皮下投与に適した安定な製剤であって、少なくとも100mgmlのCTLA4Ig分子、有効濃度で該製剤を安定化することのできる糖および薬理学的に許容しうる水性担体を含む製剤。糖が、ショ糖、乳糖、マルトース、マンニトールおよびトレハロースおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項1に記載の製剤。糖が二糖である、請求項1に記載の製剤。二糖がショ糖である、請求項3に記載の製剤。薬理学的に許容しうる緩衝液をさらに含む、請求項1に記載の製剤。6~8のpH範囲を有する、請求項1に記載の製剤。該CTLA4Ig分子が、配列番号2において27位のメチオニンまたは26位のアラニンから開始し、383位のリシンまたは382位のグリシンで終了するアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の製剤。該CTLA4Ig分子が、配列番号4において27位のメチオニンまたは28位のアラニンから開始し、383位のリシンまたは382位のグリシンで終了するアミノ酸配列を有するL104EA29YIgである、請求項1に記載の製剤。糖が、ショ糖、乳糖、マルトース、マンニトールおよびトレハロースおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項7または8に記載の製剤。糖が二糖である、請求項7または8に記載の製剤。二糖がショ糖である、請求項7または8に記載の製剤。タンパク質:糖の比が少なくとも113である、請求項1、7または8に記載の溶液。薬理学的に許容しうる緩衝液をさらに含む、請求項7または8に記載の製剤。6~8のpH範囲を有する、請求項7または8に記載の製剤。静脈内注射前に希釈するのに適した安定な製剤であって、少なくとも20mgmlのCTLA4Ig分子、有効濃度で該製剤を安定化することのできる糖および薬理学的に許容しうる水性担体を含む製剤。糖が、ショ糖、乳糖、マルトース、およびトレハロースおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項15に記載の製剤。糖が二糖である、請求項15に記載の製剤。二糖がショ糖である、請求項15に記載の製剤。薬理学的に許容しうる緩衝液をさらに含む、請求項15に記載の製剤。6~8のpH範囲を有する、請求項15に記載の製剤。該CTLA4Ig分子が、配列番号2において27位のメチオニンまたは26位のアラニンから開始し、383位のリシンまたは382位のグリシンで終了するアミノ酸配列を有する、請求項15に記載の製剤。該CTLA4Ig分子が、配列番号4において27位のメチオニンまたは26位のアラニンから開始し、383位のリシンまたは382位のグリシンで終了するアミノ酸配列を有するL104EA29YIgである、請求項15に記載の製剤。糖が、ショ糖、乳糖、マルトース、およびトレハロースよりなる群から選ばれ5、請求項21または22に記載の製剤。糖がショ糖である、請求項21または22に記載の製剤。タンパク質:糖の比が少なくとも12である、請求項15、21または22に記載の溶液。薬理学的に許容しうる緩衝液をさらに含む、請求項21または22に記載の製剤。6~8のpH範囲を有する、請求項21または22に記載の製剤。CTLA4Ig分子を含む免疫系疾患治療用の安定かつ有効で便利な製剤に対する必要性が存在する。本発明は、CTLA4Ig分子を患者に投与することにより免疫系疾患を治療するための製剤を提供するものであり、CTLA4Ig分子は、B7陽性細胞上のB7分子に結合し、それによって内生のB7分子がT細胞上のCTLA4および/またはCD28に結合するのを抑制する。本発明の凍結乾燥製剤は、CTLA4Ig分子を少なくとも12タンパク質:凍結保護剤の重量比で含む。凍結保護剤は好ましくは糖であり、さらに好ましくは二糖、最も好ましくはショ糖またはマルトースである。凍結乾燥製剤はまた、緩衝剤、界面活性剤、増量剤および保存剤よりなる群から選ばれた1またはそれ以上の成分を含んでいてもよい。ある種の態様において、凍結乾燥医薬製剤の安定化に有用なショ糖またはマルトースの量は、少なくとも12タンパク質:ショ糖またはマルトースの重量比、好ましくは12~15タンパク質:ショ糖またはマルトースの重量比、さらに好ましくは約12タンパク質:ショ糖またはマルトースの重量比である。本発明の皮下SC製剤は、水性担体中にCTLA4Ig分子を、安定化レベルの糖と組み合わせて少なくとも100mgmlのタンパク質濃度にて、好ましくは安定化レベルの糖と組み合わせて少なくとも125mgmlのタンパク質濃度にて含む。糖は、少なくとも111タンパク質:糖の重量比であるのが好ましい。安定化剤は、SC注射器での投与にとって望ましくないかまたは適当でない粘度という結果となるものよりも大きくない量で用いるのが好ましい。糖は、好ましくは二糖、最も好ましくはショ糖である。SC製剤はまた、緩衝剤、界面活性剤、および保存剤よりなる群から選ばれた1またはそれ以上の成分を含んでいてもよい。