式Iのメソ形の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物などのその溶媒和物:式中、nは2~12の整数であり、Rは、C1C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1C10アルコキシ、アミノ、CO2アルキル、COアルキル、アルキルアミノ、COアルキルから選択され、式中、Rは、ハロ、ヒドロキシ、オキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテレロアリール、C1C10アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1C10アルコキシ、アミノ、CO2アルキル、COアルキル、アルキルアミノから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてよく、或いは同じ炭素に結合している2つのR置換基が、それらが結合している炭素とともに、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールにより任意に置換されてよいシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンから選択される環を形成することができ、XはCZ2Yであり、式中、Zは、H、ハロ、シアノ、任意に置換されているC1C10アルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキルから独立に選択され、Yは、単結合、CZ2、O、S、NH、Nアルキルから選択されるが、但し、式の化合物がメソ1S2S1R2R12エチル33ジメチルジアジリジンでないことを条件とする。下記からなる群から選択される、請求項1記載の化合物:メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ25オクタンメソ1S2S1R2R13プロピル33ジメチルジアジリジンメソ1S2S1R2R14ブチル33ジメチルジアジリジンメソ1S2S1R2R15ペンチル33ジメチルジアジリジンメソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ25オクタンメソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ24ヘプタンメソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ24ヘプタンメソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ25オクタンメソ1S2S1R2R12エチル3メチル3プロピルジアジリジンメソ1S2S1R2R12エチル3メチル3イソプロピルジアジリジン。下記からなる群から選択される、請求項1記載の化合物:メソ1S2S1R2R12エチル33ジエチルジアジリジンメソ1S2S1R2R12エチル33ジプロピルジアジリジンメソ1S2S1R2R12エチル33ジブチルジアジリジンメソ1S2S1R2R12エチル33ジペンチルジアジリジンメソ1S2S1R2R12エチル33ジヘキシルジアジリジンメソ1S2S1R2R12エチル33ジヘプチルジアジリジンメソ1S2S1R2R12エチル33ジオクチルジアジリジンメソ1S2S1R2R12エチル33ジノニルジアジリジンメソ1S2S1R2R12エチル33ジデシルジアジリジンメソ1S2S1R2R12エチル3メチル3エチルジアジリジンメソ1S2S1R2R13プロピル33ジエチルジアジリジンメソ1S2S1R2R13プロピル33ジプロピルジアジリジンメソ1S2S1R2R13プロピル33ジブチルジアジリジンメソ1S2S1R2R13プロピル33ジペンチルジアジリジンメソ1S2S1R2R13プロピル33ジヘキシルジアジリジンメソ1S2S1R2R13プロピル33ジヘプチルジアジリジンメソ1S2S1R2R13プロピル33ジオクチルジアジリジンメソ1S2S1R2R13プロピル33ジノニルジアジリジンメソ1S2S1R2R13プロピル33ジデシルジアジリジンメソ1S2S1R2R13プロピル3メチル3エチルジアジリジンメソ1S2S1R2R14ブチル33ジエチルジアジリジンメソ1S2S1R2R14ブチル33ジプロピルジアジリジンメソ1S2S1R2R14ブチル33ジブチルジアジリジンメソ1S2S1R2R14ブチル33ジペンチルジアジリジンメソ1S2S1R2R14ブチル33ジヘキシルジアジリジンメソ1S2S1R2R14ブチル33ジヘプチルジアジリジンメソ1S2S1R2R14ブチル33ジオクチルジアジリジンメソ1S2S1R2R14ブチル33ジノニルジアジリジンメソ1S2S1R2R14ブチル33ジデシルジアジリジンメソ1S2S1R2R14ブチル3メチル3エチルジアジリジン。請求項1記載の化合物の医薬として許容し得る塩又は溶媒和物。請求項1記載の化合物及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。前記組成物が錠剤又はカプセル剤を含む、請求項1記載の医薬組成物。前記組成物が、適応障害、アルコール依存症、アルツハイマー病、食欲不振、不安うつ病、不安障害、双極性障害、過食、大麻化合物乱用、児童期障害、認知障害、異なる原因のうつ病、うつ病、解離性障害、気分変調症、摂食障害、虚偽性障害、気が進まないこと、催眠剤障害、衝動制御障害、不眠、性同一性障害、不安定な気分又は悲しい気分、大うつ病性障害、うつ状態、更年期関連うつ病、気分障害、強迫性障害、アヘン類乱用、パニック障害、パーソナリティ障害、恐怖症性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前関連うつ病、原発性睡眠過剰、原発性不眠、精神病、異なる原因の精神病、精神病性障害、難治性うつ病、抵抗性うつ病、統合失調感情障害、統合失調症、性障害、睡眠障害、身体表現性障害、統合失調症、物質障害、自殺念慮、自殺、単極性うつ、及びやる気のなさの1種以上を含む精神障害の治療のために、その必要のある患者に投与される、請求項4記載の医薬組成物。前記うつ病が、メランコリー型うつ病、重症うつ病、及び精神病性うつ病の1種以上を含む、請求項4記載の医薬組成物。前記精神病が、アルコール精神病、循環性精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳症候群に関連した精神病、及び薬物誘発性精神病の1種以上を含む、請求項4記載の医薬組成物。適応障害、アルコール依存症、アルツハイマー病、食欲不振、不安うつ病、不安障害、双極性障害、過食、大麻化合物乱用、児童期障害、認知障害、異なる原因のうつ病、うつ病、解離性障害、気分変調症、摂食障害、虚偽性障害、気が進まないこと、催眠剤障害、衝動制御障害、不眠、性同一性障害、不安定な気分又は悲しい気分、大うつ病性障害、うつ状態、更年期関連うつ病、気分障害、強迫性障害、アヘン類乱用、パニック障害、パーソナリティ障害、恐怖症性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前関連うつ病、原発性睡眠過剰、原発性不眠、精神病、異なる原因の精神病、精神病性障害、難治性うつ病、抵抗性うつ病、統合失調感情障害、統合失調症、性障害、睡眠障害、身体表現性障害、統合失調症、物質障害、自殺念慮、自殺、単極性うつ、及びやる気のなさの1種以上を含む精神病態の1種以上を治療するために、治療上有効な量の請求項1記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、その必要のある患者を治療する方法。