"式で示される大環状化合物:上記式中、部分はそのNH基が部分のカルボニル基と結合している、y二価の基、または共有結合であり;部分はそのNH基が部分と結合している、z二価の基、または共有結合であり;部分はそのNH基が部分と結合している、t二価の基、または共有結合であり;部分はYLZ基であり;かつXはSO2Ar、SO2CH3、SO2CF3、H、COH、COCH3、COAr、COR、CONHR、CONHAr、COOtBu、COOCH2Arであり、Arは芳香族基、置換芳香族基または複素環式芳香族基であり、aは0、1および2からなる群から選択される整数であり、Rはnが1ないし16の整数である一価の基nCH3またはnArであり、R0、R1、R2、R3およびR4はからなる群から独立に選択され、プロリンおよびヒドロキシプロリンを位置0、2および3に用いてもよく、XがCOである場合には位置1に用いてもよいく、R5、R61およびR62は各々H、SO2CH3、SO2CF3、COH、COCH3、COAr、CORまたはCONHRここで、Rは上記の定義に同じ、CONHAr、COOtBuおよびCOOCH2Arからなる群から独立に選択される一価の基であり、この基はOCH3、CH3、NO2、NH2、NHCH3、N2、COOH、COOCH3、COCH3、CONH2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される少なくとも1個の一価の基で置換されていてもいなくともよく、R7はH、COH、COCH3、NHOH、NHOR、NHR、CORここで、Rは上記の定義に同じ、COArおよびCOtBuからなる群から選択される一価の基であり、この基はOCH3、CH3、NO2、NH2、NHCH3、N2、COOH、COOCH3、COCH3、CONH2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていていなくともよく、R8はOH、NH2、OCH3、NHCH3、OtBuおよびOCH2Arからなる群から選択される一価の基であり、この基はOCH3、CH3、NO2、NHCH3、N2、COOH、COOCH3、COCH3、CONH2、OH、F、Cl、Br、Iからなる群から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもいなくともよく、R9はH、tBu、COCH3、COAr、CORここで、Rは上記の定義に同じであるおよびCOHからなる群から選択される一価の基であり、この基はOCH3、CH3、NO2、NH2、NHCH3、N2、COOH、COOCH3、COCH3、CONH2、OH、F、Cl、Brおよび、Iからなる群から選択される少なくとも1個の一価の基で置換されていていなくともよいからなる群から選択される一価の基であり;Yは二価の基CH2またはCOであり;Zは二価の基NHまたはOであり;x、y、zおよびtは0、1および2からなる群から各々独立に選択される整数であり;Lは、dAjBedおよびeは独立に1ないし5の整数であり、jは0ないし5の整数であり、jが0である場合はAまたはBが存在するからなる群から選択される二価の基であり;AおよびBは、O、NH、NRここで、Rは上記の定義に同じ、S、CO、SO、COO、OCO、CONH、NHCO、SO2NH、NHSO2、、立体配置ZまたはEを有するCHCH、12、13、または14位に置換基G2を有するからなる群から独立に選択され;G1は、O、NH、NRここで、Rは上記の定義に同じ、S、Z立体配置を有するCHCH、およびCHNからなる群から選択され、G2は、O、NH、NRここで、Rは上記の定義に同じ、COO、OCO、CONH、NHCO、SO2NHおよびNHSO2からなる群から選択される。式:{式中、L、Z、R、R1、R2およびR3は請求項1で示されたものと同一の意味を有し、かつ、、およびはペプチド合成においてオルト保護に通常用いられる保護基である}で示される、請求項1に記載の大環状化合物。式:{式中、L、Z、R、R1、R2およびR3請求項1で示されたものと同一の意味を有する}で示される、請求項1に記載の大環状化合物。式:{式中、L、Z、R1、R2およびR3は請求項1で示されたものと同一の意味を有し、かつ、、およびはペプチド合成においてオルト保護に通常用いられる保護基である}で示される、請求項1に記載の大環状化合物。式:{式中、L、Z、R1、R2およびR3が請求項1で示されたものと同一の意味を有し、かつ、、およびがペプチド合成においてオルト保護に通常用いられる保護基である}で示される、請求項1に記載の大環状化合物。式:{式中、L、Z、X、R1、R2およびR3は請求項1で示されたものと同一の意味を有する}で示される、請求項1に記載の大環状化合物。式:{式中、X、L、Z、R1、R2およびR3は請求項1で示されたものと同一の意味を有し、かつ、、およびはペプチド合成においてオルト保護に通常用いられる保護基である}で示される、請求項1に記載の大環状化合物。