"有効成分である一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素とともに、製剤学的に許容される1種又は2種以上の他の成分を含んでなる一酸化窒素生成調節剤。一般式1においてRは分岐を有することある炭素数が2乃至4のアルキル基を表し、X-は適宜の対アニオンを表す。一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素において対アニオンが、ヨウ素アニオン又は塩素アニオンである請求の範囲第1項記載の一酸化窒素生成調節剤。一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素が、化学式1乃至5のいずれかである請求の範囲第2項記載の一酸化窒素生成調節剤。用時に溶解して用いる形態の製剤である請求の範囲第1項乃至第3項のいずれかに記載の一酸化窒素生成調節剤。経口投与又は注射投与形態である請求の範囲第1項乃至第4項のいずれかに記載の一酸化窒素生成調節剤。上記のとおり本発明は上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素を有効成分とする一酸化窒素生成調節剤に関するものである。三核型ペンタメチン系シアニン色素自体は、公知の物質で例えば、特開平11-322603号公報及び特開2003-137784号公報参照、創傷治癒や細胞の賦活などの作用があることが知られている例えば、速水正明監修、感光色素、1997年10月17日、産業図書株式会社発行、24乃至30頁及び138乃至154頁参照。しかしながら、これらの文献には、三核型ペンタメチン系シアニン色素が、ミクログリア細胞を含むマクロファージ系細胞や血管内皮細胞などからの一酸化窒素生成を調節する作用があることを教示したり示唆する記載は存在せず、一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素を有効成分として含有する一酸化窒素生成調節剤は、本発明者により初めて見出されたものである。本発明の一酸化窒素生成調節剤は、上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素を有効成分とする。一般式1におけるRで表されるアルキル基は炭素数が2乃至4であり、具体的には、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基である。ミクログリア細胞を含むマクロファージ系細胞や血管内皮細胞などからの一酸化窒素生成を調節する作用の強さの点では、一般式1におけるRで表されるアルキル基の炭素数が2、又は、アルキル基が直鎖状でありその炭素数が3の三核型ペンタメチン系シアニン色素がより好ましく、アルキル基Rの炭素数が2の色素が特に好ましい。ちなみに、後述する実験に示すとおり、アルキル基Rの炭素数が1または6の三核型ペンチメチン系シアニン色素は、ミクログリア細胞を含むマクロファージ系細胞や血管内皮細胞などからの一酸化窒素生成に対し有意な調節作用を示さない。一般式1におけるX-は適宜の対アニオンを表し、通常、例えば、弗素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、沃素アニオン、過塩素酸アニオン、過沃素酸アニオン、六弗化燐酸アニオン、六弗化アンチモン酸アニオン、六弗化錫酸アニオン、燐酸アニオン、硼弗化水素アニオン、四弗硼素酸アニオンなどの無機酸アニオンや、チオシアン酸アニオン、ベンゼンスルホン酸アニオン、ナフタレンスルホン酸アニオン、ナフタレンジスルホン酸アニオン、p-トルエンスルホン酸アニオン、アルキルスルホン酸アニオン、ベンゼンカルボン酸アニオン、アルキルカルボン酸アニオン、トリハロアルキルカルボン酸アニオン、アルキル硫酸アニオン、トリハロアルキル硫酸アニオン、ニコチン酸アニオン、アスパラギン酸アニオンなどの有機酸アニオンから選択される。本発明の一酸化窒素調節剤によるミクログリア細胞を含むマクロファージ系細胞や血管内皮細胞などからの一酸化窒素生成を調節する作用は、基本的には、有効成分である一般式1で表されるアルキル基Rの炭素数が2乃至4の三核型ペンタメチン系シアニン色素のカチオン部分に依存するので、その対アニオンは生体に直接適用できるものであれば特に制限はないが、その作用の強さの点でより好ましいのはヨウ素アニオン及び塩素アニオンであり、ヨウ素アニオンが特に好ましい。一般式1で表されるアルキル基Rの炭素数が2乃至4の三核型ペンタメチン系シアニン色素の場合、対アニオンが塩素アニオンの色素はヨウ素アニオンの色素と比較すると、水性媒体への溶解性に優れているので、経口投与の形態で用いる場合、生体内への吸収性、吸収速度の点で優れている。本発明の一酸化窒素生成調節剤の有効成分としては、具体的には、下記化学式1乃至8で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素を例示することができる。また、化学式4及び5で表される色素とカチオン部分が同一で、対アニオンをヨウ素アニオンから塩素アニオンに置換した化合物であってもよい。ミクログリア細胞を含むマクロファージ系細胞や血管内皮細胞などからの一酸化窒素生成を調節する作用の強さの点では、化学式1又は2で表される色素が好ましく、化学式1で表される色素が特に好ましい。本発明でいう一酸化窒素生成調節とは、ミクログリア細胞を含むマクロファージ系細胞や血管内皮細胞などからの一酸化窒素の生成が亢進し局所或いは全身の一酸化窒素のバランス異常が生じた場合、一酸化窒素の生成を抑制し一酸化窒素量を正常レベルにまで低下させること、又は、ミクログリア細胞を含むマクロファージ系細胞や血管内皮細胞などからの一酸化窒素の生成が低下し局所或いは全身の一酸化窒素のバランス異常が生じた場合、一酸化窒素の生成を亢進し一酸化窒素量を正常レベルにまで上昇させることを意味する。次に、この発明による一酸化窒素生成調節剤の用途について説明するに、既述のとおり、本発明の有効成分である三核型ペンタメチン系シアニン色素は、ミクログリア細胞を含むマクロファージ系細胞や血管内皮細胞などからの一酸化窒素の生成を調節する性質を具備し、生体へ直接適用しても毒性や重篤な副作用を示さないことから、生体に直接適用し、ミクログリア細胞を含むマクロファージ系細胞や血管内皮細胞などからの一酸化窒素の生成の調節に用いることができる。本発明の一酸化窒素生成調節剤は、生体に適用すると、一酸化窒素の生成を調節し、そのバランス異常を整えることができるので、一酸化窒素のバランス異常により引き起こされるとされる諸種の疾患や障害の予防乃至治療に有効と推定される。