"式で示される化合物、その各光学異性体、各結晶型、または薬学的に許容される無機塩、有機塩、水和物もしくは溶媒和物。式中、Xは、C1~C3アルキレン基、C、S2、CO、CNR1から選ばれ、Rは、H、未置換またはフッ素、塩素および水酸基から選ばれる1~3個の置換基で置換されたC1~C6アルキル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、水酸基、シアノ基およびCNH2から選ばれる1~2個の置換基で置換されたC3~C6シクロアルキル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、シアノ基およびS2R2から選ばれる1~3個の置換基で置換されたフェニル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、シアノ基およびS2R2から選ばれる1~3個の置換基で置換された、独立なN原子1~2個を含有する6員複素環、から選ばれ、R1はHまたはC1~C3アルキル基であり、R2はC1~C3アルキル基である。一般式で示される化合物であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。式中、Xは、C1~C3アルキレン基、C、S2、CO、CNR1から選ばれ、Rは、H、未置換またはフッ素、塩素および水酸基から選ばれる1~3個の置換基で置換されたC1~C6アルキル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、水酸基、シアノ基およびCNH2から選ばれる1~2個の置換基で置換されたC3~C6シクロアルキル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、シアノ基およびS2R2から選ばれる1~3個の置換基で置換されたフェニル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、シアノ基およびS2R2から選ばれる1~3個の置換基で置換された、N原子1~2個を含有する6員複素環、から選ばれ、R1はHまたはC1~C3アルキル基であり、R2はC1~C3アルキル基である。一般式のような、一般式で示される化合物で形成される塩であることを特徴とする請求項2に記載の化合物。XはCであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。前記Rは、未置換またはフッ素、塩素および水酸基から選ばれる1~3個の置換基で置換されたC1~C6アルキル基;および、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、水酸基、シアノ基およびCNH2から選ばれる1~2個の置換基で置換されたC3~C6シクロアルキル基、から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。表1に示される化合物またはその塩から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。薬理的に許容される賦形剤または担体と、請求項1に記載の化合物、その各光学異性体、各結晶型、または薬学的に許容される無機塩、有機塩、水和物もしくは溶媒和物とを含むことを特徴とする薬物組成物。DPPIV阻害剤の製造またはDPPIV関連疾患を治療予防緩和する薬物の製造に用いられることを特徴とする請求項1に記載の化合物、その各光学異性体、各結晶型、または薬学的に許容される無機塩、有機塩、水和物もしくは溶媒和物の用途。前記DPPIV関連疾患は、糖尿病、肥満症、高脂血症から選ばれることを特徴とする請求項8に記載の用途。不活性溶媒において、ペプチドカップリングの条件下で、式1cで示される化合物を式1dで示される化合物と反応させることにより、式1eで示される化合物を生成させる工程と、不活性溶媒において、塩基性の条件下で、式1eで示される化合物から保護基であるトリフルオロアセチル基を脱離させることにより、式1fで示される化合物を生成させる工程と、不活性溶媒において、式1fで示される化合物をカップリング又はアシル化反応させることにより、式で示される化合物を生成させる工程と、不活性溶媒において、酸の存在下で、保護基を脱離させることにより、式に示される化合物を得る工程と、C1~C3アルキレン基、C、S2、CO、CNR1から選ばれ、Rは、H、未置換またはフッ素、塩素および水酸基から選ばれる1~3個の置換基で置換されたC1~C6アルキル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、水酸基、シアノ基およびCNH2から選ばれる1~2個の置換基で置換されたC3~C6シクロアルキル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、シアノ基およびS2R2から選ばれる1~3個の置換基で置換されたフェニル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、シアノ基およびS2R2から選ばれる1~3個の置換基で置換された、独立なN原子1~2個を含有する6員複素環、から選ばれ、R1はHまたはC1~C3アルキル基であり、R2はC1~C3アルキル基である。を含むことを特徴とする式で示される化合物の製造方法。本発明の目的は、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、その製造方法および用途を提供することである。第一、本発明は、式に示される化合物、その各光学異性体、各結晶型、または薬学的に許容される無機塩、有機塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。式中、Xは、C1~C3アルキレン基、C、S2、CO、CNR1から選ばれ、Rは、H、未置換またはフッ素、塩素および水酸基から選ばれる1~3個の置換基で置換されたC1~C6アルキル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、水酸基、シアノ基およびCNH2から選ばれる1~2個の置換基で置換されたC3~C6シクロアルキル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、シアノ基およびS2R2から選ばれる1~3個の置換基で置換されたフェニル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、シアノ基およびS2R2から選ばれる1~3個の置換基で置換された、独立なN原子1~2個を含有する6員複素環、から選ばれ、R1はHまたはC1~C3アルキル基であり、R2はC1~C3アルキル基である。別の好ましい例において、本発明は、立体化学的に好適な一般式に示される化合物を提供する。式中、Xは、C1~C3アルキレン基、C、S2、CO、CNR1から選ばれ、Rは、H、未置換またはフッ素、塩素および水酸基から選ばれる1~3個の置換基で置換されたC1~C6アルキル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、水酸基、シアノ基およびCNH2から選ばれる1~2個の置換基で置換されたC3~C6シクロアルキル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、シアノ基およびS2R2から選ばれる1~3個の置換基で置換されたフェニル基、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、シアノ基およびS2R2から選ばれる1~3個の置換基で置換された、N原子1~2個を含有する6員複素環、から選ばれ、R1はHまたはC1~C3アルキル基であり、R2はC1~C3アルキル基である。別の好ましい例において、本発明は、一般式のような、一般式に示される化合物の塩の様態を提供する。式中、Aは塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の酸基から選ばれる。別の好ましい例において、前記塩は塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、フマル酸から選ばれる。本発明の化合物は不斉炭素数が3個であるため、一般式は、単一の光学異性体、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物およびラセミ体混合物を含む。別の好ましい例において、前記XはCである。別の好ましい例において、前記Rは、未置換またはフッ素、塩素および水酸基から選ばれる1~3個の置換基で置換されたC1~C6アルキル基;および、未置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、水酸基、シアノ基およびCNH2から選ばれる1~2個の置換基で置換されたC3~C6シクロアルキル基、から選ばれる。別の好ましい例において、前記R1は、水素または未置換のC1~C3アルキル基である。別の好ましい例において、前記R2は、未置換のC1~C3アルキル基である。別の好ましい例において、前記化合物は、表1に示される化合物またはその塩から選ばれる。第二、本発明は、薬理的に許容される賦形剤または担体と、本発明の前記化合物、その各光学異性体、各結晶型、または薬学的に許容される無機塩、有機塩、水和物もしくは溶媒和物とを含む薬物組成物を提供する。第三、本発明は、DPPIV阻害剤の製造における、本発明の前記化合物、その各光学異性体、各結晶型、または薬学的に許容される無機塩、有機塩、水和物もしくは溶媒和物の用途を提供する。