"式I[式中、R1は、H、NRaRa、0-5個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0-5個のR1aで置換されたC2-6アルケニル、0-5個のR1aで置換されたC2-6アルキニル、-CHRr-0-5個のR1aで置換されたカルボシクリル、-CHRr-0-5個のR1aで置換されたヘテロシクリルから選択され;R1aは、各出現において、独立して、0-5個のReで置換されたC1-6アルキル、0-5個のReで置換されたC2-6アルケニル、0-5個のReで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、F、Cl、Br、NO2、CN、=O、-CHRrOH、-CHRrSH、CHRrORb、-CHRrSOpRb、-CHRrCORd、-CHRrNRaRa、-CHRrCONRaRa、-CHRrCONRaNRaRa、-CHRrNRaCORd、-CHRrNRaCOORb、-CHRrNRaCOCRRrOCONRaRa、-CHRrNRaCOCRRrNRaRa、-CHRrNRaCOCRRrNRaCOORd、-CHRrOCONRaRa、-CHRrCOORd、-CHRrSOpNRaRa、-CHRrNRaSOpRb、-CHRr-0-5個のReで置換されたカルボシクリルおよび-CHRr0-5個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;R2は、H、および0-3個のR2aで置換されたC1-6アルキルから選択され;R2aは、F、Cl、およびBrから選択されるか;あるいは、R1およびR2はそれらが結合した窒素原子と共に0-5個のR1aで置換されたヘテロシクリルを形成し;R3は、0-5個のR3aで置換されたアリールおよび0-5個のR3aで置換されたヘテロアリールから選択され;R3aは、各出現において、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、F、Cl、Br、NO2、CN、-OH、-SH、-ORb、-SOpRb、CORd、-NRaRa、-CONRaRa、-NRaCORd、-NRaCOORb、-OCONRaRa、-COORd、-SOpNRaRa、-NRaSOpRbから選択され;R4は、H、C1-6アルキル、およびC3-6シクロアルキルから選択され;Raは、各出現において、独立して、H、NH2、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、0-3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0-3個のReで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-CH2rOH、CH2r-0-3個のReで置換されたカルボシクリルおよびCH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、RaおよびRaはそれらが結合した窒素原子と共に0-3個のReで置換されたヘテロシクリルを形成し;Rbは、各出現において、独立して、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0-3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0-3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-CH2r0-3個のReで置換されたカルボシクリル、および-CH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Rdは、各出現において、独立して、H、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0-3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0-3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-CH2r-0-3個のReで置換されたカルボシクリル、および-CH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Reは、各出現において、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CH2rC3-6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、CO2H、=O、-CONRfRf、CF2rCF3、-CH2rOC1-5アルキル、-CH2rOH、SH、-CH2rSC1-5アルキル、-CH2rNRfRf、-CH2rフェニル、およびCH2rヘテロシクリルから選択され;Rfは、各出現において、独立して、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;Rは、各出現において、独立して、H、-CH2rOH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、および-CH2r-アリールから選択され;pは、各出現において、独立して、0、1、および2から選択され;rは、各出現において、独立して、0、1、2、3、および4から選択される]の化合物、またはその医薬的に許容される塩。R3が、0-4個のR3aで置換されたアリールおよび0-4個のR3aで置換されたヘテロアリールここで、該ヘテロアリールは、炭素原子、ならびにN、OおよびSOpから選択される1-4個のヘテロ原子を含むから選択され;R3aが、各出現において、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、F、Cl、Br、NO2、CN、-OH、-SH、-ORb、-CORd、-NRaRa、-CONRaRa、および-COORdから選択される、請求項1に記載の化合物。R3が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンから選択されるヘテロアリールであり、そのそれぞれが0-3個のR3aで置換される、請求項2に記載の化合物。R1が、-CHRr-0-4個のR1aで置換されたカルボシクリル、-CHRr-0-4個のR1aで置換されたヘテロシクリルから選択され;R1aが、各出現において、独立して、0-4個のReで置換されたC1-4アルキル、0-4個のReで置換されたC2-6アルケニル、0-4個のReで置換されたC2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、F、Cl、Br、NO2、CN、=O、-CHRrOH、-CHRrSH、CHRrORb、-CHRrSOpRb、-CHRrCORd、-CHRrNRaRa、-CHRrCONRaRa、-CHRrCONRaNRaRa、-CHRrNRaCORd、-CHRrNRaCOORb、-CHRrNRaCOCRRrOCONRaRa、-CHRrNRaCOCRRrNRaRa、-CHRrNRaCOCRRrNCOORd、-CHRrOCONRaRa、-CHRrCOORd、-CHRrSOpNRaRa、-CHRrNRaSOpRb、-CHRr0-4個のReで置換されたカルボシクリルおよび-CHRr0-4個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Raが、各出現において、独立して、H、NH2、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、0-3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0-3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-CH2rOH、CH2r-0-3個のReで置換されたカルボシクリル、およびCH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、RaおよびRaはそれらが結合した窒素原子と共に0-3個のReで置換されたヘテロシクリルを形成し;Rbが、各出現において、独立して、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、0-3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0-3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-CH2r0-3個のReで置換されたカルボシクリル、および-CH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Rdが、各出現において、独立して、H、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、0-3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0-3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-CH2r-0-3個のReで置換されたカルボシクリル、および-CH2r-0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Reが、各出現において、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CH2rC3-6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、CO2H、=O、-CONRfRf、-CH2rOC1-5アルキル、-CH2rOH、SH、-CH2rSC1-5アルキル、-CH2rNRfRf、-CH2rフェニル、およびCH2rヘテロシクリルから選択され;Rfが、各出現において、独立して、H、C1-4アルキル、およびフェニルから選択され;Rが、各出現において、独立して、H、-CH2rOH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、および-CH2r-アリールから選択され;pが、各出現において、独立して、0、1、および2から選択され;rが、各出現において、独立して、0、1、2、3、および4から選択される、請求項2に記載の化合物。