前記うつ病が、メランコリー型うつ病、重症うつ病、及び精神病性うつ病の1種以上を含む、請求項10記載の方法。前記精神病が、アルコール精神病、循環性精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳症候群に関連した精神病、及び薬物誘発性精神病の1種以上を含む、請求項10記載の方法。式Iaの化合物、すなわちメソ1S2S1R2R12エチル33ジメチルジアジリジン:及びその塩、水和物などのその溶媒和物、及び任意の溶媒の結晶化により製造される任意のその結晶形共結晶及び多形体を含む、並びにそのような化合物を含む医薬組成物、及び精神障害、特に異なる病因のうつ病を治療するためのこの化合物の使用、及びにそれらの製造方法。その医薬として許容し得る塩又は溶媒和物の形態である、請求項13記載の化合物。前記化合物が結晶形態であり、溶媒からの結晶化により製造される、請求項13記載の化合物。医薬組成物の形態である、請求項13~15のいずれか一項記載の化合物及び1種以上の医薬として許容し得る賦形剤。前記医薬組成物が錠剤又はカプセル剤を含む、請求項16記載の化合物。前記医薬組成物が、適応障害、アルコール依存症、アルツハイマー病、食欲不振、不安うつ病、不安障害、双極性障害、過食、大麻化合物乱用、児童期障害、認知障害、異なる原因のうつ病、うつ病、解離性障害、気分変調症、摂食障害、虚偽性障害、気が進まないこと、催眠剤障害、衝動制御障害、不眠、性同一性障害、不安定な気分又は悲しい気分、大うつ病性障害、うつ状態、更年期関連うつ病、気分障害、強迫性障害、アヘン類乱用、パニック障害、パーソナリティ障害、恐怖症性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前関連うつ病、原発性睡眠過剰、原発性不眠、精神病、異なる原因の精神病、精神病性障害、難治性うつ病、抵抗性うつ病、統合失調感情障害、統合失調症、性障害、睡眠障害、身体表現性障害、統合失調症、物質障害、自殺念慮、自殺、単極性うつ、及びやる気のなさの1種以上を含む精神障害の治療のために、その必要のある患者に投与される、請求項16記載の化合物。前記うつ病が、メランコリー型うつ病、重症うつ病、及び精神病性うつ病の1種以上を含む、請求項16記載の化合物。前記精神病が、アルコール精神病、循環性精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳症候群に関連した精神病、及び薬物誘発性精神病の1種以上を含む、請求項16記載の化合物。適応障害、アルコール依存症、アルツハイマー病、食欲不振、不安うつ病、不安障害、双極性障害、過食、大麻化合物乱用、児童期障害、認知障害、異なる原因のうつ病、うつ病、解離性障害、気分変調症、摂食障害、虚偽性障害、気が進まないこと、催眠剤障害、衝動制御障害、不眠、性同一性障害、不安定な気分又は悲しい気分、大うつ病性障害、うつ状態、更年期関連うつ病、気分障害、強迫性障害、アヘン類乱用、パニック障害、パーソナリティ障害、恐怖症性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前関連うつ病、原発性睡眠過剰、原発性不眠、精神病、異なる原因の精神病、精神病性障害、難治性うつ病、抵抗性うつ病、統合失調感情障害、統合失調症、性障害、睡眠障害、身体表現性障害、統合失調症、物質障害、自殺念慮、自殺、単極性うつ、及びやる気のなさの1種以上を含む精神病態の1種以上を治療するための、治療上有効な量の請求項1記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、その必要のある患者を治療する方法。前記うつ病が、メランコリー型うつ病、重症うつ病、及び精神病性うつ病の1種以上を含む、請求項21記載の方法。前記精神病が、アルコール精神病、循環性精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳症候群に関連した精神病、及び薬物誘発性精神病の1種以上を含む、請求項21記載の方法。発明の詳細な説明メソ形としての式I及びIaによる化合物の合成は、加熱時にジアジリジン環がエピマー化する能力に基づく。合成の間、式I及びIaによる化合物は、11の比のメソ形とラセミ体との混合物として形成される。形成された抗うつ活性を示すメソ形は、撹拌をしないアセトンからの結晶化、それに続く濾過により単離される。次いで、アセトンは蒸発され、残りがCHCl3中で3時間還流される。この溶液は、11の比のメソ形とラセミ体との混合物を含む。メソ形は単離され、残りはもう一度メソ形とラセミ体との混合物に転化される。上述の手順は、全てのラセミ体がメソ形に転化するまで繰り返される。最後の2工程は、数回の実験の後に生じるメソ形の単離の後に残る部分の蓄積物と共に最も良好に実施される。1ωアルキル33ジアルキルジアジリジンをメソ形とラセミ体との混合物として合成する方法が3種ある。第一の方法は、非プロトン性溶媒中二級又は三級アミンの存在下でのケトキシムアリールスルホネート2abとαωジアミン3との反応に基づく。第二の方法は、pHoptのメタノール水混合物中での、ケトンと、αωジアミン3と、ヒドロキシルアミンOスルホン酸との反応に基づくで得られることを見いだした。さらなる説明は、例えば下記の参考文献に見いだされるKuznetsovVVMakhovaNNStrelenkoYuAKhmelnitskiiLIIzvの文献、AcadNaukSSSRSerKhim19912861BullAcadSciUSSRDivChemSci1991402496及びKuznetsovVVMakhovaNNKhmelnitskiiLIIzvの文献、AcadNaukSerKhim19971410RussChemBull1997461354。これらの定期刊行物の両方の内容は、引用によりそのまま、特に最適化されたpH及び最適pHを得る技術の開示に関して、本明細書に組み込まれる。第三の方法は、pHoptのメタノール水混合物中での、ケトンと、133ジアルキルジアジリジン4と、HASAとの反応に基づく。最初の133ジアルキルジアジリジン4は、対応するケトンと、HASAと、ωアシルアミノアルキルアミン5との中間体6を経る反応、それに続くそれらの塩基性加水分解に基づいて合成された。上述の方法により得られる化合物Iは全て、11の比のメソ形とラセミ体との混合物である。メソ形のみが精神障害の治療に使用できるので、ラセミ体は全てメソ形に転化された。この過程は、ジアジリジン環がエピマー化する能力に基づく。化合物Iの形成されたメソ形は、撹拌をしないアセトンからの結晶化、それに続く濾過により単離された。次いで、アセトンは蒸発され、残りはCHCl3中で3時間還流される。この溶液は再び、11の比でメソ形とラセミ体との混合物を含んでいた。メソ形が単離されて、残りがもう一度メソ形とラセミ体との混合物に転化される。