"中央粒径が約100μm~約300μmの範囲にある、薬学的に許容される迅速分散マイクロ顆粒組成物であって、少なくとも1つの糖アルコール、糖、またはそれらの混合物、少なくとも1つのスーパー崩壊剤、および少なくとも1つの多機能性添加剤を含む迅速分散マイクロ顆粒組成物。請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、前記少なくとも1つの糖アルコール、糖、またはそれらの混合物、少なくとも1つのスーパー崩壊剤、および少なくとも1つの多機能性添加剤が、約88~96糖アルコール:1~10崩壊剤:1~3多機能性添加剤の比で存在することを特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、マンニトール、キシリトール、およびそれらの混合物からなる群から選択される前記糖アルコール、ラクトース、フルクトース、およびそれらの混合物から選択される前記糖を特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択される前記スーパー崩壊剤を特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、前記多機能性添加剤が、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトデキストリン、およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、前記糖アルコールが約60μmの中央粒径を有するマンニトールであり、前記崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロースであり、前記多機能性添加剤がデンプンであることを特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、前記糖アルコールが約35μmの中央粒径を有するマンニトールであり、前記崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロースであり、前記多機能性添加剤が低粘度ヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、前記糖アルコールが約15μm~約30μmの中央粒径を有するマンニトールであり、前記崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロースであり、前記多機能性添加剤がデンプンあることを特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。口腔内崩壊錠である医薬投与剤形であって、請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物および治療有効量の少なくとも1つの活性医薬成分を含む医薬投与剤形。口腔内崩壊錠投与剤形である請求項9に記載の医薬投与剤形において、香料、甘味剤、着色剤、圧縮助剤、および追加の崩壊剤から選択される少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことを特徴とする医薬投与剤形。請求項9または10に記載の医薬投与剤形において、前記活性医薬成分が、味マスキング、放出制御特性、またはそれらの組合せを付与するための1つまたは複数の機能性ポリマーの1つまたは複数のコーティング、および場合によっては薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことを特徴とする医薬投与剤形。請求項11に記載の医薬投与剤形において、前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、香料、甘味剤、着色剤、圧縮助剤、および追加の崩壊剤から選択されることを特徴とする医薬投与剤形。請求項11に記載の医薬投与剤形において、前記活性医薬成分の前記味マスキングされたマイクロ粒子が約100~約400μmの範囲の中央粒径を有し、前記口腔内崩壊錠投与剤形が、哺乳動物の頬側口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊し、前記味マスキングされた薬物マイクロ粒子を含有する、滑らかでざらつきのない飲み込み容易な懸濁液を形成し、生物学的に同等であるように文献記載の薬物と同様の溶解プロフィールを示すことを特徴とする医薬投与剤形。請求項11に記載の医薬投与剤形において、味マスキング、放出制御、またはそれらの特性の組合せを付与された、前記活性医薬成分の前記マイクロ粒子が約100~約400μmの範囲の中央粒径を有し、前記口腔内崩壊錠投与剤形が、哺乳動物の頬側口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊し、味マスキング、放出制御特性、またはそれらの組合せを有する薬物マイクロ粒子の、滑らかでざらつきのない飲み込み容易な懸濁液を形成し、1日1回または1日2回の投与レジメンに適した血漿濃度-時間プロフィールを示すことを特徴とする医薬投与剤形。請求項9または11に記載の医薬投与剤形において、前記口腔内崩壊錠投与剤形が、ブリスターまたはボトルへの包装、保管、商品流通のための輸送、および最終使用の間における摩耗に耐えるのに十分な高錠剤硬度および低摩損度を達成するように、ロータリー打錠機上で前記口腔内崩壊錠組成物の成分を圧縮することにより形成されることを特徴とする医薬投与剤形。請求項9または11に記載の医薬投与剤形において、前記口腔内崩壊錠投与剤形が、米国薬局方メソッド<701>により崩壊時間に関して試験される場合に、30秒以内に崩壊することを特徴とする医薬投与剤形。請求項15に記載の医薬投与剤形において、前記口腔内崩壊錠投与剤形が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ナトリウムステアリルフマラート、およびベヘン酸グリセリルからなる群から選択される滑沢剤を使用して、各圧縮前に、材料に接触するパンチ表面およびダイ壁を滑らかにするための外部滑沢装置を装備したロータリー打錠機上で圧縮されることを特徴とする医薬投与剤形。請求項15に記載の医薬投与剤形において、前記口腔内崩壊錠投与剤形の前記成分が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ナトリウムステアリルフマラート、ベヘン酸グリセリル等からなる群から選択される滑沢剤で前記成分を内部的に滑らかにした後に圧縮されることを特徴とする医薬投与剤形。請求項9または11に記載の医薬投与剤形において、前記治療剤が、中枢神経系に対する薬物、抗うつ剤、鎮吐剤、心血管作動剤、覚醒剤/抗不安剤、鎮静剤、抗てんかん剤、鎮痛剤/解熱剤、関節リウマチ剤、抗偏頭痛剤、オピオイド、パーキンソン病に対する薬物、抗精神病剤、血小板凝集阻害剤、骨格筋弛緩剤、抗アルツハイマー薬、鎮痙剤、プロトンポンプ阻害剤、ヒスタミンH2拮抗剤、胃腸障害アミノサリチル酸、メトロニダゾール、コルチコステロイド、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、および抗生物質から選択されることを特徴とする医薬投与剤形。請求項17に記載の医薬投与剤形において、前記活性医薬成分が、アンフェタミン、メチルフェニデート、シタロプラム、セルトラリン、オンダンセトロン、ピンドロール、ニカルジピン、グアンファシン、リスイナラプリルlisinalapril、バルサルタン、カルベジロール、アムロジピン、ニフェジピン、フロセミド、ニトラゼパム、フェニトイン;鎮静剤、クロナゼパclonazepa、テマゼパム、ゾルピデム、ジフェンヒドラミン、ラモトリギン、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、スマトリプタン、フェンタニル、オキシコドン、アマンタジン、セレゲリンselegeline、パリペリドン、プラスグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、シクロベンザプリン、バクロフェン、チズニジンtiznidine、ガランタミン、ジサイクロミン、パントプラゾール、ファモチジン、メトクロプラミド、シサプリド、アミノサリチル酸、テガセロッド、メトロニダゾール、メトホルミン、パラモマイシンparamomycin、およびセファレキシンからなる、経口投与用に承認されたかまたは承認されうる群から選択されることを特徴とする医薬投与剤形。請求項1に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、1つまたは複数の機能性ポリマーによる味マスキングコーティングを必要としない少なくとも1つの活性医薬成分を治療有効量でさらに含むことを特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。請求項21に記載の医薬組成物において、前記活性医薬成分が、アンフェタミン、メチルフェニデート、シタロプラム、セルトラリン、オンダンセトロン、ピンドロール、ニカルジピン、グアンファシン、リスイナラプリルlisinalapril、バルサルタン、カルベジロール、アムロジピン、ニフェジピン、フロセミド、ニトラゼパム、フェニトイン;鎮静剤、クロナゼパclonazepa、テマゼパム、ゾルピデム、ジフェンヒドラミン、ラモトリギン、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、スマトリプタン、フェンタニル、オキシコドン、アマンタジン、セレゲリンselegeline、パリペリドン、プラスグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、シクロベンザプリン、バクロフェン、チズニジンtiznidine、ガランタミン、ジサイクロミン、パントプラゾール、ファモチジン、メトクロプラミド、シサプリド、アミノサリチル酸、テガセロッド、メトロニダゾール、メトホルミン、パラモマイシンparamomycin、およびセファレキシンからなる、経口投与用に承認されたかまたは承認されうる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。請求項19に記載の医薬組成物において、香料、甘味剤、着色剤、圧縮助剤、または追加の崩壊剤から選択される、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、前記組成物が内部または外部滑沢のロータリー打錠機を使用して、圧縮されて口腔内崩壊錠になり、前記錠剤が米国薬局方メソッド<701>により崩壊時間に関して試験される場合に30秒以内に崩壊することを特徴とする医薬組成物。