第四、本発明は、DPPIV関連疾患を治療予防緩和する薬物の製造における、本発明の前記化合物、その各光学異性体、各結晶型、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の用途を提供する。別の好ましい例において、前記DPPIV関連疾患は、糖尿病、肥満症、高脂血症から選ばれる。第五、本発明は、本発明の前記化合物、その各光学異性体、各結晶型、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の製造方法を提供する。該方法は、不活性溶媒において、ペプチドカップリングの条件下で、式1cに示される化合物を式1dに示される化合物と反応させることにより、式1eに示される化合物を生成させる工程と、不活性溶媒において、塩基性の条件下で、式1eに示される化合物から保護基であるトリフルオロアセチル基を脱離させることにより、式1fに示される化合物を生成させる工程と、不活性溶媒において、式1fに示される化合物をカップリング又はアシル化反応させることにより、式に示される化合物を生成させる工程と、不活性溶媒において、酸の存在下で、保護基を脱離させることにより、式に示される化合物を得る工程と、C1~C3アルキレン基、C、S2、CO、CNR1から選ばれ、Rは、H、無置換またはフッ素、塩素および水酸基から選ばれる1~3個の置換基で置換されたC1~C6アルキル基、無置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、水酸基、シアノ基およびCNH2から選ばれる1~2個の置換基で置換されたC3~C6シクロアルキル基、無置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、シアノ基およびS2R2から選ばれる1~3個の置換基で置換されたフェニル基、無置換またはC1~C3アルキル基、フッ素、塩素、シアノ基およびS2R2から選ばれる1~3個の置換基で置換された、独立なN原子1~2個を含有する6員複素環、から選ばれ、R1はHまたはC1~C3アルキル基であり、R2はC1~C3アルキル基である。を含む。別の好ましい例において、前記方法は、さらに、式に示される化合物を酸HAと反応させることによりの塩の様態を生成させる工程を含む。別の好ましい例において、前記方法は、不活性溶液において標準のペプチドカップリングの条件下で式1cに示される化合物を式1dに示される化合物と反応させ、さらに塩基性の条件下でトリフルオロアセチル基を脱離させ、カップリングさせ、酸性条件下でBoc保護基を脱離させることにより式に示される化合物を生成させ、さらに酸と反応させ塩である式に示される化合物を生成させる工程を含む。本発明者らは、構造活性相関について検討し、大量の化合物を合成し、且つ体外におけるスクリーニング、選択性、代謝、体内における糖降下活性などについて大量の系統的な研究を行ったところ、初めて一般式に示される化合物がDPPIVに対して高い阻害活性を持ち、DPPIVの阻害剤として特に適することを見出して、本発明を完成するに至った。定義特に説明しない限り、明細書と特許請求の範囲における以下の技術用語は下記意味を有する。アルキル基とは、飽和の脂肪族炭化水素基を指し、炭素数1~6の直鎖及び分枝鎖の基を含む。炭素1~6を含む中等大きさのアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、2プロピル基、nブチル基、イソブチル基、tブチル基、22ジメチルプロピル基、ペンチル基などが好ましく、炭素1~4を含む低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、2プロピル基、nブチル基、イソブチル基、tブチル基などがより好ましい。アルキレン基とは、炭素1~6を含む直鎖または分枝鎖の2価炭化水素鎖を指す。炭素1~3を含む中等大きさのアルキル基、例えばメチレン基、エチレン基やプロピレン基が好ましい。シクロアルキル基とは、一つ又は複数の環が一つ又は複数の二重結合を含み且つすべての環が完全共役のπ電子系を有さない、3~8員全炭素単環基、全炭素5員6員もしくは6員6員の縮合環基または多環縮合環基を指す。シクロアルキル基の実例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン等がある。シクロプロピル基、シクロブチル基がより好ましい。フェニル基とは、少なくとも一つの芳香環構造を有する基、即ち共役のπ電子系を有する芳香環を指し、炭素環アリール基、ヘテロアリール基を含む。複素環とは、酸素、硫黄、窒素を含むヘテロ原子1~3個を環原子として有し、他の環原子が炭素であるアリール基を指す。前記環は、5員または6員環でもよい。複素環のアリール基の実例として、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロール、Nアルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基を含むが、これらに限定されない。活性成分本発明における本発明の化合物とは、式に示される化合物を指す。この技術用語は、さらに、式Iに示される化合物の各結晶型、薬学的に許容される無機塩、有機塩、水和物または溶媒和物を含む。本発明の化合物は、一つ又は複素の不斉中心を有することによって、メソ体、ラセミ体混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー化合物や単一のジアステレオマーの様態で現れても良い。存在し得る不斉中心は、分子における各置換基の性質によって決まる。不斉中心ごとに二つの光学異性体が独立で生じ、そして、全ての可能な光学異性体とジアステレオマー混合物および単離又は一部単離の化合物が本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体の様態を含むようになっている。本発明の化合物は不斉炭素数が1個また数個であるため、一般式には、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および単一のジアステレオマーが含まれる。本発明に用いられる薬学的に許容される塩とは、薬学的に許容される塩であれば、特に制限されない。具体的に、酸と形成される塩が挙げられる。塩の形成に適切な酸としては、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸;ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸;およびアスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。本発明の式に示される化合物のうち、代表的な化合物の名称および構造式は以下の通りである。製造方法以下、本発明の構造式化合物の製造方法を具体的に説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。また、反応条件、例えば反応物、溶媒、塩基、化合物の使用量、反応温度、反応の所要時間などが以下の解釈に限定されない。本発明の化合物は、本明細書に記載の又は本分野で公知の各種合成方法を任意に組合せて便利に製造することもでき、このような組合せは当業者にとって容易に実施することである。本発明の製造方法では、各反応は通常、不活性溶媒において0°C~溶媒の還流温度で行われる。反応時間は通常、01時間~60時間、好ましくは05~48時間である。一つの好ましい例において、本発明の式化合物は、以下の合成経路に従って製造することができる。合成経路:X、AおよびRの定義は、前記の通りである化合物1a~1cは、特許の方法に従って製造するUS20050101602。化合物1dは、文献の方法に従って製造するJMedChem200548141。不活性の非プロトン性極性溶媒において、化合物1cと1dを、標準のペプチドカップリングの条件下で、例えば、1エチル3カルボジイミドと1ヒドロキシベンゾトリアゾール、或いはヘキサフルオロリン酸NNN’N’テトラメチルウレアと1ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用し、1~36h反応させ、化合物1eを得る。反応温度は、20~40°Cである。非プロトン性極性溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、12ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、メチルtブチルエーテル、16ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。好適な条件は、塩化メチレンを溶媒とし、カップリング剤EDCHOBTの存在下で、20~40°Cで12~24時間反応させることである。不活性の極性溶媒において、化合物1eを、塩基の存在下で20~40°Cで1~36h反応させ、化合物1fを生成させる。極性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、テトラヒドロフランなどを含むが、これらに限定されない。塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを含むが、これらに限定されない。好適な条件は、メタノールと水の混合溶媒において、炭酸カリウムを入れ、20~40°Cで12~24時間反応させることである。一般式IA化合物は、以下に示される方法に従って製造することができる。方法1:不活性の非プロトン性極性溶媒において、化合物1fを、標準のペプチドカップリングの条件下で、例えば、1エチル3カルボジイミドと1ヒドロキシベンゾトリアゾール、或いはヘキサフルオロリン酸NNN’N’テトラメチルウレアと1ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用し、1~36h反応させ、化合物IAを得る。