"式I:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物式中、A1は、aシクロアルキル;bヘテロシクロ;cアリール;およびdヘテロアリール;からなる群から選択されここで、a~dのうちのいずれかは、場合によって置換されている、Xは、a-O-;b-S-;c-SO-;d-SO2-;e-CR2R3m-;およびf-NR4-;からなる群から選択され式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは場合によって置換されており、mは、0、1、2、または3であり、R4は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される、A2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、またはA2は、存在せず、R1a、R1b、およびR1cは、それぞれ独立して、a水素;bハロゲン;cヒドロキシ;dシアノ;eアミノ;fカルボキサミド;g場合によって置換されているアルキル;hアルコキシ;およびiハロアルコキシからなる群から選択され、zは、0、1、2、3、4または5であり、Gは、からなる群から選択されるが式中、R5a、R5b、R5c、R5d、R6a、およびR6bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル;eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール;hアラルキル;またはiヘテロアリールアルキルであるかここで、b~iのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはR9aおよびR9bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、またはR5dおよびR9bは、一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R7a、R7b、R7c、R7d、およびR7eは、それぞれ独立して、aアルキル;bアルケニル;cシクロアルキル;dヘテロシクロ;eアリール;fヘテロアリール;gアラルキル;またはhシクロアルキルアルキル;であるかここで、a~hのうちのいずれかは場合によって置換されている、またはiNR11aR11b;であり式中、R11aおよびR11bは、それぞれ独立して:a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル;eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール;またはhアラルキル;であるかここで、b~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはR11aおよびR11bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、R8aおよびR8bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはR8aおよびR8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g、R8h、R8i、R8j、R8k、R8l、R8m、R8n、R8o、およびR8pは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、Uは、-CR8cR8do-であり、Zは、-CR8eR8fp-であり、U1は、-CR8gR8hq-であり、Z1は、-CR8iR8jr-であり、U2は、-CR8kR8ls-であり、Z2は、-CR8mR8ntであり、nは、2、3、4、または5であり、oおよびpは、それぞれ独立して2または3であり、q、s、u、w、x、およびyは、それぞれ独立して0、1、2、または3であり、rおよびtは、それぞれ独立して1、2、または3であり、R15は、-NR10aR10bおよび-OR10eからなる群から選択され、R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル、eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール、またはhアラルキル;であるかここで、b~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはR10aおよびR10bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R10eは、独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R’およびR’’は、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアリール;でありここで、bおよびcのうちのいずれかは、場合によって置換されている、A3は、aフェニル;bピリダジニル;cピリミジニル;dピラジニル;およびeトリアジニル;からなる群から選択されるここで、a~eのうちのいずれかは、場合によって置換されているただし、1Gが、である場合、A2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、2A2が存在せず、Xが-O-または-NR4-である場合、A1は、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されていることを条件とする。式II:を有する請求項1に記載の化合物。式V:を有する請求項2に記載の化合物。A1が、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは場合によって置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。A2が場合によって置換されているアリールであるか、または存在しない、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。Xが-O-である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。A1が場合によって置換されているフェニルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。A1が場合によって置換されているピリジルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。A2が場合によって置換されているフェニルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。A2が存在しない、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。A2が場合によって置換されているフェニルであり、Xが-O-である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。A2がピリジル基およびXに対して1,4-二置換されている、請求項11に記載の化合物。式VIII:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物式中、R1bは、a水素;bハロゲン;cヒドロキシ;dシアノ;eアミノ;fカルボキサミド;g場合によって置換されているアルキル;hアルコキシ;およびiハロアルコキシ、からなる群から選択され、Gは、からなる群から選択されるが式中、R5a、R5b、R5c、R5d、R6a、およびR6bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル;eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール;hアラルキル;またはiヘテロアリールアルキルであるかここで、b~iのうちのいずれは、場合によって置換されている、またはR9aおよびR9bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、またはR5dおよびR9bは、一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R7a、R7b、R7c、R7d、およびR7eは、それぞれ独立して、aアルキル;bアルケニル;cシクロアルキル;dヘテロシクロ;eアリール;fヘテロアリール;gアラルキル;またはhシクロアルキルアルキル;であるかここで、a~hのうちのいずれかは場合によって置換されている、またはiNR11aR11b;であり式中、R11aおよびR11bは、それぞれ独立して:a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル;eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール;またはhアラルキル;であるかここで、b~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはR11aおよびR11bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、R8aおよびR8bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはR8aおよびR8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g、R8h、R8i、R8j、R8k、R8l、R8m、R8n、R8o、およびR8pは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、Uは、-CR8cR8do-であり、Zは、-CR8eR8fp-であり、U1は、-CR8gR8hq-であり、Z1は、-CR8iR8jr-であり、U2は、-CR8kR8ls-であり、Z2は、-CR8mR8ntであり、nは、2、3、4、または5であり、oおよびpは、それぞれ独立して2または3であり、q、s、u、w、x、およびyは、それぞれ独立して0、1、2、または3であり、rおよびtは、それぞれ独立して1、2、または3であり、R15は、-NR10aR10bおよび-OR10eからなる群から選択され、R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル、eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール、またはhアラルキル;であるかここで、b~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはR10aおよびR10bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R10eは、独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R’およびR’’は、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;またはcアリール;でありここで、bおよびcのうちのいずれかは、場合によって置換されている、A3は、aフェニル;bピリダジニル;cピリミジニル;dピラジニル;およびeトリアジニル;からなる群から選択されここで、a~eのうちのいずれかは、場合によって置換されている、R12a、R12b、R13a、R13b、およびR13cは、それぞれ独立して、a水素;bハロ;cニトロ;dシアノ;eヒドロキシ;fアミノ;gハロアルキル;hヒドロキシアルキル;iアルコキシ;jハロアルコキシ;kアリールオキシ;lアラルキルオキシ;mアルキルチオ;nカルボキサミド;oスルホンアミド;pアルキル;qシクロアルキル;rアルケニル;sアルキニル;tアリール;uヘテロアリール;vヘテロシクロ;またはwアラルキルであるここで、p~wのうちのいずれかは、場合によって置換されている。R1bが、水素、アミノ、カルボキサミド、および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。R1bが水素である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。R1bが1,2-ジヒドロキシエチルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。zが0である、請求項1、2および4から16のいずれか一項に記載の化合物。zが1である、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。GがG-1であり、nが2である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。Gが、からなる群から選択される式中、R10cおよびR10dは、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル、eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール、またはhアラルキル;であるかここで、b~hのうちのいずれかは場合によって置換されている、またはR10cおよびR10dは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R14aおよびR14bは、それぞれ独立して、a水素;bハロゲン;cヒドロキシ;dシアノ;eアルキル;fハロアルキル;gアルコキシ;およびhハロアルコキシからなる群から選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。Gが、からなる群から選択される、請求項1から18および20のいずれか一項に記載の化合物。Gが、である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。R7bが、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは場合によって置換されているか、またはNR11aR11bである、請求項22に記載の化合物。Gが、である、請求項1から18および20のいずれか一項に記載の化合物。Gが、である、請求項1から18および20のいずれか一項に記載の化合物。R11aおよびR11bが両方とも水素である、請求項25に記載の化合物。Gが、である、請求項1から18および20のいずれか一項に記載の化合物。R9aが、aアルキル;bアラルキル;およびcヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるここで、a~cのうちのいずれかは、場合によって置換されている、請求項27に記載の化合物。R10aおよびR10bが、それぞれ独立して、a水素;およびb場合によって置換されているアルキル、からなる群から選択されるか、または、R10aおよびR10bが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、請求項27または請求項28に記載の化合物。Gが、である、請求項1から18、20および27から29のいずれか一項に記載の化合物。GがG-7であり、nが2である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。R12aおよびR12bが両方とも水素である、請求項13から31のいずれか一項に記載の化合物。R13a、R13b、およびR13cのうちの2つが水素である、請求項13から32のいずれか一項に記載の化合物。R13bが酸素に対してパラ位にある、請求項13から33のいずれか一項に記載の化合物。R13bが-Fである、請求項13から34のいずれか一項に記載の化合物。R13bが-CF3である、請求項13から34のいずれか一項に記載の化合物。からなる群から選択される、請求項1または請求項13に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。からなる群から選択される、請求項1または請求項13に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。からなる群から選択される、請求項1または請求項13に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。請求項1から39のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。障害に罹患した哺乳動物においてナトリウムチャネルの遮断に応答する前記障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、式I:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法式中、A1は、aシクロアルキル;bヘテロシクロ;cアリール;およびdヘテロアリール;からなる群から選択されここで、a~dのうちのいずれかは、場合によって置換されている、Xは、a-O-;b-S-;c-SO-;d-SO2-;e-CR2R3m-;およびf-NR4-;からなる群から選択され式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは場合によって置換されており、mは、0、1、2、または3であり、R4は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される、A2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、またはA2は、存在せず、R1a、R1b、およびR1cは、それぞれ独立して、a水素;bハロゲン;cヒドロキシ;dシアノ;eアミノ;fカルボキサミド;g場合によって置換されているアルキル;hアルコキシ;およびiハロアルコキシ、からなる群から選択され、zは、0、1、2、3、4または5であり、Gは、からなる群から選択されるが式中、R5a、R5b、R5c、R5d、R6a、およびR6bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル;eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール;hアラルキル;またはiヘテロアリールアルキルであるかここで、b~iのうちのいずれは、場合によって置換されている、またはR9aおよびR9bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、またはR5dおよびR9bは、一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R7a、R7b、R7c、R7d、およびR7eは、それぞれ独立して、aアルキル;bアルケニル;cシクロアルキル;dヘテロシクロ;eアリール;fヘテロアリール;gアラルキル;またはhシクロアルキルアルキル;であるかここで、a~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはiNR11aR11b;であり式中、R11aおよびR11bは、それぞれ独立して:a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル;eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール;またはhアラルキル;であるかここで、b~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはR11aおよびR11bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、R8aおよびR8bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはR8aおよびR8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g、R8h、R8i、R8j、R8k、R8l、R8m、R8n、R8o、およびR8pは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、Uは、-CR8cR8do-であり、Zは、-CR8eR8fp-であり、U1は、-CR8gR8hq-であり、Z1は、-CR8iR8jr-であり、U2は、-CR8kR8ls-であり、Z2は、-CR8mR8ntであり、nは、2、3、4、または5であり、oおよびpは、それぞれ独立して2または3であり、q、s、u、w、x、およびyは、それぞれ独立して0、1、2、または3であり、rおよびtは、それぞれ独立して1、2、または3であり、R15は、-NR10aR10bおよび-OR10eからなる群から選択され、R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル、eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール、またはhアラルキル;であるかここで、b~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはR10aおよびR10bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R10eは、独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R’およびR’’は、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアリール;でありここで、bおよびcのうちのいずれかは、場合によって置換されている、A3は、aフェニル;bピリダジニル;cピリミジニル;dピラジニル;およびeトリアジニル;からなる群から選択されるここで、a~eのうちのいずれかは、場合によって置換されている。Gが、である場合、A2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されていることを条件とする、請求項41に記載の方法。TTX耐性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項41または請求項42に記載の方法。TTX感受性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療させる、請求項41または請求項42に記載の方法。Nav1.7ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項41または請求項42に記載の方法。脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または哺乳動物の局所麻酔を提供するための方法であって、式I:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法式中、A1は、aシクロアルキル;bヘテロシクロ;cアリール;およびdヘテロアリール;からなる群から選択されここで、a~dのうちのいずれかは、場合によって置換されている、Xは、a-O-;b-S-;c-SO-;d-SO2-;e-CR2R3m-;およびf-NR4-;からなる群から選択され式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは場合によって置換されており、mは、0、1、2、または3であり、R4は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される、A2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、またはA2は、存在せず、R1a、R1b、およびR1cは、それぞれ独立して、a水素;bハロゲン;cヒドロキシ;dシアノ;eアミノ;fカルボキサミド;g場合によって置換されているアルキル;hアルコキシ;およびiハロアルコキシ、からなる群から選択され、zは、0、1、2、3、4または5であり、Gは、からなる群から選択されるが式中、R5a、R5b、R5c、R5d、R6a、およびR6bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル;eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール;hアラルキル;またはiヘテロアリールアルキルであるかここで、b~iのうちのいずれは、場合によって置換されている、またはR9aおよびR9bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、またはR5dおよびR9bは、一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R7a、R7b、R7c、R7d、およびR7eは、それぞれ独立して、aアルキル;bアルケニル;cシクロアルキル;dヘテロシクロ;eアリール;fヘテロアリール;gアラルキル;またはhシクロアルキルアルキル;であるかここで、a~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはiNR11aR11b;であり式中、R11aおよびR11bは、それぞれ独立して:a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル;eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール;またはhアラルキル;であるかここで、b~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはR11aおよびR11bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、R8aおよびR8bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはR8aおよびR8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g、R8h、R8i、R8j、R8k、R8l、R8m、R8n、R8o、およびR8pは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、Uは、-CR8cR8do-であり、Zは、-CR8eR8fp-であり、U1は、-CR8gR8hq-であり、Z1は、-CR8iR8jr-であり、U2は、-CR8kR8ls-であり、Z2は、-CR8mR8ntであり、nは、2、3、4、または5であり、oおよびpは、それぞれ独立して2または3であり、q、s、u、w、x、およびyは、それぞれ独立して0、1、2、または3であり、rおよびtは、それぞれ独立して1、2、または3であり、R15は、-NR10aR10bおよび-OR10eからなる群から選択され、R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル、eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール、またはhアラルキル;であるかここで、b~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはR10aおよびR10bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R10eは、独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R’およびR’’は、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアリール;でありここで、bおよびcのうちのいずれかは、場合によって置換されている、A3は、aフェニル;bピリダジニル;cピリミジニル;dピラジニル;およびeトリアジニル;からなる群から選択されるここで、a~eのうちのいずれかは、場合によって置換されている。