本発明でいう生体内の一酸化窒素のバランス異常により引き起こされるとされる諸種の疾患や障害とは、具体的には、例えば、敗血症または出血性ショック、サイトカインによる悪性新生物の治療または肝硬変などによる病理学上の血圧低下症、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、臓器移植後の組織障害、移植拒絶反応、動脈硬化症、ウイルス感染などによる心筋炎および心筋症、糸球体腎炎をはじめとする腎炎、膵炎、火傷などの炎症性疾患、ウイルス感染、細胞障害性因子や炎症反応などによる血管内皮微小血管内皮を含むなどの組織損傷や細胞障害細胞死、動脈性高血圧症、鬱血性疾患、心臓疾患などを挙げることができる。本発明の一酸化窒素生成調節剤は、生体内の一酸化窒素のバランス異常の程度に応じ、毎日乃至一日以上の間隔をおいて、一日に一回乃至複数回に分け、一日あたりの所定量を投与すればよい。一日当たりの投与量は、本発明の所期の作用効果が得られる量であれば特に制限はなく、通常、静脈内投与点滴を含む、皮下、皮内乃至腹腔内投与の場合、上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素を合計で、0.01mg/kg体重/日以上が望ましく、0.1乃至20mg/kg体重/日がより望ましく、0.5乃至5mg/kg体重/日が特に望ましい。0.01mg/kg体重/日より少ない投与量では、所期の効果が認められない場合がある。また、20mg/kg体重/日以上投与しても、その投与量に見合うほどの効果の増強は認められない場合がある。経口投与の場合、0.1mg/kg体重/日以上が望ましく、0.5乃至100mg/kg体重/日がより望ましく、0.5乃至50mg/kg体重/日が特に望ましい。なお、本発明の一酸化窒素生成調節剤を経口用剤の形態で用いる場合、本発明の所期の効果を得るためには、本発明で用いる三核型ペンタメチン系シアニン色素が皮下や腹腔内投与に比較し生体内への吸収性が低いことを考慮し、前記皮下や腹腔内への投与量よりも投与量を増やす必要がある。さらに、経口用剤の場合、一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素の対アニオンが塩素アニオンの色素とヨウ素アニオンの色素の場合とでは、生体内への吸収性やミクログリア細胞を含むマクロファージ系細胞や血管内皮細胞などからの一酸化窒素の生成の調節作用の強さに差があることを勘案し、その投与量を調節すればよい。また、本発明の一酸化窒素生成調節剤の投与期間は、一酸化窒素のバランス異常の程度に応じ調整すればよく、急性の場合、生体内の一酸化窒素のレベルが低下するまで、或いは、一酸化窒素のバランス異常が原因と推定される症状が改善乃至消失するまで投与すればよく、慢性的な場合は斯かる改善乃至消失が認められた場合でも、投与を継続することが望ましい。なお、生体内の一酸化窒素のバランス異常は、一酸化窒素のバランス異常が原因と推定される疾患乃至その症状から推測することもできるが、可能な限り、生体内の一酸化窒素のレベルを直接確認することが望ましい。生体内の一酸化窒素レベルを確認するための一酸化窒素の定量法としては、例えば、常法により採取した血液や他の組織からの生体液を硝酸還元酵素で処理した後、2,3-ジアミノナフタレンにより亜硝酸アニオンを発色蛍光させ定量する方法を挙げることができる。また、市販の酸化窒素分析システム例えば、エイコムス社製、商品名NOsystemENO-20などを用い定量することも随意である。本発明の一酸化窒素生成調節剤は、通常、非経口投与用の液剤、用時溶解型粉末剤などの形態で提供される。さらに、本発明の一酸化窒素生成調節剤は経口用剤の形態で提供される。経口用剤の剤形としては、粉末、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シラップ、液剤などを挙げることができる。本発明の一酸化窒素生成調節剤は、注射剤、経口用剤以外にも、ハップ剤や経肺用の吸飲噴霧剤等の形態で用いることもでき、皮下等の体内に埋め込む徐放製剤の形態で用いることもできる。さらに、本発明の一酸化窒素生成調節剤は、投薬単位形態の薬剤をも包含する。斯かる投薬形態の薬剤とは、本発明の有効成分である上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素の、例えば、1日あたりの用量又はその整数倍4倍まで又は約数1/4までに相当する量を含有し、投与に適する物理的に分離可能な剤形を意味する。本発明の一酸化窒素生成調節剤は、家畜、家禽、ペットをはじめとするヒト以外の動物のミクログリア細胞を含むマクロファージ系細胞や血管内皮細胞などからの一酸化窒素生成の調節にも用いることができる。次に、本発明の一酸化窒素生成調節剤の製造方法について説明するに、本発明の一酸化窒素生成調節剤の有効成分である上記一般式で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素は、その由来や製法に制限はなく、公知の方法によるか、あるいは、公知の方法に準じ所望量を得ることができる。例えば、速水正明監修、感光色素、1997年10月17日、産業図書株式会社発行、の24乃至30頁に記載された方法か、あるいは、それらの方法に準じ所望量を得ることができる。斯かる色素の市販品がある場合には、必要に応じ、それを適宜精製したうえで用いればよく、上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素であって、その対アニオンがヨウ素アニオンの色素の市販品としては、NK-4一般式1におけるアルキル基Rの炭素数が2の色素:上記化学式1で表される色素、NK-234一般式1におけるアルキル基Rが直鎖状でその炭素数が3の色素;上記化学式2で表される色素及びNK-26一般式1におけるアルキル基Rが直鎖状でその炭素数が4の色素;上記化学式3で表される色素いずれも、株式会社林原生物化学研究所製造がある。また、一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素であって、その対アニオンが塩素アニオンの色素の市販品としては、NK-9一般式1におけるアルキル基Rの炭素数が2の色素;上記化学式6で表される色素、NK-235一般式1におけるアルキル基Rが直鎖状でその炭素数が3の色素;上記化学式7で表される色素及びNK-46一般式1におけるアルキル基Rが直鎖状でその炭素数が4の色素;上記化学式8で表される色素いずれも、株式会社林原生物化学研究所製造などを挙げることができる。