"治療化合物バンデタニブを投与することを特徴とする、患者の体重および/または体脂肪を減少させる方法。治療化合物バンデタニブを投与することを特徴とする、患者の体重および/または体脂肪を減少させる治療方法に用いるバンデタニブ。ダサチニブ、タネスピマイシン、S-17092、およびソラフェニブから選択される治療化合物を投与することを特徴とする、患者の体重および/または体脂肪を減少させる方法。リントプリド、フェノプロフェン、スルファフェナゾール、フルチカゾン、ロリプラム、フェブキソスタット、およびベラパミルから選択される治療化合物を投与することを特徴とする、患者の体重および/または体脂肪を減少させる方法。遺伝子CG9438またはそのオルソログ特に、ヒトのオルソログCYP3A4の修飾因子から選択される治療化合物であり、エルロチニブ、ゲフィチニブおよびラパチニブから選択される化合物を投与することを特徴とする、患者の体重および/または体脂肪を減少させる方法。遺伝子CG8222またはそのオルソログ特に、ヒトのオルソログKDRの修飾因子から選択される治療化合物であり、アキシチニブ、パゾパニブおよびセマクサニブから選択される化合物を投与することを特徴とする、患者の体重および/または体脂肪を減少させる方法。遺伝子CG6919またはそのオルソログ特に、ヒトのオルソログHTR4の修飾因子から選択される治療化合物であり、シサプリド、モサプリド、ピボセロド、プルカロプリド、レンザプリド、テガセロッド、トロピセトロンおよびザコプリドから選択される化合物を投与することを特徴とする、患者の体重および/または体脂肪を減少させる方法。表1の治療化合物の1つまたはそれ以上、好ましくは請求項1~7のいずれか一つの化合物の1つまたはそれ以上を組み合わせた化合物を投与することを特徴とする、請求項1~7のいずれか一つの方法または化合物。治療が、患者の肥満症治療であることを特徴とする、請求項1~8のいずれか一つの方法または化合物。患者が、少なくとも35の肥満度指数BMI、好ましくは少なくとも40のBMIである、重篤な肥満症に羅患していることを特徴とする、請求項9の方法または化合物。化合物が、治療上の有効量で投与されることを特徴とする、請求項1~10のいずれか一つの方法または化合物。化合物が、局所的、経腸的または非経口的投与され、特に好ましくは、経口的または直腸的、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内、経皮、経粘膜的または吸入性投与されることを特徴とする、請求項1~11のいずれか一つの方法または化合物。患者が、哺乳類、好ましくはヒトであることを特徴とする、請求項1~12のいずれか一つの方法または化合物。化合物またはアンタゴニストが、薬物中に含まれて提供されることを特徴とする、請求項1~13のいずれか一つの方法または化合物。化合物またはアンタゴニストが、医薬的に許容される担体または緩衝剤と一緒に提供されることを特徴とする、請求項1~14のいずれか一つの方法または化合物。化合物が、001mg/kgから1g/kgの間の用量で投与されることを特徴とする、請求項1~15のいずれか一つの方法または化合物。請求項1~7のいずれか一つの治療化合物が、患者の体重および/または体脂肪の減少または肥満症の治療において、唯一の活性な治療化合物として投与されることを特徴とする、請求項1~16のいずれか一つの方法または化合物。患者の体重および/または体脂肪を減少させるかあるいは肥満症を治療または予防するための治療投与薬物の製造における、請求項1~7のいずれか一つ、好ましくは請求項8~17のいずれか一つの化合物の使用。実施例1:ショウジョウバエにおける肥満症遺伝子に関するインビボハイスループットスクリーニングhighthroughputscreen肥満症遺伝子候補を同定するために、熱ショック誘導性のHsp70-GAL4系を用いて、成体ショウジョウバエにおける脂肪含量に関する、ゲノム全体でのRNAi遺伝子組み換えRNAiスクリーンを行った図1A。動物において主要な脂質貯蔵型であるトリグリセリドは、ハエ脂肪症の直接的な尺度として選ばれた。ハエの全トリグリセリドレベルを比色定量で測定し、タンパク質に基準化した図1A。この実験手順を用いて、発達にわたるトリグリセリド変化の追跡track、脂肪含量に関する性特異的違いの明確な区別図1B;図2A,B、および様々な栄養利用能availabilityによって生じる違いの明確な区別図1Cをすることができた。1回目のスクリーニング後、脂肪含量を制御すると以前に報告previouslyreportされた遺伝子をターゲットするRNAi株の二重盲検分析が明らかにしたことは、脂質変化が期待された除脂肪図1Dおよび肥満図1Eのフェノタイプと一致しているということである。これに含まれていたのは、LSDLipidStorageDropletおよびLPDLiPidDepleted遺伝子、並びにショウジョウバエインスリン様ペプチドIlp’s、グルカゴンホモログakhおよびその受容体akhr、並びに脂肪adp、バブルガムbubblegumbbg、およびショウジョウバエSREBPホモログ、HLH106であるGronkeetal2007Haderetal2003MinandBenzer1999。実施例1.1:成体ショウジョウバエにおける全ゲノム肥満症スクリーン成体ハエにおける、10,812個のトランスジーンコンストラクトおよび10,489個の別々のORFに対応する、11,594個の異なるUAS-RNAi遺伝子組み換え株の脂肪制御力を試験した。プライマリーprimaryスクリーニングには3ラウンドの試験が含まれ、1.65よりも大きいZ-スコアを有する候補は再試験のために選択された図1A、F。3ラウンドのセレクションの後に、516個のRNAi遺伝子組み換え株が残り、その中で462個は単一プライマリーターゲット予想singleprimarytargetpredictionsのみを有したDietzletal2007に記載のように、S19スコア≧0.8および≦6CAN繰り返す。これらの知見を哺乳類との関連で翻訳するにあたって重要なことは、InParanoid、OrthoMCL、およびEnsemblデータベースによると、516個のうちの319個62がヒトオルソログを有するということである。