ある種の態様において、CTLA4Ig分子SC医薬製剤の安定化に有用なショ糖の量は、少なくとも11タンパク質:ショ糖の重量比、好ましくは113~15タンパク質:ショ糖の重量比、さらに好ましくは約114タンパク質:ショ糖の重量比である。本発明の液体製剤は、水性担体中にCTLA4Ig分子を、安定化レベルの糖と組み合わせて少なくとも20mgmlのタンパク質濃度にて、好ましくは安定化レベルの糖と組み合わせて少なくとも25mgmlのタンパク質濃度にて含む。糖は、少なくとも11タンパク質:糖の重量比であるのが好ましい。液体製剤はまた、緩衝剤、界面活性剤、および保存剤よりなる群から選ばれた1またはそれ以上の成分を含んでいてもよい。ある種の態様において、液体医薬製剤の安定化に有用なショ糖の量は、少なくとも11タンパク質:ショ糖の重量比、好ましくは12~110タンパク質:ショ糖の重量比、さらに好ましくは約12タンパク質:ショ糖の重量比である。本発明の他の態様において、製造品が提供され、このものは医薬製剤を含み、好ましくは使用の説明書を提供する。本発明はさらに、本発明のCTLA4Ig分子製剤を投与することによる、免疫系疾患および寛容誘導toleranceinductionの治療方法を提供する。安定な製剤または医薬製品とは、それに含まれるCTLA4Ig分子が貯蔵の間にその物理的および化学的安定性および完全さを本質的に保持しているものをいう。CTLA4Ig分子製剤の安定性は、選択した期間の後の選択した温度にて測定することができる。例えば、凍結乾燥および貯蔵後の凝集物生成の増大は、凍結乾燥したCTLA4Ig分子製剤の不安定性の指標である。凝集物の生成に加えて、貯蔵寿命を通じての本来の清澄さ、色および臭いの保持が、CTLA4Ig分子溶液の安定性をモニターするのに用いることのできる指標である。HMW種はマルチマーすなわち、テトラマー、ヘキサマーなどであり、CTLA4Ig分子ダイマーよりも高い分子量を有する。典型的に安定な医薬製品は、28°Cで1年間貯蔵したときに高分子量種のパーセントHMWの増大により測定して、凝集の増大が約5未満、好ましくは約3未満であるものである。好ましくは、製造した医薬製品は、約25HMW種未満、好ましくは約15HMW種未満、さらに好ましくは約10HMW種未満、最も好ましくは約5HMW種未満を含む。CTLA4Ig分子のモノマー、ダイマーおよびHMW種は、サイズ排除クロマトグラフィーSECにより分離することができる。SECは、分子を分子サイズに基づいて分離する。分離は、カラムの長さ方向に沿って分子が移動するときの差異的な分子の排除または包括inclusionによって達成される。それゆえ、分離度resolutionはカラムの長さの関数として増大する。CTLA4Ig分子試料は、TSKGelRG3000SWXL300mm×78mmおよびTSKGelRG3000SWXL40mm×60mmカラムTosohBioscience、モンゴメリー、ペンシルベニアを直列に備えた2695AllianceHPLCWaters、ミルフォード、マサチューセッツを用いて分離できる。10mgml20μlアリコートの試料は、02MKH2PO4、09NaC1、pH68からなる移動相を用い、10ml分の流速で分離する。試料を、Water’s2487DualWavelength検出器を用いて280nmの吸光度でモニターする。このシステムを用い、HMW種は75分±10分の保持時間を有する。各ピークをピーク下の面積について積分する。HMW種は、HMWピーク面積を全ピーク面積で除することによって計算する。再構成した製剤とは、CTLA4Ig分子が再構成した製剤中に溶解するように、凍結乾燥した製剤を水性担体中に溶解することによって調製したものをいう。再構成した製剤は、それを必要とする患者に静脈内注射IVするのに適している。等張製剤とは、ヒト血液と本質的に同じ浸透圧を有するものをいう。等張製剤は、一般に、約250~350mOsmolKgH2Oの浸透圧を有するであろう。高張なる語は、ヒト血液よりも高い浸透圧を有する製剤を記載するのに用いる。等張性は、例えば、蒸気圧または氷結タイプicefreezingtypeの浸透圧計を用いて測定することができる。緩衝剤とは、水溶液に加えたときに、酸またはアルカリを加えたときまたは溶媒で希釈したときに溶液pHの変動を保護できる1またはそれ以上の成分をいう。リン酸緩衝液に加えて、グリシネートglycinate、炭酸、クエン酸緩衝液などが使用でき、この場合は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムイオンが対イオンとして機能することができる。酸は、水溶液中で水素イオンを生成する物質である。薬理学的に許容しうる塩は、調合した濃度および仕方で非毒性である無機および有機の酸を包含する。塩基は、水溶液中でヒドロキシルイオンを生成する物質である。薬理学的に許容しうる塩基は、調合した濃度および仕方で非毒性である無機および有機の塩基を包含する。