受容体へのIL-12の結合を介してか、または他のIL-12依存性もしくは介在メカニズムを介して媒介される活性を抑制する。本明細書で使用されるように、用語中和抗体は、IL-12に依存する活性を、アッセイに応じて約20-120、好ましくは少なくとも約10,20,30,40,50,55,60,65,70,75,80,85,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100またはそれ以上抑制できる抗体を指す。IL-12に依存する活性を抑制する抗IL-12抗体の能力は、好ましくは、本明細書に記述され、そして/または当該技術分野において既知のように、少なくとも1つの適当なIL-12タンパク質もしくは受容体アッセイによって調査される。本発明のヒト抗体は、いずれかのクラスIgG,IgA,IgM,IgE,IgDなどまたはイソタイプに属し、そしてκもしくはλ軽鎖を含有してもよい。1つの実施態様では、ヒト抗体は、例えば、少なくとも1つのイソタイプ、IgG1、IgG2、IgG3もしくはIgG4におけるIgG重鎖もしくは特定フラグメントを含有する。このタイプの抗体は、本明細書に記述され、そして/または当該技術分野において既知のように、少なくとも1つのヒト軽鎖例えば、IgG,IgAおよびIgM例えば、γ1,γ2,γ3,γ4トランスジーンを含んでなるトランスジェニックマウスもしくは他のトランスジェニック非ヒト哺乳類を用いることによって調製することができる。その他の実施態様では、抗ヒトIL-12ヒト抗体は、IgG1重鎖およびIgG1軽鎖を含有する。本発明の少なくとも1つの抗体は、少なくとも1つのIL-12タンパク質、サブユニット、フラグメント、部分またはそれらのすべての組み合わせ物に特異的な少なくとも1つの特定のエピトープを結合する。少なくとも1つのエピトープは、該タンパク質の少なくとも1つの部分を含有する少なくとも1つの抗体結合領域を含有することができ、このエピトープは、好ましくは、該タンパク質の少なくとも1つの細胞外、可溶性、親水性の、外部もしくは細胞質部分を含んでなる。少なくとも1つの特定エピトープは、配列番号:9の、少なくとも1-3アミノ酸から隣接するアミノ酸の全特定部分までの、少なくとも1つのアミノ酸配列のすべての組み合わせ物を含有する。一般に、本発明のヒト抗体もしくは抗原結合フラグメントは、少なくとも1つの重鎖可変部の少なくとも1つのヒト相補性決定部位CDR1、CDR2およびCDR3もしくは改変体および少なくとも1つの軽鎖可変部の少なくとも1つのヒト相補性決定部位CDR1、CDR2およびCDR3もしくは改変体を含有する抗原結合領域を含有する。非限定の例として、抗体または抗原結合部分もしくは改変体は、配列番号:3のアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖CDR3および/または配列番号:6のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を含有してもよい。特別な実施態様では、抗体または抗原結合フラグメントは、対応するCDR1,2および/または3のアミノ酸配列例えば、配列番号:1,2および/または3を有する少なくとも1つの重鎖CDRすなわち、CDR1,CDR2および/またはCDR3の少なくとも一部分を含有する抗原結合領域を有してもよい。その他の特別な実施態様では、抗体または抗原結合部分もしくは改変体は、対応するCDR1,2および/または3のアミノ酸配列例えば、配列番号:4,5および/または6を有する少なくとも1つの軽鎖CDRすなわち、CDR1,CDR2および/またはCDR3の少なくとも一部分を含有する抗原結合領域を有してもよい。好適な実施態様では、抗体または抗原結合フラグメントの3種の重鎖CDRおよび3種の軽鎖CDRは、mAb12B75,C340、または本明細書に記述されるすべての他のものの少なくとも1つの対応するCDRのアミノ酸配列を有する。そのような抗体は、慣用の技術を用いて抗体の種々の部分例えば、CDR、枠組み構造を一緒に化学的に結合することによって、組み換えDNA工学の慣用の技術用いて抗体をコードしている1つ以上の核酸分子を調製し、そして発現させることによって、またはすべての他の適当な方法によって作成することができる。抗IL-12抗体は、一定のアミノ酸配列を有する重鎖もしくは軽鎖可変部の少なくとも1つを含有する。例えば、好適な実施態様では、抗IL-12抗体は、場合によっては、配列番号:7のアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖可変部および/または場合によっては、配列番号:8のアミノ酸配列を有する少なくとも1つの軽鎖可変部の少なくとも1つを含有する。ヒトIL-12に結合し、そして一定の重鎖もしくは軽鎖可変部を含有する抗体は、適当な方法、例えば、当該技術分野において既知であり、そして/または本明細書に記述されるように、ファージディスプレーKatsube,Y.,etal.,IntJMol.Med,15:863-8681998またはトランスジェニック動物を用いる方法を使用して作成することができる。例えば、機能的に再配置されたヒト免疫グロブリン重鎖トランスジーンおよび機能的再配置を受けることができるヒト免疫グロブリン軽鎖座からのDNAを含有するトランスジーンを含んでなる、トランスジェニックマウスは、ヒトIL-12またはそのフラグメントにより免疫化されて抗体の産生を惹起することができる。所望ならば、抗体産生細胞が単離され、そしてハイブリドーマもしくは他の不死化された抗体産生細胞が、本明細書に記述され、そして/または当該技術分野において既知のように、作成することができる。あるいはまた、抗体、特定部分もしくは改変体は、適当な宿主細胞においてコーディング核酸もしくはその部分を用いて発現することができる。また本発明は、本明細書に記述されるアミノ酸配列と実質的に同じである配列においてアミノ酸を含んでなる抗体、抗原結合フラグメント、免疫グロブリン鎖およびCDRに関する。好ましくは、そのような抗体もしくは抗原結合フラグメントおよびそのような鎖もしくはCDRを含んでなる抗体は、高い親和性例えば、約109M未満またはそれに等しいKDによりヒトIL-12を結合することができる。本明細書に記述される配列と実質的に同じであるアミノ酸配列は、同類アミノ酸置換、ならびにアミノ酸欠失および/または挿入を含んでなる配列を含む。同類アミノ酸置換は、第1のアミノ酸の性質に類似する化学的および/または物理的性質例えば。電荷、構造、極性、疎水性、親水性を有する第2のアミノ酸による第1のアミノ酸の置換を指す。同類置換は、次のグループ内の1つのアミノ酸のその他による置換を含む:リジンK、アルギニンRおよびヒスチジンH;アスパラギン酸Dおよびグルタミン酸E;アスパラギンN、グルタミンQ、セリンS、スレオニンT、チロシンY、K,R,H,DおよびE;アラニンA、バリンV、ロイシンL、イソロイシンI,プロリンP,フェニルアラニンF,トリプトファンW,メチオニンM,システインCおよびグリシンG;F,WおよびY;C,SおよびT。アミノ酸コード本発明の抗IL-12抗体を形成するアミノ酸は、しばしば短縮される。アミノ酸の指定は、当該技術分野においてよく理解されているように、その単一の文字コード、その3文字コード、名称、または3ヌクレオチドコドンによってアミノ酸を指名することによって示すことができる参照、Alberts,B.,etal.,MolecularBiologyofTheCell,ThirdEd.,GarlandPublishing,Inc.,NewYork,1994:本発明の抗IL-12抗体は、本明細書で特定するように、いずれの自然の変異もしくはヒトの操作からの1つ以上のアミノ酸置換、欠失もしくは付加を含んでもよい。もちろん、当業者は、前記のものを含む多くのファクターに応じて、多数のアミノ酸置換を作成できる。一般的に言えば、すべての与えられた抗IL-12Ig由来のタンパク質、フラグメントもしくは改変体についてのアミノ酸置換、挿入もしくは欠失の数は、本明細書で特定するように、40,30,20,19,18,17,16,15,14,13,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1以下、例えば1~30またはすべてのその中の範囲もしくは値ではない。機能のために必須である本発明の抗IL-12抗体中のアミノ酸は、当該技術分野において既知の方法、例えば部位特異的変異誘発もしくはアラニンスキャニング変異誘発によって同定することができる例えば、Ausbel,前出,Chapters8,15,;CunninghamandWells,Science244:1081-10851989。後者の操作は、分子中の残渣毎に単一のアラニン変異を導入する。得られる変異分子は、次に、生物学的活性、例えば限定されるものではないが、少なくとも1つのIL-12中和活性について試験される。また、抗体結合のために決定的である部位は、構造解析、例えば結晶化、核磁気共鳴もしくはフォトアフィニティーラベリングによって同定することもできるSmith,etal.,J.Mol.Biol.224:899-9041992およびdeVos,etal.,Science255:306-3121992。本発明の抗IL-12抗体は、限定されるものではないが、配列番号:1,2,3,4,5,6の少なくとも1つの隣接するアミノ酸の5~全部から選ばれる少なくとも1つの部分、配列または組み合わせ物を含んでもよい。本発明のIL-12抗体もしくは特定部分もしくは改変体は、限定されるものではないが、少なくとも3-5個の配列番号:1の隣接するアミノ酸、5-17個の配列番号:2の隣接するアミノ酸、5-10個の配列番号:3の隣接するアミノ酸、5-11個の配列番号:4の隣接するアミノ酸、5-7個の配列番号:5の隣接するアミノ酸、5-9個の配列番号:6の隣接するアミノ酸;配列番号:7のLeu21,Lys76,Met83,Ser85から選ばれる少なくとも1つの部分、配列もしくは組み合わせ物を含んでもよい。さらに、抗IL-12抗体は、場合によっては、配列番号:1,2,3,4,5,6,7もしくは8の少なくとも1つの5,17,10,11,7,9,119もしくは108個の隣接するアミノ酸の70-100の少なくとも1つのポリペプチドを含有してもよい。1つの実施態様では、免疫グロブリンまたはその部分例えば可変部、CDRアミノ酸配列は、配列番号:7,8の少なくとも1つの対応する鎖のアミノ酸配列に対して約70-100同一性例えば、70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100またはその中のすべての範囲もしくは値を有する。例えば、軽鎖可変部のアミノ酸配列は、配列番号:8の配列と比較することができるし、また重鎖CDR3のアミノ酸配列は、配列番号:3と比較することができる。好ましくは、70-100アミノ酸同一性すなわち、90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100またはその中のすべての範囲もしくは値は、当該技術分野において既知である適当なコンピューターアルゴリズムを用いて決定される。典型的な重鎖および軽鎖可変部配列は、配列番号:7と8において提供される。本発明の抗体、またはその特定改変体は、本発明の抗体からの隣接するアミノ酸残基のいかなる数をも含有でき、この場合、その数は、抗IL-12抗体における隣接する残基数の10-100からなる整数群から選ばれる。場合によっては、この隣接するアミノ酸のサブシーケンスsubsequenceは、長さにおいて少なくとも約10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,130,140,150,160,170,180,190,200,210,220,230,240,250個もしくはそれ以上のアミノ酸、またはその中のすべての範囲もしくは値である。さらに、そのようなサブシーケンスの数は、1~20からなる群、例えば少なくとも2,3,4もしくは5から選ばれるすべての整数であってもよい。当業者が評価できるように、本発明は、本発明の少なくとも1つの生物学的に活性な抗体を含む。生物学的に活性な抗体は、本来の非合成の、内因性のまたは関連のおよび既知の抗体の活性の少なくとも20,30もしくは40、好ましくは少なくとも50,60もしくは70、そしてもっとも好ましくは少なくとも80,90もしくは95-1000の比活性を有する。酵素活性および基質特異性の測定値をアッセイおよび定量する方法は当業者にとって周知である。その他の態様では、本発明は、有機部分の共有結合によって改変される、本明細書で記述されるようなヒト抗体および抗原結合フラグメントに関する。そのような改変は、改良された薬物動態的性質例えば、増大されたインビボの血清半減期をもつ抗体もしくは抗原結合フラグメントを作成することができる。有機部分は、直鎖もしくは分枝親水性重合基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基であってもよい。特別な実施態様では、親水性重合基は、分子量約800~約120,000ダルトンを有し、そしてポリアルカングリコール例えばポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコールPPG、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマーもしくはポリビニルピロリドンであってもよく、そして脂肪酸もしくは脂肪酸エステル基は、約8~約40個の炭素原子を含んでもよい。本発明の改変された抗体および抗原結合フラグメントは、抗体に直接または間接に共有結合される1つ以上の有機部分を含有することができる。本発明の抗体もしくは抗原結合フラグメントに結合される各有機部分は、独立して、親水性重合基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基であってもよい。本明細書に使用されるような、用語脂肪酸は、モノカルボン酸およびジカルボン酸を包含する。本明細書で使用されるような用語親水性重合基は、オクタン中よりも水中に可溶である有機ポリマーを指す。例えば、ポリリジンはオクタン中よりも水中に可溶である。かくして、ポリリジンの共有結合によって改変された抗体は本発明によって包含される。本発明の抗体を改変するために適当な親水性ポリマーは、直鎖でも分枝でもよく、そして例えば、ポリアルカングリコール例えばPEG、モノメトキシ-ポリエチレングリコールmPEG、PPGなど、炭水化物例えばデキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など、親水性アミノ酸のポリマー例えば、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など、ポリアルカンオキシド例えばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなどおよびポリビニルピロリドンを含む。好ましくは、本発明の抗体を改変する親水性ポリマーは、別々の分子実体として分子量約800~約150,000ダルトンを有する。例えば、PEG5000およびPEG20,000下付の文字はダルトンでのポリマーの平均分子量であるが使用できる。親水性ポリマー基は、1~約6個のアルキル、脂肪酸もしくは脂肪酸エステル基により置換できる。脂肪酸もしくは脂肪酸エステル基により置換される親水性ポリマーは、適当な方法を用いて生成することができる。例えば、アミン基を含んでなるポリマーは、脂肪酸もしくは脂肪酸エステルのカルボキシレ-トに結合でき、そして脂肪酸もしくは脂肪酸エステルにおける活性化したカルボキシレ-ト例えば、N,N,-カルボニルジイミダゾールにより活性化されるがポリマー上のヒドロキシル基に結合することができる。本発明の抗体を改変するために適当な脂肪酸もしくは脂肪酸エステルは、飽和されても、または1つ以上の不飽和単位を有してもよい。本発明の抗体を改変するために適当である脂肪酸は、例えば、n-ドデカノアートC13,ラウレート、n-テトラデカノエートC14,ミリステート、n-オクタデカノエートC18,ステアレート、n-エイコサノエートC20,アラキデート、n-ドコサノエートC23,ベヘネート、n-トリアコンタノエートC30、n-テトラアコンタノエートC40、シス-Δ9-オクタデカノエートC18,オレエート、全シス-Δ5,8,11,14-エイコサテトラエノエートC20,アラキドネート、オクタン二酸。テトラデカン二酸、オクタデカン二酸、ドコサン二酸などを含む。適当な脂肪酸エステルは、直鎖もしくは分枝低級アルキル基を含有するジカルボン酸のモノエステルを含む。低級アルキル基は、1~約12、好ましくは1~約6個の炭素原子を含有してもよい。改変したヒト抗体および抗原結合フラグメントは、適当な方法を用いて、例えば1種以上の改変剤modifyingagentと反応させることによって作成することができる。本明細書で使用される用語改変剤は、活性化基を含む適当な有機基例えば親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステルを指す。活性化基は、適当な条件下で、第2の化学基と反応でき、それによって改変剤と第2の化学基の間に共有結合を形成できる化学部分もしくは官能基である。例えば、アミン反応性活性化基は、求電子性基、例えばトシレート、メシレート、ハロクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、N-ヒドロキシスクシンイミヂルエステルNHSなどを含む。チオールと反応できる活性化基は、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、5-チオ-2-ニトロ安息香酸チオールTNB-チオールなどを含む。アルデヒド官能基は、アミン-もしくはヒドラジド-含有分子に結合することができ、そしてアジド基は、三価亜リン酸基と反応してホスホロアミデートもしくはホスホロイミド結合を形成できる。分子中に活性化基を導入する適当な方法は、当該技術分野において既知である参照、例えばHermanson,G.T.,BioconjugateTechniques,AcademicPress:Sangiego,CA1996。活性化基は、有機基例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステルに直接に、またはリンカー部分、例えば、1つ以上の炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄のようなヘテロ原子によって置換されてもよい二価のC1-C12基をとおして結合することができる。適当なリンカー部分は、例えば、テトラエチレングリコール、-CH23-,-NH-CH26-NH-,-CH23-NH-および-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-を含む。リンカー部分を含有する改変剤は、例えば、モノ-Boc-アルキルジアミン例えばモノ-Boc-エチレンジアミン、モノ-Boc-ジアミノヘキサンを1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCと反応させて遊離アミノと脂肪酸カルボキシレートとの間にアミド結合を形成させることによって生成できる。Boc保護基は、前記その他のカルボキシレートに結合できる第1級アミンを露出させるためにトリフルオロ酢酸TFAとの処理によって生成物から除去できるか、または無水マレイン酸と反応させ、そして得られる生成物を環化して脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成できる。参照、例えば、Tompson,etal.,WO92/16221、この全ては引用によって本明細書に組み入れられている。本発明の改変抗体は、ヒト抗体もしくは抗原結合フラグメントを改変剤と反応させることによって作成できる。例えば、有機部分は、アミン反応性改変剤、例えばPEGのNHSエステルを用いることによって非部位特異的方式で抗体に結合させることができる。また、改変ヒト抗体もしくは抗原結合フラグメントは、抗体もしくは抗原結合フラグメントのジスルフィド結合例えば、鎖内のジスルフィド結合を還元することによって作成されてもよい。還元された抗体もしくは抗原結合フラグメントは、次に、チオール反応性改変剤と反応して本発明の改変抗体を生成する。本発明の抗体の特異的部位に結合される有機部分を含んでなる改変ヒト抗体および抗原結合フラグメントは、適当な方法、例えば逆タンパク質分解Fischetal.,BioconjugateChem.,3:147-1531992;Werlenetal.,BioconjugateChem.,5:411-4171994;Kumaranetal.,ProteinSci.610:2233-22411997;Itohetal.,Bioorg.Chem.,241:56-681996;Biotechnol.Bioeng.,564:456-4631997、およびHermanson,G.T.,BioconjugateTechniques,AcademicPress:Sangiego,CA1996に記述される方法を用いて作成されてもよい。