本発明の一酸化窒素生成調節剤はその有効成分である三核型ペンタメチン系シアニン色素を単独で用いてもよいが、通常、本発明の範囲を逸脱しない範囲で、製剤学的に許容される医薬品分野、医薬部外品分野或いは食品分野や化粧品分野で用いることのできる成分の1種又は2種以上を配合した製剤の形態で提供される。製剤学的に許容される成分としては、例えば、医薬品、医薬部外品用などの添加剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、界面活性剤、防腐剤抗菌剤、香料、増粘剤、抗酸化剤、キレート剤、ビタミン類、アミノ酸類、水性媒体、糖質、水溶性高分子、pH調整剤、発泡剤、医薬用や医薬部外品用の有効成分、化粧品原料などを例示することができ、これらの成分の1種又は2種以上を適宜組み合わせて配合し、目的とする剤型に応じ、常法により製造すればよい。また、本発明の一酸化窒素生成調節剤は、本発明で用いる三核型ペンタメチン系シアニン色素以外の化合物を有効成分とする一酸化窒素生成調節剤や、本発明の一酸化窒素生成調節剤が適用できると推定される諸疾患や障害の予防剤、治療剤との併用も有利に実施できる。これらの薬剤は、本発明の有効成分と混合剤の形態で投与してもよいし、個々の製剤を別々に投与することもできる。本発明で用いる色素は、対象とする製剤の組成やその使用目的を勘案し、原料の段階から製品が完成するまでの工程で本発明の一酸化窒素生成調節剤に配合すればよい。その方法としては、例えば、混和、混捏、溶解、融解、分散、懸濁、乳化、逆ミセル化、浸透、晶出、散布、塗布、付着、噴霧、被覆コーティング、注入、浸漬、固化、担持などの1種又は2種以上の方法が適宜に選ばれる。本発明の一酸化窒素生成調節剤は、注射用製剤などの非経口用剤の場合、通常、パイロジェンを含まない水性媒体に溶解し、皮内、皮下、筋肉内、体腔内胸腔内、腹腔内など、血管内などの組織や臓器へ投与されるので、製剤の形態としては、乾燥製剤であってもよく、液剤であってもよい。乾燥製剤の場合は、用時に、注射用の精製水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ブドウ糖液などの水性媒体に溶解し用いればよい。粉末成分と水性媒体とを、別々に封入でき、その間のシール部分を開通すれば、両者を混合できる形態のプラスチック製容器などにそれぞれを収納し、用時に2成分を混合、溶解し用いることもできる。液剤の場合は、そのまま投与してもよく、輸液、灌流液、腹膜透析液などに添加し用いてもよい。また、徐放性の製剤を調製する場合や親油性の成分を配合する場合は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの両親媒性溶媒、油性基材や、ツイーン80などの乳化剤等を用いることも随意である。また、リポソームなどに封入し投与することも随意である。本発明でいう水性媒体とは、水を必須の要素とし、必要に応じ、これに、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ジメチルスルホキシド以下、DMSOと略記する場合がある。などの含硫化合物をはじめとする親水性有機溶剤の1種又は2種以上を配合してなる水性媒体一般を意味する。本発明による液剤における水性溶剤としては、注射用精製水、生理食塩水、リンゲル液等を単独で用いればよく、注射用精製水と、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、DMSOなどの生理学的に許容される親水性有機溶剤との混液を用いることも随意である。また、乳酸、塩酸、スルホン酸、メチルスルホン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウムやリン酸緩衝液などのpH調整剤を添加し、製剤化する色素の最も溶解度や安定性の高いpH6.5乃至8.0、より好ましくは6.8乃至7.4に調整することも随意である。なお、本発明の一酸化窒素生成調節剤の有効成分である上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素は、対アニオンの種類などにより、水性媒体に対する安定性が低い場合があるので、用時溶解型の製剤の形態が望ましく、さらに、対アニオンがヨウ素アニオンの色素が望ましい。斯かる液剤の場合、本発明で用いる三核型ペンタメチン系シアニン色素は、溶存酸素などにより不安定になる場合があるので、その場合は、例えば、斯かる色素溶液の溶存酸素濃度を低減させればよい。このような液状組成物は、通常、斯かる色素を水性媒体に溶解する工程と、該水性媒体をしてその常温常圧の大気環境下における酸素濃度を下回らせる工程とを経由する方法により調製することができる。これらの色素を水性媒体に溶解するには、例えば、所定の量の色素を適量の水性媒体へ添加し、必要に応じて、加熱攪拌しながら溶解させた後、必要に応じ、色素の濃度が所定のレベルになるまで水性媒体を追加すればよい。また、予め、斯かる色素を親水性有機溶剤に溶解した後、色素の濃度が所定のレベルになるまで水性媒体を加えて希釈してもよい。水性媒体の溶存酸素濃度を、常温常圧の大気環境下における濃度より低くするには、例えば、本発明で用いる三核型ペンタメチン系シアニン色素の溶液を減圧下で調製し、保存するか、斯かる色素溶液に溶存する酸素を別の気体で置換するか、あるいは、斯かる色素溶液を脱酸素剤へ接触させる方法が好適である。液状組成物に溶解する酸素を別の気体で置換するには、液状組成物中で、例えば、窒素などの比較的不活性な気体か、あるいは、ネオン、アルゴン、クリプトン、キセノンなどの希ガスをバブリングさせればよい。脱酸素剤を用いて酸素濃度を下げるには、液状組成物へ、例えば、L-アスコルビン酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アルファチオグリセリン、エデト酸ナトリウム、塩酸システイン、クエン酸、レシチン、チオグリコール酸ナトウム、チオリンゴ酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブドウ糖や麦芽糖などの還元性糖質などを適量添加すればよい。これらの方法は、色素溶液に適用しても、色素を溶解する前の水性媒体へ適用してもよい。この場合の水性媒体に溶存する酸素の濃度は、通常、0.4ppm以下、望ましくは、0.1ppm以下とすればよい。