"それを必要としている雌にミソプロストールを膣内に投与するステップを含む、前記雌において帝王切開出産の可能性を低下させる方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において本陣痛の発来までの時間を短縮する方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において経膣出産までの時間を短縮する方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において帝王切開出産までの時間を短縮する方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシンを必要とするリスクを低下させる方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発の開始後24時間以内に出産しないリスクを低下させる方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発の開始後12時間以内に出産しないリスクを低下させる方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において経膣出産の可能性を高める方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる児のICUへの新生児入室のリスクを低下させる方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において絨毛膜羊膜炎のリスクを低下させる方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において遷延分娩のリスクを低下させる方法。雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる、それを必要としている児において新生児敗血症のリスクを低下させる方法。雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる、それを必要としている新生児において予防的抗生物質の必要性を低下させる方法。妊娠中の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において予防的抗生物質の必要性を低下させる方法。雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる新生児における抗生物質の使用を減少させる方法。満期の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において抗生物質の使用を減少させる方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において例えば、4日を超える長期入院のリスクを低下させる方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において投与されるオキシトシンの総用量を低減する方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシン投与の期間を低減する方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシン投与の必要性を低減する方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において投与されるオキシトシンの1分間あたりの最高用量を低減する方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発に対する女性の満足感を増大させる方法。雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる、それを必要としている新生児において難産のリスクを低下させる方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において子宮弛緩のリスクを低下させる方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩停止のリスクを低下させる方法。それを必要としている妊娠中の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌の子宮頸部を熟化させる方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において急速収縮を増大させる方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において開口停止のリスクを低下させる方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において進行不良のリスクを低下させる方法。それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において児頭骨盤不均衡のリスクを低下させる方法。膣内投与するステップが、有効量のミソプロストールを膣内投与することを含む、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。膣内投与するステップが、0.1から500mcg/hrまでの範囲にある量のミソプロストールを膣内投与することを含む、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。膣内投与するステップが、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させること、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含むカテーテルと接触させること、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む組成物と接触させること、またはこれらの2つ以上の組合せのうちの1つまたは複数である、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。膣内投与するステップが、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含む、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。膣内投与するステップが、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、前記挿入物が、膣坐剤、ペッサリー、タンポン、スポンジ、またはリングの形態である、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。膣内投与するステップが、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、前記挿入物がポリマーマトリックスをさらに含む、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。膣内投与するステップが、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、前記挿入物がポリマーマトリックスをさらに含み、前記ポリマーマトリックスが、ジイソシアネート、トリオール、およびポリエチレングリコールの架橋された反応生成物を含む、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。膣内投与するステップが、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、前記挿入物が回収テープをさらに含む、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。膣内投与するステップが、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含むカテーテルと接触させることを含む、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。膣内投与するステップが、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含むカテーテルと接触させることを含み、前記カテーテルが、前記膣と接触するように適合されたミソプロストール多孔性表面をさらに含む、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。膣内投与するステップが、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む組成物と接触させることを含む、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。膣内投与するステップが、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む組成物と接触させることを含み、前記組成物が、薬学的に許容される担体、クリーム、ゲル、カプセル、ローション、またはこれらの2つ以上の組合せをさらに含む、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。膣内投与するステップが、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物、ミソプロストールを含むカテーテル、またはミソプロストールを含む組成物のうちの2つ以上と接触させることを含む、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。前記雌が未経産または経産である、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。膣内投与するステップが、ミソプロストールを調節された放出速度で前記雌の膣に投与することを含む、請求項1から30のいずれか一項以上に記載の方法。