"本明細書中に記載される発明。本発明は、例えば、以下を提供する:項目1式Iの化合物が以下の構造を有し、ここで、R1、R2、R3、およびR4は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-OR15基、-NR16R17基、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の一級、二級、および三級のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、およびC=OR18基からなる群から独立して選択され;R5、R6、R7、およびR8は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、-NO2、-OH、-OR19基、-NR20R21基、-SH、-SR22基、-S=OR23基、-S=O2R24基、-CN、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の一級、二級、および三級のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、-C=OR25基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;R9はHであり;R12は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、および置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択され;R13は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、-OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、-NH2、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換のアルキルアリールアミノ基、-C=OH、-C=O-アルキル基、-C=O-アリール基、-C=OO-アルキル基、-C=OO-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、-C=O-ヘテロシクリル基、-C=O-O-ヘテロシクリル基、-C=ONHヘテロシクリル基、-C=O-Nヘテロシクリル2基、-C=O-Nアルキルヘテロシクリル基、-C=O-Nアリールヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択され;R14はHであり;R15およびR19は同じであるかまたは異なっていてもよく、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、-C=OH、-C=O-アルキル基、-C=O-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換のヘテロシクリルアルキルアミノアルキル、置換および非置換のヘテロシクリルアリールアミノアルキル、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;R16およびR20は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、および置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され;R17およびR21は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、-C=OH、-C=O-アルキル基、-C=O-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、-C=OO-アルキル基、-C=OO-アリール基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、-C=O-ヘテロシクリル基、-C=O-O-ヘテロシクリル基、-C=ONHヘテロシクリル基、-C=O-Nヘテロシクリル2基、-C=O-Nアルキルヘテロシクリル基、-C=O-Nアリールヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;R18、R23、R24、およびR25は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、-NH2、-NHアルキル基、-NHアリール基、-Nアルキル2基、-Nアリール2基、-Nアルキルアリール基、-NHヘテロシクリル基、-Nヘテロシクリルアルキル基、-Nヘテロシクリルアリール基、-Nヘテロシクリル2基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、-OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、-NHOH、-NアルキルOH基、-NアリールOH基、-NアルキルO-アルキル基、-NアリールO-アルキル基、-NアルキルO-アリール基、およびNアリールO-アリール基からなる群から独立して選択され;およびR22は、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、および置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択され;およびさらに、R5、R6、R7、またはR8の少なくとも1つは、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基;-OR19基ここで、R19は、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、-C=OH、C=O-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択される;-NR20R21基ここで、R20は、置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択される;-NR20R21基ここで、R21は、置換および非置換のヘテロシクリル基、-C=OH、-C=O-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、-C=OO-アルキル基、-C=OO-アリール基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択される;およびC=OR25基ここで、R25は、H、-NH2、-NHアルキル基、-NHアリール基、-Nアルキル2基、-Nアリール2基、-Nアルキルアリール基、-NHヘテロシクリル基、-Nヘテロシクリルアルキル基、-Nヘテロシクリルアリール基、-Nヘテロシクリル2基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアリールオキシ基、および置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択されるからなる群から選択される、式Iの化合物または式Iの化合物の互変異性体の乳酸塩。項目2R12およびR13が両方Hである、項目1の乳酸塩。項目3R1が、F、Cl、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルコキシ基、置換および非置換のアリールアミノアルコキシ基、置換および非置換のジアルキルアミノアルコキシ基、置換および非置換のジアリールアミノアルコキシ基および置換および非置換のアルキルアリールアミノアルコキシ基からなる群から選択される、項目1の乳酸塩。項目4R1がHおよびFからなる群から選択される、項目1の乳酸塩。項目5R1がFである、項目1の乳酸塩。項目6R2がHである、項目1の乳酸塩。項目7R6またはR7の1つが、置換または非置換のヘテロシクリル基である、項目1の乳酸塩。項目8R6またはR7のうち少なくとも1つが、少なくとも1つのOまたはN原子を含む置換または非置換のヘテロシクリル基である、項目1の乳酸塩。項目9R6またはR7のうち1つが、置換または非置換のヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基が、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、チオモルホリン、ホモピペラジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランからなる群から選択される、項目1の乳酸塩。項目10R6またはR7のうち1つが、置換および非置換のモルホリン基、および置換および非置換のピペラジン基からなる群から選択される、項目1の乳酸塩。項目11R1がFである、項目10の乳酸塩。項目12R2がHである、項目11の乳酸塩。項目13R12およびR13が両方Hである、項目12の乳酸塩。項目14R5がHであり、R8がHである、項目13の乳酸塩。項目15R3がHであり、R4がHである、項目14の乳酸塩。項目16R5およびR8が両方Hである、項目1の乳酸塩。項目17R6およびR7のうち少なくとも1つが、-NR20R21基ここで、R20は、置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択される;およびNR20R21基ここで、R21は、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択されるからなる群から選択される、項目1の乳酸塩。項目18R1がHおよびFからなる群から選択される、項目17の乳酸塩。項目19R2がHである、項目18の乳酸塩。項目20R12およびR13が両方Hである、項目19の乳酸塩。項目21R5がHであり、R8がHである、項目20の乳酸塩。項目22R3がHであり、R4がHである、項目21の乳酸塩。項目23式Iの化合物が4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンである、項目1の乳酸塩。項目24上記塩が一乳酸塩または二乳酸塩を含む、項目23の乳酸塩。項目25上記塩が一乳酸塩を含む、項目23の乳酸塩。項目26上記塩の22°Cでの水中の溶解度が30mg/mLより大きい、項目23の乳酸塩。項目27上記塩の22°Cでの水中の溶解度が150mg/mL~250mg/mLである、項目23の乳酸塩。項目28上記塩がDL乳酸塩を含む、項目23の乳酸塩。項目29上記塩がD乳酸塩を含む、項目23の乳酸塩。項目30上記塩がL乳酸塩を含む、項目23の乳酸塩。項目31上記塩が、D乳酸塩、L乳酸塩、またはそれらの混合物を含む、項目23の乳酸塩。項目32上記塩が結晶性であり、平板形状の結晶を含む、項目23の乳酸塩。項目33項目23の乳酸塩の錠剤を含む組成物。項目34項目23の乳酸塩を調製する方法であって、該方法は、以下:a式Iの化合物またはそれらの互変異性体を溶媒または溶媒の混合物中に懸濁する工程;b乳酸と式Iの化合物またはそれらの互変異性体とを接触させて混合物を提供する工程;c該混合物を加熱する工程;d該混合物を冷却する工程;およびe該塩を単離する工程を包含する、方法。項目35項目1の乳酸塩を調製する方法であって、該方法は、以下:a式Iの化合物またはそれらの互変異性体を溶媒または溶媒の混合物中に懸濁する工程;b乳酸と式Iの化合物またはそれらの互変異性体とを接触させて混合物を提供する工程;c該混合物を加熱する工程;d該混合物を冷却する工程;およびe該塩を単離する工程を包含する、方法。項目36上記溶媒がプロトン性溶媒である、項目35の方法。項目37上記溶媒が、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目35の方法。項目38式IIの化合物が以下の構造を有し、式中:Lは、共有結合、-CH2m-、-CHR30-、またはNR31-であり;XはCHまたはNであり;WはCH、O、またはNであり;R26は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ、-OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され;但し、WがOである場合、R26は存在せず、R27は存在しないか、または-NO2、-OH、F、Cl、Br、I、-NH2、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、および置換または非置換のアルコキシ基からなる群から選択され;R28は、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、および置換または非置換のアルキル基からなる群から選択され;R29、R30、およびR31は、H、F、Cl、Br、I、置換および非置換のアルキル基、-OH、アルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、-NH2、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換のアルキルアリールアミノ基、-C=OH、-C=O-アルキル基、-C=O-アリール基、-C=OO-アルキル基、-C=OO-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、-C=O-ヘテロシクリル基、-C=O-O-ヘテロシクリル基、-C=ONHヘテロシクリル基、-C=O-Nヘテロシクリル2基、-C=O-Nアルキルヘテロシクリル基、-C=O-Nアリールヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;nは、0、1、または2であり;およびmは、1、2、3、または4である、式IIの化合物または式IIの化合物の互変異性体の乳酸塩。項目39上記塩が一乳酸塩または二乳酸塩を含む、項目38の乳酸塩。項目40R28がFであり、R29がHである、項目38の乳酸塩。項目41nが1である、項目40の乳酸塩。項目42項目1の乳酸塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的処方物。項目43血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼの阻害剤を必要とする患者を処置する方法であって、該方法は、有効量の項目1の乳酸塩または該乳酸塩を含む薬学的処方物をそれを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。項目44項目23の乳酸塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的処方物。項目45血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼの阻害剤を必要とする患者を処置する方法であって、該方法は、有効量の項目23の乳酸塩または該乳酸塩を含む薬学的処方物をそれを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。発明の要旨本発明は、種々の化合物の薬学的に受容可能な塩、このような塩を作成するための方法、このような塩を含む薬学的処方物および医薬品、種々の状態の処置において使用するための医学および薬学的処方物の調製における上記塩の使用、および本発明の薬学的に受容可能な塩または薬学的処方物を使用する処置方法を提供する。それゆえに、1つの局面では、本発明は、式Iの化合物または化合物の互変異性体の乳酸塩を提供する。上記乳酸塩は、種々のモル比で存在してもよく、その結果、いくつかの実施形態では、酸:遊離塩基のモル比は、0.5~4.5の任意の部分比を含む。いくつかのこのような実施形態では、上記塩は、一乳酸塩または二乳酸塩を含む。式Iの化合物は以下の構造を有する:ここで、R1、R2、R3、およびR4は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-OR15基、-NR16R17基、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の一級、二級、および三級のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、およびC=OR18基からなる群から独立して選択され;R5、R6、R7、およびR8は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、-NO2、-OH、-OR19基、-NR20R21基、-SH、-SR22基、-S=OR23基、-S=O2R24基、-CN、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の一級、二級、および三級のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、-C=OR25基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;R9はHであり;R12は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、および置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択され;R13は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、-OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、-NH2、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換のアルキルアリールアミノ基、-C=OH、-C=O-アルキル基、-C=O-アリール基、-C=OO-アルキル基、-C=OO-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、-C=O-ヘテロシクリル基、-C=O-O-ヘテロシクリル基、-C=ONHヘテロシクリル基、-C=O-Nヘテロシクリル2基、-C=O-Nアルキルヘテロシクリル基、-C=O-Nアリールヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択され;R14はHであり;R15およびR19は同じであるかまたは異なっていてもよく、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、-C=OH、-C=O-アルキル基、-C=O-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換のヘテロシクリルアルキルアミノアルキル、置換および非置換のヘテロシクリルアリールアミノアルキル、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;R16およびR20は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、および置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され;R17およびR21は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、-C=OH、-C=O-アルキル基、-C=O-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、-C=OO-アルキル基、-C=OO-アリール基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、-C=O-ヘテロシクリル基、-C=O-O-ヘテロシクリル基、-C=ONHヘテロシクリル基、-C=O-Nヘテロシクリル2基、-C=O-Nアルキルヘテロシクリル基、-C=O-Nアリールヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;R18、R23、R24、およびR25は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、-NH2、-NHアルキル基、-NHアリール基、-Nアルキル2基、-Nアリール2基、-Nアルキルアリール基、-NHヘテロシクリル基、-Nヘテロシクリルアルキル基、-Nヘテロシクリルアリール基、-Nヘテロシクリル2基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、-OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、-NHOH、-NアルキルOH基、-NアリールOH基、-NアルキルO-アルキル基、-NアリールO-アルキル基、-NアルキルO-アリール基、およびNアリールO-アリール基からなる群から独立して選択され;およびR22は、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、および置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から独立して選択される。式Iの化合物またはそれらの互変異性体の乳酸塩のいくつかの実施形態では、R5、R6、R7、またはR8の少なくとも1つは、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基;-OR19基ここで、R19は、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、-C=OH、C=O-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択される;-NR20R21基ここで、R20は、置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択される;-NR20R21基ここで、R21は、置換および非置換のヘテロシクリル基、-C=OH、-C=O-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、-C=OO-アルキル基、-C=OO-アリール基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択される;およびC=OR25基ここで、R25は、H、-NH2、-NHアルキル基、-NHアリール基、-Nアルキル2基、-Nアリール2基、-Nアルキルアリール基、-NHヘテロシクリル基、-Nヘテロシクリルアルキル基、-Nヘテロシクリルアリール基、-Nヘテロシクリル2基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアリールオキシ基、および置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択されるからなる群から選択される。1つの実施形態では、式Iの化合物またはそれらの互変異性体の乳酸塩は、22°Cでの水中の溶解度が約5mg/mL~約400mg/mLである。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはそれらの互変異性体の上記塩は、水中の溶解度が約100mg/mL~約400mg/mLである。他の実施形態では、式Iの化合物またはそれらの互変異性体の上記塩は、水中の溶解度が約200mg/mL~約400mg/mLである。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはそれらの互変異性体の上記塩は、水中の溶解度が約30mg/mLより大きい。他の実施形態では、式Iの化合物またはそれらの互変異性体の上記塩は、水中の溶解度が約150mg/mL~約250mg/mLである。別の実施形態では、式Iの化合物またはそれらの互変異性体の上記塩は、約pH7未満、例えば、pH1~7、pH3~7、またはpH4~7の水性媒体で解離可能である。いくつかの実施形態では、上記乳酸塩は結晶性であり、いくつかのこのような実施形態では、平板形状の結晶を含む。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはそれらの互変異性体の乳酸塩はDL-乳酸塩である。他の実施形態では、式Iの化合物の塩はL-乳酸塩である。なお他の実施形態では、式Iの化合物の塩はD-乳酸塩である。なお他の実施形態では、式Iの化合物の塩はD-乳酸塩およびL-乳酸塩の混合物である。上記塩は、1つより多い形態で存在することができる。本発明によれば、ラセミ体または特定のエナンチオマーを本発明の塩を調製するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Iの化合物の乳酸塩は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンまたはそれらの互変異性体の塩である。いくつかのこのような実施形態では、上記塩は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンまたはそれらの互変異性体の一乳酸塩または二乳酸塩である。さらに好ましい実施形態では、上記塩は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンまたはそれらの互変異性体のDL-乳酸塩である。他のこのような実施形態では、上記塩は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンまたはそれらの互変異性体のL-乳酸塩である。なお他の実施形態では、上記塩は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンまたはそれらの互変異性体のD-乳酸塩である。式Iの化合物の乳酸塩のいくつかの実施形態では、R12およびR13が両方Hである。式Iの化合物の乳酸塩のいくつかの実施形態では、R1は、F、Cl、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルコキシ基、置換および非置換のアリールアミノアルコキシ基、置換および非置換のジアルキルアミノアルコキシ基、置換および非置換のジアリールアミノアルコキシおよび置換および非置換のアルキルアリールアミノアルコキシ基からなる群から選択される。式Iの化合物の乳酸塩のいくつかの実施形態では、R1はHおよびFからなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態では、R1はFである。いくつかの実施形態では、R2はHである。式Iの化合物の乳酸塩のいくつかの実施形態では、R5、R6、R7、およびR8のうち少なくとも1つは置換または非置換のヘテロシクリル基である。いくつかのこのような実施形態では、R6またはR7のうち少なくとも1つは置換または非置換のヘテロシクリル基である。他のこのような実施形態では、R5、R6、R7、およびR8のうち少なくとも1つは、少なくとも1つのOまたはN原子を含む置換または非置換のヘテロシクリル基である。いくつかのこのような実施形態では、R6またはR7のうち少なくとも1つは、少なくとも1つのOまたはN原子を含む置換または非置換のヘテロシクリル基である。いくつかのこのような実施形態では、置換または非置換のヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基は、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、チオモルホリン、ホモピペラジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランから選択される。他のこのような実施形態では、R5、R6、R7、またはR8のうち少なくとも1つは、およびいくつかのこのような実施形態では、R6またはR7のうち1つは、置換および非置換のモルホリン基、および置換および非置換のピペラジン基からなる群から選択される。式Iの化合物の乳酸塩のいくつかの実施形態では、R6またはR7のうち1つは、置換および非置換のモルホリン基、および置換および非置換のピペラジン基からなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態では、R1はFである。いくつかのこのような実施形態では、R2はHである。いくつかのこのような実施形態では、R12およびR13は両方Hである。いくつかのこのような実施形態では、R5はHであり、R8はHである。他のこのような実施形態では、R3はHであり、R4はHである。式Iの化合物の乳酸塩のいくつかの実施形態では、R5およびR8は両方Hである。式Iの化合物の乳酸塩のいくつかの実施形態では、R6およびR7のうち少なくとも1つは、-NR20R21基ここで、R20は、置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択される;およびNR20R21基ここで、R21は、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択されるからなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態では、R1はHおよびFから選択される。いくつかのこのような実施形態では、R2はHである。いくつかのこのような実施形態では、R12およびR13は両方Hである。いくつかのこのような実施形態では、R5はHであり、R8はHである。いくつかのこのような実施形態では、R3はHであり、R4はHである。本発明はさらに、式IIを有する化合物または式IIの化合物の互変異性体の乳酸塩を提供する。いくつかのこのような実施形態では、上記塩は一乳酸塩または二乳酸塩を含む。