"式3の構造によって表されるN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドの調製方法であって式9の5-置換ベンゾフランをメタンスルホンアミド導入剤と反応させる工程を含み、式中、Xはハロゲン、OH、アルコキシ、アリールオキシ及びO-スルホネートから選択される方法。XがCl、Br、I、OMs又はOTsである請求項1に記載の方法。メタンスルホンアミド導入剤がビスメタンスルホニルアミド又はその塩である請求項1に記載の方法。反応が触媒の存在下で実施される請求項1に記載の方法。触媒が第一銅の塩、好ましくはCuIIであり、触媒の量が、式9の化合物の量に対して約1~100モル、好ましくは約1~10モル、さらに好ましくは5~10モルである請求項4に記載の方法。反応が配位子の存在下で実施され、前記配位子がアミノ酸、好ましくはN-メチルアミノ酸である請求項1に記載の方法。N-メチルアミノ酸がN-メチルグリシン又はN,N-ジメチルグリシンであり、N-メチルアミノ酸の量が、式9の化合物の量に対して約1~100モル、好ましくは約5~30モル、さらに好ましくは約15~20モルである請求項6に記載の方法。反応が有機溶媒及び塩基の存在下で実施され、前記有機溶媒がDMF、NMP及びDMSOから選択される極性溶媒であり、前記塩基がアルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩、酢酸塩及びリン酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム又はリン酸カリウムから選択され、前記塩基の量が相当するスルファミドに対して少なくとも約1当量、好ましくは約1~約5当量、さらに好ましくは約2~約2.5当量である上記請求項のいずれかに記載の方法。XがF又はClであり、メタンスルホンアミド導入剤がビスメタンスルホニルアミドのアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩又はカリウム塩であり、反応が有機溶媒中で実施される請求項1に記載の方法。XがOMeである式9の5-置換2-ブチルベンゾフランをXがOHである式9の相当する5-置換ベンゾフランに脱メチル化し、得られた化合物をミツノブ反応条件下でビスメタンスルホニルアミドと反応させる工程を含む請求項1に記載の方法。X基をアミノ基NH2に変換する試薬と式9の化合物を反応させて式9Aの化合物を生成する工程iと化合物9Aをスルホン化剤と反応させて式3の化合物を生成する工程iiを含む請求項1に記載の方法。X基をアミノ基に変換する試薬が構造Rd2NMによって表され、式中、Rdは窒素保護基、好ましくはシリル基であり、Mはアルカリ金属であり、方法がRc保護基を取り外して式9Aの化合物を生成する工程をさらに含む請求項11に記載の方法。X基をアミノ基に変換する試薬がCH33Si2NLiである請求項12に記載の方法。スルホン化剤が塩化メタンスルホニルである請求項11に記載の方法。式9の化合物が式8:の2-2-ホルミル-4-置換フェノキシヘキサン酸又は活性のあるその誘導体を環化することによって調製され、式中、RはH、アルキル、アラルキル、アリール又はカルボン酸活性化基であり、Xは請求項1~14のいずれか1項で定義されたとおりである請求項1~14のいずれかに記載の方法。環化が式8の化合物の活性化された誘導体によって実施され、前記活性化された誘導体は式8の酸のクロロ無水物、混合無水物又はスルホネートである請求項15に記載の方法。中間体を単離することなく環化が実施される請求項15に記載の方法。式8の化合物が、i式7:の化合物を式CH3CH23CHY’COORaのカルボン酸と反応させ式中、Y’は脱離基であり、RaはH又はカルボキシル保護基である、ii任意でRaがRと異なるのであれば、RaをRに変換することによって調製される請求項15~17のいずれか1項に記載の方法。脱離基Y’がハロゲン又は式-OSO2Rbのスルホン酸エステル基であり、式中、Rbはアルキル又はアリール、好ましくはMe又はC6H4-CH3-pである請求項18に記載の方法。カルボキシル保護基が酸性又は中性の条件下で取り外し可能であり、好ましくはカルボキシル保護基がt-ブチル保護基、ベンジル保護基又はシリル保護基である請求項18に記載の方法。化合物7を化合物8に転換する工程と化合物1への環化の工程が、中間体を分離、精製することなくワンポット合成として実施される請求項18に記載の方法。i化合物7をRがアルキル、アラルキル又はアリールである式8のエステルに変換する工程と、iiRがHである式8の相当するカルボン酸に前記エステルを加水分解する工程と、iii環化して式3の化合物を形成する工程を含み、工程i~工程iiiが、中間体を分離、精製することなくワンポット合成として実施される請求項18~21のいずれかに記載の方法。式9の化合物が、式12の化合物を還元することによって調製され、式中、Xは請求項1~14のいずれか1項で定義したとおりである請求項1~14のいずれかに記載の方法。化合物12が式11の化合物を塩化ブチリルと反応させることによって調製される請求項23に記載の方法。化合物11が、式6の4-置換フェノールをアルキル化して式10のアセタールを形成し、アセタール基を外した後、環化することによって得られる請求項24に記載の方法。式9の化合物が、酸の存在下、式13の化合物をメチルブチルケトンと反応させて化合物14を生成し、その後化合物14を環化して化合物9を生成することのよって調製され、式中、Buはブチルであり、Xは請求項1~14のいずれか1項で定義したとおりである請求項1~14のいずれかに記載の方法。酸が酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びプロピオン酸から選択され、さらに好ましくは、前記酸はメタンスルホン酸である請求項26に記載の方法。式3の構造によって表されるN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドの調製方法であって、a式9の化合物を形成するために式12の化合物を還元する工程式中、XはNMeSO22、アミノ、N-保護アミノ、ハロゲン、OH、アルコキシ、アリールオキシ又はO-スルホネートであると、b任意で、XがNMeSO22以外である場合、化合物9におけるX基を式NMeSO22の基に変換する工程を含む方法。化合物12が、式11の化合物を塩化ブチリルと反応させることによって調製される請求項28に記載の方法。化合物11が、式6の4-置換フェノールをアルキル化して式10のアセタールを形成し、アセタール基の取り外し、その後の環化によって得られる請求項29に記載の方法。式3の構造によって表されるN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドの調製方法であって、酸の存在下で式13の化合物をメチルブチルケトンと反応させて式14の化合物を生成し、その後、環化を行って式9の化合物を生成する工程と式中、XはNMeSO22、アミノ、N-保護アミノ、ハロゲン、OH、アルコキシ、アリールオキシ又はO-スルホネートである、b任意で、XがNMeSO22以外である場合、化合物9におけるX基を式NMeSO22の基に変換する工程を含む方法。酸が酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びプロピオン酸から選択され、さらに好ましくは、前記酸はメタンスルホン酸である請求項31に記載の方法。式3の構造によって表されるN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドの調製方法であって、a式9の化合物を形成するように式8の2-2-ホルミル-4-置換-フェノキシヘキサン酸又はその活性のある誘導体を環化する工程式中、RはH、アルキル、アラルキル、アリール又はカルボン酸活性化基であり、Xはハロゲン、OH、アルコキシ、アリールオキシ又はO-スルホネートであると、b化合物9をメタンスルホンアミド導入剤と反応させることによって化合物9におけるX基を式NMeSO22の基に変換する工程を含む方法。式8の化合物が、i式7の化合物を式CH3CH23CHY’COORa式中、Y’は脱離基であり、RaはH又はカルボキシル保護基であるのカルボン酸と反応させ、ii任意で、RaがRと異なるのであれば、RaをRに変換することによって調製される請求項33に記載の方法。式3の構造によって表されるN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドの調製方法であって、酸の存在下でN-4-アミノオキシフェニル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドをメチルブチルケトンと反応させる工程を含む方法。ドロネダロンを調製する方法であって、式3の構造によって表されるN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドをドロネダロンに変換する工程を含み、式3の化合物が請求項1~35のいずれかに記載の方法に従って調製される方法。ドロネダロン1又はその塩を調製する方法であって、a触媒の存在下で式3の構造によって表されるN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドを式2の酸誘導体によってアシル化する工程と;式中、Aはハロゲン又はOCORcであり、YはORcであり、Rcは非置換又は置換のアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル又はシクロアルキル、又はシリル、エーテル及びエステル型の保護基から選択されるO-保護基であると、b式4の化合物をドロネダロン1又はその塩に変換する工程:を含み、式3の化合物が請求項1~35のいずれかに記載の方法に従って調製される方法。YがOCH23NBu2である請求項37に記載の方法。Aがハロゲン、好ましくはClである請求項37に記載の方法。式9の5-置換2-ブチルベンゾフラン式中、XはF、I、OMs及びOTsから選択される。2-2-ホルミル-4-N-メチルスルホニルメチルスルホンアミドフェノキシヘキサン酸。N-3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミド。N-4-ヒドロキシフェニル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミド。本出願者らは、N-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドと化学的に命名されている式3の化合物からドロネダロンを調製する方法を見い出した。