"一般式1[式中、R1は、NO2、NH2、NHOR4、COOR4、CONR5R6、またはCHOであり、R2は、ハロゲン、SO2NR5R6、低級アルコキシ、COOR4、CONR5R6、CHO、OCF3、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、または、トリフルオロメチルであり、R3は、3-12個の炭素原子を有する、飽和または不飽和であり、ハロゲン化または非ハロゲン化された、直鎖型、分岐型、または環状型のアルキルであって、メチレン基が存在する場合、1つまたは2つのメチレン基がO、S、NR4、またはで置換されていてもよく、Xは、1-6個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の直鎖型または分岐型の脂肪族ラジカルであり、Yは、O、S、またはNR4であり、Zは、1-3個の炭素原子を有する、直鎖型または分岐型の直接結合脂肪族ラジカルであり、Qは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、ピラゾリル、トリアジニル、イミダゾリル、フラニル、または、チエニルであって、1-3個の水素原子がR7基で置換されていてもよく、R4は、HまたはC1-3アルキルであって、n=0、1、2、3、または4であり、R5およびR6は、H、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、ハロゲン、COOR5、CONR6R7、OCF3、CF3、またはCNから、互いに独立に選択され、R7は、ハロゲン、1-3個の炭素原子を有する飽和または不飽和であって直鎖型または分岐型の脂肪族ラジカル、SO2NR5R6、低級アルコキシ、COOR4、CONR5R6、CHO、OCF3、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルである]で表される化合物および/または薬学的に許容されるその塩。前記化合物は2-4-R3-ピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンである請求項1に記載の一般式1の化合物および/または薬学的に許容されるその塩。前記化合物は2-4-アルキル-ピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-R2-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンであり、R2がハロゲンである請求項1に記載の一般式1の化合物および/または薬学的に許容されるその塩。前記化合物は2-[4-シクロヘキシルメチルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンである請求項2に記載の一般式1の化合物および/または薬学的に許容されるその塩。前記化合物は2-{4-[3-4-フルオロフェノキシプロピル]ピペラジン-1-イル}-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンである請求項1に記載の一般式1の化合物および/または薬学的に許容されるその塩。前記化合物は2-4-ヘプチルピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンである請求項2に記載の一般式1の化合物および/または薬学的に許容されるその塩。請求項1から6のいずれか1項に記載の一般式1の化合物および/または薬学的に許容されるその塩を含む薬剤組成物。薬学的に許容される担体および/または添加剤をさらに含む請求項7に記載の薬剤組成物。病気の治療および/または予防的治療に使用される請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物および/または薬学的に許容されるその塩。前記病気は、細菌感染によって引き起こされる病気である請求項9に記載の化合物および/または薬学的に許容されるその塩。細菌感染によって引き起こされる前記病気は、結核、ハンセン病、またはブルーリ潰瘍を含むグループから選択される請求項9または10に記載の化合物および/または薬学的に許容されるその塩。前記細菌感染は、マイコバクテリウム属、コリネバクテリウム属、またはノカルジア属に属するバクテリアによって引き起こされる請求項10に記載の化合物および/または薬学的に許容されるその塩。細菌感染によって引き起こされる病気に対する治療および/または予防的治療が必要な患者に対する治療法および/または予防的治療法であって、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物および/または薬学的に許容されるその塩、もしくは、請求項7または8に記載の薬剤組成物を治療に有効な量投与することを含む方法。請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物および/または薬学的に許容されるその塩、もしくは、請求項7または8に記載の薬剤組成物を治療に有効な量投与することを含む、細菌感染の抑制方法。前述した2-アミノ置換1,3-ベンゾチアジン-4-オン誘導体の不利な点の1つは、水に対する溶解性の低さである。このため、胃や消化管でのその吸収が制限される。例えば、1,3-ベンゾチアジン-4-オン誘導体に親水性部分を付加することにより、このような化合物を水により溶解し易くするための努力が成されて来た。しかし、このような化合物は、抗マイコバクテリア活性が非常に低い。従って、一方では、親水性部分によって、水により溶解し易い化合物であることが好ましく、他方では、この化合物は、非常に疎水性の高いマイコバクテリア細胞壁を透過できるように親油性を保持しなくてはならない。本発明においては、その1つが1,3-ベンゾチアジン-4-オンである2つの大きな親油性部分の間に、小さな親水性部分ピペラジンが隠された化合物を提供することによって、この問題が解決された。第1の側面によれば、本発明は、一般式1で示される化合物および/または薬学的に許容されるその塩を提供する。ここで、R1は、NO2、NH2、NHOR4、COOR4、CONR5R6、またはCHOであり、R2は、ハロゲン、SO2NR5R6、低級アルコキシ、COOR4、CONR5R6、CHO、OCF3、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、または、トリフルオロメチルであり、R3は、3-12個の炭素原子を有する、飽和または不飽和であり、ハロゲン化または非ハロゲン化された、直鎖型、分岐型、または環状型のアルキルであって、メチレン基が存在する場合、1つまたは2つのメチレン基がO、S、NR4、またはで置換されていてもよく、ここで、Xは、1-6個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の直鎖型または分岐型の脂肪族ラジカルであり、Yは、O、S、またはNR4であり、Zは、1-3個の炭素原子を有する、直鎖型または分岐型の直接結合脂肪族ラジカルであり、Qは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、ピラゾリル、トリアジニル、イミダゾリル、フラニル、または、チエニルであって、1-3個の水素原子がR7基で置換されていてもよく、R4は、HまたはC1-3アルキルであって、n=0、1、2、3、または4であり、R5およびR6は、H、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、ハロゲン、COOR5、CONR6R7、OCF3、CF3、またはCNから、互いに独立に選択され、R7基は、ハロゲン、1-3個の炭素原子を有する飽和または不飽和であって直鎖型または分岐型の脂肪族ラジカル、SO2NR5R6、低級アルコキシ、COOR4、CONR5R6、CHO、OCF3、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルである。備えるまたは備えているという用語は、含む/含んだという意味で一般的に使用される。つまり、1つ以上の特徴または構成要素の存在を認めることである。さらに、備えているという用語は、から成るという用語も包含するものである。明細書および特許請求の範囲において使用される場合、1つの等の単数形は、そうでないと明確に文中に記載するのでない限り、複数形を含むものである。ここで使用される少なくとも1つとは、1つまたはそれ以上を意味する。好ましい実施形態においては、本発明は、2-4-R3-ピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-4-R3-ピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-R2-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-4-R3-ピペラジン-1-イル-8-R1-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-[4-シクロヘキシルメチルピペラジン-1-イル]-8-R1-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-[4-シクロヘキシルメチルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-6-R2-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-{4-[2-4-ハロゲンフェノキシエチル]ピペラジン-1-イル}-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-{4-[2-3-ハロゲンフェノキシエチル]ピペラジン-1-イル}-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-{4-[3-4-ハロゲンフェノキシプロピル]ピペラジン-1-イル}-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-{4-[3-3-ハロゲンフェノキシプロピル]ピペラジン-1-イル}-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-4-{2-[4-ハロゲンベンジルオキシ]エチル}ピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、からなるグループから選択される一般式1の化合物に関する。ここでR1、R2、およびR3は上述のものと同じ定義である。さらに具体的に本発明は、2-4-ヘキシルピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-4-ヘプチルピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-[4-シクロヘキシルメチルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-[4-2-シクロヘキシルエチルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-4-ブチルピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-[4-3-メチルブチルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-[4-2-メチルブチルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-[4-2-エトキシエチルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-{4-[2-ベンジルオキシエチル]ピペラジン-1-イル}-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン、2-{4-[3-4-フルオロフェノキシプロピル]ピペラジン-1-イル}-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンからなるグループから選択される少なくとも1つの化合物に関する。さらに本発明は、一般式1の化合物の薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、等に関する。一般式1の化合物は、従来技術に記載される以下の方法の1つにより合成することができる。これらの方法には、以下のものが含まれる。12-クロロベンジルクロロ無水物とのチオシアン酸塩の反応と、これに続く、対応するアミンによる反応塊の処理例えば、CollCzechChemCommun19824732683282CollCzechChemCommun19834833153328CollCzechChemCommun19834834273432参照。23,4-二置換-6-メルカプト安息香酸と適当なシアナミドとの縮合反応米国特許第3,522,247号明細書参照。3適切なアミンによる2-ハロゲン-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンの転換米国特許第3,470,168号明細書参照。42-アミノ置換1,3-ベンゾチアジン-4-オンを調製する2つの方法であって、国際公開第2007/134625号および国際公開第2009/010163号に記載される以下のプロセス。5国際公開第2009/010163号に記載される以下のプロセス。6最近発見された非常に有用なプロセスであって、2-アルキルメルカプト-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンの初期合成と、それに続く、対応するピペラジン誘導体との縮合を含む、2-アミノ-1,3-ベンゾチアジン-4-オン誘導体の調製。上述の6つの方法は全て、一般式1で表される化合物の合成に使用することができる。好ましくは、方法6が使用される。一般式1の化合物は、対応する酸を従来既知の適当な溶媒中で処理することによって、水に溶解し、且つ薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、あるいは酢酸塩に容易に転換することができる。本発明の一般式1の選択された化合物について、SOSクロモ試験PQuillardetOHuismanRDAriMHofnungProcNatlAcadSciUSA19827959715を用いて変位原性の可能性を試験したところ、スポット当り25-50μgにおいて変位原性が無く、ネズミチフス菌株TA98、TA100、およびTA1535に対するAMES試験DMMaronandBNAmesMutationRes1983113173215により、5μg/mlにおいて陰性であることが見出された。BTZ043によるマイコバクテリア中の主要なターゲットは、必須酵素デカプレニルホスホリル-β-D-リボース2-エピメラーゼ、および、対応する遺伝子のミスセンス変異に由来するBTZ耐性のdprE1である。スメグマ菌またはウシ型結核菌BCGMakarovVetalScience2009324801804のBTZ耐性突然変異体について、選択された一般式1の化合物に対する感受性を試験したところ、そうした化合物に対する交差耐性が見られた。これは、2-ピペラジノ置換1,3-ベンゾチアジン-4-オンが、1,3-ベンゾチアジン-4-オンと同じターゲットを共有することを示している。BTZ043に対する第2の耐性機構は、スメグマ菌におけるニトロ還元酵素NfnBの過剰生産に起因するものと説明されてきているManinaGetalMolMicrobiol2010epub20100714。選択された2-ピペラジノ置換1,3-ベンゾチアジン-4-オンに対するNfnB過剰生産突然変異体MN39の感受性を試験したところ、MICは、野生型親株のMICと同等であることがわかった。これに反して、MN39は、BTZ043に対するMICにおいて6倍の増加を示した。これは、ピペラジノ置換1,3-ベンゾチアジン-4-オンは、1,3-ベンゾチアジン-4-オン誘導体に比べて、望ましくない源からのニトロ還元を受けにくいことを示唆している。選択されたピペラジノ置換1,3-ベンゾチアジン-4-オンとBTZ043との相対的な細胞毒性を比較するために、2つの異なるヒト細胞株を用いてIC90を決定した。レザズリン還元分析により測定したところ、どちらの系統の化合物も、肺細胞株A549に対して12.5-100μg/mlの範囲のIC90を示した。同じ方法を用いた結果、ヒト肝がん細胞株Huh7に対するIC90は6.25-12.5μg/mlの範囲であった。本発明の第2の側面によれば、一般式1の化合物および/または薬学的に許容されるその塩は、特に、細菌感染によって引き起こされる病気、さらに言えば、結核や他のマイコバクテリア感染、あるいは、ジフテリアのような、ヒトおよび動物におけるその他のアクチノバクテリア感染の治療および/または予防的治療に対して有用である。驚くべきことに発明者達は、肺および脾臓におけるコロニー形成単位の減少レベルに基づいて、慢性TBマウスモデルにおいて、選択された本発明の化合物には治療効果があることを示した。ある化合物の活性度は、陽性対照として使用された主要なTB薬剤であるINHの活性度よりも優れている。さらに、実施例24に示されるように、1,3-ベンゾチアジン-4-オンの新規なピペラジノ誘導体のいくつかは、BTZ043で例示される2-アミノ-1,3-ベンゾチアジン-4-オンよりも、このモデルにおいて著しく活性度が高い。本発明の化合物は、2000mg/kgまでにおよぶ経口ドーズ量の投与後でも毒性を示さない。化合物は、導入後最初の24時間において、動物による良好な耐容性を示した。7日間の調査の間、化合物2および18は、マウスの一般的症状および行動における変化を生じさせず、運動活動および反射活動、活動状態と落ち着いた状態のサイクル、グルーミング、または、摂餌量に対する影響も示さなかった。動物が死に至る事例は無かった。化合物2および18に対するLD50は2000mg/kgよりも大きい。1つの実施形態においては、本発明の化合物および/または薬学的に許容されるその塩は、病気の治療および/または予防的治療に有用である。好ましくは、その病気とは、結核、ハンセン病、またはブルーリ潰瘍からなるグループから選択されるものである。細菌感染は、通常、コリネバクテリウム属、ノカルジア属、またはマイコバクテリウム属に属するバクテリアによって引き起こされる。ノカルジアアステロイデスは、最も頻繁に人間に感染するノカルジア種であり、大抵の場合は、免疫不全の患者に日和見感染として発生する。医学的に興味のあるその他の種は、ノカルジアブラジリエンシスおよびノカルジアキャビエである。ヒトノカルジア症の最もよく見られる形態は、緩徐進行性の肺炎である。コリネバクテリウム属は、ジフテリアを引き起こす原因となるバクテリア桿菌を含む。マイコバクテリウムは、独自の科、つまりマイコバクテリウム科を与えられたアクチノバクテリア属である。この属は、結核ヒト型結核菌およびハンセン病ハンセン菌を含め、動物に重病を引き起こすことが知られている病原体を含んでいる。従って、本発明の第2の側面は、一般式1の化合物および/または薬学的に許容されるその塩を含んだ薬剤組成物に関する。1つの実施形態においては、薬剤組成物は、薬学的に許容される担体および/または添加剤をさらに含む。薬学的に許容される添加剤は薬学分野において良く知られており、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences15thEdMackPublishingCoNewJerseyに記載されている。薬学的添加剤は、所望の投与経路および標準的な薬学的慣習に応じて選択することができる。添加剤は、その受容者にとって有害でないという意味において許容されねばならない。ここで、薬学的に許容される担体および/または添加剤という用語は、例えば、賦形剤、希釈剤、溶媒を指し、例えば、エタノールおよびイソプロパノールのような一価アルコール、グリコールのような多価アルコール、大豆油、ココナツ油、オリーブ油、サフラワー油、綿実油のような食用油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルのような油状のエステル、結合剤、補助剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、流動促進剤、平滑剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、着色剤、香味料、コーティング剤、保存料、酸化防止剤、加工剤、薬物伝達修飾剤、リン酸カルシウムのようなエンハンサー、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、および、イオン交換樹脂等である。第3の側面によれば、本発明は、細菌感染によって引き起こされる病気の治療法に関し、一般式1の化合物および/または薬学的に許容されるその塩、または薬剤組成物を、治療が必要な患者に対して、治療に有効な量投与することを含む。ここで治療に有効な量とは、症状を改善するまたは防ぐために有効となる量である。ここで、治療が必要な患者とは、細菌感染によって引き起こされた病気の治療が必要な患者を指す。本発明の1つの側面によれば、治療が必要な患者とは、細菌感染しているかもしれない患者、あるいは、細菌感染する危険性のあるあらゆる患者を指す。好ましくは、治療が必要な患者とは、動物を指し、より好ましくは哺乳類、さらに好ましくは人間を指す。本発明において投与するとは、好ましくは動物、より好ましくは哺乳類、さらに好ましくは人間である患者に対して、通常、治療に有効な量の形式で、一般式1の化合物、および/または薬学的に許容されるその塩、もしくは薬剤組成物が接触することを指す。