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において本陣痛の発来までの時間を短縮する方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において経膣出産までの時間を短縮する方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において帝王切開出産までの時間を短縮する方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシンを必要とするリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発の開始後24時間以内に出産しないリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発の開始後12時間以内に出産しないリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において経膣出産の可能性を高める方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において帝王切開出産の可能性を低下させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる児のICUへの新生児入室のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において絨毛膜羊膜炎のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において遷延分娩のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる児において新生児敗血症のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる、それを必要としている新生児において予防的抗生物質の必要性を低下させる方法を提供する。一実施形態は、妊娠中の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において予防的抗生物質の必要性を低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる新生児における抗生物質の使用を減少させる方法を提供する。一実施形態は、満期の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において抗生物質の使用を減少させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において例えば、2日を超える長期入院のリスクを低下させる方法を提供する。この範囲は、入院から退院までで測定される、病院にいる2、3、4、5、6、7日およびこれより多い日数を含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において投与されるオキシトシンの総用量を低減する方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシン投与の期間を低減する方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシン投与の必要性を低減する方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において投与されるオキシトシンの1分間あたりの最高用量を低減する方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発に対する女性の満足感を増大させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる、それを必要としている新生児において難産のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において子宮弛緩のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩停止のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において開口停止のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において進行不良のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において児頭骨盤不均衡のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている妊娠中の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌の子宮頸部を熟化させる方法を提供する。一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において急速収縮を増大させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において帝王切開出産の可能性を低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において本陣痛の発来までの時間を短縮する方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において経膣出産までの時間を短縮する方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において帝王切開出産までの時間を短縮する方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシンを必要とするリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発の開始後24時間以内に出産しないリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発の開始後12時間以内に出産しないリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において経膣出産の可能性を高める方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる児のICUへの新生児入室のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において絨毛膜羊膜炎のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において遷延分娩のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる児において新生児敗血症のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる新生児において予防的抗生物質の必要性を低下させる方法を提供する。一実施形態は、妊娠中の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において予防的抗生物質の必要性を低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる新生児における抗生物質の使用を減少させる方法を提供する。一実施形態は、満期の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において抗生物質の使用を減少させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において例えば、4日を超える長期入院のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において投与されるオキシトシンの総用量を低減する方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシン投与の期間を低減する方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシン投与の必要性を低減する方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において投与されるオキシトシンの1分間あたりの最高用量を低減する方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発に対する女性の満足感を増大させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる新生児において難産のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において子宮弛緩のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩停止のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、妊娠中の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌の子宮頸部を熟化させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において急速収縮を増大させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において開口停止のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において進行不良のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において児頭骨盤不均衡のリスクを低下させる方法を提供する。一実施形態において、急速収縮は、関連する胎児心拍数一過性徐脈を増加させることなく増大する。一実施形態において、急速収縮は、よい結果をもたらす、有効な、および/または安全な急速収縮であり、例えば、これは経膣出産を促進する。一実施形態において、膣内投与するステップは、有効量のミソプロストールを膣内投与することを含む。有効量が送達されたという決定は、本明細書中の教示を考慮に入れると、主治医または専門医、例えば、産科医、新生児科医などの技能の範囲内である。