反応温度は、20~40°Cである。非プロトン性極性溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、12ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、メチルtブチルエーテル、16ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを含むが、これらに限定されない。好適な条件は、塩化メチレンを溶媒とし、カップリング剤EDCHOBTの存在下で、20~40°Cで12~24時間反応させることである。方法2:不活性の非プロトン性極性溶媒において、化合物1fを各種アルキル基、アリール基アシルクロリドまたは酸無水物と、適宜の温度で塩基の存在下で反応させ、化合物Igを得る。非プロトン性極性溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、12ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、メチルtブチルエーテル、14ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを含むが、これらに限定されない。温度範囲は、0~100°Cである。塩基は、イミダゾール、トリエチルアミン、ピリジン、Nメチルモルホリン、モルホリン、NNジイソプロピルエチルアミンなどを含むが、これらに限定されない。好適な条件は、トリエチルアミンを塩基とし、塩化メチレンを溶媒とし、20~40°Cで12~24時間反応させることである。不活性の非プロトン性極性溶媒において、化合物Igを酸の存在下で保護基を脱離させ、一般式化合物を得る。非プロトン性極性溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、12ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、メチルtブチルエーテル、14ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを含むが、これらに限定されない。酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸などを含むが、これらに限定されない。好適な条件は、塩化メチレンを溶媒とし、トリフルオロ酢酸を入れ、20~40°Cで05~2時間反応させることである。本発明の方法は、任意の塩形成工程を含んでもよい。例えば、不活性の極性溶媒において、一般式化合物を酸と塩を生成させ、一般式化合物を得ることができる。極性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、酢酸エチル、アセトニトリルまたはこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、リン酸などの無機酸;ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸などの有機酸;およびアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。好適な酸は、塩酸、リン酸、フマル酸、メタンスルホン酸などである。好適な条件は、エタノールにおいて、好適な酸と20~40°Cで05~2時間反応させることである。そのエナンチオマーやジアステレオマーの合成は、適切なキラル原料を用いて前記製造方法によって得ることができる。薬物組成物および投与方法本発明の化合物は優れたDPPIV阻害作用を有するため、本発明の化合物およびその各結晶型、薬学的に許容される無機塩、有機塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに本発明の化合物を主な活性成分として含有する薬物組成物は、DPPIV関連疾患の治療、予防および緩和に有用である。先行技術によれば、本発明の化合物は、2型糖尿病、肥満症、高脂血症の治療に有用である。本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明の化合物またはその薬理的に許容される塩と、薬理的に許容される賦形剤または担体と含む。ここで、安全な有効量とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分であるが、重度な副作用が生じないことを指す。薬物組成物は通常、本発明の化合物を1~1000mg製剤で、好ましくは5~500mg製剤で、より好ましくは10~200mg製剤で含有する。本発明の化合物およびその薬理的に許容される塩は、各種の製剤とすることができる。前記製剤には、安全な有効量の範囲にある本発明の化合物または薬理的に許容される塩と、薬理的に許容される賦形剤または担体とが含まれる。ここで、安全な有効量とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分であるが、重度な副作用が生じないことを指す。化合物の安全な有効量は、治療対象の年齢、病状、治療段階などの具体的な状況によって決定する。薬理的に許容される賦形剤または担体とは、ヒトに適用し且つ十分な純度および充分に低い毒性を持つ、一種または複数種の適合性固体または液体フィラー或いはゲル物質を指す。ここで、適合性とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、また各成分同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬理的に許容される賦形剤または担体の一部の例として、セルロースおよびその誘導体、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤、硫酸カルシウム、植物油、多価アルコール、乳化剤、湿潤剤、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。本発明の化合物は、経口、直腸、胃腸外、局部で投与することができる。経口投与に用いられる固体剤型は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤型において、活性化合物は、少なくとも一種の通常の不活性賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムと混合するか、或いは、フィラー又は増容剤、例えばでん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸;バインダー、例えばヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム;保湿剤、例えばグリセリン;崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯でん粉やタピオカでん粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム;溶解遅延剤、例えばパラフィン;吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物;湿潤剤、例えばセタノール、グリセリンモノステアレート;吸着剤、例えばカオリン;潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム;またはこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤には、緩衝剤を含んでもよい。固体剤型、例えば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディング材やシェル材、例えば腸溶コーティング材および本分野における他の公知材料を用いて、製造することができる。これらの固体剤型には、不透明剤が含まれてもよく、且つ組成物における活性物または化合物が遅延の様態で消化管の特定部分で放出されてもよい。成分包埋に用いられるものの実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要に応じて、活性化合物は前記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルに形成してもよい。経口投与に用いられる液体剤型は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。液体剤型は、活性化合物の他、本分野で通常使用される不活性の希釈剤、例えば水または他の溶媒、増容剤及び乳化剤を含んでもよい。不活性の希釈剤として、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、13ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの混合物などが挙げられる。組成物は、これら不活性の希釈剤の他、助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。懸濁液は、活性化合物の他、懸濁剤、例えばエトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの混合物などを含んでもよい。胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌水含有溶液または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、及び再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有担体または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびそれらの適切な混合物を含む。