"式Iの化合物、またはその塩:式中、各R1およびR3は、独立に、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ヒドロキシル、C1-4アルコキシル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2またはCy2を表しており;R2は、水素、C1-4アルキルまたはCy2を表しており、C1-4アルキルは必要に応じてCy2で置換されており;Cy1は、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、飽和もしくは部分的不飽和の、3~7員の単環式複素環または6~11員の二環式複素環を表しており、Cy1は、飽和、部分的不飽和もしくは芳香族の、炭素環式もしくは複素環式の5員環または6員環と必要に応じて融合することができ、Cy1は、N、OおよびSから選択される1~4のヘテロ原子を含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy1は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;各Cy2は独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる5~7員の芳香族環を表しており、Cy2は、飽和、部分的不飽和もしくは芳香族の、炭素環式もしくは複素環式の5員環または6員環と必要に応じて融合することができ、Cy2は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を合計で1~4含むことができ、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されており;各R4は、独立に、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ヒドロキシル、C1-4アルコキシル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、ハロゲン、-CNまたは-NO2を表しており;nは、0~4を表しており;mは、0~5を表している。各R1およびR3は、独立に、水素、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシル、ハロゲンまたはCy2を表している、請求項1に記載の化合物。各R1は、独立に、水素、C1-4アルコキシルまたはCy2を表している、請求項1または2に記載の化合物。各R3は、独立に、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルまたはハロゲンを表しており、好ましくはハロC1-4アルキルまたはハロゲンを表している、請求項1~3の何れか一項に記載の化合物。R2は、水素を表している、請求項1~4の何れか一項に記載の化合物。Cy1は、利用可能な任意のN原子によって残りの分子に結合している、飽和もしくは部分的不飽和の5員または6員の単環式複素環を表しており、Cy1は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでいてもよく、該環の1以上のCまたはS原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成することができ、Cy1は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、請求項1~5の何れか一項に記載の化合物。Cy1は、下記基を表しており、Cy1は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、請求項6に記載の化合物。Cy1は、下記基を表している、請求項6または7に記載の化合物。各Cy2は独立に、利用可能な任意のCまたはN原子によって残りの分子に結合することができる、フェニルまたは5員もしくは6員の芳香族環を表しており、Cy2は、N、OおよびSから選択される1または2のヘテロ原子を含んでおり、該環のCまたはSの1以上の原子は、酸化されてCO基、SO基またはSO2基を形成していてもよく、Cy2は、必要に応じて1以上のR4で置換されている、請求項1~8の何れか一項に記載の化合物。各R4は、独立に、C1-4アルキル、ヒドロキシル、C1-4アルコキシル、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルまたはハロゲンを表している、請求項1~9の何れか一項に記載の化合物。