"細胞生存率を維持しつつ、高定性的および高定量的収率で、非磁性細胞の混合流体から磁性細胞を分離するように構成された、磁気分離システムであって、a複数の区域の周辺に、前記混合物中の前記磁性細胞の大部分を引き付けるのに十分な磁束を生成するように構成された複数の電磁石と、b前記区域の周辺に配置された管内で、決定し、管理された流速で、混合物を駆動するための駆動ポンプであって、それによって、他の細胞が前記管壁上に引き付けられるのを妨害しながら、前記生成された磁束によって、前記管壁上へ、前記混合物から前記磁性細胞の大部分を分離する、駆動ポンプとを含む、磁気分離システム。前記細胞の生存率の維持が、前記細胞の生存率に有害な熱放散を回避しながら、前記磁場を生成することを含む、請求項1に記載のシステム。前記残りの細胞と比較して、低濃度の前記希少細胞を有する細胞の流体混合物から、希少細胞を分離するように構成された、請求項1に記載のシステム。a前記管へ供給するための、前記細胞の流体混合物を調製するための混合容器と、b細胞試料を保持するための試料容器と、c担体流体を保持するための担体容器と、d前記駆動ポンプに独立的に、前記細胞試料および前記担体流体を前記混合容器内へ駆動するためのポンプを更に含む、請求項1に記載のシステム。前記管が、一般的に前記区域周辺にて水平に配置される、請求項1に記載のシステム。前記複数の区域が、前記磁化区域周辺に一般的に水平に前記管を配置するために、一般的に水平な面周辺に配置される、請求項1に記載のシステム。前記管が、一般的に前記区域周辺に垂直に配置される、請求項1に記載のシステム。前記複数の区域が、前記区域周辺に一般的に水平に前記管を配置するために、一般的に垂直な平面周辺に配置される、請求項1に記載のシステム。電磁石が、2つの区域周辺に磁束を生成するように構成される、請求項1に記載のシステム。前記管が順次連続した複数の区域周辺に配置され、前記他の細胞が前記管壁上に引き付けられるのを妨害する一方、前記流れている混合物中に残っている大部分の前記磁性希少細胞を、順次前記管壁上へ引き付けるように、各区域が構成されている、請求項1に記載のシステム。前記分離された磁性細胞を、前記管壁から取り外すことを促進するための、少なくとも一つの機構を更に含む、請求項1に記載のシステム。前記機構が、前記電磁石およびそれぞれの区域を消磁することを含む、請求項11に記載のシステム。前記機構が、前記管の内側の流体内に空気泡を流すための装置を含む、請求項11に記載のシステム。前記機構が、前記管を振動させる装置を含む、請求項11に記載のシステム。前記システムが、前記混合物中に元々存在していた前記磁性細胞の少なくとも50を含む、前記磁性細胞の分離を提供するように構成される、請求項1に記載のシステム。前記システムが、前記混合物中に元々存在していた前記磁性細胞の少なくとも60を含む、前記磁性細胞の分離を提供するように構成される、請求項1に記載のシステム。前記システムが、前記混合物中に元々存在していた前記磁性細胞の少なくとも70を含む、前記磁性細胞の分離を提供するように構成される、請求項1に記載のシステム。前記システムが、前記混合物中に元々存在していた前記磁性細胞の少なくとも80を含む、前記磁性細胞の分離を提供するように構成される、請求項1に記載のシステム。前記システムが、前記混合物中に元々存在していた前記磁性細胞の少なくとも90を含む、前記磁性細胞の分離を提供するように構成される、請求項1に記載のシステム。前記システムが、前記混合物から回収された前記分離された細胞の60以上の、磁性細胞の濃度を提供するように構成される、請求項1に記載のシステム。前記システムが、前記混合物から回収された前記分離された細胞の70以上の、磁性細胞の濃度を提供するように構成される、請求項1に記載のシステム。前記システムが、前記混合物から回収された前記分離された細胞の80以上の、磁性細胞の濃度を提供するように構成される、請求項1に記載のシステム。前記システムが、前記混合物から回収された前記分離された細胞の90以上の、磁性細胞の濃度を提供するように構成される、請求項1に記載のシステム。前記システムが、前記混合物から回収された前記分離された細胞の95以上の、磁性細胞の濃度を提供するように構成される、請求項1に記載のシステム。前記システムが、前記混合物から回収された前記分離された細胞の98以上の、磁性細胞の濃度を提供するように構成される、請求項1に記載のシステム。前記流体混合物が、前記区域周辺の前記磁束の引力下で、磁性細胞の動きを許可する一方、非磁化細胞の前記管壁への動きを妨害するように調整される、請求項1に記載のシステム。前記担体流体が、前記細胞の活力を維持するように調整されている、請求項1に記載のシステム。前記管が生体適合性である、請求項1に記載のシステム。前記ポンプが蠕動ポンプである、請求項1に記載のシステム。前記磁束が、1テスラの桁である、請求項1に記載のシステム。前記細胞の活力を維持しながら、細胞の流体混合物から、高定性的且つ高定量的な磁性細胞を分離する為の方法であって、a磁性細胞を含む細胞試料を提供することと、b細胞試料の混合物を、磁束を有する磁化区域周辺に配置された管の内側の担体流体中に流すこととを含み、前記磁束は、前記細胞への有害な熱放散を回避しながら電磁石によって生成され、他の細胞が前記管壁に接着するのを妨害する一方、前記混合物由来の前記磁化細胞の大部分を引き付けるのに十分であり、それによって前記管壁上の磁化細胞を分離する、方法。前記磁化された細胞が、前記混合物中の前記細胞の残部と比較して低濃度を有する希少細胞である、請求項31に記載の方法。前記磁束を終了すること、および前記管から前記分離された磁性細胞を洗い流すことを更に含む、請求項31に記載の方法。前記管壁から、前記分離された磁性細胞を外すことを促進するための機構を、同時にまたは先行して活性化することを更に含む、請求項33に記載の方法。前記機構が、前記電磁石およびそれぞれの区域を消磁することを含む、請求項34に記載の方法。前記機構が、前記管の内側の流体内に気泡を流す装置を含む、請求項34に記載の方法。前記機構が、前記管を振動させる装置を含む、請求項34に記載の方法。磁化区域が複数の区域を含む、請求項31に記載の方法。