少なくとも1つの糖アルコール、糖、またはそれらの混合物と、少なくとも1つのスーパー崩壊剤と、少なくとも1つの薬学的に許容される多機能性添加剤とを、約88~98糖アルコール:1~10崩壊剤:1~3多機能性添加剤の比で含む粉末混合物を、湿式造粒物の粉砕および/または乾式造粒物の広範な粉砕を必要とすることなく、流動層造粒機の中で簡単かつ迅速に造粒することにより調製された、約100~約300μmの範囲の中央粒径を有する迅速分散マイクロ顆粒組成物。請求項24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、薬物の味をマスキングするための味マスキングコーティングを必要としない治療有効量の活性医薬成分をさらに含み、各一次粒子の中央粒径が約60μm以下である糖アルコール、糖、またはそれらの混合物、スーパー崩壊剤、薬学的に許容される多機能性添加剤、および薬物の味をマスキングするための味マスキングコーティングを必要としない治療剤を、約60~95糖アルコール:1~10崩壊剤:1~3多機能性添加剤:0.1~30治療剤の比で含む粉末混合物を、湿式造粒物の粉砕および/または乾式造粒物の広範な粉砕を必要とすることなく、流動層造粒機の中で簡単かつ迅速に造粒することにより調製されることを特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。口腔内崩壊錠を製造する方法であって、a.活性医薬成分マイクロ粒子を調製する工程と、b.味マスキングおよび/または放出制御特性を付与するために、1つまたは複数の機能性ポリマーで薬物マイクロ粒子をコーティングする工程と、c.中央粒径が約100~約400μmの範囲にある、工程bからのポリマーコーティングされた薬物マイクロ粒子、中央粒径が約100~約300μmの範囲にある、請求項1、2、または24に記載の自由流動性の迅速分散マイクロ顆粒、ならびに香料、甘味剤、着色剤、圧縮助剤、および追加の崩壊剤から選択される他の任意選択の薬学的に許容される賦形剤を含む粉末混合物を調製する工程と、d.内部または外部滑沢を使用して、ロータリー打錠機上で前記粉末混合物を圧縮する工程とを含み、前記口腔内崩壊錠が、頬側口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊し、ポリマーコーティングされた薬物マイクロ粒子または糖アルコール、スーパー崩壊剤、および場合によっては香料もしくは甘味剤で造粒することによって味マスキングされた薬物マイクロ粒子を含有する、滑らかでざらつきのない飲み込み容易な懸濁液になる方法。口腔内崩壊錠を製造する方法であって、a.活性医薬成分マイクロ粒子を調製する工程と、b.場合によっては、味マスキングおよび/または放出制御特性を付与するために、1つまたは複数の機能性ポリマーで薬物マイクロ粒子をコーティングする工程と、c.中央粒径が約100~約400μmの範囲にある、工程bからのポリマーコーティングされた薬物マイクロ粒子、請求項1、2、または24に記載のマイクロ顆粒、ならびに香料、甘味剤、着色剤、圧縮助剤、および追加の崩壊剤から選択される他の任意選択の薬学的に許容される賦形剤を含む粉末混合物を調製する工程と、d.内部または外部滑沢を使用して、ロータリー打錠機上で前記粉末混合物を圧縮する工程とを含み、前記口腔内崩壊錠が、頬側口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊し、ポリマーコーティングされた薬物マイクロ粒子または糖アルコール、スーパー崩壊剤、および場合によっては香料もしくは甘味剤で造粒することによって味マスキングされた薬物マイクロ粒子を含有する、滑らかでざらつきのない飲み込み容易な懸濁液になる方法。口腔内崩壊錠を製造する方法であって、a.請求項25に記載の迅速分散組成物、および香料、甘味剤、着色剤、圧縮助剤、追加の崩壊剤を含む他の任意選択の薬学的に許容される賦形剤を含む粉末混合物を調製する工程と、b.内部または外部滑沢を使用して、ロータリー打錠機上で前記粉末混合物を圧縮する工程とを含み、前記口腔内崩壊錠が、頬側口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊し、薬物マイクロ粒子を含有する、滑らかでざらつきのない飲み込み容易な懸濁液になる方法。請求項26~28のいずれか一項に記載の錠剤において、前記錠剤が、前記ブレンドに滑沢剤を添加することなくロータリー打錠機上で前記粉末混合物が圧縮される方法により調製され、前記方法が、材料に接触する打錠機のパンチ表面およびダイ壁を滑らかにするための滑沢装置を含むことを特徴とする錠剤。請求項26~28のいずれか一項に記載の錠剤において、前記錠剤が、前記ブレンドに滑沢剤を添加することなくロータリー打錠機上で前記粉末混合物が圧縮される方法により調製され、前記方法が、材料に接触する打錠機のパンチ表面およびダイ壁を滑らかにするための滑沢装置を含むことを特徴とする錠剤。請求項26~28のいずれか一項に記載の錠剤において、前記粉末混合物がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ナトリウムステアリルフマラート、ベヘン酸グリセリル等からなる群から選択される滑沢剤と混合された後に、ロータリー打錠機上で圧縮される方法により前記錠剤が調製されることを特徴とする錠剤。薬学的に許容される、迅速分散マイクロ顆粒または迅速分散マイクロ顆粒組成物は、少なくとも1つの糖アルコールまたは糖、少なくとも1つのスーパー崩壊剤、および低濃度の少なくとも1つの薬学的に許容される多機能性を備えた添加剤例えば、結合剤、崩壊剤、希釈剤/増量剤、流動促進剤等として作用するデンプンを含む。本発明の実施形態の1つは、糖アルコール、糖、それらの混合物、スーパー崩壊剤、および多機能性添加剤を、約88~98糖アルコール:1~10崩壊剤:1~3多機能性添加剤の比で含む迅速分散マイクロ顆粒を製造するための造粒方法に関する。このようにして製造された迅速マイクロ顆粒組成物は、味マスキングされかつ/または放出制御された治療有効量のマイクロ粒子と、6:1~1:2の比でブレンドして、圧縮して口腔内崩壊錠にするのに適している。本発明の実施形態の1つに従って製造された錠剤は、水または他の飲料を必要とすることなく、一実施形態では60秒以内に、哺乳動物の頬側口腔で迅速に崩壊することを示す。すなわち、錠剤は、唾液と共に容易に飲み込めるように頬側口腔内の唾液中で崩壊する。別の実施形態では、本発明に従って製造された錠剤は、10秒以内、20秒以内、30秒以内、40秒以内、50秒以内、または60秒以内に哺乳動物の頬側口腔内で崩壊する。水または他の飲料を必要とすることなく崩壊は起こる。したがって、本発明の実施形態の1つに従って製造された口腔内崩壊錠は、<701>崩壊試験法により試験される場合、30秒以下の崩壊時間基準を満たす参照によって本明細書に組み込まれる、産業界に対するガイダンスを参照のこと。さらに、本発明の実施形態の1つにより製造された迅速分散マイクロ顆粒を含む口腔内崩壊錠は、ブリスターおよびボトルの中への包装、保管、商品流通のための輸送、および最終使用の間における摩耗/剥離に耐えるのに十分な機械強度を有する。一般に、用語第1粒子または一次粒子は、原材料の粉砕/篩別により得られた糖アルコールまたは糖の粒子を指す。用語二次粒子は、活性成分の存在下または非存在下における、糖アルコールまたは糖、崩壊剤、および多機能性添加剤の混合物の造粒物である、顆粒材料の粒子を指す。例えば、結晶性マンニトールは、中央粒径が約60μm0.66g/mLのかさ密度、0.85g/mLのタップ密度、および22.4の圧縮率を有するPearlitol登録商標60として、約35μm0.55g/mLのかさ密度、0.78g/mLのタップ密度、および29.5の圧縮率を有するPearlitol登録商標35として、および15~25μm0.49g/mLのかさ密度、0.74g/mLのタップ密度、および33.8の圧縮率を有するPearlitol登録商標25としてのものが市販されている。低置換ヒドロキシプロピルセルロースであるL-HPCMS-0.2-0.4は、水中で膨潤し不溶性である。L-HPCは、結合剤になりうるが、固形薬物ではスーパー崩壊剤として使用される。微粒子化L-HPCは、L-HPCLH-3110.0~12.9のヒドロキシプロピル含量およびL-HPCLH-327.0~9.9のヒドロキシプロピル含量として信越化学工業株式会社から市販されている。用語多機能性を備えた添加剤または多機能性添加剤は、多機能な活性を有する薬学的に許容される賦形剤を指す。例えば、デンプンは、結合剤、崩壊剤、希釈剤/増量剤、流動促進剤等として作用することができる。デンプンは、錠剤造粒物中5~25w/w濃度で結合剤として広く使用される。アルファ化デンプンは、流動的かつ直接圧縮可能にするために、化学的および/または機械的に処理されたデンプンである。ヒドロキシプロピルセルロースMS=3のHPCは、結合剤、粘稠もしくは粘度増加剤、またはコーティング剤として使用される。2~6w/w濃度のHPCは、典型的には、湿式および乾式造粒法または直接圧縮打錠法のいずれかにおいて、結合剤として使用される。用語自由流動性は、迅速分散マイクロ顆粒に関する場合、塊または凝集物を形成することなく、進行可能なまたは実質的に妨害されずに移動可能なマイクロ顆粒を指す。用語高い有効収率は、約70重量超、より具体的には約80重量超、さらに一層具体的には約90重量超の収率、または本明細書に提示の実施例に示されるような収率を指す。本発明の実施形態の1つは、糖アルコール例えば、平均粒径が60μm以下、もしくは50μm以下、もしくは40μm以下、もしくは30μm以下のマンニトールまたは糖例えば、平均粒径が100μm以下、もしくは90μm以下、もしくは80μm以下、もしくは70μm以下のラクトース一水和物を迅速分散マイクロ顆粒の約88~98重量の量で、スーパー崩壊剤を約10~1重量の量で、多機能性を備えた薬学的に許容される添加剤例えば、崩壊剤、結合剤、もしくは希釈剤として作用するを約1~3重量の量で含む、平均粒径が約100~300μmの範囲内にある例えば、流動層造粒によって迅速分散マイクロ顆粒を製造する方法に関する。本発明の別の実施形態は、迅速分散マイクロ顆粒組成物、少なくとも1つの活性医薬成分が味マスキングされかつ/または機能性ポリマーコーティングされたマイクロ粒子を約6:1~約1:2の比で含む口腔内崩壊錠を製造する方法にさらに関する。迅速分散マイクロ顆粒、味マスキングされかつ/または機能性ポリマーコーティングされた薬物マイクロ粒子、ならびに場合によっては、追加の崩壊剤、圧縮助剤、香料、甘味剤、および着色剤を含む粉末混合物を、各圧縮前にステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤により、材料に接触するパンチ表面およびダイ壁を滑らかにするための外部滑沢装置を装備したロータリー打錠機を使用して圧縮することをさらに含む、口腔内崩壊錠を製造する、本発明の実施形態の1つに従う方法。米国薬局方メソッド<701>による崩壊時間に関する試験が行われた場合に、哺乳動物の頬側口腔内で唾液と接触すると60秒以内または30秒以内に崩壊する口腔内崩壊錠を製造する、本発明の実施形態の1つに従う方法。