本発明の化合物の局部投与用剤型は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて駆出剤と一緒に混合する。本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。薬物組成物を使用する際、本発明の化合物を安全な有効量で治療必要のある哺乳動物に投与する。薬学上で効果があるとされる投与量で使用し、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1~1000mg、好ましくは20~500mgである。勿論、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。本発明の主な利点は以下の通りである。本発明の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼに対してより強い阻害活性および体内における糖降下活性を持つ。本発明の化合物は、新型のジペプチジルペプチダーゼ阻害剤である。本発明の化合物は、製造方法が簡単、製造コストが低い。以下、具体的な実施例によって本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではないと理解すべきである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件或いはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、部と百分率はそれぞれ重量部と重量百分率である。すべての実施例において、融点はMELTEMP融点測定装置で測定され、温度計が校正されなかった。1HNMRは核磁気共鳴装置VarianMercury400で記録され、化学シフトがδで表示された。分離はシリカゲルを使用し、説明が無い限り、200~300メッシュを使用し、カラムクロマトグラフィとTLC検出に使用される展開溶媒の比率は体積比であった。実施例1工程1:11フェネチル5オクタヒドロピロロ34bピロール1bの製造氷浴下で、オクタヒドロ11フェネチルピロロ34bピロール1aを塩化メチレンに溶解させ、NNジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンを入れ、さらにトリフルオロ酢酸無水物を滴下し、室温で一晩撹拌し、水を入れ、水相を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィで塩化メチレンメタノール=501精製し、標題の化合物1bを黄色の油状物として得た。1HNMR140160207253276284299309339362727工程2:222トリフルオロ1ヘキサヒドロピロロ34bピロール5イルエタノン1cの製造11フェネチル5オクタヒドロピロロ34bピロール1bをメタノールに溶解させ、Pd2を入れ、室温で一晩触媒作用で水素化させ、ろ過し、乾燥まで濃縮し、塩化メチレンを入れ、さらに乾燥まで濃縮し、標題の化合物1cを無色の油状物として得た。1HNMR146180207253276284299309339362MSmz:2091。工程3:45ヘキサピロロ34bピロール1イル14オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1eの製造34ブタン酸1dおよび222トリフルオロ1ヘキサヒドロピロロ34bピロール5イルエタノン1cを塩化メチレンに溶解させ、順に1ヒドロキシベンゾトリアゾール、13エチルカルボジイミド塩酸塩およびトリエチルアミンを入れ、室温で撹拌して4時間反応させた。有機相を順に1N希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物1eを白色固体として得た。MSmz:5242。工程4:14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fの製造45ヘキサピロロ34bピロール1イル14オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1eをメタノール水に溶解させ、炭酸カリウムを入れ、室温で2h撹拌し、乾燥まで濃縮し、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥まで濃縮して標題の化合物1fを白色固体として得た。MSmz:4282。工程5:14ヘキサヒドロ5メチルピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1gの製造14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを36のホルムアルデヒド溶液に溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを入れ、室温で20時間撹拌した。溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて反応を中止させ、水層を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物1gを無色の油状物として得た。MSmz:4412。工程6:3アミノ1ヘキサヒドロ5メチルピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物1の製造14ヘキサヒドロ5メチルピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1gを塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を滴下し、室温で撹拌して1時間反応させ、TLCのモニタリングで反応終了がわかった後、濃縮し、塩化メチレンを入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をエタノールに溶解させ、フマル酸を入れ、室温で30min撹拌し、固体が析出し、吸引ろ過で標題の化合物1を白色固体として得た。MSmz:3422。1HNMRδ178200265277286299341348383424433700705。実施例2工程1:14ヘキサヒドロ5メトキシホルミルピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル2aの製造14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを塩化メチレンに溶解させ、順にトリエチルアミンおよびクロロギ酸メチルを入れ、室温で一晩撹拌した。反応液に水を入れ、有機相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物2aを無色の油状物として得た。MSmz:4862。工程2:3アミノ15メトキシカルボニルヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物2の製造実施例1の工程6と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロ5メトキシカルボニルピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル2aを塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を滴下し、反応終了後、フマル酸を入れ、標題の化合物2を白色固体として得た。MSmz:3862。1HNMRδ186222276324345363375380425450663678723。実施例3工程1:14ヘキサヒドロ5ピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル3aの製造14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを塩化メチレンに溶解させ、順にジメチルアミノホルミルクロリドおよびトリエチルアミンを入れ、室温で一晩撹拌した。反応液に水を入れ、有機相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物3aを無色の油状物として得た。MSmz:4992。工程3:3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物3の製造実施例1の工程6と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロ5ピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル3aを塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を滴下し、反応終了後、フマル酸を入れ、標題の化合物3を白色固体として得た。MSmz:3992。1HNMRδ195219264318338362368415445661678723。実施例4工程1:14ヘキサヒドロ5クロロホルミルピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル4aの製造14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを塩化メチレンに溶解させ、固体のトリホスゲンを入れ、10°Cでトリエチルアミンを滴下し、室温で3h撹拌した。反応液に水を入れ、有機相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標題の化合物4aを無色の油状物として得た。