上述の手順は、全てのラセミ体がメソ形に転化するまで繰り返される。最後の2工程は、数回の実験の後の単離工程から生じる物質で実施することが推奨される。ジアステレオマーを分離する他の方法は、HPLC又はフラッシュクロマトグラフィーの適用である。式Iの化合物の製造の下記の例は本発明を説明する。式Iの好ましい化合物のこれらの例には下記があるが、これらに限定されない:1メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ25オクタン2メソ1S2S1R2R13プロピル33ジメチルジアジリジン3メソ1S2S1R2R14ブチル33ジメチルジアジリジン4メソ1S2S1R2R15ペンチル33ジメチルジアジリジン5メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ25オクタン6メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ24ヘプタン7メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ24ヘプタン8メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ25オクタン9メソ1S2S1R2R12エチル3メチル3プロピルジアジリジン10メソ1S2S1R2R12エチル3メチル3イソプロピルジアジリジン。式Iの化合物の製造の下記の例は本発明を説明する。式Iの好ましい化合物のこれらの例には下記があるが、これらに限定されない:11メソ1S2S1R2R12エチル33ジエチルジアジリジン12メソ1S2S1R2R12エチル33ジプロピルジアジリジン13メソ1S2S1R2R12エチル33ジブチルジアジリジン14メソ1S2S1R2R12エチル33ジペンチルジアジリジン15メソ1S2S1R2R12エチル33ジヘキシルジアジリジン16メソ1S2S1R2R12エチル33ジヘプチルジアジリジン17メソ1S2S1R2R12エチル33ジオクチルジアジリジン18メソ1S2S1R2R12エチル33ジノニルジアジリジン19メソ1S2S1R2R12エチル33ジデシルジアジリジン20メソ1S2S1R2R12エチル3メチル3エチルジアジリジン。式Iの化合物の製造の下記の例は本発明を説明する。式Iの好ましい化合物のこれらの例には下記があるが、これらに限定されない:21メソ1S2S1R2R13プロピル33ジエチルジアジリジン22メソ1S2S1R2R13プロピル33ジプロピルジアジリジン23メソ1S2S1R2R13プロピル33ジブチルジアジリジン24メソ1S2S1R2R13プロピル33ジペンチルジアジリジン25メソ1S2S1R2R13プロピル33ジヘキシルジアジリジン26メソ1S2S1R2R13プロピル33ジヘプチルジアジリジン27メソ1S2S1R2R13プロピル33ジオクチルジアジリジン28メソ1S2S1R2R13プロピル33ジノニルジアジリジン29メソ1S2S1R2R13プロピル33ジデシルジアジリジン30メソ1S2S1R2R13プロピル3メチル3エチルジアジリジン。式Iの化合物の製造の下記の例は本発明を説明する。式Iの好ましい化合物のこれらの例には下記があるが、これらに限定されない:31メソ1S2S1R2R14ブチル33ジエチルジアジリジン32メソ1S2S1R2R14ブチル33ジプロピルジアジリジン33メソ1S2S1R2R14ブチル33ジブチルジアジリジン34メソ1S2S1R2R14ブチル33ジペンチルジアジリジン35メソ1S2S1R2R14ブチル33ジヘキシルジアジリジン36メソ1S2S1R2R14ブチル33ジヘプチルジアジリジン37メソ1S2S1R2R14ブチル33ジオクチルジアジリジン38メソ1S2S1R2R14ブチル33ジノニルジアジリジン39メソ1S2S1R2R14ブチル33ジデシルジアジリジン40メソ1S2S1R2R14ブチル3メチル3エチルジアジリジン。同様に、1ωアルキル33ジアルキルジアジリジンをメソ形とラセミ体との混合物として合成する方法が3種ある。第一の方法は、非プロトン性溶媒中二級又は三級アミンの存在下でのケトキシムアリールスルホネート2とαωジアミン3との反応に基づく。第二の方法は、pHoptのメタノール水混合物中での、ケトンと、αωジアミン3と、ヒドロキシルアミンOスルホン酸との反応に基づくで得られることを見いだした。さらなる説明は、例えば下記の参考文献に見いだされるKuznetsovVVMakhovaNNStrelenkoYuAKhmelnitskiiLIIzvの文献、AcadNaukSSSRSerKhim19912861BullAcadSciUSSRDivChemSci1991402496及びKuznetsovVVMakhovaNNKhmelnitskiiLIIzvの文献、AcadNaukSerKhim19971410RussChemBull1997461354。これらの定期刊行物の両方の内容は、引用によりそのまま、特に最適化されたpH及び最適pHを得る技術の開示に関して、本明細書に組み込まれる。第三の方法は、pHoptのメタノール水混合物中での、ケトンと、133ジアルキルジアジリジン4と、HASAとの反応に基づく。最初の133ジアルキルジアジリジン4は、対応するケトンと、HASAと、ωアシルアミノアルキルアミン5との中間体6を経る反応、それに続くそれらの塩基性加水分解に基づいて合成された。上述の方法により得られる化合物Iaは全て、11の比のメソ形とラセミ体との混合物である。メソ形のみが精神障害の治療に使用できるので、ラセミ体は全てメソ形に転化された。この過程は、ジアジリジン環がエピマー化する能力に基づく。化合物Iの形成されたメソ形は、撹拌をしないアセトンからの結晶化、それに続く濾過により単離された。次いで、アセトンは蒸発され、残りはCHCl3中で3時間還流される。この溶液は再び、11の比でメソ形とラセミ体との混合物を含んでいた。メソ形が単離されて、残りがもう一度メソ形とラセミ体との混合物に転化される。上述の手順は、全てのラセミ体がメソ形に転化するまで繰り返される。最後の2工程は、数回の実験の後の単離工程から生じる物質で実施することが推奨される。ジアステレオマーを分離する他の方法は、HPLC又はフラッシュクロマトグラフィーの適用である。式I及びIaの化合物は塩基性を有し、種々の無機酸及び有機酸と多種多様な異なる塩を形成し得る。医薬として許容し得る塩の製造に使用できる酸は、非毒性の塩を形成するもの、例えば、医薬として許容し得るアニオン、例えば、ホスフェート、アセテート、オキサレート、スクシネート、マレエート、ベンゾエートなどを含む塩である。式I及びIaの化合物並びにその医薬として許容し得る塩は、適応障害、アルコール依存症、アルツハイマー病、食欲不振、不安うつ病、不安障害、双極性障害、過食、大麻化合物乱用、児童期障害、認知障害、異なる原因のうつ病例えば、メランコリー型うつ病、重症うつ病、精神病性うつ病、うつ病、解離性障害、気分変調症、摂食障害、虚偽性障害、気が進まないこと、催眠剤障害、衝動制御障害、不眠、性同一性障害、不安定な気分又は悲しい気分、大うつ病性障害、うつ状態、更年期関連うつ病、気分障害、強迫性障害、アヘン類乱用、パニック障害、パーソナリティ障害、恐怖症性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前関連うつ病、原発性睡眠過剰、原発性不眠、精神病、異なる原因の精神病例えば、アルコール精神病、循環性精神病、退行期精神病、認知症に関連した精神病、アルツハイマー病に関連した精神病、器質性脳症候群に関連した精神病、薬物誘発性精神病、精神病性障害、難治性うつ病、抵抗性うつ病、統合失調感情障害、統合失調症、性障害、睡眠障害、身体表現性障害、統合失調症、物質障害、自殺念慮、自殺、単極性うつ、及びやる気のなさの治療に有用である。