この中間体を用いてドロネダロンを調製する方法は以下の工程を含む:a触媒の存在下で式2の酸誘導体により化合物3をアシル化して式4の化合物を得る工程と、その際、Aはハロゲン又はOCORcであり、YはORcであり、RcはH、非置換又は置換のアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル又はシクロアルキルであり、又はシリル、エーテル及びエステルの型の保護基から選択されるO-保護基であり、好ましくは、YはOCH23NBu2であり、Buはブチルである;b式4の化合物をドロネダロン又はその塩に変換する工程スキーム6スキーム6本出願者らは驚くべきことに、遊離の反応性NH基を有さず、嵩だかのビスメタンスルホ置換基を含有するN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドのアシル化反応が副反応なしで唯一のフラン環アシル化として進行することを見い出した。この事実によってN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドはドロネダロン調製の好適な中間体となっている。本発明は、式3の化合物、N-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドを調製する幾つかの合成方法及びドロネダロンを調製するためのその使用を提供する。化合物3を調製する方法を以後、方法A、方法B及び方法Cと呼ぶ。本発明はさらにN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミド3をドロネダロンに変換する工程を含むドロネダロンを調製する方法をさらに提供するが、その際、N-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミド3は以下に記載されるような方法A、B又はCのいずれかに従って調製される。方法A一実施形態では、本発明は、スキーム7に示されるように進行するN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドを調製する方法を提供する:スキーム7式中、RはH、アルキル、アラルキル、アリール又はカルボン酸活性化基であり、XはNMeSO22、アミノ、N保護されたアミノ、ハロゲン、OH、アルコキシ、アリールオキシ又はO-スルホネートである。化合物3は、スルホアミノ基に変換することができる基X、たとえば、ハロゲンたとえば、Br、Cl、I、F、OH又はO-スルホネートたとえば、OMs、OTs、OTfを4位に含むフェノール誘導体から調製することができる。或いは、X基はスルホアミノ基又はスルホアミノ基に変換することができるアミノ基であり得る。この方法によれば、式6のフェノール誘導体をホルミル化して化合物7を生じ、次いでそれを式CH3CH23CHY’COORaのカルボン酸誘導体と反応させるが、式中、Y’は脱離基たとえば、ハロゲン又は式-OSO2Rbのスルホン酸エステル基、式中Rbはアルキル又はアリールであり、好ましくはMe又はC6H4-CH3-pであるであり、RaはH又はカルボキシル保護基である。R=Raである場合、式8の2-2-ホルミル-4-置換-フェノキシヘキサン酸RはH、アルキル、アラルキル、アリール又はカルボン酸活性化基であるが直接得られる。或いは、RaがRとは異なる場合、方法はさらにRaのRへの変換を含む。酸8又はその活性誘導体たとえば、アシル、塩化物、無水スルホン酸アシル等が次いで環化されて化合物3を直接提供する。一実施形態では、XがNMeSO22以外である場合、方法は化合物9におけるX基を式NMeSO22の基に変換する工程をさらに含む。一部の実施形態では、中間体を単離することなく環化を実施する。ほかの実施形態では、化合物7の化合物8への変換と環化の工程は中間体を分離又は精製することなくワンポット合成として行われる。ほかの実施形態では、方法は、化合物7を式中、Rがアルキル又はアリールである式8のエステルに変換する工程と、式中、RがHである式8の相当するカルボン酸にエステルを加水分解する工程と、環化して式3の化合物を形成する工程を含み、その際、工程i~iiiは好ましくは中間体を分離又は精製することなくワンポット合成として行われる。前記方法にて形成される特定の中間体は新規であり、本発明の一部も形成する。そのような新規の中間体には、2-2-ホルミル-4-N-メチルスルホニルメチルスルホンアミドフェノキシヘキサン酸、N-3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミド及びN-4-ヒドロキシフェニル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドが挙げられる。方法B或いは、化合物3は、以下のスキームスキーム8に従って同一の出発物質、4-置換フェノールから調製することができる:スキーム8式中、XはNMeSO22アミノ、N保護されたアミノ、ハロゲン、OH、アルコキシ、アリールオキシ又はO-スルホネートである。任意で、XがNMeSO22以外である場合、方法は、化合物9におけるX基を式NMeSO22の基に変換する工程をさらに含む。化合物12を9に変換するための還元剤はH2NNH2であることができるが、他の還元剤も本発明に係る方法での使用に適用できることは当業者に明らかであろう。前記方法にて形成される特定の中間体は新規であり、本発明の一部も形成する。従って、一実施形態では、本発明は式9の5-置換された2-ブチルベンゾフランに関する。式中、XはF、I、OMs及びOTsである。方法C或いは、化合物3は以下のスキームスキーム9に従って[3,3]-シグマトロピー再構成によって置換ヒドロキシルアミン13から調製することができる。スキーム9式中、Buはブチルであり、XはNMeSO22、ハロゲン、アミノ、N保護されたアミノ、OH、アルコキシ、アリールオキシ又はO-スルホネートである。任意で、XがNMeSO22以外である場合、方法は、化合物9におけるX基を式NMeSO22の基に変換する工程をさらに含む。一部の実施形態では、式13の化合物のメチルブチルケトンとの反応は酸の存在下で行われる。酸は好ましくは、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及びプロピオン酸から選択され、好ましくは、酸はメタンスルホン酸である。特定の一実施形態では、本発明は式3のN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドの調製方法を提供するが、それは酸の存在下でN-4-アミノオキシフェニル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドをメチルブチルケトンと反応させることを含む。一部の実施形態では、脱離基Xを置き換えるために、任意で触媒、塩基、配位子及び/又は有機溶媒の存在下で式9の化合物をメタンスルホンアミド試薬と反応させることによって式9の中間体を式3のN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドに変換することができる。X基は当該技術で既知の任意の脱離基であるが、好ましくはハロゲン、OH、アルコキシ、アリールオキシ又はO-スルホネートである。一部の実施形態では、XはBr、I、OMs又はOTsである。他の実施形態では、メタンスルホンアミド試薬はビスメタンスルホニル-アミド又はその塩である。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。一部の実施形態では、反応は有機溶媒中にて触媒及び塩基の存在下で実施される。触媒は、たとえば、第一銅の塩、好ましくはCuIIであり、触媒の量は、式9の化合物の量に対して約1~100モル、好ましくは約1~10モル、最も好ましくは約5~10モルである。配位子は存在する場合、好ましくはアミノ酸、好ましくは、たとえば、N-メチルグリシン又はN,N-ジメチルグリシンであり得るN-メチルアミノ酸である。一部の実施形態では、N-メチルアミノ酸の量は、式9の化合物の量に対して約1~100モル、好ましくは約5~30モル、最も好ましくは約15~20モルである。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。有機溶媒は存在する場合、好ましくはDMF、NMP及びDMSOから選択される極性の有機溶媒であり、塩基はアルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩、酢酸塩及びリン酸塩、好ましくは、酢酸ナトリウム又はリン酸カリウムから選択される。一部の実施形態では、塩基の量は、相当するスルファミドに対して少なくとも約1当量、好ましくは約1~約5当量、さらに好ましくは約2~約2.5当量である。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。一実施形態では、XはF又はClであり、メタンスルホンアミド試薬はビスメタンスルホニルアミドのアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩又はカリウム塩であり、反応は有機溶媒中にて実施される。別の実施形態では、化合物9を化合物3に変換する方法は、XがOMeである式9の5-置換2-ブチルベンゾフランをXがOHである式9の相当する5-置換ベンゾフランに脱メチル化することと、得られた化合物をミツノブ反応条件下でビスメタンスルホニルアミドと反応させることの工程を含む。ほかの実施形態では、本発明は、式3のN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドをドロネダロンに変換する工程を含むドロネダロン1を調製する方法を提供するが、その際、式3のN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドは本明細書に記載された方法A~Cのいずれかに従って調製される。式3の化合物からのドロネダロンの調製は上述の方法スキーム6に従って、又は当該技術に記載された方法のいずれか若しくは当業者に明らかなそのほかの方法に従って実施することができる。本発明は、2-ブチル-3-4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]-ベンゾイル-5-メタンスルホンアミドベンゾフランドロネダロン及び薬学上許容可能なその塩の調製における中間体、N-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドを調製するための幾つかの代替方法を提供する。本出願者らは、幾つかの工程によって中間体3を製造規模で調製し得る幾つかの新しい方法本明細書では、方法A、B及びCと命名スキーム7~9を見い出した。化学的定義アルカリ基は、直鎖、分枝鎖及び環状のアルキル基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルキル基はここではC1~C12アルキルと表される1~12の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基はここではC1~C6アルキルと表される1~6の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基はここではC1~C4アルキルと表される1~4の炭素を有する。