別の実施形態では、本発明に従って製造された錠剤は、10秒以内、20秒以内、30秒以内、40秒以内、50秒以内、または60秒以内に哺乳動物の頬側口腔内で崩壊する。水または他の飲料を必要とすることなく崩壊は起こる。口腔内崩壊錠を製造する、本発明の実施形態の1つに従う方法であって、1.それぞれ一次粒子である糖アルコールまたは糖、スーパー崩壊剤、および多機能性添加剤を含む混合物を水と共に流動層造粒機の中で造粒し、湿式造粒物の粉砕および乾燥顆粒の広範な粉砕を必要とすることなく、ソニックシフターまたはレーザー粒子アナライザーを使用して測定する場合に中央粒径が約150~約300μmの迅速分散マイクロ顆粒を製造する工程と、2.このようにして製造された迅速分散マイクロ顆粒を、味マスキングされかつ/または機能性ポリマーでコーティングされた薬物マイクロ粒子、および任意選択の賦形剤例えば、香料、甘味剤、追加の崩壊剤、圧縮助剤、およびナトリウムステアリルフマラートなどの滑沢剤と混合する工程と、3.この圧縮用混合物をロータリー打錠機上で比較的低圧力で圧縮して、口腔内崩壊錠にする工程であって、このようにして製造された錠剤がPTPプレススルー包装またはピールオフペーパーバックブリスターおよびボトルへの包装、保管、輸送、商品流通、および最終使用の間における摩耗または剥離に耐えるのに十分な機械強度を有するだけでなく、咀嚼することも水または他の飲用に適する液体の補助を受けることもなく、例えば60秒以内に頬側口腔内で迅速に崩壊する工程とを含む方法。別の実施形態では、本発明に従って製造された錠剤は、10秒以内、20秒以内、30秒以内、40秒以内、50秒以内、または60秒以内に哺乳動物の頬側口腔内で崩壊する。水または他の飲料を必要性とすることなく崩壊は起こる。あるいは、上で製造された非滑沢性圧縮用混合物は、錠剤圧縮および排出を容易にするために、打錠機のパンチおよびダイの材料接触面上に滑沢剤を噴霧することにより、ロータリー打錠機上で圧縮して口腔内崩壊錠にすることができる。医薬活性成分に特に苦味がない場合、すなわち、薬物の味をマスキングするために、ポリマー、蝋様材料、またはイオン交換樹脂により味マスキングする必要がない場合、薬物含有マイクロ顆粒は、糖アルコールまたは糖を薬物含有マイクロ顆粒の総重量の約60w/w~96w/wの量で、スーパー崩壊剤を約1w/w~10w/wの量で、添加剤を約1w/w~3w/wの量で、そして薬物を約0.1w/w~30w/wの量で含む粉末混合物を造粒することにより、本発明の特定の実施形態に従って工業規模で製造することができる。これらの薬物含有マイクロ顆粒は、場合によっては、必要量の迅速分散マイクロ顆粒および他の賦形剤例えば、香料、甘味剤、着色剤、圧縮助剤、追加の崩壊剤等とブレンドして、圧縮して内部滑沢または外部滑沢を有する口腔内崩壊錠にする。本発明の種々の実施形態で許容されるさらなる変形形態は、糖アルコールまたは糖、スーパー崩壊剤、多機能性添加剤、およびポリマーによる味マスキングを必要としない活性医薬成分を含む粉末混合物を造粒する工程と、迅速分散マイクロ顆粒を他の医薬賦形剤例えば、香料、甘味剤、着色剤、圧縮助剤、追加の崩壊剤等とブレンドする工程と、圧縮して内部滑沢または外部滑沢を有する口腔内崩壊錠にする工程とを含む。口腔内崩壊錠で使用するのに適した活性医薬成分としては、これらに限定されないが、経口投与に対して承認されたかまたは承認されうる薬理学的に活性な成分の以下のクラスを挙げることができる-中枢神経系に対する薬物アンフェタミン、メチルフェニデートなどの刺激薬;シタロプラム、セルトラリン、フルオキセチンなどの抗うつ剤;オンダンセトロン、パロノセトロンなどの鎮吐剤;心血管作動剤アテノロール、ピンドロール、ソタロールなどの不整脈治療剤;トドラジンtodrazine、ニカルジピン、グアンファシンなどの血圧降下剤;イナラプリルinalapril、カプトプリルなどのACE阻害剤;バルサルタン、エプロサルタンなどのアンジオテンシンII受容体拮抗剤;メトプロロール、カルベジロールなどのβ-遮断剤;アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断剤;フロセミド、ヒドロクロロチアジドなどの利尿剤;覚醒剤/抗不安剤例えば、バルプロ酸ナトリウム、ニトラゼパム、フェニトイン;鎮静剤例えば、クロナゼパclonazepa、テマゼパム、ゾルピデム、ジフェンヒドラミン;抗てんかん剤バルプロ酸ナトリウム、ニトラゼパム、フェニトイン、ラモトリギン;鎮痛剤/解熱剤例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、メロキシカム、インドメタシン;関節リウマチに対する薬物;スマトリプタン、ゾルミトリプタンなどの抗偏頭痛剤;モルヒネ、フェンタニル、オキシコドンなどのオピオイド;パーキンソン病に対する薬物例えば、カルビドパ-レボドパ、アマンタジン、ヒヨスチアミン、プラミペキソール、セレゲリンselegeline、ロピニロール;抗精神病剤例えば、クロザピン、パリペリドン、アミトリプチリン、トロピセトロン;血小板凝集阻害薬例えば、クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール;骨格筋弛緩剤例えば、シクロベンザプリン、クロニジン、バクロフェン、チズニジンtiznidine、ヒヨスチアミン;抗アルツハイマー薬例えば、ドネザピルdonezapil、ガランタミン;鎮痙剤例えば、ジサイクロミン;プロトンポンプ阻害剤/ヒスタミンH2拮抗剤例えば、パントプラゾール、ランソプラゾール、ファモチジン;胃腸障害を治療する薬物胃不全麻痺、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、便秘、下痢、例えば、メトクロプラミド、シサプリド、ドンペリドン、アミノサリチル酸、テガセロッド、メトロニダゾール、コルチコステロイド;抗糖尿病剤例えば、グリメピリドglimeperide、グリピジド、メトホルミン、トルブタミド;抗アレルギー剤例えば、セチリジン、ロラチジンloratidine;抗生物質例えば、パラモマイシンparamomycin、アモキシシリン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、セファレキシン、ミノサイクリン。それぞれ一次粒子である平均粒径が約60μm以下である糖アルコールまたは糖は、パイロット/工業規模で迅速分散マイクロ顆粒の調製に使用され、製剤での使用量は、迅速分散マイクロ顆粒の約88~約98重量の範囲で変動する。粒子直径がより大きい場合には、糖アルコールまたは糖はジェットミル等を使用して粉砕される。糖アルコールは、一実施形態では、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、イソマルト、エリトリトール、ラクチトール等から選択される。糖は、一実施形態では、ラクトース、スクロース、デキストロース、フルクトース、マルトース等から選択される。迅速分散マイクロ顆粒の中への組み込みに適した多機能性添加剤としては、デンプンおよび種々の化学的および機械的に処理されたデンプン例えば、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、ならびにヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。頬内迅速崩壊錠の中への組み込みに適した崩壊剤としては、架橋ポリビニルピロリドンPolyplasdoneまたはクロスポビドンと呼ばれる、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムクロスカルメロースナトリウムと呼ばれる、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、これらは医薬品および食品産業で広く使用されている。一実施形態では、迅速分散マイクロ顆粒の中で使用される崩壊剤の量は、迅速分散マイクロ顆粒の約1重量~約10重量の範囲で変動する。別の実施形態では、迅速分散マイクロ顆粒の中で使用される崩壊剤の量は、迅速分散マイクロ顆粒の約2重量~約8重量の範囲、または迅速分散マイクロ顆粒の約3重量~約7重量の範囲、または迅速分散マイクロ顆粒の約4重量~約6重量の範囲で変動する。従来の錠剤では、クロスポビドンまたはデンプンなどの崩壊剤は、米国薬局方メソッド<701>により試験される場合に5分以内の崩壊時間を達成するために、錠剤の約25重量以内の濃度で使用される。そのような錠剤は、頬側口腔内での崩壊には一般に適していない。一実施形態では、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマラート、ベヘン酸グリセリル等の滑沢剤は、顆粒を滑らかにするために使用されるか、または錠剤を圧縮するために使用されるロータリー打錠機のダイおよびパンチの材料接触表面上に外部的に塗布される。本発明の実施形態によるODT錠剤は、糖アルコールまたは糖、多機能性を備えた薬学的に許容される添加剤、およびスーパー崩壊剤を含む粉末混合物を、水、アセトン、エタノール、イソプロパノール、またはそれらの混合物と共に造粒し、味マスキングまたは放出制御特性を付与するために、1つまたは複数の機能性ポリマー、疎水性ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、およびそれらの混合物でコーティングされた薬物マイクロ粒子および任意選択のODT賦形剤例えば、香料、甘味剤、崩壊剤、着色剤、圧縮助剤とブレンドした後、内部的または外部的に塗布された滑沢剤と共にロータリー打錠機を使用して、圧縮して錠剤にすることにより得ることができる。あるいは、ODT錠剤は、各一次粒子の平均粒径が約60μm以下である糖アルコールまたは糖、1つまたは複数の機能性ポリマー、疎水性ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、およびそれらの混合物による味マスキングを必要としない薬学的に許容される活性成分、およびスーパー崩壊剤を、多機能性を備えた添加剤の溶液を使用して、本発明の方法に従って造粒する工程と、迅速分散/溶解薬物含有マイクロ顆粒、任意選択のODT賦形剤、および追加の迅速分散マイクロ顆粒を含む粉末混合物を圧縮して、哺乳動物の頬側口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊して後味のない、滑らかで飲み込みが容易な懸濁液を形成するか、または米国薬局方崩壊時間試験法<701>により試験される場合に30秒以内に崩壊するODT錠剤にする工程とによって工業規模で製造することができる。造粒法は限定されない;しかしながら、精製水、エタノール、イソプロパノール、アセトン、またはそれらの混合物の中に溶解した添加剤の溶液を使用する流動層造粒法が、具体的な実施形態である。本発明の実施形態の1つによると、例えば、造粒は、GlattGPCG5、GPCG120、またはWSG造粒機もしくはFluidAirFA0300などの上部噴霧式流動層造粒機の中で粉末混合物上に添加剤溶液を噴霧し、同じ流動層乾燥機の中で造粒物を乾燥することにより行なうことができる。