活性薬剤の放出を遅延させた後に長時間にわたって放出されるプレスコーティング錠であって、その錠剤が活性薬剤をワックスおよび必要により1つ以上の充填剤と共に含むコアおよびコアを取り囲みかつワックスとLH32を2080から5050wwまでの比で含んでいる遅延放出層であってその遅延放出層がコア内の活性薬剤の放出を錠剤の被検者による投与後2~8時間実質的に遅延させ、その後、コア内の活性薬剤が2~8時間までの時間にわたって連続して放出されるようにコアから活性薬剤の長時間にわたる放出が生じる、前記遅延放出層を含む、前記プレスコーティング錠。活性薬剤を1つ以上の賦形剤と共に含む上部コーティング層であって、活性薬剤の実質的に即時パルス放出が錠剤を被検者に投与した後に生じる、前記プレスコーティング錠。遅延放出層においてコアおよびまたは上部コーティング層に活性薬剤と同じかまたは異なる量の活性薬剤を更に含む、請求項1に記載のプレスコーティング錠。下記の疾患または状態の1つ以上を治療するのに用いられる請求項1~3のいずれか1項に記載のプレスコーティング錠中枢神経系疾患、例えば神経因性疼痛、卒中、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経細胞変性、髄膜炎、脊髄損傷、脳血管攣縮、筋萎縮性側索硬化症心血管疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、動脈閉塞症、末梢血管疾患、心筋梗塞、不整脈、急性心筋梗塞、狭心症、心筋症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、頚動脈疾患、心内膜炎、高コレステロール血症、高脂血症、末梢動脈疾患泌尿生殖器疾患勃起不全、泌尿器疾患良性前立腺肥大、腎尿細管性アシドーシス、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿路感染症、大便失禁眼疾患緑内障、眼瞼炎、高眼圧症、網膜症、結膜炎、強膜炎、網膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、虹彩炎、網脈絡膜炎症、黄斑浮腫、眼球乾燥症肺疾患喘息、肺高血圧症、急性呼吸窮迫症候群、COPD、気腫、肺炎、結核、気管支炎、急性気管支炎、気管支拡張症、細気管支炎、気管支肺異形成症、綿肺症、コクシジオイデス症、嚢胞性線維症、インフルエンザ、肺癌、中皮腫代謝性疾患高カルシウム尿症、高血糖症、高インスリン性低血糖症、高インスリン症、高リジン尿症、低血糖症外分泌および内分泌アジソン病、低アルドステロン症、クッシング症候群、糖尿病、甲状腺腫、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺炎、膵炎肝障害、肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝硬変、肝癌、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、バットキアリ症候群自己免疫疾患および炎症性疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、糖尿病、サルコイドーシス、アジソン病、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、多関節型関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、セリアック病、シャーガス病、コーガン症候群、クローン病、クッシング症候群、1型糖尿病、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、線維筋痛症線維筋炎、胃炎、糸球体腎炎、バセドウ病、ギランバレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、川崎病、硬化性苔癬、全身性エリテマトーデス、メニエール病、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、悪性貧血、静脈周囲脳炎、リウマチ性多筋痛、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、潰瘍性大腸炎筋骨格疾患骨関節炎、骨粗鬆症、骨壊死、関節炎、ページェット病、滑液包炎、肋軟骨炎、腱炎皮膚障害ざ瘡、脱毛症、カンジダ症、蜂巣織炎、皮膚炎、湿疹、表皮水疱症、紅色陰癬、帯状疱疹、丹毒、毛包炎、膿痂疹、白癬、疥癬、輪癬、毛髪糸状菌症内部障害耳炎、副鼻腔炎、喉頭炎、咽頭炎、喉頭炎、メニエール病、迷路炎その他急性および慢性の疼痛、ウイルス感染症、癌、喉頭炎、乳様突起炎、鼓膜炎、中耳炎、鼻炎、副鼻腔炎、唾液腺炎、後咽頭膿瘍、咽頭扁桃炎胃腸疾患過敏性腸症候群、壊死性小腸大腸炎、非潰瘍消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性胃腸症、結腸偽性閉塞十二指腸胃逆流、逆流性食道炎、イレウス炎症、胃不全麻痺、胸やけ、便秘、大腸癌、大腸ポリープ、憩室炎、大腸癌、バレット食道、消化管出血、セリアック病、結腸ポリープ、便秘、クローン病、周期性嘔吐症、胃排出遅延、下痢、憩室症、十二指腸潰瘍、大便失禁、胆石症、消化管のガス、胃炎、胃食道逆流症、胸やけ、食道裂孔ヘルニア、血色素症、痔疾、食道裂孔ヘルニア、ヒルシュスプルング病、消化不良、鼡径ヘルニア、乳糖不耐性、消化性潰瘍、ポリープ、ポルフィリン症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、直腸炎、急激な胃排出、短腸症候群、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、潰瘍、ウィップル病。下記の活性薬剤の1つ以上を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載のプレスコーティング錠胃薬制酸剤水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、シメチコンアルギン酸塩鎮痙剤硫酸アトロピン、塩酸ジシクロベリン、臭化ブチルヒオスシン、臭化プロパンテリン、クエン酸アルベリン、塩酸メベベリン運動促進薬メトクロプラミド、ドンペリドンH2受容体拮抗薬シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン抗ムスカリン薬ピレンゼピンキレート薬トリポタシウムジシトラトビスムテート、スクラルフファートプロスタグランジン類縁体ミソプロストールアミノサリチル酸製剤バルサラジドナトリウム、メサラジン、オルサラジン、スルファサラジンコルチコステロイドプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾンプレドニゾロン免疫応答に影響する薬シクロスポリン、メルカプトプリン、メトトレキセート、アダリムマブ、インフリキシマブ刺激性下剤ビサコジル、ダントロン、ドキュセート、ピコスルファートナトリウム胆汁の組成と流れに影響する薬剤ウルソデオキシコール酸胆汁酸隔離剤コレスチラミン、オキシフェンサイクリミン、カミロフィン、メベベリン、トリメブチン、ロシベリン、ジシクロベリン、ジヘキシベリン、ジフェメリン、ピペリドレートベンジロン、メペンゾレート、ピペンゾレート、グリコピロリウム、オキシフェノニウム、ペンチエネート、メタンテリン、プロパンテリン、臭化オチロニウム、トリジヘキセチル、イソプロパミド、ヘキソシクリウム、ポルジン、ベボニウム、ジフェマニル、ヨウ化チエモニウム、臭化プリフィニウム、臭化チメピジウム、フェンピベリニウム、パパベリン、ドロタベリン、モキサベリン、5HT3遮断薬、5HT4刺激薬、フェンピプラン、ジイソプロミン、クロルベンゾキサミン、ピナベリウム、フェノベリン、イダンプラミン、プロキサゾール、アルベリン、トレピブトン、イソメテプテン、カロベリン、フロログルシノール、シリコーン、トリメチルジフェニルプロピルアミン、アトロピン、ヒヨスチアミン、スコポラミン、メチルアトロピン、フェントニウム、臭化シメトロピウム、一次ドーパミンアンタゴニスト、5HT4刺激薬プロトンポンプ阻害剤オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾールナトリウムオピオイドおよびオピオイド受容体拮抗薬、例えばコデイン、モルヒネ、ロペラミド、ジフェノキシレート、臭化メチルナルトレキソン鎮痛剤アセトアミノフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、コデイン睡眠剤催眠薬ニトラゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、テマゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン、抱水クロラール、トリクロホス、クロメチアゾール、クアゼパム、トリアゾラム、エスタゾラム、クロナゼパム、アルプラゾラム、エスゾピクロン、ロゼレム、トラゾドン、アミトリプチリン、ドキセピン、ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン、ジフェンヒドラミンおよび薬草医薬品循環器薬強心性配糖体ジゴキシン、ジギトキシンホスホジエステラーゼ阻害剤エノキシモン、ミルリノンチアジドおよび関連利尿剤ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、インダパミド、メトラゾン、キシパミド利尿剤フロセミド、ブメタニド、トラセミドカリウム保持性利尿薬および抗アルドステロン薬塩酸アミロライド、トリアムテレン、エプレレノン、スピロノラクトン浸透圧性利尿薬マンニトール不整脈のための薬剤アデノシン、アミオダロン塩酸塩、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、プロパフェノン塩酸塩、塩酸リドカインβアドレナリン遮断薬プロパナロール、アテノロール、アセブトロール、ビスプロロールフマル酸塩、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、ラベタロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ピンドロール、ソラトール、チモロール高血圧アンブリセンタン、ボセンタン、ジアゾキシド、ヒドララジン、イロプロスト、ミノキシジル、シルデナフィル、シタキセンタン、ニトロプルシドナトリウム、クロニジン、メチルドーパ、モキソニジン、グアネチジン一硫酸塩、ドキサゾシン、インドラミン、プラゾシン、テラゾシン、フェノキシベンザミン、メシル酸フェントラミンレニンアンギオテンシン系に影響する薬剤カプトプリル、シラザプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、アリスキレンニトラート、カルシウムチャネル遮断薬および抗狭心症薬グリセリルトリニトラート、イソソルビドジニトラート、イソソルビドモノニトラート、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、イバブラジン、ニコランジル、ラノラジン末梢血管拡張剤および関連薬剤シロスタゾール、イノシトールニコチネート、モキシシリート、ナフチドロフリルオキサレート、ペントキシフィリン交感神経興奮薬ドーパミン、ドペキサミン、エフェドリン、メタラミノール、酒石酸ノルアドレナリン、酒石酸水素ノルエフィドリン、フェニルエフィドリン血液凝固阻止剤およびプロタミンヘパリン、ベミパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、チンザパリン、ダナパロイド、ビバリルジン、レピルジン、エポプロステノール、フォンダパリヌクス、ワルファリン、アセノクマロール、フェニンジオン、ダビガトランエテキシレート、リバロキサバン、硫酸プロタミン血小板凝集阻害薬アブシキシマブ、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド、プラスグレル、チロフィバン線維素溶解剤および抗線維素溶解剤アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼ、エタンシラート、トラネキサム酸脂質制御剤アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、コレセベラム、コレスチラミン、コレスチポール、エゼチミブ、ベザフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、アシピモックス、ニコチン酸、ω3脂肪酸化合物、オレイン酸エタノールアミン、テトラデシル硫酸ナトリウムCNS薬ベンペリドール、クロルプロマジン、フルペンチキソール、ハロペリドール、レボメプロマジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、スルピリド、トリフルオペラジン、ズクロペンチキソール、アミスルピリド、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リペリドン、セルチンドール、ゾテピン、フルペンチキソール、フルフェナジン、パモ酸オランザピン、パルミチン酸ピポチアジン、リスペリドン、デカン酸ズクロペンチキソール、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドスレピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、トリミプラミン、ミアンセリン、トラゾドン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、モクロベミド、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、アゴメラチン、デュロキセチン、フルペンチキソール、ミルタザピン、レボキセチン、トリプトファン、ベンラファキシン、アトモキセチン、デキサメタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、エスリカルバゼピン、オキシカルバゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、プレガバリン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、ルフィナマイド、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン、ゾニサミド、ロピニロール、ロチゴチン、コベネルドーパ、レボドパ、コカレルドーパ、ラサジリン、セレギリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジン、オルフェナドリン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、ハロペリドール、