生物学的プロセスに関する経路分析に基づく遺伝子オントロジーGOは、細胞運命決定、細胞性タンパク質代謝プロセス、シグナル伝達、細胞内輸送、およびスムーズンドシグナル伝達の制御に関与する遺伝子セットの濃縮enrichmentを明らかにした。スクリーンの間に最も枯渇していた経路つまり、脂肪調節に関係しないものには、遺伝子制御行動、細胞周期、細胞小器官組織化および生合成、運動性行動、並びに染色体組織化が含まれていた。酵母ツーハイブリッド、テキストマイニングtext-mining、並びにショウジョウバエヒットおよびそれらの哺乳類オルソログに関する経路データベース情報に基づくネットワーク相互作用アセンブリーassemblyは、発生、栄養輸送、細胞周期制御、プロテアソーム、タンパク質翻訳、およびクロマチンリモデリングにおける遺伝子を強調する相互作用ネットワークマップを明らかにした図4。特に興味深いことに、候補遺伝子リストには、給餌コントロールの有望なレギュレーターが多数含まれていた。例えば、6つの嗅覚および2つの味覚受容体遺伝子がターゲットされた嗅覚受容体は、10a、56a、65a、67a、83cd、およびCG10407;味覚受容体は、98bおよび36b。また、ドパミン受容体DopR2、2つのオクトパミン受容体TyrRおよびoa2およびNmda受容体関連タンパク質Nmda1は全て、体脂肪含有量の減少および引き続くRNAi誘導を示した。また、異常脂肪沈着は、グルコース/脂質動員の公知メディエーター[フルクトース-1,6-ビスホスファターゼfbp、グリセロールリン酸シャトルの2つのメンバーCG31169およびGpo-1、ミトコンドリアのアシル担体タンパク質1mtacp1、ADP/ATPトランスロカーゼ2Ant2、ピルビン酸カルボキシキナーゼCG1516、および脂肪酸合成酵素fasnを含む]のRNAiノックダウンに応答して観察された。また、同定されたのは、グルカゴンakh、インスリン受容体dInRのショウジョウバエオルソログ、並びに下流キナーゼであるPI3-キナーゼdPI3K、リボソーム-S6-キナーゼdRSK、CREB-コアクチベーターdTORC、および決定的なTORシグナル伝達構成物dTSC-1、決定的な早期の脂肪生成レギュレーターNCOR1/2、Jag1/2、およびTAK1のショウジョウバエホモログRossetal2004Suzawaetal2003Yuetal2005、または代謝のレギュレーターCRTC1/2およびピルビン酸カルボキシキナーゼPCであるAltarejosetal2008Kooetal2005Zhangetal1995。我々は、主な発生上のモルフォゲン例えば、ヘッジホッグを輸送することが以前に示されているショウジョウバエのリポプロテインrfabgレチノール脂肪酸結合糖タンパク質もヒットhitしたPanakova2005。実際、我々の遺伝子オントロジー分析において、スムーズンド[ヘッジホッグ]シグナル伝達の制御が最も高度に濃縮されたシグナル伝達経路であった図1G。したがって、我々の全ゲノムアプローチは、脂肪細胞発達および機能に関連する従前の多数の公知の分子の働きを特定した。最も重要なことは、スクリーンによって、以前は肥満症と関連づけられていなかった多数の候補遺伝子を明らかにしたことである。実施例1.2:肥満症遺伝子候補の組織特異マッピング脂質貯蔵を支配する、代謝の複雑性および認識されている組織特異的プロセス多様性を考慮してLeopoldandPerrimon2007Speakmanetal2008、我々は、組織特異性に従って候補脂質レギュレーターを機能的に分類することを試みた。462個のプライマリースクリーン候補遺伝子のRNAi株を、パンニューロンpanneuronalnsyb-GAL4、筋肉C57-GAL4、扁桃細胞oe-GAL4、および脂肪体ppl-GAL4を有する4つの独立したGAL4ドライバーdriverとそれぞれ交雑させcross、それぞれのトリグリセリドレベルを決定した図3A。興味深いことに、パンニューロンnsyb-GAL4ノックダウン後、脂肪含量を最も強く制御するRNAi株は、筋肉、扁桃細胞または脂肪体に導入された場合、ハエトリグリセリドレベルをほとんど減少させないか全く変化させなかった図3B。一方、筋肉特異的な遺伝子サイレンシングC57-GAL4は、扁桃細胞および脂肪体にターゲットされた場合にトリグリセリドにおける顕著な変化をもたらす遺伝子を濃縮した図3C。扁桃細胞および脂肪体の特異的ノックダウンに実質的に最も反応するRNAi株は、脂肪症制御の協調および相互パターンを示した図3Dおよび3E。これらの知見は、哺乳類の脂肪および肝臓のこれらの相関に関して報告された密接な制御の相互作用と整合するGutierrezetal2007。4つの試験された組織のそれぞれの、組み合わさった、脂肪増強および脂肪減少の遺伝子セットのGO分析は、図3B~Eでまとめている。現スクリーンの誘発性デザインinducibledesignのサポートとして、分析で強い濃縮を示した細胞運命、細胞分化および臓器発生経路図3B~E、右パネルは:ニューロンのヒットnsyb-GAL4がCG5436、CG2091、CG17461、CG11339、CG11202、CG5245、CG14911、CG30075、CG16836、CG5147、CG17184、CG10728、CG17742、CG4851、CG5381、CG18563、CG18268、CG10542、CG12015、CG4152、CG32669、CG32149、CG11756、CG12691、CG12595、CG32210、CG1279、CG17255、CG2260、CG14024、CG2146、CG7776、CG31132、CG3497、CG9936、CG10152、CG14842、CG6043、CG8515、CG9946、CG17819、CG11125、CG2145、CG12030、CG1759、CG1921、CG14303、CG6603、CG3906、CG30271、CG18740、CG12505、CG13202、CG8451、CG15507、CG6817、CG2818、CG12105、CG13423、CG32667、CG18586、CG17736、CG11376、CG11430、CG2898、CG4957、CG3054、CG12345、CG18414、CG14673、