Gが、である場合、A2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されていることを条件とする、請求項46に記載の方法。疼痛を治療するための、請求項46または請求項47に記載の方法。疼痛の早期療法または姑息療法のための、請求項46から48のいずれか一項に記載の方法。前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、請求項46から49のいずれか一項に記載の方法。哺乳動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、式I:を有する少なくとも1個の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、哺乳動物に投与することを含む方法式中、A1は、aシクロアルキル;bヘテロシクロ;cアリール;およびdヘテロアリール;からなる群から選択されここで、a~dのうちのいずれかは、場合によって置換されている、Xは、a-O-;b-S-;c-SO-;d-SO2-;e-CR2R3m-;およびf-NR4-;からなる群から選択され式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは場合によって置換されており、mは、0、1、2、または3であり、R4は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される、A2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、またはA2は、存在せず、R1a、R1b、およびR1cは、それぞれ独立して、a水素;bハロゲン;cヒドロキシ;dシアノ;eアミノ;fカルボキサミド;g場合によって置換されているアルキル;hアルコキシ;およびiハロアルコキシ、からなる群から選択され、zは、0、1、2、3、4または5であり、Gは、からなる群から選択されるが式中、R5a、R5b、R5c、R5d、R6a、およびR6bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル;eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール;hアラルキル;またはiヘテロアリールアルキルであるかここで、b~iのうちのいずれは、場合によって置換されている、またはR9aおよびR9bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されているか、またはR5dおよびR9bは、一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R7a、R7b、R7c、R7d、およびR7eは、それぞれ独立して、aアルキル;bアルケニル;cシクロアルキル;dヘテロシクロ;eアリール;fヘテロアリール;gアラルキル;またはhシクロアルキルアルキル;であるかここで、a~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはiNR11aR11b;であり式中、R11aおよびR11bは、それぞれ独立して:a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル;eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール;またはhアラルキル;であるかここで、b~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはR11aおよびR11bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、R8aおよびR8bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはR8aおよびR8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g、R8h、R8i、R8j、R8k、R8l、R8m、R8n、R8o、およびR8pは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、Uは、-CR8cR8do-であり、Zは、-CR8eR8fp-であり、U1は、-CR8gR8hq-であり、Z1は、-CR8iR8jr-であり、U2は、-CR8kR8ls-であり、Z2は、-CR8mR8ntであり、nは、2、3、4、または5であり、oおよびpは、それぞれ独立して2または3であり、q、s、u、w、x、およびyは、それぞれ独立して0、1、2、または3であり、rおよびtは、それぞれ独立して1、2、または3であり、R15は、-NR10aR10bおよび-OR10eからなる群から選択され、R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル、eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール、またはhアラルキル;であるかここで、b~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはR10aおよびR10bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R10eは、独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R’およびR’’は、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアリール;でありここで、bおよびcのうちのいずれかは、場合によって置換されている、A3は、aフェニル;bピリダジニル;cピリミジニル;dピラジニル;およびeトリアジニル;からなる群から選択されるここで、a~eのうちのいずれかは、場合によって置換されている。Gが、である場合、A2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されていることを条件とする、請求項51に記載の方法。Nav1.7ナトリウムチャネルがモジュレートされる、請求項51または請求項52に記載の方法。式I:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしく現在入手可能な薬剤の限られた効力および/または許容できない副作用を考慮すると、神経障害性疼痛および他の種類の疼痛に関わる強力な、特異的なナトリウムチャネル阻害剤である化合物が緊急に必要とされる。本発明は、ナトリウムNaチャネルの遮断薬としての、以下の式Iで表される置換ピリジン化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物の使用に関連する。本発明はまた、本明細書に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の有効量を投与することによって、前記チャネルの過剰の活性を被っている哺乳動物におけるナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療することにも関連している。本発明において有用な一部の化合物は、今までに報告されていない。したがって、本発明の一態様は、式Iの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とする。本発明の別の態様は、式Iの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、ナトリウムチャネルの遮断薬としての使用を対象とする。本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の有効量を投与することによって、疼痛例えば、急性疼痛、慢性疼痛神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない、または外科的疼痛を治療するための方法を提供することである。具体的に、本発明は、このような治療を必要とする哺乳動物に式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の有効量を投与することによって、疼痛の早期療法または姑息療法のための方法を提供する。本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の有効量を投与することによって、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニーdistonia、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するための方法を提供する。本発明のさらなる態様は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用な医薬組成物であって、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の有効量を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合して含有する前記医薬組成物を提供する。本発明の態様はまた、哺乳動物におけるナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の少なくとも1つの有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明のさらなる態様は、哺乳動物の疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない、または外科的疼痛などの治療における使用のための、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する。本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療をすること、または哺乳動物における局所麻酔を提供することにおける使用のための式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を提供することである。本発明のさらなる態様は、式Iの放射標識された化合物、およびこのような化合物またはこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の、ナトリウムチャネル上でのこれらの結合部位に対する放射リガンドとしての使用を提供することである。本発明のさらなる態様は、タンパク質上の結合部位に結合するその能力について、放射標識された式Iの化合物を用いて候補化合物をスクリーニングするための方法を提供することであり、これには、3H、11C、および14C放射標識された式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が含まれるがこれらに限らない。本方法は、a放射標識された化合物が、タンパク質またはそのフラグメント上の部位に結合するのを可能にする条件下で、固定された濃度の放射標識された化合物を溶解性のあるまたは膜結合タンパク質またはそのフラグメントに導入することによって混合物を形成するステップと、b候補化合物を有するこの混合物を滴定するステップと、c候補化合物の前記結合部位への結合を判定するステップとを含む。本発明のさらなる態様は、哺乳動物の疼痛を治療するための薬剤の製造における式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛などの緩和的治療または早期治療のための薬剤の製造における式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療するための、または哺乳動物における局所麻酔を提供するための薬剤の製造における式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用を提供することである。本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の説明において部分的に示され、説明から導かれるか、または本発明を実施することで学習することができる。本発明の実施形態および利点は、付随する請求項において特に指摘されている要素および組合せを用いて実現化および達成されることになる。前述の総括および以下の詳細な説明は、両方とも例示および説明のためだけのものであり、特許請求された本発明を制限するものではないことを理解されたい。本発明の一態様は、式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、Naチャネル遮断剤としての使用に基づく。この特性を考慮して、式Iの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用である。本発明の本態様において有用な化合物は、式I:の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物式中、A1は、aシクロアルキル;bヘテロシクロ;cアリール;およびdヘテロアリール;からなる群から選択されここで、a~dのうちのいずれかは、場合によって置換されている、Xは、a~fからなる群から選択されa-O-;b-S-;c-SO-;d-SO2-;e-CR2R3m-;およびf-NR4-;式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれか1つは場合によって置換されており、mは、0、1、2、または3であり、R4は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される、A2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、場合によって置換されているか、またはA2は、存在せず、R1a、R1b、およびR1cは、それぞれ独立して、a水素;bハロゲン;cヒドロキシ;dシアノ;eアミノ;fカルボキサミド;g場合によって置換されているアルキル;hアルコキシ;およびiハロアルコキシ、からなる群から選択され、zは、0、1、2、3、4または5であり、Gは、からなる群から選択されるが式中、R5a、R5b、R5c、R5d、R6a、およびR6bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル;eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール;hアラルキル;またはiヘテロアリールアルキルであるかここで、b~iのうちのいずれは、場合によって置換されている、またはR9aおよびR9bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれか1つは、場合によって置換されているか、またはR5dおよびR9bは、一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R7a、R7b、R7c、R7d、およびR7eは、それぞれ独立して、aアルキル;bアルケニル;cシクロアルキル;dヘテロシクロ;eアリール;fヘテロアリール;gアラルキル;またはhシクロアルキルアルキル;であるかここで、a~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはiNR11aR11b;であり式中、R11aおよびR11bは、それぞれ独立して:a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル;eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール;またはhアラルキル;であるかここで、b~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはR11aおよびR11bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、R8aおよびR8bは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはR8aおよびR8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3~8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、これらのうちのいずれか1つは、場合によって置換されており、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g、R8h、R8i、R8j、R8k、R8l、R8m、R8n、R8O、およびR8pは、それぞれ独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、Uは、-CR8cR8do-であり、Zは、-CR8eR8fp-であり、U1は、-CR8gR8hq-であり、Z1は、-CR8iR8jr-であり、U2は、-CR8kR8ls-であり、Z2は、-CR8mR8ntであり、nは、2、3、4、または5であり、oおよびpは、それぞれ独立して2または3であり、q、s、u、w、x、およびyは、それぞれ独立して0、1、2、または3であり、rおよびtは、それぞれ独立して1、2、または3であり、R15は、-NR10aR10bおよび-OR10eからなる群から選択され、R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル、eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール、またはhアラルキル;であるかここで、b~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはR10aおよびR10bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R10eは、独立して、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R’およびR’’は、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアリール;でありここで、bおよびcは、場合によって置換されている、A3は、aフェニル;bピリダジニル;cピリミジニル;dピラジニル;およびeトリアジニル;からなる群から選択されるここで、a~bのうちのいずれかは、場合によって置換されているである。一実施形態において、式IのGがG-5の場合、A2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されている。一実施形態において、式IのA2が存在せず、式IのXが-O-または-NR4-の場合、A1は、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されている。一実施形態において、式IのA2が存在しない場合、式IのXは-O-であり、A1は、場合によって置換されているアリールである。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式II:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R1c、G、およびzは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式III:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R1c、G、およびzは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式IV:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R1c、G、およびzは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式I-IVのいずれかの化合物であり、zは0または1である。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式V:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R1c、およびGは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式VI:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R1c、およびGは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式VII:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R1c、およびGは、式Iに関連して上で定義された通りである。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式I-VIIのいずれかの化合物であり、A1は、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、A2は、場合によって置換されているフェニルであるか、または存在せず、Xは-O-である。一実施形態において本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式I-VIIのいずれかの化合物であり、特に、A2が、場合によって置換されているフェニルであり、Xが-O-である、式Vの化合物である。一実施形態において本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式I-VIIのいずれかの化合物であり、特に、A2が、ピリジル基およびXに対して1,4-二置換されている、場合によって置換されているフェニルである、式Vの化合物である。一実施形態において本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式I-VIIのいずれかの化合物であり、特に、A2が、ピリジル基およびXに対して1,4-二置換されている、場合によって置換されているフェニルであり、A1が場合によって置換されているフェニルである、式Vの化合物である。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式I-VIIのいずれかの化合物であり、特に、A2が、ピリジル基およびXに対して1,4-二置換されている、場合によって置換されているフェニルであり、A1が場合によって置換されているピリジルである、式Vの化合物である。別の実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式VIIIの化合物:または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である式中、R1bおよびGは、式Iに関連して上で定義された通りであり、R12a、R12b、R13a、R13b、およびR13cは、それぞれ独立して、a水素;bハロ;cニトロ;dシアノ;eヒドロキシ;fアミノ;gハロアルキル;hヒドロキシアルキル;iアルコキシ;jハロアルコキシ;kアリールオキシ;lアラルキルオキシ;mアルキルチオ;nカルボキサミド;oスルホンアミド;pアルキル;qシクロアルキル;rアルケニル;sアルキニル;tアリール;uヘテロアリール;vヘテロシクロ;またはwアラルキル;であるここで、q~wのいずれかは、場合によって置換されている。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式I-VIIIのいずれかの化合物であり、特に、R1bが、a水素、bアミノ;cカルボキサミド;およびd場合によって置換されているアルキル例えば、モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキル基などからなる群から選択される、式VまたはVIIIの化合物である。ある特定の実施形態において、R1bは、水素またはジヒドロキシアルキル、例えば、1,2-ジヒドロキシエチルである。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式I-VIIIのいずれかの化合物であり、特に、R12aおよびR12bが水素であり、R13a、R13b、およびR13cが、それぞれ独立して、a水素;bハロゲン;cハロアルキル;dアルコキシ;eハロアルコキシ;およびfアルキルからなる群から選択される、式VまたはVIIIの化合物である。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式I-VIIIのいずれかの化合物であり、特に、Gが、からなる群から選択される式中、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R10a、R10bおよびnは、式Iに関連して上で定義された通りであり、R10cおよびR10dは、それぞれ独立して、a水素;bアルキル;cアルケニル;dシクロアルキル、eヘテロシクロ;fアリール;gヘテロアリール;hアラルキル;からなる群から選択されここで、b~hのうちのいずれかは、場合によって置換されている、またはR10cおよびR10dは、これらが結合している窒素原子と一緒になって4~8員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、R14aおよびR14bは、それぞれ独立して、a水素;bハロゲン;cヒドロキシ;dシアノ;eアルキル;fハロアルキル;gヒドロキシアルキル;hアルコキシ;およびiハロアルコキシからなる群から選択される、式VまたはVIIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式I-VIIIのいずれかの化合物であり、特に、Gが、からなる群から選択される式中、R7b、R7e、R9a、R10aおよびR10bは、式Iに関連して上で定義された通りであり、R14aおよびR14bは、すぐに上に定義された通りである、式VまたはVIIIの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物である。一実施形態において本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式I-VIIIのいずれかの化合物であり、特に、Gが、である式中、R7bは、式Iに関連して上で定義された通りである、式VまたはVIIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。別の実施形態においてR7bは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されている。一実施形態において本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式IXの化合物:または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物式中、R7bは、式Iに関連して上で定義された通りであり、R13a、R13b、およびR13cは、式VIIIに関連して定義された通りであるである。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式I-VIIIのいずれかの化合物であり、特に、Gが、である式中、R7eは、式Iに関連して上で定義された通りであり、R14aおよびR14bは、上で定義された通りである、式VまたはVIIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。