ピラセタム、リルゾール、テトラベナジン、アカンプロセート、ジスルフィラム、ブプロピオン、バレニクリン、ブプレノルフィン、ロフェキシジン、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン抗感染薬ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コアモキシクラブ、コフルアンピシル、ピペラシリン、チカルシリン、ピブメシリナム、セファロスポリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフィキシム、セホタキシム、セフラジン、セフタジジム、セフロキシム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、チゲサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、ネオマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、フシジン酸、バンコマイシン、テイコプラニン、ダプトマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン、コリスチン、コトリモキサゾール、スルファジアジン、トリメトプリム、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピシン、ストレプトマイシン、ダプソン、クロファジミン、メトロニダゾール、チニダゾール、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキシン、ノルフラキサシン、ニトロフラントイン、馬尿酸メテナミン、アンホテリシン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ナイスタチン、ポサコナゾール、テルビナフィン、ボリコナゾール、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビルジソプロキシル、ジドブジン、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、エファビレンツ、エトラビリン、ネバラピン、エンフビルチド、マラビロック、ラルテグラビル、アシクロビル、ファムシクロビル、イノシンプラノベクス、バラシクロビル、シドフォビル、ガンシクロビル、フォスカルネット、バルガンシクロビル、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、アマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、パリビズマブ、リバビリン、アルテムエーテル、クロロキン、メフロキン、プリマキン、プログアニル、ピリメタミン、キニーネ、ドキシサイクリン、ジロキサニドフロエート、メトロニダゾール、チニダゾール、メパクリン、スチボグルコン酸ナトリウム、アトバクオン、ペンタミジンイセチオネート、メベンダゾール、ピペラジンその他ベンゾトロピプロシクリジン、ビペリデン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブデソニド、ホルモテロール、クエチアピンフマル酸塩、オランザピン、ピオグリタゾン、モンテルカスト、ゾレドロン酸、バルサルタン、ラタノプロスト、イルベサルタン、クロピドグレル、アトモキセチン、デキサンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、アポモルヒネ、ベタメタゾン、コルチゾン、デフラザコート、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、シクロスポリン、シロリムス、タクロリムス、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ。活性薬剤が、心血管疾患、例えば高血圧、狭心症、不整脈を治療するように設計されている、請求項1~4のいずれか1項に記載のプレスコーティング錠。心臓血管作用薬が、ベラパミルである、請求項6に記載のプレスコーティング錠。コアおよび遅延放出層に用いられるワックスが、独立して、蜜ろう、カルナウバろう、マイクロクリスタンワックス、水素化ヒマシ油またはグリセリルエステルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプレスコーティング錠。グリセリルエステルが、ベヘン酸グリセロールである、請求項8に記載のプレスコーティング錠。コアおよび遅延放出層のワックスが、同じかまたは異なる、請求項8または9に記載のプレスコーティング錠。ワックスとLH32が、2575から4060wwまでの比で存在する、請求項1~10のいずれか1項に記載のプレスコーティング錠。心血管疾患を治療するためのプレスコーティング錠の成分として配合される心臓血管作用薬、例えばベラパミルであって、その製剤が眠ろうとする直前に被検者に投与されることを意図しかつ心臓血管作用薬が製剤の被検者への投与後2~8時間製剤から実質的に放出されず、その後、製剤内の薬剤が2~8時間までの時間にわたって連続して放出されるような長時間にわたる方法で製剤から放出される、前記心臓血管作用薬。心血管疾患の治療方法であって、被検者が睡眠をとろうとする直前に、心臓血管作用薬、例えばベラパミルを含むプレスコーティング錠を被検者に投与することを含む前記方法であって、その製剤が製剤の投与後2~8時間薬剤の放出を実質的に遅延させ、その後、薬剤が2~8時間までの時間にわたって連続して放出される、前記方法。活性薬剤の典型的な遅延放出が、活性薬剤を含むコアを取り囲んでいる遅延放出層を含むプレスコーティング錠を形成することによって達成される、請求項12または13に記載の心臓血管作用薬または方法。遅延放出層が、ワックスおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロース、例えばLH32を含んでいる、請求項14に記載の心臓血管作用薬または方法。活性薬剤の長期にわたる放出が、活性薬剤が蜜ろう、カルナウバろう、マイクロクリスタンワックス、水素化ヒマシ油またはグリセリルエステル、例えばベヘン酸グリセロールから選ばれるワックスと混合されるコアを形成することによって達成される、請求項13~15のいずれか1項に記載の心臓血管作用薬または方法。本発明の目的は、上述した不利益の少なくとも1つを取り除きかつまたは減少させることである。本発明の目的は、容易におよびまたは安価に製造され得るとともに投与後の遅延時間後に活性薬剤が長時間にわたる方法で投与されることができる製剤を提供することである。本発明者らは、例えば、医薬的に活性な薬剤を医薬的に活性な成分の遅延放出に続いて薬剤の長時間にわたる持続的送達が達成され得るような方法で被検者に投与することができる必要を認識した。このことは当該技術において既知の従来のデバイス方法を用いて可能であり得たが、その多くのデバイス方法は、所望の物理化学的およびまたは物理機械的プロファイルにならず、多くは非常に複雑である。それ故、そのようなものとして、より簡単なプレスコーティング錠および治療方法を提供する点で利点が異なる。特に好ましい一実施態様は、心血管疾患を患っている被検者を治療することに関する。それ故、好ましい実施態様において、本発明の製剤は、心血管疾患、例えば、高血圧、狭心症、心不全、肺高血圧、第一または第二次予防、末梢血管疾患、卒中、浮腫、不整脈を治療するためである。