R1が、-CHRr-0-3個のR1aで置換されたアリールおよび-CHRr-0-3個のR1aで置換されたC3-7シクロアルキルから選択される、請求項4に記載の化合物。R1が-CH2r-0-3個のR1aで置換されたC3-7シクロアルキルであり;R1aが、各出現において、独立して、0-3個のReで置換されたC1-4アルキル、=O、-CHRrOH、-ORb、-CORd、-NRaRa、-CONRaRa、-NHCORd、-NHCOORb、-NHCOCRRrOCONRaRa、-NHCOCRRrNRaRa、-NHCOCRRrNHCOORd、-COORd、-SO2NRaRa、-NHSO2Rb、0-3個のReで置換されたアリールおよび0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Raが、各出現において、独立して、H、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、-CH2r-0-3個のReで置換されたアリール、-CH2r-0-3個のReで置換されたC3-6シクロアルキル、および-CH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、RaおよびRaはそれらが結合した窒素原子と共に0-3個のReで置換されたヘテロシクリルを形成し;Rbが、各出現において、独立して、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、-CH2r-0-3個のReで置換されたアリール、-CH2r-0-3個のReで置換されたC3-6シクロアルキル、および-CH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Rdが、各出現において、独立して、H、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、-CH2r-0-3個のReで置換されたアリール、-CH2r-0-3個のReで置換されたC3-6シクロアルキル、および-CH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Reが、各出現において、独立して、C1-6アルキル、CH2rC3-6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、CO2H、=O、-CONRfRf、-CH2rOC1-5アルキル、-CH2rOH、-CH2rNRfRf、-CH2rフェニル、およびCH2rヘテロシクリルから選択され;Rfが、各出現において、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;Rが、各出現において、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;rが、各出現において、独立して、0、1、2、および3から選択される、請求項5に記載の化合物。R1が-CHRr-0-3個のR1aで置換されたアリールであり;R1aが、各出現において、独立して、0-3個のReで置換されたC1-4アルキル、CN、-CHRrOH、CHRrORb、-CHRrSO2Rb-CHRrSO2NRaRa、-CHRrNRaSO2Rb、0-3個のReで置換されたアリールおよび-CH2r-0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Raが、各出現において、独立して、H、および0-3個のReで置換されたC1-6アルキルから選択され;Rbが、各出現において、独立して、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、-CH2r-0-3個のReで置換されたアリール、-CH2r-0-3個のReで置換されたC3-6シクロアルキル、および-CH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Reが、各出現において、独立して、C1-6アルキル、CH2rC3-6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、CO2H、=O、-CH2rOC1-5アルキル、-CH2rOH、-CH2rフェニル、およびCH2rヘテロシクリルから選択され;Rが、各出現において、独立して、H、OH、およびC1-4アルキルから選択され;rが、各出現において、独立して、0、1、2、および3から選択される、請求項5に記載の化合物。R1が-CHRr-0-3個のR1aで置換されたヘテロシクリルであり;R1aが、各出現において、独立して、0-3個のReで置換されたC1-4アルキル、CN、=O、-CH2rOH、CH2rORb、-CH2rSOpRb、-CH2rCORd、-CH2rNRaRa、-CH2rCONRaRa、-CH2rCOORd、-CH2rSOpNRaRa、-CHRrNRaSOpRb、-CHRr0-3個のReで置換されたアリールおよび-CHRr0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Raが、各出現において、独立して、H、NH2、0-3個のReで置換されたC1-6アルキルから選択されるか、あるいは、RaおよびRaはそれらが結合した窒素原子と共に0-3個のReで置換されたヘテロシクリルを形成し;Rbが、各出現において、独立して、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、-CH2r0-3個のReで置換されたカルボシクリル、および-CH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Rdが、各出現において、独立して、H、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、-CH2r-0-3個のReで置換されたC3-6シクロアルキル、および-CH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Reが、各出現において、独立して、C1-6アルキル、CN、NO2、CO2H、=O、-CONH2、-CH2rOC1-5アルキル、-CH2rOH、SH、-CH2rSC1-5アルキル、-CH2rNH2、-CH2rフェニル、およびCH2rヘテロシクリルから選択され;Rが、各出現において、独立して、H、-CH2rOH、C1-4アルキル、および-CH2r-アリールから選択され;pが、各出現において、独立して、0、1、および2から選択され;rが、各出現において、独立して、0、1、2、3、および4から選択される、請求項2に記載の化合物。R1およびR2が、それらが結合した窒素原子と共に0-3個のR1aで置換されたヘテロシクリルを形成し;R1aが、各出現において、独立して、0-3個のReで置換されたC1-4アルキル、-CH2rOH、-CH2rSOpRb、-CH2rCORd、-CH2rNRaRa、-CH2rCONRaRa、-CH2rNHCORd、-CH2rNHCOORbから選択され;Raが、各出現において、独立して、Hおよび0-3個のReで置換されたC1-6アルキルから選択され;Rbが、各出現において、独立して、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、-CH2r-0-3個のReで置換されたアリール、-CH2r-0-3個のReで置換されたC3-6シクロアルキル、および-CH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Rdが、各出現において、独立して、H、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、-CH2r-0-3個のReで置換されたアリール、-CH2r-0-3個のReで置換されたC3-6シクロアルキル、および-CH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Reが、各出現において、独立して、C1-6アルキル、CH2rC3-6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、CO2H、=O、-CH2rOC1-5アルキル、-CH2rOH、-CH2rフェニル、およびCH2rヘテロシクリルから選択され;rが、各出現において、独立して、0、1、2、および3から選択される、請求項2に記載の化合物。