うつ病性障害は、大うつ病、気分変調症、及び非定型うつ病、又は特定不能のうつ病の診断を包含する。うつ病性障害の異なるサブグループは、精神疾患の診断と統計の手引き、第4版により分類及び定義されている。AmericanPsychiatricAssociationPressWashingtonDC1995。DSMIVによると、大うつ病の診断には、患者が、診断期間の間に下記の9つの症状のうち少なくとも5つを示すことが必要である:1ほとんど1日中の抑うつ気分2ほとんど全ての活動における興味又は喜びの著しい減退3著しい体重増加又は減少4不眠又は睡眠過剰5精神運動性の激越又は制止6疲労又は気力の減退7罪責感及び無価値感8集中力減退及び決断困難並びに9死又は自殺についての反復思考。大うつ病の診断を支持するためには、抑うつ気分又は興味の減退が、観察される5つの症状のうちの1つでなければならない。対照的に、最もよく見られる形態のうつ病である非定型うつ病又は特定不能のうつ病の診断には、少なくとも2週間毎日又はほとんど毎日2~4つの抑うつ症状が存在することが必要である。気分変調症は、少なくとも2年間連続する無快感症、自尊心の低下、及び気力の減退を特徴とする、慢性の強度の低い気分障害である。季節性情動障害は、季節による変動により特徴付けられる、大うつ病の一形態であると考えられる。さらに、式I及びIaの化合物は、最近最も切迫した薬剤問題の1つとなった大災害時医薬の結果としてそれらを調節するのに、他方では脳及び肝臓の組織中でMAO活性を阻害するのに、独自の複雑な作用機序を有する。さらに、それらが抗コリン作用を全く持たないことも注目に値する。抗うつ活性は、抗精神病活性及び鎮静活性を伴うことがある。抗精神作用のスペクトルにおいて、行動及び生化学的な逸脱の正常化により示す、抗神経症作用が存在する。それらは、抑うつ活性が全くない。それらは、プロセス、動物の刺激教育、あまり訓練されていないラットの技術の遂行に影響を及ぼし、記録すべき痕跡、例えば重要な記憶の保存を促進する。それらは、アドレノポジティブ活性、脳の皮質中でノルアドレナリンの復帰発作を減少させる能力を示す。それらは、心臓毒性作用も肝臓毒作用も全く持たず、心収縮の律動、脈拍数、又は強度に影響を及ぼさない。それらは、心筋に直接的な影響を全く持たず、伝導時間を減少させず、負の変力性効果を全く発揮せず、動脈圧力を低下させず、アドレナリンへの反応を変更しない。三環系抗うつ剤は、起立性低血圧、頻脈、PQ、QRS、及びQT間隔の減少、心耳及び心室の不整脈を誘発することが知られているので、この性質は非常に重要である。化合物I及びIaの作用の性質により、標準的な抗うつ剤による療法に抵抗性のある年配の患者を含む、標準的な抗うつ剤による療法に抵抗性のある患者の治療にそれを使用することができる。異性体は、従来の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化により分離できる。ジアステレオマーは、例えば、分別結晶化、HPLC、又はフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離できる。本発明の組成物は、1種以上の医薬として許容し得る担体を使用して従来の方法で製剤できる。式I及びIaの活性化合物は、経口、頬側、鼻腔内、非経口又は直腸用に製剤できる。うつ病及び不安のための薬剤としての治療的使用において、本発明の化合物は、単独又は医薬として許容し得る担体若しくは賦形剤と組み合わせて使用される。標準的な医薬製剤技術、例えば、レミントンの製薬科学に開示されている技術などが利用できる。本発明の化合物は、経口又は非経口的に、そのまま又は従来の医薬担体と組み合わせて投与できる。担体は、哺乳動物への投与に好適な1種以上の適合性のある物質を意味する。担体には、固体又は液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトープ、界面活性剤、及び封入物質がある。適合性のあるは、組成物の成分が、通常の使用状況下で組成物の効能を著しく低下させるような相互作用がないように、構造式又はにより表されるジアジリジン化合物と、かつ互いに混合できることを意味する。担体は、治療される哺乳動物への投与に好適であるように純度が十分に高く、毒性が十分に低くなければならない。担体は不活性であり得るが、或いは、医薬上の利益、化粧上の利益、又は両方を有し得る。担体の選択は、構造式及びにより表される化合物が投与される経路及び組成物の形態に依存する。組成物は、例えば、全身投与に好適な種々の形態でよい。医薬組成物中の各成分の正確な量は、種々の因子に依存する。構造式により表されるジアジリジン化合物の量は、選択される医薬の結合親和性に依存する。医薬と共に使用される担体の量は、化合物の投薬単位あたりの投与に実際的な量の物質を提供するのに十分である。本発明の方法に有用な剤形を製造するための技術及び組成物は、下記の参考文献に記載されている現代製薬学第9章及び10章Banker及びRhodes編Liebermanらの文献、医薬剤形:錠剤及びAnselの文献、医薬剤形入門第2版、これらのそれぞれの全体は、剤形の技術及び組成物を示すために、引用によりその全体として本明細書に組み込まれる。適用可能な固体担体は、着香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、又は封入物質としても作用し得る1種以上の物質を含み得るが、これらに限定されない。散剤において、担体は、微粉砕された有効成分と混合できる微粉砕された固体であり得る。錠剤において、有効成分は、好適な比率で好適な圧縮性を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに圧縮され得る。散剤及び錠剤は、最高約99の有効成分を含み得る。好適な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂がある。液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、及びエリキシル剤の製造に使用できる。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、両者の混合物、又は医薬として許容し得る油若しくは脂などの医薬として許容し得る液体担体に溶解又は懸濁し得る。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、着香剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤、又は浸透圧調整剤などの他の好適な医薬添加剤を含み得る。経口及び非経口投与用の液体担体の好適な例には、水、アルコール、及びその誘導体、並びに油がある。