このようにして製造された乾燥顆粒材料を、適切な篩を通して篩別し、微粉を廃棄して、場合によっては過大サイズ顆粒を粉砕/再篩別して所望の粒径分布を有する迅速分散マイクロ顆粒を回収する。本発明の実施形態の1つによる、流動層造粒機におけるアルファ化デンプンの水溶液を使用するマンニトールおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースの流動層造粒は、限定的な粉砕工程で行われ、全造粒物の90重量以上が約400μm以下の粒径分布を有する使用可能な迅速分散マイクロ顆粒の全収率が得られる。さらに、400μm以下の粒径分布を有する使用可能な迅速分散マイクロ顆粒を製造するために必要とされる粉砕工程、すなわち、湿式造粒物の粉砕、部分乾式造粒物の粉砕、および篩別された過大サイズ果粒の粉砕の数は、0回、または最悪の場合でも典型的には全理論バッチサイズの5重量未満である篩別された過大サイズ果粒の1回の粉砕に低減される。迅速分散マイクロ顆粒は、一実施形態では、コーティングされた薬物マイクロ粒子例えば、効果的に味マスキングされかつ/または放出制御CRコーティングされた、すなわち、所望のインビトロ/インビボの薬物放出特性を付与する1つまたは複数の機能性ポリマーでコーティングされた薬物コアおよび場合によっては香料、甘味剤、着色剤、追加の崩壊剤、および圧縮助剤と混合され、その後、所定形状に圧縮されて、頬側口腔内で迅速に、例えば60秒以内に崩壊を示す口腔内崩壊錠になる。味マスキングおよび/または放出制御特性を付与するために1つまたは複数の機能性ポリマーでコーティングされた薬物マイクロ粒子は、約100μm~約400μmまたは約200μm~約400μm、または約300μm~約400μm、または約100μm~約350μmの範囲の中央粒径とすべきであり、かつマイクロ粒子の90以上は、ヒト被験体の口腔内に置かれたときに滑らかでざらつきのない食感を受けるように、口腔内崩壊錠の中にそれらを組み込むために約600μmより小さくすべきである。このような味マスキングされかつ/またはCRコーティングされた薬物マイクロ粒子は、以下の開示に従って調製することができる:米国特許第6,500,454B1号明細書;米国特許第6,627,223B1号明細書;米国特許第6,663,888B1号明細書;米国特許出願公開第20050232988A1号明細書;米国特許出願公開第20060078614A1号明細書;米国特許出願公開第20060105039A1号明細書;米国特許出願公開第20060105038A1号明細書;米国特許出願公開第20070196491A1号明細書;米国特許出願公開第20070190145A1号明細書;米国特許出願公開第20080069878A1号明細書;米国特出願公開許第20090092672A1号明細書;米国特許出願公開第20090155360A1号明細書、米国特許出願公開第20090169620A1号明細書、米国特許出願公開第20090202630A1号明細書;米国特許出願公開第20090232885A1号明細書;米国特許出願公開第20090258066A1号明細書;米国特許出願公開第20100025083A1号明細書;米国特許出願公開第20100025067A1号明細書;米国特許出願第12/639,496号明細書;米国特許出願第12/688,493号明細書;米国特許出願第12/772,770号明細書;および/または米国特許出願第12/772,776号明細書。本発明のこのような口腔内崩壊錠は、圧縮前に圧縮用混合物を滑沢剤とさらに混合する内部滑沢法により製造することができる。あるいは、それは、滑沢剤が錠剤製剤に含まれるのではなく、ロータリー打錠機のパンチおよびダイの材料接触面上に外部的に塗布される外部滑沢法によっても製造することができる。ここで、以下の非限定実施例によりさらに詳細に本発明を説明する。以下の実施例は、米国特許出願公開第20030215500号明細書および/または米国特許出願公開第20050232988号明細書で実行されたように製造されたものと比較した、本発明に従って製造された、迅速分散RDマイクロ顆粒ならびにこれらのマイクロ顆粒、味マスキングされかつ/またはCRコーティングされた薬物マイクロ粒子、および場合によっては他の賦形剤を含む口腔内崩壊錠の比較例を提供する。あるいは、米国特許出願公開第20030215500号明細書および/または米国特許出願公開第20050232988号明細書で実行されたように製造されたものと比較した、本発明の方法に従って多機能性を備えた添加剤の溶液を使用する、各一次粒子の平均粒径が約60μm以下である糖アルコールまたは糖、味マスキングを必要としない薬学的に許容される活性成分、およびスーパー崩壊剤を含む迅速分散薬物含有マイクロ顆粒、ならびに本発明に従って製造された、これらの薬物含有マイクロ顆粒、迅速分散マイクロ顆粒、および他のODT賦形剤を含む口腔内崩壊錠の比較例もまた提供する。以下の実施例を参照しながら本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、これらの実施例は、上記に記載の実施形態と同様に、例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでは決してないことに留意されたい。比較例1.A:KogyoFS-200-SangyoFLO-120におけるSolblet果粒中央粒径が約15μmのD-マンニトール38kgおよびクロスポビドン2kgを30メッシュスクリーンにより篩別して集塊物を除去した後、KogyoFS-200造粒機の中に充填して、20重量の精製水と共に造粒する。同じ条件下で行なわれた2つのバッチからの造粒物を流動層乾燥機SangyoFLO-120の中で入口温度90°C、流動化空気体積100cfmにて乾燥し、1重量未満のLODを得る。乾燥果粒を篩別して、もしあれば過大サイズ顆粒を廃棄する。比較例1.B:GMX600-Glatt200における迅速分散マイクロ顆粒例えば、D-マンニトールRoquette製の中央粒径が約15μmのマンニトール25を152kgおよびクロスポビドンISP製のPolyplasdoneXL-10を8kgを30メッシュスクリーンにより篩別して集塊物を除去した後、VectorCorporation製の高剪断造粒機GMX600に充填して、精製水38kgと共に造粒する。同じ条件下で行なわれた2つのバッチからの造粒物を、Comil登録商標湿式粉砕を介して流動層乾燥機GlattGPCG200の中に真空トランスファーして、流動化空気体積の下、入口温度90°Cで乾燥して、1重量未満のLODを得る。乾燥果粒を、Kasonsieverで20メッシュスクリーンに通して篩別し、Comilを使用して過大サイズ顆粒を粉砕し、再篩別して所望の粒径分布を有するマイクロ顆粒を回収する。表1に、米国特許出願公開第20030215500A1号明細書および/または米国特許出願公開第20050232988A1号明細書における開示に従って、KyowaおよびEurandで迅速分散RDマイクロ顆粒を製造するために使用したプロセスパラメーターを示す。比較例1.C:GlattGPCG5における迅速分散マイクロ顆粒上部噴霧式造粒機ボウル、1.2mmのノズル空気キャップも備えたノズルチップ、および精製水を100mL/分で送達するために設置されたペリスタル型ポンプを装備したGlattGPCG5に、各粒子の平均粒径が30μm以下であるD-マンニトール6650g、およびクロスポビドンPolyplasdoneXL-10350gを充填し、以下の条件下で精製水と共に造粒する。予熱条件:入口空気フラップ設定-50;入口空気量-300CFM;入口空気温度-100°C;最終出口温度-70°C。造粒条件:入口空気フラップ設定-37;入口空気量-135~150CFM;入口空気温度-60°C;生成物温度-30±0.5°C;霧化空気圧力-1.0バール;溶液噴霧速度-100mL/分。乾燥条件:入口空気フラップ設定-38;入口空気量-155CFM;入口空気温度-100°C;最終出口温度-43°C。Compu-Trac湿度計を使用して測定した場合に、85°Cで0.56のLODになるようにGlatt乾燥機の中で造粒物を乾燥するが、有効収率は極めて低い70重量未満。篩分け分析は、ATMソニックシフターを使用して行なわれる強度設定8および時間:4分で試料10g。かさ密度およびタップ密度を測定して、米国薬局方の方法論に従って圧縮率パーセントを計算する。比較例1.D:GlattGPCG120におけるRDマイクロ顆粒上部噴霧式造粒機ボウル、3ヘッドの上部噴霧ガン3つの1.8mmノズル、および3ヘッドの単一ガンに精製水を2000mL/分で送達するために設置された3つのペリスタル型ポンプを装備したGlattGPCG120に、D-マンニトール152kg各粒子の平均粒径は30μm以下、およびクロスポビドンPolyplasdoneXL-108kgを充填し、以下の条件下で精製水と共に造粒する。予熱条件:入口空気量-2500CFM;入口空気温度-100°C;最終出口温度-60°C超。造粒条件:入口空気量-2000CFM;入口空気温度-95°C;生成物温度-31.5±0.5°C;霧化空気圧力-1.0バール;溶液噴霧速度-2000mL/分。乾燥条件:入口空気量-1500CFM;入口空気温度-100°C;最終出口温度-45°C超。乾燥造粒物は、Kasonsieverを使用して、20メッシュ篩に通す。生成物ボウルの壁に貼り付いた多数の造粒物を掻き取って、記録するが、結果として収率は極めて低い70重量未満。篩分け分析はATMソニックシフターを使用して行なわれる粒径、かさ密度およびタップ密度の結果については表1を参照のこと。比較例1.E:GlattGPCG120におけるポビドン含有RDマイクロ顆粒ポビドンK-30;4.32kgを、ステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、精製水に徐々に加えて溶解させる。D-マンニトール中央粒径:30μm未満150kgおよびクロスポビドンXL-108.65kgの混合物を、GlattGPCG120の中で、以下の条件下で造粒する:造粒条件:入口空気量-2000CFM;入口空気温度-95°C;生成物温度-32±0.5°C;霧化空気圧力-1.0バール;溶液噴霧速度-2000mL/分。生成物ボウルの内壁は、壁に貼り付いた造粒物についてかなりきれいであり、この反映として、95重量超の有効収率が得られる。実施例1.F:アセトアミノフェンのマイクロカプセル化Covidien製のアセトアミノフェンUSP顆粒グレード;粒径:45~80メッシュまたは177~350μmを、この工程のためにコンピュータ化されたレシピを使用して、工業規模の500ガロンまたは1000ガロンのシステムで溶媒コアセルベーションを行うことにより、エチルセルロースDowChemical製のEthocelStandardPremium100で味マスキングする。