式の化合物を適切な脱水試薬で脱水して式の化合物x又はC1~C4アルキルCOOC1~C4アルキルであり、各R4は独立にH又はC1~C4アルキルであり、各R5及び各R6は独立にH、C1~C4アルキル、OC1~C4アルキル又はSC1~C4アルキルであり、R7はR8又はCH2R9であり、R8はH、C1~C4アルキル、フェニルx又はCOOC1~C4アルキルであり、R9はH、C1~C3アルキル、フェニルx又はCOOC1~C4アルキルであり、各R10は独立にハロ、C1~C6アルキル、OC1~C4アルキル又はSC1~C4アルキルであり、各xは独立に0、1又は2であるを生成させるステップを含む方法。脱水試薬がTf2O又はP2O5であり、R4、R5及びR6がそれぞれ独立にH又はC1~C4アルキルであり、さらに有機塩基の存在下で実施する、請求項1に記載の方法。R4、R5及びR6がそれぞれ独立にH又はメチルであり、有機塩基がピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである、請求項2に記載の方法。R4、R5及びR6のそれぞれがHであり、脱水試薬がTf2Oであり、有機塩基を化合物に対して少なくとも1当量の量で、且つ当量で脱水試薬の量より少ない量で使用する、請求項2又は3に記載の方法。a式の化合物を適切な還元試薬で還元して式の化合物を生成させるステップと、b式の化合物を適切な酸化試薬で酸化して式の化合物を生成させるステップとをさらに含む、請求項1、2、3又は4に記載の方法。式の化合物を適切な還元試薬で還元して式の化合物を生成させるステップをさらに含む、請求項1、2、3又は4に記載の方法。式の化合物を適切な脱水試薬で脱水して式の化合物を生成させるステップを含む方法。脱水試薬がTf2O又はP2O5である、請求項7に記載の方法。脱水試薬がTf2Oであり、R2がメチル又はエチルである、請求項7又は8に記載の方法。化合物に対して少なくとも1当量の量で、且つ当量で脱水試薬の量より少ない量の有機塩基の存在下で実施する、請求項7、8又は9に記載の方法。a式の化合物を適切な還元試薬で還元して式の化合物を生成させるステップと、b式の化合物を適切な酸化試薬で酸化して式の化合物を生成させるステップとをさらに含む、請求項7~10のいずれかに記載の方法。式の化合物を適切な還元試薬で還元して式の化合物を生成させるステップをさらに含む、請求項7~10のいずれかに記載の方法。還元試薬がジイソブチルアルミニウムヒドリド、LiAlH4、LiBH4又はNaBH4である、請求項5又は11に記載の方法。還元試薬がLiBH4である、請求項5、11又は13に記載の方法。酸化試薬が、MnO2、スワーン酸化試薬、2ヨードキシ安息香酸、ピリジン三酸化硫黄又はデスマーチンペルヨージナンである、請求項5、11、13又は14に記載の方法。酸化試薬がピリジン三酸化硫黄である、請求項5、11、13、14又は15に記載の方法。還元試薬がジイソブチルアルミニウムヒドリドである、請求項6又は12に記載の方法。第1の態様では、本発明は式の化合物を適切な脱水試薬で脱水して式の化合物を生成させるステップを含む方法である。C1~C4アルキルは本明細書では最大で4個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキル基を指すのに用いられる。その例には、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、secブチル及びtブチルが含まれる。同様に、C1~C3アルキルはメチル、エチル、nプロピル又はイソプロピルを指す。他の実施形態では、R4、R5及びR6はそれぞれ独立にH又はC1~C4アルキルである。他の実施形態では、R4、R5及びR6はそれぞれ独立にH又はメチルである。他の実施形態では、R4、R5及びR6のそれぞれはHである。適切な脱水試薬の例には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及び五酸化リンが含まれる。好ましくはTf2Oである。化合物の化合物への反応又は化合物の化合物への反応は、適切な塩基、好ましくはピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で有利に実施される。この塩基は、化合物に対して1当量から、当量で脱水試薬の量より少ない量の範囲で使用することが好ましい。式の化合物は、例えばClCOCO2R2を、適切な塩基、好ましくは有機塩基の存在下で式の化合物と反応させることによって調製することができる。式の化合物は、式の化合物を、適切な脱保護条件下で、好ましくはHCl、H2SO4、MsOH又はTsOHなどの強酸と反応させて脱保護することによって調製することができる。式の化合物は式の化合物を、適切な縮合条件下、例えば11カルボニルジイミダゾールの存在下で式の化合物と縮合させることによって調製することができる。式の化合物は、R9が上記定義通りである式の化合物と同様の仕方で調製することができる。式の化合物を適切な還元試薬と接触させて式の化合物を生成させることができる。適切な還元試薬の例には、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、LiAlH4、LiBH4及びNaBH4が含まれる。式の化合物を適切な酸化試薬と接触させて式の化合物を生成させることができる。適切な酸化試薬の例には、MnO2、スワーン酸化試薬、2ヨードキシ安息香酸、ピリジン三酸化硫黄及びデスマーチンペルヨージナンが含まれる。