本発明の化合物は、静脈注射、皮下注射、または筋肉注射による局所投与または非経口投与、あるいは鼻腔内投与での使用向けに、薬学的に許容される水媒体、有機媒体、または水性有機媒体中で希釈溶液または懸濁液を調製することによって調合されるか、あるいは、経口投与用または座薬として、従来の添加剤と共に、錠剤、カプセル、または水溶性懸濁液の形態で調合される。本発明の化合物は、単独で投与されてよく、あるいは、これらに限定されるものではないが、以下のもののうち1つ以上の薬学的に許容される担体とともに投与されてもよい。すなわち、経口例えば錠剤、カプセル、または摂取可能な溶液として、局所粘膜例えば鼻腔用スプレーまたは吸入用噴霧器として、非経口例えば、注射剤型、胃腸用、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼科硝子体内または眼房内を含む、経皮的、直腸、口腔、硬膜外、および舌下用の担体である。より詳しく言うと、本発明の新規な化合物は、様々な異なる投薬形態で投与することができる。すなわち、錠剤、カプセル、薬用キャンディ、トローチ、あめ玉、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、座薬、ゼリー、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射剤、エリキシル剤、シロップ等の形態の薬学的に不活性な様々な担体と組み合わせることができる。そのような担体は、固体希釈剤、または充填剤、無菌水性媒体、および様々な非毒性有機溶媒等を含む。さらに、経口用の薬剤組成物は、適当に甘味を加えられる、および/または味付けされてもよい。さらに本発明は、哺乳類のバクテリア感染に対する治療法または予防的治療法に対する、一般式1の化合物および/または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。そのような方法での使用に対して好ましい一般式1の化合物および/または薬学的に許容されるその塩は、特に上述したものである。さらなる側面においては、本発明は、一般式1の化合物および/または薬学的に許容されるその塩、または、一般式1の化合物および/または薬学的に許容されるその塩を含む薬剤組成物を、薬学的に有効な量投与することを含む、細菌感染を抑制する方法に関する。本発明の一般式1の化合物は、ヒト型結核菌H37Rvに対して0.19~15ng/mlの範囲の最小阻止濃度MICを有しており、特にマイコバクテリアに対して強い抗菌活性を示すので、細菌感染を抑制する方法に用いることができる。驚くべきことに発明者達は、本発明の化合物が、マイコバクテリアおよび関連するアクチノバクテリアに対する高いレベルの選択性を示すことを見出した。これによって有害な副作用が低減される。レザズリン還元法JCPalominoAMartinMCamachoHGuerraJSwingsFPortaelsAntimicrobAgentsChemother20024627202によって決定された典型的な結果を、実施例22に示す。化合物は、体重当り0.001-1000mg/kgの投薬量で使用することができる。以下の実験部分で続けて示す例は、本発明を説明する役割を果たすものであるが、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の化合物の構造は、合成手段および元素分析法、並びに、核磁気共鳴スペクトルおよび質量スペクトルによって確定された。実施例化学薬品および溶媒は、AlfaAesarイギリスまたはAldrichCoSigmaAldrich社、セントルイス、アメリカから購入した。これらは、追加精製することなく使用した。融点は、BP手順に従って決定し、補正は行っていないElectrothermal9001、イギリス。分析が元素の記号のみで示されている場合は、分析結果は、理論値の±0.3以内であるCarloErba5500、イタリア。VarianUnityPlus300アメリカを用いてNMRスペクトルを決定した。1HNMRのシフトは、TMSから低磁場側へのppmδとして報告されている。直接注入を用いたFinniganSSQ700アメリカ装置を使用して質量スペクトルを取得した。化合物の反応および純度は、シリカゲル60F254アルミニウムシートMerck社、ドイツを用いたTLCにより制御した。実施例12-4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物1水酸化ナトリウム0.9g;粉末を10mLのDMSOに溶解し、温度10-15°Cで2.1mLの二硫化炭素を加えた。3.0gの2-クロロ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンズアミドを、温度10°Cで小分けにして溶液に加えた。15分後、温度10-20°Cで0.7mLのMeIを加えた。30分間反応を続行させ、続いて100mLの水を加えた。その結果生じた2-メチルチオ-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3ベンゾチアジン-4-オンの黄色い固体を、ろ過により分離した。収率:47、mp:200-203°C酢酸エチル、MSm/z:322M、1HNMRDMSO-d6:δ8.95および8.812つの1H,2つのs,2CH、2.733H,s,CH3ppm、C10H5F3N2O3S2の分析:計算値:C、37.28;H、1.56;N、8.69;S、19.90、実測値:C、37.21;H、1.54;N、8.64;S、20.03。3.0gの2-メチルチオ-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンのエタノール15mL中懸濁液を、室温において、1.5gの4-シクロヘキシルピペラジンで処理した。反応混合物を50-60°Cで20分間加熱した。冷却後、100mLの水を加えた。その結果生じた2-4-シクロヘキシルピペラジン1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンの淡黄色の固体を、ろ過により分離した。収率:74、mp:189-191°Cエタノール、MSm/z:442M、1HNMRDMSO-d6:δ8.87および8.762つの1H,2つのs,2CH、3.894H,ブロードs,NCH22、2.664H,ブロードs,NCH22、2.321H,ブロードm,1CH、1.79,1.58,および1.2010H,3つのブロードm,C5H10ppm、C19H21F3N4O3Sの分析:計算値:C、51.58;H、4.78;N、12.66、実測値:C、51.56;H、4.72;N、12.81。