CG2254、CG32442、CG6122、CG13360、CG8298、CG6147、CG13319、CG33558、CG5625、CG13679、CG12806、CG3806、CG6064、CG15095、CG10691、CG3971、CG11505、CG3017、CG3108、CG3992、CG17754、CG14164、CG13332、CG3839、CG8443、CG7065、CG10632、CG1516、CG4247、CG4247、CG3004、CG31845、CG31744、CG9028、CG16826、CG13137、CG7082、CG6299、CG32091、CG30184、CG30491、CG11768、CG14968、CG17921、CG4415、CG5072、CG7199、CG4373、CG30411、CG14166、CG1555、CG2198、CG6947、CG6824、CG8079、CG1888、CG9295、CG14903、CG10617、CG10230、CG17781、CG17781、CG6721、CG7103、CG32170、CG3526、CG7737、CG11601、CG32336、CG1975、CG14909、CG11797、CG9922、CG11555、CG30470、CG17841、CG9153、CG31172、CG17335、CG7287、CG3396、CG13116、CG13984、CG33466、CG30065、CG14265、CG32234、CG2076、CG4038、CG14704、CG9053、CG30486、CG31219、CG1171、CG10840、CG6577、CG7099、CG1433、CG13673;筋肉C57-GAL4ヒットがCG11339、CG18740、CG11376、CG7206、CG4583、CG12015、CG32667、CG14011、CG14024、CG11601、CG9634、CG12505、CG9695、CG14911、CG30486、CG12595、CG17754、CG9936、CG6009、CG1705、CG30080、CG32210、CG3817、CG8202、CG18268、CG31421、CG31692、CG31605、CG9748、CG14434、CG31161、CG12806、CG6947、CG3054、CG12770、CG6127、CG11505、CG1963、CG11555、CG5147、CG13319、CG4634、CG17819、CG32091、CG9160、CG18279、CG18279、CG32467、CG8337、CG8239、CG12259、CG3911、CG8654、CG1279、CG32140、CG7776、CG6892、CG13984、CG2091、CG17026、CG33204、CG11121、CG3497、CG6122、CG15321、CG6949、CG14375、CG10687、CG17283、CG14903、CG10101、CG14677、CG7830、CG9056、CG32459、CG2254、CG1422、CG17867、CG17781、CG17781、CG4373、CG3879、CG11756、CG10916、CG10809、CG15390、CG14265、CG9322、CG1650、CG6299、CG5550、CG2260、CG11570、CG10369、CG16836、CG30075、CG2076、CG3213、CG9220、CG31132、CG13868、CG1180、CG14166、CG14095、CG13127、CG31061、CG14362、CG32401、CG7796、CG1728、CG9506、CG3260、CG15625、CG7779、CG8107、CG30411、CG7103、CG7485、CG9676、CG3809、CG2702、CG15646、CG13972、CG14968、CG12664、CG12997、CG12997、CG4957、CG14869、CG3274、CG5719、CG5591、CG11133、CG7847、CG11768、CG8721、CG9258、CG5674、CG17184、CG13673、CG17461、CG11404、CG1622、CG9554、CG13707、CG13344、CG4264、CG10772、CG13360;扁桃細胞ヒットoe-GAL4がCG12505、CG33204、CG4207、CG15507、CG1683、CG32353、CG17461、CG11202、CG15432、CG9198、CG9295、CG1490、CG7830、CG31161、CG9028、CG3497、CG14265、CG4944、CG11229、CG11376、CG3825、CG31484、CG32210、CG1705、CG11339、CG11133、CG3806、CG3971、CG13807、CG18414、CG10166、CG12015、CG6127、CG14234、CG12595、CG17596、CG7292、CG2898、CG32091、CG17754、CG5625、CG10632、CG9634、CG2145、CG10084、CG10728、CG3526、CG6967、CG5270、CG15115、CG3425、CG9485、CG13707、CG8009、CG9160、CG33558、CG6892、CG14024、CG6689、CG3906、CG8079、CG1874、CG1516、CG5674、CG12184、CG2852、CG9438、CG6054、CG17921、CG15599、CG8202、CG33466、CG14362、CG2540、CG7352、CG9695、CG1572、CG13319、CG3313、CG13188、CG13137、CG31744、CG30360、CG3893、CG5436、CG3696、CG4851、CG7287、CG10916、CG8527、CG14909、CG3004、CG7213、CG1422、CG9760、CG30486、CG32234、CG13088、CG3440、CG4373、CG7485、CG14936、CG11425、CG10152、CG12345、CG15582、CG15646、CG8693、CG11404、CG15625、CG11125、CG2374、CG14677