"被験対象の炎症を低減または予防するための方法であって、前記被験対象に部分的もしくは完全硫酸化ヒアルロナンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを有効量投与することを含む方法。前記N-アセチルグルコサミン残基の少なくとも1つの一級C-6水酸基プロトンが、硫酸基で置換されている、請求項1に記載の方法。ヒアルロナンの前記N-アセチルグルコサミン残基の一級C-6水酸基プロトンの少なくとも1が、硫酸基で置換されている、請求項1に記載の方法。ヒアルロナンの前記N-アセチルグルコサミン残基の一級C-6水酸基プロトンの1~100が、硫酸基で置換されている、請求項1に記載の方法。ウロン酸残基の少なくとも1つのC-2水酸基プロトンもしくはC-3水酸基プロトンまたはN-アセチルグルコサミン残基の少なくとも1つのC-4水酸基プロトンが、硫酸基で置換されている、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。ウロン酸残基の少なくとも1つのC-2水酸基プロトンおよびC-3水酸基プロトンならびにN-アセチルグルコサミン残基の少なくとも1つのC-4水酸基プロトンが、硫酸基で置換されている、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。前記化合物が、二糖単位当たり0.1~4.0の硫酸化度を有する、請求項1に記載の方法。前記部分的または完全硫酸化ヒアルロナンが、10kDa未満の平均分子サイズを有する、請求項1に記載の方法。前記部分的または完全硫酸化ヒアルロナンが、0.5kDa~10kDaの平均分子サイズを有する、請求項1に記載の方法。前記ヒアルロナンが、動物源に由来しない、請求項1に記載の方法。前記薬学的に許容可能なエステルが、プロドラッグである、請求項1に記載の方法。前記部分的もしくは完全硫酸化ヒアルロナンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルが、医薬組成物として投与される、請求項1に記載の方法。前記組成物が、カプセル剤、錠剤、チューインガム、ロゼンジ剤、散剤、または飲料を含む、請求項12に記載の方法。前記組成物が、静脈内、筋肉内、皮下、関節内、眼、膣、直腸、鼻腔内、摂取により、口腔粘膜に局所的にもしくは直接適用して、歯肉、または歯周ポケットに投与される、請求項12に記載の方法。前記組成物が、抗炎症薬、解熱薬、抗炎症用途のステロイド性および非ステロイド性薬物、ホルモン、増殖因子、避妊薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、鎮痛薬、催眠薬、鎮静薬、トランキライザ、抗痙攣薬、筋弛緩薬、局所麻酔薬、鎮痙薬、抗潰瘍薬、ペプチドアゴニスト、交感神経作動薬、心血管作動薬、抗腫瘍薬、またはオリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項12に記載の方法。前記薬学的に許容可能な塩が、有機塩、金属塩、またはそれらの組合せを含む、請求項1に記載の方法。前記薬学的に許容可能な塩が、NH4、Na、Li、K、Ca2、Mg2、Fe2、Fe3、Cu2、Al3、Zn2、2-トリメチルエタノールアンモニウム陽イオンコリン、またはイソプロピルアミンの四級塩、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、およびヒスチジンからなる群から選択される塩を含む、請求項1に記載の方法。前記部分的または完全硫酸化ヒアルロナンが、ヒアルロナンをピリジン-三酸化イオウと反応させることにより生成し、かつ前記部分的または完全硫酸化ヒアルロナンが、ピリジニウム付加物を含む、請求項1に記載の方法。前記ピリジニウム付加物を含む前記部分的または完全硫酸化ヒアルロナンが、10kDa以下の分子量を有する、請求項18に記載の方法。前記炎症が、癌、多発性硬化症、骨関節炎、慢性関節リウマチ、アルツハイマー型ベータアミロイドペプチド、歯周疾患、歯肉炎、インプラント周囲炎、糖尿病性腎症、炎症性腸疾患、喘息、鼻炎、副鼻腔炎、慢性閉塞性肺疾患、急性肺障害、嚢胞性繊維症、鎌状赤血球貧血、心血管の炎症性疾患、肺の炎症性疾患、眼の炎症性疾患、大脳の炎症性疾患、または腸管の炎症性疾患により発症する、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。眼科的症状、尿生殖器症状、呼吸器系症状、心血管症状、胃腸疾患、リウマチ性および免疫学的疾患、腎疾患、退行性骨関節症、歯牙もしくは口腔疾患、または神経系疾患を治療または予防するための、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンの使用。歯科外科、歯周外科、および口腔外科における部分的または完全硫酸化ヒアルロナンの使用。皮膚疾患を治療または予防するための方法であって、前記皮膚の表面上に部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを有効量適用することを含む方法。前記皮膚疾患が、酒さ、アトピー性皮膚炎湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、乾癬、疱疹状皮膚炎、座瘡、糖尿病性皮膚潰瘍および他の糖尿病性損傷、熱傷、日焼け、瘢痕化の予防、光線性角化症、昆虫刺傷からの炎症、漆かぶれ、放射線誘発皮膚炎/熱傷、間質性膀胱炎、光線性皮膚老化、または脂漏性皮膚炎を含む、請求項23に記載の方法。部分的もしくは完全硫酸化ヒアルロナンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを有効量含む口腔ケア製品。前記製品が、ゲル、ペースト、リンス、または部分的または完全硫酸化ヒアルロナンのコーティングを含む器具を含む、請求項25に記載の製品。前記器具が、フロス、歯周囲ブラシ、または歯肉消息子である、請求項26に記載の製品。眼疾患を治療または予防するための方法であって、前記眼に部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを有効量投与することを含む方法。前記眼疾患が、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、眼球乾燥症候群、結膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または角膜の炎症および瘢痕化を含む、請求項28に記載の方法。前記化合物が、眼内または眼表面に投与される、請求項28に記載の方法。被験対象の泌尿器科的炎症を治療または予防するための方法であって、前記被験対象に部分的もしくは完全硫酸化ヒアルロナンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを有効量投与することを含む方法。前記泌尿器科的炎症が、膀胱、尿道、尿路上皮裏層、腎臓、前立腺、膣、子宮、またはそれらの任意の組合せの炎症を含む、請求項31に記載の方法。前記組成物が、静脈内、筋肉内、皮下、摂取により、または口腔粘膜に投与される、請求項31に記載の方法。前記組成物が口腔粘膜に投与され、前記口腔粘膜投与が、頬貫通、舌下腺、経口、膣、鼻腔内、直腸、または膀胱内注入による、請求項31に記載の方法。P-セレクチンおよび/またはL-セレクチンの活性を低減または阻害するための、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンの使用。種々のリガンドの1つによるRAGEの活性化を低減または阻害するための、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンの使用。前記リガンドが、AGE生成物、HMGB1、またはS100ファミリーリガンドである、請求項36に記載の使用。ヒト白血球エラスターゼの活性を低減または阻害するための、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンの使用。カチオン性ポリペプチドの活性を低減または阻害するための、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンの使用。ヘパリンおよびその誘導体は、これらの炎症性疾患の治療に有望であることが示されてきたが、ヘパリンおよびその誘導体による治療にはいくつかの重大な欠点がある。第1に、ヘパリンおよびその誘導体は、ブタに由来し、そのためウイルスの異種間の移動が懸念される。