また、トコフェロール、カロチン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、メチオニン、システイン、ドーパ、チオタウリン、ヒポタウリン、ビリルビン、コレステロール、キノリン、ケルセチン、ルチンやその糖質誘導体、ヘスペリジンやその糖質誘導体、カテキン、アントシアニン、チアミンなどのような一重項酸素消去活性を有する成分や、アルキルセルロース、カルボキビニルポリマー、プルランなどの増粘剤、トリトンX、ツイーン80、デオキシコール酸又はその塩、コール酸又はその塩などの界面活性剤を、本発明で用いる三核型ペンタメチン系シアニン色素の安定化のため適量添加し、製剤を調製することも有利に実施できる。斯くして得られた上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素の溶液は、酸素を遮断し得る、用途に応じた適宜の容器へ封入した状態で保存すればよい。容器の材質としては、原理上、液状組成物を保持することができ、かつ、酸素を実質的に遮断し得るものであるかぎり、特に制限がないが、褐色ビンや褐色のアンプル、プラスチック容器のような遮光性の容器が望ましい。用途にもよるけれども、通常、ガラスアンプル、バイアル瓶、プラスチック容器などの容器へ液状組成物を分注前に濾過滅菌などの滅菌を行うか、ガラスアンプル、バイアル瓶の場合は分注し容器を封止した後、高圧滅菌などにより滅菌する。斯くして製造される本発明の一酸化窒素生成調節剤は、長期間連用しても重篤な副作用もなく安全な製剤である。以下、実験により本発明をさらに詳細に説明する。<実験1:三核型ペンタメチン系シアニン色素の一酸化窒素生成に及ぼす影響>生体内における一酸化窒素の生成に及ぼす三核型ペンタメチン系シアニン色素の影響を、ヒトの一酸化窒素生成のinvitroモデルとして汎用されているラット胎児脳細胞の初代培養により調製したミクログリア細胞を用い、以下に示す方法により評価した。一酸化窒素の誘発剤として、炎症状態や敗血症の誘発モデル物質として汎用されているリポポリサッカライドLPSを用いた。なお、以下の実験において、三核型ペンタメチン系シアニン色素は、いずれも株式会社林原生物化学研究所で合成し、純度99質量以上に精製し用いた。<被験試料>上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素の対アニオンX-がヨウ素アニオンで、且つ、アルキル基Rの炭素数が、1の色素以下、化合物1という。、2の色素上記化学式1で表される色素;以下、化合物2という。、及び、アルキル基Rがいずれも直鎖状でその炭素数が3の色素上記化学式2で表される色素;以下、化合物3という。、4の色素上記化学式3で表される色素;以下、化合物4という。及び6の色素以下、化合物5という。を、各々DMSOシグマ社販売、商品番号D8418に5mg/mlの濃度で溶解した後、膜濾過ミリポア社販売、商品名マイレックスMillex-LGSLLG025SS、DMSO耐性膜使用した。この溶液を、用いる直前に10容積ウシ胎児血清FBS加ダルベッコのMEM培地日水製薬株式会社販売、DMEM培地20mMグルコース,10mMのHEPES,50μg/mlストレプトマイシンおよび50単位U/mlペニシリン含有以下、10FBS加DMEM培地と略記する。を用い、化合物の最終濃度が表1に示す濃度となるように希釈し被験試料とし、試験に供した。なお、DMSOに溶解した試験標品を、10FBS加DMEM培地で試験に用いる濃度に希釈した場合、それに含まれる濃度のDMSOは、以下の試験系に影響しないことを予め確認した。<ミクログリア細胞の調製>妊娠16乃至18日目のウイスター系ラット株式会社日本チャールスリバー社販売、10週齢、雌をエーテル麻酔下で解剖し、子宮を摘出し70容積エタノール溶液に浸漬後、直ちに氷冷した滅菌ハンクス緩衝塩溶液HBSSに浸漬し、胎児を摘出した。摘出した胎児を新鮮な氷冷した滅菌HBSSに浸漬し、実体顕微鏡下で、胎児から大脳を摘出し、その皮質部分を切り出し、髄膜を取り除いて細断した。この大脳皮質の細断片を回収し、1仔から摘出した大脳皮質あたり、0.3mg/mlのL-システイン塩酸塩で活性化させた0.01質量DNaseIウォーシントンWorthington社製を含む20単位U/mlパパイン溶液ウォーシントン社製1mlを加え、37°C、30分間処理し、細胞を分散させた。1仔から摘出した大脳皮質あたり0.5mlのウマ血清セルカルチャーテックCellCultureTech社製を添加し酵素反応を停止後、細胞懸濁液を遠心分離用チューブに回収し、室温で800rpm、3分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞のペレットに、ニューロベーサルメディウムNeurobasalmediumインビトロジェンInvitrogen社製;25μMグルタミン酸、0.5mMグルタミン、1質量B27サプリメントインビトロジェン社製、50μg/mlストレプトマイシン及び50単位U/mlペニシリン含有を加え、10mlメスピペットを用い、泡立てないようゆっくりとピペッティングすることにより細胞を懸濁した後、室温、800rpm、3分間遠心分離した。上清を除去後、再度ニューロベーサルメディウムを加え、1ml可変式ピペットを用い、泡立てないようゆっくりペレットをピペッティングすることにより細胞を懸濁した後、孔径0.4μmのメッシュセルストレイナー、ベクトンディッキンソン社製を通し大脳皮質細胞画分とした。さらに、この大脳皮質細胞画分を、10FBS加DMEM培地に懸濁し、150cm2培養フラスコベクトンディッキンソン社製に3×107個/40ml/フラスコで播種し、同じ培地で培地交換しながら約1ヶ月培養した後、フラスコを軽く振とうすることにより、グリア層上面に出現し浮遊した細胞を培養上清とともに回収し、ミクログリア細胞を調製した。<ミクログリア細胞からのLPS誘導性一酸化窒素生成量の測定>上記ミクログリア細胞を、10FBS加DMEM培地で3×105個/mlに懸濁し、組織培養用96ウエルマイクロプレートに、100μl/ウエル播種した。1日培養後、上清を除去し、10FBS加DMEM培地で希釈した被験試料のいずれかを50μl/ウエルとなるように添加し、さらに、1時間後に10FBS加DMEM培地に溶解した大腸菌由来のリポポリサッカライドLPS、Difco社製を、予め被験試料を添加したウエルに50μl/ウエルLPSの最終濃度30ng/ml添加した。LPS添加24時間後に培養上清中に放出された一酸化窒素量を、培養上清にGriess試薬を50μl/ウエル加え、反応、発色させた後、マルチプレートリーダーを用い540nmの吸光度により測定した。培地にLPSのみを添加し培養した時の一酸化窒素生成量を100とし、LPS添加前に被験試料のいずれかを添加したときの一酸化窒素生成量の相対値を各々求め、一酸化窒素生成率として表1に示す。表1において一酸化窒素生成率が低いほど一酸化窒素生成抑制作用が強いことを意味する。