或いは、式の化合物は、式の化合物をジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの適切な還元試薬で還元して調製することができる。スキームスキーム1は本発明の一つの態様を例示する。化合物は、適切な縮合条件下、例えば11カルボニルジイミダゾールの存在下で酸をアルコールと接触させることによって調製することができる。保護基を、適切な脱保護条件下、好ましくはHCl、H2SO4、MsOH又はTsOHなどの強酸との反応によって化合物から除去してアミンを生成させる。式の化合物は、適切な塩基、好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、アミンをXCOCO2R2と接触させることによって調製することができる。式の化合物は、適切な塩基及び脱水試薬、例えばピリジン及びTf2Oで式の化合物を処理することによって調製することができる。式の化合物は少なくとも二つの方法で調製することができる。例えば、式の化合物を、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、LiAlH4、LiBH4又はNaBH4などの適切な還元試薬を用いて還元してアルコールにすることができる。次いでアルコールを、MnO2、スワーン酸化試薬、2ヨードキシ安息香酸、ピリジン三酸化硫黄又はデスマーチンペルヨージナンなどの適切な酸化試薬を用いて酸化して式の化合物を生成させることができる。或いは、式の化合物を、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの適切な還元試薬を用いて還元して式の化合物を生成させることができる。本発明の他の実施形態をスキーム2に例示する。式の化合物は、アルコールから出発して、スキーム1の化合物と同様の仕方で調製することができる。以下の実施例は本発明の方法を例示するものであるが、これらは本発明の範囲を限定しようとするものではない。実施例1メチル34ジヒドロ2Hピラノ23cピリジン6カルボキシレートメチル2オキソ2エチルアミノアセテート1L反応器に、11カルボニルジイミダゾール及びtertブチルメチルエーテルを装入した。混合物を撹拌しながら加熱し、約40°CになったらTBME中のNBocグリシンの溶液を加え、撹拌を05時間続行した。次いでペンタ4エン1オールを30分かけて加え、40°Cで撹拌を2時間続行し、次いで20°Cに冷却した。1NHClを加えると二相混合物が形成された。層を分離し、有機層を1NHClで洗浄し、続いて水で洗浄した。TBMEを留去し、次いで粗ペンタ4エン1イル2アミノアセテートをトルエンで共沸的に乾燥した。混合物を40°Cに加熱し、トルエンの全容積が約200mLになるように十分量のトルエンを加えた。メタンスルホン酸を加え、混合物を40°Cで2時間撹拌し、次いで20°Cに冷却した。次いで混合物を、シュウ酸ジメチルを入れた容器に移し、撹拌しながら容器の温度を20°Cに保持した。次いでトリエチルアミンをこの混合物に加え、さらに1時間撹拌を続行した。混合物を水で洗浄した。トルエン溶液を共沸的に乾燥しながら濃縮してメチル2オキソ2エチルアミノアセテートを油状物として得た。1HNMRδppm75557358649751042141339321317118513CNMRδppm168581603515629137051155665255372414829842756HRMSmz計算値C10H15NO5Na2520848実測値2520852。表題化合物メチル2オキソ2エチルアミノアセテート及びジクロロメタンを撹拌しながら容器に加え、続いてピリジンを加えた。Tf2Oを、内温を約25°Cに保ちながら45分かけてその混合物に加えた。混合物を6時間撹拌し、その時点で、20wtNaOAc水溶液を加えて反応物を注意深くクエンチして二相溶液を生成させた。水層をDCMで抽出した。一緒にした有機層を最初に水で洗浄し、10wtクエン酸溶液で洗浄した。6NHClをその混合物に加えて二相混合物を生成させた。二つの層を分離し、有機層を6NHClで抽出した。酸性水層を一緒にし、DCMを加えた。温度を25°C未満に保持しながら、水層のpHが3~5に達するまで28wtNH4OH水溶液を徐々に加えた。二つの層を分離し、水層をDCMで抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を油状物として得た。静置するとこれは固化した。1HNMRδppm81778078642639227919720913CNMRδppm1651115425138951386413006126136555519923572067HRMSmz計算値C10H11NO3Na2160637実測値2160643。実施例2エチル8メチル34ジヒドロ2Hピラノ23cピリジン6カルボキシレートペンタ4エン1イル2プロパノエートNアラニン及びDCMを撹拌しながら容器に加え、続いてCDIを加えた。混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで4ペンテン1オールを加えた。混合物を周囲温度でさらに18時間撹拌し、その時点で反応物を1NHClでクエンチした。二相混合物が生成し、層を分離した。有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、次いで濃縮してペンタ4エン1イル2アミノプロパノエートを油状物として得た。この油状物をDCMに溶解し、メタンスルホン酸を加えた。