非経口投与には、担体は、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性のエステルでもよい。滅菌の液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態組成物に使用される。滅菌された溶液又は懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、又は皮下注射に使用できる。滅菌溶液は、静脈内にも投与できる。経口投与は、液体組成物形態又は固体組成物形態のいずれかになり得る。一実施態様において、本化合物を含む医薬組成物は、単位剤形、例えば錠剤又はカプセル剤である。そのような形態において、組成物は、適切な量の有効成分を含む単位投与量に細分され得る。単位剤形は、包装された組成物、例えば、包装された散剤、バイアル、アンプル、充填してあるシリンジ又は液体を含むサシェでもよい。或いは、単位剤形は、例えば、カプセル又は錠剤自体でもよく、又は包装された形態の適切な数のそのような組成物でもよい。使用すべき治療上有効な用量は医師により変更又は調節され得るが、治療される具体的な病態複数可、患者の体格、年齢、反応パターンにより、一般に約05mg~約750mgの範囲である。本発明による化合物の有効量は、治療される特定の病態、治療される患者の年齢及び肉体的状態、病態の重症度、治療の期間、同時療法の性質、投与経路、使用される特定の医薬として許容し得る担体、及び類似の因子により、担当医の知識及び専門技術の範囲内で変動するだろう。本発明の化合物は、1日あたり約07~約7000mg、特に約10~約1000mgの用量で患者に投与され得る。例えば、体重がおよそ70kgの通常のヒトの成人では、投与量は、体重kgあたり約001~約100mgの1日量となる。しかし、利用される具体的な用量は、患者の要件、患者の病態の重症度、及び化合物の活性により変わり得る。特定の状況に対して最適な用量の決定は臨床的に決定することができ、当業者の技量のレベル内にある。これらの用量は1日あたりの投与率に基づいているが、本発明の化合物は、1日2回、週に2回、週に1回、又は月に1回など、他の間隔でも投与できる。当業者ならば、他の投与間隔に好適な有効量を計算できるだろう。医薬組成物中の各成分の正確な量は種々の因子に依存する。医薬組成物に加えられるジアジリジン化合物の量は、典型的にはナノモラー単位で表される化合物のIC50に依存する。例えば、医薬のIC50が1nMである場合、ジアジリジン化合物の量は約0001~約03であろう。医薬のIC50が10mMである場合、ジアジリジン化合物の量は約001~約1であろう。医薬のIC50が100nMである場合、ジアジリジン化合物の量は約01~約10であろう。医薬のIC50が1000nMである場合、ジアジリジン化合物の量は1~100、好ましくは5~50であろう。ジアジリジン化合物の量が先に明示された範囲外例えば、より低いである場合、治療の効能は低下し得る。当業者は、IC50を計算し理解する方法を理解している。組成物の残り、およそ100までは、医薬として許容し得る担体又は賦形剤でよい。本発明のより良い理解は、本発明を説明するが限定すると解釈されるものではない下記の実施例に照らして得ることができる。経口投与では、医薬組成物は、医薬として許容し得る賦形剤、例えば、結合剤、滑沢剤とともに、例えば、従来の手段により製造される錠剤及びカプセル剤などの形態をとり得る。錠剤は、例えばアセチルフタリルセルロースを利用して、当分野に周知の方法によりつくることができる。注射用製剤は、単位剤形、例えばアンプル又は多用量容器に、保存剤を加えて製造できる。式の化合物の製造に使用される無水の酸の具体例には、塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸などがあるが、これらに限定されない。追加の酸について、医薬塩、JPharmSci197766119を参照できる。下記の実施例は、式Iの化合物に適用される本発明をさらに説明するのに役立つが、その範囲を限定するとは、どのようにも解釈されないものとする。1メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ25オクタン2メソ1S2S1R2R13プロピル33ジメチルジアジリジン3メソ1S2S1R2R14ブチル33ジメチルジアジリジン4メソ1S2S1R2R15ペンチル33ジメチルジアジリジン5メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ25オクタン6メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ24ヘプタン7メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ24ヘプタン8メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ25オクタン実験のパート元素分析は、CHNAnalyzerPerkinElmer2400により実施した。IRスペクトルは、SPECORDM82分光器を使用して測定した。質量スペクトルは、FinniganMATINCOS50装置を使用して測定した。NMRスペクトルは、CDCl3中でBrukerAM300分光器を使用して、1Hでは300MHzで、13Cスペクトルでは75MHzで、並びにBrukerAV600装置で、1H、13C、及び15Nでそれぞれ周波数60013、15090、及び6081MHzで記録した。CDCl3の残存プロトン及び炭素のシグナルのケミカルシフトを内部標準として使用した。スペクトルは30°Cで測定した。分析薄層クロマトグラフィーは、シリカゲルプレートで、展開溶媒MeOHNH3101で実施した。融点は、Gallenkamp装置で測定した。アルキル33ジアルキルジアジリジンIの合成の全般的な方法αωジアミノアルカン3及びトリエチルアミンを、02molのケトキシムOスルホネート2の40mlのCH2Cl2中の温度10~15°Cの溶液に加えた。反応混合物を20~22°Cで24時間、次いで25~30°Cで90~120時間、最初のエステル2の完全な転化のためにTLCモニタリングのために撹拌した。さらに80mlのCH2Cl2及び30gの微粉砕K2CO3を加え、撹拌を5時間継続した。形成されたアリールスルホン酸カリウム塩を濾過し、50mlのCH2Cl2で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。溶媒を除かれた混合物を、加熱しているアセトンに溶解させ、撹拌せずに室温に放冷した。沈殿物が形成し、これを濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた生成物をCHCl3に溶解させ、5時間還流した。次いで、CHCl3を蒸発させ、得られた生成物を、もう一度アセトンから撹拌せずに結晶化させた。この手順を4~5回繰り返して、標記化合物、メソ1[ωアルキル33ジアルキルジアジリジンIを与えた。結晶化しない油性の物質には、HPLC又はフラッシュクロマトグラフィーが使用できる。