凍結保護剤lyoprotectantは、目的のタンパク質と組み合わせたときに、凍結乾燥およびその後の貯蔵後のタンパク質の化学的および/または物理的不安定性を防止または低減する分子である。保存剤は、細菌の作用を低減する薬剤であり、本明細書に記載の製剤に任意に添加してよい。保存剤の添加は、例えば、多回使用多回投与製剤の製造を容易にする。潜在的な保存剤の例としては、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ヘキサメトニウムクロライド、ベンザルコニウムクロライドアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロライドアルキル基は長鎖化合物であるの混合物、およびベンゼトニウムクロライドが挙げられる。他のタイプの保存剤としては、フェノール、ブチルアルコールおよびベンジルアルコールなどの芳香族アルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3ペンタノール、およびmクレゾールが挙げられる。界面活性剤は、疎水性部分例えば、アルキル鎖と親水性部分例えば、カルボキシルおよびカルボン酸基の両者を含む表面活性な分子である。界面活性剤を本発明の製剤に添加することができる。本発明の製剤に使用するのに適した界面活性剤としては、これらに限られるものではないが、ポリソルベート例えば、ポリソルベート20または80;ポロキサマー例えば、ポロキサマー188;ソルビタンエステルおよび誘導体;Triton;ラウリル硫酸ナトリウム;オクチルグリコシドナトリウム;ラウリル-、ミリスチル-、リノレイル-、またはステアリル-スルホベタミン;ラウリル-、ミリスチル-、リノレイル-、またはステアリル-サルコシン;リノレイル-、ミリスチル-、またはセチル-ベタイン;ラウロアミドプロピル-、コカミドプロピル-、リノレアミドプロピル-、ミリストアミドプロピル-、パルミドプロピル-、またはイソステラミドプロピルベタイン例えば、ラウロアミドプロピル;ミリストアミドプロピル-、パルミドプロピル-、またはイソステラミドプロピル-ジメチルアミン;メチルココイル-タウレートtaurateナトリウムまたはメチルオレイル-タウレート二ナトリウム;およびMONAQUATTM系列MonaIndustriesInc、パターソン、ニュージャージー、ポリエチレングリコール、ポリプロピルグリコール、およびエチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー例えば、Pluronics、PF68などが挙げられる。医薬物質drugsubstanceとは、最終的な医薬製品の製剤化に利用される出発物質をいう。典型的なCTLA4Ig医薬物質組成物は、20mgml~60mgmlのタンパク質濃度、7~8のpHおよび100mgを超える高投与量での治療は、SC経路で投与できる量が小さいため15ml、100mgmlを超える濃度の製剤を開発する必要がある。高分子量種の生成に対して高濃度での長期にわたる安定性を最適化するため、製剤開発研究を行って本発明の液体SC製剤の溶液状態安定性に対する種々の賦形剤の効果を評価した。本発明のSC製剤は、水性担体中に、安定化レベルの糖と組み合わせた少なくとも100mgmlのタンパク質濃度、好ましくは安定化レベルの糖と組み合わせた少なくとも125mgmlのタンパク質濃度のCTLA4Ig分子を含む。糖は少なくとも111タンパク質:糖の重量比であるのが好ましい。安定化剤は、SC注射器での投与に望ましくないかまたは適当でない粘度という結果となる量よりも少ない量で用いるのが好ましい。糖は好ましくは二糖、最も好ましくはショ糖である。SC製剤はまた、緩衝液、界面活性剤、および保存剤よりなる群から選ばれた1またはそれ以上の成分をも含んでいてよい。SC製剤の安定性プロフィールを、糖、多糖、アミノ酸、界面活性剤、ポリマー、シクロデキストラン、タンパク質を含む種々の安定化剤の存在下で評価した。評価した全ての賦形剤の中で、ショ糖、マンニトールおよびトレハロースなどの糖が、高分子量種の生成に対して良好な安定化効果を有していた。実施例VおよびVIIIは、それぞれ、ショ糖の存在下、種々の温度で種々の時間貯蔵したSCBelataceptおよびAbatacept医薬製品の安定性試験を記載している。高分子量種の増大を、安定性指示サイズ排除クロマトグラフィーSEHPLCアッセイを用いてモニターした。その結果は、SC製剤中のCTLA4Ig分子の安定性がショ糖の存在によって促進されることを示していた。ショ糖による安定化は、ショ糖:タンパク質重量比が高いほど良好であった。これら研究に基づき、ショ糖を、過度の高張SC溶液という結果となることなく最適な安定性を付与する比での安定化剤として選択した。SC医薬製品の安定化剤として有用なショ糖の量は、少なくとも11タンパク質:ショ糖の重量比、好ましくは少なくとも113~15タンパク質:ショ糖の重量比、さらに好ましくは少なくとも約114タンパク質:ショ糖の重量比である。必要なら、薬理学的に許容しうる酸および/または塩基を添加して製剤のpHを調節する。