それ故、その製剤は、その心血管疾患を治療するための医薬的に活性な薬剤を含む。例えば、これはカルシウムチャネル遮断薬、例えばベラパミルであり得る。従って、第一態様において、本発明は、心血管疾患を治療するためのプレスコーティング錠の成分として配合される心臓血管作用薬、例えばベラパミルであって、その製剤が睡眠をとろうとする直前に被検者に投与されることを意図しかつ心臓血管作用薬が製剤の被検者への投与後2~8時間、例えば3~6時間製剤から実質的に放出されず、その後、製剤内の薬剤が2~8時間、例えば3~6時間にわたって連続して放出されるような長時間にわたる方法で製剤から放出される、前記心臓血管作用薬が提供される。態様において、更に、心血管疾患の治療方法であって、被検者が睡眠をとろうとする直前に、心臓血管作用薬、例えばベラパミルを含むプレスコーティング錠を被検者に投与することを含む、前記方法であって、その製剤が製剤の投与後2~8時間、例えば3~6時間薬剤の放出を実質的に遅延させ、その後、薬剤が2~8時間、例えば3~6時間までの時間にわたって連続して放出される、前記方法が提供される。活性薬剤の典型的な遅延放出は、活性薬剤を含むコアを取り囲んでいる遅延放出層を含むプレスコーティング錠を与えることによって達成される。遅延放出層は、ワックスおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロース、例えばLH23を含み得る。活性薬剤の長時間にわたる放出は、活性薬剤がワックス、例えば蜜ろう、カルナウバろう、マイクロクリスタンワックス、水素化ヒマシ油と混合されるコアを与えることによって達成され得る。特に好ましいワックスは、グリセリルエステル、例えばベヘン酸グリセロールである。態様において、更に、本発明は、活性薬剤の放出を遅延させた後に長時間にわたって放出されるプレスコーティング錠であって、その錠剤が活性薬剤を賦形剤ワックスおよび必要により1つ以上の充填剤と共に含むコアおよびコアを取り囲みかつワックスとLH32を2080から5050wwまでの比で含んでいる遅延放出層であってその遅延放出層がコア内の活性薬剤の放出を錠剤の被検者による投与後2~8時間、例えば3~6時間実質的に遅延させ、その後、コア内の活性薬剤が2~8時間、例えば3~6時間にわたって連続して放出されるようにコアからの活性薬剤の長時間にわたる放出が生じる、前記遅延放出層を含む、前記プレスコーティング錠を提供する。本発明のプレスコーティング錠は、更に以下を含み得る活性薬剤を1つ以上の賦形剤と共に含む上部コーティング層であって、活性薬剤の実質的に即時パルス放出が錠剤の被検者に投与した後に生じる、前記上部コーティング層。即時は、即時放出のために放出されるプレスコーティング錠の最上層または最上部における少なくとも70~90、例えば80が投与後の約5~45分、例えば10~30分以内に放出されることを意味すると理解される。上記の態様の活性薬剤には、遅延させた後に長時間にわたる放出が望ましい活性薬剤が含まれる。本発明の好ましい実施態様において、活性薬剤は、医薬的に許容され得る活性薬剤であり、医薬および動物薬の活性薬剤を含む。他の実施態様において、活性薬剤には農薬、駆除産業に用いられる活性薬剤、および工業生産に用いられる活性薬剤が含まれる。本発明のプレスコーティング錠は、下記の状態疾患または疾病の1つ以上を治療するために用いられ得る中枢神経系疾患、例えば神経因性疼痛、卒中、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経細胞変性、髄膜炎、脊髄損傷、脳血管攣縮、筋萎縮性側索硬化症心血管疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、動脈閉塞症、末梢血管疾患、心筋梗塞、不整脈、急性心筋梗塞、狭心症、心筋症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、頚動脈疾患、心内膜炎、高コレステロール血症、高脂血症、末梢動脈疾患泌尿生殖器疾患勃起不全、泌尿器疾患良性前立腺肥大、腎尿細管性アシドーシス、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿路感染症、大便失禁眼疾患緑内障、眼瞼炎、高眼圧症、網膜症、結膜炎、強膜炎、網膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、虹彩炎、網脈絡膜炎症、黄斑浮腫、眼球乾燥症肺疾患喘息、肺高血圧症、急性呼吸窮迫症候群、COPD、気腫、肺炎、結核、気管支炎、急性気管支炎、気管支拡張症、細気管支炎、気管支肺異形成症、綿肺症、コクシジオイデス症、嚢胞性線維症、インフルエンザ、肺癌、中皮腫代謝性疾患高カルシウム尿症、高血糖症、高インスリン性低血糖症、高インスリン症、高リジン尿症、低血糖症外分泌および内分泌アジソン病、低アルドステロン症、クッシング症候群、糖尿病、甲状腺腫、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺炎、膵炎肝障害、肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝硬変、肝癌、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、バットキアリ症候群、自己免疫疾患および炎症性疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、糖尿病、サルコイドーシス、アジソン病、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、多関節型関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、セリアック病、シャーガス病、コーガン症候群、クローン病、クッシング症候群、1型糖尿病、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、線維筋痛症線維筋炎、胃炎、糸球体腎炎、バセドウ病、ギランバレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、川崎病、硬化性苔癬、全身性エリテマトーデス、メニエール病、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、悪性貧血、静脈周囲脳炎、リウマチ性多筋痛、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、潰瘍性大腸炎、筋骨格疾患骨関節炎、骨粗鬆症、骨壊死、関節炎、ページェット病、滑液包炎、肋軟骨炎、腱炎皮膚障害ざ瘡、脱毛症、カンジダ症、蜂巣織炎、皮膚炎、湿疹、表皮水疱症、紅色陰癬、帯状疱疹、丹毒、毛包炎、膿痂疹、白癬、疥癬、輪癬、毛髪糸状菌症内部障害耳炎、副鼻腔炎、喉頭炎、咽頭炎、喉頭炎、メニエール病、迷路炎、その他急性および慢性の疼痛、ウイルス感染症、癌、喉頭炎、乳様突起炎、鼓膜炎、中耳炎、鼻炎、副鼻腔炎、唾液腺炎、後咽頭膿瘍、咽頭扁桃炎、胃腸疾患過敏性腸症候群、壊死性小腸大腸炎、非潰瘍消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性胃腸症、結腸偽性閉塞十二指腸胃逆流、逆流性食道炎、イレウス炎症、胃不全麻痺、胸やけ、便秘、大腸癌、大腸ポリープ、憩室炎、大腸癌、バレット食道、消化管出血、セリアック病、結腸ポリープ、便秘、クローン病、周期性嘔吐症、胃排出遅延、下痢、憩室症、十二指腸潰瘍、大便失禁、胆石症、消化管のガス、胃炎、胃食道逆流症、胸やけ、食道裂孔ヘルニア、血色素症、痔疾、食道裂孔ヘルニア、ヒルシュスプルング病、消化不良、鼡径ヘルニア、乳糖不耐性、消化性潰瘍、ポリープ、ポルフィリン症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、直腸炎、急激な胃排出、短腸症候群、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、潰瘍、ウィップル病。