からのメソ1ωアルキル33ジアルキルジアジリジンIの合成の全般的方法αωジアミノアルカンを、ケトンの80mlの水中の1~0°Cの溶液に滴加し、50H2SO4水溶液を加えて溶液のpHを9に調整し、同じ温度で、同時に40KOH水溶液を加えてpHを85~9に保ちながら15時間かけてHASAを少しずつ加えた。次いで、反応混合物を~0°C及びpH85~9で2時間撹拌し、自然に20°Cに加熱し、同じpH及び温度で15~2時間撹拌し、pHを12に上げ、反応混合物をこのpHで12時間保った。翌日、反応混合物を0°Cに冷却し、50H2SO4水溶液を加えてpHを73に下げ、撹拌を10~15分間続け、沈殿物K2SO4を濾過し、CH2Cl2で洗浄した。水層がKIの酸性溶液と積極的に反応するまで、目的とする生成物をCH2Cl2で抽出した。抽出物を合わせ、K2CO3で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで50°C以下の温度で蒸発させた。次いで、標記化合物のメソ形を、上述の全般的方法に類似の方法で得た。33ジアルキルジアジリジン、ケトン、及びヒドロキシルアミンOスルホン酸からのメソ1S2S1R2R1ωアルキル33ジアルキルジアジリジンIの合成の全般的な方法ケトンを、133ジアルキルジアジリジンの100mlの水中の0~5°Cの溶液に加え、次いで、必要であれば、5~10mlのMeOHを、均質な溶液の形成まで加えた。50H2SO4水溶液を加えて、溶液のpHを9に調整した。HASAを、0~5°Cで、40KOH水溶液を加えて一定に保ったpH9~95で該溶液に少しずつ15時間かけて加えた。さらに反応混合物を、上述の全般的方法に類似の方法で処理した。1メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ25オクタン2メソ1S2S1R2R13プロプ1イル33ジメチルジアジリジン収率697質量M1843メソ1S2S1R2R14ブチ1イル33ジメチルジアジリジン収率610融点8283°C質量M1984メソ1S2S1R2R15ペント1イル33ジメチルジアジリジン収率473質量M2125メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ25オクタン収率550融点101103°C質量M2106メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ24ヘプタン収率470融点127128°C質量M2227メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ24ヘプタン収率540融点110112°C質量M1968メソ1S2S1R2R12エチル12ジアザスピロ25オクタン収率480融点130132°C質量M236。下記の実施例は、式Iaの化合物に適用される本発明をさらに説明するのに役立つが、その範囲を限定するとは、どのようにも解釈されないものとする:メソ1S2S1R2R12エチル33ジメチルジアジリジン。実験のパート元素分析は、CHNAnalyzerPerkinElmer2400により実施した。IRスペクトルは、SPECORDM82分光器を使用して測定した。質量スペクトルは、FinniganMATINCOS50装置を使用して測定した。NMRスペクトルは、CDCl3中でBrukerAM300分光器を使用して、1Hでは300MHzで、13Cスペクトルでは75MHzで、並びにBrukerAV600装置で、1H、13C、及び15Nでそれぞれ周波数60013、15090、及び6081MHzで測定した。CDCl3の残存プロトン及び炭素のシグナルのケミカルシフトを内部標準として使用した。スペクトルは30°Cで測定した。分析薄層クロマトグラフィーは、シリカゲルプレートで、展開溶媒MeOHNH3101で実施した。融点は、Gallenkamp装置で測定した。アルキル33ジアルキルジアジリジンIの合成の全般的な方法αωジアミノアルカン3及びトリエチルアミンを、02molのケトキシムOスルホネート2の40mlのCH2Cl2中の温度10~15°Cの溶液に加えた。反応混合物を20~22°Cで24時間、次いで25~30°Cで90~120時間、最初のエステル2の完全な転化のためにTLCモニタリングのために撹拌した。さらに80mlのCH2Cl2及び30gの微粉砕K2CO3を加え、撹拌を5時間継続した。形成されたアリールスルホン酸カリウム塩を濾過し、50mlのCH2Cl2で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。溶媒を除かれた混合物を、加熱しているアセトンに溶解させ、撹拌せずに室温に放冷した。沈殿物が形成し、これを濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた生成物をCHCl3に溶解させ、5時間還流した。次いで、CHCl3を蒸発させ、得られた生成物を、もう一度アセトンから撹拌せずに結晶化させた。この手順を4~5回繰り返して、標記化合物、メソ1[ωアルキル33ジアルキルジアジリジン、式Iaを与えた。結晶化しない油性の物質には、HPLC又はフラッシュクロマトグラフィーが使用できる。からのメソ1ωアルキル33ジアルキルジアジリジンIの合成の全般的方法αωジアミノアルカンを、ケトンの80mlの水中の1~0°Cの溶液に滴加し、50H2SO4水溶液を加えて溶液のpHを9に調整し、同じ温度で、同時に40KOH水溶液を加えてpHを85~9に保ちながら15時間かけてHASAを少しずつ加えた。次いで、反応混合物を~0°C及びpH85~9で2時間撹拌し、自然に20°Cに加熱し、同じpH及び温度で15~2時間撹拌し、次いでpHを12に上げ、反応混合物をこのpHで12時間保った。翌日、反応混合物を0°Cに冷却し、50H2SO4水溶液を加えてpHを73に下げ、撹拌を10~15分間続け、沈殿物K2SO4を濾過し、CH2Cl2で洗浄した。水層がKIの酸性溶液と積極的に反応しなくなるまで、目的とする生成物をCH2Cl2で抽出した。抽出物を合わせ、K2CO3で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで50°C以下の温度で蒸発させた。次いで、標記化合物のメソ形を、上述の全般的方法に類似の方法で得た。33ジアルキルジアジリジン、ケトン、及びヒドロキシルアミンOスルホン酸からのメソ1S2S1R2R1ωアルキル33ジアルキルジアジリジンIの合成の全般的な方法ケトンを、133ジアルキルジアジリジンの100mlの水中の0~5°Cの溶液に加え、次いで、必要であれば、5~10mlのMeOHを、均質な溶液の形成まで加えた。50H2SO4水溶液を加えて、溶液のpHを9に調整した。HASAを、0~5°Cで、40KOH水溶液を加えて一定に保ったpH9~95で該溶液に少しずつ15時間かけて加えた。さらに反応混合物を、上述の全般的方法に類似の方法で処理した。メソ1S2S1R2R12エチル33ジメチルジアジリジン。ジアステレオマーの混合物の収率775~875。1S2S1R2R12エチル33ジメチルジアジリジンのメソ形の最終収率は65~75であった。構造は、元素分析、スペクトルキャラクタリゼーション、及びX線回折試験により支持された。下記の生物学的実施例は、うつ病性障害の症状の予防及び治療のための式の化合物の潜在的な有用性を説明するが、本発明を限定しない。