、CG2702、CG32401、CG9676、CG1622、CG13299、CG8107、CG31421、CG3879、CG5719、CG7737、CG4271、CG13168、CG31692、CG10101、CG17867、CG16758、CG32170、CG7796、CG5641、CG10369、CG17283、CG30184、CG9220、CG3017、CG30462、CG30462、CG31605、CG14968、CG12664、CG6299、CG2984、CG14341、CG8250、CG9399、CG3809、CG9506、CG8444、CG2818、CG31812、CG7103、CG3523、CG30065;並びに脂肪体ヒットppl-GAL4がCG17461、CG15432、CG11339、CG32091、CG9565、CG3839、CG13972、CG30183、CG6721、CG14011、CG13243、CG12323、CG5245、CG11267、CG8515、CG32210、CG8654、CG2260、CG3274、CG9554、CG31845、CG8337、CG8190、CG6788、CG11376、CG3497、CG11229、CG17754、CG31697、CG32467、CG18402、CG2146、CG3523、CG30470、CG30075、CG1975、CG4264、CG32442、CG9322、CG9160、CG10632、CG16836、CG6949、CG6147、CG8079、CG3817、CG5595、CG12806、CG3980、CG16903、CG9487、CG7099、CG13744、CG11133、CG3992、CG9952、CG12875、CG7091、CG3440、CG6156、CG4038、CG32791、CG31484、CG1433、CG10687、CG5625、CG9258、CG6892、CG7776、CG31812、CG30080、CG7199、CG17331、CG6277、CG14016、CG14016、CG1874、CG5071、CG9144、CG12015、CG13332、CG32667、CG1888、CG33466、CG12602、CG31693、CG6580、CG12595、CG9056、CG7779、CG7796、CG5495、CG8298、CG15115、CG3260、CG17985、CG8534、CG4202、CG3108、CG3906、CG6054、CG3971、CG7830、CG5688、CG13868、CG7292、CG18767、CG14434、CG12184、CG11621、CG6356、CG9086、CG15646、CG10542、CG6689、CG3425、CG7206、CG11575、CG5719、CG32669、CG15579、CG1722、CG7287、CG4394、CG9220、CG14164、CG14164、CG14164、CG14704、CG3809、CG15169、CG11570、CG18319、CG31690、CG1531、CG7847、CG31692、CG4583、CG13088、CG8566、CG8107、CG32971、CG31421、CG3054、CG15390、CG14869、CG8444、CG30476、CG3879、CG2145、CG3017、CG10809、CG32459、CG14166、CG14936、CG4957、CG14095、CG8665、CG13984、CG13188、CG17841、CG32170、CG12105、CG14968、CG5381、CG18268、CG13299、CG17781、CG17781、CG4271、CG5641、CG8693、CG32140、CG32353、CG30065、CG14909、CG3893、CG6577、CG10152、CG17867、CG13116、CG3843、CG9153、CG30184、CG2984、CG1180、CG14341、CG11404、CG1622、CG32234、CG9506、CG4373、CG2374、CG12997、CG12997、CG13423、CG1963、CG5674、CG14362、CG13344、CG8250である。よって、我々は、ショウジョウバエにおける4つの主要な代謝組織の~500の肥満症遺伝子候補の機能アノテーションを提供する。実施例1.3:ニューロンヒットNeuronalhits哺乳類において、レプチン/AgRP/POMC軸axisは、給餌行動、代謝率、インスリン抵抗性、そして故に肥満症リスクの根深いニューロン依存性を例証する。ハエはこの軸に関する公知のホモログを有さないものの、それらの給餌行動はニューロンに支えられている。ニューロン性nsyb-GAL4ドライバーdriverと交雑した場合、プライマリースクリーンヒットリストhitlistのおよそ3分の1は、>2525より大きいトリグリセリド変化を引き起こした。選択したいくつかは、それらの応答において密接なニューロン制御を示した図5A。含まれていたのは、SLC5A8に関するショウジョウバエホモログCG8451;図5A、ニューロン性の脂肪酸および乳酸塩トランスポーターである。げっ歯類において、隣接するグリア細胞によって産生する乳酸塩のニューロンプロセシングprocessingによって脂肪酸は感知される。同様に、グルカゴンのホモログakh、ショウジョウバエにおいてニューロンにより分泌およびニューロンのZn-トランスポーターSLC39A10をターゲットとする株は、いずれも、密接なニューロン応答を示した。また、TSC1dTSC1、アミノ酸応答性のTORシグナル伝達経路の決定的レギュレーターは、ニューロンおよび脂肪体特異的応答性を顕著に示した図5D。栄養貯蔵の末梢制御の他に、CNSにおけるTORシグナル伝達も、給餌行動に対してアミノ酸状態を伝えるrelayと考えられる。栄養感知において直接的な役割を担うと考えられるさらなるニューロンの応答性ターゲットには、嗅覚/味覚受容体のObp56aおよびTyRが含まれていた。従って、哺乳類と同様に、ショウジョウバエにおける脂肪貯蔵もニューロン遺伝子の複雑のネットワークによって制御されているようにみえる。