混合物を周囲温度で約22時間撹拌し、次いで氷水浴中で冷却した。エチル2クロロ2オキソアセテートを加え、続いてトリエチルアミンを滴加した。混合物を7時間撹拌し、次いで反応物を1NHClでクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。次いで有機層を減圧下で濃縮してペンタ4エン1イル2プロパノエートを黄色油状物として得た。1HNMRδppm76456658349050544946243141320221416717814413413CNMRδppm17164159941558313694115406498631048402971274417881380HRMSmz計算値C12H19NO5Na2801161実測値2801166。表題化合物ペンタ4エン1イル2プロパノエート及びDCMを撹拌しながら容器に加えた。次いでピリジンを加え、混合物を15°Cに冷却した。Tf2Oをその混合物に15分かけて加え、混合物を周囲温度に加温して15時間撹拌した。反応物を、DCM及び20wtNaOAc水溶液を加えてクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、有機層を水で洗浄した。次いで有機層を減圧下で濃縮して表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδppm76243241642527023718620313113CNMRδppm165151524414798137721287312480668561092398210618981411HRMSmz計算値C12H16NO32221130実測値2221133。実施例3エチル8ベンジル34ジヒドロ2Hピラノ23cピリジン6カルボキシレートペンタ4エン1イル23フェニルプロパノエートペンタ4エン1イル23フェニルプロパノエートを、Nフェニルアラニンから出発して、実施例2と同様の仕方で調製した。1HNMRδppm75272873771571957358450651050150548749543841142132120521316917914113CNMRδppm1703015985155931370113514129101286212726115436510632253573770297527421385HRMSmz計算値C18H24NO53341654実測値3341665。表題化合物ペンタ4エン1イル23フェニルプロパノエート及びDCMを撹拌しながら容器に加えた。次いでピリジンを加え、混合物を15°Cに冷却した。Tf2Oをその混合物に15分かけて加え、混合物を周囲温度に加温した。溶液を35時間撹拌し、次いで反応物を、DCM及び20wtNaOAc水溶液を加えてクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、有機層を6NHClで抽出した。一緒にした酸性層をDCMで洗浄し、pHを固体K2CO3で約9に調節した。塩基性の水層をDCMで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。1HNMRδppm77471073544342242942127819320614113CNMRδppm16508152251496213886138061296212861127801256112523667060973855239320921410HRMSmz計算値C18H20NO32981443実測値2981450。実施例4エチル8フェニル34ジヒドロ2Hピラノ23cピリジン6カルボキシレートエチル2オキソ21フェニルエチルアミノアセテートエチル2オキソ21フェニルエチルアミノアセテートを、αカルボニルアミノベンゼン酢酸から出発して、実施例2と同様の仕方で調製した。1HNMRδppm80173274356357855848849843641142419320417013913CNMRδppm169751599315572136941354712902128831272611553654063325669296327441391HRMSmz計算値C17H22NO53201498実測値3201512。表題化合物エチル8フェニル34ジヒドロ2Hピラノ23cピリジン6カルボキシレートを、エチル2オキソ21フェニルエチルアミノアセテートから出発して、実施例3と同様の仕方で調製した。1HNMRδppm79179878473474944442943829120221814313CNMRδppm16511152061493014660138651367213582130641293012806127591254866896107243720841409HRMSmz計算値C17H18NO32841287実測値2841301。実施例5メチル5メチル34ジヒドロ2Hピラノ23cピリジン6カルボキシレートメチル22オキソエチルアミノ2オキソアセテート40°Cに保持された容器にCDI及びTBMEを装入した。この混合物に、TBMEに溶解したNグリシンの溶液を撹拌しながら30分かけて加えた。撹拌をさらに30分続行し、次いでtrans4ヘキセン1オールを30分かけて加えた。混合物を撹拌しながら40°Cでさらに35時間保持し、次いで周囲温度に冷却し、さらに14時間撹拌した。混合物を1NHClで洗浄し、次いで水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮してヘキサ4エン1イル2アミノアセテートを油状物として得た。この油状物をDCMに溶解し、ジオキサン中の40MHClを滴加した。