区域は複数の連続的な複数の区域を含み、その上の前記管は連続的に配置され、且つ、各区域は、前記管壁上へ前記他の細胞が接着するのを妨害する一方、前記流れている混合物中に連続的に存在する大部分の前記磁性細胞を前記管壁へ引き付けるように構成される、請求項31に記載の方法。高収率かつ高純度で、生存希少細胞を迅速かつ確実に磁気分離するという要求が依然として対処されていないままである。本発明は、細胞の生存活性を保持したまま、液体試料中の他の細胞と比較して低含量の希少細胞を含む液体試料から希少細胞を高定量的および高定性的に短時間で磁気分離するシステムを提供する。希少細胞は、例として、地中海性貧血症患者の有核赤血球細胞NRBC、母体循環での胎児有核赤血球細胞FNRBC、末梢血液中の癌細胞、胎児もしくは成体幹細胞、または循環中にCD71、CD8、CD34、もしくはCD133によって特定された細胞を含む。いくつかの実施形態では、分離は、細胞もしくは細胞の一部の、十分に信頼できる臨床学的、遺伝学的、化学的、もしくは他の分析を得るための、希少細胞の十分な濃度および/もしくは量を提供する。例として、妊娠中の女性の循環内での胎児有核赤血球細胞は、他の細胞と比べて非常に少なく、100ppbのオーダーもしくはそれより少なく、確固たる胎児性細胞もしくは胎児DNAの遺伝子解析を妨げている。本明細書に開示されている方法によると、通常の母体血液試料から、試料中に存在するFNRBCの95超など、適切なまたは十分な量のFNRBCを得ることが可能である。従って、本発明の方法は、効果的な分離を可能とし、得られた細胞は、続いて、当分野で公知の利用可能な方法のいずれかに従う遺伝解析、もしくは診断に使用することができる。典型的な実施形態では、標的細胞を含む一次試料例えば血液試料が、少なくとも実質的に他の非磁性化細胞中の磁性化細胞の試料を形成するように、一次試料中の標的細胞への連結もしくは結合特異性を持つ磁気ビーズへ細胞を結合もしくは連結するよう処理される。いくつかの実施形態では、磁気ビーズと結合する標的細胞は、大部分の無関係な非磁性細胞中の希少もしくは少ない細胞である。生存細胞が分離もしくは枯渇される場合などのいくつかの実施形態では、細胞は、その生存活性が保存されるように処理され、細胞は、その生存活性を維持持続する環境中で分離される。適切な培養液もしくは担体液の例は下記に記載される。試料は、生存細胞を維持するように作られた担体液と混合され、管内にて重量とは関係なく制御された流速で混合物を通過させる管を通して流される。管は、電磁石によって発生、および能動的に調節される磁束を持つ、一つもしくはそれ以上の磁化区域本明細書中では、分離区域も同様を通過する。電磁石は、希少磁性標的細胞を効果的に磁気分離するために形成された磁束を供給するために作られる。好ましい実施形態において、細胞は、混合物が、空気がないなどの細胞の生存活性を維持する最適以下の条件への長期の暴露に起因する細胞の生存活性への有害な影響を防ぐため、十分に高い流速で流れている間に分離および回収される。いくつかの実施形態によると、磁性標的細胞は、試料中の元の希少細胞の現存数の少なくとも50、あるいは少なくとも60、あるいは少なくとも70、あるいは少なくとも80、あるいは少なくとも90、もしくはそれよりも多い効率で、保持もしくは分離される。他の実施形態では、磁性標的細胞は、大半を集められた分離細胞から構成される。多様な実施形態では、磁性標的細胞は、回収された分離細胞の60以上、あるいは70以上、あるいは80以上、あるいは98のような95以上の割合で得られる。各実現可能性は、本発明の個々の実施形態のものである。分離された磁性標的細胞は、一つもしくはそれ以上の磁気分離区域の管壁へ集められおよび/もしくは付着する。それらは、磁場が管への磁性細胞の吸引低下させるために停止された後、回収容器内へ、担体液もしくは他の液体によって洗浄されるゆすがれる。本発明は、細胞の量において分離の定量的収回収率が増加するような、管壁から分離細胞の除去および放出を効果的に補助する機構を同様に提供する。いくつかの実施形態では、分離区域を消磁し、残留磁気を除去し、管壁上の分離標的細胞の磁気吸引を減少させることによって、管壁から分離磁性標的細胞を洗浄する効率が増加する。他の実施形態では、洗浄は、一つもしくは複数の気泡を管内に通すこと、急激に流速を変化させて液体内に衝撃を誘発すること、または、分離区域もしくはその近傍にて、管を振動させるか、もしくは管へ超音波を適用すること、のうちの少なくとも一つによって、機械的に補助される。電磁石は、例として熱放散に起因する、細胞もしくは装置に悪影響を持つ恐れのある過度もしくは過剰の消費電力を避けながら、効果的に分離するために十分な力を持つ管周辺の磁束を提供および集約するために設計される。さらに、短時間だが高品質の分離を行うために、システムは、細胞の損傷を避けつつ、急速な分離を提供十分に高い速度で、十分に大きな内径もしくは断面を持つ管を通して混合物が流れやすいように構成されている。いくつかの実施形態では、90以上の純度および約90もしくはそれ以上の回収率での希少細胞の典型的な分離サイクルは、約5分から約15分の間のような数分間の内に完了する。いくつかの実施形態では、システムは、管が分離区域を実質的には水平に通過しもしくは配置されるように構築されることで、これらに限定されないが、無菌の区画もしくはドラフトを含む様々な場所にて設置もしくは運転するための手軽な装置が提供される。水平に配置することは、垂直方向のシステムとは対照的に、そのような限られたスペースでは好ましい。分離区域間の分離、回収、および洗浄の順序、流速、分離区域中の磁場、担体液および洗浄液の化学的および物理化学的特徴例として粘性、洗浄の割合、および/もしくは他の変数および手法は、全て制御される変数である。これらの変数は、細胞の生存活性を維持し、希少細胞の分離の純度および/もしくは収率を下げ得る磁性標的細胞とのおよび/もしくは管壁上での非標的細胞の凝集を実質的に回避しつつ、所望されるもしくは十分な結果を提供するよう調節される。いくつかの実施形態では、分離の作用条件は、磁性標的細胞の磁性応答性に従って、分離区域中にて実質的に分別分離が得られるよう制御されている。