好ましい薬理学的に許容しうる酸は塩酸である。好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。製剤開発の際に、SC医薬製品の安定性をpHの関数として調べた。実施例Vは、SCBelatacept医薬製品を用いたpHの関数としての安定性試験を記載している。SC製剤のpHを7~82に調節し、試料を安定性試験に供し、医薬製品を、安定性指示サイズ排除クロマトグラフィーSEHPLCアッセイを用いて種々の時点での高分子量種の増大についてモニターした。推奨された2~8°Cの貯蔵条件ではHMW種の生成割合に有意の変化は3ヶ月後に観察されなかった。凝集に加えて、脱アミド化が、発酵、回収/細胞清澄化、精製、医薬物質/医薬製品貯蔵の際および試料分析の際に生じるペプチドおよびタンパク質の一般的な変異体である。脱アミド化はタンパク質からのNH3の喪失であり、加水分解を担いうるスクシンイミド中間体を生成する。スクシンイミド中間体は、親ペプチドの17u質量の低下という結果となる。引き続く加水分解は、18u質量の増大という結果となる。スクシンイミド中間体の単離は、水性条件下での不安定性のために困難である。そのようなものであるので、脱アミド化は典型的に1u質量の増大として検出することができる。アスパラギンの脱アミド化は、アスパラギン酸かまたはイソアスパラギン酸のいずれかという結果となる。脱アミド化の速度に影響を及ぼすパラメーターとしては、pH、温度、溶媒の誘電率、イオン強度、一次配列、局部的なポリペプチドのコンホメーションおよび三次構造が挙げられる。ペプチド鎖中のAsnに隣接するアミノ酸残基は脱アミド化速度に影響を及ぼす。タンパク質配列中のAsnに続くGlyおよびSerは、脱アミド化に対するより高い感受性という結果となる。予備的な実験室スケールの安定性試験は、pH78でのSCabatacept製剤を用い、24ヶ月の時点でペプチドマッピング試験法の参照レベルよりも脱アミド化が上回ることを示唆している。28°Cおよび25°Cの両者でのおよび60の湿度での6ヶ月でのデータは、脱アミド化速度が、pH78でのSCabatacept試料と比較したときに、pH72ではより低く、pH8ではより高いことを示した。実施例IXおよびXIIは、63~72のpH範囲でのSC医薬製品製剤の脱アミド化を評価すべくデザインした実験室スケールのpH研究を記載したものである。SC医薬製品の許容しうるpH範囲は、6~8、好ましくは6~78、さらに好ましくは6~72である。他の側面において、塩または緩衝液成分を少なくとも10mM、好ましくは10~200mMの量で加えてよい。塩および/または緩衝液は薬理学的に許容しうるものであって、塩基形成金属またはアミンとともに種々の公知の酸無機および有機に由来する。リン酸緩衝液に加えて、グリシネート、炭酸、クエン酸緩衝液などを利用することができ、その場合、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムイオンが対イオンとして機能しうる。実施例VIIIは、AbataceptSC医薬製品に対して及ぼす緩衝液の強度の効果を記載している。安定性は、pH75で100mgmLのabatacept医薬製品濃度では、5mMリン酸緩衝液に比べて10mMリン酸緩衝液の方が良かった。さらに、10mMリン酸緩衝液のより高い緩衝能は、5mM緩衝液に比べて製剤に対するより高いpH制御を付与した。本発明において興味のもたれる水性担体は、薬理学的に許容しうるものであってヒトに投与するのに安全で非毒性、液体製剤を調製するのに有用なものである。例示的な担体としては、注射用滅菌水SWFI、注射用静菌水BWFI、pH緩衝液例えば、リン酸緩衝食塩水、滅菌食塩水、リンゲル液またはデキストロース液が挙げられる。保存剤は、細菌の作用を低減するために、本明細書に記載の製剤に任意に添加してよい。保存剤の添加は、例えば、多回使用多回投与製剤の製造を容易にする。凍結乾燥医薬製品に関して検討したように、CTLA4Ig分子は、シリコーンと相互作用して可視性の粒子を生成し、それによって患者がシリコーン不含の注射器の使用に制限されるという点で標準的な注射器に認められるシリコーンとは適合しない。SC製剤は、シリコーンの存在下で可溶性の粒子が生成するのを防ぐために界面活性剤を任意に含んでいてよい。実施例VおよびVIIIは、それぞれ、belataceptおよびabatacept医薬製品の溶液安定性に対するポリソルベート80およびポロキサマー188などの界面活性剤の効果を記載しており、界面活性剤はSC製剤中のCTLA4Ig分子の安定性に対して影響を及ぼさないことがわかった。種々のレベルのポロキサマー188を評価したところ、4mgml~8mgml、好ましくは8mgmlの濃度が、製剤においてシリコーンの関連する粒子形成を適切に防ぐことがわかった。belataceptSC医薬製品、125mgml100mgバイアル医薬製品の典型的な組成を下記表3に示す。表3:belataceptSC医薬製品、125mgml100mgバイアルの組成注d:バイアル、針、注射器損失のための40過剰充填を含む。