一実施形態において、有効量は、主治医または専門家によって、1つまたは複数の治療エンドポイントを達成するまたは達成する可能性を高めるとみなされる量である。一実施形態において、有効量は、治療エンドポイントのうちの1つまたは複数を達成するまたは達成する可能性を高めるのに必要とされる最少量であり、必要とされる量を超えない。一実施形態において、挿入物は、ちょうど正しい量を送達した後に除去されうるので、その雌の固有の必要性に正確に合致するように漸増させることができる。一実施形態において、膣内投与するステップは、必要としている雌に、該雌、該雌から生まれる児、または該雌と該雌の1人または複数の児との双方の利点のためにミソプロストールを膣内投与することを含む。児は、生存または死亡していてもよい。ここで、児という用語は、胎児単胎妊娠か多胎妊娠かどうかを問わないまたは新生児のいずれか該当する方を指しうる。雌または児の決定は、本明細書中の教示を考慮に入れると、主治医または専門医、例えば、産科医、新生児科医などの技能の範囲内である。一実施形態において、妊娠中の雌、該雌の児、または双方は、投与を必要とする以下の理由のうちの1つまたは複数を示しうる:分娩を誘発する決断に至る、胆汁うっ滞、胎動低下、糖尿病、計画分娩、高血圧、羊水過少、過期≧40週、0日妊娠、子癇前症、前期破水、胎児性巨大児の疑い例えば、EFW>4000g、IUGR、母体の血液学的な要因、胎児機能不全、偽性脳腫瘍など、またはこれらの任意の組合せ。一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させること、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含むカテーテルと接触させること、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む組成物と接触させること、またはこれらの2つ以上の組合せのうちの1つまたは複数である。一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含む。一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、該挿入物は、膣坐剤、ペッサリー、タンポン、スポンジ、またはリングの形態である。一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、該挿入物はポリマーマトリックスをさらに含む。一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、該挿入物はポリマーマトリックスをさらに含み、該ポリマーマトリックスは、ジイソシアネート、トリオール、およびポリエチレングリコールの架橋された反応生成物を含む。一実施形態において、膣内投与するステップは、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、該挿入物は回収テープをさらに含む。一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含むカテーテルと接触させることを含む。一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含むカテーテルと接触させることを含み、該カテーテルは、該膣と接触するように適合されたミソプロストール多孔性表面をさらに含む。一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む組成物と接触させることを含む。一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む組成物と接触させることを含み、該組成物は、薬学的に許容される担体、クリーム、ゲル、カプセル、ローション、またはこれらの2つ以上の組合せをさらに含む。一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物、ミソプロストールを含むカテーテル、またはミソプロストールを含む組成物のうちの2つ以上と接触させることを含む。一実施形態において、雌は、未経産または経産である。一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールを調節された放出速度で該雌の膣に投与することを含む。一実施形態において、安心できない胎児心拍数を伴う急速収縮のリスクおよび/または発生は低減される。一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、該挿入物はポリマーマトリックスをさらに含み、ミソプロストールは、1時間あたり8mcgの調節された速度で放出される。一実施形態において、投与は、ミソプロストールの流れを中止することによって、例えば、カテーテルなどを介して投与される場合、カテーテルを除去することによって、または挿入物を除去することによって、停止されうる。挿入物は、所望により、手、トングによって、または回収テープを用いて好適に除去されうる。一実施形態において、挿入物は、回収テープを用いて除去される。一実施形態において、回収テープは、治療エンドポイントまたは有害反応が生じたときに、処置の中止を可能にする。例えば、以下のうちの1つまたは複数が生じたときに、このリストは限定することを意図しないが、ミソプロストール膣挿入物は除去されうるまたは例えば、カテーテル供給の場合、カテーテル供給を中止すること、カテーテルを除去することなどによって投与処置は中止されうる:本陣痛例えば、何回かの収縮があって進行性の子宮口開大が4cmになること、または10分間に3回以上発生し、45秒間以上持続する、周期的なしっかりとした、進行性の子宮頸部の変化を引き起こすのに十分な質の子宮収縮の発来;子宮筋過緊張例えば、少なくとも2分間持続している収縮、強縮性収縮または子宮筋緊張亢進とも呼ばれる;子宮急速収縮例えば、10分間に5回を超える収縮の頻度、30分間の枠にわたって平均される;子宮収縮抑制の必要性;胎児状態悪化の証拠例えば、羊水中胎便、胎児アシドーシスまたは安心できない胎児心拍数パターン変動性の消失、多数回の一過性徐脈、胎児頻脈、胎児徐脈などが挙げられるが、これらに限定されない;子宮過剰刺激症候群例えば、安心できない胎児心拍数パターンおよび/または胎児アシドーシス/胎児ジストレスを伴う、緊張亢進または急速収縮の子宮収縮;胎児心拍数一過性徐脈を伴う急速収縮;主治医の意見で投与の中止を必要とする、母体もしくは胎児の他の有害事象;それ以前に中止もしくは除去の理由のない24時間の連続投与など;またはこれらの任意の組合せ。一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、該挿入物はポリマーマトリックスをさらに含み、該挿入物は、ミソプロストールを最長で24時間送達する。この範囲は、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、および24時間を含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。一実施形態において、放出速度は、ミソプロストール膣挿入物MVI中の薬物の量によって決定される。ポリマーマトリックスから好適に形成されうる、該挿入物中に存在するミソプロストールの量は、1から1000mcgまでの範囲に好適に及びうる。この範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、500、600、700、800、900、1000mcg、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。他の部分範囲としては、限定することを意図しないが、25から500mcgまで、50から400mcgまで、100から300mcgまで、および150から250mcgまでなどが挙げられる。一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールを連続的におよび/または持続的に膣内投与することを含む。一実施形態において、ミソプロストールは、より高いまたはより低い連続的な速度で投与される。一実施形態において、ミソプロストールは、持続的な期間にわたって連続的に投与される。一実施形態において、ミソプロストールは、0.1から500mcg/hrまでの範囲の速度で投与されうる。この範囲は、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、25、50、75、100、150、200、250、500mcg/hr、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。他の部分範囲としては、限定することを意図しないが、0.5から100mcg/hrまで、1から75mcg/hrまで、および1から10mcg/hrまでなどが挙げられる。一実施形態において、ミソプロストールは、0.1から24時間までの範囲の持続的な期間にわたって投与されうる。この範囲は、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、および24時間を含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。一実施形態において、ミソプロストールは、分娩もしくは出産が生じるまたは生じることが望まれる前の0.1から48時間までの範囲の時間で一度に投与されうる。この範囲は、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、36、48時間、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。一実施形態において、挿入物の場合、ミソプロストールは、0.1から500mcg/hrまでの範囲の速度で挿入物から放出されうる。この範囲は、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、25、50、75、100、150、200、250、500mcg/hr、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。他の部分範囲としては、限定することを意図しないが、0.5から100mcg/hrまで、1から75mcg/hrまで、および1から10mcg/hrまでなどが挙げられる。