エチルセルロースを溶解させるために80°Cに制御しながら加熱し、30°C未満に制御しながら冷却すると同時に、マイクロカプセル層を真空濾過に供し、シクロヘキサンですすいで残留ポリエチレンを洗い流す。マイクロカプセルを流動層乾燥機に移して乾燥手順に供し、4~6時間乾燥して、シクロヘキサン濃度を1000ppm以下に低減する。実施例1.G:口腔内崩壊錠アスパルテーム0.67kgまたは錠剤の0.45重量、S.D.Grape香料0.83kgまたは0.55、およびクロスポビドンXL-1010.5kgまたは7を、2立方フィートのV-ブレンダーの中で10分間ブレンドし、20メッシュスクリーンを装備したComil登録商標に1400rpmで通す。必要量のアセトアミノフェンマイクロカプセル41.17kgまたは27.45、迅速分散RDマイクロ顆粒96.82kgまたは64.55、およびプレブレンドを、確立された手順どおりに、10立方フィートのブレンダーの中でブレンドする。次いで、Hata打錠機-MatsuiExlubシステムを25rpmおよび2.34ボルトの平均ステアリン酸マグネシウム流動1分当たり5gの流速と同等で使用して、これらの圧縮用混合物を圧縮して重量が約620mgの160mgODT錠剤にする。各ロットの錠剤は、14、18、20、22、25、および30kNの圧縮力で約30分間製造する。より長い打錠動作4時間以内も、21~22kNの圧縮力で行い、錠剤重量および硬度の経時変化を評価する。1つの同等圧縮力での打錠特性を表2に示し、より詳細には表3に示す。Hata打錠機-MatsuiExlubシステムを使用して圧縮された、パイロット規模、半工業規模、および工業規模の迅速分散マイクロ顆粒を含むプラセボODT錠剤は、同等の打錠特性を示す。RDマイクロ顆粒の物理特性および打錠特性粒径分布は、GMX-Glatt造粒物、結合剤存在下および非存在下の流動層FB造粒物の間で、また半工業規模のKyowaSolbletおよび工業規模のGMX-Glatt200造粒物の間で顕著に変動する。GMX-Glatt造粒物のかさ密度および形状は、KyowaSolblet造粒物に類似している。粒子形状、粒径分布、および/または圧縮率の差にもかかわらず、圧縮パラメーターの調整を必要とする、アセトアミノフェンODT処方1~5の打錠動作の間に、流動に関連する問題には遭遇しない。充填重量の変動は、1未満のRSDで厳格に維持される。錠剤硬度の変動は、10未満のRSDで厳格に維持される。いずれの造粒物を含有する圧縮用混合物も、それがKyowaSolbletもしくはGMX-Glatt造粒物か否か、または粉砕された過大サイズ材料が、篩別された果粒とブレンドされたか否かにかかわらず、類似の打錠特性、すなわち錠剤重量変動、厚さおよび硬度を示した。18~30kNの圧縮力範囲では、錠剤摩損度の値は、統計的に差がない表3を参照のこと。流動層造粒物結合剤なしは、GMX-Glattのロットよりも若干低い硬度値を示す。しかしながら、流動層マイクロ顆粒の最大の欠点は、生成物ボウル面にマンニトール粉末が貼り付くことによる広範な材料損失であり、それによって極めて低い全有効収率が得られる。長い打錠動作の錠剤は、同様の崩壊時間範囲:25~38秒-処方1KyowaSolblet果粒に対して32秒、処方2に対して38秒、処方3に対して32秒、および処方4流動層に対して25秒を示す。結合剤含有流動層造粒物は、同等の圧縮力での他の結合剤非含有ロットよりも高い錠剤硬度値を示す表2~3を参照のこと。さらに、結合剤含有流動層マイクロ顆粒の最大の欠点は、ODT錠剤が顕著にかつ容認できないほど長い崩壊時間を示すことである。したがって、規定上かつ/または財政上の考察から、流動層処理は両方とも、工業規模での迅速分散マイクロ顆粒の製造には適さないと考えられ、それによって未だ対処されていない必要性が生じる。比較例2.A-ラモトリギンODT、25、50、100、および200mg米国特許出願公開第20090092672A1号明細書は、迅速分散マイクロ顆粒実施例1.Fおよび味マスキングされたラモトリギン結晶を含む口腔内崩壊錠を工業規模で製造する方法について教示する。500ガロンの溶媒コアセルベーションシステム326ガロンまたは1234Lのシクロヘキサンに、ラモトリギン微結晶78.3kg、エチルセルロースEthocel100cps;13.8kg、Epolene9.2kgを充填し、80±5rpmで撹拌しながら、ラモトリギンを溶媒コアセルベーションにより味マスキングする。コンピュータ制御の80°Cに加熱および維持サイクルを使用して、80°Cの温度を達成し、コアセルベーションシステムの中でエチルセルロースを溶解する。その後、集塊物の形成を回避するために常時撹拌しながら、45分以上で30°C未満になるようにシステムを冷却サイクルに供す。温度が約65°Cを下回ると、シクロヘキサン中でもはや可溶性でないエチルセルロースが沈殿し始め相誘導物質であるポリエチレンにより促進されて、それによって滑らかなコーティングによりラモトリギン微結晶がカプセル化され、味マスキングが施される。このマイクロカプセルを真空濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、3段階の温度例えば、25°C、35°C、99°Cを使用して流動層乾燥機の中で4~6時間乾燥し、1000ppm未満の残留シクロヘキサン濃度を達成する。マイクロカプセルをUS35メッシュ篩で篩別し、もしあれば集塊物を廃棄する。スクラロース0.40w/wおよびクロスポビドンXL-105.0w/wを、均一になるようにその混合物をComil登録商標に通すことにより、プレブレンドする。同様に、チェリー香料1.0w/wを、少量の迅速分散マイクロ顆粒64.19w/wとプレブレンドし、これら2つのプレブレンド混合物を均一になるまでブレンドする。味マスキングされたマイクロ粒子29.41w/wおよび残りの迅速分散マイクロ顆粒を一緒にブレンドし、さらに上記のプレブレンドとブレンドして、160kg~550kgのバッチサイズを製造する。Hata打錠機-MatsuiExLubシステムを使用する、ODT錠剤25mg7mm×100mg、50mg9mm×200mg、100mg11mm×400mg、および200mg14mm×800mgの工業規模錠剤製造の間に、材料流動または圧縮に関連する打錠問題は、何も観察されなかった。比較例2.B-アセトアミノフェンODT、250および500mg米国特許出願第12/772,770号明細書または米国特許出願第12/772,776号明細書は、迅速分散マイクロ顆粒および味マスキングされたアセトアミノフェン結晶を含む口腔内崩壊錠を工業規模で製造する方法について教示する。500ガロンのコアセルベーションシステム単一タンクに、326ガロンのシクロヘキサン、180kgのアセトアミノフェンCovidien製の準微細グレードA137、20~24.5kgのエチルセルロースDowChemicalsCo.製のEthocelStandardPremium100および4.0~4.9kgのポリエチレンを、60±5rpmで撹拌しながら充填する。このシステムをコンピュータ制御の加熱および冷却サイクルに80°Cで約5分の保持時間で供し、上記の比較例2.Aに開示のように、エチルセルロースコーティングで薬物層形成ビーズをマイクロカプセル化する。外部滑沢装置および周囲13mmおよび17mmの平坦な面に縁取るツーリングを装備したロータリー打錠機を、種々の圧縮力およびタレット速度で使用する、重量がそれぞれ700および1400mgのODT錠剤250および500mgのフィージビリティ開発の中で、驚くべきことに、30w/w超の味マスキングされたアセトアミノフェン、工業規模の迅速分散マイクロ顆粒、および5重量のクロスポビドンを含む圧縮用ブレンドは、そのようなODT製剤を問題なく工業規模で錠剤製造するために、約10重量の微結晶性セルロースAvicelPH101を含むべきであることが見出される。したがって、アスパルテーム2.56kg、人工ストロベリー香料2.56kg、微結晶性セルロース16kgのAvicelPH101、およびクロスポビドンXL-108kgを、Comil登録商標に別々に通して集塊物を除去した後に、2立方フィートのV-ブレンダーの中で10分間プレブレンドして均一にする。味マスキングされたマイクロ粒子63.5kg、プレブレンド、および迅速分散マイクロ顆粒実施例1.Fからの67.4kgを、10立方フィートのV-ブレンダーの中で15分間ブレンドして、160kgのバッチサイズの圧縮用混合物を製造する。HDPEボトルへの包装、保管、および欧州でのマーケティングのための海外輸送の間における摩耗に耐えるのに十分な高抗張力および低摩損度を有するODT錠剤250および500mgに圧縮する。これらの錠剤は、米国薬局方DTメソッド<701>で試験される場合に30秒以内に崩壊するだけでなく、米国薬局方装置2pH5.8緩衝液中で、パドル75rpmを使用して試験される場合に15分で85以上を放出する。比較例2.C-ラニチジンHClODT、75および150mg米国特許出願公開第20090202630号明細書は、迅速分散マイクロ顆粒および味マスキングされたラニチジンHCl結晶を含む口腔内崩壊錠を工業規模で製造する方法について教示する。ラニチジンHCl微結晶形態IIをEthocel100cpsおよびEpoleneと共に5ガロンのシステムに充填し、上記の開示に従って150rpmの速度で撹拌しながら、15重量のコーティング用にマイクロカプセル化する。味マスキングされたラニチジンマイクロ粒子に、チェリーまたはバニラのミント香料62およびスクラロース17、ならびにクエン酸トリエチル21、可塑剤を含有する、ホモジナイズされた懸濁液を、約41°Cの標的生成物温度を維持しながら噴霧することにより、任意選択の香料コーティングを施し、小児集団が味マスキングされた薬物粒子の中に偶然噛み入れて受ける衝撃を最小化する。香料コーティングに続いて、流動層コーティングを、Ethocel10cps/EudragitE100/クエン酸トリエチル溶液を45°Cの生成物温度で噴霧することにより継続し、コーティングされた薬物粒子をそのユニット内で10分間乾燥し、残留溶媒を除去する。スクラロース0.35重量、チェリー香料1.3、赤色/青色着色剤0.5、微結晶性セルロース10のAvicelPH101、およびクロスポビドンXL-105を、Comil登録商標に別々に通して集塊物を除去した後に、V-ブレンダーの中で10分間プレブレンドして均一にする。味マスキングされたマイクロ粒子約28、プレブレンド、および迅速分散マイクロ顆粒約55を、V-ブレンダーの中で15分間ブレンドし、材料流動または圧縮に関連する問題を起こすこともなく、圧縮して、HDPEボトルまたはブリスターへの包装、保管、輸送、商品流通、および最終使用の間における摩耗に耐えるのに十分な高抗張力および低摩損度を有するODT錠剤250および500mgを製造する。比較例2.D-ジフェンヒドラミンHClODT、25mg米国特許出願公開第20090155360号明細書は、迅速分散マイクロ顆粒および味マスキングされたジフェンヒドラミンHCl結晶を含む口腔内崩壊錠を工業規模で製造する方法について教示する。