これらの実施形態は、分留に類似している。上記で概説した分離技術は、希少細胞の効果的な分離に関して本明細書にて例示されているが、非希少細胞の分離および/または枯渇にも効果的であることには注意されたい。分離および逆関係の枯渇という用語は、必ずしも標的細胞の完全な分離および逆関係の完全な除去を意味するものではないが、実質的にもしくは十分に高い定性的および定量的な分離であり、逆関係のそれに対応する枯渇であることを意味することには注意されたい。以下の説明は、本発明の実施形態の一つ以上の非限定的な例に関する。本発明は、説明された実施形態、または図面に限定されず、また、様々な様式や構成や変化形で実施することができる。本明細書中で使用される用語は、特別な言及が無い限り、限定するものとして理解すべきではない。本明細書中で使用される非限定的な節の見出しは、利便性のためにのみ意図されており、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。一般的な用語用語約、近く、おおよそ、実際には、参照される用語または実施の形態や動作、または本発明の範囲に対して相対的に有害な結果または影響の無い、それぞれの関係または数値データまたは量または数量または程度を示す。用語垂直、水平、平行、反対、直線および他の角度および幾何学的関係性はまた、おおよそのしかし機能的および/または実際的なそれぞれの関係性を更に示す。用語好ましい、好ましくは、典型的な、典型的に、または必要に応じては、本発明の範囲も、その実施形態も限定するものでは無い。用語相当な、かなりのまたは、その同義語は、文脈に関して、参照先の実態の大部分またはほとんどの部分を包含する、測定値または範囲または量または程度を示すか、参照先の実態または参照先の対象物に対して、少なくとも中程度または非常により大きいまたはより大きいまたはより効果的またはより重要である範囲を示す。用語微々たるおよび僅かにまたは、その同義語は、参照される用語および本発明の範囲に対して実用的な結果有するには十分に小さいそれぞれの関係または測定または量または数量または程度を表す。用語~であり得るmayは、含まれるもしくは含まれない、および/または、使用されるもしくは使用されない、および/または、実施されるもしくは実施されない、および/または、発生するもしくは発生しない選択肢または効果であるが、その選択肢は、本発明の範囲を制限することなく、本発明の実施形態またはその結果のいくつかの少なくとも一部を構成するものである選択肢または効果を示す。用語含むcomprises、含むcomprising、含むincludes、含むincluding、有するhaving並びに、その語形変化および複合体は、含むが、それには限定されないことを示す。数値範囲を引用する場合、それは単に利便性や簡潔にする目的のためであり、可能性のあるすべての副範囲だけでなく、その範囲の境界の内部および周囲の個々の数値も含まれている。任意の数値は、特に指定のない限り、実際的な近似値を含み、整数値は少数値を除外しない。副範囲の値および実際的な近似値は、具体的に開示された値として考慮されるべきである。文脈上でそうでないことが示されない限り、単数形の対象例えば、1つのことathingまたはそのことthethingへの参照は、複数形例えば、そのことthethingsを排除しない。文脈上の用語明細書および特許請求の範囲において、以下の用語並びに、その派生語および語形変化は、文脈からそれ以外が指定されておらず、明らかでもない場合、それぞれの非限定的な以下の特徴づけを意味する。磁化/磁性細胞-磁性ビーズなどの、強磁性体と連結している。標的細胞-細胞は、典型的に、他の細胞から分離または濃縮することを意図されており例えば、検査または診断用、特定の型であるか、または特定の抗体もしくは他の化合物もしくは他の粒子との連結のための選択的な相互の親和性など、他の細胞にとは異なった特性を有している。特定の実施形態において、異なる特性は、磁性標的細胞を形成するために磁性ビーズと連結または結合するための選択的親和性である。分離-周囲流体のバルクからの標的細胞の単離または収集蓄積であり、ここで、バルクは、例えば、細胞の流体混合物またはエマルジョン懸濁液またはそれらの組み合わせであり、また、周囲のバルクまたは提供されている細胞の試料に対する標的細胞の濃縮または高濃度化を示唆している沈殿や遠心分離と同様にして沈殿物を得る。枯渇-分離について、バルクから標的細胞を取り除くこと沈殿や遠心分離と同様にして上清を得る。高定性的分離、枯渇-高純度であり、他の細胞の実質的に排他的な、または分離された細胞の約5~約1もしくはそれ未満などの微々たる量の他の細胞を含む標的細胞の分離、および逆関係的に枯渇。高定量的分離、枯渇-高回収率であり、実質的に全ての標的細胞の分離または、分離された細胞の約95~約99もしくはそれ以上などの、試料からの高い量の標的細胞の分離、および逆関係的に枯渇。磁性ビーズ-ナノメートル範囲例えば、20~100nmの直径または断面を有し、標的細胞と連結または結合するための選択的親和性のために適合された、マイクロビーズまたはミクロスフェアなどの、常磁性体サブミクロン粒子。希少細胞-それぞれのソースや環境における他の細胞に対して、約10細胞/mlもしくはそれ未満例えば、1細胞/ml、または1ppm未満例えば、1ppbなど、生物やその他の環境としてのソース内で、少ない量である低存在量特定の特性の細胞。例えば、胎児有核赤血球本明細書にてNRBC、FNRBCとも、または幹細胞。磁化/磁性細胞-磁性ビーズなどの、強磁性体と連結している。細胞-生物学的な、および必要に応じて磁気ビーズなどの非生物起源であってもよいその他の粒子または化合物の組み合わせも含む生物細胞であり、例えば、血液細胞、微生物およびその一部、または胞子や花粉などの生物学的起源の他の粒子を含むが、非生物起源の粒子を排除しない。一次試料細胞の-細胞のソース例えば、血液試料、汚染された水や空気の試料から取得した細胞を含むボリュームであり、遠心分離や試薬や抗体などによって、可能性としてまたは必要に応じて、物理学的に、または化学的に、または生物学的に濃縮されてよい。試料細胞の-細胞のソース例えば、血液試料、汚染された水や空気の試料から取得した細胞を含むボリュームであり、可能性としてまたは必要に応じて、化学的に、および/または生物学的に、および/または物理学的に処理、および/または改変されてよい例えば、冷却した、濃縮した、希釈した、磁性ビーズと連結した。相当一部または部分-参照される実体の約25~80またはそれ以上などの、顕著な相対的量または数量。ppm、ppb-それぞれ、百万分の一10-6、十億分の一10-9である。本明細書において、細胞が管の壁に、付着している、または貼り付いている、または接着しているという参照がなされている場合、またはそのような効果についての同様の用語は、細胞が直接的に壁に付着している必要は無く、むしろ、細胞が、細胞の鎖または細胞群などによって、間接的に壁に接続または連結または吸引されることも指すことを理解すべきである。概要本発明の実施の一般的な非制限的な概要を、以下に示す。概要は、本発明の実施形態の例示的な実践の概要を説明し、変化形および/または代替および/または分岐の実施形態の建設的な基盤を提供し、その中のいくつかをこの後に記載する。図1Aは、本発明の例示的な実施形態による、他の細胞からの希少細胞の分離のためのシステム100Aを模式的に示す。一般的に、システム100Aは、分離ユニット122中に形成された磁化区域124を含み、その中を、磁性希少細胞および他の非磁性細胞の試料混合物を含む流体は、試料混合物源106から管110内を通り流れ、回収容器108へ排出される。以下の議論において文脈から指定されるか、または、はっきりと明らかである場合以外は、用語標的細胞は磁性標的細胞を意味する。試料容器102は、生命維持液中に磁性標的希少細胞を含む試料細胞を含有し、担体容器またはリザーバ104は、分離システム100A中に試料を運搬するための担体流体本明細書の以下では、担体とも言うを含む。いくつかの実施形態において、典型的に、生きている細胞が分離される場合、担体は、生理食塩水など、必要に応じて抗凝固成分などの添加剤を含んでいてよい生命維持流体である。試料および担体は、独立的に、ポンプ112および114からそれぞれ供給され、それらが混合される中間容器106へ送られる混合容器とも言う。独立的にポンプを管理できることによって、典型的に、システム100Aの他のパラメータ例えば、磁化区域の数および磁場の強度について、標的細胞の十分なまたは所望の分離を促進するために、担体に対する試料の率を調整することが可能である。試料および担体の流体混合物以下、混合物と言うは、管部142を介して、混合容器106から供給され、更に、144として模式的に示されている接続を介して、管110へ供給される。典型的に、ブラケット134によって示された要素は、矢印154によって示されるように、一般的に垂直である。更に参照すると、図1Bは、システム10Aの分離ユニット122の斜視図を、模式的に示し断面の平面A-Aおよび、矢印158によって示される上面で示されている、図1Cは、本発明の例示的な実施形態による、分離ユニット122の断面A-Aの図を模式的に示しており、ここで、図1D~Eは、磁化区域124の2つの例示的な変化形の断面A-Aを模式的に示している。混合容器106からの混合物は、平面座標152によって示されるように、一般的に水平方向に向かって、一つ以上の分離ユニット122の一般的に水平な上面上に配置された管110へ供給される。分離ユニット122は、それぞれ、内部および外部コアの126aおよび126bを有する電磁石、並びに、内部コア126a上に巻かれたコイル128を含み、場の方向が模式的に矢印160uおよび160dによって示され、また、それぞれの場の方向160によって図1Cにも示されるように、磁化区域124aおよび124bを提供する。混合容器106から管110へ供給された混合物は、重力に独立的に、且つ、試料102および担体容器104から混合容器106への流れに独立的に流速を調節するポンプ116によって管110へ流される押し進められる。混合物が磁化区域124を通過すると、電磁石によって生成された磁場は、非標的細胞が壁面に引き付けされるのを阻害しながら、管110の壁に向かって磁化された標的細胞を引き付け、壁面に、混合物の残りからの標的細胞を分離し、濃縮するように形成される。混合物が管110を介して流れ、標的細胞が管110の壁へ付着すると、枯渇された混合物実質的に、希少標的細胞を含まないは、模式的に148として示される接続を介して管110に接続する管部146を介して収集容器108へ排出される。典型的に、ブラケット136によって示される構成要素は、一般的に、矢印156によって示されるように垂直に向けられる。一旦分離が完了し、枯渇された混合物が容器108へ排出されると、電磁場の生成は停止し、それによって、管への磁化された標的細胞の引き付けを減少させ、標的細胞を、別の容器108などの別の収集容器中へ洗い流すゆすぐ。いくつかの実施形態において、磁場を停止することは、例えば、電磁石内に一時的に減衰交流電流を印加することによって、分離された標的細胞を依然として管110の壁へ引き付けるかまたは付着させている可能性のある残留磁気を除去するために電磁石を消磁することも含み、それによって、分離した細胞を管壁から解放することを補助する。分離した標的細胞の収率を向上するために分離または回収の量的な増加、いくつかの実施形態では、消磁に加えてまたはその代替として、一つ以上の手段が、管110の壁からの標的細胞の解放を促進するために取られる。例えば、標的細胞を押し込む一つ以上の空気泡を流すこと、および/または、一つ以上の圧電素子などによって管を振動させること、および/または、少なくとも磁化区域124周辺において、管上に超音波を印加すること、もしくは、流速を突然変更することによって流体内に衝撃を誘発すること。取り外し促進手段の適用と同時またはその後に、担体によって、または他の容器由来などの他の流体によって洗い流された標的細胞、および、洗浄流体の構成要素例えば粘度および/または流速は、必要に応じて、実質的に全ての分離された標的細胞を洗い流すように、設定または調節される。様々な実施形態において、シングルユニットを含む任意の数の分離ユニット122が、破線/実線138によって示されるように、システム100Aの実施形態において使用され得ることに注意されたい。