放出速度は個体、挿入物例えば、薬物の配合、膨張、幾何学的形状などの程度、投与の期間などに依存して変化しうることが可能である。一実施形態において、放出速度は、例えば、放出速度±分散の量が1から60変化してもよく、この範囲は、該速度の±1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。一実施形態において、投与および/または放出の速度は、平均速度でありうる。一実施形態において、ミソプロストールは、挿入物中のミソプロストールの量が時間と共に直線的にまたはほぼ直線的に減少するように該挿入物から放出される。言い換えると、一実施形態において、ミソプロストールは、該挿入物から放出されるミソプロストールの総量が時間と共に直線的にまたはほぼ直線的に増加するように該挿入物から放出される。例えば、図2を参照されたい。一実施形態において、放出速度は、インビボ放出に関するものである。一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールを0.1から500mcg/hrまでの範囲の速度で0.1から24時間までの範囲の期間にわたって、膣内投与することを含む。すでに記載されているように、これらの範囲は、その間のすべての値および部分範囲を独立に含む。一実施形態において、ミソプロストールは、インビボで代謝されてミソプロストール酸になる。一実施形態において、ミソプロストール酸は、活性代謝産物である。したがって、一実施形態において、膣内投与するステップは、連続的および持続的な量のミソプロストール酸を、膣内投与することを含む。一実施形態において、投与されるミソプロストール酸の量は、モル基準で、投与されるミソプロストールの量と同等または比例的である。一実施形態において、本明細書中に記載のようなミソプロストールの投与は、Cytotec商標のような錠剤またはこれらの断片の経口投与および膣内投与で認められることが多い、過量放出dosedumpingおよびボーラス効果を回避する。一実施形態において、ミソプロストール膣挿入物は、200mcgのミソプロストールを含有し、約8mcg/hrの調節された速度でミソプロストールを放出する。例えば、調節された速度は、8mcg/hr±2mcg/hrでありうる。一実施形態において、十分な量のミソプロストールが放出されてエンドポイント例えば、その雌が本陣痛に入ったなどが達せられたときに、ミソプロストール膣挿入物は、例えば、該回収テープを用いて除去されうる。一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールが投与されないまたは膣内投与されない場合よりも速く女性を本陣痛に入らせる。一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールが投与されないまたは膣内投与されない場合よりも、経膣出産までの中央値の時間を短縮する。一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールが投与されないまたは膣内投与されない場合よりも、いずれかの出産経膣または帝王切開までの中央値の時間を短縮する。一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールが投与されないまたは膣内投与されない場合よりも、12時間以内の経膣出産を増加させる。一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールが投与されないまたは膣内投与されない場合よりも、24時間以内の経膣出産を増加させる。一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールが投与されないまたは膣内投与されない場合よりも、オキシトシン誘発または促進の必要性を低減する。一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールが投与されないまたは膣内投与されない場合よりも、帝王切開の割合を低下させる。一実施形態において、膣内投与するステップは、雌が分娩および出産の一続きに費やす期間を低減する。一実施形態において、膣内投与するステップは、雌および新生児の入院の長さがより短くなる結果をもたらす。一実施形態において、膣内投与するステップは、分娩および出産期間中の、医師および/または看護士による介入がより少なくなる結果をもたらす。一実施形態において、膣内投与するステップは、出生1分後の新生児のApgarスコアがより高くなる結果をもたらす。一実施形態において、膣内投与するステップは、出生5分後の新生児のApgarスコアがより高くなる結果をもたらす。一実施形態において、膣内投与するステップは、出生1分後および5分後の新生児のApgarスコアがより高くなる結果をもたらす。一実施形態において、膣内投与するステップは、有効量のミソプロストールを膣内投与することを含む。一実施形態において、有効用量が投与され、全身曝露が低減される。一実施形態において、有効用量が投与され、1種または複数の望ましくない副作用が低減される。一実施形態において、有効用量が投与され、震えが低減される。一実施形態において、有効用量が投与され、下痢が低減される。一実施形態において、有効用量が投与され、悪心が低減される。一実施形態において、有効用量が投与され、嘔吐が低減される。組合せが可能である。ミソプロストール11α,13E-±-11,16-ジヒドロキシ-16-メチル-9-オキソプロスタ-13-エン-1酸メチルエステル、IUPAC名:メチル7-1R,2R-3-ヒドロキシ-2-S,E-4-ヒドロキシ-4-メチルオクタ-1-エニル-5-オキソシクロペンチルヘプタノエート化学式C22H38O5、分子量382.5は、15位のヒドロキシル基が存在せず、16位にメチル基およびヒドロキシル基の置換がある、プロスタグランジンE1の誘導体である。ミソプロストールは、2種のジアステレオアイソマーである±-S-ミソプロストールおよび±-R-ミソプロストールの1:1の混合物として存在する。ミソプロストールの構造は、図1に示されている。一実施形態において、ミソプロストール膣挿入物は、ポリマーマトリックスを含む。ポリマーマトリックスは、ポリエチレングリコール8000、ジシクロヘキシルメタン4,4’ジイソシアネート、およびヘキサントリオールの反応生成物から形成される、架橋されたヒドロゲルポリマーであってもよい。必要に応じて、ブチルヒドロキシアニソールBHAがポリマーの安定性を維持する抗酸化剤として添加されてもよい。結果として生じる生分解性でないポリマーの塊は、好適な寸法に切り分けられてからミソプロストールを配合されてもよい。ミソプロストール膣挿入物MVIの例は、参照により本明細書にすでに組み込んだ、米国出願シリアル第11/573,256号中に見出されうる。一実施形態において、MVIは、架橋されたヒドロゲルポリマーマトリックスを使用し、これは、あらゆる形状または大きさを有しうる。例えば、挿入物の長さは、限定することを意図しないが、1から100mmまでの範囲に及びうる。この範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、80、100mm、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。他の部分範囲としては、限定することを意図しないが、1から80mmまで、10から50mmまで、および20から40mmまでなどが挙げられる。例えば、該挿入物の幅は、限定することを意図しないが、1から50mmまでの範囲に及びうる。この範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50mm、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。他の部分範囲としては、限定することを意図しないが、1から40mmまで、2から30mmmまで、および5から20mmまでなどが挙げられる。例えば、該挿入物の厚さは、限定することを意図しないが、0.1から20mmまでの範囲に及びうる。この範囲は、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20mm、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。他の部分範囲としては、限定することを意図しないが、0.1から15mmまで、0.22から10mmまで、および0.5から5mmまでなどが挙げられる。一実施形態において、ヒドロゲルポリマー挿入物は、長さが30mm、幅が10mm、厚さが0.8mmと測定される。これは、角を丸くした長方形の形状であってもよい。一実施形態において、ポリマーは、回収テープ中に含有される。回収テープは、薬学的に許容される任意の材料、例えば、織ポリエステルなどから好適に作製されうる。挿入物は、回収テープを穏やかに引っ張ることによって速く容易に除去されうる。一実施形態において、ヒドロゲルポリマーマトリックスは、水性または湿性の環境中、例えば、膣内に配置されたときに、水分を吸収して膨張する。一実施形態において、ヒドロゲルは、溶解しない。水の吸収は、配合された薬物ミソプロストールを調節された放出様式で放出することを促進する濃度勾配をもたらす。一実施形態において、ヒドロゲルポリマーは、後膣円蓋に高く挿入される。場合によって、挿入は、少量の水溶性滑沢剤を使用することにより補助されうる。一実施形態において、ヒドロゲルポリマーは、一度完全に水和されると、その元の大きさの2-3倍膨張してもよく、柔軟であってもよい。一実施形態において、膣内に配置される挿入物の場合、例えば、すべてまたは一部のミソプロストールが投与期間中に該挿入物から放出される。例えば、挿入物から放出されるミソプロストールの量は、最初に挿入物中に存在するミソプロストールの量に基づいて20重量から100重量までの範囲に及びうる。この範囲は、最初に挿入物中に存在するミソプロストールの量に基づいて20、30、40、50、60、70、80、90、および100重量を含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。一実施形態において、膣内に配置されたときに、MVIは、配合されたすべてまたは一部のミソプロストールを1時間から48時間の間で放出する。