ヒドロキシプロピルセルロース8.42kgのKlucel-LFを、加熱マントルを装備したステンレス鋼タンクの中で、750±25rpmで撹拌しながら、65°Cにてアセトン/精製水86.4kg/9.6kg混合物に徐々に加えて溶解させる。ジフェンヒドラミンHCl76.5kgを、別のステンレス鋼タンクの中で、850±25rpmで撹拌しながら、アセトン/精製水300kg/93kg混合物に徐々に加えて溶解させる。ヒドロキシプロピルセルロース溶液を、均一になるように撹拌しながら薬物溶液に徐々に加える。糖スフェア60~80メッシュまたは170~250μm;215kgを、32底部噴霧式Wursterインサートを装備した、予熱したGlattGPCG120流動層コーティング機に充填する。ビーズを適切に流動化する、すなわち、適切に空気中に懸濁させると、噴霧乾燥することも集塊物を形成することもなく薬物層形成が継続して確実に完了するように、コンピュータ制御のレシピによる処理条件-処理空気量:1500CFM;霧化空気圧力:1.3mmのノズルポートサイズで2.5バールHSカラー;生成物温度:49~51°C-の下で約1500g/分範囲:300~2000g/分の噴霧速度で溶液を噴霧することにより糖スフェア上に薬物は層形成する。薬物層形成の完了に続いて、ヒドロキシプロピルセルロースのシールコーティングを300g/分の噴霧速度で施して2重量増加させ、薬物層形成ビーズを同じユニット内で乾燥して残留溶媒を除去し、32および80メッシュスクリーンにより篩別して、過大サイズの粒子および微粉を廃棄する。200ガロンのコアセルベーションシステムに、150ガロンのシクロヘキサン、65.1kgの薬物層形成ビーズ、6.5kgのエチルセルロースDowChemicalsCo.製のEthocelStandardPremium100、および8.9kgのポリエチレンを、60±5rpmで撹拌しながら充填する。コンピュータ制御の80°Cに加熱および維持サイクルを使用して、80°Cの温度を達成し、コアセルベーションシステムの中でエチルセルロースを溶解する。その後、集塊物の形成を回避するために撹拌しながら、45分以上で30°C未満になるようにシステムを冷却サイクルに供す。温度が約65°Cを下回ると、シクロヘキサン中でもはや可溶性でないエチルセルロースが沈殿し始め相誘導物質であるポリエチレンにより促進されて、それによって6重量での滑らかなコーティングによりアセトアミノフェン結晶がカプセル化され、味マスキングが施される。このマイクロカプセルを真空濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、3段階の温度例えば、25°C、35°C、99°Cを使用して流動層乾燥機の中で4~6時間乾燥し、1000ppm未満の残留シクロヘキサン濃度を達成する。マイクロカプセルをUS35メッシュ篩で篩別し、もしあれば集塊物を廃棄する。外部滑沢装置および周囲11mmの平坦な面に縁取るツーリングを装備したロータリー打錠機を、種々の圧縮力およびタレット速度で使用する、重量が650mgのODT錠剤25mgのフィージビリティ開発の中で、驚くべきことに、少なくとも約15~20重量での微結晶性セルロースAvicelPH101の使用が、ODT錠剤の崩壊時間または感覚刺激特性に影響を及ぼすことなく、より高い抗張力を達成するのに大いに有利となることが見出される。比較例2.E-アセトアミノフェン/ヒドロコドン酒石酸水素塩ODT、500-mg/5-mgおよび300-mg/10-mg米国特許出願第12/772,770号明細書または米国特許出願第12/772,776号明細書は、迅速分散マイクロ顆粒と、溶媒コアセルベーションにより味マスキングされたアセトアミノフェン結晶であるアセトアミノフェンマイクロカプセル上に層形成された味マスキングされたヒドロコドン酒石酸水素塩とを含む口腔内崩壊錠を工業規模で製造する方法について教示する。200ガロンの溶媒コアセルベーションシステムシクロヘキサン:142kgに、アセトアミノフェン準微細グレードA137;75.5kg、エチルセルロースEC-100;4.8kg、Epolene2.1kgを充填し、80±5RPMで撹拌しながら、200ガロンシステムの溶媒コアセルベーションによってアセトアミノフェンを味マスキングする。コンピュータ制御のレシピを使用して、上記の比較例2.Dに開示のように、アセトアミノフェン微結晶を6重量でコーティングする。同様の手順を使用して、アセトアミノフェン微結晶94.1kgをさらに、Ethocel100cps10.5kgおよび相誘導物質としてEpolene2.1kgを用いて10重量で味マスキングする。18底部噴霧式Wursterインサートを装備したFluidAirFA-300流動層コーティング機の中で最適処理条件下にてヒドロキシプロピルセルロース0.4kgを含む薬物層形成製剤10固形分を噴霧することにより、上記からのアセトアミノフェンマイクロカプセル6コーティングで;56kg上にヒドロコドン酒石酸水素塩3.6kgを層形成させる。薬物層形成に続いて、このマイクロ粒子を、同じユニット内でヒドロキシプロピルセルロース3.2kgおよびナトリウムステアリルフマラート0.5kgでシーラントコーティングし、その後、味マスキングスクラロース3.3kg溶液コーティングを施し、5分間乾燥して残留水分を低減し、30および80メッシュの篩を通して篩別して過大サイズの粒子および微粉を廃棄する。外部滑沢装置ならびに周囲15mmおよび17mmの平坦な面に縁取る、ロゴ付きツーリングを装備したロータリー打錠機を、種々の圧縮力およびタレット速度で使用する、重量がそれぞれ1400および1100mgのヒドロコドン酒石酸水素塩ODT錠剤500-mg/5-mgおよび300-mg/10-mgのフィージビリティ開発の中で、驚くべきことに、味マスキングされたアセトアミノフェン微結晶10w/w、味マスキングされたヒドロコドン/アセトアミノフェンマイクロ粒子、工業規模迅速分散マイクロ顆粒、および5重量のクロスポビドンを含む圧縮用ブレンドは、そのようなアセトアミノフェン/ヒドロコドン酒石酸水素塩ODT製剤の問題のない工業規模錠剤製造のために、圧縮助剤である微結晶性セルロースAvicelPH101および材料流動促進剤である噴霧乾燥マンニトールParteckM300を、両方とも少なくとも10重量で含むべきであることが見出される。したがって、スクラロース2.25kg、人工チェリー香料2.55kg、微結晶性セルロース15kgのAvicelPH101、噴霧乾燥マンニトール15kgのParteckM300、およびクロスカルメロースナトリウム1.5kgのAc-Di-Solを、2立方フィートのV-ブレンダーの中で5分間プレブレンドして均一にした後、このプレブレンドを1446rpmで作動するComil登録商標スクリーン/スペーサーに通して集塊物を除去する。味マスキングされたヒドロコドン/アセトアミノフェンマイクロ粒子500-mg/5-mgODTに対して9.98kgまたは300-mg/10-mgODTに対して25.39kg、味マスキングされたアセトアミノフェン微結晶500-mg/5-mgODTに対して50.81kgまたは300-mg/10-mgODTに対して23.29kg、プレブレンド、および迅速分散マイクロ顆粒500-mg/5-mgODTに対して51.41kgまたは300-mg/10-mgODTに対して63.52kgを、10立方フィートのV-ブレンダーの中で20分間ブレンドし、その後、予め選別されたナトリウムステアリルフマラート1.5kgと5分間ブレンドする。HDPEボトルまたはブリスターへの包装、保管、輸送、商品流通、および最終使用の間における摩耗に耐えるのに十分な高抗張力および低摩損度を有するODT錠剤500-mg/5-mgおよび300-mg/10-mgを、圧縮用ブレンド各150kgの圧縮により製造する。これらの錠剤は、米国薬局方DTメソッド<701>で試験される場合に30秒以内に崩壊するだけでなく、米国薬局方装置2pH5.8緩衝液中で、パドル50rpmを使用して試験される場合に30分で両活性成分を80Q以上放出する。比較例2.F-テマゼパムODT、7.5、15、22.5、および30mg米国特許出願公開第20090169620号明細書は、迅速分散マイクロ顆粒およびテマゼパムマイクロ顆粒を含む口腔内崩壊錠を工業規模で製造する方法について教示する。GlattGPCG5流動層造粒機の中で、造粒液として精製水を使用して、テマゼパム微結晶、マンニトール、およびクロスポビドンを造粒することにより、テマゼパムマイクロ顆粒を調製する6kgのバッチサイズ。スクラロース、チェリーまたはペパーミント香料、クロスポビドンXL-10、および微結晶性セルロースを最初にプレブレンドし、次いでこの混合物を迅速分散マイクロ顆粒およびテマゼパムマイクロ顆粒とブレンドすることにより調製される種々のODT組成物を、製剤の頑健性の判定のために評価する。中央粒径が約15μmのマンニトール25122.4kgおよびクロスポビドンXL-108.0kgを、Comil登録商標粉砕機にこの混合物を通すことにより粉砕する。マンニトール、クロスポビドン、微結晶性セルロースAvicelpH101;8kg、およびテマゼパム微結晶Covidien、19.2kgを、FluidAirFA300流動層造粒機の中で、得られる造粒物の微粉量を最小化するために、異なる空気流量およびフィルターバック振盪時間の3ループでヒドロキシプロピルセルロースKlucelLF、2.4kg溶液を噴霧することにより造粒する。噴霧後、湿潤果粒を2.0未満のLODになるように乾燥する。Kason30シフターを使用して、20メッシュマーケットグレードスクリーンに乾燥果粒を通して、もしあれば過大サイズ凝集物を廃棄する。この方法により、極めて均一の粒径分布および極めて高い収率例えば、96~99でテマゼパムマイクロ顆粒が製造される。これらの結果は、貼り付きおよび微粉のレベルが低下したことを示し、微結晶性セルロースとブレンドされた錠剤のいずれにも、スコーリングは観察されなかった。実施例1A:クロスポビドンおよびKlucelを含むRDマイクロ顆粒:ヒドロキシプロピルセルロースであるKlucelLF90gを、ステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、精製水に徐々に加えて溶解させる。GlattGPCG5を、上部噴霧式生成物ボウル、噴霧ガン、およびペリスタル型ポンプでセットアップし、中央粒径が20μm未満のD-マンニトール5610gおよびクロスポビドン300gを、以下の条件下でKlucel溶液を噴霧することにより造粒する:造粒条件:入口空気量-70scfm;入口空気温度-95°C;生成物温度-41±1°C;霧化空気圧力-1.5バール;溶液噴霧速度-80mL/分。生成物ボウルの内壁は、造粒物が壁に貼り付いた状態でかなりきれいであり、この反映として、95重量超の有効収率が得られる。LODが0.3の乾燥材料処方Aを20メッシュスクリーンに通して、95超の全収率を得る。造粒はまた、種々のKlucel含量で行う例えば、造粒物の2.5重量、0.5重量、および1.0重量;実際の組成については、表4を参照のこと。