生物学的実施例実施例1黒白試験明暗試験とも呼ばれるは、齧歯類の明るい開放的な領域を避ける自然な傾向と、新規な環境を探検する傾向との葛藤に基づいている。各区画を探検するのに費やされた相対的な時間は、動物の不安レベルを示す。明るく照らされた領域の回避は不安様行動を反映すると考えられる。抗不安剤により治療されると、齧歯類はこの領域で過ごす時間が長くなり、不安の低下によると言われている効果である。C57BL6Jマウスを、本発明の化合物で腹腔内治療し、次いで、式Iの化合物の抗不安効能を、明るい領域への立ち入りの回数を算定することにより評価した表1参照。。哺乳動物に対する毒性を、C57BL6Jマウスへの式Iの化合物の腹腔内注射の後で測定した。半数致死量は既報のとおり計算した。データは、対照非治療動物を100としたパーセントで表すp<005対照非治療動物に比較これらの結果は非常に有望なようであり、うつ病治療のための式Iの化合物の可能性を示唆している。下記の生物学的実施例は、うつ病性障害の症状の予防及び治療のための式Iaの化合物の潜在的な有用性を説明するが、本発明を限定しない。行動的絶望は、Porsoltらにより抗うつ活性を試験するモデルとして提案された。逃れられない限定された空間で強制的に泳がされるマウス又はラットは、不動性という特徴的な行動が誘発されることが示唆された。この行動は、ヒトのうつ病に治療的に有効であるいくつかの薬剤により低減され得る絶望の状態を反映している。雄の白ネズミを、以下に記載する手順により腹腔内治療した。動物を、10匹のラットの5群に分け、下記のとおり治療した。第一群のラットを対照として使用した。それらに、実験の24時間前、3時間前、40分前に蒸留水を腹腔内注射した。第二群は、実験の24時間前、3時間前、40分前に、投与量100mgkgの式Iaの化合物で腹腔内治療した。第三群は、上記の群と同じレジメンを利用して投与量10mgkgのアミトリプチリンで腹腔内治療した。第四群及び第五群は、上記の群と同じレジメンを利用して、それぞれ散剤又は錠剤として投与量10、20mgkgのフルオキセチンで治療した。抗うつ活性を、水泳の間に動物が不動のままである期間を不動時間として算定することにより評価した及びフルオキセチンより低い。。C57BL6Jマウスを、2、6、又は12日間1日1回90mgkgの投与量で、化合物Iaで腹腔内治療した。xp<005対照1に比較p<005、p<001対照2に比較式Iaの化合物は非常に有望な抗うつ作用を示し、潜在時間及びストレス作用から逃れられなかったマウスのパーセントを低下させた。Ia及び比較薬物の単一用量は有効でなく、単一用量抗うつ剤投与が、動物の脳神経科学系の調節的変化を示すこのモデルにおいて有効になり得なかったというデータと一致する。式Iaの化合物の抗うつ作用は治療の2日後に見られたが、これは比較薬物よりも早かった。12日間の治療後、潜在時間及び非逃走パーセントは、陰性対照群ストレスを受けなかった動物の群よりも低かったは、水槽内に設置された小さな水車を含むマウスの絶望水泳試験の改良版を発表した。この装置に置かれたマウスは激しく水車を回すが、水から逃れる試みを放棄すると水車の回転が止まった。化合物の抗うつ活性を、水車の回転数を数えることにより評価したを、以下に記載する手順により腹腔内治療した。動物を、10匹のラットの5群に分け、下記のとおり治療した。第一群のラットを対照として使用した。それらに、実験の24時間前、3時間前、40分前に蒸留水を腹腔内注射した。第二群は、実験の24時間前、3時間前、40分前に、投与量100mgkgの式Iaの化合物で、腹腔内治療した。第三群は、上記の群と同じレジメンを利用して投与量10mgkgのアミトリプチリンで腹腔内治療した。第四群及び第五群は、上記の群と同じレジメンを利用して、それぞれ散剤又は錠剤として投与量10、20mgkgのフルオキセチンで治療した。抗うつ活性を、水泳の間に動物が不動のままである期間を不動時間として算定することにより評価した及びフルオキセチンと同等である。これらの結果は非常に有望であるようであり、化合物Ia、すなわちメソ1S2S1R2R12エチル33ジメチルジアジリジン、並びにその塩、水和物などのその溶媒和物、及び任意の溶媒の結晶化により製造されるその任意の結晶形、並びにそのような化合物を含む医薬組成物のうつ病の治療に対する可能性を示唆している。上述のとおり、本明細書に記載される化合物は塩基性を有し、したがって、胃に見られるような酸性環境中では分解しやすくなり得る。この分解の可能性に対処するため、化合物を、腸溶性コート剤形又はカプセル中の腸溶性コートペレットで投与することができる。腸溶性医薬製剤は、製品が変化しないまま患者の胃を通り、胃を出て小腸に入ると溶解して迅速に有効成分を放出するように製造される。そのような形態は長い間使用されてきたが、従来錠剤又はペレット形態であり、有効成分は錠剤又はペレットの内側部分にあり、フィルム又はエンベロープ腸溶性コーティングに封入されており、それは、胃などの酸性環境には不溶性であるが、小腸などの中性付近の環境では溶解性である。化合物は、a化合物及び医薬として許容し得る賦形剤からなるコアb任意の分離層c腸溶性ポリマー及び任意の医薬として許容し得る賦形剤を含む腸溶層並びにd任意の仕上げ層を含む腸溶性コートペレットの形態で提供できる。ペレット用の好ましいコアは、化合物含有層を不活性なビーズに付けることにより製造される。そのような不活性なビーズは、従来製薬科学に使用されており、全ての工業国で容易に購入される。好適なビーズは、製菓並びに製薬に使用するためのスターチ及びスクロースから製造されるものである。しかし、任意の医薬として許容し得る賦形剤のビーズを使用でき、例えば、微結晶性セルロース、植物性ゴム、蝋などである。不活性ビーズの主な特性は、薬物及びペレット中の他の賦形剤の両方に対して、かつ最終的にペレットを摂取する患者に対して不活性であることである。ビーズの大きさは、製造すべきペレットの所望の大きさによる。一般的に、ペレットは01mmという小ささにも、2mmという大きさにもなり得る。好適なビーズは、直径で約05~約15mmの所望の大きさの範囲の仕上げられたペレットを与えるために、約03~約08mmになり得る。ビーズをデュロキセチンでコーティングする従来の方法は、ビーズが粘着性の液体又は結合剤により湿らされ、デュロキセチンが粉末として加えられ、混合物が乾燥されるパウダーコーティング法である。そのような方法は、工業的な調剤の実践においてしばしば実施されており、好適な装置は常用されている。追加の固体を、化合物と共に層に加えても良い。これらの固体は、必要に応じコーティングプロセスを促進し、流動を助け、静電気を低減し、かさの増大を助け、平滑な表面を形成するために加えられる。タルク、カオリン、及び二酸化チタンなどの不活性な物質、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、微粉砕二酸化ケイ素、クロスポビドン、及びラクトースを使用できる。そのような物質の量は、製品の約数分の1から最大で製品の約20の範囲である。そのような固体は、平滑な表面を生み出すために50ミクロン未満の微細な粒径でなければならない。化合物は、湿っている時は粘着性で付着性であり乾燥すると強力で密着性のフィルムになる医薬賦形剤を噴霧することによりビーズに付着する。