第2に、ヘパリンの抗凝固特性のために、この化合物を用いて治療される糖尿病患者、癌患者、および凝固状態が悪い他の患者には、過度の出血が起こる危険性がある。第3に、ヘパリンとカチオン性タンパク質血小板第4因子PF-4の複合体に対する抗体を生成する特定の個体に血小板減少症をヘパリンが誘発することがあり、その結果、破局的な血小板凝集および全身にわたる逆説的な動脈および静脈の凝固が生じる。したがって、重要で未だ対処されていない必要性として、他の治療で見られる種々の副作用を回避しながら、炎症性疾患を治療するために使用することができる化合物を製剤化することがある。治療用途および化粧用途ならびにいくつかの炎症性疾患および皮膚疾患の治療のための、部分的および完全硫酸化ヒアルロナンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの使用が本明細書に記載される。本発明の利点は、以下の説明に部分的に記載され、その説明から部分的に明らかになるか、または下記の態様の実施により知ることができる。下記の利点は、特に添付の特許請求の範囲において指定される要素および組合わせを用いて、実現および達成されよう。前述の概要および以下の詳細な説明の両方は、例示的で説明的なものにすぎず、かつ限定するものでないことを理解されたい。添付の図面は、本明細書に組み込まれ、その一部を構成するものであり、下記のいくつかの態様を図示する。本化合物、本組成物、および/または本方法の開示または説明の前に、下記の態様が、それ自体当然変形可能な特定の化合物、合成方法、または使用に限定されるものではないことを理解されたい。本明細書で使用する用語が、特定の態様のみを説明することを目的とし、限定することを意図しないことも理解されたい。以下の本明細書および特許請求の範囲においては、いくつかの用語に対して言及がなされることになるが、それらは以下の意味を有するように定義されるものとする。単数形a、anおよびtheは、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、文脈上他に明示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意する必要がある。したがって、例えば、医薬担体への言及は、2つ以上のこの種の担体の混合物等を含む。任意選択のまたは任意選択によりは、その後に説明される事象または状況が生じる場合も生じない場合もあること、および事象または状況が生じる事例も生じない事例もその説明が含むことを意味する。例えば、語句任意選択により置換される低級アルキルは、低級アルキル基が置換される場合も置換されない場合もあること、および非置換低級アルキルおよび置換がある低級アルキルの両方をその説明が含むことを意味する。本明細書および結びの特許請求の範囲において、組成物または物品における特定の要素または成分の重量部に言及する場合、重量部で表わされる組成物または物品における、要素または成分と任意の他の要素または成分との間の重量関係を意味する。したがって、2重量部の成分Xおよび5重量部の成分Yを含有する化合物において、XおよびYは2:5の重量比で存在し、かつさらなる成分がその化合物中に含有されるか否かにかかわらず、この比で存在する。成分の重量パーセントは、これに反することが他に具体的に述べられない限り、成分が含まれる調合物または組成物の総重量を基準とする。本明細書および結びの特許請求の範囲で使用される場合、化学種の残基は、その部分が化学種から実際に得られるか否かにかかわらず、特定の反応スキームまたはその後の製剤もしくは化学製品中の化学種から得られる生成物である部分を指す。例えば、少なくとも1つの-OH基を含有するヒアルロナンは、式Y-OHにより表わすことができ、ここでYはヒアルロナン分子の残部すなわち、残基である。本明細書で使用される用語治療するは、既存症状の徴候を維持または軽減させることとして定義される。本明細書で使用される用語予防するは、疾患または障害の1つまたは複数の徴候が発症する可能性を除去または低減することとして定義される。本明細書で使用される用語阻害するは、その化合物の非存在下での活性と比較した場合に、同じ活性を完全に除去するかまたはその活性を低減する、本明細書に記載の化合物の能力である。治療用途および化粧用途ならびにいくつかの炎症性疾患および皮膚疾患の治療のための、部分的および完全硫酸化ヒアルロナンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの使用が本明細書に記載される。本明細書で使用される用語部分的硫酸化ヒアルロナンは、ヒアルロナンが二糖単位当たり3.5未満の硫酸化度を有する場合である。本明細書で使用される用語完全硫酸化ヒアルロナンは、ヒアルロナンが二糖単位当たり3.5~4.0の硫酸化度を有する場合である。用語低分子ヒアルロナンおよびヒアルロナンオリゴ糖は、下記に定義される。適切な対イオンの例は、下記に示される。ヒアルロナン出発原料は、遊離酸またはその塩として存在することができる。ヒアルロナン出発原料の誘導体も、本明細書で使用することができる。誘導体は、硫酸化の前にヒアルロナンの任意の修飾を含む。広範囲の分子量のヒアルロナンを、解重合工程のために本明細書で使用することができる。一態様では、ヒアルロナンは、解重合前に、1,000kDaを超える分子量を有する。別の態様では、ヒアルロナンは、解重合前に、10kDa~1,000kDaの分子量を有することができる。また、広範囲のヒアルロナン分子量を、硫酸化工程のために使用することができる。一態様では、ヒアルロナン出発原料を、低分子ヒアルロナンまたはヒアルロナンオリゴ糖に変換してから、硫酸化して部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを生成することができる。下記でさらに詳細に論述されるように、低分子量ヒアルロナンは、酸または塩基を用いて分解されたヒアルロナンである。あるいは、ヒアルロナンオリゴ糖は、例えば、ヒアルロナンシンターゼまたはヒアルロニダーゼなどの酵素を制御しながら用いて、ヒアルロナンを分解することにより生成される。その後に、異なる分子量を有するヒアルロナンオリゴ糖は、GPCまたはイオン交換分離により分離することができる。図1に、ヒアルロナンから低分子ヒアルロナンまたはヒアルロナンオリゴ糖を生成するための例示的な手順を示す。一態様では、硫酸化低分子ヒアルロナンまたはヒアルロナンオリゴ糖は、1kDa~2,000kDaの分子量を有する。別の態様では、硫酸化低分子ヒアルロナンまたはヒアルロナンオリゴ糖は、5kDa~500kDa、10kD~200kDa、または20kDa~100kDaの分子量を有する。低分子量ヒアルロナンを調製するための例示的な手順は実施例に示される。上記に論述されたように、ヒアルロナンの分子量を、酸または塩基を用いるヒアルロナンの切断により改変して、低分子量ヒアルロナンを生成することができる。特定の態様では、ヒアルロナン出発原料またはその誘導体は、動物源に由来しない。これらの態様では、ヒアルロナンは、細菌などの他の供給源に由来することができる。例えば、組換え枯草菌発現系を、ヒアルロナン出発原料を生成するために使用することができる。低分子ヒアルロナンまたはヒアルロナンオリゴ糖を塩基で処理した後、それと硫酸化剤を反応させて、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを生成する。有機合成で一般に使用される硫酸化剤は、本明細書で使用することができる。硫酸化剤の例には、これらに限定されないが、ピリジン-三酸化イオウ複合体またはトリエチルアミン-三酸化イオウ複合体が含まれる。部分的硫酸化ヒアルロナンを作製するための例示的な合成手順は、図1に示される。図1を参照すると、低分子ヒアルロナンまたはヒアルロナンオリゴ糖を、トリブチルアミン塩に変換して、凍結乾燥し、ジメチルホルムアミドに再懸濁した後、硫酸化剤例えば、ピリジン-三酸化イオウ複合体で処理して、1つまたは複数の水酸基プロトンを硫酸化する。完全硫酸化ヒアルロナンは、十分量の塩基および硫酸化剤を加えて、すべての水酸基を硫酸化することにより生成することができる。一態様では、硫酸化剤がピリジン-三酸化イオウ複合体の場合に、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンのピリジニウム付加物が生成する。これは図4に示されるが、そこでは、ピリジンは、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンに共有結合している。