"式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含むその塩:式中、R1は、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-CONHCH2R10、-NHCONH2、-CONCH2チアゾールおよびテトラゾールから選択され、式中、R10は、-COOH、フェニル、-OH、-COOH、-NH2、-OCH3、-SO2NH2、-NHCOCH3および-CF3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、ならびに-OH、-COOH、-NH2、-OCH3、-SO2NH2、-NHCOCH3および-CF3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたシクロペンチル、から選択され;R2は、-NHフェニルおよび-NHピリジニルから選択され、ここで、ピリジニルは、-COOH、C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;フェニルは、C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-COOH、フェニル、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたフェニル、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、-BOH2、-NHSO2CF3、-NHSO2フェニル、-NHSO2CH2フェニル、-SO2OH、-CH2COOH、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-OCH3、-CO2エチル、-NO2、-NH2、-NHCONH2、-NHCOCF3、-C≡N、-CH3、-CONH2、ならびに-CF3、から独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;R3は、水素、-OCH3、-F、-Cl、-Br、-I、ピリミジニル、-OCH3および-OHおよび-CH3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたピリミジニル、から選択され;R4は、-F、-Cl、-Br、-I、-CH=CH2、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから選択され;R5は、H、C1-C4アルキルおよび-CF3から選択され;但し、化合物は、3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸ではない。R3が、水素、および-OCH3から選択される、請求項1に記載の式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含むその塩。R4が、フルオロ、-CH=CH2、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリールが、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルから選択され、前記ヘテロアリールが、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソキサゾール、オキサゾール、インジアゾール、インドール、チエニル、フラン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾールおよびチアゾールから選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、ピペラジンおよびピロリジンから選択される、請求項1に記載の式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含むその塩。5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-3-ビフェニルカルボン酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ-1,3-ベンゼンジカルボン酸;3-{3-アミノスルホニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シクロペンチル安息香酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-1,3-ベンゼンジカルボン酸;5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;5-{[3-{[3-カルボキシフェニルメチル]アミノ}カルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸;3-{[3-アミノカルボニル-6-メチルオキシ-7-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-[{[4-[3-カルボキシフェニルアミノ]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリニル]カルボニル}アミノメチル]安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-[{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}アミノカルボニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-4-ヒドロキシフェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-メチルオキシ安息香酸;3-{[3-[{[3,5-ビスメチルオキシフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-5-[メチルオキシカルボニル]安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[4-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-メチル-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-クロロ-6-メチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2,5-ジフルオロフェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ニトロ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-4-メチル-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-フェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-1,3-オキサゾール-2-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-アミノ-5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[3-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-2-ヒドロキシ安息香酸;5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-2-メチル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-[{[4-メチルオキシフェニル]メチル}アミノカルボニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-4-メチルオキシ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-6-メチルオキシ-7-フェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-メチル-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3-ヒドロキシフェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-1-ピペラジニル-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[6-アミノカルボニル-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-[2,3-ビスメチルオキシ-4-ピリジニル]安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-2-フラニル安息香酸;3-{3-アミノスルホニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シクロペンチル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シクロヘキシル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-2-メチルプロピル安息香酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-3’,4’-ビスメチルオキシ-3-ビフェニルカルボン酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1,2-ジメチル-1-プロペン-1-イル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-シクロヘキセン-1-イル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1,2-ジメチルプロピル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-3-フラニル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-シクロペンテン-1-イル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-2-メチル-1-プロペン-1-イル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-エチル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-メチルエチル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-[2-メチルオキシ-6-トリフルオロメチル-4-ピリジニル]安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-4-ピリジニル安息香酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-4’-1,1-ジメチルエチル-3-ビフェニルカルボン酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-4’-トリフルオロメチル-3-ビフェニルカルボン酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-メチルエテニル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4,6-トリスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-2-フラニル-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;メチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}ベンゾアート;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}-3-ビフェニリルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスエチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-3-フラニル-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-4’-クロロ-3-ビフェニルカルボン酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-3-フラニル安息香酸;3-{[3’-アミノカルボニル-2-メチルオキシ-3,7’-ビキノリン-4’-イル]アミノ}安息香酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-2-フラニル安息香酸;3-[3-アミノカルボニル-7-{2,4-ビス[フェニルメチルオキシ]-5-ピリミジニル}-4-キノリニルアミノ]安息香酸;4-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-ビフェニルカルボン酸;5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-3-ビフェニルカルボン酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-2-フラニル安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2,3-ジヒドロキシ-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;4-{3-アミノカルボニル-4-[3-カルボキシフェニルアミノ]-7-キノリニル}-2-ピリジンカルボン酸;エチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2’-フルオロ-6’-メチルオキシ-3-ビフェニルカルボキシラート;3-{3-アミノカルボニル-7-[4-メチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-[メチルオキシカルボニル]安息香酸;エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート;3-{[3’-アミノカルボニル-3,7’-ビキノリン-4’-イル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[5-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[5-エチルオキシ-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-[3-アミノカルボニル-7-{2,4-ビス[1-メチルエチルオキシ]-5-ピリミジニル}-4-キノリニルアミノ]安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-1H-インドール-3-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ジヒドロキシボラニル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,3-ビスメチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;4-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-1,2-ベンゼンジカルボン酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-クロロ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-3-フラニル安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ヨード安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[5-メチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-6-シアノ-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-トリフルオロメチル安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ヒドロキシ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-クロロ-6-メチル-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-キナゾリニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ブロモ安息香酸;3-{[3-[{[4-アセチルアミノフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;エチル3-{3-[アミノカルボニルアミノ]-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート;4-{3-[アミノカルボニルアミノ]フェニル}アミノ-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-3-キノリンカルボキサミド;メチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シアノベンゾアート;メチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-2-フラニルベンゾアート;メチル4-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-ビフェニルカルボキシラート;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-4-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-アミノ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-{3-[トリフルオロアセチルアミノ]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボキサミド;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-アミノカルボニル-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-[7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-{[2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ]カルボニル}-4-キノリニルアミノ]安息香酸;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-ブロモ-5-ニトロフェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート;7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-[3-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;3-{[3-アミノカルボニル-7-4-アミノ-2-クロロ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-6-トリフルオロメチル-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-6-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-2-クロロ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-シアノ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-[{[4-アミノスルホニルフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}ベンゼンスルホン酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[4-アミノ-2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;メチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-3-ビフェニルカルボキシラート;3-{[3-アミノカルボニル-7-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-3-ピリジンカルボン酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[4-ジメチルアミノ-2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;エチル3-[3-アミノカルボニル-7-{2,4-ビス[フェニルメチルオキシ]-5-ピリミジニル}-4-キノリニルアミノ]ベンゾアート;3-{2-アミノ-3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-メチルオキシ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-4-モルホリニル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-4-メチル-1-ピペラジニル安息香酸;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-テトラヒドロ-3-フラニル-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;4-[3-アミノ-5-シクロペンチルフェニルアミノ]-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-3-キノリンカルボキサミド;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスエチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-シクロヘキセン-1-イル安息香酸;3-{[3-アミノスルホニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-ピペリジニル安息香酸;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-{3-[フェニルスルホニルアミノ]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボキサミド;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-{[フェニルメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;および3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-2-メチル-4-キノリニル}アミノ安息香酸;から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むその塩。5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-3-ビフェニルカルボン酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ-1,3-ベンゼンジカルボン酸;3-{3-アミノスルホニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シクロペンチル安息香酸;3-{3-アミノスルホニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;および3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シクロペンチル安息香酸;から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むその塩。請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される補形剤とを含んでなる医薬組成物。それを必要とする哺乳動物において癌を処置するまたは癌の重症度を軽減する方法であって、そのような哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる、方法。前記哺乳動物がヒトである、請求項7に記載の方法。それを必要とする哺乳動物において癌を処置するまたは癌の重症度を軽減する方法であって、そのような哺乳動物に治療有効量の請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる、方法。前記哺乳動物がヒトである、請求項9に記載の方法。前記癌が、脳癌神経膠腫、神経膠芽腫、バナヤンゾナナBannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミットデュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項7に記載の方法。前記癌が、脳癌神経膠腫、神経膠芽腫、バナヤンゾナナBannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミットデュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項9に記載の方法。癌の処置または重症度軽減に使用する医薬の製造における、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。それを必要とする哺乳動物において乳酸デヒドロゲナーゼA活性を阻害する方法であって、そのような哺乳動物に、治療有効量の請求項1に記載の式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる、方法。前記哺乳動物がヒトである、請求項14に記載の方法。それを必要とするヒトにおいて癌を処置する方法であって、そのようなヒトに、治療有効量のa請求項1に記載の式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩;およびb少なくとも1つの抗新生物剤を投与することを含んでなる、方法。前記少なくとも1つの抗新生物剤が、微小管阻害剤、白金配位化合物、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤;非受容体型チロシンキナーゼ血管新生抑制薬;免疫療法剤;アポトーシス促進剤;および細胞周期シグナル伝達阻害剤から本質的になる群から選択される、請求項16に記載の方法。前記少なくとも1つの抗新生物剤が、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選択される微小管阻害剤である、請求項16に記載の方法。前記少なくとも1つの抗新生物剤が、ジテルペノイドである、請求項16に記載の方法。前記少なくとも1つの抗新生物剤が、ビンカアルカロイドである、請求項16に記載の方法。前記少なくとも1つの抗新生物剤が、白金配位化合物である、請求項16に記載の方法。前記少なくとも1つの抗新生物剤が、パクリタキセル、カルボプラチン、またはビノレルビンである、請求項16に記載の方法。前記少なくとも1つの抗新生物剤が、パクリタキセルである、請求項16に記載の方法。前記少なくとも1つの抗新生物剤が、カルボプラチンである、請求項16に記載の方法。前記少なくとも1つの抗新生物剤が、ビノレルビンである、請求項16に記載の方法。前記少なくとも1つの抗新生物剤が、シグナル伝達経路阻害剤である、請求項16に記載の方法。前記シグナル伝達経路阻害剤が、VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkCおよびc-fmsからなる群から選択される成長因子受容体キナーゼの阻害剤である、請求項26に記載の方法。前記シグナル伝達経路阻害剤が、rafk、aktおよびPKC-ゼータからなる群から選択されるセリン/スレオニンキナーゼの阻害剤である、請求項26に記載の方法。前記シグナル伝達経路阻害剤が、srcファミリーキナーゼから選択されるセリン/スレオニンキナーゼの阻害剤である、請求項26に記載の方法。本発明の目的は、乳酸デヒドロゲナーゼALDH-Aの阻害剤である新規化合物を提供することである。本発明の目的は更に、本発明の方法に有用な医薬担体と化合物とを含んでなる医薬組成物を提供することである。本発明の目的は更に、乳酸デヒドロゲナーゼALDH-A活性のそのような阻害剤を投与することを含んでなる、癌の処置方法を提供することである。本発明は、置換されたキノリン誘導体に関する。具体的には、本発明は式I:式中、R1、R2、R3、R4およびR5は以下に定義する通りであるで表される化合物に関する。本発明は、有効量の式IのLDH-A阻害化合物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌の処置方法に関する。本発明は、有効量の式IのLDH-A阻害化合物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる、固形腫瘍の処置方法に関する。本発明は更に、式Iの化合物がLDH-Aの阻害剤としての活性を有するという発見に関する。本発明の別の態様では、本発明のLDH-A阻害化合物の製造に有用な新規なプロセスおよび新規な中間体が提供される。本発明は、本発明の方法に有用な医薬担体と化合物とを含んでなる医薬組成物を含む。更に、本発明は、本発明のLDH-A阻害化合物を更なる活性成分と共投与する方法を含む。本発明は、式Iの新規な化合物またはその塩:式中、R1は、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-CONHCH2R10、-NHCONH2、-CONCH2チアゾールおよびテトラゾールから選択され;式中、R10は、-COOH、フェニル、-OH、-COOH、-NH2、-OCH3、-SO2NH2、-NHCOCH3および-CF3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、ならびに-OH、-COOH、-NH2、-OCH3、-SO2NH2、-NHCOCH3および-CF3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたシクロペンチル、から選択され;R2は、-NHフェニルおよび-NHピリジニルから選択され、ここで、ピリジニルは、-COOH、C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;フェニルは、C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-COOH、フェニル、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたフェニル、ヘテロアリール、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、-BOH2、-NHSO2CF3、-NHSO2フェニル、-NHSO2CH2フェニル、-SO2OH、-CH2COOH、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-OCH3、-CO2エチル、-NO2、-NH2、-NHCONH2、-NHCOCF3、-C≡N、-CH3、-CONH2、ならびに-CF3、から独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;R3は、水素、-OCH3、-F、-Cl、-Br、-I、ピリミジニル、-OCH3および-OHおよび-CH3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたピリミジニル、から選択され;R4は、-F、-Cl、-Br、-I、-CH=CH2、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから選択され;R5は、H、C1-C4アルキルおよび-CF3から選択されるに関する。但し、化合物は3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸ではない。式Iの本発明の化合物には、R1が、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-CONHCH2R10、-NHCONH2、-CONCH2チアゾールおよびテトラゾールから選択され、R10が、-COOH、フェニル、-OH、-COOH、-NH2、-OCH3、-SO2NH2、-NHCOCH3および-CF3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、ならびに-OH、-COOH、-NH2、-OCH3、-SO2NH2、-NHCOCH3および-CF3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたシクロペンチル、から選択され;R2が、-NHフェニルおよび-NHピリジニルから選択され、ピリジニルが、-COOH、C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されており、フェニルが、C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-COOH、フェニル、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたシクロヘキシル、シクロヘキセン、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたシクロヘキセン、シクロペンテン、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたシクロペンテン、フラニル、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたフラニル、ピラン、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたピラン、ジヒドロピラン、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたピペリジニル、ピリジニル、-OCH3、C1-C6アルキルおよび-CF3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたピリジニル、-テトラゾール、モルホリニル、ピペラジニル、-CH3で置換されたピペラジニル、-BOH2、-NHSO2CF3、-NHSO2フェニル、-NHSO2CH2フェニル、-SO2OH、-CH2COOH、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-OCH3、-CO2エチル、-NO2、-NH2、-NHCONH2、-NHCOCF3、-C≡N、-CH3、-CONH2、ならびに-CF3、から独立して選択される1~3個の置換基で置換されており:R3が、水素、-OCH3、-F、-Cl、-Br、-I、ピリミジニル、-OCH3および-OHおよび-CH3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたピリミジニル、から選択され;R4が、-F、-Cl、-Br、-I、-CH=CH2、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから選択され、アリールが、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルから選択され、ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾール、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾール、キノリニル、キナゾリニル、インジアゾール、インドール、チエニル、フラン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピロロピリジンおよびチアゾールから選択され、ヘテロシクロアルキルが、ピペラジンおよびピロリジンから選択され;R5が、H、C1-C4アルキルおよび-CF3から選択される、化合物またはその塩が含まれる。但し、化合物は、3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸ではない。式Iの本発明の化合物には、R1が、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-CONHCH2R10、-NHCONH2、-CONCH2チアゾールおよびテトラゾールから選択され、R10が、-COOH、フェニル、-OH、-COOH、-NH2、-OCH3、-SO2NH2、-NHCOCH3および-CF3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、ならびに-OH、-COOH、-NH2、-OCH3、-SO2NH2、-NHCOCH3および-CF3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたシクロペンチル、から選択され;R2が、-NHフェニルおよび-NHピリジニルから選択され、ピリジニルが、-COOH、C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されており、フェニルが、C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-COOH、フェニル、C1-C6アルキル、-OCH3、-CF3、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1~3個の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセン、シクロペンテン、フラニル、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピリジニル、-OCH3、C1-C6アルキルおよび-CF3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたピリジニル、-テトラゾール、モルホリニル、ピペラジニル、-CH3で置換されたピペラジニル、-BOH2、-NHSO2CF3、-NHSO2フェニル、-NHSO2CH2フェニル、-SO2OH、-CH2COOH、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-OCH3、-CO2エチル、-NO2、-NH2、-NHCONH2、-NHCOCF3、-C≡N、-CH3、-CONH2、ならびに-CF3;から独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;R3が、水素、-OCH3、-F、-Cl、-Br、-I、ピリミジニル、-OCH3および-OHおよび-CH3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されたピリミジニル、から選択され、R4が、-F、-Cl、-Br、-I、-CH=CH2、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから選択され、アリールが、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルから選択され、ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾール、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾール、キノリニル、キナゾリニル、インジアゾール、インドール、チエニル、フラン、ラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピロロピリジンおよびチアゾールから選択され、ヘテロシクロアルキルが、ピペラジンおよびピロリジンから選択され;R5が、H、C1-C4アルキルおよび-CF3から選択される、化合物またはその塩が含まれる。但し、化合物は3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸ではない。式Iの本発明の化合物には、5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-3-ビフェニルカルボン酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ-1,3-ベンゼンジカルボン酸;3-{3-アミノスルホニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シクロペンチル安息香酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-1,3-ベンゼンジカルボン酸;5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;5-{[3-{[3-カルボキシフェニルメチル]アミノ}カルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸;3-{[3-アミノカルボニル-6-メチルオキシ-7-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-[{[4-[3-カルボキシフェニルアミノ]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリニル]カルボニル}アミノメチル]安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-[{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}アミノカルボニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-4-ヒドロキシフェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-メチルオキシ安息香酸;3-{[3-[{[3,5-ビスメチルオキシフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-5-[メチルオキシカルボニル]安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[4-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-メチル-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-クロロ-6-メチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2,5-ジフルオロフェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ニトロ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-4-メチル-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-フェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-1,3-オキサゾール-2-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-アミノ-5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[3-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-2-ヒドロキシ安息香酸;5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-2-メチル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-[{[4-メチルオキシフェニル]メチル}アミノカルボニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-4-メチルオキシ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-6-メチルオキシ-7-フェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-メチル-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3-ヒドロキシフェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-1-ピペラジニル-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[6-アミノカルボニル-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-[2,3-ビスメチルオキシ-4-ピリジニル]安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-2-フラニル安息香酸;3-{3-アミノスルホニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シクロペンチル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シクロヘキシル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-2-メチルプロピル安息香酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-3’,4’-ビスメチルオキシ-3-ビフェニルカルボン酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1,2-ジメチル-1-プロペン-1-イル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-シクロヘキセン-1-イル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1,2-ジメチルプロピル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-3-フラニル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-シクロペンテン-1-イル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-2-メチル-1-プロペン-1-イル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-エチル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-メチルエチル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-[2-メチルオキシ-6-トリフルオロメチル-4-ピリジニル]安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-4-ピリジニル安息香酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-4’-1,1-ジメチルエチル-3-ビフェニルカルボン酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-4’-トリフルオロメチル-3-ビフェニルカルボン酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-メチルエテニル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4,6-トリスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-2-フラニル-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;メチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}ベンゾアート;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}-3-ビフェニリルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスエチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-3-フラニル-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-4’-クロロ-3-ビフェニルカルボン酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-3-フラニル安息香酸;3-{[3’-アミノカルボニル-2-メチルオキシ-3,7’-ビキノリン-4’-イル]アミノ}安息香酸;5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-2-フラニル安息香酸;3-[3-アミノカルボニル-7-{2,4-ビス[フェニルメチルオキシ]-5-ピリミジニル}-4-キノリニルアミノ]安息香酸;4-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-ビフェニルカルボン酸;5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-3-ビフェニルカルボン酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-2-フラニル安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2,3-ジヒドロキシ-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;4-{3-アミノカルボニル-4-[3-カルボキシフェニルアミノ]-7-キノリニル}-2-ピリジンカルボン酸;エチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2’-フルオロ-6’-メチルオキシ-3-ビフェニルカルボキシラート;3-{3-アミノカルボニル-7-[4-メチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-[メチルオキシカルボニル]安息香酸;エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート;3-{[3’-アミノカルボニル-3,7’-ビキノリン-4’-イル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[5-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[5-エチルオキシ-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-[3-アミノカルボニル-7-{2,4-ビス[1-メチルエチルオキシ]-5-ピリミジニル}-4-キノリニルアミノ]安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-1H-インドール-3-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ジヒドロキシボラニル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,3-ビスメチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;4-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-1,2-ベンゼンジカルボン酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-クロロ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-3-フラニル安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ヨード安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[5-メチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-6-シアノ-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-トリフルオロメチル安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ヒドロキシ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-クロロ-6-メチル-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-キナゾリニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ブロモ安息香酸;3-{[3-[{[4-アセチルアミノフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;エチル3-{3-[アミノカルボニルアミノ]-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート;4-{3-[アミノカルボニルアミノ]フェニル}アミノ-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-3-キノリンカルボキサミド;メチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シアノベンゾアート;メチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-2-フラニルベンゾアート;メチル4-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-ビフェニルカルボキシラート;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-4-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-アミノ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-{3-[トリフルオロアセチルアミノ]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボキサミド;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-アミノカルボニル-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-[7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-{[2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ]カルボニル}-4-キノリニルアミノ]安息香酸;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-ブロモ-5-ニトロフェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート;7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-[3-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;3-{[3-アミノカルボニル-7-4-アミノ-2-クロロ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-6-トリフルオロメチル-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-6-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-2-クロロ安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-2-シアノ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-[{[4-アミノスルホニルフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}ベンゼンスルホン酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[4-アミノ-2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;メチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-3-ビフェニルカルボキシラート;3-{[3-アミノカルボニル-7-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-3-ピリジンカルボン酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[4-ジメチルアミノ-2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;エチル3-[3-アミノカルボニル-7-{2,4-ビス[フェニルメチルオキシ]-5-ピリミジニル}-4-キノリニルアミノ]ベンゾアート;3-{2-アミノ-3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-メチルオキシ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-4-モルホリニル安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-4-メチル-1-ピペラジニル安息香酸;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-テトラヒドロ-3-フラニル-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;4-[3-アミノ-5-シクロペンチルフェニルアミノ]-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-3-キノリンカルボキサミド;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスエチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-シクロヘキセン-1-イル安息香酸;3-{[3-アミノスルホニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸;3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-ピペリジニル安息香酸;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-{3-[フェニルスルホニルアミノ]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボキサミド;7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-{[フェニルメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド;および3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-2-メチル-4-キノリニル}アミノ安息香酸;またはその薬学的に許容される塩を含むその塩が含まれる。