混合物を周囲温度で15時間撹拌し、次いで混合物を35°Cに加熱し、3時間撹拌した。ジオキサン中の40MHClを滴加した。35°Cで6時間後、さらなる量のジオキサン中の40MHClを滴加し、混合物をさらに4時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物の一部をDCMに溶解し、メチル2クロロ2オキソアセテートを加えた。トリエチルアミンを20分かけて滴加した。混合物を1時間撹拌し、次いで1NHClでクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、有機層を1NHCl、水で洗浄し、減圧下で濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて表題化合物を油状のtranscis異性体の955混合物として得た。1HNMRδppm75753155541741239219721016717716216713CNMRδppm1686016035156281294912612653453684147286228171784HRMSmz計算値C11H18NO52441185実測値2441187。表題化合物メチル22オキソエチルアミノ2オキソアセテート及びDCMを撹拌しながら容器に加え、続いてピリジンを加えた。次いでTf2Oを周囲温度で45分かけて加え、混合物を周囲温度で48時間撹拌した。混合物を20wtNaOAc水溶液、10wtクエン酸水溶液及び水で洗浄した。次いで有機層を減圧下で濃縮して表題化合物を固体として得た。1HNMRδppm81041542539427124720021813CNMRδppm16671153501386913672135671303665935235221821491457HRMSmz計算値C11H14NO32080974実測値2080981。実施例6エチル5メチル34ジヒドロ2Hピラノ23cピリジン6カルボキシレートエチル22オキソエチルアミノ2オキソアセテートエチル22オキソエチルアミノ2オキソアセテートを、Nグリシン及び5ヘキセン1オールから出発して、実施例2と同様の仕方で調製した。1HNMRδppm76056658648850643541741120615917213915113713CNMRδppm16867159841565713800114936566632541413307277724911388HRMSmz計算値C12H20NO52581341実測値2581349。表題化合物エチル22オキソエチルアミノ2オキソアセテート及びDCMを撹拌しながら容器に加え、続いてピリジンを加えた。次いでTf2Oを混合物に周囲温度で徐々に加えた。混合物を周囲温度で4日間撹拌し、次いで混合物を6NHClで抽出した。一緒にした酸性層をDCMで洗浄し、pHを固体K2CO3で約10に調節した。塩基性の水層をDCMで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して表題化合物及びエチル2345テトラヒドロオキセピノ23cピリジン7カルボキシレートをNMR分析にもとづいて31混合物として得た。1HNMRδppm83881179543645141742540641328529327124519921515418814414413CNMRδppm1665316501162881592115321143481431114272139521367413494130121272173826585616161213374315324972211214814561428化合物AHRMSmz計算値C12H15NO3Na2440950実測値2440961化合物BHRMSmz計算値C12H16NO32221130実測値2221130。実施例734ジヒドロ2Hピラノ23cピリジン6カルバルデヒドメタノール容器に、撹拌しながらメチル34ジヒドロ2Hピラノ23cピリジン6カルボキシレート及びテトラヒドロフランを加えた。混合物を55°Cに加熱し、そこで2MLiBH4のTHF溶液を1時間かけて加えた。撹拌を55°Cで還元が完了するまで続行し、完了したら混合物を45°Cに冷却し、6NHClを混合物に注意深く加えた。撹拌を1時間続行し、次いで混合物を25°Cに冷却した。pHを50wtNaOH水溶液で約95~10に調節した。有機分を2メチルテトラヒドロフランで抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮し、結晶化させてメタノールを灰白色固体として得た。1HNMRδppm81069169946541842934227919621213CNMRδppm15109150391378713140121146651641024222155HRMSmz計算値C9H12NO21660868実測値1660861。表題化合物メタノール、DCM及びジメチルスルホキシドを、撹拌しながら約0~5°Cに保持した容器に加えた。混合物の温度を約0~7°Cに保持しながら、トリエチルアミン、次いで固体ピリジン三酸化硫黄を混合物に徐々に加えた。混合物を約0~7°Cで約5~8時間撹拌し、次いで5wtNaHCO3水溶液でクエンチして二相混合物を生成させた。層を分離し、水層をDCMで抽出した。一緒にした有機層を5wtクエン酸水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してDCM溶液中の表題化合物を得た。1HNMRδppm994821832772425440285197219。