式IIの化合物は下式を有する:式中:Lは、共有結合、-CH2m-、-CHR30-、またはNR31-であり;XはCHまたはNであり;WはCH、O、またはNであり;R26は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ、-OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され;但し、WがOである場合、R26は存在せず、R27は存在しないか、またはNO2、-OH、F、Cl、Br、I、-NH2、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、および置換または非置換のアルコキシ基からなる群から選択され;R28は、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、および置換または非置換のアルキル基からなる群から選択され;R29、R30、およびR31は、H、F、Cl、Br、I、置換および非置換のアルキル基、-OH、アルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、-NH2、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換のアルキルアリールアミノ基、-C=OH、-C=O-アルキル基、-C=O-アリール基、-C=OO-アルキル基、-C=OO-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、-C=O-ヘテロシクリル基、-C=O-O-ヘテロシクリル基、-C=ONHヘテロシクリル基、-C=O-Nヘテロシクリル2基、-C=O-Nアルキルヘテロシクリル基、-C=O-Nアリールヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;nは、0、1、または2であり;およびmは、1、2、3、または4である。1つの実施形態では、式IIの化合物または式IIの化合物の互変異性体の乳酸塩は、22°Cでの水中の溶解度が約5mg/mL~約400mg/mLである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物またはそれらの互変異性体の上記塩は、水中の溶解度が約100mg/mL~約400mg/mLである。他の実施形態では、式IIの化合物またはそれらの互変異性体の上記塩は、水中の溶解度が約200mg/mL~約400mg/mLである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物またはそれらの互変異性体の上記塩は、水中の溶解度が約30mg/mLより大きい。他の実施形態では、式IIの化合物またはそれらの互変異性体の上記塩は、水中の溶解度が約150mg/mL~約250mg/mLである。別の実施形態では、式IIの化合物またはそれらの互変異性体の上記塩は、約pH7未満、例えば、pH1~7、pH3~7、またはpH4~7の水性媒体で解離可能である。いくつかの実施形態では、式IIの化合物または式IIの化合物の互変異性体の乳酸塩はDL-乳酸塩である。他の実施形態では、式IIの化合物の乳酸塩はL-乳酸塩である。なお他の実施形態では、式IIの化合物の乳酸塩はD-乳酸塩である。式IIの化合物の乳酸塩のいくかの実施形態では、R28はFであり、R29はHである。いくつかのこのような実施形態では、nは1である。式IIの化合物の乳酸塩のいくかの実施形態では、nは1である。いくつかの実施形態では、本発明は、式Iまたは式IIの化合物または互変異性体の化合物の乳酸塩を調製するための方法を提供する。このような方法は、典型的には、以下の工程を含む:a式Iまたは式IIの化合物またはそれらの互変異性体の化合物の遊離塩基を溶媒または溶媒の混合物中に懸濁する工程;b乳酸と式Iまたは式IIの化合物またはそれらの互変異性体とを接触させて混合物を提供する工程;c上記混合物を加熱する工程;d上記混合物を冷却する工程;e上記塩を単離する工程。式Iまたは式IIの化合物またはそれらの互変異性体の乳酸塩を調製するためのいくつかの方法において、混合物は冷却され、塩は溶液から沈殿する。式Iまたは式IIの化合物の乳酸塩を調製するためのいくつかの方法において、混合物は加熱され、還流させた後に冷却される。式Iまたは式IIの化合物の乳酸塩を調製するためのいくつかの方法において、溶媒はプロトン性溶媒である。式Iまたは式IIの化合物の乳酸塩を調製するためのいくつかの方法において、溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、2-ブタノール、アセトン、ブタノン、ジオキサン、水、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせから選択される。式Iまたは式IIの化合物またはそれらの互変異性体の化合物の乳酸塩を調製するための方法の好ましい実施形態において、単離工程は、混合物をろ過する工程を含む。本発明はさらに、式Iの化合物またはそれらの互変異性体の乳酸塩の錠剤を含む組成物、または式IIの化合物またはそれらの互変異性体の乳酸塩の錠剤を含む組成物を提供する。本発明はさらに、薬学的処方物および医薬品を提供する。このような配合物および医薬品は、式Iまたは式IIの乳酸塩を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む。本発明はさらに、血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼの阻害の必要がある患者を処置する方法を提供する。このような方法は、有効量の乳酸塩またはこの乳酸塩を含む薬学的処方物または医薬品をそれらを必要とする患者に投与する工程を含む。本発明のさらなる目的、特徴、利点は、以下の詳細な記載から明らかである。発明の詳細な記載本発明は、レセプターチロシンキナーゼのアンタゴニストとして、さらに特定的には、FGFR1およびFGFR3、PDGFRαおよびPDGFRβ、マクロファージCSFR-1、FLT-3、c-KITおよび/またはVEGF-RTK機能の阻害剤として作用する式Iおよび式IIのキノリノン化合物の新規な薬学的な塩を提供する。このようなキナーゼはさらに、IGFR1、EphA2、FGFR2、およびFGFR4を含んでもよい。本発明において提供される塩は、VEGF-RTKの阻害剤をそれを必要とする患者に処置するのに有用な薬学的処方物に配合することができ、特に、特定の実施形態において、毛細血管増殖を減らすためおよび癌の処置における組成物および方法を提供する。薬学的に受容可能な塩としては、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸との塩、または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、水素化ホウ酸、硝酸、硫酸、およびリン酸の塩を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えば、乳酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸の塩を含む。酸性アミノ酸としては、例えば、グリシン、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。上記の列挙の中で、特定の塩が、式Iの化合物に付加する性質のために好ましい。それゆえに、いくつかの実施形態では、上記塩は、酒石酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、二塩酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、二メシル酸塩、二酢酸塩、およびメシル酸塩である。これらの塩に付与される改良された性質のいくつかは、溶解度、吸湿性、結晶化度、成形性、および形態を含む。以下の省略語および定義は、本明細書全体で使用される:bFGFは、塩基性線維芽細胞増殖因子をあらわす省略語であり;bFGFRFGFR1とも称されるは、線維芽細胞増殖因子FGFと相互作用するレセプターチロシンキナーゼをあらわす省略語であり;C-METHGFレセプターとも称されるは、met遺伝子または肝細胞増殖因子レセプターの細胞産物をあらわす省略語であり;肝細胞増殖因子HGFと相互作用するレセプターチロシンキナーゼはさらに分散因子とも称され;CSF-1は、コロニー刺激因子-1およびそのレセプターをあらわす省略語である。マクロファージCSFR-1Fmsは、CSF-1のレセプターであり;EGFR1は、上皮増殖因子レセプター1をあらわす省略語であり、上皮増殖因子EGFに結合し;EphA2は、エフリンレセプターA2上皮細胞レセプタータンパク質-チロシンキナーゼまたはECKとも称されるをあらわす省略語であり;ERKは、細胞外制御されたキナーゼをあらわす省略語であり;FACSは、蛍光活性化細胞分類法をあらわす省略語であり;FBSは、胎児ウシ血清をあらわす省略語であり;Flk-1は、胎児肝臓チロシンキナーゼ1キナーゼ-インサートドメインチロシンキナーゼまたはKDRヒトとしても知られ、血管内皮増殖因子レセプター-2またはVEGFR2KDRヒト、Flk-1マウスとしても知られるをあらわす省略語であり;FLT-1は、fms様チロシンキナーゼ-1血管内皮増殖因子レセプター-1またはVEGFR1としても知られるをあらわす省略語であり;FLT-3は、fms様チロシンキナーゼ-3幹細胞チロシンキナーゼISTKIとしても知られるをあらわす省略語であり;FLT-4は、fms様チロシンキナーゼ-4VEGFR3としても知られるをあらわす省略語であり;FGFR2およびFGFR4は、線維芽細胞増殖因子レセプター2および線維芽細胞増殖因子レセプター4をそれぞれあらわす省略語である。FGFR2およびFGFR4はIV類レセプターチロシンキナーゼであり;FGFR3は、複数の種類の骨髄腫の癌の15~20中で発現するチロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子レセプター3をあらわす省略語であり;G1は、標準的な真核細胞サイクルの段階をあらわす省略語である。標準的な細胞サイクルにおいて、G1段階は、S段階の前、M段階の後のギャップであり、G2段階は、S段階の後、M段階の前のギャップであり;GM-CSFは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子をあらわす省略語であり;IGFR1は、インスリン様増殖因子レセプター-1をあらわす省略語である。IFGR1は、II類レセプターチロシンキナーゼであり;HER2は、ヒト上皮増殖因子レセプター2をあらわす省略語であり;IL6は、インターロイキン6をあらわす省略語であり;KDRは、キナーゼ挿入ドメインを含有するレセプターをあらわす省略語であり、これはさらに血管内皮増殖因子レセプター-1すなわちVEGFR2としても知られ;MAPKは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼをあらわす省略語であり;M-CSFは、マクロファージコロニー刺激因子をあらわす省略語であり;PDGFは、血小板由来増殖因子をあらわす省略語である。PDGFはチロシンキナーゼPDGFRαおよびPDGFRβと相互作用し;RTKは、レセプターチロシンキナーゼをあらわす省略語であり;Tie-2は、IgおよびEGFホモロジードメインを有するチロシンキナーゼをあらわす省略語であり;VEGFは、血管内皮増殖因子をあらわす省略語であり;VEGF-RTKは、血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼをあらわす省略語である。一般的に、特定の元素に対する参照例えば、水素すなわちHは、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、R基が水素すなわちHを含むことが定義される場合、重水素および三重水素も含む。句非置換のアルキルは、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を指す。従って、この句は、直鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等を含む。この句はさらに、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含み、限定されないが、以下の例が提供される:-CHCH32、-CHCH3CH2CH3、-CHCH2CH32、-CCH33、-CCH2CH33、-CH2CHCH32、-CH2CHCH3CH2CH3、-CH2CHCH2CH32、-CH2CCH33、-CH2CCH2CH33、-CHCH3CHCH3CH2CH3、-CH2CH2CHCH32、-CH2CH2CHCH3CH2CH3、-CH2CH2CHCH2CH32、-CH2CH2CCH33、-CH2CH2CCH2CH33、-CHCH3CH2CHCH32、-CHCH3CHCH3CHCH32、-CHCH2CH3CHCH3CHCH3CH2CH3およびその他。この句はさらに、環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、および上記に定義されるような直鎖および分枝鎖のアルキル基で置換されたこれらの環を含む。この句はさらに、多環状アルキル基、例えば、限定されないが、アダマンチルノルボルニル、およびビシクロ[2.2.2]オクチル、および上記に定義されるような直鎖および分枝鎖のアルキル基で置換されたこれらの環を含む。従って、非置換のアルキル基との句は、一級アルキル基、二級アルキル基、および三級アルキル基を含む。非置換のアルキル基は、親化合物中で1つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および/または硫黄原子に結合してもよい。好ましい非置換のアルキル基としては、1~20個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖のアルキル基および環状アルキル基が挙げられる。さらに好ましいこのような非置換のアルキル基は1~10個の炭素原子を有し、なおさらに好ましいこのような基は1~5個または1~6個の炭素原子を有する。最も好ましい非置換のアルキル基としては、1~3個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基が挙げられ、メチル、エチル、プロピル、およびCHCH32が挙げられる。句置換アルキルは、炭素または水素に対する1つ以上の結合が非水素原子および非炭素原子例えば、限定されないが、ハロゲン化物中のハロゲン原子、例えば、F、Cl、Br、I;および例えば、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基中の酸素原子;例えば、チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基中の硫黄原子;例えば、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミド、およびエナミン中の窒素原子;例えば、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基中のケイ素原子;および種々の他の基中の他のヘテロ原子に対する結合によって交換された、上記に定義されるような非置換アルキルを指す。また、置換アルキル基としては、炭素原子または水素原子に対する1つ以上の結合が、ヘテロ原子例えば、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基中の酸素;例えば、イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリル中の窒素に対する結合によって交換された基が挙げられる。好ましい置換アルキル基としては、とりわけ、炭素原子または水素原子に対する1つ以上の結合がフッ素原子に対する1つ以上の結合によって交換されたアルキル基が挙げられる。置換アルキル基の一例はトリフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基を含有する他のアルキル基である。他のアルキル基としては、炭素原子または水素原子に対する1つ以上の結合が、酸素原子に対する結合によって交換されたものが挙げられ、その結果、置換アルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ基、またはヘテロシクリルオキシ基を含有する。なお他のアルキル基としては、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、アルキルヘテロシクリルアミン、アリールヘテロシクリルアミン、またはジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基が挙げられる。句非置換アリールは、ヘテロ原子を含有しないアリール基を指す。従って、この句は、限定されないが、例えば、一例としてフェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルのような基が挙げられる。句非置換アリールは、ナフタレンのような縮合環を含有する基を含むが、トリルのようなアリール基は、以下に詳細に記載されるように置換アリール基であると本明細書中でみなされるため、環原子の1つに結合するアルキルまたはハロ基のような他の基を有するアリール基は含まれない。いくつかの実施形態では、アリール基は6~14個の炭素原子を有する。好ましい非置換アリール基はフェニルである。しかし、非置換アリール基は、親化合物中の1つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および/または硫黄原子に対して結合していてもよい。非置換アリール基に対する句置換アリール基は、非置換アルキル基に対する置換アルキル基と同じ意味を有する。しかし、置換アリール基はさらに、1つ以上の芳香族炭素が上述の非炭素原子または非水素原子の1つに結合したアリール基を含み、さらに、アリール基の1つ以上の芳香族炭素が、上記に定義されるような置換および/または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基に結合したアリール基を含む。このことは、アリール基の2個の炭素原子が、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の2個の原子に結合し、縮合環系例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルを規定する結合配置を含む。従って、句置換アリールとしては、限定されないが、とりわけ、トリル、およびヒドロキシフェニルが挙げられる。句非置換アルケニルは、少なくとも1つの二重結合が2個の炭素原子間に存在すること以外は、上記に定義されるような非置換アルキル基に関して記載されるような直鎖および分枝鎖および環状の基を指す。例としては、限定されないが、とりわけ、ビニル、-CH=CHCH3、-CH=CCH32、-CCH3=CH2、-CCH3=CHCH3、-CCH2CH3=CH2、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルケニル基は2~8個の炭素原子を有する。句置換アルケニルは、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する非置換アルケニル基に関するものと同じ意味を有する。置換アルケニル基としては、非炭素原子または非水素原子が別の炭素に対して二重結合した炭素に結合するアルケニル基、および非炭素原子または非水素原子の1つが別の炭素に対する二重結合に含まれない炭素に結合するアルケニル基が挙げられる。句非置換アルキニルは、少なくとも1つの三重結合が2個の炭素原子間に存在する以外は、上記に定義されるような非置換アルキル基に関して記載されるような直鎖および分枝鎖を指す。例としては、限定されないが、とりわけ、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3、およびCH2C≡CCH2CH3が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニル基は2~8個の炭素原子を有する。非置換アルキニル基に対する句置換アルキニルは、非置換アルキル基に対する置換アルキル基と同じ意味を有する。置換アルキニル基としては、非炭素原子または非水素原子が、別の炭素に対して三重結合した炭素に対して結合するアルキニル基、および非炭素原子または非水素原子が、別の炭素に対する三重結合に含まれない炭素に対して結合するアルキニル基が挙げられる。句非置換アラルキルは、非置換アルキル基の水素結合または炭素結合が上記に定義されるようなアリール基に対する結合に交換された、上記に定義されるような非置換アルキル基を指す。例えば、メチル-CH3は非置換アルキル基である。メチル基の水素原子がフェニル基に対する結合によって交換された場合、例えば、メチルの炭素がベンゼンの炭素に対して結合した場合、その化合物は非置換アラルキル基すなわち、ベンジル基である。従って、この句は、限定されないが、とりわけ、ベンジル、ジフェニルメチル、および1-フェニルエチル-CHC6H5CH3を含む。非置換アラルキル基に対する句置換アラルキルは、非置換アリール基に対する置換アリール基と同じ意味を有する。しかし、置換アラルキル基はさらに、その基のアルキル部分の炭素結合または水素結合が非炭素原子または非水素原子に対する結合によって交換された基を含む。置換アラルキル基の例としては、限定されないが、とりわけ、-CH2C=OC6H5、およびCH22-メチルフェニルが挙げられる。句非置換ヘテロシクリルは、単環式、二環式、および多環式の環化合物を含む芳香族環および非芳香族環化合物の両方を指し、例えば、限定されないが、1個以上が、限定されないが、N、O、およびSのようなヘテロ原子である3個以上の環原子を含有するキヌクリジルが挙げられる。句非置換ヘテロシクリルは、ベンズイミダゾリルのような縮合ヘテロ環式環を含むが、2-メチルベンズイミダゾリルのような化合物は置換ヘテロシクリル基であるため、他の基例えば、環原子の1個に結合したアルキル基またはハロ基を有するヘテロシクリル基を含まない。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる:1~4個の窒素原子を含有する不飽和の3~8員環、例えば、限定されないが、ピローリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル等、テトラゾリル例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル等;1~4個の窒素原子を含有する飽和の3~8員環、例えば、限定されないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル;1~4個の窒素原子を含有する縮合不飽和ヘテロ環基、例えば、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル;1~2個の酸素原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和の3~8員環、例えば、限定されないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル等;1~2個の酸素原子および1~3個の窒素原子を含有する飽和の3~8員環、例えば、限定されないが、モルホリニル;1~2個の酸素原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロ環基、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル例えば、2H-1,4-ベンゾオキサジニル等;1~3個の硫黄原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和の3~8員環、例えば、限定されないが、チアアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル例えば、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル等;1~2個の硫黄原子および1~3個の窒素原子を含有する飽和の3~8員環、例えば、限定されないが、チアゾロジニル;1~2個の硫黄原子を含有する飽和および不飽和の3~8員環、例えば、限定されないが、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン;1~2個の硫黄原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロ環式環、例えば、限定されないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル例えば、2H-1,4-ベンゾチアジニル等、ジヒドロベンゾチアジニル例えば、2H-3,4-ジヒドロベンゾチアジニル等、酸素原子を含有する不飽和の3~8員環、例えば、限定されないが、フリル;1~2個の酸素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロ環式環、例えば、ベンゾジオキソリル例えば、1,3-ベンゾジオキソリル等;1個の酸素原子および1~2個の硫黄原子を含有する不飽和の3~8員環、例えば、限定されないが、ジヒドロオキサチイニル;1~2個の酸素原子および1~2個の硫黄原子を含有する飽和の3~8員環、例えば、1,4-オキサチアン;1~2個の硫黄原子を含有する不飽和の縮合環、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル;および1個の酸素原子および1~2個の酸素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロ環式環、例えば、ベンゾキサチイニル。ヘテロシクリル基としては、さらに、環中の1個以上のS原子が1個または2個の酸素原子に対して二重結合した上述のものが挙げられるスルホキシドおよびスルホン。例えば、ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド、およびテトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、5または6個の環原子を含有する。さらに好ましいヘテロシクリル基としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、チオモルホリンのS原子が1つ以上のO原子に結合したチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン-2-オン、ピロリジン-2-オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソオキサゾール、フラン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。句置換ヘテロシクリルは、環原子の1つが置換アルキル基および置換アリール基に関して上述のような非水素原子に結合した、上記に定義されるような非置換ヘテロシクリル基を指す。例としては、限定されないが、とりわけ、2-メチルベンズイミダゾリル、5-メチルベンズイミダゾリル、5-クロロベンズチアゾリル、1-メチルピペラジニル、および2-クロロピリジルが挙げられる。句非置換ヘテロシクリルアルキルは、非置換アルキル基の水素結合または炭素結合が上記に定義されるようなヘテロシクリル基に対する結合と交換された、上記に定義されるような非置換アルキル基を指す。例えば、メチル-CH3は非置換アルキル基である。メチル基の水素がヘテロシクリル基に対する結合によって交換される場合、例えば、メチルの炭素がピリジンの2位の炭素ピリジンのNに対して結合した炭素のうち1つに結合した場合、またはピリジンの3位または4位の炭素に結合した場合、この化合物は非置換ヘテロシクリルアルキル基である。非置換ヘテロシクリルアルキル基に対する句置換ヘテロシクリルアルキルは、非置換アラルキル基に対する置換アラルキル基と同じ意味を有する。しかし、置換ヘテロシクリルアルキル基としてはさらに、非水素原子がヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基中のヘテロ原子例えば、限定されないが、ピペリジニルアルキル基のピペリジン環中の窒素原子に結合した基が挙げられる。句非置換アルキルアミノアルキルは、炭素結合または水素結合が水素原子に結合した窒素原子に対する結合および上記に定義されるような非置換アルキル基によって交換された、上記に定義されるような非置換アルキル基を指す。例えば、メチル-CH3は非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、水素原子およびエチル基に対して結合した窒素原子に対する結合によって交換される場合、得られた化合物は-CH2-NHCH2CH3であり、非置換アルキルアミノアルキル基である。句置換アルキルアミノアルキルは、アルキル基の1つまたは両方中の炭素原子または水素原子に対する1つ以上の結合が、置換アルキル基に関して上記に記載されるような非炭素原子または非水素原子に対する結合によって交換され、全てのアルキルアミノアルキル基中の窒素原子に対する結合が、全てのアルキルアミノアルキル基が置換されているものではないという以外は、上記に定義されるような非置換アルキルアミノアルキル基を指す。しかし、置換アルキルアミノアルキル基は、基の窒素原子に対して結合した水素が非炭素原子および非水素原子で交換されたものを含む。句非置換ジアルキルアミノアルキルは、炭素結合または水素結合が、上記に定義されるような2個の同じまたは異なる非置換アルキル基に対して結合した窒素原子に対する結合によって交換された、上記に定義されるような非置換アルキル基を指す。句置換ジアルキルアミノアルキルは、1つ以上のアルキル基中の炭素原子または水素原子に対する1つ以上の結合が、置換アルキル基に関して記載されるような非炭素原子および非水素原子に対する結合によって交換された、上記に定義されるような非置換ジアルキルアミノアルキル基を指す。全てのジアルキルアミノアルキル基中の窒素原子に対する結合は、全てのジアルキルアミノアルキル基が置換されているわけではない。