当業者には、式Iで表される化合物の薬学的に許容される塩などの塩を製造できることが理解される。実際、本発明の特定の実施形態では、式Iで表される化合物の薬学的に許容される塩などの塩がそれぞれの遊離の塩基より好ましいことがある。したがって、本発明は更に、式Iで表される化合物の薬学的に許容される塩などの塩に関する。本発明の化合物の塩は当業者に容易に製造される。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は当業者に容易に製造される。式Iで表される化合物は、1または複数の不斉炭素キラル中心ともいうを含み得、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体の形態、またはその混合物として存在し得る。キラル炭素原子等のキラル中心は、アルキル基等の置換基中に存在してもよい。キラル中心の立体化学が式Iまたは本明細書に記載の任意の化学構造中に存在する場合、特に断りのない限り、構造は全ての個々の立体異性体およびその全ての混合物を包含することが意図される。したがって、1または複数のキラル中心を含む式Iで表される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に濃縮された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。式Iで表される化合物は、二重結合または他の幾何学的非対称中心を含んでよい。幾何学的非対称中心の立体化学が式Iまたは本明細書に記載の任意の化学構造中に存在する場合、特に断りのない限り、構造はトランスE幾何異性体、シスZ幾何異性体、およびその全ての混合物を包含することが意図される。同様に、全ての互変異性型も、そのような互変異性体が平衡して存在していても、一方の形態で主に存在しても、式Iに含まれる。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩などの塩は、固体または液体の形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶または非結晶形態、またはその混合物として存在し得る。結晶形態である本発明の化合物について、当業者は、結晶化中に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学的に許容される溶媒和物が形成され得ると理解する。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般的に水和物と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物および種々の量の水を含む組成物が挙げられる。本発明には全てのそのような溶媒和物が含まれる。当業者には更に、その種々の溶媒和物などの結晶形態で存在する式Iの特定の化合物またはその薬学的に許容される塩などの塩が多形すなわち、異なる結晶構造で生じ得る能力を示し得ると理解される。これらの異なる結晶形態は一般的に多形体として知られる。本発明は全てのそのような多形体を含む。多形体は、化学的組成は同じであるが、結晶固体状態の充填、幾何学的配列、およびその他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、溶解特性等の物理的性質が異なり得る。多形体は通常、異なる融点、IRスペクトルおよびX線粉末回折パターンを示し、これらを同定に用いることができる。当業者には、例えば化合物の製造に用いる反応条件または試薬を変更または調整することにより、異なる多形体を製造できることが理解される。例えば、温度、圧力、または溶媒を変えることにより多形が生じ得る。更に、1つの多形体が特定の条件下で別の多形体に自然発生的に変換し得る。本発明には全てのそのような多形体が含まれる。定義アルキルとは、特定の数の構成原子を有する炭化水素鎖を意味する。例えば、C1-C6アルキルは、1~6個の構成原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖、または分岐鎖であり得る。代表的な分岐アルキル基は、1、2、または3個の枝を有する。特に断りのない限り、アルキルとしては、メチル、エチル、エチレン、プロピルn-プロピルおよびイソプロピル、ブテンおよびブチルn-ブチル、イソブチルおよびt-ブチルが挙げられる。アルコキシとは、-O-アルキル基式中、アルキルは本明細書中に定義される通りであるを意味する。例えば、C1-C4アルコキシは、1~4個の構成原子を有するアルコキシ基を意味する。代表的な分岐アルコキシ基は1、2、または3個の枝を有する。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。アリールとは芳香族炭化水素環を意味する。アリール基は単環系または二環系である。そのような単環式アリール環の例としては、フェニルナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルが挙げられる。そのような二環式アリール環の例としては、ナフチルおよび5、6、または7個の構成原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル環にフェニルが縮合した環が挙げられる。シクロアルキルとは、特定の数の構成原子を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素鎖を意味する。シクロアルキル基は単環系である。例えば、C3-C7シクロアルキルは、3~7個の構成原子を有するシクロアルキル基を意味する。本明細書におけるシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセン、シクロブテニル、シクロペンテン、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルとは、環中の構成原子として1~4個の異種原子を有する飽和または不飽和の環を意味する。しかし、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。2つ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なる異種原子を含んでよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環系または4~11個の構成原子を有するアリール環またはヘテロアリール環に縮合した単環である。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは飽和している。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが芳香族でない。ヘテロシクロアルキルには、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチオラニル、1,3-オキサチアニル、1,3-ジチアニル、1,3オキサゾリジン-2-オン、ヘキサヒドロ-1H-アゼピン、4,5,6,7,テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニルおよびアゼチジニル、好ましくはテトラヒドロフラニルまたはピペリジニルが含まれる。ハロまたはハロゲンとは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。ヘテロアリールとは、環の構成原子として1~4個の異種原子を含む芳香環を意味する。2つ以上の異種原子を含むヘテロアリール基は、異なる異種原子を含んでよい。ヘテロアリール基は単環系または二環系である。単環式ヘテロアリール環は5または6個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環は6~11個の構成原子を有する。特に断りのない限り、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、インジアゾール、インドール、チエニル、ピロロピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラゾール、モルホリニルおよびピペラジニルを含む。異種原子とは、窒素、硫黄または酸素原子を意味する。薬学的に許容されるとは、適切な医学的判断内で、妥当な利益/リスク比に見合った、過度な毒性、刺激等の問題または合併症のない、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適した化合物、材料、組成物および剤形を意味する。特に断りのない限り、本発明において、置換されたという用語は、対象化学部分が、ピペラジニル、-OH、-NH2、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C6アルキル、-CO2エチル、-C1-C6アルキル、-CONH2、-OCH2フェニル、オキソ、-COOH、ヒドロキシC1-C6アルキル、-C≡N、-CF3、-NCH32、-NHCH3からなる群から独立して選択される1~4個の置換基、好ましくは1~3個の置換基、好ましくは1または2個の置換基を有することを意味する。本発明において、これらのプロセス、スキーム並びに実施例中で使用される記号および慣習は、現代の科学文献、例えばJournaloftheAmericanChemicalSocietyまたはJournalofBiologicalChemistryで使用されるものと一致する。標準的な1文字または3文字の略語が一般的にアミノ酸残基の指定に用いられ、特に断りのない限り、これはL配置であると推定される。特に断りのない限り、全ての出発材料は商業的供給業者から入手し、それ以上精製せずに用いた。特に、以下の略語が実施例および明細書中で使用され得る:Acアセチル;Ac2O無水酢酸;ACNアセトニトリル;AIBNアゾビスイソブチロニトリル;BINAP2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル;BMSボラン-ジメチルスルフィド錯体;Bnベンジル;Boctert-ブトキシカルボニル;Boc2O二炭酸ジ-tert-ブチル;BOPベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;CAN硝酸セリウムアンモニウム;Cbzベンジルオキシカルボニル;CSIイソシアン酸クロロスルホニル;DABCO1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;DASTジエチルアミノサルファートリフルオリド;DBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン;DCCジシクロヘキシルカルボジイミド;DCE1,2-ジクロロエタン;DCMジクロロメタン;DDQ2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン;ATPアデノシン三リン酸;ビス-ピナコラートジボロン4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン;BSAウシ血清アルブミン;C18HPLC固定相中のケイ素上の18炭素アルキル基を指すCH3CNアセトニトリル;Cyシクロヘキシル;DCMジクロロメタン;DIPEAヒューニッヒ塩基、N-エチル-N-1-メチルエチル-2-プロパンアミン;DMAP4-ジメチルアミノピリジン;DME1,2-ジメトキシエタン;DMFN,N-ジメチルホルムアミド;DMSOジメチルスルホキシド;DPPAジフェニルホスホリルアジド;EDCN-3-ジメチルアミノプロピル-N’エチルカルボジイミド;EDTAエチレンジアミン四酢酸;EtOAc酢酸エチル;EtOHエタノール;Et2Oジエチルエーテル;HEPES4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸;HATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;HOAt1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール;HOBt1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;HOAc酢酸;HPLC高圧液体クロマトグラフィー;HMDSヘキサメチルジシラジド;ヒューニッヒ塩基N,N-ジイソプロピルエチルアミン;IPAイソプロピルアルコール;インドリン2,3-ジヒドロ-1H-インドール;KHMDSカリウムヘキサメチルジシラジド;LAH水素化アルミニウムリチウム;LDAリチウムジイソプロピルアミド;LHMDSリチウムヘキサメチルジシラジドMeOHメタノール;MTBEメチルtert-ブチルエーテル;mCPBAm-クロロ過安息香酸;NaHMDSナトリウムヘキサメチルジシラジド;NBSN-ブロモスクシンイミド;PE石油エーテル;Pd2dba3トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0;PddppfCl2[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII;PyBOPベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;PyBrOPブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;RPHPLC逆相高圧液体クロマトグラフィー;SFC超臨界流体クロマトグラフィー;SGCシリカゲルクロマトグラフィー;TEAトリエチルアミン;TEMPO2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル、フリーラジカル;TFAトリフルオロ酢酸;およびTHFテトラヒドロフラン。エーテルは全てジエチルエーテルを指し、飽和食塩水brineはNaClの飽和水溶液を指す。化合物の製造式Iの新規化合物は全般的に以下のスキーム1~8に示されるようにまたは類似の方法で製造される。但し、式I中のR置換基は、スキーム1~8のいずれかのプロセスを不能にする如何なる置換基も含まない。更に、当業者には、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、反応条件に対して安定である好適な保護基で置換基を保護できることが理解される。全ての出発材料は市販されているか、当業者によって市販の出発材料から容易に製造される。スキームスキーム1aエトキシメチレンマロン酸ジエチル、溶媒、加熱;bPh2O、還流;caqNaOH、EtOH、加熱;d1.POCl3、還流、2.NH3、ジオキサン;eAr1NH2、溶媒、加熱;f1.Ar2BOR2またはAr2SnBu3、Pd触媒、K2CO3、aqジオキサンまたはジオキサン、加熱、2.aqNaOH、EtOH、必要に応じて。スキーム2aAr2BOR2、Pd触媒、K2CO3、aqジオキサンまたはジオキサン、加熱;bAr1NH2、溶媒、加熱。スキーム3a1.aqNaOH、EtOH、加熱、2.Ar1NH2、AcOH、加熱;bPyBOP、RNH2、Et3N、CH2Cl2;c1.Ar2BOR2、Pd触媒、K2CO3、aqジオキサンまたはジオキサン、加熱、2.aqNaOH、溶媒。スキーム4aAr2BOR2、Pd触媒、K2CO3、aqジオキサンまたはジオキサン、加熱;b1.SOCl2、還流、2.aqNaOH、EtOH、加熱;cAr1NH2、AcOH、加熱;d1.PyBOP、RNH2、Et3N、CH2Cl2、2.aqNaOH、EtOH、必要に応じて。スキーム5aClSO3H、100°C;b1.POCl3、還流、2.NH3、ジオキサン;cAr1NH2、溶媒、加熱;d1.Ar2BOR2、Pd触媒、K2CO3、aqジオキサン、加熱、2.aqNaOH、EtOH、必要に応じて。スキーム6aAr2BOR2、Pd触媒、K2CO3、aqジオキサン、75~80°C;b1.Ar1NH2、溶媒、加熱、2.aqNaOH、EtOH、必要に応じて。スキーム7a1.マロノニトリル、Et3N、DMF、60°C、2.DMF、還流;b1.POCl3、110°C、2.90aqH2SO4、100°C;cAr1NH2、AcOH、50°C;d1.Ar2BOR2、PdPBut32、K2CO3、aqジオキサン、150°C、2.aqNaOH、EtOH、必要に応じて。スキーム8a1.エトキシメチレンマロン酸ジエチル、加熱、2.Ph2O、還流;baqNaOH、EtOH、55°C;c1.POCl3、還流、2.NH3、ジオキサン、0°C;dAr1NH2、AcOH、60°C;e1.Ar2BOH2、PdPPh34、K2CO3、aqジオキサン、120°C.スキーム9aaqHNO3、EtCO2H;b1.POCl3、還流、2.Ar1NH2、DMF、ジオキサン;c1.Ar2BOR2、PdPPh34、K2CO3、aqジオキサン、80°C;dSnCl2、EtOH、80°C;e1.BOCNH-CSMe=NBOC、CF3CO22Hg、Et3N、DMF、2.TFA。スキーム10aアセチルマロン酸ジエチル、エタノール、還流;bPh2O、還流;caqNaOH、EtOH、還流;d1.POCl3、還流、2.NH3、ジオキサン;eAr1NH2、酢酸、加熱;f1.Ar2BOR2、Pd触媒、K2CO3、aqジオキサン、加熱、2.aqNaOH、EtOH、必要に応じて。定義:HPLC=高速液体クロマトグラフィーLCMS=液体クロマトグラフィー/質量分析法MgSO4=無水硫酸マグネシウムPyBOP=ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPd2dba3=トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0BINAP=2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフタレン使用方法式Iで表される化合物およびその薬学的に許容される塩は乳酸デヒドロゲナーゼAの阻害剤である。これらの化合物は、病因が限定されるものではないが腫瘍細胞代謝に起因し得る状態、例えば癌、より具体的には乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌および皮膚癌の処置に有用であり得る。したがって、別の面では、本発明はそのような状態を処置する方法に関する。好ましくは、本発明は、炎症性乳癌、腺管癌および小葉癌などの乳癌を処置するまたは乳癌の重症度を軽減する方法に関する。好ましくは、本発明は結腸癌を処置するまたは結腸癌の重症度を軽減する方法に関する。好ましくは、本発明は膵臓癌を処置するまたは膵臓癌の重症度を軽減する方法に関する。好ましくは、本発明は黒色腫などの皮膚癌を処置するまたは皮膚癌の重症度を軽減する方法に関する。好ましくは、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平細胞癌、腺癌および大細胞癌などの肺癌を処置するまたは肺癌の重症度を軽減する方法に関する。好ましくは、本発明は、以下から選択される癌を処置するまたは癌の重症度を軽減する方法に関する:脳癌神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤンソナナBannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミットデュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌buccalcancer、口腔癌、GIST胃腸間質腫瘍および精巣癌。好ましくは、本発明は、以下から選択される癌を処置するまたは癌の重症度を軽減する方法に関する:脳癌神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤンソナナBannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミットデュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌。本発明の処置方法は、有効量の式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む。更に、本発明は、医学療法、特に癌治療に用いる式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。したがって、別の態様では、本発明は、腫瘍細胞代謝これに限定されないに起因し得る障害、例えば癌、を処置するための医薬の製造における式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明において、処置するtreatingおよびその派生形は、予防的および治療的治療を意味する。予防的治療は、例えば、対象が癌を発症するリスクが高いと考えられる場合または対象が発癌物質に曝された場合に適切である。本発明において、有効量という用語およびその派生形は、例えば研究者または医師が求める組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を惹起する薬物または医薬品の量を意味する。更に、治療有効量という用語およびその派生形は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の向上された処置、治癒、防止、もしくは改善または疾患もしくは障害の進行速度の低下が達成される任意の量を意味する。この用語の範囲には、正常な生理機能を高めるのに有効な量も含まれる。本発明において、患者または対象とは、ヒトまたは他の動物を意味する。好ましくは、患者または対象はヒトである。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、全身投与を含む任意の好適な投与経路で投与され得る。全身投与には、経口投与および非経口投与が含まれる。非経口投与とは、経腸、経皮、または吸入による以外の投与経路を意味し、典型的には、注射または輸液である。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、1回または所定の期間にわたり種々の時間間隔で複数回投与される投与計画に従って投与され得る。例えば、投薬量は、1日1回、2回、3回、または4回投与され得る。投薬量は、所望の治療効果が達成されるまでまたは所望の治療効果を維持するために無期限に投与され得る。本発明の化合物の好適な投与計画は、その化合物の薬物動態特性、例えば吸収、分布および半減期に依存し、当業者はこれらを決定することができる。更に、そのような投与計画の期間などの本発明の化合物の好適な投与計画は、当業者の知識および専門知識内である、処置されている状態、処置されている状態の重症度、処置されている患者の年齢および健康状態、処置対象患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果等の要因に依存する。更に、当業者には、投与計画に対する個々の患者の反応または経時的な個々の患者のニーズの変化を考慮して好適な投与計画に調整が必要になり得ることが理解される。更に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩はプロドラッグとして投与され得る。本発明において、本発明の化合物のプロドラッグとは、患者に投与された後で最終的に本発明の化合物を生体内で遊離させる、化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、当業者に以下の1または複数を可能にする:a生体内での化合物の発現開始を調節する;b生体内での化合物の作用期間を調節する;c生体内での化合物の輸送または分布を調節する;d生体内での化合物の溶解度を調節する;およびe化合物による副作用等の障害を克服する。-COOHまたは-OH基が存在する場合、薬学的に許容されるエステル、例えば-COOHに対してメチル、エチル等および-OHに対してアセテート、マレエート等、ならびに溶解度または加水分解特性を調節するための当該技術分野で公知のエステルを使用することができる。式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩は、癌の処置に有用であることが知られている少なくとも1つの他の活性成分と共投与され得る。本発明において、共投与co-administrationという用語は、本明細書に記載の乳酸デヒドロゲナーゼA阻害化合物と、化学療法および放射線処置を含む癌の処置に有用であることが知られている更なる1または複数の活性成分とを、同時に投与することまたは任意の様式で別個に逐次的に投与することを意味する。本発明において、更なる1または複数の活性成分という用語は、癌の処置が必要な患者に投与された時に有益な特性が知られているまたは実証されているあらゆる化合物または治療薬剤を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は互いに近い時間で投与される。更に、化合物が同一剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、1つの化合物が注射により投与され、別の化合物が経口投与されてもよい。典型的には、処置されている感受性の腫瘍に対する活性を有するあらゆる抗新生物剤が本発明における癌の処置で共投与され得る。そのような薬剤の例は、CancerPrinciplesandPracticefOncologybyVTDevitaandSHellman6theditionLippincottWilliamsWilkinsPublishersに記載されている。当業者は、薬物および関連する癌の具体的特徴に基づいてどの薬剤の組合せが有用であるかを知ることができる。本発明において有用な典型的な抗新生物剤としては、限定されるものではないが、微小管阻害剤、例えばジテルペノイドおよびビンカアルカロイド;白金配位錯体;アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホナート、ニトロソウレアおよびトリアゼン;抗生物質剤、例えばアンスラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン;トポイソメラーゼII阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン;代謝拮抗剤、例えばプリンおよびピリミジンのアナログならびに葉酸代謝拮抗剤化合物;トポイソメラーゼI阻害剤、例えばカンプトテシン;ホルモンおよびホルモンアナログ;シグナル伝達経路阻害剤;非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤;免疫療法剤;アポトーシス促進剤;ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が含まれる。本発明の乳酸デヒドロゲナーゼA阻害化合物と併用または共投与される1または複数の更なる活性成分抗新生物剤の例としては化学療法剤が挙げられる。微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のM期、すなわち分裂期の腫瘍細胞の微小管に対して活性な周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。天然源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のG2/M期に作用する周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβチューブリンサブユニットとの結合によりこのタンパク質を安定化すると考えられている。次いで、タンパク質の解離が阻害されて、有糸分裂が停止し、細胞死が起こるようである。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびそのアナログであるドセタキセルが挙げられる。パクリタキセル、すなわち2R,3S-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサ-ヒドロキシタキサ-11-エン-9-オン4,10-ジアセタート2-ベンゾアート13-エステルは、北大西洋のイチイ属の木であるタイヘイヨウイチイTaxusbrevifoliaから単離された天然ジテルペン製品であり、注射用液剤タキソールTAXOL商標として市販されている。これはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。これは、化学的およびX線結晶学的方法でその構造を解析したWanietalJAmChemSoc9323251971によって1971年に最初に単離された。その活性機構の1つは、パクリタキセルがチューブリンに結合することで癌細胞の成長を阻害する能力に関連するSchiffetalProcNatlAcadSciUSA7715611565;SchiffetalNature277665667;KumarJBiolChem2561043510441。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の概括については、DGIKingstonetalStudiesinOrganicChemistryvol26NewtrendsinNaturalProductsChemistry1986AttaurRahmanPWLeQuesneEdspp219235を参照されたい。パクリタキセルは米国において難治性卵巣癌の処置MarkmanetalYaleJournalofBiologyandMedicine645831991;McGuireetalAnnlntemMed1112731989および乳癌の処置HolmesetalJNatCancerInst8317971991における臨床使用が承認されている。パクリタキセルは、皮膚癌EinzigetalProcAmSocClinOncol2046および頭頸部癌ForastireetalSemOncol20561990における新生物処置に有望な候補である。この化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患WooetalNature3687501994、肺癌およびマラリアの処置にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を処置すると、閾値濃度50nMKearnsCMetalSeminarsinOncology3p16231995を超える投薬期間に関連して、骨髄抑制が起こる複数の細胞系統、IgnoffRJetalCancerChemotherapyPocketGuide1998。ドセタキセル、すなわち5β-20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタキサ-11-エン-9-オン4-アセタート2-ベンゾアート,三水和物との2R,3S-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリン、N-tert-ブチルエステル,13-エステルは、注射用液剤としてタキソテールTAXOTERE商標として市販されている。ドセタキセルは乳癌の処置に適応される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの木の針葉から抽出される天然の前駆物質10-デアセチル-バッカチンIIIを用いて製造されるパクリタキセルの半合成誘導体q.v.である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少症である。ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウに由来する周期特異的な抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することにより細胞周期のM期有糸分裂に作用する。その結果、結合チューブリン分子は重合して微小管を形成することができなくなる。有糸分裂が中期に停止した後、細胞死が起こると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。ビンブラスチン、すなわちビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ベルバンVELBAN商標として注射用液剤として市販されている。これは様々な固形腫瘍の第二選択治療として可能な適応を有するが、精巣癌および種々のリンパ腫、例えばホジキン病;およびリンパ球性リンパ腫および組織球性リンパ腫の処置に主に適応される。ビンブラスチンの用量制限副作用は骨髄抑制である。ビンクリスチン、すなわちビンカロイコブラスチン,22-オキソ-,硫酸塩は、オンコビンONCOVIN商標として注射用液剤として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の処置に適応され、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療レジメンにも使用される。脱毛症および神経学的効果がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより軽い程度で、骨髄抑制および胃腸粘膜炎効果が生じる。ビノレルビン、すなわち3’,4’-ジデヒドロ-4’-デオキシ-C’-ノルビンカロイコブラスチン[R-R,R-2,3-ジヒドロキシブタンジオアート1:2塩]は、酒石酸ビノレルビンの注射用液剤として市販されておりナベルビンNAVELBINE商標、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌およびホルモン不応性前立腺癌の処置において、単一の薬剤または他の化学療法剤、例えばシスプラチンとの併用で適応される。ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。白金配位錯体は、DNAと相互作用する周期特異的でない抗癌剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化し、DNAと鎖内および鎖間架橋を形成して、腫瘍に有害な生物学的効果を生じる。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。シスプラチン、すなわちシス-ジアミンジクロロ白金は、プラチノールPLATINOL商標として注射用液剤として市販されている。シスプラチンは、転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行膀胱癌の処置において主に適応される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水分摂取および利尿により制御され得る腎毒性ならびに中毒性難聴である。カルボプラチン、すなわち白金,ジアミン[1,1-シクロブタン-ジカルボキシラート2--O,O’]は、パラプラチンPARAPLATIN商標として注射用液剤として市販されている。カルボプラチンは、進行卵巣癌の第一および第二選択処置で主に適応される。カルボプラチンの用量制限毒性は骨髄抑制である。アルキル化剤は、周期非特異的な抗癌剤であり且つ強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、イミダゾール基等のDNA分子の求核部分を介してDNAに共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸機能を乱し、細胞死を招く。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシル;アルキルスルホナート、例えばブスルファン;ニトロソウレア、例えばカルムスチン;ならびにトリアゼン、例えばダカルバジンが挙げられる。シクロホスファミド、すなわち2-[ビス2-クロロエチルアミノ]テトラヒドロ-2H-1,3,2-オキサザホスホリン2-オキシド一水和物は、注射用液剤または錠剤としてシトキサンCYTOXAN商標として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の処置において単一薬剤としてまたは他の化学療法剤との併用で適応される。シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用は脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少症である。メルファラン、すなわち4-[ビス2-クロロエチルアミノ]-L-フェニルアラニンは、注射用液剤または錠剤としてアルケランALKERAN商標として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣の上皮癌の緩和処置に適応される。メルファランの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。クロラムブシル、すなわち4-[ビス2-クロロエチルアミノ]ベンゼンブタン酸は、リューケランLEUKERAN商標錠として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病ならびに悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病の緩和処置に適応される。クロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。ブスルファン、すなわち1,4-ブタンジオールジメタンスルホナートは、マイレランMYLERAN商標錠として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和処置に適応される。ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。カルムスチン、すなわち1,3-[ビス2-クロロエチル-1-ニトロソウレアは、凍結乾燥材料の単一バイアルとしてBiCNU商標として市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫に対して単一薬剤としてまたは他の薬剤と併用して緩和処置に適応される。カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用は遅発性の骨髄抑制である。ダカルバジン、すなわち5-3,3-ジメチル-1-トリアゼノ-イミダゾール-4-カルボキサミドは、単一バイアルの材料としてDTIC-Dome商標として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性メラノーマの処置に適応され、また、ホジキン病の第二選択処置に他の薬剤と併用して適応される。ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用は悪心、嘔吐および食欲不振である。抗生物質抗新生物剤は、DNAに結合またはインターカレートする、周期非特異的な薬剤である。典型的には、このような作用は、DNA複合体を安定化するか鎖を破壊して核酸の通常の機能を乱し、細胞死を招く。抗生物質抗新生物剤の例としては、限定されるものではないが、アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン、アンスロサイクリン、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン;ならびにブレオマイシンが挙げられる。ダクチノマイシンは、アクチノマイシンDとしても知られ、コスメゲンCOSMEGEN商標として注射用の形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の処置に適応される。ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用は悪心、嘔吐および食欲不振である。ダウノルビシン、すなわち8S-シス--8-アセチル-10-[3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシルオキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能なリポソーム形態としてDAUNOXOME商標としてまたは注射剤としてCERUBIDINE商標として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行HIV関連カポジ肉腫の処置における寛解導入に適応される。ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。ドキソルビシン、すなわち8S、10S-10-[3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシルオキシ]-8-グリコロイル、7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、ルベックスRUBEX商標またはアドリアマイシンRDFADRIAMYCINRDF商標として注射可能な形態で市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の処置に主に適応されるが、一部の固形腫瘍およびリンパ腫の処置においても有用な成分である。ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。ブレオマイシンは、Streptomycesverticillusの株から単離された細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物であり、ブレノキサンBLENOXANE商標として市販されている。ブレオマイシンは、単一薬剤としてまたは他の薬剤と併用して、扁平細胞癌、リンパ腫および精巣癌の緩和療法に適応される。ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用は肺毒性および皮膚毒性である。トポイソメラーゼII阻害剤としてはエピポドフィロトキシンが挙げられるが、これに限定されるものではない。エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する周期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは通常、トポイソメラーゼIIおよびDNAと三元複合体を形成してDNA鎖を破壊することにより細胞周期のS期およびG2期の細胞に影響を与える。鎖の破壊が蓄積し、細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。エトポシド、すなわち4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-R-エチリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射用液剤もしくはカプセル剤としてベペシドVePESID商標として市販されており、VP-16として一般的に知られる。エトポシドは、精巣癌および非小細胞肺癌の処置において単一薬剤としてまたは他の化学療法剤と併用して適応される。エトポシドの最も一般的な副作用は骨髄抑制である。白血球減少症の発生が血小板減少症より重度な傾向がある。テニポシド、すなわち4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-R-テニリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射用液剤としてVUMON商標として市販されており、VM-26として一般的に知られる。テニポシドは、小児の急性白血病の処置において単一薬剤としてまたは他の化学療法剤と併用して適応される。テニポシドの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。テニポシドは白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。代謝拮抗新生物剤は、DNA合成を阻害するかプリンまたはピリミジンの塩基合成を阻害することによりDNA合成を制限することで細胞周期のS期DNA合成に作用する周期特異的抗新生物剤である。これにより、S期が進行せず、細胞死が起こる。代謝拮抗抗新生物剤の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンが挙げられる。5-フルオロウラシル、すなわち5-フルオロ-2,4-1H,3Hピリミジンジオンはフルオロウラシルとして市販されている。5-フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、更にRNAおよびDNAの両方に取り込まれる。その結果、通常、細胞死が起こる。5-フルオロウラシルは乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の処置において単一薬剤としてまたは他の化学療法剤と併用して適応される。5-フルオロウラシルの用量制限副作用は骨髄抑制および粘膜炎である。他のフルオロピリミジンアナログとしては、5-フルオロデオキシウリジンフロクスウリジンおよび5-フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。シタラビン、すなわち4-アミノ-1-β-D-アラビノフラノシル-21H-ピリミジノンは、CYTOSAR-U商標として市販されており、Ara-Cとして一般的に知られる。シタラビンは、成長しているDNA鎖中へのシタラビンの末端取り込みによりDNA鎖伸張を阻害することにより、S期に細胞周期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、急性白血病の処置において単一薬剤としてまたは他の化学療法剤と併用して適応される。他のシチジンアナログとしては、5-アザシチジンおよび2’,2’-ジフルオロデオキシシチジンゲムシタビンが含まれる。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン、1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオン一水和物は、プリネトールPURINETHOL商標として市販されている。メルカプトプリンはまだ特定されていない機構によりDNA合成を阻害することにより、S期に細胞周期特異性を示す。メルカプトプリンは急性白血病の処置において単一薬剤としてまたは他の化学療法剤と併用して適応される。高用量のメルカプトプリンの予想される副作用は骨髄抑制および胃腸粘膜炎である。有用なメルカプトプリンアナログはアザチオプリンである。チオグアニン、すなわち2-アミノ-1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオンは、TABLOID商標として市販されている。チオグアニンはまだ特定されていない機構によりDNA合成を阻害することにより、S期に細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の処置において単一薬剤としてまたは他の化学療法剤と併用して適応される。チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制、例えば白血球減少症、血小板減少症および貧血であるが、胃腸の副作用も生じることもあり、これも用量制限となり得る。他のプリンアナログとしては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビンおよびクラドリビンが含まれる。ゲムシタビン、すなわち2’-デオキシ-2’、2’-ジフルオロシチジン一塩酸塩β異性体は、ジェムザールGEMZAR商標として市販されている。ゲムシタビンはG1/S境界で細胞進行をブロックすることによりS期に細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは局所進行性非小細胞肺癌の処置においてシスプラチンと併用しておよび局所膵臓癌の処置において単独で適応される。ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制、例えば白血球減少症、血小板減少症および貧血である。メトトレキサート、すなわちN-[4[[2,4-ジアミノ-6-プテリジニルメチル]メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸はメトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジラートの合成に必要なジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を介してDNAの合成、修復および/または複製を阻害することにより、S期で特異的に細胞周期に影響を与える。メトトレキサートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌および膀胱癌の処置において単独薬剤としてまたは他の化学療法剤と併用して適応される。メトトレキサート投与の予想される副作用は骨髄抑制白血球減少症、血小板減少症および貧血および粘膜炎である。カンプトテシン、例えば、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体は、トポイソメラーゼI阻害剤として入手可能であるか開発中である。カンプトテシンの細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および後述する種々の光学的形態の7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンが挙げられる。イリノテカンHCl、すなわち4S-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[4-ピペリジノピペリジノカルボニルオキシ]-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,144H,12H-ジオン塩酸塩は、注射用液剤CAMPTOSAR商標として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝物質SN-38と共にトポイソメラーゼI-DNA複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼI:DNA:イリンテカンまたはSN-38三元複合体と複製酵素の相互作用によって生じる修復不能な二本鎖破壊により細胞毒性が生じると考えられている。イリノテカンは結腸または直腸の転移性癌の処置に適応される。イリノテカンHClの用量制限副作用は好中球減少症等の骨髄抑制および下痢等の胃腸への影響である。トポテカンHCl、すなわちS-10-[ジメチルアミノメチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-4H,12H-ジオン一塩酸は、注射用液剤ハイカムチンHYCAMTIN商標として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼI-DNA複合体に結合するカンプトテシンの誘導体であり、DNA分子の鎖のねじれに応答してトポイソメラーゼIにより生じる一本鎖破損部分の再ライゲーションを防ぐ。トポテカンは転移性卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択処置に適応される。トポテカンHClの用量制限副作用は骨髄抑制、主に好中球減少症である。また、ラセミ混合物R,S形態ならびにRおよびSエナンチオマーを含む、化学名7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20R,S-カンプトテシンラセミ混合物または7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20R-カンプトテシンRエナンチオマーまたは7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20S-カンプトテシンSエナンチオマーで知られる以下の式Aのカンプトテシン誘導体も興味深い。製造方法を含むこのような化合物および関連化合物は、米国特許第6,063,923号;同第5,342,947号;同第5,559,235号;同第5,491,237号;および1997年11月24日付で提出された出願中の米国特許出願第08/977,217号に記載されている。ホルモンおよびホルモンアナログは、ホルモンと癌の成長および/または成長の欠如との間に関係がある癌の処置に有用な化合物である。癌の処置に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例としては、限定されるものではないが、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の処置に有用な副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾンおよびプレドニゾロン;副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の処置に有用な、アミノグルテチミドおよびその他のアロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン;ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の処置に有用なプロゲストリン、例えば酢酸メゲストロール;前立腺癌および良性前立腺肥大症の処置に有用な、エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン剤例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび5α還元酵素、例えばフィナステリドおよびデュタステリド;ホルモン依存性乳癌およびその他の感受性癌の処置に有用な、抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ならびに米国特許第5,681,835号、同第5,877,219号および同第6,207,716号に記載されているような選択的エストロゲン受容体調節因子SERMS;ならびに前立腺癌を処置するための、黄体ホルモンLHおよび/または卵胞刺激ホルモンFSHの放出を刺激する生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンGnRHおよびそのアナログ、例えばLHRHアゴニストおよびアンタガゴニスト、例えば酢酸ゴセレリンおよびルプロリドが含まれる。シグナル伝達経路阻害剤とは、細胞内変化を引き起こす化学的プロセスをブロックまたは阻害する阻害剤である。本明細書において、この変化は細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメインブロッカー、セリン/スレオニンキナーゼ、ホスフォチジルイノシトール-3キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびRas癌遺伝子の阻害剤が含まれる。複数のタンパク質チロシンキナーゼが、細胞成長の制御に関与する種々のタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型キナーゼとしておおまかに分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関わり、一般に成長因子受容体と呼ばれる。これらのキナーゼの多くの不適切なまたは制御されていない活性化、すなわち異常なキナーゼ成長因子受容体活性例えば過剰発現または変異によるは、制御されない細胞成長を招くことが示されている。したがって、そのようなキナーゼの活性異常が悪性腫瘍の成長に関連付けられてきた。したがって、そのようなキナーゼの阻害剤は癌の処置方法を提供し得る。成長因子受容体としては、例えば、上皮成長因子受容体EGFr、血小板由来成長因子受容体PDGFr、erbB2、erbB4、血管内皮成長因子受容体VEGFr、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同性領域TIE-2を有するチロシンキナーゼ、インスリン成長因子IIGFI受容体、マクロファージコロニー刺激因子cfms、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞成長因子FGF受容体、Trk受容体TrkA、TrkBおよびTrkC、エフリンeph受容体、ならびにRET癌原遺伝子が含まれる。成長受容体の阻害剤が複数開発中であり、これにはリガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、KathJohnCExpOpinTherPatents10803818;ShawveretalDDTVol2No2February1997;およびLoftsFJetalGrowthfactorreceptorsastargetsNewMolecularTargetsforCancerChemotherapyedWorkmanPaulandKerrDavidCRCpress1994Londonに記載されている。成長因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる。抗癌薬の標的または標的候補である本発明に使用するための非受容体型チロシンキナーゼとしては、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK接着斑キナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼおよびBcr-Ablが含まれる。