式:{式中、L、Z、R1、R2およびR3は請求項1で示されたものと同一の意味を有する}で示される、請求項1に記載の大環状化合物。R1、R2、R3、R4の各々が独立に請求項1に定義される基R5、R6、R7、R8またはR9と同一の意味を有する、請求項2、4、5および7のいずれか1項に記載の大環状化合物。からなる群から選択される、請求項1に記載の大環状化合物。請求項1に記載の式の化合物の製造方法であって、a天然または合成アミノ酸に由来する、式:{式中、X、R1、A、B、Cは請求項1の定義に同じであり、カップリングが液相で行われる場合にはSpはであり、かつ、PはCH3またはCH2Phであり、かつ、カップリングが固相で行われる場合にはSpはであり、かつ、Pはポリスチレン、PEGポリスチレンまたはポリアクリルアミドまたはいずれかの好適な樹脂である}で示される第1の構成要素をカップリングによって製造し、b工程aで製造される第1の構成要素を以後テザーと呼ぶ式HYLZPGz{式中、Y、LおよびZは請求項1の定義に同じであり、かつ、PGzは保護基である}で示される第2の構成要素とカップリングし、c工程bで得られる化合物から保護基PGzを除去し;さらにd工程cで得られる非保護生成物の大環化を行い、上記の工程およびが固相で行われる場合には切断して式の所望の化合物を得る工程を含んでなる、方法。A、BまたはCがArgである場合に、a好適な保護オルニチン残基をArgの代用物として用い、bOrn側鎖での保護の選択的脱保護を行い、さらにc適当な保護グアニル化試薬と反応させて保護Arg要素を得るという工程をさらに含んでなる、請求項11に記載の方法。請求項2に定義される式の化合物の製造方法であって、a式A:{式中、はアミン保護基であり、かつ、R3およびPG3は請求項1の定義に同じである}で示されるアミノ酸を固相または液相のいずれかで式:HSpP{式中、カップリングが液相で行われる場合には、Spはであり、かつ、PはCH3またはCH2Phであり、カップリングが固相で行われる場合には、Spはであり、かつ、Pはポリスチレンである}で示される化合物とカップリングして式の化合物を得、bアミン保護基PGαを式の化合物から除去して相当する式:の化合物を得、c式の化合物を式B:{式中、PGαは上記の定義に同じであり、かつ、R2およびPG2は請求項1の定義に同じ}で示される別のアミノ酸とカップリングして式:の化合物を得、dアミン保護基PGαを式の化合物から除去して相当する式:の化合物を得、e式の化合物を式:{式中、Rはnが1ないし16の範囲であるnCH3またはnArである}で示されるさらなるアミノ酸とカップリングして式:の化合物を得、さらに式の化合物をMitsunobu条件下で式:{式中、LおよびZは請求項1の定義に同じであり、かつ、PGzは保護基である}で示されるアルコールとカップリングして式:の化合物を得るか、または、式の化合物を式:{式中、R、L、R1、PG1およびPG2は上記の定義に同じ}で示される化合物とカップリングして式の化合物を直接得、f保護基PGzを式の化合物から除去して相当する式:の化合物を得、さらにg式の化合物の大環化と、カップリング工程が固相で行われる場合には切断を行って式の所望の化合物を得る工程を含んでなる方法。請求項13に定義される工程および請求項12に定義される式の化合物の保護基PG1、PG2、PG3を除去して式の所望の化合物を得るさらなる工程を含んでなる、請求項3に定義される式の化合物の製造方法。請求項13に定義される工程および式の化合物のスルホンアミド部分を切断して遊離アミン基を有する式の所望の化合物を得るさらなる工程を含んでなる、請求項4に定義される式の化合物の製造方法。請求項15に定義される工程および式の化合物の遊離アミンを式HXここで、Xは請求項1で示される意味を有するの酸とカップリングして式の所望の化合物を得るさらなる工程を含んでなる、請求項5に定義される式の化合物の製造方法。請求項16に定義される工程および式の化合物のオルト保護基PG1、PG2およびPG3を切断して式の所望の化合物を得るさらなる工程を含んでなる、請求項6に定義される式の化合物の製造方法。請求項7に定義される式の化合物の製造方法であって、a式:{式中、R2、R3はペプチド合成においてオルト保護に通常用いられる保護基であり、Aは請求項1で示されるものと同一の意味を有し、かつ、PはCH3またはCH2Phであり、かつ、カップリングが固相で行われる場合にはPはポリスチレンであってもよいで示されるアミンを式:式中、R1はペプチド合成においてオルト保護に通常用いられる保護基であり、かつ、PGαはアミン保護基であるで示されるアミノ酸とカップリングして式:の化合物を得、bアミノ保護基PGαを式の化合物から除去して相当する式:の化合物を得、c式の化合物を式:{式中、Lは請求項1のものと同一の意味を有し、かつ、PGzは保護基である}で示されるヒドロキシ酸またはアミノ酸とカップリングして式:{式中、PGzは保護基である}で示される化合物を得、d末端アルコールまたはアミン保護基を式の化合物から除去して相当する式:のアルコールまたはアミンを得、e式の化合物の大環化および式の化合物の切断を一度に行って式:の所望の化合物を得る工程を含んでなる方法。