句非置換ヘテロシクリルオキシアルキルは、炭素結合または水素結合が、上記に定義されるような非置換ヘテロシクリル基に対して結合した酸素原子に対する結合によって交換された、上記に定義されるような非置換アルキル基を指す。句置換ヘテロシクリルオキシアルキルは、ヘテロシクリルオキシアルキル基のアルキル基の炭素基または水素基が、置換アルキル基に関して上記に記載されるような非炭素原子および非水素原子に対して結合しているか、またはヘテロシクリルオキシアルキル基のヘテロシクリル基が上記に定義されるような置換ヘテロシクリル基である、上記に定義されるような非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基を指す。句非置換アリールアミノアルキルは、炭素結合または水素結合が、上記に定義されるような少なくとも1つの非置換アリール基に対して結合した窒素原子に対する結合によって交換される、上記に定義されるような非置換アルキル基を指す。句置換アリールアミノアルキルは、アリールアミノアルキル基のアルキル基が上に定義される置換アルキル基であるか、またはアリールアミノアルキル基のアリール基が置換アリール基であり、全てのアルキルアミノアルキル基中の窒素原子に対する結合が、全てのアルキルアミノアルキル基が置換されているものではないという以外は、上記に定義されるような非置換アリールアミノアルキル基を指す。しかし、置換アリールアミノアルキル基は、この基の窒素原子に対して結合した水素が非炭素原子および非水素原子と交換された基を含む。句非置換ヘテロシクリルアミノアルキルは、炭素結合または水素結合が、上記に定義されるような少なくとも1つの非置換ヘテロシクリル基に結合した窒素原子に対する結合によって交換された、上記に定義されるような非置換アルキル基を指す。句置換ヘテロシクリルアミノアルキルは、ヘテロシクリル基が、上記に定義されるような置換ヘテロシクリル基であるか、および/またはアルキル基が上記に定義されるような置換アルキル基である、上記に定義されるような非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基を指す。全てのヘテロシクリルアミノアルキル基中の窒素原子に対する結合は、全てのヘテロシクリルアミノアルキル基が置換されているものではない。しかし、置換ヘテロシクリルアミノアルキル基は、この基の窒素原子に結合した水素が非炭素原子および非水素原子と交換されている基を含む。句非置換アルキルアミノアルコキシは、炭素結合または水素結合が、親化合物に結合した酸素原子に対する結合によって交換され、非置換アルキル基の別の炭素結合または水素結合が、水素原子および上記に定義されるような非置換アルキル基に対して結合した窒素原子に結合する、上記に定義されるような非置換アルキル基を指す。句置換アルキルアミノアルコキシは、親化合物に結合した酸素原子に結合したアルキル基の炭素原子または水素原子に対する結合が、置換アルキル基に関して上記に記載されるような非炭素原子および非水素原子に対する1つ以上の結合によって交換され、および/またはアミノ基に結合した水素が非炭素原子および非水素原子である場合、および/またはアミンの窒素に対して結合したアルキル基が置換アルキル基に関して上記に記載されるような非炭素原子および非水素原子に結合している場合、上記に定義されるような非置換アルキルアミノアルコキシ基を指す。全てのアルキルアミノアルコキシ基中のアミンおよびアルコキシ官能基の存在は、全てのこのような基が置換アルキルアミノアルコキシ基ではない。句非置換ジアルキルアミノアルコキシは、炭素結合または水素結合が、親化合物に結合した酸素原子に対する結合によって交換され、非置換アルキル基の別の炭素結合または水素結合が、上記に定義されるような他の2個の同じまたは異なる非置換アルキル基に結合した窒素原子に対して結合する、上記に定義されるような非置換アルキル基を指す。句置換ジアルキルアミノアルコキシは、親化合物に対して結合した酸素原子に対して結合したアルキル基の炭素原子または水素原子に対する結合が、置換アルキル基に関して上記に記載されるような非炭素原子および非水素原子に対する1つ以上の結合によって交換され、および/またはアミンの窒素に対して結合したアルキル基が置換アルキル基に対して上記に記載されるような非炭素原子および非水素原子に結合している場合、上記に定義されるような非置換ジアルキルアミノアルコキシ基を指す。全てのジアルキルアミノアルコキシ基中のアミンおよびアルコキシ官能基の存在は、全てのこのような基が置換ジアルキルアミノアルコキシ基ではない。句非置換ヘテロシクリルオキシは、水素原子に対する結合が、上記に定義されるような非置換ヘテロシクリル基の環原子に対する結合によって交換される、ヒドロキシル基-OHを指す。句置換ヘテロシクリルオキシは、水素原子に対する結合が、上記に定義されるような置換ヘテロシクリル基の環原子に対する結合によって交換される、ヒドロキシル基-OHを指す。ヒドロキシル基、アミン基、およびスルフヒドリル基に関する用語保護は、当業者に既知の保護された基例えば、本明細書に記載の手順を用いて付加または除去可能なOrganicSynthesis,Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.,JohnWileySons,NewYork,NY,3rdEdition,1999中の保護基を用いて望ましくない反応から保護される、これらの官能基の形態を指す。保護されたヒドロキシル基の例としては、限定されないが、例えば、ヒドロキシル基と試薬との反応によって得られるシリルエーテル、例えば、限定されないが、t-ブチルジメチルクロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシラン;置換メチルエーテルおよびエチルエーテル、例えば、限定されないが、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、t-ブトキシメチルエーテル、2-メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、1-エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル;エステル、例えば、限定されないが、ベンゾイルホルメート、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート、およびトリフルオロアセテートが挙げられる。保護されたアミン基の例としては、限定されないが、アミド、例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド;イミド、例えば、フタルイミド、およびジチオスクシンイミド;およびその他が挙げられる。保護されたスルフヒドリル基の例としては、限定されないが、チオエーテル、例えば、S-ベンジルチオエーテル、およびS-4-ピコリルチオエーテル;置換S-メチル誘導体、例えば、ヘミチオアセタール、ジチオアセタールおよびアミノチオアセタール;およびその他が挙げられる。式Iおよび式IIと乳酸、酢酸、酒石酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、塩酸およびクエン酸との化合物の塩は、好適な有機溶媒または溶媒の混合物中の式Iまたは式IIの化合物の塩基と、乳酸、酢酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、塩酸、またはメタンスルホン酸のうち1個、2個またはそれ以上の等価体とを溶解することによって調製することができる。この混合物は、加熱され、通常は還流され、次いで冷却される。形成された塩は、典型的には、ろ過または乾燥するまで蒸発させることによって元に戻る。好適な有機溶媒としては、限定されないが、低級アルコールおよびエーテルが挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、およびこれらの組み合わせである。これらの塩は、多くの既知の用量形態に配合することができるか、または当該技術分野において既知の手段によって、例えば、経口、非経口、経皮または局所使用のための送達系の任意の1つに配合することができる。いくつかの実施形態では、この塩は結晶性であり、いくつかの実施形態では、この結晶は平板形状または針状である。これらの塩は、圧縮されて錠剤を形成してもよい。好ましくは、本発明の塩は、式Iまたは式IIの化合物の水性配合物を調製するために使用される。本発明の塩は、式Iまたは式IIの化合物の遊離塩基または酸よりも一般的に改良された水溶解度を有する。例えば、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの乳酸塩の蒸留水中の溶解度は約330mg/mLである。本発明は、式Iを有する化合物または式Iの化合物の互変異性体の薬学的に受容可能な塩に関する。いくつかのこのような実施形態では、塩は、乳酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、HCl塩、クエン酸塩、またはマレイン酸塩から選択される。いくつかのこのような実施形態では、塩は、乳酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、または酒石酸塩から選択される。いくつかのこのような実施形態では、塩は、乳酸塩、二乳酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、二メシル酸塩、二酢酸塩、または酒石酸塩から選択される。他の実施形態では、塩は、乳酸塩、リンゴ酸塩、またはメシル酸塩から選択される。式Iの化合物は下式を有する:式中、R1、R2、R3、およびR4は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-OR15基、-NR16R17基、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の一級、二級、および三級のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、およびC=OR18基からなる群から独立して選択され;R5、R6、R7、およびR8は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、-NO2、-OH、-OR19基、-NR20R21基、-SH、-SR22基、-S=OR23基、-S=O2R24基、-CN、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の一級、二級、および三級のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、-C=OR25基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;R9はHであり;R12は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、および置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択され;R13は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、-OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、-NH2、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換のアルキルアリールアミノ基、-C=OH、-C=O-アルキル基、-C=O-アリール基、-C=OO-アルキル基、-C=OO-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、-C=O-ヘテロシクリル基、-C=O-O-ヘテロシクリル基、-C=ONHヘテロシクリル基、-C=O-Nヘテロシクリル2基、-C=O-Nアルキルヘテロシクリル基、-C=O-Nアリールヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択され;R14はHであり;R15およびR19は同じであるかまたは異なっていてもよく、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、-C=OH、-C=O-アルキル基、-C=O-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換のヘテロシクリルアルキルアミノアルキル、置換および非置換のヘテロシクリルアルキルアミノアルキル、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;R16およびR20は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、および置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され;R17およびR21は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、-C=OH、-C=O-アルキル基、-C=O-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、-C=OO-アルキル基、-C=OO-アリール基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、-C=O-ヘテロシクリル基、-C=O-O-ヘテロシクリル基、-C=ONHヘテロシクリル基、-C=O-Nヘテロシクリル2基、-C=O-Nアルキルヘテロシクリル基、-C=O-Nアリールヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;R18、R23、R24、およびR25は同じであるかまたは異なっていてもよく、H、-NH2、-NHアルキル基、-NHアリール基、-Nアルキル2基、-Nアリール2基、-Nアルキルアリール基、-NHヘテロシクリル基、-Nヘテロシクリルアルキル基、-Nヘテロシクリルアリール基、-Nヘテロシクリル2基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、-OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、-NHOH、-NアルキルOH基、-NアリールOH基、-NアルキルO-アルキル基、-NアリールO-アルキル基、-NアルキルO-アリール基、およびNアリールO-アリール基からなる群から独立して選択され;およびR22は、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、および置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され式Iの化合物または式Iの化合物の互変異性体の薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態では、R5、R6、R7、またはR8の少なくとも1つは、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基;-OR19基ここで、R19は、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、-C=OH、C=O-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択される;-NR20R21基ここで、R20は、置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択される;-NR20R21基ここで、R21は、置換および非置換のヘテロシクリル基、-C=OH、-C=O-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、-C=OO-アルキル基、-C=OO-アリール基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択される;およびC=OR25基ここで、R25は、H、-NH2、-NHアルキル基、-NHアリール基、-Nアルキル2基、-Nアリール2基、-Nアルキルアリール基、-NHヘテロシクリル基、-Nヘテロシクリルアルキル基、-Nヘテロシクリルアリール基、-Nヘテロシクリル2基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアリールオキシ基、および置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択されるからなる群から選択される。1つの実施形態では、本発明は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの薬学的に受容可能な塩に関する。いくつかのこのような実施形態では、塩は、酒石酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩、二メシル酸塩および二塩酸塩から選択される。いくつかのこのような実施形態では、塩は、酒石酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、二乳酸塩、二酢酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩、二メシル酸塩および二塩酸塩からなる群から選択される。いくつかの特定的な実施形態では、構造Iの化合物は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンまたはそれらの互変異性体の乳酸塩である。式Iの化合物または式Iの化合物の互変異性体のいくつかの実施形態では、R1は、F、Cl、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルコキシ基、置換および非置換のアリールアミノアルコキシ基、置換および非置換のジアルキルアミノアルコキシ基、置換および非置換のジアリールアミノアルコキシおよび置換および非置換のアルキルアリールアミノアルコキシ基からなる群から選択される。式Iの化合物または式Iの化合物の互変異性体のいくつかの他の実施形態では、R5、R6、R7、およびR8のうち少なくとも1つは置換または非置換のヘテロシクリル基である。式Iの化合物または式Iの化合物の互変異性体のなお他の実施形態では、R5、R6、R7、およびR8のうち少なくとも1つは、少なくとも1つのO原子またはN原子を含む置換または非置換のヘテロシクリル基である。式Iの化合物または式Iの化合物の互変異性体のなお他の実施形態では、R5、R6、R7、およびR8のうち少なくとも1つは、置換または非置換のヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリル基が、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、チオモルホリン、ホモピペラジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランからなる群から選択される。式Iの化合物または式Iの化合物の互変異性体のなお他の実施形態では、R6またはR7のうち1つは、置換および非置換のヘテロシクリル基である。式Iの化合物または式Iの化合物の互変異性体のなお他の実施形態では、R6またはR7のうち1つは、少なくとも1つのO原子またはN原子を含む置換および非置換のヘテロシクリル基である。式Iの化合物または式Iの化合物の互変異性体のなお他の実施形態では、R6またはR7のうち1つは、置換および非置換のヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリル基が、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、チオモルホリン、ホモピペラジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランからなる群から選択される。式Iの化合物または式Iの化合物の互変異性体のなお他の特定の実施形態では、R6またはR7のうち1つは、置換および非置換のモルホリン基、および置換および非置換のピペラジン基からなる群から選択される。式Iの化合物または式Iの化合物の互変異性体のなお他の実施形態では、R6およびR7のうち少なくとも1つ、およびいくつかの実施形態では、-NR20R21基ここで、R20は、置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択される;および-NR20R21基ここで、R21は、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択されるからなる群から選択される。式Iの化合物または式Iの化合物の互変異性体のなお他の実施形態では、R1はHおよびFからなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態では、R1はFである。いくつかのこのような実施形態では、R2はHである。1つの実施形態では、式Iの化合物またはそれらの互変異性体の薬学的に受容可能な塩は、22°Cでの水中の溶解度が約5mg/mL~約400mg/mLである。いくつかの実施形態では、上記塩は、水中の溶解度が約100mg/mL~約400mg/mLである。他の実施形態では、上記塩は、水中の溶解度が約200mg/mL~約400mg/mLである。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはそれらの互変異性体の上記塩は、水中の溶解度が約30mg/mLより大きい。他の実施形態では、式Iの化合物またはそれらの互変異性体の上記塩は、水中の溶解度が約150mg/mL~約250mg/mLである。別の実施形態では、式Iの化合物またはそれらの互変異性体の薬学的に受容可能な塩は、約pH7未満、例えば、pH1~7、pH3~7、またはpH4~7の水性媒体で解離可能である。本発明はさらに、式IIを有する化合物またはそれらの互変異性体の薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかのこのような実施形態では、塩は、乳酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、HCl塩、クエン酸塩、またはマレイン酸塩から選択される。いくつかのこのような実施形態では、塩は、乳酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、または酒石酸塩から選択される。他の実施形態では、塩は、乳酸塩、リンゴ酸塩、またはメシル酸塩から選択される。式IIの化合物は下式を有する:式中:Lは、共有結合、-CH2m-、-CHR30-、またはNR31-であり;XはCHまたはNであり;WはCH、O、またはNであり;R26は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ、-OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され;但し、WがOである場合、R26は存在せず、R27は存在しないか、またはNO2、-OH、F、Cl、Br、I、-NH2、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、および置換または非置換のアルコキシ基からなる群から選択され;R28は、H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、および置換または非置換のアルキル基からなる群から選択され;R29、R30、およびR31は、H、F、Cl、Br、I、置換および非置換のアルキル基、-OH、アルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、-NH2、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換のアルキルアリールアミノ基、-C=OH、-C=O-アルキル基、-C=O-アリール基、-C=OO-アルキル基、-C=OO-アリール基、-C=ONH2、-C=ONHアルキル基、-C=ONHアリール基、-C=ONアルキル2基、-C=ONアリール2基、-C=ONアルキルアリール基、-C=O-ヘテロシクリル基、-C=O-O-ヘテロシクリル基、-C=ONHヘテロシクリル基、-C=O-Nヘテロシクリル2基、-C=O-Nアルキルヘテロシクリル基、-C=O-Nアリールヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、および置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;nは、0、1、または2であり;およびmは、1、2、3、または4である。式IIの化合物の薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態では、塩は、乳酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、HCl塩、クエン酸塩、またはマレイン酸塩から選択される。いくつかのこのような実施形態では、塩は、乳酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、または酒石酸塩から選択される。いくつかのこのような実施形態では、塩は、乳酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、二酢酸塩、または酒石酸塩から選択される。式IIの化合物の薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態では、塩は乳酸塩として提供される。他の実施形態では、塩は酒石酸塩として提供される。他の実施形態では、塩はリンゴ酸として提供される。他の実施形態では、塩は二酢酸塩として提供される。他の実施形態では、塩は、酒石酸塩、メシル酸塩、二塩酸塩、クエン酸塩、または二メシル酸塩として提供される。式IIの化合物の薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態では、R28はFであり、R29はHである。いくつかのこのような実施形態では、nは1である。式IIの化合物の薬学的に受容可能な塩のいくつかの実施形態では、nは1である。1つの実施形態では、式IIの化合物またはそれらの互変異性体の薬学的に受容可能な塩は、水中の溶解度が約20mg/mL~約100mg/mLである。いくつかの実施形態では、式IIの化合物またはそれらの互変異性体の塩は、水中の溶解度が約30mg/mLより大きい。他の実施形態では、式Iの化合物またはそれらの互変異性体の塩は、水中の溶解度が約150mg/mL~約250mg/mLである。さらに好ましい実施形態では、式IIの化合物またはそれらの互変異性体の薬学的に受容可能な塩は、約pH7未満の水性媒体中で解離可能である。本発明はさらに、薬学的処方物および医薬品を提供する。このような配合物および医薬品は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて式Iまたは式IIの薬学的に受容可能な塩を含む。本発明はさらに、血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼの阻害剤を必要とする患者を処置する方法を提供する。このような方法は、有効量のこの薬学的に受容可能な塩を含む薬学的処方物または医薬品をそれらを必要とする患者に投与する工程を含む。本発明はさらに、式Iまたは式IIの化合物の薬学的に受容可能な塩を調製する方法に関する。この方法は、以下の工程を含む:a式Iまたは式IIの化合物またはそれらの互変異性体の遊離塩基を溶媒または溶媒の混合物中に懸濁する工程;b酒石酸塩、リンゴ酸、乳酸、酢酸、クエン酸、塩酸、またはメタンスルホン酸から選択される酸と式Iまたは式IIの化合物またはそれらの互変異性体とを接触させて混合物を提供する工程;c上記混合物を加熱する工程;d上記混合物を冷却する工程;e上記塩を単離する工程。式Iまたは式IIの化合物の薬学的に受容可能な塩を調製するためのいくつかの方法において、混合物は冷却され、塩は溶液から析出する。式Iまたは式IIの化合物の薬学的に受容可能な塩を調製するためのいくつかの方法において、混合物は加熱され、還流された後に冷却される。式Iまたは式IIの化合物の薬学的に受容可能な塩を調製するためのいくつかの実施形態において、単離工程は混合物をろ過する工程を含む。いくつかの実施形態では、酸は乳酸であり、乳酸のD体およびL体の混合物であってもよいか、またはD-乳酸であってもよいか、またはL-乳酸であってもよい。いくつかの実施形態では、塩を調製する方法において使用される溶媒はプロトン性溶媒である。本発明の他の実施形態では、塩を調製する方法において使用される溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、2-ブタノール、アセトン、ブタノン、ジオキサン、水、テトラヒドロフラン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。式Iおよび式IIの化合物は、以下の実施例において示されるような単純な出発分子から容易に合成される。式Iおよび式IIの化合物は、一般的に、他の任意の基に加えて、ニトリル基またはカルボン酸基で置換されたベンゼンを用いて調製されてもよい。式Iおよび式IIの化合物およびこのような化合物のアナログは、スキーム1~4において示され、実施例において例示されるような単純な出発分子から合成されてもよい。スキーム1に示されるように、式Iおよび式IIの化合物の1,4-ヒドロキシアナログは、アミン基およびカルボン酸基で置換された芳香族化合物を用いて一般的に調製されてもよい。スキーム1に示されるように、置換芳香族化合物例えば、置換または非置換の2-アミノ安息香酸は、ハロゲン化アシル例えば、メチル2-クロロカルボニルアセテートと反応し、置換または非置換の1,2-ジアミノベンゼンと反応するアミドを生成してもよい。