abataceptSC医薬製品、125mgml125mgバイアル医薬製品の典型的な組成を下記表4に示す。表4:AbataceptSC医薬製品、125mgml125mgバイアルの組成注d:バイアル、針、注射器損失のための40過剰充填を含む。注射器に充填したabataceptSC医薬製品、125mgmlの典型的な組成を下記表5に示す。表5:AbataceptSC医薬製品、125mgml125mg注射器の組成推奨されるSC製剤の貯蔵条件は2~8°Cであり、推奨される貯蔵寿命は少なくとも12ヶ月である。SC医薬製品および適合するmatchingプラシーボの密度を、MettlerToledo密度計を用いて周囲温度で決定した。測定は、5mL試料を3つずつ用いて行った。abataceptSC製剤の密度は11gccであり、プラシーボ製品の密度は1065gccであることがわかった。典型的に、SCCTLA4Ig製剤の密度は約10gcc~約12gcc、好ましくは約10gcc~約115gcc、さらに好ましくは約1095gcc~約1105gccである。abataceptSC製剤の粘度を、Brookfieldレオメーターを用いて周囲温度で決定した。93cpsの参照標準を測定に用いた。125mgmLのabatacept濃度でのSC医薬製品の粘度は13±2cpsであることがわかった。典型的にSCCTLA4Ig製剤の粘度は、125mgmLで約9~約20cps、好ましくは約9~約15cps、さらに好ましくは12~約15cpsである。SCabataceptおよびプラシーボ製剤のオスモル濃度Osmolalityを、蒸気圧法を用いて測定した。データは、125mgmLの濃度において、abataceptSC製剤のオスモル濃度が770±25mOsmkgH2Oであることを示している。典型的に、125mgmLでのSCCTLA4Ig製剤のオスモル濃度は、約250~約800mOsmkgH2O、好ましくは約700~約800mOsmkgH2O、さらに好ましくは約750~約800mOsmkgH2Oである。SC製剤の調製SC製剤の製造法は、典型的に、糖および界面活性剤とともに圧錠し、ついで無菌的な滅菌濾過およびバイアルまたは注射器への充填、それに先だつ任意の限外濾過ユニットを用いたダイアフィルトレーション緩衝液の交換および医薬物質の濃縮を含む。実施例IおよびIIは、それぞれ、SCBelataceptおよびAbatacept医薬製品の製造を記載している。当業者であれば、調製および注射の際のバイアル、針、注射器残留を補償すべく容器を過剰充填する必要があることを認識するであろう。例えば、回収時の損失のため40の医薬製品をSC液体製剤の各バイアルに導入し、100mgのbelataceptを含む08mlの溶液をバイアルから回収できることを保証する。液体製剤IV製剤が、特定の場合、例えば、患者が移植後に入院していてすべての医薬をIV経路で投与されるときなどの場合に好ましい投与経路である。当業者であれば、製造業者およびヘルスケア専門家の両者にとって、それぞれ凍結乾燥製剤の不利およびリスクを認識するであろう。再構成と関連したヘルスケア専門家にとってのリスクおよび不利としては、汚染、泡立ちおよび製品の損失並びにIV製剤を調製するのに要するヘルスケア専門家の時間が挙げられる。さらに、製造プロセスの凍結乾燥工程をなくすことにより、製造業者の装置の費用および被用者の時間を低減できる。これら理由はすべて、IV用液体製剤をデザインするのに十分な動機付けとなる。開発すべき好ましい液体製剤は、約25mgmlのタンパク質濃度に最初に構成した後の凍結乾燥医薬製品を擬態する製剤であろう。購入した液体製剤は、使用時にヘルスケア専門家により、09塩化ナトリウム注射液USPを用いて1~10mgmlの所望の医薬製品濃度にさらに希釈される。希釈した注射用医薬製品は等張であり、静脈内注入による投与に適している。上記で検討したように、液体製剤の長期の安定性はタンパク質医薬製品にとって問題である。高分子量種の生成に対する溶液の長期安定性を確認するため、製剤開発研究を行って本発明の液体製剤の溶液状態安定性を評価した。本発明の液体製剤は、水性担体中にCTLA4Ig分子を、安定化レベルの糖と組み合わせて少なくとも20mgmlのタンパク質濃度にて、好ましくは安定化レベルの糖と組み合わせて少なくとも25mgmlのタンパク質濃度にて含む。糖は、少なくとも11タンパク質:糖の重量比であるのが好ましい。糖は、好ましくは二糖、最も好ましくはショ糖である。液体製剤はまた、緩衝剤、界面活性剤、および保存剤よりなる群から選ばれた1またはそれ以上の成分を含んでいてもよい。液体製剤の安定化に有用なショ糖の量は、少なくとも11タンパク質:ショ糖の重量比、好ましくは12~110タンパク質:ショ糖の重量比、さらに好ましくは約12タンパク質:ショ糖の重量比である。必要なら、薬理学的に許容しうる酸および/または塩基を添加して製剤のpHを設定する。好ましい薬理学的に許容しうる酸は塩酸である。