本発明の医薬および動物薬の用途に用いられる例示的な活性薬剤としては、鎮痛剤、麻酔薬、抗痙攣薬、抗糖尿病薬、抗ヒスタミン剤、抗感染症薬、抗悪性腫瘍剤、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、食欲刺激薬、食欲抑制薬、血液修飾剤、骨代謝修飾剤、心臓血管作用薬、中枢神経抑制薬、中枢神経系興奮薬、うっ血除去薬、ドーパミン受容体作用薬、電解質、胃腸薬、免疫調節薬、筋弛緩薬、麻薬、副交感神経興奮薬、交感神経興奮薬、鎮静剤および催眠薬が挙げられる。前記活性薬剤は、以下から選ばれ得る胃薬制酸剤水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、シメチコンアルギン酸塩、鎮痙剤硫酸アトロピン、塩酸ジシクロベリン、臭化ブチルヒオスシン、臭化プロパンテリン、クエン酸アルベリン、塩酸メベベリン、運動促進薬メトクロプラミド、ドンペリドンH2受容体拮抗薬シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン抗ムスカリン薬ピレンゼピンキレート薬トリポタシウムジシトラトビスムテート、スクラルフファート、プロスタグランジン類縁体ミソプロストールアミノサリチル酸製剤バルサラジドナトリウム、メサラジン、オルサラジン、スルファサラジンコルチコステロイドプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、免疫応答に影響する薬シクロスポリン、メルカプトプリン、メトトレキセート、アダリムマブ、インフリキシマブ、刺激性下剤ビサコジル、ダントロン、ドキュセート、ピコスルファートナトリウム、胆汁の組成と流れに影響する薬剤ウルソデオキシコール酸胆汁酸隔離剤コレスチラミン、オキシフェンサイクリミン、カミロフィン、メベベリン、トリメブチン、ロシベリン、ジシクロベリン、ジヘキシベリン、ジフェメリン、ピペリドレートベンジロン、メペンゾレート、ピペンゾレート、グリコピロニウム、オキシフェノニウム、ペンチエネート、メタンテリン、プロパンテリン、臭化オチロニウム、トリジヘキセチル、イソプロパミド、ヘキソシクリウム、ポルジン、ベボニウム、ジフェマニル、ヨウ化チエモニウム、臭化プリフィニウム、臭化チメピジウム、フェンピベリニウム、パパベリン、ドロタベリン、モキサベリン、5HT3遮断薬、5HT4刺激薬、フェンピプラン、ジイソプロミン、クロルベンゾキサミン、ピナベリウム、フェノベリン、イダンプラミン、プロキサゾール、アルベリン、トレピブトン、イソメテプテン、カロベリン、フロログルシノール、シリコーン、トリメチルジフェニルプロピルアミン、アトロピン、ヒヨスチアミン、スコポラミン、メチルアトロピン、フェントニウム、臭化シメトロピウム、一次ドーパミンアンタゴニスト、5HT4刺激薬プロトンポンプ阻害剤オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、オピオイドおよびオピオイド受容体拮抗薬、例えばコデイン、モルヒネ、ロペラミド、ジフェノキシレート、臭化メチルナルトレキソン鎮痛剤アセトアミノフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、コデイン睡眠剤催眠薬ニトラゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、テマゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン、抱水クロラール、トリクロホス、クロメチアゾール、クアゼパム、トリアゾラム、エスタゾラム、クロナゼパム、アルプラゾラム、エスゾピクロン、ロゼレム、トラゾドン、アミトリプチリン、ドキセピン、ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン、ジフェンヒドラミンおよび薬草医薬品循環器薬強心性配糖体ジゴキシン、ジギトキシン、ホスホジエステラーゼ阻害剤エノキシモン、ミルリノンチアジドおよび関連利尿剤ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、インダパミド、メトラゾン、キシパミド利尿剤フロセミド、ブメタニド、トラセミド、カリウム保持性利尿薬および抗アルドステロン薬塩酸アミロライド、トリアムテレン、エプレレノン、スピロノラクトン、浸透圧性利尿薬マンニトール不整脈のための薬剤アデノシン、アミオダロン塩酸塩、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、プロパフェノン塩酸塩、塩酸リドカイン、βアドレナリン遮断薬プロパナロール、アテノロール、アセブトロール、ビスプロロールフマル酸塩、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、ラベタロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ピンドロール、ソラトール、チモロール、高血圧アンブリセンタン、ボセンタン、ジアゾキシド、ヒドララジン、イロプロスト、ミノキシジル、シルデナフィル、シタキセンタン、ニトロプルシドナトリウム、クロニジン、メチルドーパ、モキソニジン、グアネチジン一硫酸塩、ドキサゾシン、インドラミン、プラゾシン、テラゾシン、フェノキシベンザミン、メシル酸フェントラミン、レニンアンギオテンシン系に影響する薬剤カプトプリル、シラザプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、アリスキレン、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬および抗狭心症薬グリセリルトリニトラート、イソソルビドジニトラート、イソソルビドモノニトラート、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、イバブラジン、ニコランジル、ラノラジン、末梢血管拡張剤および関連薬剤シロスタゾール、イノシトールニコチネート、モキシシリート、ナフチドロフリルオキサレート、ペントキシフィリン、交感神経興奮薬ドーパミン、ドペキサミン、エフェドリン、メタラミノール、酒石酸ノルアドレナリン、酒石酸水素ノルエフィドリン、フェニルエフィドリン、血液凝固阻止剤およびプロタミンヘパリン、ベミパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、チンザパリン、ダナパロイド、ビバリルジン、レピルジン、エポプロステノール、フォンダパリヌクス、ワルファリン、アセノクマロール、フェニンジオン、ダビガトランエテキシレート、リバロキサバン、硫酸プロタミン、血小板凝集阻害薬アブシキシマブ、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド、プラスグレル、チロフィバン、線維素溶解剤および抗線維素溶解剤アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼ、エタンシラート、トラネキサム酸、脂質制御剤アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、コレセベラム、コレスチラミン、コレスチポール、エゼチミブ、ベザフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、アシピモックス、ニコチン酸、ω3脂肪酸化合物、オレイン酸エタノールアミン、テトラデシル硫酸ナトリウム、CNS薬ベンペリドール、クロルプロマジン、フルペンチキソール、ハロペリドール、レボメプロマジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、スルピリド、トリフルオペラジン、ズクロペンチキソール、アミスルピリド、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リペリドン、セルチンドール、ゾテピン、フルペンチキソール、フルフェナジン、パモ酸オランザピン、パルミチン酸ピポチアジン、リスペリドン、デカン酸ズクロペンチキソール、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドスレピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、トリミプラミン、ミアンセリン、トラゾドン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、モクロベミド、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、アゴメラチン、デュロキセチン、フルペンチキソール、ミルタザピン、レボキセチン、トリプトファン、ベンラファキシン、アトモキセチン、デキサメタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、エスリカルバゼピン、オキシカルバゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、プレガバリン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、ルフィナマイド、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン、ゾニサミド、ロピニロール、ロチゴチン、コベネルドーパ、レボドパ、コカレルドーパ、ラサジリン、セレギリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジン、オルフェナドリン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、ハロペリドール、ピラセタム、リルゾール、テトラベナジン、アカンプロセート、ジスルフィラム、ブプロピオン、バレニクリン、ブプレノルフィン、ロフェキシジン、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、抗感染薬ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コアモキシクラブ、コフルアンピシル、ピペラシリン、チカルシリン、ピブメシリナム、セファロスポリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフィキシム、セホタキシム、セフラジン、セフタジジム、セフロキシム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、チゲサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、ネオマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、フシジン酸、バンコマイシン、テイコプラニン、ダプトマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン、コリスチン、コトリモキサゾール、スルファジアジン、トリメトプリム、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピシン、ストレプトマイシン、ダプソン、クロファジミン、メトロニダゾール、チニダゾール、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキシン、ノルフラキサシン、ニトロフラントイン、馬尿酸メテナミン、アンホテリシン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ナイスタチン、ポサコナゾール、テルビナフィン、ボリコナゾール、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビルジソプロキシル、ジドブジン、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、エファビレンツ、エトラビリン、ネバラピン、エンフビルチド、マラビロック、ラルテグラビル、アシクロビル、ファムシクロビル、イノシンプラノベクス、バラシクロビル、シドフォビル、ガンシクロビル、フォスカルネット、バルガンシクロビル、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、アマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、パリビズマブ、リバビリン、アルテムエーテル、クロロキン、メフロキン、プリマキン、プログアニル、ピリメタミン、キニーネ、ドキシサイクリン、ジロキサニドフロエート、メトロニダゾール、チニダゾール、メパクリン、スチボグルコン酸ナトリウム、アトバクオン、ペンタミジンイセチオネート、メベンダゾール、ピペラジン、その他ベンゾトロピプロシクリジン、ビペリデン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブデソニド、ホルモテロール、クエチアピンフマル酸塩、オランザピン、ピオグリタゾン、モンテルカスト、ゾレドロン酸、バルサルタン、ラタノプロスト、イルベサルタン、クロピドグレル、アトモキセチン、デキサンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、アポモルヒネ、ベタメタゾン、コルチゾン、デフラザコート、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、シクロスポリン、シロリムス、タクロリムス、インターフェロンアルファ、インターフェロン。特に好ましい実施態様において、活性薬剤は、心血管疾患、例えば、高血圧、狭心症および不整脈を治療するように設計され、それ自体で活性薬剤は心臓血管作用薬、例えばベラパミルである。用語活性薬剤は、遊離化合物または塩の溶媒和物、結晶形態および非結晶形態だけでなく、種々の多形体を含むと理解される。例えば、活性薬剤は化合物のすべての光学異性体およびその医薬的に許容され得る塩すべてを単独でまたは組み合わせて含むことができ、スレオ異性体はスレオおよび組み合わせたエリスロ異性体はエリスロとして示され得る。本発明によれば、被検者が服用すべき、また、被検者が最初に製剤を服用するときの活性薬剤を最初に投与しない製剤が提供される。しかしながら、後の時点で、薬剤は、一定時間の長時間にわたる方法で被検者に投与される。