得られた生成物は、式Iまたは式IIの4-ヒドロキシ置換アナログである。当業者は、スキーム1に記載の手順が種々の化合物を作成するために改変されてもよいことを理解する。式Iおよび式IIの4-アミノ置換化合物を調製するための方法がスキーム2に示される。スキーム2に示されるように、アミン基およびニトリル基で置換された芳香族化合物は、式Iまたは式IIの4-アミノ置換化合物を合成するために使用されてもよい。エチル2-シアノアセテートのような化合物は、エタノールと反応してエチル3-エトキシ-3-イミノプロパノエート塩酸塩を生成してもよい。置換または非置換の1,2-フェニレンジアミンとの後に続く反応により、置換または非置換のエチル2-ベンズイミダゾール-2-イルアセテートが得られる。置換または非置換のエチル2-ベンズイミダゾール-2-イルアセテートと、アミン基およびニトリル基を有する芳香族化合物との反応、例えば、置換または非置換の2-アミノベンゾニトリルと塩基例えば、リチウムビストリメチルシリルアミドまたはLewis酸例えば四塩化スズとの反応により、式Iおよび式IIの置換または非置換の4-アミノ置換化合物が得られる。スキーム3は、式Iおよび式IIの4-ジアルキルアミノ化合物および4-アルキルアミノ化合物を合成する一般的な合成経路を示す。スキーム3の検討は、式Iまたは式IIの化合物の4-ヒドロキシ置換アナロが、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルとの反応によって4-クロロ誘導体に変換され得ることを示す。次いで、4-クロロ誘導体をアルキルアミンまたはジアルキルアミンと反応させて対応する4-アルキルアミノ誘導体または4-ジアルキルアミノ誘導体を生成してもよい。脱プロトン化により、式Iまたは式IIの最終的な4-アルキルアミノ化合物または4-ジアルキルアミノ化合物が得られる。この様式で4-クロロ誘導体と反応し得る他の基としては、限定されないが、ROH、RSH、およびCuCNが挙げられる。スキーム4に示されるように、4-位にH、アルキル基、アリール基、またはヘテロシクリル基を有する式Iまたは式IIの化合物のアナログの合成は、スキーム2および3において示されるように調製された置換または非置換の2-ベンズイミダゾール-2-イルアセテートを用いて達成されてもよい。ヘテロ芳香族ジアミンは、式Iおよび式IIのヘテロ環アナログ化合物を生成するための前駆体として使用されてもよい。式Iおよび式IIのこのようなアナログ化合物NR12R13=NH2の合成はスキーム5に示される。エチルシアノアセテートのような化合物は、2個のオルトアミノ基を含有する置換または非置換のヘテロ環例えば、置換または非置換の1,2-ジアミノピリジンと縮合して、置換または非置換の2-イミダゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルエタンニトリルを得て、これを酸性媒体中で加水分解して、置換または非置換のエチル2-イミダゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルアセテートを得てもよい。代替経路として、置換または非置換のエチル2-イミダゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルアセテートは、3-エトキシ-3-イミノプロパノエートの塩酸塩および置換または非置換の1,2-ジアミノピリジンのような化合物から得てもよい。置換または非置換のエチル2-イミダゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルアセテートとアミン基およびニトリル基を有する芳香族化合物との反応例えば、置換または非置換の2-アミノベンゾニトリルと塩基例えば、リチウムビストリメチルシリルアミドとの反応により、式Iおよび式IIの化合物の置換または非置換のアナログが得られる。本発明はさらに、VEGF-RTKの活性に関連する種々の障害、さらに特定的には、血管形成に関連する癌を処置または改善するための、式Iまたは式IIの化合物の1つ以上の塩と薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、バインダー、希釈剤等とを混合することによって調製されてもよい組成物を提供する。賦形剤、希釈剤、バインダー、キャリア等としては、限定されないが、微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、ナトリウムデンプングリコール酸ナトリウムNaSG、クロスポビドン、クロスカルメロースCC、ラウリル硫酸ナトリウムSLS、ツイーン、ポリエチレングリコールPEG、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースHPMC、ステアリン酸Mg、ステアリン酸Ca、ステアリン酸、ナトリウムステアレートフマレート、および二酸化ケイ素が挙げられる。治療的に有効な用量は、さらに、障害の症状を改善するのに十分な式Iおよび/または式IIの化合物の1つ以上の塩の量を指す。本発明の薬学的組成物は、当該技術分野で既知の方法、とりわけ、例えば、従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化または湿式粉砕プロセスによって製造することができる。上記組成物は、例えば、顆粒、粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射液、エマルション、エリクシル、懸濁液または溶液の形態であることができる。本組成物は、種々の投与経路例えば、経口投与によって、経粘膜投与によって、直腸投与または皮下投与によって、および髄腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、眼球内または心室内注射によってのために配合することができる。式Iおよび式IIの化合物の塩または化合物はさらに、例えば、持続性放出配合物として注射液により、全身態様よりもむしろ局所的に投与することができる。以下の用量形態は、一例として与えられ、本発明を限定することとみなされるべきではない。患者に投与する際の化合物の量を決定するために、特定の操作工程をなすことができる。このような方法は、米国仮出願番号第60/517,915号、名称MethodsofTreatingCancerandRelatedMethods、2003年11月7日出願、ボラVoraらに記載される本明細書中にその全体が参考として組み込まれる。経口投与、口腔投与、および舌下投与、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、丸薬、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットは、固体用量形態として受容可能である。これらは、式Iおよび/または式IIの化合物の1つ以上の塩と、少なくとも1つの添加物または賦形剤例えば、デンプンまたは他の添加物を混合することによって調製することができる。好適な添加物または賦形剤は、ショ糖、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成のポリマーまたはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および/またはポリビニルピロリドンである。場合により、経口投薬形態は、投与を補助するための他の成分、例えば、不活性希釈剤、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、または防腐剤、例えば、パラベンまたはソルビン酸、または酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、トコフェロールまたはシステイン、崩壊剤、またはキレート化剤、例えば、EDTA、バインダー、増粘剤、バッファー、甘味剤、香味剤または香料薬剤を含有することができる。さらに、染料または顔料は、同定のために添加されてもよい。錠剤および丸薬は、当該技術分野で公知の好適なコーティング物質、例えば、水分保護コーティング、腸溶コーティング、または持続性放出コーティングでさらに処理されてもよい。経口投与のための液体投薬形態は、不活性希釈剤例えば水を含有してもよい、薬学的に受容可能なエマルション、シロップ、エリクシル、懸濁液、スラリーおよび溶液の形態であってもよい。薬学的処方物は、滅菌液体例えば、限定されないが、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせを用いた液体懸濁液または溶液として調製されてもよい。薬学的に好適な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、キレート化剤、防腐剤、酸化防止剤、可溶化剤、例えば、プロピレングリコールおよびグリセリンおよびソルビトールは、経口投与または非経口投与のために添加されてもよい。上述のように、懸濁液は油を含んでもよい。このような油としては、限定されないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油が挙げられる。懸濁調製物はさらに、脂肪酸のエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドを含有してもよい。懸濁配合物は、アルコール、例えば、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールを含んでもよい。エーテル、例えば、限定されないが、ポリエチレングリコール、石油炭化水素、例えば、鉱物油およびペトロラタム;および水はさらに、懸濁配合物中で使用されてもよい。さらに、懸濁配合物は、安定化剤、防腐剤、酸化防止剤、界面活性剤、染料、甘味剤、香味剤、可溶化剤、増粘剤、および乳化剤を含んでもよい。鼻投与のために、薬学的処方物は、適切な溶媒および場合により他の化合物、例えば、限定されないが、安定化剤、抗微生物剤、酸化防止剤、pH調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組み合わせを含有するスプレーまたはエアロゾルであってもよい。エアロゾル配合物のための発泡剤は、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または炭化水素系の低沸点溶媒を含んでもよい。式Iおよび/または式IIの化合物の塩または化合物は、従来は、噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で送達されている。注射可能な投薬形態は、一般的に、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて調製され得る水性懸濁液または油懸濁液を含む。注射可能な形態は、溶媒または希釈剤を用いて調製される、溶液相であってもよいか、または懸濁液の形態であってもよい。受容可能な溶媒またはヒビクルとしては、滅菌水、Ringer液、または等張性食塩水溶液が挙げられる。あるいは、溶媒または懸濁剤として滅菌油が使用されてもよい。好ましくは、油または脂肪酸は、天然または合成の油、脂肪酸、モノ-、ジ-またはトリ-グリセリドを含み、非揮発性である。注射のために、薬学的処方物は、上述のような適切な溶液を用いて再構築するために好適な粉末であってもよい。これらの例としては、限定されないが、凍結乾燥された粉末、回転乾燥された粉末または噴霧乾燥された粉末、アモルファス粉末、顆粒、沈殿物、または粒子が挙げられる。注射のために、配合物は、安定化剤、pH調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組み合わせを場合により含有してもよい。式Iおよび式IIの化合物の塩は、ボラス注射または連続吸入によるような注射によって非経口投与のために配合されてもよい。注射のための単位投薬形態は、アンプルまたは複数用量の容器であってもよい。直腸投与のために、薬学的処方物は、腸、S状結腸、および/または直腸における化合物放出のための、坐剤、軟膏、浣腸、錠剤またはクリームの形態であってもよい。直腸坐剤は、式Iまたは式IIの化合物の1つ以上の塩と、受容可能なビヒクル、例えば、通常の貯蔵温度では固体相で存在し、体内例えば直腸で薬物を放出するのに好適な温度では液体相で存在する、ココアバターまたはポリエチレングリコールとを混合することによって調製される。油はさらに、軟質ゼラチン型および坐剤の配合物の調製において使用されてもよい。水、食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、およびグリセロールは、懸濁剤例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース、およびバッファーおよび防腐剤も含有してもよい懸濁配合物の調製において使用されてもよい。いくつかの実施形態では、塩は、貯蔵容器例えばバイアル中で粉末形態で供給される。いくつかの実施形態では、バイアルは密閉されており、他の実施形態では、バイアルは不活性ガスで排気され、栓がされている。上記に記載されるこれらの代表的な投薬形態に加えて、薬学的に受容可能な賦形剤およびキャリアは、一般的に当業者に既知であり、本発明に含まれる。このような賦形剤およびキャリアは、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPub.Co.,NewJersey1991本明細書中に参考として組み込まれるに記載される。本発明の配合物は、以下に記載されるように、短時間の作用、迅速な放出、長時間の作用、および持続性放出のために設計されてもよい。従って、薬学的処方物はさらに、制御された放出または遅延性放出のために配合されてもよい。本組成物はさらに、例えば、ミセルまたはリポソーム、またはいくつかのカプセル化形態を含んでもよいか、または、長期間の貯蔵および/または送達効果を提供するために遅延放出形態で投与されてもよい。それ故に、薬学的処方物は、ペレットまたは円柱形に圧縮されてもよく、蓄積注射としてまたはインプラント例えばステントとして筋肉内または皮下に移植されてもよい。このようなインプラントは、既知の不活性物質例えば、シリコンおよび生分解性ポリマーを使用してもよい。特定の投薬は、被検体の疾患、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食事の状態、投薬間隔、投与経路、排泄速度、および薬物の組み合わせに依存して調整されてもよい。有効量を含有する上述の投薬形態のいずれかは、通常の実験の範囲内で十分であり、それ故に、本発明の範囲内である。治療的に有効な用量は、投与経路および投薬形態に依存して変動してもよい。式Iまたは式IIの化合物の好ましい塩または化合物は、高い治療指数を示す配合物中に存在する。治療指数は、LD50およびED50の比として表現可能な毒性効果と治療効果との間の用量比である。LD50は、集合の50が死に至る用量であり、ED50は、集合の50に治療効果がある用量である。LD50およびED50は、動物細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。本発明の内容での処置は、障害または疾患に関連する症状の軽減、またはこれらの症状のさらなる進行または悪化の停止、または疾患または障害の防止または予防を意味する。例えば、VEGF-RTKの阻害剤を必要とする患者を処置する中で、首尾よい処置は、腫瘍または疾患組織を供給する毛細血管増殖の減少、癌性増殖または腫瘍、毛細血管の増殖、または疾患組織に関連する症状の緩和、毛細血管増殖の停止、または疾患例えば癌の進行または癌性細胞の増殖の停止である。処置はさらに、他の治療と組み合わせた、本発明の薬学的処方物の投与を含んでもよい。例えば、本発明の化合物および薬学的処方物は、外科的手順および/または放射線治療の前、途中、または後に投与されてもよい。本発明の化合物はさらに、アンチセンスおよび遺伝子治療において使用されるものを含む他の抗癌剤と組み合わせて投与することもできる。本発明の1つの実施形態では、本発明に従う有効量の薬学的処方物をそれらを必要とする患者に投与する工程を含む、血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼの阻害剤を必要とする患者を処置する方法がある。本発明の1つの実施形態では、有効量の式Iまたは式IIの化合物の塩を腫瘍を有する患者に投与する工程を含む、患者において腫瘍増殖を阻害するための方法がある。本発明の1つの実施形態では、有効量の式Iまたは式IIの化合物の塩をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、患者において毛細血管の増殖を阻害するための方法がある。本発明の1つの実施形態では、式Iまたは式IIの化合物の上述の塩のいずれかと薬学的に受容可能なキャリアおよび水または水溶液とを混合する工程を含む、薬学的処方物を調製する方法がある。本発明は、このように一般的に記載され、以下の実施例を参照することによって容易に理解されるが、これらは一例として提供され、本発明を限定することを意図するものではない。以下の省略語が実施例中で使用される:ATP:アデノシン三リン酸BSA:ウシ血清アルブミンDMA:N,N-ジメチルアセトアミドDMF:N,N-ジメチルホルムアミドdppf:1,1’ジフェニルホスフィノフェロセンDTT:DL-ジチオスレイトールEDTA:エチレンジアミン四酢酸EtOAc:酢酸エチルEtOH:エタノールHBTU:O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートIC50値:測定された活性を50減少させる阻害剤の濃度LiHMDS:リチウムビストリメチルシリルアミドMeOH:メタノールNMP:N-メチルピロリドンTHF:テトラヒドロフラン化合物は、CmemlnovationSoftware,Inc.およびACD/Namev.4.53からの命名法v.3.0v.5.0を用いて命名された。合成方法論ベンズイミダゾールアセテートを合成するために使用される種々のアリールジアミン出発物質は、商業的な供給源から得てもよく、当業者に既知の方法によって調製してもよく、または以下の一般的な方法1~15によって調製してもよい。方法12,4-ジフルオロニトロベンゼン1.0当量を、アセトンおよびドライアイスを入れたドライアイスコンデンサーを取り付けた乾燥丸底フラスコに入れた。アンモニアをフラスコ内で濃縮させ、得られた溶液を還流で7時間攪拌した。黄色の沈殿が1時間以内に形成した。7時間後、コンデンサーを取り外し、液体アンモニアを数時間かけて蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。85:15ヘキサン:酢酸、生成物のRf=0.32、汚染物のRf=0.51;GC/MSm/z156.1M、Rt11.16分。得られた5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミン1.0当量およびアミン1.1当量例えばN-メチルピペラジンをNMPに溶解し、トリエチルアミン2.0当量を添加した。反応混合物を100°Cで3時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、水で希釈した。得られた沈殿をろ過し、減圧下で乾燥し、2-ニトロ-ジアミノ生成物を得た。あるいは、130°Cで1~2日間加熱する以外は同じ条件下で、市販の5-クロロ-2-ニトロフェニルアミンから同じ生成物を得てもよい。いくつかの実施例では、5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミンまたは5-クロロ-2-ニトロフェニルアミンのいずれかへの置き換えは、ニートなアミン5当量中でそれぞれ100°Cまたは130°Cで行うことができる。生成物を同一の様式で単離する。LC/MSm/z237.1MH、Rt1.304分。ニトロアミン1.0当量および10Pd/C0.1当量を室温で無水エタノール中に懸濁させた。反応フラスコを排気し、ついでH2で満たした。次いで、得られた混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。得られた溶液をセライトでろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。方法2丸底フラスコに、2,3-ジフルオロ-6-ニトロフェニルアミン1当量および十分なNMPを入れ、粘稠なスラリーを作成した。アミン5当量例えばN-メチルピペラジンを添加し、溶液を100°Cに加熱した。2時間後、溶液を冷却し、水に注いだ。形成した明黄色固体をろ過し、乾燥した。ニトロアミンを方法1におけるように還元して、粗生成物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。LC/MSm/z225.1MH、Rt0.335分。方法31,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼンの0.1MDMF溶液に、Et3N2当量を添加し、次いでアミン1当量例えばモルホリンを添加した。混合物を18時間攪拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。LC/MSm/z227.2MH、Rt2.522分。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。アンモニアを粗生成物を含有するボンベ内に濃縮した。ボンベを密閉し、100°Cに加熱した400psiを超える。72時間後、ボンベを冷却し、アンモニアを蒸発させて、赤色がかった固体を得た。ニトロアミンを方法1におけるように還元して、粗生成物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。LC/MSm/z194.1MH,Rt1.199分。方法4NaH1.3当量を含有する攪拌したNMP溶液に、アルコール1.0当量、例えば、2-メチルオキシエタノールを添加した。次いで、得られた混合物を30分攪拌した。次いで、NMP中の5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミンのスラリーをゆっくりと添加した。次いで、混合物を100°Cまで加熱した。2時間後、反応混合物を冷却し、水を添加した。次いで、混合物をろ過し、捕捉した固体を水で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー1:1酢酸エチル:ヘキサンで精製した。LC/MSm/z213.2MH、Rt2.24分。ニトロアミンを方法1におけるように還元して、粗生成物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。LC/MSm/z183.1MH,Rt0.984分。方法5ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.1当量を、4-アミノ-3-ニトロフェノール1.0当量、トリフェニルホスフィン1.1当量、およびアルコール、例えばN-2-ヒドロキシエチルモルホリン1.0当量のテトラヒドロフランの攪拌溶液に0°Cで滴下した。混合物を室温まで加温し、18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー98:2CH2Cl2:メタノールによって精製し、4-2-モルホリン-4-イルエトキシ-2-ニトロフェニルアミンを暗赤色がかった褐色油状物として得た。LC/MSm/z268.0MH、Rt1.01分。ニトロアミンを方法1におけるように還元して、粗生成物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。LC/MSm/z238.3MH、Rt0.295分。方法64-アミノ-3-ニトロフェノール1当量、K2CO32当量、および2-ブタノンを入れたフラスコに、アルキルジブロミド、例えば、1,3-ジブロモプロパン1.5当量を添加した。次いで、得られた混合物を80°Cで18時間加熱した。冷却した後、混合物をろ過し、濃縮し、水で希釈した。次いで、溶液をCH2Cl23回で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、固体を得て、この固体をペンタンで洗浄した。LCMSm/z275.1MH、Rt2.74分。上記で調製したブロミドのアセトニトリル溶液、アミン、例えば、ピロリジン5当量、Cs2CO32当量およびBu4NI0.1当量を70°Cで48時間加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄し、濃縮して、所望のニトロアミン、2-ニトロ-4-3-ピロリジン-1-イルプロポキシフェニルアミンを得た。LCMSm/z266.2MH、Rt1.51分。ニトロアミンを方法1におけるように還元し、粗生成物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。方法76-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン1当量のアセトニトリル中の懸濁液に、アミン、例えばモルホリン4当量を添加した。得られた反応混合物を70°Cで5時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルで磨砕し、所望の化合物を明黄色粉末として得た。LC/MSm/z225.0MH、Rt1.79分。ニトロアミンを方法1におけるように還元し、粗生成物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。方法8フェノール1当量および5-クロロ-2-ニトロアニリン1当量をDMFに溶解し、固体K2CO32当量を一度に添加した。反応混合物を120°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ほとんどのDMFを蒸発させ、水を残渣に添加して沈殿を得た。固体を乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー2~10MeOH/CH2Cl2によって精製し、所望の生成物を得た。ニトロアミンを方法1におけるように還元し、粗生成物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。方法9ベンズイミダゾール環への置換基の導入は、合成の初期段階に限定される必要はなく、キノリノン環の形成後に生じてもよい。例えば、上の図に示される粗メチルエステルを、EtOHおよび30KOH水溶液の1:1混合物に溶解し、70°Cで一晩攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、1NHClで酸性化し、沈殿を得た。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、2-4-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸2-4-アミノ-2-オキソ-3-ヒドロキノリルベンズイミダゾール-6-カルボン酸を褐色固体として得た。LC/MSm/z:321.1MH、Rt2.26分。2-4-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸1当量、アミン1当量、EDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、1.2当量、HOAT1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、1.2当量およびトリエチルアミン2.5当量のDMF中の混合物を、23°Cで20時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濃縮した。水を添加し、このようにして形成した沈殿をろ別し、乾燥して、所望の生成物を得た。無水イサト酸を合成するために使用される種々の2-アミノ安息香酸出発物質は、商業的な供給源から得てもよく、当業者に既知の方法によって調製されてもよく、または以下の一般的な方法10~11によって調製されてもよい。一般的な無水イサト酸の合成方法は、J.Med.Chem.1981,246,735andJ.Heterocycl.Chem.1975,123,565に記載される。方法10化合物1~3を、米国特許第4,287,341号中に見いだされるのと同様の手順を用いて作成した。化合物3をNH4OH中の10Pd/C、50°Cで48時間以上の標準的な水素化条件を用いて還元した。生成物を氷酢酸を用いて中性化することにより沈殿させ、ろ過し、水およびエーテルで洗浄した。収率は約50であった。化合物5を、米国特許第5,716,993号に開示されるのと同様の様式で調製した。方法11アニリン含有化合物のヨウ素化は、種々の手順を用いて達成された。ヨウ素化は、J.Med.Chem.2001,44,6,917-922に記載されるのと同様の手順を用いて達成された。EtOH中のアントラニル酸エステルを、硫酸銀1当量およびI21当量の混合物に添加した。この反応は、典型的には、室温で3時間後に終了した。反応物をセライトを通してろ過し、濃縮した。残渣をEtOAcにとり、NaHCO3水溶液3回、水3回、ブライン1回で洗浄し、乾燥しMgSO4、ろ過し、濃縮した。粗生成物約5gをMeOH60~100mL、6NNaOH25mL、および水250mLに溶解した。反応は、典型的には70~80°Cで4時間加熱した後に終了した。反応混合物をEtOAc2回で抽出し、HCl水溶液で中性化し、ろ過して固体を集め、この固体生成物を水で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥した。種々の例では、キノリノン環への置換はさらに、一般的な方法12~15に示されるようにカップリングされた後に導入されてもよい。