一実施形態において、R7eは、NR11aR11b式中、R11aおよびR11bはそれぞれ独立して、水素およびC1~C4アルキルからなる群から選択されるである。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式Xの化合物:式中、R11aおよびR11bは、それぞれ独立して、水素およびC1~C4アルキルからなる群から選択され、R13a、R13b、およびR13cは、式VIIIに関連して定義された通りである、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式I-VIIIのいずれかの化合物であり、特に、Gが、である式中、R9a、R10a、およびR10bは、式Iに関連して上で定義された通りである、式VまたはVIIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。別の実施形態において、R9aは、aアルキル;bアラルキル;およびcヘテロアリールアルキル;からなる群から選択されここで、a~cのうちのいずれかは、場合によって置換されている、R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、水素およびC1~C4アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式XIの化合物:式中、R9aは、aアルキル;bアラルキル;およびcヘテロアリールアルキル;からなる群から選択されここで、a~cのうちのいずれかは、場合によって置換されている、R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、水素およびC1~C4アルキルからなる群から選択され、R13a、R13b、およびR13cは、式VIIIに関連して定義された通りであるまたは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式XIIの化合物:式中、R9aは、aアルキル;bアラルキル;およびcヘテロアリールアルキル;からなる群から選択されここで、a~cのうちのいずれかは、場合によって置換されている、R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、水素およびC1~C4アルキルからなる群から選択され、R13a、R13b、およびR13cは、式VIIIに関連して定義された通りであるまたは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式XIIIの化合物:式中、R9aは、aアルキル;bアラルキル;およびcヘテロアリールアルキル;からなる群から選択されここで、a~cのうちのいずれかは、場合によって置換されている、R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、水素およびC1~C4アルキルからなる群から選択され、R13a、R13b、およびR13cは、式VIIIに関連して定義された通りであるまたは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、式XIIおよびXIIIの化合物、およびまたは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、R9aは、ヒドロキシアルキルを含めた、場合によって置換されているアルキルであり、R10aおよびR10bはそれぞれ水素である。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物として、以下:6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル4-4-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルピペラジン-1-イルメタノン、6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル4-3-メチルスルホニルフェニルスルホニルピペラジン-1-イルメタノン、2,2,2-トリフルオロ-1-7-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イルエタノン、3-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリル、4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイル-N,N-ジメチル-ピペラジン-1-スルホンアミド、1-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルメチル-7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン、6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルメタノン、4-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルスルホニルピペラジン-1-イル6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメタノン、6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル4-ピリジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルメタノン、6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル4-3-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルピペラジン-1-イルメタノン、4-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリル、3-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニル安息香酸、4-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニル安息香酸、2-フルオロ-5-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリル、6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル4-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イルスルホニルピペラジン-1-イルメタノン、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-N-2-メチルスルホンアミドエチルピコリンアミド、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-N-2-ピリジン-3-スルホンアミドエチルピコリンアミド、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-N-2-3-メチルスルホニルフェニルスルホンアミドエチルピコリンアミド、N-2-3-シアノフェニルスルホンアミドエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド、2-2-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-アセチルアミノ-プロピオン酸メチルエステル、2-2-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-アセチルアミノ-プロピオン酸、6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸[1-カルバモイル-2-1H-インドール-3-イル-エチル]-アミド、6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸1-カルバモイル-エチル-アミド、2-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボニル}-アミノ-スクシンアミド、6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸1-カルバモイル-2-ヒドロキシル-エチル-アミド、6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸1-カルバモイル-2-フェニル-エチル-アミド、1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボニル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド、6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸1-カルバモイル-2-ヒドロキシ-プロピル-アミド、6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸1-カルバモイル-3-メチル-ブチル-アミド、N-1-アミノ-1-オキソ-3-ピリジン-3-イルプロパン-2-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド、6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸1-カルバモイル-2-メチル-プロピル-アミド、6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸1-カルバモイル-2-ヒドロキシ-エチル-アミド、6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸[1-カルバモイル-2-4-ヒドロキシ-フェニル-エチル]-アミド、6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸[1-カルバモイル-2-1H-イミダゾール-4-イル-エチル]-アミド、N-1,6-ジアミノ-1-オキソヘキサン-2-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド、2-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピコリンアミドスクシンアミド、2-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピコリンアミドペンタンジアミド、3-4-6-4-フルオロフェノキシピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリル、3-4-6-4-フルオロフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリル、3-4-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリル、N-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピコリンアミド、N-1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド、2-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドスクシンアミド、N-1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド、および2-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドスクシンアミド、または異性体、例えば、その鏡像異性体、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が挙げられる。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物として、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が挙げられる。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、からなる群、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物から選択される。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、からなる群、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物から選択される。一実施形態において、本発明において有用な置換ピリジル化合物は、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。有用なアルキル基は、直鎖および分枝鎖のC1~10アルキル基から選択される。一般的なC1~10アルキル基として、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、iso-ブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。一実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖C1~6アルキル基および分枝鎖C1~6アルキル基から選択される。一般的なC1~6アルキル基として、中でも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、iso-ブチル、3-ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。一実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖C1~4アルキル基および分枝鎖C1~4アルキル基から選択される。一般的なC1~4アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびiso-ブチルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、上で定義されたアルキル基は、1、2、または3つの場合による置換基で場合によって置換されていてもよい。有用なシクロアルキル基は、3~12個の炭素原子すなわち、C3~C12シクロアルキルまたは指定された数の炭素を有する1~3つの環を含有する、飽和したおよび部分的に不飽和の1または2つの二重結合を含有する環状炭化水素基から選択される。一実施形態において、シクロアルキルは、1または2つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、C3~C8シクロアルキルである。例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン、デカリン、アダマンチルなどが挙げられる。1または2つの二重結合を含有する例示的シクロアルキルcylcoalkyl基として、中でも、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニルおよびオクタジエニルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、上で定義されたシクロアルキル基は、1、2、または3つの場合による置換基で場合によって置換されていてもよい。有用なシクロアルキルアルキル基は、上で定義された1つまたは複数のシクロアルキル基で置換された、上で定義されたアルキル基から選択される。有用なアルケニル基は、C2~6アルケニル基から選択される。一実施形態において、有用なアルケニル基は、C2~4アルケニル基である。一般的なC2~6アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。一般的なC2~4アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびsec-ブテニルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、上で定義されたアルケニル基は、1、2、または3つの場合による置換基で場合によって置換されていてもよい。有用なアルキニル基は、C2~6アルキニル基、好ましくはC2~4アルキニルから選択される。一般的なC2~6アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、2-ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基を含む。一般的なC2~4アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、および2-ブチニル基が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、上で定義されたアルキニル基は、1、2、または3つの場合による置換基で場合によって置換されていてもよい。有用なハロアルキル基として、1つまたは複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換された、上述のC1~10アルキル基のいずれかが挙げられる例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4,4-トリフルオロブチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチル基。有用なヒドロキシアルキル基として、1つまたは複数のヒドロキシ基で置換された、上述のC1~10アルキル基のいずれか、例えば、モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキル基が挙げられる例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基、および特にヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル、および1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イル。有用なアルコキシ基として、非置換のまたは場合によって置換されているC1~10アルキル基で置換された酸素が挙げられる例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、およびペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ペクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ。有用なアリールオキシ基は、非置換のまたは場合によって置換されているアリール基の1つで置換された酸素を含む例えば、フェノキシおよび4-フルオロフェノキシ。有用なアラルキルオキシ基は、アラルキル基で置換された酸素を含む例えば、ベンジルオキシ。有用なアルコキシアルキル基として、上述のアルコキシ基のいずれかで置換されている、上述のC1~10アルキル基のいずれかが挙げられる例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ-プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec-ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチル。有用なハロアルコキシ基として、上述されたC1~10ハロアルキル基のうちの1つ例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシおよび2,2,2-トリフルオロエトキシで置換された酸素が挙げられる。有用なアルキルチオ基として、場合によって置換されているC1~10アルキル基で置換された硫黄が挙げられる。有用なアリール基は、C6~14アリール、特にC6~10アリールである。一般的なC6~14またはC6~10アリール基として、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチル、およびビフェニル基が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、上で定義されたアリール基は、1、2、または3つの場合による置換基で場合によって置換されていてもよい。ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族という用語は、本明細書中で利用される場合、5~14個の環原子を有し、6、10または14π電子を環状配列内で共有し、炭素原子および1、2、または3個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子、または4個の窒素原子を含有する基を指す。ヘテロアリール基の例として、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニルbenzooxazonyl、クロメニル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリルphenothiazolyl、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリール基として、チエニル例えば、チエン-2-イルおよびチエン-3-イル、フリル例えば、2-フリルおよび3-フリル、ピロリル例えば、1H-ピロール-2-イルおよび1H-ピロール-3-イル、イミダゾリル例えば、2H-イミダゾール-2-イルおよび2H-イミダゾール-4-イル、ピラゾリル例えば、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、および1H-ピラゾール-5-イル、ピリジル例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イル、ピリミジニル例えば、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、およびピリミジン-5-イル、チアゾリル例えば、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、およびチアゾール-5-イル、イソチアゾリル例えば、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、およびイソチアゾール-5-イル、オキサゾリル例えば、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、およびオキサゾール-5-イルおよびイソオキサゾリル例えば、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、およびイソオキサゾール-5-イルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、上で定義されたヘテロアリール基は、1、2、または3つの場合による置換基で場合によって置換されていてもよい。ヘテロ環式およびヘテロシクロという用語は、飽和したまたは部分的に不飽和の3~7員環または4~8員環の単環式、または7~10員環の二環式環系を意味するように本明細書中で使用され、これらは、炭素原子ならびにO、N、およびSからなる群から独立し選択される1~4個のヘテロ原子からなり、この窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていることができ、この窒素は、場合によって四級化されていることができ、上記定義されたヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含み、このヘテロ環式環は、生成された化合物が安定していれば、炭素原子上または窒素原子上で置換され得る。ヘテロ環式環は、安定した基を生じることになる任意の炭素または任意のヘテロ原子hetereoatomの位置でそのペンダント基に結合することができる。例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、2-オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ベンゾ[b][1.4]オキサジン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾジアゼピンなどが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、上で定義されたヘテロ環式基は、1、2、または3つの場合による置換基で場合によって置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキルという用語は、上で定義された1つまたは複数のヘテロアリール基で置換された、上で定義されたアルキル基を指す。本明細書で用いる場合、アミノまたはアミノ基という用語は、-NH2を指す。有用なアミノアルキル基として、アミノ基で置換された上述のC1~10アルキル基のいずれかが挙げられる。有用なジアミノアルキル基として、2つのアミノ基で置換された上述のC1~10アルキル基のいずれかが挙げられる。有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、それぞれ-NHR30および-NR30R31であり、ここでR30およびR31は、それぞれ独立して、C1~10アルキル基である。有用なヒドロキシアルキルアミノ基は、-NHR32であり、ここでR32は、上述のヒドロキシアルキル基のいずれかである。有用なアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル基は、上述のアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基のいずれかでそれぞれ置換された上述のC1~10アルキル基のいずれかである。本明細書で用いる場合、アミノカルボニルという用語は、-C=ONH2を指す。本明細書で用いる場合、カルボキサミドという用語は、式-C=ONR33R34の基を指し、R33およびR34は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているC1~10アルキル、または場合によって置換されているアリールである。例示的カルボキサミド基として、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、および-CONHPhなどが挙げられる。本明細書で用いる場合、スルホンアミドという用語は、式-SO2NR33R34の基を指し、ここでR33およびR34は、それぞれ独立して水素、場合によって置換されているC1~10アルキル、または場合によって置換されているアリールである。例示的スルホンアミド基として、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHPhなどが挙げられる。本明細書で用いる場合、アルキルスルホニルという用語は、式-SO2R35式中、R35は、場合によって置換されているC1~10アルキルであるの基を指す。例示的アルキルスルホニル基として、-SO2Me、-SO2Et、-SO2tBuなどが挙げられる。有用なアルキルカルボニル基として、カルボニル基、すなわち、上述のC1~10アルキル基またはハロアルキル基のいずれかで置換された-C=O-が挙げられる。有用なアルキルカルボニルアミノ基として、アミノ窒素に結合した上述のアルキルカルボニル基のいずれか、例えばメチルカルボニルアミノなどが挙げられる。有用なメルカプトアルキル基として、-SH基で置換された、上述のC1~10アルキル基のいずれかが挙げられる。本明細書で用いる場合、カルボキシという用語は、-COOHを指す。