精製せず、直接次ぎの反応に入った。工程2:14ヘキサヒドロ5ピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル4bの製造14ヘキサヒドロ5クロロホルミルピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル4aをエタノールに溶解させ、33のメチルアミンエタノール溶液を入れ、室温で2h撹拌し、減圧で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物4bを無色の油状物として得た。MSmz:4852。工程3:3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物4の製造実施例1の工程6と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロ5ピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル4bを塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を滴下し、反応終了後、フマル酸を入れ、標題の化合物4を白色固体として得た。MSmz:3852。1HNMRδ193217263315336360366414445660678723。実施例5工程1:14ヘキサヒドロ5ピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル5aの製造14ヘキサヒドロ5クロロホルミルピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル4aをアンモニアのメタノール溶液に溶解させ、室温で一晩撹拌し、減圧で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物5aを無色の油状物として得た。MSmz:4711。工程2:3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物5の製造実施例1の工程6と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロ5ピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル5aを塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を滴下し、反応終了後、フマル酸を入れ、標題の化合物5を白色固体として得た。MSmz:3712。1HNMRδ192215263311336355361412442658678723。実施例6工程1:シクロプロピルヘキサヒドロ11フェネチルピロロ34bピロール5イルメチルケトン6bの製造オクタヒドロ11フェネチルピロロ34bピロール6aおよびシクロプロピルギ酸を塩化メチレンに溶解させ、順にHOBt、EDCおよびトリエチルアミンを入れ、室温で一晩撹拌した。反応液に水を入れ、有機相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、シクロプロピルヘキサヒドロ11フェネチルピロロ34bピロール5メチルケトン6bを無色の油状物として得た。MSmz:2852。工程2:シクロプロピルヘキサヒドロピロロ34bピロール5イルメチルケトン6cの製造シクロプロピルヘキサヒドロ11フェネチルピロロ34bピロール5メチルケトン6bを無水メタノールに溶解させ、水酸化パラジウム炭素を入れ、室温で触媒作用で3時間水素化させ、濃縮してシクロプロピルヘキサヒドロピロロ34bピロール5イルメチルケトン6cを無色の油状物として得た。MSmz:1811。工程3:3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物6の製造34ブタン酸およびシクロプロピルヘキサヒドロピロロ34bピロール5イルメチルケトン6cを塩化メチレンに溶解させ、順に1ヒドロキシベンゾトリアゾール、13エチルカルボジイミド塩酸塩およびトリエチルアミンを入れ、室温で撹拌して4時間反応させた。有機相を順に1N希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、得られた製品を無水エタノールに溶解させ、フマル酸を入れ、30min撹拌し、固体が析出し、ろ過し、乾燥して標題の化合物6を白色固体として得た。MSmz:3962。1HNMRδ087093175197211221252263271282295312355378383391415431455678723。実施例7工程1:14ヘキサヒドロ52フルオロ2メチルプロピオニルピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル7aの製造14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fおよび2フルオロ2メチルプロパン酸を塩化メチレンに溶解させ、順にHOBt、EDCおよびトリエチルアミンを入れ、室温で一晩撹拌した。反応液に水を入れ、有機相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物7aを無色の油状物として得た。MSmz:5162。工程2:3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンである化合物7の製造14ヘキサヒドロ5ピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル7aを塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を滴下し、室温で撹拌して1時間反応させ、TLCのモニタリングで反応終了がわかった後、濃縮し、塩化メチレンを入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物7を白色固体として得た。MSmz:4164,4382。1HNMRδ162196220278291305330342383396720735。実施例83アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩実施例7で得られた遊離塩基3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンである化合物7をエタノールに溶解させ、フマル酸を入れ、室温で30min撹拌し、固体が析出し、吸引ろ過で3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物8を白色固体として得た。MSmz:4164,4382。1HNMRδ162196220278291305330342383396668720735。実施例93アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オン塩酸塩実施例7で得られた遊離塩基3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンである化合物7をエタノールに溶解させ、飽和塩化水素のエチルエーテル溶液を入れ、撹拌して白色固体が析出し、氷浴で4時間静置し、ろ過して3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オン塩酸塩である化合物9を白色粉末として得た。MSmz:4164,4382。1HNMRδ162196220278291305330342383396720735。実施例103アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンリン酸塩実施例7で得られた遊離塩基3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンである化合物7をエタノールに溶解させ、リン酸のエタノール溶液に滴下し、白色固体が析出するまで撹拌し、ろ過して3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンリン酸塩である化合物10を白色粉末として得た。MSmz:4164,4382。1HNMRδ162196220278291305330342383396720735。実施例113アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンメタンスルホン酸塩実施例7で得られた遊離塩基3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンである化合物7をイソプロパノールに溶解させ、メタンスルホン酸のイソプロパノール溶液に滴下し、白色固体が析出するまで撹拌し、ろ過して3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンメタンスルホン酸塩である化合物11を白色粉末として得た。MSmz:4164,4382。1HNMRδ162196220278291305330342383396720735。実施例12工程1:14ヘキサヒドロ5シクロプロピルホルミルピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル12aの製造14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fおよびシクロプロピルギ酸を塩化メチレンに溶解させ、順にHOBt、EDCおよびトリエチルアミンを入れ、室温で一晩撹拌した。反応液に水を入れ、有機相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物7aを白色固体として得た。