理論に拘束されるものではないが、ヒアルロナンを、例えばDMFなどの溶媒中でピリジン-三酸化イオウ複合体と反応させる場合、少量の酸がその場に存在する微量の水から生成し、それにより部分的な解重合が起こって、遊離還元末端基例えば、図4における水酸基が生じる。ヘミケタールの水酸基は、最終的に硫酸化されて、硫酸化中間体を生成することができ、その後に、この中間体はその場で生成した遊離ピリジンと反応して、ピリジニウム付加物を生成する。一態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンのピリジニウム付加物の分子量は、10kDa以下である。他の態様では、分子量は、0.1kDa、0.5kDa、1kDa、2kDa、3kDa、4kDa、5kDa、6kDa、7kDa、8kDa、9kDa、または10kDaであり、分子量範囲の下端および上端の間の任意の値を取り得る。一態様では、硫酸化度は、部分的硫酸化ヒアルロナンの二糖単位当たり、0.1から、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5未満まで、またはその任意の範囲である。一態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンの平均分子量は、100kDa未満、50kDa未満、25kDa未満、10kDa未満、または5kDa未満である。別の態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンの平均分子サイズは、0.5kDa~50kDa未満、2Da~20kDa、または3kDa~10kDaである。さらなる態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンの平均分子サイズは、0.5kDa~10kDaまたは1kDa~5kDaである。反応条件に応じて、低分子ヒアルロナンまたはヒアルロナンオリゴ糖に存在する1つまたは複数の異なる水酸基を硫酸化することができる。一態様では、低分子ヒアルロナンまたはヒアルロナンオリゴ糖のN-アセチルグルコサミン残基の一級C-6水酸基プロトンが硫酸化される。別の態様では、ヒアルロナンのN-アセチルグルコサミン残基の一級C-6水酸基プロトンおよびウロン酸残基の少なくとも1つのC-2水酸基プロトンもしくはC-3水酸基プロトンまたはN-アセチルグルコサミン残基の少なくとも1つのC-4水酸基プロトンが、硫酸基で置換される。別の態様では、低分子ヒアルロナンまたはヒアルロナンオリゴ糖のN-アセチルグルコサミン残基の一級C-6水酸基プロトンならびにウロン酸残基の少なくとも1つのC-2水酸基プロトンおよびC-3水酸基プロトン、およびN-アセチルグルコサミン残基の少なくとも1つのC-4水酸基プロトンが、硫酸基で置換される。別の態様では、低分子ヒアルロナンまたはヒアルロナンオリゴ糖上に存在する水酸基プロトンの0.001、0.01、0.1、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、もしくは100未満、またはそれらの任意の範囲が脱プロトン化され、次いで硫酸化され得る。本明細書に記載の部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、その薬学的に許容可能な塩またはエステルであってもよい。一部の態様では、薬学的に許容可能なエステルはプロドラッグであってもよい。例えば、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンの遊離水酸基を、塩化パルミトイルで部分的にエステル化して、内因性エステラーゼにより加水分解されて、遊離の部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを遊離する両親媒性化合物を得ることができる。当業者によく知られている無毒な副産物を遊離する他の補欠分子団を使用してもよい。薬学的に許容可能な塩は、遊離酸を適量の薬学的に許容可能な塩基で処理することによって調製される。例示的な薬学的に許容可能な塩基は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化第一鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化アルミニウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ベンザルコニウム、コリン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジン等である。一態様では、反応は、室温など、約0°C~約100°Cの温度で、単独でまたは不活性の水溶性有機溶媒と組み合わせて、水中で行われる。部分的または完全硫酸化ヒアルロナンと使用する塩基とのモル比は、任意の特定の塩に対して所望される比を与えるように選択される。例えば遊離酸出発原料のアンモニウム塩の調製については、出発原料を約1当量の薬学的に許容可能な塩基で処理して、中性塩を得ることができる。他の態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンのコリン塩を調製して、本明細書で使用することができる。本明細書に記載の部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを、生体系または生物実体が許容することができる、任意の賦形剤の中に製剤化して、医薬組成物を製造することができる。そのような賦形剤の例には、これらに限定されないが、水、水性ヒアルロン酸、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、ハンクス液、および他の生理平衡塩類水溶液が含まれる。不揮発性油、オリーブ油、およびゴマ油などの植物油、トリグリセリド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルなど、非水性媒体も使用することができる。他の有用な製剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの粘性促進剤を含有する懸濁液が含まれる。賦形剤は、等張性および化学的安定性を高める物質など、微量の添加物を含有することもできる。緩衝液の例には、リン酸緩衝液、重炭酸緩衝液、およびトリス緩衝液が含まれ、一方、防腐剤の例には、チメロソールthimerosol、クレゾール、ホルマリン、およびベンジルアルコールが含まれる。特定の態様では、投与方法に応じて、pHを修正することができる。例えば、組成物のpHは約5~約6であり、このpHは局所適用に適している。さらに、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、防腐剤、界面活性剤等を含むことができる。医薬組成物はまた、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンと併用される1つまたは複数の有効成分を含むことができる。得られる医薬組成物は、適用部位から近位または遠位の組織に薬物および他の生理活性物質を持続的かつ連続的に送達するシステムを提供することができる。生理活性物質は、それが適用される生体系に、局所的または全身的な生物学的、生理学的、または治療的効果を提供することができる。例えば、薬剤は、様々な機能の中で、感染または炎症の制御および/または予防、細胞増殖および組織再生の増強、腫瘍増殖の制御、鎮痛薬としての作用、抗細胞接着の促進、歯槽骨および歯牙欠損の低減、軟骨および荷重関節の変性の阻害、ならびに骨成長の増強のために作用することができる。さらに、本明細書に記載のいずれの化合物も、2種以上の薬学的に許容可能な化合物の組合せを含有することができる。そのような化合物の例には、これらに限定されないが、抗微生物薬、抗炎症薬、麻酔薬等が含まれる。医薬組成物は、当技術分野で公知の手法を使用して調製することができる。一態様では、組成物は、本明細書の部分的または完全硫酸化ヒアルロナンと薬学的に許容可能な化合物および/または担体とを混合することにより調製される。用語混合は、化学反応も物理的相互作用もないように、2つの成分を一緒に混合することとして定義される。用語混合はまた、化合物と薬学的に許容可能な化合物との間の化学反応または物理的相互作用を含む。反応性の治療薬例えば、求核基を有するものへの共有結合形成が化合物上で起こり得る。第2に、架橋された多糖の中に薬理活性物質を非共有結合的に包含させることも可能である。第3に、静電的または疎水的相互作用により、本明細書に記載の化合物の中への薬学的に許容可能な化合物の保持が容易になり得る。