好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。製剤開発の際に、液体医薬製品の安定性を75の標的pHで調べた。実施例VIIは、液体Belatacept医薬製品を用いたpH75での安定性研究を記載している。液体製剤のpHを75に調節し、試料を安定性試験に供し、医薬製品を、安定性指示サイズ排除クロマトグラフィーSEHPLCアッセイを用いて種々の時点での高分子量種の増大についてモニターした。推奨された2~8°Cの貯蔵条件ではHMW種の生成割合に有意の変化は観察されなかった。凝集に加えて、脱アミド化および断片化が、発酵、回収/細胞清澄化、精製、医薬物質/医薬製品貯蔵の際および試料分析の際に生じるペプチドおよびタンパク質の生成物変異体である。予備的な実験室スケールの安定性試験は、2~8°Cで貯蔵したbelatacept20mgml、pH75を用い、24ヶ月の時点で脱アミド化がペプチドマッピング試験法の参照レベルよりも上回ること5T26aまたはT26bT30の最大を超える上昇および断片化がSDS-PAGE試験法の参照レベルよりも上回ること96の主要バンド最小を下回る低下を示唆している。液体製剤からのデータ上記SCデータを参照は、本発明の製剤で認められる脱アミド化の速度が製剤のpHが下がると低下することを示した。液体医薬製品の許容しうるpH範囲は、6~8、好ましくは6~78、さらに好ましくは6~72である。他の側面において、塩または緩衝液成分を少なくとも10mM、好ましくは10~200mMの量で加えてよい。塩および/または緩衝液は薬理学的に許容しうるものであって、塩基形成金属またはアミンとともに種々の公知の酸無機および有機に由来する。リン酸緩衝液に加えて、グリシネート、炭酸、クエン酸緩衝液などを利用することができ、その場合、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムイオンが対イオンとして機能しうる。本発明において興味のもたれる水性担体は、薬理学的に許容しうるものであってヒトに投与するのに安全で非毒性、液体製剤を調製するのに有用なものである。例示的な担体としては、注射用滅菌水SWFI、注射用静菌水BWFI、pH緩衝液例えば、リン酸緩衝食塩水、滅菌食塩水、リンゲル液またはデキストロース液が挙げられる。細菌の作用を低減するため、本明細書に記載の製剤に保存剤を任意に添加してよい。保存剤の添加は、例えば、多回使用多回投与製剤の製造を容易にする。凍結乾燥医薬製品に関して検討したように、CTLA4Ig分子は、シリコーンと相互作用して可視性の粒子を生成し、それによって患者がシリコーン不含の注射器の使用に制限されるという点で標準的な注射器に認められるシリコーンとは適合しない。液体製剤は、シリコーンの存在下で可溶性の粒子が生成するのを防ぐために界面活性剤を任意に含んでいてよい。Belatacept液体医薬製品、20mgml250mgバイアル医薬製品の典型的な組成を下記表6に示す。表6:Belatacept液体医薬製品、20mgml250mgバイアルの組成注a:バイアル、針、注射器損失のための4過剰充填を含む。推奨される液体製剤の貯蔵条件は2~8°Cであり、推奨される貯蔵寿命は少なくとも12ヶ月である。液体製剤の調製液体医薬製品の製造法は、典型的に、糖および任意に界面活性剤との混合、ついで無菌濾過およびバイアルへの充填、栓をし、キャッピングすることを含む。製剤化バルク溶液は、所望のバイアル充填容量を一定に保持できるよう、典型的に所定のタンパク質濃度に設定する。医薬物質への糖の添加に際しては、バッチ処理溶液の泡立ちを最小にし、かつ10~20分以内に糖の完全な溶解を確実にするため、ミキサーの速度は250±50rpmに制御する。製剤化バルク溶液は、充填前に少なくとも24時間、2~8°Cまたは室温にて室内光で貯蔵することができる。バルク溶液は、CTLA4Ig分子の熱感受性のため、最終的に滅菌することはない。バルク溶液は、バイアルに充填する前に、2つの直列の022μmMilliporeMillipakR滅菌グレードフィルターを用いて滅菌する。当業者であれば、調製および注射の際のバイアル、針、注射器残留を補償すべく容器を過剰充填する必要があることを認識するであろう。例えば、Belatacept医薬製品、20mgmL250mgバイアルの各バイアルは、再構成および回収時の損失のため、4余剰の医薬製品を含む。製造品本発明の他の態様において、製造品anarticleofmanufactureが提供され、これは医薬製品および好ましくはその使用説明書を含む。製造品は容器を含む。適当な容器としては、例えば、びん、バイアル、注射器および試験管が挙げられる。容器は、ガラス、プラスチックまたは金属などの様々な材料から生成してよい。容器には凍結乾燥製剤または液体製剤を収容する。容器上のまたは容器に結合したラベルは、再構成および/または使用の指示を示す。例えば、ラベルは、25mgmlのbelatacept医薬製品を上記タンパク質濃度に希釈すべきことを示していてよい。