R1が0-3個のR1aで置換されたC1-5アルキルであり;R1aが、各出現において、独立して、0-3個のReで置換されたC1-4アルキル、-CH2rOH、-CH2rCOORd、-CH2rNRaRa、-CH2rCONRaRa、-CH2rNHCORd、-CH2rNHCOORb、および-CH2rNHSO2Rbから選択され;Raが、各出現において、独立して、H、および0-3個のReで置換されたC1-6アルキルから選択され;Rbが、各出現において、独立して、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、-CH2r-0-3個のReで置換されたアリール、-CH2r-0-3個のReで置換されたC3-6シクロアルキル、および-CH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Rdが、各出現において、独立して、H、0-3個のReで置換されたC1-6アルキル、-CH2r-0-3個のReで置換されたアリール、-CH2r-0-3個のReで置換されたC3-6シクロアルキル、および-CH2r0-3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;Reが、各出現において、独立して、C1-6アルキル、CH2rC3-6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、CO2H、=O、-CH2rOC1-5アルキル、-CH2rOH、-CH2rフェニル、およびCH2rヘテロシクリルから選択され;rが、各出現において、独立して、0、1、2、および3から選択される、請求項2に記載の化合物。1つまたはそれ以上の請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。1つまたはそれ以上の請求項1に記載の化合物を医薬的に許容される担体および1つまたはそれ以上の別の抗癌剤または細胞傷害性薬物との組み合わせで含む医薬組成物。治療上の有効量の1つまたはそれ以上の請求項1に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする血管新生の阻害方法。治療上の有効量の1つまたはそれ以上の請求項1に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする、癌、乾癬および関節リウマチの治療方法。癌が、前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、甲状腺癌、神経芽腫、膠芽腫、髄芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、および/または急性骨髄性白血病AMLである、請求項14に記載される方法。実施例本発明を以下の実施例の観点から記載する。これらの実施例は説明する目的のみに提供され、本発明はこれらの実施例に限定されると意図されることは決してなく、むしろ本明細書中で提供される示唆の結果から明らかとなるいずれのおよび全ての改変を包含すると意図される。分析方法空気または湿気感受性の反応は窒素雰囲気下、無水溶媒EMDDRISOLV登録商標中で行い、薄層クロマトグラフィーTLCまたは液体クロマトグラフィータンデム質量分析法LCMSによりその完了をモニターした。TLCでは、Silica60/F254でコーティングした0.25mmのプレートを用い、ヨウ素蒸気に曝露、254nmのUV光で可視化するか、PMAリンモリブデン酸溶液、ニンヒドリン/エタノール、アニスアルデヒド溶液、もしくはモリブデン酸アンモニウムセリウム溶液と共に加熱した。特に断らない限り、乾燥したは無水MgSO4を添加、次いで濾過および残渣固形物を適当な有機溶媒で洗浄することを意味する。ストリップしたStrippedは、一般的にロータリーエバポレーターによる減圧濃縮を意味する。シリカゲルクロマトグラフィーまたはシリカゲル上のクロマトグラフィーは、StillJOrgChem432923に記載される方法と同様の方法により行われるガラスカラムクロマトグラフィーを意味する。典型的には、シリカゲル60EMD、230-400メッシュASTMをJTBakerまたはMallinckrodtから購入した溶媒と共に用いた。全てのクロマトグラフィーによる精製では、周囲温度または周囲温度以下における適当なフラクションのエバポレートによる濃縮が意図される。融点はThomasHooverunimelt装置で測定され、補正は行わなかった。一般的に、質量分析の結果は値で報告される。2つまたはそれ以上のピークが顕著なハロゲン化化合物の場合、通常クラスター内の最も強い1つのピークのm/zが報告される。1HNMRスペクトルは、希釈溶液において400または500MHzのVarianまたはJeol装置を用い、示される溶媒中で記録した。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランTMSまたは重水素化NMR溶媒から推測されるTMSの位置からの低磁場への百万分率ppmで報告される。多重度は、一重線-s、二重線-d、三重線-t、四重線-q、または多重線-mで報告される。さらに、ブロードなピークはbrと記される。積分値は近似のものである。積分強度値、ピーク形状、化学シフトおよびカップリング定数は、溶媒、濃度、温度、pH、およびその他の因子に依存し得ることは記しておくべきであろう。実施例14-アミノ-N-4-ヒドロキシブチル-7-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド1A:エチル4-ヒドロキシピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート1Aは、米国特許番号第7,514,435号に記載される方法により製造された。1B:エチル7-ブロモ-4-ヒドロキシピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート1A2.072g、10mmolをジクロロメタン15mLに懸濁し、TFA0.3mLで処理した。この懸濁液にNBS1.87g、10.5mmolを加え、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。該混合物を次いで減圧濃縮し、粗生成物をTHF-ヘキサンに懸濁した。該反応物を濾過し、水で数回、エーテルで1回洗浄し、簡単に風乾し、固形物を得た。簡単に吸引highvaclineして微量の溶媒を除去し、1B2.62g、収率92を無色の固形物として得た。MSmz288MH1HNMRδppm128;400448;709808;12141C:7-ブロモ-4-ヒドロキシピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸1B2.55g、8.91mmolをTHF20mLおよびMeOH5mLに懸濁し、LiOH0.599g,25mmol/水20mLで処理した。該混合物を還流状態で1時間加熱した。殆どの原料が溶解し、かすかに濁った溶液が得られた。該反応物を水20mLで希釈し、温濾過し、激しく撹拌しながら氷酢酸3mLで処理した。これにより無色の沈殿物が迅速に形成され、それを濾取し、水で洗浄し、風乾し、1C1.86g、収率81を得た。MSmz258MH1HNMRδppm726;830;131;1391D:7-ブロモ-4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニルクロリド1C6.9g、26.7mmolを塩化チオニル50mLに懸濁し、加熱還流した。5時間後、反応物は均一な淡黄色の溶液となった。塩化チオニルを減圧除去し、残渣を高真空下に置き、1Dを淡黄色の固形物として得た。この物質はさらに特徴付けすることなく次工程に用いたが、冷却状態を維持すれば保存することができた。1E:7-ブロモ-4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド撹拌した1D2.5g、8.48mmolのCH2Cl2溶液にトリエチルアミン2.95mL、21.19mmol、次いでN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.786g、8.05mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、水で希釈し、EtOAc2xで抽出した。有機物を合わせてブラインで精製し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、1E2.26g、7.07mmol、収率83を得た。MSmz319MH1HNMRδppm32;338;753;8661F:4-アミノ-7-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド撹拌した1E1.24g、3.88mmolのジオキサン10mL溶液に濃NH4OH10mLを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して大部分のジオキサンを除去し、水で希釈した。生じた白色の固形物を濾取し、高真空下で乾燥し、1F1.04g、収率89を得た。1HNMRδppm334;368;737;808;832;9341G:4-アミノ-7-ブロモ-N-4-ヒドロキシブチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド1F0.07g、0.233mmolおよび4-アミノブタン-1-オール0.5g、5.61mmolを混合し、撹拌しながら110°Cで1.5時間加熱した。該反応物を冷却し、終夜撹拌した。該反応混合物を希HOAc水溶液に注ぎ、クロロホルム3xで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、減圧濃縮し、1G0.044g、収率58を灰白色の粉末として得た。MSmz3299MH1HNMRδppm140161;326331;340346;414;751;802;830;862;10371:4-アミノ-N-4-ヒドロキシブチル-7-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド撹拌した1G0.036g、0.110mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.127g、0.110mmolおよびピリジン-4-イルボロン酸0.013g、0.110mmolのDMF2mL懸濁液に2MK2CO30.25mLを加えた。