この範囲は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、36、48時間、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。一実施形態において、最初に配合されたミソプロストールの約80重量が放出される。一実施形態において、ミソプロストール膣挿入物は、挿入の1時間あたりに全用量の約1/24を放出する。ミソプロストール膣挿入物MVIは、UKにあるEastKilbride、GlasgowにあるControlledTherapeuticsScotlandLtd.から好適に得られうる。1個のまたは1個よりも多いMVIは、一度に投与されうる。必要に応じて、投与は、規則的または不規則的な基準で反復されてもよく、例えば、MVIは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、24、36、48時間毎に、またはこれらの任意の組合せ毎に、周期的に投与されうる。一実施形態において、MVIは、24時間に1回または1回より多く投与される。本明細書中の教示および当業者の知識を考慮に入れると、主治医は、適切な投与の回数を容易に予想することができる。一実施形態において、MVIは、雌の後膣円蓋内に挿入されてもよく、最長24時間まで同じ場所に残ることが許容されうる。一実施形態において、周囲媒体のpHは、ミソプロストールの放出に影響しない。一実施形態において、MVIは安定な室温であり、例えば、これは25°Cで安定である。一実施形態において、MVIは、-25°Cおよび-10°Cの温度で保管されうる。一実施形態において、ミソプロストール膣挿入物MVIは、正確な用量のミソプロストールを送達する。一実施形態において、MVIは、ピークおよびトラフのミソプロストール血漿中レベルなしで、持続的な放出を供給し、過度の子宮活動および安心できない胎児心拍数パターンのようなミソプロストール錠剤の主な副作用の発生率を低減する。一実施形態において、単回投与が有効であり、検査および処置の回数が減少し、これは、対象の快適性を向上させ、感染のリスクを低下させる。単回投与は、調剤および看護の時間も低減させ、したがって、コストも低減するので、望まれうる。一実施形態において、投与は、出産までの時間が確実に推定されうるように予測可能な反応をもたらす。一実施形態において、雌は、ヒトの女性である。一実施形態において、雌は、ヒト以外の哺乳動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギ、ネコ、イヌ、家畜などである。一実施形態において、ミソプロストールは、出産までの時間が確実に推定されうるように予測可能な反応をもたらすために、1匹または複数のヒト以外の妊娠中の雌に本明細書中に記載のように膣内投与されうる。mcgという用語は、本明細書において、マイクログラムを意味する。一実施形態において、本陣痛の発来までの時間は、何回かの収縮があって進行性の子宮口開大が4cmになるまでの時間、または10分間に3回以上発生し、45秒間以上持続する、周期的なしっかりとした、進行性の子宮頸部の変化を引き起こすのに十分な質の子宮収縮までの時間である。一実施形態において、経膣出産までの時間は、入院から経膣出産までの時間である。一実施形態において、帝王切開出産までの時間は、入院から帝王切開出産までの時間である。一実施形態において、陣痛の誘発に対する女性の満足感は、該女性の分娩が誘発されるときから誘発の結果として該女性が出産するときまでの妊娠中の雌の主観的な満足感である。一実施形態において、本明細書中の用語または治療的効能、例えば、オキシトシンを必要とするリスクを低下させること、分娩の誘発の開始後24時間以内に出産しないリスクを低下させること、分娩の誘発の開始後12時間以内に出産しないリスクを低下させること、経膣出産の可能性を高めること、帝王切開出産の可能性を低下させること、ICUへの新生児入室のリスクを低下させること、絨毛膜羊膜炎のリスクを低下させること、遷延分娩のリスクを低下させること、新生児敗血症のリスクを低下させること、予防的抗生物質の必要性を低下させること、抗生物質の使用を減少させること、長期入院のリスクを低下させること、投与されるオキシトシンの総用量を低減すること、オキシトシン投与の期間を低減すること、オキシトシン投与の必要性を低減すること、オキシトシンの1分間あたりの最高用量を低減すること、分娩の誘発に対する女性の満足感を増大させること、難産のリスクを低下させること、子宮弛緩のリスクを低下させること、分娩停止のリスクを低下させること、子宮頸部を熟化させること、急速収縮を増大させることなどは、ミソプロストールが本明細書中の説明または特許請求の範囲に従って投与されたときの結果または結果を得る可能性を、ミソプロストールが本明細書中の説明または特許請求の範囲に従って投与されないときの予想される結果または結果を得ると予想される可能性と比較することによって決定されうる。一実施形態において、こうした比較で認められたリスク、可能性などにおける何らかの差異または改善は、統計的に有意、臨床的に有意、処置されている雌の評価において有意、またはこれらの任意の組合せでありうる。リスク、可能性などのような用語は、個体または集団を好適に指しうる。本明細書中の試験において、ミソプロストール膣挿入物、すなわちMVIは、ポリエチレングリコール8000、ジシクロヘキシルメタン4,4’ジイソシアネート、およびヘキサントリオールの反応生成物から形成された、架橋されたヒドロゲルポリマーを含んでおり、この中に、既知の方法に従って、ミソプロストールを表示の25mcg、50mcg、100mcgなどの量まで配合した。このMVIのものは、ControlledTherapeuticsScotlandLtd.から得た。[実施例1]薬物動態特性ミソプロストール膣挿入物の薬物動態特性を調査した。血漿中の薬物動態パラメータは、24時間投与での用量強度が25mcg、50mcg、100mcg、200mcg、300mcgおよび400mcgのミソプロストール膣挿入物の適用後に得られている。表11は、非妊娠の健常な女性および満期のまたは満期に近い未経産の妊娠中の女性におけるMVIについての薬物動態データを示している。非妊娠の女性の治験において、AUC0-t0-24時間およびCmaxの薬物動態パラメータは、用量比例的であることが見出された。例えば、100mcgのミソプロストール膣挿入物についての平均AUC0-tは、481pg.h/mlCV=20.4であり、平均Cmaxは、33.1pg/mlCV=40.7であった。血漿中のミソプロストール酸は、きわめて速く排除される。未経産の妊娠中の女性の治験において、ミソプロストール酸についてのAUC0-除去、AUC0-tおよびCmaxPKのパラメータは、25および300mcgのリザーバー用量の間で用量比例的であった。ミソプロストール酸は、MVIの除去後1時間未満で全身の循環から排除されたt1/2<1時間。[実施例2]健常な、非妊娠、閉経前の女性におけるインビボ放出4つの異なる処置期間4、8、12および24時間にわたる、健常な女性の膣内への挿入後の調節された放出の膣挿入物中の異なる3用量のミソプロストールのインビボ放出特性が試験された。200mcgの経口ミソプロストールCytotec登録商標の限られた薬物動態プロファイルを確立し、MVIの安全性を評価するために、24時間の処置期間にわたって、調節された放出の挿入物によって送達される異なる3用量のミソプロストールの薬物動態プロファイルが試験された。12名の健常な閉経前の女性において、第一相、非盲検、単一施設、用量漸増、無作為化処置期間の交差試験が行われた。異なる用量強度のミソプロストール100mcg、200mcgおよび400mcgの膣挿入物を用量漸増順で評価した。最初の3日間の処置では、各被験者に、4、8または12時間で無作為化された同一用量100mcgのミソプロストールを投与した。処置4日目に、100mcgの膣挿入物を24時間投与し、この間に、完全な薬物動態プロファイルのために血液サンプルを採取した。この手順を全3用量について繰り返した。ミソプロストールの用量を上げる前に安全性データバイタルサインおよび有害事象を精査した。使用した各MVIは、残った薬物の含有量についてのHPLC解析のために保持した。最後の通院時に、経口および経膣の投与経路についての比較のデータを得るために、各被験者に1個の200mcgの経口ミソプロストール錠剤を投与した。3つの用量リザーバーについての平均百分率の放出は、表2に示されている。各MVIは、12時間で薬物の約50、24時間で80を放出していた。24時間にわたってのmcgでのインビボ放出は、図2に示されている。放出速度は、24時間にわたって調節され、100、200および400mcgの用量リザーバーの平均放出速度は、それぞれ約4.2、7.1および15.3mcg/hrと算出された。[実施例3]MVIを用いた最長24時間までの処置の有効性および安全性MVI100、MVI150およびMVI200の挿入物を用いた最長24時間までの処置の有効性および安全性を評価するために、無作為化された、二重盲検、用量範囲探索、多施設試験が行われた。分娩の誘発および子宮頸部の熟化を必要としており、適格基準を満たした、満期のまたは満期に近い妊娠中の女性が登録された。未経産および経産の女性が、ミソプロストール膣挿入物の100mcgの用量リザーバー必要に応じて、続いてオキシトシン促進、ミソプロストール膣挿入物の150mcgの用量リザーバー必要に応じて、続いてオキシトシン促進、またはミソプロストール膣挿入物の200mcgの用量リザーバー必要に応じて、続いてオキシトシン促進のいずれかに無作為化された。登録は、位置および出産歴によって階層化され、約216名の未経産女性および144名の経産女性すなわち、約60の未経産および40の経産を登録するように調節された。人種、身長、体重、BMI、妊娠齢、および誘発の理由は、群にわたって同様であった。MVIは、後膣円蓋内に挿入され、それよりも早期の除去が必要とされない限り、最長24時間まで同じ場所に残ることが許容された。統計および解析統計的有意性は、両側p値が≦0.05である場合に宣告された。処置群を比較して、MVI100100mcgミソプロストールを配合されたMVIに対する差異について検定した。すべての計算は、SAS登録商標バージョン8.2以上を使用して行った。