"構造式I:[式中、は、式中、はピリミジニル環への結合を示し、そしては構造式Iの-CH2-R2への結合を示し;X1、X2、X3およびX4の各々は、独立してNまたはCHであり、但し、X1、X2、X3およびX4のうちの2以下はNであるから選択されるヘテロアリールであり;RxおよびRyは、各々独立して、H、C3-10シクロアルキル、または-C1-C6アルキルであり;各R1は、独立して、-H、ハロ、OR、-C1-C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C3-10シクロアルキル、-CN、-NRaCORb、または-CONRaRbであり、該アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、ハロ、-C1-C6アルキル、-OR、-CN、および-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R2は、-CRd2tC1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-CRd2tOR、-CRd2tSR、-CRd2tCF3、-CRd2tC3-10シクロアルキル、-CRd2t-アリール、-CRd2t-ヘテロシクリルまたは-CRd2tヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、-C1-C6アルキル、-CF3、-CNまたは-ORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R3は、-CRd2t-アリール、-CRd2t-ヘテロアリール、-CRd2t-ヘテロシクリル、-CRd2tC3-10シクロアルキル、-CRd2tCN、-CRd2t-CONRaRb、-CRd2t-NRaCORb、-CRd2t-CSNRaRb、-CRd2t-COORa、-CRd2t-NRaCONRb、-CRd2t-NRaCOORa、-CRd2t-NRaRbまたは-ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R4は、-C1-C6アルキル、C3-10シクロアルキル、ハロまたはCF3であり;各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、-CRd2tCF3、SOpRc、-CRd2tC3-10シクロアルキル、または-C1-C6アルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;各R6は、独立して、ハロ、-C1-C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1-C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;各Rは、独立して、-H、-C1-C6アルキル、-CF3、またはアリールであり;RaおよびRbの各々は、独立して、-H、-C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-CH20-3-C3-10シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;RaおよびRbが-C1-C6アルキルであって、同一の窒素原子に結合している場合、RaおよびRbは、環化してC3-C6シクロアルキル環を形成してもよく;各Rcは、独立して、-C1-C6アルキル、-CF3またはアリールであり;各Rdは、独立して、H、ハロ、-CF3または-C1-C6アルキルであり;mは、1、2または3から選択される整数であり;pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そしてtは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]を有する化合物またはその医薬上許容される塩。構造式IA:[式中、は、式中、はピリミジニル環への結合を示し、そしては構造式Iの-CH2-R2への結合を示し;X1、X2、X3およびX4の各々は、独立して、NまたはCHであり、但し、X1、X2、X3およびX4のうちの2以下はNであるから選択されるヘテロアリールであり;各Rは、独立して、-H、-C1-C6アルキル、-CF3、またはアリールであり;RaおよびRbの各々は、独立して、-H、-C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-C3-10シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;RaおよびRbが-C1-C6アルキルであって、同一の窒素原子に結合している場合、RaおよびRbは、環化してC3-C6シクロアルキル環を形成してもよく;各Rcは、独立して、-C1-C6アルキル、-CF3、またはアリールであり;各Rdは、独立して、H、ハロ、-CF3または-C1-C6アルキルであり;各R1は、独立して、-H、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C3-10シクロアルキル、-CN、-NRaCORb、または-CONRaRbであり、該アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ハロ、-C1-C6アルキル、-OR、-CN、および-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R2は、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-CRd2tOR、-CRd2tSR、-CRd2tCF3、-CRd2tC3-10シクロアルキル、-CRd2tアリール、-CRd2t-ヘテロシクリルまたは-CRd2tヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、-C1-C6アルキル、-CF3、-CNおよび-ORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CN、-CONRaRb、-NRaCORb、-CSNRaRb、-COORa、-NRaCONRb、-NRaCOORa、-NRaRbまたは-ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R4は、-C1-C6アルキル、ハロまたはCF3であり;各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、SOpRc、または-C1-C6アルキルであり、該アルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;各R6は、独立して、ハロ、-C1-C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1-C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;mは、1、2または3から選択される整数であり;pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そしてtは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]を有する請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。構造式IA:[式中、は、式中、はピリミジニル環への結合を示し、そしては構造式Iの-CH2-R2への結合を示し;X1、X2、X3およびX4の各々は、独立して、NまたはCHであり、但し、X1、X2、X3およびX4のうちの2以下はNであるから選択されるヘテロアリールであるを有する請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。が、式中、はピリミジニル環への結合を示し、そしては構造式Iの-CH2-R2への結合を示し;X1、X2、X3およびX4は、独立して、NまたはCHから選択され、但し、X1、X2、X3およびX4のうちの1以下はNであるから選択されるヘテロアリールである、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。R3が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CN、-CONRaRb、-NRaCORb、-COORaまたは-ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、OR、CN、SOpRc、または-C1-C6アルキルから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく、該アルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよい、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。R4が-C1-C6アルキルである、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。構造式II:[式中、は、式中、はピリミジニル環への結合を示し、そしては構造式IIの-CH2-R2への結合を示し;X4はCHまたはNであるから選択されるヘテロアリールであり;各Rは、独立して、-H、-C1-C6アルキル、-CF3、またはアリールであり;各Raは、独立して、-Hまたは-C1-C6アルキルであり;各Rbは、独立して、-H、-C1-C6アルキルまたは-C3-10シクロアルキルであり、ここで、該アルキルおよびシクロアルキルは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;各Rcは、独立して、-C1-C6アルキル、-CF3またはアリールであり;各Rdは、独立して、H、ハロ、-CF3または-C1-C6アルキルであり;各R1は、独立して、-H、CN、ハロまたは-C1-C6アルキルであり、該アルキルは、ハロ、-C1-C6アルキルおよび-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R2は、-C1-C6アルキル、-CRd2tCF3、-CRd2t-C3-10シクロアルキル、または-CRd2tアリールであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロ、-C1-C6アルキルおよび-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CN、-CONRaRb、-NRaCORb、-COORa、または-ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、SOpRc、または-C1-C6アルキルであり、該アルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;各R6は、独立して、ハロ、-C1-C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1-C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;mは、1、2または3から選択される整数であり;pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そしてtは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]を有する請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。構造式III:[式中、X4は、CHまたはNであり;各Rは、独立して、-H、-C1-C6アルキル、-CF3、またはアリールであり;各Raは、独立して、-Hまたは-C1-C6アルキルであり;各Rbは、独立して、-H、-C1-C6アルキル、-C3-10シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;各Rcは、独立して、-C1-C6アルキル、-CF3、またはアリールであり;各Rdは、独立して、H、ハロ、-CF3または-C1-C6アルキルであり;各R1は、独立して、-H、OR、CN、ハロまたは-C1-C6アルキルであり、該アルキルは、ハロ、-C1-C6アルキル、および-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R2は、-CRd2tC1-C6アルキル、-CRd2tCF3、-CRd2t-C3-10シクロアルキル、または-CRd2tアリールであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロ、-C1-C6アルキルおよび-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CN、-CONRaRb、-NRaCORb、-COORa、または-ORaであり、該アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R4は、-CH3またはC3-10シクロアルキルであり;各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、SOpRc、または-C1-C6アルキルであり、該アルキルは、ハロ、-C3-10シクロアルキルまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;各R6は、独立して、ハロ、-C1-C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1-C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;mは、1、2または3から選択される整数であり;pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そしてtは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]を有する請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。である請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。である請求項9記載の化合物またはその医薬上許容される塩。である請求項9記載の化合物またはその医薬上許容される塩。有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程を含む、可溶性グラニル酸シクラーゼを活性化する方法。それを必要とする患者に治療上有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、患者における心血管疾患、内皮機能不全、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される1以上の症状を治療する方法。それを必要とする患者に、予防上有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、患者における心血管疾患、内皮機能不全、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、心不全、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される1以上の症状を予防する方法。それを必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、高血圧を治療する方法。それを必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、心不全を治療する方法。請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩に加えて1以上の医薬上活性な剤を含む請求項17記載の医薬組成物。1以上のさらなる活性な剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ-5阻害剤、血管拡張剤、カルシウムチャネルブロッカー、カリウムチャネルアクチベーター、利尿剤、交感神経遮断薬、ベータ-アドレナリン作動性遮断薬物、アルファアドレナリン作動性遮断薬物、中枢アルファアドレナリンアゴニスト、末梢血管拡張剤、脂質降下剤または代謝改変剤から選択される、請求項18記載の医薬組成物。心血管疾患、内皮機能不全、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全、肺緊張亢進、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変から選択される1以上の症状の治療または予防に有用な医薬の調製のための、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する化合物であり、疾患、例えば高血圧、心不全、肺高血圧、狭心症、糖尿病、心臓機能障害、血栓症またはアテローム性動脈硬化症のような心血管疾患の治療および予防用の貴重な医薬的に活性な化合物に関する。式I:の化合物は、環状グアノシン一リン酸cGMPの体内での生産を変調することができ、一般に、乱れたcGMPバランスに関連する疾患の治療および予防に適している。本発明は、さらに、式Iの化合物を調製する方法、前記疾患の治療および予防のための、およびこの目的で医薬を調製するためのそれらの使用、ならびに式Iの化合物を含む医薬製剤に関する。本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する式I:[式中、は、式中、はピリミジニル環への結合を示し、そしては構造式Iの-CH2-R2への結合を示し;X1、X2、X3およびX4の各々は、独立して、NまたはCHであり、但し、X1、X2、X3およびX4のうちの2以下はNであるから選択されるヘテロアリールであり;RxおよびRyは、独立して、H、C3-10シクロアルキル、または-C1-C6アルキルであり;各R1は、独立して、-H、ハロ、OR、-C1-C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C3-10シクロアルキル、-CN、-NRaCORb、または-CONRaRbであり、該アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルは、ハロ、-C1-C6アルキル、-OR、-CN、および-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R2は、-CRd2tC1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-CRd2tOR、-CRd2tSR、-CRd2tCF3、-CRd2tC3-10シクロアルキル、-CRd2t-アリール、-CRd2t-ヘテロシクリルまたは-CRd2tヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、-C1-C6アルキル、-CF3、-CNまたは-ORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R3は、-CRd2t-アリール、-CRd2t-ヘテロアリール、-CRd2t-ヘテロシクリル、-CRd2tC3-10シクロアルキル、-CRd2tCN、-CRd2t-CONRaRb、-CRd2t-NRaCORb、-CRd2t-CSNRaRb、-CRd2t-COORa、-CRd2t-NRaCONRb、-CRd2t-NRaCOORa、-CRd2t-NRaRbまたは-ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R4は、-C1-C6アルキル、C3-10シクロアルキル、ハロまたはCF3であり;各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、-CRd2tCF3、SOpRc、-CRd2tC3-10シクロアルキル、または-C1-C6アルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;各R6は、独立して、ハロ、-C1-C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1-C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;各Rは、独立して、-H、-C1-C6アルキル、-CF3、またはアリールであり;RaおよびRbの各々は、独立して、-H、-C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-CH20-3-C3-10シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;RaおよびRbが-C1-C6アルキルであって、同一の窒素原子に結合している場合、RaおよびRbは、環化してC3-C6シクロアルキル環を形成してもよく;各Rcは、独立して、-C1-C6アルキル、-CF3またはアリールであり;各Rdは、独立して、H、ハロ、-CF3または-C1-C6アルキルであり;mは、1、2または3から選択される整数であり;pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そしてtは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]の化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。さらなる実施形態において、本発明は構造式IA:[式中、は、式中、はピリミジニル環への結合を示し、そしては構造式Iの-CH2-R2への結合を示し;X1、X2、X3およびX4の各々は、独立して、NまたはCHであり、但し、X1、X2、X3およびX4のうちの2以下はNであるから選択されるヘテロアリールであり;各Rは、独立して、-H、-C1-C6アルキル、-CF3、またはアリールであり;RaおよびRbの各々は、独立して、-H、-C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または-C3-10シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;RaおよびRbが-C1-C6アルキルであって、同一の窒素原子に結合している場合、RaおよびRbは、環化してC3-C6シクロアルキル環を形成してもよく;各Rcは、独立して、-C1-C6アルキル、-CF3、またはアリールであり;各Rdは、独立して、H、ハロ、-CF3または-C1-C6アルキルであり;各R1は、独立して、-H、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C3-10シクロアルキル、-CN、-NRaCORb、または-CONRaRbであり、該アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ハロ、-C1-C6アルキル、-OR、-CN、および-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R2は、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-CRd2tOR、-CRd2tSR、-CRd2tCF3、-CRd2tC3-10シクロアルキル、-CRd2tアリール、-CRd2t-ヘテロシクリルまたは-CRd2tヘテロアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、-C1-C6アルキル、-CF3、-CNおよび-ORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CN、-CONRaRb、-NRaCORb、-CSNRaRb、-COORa、-NRaCONRb、-NRaCOORa、-NRaRbまたは-ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R4は、-C1-C6アルキル、ハロまたはCF3であり;各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、SOpRc、または-C1-C6アルキルであり、該アルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;各R6は、独立して、ハロ、-C1-C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1-C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;mは、1、2または3から選択される整数であり;pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そしてtは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]を有する式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。さらなる実施形態において、本発明は、構造式IA:[式中、は、式中、はピリミジニル環への結合を示し、そしては構造式Iの-CH2-R2への結合を示し;X1、X2、X3およびX4の各々は、独立して、NまたはCHであり、但し、X1、X2、X3およびX4のうちの2以下はNであるから選択されるヘテロアリールであり;そして、他のすべての置換基および変数は、式IAにおいて既に定義された通りである]を有する式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。式IおよびIAのもう1つの実施形態において、は、式中、はピリミジニル環への結合を示し、そしては構造式Iの-CH2-R2への結合を示し;X1、X2、X3およびX4は、独立して、NまたはCHから選択され、但し、X1、X2、X3およびX4のうちの1以下はNであるから選択されるヘテロアリールであり;そして、他のすべての変数は式IAにおいて既に定義された通りである。式IおよびIAの実施形態において、R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CN、-CONRaRb、-NRaCORb、-COORaまたは-ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、OR、CN、SOpRc、または-C1-C6アルキルから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく、該アルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;そして、他のすべての変数は、式Iにおいて既に定義された通りである。式IおよびIAの実施形態において、R4は-C1-C6アルキルであり;そして他のすべての変数は、式IAにおいて既に定義された通りである。さらなる実施形態において、本発明は、構造式II:[式中、は、式中、はピリミジニル環への結合を示し、そしては構造式IIの-CH2-R2への結合を示し;X4はCHまたはNであるから選択されるヘテロアリールであり;各Rは、独立して、-H、-C1-C6アルキル、-CF3またはアリールであり;各Raは、独立して、-Hまたは-C1-C6アルキルであり;各Rbは、独立して、-H、-C1-C6アルキルまたは-C3-10シクロアルキルであり、ここで、該アルキルおよびシクロアルキルは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;各Rcは、独立して、-C1-C6アルキル、-CF3、またはアリールであり;各Rdは、独立して、H、ハロ、-CF3または-C1-C6アルキルであり;各R1は、独立して、-H、CN、ハロまたは-C1-C6アルキルであり、該アルキルは、ハロ、-C1-C6アルキル、および-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R2は、-C1-C6アルキル、-CRd2tCF3、-CRd2t-C3-10シクロアルキル、または-CRd2tアリールであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロ、-C1-C6アルキルおよび-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CN、-CONRaRb、-NRaCORb、-COORa、または-ORaであり、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、SOpRc、または-C1-C6アルキルであり、該アルキルは、ハロまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;各R6は、独立して、ハロ、-C1-C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1-C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;mは、1、2または3から選択される整数であり;pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そしてtは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]を有する式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。さらなる実施形態において、本発明は、構造式III:[式中、X4は、CHまたはNであり;各Rは、独立して、-H、-C1-C6アルキル、-CF3、またはアリールであり;各Raは、独立して、-Hまたは-C1-C6アルキルであり;各Rbは、独立して、-H、-C1-C6アルキル、-C3-10シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは、R6から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;各Rcは、独立して、-C1-C6アルキル、-CF3、またはアリールであり;各Rdは、独立して、H、ハロ、-CF3または-C1-C6アルキルであり;各R1は、独立して、-H、OR、CN、ハロまたは-C1-C6アルキルであり、該アルキルは、ハロ、-C1-C6アルキル、および-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R2は、-CRd2tC1-C6アルキル、-CRd2tCF3、-CRd2t-C3-10シクロアルキル、または-CRd2tアリールであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロ、-C1-C6アルキルおよび-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CN、-CONRaRb、-NRaCORb、-COORa、または-ORaであり、該アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;R4は、-CH3またはC3-10シクロアルキルであり;各R5は、独立して、ハロ、OR、CN、SOpRc、または-C1-C6アルキルであり、該アルキルは、ハロ、-C3-10シクロアルキルまたはORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよく;各R6は、独立して、ハロ、-C1-C6アルキル、OR、CN、CF3、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C1-C6アルキルまたはCF3で置換されていてもよく;mは、1、2または3から選択される整数であり;pは、0、1または2から独立して選択される整数であり;そしてtは、0、1、2、3または4から独立して選択される整数である]を有する式Iの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。もう1つの実施形態において、本発明の化合物は:またはその医薬上許容される塩である。さらなる実施形態において、本発明の化合物は:またはその医薬上許容される塩である。さらなる実施形態において、本発明の化合物は:またはその医薬上許容される塩である。R1は環上のいずれかの利用可能な炭素原子に結合することができる。R1置換基の例は、説明目的で、以下を含む:1構造は、が、であり、mが1、2または3であって、R1がHである場合を表し;2構造は、が、であり、mが1であって、R1がClである場合の例である。注記する場合を除いて、本明細書中で用いるように、アルキルは、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。用語シクロアルキルは、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味する。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチル等を含む。一実施形態において、シクロアルキルはシクロプロピルである。