このような非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤はSinhSandCoreySJJournalofHematotherapyandStemCellResearch846580andBolenJBBruggeJSAnnualreviewofImmunology15371404に記載されている。SH2/SH3ドメインブロッカーとは、PI3-Kp85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子Shc、Crk、Nck、Grb2およびRas-GAPを含む種々の酵素またはアダプタータンパク質中のSH2またはSH3ドメイン結合を乱す薬剤である。抗癌薬の標的としてのSH2/SH3ドメインは、SmithgallTEJournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods3412532に記載されている。好ましくは、本発明の医薬活性化合物は、Rafキナーゼrafk、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼMEKおよび細胞外制御キナーゼERKのブロッカーを含むMAPキナーゼカスケードブロッカーを含むセリン/スレオニンキナーゼの阻害剤;およびPKCアルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータのブロッカーを含むタンパク質キナーゼCファミリーメンバーブロッカー;IkBキナーゼファミリーIKKa、IKKb、PKBファミリーキナーゼ、aktキナーゼファミリーメンバー、PDK1およびTGFベータ受容体キナーゼと併用される。そのようなセリン/スレオニンキナーゼおよびその阻害剤はYamamotoTTayaSKaibuchiKJournalofBiochemistry126799803;BrodtPSamaniAandNavabRBiochemicalPharmacology6011011107;MassagueJWeisGarciaFCancerSurveys274164;PhilipPAandHarrisALCancerTreatmentandResearch78327LackeyKetalBioorganicandMedicinalChemistryLetters2000223226;米国特許第6,268,391号;PearceLRetalNatureReviewsMolecularCellBiology11922;およびMartinezIacaciLetalIntJCancer884452に記載されている。好ましくは、本発明の医薬活性化合物はMEK阻害剤と併用される。好ましくは、N-{3-[3-シクロプロピル-5-2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ-6,8-ジメチ-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-1-イル]フェニル}アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、好ましくは、その開示全体を参照により本明細書に援用する、国際出願日が2005年6月10日である国際出願第PCT/JP2005/011082号および国際公開日が2005年12月22日である国際公開第2005/121142号に開示および請求されている、そのジメチルスルホキシド溶媒和物。N-{3-[3-シクロプロピル-5-2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ-6,8-ジメチ-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-1-イル]フェニル}アセトアミドは、その開示全体を参照により本明細書に援用する2006年1月19日付けで公開された米国特許公開第2006/0014768号に記載されているように製造することができる。好ましくは、本発明の医薬活性化合物はB-Raf阻害剤と併用される。好ましくは、その開示全体を参照により本明細書に援用する国際出願日が2009年5月4日である国際出願第PCT/US2009/042682号に開示および請求されているN-{3-[5-2-アミノ-4-ピリミジニル-2-1,1-ジメチルエチル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩。N-{3-[5-2-アミノ-4-ピリミジニル-2-1,1-ジメチルエチル-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドは、国際出願第PCT/US2009/042682号に記載されているように製造することができる。好ましくは、本発明の医薬活性化合物はAkt阻害剤と併用される。好ましくは、その開示全体を参照により本明細書に援用する国際出願日が2008年2月7日である国際出願第PCT/US2008/053269号および国際公開日が2008年8月14日である国際公開第2008/098104号に開示および請求されているN-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドは、実施例224の化合物であり、国際出願第PCT/US2008/053269号に記載されているように製造することができる。好ましくは、本発明の医薬活性化合物はAkt阻害剤と併用される。好ましくは、その開示全体を参照により本明細書に援用する国際出願日が2008年2月7日である国際出願第PCT/US2008/053269号および国際公開日が2008年8月14日である国際公開第2008/098104号に開示および請求されているN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドは実施例96の化合物であり、国際出願第PCT/US2008/053269号に記載されているように製造することができる。好ましくは、N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドは塩酸塩の形態である。国際出願日が2010年1月28日である国際出願第PCT/US2010/022323号の記載から当業者は塩形態を製造することができる。他の代謝標的に対する薬物、例えばATPクエン酸リアーゼACLY、ヘキソキナーゼHK、ピルビン酸キナーゼM2PKM2、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ1PDK1、脂肪酸合成酵素FASN、PI3Kβおよびイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1IDH1との併用も効果的である。PI3-キナーゼ、ATM、DNA-PKおよびKuのブロッカーを含むホスフォチジルイノシトール-3キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も本発明に有用であり得る。このようなキナーゼはAbrahamRTCurrentOpinioninImmunology84128;CanmanCELimDSOncogene1733013308;JacksonSPInternationalJournalofBiochemistryandCellBiology299358;およびZhongHetalCancerres6015411545に記載されている。ホスホリパーゼCブロッカーおよびミオイノシトールアナログ等のミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も本発明に興味深い。このようなシグナル阻害剤はPowisGandKozikowskiANewMolecularTargetsforCancerChemotherapyedPaulWorkmanandDavidKerrCRCpress1994Londonに記載されている。もう1つのグループのシグナル伝達経路阻害剤はRas癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼおよびCAAXプロテアーゼの阻害剤ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、および免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型または変異体rasを含む細胞中でras活性化をブロックすることにより抗増殖剤として作用することが示されている。Ras癌遺伝子阻害についてはScharovskyOGRozadosVRGervasoniSIMatarPJournalofBiomedicalScience72928;AshbyMNCurrentOpinioninLipidology999102;およびBioChimBiophysActa14231930に記載されている。前述したように、受容体型キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもシグナル伝達阻害剤となり得る。このグループのシグナル伝達経路阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例として、ImcloneC225EGFR特異的抗体GreenMCetalMonoclonalAntibodyTherapyforSolidTumorsCancerTreatRev26269286参照;ハーセプチン商標erbB2抗体TyrosineKinaseSignallinginBreastcancererbBFamilyReceptorTyrosineKniasesBreastcancerRes20002176183参照;および2CBVEGFR2特異的抗体BrekkenRAetalSelectiveInhibitionofVEGFR2ActivitybyamonoclonalAntiVEGFantibodyblockstumorgrowthinmiceCancerRes6051175124参照が挙げられる。非受容体型キナーゼ血管新生阻害剤も本発明に有用であり得る。血管新生関連VEGFRおよびTIE2の阻害剤はシグナル伝達阻害剤に関連して上記で説明されているどちらの受容体も受容体型チロシンキナーゼである。erbB2およびEGFRの阻害剤が血管新生、主にVEGFの発現を阻害することが示されているため、一般に血管新生はerbB2/EGFRシグナル伝達に関連づけられる。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は本発明の化合物と併用され得る。例えば、VEGFR受容体型チロシンキナーゼを認識しないがリガンドに結合する抗VEGF抗体;血管新生を阻害するインテグリンαv、β3の小分子阻害剤;エンドスタチンおよびアンジオスタチン非受容体型チロシンキナーゼ非RTKが、開示されている阻害剤との併用に有用であることが示され得るBrunsCJetalCancerRes6029262935;SchreiberABWinklerMEandDerynckRScience23212501253;YenLetalOncogene1934603469参照。免疫療法のレジメンに使用される薬剤も式Iの化合物との併用に有用であり得る。免疫応答を生じさせる複数の免疫学的戦略がある。これらの戦略は、通常、腫瘍ワクチン接種の領域に含まれる。免疫学的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いたシグナル伝達経路の組合せ阻害によって大きく上昇し得る。erbB2/EGFRに対する免疫学的/腫瘍ワクチンアプローチについては、ReillyRTetalCancerRes6035693576およびChenYHuDElingDJRobbinsJandKippsTJCancerRes5819651971に記載されている。アポトーシス促進療法に使用される薬剤例えば、bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチドも本発明の併用に使用され得る。Bcl-2ファミリーのメンバーのタンパク質はアポトーシスをブロックする。そのため、bcl-2のアップレギュレーションが化学療法抵抗性に関連付けられてきた。研究により、上皮成長因子EGFがbcl-2ファミリーの抗アポトーシスメンバーすなわちmcl-1を刺激することが示されている。したがって、腫瘍中のbcl-2の発現をダウンレギュレーションするように設計された戦略は、臨床的有益性が実証されており、これは現在、Genta社のG3139bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチドとして第II/III相治験が行われている。bcl-2に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いたこのようなアポトーシス促進戦略は、WaterJSetalJClinOncol1818121823およびKitadaSetalAntisenseResDev47179に記載されている。細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼCDKと呼ばれるタンパク質キナーゼファミリーおよびサイクリンと呼ばれるタンパク質ファミリーとのその相互作用は真核細胞周期の進行を制御する。種々のサイクリン/CDK複合体の協調的活性化および不活性化が細胞周期の正常な進行に必須である。細胞周期シグナル伝達の複数の阻害剤が開発中である。例えば、CDK2、CDK4およびCDK6を含むサイクリン依存性キナーゼならびにその阻害剤の例は、例えばRosaniaetalExpOpinTherPatents10215230に記載されている。更に、p21WAF1/CIP1がサイクリン依存性キナーゼCdk一般の強力な阻害剤であることが報告されているBalletalProgressinCellCycleRes3125。p21WAF1/CIP1の発現を誘導することが知られている化合物は、細胞増殖の抑制に関連付けられており、腫瘍抑制活性を有するとされRichonetalProcNatAcadSciUSA971001410019、細胞周期シグナル伝達阻害剤に含まれる。ヒストン脱アセチル化酵素HDAC阻害剤がp21WAF1/CIP1の転写活性化に関連し113、本発明での使用に適した細胞周期シグナル伝達阻害剤である。そのようなHDAC阻害剤の例としては以下が含まれる。1.ボリノスタット、その薬学的に許容される塩を含む。MarksetalNatureBiotechnology2584to90;StengerCommunityOncology4384386。ボリノスタットは以下の化学構造および名称を有する。N-ヒドロキシ-N’-フェニル-オクタンジアミド2.ロミデプシン、その薬学的に許容される塩を含む。VinodhkumaretalBiomedicinePharmacotherapy628593。ロミデプシンは以下の化学構造および名称を有する。1S,4S,7Z,10S,16E,21R-7-エチリデン-4,21-ジプロパン-2-イル-2-オキサ-12,13-ジチア-5,8,20,23-テトラザビシクロ[8.7.6]トリコサ-16-エン-3,6,9,19,22-ペントン3.パノビノスタット、その薬学的に許容される塩を含む。DrugsoftheFuture32315322。パノビノスタットは以下の化学構造および名称を有する。2E-N-ヒドロキシ-3-[4-{[2-2-メチル-1H-インドール-3-イルエチル]アミノ}メチルフェニル]アクリルアミド4.バルプロ酸、その薬学的に許容される塩を含む。GottlicheretalEMBOJ2069696978。バルプロ酸は以下の化学構造および名称を有する。2-プロピルペンタン酸5.モセチノスタットMocetinostat:MGCD0103、その薬学的に許容される塩を含む。BalasubramanianetalCancerLetters280211221。モセチノスタットは以下の化学構造および名称を有する。N-2-アミノフェニル-4-[[4-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノ]メチル]ベンズアミドこのようなHDAC阻害剤の更なる例は、BertrandEuropeanJournalofMedicinalChemistry4520952116に記載されており、特にその中の表3の化合物を以下に示す。プロテアソーム阻害剤は、p53タンパク質のようなタンパク質を分解する細胞複合体であるプロテアソームの作用をブロックする薬物である。複数のプロテアソーム阻害剤が市販されており、癌の処置において研究されている。本発明中での使用に適したプロテアソーム阻害剤としては以下が含まれる。1.ボルテゾミブベルケイド商標、その薬学的に許容される塩を含む。AdamsJKauffmanMCancerInvest2230411。ボルテゾミブは以下の化学構造および名称を有する。[1R-3-メチル-1-{2S-3-フェニル-2-[ピラジン-2-イルカルボニルアミノ]プロパノイル}アミノブチル]ボロン酸2.ジスルフィラム、その薬学的に許容される塩を含む。BoumaetalJAntimicrobChemother4281720。ジスルフィラムは以下の化学構造および名称を有する。1,1’,1’’,1’’’-[ジスルファンジイルビスカルボノチオイルニトリロ]テトラエタン3.没食子酸エピガロカテキンEGCG、その薬学的に許容される塩を含む。WilliamsonetalTheJournalofAllergyandClinicalImmunology118136974。没食子酸エピガロカテキンは以下の化学構造および名称を有する。[2R,3R-5,7-ジヒドロキシ-2-3,4,5-トリヒドロキシフェニルクロマン-3-イル]3,4,5-トリヒドロキシベンゾアート4.サリノスポラミドA、その薬学的に許容される塩を含む。FelingetatAngewChemIntEdEngl423557。サリノスポラミドAは以下の化学構造および名称を有する。4R,5S-4-2-クロロエチル-1-1S-シクロヘキサ-2-エニルヒドロキシメチル-5-メチル-6-オキサ-2-アザビシクロ3.2.0ヘプタン-3,7-ジオン癌代謝阻害剤-多くの腫瘍細胞は、正常組織とは顕著に異なる代謝を示す。例えば、グルコースをピルビン酸に変換する代謝プロセスである解糖の割合が高くなっており、生成したピルビン酸は、ミトコンドリア中でトリカルボン酸TCA回路により更に酸化されるのではなく、乳酸へと還元される。この効果は、好気条件下でもしばしば見られ、ワールブルク効果として知られる。乳酸デヒドロゲナーゼALDH-Aは、筋肉細胞中に発現した乳酸デヒドロゲナーゼの異性体であり、ピルビン酸を乳酸に還元することで腫瘍細胞代謝において重要な役割を果たし、乳酸はその後細胞外に搬出され得る。この酵素は多くの種類の腫瘍でアップレギュレートされることが示されている。ワールブルク効果で記載されているグルコース代謝の変化は、癌細胞の成長および増殖に重要であり、RNA-iを用いてLDH-Aをノックダウンすると異種移植モデルにおいて細胞増殖および腫瘍成長が低減することが示されている。DATennantetalNatureReviews2010267PLederetalCancerCell20069425その他のLDH-A阻害剤を含む癌代謝阻害剤が本発明の化合物との併用に好適である。一実施形態では、特許請求されている発明の癌の処置方法は、式Iの化合物および/またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つの抗新生物剤、例えば微小管阻害剤、白金配位化合物、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生抑制剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されるものとの同時投与を含む。組成物本発明の範囲内の医薬活性化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける乳酸デヒドロゲナーゼA阻害剤として有用である。したがって、本発明は、有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる、乳酸デヒドロゲナーゼA阻害を必要とする癌およびその他の状態を処置する方法を提供する。式Iの化合物は更に、乳酸デヒドロゲナーゼA阻害剤として作用する能力が実証されているので、前述した疾患状態を処置する方法を提供する。薬物は、限定されるものではないが静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口を含む任意の通常の投与経路でそれを必要とする患者に投与され得る。本発明の医薬活性化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤等の通常の剤形に組み込まれる。固体または液体の医薬担体が使用される。固体担体には、でんぷん、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブオイル、生理食塩水および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、任意の徐放性材料、例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルを単独でまたは蝋と共に含み得る。固体担体の量は広く異なるが、好ましくは、用量単位当たり約25mg~約1gである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳濁剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌注射剤、例えばアンプル剤、または水性もしくは非水性の液体懸濁剤の形態である。医薬製剤は、錠剤形態を得るための適宜の混合、造粒および圧縮、または所望の経口もしくは非経口製品を得るための、成分の適宜の混合、充填および溶解を含む製薬化学者の定法に従って作製される。前述の医薬用量単位中の本発明の医薬活性化合物の投与量は、有効且つ非毒性な量であり、好ましくは0.001~100mg/kgの活性化合物、好ましくは0.001~50mg/kgから選択される。乳酸デヒドロゲナーゼA阻害剤を必要とするヒト患者を処置する場合、選択された投与量が、好ましくは1日1~6回、経口または非経口で投与される。非経口投与の好ましい形態には、局所、直腸、経皮、注射および注入による連続的投与が含まれる。ヒト投与の経口用量単位は、好ましくは0.05~3500mgの活性化合物を含む。より用量が少ない経口投与が好ましい。しかし、患者に安全且つ便利な場合、高用量の非経口投与も用いられ得る。投与される最適な用量は、当業者によって容易に決定され、使用する具体的な乳酸デヒドロゲナーゼA阻害剤、製剤の強度、投与形態および疾患状態の進行によって変わる。患者の年齢、体重、食事および投与時間等の、処置されている特定の患者に依存する更なる要因により、用量を調整する必要がある。ヒトを含む哺乳動物において乳酸デヒドロゲナーゼA阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に本発明の医薬活性化合物を乳酸デヒドロゲナーゼA阻害に有効な量投与することを含んでなる。本発明は更に、乳酸デヒドロゲナーゼA阻害剤として使用する医薬の製造における式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明は更に、治療に用いる医薬の製造における式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明は更に、癌の処置に用いる医薬の製造における式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明は更に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含んでなる、乳酸デヒドロゲナーゼA阻害剤として用いる医薬組成物を提供する。本発明は更に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含んでなる、癌の処置に用いる医薬組成物を提供する。更に、本発明の医薬活性化合物は、更なる活性成分、例えば癌の処置に知られている他の化合物または乳酸デヒドロゲナーゼA阻害剤と併用した時に有用なことが知られている化合物と共投与され得る。更なる説明なしに、上記の記述から、当業者は本発明を最大限利用できると考えられる。したがって、以下の実施例は単に例示的であると解釈され、本発明の範囲を如何なる点でも限定するものではない。以下に実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、むしろ、本発明の化合物、組成物および方法を用意および利用する指針を当業者に提供することが意図される。本発明の特定の実施形態を記載しているが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに種々の変更および改変が可能であることが当業者には理解される。化学中間体が複数の実施例中で用いられる場合、中間体の製造方法の1つが記載されている。記述に関係なく、他の実施例中で中間体が用いられる場合、化学中間体の類似の製造方法が用いられていてもよいと理解される。実験実施例15-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-3-ビフェニルカルボン酸a7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド7-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸3g、11.19mmolのオキシ塩化リン10mL、107mmol混合物を還流下で一晩加熱した後、冷却し、トルエン25mLと2回共沸した。褐色の油状物をテトラヒドロフラン25mLに溶解した後、冷氷30アンモニア水溶液50mL、2311mmolに滴下した。2時間撹拌した後、固体をろ過し、水、次いで少量のジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物2.93g、10.26mmol、92をオフホワイトの固体として得た。MSme285MH。b7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド1000mg、3.50mmolと、[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]ボロン酸773mg、4.20mmolと、炭酸カリウム968mg、7.00mmolとを含む1,4-ジオキサン18mLおよび水6.00mLの懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0202mg、0.175mmolを添加した。混合物を75°Cで一晩撹拌し続けた。冷却後、反応液を水で希釈した。沈殿を回収し、水、メタノールおよびアセトンで洗浄し、減圧乾燥して表題化合物1025mg、2.97mmol、収率85を褐色固体として得た。1HNMRδppm890864833831823803798401399。c5-アミノ-3-ビフェニルカルボン酸3-アミノ-5-ブロモ安息香酸600mg、2.78mmolと、フェニルボロン酸677mg、5.55mmolと、炭酸カリウム768mg、5.55mmolとを含む1,4-ジオキサン12mLおよび水4.00mLの懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0160mg、0.139mmolを添加した。混合物を100°Cで一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、6NHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿を回収し、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、5-アミノ-3-ビフェニルカルボン酸310mg、1.454mmol、収率52.3をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm1272758756745731739717720704547。d5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-3-ビフェニルカルボン酸7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド60mg、0.174mmolの酢酸10mL懸濁液に5-アミノ-3-ビフェニルカルボン酸37.1mg、0.174mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-3-ビフェニルカルボン酸35mg、0.055mmol、収率31.6を黄色固体として得た。1HNMRδppm13301155898866835826806792782778768776745752738744401399。実施例25-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ-1,3-ベンゼンジカルボン酸、トリフルオロ酢酸塩aジメチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ-1,3-ベンゼンジカルボキシラートジメチル5-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボキシラート実施例4a、280mg、0.611mmolと、[2,6-ジメトキシ-3-ピリジニル]ボロン酸335mg、1.833mmolと、炭酸カリウム253mg、1.833mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム031.8mg、0.027mmolとを含む1,4-ジオキサン3mLおよび水1.000mLの溶液を、BiotageInitiator商標マイクロ波合成装置を用いて120°Cで20分間加熱した。冷却後、反応混合物をろ過して緑色固体を得、これは二酸化合物および二エステルの混合物118mgを含んでいた。この混合物を、次のステップに直接用いて両方のエステルを加水分解した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機部分を乾燥MgSO4し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー0.1トリエチルアミン、10メタノールを含むジクロロメタンによる精製後、所望の画分を濃縮し、残渣をエチルエーテル中にトリチュレートtriturateして、表題化合物0.150g、48を黄色固体として得た。1HNMRppm1000895812823803807799794768776750762655396394384。b5-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ-1,3-ベンゼンジカルボン酸ジメチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ-1,3-ベンゼンジカルボキシラート150mg、0.290mmolのエタノール2.0mL懸濁液に1Nの水酸化ナトリウム水溶液3mL、2.308mmolを加えた。周囲温度で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いで、6Nの塩酸水溶液で中和した。得られた溶液を逆相HPLCODSカラム0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して表題化合物0.030g、17を黄色固体として得た。1HNMRppm894812829798778793766659398395。実施例33-{3-アミノスルホニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シクロペンチル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩a7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンスルホンアミド7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンスルホンアミド実施例52b、0.500g、1.56mmol、[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]ボロン酸0.343g、1.87mmol、炭酸カリウム0.516g、3.73mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.090g、0.078mmol、1,4-ジオキサン8mL、および水2mLの混合物を窒素下80°Cで2.5時間撹拌した後、冷却した。水20mLを加え、混合物を10分間撹拌した。固体をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物0.429g、73をクリーム色固体として得た。1HNMRppm400403804812838847868930。b3-{3-アミノスルホニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シクロペンチル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩3-アミノ-5-シクロペンチル安息香酸実施例53b、26.9mg、0.131mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンスルホンアミド実施例、50mg、0.131mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を24時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥した。逆相HPLC10~50アセトニトリル/水w/0.1TFAにより精製して、表題化合物27mg、0.041mmol、収率31.0を黄色固体として得た。1HNMRd914859825794752772734718398397291308199155177135155。MSme550MH。実施例45-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-1,3-ベンゼンジカルボン酸aジメチル5-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボキシラート7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1a、3.0g、10.51mmolとジメチル-5-アミノイソフタラート2.198g、10.51mmolとを含むエタノール10mLおよび酢酸1mLの混合物を、油浴中で80°Cにて一晩加熱した。冷却後、固体が沈殿し、これをろ過した後、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物4.00g、83を淡黄色固体として得た。MSme458460MH。b5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-1,3-ベンゼンジカルボン酸ジメチル5-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボキシラート200mg、0.436mmolと、2,4-ジメトキシピリミジン-5-ボロン酸241mg、1.309mmolと、炭酸カリウム181mg、1.309mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム022.69mg、0.020mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液を、BiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー0~100酢酸エチルを含むヘキサン、次いで10メタノールを含む酢酸エチルで精製した。得られた固体のスラリーLC-MSで75に、水酸化ナトリウム1N水溶液2mL、2.000mmolをエタノール5mL中のスラリーとして加えた。周囲温度で2時間撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣aqresidueを得、6N塩酸水溶液で中和した。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して表題化合物0.009g、3をオフホワイトの固体として得た。1HNMRppm13381109894866823835820785798766402399。実施例55-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸aジメチル5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボキシラートジメチル5-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボキシラート実施例4a、1.2g、2.62mmolと、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸1.745g、7.86mmolと、炭酸カリウム1.086g、7.86mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.136g、0.118mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液を、BiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機部分を乾燥しMgSO4、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー10メタノールを含むジクロロメタンによる精製後、所望の画分を濃縮し、残渣をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物0.370g、30を黄色固体として得た。MSme474MH。b5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸ジメチル5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボキシラート370mg、0.781mmolのメタノール3mL懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液3mL、3.00mmolを加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを6N塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物200mg、57を黄色固体として得た。1HNMRppm1122916844831841816807784779250。実施例63-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸aエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1a、2.08g、7.28mmolと3-アミノ安息香酸エチル1.203g、7.28mmolとの1,4-ジオキサン10mL混合物を油浴を用いて110°Cで2時間加熱した。冷却後、固体が沈殿し、これをろ過し、次いでエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物2.53g、84を淡黄色固体として得た。1HNMRppm1158899826815783781772750755744750432131。bエチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート200mg、0.483mmolと、2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-ボロン酸266mg、1.448mmolと、炭酸カリウム200mg、1.448mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム040mg、0.035mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mL溶液を、BiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー10メタノールを含むジクロロメタンで精製した。生成物を含む画分を濃縮し、エチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物のエチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート150mg、0.317mmol、収率65.6を黄色固体として得た。1HNMRppm1033899842824811781768752761738719427390345128。c3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート70mg、0.148mmolのエタノール1.0mL懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液1mL、1.273mmolを加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣にし、6N塩酸水溶液でクエンチした。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物0.033g、50を黄色固体として得た。1HNMRppm1063904854838813769782759753750728708396395。実施例75-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸a5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、120mg、0.398mmolの酢酸10mL懸濁液に5-アミノ-1,3-ベンゼンジカルボン酸144mg、0.795mmolを加えた。反応混合物を100°Cで2時間撹拌した。冷却後、反応液を水でクエンチした。沈殿を回収し、水、アセトンで洗浄し、乾燥して、5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸114mg、0.255mmol、収率64.2を黄色固体として得た。1HNMRδppm13381176901852834828818805781769255236。実施例83-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸aエチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、115mg、0.278mmolと、[2,6-ビスメチルオキシ-3-ピリジニル]ボロン酸152mg、0.833mmolと、炭酸カリウム115mg、0.833mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム016.04mg、0.014mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水2mLで希釈し、次いで、酢酸エチルを用いて2回抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー10~100酢酸エチルを含むヘキサンを用いた精製後、所望の画分を減圧下で濃縮した。得られた固体をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物0.060g、46をオフホワイトの固体として得た。1HNMRppm1035899824813790780749770738710725653427395393127。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート42mg、0.089mmolのエタノール1.0mL懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液1mL、1.000mmolを加えた。周囲温度で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを6N塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を橙色固体として得た。1HNMRppm1175905840833808772786740758659657397394。実施例93-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aジエチル{[3-クロロ-4-メチルオキシフェニル]アミノ}メチリデンプロパンジオアート3-クロロ-4-メトキシアニリン9.46g、60.0mmolと、エトキシメチレンマロン酸ジエチル13.0g、60.0mmolと、エタノール60mLとの混合物を還流下で3時間撹拌した後、冷却した。混合物を50エタノール水溶液100mLで希釈した。固体をろ別し、50エタノール水溶液で洗浄し、乾燥して、表題化合物17.2g、87をクリーム色固体として得た。1HNMRppm1253854167167357598291063。bエチル7-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチルオキシ-3-キノリンカルボキシラートジフェニルエーテル50mLを還流し、ジエチル{[3-クロロ-4-メチルオキシフェニル]アミノ}メチリデンプロパンジオアート6.00g、18.3mmolを少量ずつ加えた。添加後、溶液を15分間還流し、次いで、冷却し、エーテル50mLで希釈した。沈殿をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物4.51g、87をクリーム色固体として得た。1HNMRppm128395422769775855。c7-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチルオキシ-3-キノリンカルボン酸エチル7-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチルオキシ-3-キノリンカルボキシラート4.50g、16.0mmolと、1M水酸化ナトリウム水溶液80mL、80mmolと、エタノールとの混合物を80°Cで1時間撹拌した後、冷却した。混合物を減圧下で体積が半分になるまで濃縮し、1Mの塩酸水溶液でpH1に酸性化した。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物4.13g、100をクリーム色固体として得た。1HNMRppm40277779489013391539。d4,7-ジクロロ-6-メチルオキシ-3-キノリンカルボキサミド7-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチルオキシ-3-キノリンカルボン酸2.14g、8.44mmolと塩化チオニル30mL、411mmolとの混合物を還流下で2時間加熱した。出発材料は可溶性がやや低かった。オキシ塩化リン6.00mL、64.4mmolを加え、混合物を18時間還流して、淡黄色の溶液を得た。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエンと1回共沸した。粗酸塩化物をジオキサン50mL中に懸濁し、窒素下で0°Cに冷却した。0.5Mアンモニアのジオキサン169mL、84mmol溶液を加え、混合物を室温に温めながら2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水150mL中に懸濁した。固体をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物1.93g、84をクリーム色固体として得た。1HNMRppm409764797820826876。eメチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート4,7-ジクロロ-6-メチルオキシ-3-キノリンカルボキサミド1.43g、5.27mmolと、3-アミノ安息香酸メチル1.04g、6.88mmolと、酢酸20mLとの混合物を50°Cで1時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿を分離してろ別し、酢酸で洗浄し、乾燥して、表題化合物1.93g、95を黄色固体として得た。1HNMRppm3863877477637797857918148208871131。fメチル3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートメチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート0.154g、0.400mmolと、3,5-ジメチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル0.178g、0.800mmolと、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.020g、0.040mmolと、炭酸カリウム0.166g、3.00mmolとを含む1,4-ジオキサン2mLおよび水0.6mLの混合物を、マイクロ波合成装置で120°Cにて0.5時間撹拌した後、冷却し、水20mLで希釈した。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥した後、クロマトグラフィーシリカゲル、2~10メタノール/ジクロロメタンにかけて、表題化合物0.063g、35を黄色粉末として得た。1HNMRppm20935438172172272674175176376981388410091234。g3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸1M水酸化ナトリウム水溶液1.20mL、1.20mmolを、メチル3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート0.052g、0.117mmolのエタノール3mL溶液に加え、混合物を室温で18時間で撹拌し、その後、水20mLで希釈した。1Mの塩酸水溶液でpHを2に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水でトリチュレートした。固体をろ別し、少量の水で洗浄し、乾燥して、表題化合物0.034g、68を淡黄色固体として得た。1HNMRppm21337275176176677478079381988811541487。実施例103-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、二塩酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、137mg、0.331mmolと、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸ピナコールエステル220mg、0.992mmolと、炭酸カリウム137mg、0.992mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム017.20mg、0.015mmolとを含む1,4-ジオキサン3mLおよび水1.000mLの溶液を、BiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、エタノール3mLで希釈し、その後、水酸化ナトリウム1M水溶液2mL、2.000mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出を行った。次いで、1N塩酸で水性部分をpH約4に調整した。生じた固体をろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物0.111g、71を黄色固体として得た。1HNMRppm12751051900826777789768759752735744724228。実施例115-{[3-{[3-カルボキシフェニルメチル]アミノ}カルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸a4-{3,5-ビス[メチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-7-ブロモ-3-キノリンカルボン酸50mLフラスコに7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボン酸エチルACBarriosSosaetalBioorganicMedicinalChemistryLetters20041421552158;500mg、1.590mmolと水酸化ナトリウム0.262mL、1.574mmolとのエタノール12mL溶液を入れた。50°Cで1時間撹拌し、白色沈殿が形成された。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、5-アミノ-1,3-ベンゼンジカルボン酸ジメチル166mg、0.795mmolおよび酢酸10mLを加えた。反応液を60°Cで2時間加熱し、観察された沈殿をろ過して、4-{3,5-ビス[メチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-7-ブロモ-3-キノリンカルボン酸278mg、0.605mmol、収率38.1を淡黄色固体として得た。1HNMR909822810816783791781763386。bジメチル5-[7-ブロモ-3-{[{3-[メチルオキシカルボニル]フェニル}メチルアミノ]カルボニル}-4-キノリニルアミノ]-1,3-ベンゼンジカルボキシラートベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート469mg、0.901mmolを、室温で撹拌した4-{3,5-ビス[メチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-7-ブロモ-3-キノリンカルボン酸276mg、0.601mmolと、3-アミノメチル安息香酸メチル133mg、0.661mmolと、トリエチルアミン0.335mL、2.404mmolとのジクロロメタン3mL溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。白色沈殿が形成され、これをろ過し、ジクロロメタンで洗浄して、ジメチル5-[7-ブロモ-3-{[{3-[メチルオキシカルボニル]フェニル}メチルアミノ]カルボニル}-4-キノリニルアミノ]-1,3-ベンゼンジカルボキシラート258mg、0.425mmol、収率70.8を得た。1HNMRppm384411730743770772782791822827885923977。c5-{[3-{[3-カルボキシフェニルメチル]アミノ}カルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸ジメチル5-[7-ブロモ-3-{[{3-[メチルオキシカルボニル]フェニル}メチルアミノ]カルボニル}-4-キノリニルアミノ]-1,3-ベンゼンジカルボキシラート258mg、0.425mmolと、3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール189mg、0.851mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム024.58mg、0.021mmolと、炭酸カリウム118mg、0.851mmolとの1,4-ジオキサン2mL/水0.5mL溶液を密封マイクロ波チューブに入れ、120°Cで30分間加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、メタノール3mLに溶解して、6N水酸化ナトリウム0.213mL、1.276mmolを加えた。混合物を60°Cで2時間撹拌した。HPLC20~70アセトニトリル/水w/0.1TFAで精製して、5-{[3-{[3-カルボキシフェニルメチル]アミノ}カルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸35mg、0.060mmol、収率14.19を白色固体として得た。1HNMRppm268415637741754781787801817849858881。実施例123-{[3-アミノカルボニル-6-メチルオキシ-7-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aメチル3-{[3-アミノカルボニル-6-メチルオキシ-7-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートメチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例9e、0.154g、0.400mmolと、4-ピリジンボロン酸0.098g、0.800mmolと、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.020g、0.040mmolと、炭酸カリウム0.166g、3.00mmolとを含む1,4-ジオキサン2mLおよび水0.6mLの混合物をマイクロ波合成装置で120°Cにて0.5時間撹拌した後、室温に冷却し、クロマトグラフィーシリカゲル、3~10メタノール/ジクロロメタンにかけて、表題化合物0.098g、57を黄色固体として得た。1HNMRppm3593837187257327427567637637667988178638698871010。b3-{[3-アミノカルボニル-6-メチルオキシ-7-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸1M水酸化ナトリウム水溶液2.00mL、2.00mmolを、メチル3-{[3-アミノカルボニル-6-メチルオキシ-7-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート0.080g、0.187mmolのエタノール5mL溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した後、水30mLで希釈した。1M塩酸水溶液でpHを2に調整し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水3mLでトリチュレートし、固体をろ別し、乾燥して、表題化合物0.050g、65を淡黄色固体として得た。1HNMRppm38175376176678378878979680382082588889411671318。