有用なカルボキシアルキル基として、-COOHで置換された、上述のC1~10アルキル基のいずれかが挙げられる。本明細書で用いる場合、ウレイドという用語は、-NH-C=O-NH2を指す。本明細書で用いる場合、アジドという用語は、-N3を指す。本明細書で用いる場合、場合によって置換されているという用語は、非置換であっても、置換されていてもよい基を指す。有用なアラルキル基として、1、2、または3つの非置換のまたは場合によって置換されているアリール基で置換されている上述のC1~10アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。一般的に、本発明のアラルキル基またはアリールアルキル基は、1つの非置換のまたは場合によって置換されているアリール基で置換されている。非限定的な例示的アラルキル基として、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。場合によって置換されている基の上の場合による置換基は、特に示されていない場合、上述されたハロ、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、アリールC1~6アルキル、アリールC2~6アルケニル、アリールC2~6アルキニル、シクロアルキルC1~6アルキル、ヘテロシクロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、カルボキシC1~6アルキル、アルコキシC1~6アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルスルホニル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、およびメルカプトC1~6アルキル基からなる群から独立して選択される、1つまたは複数の基、一般的に1、2、または3つの基を含む。一実施形態において、場合による置換基として、ハロ、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アミノC1~6アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、C1~6アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアミノが挙げられる。本明細書中で開示されている本発明はまた、開示されている化合物のいずれかのプロドラッグを包含することが意図されている。本明細書で用いる場合、プロドラッグとは、活性物質の親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体であるとみなされる。一般的に、このようなプロドラッグは、式I-XIIIの化合物の官能基誘導体であり、必要とされる式I-XIII化合物に、例えば代謝によってインビボで容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に対する慣用的な手順は、例えば、DesignofProdrugsHBundgaardedElsevierDrugandEnzymeTargetingPartAKWidderetaledsVol112inMethodsinEnzymologyAcademicPressBundgaardDesignandApplicationofProdrugsChapter5inATextbookofDrugDesignandDevelopmentPKrogsgaardLarsenandHBundgaardedsHarwoodAcademicPublishersBundgaardetalAdvDrugDeliveryRevs8138BundgaardetalJPharmaceutSci77285およびKakeyaetalChemPharmBull32692において記載されている。プロドラッグの非限定的な例として、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有する、式I-XIIIのいずれかの化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような親化合物と、コハク酸無水物などの無水物とを反応させることによって調製することができる。本明細書中で開示されている本発明また、1つまたは複数の原子を、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えることによって、同位体標識されたすなわち、放射標識された開示化合物のいずれかを包含することを意図する。開示化合物へ組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなど、好ましくは3H、11C、および14Cが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、当技術分野で公知の方法で調製することができる。本発明はまた、具体的に、3H、11C、または14C放射標識された式I-XIIIのいずれかの化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とし、さらにカルシウムチャネル上でのこれらの結合部位に対する放射リガンドとしてのこのような任意の化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の標識化合物の1つの使用は、特定の受容体結合の特徴づけである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造-活性関係のための動物試験の代替である。例えば、受容体アッセイでは本発明の標識化合物の濃度を固定して、競合アッセイにおいては試験化合物の濃度を次第に上げて実施することができる。例えば式I-XIIIのいずれかのトリチウム標識した化合物を、特定の化合物に、例えばトリチウムを用いた触媒による脱ハロゲン化により、トリチウムを導入することにより調製することができる。本方法は、適切な触媒の存在下、例えばPd/Cの存在下で、基剤の存在下または非存在下で、適切にハロゲン置換された化合物の前駆体をトリチウムガスと反応させることを含んでもよい。トリチウム化した化合物を調製するための他の適切な方法は、FilerIsotopesinthePhysicalandBiomedicalSciencesVol1LabeledCompoundsChapter6において見出すことができる。14C標識した化合物は、14C炭素を有する出発物質を利用することによって調製することができる。本明細書中に開示されているいくつかの化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じることができる。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミのおよび分解した形態およびこれらの混合物の使用を包含することが意図されている。個々の鏡像異性体は、本発明の開示を考慮して当業者に公知の方法に従い分離することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および特に指定のない限り、これらはE幾何異性体とZ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。すべての互変異性体が本発明に包含されることも意図されている。本明細書で用いる場合、立体異性体という用語は、空間中のこれらの原子の配位のみが異なる、個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。これは、鏡像異性体および互いにミラーイメージではない、複数のキラル中心を有する化合物の異性体を含むジアステレオマー。キラル中心という用語は、4つの異なる基が結合している炭素原子を指す。鏡像異性体および鏡像異性のという用語は、そのミラーイメージを重ね合わせることができない、したがって光学活性があり、鏡像異性体が一方向に偏光面を回転させ、そのミラーイメージ化合物が反対方向に偏光面を回転させている分子を指す。ラセミという用語は、鏡像異性体の等量の混合物であり、この混合物が光学不活性であるものを指す。分割という用語は、分子の2つの鏡像異性体の形態のうちの一方の分離または濃縮または減少を指す。aおよびanなどの用語は、1つまたは複数を指す。治療するまたは治療という用語は、早期療法および姑息療法を含め、回復または治癒の目的のために、対象に本発明の化合物を投与することを包含することを意図する。約という用語は、測定量に関連して本明細書で用いる場合、測定を行い、測定の目的と測定機器の精密さのレベルが釣り合うよう配慮する当業者により予想されるような測定量の正常な変動を指す。本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のすべての無毒性の、薬学的に許容されるその塩を含む、開示化合物の塩の使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、これらに限定されないが、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など;アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など;有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ν,Ν’-ジベンジルエチレンジアミン塩など;無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など;有機酸塩、例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など;スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩など;ならびにアミノ酸塩、例えばアルギニン酸塩、例えば、アスパラギネートasparginate、グルタミン酸塩などが挙げられる。酸付加塩は、特定の本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液と混合することによって形成することができる。本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のいずれかの溶媒和物を包含することが意図される。溶媒和物は一般的に、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物として機能し得る。本明細書で用いる場合溶媒和物という用語は、本発明の化合物と、溶媒分子、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などとの組合せ、物理的結合および/または溶媒和であり、溶媒分子と本発明の化合物の比は、それぞれ2:1、1:1または1:2である。この物理的結合は、異なる程度のイオン結合および水素結合を含めた共有結合を含む。特定の場合、溶媒和物は、例えば1つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子へと組み込まれた場合などに単離することができる。したがって、溶媒和物は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。式I-XIIIのいずれかの化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和形態として存在することができ、本発明は、式I-XIIIのいずれかの化合物の溶媒和した形態と溶媒和していない形態の両方を含むことが意図される。溶媒和物の1つの種類が水和物である。水和物は、溶媒分子が水である、ある特定のサブグループの溶媒和物に関する。溶媒和物は、一般的に薬理学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製物は、当技術分野で公知である。例えば、フルコナゾールと、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製物について記載している、MCairaetalJPharmaceutSci93601611を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物が、ECvanTonderetalAAPSPharmSciTech5Article12およびALBinghametalChemCommun603604に記載されている。一般的、非限定的な溶媒和物の調製方法は、式I-XIIIのいずれかの化合物を、所望の溶媒有機、水、またはその混合物中で、20°C~約25°Cより上の温度で溶解し、次いでこの溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、公知の方法、例えば濾過により結晶を単離することを含む。分析技術、例えば赤外分光学などを使用することによって、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。式I-XIIIの化合物は、ナトリウムNaチャネルの遮断剤であるため、ナトリウムイオン流入で媒介されるいくつかの疾患および状態は、これら化合物を採用することによって治療することができる。したがって本発明は一般的に、前記障害に罹患した動物、または罹患するリスクが高い動物において、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法であって、この動物に、定義された式I-XIIIのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を対象とする。本発明は、それを必要とする動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、この動物に、定義された式I-XIIIのいずれかで表される少なくとも1個の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法をさらに対象とする。より具体的には、本発明は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛例えば、急性疼痛、慢性疼痛神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない、または外科的疼痛、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、片頭痛、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は慢性疼痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は神経障害性疼痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は術後痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は炎症性疼痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は外科的疼痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の治療例えば、慢性疼痛、例えば神経障害性疼痛、術後痛もしくは炎症性疼痛、急性疼痛または外科的疼痛などの治療は早期である。別の実施形態において、疼痛の治療は緩和的である。いずれの場合も、このような治療の方法は、前記治療を成就するのに治療上効果的な本発明の化合物の量を、このような治療を必要とする動物に投与することを必要とする。一実施形態において、このような化合物の量は、インビボでナトリウムチャネルを遮断するのに効果的な量である。慢性疼痛として、これらに限らないが、炎症性疼痛、術後痛、癌性疼痛、転移性癌に伴う変形性関節炎疼痛、三叉神経痛、急性のヘルペス性神経およびヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性、および特発性疼痛症候群が挙げられる。慢性の体性痛は一般的に、組織傷害、例えば神経絞扼、外科手術、がんまたは関節炎などに対する炎症反応から生じるBrowerNatureBiotechnology200018387391。炎症過程は、組織傷害または外来性物質の存在に応答して活性化された複雑な一連の生化学的および細胞の事象であるLevineInflammatoryPainInTextbookofPainWallandMelzackeds3rded1994。炎症は、多くの場合傷害された組織の部位、または外来性物質において生じ、組織修復および治癒の過程の起因となる。炎症の基本的徴候として、紅斑赤み、熱、水腫腫れ、疼痛および機能喪失同書中に記載が挙げられる。炎症性疼痛を有する大多数の患者は、絶えず痛みを経験するわけではなく、むしろ炎症性部位が移動または接触した場合に痛みの増強を経験する。炎症性疼痛として、これらに限らないが、変形性関節炎および関節リウマチに伴うものが挙げられる。慢性神経障害性疼痛は、原因が不明確な外来性疾患状態である。慢性の神経障害性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介される可能性がある。この種類の疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の傷害から一般的に生じる。症候群として、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻影疼痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに伴う疼痛ならびに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が自発痛、継続的な表面の灼けつく痛みおよび/または深部痛の痛みとして記載することができる異常な痛覚を患うという点において、急性疼痛と異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、および機械的痛覚過敏または熱アロジニア、冷アロジニア、または機械的アロジニアにより誘起し得る。神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染に起因し得る。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、四肢切断、および脈管炎などからの疼痛が含まれるが、これらに限らない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷にも起因する。脳卒中脊髄または脳および脊椎損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発する可能性がある。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖の圧迫から生じる。さらに、化学療法および放射線治療を含めたがん治療もまた、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛には、これらに限らないが、神経損傷、例えば糖尿病患者が患う疼痛などに起因する。本発明はまた、前記障害に罹患した動物のナトリウムチャネルの遮断に応答した障害例えば上に列挙した障害のいずれかを治療するための薬剤の製造における、定義された式I-XIIIのいずれかで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用を対象とする。さらに、本発明は、それを必要とする動物において、ナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、定義された式I-XIIIのいずれかで表される少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を動物に投与することを含む方法を対象とする。本発明はまた、薬剤、特にそれを必要とする動物において、ナトリウムチャネルをモジュレートするための薬剤の製造における、定義された式I-XIIIで表される化合物のいずれか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を対象とする。化合物の一般的合成本発明の化合物は、本開示を考慮して、当業者に公知の方法を用いて調製する。カルボン酸中間体Jは、スキーム1に記載の通り調製する。簡単に説明すると、フェノールAを、4-フルオロニトロベンゼンBと反応させることによって、フェノキシフェニルCを得る。Cのニトロ基を還元することによって、アニリンDを得る。アニリンDのヨウ化物Eへの変換、続いてピナコールボランとのカップリングにより、ボロネートboranateFを得る。FとブロモピリジンGとのカップリングにより、ピリジンエステルHを得る。Hのけん化により、Jを得る。スキーム2~7において、Jを適切なアミンと反応させることによって、式VIIIの化合物式中、Gは、それぞれG-1、G-2、G-3、G-4、G-5、またはG-6である、すなわち、式VIII-1~VIII-6の化合物を得る。スキーム2~7での使用のための適切なカップリング剤として、例えば、HOBt/EDC、DCC、HATUが挙げられる。適切な溶媒として、例えば、ジクロロメタン、DMFが挙げられる。さらなるカップリング剤/溶媒の組合せが、当業者には周知である。同じように、式Iの化合物式中、GはG-1、G-2、G-3、G-4、G-5、またはG-6であるを、カルボン酸Kから開始して調製することによって、スキーム8で示すような式I-1~I-6の化合物を得ることができる。さらなる合成方法が説明されており、以下に記載されている実施例の中で例示されている。化合物の試験本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤活性について、ナトリウム動員および/または電気生理学的アッセイで評価する。本発明の一態様は、本明細書に記載されている化合物のナトリウムチャネル遮断剤としての使用に基づく。本特性に基づき、本発明の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する状態または障害、例えば、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するのに有用であるとみなされている。本発明の化合物はまた、例えば急性疼痛、慢性疼痛神経障害性疼痛、術後痛、および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない、または外科的疼痛などの疼痛を治療するのに効果的であることが予想される。より具体的に、本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤である式I-XIIIの化合物を対象とする。本発明によると、これら化合物は、ナトリウム動員および/または電気生理学的アッセイにおいて、Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8および/またはNav1.9に対して、IC50が約100μΜ以下、約50μΜ以下、約10μΜ以下、約5μΜ以下、または約1μΜ以下であることを示す、有用なナトリウムチャネル遮断特性を有する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Nav1.7に対するIC50が100μΜ以下、例えば、約50μΜ以下、約10μΜ以下、約5μΜ以下、約1μΜ以下、約0.5μΜ以下、または約0.1μΜ以下であることを示している。本発明の化合物は、当技術分野で周知の方法を用いて、ならびに以下の蛍光画像および電気生理学的インビトロアッセイおよび/またはインビボアッセイにより、これらのNaチャネル遮断活性について試験することができる。インビトロアッセイプロトコルFLIPR登録商標アッセイ組換え型Nav1.7細胞株:ヒトNav1.7受託番号NM_002977のアルファサブユニットNav1.7、SCN9a、PN1、NEをコード化しているcDNAを発現する組換え型細胞株においてインビトロアッセイを実施した。細胞株は、YaleUniversityの研究者CumminsetalJNeurosci1896079619により提供された。Nav1.7発現クローンの優性選択のため、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を同時発現していた。細胞株は、CMVの主要な後期プロモーターの影響下で、ヒト胎児の腎臓細胞株、HEK293を作り、限定希釈クローニングおよびネオマイシン類似体、G418を用いた抗生剤の選択を用いて、安定したクローンを選択した。組換え型ベータおよびガンマサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種属からクローン化した組換え型のNav1.7を発現するさらなる細胞株もまた、単独で、または様々なベータサブユニット、ガンマサブユニットもしくはシャペロンと組み合わせて使用することができる。天然Nav1.7を発現する非組換え型細胞株:代わりに、インビトロアッセイは、天然の、非組換え型のNav1.7、例えば、ND7マウスニューロブラストーマXラット後根神経節DRGハイブリッド細胞株ND7/23、EuropeanCellCultureCollectionから入手可能Cat.No.92090903、Salisbury、Wiltshire、UnitedKingdomなどを発現する細胞株において実施することができる。アッセイはまた、様々な種属からの天然の、非組換え型Nav1.7を発現する他の細胞株において、または新鮮なまたは保存された感覚神経、例えば様々な種属から単離した後根神経節DRG細胞などの培養物においても実施することができる。他の電位依存性ナトリウムチャネルの第一次スクリーニングまたはカウンタースクリーニングもまた実施することができ、細胞株は、当技術分野で公知の方法を用いて作ることができ、協力者または商業的組織から購入することができ、これらは、組換え型または天然のチャネルのいずれかを発現させることができる。第一次カウンタースクリーニングは、HEK293宿主細胞において発現した、中枢神経のナトリウムチャネルの1つ、Nav1.2rBIIaであるIlyinetalBrJPharmacol144801812。これらカウンタースクリーニングに対する薬理学的プロファイリングを、以下に記述されている、第一次または代替のNav1.7アッセイと同様の条件下で行う。細胞メインテナンス:特に明示されていない限り、細胞培養試薬は、MediatechofHerndon、VAから購入した。10ウシ胎児血清FBS、Hyclone、ThermoFisherScientific、Logan、UT、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、2~4mMのL-グルタミン、および500mg/mLのG418を含有するDulbeccoの最小必須培地からなる成長培地の中で、組換え型Nav1.7/HEK293細胞を規定通りに培養した。天然の、非組換え型細胞株に対しては、選択的抗生剤を省略した。必要な場合には、さらなる培地配合物を適用することができる。アッセイ緩衝液:1Lボトルの新鮮な、無菌のdH2OMediatech、Herndon、VAから120mLを取り出し、CaまたはMgを含有しない、100mLの10XHBSSGibco、Invitrogen、GrandIsland、NYを添加し、続いて20mLの1.0MHepes、pH7.3FisherScientific、BP299-100を添加することによって、アッセイ緩衝剤を配合した。最終の緩衝液は、20mMHepes、pH7.3、1.261mMCaCl2、0.493mMMgCl2、0.407mMMgSO4、5.33mMKCl、0.441mMKH2P04、137mMNaCl、0.336mMNa2HPO4および0.556mMD-ブドウ糖からなりHanksetalProcSocExpBiolMed71196、シンプルな配合は通常、アッセイ全体すなわち、すべての洗浄および添加のステップを通して塩基性の緩衝液であった。