アルキル基について共通して用いられる略語を明細書を通じて用いる。例えば、メチルは、MeまたはCH3または定義された末端基なしで延長された結合である記号、例えば、を含めた慣用的な略語によって表してもよく、エチルは、EtまたはCH2CH3によって表してもよく、プロピルはPrまたはCH2CH2CH3によって表してもよく、ブチルはBuまたはCH2CH2CH2CH3等によって表してもよい。C1-6アルキルまたは[C1-C6アルキルは、例えば、特定の数の炭素原子を有する、全ての異性体を含めた、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。C1-6アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにn-、イソ-、sec-およびt-ブチル、n-およびイソプロピル、エチルおよびメチルの全てを含む。C1-4アルキルは、n-、イソ-、sec-およびt-ブチル、n-およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。数字が特定されていない場合は、直鎖または分岐鎖のアルキル基には、1から10の炭素原子が意図されている。フレーズアルキル基が置換されていないか、または1から3のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキルとは、1以上の炭素原子に結合した0、1、2または3のフッ素原子を有するアルキル基をいう。基CF3は、例えば、同一の炭素原子に結合した3つのフッ素原子を有するメチル基である。アルケニルは、特に指示されない限り、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有し、そして、直鎖もしくは分岐鎖またはその組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、限定されるものではないが、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1-プロペニル、2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル等を含む。用語シクロアルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味する。用語アルキニルとは、2から10の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する、直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基をいう。3つまでの炭素-炭素三重結合が存在してもよい。かくして、C2-C6アルキニルは、2から6の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、3-メチルブチニル等を含む。アルキニル基の直鎖、分岐鎖または環状部分は三重結合を含有してもよく、置換されたアルキニル基が示される場合は、置換されていてもよい。アリールは、特に指示されない限り、6から12の炭素原子を含有する単環および二環の芳香族環を意味する。アリールの例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル等を含む。アリールは、アリール基に縮合した単環も含む。その例はテトラヒドロナフチル、インダニル等を含む。一実施形態においてアリールはフェニルである。ヘテロアリールは、特に指示されない限り、5から10の原子を有し、かつO、SおよびNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する単環または二環の芳香族環または環系を意味する。その例は、限定されるものではないが、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル-23H-オン、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル等を含む。ヘテロアリールは、非芳香族または部分的に芳香族である複素環に縮合した芳香族複素環基、およびシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環基も含む。ヘテロアリールのさらなる例は、限定されるものではないが、インダゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピラゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニルおよびイミダゾチアゾリルを含む。ヘテロアリールは、荷電形態のような基、例えばピリジニウムも含む。一実施形態において、ヘテロアリールは、イミダゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル-23H-オン、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチアゾリルである。ヘテロシクリルは、特に指示されない限り、N,SおよびOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5または6員の単環飽和環を意味し、ここで、結合点は炭素または窒素であってもよい。ヘテロシクリルの例は、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、2,3-ジヒドロフロ2,3-bピリジル、ベンゾオキサジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルなどを含む。該用語は、窒素原子を通じて結合した2-または4-ピリドンのような、芳香族でない部分的に不飽和の単環、またはN-置換-1H,3H-ピリミジン-2,4-ジオンN-置換ウラシルも含む。ヘテロシクリルは、荷電形態のような部位、例えばピペリジニウムを含む。一実施形態において、ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。ハロゲンまたはハロは、特に指示されない限り、フッ素フルオロ、塩素クロロ、臭素ブロモおよびヨウ素ヨードを含む。一実施形態において、ハロはフルオロ-Fまたはクロロ-Clである。明示的にそうでないことが述べられているのでなければ、命名された置換基による置換は、環中の任意の原子に対して許され例えば、アリール、ヘテロアリール環、または飽和複素環、但し、そのような環の置換は化学的に許容され、その結果安定な化合物が得られるものとする。安定な化合物は、調製し、かつ単離することができ、かつその構造および特性がそのままであるか、または本明細書中に記載された目的例えば、対象への治療的または予防的投与で化合物の使用を可能とするのに十分な時間実質的に変化せずとどまるようにすることができる化合物である。オキソとは、例えば、1カルボニル基であるC=O;2S=O、すなわちスルホキシド基;および3ピリジル-N-オキサイドのようなN-オキサイド基であるN=O、のような二重結合を介して分子に結合した酸素原子である官能基=Oを意味する。いずれかの変数例えば、R1、Ra等が本明細書中においていずれかの構成または式Iまたは他の上位概念的式において一回を超えて出現する場合、各出現についてのその定義は、他のあらゆる出現におけるその定義から独立している。また、置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せの結果、安定な化合物がもたらされる場合のみ許される。本開示を通じて用いられる標準的な命名法の下では、指名された側鎖の末端部分がまず記載され、続いて、結合点に向けて隣接する官能性が続く。例えば、C1-5アルキルカルボニルアミノC1-6アルキル置換基は、と同等である。本発明の化合物を選択するにおいて、当業者であれば、種々の置換基、すなわち、R1、R2等は、化学的構造の結合性および安定性のよく知られた原理と適合するように選択されるべきであることを認識するであろう。用語置換されたは、命名された置換基による多数の置換の程度を含むとみなされるべきである。多数の置換基部位が開示されまたは特許請求されている場合、置換された化合物は、1回または複数回、開示または特許請求された置換基部位の1以上によって独立して置換され得る。独立して置換されることによって、2以上の置換基は、同一または異なり得ることが意味される。構造式Iの化合物への言及は、限定されるものではないが、式IA、IIおよびIIIを含む式Iの範囲内に入る他の上位概念的構造式の化合物を含む。構造式Iの化合物は、1以上の不斉中心を含有してもよく、かくして、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオ異性体として起こり得る。本発明は、構造式Iの化合物のそのような全ての異性体形態を含める。構造式Iの化合物は、例えば、適当な溶媒、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはその混合物からの分別結晶化によって、または光学的に活性な固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、それらの個々のジオステレオ異性体に分離してもよい。絶対立体化学は、必要であれば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のX線結晶学によって決定してもよい。別法として、一般構造式Iの化合物のいずれかの立体異性体または異性体は、光学的に純粋な出発物質または既知の絶対立体配置の試薬を用いて立体特異的合成によって得ることができる。所望により、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、引き続いて分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的な方法により個々のジオステレオ異性体に分離するような、当該分野でよく知られた方法によって行うことができる。カップリング反応は、しばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法によって直接的に分離することもでき、その方法は当該分野でよく知られている。オレフィン性二重結合を含有する本明細書中に記載された式Iの化合物については、特に指示されない限り、EおよびZ幾何異性体の両方を含むことを意味する。本明細書中に記載された化合物のいくつかは、1以上の二重結合のシフトを伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在することができる。例えば、ケトンおよびそのエノール形態はケト-エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにその混合物は、本発明の式Iの化合物に含まれる。構造式Iの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富度を呈することができ、又は原子の1以上は、同一の原子番号を有するが天然で圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体で人工的に豊富化することができる。本発明は、構造式Iの化合物の全ての適当な同位体バリエーションを含める。例えば、水素Hの異なる同位体形態はプロチウム1HおよびジューテリウムDとも示される2Hを含む。プロチウムは、天然で見出される圧倒的な水素同位体である。ジューテリウムについての豊富化が、インビボ半減期の増大、または用量要件の低下のようなある種の治療的利点を提供することができ、または生体試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供することができる。構造式I内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた慣用的な技術または適切な同位体的に豊富化された試薬および/または中間体を用いて、本明細書中のスキームおよび実施例に記載されたのと同様なプロセスによって、過度の実験無くして調製することができる。本発明は、式Iの化合物の全ての立体異性体形態を含む。式Iの化合物に存在する不斉の中心は、いずれも相互に独立して、S立体配置またはR立体配置を有することができる。本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーおよび2以上の立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物を全ての比率で含む。かくして、エナンチオマーは、ラセミ体の形態の、および2つのエナンチオマーの全ての比率の混合物の形態の、左旋性および右旋性化学鏡像体双方としての、エナンチオマー的に純粋な形態の本発明の対象である。シス/トランス異性の場合には、本発明は、シス形態およびトランス形態の双方、ならびにこれらの形態の全ての比率での混合物を含む。個々の立体異性体の調製は、所望により、慣用的な方法による混合物の分離によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって、合成用の立体化学的に均一な出発物質の使用または立体選択的合成によって行うことができる。任意の誘導体化は、立体異性体の分離前に行うこともできる。立体異性体の混合物の分離は、式Iの化合物の段階において、または合成の間の中間体の段階において行うことができる。本明細書中で用いるように、構造式Iの化合物への言及は、医薬的に許容される塩、および、それらが遊離化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に対する前駆体として、または他の合成操作において用いられる場合には、医薬的に許容されない塩も含むことを意図することが理解されるであろう。本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で投与することができる。用語医薬上許容される塩とは、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製される塩をいう。用語医薬上許容される塩に含まれる塩基性化合物の塩とは、一般的に遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の非毒性塩をいう。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、限定されるものではないが、以下の:酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カンファー塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩エンボ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、セバチン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、吉草酸塩等を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部位を有する場合、その適当な医薬上許容される塩は、限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含めた無機塩基に由来する塩を含む。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミン、ジシクロヘキシルアミン、およびイオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。また、本発明の化合物に存在するカルボン酸-COOHまたはアルコール基の場合には、メチル、エチルまたはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、またはO-アセチル、O-ピバロイル、O-ベンゾイルおよびO-アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の医薬上許容されるエステルを使用することができる。持続放出またはプロドラッグ処方として用いるために溶解度または加水分解特徴を修飾するための当該分野で知られたエステルおよびアシル基が含まれる。限定されるものではないが、酢酸エチル溶媒和物、および特に構造式Iの化合物の水和物を含めた溶媒和物が同様に本発明に含まれる。式Iの化合物が分子中に酸性および塩基性基を同時に含有する場合、本発明は、言及された塩形態に加えて、内部塩またはベタイン双子イオンも含む。塩は、例えば、溶媒または分散剤中で有機または無機酸または塩基と合わせることによって、または他の塩からのアニオン交換またはカチオン交換によって、当業者に知られた慣用的な方法によって式Iの化合物から得ることができる。本発明は、低い生理学的適合性のため医薬での使用には直接的には適さないが、例えば、化学反応のためのまたは生理学的に許容される塩の調製のための中間体として用いることができる式Iの化合物の全ての塩を含む。用語生理学的に許容される塩および医薬上許容される塩は同一の意味を有することを意図し、本明細書中においては相互交換的に用いられる。適切には、以下の実施形態を構造式I、IA、IIおよび/またはIIIに適用してもよい。本明細書中において例を挙げて説明すると、は、縮合した環が2つの隣接する原子を共有するように、5または6員環に縮合した5員環を含む、8または9員二環ヘテロアリール環系を表す。特に、8または9員ヘテロアリールは、1以上のヘテロ原子N、OまたはSを含有してもよい第二の環に縮合した、2つの窒素を含有する5員環である第一の環よりなる。第一の環の2つの窒素は、十分に第一の環中に存在してもよく、または2つの窒素のうちの1つは第二の環との縮合点において共有されていてもよい。8または9員二環ヘテロアリールは、第一の環を介して、より具体的には、二環ヘテロアリール中の双方の環によって共有された2つの原子の各々に隣接する第一の環中の原子の各々を介して、ピリミジニル環および構造式I、IAまたはIIの-CH2-R2基に結合している。一実施形態において、は、である。もう1つの実施形態において、は、である。もう1つの実施形態において、は、である。本明細書中で用いるように、はピリミジニル環への結合を示し、そしては構造式I、IAまたはIIの-CH2-R2への結合を示す。一実施形態において、各R1は、独立して、H、ハロ、アリール、OR、CN、ヘテロアリール、-C1-C6アルキル、または-C3-10シクロアルキルであり、該アリール、ヘテロアリール、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、-C1-C6アルキル、-OR、オキソおよび-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよい。さらなる実施形態において、各R1は、独立して、H、ハロまたは-C1-C6アルキルであり、ここで、該-C1-C6アルキルは、ハロまたは-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよい。もう1つの実施形態において、各R1は、独立して、H、ハロ、CN、OCH3またはCH3である。一実施形態において、R2は-CRd2tC1-C6アルキル、-CRd2tCF3、-CRd2t-C3-10シクロアルキル、-CRd2tヘテロアリール、または-CRd2tCアリールであり、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールは、ハロ、-C1-C6アルキルおよび-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよい。もう1つの実施形態において、R2は、-C1-C6アルキル、-C3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または-COOアルキルであり、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、-C1-C6アルキル、-CF3、-CNおよび-ORから選択される1から3の置換基で置換されていてもよい。もう1つの実施形態において、R2は、-CRd2tC1-C6アルキル、または-CRd2tCF3であり、該アルキルは、ハロ、-C1-C6アルキルおよび-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよい。もう1つの実施形態において、R2は、-C1-C6アルキルまたは-アリールであり、該アルキルおよびアリールは、ハロ、-C1-C6アルキルおよび-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよい。もう1つの実施形態において、R2は、CH2CF2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CHF2、CH2CF3、またはCH2CHF2である。一実施形態において、R2は、CH2CF2CF3またはCH2CF3である。一実施形態において、R3は、アリール、ヘテロアリール、CN、-CONRaRb、-NRaCORb、-COORa、または-ORaであり、該アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R5から選択される1から3の置換基で置換されていてもよい。もう1つの実施形態において、R3は、-CONRaRb、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、-C1-C6アルキルおよび-CF3から選択される1から3の置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、R3は、ヘテロアリール、-CONRaRb、または-NRaCORbである。もう1つの実施形態において、R3は、ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロ-オキサジアゾリル、またはトリアゾリル、または-CONRaRbであり、ここで、RaおよびRbは、独立して、-H、-C1-C6アルキル、ヘテロアリール、または-CH20-3-C3-10シクロアルキルである。一実施形態において、R4は、C1-C6アルキルまたはC3-10シクロアルキルである。さらなる実施形態において、R4は、メチルである。一実施形態において、R4は、メチルまたはシクロプロピルである。一実施形態において、R5は、ハロ、-CRd2tCF3、-CRd2tC3-10シクロアルキル、または-C1-C6アルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキルは、ハロまたはORから独立して選択される1から3の置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、mは、1または2である。さらに詳しくは、mは、1であって、R1はH、ClまたはFである。一実施形態において、tは、0、1または2である。また、本発明は、以下に記載された式Iの化合物の調製方法に関し、そして本発明の化合物は、それによって得ることができる。本発明による式Iの化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼsGCの活性化を介してcGMP濃度の増加に効果があり、従って、それらは、低いまたは減少したcGMPレベルに関連する、またはそれにより引き起こされる、あるいはその治療または予防について本cGMPレベルの増加が望まれる障害の治療および予防のための有用な剤である。式Iの化合物によるsGCの活性化は、例えば、後に記載される活性化アッセイにおいて調べることができる。用語治療的に有効なまたは効果的な量および治療に効果的な量のような同様な記載は、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する医薬薬剤のその量を意味することを意図する。用語予防的に有効なまたは効果的な量および予防に効果的な量のような同様な記載は、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって、組織、系、動物またはヒトにおいて予防されることが求められる生物学的または医学的事象の発生の危険性を予防しまたは低下させる医薬のその量を意味することを意図する。例として、患者が受ける用量は、血圧の望まれる低下を達成するように選択することができ;患者が受ける用量は、目標とする血圧に達成するように経時的に量を決定してもよい。本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種類、年齢、体重、性別および医学的症状;治療するべき疾患の重症度;投与するのに選択される化合物の効力;投与の経路;および患者の腎臓および肝臓の機能を含めた種々の因子に従って選択される。これらの因子の考慮は、疾患の進行を予防し、対抗し、または阻止するのに必要な治療的に有効なまたは予防的に有効な用量を決定する目的で、十分に、通常の技量の臨床家の権限内にある。具体的な毎日の用量は、同時に、例えば、高血圧の治療のための治療的に有効な量、かつ例えば、心筋梗塞の予防のための予防的に有効な量の双方であり得ることが理解される。低いcGMPレベルに関連し、またはcGMPレベルの増加が望まれ、かつその治療および予防について式Iの化合物を用いるのが可能な、障害および病理学的疾患は、例えば、内皮機能不全、心臓拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心不全、肺動脈高血圧PAHを含む肺高血圧、安定なおよび不安定な狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心臓機能不全または肺緊張亢進のような心血管疾患、または例えば、勃起不全、気管支喘息、慢性腎臓機能不全および糖尿病である。式Iの化合物は、加えて、肝硬変の治療において、そして、制限される記憶効率または学習能力を改善するために用いることができる。式Iの化合物およびその医薬上許容される塩は、それ自体、もう1つの医薬との混合物で、または医薬製剤の形態で医薬として、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。用語患者には、医療疾患の予防または治療のために本発明の活性剤を用いる動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを含む。薬物の患者への投与は、自己投与、および他人による患者への投与の双方を含む。患者は現存する疾患または医学的症状の治療を必要とするまたはそれを望むものであってもよく、または該疾患または医学的症状の発生の危険性を予防し、または低下させるための予防的処置を必要とする、またはそれを望むものであってもよい。本明細書中で用いるように、現存する症状の治療または予防的処置を必要とする患者には、医学専門家による必要性の決定、ならびにそのような処置についての患者の希望の双方を含む。従って、本発明の主題は、式Iの化合物および医薬として用いられるその医薬上許容される塩、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化するための使用、乱されたcGMPバランスを正常化するためのそれらの使用、および特に、前記した症候群の治療および予防におけるそれらの使用、ならびにこれらの目的のための医薬を調製するためのそれらの使用でもある。治療的に有効な量は、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する薬物または医薬の量を意味することを意図する。予防的に有効な量は、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって、組織、系、動物またはヒトにおいて予防することが求められる生物学的または医学的事象の発生の危険性を予防し、または低下させるであろう医薬の量を意味することを意図する。具体的な毎日の用量は、同時に、例えば、高血圧の治療のための治療的に有効な量、及び例えば、心筋梗塞の予防のための予防的に有効な量の双方であり得ることが理解される。さらに、本発明の主題は、有効成分として、有効用量の少なくとも1つの式Iの化合物および/またはその医薬上許容される塩、および慣用的な医薬上許容される担体、すなわち、1以上の医薬的に許容される担体物質および/または添加剤を含む医薬製剤または医薬組成物である。かくして、本発明の主題は、例えば、医薬として用いるための化合物及びその薬学的に許容される塩、有効用量の該化合物および/またはその医薬上許容される塩、および慣用的な医薬上許容される担体を含む医薬製剤、及び前記した症候群の治療または予防における該化合物および/またはその医薬上許容される塩の使用、ならびにこれらの目的用の医薬を調製するためのそれらの使用である。本発明による医薬は、例えば、丸剤、錠剤、ラッカー処理錠剤、糖被覆錠剤、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液、シロップ、エマルジョンまたは懸濁液の形態で経口投与することができ、または例えば、坐薬の形態で直腸投与することができる。投与は、非経口、例えば、皮下、筋肉内または静脈内で注射または注入用の溶液の形態で行うこともできる。他の適当な投与形態は、例えば、軟膏、チンキ、スプレーまたは経皮治療システムの形態での経皮または局所投与、鼻スプレーまたはアエロゾル混合物での吸入投与、又は、例えば、マイクロカプセル、インプラントまたはロッドである。好ましい投与形態は、例えば、治療すべき病気およびその重症度に依存する。医薬製剤における式Iの活性化合物および/またはその医薬上許容される塩の量は、用量当たり、通常0.2から200mg、好ましくは1から200mgであるが、医薬製剤のタイプに依存し、より高くすることもできる。医薬製剤は、通常、0.5から90重量パーセントの式Iの化合物および/またはその医薬上許容される塩を含む。医薬製剤の調製はそれ自体公知の方法で行うことができる。この目的で、1以上の式Iの化合物および/またはその医薬上許容される塩を、1以上の固体または液体医薬担体物質および/または添加剤または補助物質と一緒に、望むならば、治療または予防作用を有する他の医薬上活性な化合物と組み合わせて、ヒトまたは動物医薬として用いることができる適当な投与形態または剤形とする。丸剤、錠剤、糖被覆錠剤およびハードゼラチンカプセルの生産のためには、例えば、ラクトース、澱粉、例えば、トウモロコシ澱粉、または澱粉誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を用いることが可能である。ソフトゼラチンカプセルおよび坐薬のための担体は、例えば、脂肪、ワックス、半固体および液体ポリオール、天然または硬化油等である。溶液、例えば、注射用の溶液、またはエマルジョンまたはシロップの調製のための適当な担体は、例えば、水、生理学的塩化ナトリウム溶液、エタノール、グリセロール、ポリオールのようなアルコール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油等である。また、式Iの化合物およびその医薬上許容される塩を凍結乾燥し、および得られた凍結乾燥物を、例えば、注射または注入用の製剤を調製するために用いることも可能である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドのための適当な担体は、例えば、グリコール酸および乳酸のコポリマーである。活性な化合物および担体以外に、医薬製剤は慣用的な添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、バインダー、滑沢剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、フレーバー、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝液物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果を達成するための剤、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤または抗酸化剤を含有することもできる。投与すべき式Iの活性化合物および/またはその医薬上許容される塩の用量は個々の場合に依存し、慣用的には個々の環境に適合させて、最適な効果を達成する。よって、それは、治療すべき障害の性質および重症度、および治療すべきヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の応答性、用いる化合物の作用の有効性および持続、療法が急性または慢性または予防的であるか、または式Iの化合物に加えて他の活性化合物を投与するか否かに依存する。一般に、所望の結果を得るために、ほぼ0.01から100mg/kg、好ましくは0.01から10mg/kg、特に、0.3から5mg/kg各場合、体重のkg当たりのmgの日用量がほぼ75kgの体重の成人への投与に適している。日用量は単一の用量で投与することができ、また特に、より大きな量が投与される場合には、いくつかの、例えば2、3または4の個々の用量に分割することができる。いくつかの場合において、個々の応答に依存して所与の日用量から上方にまたは下方に偏らせる必要があろう。単一の日用量が好ましい。式Iの化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。