抗IL-12Ig誘導タンパク質組成物に対する抗イディオタイプ抗体モノクローナルまたはキメラ抗IL-12抗体に加えて、本発明は、また、そのような本発明の抗体に特異的な抗イディオタイプ抗Id抗体に対向される。抗Id抗体は、一般にその他の抗体の抗原結合領域に関わる独特な決定基を認識する抗体である。抗Idは、Id抗体の起源と同じ種および遺伝子型の動物例えばマウス株を、抗体またはそのCDR含有領域により免疫化することによって作成できる。免疫化した動物は、免疫化抗体のイディオタイプ決定基を認識し、そして応答でき、そして抗Id抗体を産生する。また、抗Id抗体は、まだその他の動物において免疫応答を惹起する免疫原として使用されてもよく、そしていわゆる抗-抗Id抗体を産生する。抗IL-12Ig由来タンパク質組成物また本発明は、天然に存在しない組成物、混合物もしくは形態において提供される、本明細書に記述され、そして/または当該技術分野において既知であるように、それの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つまたはそれ以上の抗IL-12抗体を含んでなる少なくとも1つの抗IL-12抗体組成物を提供する。そのような組成物は、配列番号:1,2,3,4,5,6,7もしくは8の隣接するアミノ酸の70-100からなる群から選ばれる抗IL-12抗体アミノ酸配列、またはその特定フラグメント、ドメインもしくは改変体の、少なくとも1つもしくは2つの全長、C-および/またはN末端の欠落した改変体、ドメイン、フラグメントもしくは特定改変体を含んでなる天然に存在しない組成物を含有する。好適な抗IL-12由来タンパク質、フラグメントもしくは改変体組成物は、配列番号:1,2,3,4,5,6の70-100の抗IL-12抗体配列、またはその特定フラグメント、ドメインもしくは改変体の、少なくとも1つのCDR含有部分としての少なくとも1つもしくは2つの全長、フラグメント。ドメインもしくは改変体を含む。さらなる好適な組成物は、配列番号:1,2,3,4,5,6の70-100、または特定フラグメント、ドメインもしくはその改変体の、少なくとも1つの40-99を含有する。そのような組成物のパーセンテージは、当該技術分野において既知であり、そして/または本明細書に記述されるように、重量、容量、濃度、質量モル濃度、または液体もしくは乾物溶液、混合液、懸濁液、乳濁液もしくはコロイドとしての質量モル濃度による。さらに、本発明の抗IL-12抗体組成物は、そのような緩和、処置もしくは治療の必要な細胞、組織、臓器、動物もしくは患者に対する少なくとも1つの抗IL-12抗体を含んでなるすべての適当な、そして有効な量の組成物もしくは製薬組成物の少なくとも1つを含有し、場合によってはさらに、少なくとも1つのTNFアンタゴニスト例えば、限定されるものではないが、TNF抗体フラグメント、TNF受容体もしくはフラグメント、その融合タンパク質、または小分子TNFアンタゴニスト、抗リウマチ性例えば、メトトレキセート、アウラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、チオマレイン酸金ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサルジン、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬NSAID、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局部麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物剤例えば、アミノグリコシド、抗カビ剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤、カルバペネム、セファロスポリン、フルオルキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルフォンアミド、テトラサイクリン、その他の抗微生物剤、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養剤、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、鎮吐薬、抗潰瘍薬、緩下薬、抗凝血薬、エリトロポイエチン例えば、エポエチンα、フィルグラスチン例えば、G-CSF、ノイポゲン、サルグラモスチンGM-CSF、ロイキン、免疫感作薬、免疫グロブリン、免疫抑制剤例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、成長ホルモン、ホルモン代用薬、エストロゲン受容体モジュレーター、散瞳薬、毛様筋麻酔薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂インヒビター、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠薬、交感神経興奮薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエンインヒビター、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくは類似体、ドルナーゼαプルモザイム、サイトカインもしくはサイトカインアンタゴニストから選ばれる少なくとも1つを含有することができる。そのようなサイトカインの非限定例は、限定されるものではないが、IL-1~IL-23のいずれをも含む。適当な用量は当該技術分野において周知である。参照、例えば、Wellsetal.,eds.,PharmacotherapyHandbook,2ndEdition,AppletonandLange,Stamford,CT200;PDRPharmacopoeia,TarasconPocketPharmacopoeia2000,DeluxeEdition,TarasconPublishing,LomaLinda,CA2000、これらの各々は引用によって本明細書に完全に組み入れられている。また、そのような抗がんもしくは抗感染薬は、本発明の少なくとも1つの抗体と組み合わされ、結合され、同時製剤化または同時投与される毒素分子を含む。毒素は、場合によっては、病変細胞もしくは組織を選択的に殺傷するために働くことができる。病変細胞は、がんもしくは他の細胞であってもよい。そのような毒素は、限定されるものではないが、例えば、リシン、ジフテリア毒素、蛇毒または細菌毒素の少なくとも1つから選ばれる、毒素の少なくとも1つの機能的細胞毒性ドメインを含んでなる、精製もしくは組み換え毒素もしくは毒素フラグメントであってもよい。また、用語毒素は、死をもたらすことがある毒素ショックを含む、ヒトおよび他の哺乳類においてあらゆる病状を惹起するかもしれないすべての天然に存在する、変異または組み換えの細菌もしくはウイルスによって生産されるエンドトキシンおよびエキソトキシンの両方を含む。そのような毒素は、限定されるものではないが、エンテロトキシン生成E.コリE.coli熱不安定性エンテロトキシンLT、熱安定性エンテロトキシンST、シゲラShigella細胞毒、エアロモナスAeromonasエンテロトキシン、毒素ショック症候群トキシン-1TSST-1、ブドウ球菌エンテロトキシンASEA、BSEBもしくはCSEC、連鎖球菌エンテロトキシンなどを含んでもよい。そのような細菌は、限定されるものではないが、エンテロトキシン生成E.コリETEC、腸出血性E.コリ例えば、血清型0157:H7の菌株の種、スタフィロコッカス種例えば、スタフィロコッカスアウレウスStaphylococcusaureus、スタフィロコッカスピオゲネスStaphylococcuspyogenes、シゲラ種例えば、シゲラディゼンテリアShigelladysenteriae、シゲラフレキセネリShigellaflexneri、シゲラボイディイShigellaboydiiおよびシゲラソネイShigellasonnei、サルモネラ種例えば、サルモネラティフィSalmonellatyphi、サルモネラコレラ-スイスSalmonellacholera-suis、サルモネラエンテリチヂスSalmonellaenteritidis、クロストリジウム種例えば、クロストリジウムパーフリンジェンスClostridiumperfringens、クロストリジウムジフィシレClostridiumdificile、クロストリジウムボツリナムClostridiumbotulinum、カンフロバクター種例えば、カンフロバクタージェジュニCamphlobacterjejuni、カンフロバクターフェタスCamphlobacterfetus、ヘリオバクター種例えば、ヘリオバクターピロリHeliobacterpylori、エアロモナス種例えば、エアロモナスソブリアAeromonassobria、エアロモナスヒドロフィラAeromonashydrophila、エアロモナスカビアエAeromonascaviae、プレイソモナスシゲロイデスPleisomonasshigelloides,イエルジナエンテロコリチカYersinaenterocolitica、ビブリオ種例えば、ビブリオコレラエVibriocholerae、ビブリオパラヘモリチカスVibrioparahemolyticus、クレブジーラKlebsiella種、シュードモナスエルギノサPseudomonasaeruginosa、および連鎖球菌Streptococciの菌株を含む。参照、例えば、Stein,ed.,INTERNALMEDICINE,3rded.,pp1-13,Little,BrownandCo.,Boston,1990;Evansetal.,eds.,BacterialInfectionsofHumans:EpidemiologyandControl,2d.Ed.,pp239-254,PlenumMedicalBookCo.,NewYork1991;Mandelletal.,PrinciplesandPtacticeofInfectiousDiseases,3d.Ed.,ChurchillLivingstone,NewYork1990;Berkowetal,eds.,THeMerckMannual,16thedition,MerckandCo.,Rahway,N.J.,1992;Woodetal.,FEMSMicrobiologyImmunology,76:121-1341991;Marracketal.,Science,248:705-7111990、これらの引用文献の内容は、引用によって本明細書に完全に組み入れられている。さらに、本発明の抗IL-12抗体化合物、組成物もしくは組み合わせ物は、すべての適当な補助剤、例えば限定されるものではないが、希釈剤、結合剤、安定剤、バッファー、塩類、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどの少なくとも1つを含有してもよい。製薬的に許容しうる補助剤が好適である。そのような無菌溶液の非限定例および製造方法は、当該技術分野、例えば限定されるものではないが、Gennaro,Ed.,Remington’sPharmaceuticalScience,18thEdition,MackPublishingCo.Easton,PA1990において周知である。当該技術分野において周知であり、また本明細書に記述されるように、抗IL-12抗体、フラグメントもしくは改変組成物の投与方式、溶解度および/または安定性に適している製薬的に許容しうるキャリヤーは、日常的に選択することができる。本組成物において有用な製薬賦形剤および添加物は、限定されるものではないが、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質および炭水化物例えば、単糖類、二、三、四およびオリゴ糖類を含む糖類;誘導糖、例えばアルヂトール、アルドン酸、エステル化糖など;および多糖類または糖ポリマーを含み、これらは、単独に、または単独もしくは組み合わせて含有する組み合わせて物中に1-99.99重量または容量存在してもよい。代表的なタンパク質賦形剤は、血清アルブミン、例えばヒト血清アルブミンHSA、組み換えヒトアルブミンrHA、ゼラチン、カゼインなどを含む。代表的なアミノ酸/抗体成分、これらはまた緩衝能力において機能できるが、これらは、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、などを含む。1つの好適なアミノ酸はグリシンである。本発明における使用に適当な炭水化物賦形剤は、例えば、単糖類、例えばフルクトース、マルトース、がラクトース、グルコース、D-マンノース、ソルボースなど;二糖類、例えばラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなど;多糖類、例えばラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、澱粉など;およびアルジトール、例えばマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトールグルシトール、ミオイノシトールなどを含む。本発明における使用のために好適な炭水化物賦形剤は、マンニトール、トレハロースおよびラフィノースである。また、抗IL-12抗体組成物は、バッファーまたはpH調整剤を含んでもよく;典型的なバッファーは有機酸もしくは塩基から調製される塩である。代表的なバッファーは、有機酸塩、例えばクエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸もしくはフタル酸;トリス、トロメタミン塩酸もしくはリン酸バッファーを含む。本組成物における使用のための好適なバッファーは、クエン酸塩のような有機酸塩である。さらに、本発明の抗IL-12抗体組成物は、高分子賦形剤/添加物、例えばポリビニルピロリドン、フィコール重合糖、デキストレート例えば、シクロデキストリン、例えば2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、芳香剤、抗微生物剤、甘味剤、抗酸化剤、界面活性剤例えば、ポリソルベート、例えばTWEEN20およびTWEEN80、脂質例えば、リン脂質、脂肪酸、ステロイド例えば、コレステロールおよびキレート剤例えばEDTAを含んでもよい。本発明による抗IL-12抗体、部分もしくは改変体組成物における使用のために適当なこれらおよびさらなる既知の製薬賦形剤および/または添加物は、当該技術分野、例えば、Remington:TheSciencePracticeofPharmacy,19thed.,WilliamsWilliams,1995およびthePhysician’sDeskReference,52thed.,MedicalEconomics,Montvale,NJ1998において列挙されているように既知であり、これらの開示は引用によって本明細書に完全に組み入れられている。好適なキャリヤーもしくは賦形材料は炭水化物例えば、糖類およびアルジトールおよびバッファー例えばクエン酸塩もしくは高分子剤である。製剤先に指摘したように、本発明は、安定な製剤を提供するが、これは、製薬的に許容しうる製剤中に少なくとも1つの抗IL-12抗体を含んでなる、好ましくは、食塩水もしくは選ばれた塩を含むリン酸バッファー、ならびに医薬もしくは獣医薬用途のために適当な保存剤ならびに多用途保存製剤を含有する保存溶液および製剤である。保存製剤は、水性希釈剤中、少なくとも1つの既知であるか、または場合によっては、少なくとも1つのフェノール、m-クレゾール、p-クレゾール、o-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム例えば6水和物、アルキルパラベンメチル、エチル、プロピル、ブチルなど、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、またはそれらの混合物から選ばれる保存剤を含有する。当該技術分野において既知であるように、0.001-5またはその中のすべての範囲もしくは値、例えば限定されるものではないが、0.001,0.003,0.005,0.009,0.01,0.02.0.03,0.05,0.09,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,1.9,2.0,2.1,2.2,2.3,2.4,2.5,2.6,2.7,2.8,2.9,3.0,3.1,3.2,3.3,3.4,3.5,3.6,3.7,3.8,3.9,4.0,4.3,4.5,4.6,4.7,4.8,4.9またはその中のすべての範囲もしくは値のような、いかなる適当な濃度または混合液も使用することができる。非限定の例は、保存剤無添加、0.1-2m-クレゾール例えば、0.2,0.3,0.4,0.5,0.9,1.0、0.1-3ベンジルアルコール例えば、0.5,0.9,1.1,1.5,1.9,2.0,2.5、0.001-0.5チメロサール例えば、0.005,0.01、0.001-2.0フェノール例えば、0.05,0.25,0.28,0.5,0.9,1.0、0.0005-1.0アルキルパラベン例えば、0.00075,0.0009,0.001,0.002,0.005,0.0075,0.009,0.01,0.02,0.05,0.075,0.09,0.1,0.2,0.3,0.5,0.75,0.9,1.0などを含む。先に指摘したように、本発明は、包装材および場合によっては希釈剤中に、前記バッファーおよび/または保存剤とともに少なくとも1つの抗IL-12抗体の溶液を含んでなる少なくとも1つのバイアルを含んでなる、製品を提供するが、この場合、該包装材は、そのような溶液が、期間1,2,3,4,5,6,9,12,18,20,24,30,36,40,48,54,60,66,72時間またはそれ以上にわたって維持できることを示すラベルを含有する。さらに、本発明は、包装材、凍結乾燥した少なくとも1つの抗IL-12抗体を含有する第1のバイアル、および前記バッファーもしくは保存剤の水性希釈剤を含有する第2のバイアルを含んでなる製品を含むが、この場合、該包装材は、水性希釈剤中に少なくとも1つの抗IL-12抗体を戻して、期間24時間またはそれ以上にわたって維持できる溶液を形成するよう患者に指示するラベルを含有する。本発明により使用される少なくとも1つの抗IL-12抗体は、本明細書に記述されているかまたは当該技術分野において既知であるように、哺乳類細胞もしくはトランスジェニック調製物からを含む、組み換え手段によって作成されてもよく、または他の生物起源から精製されてもよい。本発明の生産物における少なくとも1つの抗IL-12抗体の範囲は、湿潤/乾燥系であれば、濃度約1.0μg/ml~約1000mg/mlを再構成により得る量を含むが、より低いおよびより高い濃度が操作可能であり、そして意図する送達媒体に依存し、例えば、液状製剤は、経皮パッチ、肺、経粘膜、または浸透もしくはミクロポンプ法とは異なる。好ましくは、水性希釈剤は、場合によってはさらに、製薬的に許容しうる保存剤を含む。好適な保存剤は、フェノール、m-クレゾール、p-クレゾール、o-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベンメチル、エチル、プロピル、ブチルなど、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、またはそれらの混合物からなる群から選ばれる保存剤を含む。製剤において使用される保存剤の濃度は、抗微生物効果を得るのに十分な濃度である。そのような濃度は選ばれる保存剤に依存し、そして当業者によって容易に決定される。他の賦形剤、例えば、等張剤、バッファー、抗酸化剤、保存増強剤は、場合によってはそして好ましくは、希釈剤に添加することができる。等張剤、例えばグリセリンは、通常、既知濃度において使用される。生理学的に許容しうるバッファーは、好ましくは、改良されたpH調節を与えるために添加される。製剤は、広範囲のpH、例えば約pH4~約pH10、そして好適な範囲pH5~pH9、もっとも好適な範囲約6.0~約8.0にわたることができる。好ましくは、本発明の製剤は、pH約6.8~約7.8を有する。好適なバッファーは、リン酸バッファー、もっとも好ましくは、リン酸ナトリウム、特にはリン酸塩緩衝化生理的食塩水PBSを含む。他の添加物、例えば、Tween20ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート、Tween40ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテート、Tween80ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート、PluronicF68ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン。ブロックコポリマーおよびPEGポリエチレングリコールまたは非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート20もしくは80またはポロキサマー184もしくは188、PluronicRpolyls、他のブロックコポリマーのような製薬的に許容しうる可溶化剤、およびEDTAおよびEGTAのようなキレーターが、場合によっては凝集を低下させるために製剤または組成物に添加されてもよい。