心血管疾患の治療に関して、患者が起きたすぐ後、多くの合併症がしばしば早朝に生じることが知られている。したがって、患者が目覚める前に、また、目覚めた後の時間内に心臓血管作用薬を与えることができることが望ましい。このことを念頭において、本発明者らは患者が目覚める前に、また、その後の時間に心臓血管作用薬を放出するように設計されている製剤を開発するために探究した。その製剤は、前日の夜に被検者が寝る前に服用されるように設計され、心臓血管作用薬の放出の著しい遅延が示さなければならない。これは、本発明のプレスコーティング錠で達成された。LH32は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースの特定のタイプであり、信越化学、東京、日本から入手され得る。LHPCは水に不溶であり、ヒドロキシプロピル基によって最低限の範囲まで置換されるグルコース主鎖を含む。LH32は20μmの平均粒径で微粉化され、LH32は115000の分子量および8のヒドロキシプロピルセルロース含量を有する。コアおよび遅延放出層に用いられるワックスは、適切なワックス、例えば蜜ろう、カルナウバろう、マイクロクリスタンワックス、水素化ヒマシ油であり得る。特に好ましいワックスは、グリセリルエステル、例えばベヘン酸グリセロールである。コアおよび遅延放出層のワックスは、同じでも異なってもよい。本明細書で定義される上記の本発明の好ましい製剤において、ワックスとLH32は、2575から4060wwまでの比で存在する。より好ましくは、比は、2575から3565wwまでまたは3070wwである。比の適切な変動については、薬剤放出の遅延が具体的な用途に合うように調整され得ると当業者は理解する。例えば、ワックスとしてベヘン酸グリセロールと、本発明の遅延放出層として使われるLHPCとしてのLH21との3070ww比は、約1時間の遅延放出を与えると認められる。しかしながら、LHPCとしてLH32との同じ比は、3時間だけの放出の遅延を与える。したがってワックスとLH32との比の適切な制御については、活性薬剤を含むコアを取り囲んでいる遅延放出層を含むプレスコーティング錠から活性薬剤の放出の時間遅延を制御することが可能である。コアを取り囲む遅延放出層は、また、コアおよび最上部層内の活性薬剤と同じでも異なってもよくかつ遅延放出層の溶解崩壊の間に放出されるように設計されている量の活性薬剤を含み得る。治療される被検者は、動物、例えば哺乳類、特にヒトである。投与される活性薬剤の量は、治療または予防であるのに充分な量である。治療または予防は、所望の反応を達成することが可能なものを意味し、典型的には、開業医によって決定される。必要とされる量は、少なくとも関係する活性化合物、患者、治療するかまたは予防することが望ましい状態および製剤の1つ以上による。しかしながら、それは治療される患者の体重1kg当たり1μgから1gまでの程度である。異なる投薬用法は、再び典型的には開業医の裁量で、同様に投与され得る。本発明の製剤は、少なくとも毎日の投与を可能にし得るが、化合物がより頻度が低く、例えば、一日おきに、一週間毎にまたは二週間毎に、投与される用法もまた、本発明によって包含される。治療は、本明細書において患者が罹患した状態の少なくとも改善を意味する治療は、治癒的である必要はない。同様に、本明細書において予防または防御について述べることは、状態の完全な予防を示さず必要ともしないその症状は、代わりに本発明の防御または予防によって減少または遅延され得る。本発明の使用のために、本明細書に記載される化合物または生理的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルまたは他の生理的に許容され得る機能性誘導体は、そのための1つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤および必要により他の治療的およびまたは予防的な成分と一緒に、化合物または生理的に許容され得る塩、エステルまたは他の生理的に機能性誘導体を含むプレスコーティング錠の形で存在する。賦形剤は、製剤のその他の成分と適合しかつその受容者に有害でないという意味において許容され得る。本発明の錠剤は、当該技術において容易に利用可能な試薬および技術およびまたは本明細書に記載されている例示的方法を用いて調製され得る。錠剤には、経口投与、直腸投与または膣投与に適しているものが含まれる。錠剤は、場合によっては、分離した用量単位で存在してもよく、薬学技術において周知の方法のいずれかによって調製され得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由流れ形態の活性化合物がワックスと共に、必要により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と、遅延放出層を形成するための材料と共に混合されてもよい適切な機械においてコア錠剤を圧縮することによって調製される。錠剤は、必要により、被覆されても被覆されなくてもよい。直腸投与に適している錠剤は、最も好ましくは単位用量坐薬として存在する。好適な担体には、カカオ脂および当該技術において一般に用いられる他の材料が含まれる。坐薬は、錠剤と軟化または融解された担体とを混合し、続いて金型内で冷却および冷却することによって都合よく形成され得る。本発明の錠剤は、製薬プロセスを用いて、すなわち直接圧縮によってまたは造粒処理と最終打錠によって調製され得る。プロセスは、最初に活性薬剤を含むコアを形成し、その後、コアを遅延放出層で取り囲む工程を含み得る。コアは、1つ以上の活性薬剤を融解したワックスで、必要により1つ以上の賦形剤、例えばラクトースで分散させることによって形成され得る。得られた材料は、所望のサイズ、例えば500μmから1mmまでの顆粒を得るために、造粒され得るかまたは篩過され得る。遅延放出層は、ワックス成分を融解し、その後、LH32を含むその他の成分を混合することによって形成され得る。次に、混合物を冷却するとともに凝固させた後、サイズ範囲500μm~1mmの顆粒を達成するために、粉砕およびまたは篩過する。次に、コアが遅延放出層材料で直接圧縮によって被覆され得る。典型的には、コアは、遅延放出材料の上層と下層の間に挟まれるので、コアを完全に取り囲む。同時に、上部コーティング層が存在する場合には、遅延放出層の最上部にプレスコートされ得る。上部コーティングは、活性薬剤および1つ以上の賦形剤、例えば糖およびLHPCを一緒に混和することによって形成され得る。錠剤を形成する打錠は、錠剤の形成または造粒に通常使われる装置を用いて行われ得る。例には、シングルパンチ打錠機、回転打錠機および打錠テスターが含まれ得る。打錠は、通常、50から300MPaまで、好ましくは80から200MPaまでの圧力下で行われる。50MPa未満の圧力で得られた錠剤は不充分な硬度を有し、これにより処理が容易に妨げられ、300MPaを超える圧力は崩壊の遅れを引き起こすのに役立ち得る。コアおよびまたは遅延放出層は、充填剤、例えば水不溶性充填剤、水溶性充填剤およびその混合物を含み得る。水不溶性充填剤は、カルシウム塩またはタルクであり得る。例示的水溶性充填剤、例えば水溶性糖および糖アルコール、好ましくはラクトース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、対応する糖アルコールおよび他の糖アルコール。遅延放出層における充填剤は、あるとしても、コア組成物中の充填剤と同じかまたは異なり得る。例えば、コア組成物は水溶性充填剤を含む場合があり、有核組成物は水不溶性充填剤を含む場合がある。