その特性のため、ヒト医薬および動物医薬における医薬上活性な化合物としての使用とは別に、それらは科学的ツールとしてまたは可溶性グアニル酸シクラーゼに対するそのような効果が意図されている生化学調査のための助剤として、また、診断目的で、例えば、細胞試料または組織試料のインビトロ診断において使用することもできる。式Iの化合物およびその塩は、さらに、既に先に述べたように、他の医薬上活性な化合物の調製のための中間体として使用することができる。1以上のさらなる薬理学的に活性な剤を式Iの化合物と組み合わせて投与してもよい。さらなる活性な剤または複数の剤は、投与の後に医薬上活性な形態に転換されるプロドラッグを含めるが、式Iの化合物とは異なる、身体中で活性となる医薬的に活性な剤または複数の剤を意味することが意図され、さらなる活性な剤の遊離酸、遊離塩基および医薬許容される塩を含む。一般に、限定されるものではないが、抗高血圧剤、脂質修飾化合物のような抗アテローム性動脈硬化症剤、抗糖尿病薬および/または抗肥満薬を含む任意の適切なさらなる活性な剤または活性な剤類を、単一の投与処方固定用量薬物組合せ中で式Iの化合物との任意の組合せで用いることができ、または活性な剤の同時または引き続いての投与を可能とする1以上の別々の投与製剤で患者に投与してもよい別々の活性な剤の共投与。使用することができるさらなる活性な剤の例は、限定されるものではないが、アンジオテンシン変換酵素阻害剤例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、シピラプリル、テモカプリル、またはトランドラプリル、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト例えば、ロサルタン、すなわち、COZAAR登録商標、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン、並びにHYZAAR登録商標のようなヒドロクロロチアジドと組み合わせて用いるこれらのいずれかの薬物;中性エンドペプチダーゼ阻害剤例えば、チオルファンおよびホスホルアミドン、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤例えば、ジ-およびトリ-ペプチドの尿素誘導体米国特許第5,116,835号参照、アミノ酸および誘導体米国特許第5,095,119号および第5,104,869号、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸鎖米国特許第5,114,937号、ジ-およびトリ-ペプチド誘導体米国特許第5,106,835号、ペプチジルアミノジオール米国特許第5,063,208号および第4,845,079号およびペプチジルベータ-アミノアシルアミノジオールカルバメート米国特許第5,089,471号;ならびに、以下の米国特許第5,071,837号;第5,064,965号;第5,063,207号;第5,036,054号;第5,036,053号;第5,034,512号および第4,894,437号に開示された種々の他のペプチドアナログ、およびジオールスルホンアミドおよびスルフィニル米国特許第5,098,294号、N-モルホリノ誘導体米国特許第5,055,466号、N-複素環アルコール米国特許第4,885,292号およびピロルイミダゾロン米国特許第5,075,451号を含めた小分子レニン阻害剤;またはペプスタチン誘導体米国特許第4,980,283号およびスタトン含有ペプチドのフルオロ-およびクロロ-誘導体米国特許第5,066,643号、エナルクレイン、RO42-5892、A65317、CP80794、ES1005、ES8891、SQ34017、アリスキレン2S,4S,5S,7S-N-2-カルバモイル-2-メチルプロピル-5-アミノ-4-ヒドロキシ-2,7-ジイソプロピル-8-[4-メトキシ-3-3-メトキシプロポキシ-フェニル]-オクタナミドヘミフマレートSPP600、SPP630およびSPP635、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ-5阻害剤例えば、シルデナフィル、タダルフィルおよびバルデナフィル、血管拡張剤、カルシウムチャネルブロッカー例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパルミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン、カリウムチャネルアクチベーター例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム、ロプラゾラム、利尿剤例えば、ヒドロクロロチアジド、交感神経遮断薬、ベータ-アドレナリン作動性遮断薬物例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、またはメトプロロール酒石酸、アルファアドレナリン作動性遮断薬物例えば、ドキサゾシン、プラゾシンまたはアルファメチルドパ、中枢アルファアドレナリン作動性アゴニスト、末梢血管拡張剤例えば、ヒドララジン;脂質降下剤、例えば、ラクトンプロドラッグ形態でありかつ投与後に阻害剤として機能する、ZOCOR登録商標およびMEVACOR登録商標として市販されるシンバスタチンおよびロバスタチンのようなHMG-CoAレダクターゼ阻害剤、およびアトルバスタチン特に、LIPITOR登録商標として販売されるカルシウム塩、ロスバスタチン特に、CRESTOR登録商標として販売されるカルシウム塩、プラバスタチン特に、PRAVACHOL登録商標として販売されるナトリウム塩、およびフルバスタチン特に、LESCOL登録商標として販売されるナトリウム塩のようなジヒドロキシ開環酸HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の医薬上許容される塩;エゼチミブZETIA登録商標のようなコレステロール吸収阻害剤、および前記したHMG-CoAレダクターゼ阻害剤のようないずれかの他の脂質降下剤、特にシンバスタチンVYTORIN登録商標またはアトルバスタチンカルシウムと組み合わせたエゼチミブ;即時放出または制御放出形態のナイアシン、および特にラロピプラントTREDAPTIVE登録商標のようなDPアンタゴニスト、および/またはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤と組み合わせたナイアシン;アシピモックスおよびアシフランのようなナイアシン受容体アゴニスト、ならびにナイアシン受容体部分アゴニスト;インスリン増感剤および関連化合物例えば、ムラグリタザール、グリピジド、メトフォルミン、ロシグリタゾンを含めた代謝改変剤、或いは、化学的に可能な場合は、前記活性剤の遊離酸、遊離塩基および医薬上許容される塩形態を含めた、前記病気の予防または治療に有用な他の薬物ニトロプルシドおよびジアゾキシドを含むとの組み合わせを含む。以下の実施例は、本発明をより十分に理解できるように提供する。特に指示されない限り、出発物質は商業的に入手可能である。それらは決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の1つの実施形態において、構造1を持つ化合物はスキーム1に描かれた順序によって調製することができる。環構造Zは、5または6員のアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を表す。90°Cから150°Cで、MeOH、n-BuOHまたはt-BuOHのようなアルコール溶媒、およびNaOMe、NaOEt、t-BuOK、K2CO3またはNaHCO3のような塩基中で、化合物2とアミノグアニジンヒドラゾン3とを反応し、ピリミジンヒドラゾン4を得る。反応は塩基の存在下で行うこともできる。加えて、反応は化合物2の対応するエチルまたはプロピルエステルに対して行うこともできる。化合物1は、室温から160°Cで、DMF、DMAまたはNMPのような溶媒中、ピリミジンヒドラゾン4をCuIおよびトランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミンまたはN,N’-ジメチルエチレンジアミンのようなリガンドで処理することによって調製される。反応はリガンドの不存在下で行うこともできる。インダゾールを形成するためのヒドラゾンの銅媒介環化は、Liu,R.etalSyntheticCommunications2008,322,249によって記載された条件を用いて行うこともできる。臭化物4に加えて、スキーム1に示された銅媒介環化は、対応する塩化物またはヨウ化物に対して行うこともできる。スキーム1化合物2の調製をスキーム2に概略する。THFまたはDMFのような溶媒中、LiHMDS、NaHMDS、NaHまたはLDAのような塩基を用いるエステル5の脱プロトン化、続いてヨウ化メチルでの処理によりエステル6を得る。エステル5および6は、対応するカルボン酸を、トリメチルシリルジアゾメタン、または触媒硫酸を含むメタノールで処理して調製することができる。エステル5および6は、Buchwald,S.L.etalOrganicLetters2009,118,1773によって;またはShen,H.C.etalOrganicLetters2006,87,1447によって記載されたように、エステルのアルファアリール化/ヘテロアリール化によって調製することができる。R3が5員環複素環である化合物5および6は、当業者に精通した方法を用いて調製することができる。例えば、R3が2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル基である化合物5は、クロロアセト酢酸メチルおよびアセトアミドの縮合によって調製することができる。R3が3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル基である化合物6は、Du,W.etalTetrahedronLetters2006,4725,4271によって記載された方法を用いてマロン酸ジメチルメチルから調製することができる。R3が5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル基である化合物6は、Hashmi,A.S.K.etalOrganicLetters2004,623,4391によって記載された手法を用いてマロン酸ジメチルメチルから調製することができる。もう1つの例において、R3が5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基である化合物6は、2-メチルシアノ酢酸メチルとヒドロキシルアミンおよび無水酢酸との反応によって調製することができる。化合物7は、還流温度にて、四塩化炭素のような溶媒中、化合物6をNBSおよびAIBNのような臭素化試薬で処理することによって調製される。別法として、化合物7は、Yang,D.etalJournalofOrganicChemistry2002,6721,7429によって記載されたように、室温で、アセトニトリル溶媒中、NBSと過塩素酸マグネシウムとの反応によって調製することができる。化合物7は、化合物6を水素化ナトリウムのような塩基で処理し、続いて、NBSで処理することによって調製することもできる。化合物2は、雰囲気温度から100°Cで、THFまたはDMFのような溶媒中、マロノニトリルと、水素化ナトリウム、t-BuOK、K2CO3またはDBUのような塩基との反応によって7から得られる。スキーム2に描かれた合成順序を用いて、化合物2の対応するエチルまたはプロピルエステルを調製することもできる。スキーム2アミノグアニジンヒドラゾン3の調製をスキーム3に概略する。カルボン酸9のNaHMDSのような塩基によるジアニオンの形成、続いて、エステル8での処理によりケトン10を得る。ケトン10は当業者が精通している多数の方法を用いて調製することができる。化合物3は、100°Cにおいて、メタノールのような溶媒中、ケトン10をアミノグアニジン塩酸塩および三フッ化ホウ素エーテレートで処理して調製される。スキーム3本発明の1つの実施形態において、構造17を持つ化合物はスキーム4に概略するように調製される。DMAのような溶媒中、100°Cにおいて、フルオロアルデヒド11をヒドラジンと反応させインダゾール12を得る。別法として、インダゾール12は、Ruchardt,C.etalSynthesis1972,7,375によって記載された手法を用いて2-メチルアニリンから調製することができる。雰囲気温度から100°Cで、DCMまたはアセトニトリルのような溶媒中、12をNISのようなヨウ素化試薬で処理し化合物13を得る。120°Cで、DMAのような溶媒中、Pd2dba3およびDPPFのような触媒の存在下、13をシアン化亜鉛と反応させ化合物14を得る。雰囲気温度から100°Cにおいて、DMF、DMAまたはアセトニトリルのような溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはK2CO3のような塩基を用いて14をハライドR2CH2Iでアルキル化し、化合物15を得る。ニトリル15からアミジン16への変換は、Garigipati,R.S.etalTtetrahedronLetters1990,3114,1969によって記載されたように、100°Cにて、トルエンのような非極性溶媒中、トリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムから調製されたアミノクロロメチルアルミニウムのような試薬を用いて達成することができる。反応は化合物15の対応するメチルエステルに対して行ってもよい。化合物16はスキーム1に記載されたように化合物17に変換することができる化合物3から4。スキーム4本発明の1つの実施形態において、構造20を持つ化合物はスキーム5に描かれた順序によって調製することができる。ニトリル18からアミジン19への変換は、スキーム4において化合物15から16への変換について記載された条件を用いて達成することができる。スキーム1化合物3から4に記載されたようなアミジン19と化合物2との反応により20を得る。スキーム5スキーム6はニトリル中間体18の調製を概略する。アミノメチル化合物21を、DCMのような溶媒中、カルボン酸9およびEDCのようなカップリング試薬およびDIEAまたはTEAのような有機塩基とカップリングし、アミド22を得ることができる。これは、還流条件下、DCEのような塩素化溶媒中、オキシ塩化リンによりイミダゾピリジン23へ変換することができる。24を得るための23のヨウ素化は、雰囲気温度または還流条件下、DCMまたはアセトニトリルのような溶媒中、NISで達成することができる。ニトリル18は、DMFのような極性溶媒中、PdPPh34またはPd2dba3のような適当な触媒、およびdppfのようなリガンドの存在下で、ヨウ化物24をシアン化亜鉛で処理することによって調製することができる。スキーム6アミノメチル化合物21は、当業者が精通している方法を用いて調製することができる。化合物21Aの調製のための1つの具体的な例をスキーム7に概略する。ピリダジン25は、Dostal,W.およびHeinisch,G.Heterocycles1986,793によって記載された化学を用いて2-シアノピリダジン27に変換することができる。ニトリル27の還元は、メタノールまたはエタノールのようなアルコール性溶媒および塩酸のような適切な酸中で、炭素上のパラジウムのような適切な触媒を用いて高圧水素化条件下で達成し、2-アミノメチルピリダジン塩酸塩21Aを得ることができる。スキーム7アミノメチル化合物21Bおよび21Cは、スキーム8に概略するように調製することができる。アセトアミドマロン酸ジエチルの2-クロロ-5-ニトロピリジンへの付加により化合物29を得る。29を、水素および炭素上のパラジウムで還元し、アミン30を得る。示された条件を用いて30をSandmeyer反応し、ハロクロロまたはフルオロピリジン31を得る。塩基で31をケン化し、続いて、塩酸で処理して、アミノメチル化合物21Bおよび21Cを得る。スキーム8本発明の化合物は、当業者が精通している方法を用いて調製することができる。そのような方法の1つは、化合物1、17および20中の環構造Zを、水素およびパラジウムまたは白金のような触媒を用いて、対応するテトラヒドロまたはジヒドロ化合物へ還元することである。この還元は、トリエチルシランのような還元剤およびTFAのような酸を用いて行うこともできる。ハロゲン置換基を有する化合物1、17および20は、スキーム4に記載されたように化合物13から14対応するシアニドへ、Buchwald,S.L.etalJournaloftheAmericanChemicalSociety2006,12833,10694によって記載されたようにヒドロキシルへ、またはArvela,R.K.etalSynlett2003,8,1145に記載されたようにもう1つのハロゲンへ変換することができる。化合物1、17および20上のハロゲン置換基は、Buchwald,S.L.etalJournaloftheAmericanChemicalSociety2007,12911,3358によって記載された条件を用いるSuzukiカップリングによってアリールまたはヘテロアリール置換基に変換することができる。R3がスキーム9において構造32として表されるエステルである化合物1、17および20は、スキーム2において化合物5および6について言及された方法を用いてR3の5員環複素環に変換することができる。この変換についてのさらなる方法はスキーム9にまとめられている。エステル32は、雰囲気温度から50°Cにて、メタノールのようなアルコール溶媒中での、アンモニア、ヒドラジン、またはメチルヒドラジンのようなアミンでの処理によってアミド33に変換することができる。N-アセチルイミダゾールでの33Bのアシル化によりアシルヒドラジン中間体が得られ、これを塩化チオニルでの処理によって34Aに、またはローソンLawesson試薬での処理によって34Bへ変換することができる。化合物35は、33Cをカルボニルジイミダゾールと反応させることによって調製される。スキーム9本発明の化合物は、R3置換基を有する炭素に不斉中心を保有し、RまたはSいずれかの立体配置であり得る。これらのエナンチオマー異性体は、当業者が精通している方法を用いて分離または分割することができる。例えば、本発明の化合物はキラルSFCクロマトグラフィーを用いて純粋な異性体に分割することができる。別法として、化合物2は、キラルSFCクロマトグラフィーのような方法を用いて分割することができる。スキーム1、4および5に記載されたようなエナンチオマー的に純粋な化合物2の使用により、エナンチオマー的に純粋な生成物1、17および20を得る。特に指示されない限り、本発明における例はエナンチオマー的に純粋な異性体RまたはSである。データはより活性な異性体について与える。スキーム2に記載された方法に加えて、エチルエステルとして描かれる化合物2はスキーム10に示されたように調製することもできる。THFのような溶媒中、アルキルまたは臭化アリールマグネシウムとジシアノプロペノエート36Aまたは36Bおよび塩化リチウムとの反応により化合物2を得る。シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアルキニルマグネシウムハライドもまたこの反応に適した試薬である。化合物36AR3はCO2Etであるは、Sentmanetal.J.Org.Chem.1982,47,4577によって記載された手法を用いて調製することができる。化合物36BR4はMeであるは、Hagiwareetal.Synthesis1974,9,669によって記載された手法を用いて調製することができる。スキーム10R1置換基は、出発物質例えば、スキーム4においては化合物11に存在しない場合、当業者が精通した方法を用いて後期中間体に取り込むことができる。例えば、化合物14R1はHであるは、臭素および硫酸との反応によって臭化物R1はBrであるに変換することができる。もう1つの方法はスキーム11に描かれている。75°Cで、酢酸溶媒中、化合物15AのmCPBAでの処理によりN-オキシドが得られ、これを、次いで、75°Cでオキシ塩化リンと反応させて化合物15Bを得る。化合物15Bは、スキーム4に記載された手法を用いて17Aに変換することができる。化合物17A中のクロロ置換基は、当業者が精通している方法を用いて種々の基に変換することができる。例えば、クロロ置換基は、スキーム11にまとめられた条件を用いてメトキシ、メチルおよびシアノ置換基に変換することができる化合物17B。スキーム11本発明の1つの実施形態において、構造42を持つ化合物はスキーム12に描かれたように調製することができる。ケトン37とヒドロキシルアミンとの反応によりオキシムが得られ、これを引き続き亜鉛で還元して、アミン化合物38を得る。ケトン化合物37は、当業者が精通している多数の方法を用いて調製することができる。化合物38の塩化メチルオキサリルでの処理により化合物39が得られる。化合物39の化合物40への環化は120°Cにおいてオキシ塩化リンで達成することができる。化合物40の化合物42への変換は、スキーム4で議論された方法を用いて達成される。スキーム12化合物41Aの調製をスキーム13に概略する。ジクロロメタン溶媒中、水酸化カリウムのような塩基および塩化ベンジルトリエチルアンモニウムのような相間移動触媒を用いる化合物43のアルキル化によりアミノニトリル化合物44を得る。雰囲気温度において、1,4-ジオキサンのような溶媒中、化合物44と化合物45とを反応し化合物46を得る。化合物45は、チオオキサム酸エチルをテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムでメチル化することによって調製することができる。化合物46の化合物40Aへの変換は、エタノールのようなアルコール溶媒中、160°Cにて1,1,3,3-テトラメトキシプロパンと共に加熱することによって達成される。次いで、スキーム13に描かれた3つの工程順序を用いて化合物40Aをアミジン41Aに変換する。スキーム13アルキルアミノピリミジン置換基を保有する化合物すなわち、化合物49は、スキーム14に概略するように調製することができる。1,2-ジクロロエタンのような溶媒中、65°Cで化合物47とtert-ブチルニトリルおよび臭化銅IIとを反応し、臭化物48を得る。次いで、これを上昇した温度50°Cから150°Cにてアミンと反応させて、化合物49を得る。スキーム14スキーム9におけるエステル32は、単にアミンと加熱することによってアルキルアミド33に変換することができる。アリールおよびヘテロアリールアミドは、化合物32を、アミドおよびLiClまたはAlMe3を含むi-PrMgCl、i-PrMgClのような試薬で処理することによって調製することができる。別法として、アミドはスキーム15に描かれたようにアシルヒドラジド33Bから調製することができる。33Bの亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸tert-ブチルのような亜硝酸アルキルでの処理によりアシルアジド50を得る。次いで、これを雰囲気温度にてアルキル、アリールまたはヘテロアリールアミンと反応させて、アミド33を得ることができる。別法として、アシルアジド50は上昇した温度でクルチウス転位を受けて、イソシアネートを得て、次いで、これをアミンと反応させて、尿素を得ることができ、またはtert-ブタノールのようなアルコールと反応させて、スキーム15に描かれたようにカルバメート51を得ることができる。次いで、カルバメート51をトリフルオロ酢酸のような酸で処理して、第一級アミンを得ることができ、次いで、これをカルボン酸とのカップリングまたは還元的アミノ化のような種々の反応に用いて、スキーム15に描かれたように、化合物52を得ることができる。スキーム15スキーム9におけるアミド33Aは、当業者が精通している方法を用いて多数の置換基に変換することができる。スキーム9に描かれた方法に加えて、化合物33Aは、オキシ塩化リンのような試薬で処理し、対応するニトリルに変換することができる。別法として、アミド33AをローソンLawesson試薬と反応させて、チオアミドを形成することができ、次いで、これを1,3-チアゾールのような多数の複素環に変換することができる。1,2,3-トリアゾールは、スキーム16に描かれたように、アルキン53およびアジドの銅触媒反応によって調製することができる。別法として、化合物56は、スキーム16に描かれたように、モノ置換ラクタム55のアルキル化によって調製することができる。スキーム16合成スキームおよび実施例を通じて、略語は、特に指示されない限り、以下の意味で用いられる。実施例以下の実施例は本発明をより十分に説明するために提供し、断じて範囲を限定するものと解釈されるべきではない。特に断りがない限り:1全ての操作は室温または雰囲気温度RT、すなわち、18から25°Cの範囲の温度で行われる;2反応は、一般に、不活性雰囲気、即ち窒素またはアルゴン下で、商業的に入手可能な無水溶媒を用いて行われる;3マイクロ波反応はBiotageInitiator商標またはCEMExplorer登録商標システムを用いて行った;4溶媒の蒸発は、50°Cまでの浴温度にて減圧下4.5から30mmHgで、ロータリーエバポレータ-を用いて行った;5反応のコースは、薄層クロマトグラフィーTLCおよび/またはタンデム高効率液体クロマトグラフィーHPLCにより追い、続いて本明細書中においてはLCMSという電子スプレー質量分析MSを行い、いずれの反応時間も説明のみのために与える;6全ての最終化合物の構造は以下の技術:MSまたはプロトン核磁気共鳴1HNMRスペクトロメトリーのうちの少なくとも1つによって確認し、そして純度は以下の技術:TLCまたはHPLCのうちの少なくとも1つによって確認した;71HNMRスペクトルは示された溶媒を用いて400、500または600MHzにおいてVarianUnityまたはVarianInova機器いずれかで記録し;示されている場合、NMRデータは主要診断プロトンのためのデルタ値の形態であり、残存溶媒ピークに対する100万当たりの部ppmで与え多重度および水素の数;信号形状で用いられる慣用的な略語は:s.シングレット;d.ダブレット見掛け;t.トリプレット見掛け;m.マルチプレット;br.ブロード;等である;8MSデータはHewlett-PackardAgilent1100HPLC機器とインターフェイスし、かつMassLynx/OpenLynxソフトウェアで操作される、WatersMicromass単位で記録し;電子スプレーイオン化は陽性ESまたは陰性イオンES-検出;およびダイオードアレイ検出で用いた;9分取用逆相HPLCによる化合物の精製は、水/アセトニトリル0.1THAグラジエント典型的には、5アセトニトリルから95アセトニトリルにて20mL/分で溶出するYMC-PackProC18カラム150×20mmi.d.を用いるGilsonシステムで、または水/アセトニトリル0.1THFグラジエントにて50mL/分で溶出するSunfirePrepC18OBD5μMカラム100×30mmi.d.を用いる島津システムで行った;10分取用薄層クロマトグラフィーPTLCによる化合物の精製は、Analtech;またはE.Merckから商業的に入手可能なシリカゲルで被覆された20×20cmガラスプレートで行った;11フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Kieselgel60、0.063-0.200mmSiO2を用いるガラスシリカゲルカラムで、またはBiotageHorizonおよびBiotageSP-1システムを用いるBiotageSiO2カートリッジシステム;またはCombiFlashRfシステムを用いるTeledyneIscoSiO2カートリッジで行った;12化学記号はそれらの通常の意味を有し、以下の略語も使用した:h時間、min分、v容量、w重量、b.p.沸点、m.p.融点、Lリットル、mLミリリットル、gグラム、mgミリグラム、molモル、mmolミリモル、eqまたはequiv当量、IC50最大可能阻害の50をもたらすモル濃度、EC50最大可能効力の50をもたらすモル濃度、uMマイクロモル、nMナノモル、caおよそ/約。中間体13,3-ジシアノ-2-メチル-2-フェニルプロパン酸メチル工程A:2-フェニルプロパン酸メチルトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン中2.0M、40mL、80ミリモルを、氷浴中、ラセミ2-フェニルプロピオン酸10.0g、66.6ミリモルの冷却したベンゼン100mLおよびメタノール20mL中の溶液に滴下した。滴下が完了した後、反応溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、示された生成物を得た。m/z=165.1MH。工程B:2-ブロモ-2-フェニルプロパン酸メチル工程Aからの中間体10.39g、66.6ミリモル、N-ブロモスクシンイミド14.22g、80ミリモルおよびAIBN0.547g、3.33ミリモルの四塩化炭素150mL溶液を加熱還流した。4時間後、反応溶液を室温まで冷却し、そして混合物を濾過した。濾液を濃縮し、そして、残渣をヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d;δ7.59-7.53m,2H;7.37-7.30m,3H;3.80s,3H;2.31s,3H。工程C:3,3-ジシアノ-2-メチル-2-フェニルプロパン酸メチルマロノニトリル4.29g、65ミリモルおよびカリウムt-ブトキシド7.29g、65ミリモルを、工程Bからの中間体15.8g、65ミリモルを含有するTHF100mL溶液に加えた。次いで、反応溶液を85°Cの油浴に4時間入れた。次いで、溶液を室温まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示されたラセミ生成物を得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d:δ7.44-7.42m,3H;7.38-7.36m,2H;4.50s,1H;3.80s,3H;2.00s,3H。ラセミ物質を、ChiralPakAD-H、250×30mmI.D.カラムおよびSFCCO2/メタノール溶出液を用いてBergerSHCII分取用機器で分割した。中間体23,3-ジシアノ-2-メチル-2-ピリジン-2-イルプロパン酸メチル工程A:2-ピリジン-2-イルプロパン酸メチル2-ピリジル酢酸メチル6.81mL、50ミリモルを、0°Cに冷却したLHMDSTHF中1.0M、50mLおよびTHF65mLに滴下した。30分後、ヨードメタン3.97g、63.5ミリモルを溶液に加えた。0°Cで1時間攪拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、示された生成物を得た。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.56d,J=4.9Hz,1H;7.66td,J=7.6,1.8Hz,1H;7.18dd,J=7.6,4.9Hz,1H;3.96q,J=7.2Hz,1H;3.69s,3H;1.56d,J=7.2Hz,3H。m/z=166.5MH。工程B:2-ブロモ-2-ピリジン-2-イルプロパン酸メチル過塩素酸マグネシウム0.46g、2.08ミリモルを、工程Aからの中間体1.04g、6.30ミリモルを含有するアセトニトリル18mL溶液に加えた。5分間攪拌後、N-ブロモスクシンイミド1.35g、7.55ミリモルを加え、反応溶液を一晩攪拌した。次いで、溶液をEtOAcおよび1NNaHCO3水溶液の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。1HNMR400MHz,CH3CN-d3:δ8.48d,J=4.8Hz,1H;7.85-7.76m,2H;7.32-7.26m,1H;3,72s,3H;2.24s,3H。m/z=244.4MH。工程C:3,3-ジシアノ-2-メチル-2-ピリジン-2-イルプロパン酸メチルマロノニトリル0.413g、6.24ミリモルのDMF7mL溶液を、0°Cまで冷却したNaH0.252g、6.30ミリモル、60のDMF9mL中の懸濁液に加えた。10分後、工程Bからの中間体1.438g、5.89ミリモルのDMF7mL溶液を加えた。次いで、反応溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、溶液をEtOAcおよび水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。1HNMR400MHz,CHCl3-d:δ8.59d,J=4.8Hz,1H;7.79td,J=7.7,1.8Hz,1H;7.50d,J=8.0Hz,1H;7.32dd,J=7.6,4.8Hz,1H;5.25s,1H;3,77s,3H;2.01s,3H。m/z=230.2MH。ChiralCelIA-H、250×30mmI.D.カラムおよびSFCCO2/メタノール/MeCN溶出液を用いるBergerSFCII分取用機器でラセミ物質を分割した。中間体33,3-ジシアノ-2-メチル-2-ピラジン-2-イルプロパン酸メチル工程A:2-ピラジン-2-イルプロパン酸tert-ブチルNaHMDSトルエン中1M、349mL、349ミリモルの溶液を、0°Cまで冷却したクロロピラジン20g、175ミリモルおよびプロピオン酸t-ブチル22.73g、175ミリモルを含有するトルエン200mL溶液に5分間にわたって加えた。溶液を0°Cにて2時間攪拌し、次いで、室温にて4時間攪拌した。次いで、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。