第一次蛍光アッセイのためのCoroNa商標GreenAMNa染料:第一次蛍光アッセイに使用する蛍光標識は、細胞透過バージョンのCoroNa商標GreenInvitrogen、MolecularProbes、Eugene、ORであり、これは蛍光範囲の光を放出する染料であるHarootunianetalJBiolChem2641945819467。この発光の強度は波長範囲ではない、染料がNaイオンに曝露された場合増加し、これは部分的選択性をもって結合させることができる。蛍光アッセイ直前に、Nav1.7または他のナトリウムチャネルを発現する細胞に、CoroNa商標Green染料を充填し、次いで、アゴニストによる刺激作用後、Naイオンが細胞外の体液から活性化されたナトリウムチャネルポアを介して細胞形質へと流動するにつれて、Naイオンの動員が検出された。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いで細胞添加手順の直前に、製造者指示書に従いアリコットを溶解し、DMSO中保存濃度10mMにした。次いでこれをアッセイ緩衝液で、4×濃縮した標準溶液に希釈することで、細胞添加緩衝液内の染料の最終濃度が5μΜとなった。代替の蛍光アッセイのための膜電位染料:代替の蛍光アッセイにおいて使用することができる蛍光標識は、青色バージョンの膜電位染料MDS、MolecularDevices、Sunnyvale、CAであり、これは、膜電位の変化に続く分子の変化を検出する染料である。アゴニスト刺激が膜電位の変化を挑発すると、蛍光の増加が予想される。Nav1.7または他のナトリウムチャネルに発現する細胞は、蛍光アッセイの30~60分前に膜電位染料と共にインキュベートする。アッセイのKCl前刺激バージョンの場合には、アッセイ直前に染料およびすべての他の成分を洗浄し、次いで染料を置き換える。KCl前刺激のないバージョンでは、染料は細胞上に残し、洗浄も、置き換えも行わない。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いでアリコットをアッセイ緩衝液内に溶解することによって、数週間使用することができる20×濃縮した保存液を形成する。アゴニスト:蛍光アッセイでは、2つのアゴニストすなわち、1ベラトリジン;および2イエロースコーピオン、レイウルスクインクエストリアタスヘブラエウスLeiurusquinquestriatushebraeusの毒を組み合わせて使用した。ベラトリジンは、不活化を阻害することによりチャネル開口の捕獲を促進するアルカロイド小分子であり、サソリ毒は、異なるサブセットの電位依存性ナトリウムチャネルに対して選択的なペプチド毒素を含む天然調製物である。これらサソリ毒は、これらの同族の標的チャネルの速い不活化を阻害する。アゴニストの保存液を、DMSO中40mMベラトリジンおよびdH2O中1mg/mLサソリ毒となるように調製し、次いで希釈して、アッセイ緩衝液中に4×または2×保存液特定のアッセイに応じてを作り,最終濃度を100μΜベラトリジンおよび10μg/mLサソリ毒とした。両方のアゴニストは、SigmaAldrich、St.Louis、MOから購入した。試験化合物:試験化合物をDMSO中に溶解して、10mM保存液を生成した。保存液は、10点を有する1:3段階希釈ステップで、DMSOを用いてさらに希釈した10,000μΜ、3,333μΜ、1,111μΜ、370μΜ、123μΜ、41μΜ、14μΜ、4.6μΜ、1.5μΜおよび0.5μΜ。保存液は、アッセイ緩衝液1:125中で、4×保存段階希釈とし、0.8のDMSO濃度アッセイにおいて、最終[DMSO]、化合物成分=0.2からでさらに希釈することによって、アッセイ中の化合物の最終濃度を、20μΜ、6.7μΜ、2.2μΜ、0.74μΜ、0.25μΜおよび0.08μΜ、0.03μΜ、0.01μΜ、0.003μΜおよび0.001μΜとした。ある特定の試験製品が特に強力にみえた場合、濃度曲線を調整することによって、例えば、10分の1に濃度を下げることによって、より関連する濃度範囲における用量反応を実施した。化合物希釈液は、染料添加ステップおよび前刺激ステップ中に添加し、次いで蛍光アッセイ中に、動力学的読取りの早い時期に再び添加した。化合物希釈液を、96-ウェルプレートの中央の80ウェルに渡り二重の列に添加し、その一方で完全に刺激され、完全に阻害された対照正および負は、アッセイプレートの左側および右側の上部4サイドのウェルおよび底部4サイドのウェルにそれぞれ置いた。データ解析:データは、当業者に公知の方法に従い、またはGraphPad登録商標Prism4.0プログラムGraphPadSoftware、SanDiego、CAから入手可能を用いて解析することによって、試験製品に対するIC50値を求めた。少なくとも1つの標準対照化合物を各実験中に評価した。KClおよび試験製品をプレインキュベートした、FLIPR登録商標またはFLIPRTETRA登録商標ナトリウム染料アッセイ:組換え型または非組換え型の、天然の、Nav1.7アルファサブユニットを発現する組換え型のHEK293細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約40,000細胞/ウェルの密度で、96-ウェルの黒い、底部が透明な、PDL-コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製した。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、384-ウェルまたは1,536-ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでこのプレートを、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、37°C、5CO2、95湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートした。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ていたが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし、50μL/ウェルアッセイ緩衝液1×Hank平衡塩類溶液重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない、20mMHepes、pH7.3でウェルを一度洗浄し、次いで、細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、CoroNa商標GreenAMナトリウム染料細胞添加用およびKClと共にプレインキュベートした。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加した:1最初に、化合物の希釈物および対照を、50μL/ウェルで、アッセイ緩衝液中に4×濃縮物として添加した;2CoroNa商標GreenAM染料を、保存液からアッセイ緩衝液4×濃縮物中20μΜに希釈し、50μL/ウェルでプレートに添加した;3最後に、2M保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって180mMKCl2×の溶液を調製し、溶液を100μL/ウェルで細胞に添加した。細胞はこれらの蛍光を測定する前に、暗所で、25°Cで30分間インキュベートした。次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、100μL/ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄した。100μL/ウェルアリコットのアッセイ緩衝液をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始した。蛍光プレートリーダーFLIPRTETRA登録商標またはFLIPR384登録商標、MDS、MolecularDevices、Sunnyvale、CAを用いて細胞の蛍光を測定した。レーザーまたはPMT光源励起波長=470~495nMのいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかけた発光波長=515~575nM。この細胞ベースの、中程度から高いスループットのアッセイへの、化合物およびチャネルアクチベーターの添加を蛍光プレートリーダーで実施し、結果相対蛍光単位で表示を、1~3秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存した。一般的に、15秒のベースラインが存在し、1.5秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の120秒ベースラインを実行し、3秒ごとにカメラショットを撮り、最後にアゴニスト溶液ベラトリジンおよびサソリ毒を含有を添加した。NaイオンのCoroNa商標Green染料の結合から生じる蛍光の振幅の増加を、その後約180秒間記録した。結果は、相対蛍光単位RFUで表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、またはアゴニストの全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ-ウェルプレートの1つまたは2つのウェルだけにしか標準量例えば、10μΜで存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に複数回プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧-ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験した。KClおよび試験製品プレインキュベーションを用いた、FLIPR登録商標またはFLIPRTETRA登録商標膜電位アッセイ:組換え型または非組換え型の、天然のNav1.7アルファサブユニットを発現する組換え型HEK293細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約40,000細胞/ウェルの密度で、96-ウェルの、黒い、底部が透明な、PDL-コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、384-ウェルまたは1,536-ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、37°C、5CO2、95湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートする例えば、BenjaminetalJBiomolScreen10365373を参照。他の電位依存性ナトリウムチャネルのスクリーニングおよびカウンタースクリーニングについては、アッセイプロトコルは似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、試験対象の特定の細胞株またはナトリウムチャネルアイソフォームに応じて微調整することができる。その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし50μL/ウェルアッセイ緩衝液1×Hank平衡塩類溶液重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない、20mMHepes、pH7.3でウェルを一度洗浄し、次いで細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、膜電位染料細胞添加用、およびKClと共にプレインキュベートする。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加する:1最初に、化合物の希釈物および対照を、50μL/ウェルで、アッセイ緩衝液中に4×濃縮物として添加する;2膜電位染料を、保存液から、アッセイ緩衝液4×濃縮物中で希釈し、50μL/ウェルでプレートに添加する;3最後に、2M保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって、180mMKCl2×の溶液を調製し、溶液を100μL/ウェルで細胞に添加する。細胞は、これらの蛍光を測定する前に、暗所で、37°Cで30~60分間インキュベートする。次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、50μL/ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄する。50μL/ウェルアリコットの膜電位染料をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始する。蛍光プレートリーダーFLIPRTETRA登録商標またはFLIPR384登録商標、MDS、MolecularDevices、Sunnyvale、CAを用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはPMT光源励起波長=510~545nMのいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける発光波長=565~625nM。次いで、この中への化合物の添加最初に、およびチャネルアクチベーターの添加後でを蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位RFUとして表した結果を、1~3秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、15秒のベースラインが存在し、1.5秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の120秒ベースラインを実行し、3秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液ベラトリジンおよびサソリ毒を含有を添加する。膜電位変化の検出から生じる、蛍光の振幅の増加は、その後約120秒間記録される。結果は、相対蛍光単位RFUで表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ-ウェルプレートの1つまたは2つのウェルだけにしか標準量例えば、10μΜで存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に複数回プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧-ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。KClおよび試験製品プレインキュベーションなしでの、FLIPR登録商標またはFLIPRTETRA登録商標ナトリウム染料アッセイ:組換え型または非組換え型の、天然の、Nav1.7アルファサブユニットを発現する組換え型HEK293細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約40,000細胞/ウェルの密度で、96-ウェルの黒い、底部が透明な、PDL-コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、384-ウェルまたは1,536-ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、37°C、5CO2、95湿度で一晩、アッセイに備えて、成長培地でインキュベートする。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。その翌日、アッセイ開始の際、細胞を培地から払い落とし、50μL/ウェルのアッセイ緩衝液1×Hank平衡塩類溶液重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない、20mMHepes、pH7.3でウェルを一度洗浄する。次いで、アッセイ緩衝液中の新鮮に希釈された保存試料この時点で4×濃度から、96-ウェルプレート50μL/ウェルの各ウェルに、膜電位染料を添加する。これらの蛍光を測定する前に、37°Cで、暗所で30~60分間、細胞をインキュベートする。次いで、この標準膜電位アッセイにおいて、染料溶液を吸引せずに、細胞のいかなる追加の洗浄なしに、染料を充填した細胞を含有する96-ウェルプレートをプレートリーダーに直接充填する。蛍光プレートリーダーFLIPRTETRA登録商標またはFLIPR384登録商標、MDS、MolecularDevices、Sunnyvale、CAを用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはPMT光源励起波長=510~545nMのいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける発光波長=565~625nM。この動力学的アッセイにおいて、化合物の添加最初に、4×保存プレートからの50μL/ウェル、次いでチャネルアクチベーターの添加後に、2X保存液からの100μL/ウェルを蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位RFUとして表した結果を1~3秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、15秒のベースラインが存在し、1.5秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の120秒のベースラインを行い、3秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液ベラトリジンおよびサソリ毒を含有を添加する。膜電位変化の検出により生じた、蛍光の振幅の増加を、その後約120秒間記録する。結果は相対蛍光単位でRFU表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。アッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ-ウェルプレートの1つまたは2つのウェルだけにしか標準量例えば10μΜで存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に複数回プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧-ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。電気生理アッセイ細胞:HEK-293細胞を発現するhNav1.7を標準DMEM培養培地Mediatech、Inc.、Hemdon、VA内の、ポリ-D-リジンでプレコートした35mmペトリ皿上にプレーティングし、5CO2インキュベーター内で、37°Cでインキュベートした。プレーティング後に培養細胞を約12~48時間使用した。電気生理:実験の当日、新鮮な記録培地をペトリ皿に持続的に潅流させる潅流システムを備えた、反転した顕微鏡のステージ上に35mmシャーレを置いた。重力駆動型表面潅流システムを使用して、評価中の細胞に試験溶液を直接適用した。このシステムは、電動式の水平なトランスレーターに接続されている一連のガラスピペットガラスからなる。シューターの出口は、目的の細胞から約100μmの所に位置した。Axopatch200B増幅器AxonInstruments、FosterCityCA、1322AA/D変換器AxonInstrumentsおよびpClampソフトウエアv.8;AxonInstrumentsを用いた全細胞パッチクランプ構成を用いて全細胞の流れを記録し、これをパーソナルコンピュータに保存した。Gigasealsを形成し、全細胞の構成を電圧固定モードで確立し、hNav1.7で生じた膜電流をギャップフリーモードで記録した。ピペット溶液を充填した場合、ボロシリケートガラスピペットは、1.5~2.0ΜΩの間の抵抗値を有し、直列抵抗<5ΜΩは75~80補正した。シグナルを50kHzでサンプリングし、3kHzでローパスフィルターにかけた。hNav1.7の電流を検査するための電圧固定プロトコルは以下の通りであった。最初に、一連の5ミリ秒長の正方形の形状の試験パルス10mVのステップで、膜電圧範囲-90mV~60mVに渡り、0.5Hzの刺激速度で増加により、細胞に保持電圧Vh-120mVのパルスを送ることにより、標準的電流電圧の関係を試験した。この手順により、最大電流を引き出す電圧Vmaxを求める。第2に、Vhを-120mVに再設定し、標準的二重パルスプロトコルで定常状態の不活化SSIN曲線を出した。100ms脱分極先行パルスを、10mVのステップ電圧範囲は-90mV~0mVで増加させ、これに続いてすぐに、刺激速度0.2Hzで、5ms長の試験パルスを-10mVにした。この手順で、完全な不活化の電圧Vfullを求める。第3に、細胞は、以下のプロトコルで、最初に試験化合物の非存在下、次いでその存在下で、反復して刺激した。プロトコルは、保持電位-120mVから、Vfull値に4.5秒の間細胞を脱分極させること、次いで細胞を保持電位に10msの間再分極化させ、それから試験パルスをVmaxまで5msの間加えることからなった。化合物の非存在下および存在下で、試験パルスにより誘発された電流振幅を比較することによって、試験化合物により生じた阻害の量を求めた。溶液および化学物質:電気生理学的記録のための外液は、10mMHEPESNaOHでpHを7.34に調整、重量オスモル濃度を320に調整を補充した標準DMEMまたは10mMHEPESNaOHでpHを7.4に調整;オスモル濃度=320を補充したTyrodes塩溶液Sigma、USAのいずれかであった。ピペットの内液は、単位mM:NaCl10、CsF140、CaCl21、MgCl25、EGTA11、HEPES10:pH7.4、305mOsmを含有した。化合物は、最初にDMSO中の保存液のシリーズとして調製し、次いで外液に溶解した。最終希釈物中のDMSO含有量は、0.3を上回らなかった。この濃度では、DMSOは、ナトリウム流に影響を与えなかった。ベースラインを確立するために使用したビヒクル溶液はまた、0.3DMSOと接触させた。データ解析:ClampfitソフトウエアpClamp、v.8;AxonInstrumentsを用いてデータをオフラインで解析し、GraphPadPrizmv.4.0ソフトウエアを用いてグラフにした。疼痛についてのインビボアッセイ化合物は、HunskaaretalJNeurosciMethods146976に記載されているホルマリンモデルにおいてこれらの抗侵害受容性の活性について試験することができる。オスのSwissWebsterNIHマウス20~30g;Harlan、SanDiego、CAをすべての実験に使用することができる。実験当日は飼料を与えない。マウスをプレキシグラスジャーに少なくとも1時間置いて、環境に順応させる。順応期間に続いて、マウスを秤量し、i.p.もしくはp.o.で投与される目的化合物、または適切な量のビヒクル例えば、10Tween-80または0.9生理食塩水、および他の薬学的に許容されるビヒクルを対照として与える。i.p.投薬から15分後、およびp.o.投薬から30分後、マウスには、右後足の背側表面に、ホルマリン20μLの生理食塩水中5ホルムアルデヒド溶液を注射する。マウスをプレキシグラスジャーに移し、注射した足をなめるまたはかみつくのに費やす時間の量を観察する。ホルマリン注射後、なめるおよびかみつく時間を5分間隔で1時間の間記録する。すべての実験は、光周期の中、光を遮断した形で行う。ホルマリン反応の初期段階を、0~5分間の間のなめる/かみつきとして測定し、15~50分間から後期段階として測定する。ビヒクルで治療した群と薬物で治療した群の差は、一元配置分散分析で解析することができるANOVA。P値<0.05は有意とみなされる。化合物は、これらがホルマリン誘発性の足なめ行動の初期と第2期の両段階を遮断する活性を有する場合、急性および慢性疼痛を治療するのに効果的とみなされる。炎症性または神経障害性疼痛に対するインビボアッセイ試験動物:各実験は、実験開始時に200~260gの体重のラットを使用する。ラットは、集団で飼育し、試験化合物の経口投与の前に、投薬前16時間の間飼料を取り去ることを除いて、すべての時点で飼料および水を自由摂取させる。対照群は、式I-XIIIの化合物で治療したラットとの比較としての役目を果たす。対照群には、試験化合物に使用した担体を投与する。対照群に投与する担体の量は、試験群に投与する担体および試験化合物の量と同じである。炎症性疼痛:炎症性疼痛の治療に対する式I-XIIIの化合物の作用を評価するため、炎症性疼痛のFreund完全アジュバントFCAモデルを使用する。ラット後足のFCA誘発性の炎症は、持続性の、炎症性の機械的および熱的痛覚過敏の発生に伴うもので、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予想を提供するBarthoetalNaunynSchmiedebergsArchivesofPharmacol342666670。各動物の左後足に、50μLの50FCAの足底内注射を投与した。注射から24時間後、足引っ込め閾値PWTを求めることによって、侵害性の機械的刺激に対する反応について、または以下に記述されている足引っ込め潜時PWLを求めることによって、侵害性の熱的刺激に対する反応についてこの動物を評価した。次いで、試験化合物または30mg/Kgの陽性対照化合物インドメタシンのいずれかの注射をラットに投与した。投与から1、3、5時間後admin、侵害性の機械的または熱的刺激への反応を求めた。各動物に対する痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する:化合物47は、経口PO投与後、10mg/kg3時間および30mg/kg1、3および5時間で、PWTの統計学的に有意な増加を誘発させた。神経障害性疼痛:神経障害性疼痛の治療に対する試験化合物の作用を評価するため、SeltzerモデルまたはChungモデルを使用することができる。Seltzerモデルでは、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用して、ラットに神経因性痛覚過敏を起こすSeltzeretalPain43205218。左坐骨神経の部分的結紮を、イソフルラン/O2吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切開を介して大腿部の上部に坐骨神経を露呈させ、後部二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する位置のすぐ遠位の転子付近の部位の周辺の結合組織を慎重に除去する。7-0絹縫合糸を、3/8湾曲した、逆カッティングのミニニードルで神経に挿入し、神経の厚さの背側1/3~1/2が結紮内に保持されるようしっかりと結紮する。創傷を一重の筋肉縫合糸4-0ナイロンVicrylおよびvetbond組織接着剤で閉じる。手術に続いて、創傷部位に抗生剤粉末をまぶす。偽処置ラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで挙動試験を開始するまで、動物をこれらのホームケージに戻す。手術前ベースライン、次いで手術直前、ならびに薬物投与から1、3、および5時間後、動物の後足に対して、以下に記述されているPWTを求めることにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。神経因性の痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する:Chungモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および接触性アロジニアを起こす。