該混合物を脱気し、窒素下に置き、100°Cで2.5時間撹拌した。該混合物を冷却し、水に注ぎ、9:1クロロホルム-エタノール3xで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLCC18HPLC、Axia30x100mmカラム、MeOH-水-TFAグラジエントで精製した。適当なフラクションを濃縮し、1.HCl0.019g、収率48を灰白色の粉末として得た。HPLC812分MSmz3270MH1HNMRδppm146167;331337;342347;826;853;866874;894-900;1071実施例24-アミノ-N-3-ヒドロキシプロピル-7-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド2A:エチル7-ブロモ-4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート2Aは、1Dで記載される一般的方法により1B1.58g、5.52mmolから製造された。2Bは淡黄色の固形物として得られ、次反応にそのまま用いられるか、-40°Cで保存することも可能であった。2B:エチル4-アミノ-7-ブロモピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート2Bは、2A1.58g、5.52mmolから、1Fで記載される一般的方法により製造された。2B1.51g、収率96は白色の固形物として得られた。MSmz2869MH1HNMRδppm141;440;738;821;863;9152C:4-アミノ-7-ブロモピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸2Cは、2B0.29g、1.02mmolから、1Cで記載される一般的方法により製造された。2C0.23g、収率88が灰白色の粉末として得られた。MSmz2590MH1HNMRδppm134;941;847;810;7262D:4-アミノ-7-ブロモ-N-3-ヒドロキシプロピルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド撹拌した3-アミノプロパン-1-オール0.117g、1.556mmolおよび2C0.1g、0.389mmolのDMF1mL溶液にトリエチルアミン0.163mL、1.167mmol、次いでBOP0.206g、0.467mmolを加えた。該溶液を20分間撹拌した。粗物質をプレパラティブHPLCC18RPHPLCLuna100x30mmカラム、MeOH-水-TFAグラジエントで精製した。適当なフラクションを濃縮し、2D0.091g、収率75を白色の固形物として得た。1HNMRδppm1055;865;846;806;753;347;331337;1661742:4-アミノ-N-3-ヒドロキシプロピル-7-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド2は、2D0.07g、0.223mmolおよびピリジン-4-ボロン酸から、1で記載される一般的方法により製造された。2TFA0.029g、収率31は淡黄色の粉末として得られた。HPLC727分MSmz3129MH1HNMRδppm1057;891;878;858;856;829;822;351;335342;169177実施例34-アミノ-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-7-2-フルオロ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド3A:4-アミノ-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド3Aは、2C100mg、0.39mmolおよびトランス-4-アミノシクロヘキサノール67mg、0.58mmolから、2Dで記載される一般的方法により製造された。3A135mg、収率98は白色の固形物として得られた。HPLC383分MSmz354MH3:4-アミノ-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-7-2-フルオロ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド3A39mg、0.11mmol、2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸31mg、0.22mmolおよび炭酸カリウム水溶液0.14mL、0.21mmolの脱気したDMF2mL懸濁液を6mg0.006mmolのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0で処理した。該混合物を100°Cで2時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈した。得られた混合物を9:1クロロホルム-エタノールで3回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮した。エーテルでトリチュレートし、38mg、収率18を白色の粉末として得た。HPLC588分MSmz371MH1HNMRδppm1049;836844;816;815;801804;795;465;375386;340351;185196;123149実施例44-アミノ-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-7-2-エトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド0.24Mナトリウムエトキシド1.0mLを315mg、0.04mmolで処理し、得られた懸濁液を70°Cで1.5時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、1mLの水で希釈し、生じた固形物を濾取した。この粗生成物をプレパラティブHPLCMeOH-水-TFAによるグラジエント溶出で精製し、中和、濾取後、46.0mg、収率37を白色の固形物として得た。HPLC1202分MSmz397MH1HNMRδppm1042;826830;822;807;801;759;756;459;433;371380;335345;181190;120145実施例54-アミノ-N-2-1H-イミダゾール-4-イルエチル-7-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド5A:エチル4-アミノ-7-ピリジン-4-イルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート5Aは、2B0.1g、0.351mmolおよびピリジン-4-ボロン酸から、3で記載される一般的方法により製造された。5A0.026g、収率26は灰白色の粉末として得られた。MSmz2840MH1HNMRδppm904;846;837;799;794;758;420;1195:4-アミノ-N-2-1H-イミダゾール-4-イルエチル-7-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド5A13mg、0.046mmolおよび2-1H-イミダゾール-4-イルエタンアミン200mg、1.799mmolを1ドラムのバイアル内で窒素下に置き、100°Cで2.5時間加熱した。該反応物を冷却し、水4mLで処理した。周囲温度で数分間撹拌後、沈殿が形成された。該固形物を濾取し、水で洗浄し、風乾し、50.015g、収率94を灰白色の紙状の固形物として得た。HPLC165分MSmz3490MH1HNMRδppm:118;1044;878882;869;833;809;804;795;757;693;351358;275281実施例6tert-ブチル4-4-アミノ-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イルカルボニルアミノシクロヘキシルカルバメート6A:4-アミノ-7-2-メトキシピリジン-4-イルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸2C400mg、1.56mmol、2-メトキシピリジン-4-イルボロン酸428mg、2.80mmolおよび炭酸カリウム水溶液2.33mL、4.67mmolのDMF10mL懸濁液を脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム090mg、0.078mmolで処理した。該混合物を100°Cで1時間加熱し、冷却し、水で希釈した。該溶液を氷HOAcで~pH6に調整し、生じた沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、風乾した。母液を部分的に濃縮し、第2のクロップを回収し、エーテルで洗浄し、風乾した。2つのクロップを合わせ、6A324mg、収率73をクリーム色の固形物として得た。MSmz2863MH1HNMRδppm1343;965;846;822;815;773;765771;3906:tert-ブチルトランス-4-4-アミノ-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イルカルボニルアミノシクロヘキシルカルバメート6は、6A275mg、0.964mmolおよびトランス-tert-ブチル4-アミノシクロヘキシルカルバメート310mg、1.45mmolから、2Dで記載される一般的方法により製造された。6388mg、収率84は白色の固形物として得られた。