治験集団処置が意図されたintenttotreat:ITT集団は、治験薬物に対して無作為化された、無作為化されたすべての被験者として定義された。修正された、処置が意図されたmodifiedintenttotreat:MITT集団は、いずれかの時間の間治験薬物に曝露され、治験薬物投与の日付および時間ならびに出産の日付、時間および様式についての利用可能なデータを有する、無作為化されたすべての被験者として定義された。評価可能な集団は、重大なプロトコル違反をしておらず、少なくとも1時間所定位置に挿入物を有していたまたは特定の事象の発生のために1時間前に処置を中止した、いずれかのすべての被験者として定義された。合計374名の被験者が11の治験施設で無作為化された。合計373名の被験者99.7が治験を完了した。全被験者の最終配置は、以下で表3に示されている。MITT集団は、すべての有効性解析に使用された。出産歴は、以下で表4に示されている。薬物挿入の12および24時間以内の経膣出産24時間までに経膣出産をした被験者あらゆる出産歴、未経産および経産の割合において用量依存的上昇があった。63.75のMVI100被験者に対して、76.00のMVI200被験者が24時間以内に経膣出産を経験した;この差異は、統計的有意性に到達しなかったp=0.057。未経産被験者の場合、MVI200を投与された被験者は、MVI100を投与された被験者と比較して、経膣出産の割合において15パーセントポイントの改善があったそれぞれ67.27対52.38、p=0.137。同様に、MVI200を投与された経産被験者は、MVI100を投与された被験者と比較して、経膣出産の割合において10パーセントポイントの改善があった86.67対76.32、p=0.119。表5を参照されたい。治験薬物投与の12時間後に、経膣出産あらゆる出産歴の割合における統計的に有意な用量依存的上昇があった。MVI200を投与されている被験者は、MVI100を投与されている被験者と比較して、12時間までに2倍多く経膣出産をしたそれぞれ27.00対13.75、p=0.022。未経産被験者における12時間のMVI200曝露は、MVI100を投与されている被験者と比較して、経膣出産の割合が上昇する結果となったそれぞれ18.18対7.14、p=0.080。同様に、経産女性におけるMVI200の曝露は、MVI100を投与されている女性と比較して、経膣出産の割合が上昇する結果となったそれぞれ37.78対21.05、p=0.092。表5を参照されたい。薬物挿入の12および24時間以内のいずれかの出産投与からいずれかの出産までの時間すなわち、出産様式を問わない出産までの時間について、24時間までに経膣出産をした被験者あらゆる出産歴、未経産および経産の割合においてきわめて顕著な用量依存的上昇があり、52.14のMVI100被験者に対して、72.52のMVI200被験者が24時間以内に出産をしたp<0.001。未経産被験者の場合、MVI200を投与された被験者は、MVI100を投与された被験者と比較して、24時間までの出産の割合において20パーセントポイントよりも高い改善があったそれぞれ63.41対42.67、p=0.012。同様に、MVI200を投与された経産被験者は、MVI100を投与された被験者と比較して、24時間までの出産の割合において18パーセントポイントよりも高い改善があった87.76対69.05、p=0.016。経膣出産までの時間のKaplanMeier推定値経膣出産までの時間のKaplan-Meier推定値は、MVI100に曝露された被験者と比較して、MVI200に曝露された被験者について有意な減少を示したp=0.018。経膣出産までの時間についてのKaplanMeier推定値は、表6および図3に示されている。経膣出産までの時間について、KaplanMeierは、FDAから要求されている中途打ち切り規則を使用し、帝王切開はすべて最長時間を割り当てられた。表6から、MVI200について9.3時間の改善が認められる。いずれかの出産までの時間は、すべての出産の実績時間を反映している。驚くべきことに、また望ましいように、これは、MVI200の使用は、経膣的に出産する女性の能力についての最終的な答えをより早く提供し、したがって、不可避な帝王切開に向かう分娩の延長を防ぐことを示している。本陣痛の発来本陣痛の発来までの時間は、MVI200を投与されている被験者において、MVI100を投与されている被験者と比較して有意に短かったp=0.007。本陣痛の発来までの時間についてのKaplan-Meier推定値は、表8に示されている。いずれかの出産までの時間いずれかの出産様式経膣または帝王切開までの時間の解析は、MVI200に曝露された被験者において、MVI100に曝露された被験者と比較して、いずれかの出産までの時間における有意な低下を示したP<0.001。いずれかの出産までの時間についてのKaplanMeier推定値は、表9および図4に示されている。子宮頸部の熟化MVI投与の12時間後の子宮頸部の熟化の成功は、総合スコアを使用して評価した。この成功の割合は、全処置群にわたって同様であった。ApgarスコアMVI100、150、および200の3つの処置群についてのApgarスコアにおける差異はなかった。最初の入院期間中の分娩および出産における期間表10に示されているように、分娩および出産で費やされる期間において統計的に有意な用量依存的低下がありP<0.001、MVI200に曝露されたものについてMVI100と比較して8時間を超える低下があった。出産前オキシトシンMVI200処置群において、MVI100処置群70.94と比較して、出産前オキシトシンを必要としている被験者あらゆる出産歴の割合48.85における統計的に有意な低下があったP<0.001。出産前オキシトシンを投与されたMVI150被験者の割合60.00においても、MVI100処置群の被験者と比較して低下があったが、このMVI100からの差異は、統計的有意性に到達しなかったp=0.067。オキシトシンの総用量、オキシトシンの最高用量およびオキシトシンの使用の期間は、処置群にわたってMVI200を支持する用量依存的低下を示したが、これらの変化は、統計的には有意でなかった。しかし、オキシトシンの必要性が低下されることは、臨床的にきわめて重要である。全出産歴の被験者と同様の結果が未経産の被験者において認められた。MVI200処置群において、MVI100処置群78.67と比較して、出産前オキシトシンを必要としている未経産被験者の割合56.10における統計的に有意な低下があったp=0.002。MVI150処置群66.25においても、MVI100と比較して低下があったが、この低下は、統計的有意性に到達しなかったp=0.070。オキシトシンの総用量、オキシトシンの最高用量およびオキシトシンの使用の期間は、処置群にわたってわずかな用量依存的低下を示したが、これらの変化は、統計的には有意でなかった。経産被験者の場合、MVI150および200の処置群それぞれ48.89および36.73において、MVI100の処置群57.14と比較して、出産前オキシトシンを必要としている割合における統計的には有意でない用量依存的低下があった。オキシトシンの平均総用量、オキシトシンの平均最高用量およびオキシトシンの使用の平均期間は、処置群にわたってわずかな用量依存的低下を示した。有効性の考察MVI200は、MVI100と比較して、24時間での経膣出産の割合における上昇を示したそれぞれ76.00対63.75、p=0.057。MVI200は、MVI100と比較して、12時間での経膣出産の割合において統計的に有意な上昇を示したそれぞれ27.00対13.75、p=0.022。経膣出産までの中央値の時間について作成されたKaplan-Meier推定値は、MVI200を投与されている被験者における、MVI100を投与されている被験者と比較した、経膣出産までの中央値の時間において統計的に有意な低下を示したそれぞれ1181.00分対1744.00分、p=0.018。いずれかの出産様式経膣および帝王切開までの中央値の時間について作成されたKaplan-Meier推定値は、MVI200を投与されている被験者における、MVI100を投与されている被験者と比較した、いずれかの出産までの中央値の時間において統計的に有意な低下を示したそれぞれ1046.00分対1403.00分、p<0.001。MVI200は、MVI100と比較して、本陣痛の発来までの中央値の時間において統計的に有意な低下を示したそれぞれ701.00分対1069.00分、p=0.007。MVI200は、出産前のオキシトシンを必要とする被験者あらゆる出産歴の割合において、MVI100処置群70.94と比較して統計的に有意な低下を示した48.85P<0.001。MVI200は、MVI100と比較して、分娩および出産にとどまる期間を有意に短縮したP<0.001。母体/胎児の有害事象母体/胎児の有害事象AEを有した被験者の全体数および百分率は、処置群にわたって同様であった。分娩過程停止および絨毛膜羊膜炎は、MVI200で減少し、胎児心拍障害安心できない胎児心拍数は、MVI150およびMVI200で減少した。データは、表11に示されている。母体の分娩後の有害事象母体の分娩後のAEを有した被験者の全体数およびそれぞれのAEを有した被験者の人数は、処置群にわたって同様であった。最も頻繁に報告されたAEは、器官別分類の妊娠、産褥および周産期の状態で報告された。この器官別分類の中で最も頻繁に報告されたAEは、分娩後出血被験者の4.8、会陰裂傷被験者の2.9および産褥期発熱被験者の2.4であった。処置に関連した母体の分娩後の重症の有害事象SAEはなかった。データは、表12に示されている。新生児の有害事象MVI200処置群において、先天性奇形および臍帯頚部巻絡を含む、治験薬物に起因しえないより高頻度の事象による、新生児のAEを有した被験者の人数における用量依存的増加39.8、42.4および48.9があった。最も頻繁に報告されたAEは、器官別分類の妊娠、産褥および周産期の状態で報告された被験者の29.9。この器官別分類の中で最も頻繁に報告されたAEは、臍帯頚部巻絡12.6、新生児高ビリルビン血症被験者の11.0および産瘤被験者の4.3であった。処置に関連した新生児のSAEはなかった。データは、表13に示されている。安全性の考察MVI200は、帝王切開出産の割合が最も低かったMVI100、MVI150およびMVI200処置群について、それぞれ31.4、30.4および22.9。