具体的な場合に、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンの実際の好適量は、使用する特定の化合物、製剤化された特定の組成物、適用方法、および治療する特定の部位および被験対象により、異なることは認識されたい。所与の被験対象に対する投薬量は、従来の検討事項を考慮して、例えば、本化合物と公知薬剤との活性の相違についての従来からの比較によって、例えば、従来の適正な薬理学的プロトコールによって決定することができる。医薬品化合物の用量設定の技術に熟練した医師および処方者にとって、標準の推奨規格に従って用量を決定することは、難しくないであろう。本明細書に記載の医薬組成物は、局所療法または全身療法のいずれが望ましいかに応じて、かつ治療する部位に応じていくつかの方法で投与することができる。投与は、局所的点眼、経膣、経腸、経鼻、経口、または皮膚に直接を含むであってもよい。歯周疾患または歯肉炎のための投与は、病的な歯茎または歯周ポケットにゲル、ペースト、またはリンスを送達することによって局所的に行うことができる。さらに、有効成分は、フロス、歯周囲ブラシ、歯肉消息子、または他の口腔ヘルスケア器具上のコーティングとして製剤化することができる。局所投与のための製剤は、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、点滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤、および粉剤を含むことができる。従来の医薬担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤等が必要または所望され得る。エアロゾルまたは乾燥微粉末の吸入による肺の中への直接投与も可能である。炎症を起こしているかまたは変性している関節窩の中に直接注入する投与も可能である。投与用の調製物には、滅菌の水性溶液または非水性溶液、懸濁液、および乳剤が含まれる。非水性担体の例には、生理食塩水および緩衝媒体を含む、水、アルコール性/水性溶液、乳剤、または懸濁液が含まれる。開示の組成物および方法の副次的使用に必要とされる場合、非経口媒体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液、または不揮発性油が含まれる。開示の組成物および方法の副次的使用に必要とされる場合、静脈投与用媒体には、体液および栄養素の補液、電解質補液リンゲルデキストロースをベースとしたものなど等が含まれる。例えば抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなどの防腐剤および他の添加剤が存在してもよい。投薬は、治療される病態の重症度および応答性に依存するが、通常は1日当たり1回または複数回であり、治療過程は、数日から数ヶ月、または当業者が送達を中止すべきであると判断するまで継続される。当業者は、最適投薬量、投薬方法、および反復率を容易に決定することができる。部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、炎症性皮膚疾患の治療、炎症性歯牙疾患の治療、炎症性呼吸器疾患の治療、炎症性眼疾患の治療、熱傷治癒、および組織再生/工学に関連した種々の用途に使用することができる。一態様では、本明細書に記載の部分的または完全硫酸化ヒアルロナンおよび組成物は、そのような改善を必要とする被験対象の創傷治癒を改善することができる。本明細書に記載の部分的または完全硫酸化ヒアルロナンおよび医薬組成物は、生体適合材料から構成されているので、精製することなく、任意の生体系の中またはその上に直接置くことができる。部分的硫酸化ヒアルロナンを置くことができる部位の例には、これらに限定されないが、筋肉または脂肪などの軟組織;骨または軟骨などの硬組織;組織再生領域;歯周ポケットなどの空所;外科的切開または他の形成されたポケットまたは空洞;口腔、膣、直腸または鼻腔、関節窩、眼の盲嚢などの天然の空洞;内部に含有される腹膜腔および器官、および切傷、擦傷、または熱傷領域などの皮膚表面の障害部位を含む、その中または上に化合物を置くことができる他の部位が含まれる。組織は負傷または変性症状により損傷され得ると考えられるが、別の考えでは、本明細書に記載の部分的または完全硫酸化ヒアルロナンおよび組成物を損傷されていない組織に適用して、組織の損傷を予防することができる。部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、生分解性になり得るものであり、天然の酵素は長時間にわたってそれらを分解するように作用することができる。部分的または完全硫酸化ヒアルロナンの成分は、分解され、例えば細胞、組織等によって生体系内部に吸収される点で、生体吸収性となり得る。さらに、部分的または完全硫酸化ヒアルロナン、特に再水和されていないものを生体系に適用して、対象領域から体液を吸収することができる。乾癬、座瘡、アトピー性皮膚炎、酒さ、または紫外線依存性光線老化すなわち、光線性皮膚老化などの炎症性皮膚疾患の場合には、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを皮膚軟化剤の一部として局所的に適用して、対象症状を予防または治療することができる。喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性肺障害、または嚢胞性線維症などの呼吸器疾患の場合には、部分的硫酸化ヒアルロナンを、気道被覆液と適合する水溶性等張媒体の中に溶解し、吸入エアロゾルとして肺または鼻通路に送達することができる。あるいは、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを、微粉末に製剤化し、乾燥粉末として肺に吸入させることができる。眼疾患の場合には、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを水性媒体に入れて、点滴薬として眼に局所適用するか、または注射針によってもしくは埋め込まれた持続的な薬物送達装置を使用して眼に直接注入することができる。歯周疾患などの歯牙疾患の場合には、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを、口内洗浄液の成分として添加するかまたはクリーム剤または歯肉充填剤に製剤化して、歯肉溝に直接適用することができる。さらに、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを、静脈内、筋肉内、または皮下のいずれかに非経口的に注射して、糖尿病性血管もしくは腎疾患または炎症性胃腸疾患などの全身性炎症性疾患を治療または予防することができる。同様に、部分的硫酸化ヒアルロナンを関節内に注射して、炎症性および変性関節炎を治療することができる。さらに、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを、カプセル剤で経口投与するか、または浣腸内に製剤化して、炎症性腸疾患の治療として直腸内に送達することができる。本明細書に記載の部分的または完全硫酸化ヒアルロナンおよび組成物は、薬学的に許容可能な化合物を受容することができる少なくとも1つの組織に本明細書に記載の1つまたは複数の組成物を接触させることを含む、そのような送達を必要とする患者に少なくとも1つの薬学的に許容可能な化合物を送達することができる。部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、ヒトまたは非ヒト動物に対して治癒的または治療的価値を有する多種多様な放出可能生理活性物質のための担体として使用することができる。部分的または完全硫酸化ヒアルロナンにより担持され得るこれらの物質の多くが上記に論述されている。本発明のゲルの中に組み込むのに適した生理活性物質の中には、例えば、抗炎症薬、解熱薬、抗炎症用途のステロイド性および非ステロイド性薬物、ホルモン、増殖因子、避妊薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、鎮痛薬、催眠薬、鎮静薬、精神安定薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、局所麻酔薬、鎮痙薬、抗潰瘍薬、ペプチドアゴニスト、交感神経作動薬、心血管作動薬、抗腫瘍薬、オリゴヌクレオチド、およびそれらの類似体などの治療薬が含まれる。生理活性物質は、薬学的に有効な量で加えられる。