請求高17に定義される工程および第4のアミノ酸を導入する場合にはオルト保護、、およびを式の化合物から除去して式の所望の化合物を得るさらなる工程を含んでなる、請求項8に定義される式の化合物の製造方法。R1、R2、R3、R4およびZの各々が独立に請求項1に定義される基R5、R6、R7、R8またはR9と同一の意味を有する、請求項11、13、16、17および18のいずれか1項に記載の方法。PG1、PG2、PG3、PG4およびPGzの少なくとも1個がカルバメートまたはトリチル基である、請求項19に記載の方法。カルバメートがBoc、FmocおよびDdzからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。トリチルがTrtおよびMmtからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。既に概要を述べた方法による本発明の大環状化合物の調製を、制限的でない以下の特定の例により説明する。例1135員のライブラリー液相図2a参照このライブラリーファミリー2型は、4又は5つの炭素を有する脂肪族鎖により頭部から尾部へと連結された、3つの天然のLαアミノ酸の線状配列からなる。第1のアミノ酸はグリシン、ロイシン、およびメチオニンであり、第2のアミノ酸はグリシン、ヒスチジン、ロイシン、プロリン、およびバリンであり、第3のアミノ酸はグリシン、メチオニン、およびフェニルアラニンである。3つの第3のアミノ酸は、3メルカプトプロピオン酸メチルと結合させることによりチオエステルに変換された。形成された化合物を5つの第2のアミノ酸と結合させて15のジペプチドを生成し、次いでこれらを9つのNアルキル化されたNbetsylアミノ酸と結合させることにより、135の線状トリペプチドに変換した。銀陽イオンに補助されたラクタム化により、線状トリペプチドチオエステルの端と端との接合による環化を達成した。アミノ酸、チオエステル2CO2Me:クロロトリメチルシランを、メタノール中の3メルカプトプロピオン酸の溶液に、-10°Cでゆっくりと添加した。次いで反応混合物を0°Cで1時間、および室温で1時間撹拌した。この混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて中和してpH8にし、ジクロロメタンを用いて抽出した。合体した有機相を炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。次いで残渣を蒸留し、3メルカプトプロピオン酸メチルを無色の油状物として77の収率で得た。13エチルカルボジイミドヒドロクロライドを、ジクロロメタン中の、NBocアミノ酸、3メルカプトプロピオン酸メチル、および4ジメチルアミノピリジンの溶液に0°Cで添加した。得られた混合物を1時間0°Cで、および30分室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて所望のチオエステル2CO2Meを95乃至100の範囲の収率で得た。ジペプチド2CO2Me:ジクロロメタン中のNBocアミノ酸チオエステル2CO2Meの溶液に、トリエチルシラン、次いでトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、次いでトルエンを用いて希釈し、溶剤を蒸発させてHAA3S2CO2MeのTFA塩を得た。テトラヒドロフランおよびジクロロメタン中のNBocアミノ酸および1ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に、13エチルカルボジイミド塩酸塩を0°Cで添加した。得られた混合物を5分0°Cで、および20分室温で撹拌し、次いで0°Cにまで冷却した。HAA3S2CO2MeのTFA塩のジクロロメタン中溶液を上記の反応混合物に0°Cで添加し、続いてジイソプロピルエチルアミンを添加した。次いで、得られた反応混合物を同温で10分撹拌した。氷水槽を取り外し、反応物を2乃至4時間室温で撹拌した。最後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させてジペプチド2CO2Meを80乃至100の収率で得た。アルキル化トリペプチドAA1AA2AA3SCH22CO2Me:ジクロロメタン中のNBocジペプチドの溶液に、トリエチルシラン、続いてトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、次いでトルエンで希釈し、蒸発させてジペプチドTFA塩を得た。テトラヒドロフランおよびジクロロメタン中の、アルキル化されたNbetsylアミノ酸および1ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に、13エチルカルボジイミド塩酸塩を0°Cで添加した。