4回の造粒のそれぞれで得られる粒径分布は、ソニックシフターを使用して測定し、かさ密度およびタップ密度の値も測定する。これらの値から、パーセント圧縮率の値を計算する。表4および図1に、米国特許第20050232988号明細書に従って工業規模で製造されたPE375バッチマンニトール/クロスポビドン;多機能性添加剤なしと比較した、マンニトール/クロスポビドン/KlucelLF0.5、1.0、1.5、または2.5でを含む、4つのRDマイクロ顆粒バッチについての粒径分布データを示す。実施例1B:口腔内崩壊錠クロスポビドン、微結晶性セルロースAvicelPH101、スクラロース、およびストロベリー香料を、ポリエチレンバッグの中で混合し、40メッシュスクリーンに通す。選別された材料を、必要量のアセトアミノフェンマイクロカプセルロット番号1198-JMC-106、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースKlucelLF処方K1.0、処方K1.5、または処方K2.5を含む迅速分散顆粒、および/または結合剤なしの迅速分散顆粒実施例1.Fからと、0.25立方フィートのV-ブレンダーの中で10分間ブレンドする250mgアセトアミノフェンODT組成および打錠特性については表5を参照のこと。実施例2:RDマイクロ顆粒クロスポビドンおよびStarch1500:アルファ化デンプンColorcon製のStarch1500登録商標、2重量または120gを、ステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、精製水に徐々に加えて溶解させる。GlattGPCG5を、上部噴霧式生成物ボウル、噴霧ガン、および85mL/分で送達するためのペリスタル型ポンプでセットアップする。中央粒径が20μm未満のD-マンニトール5580gおよびクロスポビドン300gを、以下の条件下でデンプン溶液を噴霧することにより造粒する:造粒条件:入口空気量-70scfm;入口空気温度-95°C;生成物温度-37±1°C;霧化空気圧力-1.0バール;溶液噴霧速度-80~90mL/分。生成物ボウルの内壁は、造粒物が壁に貼り付いた状態でかなりきれいである。乾燥材料CS-2を20メッシュスクリーンに通して、91.3の有効収率および3.8の過大サイズ顆粒を得る。実施例3:L-HPCを含有するRDマイクロ顆粒中央粒径が20μm未満のD-マンニトール4750gおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロース信越化学工業株式会社製のL-HPC、250gを、予熱した90°CGlatt5の中で、以下の条件下で精製水を噴霧することにより造粒する:造粒条件:入口空気量-75scfm;入口空気温度-90°C;生成物温度-39±2°C;霧化空気圧力-1.0バール;溶液噴霧速度-85~95mL/分。実施例3.A:L-HPCおよびKlucelLFを含有するRDマイクロ顆粒KlucelLF90gを、ステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、精製水に徐々に加えて溶解させる。GlattGPCG5を、上部噴霧式生成物ボウル、噴霧ガン、および85mL/分で送達するためのペリスタル型ポンプでセットアップする。中央粒径が20μm未満のD-マンニトール5610gおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロース300g、LS-HPCを、予熱した90°CGlatt5の中で、以下の条件下でKlucel溶液を噴霧することにより造粒する:造粒条件:入口空気量-72~75scfm;入口空気温度-85°C;生成物温度-39±1°C;霧化空気圧力-1.0バール;溶液噴霧速度-85~94mL/分。生成物ボウルの内壁は、壁に貼り付いた造粒物がなくきれいである。乾燥材料処方LK1.5を、20メッシュスクリーンに通して、96.3の有効収率を得る。実施例3.B:L-HPCおよびStarch1500を含有するRDマイクロ顆粒:NationalStarchCorp.製のアルファ化デンプン120gを、ステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、50°Cの温水に徐々に加えて溶解させる。GlattGPCG5を、上部噴霧式生成物ボウル、噴霧ガン、および80mL/分で送達するためのペリスタル型ポンプでセットアップする。中央粒径が20μm未満のD-マンニトール5580gおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロース300gを、予熱した90°CGlatt5の中で、以下の条件下でデンプン溶液を噴霧することにより造粒する:造粒条件:入口空気量-70scfm;入口空気温度-90°C;生成物温度-39±2°C;霧化空気圧力-1.0バール;溶液噴霧速度-80~100mL/分。生成物ボウルの内壁は、壁に貼り付いた造粒物がなくきれいである。乾燥材料処方LS2を、20メッシュスクリーンに通して、96.4超の有効収率および39gの過大サイズ顆粒を得る。造粒はまた、2つのデンプン含量造粒物の1.0および3.0重量で行なわれる。実施例4.A:L-HPC/Starch1500を含有するRDマイクロ顆粒造粒添加剤としてStarch商標1500の商標を有する、Colorcon,Inc.製のアルファ化デンプンマイクロ顆粒の重量を基準にして2に相当する120gを、ステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、精製水に徐々に加えて溶解させる。GlattGPCG5を、上部噴霧式生成物ボウル、噴霧ガン、および85mL/分で送達するためのペリスタル型ポンプでセットアップする。中央粒径が20μm未満のD-マンニトール5580gおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロース300gを、以下の条件下でデンプン溶液を噴霧することにより造粒する:造粒条件:入口空気量-75scfm;入口空気温度-95°C;生成物温度-37±1°C;霧化空気圧力-1.0バール;溶液噴霧速度-85~100mL/分。生成物ボウルの内壁は、造粒物が壁に貼り付いた状態でかなりきれいである。乾燥材料処方LS2を20メッシュスクリーンに通して、95.2の有効収率および1.3の過大サイズ顆粒を得る。Starch1500を1.0で:処方LS-1;1.5で:処方LS-1.5;2.5で:処方LS-2.5;3.0で:処方LS-3含む迅速分散マイクロ顆粒についても行なわれる。アルファ化デンプンPGデンプンを含む6つの造粒のそれぞれで得られる粒径分布を、ソニックシフターを使用して測定し、かさ密度およびタップ密度の値も測定する。これらの値から、パーセント圧縮率の値を計算する。表6および図2に、米国特許出願公開第20050232988号明細書に従って工業規模で製造されたRDマイクロ顆粒のPE375マンニトール/クロスポビドン;多機能性添加剤なし、アルファ化Starch1500と比較した、6つのRDマイクロ顆粒バッチ[マンニトール/L-HPC/Starch15001.0、1.5、2.0、2.5、または3.0の5バッチおよびマンニトール/クロスポビドン/Starch15002.5の1バッチ]についての粒径分布データを示す。実施例4.B:口腔内崩壊錠低置換HPC5重量、微結晶性セルロースAvicelPH101を10、スクラロース0.4、およびストロベリー香料0.6を、ポリエチレンバッグの中で混合し、40メッシュスクリーンに通す。選別された材料を、必要量のアセトアミノフェンマイクロカプセル10EC-100コーティングでロットの38重量、造粒添加剤としてアルファ化デンプン処方LS-1.0、処方LS-1.5、処方LS-2.0、処方LS-2.5、処方LS-3.0を含む46重量の迅速分散顆粒、または多機能性添加剤を含有しない迅速分散マイクロ顆粒PE375と、0.25立方フィートのV-ブレンダーの中で10分間ブレンドし、Hata打錠機-MatsuiExLubシステムおよび周囲13mmの平坦な縁取りツーリングを使用して、12~18kNの圧縮力で圧縮して重量700mgの250mgアセトアミノフェンODTにする。打錠動作はすべて、材料流動に関連する問題もなく円滑である。種々のODT製剤について同等の圧縮力で観察される硬度および摩損度の値は、狭い範囲内にある種々のODT製剤について図3および図4を参照のこと。実施例5.A:FluidAirFA300におけるL-HPC/Starchを含有するRDマイクロ顆粒中央粒径が約15μmのマンニトール25および低置換ヒドロキシプロピルセルロース8.0kgのL-HPCを、60Hzまたは1,446rpmで回転するQuadroComil登録商標粉砕機0.032=約104μmスクリーンおよび0.275スペーサーにその混合物を通して共粉砕する。多機能性を備えたStarch1500登録商標Colorcon製のアルファ化デンプン、3.2kgを、ステンレス鋼容器の中で750±25rpmにて撹拌しながら、156.8kgの精製水USPに徐々に加えて溶解させる。生成物サポート200メッシュステンレス鋼スクリーンおよび3ヘッドの上部噴霧ガンを装備した上部噴霧式造粒機ボウルと、3つのペリスタル型ポンプとを装備したFluidAirFA300造粒機を空にしながら予熱して、そのユニットの壁に貼り付く材料の量をもしあれば低減する。マンニトールとL-HPCとのプレブレンド混合物を、予熱した生成物ボウルに充填する。このブレンド上に上記のStarch1500水溶液を噴霧し、以下の処理パラメーターで造粒する-入口気温:100°C;空気量:700~900scfm;噴霧速度:550g/分775処方2または1000処方3g/分まで上昇させる;霧化圧力:4.0バール;生成物温度:30~32°C。噴霧後、湿潤果粒を、入口温度:100°C;入口空気量:700scfm;および最終生成物温度:48°Cで乾燥して、造粒物中の水分を2.0未満に低減する。Kason30シフターを使用して20メッシュマーケットグレードスクリーンに乾燥果粒を通して、1つの内部帯電防止ポリエチレンバッグで二重に内張りされたファイバードラムの中に入れる。有効収率は、理論バッチサイズの83~98の範囲で変動した。かさ密度:0.47g/ccおよびタップ密度:0.63g/cc。さらに、RDマイクロ顆粒の3つのレプリケートバッチ各160kgを、上記のように、Starch1500含量は同じであるが、水の量は変えて調製する。過大サイズ果粒は、2重量を超える場合、粉砕してもよい。この方法により、極めて均一の粒径分布を有し、かつ過大サイズ材料が1未満で95~99の極めて高い収率を示すRDマイクロ顆粒が製造される。実施例5.B:GlattGPCG120におけるL-HPC/Starchを含有するRDマイクロ顆粒Starch1500登録商標3.2kgを、上記の実施例5.Aに記載のように、ステンレス鋼容器の中で100kgの精製水USPに徐々に溶解させる。