なお、本実験系において、ミクログリア細胞調製時に、培養フラスコに付着したグリア層から剥離しミクログリア細胞中に微量混入すると推定されるアストロサイトは、30ng/mlのLPS共存下で24時間培養しても一酸化窒素産生は誘導されなかったので、本実験で確認された一酸化窒素はミクログリア細胞が産生したと判断した。表1の結果から明らかなように、上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基Rの炭素数が1化合物1及び6化合物5であり、対アニオンがヨウ素アニオンの色素は、この試験に用いた濃度では、LPSにより誘導されるミクログリア細胞からの一酸化窒素生成率が95乃至100となり、有意の一酸化窒素の生成調節作用を示さなかった。これに対し、一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基Rの炭素数が2乃至4であり、対アニオンがヨウ素アニオンの色素化合物2乃至4は、化合物2の色素の場合、0.08μg/ml以上の濃度で、濃度依存的に、LPSにより誘導されるミクログリア細胞からの一酸化窒素の有意な生成調節作用を示し、25μg/mlの濃度では生成率が35にまで低下した。化合物3及び化合物4の色素の場合、2μg/ml以上の濃度で、濃度依存的に、LPSにより誘導されるミクログリア細胞からの一酸化窒素の生成調節作用を示し、25μg/mlの濃度では生成率が、それぞれ47及び61に低下した。一酸化窒素生成調節の程度は、その生成率が50に低下する各化合物の濃度で比較すると、化合物2アルキル基Rの炭素数が2の色素及び化合物3アルキル基Rが直鎖状でその炭素数が3の色素が低濃度でも顕著な作用を示し、化合物2で特に顕著であった。この結果は、一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基Rの炭素数が2乃至4で、その対アニオンがヨウ素アニオンの色素、とりわけ、アルキル基Rが直鎖状でその炭素数が2又は3の色素、特にはアルキル基Rの炭素数が2の色素が生体内の一酸化窒素生成調節剤として有効であることを示している。<実験2:三核型ペンタメチン系シアニン色素の投与の生体内一酸化窒素レベルに及ぼす影響>感染や免疫異常などによる生体内での炎症反応などの亢進に伴い、ミクログリア細胞を含むマクロファージ系細胞や血管内皮細胞などから一酸化窒素が生成すると、すみやかに、亜硝酸、硝酸へと代謝され血中の窒素酸化物NOx濃度が上昇する。そこで、実験1で用いた化合物1乃至5につき、これらの化合物を生体に直接投与した場合の生体内一酸化窒素レベルに及ぼす影響を調べた。すなわち、実験1で用いたと同じ化合物1乃至5を、各々DMSOシグマ社販売、商品番号D8418に5mg/mlの濃度で溶解した後、膜濾過ミリポア社販売、商品名マイレックスMillex-LGSLLG025SSした。この溶液を、マウスへ投与する直前にリン酸緩衝生理食塩水PBSで50μg/mlになるよう希釈し、被験試料とした。対照として、被験試料と同じ濃度となるようにPBSで希釈しDMSO溶液を用いた。<試験方法>BALB/cマウス日本チャールスリバー社販売、6週齢、雌36匹を、体重測定平均体重20g後、無作為に6匹ずつ6群に分けた。5群各6匹のマウスには、化合物1乃至5のいずれかを含む被験試料を、化合物の投与量が500μg/kg体重となるよう尾静脈内投与した略200μl/匹投与した。残りの1群6匹には、DMSOの溶液対照を200μl/匹尾静脈内投与した。被験試料又は対照投与15分後に、6群36匹全てのマウスに、実験1で用いたLPSをPBSに溶解し、10mg/kg体重となるように腹腔内に投与した略400μl/匹。LPS投与6時間後に各マウスの心臓から採血し、市販の酸化窒素分析システムエイコムス社製、商品名NOsystemENO-20により、血液中の硝酸アニオンと亜硝酸アニオンの合計濃度を測定し、対照を投与したときの血中濃度を100とし、被験試料を投与した血中濃度の相対値を求め、一酸化窒素生成率として表2に示す。表2において、一酸化窒素生成率が低い程、一酸化窒素生成調節作用が強いことを意味する。ちなみに、生体内で一酸化窒素が生成されると、速やかに亜硝酸、硝酸に代謝されるので、本実験では血液中の硝酸アニオンと亜硝酸アニオンの合計の濃度をもって一酸化窒素生成量とした。表2の結果から明らかなように、上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基Rの炭素数が1化合物1及び6化合物5であり、その対アニオンがヨウ素アニオンの色素は、この試験で投与した量では、LPSにより誘導されるマウスの一酸化窒素生成率が100となり、対照と比較し有意の一酸化窒素の生成調節作用を示さなかった。これに対し、一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基Rの炭素数が2乃至4であり、その対アニオンがヨウ素アニオンの色素化合物2乃至4を投与した場合、一酸化窒素生成率が、各々58、74、86となり、いずれの化合物も一酸化窒素の生成の調節作用を有することが確認された。この調節作用は、化合物2が最も強く、化合物3がこれに次ぐ強さを示した。この結果は、実験1におけるLPSにより誘導されるミクログリア細胞からの一酸化窒素生成に対するこれらの化合物の調節作用の有無および強弱の点でよく整合している。さらに、この結果は、化合物2乃至4は、生体に投与した場合に、一酸化窒素生成調節剤として有効であることを示している。<実験3:三核型ペンタメチン系シアニン色素の対アニオンの違いが経口投与時の生体内への吸収性に及ぼす影響>化合物2乃至4などの三核型ペンタメチン系シアニン色素は疎水性が高いため、経口投与の場合生体内への吸収性が低く、本発明の所期の効果が期待できるに充分な血中濃度、治療の標的組織への移行が達成できない場合が想定されたので、これらの化合物と三核型ペンタメチン系シアニン色素の中でも比較的水性媒体に対する溶解性が高いとされる対アニオンが塩素アニオンの色素とで、経口投与時の生体内への吸収性に差があるかどうかを確認する試験を以下の様に行った。すなわち、実験1及び実験2において、一酸化窒素生成調節作用が特に強いことが判明した化合物2上記一般式1におけるアルキル基Rの炭素数が2で、対アニオンがヨウ素アニオンの三核型ペンタメチン系シアニン色素;上記化学式1で表される色素又は上記一般式1におけるアルキル基Rの炭素数が2で、対アニオンが塩素アニオンの三核型ペンタメチン系シアニン色素上記化学式6で表される色素;以下、化合物6というを、それぞれ経口投与し、下記評価方法により生体内への吸収性、組織への移行性を評価した。