分離システム変化形図1Fは、本発明の例示的な実施形態による、希少細胞の分離のための他のシステム100Bを模式的に示す。システム100Bは、システム100Aの分離ユニット122の代わりに、異なる設計の分離ユニット182がシステム100Bにおいて使用されていることを除き、システム100Aと同じである。分離ユニット182は、コア186およびその周囲に巻きつけられた188aおよび188bなどのコイルを有する電磁石を含み、これは、それぞれ、184aおよび184bなど、磁化区域184の周辺に矢印160pおよび160qによって示される磁場を生成する。シングルユニットを含む任意の数の分離ユニット182が、破線/実線138によって示されるように、システム100Bの実施形態において使用され得る。図2A~Bは、本発明の例示的な実施形態による、100Aなどの分離システムの外部描写200を示す。指定された部品は、図1A~Cについて記載されたシステム100Aの部品と、同じか同様である。システム200は、典型的には、例えば、タッチパネル204および/またはマウスおよび/またはキーボードおよび/または専用のキーパッドもしくは遠隔操作ユニットなどの任意の他のヒューマンインターフェイスデバイスを介して操作され、コンピュータ可読媒体上に保存された一つ以上のプログラムに従って作動する、一つ以上のプロセッサまたはコンピュータによって制御される。いくつかの実施形態において、108などの収集容器は、カルーセル202として示されているなどの機構の上に搭載され、システム操作手順によって、排出管110についての位置へ適切な容器を移行するか回転させる。例えば、分離の間は枯渇された混合物を収集するための容器が、排出のために配置され、標的細胞を収集する間は別の容器が排出の場所に配置される。システム200などの分離システムは、典型的に、無菌コンパートメントまたはドラフトチャンバーなどの管理された環境で使用されることから、試料容器102を搭載もしくは除去するため、または試料を充填するため、または成分を試料へ追加するためのアクセスは、試料容器102またはそこに搭載されている要素が、固定的に高い位置磁化区域124のレベルなどの、システムの残りの部分と比較してに配置されていると、いくつかの場合、制限さたり、扱いにくかったりし得る。いくつかの実施形態において、試料容器102への便利なアクセスを提供する機構が実装されている。図2Bは、更に、本発明の例示的な実施形態による、試料容器102の便利な取扱いのための機構206を示す。機構206は、一側面204が固定的にシステム200の枠組み上に搭載され、他の面は、上方位置および下方位置の間で移動可能である、平方四辺形のような構造をしており、後者は重ねて描かれており、上向きの方向は矢印208によって示されている。必要に応じて、他の機構も使用され得、システム200などのシステムの他の部分への便利なアクセスを提供するための機構も含む。機器/変化形一般的に、システム100A、100B、および200それぞれ、図1A、1Fおよび2A~Bは、上記のように共通の特性を共有し、一般的に以下の説明において、以下には限定されず、システム100システムとしてもとしても言及される。図1A~Fおよび2A~Bも、以下の説明にも言及される。それぞれシステム100Aおよび100B中の電磁石および各磁化区域124および184の構造、および形状、方向、および電磁石によって生成された磁場の強度例えば、空間分布だけではなく、必要に応じて、それぞれが異なる場の形状および/または強度を有していてもよい磁化区域の数が、管壁上の希少標的細胞の効果的な分離を達成するために、構成され、または決定され、または調整される。磁化区域の磁束は、非標的および、非磁性細胞が管壁に引き寄せされるのを妨害しながら磁性細胞の分離を行い、その結果、98などの約95~約99またはそれ以上の範囲の希少細胞の濃度となり、実際には、非標的細胞が含まれないか、無視できる量である。いくつかの実施形態において、必要に応じて、粘度や弾性などの担体または混合物の特性を考慮することによって、非標的細胞は、管壁へ向かっての流体混合物中における動きを妨げる、または遅らせることによって阻害されている。いくつかの実施形態において、磁場の引力下では、磁性標的細胞が管壁へ向かって動くのを可能にしている一方、担体件の混合物の組成は、添加剤などによって、適切な妨害の特性を得るように設定され、または選択され、または調整されている。磁化区域における、磁束の形状および強度は、例えば、コア例えば126または186の形状および構成例えば、構造、材料、コイル例えば128または188の形状および巻き、コイル中の電流強度必要に応じて、電流の時間変化を含む、および管例えば管110が配置されている形式例えば、溝、取り付け具の一つ以上によって、設定される。いくつかの実施形態において、上述のような分離を達成するために、電磁石は、それぞれの磁化区域において、流れている混合物中の相当量の磁化された希少細胞例えば、50以上を、非標的細胞が無視できる量であるか実質的に無い状態で、管壁へ引き付けるように、構成される。いくつかの実施形態において、電磁石は、設計規則および/または専門知識に従って設計され、変化形は、例えば、試料中および分離した収集物中の希少細胞の濃度または割合を、本技術分野の方法例えば、サイトメトリーまたはMACSによって比較することなどによって分離の有効性を確認することによって決定する。その後、電磁石または磁化区域は、95以上の分離濃度などの目標に向かって結果を改善するように、調節され、または整えられ、調整される。混合容器106から収集容器108への経路は、基本的に連続した導管または管であり、110などの管および142または146などの管部および接続部144および148は、同じまたは異なる直径または断面であることに注意されたい。いくつかの実施形態において、管110の断面は、その長さに沿って変化し得、それによって流速が変化し、必要に応じて、管壁への標的細胞の付着を促進するように、および/または、管110の壁または標的細胞への非標的細胞の付着を阻害するように、および/または、混合物の流れを妨げ得る非標的細胞の凝集を阻害するように調整された磁化区域周辺の直径または断面を有していてもよい。