これらの添加物は、ポンプもしくはプラスチック容器が製剤を投与するために使用される場合には、特に有用である。製薬的に許容しうる界面活性剤の存在は、タンパク質の凝集する傾向を軽減する。本発明の製剤は、少なくとも1つの抗IL-12抗体およびフェノール、m-クレゾール、p-クレゾール、o-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベンメチル、エチル、プロピル、ブチルなど、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、またはそれらの混合物からなる群から選ばれる保存剤を、水性希釈剤中で混合することを含む工程によって作成することができる。少なくとも1つの抗IL-12抗体および保存剤を水性希釈剤中で混合することは、慣用の溶解および混合操作を用いて実施される。適当な製剤を作成するために、例えば、バッファー溶液中測定された量の少なくとも1つの抗IL-12抗体が、所望の濃度においてタンパク質および保存剤を与えるのに十分な量において、バッファー溶液中で所望の保存剤と合わされる。この方法の変法は、当業者によって理解できるであろう。例えば、さらなる添加物が使用されても、成分が添加される順序、製剤が作成される温度およびpHは、使用される投与の濃度および手段について最適化できるすべてのファクターである。特許請求される製剤は、澄明溶液として、あるいは水性希釈剤中、水、保存剤および/または賦形剤excipient、好ましくはリン酸バッファーおよび/または生理食塩水および選ばれた塩を含有する第2のバイアルを用いて再構成される凍結乾燥した少なくとも1つの抗IL-12抗体のバイアルを含んでなる2本のバイアルとして患者に提供することができる。単一の溶液バイアルでも、また再構成を要する2本のバイアルであっても、いずれも複数回反復使用することができ、そして1回もしくは複数回の患者の治療周期のために満足させることができ、かくして、現在得られるよりも一層便利な治療処方を提供できる。本特許請求される製品は、24時間近く、またはそれ以上の期間にわたって投与のために有用である。したがって、本特許請求される製品は、患者に対して有意な恩恵を与える。本発明の製剤は、場合によっては、温度約2~約40°Cにおいて安全に貯蔵でき、そして長期間タンパク質の生物学的活性を保持できるので、溶液が期間6,12,18,24,36,48,72もしくは96時間またはそれ以上にわたって維持でき、そして/または使用できることを示す包装ラベルを可能にする。本発明における少なくとも1つの抗IL-12抗体の溶液は、水性希釈剤中で少なくとも1つの抗体を混合することを含む方法によって作成できる。混合は、慣用の溶解および混合操作を用いて実施される。適当な希釈剤を作成するために、例えば、水もしくはバッファー中測定量の少なくとも1つの抗体が、所望の濃度においてタンパク質および場合によっては保存剤もしくはバッファーを与えるのに十分な量において合わされる。この方法の変法は、当業者によって理解できるであろう。例えば、さらなる添加物が使用されても、成分が添加される順序、製剤が作成される温度およびpHは、使用される投与の濃度および手段について最適化できるすべてのファクターである。特許請求される製品は、澄明溶液として、あるいは水性希釈剤を含有する第2のバイアルを用いて再構成される凍結乾燥した少なくとも1つの抗IL-12抗体のバイアルを含む2本のバイアルとして、患者に提供することができる。単一の溶液バイアルでも、または再構成を要する2本のバイアルであっても、いずれも複数回反復使用することができ、そして1回もしくは複数回の患者の治療周期のために満足させることができ、かくして、現在得られるよりも一層便利な治療処方を提供できる。特許請求される製品は、澄明溶液として、あるいは水性希釈剤を含有する第2のバイアルを用いて再構成される凍結乾燥した少なくとも1つの抗IL-12抗体のバイアルを含む2本のバイアルとして、薬局、診療所、または他のそのような団体および施設に対して提供することによって、患者に直接提供することができる。この場合の澄明溶液は、サイズが1リットルまでであっても、またはそれより大きくてもよく、大きな容器に提供し、これから少なくとも1つの抗体溶液のより少量部分が、より小さいバイアルに移すために1回もしくは複数回取り出され、そして薬局もしくは診療所によって使用者および/または患者に提供される。これらの単一バイアル系を含有する認知された用具は、溶液を送達するためのこれらのペンインジェクター用具、例えば、BDPens,BDAutojectorR、HumajectR,NovoPenR,B-DRPen,AutoPenR,およびOptiPenR,GenotropinPenR,HumatroPenR,Reco-PenR,RoferonBiojectorR,ijecR,J-tipNeedle-FreeInjectorR,IntrajectR,Medi-jectRを含み、例えばBectonDickensenFranklinLakes,NJ,www.bectondickenson.com、DisetronicBurgdorf,Switzerland,www.disetronic.com;Bioject,Portland,Oregonwww.bioject.com;NationalMedicalProducts,WestonMedicalPeterborough,UK,www.weston-medical.com,Medi-JectCorpMineapolis,MN,www.mediject.comによって作成されるかまたは開発されている。2本のバイアル系を含有する認知された用具は、再構成溶液を送達するためにカートリッジ中の凍結乾燥薬物を再構成するためのこれらのペンインジェクター系、例えばHumatroPenRを含む。ここに特許請求される製品は包装材を含む。包装材は、規制当局によって要求される情報に加えて、製品が使用できる条件を提供する。本発明の包装材は、2本のバイアル、湿潤/乾燥、製品について、水性希釈剤中に少なくとも1つの抗IL-12抗体を戻して溶液を形成し、そして期間2-24時間またはそれ以上にわたって溶液を使用するよう患者への指示を提供する。単一のバイアル、溶液製品では、ラベルは、そのような溶液が期間2-24時間またはそれ以上にわたって使用できることを示す。本特許請求される製品は、ヒト製薬製品用途のために有用である。本発明の製剤は、少なくとも1つの抗IL-12抗体および選ばれたバッファー、好ましくは生理食塩水もしくは選ばれた塩を含有するリン酸バッファーを混合することを含む方法によって作成される。水性希釈剤中に少なくとも1つの抗体およびバッファーを混合することは、慣用の溶解および混合操作を用いて実施される。適当な製剤を作成するために、例えば、水もしくはバッファー中測定された量の少なくとも1つの抗体が、所望の濃度においてタンパク質およびバッファーを与えるのに十分な量において、水中で所望の緩衝剤とともに合わされる。この方法の変法は、当業者によって理解できるであろう。例えば、さらなる添加物が使用されても、成分が添加される順序、製剤が作成される温度およびpHは、使用される投与の濃度および手段について最適化できるすべてのファクターである。特許請求される安定なまたは保存される製剤は、澄明溶液として、あるいは水性希釈剤中に保存剤もしくはバッファーおよび賦形剤を含有する第2のバイアルを用いて再構成される凍結乾燥した少なくとも1つの抗IL-12抗体のバイアルを含む2本のバイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液であっても再構成を要する2本のバイアルであっても、いずれも複数回反復使用することができ、そして1回もしくは複数回の患者の治療周期のために満足させることができ、かくして、現在得られるよりも一層便利な治療処方を提供できる。本明細書に記述される安定なまたは保存される製剤、または溶液のいずれかにおける少なくとも1つの抗IL-12抗体は、当該技術分野において周知であるような、SCもしくはIM注射;経皮、肺、経粘膜、移植、浸透ポンプ、カートリッジ、ミクロポンプ、または当業者によって評価される他の手段を含む、種々の送達方法を介して本発明により患者に投与することができる。治療適用また、本発明は、細胞、組織、臓器、動物もしくは患者における、下記の疾病を含む少なくとも1つの免疫関連疾患を緩和もしくは治療する方法を提供する:限定されるものではないが、少なくとも1つの、リウマチ様関節炎、若年性リウマチ様関節炎、全身性初期若年性リウマチ様関節炎、乾癬関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清陰性関節症、骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全真性紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎/葡萄膜炎/視神経炎、自然発生性肺繊維症、全身性脈管炎/ヴェグナー肉芽腫症、類肉腫症、睾丸炎/精管切断再生法、アレルギー性/アトピー性疾患、喘息、アトピー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、感覚過敏性肺炎、移植、臓器移植拒絶、移植片対宿主拒絶、全身性炎症性応答症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌敗血症、好中球減少症熱、尿性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷/出血、火傷、電離線曝露、急性膵炎、成人呼吸困難症候群、類リウマチ関節炎、アルコール誘導性肝炎、慢性炎症病、類肉腫症、クローン氏病、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー疾患、感覚過敏反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、多年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、すべての臓器もしくは組織の移植拒絶、腎移植拒絶、心臓移植拒絶、肝移植拒絶、膵臓移植拒絶、肺移植拒絶、骨髄移植BMT拒絶、皮膚同種移植拒絶、軟骨移植拒絶、骨移植拒絶、小腸移植拒絶、胎児胸腺移植拒絶、副甲状腺移植拒絶、すべての臓器もしくは組織の異種移植拒絶、同種移植拒絶、抗受容体感覚過敏反応、グレーブス病、レイノー病、B型インシュリン耐性糖尿病、喘息、重症性筋無力症、抗体媒介細胞障害、III型感覚過敏反応、全身性紅斑性狼瘡、POEMS症候群多発神経病、オルガノメガリー、内分泌病、モノクローナルガンモパシー、および皮膚交換症候群、多発神経病、オルガノメガリー、内分泌病、モノクローナルガンモパシー、皮膚交換症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織疾患、自然発生性アジソン病、真性糖尿病、慢性活性肝炎、原発胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、MI心臓切開後症候群、IV型感覚過敏、接触性皮膚炎、感覚過敏性肺炎、同種移植拒絶、細胞内生物による肉芽種、薬物敏感性、代謝性/自然発生性疾患、ウィルソン病、血色素症、α-1-アンチトリプシン欠損、糖尿性網膜症、ハシモト甲状腺炎、骨粗鬆症、視床下部-下垂体-副腎軸評価、原発胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性繊維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患COPD、家族性食血細胞性リンパ組織球症、皮膚科学症状、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、ネフローゼ、糸球体性ネフローゼ、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子癇前症、okt3療法、抗cd3療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法例えば、限定されるものではないが、無力症、尿毒症、悪液質などを含む、慢性サリチル酸中毒および類するもの。参照、例えば、theMerckMannual,12th-17thEditions,MerckCompany,Rahway,NJ1972,1977,1982,1987,1992,1999,PharmacotherapyHandbook,Wellsetal.,eds.,SecondEdition,AppletonandLange,Stamford,Conn.1998,2000、各々、引用によって完全に組み入れられている。また、本発明は、細胞、組織、臓器、動物もしくは患者における下記の疾病を含む少なくとも1つの心臓血管病を緩和もしくは治療する方法を提供する:限定されるものではないが、同時に、および/または後に、少なくとも1つのTNFアンタゴニスト例えば、限定されるものではないが、TNF抗体もしくはフラグメント、可溶性TNF受容体もしくはフラグメント、その融合タンパク質、または低分子TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、例えば、メトトレキセート、アウラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、チオマレイン酸金ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサルジン、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬NSAID、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局部麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物剤例えば、アミノグリコシド、抗カビ剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤、カルバペネム、セファロスポリン、フルオルキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルフォンアミド、テトラサイクリン、その他の抗微生物剤、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養剤、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、鎮吐薬、抗潰瘍薬、緩下薬、抗凝血薬、エリトロポイエチン例えば、エポエチンα、フィルグラスチン例えば、G-CSF、ノイポゲン、サルグラモスチンGM-CSF、ロイキン、免疫感作薬、免疫グロブリン、免疫抑制剤例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、成長ホルモン、ホルモン代用薬、エストロゲン受容体モジュレーター、散瞳薬、毛様筋麻酔薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂インヒビター、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠薬、交感神経興奮薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエンインヒビター、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくは類似体、ドルナーゼαプルモザイム、サイトカインもしくはサイトカインアンタゴニストから選ばれる少なくとも1つを適当な用量は当該技術分野において周知である。参照、例えば、Wellsetal.,eds.,PharmacotherapyHandbook,2ndEdition,AppletonandLange,Stamford,CT200;PDRPharmacopoeia,TarasconPocketPharmacopoeia2000,DeluxeEdition,TarasconPublishing,LomaLinda,CA2000、これらの文献の各々は引用によって本明細書に完全に組み入れられている。本発明の組成物、組み合わせ療法、同時投与、用具および/または方法のために適当なTNFアンタゴニストさらに本発明の少なくとも1つの抗体、特定部分およびその改変体を含有するは、限定されるものではないが、抗TNF抗体、その抗原結合フラグメント、およびTNFに特異的に結合する受容体分子;TNF合成、TNF放出もしくは標的細胞へのその作用を妨害および/または抑制する化合物、例えばサリドマイド、テニダップ、ホスホジエステラーゼ阻害剤例えば、ペントキシフィリンおよびロリプラム、A2bアデノシン受容体アゴニストおよびA2bアデノシン受容体エンハンサー;TNF受容体シグナリングを妨害および/または抑制する化合物、例えば、分裂促進因子活性化タンパク質MAPキナーゼ阻害剤;膜TNF切断を遮断および/または抑制する化合物、例えば金属プロテイナーゼ阻害剤;TNF活性を遮断および/または抑制する化合物、例えばアンジオテンシン変換酵素ACE阻害剤例えばカプトプリル;およびTNF生産および/または合成を遮断および/または抑制する化合物、例えばMAPキナーゼ阻害剤を含む。本明細書で使用されるように、腫瘍壊死因子抗体、TNF抗体、TNF抗体、もしくはフラグメントおよび類するものは、インビトロ、インサイチューおよび/または好ましくはインビボでTNF活性を低下、遮断、抑制、撤廃もしくは干渉する。例えば、本発明の適当なTNFヒト抗体は、TNFαを結合することができ、そして抗TNF抗体、その抗原結合フラグメント、およびTNFαに特異的に結合するその特定変異体もしくはドメインを含む。また、適当なTNF抗体もしくはフラグメントは、TNFRNA、DNAもしくはタンパク質合成、TNF放出、TNF受容体シグナリング、膜TNF切断、TNF活性、TNF生産および/または合成を低下、遮断、撤廃、干渉、妨害および/または抑制することができる。キメラ抗体cA2は、A2と呼ばれるマウス抗ヒトTNFαIgG1抗体を中和する高親和性の抗原結合可変部、およびヒトIgG1,κ免疫グロブリンの定常部からなる。ヒトIgG1Fc領域は、同種異系抗体エフェクター機能を改良し、循環する血清半減期を増大し、そして抗体の免疫原性を低下させる。キメラ抗体cA2の結合活性およびエピトープ特異性は、マウス抗体A2の可変部から得られる。特別の実施態様では、マウス抗体A2の可変部をコードしている核酸の好適な起源はA2ハイブリドーマ細胞系である。キメラA2cA2は、両天然および組み換えヒトTNFαの細胞障害効果を用量依存様式で中和する。キメラ抗体cA2および組み換えヒトTNFαの結合アッセイから、キメラ抗体cA2の親和性定数は、1.04x1010M1であると計算される。競合阻害によるモノクローナル抗体特異性および親和性を決定する好適な方法は、Harlow,etal.,Antibodies:ALaboratoryMannual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor、NewYork,1988;Colliganetal.,eds.,CurrentProtocolsinImmunology,GreenePublishingAssoc.andWileyInterscience,NewYork,1992-2000;Kozboretal.,Immunol.Today,4:72-791983;Ausubeletal.,eds.CurrentProtocolsinMolecularBiology,WileyInterscience、NewYork1987-2000;およびMuller,Meth.Enzymol.,92:589-6011983、これらの文献は、引用によって本明細書に完全に組み入れられている。特別の実施態様では、マウスモノクローナル抗体A2は、c134Aと呼ばれる細胞系によって生産される。キメラ抗体cA2は、c168Aと呼ばれる細胞系によって生産される。本発明において使用できるモノクローナル抗TNF抗体のさらなる例は、当該技術分野において記述されている参照、例えば、米国特許第5,231,024号;Moeller、A.etal.,Cytokine23:162-1691990;米国特許出願第07/943,852号1992年9月11日提出;Rathjenetal.,国際特許公開WO91/020781991年2月21日提出;Rubinetal.,EPO特許公開第0218868号1987年4月22日提出;Yoneetal.,EPO特許公開第0288088号1988年10月26日提出;Liangetal.,Biochem.Biophys.Res.Comm.137:8478541986;Meageretal.,Hybridoma6:305-3111987;Fendlyetal.,Hybridoma6:359-3691987;Bringman,etal.,Hybridoma6:489-5071987;およびHirai,etal.,J.Immunol.Meth.96:57-621987、これらの参考文献は、引用によって本明細書に完全に組み入れられている。