なお、評価対象の臓器は、斯かる色素の吸収、分解、排出に最も関与すると想定される血液、肝臓、腎臓、及び、血液脳関門BBBの存在により移行が困難な可能性が高い脳を選択した。<被験試料>化合物2及び化合物6を、各々、プルランの10質量/容積株式会社林原生物化学研究所販売、商品名日本薬局方プルラン溶液に9.2mg/mlとなるよう懸濁或いは溶解し、被験試料とした。<試験方法>ddYマウス日本SLC社販売、8週齢、雄、平均体重37g24匹を無作為に12匹ずつ2群に分けた。被験試料投与16時間前から絶食させ、飲水は自由摂取とし、1群12匹のマウスには化合物2を含む被験試料を0.4ml/匹、胃ゾンデを用い経口投与した。残りの1群12匹には化合物6を含む被験試料を0.4ml/匹、胃ゾンデを用い経口投与した。被験試料投与後1、2、8及び24時間で、化合物2又は化合物6を含む被験試料を投与したマウス各3匹を無作為に選択し、エーテル麻酔下で、腹部大静脈より血液を採取するとともに、血液凝固阻止剤としてEDTAを添加した。採取した血液は、70容積になるようにアセトニトリルを添加、混合し遠心分離した上清を各々、減圧濃縮後、乾固し、70容積アセトニトリル溶液で再溶解した後、再度遠心分離し上清を回収した。この上清を、下記条件による高速液体クロマトグラフィーHPLC分析に供し、測定波長776nm及び254nmの吸光度計によるクロマトグラムに出現したピークの面積から、化合物2又は化合物6量を求めた。採血後のマウスは、各々リン酸緩衝生理食塩水PBS‐15mlを用いることにより心灌流を行い、脱血した後、嗅球を含む全脳脳実質、肝臓及び腎臓を摘出した。摘出した全脳は、湿質量を測定後、質量の2倍量の蒸留水を加え、ホモジネート後70容積となるようアセトニトリルを添加、混合し、12,000rpm、4°C、20分間遠心分離し、上清を回収した。回収した上清の全量を減圧濃縮後、乾固し、70容積アセトニトリル溶液で再溶解した後、再度遠心分離して上清を回収し、血液と同様にHPLC法により化合物2又は化合物6量を求めた。肝臓および腎臓は、湿質量を測定後、-80°Cで凍結保存した。凍結した肝臓及び腎臓は、氷冷上で解凍し、質量の2倍量のPBS-を添加しホモジネートした後、70容積となるようアセトニトリルを添加、混合し、遠心分離した上清を回収し、血液と同様にHPLCにより化合物2又は化合物6量を求めた。いずれの臓器の場合も、ホモジネート以降の操作は、氷冷、遮光下で行った。結果を表3に示す。<化合物2および6の定量方法>標準品として、化合物2及び6を、各々70容積アセトニトリル溶液で25~1,000ng/mlに希釈したものを用い下記条件のHPLCに供した。システム:HITACHI社製商品名LaChromEliteカラム:CosmosilC8ナカライテスク社製、φ4.6mm×250mm、ガードカラム無移動相:70容積アセトニトリル、0.2容積トリエチルアミン、0.2容積酢酸流速:0.8ml/分カラム温度:40°Cサンプルクーラー:5°Cサンプルの注入量:0.1ml分析時間:25分測定波長:776nm、254nm表3の結果から明らかなように、化合物2を含む被験試料を経口投与した場合の化合物2の血中濃度は投与後2時間でピークとなり、そのときの濃度は13.2ng/mlで、その後減少し、投与8時間と24ではほぼ一定値を示した。これに対し、化合物6を含む被験試料を経口投与した場合の化合物6の血中濃度は投与後1時間で既にピークに達し、そのとき濃度は206ng/mlで、化合物2を投与した場合のピーク濃度の15倍以上に達した。投与8時間と24時間ではほぼ一定値を示したものの、その濃度は化合物2を投与した場合の約3分の1に迄減少した。さらに、全脳、腎臓及び肝臓のいずれの臓器においても、化合物6を含む被験試料を経口投与した場合の方が化合物2を含む被験試料を経口投与した場合よりも短時間での移行が確認された。化合物2を含む被験試料を経口投与した場合、化合物6を含む被験試料を投与した場合よりも各臓器への移行量は少ないものの、投与24時間でも移行量は増加傾向を示した。この結果は、斯かる化合物を経口或いは経消化管投与した場合、対アニオンの違いが、生体内への吸収量、吸収速度に顕著な影響を及ぼすことを示している。さらに、この結果は、斯かる化合物を経口投与する場合、血液中のピーク時の化合物の濃度及びピークに達するまでの時間で比較すると、上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素は、そのアルキル基Rの炭素数が同一の場合、対アニオンが塩素アニオンの色素の方が、ヨウ素アニオンの色素に比べ、生体への吸収性及び吸収速度、すなわち、バイオアベイラビリティに優れていることを示している。また、腎臓や肝臓と比較すると量的な差異は認められたものの、脳内でも投与した化合物が検出されたので、上記一般式1で表され、そのアルキル基Rの炭素数が2乃至4で、対アニオンがヨウ素アニオン又は塩素アニオンの三核型ペンタメチン系シアニン色素は、いずれも、血液脳関門BBBを通過することができると推測される。<実験4:一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素における対アニオンの違いによる水性溶媒に対する溶解度の差>実験3において、上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素の対アニオンの違いにより、生体への吸収性に顕著な差が認められた。その原因として、対アニオンの違いによる消化管内での両化合物の溶解性の違いが予測されたので、消化管内の環境を考慮し、水性溶媒を用い、これらの色素の溶解度に差のあることを確認する試験をおこなった。すなわち、日本薬局方の溶解度試験法に準じ、実験1で用いたと同じ化合物2乃至4、実験3で用いたと同じ化合物6、及び、アルキル基Rが直鎖状でその炭素数が3であり、対アニオンが塩素アニオンの色素上記化学式7で表される色素;以下、化合物7という。、アルキル基Rが直鎖状でその炭素数が4であり、対アニオンが塩素アニオンの色素上記化学式8で表される色素;以下、化合物8という。を、各々、予め乳鉢を用い微粉化した。予め検討した各々の化合物の蒸留水に対する溶解性の試験に基づき、各々の化合物約2.5乃至20mgを精秤量し、15或いは50ml容の透明スピッツ管に入れ、各々の色素の溶解性に合わせ、蒸留水を少量ずつ添加し、ミキサーで5分間撹拌し、精製水を加えてから30分以内に不溶物沈殿が残存しているかどうかを目視により確認した。