マンニトール25148.8kgおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロース8.0kgのL-HPCのブレンドを、Comil登録商標スクリーン/スペーサーにその混合物を通すことにより粉砕し、予熱したGlattGPCG120の中で、以下の処理パラメーターにて上記実施例5.Aに記載のように、Starch1500水溶液を噴霧することにより造粒する-入口空気温度100°C;空気量:2500scfm;噴霧速度:2000g/分霧化圧力:3.0バール;生成物温度:30~32°C。噴霧後、湿潤果粒を、入口温度:100°C;入口空気量:1,500scfm;および最終生成物温度:48°Cで乾燥して、造粒物中の水分を2.0未満に低減する。さらに、同じStarch1500含量のRDマイクロ顆粒の4つのレプリケートバッチ各160kgおよび2.5のStarch1500含量の1つのバッチ処方Eを、上記のように調製する。有効収率は、理論バッチサイズの91~96の範囲で変動した。粒径およびかさ/タップ密度の測定を行って中央粒径を決定し、実施例5.Aおよび5.BのRDマイクロ顆粒バッチについての圧縮率を、それぞれ図5および6に示す。実施例5.C:マンニトール/L-HPC/Starchマイクロ顆粒を含有するアセトアミノフェンODT低置換HPC5重量、微結晶性セルロースAvicelPH101を10、スクラロース0.4、およびストロベリー香料0.6を、0.5立方フィートのV-ブレンダーの中でブレンドし、40メッシュスクリーンに通す。選別された材料を、必要量のアセトアミノフェンマイクロカプセル10EC-100コーティングでロットの38重量、造粒添加剤としてアルファ化デンプンを-実施例5.B、2もしくは2.5で含む46重量の迅速分散顆粒、または結合剤を含有しない迅速分散マイクロ顆粒PE375、マンニトール/クロスポビドン;多機能性添加剤なしと、2立方フィートのV-ブレンダーの中で10分間ブレンドし、Hata打錠機-MatsuiExLubシステムおよび周囲13mmの平坦な縁取りツーリングを使用して、12~18kNの圧縮力で圧縮して重量700mgの250mgアセトアミノフェンODTにする。圧縮用ブレンドバッチを、外部滑沢装置であるMatsuiExlubシステムを装備したHata打錠機上で圧縮する。開始運転パラメーターは、錠剤の重量、硬度、厚さ、および摩損度を商業的許容範囲内に維持するために必要に応じて変更する。錠剤の重量範囲は、典型的には、目標錠剤重量の±4に維持する。ExLubシステムは、打錠機の作動時に、滑沢剤の適切な噴霧が確実になされるように開始する。充填深さmm、プレ圧縮位置mmまたはkN、およびメイン圧縮位置mmまたはkNなどの打錠パラメーターを、予定規格を満たす250mg錠剤を製造するために、打錠機上で調整する。首尾よくセットアップした後に、打錠機を圧縮操作の完了まで自動モードで作動させる。作動中、製造された錠剤が規格を満たすことを確認するために一定間隔でサンプリングする。30分ごとの5つの錠剤サンプルについて、錠剤の重量、硬度、および厚さを測定する。60分ごとに、摩損度試験用に十分なサンプルも採取する。すべての打錠動作は、操作パラメーターの調整を必要とすることなく円滑であると予想され、規格内の錠剤性状が維持される。これらの打錠動作の間に、流動関連の処理問題またはスコーリングは観察されない。さらに、造粒添加剤なしで調製されたODTと比較して、多機能性添加剤を追加してもインビトロまたは口腔内での崩壊時間は増加しない。実施例5.D:マンニトール/L-HPC/Starchを含有するアセトアミノフェン/ヒドロコドンODTスクラロース1.0、人工チェリー香料1.15、微結晶性セルロース10のAvicelPH101、およびクロスカルメロースナトリウム3のAc-Di-Solを、Vブレンダーの中で5分間プレブレンドして均一にした後、このプレブレンドを1446rpmで作動するComil登録商標スクリーン/スペーサーに通して集塊物を除去する。上記比較例2.Eからの味マスキングされたヒドロコドン/アセトアミノフェンマイクロ粒子18.6、比較例2.Eからの味マスキングされたアセトアミノフェン微結晶17.1、プレブレンド、および迅速分散マイクロ顆粒48.2をV-ブレンダーの中で20分間ブレンドした後、予め選別されたナトリウムステアリルフマラート1.0と5分間ブレンドする。この圧縮用混合物を圧縮することにより、HDPEボトルへの包装、保管、および輸送の間の摩耗に耐えるのに十分な高抗張力および低摩損度を有するODT錠剤300-mg/10-mgを製造する。これらの錠剤は、米国薬局方崩壊時間メソッド<701>により試験される場合に30秒以内に崩壊することが見出される。実施例6.A:Pearlitol60/L-HPC/StarchまたはKlucelLFを含むRDマイクロ顆粒アルファ化Starch1500マイクロ顆粒の重量を基準にして2に相当する120gを、ステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、精製水に徐々に加えて溶解させる。中央粒径が約60μmのD-マンニトール5580gのPearlitol60および低置換ヒドロキシプロピルセルロース300gを、上記実施例4.Aに開示のように、GlattGPCG5の中で、デンプン溶液を噴霧することにより造粒する。造粒添加剤として低粘度ヒドロキシプロピルセルロース90gのKlucelLFを含む迅速分散マイクロ顆粒を、加熱マントルを装備したステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、60°Cで精製水に徐々に加えて溶解させる。中央粒径が約60μmのD-マンニトール5610gのPearlitol60および低置換ヒドロキシプロピルセルロース300gを、上記実施例4.Aに開示のように、GlattGPCG5の中で、Klucel溶液を噴霧することにより造粒する。実施例6.B:Pearlitol35/L-HPC/Starchを含むRDマイクロ顆粒中心粒径が約35μmのD-マンニトール5580gのPearlitol35および低置換ヒドロキシプロピルセルロース300gを、上記実施例4.Aに開示のように、GlattGPCG5の中でデンプン溶液120gのアルファ化Starch1500を噴霧することにより造粒する。実施例6.C:CRメルペロンマイクロ粒子メルペロン塩酸塩ODTCR錠剤を、米国特許出願第12/639,496号明細書の開示に従って調製する。メルペロン塩酸塩15.0kgを、アセトンと水との50/50混合物に撹拌しながら徐々に加えて溶解させる。上記メルペロン溶液を、18底部噴霧式Wurster18カラム、HSCollarを備えた3.0mmノズル口、および底部内側Gおよび外側C分配プレートを装備したGlattGPCG120の中で、32°Cの生成物温度範囲:29~36°Cにて45~60メッシュの糖スフェア43.8kg上に噴霧する。薬物層形成に続いて、Klucel登録商標LFのシールコーティングを2重量で施し、Glattユニット内で5分間乾燥して、残留溶媒水分を含むを除去し、35メッシュ500μmスクリーンで篩別して、もしあれば2倍のものを廃棄する。リン酸水素ナトリウム6.2kgを、撹拌しながら124kgの精製水に徐々に加える。メルペロン塩酸塩IRビーズ52.6kgを、生成物温度53°C範囲:49~60°Cにて、アルカリ性緩衝水溶液でコーティングする。緩衝液層形成に続いて、約2の重量増加を目的とした、50°Cの生成物温度でのOpadryCearの保護シールコーティング。エチルセルロース13.9kgを、撹拌しながら85/15のアセトン/水混合物に徐々に加えて溶解させる。次いで、セバシン酸ジブチル1.1kgを、ポリマー溶液に徐々に加え30分間撹拌する。緩衝液でコーティングされたメルペロンIRビーズ34.0kgを、Glattの中で生成物温度33°C範囲:29~40°Cにて、上記SRコーティング溶液7の固形分でコーティングする。アセトンですすいだ後、続いて、SRでコーティングされたビーズに、シールコーティング溶液Klucel登録商標LF;7.5の固形分を噴霧し、Glattユニット内で5分間乾燥して残留溶媒水分を含むを除去し、次いで篩別して、もしあれば過大サイズおよび微粉を廃棄する。実施例6.D:マンニトール/L-HPC/Starchマイクロ粒子を含有するODTCRメルペロンクロスポビドン5重量、微結晶性セルロースAvicelPH101を10、スクラロース0.4、およびペパーミント香料1.0を、0.5立方フィートのV-ブレンダーの中でブレンドし、40メッシュスクリーンに通す。選別された材料を、工程6Bからの必要量のメルペロンSRビーズ36重量、実施例6からの47.4重量の迅速分散顆粒と、V-ブレンダーの中で10分間ブレンドし、12~18kNの圧縮力で圧縮して、重量が1000mgの50mgメルペロンHClODTCR錠剤にする。工業用途可能性:本発明の実施形態の1つに従って、各粒子の中央粒径が60μm以下である糖アルコール、糖、またはそれらの混合物、スーパー崩壊剤、および薬学的に許容される多機能性添加剤を含む自由流動性の迅速分散マイクロ顆粒を、例えば、湿式造粒物の粉砕および/または広範な乾式粉砕を必要とすることなく、流動層造粒機の中で、水、エタノール、イソプロパノール、アセトン、またはそれらの混合物を使用して簡単かつ迅速に製造する。自由流動性の迅速分散マイクロ顆粒、機能性ポリマーでコーティングされた薬物マイクロ粒子例えば、薬物の味を効果的にマスキングするために味マスキングされた、または放出制御CR特性を付与するために1つまたは複数の専用機能性ポリマーでコーティングされた、および他の薬学的に許容される賦形剤例えば、香料、甘味剤、着色剤任意選択、追加の崩壊剤、圧縮助剤、および滑沢剤任意選択を含む口腔内崩壊錠を、生産規模のロータリー打錠機を使用して製造し、保管、輸送、商品流通、および最終使用のために、PTPプッシュスルー包装またはペーパーバックピールオフブリスターおよびよび/またはボトルの中に包装する。このODTは、口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊し、ざらつきのない食感で飲み込まれるコーティングされた薬物マイクロ粒子を含有する滑らかで飲み込み容易な懸濁液を形成する。本出願の中で引用されたすべての文献、特許、特許出願、刊行物、製品説明、プロトコールは、あらゆる目的のためにそれらの内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるものとする。本明細書で説明および論述した実施形態は、本発明を製作または使用するのに本発明者らが知る最良の方法を当業者に教示することのみを意図するものである。上記の教示に照らして当業者が認識するように、本発明から逸脱することなく、上記の実施形態の修正形態および変更形態が可能である。したがって、特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内で、具体的に記載されたもの以外の方法で本発明を実施することができることを理解されたい。"