m/z=209.3MH。工程B:2-ピラジン-2-イルプロパン酸メチルトリフルオロ酢酸30mLを、工程Aからの中間体30.1g、144ミリモルのDCM100mL溶液に加えた。室温で30分間攪拌後、溶媒を濃縮して18gの赤色油を得た。m/z=153.2MH。この油に50mLのMeOH、200mLのベンゼンおよびトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン中2.0M、60mL、120ミリモルを加えた。10分間攪拌後、反応をトリフルオロ酢酸でクエンチした。溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。m/z=167.1MH。工程C:2-ブロモ-2-ピラジン-2-イルプロパン酸メチル工程Bからの中間体18g、108ミリモル、N-ブロモスクシンイミド26.6g、150ミリモルおよびAIBN0.5gを含有する四塩化炭素150mL溶液を一晩加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。m/z=245.1MH工程D:3,3-ジシアノ-2-メチル-2-ピラジン-2-イルプロパン酸メチル水素化ナトリウム0.38g、9.4ミリモル、60のDMF15mL溶液を、0°Cにて、DMF3mL中のマロニトリル0.62g、9.4ミリモルに加えた。10分後、工程Cからの中間体2.1g、8.6ミリモルを加えた。室温で2時間攪拌後、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。1HNMRδppmCHCl3-d:8.851H,s、8.651H,d,J=2.6Hz、8.581H,s、5.121H,s、3.813H,s、2.093H,s。m/z=231.0MH。中間体43,3-ジシアノ-2-メチル-2-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルプロパン酸エチル工程A:3Z-3-アミノ-3-ヒドロキシイミノ-2-メチルプロパン酸エチル2-メチルシアノ酢酸エチル5g、39ミリモルおよびヒドロキシルアミン2.6g、39ミリモルを50mLのMeOHに溶解させた。溶液を50°Cにて一晩加熱した。次いで、溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、示された生成物を得た。1HNMRδppmDMSO-d6:9.051H,s、5.402H,s、4.062H,dd,J=12.8,7.0Hz、3.151H,m、1.243H,d,J=7.2Hz、1.183H,t,J=7.1Hz。m/z=161.1MH。工程B:2-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルプロパン酸エチル無水酢酸4.6mL、49ミリモルを、工程Aからの中間体2.6g、16.2ミリモルのピリジン50mL溶液に加えた。溶液を1時間加熱還流し、次いで、室温で一晩おいた。次いで、溶液を濃縮して、ピリジンのほとんどを除去した。濃縮された溶液をEtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。1HNMRδppmCHCl3-d:4.192H,dd,J=7.2,3.6Hz、3.941H,m,J=7.3Hz、2.583H,s、1.603H,t,J=7.3Hz、1.253H,t,J=7.1Hz。m/z=185.1MH。工程C:2-ブロモ-2-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルプロパン酸エチル工程Bからの中間体1.9g、10.3ミリモル、N-ブロモスクシンイミド3.56g、20ミリモルおよびAIBN0.1gを含有する四塩化炭素30mL溶液を4時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。m/z=263.0MH。工程D:3,3-ジシアノ-2-メチル-2-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルプロパン酸エチルDBU2.56mL、8.1ミリモルを、マロノニトリル1,12g、17ミリモルおよび工程Cからの中間体1.49g、5.66ミリモルの-78°CのTHF20mL溶液に滴下した。反応溶液を-78°Cにて15分間、次いで、室温にて1時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。1HNMRδppmCHCl3-d:4.791H,s、4.302H,dd,J=7.1,2.6Hz、2.643H,s、2.023H,s、1.31-1.253H,m。中間体53,3-ジシアノ-2-メチル-2-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパン酸メチル工程A:2-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパン酸メチルスクリューキャップ加圧容器にアセトアミドオキシム0.900g、12.2ミリモルおよびマロン酸ジメチルメチル3.55g、24.3ミリモルを加え、得られた混合物を140°Cにて4時間加熱した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物無色油を得た。1HNMRCDCl3,500MHzδ4.091H,q,J=7.4Hz、3.763H,s、2.413H,s、1.793H,d,J=7.4Hz。m/z=171MH。工程B:2-ブロモ-2-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパン酸メチル工程Aからの中間体0.765g、4.50ミリモル、NBS0.960g、5.39ミリモル、およびAIBN0.037g、0.225ミリモルを、20mLのCCl4中で、2時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物淡黄色油を得た。1HNMRCDCl3,500MHzδ3.893H,s、2.473H,s、2.393H,s。m/z=249MH。工程C:3,3-ジシアノ-2-メチル-2-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパン酸メチル0°Cで、10mLのDMF中、NaH0.525g、13.1ミリモル、60に、10mLのDMF中のマロノニトリル0.867g、13.1ミリモルを滴下した。室温で20分間攪拌した後、5mLのDMF中の工程Cからの中間体2.970g、111.92ミリモルを加えた。得られた混合物を3時間攪拌した。次いで、溶液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物無色油を得た。1HNMRCDCl3,500MHzδ4.831H,s、3.913H,s、2.483H,s、2.103H,s。中間体63,3-ジシアノ-2-メチル-2-5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イルプロパン酸メチル工程A:2-メチル-3-オキソ-3-プロパ-2-イン-1-イルアミノプロパン酸メチルスクリューキャップ加圧容器にプロパルギルアミン3.05g、55.4ミリモルおよびマロン酸ジメチルメチル8.10g、55.4ミリモルを加えた。混合物を90°Cにて一晩加熱した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物白色固体を得た。1HNMRCDCl3,500MHzδ6.821H,s、4.16-4.052H,m、3.813H,s、3.381H,q,J=7.3Hz、2.29-2.261H,m、1.513H,d,J=7.5Hz。工程B:2-5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イルプロパン酸メチル室温にて、20mLのCH3CN中の工程Aからの中間体1.46g、8.63ミリモルに、AuCl30.262g、0.863ミリモルの5mLのCH3CN中の溶液を加えた。得られた混合物を50°Cにて14時間攪拌し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物淡黄色油を得た。1HNMRCDCl3,50MHzδ6.781H,s、4.071H,q,J=7.4Hz、3.793H,s、2.373H,s、1.673H,d,J=7.5Hz。工程C:2-ブロモ-2-5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イルプロパン酸メチル工程Bからの中間体0.322g、1.903ミリモル、NBS0.373g、2.09ミリモル、およびAIBN0.016g、0.095ミリモルの15mLのCCl4中の混合物を1時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物および2-ブロモ-2-[4-ブロモメチル-1,3-オキサゾール-2-イル]プロパン酸メチル淡黄色油の7:1混合物を得た。該混合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。工程D:3,3-ジシアノ-2-メチル-2-5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イルプロパン酸メチル0°Cで、5mLのDMF中のNaH60、0.085g、2.1ミリモルに、3mLのDMF中のマロノニトリル0.141g、2.13ミリモルを滴下した。室温で15分間攪拌した後、5mLのDMF中の工程Cからの中間体を加えた。一晩攪拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。溶液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物淡黄色油を得た。1HNMRCDCl3,500MHzδ6.821H,s、4.861H,s、3.873H,s、2.383H,s、2.053H,s。中間体73,3-ジシアノ-2-メチル-2-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イルプロパン酸メチル工程A:2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル酢酸メチルアセトアミド1.312g、22.21ミリモルおよびクロロアセト酢酸メチルの20mLの1,4-ジオキサンおよび20mLのトルエン中の混合物を、120°Cにて4時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物淡黄色油を得た。1HNMRCDCl3,500HHzδ7.581H,s、3.783H,s、3.642H,s、2.513H,s。工程B:2-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イルプロパン酸メチル10mLのTHF中、工程Aからの中間体1.35g、8.71ミリモルおよびHMPA6.24g、34.8ミリモルに、-78°Cで、LDA溶液2.0M、5.22mL、10.5ミリモルを滴下した。混合物を-78°Cにて30分間攪拌し、そしてMeI1.48g、10.45ミリモルを滴下した。得られた混合物を室温までゆっくりと温めた。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物黄色油を得た。1HNMRCDCl3,500MHzδ7.481H,s、3.773H,s、3.761H,q,J=7.5Hz、2.493H,s、1.553H,d,J=7.5Hz。工程C:2-ブロモ-2-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イルプロパン酸メチル工程Bからの中間体2.336g、13.81ミリモル、NBS2.458g、13.81ミリモル、およびAIBN0.113g、0.690ミリモルの50mLのCCl4中の混合物を1時間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、示された化合物黄色油を得た。1HNMRCDCl3,500MHzδ7.721H,s、3.893H,s、2.503H,s、2.293H,s。工程B:3,3-ジシアノ-2-メチル-2-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イルプロパン酸メチル10mLのDMF中のNaH60、0.293g、7.32ミリモルに、室温で、5mLのDMF中のマロノニトリル0.483g、7.32ミリモルを滴下した。室温で15分間攪拌した後、10mLのDMF中の工程Cからの中間体1.82g、7.32ミリモルを加えた。得られた混合物を2時間攪拌し、次いで、水でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物淡黄色油を得た。1HNMRCDCl3,500MHzδ7.661H,s、4.881H,s、3.873H,s、2.493H,s、1.923H,s。m/z=234MH。中間体1から7において記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表1の以下の化合物を製造した。表1中間体25エチル2-ジシアノメチル-2-メチルブタ-3-イノエートTHF1mL中の無水LiCl25.8mg、0.609ミリモルを含有するフラスコに、臭化エチニルマグネシウム1.3mL、0.640ミリモル、THF中0.5Mの溶液を加えた。反応を室温で25分間攪拌した。次いで、得られた溶液を、-10から-20°Cまでに冷却されたエチル3,3-ジシアノ-2-メチルプロパ-2-エノエート0.609mL、0.609ミリモル、ベンゼン中1M溶液のTHF22.5mL溶液に滴下した。エチル3,3-ジシアノ-2-メチルプロパ-2-エノエートは、Hagiwareetal.Synthesis1974,9,669によって記載された手法に従って調製した。反応を冷却浴中で10分間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、そして、真空中で濃縮した。ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表記生成物を純粋な油として得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d:δ4.34q,J=7.17Hz,2H;4.31s,1H;2.66s,1H;1.80s,3H;1.35t,J=7.14Hz,3H。中間体263,3-ジシアノ-2-メチル-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパン酸エチル塩化イソプロピルマグネシウムLiCl錯体1627μL、2.115ミリモル、THF中1.3Mを、-30°Cまで冷却した4-ヨードピラゾール400mg、1.923ミリモルのTHF溶液に加えた。温度を-20と-30°Cの間に維持して、反応をほぼ2時間攪拌した。2時間後、エチル3,3-ジシアノ-2-メチルプロパ-2エノエート1442μL、1.442ミリモル、ベンゼン中1M溶液を迅速に加え、反応を室温まで温め、5分間攪拌した。次いで、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcの間に抽出した。有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、そして、真空中で濃縮した。ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表記生成物を純粋な油として得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d:δ7.44s,1H;7.42s,1H;4.44s,1H;4.28-4.19m,2H;3.86s,3H;1.84s,3H;1.25t,J=7.12Hz,3H。中間体27シクロプロピルジシアノメチルプロパン二酸ジエチルジシアノメチリデンプロパン二酸ジエチル4.50mL、4.50ミリモル、ベンゼン中1M溶液のTHF45.0mL溶液を0°Cまで冷却し、そして、臭化シクロプロピルマグネシウム9.00mL、4.50ミリモルおよび塩化リチウム0.191g、4.50ミリモルを加えた。ジシアノメチリデンプロパン二酸ジエチルは、Sentmanetal.J.Org.Chem.1982,47,4577による手法と同様に調製した。反応を0°Cにて2時間攪拌し、次いで、さらに2時間攪拌しつつ室温まで温めた。反応をEtOAcで希釈し、そして、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。層を分離し、そして、有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、そして、真空中で濃縮した。ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、示された生成物を純粋な油として得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d:δ4.41s,1H;4.38-4.26m,4H;1.52-1.45m,1H;1.33t,J=7.14Hz,6H;0.86-0.79m,2H;0.71-0.66m,2H。中間体27において記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表1A中の以下の化合物を製造した。表1A実施例14-アミノ-2-[5-クロロ-3-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-インダゾール-1-イル]-5-メチル-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:1-2-ブロモ-5-クロロフェニル-4,4,4-トリフルオロブタン-1-オンナトリウムビストリメチルシリルアミド1.0M、194mL、194ミリモルのTHF溶液を、2-ブロモ-5-クロロ安息香酸メチル16.10g、64.5ミリモルおよび4,4,4-トリフルオロ酪酸9.17g、64.5ミリモルを含有する-78°CのTHF400mL溶液に滴下した。-78°Cで15分間攪拌した後、溶液を0°Cまで温め、そして、さらに2時間攪拌した。反応を過剰の1NHCl約400mLでクエンチし、室温にて一晩攪拌した。溶液を濃縮して、THFの大部分を除去した。次いで、溶液をEtOAcで希釈し、そして、1NNaHCO32回および食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物固体を得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ7.58d,J=8.4Hz,1H;7.41d,J=2.5Hz,1H;7.33dd,J=8.5,2.5Hz,1H;3.22t,J=7.8Hz,2H;2.68-2.56m,2H。工程B:2E-2-[1-2-ブロモ-5-クロロフェニル-4,4,4-トリフルオロブチリデン]ヒドラジンカルボキシイミダミドスクリューキャップ加圧容器に、工程Aからの中間体3.22g、10.2ミリモル、アミノグアニジン塩酸塩1.69g、15.3ミリモル、メタノール25mLおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート2.6mL、20.4ミリモルを加えた。反応溶液を100°Cにて70分間加熱した。溶液を濃縮し、そして、残渣をEtOAcおよび1NNaOH水溶液の間に分配した。有機層を、1NNaOH水溶液で2回、および食塩水1×で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、示された化合物をE,Zヒドラゾン異性体の混合物として得た。1HNMR400MHz,CD3CN;δ7.54d,J=8.4Hz,1H;7.24-7.17m,1H;7.10d,J=2.6Hz,1H;2.68-2.51m,4H。m/z=371MH。工程C:4-アミノ-2-{2E-2-[1-2-ブロモ-5-クロロフェニル-4.4,4-トリフルオロブチリデン]ヒドラジニル}-5-メチル-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程Bからの中間体50mg、0.135ミリモル、ラセミ中間体161.4ミリモル、0.269ミリモル、および炭酸水素ナトリウム11.3mg、0.135ミリモルのメタノール4mL溶液を、マイクロ波中で135°Cにて40分間加熱した。溶液を濃縮し、そして、残渣をEtOAcおよび水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して示された化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。m/z=567.2MH。工程D:4-アミノ-2-[5-クロロ-3-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-インダゾール-1-イル]-5-メチル-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程Cからの粗中間体77mg、0.135ミリモル、ヨウ化銅I25.7mg、0.135ミリモル、およびN,N’-ジメチルエチレンジアミン14.3mg、0.162ミリモルのDMF3mL溶液を、雰囲気温度にて1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして、10NH4OH水溶液2×、水3×および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。水/アセトニトリル0.1TFAを含むグラジエントを用いる逆相HPLCによって残渣を精製した。単離された物質を、EtOAcに懸濁させ、飽和NaHCO3水溶液2×および食塩水で洗浄することによって遊離塩基に変換した。溶液を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物をラセミ混合物として得た。7EtOH/ヘプタンを溶出液として用いるChiralPakIBカラムでエナンチオマーを分離し、示された化合物を得た。より速く溶出するエナンチオマーについてデータを掲げる。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δppm11.231H,s、8.861H,d,J=9.1Hz、8.071H,d,J=2.1Hz、7.521H,dd,J=9.0,2.1Hz、7.37-7.255H,m、6.752H,s、3.30-3.202H,m、2.88-2.762H,m、1.793H,s。m/z=487.1MH。実施例24-アミノ-2-[5-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-1-イル]-5-メチル-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタン酸ペンタフルオロペンタノール1M、1.0g、5.61ミリモルの水溶液に硫酸水素テトラエチルアンモニウム10.21mg、0.045ミリモルを加えた。溶液を70°Cまで加熱し、過マンガン酸ナトリウム一水和物1.5M、1.257g、7.86ミリモルの水溶液を20分間にわたって加えた。反応を70°Cにてさらに4時間攪拌した。反応混合物をCelite商標珪藻土を通して濾過した。フィルターケーキを熱水10mLで洗浄した。水溶液を濃硫酸200uLでpH=1に酸性化し、メチルtert-ブチルエーテル3×10mLで抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。1HNMR500MHz,CH3CN-d3:δ2.59t,J=7.5Hz,2H;2.49-2.39m,3H工程B:1-2-ブロモ-5-クロロフェニル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタン-1-オンナトリウムビストリメチルシリルアミド1.0M、10mL、10ミリモルのTHF溶液を、2-ブロモ-5-クロロ安息香酸メチル0.836g、3.35ミリモルおよび3,3,4,4,4-ペンタフルオロペンタン酸0.644g、3.35ミリモル、工程Aからの中間体を含有する-78°CのTHF20mL溶液に滴下した。-78°Cで15分間攪拌した後、溶液を0°Cまで温め、そしてさらに2時間攪拌した。反応を過剰の1NHCl約20mLでクエンチし、そして室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮して、THFの大部分を除去した。溶液をEtOAcで希釈し、そして1NNaHCO32回および食塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物液体を得た。1HNMR500MHz,CH3CN-d3:δ7.64d,J=8.6Hz,1H;7.56d,J=2.6Hz,1H;7.40dd,J=8.5,2.7Hz,1H;3.23t,J=7.3Hz,2H;2.61-2.50m,2H。m/z=365.1MH。工程C:2E-2-[1-2-ブロモ-5-クロロフェニル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチリデン]ヒドラジンカルボキシイミダミドスクリューキャップ加圧容器に工程Bからの中間体0.450g、1.2ミリモル、アミノグアニジン塩酸塩0.456g、6.2ミリモル、メタノール20mLおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート0.94mL、7.4ミリモルを加えた。反応溶液を100°Cで3時間加熱した。溶液を濃縮し、そして、残渣をEtOAcおよび1NNaOH水溶液の間に分配した。有機層を1NNaOH水溶液で2回、および食塩水1×で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、示された化合物をE,Zヒラゾン異性体の混合物として得た。1HNMR500MHz,CH3OH-d4:δ7.60d,J=8.6Hz,1H;7.26-7.23m,1H;7.18d,J=2.5Hz,1H;2.74s,2H;2.56s,2H。m/z=421.2MH。工程D:4-アミノ-2-{2E-2-[1-2-ブロモ-5-クロロフェニル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチリデン]ヒドラジニル}-5-メチル-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程Cからの中間体50mg、0.12ミリモル、中間体154mg、0.24ミリモル、より遅く溶出するエナンチオマーおよびNaHCO310mg、0.12ミリモルのメタノール2mL溶液を、マイクロ波中135°Cで40分間加熱した。メタノールを濃縮し、そして残渣をEtOAc中に溶解した。溶液を水2×、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、示された化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。m/z=617.2MH。工程E:4-アミノ-2-[5-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-1-イル]-5-メチル-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程Dからの粗中間体73mg、0.12ミリモル、ヨウ化銅I23mg、0.12ミリモルおよびN,N’-ジメチルアミノシクロヘキサン17mg、0.12ミリモルのDMF2mL溶液を、室温にて30分間攪拌した。DMF反応混合物を濾過し、そして水/アセトニトリル0.1TFAを含むグラジエントを用いる逆相HPLCによって精製し、示された化合物を得た。1HNMR500MHz,CH3CN-d3:δ9.17s,1H;8.83-8.78m,1H;7.84d,J=3.7Hz,1H;7.54-7.49m,1H;7.38-7.28m,5H;5.38s,2H;3.31-3.26m,2H;2.73-2.66m,2H;1.82s,3H。m/z=537.2MH。実施例34-アミノ-2-[5-クロロ-3-2,3,6-トリフルオロベンジル-1H-インダゾール-1-イル]-5-メチル-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:1-2-ブロモ-5-クロロフェニル-2-2,3,6-トリフルオロフェニルエタノン2,3,6-トリフルオロフェニル酢酸5g、26.3ミリモルおよび2-ブロモ-5-クロロ安息香酸メチルの-78°Cまで冷却された無水THF53mL中の溶液に、NaHMDS110mL、65.7ミリモル、0.6Mをゆっくりと加えた。次いで、反応を0°Cまで温めた。30分間攪拌した後、反応を1NHCl100mLを加えることによってクエンチした。得られた混合物を室温で1時間激しく攪拌した。反応混合物を濃縮して、過剰な有機溶媒を除去した。溶液をEtOAcで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液2×、水および食塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、示された生成物を得た。1HNMR400MHz,CD3CN:δ7.66-7.61m,2H;7.40dd,J=8.6,2.6Hz,1H;7.25m,1H;6.98m、1H;4.34s,2H。工程B:2Z-2-[1-2-ブロモ-5-クロロフェニル-2-2,3,6-トリフルオロフェニルエチリデン]ヒドラジンカルボキシイミダミドスクリューキャップ加圧容器に工程Aからの中間体800mg、2.20ミリモル、アミノグアニジン塩酸塩280mg、2.53ミリモル、メタノール20mLおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート0.63mL、4.95ミリモルを加えた。100°Cで1時間攪拌した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート1mLおよびアミノグアニジン塩酸塩200mgを加え、反応溶液を100°Cで3時間加熱した。溶液を濃縮し、そして残渣をEtOAcおよび1NNaOH水溶液の間に分配した。有機層を1NNaOH水溶液2×、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、溶液を濾過し、そして濃縮して、示された生成物を得た。m/z=419MH。工程C:4-アミノ-2-{2Z-2-[1-2-ブロモ-5-クロロフェニル-2-2,3,6-トリフルオロフェニルエチリデン]ヒドラジニル}-5-メチル-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程Bからの中間体100mg、0.24ミリモル、中間体1109mg、0.48ミリモル、より遅く溶出するエナンチオマー、および炭酸水素ナトリウム20mg、0.24ミリモルのメタノール5mL溶液を、マイクロ波中、135°Cで40分間加熱した。溶液を濃縮し、そして、残渣をEtOAcおよび水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、示された化合物が得られ、これを次の工程でさらに精製することなく用いた。m/z=615.1MH。工程D:4-アミノ-2-[5-クロロ-3-2,3,6-トリフルオロベンジル-1H-インダゾール-1-イル]-5-メチル-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程Cからの粗中間体約0.24ミリモル、ヨウ化銅I45.3mg、0.24ミリモルおよびN,N’-ジメチルエチレンジアミン25.2mg、0.29ミリモルのDMF5mL溶液を雰囲気温度にて1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、10NH4OH水溶液2×、水2×、0.5NHCl1×および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、溶出液として5MeOH/CHCl3を用いる分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した。単離した物質を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって再度精製し、示された化合物を得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δppm11.191H,s、8.861H,d,J=9.0Hz、7.931H,d,J=2.0Hz、7.55-7.432H,m、7.34-7.245H,m、7.201H,t,J=9.7Hz、6.742H,s、4.462H,s、1.773H,s。m/z=535.4MH。実施例44-アミノ-2-[5-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-1-イル]-5-メチル-5-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-5,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン示された化合物は、実施例2に記載された手法を用いて実施例2における工程Cからの中間体および中間体5から調製した。