実施例133-[{[4-[3-カルボキシフェニルアミノ]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリニル]カルボニル}アミノメチル]安息香酸aエチル7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキシラート7-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル2.43g、8.21mmolと、3,5-ジメチル-4-イソキサゾリルボロン酸1.735g、12.31mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.474g、0.410mmolと、炭酸カリウム1.701g、12.31mmolとの1,4-ジオキサン15mL/水5.00mL溶液を丸底フラスコに入れ、加熱還流した。1時間後、最初の固体を溶解して色の濃い透明な溶液を得た。LCMS分析により、生成物形成の完了が確認された。フラスコを熱源から外し、冷却によりクリーム色の沈殿が音を立てて砕けるのが観察された。次いで、15mLの水を加え、濃厚な沈殿が形成された。沈殿をろ過し、水、エーテルおよびエタノールで洗浄して、エチル7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキシラート1.72g、5.51mmol、収率67.1をクリーム色固体として得た。1HNMR856866822763736751412434248230117142。b4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボン酸50mLフラスコにエチル7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボキシラート1.72g、5.51mmolおよび未希釈neat塩化チオニル10mL、137mmolを入れた。反応液を還流80°Cしながら4時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。超音波処理下でジエチルエーテルを用いてスラリーを形成させ、沈殿をろ過した。粉末をエタノール12mLに溶解し、水酸化ナトリウム1.836mL、11.01mmolを加えた。50°Cで1時間撹拌した後、更に5mLのエタノールを加え、その後、50mLのジエチルエーテルを加えた。混合物を4°Cで一晩冷却し、白色沈殿をろ過して、粗4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボン酸1.198g、3.96mmol、収率71.9を得た。この材料を、更に精製または分析することなく、次のステップに直接用いた。c7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボン酸50mLフラスコに、4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボン酸1.198g、3.96mmolと3-アミノ安息香酸エチル0.850g、5.14mmolとを含む酢酸20mLを入れた。反応液を60°Cで1時間撹拌した。溶媒を濃縮し、エタノールを添加してスラリーを形成させた。沈殿をろ過した後、乾燥して、7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボン酸1.34g、3.11mmol、収率78を淡褐色結晶として得た。MSme432MH。dメチル3-[{[7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-3-キノリニル]カルボニル}アミノメチル]ベンゾアートベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート181mg、0.348mmolを、室温で撹拌した7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボン酸100mg、0.232mmolと、3-アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩48.9mg、0.243mmolと、トリエチルアミン0.097mL、0.695mmolとのジクロロメタン2mL溶液に加え、混合物を2時間撹拌した。溶液をろ過し、HPLC10~80アセトニトリル/水0.1TFAで精製して、メチル3-[{[7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-3-キノリニル]カルボニル}アミノメチル]ベンゾアート164mg、0.283mmol、収率122を黄色固体として得た。1HNMR878890845796793776742761433448412424391399256239133147。e3-[{[4-[3-カルボキシフェニルアミノ]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリニル]カルボニル}アミノメチル]安息香酸6M水酸化ナトリウム0.142mL、0.850mmolを、撹拌したメチル3-[{[7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-3-キノリニル]カルボニル}アミノメチル]ベンゾアート164mg、0.283mmolのエタノール1mL溶液に加え、混合物を60°Cで1時間撹拌した。HPLC精製5~70アセトニトリル/水0.1TFA、10分間のグラジエントにより、3-[{[4-[3-カルボキシフェニルアミノ]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリニル]カルボニル}アミノメチル]安息香酸60mg、0.112mmol、収率39.5を白色固体として得た。1HNMRppm238255421746751755762772791804841881890。実施例143-{[3-アミノカルボニル-7-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸a4,7-ジクロロ-3-キノリンカルボキサミド7-クロロ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸3.00g、13.4mmolとオキシ塩化リン20.0mL、215mmolとの混合物を穏やかに還流しながら2時間撹拌した後、冷却した。過剰なオキシ塩化リンを減圧下で除去し、固体残渣をトルエンと2回共沸した後、ジオキサン60mLに懸濁した。氷中で冷却しながら、放出されるガスがpH8を示すまでアンモニアを混合物中にバブリングした。混合物を室温で0.25時間撹拌した後、エーテル60mLで希釈し、ろ過した。固体をエーテル、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物1.87g、58を薄い褐色の固体として得た。1HNMRppm788802820826833893。bエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート粗4,7-ジクロロ-3-キノリンカルボキサミド1.70g、7.05mmolと3-アミノ安息香酸エチル1.165g、7.05mmolとの酢酸15mL混合物を50°Cで0.5時間熱的に加熱した。冷却後、反応混合物を水中に希釈し、固体を沈殿させた。この固体をろ過し、次いでより多くの水で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物2.75g、89をクリーム色固体として得た。1HNMRppm1169901819831814779789765775742758432131。cエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート155mg、0.419mmolと、1,3,5-トリメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール297mg、1.257mmolと、炭酸カリウム174mg、1.257mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム021.80mg、0.019mmolとの1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出し、乾燥しMgSO4、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー10メタノールを含むジクロロメタンで精製して、表題化合物を琥珀色の油状物として得、これをエチルエーテル中に懸濁して、表題化合物0.086g、46をオフホワイトの固体として得た。MSme444MH。d3-{[3-アミノカルボニル-7-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート73mg、0.165mmolのエタノール2.0mL懸濁液に1Nの水酸化ナトリウム水溶液2mL、2.000mmolを加えた。周囲温度で3時間撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣を得、次いで、1N塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、3-{[3-アミノカルボニル-7-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸43mg、0.104mmol、収率62.9を薄黄色固体として得た。1HNMRppm1187898826813783791778760756375233223。実施例153-{7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-[{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}アミノカルボニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸aエチル3-{7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-[{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}アミノカルボニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート133mg、0.255mmolを、室温で撹拌した7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボン酸実施例13c、100mg、0.232mmolと、3-トリフルオロメチルベンジルアミン0.033mL、0.232mmolと、トリエチルアミン0.097mL、0.695mmolとのジクロロメタン2mL溶液に加え、混合物を1時間撹拌した。溶液をろ過し、HPLC10~80アセトニトリル/水0.1TFAで精製して、エチル3-{7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-[{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}アミノカルボニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート117mg、0.199mmol、収率86を淡黄色固体として得た。1HNMR887843792802774757764750757439423256238140。b3-{7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-[{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}アミノカルボニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸6M水酸化ナトリウム0.066mL、0.398mmolを、撹拌したエチル3-{7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-[{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}アミノカルボニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート117mg、0.199mmolのエタノール1mL溶液に加え、混合物を60°Cで1時間撹拌した。HPLC精製5~70アセトニトリル/水および0.1TFA、10分間のグラジエントにより、3-{7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-[{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}アミノカルボニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸49mg、0.087mmol、収率44.0を白色固体として得た。1HNMR886841792807773749767424328335255238。実施例163-{[3-アミノカルボニル-7-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、二塩酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、135mg、0.326mmolと、3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸ピナコールエステル203mg、0.978mmolと、炭酸カリウム135mg、0.978mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム016.95mg、0.015mmolとを含む1,4-ジオキサン3mLおよび水1.000mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、エタノール2mLで希釈した後、水酸化ナトリウム1M水溶液2ml、2.000mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、水性部分を、1N塩酸を用いてpH約4に調整した。生じた固体をろ過し、減圧下乾燥して、表題化合物0.093g、62を黄色固体として得た。1HNMRppm1045900827800799774768754760748737721247。実施例173-{[3-アミノカルボニル-7-4-ヒドロキシフェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸ビストリフルオロ酢酸塩a3-{3-アミノカルボニル-7-[4-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸、塩酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、130mg、0.314mmolと、4-メトキシフェニルボロン酸71.5mg、0.471mmolと、炭酸カリウム130mg、0.941mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム016.32mg、0.014mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液を、BiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、エタノール3mLで希釈した後、水酸化ナトリウム1N水溶液2mL、2.000mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、1Nの塩酸で水層のpHを約4に調整した。生じた固体をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物0.100g、66を黄色固体として得た1HNMRppm1047902828817778782782773770758749736714725707382。b3-{[3-アミノカルボニル-7-4-ヒドロキシフェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、ビストリフルオロ酢酸塩3-{[3-アミノカルボニル-7-4-メチルオキシフェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸80mg、0.194mmolのジクロロメタン10mL溶液を三臭化ホウ素ジクロロメタン中1M溶液1.6mL、1.600mmolで室温にて一晩処理した。反応混合物をろ過し、固体を水で処理した後、再度ろ過した。ろ液を濃縮し、ろ過した材料と一緒に精製逆相HPLC、0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水して、表題化合物0.090g、74を明るい黄色固体として得た。1HNMRppm131811801002896827815812795786784778772755695。実施例183-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-メチルオキシ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩a3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}-5-メチルオキシ安息香酸7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1a、100mg、0.350mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-メチルオキシ安息香酸64.4mg、0.385mmolを加えた。反応混合物を100°Cで1時間撹拌した。冷却後、沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、風乾して、3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}-5-メチルオキシ安息香酸105mg、0.252mmol、収率72.0を黄色固体として得た。1HNMRppm1187904835833819783779741734713380。b3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-メチルオキシ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}-5-メチルオキシ安息香酸100mg、0.240mmolと、3,5-ジメチル-4-イソキサゾリルボロン酸67.7mg、0.481mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム013.88mg、0.012mmolとを含む1,4-ジオキサン6mLおよび水2.000mLの懸濁液に炭酸カリウム66.4mg、0.481mmolを加えた。120°Cで0.5時間加熱後、冷却し、次いで、反応混合物を分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-メチルオキシ安息香酸22mg、0.040mmol、収率16.76をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm13181153902818830800779771738731711380253234。実施例193-{[3-[{[3,5-ビスメチルオキシフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aエチル3-{[3-[{[3,5-ビスメチルオキシフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート181mg、0.348mmolを、室温で撹拌した7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボン酸実施例13c、100mg、0.232mmolと、3,5-ジメトキシベンジルアミン0.037mL、0.243mmolと、トリエチルアミン0.097mL、0.695mmolとのジクロロメタン2mL溶液に加え、混合物を2時間撹拌した。溶液をろ過し、HPLC10~80アセトニトリル/水および0.1TFAで精製して、エチル3-{[3-[{[3,5-ビスメチルオキシフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート139mg、0.239mmol、収率103を黄色固体として得た。1HNMR873886847797774747765636649438402377256239139。b3-{[3-[{[3,5-ビスメチルオキシフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸6M水酸化ナトリウム0.080mL、0.479mmolを、撹拌したエチル3-{[3-[{[3,5-ビスメチルオキシフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート139mg、0.239mmolのエタノール1mL溶液に加え、混合物を60°Cで1時間撹拌した。HPLC精製5~70アセトニトリル/水および0.1TFA、10分間のグラジエントにより、3-{[3-[{[3,5-ビスメチルオキシフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸65mg、0.118mmol、収率49.1を白色固体として得た。1HNMRppm239256368389405632654756767781789806836852881。実施例203-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-5-[メチルオキシカルボニル]安息香酸、トリフルオロ酢酸塩ジメチル5-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボキシラート実施例4a、97mg、0.212mmolと、3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール141mg、0.635mmolと、炭酸カリウム88mg、0.635mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム012.23mg、10.58μmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.010g、8を黄色固体として得た。1HNMRppm1129894826838818796805791772765389233。実施例213-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、トリフルオロ酢酸塩3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、トリフルオロ酢酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、168mg、0.406mmol、3,5-ジメチル-4-イソキサゾリルボロン酸159mg、1.14mmol、炭酸カリウム140mg、1.014mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム021.09mg、0.018mmolを、1,4-ジオキサン3mLおよび水1.000mL中で溶液として混合し、BiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をエタノール5mLに溶解し、NaOH1N水溶液2mL、2.000mmolで処理した。80°Cで1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。次いで、1N塩酸を用いて水層を酸性にしたpH約3。固体をろ過し、水洗し、逆相Gilson0.1TFAを含む水およびアセトニトリルで精製して、表題化合物0.025g、10を黄色固体として得た。1HNMRppm13151152901825817798779785775781768746756252233。実施例223-{[3-アミノカルボニル-7-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、ビストリフルオロ酢酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、144mg、0.348mmolと、4-ピリジニルボロン酸64.1mg、0.521mmolと、炭酸カリウム144mg、1.043mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム018.08mg、0.016mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水2mLの溶液を、BiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を濃縮し、残渣をエタノール0.667mLで希釈し、水酸化ナトリウム1M水溶液0.348mL、0.348mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを濃縮し、残渣を水で希釈した後、1N塩酸でpH約4に調整した。生じた固体を逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.044g、21を黄色固体として得た。1HNMRppm12961041905869841829790797785791772759752739724。実施例233-{3-アミノカルボニル-7-[4-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸、塩酸塩実施例17a参照。実施例243-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸aエチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例14b、250mg、0.676mmolと、2-メトキシフェニルボロン酸308mg、2.028mmolと、炭酸カリウム280mg、2.028mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム039.1mg、0.034mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した3×。合わせた有機部分を混合し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して固体を得、酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機部分を乾燥しMgSO4、乾燥濃縮して、表題化合物0.105g、35を黄色固体として得た。MSme442MH。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート79mg、0.180mmolのエタノール1.0mL懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液0.180mL、0.180mmolを加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。1N塩酸水溶液で水性部分を酸性にしpH約4、生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸66mg、0.160mmol、収率89を黄色固体として得た。1HNMRppm1037901827806781769754760752734747722717708379。実施例253-{[3-アミノカルボニル-7-2-メチル-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-2-メチル-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例14b、134mg、0.362mmolと、2-メチルピリジン-3-ボロン酸149mg、1.087mmolと、炭酸カリウム226mg、1.635mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム020mg、0.017mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機部分を乾燥しMgSO4、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー0~10メタノールを含むジクロロメタンによる精製後、所望の画分を濃縮し、残渣をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物0.062g、40を薄黄色固体として得た。1HNMRppm1035902852824796793775768754762751737743736725427247127。b3-{[3-アミノカルボニル-7-2-メチル-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-2-メチル-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート50mg、0.117mmolのエタノール3.0mL懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液2mL、2.000mmolを加えた。周囲温度で2時間撹拌後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを6N塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物0.048g、103を明るい黄色の固体として得た。1HNMRppm12961044904852827796792776771759753750737742735726246。実施例263-{3-アミノカルボニル-7-[2-クロロ-6-メチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、100mg、0.241mmolと、2-クロロ-6-メトキシピリジン-3-ボロン酸136mg、0.724mmolと、炭酸カリウム100mg、0.724mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム013.95mg、0.012mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー0~100酢酸エチルを含むヘキサン、次いで10メタノールを含む酢酸エチルで精製した。得られた固体LC-MSで75を、エタノール2mL中の溶液として1N水酸化ナトリウム水溶液1mL、1.000mmolで処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣を得、これを6N塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.016g、15を黄色固体として得た。1HNMRppm1157901817839788816764787751704393。実施例273-{[3-アミノカルボニル-7-2,5-ジフルオロフェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-2,5-ジフルオロフェニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例14b、175mg、0.473mmolと、2,5-ジフルオロフェニルボロン酸200mg、1.267mmolと、炭酸カリウム175mg、1.266mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム068mg、0.059mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した3×。合わせた有機部分を混合し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー10メタノールを含むジクロロメタンで精製して、琥珀色の油状物を得た。この油状物をエチルエーテルに懸濁し、ろ過して、主に出発材料および生成物の混合物を得た。このクルードを次のステップに用いた。MSme448MH。b3-{[3-アミノカルボニル-7-2,5-ジフルオロフェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-2,5-ジフルオロフェニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート98mg、0.219mmolのエタノール2mL溶液を水酸化ナトリウム1N水溶液2mL、2.000mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、1N塩酸で水性残渣をpH約4に酸性化した。生じた固体をろ過し、逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.015g、16を薄黄色固体として得た。1HNMRppm1154899826824821777789774764745756735744。実施例283-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ニトロ安息香酸a3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ニトロ安息香酸4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、100mg、0.331mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-ニトロ安息香酸60.4mg、0.331mmolを加えた。反応混合物を100°Cで2時間撹拌した。冷却後、沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物105mg、0.235mmol、収率70.8を黄色固体として得た。1HNMRδppm1156901865844832825819817787766256237。実施例293-{[3-アミノカルボニル-7-4-メチル-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-4-メチル-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例14b、134mg、0.362mmolと、4-メチルピリジン-3-ボロン酸149mg、1.087mmolと、炭酸カリウム205mg、1.483mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム028mg、0.024mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機部分を乾燥しMgSO4、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー0~10メタノールを含むジクロロメタンによる精製後、所望の画分を濃縮し、残渣をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物0.065g、42を薄黄色固体として得た。1HNMRppm1035902850849824797794768756762751735744721728427231127。b3-{[3-アミノカルボニル-7-4-メチル-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-4-メチル-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート48mg、0.113mmolのエタノール3.0mL懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液1.126mL、1.126mmolを加えた。周囲温度で2時間撹拌後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを6N塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物0.038g、87を橙色固体として得た。1HNMRppm1054903851827797795771761756753735745728231。実施例303-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例14b、134mg、0.362mmolと、2-メトキシピリジニル-3-ボロン酸166mg、1.087mmolと、炭酸カリウム150mg、1.087mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム020.94mg、0.018mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水3mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、エタノール3mLで希釈した後、1N水酸化ナトリウムで処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、1N塩酸で中和した。生じた固体を逆相HPLCODSカラム0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.030g、16をオフホワイトの固体として得た。1HNMRppm1316899830826824810819798773789746760720394。実施例313-{[3-アミノカルボニル-7-フェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例14b、0.082g、0.222mmolと、フェニルボロン酸0.054g、0.443mmolと、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.006g、0.011mmolと、炭酸カリウム0.061g、0.443mmolとを含む1,4-ジオキサン1mLおよび水0.25mLの混合物をマイクロ波合成装置で120°Cにて0.5時間撹拌した後、冷却した。6M水酸化ナトリウム水溶液0.50mL、3.00mmolを加え、次いでエタノール3mLを加えた。混合物を18時間撹拌した後、水5mLを添加し、混合物をPTFEミクロポアフィルターでろ過した。6M塩酸水溶液でpHを4に調整した。固体をろ別し、水洗し、乾燥し、逆相分取HPLCODS、10~90アセトニトリル/水0.1トリフルオロ酢酸で精製して、表題化合物0.064g、75を淡黄色固体として得た。1HNMRppm746755756761775784785789796802820822827901。実施例323-{[3-アミノカルボニル-7-1,3-オキサゾール-2-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、ビストリフルオロ酢酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、130mg、0.314mmolの1,4-ジオキサン1.5mL溶液に2-チリブチルスタンナニル-1,3-オキサゾール300mg、0.838mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム016.32mg、0.014mmolを加えた後、BiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で150°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、エタノール2mLで希釈した後、水酸化ナトリウム1M水溶液2mL、2.000mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、1N塩酸を用いて水性部分をpH約4に調整した。生じた固体をろ過し、逆相0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.025g、13を黄色固体として得た。1HNMRppm13111126902852841825832819824813777774755749741746。実施例333-{[3-アミノカルボニル-7-2-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、ビストリフルオロ酢酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、100mg、0.241mmolと、2-チリブチルスタンナニルピリジン178mg、0.483mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム012.55mg、10.86μmolとの1,4-ジオキサン2.0mL溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で150°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、エタノール2mLで希釈した後、水酸化ナトリウム1M水溶液2ml、2.000mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、1N塩酸を用いて水性部分をpH約4に調整した。溶液を逆相0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.028g、19を明るい黄色の固体として得た。1HNMRppm13171165900879875831840826827821802780789777747758。実施例343-アミノ-5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、トリフルオロ酢酸塩a3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ニトロ安息香酸4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、100mg、0.331mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-ニトロ安息香酸60.4mg、0.331mmolを加えた。反応混合物を100°Cで2時間撹拌した。冷却後、沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ニトロ安息香酸105mg、0.235mmol、収率70.8を黄色固体として得た。1HNMRδppm1156901865844832825819817787766256237。b3-アミノ-5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ニトロ安息香酸85mg、0.190mmolのメタノール15mL懸濁液にパラジウム炭素6.07mg、0.057mmolを加えた。反応混合物を水素バルーン下で一晩水素化した。水素を除去した後、混合物をろ過し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製し、トリチュレートして、表題化合物74mg、0.139mmol、収率73.3を黄色固体として得た。1HNMRδppm1240906841805799766719700675251233。実施例353-{3-アミノカルボニル-7-[3-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸aエチル3-{3-アミノカルボニル-7-[3-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例14b、300mg、0.811mmolと、3-メトキシフェニルボロン酸370mg、2.434mmolと、炭酸カリウム336mg、2.434mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム046.9mg、0.041mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで2回抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー10~100酢酸エチルを含むヘキサンで精製した後、所望の画分を減圧下で濃縮した。得られた固体をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物0.142g、40をオフホワイトの固体として得た。1HNMRppm1038903825786793779768759757732747722701427386127。b3-{3-アミノカルボニル-7-[3-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[3-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート135mg、0.306mmolのエタノール1.0mL懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液1mL、1.000mmolを加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣を得、これを6N塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物0.128g、101を淡黄色固体として得た。1HNMRppm13131163896909833828815796782774780745757739743737708386。実施例365-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-2-ヒドロキシ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩a5-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}-2-ヒドロキシ安息香酸7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1a、100mg、0.350mmolの酢酸10mL懸濁液に5-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸0.054g、0.350mmolを加えた。反応混合物を100°Cで2時間撹拌した。冷却後、反応液を水でクエンチし、沈殿を回収し、風乾して、5-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}-2-ヒドロキシ安息香酸58mg、0.144mmol、収率41.2を褐色固体として得た。1HNMRδppm1208898835830811778773747702。b5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-2-ヒドロキシ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩5-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}-2-ヒドロキシ安息香酸50mg、0.124mmolと、3,5-ジメチル-4-イソキサゾリルボロン酸35.0mg、0.249mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム07.18mg、6.22μmolとを含む1,4-ジオキサン6mLおよび水2.000mLの懸濁液に炭酸カリウム34.4mg、0.249mmolを加えた。反応混合物を100°Cで2時間撹拌した。冷却後、混合物を分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物30mg、0.056mmol、収率45.3を黄色固体として得た。1HNMRδppm1131897828783792774753742749725686248229。実施例375-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-2-メチル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、25mg、0.083mmolの酢酸10mL懸濁液に5-アミノ-2-メチル安息香酸12.52mg、0.083mmolを加えた。反応混合物を80°Cで2時間撹拌した。冷却後、反応液を分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物13mg、0.025mmol、収率29.6を黄色固体として得た。1HNMRδppm13051176900828817798783774769736255252233。実施例383-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸aエチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、300mg、0.724mmolと、2-メトキシピリジニル-4-ボロン酸332mg、2.173mmolと、炭酸カリウム300mg、2.173mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム037.7mg、0.033mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機部分を乾燥しMgSO4、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー0~10メタノールを含むジクロロメタンによる精製後、所望の画分を濃縮し、残渣をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物0.130g、41を黄色固体として得た。1HNMRppm1032902829825793783780769752761738721685676427199127。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート130mg、0.294mmolのエタノール2.0mL懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液2mL、2.000mmolを加えた。周囲温度で2時間撹拌後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを6N塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物0.060g、49を明るい黄色の固体として得た。1HNMRppm1160903830841824794789776784775740758685668348。実施例393-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸aエチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、280mg、0.676mmolと、2,4-ジメトキシフェニルボロン酸369mg、2.028mmolと、炭酸カリウム280mg、2.028mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム035.1mg、0.030mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機部分を乾燥しMgSO4、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー0~10メタノールを含むジクロロメタンによる精製後、所望の画分を濃縮し、残渣をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物0.270g、85を淡いベージュ色の固体として得た。1HNMRppm1033899824803779767752762733742720671667427383380127。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート270mg、0.573mmolのエタノール3.0mL懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液3mL、3.00mmolを加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを6N塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物0.134g、53を明るい黄色の固体として得た。1HNMRppm13171185900831817810781793779775754744676671384384。実施例403-{[3-アミノカルボニル-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、ビストリフルオロ酢酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、100mg、0.241mmolと、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸151mg、0.724mmolと、炭酸カリウム100mg、0.724mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム012.55mg、10.86μmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水2mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を濃縮し、残渣をエタノール2.0mLで希釈し、水酸化ナトリウム1N水溶液1.629mL、1.629mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを濃縮し、残渣を水で希釈した後、1N塩酸でpH約4に調整した。生じた固体を逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.004g、3を黄色固体として得た。1HNMRppm13171164892842809798806766792738761391。実施例413-{7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-[{[4-メチルオキシフェニル]メチル}アミノカルボニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸aエチル3-{7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-[{[4-メチルオキシフェニル]メチル}アミノカルボニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート130mg、0.250mmolを、室温で撹拌した7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボン酸実施例13c、72mg、0.167mmolと、4-メトキシベンジルアミン0.033mL、0.250mmolと、トリエチルアミン0.070mL、0.501mmolとのジクロロメタン2mL溶液に加え、混合物を18時間撹拌した。1M塩酸水溶液10mLを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥しMgSO4、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーシリカゲル、20~100酢酸エチル/ヘキサンにかけて、表題化合物0.151g、89を白色固体として得た。1HNMRppm140238256380405439685692713722753761775794798799804847880。b3-{7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-[{[4-メチルオキシフェニル]メチル}アミノカルボニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸室温で撹拌したエチル3-{7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-[{[4-メチルオキシフェニル]メチル}アミノカルボニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート43mg、0.078mmolのエタノール2mL溶液に水酸化ナトリウム0.039mL、0.234mmolを加えた。1時間後、温度を50°Cに上げた。更に1時間後、pHが中性になるまで1NHClを滴下した。溶液をろ過し、HPLC5~80アセトニトリル/水w/0.1TFA、10分間のグラジエントで精製して、表題化合物22mg、0.042mmol、収率53.9を白色粉末として得た。1HNMR879847804790800777757764720690404381256239。実施例423-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-4-メチルオキシ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩a3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}-4-メチルオキシ安息香酸7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1a、100mg、0.350mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-4-メチルオキシ安息香酸58.5mg、0.350mmolを加えた。反応混合物を100°Cで2時間撹拌した。冷却後、反応液を水でクエンチし、沈殿を回収し、風乾して、表題化合物105mg、0.252mmol、収率72.0を褐色固体として得た。1HNMRδppm1215909845829794789780773727380。b3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-4-メチルオキシ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}-4-メチルオキシ安息香酸100mg、0.240mmolと、3,5-ジメチル-4-イソキサゾリルボロン酸67.7mg、0.481mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム013.88mg、0.012mmolとを含む1,4-ジオキサン6mLおよび水2.000mLの懸濁液に炭酸カリウム66.4mg、0.481mmolを加えた。反応混合物を100°Cで2時間撹拌した。冷却後、混合物を分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物65mg、0.119mmol、収率49.5を黄色固体として得た。1HNMRδppm12841190899830806796784764760747720386251232。