一態様では、本明細書に記載の部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、最終糖化産物受容体RAGE、P-セレクチン、L-セレクチン、ヒト白血球エラスターゼ、またはそれらの任意の組合せの活性を阻害することができる。別の態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、カチオン性ポリペプチドの活性を低減または阻害することができる。RAGEは、ヒト皮膚に高度に発現し、そこでは皮膚の繊維芽細胞、樹状細胞、角化細胞、内皮細胞、および単球上に存在する。RAGEは、最終糖化産物AGEおよびサイトカイン腫瘍壊死因子αにより、太陽に露出した皮膚の中で発現上昇する。RAGEは、UV誘発光線老化すなわち、光線性皮膚老化において顕著な役割を果たし、そこではUV誘発カルボキシメチルリジンCMLなどのAGE生成物によるその連結反応が、皮膚繊維芽細胞による細胞外マトリックス産生を刺激することにより皮膚老化を促進する。RAGEの役割は乾癬において一層顕著に見える。その理由は、この疾患が炎症を開始する活性化Tリンパ球に決定的に依存するためである。Tリンパ球はまた、座瘡およびアトピー性皮膚炎において機構的に重要となり得る。座瘡の場合には、皮膚における高レベルのCD3およびCD4Tリンパ球ならびにマクロファージが、濾胞管中の角化細胞の過剰増殖を刺激し、座瘡面皰の形成をもたらす塞がれた濾胞管が生成する。アトピー性皮膚炎の場合には、皮膚抗原が、インターロイキン4IL-4およびインターロイキン13IL-13などのサイトカインを分泌するTH2リンパ球を活性化し、それによって皮膚の中への好酸球の動員が引き起こされる。次いで、好酸球が主要塩基性タンパク質などのカチオン性毒素を放出し、それによりアレルギー性皮膚疾患が発症する。したがって、本明細書に記載の化合物の有効なRAGE阻害活性により、これらに限定されないが、座瘡、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾癬、または光線性皮膚老化を含む、種々の皮膚疾患を治療するのにこれらの化合物が有用になる。RAGEは、内皮、繊維芽細胞、および単核食細胞を含む一連の細胞上で発現される細胞表面受容体である。糖尿病患者では、高血糖によりタンパク質および脂質の非酵素的糖化および酸化がもたらされ、最終糖化産物AGEが形成される。喫煙者では、AGE生成物は口の前面、肺、および全身に蓄積する。さらに、喫煙者は、限局性歯周病、歯膜炎、および炎症性疾患による歯牙欠損に極めて罹りやすい。AGEはRAGE受容体のリガンドであり、連結反応が炎症性カスケードを誘導する。マウス糖尿病モデルでは、この連結反応が、口腔感染症、過大な炎症性応答、および歯牙欠損をもたらす歯槽骨の破壊に中心的な役割を果たすことが示されている。歯肉組織におけるRAGE発現が、2型糖尿病に罹患した慢性歯膜炎患者およびそれに罹患していない慢性歯膜炎患者で実証されている。歯周囲のRAGEを遮断する努力の成果は、局所送達によって最もよく得られる可能性がある。本明細書に記載の部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、RAGEを媒介とした炎症に対するアンタゴニストである。RAGE連結反応が、炎症性シグナル伝達を永続させる基本的に重要な機構であるので、RAGEの連結反応を阻害すること、したがってRAGEの上方制御を抑制することは、この形式の炎症性細胞の撹乱を低減させる効果的な処置である。本明細書に記載の化合物は、RAGE受容体を遮断し、リガンド結合およびRAGE炎症性機構の活性化を阻止する。低分子量かつ水溶性の硫酸化ヒアルロナンは、抗凝固活性を欠損しているため、全身的かつ局所的使用に対して安全であると一般に考えられる。歯肉炎、歯膜炎、およびインプラント材の埋め込み後の場合、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンの局所投与により、歯肉組織および骨の保存が達成されるであろう。成熟した状態では、RAGEは、生体にとって必ずしも常に完璧に有用とは限らない。悪性腫瘍は、オートクリン因子としてアンフォテリンすなわち高泳動度ボックス群タンパク質-1、HMGB-1を分泌し、アンフォテリンとRAGEとの相互作用を使用して、原発腫瘍の増殖および転移を促進する。組換えデコイ可溶性RAGEまたはs-RAGEによりRAGEを遮断すると、腫瘍増殖は低下し、転移は阻害される。敗血症の間、単球およびマクロファージは、血管および他の炎症性細胞上のRAGEと相互作用するアンフォテリンを分泌し、細菌性ショックの重症度を増強する。RAGEに対する抗体を用いてこの相互作用を遮断すると、重度の敗血症における器官損傷が防止される。成熟した状態では、RAGEは、PMN、単球、およびリンパ球の炎症部位への動員を促進する血管接着受容体としても機能する。RAGEを遮断すると、炎症性細胞の流入が鈍化する。このことは、多発性硬化症の動物モデルでこれまでに実証されてきており、このモデルでは、s-RAGEによる血管内皮RAGEの拮抗的遮断により、活性化された脳炎誘発性Tリンパ球の中枢神経系への流入が防止され、神経系の炎症および変性の発症および進行が遅延する。RAGEはまた、S100カルグラニュリンと呼ばれるカルシウム結合タンパク質のファミリーと相互作用するが、このタンパク質は、強力な炎症促進因子として、PMN、単球、およびリンパ球により分泌される。高レベルのS100カルグラニュリンは、急性肺障害のPMN炎症および嚢胞性繊維症患者の気道分泌物中の卓越したマーカーである。眼では、S100カルグラニュリンとRAGEとの相互作用は、加齢黄斑変性症における失明に顕著な役割を果たす。RAGEはまた、アルツハイマー型β-アミロイドペプチドおよびアミロイドタンパク質のβシートに結合する。RAGEが関与する神経細胞死および炎症誘導を介して、RAGE-βシート原繊維相互作用が全身性アミロイドーシスでのアルツハイマー型認知症および器官損傷を媒介する。さらに、RAGEは真性糖尿病においても顕著である。血糖が上昇すると、グルコースのアルデヒド基が細胞タンパク質のアミンに無作為に結合し、共有結合性付加物が形成される。PMNにより産生される酸化物質である次亜塩素酸HOClなどの酸化物質の存在下では、次に、このグルコース部分が酸化され得る。これらの酸化およびグリコシル化されたタンパク質は、最終糖化産物AGEとして知られている。AGEはさらに、RAGE受容体に強く結合し、RAGEを媒介としたシグナル伝達を誘発する。AGE-RAGEシグナル伝達は、血管内皮細胞機能不全、創傷治癒遅延、および制御しにくい糖尿病に特徴的なアテローム性動脈硬化症の増悪の原因となる。眼では、AGE-RAGEシグナル伝達は、糖尿病性網膜症および失明をもたらす網膜微細血管の増殖を引き起こす。腎臓では、AGE-RAGEシグナル伝達は、初期腎肥大、次いで糖尿病性腎不全糖尿病性腎症を引き起こす繊維症の原因となる。AGE-RAGEシグナル伝達は、内皮のアポトーシスを同様に引き起こし、血管増殖を阻害し、皮膚の糖尿病性潰瘍の治癒を遅延させる。部分的または完全硫酸化ヒアルロナンがRAGEを遮断する能力は、このヒアルロナンを炎症の治療薬として特に価値あるものにする。RAGEは、増殖促進核タンパク質アンフォテリンすなわち高泳動度ボックスタンパク質-1HMGB-1を結合する受容体として子宮内で機能する。そこで、アンフォテリン-RAGE相互作用は神経系分化にとって重要な増殖シグナル伝達を誘発する。成熟した状態では、RAGEは、血管壁細胞、神経組織、心筋細胞、単球およびマクロファージ、Tリンパ球、腎糸球体間質細胞、ならびに皮膚の繊維芽細胞、樹状細胞、および角化細胞で発現する。したがって、一態様では、本明細書に記載の部分的または完全硫酸化ヒアルロナンおよび組成物は、これらに限定されないが、癌、多発性硬化症、骨関節炎、嚢胞性繊維症、鎌状赤血球貧血、心血管の炎症性疾患、または心血管の炎症性疾患、または糖尿病合併症を含むRAGE関連疾患に起因する多種多様な疾病により引き起こされる、被験対象の炎症を安全に低減または予防するために使用することができる。他の態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンおよび組成物は、負に荷電した実体として投与されて、カテリシジンに由来するカチオン性皮膚ペプチドに結合および阻害し、それによって皮膚疾患を治療または予防することもできる。例えば、活性カテリシジンペプチドの過剰皮膚発現から発症すると知られている、酒さ性座瘡として知られる皮膚状態を、本明細書に記載の部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを使用して治療または予防することができる。