得られた混合物を5分0°Cで、次いで30分室温で撹拌し、0°Cにまで冷却した。ジクロロメタン中のジペプチドTFA塩の溶液を、上記の反応混合物に0°Cで添加し、続いてジイソプロピルエチルアミンを添加した。次いで反応混合物を10分同温で添加した。氷水槽を取り外し、反応物を2乃至4時間室温で添加した。反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、1N塩酸、炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させてアルキル化されたトリペプチドAA1AA2AA3S2CO2Meを11乃至100の収率で得た。シクロトリペプチドの調製:ジクロロメタン中のアルキル化されたトリペプチドAA1AA2AA3S2CO2Meの溶液に、トリエチルシランを添加し、続いてトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、次いでトルエンで希釈し、溶剤を蒸発させてアルキル化されたトリペプチドのTFA塩を得た。酢酸エチル中のアルキル化されたトリペプチドのTFA塩の溶液に、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリフルオロ酢酸銀を添加した。反応混合物を1乃至3時間室温で添加した反応を薄膜クロマトグラフィでモニタリング。塩水および10Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、60分撹拌した。有機相をEDTA飽和水溶液、1N塩酸、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて粗成物を得た。必要ならばこの粗成物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製することができる。betsyl化されたcMetLeuPheリンカー化合物のスペクトルデータ:transリンカー:1HNMR:832,819,801,770759,734722,691,666,570560,521516,464459,392385,335320,330,316,247232,209204,197,173144,086,081。LCMS:me:671。Cisリンカー:1HNMR:865,805,800,766757,733722,716,671668,572556,501,454,408400,394,367356,323300,267247,236211,209,207199,192182,161152,149141,093,087。LCMS:me:657。アセチレンリンカー:1HNMR:832,801,772760,749731720,680,480476,442436,413395,345340,329,314,254247,212208,197,174,142133,082,078。LCMS:me:655。例2シクロトリペプチドからのbetsyl基の除去1溶液中:カリウムトリメチルシラノラートを、THFおよびEtOHの脱酸素混合物中の2ナフタレンチオールの溶液に室温で添加し、得られた混合物を20分撹拌した。次いで、NBtsシクロトリペプチドを添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。残渣をカラムにより精製し、脱保護された生成物を77乃至86の範囲の収率で得た。2固相支持体上:ポリスチレンチオフェノル樹脂を、THFおよびEtOHの脱酸素混合物中のカリウムトリメチルシラノラートの溶液に室温で添加し、得られた混合物を20分撹拌した。ろ液を濾過により除去した。樹脂をTHFおよびEtOHの脱酸素混合物で洗浄し、THFおよびEtOHの脱酸素混合物中のNBtsシクロトリペプチドの溶液に添加した。得られた混合物を1時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、THFおよびEtOHで洗浄した。ろ液を濃縮して、粗成物を定量的収率で得た。cMetLeuPheリンカー化合物についてのデータ:transリンカー:1HNMR:777,730714,665,653,556564,532522,403395,379368,357335,312302,296286,261250,224198,210,178,155139,086,083。LCMS:me:474。Cisリンカー:1HNMR:727714,580571,568553,421409,388,364,334315,252207,200186,153115,080。LCMS:me:460。アセチレンリンカー:1HNMR:792,734,731717,702,421,410399,379,367,349335,325,260254,215199,211,180168,157146,086。LCMS:me:458。