実施例433-{[3-アミノカルボニル-6-メチルオキシ-7-フェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aメチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート4,7-ジクロロ-6-メチルオキシ-3-キノリンカルボキサミド実施例9d、1.43g、5.27mmolと、3-アミノ安息香酸メチル1.04g、6.88mmolと、酢酸20mLとの混合物を50°Cで1時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿を分離してろ別し、酢酸で洗浄し、乾燥して、表題化合物1.93g、95を黄色固体として得た。1HNMRppm3863877477637797857918148208871131。bメチル3-{[3-アミノカルボニル-6-メチルオキシ-7-フェニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートメチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-6-メチルオキシ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート0.154g、0.400mmolと、フェニルボロン酸0.195g、1.60mmolと、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.020g、0.040mmolと、炭酸カリウム0.276g、2.00mmolとを含む1,4-ジオキサン3mLおよび水1mLの混合物をマイクロ波合成装置で120°Cにて0.5時間撹拌した後、冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、水で希釈し、1M塩酸水溶液でpH2に酸性化した。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥した後、クロマトグラフィーシリカゲル、1~10メタノール/ジクロロメタンにかけて、表題化合物0.110g、64を黄色粉末として得た。1HNMRppm3553837207247267387517557667878178871013。c3-{[3-アミノカルボニル-6-メチルオキシ-7-フェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸1M水酸化ナトリウム水溶液2.00mL、2.00mmolを、メチル3-{[3-アミノカルボニル-6-メチルオキシ-7-フェニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート0.093g、0.218mmolのエタノール5mL溶液に加え、混合物を室温で3時間撹拌した後、水30mLで希釈した。1M塩酸水溶液でpHを2に調整し、沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物0.074g、82を淡黄色固体として得た。1HNMRppm35572372973073775275776376578782088810351298。実施例443-{[3-アミノカルボニル-7-2-メチル-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-2-メチル-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-クロロ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例14b、143mg、0.387mmolと、2-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン254mg、1.160mmolと、炭酸カリウム160mg、1.160mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム020.11mg、0.017mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。不十分な反応プロファイルが観察された。混合物を再度150°Cに20分間供した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機部分を乾燥しMgSO4、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー10メタノールを含むジクロロメタンによる精製後、所望の画分を濃縮し、残渣をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物0.064g、39を黄色固体として得た。1HNMRppm1091903866843824811819799792782767775747737430317130。b3-{[3-アミノカルボニル-7-2-メチル-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-2-メチル-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート60mg、0.141mmolのエタノール5.0mL懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液2ml、2.000mmolを加えた。周囲温度で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを6N塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物0.020g、36を黄色固体として得た。1HNMRppm13041081904863841828808796789778774768763745729739260。実施例453-{[3-アミノカルボニル-7-3-ヒドロキシフェニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸3-{3-アミノカルボニル-7-[3-メチルオキシフェニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸実施例35、98mg、0.237mmolのジクロロメタン10mL溶液を三臭化ホウ素ジクロロメタン中1M溶液1.304mL、1.304mmolで室温にて一晩処理した。反応混合物を水中に注ぎ、ろ過し、水洗した。得られた固体を逆相HPLCODS、0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.029g、31を明るい黄色の固体として得た。1HNMRppm1132976900826815811786777773747753741746731738725718689。実施例463-{3-アミノカルボニル-7-[2-1-ピペラジニル-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、70mg、0.169mmolと、2-1-ピペラジニル-ピリジニル-4-ボロン酸105mg、0.507mmolと、炭酸カリウム283mg、2.048mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム08.79mg、7.60μmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮して、エタノール2mlで希釈した後、水酸化ナトリウム1M水溶液2ml、2.000mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、1N塩酸を用いて水性部分をpH約4に調整した。溶液を逆相0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.039g、40を明るい黄色固体として得た。1HNMRppm1187905896843833834823808784791781757737719381390315330。実施例473-{[3-アミノカルボニル-7-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、トリフルオロ酢酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、106mg、0.256mmolと、1-メチル-1H-インダゾール-7-イルボロン酸113mg、0.640mmolと、炭酸カリウム106mg、0.768mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム013.31mg、0.012mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mLおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮して、エタノール2mlで希釈した後、水酸化ナトリウム1M水溶液2ml、2.000mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、1N塩酸で水性部分をpH約4に調整した。生じた固体を逆相0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.067g、48を黄色固体として得た。1HNMRppm13121151903822828821805791772783753739728360実施例483-{[3-アミノカルボニル-7-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、100mg、0.241mmolと、ピリミジン-5-ボロン酸90mg、0.724mmolと、炭酸カリウム100mg、0.724mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム020mg、0.017mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mlおよび水0.667mlの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し硫酸マグネシウム、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー10メタノールを含むジクロロメタンで精製し、所望の画分を回収し、エーテルで洗浄して、表題化合物0.066g、66を黄色固体として得た。1HNMRppm1035934925904846827795802789794770755763739719726427128。b3-{[3-アミノカルボニル-7-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート66mg、0.160mmolのエタノール2.0mL懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液2ml、2.000mmolを加えた。周囲温度で30分間撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣を得、次いで6N塩酸水溶液でクエンチし、生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物56mg、0.145mmol、収率91を黄色固体として得た。1HNMRppm1056933925906845833797807791772762756740727実施例493-{3-アミノカルボニル-7-[6-アミノカルボニル-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩aエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-6-シアノ-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、100mg、0.241mmolと、2-シアノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル107mg、0.724mmolと、炭酸カリウム100mg、0.724mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム012.55mg、10.86μmolとを含む1,4-ジオキサン3mLおよび水1.000mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー0~100酢酸エチルを含むヘキサン、次いで10メタノールを含む酢酸エチルで精製して、表題化合物0.100g、95を得た。1HNMRppm1035931905857849827820798804788796771757765740723428128。b3-{3-アミノカルボニル-7-[6-アミノカルボニル-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-6-シアノ-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート100mg、0.229mmolのエタノール5.0mL懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液1.000ml、1.000mmolを加えた。周囲温度で30分間撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣を得、これを6N塩酸で中和した。溶液を逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.024g、19を黄色固体として得た。1HNMRppm13121137846836828819805768784748755740748。実施例503-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-[2,3-ビスメチルオキシ-4-ピリジニル]安息香酸a3-アミノ-5-[2,3-ビスメチルオキシ-4-ピリジニル]安息香酸3-アミノ-5-ブロモ安息香酸200mg、0.926mmolと、2,3-ジメトキシピリジン-4-イルボロン酸186mg、1.018mmolと、炭酸カリウム256mg、1.852mmolとを含む1,4-ジオキサン6mLおよび水2mLの懸濁液にArを数分間バブリングして脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム053.5mg、0.046mmolを加えた。反応混合物を密封し、BiotageInitiatorマイクロ波反応装置で100°Cにて30分間加熱した。UPLC-MSによると、変換は不完全であり、幾分の少量の出発3-アミノ-5-ブロモ安息香酸が存在していたが、反応を停止した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した極性の低い一部の不純物は有機層に存在し、一方、生成物は水相に存在した。水層を6NHClで酸性化pH約5~6し、EtOAcで抽出した。回収した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、出発酸面積=15.13を主な不純物として含む184mgの粗精製物面積=80.15を得た。生成物をMeOHから再結晶化して、母液の蒸発後、オフホワイト固体としての表題化合物0.077g、30MSmz275MHおよびわずかな不純生成物0.07g、23を得た。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-[2,3-ビスメチルオキシ-4-ピリジニル]安息香酸3-アミノ-5-[2,3-ビスメチルオキシ-4-ピリジニル]安息香酸71mg、0.259mmolの酢酸10ml懸濁液に7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、89mg、0.259mmolを加えた。反応混合物懸濁液。反応物質は完全に溶解されなかったを室温で一晩撹拌した。17時間後、UPLC-MSにより所望の生成物への変換が不完全であることが示されたが、反応を停止した。蒸発により反応混合物の体積を小さくし、水を加え、沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、表題化合物0.080g、51を得た。MSme583MH。実施例513-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-2-フラニル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩a3-アミノ-5-2-フラニル安息香酸3-アミノ-5-ブロモ安息香酸1g、4.63mmolと、2-フラニルボロン酸0.518g、4.63mmolと、炭酸カリウム1.279g、9.26mmolとを含む1,4-ジオキサン12mLおよび水4.00mLの懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.267g、0.231mmolを加えた。混合物を100°Cで一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、6NHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿を回収し、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、表題化合物350mg、1.722mmol、収率37.2を褐色固体として得た。1HNMRδppm1277773741711684658548。MSme204MH。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-2-フラニル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、50mg、0.145mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-2-フラニル安息香酸29.5mg、0.145mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-2-フラニル安息香酸40mg、0.064mmol、収率44.1を黄色固体として得た。1HNMRδppm894855832815822783792763694657411408。MSme512MH。実施例523-{3-アミノスルホニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸a7-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-キノリンスルホニルクロリド7-ブロモ-4-キノリノール1.00g、4.46mmolのクロロスルホン酸10mL溶液を100°Cで18時間加熱した後、冷却し、氷上に注意深く注いだ。固体をろ別し、水洗し、乾燥して、NMRで少量約12の対応するスルホン酸を含む固体として表題化合物1.33g、純度85、79を得た。1HNMRppm771804816878。b7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンスルホンアミド7-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-キノリンスルホニルクロリド1.32g、4.34mmolとオキシ塩化リン10mLとの混合物を還流下で3時間撹拌し、その後冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと2回共沸した。フラスコを氷水中で冷却し、0.5Mアンモニアのジオキサン87mL溶液を撹拌しながら素早く加えた。混合物を室温で0.25時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水100mLに懸濁した。固体をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物1.18g、純度94、84をクリーム色固体として得た。1HNMRppm805807837845930。cエチル3-{[3-アミノスルホニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンスルホンアミド0.321g、1.00mmolと、3-アミノ安息香酸エチル0.247g、1.50mmolと、酢酸6mLとの混合物を、50°Cに設定したヒートブロック中で2時間撹拌した後、冷却した。エーテル10mLを加え、混合物を0.25時間撹拌した。沈殿をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物0.379g、純度93、84を黄色固体として得た。1HNMRppm130430723727745752760769773802829894915。d3-{3-アミノスルホニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{[3-アミノスルホニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート0.130g、0.289mmolと、[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]ボロン酸0.106g、0.577mmolと、炭酸カリウム0.160g、1.16mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.017g、0.014mmolと、1,4-ジオキサン1.5mLと、水0.58mLとの混合物をマイクロ波反応装置で150°Cにて0.5時間撹拌した後、冷却した。上清液をクロマトグラフィーシリカゲル、2~9メタノール/ジクロロメタンにかけて、中間体エステル0.079gを得た。エステルをメタノール6mLに懸濁し、1M水酸化ナトリウム水溶液1.50mL、1.50mmolを加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水10mLを加えた。溶液をろ過した後、1M塩酸水溶液でpH3に酸性化した。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物0.063g、45を黄色固体として得た。1HNMRppm3973987157407517627667908258418599141301。実施例533-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シクロペンチル安息香酸a3-アミノ-5-1-シクロペンテン-1-イル安息香酸5mLマイクロ波バイアルに3-アミノ-5-ブロモ安息香酸200mg、0.926mmolと、シクロペンテン-1-イルボロン酸207mg、1.852mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム053.5mg、0.046mmolと、炭酸カリウム256mg、1.852mmolとを含む1,4-ジオキサン3mL/水1.000mLを入れた。密封したバイアルにBiotageマイクロ波合成装置を用いて145°Cで25分間の照射を行った。逆相HPLC10~90アセトニトリル/水グラジエント0.1TFAにより精製して、表題化合物209mg、0.659mmol、収率71.2を半透明固体として得た。1HNMR741721730708625257269248186206。b3-アミノ-5-シクロペンチル安息香酸10Pd/C3.93mg、0.037mmolを、窒素下で撹拌した3-アミノ-5-1-シクロペンテン-1-イル安息香酸150mg、0.738mmolのエタノール4mL溶液に加えた。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、触媒をろ過し、溶媒を濃縮して、表題化合物139mg、0.677mmol、収率92を透明ガラス状固体として得た。MSme206MH。c3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シクロペンチル安息香酸3-アミノ-5-シクロペンチル安息香酸72.0mg、0.351mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、110mg、0.319mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を週末の間撹拌し、その後、HPLC10~70アセトニトリル/水w/01.TFAで精製して、表題化合物43mg、0.069mmol、収率21.47を黄色固体として得た。1HNMR897853820798793780775748412409333206221178189173154167。実施例543-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シクロヘキシル安息香酸a3-アミノ-5-1-シクロヘキセン-1-イル安息香酸5mLマイクロ波バイアルに3-アミノ-5-ブロモ安息香酸200mg、0.926mmolと、シクロヘキセン-1-イルボロン酸233mg、1.852mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム053.5mg、0.046mmolと、炭酸カリウム256mg、1.852mmolとを含む1,4-ジオキサン3mL/水1.000mLを入れた。密封したバイアルにBiotageマイクロ波合成装置を用いて145°Cで25分間の照射を行った。混合物をろ過し、塩酸水溶液で酸性化し、生じた沈殿をろ過した。溶出液を濃縮して粗生成物を得た。化合物を、更に精製することなく、次のステップへと進めた。1HNMR741721708716689601614231217195207151。b3-アミノ-5-シクロヘキシル安息香酸10パラジウムチャコール2.89mg、0.027mmolを、窒素下で撹拌した3-アミノ-5-1-シクロヘキセン-1-イル安息香酸118mg、0.543mmolのエタノール3mL溶液に加えた。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、触媒をろ過し、溶媒を濃縮して、表題化合物60mg、0.274mmol、収率50.4を透明ガラス状固体として得た。1HNMR789773783741265190179142154127139。c3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シクロヘキシル安息香酸3-アミノ-5-シクロヘキシル安息香酸60mg、0.276mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、95mg、0.276mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を週末の間撹拌した後、HPLC10~70アセトニトリル/水w/01.TFAで精製して、表題化合物34mg、0.053mmol、収率19.23を黄色固体として得た。1HNMR896854819800793783778740750413409254275182200177140153123137。実施例553-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]安息香酸a3-アミノ-5-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]安息香酸3-アミノ-5-ブロモ安息香酸200mg、0.926mmolと、6-メトキシ-2-ピコリン-4-ボロン酸ピナコールエステル254mg、1.018mmolと、炭酸カリウム384mg、2.78mmolとを含む1,4-ジオキサン9mLおよび水3mLの懸濁液を、Arをバブリングすることにより数分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム053.5mg、0.046mmolを加えた。反応混合物を密封し、BiotageInitiatorマイクロ波反応装置で110°Cにて35分間加熱した。UPLC-MSにより変換の完了が示された。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した一部のより極性の低い不純物は有機層に存在し、一方、生成物は水層に残った。水層を6NHClで酸性化しpH約5~6、EtOAcで抽出した。回収した有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、表題化合物0.174g、純度96、70を得た。これは次のステップで使用するのに十分な純度であった。MSme259MH。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]安息香酸3-アミノ-5-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]安息香酸74.9mg、0.290mmolの酢酸11mL懸濁液に、7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、100mg、0.290mmolを加えた。反応混合物懸濁液。反応物質は完全に溶解されなかったを室温で撹拌し、UPLC-MSでモニタリングした。UPLC-MSにより、所望の生成物MH=567.4に加え、反応混合物中に大量の4-ヒドロキシキノリン副生成物が観察された。21時間後、反応混合物に水を加え、透明な溶液を得た。pH調整およびEtOAcでの抽出を複数回試みた後、生成物が水相から有機相に一部抽出された。回収した有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて不純生成物を得、これを逆相HPLCODS、10mM重炭酸アンモニウム水溶液/アセトニトリルで精製して表題化合物0.022g、13を得た。MSme567MH。実施例563-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-2-メチルプロピル安息香酸、酢酸塩a3-アミノ-5-2-メチル-1-プロペン-1-イル安息香酸5mLマイクロ波バイアルに、3-アミノ-5-ブロモ安息香酸200mg、0.926mmolと、2-メチル-1-プロペン-1-イルボロン酸185mg、1.852mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム053.5mg、0.046mmolと、炭酸カリウム256mg、1.852mmolとを含む1,4-ジオキサン3mL/水1.000mLを入れた。密封したバイアルにBiotageマイクロ波合成装置を用いて145°Cで25分間の照射を行った。逆相HPLC10~90アセトニトリル/水w/0.1TFAで精製して、表題化合物178mg、0.931mmol、収率101を淡褐色固体として得た。1HNMR791784746633195190。b3-アミノ-5-2-メチルプロピル安息香酸10パラジウムチャコール2.476mg、0.023mmolを、窒素下で撹拌した3-アミノ-5-2-メチル-1-プロペン-1-イル安息香酸89mg、0.465mmolのメタノール3mL溶液に加えた。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、触媒をろ過し、溶媒を濃縮して、表題化合物70mg、0.362mmol、収率78を得た。精製は行わなかった。1HNMR767788734260183199094。c3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-2-メチルプロピル安息香酸、酢酸塩3-アミノ-5-2-メチルプロピル安息香酸70.6mg、0.365mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、63mg、0.183mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を48時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物69mg、0.123mmol、収率67.2を淡黄色固体として得た。MSme502MH。実施例575-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-3’,4’-ビスメチルオキシ-3-ビフェニルカルボン酸a5-アミノ-3’,4’-ビスメチルオキシ-3-ビフェニルカルボン酸3-アミノ-5-ブロモ安息香酸200mg、0.926mmolと、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸185mg、1.018mmolと、炭酸カリウム384mg、2.78mmolとを含む1,4-ジオキサン9mLおよび水3mLの懸濁液を、Arのバブリングにより数分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム053.5mg、0.046mmolを加えた。反応混合物を密封し、BiotageInitiatorマイクロ波反応装置で110°Cにて35分間加熱した。UPLC-MSにより変換の完了が示された。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出したより極性が低い一部の不純物は有機層中に存在し、一方、生成物は水層に残った。水層を6NHClで酸性化しpH約5~6、冷却した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、表題化合物0.157g、60をオフホワイトの固体として得た。MSme274MH。b5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-3’,4’-ビスメチルオキシ-3-ビフェニルカルボン酸5-アミノ-3’,4’-ビスメチルオキシ-3-ビフェニルカルボン酸79mg、0.290mmolの酢酸10mL懸濁液に7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、100mg、0.290mmolを加えた。反応混合物懸濁液。反応物質は完全に溶解されなかったを室温で一晩撹拌した。18時間後、UPLC-MSにより、微量の出発材料に加え、反応混合物中に主に所望の生成物が観察された。反応を80°Cで更に1時間延ばしてもあまり変化はなかったので、反応を停止した。蒸発させることで反応混合物の体積を小さくし、水を加え、沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、表題化合物0.038g、純度95、21を黄色固体として得た。MSme582MH。実施例583-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1,2-ジメチル-1-プロペン-1-イル安息香酸、酢酸塩a3-アミノ-5-1,2-ジメチル-1-プロペン-1-イル安息香酸5mLマイクロ波バイアルに3-アミノ-5-ブロモ安息香酸250mg、1.157mmolと、1,2-ジメチル-1-プロペン-1-イルボロン酸264mg、2.314mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム066.9mg、0.058mmolと、炭酸カリウム320mg、2.314mmolとを含む1,4-ジオキサン3mL/水1.000mLを入れた。密封したバイアルにBiotageマイクロ波合成装置を用いて145°Cで25分間の照射を行った。逆相HPLC10~90アセトニトリル/水w/0.1TFAで精製して、表題化合物242mg、1.179mmol、収率102を淡褐色固体として得た。1HNMR789781738198185159。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1,2-ジメチル-1-プロペン-1-イル安息香酸、酢酸塩3-アミノ-5-1,2-ジメチル-1-プロペン-1-イル安息香酸121mg、0.590mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、100mg、0.290mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を48時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物60mg、0.105mmol、収率36.1を淡黄色固体として得た。1HNMR899863831822812775789769754719401399191176154。実施例593-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-シクロヘキセン-1-イル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩3-アミノ-5-1-シクロヘキセン-1-イル安息香酸実施例54a、69.3mg、0.319mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、100mg、0.290mmolの酢酸3mL溶液に加えた。反応液を2日間撹拌した後、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水w/0.1TFA、10分間のグラジエントで2回精製して、表題化合物22.5mg、0.035mmol、収率12.13をオフホワイトの固体として得た。1HNMR895857819807777787761622635414410244219230176188160176。実施例603-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1,2-ジメチルプロピル安息香酸、酢酸塩a3-アミノ-5-1,2-ジメチルプロピル安息香酸10パラジウムチャコール3.14mg、0.029mmolを、窒素下で撹拌した3-アミノ-5-1,2-ジメチル-1-プロペン-1-イル安息香酸実施例58a、121mg、0.590mmolのエタノール3mL溶液に加えた。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、触媒をろ過し、溶媒を除去した。HPLC精製10~90アセトニトリル/水w/0.1TFAにより、表題化合物76mg、0.367mmol、収率62.2を透明ガラス状固体として得た。1HNMR770767769242260169189127098077。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1,2-ジメチルプロピル安息香酸3-アミノ-5-1,2-ジメチルプロピル安息香酸78mg、0.377mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、65mg、0.189mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を48時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物25mg、0.043mmol、収率23.04を淡黄色固体として得た。1HNMR900858870826838816826795811771790758771722736401399167178117088071。実施例613-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-3-フラニル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩a3-アミノ-5-3-フラニル安息香酸3-アミノ-5-ブロモ安息香酸1g、4.63mmolと、3-フラニルボロン酸0.518g、4.63mmolと、炭酸カリウム1.279g、9.26mmolとを含む1,4-ジオキサン12mLおよび水4.00mLの懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.267g、0.231mmolを加えた。混合物を100°Cで一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、6NHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿を回収し、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、3-アミノ-5-3-フラニル安息香酸550mg、2.71mmol、収率58.5を褐色固体として得た。1HNMRδppm1267810774729707711697680684538。MSme204MH。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-3-フラニル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、50mg、0.145mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-3-フラニル安息香酸29.5mg、0.145mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-3-フラニル安息香酸18mg、0.029mmol、収率19.84を黄色固体として得た。1HNMRδppm894854815823803782788775779759763687411408。MSme512MH。実施例623-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-シクロペンテン-1-イル安息香酸3-アミノ-5-1-シクロペンテン-1-イル安息香酸実施例53a、64.8mg、0.319mmolを、70°Cで撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、100mg、0.290mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を一晩撹拌し、逆相HPLC10~70アセトニトリル/水w/01.TFAで精製して、表題化合物9mg、0.018mmol、収率6.07を黄色固体として得た。1HNMR895858819811779791768640413410271279258207。実施例633-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-2-メチル-1-プロペン-1-イル安息香酸3-アミノ-5-2-メチル-1-プロペン-1-イル安息香酸実施例56a、47.7mg、0.249mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、43mg、0.125mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を48時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物27mg、0.048mmol、収率38.7を淡黄色固体として得た。1HNMR896856819806792774787744634413409194187。実施例643-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-エチル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩a3-アミノ-5-エテニル安息香酸5mLマイクロ波バイアルに3-アミノ-5-ブロモ安息香酸200mg、0.926mmolと、2,4,6-トリビニルシクロトリボロキサン-ピリジン錯体446mg、1.852mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム053.5mg、0.046mmolと、炭酸カリウム256mg、1.852mmolとを含む1,4-ジオキサン3mL/水1.000mLを入れた。密封したバイアルにBiotageマイクロ波合成装置を用いて145°Cで25分間の照射を行った。混合物をろ過し、塩酸水溶液で酸性化し、生じた沈殿をろ過した。溶出液を濃縮して粗生成物を得た。化合物を精製せずに次のステップに進めた。1HNMR738727706671577529。b3-アミノ-5-エチル安息香酸10パラジウムチャコール2.364mg、0.022mmolを、窒素下で撹拌した3-アミノ-5-エテニル安息香酸72.5mg、0.444mmolのエタノール3mL溶液に加えた。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、触媒をろ過し、混合物を濃縮して表題化合物38mg、0.230mmol、収率51.8を透明ガラス状固体として得た。1HNMR789779740277129。c3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-エチル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩3-アミノ-5-エチル安息香酸37.4mg、0.226mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、65mg、0.189mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を48時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物6mg、10.21μmol、収率5.42を淡黄色固体として得た。1HNMR896848815793766751764716411408267124。実施例653-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-メチルエチル安息香酸、酢酸塩a3-アミノ-5-1-メチルエテニル安息香酸5mLマイクロ波バイアルに3-アミノ-5-ブロモ安息香酸200mg、0.926mmolと、4,4,5,5-テトラメチル-2-1-メチルエテニル-1,3,2-ジオキサボロラン0.348mL、1.852mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム053.5mg、0.046mmolと、炭酸カリウム256mg、1.852mmolとを含む1,4-ジオキサン3mL/水1.000mLを入れた。密封したバイアルにBiotageマイクロ波合成装置を用いて145°Cで25分間の照射を行った。次いで、混合物をろ過し、濃縮し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水グラジエント0.1TFAで精製して、表題化合物165mg、0.931mmol、収率101を白色固体として得た。1HNMR740727709538513209。b3-アミノ-5-1-メチルエチル安息香酸10パラジウムチャコール2.462mg、0.023mmolを、窒素下で撹拌した3-アミノ-5-1-メチルエテニル安息香酸82mg、0.463mmolのエタノール3mL溶液に加えた。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、触媒をろ過し、溶媒を濃縮して表題化合物74mg、0.413mmol、収率89を透明ガラス状固体として得た。1HNMRppm131298311746779783793。MSme180MH。c3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-メチルエチル安息香酸、酢酸塩3-アミノ-5-1-メチルエチル安息香酸73.8mg、0.412mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、71mg、0.206mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を48時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物111mg、0.203mmol、収率98を淡黄色固体として得た。MSme488MH。実施例663-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル安息香酸a3-アミノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル安息香酸5mLマイクロ波バイアルに3-アミノ-5-ブロモ安息香酸250mg、1.157mmolと、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン486mg、2.314mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム066.9mg、0.058mmolと、炭酸カリウム320mg、2.314mmolとを含む1,4-ジオキサン3mL/水1.000mLを入れた。密封したバイアルにBiotageマイクロ波合成装置を用いて145°Cで25分間の照射を行った。逆相HPLC10~90アセトニトリル/水w/0.1TFAで精製して、表題化合物211mg、0.962mmol、収率83を淡褐色固体として得た。1HNMR815786796765640426439396253262。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル安息香酸3-アミノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル安息香酸102mg、0.464mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、80mg、0.232mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を48時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物106mg、0.180mmol、収率78を淡黄色固体として得た。1HNMR898867827788773760639423403400382245。実施例673-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-[2-メチルオキシ-6-トリフルオロメチル-4-ピリジニル]安息香酸a3-アミノ-5-[2-メチルオキシ-6-トリフルオロメチル-4-ピリジニル]安息香酸3-アミノ-5-ブロモ安息香酸200mg、0.926mmolと、2-メトキシ-6-トリフルオロメチルピリジン-4-ボロン酸のピナコールエステル309mg、1.018mmolと、炭酸カリウム384mg、2.78mmolとを含む1,4-ジオキサン9mLおよび水3mLの懸濁液をArでバブリングすることにより数分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム053.5mg、0.046mmolを加えた。反応混合物を密封し、BiotageInitiatorマイクロ波反応装置で110°Cにて35分間加熱した。UPLC-MSにより、変換の完了が示された。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出したより極性の低い一部の不純物は有機層中に存在し、一方、生成物は水層に残った。水層を6NHClで酸性化しpH約5~6、EtOAcで抽出した。回収した有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、表題化合物0.194g、65を得た。LC-MSによれば、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。MSme313MH。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-[2-メチルオキシ-6-トリフルオロメチル-4-ピリジニル]安息香酸3-アミノ-5-[2-メチルオキシ-6-トリフルオロメチル-4-ピリジニル]安息香酸91mg、0.290mmolの酢酸7mL懸濁液に、7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、100mg、0.290mmolを加えた。反応混合物懸濁液。反応物質は完全に溶解されなかったを80°Cで2時間撹拌した。UPLC-MSにより、所望の生成物MH=621.5に加え、幾分の出発酸および大量の4-ヒドロキシ-キノリン副生成物が反応混合物に観察された。更なる量の7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド20mg、0.058mmolを反応混合物に加え、反応を80°Cで2時間続けた。その後、UPLC-MSにより収率の大きな改善が示されなかったので、反応を停止した。蒸発させることで反応混合物の体積を小さくし、水を加え、沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、不純生成物を得た。これを逆相HPLCODS、10mM重炭酸アンモニウム水溶液/アセトニトリルで精製して表題化合物0.035g、19を得た。MSme621MH。実施例683-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル安息香酸a3-アミノ-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル安息香酸10パラジウムチャコール24.27mg、0.228mmolを、窒素下で撹拌した3-アミノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル安息香酸実施例66a、100mg、0.456mmolのエタノール3mL溶液に加えた。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、触媒をろ過し、溶媒を除去して、表題化合物80mg、0.362mmol、収率79を透明ガラス状固体として得た。1HNMR781778746407352367268172193。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル安息香酸3-アミノ-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル安息香酸25.4mg、0.115mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、22mg、0.064mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を48時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物6.6mg、0.012mmol、収率19.53を淡黄色固体として得た。1HNMR895857819808797786790783751413410405351367286304183。実施例693-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-4-ピリジニル安息香酸a3-アミノ-5-4-ピリジニル安息香酸3-アミノ-5-ブロモ安息香酸200mg、0.926mmolと、4-ピリジニルボロン酸171mg、1.389mmolと、炭酸カリウム384mg、2.78mmolとを含む1,4-ジオキサン9mLおよび水3mLの懸濁液をアルゴンで2~5分間脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム053.5mg、0.046mmolを加え、混合物をマイクロ波BiotageInitiatorSixtyで110°Cにて35分間加熱した。UPLCにより、予測された質量にピークが示された。黒色沈殿から溶液をデカントし、水を加え、酢酸エチルで1回抽出して大部分の不純物を除去した。6NHClで水層をpH約5~6に酸性化し、生成物を酢酸エチルで1回抽出したが、その後、室温で15分間、次いで冷蔵庫で1時間置いて、生成物を晶出させた。これをろ別し、乾燥して、表題化合物80mg、40を黄色結晶として得た。MSme215MH。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-4-ピリジニル安息香酸3-アミノ-5-4-ピリジニル安息香酸65.2mg、0.305mmolと7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、70mg、0.203mmolとの酢酸12mL懸濁液を室温で一晩撹拌した。UPLCによれば、4-ヒドロキシ誘導体を生成する加水分解以外の反応は起こらなかったES-でm/z=325M-H。反応混合物を105°Cで30分間加熱し、UPLCにより、反応物質が消費されたことが示された。予想生成物のピークが見られたESでm/z=523MH、ES-でm/z=521M-H。反応混合物を室温、次いで、短時間4°Cに冷却し、生成物を晶出させた。これをろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物35mg、31を黄色固体として得た。MSme523MH。実施例705-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-4’-1,1-ジメチルエチル-3-ビフェニルカルボン酸a5-アミノ-4’-1,1-ジメチルエチル-3-ビフェニルカルボン酸3-アミノ-5-ブロモ安息香酸200mg、0.926mmolと、[4-1,1-ジメチルエチルフェニル]ボロン酸247mg、1.389mmolと、炭酸カリウム384mg、2.78mmolとを含む1,4-ジオキサン9mLおよび水3mLの懸濁液をアルゴンで2~5分間脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム053.5mg、0.046mmolを加え、混合物をマイクロ波BiotageInitiatorSixtyで100°Cにて30分間加熱した。TLCにより、微量の出発3-アミノ-5-ブロモ安息香酸が未反応のままであることが示された。溶液を黒色沈殿からデカントし、水を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。溶液を乾燥するまで蒸発させた後、ヘキサンおよびエーテル数滴を加えて生成物を晶出させ、ろ別して、表題化合物135mg、純度88、48を薄黄色固体として得た。MSme270MH。b5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-4’-1,1-ジメチルエチル-3-ビフェニルカルボン酸5-アミノ-4’-1,1-ジメチルエチル-3-ビフェニルカルボン酸82mg、0.305mmolと7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、70mg、0.203mmolとを含む酢酸12mL懸濁液を80°Cで15分間撹拌し、UPLCにより反応物質の消費が示された。予想生成物のピークがRt=1.04分間に見られたESでm/z=578MH、ES-でm/z=576M-H。反応混合物を室温、次いで短時間4°Cに冷却したが、結晶化は起こらなかった。溶液を減圧濃縮して体積を1mLにした。エーテル2~3mLを加えて生成物を晶出させた。これをろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物61mg、純度88、46を黄色固体として得た。MSme578MH。実施例715-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-4’-トリフルオロメチル-3-ビフェニルカルボン酸a5-アミノ-4’-トリフルオロメチル-3-ビフェニルカルボン酸3-アミノ-5-ブロモ安息香酸200mg、0.926mmolと、[4-トリフルオロメチルフェニル]ボロン酸176mg、0.926mmolと、炭酸カリウム384mg、2.78mmolとを含む1,4-ジオキサン9mLおよび水3mLの溶液をアルゴンで2~3分脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム053.5mg、0.046mmolを加え、混合物をマイクロ波BiotageInitiatorSixtyで100°Cにて30分間加熱した。TLCにより、極微量の出発3-アミノ-5-ブロモ安息香酸が未反応のままであることが示された。溶液を黒色沈殿からデカントし、水を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。溶媒を蒸発させて乾燥した後、エーテル数滴およびヘキサンを加えて生成物を晶出させた。この懸濁液を4°Cで2.5日置いた後、生成物をろ別して、表題化合物108mg、純度92、38を薄黄色固体として得た。MSme280MH。b5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-4’-トリフルオロメチル-3-ビフェニルカルボン酸5-アミノ-4’-トリフルオロメチル-3-ビフェニルカルボン酸77mg、0.274mmolと7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、70mg、0.203mmolとの酢酸10mL懸濁液を75°Cで45分間撹拌し、UPLCにより、反応物質が消費されたことが示された。反応混合物を室温に冷却して生成物を晶出させた。これをろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物46mg、純度93、36を薄黄色固体として得た。MSme590MH。実施例723-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-メチルエテニル安息香酸、酢酸塩3-アミノ-5-1-メチルエテニル安息香酸実施例65a、82mg、0.464mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、80mg、0.232mmolの酢酸3mL溶液に加えた。反応液を48時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物103mg、0.189mmol、収率81を淡黄色固体として得た。MSme485MH。実施例733-{3-アミノカルボニル-7-[2,4,6-トリスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル}アミノベンゾアート実施例6a、250mg、0.603mmolと、ビスピナコラートジボロン230mg、0.905mmolと、酢酸カリウム178mg、1.810mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム031.4mg、0.027mmolとを含む1,4-ジオキサン5mL溶液を110°Cで3時間油浴中で加熱した。冷却後、反応混合物を5-ブロモ-2,4,6-トリスメチルオキシピリミジン150mg、0.603mmolで処理し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液2mL、0.603mmolで処理した。溶液に窒素流をバブリングした。5分後、溶液を更なるテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム031.4mg、0.027mmolで処理し、110°Cで一晩加熱した。冷却後、内容物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得、エタノールに溶解し、水酸化ナトリウム1N水溶液0.5mL、0.500mmolで処理した。周囲温度で2時間撹拌した後、反応混合物を室温で一晩撹拌せずにおいた。次いで、混合物を濃縮して水性残渣を得、これを逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.043g、15を黄色固体として得た。1HNMRppm13121163896826805799771787760742757398389。MSme476MH。実施例747-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-2-フラニル-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩a3-ブロモ-5-ニトロフェニルアミン1-ブロモ-3,5-ジニトロベンゼン3g、12.15mmolのエタノール30mL溶液にピリジン4.91mL、60.7mmolを加えた。混合物を半時間還流した後、滴下漏斗を用いて1時間かけて硫化アンモニウム12.41g、36.4mmolを含む水12mLを加えた。添加完了後、還流を0.5時間続けた。冷却後、混合物を氷水に注いだ。沈殿を回収し、水洗し、乾燥して、3-ブロモ-5-ニトロフェニルアミン2.1g、9.68mmol、収率80を黄色固体として得た。1HNMRδppm751743714。b[3-2-フラニル-5-ニトロフェニル]アミン3-ブロモ-5-ニトロフェニルアミン1g、4.61mmolと、2-フラニルボロン酸1.031g、9.22mmolと、炭酸カリウム1.274g、9.22mmolとを含む1,4-ジオキサン12mLおよび水4.00mLの懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.532g、0.461mmolを加えた。混合物を100°Cで一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、6NHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー0~100酢酸エチルを含むヘキサンで精製して、[3-2-フラニル-5-ニトロフェニル]アミン320mg、1.567mmol、収率34.0を褐色固体として得た。1HNMRδppm788750736740726675649654。c1,1,1-トリフルオロ-N-[3-2-フラニル-5-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド氷水中で冷却した[3-2-フラニル-5-ニトロフェニル]アミン320mg、1.567mmolとトリエチルアミン0.655mL、4.70mmolとのジクロロメタン20mL溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.397mL、2.351mmolを加えた。反応液を室温で2時間撹拌し続け、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム水中6.0N1.306mL、7.84mmolを加えた。混合物を室温で半時間撹拌し続け、分取HPLCYMC20×50mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、1,1,1-トリフルオロ-N-[3-2-フラニル-5-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド35mg、0.104mmol、収率6.64を褐色タール状物質として得た。MSme337MH。d7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-2-フラニル-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩1,1,1-トリフルオロ-N-[3-2-フラニル-5-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド34.1mg、0.102mmolの酢酸10mL懸濁液に水酸化パラジウム炭素14.26mg、0.102mmolを加えた。反応混合物をバルーン下、室温で水素化した後、ろ過した。7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、35mg、0.102mmolをろ液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し続け、分取HPLCYMC20×50mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-2-フラニル-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド12mg、0.016mmol、収率16.22を黄色固体として得た。1HNMRppm899851817805777761755715687655410407。MSme615MH。実施例75メチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}ベンゾアートaメチル3-ニトロ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}ベンゾアート0°Cに冷却した3-アミノ-5-ニトロ安息香酸メチル500mg、2.55mmolとトリエチルアミン0.533mL、3.82mmolとのジクロロメタン10mL溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物1.292mL、7.65mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し続け、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール10.00mLに溶解し、水酸化ナトリウム2.124mL、12.74mmolを加えた。反応液を室温で半時間撹拌し続け、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、メチル3-ニトロ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}ベンゾアート210mg、0.640mmol、収率25.1をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm863866835823827399。MSme329MH。bメチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}ベンゾアートメチル3-ニトロ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}ベンゾアート190mg、0.580mmolの酢酸10mL懸濁液にwetパラジウム炭素6.17mg、0.058mmolを加えた。反応液をパール社製振盪機上40psi水素下で3時間水素化した。触媒をろ過して除去し、7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、200mg、0.580mmolをろ液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し続け、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、メチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}ベンゾアート102mg、0.142mmol、収率24.40を黄色固体として得た。1HNMRδppm898854820809781790747753412408392。MSme607MH。実施例767-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}-3-ビフェニリルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩a5-ニトロ-3-ビフェニルアミン3-ブロモ-5-ニトロフェニルアミン実施例74a、1g、4.61mmolと、フェニルボロン酸1.124g、9.22mmolと、炭酸カリウム1.274g、9.22mmolとを含む1,4-ジオキサン12mLおよび水4.00mLの懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.532g、0.461mmolを加えた。混合物を100°Cで一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、6NHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー0~10メタノールを含む塩化メチレンで精製して、5-ニトロ-3-ビフェニリルアミン560mg、2.61mmol、収率56.7を褐色固体として得た。1HNMRδppm785760739753719。MSme215MH。b1,1,1-トリフルオロ-N-5-ニトロ-3-ビフェニリルメタンスルホンアミド5-ニトロ-3-ビフェニルアミン100mg、0.467mmolのジクロロメタン20mL溶液にトリエチルアミン0.195mL、1.400mmolおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.118mL、0.700mmolを0°Cで加えた。混合物を2時間撹拌し続けた後、反応を水でクエンチした。有機層を回収し、減圧下で濃縮し、メタノール10mLに溶解した後、水酸化ナトリウム水中6.0N93mg、2.334mmolを加えた。混合物を更に半時間撹拌し続け、水でクエンチした。反応液を塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、1,1,1-トリフルオロ-N-5-ニトロ-3-ビフェニリルメタンスルホンアミド50mg、0.144mmol、収率30.9を褐色油状物として得た。MSme347MH。c7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}-3-ビフェニリルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩1,1,1-トリフルオロ-N-5-ニトロ-3-ビフェニリルメタンスルホンアミド50mg、0.144mmolの酢酸15mL溶液にパラジウム炭素1.537mg、0.014mmolを加えた。混合物を室温で水素バルーンにより2時間水素化した後、ろ過した。7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、49.8mg、0.144mmolをろ液に加えた。混合物を室温で4日間撹拌し続け、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物0.014g、13を黄色固体として得た。1HNMRδppm901854820811782761765753755752745751739745732412409。MSme625MH。実施例773-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスエチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸a5-ブロモ-2,4-ジエトキシピリミジンナトリウムエトキシドエタノール中21wt1.819mL、4.87mmolを、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン500mg、2.194mmolを含むエタノール10mLのスラリーに加え、混合物を窒素下で2時間還流しながら撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、水洗した。得られた固体を水洗し、ろ過して表題化合物を粒状白色固体として得た。1HNMRppm847442431133137128133。MSme247249MH。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスエチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、150mg、0.362mmolと、ビスピナコラートジボロン138mg、0.543mmolと、酢酸カリウム178mg、1.810mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム018.83mg、0.016mmolとを含む1,4-ジオキサン10ml溶液を115°Cの油浴中で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を5-ブロモ-2,4-ジエトキシピリミジン89mg、0.362mmolで処理し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液2mL、0.362mmolで処理した。溶液に窒素流をバブリングした。5分後、溶液を更なるテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム018.83mg、0.016mmolで処理し、115°Cで一晩加熱した。冷却後、内容物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分を濃縮し、残渣をエタノール10mLおよび水酸化ナトリウム1N水溶液2mL、2.000mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、次いでアセトニトリルに溶解し、逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.079g、46を淡黄色固体として得た。1HNMRppm13131152898863825823806818768791739758449442137136。MSme474MH。実施例787-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、50mg、0.145mmolの酢酸10mL懸濁液にN-3-アミノフェニル-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド34.8mg、0.145mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物26mg、0.039mmol、収率27.1を黄色固体として得た。1HNMRδppm1203903862836820797791778735743707717401399。MSme549MH。実施例797-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-3-フラニル-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミドa[3-3-フラニル-5-ニトロフェニル]アミン3-ブロモ-5-ニトロフェニルアミン実施例74a、1g、4.61mmolと、3-フラニルボロン酸0.516g、4.61mmolと、炭酸カリウム1.274g、9.22mmolとを含む1,4-ジオキサン12mLおよび水4.00mLの懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.532g、0.461mmolを加えた。混合物を100°Cで一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、6NHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー0~100酢酸エチルを含むヘキサンで精製して、[3-3-フラニル-5-ニトロフェニル]アミン700mg、3.43mmol、収率74.4を褐色固体として得た。1HNMRδppm779771751740706670406。MSme205MH。b1,1,1-トリフルオロ-N-[3-3-フラニル-5-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド[3-3-フラニル-5-ニトロフェニル]アミン500mg、2.449mmolのジクロロメタン20mL溶液にトリエチルアミン1.024mL、7.35mmolおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.455mL、2.69mmolを0°Cで加えた。反応液を2時間撹拌し続けた後、水でクエンチした。有機層を回収し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、メタノールで洗浄して、灰色固体を得た。固体をジクロロメタンおよびメタノール1:1に溶解し、水酸化ナトリウム水中6.0M0.408mL、2.449mmolを加えた。混合物を更に半時間撹拌し続け、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を除去した。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、1,1,1-トリフルオロ-N-[3-3-フラニル-5-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド250mg、0.744mmol、収率30.4を褐色固体として得た。1HNMRδppm845823792783778705709。MSme337MH。c7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-3-フラニル-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド1,1,1-トリフルオロ-N-[3-3-フラニル-5-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド100mg、0.297mmolの酢酸10mL溶液にパラジウム炭素3.16mg、0.030mmolを加えた。混合物を室温で水素バルーンにより1時間水素化した後、ろ過した。7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、80mg、0.232mmolを溶液に加えた。混合物を一晩撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去した。生じた固体をメタノール、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-3-フラニル-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド75mg、0.122mmol、収率52.6をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm1217913864855840818825788785777743737713691402399。MSme615MH。実施例805-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-4’-クロロ-3-ビフェニルカルボン酸a5-アミノ-4’-クロロ-3-ビフェニルカルボン酸3-アミノ-5-ブロモ安息香酸100mg、0.463mmolと4-クロロフェニルボロン酸72.4mg、0.463mmolとを含む1,4-ジオキサン6mLおよび水2.000mLの混合物の溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム026.7mg、0.023mmolおよび炭酸カリウム128mg、0.926mmolを加え、混合物をマイクロ波反応装置で80°Cで30分間撹拌した。この後、LCMSにより所望の生成物への完全な変換が示された。反応混合物を水で希釈し、pH4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、表題化合物を得た70mg、0.198mmol、収率42.7。MSme248MH。b5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-4’-クロロ-3-ビフェニルカルボン酸5-アミノ-4’-クロロ-3-ビフェニルカルボン酸57.5mg、0.232mmolおよび7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、80mg、0.232mmolを酢酸7mLに懸濁し、室温で一晩撹拌した。その後、LCMSにより出発材料の完全な変換が示された。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿をろ過し、乾燥して、表題化合物を得た30mg、0.050mmol、収率21.63MSme556MH。実施例815-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-3-フラニル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩a5-アミノ-2-3-フラニル安息香酸メチル5-アミノ-2-ブロモ安息香酸メチル200mg、0.869mmolと、3-フラニルボロン酸97mg、0.869mmolと、炭酸カリウム240mg、1.739mmolとを含む1,4-ジオキサン12mLおよび水4.00mLの懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム050.2mg、0.043mmolを加えた。混合物を100°Cで一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、6NHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿を回収し、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、表題化合物100mg、0.460mmol、収率53.0を褐色油状物として得た。1HNMRδppm748742744718707679644380378。MSme218MH。bメチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-3-フラニルベンゾアート、トリフルオロ酢酸塩7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、150mg、0.435mmolの酢酸10mL懸濁液に5-アミノ-2-3-フラニル安息香酸メチル95mg、0.435mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物100mg、0.156mmol、収率35.9を黄色固体として得た。1HNMRδppm816775738733704693688676681667672577333329300。MSme526MH。c5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-3-フラニル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩メチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-3-フラニルベンゾアート50mg、0.095mmolのメタノール15mL溶液に水酸化ナトリウム水中6.0N0.016mL、0.095mmolを加えた。反応混合物を50°Cで一晩撹拌した。冷却後、反応液を分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物15mg、0.024mmol、収率25.2を黄色固体として得た。1HNMRδppm13121133902864831822811780789772746730664402399。MSme512MH。実施例823-{[3’-アミノカルボニル-2-メチルオキシ-3,7’-ビキノリン-4’-イル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、150mg、0.362mmolと、2-メトキシ-3-キノリンボロン酸110mg、0.543mmolと、重炭酸ナトリウム飽和aq2mL、0.362mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム018.83mg、0.016mmolとの1,4-ジオキサン2.0mL溶液を油浴で一晩、100°Cで20分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー0~100酢酸エチルを含むヘキサンで精製して、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した中間体エステルを得たMSme493MH、LCMSにより80。次いでカラムを10メタノールを含む酢酸エチルでフラッシュして、表題化合物MSme465MHおよび中間体エステルの混合物を得た。2つの画分を回収し、エタノール5mLに溶解した後、水酸化ナトリウム1N水溶液2mL、2.000mmolを用いて室温で処理した。3時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、水に溶解した。アセトニトリルを加えると沈殿が形成されたので、固体をろ過した。固体を水に分散させ、1M塩酸水溶液で中和し、ろ過して、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRppm12981049905849829828799791784768777761756749741727405。MSme465MH。実施例835-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-2-フラニル安息香酸a5-アミノ-2-2-フラニル安息香酸メチル5-アミノ-2-ブロモ安息香酸メチル250mg、1.087mmolと、2-フラニルボロン酸122mg、1.087mmolと、炭酸カリウム300mg、2.173mmolとを含む1,4-ジオキサン12mLおよび水4.00mLの懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム062.8mg、0.054mmolを加えた。混合物を100°Cで一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、6NHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿を回収し、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、5-アミノ-2-2-フラニル安息香酸メチル135mg、0.621mmol、収率57.2を褐色油状物として得た。1HNMRδppm744742703686646640643383。MSme218MH。bメチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-2-フラニルベンゾアートトリフルオロアセタート7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、200mg、0.580mmolの酢酸10mL懸濁液に5-アミノ-2-2-フラニル安息香酸メチル126mg、0.580mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して表題化合物105mg、0.164mmol、収率28.3を黄色固体として得た。1HNMRδppm898856820814786779764759751674658413409385。MSme526MH。c5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-2-フラニル安息香酸メチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-2-フラニルベンゾアート50mg、0.095mmolのメタノール5ml溶液に水酸化ナトリウム水中6.0N0.095mL、0.571mmolを加えた。反応混合物を60°Cで一晩撹拌した。冷却後、混合物を分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物25mg、0.049mmol、収率51.4を褐色固体として得た。1HNMRδppm13181154902865832825818814821783792777767748737678661402399。MSme512MH。実施例843-[3-アミノカルボニル-7-{2,4-ビス[フェニルメチルオキシ]-5-ピリミジニル}-4-キノリニルアミノ]安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、100mg、0.241mmolと、2,4-ビスベンジルオキシピリミジン-5-ボロン酸122mg、0.362mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム012.55mg、10.86μmolとを含む1,4-ジオキサン5mlおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液2mL、0.241mmolの溶液を115°Cの油浴中で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣の一部をフラッシュクロマトグラフィー0~100酢酸エチルを含むヘキサンで精製して中間体エステルを淡黄色固体として得た。残りの材料を水酸化ナトリウム1N水溶液1mL、1.000mmolのエタノール5mL溶液で処理した。室温で一晩撹拌した後、内容物を逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.004g、3を黄色固体として得た。1HNMRppm13161149896867823821807818768793743752731742553548。MSme598MH。実施例854-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-ビフェニルカルボン酸、トリフルオロ酢酸塩a4-アミノ-2-ビフェニルカルボン酸メチル5-アミノ-2-ブロモ安息香酸メチル300mg、1.304mmolと、フェニルボロン酸175mg、1.434mmolと、炭酸カリウム360mg、2.61mmolとを含む1,4-ジオキサン12mLおよび水4.00mLの懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム075mg、0.065mmolを加えた。混合物を100°Cで一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、6NHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿を回収し、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、4-アミノ-2-ビフェニルカルボン酸メチル250mg、1.100mmol、収率84を褐色固体として得た。1HNMRδppm736742728735720714685364。MSme228MH。bメチル4-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-ビフェニルカルボキシラート7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、250mg、0.725mmolの酢酸10mL懸濁液に4-アミノ-2-ビフェニルカルボン酸メチル165mg、0.725mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、メチル4-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-ビフェニルカルボキシラート145mg、0.271mmol、収率37.3をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm1180905868836828833794787769743753737742731735403400360。MSme536MH。c4-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-ビフェニルカルボン酸、トリフルオロ酢酸塩メチル4-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-ビフェニルカルボキシラート60mg、0.112mmolのメタノール10mL懸濁液に水酸化ナトリウム水中6.0N0.093mL、0.560mmolを加えた。反応混合物を60°Cで一晩撹拌した。冷却後、反応液を分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して表題化合物20mg、0.031mmol、収率28.1をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm898857820818788781755758750754737746414410。MSme522MH。実施例865-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-3-ビフェニルカルボン酸、トリフルオロ酢酸塩a4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1a、2g、7.00mmolと、3,5-ジメチル-4-イソキサゾリルボロン酸1.974g、14.01mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.405g、0.350mmolとを含む1,4-ジオキサン12mLおよび水4.00mLの混合物に炭酸カリウム1.936g、14.01mmolを加えた。混合物を80°Cで一晩加熱した。冷却後、反応液を水でクエンチし、1NHClで酸性化した。沈殿を回収し、水およびエーテルで洗浄し、風乾して、表題化合物1.5g、4.97mmol、収率71.0を黄色固体として得た。1HNMRδppm892837821813800787251233。MSme302MH。b5-アミノ-3-ビフェニルカルボン酸3-アミノ-5-ブロモ安息香酸300mg、1.389mmolと、フェニルボロン酸339mg、2.78mmolと、炭酸カリウム384mg、2.78mmolとを含む1,4-ジオキサン12mLおよび水4.00mLの懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム080mg、0.069mmolを加えた。混合物を100°Cで一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、6N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿を回収し、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、5-アミノ-3-ビフェニルカルボン酸150mg、0.703mmol、収率50.7をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm1272754759742749733738733717720704546。MSme214MH。c5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-3-ビフェニルカルボン酸、トリフルオロ酢酸塩4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド50mg、0.166mmolの酢酸10mL懸濁液に5-アミノ-3-ビフェニルカルボン酸35.3mg、0.166mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水でクエンチした。沈殿を回収し、風乾して、表題化合物25mg、0.042mmol、収率25.5を黄色固体として得た。1HNMRδppm1174902844827808811806786775783769774746753739745254235。MSme479MH。実施例873-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-2-フラニル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、50mg、0.166mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-2-フラニル安息香酸実施例51a、33.7mg、0.166mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物16mg、0.027mmol、収率16.58を黄色固体として得た。1HNMRδppm897829821790786783757765692656252235。MSme469MH。実施例883-{[3-アミノカルボニル-7-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、トリフルオロ酢酸塩a3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、1g、2.414mmolのエタノール20.0mL懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液10ml、10.00mmolを加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣を得、これを6N塩酸水溶液で中和し、生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物822mg、2.128mmol、収率88を黄色固体として得た。MSme386388MH。b3-{[3-アミノカルボニル-7-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、トリフルオロ酢酸塩3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸100mg、0.259mmolと、ウラシル-5-ボロン酸117mg、0.751mmolと、炭酸カリウム179mg、1.295mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム030mg、0.026mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mlおよび水0.667mlの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、逆相HPLC0.1TFAを含む水およびアセトニトリルで精製して、表題化合物0.017g、12をオフホワイトの固体として得た。1HNMRppm1318117011611150893855828811803779787777746756。MSme418MH。実施例893-{[3-アミノカルボニル-7-2,3-ジヒドロキシ-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸0°Cに冷却したエチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,3-ビスメチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート実施例102a、196mg、0.415mmolのジクロロメタン8.4mL懸濁液に、1M三臭化ホウ素を含むジクロロメタン2.9mL、2.90mmolを滴下し、室温で平衡化させた。反応混合物を室温で4.5時間撹拌した時点で、UPLC-MSにより、幾分の少量の出発材料に加えて、主要生成物が酸であり、副生成物がエステルであることが示された。反応混合物を少量ずつ氷水中に注ぎ、黄色がかった沈殿をろ過し、水およびジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、粗生成物を得、これを逆相HPLCODS、10mM重炭酸アンモニウム水溶液/アセトニトリルで精製して、表題化合物を得た0.082g、47。MSme417MH。実施例904-{3-アミノカルボニル-4-[3-カルボキシフェニルアミノ]-7-キノリニル}-2-ピリジンカルボン酸aエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-2-シアノ-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、150mg、0.362mmolと、2-シアノピリジン-4-ボロン酸、ピナコールエステル92mg、0.398mmolと、炭酸カリウム150mg、1.086mmolとを含む1,4-ジオキサン4.5mLおよび水1.5mLの溶液をArでバブリングすることにより数分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム020.92mg、0.018mmolを加えた。反応混合物を密封し、BiotageInitiatorマイクロ波反応装置で100°Cで35分間加熱した。UPLC-MSにより、変換が未完了であることが示された。更なる量の2-シアノピリジン-4-ボロン酸、ピナコールエステル50mg、0.217mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム010mg、8.65μmolを加えた。更にマイクロ波で100°C30分間、次いで120°Cで20分間加熱し、混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。回収された有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、粗精製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、15:1Supelco、20gで精製して、表題化合物55.7mg、34;MSme438MHおよびエチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2-アミノカルボニル-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート17mg、純度90、9;MSme456MHを得た。b4-{3-アミノカルボニル-4-[3-カルボキシフェニルアミノ]-7-キノリニル}-2-ピリジンカルボン酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-2-シアノ-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート50mg、0.114mmolのエタノール1.7mL懸濁液に1M水酸化ナトリウム1.7mL、1.700mmolを加えた。注:NaOH添加後、反応混合物の色が強い黄色から強い赤橙色orange-redに変化した。反応混合物を室温で24時間、次いで80°Cで4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを6MHClで中和した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥した後、逆相HPLCODS、10mM重炭酸アンモニウム水溶液/アセトニトリルで精製して、表題化合物を得た7.7mg、15。MSme429MH。実施例91エチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2’-フルオロ-6’-メチルオキシ-3-ビフェニルカルボキシラートaエチル5-アミノ-2’-フルオロ-6’-メチルオキシ-3-ビフェニルカルボキシラート3-アミノ-5-ブロモ安息香酸エチル100mg、0.410mmolと、[2-フルオロ-6-メチルオキシフェニル]ボロン酸84mg、0.492mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム023.67mg、0.020mmolと、炭酸カリウム56.6mg、0.410mmolとを1,4-ジオキサン4mLおよび水1.333mLに溶解した。反応混合物をマイクロ波反応装置で180°Cにて30分間加熱した。冷却後、水10mlを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した3×10mL。有機層を合わせ、フェーズセパレーターでろ過し、減圧下で留去し、表題化合物0.112g、94を黄緑色固体として得た。MSme290MH。bエチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2’-フルオロ-6’-メチルオキシ-3-ビフェニルカルボキシラート7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、112mg、0.324mmolの酢酸5ml、87mmol懸濁液に、エチル5-アミノ-2’-フルオロ-6’-メチルオキシ-3-ビフェニルカルボキシラート78mg、0.270mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル10mlおよび水10mlを黄色がかった透明な反応混合物に加え、2Nの水酸化ナトリウム水溶液でpHを8に調整した。沈殿した生成物をろ過し、エーテルで乾燥して、表題化合物を得た0.172g、純度83、89。MSme598MH。実施例923-{3-アミノカルボニル-7-[4-メチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、115mg、0.278mmolと、4-メトキシピリジン-3-ボロン酸水和物127mg、0.833mmolと、炭酸カリウム115mg、0.833mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム035mg、0.030mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mlおよび水0.667mlの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をエタノール2mLに溶解し、水酸化ナトリウム1N水溶液2ml、2.000mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して水性残渣を得、これを酢酸エチルで抽出した。水性部分を数滴の6N塩酸で中和すると固体が現れた。この固体をろ過し、水洗して、表題化合物0.035g、30を薄黄色粉末として得た。1HNMRppm1165901882880827819825781788778762749758405。MSme415MH。実施例933-{[3-アミノカルボニル-7-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、トリフルオロ酢酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、100mg、0.241mmolと、7-アザインドール-5-ボロン酸ピナコールエステル177mg、0.724mmolと、炭酸カリウム100mg、0.724mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム013.95mg、0.012mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mlおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエタノール2mLで、次いで水酸化ナトリウム1N水溶液2ml、2.000mmolで処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して水性残渣にし、酢酸エチルで2回抽出した。水性部分を6N塩酸で中和し、沈殿をろ過し、逆相HPLC0.1TFAを含む水およびアセトニトリルで精製して、表題化合物0.049g、38を淡黄色固体として得た。1HNMRppm131711921165899871845827826822808781787777758763751757659。MSme424MH。実施例943-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-[メチルオキシカルボニル]安息香酸、トリフルオロ酢酸塩4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、50mg、0.166mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-[メチルオキシカルボニル]安息香酸32.3mg、0.166mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物35mg、0.061mmol、収率36.8を黄色固体として得た。1HNMRδppm13431141898845833820806802805782766390255235。MSme461MH。実施例95エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートエチル3-{3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル}アミノベンゾアート実施例6a、300mg、0.724mmolと、2,4-ジメトキシ-5-ピリミジニルボロン酸400mg、2.173mmolと、重炭酸ナトリウム飽和水溶液1mL、0.724mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム037.7mg、0.033mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mlおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。水性部分は固体を含み、これをろ過し、多量の水で洗浄して、表題化合物0.180g、53を濃いベージュ色の固体として得た。1HNMRppm1034901857825817785768763755761739720427398397128。MSme474MH。実施例963-{[3’-アミノカルボニル-3,7’-ビキノリン-4’-イル]アミノ}安息香酸aエチル3-{[3’-アミノカルボニル-3,7’-ビキノリン-4’-イル]アミノ}ベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、200mg、0.483mmolと、3-キノリンボロン酸125mg、0.724mmolと、重炭酸ナトリウム飽和水溶液2mL、0.483mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム025.1mg、0.022mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0ml溶液を密封チューブ中で100°Cにて一晩加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水洗した。有機部分を分離し、数分間静置した後、沈殿が得られた。この沈殿をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物0.124g、56を淡褐色黄色tannedyellow固体として得た。1HNMRppm1027938899885845827810807800797781764771751762739722425125。MSme463MH。b3-{[3’-アミノカルボニル-3,7’-ビキノリン-4’-イル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3’-アミノカルボニル-3,7’-ビキノリン-4’-イル]アミノ}ベンゾアート100mg、0.216mmolのエタノール5.0mL懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液1ml、1.000mmolを加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、6N塩酸で処理した。黄色沈殿をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物0.020g、21を黄色固体として得た。1HNMRppm1146940904890848833821828816812785774782771745757。MSme435MH。実施例973-{3-アミノカルボニル-7-[5-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸a4-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イルメタノール1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5イルメタノール315mg、2.497mmolのエタノール10mL溶液に重炭酸ナトリウム262mg、3.12mmolおよび臭素0.154mL、3.00mmolを加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物0.300g、59を白色固体として得た。1HNMRppm532443377208。MSme205207MH。b3-{3-アミノカルボニル-7-[5-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、261mg、0.630mmolと、ビスピナコラートジボロン240mg、0.945mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム032.8mg、0.028mmolと、酢酸カリウム186mg、1.890mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0ml溶液を110°Cの油浴で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を4-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イルメタノール100mg、0.488mmol、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液2mL、0.603mmolで処理した。溶液に窒素流をバブリングした。5分後、溶液を更なるテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム032.8mg、0.028mmolで処理し、110°Cで一晩加熱した。