実施例1.4:筋肉ヒット複数の遺伝子が密接な筋肉特異性を示し、それにはプロリン生合成PYCR1P5cr、グリコーゲン脱分枝酵素AGLCG9485、およびfbpフルクトース-1,6-ビスホスファターゼのホモログ、つまり解糖系の主なレギュレーターが含まれていた図5B。コレステロール生合成をサポートしまたコレステロールレベルを低下させるために現在臨床試験がされているメバロン酸デカルボキシラーゼMevalonatedecarboxylaseCG8239は、ステロール制御酵素ARV1CG32442が示したのと同様の筋肉特異性を示した。ARV1の変異体は、以前から、異常な脂質代謝を示すことが示されている。興味深いことに、TLR-シグナル伝達IM10、リボソームおよびタンパク質翻訳CG3213、タンパク質分解Fur1、転写制御CG5591、並びにミクロRNAによって媒介されたサイレンシングSmg5に関与する遺伝子もまた、筋細胞で特異的にトリグリセリドレベルを制御することが分かった図5B。実施例1.5:脂肪および扁桃細胞の候補遺伝子スクリーンヒットの最多数は、扁桃細胞oe-GAL4および脂肪体ppl-GAL4応答を示した図5C、D。興味深いターゲットには、炎症関連遺伝子:ARID2[インターフェロン応答性遺伝子を制御Yanetal2005]、dTrafハエTraf様タンパク質、パターン認識受容体PGLYRP2、インターロイキンエンハンサー結合因子ILF2、細胞外マトリックスタンパク質テネイシンTNC、ユビキチン抱合酵素UBE2NTNFおよびToll様受容体シグナル伝達に重要、または脱ユビキチン化酵素USP7のホモログが含まれる。ユビキチン-リガーゼ機構の付加的成分、すなわち、UBR2、HERC4、およびFBWX5TSC1をコントロールし、ゆえにTORシグナル伝達をコントロールも明らかになった。これらのデータを合わせると、ショウジョウバエにおける脂肪貯蔵制御に関する免疫性制御ネットワークおよびユビキチン化の働きがサポートされる。扁桃細胞および脂肪体特異的ノックダウン分析は、グリセロールおよび脂質代謝に関与する遺伝子も同定した図5C、D。例えば、インスリンシグナル伝達に関連する遺伝子であり、PP1阻害的サブユニット15b、S6KII、EIF2B、PI3Kおよびインスリン受容体それ自身IRのホモログが含まれる。また、脂質およびグルコース代謝の直接的メディエーターも同定され、例えば、ADP/ATPシンポーターANT、NDUFAB1、GDPD、およびGPD2のホモログである。後半、グリセロール-リン酸シャトルの一部、は解糖速度およびROS産生を制御する。興味深いのは、GPD2欠損マウスは、白色脂肪量における40減少を示しBrownetal2002、また扁桃細胞特異的ドライブdriveを用いて発見した別の酵素であるグリセロールキナーゼGKの欠乏と複数の表現型特性が同じである。さらに、我々は、T3dh脂肪酸およびケトン体代謝の鉄依存レギュレーター、Cyp6a2コレステロール、ステロイドおよび脂質合成の無数のステップを触媒するチトクロムP450タンパク質を発見し、特に脂肪酸エロンガーゼelongaseELOVL6のショウジョウバエホモログである健常者robustを扁桃細胞および脂肪体分析の両方で発見した。Elovl6-/-マウスは、著しい肥満症および肝臓脂肪症hepatosteatosisを発症し、また高インスリン血症、高血糖、および血糖値上昇からの保護を示したMatsuzakaetal2007。脂肪体特異的ノックダウンを用いて、我々は、ELOVL7のショウジョウバエホモログもヒットした。おそらく最も重要なことは、我々は、扁桃細胞および/または脂肪体に依存する方法で脂肪含量を制御する、以前は不特定であった多数の遺伝子を発見したことである図5C、D。従って、我々のスクリーンは、トリグリセリド貯蔵レベルをコントロールする、多数の一般的および組織特異的候補ハエ遺伝子並びに多数の経路を明らかにした。実施例2:マウスインビボ経路修飾生物学的プロセススムーズンド[ヘッジホッグ]シグナル伝達の制御は、プライマリースクリーンにおける全経路の中で最も顕著なシグナル伝達経路の一つであった。ヘッジホッグシグナル伝達の修飾因子に関するショウジョウバエS2細胞スクリーンにおいて最近同定された、さらに8つの強力なヘッジホッグシグナル伝達メンバーNybakkenetal2005もまた、我々のプライマリー肥満症スクリーンでヒットした。これらが示すことは、ヘッジホッグシグナル伝達経路に関する20倍より大きい>20濃縮である。重要なことは、ヘッジホッグシグナル伝達は脂肪体応答性経路において3位のスコアであった一方で、筋肉またはニューロンのデータセットではスコアを全く示さなかったことである図5E;図6A。ヘッジホッグ修飾は、肥満症治療のターゲットとして従来から指摘されているSuhetalCellMetabolism2006WO200051628。従って、ハエスクリーンに関する原理の証拠を提供するため、また我々のショウジョウバエ結果を直接哺乳類の文脈において翻訳するため、我々はヘッジホッグ経路をさらに調べたhomedinto。ショウジョウバエスクリーン結果のインビボ関連性を評価するために、哺乳類の脂肪生成におけるヘッジホッグシグナル伝達をさらに研究した。脂肪特異的Sufuノックアウト動物aP2-SufuKOを産生した図8C。Sufuは、哺乳類におけるヘッジホッグシグナル伝達の強力な内在性阻害剤である。Sufuflox/floxマウスを脂肪組織削除adiposetissuedeletingaP2-Cre遺伝子組み換え株と交雑し図8C、それによりaP2-SufuKO動物が健常かつメンデル比で生まれた。PCR増幅が明らかにしたのは、白色脂肪組織WATおよび茶色脂肪組織BATの両方におけるターゲット欠損であった図7A、D。aP2-SufuKOマウスは、即時型で明白な除脂肪表現型を示した。MRI分析が明らかにしたのは、白色脂肪組織量における顕著かつ全体的な減少であり、皮下、生殖腺周囲perigonadalおよび腸間膜の貯蔵物が含まれる図7B。興味深いことに、WATの総損失に反して、肩甲骨間部位の断面調査が明らかにしたのは、通常サイズおよび脂質含有の両方が十分に発達したBAT貯蔵物を有することである図7B、C。WATおよびBAT貯蔵物重量の直接測定によって、不変のBAT量を同時に有するaP2-SufuKOマウスにおいて、生殖腺周囲のperigonadal脂肪体量の~85減少を有する多岐にわたるWAT/BAT表現型が実証された図7E、図8D。