製薬科学者は、ほとんどがポリマーであるそのような物質を認識しており、従来それらを使用している。好ましいそのようなポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルピロリドンがある。追加のそのような物質には、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、及びゼラチンがある。付着性賦形剤の量は、製品の約数分の1から約5の範囲であり、主にビーズに付着すべき化合物の量に依存する。分離層化合物含有コアと腸溶層との間の任意の分離層は必要ではないが、化合物と腸溶性ポリマーとの間に有害な相互作用がある場合、製剤の有用な特徴である。分離層の他の機能は、腸溶層の塗布のための平滑な基礎を与えること、酸性環境に対するペレットの耐性を長引かせること、及び化合物を光の曝露から保護して安定性を高めることである。分離層の平滑化機能は純粋に機械的であり、その目的は腸溶層の被覆度を高め、コアのでこぼこにより起こる薄いスポットを避けることである。したがって、より平滑に不規則性なしにコアをつくることができればできるほど、分離層中に必要な物質が減り、分離層の平滑化特性の必要性は、化合物が非常に微細な粒径でありコアが可能な限り真球に近くつくられると、完全になくすことができる。場合によっては、分離層は、製品の湿気に溶解するコア又は腸溶層成分の移動に対する拡散バリアとして作用できる。分離層は、二酸化チタン、酸化鉄などの作用物質により不透明化することにより光バリアとしても使用できる。一般に、分離層は、密着性又はポリマー性の物質及び充填剤を構成する微粉の固体賦形剤から構成される。糖が分離層に使用される場合、それは水溶液の形態で使用され、分離層を付着させる密着性物質の一部又は全てを構成する。糖に加え、又は糖の代わりに、ポリマー性物質を分離層に使用することもできる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの物質を少量使用して、分離層の付着性及び密着性を増すことができる。分離層に充填剤賦形剤を使用して、該層の平滑性及び固形性を増すことがさらに賢明である。微粉のタルク、二酸化ケイ素などの物質は医薬賦形剤として一般に受け入れられており、分離層を充填及び平滑化する状況において簡便であるように加えることができる。分離層は、化合物含有層の製造において記載されたとおり、糖又はポリマー性物質の水溶液を噴霧し、充填剤に散布することにより適用できる。しかし、充填剤が糖及び又はポリマー性物質の溶液中に懸濁液として完全に分散し、懸濁液がコアに噴霧されて乾燥される場合に、分離層の平滑性及び均質性を向上させることができる。、CAP、HPMCAS、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メタクリル酸メチルエステル共重合体、例えば商標EudragitL125又はEudragitL100で知られている化合物、又は腸溶性コーティングを得るのに使用される類似の化合物。腸溶性コーティング層は、医薬として許容し得る可塑剤、例えば、セタノール、トリアセチン、例えばCitroflexの商標で知られているものなどのクエン酸エステル、フタル酸エステル、コハク酸ジブチル、又は類似の可塑剤を任意に含み得る。可塑剤の量は、通常各腸溶性コーティングポリマー複数可に対して最適化され、通常腸溶性コーティングポリマー複数可の1~20の範囲である。タルクなどの分散剤、着色剤、及び顔料も腸溶性コーティング層に含まれていてよい。10mg化合物カプセルバッチサイズ36kgのCF造粒機中で、薬物層をビーズに加える。ヒドロキシプロピルセルロースは最低量の水に溶かすものとし、化合物、ラクトース、及びクロスポビドンを混合物として、散布による損失なしにビーズに付着するような速度で間欠的に加えながら、撹拌されているビーズのバッチに溶液をゆっくりと噴霧する。薬物層が完全に形成されると、タルクを同様に加えるものとし、ビーズを55°Cのオーブンで15時間乾燥させ、次いで20~42メッシュのスクリーンで分級する。次に、分離層をWursterカラム中で適用する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコールは水に溶かすものとし、タルク及び二酸化チタンはホモジナイザーにより溶液中に分散させる。得られた懸濁剤は、Wursterカラム中で分級したビーズに噴霧するものとする。腸溶性コーティング懸濁液は、最初にクエン酸トリエチルを水に溶解させ、溶液を15°Cに冷却し、該冷溶液にHPMCASLFの7wv懸濁液を調製することにより調製するものとする。HPMCASLF及びタルクは、泡立ち又はポリマーの凝集体の形成を避けるように注意しながら、ゆっくりと加えるものとする。次いで、部分的に形成された顆粒を、Wursterカラムを備えた流動床被覆装置に加えるものとする。バッチは、70~80°Cの空気で流動化され、腸溶懸濁液がバッチに噴霧され、噴霧速度及び気流を調整して、適切な撹拌を与え、集塊を回避する。添加が終了すると、気流を30分間継続して、バッチを乾燥させるものとする。最後に、60°Cの流動床中で製品に蜜蝋を加えて、仕上げ層をつくるものとする。冷却後、水和二酸化ケイ素をペレットに加え、Wursterカラム中で混合するものとする。次いで、バッチを冷却し、3ゼラチンカプセルに充填する。、ポリビニルピロリドン、エタノール95、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤顆粒を、下記のとおり調製するものとする:ラクトースを、PVPのエタノール溶液と共に造粒し、乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。次に、錠剤顆粒を、ManestyDryCota打錠機を使用して、実施例2及び3の錠剤コアの周囲に乾式コーティングするものとする。実施例2の乾式コーティング錠剤の得られた錠剤重量は、20mgの化合物を含んでおよそ475mgであろう。セチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、及び蒸留水。コーティングは、穴あきコーティングパン装置で適用するものとする。およそ1kgのコーティング溶液の量が、錠剤の各kgに適用されるものとする。本発明のいくつかの特定の形態が説明及び記載されたが、本文及び図面に詳述されている本発明の種々の改良及び組み合わせを、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずになし得ることは明らかであろう。例えば、構成物の材料、構成物の方法、具体的な寸法、形状、有用性、又は用途への言及は、どのようにも限定的ではなく、他の材料及び寸法が置換でき、本発明の趣旨及び範囲内のままであり得る。例えば、本明細書に記載される一般式の化合物は、本特許に記載の方法により当業者により得ることができる。置換基又はその保護された誘導体は、出発物質の一部になり得る。置換基のいくつかの保護基は、当業者に公知であり、例えば従来の有機合成の成書及び教科書に容易に利用可能な方法により除くことができる。したがって、本発明は、添付される請求項以外に限定されるものではないとする。