不溶物が認められた場合、さらに、蒸留水を少量加え、ミキサーで5分間撹拌し蒸留水を加えてから30分以内に不溶物沈殿が確認できるかどうかを目視により確認し、不溶物が確認できなくなるまでこの操作を繰り返すことにより、不溶物が認められなくなる蒸留水の最少添加量を決定した。試験に用いた各化合物質量を蒸留水の最少添加質量で除し、溶解度とした。結果を表4に示す。また、上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基Rが直鎖状でその炭素数が6の色素についても、対アニオンがヨウ素アニオンの色素化合物5及び塩素アニオンの色素以下、化合物9という。を用い同様の試験を行った。結果を表4に併せて示す。実験は各色素につき3回実施し、その平均値を求めた。表4の結果から明らかなように上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基Rの炭素数が2乃至4の色素化合物2乃至4の蒸留水への溶解性は、その対アニオンがヨウ素アニオンの色素よりも塩素アニオンの色素の方が、いずれの場合も高かった。なかでも、一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基Rが直鎖状でその炭素数が3の色素化合物3および7では、その対アニオンの違いによる水への溶解性の差が顕著であった。これに対し、一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基Rが直鎖状でその炭素数が6の色素では、その対アニオンが塩素アニオンの色素化合物9は、対アニオンがヨウ素アニオンの色素化合物5と同様に、水への溶解性は低く、対アニオンの差による溶解性の差異は認められなかった。この結果は、一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基Rの炭素数が2の色素の場合、その対アニオンがヨウ素アニオンよりも塩素アニオンの色素を用いた場合の方が、経口的に投与した場合の生体内への吸収性に優れているという実験3の結果とよく整合する。さらに、一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基Rの炭素数が3又は4の色素の場合、その対アニオンがヨウ素アニオンよりも塩素アニオンの色素を用いた場合の方が、経口的に投与した場合の生体内への吸収性に優れていると推定される。また、一般式1で表される色素のアルキル基Rの炭素数6以上の色素では、斯かる化合物を経口投与した場合、アルキル基Rの炭素数が2乃至4の色素の場合とは異なり、対アニオンの差によるバイオアベイラビリティの差は、それほど大きくないと推定される。<実験5:三核型ペンタメチン系シアニン色素の安全性>上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基Rの炭素数が2乃至4であり、その対アニオンがヨウ素アニオン又は塩素アニオンの6種の化合物につき、生体に投与した場合の安全性を確認する試験を以下のようにおこなった。1経口、単回投与試験<被験試料>実験4で用いたと同じ化合物2、化合物3、化合物4、化合物6、化合物7及び化合物8を、各々、1質量/容積のカルボキシメチルセルロース溶液に90mg/mlになるよう溶解乃至懸濁し、被験試料とした被験試料1乃至6。対照として1質量/容積のカルボキシメチルセルロース溶液を用いた。<評価方法>医薬品毒性試験ガイドラインに基づき、齧歯類を用いた試験の限界量とされる2,000mg/kg体重の1用量を設定した。CD1ICR系マウス日本チャールスリバー社販売、6週齢、雄35匹を無作為に、5匹ずつ7群に分けた。全てのマウスを、固形飼料オリエンタル酵母社販売、商品名NMFで6日間馴化飼育した。飲水は、給水瓶を用い、水道水を自由摂取とした。馴化飼育後1日絶食したマウスの体重を測定し、被験試料1乃至6のいずれかを、化合物の投与量が2,000mg/kg体重となるように各々1群5匹に、胃ゾンデを用い強制的に経口投与した略0.5ml/匹。残りの1群5匹には、1質量/容積のカルボキシメチルセルロース溶液対照を、胃ゾンデを用い強制的に経口投与した0.5ml/匹。さらに、CD1ICR系マウス日本チャールスリバー社販売、6週齢、雌35匹を用い、雄を用いた場合と同じ試験を実施した。<観察項目>被験試料投与後、毎日1回14日間、マウスの状態を肉眼観察した。投与直前、投与後1、3、8、6、8、10、13及び14日目に、体重を測定し、併せて、摂餌量、摂水量を測定した。投与14日目の観察、体重測定後、全個体をエーテル麻酔し、放血させた後、解剖し、肉眼観察により臓器の異常の有無を確認し、これら観察結果に基づき最小致死用量を求めた。結果を表5に示す。なお、試験結果に雌雄による差は認められなかったので雌雄の結果を併せて表5に示す。2皮下、28日間連続投与試験<被験試料>化合物2、化合物3、化合物4、化合物6、化合物7及び化合物8を、各々、DMSOシグマ社販売に5mg/mlの濃度で溶解した後、膜濾過Millipore社販売、商品名Millex-LGSLLG025SS、DMSO耐性膜使用した。各化合物溶液を、マウスに投与する直前に、略0.1ml/匹投与したとき50mg/kg体重となるように各々PBSで希釈し、被験試料とした被験試料1乃至6。<評価方法>CD1ICR系マウス日本チャールスリバー社販売、6週齢雄35匹を無作為に、5匹ずつ7群に分けた。全てのマウスを、固形飼料オリエンタル酵母社販売、商品名NMFで6日間馴化飼育した。飲水は、給水瓶を用い、水道水を自由摂取とした。馴化飼育後1日絶食したマウスの体重を測定し、被験試料1乃至6のいずれかを、化合物の投与量が50mg/kg体重となるように各々1群5匹に、注射器を用い皮下投与した。残りの1群5匹には、PBS対照を、皮下投与した。<観察項目>被験試料投与開始日から、毎日1回42日間、マウスの状態を肉眼観察した。投与直前、投与開始日から2乃至3日間隔で、体重を測定し、併せて、摂餌量、摂水量を測定した。投与開始日から42日目の観察、体重測定後、全個体をエーテル麻酔し、放血させた後、解剖し、肉眼観察により臓器の異常の有無を確認し、これら観察結果に基づき最小致死用量を求めた。結果を表5に示す。3腹腔内、270日間連続投与<被験試料>化合物2、化合物3、化合物4、化合物6、化合物7及び化合物8を、各々、DMSOシグマ社販売に5mg/mlの濃度で溶解した後、膜濾過Millipore社販売、商品名Millex-LGSLLG025SS、DMSO耐性膜使用した。各化合物溶液を、使用時に、マウスに略0.2ml/匹投与したとき被験試料の投与量が0.5mg/kg体重となるようにPBSで希釈し、被験試料とした被験試料1乃至6。