nは、0または1を表している、請求項1~10の何れか一項に記載の化合物。mは、1を表している、請求項1~11の何れか一項に記載の化合物。請求項1~12の何れか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1以上の薬学的に許容される賦形剤とを含んでいる、薬学的組成物。Tリンパ球におけるTCR-Nkc相互作用によって媒介される疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項1~13の何れか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の、使用。移植片拒絶反応;免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患;神経変性疾患;ならびに増殖性疾患から選択される少なくとも一つの疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項1~13の何れか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の、使用。上記疾患は、移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、I型糖尿病、糖尿病の合併症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、肥満細胞媒介性アレルギー反応、白血病、リンパ腫、ならびに、白血病およびリンパ腫と関連している血栓塞栓性およびアレルギー性合併症から選択される、請求項15に記載の式Iの化合物の使用。請求項1に記載の式Iの化合物の、調製方法であって、a式IIの化合物を、式IIIの化合物と反応させること;R1、R2、R3、Cy1、nおよびmは、請求項1に記載の意味であるおよび/またはb1またはいくつかの段階において、式Iのある化合物を、式Iの別の化合物に変換すること、を含む、調製方法。実施例無水の条件が必要であるときを除いて、記載された化合物の合成には、事前の精製なしの商業的に入手できる試薬、および従来の溶媒を使用して取り掛かり、ここで、アンヒドリゼーションシステムPureSolv商標SolventPurificationSystemによってもたらされる溶媒が使用された。カラムクロマトグラフィーによる精製は、シリカ60AC.C.35~70μmを用いて行われ、分取クロマトグラフィーにおいてシリカゲル60F2540.5nmのプレートを使用した。記載された化合物の純度および同一性は、核磁気共鳴分析法NMRおよび質量分析法によって測定した。NMR試験は、室温において、重水素化されたクロロホルムで、VarianUnity400device400MHzを用いて行った。正確な質量の測定は、検出のためにエレクトロスプレーイオン化技術、および溶離液としてアセトニトリル-水混合物を用いて実施した。実施例ECRA241-4-4-フルオロフェニル-6-メトキシ-2H-クロメン-3-イルメチルピロリジンa4-4-フルオロフェニル-6-メトキシ-2H-クロメン無水THFにおける4-フルオロ-1-ブロモベンゼン1.5eqの溶解8ml/nmolのブロモ誘導体を、不活性雰囲気下において、マグネシウムの削りくず10eq.の上に、一滴ずつ添加した。該混合物を、1,2-ジブロモエタンの添加によって活性化し、加熱することで、3時間、還流した。一度、室温に冷却して、対応する6-メトキシクロマン-4-オナmetoxicroman-4-ona1eq.の溶液をTHFに液滴で添加し12ml/mmolクロマノン、該混合物を加熱することにより、3.5時間還流したGlennonRALiebowitzSJMedChem198224393397。一度、室温に冷却して、NH4Clの飽和水溶液12ml/mmolクロマノンを15分の間添加した。t-ブチルメチルエーテル3×5ml/mmolクロマノンを用いて生成物を抽出し、集合させた有機相を中性になるまでNaHCO3の飽和水溶液を用いて洗浄して、乾燥しMgSO4、減圧下において溶媒を蒸発した。次いで、前段階からの未精製物をジオキサンに溶解して2ml/mmolクロマノン、20体積のH2SO4水溶液2ml/mmolクロマノンを加え、3時間、加熱で還流した。該混合物を室温に冷ましておいて、中和した。ジオキサンの蒸発の後、該生成物をt-ブチルメチルエーテルを用いて抽出し3×5ml/mmolクロマノン、水を用いて洗浄し、乾燥しMgSO4、減圧下において溶媒蒸発して、相当の4-4-フルオロフェニル-6-メトキシ-2H-クロメンを白色固体として生じた。