HPLC1497分MSmz4826MH1HNMRδppm1043;837;831;827;808;802;763;760;679;390;369380;319329;180193;121148実施例74-アミノ-N-トランス-4-アミノシクロヘキシル-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド7は、6A40mg、0.140mmolおよびトランス-シクロヘキサン-1,4-ジアミン24.02mg、0.210mmolから、2Dで記載される一般的方法により製造された。7.2HCl15mg、収率24は、希HCl水溶液から凍結乾燥後、白色の固形物として得られた。HPLC896分MSmz3825MH1HNMRδppm1085;870877;863;820824;810815;796802;751756;384;367378;291302;184201;133148実施例84-アミノ-N-トランス-4-3-メトキシプロパノイルアミノシクロヘキシル-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド8は、750mg、0.131mmolおよび3-メトキシプロパン酸0.016mL、0.170mmolから、2Dで記載される一般的方法により製造された。6.HCl10.8mg、収率16は、希HCl水溶液からの凍結乾燥後、白色の固形物として得られた。HPLC519分MSmz4685MH1HNMRδppm1073;857;843;821;808;801;774;748756;384;371375;339353;314;222;177185;114143実施例9メチルシス-4-4-アミノ-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イルカルボニルアミノシクロヘキサンカルボキシレート9は、6A0.12g、0.421mmolおよびシス-メチル4-アミノシクロヘキサンカルボキシレート.HCl0.106g、0.547mmolから、2Dで記載される一般的方法により製造された。90.056g、収率70は白色の固形物として得られた。HPLC662分MSmz4253MH1HNMRδppm1073;835;831;827;809;807;759764;389394;366;261268;201210;149179実施例10シス-4-4-アミノ-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イルカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸10は、90.11g、0.259mmolから、1Cで記載される一般的方法により室温で製造された。100.093g、収率87は白色の粉末として得られた。HPLC613分MSmz4112MH1HNMRδppm1227;1046;824-833;808;807;759764;384393;201210;150179実施例114-アミノ-N-シス-4-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルカルバモイルシクロヘキシル-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド11は、100.01g、0.024mmolおよび2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール6.52mg、0.073mmolから、2Dで記載される一般的方法により製造された。110.011g、収率86は白色の固形物として得られた。HPLC108分MSmz4824MH1HNMRδppm1045;825841;808;802;758765;722;391;372384;338;2209219;188198;173181;131150;118実施例124-アミノ-N-トランス-4-シクロプロピルメトキシシクロヘキシル-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド12A:2-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルイソインドリン-1,3-ジオントランス-4-アミノシクロヘキサノール,HCl5g、33.0mmolおよびエチル1,3-ジオキソイソインドリン-2-カルボキシレート7.23g、33.0mmolの水50mL混合物をK2CO311.39g、82mmolで処理し、室温で1時間撹拌した。該混合物は非常に粘稠性の高いものとなり、さらに水50mLを加え、さらに2時間撹拌した。白色の固形物を濾取し、水で洗浄し、風乾し、12A6.52g、収率81を得た。1HNMRδppm766784;456;379393;329345;197214;176191;150167;10912812B:2-トランス-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシルイソインドリン-1,3-ジオン12A6.5g、26.5mmolのDMF20mL溶液にイミダゾール3.61g、53.0mmolを加え、、次いでtert-ブチルクロロジメチルシラン/トルエン9.22mL、26.5mmolを氷浴で冷却しながら滴下して加えた。添加が完了すると、得られた混合物を40°Cで3時間撹拌した。未だいくらかの出発物質が残存していたため、さらなる50tert-ブチルクロロジメチルシラン/トルエン2.5mLを加え、該混合物を簡単に室温で撹拌した。該混合物を水で希釈し、ヘキサン3xで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、12B9.1g、収率96を白色の固形物として得た。MSmz3601MH1HNMRδppm774;762;396415;356372;217229;185192;161169;131143;082;00012C:2-トランス-4-シクロプロピルメトキシシクロヘキシルイソインドリン-1,3-ジオン撹拌した12B750mg、2.086mmolのアセトニトリル10mL溶液をトリエチルシラン0.432mL、2.71mmolおよびトリブロモビスムチン94mg、0.209mmolで処理し、次いで、シクロプロパンカルボアルデヒド175mg、2.503mmolアセトニトリル0.5mLに溶解したをゆっくりと加えた。該反応物を室温で終夜撹拌した。暗色の固形物を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をISCOシリカカラム24g酢酸エチル:ヘキサン0-100酢酸エチル、15分間のグラジエント溶出で精製した。目的のフラクションを濃縮し、12C630mg、2.104mmol、>定量的収率を白色の固形物として得た。MSmz322MNa1HNMRδppm756765;746753;389399;313322;312;204216;192200;152161;114127;080092;030039;00200512D:トランス-4-シクロプロピルメトキシシクロヘキサンアミン撹拌した12C620mg、2.071mmolのEtOH10mL溶液をヒドラジン一水和物0.152mL、3.11mmolで処理し、70°Cで1時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したと判断した。冷却し、Et2Oを加え、反応物を室温で1時間撹拌した。生じた白色の固形物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をEt2Oでトリチュレートし、少量の白色固形物を濾過し、濾液を濃縮し、12D120mg、収率34を淡茶色の油状物として得た。1HNMRδppm311;299308;248257;164189;106118;081102;031039;00200412:4-アミノ-N-トランス-4-シクロプロピルメトキシシクロヘキシル-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド12は、6A35mg、0.123mmolおよび12D27.0mg、0.160mmolから、2Dで示される一般的方法により製造された。12TFA17.8mg、0.032mmol、収率26は灰白色の固形物として得られた。HPLC748分MSmz4371MH1HNMRδppm1041;823831;820;811;795;787;740748;375;365;303316;187;176;119132;103116;075086;024034;009004実施例134-アミノ-N-トランス-4-5-メトキシメチル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキシル-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド13A:トランス-エチル4-アミノシクロヘキサンカルボキシレートδppm406;301315;134231;11813B:トランス-エチル4-ジベンジルアミノシクロヘキサンカルボキシレート撹拌した13A.HCl5.12g、24.65mmolのアセトニトリル75mL懸濁液をK2CO313.63g、99mmolおよびブロモメチルベンゼン7.32mL、61.6mmolで処理した。得られた懸濁液を80°Cで終夜撹拌した。冷却し、固形物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をIscoシリカカラム80g酢酸エチル-ヘキサン0-20で溶出で精製した。適当なフラクションを濃縮し、13B7.92g、収率91を無色の油状物として得た。