例3Nホルミルシクロトリペプチドの調製遊離アミン大員環例2参照を、蟻酸および無水酢酸の混合物に添加し、反応混合物を室温で15分、次いで55°Cで5分、最後に室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィにより精製して所望の化合物を81乃至100の収率で得た。ホルミル化されたcMetLeuPheリンカー化合物についてのデータ:transリンカー:1HNMR:872,792,738722,678,583568558,496489,402368334,278,267251,242231218204,206,199153,103,094。LCMS:me:502。Cisリンカー:1HNMR:804,729718682674,639,616,694685,480472,424368,350343,287279,261245,214201,211,174162,143125,093078。LCMS:me:488。アセチレンリンカー:1HNMR:810,783731716,697,645,435401,387371,338,324316,259223,208,166125,084。LCMS:me:486。例4カイザー樹脂上の固相合成樹脂へのBocアミノ酸の固定:カイザー樹脂に、NBocアミノ酸および4ジメチルアミノピリジンの02M溶液を添加した。5分振とうした後、ジイソプロピルカルボジイミドを添加し、反応混合物を16時間撹拌した。樹脂を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタンで洗浄し、窒素流により乾燥させた。次いで、樹脂上の無反応のヒドロキシ基を、ジクロロメタン中の無水酢酸およびジイソプロピルエチルアミンと室温で2時間反応させることによりキャッピングした。樹脂を洗浄し、既述した手順と同様に乾燥させた。置換レベルは02~03mmol/gであった。ジペプチドの形成Quest210登録商標で実施:ジクロロメタン中の25TFAを、上記樹脂に添加し、30分撹拌した。次いで、樹脂をジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタンで洗浄し、窒素流により乾燥させた。60ジクロロメタン/テトラヒドロフラン中の、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジイソプロピルカルボジイミドの02M溶液を、NBocアミノ酸に、次いでジイソプロピルエチルアミンに添加した。得られた混合物を30分室温で撹拌し、次いで樹脂Quest210登録商標で200mgに移し、室温で30分撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、樹脂のアリコートのカイザー試験で陰性になるまで2乃至4時間撹拌した。樹脂をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタンで洗浄し、窒素流により乾燥させた。トリペプチドの形成:ジクロロメタン中の25TFAを、Boc保護されたジペプチド樹脂に添加し、30分撹拌した。次いで、樹脂をジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタンで洗浄し、窒素流により乾燥させた。60ジクロロメタン/テトラヒドロフラン中のヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジイソプロピルカルボジイミドの02M溶液を、NBtsアミノ酸に、続いてジイソプロピルエチルアミンに添加した。得られた混合物を30分室温で撹拌し、次いで樹脂Quest210登録商標で200mgに移し、室温で30分撹拌した。樹脂をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタンで洗浄し、窒素流により乾燥させた。ミツノブ反応:5trans2ペンタン1オール又はNtertブトキシカルボニル2シンナミルアミン、およびトリフェニルホスフィンの02M溶液を、無水テトラヒドロフラン中のトリペプチド樹脂0036mmol180mg,02mmolg、Quest210登録商標でに、続いてアゾジカルボン酸ジエチルに添加した。混合物を2時間撹拌し、樹脂を洗浄し、既述した手順と同様に乾燥させた。アルキル化トリペプチドの環化:Nアルキル化された線状トリペプチドを、ジクロロメタン中の25TFAを用いて30分処理し、ジクロロメタン、メタノールで洗浄し、窒素流により乾燥させた。トルエン、無水酢酸、およびジイソプロピルエチルアミンを上記樹脂に添加し、2時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液のアリコートをLCMSにより分析した。ろ液を濃縮し、次いで酢酸エチルを用いて希釈した。溶液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ蒸発させて、粗成物を得た。