<評価方法>CD1ICR系マウス日本チャールスリバー社販売、6週齢、雄35匹を無作為に、5匹ずつ7群に分けた。全てのマウスを、固形飼料オリエンタル酵母社販売、商品名NMFで6日間馴化飼育した。飲水は、給水瓶を用い、水道水を自由摂取とした。馴化飼育後1日絶食したマウスの体重を測定し、被験試料1乃至6のいずれかを、化合物の投与量が0.5mg/kg体重となるように各々1群5匹に、注射器を用いて腹腔内投与した。残りの1群5匹には、PBS対照を、注射器を用いて腹腔内投与した。<観察項目>被験試料投与開始日から、毎日1回270日間、マウスの状態を肉眼観察した。投与直前、投与開始日から2乃至3日間隔で、体重を測定し、併せて、摂餌量、摂水量を測定した。投与開始日から270日目の観察、体重測定後、全個体をエーテル麻酔し、放血させた後、解剖し、肉眼観察により臓器の異常の有無を確認し、これら観察結果に基づき最小致死用量を求めた。結果を表5に示す。上記一般式1で表される三核型ペンタメチン系シアニン色素のアルキル基Rの炭素数が2乃至4であり、その対アニオンがヨウ素アニオン又は塩素アニオンの6種の化合物は、試験に用いた投与量、投与経路、投与期間では、いずれの場合も死亡や異常が観察されたマウスは認められず、体重、摂餌量、摂水量も対照投与群と有意の差は認められなかった。また、経口、単回投与試験ではマウスの雌雄による差異は認められなかった。さらに、いずれの試験においても、目視による臓器の異常も認められなかったので、いずれの試験の場合も正確な最小致死容量を求めることはできなかった。この結果から、本発明の有効成分である三核型ペンタメチン系シアニン色素は、いずれも生体へ非経口乃至経口的に長期間連続投与しても安全性が高い化合物であると判断した。以下、実施例により本発明についてさらに詳しく説明するが、本発明は何ら実施例に限定されるものではない。<注射用の液剤>注射用精製水370gにパイロジェンフリーの含水結晶α,α-トレハロース株式会社林原製造50g、アスコルビン酸0.5g、炭酸水素ナトリウム1.25gを溶解しpHを7.2に調整した溶液と、注射用精製水177gに、ツイーン80日本油脂株式会社販売、商品名ポリソルベイト803gと、有効成分である化合物2乃至4及び化合物6乃至8いずれも株式会社林原生物化学研究所製造のいずれか1種を、各々120mg溶解した溶液とを混合し、濾過滅菌後、溶存する酸素の濃度が約0.1ppmになるまで無菌の窒素ガスをバブリングし、褐色アンプルに1mlずつ分注し、窒素気流下でアンプルを封止した。本品は、いずれもパイロジェンフリーであり、一酸化窒素生成調節剤として利用できる。また、本品は、一酸化窒素のバランス異常に起因する病理学上の血圧低下、臓器移植後の組織障害、移植拒絶反応、動脈硬化症、心筋炎、心筋症、糸球体腎炎をはじめとする腎炎、膵炎などの炎症性疾患、ウイルス感染,細胞障害性因子,炎症反応などによる血管内皮微小血管内皮を含むなどの組織損傷や細胞障害細胞死、動脈性高血圧症、鬱血性疾患、心臓疾患などの疾患や障害の予防、治療に用いることができる。さらに、本発明の一酸化窒素生成調節剤は、ヒト以外の動物にも適用することができる。<用時溶解型粉末剤>注射用精製水370gに注射用精製マルトース株式会社林原製造30g、アスコルビン酸0.5g、炭酸水素ナトリウム1gを溶解しpHを7.0に調整した溶液と、注射用精製水100gに、有効成分である化合物6乃至8いずれも株式会社林原生物化学研究所製造のいずれか1種を200mg溶解した溶液とを、各々混合して濾過滅菌後、褐色アンプルに10mlずつ分注し、常法により凍結乾燥後、窒素気流下でアンプルを封止した。本品は、いずれもパイロジェンフリーであり、用時に、アンプルに注射用精製水乃至生理食塩水2乃至10mlを加えて溶解し、点滴静注、皮下投与、腹腔内投与などの方法で用いることができる。本品は、注射投与用の一酸化窒素生成調節剤として利用できる。また、本品は、一酸化窒素のバランス異常に起因する病理学上の血圧低下、臓器移植後の組織障害、移植拒絶反応、動脈硬化症、心筋炎,心筋症,糸球体腎炎をはじめとする腎炎、膵炎などの炎症性疾患、ウイルス感染、細胞障害性因子、炎症反応などによる血管内皮微小血管内皮を含むなどの組織損傷や細胞障害細胞死、動脈性高血圧症、鬱血性疾患、心臓疾患などの疾患や障害の予防、治療に用いることができる。さらに、本発明の一酸化窒素生成調節剤は、ヒト以外の動物にも適用することができる。<用時溶解型粉末剤>実施例1と同様に調製したアンプル封入前の化合物2乃至4、及び、化合物6乃至8の溶液を、各々、濾過滅菌後、凍結乾燥し、粉砕して粉末化した。各々の粉末を、2つの収容部を有し、その一方を加圧すると2つの収容部間のシールが容易に開通する構造の遮光性プラスチック容器の一方の収容部に、化合物2乃至4及び化合物6乃至8の凍結乾燥粉末のいずれかが化合物として10mg/容器となるよう加えた後封止した。同一の容器の他方の収容部には、注射用の精製水を25ml/容器となるように分注後封止した。本品は用時に、精製水封入部を加圧し、粉末と精製水を混合することにより溶解し、静脈内投与、点滴静注、腹腔内投与などの方法で用いる。本品は、注射投与用の一酸化窒素生成調節剤として利用できる。また、本品は、一酸化窒素のバランス異常に起因する病理学上の血圧低下、臓器移植後の組織障害、移植拒絶反応、動脈硬化症、心筋炎,心筋症,糸球体腎炎をはじめとする腎炎、膵炎などの炎症性疾患、ウイルス感染、細胞障害性因子、炎症反応などによる血管内皮微小血管内皮を含むなどの組織損傷や細胞障害細胞死、動脈性高血圧症、鬱血性疾患、心臓疾患などの疾患や障害の予防、治療に用いることができる。さらに、本発明の一酸化窒素生成調節剤は、ヒト以外の動物にも適用することができる。<経口用剤>予め乳鉢を用い微粉化した化合物2乃至4及び化合物6乃至8いずれも株式会社林原生物化学研究所製造のいずれか1種4質量部に対し、炭酸水素ナトリウム4.25質量部及び含水結晶α,α-トレハロース株式会社林原製造1.5質量部、ステアリン酸マグネシウム0.25質量部を均質に混合し、常法により0.5gずつ打錠し錠剤を調製した。本品は、経口投与用の一酸化窒素生成調節剤として利用できる。また、本品は、一酸化窒素のバランス異常に起因する病理学上の血圧低下、臓器移植後の組織障害、移植拒絶反応、動脈硬化症、心筋炎、心筋症、糸球体腎炎をはじめとする腎炎、膵炎などの炎症性疾患、ウイルス感染、細胞障害性因子、炎症反応などによる血管内皮微小血管内皮を含むなどの組織損傷や細胞障害細胞死、動脈性高血圧症、鬱血性疾患、心臓疾患などの疾患や障害の予防、治療に用いることもできる。さらに、本発明の一酸化窒素生成調節剤は、ヒト以外の動物にも適用することができる。"