例えば、水溶性親水性材料、例えば、ラクトースが、コアの疎水性ワックス成分との親水性バランスを得るためにコアに含まれ得る。水溶性親水性材料とワックスの調整によって、所望の遅延放出速度が達成され得る。滑沢剤、滑剤、pH調整剤および医薬的に有効な加工助剤を含む他の賦形剤もまたコアおよびまたは遅延放出層内に存在し得る。その他の賦形剤が、あるとしても、コアと遅延放出層において同じでも異なってもよいことは理解される。本発明の好ましい実施態様において、コア成分は、一緒に混和され、適切なコアに圧縮される。混和は、任意の添加順序で行われ得る。好ましくは、コアは、最少容積成分から開始し、次により大きい容積成分を連続して添加することによって混和される。錠剤は、選択できる追加のコーティングで更に被覆され得る。追加のコーティングは、pH依存性、pH非依存性、美的または機能性であり得るコーティングが胃抵抗性コーティングである場合、胃排出が発生しかつ胃抵抗性コーティングの溶解が起こるまで、本明細書で定義されるように、遅延放出のための時計または時間は開始しない。時間遅延層からの遅延と共に胃抵抗性コーティングの溶解にかかる時間は、腸、特に遠位回腸およびまたは結腸の下の方の領域の薬剤放出を確実にする。その追加コーティングは、好ましくは膜形成材料を含む。ここで、一例として、また、以下に示す図によって本発明を更に記載する。臨床ニーズこの製剤は、夜に服用されるように設計され、3~4時間の遅延の後にベラパミルが遅く放出される。完全な放出は、最大の心血管臨床ニーズがあるときに目覚める前と目覚める時間双方の間に薬剤が連続して利用できることを確実にする約7時間後に達成される。方法コア錠剤ブレンドおよびコア圧縮錠剤ジクロフェナクおよび賦形剤を表1に従って風袋を除いた秤量ボートで重さを量る。表1100°Cに設定したホットプレート上のガラスビーカーにGBを入れる。GBが融解されると、粘着性粒状物質が達成されるまで撹拌しながらラクトースとベラパミルHClを徐々に添加する。混合物をホットプレートから取り、室温に冷却されるまで連続して撹拌する。次の工程の前に顆粒を室温で少なくとも30分間放置する。冷却した顆粒を1mmの篩に篩過し、用いられる顆粒がサイズ範囲500μm~1mmであるように500μm篩に集める。顆粒を使用まで褐色ねじ蓋ガラス瓶に保存する。6つのコア錠剤について、6×2345mgを、風袋を除いた秤量ボートで重さを量り、2トンで1分間の10mmのダイパンチセットにおいて圧縮する。顆粒ベヘン酸グリセロールおよびLH32を表2に従って風袋を除いた秤量ボートで重さを量る表2100°Cに設定したホットプレート上のガラスビーカーにGBを入れる。GBが融解されると、粘着性粒状物質が達成されるまで撹拌しながらラクトースとベラパミルHClを徐々に添加する。混合物をホットプレートから取り、室温に冷却されるまで連続して撹拌する。次の工程の前に顆粒を室温で少なくとも30分間放置する。冷却した顆粒を1mmの篩に篩過し、用いられる顆粒がサイズ範囲500μm~1mmであるように500μm篩に集める。顆粒を使用まで褐色のねじ蓋ガラス瓶に保存する。製剤圧縮13mmのダイおよび適合している平面パンチを、製剤を圧縮するために用いる。6つの錠剤について、12×250mgの顆粒を、風袋を除いた秤量ボートで重さを量る。250mgの顆粒をロアパンチに入れ、コア錠剤を落とし、中心に集めた後にその他の250mgの顆粒を上部に配置する。製剤を13mmのダイパンチセットで2分間5トンで圧縮する。溶解37°Cにおいて900mlのリン酸ナトリウム緩衝液に溶解し、279でのUV分析を行う。結果図1から分かるように、ベラパミルの放出遅延が約35時間であり、実質的にすべてのベラパミルが約7時間だけ放出される。基礎資料LH32の代わりにLH21図2から分かるように、LH32をLH21に置き換えると、放出時間が約1時間に短縮され、実質的にすべてのベラパミルが約6時間以内放出される。このプロファイルは、薬剤放出が開始する前の遅延時間の劇的な短縮を示し、これは薬剤放出の前に4時間の遅延が不可欠である我々の選択した用途に不適当である。ベラパミルの血漿レベルの抽出方法分析材料ヒト血漿、リチウムヘパリン、originUSASeralaboratoriesinternationalLtd、BxH911239ベラパミルHClノルベラパミルHCl、SigmaAldrich、ロット019K46152DEEFisherlaboratoryreagentgradeBx1097413方法較正ブランク血漿を撹拌する400μlのブランク血漿を、ギルソンピペットを用いてガラススクリューキャップチューブに添加するブランクの調製標準の前に調製される100μl移動相を400μlブランク血漿に添加する10秒間撹拌する4mLのDEEを添加し、3分間撹拌するピペットチップを移動相DEEの添加毎に変える標準調製最低濃度標準から開始する、標準を10秒間撹拌して、混合する100μl標準を400μlブランク血漿に添加する10秒間撹拌する4mLのDEEを添加し、3分間撹拌するピペットチップを標準DEEの添加毎に変える試料を2000rpmで3分間遠心分離する最上層を、ガラスピペットを用いてラベルの付いたクリーンガラススクリュートップチューブに取り出す窒素下40°Cで蒸発乾固する100μl移動相で再構成する。30分間放置し、次に3分間撹拌するインサートでHPLCバイアルに移す移動相調製材料一塩基性リン酸カリウム、SAFCロット1370660アセトニトリルFisherHPLCgradeBx1095614オルトリン酸AnalarnormapurBx08J17051925mMのリン酸カリウム緩衝液をQ3水で調製し、オルトリン酸でpH25に調整する02μm47mmのナイロン膜でブフナーろ過するクロマトグラフィー条件PerkinElmerLS40蛍光検出器を備えるGynkotekHPLCシステムカラムガードカラムを有するphenomenexGeminiC6Phenyl110A125×46mm5ミクロン検出励振280nm発光313nm無勾配305アセトニトリル695リン酸緩衝液、流速1mL分、ランタイム20分注入容積20μL標準範囲ベラパミル10~500ngmL血漿ノルベラパミル86~428ngmL血漿臨床試験プロトコールベラパミル180mg6~8時間にわたる徐放ボティマス指数が180と299kgm2の間で含む18~65歳の年齢の健康な男性志願者において臨床試験を行った。各被検者は、下記の遅延放出錠剤を投与された各錠剤を4MBq99mTcDTPAで放射能標識し、就寝時刻に240mlの水と投与した。遅延放出錠剤の胃腸管通過は、胃腸管からの吸収が妨げられるジエチレントリアミン五酢酸で錯化した放射標識マーカーを含むことによって確認した。放射標識は、コア錠剤に組み込まれている。各錠剤を4MBq99mTcDTPAで放射能標識し、就寝時刻に240mlの水と投与した。低エネルギー高分解能コリメータを備えたSiemensECamガンマカメラを用いてシンチグラフィイメージングを行った。被検者が横になって画像化された睡眠時間の間であること以外は、被検者は立った姿勢で画像化された。各々25秒間の前の静的獲得を、投薬直後、次に30分毎に、1時間後の投薬まで15分毎に放射標識マーカーの完全な放出まで集めた。投薬の15分前に各被検者から5mLの投薬前血液試料を採取した。投薬後の血液試料をシンチグラフィによってバースト放出が認められるまで30分毎に、次に2時間15分毎に、次に1時間30分毎に、次に実験日の終わりまで1時間毎に採取した。図3を参照のこと。血液試料を2000gで10分間遠心分離し、血漿分画を取り出し、分析のために20°Cで保存した。図4および図5を参照のこと。