ラベルはさらに、SC製剤が皮下投与に適していることまたは皮下投与を意図していることを示していてよい。製剤を収容した容器は多回使用バイアルであってよく、このものは例えば皮下製剤の繰り返し投与例えば、2~6回の投与を可能にする。別のやり方として、容器は、例えば皮下製剤を入れたプレ充填注射器であってよい。製造品はさらに、例えば凍結乾燥製剤に適した担体を入れた第二の容器を含んでいてよい。製造品はさらに、他の緩衝液、希釈剤、充填剤、針、注射器、および使用説明書を付したパッケージインサートを含む、商業および使用者の観点から望ましい他の材料を含んでいてよい。界面活性剤不含の医薬製品には、例えば、凍結乾燥医薬製品の再構成の際および/またはバイアルから静脈注射バッグへの溶液の移し替えの際などに、シリコーン不含の注射器を利用するのが好ましく、医薬製品バイアルとともにパッケージングしてよい。使用法本発明はさらに、本発明のCTLA4Ig分子製剤の有効量を投与することを含む、免疫系疾患および寛容誘導の治療方法を提供する。特別の態様において、免疫系疾患は、CD80CD86陽性細胞とのCD28および/またはCTLA4陽性細胞の相互作用によって媒体される。さらなる態様において、T細胞相互作用は抑制される、免疫系疾患としては、これらに限られるものではないが、自己免疫疾患、免疫増殖疾患immunoproliferativediseases、および移植片関連障害が挙げられる。これら方法は、患者に本発明のCTLA4Ig分子製剤を投与してCD80および/またはCD86陽性細胞とのT細胞相互作用を制御することを含む。移植片関連障害の例としては、移植片対宿主病GVHD例えば、骨髄移植の結果として生じるもの、または寛容の誘導におけるもの、移植片移植の拒絶、慢性拒絶、および組織または細胞の同種移植または異種移植固形臓器、皮膚、島islets、筋肉、肝細胞、ニューロンを含むと関連する障害が挙げられる。免疫増殖疾患の例としては、これらに限られるものではないが、乾癬;T細胞リンパ腫;T細胞急性リンパ芽球性白血病;精巣血管中心testicularangiocentricT細胞リンパ腫;良性リンパ球血管炎benignlymphocyticangiitis;および自己免疫疾患、例えば、狼瘡例えば、エリテマトーデス、ループス腎炎、橋本甲状腺炎、原発性粘液水腫、グレーヴズ病、悪性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、アディソン病、糖尿病例えば、インスリン依存性糖尿病、I型糖尿病、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、天疱瘡、クローン病、交感性眼炎、自己免疫性ブドウ膜炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、リウマチ性疾患例えば、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、および混合結合組織病が挙げられる。本発明はさらに、患者移植組織のレシピエントであるによる固形臓器および/または組織移植の拒絶を抑制する方法を提供する。典型的に、組織移植においては、移植片の拒絶はT細胞による異物としての認識によって開始され、ついで移植片を破壊する免疫応答が続く。本発明のCTLA4Ig分子製剤は、Tリンパ球の増殖および/またはサイトカイン分泌を抑制することにより、低減した組織破壊という結果となり、抗原特異的なT細胞非応答性の誘発は、全身的な免疫抑制を要することなく長期の移植片受容という結果となる。さらに、本発明のCTLA4Ig分子製剤は、他の医薬コルチコステロイド、シクロスポリン、ラパマイシン、ミコフェノール酸mofetil、アザチオプリン、tacrolismus、basiliximab、および/または他の生物製剤を含むが、これらに限られるものではないとともに投与することができる。本発明はまた、患者において移植片対宿主病を抑制する方法をも提供する。この方法は、患者に、本発明の製剤を単独でまたはIL2、IL4、またはγインターフェロンと反応性のさらなるリガンドとともに投与することを含む。例えば、ドナーT細胞のアロ反応性を抑制するために、本発明のCTLA4Ig分子SC製剤を骨髄移植レシピエントに投与してよい。別のやり方として、骨髄移植片中のドナーT細胞を、移植前にレシピエントのアロ抗原に対してイクスビボで寛容にすることができる。本発明のCTLA4Ig分子製剤によるT細胞応答の抑制はまた、自己免疫疾患を治療するのに有用である。多くの自己免疫疾患は、自己抗原に反応性で、疾患の病理に関与するサイトカインおよび自己抗体の産生を促進するT細胞の不適切な活性化の結果である。自己免疫疾患を罹患するかまたは罹患しやすい患者へのCTLA4Ig分子製剤の投与は、自己反応性T細胞の活性化を防ぎ、疾患徴候を低減もしくは排除できる。この方法はまた、患者に、本発明の製剤を単独でまたはIL2、IL4、またはγインターフェロンと反応性のさらなるリガンドとともに投与することを含む。