手術は、イソフルラン/O2吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、3cm切開を入れ、左の傍脊柱筋群をL4~S2レベルで棘突起から分離する。L6横突起を一対の小さな骨鉗子で慎重に取り除くことによって、L4-L6脊髄神経を目視により特定する。左のL5またはL5およびL6脊髄神経複数可を単離し、絹糸でしっかりと結紮する。完全なうっ血を確認し、非吸収性縫合糸、例えば、ナイロン縫合糸またはステンレススチール止め金を用いて創傷を縫合する。偽処置ラットには脊髄神経複数可を操作しなかった以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー液乳酸塩を皮下s.c.注射で投与し、創傷部位に抗生剤粉末をまぶし、麻酔から回復するまでこれらを加温パッド上に維持する。次いで、挙動試験を開始するまで動物をこれらのホームケージに戻す。手術ベースライン前、次いで手術直前ならびに式I-XIIIの化合物の投与から1、3、および5時間後、動物左後足について、以下に記述されているPWTを求めることにより、侵害性の機械的な刺激に対する反応について動物を評価する。動物はまた、以下に記述されているように、侵害性の熱的刺激に対する反応または接触性アロジニアに対する反応についても評価することができる。神経障害性疼痛のためのChungモデルは、KimetalPain50355363に記載されている。触覚アロジニア:非侵害性の機械的な刺激に対する感受性は、触覚アロジニアを評価するための動物において測定することができる。ラットを、金網床付高架テストケージに移し、5~10分間順応させておいた。一連のvonFreyモノフィラメントを後足の足底表面に当てて、動物の引っ込め閾値を求める。使用する第1のフィラメントは、座屈重量9.1グラム0.96対数値を有し、引っ込め反応を誘発するかどうか見るために最高5回まで当てる。動物が引っ込め反応を有する場合、シリーズの次に軽いフィラメントを最高5回まで当てて、反応を誘発することができるかどうか判定する。反応がなくなるまで、その次に軽いフィラメントを用いて、この手順を反復し、反応を誘発する最も軽いフィラメントのアイデンティティを記録する。動物が最初の9.1グラムのフィラメントから引っ込め反応を持たない場合、フィラメントが反応を誘発するまで、その次のより重い重量のフィラメントを当て、このフィラメントのアイデンティティを記録する。各動物に対して、すべての時間点で3回測定を行い、平均引っ込め閾値を決定する。試験は、薬物投与前、ならびに薬物投与から1、2、4および24時間後に実施することができる。機械的痛覚過敏:侵害性の機械的刺激に対する感受性を、機械的痛覚過敏を評価するための足加圧試験を用いて、動物において測定することができる。ラットにおいて、侵害性の機械的な刺激に応答する後足引っ込め反応潜時PWTグラムで測定されるを、SteinBiochemistryBehavior31451455で記載されているアナルゲシメーターモデル7200、UgoBasileofItalyから市販を用いて求めた。ラットの足を小さなプラットフォーム上に置き、段階的な形式で、最大250グラムまで重量を加える。足を完全に引っ込めた重量を、エンドポイントとみなす。各時間点で各ラットに対するPWTを一度求める。PWTは、傷害のある足のみで、または傷害のある足とない足の両方において測定することができる。一非限定的実施形態では、神経損傷誘発性疼痛神経障害性疼痛に伴う機械的痛覚過敏をラットで評価することができる。ラットは手術前に試験することによって、ベースライン、または通常のPWTを求める。ラットは、手術から2~3週後、薬物投与前、薬物投与後の異なる時間例えば1、3、5および24時間に再び試験する。薬物投与に続くPWTの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させることを示している。抗痙攣作用に対するインビボアッセイ本発明の本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験MESを含めた、マウスでのいくつかの抗痙攣試験のいずれかを用いて、i.v.、p.o.、またはi.p.注射後、インビボの抗痙攣作用について試験することができる。15~20gの体重のオスのNSAマウスおよび200~225gの体重のオスのスプラーグドーリーラットに対して、電流マウスに対して:50mA、60パルス/sec、0.8msecパルス幅、1秒持続時間、D.C.;ラットに対して:99mA、125パルスs/sec、0.8msecパルス幅、2秒持続時間、D.C.を、UgoBasileECT装置Model7801を用いて加えることによって、最大電気ショック発作を誘発させる。マウスは、これらの背側の表面上の弛んだ皮膚をつかむことによって拘束し、生理食塩水をコーティングした角膜電極を2つの角膜に対して軽く保持している。ラットは、ベンチ上部で自由に動くことが許され、耳クリップ電極を使用している。電流を加え、緊張性後肢伸筋反応の出現について30秒までの間、動物を観察する。緊張性発作は、体の平面から90度以上後肢を伸ばすことと定義される。結果は、量子力学形式で処理することができる。医薬組成物本発明の化合物は、任意の他の成分が存在しない、未加工の化学薬品の形態で哺乳動物に投与することができるが、化合物は、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物を含有する医薬組成物の一部として投与するのが好ましい。このような担体は、薬学的に許容される賦形剤および助剤から選択することができる。本発明の範囲内の医薬組成物は、本発明の化合物が薬学的に許容される担体と組み合わせられているすべての組成物を含む。一実施形態において、化合物は、その意図する治療上の目的を成就するのに効果的な量で組成物中に存在する。個人の必要性は異なり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当技術分野でのスキルの範囲内である。通常、化合物は、哺乳動物、例えばヒトに、経口的に、一日当たり、哺乳動物の体重1kgにつき約0.0025~約1500mgの用量で、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量を投与することによって、特定の障害を治療、予防または回復させることができる。哺乳動物に投与する本発明の化合物の有用な経口の用量は、哺乳動物の体重1kgにつき約0.0025~約50mgであるか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量である。筋肉内投与に対して、用量は、通常経口用量の約2分の1である。単位経口用量は、約0.01~約50mg、好ましくは約0.1~約10mgの化合物を含み得る。単位用量は、例えばそれぞれ約0.01~約50mgの化合物を含有するか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の当量を含有する、1つまたは複数の錠剤またはカプセル剤を、1日1回または複数回投与することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を有利な作用を経験し得る任意の動物に投与することができる。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、ただし本発明は、これらに制限されることを意図しない。本発明の医薬組成物は、その意図する目的を成就する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、鼻腔内、経粘膜的、直腸、膣内または口腔内の経路、または吸入により行うことができる。投与する投薬および投与経路は、特定の対象の状況に応じて、さらにレシピエントの年齢、健康、および体重、治療を受ける状態または障害、もしある場合には同時に行う治療の種類、治療の頻度、および所望する効果の性質などの要素を考慮して、異なることになる。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口用液剤調製物へと製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本発明の化合物を含む押出多粒子を含む。代わりに、本発明の医薬組成物は、直腸に投与することができ、坐剤に製剤化する。代わりに、本発明の医薬組成物は、注射で投与することができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、経皮的に投与することができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、吸入または鼻腔内または経粘膜的投与により投与することができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、膣内経路により投与することができる。本発明の医薬組成物は、体重に対して約0.01~99パーセントの活性化合物複数可および好ましくは体重に対して約0.25~75パーセントの活性化合物複数可を含有することができる。本発明の方法、例えば、それを必要とする動物における、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法は、本発明の化合物と組み合わせて動物に第2の治療薬を投与することをさらに含むことができる。一実施形態において他の治療薬は、有効量で投与する。他の治療薬の有効量は当業者には公知である。しかし、他の治療薬の最適な効果的な量の範囲を決定するのは、十分に当業者の範囲である。本発明の化合物すなわち、第1の治療薬および第2の治療薬は、付加的に、または一実施形態において相乗的に作用することができる。代わりに、第1の治療薬が投与される対象となる障害または状態とは異なる障害または状態、および本明細書中で定義された状態または障害であってもよいし、そうでなくてもよい障害または状態を治療するために、第2の治療薬を使用することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、第2の治療薬と同時に投与する;例えば、式I-XIIIのいずれかの化合物の有効量と、第2の治療薬の有効量の両方を含む単一組成物を投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、第2の治療薬、および薬学的に許容される担体の組合せを含む医薬組成物をさらに提供する。代わりに、式I-XIIIのいずれかの化合物の有効量を含む第1の医薬組成物と、第2の治療薬の有効量を含む第2の医薬組成物とを同時に投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物の有効量は、第2の治療薬の有効量の投与の前またはその後に投与する。本実施形態において、本発明の化合物は、第2の治療薬がその治療的効果を発揮している間に投与するか、または第2の治療薬は、本発明の化合物が障害または状態を治療するためのその治療的効果を発揮している間に投与する。第2の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛作用物質、Cox-II阻害剤、β-アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗癌剤、嗜癖障害を治療するための作用物質、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための作用物質、不安を治療するための作用物質、てんかんを治療するための作用物質、発作を治療するための作用物質、脳卒中を治療するための作用物質、掻痒状態を治療するための作用物質、精神病を治療するための作用物質、ALSを治療するための作用物質、認知障害を治療するための作用物質、片頭痛を治療するための作用物質、嘔吐を治療するための作用物質、ジスキネジーを治療するための作用物質、またはうつを治療するための作用物質、またはこれらの混合物であってよい。有用なオピオイドアゴニストの例として、これらに限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォンdiamorphone、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、およびこれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物から選択される。有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、非ステロイド性抗炎症薬剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛剤の例として、以下の非限定的化学薬品類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる:アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体;アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェンノールaminophennol誘導体;インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸;トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラックを含むヘテロアリール酢酸;メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸フェナム酸;オキシカムピロキシカム、テノキシカム、およびピラゾリジンジオンフェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾンを含むエノール酸;ならびにナブメトンを含むアルカノン。NSAIDのより詳細な説明については、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている以下を参照されたい:PaulAInselAnalgesicAntipyreticandAntiinflammatoryAgentsandDrugsEmployedintheTreatmentofGoutinGoodmanGilmansThePharmacologicalBasisofTherapeutics61757およびGlenRHansonAnalgesicAntipyreticandAntiInflammatoryDrugsinRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacyVolII11961221。適切なCox-II阻害剤および5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せは、参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第6,136,839号に記載されている。有用なCoxII阻害剤の例として、これらに限定されないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。有用な抗片頭痛剤の例として、これらに限定されないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびこれらの混合物が挙げられる。有用なβ-アドレナリン遮断薬の例として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。有用な抗痙攣剤の例として、これらに限定されないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロルメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトサクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ギャバペンチン、5-ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メスクシミド、5-メチル-5-3-フェナントリル-ヒダントイン、3-メチル-5-フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェセニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。有用な抗うつ剤の例として、これらに限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、S-シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、L-トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。有用な抗癌剤の例として、これらに限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシラート、ビセレシン、ブレオマイシンスルフェート、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。嗜癖障害を治療するのに有用な治療薬として、これらに限定されないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、3-フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルビドパ/レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。不安を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム;非ベンゾジアゼピン剤、例えば、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロン;トランキライザー、例えばバルビツール酸塩、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタール;およびプロパンジオールカルバメート、例えば、メプロバメートおよびチバメートが挙げられる。てんかんまたは発作を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルバマゼピン、エトサクシミド、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ-ビニルGABA、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。脳卒中を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ヘパリンなどの抗凝血剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲンアクチベーターなどの凝血塊を壊す薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアスピリンなどの腫れを減少させる薬剤が挙げられる。掻痒状態を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ナルトレキソン;ナルメフェン;ダナゾール;三環系、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなど;例えば以下に挙げるものなどの抗うつ剤:メントール;カンファー;フェノール;パラモキシン;カプサイシン;タール;ステロイド;ならびに抗ヒスタミン剤が挙げられる。精神病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、フェノチアジン、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジンなど;チオキサンテン、例えば、クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン;クロザピン;リスペリドン;オランザピン;クエチアピン;フマル酸クエチアピン;ハロペリドール;デカン酸ハロペリドール;コハク酸ロキサピン;塩酸モリンドン;ピモジド;ならびにジプラシドンなどが挙げられる。ALSを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン、例えば、クロナゼパンおよびダントロレンなどが挙げられる。認知障害を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、認知症を治療または予防するための薬剤、例えば、タクリンなど;ドネペジル;イブプロフェン;抗精神病薬物、例えば、シオリダジンおよびハロペリドールなど;ならびに抗うつ剤薬物、例えば以下に挙げられたものなどが挙げられる。片頭痛を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、スマトリプタン;メチセルジド;エルゴタミン;カフェイン;ならびにβ受容体遮断薬、例えば、プロプラノロール、ベラパミル、ならびにジバルプロエックスなどが挙げられる。嘔吐を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、5-HT3受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなど;ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミドおよびドンペリドンなど;グルココルチコイド、例えばデキサメタゾンなど;ならびにベンゾジアゼピン、例えばロラゼパムおよびアルプラゾラムなどが挙げられる。ジスキネジーを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。うつ病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなど;選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、シタロプラム、S-シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなど;モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなど;ならびに精神刺激剤、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどが挙げられる。本発明の医薬組成物は、本開示を考慮して、それ自体公知の形式、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出し、または凍結乾燥工程を用いて製造されるのが好ましい。したがって、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物と固体賦形剤を合わせることによって得ることができ、所望する場合または必要な場合、適切な助剤を添加後、場合によって生成された混合物を粉砕し、顆粒剤の混合物を加工することによって、錠剤または糖衣錠のコア部を得ることができる。適切な賦形剤として、充填剤、例えばサッカライド例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物、リン酸カルシウム例えば、リン酸三カルシウムまたはカルシウムリン酸水素、ならびに結合剤、例えば、デンプンペースト例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、ライスデンプン、またはバレイショデンプンを用いる、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンなどが挙げられる。所望する場合、1つまたは複数の崩壊剤、例えば、上述のデンプン、さらにカルボキシメチル-デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどを添加することができる。助剤は、通常流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、およびポリエチレングリコールなどである。糖衣錠コア部には、胃液に耐性がある適切なコーティングを施す。この目的で、濃縮したサッカライド溶液を使用することができ、この濃縮したサッカライド溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含有してもよい。胃液に耐性があるコーティングを生成するため、適切なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピメチル-セルロースなどの溶液を使用することができる。染料材または顔料は、例えば、識別のためまたは活性化合物の用量の組合せを特徴づけるために錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。経口的に使用することができる他の医薬品の例として、ゼラチンで作ったプッシュフィットカプセル剤、またはゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどで作った軟質の、密閉カプセル剤が挙げられる。このプッシュフィットカプセル剤は、顆粒形態の化合物これを、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに、場合によって、安定剤と混合してもよいまたは押出多粒子形態の化合物を含有することができる。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、例えば脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体の中に溶解または懸濁されているのが好ましい。さらに、安定剤を添加してもよい。直腸投与のための可能な医薬品として、例えば、1つまたは複数の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤として、中でも天然および合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、基剤物質、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などとの組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。非経口投与に適した製剤として、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性の塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などが挙げられる。代わりに、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製することもできる。懸濁液などに適した親油性溶媒またはビヒクルとして、脂肪油例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル例えば、オレイン酸エチル、トリグリセリドまたはポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール-400PEG-400などが挙げられる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる1つまたは複数の物質を含有してもよく、これらの物質は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランなどを含む。懸濁液は、安定剤を場合によって含有してもよい。