部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを使用して、治療または予防することができる皮膚疾患の例には、これらに限定されないが、酒さ、アトピー性皮膚炎湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、乾癬、疱疹状皮膚炎、座瘡、糖尿病性皮膚潰瘍および他の糖尿病性損傷、熱傷熱傷の疼痛を緩和することを含む、日焼け日焼けの疼痛を緩和することを含む、形成外科後の瘢痕化の予防、光線性角化症、昆虫刺傷からの炎症、漆かぶれ、放射線誘発皮膚炎/熱傷、皮膚治癒の促進、ケロイド瘢痕化の予防および治療、光線性皮膚老化、または脂漏性皮膚炎の治療が含まれる。部分的または完全硫酸化ヒアルロナンがRAGE活性および他の生物学的機構を阻害する能力により、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンには、皮膚疾患の治療または予防に加えて数多くの治療用途がある。一態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、歯および口腔外科で使用して、歯肉炎歯周疾患およびアフタ性潰瘍を治療することができる。他の態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、例えば、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、眼球乾燥症候群および他の炎症性結膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎の治療、白内障手術における抗炎症支援、または角膜の炎症および瘢痕化の予防など、眼科用途に使用することができる。一態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、眼内または眼表面に直接投与することができる。さらなる態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、尿生殖器用途で使用することができる例えば、尿路感染症の予防、膀胱および尿路上皮系の移行細胞癌の治療;間質性膀胱炎の治療;および性感染症の感染を予防するための膣滑沢剤/保護剤としての使用。別の態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、嚢胞性繊維症、気管支拡張症、鼻炎アレルギー性および通年性の両方、静脈洞炎、肺気腫および慢性気管支炎COPD、急性肺障害/成人呼吸促迫症候群、間質性肺線維症、SARS、喘息、および呼吸器合胞体ウイルスを含む、いくつかの呼吸器疾患を治療するために使用することができる。他の態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、いびきおよび閉塞性睡眠無呼吸の予防および治療、HIV陽性または造血性悪性腫瘍に罹患する被験対象などの免疫抑制宿主における、よくみられる呼吸器系病原体肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、スタフィロコッカス属、肺炎マイコプラズマ、肺炎クラミジア、グラム陰性腸管感染症による感染の予防、または中耳炎の予防または治療に使用することができる。部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、心血管用途例えば、急性冠動脈症候群またはアテローム性動脈硬化症の治療および予防;血液/腫瘍用途例えば、鎌状赤血球貧血の予防および治療;転移性疾患の予防および治療;および悪性腫瘍の過剰凝血状態トルソー症候群の予防;感染症の治療例えば、熱帯熱マラリアにおける脳血管閉塞性症候群および腎炎、黄熱病、デング熱、全身性敗血症、ならびに標的細胞とウイルスとの融合および標的細胞の感染を予防するためのHIVの補助療法;胃腸疾患の治療例えば、潰瘍性大腸炎、腸クローン病、痔疾、ならびに胃および食道のストレス潰瘍の予防;リウマチ性および免疫学的疾患の治療例えば、骨関節炎の予防および治療、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、血管神経性浮腫の予防および治療、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性アミロイドーシス、ならびに全身性肥満細胞症;腎疾患例えば、糖尿病性腎症および糸球体腎炎の予防および治療;ならびに神経疾患例えば、多発性硬化症およびアルツハイマー型認知症で使用することができる。一態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンは、泌尿器科的炎症の治療または予防に使用することができる。本明細書で使用される用語泌尿器科的炎症は、泌尿生殖器系の任意の部分または領域に関連した炎症として定義される。泌尿器科的炎症には、これらに限定されないが、膀胱、尿道、尿路上皮裏層、腎臓、前立腺、膣、子宮、またはそれらの任意の組合せの炎症が含まれる。この態様では、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンを、非経口的に、静脈内、筋肉内、または皮下のいずれかに注射して、泌尿器科の全身性炎症性疾患を治療または予防することができる。同様に、修飾されたヒアルロナンまたは部分的/完全硫酸化ヒアルロナンは、カプセル剤、錠剤、チューインガム、ロゼンジ剤、散剤、または飲料で経口的に投与することもできる。あるいは、修飾されたヒアルロナンまたは部分的/完全硫酸化ヒアルロナンは、膀胱内設置によりすなわち、カテーテルを介して投与することができる。一態様では、本明細書に記載の部分的および完全硫酸化ヒアルロナンは、被験対象のLL-37の活性を阻害することができる。LL-37は、hCAP18前駆体タンパク質のC末端から生成する宿主防御ペプチドであり、循環好中球、粘膜上皮細胞、角化細胞、骨髄性骨髄細胞、皮膚上皮細胞、胃腸管、精巣上体腺、および肺において産生される。LL-37は、ヒトおよびマウスの両種において尿路の上皮細胞尿路上皮細胞により産生され、腎臓および/または膀胱の感染症腎盂腎炎または膀胱炎の症状発現の間、尿レベルが顕著に高い。微生物を根絶する際のLL-37の役割に加えて、LL-37は免疫調節性を有し、白血球走化性の促進、血管新生、肥満細胞脱顆粒反応の刺激、好中球機能の増強、IL-8を含むケモカインの誘導、NF-κBによる炎症性応答の制御、および細胞外マトリックス成分の発現増加を介して炎症を誘発する。LL-37の下流の炎症性作用機序の詳細は、完全には理解されていないが、応答には、いくつかの細胞表面受容体およびシグナル伝達経路の活性化が関与している。高レベルのLL-37と泌尿器科的炎症の発症との間にある関連に基づいて、被験対象の泌尿器科的炎症を治療または予防する化合物の能力を選別するための方法が本明細書に記載される。一態様では、この方法は、被験対象に炎症を誘発するLL-37量を実験動物に投与すること、工程aの前および/または工程aの後に、化合物を動物に投与すること、およびLL-37は同量投与されるが、化合物は投与されない対照動物と、この動物の炎症量を比較することを含む。一態様では、マウスモデルを使用して、LL-37を阻害し、したがって、泌尿器科的炎症を治療または予防する種々の化合物の能力を選別することができる。泌尿器科的炎症の治療および予防に有用な化合物を選別するための例示的な手順が実施例に提供される。本明細書に記載の部分的または完全硫酸化ヒアルロナンおよび組成物は他の関連する治療より安全である。例えば、ヘパリンおよび他の硫酸化多糖は、動物および臨床の両試験において糖尿病合併症を低減することができ、糖尿病性腎症に対して特に有効である。しかしながら、ヘパリンは、その抗凝固特性により出血の過度の危険性が存在するので、一般臨床設定で使用して糖尿病合併症を予防することができない。本明細書に記載の部分的または完全硫酸化ヒアルロナンおよび組成物は、長期間治療にとっては重要な注意事項である抗凝固活性が低い。このことは以下の実施例において実証される。さらに、部分的または完全硫酸化ヒアルロナンおよび組成物は毒性がほとんどない。これも実施例において実証される。以下の実施例は、本明細書に記載され、特許請求の範囲にある化合物、組成物、および方法の作製方法および評価方法についての完全な開示および説明を当業者に提供するために示すものであり、純粋に例示的であるように意図するものであって、発明者がその発明であると見なすものの範囲を限定するように意図するものではない。