実施例22-[4-シクロヘキシルメチルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物2アミンとして4-シクロヘキシルメチルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物2を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:71、mp:184-186°Cエタノール、MSm/z:456M、1HNMRDMSO-d6:δ8.86および8.762つの1H,2つのs,2CH、3.914H,ブロードs,NCH22、2.514H,ブロードs,NCH22、2.132H,d,CH2、1.531H,ブロードm,1CH、1.70、1.20、および0.8510H,3つのブロードm,C5H10ppm、C20H23F3N4O3Sの分析:計算値:C、52.62;H、5.08;N、12.27、実測値:C、52.60;H、5.01;N、12.34。実施例32-4-ブチルピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物3アミンとして4-ブチルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物3を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:69、mp:119-120°Cn-ヘキサン、MSm/z:416M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、3.904H,ブロードs,NCH22、2.514H,ブロードs,NCH22、2.322H,t,CH2、1.46および1.334H,2m,2CH2、0.913H,t,CH3ppm、C17H19F3N4O3Sの分析:計算値:C、49.03;H、4.60;N、13.45、実測値:C、48.94;H、4.67;N、13.38。実施例42-4-イソブチルピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物4アミンとして4-イソブチルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物4を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:77、mp:150-153°Cエタノール、MSm/z:416M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、3.904H,ブロードs,NCH22、2.504H,ブロードs,NCH22、2.112H,d,CH2、1.791H,m,CH、0.886H,d,2CH3ppm、C17H19F3N4O3Sの分析:計算値:C、49.03;H、4.60;N、13.45、実測値:C、49.12;H、4.63;N、13.43。実施例52-4-sec-ブチルピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物5アミンとして4-sec-ブチルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物5を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:62、mp:127-128°Cエタノール、MSm/z:416M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、3.904H,ブロードs,NCH22、2.67H,ブロードs,CH、2.504H,ブロードs,NCH22、1.412H,dm,CH2、0.856H,m,2CH3ppm、C17H19F3N4O3Sの分析:計算値:C、49.03;H、4.60;N、13.45、実測値:C、49.10;H、4.51;N、13.37。実施例62-[4-2-シクロヘキシルエチルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物6アミンとして4-2-シクロヘキシルエチルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物6を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:62、mp:175-177°Cエタノール、MSm/z:470M、1HNMRDMSO-d6:δ8.86および8.762つの1H,2つのs,2CH、3.914H,ブロードs,NCH22、2.514H,ブロードs,NCH22、2.362H,t,CH2、1.70-0.8513H,4つのブロードm,CH2-CHC5H10ppm、C21H25F3N4O3Sの分析:計算値:C、53.61;H、5.36;N、11.91、実測値:C、53.52;H、5.43;N、11.81。実施例72-[4-1-メチルブチルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物7アミンとして4-1-メチルブチルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物7を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:55、mp:132-133°Cエタノール、MSm/z:471M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、3.854H,ブロードs,NCH22、2.654H,ブロードs,NCH22、2.54H,ブロードs,CH、1.47および1.324H,2つのm,2CH2、0.846H,m,2CH3ppm、C18H21F3N4O3Sの分析:計算値:C、50.23;H、4.92;N、13.02、実測値:C、50.21;H、5.06;N、13.13。実施例82-4-ヘプチルピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物8アミンとして4-ヘプチルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物8を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:68、mp:125-127°Cエタノール、MSm/z:458M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、3.904H,ブロードs,NCH22、2.524H,ブロードs,NCH22、2.332H,t,CH2、1.432H,ブロードm,CH2、1.288H,ブロードm,4CH2、0.863H,t,CH3ppm、C20H25F3N4O3Sの分析:計算値:C、50.23;H、4.92;N、13.02、実測値:C、50.21;H、5.06;N、13.13。実施例98-ニトロ-2-[4-ピリジン-4-イルメチルピペラジン-1-イル]-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物9アミンとして4-ピリジン-4-イルメチルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物9を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:64、mp:200-202°Cエタノール、MSm/z:451M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、8.522H,d,NCH2、7.372H,d,2CH、3.954H,ブロードs,NCH22、3.632H,s,CH2、2.584H,ブロードs,NCH22ppm、C19H16F3N5O3Sの分析:計算値:C、50.55;H、3.57;N、15.51、実測値:C、50.58;H、3.56;N、15.43。