ラセミ化合物を、OJカラムを用いるキラルSFCクロマトグラフィーによって分割した。データはより活性な異性体より遅く溶出する化合物について掲げる。1HNMRDMSO-d6,500MHzδ11.681H,s、8.831H,d,J=9.0Hz、8.111H,d,J=2.0Hz、7.551H,dd,J=9.0,2.0Hz、7.152H,s、3.32-3.292H,m、2.84-2.722H,m、2.333H,s、1.883H,s。m/z=543MH。実施例1から4に記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表2および表3中の以下の化合物を製造した。表2表3実施例584-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:6-クロロ-1H-インダゾール室温にて、無水酢酸10.0mL、106ミリモルを、5-クロロ-2-メチルアニリン5.0g、35.3ミリモルおよび酢酸カリウム3.8g、38.7ミリモルを含有するベンゼン溶液110mLに滴下した。10分後、濃厚な白色懸濁液を形成した反応混合物を80°Cまで加熱した。亜硝酸tert-ブチル6.99mL、90、53.0ミリモルを20分間にわたって加えた。反応混合物を一晩80°Cに保った。次いで、反応を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、そして、10分間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣にMeOH175mL、THF30mL、水60mLおよび水酸化リチウム一水和物8g、195ミリモルを加えた。次いで、溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、そして、残渣をEtOAcおよび0.5MNaOH水溶液の間に分配した。水性層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、示された生成物を得た。該物質をさらに精製することなく工程Bで用いた。1HNMR400MHz,CH3CN-d3:δ11.20broads,1H;8.01s,1H;7.75-7.70m,1H;7.60s,1H;7.13dd,J=8.6,1.7Hz,1H。m/z=153.0MH。工程A別法:6-クロロ-1H-インダゾール4-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド50g、315ミリモルおよびヒドラジン一水和物230mL、4730ミリモルを含有するDMA250mL溶液を、室温で30分間攪拌した。次いで溶液を100°Cで17時間攪拌した。濃厚な白色スラリーであった反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、示された生成物を得た。工程B:6-クロロ-3-ヨード-1H-インダゾール工程Aからの中間体6.14g、40.2ミリモルおよびNIS9.33g、41.4ミリモルを含有するアセトニトリル溶液250mLを、60°Cで3時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、そして、ほぼ70mLの容量まで濃縮した。次いで、反応を水約400mLで希釈した。懸濁液を10分間攪拌し、次いで、濾過した。固体をフィルター上で風乾して、示された生成物を得た。該物質をさらに精製することなく工程Cで用いた。1HNMR400MHz,CH3CN-d3:δ1.52broads,1H;7.62d,J=1.7Hz,1H;7.44d,J=8.6Hz,1H;7.21dd,J=8.6,1.7Hz,1H。m/z=279.0MH。工程C:6-クロロ-1H-インダゾール-3-カルボニトリル工程Bからの中間体4.0g、14.36ミリモル、亜鉛粉末113mg、1.72ミリモル、シアン化亜鉛1.01g、8.86ミリモル、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン318mg、0.58ミリモルおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム263mg、0.29ミリモルを含有するDMA48mL溶液を120°Cで45分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、そして、EtOAcおよび0.5MHCl水溶液の間に分配した。有機層を0.5MHCl水溶液および食塩水で2回洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗物質をヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。1HNMR400MHz,CH3CN-d3:δ7.83d,J=8.7Hz,1H;7.77d,J=1.7Hz,1H;7.36dd,J=8.7,1.7Hz,1H。m/z=178.1MH。工程D:6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-カルボニトリル工程Cからの中間体30g、169ミリモル、炭酸カリウム116.6g、844ミリモルおよび1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン97.2g、354.7ミリモルを含有するアセトニトリル溶液450mLを36時間還流した。溶液を室温まで冷却し、そして、EtOAcおよび水の間に分配した。有機層を濃縮し、そして粗物質を、溶出液として10EtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルのプラグを通して濾過した。続いて、単離した物質をヘプタンから再結晶し、示された生成物を得た。1HNMR400MHz,CH3CN-d3:δ7.87-7.80m,2H;7.40dd,J=8.7,1.7Hz,1H;4.77t,J=7.0Hz,2H;2.95-2.78m,2H。m/z=324.1MH。工程E:6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-カルボキシイミダミドトリメチルアルミニウムトルエン中2.0M、23.17mL、46.3ミリモルを、0°Cまで冷却した塩化アンモニウム2.49g、46.5ミリモルの69mLトルエン中の懸濁液に滴下した。次いで、溶液を室温で3時間攪拌した。次いで、この溶液を工程Dからの中間体3.0g、9.27ミリモルに加え、次いで、110°Cで6時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、シリカゲル約150mLおよびメタノール約250mLに注意深く注いだ。1.5時間攪拌後、懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮し、示された生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。1HNMR400MHz,CH3CN-d3:選択されたピークδ8.26d,J=8.7Hz,1H;7.70d,J=1.7Hz,1H;7.24dd,J=8.7,1.8Hz,1H;4.67t,J=7.1Hz,2H;3.01-2.78m,2H。m/z=341.1MH。工程F:4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンスクリューキャップ加圧チューブに、工程Eからの中間体230mg、0.675ミリモル、中間体1208mg、0.911ミリモル、より遅く溶出するエナンチオマー、炭酸水素ナトリウム68.1mg、0.810ミリモルおよびt-ブタノール12mLを加えた。反応溶液を140°Cで75分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をEtOAcおよび1NNaOH水溶液の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物を得た。1HNMR400MHz,CH3CN-d3:δ8.87s,1H;8.68d,J=8.7Hz,1H;7.71d,J=1.7Hz,1H;7.39-7.29m,5H;7.27dd,J=8.7,1.7Hz,1H;5.22s,2H;4.77t,J=7.1Hz,2H;2.91-2.77m,2H;1.82s,3H。m/z=537.2MH。実施例594-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-5-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン示された化合物は、実施例58に記載された手法を用いて実施例58における工程Eからの中間体および中間体5から調製した。ラセミ物質をキラルSFCクロマトグラフィーによって分割して、示された化合物を得た。データはOJカラムを用いてよりゆっくりと溶出するより活性な異性体について掲げる。1HNMRDMSO-d6,500MHzδ11.561H,s、8.681H,d,J=8.7Hz、8.061H,s、7.301H,dd,J=8.7,1.7Hz、6.952H,s、4.852H,t,J=6.9Hz、2.97-2.882H,m、2.343H,s、1.903H,s。m/z=543MH。実施例58および59に記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表4中の以下の化合物を製造した。データは、ラセミ体である実施例68を除いてより活性なエナンチオマーについて掲げる。表4実施例854-アミノ-2-[5-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-1-イル]-5-メチル-5-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:4-アミノ-2-[5-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボヒドラジドスクリューキャップバイアル中、実施例52255mg、0.491ミリモルのメタノール0.5mL溶液に、無水ヒドラジン5mL、159ミリモルおよび水0.1mL、0.55ミリモルを加えた。得られた混合物を2時間で50°Cまで加熱し、次いで、冷却し、真空中で濃縮した。過剰なヒドラジンを、MeOH、および最終的にDCMでの処理によって共沸除去し、示された生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。m/z=519.1MH。工程B:N’-アセチル-4-アミノ-2-[5-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-1-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボヒドラジド工程Aからの中間体100mg、0.193ミリモルのTHF溶液3mLに1-アセチルイミダゾール85mg、0.771ミリモルを加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で雰囲気温度にて3時間攪拌し、次いで、溶出液として10MeOH/1NH4OH/DCMを用いて分取用TLCによって精製して、示された生成物を得た。m/z=561.1MH。工程C:4-アミノ-2-[5-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-1-イル]-5-メチル-5-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンスクリューキャップバイアル中、工程Bからの中間体41.3mg、0.074ミリモルのトルエン溶液1mLに、ローソンLawesson試薬29.8mg、0.074ミリモルを加えた。得られた混合物を1.5時間で80°Cまで加熱し、次いで、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、溶出液として5MeOH/0.5NH4OH/DCMを用いる分取用TLCによって精製し、示された化合物を得た。1HNMR500MHz,CH3CN-d3;δ9.51s,1H;8.83d,J=9.0Hz,1H;7.89d,J=2.0Hz,1H;7.55dd,J=9.0,2.0Hz,1H;6.34s,2H;3.37-3.31m,2H;2.87-2.63m,5H;1.90s,3H。m/s=559.1MH。実施例864-アミノ-2-[5-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-1-イル]-5-メチル-5-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン実施例85における工程Bからの中間体50mg、0.089ミリモルに塩化チオニル0.1mL、1.37ミリモルを加え、得られた混合物を75°Cで1.5時間加熱した。溶液をEtOAcで希釈し、0.5NNaOH3×および食塩水1×で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を、溶出液として5MeOH/0.5NH4OH/DCMを用いる分取用TLCによって精製し、示された化合物を得た。1HNMR500MHz,CH3CN-d3:δ9.43s,1H;8.79t,J=9.0Hz,1H;7.89d,J=1.9Hz,1H;7.57d,J=9.0Hz,1H;5.81s,2H;3.32m,2H;2.76m,2H;2.49s,3H;1.92s,3H。m/z=543.2MH。先の実施例85および86に記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表5および表6中の以下の化合物を製造した。表5表6実施例994-アミノ-5-メチル-5-フェニル-2-[3-2,3,6-トリフルオロベンジル-4,6-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピラゾール-1-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンスクリューキャップチューブに、実施例5415mg、0.03ミリモル、ラセミ体、1,2-ジクロロエタン1mL、トリエチルシラン0.7mLおよびTFA0.3mLを加えた。反応混合物を75°Cにて3時間加熱した。次いで、反応溶液を濃縮し、そして、EtOAcおよび1NNaOH水溶液の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。粗物質を、水/アセトニトリル0.1TFAを含むグラジエントを用いる逆相HPLCによって精製し、示された生成物を得た。1HNMR400MHz,CH3CN-d3:δ9.16s,1H;7.37-7.27m,5H;7.25-7.15m,1H;6.99-6.92m,1H;5.31s,2H;4.32t,J=3.1Hz,2H;3.99s,2H;3.63t,J=3.1Hz,2H;1.77s,3H。m/z=509.2MH。実施例1004-アミノ-5-メチル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン15mLの反応容器に、実施例6913.1mg、0.026ミリモル、5mLの4/1MeOH/酢酸および20mgの活性炭上の20wt.水酸化パラジウムを加えた。得られた混合物を、40psig下、18時間で65°Cまで加熱した。反応混合物をPTFEフィルターディスクを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、水/アセトニトリル0.1TFAを含むグラジエントを用いる逆相HPLCによって精製した。単離された物質を、DCMに懸濁させ、そして飽和NaHCO3溶液2×および食塩水1×で洗浄することによって遊離塩基に変換した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、示された化合物を得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ10.95s,1H;7.38-7.24m,5H;6.25s,2H;4.33t,J=7.1Hz,2H;2.87-2.72m,4H;2.66t,J=6.3Hz,2H;1.82-1.73m,5H;1.68d,J=7.5Hz,2H。m/z=507MH。実施例100に記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表7中の以下の化合物を製造した。表7実施例1054-アミノ-2-[6-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-5-4-フルオロフェニル-5-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:アセチルアミノ5-ニトロピリジン-2-イルプロパン二酸ジエチル水素化ナトリウム46g、1モル、50油分散物のジメチルホルムアミド500mL、酸化カルシウムから蒸留中の攪拌スラリーに、アセトアミドマロン酸ジエチル217g、1モルのジメチルホルムアミド1200mL中の溶液をゆっくりと加えた。最初の反応の後に、スラリーを1.5時間で45°Cまで加熱し、次いで、DMF800mL中の2-クロロ-5-ニトロピリジン159g、1モルを加えた。混合物は2-クロロ-5-ニトロピリジンの添加の間に暗い茶色となった。混合物を45°Cにて一晩攪拌した。冷却後、混合物を1000mLの塩酸0.2Nで希釈し、次いで、ジクロロメタン3×1200mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、暗い茶色油を得た。該油をシリカゲルに乾燥負荷し、そして乾燥充填シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付した。カラムを石油エーテル-酢酸エチル8:1、次いで、5:1で溶出させた。示された化合物を含有する画分を合わせ、そして濃縮して、淡黄色固体を得た。Mp82-83°C。工程B:アセチルアミノ5-アミノピリジン-2-イルプロパン二酸ジエチル200mLのメタノール中の工程Aからの中間体115g、0.33モルおよび2.5gのPd/C触媒10の混合物を60psigにて一晩水素化した。混合物をCelite商標珪藻土を通して濾過し、そして濾液を濃縮して、5-アミノ-2-ピリジルアセトアミドマロン酸ジエチルを灰色がかった白色固体として得た。Mp:154-155°C。工程C:アセチルアミノ5-クロロピリジン-2-イルプロパン二酸ジエチル5-アミノ-2-ピリジルアセトアミドマロン酸ジエチル55g、0.17モル、工程Bの200mLの3.5N塩酸中の溶液を-10°Cに冷却し、次いで、亜硝酸ナトリウム12.2g、0.17モルの50mLの水中の溶液を滴下処理した。滴下が完了すると、反応混合物を5°C未満で2時間攪拌し、次いで、塩化第二銅69g、0.51モルの200mLの濃塩酸中の溶液に加えた。混合物を雰囲気温度で2時間攪拌し、次いで、300mLのジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、暗い緑色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテル=1:5によって粗生成物を精製して、示された化合物を淡黄色固体として得た。Mp:89-90°C。工程D:1-5-クロロピリジン-2-イルメタナミン5-クロロ-2-ピリジルアセトアミドマロン酸ジエチル70g、0.21モル、工程Cを95エタノール200mLに溶解させた。攪拌された溶液2°Cに水酸化ナトリウム溶液105mL、8Nを加えた。2時間後、混合物を5°Cまで冷却し、そして、塩酸6N、~40mLでpH2まで酸性化した。エタノールを減圧下で蒸発させて、いくらかの固体を含有する混合物を得た。混合物を塩酸5N、150mLで処理し、4時間で80°Cまで加熱し、次いで、室温に一晩維持した。水酸化ナトリウム溶液4Nをゆっくりと混合物に加えてpH10に調整した。混合物をDCM4×200mLで抽出し、有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、示された生成物を淡黄色油として得た。工程E:1-5-クロロピリジン-2-イルメタナミン塩酸塩化合物2-アミノメチル-5-クロロピリジン18g、0.13モル、工程Dからをジクロロメタン50mLに溶解させ、塩酸性メタノール溶液5M、50mLを加えた。数分間攪拌した後、白色固体は沈澱を開始した。混合物を0から5°Cにて1時間攪拌し、固体を濾過によって収集し、そして濾液を真空中で蒸発させて、いくらかの灰色がかった白色固体を得た。合わせた固体を少量の冷DCMで洗浄した。生成物を真空中で乾燥して、示された化合物を塩酸塩として得た。1H-NMRDMSO-d6,400MHzδ8.70s,3H、8.62s,1H、8.0dd,J=2.5,6Hz,1H、7.60d,J=8.5Hz,1H、4.15m,2H。工程F:N-[5-クロロピリジン-2-イルメチル]-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタナミドDCM100mL中の4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタン酸6.44g、33.5ミリモルおよび工程Eからの中間体5.0g、27.9ミリモルの溶液に、EDC7.49g、39.1ミリモル、続いてDIEA24.4mL、140ミリモルを加えた。室温で反応を2時間攪拌した後、それをDCM100mLで希釈し、そして、水2×で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色油を得た。m/z=316.8MH。工程G:6-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン工程Fからの中間体7.1g、22.42ミリモルの1,2-ジクロロエタン30mL中の溶液にオキシ塩化リン10.45mL、112ミリモルを加えた。得られた混合物を18時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣を水および酢酸エチルの間に分配した。水性層を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、次いで、酢酸エチル3×で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明るい黄色固体を得た。m/z=298.9MH。工程H:6-クロロ-1-ヨード-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン工程Gからの中間体3.64g、12.19ミリモルの無水DCM50mL中の溶液にNIS5.48g、24.4ミリモルを加えた。反応混合物を室温にて18時間攪拌し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、そして飽和チオ硫酸ナトリウム2×で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、明るい白色固体を得た。m/z=424.7MH。工程I:6-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボニトリル工程Hからの中間体4.32g、10.18ミリモルのDMF50mL中の溶液に、シアン化亜鉛2.39g、20.35ミリモル、Pd2dba30.47g、0.51ミリモル、DPPF0.564g、1.02ミリモル、および水2.5mLを加えた。得られた溶液を120°Cにて18時間加熱した。反応を室温まで冷却し、15NH4OH溶液10mLで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。m/z=323.9MH。工程J:6-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボキシイミダミドトリメチルアルミニウム2.0Mトルエン、10mL、20ミリモルを、0°Cにて、トルエン30mLに懸濁させた塩化アンモニウム1.07g、20ミリモルに加えた。次いで、溶液を室温で2時間攪拌して、0.5Mアミノクロロメチルアルミニウムのトルエン中の溶液を得た。工程Iからの中間体2g、6.33ミリモルに、トルエン1mL中、アミノクロロメチルアルミニウムトルエン中0.5M溶液の40mL、20ミリモルを加えた。得られた混合物を100°Cにて18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そして、シリカ-ゲルおよび1:1メタノール-クロロホルム50mLでクエンチした。得られたスラリーを30分間激しく攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッド1’’を通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を水に懸濁させ、そして30IPA/CHCl33×で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、茶色固体を得た。m/z=340.8M1。工程K:4-アミノ-2-[6-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-5-4-フルオロフェニル-5-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程Jからの中間体200mg、0.587ミリモル、中間体10173mg、0.704ミリモルおよびカリウムtert-ブトキシド40mg、0.35ミリモルを含有するtert-ブタノール3mL溶液を、密封されたチューブ中で110°Cにて40分間加熱した。次いで、反応物を、水/アセトニトリル0.1TFAを用いる逆相HPLCによって精製し、示された生成物を得た。1HMMRδppm500MHz,DMSO-d6:11.041H,s、8.682H,d,J=8.5Hz、7.282H,dd,J=8.5,5.4Hz、7.162H,t,J=8.7Hz、7.041H,d,J=9.8Hz、6.422H,s、3.34-3.292H,m,DMSOと重複、2.842H,m、1.763H,s。m/z=555.1MH。実施例1064-アミノ-2-[6-フルオロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-5-4-フルオロフェニル-5-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:アセチルアミノ5-フルオロピリジン-2-イルプロパン二酸ジエチル実施例105工程Bからの中間体80g、0.25モルの200mLの48HBF4水溶液中の攪拌溶液を、-5°Cまで冷却した。亜硝酸ナトリウム20.7g、0.3モルの50mLの水中の溶液を滴下し、そして反応混合物を0°C未満に保った。滴下後、溶液を0°C未満でさらに1時間、次いで室温で2時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン3×100mLで抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、茶色黄色油を得た。粗生成物を、石油エーテル/EtOAc5:1から3:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、示された化合物を淡黄色固体として得た。工程B:1-5-フルオロピリジン-2-イルメタンアミン工程Aからの5-フルオロ-2-ピリジルアセトアミドマロン酸ジエチル70g、0.21モルの200mLの95エタノール中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液105mL、8Nを加えた。2時間還流後、混合物を5°Cまで冷却し、塩酸6N、~40mLでpH2に酸性化した。溶液中のエタノールを蒸発させて、いくらかの固体を含有する混合物が得られ、次いで、150mLの塩酸5Nを加えた。混合物を4時間で80°Cまで加熱し、次いで、室温に一晩維持した。水酸化ナトリウム溶液4Nをゆっくりと混合物に加えてpH10に調整した。混合物をDCM4×200mLで抽出し、次いで、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、示された生成物が淡黄色油として得られ、これは空気と長く接触させると分解した。1HNMRCDCl3,400MHzδ8.42s,1H、7.4m,2H、3.99s,2H、1.79m,2H。m/z=127MH。工程C:1-5-フルオロピリジン-2-イルメタンアミン塩酸塩工程Bからの化合物2-アミノメチル-5-フルオロピリジン18g、0.14モルをジクロロメタン50mLに溶解させ、塩酸性メタノール溶液5M、50mLを加えた。数分間攪拌後、白色固体が沈澱し始めた。混合物を0から5°Cで1時間攪拌し、固体を濾過によって収集し、そして濾液を蒸発させて、灰色がかった白色固体を得た。合わせた固体を少量の冷DCMで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥して、示された化合物を二塩酸塩として得た。1HNMRDMSO-d6,400MHzδ8.703H,s、8.621H,s、7.81H,m、7.641H,m、4.132H,m。m/z=127MH。工程D:4-アミノ-2-[6-フルオロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-5-4-フルオロフェニル-5-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン-6-オン示された化合物は、実施例105に記載された手法を用いて工程Cに由来するアミジン中間体および中間体10から調製した。1HNMRδppm500MHz,DMSO-d6:11.011H,s、8.741H,dd,J=10.0,5.8Hz、8.621H,d,J=4.9Hz、7.292H,dd,J=8.5,5.4Hz、7.18-7.113H,m、6.392H,s、3.34-3.292H,m,DMSOと重複、2.86-2.832H,m、1.763H,s。MSm/z=539.1MH。実施例1074-アミノ-5-メチル-2-[7-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-5-イル]-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:2-[4-メチルフェニルスルホニル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリルピリダジン3.63mL、49.9ミリモルのDCM60mL中の溶液に、シアン化トリメチルシリル11.99mL、90ミリモルおよび塩化アルミニウム20mg、0.150ミリモルを加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、塩化パラ-トルエンスルホニル16.38mL、86ミリモルのDCM100mL中の溶液を、滴下漏斗を介して30分間にわたって滴下した。得られた明るいオレンジ色溶液を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、明るい茶色固体を得た。この物質にEtOH100mLを加えた。白色沈殿が形成され、これを焼結漏斗を通して濾過した。沈澱をエタノールで洗浄し、そして収集した。m/z=262MH。工程B:ピリダジン-3-カルボニトリル工程Aからの中間体10g、38.3ミリモルの無水THF90mL中の溶液にDBU7.21mL、47.8ミリモルを加えた。得られた溶液を室温で30分間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液40mLの添加によってクエンチした。得られた混合物を水30mLで希釈し、そして、水性層が生成物を有しなくなるまで酢酸エチルで数回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、酢酸エチルヘキサングラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ9.4m,1H、7.9m,1H、7.7m,1H。m/z=106MH。工程C:1-ピリダジン-3-イルメタンアミン塩酸塩工程Bからの中間体5.96g、56.7ミリモルのMeOH35mL中の溶液に、6NHCl20.89mL、125ミリモル、続いてPd/C0.905g、8.51ミリモルを加えた。反応混合物を40psig水素のパールシェーカーに2時間保った。反応混合物をCelite商標珪藻土を通して濾過し、そして600mLのMeOHで洗浄し、そして濾液を濃縮した。残渣をトルエンと数回共沸した。暗い茶色固体が得られた。m/z=110MH。工程D:4-アミノ-5-メチル-2-[7-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-5-イル]-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン示された化合物は、実施例105に記載された手法を用いて工程Cに由来するアミジン中間体および中間体1から調製した。