MSmz3522MH1HNMRδppm708734;401;355;240249;206214;186200;124138;11813C:mz3243MH1HNMRδppm7177.47;364;246261;217233;192215;12815213D:トランス-4-ジベンジルアミノ-N-メトキシ-N-メチルシクロヘキサンカルボキシアミド13C1g、3.09mmolのDMF5mL混合物をN,O-ジメチルヒドロキシルアミン.HCl0.452g、4.64mmol、BOP1.778g、4.02mmolおよびトリエチルアミン1.293mL、9.28mmolで処理した。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を水で希釈し、生じた白色の固形物を濾取し、水で洗浄し、風乾し、13D1.2g、>定量的収率を白色の固形物として得た。1HNMRδppm729;7177.26;710716;361;356;308;244259;185195;170182;12814513E:1-トランス-4-ジベンジルアミノシクロヘキシル-4-メトキシブト-2-イン-1-オン撹拌した3-メトキシプロプ-1-イン0.207ml、2.456mmolのTHF2mL溶液にBuLi1.535ml、2.456mmolを-78°Cで滴下して加えて処理した。15分間撹拌後、13D300mg、0.819mmol/THF2mLを加え、反応混合物を30分間かけて室温に昇温した。該反応物をHOAc水溶液でクエンチし、酢酸エチル3xで抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をIscoシリカカラム12g酢酸エチル:ヘキサン,0-70で溶出で精製した。適当なフラクションを濃縮し、13E300mg、収率98を得た。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。13F:トランス-N,N-ジベンジル-4-5-メトキシメチル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサンアミン撹拌した13E150mg、0.399mmolのEtOH2mL溶液をヒドラジン0.116mL、2.397mmolで処理し、75°Cで終夜撹拌した。冷却し、水を加え、、該混合物を1時間撹拌し、生じた白色の固形物を濾取し、風乾し、13F125mg、収率80を得た。MSmz3903MH1HNMRδppm731;718725;714;592;435;358;330;244255;189201;12315013G:トランス-4-5-メトキシメチル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサンアミン13F110mg、0.282mmolおよびEtOH10mLを含むParrシェーカーボトルに水酸化パラジウム/炭素39.7mg、0.282mmolを加えた。該混合物にH2をパージし、該ボトルをH2下45psiで終夜振盪した。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、13G57mg、収率96を無色のガム状の固形物として得た。MSmz2102MH13:4-アミノ-N-トランス-4-5-メトキシメチル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキシル-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド13は、6A40mg、0.140mmolおよび13G44.0mg、0.210mmolから、2Dで示される一般的方法により製造された。13.TFA51.9mg、収率63は灰白色の固形物として得られた。HPLC553分MSmz4773MH1HNMRδppm1060;840;821;805;799;750757;599;425;377388;318;251263;187202;138152実施例144-アミノ-N-トランス-4-4-2-メトキシエチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルシクロヘキシル-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド14A:トランス4ジベンジルアミノシクロヘキサンカルボヒドラジド13B750mg、2.134mmolのエタノール5mL溶液をヒドラジン.H2O1.036mL、21.34mmolで処理し、80°Cで2時間撹拌した。生成物が観察されなかったため、さらなるヒドラジン.H2O1.036mL、21.34mmolを加え、該溶液を密閉チューブ内において150°Cで終夜撹拌した。冷却し、水を加え、生じた白色の固形物を濾取し、水で洗浄し、風乾し、14A754mg、>定量的収率を白色の固形物として得た。MSmz3383MH1HNMRδppm716740;658;376;355;242251;179197;12514214B:トランス-N,N-ジベンジル-4-4-2-メトキシエチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルシクロヘキサンアミン14A300mg、0.889mmolをアセトニトリル2mLおよびTHF0.5mLで処理した。この透明な溶液をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.30mL、2.22mmolで処理し、該反応混合物を50°Cで45分間撹拌した。該混合物を2-メトキシエタンアミン0.230mL、2.67mmolで処理し、黄色の透明な溶液を得た。酢酸0.5mL、8.73mmolを加え、該反応物を90°Cで終夜撹拌した。該反応物を水で希釈し、25MeOH/ジクロロメタン3xで抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をIscoシリカカラム12gメタノール-ジクロロメタン、12分間のグラジエントで溶出で精製した。適当なフラクションを濃縮し、14B300mg、0.742mmol、収率83を淡黄色の油状物として得た。MSmz4052MH14C:トランス-4-4-2-メトキシエチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルシクロヘキサンアミン14Cは、14B300mg、0.742mmolから、13Gで示される一般的方法により製造され、次いで、1NHCl/エーテルで処理することによりHCl塩に変換された。14C.HCl150mg、77は粘稠性の油状物として得られた。MSmz225MH14:4-アミノ-N-トランス-4-4-2-メトキシエチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルシクロヘキシル-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド14は、6A30mg、0.105mmolおよび14C.HCl35.7mg、0.137mmolから、2Dで示される一般的方法により製造された。14.TFA9.2mg、0.015mmol、収率14は淡黄色の綿毛状の固形物として得られた。HPLC450分MSmz4922MH1HNMRδppm1040;887;840;830;820;803;797;749759;427;384;360;322;288301;194199;156171;145153実施例153-トランス-4-4-アミノ-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イルカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル4-モルホリンカルボキシレート15A:tert-ブチルトランス-4-4-メトキシベンジルアミノシクロヘキシルカルバメートtert-ブチルmz335MH1HNMRδppm720;683;663;370;360;331;308318;206225;165188;134;09311215B:tert-ブチルmz4532MH1HNMRδppm702;675;441;422430;388398;372;369;319330;192202;10116915C:3-トランス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル4-メトキシベンジルアミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルモルホリン-4-カルボキシレート撹拌した15B75mg、0.166mmolのDMF1mL溶液をK2CO368.6mg、0.497mmol、およびモルホリン0.058mL、0.662mmolで処理した。該反応混合物を90°Cで終夜撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣を少量のMeOHに溶解し、プレパラティブHPLCPHENOMENEX登録商標AxiaLuna5ミクロン30x100mmMeOH-水-TFAグラジエントで精製した。適当なフラクションを濃縮し、33mg37の15Cを得た。MSmz5482MH15D:3-トランス-4-アミノシクロヘキシルアミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルモルホリン-4-カルボキシレート15C30mg、0.055mmolのジクロロメタン0.5mL溶液をTFA0.5mLで処理し、室温で1.5時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をEt2Oでトリチュレートした。生じた灰白色の固形物を濾取し、風乾し、15Dを得た。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。