方法12C-6またはC-7のハロゲン化物の酸基への変換は、以下の参考文献中の手順を用いて達成された:Koga,H.etal,Tet.Let.,1995,36,1,87-90;andFukuyama,T.etal,J.Am.Chem.Soc.,1994,116,3125-3126。方法13C-6またはC-7のハロゲン化物のシアノ基への変換は、以下の参考文献中の手順を用いて達成された。Anderson,B.A.etal,J.Org.Chem.,1998,63,8224-828。方法14C-6またはC-7のハロゲン化物のアリール基への変換は、以下に記載されるような標準的なSuzuki手順またはStille手順を用いて達成された。Suzuki方法:1ドラム4mLバイアルに、キノロン1当量、ホウ酸1.2~1.5当量、PddppfCl2Cl2CH20.2当量、DMF0.5~1mLおよびTEA4当量を続けて添加した。反応物にアルゴンを流し、ふたをして85°Cで12時間加熱した。終了後、反応物を室温まで冷却し、シリンジフィルターディスクでろ過した。次いで、透明溶液をTFA2~3滴で中性化し、分取HPLCに直接注入した。生成物を乾燥するまで凍結乾燥した。Stille方法:1ドラム4mLバイアルに、キノロン1当量、スズ試薬1.8当量、PddppfCl2Cl2CH20.2当量、およびDMF0.5~1mLを連続して添加した。反応物にアルゴンを流し、ふたをして60~85°Cで4時間加熱した。終了後、反応物を室温まで冷却し、シリンジフィルターディスクでろ過した。次いで、透明溶液をTFA2~3滴で中性化し、分取HPLCに直接注入した。生成物を乾燥するまで凍結乾燥した。方法15ジハロキノロン、例えば、ジフルオロキノロン12~15mgを、1ドラム2mLバイアルに入れた。NMP乾燥し、アルゴンで5分間あらかじめパージした0.5mLをバイアルに添加した。アミン試薬40~50mgを次に添加した。アミンがHCl塩であった場合、反応物をTEA約1.2~1.5当量で中性化した。反応物をアルゴンで約5秒間再びパージし、すぐにふたをした。反応物を典型的には加熱ブロック中で90~95°Cで18時間加熱した。反応物をHPLCまたはLCMSにかけた。サンプルをHPLCにかけた後、バイアルをアルゴンで再びパージし、ふたをした。いくつかのカップリングパートナーは終了に到達するのに24または48時間かかった。ピロールのような求核性の低いアミンは、反応を完結させるのに強塩基の添加を必要とした。これらの場合では、炭酸セシウム使用されるアミンに基づいて2当量を反応物に添加した。終了後、反応物を室温まで冷却し、シリンジフィルターディスクでろ過した。次いで、透明溶液をTFA2~3滴で中性化し、分取HPLCに直接注入した。生成物を乾燥するまで凍結乾燥した。方法16式Iおよび式IIの化合物、例えば、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペリジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの一般的な合成A.5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-ニトロアニリンの合成手順A5-クロロ-2-ニトロアニリン500g,2.898molおよび1-メチルピペラジン871g,8.693molを、コンデンサーをとりつけた2000mLフラスコに入れ、N2をパージした。フラスコを100°Cの油浴に入れ、HPLCで決定して5-クロロ-2-ニトロアニリンが完全に反応するまで典型的には一晩加熱した。HPLCで5-クロロ-2-ニトロアニリンが消失したことを確認した後、反応混合物を機械的に攪拌しながら室温の水2500mLに直接暖かいままで注いだ。得られた混合物を室温に達するまで攪拌し、次いでろ過した。このようにして得られた黄色固体を水1000mLに添加し、30分攪拌した。得られた混合物をろ過し、得られた固体をTBME500mL、2回で洗浄し、次いで、ラバーダムを用いて減圧下で1時間攪拌した。得られた固体を乾燥トレイに移し、減圧下50°Cで一定重量になるまで乾燥し、標題化合物670g97.8を黄色粉末として得た。手順B5-クロロ-2-ニトロアニリン308.2g,1.79molを、オーバーヘッドスターラー、コンデンサー、ガス注入口、滴下漏斗、およびサーモメータープローブを取り付けた4ッ口5000mL丸底フラスコに添加した。次いで、フラスコにN2をパージした。1-メチルピペラジン758.1g,840mL,7.57molおよび200プルーフのエタノール508mLを攪拌しながら反応フラスコに添加した。フラスコを再びN2パージし、反応物をN2下に維持した。フラスコを加熱マントル中で内部温度97°C±5°Cになるまで加熱し、HPLCで決定して反応が終了するまでこの温度に維持した典型的には約40時間。反応が終了した後、加熱をやめ、反応物を攪拌しながら内部温度が約20°C~約25°Cになるまで冷却し、反応物を2~3時間攪拌した。沈殿が生じていなければ、5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-ニトロアニリンの種結晶0.20g,0.85mmolを反応混合物に添加した。内部温度を約20°C~30°Cの範囲の温度に維持しながら、水2,450mLを攪拌した反応混合物に約1時間かけて添加した。水の添加が終了した後、得られた混合物を20°C~30°Cの温度で約1時間攪拌した。次いで、得られた混合物をろ過し、フラスコおよびろ過ケーキを水3×2.56Lで洗浄した。黄金色固体生成物を、減圧オーブン中約50°C減圧下で416g収率98.6gの一定重量になるまで乾燥した。手順C5-クロロ-2-ニトロアニリン401g,2.32molを、オーバーヘッドスターラー、コンデンサー、ガス注入口、滴下漏斗、およびサーモメータープローブを取り付けた4ッ口12L丸底フラスコに添加した。次いで、フラスコにN2をパージした。1-メチルピペラジン977g,1.08L,9.75molおよび100エタノール650mLを攪拌しながら反応フラスコに添加した。フラスコを再びN2パージし、反応物をN2下に維持した。フラスコを加熱マントル中で内部温度97°C±5°Cになるまで加熱し、HPLCで決定して反応が終了するまでこの温度に維持した典型的には約40時間。反応が終了した後、加熱をやめ、反応物を内部温度が約80°Cになるまで攪拌しながら冷却し、内部温度を82°C±3°Cに維持しながら、水3.15Lを1時間かけて滴下漏斗を介して混合物に添加した。水添加が終了した後、加熱をやめ、反応混合物を4時間以上かけて内部温度が20~25°Cになるまで冷却した。次いで、反応混合物をさらに1時間、内部温度20~30°Cで攪拌した。次いで、得られた混合物をろ過し、フラスコおよびろ過ケーキを水1×1L、50エタノール1×1L、および95エタノール1×1Lで洗浄した。黄金色固体生成物を乾燥パンに置き、減圧オーブン中で、減圧下約50°Cで546gの一定重量になるまで乾燥した収率99。B.[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-酢酸エチルエステルの合成手順A5000mLの4ッ口フラスコに、スターラー、サーモメーター、コンデンサー、およびガス注入口/排気口を取り付けた。取り付けたフラスコに、5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-ニトロアニリン265.7g1.12mol,1.0当量および200プルーフのEtOH2125mLを入れた。得られた溶液をN2で15分間パージした。次いで、5Pd/C50H2Ow/w20.0gを添加した。H2を混合物を通して泡立たせながら、反応物を40~50°C内部温度で激しく攪拌した。HPLCによって5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-ニトロアニリンの消失について反応物を時間ごとにモニタリングした。典型的な反応時間は6時間であった。全ての5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-ニトロアニリンが反応物から消えた後、溶液をN2で15分間パージした。次いで、エチル3-エトキシ-3-イミノプロパノエート塩酸塩440.0g2.25molを固体として添加した。反応物を反応が終了するまで40~50°C内部温度で攪拌した。HPLCによってジアミノ化合物の消失を調べることによって反応をモニタリングした。典型的な反応時間は1~2時間であった。反応が終了した後、室温まで冷却し、セライトろ過物質のパッドを介してろ過した。セライトろ過物質を無水EtOH2×250mLで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、濃い褐色/橙色油状物を得た。得られた油状物を0.37HCl溶液850mLに取った。次いで、固体NaOH25gを一度に添加し、沈殿が形成した。得られた混合物を1時間攪拌し、次いでろ過した。固体をH2O2×400mLで洗浄し、減圧オーブン中50°Cで乾燥し、[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-酢酸エチルエステル251.7g74.1を黄色粉末として得た。手順B5000mLの4ッ口のジャケット付フラスコにメカニカルスターラー、コンデンサー、温度プローブ、ガス注入口、およびオイルバブラーを取り付けた。取り付けたフラスコに、5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-ニトロアニリン300g1.27molおよび200プルーフEtOH2400mLを入れた反応は、95エタノールとともに行われてもよく、実際に行われ、この反応では200プルーフエタノールを使用する必要はない。得られた溶液を攪拌し、N2を15分間パージした。次いで、5Pd/C50H2Ow/w22.7gを反応フラスコに添加した。反応容器をN2で15分間パージした。N2をパージした後、フラスコに流すH2の流速をゆっくりだが一定に維持することによって、反応容器をH2でパージした。HPLCによって決定される場合に5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-ニトロアニリンが完全に消費されるまで混合物を通してH2を泡立たせながら、反応物を45~55°C内部温度で攪拌した。典型的な反応時間は6時間であった。全ての5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-ニトロアニリンが反応物から消失した後、溶液をN2で15分間パージした。ジアミン中間体は空気に感受性であるので、空気に触れないように注意して取り扱った。エチル3-エトキシ-3-イミノプロパノエート塩酸塩500g2.56molを約30分かけて反応混合物に添加した。HPLCによって決定される場合にジアミンが完全に消費されるまで、反応物をN2下で45~55°C内部温度で攪拌した。典型的な反応温度は約2時間であった。反応が終了した後、セライトのパッドを通して温かいままで反応物をろ過した。反応フラスコおよびセライトを200プルーフEtOH3×285mLで洗浄した。ろ液を5000mLフラスコに合わせ、エタノール約3300mLを減圧下で除去し、橙色油状物を得た。水530mL、次いで1MHCl350mLを得られた油状物に添加し、得られた混合物を攪拌した。内部温度を約25~30°Cに維持しつつ、pHを9~10にしながら、30NaOH200mLを約20分かけて添加しながら、得られた溶液を激しく攪拌した。内部温度を約25~30°Cに維持しながら、得られた懸濁液を約4時間攪拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをH2O3×300mLで洗浄した。集めた固体を減圧オーブン中で減圧下50°Cで一定重量になるまで乾燥し、[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-酢酸エチルエステル345.9g90.1を淡黄色粉末として得た。代わりの操作手順において、ろ液を合わせ、少なくとも約90が除去されるまでエタノールを減圧下で除去した。次いで、中性pHで水を得られた油状物に添加し、溶液を約0°Cに冷却した。次いで、素早く攪拌しながら20NaOH水溶液をゆっくりと添加し、pHを9.2pHメーターの読みまで上げた。次いで、得られた混合物をろ過し、上述のように乾燥した。代替の作業手順により、淡黄褐色~淡黄色生成物を97の高収率で得た。[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-酢酸エチルエステルの含水量を減らすための方法あらかじめ作成しておき、約8~9H2Oの含水量に乾燥した[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-酢酸エチルエステル120.7グラムを、2000mL丸底フラスコに入れ、無水エタノール500mLに溶解した。すべての溶媒が除去されるまで、琥珀色溶液をロータリーエバポレーターを用いて加熱しながら濃い油状物に濃縮した。この手順を2回以上繰り返した。このようにして得られた濃い油状物をフラスコに残し、50°Cに加熱した減圧オーブンに一晩置いた。カールフィッシャー分析により、含水量が5.25であることが示された。この方法によって含水量を下げることにより、以下の実施例の手順における収率が増加した。他の溶媒例えばトルエンおよびTHFを、この乾燥プロセスのためにエタノールの代わりに使用してもよい。C.4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの合成手順A[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-酢酸エチルエステル250g,820mmol上述のようにエタノールで乾燥したを、コンデンサー、メカニカルスターラー、温度プローブを取り付けた5000mLフラスコ中でTHF3800mLに溶解し、アルゴンをパージした。2-アミノ-6-フルオロ-ベンゾニトリル95.3g,700mmolを溶液に添加し、内部温度を40°Cに上げた。全ての固体が溶解し、溶液温度が40°Cに到達した後、固体KHMDS376.2g,1890mmolを5分かけて添加した。カリウム塩基の添加が終了すると、不均質黄色溶液が得られ、内部温度は62°Cまで上がった。60分後、内部温度は40°Cまで下がり、HPLCによって反応が完了していることを決定した出発物質も環化していない中間体も存在していなかった。次いで、濃い反応混合物をH2O6000mLを注ぐことによってクエンチし、室温に達するまで得られた混合物を攪拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ過パッドを水1000mL×2で洗浄した。明黄色固体を乾燥トレイに置き、減圧オーブン中50°Cで一晩乾燥し、所望の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン155.3g47.9を得た。手順B5000mLの4ッ口ジャケット付フラスコに、蒸留装置、温度プローブ、N2ガス注入口、滴下漏斗、およびメカニカルスターラーを取り付けた。[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-酢酸エチルエステル173.0g,570mmolを反応器に入れ、反応器をN2で15分パージした。次いで、乾燥THF2600mLを攪拌しながらフラスコに入れた。全ての固体が溶解した後、必要な場合には熱を使用して、溶媒を蒸留によって除去した減圧または常圧より高い温度は水を除去するのに役立つ。溶媒1000mLを除去した後、蒸留をやめ、反応物をN2でパージした。次いで、乾燥THF1000mLを反応容器に添加し、全ての固体が溶解したら、溶媒をさらに1000mL除去するまで蒸留減圧または常圧を再び行った。この乾燥THF添加プロセスおよび溶媒除去プロセスを少なくとも4回繰り返し最初の3回の蒸留においてたった40除去されるのに対し、4回目の蒸留の際に溶媒60が除去される、1mLサンプルをカールフィッシャー分析のために除去し、含水量を決定した。分析によりサンプルが0.20未満の水を含有していることが示された場合、次のパラグラフに記載されるように反応を続けた。しかし、分析により0.20を超える水を含有していることが示された場合、含水量が0.20未満になるまで上述の乾燥プロセスを続けた。上述のパラグラフにおいて記載される手順を用いて約20未満の含水量が達成された後、蒸留装置を還流コンデンサーと交換し、反応物に2-アミノ-6-フルオロ-ベンゾニトリル66.2g,470mmolを入れたいくつかの手順において、0.95当量が使用される。次いで、反応物を内部温度38~42°Cに加熱した。内部温度が38~42°Cに達したら、添加中の内部温度を38~50°Cに維持しつつ、KHMDS溶液1313g,1.32mol,THF中20KHMDSを滴下漏斗を介して5分間かけて反応物に添加した。カリウム塩基の添加が終了したら、内部温度を38~42°Cに維持しつつ、反応物を3.5~4.5時間攪拌したいくつかの例において、30~60分攪拌し、反応はこの時間内に終了してもよい。次いで、反応サンプルを取り除き、HPLCで分析した。反応が終了していない場合、さらなるKHMDS溶液を5分間かけてフラスコに添加し、反応物を38~42°Cで45~60分攪拌した添加されるKHMDS溶液の量は以下のように決定された:IPC比が<3.50である場合、125mLを添加した;10.0≧PC比≧3.50である場合、56mLを添加した;20.0≧IPC比≧10である場合、30mLを添加した。IPC比は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンに対応する面積を環化されていない中間対に対応する面積によって割ったものと等しい。反応が終了したらIPC比>20、反応器を内部温度が25~30°Cになるまで冷却し、内部温度を25~35°Cに維持しながら、水350mLを反応器に15分かけて入れた1つの代替法では、反応は40°Cで行い、水を5分以内に添加する。クエンチを素早くすればするほど、時間ごとに形成する不純物の量が減る。次いで、還流コンデンサーを蒸留装置に入れ替え、必要な場合には熱を用いて溶媒を蒸留減圧または常圧によって除去した。溶媒1500mLが除去された後、蒸留をやめ、反応物にN2をパージした。次いで、内部温度を20~30°Cに維持しながら、水1660mLを反応フラスコに添加した。次いで、反応混合物を20~30°Cで30分攪拌した後、内部温度を5~10°Cに冷却し、1時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、フラスコおよびろ過ケーキを水3×650mLで洗浄した。このようにして得られた固体を、減圧オーブン中、減圧下50°Cで一定重量になるまで乾燥し、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン103.9g42.6収率を黄色粉末として得た。手順C[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-酢酸エチルエステル608g,2.01mol乾燥および2-アミノ-6-フルオロ-ベンゾニトリル274g,2.01molを、加熱マントル上に置いた、コンデンサー、メカニカルスターラー、ガス注入口、および温度プローブを取り付けた4ッ口12Lフラスコに入れた。反応容器にN2をパージし、攪拌しながらトルエン7.7Lを反応混合物に入れた。反応容器を再びN2でパージし、N2下に維持した。混合物の内部温度を63°C±3°Cの温度に達するまで上げた。混合物の内部温度を63°C±3°Cに維持しつつ、減圧下380±10torr、蒸留ヘッドt=40°C±10°Cトルエン約2.6Lをフラスコから蒸留したカールフィッシャー分析を使用して混合物の含水量を調べた。含水量が0.03よりも多い場合、さらなるトルエン2.6Lを添加し、蒸留を繰り返した。このプロセスを含水量0.03未満が達成されるまで繰り返した。0.03未満の含水量が達成された後、加熱をやめ、反応物をN2下で内部温度17~19°Cになるまで冷却した。次いで、THF中のカリウムt-ブトキシドTHF中20;3.39kg,カリウムt-ブトキシド6.04moleを、反応物の内部温度が20°C未満に維持されるような速度で、N2下で反応物に添加した。カリウムt-ブトキシドの添加が終了した後、反応物を内部温度20°C未満で30分攪拌した。次いで、温度を25°Cに上げ、反応物を少なくとも1時間攪拌した。次いで、温度を30°Cに上げ、反応物を少なくとも30分攪拌した。次いで、出発物質の消費について調べるためにHPLCを用いて終了について反応をモニタリングした典型的には2~3時間に、両出発物質は消費されたHPLCの領域で0.5未満。反応が2時間後に終了しない場合、さらなる0.05当量のカリウムt-ブトキシドを同時に添加し、HPLCによって反応が終了したことが示されるまで、プロセスを完了させた。反応が終了した後、水650mLを攪拌した反応混合物に添加した。次いで、反応物を内部温度50°Cまで加温し、減圧下で反応混合物からTHFを留去した体積で約3L。次いで、水2.6Lを滴下漏斗を用いて反応混合物に滴下した。次いで、混合物を室温まで冷却し、少なくとも1時間攪拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ過ケーキを水1.2L、70エタノール1.2L、および95エタノール1.2Lで洗浄した。明黄色固体を乾燥トレイに置き、減圧オーブン中50°Cで一定重量が得られるまで乾燥させて、所望の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン674g85.4を得た。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの精製コンデンサー、温度プローブ、N2ガス注入口、およびメカニカルスターラーを取り付けた3000mLの4ッ口フラスコを加熱マントルに入れた。次いで、フラスコに4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン101.0g,0.26molを入れ、黄色固体を95エタノール1000mLに懸濁し、攪拌した。いくつかの場合において、8:1溶媒比を使用する。次いで、約1時間攪拌しながら、懸濁液を穏やかに還流するまで加熱した約76°Cの温度。次いで、還流させながら反応物を45~75分間攪拌した。この時点で、フラスコから熱源をはずし、懸濁液を25~30°Cの温度まで冷却した。懸濁液をろ過し、ろ過パッドを水2×500mLで洗浄した。次いで、黄色固体を乾燥トレイに置き、一定重量が得られるまで減圧オーブン中50°Cで乾燥し典型的には16時間、精製生成物97.2g96.2を黄色粉末として得た。D.4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの乳酸塩の調整3000mLの4ッ口ジャケット付フラスコにコンデンサー、温度プローブ、N2ガス注入口、およびメカニカルスターラーを取り付けた。反応容器に少なくとも15分間N2をパージし、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン484g,1.23molを入れた。D,L-乳酸243.3g,モノマー1.72mol-以下のパラグラフを参照、水339mL、およびエタノール1211mLの溶液を調製し、反応フラスコに入れた。攪拌を中速で開始し、反応物を内部温度が68~72°Cになるまで加熱した。反応物の内部温度を68~72°Cに15~45分間維持し、加熱をやめた。得られた混合物を10~20ミクロンのフリットを通してろ過し、ろ液を12Lフラスコに集めた。12Lフラスコに内部温度プローブ、還流コンデンサー、滴下漏斗、ガス注入口および排気口、およびオーバーヘッドスターラーを取り付けた。次いで、ろ液を中速で攪拌し、還流するまで加熱した内部温度約78°C。穏やかな還流を維持しながら、エタノール3,596mLを約20分かけてフラスコに入れた。次いで、15~25分以内に反応フラスコを内部温度が約64~70°Cの範囲になるまで冷却し、この温度を約30分間維持した。反応器を結晶について観察した。結晶があらわれない場合、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの乳酸塩の結晶484mg,0.1moleをフラスコに添加し、反応物を64~70°Cで30分攪拌した後、再びフラスコを結晶について観察した。結晶があらわれたら、攪拌を低速に下げ、反応物を64~70°Cでさらに90分間攪拌した。次いで、反応物を約2時間かけて約0°Cに冷却し、得られた混合物を25~50ミクロンフリット状フィルターを通してろ過した。反応器をエタノール484mLで洗浄し、内部温度が約0°Cになるまで攪拌した。冷エタノールを使用してろ過ケーキを洗浄し、この手順を2回以上繰り返した。集めた固体を減圧オーブン中減圧下50°Cで一定重量になるまで乾燥し、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの結晶性の黄色乳酸塩510.7g85.7を得た。ろ過プロセス中は、ラバーダムまたは不活性条件を典型的に使用した。乾燥固体がそれほど吸湿性ではない場合には、濡れたろ過ケーキは水を捕捉し、粘着性になる傾向がある。濡れたろ過ケーキが大気に長時間さらされるのを避けるために、予防策がとられた。市販の乳酸は、一般的に、約8~12w/wの水を含有し、モノマー乳酸に加えてダイマーおよびトリマーを含有する。乳酸ダイマー:モノマーのモル比は、一般的に約1.0:4.7である。商業グレードの乳酸は、一乳酸塩が反応混合物から優先的に析出するため、先のパラグラフにおいて記載されるプロセスにおいて使用されてもよい。塩選択のためのスクリーニング手順式Iの化合物の塩の特性の向上を決定するために、特定のベースラインとなる基準が設定され、観察された。これらは、以下のものを含む:1.水溶解度>10mg/mL2.X-線粉末回折XRPDによって決定される場合に、高度に結晶性の物質、すなわち、より化学的に安定で、吸湿性が低く、NMRまたはイオンクロマトグラフィーによって決定される場合に二塩に対して一塩が優位であり、高い化学収率であること。スクリーニング技術平衡溶解度、XRPD、吸湿性、適合性、形態、および固体状態の安定性を含む物理化学特性スクリーニング技術を使用して、遊離塩基および塩を評価した。溶解度式Iおよび式IIの化合物およびそれらの塩の水溶解度は、過剰の固体と水1mLとを22°Cで24時間平衡にすることによって決定された。200uLアリコートを15,000rpmで15分間遠心分離した。上清をHPLCによって分析し、溶解度をその遊離塩基当量としてあらわすmgFB/mL。例えば、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの塩を調製し、その溶解度および溶液pHを測定した。種々の塩について水溶解度および飽和時のpHを比較した表を以下に示す。表1.4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン遊離塩基および塩の溶解度結晶化度ShimadzuXRD-6000X-線粉末回折計でCuKα照射を用いてXRPD分析をおこなった。この装置には、精密な集中X線管が取り付けられている。この管の電圧およびアンペア数をそれぞれ40kVおよび40mAに設定した。発散スリットおよび分散スリットは1°に設定され、受光スリットは0.15mmに設定された。回折照射をNaIシンチレーション検出器によって検出した。2.5~40°Cでの3°/分でのθ-2θ連続スキャン0.4秒/0.020°ステップを使用した。例えば、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの塩を調製し、結晶化度を観察した。上記表におけるこれらの塩形態のいくつかは、高い結晶化度を示し、別個の粉末X-線回折パターンを有することがわかった。吸湿性水分吸収/脱離データをVTISGA-100水分バランスシステムまたはその等価物で集めた。吸収等温線について、25°Cで10RH増分における5~95の相対湿度RHの吸収範囲および5~95RHの相対湿度の脱離範囲を各分析のために使用した。例えば、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの塩を調製し、水分に誘発される重量変化を測定した。表2.4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの塩における水分に誘発される重量変化化学安定性遊離塩基および塩の乾燥粉末サンプルを30°C/60相対湿度および40°C/70相対湿度でのストレス条件下で開放フラスコ中に維持した。遊離塩基および塩の溶液サンプルを周囲温度で密閉バイアル中に保存した。サンプルをあらかじめ決定した時間点で引き出し、化学安定性について分析した。サンプルをあらかじめ決定した時間点で引き出し、UV-可視光複数波長検出器を用いてHPLCによってアッセイした。種々の塩の固体状態および溶液状態の化学安定性を比較する2つの表を以下に与える。表3.4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン遊離塩基および塩の固体状態安定性/HPLC分析表4.4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン塩の溶液状態安定度/HPLC分析圧縮試験粉末化4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン塩200mgをあらかじめ秤量し、0.8cm直径のダイに満たし、CarverPressを用いて5000psiで圧縮した1分間保持。得られた圧縮物の引っ張り強さおよび厚みをVK200TabletHardnessTesterおよびMitutoyo製厚みゲージを用いて測定した。例えば、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの乳酸塩およびメシル酸塩を調製し、圧縮試験を行った。