冷却後、内容物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得、エタノール5mlに溶解し、水酸化ナトリウム1N水溶液0.5mL、0.125mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮して水性残渣を得、これを逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して表題化合物を得た0.050g、18。1HNMRppm13191186897826815794782790774781767756448385226。MSme432MH。実施例983-{3-アミノカルボニル-7-[5-エチルオキシ-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸at-ブチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1a、540mg、1.891mmolとt-ブチル-3-アミノベンゾアート416mg、2.153mmolとの1,4-ジオキサン10mL混合物を80°Cの油浴で2時間加熱した。冷却後、固体が沈殿し、これをろ過した後、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物0.640g、77を淡黄色固体として得た。1HNMRppm1150898823822813781771778745753739745154。MSme442444MH。b4-ブロモ-3-エチルオキシ-5-メチル-1H-ピラゾール3-エチルオキシ-5-メチル-1H-ピラゾール200mg、1.585mmolのエタノール10mL溶液に臭素0.098mL、1.902mmolを加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物0.159g、49を黄色固体として得た。1HNMRppm1202414212128。MSme205207MH。c3-{3-アミノカルボニル-7-[5-エチルオキシ-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸t-ブチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート200mg、0.452mmolと、ビスピナコラートジボラン172mg、0.678mmolと、酢酸カリウム133mg、1.357mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム023.51mg、0.020mmolとの1,4-ジオキサン5mLの溶液を115°Cの油浴で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を4-ブロモ-3-エチルオキシ-5-メチル-1H-ピラゾール93mg、0.452mmol、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液2mL、0.452mmolで処理した。溶液に窒素流をバブリングした。5分後、溶液を更なるテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム023.51mg、0.020mmolで処理し、115°Cで一晩加熱した。冷却後、内容物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得、これをジクロロメタン5.00mLに溶解し、次いでトリフルオロ酢酸1.2mL、15.58mmolで室温で処理した。一晩撹拌後、溶液を濃縮し、次いでアセトニトリルに溶解し、逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物を得た0.008g、4。MSme432MH。実施例993-[3-アミノカルボニル-7-{2,4-ビス[1-メチルエチルオキシ]-5-ピリミジニル}-4-キノリニルアミノ]安息香酸a5-ブロモ-2,4-ジイソプロポキシピリミジン5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン300mg、1.317mmolを含むイソプロパノール5mLのスラリーにナトリウムイソプロポキシド270mg、3.29mmolを加え、混合物を2時間還流しながら撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で留去して乾燥し、次のステップに直接用いた。MSme275277MH。b3-[3-アミノカルボニル-7-{2,4-ビス[1-メチルエチルオキシ]-5-ピリミジニル}-4-キノリニルアミノ]安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、200mg、0.483mmolと、ビスピナコラートジボロン153mg、0.603mmolと、酢酸カリウム237mg、2.414mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム025.1mg、0.022mmolとの1,4-ジオキサン5mL溶液を115°Cの油浴で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を5-ブロモ-2,4-ジイソプロポキシピリミジン133mg、0.483mmol、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液2mL、0.362mmolで処理した。溶液に窒素流をバブリングした。5分後、溶液を更なるテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム018.83mg、0.016mmolで処理し、115°Cで一晩加熱した。冷却後、内容物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分を濃縮し、残渣をエタノール10mLおよび水酸化ナトリウム1N水溶液2mL、2.000mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、次いでアセトニトリルに溶解し、逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.004g、2を淡黄色固体として得た。1HNMRppm13251182898863826820784793780754760544526138136。MSme502MH。実施例1003-{[3-アミノカルボニル-7-1H-インドール-3-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、トリフルオロ酢酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、100mg、0.241mmolと、1-フェニルスルホニル-3-インドールボロン酸278mg、0.724mmolと、炭酸カリウム100mg、0.724mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム013.95mg、0.012mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mlおよび水0.667mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cで30分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエタノール10ml、次いで水酸化ナトリウム1N水溶液5mL、5.00mmolで処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して水性残渣にし、酢酸エチルで2回抽出した。水性部分を6N塩酸で中和し、沈殿をろ過し、逆相HPLC0.1TFAを含む水およびアセトニトリルで精製して、表題化合物0.035g、27を橙色固体として得た。1HNMRppm11931190900841830822809815798808785793781756762750756720730。MSme423MH。実施例1013-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ジヒドロキシボラニル安息香酸4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、50mg、0.166mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-ジヒドロキシボラニル安息香酸30.0mg、0.166mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を回収し、エーテルおよびアセトンで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物45mg、0.101mmol、収率60.9を黄色固体として得た。1HNMRδppm898830805797791781753252234。MSme447MH。実施例1023-{3-アミノカルボニル-7-[2,3-ビスメチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸aエチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,3-ビスメチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、150mg、0.362mmolと、2,3-ジメトキシピリジン-4-イルボロン酸72.9mg、0.398mmolと、炭酸カリウム150mg、1.086mmolとを含む1,4-ジオキサン4.5mLおよび水1.5mLの溶液を、Arをバブリングすることにより数分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム020.92mg、0.018mmolを加えた。反応混合物を密封し、BiotageInitiatorマイクロ波反応装置を用いて100°Cで35分間加熱した。UPLC-MSにより、変換の完了が示された。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。回収した有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて粗精製物を得、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=15/1Supelco、20gで精製して、表題化合物140mg、80を黄色固体として得た。MSme473MH。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,3-ビスメチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,3-ビスメチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート112mg、0.237mmolのエタノール2.42mL懸濁液に水酸化ナトリウム2.42mL、2.420mmolの1M溶液を加えた注:NaOH添加後に反応混合物の色が強い黄色から強い赤橙色に変化した。反応混合物を室温で撹拌した。UPLC-MSにより、室温で4時間撹拌後に、変換の完了が示された。反応混合物を濃縮して水性残渣にし、次いでこれを6MHClで中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、表題化合物102.9mg、94を黄色固体として得た。MSme445MH。実施例1034-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-1,2-ベンゼンジカルボン酸aジメチル4-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-1,2-ベンゼンジカルボキシラート4-ニトロ-1,2-ベンゼンジカルボン酸ジメチル200mg、0.836mmolの酢酸15mL溶液にパラジウム炭素8.90mg、0.084mmolを加えた。混合物を室温で3時間バルーン下で水素化した。ろ過後、4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、252mg、0.836mmolをろ液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物85mg、0.144mmol、収率17.27を黄色固体として得た。1HNMRδppm902820796785767757749389387254236。MSme475MH。b4-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-1,2-ベンゼンジカルボン酸ジメチル4-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-1,2-ベンゼンジカルボキシラート50mg、0.105mmolのメタノール10mL溶液に水酸化ナトリウム水中6.0N0.088mL、0.527mmolを加えた。混合物を2時間撹拌し続けた後、酸性化した。沈殿を回収し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物20mg、0.045mmol、収率42.5を黄色固体として得た。1HNMRδppm1030903822800806773768761720701250232。MSme447MH。実施例1043-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-クロロ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、50mg、0.166mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-クロロ安息香酸28.4mg、0.166mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物28mg、0.051mmol、収率30.7を黄色固体として得た。1HNMRδppm13481116900835822804779775770754254235。MSme437MH。実施例1053-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-3-フラニル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、50mg、0.166mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-3-フラニル安息香酸実施例61a、33.7mg、0.166mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物35mg、0.060mmol、収率36.3を黄色固体として得た。1HNMRδppm897821819803790784787778759765687252235。MSme469MH。実施例1063-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ヨード安息香酸aメチル3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ヨードベンゾアートトリフルオロアセタート4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、50mg、0.166mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-ヨード安息香酸メチル45.9mg、0.166mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物50mg、0.076mmol、収率46.0を黄色固体として得た。1HNMRppm1128899840821806803786779784774387255235。MSme543MH。b3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ヨード安息香酸メチル3-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ヨードベンゾアート30mg、0.055mmolのメタノール10mL溶液に水酸化ナトリウム水中6.0N11.06mg、0.277mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し続け、水で希釈し、6NHClで中和した。沈殿を回収し、減圧乾燥して、表題化合物22mg、0.042mmol、収率75をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm13371128901836826809802782772779254235。MSme529MH。実施例1073-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸aエチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、150mg、0.362mmolと、6-メトキシ-2-ピコリン-4-ボロン酸、ピナコールエステル90mg、0.362mmolと、炭酸カリウム100mg、0.724mmolとを含む1,4-ジオキサン4.5mLおよび水1.5mLの溶液を、Arでバブリングすることにより数分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム020.92mg、0.018mmolを加えた。反応混合物を密封し、BiotageInitiatorマイクロ波反応装置で80°Cにて30分間加熱した。UPLC-MSにより、反応が不完全であることが示された。更なる量の6-メトキシ-2-ピコリン-4-ボロン酸、ピナコールエステル20mg、0.080mmolと、炭酸カリウム50.0mg、0.362mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム010.46mg、9.05μmolとを加えた。MWを用いて更に100°Cで20分間加熱した後、UPLC-MSにより、変換の完了が示された。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。回収した有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、粗精製物を得、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=15/1Supelco、20gで精製して、表題化合物144.6mg、84を黄色固体として得た。MSme457MH。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート131mg、0.287mmolのエタノール3mL懸濁液に、1M水酸化ナトリウム3mL、3.00mmolを加えた注:NaOH添加後、反応混合物の色が強い黄色から強い赤橙色に変化した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、反応が完全であることがUPLC-MSにより示された。反応混合物を濃縮して水性残渣にした後、6MHClで中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、表題化合物99.5mg、77を黄色固体として得た。MSme429MH。実施例1083-{3-アミノカルボニル-7-[5-メチルオキシ-3-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、100mg、0.241mmolと、5-メトキシピリジン-3-ボロン酸のピナコールエステル170mg、0.724mmolと、炭酸カリウム100mg、0.724mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム012.55mg、10.86μmolとを含む1,4-ジオキサン3mLおよび水1.000mLの溶液を、BiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー0~100酢酸エチルを含むヘキサン、次いで10メタノールを含む酢酸エチルで精製して、黄色固体140mg、MSme443MHを得た。この固体のエタノール5mLスラリーに水酸化ナトリウム1M水溶液3mL、3.00mmolを加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮して水性残渣にし、数滴の6N塩酸で中和した。生じた固体を逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.040g、31を黄色固体として得た。1HNMRppm1192902869846839831827811784795780758757396。MSme415MH。実施例1093-{[3-アミノカルボニル-7-6-シアノ-3-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、ビストリフルオロアセタート塩3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸実施例88a、100mg、0.259mmolと、2-シアノ-5-ピリミジンボロン酸ピナコールエステル115mg、0.777mmolと、炭酸カリウム179mg、1.295mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム030mg、0.026mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mlおよび水0.667ml溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮して水性残渣にし、これを逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.043g、26をオフホワイトの固体として得た。1HNMRppm1198969946897887873863871851819783801。MSme410MH。実施例1103-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-トリフルオロメチル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、50mg、0.166mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-トリフルオロメチル安息香酸34.0mg、0.166mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物15mg、0.026mmol、収率15.49を黄色固体として得た。1HNMRδppm1049897823818802782780768765762251232。MSme471MH。実施例1113-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ヒドロキシ安息香酸4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、50mg、0.166mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸25.4mg、0.166mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、表題化合物54mg、0.129mmol、収率78をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm899808788758750753747743745698705252235。MSme419MH。実施例1123-{[3-アミノカルボニル-7-2-クロロ-6-メチル-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-2-クロロ-6-メチル-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、150mg、0.362mmolと、2-クロロ-6-メチルピリジン-4-ボロン酸のピナコールエステル101mg、0.398mmolと、炭酸カリウム150mg、1.086mmolとを含む1,4-ジオキサン4.5mLおよび水1.5mLの溶液をArのバブリングにより数分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム020.92mg、0.018mmolを加えた。反応混合物を密封し、BiotageInitiatorマイクロ波反応装置を用いて100°Cで30分間加熱した。UPLC-MSにより、変換がほぼ完了したことが示されたので、反応を停止した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。回収した有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、ジクロロメタン/メタノール,15:1Supelco、20gで精製して表題化合物120mg、純度86、62を黄色固体として得、これ以上精製せずに次のステップに用いた。MSme461MH。b3-{[3-アミノカルボニル-7-2-クロロ-6-メチル-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-2-クロロ-6-メチル-4-ピリジニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート103mg、0.223mmolのエタノール2.335mL懸濁液に1M水酸化ナトリウム2.335mL、2.335mmolを加えた注:NaOH添加後、反応混合物の色が強い黄色から強い赤橙色に変化した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、UPLC-MSにより変換がほぼ完全であることが示され、反応を停止した。反応混合物を濃縮して水性残渣にし、次いで6MHClで中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、わずかに不純な生成物を得、逆相HPLCODS、10mM重炭酸アンモニウム水溶液/アセトニトリルで精製して、表題化合物65mg、66を得た。MSme433MH。実施例1133-{[3-アミノカルボニル-7-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-キナゾリニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-キナゾリニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、200mg、0.483mmolと、4-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-キナゾリニルボロン酸459mg、2.414mmolと、炭酸カリウム200mg、1.448mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0167mg、0.145mmolとを含む1,4-ジオキサン8mLおよび水2mLの溶液をBiotageInitiatorマイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。反応混合物をUPLC-MSで調べ、所望の生成物が観察された。冷却後、反応混合物を水20mLで希釈し、酢酸エチル2×20mLで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色がかった固体を得、クロマトグラフィー10gシリカカラム、0~8ジクロロメタン/メタノールにかけて、表題化合物55mg、23を黄色固体として得た。MSme480MH。b3-{[3-アミノカルボニル-7-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-キナゾリニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-キナゾリニル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート35mg、0.073mmolを含む水酸化ナトリウム1.022mL、1.022mmolおよびエタノール1mLの溶液を80°Cで1時間加熱した。1時間後に反応混合物をUPLC-MSで調べ、所望の生成物が観察された。冷却後、エタノールを蒸発させ、反応混合物のpHを1N塩酸でpH3に調整したが、沈殿は観察されなかった。pHを中性に調整し、水溶液を凍結乾燥し、黄色の粗物質を分取HPLC-MSで精製して、表題化合物3.7mg、11を黄色固体として得た。MSme452MH。実施例1143-{[3-アミノカルボニル-7-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、ビストリフルオロアセタート塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、100mg、0.241mmolと、2-メトキシピリミジン-5-ボロン酸111mg、0.724mmolと、炭酸カリウム100mg、0.724mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム013.95mg、0.012mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mlおよび水0.667mlの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cで30分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエタノール10ml、次いで水酸化ナトリウム1N水溶液5mL、5.00mmolで希釈した。周囲温度で一晩撹拌した後、混合物をLCMSで調べて、最初に所望したメトキシピリミジンカルボン酸のメチルエステルと表題化合物との混合物が明らかとなった。表題化合物への変換は、更なる水酸化ナトリウム1N水溶液5ml、5.00mmolを添加し、混合物を80°Cで2時間穏やかに加熱することでなされた。その後、反応は約70完了しており、これを濃縮して水性残渣にし、次いで、逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.017g、11を黄色固体として得た。1HNMRppm12941056901885827824782790775770761753740726。MSme402MH。実施例1153-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-5-ブロモ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、50mg、0.166mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-ブロモ安息香酸35.8mg、0.166mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物45mg、0.076mmol、収率45.6を黄色固体として得た。1HNMRδppm13451114899835822803782778771776766253234。MSme481MH。実施例1163-{[3-[{[4-アセチルアミノフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aエチル3-{[3-[{[4-アセチルアミノフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート室温で撹拌した7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボン酸実施例13c、125mg、0.290mmolと、4-アセトアミドベンジルアミン57.1mg、0.348mmolと、トリエチルアミン0.121mL、0.869mmolとのジクロロメタン3mL溶液にPyBOP226mg、0.435mmolを加え、混合物を2時間撹拌した。溶液をろ過し、HPLC10~70アセトニトリル/水0.1TFAで精製して、表題化合物132mg、0.229mmol、収率79を淡黄色固体として得た。MSme578MH。b3-{[3-[{[4-アセチルアミノフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸60°Cで一晩撹拌したエチル3-{[3-[{[4-アセチルアミノフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート132mg、0.229mmolのエタノール3mL溶液に6M水酸化ナトリウム水溶液0.152mL、0.914mmolを加えた。HPLC精製10~70アセトニトリル/水0.1TFA、8分間のグラジエントにより表題化合物64mg、0.116mmol、収率51.0を白色固体として得た。1HNMR881846805798792776756762749756724408256239214。実施例117エチル3-{3-[アミノカルボニルアミノ]-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートa7-ブロモ-3-ニトロ-4-キノリノール撹拌した7-ブロモ-4-キノリノール2g、8.93mmolのプロピオン酸46.8mL、625mmol懸濁液を110°Cに加熱した。硝酸0.545ml、11.60mmolを5分間かけて少量ずつ加えた後、得られた懸濁液を110°Cで一晩撹拌した。UPLCにより、変換の完了が示された。反応液を室温に冷却し、固体をろ過により回収した。洗浄液がほぼ無色になるまでろ過ケーキを氷冷エタノールで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥して表題化合物1.6g、純度94、収率63をオフホワイト粉末として得た。MSme271MH。生成物を精製せずに次のステップで用いた。bエチル3-[7-ブロモ-3-ニトロ-4-キノリニルアミノ]ベンゾアート7-ブロモ-3-ニトロ-4-キノリノール1.6g、5.95mmolにオキシ塩化リン6ml、64.4mmolを加えた。還流120°Cしながら一晩撹拌した後、UPLCにより所望のクロロ誘導体への完全な変換が示されたme418MH。cエチル3-{7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-3-ニトロ-4-キノリニル}アミノベンゾアートエチル3-[7-ブロモ-3-ニトロ-4-キノリニルアミノ]ベンゾアート1.26g、3.03mmolと、2,4-ビスメチルオキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン0.806g、3.03mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.175g、0.151mmolと、炭酸カリウム0.837g、6.05mmolとを含む1,4-ジオキサン12mLおよび水4.00mLの混合物の懸濁液をマイクロ波条件下BiotageInitiator80°Cで20分間加熱した。UPLCにより、変換が完了したことが示された。層を分離した。有機層を水2×20mlで更に抽出した後、フェーズセパレーターを用いて乾燥し、減圧留去して、粗精製物を得、これを更に精製せずに次のステップで用いた。MSme476MH。dエチル3-{3-アミノ-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートエチル3-{7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-3-ニトロ-4-キノリニル}アミノベンゾアート1.35g、2.84mmolと塩化スズII二水和物3.20g、14.20mmolとのエタノール20mL懸濁液を80°Cで2時間加熱した。反応液を室温に冷却し、氷中に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを10>に調整した。10分間後、得られた懸濁液にジクロロメタン100mlを加えた。得られた2層の懸濁液をろ過した。液体から層を分離し、水層をジクロロメタン2×80mlで更に抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターで乾燥し、減圧留去して、粗精製物を得、クロマトグラフィーシリカゲル50gカラム、0~30酢酸エチル/シクロヘキサンで精製して表題化合物320mg、純度86、収率21.76を黄色固体として得た。生成物を更に精製せずに次のステップで用いた。MSme446MH。eエチル3-{3-[アミノカルボニルアミノ]-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートエチル3-{3-アミノ-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート80mg、0.180mmolの乾燥N,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、ビス1,1-ジメチルエチル[Z-メチルチオメチリリデン]ビスカルバマート104mg、0.359mmol、トリエチルアミン0.150mL、1.078mmol、最後にトリフルオロ酢酸水銀153mg、0.359mmolを加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。UPLCにより、変換の完了が示された。得られた懸濁液をジクロロメタン50mlおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液25mlで希釈した。有機層を水30ml、次いで飽和食塩水30mlで洗浄した。沈殿をろ過により除去し無機物、有機層をフェーズセパレーターで乾燥して、Boc中間体110mgを得た。mz5892MH。Boc誘導体をトリフルオロ酢酸3mL、38.9mmolに溶解し、室温で2時間撹拌した。UPLCにより変換の完了が示された。溶媒を蒸発させ、残渣を2N水酸化ナトリウム水溶液20mlに溶解した後、ジクロロメタン3×30mlで抽出した。合わせた有機層を水2×20mlで洗浄し、フェーズセパレーターで乾燥し、減圧留去して、粗精製物を得、クロマトグラフィーシリカゲル、10gカラム、1~4メタノール/ジクロロメタンにより精製して、不純生成物を得た41mg。材料を分取HPLCで精製して表題化合物18mg、0.034mmol、収率18.82を白色固体として得た。1HNMRdppm119132388404425629669718730730738766782814835847860949。実施例1184-{3-[アミノカルボニルアミノ]フェニル}アミノ-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-3-キノリンカルボキサミド、塩酸塩7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、50mg、0.145mmolの酢酸10mL懸濁液にN-3-アミノフェニル尿素21.92mg、0.145mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物34mg、0.069mmol、収率47.3を黄色固体として得た。1HNMRδppm1244911892861850825798789774756729680688599400398。MSme460MH。実施例119メチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-シアノベンゾアート、トリフルオロ酢酸塩7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、100mg、0.290mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノ-5-シアノ安息香酸メチル51.1mg、0.290mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物40mg、0.067mmol、収率23.04をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm1116898869841829821814808800792770404400390。MSme485MH。実施例120メチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-2-フラニルベンゾアート、トリフルオロ酢酸塩実施例83bに記載の標品preparation。実施例121メチル4-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-2-ビフェニルカルボキシラート実施例85bに記載の標品。実施例1223-{3-アミノカルボニル-7-[2,6-ビスメチルオキシ-4-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、200mg、0.483mmolと、ビスピナコラートジボロン135mg、0.531mmolと、酢酸カリウム104mg、1.062mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム025.1mg、0.022mmolとの1,4-ジオキサン5.0ml溶液を115°Cの油浴で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を6-クロロ-2,4-ジメトキシ-ピリミジン93mg、0.531mmol、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液2mL、0.483mmolで処理した。溶液に窒素流をバブリングした。5分後、溶液を更なるテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム025.1mg、0.022mmolで処理し、115°Cで一晩加熱した。冷却後、内容物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエタノール5mL、次いで水酸化ナトリウム1N水溶液1mL、1.000mmolで処理し、3時間撹拌した。内容物を濃縮して水性残渣にし、逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.017g、8を淡黄色固体として得た。1HNMRppm13131147903883832819829781773779745756738405398。MSme446MH。実施例1233-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸、ビストリフルオロアセタート塩3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸実施例88a、100mg、0.259mmolと、2-メトキシピリミジン-5-ボロン酸120mg、0.777mmolと、炭酸カリウム179mg、1.295mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム013.46mg、0.012mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mlおよび水0.667mlの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水およびDMSOに溶解し、逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.124g、74を白色固体として得た。1HNMRppm1150913899828819802781772779750757744750401。MSme416MH。実施例1243-{[3-アミノカルボニル-7-2-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-2-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、100mg、0.241mmolと、2-クロロ-1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-イミダゾール58.5mg、0.241mmolと、炭酸カリウム100mg、0.724mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム011.16mg、9.66μmolとを含む1,4-ジオキサン3mlおよび水1mlの溶液をBiotageInitiatorマイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。反応混合物をUPLC-MSで調べ、所望の生成物が観察された。冷却後、反応混合物を水20mlで希釈し、酢酸エチル2×20mlで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色がかった固体を得、これをクロマトグラフィー10gシリカカラム、0~8メタノール/ジクロロメタンで精製して、表題化合物46mg、36を黄色固体として得た。MSme450MH。b3-{[3-アミノカルボニル-7-2-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-2-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート45mg、0.100mmolのエタノール3ml溶液に、水酸化ナトリウム水溶液1.400ml、1.400mmolを加えた。反応混合物を22°Cで4時間撹拌し、UPLC-MSで調べた。所望の生成物が得られた。反応混合物のpHを7に調整した時点で黄色沈殿が形成された。沈殿を減圧下でろ過し、ジエチルエーテルで数回洗浄した後、減圧下で一晩乾燥して、表題化合物0.023g、53を得た。MSme422MH。実施例1253-{[3-アミノカルボニル-7-2-アミノ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、100mg、0.241mmolと、2-アミノピリミジン-5-ボロン酸160mg、0.724mmolと、炭酸カリウム100mg、0.724mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム012.55mg、10.86μmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mlおよび水3mLの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、減圧濃縮した。残渣をエタノール0.667mlに溶解し、水酸化ナトリウム1N水溶液2.0ml、2.000mmolで処理した。撹拌を2時間続けた後、溶液を減圧下で濃縮して大部分のエタノールを除去した。次いで、水性残渣を酢酸エチルで抽出し、1N塩酸で中和した。沈殿をろ過し、水洗して、表題化合物36mg、37を黄色固体として得た。1HNMRppm13191180896879829811819799784789784777755719。MSme401MH。実施例1267-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-{3-[トリフルオロアセチルアミノ]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、50mg、0.145mmolの酢酸10mL懸濁液にN-3-アミノフェニル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド29.6mg、0.145mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物13mg、0.021mmol、収率14.31を黄色固体として得た。1HNMRδppm11841138903863833822804787780769758744711401398。MSme513MH。実施例1273-{3-アミノカルボニル-7-[2-アミノカルボニル-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2-アミノカルボニル-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート実施例90aから、16.5mg、0.036mmolのエタノール1mL懸濁液に、1M水酸化ナトリウム1mL、1.000mmolを加えた注:NaOH添加後、反応混合物の色が強い黄色から強い赤橙色に変化した。反応混合物を室温で4時間撹拌した時点で、UPLC-MSにより、変換の完了が示された。反応混合物を濃縮して水性残渣にした後、これを6MHClで中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、表題化合物12.9mg、純度93、77を黄色固体として得た。MSme428MH。実施例1283-[7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-{[2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ]カルボニル}-4-キノリニルアミノ]安息香酸a,-2-アミノシクロペンタノール25mLマイクロ波バイアルにエポキシシクロペンタン1g、11.89mmolを含む濃水酸化アンモニウム0.463ml、11.89mmolを入れた。バイアルを密封し、75°Cの油浴で一晩加熱した。バイアルを室温に冷却し、NaOHペレットを添加してアミンアルコールを遊離させ、ジエチルエーテルを加えた。得られた油層を回収し、アミノアルコールを希塩酸に溶解した。減圧乾燥して、表題化合物1.636g、11.89mmol、収率100を粗HCl塩として得、更に精製せずに用いた。bエチル3-[7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-{[2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ]カルボニル}-4-キノリニルアミノ]ベンゾアート室温で撹拌した7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボン酸実施例13c、125mg、0.290mmolと、,-2-アミノシクロペンタノール47.6mg、0.348mmolと、トリエチルアミン0.121mL、0.869mmolとのジクロロメタン3mL溶液にPyBOP226mg、0.435mmolを加え、混合物を一晩撹拌した。逆相HPLC10~70アセトニトリル/水0.1TFAで精製して表題化合物87mg、0.169mmol、収率58.4を黄色固体として得た。MSme515MH。c3-[7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-{[2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ]カルボニル}-4-キノリニルアミノ]安息香酸室温で撹拌したエチル3-[7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-{[2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ]カルボニル}-4-キノリニルアミノ]ベンゾアート43mg、0.084mmolのエタノール1mL溶液に6N水酸化ナトリウム0.028mL、0.167mmolを加え、混合物を一晩撹拌した。逆相HPLCで2回10~70MeCN/水w/01.TFA精製して表題化合物を得た6.5mg、0.013mmol、収率15.99、純度約90。1HNMR885851805791801779752767386362257240185196166181133147。実施例1297-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-ブロモ-5-ニトロフェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、200mg、0.580mmolの酢酸10mL懸濁液に3-ブロモ-5-ニトロフェニルアミン実施例74a、126mg、0.580mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物55mg、0.086mmol、収率14.83をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm1083899868834829823810794799774403400。MSme525527MH。実施例130エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチル-6-メチルオキシ-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート実施例107aに記載の標品。実施例1317-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-[3-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、25mg、0.083mmolの酢酸10mL懸濁液にN-3-アミノフェニル-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド19.90mg、0.083mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物12mg、0.019mmol、収率23.38を黄色固体として得た。1HNMRδppm902793786745755725733249232。MSme506MH。実施例1323-{[3-アミノカルボニル-7-4-アミノ-2-クロロ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、トリフルオロ酢酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、100mg、0.241mmolと、ビスピナコラートジボロン92mg、0.362mmolと、酢酸カリウム71.1mg、0.724mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム012.55mg、10.86μmolとを含む1,4-ジオキサン2.0ml溶液を120°Cの油浴で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を5-ブロモ-2-クロロ-4-ピリミジンアミン50.3mg、0.241mmolおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1mLで処理し、次いで窒素流を5分間バブリングした溶液中シリンジ。バイアルにキャップをし、密封し、115°Cの油浴で2時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機部分を合わせ、濃縮して固体にし、エタノール2mlを加えた。水酸化ナトリウム1N水溶液0.5ml、0.500mmolを加えた後、溶液を室温で2時間撹拌した。均質な溶液を濃縮して水性残渣を得、逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物を白色固体として得た。MSme435MH。実施例1333-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-6-トリフルオロメチル-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸aエチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-6-トリフルオロメチル-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、200mg、0.483mmolと、2-メチルオキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-6-トリフルオロメチルピリジン146mg、0.483mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム027.9mg、0.024mmolとを含む1,4-ジオキサン4mLおよび水1mLの溶液をBiotageInitiatorマイクロ波合成装置で80°Cで30分間加熱した。30分後に反応混合物をUPLC-MSで調べ、所望の生成物が観察された。反応を停止した。水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した20ml。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、黄色固体を得、これをシリカゲルカラム10g、1~5メタノール/ジクロロメタンで精製して、表題化合物0.164g、純度73、49を黄色固体として得た。MSme511MH。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-6-トリフルオロメチル-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2-メチルオキシ-6-トリフルオロメチル-4-ピリジニル]-4-キノリニル}アミノベンゾアート164mg、0.321mmolのエタノール4.5ml溶液に、水酸化ナトリウム水溶液4.50ml、4.50mmolを加え、混合物をBiotageInitiatorマイクロ波合成装置で80°Cで1.5時間加熱した。1.5時間後、反応混合物をUPLC-MSで調べ、所望の生成物が観察された。反応を停止した。エタノールを減圧下で留去し、2M塩酸でpHを調整した。茶色がかった沈殿をろ過により分離し、減圧乾燥した。サンプルを分取HPLC-MSで精製して、表題化合物35mg、22を黄色固体として得た。MSme483MH。実施例1343-{3-アミノカルボニル-6-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸a6-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル4-ブロモアニリン2g、11.63mmolを、未希釈neatのジエチル[エチルオキシメチリデン]プロパンジオアート2.446ml、12.21mmolに加え、120°Cで40分間加熱した。エタノールを減圧下で除去し、表題化合物をフラスコ中でベージュ色結晶として結晶化させた。次いで、還流しているジフェニルエーテルに結晶を少量ずつ直接加え、1時間撹拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、生じた沈殿をろ過して、表題化合物を得た1.87g、6.32mmol、収率54.3。MSme296MH。材料を更に精製せずに直接次のステップに用いた。