実施例108-ニトロ-2-[4-4-フェノキシブチルピペラジン-1-イル]-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物10アミンとして4-4-フェノキシブチルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物10を調製し、淡黄色の結晶性固体を得た。収率:44、mp:256-258°Cエタノール、MSm/z:508M、1HNMRDMSO-d6:δ8.91および8.802つの1H,2つのs,2CH、7.292H,t,2CH、6.933H,d,3CH、4.032H,t,OCH2、3.652H,d,2CH、3.194H,ブロードm,NCH22、1.94および1.794H,2つのブロードm,2CH2ppm、C23H23F3N4O4Sの分析:計算値:C、54.32;H、4.56;N、11.02、実測値:C、54.36;H、4.67;N、11.07。実施例112-[4-3-メトキシプロピルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物11アミンとして4-3-メトキシプロピルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物11を調製し、淡黄色の結晶性固体を得た。収率:37、mp:133-134°Cn-ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物、MSm/z:432M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、3.854H,ブロードs,NCH22、3.412H,d,OCH2、3.203H,s,CH3、2.554H,ブロードs,NCH22、2.342H,t,NCH2、1.682H,m,CH2ppm、C17H19F3N4O4Sの分析:計算値:C、47.22;H、4.43;N、12.96、実測値:C、47.19;H、4.54;N、13.08。実施例128-ニトロ-2-4-ペンチルピペラジン-1-イル-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物12アミンとして4-ペンチルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物12を調製し、淡黄色の結晶性固体を得た。収率:71、mp:133-134°Cエタノール、MSm/z:430M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、3.904H,ブロードs,NCH22、2.514H,ブロードs,NCH22、2.322H,t,CH2、1.482H,m,CH2、1.264H,m,2CH2、0.883H,t,CH3ppm、C18H21F3N4O3Sの分析:計算値:C、50.23;H、4.92;N、13.02、実測値:C、50.29;H、4.85;N、13.10。実施例132-[4-1-エチルプロピルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物13アミンとして4-1-エチルプロピルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物13を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:79、mp:152-153°Cエタノール、MSm/z:430M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、3.904H,ブロードs,NCH22、2.624H,ブロードs,NCH22、2.23H,q,CH、1.474H,dq,2CH2、1.264H,m,2CH2、0.906H,t,2CH3ppm、C18H21F3N4O3Sの分析:計算値:C、50.23;H、4.92;N、13.02、実測値:C、50.14;H、5.03;N、12.92。実施例142-[4-3-シクロヘキシルプロピルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物14アミンとして4-3-シクロヘキシルプロピルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物14を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:63、mp:145-147°Cn-ヘキサン、MSm/z:484M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、3.904H,ブロードs,NCH22、2.624H,ブロードs,NCH22、2.232H,t,CH2、1.56、1.49、1.20、および0.8715H,4つのm,CH2CH2CHCH25ppm、C22H27F3N4O3Sの分析:計算値:C、54.53;H、5.62;N、11.56、実測値:C、54.48;H、5.53;N、11.71。実施例152-[4-1-アダマンチルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物15アミンとして4-1-アダマンチルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物15を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:77、mp:236-238°Cエタノール、MSm/z:494M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、3.904H,ブロードs,NCH22、2.744H,ブロードs,NCH22、2.083H,m,3CH、1.6312H,ブロードm,6CH2ppm、C23H25F3N4O3Sの分析:計算値:C、55.86;H、5.10;N、11.53、実測値:C、55.78;H、5.17;N、11.52。実施例162-{4-[2-ベンジルオキシエチル]ピペラジン-1-イル}-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物16アミンとして4-[2-ベンジルオキシエチル]ピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物16を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:64、mp:117-119°Cエタノール、MSm/z:494M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、7.335H,m,C6H5、4.492H,s,OCH2、3.854H,ブロードs,NCH22、3.602H,t,CH2O、3.412H,d,OCH2、3.203H,s,CH3、2.554H,ブロードs,NCH22、2.492H,t,NCH2ppm、C22H21F3N4O4Sの分析:計算値:C、53.44;H、4.28;N、11.33、実測値:C、53.30;H、4.11;N、11.39。