アルキル基は、非置換であってもよく、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、及びチオアルキルから選択される1以上の基によって置換されてもよい。シクロアルキル基は、非芳香族の単環系又は多環系を指す。一実施形態では、シクロアルキル基は3~10の炭素原子を有する。別の実施形態では、シクロアルキル基は5~10の炭素原子を有する。例となる単環式のシクロアルキル基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。アルキルシクロアルキルは、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基に結合した本明細書で定義されるようなアルキル基である。シクロアルキル基は非置換であることができ、又はアルキルについて上記で定義された置換基の1以上で置換することができる。アリール基は、6~14の環炭素原子を含有する芳香族環系を指す。アリール環は、単環式、二環式、三環式等であり得る。アリール基の非限定例は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルを含むナフチル等である。アルキルアリール基又はアラルキル基は本明細書で定義されるようなアリール基に結合した本明細書で定義されるようなアルキル基である。アリール基は非置換であることができ、又はアルキルについて上記で定義された置換基の1以上によって利用可能な炭素原子を介して置換することができる。本明細書で使用されるとき、用語窒素保護基は、窒素原子に結合して前記窒素原子が反応に加わるのを防ぎ得る、且つ反応に続いて容易に取り外せ得る基を指す。窒素保護基は、酸に不安定な保護基、塩基に不安定な保護基、又は中性条件下で取り外しできる保護基であり得る。窒素保護基の非限定例は、シリル保護基[Rがアルキル、アリール、アラルキル等であるSiR3]、たとえば、アセチルCOCH3、ベンゾイル、2-ブロモアセチル、4-ブロモベンゾイル、tert-ブチルアセチル、カルボキシアルデヒド、2-クロロアセチル、4-クロロベンゾイル、a-クロロブチリル、4-ニトロベンゾイル、o-ニトロフェノキシアセチル、フタリル、ピバロイル、プロピオニル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチルのようなアシル基;アセトアミド等のようなアミド基;ベンゼンスルホニル及びp-トルエンスルホニルのようなスルホニル基;たとえば、ベンジルオキシカルボニルCbz、tert-ブチルオキシカルボニルBoc、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル等のようなRが、たとえば、メチル、エチル、t-ブチル、ベンジル、フェニルエチル、CH2=CH-CH2である式-COO-Rのカルバメート基である。そのほかの好適な窒素保護基には、ベンジル、ホルミル、フェニルスルホニル、Fmoc、p-ニトロベンゼンスルホエトキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、ピコリニル、プレニル、o-ニトロベンジルオキシ、メチル、4-メチオキシフェノキシメチル、グアニアコルメチル、トリイソプロピルシロキシメチルのようなシロキシメチル、2-シアノエトキシメチル、2-キノリニルメチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、及び2-[4-ニトロフェニル]エチルスルホネート、同様にベンジル、p-メトキシベンジル及びトリチルが挙げられるが、これらに限定されない。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。窒素保護基のそのほかの例は、C.B.Reese及びE.Haslam,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,J.G.W.McOmie,編、PlenumPress,NewYork,NY,1973,それぞれChapters3及び4、並びにT.W.Greene及びP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2版、JohnWileyandSons,NewYork,NY,1991,Chapters2及び3によって記載されており、そのそれぞれが参照によって本明細書に組み入れられる。本明細書で使用されるとき、用語カルボキシル保護基はカルボキシル基に結合して前記カルボキシル基が反応に加わるのを防ぎ得る、且つ反応に続いて容易に取り外せ得る基を指す。カルボキシル保護基は、酸に不安定な保護基、塩基に不安定な保護基、又は中性条件下で取り外しできる保護基であり得る。カルボキシル保護基は好ましくは、たとえば、t-ブチル基、ベンジル基又はシリル基等のような酸性又は中性の条件下で取り外しできるものである。カルボキシル保護基の非限定例には、カルボキシル基と一緒にエステル、たとえば、メチルエステルを規定するC1~C12アルキル基が挙げられる。カルボキシル保護基の別の例はベンジル基である。カルボン酸保護基の非限定例には、メチル、プロピル、tert-ブチル、ベンジル、4-メトキシベンジル、C2~C4アルカノイルオキシメチル、2-ヨードエチル、4-ニトロベンジル、ジフェニルメチル、4-tert-ブチルベンジル、フルオロベンジル、4-クロロベンジル、4-ブロモベンジル、3-ニトロベンジル、3-メトキシベンジル、3-メチルベンジル、3-tert-ブチルベンジル、3-フルオロベンジル、3-クロロベンジル、3-ブロモベンジル、2-ニトロベンジル、2-メトキシベンジル、2-メチルベンジル、2-tert-ブチルベンジル、2-フルオロベンジル、2-クロロベンジル、2-ブロモベンジル、3,5-ジニトロベンゾイル、3,5-ジメトキシベンジル、3,5-ジメチルベンジル、3,5-ジ-tert-ブチルベンジル、3,5-ジフルオロベンジル、3,5-ジクロロベンジル、3,5-ジブロモベンジル、2,4-ジニトロベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、2,4-ジメチルベンジル、2,4-ジ-tert-ブチルベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、2,4-ジブロモベンジル、2,5-ジニトロベンジル、2,5-ジメトキシベンジル、2,5-ジメチルベンジル、2,5-ジ-tert-ブチルベンジル、2,5-ジフルオロベンジル、2,5-ジクロロベンジル、2,5-ジブロモベンジル、フェナシル、4-フェニルベンジル、2-フェニルベンジル、4-メトキシカルボニルベンジル、3-メトキシカルボニルベンジル、2-メトキシカルボニルベンジル、4-ハロフェナシル、ジメチルアリル、2,2,2-トリクロロエチル、トリC1~C3アルキルシリル又はスクシンイミドメチルが挙げられる。各可能性は本発明の別々の実施形態を表す。これらの基のそのほかの例は、E.Haslam,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,J.G.W.McOmie編、PlenumPress,NewYork,NY,1973,Chapter5並びにT.W.Greene及びP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2版、JohnWileyandSons,NewYork,NY,1991,Chapter5に見い出され、そのそれぞれが参照によって本明細書に組み入れられる。本発明は上述の保護基に限定されることを意図するものではなく、むしろ、上記の基準を用いて種々の追加の同等の保護基が容易に特定され、本発明で利用され得ることが十分に理解されるであろう。本明細書で引用される文献はすべて、本明細書で完全に言及されるようにその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。方法A一実施形態では、本発明は、上文のスキーム7で記載したような式3のドロネダロン中間体を調製する方法に関する。該方法は;a4-ヒドロキシフェノール6のアルデヒド6へのオルソ-ホルミル化と、bRがアルキル、アリール、アラルキルたとえば、ベンジル等であるエステル8を形成するためのアルデヒド7のアルキル化と、c相当するカルボン酸8、R=H又は活性化されたその誘導体R=カルボン酸活性化基へのエステル8の変換と、d酸8又は活性化されたその誘導体の化合物9への環化と、e化合物9の所望の化合物3への変換を含む。これらの可能性のそれぞれは本発明の別々の実施形態を表す。幾つかの代表的な且つ非限定の実施形態を下文に記載する。化合物7の調製フェノール6のオルソ-ホルミル化は文献Houben-WeylE3、第4版に記載された異なった方法によって実施されてもよい。相当するフェノールのカルボニル化を介してヒドロキシベンズアルデヒドを調製する既知の直接法も使用してもよい。一実施形態では、本発明は、既知の手順[TetrahedronLetters5020095823-5826;J.CHEM.SOC.,PERKINTRANS.1,1994,1823;OrganicSyntheses,Vol.82,p.642005そのそれぞれの内容は参照によって本明細書に組み入れられる]に従って有機溶媒中にてマグネシウム塩又はスズ塩の存在下でフェノール6のパラホルムアルデヒドとの反応を含む、アルデヒド7を調製するための改善された方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、TFAの存在下でのフェノール6のヘキサメチレンテトラアミンHMTAとの反応を含むアルデヒド7を調製する改善されたDuff反応に基づく方法を提供する。或いは、既知の手順[SyntheticCommunications,2009,39,215-219、その内容は参照によって本明細書に組み入れられる]に従ってサリチル酸アルデヒドのハロゲン化によって5-ハロゲンサリチルアルデヒドを調製することができる。化合物8の調製本発明は、式7の2-ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体とカルボン酸又は式CH3CH23CHY’COORaによって表されるそのエステルを反応させる工程を含む式8の化合物を調製する方法を提供するが、式中、RaはH又はカルボキシル保護基であり、Y’は脱離基、好ましくはハロゲン原子又は、Rbがアルキル若しくはアリール、好ましくはMe若しくはp-C6H4-CH3である式-OSO2Rbを持つスルホン酸エステル基を表す。RaがRと異なる場合、方法はRaをRに変換する工程をさらに含む。好まれる脱離基Y’はハロゲン原子、すなわち、臭素、塩素又はヨウ素であり、好ましくは臭素原子又は塩素原子である。カルボキシル保護基は好ましくは、たとえば、t-ブチル基、ベンジル基又はシリル基等のような酸性又は中性の条件下で取り外すことができるものである。