以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法で通常遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかな様々な条件およびパラメータの適切な修正および適応は、本発明の趣旨および範囲内にある。1-フルオロ-4-4-ニトロフェノキシベンゼン化合物1の合成<スキーム9>方法A:500mL丸底フラスコに、4-フルオロフェノール11.2g、0.1mmol、4-フルオロ-4-ニトロベンゼン14.1g、0.1モル、K2CO327.6g、0.2モルおよびDMF50mLを充填した。この反応混合物を120°Cで4時間激しく撹拌し、室温に冷却し、次いで300mLの水に注ぎ入れた。結果として生じた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濃縮することによって、オフホワイト色の固体として化合物1を得た。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した23.3g、100収率、m/zH=234。方法B:4-フルオロフェノール30g、0.27モル、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン38g、0.27モルおよびK2CO337.8g、0.27モルのDMF300mL中混合物を、95°Cで一晩加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル150mLで希釈した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって油性の残渣を得た。この残渣を、CombiFlash登録商標系ヘキサン中5EtOAcを用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、茶色の結晶として化合物1を得た44g、70収率、Rf=0.7、溶出剤ヘキサン中30ジエチルエーテル、1HNMRδ827047176994-4-フルオロフェノキシアニリン化合物2の合成<スキーム10>方法A:化合物123.3g、0.1モルを約50mLのMeOH中に溶解し、この溶液に2へら分の炭素担持パラジウム5約50mgを添加した。この反応混合物を窒素および水素3回でパージし、水素バルーン下、室温で一晩撹拌した。炭素担持パラジウムを濾過で取り除き、濾液を回転式蒸発により濃縮することによって、オフホワイト色の固体として化合物2を得た20.4g、100収率、m/zH=204。方法B:化合物110g、42.9mmolをメタノール250mL中10酢酸エチルに溶解し、10炭素担持パラジウム2.0gを添加した。この反応混合物を室温で5.0時間撹拌した。反応完了後、この混合物を、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮することによって、赤茶色の固体として化合物2を得た。これを精製なしで次のステップで使用した8.5g、97収率、Rf=0.2、溶出剤ヘキサン中25酢酸エチル。1-フルオロ-4-4-ヨードフェノキシベンゼン化合物3の合成<スキーム11>方法A:化合物220.4g、0.1モルのDME272mL溶液に、H2SO4204mLのH2O中の41mLの濃縮H2SO4の溶液を添加した。結果として生じた混合物を0°Cに冷却し、NaNO210.3g、0.15モルのH2O68mL中溶液を20分間に渡り添加した。添加完了後、この反応混合物を0°C~5°Cでさらに30分間撹拌し、NaI75g、0.5モルのH2O204mL中溶液を0°Cで滴加した。添加完了後、この混合物をさらに30分間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を収集し、Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発で取り除き、残渣を即時固化した。この青白い固体の生成物化合物3を、次のステップでさらなる精製なしに使用した96収率、m/zH=315。方法B:p-TsOH.H2O56.0g、300mmolのアセトニトリル500mL中溶液に、化合物2を添加した。懸濁液を0~5°Cに冷却し、15分間撹拌した。NaNO213.8g、200mmolおよびKI41.5g、250mmolのH2O150mL中溶液をこれにゆっくりと添加した。添加中、N2が生成された。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応完了後、飽和したNaHCO3を添加することによって、pHを9~10に調整し、2MNa2S2O36.0mLを添加した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、CombiFlash登録商標系ヘキサン中10酢酸エチルを用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、薄茶色の結晶として化合物3を得た19.3g、67収率、Rf=0.8、溶出剤ヘキサン中25酢酸エチル、LC/MS:m/z=315[MH]2-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン化合物4の合成<スキーム12>方法A:100mL丸底フラスコに、化合物3Netchem、5g、15.9mmol、ピナコールジボラン4.43g、17.4mmol、KOAc4.68g、47.7mmol、pddppfCl2402mg、0.49mmolおよびジオキサン60mLを充填した。この反応混合物をアルゴンでパージし、次いでアルゴン下で、90°Cで20時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、MgSO4上で乾燥させた。EtOAcを蒸発させ、この残渣をシリカゲルヘキサン/EtOAc上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として化合物4を得た2.5g、50収率、m/zH=315。方法B:化合物310g、31.8mmolのジオキサン320mL中懸濁液に、PddppfCl2CH2Cl20.82g、1.0mmolを添加し、アルゴン/真空周期を繰り返すことによって反応混合物を脱気した。懸濁液を室温で10分間撹拌し、ビスピナコラトジボロン8.9g、35.0mmolおよび酢酸カリウム0.97g、95.4mmolを添加し、この反応混合物を、アルゴン下、90°Cで18時間加熱した。室温へと冷却した時点で、この混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、CombiFlash登録商標系ヘキサン中5酢酸エチルを用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、薄茶色の固体として化合物4を得た9.0g、90収率、Rf=0.4、溶出剤ヘキサン中10酢酸エチル、LCMSmz315MH1HNMRδ7677066966931336-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリン酸化合物5の合成<スキーム13>方法A:ステップ1:100mL丸底フラスコに、化合物43.14g、10mmol、6-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチルエステルAldrich、2.16g、10mmol、PddppfCl2408mg、0.50mmolおよびTBAFのTHF溶液THF中1Nを充填した。この混合物をアルゴンでパージし、次いでアルゴン下で、60°Cで20時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。EtOAcを分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルヘキサン/EtOAc上のカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体としてメチル6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリナートを得た75収率、m/zH=324。ステップ2:100mL丸底フラスコに、上記ステップ1からのピリジンメチルエステル5.0g、15.47mmolおよびTHF20mLを充填した。この混合物に、10mLの水性NaOH1.85g、45mmolを添加した。この混合物を60°Cで1時間撹拌し、次いで氷浴内で冷却した。6NHClを用いて、この反応混合物のpHを2に調整し、沈殿物を収集し、乾燥させることによって、白色固体として化合物5を得た4.5g、95収率、m/zH=310。方法B:6-ブロモピリジン-2-カルボン酸1.0g、4.95mmol、化合物41.15g、4.95mmolおよび無水炭酸ナトリウム4.2g、39.6mmolをDMF/H2O60mLの混合物中に溶解した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム286mg、0.25mmolをこれに添加し、この反応混合物を4時間還流させた。反応完了後、この反応混合物を室温に冷却し、1.0NNaOHを添加した。水相をCHCl3で洗浄し、次いで6NHClでpH5に酸性化した。白色沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶化することによって、白色固体として化合物5を得た1.3g、86収率、LCMSmz310MH1HNMRδ80478sbr3H68706-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルピペラジン-1-イルメタノン化合物6の合成<スキーム14>50mL丸底フラスコに、化合物50.5g、1.6mmol、4-Boc-ピペリジンAldrich、299mg、1.6mmol、DCC329mg、1.6mmol、DIEA0.33mL、1.6mmolおよびDCM5mLを充填した。この混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、溶媒を回転式蒸発で取り除いた。残渣を6mLのDCM/TFA1:1中に再溶解し、結果として生じた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を回転式蒸発で取り除き、残渣を真空下で乾燥させることによって、黄色がかった固体として化合物6を得た0.7g、90収率、m/zH=379。6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル4-4-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルピペラジン-1-イルメタノン化合物7の合成<スキーム15>50mL丸底フラスコに、化合物6100mg、0.24mmol、4-トリフルオロメトキシtrifluromethoxy塩化スルホニル41μL、0.24mmol、DIEA0.1mL、0.7mmolおよびDCM5mLを充填した。この混合物を60°Cで2時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、溶媒を蒸発で取り除いた。この残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAcにかけることによって、白色固体として化合物7を得た120mg、83収率、6021HNMRδppm680890383206-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル4-3-メチルスルホニルフェニルスルホニルピペラジン-1-イルメタノン化合物8の合成<スキーム16>実施例7に記載されている方法により、化合物6100mg、0.24mmol、3-メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド60mg、0.24mmol、DIEA0.1mL、0.7mmolおよびDCM5mLを反応させることによって、84収率で化合物8を得た5961HNMRδppm6885403332以下の化合物を同様に調製した:2,2,2-トリフルオロ-1-7-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イルエタノン化合物9:3-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリル化合物10:4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイル-N,N-ジメチル-ピペラジン-1-スルホンアミド化合物11:1-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルメチル-7,7-ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン化合物12:6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルメタノン化合物13:4-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルスルホニルピペラジン-1-イル6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメタノン化合物14:6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル4-ピリジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルメタノン化合物15:6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル4-3-トリフルオロメトキシフェニルスルホニルピペラジン-1-イルメタノン化合物16:4-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリル化合物17:3-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニル安息香酸化合物18:4-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニル安息香酸化合物19:2-フルオロ-5-4-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリル化合物59:6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル4-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イルスルホニルピペラジン-1-イルメタノン化合物60:化合物20の合成<スキーム17>50mL丸底フラスコに、化合物51.0g、3.2mmol、2-Boc-アミノエチルアミン0.52g、3.2mmol、HATU1.3g、3.4mmol、DIEA1.1mL、6.4mmolおよびDMF5mLを充填した。この混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。残渣を6mLのDCM/TFA1:1中に再溶解し、結果として生じた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を回転式蒸発で取り除き、残渣を真空下で乾燥させることによって、黄色がかった固体として化合物20を得た1.4g、97収率m/zH=352。6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-N-2-メチルスルホンアミドエチルピコリンアミド化合物21の合成<スキーム18>20mL丸底フラスコに、化合物2080mg、0.21mmol、塩化メチルスルホニル16μL、0.21mmol、TEA0.15mL、0.6mmolおよびDCM2mLを充填した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、蒸発で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAcにかけることによって、白色固体として化合物21を得た85mg、95収率、4301HNMRδppm85788371523736306-4-4-フルオロフェノキシフェニル-N-2-ピリジン-3-スルホンアミドエチルピコリンアミド化合物22の合成<スキーム19>20mL丸底フラスコに、化合物2086mg、0.21mmol、ピリジン-3-塩化スルホニル37mg、0.21mmol、TEA0.15mL、0.6mmolおよびDCM2mLを充填した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、蒸発で濃縮した。この残渣を、シリカゲルヘキサン/EtOAc上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として化合物22を得た93mg、90収率、4931HNMRδppm886585583736以下の化合物を同様に調製した:6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-N-2-3-メチルスルホニルフェニルスルホンアミドエチルピコリンアミド化合物23:N-2-3-シアノフェニルスルホンアミドエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物24:2-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イル酢酸化合物25の合成<スキーム20>ステップ1:ジメトキシエタンDME中の6-クロロ-ピリジン-2-イル酢酸メチルエステル200mg、1.1mmolを、アルゴン/真空周期を繰り返すことによって脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム124.5mg、0.1mmolを添加し、この混合物を再び脱気した。アルゴン雰囲気下で、懸濁液を室温で10分間撹拌した。2NNa2CO32.5mLを添加し、続いて化合物4411mg、1.6mmolを添加した。この反応混合物を90°Cで18時間加熱した。室温へと冷却した時点で、この反応混合物をDCMに注ぎ入れた。固体を濾過で取り除き、濾液をH2Oで洗浄し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濃縮することによって、淡黄色の油として所望のメチルエステル中間体を得た182mg、50収率、Rf=0.6、溶出剤EtOAc:ヘキサン=2:1、LC/MS:m/z=338[MH]。ステップ2:上記ステップ1からのメチルエステル64mg、0.19mmolをMeOH-H2O3:1、5mL中に溶解し、LiOHnH2O47.7mg、1.1mmolを添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。この反応物を濃縮し、水で希釈し、濃縮HClでpH5に酸性化した。結果として生じた混合物をEtOAcで抽出、合わせた有機抽出物を無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって、茶色の残渣を得た。これを分取TLCDCM:MeOH=9:1で精製することによって、白色固体として化合物25を得た54mg、86収率、LCMSmz324MH1HNMRδ799776761732702717378S-2-2-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-アセチルアミノ-プロピオン酸メチルエステル化合物26の合成<スキーム21>化合物2530mg、0.1モルのDCM1mL中溶液に、L-Ala-OMe10.3mg、0.1mmol、DCC23.7mg、0.12mmolおよびDMAP1.2mg、0.01mmolを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了後、H2O1mLを添加した。有機相を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除き、この残渣を、分取TLCMeOH:DCM=1:9、次いでEtOAc:ヘキサン=2:1で精製することによって、化合物26を得た2mg、81収率、LCMSmz409MH1HNMRδ8047817773170371447383371142S-2-2-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-アセチルアミノ-プロピオン酸化合物27の合成<スキーム22>化合物26106mg、0.39mmolをTHF5.2mL中に溶解した。0.1NLiOH5.2mLを添加し、この反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を5HClでpH4に調整し、減圧下で濃縮した。この残渣を、分取TLCDCM:MeOH=9:1で精製することによって、オフホワイト色の固体として化合物27を得た56mg、55、LCMSmz395MH1HNMRδ78767758719688703430370128アミノ酸カップリング反応のための一般的方法<スキーム23>化合物50.81mmol、HOBt0.97mmol、EDC0.97mmolの乾燥ジクロロメタン中混合物を、0°Cで1時間撹拌した。適切なアミノ酸メチルエステル0.97mmol例えば、R9aが水素;またはアルキル;アルケニル;シクロアルキル;ヘテロシクロ;アリール;ヘテロアリール;アラルキル;またはヘテロアリールアルキルであり、これらいずれかが場合によって置換されているもの、およびDIEA1.2mmolをこれに添加し、反応が完了するまでアミノ酸メチルエステルに応じて約8~48時間この混合物を撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcおよびDCMで抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、油を得た。この油を、CombiFlash登録商標系DCM中5MeOHを用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望のメチルエステルを得た。R9aが、である化合物を本方法により調製した:化合物28:Rf=0.3、溶出剤EtOAc:ヘキサン=1:1、LC/MS:m/z=472[MH]。化合物29:Rf=0.6、溶出剤EtOAc:DCM=1:2、LC/MS:m/z=324[MH]。化合物30:Rf=0.8、溶出剤MeOH:DCM=1:11、LC/MS:m/z=438[MH]。化合物31:Rf=0.6、溶出剤MeOH:DCM=1:10、LC/MS:m/z=411[MH]。化合物32:Rf=0.7、溶出剤MeOH:DCM=1:11、LC/MS:m/z=471[MH]。化合物34:Rf=0.8、溶出剤MeOH:DCM=1:11、LC/MS:m/z=438[MH]。化合物35:Rf=0.4、溶出剤EtOAc:ヘキサン=1:1、LC/MS:m/z=437[MH]。化合物36:Rf=0.6、溶出剤MeOH:DCM=1:10、LC/MS:m/z=472[MH]。スキーム24に示された同様の方法を用いてE/Z異性体の混合物として化合物33を調製した:<スキーム24>化合物33:Rf=0.8、溶出剤MeOH:DCM=10:1、LC/MS:m/z=421[MH]。第1カルボキサミドの合成のための一般的方法<スキーム25A及びB>実施例15からの化合物を7NNH3/MeOH中に溶解し、この反応が完了するまで出発物質に応じて2時間から一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、結果として生じた粗生成物を、CombiFlash登録商標系DCM中10MeOHを用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでイソプロパノールまたはEtOAc/ヘキサンから再結晶化させることによって、所望の第1カルボキサミドを得た。化合物37~45を本方法により調製した:6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸[R-1-カルバモイル-2-1H-インドール-3-イル-エチル]-アミド化合物37:LCMSmz495MH1HNMRδ928547907987677377226966485844794843396-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸S-1-カルバモイル-エチル-アミド化合物38:LCMSmz379MH1HNMRδ845810783799705711635539473150S-2-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボニル}-アミノ-スクシンアミド化合物39:LCMSmz423MH1HNMRδ9408288158067967497427107197014644692762576-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸R-1-カルバモイル-2-ヒドロキシル-エチル-アミド化合物40:LCMSmz396MH1HNMRδ8218028107077204674033946-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸S-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル-アミド化合物41:LCMSmz456MH1HNMRδ8618077879723737704713597533485493340319S-1-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボニル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド化合物42:この生成物は、2つの異性体の混合物であったE:Z=3:1。LC/MS:m/z=406[MH]。主要な異性体のNMRを報告する:1HNMRδ770807701711693537487408416389402240252102191912096-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸S-1-カルバモイル-2-ヒドロキシ-プロピル-アミド化合物43:LCMSmz410MH1HNMRδ8218018117077204554344461276-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸S-1-カルバモイル-3-メチル-ブチル-アミド化合物44:LCMSmz422MH1HNMRδ81980081070772047047617318210S-N-1-アミノ-1-オキソ-3-ピリジン-3-イルプロパン-2-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物45:LCMSmz422MH1HNMRδ85084181479080495032345第1カルボキサミドの合成のための一般的方法<スキーム26>化合物50.81mmol、HOBt0.97mmol、およびEDC0.97mmolの乾燥ジクロロメタン中混合物を0°Cで1時間撹拌した。アミノ酸アミド0.97mmolおよびDIEA1.2mmolを添加し、この混合物を、この反応が完了するまでアミノ酸アミドに応じて約8から48時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcおよびDCMで抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、油を得た。結果として生じた残渣を、CombiFlash登録商標系DCM中5MeOHを用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物を得た。