TNF受容体分子本発明において有用な好適なTNF受容体分子は、高親和性によりTNFを結合し参照、例えば、Feldmanetal.,国際特許公開WO92/070761992年4月30日公開;Schalletal.,Cell61:361-3701990;およびLoetscheretal.,Cell61:351-3591990、これらの参考文献は、引用によって本明細書に完全に組み入れられている、そして場合によっては低い免疫原性を保持する受容体分子である。特に、55kDap55TNF-Rおよび75kDap75TNF-RTNF細胞表面受容体は本発明において有用である。受容体もしくはその機能性部分の細胞外ドメインECDを含有するこれらの受容体の末端切断型参照、例えば、Corcoranetal.,Eur.J.Biochem.223:831-8401994もまた本発明において有用である。ECDを含有するTNF受容体の末端切断型は、30kDaおよび40kDaTNF抑制性結合タンパク質として尿および血清中に検出されているEngelmann,H.etal.,J.Biol.Chem.265:1531-15361990。TNF受容体多量体分子およびTNFイムノレセプター融合分子、およびその誘導体およびフラグメントもしくは部分は、本発明の方法および組成物において有用であるTNF受容体分子のさらなる例である。本発明において使用できるTNF受容体分子は、症候の優れた緩和と低い毒性について良好である、長期間の患者の治療能力を特徴とする。低い免疫原性および/または高親和性、ならびに他の未特定の性質が、達成される治療成績に貢献できる。本発明において有用なTNF受容体多量体分子は、1つ以上のポリペプチドリンカーもしくは他の非ペプチドリンカー、例えポリエチレングリコールPEGを介して結合される2つ以上のTNF受容体のECDの全部もしくは機能性部分を含有する。さらに、多量体分子は、多量体分子の発現を指示する分泌タンパク質のシグナルペプチドを含有することができる。これらの多量体分子およびそれらの生産方法は、米国特許第08/437,533号1995年5月9日提出に記述されており、この内容は、引用によって本明細書に完全に組み入れられている。本発明の方法および組成物において有用なTNFイムノレセプター融合分子は、1つ以上の免疫グロブリン分子の少なくとも1つの部分および1つ以上のTNF受容体の全部もしくは機能性部分を含有する。これらのイムノレセプター融合分子は、単量体、またはヘテロもしくはホモ多量体として集合できる。また、イムノレセプター融合分子は一価もしくは多価であってもよい。そのようなTNFイムノレセプター融合分子の例は、TNFレセプター/IgG融合タンパク質である。TNFイムノレセプター融合分子およびその生産方法は、当該技術分野において記述されているLesslaueretal.,Eur.J.Immunol.21:2883-28861991;Ashkenazietal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:10535-105391991;Peppeletal.,J,Exp.Med.174:1483-14891991;Kollsetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:215-2191994;Butleretal.,Cytokine66:616-6231994;Bakeretal.,Eur.J.Immunol.24:2040-20481994;Beutleretal.,米国特許第5,447,851号および米国特許出願第08/442,133号1995年5月16日提出、これらの参考文献の各々は引用によって本明細書に完全に組み入れられている。また、イムノレセプター融合分子の生産方法は、Caponetal.,米国特許第5,116,964号;Caponetal.,米国特許第5,225,538号;およびCaponetal.,Nature337:525-5311989において見いだされ、これらの参考文献は引用によって本明細書に完全に組み入れられているTNF受容体分子の機能的等価物、誘導体、フラグメントもしくは領域は、TNF受容体分子の部分、またはTNF受容体分子をコードしているTNF受容体分子塩基配列の部分を指し、これらは、本発明において使用できる機能的に類似のTNF受容体分子にとって十分なサイズおよび配列を有する例えば、高親和性によりTNFを結合し、そして低い免疫原性を有する。また、TNF受容体分子の機能的等価物は、本発明において使用できるTNF受容体分子に機能的に類似する改変TNF受容体分子を含む例えば、高親和性によりTNFを結合し、そして低い免疫原性を有する。例えば、TNF受容体分子の機能的等価物は、サイレントコドンまたは1つ以上のアミノ酸置換、欠失もしくは付加を含有できる例えば、1つのアミノ酸のその他のアミノ酸への置換;または同じか異なる疎水性アミノ酸をコードする1つのコドンの、疎水性アミノ酸をコードするその他のコドンへの置換。参照、Ausubeletal.,CurrentProtocolsinMolecularBiology,GreenePublishingAssoc.andWileyInterscience、NewYork1987-2000.サイトカインはすべての既知サイトカインを含む。参照、例えば、www.copewithcytokines.com.サイトカインアンタゴニストは、限定されるものではないが、すべての抗体、フラグメントもしくは模倣物、すべての可溶性受容体、フラグメントもしくは模倣物、すべての低分子アンタゴニスト、またはすべてのその組み合わせ物を含む。治療適用本発明のすべての方法は、そのような緩和、処置もしくは治療を必要とする細胞、組織、臓器、動物もしくは患者に対して少なくとも1つの抗IL-12抗体を含んでなる組成物もしくは製薬組成物の有効量を投与することを含む、IL-12媒介疾患を治療する方法を含んでもよい。そのような方法は、場合によってはさらに、そのような免疫疾患を治療するための同時投与または組み合わせ療法を含んでもよく、この場合、該少なくとも1つの抗IL-12抗体、特定部分もしくはその改変体の投与は、さらに、少なくとも1つのTNFアンタゴニスト例えば、限定されるものではないが、TNF抗体もしくはフラグメント、可溶性TNF受容体もしくはフラグメント、その融合タンパク質、または低分子TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、例えば、メトトレキセート、アウラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、チオマレイン酸金ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサルジン、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬NSAID、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局部麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物剤例えば、アミノグリコシド、抗カビ剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤、カルバペネム、セファロスポリン、フルオルキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルフォンアミド、テトラサイクリン、その他の抗微生物剤、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養剤、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、鎮吐薬、抗潰瘍薬、緩下薬、抗凝血薬、エリトロポイエチン例えば、エポエチンα、フィルグラスチン例えば、G-CSF、ノイポゲン、サルグラモスチンGM-CSF、ロイキン、免疫感作薬、免疫グロブリン、免疫抑制剤例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、成長ホルモン、ホルモン代用薬、エストロゲン受容体モジュレーター、散瞳薬、毛様筋麻酔薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂インヒビター、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠薬、交感神経興奮薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエンインヒビター、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくは類似体、ドルナーゼαプルモザイム、サイトカインもしくはサイトカインアンタゴニストから選ばれる少なくとも1つを、前に、同時に、および/または後に、投与することを含む。典型的には、病的状態の処置は、組成物中に含有される特定の活性に応じて、平均して、1用量について患者の1kg当たり少なくとも1つの抗IL-12抗体を範囲少なくとも約0.01~500mg、そして好ましくは、1回もしくは複数回投与について患者の1kg当たり少なくとも約0.1~100mg抗体を合計する、少なくとも1つの抗IL-12抗体組成物の有効量もしくは用量を投与することによって実施される。あるいはまた、有効な血清濃度は、1回もしくは複数回投与について血清濃度0.1-5000μg/mlを含んでもよい。適当な用量は、医師には既知であり、そしてもちろん、特定の疾病状況、投与される組成物の比活性および治療を受けている特定の患者に依存するであろう。ある例では、所望の治療量を達成するためには、反復投与を与えることが必要かも知れない、すなわち、個々の投与が所望の1日の用量もしくは効果が達成されるまで繰り返される場合の、特定の追跡もしくは計量される用量の反復個別投与。好適な用量は、場合によっては、0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99および/または100-500mg/kg/投与、またはそのすべての範囲、値もしくは分数を含んでもよく、あるいは1回もしくは複数回投与について血清濃度0.1,0.5,0.9,1.0,1.1,1.2,1.5,1.9,2.0,2.5,2.9,3.0,3.5,3.9,4.0,4.5,4.9,5.0,5.5,5.9,6.0,6.5,6.9,7.0,7.5,7.9,8.0,8.5,8.9,9.0,9.5,9.9,10,10.5,10.9,11,11.5,11.9,12.0,12.5,12.9,13.0,13.5,13.9,14.0,14.5,14.9,15,15.5,15.9,16,16.5,16.9,17,17.5,17.9,18,18.5,18.9,19,19.5,19.9,20,20.5,20.9,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,96,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,および/または5000μg/ml、またはそのすべての範囲、値もしくは分数を含んでもよい。あるいはまた、投与される用量は、既知のファクター、例えば、特定の薬剤の薬物動力学特性、およびその投与様式と経路;レシピエントの健康および体重;症候の性質および程度、同時に行われている治療の種類、治療頻度、および所望の効果に応じて変えることができる。通常は、有効成分の用量は、体重1kg当たり約0.1~100mgである。普通には、1投与についてまたは徐放形態において1kg当たり0.1~50、好ましくは0.1~10mgが所望の成績を得るのに有効である。非限定的例として、ヒトもしくは動物の治療は、本発明の少なくとも1つの抗体0.1~100mg/kg、例えば0.5,0.9,1.0,1.1,1.5,2,3.4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,40,45,50,60,70,80,90もしくは100mg/kg/1日の、1回もしくは周期用量として、1,2,3.4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,もしくは40日目の少なくとも1日において、あるいは、その代わりにまたは追加的に、1,2,3.4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,もしくは52週目の少なくとも1週において、あるいは、その代わりにまたは追加的に、1,2,3.4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,もしくは20年目の少なくとも1年に、あるいはそのすべての組み合わせにおいて、単回、注入もしくは反復用量を用いて提供することができる。内部投与のために適当な用量形態組成物は、一般に、1単位もしくは1容器当たり有効成分約0.1mg~約500mgを含有する。これらの製薬組成物では、有効成分は、通常、組成物の総重量に基づいて約0.5-99.999重量の量において存在することができる。非経口投与では、抗体は、溶液、懸濁液、乳濁液または組み合わせの凍結乾燥粉末として製剤化されるか、または製薬的に許容しうる非経口用媒質とともに、別々に提供されてもよい。そのような媒質の例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストローズ溶液および1-10ヒト血清アルブミンである。リポソームおよび非水性媒質、例えば不揮発油もまた使用できる。媒質または凍結乾燥粉末は、等張性例えば塩化ナトリウム、マンニトールおよび化学的安定性例えばバッファーおよび保存剤を維持する添加物を含有してもよい。製剤は、既知または適当な技術によって無菌化される。適当な製薬キャリヤーは、Remington’sPharmaceuticalSciences,A.Osol,astandardreferencetextinthisfieldの最新版において記述されている。その他の投与多くの既知の、そして開発された方式が、本発明による少なくとも1つの抗IL-12抗体の製薬的に有効な量を投与するために、本発明にしたがって使用することができる。肺投与が次の記述において使用されるが、他の投与方式が適当な成績を有して本発明にしたがって使用できる。本発明のIL-12抗体は、吸入または本明細書に記述されるかもしくは当該技術分野において既知の他の方式によって、投与に適当なすべての種々の用具および方法を用いて、溶液、乳濁液、コロイドもしくは懸濁液として、または乾燥粉末としてキャリヤーにおいて送達することができる。非経口製剤および投与非経口投与のための製剤は、共通の賦形剤として無菌水もしくは生理食塩水、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなどを含有できる。注射のための水性もしくは油性懸濁剤は、既知の方法にしたがって、適当な乳化剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって調製することができる。注射のための薬剤は、無毒の、非経口投与可能な希釈剤、例えば水溶液または溶媒中の無菌の注射可能な溶液もしくは懸濁液であってもよい。使用できる媒質もしくは溶媒として、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能である;通常の溶媒もしくは懸濁用溶媒として、無菌の不揮発性油が使用できる。これらの目的のために、いかなる種類の不揮発性油および脂肪酸も使用でき、これらは、天然もしくは合成もしくは半合成の脂肪油もしくは脂肪酸;天然もしくは合成もしくは半合成のモノ-もしくはジ-もしくはトリグリセリドを含む。非経口投与は当該技術分野において既知であり、そして限定されるものではないが、慣用の注射手段、米国特許第5,851,198号に記述されるようなガス圧無針注射用具および米国特許第5,839,446号に記述されるような比較的大きいパーフォレーター用具を含み、これらの特許は引用によって本明細書に完全に組み入れられている。その他の送達さらに、本発明は、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腹腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸内、子宮内、膀胱内、丸薬、膣、肛門、頬、舌下、鼻内もしくは経皮手段による、少なくとも1つの抗IL-12抗体の投与に関する。少なくとも1つの抗IL-12抗体組成物は、特に液剤もしくは懸濁剤の形態において非経口皮下、筋肉内もしくは静脈内またはすべての他の投与での使用のために;特に半固形形態、例えば限定されるものではないが、クリーム剤および坐剤において膣もしくは肛門投与の使用のために;例えば限定されるものではないが、錠剤もしくはカプセル剤の形態において頬もしくは舌下投与のために;または鼻内的、例えば限定されるものではないが、散剤、鼻滴下剤もしくはエアゾル剤またはある種の薬剤の形態のために;または経皮的、例えば限定されるものではないが、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤、懸濁剤、または皮膚構造を改変したり、経皮パッチにおける薬物濃度増加するための化学的促進剤、例えばジメチルスルホキシドを含有するJungingeretal.,InDrugPermeationEnhancement;D.S.,Eds.,pp59-90MarcelDeckker,Inc.NewYork1994,これは引用によって本明細書に完全に組み入れられているか、または皮膚へのタンパク質およびペプチドを含有する製剤の適用を可能にする酸化剤を含有するWO98/53847、パッチ送達システム、または一過性移送経路、例えばエレクトロポレーションを作成するため、または皮膚をとおして荷電薬物の移動、例えばイオントホレシスを増加するための電場の適用、または超音波の適用、例えばソノホレシス米国特許第4,309,989号および同第4,767,402号上記出版物および特許は引用によって本明細書に完全に組み入れられているのための使用のために作成することができる。肺/鼻投与肺投与では、好ましくは、少なくとも1つの抗IL-12抗体組成物は、肺もしくは洞の末端気道に到達するために有効な粒径において送達される。本発明によれば、少なくとも1つの抗IL-12抗体は、吸入による治療剤の投与のために当該技術分野において既知のすべての種々の吸入もしくは鼻用具によって送達できる。患者の洞空洞もしくは肺胞中にエアゾル化した製剤を蓄積することが可能なこれらの用具は、定量式用量吸入器、ネブライザー、乾燥粉末生成器、噴霧器などを含む。抗体の肺もしくは鼻投与を導くのに適当な他の用具は、また当該技術分野において既知である。すべてのそのような用具は、エアゾルにおいて抗体の分配のための投与に適当な製剤を使用できる。そのようなエアゾル剤は、溶液水性および非水性の両方または固形粒子のいずれからなってもよい。定量式用量吸入器、例えばVentolinR定量式用量吸入器は、典型的には、噴射ガスを使用し、そして呼吸の間の作動を必要とする参照、例えば、WO94/16970,WO98/35888。乾燥粉末吸入器、例えばTurbuhalerTMAstra、RotahalerRGlaxo、DiskusRGlaxo、SpirosTM吸入器Dura、InhaleTherpeuticsにより市販される用量、およびSpinhalerR粉末吸入器Fisonsは、混合粉末の胸の作動を使用する米国特許第4668218号Astra、欧州特許第237507号Astra、WO97/25086Glaxo、WO94/22376Dura、米国特許第5458135号Inhale、WO94/06498Fisons、これらは引用により本明細書に完全に組み入れられている。ネブライザー、例えばAERxTMAradigm、UltraventRネブライザーMallinckrodtおよびAcornIIRネブライザーMarquestMedicalProducts米国特許第5404871号Aradigm、WO97/22376上記引用文献は引用によって本明細書に完全に組み入れられているは、液剤からエアゾルを作成するのに対して、定量式用量吸入器、乾燥粉末吸入器などは小粒子エアゾルを生成する。これらの特別な市販される吸入用具の例は、本発明の実施に適当な特別な用具の提示を意図し、そして本発明の範囲を限定することを意図しない。好ましくは、少なくとも1つの抗IL-12抗体を含んでなる組成物は、乾燥粉末吸入器もしくは噴霧器によって送達される。本発明の少なくとも1つの抗体を投与するための吸入用具のいくつかの望ましい特徴が存在する。例えば、吸入用具による送達は、有利には、信頼性があり、再現性があり、そして正確である。吸入用具は、場合によっては、良好な呼吸性のために、例えば約10μm未満、好ましくは約1-5μmの小さい乾燥粒子を送達してもよい。