一実施形態では、式8の化合物の調製は、有機溶媒中にて塩基の存在下で式7の化合物を2-クロロヘキサン酸又は2-ブロモヘキサン酸と反応させることによって実施してもよい。この反応に好適な塩基には、アルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩、水酸化物及び水素化物、たとえば、ピペリジン、トリエチルアミン、DBU、DBN、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン等のような有機アミン;塩基性樹脂等が挙げられるが、これらに限定されない。現在好ましい塩基は炭酸カリウムである。反応に好適な塩基の量は、たとえば、相当する酸に対して少なくとも2当量、好ましくは約2~2.5当量である。或いは、Raがカルボキシル保護基であるならば、塩基の好適な量は少なくとも約1当量である。この反応に好適な溶媒には、エーテル、DMF、NMP、DMSO、又はこれら溶媒の好適な混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好まれる溶媒はTHF及びDMFである。反応は好ましくは、約20°C~120°C、特に約20°C~50°C、さらに好ましくは約20°C~30°Cの温度範囲で実施される。反応時間は一般に約15分間~48時間、好ましくは約2~4時間である。相間移動触媒の添加及びマイクロ波照射は反応時間を有意に減らすことができる。化合物8は次の工程で使用するのに十分に純粋であるが、必要に応じて、好適な技法、たとえば、真空蒸留によって、又はカラムクロマトグラフィを介して、又は相当するジシクロヘキシルアンモニウム塩への変換を介してそれらをさらに精製することができる。Rが水素以外である化合物8はRがHである相当するカルボン酸に変換することができる。たとえば、式8の化合物R=Hは、式7の2-ヒドロキシベンズアルデヒドを式CH3CH23CHY’COORaのカルボン酸エステルと反応させ、その後Ra保護基を取り外すことによって調製されてもよく、式中、Y’及びRaは上述されている。式8の酸を環化-脱カルボキシル化反応によってベンゾフラン3に変換してもよい。反応は以下の工程スキーム10を介して進行し得る。a酸8からの活性化された酸誘導体15の形成と、b誘導体15の脱水による中間体ケテン16の形成と、c中間体16の化合物17への環化とd中間体17のベンゾフラン9への脱カルボキシル化;及び化合物9の化合物3への変換。スキーム10スキーム10では、Zは、カルボン酸を活性化する基すなわち、カルボン酸活性化基であり、たとえば、ハロゲン、スルホネート、アシル等である。一部の非限定の実施形態では、Z=Hal、好ましくはCl;及びZ-Z’=SOCl2、POCl3、PCl5、COCl2、PCl3、PBr3、COCl2;Z=ROCO、式中、R=Me、Et、i-Pr、t-Bu、CH2Ph、及びZ’=Cl;Z=t-BuCO、及びZ-Z’=Boc2O;Z=RCO、Z’=RCOO、式中、R=Me、CF3、CCl3;Z=RSO2、Z’=Cl、式中、R=Me、p-MeC6H4、CF3活性化された酸誘導体15はスルホン酸アシル、好ましくはトシレートであってもよい。スルホン酸アシルの形成は、たとえば、塩化メシル、塩化トシル等、好ましくは塩化トシルのようなスルホネート剤を用いて実施することができる。この反応での使用に好適な有機溶媒には、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、エーテル及びこれらの混合物、好ましくはジクロロエタン、トルエン又はベンゼンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、約50~100°C、好ましくは約70~90°C、さらに好ましくは75~80°Cの温度にて約1~10時間、好ましくは約3~5時間、有機溶媒中にてトシル化剤との反応を介して酸8を相当するスルホン酸アシルに変換する。次いで、有機溶媒中の粗精製塩化アシルを同一溶媒における有機塩基の還流溶液に非常にゆっくり加える。この期間の間、二酸化炭素の放出と共に反応混合物を1~20時間、好ましくは12時間還流し、それによって、置換されたベンゾフラン9の形成を生じる。活性化された酸誘導体は酸8の混合無水物であることができ、それは、当該技術で既知の方法のいずれか、たとえば、クロロギ酸メチル、-エチル又は-イソプロピル、塩化ピバロイル、又はBoc無水物、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル等、好ましくは無水酢酸又は塩化メタンスルホニルによる処理によって調製され得る。たとえば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N-メチルモルフォリン、及びピリジンのような有機塩基は、たとえば、塩化ピバロイル、塩化メタンスルホニル及び塩化p-トルエンスルホニルのようなクロロ無水物との反応に好適である一方で、たとえば、アルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩及び水酸化物、たとえば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのような無機塩基は、たとえば、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸及び無水メシルのような酸無水物に好適である。中間体15を単離する必要はない。反応条件下にて、隣接するカルボニル官能性へのケテン16の分子内[22]環化を介して形成される生成物17は不安定である。反応中、二酸化炭素は自然に除去され、それによってワンポット反応にて置換されたベンゾフラン9の形成を生じる。好ましくは触媒及び塩基の存在下でビスメタンスルホニルアミド又はその塩との反応を介してベンゾフラン9X=Br、I、OMs、OTsをベンゾフラン3に変換することができる。カップリングに使用される触媒は好ましくは、第1銅塩の群から選択され。好ましくはCuIIである。通常、使用される触媒の量は約1~100モル、好ましくは1~10モル、最も好ましくは5~10モルである。アミノ酸、好ましくはN-メチルグリシン及びN,N-ジメチルグリシンの群から選択される配位子の存在下で触媒を使用することができる。通常、使用される添加剤の量は約1~100モル、好ましくは5~30モル、最も好ましくは15~20モルである。この反応での使用に好適な有機溶媒には、たとえば、DMF、NMP及びDMSOのような極性有機溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩基には、アルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩、酢酸塩、リン酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム及びリン酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、塩基の量は、相当するスルファミドに対して少なくとも約1当量、好ましくは約1~約5当量、さらに好ましくは約2~約2.5当量である。極性の有機溶媒中にてビスメタンスルホニルアミドのアルカリ金属塩との反応によってベンゾフラン9X=F、Clをベンゾフラン3に変換することができる。一実施形態では、当該技術で既知の脱メチル化剤、たとえば、ピリジン塩酸塩によってベンゾフラン9X=OMeをベンゾフランX=OHに脱メチル化し、次いで、ミツノブ反応条件下ジオルガノアゾジカルボキシレートとトリオルガノホスフィンの存在下での反応でのビスメタンスルホニルアミドとの反応によってベンゾフラン3に変換する。ミツノブ反応は、適当な溶媒中で実施される。好まれる溶媒の例には、エーテルジエチル、ジイソプロピル、tert-ブチル、メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、プロピオンニトリル、DMF及びN,N-ジメチル-2-イミダゾリジノン又はこれら溶媒の好適な混合物が挙げられる。リン含有試薬の例には、トリフェニルホスフィン、トリo-トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリス2,4,6-トリメトキシフェニルホスフィン、ジフェニル2-ピリジルホスフィン、1,2-ビスジフェニルホスフィノエタン、DPPE、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、及びトリn-ブチルホスフィンが挙げられる。アゾ試薬の例には、アゾジカルボン酸ジエチルDEAD、アゾジカルボン酸ジイソプロピルDIAD、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルDBAD、アゾジカルボン酸ジ-p-クロロベンジル、テトラメチルアゾジカルボキサミドTMAD、アゾジカルボン酸ビス5-ノルボルネン-2-イル-メチルDNAD、テトライソプロピルアゾジカルボキサミドTIPA、アゾジカルボニルジピペリジンADDP、及びジメチルヘキサヒドロテトラゾシネジオンDHTD、2,2’-、3,3’-及び4,4’-アゾピリジンAZPy、及びそれらのアルキルピリジニウムイオン性液体が挙げられる。これらの中で、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル及びテトラメチルアゾジカルボキサミドが好まれ、アゾジカルボン酸ジエチルプロピル及びアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルが特に好まれる。反応は、約-10~120°C、好ましくは約30°C~50°Cの温度にて実施され得る。必要に応じて、反応はアルゴン又は窒素のような不活性気体の雰囲気で実施され得る。或いは、そのほかの実施形態では、ベンゾフラン9X=F、Cl、OMs、OTs、OHをベンゾフラン3X=NH2に変換することができる。この反応の一般的な条件は、:A.Ricci編のSynthesistotheLifeSciencesにあるAminoGroupChemistry,WILEY-VCHVerlagGmbHCo,2008;A.RicciModernAminationMethodsWiley-VCH,2000に記載されており、その後、メタンスルホン化によって化合物3にする。この方法はスキーム11で説明される。スキーム11一実施形態では、パラジウム触媒、好ましくはPd[PtBu3]2又はPddba2の存在下で有機溶媒中にてベンゾフラン9X=たとえば、Clを、構造Rd2NMによって表される試薬との約50~150°C、好ましくは約80~120°C、さらに好ましくは約95~105°Cの温度にて約1~10時間、好ましくは約1~3時間の反応を介して相当するアミンに変換するが、式中、Rdは窒素保護基、好ましくはシリル基であり、Mはアルカリ金属たとえば、Li、Na、Kであり、好ましくは、試薬はLiNMe3Si2である。