MSmz:4962。工程2:3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物12の製造実施例1の工程6と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロ5ピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル12aを塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を滴下し、反応終了後、フマル酸を入れ、標題の化合物12を白色固体として得た。MSmz:3962。1HNMRδ087095171195212221252264271283295313355375382390413430454668720735。実施例133アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物13の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを1フルオロシクロプロピルギ酸有限公司から購入と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物13を得た。MSmz:4144,4364。1HNMRδ735720668450396342383305330278291220196101095。実施例143アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物14の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを1ヒドロキシシクロプロピルギ酸有限公司から購入と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物14を得た。MSmz:4124,4344。1HNMRδ735720668451394340381315332275292224197103095。実施例153アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物15の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1f貿易有限公司から購入を1メチルシクロプロピルギ酸と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物15を得た。MSmz:4104,4324。1HNMRδ734721668451394341380311330271290222195129101091。実施例163アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物16の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを2シクロプロピル酢酸と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物16を得た。MSmz:4104,4324。1HNMRδ733720668450393341376311326270288222214195111095083。実施例173アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物17の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを1シアノシクロプロピルギ酸と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物17を得た。MSmz:4214。1HNMRδ157163170189,213263282290325352369404434668717729。実施例183アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物18の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fをイソブタン酸と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物18を得た。MSmz:3984。1HNMRδ108190216288314344368388401450668723734。実施例193アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物19の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを3メチルブタン酸と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物19を得た。MSmz:4124。1HNMRδ088099182191194222260270293309331345347369370383444668718740。実施例203アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物20の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fをtブタン酸と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物20を得た。MSmz:4124。1HNMRδ119184204217287341353362369383394442695717。実施例213アミノ1ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物21の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを33ジメチルブタン酸と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物21を得た。MSmz:4264,4484。1HNMRδ106184204217288342354365371383394442695717。実施例223アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物22の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを2ヒドロキシ2メチルプロパン酸と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物22を得た。MSmz:4144。1HNMRδ126191218290315345369389406455668723734。実施例233アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物23の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを2ヒドロキシ酢酸と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物23を得た。MSmz:3863。1HNMRδ172194200220267293310333350350364370387436455668719735。実施例243アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物24の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを3ヒドロキシ2プロパン酸と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物24を得た。MSmz:4303。1HNMRδ178194205220262268294311331351350364371387435454668719735。実施例253アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物25の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fをピコリン酸と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物25を得た。MSmz:4334。1HNMRδ196216280291297343344385390443662670718788809832。実施例263アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物26の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを3メタンスルホニル安息香酸と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物26を得た。MSmz:5105,5325。1HNMRδ275305307342355418442668716736772814。実施例273アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物27の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを3アセチル安息香酸と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物27を得た。MSmz:4745。1HNMRδ174276265271288296315338353364365386440664708733755775792812。