いくつかの実施形態において、管110の内径は、少なくとも磁化区域124または184の周辺にて、迅速な分離を達成するための十分な流れを可能にするために、約2mm以上である。144および148によって示される接続部は、曲線の管または膝状管などの管部であり、典型的に、管110において曲がっており例えば、図2A~Bを参照のこと、一般的に垂直な管部142および146を、一般的に水平な管110へ接続する。必要に応じて、または代替的に、分離システムは、混合容器106から収集容器108までの管又は導管の区域が、実質的に水平方向の一般的な方向たとえな、試料容器102および混合容器106がほぼ同じ高さに存在するから実質的に垂直な一般的な方向の間、または任意の他の変化形などの、他の方向であり得るように構成され得る。典型的に、110または142または146などの管、並びに、接続144および148は、シリコーン管などのように、生細胞を維持するために生体適合性材料から作られているか被覆されている。典型的に、管は柔軟性で屈曲可能であり、且つ、弾性的に圧縮可能である例えば、圧縮への弾力性がある。駆動ポンプ116は、122または182などの第1の分離ユニットの前、もしくは、最後の分離ユニットの後などの、混合容器106から収集容器108までの間の経路上で任意の区画に配置され得る。いくつかの実施形態において、破線/実線138によって示されるように任意の数の分離ユニットまたは磁化区域または電磁石が使用され得、必要に応じて、それらの内の一つのみの要素およびより短い管などの、より少ない数の電磁石またはユニットまたは区域も示唆する。必要に応じて、ポンプ116などの複数のポンプは、典型的に同期され、混合物を管110に流すために使用され得る。いくつかの実施形態において、ポンプ112、114および116は、蠕動ポンプなどの、細胞の活性を維持し、および/または安定的な流れを提供する任意のポンプであり得る。分離ユニット122または182は、それぞれ2つの磁化区域124を含むが、それでもユニット122または182または他のユニットは、一つまたは三つ以上の磁化区域を有するように設計され得、必要に応じて異なる構成および生成された磁場を有するように設計され得ることに注意すべきである。いくつかの実施形態において、試料容器102は、使い捨て可能であり、約50mLの容量を有しており、一回の分離にのみ使用され、一方、いくつかの実施形態において、担体容器104は、多数の分離のための担体流体を提供するための、より大きな瓶または他の容器である。いくつかの実施形態において、管110または、実際には、管110および区域142および146、並びに、接続144および148を含む連続的な管は、使い捨て可能に作られており、一回のみの分離に使用され、シリコーンチューブ1.983.18で作られている。典型的に、収集容器は、試験管と同じであり、使い捨て可能である。細胞の活性が必須ではない、または、試料が非生物粒子であるいくつかの場合において、担体または洗浄流体などの流体は、生命維持溶液である必要は無く、管は生体適合性である必要は無く、これによって、粘性、弾性、または流動性などの特定の特性についての構成要素および、要素のより大きな選択が可能となる。磁化区域電磁石は、細胞や装置に悪影響を及ぼす可能性がある、過剰または不要な電力消費を避けることで効率的な電力による効果的な分離のために、磁化区域において、磁束を提供し、集中するように設計される。例えば、過度の熱放散は、細胞を損傷する、または細胞を凝集する、または担体の粘性を変化させる、または電磁石を変形させる可能性がある。分離のための適切な磁束を提供しながら、実質的に最小の値または公称値に消費電力を維持することは、冷却機構を回避することによって、シンプル且つコンパクト且つ信頼性の高い装置を提供することも可能とする。更に、迅速だが質の高い分離を達成するために、システムは、例えば約2mmなどの十分に広い内径または断面を有する管内で、例えば約2ml/分などの十分に高い流速で混合物を流すように促し、細胞の凝集など細胞にとって有害であり得るせん断力などの力を流れている流体中に生じる結果となる、流速が不適切に低い又は管が不適切に狭い例えば約1mm以下の場合に生じ得る細胞の損傷を避けながら、迅速な分離を提供するように構成される。従って、電磁石は、記載したように高い流速及び広い管において流れる生きた希少細胞を十分に分離するように、構成され、制御される。図1Dは、ユニット122などの分離ユニットの、区域124などの磁化区域124pの拡大断面図を模式的に表し、管110の配置を模式的に管区分によって示す。磁化区域124pは、一般的に、矢印160によって示される磁場束において、管110の区分を配置するためのギャップによって分離された平行平面として形成される図1Cにおける磁化区域124aおよび124bにおいて示すように、磁場の方向は反対であり得る。いくつかの実施形態において、迅速な分離を容易にするために十分に広い管110を配置できるようにするために、ギャップは約3mmまたはそれ以上である。図1Eは、ユニット122などの分離ユニットの区域124などの磁化区域124qの拡大断面図を模式的に表し、管110の配置を模式的に管区分によって示す。実質的に追加の電源無しでの、磁束の更なる濃縮例えば、磁化区域124pに対してのために、磁化区域124qは、一般的に丸みを帯びた対向する面として形成されている。丸みを帯びた面は、矢印160で示された磁束図1Cにおける磁化区域124aおよび124b中に示されるように、磁場の方向は、反対であり得る中に管110の区分を配置するためのギャップによって分離されている。いくつかの実施形態において、ギャップは、外側の直径が約3mmなどの十分に広い管110を配置することによって、迅速な分離を可能にしている。以下の表1は、磁化区域124における、生成され、濃縮された磁束の効率の例を電流の関数として提供し、磁化区域124pの平面と比較して、磁化区域124qの丸みを帯びた面の効率がより良くなっている。電磁石のコイル例えば、分離ユニット124のコイル128は、1.1mmの太さのワイヤの2000巻で作られ、9.1Ωの抵抗が生じる。