同じ適応圧力で圧縮された場合、乳酸塩、リンゴ酸塩およびメシル酸塩形態が圧縮され;乳酸塩は一般的に、キャップまたはチップに対する傾向なくより強く圧縮される。表5.4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン塩の圧縮形態4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン塩の結晶形態をNikonEclipse6600POL偏光顕微鏡を用いて倍率10倍および40倍で決定した。表6.4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン塩の形態溶解度、XRPD、吸湿性、成形性、形態、および固体状態安定性を含む上述の種々の物理化学的性質のスクリーニング技術を使用して、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの塩形態を評価した。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの場合には、一般的に約20mg/mL~330mg/mLの水中での溶解度を示し、ゲル化せずに最終的な水pHがpH3~6を有するこの化合物の塩形態は、酢酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、二酢酸塩、メシル酸、クエン酸塩、および二メシル酸塩であった。このように、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン遊離塩基水溶解度約0.01mg/mLを塩形態に変更することにより、その溶解度および溶解速度を顕著に増大させることができる。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンのL-酒石酸塩、クエン酸塩、L-リンゴ酸塩、DL-乳酸塩、メシル酸、および二メシル酸塩ロットA~UのXRPDパターンは、反射光の分解能を示し、サンプルが現実に結晶性であることを示す。酢酸塩のXRPDパターンは、このサンプルが現実にアモルファスであることを示す。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの以下の塩をXRPDによって分析した:一メシル酸、硫酸塩、リン酸塩、一-DL-乳酸塩、二メシル酸塩、二乳酸塩、L-酒石酸塩、二酢酸塩、二酢酸塩、およびL-リンゴ酸塩ロットBB~PP。全てのサンプルのXRPDパターン二メシル酸塩を除くは、オフセットベースラインにいくつかの幅広い反射を示し、このことはこのサンプルが結晶性物質およびアモルファス物質の混合物で構成され、低い整列度低い結晶度を有することを示す。二メシル酸塩のXRPDパターンは、反射光の解像度を示し、このサンプルが現実に結晶性であることを示す。結晶性の塩の中で、リンゴ酸塩、乳酸塩、メシル酸、および二メシル酸塩は、一般的に約50mg/mL~330mg/mLの水中での溶解度を示し、最終的な水のpHが約pH4~6である。遊離塩基または塩形態の結晶化度は、溶解度および溶解速度に顕著に影響を与え得る。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの以下の結晶性塩について吸湿性を分析した。85RHでの水吸収のアフィニティーは、一般的にメシル酸>乳酸塩=リンゴ酸塩であった。乳酸塩およびリンゴ酸塩は、非吸湿性であるとみなされる。安定性データは、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン遊離塩基および選択された塩が十分な化学安定性を示すことを示した。乳酸塩は、平板形状の結晶形態を有し、一方、メシル酸塩は平板~針状に変動し、リンゴ酸は針状の結晶形態を示す。その良好な流動性のために、平板形状は針状結晶よりも好ましく、この性質は、配合物の有効なブレンド、充填、および錠剤化に重要である。同じ適用圧力下で圧縮した場合、乳酸塩、リンゴ酸塩、およびメシル酸形態が圧縮され;乳酸塩は、一般的にキャップまたはチップに対する傾向なくより強く圧縮される。この実施例から作成されるデータは、乳酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、およびクエン酸塩は対応する遊離塩基形態よりも改良された水溶解度を有することを示す。乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、およびクエン酸塩、二メシル酸塩は現実の結晶性である。リンゴ酸塩および乳酸塩は非吸水性であるとみなすことができ、化学的不安定性のリスクを最小限にすることができる。乳酸塩は、良好な加工性を示し、錠剤の開発のために好適である。アッセイ手順レセプターチロシンキナーゼのためのインビトロキナーゼアッセイ種々のタンパク質チロシンキナーゼのキナーゼ活性は、ATPおよび好適なペプチドまたはタンパク質チロシン含有基質を提供し、チロシン残基のリン酸部分の移動をアッセイすることによって測定することができる。flt-1の細胞質ドメインに対応する組換えタンパク質VEGFR1、KDRVEGFR2、PDGF、およびbFGFレセプターは、バキュロウイルス発現系InVitrogenを用いてSf9昆虫細胞中に発現し、Glu抗体相互作用を介して精製するかGlu-エピトープタグ化構築物について、または金属イオンクロマトグラフィーによって精製したHis6配列番号1タグ化構築物について。各アッセイについて、試験化合物をDMSOで順次希釈し、次いで、適切なキナーゼ反応バッファーおよびATPと混合した。キナーゼタンパク質および適切なビオチン化ペプチド基質を添加し、最終体積を100μLにし、反応物を室温で1~2時間インキュベートし、45mMEDTA50μL、50mMのHepespH7.5を添加することによって反応を停止させた。停止した反応混合物75μLをストレプトアビジンでコーティングされたマイクロタイタープレートBoehringerMannheimに移し、1時間インキュベートした。ホスホリル化ペプチド産物を、Eu標識された抗-ホスホチロシン抗体PT66を用いて、DELFIAアッセイバッファーに抗体希釈のために1mMMgCl2を添加した改変を伴い、DELFIA時間分解蛍光システムWallacを用いて測定した。時間分解蛍光を、Wallac1232DELFIA蛍光測定器で読み取った。50阻害するための各化合物の濃度IC50を、XLFitデータ分析ソフトウェアを用いて非線形回帰によって計算した。Flt-1、KDR、PDGF、c-KIT、FLT-3およびbFGFRキナーゼを、50mMHepespH7.0、2mMMgCl2、10mMMnCl2、1mMNaF、1mMDTT、1mg/mLBSA、2μMATP、および0.42μMビオチン-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2配列番号2中でアッセイした。Flt-1、KDR、およびbFGFRキナーゼを、それぞれ0.1μg/mL、0.05μg/mL、または0.1μg/mL添加した。実施例1-4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンによる、CSF-1により媒介される増殖の阻害4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの抗増殖活性は、M-NFS-60細胞マウス骨髄芽細胞細胞株のCSF-1コロニー刺激因子-1により媒介される増殖を、300nMのEC50で阻害することが示された。このアッセイは、96ウェルプレート中で、50uLアッセイ培地67.1ng/mlGM-CSF:RPMI-164010FBS0.044mMβ-メルカプトエタノール2mML-GlutPen/Strepを含まない増殖培地中で5000細胞/ウェルを接種することによって操作された。DMSO中で順次希釈した4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンストック溶液20μMから開始を、CSF-1を含有する50μLアッセイ培地中のプレートに添加し、最終濃度を10ng/mlにし、次いで37°Cおよび5CO2で72時間インキュベートした。最終的なDMSO濃度は0.2であった。インキュベーション72時間後、CellTiterGloPromegaG755B100μLをプレートに添加し、10分間のインキュベーション時間の間振り混ぜながら、ルミネセンスを測定した。EC50を非線形回帰を用いて計算した。CSFR1の自動ホスホリル化は、濃度<1μMで4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンによって阻害される。インキュベーション時間の最終5分間の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンを用いたM-NFS―60の処理およびCSF-1を用いた細胞の処理により、CSFR1の免疫沈降および抗-ホスホチロシン抗体を用いたウェスタンブロットによって検出される、レセプターチロシンホスホリル化が阻害される。実施例2-4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンによるFGFR3の阻害多発性骨髄腫MM患者のサブセット15~20において固有に生じるt4;14転座は、レセプターチロシンキナーゼRTKFGFR3の異所性発現を生じる。いくつかのMMにおけるFGFR3により活性化する突然変異の後に続く獲得は、疾患の進行に関係があり、実験モデルにおいて強力に変化する。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンは、100nMのEC50でK650E突然変異に起因する構築的に活性化されたFGFR3を発現するOPM-2細胞の増殖を阻害した。このアッセイは、96ウェルプレート中で、50μLアッセイ培地RPMI-164010FBSPen/Strep中に8000細胞/ウェルを接種することによって操作された。DMSO中で順次希釈した4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンストック溶液20μMから開始を、50μLアッセイ培地中のプレートに添加し、次いで37°Cおよび5CO2で72時間インキュベートした。最終的なDMSO濃度は0.2であった。インキュベーション72時間後、CellTiterGloPromegaG755B100μLをプレートに添加し、10分間のインキュベーション時間の間振り混ぜながら、ルミネセンスを測定した。EC50を非線形回帰を用いて計算した。WTFGFR3レセプターを発現するH929細胞株IMDM10FBSPen/Strep中の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンについてのEC50は、0.63μMであった。EC50は、50ng/mlaFGF、10μg/mlHeparinおよび1FBSを含有するアッセイ培地を用いて上述のように決定された。EC50は、MTSテトラゾリウム試薬Promegaを添加した4時間後に決定される490nmのODから非線形回帰を用いて計算された。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンを用いたOPM-2の処置の6日後に、有意なアポトーシスが見られたアネキシンV陽性細胞の検出のためのGuavaTechnologiesからのプロトコルおよび装置を用いて、細胞の>60が、アネキシンV陽性であった。下流シグナル成分ERKのホスホリル化は、0.1μMの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンを用いてOPM-2細胞をインキュベートした後に、完全に阻害された。ウェスタンブロットを使用して、ERKホスホリル化の阻害を示した。実施例3-4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンによるC-Metの阻害4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンは、IC50>3μMでc-METを阻害した。最終濃度25μMでATPを提供し、1μMビオチン化基質KKKSPGEYVNIEFG配列番号3の存在下、10nMのc-MET酵素Upstate14-526を提供することによってc-METのキナーゼ活性を測定した。ストレプトアビジンプレートに結合した基質を、ユーロピウム標識された抗ホスホチロシン抗体PT66を用いて検出した。ホスホリル化ペプチド基質をDELPHIA時間分解蛍光システムを用いて測定し、IC50を、XLFitデータ分析ソフトウェアを用いた非線形回帰を使用して計算した。C-METは、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンEC50が20nMによる増殖阻害に関して最も感受性細胞の1つであるKM12L4A細胞中で構成的に活性であった。このことは、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンが、c―METの下流シグナル経路において変異c-METまたはキナーゼのいずれかを阻害することを示唆する。以下の化合物のそれぞれが、上述の手順または米国特許第6,605,617号その全体が本明細書中に完全に記載されているかのように本明細書に参考として組み込まれるに記載される手順を用いて合成され、アッセイされた。上記実施例1~1156の多くは、Flt-1、KDR、PDGF、c-KIT、FLT-3、VEGFR1、VEGFR2、c-Met、CSF-1、FGFR3および/またはbFGFRに関して10μM未満のIC50値を示した。さらに、上記実施例の多くは、PDGFRに関して10μM未満のIC50値を示した。種々のRTKに対する4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンのインビトロ活性4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、例えば、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンおよびそれらの互変異性体およびそれらの塩は、10~27nMの範囲のIC50を有する、種々のキナーゼ、例えば、VEGFR2KDR、Flk-1、FGFR1およびPDGFRβの強力な阻害剤である。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンが活性を示す種々のチロシンおよびセリン/スレオニンキナーゼのリストについて、およびアッセイ手順について、米国特許第6,605,617号、米国特許出願第10/644,055号、および米国特許出願第10/706,328号これらのそれぞれは、全ての目的のために本明細書中に完全に記載されるように、その全体が参考として組み込まれるを参照。これらのRTKは、新血管増殖の開始および維持および腫瘍増殖のために重要である。他の種類からのIII-IV類のRTKおよびRTKのサブセットに対する系統的なプロファイリングは、CSF-Rl/c-fms、c-kit、flt3およびFGFR3の強力な阻害を示す。FGFR3は異常に発現し、いくつかの場合には、t4;14転座約15~20の結果として、多発性骨髄腫患者のサブセットにおいて構成的に活性である。t4;14転座を有する多発性骨髄腫細胞株に対する4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、例えば、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの効果を、増殖、細胞サイクル、アポトーシス、およびFGFR3およびERK細胞外制御されたキナーゼホスホリル化に関して観察した。多発性骨髄腫は、IL6産生の大量増加および骨吸収に関係のある破骨細胞の随伴性活性化によって主に媒介される有害な骨欠損を伴って存在する。M-CSFは、破骨細胞前駆体の漸増において役割を有し、それらの生存を促進する場合がある。CSF-1Rを介したブロッキングシグナルは、多発性骨髄腫患者に対してさらなる利点を提供する場合がある。マウス骨髄性細胞株M-NFS-60のM-CSFにより媒介される増殖の阻害は、c-fms/CSF-lRに対するインビトロキナーゼ活性の阻害と相関関係にある。4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、例えば、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンおよびそれらの互変異性体およびそれらの塩は、III-V類RTKの強力な阻害剤として作用する。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンのIC50値は、以下の表に存在する。表9.種々のRTKに対する4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの活性上の表を作成するために使用されるインビトロRTKアッセイは、使用される酵素のKmの3倍または等倍以内の濃度のATP存在下でなされたKmが入手可能な酵素について。ホスホリル化ペプチド基質は、ユーロピウム標識された抗-ホスホ-チロシン抗体PT66を用いて検出した。ユーロピウムを時間分解蛍光を用いて検出した。いくつかのアッセイについて、γ-P33ATPを酵素と共にインキュベートし、ホスホリル化ペプチド基質の放射能活性を種々の濃度の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの存在下で定量し、IC50を計算するために使用した。図1は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンが多発性骨髄腫細胞株の増殖を阻害することを示す。KMS11、OPM-2、およびH929は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンを順次希釈したものと共にインキュベートした多発性骨髄腫細胞株である。72時間後、残った生存可能な細胞の数をCellTiter-GloTMアッセイPromegaを用いて決定した。KMS11およびOPM-2はFGFR3レセプター中に活性化した変異を有し、H929はWTFGFR3を発現する。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンはFGFR3レセプターキナーゼを阻害しIC50=9nM、表9、活性化したFGFR3変異を有する2つの細胞株の増殖をブロックした:KMS11Y373CおよびOPM-2K650E細胞はそれぞれ60nMおよび87nMのEC50を有する図1を参照。H929細胞はWTFGFR3および突然変異N-ras13G>Dを発現し、増殖は阻害されるが、この細胞株においては、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンによる阻害はそれほど大きくなかったEC50=2.6μM、血清を減らした増殖培地中のEC50=0.6μM。FGFR3チロシンのホスホリル化は、KMS11細胞中で0.5μMの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンによって阻害された図2を参照。KMS11細胞を、1FBSを含有する増殖培地中で2時間飢餓状態にした。次いで、細胞を異なる濃度の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンと共にFBSを含まない増殖培地中で2時間インキュベートし、洗浄し、FGFR3Absc123SantaCruzBiotechを用いて免疫沈降のために溶解した。溶解産物をウェスタンブロットによって分析し、抗-ホスホチロシン抗体4G10UpstateBiotechでプローブ化した。下側のパネルには、ストリッピングおよびウェスタンブロットおよびFGFR3Abを用いた再プローブ化の後の全FGFR3を示した図2を参照。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、KMS11細胞中0.5μMでERKホスホリル化を阻害することがわかった。KMS11細胞を、1FBSを含有する増殖培地中で2時間飢餓状態にした。次いで、細胞を異なる濃度の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンと共にFBSを含まない増殖培地中で2時間インキュベートし、洗浄し、溶解し、ウェスタンブロットによって分析し、抗ホスホ-ERK抗体CellSignalingを用いてプローブ化した。図3Aの下側のパネルは、ローディングコントロールとしてのシクロフィリンタンパク質UpstateBiotechを示す。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンはさらに、OPM-2細胞中0.1μMでERKホスホリル化を阻害した。OPM-2細胞を異なる濃度の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンと共に1FBSを含む増殖培地中で1時間インキュベートし、洗浄し、溶解し、ウェスタンブロットによって分析し、抗ホスホ-ERK抗体CellSignalingを用いてプローブ化した。図3Bの下側のパネルは、ローディングコントロールとしての14-3-3タンパク質SantaCruzBiotechを示す。MAPK経路中のERKは、下流FGFR3シグナル成分であり、ERKのホスホリル化は、0.5μMの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンでOPM-2およびKMS11細胞の両方中で阻害された図3Aおよび3Bを参照。対照的に、この化合物は、H929細胞中のホスホ-ERKレベルについて5μMまででなんら効果がなかった。H929細胞をFBSを含有しない増殖培地中で2日間飢餓状態にさせた。次いで、細胞を異なる濃度の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンと共にFBSを含まない増殖培地中で1時間インキュベートし、洗浄し、50ng/mLaFGFおよび10μg/mLHeparinで5分間刺激し、溶解し、ウェスタンブロットによって分析し、抗ホスホ-ERK抗体CellSignalingを用いてプローブ化した。血清飢餓状態の2日後のaFGFを用いた刺激に応答するホスホ-ERKの変化がほんの少しであることは、この経路がRas変異に起因して構成的に活性化されることを示していた図3Cを参照。KMS11細胞を、種々の濃度の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンと共に96時間インキュベートした。インキュベートしたKMS11細胞を洗浄し、Nexinアッセイプロトコルに従ってアネキシンVPEおよび7AADで染色したGuavaTechnologies。サンプルをGuavaPCATM装置で操作し、各カテゴリーにおける細胞の割合をGuavaNexinTMソフトウェアを用いて分析した。OPM-2細胞を、種々の濃度の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンと共に72時間インキュベートした。インキュベートしたOPM-2細胞を洗浄し、Nexinアッセイプロトコルに従ってアネキシンVPEおよび7AADで染色したGuavaTechnologies。サンプルをGuavaPCATM装置で操作し、各カテゴリーにおける細胞の割合をGuavaNexinTMソフトウェアを用いて分析した。上記実験の結果は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンが、KMS11細胞およびOPM-2細胞においてそれぞれ0.1μMおよび0.5μMの濃度で開始するアネキシンVPE染色によって測定されるように、アポトーシスを誘発することを示す図4および図6。KMS11細胞およびOPM-2細胞において4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンによるアポトーシスの誘発に関する実験データは、0.1μM以上の濃度の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンで観察された細胞サイクル分析における細胞のsubG1集合の顕著な増加によって確認された図5。KMS11細胞を、0.001μM、0.01μM、0.1μM、および1μMの濃度の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンと共に72時間インキュベートした。次いで、細胞を固定し、ヨウ化プロピジウムを用いて染色した後、FACSによってサンプルを分析した図5を参照。これらの結果は、この化合物が細胞サイクルには最小限の影響しか有さないが、KMS11細胞中で0.1μMでアポトーシスを誘発することを示した。OPM-2細胞をさらに、0.001μM、0.01μM、0.1μM、および1μMの濃度の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンと共に72時間インキュベートした。細胞を同様に固定し、ヨウ化プロピジウムを用いて染色した後、FACSによってサンプルを分析した図7を参照。これらの結果は、この化合物が細胞サイクルには最小限の影響しか有さないが、OPM-2細胞中で0.5μMでアポトーシスを誘発することを示した。細胞サイクルについてのこの化合物による他の影響は最小限であり、例えば、G1停止に有意性は存在しなかった。subG1集合における増加は、KMS11細胞と比較してOPM-2細胞株においてそれほど有意ではなく、0.5μMで開始された図7。H929細胞を、0.01μM、0.1μM、0.5μM、および1μMの濃度の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンと共に72時間インキュベートした。次いで、細胞を固定し、ヨウ化プロピジウムを用いて染色した後、FACSによってサンプルを分析した図8を参照。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは1μMまでの濃度でH929細胞中で細胞サイクルになんら影響を有さず、このことにより、FGFR3を発現するN-ras突然変異細胞株は4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンに対して、KMS11およびOPM-2細胞よりも感受性が低いことが確認された図8。骨溶解性骨欠損は、多発性骨髄腫疾患の主な合併症の1つである。骨再吸収に関与する主なサイトカインは、IL1βおよびIL6である。それに加えて、M-CSFの血清濃度の増加が患者において検出された。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンはCSF-1R活性を阻害し、IC50が36nMであるM-CSFについて唯一の既知のレセプターであった表9参照。マウス骨髄芽球性細胞株M-NFS-60のM-CSFにより媒介される増殖は、220nMのEC50で阻害された図9。マウスM-NFS-60細胞を、10ng/mLのM-CSFを含むまたはGM-CSFを含まないアッセイ培地中で順次希釈した4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンと共に、インキュベートした。コントロールウェル中の細胞をアッセイ培地のみと共にインキュベートした。インキュベーション時間が72時間たった後、生存可能な残った細胞の数をCellTiter-GloTMアッセイPromegaを用いて決定した。EC50値を非線形回帰を用いて決定した図9。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、顕著な増殖防止活性を有し、活性化したFGFR3変異を有する多発性骨髄腫細胞株においてFGFR3レセプターホスホリル化およびERKホスホリル化を阻害する。それ故に、本発明は、有効量の4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、それらの互変異性体、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物の塩、互変異性体の塩、それらの組み合わせ、または4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、それらの互変異性体、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物の塩、互変異性体の塩、またはそれらの組み合わせを含む薬学的処方物を活性化したFGFR3変異を有する多発性骨髄腫を有する被検体に投与する工程を含み、上記化合物または薬学的処方物を投与した後にFGFR3レセプターホスホリル化およびERKホスホリル化の阻害が阻害される、活性化したFGFR3変異を有する多発性骨髄腫細胞株においてFGFR3レセプターホスホリル化およびERKホスホリル化を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンである。いくつかの実施形態では、被検体は、哺乳動物、例えば、げっ歯類または霊長類である。いくつかのこのような実施形態では、被検体はマウスであり、一方他の実施形態では、被検体はヒトである。本発明はさらに、FGFR3レセプターホスホリル化および/またはERKホスホリル化を阻害するための医薬品の調製における、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、それらの互変異性体、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物の塩、互変異性体の塩、それらの組み合わせの使用を提供する。いくつかのこのような実施形態では、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンである。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンはアポトーシスを生じるが、<0.5μMの濃度ではFGFR3変異細胞株における細胞サイクルには最小限の影響しか有さない。それ故に、本発明は、FGFR3変異細胞株におけるアポトーシスを誘発する方法を提供し、いくつかの実施形態では、細胞サイクルについて大きな影響を伴わない。この方法は、有効量の4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、それらの互変異性体、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物の塩、互変異性体の塩、それらの組み合わせ、または4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、それらの互変異性体、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物の塩、互変異性体の塩、またはそれらの組み合わせを含む薬学的処方物を、FGFR3変異を活性化する多発性骨髄腫を有する被検体に投与する工程を含み、FGFR3変異細胞株におけるアポトーシスが投与後に誘発される。いくつかの実施形態では、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンである。いくつかの実施形態では、被検体は、哺乳動物、例えば、げっ歯類または霊長類である。いくつかのこのような実施形態では、被検体はマウスであり、一方他の実施形態では、被検体はヒトである。本発明はさらに、FGFR3変異細胞株におけるアポトーシスを誘発するための医薬品の調製における、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、それらの互変異性体、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物の塩、互変異性体の塩、それらの組み合わせの使用を提供し、いくつかの実施形態では、所定の時間でインキュベートされた場合に細胞サイクルに大きな影響を伴わない。いくつかの実施形態では、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンである。マウス骨髄性細胞株M-NFS-60のM-CSFにより媒介される増殖の阻害は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンによるCSF-1Rのインビトロキナーゼ活性の阻害と相関関係にあった。t4:14多発性骨髄腫細胞株特に活性化FGFR3を有するものに対する4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの強力な活性が観察された。さらに、この化合物およびそれらの塩および互変異性体は、多発性骨髄腫を有する患者を骨溶解性骨欠損および病変から保護するために使用されてもよい。それ故に、いくつかの実施形態では、本発明は、骨髄性細胞株のM-CSFにより媒介される増殖を阻害し、CSF-1R活性を阻害する方法を提供する。この方法は、有効量の4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、それらの互変異性体、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物の塩、互変異性体の塩、それらの組み合わせ、または4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、それらの互変異性体、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物の塩、互変異性体の塩、またはそれらの組み合わせを含む薬学的処方物を、骨髄性細胞株を有する被検体に投与する工程を含み、骨髄性細胞株のM-CSFにより媒介される増殖および/またはCSF-1R活性が阻害される。いくつかの実施形態では、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンである。本発明はさらに、骨髄性細胞株のM-CSFにより媒介される増殖および/またはCSF-1R活性を阻害するための医薬品の調製における、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、それらの互変異性体、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物の塩、互変異性体の塩、それらの組み合わせの使用を提供する。いくつかのこのような実施形態では、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンである。本発明はさらに、多発性骨髄腫を有する患者における骨溶解性骨欠損および病変を減らす方法を提供し、この方法は、有効量の4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、それらの互変異性体、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物の塩、互変異性体の塩、それらの組み合わせ、または4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、それらの互変異性体、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物の塩、互変異性体の塩、またはそれらの組み合わせを含む薬学的処方物を、骨髄性細胞株を有する被検体に投与する工程を含み、投与後に、被検体において骨溶解性骨欠損および病変の減少が観察される。いくつかの実施形態では、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンである。いくつかの実施形態では、被検体は、哺乳動物、例えば、げっ歯類または霊長類である。いくつかのこのような実施形態では、被検体はマウスであり、一方他の実施形態では、被検体はヒトである。本発明はさらに、多発性骨髄腫を有する患者における骨溶解性骨欠損および病変を減らすための医薬品の調製における、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、それらの互変異性体、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物の塩、互変異性体の塩、それらの組み合わせの使用を提供する。いくつかのこのような実施形態では、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンである。多発性骨髄腫の処置多発性骨髄腫MM患者のサブセット20に固有に生じるt4:14転座により、レセプターチロシンキナーゼRTK、線維芽細胞増殖因子レセプター3FGFR3の異所性発現を生じる。MM細胞中の活性化されたFGFR3の阻害はアポトーシスを誘発し、t4;14MMにおいて治療標的としてFGFR3を確認し、これらの予後の悪い患者を処置するためのFGFR3阻害剤の臨床的開発を助ける。4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、例えば、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、FGFR3の阻害剤として作用する。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、インビトロキナーゼアッセイにおいて5nMのIC50を有し、FGFR3を強力に阻害し、野生型WTまたは活性化された突然変異FGFR3を発現するB9細胞およびヒト骨髄腫細胞株の増殖を選択的に阻害した。応答性細胞株では、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、細胞増殖抑制効果および細胞毒性効果を誘発した。重要なことに、間質でのインターロイキン-6IL-6、インスリン増殖因子1IGF-1または共培養物の添加は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンに対する耐性を与えなかった。t4;14患者由来の原発性骨髄腫細胞において、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、関連する細胞毒性応答と共に下流のERK1/2ホスホリル化を阻害した。最後に、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、例えば、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの治療効力は、FGFR3MMの異種移植マウスモデルにおいて示された。4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、例えば、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、WTまたは突然変異FGFR3のいずれかを発現するFGFR3-形質転換された造血細胞株およびヒト多発性骨髄腫細胞株の強力な阻害剤である。それに加えて、これらの化合物は、FGFR3により媒介されるMMのマウスモデルにおいて強力な阻害剤であり、t4;14患者由来の原発性骨髄腫細胞に対して細胞毒性である。ひとまとめにして考えると、これらのデータは、4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、例えば、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンが、FGFR3発現に関連するMMの処置において顕著な潜在性を有することを示す。方法化学化合物および生物学的試薬4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンを20mMのストック濃度でDMSOに溶解した。動物実験のために、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンを5mMクエン酸バッファー中に配合した。酸性FGFαFGFおよびヘパリンはそれぞれRDSystemsMinneapolis,MNおよびSigmaOntario,Canadaから購入した。FGFR3抗体C15,H100およびB9をSantaCruzBiotechnologySantaCruz,CAから得て、4G10はUpstateBiotechnologyLakePlacid,NYから得た。インビトロキナーゼアッセイ4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンによるRTKの阻害についてのIC50値は、時間分解蛍光TRFまたは放射能活性フォーマットにおいて決定され、それぞれの酵素による4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの基質へのリン酸の移動の阻害を測定する。簡単にいうと、それぞれのRTKドメインは、組換えタンパク質として発現されるか、または購入され、基質および酵素のKmの2~3倍濃度のATPの存在下で4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの順次希釈物とともにインキュベートされた。IC50値は非線形回帰を用いて計算され、少なくとも2回の実験の平均をあらわす。FGFR3発現ベクターおよびB9細胞形質転換体WTFGFR3を発現するB9細胞B9-WT、FGFR3-K650Eを発現するB9細胞B9-K650Eおよび空のレトロウイルスを発現するB9細胞B9-MINVは以前に記載されている。Plowright,E.E.etal,Blood,2000;95:992-998。全長FGFR3cDNAF384L、Y373C、またはJ807Cを含有するMartaChesi,WeillMedicalCollegeofCornell,NewYork,NYの寄贈を緑色蛍光たんぱく質GFPカセットを含有するMSCVベースのレトロウイルスベクターへとクローン化した。アミノ酸290~413の間のPmlI-BglIIフラグメントと、以前に記載されるようなKMS18から得られた同じフラグメントとを交換することによって、G384D変異を有する構築物をFGFR3-WTから作成した。Ronchetti,D.etal,Oncogene,2001;20:3553-3562。構築されたレトロウイルスベクターを、GP-Eエコトロピックパッケージ細胞へとトランスフェクトした。得られたレトロウイルスを使用して、IL-6依存性マウス骨髄腫細胞株B9にFGFR3を導入した。限定的な細胞希釈をさらに行って、単一の細胞クローンを作成した。各構築物について高度に発現するクローンB9-F384L、B9-Y373C、B9-G384DおよびB9-J807Cを凍結保存した。細胞株および組織培養物全てのヒトMM細胞株およびB9細胞を、5FCS、100μg/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンGibco,InvitrogenCanada,Ontarioおよび1IL-6馴化培地B9細胞のみを追加したIscove’sModifiedDulbecco’sMediumIMDM中に維持した。BM間質細胞BMSCをMM患者から得られたBM標本から誘導した。Ficoll-Hipaque密度沈殿法によって分離した単核細胞を使用して、以前に記載されるように長期間培養を確立した。Hideshima,T.etal,Blood,2000;96:2943-2950。生存能力アッセイの目的のために、BMSCを96ウェルプレートに接種した後に、BMSCに20Gγを照射した。生存能力アッセイ細胞生存能力を、3-4,5-ジメチルチアゾール-2,5-ジフェニルテトラゾリウムMTT染料の吸収によって評価した。5FCSを有するIMDM中に細胞を1ウェルあたり5,000B9細胞または20,000MM細胞株細胞の密度で96-ウェルプレートに接種した。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの所定の増加する濃度で、30ng/mlのaFGFおよび100μg/mlヘパリンまたは1のIL-6と共に細胞をインキュベートした。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの各濃度について、培地中に希釈した薬物またはDMSOの10μlのアリコートを添加した。薬物組み合わせ試験について、0.5μMのデキサメタゾン、100nMの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンまたはその両方と共に細胞をインキュベートした。BMSCに接着性のMM細胞の増殖について4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの効果を評価するために、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの存在下または非存在下で、10,000KMS11細胞をBMSCコーティングされた96-ウェルプレート上で培養した。プレートを37°C、5CO2で48~96時間インキュベートした。製造業者の指示に従ってMTTアッセイを行ったBoehringerMannheim,Mannheim,Germany。マクロファージ-コロニー刺激因子M-CSFにより媒介される増殖の評価のために、10ng/mlのM-CSFを有し、顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子GM-CSFを有さない培地中で、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの順次希釈物と共に1ウェルあたり5000のM-NFS-60細胞をインキュベートした。72時間後、CellTiter-GloTMアッセイPromega,Madison,WIを用いて細胞生存能力を決定した。非線形回帰を用いてEC50値を決定した。各実験条件を3ッ組で行った。細胞内リンタンパク質染色フローサイトメトリーによるERK1/2ホスホリル化の決定は、以前に記載されている。Chow,S.etal,Cytometry,2001;46:72-78;およびIrish,J.M.etal,Cell,2004;118:217-228。簡単に言うと、細胞を一晩血清飢餓状態にして、次いで30ng/mlaFGFおよび10μg/mlヘパリンで37°Cで10分間刺激した。培地に10ホルムアルデヒドを直接添加することによって細胞を迅速に固定し、最終濃度2を得た。細胞を37°Cで10分間固着剤中でインキュベートし、さらに氷上で2分間インキュベートした。氷冷メタノールを添加することによって細胞を浸透させ最終濃度90、氷上で30分間インキュベートした。細胞を抗-ERKl/2CellSignalingTechnology,Beverly,MAで15分間染色し、指摘されるFITC-接合ヤギ抗-ウサギおよび抗-CD138-PEPharMinogen,SanDiego,CAで標識した。悪性腫瘍細胞を、高レベルのCD138を発現する細胞として同定した。フローサイトメトリーを、FACSCaliberフローサイトメーターBDBiosciences,SanJose,CAで行い、CellquestソフトウェアBectonDickinsonを用いて分析した。アポトーシス分析アポトーシスの試験のために、細胞を初期濃度2×105/ml培地DMSO、100nMまたは500nMの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンを追加で接種し、6日間培養した。培地および薬物を3日ごとに補充し、細胞濃度を2×105/mlに調整した。アネキシンV染色BoehringerMannheim,Indianapolis,INによってアポトーシスを決定し、フローサイトメトリーによって分析した。原発性患者サンプルこの試験のために同定された患者は、insituハイブリダイゼーションFISHにおける蛍光によってt4;14転座を有することが決定された。FGFR3の発現を以前に記載されるようにフローサイトメトリーによって確認した。Chesi,M.etal,Blood,2001;97:729-736。簡単に言うと、赤血球を溶解し、BM単核細胞をウサギ抗-FGFR3H100またはウサギ免疫前血清と共に氷上で30分間インキュベートした。細胞をFITC接合ヤギ抗-ウサギIgGおよびマウス抗-CD138-PEで染色し、MM細胞を同定した。次いで、サンプルをフローサイトメトリーで分析した。全てのt4;14陽性サンプルを、FGFR3またはRas突然変異の存在についてさらに分析した。活性化変異の既知のホットスポットである、細胞外ECドメインのFGFRS含有コドン、膜貫通TMドメインチロシンキナーゼTKドメインおよび停止コドンSCの領域を増幅するために、4対のプライマーを設計した。N-rasおよびK-rasのコドン12、13、および61の領域を増幅するために2対のプライマーを設計した。Chesi,M.etal,Blood,2001;97:729-736。第1のPCR反応をCD138精製骨髄腫細胞から抽出したゲノムDNA上で行ない、単位複製配列をDHPLC分析のために使用した。結果をPCR産物の配列分析によって確認した。細胞死の分析のために、単核細胞をFicoll-Hipaque勾配沈降によって分離し、20FCSおよび30ng/mlのaFGFおよび10μg/mlヘパリンを追加したIMDM中に5×105細胞/mlの細胞濃度で接種した。細胞をDMSOまたは500nMの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オン存在下で12日まで培養した。培地、aFGF/ヘパリンおよび薬物を3日ごとに補充した。3、7、および12日後に、細胞を以前に記載されるように抗-CD38-PE、抗-CD45-CyChromePharMinogenおよびFITC接合アネキシンVを用いて三重に染色した。LeBlanc,R.etal,CancerRes.,2002;62:4996-5000。コントロールは、染色されていない細胞、アイソタイプコントロール染色された細胞、および単一染色された細胞を含む。悪性腫瘍細胞血漿細胞は、高レベルのCD38を発現し、CD45を発現しないかまたは低レベルで発現する細胞として同定されたCD38/CD45-。Cellquestソフトウェアを用いてサンプルをFACScan分析によって分析した。BM吸引液をIRBに承認されたプロトコルのもとでの同意によって得た。異種移植マウスモデル異種移植マウスモデルを以前に記載されるように調製した。Mohammadi,M.etal.,Embo.J.,1998;17:5896-5904。簡単に言うと、FrederickCancerResearchandDevelopmentCentreFrederick,MDから得た6~8週齢の雌BNXマウスに、150μlのIMDM中の3×107KMS11細胞を、マトリゲル基底膜マトリックスBectonDickinson,Bedford,MA150μlと共に右腹部に皮下注射することによって接種した。腫瘍が約200mm3に達したとき、処置を開始し、この時点で、マウスは、ランダム化され、10、30または60mg/kgの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンまたは5mMのクエン酸バッファーを受けた。胃管栄養法によって毎日投薬を行ない、21日間続けた。8~10匹のマウスが各処置グループに含まれていた。キャリパー測定を週に2回行い、以下の式を用いて腫瘍体積を概算した:4π/3×幅/22×長さ/2。一元配置分散分析を用いて、ビヒクルで処理されたグループと4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンで処理されたグループとの間の違いを比較した。免疫沈降およびイムノブロッティング免疫沈降およびイムノブロッティングを以前に記載されるように行なった。LeBlanc,R.etal,CancerRes.,2002;62:4996-5000。簡単に言うと、と殺されたマウス由来の腫瘍を氷上で迅速に均質化し、洗剤バッファー中に溶解した。分類された細胞抽出物1mg/サンプルをC15FGFR3抗体と共に6時間インキュベートし、次いでタンパク質A/G寒天SantaCruzをさらに2時間添加した。抗-ホスホチロシン抗体、4G10と共にイムノブロッティングを行ない、ホスホリル化FGFR3を評価し、または抗-FGFR3B9と共にイムノブロッティングを行ない全FGFR3を測定した。組織病理学および免疫組織化学分析組織サンプルを10ホルマリン中で固定し、パラフィン中に包埋し、ここから5μmの組織学的断片を切断し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。以前に記載されるようなTechMate500TMBioTek自動化免疫染色機VentanaMedicalSystems,Inc.,Tucson,AZ、抗体認識するFGFR3CIS、Ki-67Zymed,SanFrancisco,CA,、および切断カスパーゼ3SignalingCellTechnologyを用いてパラフィン組織断片の間接的なイムノペルオキシダーゼ染色によって免疫組織化学IHC試験を行なった。多発性骨髄腫試験の結果4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの選択的キナーゼ阻害4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンが外因性基質ホスホリル化を阻害する能力を、広範囲のキナーゼに対して試験した。レセプターチロシンキナーゼの活性を50減少させる4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの濃度IC50を表9に報告している。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、インビトロキナーゼアッセイによって評価される場合に0.001~0.21mMのIC50値でFLT3、c-Kit、CSF-R1およびPDGFRα/βを含むIII類RTKのメンバーを阻害した。それに加えて、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、0.008~0.013mMのIC50値でIV類FGFR1および3およびV類VVEGFR1-4RTKを強力に阻害した。InsR、EGFR、c-MET、EphA2、TIE2、IGFR1およびHER2のための同様のキナーゼアッセイが行われる場合、>10倍より高い濃度でのみ有意な阻害が観察された。これらの試験は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンが選択的であるが、FGFRに対して高い能力を有するIII類、IV類およびV類のRTKの複数標的阻害剤であることを示した。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、WTおよび突然変異FGFR3で形質転換された細胞の増殖を阻害する4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンがMM患者中で同定される構成的に活性化されたFGFR3突然変異Y373C、G384D、K650E、J807Cを阻害する能力も試験した。Chesi,M.etal,Blood,2001;97:729-736;andEly,S.A.etal,Cancer,2000;89:445-452。これらのcDNAの安定な発現は、B9細胞に対してIL-6非依存性増殖を与え、このことは、これらの変異が生物学的活性を保持し、種々の種類のFGFR3変異に対する潜在的なFGFR3阻害剤を試験するためのプラットフォームを与えることを示す。FGFRSにより媒介される細胞増殖に対する4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの効果を決定するために、FGFR3-WT、FGFR3-F384L形質転換されていない多形およびFGFR3活性化された突然変異を発現するB9細胞を増加させた濃度の阻害剤中で48時間増殖させた後、生存能力をMTTアッセイによって決定した図10。予想されるように、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、WTおよびF384L-FGFR3を発現するB9細胞のFGFにより刺激される増殖を25nMのIC50で強力に阻害した。それに加えて、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、FGFR3の種々の活性化された突然変異のそれぞれを発現するB9細胞の増殖を阻害した。興味深いことに、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンに対する異なるFGFR3突然変異の感受性における違いは、それぞれの突然変異で70~90nMの範囲のIC50で、ほんのわずかの違いしか観察されなかった。ベクターのみを含有するIL-6依存性B9細胞11B9-MINVを使用して、非特異的な毒性を検出した。B9-MINV細胞は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの阻害活性に対して1μMまでの濃度で耐性であった。これらのデータはさらに、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンによるFGFR3の阻害を示すインビトロキナーゼ活性を確認し、非特異的な細胞毒性効果が有効範囲の薬物濃度では観察されないことを示す。これらの結果はさらに、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンがMM中に記載される種々のFGFR3の活性化された突然変異に対して強力な活性を有することを示す。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンがFGFR3を発現する骨髄腫細胞に対して細胞毒性であるMM中の治療薬剤として4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの能力を評価するために、ヒト骨髄腫細胞株の増殖および生存に対する4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの効果もさらに観察した。FGFR3陽性細胞株KMS11、KMS18、OPM2、H929およびFGFR3陰性細胞株、U266および8226を、増加する濃度の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンと共にインキュベートし、細胞の生存能力をモニタリングした図10。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、それぞれ、90nMKMS11およびOPM2および550nMのIC50で、KMS11FGFR3-Y373CおよびOPM2FGFR3-K650E、およびKMS18FGFR3-G384D細胞の細胞増殖を阻害した。FGFR3陰性細胞株およびH929FGFR3-WT、N-Rasの下流活性化変異を有する細胞株Chesi,M.etal.,Blood,2001;97:729-736は耐性であり、細胞増殖を阻害するために5倍より高い濃度を必要とした。細胞増殖の阻害は、フローサイトメトリーによって決定される場合に下流ERK1/2ホスホリル化しないことと関連があった。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンに感受性の細胞株KMS11、KMS18、OPM2はすべて、有効用量の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オン存在下でERK1/2ホスホリル化しなかったことを示した。