噴霧剤としてのIL-12抗体組成物の投与IL-12抗体組成物タンパク質を含有する噴霧剤は、圧力下のノズルをとおして少なくとも1つの抗IL-12抗体の懸濁液もしくは溶液を噴出させることによって作成できる。ノズルサイズおよび配置、適用圧力、および液体フィード速度は、所望の出力および粒径を達成するように選択することができる。エレクトロスプレーは、例えば、毛管もしくはノズルフィードと結合させて電場によって作成できる。有利には、噴霧器によって送達される少なくとも1つの抗IL-12抗体組成物タンパク質の粒子は、粒径約10μm未満、好ましくは範囲約1μm~約5μm、もっとも好ましくは約2μm~約3μmを有する。噴霧器による使用に適する少なくとも1つの抗IL-12抗体の製剤は、典型的には、水性溶液中に抗体組成物タンパク質を、溶液1mlまたは1g当たり少なくとも1つの抗IL-12抗体組成物タンパク質の濃度約0.1mg~約100mg、またはその中のすべての範囲もしくは値において、例えば、限定するものではないが、.1,.2,.3,.4,.5,.6,.7,.8,.9,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,40,45,50,60,70,80,90もしくは100mg/mlもしくはmg/gにおいて含有する。製剤は、賦形剤、バッファー、等張剤、保存剤、界面活性剤および好ましくは亜鉛のような薬剤を含有してもよい。また、製剤は、抗体組成物タンパク質の安定化のための賦形剤もしくは薬剤、例えばバッファー、還元剤、バルクタンパク質もしくは炭水化物を含んでもよい。抗体組成物タンパク質を製剤化するのに有用なバルクタンパク質は、アルブミン、プロタミンもしくは類するものを含む。抗体組成物タンパク質を製剤化するのに有用な典型的な炭水化物は、スクロース、マンニトール、ラクトース、トレハロース、グルコースもしくは類するものを含む。また、抗体組成物タンパク質製剤は、エアゾルを形成する際に溶液の噴霧化によって惹起される抗体組成物タンパク質の界面誘導性凝集を低下させるかまたは防ぐことができる界面活性剤を含有してもよい。種々の慣用の界面活性剤、例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコール、およびポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルが使用できる。量は、一般に、製剤の0.001~14重量の範囲である。本発明の目的のための特に好適な界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート80、ポリソルベート20もしくは類するものである。また、IL-12抗体、または特定部分もしくは改変体のようなタンパク質の製剤化のための当該技術分野において既知のさらなる薬剤が製剤中に含有されてもよい。ネブライザーによるIL-12抗体組成物の投与抗体組成物タンパク質は、ネブライザー、例えばジェットネブライザーもしくは超音波ネブライザーによって投与することができる。典型的には、ジェットネブライザーでは、圧縮空気起源がオリフィスをとおして高速度の空気ジェットを作成するために使用される。気体がノズルを越えて拡散する際に、液体貯蔵器に結合された毛管をとおして抗体組成物タンパク質溶液を引き出す低圧域が生じる。毛管からの液流は、それがチューブを出る際に不安定なフィラメントおよび小滴にせん断され、エアゾルを生成する。配置、流速およびバッフル形式の範囲は、与えられるジェットネブライザーからの所望の性能特性を達成するように用いられる。超音波ネブライザーでは、高周波電気エネルギーが使用されて、圧電気変換器を用いて振動の機械エネルギーを生成する。このエネルギーが、直接か、またはカップリング液をとおして抗体組成物タンパク質に伝達され、抗体組成物タンパク質を含有するエアゾルを生じる。有利には、ネブライザーによって送達される抗体組成物タンパク質の粒子は、粒径約10μm未満、好ましくは範囲約1μm~約5μm、もっとも好ましくは約2μm~約3μmを有する。ジェットでも超音波でもネブライザーによる使用に適する少なくとも1つの抗IL-12抗体の製剤は、典型的には、溶液1ml当たり少なくとも1つの抗IL-12抗体タンパク質の濃度約0.1mg~約100mgを含有する。製剤は、賦形剤、バッファー、等張剤、保存剤、界面活性剤および好ましくは亜鉛のような薬剤を含有してもよい。また、製剤は、少なくとも1つの抗IL-12抗体組成物タンパク質の安定化のための賦形剤もしくは薬剤、例えばバッファー、還元剤、バルクタンパク質もしくは炭水化物を含んでもよい。少なくとも1つの抗IL-12抗体組成物タンパク質を製剤化するのに有用なバルクタンパク質は、アルブミン、プロタミンもしくは類するものを含む。少なくとも1つの抗IL-12抗体を製剤化するのに有用な典型的な炭水化物は、スクロース、マンニトール、ラクトース、トレハロース、グルコースもしくは類するものを含む。また、少なくとも1つの抗IL-12抗体製剤は、エアゾルを形成する際に溶液の噴霧化によって惹起される少なくとも1つの抗IL-12抗体の界面誘導性凝集を低下させるかまたは防ぐことができる界面活性剤を含有してもよい。種々の慣用の界面活性剤、例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコール、およびポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルが使用できる。量は、一般に、製剤の0.001~4重量の範囲である。本発明の目的のための特に好適な界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート80、ポリソルベート20もしくは類するものである。また、抗体タンパク質のようなタンパク質の製剤化のための当該技術分野において既知のさらなる薬剤が製剤中に含有されてもよい。定量式用量吸入器によるIL-12抗体組成物の投与定量式用量吸入器MDIでは、噴射剤、少なくとも1つの抗IL-12抗体、およびいずれかの賦形剤もしくは他の添加物が、液化圧縮ガスを含有する混合液として缶中に含有されている。定量バルブの作動が、好ましくは、粒径約10μm未満、好ましくは範囲約1μm~約5μm、もっとも好ましくは約2μm~約3μmの粒子を含有するエアゾルとして混合液を放出する。所望のエアゾル粒径は、ジェット粉砕、スプレードライ、臨界点濃縮などを含む、当業者には既知の種々の方法によって作成される抗体組成物タンパク質の製剤を用いることによって得られる。好適な定量式用量吸入器は、3MもしくはGlaxoによって製造され、そしてハイドロフルオロカーボン噴射剤を用いる吸入器を含む。定量式用量吸入器用具による使用のための少なくとも1つの抗IL-12抗体の製剤は、一般に、例えば界面活性剤を用いて噴射剤中に懸濁された、非水性媒質中の懸濁液として少なくとも1つの抗IL-12抗体を含有する微粉砕末を含有する。噴射剤は、この目的で使用されるすべての慣用の材料、例えばクロロフルオロカーボン、ハイドロクロロフルオロカーボン、ハイドロフルオロカーボン、またはトリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよび1,1,1,2-テトラフルオロエタン、HFA-134aハイドロフルオロアルカン-134a、HFA-227ハイドロフルオロアルカン-227などを含む炭化水素であってもよい。好ましくは、噴射剤はハイドロフルオロカーボンである。界面活性剤は、化学的変性などに対して活性薬剤を保護するために、噴射剤中の懸濁液として少なくとも1つの抗IL-12抗体を安定化させるよう選択することができる。適当な界面活性剤は、ソルビタントリオレエート、大豆レシチン、オレイン酸などを含む。ある場合には、溶液エアゾルは、エタノールのような溶媒を用いるのが好適である。また、タンパク質のようなタンパク質製剤のための当該技術分野において既知のさらなる薬剤が製剤中に含まれてもよい。当業者は、本発明の方法が本明細書に記述されてない用具による少なくとも1つの抗IL-12抗体組成物の肺投与によって達成できることを認識できる。経口製剤および投与経口用製剤は、腸壁の浸透性を人為的に増加するためのアジュバント例えば、レゾルシノールおよび非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn-ヘキサデシルポリエチレンエーテルの同時投与、ならびに酵素的分解を阻害するための酵素阻害剤例えば、膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスフェートDFFおよびトラシロールの同時投与に頼る。経口投与のための固形用量剤形の活性成分化合物は、スクロース、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、澱粉、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成高分子、およびグリセリドを含む、少なくとも1つの添加物とともに混合することができる。また、これらの用量剤形は、他の種類の添加物、例えば、不活性な希釈剤、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、パラベン、保存剤、例えばソルビン酸、アスコルビン酸、α-トコフェロール、抗酸化剤、例えばシステイン、崩壊剤、結合剤、粘稠剤、緩衝剤、甘味剤、芳香剤、着香剤などを含有してもよい。さらに、錠剤および丸剤は、腸溶コーティング製剤に加工されてもよい。経口投与のための液状製剤は、医薬用途のために承認される乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤および液剤を含む。これらの製剤は、該分野において通常使用される不活性な希釈剤、例えば水を含有してもよい。また、リポソームが、インシュリンおよびヘパリンの薬物送達システムとして記述されている米国特許第4,239,754号。より近年では、混合アミノ酸の人口ポリマープロテイノイドのミクロスフェアが医薬を送達するために使用されている米国特許第4,925,673号。さらにまた、米国特許第5,879,681号および同第5,871,753号に記述されるキャリヤー化合物は、当該技術分野において既知であるように、生物学的な活性な薬剤を経口的に送達するために使用されている。粘膜製剤および投与粘膜表面をとおしての吸収のために、少なくとも1つの抗IL-12抗体を投与する組成物および方法は、多数のミクロン以下の粒子、粘膜接着性高分子、生物活性ペプチド、および水性連続相を含んでなる乳液を含み、これらは乳濁粒子の粘膜接着を達成することによって粘膜表面をとおしての吸収を促進する米国特許第5,514,670号。本発明の乳剤の適用に適する粘膜表面は、角膜、結膜、頬、舌下、鼻、膣、肺、胃、腸および肛門の投与経路を含む。膣もしくは肛門投与のための製剤、例えば坐剤は、賦形剤、例えばポリアルキレングリコール、ワセリン、ココアバターなどを含有してもよい。鼻内投与のための製剤は、固形であり、そして賦形剤、例えばラクトースを含有してもよく、または鼻滴下剤の水性もしくは油性溶液であってもよい。頬投与では、賦形剤は、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、pregelinatined澱粉などを含む米国特許第5,849,695号。経皮製剤および投与経皮投与のためには、少なくとも1つの抗IL-12抗体は、送達デバイス、例えばリポソームまたはナノ粒子、ミクロ粒子、ミクロカプセルもしくはミクロスフェア別に言及しなければ一括してミクロ粒子と呼ばれる中に被包化される。合成ポリマー、例えば、ポリヒドロキシ酸、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそのコポリマー、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリドおよびポリホスファゼン、および天然高分子、例えばコラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミンおよび他のタンパク質、アルギン酸塩および他の多糖、およびそれらの組み合わせ物からなるミクロ粒子を含む、多くの適当なデバイスが知られている米国特許第5,814,599号。持続性投与および製剤本発明の化合物を被験者に長期間、例えば1回投与から1週~1年の間送達することが、時には望ましいことがある。種々の徐放、デポもしくは植込み用量剤形が利用できる。例えば、用量剤形は、体液中で低い溶解度をもつ化合物の製薬的に許容しうる無毒の塩、例えば、a多塩基酸、例えばリン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノ-もしくはジ-スルホン酸、ポリガラクツロン酸などとの酸付加塩;b多価金属陽イオン、例えば亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなど、または例えばN,N’-ジベンジル-エチレンジアミンもしくはエチレンジアミンから形成される有機カチオンとの塩;またはcaとbの組み合わせ物、例えばタンニン酸亜鉛塩を含有してもよい。さらに、本発明の化合物または好ましくは前記のような比較的難溶な塩は、注射のために適当な、例えばゴマ油とのゲル、例えばモノステアリン酸アルミニウムゲルにおいて製剤化されてもよい。特に好適な塩は、亜鉛塩、タンニン酸亜鉛塩、パモ酸塩などである。注射のための徐放性デポ剤形のその他の種類は、徐々に崩壊する無毒の、非抗原性ポリマー、例えば米国特許第3,773,919号に記述されているようなポリ乳酸/ポリグリコール酸ポリマー中に被包化された、分散された化合物もしくは塩を含有できる。化合物または好ましくは前記のような比較的難溶な塩は、また、特に動物において使用するために、コレステロールマトリックスシラスティックsilasticペレットにおいて製剤化されてもよい。さらなる徐放、デポもしくは植込み製剤、例えば気体もしくは液体リポソームが文献において知られている米国特許第5,770,222号およびSustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems,J.R.Robinsoned.,MarcelDekker,Inc.,N.Y.,1978。一般に、本発明が記述したように、同じことが、次の実施例を参照して一層容易に理解できるが、これは、具体的説明を提供するものであり、限定することを意図しない。ベクターpC4は、IL-12抗体の発現のために使用される。プラスミドpC4は、プラスミドpSV2-dhfrATCCaccessionNo.37146の誘導体である。プラスミドは、SV40初期プロモーターの制御下のマウスDHFR遺伝子を含有する。これらのプラスミドでトランスフェクションされるジヒドロ葉酸活性を欠如しているチャイニーズハムスター卵巣もしくは他の細胞は、化学治療剤メトトレキセートを補足した選択培地例えば、alphaminusMEM,LifeTechnologies,Gaithersburg,MDにおいて細胞を増殖することによって選択することができる。メトトレキセートMTXに耐性な細胞におけるDHFR遺伝子の増幅は十分に報告されている参照、例えば、F.W.Alt,etal.,J.Biol.Chem.253:1357-13701978;J.L.HamlinandC.Ma,Biochem.etBiophys.Acta1097:107-1431990;およびM.J.PageandM.A.Sydenham,Biotechnology9:64-681991。MTXの濃度を増加して増殖した細胞は、DHFR遺伝子の増殖の結果として、標的酵素を過剰に生産することによって薬物に対する耐性を発達する。第2の遺伝子がDHFR遺伝子に結合される場合、それは、通常、同時に増殖され、そして過剰発現される。このアプローチが増殖した遺伝子の1,000コピー以上を保持する細胞系を開発するために使用できることは当該技術分野においては周知である。その後、メトトレキセートが取り去られた場合、宿主細胞の1つ以上の染色体中に組み込まれた増幅された遺伝子を含有する細胞系が得られる。プラスミドpC4は、関心のある遺伝子を発現するために、ラウス肉腫ウイルスの長末端反復Cullen,etal.,Molec.Cell.Biol.5:438-4471985プラスヒトサイトメガロウイルスCMVの即時型初期遺伝子のエンハンサーから単離されたフラグメントBoshart,etal.,Cell41:521-5301985を含有している。プロモーターの下流には、組み込みを可能にするBamHI、XbaIおよびAsp718制限酵素切断部位がある。これらのクローニング部位の後に、プラスミドは、ラットのプレプロインスリン遺伝子の3’イントロンおよびポリアデニル化部位を含有している。また、他の高効率プロモーターも発現のために使用されてもよい、例えば、ヒトb-アクチンプロモーター、SV40初期もしくは後期プロモーターまたは他のウイルス、例えばHIVおよびHTLVI由来の長末端反復。ClontechのTet-OffおよびTet-On遺伝子発現系および類似の系が、哺乳類細胞において調節方式でIL-12を発現させるために使用されてもよいM.Gossen,andH.Bujard,Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:5547-55511992。mRNAのポリアデニル化のためには、他のシグナル、例えば、ヒト成長ホルモンまたはグロビン遺伝子由来のシグナルが良好に使用できる。染色体に組み込まれた問題の遺伝子を保持している安定な細胞系は、また、選択可能なマーカー、例えばgpt、G418もしくはハイグロマイシンによるコトランスフェクションにおいて選択されてもよい。最初は1つ以上の選択可能なマーカー、例えばG418メトトレキセートを使用することが有利である。プラスミドpC4は、制限酵素により消化され、次いで、当該技術分野において既知の操作によってウシ腸ホスファターゼを用いて脱リン酸される。次いで、ベクターが1アガロースゲルから単離される。例えば、既知の方法段階にしたがって、本発明のIL-12抗体のHCおよびLC可変部に対応する配列番号:INSERTMABAA配列番号:1およびINSERTMABAA配列番号:2において示されるように、完全IL-12抗体をコードしているDNA配列が使用される。また、安定なヒト定常部すなわち、HCおよびLC領域をコードしている単離された核酸も、この構築物例えば、ベクターp1351:INSERTATCCACCESSIONNUMBERANDADDITIONALHC/LCプラスミドにおいて与えられるようににおいて使用される。単離した可変および定常部エンコーディングDNAおよび脱リン酸したベクターは、次に、T4DNAリガーゼにより連結される。次いで、E.コリE.coliHB101もしくはXL-1Blue細胞が形質転換され、そしてプラスミドpC4中に挿入されたフラグメントを含有する細菌が、例えば、制限酵素解析を用いて、同定される。活性なDHFR遺伝子を欠如しているチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞がトランスフェクションのために使用される。5gの発現プラスミドpC4が、0.5gのプラスミドpSV2-neoとともにリポフェクチンを用いてコトランスフェクションされる。プラスミドpSV2-neoは、有力な選択可能マーカー、G418を含む1群の抗生物質に対する耐性を付与する酵素をコードしているTn5由来のneo遺伝子を含有する。細胞は、G4181g/mlを補足したalphaminusMEMに植えられる。2日後、細胞はトリプシン処理され、そしてメトトレキセート10,25もしくは50ng/mlG4181g/mlを補足したalphaminusMEMにおけるハイブリドーマクローニングプレートGreiner,Germanyに植えられる。約10-14日後、単一クローンがトリプシン処理され、次いで、種々のメトトレキセート濃度50nM,100nM,200nM,400nM,800nMを用いて、6穴ペトリ皿もしくは10mlフラスコに植えられる。最高濃度のメトトレキセートにおいて増殖するクローンが、次に、さらに高い濃度のメトトレキセート1mM,2mM,5mM,10mM,20mMを含有する新しい6穴プレートに移植される。濃度100-200mMにおいて増殖するクローンが得られるまで、同じ操作が繰り返される。所望の遺伝子産物の発現は、例えば、SDS-PAGEおよびウエスタンブロットによるか、または逆相HPLC分析によって分析される。実施例2:トランスジェニックマウスを用いる、ヒトIL-12と反応性の高親和性ヒトIgGモノクローナル抗体の生成概要1つ以上のIL-12媒介疾患の治療のために、IL-12の作用を抑制するよう治療的に使用できる高親和性の、完全にヒトのモノクローナル抗体を生成するために、ヒト重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子を含有するトランスジェニックマウスが使用された。