次いで粗精製のシリルアミドを脱保護し、それによってアミノ置換されたベンゾフラン9A、すなわち、X=NH2である化合物9の形成を生じる。化合物9Aのメタンスルホン化は、有機溶媒中にて塩化水素スカベンジャーの存在下で実施され得る。好適な塩化水素スカベンジャーには、アルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩及び水酸化物、たとえば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アルカリ金属及びアルカリ土類の水素化物、たとえば、水素化ナトリウム等;有機アミン、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン等;アンモニア及び塩基性樹脂、等が挙げられるが、これらに限定されない。現在好まれる塩基は有機アミンである。メタンスルホン化にための塩基の好適な量は、たとえば、化合物9Aの各アミノ基について少なくとも2当量、好ましくは2~10当量、さらに好ましくは2~5当量である。本発明の方法では、どんな商業的等級の塩化メタンスルホニルも採用することができる。たとえば、無水メタンスルホニル無水メシル及び臭化メタンスルホニルのようなそのほかのメタンスルホン化試薬も採用され得る。どんな実践的量の塩化メタンスルホニル又はそのほかのスルホニル化剤も本発明の方法で採用することができる一方で、約2モル当量以上を採用してアリールアミンの高レベルの変換を確保することが好まれる。アリールアミンの高レベルの変換に必要とされる塩化メタンスルホニルの量は特定の反応条件及び採用される触媒に左右されるであろう。約2~5モル当量の間の塩化メタンスルホニルの使用が一般に十分である。好適なアミド及び高沸点の三級アミンを触媒として本発明で使用し得る。本発明で使用することができるアミド及びアミンの例には、ピロリジノン、尿素、アセトアミド、ホスホルアミド、たとえば、N-メチル-2-ピロリジノン以下NMPと呼ぶ、1,1,3,3-テトラメチルウレア、ジメチルアセトアミドDMAV、ヘキサメチルホスホルアミドHMPA、ジメチルホルムアミドDMFが挙げられるが、これらに限定されない。溶媒への添加剤として又は溶媒として触媒量にてアミドを使用することができる。本発明で使用することができる好適な溶媒は、高温にて式9Aの化合物との混和性混合物の形成を可能にするものである。本発明で使用されてもよい溶媒の例には、芳香族化合物、アルカン類、塩素化溶媒、エーテル類、DMF、NMP、DMSO、アセトニトリル、エステル類、これらの溶媒の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。メタンスルホン化は好ましくは、約0°C~50°Cの温度範囲で実施される。約0°C~15°Cの間の温度が、塩化メタンスルホニルの分解を最少限に抑える一方で有用な反応速度を提供するので現在好まれる。メタンスルホン化の反応時間は一般に約15分間~48時間、好ましくは約15分間~5時間、さらに好ましくは約0.5~1時間である。従来の手段によって、たとえば、抽出して2つの相を得、有機層を分離し、有機層を蒸発させて残留物を得ることによって、反応混合物から化合物3を単離してもよい。蒸発は、約45~60°Cの高温及び/又は約1気圧未満の圧力で実施することができる。粗生成物は必要に応じて好適な技法によって、たとえば、結晶化によって又はカラムクロマトグラフィを介して精製することができる。方法B本発明の代替方法では、ベンゾフラン3は、反応の以下の順序によってスキーム8、4-アミノフェノール又はフェノール6から調製することができる:a化合物10を形成するための、たとえば、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタンのような適当な試薬による4-アミノフェノール好ましくはN保護型にて又はフェノール6のアルキル化、bアルデヒド保護の酸が触媒する取り外し及び中間体アルデヒドのベンゾフラン11への環化、c1-ベンゾフラン-2-イル-アルカン-1-オン12を生成するための、たとえば、塩化ブチリルのような塩化アシルによるベンゾフラン11のアシル化、d形成された1-ベンゾフラン-2-イル-アルカン-1-オン12のベンゾフラン9への還元、e任意で必要に応じて、ベンゾフラン9の所望の化合物3への変換。工程aブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタンによる4-アミノフェノール好ましくはN保護型にて又はフェノール6のアルキル化は、有機溶媒中にて塩基の存在下で実施され得る。好適な塩基には、アルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩、水酸化物及び水素化物、たとえば、ピペリジン、トリエチルアミン、DBU、DBN、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン等のような有機アミン、塩基性樹脂等が挙げられるが、これらに限定されない。現在好まれる塩基は水素化ナトリウム及び炭酸カリウムである。アルキル化反応は適当な溶媒にて実施される。好まれる溶媒の例には、エーテル類ジエチル、ジイソプロピル、tert-ブチル、メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、DMF、NMP、DMSO、又はこれら溶媒の好適な混合物が挙げられる。塩基と溶媒の以下の組み合わせが好まれる:炭酸カリウム/DMF、水素化ナトリウム/DMF、水酸化カリウム/DMSO。工程b種々のルイス酸SnCl4、AlCl3、BF3、ZnCl2及び有機酸H2SO4、TFA、H3PO4、PPA、HCOOH、p-トルエンスルホン酸を用いたフェノキシアセタールのベンゾフランへの環化の多数の例が文献[SYNTHETICCOMMUNICATIONS,1912,257-2651989]で報告されている。これらの方法は本発明の文脈での使用に適用可能である。無水亜リン酸に基づく環化たとえば、ポリリン酸によるp-メトキシフェニルアセトアルデヒドアセタールの環化は5-メトキシベンゾフランを生じるも使用することができる。本出願の発明者らは、強酸陽イオン性樹脂の存在下でワンポット合成として、相当するアルデヒドへのアセタール10の脱保護、次いで形成されたアルデヒドのベンゾフラン誘導体11への環化を実施することができることをさらに見い出した。反応は、Dean-Stark装置を用いて水を同時に除去しながら、触媒量の樹脂と共に有機溶媒中にてアセタール10を加熱することによって実施される。本発明に有用であり得る陽イオン交換樹脂には、アルデヒドアセタール保護を取り外し、環化を実施することができる陽イオン交換樹脂が挙げられる。好適な陽イオン交換樹脂には、フェノールスルホネート/ホルムアルデヒド縮合物、フェノール/ベンズアルデヒドスルホネート縮合物、スチレンスルホン酸/ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸/ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸/ジビニルベンゼンコポリマー、及びそのほかの型のスルホン酸基又はカルボン酸基を含有するポリマーが挙げられる。好まれる特定の陽イオン交換樹脂の1つはRohmHassから入手可能なAMBERLYST15である。これはスチレンスルホン酸/ジビニルベンゼンコポリマーである。工程cリン酸の存在下での無水アシルによるベンゾフランのアシル化は文献にて周知である[CurrentOrganicChemistry,Vol.14,N1,pp.48-6417,2010]。たとえば、85リン酸の存在下での無水ブチリルとのベンゾフランの反応は、50収率での2-ブチリルベンゾフランの形成を続ける。酪酸の塩化チオニルとの反応によってその場で生成された塩化ブチリルを用いて、リン酸たとえば、85リン酸の存在下でベンゾフラン11を塩化ブチリルと反応させることによって2-ブチリルベンゾフラン12が調製され得ることがさらに見い出されている。工程dケトン12のメチレン誘導体9への直接脱酸素は、たとえば、Clemmensen還元、LiAlH4-AlCl3、NaBH4-AlCl3、NaBH4-TFA、ボラン-BF3、リン-HI、Et3SiH-BF3又は-TFA、Et3SiH-SnCl2、ジフェニルシラン、トリフェニルシラン、触媒的水素化のような当該技術で周知の方法[R.Larock,C.,ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations,第2版、Wiley-VCH,NewYork,1999]によって達成されている。これらの文献の内容は参照によって本明細書に組み入れられる。Clemmensen還元は酸触媒の再構成による有意なピナコール形成を生じ、触媒的水素化は芳香族環の過剰水素化を提供し、単独で又はルイス酸との組み合わせで金属水素化物を用いた還元法はアルコール又はメチレン誘導体とのアルコールの混合物の形成をもたらすことがさらに見い出されている。シアノ水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素エーテルの組み合わせは相当する炭化水素に効率的にケトン12を脱酸素化するが、シアン化水素の形成、毒性の試薬と溶媒の廃棄及び試薬コストによって本方法は大量生産には非実用的とされている。脱酸素についての代わりの現在好まれる方法の1つは、所望の化合物の良好な収率、副産物の非存在又は非常に少ない含量、低い試薬コスト、ヒドラジンが反応の間に消費されるという事実、及び漂白剤又は過酸化水素によって過剰なヒドラジンが破壊される容易さのためにヒドラジンを用いたWolff-Kishner還元である。或いは、トリオルガノシラン及びトリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素エーテルによるケトン12のイオン性水素化は、メチレン誘導体9の良好な収率と共に進行し、この方法は本発明の文脈で使用され得る。Wolff-Kishner反応は、ワンポット反応にて有機溶媒中でカルボニル化合物12、無機塩基、及びヒドラジンを一緒に加熱することによっても実施され得る。好適な塩基には、アルカリ金属及びアルカリ土類の炭酸塩、炭酸水素塩及び水酸化物、好ましくはアルカリ金属の水酸化物、最も好ましくは水酸化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法では、どんな商業的等級のヒドラジンも採用することができる。無水ヒドラジンのようなほかの形態のヒドラジンも本発明の方法で採用されてもよいが、ヒドラジン水和物がその実質的な低コストのために好まれる。