実施例172-4-{3-[2-4-フルオロフェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル]プロピル}ピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物17アミンとして4-{3-[2-4-フルオロフェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル]プロピル}ピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物17を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:71、mp:152-154°Cエタノール、MSm/z:568M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、7.452H,m,2CH、7.192H,t,2CH、4.01および3.664H,2つのm,OCH2CH2O、3.911H,d,CH、3.854H,ブロードs,NCH22、2.554H,ブロードs,NCH22、2.422H,t,CH2、1.821H,d,CH、1.422H,ブロードm,CH2ppm、C25H24F4N4O5Sの分析:計算値:C、52.81;H、4.25;N、9.85、実測値:C、52.93;H、4.24;N、9.84。実施例182-{4-[3-4-フルオロフェノキシプロピル]ピペラジン-1-イル}-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物18アミンとして4-[3-4-フルオロフェノキシプロピル]ピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物18を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:37、mp:165-167°Cエタノール、MSm/z:512M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、7.112H,t,2CH、6.942H,m,2CH、4.122H,t,OCH2、3.854H,ブロードs,NCH22、2.524H,ブロードs,NCH22、2.482H,m,CH2、1.832H,q,CH2ppm、C22H20F4N4O4Sの分析:計算値:C、51.56;H、3.93;N、10.93、実測値:C、51.67;H、4.02;N、10.88。実施例192-4-プロピルピペラジン-1-イル-8-ニトロ-6-トリフルオロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物19アミンとして4-プロピルピペラジンを用いた他は、実施例1と同様に化合物19を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:69、mp:130-132°Cエタノール、MSm/z:402M、1HNMRDMSO-d6:δ8.85および8.762つの1H,2つのs,2CH、3.904H,ブロードs,NCH22、2.514H,ブロードs,NCH22、2.322H,t,CH2、1.482H,m,CH2、0.903H,t,CH3ppm、C16H17F3N4O3Sの分析:計算値:C、47.76;H、4.26;N、13.92、実測値:C、47.81;H、4.20;N、13.87。実施例206-クロロ-2-{4-[3-4-フルオロフェノキシプロピル]ピペラジン-1-イル}-8-ニトロ-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物20水酸化ナトリウム1.0g;粉末を10mLのDMSOに溶解し、温度10-15°Cで2.4mLの二硫化炭素を加えた。3.0gの2,5-ジクロロ-3-ニトロベンズアミドを、温度10°Cで小分けにして溶液に加えた。15分後、温度10-20°Cで0.9mLのMeIを加えた。30分間反応を続行させ、続いて100mLの水を加えた。その結果生じた6-クロロ-2-メチルチオ-8-ニトロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンの黄色い固体を、ろ過により分離した。収率:47、mp:200-203°C酢酸エチル、MSm/z:322M、1HNMRDMSO-d6:δ8.54および8.402つの1H,2つのs,2CH、2.713H,s,CH3ppm、C9H5ClN2O3S2の分析:計算値:C、37.44;H、1.75;N、9.79、実測値:C、37.40;H、1.71;N、9.874。1.5gの6-クロロ-2-メチルチオ-8-ニトロメチル-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンのエタノール10mL中懸濁液を、室温において、0.8gの4-[3-4-フルオロフェノキシプロピル]ピペラジンで処理した。反応混合物を50-60°Cで20分間加熱した。冷却後、100mLの水を加えた。その結果生じた6-クロロ-2-{4-[3-4-フルオロフェノキシプロピル]ピペラジン-1-イル}-8-ニトロ-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オンの淡黄色の固体を、ろ過により分離した。収率:68、mp:192-194°Cエタノール、MSm/z:478M、1HNMRDMSO-d6:δ8.64および8.532つの1H,2つのs,2CH、7.11および6.944H,2つのm,C6H4F、4.122H,t,OCH2、3.854H,ブロードs,NCH22、2.554H,ブロードs,NCH22、2.502H,m,CH2、1.832H,q,CH2ppm、C21H20ClFN4O4Sの分析:計算値:C、52.66;H、4.21;N、11.70、実測値:C、52.53;H、4.14;N、11.69。実施例216-クロロ-2-[4-3-シクロヘキシルプロピルピペラジン-1-イル]-8-ニトロ-4H-1,3-ベンゾチアジン-4-オン化合物21アミンとして4-3-シクロヘキシルプロピルピペラジンを用いた他は、実施例20と同様に化合物21を調製し、黄色い結晶性固体を得た。収率:68、mp:194-195°Cエタノール、MSm/z:450M、1HNMRDMSO-d6:δ8.64および8.532つの1H,2つのs,2CH、3.904H,ブロードs,NCH22、2.524H,ブロードs,NCH22、2.262H,t,CH2、1.67、1.47、1.19、および0.8515H,4つのm,CH2CH2CHCH25ppm、C21H27ClN4O3Sの分析:計算値:C、55.93;H、6.03;N、12.42、実測値:C、56.02;H、6.14;N、12.49。実施例22マイコバクテリアに対する、本発明の化合物のinvitro阻害活性の決定。スメグマ菌およびヒト型結核菌H37Rvに対する活性度をレザズリン還元分析MIC99により決定した。