両重鎖および軽鎖についてのヒト可変および定常部抗体トランスジーンを含有するCBA/JxC57/BL6/JF2ハイブリッドマウスが、ヒト組み換えIL-12により免疫化されるTayloretal.,Intl.Immunol.6:579-5911993;Lonbergetal.,Nature368:856-8591994;Neuberger,M.,NatureBiotech.14:8261996;Fishwild,etal.,NatureBiotechnology14:845-8511996。数種の融合物が、完全にヒトのIL-12反応性IgGモノクローナル抗体の1つ以上のパネルを生成した。完全にヒトの抗IL-12抗体は、さらに特性決定される。すべてIgG1である。そのような抗体は、親和性定数約1x109~9x1012を有することが分かった。これらの完全にヒトのモノクローナル抗体の予期しなかった高親和性は、それらをしてIL-12関連疾患、疾病もしくは障害における治療適用のための適当な候補にさせる。略語BSA-ウシ血清アルブミンCO2-二酸化炭素DMSO-ジメチルスルホキシドEIA-酵素イムノアッセイFBS-胎児ウシ血清H2O2-過酸化水素HRP-セイヨウワサビペルオキシダーゼID-皮膚内Ig-免疫グロブリンIL-12-インターロイキン-12IP-腹腔内IV-静脈内Mab-モノクローナル抗体OD-光学濃度OPD-o-フェニレンジアミン二塩酸塩PEG-ポリエチレングリコールPSA-ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシンRT-室温SQ-皮下v/v-容量/容量w/v-重量/容量材料および方法動物ヒト抗体を発現できるトランスジェニックマウスは、当該技術分野において既知であり、市販されている例えば、GenPharmInternational,SanJose,CA;Abgenix,Freemont,CA,から、そしてマウスIgMもしくはIgでないヒト免疫グロブリンを発現する他のもの。例えば、そのようなトランスジェニックマウスは、VDJ結合、重鎖クラススイッチおよび染色体変異を受けてヒト配列免疫グロブリンのレパートリーを生成するヒト配列トランスジーンを含有しているLonbergetal.,Nature368:856-8591994。軽鎖トランスジーンは、例えば、一部は、生殖系列ヒトV領域のほぼ半分を含む酵母の人工的染色体クローンから得られる。さらに、重鎖トランスジーンは、両ヒトμおよびヒト1Fishwild,etal.,NatureBiotechnology14:845-8511996および/または3定常部をコードできる。適当な遺伝子型系統由来のマウスは、免疫化および融合プロセスにおいて使用でき、IL-12に対する完全にヒトのモノクローナル抗体を生成する。免疫化1回以上の免疫化スケジュールが使用されて、抗IL-12ヒトハイブリドーマを生成することができる。最初のいくつかの融合は、次に示す代表的免疫化プロトコールの後に実施できるが、他の類似の既知のプロトコールが使用されてもよい。数頭の14-20週齢のメスおよび/または外科的に去勢されたオスのマウスが、最終容量100-400μl例えば200中に等容量のTITERMAXもしくは完全Freundアジュバントとともに乳化された組み換えヒトIL-12の1-1000μgによりIPおよび/またはIDで免疫化される。また、各マウスは、場合によっては、各2SQ部位において生理的食塩水100μl中1-10μgを受けてもよい。次いで、マウスは、1-7,5-12,10-18,17-25および/または21-34日後に、等容量のTITERMAXもしくは不完全Freundアジュバントとともに乳化されたIL-12によりIP1-400μgおよびSQ1-400μgx2で免疫化されてもよい。マウスは、12-25および25-40日後に、抗凝血剤なしに眼窩後穿刺によって採血される。次いで、血液は、RTで1時間凝固させられ、そして血清が回収され、そして既知の方法にしたがってIL-12EIAアッセイを用いて滴定される。反復注射が力価の増加を惹起しない時点で融合が実施される。この時点で、マウスは、100μl生理的食塩水中に希釈されたIL-121-400μgの最終IVブースター注射を与えられる。3日後、マウスは、頸部脱臼によって安楽死され、そして脾臓が無菌的に採取され、そして100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、および0.25μg/mlアンホテリシンBPSAを含有する冷リン酸バッファー食塩水PBS10ml中に浸漬される。脾細胞は、PSA-PBSにより無菌的に脾臓を潅流することによって収穫される。細胞は、冷PSA-PBSにおいて1回洗浄され、トリパンブルー染料排除を用いてカウントされ、そして25mMHepesを含有するRPMI1640培地に再懸濁される。細胞融合融合は、当該技術分野において既知である、既知の方法にしたがってマウス骨髄腫細胞対生存脾細胞の1:1~1:10比において実施できる。非限定例として、脾細胞および骨髄腫細胞が一緒にペレット化される。次いで、ペレットが、37°Cにおいて50w/vPEG/PBS溶液PEG分子量1,450、Sigma1ml中に30秒かけて徐々に再懸濁される。次いで、融合は、25mMHepesを含有するRPMI1640培地37°C10.5mlを1分かけて徐々に添加することによって停止される。融合された細胞は500-1500rpmで5分間遠心される。次いで、細胞は、HAT培地25mMHepes、10胎児クローンI血清Hyclone,1mMピルビン酸ナトリウム、4mML-グルタミン、10μg/mlゲンタマイシン、2.5Origen培養補足剤Fisher、10653-順化RPMI1640/Hepes培地、50μM2-メルカプトエタノール、100μMヒポキサンチン、0.4μMアミノプテリンおよび16μMチミジンを含有するRPMI1640培地に再懸濁され、次いで、15個の96穴平底組織培養プレートにおいて200μl/ウェルでプレーティングされる。プレートは、次に、5CO2および95空気を含有する加湿された37°C培養器中に7-10日間置かれる。マウス血清中のヒトIgG抗IL-12抗体の検出固相EIAは、ヒトIL-12に特異的なヒトIgG抗体についてマウス血清をスクリーニングするために使用できる。簡単に言えば、プレートがPBS中で一夜2μg/mlにおいてIL-12によりコーティングされる。0.02v/vTween20を含有する0.15M生理食塩水中で洗浄後、ウェルは、PBS中1w/vBSA200μl/ウェルによりRTで1時間ブロックされる。プレートは直ちに使用されるか、または将来の使用のために-20°Cにおいて凍結される。マウス血清希釈液は、IL-12コーティングされたプレートにおいてRTで1時間50μl/mlにおいてインキュベートされる。プレートは洗浄され、次いで、1BSA-PBS中1:30,000に希釈された特異的な、HRP標識されたヤギ抗ヒトIgGFc50μl/mlによりRTで1時間プローブされる。プレートは再び洗浄され、そしてクエン酸-リン酸基質溶液0.1Mクエン酸および0.2Mリン酸ナトリウム、0.01H2O2およびOPD1mg/ml100μl/ウェルがRTで15分間添加される。次いで、停止溶液4N硫酸が25μl/ウェルにおいて添加され、そしてODが、自動プレート分光光度計により490nmにおいて読み取られる。ハイブリドーマ上澄液中の完全にヒトの免疫グロブリンの検出完全にヒトの免疫グロブリンを分泌する増殖ポジティブなハイブリドーマが適当なEIAを用いて検出できる。簡単に言えば、96穴ポップアウトプレートVWR,610744が、炭酸ナトリウムバッファー中ヤギ抗ヒトIgGFc10μl/mlにより4°Cで一夜コーティングされる。プレートは洗浄され、そして1BSA-PBSにより37°Cで1時間ブロックされ、そして直ちに使用されるか、または-20°Cで凍結される。未希釈のハイブリドーマ上澄液はプレート上で1時間37°Cでインキュベートされる。プレートは洗浄され、そして1BSA-PBS中1:10,000に希釈されたHRP標識されたヤギ抗ヒトκにより37°Cで1時間プローブされる。次いで、プレートは前記基質溶液とインキュベートされる。完全にヒト抗IL-12の反応性の決定前記ハイブリドーマが、適当なRIAもしくは他のアッセイを用いてIL-12に対する反応性について同時にアッセイされる。例えば、上澄液が前記ヤギ抗ヒトIgGFcプレート上でインキュベートされ、洗浄され、次いで、ウェル当たり適当なカウントをもつ放射能標識IL-12でRTで1時間プローブされる。ウェルはPBSで2回洗浄され、そして結合した放射能標識IL-12は適当なカウンターを用いて定量される。ヒトIgG1抗IL-12分泌性ハイブリドーマは、細胞培養において拡大され、そして限界希釈によって連続的にサブクローン化される。得られるクローン集団が拡大され、そして凍結培地95FBS,5DMSOにおいて冷凍保存され、そして液体窒素中に貯蔵される。イソタイピング抗体のイソタイプ決定は、比力価についてマウス免疫血清をスクリーニングするために使用されたものと同じ形式でEIAを用いて実施できる。IL-12が、前記96穴プレート上にコーティングされ、そして2μg/mlにおける精製抗体が、RTで1時間プレート上でインキュベートされる。プレートは洗浄され、そして1BSA-PBS中1:4000に希釈されたHRP標識されたヤギ抗ヒトIgG1もしくはHRP標識されたヤギ抗ヒトIgG3によってRTで1時間プローブされる。プレートは再び洗浄され、そして前記基質溶液とインキュベートされる。ヒト抗ヒトIL-12抗体のヒトIL-12との結合速度論抗体の結合特性は、例えば、IL-12捕捉EIAおよびBIAcore技術を用いて適当に調査できる。段階濃度の精製ヒトIL-12抗体は、前記アッセイにおけるIL-122μg/mlでコーティングされたEIAプレートへの結合について調査される。次いで、ODが相対結合効率を示す半対数プロットとして提示できる。定量結合定数は、例えば、次のように、またはいずれか他の既知の適当な方法によって得ることができる。BIAcoreCM-5カルボキシメチルチップが、BIAcore2000ユニット中に置かれる。HBSバッファー0.01MHEPES,0.15MNaCl,3mMEDTA,0.005v/vP20界面活性剤、pH7.4が、安定したベースラインが得られるまで、チップのフローセル上を5μl/分で流される。水200μl中EDCN-エチル-N’-3-ジメチル-アミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩15mgの溶液100μlが、水200μl中NHSN-ヒドロキシスクシンイミド2.3mgの溶液100μlに添加される。得られる溶液40μlがチップ上に注入される。ヒトIL-1210mM酢酸ナトリウム中15μg/ml,pH4.8溶液6μlがチップに注入され、約500RUの増加をもたらす。バッファーがTBS/Ca/Mg/BSAランニングバッファー20MTris,0.15M塩化ナトリウム,2mM塩化カルシウム,2mM酢酸マグネシウム,0.5TritonX-100,BSA25μg/ml、pH7.4に変えられ、そして一夜チップ上に流されてそれを平衡化し、そしてすべての未反応スクシンイミドエステルを加水分解またはキャップする。抗体は、33.33,16.67,8.33および4.17nMにおいてランニングバッファーに溶解される。流速は30μl/分に、そして装置温度は25°Cに調整される。2つのフローセルが速度論試行のために使用され、1つにはIL-12が固定化されサンプル、そして第2は誘導されないフローセルであるブランク。各抗体濃度120μlが30μl/分会合相、続いて、中断されない360秒のバッファー流解離相においてフローセルに注入される。チップの表面は、各2Mグアニジンチオシアネート30μlの2つの連続注入によって再生される解離されるインターロイキン-12/抗体複合体。データの解析は、当該技術分野において既知である、BIA評価3.0またはCLAMP2.0を用いて実施される。各抗体濃度では、ブランクセンソグラムsensogramがサンプルセンソグラムから差し引かれる。グローバルフィットが、両解離kd,sec1および会合ka,mol1sec1のために実施され、そして解離定数kD,molが計算されるKd/Ka。抗体親和性が、捕捉された抗体のRUが>100であるように十分に高い場合、抗体のさらなる希釈液が流される。結果および検討抗ヒトIL-12モノクローナル抗体の生成数回の融合が遂行され、そして各融合物が、15プレートに接種され1440ウェル/融合物、これがヒトIL-12に特異的な数ダースの抗体を生成する。これらの中で、若干のものは、ヒトおよびマウスIg鎖の組み合わせ物からなることが見いだされる。残りのハイブリドーマは、ヒト重鎖および軽鎖のみからなる抗ヒトIL-12抗体を分泌する。ヒトハイブリドーマのすべてがIgG1であることが期待される。ヒト抗ヒトIL-12抗体の結合速度論ELISA解析は、これらのハイブリドーマのほとんどまたは全部が濃度依存様式でIL-12を結合することを確認する。図1-2は、これらの抗体の相対結合効率の結果を示す。この場合、その同族体抗原エピトープに対する抗体の結合力が測定される。EIAプレートへ直接IL-12を結合させることはタンパク質の変性を惹起し、そして見掛けの結合親和性が未変性タンパク質への結合を反映とはならないことを注意すべきである。50結合は濃度範囲を越えて見いだされる。定量結合定数は、ヒト抗体のBIAcore解析を用いて得られ、そしていくつかのヒトモノクローナル抗体が範囲1x109~7x1012のKDをもつ非常に高い親和性であることが分かる。結論いくつかの融合が、ヒトIL-12で免疫化されるヒト可変部および定常部抗体トランスジーンを含有するハイブリッドマウス由来の脾細胞を利用して行われる。IgG1イソタイプのいくつかの完全にヒトのIL-12反応性IgGモノクローナル抗体の1組が生成される。さらに、完全にヒト抗IL-12抗体は特性決定される。生成抗体のいくつかは、1x109~7x1012の親和性定数を有する。これらの完全にヒトモノクローナル抗体の予期せぬ高い親和性は、それらを、IL-12依存性疾患、疾病もしくは関連症状における治療適用のために適するものにさせる。実施例3:C340は中和性ヒトモノクローナル抗体であるIL-12の生物活性は、種々のIL-12依存活性のアッセイにおいてC340によって中和されることが示された。IL-12は、NK細胞およびTリンパ球によるIFNγ産生を増進するので、IFNγmRNAの上方調節に及ぼすC340抗体の影響およびIFNγタンパク質の産生に及ぼすC340の影響が試験されたTrinchieri,G.,CurrentOpinioninImmunology,9:17-231997,Morris,S.C.etal.,JournalofImmunology,152:1047-10561994。また、リンホカイン活性化キラーLAK細胞活性のIL-12推進誘発を中和するC340の能力がこれらの研究において研究されたKutza,J.andMurasko,D.M.,MechnismsofAgeingandDevelopment,90:209-2221996、Stern,A.S.,etal.,ProceedingsoftheNationalAcademyofScienceoftheU.S.A.,87:6808-68121990。最後に、TおよびNK細胞におけるCD95細胞表面発現のIL-12媒介上方調節に及ぼすC340の影響が試験されたMedvedev,A.E.,etal.,Cytokine,9:394-4041997。IFNγmRNA転写の抑制C340がヒトPBLにおいてIL-12IL-2誘導IFNγ遺伝子転写を抑制するか否かを決定するために、逆転写-PCRアッセイが行われた。β-アクチンmRNAの完全性および含有量に対する制御およびIFNγの特異的プライマーが使用されて、刺激されたヒトPBLから得られるcDNAを増幅した。図3は、C340がIL-12/IL-2活性化2時間PBMCにおいてIFNγmRNAを下方調節することを示す。フローサイトメトリーによって測定された細胞内IFNγの抑制種々のシグナルに対する応答において、そして活性化の測定として、T細胞およびNK細胞はサイトカインを分泌するために誘発される。より具体的には、IL-2およびIL-12で処理されたPBLは、刺激後4-8時間内にIFNγの合成を実質的に開始する。この生産は、フローサイトメトリーによってBrefeldin-A処理PBLの細胞質において検出できる。図4は、C340IL-12がIL-12と一緒に5時間添加された場合、そのような培養においてIFNγ生産の60低下を例証している。IL-12誘発IFNγ分泌の抑制図5は、明らかに、C340の2つの異なるロットが、用量依存様式で末梢血リンパ球によるIFNγの分泌を抑制することを示している。IL-12の400pgがC340の変化する量とともに前混合され、次いで、PBLのIL-2刺激された培養物に添加された。IFNγは18-24時間後EIAによって測定され、顕著に減少したIFNγ量がC340抗体1g/mlと同じくらい少量検出された。IL-12誘発LAK細胞の細胞障害性の抑制Raji細胞、IL-12感受性バーキットリンパ腫由来細胞系は、NK細胞耐性、LAK細胞感受性の細胞系である。Raji細胞は、3並列で、ヒトモノクローナル抗体C3405000ng/mlもしくは50ng/mlの存在もしくは不在下で、IL-12400pg/mlおよびIL-210U/mlにより活性化されたLAK細胞とともに4時間培養された。図6は、3人の正常、健康なドナーからの結果を示す。エフェクター細胞のIL-12IL-2活性化は、IL-2のみで活性化された細胞を超える細胞障害活性の増大をもたらした。C340抗体はこのIL-12依存性効果を抑制した。抑制の大きさは抗体濃度に関係し、試験された最高濃度では細胞障害をバックグラウンドレベルまで低下させた。CD95上方調節の抑制報告では、高度に精製されたCD56PBLの表面におけるCD95のIL-12誘発上方調節が記述されている。図7Aおよび7Bに示されるように、分配型フローサイトメトリー分析は、CD95発現が、IL-12IL-2による72時間の処理後、CD3T細胞およびCD56NK細胞において有意に上方調節されることを明らかにした。共存する抗IL-12処理は、両CD3およびCD56集団においてCD95発現を抑制した。減少されたMFIインデックス未刺激対照を超えるパーセントによって証明されるように、CD3細胞は~50抑制図7Aされ、一方CD56細胞は~85抑制図7Bされた。実施例4:遺伝子クローニングおよび特性決定C340重鎖遺伝子もしくはC340軽鎖のいずれかを含有するゲノムDNAフラグメントがクローン化され、そして精製された。C340ハイブリドーマ細胞から精製されたゲノムDNAは、Sau3A制限酵素により部分消化され、そして10-40スクロース勾配をとおしての遠心分画によってサイズ選別された。サイズ範囲15-23kbのDNAフラグメントがバクテリオファージベクター、EMBL3[市販]中にクローン化され、そしてファージ粒子中にパッケージされた。数回のパッケージング反応が、100万のバクテリオファージクローンのライブラリーをもたらした。ライブラリーからの約600,000クローンが、プローブとしてヒトIgG1重鎖定常部配列もしくはヒトκ軽鎖定常部配列のいずれかを含有する32P標識ゲノムDNAフラグメントを用いて、プラークハイブリダイゼーションによってスクリーニングされた。13の重鎖および9の軽鎖クローンが検出された。これらの内、3重鎖クローンおよび4軽鎖クローンが、2回のさらなるスクリーニングによって精製された。重鎖クローンの1つおよび軽鎖クローンの2つは、バクテリオファージDNAのPCR解析によってコーディング配列の5’および3’末端を含有することが示された。重鎖HCクローンH4におけるDNAインサートは、サイズ16kbであり、そして5’フランキングの3.6kbおよび3’フランキング配列の少なくとも2kbを含んだ。軽鎖LCクローンLC1におけるDNAインサートは、サイズ15kbであり、そして5’フランキングの4.4kbおよび3’フランキング配列の6.0kbを含んだ。完全なインサートは、SalIフラグメントとしてバクテリオファージベクターから除去され、そしてgpt選択マーカー遺伝子を備えたプラスミド発現ベクターp1351のXhoIおよびSalI部位間にクローン化された。重鎖可変部コーディング配列中に内部SalI部位が存在するので、2つのSalIフラグメントは、バクテリオファージH4からp1351発現ベクターへ転移されねばなかった。得られる重鎖および軽鎖発現プラスミドは、それぞれp1560およびp1558と命名された。p1351ベクター配列に較べてこれら2つのプラスミドにおける重鎖および軽鎖遺伝子の配向が、それぞれ制限酵素解析およびPCRを用いて決定された。両方の場合、配向は、Ab遺伝子フラグメントの5’末端がgpt遺伝子の3’末端に近接しているような配向であった。クローン化遺伝子のコーディング領域の両鎖が配向決定された。プラスミドp1560およびp1558の配列が、それぞれ図11A-11Kおよび図13A-13Jに提示される。実施例5:組み換え細胞系の作成重鎖プラスミドp1560がPvuI制限酵素による消化によって線状化され、そして軽鎖プラスミドp1558がSalI制限酵素を用いて線状化された。