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ11.021H,s、9.021H,dd,J=9.2,1.7Hz、8.441H,dd,J=1.7,4.1Hz、7.841H,d,J=5.1Hz、7.33-7.264H,m、6.981H,m、6.42H,broads、3.34-3.292H,m,DMSOと重複、2.86-2.832H,m、1.763H,s。m/z=503.9MH。実施例1084-アミノ-5-メチル-5-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-2-[3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン示された化合物は、実施例105に記載された手法を用いて2-アミノメチルピリジンに由来するアミジン中間体および中間体5から調製した。ラセミ物質は、OD-Hカラムを用いる分取用HPLCによって分割して、示された化合物速い異性体を得た。1HNMRDMSO-d6,500MHzδ11.401H,s、8.661H,d,J=9.2Hz、8.361H,d、J=7.1Hz、7.061H,dd,J=9.2,6.4Hz、6.861H,t,J=6.7Hz、6.672H,s、3.35-3.322H,m,DMSOと重複、2.93-3.863H,m、2.323H,s、1.863H,s。m/z=509MH。実施例1094-アミノ-2-[6-フルオロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-5-メチル-5-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン示された化合物は、実施例105に記載された手法を用いて実施例106工程Cに由来するアミジンおよび中間体5から調製した。ラセミ物質は、AD-Hカラムを用いる分取用HPLCによって分割して、示された化合物速い異性体を得た。1HNMRDMSO-d6,500MHzδ11.441H,s、8.721H,dd,J=10.0,5.4Hz、8.641H,d,J=4.9Hz、7.18-7.141H,m、6.732H,s、3.32-3.292H,m,DMSOと重複、2.92-2.812H,m、2.323H,s、1.863H,s。m/z=527MH。実施例1104-アミノ-2-[6-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-5-メチル-5-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン示された化合物は、実施例105に記載された手法を用いて実施例105工程Jに由来するアミジンおよび中間体5から調製した。ラセミ物質は、OJカラムを用いる分取用SFCによって分割して、示された化合物遅い異性体を得た。1HNMRDMSO-d6,500MHzδ11.471H,s、8.711H,s、8.681H,d,J=9.0Hz、7.101H,d,J=9.7Hz、6.772H,s、3.38-3.322H,m,DMSOと重複、2.93-2.832H,m、2.343H,s、1.883H,s。m/z=543MH。実施例1114-アミノ-2-[6-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-5-メチル-5-5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン示された化合物は、実施例105に記載された手法を用いて実施例105工程Jに由来するアミジンおよび中間体6から調製した。ラセミ物質は、ODカラムを用いるSFCによって分割して、示された化合物速い異性体を得た。1HNMRDMSO-d6,500MHzδ11.251H,s、8.682H,d,J=8.8Hz、7.071H,d,J=10.0Hz、6.821H,s、6.452H,s、3.34-3.302H,m、DMSOと重複、2.92-2.822H,m、2.263H,s、1.793H,s。m/z=542MH。実施例1124-アミノ-2-[6-クロロ-3-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]-5-メチル-5-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン示された化合物は、実施例105に記載された手法を用いて実施例105工程Jに由来するアミジンおよび中間体7から調製した。ラセミ物質は、ADカラムを用いる分取用SFCによって分割して、示された化合物速い異性体を得た。1HNMRDMSO-d6,500MHzδ11.101H,s、8.672H,t,J=4.2Hz、7.861H,s、7.061H,d,J=9.9Hz、6.462H,s、3.34-3.292H,m,DMSOと重複、2.92-2.842H,m、2.363H,s、1.643H,s。m/z=542MH。実施例105から112に記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表8中の以下の化合物を製造した。表8実施例1574-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル実施例58の工程Eに記載された6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-カルボキシイミダミド13.5g、39.6ミリモル、炭酸水素カリウム7.93g、79ミリモルおよび中間体2210.38g、43.6ミリモルを2-プロパノール150mLに溶解させ、80°Cにて合計7時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、そして一晩攪拌した。スラリーとなった反応混合物を濾過した。濾過された生成物を水で洗浄し、そして真空下で窒素吸引にて乾燥して、表記化合物を得た。ラセミ生成物は、ChiralcelOJまたはChiralpakADカラムを用いるキラルSFCクロマトグラフィーによって分割することができる。1HNMR400MHz,CH3CN-d3:δ8.64d,J=8.73Hz,1H;7.70s,1H;7.26dd,J=8.72,1.73Hz,1H;5.62s,2H;4.76t,J=7.11Hz,2H;4.17q,J=7.10Hz,2H;2.93-2.73m,2H;1.66s,3H;1.17t,J=7.11Hz,3H。m/z=533.1MH。実施例1584-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル工程A:1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン2-クロロピリジン-3-カルバルデヒド20g、141ミリモルおよびヒドラジン一水和物水中60、113g、2.1モルの140mLの水中の溶液を100°Cで72時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして200mLのEtOAcで希釈した。水性層を分離し、そしてEtOAc3×で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、明るいオレンジ色固体が得られ、これをヘキサンから結晶化して、表記化合物を灰色がかった白色固体として得た。1HNMR400MHz,CH3CN-d3δ11.56s,1H;8.51dd,J=4.52,1.56Hz,1H;8.17dd,J=8.05,1.58Hz,1H;8.05s,1H;7.17dd,J=8.05,4.51Hz,1H。工程B:3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン前記工程Aからの中間体14.3g、120ミリモルおよびN-ヨードスクシンイミド28.4g、126ミリモルのアセトニトリル210mL中の溶液を75°Cで加熱した。17時間後に、N-ヨードスクシンイミド5.4g、24ミリモルを加え、反応溶液を75°Cでさらに1.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、そして水で希釈した。スラリーを真空中で濃縮して、アセトニトリルのほとんどを除去した。固体を収集し、水で洗浄し、そして窒素吸引にて真空下で17時間乾燥し、表記化合物を得た。1HNMR400MHz,CH3CN-d3:δ11.85s,1H;8.55dd,J=4.53,1.53Hz,1H;7.87dd,J=8.11,1.53Hz,1H;7.24dd,J=8.11,4.51Hz,1H。m/z=246.1MH。工程C:1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル前記工程Bからの中間体24.1g、98ミリモル、シアン化亜鉛6.93g、59.0ミリモル1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン4.36g、7.87ミリモルおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム3.60g、3.93ミリモルを含有するDMF180mLを120°Cで1.5時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、そして水で希釈した。沈澱した生成物を収集し、そして窒素吸引にて真空下で乾燥して、表記化合物を得た。1HNMR400MHz,CH3CN-d3:δ12.42s,1H;8.67dd,J=4.48,1.53Hz,1H;8.29dd,J=8.22,1.53Hz,1H;7.40dd、J=8.23,4.48Hz,1H。工程D:1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル前記工程Cからの中間体10.5g、43.7ミリモル、炭酸カリウム30.2g、219ミリモルおよび1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン23.95g、87ミリモルを含有するアセトニトリル溶液150mLを、75°Cにて48時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、そしてEtOAcで希釈した。溶液を水、食塩水で洗浄し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。1HNMR400MHz,CH3CN-d3:δ8.71dd,J=4.47,1.51Hz,1H;8.31dd,J=8.22,1.52Hz,1H;7.44dd,J=8.24,4.48Hz,1H;4.92t,J=6.98Hz,3H;3.00-2.82m,2H。m/z=291.0MH。工程E:1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミダミドトリメチルアルミニウムトルエン中2.0M、60mL、120ミリモルを、0°Cまで冷却された塩化アンモニウム6.42g、120ミリモルの180mLのトルエン中の懸濁液に滴下した。次いで、溶液を室温にて3.5時間攪拌した。次いで、この溶液0.5M、146mL、72.9ミリモルを前記工程Dからの中間体4.6g、15.9ミリモルに加え、次いで、110°Cにて2.5時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、シリカゲル70gおよびメタノール750mLに注意深く注いだ。一晩攪拌した後、懸濁液を濾過し、そして、濾過された固体をメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。m/z=308.2MH。工程F:4-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル前記工程Eからの中間体1.6g、5.21ミリモル、炭酸水素カリウム1.4g、10.4ミリモルおよび中間体221.43g、6.0ミリモルを含有するt-ブタノール40mL溶液を、85°Cにて5時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、そしてEtOAcで希釈した。溶液を水、次いで食塩水で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、そして残渣をヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。1HNMR400MHz,CH3CN-d3:δ9.15s,1H;8.97d,J=8.14Hz,1H;8.59d,J=4.20Hz,1H;7.31dd,J=7.97,4.52Hz,1H;5.64s,2H;4.91t,J=7.15Hz,2H;4.17q,J=7.16Hz,2H;2.97-2.81m,2H;1.66s,3H;1.71t,J=7.2Hz,3H。m/z=500.1MH。実施例1594-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミドアンモニアMeOH中2.0M、11mL、22ミリモルを、実施例157に記載された手法を用いて調製された4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル150mg、0.289ミリモル、ChiralpakADカラムでのSFC分離からの単一のエナンチオマーに加えた。得られた混合物を50°Cにて16時間加熱した。次いで、反応溶液を真空中で濃縮し、そして残渣を、溶出液として0.5NH4OHを含むDCM中の5MeOHを用いる分取用TLCによって精製し、示された化合物を得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ8.66d,J=8.7Hz,1H;8.02d,J=1.4Hz,1H;7.45brs,1H;7.27dd,J=8.7,1.7Hz,1H;7.19brs,1H;6.79brs,2H;4.82t,J=6.8Hz,2H;2.95-2.85m,2H;1.56s,3H。m/z=504.1MH。実施例1604-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミドシクロプロピルアミン486mg、8.52ミリモルおよび0.5mLの無水メタノールを、実施例157に記載された手法によって調製された4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル34mg、0.066ミリモル、ChiralpakADカラムでのSFC分離からの単一のエナンチオマーに加えた。得られた混合物を50°Cにて16時間加熱した。次いで、反応溶液を真空中で濃縮し、そして残渣を、溶出液として0.5NH4OHを含むDCM中の5MeOHを用いる分取用TLCによって精製し、示された生成物を得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ11.22brs,1H;8.69d,J=8.7Hz,1H;8.04s,1H;7.64d,J=3.9Hz,1H;7.29d,J=8.8Hz,1H;6.78brs,2H;4.84t,J=6.7Hz,2H;2.97-2.87m,2H:2.70-2.64m,1H;1.57s,3H;0.64-0.59m,2H;0.52-0.45m,2H。m/z=544.1MH。実施例1614-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-カルボキサミドアンモニア28.6mL、57.3ミリモルの2MのMeOH中の溶液を、実施例158に記載された手法によって調製された4-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル220mg、0.441ミリモルに加え、得られた混合物を50°Cにて16時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、0.5NH4OHを含むDCM/MeOHグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ChiralpakADカラムを用いるSFCによるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ11.271H,s、9.021H,dd,J=8.06,1.62Hz、8.641H,dd,J=4.50,1.63Hz、7.451H,s、7.381H,dd,J=8.07,4.49Hz、7.191H,s、6.822H,s、4.882H,t,J=6.80Hz、3.04-2.902H,m、1.573H,s。m/z=471.1MH。実施例1624-アミノ-5-シクロプロピル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド表記化合物は、実施例161に記載された手法に従って中間体27から調製した。1HNMR500MHz,CH3OH-d4:δ9.00dd,J=8.08,1.64Hz,1H;8.60dd,J=4.54,1.63Hz,1H;7.34dd,J=8.09,4.52Hz,1H;4.94t,J=7.30Hz,3H;3.03-2.89m,3H;1.83-1.75m,1H;0.65-0.53m,4H。m/z=497.0MH。実施例1634-アミノ-5-シクロプロピル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル実施例162に記載された4-アミノ-5-シクロプロピル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド565mg、1.201ミリモルをピリジン6mL中に溶解し、そして溶液を0°Cまで冷却した。次いで、オキシ塩化リン0.896ml、9.61ミリモルを滴下し、そして反応混合物を室温まで温めた。15分後、ピリジン溶媒を真空中で濃縮し、そして残渣をEtOAc中に溶解した。次いで、混合物を、水、食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表記化合物を得た。SFCによるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ9.071H,d,J=8.07Hz、8.691H,d,J=4.42Hz、7.441H,dd,J=8.08,4.48Hz、7.162H,s、4.932H,t,J=6.82Hz、3.08-2.952H,m、1.80-1.731H,m、0.93-0.881H,m、0.652H,d,J=8.31Hz、0.55-0.481H,m。m/z=479.1MH。実施例1644-アミノ-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミドシクロプロピルアミン10.71mL、155ミリモルを、実施例158に記載された手法によって調製された4-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル594mg、1.189ミリモルに加え、そして、得られた混合物を50°Cにて16時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣をヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ChiralpakAD-Hカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ9.021H,d,J=8.09Hz、8.631H,d,J=4.45Hz、7.631H,d,J=4.01Hz、7.381H,dd,J=8.08,4.48Hz、6.752H,s、4.872H,t,J=6.77Hz、3.03-2.902H,m、2.68-2.621H,m、1.563H,s、0.63-0.542H,m、0.51-0.442H,m。m/z=511.2MH。実施例1654-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-N-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミドトリメチルアルミニウムトルエン中2.0M、1.2mL、2.4ミリモルをアニリン248mg、2.66ミリモルのトルエン8mL溶液に加えた。室温で2時間攪拌した後、実施例157に記載された固体4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル250mg、0.469ミリモルを加えた。反応溶液を、50°Cで30分間、次いで室温で一晩攪拌した。酒石酸ナトリウムカリウム0.5M水溶液、25mLおよびEtOAc25mLを加え、そして混合物を激しく30分間攪拌した。層を分離し、そして、有機層を水2×および食塩水で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、示された生成物を得た。ChiralpakAD-Hカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR400MHz,CH3CN-d3:δ9.19s,1H;8.55d,J=8.69Hz,1H;7.64s,1H;7.55d,J=8.01Hz,2H;7.32t,J=7.77Hz,2H;7.20-7.10m,2H;6.45s,2H;4.72t,J=7.10Hz,2H;2.85-2.69m,2H;1.79s,3H。m/z=580.2MH。実施例1664-アミノ-2-6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルカルバミン酸エチル工程A:4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボヒドラジド実施例157に記載された4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル1.02g、1.91ミリモルおよびヒドラジン3.13g、96ミリモルのメタノール9.5mL溶液を50°Cで加熱した。1.5時間後、溶液を真空中で濃縮した。粗反応混合物をメタノールに溶解させ、そして真空中で再度濃縮した。残存する物質を水およびアセトニトリルから凍結乾燥して、表記化合物が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。m/z=519.0MH。工程B:4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニルアジド亜硝酸t-ブチル0.34mL、2.89ミリモルを、0°Cまで冷却された前記工程Aからの中間体300mg、0.578ミリモルおよびTFA50μL、0.636ミリモルを含有するTHF3.5mL溶液に滴下した。50分後、溶液を注意深く真空中で濃縮して温度<30°C、表記化合物が固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。m/z=502.0M-N2H。工程C:4-アミノ-2-6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルカルバミン酸エチル前記工程Bからのアシルアジド37.1mg、0.070ミリモルをエタノール2mL、34.3ミリモルに溶解させ、そして4時間還流した。溶液を真空中で濃縮し、そして残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ChiralpakADカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,CD3OD:δ8.60d,J=4Hz,1H;7.71s,1H;7.23d,J=3.6Hz,1H;4.79t,J=2.4Hz,2H;4.03m,2H;2.93m,2H;1.61s,3H;1.21m,3H。m/z=548.0MH。実施例1674-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル-5-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボチオアミド実施例159に記載された4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド220mg、0.437ミリモルのトルエン6mL中の溶液に、ローソン試薬265mg、0.655ミリモルを加えた。アセトニトリルを共溶媒として加え、出発物質を溶解させた。得られた混合物を90°Cにて一晩加熱した。次いで、溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記生成物を得た。1HNMR500MHz,CH3OH-d4:δ8.55d,J=8.7Hz,1H;7.89s,1H;7.38d,J=8.7Hz,1H;4.94-4.85m,2H;3.07-2.91m,2H;1.91s,3H。m/z=519.9MH。工程B:4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル-5-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン前記工程Aからの中間体11mg、0.021ミリモルのエタノール423μL中の溶液に、3-ブロモ-2-ブタノン32.0mg、0.212ミリモルを加えた。混合物を80°Cで一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を、溶出液としてヘキサン/EtOAc1/1を用いる分取用TLCによって精製し、示された化合物を得た。ChiralpakADカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,CH3OH-d4:δ8.59d,J=8.7Hz,1H;7.86s,1H;7.36d,J=8.7Hz,1H;4.92-4.82m,2H;3.08-2.88m,2H;2.38s,3H;2.34s,3H;1.94s,3H。m/z=572.0MH。実施例1684-アミノ-5-メチル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:4-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボヒドラジドヒドラジン2mL、63.7ミリモルを、実施例158に記載された手法によって調製された4-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル400mg、0.761ミリモルに加え、そして反応混合物を30分間で80°Cまで加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。過剰なヒドラジンをアセトニトリル3×4mLでの処理によって共沸除去した。生成物を水/アセトニトリルから一晩凍結乾燥して、表記化合物が淡黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。m/z=486.01MH。工程B:4-アミノ-N’-ホルミル-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボヒドラジドギ酸3mL、78ミリモルを工程Aからの中間体200mg、0.371ミリモルのアセトニトリル溶液3mLに加えた。反応混合物をスクリューキャップバイアル中にて80°Cで1.5時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、そして、残渣をEtOAcで希釈した。次いで、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、表記化合物を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。m/z=513.97MH。工程C:4-アミノ-5-メチル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンローソン試薬133mg、0.328ミリモルを、工程Bからの中間体170mg、0.298ミリモルのトルエン5mL溶液に加えた。THF0.5mLを加えて溶解度を改善し、そして、反応をスクリューキャップバイアル中にて1時間で100°Cまで加熱した。次いで、反応を冷却し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記化合物を得た。ChiralcelODカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR600MHz,CD3OD:δ9.45s,1H;9.04dd,J=7.8,1.2Hz,1H;8.60dd,J=4.2,1.2Hz,1H;7.36dd,J=7.8,4.2Hz,1H;4.94t,J=8.4Hz,2H;4.56bs,2H;3.01-2.92m,2H;1.98s,3H。m/z=511.95MH。実施例1694-アミノ-5-メチル-5-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:N’-アセチル-4-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボヒドラジド実施例168における工程Aからの中間体325mg、0.67ミリモルのTHF溶液7mLに、1-アセチルイミダゾール369mg、3.35ミリモルを加えた。得られた混合物を雰囲気温度で16時間攪拌し、次いで、DCM/MeOH0.5NH4OHを含むグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記生成物を得た。m/z=528.0MH。工程B:4-アミノ-5-メチル-5-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程Aからの中間体144mg、0.273ミリモルにほぼ15mLのポリリン酸を加え、そして得られた混合物を125°Cで5時間加熱した。反応混合物をpH7緩衝水溶液100mLおよびEtOAc100mLの攪拌混合物に注いだ。層を分離し、そして水性層を、固体K2CO3を少量ずつ加えることによって塩基性化し、そしてEtOAcで再度1回抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記生成物を得た。OD-Hカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ11.481H,s、9.021H,dd,J=8.07,1.57Hz、8.641H,dd,J=4.50,1.58Hz、7.391H,dd,J=8.08,4.49Hz、6.902H,s、4.893H,t,J=6.81Hz、3.04-2.913H,m、1.854H,s。m/z=510.1MH。実施例1704-アミノ-5-メチル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ピリミジン-2-イル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン中間体1850mg、0.163ミリモル、キラルSFC分離からの単一のエナンチオマー、炭酸水素ナトリウム14mg、0.163ミリモルおよび実施例158の工程Eに記載された1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミダミドのMeOH2mL溶液を、マイクロ波リアクター中、45分間で135°Cまで加熱した。溶液を室温まで冷却し、そして、MeOHを減圧下で除去した。残渣をEtOAc中に溶解し、水、食塩水で洗浄し、そして、Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、そして残渣を、DCM/MeOHNH4OHを含むグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記化合物を得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ11.271H,s、8.991H,d,J=8.06Hz、8.812H,d,J=4.88Hz、8.631H,d,J=4.48Hz、7.461H,t,J=4.89Hz、7.361H,dd,J=8.06,4.51Hz、6.452H,s、4.872H,t,J=6.81Hz、3.03-2.912H,m、1.843H,s。m/z=506.2MH。実施例1714-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-5-[5-オキソ-4-プロパン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-5-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン実施例166の工程Aに記載された4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボヒドラジド1150mg、2.217ミリモルおよび1,1-カルボニルジイミダゾール603mg、3.71ミリモルを、15mLのCH2Cl2中で、室温にて8時間攪拌した。水15mLを反応に加え、そして混合物をEtOAc3×で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして、減圧下で蒸発させて表記生成物を得た。