本発明の製剤の最も有効な投与法および投与処方は、疾患の重篤度および経過、患者の健康状態および処置への応答および処置する医師の判断に依存する。本発明の実施に従えば、患者を処置するための有効量は、約01~約10mgkg患者の体重である。また、有効量は、約1~約10mgkg患者の体重の量である。本発明のCTLA4Ig分子製剤は、患者において内生のB7例えば、CD80および/またはCD86分子がそれぞれのリガンドと結合するのを抑止するのに十分な量および時間例えば、時間の長さおよび/または複数回で投与する。内生B7リガンド結合の抑止は、それによってB7陽性細胞例えば、CD80および/またはCD86陽性細胞とCD28および/またはCTLA4陽性細胞との相互作用を抑制する。CTLA4Ig分子の投与量は、罹患した組織の種類、処置しようとする疾患の種類、疾患の重篤度、患者の健康状態、および薬剤での処置に対する患者の応答を含むこれらに限られるものではない多くの因子に依存する。従って、薬剤の投与量は患者および投与方法によって変わりうる。米国特許出願公開第US20030083246号および米国特許出願公開第US20040022787号は、慢性関節リウマチなどのリウマチ性疾患の治療のための配列番号2に示すアミノ酸配列を有するCTLA4Igの投与量および投与スケジュールを教示する。これらすべてを参照のため本明細書に引用する。CTLA4Ig分子の有効量を、必要に応じて患者に毎日、毎週、毎月および/または毎年、時間日週月年当たり単回または多回にて投与してよい。例えば、一つの態様において、CTLA4Ig分子の有効量を、最初は2週間に1回、1ヶ月、ついでその後は毎月1回投与してよい。CTLA4Ig分子の有効量は、約01~100mgkg患者の体重である。他の態様において、有効量は約01~20mgkg患者の体重である。特別の態様において、CTLA4Ig分子の有効量は、約2mgkg患者の体重である。他の特別の態様において、CTLA4Ig分子の有効量は、約10mgkg患者の体重である。他の特別の態様において、CTLA4Ig分子の有効量は、体重60kg未満の患者では500mgであり、体重60~100kgの患者では750mgであり、体重100kgを超える患者では1000mgである。米国特許出願第60668774号2005年4月6日出願および米国特許出願第11399666号2006年4月6日出願は、移植片の移植と関連する免疫疾患の治療ための配列番号4に示すアミノ酸配列を有するCTLA4Igの投与量および投与スケジュールを教示する。これらすべてを参照のため本明細書に引用する。典型的に、本発明のCTLA4Ig分子製剤の投与量は体重に基づいており、投与処方は標的血清トラフプロファイルtargetserumtroughprofilesにより記述することができる。典型的に、移植後、約3~6ヶ月にわたって約3μgmL~約30μgmL、好ましくは約5μgmL~約20μgmLの本発明のCTLA4Ig分子の標的トラフ血清濃度が、同種移植の機能を維持するのに十分である。典型的に、維持相の間の本発明のCTLA4Ig分子の標的トラフ血清濃度は、約02μgmL~約3μgmL、好ましくは約025μgmL~約25μgmLである。本発明のLEA29YIg分子は、約01~約200mgkg患者の体重、典型的に約10~約150mgkgの量で投与してよい。例えば、L104EA29YIgは、初期相の間、移植後の高リスクの期間は10mgkg患者の体重で投与し、維持投与量では5mgkg患者の体重に減らしてよい。本発明のCTLA4Ig分子の投与は、30分~1またはそれ以上の時間の静脈内注入によるものであってよい。別のやり方として、単回または複数回の皮下注射が、必要な投与量を送達できる。典型的に、30分の静脈内注入は、治療の初期相の間、患者が入院しているかおよび/またはモニタリングのためにヘルスケア専門家を定期的に訪問するときに利用される投与経路である。皮下注射は、維持相の間に利用される典型的な投与法であり、それによって静脈内注入のためのヘルスケア専門家への訪問を減らすことで患者を通常のスケジュールに戻すことができる。実施例10は、健常者と慢性関節リウマチRAを罹患する患者での凍結乾燥IVCTLA4Ig製剤の薬動力学を記載する。RA患者および健常者でのabataceptの薬動力学は類似であると思われる。RA患者では、複数の静脈内注入後、abataceptの薬動力学は、2mgkg~10mgkgの投与量の範囲にわたってCmaxおよびAUCの正比例増加を示した。10mgkgでは、血清濃度は24mcgmLの平均範囲トラフ濃度約1~約66mcgmLで60日目までに定常状態に達すると思われる。RA患者で1ヶ月毎に10mgkgで連続して繰り返し処置してもabataceptの全身的な蓄積は起こらなかった。本発明は、以下の実施例を参照することによりさらに十分に理解されるであろう。しかしながら、これら実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。本明細書に開示したすべての引用文献は、参照のため特に本明細書に引用される。