対照的に、H929細胞は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンに対する細胞増殖抑制応答が最小限であることが示されているが、構成的なRas活性化の結果として高い基底レベルのMAPキナーゼ活性を示し、ERK1/2ホスホリル化は変化させず、このことは、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンがRasの上流に作用することを示す。表10.ヒト骨髄腫細胞株に対する4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンのIC50値nMMM細胞株およびt4;14転座の存在または非存在-およびFGFR3突然変異が列挙される。WTは野生型の遺伝子型を示し、N/Dは決定されていないことを意味する。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンと共に72時間インキュベーションした後の、DMSOコントロールと比較した場合の、生存能力の50を阻害する4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの濃度IC50を決定したMTTアッセイまたはCellTiterGlo。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンはさらに、応答性のFGFR3を発現する細胞株においてアポトーシスを誘発した。500nMの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンを用いてKMS11、OPM2、およびKMS18細胞を96時間処理すると、DMSOコントロールと比較した場合に、アネキシンVに結合する細胞の割合が顕著に増加した図11。骨髄腫細胞株中で観察されたアポトーシスの遅延誘発は、さらに選択的なFGFR3阻害剤であるPD173074を用いて以前に報告されたものと類似している。Trudel,S.etal,Blood,2004;103:3521-3528。FGFR3陰性の細胞U266は示されないの処置は、アネキシンV結合になんら効果を有さず、このことは、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンによって潜在的に阻害可能なIII類およびV類のRTKが発現されないか、またはこれらの骨髄腫細胞の生存に必須ではないことを示唆する。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの細胞毒性能力を原発性ヒト骨髄腫細胞に対して評価した。新しく単離したBM単核細胞をFISHによってt4;14陽性または陰性としてあらかじめ同定した患者から得た。Chang,H.etal.,Br.J.Haematol,2004;125:64-68。FGFR3発現の存在または非存在は、フローサイトメトリーによって確認された図12A。5個のt4;14陽性サンプルの中で、1個以外の全てが、CD138陽性骨髄腫細胞上で高レベルのFGFR3発現を示した表10。それに加えて、これらのサンプルを、NおよびK-RasのFGFR3突然変異および下流突然変異についてDHPLCによってスクリーニングした。その結果を配列分析によって確認した。突然変異は同定されなかった。培養物中の原発性細胞のFGF刺激は、CD138陽性骨髄腫細胞中でFGFR3の生物学的活性を示すERK1/2ホスホリル化をこれらの細胞中で上方制御した図12B。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは500nMですべてのサンプル中のERK1/2ホスホリル化を完全に阻害した。それに加えて、単核細胞を、500nMの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンまたはDMSOビヒクルと共に培養し、アポトーシスをアネキシンV染色によって決定した。5個のt4;14骨髄腫サンプルのうち4個は、ビヒクルコントロールと比較した場合、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンに対する細胞毒性応答を示したが、一方、他の骨髄腫サンプルはなんら影響を受けなかった図12Cおよび12Dおよび表11。興味深いことに、低レベルのFGFR3発現を示したt4;14陽性サンプルは、高レベルのWTFGFR3発現のみが依存性を与え得ることを暗示する4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オン耐性であった。この仮説のための支持は、消化管の腫瘍におけるc-KITRubin,B.P.etal,CancerRes.,2001;61:8118-8121の研究およびAMLにおけるFLT3Armstrong,S.A.etal,CancerCell,2003;3:173-183の研究によって与えられ、高レベルのWTレセプターおよびレセプター変異の発現が構成的活性および阻害剤感受性を導く。さらに、乳癌におけるHerceptinに対する感度は、HER2/neu発現のレベルと相関関係にある。Vogel,C.L.etal.,J.Clin.Oncol,2002;20:719-726。あるいは、この患者由来のMM細胞は、FGFR3シグナル伝達に対する依存を回避するさらなる経路の活性を有する場合がある。表11.4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オン化合物に対する感度と関係する、原発性MM細胞上でのFGFR3の発現の概要CD138原発性MM細胞上でのFGFR3発現をフローサイトメトリーによって分析し、蛍光を以下のように表現した:弱い;中間;強い;-なし。D138選択された細胞をFGFR3およびNおよびK-Ras突然変異についてスクリーニングした。WTは野生型状態を示し、N/Dは決定されていないことを示す。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンに対するMM細胞の応答についてのIL-6、IGF-1および間質の効果腫瘍細胞増殖、MMにおける生存および薬物耐性における、IL-6Klein,B.etal,Blood,1995;85:863-872;およびAnderson,K.C.etal.,Semin.Hematol,1999;36:14-20およびさらに最近では、IGF-1Ogawa,M.etal,CancerRes.,2000;60:4262-4269;andMitsiades,C.S.etal.,CancerCell,2004;5:221-230の既知の役割が与えられ、外因性IL-6およびIGF-1が4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンによってつくりだされる増殖阻害効果を超えるか否かを決定するために、実験が行なわれた。KMS11細胞が50ng/mlのIL-6または50ng/mlのIGF-1の存在下で増殖し、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンを用いた阻害が観察され、これはaFGFの存在下で培養される細胞に匹敵した図13A。これらの試験は、これらの細胞における増殖因子レセプターのヒエラルキーにおけるFGFR3機能の重要な役割を強調する。BM微小環境がMM細胞において薬物耐性を与えることが示されているためDalton,W.S.etal.,SeminHematol.,2004;41:1-5;andHideshima,T.etal,Semin.Oncol,2001;28:607-612、MM細胞増殖に対する4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの効果をBM環境において観察した。BMSCに対する4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの直接的な毒性をMTTアッセイを用いて決定し、DMSOコントロールと比較して、処理された細胞で、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの細胞生存能力においてなんら有意な差異はなかった図13Bことが観察された。次いで、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの存在下または非存在下で、BMSC存在下または非存在下でKMS11細胞を培養した。BMSCは、BMSCなしで増殖させた細胞について71.6の増殖阻害を有するのと比較して、500nMの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンで処理され、間質で培養された細胞の増殖を44.6阻害しつつ、中程度の耐性を与えた。しかし、細胞増殖は、間質が存在しなくても、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンによって有意に阻害された。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、多発性骨髄腫におけるデキサメタゾン細胞毒性を増強するFGFR3発現により、STAT3ホスホリル化を増加させ、IL-6を引き出した後の親B9細胞において観察されるよりもBel-XL発現のレベルをより高くする。Plowright,E.E.etal,Blood,2000;95:992-998;andPollett,J.B.etal,Blood,2002;100:3819-3821。これらの発見は、デキサメタゾンにより誘発されるアポトーシスの阻害、Bel-XLアンチセンスオリゴヌクレオチドによって逆転される状況と関係していた。FGFR3を発現するMM細胞の処置は、デキサメタゾンに対する耐性を超える場合がある。表12に示されるように、KMS11細胞はデキサメタゾンに対して比較的耐性である;しかし、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンと合わされる場合、相乗的な阻害効果が観察される場合がある。これらのデータは、デキサメタゾンと4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンとを治療法として組み合わせる有用性を示す。表12.KSM11生存度に対する4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オン化合物および/またはデキサメタゾンの効果4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンはM-CSFにより媒介される細胞増殖を阻害する骨溶解性骨欠損は、MMの主要な合併症の1つである。骨再吸収に関与する主な破骨細胞活性化因子は、IL-1β、IL-6、RANK-LおよびM-CSFである。Croucher,P.I.etal,Br.J.Haemaatol,1998;103:902-910。BMにおけるMM細胞、骨芽細胞および間質細胞は、破骨細胞形成に重要であるRANK-Lと共にM-CSFを発現する。Quinn,J.M.etal.,Endocrinology,1998;139:4424-4427。MCSFの血清濃度の増加がMM患者において検出された。Janowska-Wieczorek,A.etal.,Blood,1991;77:1796-1803。インビトロキナーゼアッセイは、CSF-1Rに対する4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの強力な活性を示し、これは36nMのI50を有する唯一の既知のレセプターである表9。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、M-NFS-60の増殖、マウス骨髄芽球性細胞を促進するM-CSF増殖を220nMのEC50で阻害した図14。それ故に、MM細胞増殖の阻害に加えて、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンが腫瘍に関連する骨溶解を強力に阻害する利点を有することが明らかである。異種移植マウスモデルにおける4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンのインビボでの評価KMS11細胞をBNXマウスに皮下注射したマウスモデルにおいて、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの効力を試験した。Grad,J.M.etal,Blood,2001;805-813;andLentzsch,S.etal.,Leukemia,2003;17:41-44。同様の形質細胞腫異種移植マウスモデルをMMにおいてBortezomibおよびIMiDの臨床前研究において使用した。36匹のBNXマウスにそれぞれ、マトリゲルと共に3×107KMS11細胞とを皮下注射によって腹部に注射した。腫瘍が約200mm3に達したら、マウスをランダム化してn=8~10、ビヒクルまたは4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンを10mg/kg、30mg/kgおよび60mg/kgで与え、21日間1日に1度、経口胃管栄養法によって投与した。ビヒクルコントロールと比較した場合、全ての3つの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オン投与グループにおいて、最少の有効用量10mg/kg/日で有意なp<0.001抗-腫瘍効果が観察された図15。特に、48、78.5および94の増殖阻害を、それぞれ、プラセボ処置したマウスと比較して、10mg/kg、30mg/kgおよび60mg/kg処置した腕において計算した。投薬の最終日に、最も高用量の処置グループにおける10匹のうち7匹のマウスが、薬物投与1日目と比較して腫瘍体積の>50減少と共に部分的な減少を達成し、維持した。顕著な毒性のマーカーとしての体重減少は、いかなる処置グループにおいても観察されなかった。観察された応答がFGFR3阻害と相関関係にあることを示すために、マウスを4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンを最後に投薬した4時間後に殺し、腫瘍をFGFR3ホスホリル化のインビボ阻害の分析のために収集した。FGFR3を腫瘍細胞溶解物から免疫沈降させ、発現レベルおよびホスホリル化レベルを免疫ブロット法で決定した。FGFR3のインビボ阻害を観察し、FGFR3の完全な阻害は60mg/kg用量で起こった。FGFR3ホスホリル化の阻害は用量依存であり、抗-腫瘍応答と相関関係にあった。それぞれの動物由来の腫瘍の組織病理学試験は、プラセボコントロールと比較して、薬物処置されたマウスにおいて腫瘍が減少するという観察結果を支持した。薬物処置されたマウス由来の腫瘍は、大きな面積の腫瘍壊死を示した。増殖抗原Ki-67の発現および切断カスパーゼ3についての免疫組織化学は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンが細胞増殖および誘発されるアポトーシスを阻害することを示した。これらの発見は、インビボで4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンが細胞増殖抑制性応答および細胞毒性応答の両方をインビボで誘発し、FGFR3を発現する腫瘍を退縮させることを示唆する。考察MMにおける再発性細胞遺伝学的異常の同定および転座パートナーの特性決定は、新規な分子標的を同定し、この全体的に致命的な疾患のための分子標的治療についての潜在能力をあらわす。Kuehl,W.M.etal,NatRevCancer,2002;2:175-187;andChesi,M.etal,Nat.Genet.,1997;16:260-265。MM保有者の新規に診断された症例のほぼ20で、IgH-MMSETハイブリッド転写の存在によって検出されるようなt4;14転座Santra,M.etal.,Blood,2003;101:2374-2376、その存在が、一般的に予後不良と関連することが報告されている。Fonseca,R.etal.,Blood,2003;101:4569-4575;Keats,J.J.etal,Blood,2003;101:1520-1529;Moreau,P.etal,Blood,2002;100:1579-1583;andChang,H.etal,Br.J.Haematol,2004;125:64-68。FGFR3はこれらの症例の約70で発現しKeats,J.J.etal,Blood,2003;101:1520-1529;andQuinn,J.M.etal,Endocrinology,1998;139:4424-4427、患者の10Intini,D.etal,Br.J.Haematol,2001;114:362-364は、疾患進行を伴うFGFR3の活性化変異を得る。腫瘍形成に関係していると思われる遺伝的欠損の理解は、多くの癌の処置のための標的治療によって導かれる。Druker,B.J.etal,N.Engl.J.Med.,2001;344:1031-1037;Demetri,G.D.etal,N.Engl.J.Med.,2002;347:472-480;Slamon,D.J.etal,N.EnglJ.Med.2001;344:783-792;andSmith,B.D.etal,Blood,2004;103:3669-3676。最も顕著に、STI571によるBCR-ABLキナーゼ活性の阻害は、慢性骨髄性白血病CMLにおける主要な細胞遺伝学的な緩解を生じさせた。Druker,B.J.etal,N.Engl.J.Med.,2001;344:1031-1037。STI571による消化管間質腫瘍における活性化されたc-Kitの阻害はさらに、この化学耐性をもつ腫瘍に対して有効である。Demetri,G.D.etal,N.Engl.J.Med.,2002;347:472-480。それに加えて、HerceptinHER2/neuを標的化するモノクローナル抗体は、改良された化学治療応答を生じ、乳癌患者の生存度を高めた。Slamon,D.J.etal.,N.Engl.J.Med.2001;344:783-792。急性骨髄性白血病AMLにおけるFLT3を標的化する同様のキナーゼ阻害ストラテジーはさらに、フェーズII臨床トライアルの期待できる結果を示す。Smith,B.D.etal,Blood,2004;103:3669-3676。t4;14骨髄腫におけるFGFR3阻害の前臨床研究は、同様に、標的治療のためのもっともらしい候補としてこのRTKを同定した。FGFR3、PD173074およびSU5402の2個のアンタゴニストは、突然変異FGFR3を発現するMM細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを誘発した。Trudel,S.etal,Blood,2004;103:3521-3528;Paterson,J.L.etal,Br.J.Haematol,2004;124:595-603;andGrand,E.K.etal,Leukemia,2004;18:962-966。それとともに、これらの研究がこれらの患者のためのFGFR3阻害剤の臨床開発を支持する。残念なことに、PD173074は、臨床のための候補化合物ではなく、FGFR3を阻害することが必要とされるSU5402のIC50は、インビボでは達成されないようである。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、FGFR3およびIII類、IV類およびV類のRTKFLT3、c-Kit、c-Fms、PDGFRおよびVEGFRを含むの強力な阻害剤である。この研究において、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、WTおよび突然変異FGFR317チロシンキナーゼの両方の非常に活性な阻害剤であることが示された。広いスペクトルのRTKに対するこの阻害剤の活性は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンがキナーゼドメインに対して結合するために必要なそれほどストリンジェントでない構造を必要とし、多くのFGFR3突然変異に対する4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの保持された活性と一致することを暗示する。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オン処置は、FGFR3を保有するMM細胞株および原発性患者サンプルのアポトーシス性細胞死を選択的に誘発した。MMを処置するための4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの潜在的な臨床適用はさらに、異種移植マウスモデルを用いて確認され、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オン処置は、インビボでFGFR3活性を阻害し、腫瘍退縮を生じ、疾患進行を有意に減少させた。このデータは、FGFR3が、MM細胞において4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの一次標的であることを示唆するけれども、OPM2細胞がより選択的なFGFR3阻害剤PD173074に対して応答しない場合に、OPM2細胞がこの広く活性なRTK阻害剤に対して応答することを注記することが重要である。Trudel,S.etal,Blood,2004;103:3521-3528;andPaterson,J.L.etal.,Br.J.Haematol,2004;124:595-603。この細胞株は、高い基本レベルのAKTホスホリル化データは示されないおよび2対立遺伝子のPTEN欠失によって特徴付けられる。本願発明者らの結果と一致して、Grandetal.は、OPM2細胞において複数標的RTK阻害剤、SU5402が細胞毒性応答を誘発する一方、PD173074はアポトーシスを誘発できないことを示した。Grand,E.K.etal.,Leukemia,2004;18:962-966。これらの発見はさらに、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンが、すでに定義されているように、骨髄腫細胞の生存能力に重要な他の標的を標的化する可能性を高め、疾患進行中にいくらか失われることの証明を与えるさらなる適合性を有する事実を挙げ、それ故に、他の下流シグナルメディエーターによって置き換えられてもよい事実を挙げる。後者の点を考慮に入れて、t4;14骨髄腫におけるFGFR3の臨床的証拠が、der14染色体がいくつかの骨髄腫患者において失われる観察によって疑問視されることを注記すること、FGFR3が重要ではなく、MMSETがMMにおけるt4;14の真の随時標的であることを注記することが重要である。Keats,J.J.etal,Blood,2003;101:1520-1529;andIntini,D.etal,Br.J.Haematol,2001;114:362-364。さらに、モデル系における研究は、WTFGFR3が優性的に移されず、形質転換を相補するさらなる協力的な発癌事象が必要であることを示す。Chesi,M.etal,Blood,2001;97:729-736;andLi,Z.etal,Blood,2001;97:2413-2419。しかし、上述に示されるデータは、FGFR3を断定的に発現する原発性MM細胞がさらなる遺伝的事象の存在にもかかわらず、生存のためのこの経路に依存したままであることを示す。それ故に、FGFR3がTACC3およびMMSETと協力して作用し、BM微小環境において発現するFGFリガンドによる刺激を介する生存シグナルを与えるようである。これらの線に沿って、FLT3変異およびFLT3の高レベル発現は、MLLMMSETと類似の遺伝子も発現される急性リンパ球性白血病において記載される。Armstrong,S.A.etal.,CancerCell,2003;3:173-183。これらの観察は、チロシンキナーゼとトリスロラックス遺伝子との間の相補性の可能な機構を示唆する。MM細胞株におけるFGFR3阻害の研究は、構成的に活性なレセプターを発現する細胞株のみがFGFR3阻害に応答することを示した。Trudel,S.etal.,Blood,2004;103:3521-3528;andPaterson,J.L.etal,Br.J.Haematol,2004;124:595-603。このことは、BM微小環境で独立して増殖するMM細胞株を用いることの制限を強調し、増殖および生存のための間質によって産生されるFGFにもはや依存しない。それ故に、原発性患者の物質を用いる研究は重要である。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンにさらされた原発性MM細胞によって示される細胞毒性効果は、この薬物がWTまたは突然変異FGFR3のいずれかを発現する患者において有効な治療であることを示す。それにもかかわらず、原発性MM細胞において観察される4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンに対する中程度および遅延性の細胞毒性応答は、WTFGFR3の阻害がアポトーシス促進シグナルを誘発しないが、強力な抗-アポトーシスシグナルを引き出すことを暗示し得る。それ故に、最も効果的な4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの使用は、化学治療薬剤、例えば、KMS11細胞において示されるようなデキサメタゾンと組み合わせた使用であると予想される。腫瘍増殖を支持するBM微小環境の重要性は、徐々に明らかにされてきている。Mitsiades,C.S.etal.,CancerCell,2004;5:221-230;andDalton,W.S.etal,SeminHematol.,2004;41:1-5。特に、サイトカイン、例えば、IL-6およびIGF-1、およびBMSCとの直接的な相互作用は、薬物耐性を与えるために示された。インビトロ実験は、これらのパラクリン因子が4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの抗-腫瘍効果を超えることができないことを示す。その標的プロフィールが与えられ、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンはさらに、腫瘍増殖を支持する関係を有するBM内の宿主から誘導される腫瘍に関連する細胞に影響を与える場合がある。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、内皮細胞マイグレーションおよびフィブリンゲル上の管形成を含むいくつかの脈管形成アッセイにおいて、および生体外ラット大動脈輪アッセイにおいて強力な抗-脈管形成活性を示した。Wiesmann,M.etal.,ProcAACR,2003;44:934a。これに一致して、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンで処置されたマウス由来の腫瘍は、コントロールと比較される場合、血管が少なかったデータは示されない。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンがさらにCSF-1R活性、M-CSFについてのレセプター、MMにおける骨疾患の病原論に関与し得る破骨細胞活性化因子を阻害することを示した。それと共に、このデータは、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンがBM環境およびBM微小環境内のMM細胞を直接的に強力に標的化し得ることを示唆する。まとめると、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンは、t4;14骨髄腫を処置するためのFGFR3の新規および強力な低分子阻害剤をあらわす。MM細胞株および原発性患者サンプルについての4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの細胞毒性効果、およびBM環境を好適に調整するための能力を示唆する標的プロフィールは、この不良診断グループにおいて、特に併用療法において有効な治療法であるという予測を導く。この治療ストラテジーの最終的な成功は、t4;14MMの処置の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]キノリン-21H-オンの効力を評価するために進行中である臨床試験の結果を待つ。多くの4-アミノ置換キノリノンベンズイミダゾリル化合物、それらの薬学的処方物の調製、およびそれらの塩およびそれらの互変異性体の記載は、以下の米国特許、米国特許出願、米国仮出願これらのそれぞれは、本明細書中にその全体が記載されているかのように全ての目的のために、本明細書中にその全体が参考として組み込まれるに記載される:米国特許第6,605,617号;米国特許出願第10/644,055号;米国特許出願第10/706,328号;米国仮出願第60/526,426号;米国仮出願第60/517,915号、および米国仮出願第60/546,017号。本発明に従う有機化合物が、互変異性の現象を示し得ることが理解されるべきである。本明細書内の化学構造は、同時に可能な互変異性形態の1つを表すことができているのみであるため、本発明が記載された構造の任意の互変異性形態を包含することが理解されるべきである。例えば、式IIIBの化合物は、以下の1つの互変異性体、互変異性体IIIBaを用いて示される:式IIIBの化合物の他の互変異性体、互変異性体IIIIBbおよび互変異性体IIIIBcは以下に示される:本明細書中に引用される全ての文献または参考文献は、本明細書中に完全に記載されているかのように全ての目的のために、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。本発明は、本明細書中に記載される説明のための実施形態に限定されないが、特許請求の範囲内にあるようなすべてのこのような形態を包含することが理解される。"