数例えば、量、温度等に対する正確さを保証するために努力をしているが、一部の誤りや逸脱は考慮されるべきである。他に指示がない限り、部は重量部であり、温度は°Cまたは周囲温度であり、圧力は大気圧またはその近傍である。反応条件、例えば、成分濃度、所望の溶媒、溶媒混合物、温度、圧力、ならびに上記プロセスから得られる生成物の純度および収率を最適化するのに使用可能な他の反応範囲および条件の数多くの変形および組み合わせがある。このようなプロセス条件を最適化するには、合理的かつ日常的な実験のみが必要となる。I.塩基処理ヒアルロナンからの硫酸化低分子量ヒアルロナンLMW-HAの調製a.塩基処理LMWHAHA2g、67kDaを100mLのビーカー中のNaOH40w/v20mLに溶解し、その混合物を室温で2時間撹拌して、鎖切断を誘導することによりHAを部分的に解重合させた。得られた粘稠液を、イソプロパノール100mLを含む400mLのビーカーに移し、室温で24時間撹拌した。得られた溶液を自然落下で濾過濾紙し、粗生成物を集め、蒸留水250mLに溶解し、pHを7.0に調整した。水浴を4回交換しながら24時間、この溶液を蒸留水に対して透析し、次いで凍結乾燥して塩基処理HA1.2gを得た。この生成物のサイズは、HPLC<GPCまたは電気泳動により決定することができ、通常5kDa~20kDaの範囲に入る。b.LMWの部分的O-硫酸化塩基処理HALMWHAのトリブチルアミンTBA塩を得るために、TBA0.2mLを蒸留水20mL中の塩基処理HA0.2gに加えた。この混合物を激しく撹拌し、凍結乾燥した。得られた塩LMWHA-TBAをN,N-ジメチルホルムアミドDMF20mLに溶解し、それにピリジン-三酸化イオウ複合体0.325gを必要な過剰量6mol/HA中の総水酸基の当量、二糖当たり4加えた。40°Cで3時間の後、水20mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール30mLを加えて、粗物質を沈殿させた。硫酸化粗生成物を濾過により集めて、蒸留水30mLに溶解し、100mMNaCl溶液溶液を6回交換および水水を2回交換に対して2日間、1日に4回溶液を交換しながら透析し、凍結乾燥した。生成物の収率は610.22gであった。1HNMRにより、置換度は約0.5~1であった。元素分析により、イオウ含量は4.13であった。平均分子量はGPCにより6,100であると測定され、多分散性は2.3であった。c.LMWの完全O-硫酸化塩基処理HAHAのトリブチルアミンTBA塩を得るために、TBA0.2mLを蒸留水20mL中の塩基処理HA0.2gに加えた。この混合物を激しく撹拌し、凍結乾燥した。得られた塩LMWHA-TBAをN,N-ジメチルホルムアミドDMF20mLに溶解し、それにピリジン-三酸化イオウ複合体11.0gを必要な過剰量16mol/HA中の利用可能な水酸基の当量加えた。40°Cで3時間の後、水20mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール30mLを加えて、粗生成物を沈殿させた。硫酸化生成物を濾過により集めて、蒸留水30mLに溶解し、100mMNaCl溶液溶液を6回交換および水水を2回交換に対して2日間、1日に4回溶液を交換しながら透析して、凍結乾燥し、生成物0.26g収率60を得た。1HNMRにより生成物を特徴づけしたところ、約3.5の近似置換度が得られた。元素分析により、イオウ含量は13.22であった。平均分子量はGPCにより5,900であると測定され、多分散性は2.2であった。II.酸処理ヒアルロナンからの硫酸化低分子量ヒアルロナンLMW-HAの調製a.完全O-硫酸化低分子量HAF-OSHA1-10,000HAのトリブチルアミンTBA塩を得るために、TBA0.2mLを、蒸留水20mL中のHA0.2g、約10,000Da、1.3MDaのHAから分解されたものに加えた。この混合物を激しく混合し、凍結乾燥した。得られた塩HA-TBAをN,N-ジメチルホルムアミドDMF20mLに溶解し、それにピリジン-三酸化イオウ複合体0.325gを必要な過剰量6mol/HA中の利用可能な水酸基の当量加えた。40°Cで3時間の後、水20mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール30mLを加えて、粗物質を沈殿させた。硫酸化生成物を濾過により集めて、蒸留水30mLに溶解し、100mMNaCl溶液溶液を6回交換および水水を2回交換に対して2日間、1日に4回溶液を交換しながら透析して、凍結乾燥し、生成物0.19g収率58を得た。元素分析により、イオウ含量は12.62であり、これは3.0~3.5の硫酸化を示す。分子量は3,000Da未満であり、これにより硫酸化および後処理の間の酸解重合が示唆された。b.完全O-硫酸化低分子量HAF-OSHA2-10,000HAのトリブチルアミンTBA塩を得るために、TBA0.2mLを蒸留水20mL中の酸修飾された10,000MWHA0.2gに加えた。この混合物を激しく混合し、凍結乾燥した。得られた塩HA-TBAをDMF20mLに溶解し、それにピリジン-三酸化イオウ複合体1.1gを必要な過剰量16mol/HA中の利用可能な水酸基の当量加えた。40°Cで3時間の後、水20mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール30mLを加えて、粗物質を沈殿させた。硫酸化生成物を濾過により集めて、蒸留水30mLに溶解し、100mMNaCl溶液溶液を6回交換および水水を2回交換に対して2日間、1日に4回溶液を交換しながら透析して、凍結乾燥し、生成物0.23g収率62を得た。1HNMRにより生成物を特徴づけしたところ、3.0~3.5の置換度が得られた。元素分析により、イオウ含量は12.10であった。分子量は3,000Da未満であった。c.完全O-硫酸化低分子量HAKewpieHyaloOligoHA200mg、0.5mmole、8.4kDaをDMF10mLに溶解した。TBA1当量0.5mmole、0.12mLを撹拌しながら加え、さらに10分間撹拌した。ピリジン-三酸化イオウ複合体24当量12mmole、1.916gを必要な過剰量6mol/HA中の利用可能な水酸基の当量加えた。40°Cで3時間撹拌した後、水15mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール25mLを加えて、粗物質を沈殿させた。硫酸化生成物を濾過により集めて、蒸留水25mLに溶解し、100mMNaCl溶液溶液を6回交換および水水を2回交換に対して2日間、1日に4回溶液を交換しながら透析して、凍結乾燥し、生成物0.175g収率51を得た。1HNMRにより生成物を特徴づけしたところ、3.5を超える置換度が得られた。平均分子量はGPCにより6,800であると測定され、多分散性は1.88であった。d.完全O-硫酸化低分子量HA11kDaに分解されたNovozymesHA200mg、0.5mmoleをDMF10mLに溶解した。TBA1当量0.5mmole、0.12mLを撹拌しながら加え、混合物をさらに10分間撹拌した。次いで、ピリジン-三酸化イオウ複合体24当量12mmole、1.916gを必要な過剰量6mol/HA中の利用可能な水酸基の当量加えた。40°Cで3時間撹拌した後、水15mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール25mLを加えて、粗物質を沈殿させた。硫酸化生成物を濾過により集めて、蒸留水25mLに溶解し、100mMNaCl溶液溶液を6回交換および水水を2回交換に対して2日間、1日に4回溶液を交換しながら透析して、凍結乾燥し、生成物0.194g収率57を得た。1HNMRにより生成物を特徴づけしたところ、約3.0~3.5の置換度が得られた。平均分子量はGPCにより8,100Daであると測定され、多分散性は2.00であった。e.完全O-硫酸化低分子量HA11kDaに分解されたNovozymesHA400mg、1.0mmoleをDMF25mLに溶解した。TBA1当量1.0mmole、0.24mLを撹拌しながら加え、さらに10分間撹拌した。ピリジン-三酸化イオウ複合体12当量12mmole、1.908gを必要な過剰量3mol/HA中の利用可能な水酸基の当量加えた。40°Cで3時間撹拌した後、水30mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール50mLを加えて、粗物質を沈殿させ、次いで濾過して集めた。