組織重量および組織学的分析によって、膵臓および肝臓脂肪肝を示さないを含む複数の他の組織における顕著な表現型を欠いており、筋肉量は影響されないことが確認された図8D。皮膚脂肪も顕著に減少した図8E。Sufu欠失BAT貯蔵物の形態学はコントロール動物のそれと大きく区別できなかったのに対して図7E、F、複数のWATパッドの調査は、変異体動物における脂肪細胞サイズ図7E,G;図8Fと総数図8Gの両方で顕著かつ有意な減少を明らかにした。注目すべきことは、qPCRは、WAT図7HおよびBAT図7Iの両方において上昇したGli1、Gli2、およびPtch2発現を示し、これは両方の組織における、意図した経路の活性化を立証する。このようにして、脂肪組織における、また特筆すべきは通常の茶色脂肪組織においても、Sufuの欠失は、白色脂肪細胞数を著しく減少させる。これらの結果が示すことは、ヘッジホッグ活性化はWAT発達の完全な阻害を実質的にもたらすが、全くインタクトな茶色脂肪細胞の分化プロセスを残すということである。実施例3:活性化合物の試験一般的な好ましい設計マウスをいくつかのケージに分け、1ケージ当たり2~4匹のマウスとし;また少なくとも2週間は新しい住まい環境に慣れさせた。マウスの体重は毎週測定することによって、その体重をモニターし、また、実験開始に先立ってマウスの体重が増加または安定しているのかを確認した。マウスは化合物投与のために、その体重をマッチングさせた群にランダムに割り当てられた。化合物用量および投与経路を、公知文献および薬物動態学的研究に基づいて決定した。マウスにおけるポジティブ候補を試験するために、以下のプロトコールを用いた。生後18週間のJAX商標登録DIOB6マウスをJaxlabsから購入し、同じような体重のマウス2~4匹の群に分けた。食餌性肥満のDIOC57BL/6Jマウスの給餌および世話についてのJaxlabsプロトコールは、以下の通りである。雄性マウスは、生後4週間でランダムに選択され、6脂肪wt/wtの固形飼料LabDiet商標登録5k52が与えられる。生後6週間でマウスを離乳させ、10匹の群かならなるケージに移し、高脂肪食を与えて肥満症を誘発するリサーチダイエット社、D12492i、60kcal脂肪。マウスが自由に餌および水を得られるようにする。Jaxlabsから動物を受け取り、これらの動物をJaxlabsと同様の環境および給餌条件で飼育した、つまり、マウスに高脂肪食TestDiet商標登録58Y1脂肪から60エネルギーを与えられ続けた。特に、以下のプロトコールによる方法が用いられた。トリグリセリドまたは脂肪調節に働く、新たに同定した遺伝子のモジュレーターmodulator化合物について、2ラウンドの試験を行った。第1ラウンドでは、ショウジョウバエにおける全ての候補化合物をスクリーンし、引き続きポジティブ候補を、高脂肪食を与えることによって肥満を誘発したマウスにおいて試験した。生後2日のW1118雄性キイロショウジョウバエを1バイアルあたり20匹ずつに分けて、通常のハエの餌を、各試験化合物の存在下または非存在下で置いた。ハエのエサの表面に試験化合物を液体形態で加え、試験化合物をエサの最上層に3つの用量0.001μmol/kg/日、1μmol/kg/日、および1000μmol/kg/日で吸収させた。処理の1週間後、ハエを熱ショックで乾燥させ、乾燥重量を脂肪症の指標として用いた。コントロールのバイアルにおける平均値の乾燥重量の75よりも低い<75ハエを全て、肥満症低下活性を有するポジティブ候補とみなした。ポジティブ候補の中で明らかな行動障害を誘発したものは、ポジティブ候補の群から除いた。行動テストは、バイアルのタッピングこの場合、ハエはジャンプして飛行すべきであるおよび光への暴露この場合、ハエは光源へ進むべきであるを含んだ。残ったポジティブ候補は全て、マウスにおける分析のために用いられた。マウスにおけるポジティブ候補を試験するために、以下のプロトコールを用いた。生後12週間のJAX商標登録DIOB6マウスをJaxlabsから購入して、均等な体重の8~10マウスの群に分けた。食餌性肥満のDIOC57BL/6Jマウスの給餌および世話についてのJaxlabsプロトコールは、以下の通りである。雄性マウスは、生後4週間でランダムに選択され、6脂肪wt/wt固形飼料LabDiet商標登録5k52が与えられる。生後6週間でマウスを離乳させ、10匹の群かならなるケージに移し、高脂肪食を与えて肥満症を誘発するリサーチダイエット社、D12492i、60kcal脂肪。マウスが自由に餌および水を得られるようにする。Jaxlabsから動物を受け取り、これらの動物をJaxlabsと同様の環境および給餌条件で飼育したすなわち、マウスは、継続して上述の高脂肪食を与えられた。哺乳類において経口可能であることが知られているあらゆる物質に関して、マウスを推奨されるヒト治療量の5×および250×で水を飲ませて処理した。他の化合物に関する投与量は、マウスにおける発表されている薬物動態に基づくか、または利用できない場合は、ハエにおける最も低い機能的投与量すなわち、ハエにおける最も低い機能的投与量の1×および50×に基づいた。哺乳類において、経口投与ができないことが知られている化合物は、1日1回、腹腔内の手動注射によって、セルロース注射ベヒクル中、上記で決定した投与量で投与した。体重並びに食物および水摂取量を2週間の処理期間にわたってモニターし、コントロール動物と比較した平均体重減少はt-検定p<0.05により有意であり、屠殺時に総体重並びに生殖腺周囲および皮下脂肪体の重量を測定することにより体脂肪組成が2g体重の~5を超えたことを評価した。体重変化が、体脂肪組成変化に直接関連する化合物は、哺乳類の肥満症に関してポジティブな治療候補とみなした。実施例3.1.バンデタニブの投与ZD6474としても知られるバンデタニブは、血管内皮増殖因子受容体VEGFRおよび上皮細胞成長因子受容体EGFRのアンタゴニストとして機能するチロシンキナーゼ阻害剤である。バンデタニブ粉末をSelleckChemicalsから得たS1046。生後30週間の雄性C57Bl6/JDIOマウスの体重をマッチングしweightmatched、1ケージに2マウスの群で飼育し、12時間の明暗サイクルに置いた。