p3X63Ag8.653653およびSP2/0-Ag14SP2/0細胞が、エレクトロポレーションによって予め線状化したプラスミドにより別々にトランスフェクションされ、そして細胞が培養され、トランスフェクタントが記述されるようにミコフェノール酸を用いて選択されたKnight,etal.,MolcularImmunology30:14431993。ミコフェノール酸耐性コロニーからの細胞上澄液が、約2週間後、ヒトIgGすなわち、組み換えC340rC340についてアッセイされた。このためには、細胞上澄液が、ヒトIgGのFc部分に特異的なヤギ抗体でコーティングされた96穴ELISAプレートにおいてインキュベートされた。コーティングされたプレートに結合するヒトIgGは、記述されているように、アルカリホスファターゼ共役ヤギ抗ヒトIgG重鎖軽鎖抗体およびアルカリホスファターゼ基質を用いて検出されたKnight,etal.,MolcularImmunology30:14431993。より高い生産性クローンの細胞が、標準培地において24穴培養皿に移植され、そして拡大されたIMDM,5FBS,2mMグルタミン,ミコフェノール酸選択混合液。産生されたすなわち、培養後の培地中に分泌された抗体量が、標準として精製C340mAbを用いるELISAによって注意深く定量された。選択されたクローンは、次いで、T75フラスコにおいて拡大され、そしてこれらのクローンによるヒトIgGの生産がELISAによって定量された。これらの値に基づいて、6種の独立した653トランスフェクタントと3種の独立したSP2/0トランスフェクタントがサブクローン化され96穴プレートにおいて1ウェル当たり平均1細胞を接種することによって、サブクローンによって生産される抗体量は、個々のサブクローンコロニーからの上澄液をアッセイELISAすることによって決定された。3種のサブクローン、653トランスフェクタント19-20C379BおよびSP2/0トランスフェクタント84-81C381Aおよび22-56C389Aがさらなる分析によって選択された。rC340抗原結合のアッセイ前記選択された細胞をサブクローニングする前に、3種の親系653トランスフェクタントのクローン2とクローン18およびSP2/0トランスフェクタントクローン1からの細胞上澄液が、rC340の抗原結合特性を試験するために使用された。3種の細胞上澄液サンプル中のrC340の濃度はELISAによってまず決定された。上澄液サンプルまたは精製されたC340ポジティブ対照の滴定量が、次に、ヒトIL-122μg/mlでコーティングされた96穴プレートにおいてインキュベートされた。次いで、結合したmAbが、アルカリホスファターゼ共役ヤギ抗ヒトIgG重鎖軽鎖抗体および適当なアルカリホスファターゼ基質を用いて検出された。図8に示されるように、rC340は、元のC340mAbと区別できない様式でヒトIL-12に特異的に結合した。選択された細胞系の特性決定増殖曲線解析が、C379B、C381AおよびC389Aに関して、標準培地またはSFM-5血清不含培地において初発細胞密度2X105細胞/mlをT75フラスコに接種し、次いで、培養液が終了するまで毎日、細胞数およびrC340濃度を追跡することによって実施された。標準培地における培養結果は図9A-9Cに示される。C379B、C381AおよびC389Aの最高C340mAb生産レベルは、それぞれ135μg/ml、150μg/mlおよび110μg/mlであった。C379B細胞をSFM-5培地に適応させる試みは成功しなかった。C381A細胞は、標準培地におけると同様にSFM-5培地において同量のrC340を産生したが、C389A細胞は、標準培地における量の半分しかSFM-5培地においてrC340を産生しなかった。3種のサブクローンについて経時的なrC340mAb生産の安定性が、種々の時間で標準培地またはミコフェノール酸選別なしの標準培地を用いて24穴皿において細胞を培養することによって調査された。系統C379BおよびC381Aは、それぞれ30日間試験された最高時間および75日間にわたって選別の存在または不在下でrC340を安定して生産することが観察された。系統C389Aは不安定であり、そして培養43日後、研究開始時における抗体量の20しか生産しなかった。本発明が、前記説明および実施例において特別に記述された以外にも実行することができることは明白である。本発明の多数の修飾および改変は、先の教示に照らして可能であり、したがって、添付する請求の範囲内にはいる。以下に本発明の主な特徴及び態様を列挙する。1.配列番号:7もしくは8を含有する少なくとも1つの可変部を含んでなる、少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体。2.該抗体が、少なくとも109M、少なくとも1010M、少なくとも1011Mもしくは少なくとも1012Mから選ばれる少なくとも1つの親和性によりIL-12を結合する、1.記載のIL-12抗体。3.該抗体が、少なくとも1つのIL-12タンパク質の少なくとも1つの活性を実質的に中和する、1.記載のIL-12抗体。4.配列番号:7もしくは8を含有する少なくとも1つの可変部を有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体をコードしている単離された核酸。5.4.記載の単離された核酸を含んでなる単離された核酸ベクター。6.5.記載の単離された核酸を含有する原核もしくは真核宿主細胞。7.該宿主細胞が、COS-1、COS-7、HEK293、BHK21、CHO、BSC-1、HepG2、653、SP2/0、293、HeLa、骨髄腫もしくはリンパ腫細胞、またはそれらから誘導され、不死化されまたは形質転換された細胞のすべてから選ばれる少なくとも1つである、6.記載の宿主細胞。8.IL-12抗体が検出可能または回収可能な量において発現されるように、インビトロ、インビボもしくはインサイチューの条件下で4.記載の核酸を翻訳することを含む、少なくとも1つの抗IL-12抗体を生産する方法。9.配列番号:7もしくは8を含有する少なくとも1つの可変部を有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体、および少なくとも1つの製薬的に許容しうるキャリヤーもしくは希釈剤を含んでなる組成物。10.少なくとも1つの検出可能な標識もしくはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬NSAID、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局部麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物剤、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、エリトロポイエチン、免疫感作薬、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン代用薬、放射性医薬品、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンもしくは類似体、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストから選ばれる少なくとも1つの化合物またはタンパク質の有効量を含有する少なくとも1つの組成物をさらに含んでなる、9.記載の組成物。11.配列番号:7もしくは8を含有する少なくとも1つの可変部を有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を特異的に結合する、抗イディオタイプ抗体もしくはフラグメント。12.細胞、組織、臓器もしくは動物におけるIL-12関連症状を診断または治療する方法であって、a配列番号:7もしくは8を含有する少なくとも1つの可変部を有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体の有効量を含んでなる組成物を、該細胞、組織、臓器もしくは動物と接触させるかまたはそれに投与することを含む方法。13.該有効量が該細胞、組織、臓器もしくは動物1kg当たり0.001-50mgである、12.記載の方法。14.該接触または該投与が、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腹腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸内、子宮内、膀胱内、丸薬、膣、肛門、頬、舌下、鼻内もしくは経皮から選ばれる少なくとも1つの方式により実施される、12.記載の方法。15.少なくとも1つの検出可能な標識もしくはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬NSAID、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局部麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物剤、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、エリトロポイエチン、免疫感作薬、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン代用薬、放射性医薬品、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンもしくは類似体、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストから選ばれる少なくとも1つの化合物またはタンパク質の有効量を含んでなる少なくとも1つの組成物を、該a接触または投与の前、同時または後に、さらに投与することを含む、12.記載の方法。16.該IL-12関連症状が乾癬である、12.記載の方法。17.該IL-12関連症状が多発性硬化症である、12.記載の方法。18.配列番号:7もしくは8を含有する少なくとも1つの可変部を有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を含有する医療用具であって、該用具が、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腹腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸内、子宮内、膀胱内、丸薬、膣、肛門、頬、舌下、鼻内もしくは経皮から選ばれる少なくとも1つの方式によって、該少なくとも1つの抗IL-12抗体を接触させるかまたは投与するために適当である、用具。19.配列番号:7もしくは8を含有する少なくとも1つの可変部を有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を生産する方法であって、該抗体を回収可能な量において発現することができる宿主細胞もしくはトランスジェニック動物もしくはトランスジェニック植物もしくは植物細胞を提供することを含む、方法。20.19.記載の方法によって生産される少なくとも1つの抗IL-12抗体。21.i配列番号:7,8および9の重鎖相補性決定部位CDRアミノ酸配列のすべて;またはii配列番号:10,11および12の軽鎖CDRアミノ酸配列のすべて、のいずれかを含んでなる、少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体。22.該抗体が、少なくとも109M、少なくとも1010M、少なくとも1011Mもしくは少なくとも1012Mから選ばれる少なくとも1つの親和性によりIL-12を結合する、21.記載のIL-12抗体。23.該抗体が、少なくとも1つのIL-12タンパク質の少なくとも1つの活性を実質的に中和する、21.記載のIL-12抗体。24.i配列番号:7,8および9の重鎖CDRアミノ酸配列のすべて;またはii配列番号:10,11および12の軽鎖CDRアミノ酸配列のすべて、のいずれかを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体をコードしている単離された核酸。25.24.記載の単離された核酸を含んでなる単離された核酸ベクター。26.25.記載の単離された核酸を含有する原核もしくは真核宿主細胞。27.該宿主細胞が、COS-1、COS-7、HEK293、BHK21、CHO、BSC-1、HepG2、653、SP2/0、293、HeLa、骨髄腫もしくはリンパ腫細胞、またはそれらから誘導され、不死化されまたは形質転換された細胞のすべてから選ばれる少なくとも1つである、26.記載の宿主細胞。28.IL-12抗体が検出可能または回収可能な量において発現されるように、インビトロ、インビボもしくはインサイチューの条件下で24.記載の核酸を翻訳することを含む、少なくとも1つの抗IL-12抗体を生産する方法。29.i配列番号:7,8および9の重鎖CDRアミノ酸配列のすべて;またはii配列番号:10,11および12の軽鎖CDRアミノ酸配列のすべて、のいずれかを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体、および少なくとも1つの製薬的に許容しうるキャリヤーもしくは希釈剤を含んでなる組成物。30.少なくとも1つの検出可能な標識もしくはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬NSAID、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局部麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物剤、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、エリトロポイエチン、免疫感作薬、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン代用薬、放射性医薬品、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンもしくは類似体、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストから選ばれる少なくとも1つの化合物またはタンパク質の有効量を含有する少なくとも1つの組成物をさらに含んでなる、29.記載の組成物。31.i配列番号:7,8および9の重鎖CDRアミノ酸配列のすべて;またはii配列番号:10,11および12の軽鎖CDRアミノ酸配列のすべて、のいずれかを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を特異的に結合する、抗イディオタイプ抗体もしくはフラグメント。32.細胞、組織、臓器もしくは動物におけるIL-12関連症状を診断または治療する方法であって、ai配列番号:7,8および9の重鎖CDRアミノ酸配列のすべて;またはii配列番号:10,11および12の軽鎖CDRアミノ酸配列のすべて、のいずれかを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体の有効量を含んでなる組成物を、該細胞、組織、臓器もしくは動物と接触させるかまたはそれに投与することを含む方法。33.該有効量が該細胞、組織、臓器もしくは動物1kg当たり0.001-50mgである、32.記載の方法。34.該接触または該投与が、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腹腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸内、子宮内、膀胱内、丸薬、膣、肛門、頬、舌下、鼻内もしくは経皮から選ばれる少なくとも1つの方式により実施される、32.記載の方法。35.少なくとも1つの検出可能な標識もしくはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬NSAID、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局部麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物剤、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、エリトロポイエチン、免疫感作薬、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン代用薬、放射性医薬品、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンもしくは類似体、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストから選ばれる少なくとも1つの化合物またはタンパク質の有効量を含んでなる少なくとも1つの組成物を、該a接触または投与の前、同時または後に、さらに投与することを含む、32.記載の方法。36.該IL-12関連症状が乾癬である、32.記載の方法。37.該IL-12関連症状が多発性硬化症である、32.記載の方法。38.いずれかi配列番号:7,8および9の重鎖CDRアミノ酸配列のすべて;またはii配列番号:10,11および12の軽鎖CDRアミノ酸配列のすべてを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を含有する医療用具であって、該用具が、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腹腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸内、子宮内、膀胱内、丸薬、膣、肛門、頬、舌下、鼻内もしくは経皮から選ばれる少なくとも1つの方式によって、該少なくとも1つの抗IL-12抗体を接触させるかまたは投与するために適当である、用具。39.i配列番号:7,8および9の重鎖CDRアミノ酸配列のすべて;またはii配列番号:10,11および12の軽鎖CDRアミノ酸配列のすべて、のいずれかを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を生産する方法であって、該抗体を回収可能な量において発現することができる宿主細胞もしくはトランスジェニック動物もしくはトランスジェニック植物もしくは植物細胞を提供することを含む、方法。40.39.記載の方法によって生産される少なくとも1つの抗IL-12抗体。41.配列番号:1,2,3,4,5もしくは6の少なくとも1つのアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖または軽鎖CDRを含んでなる、少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体。42.該抗体が、少なくとも109M、少なくとも1010M、少なくとも1011Mもしくは少なくとも1012Mから選ばれる少なくとも1つの親和性によりIL-12を結合する、41.記載のIL-12抗体。43.該抗体が、少なくとも1つのIL-12タンパク質の少なくとも1つの活性を実質的に中和する、41.記載のIL-12抗体。44.配列番号:1,2,3,4,5もしくは6の少なくとも1つのアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖または軽鎖CDRを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体をコードしている単離された核酸。45.44.記載の単離された核酸を含んでなる単離された核酸ベクター。46.45.記載の単離された核酸を含有する原核もしくは真核宿主細胞。47.該宿主細胞が、COS-1、COS-7、HEK293、BHK21、CHO、BSC-1、HepG2、653、SP2/0、293、HeLa、骨髄腫もしくはリンパ腫細胞、またはそれらから誘導され、不死化されまたは形質転換された細胞のすべてから選ばれる少なくとも1つである、46.記載の宿主細胞。48.IL-12抗体が検出可能または回収可能な量において発現されるように、インビトロ、インビボもしくはインサイチューの条件下で44.記載の核酸を翻訳することを含む、少なくとも1つの抗IL-12抗体を生産する方法。49.配列番号:1,2,3,4,5もしくは6の少なくとも1つのアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖または軽鎖CDRを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体、および少なくとも1つの製薬的に許容しうるキャリヤーもしくは希釈剤を含んでなる組成物。50.