好適な溶媒には、エーテル類、エステル類、アルコール類、好ましくはグリコール類、さらに好ましくはエチレングリコール、プロピレングリコール、最も好ましくはジエチレングリコールDEG及びそれらの水との混合物が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、反応器の温度が10~15分で100°Cに迅速になるような方法でKOHペレットと、ヒドラジン水和物と、DEGとケトン12を加熱することによって実施され得る。当初の緩慢な加熱は望ましくないアジンの形成をもたらし得る。60~70°Cの間で反応物から窒素が放出し始め、15~30分で温度が130~150°C反応器の温度に上昇するにつれて非常に迅速になる。激しい窒素放出が減退するまで約40分間加熱速度を維持し、次いで加熱を高めてDean-Stark装置を用いて蒸留を提供する。下層水/ヒドラジン水和物/DEGを回収チャンバーから排出し、蒸留温度が105°Cを超えるまで還流を継続する。共沸層を除くにつれて反応容器の温度は徐々に高まる。生成物がもはや生成されなくなるTLC又はHPLCの制御まで方法を継続する。マイクロ波照射を用いて反応を促進することができる。工程eそのような方法で調製して、ベンゾフラン9を方法Aにて上述した方法のいずれかによって化合物3に変換してもよい。従来の手段によって、たとえば、抽出して2つの相を得、有機層を分離し、有機層を蒸発させて残留物を得ることによって、反応混合物から化合物3を単離してもよい。蒸発は、約45~60°Cの高温及び/又は約1気圧未満の圧力で実施することができる。粗生成物は必要に応じて好適な技法によって、たとえば、結晶化、減圧下の蒸留によって又はカラムクロマトグラフィを介して精製することができる。方法C或いは、スキーム9に従って[3,3]-シグマトロピー再構成によって化合物3は置換されたヒドロキシルアミン13から調製され得る。ヒドロキシルアミン13は、そのそれぞれの内容が参照によって本明細書に組み入れられる既知の方法[OrganicPreparationsandProceduresInternational,1997,v.29,N5,p.594-600;Eur.J.Org.Chem.2007,p.1491-1509;BioorganicMedicinalChemistryLetters819982099-2102]に従って調製される。O-アリールヒドロキシルアミン14に類似の化合物の[3,3]-シグマトロピー再構成は、室温にてトリフルオロアセチルトリフレートジメチルアミノピリジンの存在下、又は控えめに加熱して[J.Org.Chem.2007,p.1491-1509],100~120°Cにてトリフルオロ酢酸/トリフルオロメタンスルホン酸[Synthesis,1980,p.481]、酢酸[WO2009/044143]、ギ酸/リン酸[BioorganicMedicinalChemistryLetters、819982099-2102]の存在下で文献に記載されたように進行する。前述の文献すべての内容はその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。本出願の発明者らは、メチルブチルケトンとのヒドロキシルアミン13塩酸塩の反応がメタンスルホン酸の存在下、控えめな加熱にて進行し、良好な収率65~85でベンゾフラン9を形成することを見い出した。そのような方法で調製して、ベンゾフラン9を方法Aにて上述した方法のいずれかによって化合物3に変換してもよい。ドロネダロンの調製スキーム6にて例示した方法によって、又は当該技術で既知の若しくは当業者に明らかな別の方法によって式3の化合物を式1のドロネダロンに変換してもよい。実施例本発明を代表する化合物を以下の実施例及び反応順によって調製した。本発明は本明細書に提供される実施例に限定されることはなく、本明細書に記載される方法によって包含されるそのほかの実施形態も本発明の一部を構成することが当業者によって理解される。特に言及されない限り、実施例で使用する物質は容易に利用できる供給業者から入手したか、又は化学合成の当業者に既知の常法によって合成した。代表的な方法によって各工程にて後処理を適用することができ、その際、単離及び精製は必要に応じて、たとえば、結晶化、再結晶化、蒸留、分割、シリカゲルクロマトグラフィ、分取用HPLC等のような従来の方法を選択する又は組み合わせることによって実施する。文献の手順に従って以下の試薬を調製する:4-トリメチルシリルオキシアニリン[Synthesis,1988,990;JournalofMolecularCatalysisA:Chemical2722007142-151]沸点114~117°C18mmビスメタンスルホニルアミン[J.Org.Chem.2003,68,4112-4115;NewJ.Chem.,2003,27,1504-1510]融点150~152°Cアセトンから5-ブロモサリチルアルデヒド[SyntheticCommunications,39:215-219,2009]上述の参考文献すべての内容はその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。実施例1~4:方法A実施例14-置換フェノールからの5置換-2-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成についての代表的な手順アセトニトリル300mL中の4-置換フェノール30ミリモルとトリエチルアミン90ミリモルと無水MgCl2100ミリモルの混合物に無水パラホルムアルデヒド3.5gを少しずつ加えた。TLC又はHPLCの制御のもとで混合物を6~8時間還流した。反応完了の際、混合物を室温に冷却し、3Nの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を取り除き、粗精製物質を得たが、それは次の段階で使用するのに十分に純粋だった。必要に応じて好適な溶媒若しくは溶媒の混合物を用いた結晶化、蒸留又はカラムクロマトグラフィによって化合物を精製することができる。5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの調製のために改変した手順を使用した:aN2雰囲気下にて無水トルエン20mL中の4-クロロフェノール3.2g,25ミリモル、トリオクチルアミン1.850,10ミリモル,2.4mlの混合物に無水SnCl4651.2mg,2.5ミリモル,0.29mlを加えた。混合物を室温rtで20分間攪拌し、次いで無水パラホルムアルデヒド1.650g、55ミリモルを加えた。HPLC及びTLC溶離液、ヘキサン:酢酸エチル=8:2によってモニターしながら、得られた混合物を100°Cにて一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を水200mLに注ぎ、3Nの塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して粗精製の5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドを残した。クロマトグラフィカラム溶離液、ヘキサン:酢酸エチル、勾配100ヘキサンから10酢酸エチルによって残留物を精製し、黄色っぽい固形物収率48として純粋な化合物を得た。b0°CにてTFA10mL中の4-クロロフェノール2.2g、17ミリモルの混合物にヘキサメチレンテトラアミン2.86g、20ミリモルを加えた。次いで温度を50~60°Cに保ってHPLCでモニターしながら、懸濁液を加熱した。20時間後、出発物質はもはや存在しなかった。溶液を冷却し、水を加え40mL、次いで濃H2SO41mLを加えた。混合物をRTにてさらに1時間撹拌し、次いでさらに水を加え50mL、水溶液をCH2Cl240mLで3回で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して収量2.0gの黄色粉末収率75、純度95を得た。実施例22-2-ホルミル-4-置換フェノキシヘキサン酸の調製のための代表的な手順方法A無水THF200mL中に適当な4-置換2-ホルミルフェノール100ミリモルと水素化ナトリウム鉱油中60分散物、220ミリモルを含有する混合物を室温で10分間攪拌した。無水THF50mL中のα-ハロカルボン酸又はそのエステル100ミリモルをこの混合物に加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで12~24時間還流した。次いで反応混合物を冷却し、200mLの水を加え、得られた溶液を塩化メチレン100mLで3回で洗浄した。次いで10の塩酸溶液の添加によって水溶液をpH1に酸性化し、酢酸エチル100mLで3回で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。溶媒を取り除き、粗精製物質を得たが、それは次の段階で使用するのに十分に純粋だった。必要に応じて化合物をさらに精製することができる。たとえば、塩化メチレン/ヘキサン混合溶媒からの結晶化によって固形の粗精製2-2-ホルミル-4-置換フェノキシヘキサン酸を精製する。カラムクロマトグラフィによって又は相当するジシクロヘキシルアンモニウム塩への変換を介して油状の粗精製2-2-ホルミル-4-置換フェノキシヘキサン酸を精製した。方法B窒素雰囲気下にてTLC又はHPLCでモニターしながら、4-置換2-ホルミルフェノール100ミリモルとα-ハロカルボン酸のエステル100ミリモルと無水炭酸カリウム120ミリモルと無水DMF150~200mLの混合物を20~95°Cにて2~5時間撹拌した。反応の完了の際、溶液を氷水に注ぎ、沈殿が形成されたならば、濾別し、水で洗浄し、風乾した。油が形成されたなら、酢酸エチルでそれを抽出した100mLで3回。合わせた有機抽出物を水及びブラインで順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。溶媒を取り除き、粗精製物質を得たが、それは次の段階で使用するのに十分に純粋だった。必要に応じて化合物をさらに精製することができた。たとえば、メタノールからの結晶化によって固形の粗精製2-2-ホルミル-4-置換フェノキシヘキサン酸のエステルを精製した。油状の粗精製2-2-ホルミル-4-置換フェノキシヘキサン酸のエステルをカラムクロマトグラフィによって精製した。たとえば、2-4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシヘキサン酸メチルの調製を提示する。RTにて5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド720.1mg、4.6ミリモルとメチル2-ブロモ-ヘキサノエート1.442、6.9ミリモル、1.12mLの無水DMF20mL溶液にK2CO3952.2mg、6.9ミリモルを加え、同じ温度にて窒素雰囲気下で攪拌した。反応をHPLCでモニターし、2時間後、出発物質は存在しなかった。混合物を水40mLに注ぎ、CH2Cl2で抽出し20mLで3回、合わせた相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して1.23gの所望の化合物を得たが収率94、HPLCによる純度>95、それは次の工程で使用するのに十分に純粋だった。