食物および水を自由に与えた。8匹の化合物投与マウス実験および7匹のベヒクル投与マウスコントロールが実験に含まれた。マウスは、バンデタニブの一日量を経口投与によって与えられた。バンデタニブは、1tweenのPBSを含むベヒクル中で送達された。コントロールマウスは、経口投与によって毎日ベヒクル単独のみを与えられた。本試験で選択されたバンデタニブの投与量は、40mg/kg/dであった。これは、様々なマウス癌モデルにおいてVEGFRターゲットの阻害に関して、有効用量であることが決定されている。Choietal2008において、バンデタニブは、1tween80とPBSを含むベヒクル中、50mg/kg/dの量で4週間、ヒト腺様嚢胞癌モデルの視能矯正ヌードorthopicnudeマウスに経口投与された。この治療期間の間、バンデタニブはマウスによって良く許容されており、有害な副作用や体重減少は観察されなかったChoietal2008。この投与量は、ベヒクル投与コントロールと比較して、腫瘍容積を有意に減少させるのに効果的でいあったChoietal2008。腎臓細胞癌マウスモデルにおける50mg/kgの投与量で21日間の治療は、良く許容され、薬物に伴う体重または行動変化は観察されなかったDrevsetal2004。この投与量は、原発腫瘍容積を減少させるのにも有効であったDrevsetal2004。前臨床試験におけるバンデタニブのマウス投与は、125~150mg/kg/日の範囲であるWedgeetal2002Ciardielloetal2003Taguchietal2004Damianoetal2005。一般的に、25mg/kg/日より多い投与量は、腫瘍成長の抑制または腫瘍退縮の誘導をもたらす一方で、それと同じまたはそれ未満のレベルでは、腫瘍成長を遅らせる傾向にあるWedgeetal2002Gustafsonetal2006。マウスにおいて35日間、バンデタニブを最大で100mg/kgの投与量まで投与したところ、臨床症状に対する明確な効果は無かったWedgeetal2002。DIOマウスの体重を、最初の化合物投与と同じ日の投与前に測定した第1日。マウスの体重を実験の間、毎日測定し、明白な毒性またはストレスの兆候をモニターした。研究の間、バンデタニブは良く許容され、有害な副作用も観察されなかった。化合物投与したマウスでは、ベヒクル投与のコントロールと比較して、体重減少の増加が観察された図1。第13日までには、バンデタニブを投与したマウスでは、実験の間そのままに保たれたコントロールと比較して、統計的に有意な体重減少が観察されたp<0.05;独立studentt検定。第7日に、インスリン負荷試験が行われた図10。インスリン応答は実験およびコントロール群のいずれにおいても類似していたものの、空腹時グルコースレベルでは、実験マウスにおいてコントロールと比較した有意な減少が観察されたp<0.05。第35日に、経口グルコース負荷試験が行われた図11。グルコース投与後の15、45および60分の時点でグルコースレベルの減少が観察され、バンデタニブ投与マウスはコントロールと比較して、改善されたインスリン応答を示すp<0.05。第38日の化合物投与でマウスは屠殺された。生殖腺周囲のperigonadal脂肪体を単離し、重さを量った。これらの値を、マウスの体長に対する割合で表現した図12。バンデタニブ投与群では脂肪体重の減少が観察され、これらのマウスにおける体重減少が脂肪量減少によることを示すp<0.05;独立studentt検定。これらのデータを合わせて分かることは、バンデタニブは、実験の間にわたって安定してほぼ10体重減少をもたらしたということである。血中グルコースレベルの減少およびグルコース処理の改善は、脂肪症において観察された減少と一貫している。実施例3.2.ダサチニブの投与ダサチニブは、複数multipleBCR/ablSrcファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤である。ダサチニブは、慢性骨髄性白血病の治療における使用として承認されている。ダサチニブを、Selleckchemicalsから粉末として得た。生後19週間の33gより重いC57Bl6/JDIOマウスの体重をマッチングしweightmatched、1ケージに4マウスの群で飼育し、12時間の明暗サイクルに置いた。食物および水を自由に与えた。5匹のダサチニブ投与マウス実験および4匹のベヒクル投与マウスコントロールを実験で用いた。マウスは、ダサチニブを、ベヒクル1:1プロピレングリコール/水中で腹腔内に5mg/kg/日の投与量を毎日与えられた。コントロール動物は、ベヒクル単独が投与された。K562異種移植の皮下注射を有する重篤な複合免疫不全マウスにおける研究に基づくと、125mg/kg/1回分BIDまたは2.5mg/kg/1回分QDは、最小有効投与量と考えられるLeeetal2004。2.5mg/kg/日の前臨床有効投与量は、およそ25mg/日の臨床用量と同等であるLuoetal2006。マウスの投与計画5mg/kg、POは、100mgの投与量を1日1回の承認されたヒトの薬物動態をよく模倣する。これに基づいて、肥満マウスモデルにおいて5mg/kg/日の投与量を投与することを決定した。DIOマウスの体重を、最初の化合物投与と同じ日の投与前に測定した第1日。マウスの体重を実験の間、毎日測定し、明白な毒性またはストレスの兆候をモニターした。研究の間、ダサチニブは良く許容され、有害な副作用も観察されなかった。ダサチニブ投与したマウスでは、ベヒクル投与のコントロールと比較して、有意な体重減少が観察された図13。第5日にダサチニブ群において有意な体重減少が観察され;第28日までには、これらのマウスは、これらの初期体重が平均で20減少されていた。これは、ベヒクル投与マウスと比較して統計的に有意な減少を示すp<0001;独立studentt検定。第15日に、経口グルコース負荷試験が行われた。いずれの投与グループも類似の空腹時グルコースレベルを有したものの時間:0、実験群においては、グルコース投与後の15、30および45分でインスリン応答が改善された図14。これが示すのは、高脂肪食を与えたマウスにおいて、ダサチニブが、インスリン応答およびグルコースクリアランスの改善をもたらすということである。