少なくとも1つの検出可能な標識もしくはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬NSAID、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局部麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物剤、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、エリトロポイエチン、免疫感作薬、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン代用薬、放射性医薬品、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンもしくは類似体、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストから選ばれる少なくとも1つの化合物またはタンパク質の有効量を含有する少なくとも1つの組成物をさらに含んでなる、49.記載の組成物。51.配列番号:1,2,3,4,5もしくは6の少なくとも1つのアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖または軽鎖CDRを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を特異的に結合する、抗イディオタイプ抗体もしくはフラグメント。52.細胞、組織、臓器もしくは動物におけるIL-12関連症状を診断または治療する方法であって、a配列番号:1,2,3,4,5もしくは6の少なくとも1つのアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖または軽鎖CDRを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体の有効量を含んでなる組成物を、該細胞、組織、臓器もしくは動物と接触させるかまたはそれに投与することを含む方法。53.該有効量が該細胞、組織、臓器もしくは動物1kg当たり0.001-50mgである、52.記載の方法。54.該接触または該投与が、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腹腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸内、子宮内、膀胱内、丸薬、膣、肛門、頬、舌下、鼻内もしくは経皮から選ばれる少なくとも1つの方式により実施される、52.記載の方法。55.少なくとも1つの検出可能な標識もしくはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬NSAID、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局部麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物剤、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、エリトロポイエチン、免疫感作薬、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン代用薬、放射性医薬品、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンもしくは類似体、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストから選ばれる少なくとも1つの化合物またはタンパク質の有効量を含んでなる少なくとも1つの組成物を、該a接触または投与の前、同時または後に、さらに投与することを含む、52.記載の方法。56.該IL-12関連症状が乾癬である、52.記載の方法。57.該IL-12関連症状が多発性硬化症である、52.記載の方法。58.配列番号:1,2,3,4,5もしくは6の少なくとも1つのアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖または軽鎖CDRを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を含有する医療用具であって、該用具が、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腹腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸内、子宮内、膀胱内、丸薬、膣、肛門、頬、舌下、鼻内もしくは経皮から選ばれる少なくとも1つの方式によって、該少なくとも1つの抗IL-12抗体を接触させるかまたは投与するために適当である、用具。59.配列番号:1,2,3,4,5もしくは6の少なくとも1つのアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖または軽鎖CDRを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を生産する方法であって、該抗体を回収可能な量において発現することができる宿主細胞もしくはトランスジェニック動物もしくはトランスジェニック植物もしくは植物細胞を提供することを含む、方法。60.59.記載の方法によって生産される少なくとも1つの抗IL-12抗体。61.配列番号:1,2,3,4,5もしくは6の少なくとも1つのアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖または軽鎖CDRを含んでなる抗体として、IL-12タンパク質の同じ領域に結合する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体。62.該抗体が、少なくとも109M、少なくとも1010M、少なくとも1011Mもしくは少なくとも1012Mから選ばれる少なくとも1つの親和性によりIL-12を結合する、61.記載のIL-12抗体。63.該抗体が、少なくとも1つのIL-12タンパク質の少なくとも1つの活性を実質的に中和する、61.記載のIL-12抗体。64.配列番号:1,2,3,4,5もしくは6の少なくとも1つのアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖または軽鎖CDRを含んでなる抗体として、IL-12タンパク質の同じ領域に結合する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体をコードしている単離された核酸。65.64.記載の単離された核酸を含んでなる単離された核酸ベクター。66.65.記載の単離された核酸を含有する原核もしくは真核宿主細胞。67.該宿主細胞が、COS-1、COS-7、HEK293、BHK21、CHO、BSC-1、HepG2、653、SP2/0、293、HeLa、骨髄腫もしくはリンパ腫細胞、またはそれらから誘導され、不死化されまたは形質転換された細胞のすべてから選ばれる少なくとも1つである、66.記載の宿主細胞。68.IL-12抗体が検出可能または回収可能な量において発現されるように、インビトロ、インビボもしくはインサイチューの条件下で64.記載の核酸を翻訳することを含む、少なくとも1つの抗IL-12抗体を生産する方法。69.配列番号:1,2,3,4,5もしくは6の少なくとも1つのアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖または軽鎖CDRを含んでなる抗体として、IL-12タンパク質の同じ領域に結合する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体、および少なくとも1つの製薬的に許容しうるキャリヤーもしくは希釈剤を含んでなる組成物。70.少なくとも1つの検出可能な標識もしくはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬NSAID、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局部麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物剤、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、エリトロポイエチン、免疫感作薬、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン代用薬、放射性医薬品、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンもしくは類似体、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストから選ばれる少なくとも1つの化合物またはタンパク質の有効量を含有する少なくとも1つの組成物をさらに含んでなる、69.記載の組成物。71.配列番号:1,2,3,4,5もしくは6の少なくとも1つのアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖または軽鎖CDRを含んでなる抗体として、IL-12タンパク質の同じ領域に結合する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を特異的に結合する、抗イディオタイプ抗体もしくはフラグメント。72.細胞、組織、臓器もしくは動物におけるIL-12関連症状を診断または治療する方法であって、a配列番号:1,2,3,4,5もしくは6の少なくとも1つのアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖または軽鎖CDRを含んでなる抗体として、IL-12タンパク質の同じ領域に結合する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体の有効量を含んでなる組成物を、該細胞、組織、臓器もしくは動物と接触させるかまたはそれに投与することを含む方法。73.該有効量が該細胞、組織、臓器もしくは動物1kg当たり0.001-50mgである、72.記載の方法。74.該接触または該投与が、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腹腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸内、子宮内、膀胱内、丸薬、膣、肛門、頬、舌下、鼻内もしくは経皮から選ばれる少なくとも1つの方式により実施される、72.記載の方法。75.少なくとも1つの検出可能な標識もしくはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬NSAID、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局部麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物剤、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、エリトロポイエチン、免疫感作薬、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン代用薬、放射性医薬品、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンもしくは類似体、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストから選ばれる少なくとも1つの化合物またはタンパク質の有効量を含んでなる少なくとも1つの組成物を、該a接触または投与の前、同時または後に、さらに投与することを含む、72.記載の方法。76.該IL-12関連症状が乾癬である、72.記載の方法。77.該IL-12関連症状が多発性硬化症である、72.記載の方法。78.配列番号:1,2,3,4,5もしくは6の少なくとも1つのアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖または軽鎖CDRを含んでなる抗体として、IL-12タンパク質の同じ領域に結合する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を含有する医療用具であって、該用具が、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腹腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸内、子宮内、膀胱内、丸薬、膣、肛門、頬、舌下、鼻内もしくは経皮から選ばれる少なくとも1つの方式によって、該少なくとも1つの抗IL-12抗体を接触させるかまたは投与するために適当である、用具。79.配列番号:1,2,3,4,5もしくは6の少なくとも1つのアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖または軽鎖CDRを含んでなる抗体として、IL-12タンパク質の同じ領域に結合する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を生産する方法であって、該抗体を回収可能な量において発現することができる宿主細胞もしくはトランスジェニック動物もしくはトランスジェニック植物もしくは植物細胞を提供することを含む、方法。80.79.記載の方法によって生産される少なくとも1つの抗IL-12抗体。81.該抗体が、配列番号:9の少なくとも1-3から全アミノ酸配列までを含む少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する、少なくとも1つのヒトCDRを含んでなる少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体。82.該抗体が、少なくとも109M、少なくとも1010M、少なくとも1011Mもしくは少なくとも1012Mから選ばれる少なくとも1つの親和性によりIL-12を結合する、81.記載のIL-12抗体。83.該抗体が、少なくとも1つのIL-12タンパク質の少なくとも1つの活性を実質的に中和する、81.記載のIL-12抗体。84.該抗体が、配列番号:9の少なくとも1-3から全アミノ酸配列までを含む少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する、少なくとも1つのヒトCDRを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体をコードしている単離された核酸。85.84.記載の単離された核酸を含んでなる単離された核酸ベクター。86.85.記載の単離された核酸を含有する原核もしくは真核宿主細胞。87.該宿主細胞が、COS-1、COS-7、HEK293、BHK21、CHO、BSC-1、HepG2、653、SP2/0、293、HeLa、骨髄腫もしくはリンパ腫細胞、またはそれらから誘導され、不死化されまたは形質転換された細胞のすべてから選ばれる少なくとも1つである、86.記載の宿主細胞。88.IL-12抗体が検出可能または回収可能な量において発現されるように、インビトロ、インビボもしくはインサイチューの条件下で84.記載の核酸を翻訳することを含む、少なくとも1つの抗IL-12抗体を生産する方法。89.該抗体が、配列番号:9の少なくとも1-3から全アミノ酸配列までを含む少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する、少なくとも1つのヒトCDRを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体、および少なくとも1つの製薬的に許容しうるキャリヤーもしくは希釈剤を含んでなる組成物。90.少なくとも1つの検出可能な標識もしくはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬NSAID、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局部麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物剤、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、エリトロポイエチン、免疫感作薬、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン代用薬、放射性医薬品、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンもしくは類似体、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストから選ばれる少なくとも1つの化合物またはタンパク質の有効量を含有する少なくとも1つの組成物をさらに含んでなる、89.記載の組成物。91.該抗体が、配列番号:9の少なくとも1-3から全アミノ酸配列までを含む少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する、少なくとも1つのヒトCDRを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を特異的に結合する、抗イディオタイプ抗体もしくはフラグメント。92.細胞、組織、臓器もしくは動物におけるIL-12関連症状を診断または治療する方法であって、a該抗体が、配列番号:9の少なくとも1-3から全アミノ酸配列までを含む少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する、少なくとも1つのヒトCDRを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体の有効量を含んでなる組成物を、該細胞、組織、臓器もしくは動物と接触させるかまたはそれに投与することを含む方法。93.該有効量が該細胞、組織、臓器もしくは動物1kg当たり0.001-50mgである、92.記載の方法。94.該接触または該投与が、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腹腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸内、子宮内、膀胱内、丸薬、膣、肛門、頬、舌下、鼻内もしくは経皮から選ばれる少なくとも1つの方式により実施される、92.記載の方法。95.少なくとも1つの検出可能な標識もしくはレポーター、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬NSAID、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局部麻酔薬、神経筋遮断薬、抗微生物剤、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、エリトロポイエチン、免疫感作薬、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン代用薬、放射性医薬品、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、エピネフリンもしくは類似体、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストから選ばれる少なくとも1つの化合物またはタンパク質の有効量を含んでなる少なくとも1つの組成物を、該a接触または投与の前、同時または後に、さらに投与することを含む、92.記載の方法。96.該IL-12関連症状が乾癬である、92.記載の方法。97.該IL-12関連症状が多発性硬化症である、92.記載の方法。98.該抗体が、配列番号:9の少なくとも1-3から全アミノ酸配列までを含む少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する、少なくとも1つのヒトCDRを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を含有する医療用具であって、該用具が、非経口的、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腹腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸内、子宮内、膀胱内、丸薬、膣、肛門、頬、舌下、鼻内もしくは経皮から選ばれる少なくとも1つの方式によって、該少なくとも1つの抗IL-12抗体を接触させるかまたは投与するために適当である、用具。99.抗体が、配列番号:9の少なくとも1-3から全アミノ酸配列までを含む少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する、少なくとも1つのヒトCDRを有する少なくとも1つの単離された哺乳類抗IL-12抗体を生産する方法であって、該抗体を回収可能な量において発現することができる宿主細胞もしくはトランスジェニック動物もしくはトランスジェニック植物もしくは植物細胞を提供することを含む、方法。100.99.記載の方法によって生産される少なくとも1つの抗IL-12抗体。101.本明細書に記述されるすべての発明。"