1HNMR500MHz,CD3COCD3δ1.72s,3H;2.76m,2H;4.6t,J=7.1Hz,2H;6.87br,2H、7.03d,J=8.7Hz,1H;7.43s,1H;8.27d,J=8.7Hz,1H;11.2s,1H。m/z=544.99MH。工程B:4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-5-[5-オキソ-4-プロパン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン前記工程Aからの中間体120mg、0.22ミリモルおよび微細に粉末化した炭酸カリウム36.9mg、0.264ミリモルに、DMF3mL中で、2-ヨードプロパン35.9mg、0.21ミリモルを加え、そして反応を室温で7時間攪拌した。次いで、反応混合物に水4mLおよび酢酸エチル15mLを加えた。水層を酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を逆相HPLCによって精製し、示された化合物を白色固体として得た。ChiralcelOJカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ1.31d,J=6.4Hz,3H;1.33d,J=6.4Hz,3H;1.77s,3H;2.84t,J=7.8Hz,2H;4.36t,J=6.6Hz,1H;4.78t,J=7.6Hz,2H;5.34s,2H;7.27d,J=8.7Hz,1H;7.49s,1H;8.51d,J=8.7Hz,1H。m/z=587.13MH。実施例1724-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-5-[4-プロパン-2-イル-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-5-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンチオホスゲン264mg、2.33ミリモルを、-78°Cの、実施例166の工程Aに記載された4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボヒドラジド1050mg、2.03ミリモルのDCM6mLおよびTHF4mLの溶液に加えた。次いで、溶液を0°Cで1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相HPLCによって精製し、生成物を白色固体として得た。1HNMR500MHz,CD3COCD3δ2.037s,3H;3.12m,2H;4.95t,J=7.1Hz,2H;7.08br,2H;7.30d,J=8.8Hz,1H;7.94s,1H;8.67d,J=8.8Hz,1H。m/z=561MH。工程B:4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-5-[4-プロパン-2-イル-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン示された化合物は、実施例171の工程Bに記載された手法に従い、前記工程Aからの中間体から調製した。ChiralpakADカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ1.43s,3H;1.45s,3H;1.91s,3H;2.61m,2H;3.85m,1H;4.61t,J=6.4Hz,2H;5.08s,2H;7.16d,J=8.1Hz,1H;7.36s,1H;8.51d,J=8.1Hz,1H。m/z=603.03MH。実施例1734-アミノ-5-1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-5-メチル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンアジ化エチルは、アルミニウムホイルに包まれた4mLバイアル中、DMF2.8mL、0.08Mにヨードエタン59.1μl、0.731ミリモルおよびアジ化ナトリウム43.2mg、0.665ミリモルを加えることによって調製した。12時間攪拌した後、4-アミノ-5-エチニル-5-メチル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン実施例21952.7mg、0.266ミリモルをアジ化エチルのDMF溶液に加え、続いて、硫酸銅II14.14mg、0.089ミリモル、アスコルビン酸ナトリウム53mg、0.27ミリモルおよび水1.5mLを素早く加えた。反応を40°Cにて24時間攪拌した。反応をEtOAcおよび5塩化アンモニウム水溶液に分配した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、そして真空中で濃縮した。示された生成物を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により白色固体として得た。ChiralpakICカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d:δ8.92s,1H;8.85d,J=8.09Hz,1H;8.58d,J=4.37Hz,1H;7.62s,1H;7.21dd,J=8.05,4.50Hz,1H;6.85-6.18m,2H;4.96t,J=7.72Hz,2H;4.39q,J=7.38Hz,2H;2.90-2.76m,2H;1.87s,3H;1.56t,J=7.40Hz,3H。m/z=523.1MH。実施例1744-アミノ-5-[シクロプロピルメチルアミノ]-5-メチル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:{4-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}カルバミン酸tert-ブチル表記化合物は、エタノールをt-ブタノールで置き換え実施例166に記載された手法を用い、実施例168の工程Aに記載された4-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボヒドラジドを用いて調製した。m/z=543.2MH。工程B:4,5-ジアミノ-5-メチル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程Aからの中間体111mg、0.205ミリモルをDCM2.0mLおよびトリフルオロ酢酸0.39mL、5.12ミリモルに溶解させた。溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応をEtOAcで希釈し、そして1NNaOH水溶液2回および食塩水で洗浄した。次いで、溶液を、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、MeOH/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、示された生成物を得た。m/z=443.1MH。工程C:4-アミノ-5-[シクロプロピルメチルアミノ]-5-メチル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程Bからの中間体20mg、0.045ミリモルに、MeOH45.2μLおよびDCM45.2μL中、シクロプロパンカルバルデヒド3.17mg、0.045ミリモル、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム28.7mg、0.136ミリモルを加えた。反応を室温で3時間攪拌し、そしてNaHCO3水溶液でクエンチした。溶液をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記生成物を白色固体として得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d:δ9.20s,1H;8.77d,J=8.07Hz,1H;8.56dd,J=4.53,1.58Hz,1H;7.13dd,J=8.08,4.50Hz,1H;5.55s,2H;4.95-4.88m,3H;2.88-2.74m,2H;2.27dd,J=11.46,6.00Hz,1H;2.20-1.94m,1H;1.54s,3H;0.87-0.80m,1H;0.48-0.37m,2H;0.05-0.00m,2H。m/z=497.1MH。実施例175{4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アセトニトリル工程A:4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン示された化合物は、実施例157に記載された手法を用いて中間体24および実施例58中の工程Eからの中間体から調製した。m/z=461.1MH。工程B:4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸tert-ブチル室温で、前記工程Aからの中間体219mg、0.475ミリモルのTHF中の溶液に、DMAP58.1mg、0.475ミリモルを加え、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル110μL、0.475ミリモルをTHF中の溶液として滴下した。室温で1.5時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加え、そして、反応をEtOAcおよび水の間に分配した。有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、真空中で濃縮し、そして、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色固体として得た。m/z=559.14M-H。工程C:{4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}アセトニトリル前記工程Bからの中間体102mg、0.182ミリモルのTHF3566μL中の攪拌溶液に、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン34.2μL、0.182ミリモル、続いて2-ブロモアセトニトリル19.02μL、0.273ミリモルを加えた。室温で5分間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えた。次いで、反応混合物をEtOAcおよび水の間に分配した。有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質をDCM1mL中に溶解し、TFA280μL、3.64ミリモルを加えた。3時間後、反応をNaHCO3水溶液でクエンチし、そして水およびEtOAcの間に分配した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、そして、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色固体として得た。SFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d:δ8.45d,J=8.72Hz,1H;7.43s,1H;7.18dd,J=8.75,1.62Hz,1H;5.48s,2H;4.71t,J=7.69Hz,2H;2.99d,J=16.98Hz,1H;2.81-2.68m,2H;2.67d,J=16.98Hz,1H;1.68s,3H。m/z=500.0MH。実施例1764-アミノ-2-6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド工程A:3-シアノ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-オキサイド実施例158の工程Dに記載された1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル1.818g、6.26ミリモルおよび3-クロロ過安息香酸7.1g、31.68ミリモル、77を、酢酸20mL中、75°Cで6時間攪拌した。次いで、反応を減圧下で蒸発させて酢酸を除去した。残渣にヘキサン/酢酸エチルの混合物2/1、合計200mLを加え、pHを0°CのK2CO3水溶液で7.0~7.5に調整した。水層をヘキサン/酢酸エチル2/1、2×60mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ2.86m,2H;5.44t,J=7.3Hz,2H;7.31t,J=8.2Hz,1H;7.80d,J=8.4Hz,1H;8.38d,J=5.1Hz,1H。m/z=307.02MH。工程B:6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル前記工程Aからの中間体225mg、0.735ミリモルにPOCl32.8g、18.3ミリモルを加え、混合物を75°Cにて9時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、POCl3を除去した。残渣にヘキサン/酢酸エチル2/1、50mLを加え、0°Cで、pHをK2CO3水溶液で7.5~8.0に調整した。水層をヘキサン/酢酸エチル2/1、2×20mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ2.86m,2H;4.90t,J=8.4Hz,2H;7.42d,J=8.4Hz,1H;8.17d,J=8.4Hz,1H。m/z=325.04MH。工程C:6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミダミド表記化合物は、実施例158の工程Eに記載された手法を用いて前記工程Bからの中間体から調製した。m/z=341.94MH。工程D:4-アミノ-2-6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル表記化合物は、実施例158の工程Fに記載された手法を用いて工程Cからの中間体および中間体22から調製した。1HNMR500MHz,CDCl3:δ1.27t,J=7.1Hz,3H;1.79s,3H;2.84m,2H;4.27t,J=7.1Hz,2H;4.93t,J=7.7Hz,2H;5.50s,2H;7.22d,J=8.4Hz,1H;8.76d,J=8.5Hz,1H;8.80br,1H。m/z=534.08MH。工程E:4-アミノ-2-6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド表記化合物は、実施例160に記載された手法に従って前記工程Dからの中間体から調製した。ChiralcelODカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ0.58m,2H;0.84M,2H;1.80s,3H;2.77m,1H;2.86m,2H;4.91m,2H;7.25d,J=8.3Hz,1H;7.29s,1H;8.78d,J=8.4Hz,1H;9.31br,1H。m/z=545.15MH。実施例1774-アミノ-2-6-シアノ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド実施例176に記載された4-アミノ-2-6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド149mg、0.273ミリモル、シアン化亜鉛19.3mg、0.164ミリモル、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン15.16mg、0.027ミリモル、およびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム012.52mg、0.014ミリモルを含有するDMF4mL溶液を、室温にて1時間脱気した。次いで、反応混合物を130°Cで15時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、そして、酢酸エチル30mLおよび水10mLを加えた。水層を酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を逆相HPLCによって精製し、示された生成物を得た。ChiralcelODカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,CD3COCD3:δ0.56m,2H;0.71M,2H;1.73s,3H;2.77m,1H;3.06m,2H;5.02t,J=7.0Hz,2H;7.00br,2H;7.52br,1H;7.84d,J=8.2Hz,1H;9.28d,J=8.2Hz,1H。m/z=536.1MH。実施例1784-アミノ-N-シクロプロピル-2-6-メトキシ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド実施例176に記載された4-アミノ-2-6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド62mg、0.114ミリモルおよびナトリウムメトキシド0.21ml、0.91ミリモル、メタノール中の25を含有するメタノール1.5mL、無水溶液を、60°Cにて10時間攪拌した。反応混合物を冷却し、そして0°Cの2NHCl水溶液でpH7.0に調整した。残渣を逆相HPLCによって精製し、示された生成物を得た。ChiralcelOJカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,CD3COCD3:δ0.61m,2H;0.77M,2H;1.83s,3H;2.85m,1H;3.04m,2H;4.05s,3H;4.88m,2H;6.78d,J=8.7Hz,2H;7.72br,1H;7.84d,J=8.6Hz,1H;9.13d,J=8.6Hz,1H。m/z=541.21MH。実施例1794-アミノ-N-シクロプロピル-5-メチル-2-6-メチル-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド臭化メチルマグネシウム0.42mL、0.584ミリモル、THF中1.4Mを、実施例176に記載された4-アミノ-2-6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド53mg、0.097ミリモルおよび鉄IIIアセチルアセトネート34.4mg、0.097ミリモルを含有するTHF1.2mLおよびNMP0.3mL溶液に加えた。室温で30分間攪拌した後、反応混合物を0°Cの1NHClでpH7に調整した。反応混合物をCelite商標珪藻土のプラグを通して濾過し、そして濾液を酢酸エチル30mLで洗浄した。合わせた有機画分を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相HPLCによって精製し、示された生成物を得た。ChiralcelOJカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,CD3COCD3:δ0.58m,2H;0.73M,2H;1.78s,3H;2.68s,3H;2.80m,1H;3.10m,2H;4.94t,J=7.1Hz,2H;7.26d,J=8.2Hz,2H;7.52br,1H;7.79br,1H;8.74d,J=8.2Hz,1H。m/z=525.17MH。実施例1804-アミノ-5-[1-シクロプロピルメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-5-メチル-2-[1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル実施例158の工程Cに記載された1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル30g、208ミリモル、3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン44.5mL、416ミリモルおよび炭酸カリウム95g、687ミリモルを、アセトニトリル300mLを含むフラスコ中で合わせ、そして40°Cで攪拌した。5時間後に反応を室温まで冷却し、そしてEtOAcおよび水を加えた。層を分離し、そして水性層をEtOAcで2回洗浄した。合わせた有機物を乾燥しNa2SO4、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして物質をさらに精製することなく用いた。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ8.77d,J=4.50Hz,1H;8.46d,J=8.23Hz,1H;7.51dd,J=8.22,4.47Hz,1H;4.86t,J=6.66Hz,2H;3.10-2.98m,2H。m/z=241.1MH。工程B:1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミダミド室温で、前記工程Aからの中間体44.4g、185ミリモルに、MeOH16mL中、ナトリウムメトキシド13.98g、259ミリモルを加えた。3時間攪拌後、反応に酢酸42.3mL、739ミリモルおよび塩化アンモニウム12.85g、240ミリモルを加えた。得られたスラリーを65°Cまで加熱し、そして4時間攪拌した。次いで、反応を室温まで冷却し、そしてEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。水性層を除去し、そしてEtOAc4×で逆抽出した。合わせた有機層を20食塩水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。EtOAcを加え、そして沈澱した生成物を濾過し、そしてメチルtert-ブチルエーテルで洗浄した。固体を室温にて真空オーブンで一晩乾燥し、そして該物質をさらに精製することなく用いた。1HNMR500MHz,CH3OH-d4:δ8.74d,J=4.57Hz,1H;8.52d,J=8.32Hz,1H;7.51dd,J=8.31,4.44Hz,1H;4.96t,J=6.91Hz,3H;3.08-2.97m,2H。m/z=258.3MH。工程C:4-アミノ-5-エチニル-5-メチル-2-[1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン前記工程Bからの中間体750mg、2.92ミリモル、中間体25555mg、2.92ミリモルおよび炭酸水素ナトリウム613mg、6.12ミリモルをフラスコ中で合わせ、続いて、t-BuOH7.3mLを加えた。反応を80°Cまで加熱し、そして16時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、そして乾燥した硫酸ナトリウム。ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を灰色がかった白色固体として得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d:δ8.85d,J=7.91Hz,1H;8.60d,J=4.48Hz,1H;7.26s,1H;5.18s,2H;4.92t,J=7.59Hz,2H;2.96-2.84m,2H;2.51s,1H;1.78s,3H。m/z=402.1MH。工程D:4-アミノ-5-[1-シクロプロピルメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-5-メチル-2-[1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンアルミニウムホイルに包まれた4mLバイアル中、DMF2492μl中のブロモメチルシクロプロパン150mg、0.822ミリモルに、アジ化ナトリウム50.2mg、0.772ミリモルを加えた。溶液を室温で16時間攪拌した。アジ化物溶液に、水1.5mL、工程Cからの中間体100mg、0.249ミリモル、硫酸銅II15.91mg、0.100ミリモルおよびアスコルビン酸ナトリウム49.4mg、0.249ミリモルを加えた。溶液を40°Cまで加熱し、そしてさらに24時間攪拌した。次いで、反応をCelite商標珪藻土のパッドを通して濾過し、そしてEtOAcおよび水の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し硫酸ナトリウム、そして真空下で濃縮した。ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を白色固体として得た。SFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,CHCl2-d:δ8.86dd,J=8.06,1.59Hz,1H;8.58dd,J=4.52,1.57Hz,1H;7.71s,1H;7.22dd,J=8.08,4.50Hz,1H;4.90dd,J=9.19,6.28Hz,2H;4.25-4.13m,2H;2.95-2.83m,2H;1.88s,3H;1.33-1.24m,1H;0.73-0.68m,2H;0.45-0.41m,2H。m/z=499.1MH。実施例1814-アミノ-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド工程A:4-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル表記化合物は、実施例158に記載された手法を用いて実施例180の工程Bに記載された1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミダミドから調製した。m/z=450.1MH。工程B:4-アミノ-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド前記工程Aからの中間体165mg、0.367ミリモルにシクロプロピルアミン3.31mL、47.7ミリモルを加え、そして得られた混合物を16時間で50°Cまで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を、DCM/MeOH0.5NH4OHを含むグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ChiralcelOJ-Hカラム上でSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ11.231H,s、9.021H,dd,J=8.08,1.55Hz、8.621H,dd,J=4.50,1.57Hz、7.641H,d,J=4.05Hz、7.371H,dd,J=8.08,4.49Hz、6.762H,s、4.812H,t,J=6.60Hz、3.06-2.942H,m、2.67-2.601H,m、1.553H,s、0.62-0.532H,m、0.50-0.412H,m。m/z=461.3MH。実施例1824-アミノ-5-メチル-6-オキソ-N-ピリジン-3-イル-2-[1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド工程A:4-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボヒドラジド表記化合物は、実施例168の工程Aに記載された手法を用いて実施例181の工程Aに記載された4-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチルから調製した。m/z=436.1MH。工程B:4-アミノ-5-メチル-6-オキソ-N-ピリジン-3-イル-2-[1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド工程Aからの中間体227mg、0.521ミリモルのTHF溶液2mLに、0°Cで、トリフルオロ酢酸0.044mL、0.574ミリモルおよび亜硝酸tert-ブチル0.186mL、1.564ミリモルを加えた。0°Cにて30分間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮し、温度が40°C未満に維持されていることを確認した。残渣を0°Cまで冷却されたアセトニトリル3mLに懸濁させ、そして、3-アミノピリジン245mg、2.61ミリモルを一度に加えた。得られた混合物を1時間で40°Cまで加熱し、次いで、雰囲気温度にて16時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、EtOAcに懸濁させ、そして、水4×、飽和塩化アンモニウム水溶液2×および食塩水で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。DCM/MeOH0.5NH4OHを含むグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表記化合物を得た。ChiralpakICカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ9.531H,s、9.051H,dd,J=8.08,1.58Hz、8.771H,d,J=2.48Hz、8.631H,dd,J=4.47,1.58Hz、8.281H,d,J=4.69Hz、8.001H,d,J=8.47Hz、7.362H,ddd,J=21.65,8.21,4.57Hz、6.862H,s、4.85-4.772H,m、3.06-2.952H,m、1.723H,s。m/z=498.2MH。実施例1834-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド工程A:1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル7-オキサイド表記化合物は、実施例176の工程Aに記載された手法に従って、実施例180の工程Aに記載された1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリルから調製した。m/z=257.0MH。工程B:6-クロロ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル表記化合物は、実施例176の工程Bに記載された手法に従って、前記工程Aからの中間体から調製した。m/z=275.0MH。工程C:6-クロロ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミダミド表記化合物は、実施例158の工程Eに記載された手法に従って、前記工程Bからの中間体から調製した。m/z=292.2MH。工程D:4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル表記化合物は、実施例158の工程Fに記載された手法に従って、前記工程Cからの中間体から調製した。m/z=484.0MH。工程E:4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド表記化合物は、実施例160で記載された手法に従って、前記工程Dからの中間体から調製した。1HNMR500MHz,CD3COCD3:δ8.99d,J=8.2Hz,1H;7.50br,1H;7.34d,J=8.2Hz,2H;7.08br,2H;4.88t,J=7.0Hz,2H;3.10m,2H;2.80m,1H;1.75s,3H;0.72m,2H;0.56m,2H。m/z=495.0MH。実施例1844-アミノ-N-シクロプロピル-5-メチル-2-[6-メチル-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド臭化メチルマグネシウム2.08mL、2.91ミリモル、THF中1.4Mを、THF2.8mLおよびNMP0.7mL中で、実施例183に記載された4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド240mg、0.485ミリモルおよび鉄IIIアセチルアセトネート171mg、0.485ミリモルに加えた。次いで、溶液を室温にて30分間攪拌した。反応混合物を0°Cの1NHClでpH7.0に調整した。反応混合物をCelite商標珪藻土のプラグを通して濾過し、そして、濾液をEtOAc30mLで洗浄した。合わせた有機画分を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相HPLCによって精製し、生成物を白色固体として得た。SFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,CD3COCD3:δ8.87d,J=8.2Hz,1H;7.53br,1H;7.22d,J=8.2Hz,2H;7.10br,1H;4.89t,J=7.0Hz,2H;3.06m,2H;2.79m,1H;2.67s,3H;1.73s,3H;0.72m,2H;0.56m,2H。m/z=475.1MH。実施例1854-アミノ-N-シクロプロピル-2-[6-メトキシ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド表記化合物は、実施例178で記載された手法に従い、実施例183に記載された4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミドから調製した。