必要であれば、該生成物は、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン/酢酸エチル20:1によって精製してもよい。b4-4-フルオロフェニル-3-ホルミル-6-メトキシ-2H-クロメン無水DMF2eq.とPOCl32eq.とのCH2Cl2の溶液3ml/mmol基質に、前段階から、室温、不活性雰囲気の下において、基質を加え1eq.、該混合物を還流18時間によって加熱した。一度、反応を完了して、それを氷/水の上に注いだ。次いで、t-ブチルメチルエーテルを用いて抽出し、1NHCl、飽和NaHCO3、および水を用いて、連続して洗浄し、MgSO4を用いて乾燥した。減圧下における溶媒の蒸発により、4-4-フルオロフェニル-3-ホルミル-6-メトキシ-2H-クロメンを生じ、そしてそれを、さらなる精製をせずに、次の段階において使用した。c14-フルオロフェニル-6-メトキシ-2H-クロメン-3-イルメチルピロリジンECRA24上述の段階において得られた基質と、ピロリジン1.1eq.とのTHFの溶液4ml/mmol基質に、室温、不活性雰囲気の下において、NaBHOAc31.5eq.を加え、該混合物を一晩中撹拌した。一度、反応を完了させ、NaHCO3を添加し、t-BuMeOを用いて抽出し、乾燥しMgSO4、減圧下において濃縮した。分取クロマトグラフィーシリカ、ヘキサン/酢酸エチル4:1による精製により、白色固体としての標記の生成物を生じた60~90。1HRMNCDCl3,400MHz:7.13-7.10m,4H,6.81d,1H,6.66dd,1H,6.14d,1H,4.86s,2H,3.62s,3H,3.04s,2H,2.38m,4H,1.72-1.69m,4H.HRMSエレクトロスプレー:teor.C21H22FNO21:340.1713;exp.:340.1699。ECRA24化合物を得るために、類似の手順に従って、以下の化合物を得た。実施例ECRA41-4-フルオロフェニル-2H-クロメン-3-イルメチルピペリジン1HRMNCDCl3,400MHz:7.13-7.11m,5H,6.87d,1H,6.77t,1H,6.55d,1H,4.89s,2H,2.94s,2H,2.31-2.29m,4H,1.55-1.53m,4H,1.38-1.37m,2H.HRMSエレクトロスプレー:teor.C21H22FNOH:324.1764;exp.:324.1762。実施例ECRA54-4-フルオロフェニル-2H-クロメン-3-イルメチルモルホリン1HRMNCDCl3,400MHz:7.14-7.11m,5H,6.88d,1H,6.81t,1H,6.57d,1H,4.90s,2H,3.67s,4H,2.94s,2H,2.34m,4H.HRMSエレクトロスプレー:teor.C20H20FNO2H:326.1556;exp.:326.1562。実施例ECRA121-4-トリフルオロメチルフェニル-2H-クロメン-3-イルメチルピペリジン1HRMNCDCl3,400MHz:7.68d,2H,7.29d,2H,7.09t,1H,6.87d,1H,6.75t,1H,6.49d,1H,4.90s,2H,2.86s,2H,2.25m,4H,1.52-1.50m,4H,1.37-1.36m,2H.HRMSエレクトロスプレー:teor.C22H21F3NOH:374.1732;exp.:374.1707。実施例ECRA151-4-4-フルオロフェニル-2H-クロメン-3-イルメチルピペリジン-4-オール1HRMNCDCl3,400MHz:7.11-7.10m,5H,6.86d,1H,6.76t,1H,6.55dd,1H,4.88s,2H,3.62m,1H,2.94s,2H,2.90s,2H,2.65-2.64m,2H,1.84-1.80m,2H,1.56-1.47m,2H,1.27-1.24m,2H.HRMSエレクトロスプレー:teor.C21H22FNO2H:340.1713;exp.:340.1699。実施例ECRA201-4-4-フルオロフェニル-2H-クロメン-3-イルメチルピロリジン1HRMNCDCl3,400MHz:7.14-7.12m,5H,6.88d,1H,6.78t,1H,6.57dd,1H,4.93s,2H,3.05s,2H,2.41m,4H,1.73-1.71m,4H。HRMSエレクトロスプレー:teor.C20H20FNOH:310.1607;exp.:310.1628。実施例ECRA211-4-4-フルオロフェニル-2H-クロメン-3-イルメチル-4-メチルピペラジン1HRMNCDCl3,400MHz:7.11-7.09m,5H,6.86d,1H,6.77t,1H,6.56dd,1H,4.86s,2H,2.92s,2H,2.27m,4H。