b6-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸50°Cで撹拌した6-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸エチル1.87g、6.32mmolのエタノール40mL溶液に6N水酸化ナトリウム3.16mL、18.95mmolを加えた。2時間後、温度を55°Cに上げ、反応液を一晩撹拌した。濃厚な白色沈殿が形成され、これをろ過し、エタノールで洗浄して、表題化合物を得た1.22g、4.55mmol、収率72.1。1HNMR1357896838806780。c6-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド50mフラスコに6-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボン酸1.22g、4.55mmolおよびオキシ塩化リン7mL、75mmolを入れた。反応液を還流しながら撹拌した。混合物を濃縮して乾燥し、再度1,4-ジオキサン5mLに溶解した。次いで、混合物を0°Cに冷却し、アンモニアを溶液中にバブリングした。LCMSで出発材料が見られなくなった後、反応液を濃縮し、ろ過し、固体を水、メタノールおよびエーテルで洗浄して、表題化合物を得た0.138g、11。MSme285MH。d3-{[3-アミノカルボニル-6-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸60°Cで撹拌した6-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド138mg、0.483mmolの酢酸3mL溶液に3-アミノ安息香酸72.8mg、0.532mmolを加えた。反応液を3時間撹拌した後、混合物を室温に冷却した。次いで、生じた沈殿をろ過し、酢酸で洗浄して、表題化合物207mgを得、これは約25の未知の不純物を含んでいた。1HNMR1151894809823797811777792741760。e3-{3-アミノカルボニル-6-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸3-{[3-アミノカルボニル-6-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸200mg、0.518mmolと、2,4-ジメトキシピリミジン-5-ボロン酸143mg、0.777mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム029.9mg、0.026mmolと、炭酸カリウム107mg、0.777mmolとを含む1,4-ジオキサン3mL/水1.500mLを、密封したマイクロ波チューブに加え、120°Cで30分照射を行った。次いで、15mLの水を加え、濃厚な沈殿が形成された。沈殿をろ過し、水、エーテルおよびエタノールで洗浄して、純度約87のクリーム色固体を得た。逆相HPLCC18、アセトニトリル/300mMギ酸アンモニウム水溶液で更に精製することにより、表題化合物を得た0.004g、1.8。1HNMR896807802797801778784769775745728735402394。実施例1355-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-2-クロロ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、50mg、0.166mmolの酢酸10mL懸濁液に5-アミノ-2-クロロ安息香酸28.4mg、0.166mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物35mg、0.064mmol、収率38.3を黄色固体として得た。1HNMRδppm13571141901829824803780776768755739253234。MSme437MH。実施例1363-{[3-アミノカルボニル-7-2-シアノ-5-ピリミジニル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸、トリフルオロ酢酸塩3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}安息香酸実施例88a、100mg、0.259mmolと、2-シアノピリミジン-5-ボロン酸116mg、0.777mmolと、炭酸カリウム179mg、1.295mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム013.46mg、0.012mmolとを含む1,4-ジオキサン2.0mlおよび水0.667mlの溶液をBiotageInitiator商標マイクロ波合成装置で100°Cにて20分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水およびDMSOに溶解し、逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.016g、12を白色固体として得た。1HNMRppm13111127956903848820834811767784747754740748。MSme411MH。実施例1373-{[3-[{[4-アミノスルホニルフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aエチル3-{[3-[{[4-アミノスルホニルフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート室温で撹拌した7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボン酸実施例13c、125mg、0.290mmolと、4-アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩77mg、0.348mmolと、トリエチルアミン0.121mL、0.869mmolとを含むジクロロメタン3mLの溶液にPyBOP226mg、0.435mmolを加え、混合物を2時間撹拌した。溶液をろ過し、HPLC10~80アセトニトリル/水0.1TFAで精製して、表題化合物41mg、0.068mmol、収率23.60を淡黄色固体として得た。1HNMR889844793804781789775753761743439421256239140。b3-{[3-[{[4-アミノスルホニルフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸60°Cで一晩撹拌したエチル3-{[3-[{[4-アミノスルホニルフェニル]メチル}アミノカルボニル]-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート41mg、0.068mmolのエタノール2mL溶液に6M水酸化ナトリウム水溶液0.023mL、0.137mmolを加えた。逆相分取HPLC10~70アセトニトリル/水、w/0.1TFAで精製して、表題化合物16mg、0.028mmol、収率40.9を白色粉末として得た。1HNMR887844799804796787775755760746422256239。実施例1383-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、50mg、0.166mmolの酢酸10mL懸濁液に3-アミノベンゼンスルホン酸28.7mg、0.166mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物4mg、7.24μmol、収率4.37を黄色固体として得た。1HNMRδppm1241905839803797794765756760743726734252232。MSme439MH。実施例1393-{3-アミノカルボニル-7-[4-アミノ-2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、200mg、0.483mmolと、ビスピナコラートジボロン184mg、0.724mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム025.1mg、0.022mmolと、酢酸カリウム142mg、1.448mmolとの1,4-ジオキサン2.0ml溶液を100°Cの油浴で20分間加熱した。冷却後、反応混合物を5-ブロモ-2-メチルオキシ-4-ピリミジンアミン99mg、0.483mmolおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1mLで処理した後、窒素流を5分間バブリングした溶液中シリンジ。バイアルにキャップをし、密封し、115°Cの油浴で2時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機部分を合わせ、濃縮して固体にし、エタノール2mlを加えた。水酸化ナトリウム1N水溶液0.5ml、0.500mmolを加えた後、溶液を室温で2時間撹拌した。均質な溶液を濃縮して水性残渣にし、逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物を得た0.134g、51。1HNMRppm1162898820832811800785781776768744758390。MSme431MH。実施例140メチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-3-ビフェニルカルボキシラートa5-アミノ-3-ビフェニルカルボン酸メチル3-アミノ-5-ブロモ安息香酸メチル1.0g、4.35mmolと、フェニルボロン酸0.636g、5.22mmolと、炭酸カリウム1.201g、8.69mmolとを含む1,4-ジオキサン12mLおよび水4.00mLの懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.251g、0.217mmolを加えた。混合物を100°Cで一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、6NHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物750mg、3.30mmol、収率76を無色油状物として得た。1HNMRδppm771759761756759741747736740712715392。MSme228MH。bメチル5-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-3-ビフェニルカルボキシラート7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、100mg、0.290mmolの酢酸10mL懸濁液に5-アミノ-3-ビフェニルカルボン酸メチル65.9mg、0.290mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー0~10メタノールを含む塩化メチレンで精製して、表題化合物80mg、0.149mmol、収率51.5を黄色固体として得た。1HNMRδppm1022898859821818803779769765764762754748742747735741398397384。MSme536MH。実施例1413-{[3-アミノカルボニル-7-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸aエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、400mg、0.966mmolと、1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イルボロン酸405mg、2.90mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム084mg、0.072mmolとのジメチルスルホキシド8ml溶液をBiotageInitiatorマイクロ波合成装置で100°Cで30分間加熱した。30分後に反応混合物をUPLC-MSで調べ、35の所望の生成物が観察された。反応を停止した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した3×20ml。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、黄色固体を得、これをクロマトグラフィーシリカゲルカラム10g、1~5ジクロロメタン/メタノールで精製して、表題化合物111mg、26を黄色固体として得た。MSme430MH。b3-{[3-アミノカルボニル-7-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート111mg、0.258mmolのエタノール8mL溶液に水酸化ナトリウム水溶液3.61mL、3.61mmolを加えた。反応混合物を80°Cで1時間撹拌し、UPLC-MSで調べた。所望の生成物を得た。エタノールを減圧下で除去した。反応混合物のpHを3に調整したが沈殿は形成されなかった。ジクロロメタンで洗浄したが、生成物は有機相に抽出されなかった。水層を凍結乾燥し、94mgの黄色固体を得、これを分取HPLCで精製して、表題化合物8mg、8を黄色固体として得た。MSme402MH。実施例1425-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-3-ピリジンカルボン酸aメチル5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシラート4-クロロ-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-3-キノリンカルボキサミド実施例86a、150mg、0.497mmolと5-アミノ-3-ピリジンカルボン酸メチル151mg、0.994mmolとを酢酸2.260mLに溶解し、室温で一晩撹拌した後、LCMSにより、所望の生成物への約50の変換が示された。反応混合物を水で希釈し、pHを7.5に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗メチル5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシラート150mg、0.162mmol、収率32.5を得、これを更に精製せずに次のステップに用いた。MSme418MH。b5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-3-ピリジンカルボン酸メチル5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル-4-キノリニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシラート100mg、0.240mmolをメタノールに溶解し、1N水酸化ナトリウム0.240mL、0.240mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で100°Cにて10分間撹拌した後、LCMSにより完全な変換が示された。溶媒を蒸発させ、粗精製物を分取HPLC-MSで精製して、表題化合物15mg、純度92、14を得た。MSme404MH。実施例1433-{3-アミノカルボニル-7-[4-ジメチルアミノ-2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、200mg、0.483mmolと、ビスピナコラートジボロン184mg、0.724mmolと、酢酸カリウム142mg、1.448mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム025.1mg、0.022mmolとの1,4-ジオキサン5ml溶液を115°Cの油浴で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を5-ブロモ-4-ジメチルアミノ-2-メチルオキシ-ピリミジンアミン112mg、0.483mmol、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液2mL、0.483mmolで処理した。溶液に窒素流をバブリングした。5分後、溶液を更なるテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム025.1mg、0.022mmolで処理し、115°Cで一晩加熱した。冷却後、内容物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー10メタノールを含むジクロロメタンで精製して、粗中間体エステルを黄色固体として得た。この黄色固体の一部を、エタノール2mL中スラリーとしての水酸化ナトリウム1N水溶液1mL、1.000mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、内容物を逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.120g、43を濃厚な黄色油状物として得た。1HNMRppm1183898827821819796784789783777763752758397288。MSme459MH。実施例144エチル3-[3-アミノカルボニル-7-{2,4-ビス[フェニルメチルオキシ]-5-ピリミジニル}-4-キノリニルアミノ]ベンゾアートエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例6a、100mg、0.241mmolと、2,4-ビスベンジルオキシピリミジン-5-ボロン酸122mg、0.362mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム012.55mg、10.86μmolとを含む1,4-ジオキサン5mlおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液2mL、0.241mmolの溶液を115°Cの油浴で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣の一部をフラッシュクロマトグラフィー0~100酢酸エチルを含むヘキサンで精製して、表題化合物0.010g、7を淡黄色固体として得た。残りの材料を水酸化ナトリウム1N水溶液1mL、1.000mmolのエタノール5mL溶液で処理した。室温で一晩撹拌後、内容物を逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.004g、3を黄色固体として得た。MSme626MH。実施例1453-{2-アミノ-3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸a[2-アミノ-4-ブロモフェニルヒドロキシメチリデン]プロパンジニトリル撹拌したマロノニトリル0.727g、11.0mmolとトリエチルアミン1.53mL、11.0mmolとのN,N-ジメチルホルムアミド10mLの溶液に7-ブロモ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2,41H-ジオン2.42g、10.0mmolの溶液を加え、混合物を窒素下60°Cで1.5時間撹拌した後、冷却した。混合物を水200mLに注ぎ、6M塩酸水溶液でpH1に酸性化した。固体をろ別し、水で繰り返し洗浄し、乾燥して、表題化合物2.34g、89を濃緑色固体として得た。1HNMRppm675694729。b2-アミノ-7-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボニトリル[2-アミノ-4-ブロモフェニルヒドロキシメチリデン]プロパンジニトリル2.08g、7.88mmolのN,N-ジメチルホルムアミド40mL溶液を1分間沸騰した後、室温に冷却した。混合物を水40mLで希釈した。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物1.65g、79を淡褐色固体として得た。1HNMRppm7357407607841123。c2-アミノ-7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド2-アミノ-7-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-キノリンカルボニトリル0.197g、0.746mmolとオキシ塩化リン1mLとの混合物を110°Cで5時間撹拌した後、冷却し、氷水10mLに注いだ。撹拌した混合物を氷冷しながら5M水酸化ナトリウム水溶液で中和した。固体をろ別し、水洗し、乾燥した。LCMSは主にリン酸化された材料を示し、生成物は約15~20であった。固体0.140gを90硫酸水溶液2mLに溶解した。溶液を100°Cマントル温度で2時間撹拌した後、冷却し、氷30mLに注いだ。混合物を5M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物0.095g、42を褐色固体として得た。1HNMRppm661746769787792821。dエチル3-{[2-アミノ-3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート2-アミノ-7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド0.093g、0.309mmolと、3-アミノ安息香酸エチル0.102g、0.619mmolと、酢酸1mLとの混合物を50°Cに設定したヒートブロックで2時間撹拌した後、冷却した。混合物をエーテル1mLで希釈した。固体をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物0.066g、50を暗黄色mustardyellow固体として得た。1HNMRppm1334337407497667757757827868429851324。e3-{2-アミノ-3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{[2-アミノ-3-アミノカルボニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート0.063g、0.147mmolと、[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]ボロン酸0.054g、0.294mmolと、炭酸カリウム0.061g、0.440mmolと、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.008g、0.015mmolと、1,4-ジオキサン1mLと、水0.22mLとの混合物をマイクロ波反応装置で150°Cで0.5時間撹拌した後、冷却した。酢酸0.060gを加え、混合物をクロマトグラフィーシリカゲル、2~10メタノール/ジクロロメタンにかけた。精製したエステルLCMS:N16020-58-A1をエタノール5mLに溶解した。1M水酸化ナトリウム水溶液1.5mL、1.5mmolを加え、混合物を18時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、混合物を水3mLで希釈し、1M塩酸水溶液でpH4に調整した。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物0.010g、15を橙褐色固体として得た。1HNMRppm397398640707727733740749751762769795848851。1HNMRppm3994027397467497697837868548629831303。実施例1467-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-メチルオキシ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミドa1,1,1-トリフルオロ-N-[3-メチルオキシ-5-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド0°Cに冷却した[3-メチルオキシ-5-ニトロフェニル]アミン100mg、0.595mmolとトリエチルアミン0.249mL、1.784mmolとのジクロロメタン20mL溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.201mL、1.189mmolを加えた。反応液を室温で2時間撹拌し続けた後、水でクエンチした。有機層を回収し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、メタノールで洗浄し、灰色固体を得た。固体をジクロロメタンおよびメタノール1:1に溶解し、水酸化ナトリウム水中6.0M0.099mL、0.595mmolを加えた。混合物を更に0.5時間撹拌し続けた後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を除去した。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物95mg、0.316mmol、収率53.2を褐色固体として得た。生成物を更に精製することなく用いた。MSme301MH。b7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-メチルオキシ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド1,1,1-トリフルオロ-N-[3-メチルオキシ-5-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド87mg、0.290mmolの酢酸10mL懸濁液にパラジウム炭素wet、3.09mg、0.029mmolを加えた。反応液をパール社製振盪機上40psi水素下で3時間水素化した。触媒をろ過により除去し、7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、100mg、0.290mmolをろ液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し続け、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物25mg、0.036mmol、収率12.45を黄色固体として得た。1HNMRδppm899852815797775685687684411408382。MSme579MH。実施例1473-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}安息香酸メチル3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}ベンゾアート実施例75、60mg、0.099mmolのメタノール10mL溶液に水酸化ナトリウム6.0N0.082mL、0.495mmolを加えた。反応混合物を50°Cで一晩撹拌し、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物48mg、0.068mmol、収率68.7を黄色固体として得た。1HNMRδppm898853820807787790781786750412408。MSme593MH。実施例1483-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-4-モルホリニル安息香酸a3-4-モルホリニル-5-ニトロ安息香酸メチル窒素下で、3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸メチル250mg、0.961mmolと、モルホリン0.101mL、1.154mmolと、炭酸セシウム470mg、1.442mmolと、酢酸パラジウムII21.58mg、0.096mmolと、トリ-tertブチルホスフィンヘキサン中1M、0.077mL、0.077mmolとを直接50mL丸底フラスコに加えた。次いで、トルエン5mLを加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。逆相HPLC10~90アセトニトリル/水w/0.01TFAで精製して、不純な3-4-モルホリニル-5-ニトロ安息香酸メチル256mgを淡黄色固体として得た。MSme267MH。b3-アミノ-5-4-モルホリニル安息香酸3-4-モルホリニル-5-ニトロ安息香酸メチル256mg、.961mmolを、窒素下で撹拌した6N水酸化ナトリウム水溶液0.320mL、1.922mmolのメタノール3mL溶液に加えた。次いで、パラジウムチャコール102mg、0.961mmolを加え、フラスコを水素でパージした。反応液を一晩撹拌し、ろ過し、逆相HPLC10~80アセトニトリル/水w/0.1TFAで精製して、表題化合物40mg、0.180mmol、収率18.73を淡黄色シロップ状物質として得た。1HNMR762741708378397321330。c3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-4-モルホリニル安息香酸3-アミノ-5-4-モルホリニル安息香酸33.8mg、0.152mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、35mg、0.102mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を24時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥した。逆相HPLC10~50アセトニトリル/水w/0.1TFAで精製して、表題化合物25.5mg、0.048mmol、収率47.3を黄色固体として得た。1HNMR896856818805779759768743719413410379388321329。実施例1493-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-4-メチル-1-ピペラジニル安息香酸aメチル3-4-メチル-1-ピペラジニル-5-ニトロベンゾアート窒素下、3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸メチル200mg、0.769mmolと、1-メチルピペラジン0.078mL、0.699mmolと、炭酸セシウム342mg、1.048mmolと、酢酸パラジウムII15.69mg、0.070mmolと、トリ-tertブチルホスフィンヘキサン中10wt、11.29mg、0.056mmolとを直接50mL丸底フラスコに加えた。次いで、トルエン5mLを加え、混合物を80°Cで一晩撹拌した。次いで、酢酸エチルを加え、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。次いで、合わせた有機画分をシリカゲルクロマトグラフィー0~10ジクロロメタン/メタノールで精製して、表題化合物73mg、0.261mmol、収率37.4を黄色固体として得た。MSme280MH。b3-アミノ-5-4-メチル-1-ピペラジニル安息香酸粗メチル3-4-メチル-1-ピペラジニル-5-ニトロベンゾアート73mg、0.261mmolを、窒素下で撹拌した6N水酸化ナトリウム水溶液0.087mL、0.523mmolのメタノール3mL溶液に加えた。次いで、パラジウムチャコール2.78mg、0.026mmolを加え、フラスコを水素でパージした。反応液を一晩撹拌し、ろ過し、逆相HPLC10~80アセトニトリル/水w/0.1TFAで精製して、表題化合物を得た52mg、0.221mmol、収率85。1HNMR753743711354373312330298。c3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-4-メチル-1-ピペラジニル安息香酸3-アミノ-5-4-メチル-1-ピペラジニル安息香酸171mg、0.725mmolを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、125mg、0.363mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を24時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥した。逆相HPLC10~50アセトニトリル/水w/0.1TFAで精製することにより、表題化合物52mg、0.079mmol、収率21.81を黄色固体として得た。1HNMR895857822812780761769751727415412397363315330298。実施例1507-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-テトラヒドロ-3-フラニル-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミド1,1,1-トリフルオロ-N-[3-3-フラニル-5-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド実施例79b、150mg、0.446mmolの酢酸10mL懸濁液にパラジウム炭素47.5mg、0.446mmolを加えた。反応液をパール社製振盪機上40psi水素下で3時間水素化した。触媒をろ過により除去し、7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、138mg、0.401mmolをろ液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し続け、分取HPLCYMC75×30mmカラム、0.1TFAを含む水および0.1TFAを含むアセトニトリルで精製して、表題化合物50mg、0.059mmol、収率13.24を黄色固体として得た。1HNMRδppm897848812790767707711702702410407403406398385369343238196。MSme619MH。実施例1514-[3-アミノ-5-シクロペンチルフェニルアミノ]-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-3-キノリンカルボキサミドa1-1-シクロペンテン-1-イル-3,5-ジニトロベンゼン1-ブロモ-3,5-ジニトロベンゼン1000mg、4.05mmolと、1-シクロペンテン-1-イルボロン酸906mg、8.10mmolと、炭酸カリウム1119mg、8.10mmolとを含む1,4-ジオキサン12mLおよび水4.00mLの懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0468mg、0.405mmolを加えた。混合物をマイクロ波照射下で120°Cにて20分間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー0~100酢酸エチルを含むヘキサンで精製して、表題化合物550mg、2.348mmol、収率58.0をオフピンクの固体として得た。1HNMRδppm887854653662277285266209219。MSme235MH。b4-[3-アミノ-5-シクロペンチルフェニルアミノ]-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-3-キノリンカルボキサミド1-1-シクロペンテン-1-イル-3,5-ジニトロベンゼン100mg、0.427mmolとパラジウム炭素4.54mg、0.043mmolとの混合物に酢酸10mLを加えた。混合物をパール社製振盪機上40psiの水素下で3時間水素化した。ろ過後、7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、147mg、0.427mmolをろ液に加えた。反応液を室温で一晩撹拌し続けた。沈殿をろ過により回収し、エーテルで洗浄して、表題化合物35mg、0.072mmol、収率16.92をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm900857821811783727723715720414410302316206217178188168178154166。MSme485MH。実施例1523-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスエチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-シクロヘキセン-1-イル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩a5-ブロモ-2,4-ビスエチルオキシピリミジンナトリウムエトキシドエタノール中21wt1.819mL、4.87mmolを、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン500mg、2.194mmolのエタノール10mLスラリーに加え、混合物を窒素下で還流しながら2時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、水で洗浄した。得られた固体を水洗し、ろ過して、表題化合物0.267g、49を粒状白色固体として得た。1HNMRδppm847442431133137128133。MSme247249MH。b[2,4-ビスエチルオキシ-5-ピリミジニル]ボロン酸5-ブロモ-2,4-ビスエチルオキシピリミジン217mg、0.878mmolと、ビスピナコラートジボロン268mg、1.054mmolと、酢酸カリウム259mg、2.63mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム045.7mg、0.040mmolとを含む1,4-ジオキサン10ml溶液を、油浴で115°Cに加熱しながら一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を次の実験に直接用いた。MSme213MH。c3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスエチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-シクロヘキセン-1-イル安息香酸7-ブロモ-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1a、160mg、0.560mmolと3-アミノ-5-1-シクロヘキセン-1-イル安息香酸実施例54a、86mg、0.339mmolとの酢酸10mL混合物を室温で一晩撹拌した。生じた固体をろ過し、水洗し、逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、中間体ブロモアミドを黄色固体として得た。MSme466468MH。この固体を実施例152bの反応混合物に加えた。混合物を115°Cに加熱しながら一晩撹拌した。混合物を室温に放冷し、ろ過した。得られたろ液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物22mg、0.033mmol、収率5.88を黄色固体として得た。1HNMRδppm1311897863823817781790777782774756766749625448441229241217167179153165136。MSme554MH。実施例1533-{[3-アミノスルホニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}安息香酸エチル3-{[3-アミノスルホニル-7-ブロモ-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート実施例52c、0.130g、0.289mmolと、3,5-ジメチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル0.128g、0.577mmolと、炭酸カリウム0.120g、0.866mmolと、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.010g、0.020mmolと、1,4-ジオキサン1.5mLと、水0.43mLとの混合物をマイクロ波反応装置で150°Cにて0.5時間撹拌した後、冷却した。上清液をクロマトグラフィーシリカゲル、2~10メタノール/ジクロロメタンにかけて、中間体エステル0.074gを得た。エステルをメタノール7mLに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液2.00mL、2.00mmolを加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水10mLを加えた。溶液をろ過した後、1M塩酸水溶液でpH3に酸性化した。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物0.055g、44を黄色固体として得た。1HNMRppm2277177407447507617647857898409111275。実施例1543-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-ピペリジニル安息香酸a3-アミノ-5-1-ピペリジニル安息香酸窒素下、3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸メチル250mg、0.961mmolと、ピペリジン0.114mL、1.154mmolと、炭酸セシウム470mg、1.442mmolと、酢酸パラジウムII21.58mg、0.096mmolと、トリ-tertブチルホスフィンヘキサン中1M、0.077mL、0.077mmolとを50mL丸底フラスコに直接加えた。次いで、トルエン7mLを加え、混合物を80°Cで一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機画分を減圧下で濃縮した。逆相HPLC10~90アセトニトリル/水w/0.1TFAで精製することにより、中間体ニトロ化合物を得た。窒素下、50mL丸底フラスコ中に、中間体ニトロ化合物と、パラジウムチャコール102mg、0.961mmolと、メタノール3mLとを加え、フラスコを水素でパージした。反応液を室温で一晩撹拌した。触媒をろ過し、6N水酸化ナトリウム水溶液0.080mL、0.481mmolを加え、混合物を50°Cで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た49.7mg、0.226mmol、収率23.47。MSme221MH。b3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-キノリニル}アミノ-5-1-ピペリジニル安息香酸3-アミノ-5-1-ピペリジニル安息香酸47.9mg、0.218mmolをを、室温で撹拌した7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、50mg、0.145mmolの酢酸2mL溶液に加えた。反応液を24時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥した。逆相HPLC10~50アセトニトリル/水w/0.1TFAで精製して、表題化合物21mg、0.040mmol、収率27.4を黄色固体として得た。1HNMR897859814828794789776755415411346354184193165178。実施例1557-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-{3-[フェニルスルホニルアミノ]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボキサミドaN-3-アミノフェニルベンゼンスルホンアミド1,1-ジメチルエチル3-アミノフェニルカルバマート200mg、0.960mmolとピリジン388μl、4.80mmolとのアセトニトリル10mL溶液を、ベンゼンスルホニルクロリド0.123mL、0.960mmolを滴下しながら-30°Cに維持した。溶液が室温に達するまで約3時間撹拌した後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。残渣薄紫色、MSme349MHをジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸370μl、4.80mmolで処理した。反応液を室温で一晩撹拌した後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機部分は所望の生成物を幾分含んでいたが、ほとんどは水層に存在した。そこで、この層を固体重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、表題化合物313mg、1.261mmol、収率131を濃厚な紫色のゴム状物として得、これを次のステップにそのまま用いた。1HNMRppm1006859878799773780750763688649636631。MSme249MH。b7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-{3-[フェニルスルホニルアミノ]フェニル}アミノ-3-キノリンカルボキサミドN-3-アミノフェニルベンゼンスルホンアミド313mg、1.261mmolと7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、333mg、0.966mmolとの酢酸10mL混合物を室温で2時間撹拌した。生じた固体をろ過した後、エチルエーテルで洗浄し、逆相Gilson0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.107g、15を明るい黄色固体として得た。MSme557MH。実施例1567-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-{[フェニルメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミドaN-3-アミノフェニル-1-フェニルメタンスルホンアミド1,1-ジメチルエチル3-アミノフェニルカルバマート200mg、0.960mmolとピリジン388μl、4.80mmolとのアセトニトリル10mL溶液を、ベンジルスルホニルクロリド183mg、0.960mmolを滴下しながら-30°Cに維持した。溶液が室温に達するまで撹拌した後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒留去後の残渣薄橙色、粘着性油状物をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸370μl、4.80mmolで処理した。反応液を室温で一晩撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.107g、43を黄色固体として得た。1HNMRδppm953731743722730695651637629585595438。MSme263MH。b7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-[3-{[フェニルメチルスルホニル]アミノ}フェニルアミノ]-3-キノリンカルボキサミドN-3-アミノフェニル-1-フェニルメタンスルホンアミド107mg、0.408mmolと7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-4-クロロ-3-キノリンカルボキサミド実施例1b、141mg、0.408mmolとの酢酸10mL混合物を室温で一晩撹拌した。生じた固体をろ過した後、エチルエーテルで洗浄し、逆相HPLC0.1TFAを含むアセトニトリルおよび水で精製して、表題化合物0.035g、15を黄色固体として得た。1HNMRδppm11931005905857837821798792779734740728733720726704713699447397。MSme571MH。実施例1573-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-2-メチル-4-キノリニル}アミノ安息香酸aジエチル{1-[3-ブロモフェニルアミノ]エチリデン}プロパンジオアート3-ブロモアニリン6.40g、37.2mmolとアセチルマロン酸ジエチル8.35g、41.3mmolとのエタノール30mL溶液を還流しながら24時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィーシリカゲル、10~90酢酸エチル/ヘキサンにかけて、マロン酸ジエチルが混入した表題化合物5.09g、純度46、18を得た。1HNMRδppm1161242054074177247297357457521088。この材料をこれ以上精製せずに次のステップに用いた。bエチル7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-メチル-3-キノリンカルボキシラートジエチル{1-[3-ブロモフェニルアミノ]エチリデン}プロパンジオアート5.09g、純度46、6.57mmolを、沸騰しているジフェニルエーテル30mLに撹拌しながら少量ずつ加えた。添加後、溶液を還流下で0.5時間撹拌した後、冷却し、エーテル30mLで希釈した。沈殿をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物1.57g、純度90、69を褐色固体として得た。1HNMRδppm1272394247507717971191。c7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-メチル-3-キノリンカルボン酸エチル7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-メチル-3-キノリンカルボキシラート1.57g、5.06mmolと、1M水酸化ナトリウム水溶液25.3mL、25.3mmolと、エタノール70mLとの混合物を還流下で60時間撹拌した後、冷却した。混合物を減圧下で濃縮して大部分のエタノールを除去した後、水80mLで希釈し、6M塩酸水溶液でpH3に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を0.5M炭酸カリウム水溶液で洗浄し、水性抽出物をろ過した後、6M塩酸水溶液でpH3に酸性化した。固体をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物1.16g、81を褐色固体として得た。1HNMRδppm28977279681613201618。d7-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-3-キノリンカルボキサミド7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-メチル-3-キノリンカルボン酸1.15g、4.08mmolとオキシ塩化リン11mLとの混合物を還流下で3時間撹拌した後、冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと2回共沸させた。フラスコを冷水中で冷却し、0.5Mアンモニアのジオキサン82mL溶液を撹拌しながら速やかに添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水120mLに懸濁した。固体をろ別し、水洗し、乾燥して、3-カルボン酸が主な不純物として混入した表題化合物1.05g、純度53、46を固体として得た。所望のアミドのNMR:1HNMRδppm266791802813821826。eエチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-2-メチル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート7-ブロモ-4-クロロ-2-メチル-3-キノリンカルボキサミド0.850g、2.84mmolと、3-アミノ安息香酸エチル0.703g、4.26mmolと、酢酸18mLとの混合物を50°Cに設定したヒートブロック中で4時間撹拌した後、冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を1M塩酸水溶液50mLに懸濁し、混合物を酢酸エチルで洗浄した。洗浄物を1M塩酸水溶液で逆抽出backextractした。0.5M炭酸カリウム水溶液で水相をpH9に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥しMgSO4、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーシリカゲル、30~100酢酸エチル/ヘキサン、次いで10メタノール/ジクロロメタンにかけて、表題化合物0.259g、21を褐色粉末として得た。1HNMRδppm128264427698725741747757759777785813854。f3-{3-アミノカルボニル-7-[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]-2-メチル-4-キノリニル}アミノ安息香酸エチル3-{[3-アミノカルボニル-7-ブロモ-2-メチル-4-キノリニル]アミノ}ベンゾアート0.130g、0.304mmolと、[2,4-ビスメチルオキシ-5-ピリミジニル]ボロン酸0.112g、0.607mmolと、炭酸カリウム0.168g、1.21mmolと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.018g、0.015mmolと、1,4-ジオキサン2mLと、水0.61mLとの混合物をマイクロ波反応装置で150°Cにて0.5時間撹拌した後、冷却した。上清液をクロマトグラフィーシリカゲル、2~10メタノール/ジクロロメタンにかけて中間体エステルを得た。撹拌した中間体エステルのメタノール12mL溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液2.36mL、2.36mmolを加え、混合物を室温で18時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水5mLを加えた。6M塩酸水溶液でpHを3に調整した。混合物を0.5時間撹拌し、沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物0.097g、70を黄色固体として得た。1HNMRδppm266398400704727744757768786814839859。実施例158-カプセル組成物本発明を投与するための経口製剤を、標準的な2片からなる硬ゼラチンカプセルに以下の表Iに示す割合で成分を充填することにより作製する。実施例159-注射用非経口組成物本発明を投与するための注射用形態を、1.7重量の5-{[3-アミノカルボニル-7-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-キノリニル]アミノ}-1,3-ベンゼンジカルボン酸実施例5の化合物を水中10体積のプロピレングリコール中で撹拌することにより作製する。実施例160-錠剤組成物以下の表IIに示すようにスクロース、硫酸カルシウム二水和物および乳酸デヒドロゲナーゼA阻害剤を混合し、示されている割合で10ゼラチン溶液と一緒に造粒する。湿潤顆粒を篩過screenし、乾燥し、でんぷん、タルクおよびステアリン酸と混合し;篩過し、加圧して錠剤にする。生物学的活性酵素的アッセイ被験化合物のDMSO溶液を分注stampした標準アッセイプレートの第1列にアッセイバッファー50mMリン酸カリウム、pH7.0、50mMNaCl、0.25mMCHAPS、0.0025BSAを加える。被験化合物のDMSO溶液を含む残りのプレートウェルおよびDMSOのみの対照ウェルにLDH-AおよびNAD終濃度:300pMLDH-Aおよび150μMNADを含むアッセイバッファー溶液を加え、混合物を室温で10分間インキュベートする。ラクタート、レサズリン、ジアホラーゼ終濃度:2mMラクタート、6.25μMレサズリン、0.4U/mLジアホラーゼを含むアッセイバッファーの溶液を全てのウェルに加え、混合物を室温で30分間インキュベートする。停止溶液2μL、構成成分:アッセイバッファーおよび25mMオキサマートを各ウェルに加え、ViewLux商標イメージャを用いて蛍光強度の増加FLINTを590nmで測定する。細胞ベースアッセイ384ウェルプレートに被験化合物のDMSO溶液およびDMSOだけの対照を分注する。凍結U2OS細胞をアッセイ培地L-グルタミンおよび15mMHepes/1FBSを含みフェノールレッドを含まないDMEM/F12HAM’s1:1中で解凍する。細胞懸濁液を1200rpmで3分間遠心分離する。上清を除去し、細胞ペレットを5~10mLのアッセイ培地体積は異なっていてよいに再懸濁する。1.5mLを再懸濁細胞ペレットから取り、Cedexカウンターで計数する。残りの細胞ペレットを、適切な体積のアッセイ培地中に0.75×106細胞/mLで再懸濁する。0.75×106細胞/mLの細胞懸濁液を穏やかに撹拌して懸濁液の状態を維持した。0.75×106細胞/mLの細胞懸濁液20μLを、ブランクとした第18列以外の予め分注した化合物プレートにプレーティングする。アッセイ培地20μLを列18に加える。プレートを500rpmで20~30秒遠心し、インキュベーターに入れ、37°C、5二酸化炭素で一晩18~24時間インキュベートする。CybioCyBi商標-Well384-ChannelPipettorを用いて、細胞化合物プレートから5μLの細胞培地をグライナー社製低容量黒色384プレートに移す。プレートを500rpmで30秒間遠心する。5μLの2×酵素ミックス構成成分:0.01BSAを含むアッセイバッファー50mMリン酸ナトリウムpH7.5および5mM塩化マグネシウム中に構成した、1mMチアミンピロリン酸、2U/mL西洋ワサビペルオキシダーゼを含むトリスpH7.5、0.08U/mLピルビン酸オキシダーゼを含むHEPESpH7.5、0.2mMAmplexUltraRedを、細胞培地5μLを含む低容量黒色384プレートに加える。プレートを光から保護して500rpmで遠心した後、室温、暗黒で60分間インキュベートする。ViewLux商標イメージャを用いてそれぞれ525/598の励起/発光波長でプレートの蛍光強度を読み取る。上記アッセイで本発明の化合物の乳酸デヒドロゲナーゼAに対する活性を試験した。実施例1~157の化合物を上記酵素的アッセイまたは上記細胞ベースアッセイのいずれかに全般的に従って調べた。実験ランの少なくとも1組が5.0以上の平均pIC50値を示した。実施例60の化合物を上記乳酸デヒドロゲナーゼA酵素アッセイに全般的に従って試験した。実験ランの少なくとも1組が、乳酸デヒドロゲナーゼAに対する平均乳酸デヒドロゲナーゼApIC50値7.2を示した。上記に本発明の好ましい実施形態を説明しているが、本発明は本明細書に開示されている厳密な記載に限定されず、添付の特許請求の範囲に含まれる全ての改変例に対する権利が確保されると理解される。"