その方法は、JCPalominoAMartinMCamachoHGuerraJSwingsFPortaelsAntimicrobAgentsChemother20024627202に詳細に記載されている。結果を表1に示す。実施例23急性マウスTBモデルにおけるヒト型結核菌に対する一般式1の化合物2および19のinvivo有効性の決定。物質および方法体重22-23gのオスのBALB/c/Citマウスにおけるinvivo条件で、特定の抗結核活性を決定した。5×106CFUのヒト型結核菌株H37Rvを尾静脈側面に静脈注射してマウスに感染させた。ヒト型結核菌は、StateInstitutionCentralResearchInstituteofTuberculosisRussianAcademyofMedicalSciencesの免疫遺伝学実験室で調合量で培養され、分注された。分注サンプル1mlを-70°Cで保存した。マウスに感染させるため、分注サンプルを溶かし、Tween80の0.025リン酸緩衝液に分散させ、5×106CFU/mouseに調節した。全ての実験動物を、それぞれ10匹づつからなる10グループのマウスに分けた。感染後2日目から始めて、4週間わたって動物を治療した。週末を除く毎日一週間に5回、胃内に化合物が投与された。投与量は0.5mL/mouseであった。次いで、細菌試験のために、頚椎脱臼によって動物を犠死させた。各化学療法的投薬計画の有効性を決定するため、動物の実質臓器における肉眼的変化、および、病的検体からのヒト型結核菌の単離を考慮した。感染させたマウスの肺中のヒト型結核菌CFUを決定するため、2mLの生理食塩水中で肺を均質化し、次いで、一連の生理食塩水10倍希釈物を調製し、デュボス寒天によってそれぞれの希釈物50μLを希釈平板化した。肺細胞の懸濁液をともなうプレートを37°Cで21日間培養し、次いで、コロニーの数を計測し、肺中のCFU量を決定した。化合物および溶液の調製化合物2および19の正確な量200mgをガラス製薬瓶に入れ、0.5mlの酢酸を加えた。化合物は直ちに溶解され、この溶液に99.5mlの水を加えた。このようにして調製された調査対象化合物の溶液を4週間にわたって使用した。化合物2および19は、ドーズ量50mg/kgで使用し、イソニアジドINHはドーズ量25mg/kgで使用した。調査結果陰性対象群の動物の場合、感染後19-20日で病気の最初の兆候が現れた。すなわち、体重が減少し、マウスは、かごの中を活発に歩き回るよりも群を形成する方が多くなり、脊椎後湾症gibbosityが現れたが、液状便は見られなかった。感染後26-29日で対象群での死亡が発生した。この群で死亡したマウスの内臓器官を肉眼検査したところ、結核が進行した病巣、融合した大きな病巣が見られた。脾臓は3倍に拡張していた。化合物2および19、BTZ043およびINHで規定の時間治療した結果、著しい改善があった。肺の状態は正常に近かった。つまり、酸素が供給されてピンク色であり、目視可能な結核感染の病巣は無かった。感染から26日後、肺中のCFUを決定するために、対象群から生き残っていた3匹のマウスを犠死させた。調査プログラムに従って、治療を始めてから4週間後に、CFUを決定するべく、1-4匹のマウスの群から肺を抽出した。調査結果を表2にまとめる。この実施例は、2および19の実施例で表される新規な2-ピペラジノ-1,3-ベンゾチアジン-4-オンが、上述の1,3-ベンゾチアジン-4-オンと同等か、あるいはそれ以上に活性であることを明白に示している。実施例24慢性マウスTBモデルにおける、ヒト型結核菌に対する一般式1の化合物のinvivo有効性の決定。物質および方法生後4から6週間20-25gのBALB/cマウスCharlesRiverLaboratories、フランスを、噴霧器投与法によって株H37Rv~100CFUに感染させた。感染後4週間で治療各グループあたり5匹のマウスを始め、1日1回、1週間に6回、4週間にわたり摂食によって化合物を投与した。薬剤を次の濃度mg/kgで使用した。BTZ043は50mg/kg、INHは25mg/kg、本発明の化合物2および8は、ともに50mg/kg。INHは水に溶解させ、一方、BTZ043ならびに化合物2および8は0.5カルボキシメチルセルロース中にて調製した。対象および治療マウスを犠死させ、生存細菌の計数CFUカウントのために、肺および脾臓を7H10プレート上で均質化および希釈平板化した。統計解析解析前に、肺CFUをlog10x1に変換した。ここで、xは絶対CFU計測数である。対象投薬計画および実験投薬計画間でのグループ当たりの平均CFUの差異を、GraphPadv50を用いた一元配置分散分析により比較した。調査結果実験の結果を図1に示す。肺および脾臓中のCFU量の削減において、BTZ043による治療よりも、化合物2および8による治療の方が、著しく効果が高いことが図1からわかる。化合物2および8による治療は、INHよりもわずかに劣るBTZ043に対して、統計的に有意な差を示している。慢性TBマウスモデルによるこれらの結果は、本発明の化合物が、有望な抗結核剤として期待できることを示している。実施例25マウスに見られた、BTZ043と比較した場合のPBTZ169化合物2による改善された有効性が人間に対しても期待できるかどうかを予測するため、一連のinvitroADME/T比較実験を行った。まず、濃度5μMのPBTZ169の擬似胃液中における化学的安定性を測定した。60分後には化合物の67が残存し、5μMでのヒト血漿中の半減期は60分よりも長いことがわかった。次に、固有クリアランスを測定するために、PBTZ169およびBTZ043を、濃度1μg/mLにおいて、0.1mgのヒトまたはマウス肝臓ミクロソームInvitrogenで培養した。時間経過後に残存する最初の化合物の相対量をHPLCによって決定した。カルバマゼピンおよびニフェジピンを、それぞれ、低および高固有クリアランス対象として使用した。その結果、ヒトおよびマウス肝臓ミクロソームのいずれにおいても、BTZ043およびPBTZ169はどちらも中程度のクリアランス化合物9<Clint<47μL/min/mgタンパク質であり、PBTZ169の方が固有クリアランスがわずかに増加することが示された表3。ニフェジピンおよびカルバマゼピンはどちらも、期待される高および低固有クリアランスを示した。化合物の選択指数SIは、薬剤候補の潜在的な認容性についての良い指標を与える。SIは、そのMICで割った50に細胞毒性効果TC50を引き起こす化合物濃度である。様々な量の化合物を72時間培養した後、レザズリン還元分析によって、2つのヒト細胞株である肝細胞株HepG2および肺細胞株A549を用い、PBTZ169およびBTZ043のTC50を確定した。HepG2細胞に対するPBTZ169およびBTZ043のTC50は、それぞれ66.7および6.3μg/mlであった。A549細胞に対するPBTZ169およびBTZ043のTC50は、それぞれ73.2および16.3μg/mlであった。PBTZ169およびBTZ043に対し、それぞれのMICは1および2ng/mlであった。従って、どちらの場合においても、PBTZ169についてはかなり低い細胞毒性が観測され、そのSIはBTZ043のSIに比べてはるかに優れている表4。臨床的観点から言えば、PBTZ169は、BTZ043よりも安全で、より認容性が高い。"