15:3-トランス-4-4-アミノ-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イルカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル4-モルホリンカルボキシレート15は、6A17.19mg、0.060mmolおよび15Dから、2Dで示される一般的方法により製造された。15TFA8.0mg、収率19は白色の綿毛状の固形物として得られた。HPLC602分MSmz5952MH1HNMRδppm1045;831845;820;796;803;7477.64;727;392;384;362378;344357;321330;164189;123144;104実施例164-アミノ-7-2-メトキシ-4-ピリジニル-N-トランス-4-メチルスルホニルアミノシクロヘキシルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド撹拌した720mg、0.052mmolのDMF1mL溶液をTEA8.77μL、0.063mmol、次いでメタンスルホニルクロリド4.46μL、0.058mmolで処理し、室温で30分間撹拌した。反応が不完全だったため、さらなるメタンスルホニルクロリド2.0μlを加え、該反応物をさらに30分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をMeOHに溶解し、プレパラティブHPLCPHENOMENEX登録商標AxiaLuna5ミクロン30X250mm、メタノール-水-TFAのグラジエントで精製した。適当なフラクションを濃縮し、16.TFA15.7mg、0.027mmol、収率52を白色の固形物として得た。HPLC545分MSmz4600MH1HNMRδppm1059842;827;811;803;755766;706;391;369381;307321;294;186204;126154実施例17エチルトランス-4-4-アミノ-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イルカルボニルアミノシクロヘキシルカルバメート17は、720mg、0.052mmolおよびクロロギ酸エチルから、16で示される一般的方法により製造された。17TFA6.3mg、収率21は白色の固形物として得られた。HPLC625分MSmz4541MH1HNMRδppm1053;836842;827;810;803;756765;706;397391;369383;322334;181197;135151121135;117実施例184-アミノ-7-2-メトキシ-4-ピリジニル-N-トランス-4-メチルカルバモイルアミノシクロヘキシルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド720mg、0.052mmolのDMF1mL懸濁液をイソシアネートメタン2.99mg、0.052mmolで処理し、室温で1時間撹拌した。LCMSにより反応が完了していると判断した2つのピークが検出され、一方は目的生成物のものであり、他方は副産物である2置換生成物のものであった。該反応混合物を濃縮し、残渣をDMSO温に溶解し、プレパラティブHPLCPHENOMENEX登録商標AxiaMSmz4391MH1HNMRδppm1060;843847;841;827;810816;804;762;760;391;372385;329342;254;183194;137151;114129実施例194-アミノ-N-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル-7-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド19A:4-アミノ-N-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル-7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド19Aは、2C82mg、0.32mmolおよびN-Boc-1,3-ジアミノプロパン67mg、0.38mmolから、2Dで示される一般的方法により製造された。19A99mg、収率75は白色の粉末として得られた。HPLC634分MSmz413MH19:4-アミノ-N-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル-7-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド19は、19A90mg、0.22mmolおよびピリジン-4-ボロン酸40mg、0.33mmolから、3で示される一般的方法により製造された。19.TFA80mg、収率64は白色の粉末として得られた。HPLC102分MSmz412MH1HNMRδppm1051;888;876;856;851;822;819;688;328338;295303;163172;186実施例204-アミノ-N-3-アミノプロピル-7-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド20は、1940mg、0.097mmolから、15Dで示される一般的方法により製造された。20.2TFA10mg、収率19は、棒状の灰白色の固形物として得られた。HPLC083分MSmz312MH1HNMRδppm881;841;818;809;339;287;180189実施例214-アミノ-N-3-3,4-ジフルオロベンジルアミノプロピル-7-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド撹拌した2020mg、0.052mmolおよび3,4-ジフルオロベンズアルデヒド7.4mg、0.052mmolのジクロロメタン2mL懸濁液に5mgの酢酸ナトリウム、次いで0.052mL0.052mmolの1Mi-PrO3TiClのヘキサン溶液を加えた。該混合物を20分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド20mg、0.1mmolを加えた。該混合物を1時間撹拌し、次いで、さらなる5mgの3,4-ジフルオロベンズアルデヒドおよび20mgのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。該反応物をさらに1時間撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで2回抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブHPLCで精製し、4mg12の21.2TFAを灰白色の固形物として得た。HPLC748分MSmz438MH1HNMRδppm875;867;813;803;729749;423;366;316;200209実施例224-アミノ-7-2-メトキシ-4-ピリジニル-N-トランス-4-ピリミジン-2-イルアミノシクロヘキシルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド22A:トランス-N1-ピリミジン-2-イルシクロヘキサン-1,4-ジアミン撹拌したトランス-1,4-シクロヘキサンジアミン1.50g、13.1mmolおよび2-クロロピリミジン500mg、4.37mmolの混合物を160°Cで2時間加熱し、室温に冷却した。該混合物を水で希釈し、濾過し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。有機物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、22A235mg、28を得た。MSmz193MH22:4-アミノ-7-2-メトキシ-4-ピリジニル-N-トランス-4-ピリミジン-2-イルアミノシクロヘキシルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド22は、6A50mg、0.175mmolおよび22A34mg、0.175mmolから、2Dで示される一般的方法を用いて製造された。2219mg、24は白色の固形物として得られた。HPLC:476分MSmz460MH1HNMRδppm1051;834-840;826;821;804;797;750757;729;654;362381;182197;128147実施例23/--4-アミノ-N-シス-4-ヒドロキシシクロヘプチル-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド23A:/--tert-ブチル6-オキサ-7-アザビシクロ[3.2.2]ノナ-8-エン-7-カルボキシレート滴下漏斗を装着したフラスコ内において窒素下で1Z,3Z-シクロヘプタ-1,3-ジエン3.54g、37.6mmolを塩化メチレン36mLに溶解した。過ヨウ素酸テトラブチルアンモニウム16.29g、37.6mmolを加え、該反応物を0°Cに冷却した。滴下漏斗にtert-ブチルヒドロキシカルバメート5.01g、37.6mmol/メタノール30mLをチャージした。漏斗の内容物を滴下して加え、撹拌を3時間続けた。該反応物を塩化メチレンで希釈し、分液漏斗に移した。塩化メチレン溶液を水およびブラインで順に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過およびエバポレーションにより粗生成物を得た。該物質を330gのISCOシリカゲルカラム0-70酢酸エチル/ヘキサンで精製した。生成物含有フラクションをエバポレートし、23A5.44g、収率64を黄色の固形物として得た。1HNMRδppm640618;460473;153187;146;139;12423B:/--tert-ブチルシス-4-ヒドロキシシクロヘプチルカルバメートParrボトルにラネーニッケルca.1gを加えた。