例5IRORIMACROKANS登録商標におけるチオエステル樹脂上における、betsyl化された大環状トリペプチドの合成:大環状トリペプチドを、固相支持体カイザー樹脂、例4を参照上での合成について与えられた手順と同様にして、MACROKANS登録商標160mgのアミノメチル樹脂において合成した:例6IRORIMINIKANS登録商標におけるチオエステル樹脂上における、メシル化された大環状トリペプチドの合成:大環状トリペプチドを、固体支持体カイザー樹脂、例4を参照上での合成について与えられた手順と同様にして、MINIKANS登録商標60mgのアミノメチル樹脂において合成した。ビルディングブロックの特定の例<テザービルディングブロック>D型、図2bを参照テザービルディングブロックは以下の式を有してなる:HO-Y-L-Z-PG。以下の3つのテザービルディングブロック;4cis2ブテン1オール、42ブチン1オール、および5trans2ペンタン1オールを、商業的に入手可能なcis2ブテン14ジオール、2ブチン14ジオール、および3アミノ1プロパノールからそれぞれ合成した。42ブチン1オールの調製:Dowex50WX8100イオン交換樹脂を、ジクロロメタン中の2ブチン14ジオール、およびジヒドロピランの懸濁液に室温で添加した。得られた混合物を60分撹拌し、トリエチルアミンで反応を停止させた。樹脂を濾過により除去した。ろ液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望のモノ保護された2ブチン14ジオールを50の収率で得た。テトラヒドロフラン中の、モノ保護された2ブチン14ジオールおよびトリフェニルホスフィンの溶液に、ヒドラゾ酸を0°Cで添加した。このおよそ0°Cの溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴下添加した。反応物を0°Cで30分、および室温で30分撹拌した。トリフェニルホスフィンを0°Cで添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。水を添加した後、混合物を60°Cで4時間加熱し、1N塩酸を添加した。1時間撹拌した後、塩水およびジクロロメタンを添加した。水相をジクロロメタンで洗浄した。炭酸カリウムを、続いてテトラヒドロフラン中のジカルボン酸ジtertブチルの溶液を添加した。反応混合物を18時間撹拌し、次いでジクロロメタンを用いて抽出した。合体した有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ドライパックシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物を50収率で得た。4cis2ブテン1オールの調製:標題化合物を、cis2ブテン14ジオールから、4tertブトキシカルボニルアミノ2ブチン1オールに用いた手順に従って、全収率30で合成した。5trans2ペンタン1オールの調製:ジクロロメタン中のジカルボン酸ジtertブチルの溶液を、3アミノ1プロパノールに2時間に亘り添加した。反応混合物をさらに40分撹拌し、水を添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、31プロパノールを96の収率で得た。ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンを、ジクロロメタン中の3tertブトキシカルボニルアミノ1プロパノールの溶液に0°Cで添加した。三酸化硫黄ピリジン複合体を6回に分けて添加した。次いで、反応混合物を0°Cで30分および室温で30分撹拌した。反応物を0°Cにまで冷却し、1N塩酸を用いてクエンチし、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて3プロピオンアルデヒドを得た。アセトニトリル中の上記粗製アルデヒドの溶液に、ホスホノ酢酸トリメチル、および水酸化リチウムを添加し、一晩室温で撹拌した。反応を水を用いて停止させた。アセトニトリル溶剤を減圧下で蒸発することにより除去した。次いで、残渣をジエチルエーテルを用いて希釈し、1N水酸化ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて所望のtrans不飽和メチルエステルを得た。水素化ジイソブチルアルミニウムを、ジクロロメタン中のメチルエステルに0°Cで滴下添加した。得られた混合物をさらに1時間撹拌し、次いで1M酒石酸水溶液中にゆっくりと注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。合体した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をドライパックシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物を3段階で40の収率で得た。<アミノ酸ビルディングブロック>AおよびB型、図2aNBocアミノ酸は、以下に記載の方法により調製されたNocBocNimDocヒスチジンを除き、商業的に入手可能である。