第29日に、経口グルコース負荷試験が行われた。各グループにおいて、時間:0100とみなすにおける空腹時グルコースレベルを比較してグルコース測定をし、グルコースクリアランスにおける相対的な変化を決定した図15。ダサチニブ投与マウスにおいて、グルコースクリアランスが改善されたことを観察した45分p<0.05;60分p<0.01。これらのデータを合わせると、インスリン感受性およびグルコース処理の改善は、観察された体重減少と一貫している。参考文献以下の出版物は全て、参照により本明細書で援用する。AltarejosetalNaturemedicine1411121117AshrafietalNature421268272BakeretalCellmetabolism6257266BrownetalTheJournalofbiologicalchemistry2773289932904BuhmanetalJNutr13429792984CypessetalNEnglJMed36015091517DietzletalNature448151156FanetalCell81457465FarmerSRCellmetabolism4263273FarmerSRNature458839840FarooqietalObesRev8Suppl13740GestaetalCell131242256GronkeetalCellmetabolism1323330GronkeetalPLoSBiol5e137GutierrezetalNature445275280HaderetalEMBORep4511516HebroketalRegulationofpancreasdevelopmentbyhedgehogsignalingDevelopment12749054913HeineetalTheJournalofclinicalinvestigation119267277JiangetalDevCell15801812JiangetalCell80563572KooetalNature43711091111LefterovaetalTrendsEndocrinolMetab20107114LeopoldetalNature450186188LietalIntJBiolSci42936MakinoetalDevelopmentalbiology23995106MartinetalJNeurochem98279288MatsuzakaetalNaturemedicine1311931202MelcheretalTheJournalofendocrinology192467472MinetalScienceNaturegenetics3713231332OldhametalTrendsCellBiol137985RosenetalNaturereviews7885896RossetalMolecularandcellularbiology2435053513SchlegeletalPLoSGenet3e199SealeetalGenesdevelopment23788797SpeakmanetalLabAnim42413432SuhetalCellmetabolism32534SuzawaetalNaturecellbiology5224230ThomasetalDiabetes4920392047TsengetalNature45410001004vanMarkenLichtenbeltetalNEnglJMed36015001508VirtanenetalNEnglJMed36015181525WHOGlobalStrategyonDietPhysicalActivityandHealthWuetalJAmChemSoc1241452014521YanetalGenesdevelopment1916621667YuetalTheJournalofbiologicalchemistry2801360013605ZehentneretalDNACellBiol19275281ZhangetalTheBiochemicaljournal306205210ZhangetalNature372425432ZingarettietalFasebJ2331133120RosikCHObesSurg200515677683SarweretalObesSurg1411481156HensrudetalMayoClinProcOct81S510EncinosaetalUseandcostsofbariatricsurgeryandprescriptionweightlossmedicationsHealthAff2410391046FontaineetalYearsoflifelostduetoobesityJAMA289187193WHOObesitypreventingandmanagingtheglobalepidemicReportofaWHOConsultationWHOTechnicalReportSeries894GenevaWorldHealthOrganization2000ChoietalClinCancerResAug151450819DrevsetalAngiogenesis734754WedgeetalCancerResAug1562464555CiardielloetalClinCancerResApr9154656TaguchietalCancerSciDec959849DamianoetalClinCancerResAug111563944GustafsonetalJPharmacolExpTherAug31887280LeeetalBMS354825apotentdualSRCABLkinaseinhibitorpossessingcurativeefficacyagainstimatinibsensitiveandresistanthumanCMLmodelsinvivoInAACR95thAnnualMeeting2004LuoetalClinCancerResDec11271806MorainetalBrJClinPharmacolOct503509WangetalProcNatlAcadSciUSA10793238GiannarellietalCirculationMar31119162533"