HRMSエレクトロスプレー:teor.C21H23FN2OH:339.1873;exp.:339.1860。実施例ECRB41-6-5-ブトキシ-2-フルオロフェニル-4-4-トリフルオロメチルフェニル-2H-クロメン-3-イルメチルピペリジン1HRMNCDCl3,400MHz:7.69d,2H,7.34-7.29m,3H,6.96-6.95d,2H,6.74-6.72m,3H,4.95s,2H,3.89t,2H,2.90s,2H,2.26m,4H,1.72q,2H,1.54-1.51m,4H,1.49-1.43m,2H,1.37ma,2H,0.96t,3H.HRMSエレクトロスプレー:teor.C32H33F4NO2H:540.2526;exp.:540.2557。実施例ECRB51-6-5-ブトキシ-2-フルオロフェニル-4-4-フルオロフェニル-2H-クロメン-3-イルメチルピペリジン-4-オール1HRMNCDCl3,400MHz:7.29-7.26m,2H,7.13-7.10m,4H,6.93d,2H,6.73-6.72m,2H,4.92s,2H,3.89t,2H,3.63ma,1H,2.94s,2H,2.67-2.65m,4H,1.72q,2H,1.70-1.42m,6H,0.95t,3H.HRMSエレクトロスプレー:teor.C31H33F2NO3H:506.2507;exp.:506.2458。実施例ECRB61-6-5-ブトキシ-2-フルオロフェニル-4-4-フルオロフェニル-2H-クロメン-3-イルメチルピペリジン1HRMNCDCl3,400MHz:7.27d,1H,7.17-7.08m,4H,6.93d,2H,6.74-6.72m,3H,4.93s,2H,3.89t,2H,2.90s,2H,2.26m,4H,1.74q,2H,1.53-1.51m,4H1.47-1.45m,2H,1.36ma,2H,0.96t,3H.HRMSエレクトロスプレー:teor.C31H33F2NO2H:490.2558;exp.:490.2559。実施例ECRB91-6-2,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロフェニル-2-クロメン-3-イルメチルピペリジン1HRMNCDCl3,400MHz:7.24-7.11m,6H,6.93d,2H,6.83-6.77m,2H,6.66s,1H,4.94s,2H,2.91s,2H,2.27ma,4H,1.53ma,4H,1.36sa,2H.HRMSエレクトロスプレー:teor.C27H24F3NOH:436.1888;exp.:436.1902。実施例ECRB101-6-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル-4-4-フルオロフェニル-2H-クロメン-3-イルメチルピペリジン-4-オール1HRMNCDCl3,400MHz:7.12-7.10d,4H,6.99dd,1H,6.92d,1H,6.38d,1H,4.95s,2H,3.66ma,1H,2.98s,2H,2.68-2.67m,2H,2.23s,3H,2.09s,3H,2.09ma,2H,1.86-1.85ma,2H,1.56-1.54ma,2H.HRMSエレクトロスプレー:teor.C26H27FN2O3H:435.2084;exp.:435.2098。[実施例1:インビトロにおけるTCR-Nck相互作用の阻害]インビトロにおける、TCR-Nck相互作用への化合物ECRA20、ECRA24、およびCBM-1参照することによって本明細書に組み込まれる国際公開第2010/000900号において記載されているの効果アガロースビーズに固定化された精製タンパク質GST-SH3.1NckとTリンパ球の溶解物からのTCRとの間の相互作用におけるプルダウン試験において示されているを、抗CD3抗体を用いたウエスタンブロットによって明らかにした。そうするために、1000万のヒトT細胞株Jurkatを、10μg/mlの抗CD3抗体を用いて、5分間、37°Cにおいて刺激した。該刺激のあと、細胞は、0.3のBrij96洗浄剤を含んだ等張の緩衝液に溶解した。核および他の細胞残屑を遠心分離によって除去した後、グルタチオンに共有結合しているアガロースビーズ10μlを用いて、細胞溶解物の試料をインキュベートし、順に、細菌培養物由来の精製GST-SH3.1Nckタンパク質5μgに結合させた。GST-SH3.1Nckタンパク質は、グルタチオンS-転移酵素と、アミノ末端ヒトNckSH3.1領域との融合タンパク質に相当する。