説明し、記載した値は、近似値である。操作希少細胞の高定性的、高定量的分離収率を達成するために、システム100を操作し、必要に応じて、特定の手順およびパラメータに従ってプログラムされたプロセッサの下で少なくとも部分的に操作し、そのうちのいくつかを以下に記載する。標的希少細胞を磁性ビーズと連結させるプロセスにおいて以下を参照、いくつかの細胞は、典型的に他よりも多くのビーズと連結し、結果として異なる磁力与えられた磁場の下での力を有する磁性標的細胞を得る。明確および簡潔のために、一つのみの磁化区域たとえば、磁化区域124が使用されるとすると、実質的にすべての標的細胞を引き付けるのに十分強い磁場を適用することは、いくつかの場合において、管たとえば管110、以下管の壁に付着するチャンクや塊を形成するように細胞を引きつけ、結果として低定性的分離収率となる。更に、可能性としておよびおそらくは、標的細胞が管壁面に向けてドリフトすると、それらは、細胞の塊に付着したりもしくは隠されたり、または標的細胞の上にもしくはそれと一緒に凝固する可能性のある非標的細胞を一緒に引き付け、結果として低定性的分離となる。他方、弱い磁場を印加する場合、強い引き付け比較的多い量のビーズと連結したを有する標的細胞のみが分離され、残りは部分的に枯渇された混合物とともに流出し、結果として低定量的分離となる。従って、いくつかの実施形態において、磁場の異なる強度および/または磁束の異なる空間分布が、異なる磁化区域に印加される。磁場は、次に、十分に混合物の流れに耐えるように標的細胞が分離され管壁に付着し、非標的細胞が無視できる程度か又は引き付けられないように調整され、一方、磁場が終了すると、実質的に又は完全に少なくとも実際的に洗い流され、放出される。例えば、第一の磁化区域がやや強い磁場を提供し、非標的細胞が、実際には引かれず、壁面へ運ばれず、または標的細胞と凝固しないように、少ない量の磁性ビーズを有する標的細胞を引き付ける。その後の磁化区域において、より低い磁場が印加され、標的細胞がより多く引き付けられるが、非標的細胞を引くことは無い。そのようないくつかの磁化区域を備えるスキームが使用され得、それぞれ異なった磁場強度及び磁束分布を備えている。いくつかの実施形態において、空間および費用を削減するために、管は、指定された数の磁化区域を介して通すことができ、一つ以上の環である可能性があり、磁場強度は、非標的細胞を、引いたり捕まえたりすることなく、または実際的にそのようなことがなく、希少な標的細胞を分別的に分離するように調整される。必要に応じてまたは代替的に、いくつかの実施形態において、指定された数の磁化区域一つである可能性もあるを用いて、適度に弱い磁場が、高い引き付けの標的細胞に使用され、その後、磁場を増加させ、混合物を、より高い引き付けの標的細胞の分離するために、再利用される。必要に応じてまたは代替的に、指定された数の磁化区域を用いて、希少な標的細胞の画分を、特定の磁場強度を用いて分離し、磁場を終了させ、分離した標的細胞を洗浄し収集し、そのサイクルを異なる磁場強度で繰り返し、従って、希少な標的細胞の部分を連続して分離する。いくつかの実施形態において、磁束は、もしあれば、非標的細胞およびその蓄積が無視できる程度のみである状態で、様々な磁性希少細胞を引き付けるように、様々な強度グラジエントで形成される。同様に、いくつかの実施形態において、もしあれば、非標的細胞およびその蓄積が無視できる程度のみである状態で、様々な磁性希少細胞を引き付けるように、磁束は混合物の流れに対して一時的に可変である。いくつかの実施形態において、空間的に変化する磁束および時間的に変化する磁束の組み合わせは、高定性的および高定量的な希少細胞分離を達成するために調整される。磁化区域の数および/または分離サイクルの数は調整され得、システムを累積的な優れた定性的および定量的な分離の収率で微細な差動または希少標的細胞の分別的な分離へ調整することを可能にする。上記の説明において、強い、弱い、適度に、大きい、低いまたは高いなどの修飾語は、単に別の例を説明するために相対的な量または強度を示しているに過ぎないことに注意されたい。必要に応じてまたは代替的に、いくつかの実施形態において、可能にまたは必要に応じて、磁場強度または空間分布または細胞の型などのパラメータ、および/または温度などの他のパラメータについて、他のパラメータは調整される。例えば、流量および/または粘度および/または混合物や担体流体の弾性は、少なくとも非標的細胞の凝集が実質的に妨害され、標的細胞の分離を可能にするように調整され得る。いくつかの実施形態において、担体流体は、分離された標的細胞を洗浄するために使用され、更にいくつかの実施形態において、洗浄流体は、担体流体と異なっている。流動様式および洗浄流体の速度は、必要に応じて、管壁から標的細胞を外すのを促進するように例えば、除去または遊離を促進する調整され、そのような流れを突然変えることによって、乱流または、侵食を助け、管壁上の標的細胞を不安定化させる衝撃を誘発する。いくつかの実施形態において、高い定性的および定量的な希少細胞の分離率のための典型的なサイクルは、約2ml/分の処理能力で、約15分などの数分以内に完了し、操作パラメータおよび/または追加の機器実質的に同時分別的な分離または同時に複数の管を使用して、例えばより多くの分離ユニットまたは磁化区域の調整は、分離サイクル時間を削減し得る。いくつかの実施形態において、磁化区域内の電磁石によって生成される磁束密度の大きさの桁は、1Tテスラであり、いくつかの実施形態において、標的細胞の半分以上例えば、約80などの相当の部分は、第1の一つまたは二つの磁化区域ユニット122などの第1の分離ユニットにおいて分離される。いくつかの実施形態において、管から分離した細胞の遊離の促進例えば、消磁、バブリング、振動は、細胞を管から洗い流す前、および/またはそれと同時に実行することには注意されたい。質または純度の高い枯渇が企図される場合標的細胞の収集ではなく、非標的細胞の壁への付着および/またはその凝固を代償として、収集のために使用されるよりも強い磁場などの十分に強い磁場が印加され得る。試料試料は、典型的には、磁性ビーズと特異的に連結するように処理された、試験のための希少細胞標的細胞を含む一次試料から得られる。