1HNMR500MHz,CD3COCD3:δ8.80d,J=8.6Hz,2H;7.65br,1H;6.96br,2H;6.70d,J=8.6Hz,1H;4.80m,2H;4.03s,3H;3.02m,2H;2.78m,1H;1.70s,3H;0.72m,2H;0.54m,2H。m/z=491.0MH。実施例1865-メチル-4-メチルアミノ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:4-ブロモ-5-メチル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン4-アミノ-5-メチル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン実施例84294mg、0.584ミリモル、亜硝酸tert-ブチル0.104mL、0.876ミリモル、臭化銅II157mg、0.701ミリモルおよび1,2-ジクロロエタン10mLを、密封されたチューブ中で混合し、そして、65°Cで5時間加熱した。粗反応混合物を水およびDCMの間に分配した。分離した水性層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣を逆相PHLCによって精製して、表記生成物を固体として得た。m/z=567.1MH。工程B:-メチル-4-メチルアミノ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン前記工程Aからの中間体100mg、0.176ミリモル、メチルアミン0.881mL、1.763ミリモル、THF中2MおよびTHF2mLを、マイクロ波チューブ中に密封し、そして140°Cにて2時間マイクロ波照射に付した。反応混合物を食塩水およびEtOAcの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥しNa2SO4、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表記生成物を固体として得た。1HNMR500MHz,CD3ODδ9.01dd,J=8.1,1.6Hz、1H;8.6dd,J=4.5,1.6Hz,1H;7.39-7.32m,5H;7.32-7.27m,1H;4.96t,J=7.3Hz,3H;3.07s,3H;3.05-2.91m,2H;1.88s,3H。m/z=518.1MH。実施例187N-シクロプロピル-5-メチル-4-メチルアミノ-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3.4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド工程A:4-ブロモ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル実施例158に記載された手法によって調製された4-アミノ-5-メチル-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル615mg、1.231ミリモル、亜硝酸tert-ブチル0.220mL、1.847ミリモル、臭化銅II330mg、1.478ミリモルおよび1,2-ジクロロエタン20mLを、密封されたチューブ中で混合し、65°Cで2時間加熱した。反応混合物を水およびDCMの間に分配した。分離した水性層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣を逆相分取用HPLCによって精製して、表記生成物を固体として得た。m/z=563.1MH。工程B:5-メチル-4-メチルアミノ-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸エチル前記工程Aからの中間体190mg、0.337ミリモル、メチルアミンTHF中2M0.843mL、1.687ミリモルおよびTHF2mLをマイクロ波チューブ中に密封し、そして、150°Cにて3時間マイクロ波照射に付した。反応混合物を食塩水およびEtOAcの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥しNa2SO4、濾過し、そして、真空中で濃縮して、暗色固体を得た。残渣を逆相分取用HPLCによって精製して、表記生成物を固体として得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ11.35s,1H;8.87d,J=8.1Hz,1H;8.64-8.62m,1H;7.39dd,J=8.1,4.5Hz,1H;6.61d,J=4.9Hz,1H;4.88t,J=6.8Hz,2H;4.12-4.07m,2H;3.04-2.90m,5H;1.61s,3H;1.09t,J=7.1Hz,3H。m/z=514.1MH。工程C:N-シクロプロピル-5-メチル-4-メチルアミノ-6-オキソ-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミドMeOH1mL中の前記工程Bからの中間体65mg、0.127ミリモルおよびシクロプロピルアミン0.088mL、1.266ミリモルをマイクロ波チューブ中に密封し、そして、80°Cで2日間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗物質を、食塩水およびEtOAcの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥しNa2SO4、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表記化合物を得た。ChiralpakADカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,CD3OD:δ8.97dd,J=8.1,1.6Hz,1H;8.60dd,J=4.5,1.6Hz,1H;7.35dd,J=8.1,4.5Hz,1H;4.93t,J=1.4Hz,2H;3.18s,3H;3.02-2.89m,2H;2.69tt,J=7.2,3.9Hz,1H;1.69s,3H;0.78-0.69m,2H;0.58-0.49m,2H。m/z=525.1MH。実施例1882-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-4-メチルアミノ-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:4-ブロモ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン実施例58に記載された4-アミノ-2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン450mg、0.838ミリモル、亜硝酸tert-ブチル0.199mL、1.676ミリモル、臭化銅II225mg、1.006ミリモルおよび1,2-ジクロロエタン8.5mLを、密封されたチューブ中で混合し、そして65°Cで一晩加熱した。反応混合物を水およびDCMの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥しNa2SO4、濾過し、そして真空中で濃縮して、暗色混合物を得た。残渣を逆相HPLCによって精製して、表記生成物を固体として得た。m/z=599.9MH。工程B:2-[6-クロロ-1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-メチル-4-メチルアミノ-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン前記工程Aからの中間体35mg、0.058ミリモル、メチルアミン0.058mL、0.117ミリモル、THF中2M、およびTHF0.5mLを、密封されたチューブ中、50°Cで1.5時間、次いで65°Cにて一晩攪拌した。反応混合物を150°Cで2時間マイクロ波照射に付した。反応混合物を食塩水およびEtOAcの間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥しNa2SO4、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、示された生成物を固体として得た。1HNMR500MHz,CD3OD:δ8.64d,J=8.7Hz,1H;7.77d,J=1.6Hz,1H;7.38-7.31m,4H;7.32-7.28m,2H;4.82d,J=7.1Hz,2H;3.07s,3H;3.00-2.88m,2H;1.88s,3H。m/z=551.0MH。実施例1895-メチル-4-メチルアミノ-5-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:4-ブロモ-5-メチル-5-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オンスクリューキャップバイアル中で、実施例169に記載された4-アミノ-5-メチル-5-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン144mg、0.283ミリモルの1,2-ジクロロエタン3mL溶液に、CuBr2126mg、0.565ミリモルおよび亜硝酸tert-ブチル0.067mL、0.565ミリモルを加えた。バイアルを窒素でパージし、キャップし、そして65°Cにて45分間加熱した。さらなる量のCuBr2126mg、0.565ミリモルおよび亜硝酸tert-ブチル0.067mL、0.565ミリモルを加え、そして反応溶液を1時間加熱した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈し、そして、0.1Mエチレンジアミンテトラ酢酸水溶液で洗浄した。水性層をEtOAcで逆抽出し、そして有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。溶出液として0.5NH4OHを含むDCM中の5MeOHを用いる分取用TLCによる精製によって、表記化合物を得た。m/z=574.0MH。工程B:5-メチル-4-メチルアミノ-5-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン前記工程Aからの中間体116mg、0.202ミリモルのTHF溶液9mLに、メチルアミン0.809mL、1.619ミリモルの2Mメタノール溶液を加え、そして、得られた混合物を、マイクロ波照射下で140°Cにて1時間加熱した。DCM/MeOH0.5NH4OHを含むグラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表記化合物を得た。ChiralcelODカラム上のSFCを用いるキラル分離により、表記化合物の双方のエナンチオマーを得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ11.521H,s、8.90-8.861H,m、8.66-8.641H,m、7.421H,dd,J=8.08,4.49Hz、6.771H、d,J=5.11Hz、4.902H,t,J=6.81Hz、3.05-2.925H,m、1.863H,s。1HNMRδppmD2Oを加えたDMSO-d6:8.861H,d,J=8.14Hz、8.601H,d,J=4.35Hz、7.401H,dd,J=8.09,4.54Hz、4.882H,t,J=6.46Hz、2.99-2.855H,m、2.453H,s、1.813H,s。m/z=524.1MH。実施例1904-アミノ-5-メチル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-N-メトキシ-N-メチルペンタナミドトリエチルアミン1.082mL、7.81ミリモルを、N2下、4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタン酸1.00g、5.21ミリモル、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.559g、5.73ミリモル、および1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩0.998g、5.21ミリモルの25°Cの乾燥DCM5.35mL中の攪拌溶液に加えた。反応を25°Cで一晩攪拌した。反応をCH2Cl260mLで希釈し、順次、1NHCl水溶液2×、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして真空中で濃縮して、所望の生成物を無色液体として得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d:δ3.72s,3H;3.21s,3H;2.74t,J=7.8Hz,2H;2.51-2.37m,2H。m/z=236.2MH。工程B:4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-1-ピリジン-2-イルペンタン-1-オン塩化イソプロピルマグネシウムTHF中2M1.960mL、3.92ミリモルを、N2下、2-ブロモピリジン0.392mL、4.11ミリモルの25°Cの乾燥THF3.73mL中の攪拌溶液に加えた。25°Cでの2時間後に、4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-N-メトキシ-N-メチルペンタナミド0.8781g、3.73ミリモルの乾燥THF1.866mL中の溶液を、カニューレを介して加え、そして、得られた混合物を25°Cで一晩攪拌した。さらに0.2当量のグリニャール試薬を前記と同一の手法によって生じさせ、カニューレを介して反応に加え、そして、反応を1時間攪拌した。さらに0.6当量のグリニャール試薬を前記と同一の手法によって生じさせ、カニューレを介して反応に加え、そして、反応を1時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えることによって反応をクエンチし、そして得られた混合物をEtOAc3×で抽出した。合わせた抽出物を乾燥しNa2SO4、そして、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を油として得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d:δ8.69d,J=4.8Hz,1H;8.05d,J=7.9Hz,1H;7.85dd,J=9.1,3.7Hz,1H;7.48d,J=7.7Hz,1H;3.56t,J=7.8Hz,2H;2.56-2.50m,2H;。m/z=254.0MH。工程C:4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-1-ピリジン-2-イルペンタン-1-アミンヒドロキシルアミン0.216mL、3.53ミリモルを、4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-1-ピリジン-2-イルペンタン-1-オン0.894g、3.53ミリモルのMeOH10.87mL中の溶液に加え、そして得られた溶液を25°Cで5時間攪拌した。さらに1当量のヒドロキシルアミンを加え、そして反応を一晩攪拌した。さらに2当量のヒドロキシルアミンを加え、そして反応を一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた残渣をEtOAcで希釈し、そして得られた有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥しNa2SO4、そして、真空中で濃縮して粗製オキシムを無色固体として得た。これをTFA6.52mLに再度溶解させ、そして0°Cまで冷却した。亜鉛1.155g、17.66ミリモルを一度に加えた。0°Cで3時間後に、反応混合物を氷および5NNaOH水溶液の混合物に注いだ。pHをpH10に調整した。混合物をDCM3×で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥しNa2SO4、そして真空中で濃縮して、所望のアミン生成物を得た。m/z=255.1MH。工程D:オキソ{[4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-1-ピリジン-2-イルペンチル]アミノ}酢酸メチルトリエチルアミン0.607mL、4.38ミリモルおよび塩化メチルオキサリル0.322mL、3.50ミリモルを、順次、4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-1-ピリジン-2-イルペンタン-1-アミン0.7424g、2.92ミリモルの0°Cの乾燥DCM10.82mL中の溶液に加えた。反応を25°Cまで温め、そして3時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、そして、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。m/z=341.0MH。工程E:1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル塩化ホスホリル1.428mL、15.36ミリモルを、工程Dからの中間体0.6534g、1.920ミリモルの乾燥ClCH2CH2Cl14.44mL中の攪拌溶液に加えた。得られた溶液を120°Cで一晩加熱した。さらに8当量のPOCl3を加え、そして反応を120°Cで2日間加熱した。反応を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。反応を水およびEtOAcで希釈し、そして、さらなる泡立ちが観察されなくなるまで飽和NaHCO3水溶液を注意深く加えることによって塩基性化した。層を分離し、そして水性層をEtOAc2×でさらに抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を無色固体として得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d:δ9.31d,J=7.2Hz,1H;7.59d,J=9.1Hz,1H;7.08dd,J=9.0,6.6Hz,1H;6.96-6.90m,1H;4.03s,3H;3.25-3.19m,2H;2.66-2.52m,2H。m/z=323.0MH。工程F:1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシイミダミド工程Eからの中間体0.5277g、1.638ミリモルの乾燥トルエン19.97mL中の溶液を、カニューレを介して、107°Cで、アミノクロロメチルアルミニウムトルエン中0.5M、28.7mL、14.33ミリモルの攪拌溶液に滴下した。混合物を107°Cで3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルおよびMeOHを加え、そして混合物を30分間攪拌した。反応混合物をCelite商標珪藻土のプラグを通して濾過し、MeOH中の2MNH3で洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物およびMeOH20mL中の7NNH3の混合物を、密封されたスクリューキャップバイアル中で85°Cにて6時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして得られた残渣を、MeOH/DCM/ヘキサン溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。1HNMR500MHz,CH3OH-d4δ9.25d,J=7.3Hz,1H;7.54d,J=9.2Hz,1H;6.89-6.84m,1H;6.74t,J=6.9Hz,1H;3.18-3.04m,2H;2.65-2.51m,2H。m/z=307.1MH。工程G:4-アミノ-5-メチル-2-[1-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン表記化合物は、実施例58に記載された手法を用いて工程Fからの中間体および中間体1単一のエナンチオマーから調製した。1HNMR500MHz,CH3OH-d4:δ9.95d,J=7.4Hz,1H;7.67d,J=9.1Hz,1H;7.37-7.32m、4H;7.32-7.26m,1H;6.99dd,J=9.1,6.4Hz,1H;6.85t,J=6.9Hz,1H;3.33-3.29m,2H;2.73-2.59m,2H;1.87s,3H。m/z=503.1MH。実施例1914-アミノ-5-メチル-2-[8-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-イル]-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン工程A:2-アミノ-5,5,6,6,6-ペンタフルオロヘキサンニトリル1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン2.00g、7.30ミリモルの、CH2Cl25.99mL、水酸化カリウム11N水溶液11.95mL、131ミリモルおよび塩化ベンジルトリエチルアンモニウム0.166g、0.730ミリモル中の溶液を、25°Cで、N-ジフェニルメチレンアミノアセトニトリル1.608g、7.30ミリモルのDCM6mL中の攪拌溶液に加えた。得られた2層混合物を25°Cで4日間攪拌した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、そして、真空中で濃縮した。得られた残渣をEt2O72mLおよび1NHCl水溶液72mLと混合し、そして室温で2日間攪拌した。水性層を分離し、5NNaOH水溶液でアルカリ性とし、そして得られた油をDCM中に溶解した。有機層を乾燥しNa2SO4、そして、真空中で濃縮して所望の生成物を油として得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d:δ3.75brs,1H;2.41-2.17m,2H;2.11-1.97m,2H;1.50brs,2H。m/z=203.2MH。工程B:テトラフルオロホウ酸2-エトキシ-1-メチルスルファニル-2-オキソエタニミニウムテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム0.833g、5.63ミリモルを、N2下、-5°Cで、チオオキサム酸エチル0.50g、3.75ミリモルの乾燥DCM19.97mL中の攪拌溶液に加えた。反応を密封し、そしてフリーザー中で-20°Cに一晩保った。溶媒を真空中で除去し、そして、得られたオレンジ色残渣をそのまま次の工程まで進めた。m/z=148.2MH。工程C:5-アミノ-4-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチル2-アミノ-5,5,6,6,6-ペンタフルオロヘキサンニトリル0.5722g、2.83ミリモルおよびテトラフルオロホウ酸2-エトキシ-1-メチルスルファニル-2-オキソエタニミニウム0.808g、3.45ミリモルの乾燥1,4-ジオキサン5.2mL中の溶液を、N2下、25°Cにて6日間攪拌した。溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、DCM/MeOHグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物をオレンジ色油として得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d:δ4.36q,J=7.1Hz,2H;2.85brs,2H;2.41-2.16m,3H;2.11-1.94m,1H;1.35t,J=7.1Hz,3H。m/z=302.2MH。工程D:8-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチル工程Cからの中間体0.4356g、1.446ミリモルおよび1,1,3,3-テトラメトキシプロパン1.572mL、9.54ミリモルの乾燥EtOH11.39mL中の溶液を、マイクロ波照射によって160°Cにて6時間加熱した。さらに3.3当量の1,1,3,3-テトラメトキシプロパンを加え、そして反応を160°Cにてマイクロ波照射に6時間付した。さらに3.3当量の1,1,3,3-テトラメトキシプロパンを加え、そして反応を、マイクロ波照射に160°Cにて3時間付した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、得られた粗生成物を、ヘキサン/EtOAcグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。1HNMR500MHz,CHCl3-d:δ9.48dd,J=1.77,0.4Hz,1H;8.38dd,J=3.8,1.8Hz,1H;6.91dd,J=7.3,3.8Hz,1H;4.53q,J=7.1Hz,2H;3.41-3.35m,2H;2.70-2.56m,2H;1.48t,J=7.1Hz,3H。m/z=337.9MH。工程E:8-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド工程Dからの中間体0.3684g、1.092ミリモルおよびアンモニア11.70mL、82ミリモル、MeOH中7Nの溶液を、N2下、スクリューキャップバイアル中、50°Cにて24時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、過剰のアミンを除去して所望の生成物を黄色固体として得た。m/z=309.1MH。工程F:8-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル工程Eからの中間体の塩化ホスホリル9.43mL、101ミリモル中の溶液を105°Cで30分間加熱した。塩化ホスホリルの大部分を真空中で除去した。粗生成物を飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcの間に分配した。水性層を分離し、そして、EtOAc2×でさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥しNa2SO4、そして真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色固体として得た。1HNMR600MHz,CHCl3-dδ8.47dd,J=7.1,1.6Hz,1H;8.41dd,J=3.8,1.7Hz,1H;6.98dd,J=7.1,3.8Hz,1H;3.35-3.31m,2H;2.68-2.57m,2H。m/z=291.1MH。工程G:8-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシイミダミドアミノクロロメチルアルミニウムトルエン中0.5M、18.13mL、9.06ミリモルの溶液を、工程Fからの中間体0.3006g、1.036ミリモルのトルエン12.63mL中の攪拌溶液に素早く加え、そして混合物を107°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、MeOHを加え、そして混合物を30分間攪拌した。反応混合物をCelite商標珪藻土のプラグを通して濾過し、MeOH中の2MNH3で洗浄し、そして、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。これを、DCM/MeOHMeOH中の2NNH3グラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄色固体として得た。m/z=308.0MH。工程H:4-アミノ-5-メチル-2-[8-3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルイミダゾ[1,5-a]ピリミジン-6-イル]-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン表記化合物は、工程Gからの中間体および実施例58に記載された中間体1単一のエナンチオマーから調製した。1HNMR500MHz,CH3OH-d4δ10.16d,J=7.4Hz,1H;8.28d,J=3.5Hz,1H;7.37-7.33m,4H;7.29t,J=4.9Hz,1H;6.90dd,J=7.4,3.7Hz,1H;3.37-3.31m,2H;2.77-2.63m,2H;1.87s,3H。m/z=503.9MH。これまでの実施例に記載されたのと実質的に同一の手法を用い、表9から表13中の以下の化合物を製造した。表9表10表11表12表13生物学的アッセイ細胞ベースのsGC機能アッセイCASAアッセイ原理sGCは、GTPを二次メッセンジャーcGMPに変換するヘム含有酵素である。cGMPレベルの増加は、多数の下流経路を通じて血管弛緩を含むいくつかの生理学的プロセスに影響する。sGCがcGMP形成を触媒する速度は、NOによって、そして最近発見されたNO非依存性アクチベーターおよび刺激体によって大いに増加する。ヘム依存性アクチベータHDAは、第一鉄ヘムグループを含有するsGCを優先的に活性化させる。酵素活性に対するsGCアクチベーターの効果を決定するために、CASAアッセイを開発し、ヘテロダイマーsGC蛋白質を安定に発現する細胞系でのcGMPの発生をモニターした。方法標準的なトランスフェクションプロトコルを用い、sGCα1/β1ヘテロダイマーを安定に発現するCHO-K1細胞系を生じさせた。FUGENE試薬を用い、CHO-K1細胞をプラスミドpIREShyghsGCα1およびpIRESneo-hsGCβ1で同時にトランスフェクトした。双方のサブユニットを安定に発現するクローンを、ヒグロマイシンおよびネオマイシンでほぼ2週間選択した。クローン7をアッセイのために選択し、これをCHO-K1/sGCと命名した。CHO-K1/sGC細胞を、10熱不活化胎児ウシ血清FBS、100μg/mLペニシリン/ストレプトマイシン、0.5mg/mLヒグロマイシンおよび0.25mg/mLのG418を含有するF-K12培地中に維持した。アッセイの日に、細胞を、5mMMgCl2、10mMHEPES4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-エタンスルホン酸および0.05BSAウシ血清アルブミンを含有するEBSSアッセイ緩衝液EAB中で収穫し、そして細胞密度をEABで2×106/mLに調整した。IBMX3-イソブチル-1-メチルキサンチン、0.5mMを加えて、cGMPの分解を阻害した。化合物をDMSO原液から希釈し、1の最終DMSO濃度にてアッセイに加えた。細胞を、10μMの1H-1,2,4オキサジアゾロ4,3-aキノキサリン-1-オンODQの存在下および不存在下で37°Cにて1時間化合物と共にインキュベートした。インキュベーション期間の最後に、反応を停止させ、そして細胞を溶解させた。その特異的抗体からの蛍光標識cGMPの置き換えを検出する、HTRFベースのアッセイキットCisBio,62GM2PECを用いて、細胞内cGMPのレベルを決定した。cGMPの量をPRISMソフトウェアにて化合物濃度に対してプロットし、そしてDMSO対照に対するIPおよび最大倍数誘導を該プロットから導いた。本発明の化合物は、10μMよりも小さいかまたはそれと等しい変曲点IPおよび、ODQインキュベーション無しの前記した細胞ベースのアッセイにおける少なくとも4倍、より特別には約200nMよりも小さいまたはそれと等しい/約20倍と等しいまたはそれよりも大きなDMSO対照に対する最大倍数誘導を有した。好ましい化合物は、約100nMよりも小さいかまたはそれと等しいIP、および少なくとも50倍のDMSO対照に対する最大倍数誘導を有した。以下の代表的な化合物についてのODQインキュベーション無しの細胞ベースのアッセイの結果を掲げる。データは、変曲点IPおよびDMSO対照に対する最大倍数誘導としてリストする:自然発生高血圧ラットSHRにおける急性効果自然発生高血圧ラットSHR、雄、CharlesRiverに、イソフルランまたはケタミン/メトミジン麻酔下で、DSITA1IPA-C40遠隔測定デバイスDataSciences,Inc.,St.Paul,MNを移植した。遠隔測定ユニットカテーテルを、大腿動脈を介して下行大動脈に挿入し、そして遠隔測定デバイスを左脇腹領域に皮下移植した。いずれかの実験の開始前に14日間動物を外科的処置から回復させた。意識があり自由に運動するラットからの血圧、心拍数および活動シグナルを10分毎に30秒間連続的に記録した。化合物の投与の前日に、単一経口用量のビヒクル10トランスクトール/20クレモフォール/70水を全ての動物に投与して、ベースライン制御データを樹立した。化合物POまたはビヒクルの血圧降下効果を単一経口胃管栄養法に従って評価した。データは時間平均として収集し、そして血圧の変化は、時間ベースで対照ベースラインデータを差し引くことによって計算した。動物は、12時間の明暗周期で普通食に維持した。以下の代表的な化合物についての特別なP.O.用量キログラム当たりのmpkミリグラムにおけるSHRでの収縮期血圧SBPの最大ピーク減少を掲げる。カテゴリーA=SHR<25mmHgにおけるSBPカテゴリーB=SHR25から40mmHgにおけるSBPカテゴリーC=SHR>40mmHgにおけるSBP"