得られた部分的O-硫酸化粗HAを、蒸留水40mLに溶解し、100mMNaCl溶液溶液を6回交換および水水を2回交換に対して2日間、1日に4回溶液を交換しながら透析して、凍結乾燥し、生成物0.386g収率56を得た。1HNMRにより生成物を特徴づけしたところ、2.0の置換度が得られた。平均分子量はGPCにより9,500Daであると測定され、多分散性は1.77であった。e.完全O-硫酸化低分子量HA11kDaに分解されたNovozymesHA200mg、0.5mmoleをDMF10mLに溶解した。TBA1当量0.5mmole、0.12mLを撹拌しながら加え、混合物をさらに10分間撹拌した。DMF-三酸化イオウ複合体24当量12mmole、1.836gを必要な過剰量6mol/HA中の利用可能な水酸基の当量加えた。30°Cで3時間撹拌した後、水15mLを加えて反応を停止し、無水酢酸ナトリウムで飽和した冷エタノール25mLを加えて、粗物質を沈殿させ、次いで濾過して集めた。得られた完全O-硫酸化粗HAを、蒸留水25mLに溶解し、100mMNaCl溶液溶液を6回交換および水水を2回交換に対して2日間、1日に4回溶液を交換しながら透析して、凍結乾燥し、生成物0.057g収率17を得た。1HNMRにより生成物を特徴づけしたところ、約3.0~3.5の置換度が得られた。平均分子量はGPCにより1,900Daであると測定され、多分散性は2.48であった。図3aに、AFOSHA210kDa、BFOSHA110kDa、CFOSBHA、およびDPOSBHAの天然ポリアクリルアミドゲル電気泳動PAGE分析を示す。各試料10μgを、Novex登録商標TrisGlycine18ゲル上で、天然条件下で125Vにて1.5時間泳動して分離した。図3bに、Eピリジン-三酸化イオウ複合体を使用して、KewpiesHyaloOligoHAで製造されたFOSHA、Fピリジン-三酸化イオウ複合体を使用して、NovozymesHAで製造されたFOSHA、Gピリジン-三酸化イオウ複合体を使用して、NovozymesHAで製造されたPOSHA、およびH三酸化イオウN,N-ジメチルホルムアミド複合体から製造されたFOSHA10kDaの天然PAGE分析を示す。各試料15μgを、20アクリルアミドIDSmartGel上で、天然条件下で125Vにて75分間泳動して分離した。ゲルを0.08のアズールA水溶液中で染色した。III.インビトロ試験a.ヒト白血球エラスターゼHLEの阻害測定白血球エラスターゼに対する硫酸化HAの阻害効果を検討するために、7.5μg/mlHLE100μlを、0.001~100μg/mLの濃度範囲の硫酸化HA100μlと共にインキュベートした。この混合物にHLE基質sucAlaAlaValpNA1.5mMを50μl加えた後、25°Cで10分間インキュベートした。活性なHLEは基質を切断し、発色性のpNAを生成する。pNAは、動力学的読み取りを使用して、405nmの吸光度変化を測定することにより追跡した。Vmax吸光速度対硫酸化HA濃度に関し、4パラメーターのロジスティックス非線形回帰式を使用して、IC50値を得た表1。b.CML-BSA/RAGE複合体の阻害測定CML-BSAとRAGEとの複合体の阻害測定は、ポリ塩化ビニルプレートを5μg/mlCML-BSA100μlでコーティングすることにより準備した。別に、PBST-0.1BSA中の1μg/mlRAGE-Fcキメラ溶液を、0.0005μg/ml~100μg/mlの濃度範囲に連続希釈した硫酸化低分子量ヒアルロナンおよびHAオリゴ糖の等量と4°Cで一晩インキュベートした。翌日、RAGE-硫酸化HA混合物50μlを各リガンドコーティングウェルにそれぞれ移し、37°Cで1時間インキュベートした。次いで、ウェルをPBSTで4回洗浄した。結合したRAGEを検出するために、0.5μg/ml抗RAGE抗体50μlを各ウェルに加えた。プレートを室温で1時間インキュベートし、ウェルをPBSTでさらに4回洗浄した。HRP結合二次抗体ウェル当たり50μlを加え、ウェルを室温で1時間インキュベートし、次いでPBSTで4回洗浄した。比色定量反応をTMB100μlの添加により開始し、1NHCl50μlの添加で終了した。吸光度450nmを硫酸化HA濃度に対してプロットし、4パラメーターのロジスティックス非線形回帰式を使用して、IC50値を得た表2。c.ピリジニウム付加物の特徴づけピリジン-三酸化イオウ複合体を使用して調製した硫酸化HA試料のピリジニウム含量を、UV吸収によって分析した。1-ブチルピリジニウムブロマイドを使用して標準曲線を作成し、UV測定が標準曲線の範囲内に入る必要があるので、硫酸化HA試料を2~0.025mg/mlに希釈した。標準物質および試料に対して、石英セルにおける255nmの吸光度を記録した。標準曲線から、各試料に対して重量パーセントピリジニウム値を計算し、表3に示す。FOSHAKewpiePyrSO3のピリジニウム付加物はまた、13CNMR分光法により特徴づけられ、公表データBiomacromolecules10329032972009と比較された。13CNMRデータを表4に示す。最後に、図5に、FOSHAKewpiePyrSO3の1HNMRスペクトルを示す。このスペクトルにはピリジニウム付加物のピリジニウムプロトンを表わす8.00ppmと9.10ppmとの間の3つのピークが示される。IV.インビボ試験a.マウス膀胱炎症モデルマウス膀胱は、LL-37カテリシジンペプチドを含む種々の催炎物質に感受性があり、膀胱炎を含む炎症性疾患の潜在的な治療薬を試験するための優れた動物モデルとして寄与してきた。硫酸化HAの抗炎症作用を検討するために、FOSHA誘導体の保護効果をマウス膀胱炎モデルで測定した。最初に、C57/BL6成熟雌マウスを麻酔し、尿道を通してカテーテルを膀胱に挿入した。0.9滅菌生理食塩水を注入および排出して膀胱を洗浄した。次いで、膀胱に、生理食塩水、10mg/mlFOSHA、または10mg/mlFOSHAのいずれかを150μL、1時間、前注入した。膀胱を空にしてから、320μMLL-37を150μLさらに1時間注入した。動物はすべて、合併症を伴わずに完全に回復した。手順完了の24時間後に、膀胱を取り出し、撮影し、MPO分析のために凍結した。b.ミエロペルオキシダーゼMPOの測定催炎物質に対する主要な細胞応答は、種々の免疫細胞を標的部位に動員する、損傷細胞からの種々のサイトカインの分泌である。MPOは多核白血球において大量に発現されるペルオキシダーゼ酵素であるが、多核白血球が炎症の初期段階に炎症部位に動員される主たる細胞であるため、MPOは炎症の程度を定量的に測定する優れたマーカーになる。マウス膀胱炎モデルにおける完全硫酸化HAの抗炎症作用を分析するために、硫酸化HAで前処置された膀胱における、MPOの発現量を測定し、未処置膀胱および生理食塩水対照における、MPOの発現量と比較した。膀胱を秤量し、ホモジナイズした。ホモジナイズした試料を5,000rpmで遠心分離して、組織デブリから可溶性画分を分離し、組織ホモジネート中のMPO濃度ng/mg組織を、マウスMPOELISAキットを使用して測定し、生理食塩水注入対照炎症のない正常な膀胱とのパーセント差として表現した。結果を図2に示す。硫酸化HAの前処置が、注入されたLL-37により誘導される組織MPO濃度を低減するか否かを決定するために、GraphPadInStatソフトウェアを用い、一元配置分散分析とそれに続くTukeyKramer多重比較検定を使用して、統計分析を実施した。統計的有意性をp<0.0に設定した。c.結論インビトロ試験の結果から、RAGEアンタゴニスト活性に関して硫酸化度の重要性が実証される表2。部分的硫酸化6未満のイオウでは、かなり弱い効力のRAGEアンタゴニストが生じる。MWが2,000Da未満の硫酸化HA化合物も、インビトロ測定で効力の低下を示した。1w/wを上回るピリジニウム付加物を有するものを含む完全硫酸化HA化合物は、マウス膀胱炎症モデルにおける炎症を低減する良好なインビボ効果を示した。本出願全体を通して、種々の出版物が参照される。本明細書に記載の化合物、組成物、および方法をより完全に説明するために、これらの出版物の開示内容全体を、参照によって本明細書に組み込むものとする。種々の修飾および変形が、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法に対してなされ得る。本明細書に記載の化合物、組成物、および方法の他の態様は、本明細書の考察ならびに本明細書に開示の化合物、組成物、および方法の実施によって明らかになろう。本明細書および実施例は例示的なものと考えるべきである。"