触媒をエタノールで洗浄し、エタノール30mLで懸濁した。出発物質、23A1.0g、4.44mmolを加え、該反応物を水素で加圧した。5時間後、TLC分析により、目的生成物への変換が良好であることが示唆された。該反応物に窒素をフラッシュし、硫酸マグネシウムのパッドに通して濾過した。濾過ケークをエタノールでよく洗浄した。エタノール溶液をエバポレートした。単離した物質をテトラヒドロフランに溶解し、濁った溶液を得た。液体をPTFEフィルターに通し、次いで、エバポレートした。粗生成物をエーテル-ヘキサンから結晶化した。結晶化した物質を濾去し、ヘキサンで洗浄した。残った溶媒を減圧濃縮し、23B780mg、3.40mmol、収率77を無色の固形物として得た。1HNMRδppm676;436;351373;337;169191;145166;137;10613423C:/--シス-4-アミノシクロヘプタノール23B0.070g、0.31mmolの一部分を2mLの4MHCl/ジオキサンに溶解し、1.5時間撹拌した。該反応物を減圧濃縮し、23C.HCl51mg、定量的収率を白色の固形物として得た。該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。23:/--4-アミノ-N-シス-4-ヒドロキシシクロヘプチル-7-2-メトキシ-4-ピリジニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド23は、6A15mg、0.053mmolおよび23C13mg、0.079mmolから、2Dで示される一般的方法により製造された。2321mg、収率53は灰白色の固形物として得られた。HPLC1257分MSmz397MH1HNMRδppm1024;815;799812;784;783;735743;427;373383;367;346356;098173前述した方法に従うことにより、以下の本発明の化合物が製造された。前述した方法に従うことにより、以下の本発明の化合物が製造された。前述した方法に従うことにより、以下の本発明の化合物が製造された。前述した方法に従うことにより、以下の化合物が合成された。実施例2044-アミノ-7-5-ヒドロキシ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド204A:エチル4-ビス4-メトキシベンジルアミノ-7-ブロモピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレートエチル7-ブロモ-4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート2A2.07g、6.80mmolおよびビス4-メトキシベンジルアミン1.924g、7.48mmolのアセトニトリル30mL混合物にトリエチルアミン1.421mL、10.20mmolを加えた。該反応混合物を室温で20分間撹拌し、濃縮乾燥した。残渣をジクロロメタンで懸濁し、生じた白色の固形物を濾取した。濾液を濃縮乾燥し、ISCOシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/DCM=0-50で精製し、204A3.29g、92を得た。HPLC保持時間4001分M1525204B:4-ビス4-メトキシベンジルアミノ-5-エトキシカルボニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸204A2.3g、4.38mmolのTHF40mL溶液-78°Cに2.5Mブチルリチウム1.926mL、4.82mmol/ヘキサンを滴下して加えた。得られた混合物を-78°Cで10分間撹拌し、次いで、CO2を40分間混合物にバブルした。該反応物を室温に昇温し、1NHCl5.25mL、5.25mmolでクエンチした。該混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。該懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、204B2.24g、104を得た。HPLC保持時間3525分M1491204C:エチル4-ビス4-メトキシベンジルアミノ-7-2-tert-ブトキシカルボニルヒドラジンカルボニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート204B275mg、0.561mmol、tert-ブチルヒドラジンカルボキシレート74.1mg、0.561mmolおよびトリエチルアミン0.117mL、0.841mmolのジクロロメタン0.5mL溶液にHATU256mg、0.673mmolを加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈した。該溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をISCOシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン=0-100で精製し、204C283mg、83を得た。HPLC保持時間3683分M1605204D:4-ビス4-メトキシベンジルアミノ-7-2-tert-ブトキシカルボニルヒドラジンカルボニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸204C283mg、0.468mmolのTHF2mLおよびMeOH2mL溶液に水酸化リチウム一水和物79mg、1.872mmol/水1mLを加えた。得られた混合物を65°Cで終夜撹拌した。該反応物を室温に冷却し、1NHCl2mLで酸性化し、得られた混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。水性の残渣を濾過し、固形物を水で洗浄し、減圧乾燥し、204D228mg、84を得た。HPLC保持時間3421分M1577204E:tert-ブチル2-4-ビス4-メトキシベンジルアミノ-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボニルヒドラジンカルボキシレート204D205mg、0.356mmolおよびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン43.2mg、0.427mmolのDMF0.4mL混合物にHATU203mg、0.533mmolおよびTEA0.099mL、0.711mmolを加えた。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、水に注いだ。得られた白色の固形物を濾取し、乾燥し、204E200mg、85を得た。HPLC保持時間3358分M1660204F:7-ヒドラジンカルボニル-4-4-メトキシベンジルアミノ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド204E200mg、0.303mmolのジクロロメタン2mL溶液にトリエチルシラン200μL、1.252mmol、次いでTFA4mLを加えた。該混合物を40°Cで30分間撹拌し、濃縮乾燥した。粗物質を逆相クロマトグラフィーHPLCYMCODSC185u20x100mm01TFA含有1090水-メタノール10分間のグラジエント220nmでモニターで精製し、目的のフラクションを合わせ、濃縮してMeOHを除去した。得られた水溶液を飽和NaHCO3で塩基性化し、生じた白色の固形物を濾取し、204F70mg、53を得た。HPLC保持時間2633分M1440204G:4-アミノ-7-ヒドラジンカルボニル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド204F70mg、0.159mmolの98H2SO41.0mL混合物を室温で7日間撹拌した。該混合物を少量の氷上にピペットで移し、得られた混合物を5NNaOHで中和し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、204G55mg、108を白色の固形物として得た。HPLC保持時間1207分M1320204H:4-アミノ-7-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシアミド,TFA204G15mg、0.047mmolのDMF0.4mL溶液にCDI7.62mg、0.047mmolを加えた。該混合物を室温で3日間撹拌した。さらなるCDI7.62mg、0.047mmolを加え、出発物質が消費されるまで反応物を撹拌した。得られた懸濁液をDMFに溶解し、逆相HPLCYMCODSC185u20x100mm01TFA含有1090水-メタノール10分間のグラジエント220nmでモニターで精製した。得られた固形物をジエチルエーテルで処理し、生じた固形物を濾取し、204を白色の固形物3.0mg、12.5として得た。HPLC保持時間1733分ChromolithSpeedROD46x50mm01TFA含有1090水-メタノール4分間のグラジエント220nmでモニターM1346以上の詳細な記述は明確な理解のためにのみ提供され、不必要に限定するためのものではなく、改変が当業者に明らかであることは理解されるべきであろう。本発明がその特定の実施態様と関連付けて説明されたが、さらなる改変が可能であること、および本願が、本発明の原理に一般的に従い、かつ、本発明が関係する技術分野内で公知のまたは慣習的な慣行内であり、上記で開示された本質的な特徴に当てはまり得る本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用、または適応を包含することを意図していることは明らかであろう。"