エステルの遊離酸への変換は以下のように実施した:a5水酸化ナトリウムの溶液200mLにメチルエステル100ミリモルを加え、混合物を攪拌し、TLC又はHPLCが反応の終了を示すまで2~5時間蒸気槽で加熱した。反応の完了の際、混合物を冷却し、10塩酸を加え、沈殿物又は油を分離した。粗精製の酸を上述のように精製した。bTLC又はHPLCが反応の終了を示すまで1~2時間、室温にてトリフルオロ酢酸の添加によって200mLの塩化メチレン中のt-ブチルエステル100ミリモルを脱保護した。反応の完了の際、溶媒及び過剰な酸を留去した。粗精製の酸を上述のように精製した。トリフルオロ酢酸の代わりに硫酸、硝酸、塩酸、ギ酸、安息香酸を使用することができる。たとえば、2-4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシヘキサン酸の調製を提示する。2-4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシヘキサン酸メチル1.203、4.24ミリモルをMeOH20mLに溶解し、5NのNaOH2mLを加えた。HPLCでモニターして混合物を還流で加熱した。30分後、出発物質は存在しなかった。溶媒を濃縮し、H2O20mLとCH2Cl220mLを加えた。有機相を分離し、水性相を3NのHClで酸性化した。次いで、CH2Cl230mLを加え、有機相を分離した。水性相をCH2Cl240mLで2回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して1.089gの生成物収率95を得たが、それは次の工程で使用するのに十分に純粋だった。実施例35-置換2-ブチルベンゾフランの調製のための代表的な手順方法A常温にて4~8時間、塩化メチレン又はトルエン15~20mL中の塩化オキサリル又は塩化チオニル5~8当量と反応させることによって2-2-ホルミル-4-置換フェノキシヘキサン酸を相当する塩化アシルに変換した。過剰の塩化オキサリル又は塩化チオニルを溶媒と一緒に真空にて取り除いた。残留物にトルエン150~200mLを加え、得られた溶液をトルエン100mL中のトリエチルアミン2~3当量の還流溶液にゆっくり加えた。塩化アシルの添加が完了した後、反応混合物を3~5時間還流した。反応混合物を冷却し、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮した。好適な溶媒若しくは溶媒の混合物を用いた結晶化によって、蒸留によって又はカラムクロマトグラフィによって粗精製の化合物をさらに精製した。方法B2-2-ホルミル-4-置換フェノキシヘキサン酸又はそのジシクロヘキシルアンモニウム塩10ミリモルをトルエン10mLに溶解し、トルエン50mL中のトリエチルアミン4当量と塩化メタンスルホニル2当量の還流溶液にゆっくり加えた。カルボン酸又はそのジシクロヘキシルアンモニウム塩の添加が完了した後、反応混合物を4~6時間還流した。次いで反応混合物を冷却し、水50mLで洗浄した。有機層を最終容積約30mLに真空で濃縮した。得られた濃縮物を5炭酸ナトリウム水溶液250mLと共に5時間撹拌し、過剰な塩化メタンスルホニルを除いた。トルエン層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。好適な溶媒若しくは溶媒の混合物を用いた結晶化によって、蒸留によって又はカラムクロマトグラフィによって粗精製の化合物をさらに精製した。方法C2-2-ホルミル-4-置換フェノキシヘキサン酸100ミリモルと無水酢酸150~170mLと無水酢酸ナトリウム110ミリモルと氷酢酸150~170mLの混合物を還流で5~7時間加熱した。反応完了の際、溶液を氷水に注いだ。油状層を塩化メチレンで抽出し、5炭酸ナトリウムと水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、好適な溶媒若しくは溶媒の混合物を用いた結晶化によって、蒸留によって又はカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。上述の方法A~Cによって以下のベンゾフランを調製した:5-ビスメタンスルホンアミド-2-ブチルベンゾフラン、融点126°C、5-ブロモ-2-ブチルベンゾフラン、沸点155~157°C9mm、5-クロロ-2-ブチルベンゾフラン、沸点68~70°C8mm、5-フルオロ-2-ブチルベンゾフラン、沸点56~58°C7~8mm、5-メトキシ-2-ブチルベンゾフラン、油5-ヨード-2-ブチルベンゾフラン、油たとえば、2-ブチル-5-クロロ-ベンゾフランの調製を提示する。Et3N3.052g、30.2ミリモル、4.2mLの無水ベンゼン35mL溶液に塩化p-トルエンスルホニル2.8711g、15.1ミリモルを加え、混合物をN2雰囲気下で加熱還流した。2-4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシヘキサン酸2.040g、7.55ミリモルの無水ベンゼン35mL溶液を3時間かけて一滴ずつ加え、混合物を一晩還流した。次いで反応混合物を冷却し、水30mLで洗浄した。5水酸化ナトリウム水溶液20mLと共に有機層を2時間撹拌し、過剰の塩化p-トルエンスルホニルを取り除いた。次いでベンゼン層を乾燥させ無水硫酸ナトリウム、濾過し、濾液を真空で濃縮して1.9gの粗生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィ溶離液:ヘキサン/酢酸エチル、勾配:100ヘキサン~0.5酢酸エチルによって精製し、57の収率で純粋な化合物を得た。実施例45-置換2-ブチルベンゾフランからの2-ブチル-5-ビスメタンスルホン-アミドベンゾフランの調製方法A:5-ブロモ及び5-ヨード-2-ブチルベンゾフランからCuI1.00ミリモとビスメタンスルホニルアミン5.0ミリモルとN,N-ジエチルグリシン1.0ミリモルとK3PO410.5ミリモルと5-ブロモ-2-ブチルベンゾフラン4.8ミリモルとDMF10.0mLの混合物を24~48時間還流した。反応の完了の際TLC又はHPLCによるモニター、得られた懸濁液を室温に冷却し、溶媒を除いた。残留物を100mLの酢酸エチルに溶解し、シリカゲル又はセライトの2~3cmのパッドを介して濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、IPAからの結晶化によって残留物を精製し、収率70純度99.4で所望の化合物を得た。融点:124~126°C。同一の手順に従ったが、N,N-ジメチルグリシンの代わりにN-メチルグリシンを用いて5-ヨード-2-ブチルベンゾフランから2-ブチル-5-ビスメタンスルホン-アミドベンゾフランを調製した。方法B:5-フルオロ-及び5-クロロ-2-ブチルベンゾフランから5-フルオロ-2-ブチルベンゾフラン100ミリモルとナトリウムビスメタンスルホニルイミド100ミリモルと無水炭酸カリウム120ミリモルと無水DMF150~200mLの混合物を攪拌しながらTLC又はHPLCでモニターしながら100~105°Cにて3~5時間加熱した。反応の完了の際、溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した100mLで3回。合わせた有機抽出物を水とブラインで順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。溶媒を取り除き、IPAから結晶化させて粗精製物質を得た、収率75純度99.2。方法C:メトキシ-2-ブチルベンゾフランからa5-ヒドロキシ-2-ブチルベンゾフランの調製30.0gの塩化アルミナムと150.0mLのクロロベンゼンの混合物に15.0gの5-メトキシ-2-ブチル-ベンゾフランを加える。塩酸がもはや放出しなくなるまで約1~2時間還流条件下で混合物を加熱した。次いでそれを冷却し、250.0gの氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した100mLで3回。合わせた有機抽出物を水とブラインで順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。精製することなく粗精製の油を次の工程に移した。bビスメタンスルホニルイミド6.0ミリモルとトリフェニルホスフィン20ミリモルの無水THF10mL溶液を5-ヒドロキシ-2-ブチルベンゾフラン6.0ミリモルに加えた。得られた溶液を5分間撹拌し、次いでジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート18ミリモルを一滴ずつ加えた。得られた溶液を80°Cで一晩撹拌した。次いで混合物を冷却し、真空で溶媒を蒸留し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、10の塩酸溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。溶媒を取り除き、粗精製物質を得たが、それをIPAから結晶化させる。方法D:5-クロロ-2-ブチルベンゾフランからN2雰囲気下にて5-クロロ-2-ブチルベンゾフラン165.8mg、0.797ミリモルとPd[Pt-Bu3]220mg,0.0398ミリモルとPddba222.9mg,0.0398ミリモルを無水トルエン3mLに懸濁し、Me3Si2NLi0.195ミリモル,1.2mlの1Mトルエン溶液を加えた。混合物を100°C内部温度に加熱した。2時間後、出発物質は存在しなかった。粗精製の反応混合物をEt2O20mLで希釈し、1NのHCl水溶液20mlの添加によって中間体シリルアミドを脱保護した。有機相を分離し、1NのHCl20mLで2回洗浄した。合わせた水性相を3NのNaOHでpH10に塩基性化し、混合物をAcOEt30mLで3回で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して138.2mgの生成物を得た収率92、純度97。無水CH2Cl240mL中の2-ブチルベンゾフラン-5-アミン3.8926g、20.6ミリモルの攪拌された溶液に窒素のもとで、温度を10°C未満に保持しながら、Et3N6.241g,61.8ミリモル,8.6mlを加え、その後30分間かけて塩化メタンスルホニル9.394g、82.4ミリモル、6.3mLを一滴ずつ加えた。懸濁液を水に注ぎ、有機層を分離した。水性層をDCMで抽出し25mLで2回、合わせた有機物を飽和NaHCO340mLとブライン40mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。イソプロピルアルコールから残留物を再結晶化し、白色固形物として5.578gの純粋なN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミド3を得た収率78。