有害事象の全体的な頻度は、3つの処置群にわたって同様であった。全群にわたる帝王切開出産は、有害事象被験者の23.3、主に安心できない胎児心拍数11.0および難産5.9、効力の欠如3.2ならびに進行不良1.6に起因した。MVIに関連した有害事象によって引き起こされた帝王切開出産は、被験者のうちの2.9で生じたMVI100、MVI150およびMVI200について、それぞれ2.5、2.4および3.8。MVI200は、収縮異常急速収縮、胎児に影響する異常分娩子宮過剰刺激症候群および筋過緊張を含む、子宮の事象の発生率が最も高かった。MVI200は、有害事象のための薬物中止の割合が最も高く、薬物に関連した有害事象の割合が最も高かった。子宮の事象は、帝王切開出産の割合の上昇をもたらさなかった。帝王切開出産帝王切開出産についてのデータは、表15に示されている。Cervidil商標に対する比較出産までの時間を比較しているデータは、表16に示されている。考察未熟な子宮頸部を有する、分娩の誘発を必要としている374名の女性の治験において、同一製品のより低い用量と比較して、本発明者らは、ミソプロストールおよび架橋されたポリウレタンヒドロゲルポリマーを含む挿入物を投与することが、女性を6時間速く本陣痛に入らせたp<0.001;経膣出産までの中央値の時間を9時間短縮したp=0.018;いずれかの出産までの中央値の時間を6時間短縮したp<0.001;12時間p=0.022および24時間p=0.057以内の経膣出産を増加させた;オキシトシン誘発の必要性を低下させた;コンパラトール群における70超と比較して、50未満の女性がいずれかのオキシトシンを必要としたp<0.001;帝王切開の割合を9パーセントポイント低下させた31.4対22.9;帝王切開の割合における低下;1分で8名、5分で9名の新生児において中央値のApgarスコアが認められたことを見出した。MVIは、子宮頸部が未熟で収縮のない段階から有効な本陣痛まで女性を安全に導くことができる有効な作用剤として特定されている。MVI200は、出産までの時間を安全に有効に短縮した。MVI100との比較において、MVI200は、経膣出産までの中央値の時間を短縮させp=0.018、いずれかの出産までの時間を短縮させp<0.001、必要とされるオキシトシンの使用がより少なくP<0.001、12時間p=0.022および24時間p=0.057以内により多くの経膣出産を有した。これらの結果は、MVI200で処置された女性についての帝王切開出産の相対リスクの低下0.73、95CI0.41から1.10によって立証されるように、安全上の負の影響なしで達成された。試験した3つすべての用量リザーバー、MVI100、MVI150、およびMVI200は、安全であり、よく耐容性を示した。治験期間中に死亡は報告されず、有害事象AEのためにこの治験を中止した被験者はいなかった。予期しない重篤な有害反応はなかった。この治験期間中に認められた有害事象は、分娩過程を通っている女性およびその新生児の全体の集団において予想されるものであった。子宮の活動、特に、急速収縮は、3つの全処置群において薬物除去の前に、胎児、女性、看護士および処置している臨床医によって十分に耐容性が示された。子宮収縮性の事象のうち、MVI200またはMVI150について結果として帝王切開出産になるものはなかった;MVI100に曝露された1名の被験者は、過剰刺激症候群に起因した帝王切開出産をした。MVI100、150および200の処置群について、分娩時の重篤な有害事象SAEの頻度における差異はなかったそれぞれ25.4、24.8および22.1。分娩時の薬物に関連したSAEは、それぞれ被験者の2.5、2.4および3.8において生じた。SAEの割合は、分娩後および新生児期の期間中も低く同様であり、いずれの処置群においても分娩後または新生児期のいずれかの期間中に関連したSAEはなかった。3つの処置群間にMVI200の有効性を支持する明らかな用量反応があった。MVI200を処置された母親は、より早く分娩に入り、より速くその乳児を出産し、全員オキシトシンの使用がより少なかった。全体的な安全性を評価するために最も重要なことに、帝王切開出産の割合は、MVI200に曝露された女性で最も低かった。出産までの時間を短縮させることは、帝王切開出産の割合における低下によって測定されるように、安全性転帰の改善を伴った。一実施形態において、ミソプロストール膣挿入物は、挿入の1時間あたりに全用量の約1/24を放出する。[実施例4]二次解析二次解析は、ミソプロストール膣挿入物MVIの無作為化された比較対照試験から収集されたデータ上で行われたPowersBL、RayburnWF;MisoprostolVaginalInsertforSuccessfulLaborInduction:ARandomizedControlledTrial.ObstetGynecol.2011Mar;1173:533-541、この全内容を参照により本明細書に組み込む。最初の試験は、100mcgのミソプロストール、150mcgのミソプロストールおよび200mcgのミソプロストールを含有する、3種の持続放出性膣挿入物それぞれMVI100、MVI150、MVI200の有効性および安全性を比較する、多施設、二重盲検、無作為化試験であった。国中から11の施設がこの調査に含まれた。簡単に説明すると、参加者は、単胎妊娠を有する、妊娠の少なくとも36週間0日の、少ない出産歴の3名またはこれより少ない少なくとも18歳の年齢であった。頭頂位の超音波確認後、各参加者は、安心させる胎児の状態を確実にし、本陣痛を示す子宮のパターンがないことを確認するために、少なくとも15分間の胎児心拍陣痛図CTG評価を受けた。この二次解析の一目的は、分娩の誘発前に子宮頸部の熟化を必要とした被験者におけるMVI100、MVI150、およびMVI200の用量リザーバーの第II相用量範囲探索試験期間中に認められた、胎児心拍数FHRおよび胎児心拍陣痛図CTGの異常の頻度およびタイミングならびにこの結果としての臨床的転帰を記載するためであった。最初の治験は、無作為化された二重盲検方式で行われ、MVI100、MVI150およびMVI200の膣挿入物は、外見上同一であった。無作為割当ては、各出産歴コホート未経産および経産についてコンピュータ作成の、無作為に順序づけされた連続して番号をつけられたキットを提供することによって保証された。膣挿入物は、本陣痛の発来、膣外への治験薬物の落下、24時間の投与期間の完了、子宮収縮異常または安心できないFHRパターンを含む母体-胎児間の合併症および母体の要求で中止されることになっていた。FHRおよび子宮活動パターンを除き、以前の治験におけるものと同一の定義を子宮収縮異常および他の有害事象に使用した。過剰刺激症候群は、何らかの安心できないFHRと急速収縮または筋過緊張との組合せとして定義された。FHRパターンは、参照により本明細書に組み込む、NIHCDカテゴリー分類を使用して、このプロトコル用に定義された。臨床的介入を促す安心できないFHRパターンという用語は、カテゴリーIIおよびIIIの事象の有害事象として記録され、この重要なパターンは、特定されることになっていた。安心できないFHRを処置するための従来の介入は、管理している医師の判断において適切な場合に適用された。治験の目的で、安心できない胎児心拍数パターンは、以下のうちの1つまたは複数を含む、臨床的介入を促すあらゆる胎児心拍数パターンとして定義されうる:胎児徐脈ベースライン胎児心拍数が110bpm未満まで低下する;胎児頻脈ベースライン胎児心拍数が160bpmを超えるまで上昇する;5-15bpmの通常の変動性の不明な欠如;早発一過性徐脈収縮の開始時に生じる一過性徐脈の開始;一過性徐脈の振幅は40bpm以下である;遅発一過性徐脈最低点が収縮のピークの15秒よりも後に生じるあらゆる一過性徐脈;一過性徐脈の振幅は40bpm以下である;変動一過性徐脈形状および子宮収縮との関連性において一貫しない;40bpm以下の振幅を有する傾向がある;遷延一過性徐脈少なくとも2分間持続する30bpm以上の胎児心拍数における低下;介入を促す他のあらゆる胎児心拍数パターン。治験の目的で、子宮筋過緊張は、少なくとも2分間持続している収縮として定義されうる;強縮性収縮または子宮筋緊張亢進とも呼ばれる。治験の目的で、子宮急速収縮は、10分間あたり5収縮を超える頻度として定義されうる。治験の目的で、子宮過剰刺激症候群は、安心できない胎児心拍数パターンおよび/または胎児アシドーシスを伴う、緊張亢進または急速収縮の子宮収縮として定義されうる。治験の目的で、MVI100は比較群とみなされた。主要有効性エンドポイントに基づき、MVI100およびMVI200の処置群を比較するために、サンプルの大きさの推定値を用意した。これは用量範囲探索試験であるので、MVI150群は、最低有効用量が確実に特定されるようにするために含められた。統計解析は、SASバージョン8.2の統計ソフトウェアを使用して行われ、すべての検定は、0.05の有意水準で評価される両側検定であった。比較は、参照としてMVI100群を使用して報告される。ベースライン特性のために、連続変数は、一元配置分散分析ANOVAを使用して評価され、分類変数は、Fisherの正確確率検定またはカイ二乗検定を使用して評価された。合計374名の女性が約8ヶ月にわたってこの調査に参加した。参加者の個体群統計およびベースライン特性は、誘発の適応を除き、群間で比較可能であった表17:MVI200を処置された女性は他の群よりも多く計画分娩の誘発を行い、MVI100を処置された女性は他の群よりも多く高血圧を誘発した。登録時の中央値のmBSは、3つの全処置群について3範囲0-4であった。有害事象による治験薬物挿入物の除去は、MVI200およびMVI150について、MVI100と比較してより頻度が高かったが、除去につながったこれらの有害事象は、回顧診断された急速収縮をほぼいつも伴った。この方法がベッドサイド評価から矛盾した所見をもたらし、十分に耐容性を示すことが多い有害事象が集計される結果となり、治験薬物を中止する結果にはならなかったことも見出された。FHRおよびCTGの異常についての複数の事例があったが、帝王切開または胎児の有害転帰に関する特定の種類の異常をなくすことおよびこれらの臨床的意味は、これらの群の間で有意には異なっていなかった。全体として、FHRパターンは、分娩のいくつかの段階にある被験者の大多数全体の58.0においてNICHDカテゴリーIIまたはIIIであることが見出された;大部分はMVIと無関係であるとみなされた。