実施例28工程1:451アミノカルボニルシクロプロピルカルボニルヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4カルボニル1ブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル28aの製造451シアノシクロプロピルカルボニルヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4カルボニル1ブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル17aをDMSOに溶解させ、0°Cで30の二酸化水素水溶液および炭酸カリウムを入れ、反応液を室温に上昇させて5min撹拌し、水を入れ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、451アミノカルボニルシクロプロピルカルボニルヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4カルボニル1ブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル28aを白色の泡状固体として得た。MSmz:5392。工程2:3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物28の製造実施例12と類似の操作に従って、451アミノカルボニルシクロプロピルカルボニルヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4カルボニル1ブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル28aをトリフルオロ酢酸に溶解させ、得られた化合物をフマル酸と塩を生成させ、標題の化合物28を白色固体として得た。MSmz:4972。1HNMRδ158165191,215263281291326353365405437669717729。実施例29工程1:14ヘキサヒドロ5アセチルピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル29aの製造14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを塩化メチレンに溶解させ、順にトリエチルアミンおよび塩化アセチルを入れ、室温で一晩撹拌した。反応液に水を入れ、有機相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物29aを白色固体として得た。MSmz:4702。工程2:3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物29の製造14ヘキサヒドロ5ピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル29aを塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を滴下し、室温で撹拌して1時間反応させ、TLCのモニタリングで反応終了がわかった後、濃縮し、塩化メチレンを入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をエタノールに溶解させ、フマル酸を入れ、室温で30分間撹拌し、固体が析出し、吸引ろ過で標題の化合物29を白色固体として得た。MSmz:3704。1HNMRδ172194203200220267293310333350350364370387436455669718728728740。実施例303アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物30の製造実施例29と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fをトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物30を得た。MSmz:42444464。1HNMRδ180222272290300325347370385396408419441669715734。実施例313アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物31の製造実施例12と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fをトリフルオロプロパン酸有限公司から購入と反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物31を得た。MSmz:4384。1HNMRδ185221270275294305329347374384396407431669715734。実施例323アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物32の製造実施例29と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを塩化ベンゾイルと反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物32を得た。MSmz:43254544。1HNMRδ180222276324345418446659719755。実施例333アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物33の製造実施例29と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを3フルオロベンゾイルクロリドと反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物33を得た。MSmz:4504,4724。1HNMRδ178198202220259266289311353369371387440412666719734745。実施例343アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物34の製造実施例29と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを3クロロベンゾイルクロリドと反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物34を得た。MSmz:4664。1HNMRδ161192194219271290295304324336340373399438652700716727733740742746。実施例353アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物35の製造実施例29と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを3メチルベンゾイルクロリドと反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物35を得た。MSmz:4464。1HNMRδ178195214219233238258270288291297308356369376385439449666720735。実施例363アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物36の製造実施例29と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを3シアノベンゾイルクロリドと反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物36を得た。MSmz:45744795。1HNMRδ200217271310316356369333341352374380388407442666715736760770773784789794。実施例37工程1:14ヘキサヒドロ5シクロプロピルスルホニルピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル37aの製造14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fを塩化メチレンに溶解させ、順にトリエチルアミンおよびシクロプロピルスルホニルクロリドを入れ、室温で一晩撹拌した。反応液に水を入れ、有機相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、標題37aを白色固体として得た。MSmz:5322。工程2:3アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物37の製造14ヘキサヒドロ5ピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル37aを塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を滴下し、室温で撹拌して1時間反応させ、TLCのモニタリングで反応終了がわかった後、濃縮し、塩化メチレンを入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をエタノールに溶解させ、フマル酸を入れ、室温で30min撹拌し、固体が析出し、吸引ろ過で標題の化合物37を白色固体として得た。MSmz:4324。1HNMRδ135194220268283315329340362401452466666723734。実施例383アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物38の製造実施例37と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fをメタンスルホニルクロリドと反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物38を得た。