細胞溶解物の試料それぞれを、表示された濃度の阻害剤の存在下においてGST-SH3.1Nckを用いてインキュベートした。インキュベーションの後、アガロースビーズを遠心分離によって回収し、GST-SH3.1Nckに関連するTCRの量を、SDS-PAGEおよびTCRCD3ζサブユニットに対する抗体を用いたウエスタンブロットによって評価した。阻害剤なしで付着した量に対する、それぞれの濃度の阻害剤の存在下におけるGST-SH3.1Nckに結合したTCRの量との間の割合の定量化は、濃度測定によって値を求められ、パーセンテージとしてそれぞれのレールの下に表示している図1。[実施例2:TCRの刺激に起因するTリンパ球におけるアクチン細胞骨格の重合の阻害]健康な人間のドナーから得られた一次Tリンパ球において、アクチン細胞骨格の重合を活性化するTCRの能力への、ECRA20、ECRA24、およびCBM-1化合物の効果を評価した。表示された濃度の化合物の存在下において抗CD3抗体10μg/mlを用いて、Tリンパ球を、5分間、37°Cにおいて刺激し、細胞が固定された後、洗浄剤を用いて透過処理し、ファロイジン-FITCを用いた染色によってアクチン細胞骨格の重合を測定し、フローサイトメトリーによって分析した。グラフの縦軸における0地点は、TCRの刺激の後に生成されたアクチンの重合を示しており、一方、黒四角は、抗CD3を用いて刺激していない細胞におけるアクチンの重合のベースライン値を示している対照-。白四角は、抗CD3を用いて刺激したリンパ球に対して、既知のアクチン重合の阻害剤であるサイトカラシンDを10μg/ml使用した阻害についての対照である図2。[実施例3:TCRの刺激に起因するTリンパ球の増殖の阻害]健康な人間のドナーから得られた一次Tリンパ球において、Tリンパ球の増殖を引き起こすTCRの能力への、化合物ECRA20、ECRA24、およびCBM-1の効果を評価した。Tリンパ球には、蛍光化合物であるカルボキシフルオレセインサクシニミジルエエステルCFSEを用いて恒久的にマーキングし、表示された濃度の化合物の存在下において抗体抗CD310μg/mlを用いてコーティングした96ウェルプレートにおいて、3日間、37°Cにおいてインキュベートした。増殖指数は、フローサイトメトリーによって測定されたCFSEの蛍光の強度から算出した。細胞が分裂するにつれて、当初の蛍光は娘細胞に分割されるため、それら細胞はCFSE蛍光を失う。この方法では、細胞につき2倍の量のCFSEを希釈することによって、それぞれの分裂を追跡した。そのため、分裂の数を算出することができる。増殖指数は、分裂の数の合計を、いかなるときも分裂していない当初の親細胞の算出された数で割ることによって算出する。黒四角は、刺激され、化合物を用いて処理されていないリンパ球の増殖の比率を示しており、白四角は抗CD3を用いて刺激されていないリンパ球である図3。[実施例4:TCRの刺激に起因するTリンパ球によるサイトカインの生成の阻害]健康な人間のドナーから得られた一次Tリンパ球において、Tリンパ球によるサイトカインの分泌を引き起こすTCRの能力への、化合物ECRA20、ECRA24、およびCBM-1の効果を評価した。表示された量の化合物の存在下において10μg/mlの抗CD3に加えて1μg/mlの抗CD28を用いてリンパ球を刺激し、培地中に分泌されたサイトカインの濃度を測定するために、24時間においてIFNγおよび48時間においてTNFα、IL6、およびIL17a細胞の上清を回収した図4。図1は、インビトロにおけるプルダウンアッセイにおいて、CD3εを介したTCRと、NckのSH3.1領域との間の相互作用についての、化合物ECRA20、ECRA24、およびCBM-1参照することによって本明細書に組み込まれる国際公開第2010/000900号において記載されているの阻害効果を示している。図2は、TCRの刺激の後にTリンパ球において引き起こされたアクチン細胞骨格の重合についての、化合物ECRA20、ECRA24、およびCBM-1の効果を示している。NCKは、アクチン細胞骨格の重合において周知の役割を有している。化合物ECRA20、ECRA24、およびCBM-1は、TCRの刺激に応えてのTリンパ球の増殖を抑える。図3は、該記載された化合物が、Tリンパ球の活性化についての阻害効果を有していることを示している。化合物ECRA20、ECRA24、およびCBM-1は、TCRの刺激に起因するTリンパ球によってサイトカインの生成を阻害する。図4は、炎症性疾患および自己免疫疾患に関係性のあるサイトカインの生成についての該化合物の阻害効果を示している。"