MVIの使用に関連したと判断されたカテゴリーIIまたはIIIのパターンは、MVI100、150および200の被験者のうちのそれぞれ9/757.6、27/12521.6および22/13116.8において生じたMVI100についてMVI200に対してp=0.03。しかし、帝王切開の理由としてのNRFHRは、MVI200の被験者のうちの18名13.7に対してMVI100の被験者のうちの11名9.3において生じ、有意差ではなかったp=0.33。MVI200は、MVI10023/118、19.5p<0.001、RR2.11、95CI1.39、3.22、およびMVI15032/135、25.6p=0.26、RR1.31、95CI0.82、2.11と比較して、急速収縮の割合の上昇54/131、41.2を伴った表18。急速収縮は、MVI100および200の被験者のうちのそれぞれ17名14.4および50名32.8においてインサイチュで薬物により生じたp<0.001。カテゴリーIIまたはIIIのFHRパターンは、MVI100および200の群のうちのそれぞれ9名7.6および26名19.8の女性において急速収縮が生じた後に認められたp=0.006。しかし、子宮過剰刺激症候群は、MVI100、150、および200の被験者のうち、それぞれ8名6.8、12名9.6、および16名12.2で生じたMVI150ではMVI100に対してp=0.49、MVI200ではMVI100に対してp=0.20表18。出産の経路は、未経産患者および経産患者について処置群間または処置群内で異なっておらず、全患者のうちの28が帝王切開によって出産した。これらのうち、帝王切開の最も一般的な指標は、処置群間で有意には異なっていなかったNRFHRであった。急速収縮の開始から帝王切開までの時間は、MVI100について8.32.5-31.2時間;MVI150について17.72.1-74.2時間;帝王切開によって出産した被験者において15.53.3-39.1時間であって、現実にはこれらの事象のうち突発的なものはほとんどなかったことが示唆される。新生児転帰も、胎便で汚れた体液、胎便吸引、Apgarスコア、新生児呼吸困難、新生児一過性頻呼吸またはNICU入院において、処置群間で差異なく比較可能であった。無作為化された、二重盲検、用量範囲探索試験のこの二次解析は、ミソプロストールの3つの漸増用量で生じるCTGおよびFHRの異常の発生率およびタイミングを比較したものであり、子宮頸部の熟化に使用されるミソプロストールの安全性プロファイルを支持している。誘発がより一般的になって産科の今後の診療により大きな影響を有するので、安全で効果的な誘発剤を特定することが重要である。理想的には、この作用剤は、帝王切開の割合を高めることなく、または母体もしくは胎児の全体的な安全性を危うくすることなく、出産までの時間を短縮するべきである。MVI200は、MVI100と比較して、いずれかの出産までの時間ならびに経膣出産までの時間を有意に短縮させ、12時間以下での経膣出産が有意により多い結果となることが、最初の治験において示された。これは、オキシトシン分娩促進の必要性も低下させたが、MVI100と比較したときに、有意により多くの急速収縮の発生があることが見出された。しかし、これらの急速収縮の事象は、FHRまたはCTGの異常に関連した、帝王切開の割合の上昇をもたらさなかった、またはこれらは、より高い頻度の弱い新生児転帰を伴った。実際に、急速収縮の診断の大部分は事後に生じ、これは、それが発生したときに治験被験者の健康管理提供者が関心をほとんど持たなかった、または全く認識されずに進行した可能性があることを示していると考えられる。すべて処置群は、これらの誘発の全体にわたってFHRおよびCTGの異常を経験したが、これらの異常による帝王切開出産の有意に異なる割合を経験した群はなかった。母体/胎児の合併症のために治験薬物を除去し、その後帝王切開出産を行った参加者のうち、これらのうちの2.1のみが治験薬物に関連していることが見出された。CTG異常に対して二次的に帝王切開出産をした41名の参加者のうち、2.11時間未満に出産した参加者はおらず、これらの帝王切開は非突発的であったことが示される。これは、膣錠投与と対照的に、有害事象の事象中に速く完全に除去することができるということにおいて、ミソプロストール膣挿入物の主な利点を強調している。帝王切開または胎児の有害転帰は、参加者のうちの58がその分娩期間中にカテゴリーIIまたはIIIパターンを有したにもかかわらず群間で有意には異なっていなかった。ミソプロストール膣挿入物は、経膣出産と同様に、いずれかの出産までの時間を有意に短縮し、オキシトシン促進の必要性を低下させた。ミストプロストールmistoprostol膣挿入物は、迅速な除去という利点が加えられた、正確に投与される安全で有効な子宮頸部熟化剤を提供する。二次試験の制限は、その事後の性質ならびにこれらの有害事象の収集および解釈における施設間の変動性を含む。まれな母体または胎児の有害事象における統計的有意差を確認するためにはサンプルがあまりに小さすぎたので、この解析におけるサンプルの大きさも制限的である。全体として、MVI200の被験者は、より速く、より少ないオキシトシンで出産した;該被験者は、より大量の急速収縮を経験したが、これは、有意に増加した帝王切開の割合と関連していなかった。これらの結果を考慮に入れると、ミソプロストール膣挿入物は、より正確に投与されて必要とされるときに迅速な中止という安全性を提供する形態である、安全でよく知られた有効な子宮頸部熟化剤を提供する。以下の出版物の内容を参照により独立に組み込む:VaginalMisoprostolforCervicalRipeningandInductionofLaborHofmeyrGJGulmezogluAMTheCochraneLibrary2009Issue1ControlledReleaseMisoprostolVaginalInsertinParousWomenforLaborInductionEwertKetalObstetGynecol200610811307PharmacokineticProfilesofControlledReleaseHydrogelPolymerVaginalInsertsContainingMisoprostolPowersBLetalJClinPharmacol2008482634PharmacokineticsofaControlledReleaseMisoprostolVaginalInsertatTermRayburnWFetalJSocGynecolInvestig2006131127MisoprostolDoseSelectioninaControlledReleaseVaginalInsertforInductionofLaborinNulliparousWomenCastanedaCSetalAmJObstetGynecol200519310715MartinJAHamiltonBESuttonPDVenturaSJMenackerFKirmeyerSetalBirthsFinalDatafor2007NatlVitalStatRep2010581125WingDALaborInductionwithMisoprostolAmJOnstetGynecol199918133945KeirseMJProstaglandinsinPreinductionCervicalRipeningMetaAnalysisofWorldwideClinicalExperienceJReprodMed19933889100RathWAClinicalEvaluationofControlledReleaseDinoprostoneforCervicalRipeningAReviewofCurrentEvidenceinHospitalandOutpatientSettingsJPerinatMed2005334919AlfirevicZWeeksAOralMisoprostolforInductionofLabourTheCochraneDatabaseofSystemicReviews2006Issue2ArtNoCD001338DOI10100214651858CD001338WingDAMisoprostolVaginalInsertConsortiumMisoprostolVaginalInsertComparedwithDinoprostoneVaginalInsertARandomizedControlTrialObstetGynecol200811280112PowersBLRayburnWFMisoprostolVaginalInsertforSuccessfulLaborInductionaRandomizedControlledTrialObstetGynecol2011Mar117533541CaugheyABSundaramVKaimalAJChengYWGiengerALittleSEetalMaternalandNeonatalOutcomesofElectiveInductionofLaborEvidRepTechnolAssess20091761257MaconesGAHankinsGDVSpongCYHauthJMooreTThe2008NationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopmentWorkshopReportonElectronicFetalMonitoringUpdateonDefinitionsInterpretationandResearchGuidelinesObstetGynecol20081126616UKApplicationNoGB2047093published26November1980UKApplicationNoGB2047094published26November1980USPatentNo4931288issued5June1990USPatentNo5269321issued14December1993USApplicationSerialNo11573256filed19April2007andWO2004029125published8April2004本出願は、2010年6月11日に出願された米国特許仮出願第61,353,835号に基づきこの優先権を主張し、この全内容を参照により本明細書に組み込む。"