MSmz:4063。1HNMRδ192215271285310300326332349365398446664716732。実施例393アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物39の製造実施例37と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fをトリフルオロメタンスルホニルクロリドと反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物39を得た。MSmz:4604。1HNMRδ194217277304319345372384398452652717728。実施例403アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物40の製造実施例37と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fをベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物40を得た。MSmz:4684。1HNMRδ187207258303316322344351355392433729766789。実施例413アミノ15ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4ブタン1オンフマル酸塩である化合物41の製造実施例37と類似の操作に従って、14ヘキサヒドロピロロ34bピロール1イル4オキソブタン2イルカルバミン酸tブチルエステル1fをpトルエンスルホニルクロリドと反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して中間体を得、さらにフマル酸を入れ、目的化合物41を得た。MSmz:4824,5044。1HNMRδ186207244318339351354397432665720733752776。実施例42:化合物のDPPIV阻害活性DPPIV阻害活性の測定は、通常の方法で行うことができる。DPPIVは、バキュロウイルス発現システムによって発現して精製された酵素で、精製酵素のKm、Kcatがいずれも文献の記載と一致するため、発現して精製されたDPPIV精製酵素は酵素学的性質が完全に正常であることが示された。反応系はpH75の緩衝液の中で行われ、酵素反応の基質はアラニンプロリン7アミノ4メチルクマリンであった。DPPIVは、基質であるAlaProAMCを分解し、産物であるAMCを生成させることができる。AMCは355nmの紫外線によって励起されて460nmの放出光が生じる。AMCの460nmにおける蛍光値の上昇速度を動的に測量することで、DPPIVの活性を測定した。被試化合物、酵素および反応緩衝液を均一に混合し、37°Cで15minインキュベートし、基質を入れて反応を開始させ、AMCの460nmにおける蛍光値を継続して5min測定した。同時に、基質添加なしの空白対照グループ、被試化合物をDMSOに変えた溶媒対照グループ、およびビルダグリプチンとシタグリプチンBioorgMedChemLett20051547704773を使用した陽性対照グループを設けた。反応の最終体積は、いずれも100μLであった。各サンプルの各濃度は、それぞれ、ウェルを3つ設けた。まず、酵素の初期速度の期間内における単位時間あたりの蛍光強度の増加量を酵素の初期速度として算出し、そしてサンプルの各濃度グループの活性百分率を以下の式によって算出した。ここで、vサンプルはサンプルの各濃度グループの初期速度を、vDMSOはDMSOグループの初期速度を表す。濃度の対数値を活性百分率に対してグラフを作り、そして非線形回帰を使用して回帰曲線を算出し、IC50値を算出した。本発明の代表的な化合物の分子構造および化合物の生物活性の測定結果を表2に示す。表2のデータからわかるように、本発明の化合物は、DPPIVに対する阻害活性が顕著にビルダグリプチンより強く、一部の化合物の阻害活性がシタグリプチンよりも優れた。特に化合物26は、DPPIV阻害活性がビルダグリプチンより30倍、シタグリプチンより8倍強い。従って、本発明の化合物は、既存の薬物よりも優れた生物活性を有する。実施例43:化合物のDPPIVに対する選択性近年、研究によると、人体内には、DPP8、DPP9およびFAPなどを含む、DPPIVの活性及び又は構造と類似のタンパク質がある。前臨床試験では、これらのDASHメンバーの活性を抑制することで毒性が生じ、ひいては致死することが示された。そのため、高選択性、高効率のDPPIV阻害剤をスクリーニングすることは、糖尿病の治療には重要な価値がある。昆虫発現システムを使用して発現することにより、DPPIV、DPP8、DPP9およびFAPの組換えタンパク質を得た上海今邁生物科技有限公司から購入。蛍光基質を用いてこの5種類の酵素活性を検出した。各化合物の酵素活性に対する阻害を観察し、化合物の阻害効果を評価した。使用された陽性対照薬物は、ビルダグリプチンLAF237であった。実験方法は、文献JMedChem20064935203535に記載された方法に準じて行った。結果は表3と表4に示す。表3および表4のデータからわかるように、化合物8、20及び26は、DPP8、DPP9およびFAPに対する選択比がいずれも陽性薬物であるビルダグリプチンより高いため、本発明の化合物は既存の陽性対照薬物より優れた安全性を有し、既存の薬物よりもジペプチジルペプチダーゼIV関連疾患、例えば糖尿病などの治療または予防に適する。実施例44:化合物8および20のラット体内における薬物動態学実験実験方法:体重200~220gの健康な雄ラット12匹をランダムに3グループに分けた。具体的に下記表に示す。試験前、12h断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから2h後、一緒に食事をさせた。採血の時点およびサンプルの処理:投与後025、05、10、20、30、40、50、70、90和24hを経た時点でラットの眼球後静脈叢から静脈血03mLを採血し、ヘパリンで処理した試験管にいれ、3000rpmで10min遠心し、血漿を分離し、20°Cの冷蔵庫で冷凍した。液体クロマトグラフィタンデム質量分析法で血漿における遊離型薬物の濃度を測定した。表5に示されるように、化合物8および20は、ラットに20mgkgで胃内投与する場合、陽性対照薬であるシタグリプチンと比べ、より大きい体内暴露量及びより長い体内半減期を有する。本発明の化合物は、現在市販薬物のシタグリプチンよりも優れた体内薬物動態学特性を有するがわかる。実施例45:化合物の体内糖降下活性実験動物:浙江大学実験動物センターによって提供された、体重200~240gのクリーン級雄ICRマウス70匹。実験動物生産許可証号:SCXK浙20070039。実験動物使用許可証号:SYXK20070098。動物飼養条件:SPF級動物実験施設の要求に満足し、温度が20~25°Cで、湿度が40~70で、光照射が明暗各12hで、換気回数が10~20回時間、水都市飲用水を自由に飲むようにして、光照射が昼夜で明暗12h12h交替であった。実験方法:体重200~240gの検疫合格のクリーン級雄マウス50匹を、10匹ずつとなるようにランダムに5グループに分けて、それぞれ、溶媒対照グループ、モデルグループ、化合物投与グループ30mgkgとした。各グループのマウスを12h断食させた後、尻尾を切って008mLを採血し、血清を取ってマウスの空腹時の血糖値を測定した。採血後、各投与グループは相応投与量の薬液を01ml10gの投与体積で胃内投与し、溶媒対照グループおよびモデルグループは同体積の蒸留水を投与した。投与してから60min後、各グループで008mLを採血し、マウスの投与60min後の血糖値を測定した。採血後、溶媒対照グループ以外の各グループは50mgkgのグルコースを02ml10gの投与体積で胃内投与し、且つグルコース投与してから20min、40min、60min、120minの時点でそれぞれ採血し、6000rpmで10min遠心し、血清を分離し、各時点の血糖値を測定し、血糖濃度から血糖曲線下面積を算出した。t検定では、CMCNa溶媒対照グループに比べてP005、P001、P0001であった。表6からわかるように、化合物8および20は、3mgkgの投与量で正常ICRラットの血糖AUCに対する抑制率がそれぞれ630および383でシタグリプチンより顕著に優れたため、本発明の化合物は現在市販薬物よりも強い体内糖降下活性を有する。実施例46:薬物組成物化合物820gでん粉140g微晶質セルロース60g通常の方法で、前記薬物組成物の各成分を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、カプセル1000個を得た。類似の方法で、それぞれ化合物8を含むカプセルを製造した。実施例47:カプセル剤の製造化合物2050gでん粉400g微晶質セルロース200g通常の方法で、前記薬物組成物の各成分を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、カプセル1000個を得た。類似の方法で、それぞれ化合物20を含むカプセルを製造した。各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、当業者は、本発明の前記内容を読み終わった後、本発明に対し各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものも本発明の特許請求の範囲に含まれることを理解すべきである。"