R9aが、である化合物を本方法により調製した:6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸S-1-カルバモイル-2-メチル-プロピル-アミド化合物46:LCMSmz408MH1HNMRδ8178038087107174532222281076-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸S-1-カルバモイル-2-ヒドロキシ-エチル-アミド化合物47:LCMSmz396MH1HNMRδ909788170711685552465470431376381318326-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸[S-1-カルバモイル-2-4-ヒドロキシ-フェニル-エチル]-アミド化合物48:LCMSmz472MH1HNMRδ797783794697708662468306-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸[S-1-カルバモイル-2-1H-イミダゾール-4-イル-エチル]-アミド化合物49:LCMSmz446MH1HNMRδ88081879781073570872149550134933S-N-1,6-ジアミノ-1-オキソヘキサン-2-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物51の合成<スキーム27>化合物5309mg、1.0mmol、HOBt162.2mg、1.2mmol、およびEDC230mg、1.2mmolの乾燥ジクロロメタン中混合物を、0°Cで1時間撹拌した。L-lysBoc-NH2.HCl338mg、1.2mmolおよびDIEA1.2mmolをこれに添加し、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、有機層を分離した。水層をEtOAcおよびDCMで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、白色固体に濃縮した。この残渣を、CombiFlash登録商標系DCM中7MeOHを用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、化合物50を得た500mg、93、Rf=0.5;溶出剤DCM:MeOH=9:1、LC/MS:m/z=537[MH]。化合物50200mg、0.37mmolをDCM5mL中に溶解した。トリフルオロ酢酸5mLを0°Cで添加し、この反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで室温までゆっくりと温めておいた。反応完了後、溶媒を取り除き、結果として生じた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーCH3CN/H2Oで精製した。この生成物を凍結乾燥することによって、白色固体としてのTFA塩として化合物51を得た102mg、50収率、LCMSmz437MH1HNMRδ825806817712726771778一般的な合成S-2-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピコリンアミドpicolinamidoスクシンアミド化合物53およびS-2-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピコリンアミドペンタンジアミド化合物54<スキーム28>実施例1~5に記載の通り調製した化合物520.7mmol、HOBt0.84mmol、およびEDC0.84mmolの乾燥ジクロロメタン中混合物を、0°Cで1時間撹拌した。アミノ酸アミド0.84mmolおよびDIEA1.1mmolをこれに添加し、この混合物を、完了までアミノ酸アミドに応じて約8から48時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、次いでEtOAcおよびDCMで抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、固体残渣を得た。この残渣を、分取TLCDCM中の0.3NH4OHおよび5MeOHで精製することによって、淡黄色の油性の残渣を得た。次いでこれをヘキサン中5EtOAcで結晶化した。R9aが、である化合物を本方法により調製した:化合物53:LCMSmz471MH1HNMRδ72582882380791777473718692705464456268250化合物54:LCMSmz487MH1HNMRδ8868278138079277075715720713667440201903-4-6-4-フルオロフェノキシピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリル化合物55の合成ステップ1:<スキーム29>化合物67の合成100mL丸底フラスコに、4-フルオロフェノールAldrich、0.56g、5mmol、6-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチルエステル1.08g、5mmol、Cs2CO31.6g、5mmolおよびDMF5mLを充填した。マイクロ波内でこの反応混合物を160°Cで20分間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をMeOH5mL/2NNaOH5mLの混合物中で再溶解した。この反応混合物を60°Cで0.5時間撹拌し、次いで氷浴内で0°Cに冷却した。反応混合物のpHを、濃HClで1に調整した。白色の沈殿物を濾過し、乾燥させることによって、白色固体として化合物67を得た1.1g、収率95、m/zH=234。ステップ2:<スキーム30>化合物68の合成50mL丸底フラスコに、化合物670.376g、1.6mmol、4-Boc-ピペリジンAldrich、299mg、1.6mmol、DCC329mg、1.6mmol、DIEA0.33mL、1.6mmolおよびDCM5mLを充填した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を6mLのDCM/TFA1:1中に再溶解した。結果として生じた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣を真空下で乾燥させることによって、黄色がかった固体として化合物68を得た0.56g、収率90、m/zH=302。ステップ3:<スキーム31>3-4-6-4-フルオロフェノキシピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリルの合成50mL丸底フラスコに、化合物68100mg、0.19mmol、3-シアノフェニルスルホニルクロリドAldrich、33μL、0.19mmol、DIEA0.1mL、0.7mmolおよびDCM5mLを充填した。この反応混合物を60°Cで2時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAcにかけることによって、白色固体として、3-4-6-4-フルオロフェノキシピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリル化合物55を得た96mg、収率83、4671HNMRδppm680790363829253-4-6-4-フルオロフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリル化合物56の合成ステップ1:<スキーム32>化合物69の合成6-ブロモピリジン-2-カルボン酸202mg、1mmol、Boc-ピペラジン186mg、1mmol、DCC206mg、1mmol、DIEA0.33mL、1.6モルおよびDMF2mLを用いて、化合物68の方式と同様の方式で化合物69を合成した収率90、m/zH=271。ステップ2:<スキーム33>化合物70の合成化合物6970mg、0.19mmol、3-シアノフェニル塩化スルホニルAldrich、33μL、0.19mmol、DIEA0.1mL、0.7mmolおよびDCM5mLを用いて、化合物55の方式と同様の方式で化合物70を合成した収率83、m/zH=436。ステップ3:<スキーム34>3-4-6-4-フルオロフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリルの合成50mL丸底フラスコに、化合物70436mg、1mmol、4-フルオロフェニルボロン酸Aldrich、140mg、1mmol、PdPPh32Cl235mg、0.05mmolおよびDME/H2O/EtOH4mL/4mL/2mLの混合物を充填した。この反応混合物をArでパージし、次いでAr下で、80°Cで5時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。EtOAcを単離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAcにかけることによって、白色固体として、3-4-6-4-フルオロフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリル化合物56を得た収率75、4511HNMRδppm6808203832化合物57の合成<スキーム35>50mL丸底フラスコに、化合物5100.0mg、0.32mmol、3-アミノ-ベンゼンスルホンアミド99mg、0.32mmol、HATU130mg、0.34mmol、DIEA0.11mL、0.64mmolおよびDMF1mLを充填した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンにかけることによって、白色固体として化合物57を得た133mg、収率95、4641HNMRδppm678548S-3-4-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリル化合物58の合成ステップ1:<スキーム36>化合物73の合成ジクロロピリジン酸化合物720.5g、2.6mmol、Boc-ピペラジン0.48g、2.6mmol、HATU1.03g、2.73mmol、DIEA0.3mLおよびDMF5mLを用いて、化合物62の手順と同様の手順に従い化合物73を合成した収率96、m/zH=360。ステップ2:<スキーム37>化合物74の合成化合物4314mg、1mmol、化合物73359mg、1mmol、PdPPh32Cl235mg、0.05mmolおよびDME/H2O/EtOH2mL/2mL/1mLの混合物を用いて、化合物78の手順と同様の手順に従い化合物74を合成した収率70、m/zH=512。ステップ3:<スキーム38>化合物75の合成化合物74260mg、0.5mmol、ビニルボレート102μL、0.6mmol、PddppfCl220mg、0.025mmol、TBAF1M、1mL、1mmol、およびTHF2mLを用いて、化合物5の手順と同様の手順に従い化合物75を合成した収率90、m/zH504。ステップ4:<スキーム39>化合物76の合成0°Cで、50mLの丸底フラスコに、化合物75260mg、0.5mmol、AD-mix-alpha0.75g、t-BuOH3mLおよびH2O3mLを充填し、この混合物を一晩激しく撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルEtOAc上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけることによって、白色の泡として所望のジオールを得た。この泡を、HCl2Mと共に約10mLのエーテル中に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、乾燥させることによって、化合物76を得た165mg、収率70、m/zH=438。ステップ5:<スキーム40>S-3-4-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノイルピペラジン-1-イルスルホニルベンゾニトリルの合成化合物7660mg、0.13mmol、3-シアノフェニルスルホニルクロリド26mg、0.13mmol、DIEA0.1mL、およびDCM2mLを用いて、化合物55の方式と同様の方式で化合物58を合成した収率95、6031HNMRδppm688439352731S-N-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピコリンアミド化合物61の合成<スキーム41>酸270mg、0.75mmolのDCM15mL中溶液に、EDC172.5mg;0.9mmolおよびHOBt121.6mg、0.9mmolを添加した。この反応混合物を1時間撹拌した。L-アラニンメチルエステル塩酸塩SigmaAldrichから購入;104.7mg、0.75mmolおよびDIEA0.2ml、1.13mmolをこれに添加し、撹拌を室温で20時間継続した。反応完了後、H2Oを添加し、この反応をクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルおよびDCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーで分析することによって、中間体エステルを得た243mg、73収率、Rf=0.4EtOA:ヘキサン=1:1、LC/MS:m/z=446[MH]。中間体エステル95mg、0.21mmolを7NNH3/MeOH5mL中に溶解し、18時間撹拌した。反応完了後、溶媒を取り除いた。この残渣を分取TLCで精製することによって、白色固体として化合物61を得た47mg、51収率、LCMSmz431MHH1NMRδ848828803815733722468156化合物62の合成ステップ1:<スキーム42>化合物77の合成100mL丸底フラスコに、5-フルオロ-3-トリフルオロメチルピリジンpridineMatrix、0.825g、5mmol、4-ヒドロキシルフェニルボロネートbronate1.1g、5mmol、Cs2CO31.6g、5mmolおよびDMF5mLを充填した。マイクロ波内で、この反応混合物を160°Cで20分間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、粗生成物化合物77を次のステップでさらなる精製なしに使用した1.46g、収率80、m/zH=366。ステップ2:<スキーム43>化合物78の合成100mL丸底フラスコに、化合物773.66g、10mmol、6-ブロモピリジン-2-カルボン酸Aldrich、2.02g、10mmol、PdPPh32Cl2350mg、0.5mmolおよびDME/H2O/EtOH10mL/10mL/5mLの混合物を充填した。この反応混合物をArでパージし、Ar下、80°Cで5時間撹拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を濃HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。EtOAcを単離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAcにかけることによって、白色固体として化合物78を得た収率80、m/zH=361。ステップ3:<スキーム44>化合物62の合成50mL丸底フラスコに、化合物78115.0mg、0.32mmol、ピペラジンスルホンアミド80mg、0.32mmol、HATU130mg、0.34mmol、DIEA0.11mL、0.64mmolおよびDMF1mLを充填した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、この残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンにかけることによって、白色固体として化合物62を得た162mg、収率85、5941HNMRδppm846783385325N-S-1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル-4-S-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物63の合成ステップ1:<スキーム45>メチル4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリナートの合成4,6-ジクロロピコリナートを、WO2006/053227記載されている手順により合成した。メチル4,6-ジクロロピコリナート2.52g、12.2mmolのジオキサン100mL中溶液に、2-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン3.83g、12.2mmol、2MNa2CO3水溶液12.5mL、25mmolおよびPdCl2dppf0.502g、0.62mmolを添加した。この容器を窒素下で一晩加熱還流した。冷却後、この反応物を、100mLのEtOAcと50mLのブラインとの間で分割し、追加のブラインで洗浄した。有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をMeOH150mL中で溶解し、濃縮H2SO41.5mLを添加した。この容器を窒素下で一晩加熱還流した。冷却後、10gのNaHCO3の添加によりこの反応物クエンチした。この混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、100mLのEtOAcと50mLのブラインの間で分割した。有機物を50mLのブラインで一度洗浄した。合わせた水性洗浄物を50mLのEtOAcで一度抽出した。合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中5~25EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーで分析した。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させことによって、生成物であるメチル4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリナートを淡黄褐色油として生成した1.426g、3.99mmol、33収率、LC/MS:m/z=358.1[MH]。ステップ2:<スキーム46>メチル6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ビニルピコリナートの合成気圧反応管内のメチル4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリナート1.416g;3.96mmolの1MTBAF12.0mL;12.0mmol中溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン1.00mL;5.90mmolおよびPdCl2dppf0.259g;0.32mmolを添加した。この容器をアルゴンで洗い流し、キャップをし、80°C油浴で2時間加熱した。冷却後、この反応物を100mLのEtOAcと50mLの水との間で分割した。有機物をさらなる50mLの水で洗浄し、次いで50mLのブラインで洗浄した。合わせた水性洗浄物を、50mLのEtOAcで一度抽出した。合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中0~20EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーで分析した。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、生成物であるメチル6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ビニルピコリナートを無色の油として生成した0.819g、2.34mmol、59収率、LC/MS:m/z=350.2[MH]。ステップ3:<スキーム47>S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリン酸の合成メチル6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ビニルピコリナート0.309g、0.884mmolの10mLの1:1のiPrOH/H2O中懸濁液に、AD-Mix-α1.205gを添加した。この反応物を3時間撹拌し、次いで50mLのEtOAcと25mLの水との間で分割した。有機物を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、粗製のS-メチル4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリナートを得た。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用したLC/MS:m/z=384.1[MH]。5mLのTHFと水の5:1混合物中の粗製S-メチル4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリナート0.884mmolと推測に、LiOHH2O0.084g、2.00mmolを添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣を5mLの水中で溶解し、濾過し、2.00mLの1NHClで酸性化した。この混合物を真空中で蒸発させることによって、生成物である、塩化リチウムと混合したS-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリン酸を得たLC/MS:m/z=370.2[MH]。ステップ4:<スキーム48>N-S-1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル-4-S-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドの合成S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリン酸0.44mmolと推測のDMF5mL中溶液に、S-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド0.074g、0.44mmol、DIEA0.20mL、1.1mmolおよびHBTU0.201g、0.53mmolを添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いで50mLのEtOAcと50mLブラインの間で分割した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中25~75アセトンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーで分析した。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させた。残渣を5mLの50EtOAc/ヘキサンで粉砕し、濾過し、さらなる50EtOAc/ヘキサンですすいだ。固体を真空下、50°Cで乾燥させることによって、オフホワイト色の粉末として、N-S-1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル-4-S-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物63を生成した0.105g、0.22mmol、50収率、LCMSmz4822MH1HNMRδ864820805800762732724721711563488482476469462453363349176156096089上記と同じ順序を用いて、R-メチル4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリナートおよびR-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリン酸を調製したが、ただし、ジヒドロキシル化反応は、AD-Mix-αの代わりにAD-Mix-βを用いて実施した。上に記載されている方法を用いて、オフホワイト色の粉末として、N-S-1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル-4-R-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物65を調製した0.121g、0.25mmol、56収率、LCMSmz4822MH1HNMRδ864820805799761731725720711564485474469460453363350175158092S-2-4-S-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドスクシンアミド化合物64の合成<スキーム49>S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリン酸0.44mmolと推測のDMF5mL中溶液に、S-2-アミノスクシンアミド0.076g、0.45mmol、DIEA0.20mL、1.1mmolおよびHBTU0.203g、0.54mmolを添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いで50mLのEtOAcと50mLのブラインの間で分割した。水層を25mLのEtOAcでもう一度抽出し、合わせた。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を4mLの温かいアセトンから結晶化し、固体を濾別し、さらなるアセトンですすぎ、真空下50°Cで乾燥させることによって、生成物であるS-2-4-S-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドスクシンアミドを薄い黄褐色粉末として生成した0.125g、0.26mmol、59収率、LCMSmz4831MH1HNMRδ929825806799748740732725721715714707699564485475464362349279270261253上に記載されている方法を用いて、クリーム色をした粉末として、S-2-4-R-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドスクシンアミド化合物66を調製した0.128g、0.27mmol、59収率、LCMSmz4833MH1HNMRδ929825806799747740732725721715714707699565486475464362349279271261253本発明の化合物は、上記に詳細に記載されている、ナトリウムチャネル遮断活性についてのKClアッセイと共に、FLIPR登録商標またはFLIPRTETRA登録商標ナトリウム色素アッセイで試験した。代表的な値を表2に提示する。これまでに本発明を完全に記載してきたが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく、広い範囲および相当する範囲の条件、配合物および他のパラメータ内で同じことを実施できることは、当業者であれば理解されよう。本発明の他の実施形態は、明細書の検討材料から、および本明細書に開示されている本発明の実施から、当業者には明らかとなろう。明細書および実施例は、例示目的のみであるとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の請求項により示されることが意図されている。本明細書中に引用されたすべての特許および公開は、これら全体が本明細書中に参照により完全に組み込まれている。"