実施例5~8:方法B実施例51-ビスメタンスルホニルアミノ-4-2,2-ジエトキシエトキシベンゼンの合成N,N-ジメチルホルムアミド100mL中の4-ビスメタンスルホニルアミノフェノール55ミリモルと炭酸カリウム90ミリモルの懸濁液に2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン60ミリモルを加え、反応混合物を100°Cで10~15時間加熱した。得られた溶液を水200mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した150mLで3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し100mLで5回、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してやや黄色の油として1-ビスメタンスルホニルアミノ-4-2,2-ジエトキシエトキシベンゼンを提供した。上述の方法によって以下の1-置換-4-2,2-ジエトキシエトキシベンゼンを調製した。1-フルオロ-4-2,2-ジエトキシエトキシベンゼン、沸点87~90°C0.1mm1-クロロ-4-2,2-ジエトキシエトキシベンゼン、沸点165~168°C15mm1-ブロモ-4-2,2-ジエトキシエトキシベンゼン、黄色の油1-メトキシ-4-2,2-ジエトキシエトキシベンゼン、油実施例65-置換ベンゾフランの調製Dean-Stark装置を用いて共沸混合物を付随して取り除きながら、120°Cにて6~8時間、Amberlyst152.5gを伴った無水トルエン30mL中で1-置換-4-2,2-ジエトキシエトキシベンゼン100ミリモルを還流した。得られた反応混合物を濾過し、樹脂を過剰なトルエンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、得られた化合物を結晶化によって、蒸留によって又はシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。上述の方法によって以下の5-置換ベンゾフランを調製した:5-フルオロベンゾフラン、油5-クロロベンゾフラン、94~97°C18mm5-ブロモベンゾフラン、油5-メトキシベンゾフラン、118~120°C18mm実施例7塩化ブチリルを介した5-置換-2-ブチリルベンゾフランの調製a塩化ブチリルのトルエン溶液の調製308.4g3.5モルの酪酸を175mlのトルエンと4mLのDMFに加える。攪拌しながらこの混合物に281.3mL461.1g、3.9モルの塩化チオニルを1.5~2時間の間でゆっくり加えた。得られた混合物を100~102°Cにゆっくり加熱したが、気体発生のために40~45°Cで混合物は沸騰し始め、沸騰から反応の終了までの加熱時間は約9時間だった。常圧にて101~105°Cで塩化ブチリルのトルエン溶液を蒸留し、343g92の塩化ブチリルを含有する510.9gのトルエン溶液を得た。b40mLのトルエン中の5-置換ベンゾフラン2モルと3.0g0.04モルのオルソリン酸85の混合物に27.7g0.26モルの塩化ブチリルを含有する41.8gの塩化ブチリルトルエン溶液を加えた。混合物を1.5~2時間の間、還流まで加熱し、4~5時間還流し、次いで20°Cに冷却した。50.0mLのトルエンと50.0mLの温水を加え、得られた混合物を0.5時間撹拌し、層を分離した。8~10mLの25水酸化アンモニウム溶液と25mLの水を加えることによってトルエン溶液をpH7~8に中性化した。混合物を0.5時間撹拌し、層を分離した。トルエン溶液を水で洗浄し、4gの活性炭と共に15~30分間加熱し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物を精製することなく次の工程で使用することができ、又はさらに精製することができた。c商業的供給源から得た又は酪酸と無水酢酸若しくはトリフルオロ酢酸からその場で調製した無水酪酸との5-置換-2-ブチリルベンゾフランの反応によって5-置換-2-ブチリルベンゾフランと5-置換-3-ブチリルベンゾフランの混合物を得た。実施例8Wolff-Kishner反応による5-置換-2-ブチリルベンゾフランからの5-置換-2-ブチルベンゾフランの調製a機械的攪拌器と熱電対と還流コンデンサを備えた丸底フラスコに、5-置換-3-ブチリルベンゾフラン0.6モルと120g0.2モルのKOH約85、充填はKOHの重量に基づかないを充填した。次いで攪拌しながら、フラスコに2.5Lのジエチレングリコールと210mLのヒドラジン水和物と50mLの水を順に充填した。加熱が始まり、反応器の温度は10~15分で迅速に100°Cになった。緩慢な当初の加熱はアジン形成をもたらし得る。60°C~70°Cの間で反応物からの窒素が放出し始め、温度が15~30分で130~150°C反応器温度に上昇するにつれて非常に速くなった。反応混合物を2時間かけて145~150°Cの内部温度に加熱し、その時点で反応混合物を還流した。この温度で反応を25~30分間維持し、還流混合物をインラインのDean-Stark装置に迂回させ、装置にて水が回収し始めた。およそ30~40mLの水が回収された後、内部反応温度を45分間かけて152~155°Cに高め、反応混合物をこの温度で3~3.5時間攪拌し、その間、総量約80~100mLの水が回収された。冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ、1200mLの2Nの塩酸によって酸性化した。トルエン又は酢酸エチルによって生成物を抽出し、抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、60°Cで真空にて蒸発させ、好適な溶媒若しくは溶媒の混合物を用いた結晶化によって、蒸留によって又はカラムクロマトグラフィによって残留の油を精製した。bマイクロ波照射のもとでのWolff-Kishner反応による5-置換-2-ブチリルベンゾフランからの5-置換-2-ブチルベンゾフランの調製5-置換-2-ブチリルベンゾフラン1.7ミリモルと55ヒドラジン1.7ミリモルとエチレングリコール5mLを50mLのビーカーに加えた。混合物を穏やかに振盪し、適切な混合を確保した。次いでビーカーを時計皿で覆い、中程度の出力でマイクロ波オーブンにて30秒間照射した。ビーカーをオーブンから取り出し、室温に冷却した後、混合物をさらに氷槽にて5分間冷却した。黄色の粉末を吸引フラスコに回収し、冷エタノールで洗浄し5mLで2回、風乾させた。0.5mLのエチレングリコールと水酸化カリウム62mg、1.1ミリモルを含有する50mLのビーカーをマイクロ波オーブンにて10秒間照射して塩基を溶解した。次いでヒドラゾン0.36ミリモルをビーカーに加え、マイクロ波オーブンにて10秒間照射した。ビーカーをオーブンから取り出し、室温に冷却した。次いで茶色の溶液を5mLの脱イオン水で希釈し、6MのHClによってpH=2まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した5mLで3回。酢酸エチルの溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。好適な溶媒若しくは溶媒の混合物を用いた結晶化によって、蒸留によって又はカラムクロマトグラフィによって残留物を精製した。実施例9:方法C[3,3]-シグマトロピー再構成による5-置換-2-ブチルベンゾフランの調製塩酸O-4-置換フェニルヒドロキシルアミン100ミリモルをTHF200mLに溶解し、55~60°Cに温めた。5分後、メタンスルホン酸200ミリモルとメチルブチルケトン100ミリモルを加え、反応をTLC又はHPLCによってモニターした。完了の際、減圧下で溶媒を取り除いた。好適な溶媒若しくは溶媒の混合物を用いた結晶化によって、蒸留によって又はカラムクロマトグラフィによって残留物を精製した。5-ビスメタンスルホンアミド-2-ブチルベンゾフランを収率78で調製した。実施例4に従って、この方法によって調製されたそのほかの5-置換-2-ブチルベンゾフランを5-ビスメタンスルホンアミド-2-ブチルベンゾフランに変換した。実施例10:ドロネダロンの調製aN-[2-ブチル-3-[4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイル]ベンゾフラン-5-イル]-N-メチルスルホニル-メタンスルホンアミドの調製0°Cにて無水ジクロロメタン5mL中の塩化4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイル塩酸塩801.4mg、2.22ミリモルの攪拌された溶液に塩化アルミニウム678.3mg、5.1ミリモルを慎重に加えた。攪拌された混合物に5°Cにてジクロロメタン10mL中のN-2-ブチルベンゾフラン-5-イル-N-メチルスルホニル-メタンスルホンアミド589.9mg、1.70ミリモルの溶液を一滴ずつ加えた。得られた混合物を一晩10°Cにて攪拌した。混合物を氷/水混合物に慎重に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した50mLで3回。合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ溶離液:ジクロロメタン/メタノール、勾配:100CH2Cl2~5メタノールによって分析試料を調製し、黄色の油を得た。bN-[2-ブチル-3-[4-[3-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイル]ベンゾフラン-5-イル]メタンスルホンアミド-ドロネダロン1の調製実験aからの粗精製混合物585.1g、0.871ミリモルをテトラヒドロフラン6mLに溶解し、5NのNaOH0.5mLを加えた。HPLCのモニターのもとでrtにて混合物を3時間攪拌した。反応の完了後、溶媒を濃縮し、酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、水性層をさらに2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、半分の容積まで濃縮した。溶媒の蒸発により分析試料を調製し、黄色の油を得た。c20mLの酢酸エチル中に1gの2-n-ブチル3-[4-3-ジ-n-ブチルアミノ-プロポキシベンゾイル]5-メチルスルホンアミドベンゾフランを含有する実験bからの溶液に、pH=3に攪拌しながら酢酸エチル中の塩化水素を加える。数分後、塩酸塩が沈殿し始める。1時間後、それを濾別し、1.03gの無色の生成物を得る。それを濾過し、冷酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させた。融点:142~143°C。本発明が具体的に記載された一方で、当業者は多数の変化や修正が為されうることを十分に理解するであろう。従って、本発明は、具体的に記載された実施形態に拘束されると解釈されるべきではなく、本発明の範囲及び概念はあとに続く特許請求の範囲を参照してさらに容易に理解されるであろう。"