NocBocNimDocヒスチジンの調製:トルエン中の24ジメチル3ペンタノールおよびトリエチルアミンの溶液を、トルエン中のホスゲンの溶液に、0°Cでゆっくりと添加した。混合物をさらに30分同温で撹拌した。氷冷水を添加し、有機相を氷冷水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。次いで残渣を減圧下で蒸留させ、DocClを無色の油状物で得た。テトラヒドロフラン中のDocClの溶液に、水中のNocBocヒスチジンおよび炭酸カリウムを0°Cで添加した。得られた混合物を2時間同温で、および1時間室温で撹拌した。この反応混合物に水およびヘキサンを添加した。分離した水相を、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物で洗浄し、20クエン酸水溶液を用いてpH2~3にまで酸性にし、次いでジクロロメタンで抽出した。合体したジクロロメタン溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製のNocBocNDocヒスチジンを定量的収率で得た。<C型のビルディングブロック>図2b参照Nbetsyl保護されたアミノ酸を、アミノ酸と、メルカプトベンゾチアゾールおよび塩素から得られた塩化betsylとの反応により合成した。Nbetsylアミノ酸の調製:塩素ガスを、水中の酢酸の溶液中に5°Cで、橙色の沈殿物が十分に形成されるまでバブリングさせた。酢酸水のメルカプトベンゾチアゾールの溶液を、上記混合物に3時間に亘り数回に分けて添加した。反応混合物を1時間撹拌し、0°Cで濾過し、次いで冷水で洗浄した。固体を低温のジクロロメタン中に溶解させ、低温の塩水、低温の飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、10°Cで減圧下にて蒸発させた。次いで固体を低温のジエチルエーテル、低温のアセトニトリルで洗浄し、濾過し、ポンピングして塩化betsylを得た。025N水酸化ナトリウム水溶液中のアミノ酸の溶液に、室温で初期pHはおよそ95、塩化betsylを添加した。得られた混合物を18時間激しく撹拌した。反応の経過中に、10N水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応物のpHを95乃至100に調整した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄した。次いで水相を0°Cにまで冷却し、6NHClを用いてpH15~20にまで酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。合体した酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の化合物を74~85収率で得た。<E型のビルディングブロック>図2bを参照これらのビルディングブロックは、C型のビルディングブロックをミツノブ反応条件でD型のビルディングブロックを用いてアルキル化したものに該当する。このアルキル化を実施可能とするために、Cの酸官能基を保護化しなければならない。所望の化合物を得るために、用いた保護基は最終的に除去される。Nアルキル化されたNbetsylアミノの調製:ジヒドロフランおよびpトルエンスルホン酸ピリジニウムを、ジクロロメタン中のNbetsylアミノ酸の懸濁液中に0°Cで添加した。得られた混合物を15分0°C、および60分室温で撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルを用いて希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させてアミノ酸のテトラヒドロフラニルエステルを得た。このエステル、アルコールD型ビルディングブロックすなわち4cis2ブテン1オール、又は42ブチン1オール、又は5trans2ペンタン1オール、およびトリフェニルホスフィンの混合物をトルエン中に懸濁させ、真空中で3回供沸的に蒸留した。残渣をテトラヒドロフラン中に溶解させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピルを0°Cで添加した。15分0°Cで、および30分室温で撹拌した後、1N塩酸およびメタノールを添加し、さらに60分撹拌した。有機溶剤を蒸発により除去した後、水相を水を用いて希釈し、溶媒のpHを炭酸カリウムを用いて12に調整し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで1N塩酸を用いてpH2~3にまで酸化させ、ジクロロメタンで抽出した。合体したジクロロメタン溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望のアルキル化されたNbetsylアミノ酸を全体の収率68~89で得た。"