例えば、妊娠中の女性からの血液試料は、標的細胞として希少な胎児有核赤血球FNRBCが存在すること、あるいは血液や羊水からの幹細胞が期待されている。いくつかの例示的な場合において、一次試料源はリンパ液や尿などの他の生理的流体であり、一方いくつかの場合において源は、非生物学的であり、細胞は、水や空気や他の環境などのソースから収集された細菌や、花粉や胞子などの他の生物学的粒子である。いくつかの実施形態において、標的細胞は、実際には、細胞ではなく他の任意の材料または組成物の微小粒子例えば、約1μmまたはそれ未満であり、標的粒子は、磁気ビーズと選択的に連結、結合することができる。操作手順の概要いくつかの実施形態における記載によると、システムは、a磁性希少細胞を含む細胞試料を提供することと、b管の内側の担体中の細胞試料の混合物を流すこと、およびb他の細胞を管壁へ引き付けるのを妨害し、それによって磁性希少細胞を管壁上へ分離する一方、混合物から管壁上へ磁性希少細胞の大部分を十分に引き付けるように、電磁石によって生成された磁束を有する磁化区域周辺に配置された管の内側の担体流体中の、細胞試料の混合物を流すことによって、細胞の流体混合物から磁性細胞を高い定性的および定量的収率で分離するために使用される。いくつかの実施形態において、磁化された細胞は、細胞の残りの部分に対して低い存在量の希少細胞である。典型的な実施形態において、磁化された希少細胞の混合物からの分離が完了するとまたは実際的に完了する、磁束は、終了し細胞の引き付けが低下、分離された磁性希少細胞は管の外側へ洗浄される。いくつかの実施形態において、分離された細胞の洗浄は、消磁、バブリングまたは管の振動などの、管壁からの磁性希少細胞の分離を促進するための機構の活性化の前に実行されるか、または同時に行われる。例示的な手順数ml例えば、5mlの一次血液試料を、妊娠中の女性から得る。試料は、http://tools.invitrogen.com/content/sfs/manuals/11331D-Dynal-CD4-Positive-Isolation-Kit-rev003.pdf中のキット手順と類似して、またはそこに画定された通りに、調製され、かつ、磁性ビーズと連結される。調製した試料は、使い捨て可能な試料容器例えば、容器102に配置する。約3mlのPBS2mMEDTA0.5BSAの洗浄バッファ担体流体を担体容器例えば、104に配置し、対応するポンプ例えば、ポンプ114は、デバイスを準備するために、管例えば、管110および接続部を充填するように、分離のために混合容器例えば、容器106を充填することを含めて、約2ml/分で、洗浄流体担体流体を流すようにスイッチを入れ、その後のポンプのスイッチを切る。分離ユニットユニット122における磁場は、約450~800mTで設定し、推進ポンプ例えば、ポンプ116は、約1ml/分で、混合物を流すようにスイッチを入れる。数ml例えば、2mlのみが混合容器中に残っている場合、推進ポンプは、スイッチオフされ、システムは、約2ml/分の流速で、約15mlの洗浄液によって洗浄される。磁場は、スイッチオフされ、かつ、電磁石が消磁される標的細胞は、約2ml/分の流速で、3mLの洗浄液によって洗浄収集瓶例えば、瓶108へ洗浄される。参照1SchmorlG.Pathologisch-anatomischeundersuchungenuberpuerperal-eklampsie.Leipzig;Vogel,1893.2WalknowskaJ,ConteFA,GrumbachMM.Practicalandtheoreticalimplicationsoffetal/maternallymphocytetransfer.Lancet1969;1:1119-1122.3BianchiDW,FlintAF,PizzimentiMF,KnollJHM,LattSA.IsolationoffetalDNAfromnucleatederythrocytesinmaternalblood.ProcNatlAcadSci1990;87:3279-3283.4WessmanM,YlinenK,KnuutilaS.Fetalgranulocytesinmaternalvenousblooddetectedbyinsituhybridization.PrenatDiagn1992;12:993-1000.5BianchiDW,ZickwolfGW,WeilGJ,SylvesterS,DeMariaMA.Malefetalprogenitorcellspersistinmaternalbloodforaslongas27yearspostpartum.ProcNatlAcadSci1996;93:705-708.6BianchiDW,WilliamsJM,SullivanLM,HansonFW,KlingerKW,ShuberAP.PCRquantitationoffetalcellsinmaternalbloodinnormalandaneuploidpregnancies.AmJHumGenet1997;61:822-829.7LamvuG,KullerJA.Prenataldiagnosisusingfetalcellsfromthematernalcirculation.ObstetGynecolSurvey1997;52:433-437.8BianchiDW,SimpsonJL,JacksonLG,etal.2002.Fetalgenderandaneuploidydetectionusingfetalcellsinmaternalblood:analysisofNIFTYIdata.NationalInstituteofChildHealthandDevelopmentFetalCellIsolationStudy.PrenatDiagn22:609-615.9ChuiRW,etal.2008.NoninvasiveprenataldiagnosisoffetalchromosomalaneuploidybymassivelyparallelgenomicsequencingofDNAinmaternalplasma.PNAS10551:20458-63."