下記の化合物から選択される、一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、及びこれらの塩、並びにこれらの塩の水和物。下記の化合物である、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、及びこれらの塩、並びにこれらの塩の水和物。下記の化合物である、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、及びこれらの塩、並びにこれらの塩の水和物。無機又は有機の酸又は塩基との請求項1から3のいずれかに記載の化合物の生理学上許される塩。上記一般式I中、第一の実施態様において、R1は式中、R11はH又はH3COを表すから選ばれた基を表し、R2はから選ばれた基を表し、R3は一般式IIの基を表し、式中、XはN又はCを表し、R31はH、C13アルキル又はR311OCを表し、R311はH、C16アルキル、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン又はR3111C24アルキレンを表し、R3111はから選ばれた基を表し、R32はXがNである場合には自由電子の対を表し、又はR32はXがCである場合にはH、C13アルキル又はR321OCを表し、R321はH、C16アルキル、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン又はR3211C24アルキレンを表し、R3211はから選ばれた基を表し、R4は一般式IIIの基を表し、式中、YはCを表し、かつR41はHもしくはC13アルキルを表し、又はYはNを表し、かつR41は自由電子の対を表し、但し、X及びYが同時にNを表さないことを条件とし、R42はH、C13アルキル又はR421OCを表し、R421はH、C16アルキル、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン又はR4211C24アルキレンを表し、R4211はから選ばれた基を表し、かつR43はH、C16アルキル、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン又はR431C24アルキレンを表し、R431はから選ばれた基を表し、R51はH、C13アルキル、R511OC、R511OCC13アルキレンNH、R511OCC13アルキレンN、R511OCC13アルキレンO、R511OCC13アルキレン、R511OCC、R511OCCO、R511OCC13アルキレンC又はR511OCC13アルキレンCOを表し、R511はH、C18アルキル、フェニル、インダニル、ピリジルC13アルキレン、HOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレン、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン、C16アルキルCOC13アルキレン、C16アルキルOCOC13アルキレン、R5111CC13アルキレン又はR5112C24アルキレンを表し、R5111はから選ばれた基を表し、R5112はから選ばれた基を表し、R52はH、C13アルキル、R521OCC13アルキレンNH、R521OCC13アルキレンO、R521OCC13アルキレン、R521OCC又はR521OCC13アルキレンCを表し、R521はH、C18アルキル、フェニル、インダニル、ピリジルC13アルキレン、HOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレンOC24アルキレン、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン、C16アルキルCOC13アルキレン、C16アルキルOCOC13アルキレン、R5211CC13アルキレン又はR5212C24アルキレンを表し、R5211はから選ばれた基を表し、かつR5212はから選ばれた基を表し、又はR521は式の基を表し、但し、基R31、R32、R42、R51又はR52の少なくとも一つがH又はC13アルキル以外の基を表すことを条件とする。これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩が本発明により含まれる。本発明の好ましい第一の実施態様はR1が式中、R11がH又はH3COを表すから選ばれた基を表し、R2がから選ばれた基を表し、R3が一般式IIの基を表し、式中、XがN又はCを表し、R31がH、C13アルキル又はHOCを表し、R32はXがNである場合には自由電子の対を表し、又はR32はXがCである場合にはH、C13アルキルもしくはHOCを表し、R4が一般式IIIの基を表し、式中、YがCを表し、かつR41がHもしくはC13アルキルを表し、又はYがNを表し、かつR41が自由電子の対を表し、但し、X及びYが同時にNを表さないことを条件とし、R42がH、C13アルキル又はHOCを表し、R51がH、C13アルキル、HOC、HOCC13アルキレンNH、HOCC13アルキレンN、HOCC13アルキレンO、HOCC13アルキレン、HOCC、HOCCO、HOCC13アルキレンC又はHOCC13アルキレンCOを表し、R52がH、C13アルキル、HOCC13アルキレンNH、HOCC13アルキレンO、HOCC13アルキレン、HOCC又はHOCC13アルキレンCを表し、但し、基R31、R32、R42、R51又はR52の少なくとも一つがH又はC13アルキル以外の基を表すことを条件とする、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。本発明の第二の実施態様はR1が式中、R11がH又はH3COを表すから選ばれた基を表し、R2がから選ばれた基を表し、R3が一般式IIの基を表し、式中、XがN又はCを表し、R31がH、C13アルキル又はR311Cを表し、R311がHO、C16アルキルOを表し、R32はXがNである場合には自由電子の対を表し、又はR32はXがCである場合にはHもしくはC13アルキルを表し、R4が一般式IIIの基を表し、式中、YがCを表し、かつR41がHもしくはC13アルキルを表し、又はYがNを表し、かつR41が自由電子の対を表し、但し、X及びYが同時にNを表さないことを条件とし、R42がH、C13アルキル又はR421Cを表し、R421がHO、C16アルキルOを表し、かつR43がH、C16アルキル、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン又はR431C24アルキレンを表し、R431がから選ばれた基を表し、R51がR511OC、R511OCC13アルキレンNH、R511OCC13アルキレンO、R511OCC13アルキレン、R511OCC又はR511OCC13アルキレンCを表し、R511がH、C18アルキル、フェニル、インダニル、ピリジルC13アルキレン、HOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレン、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン、C16アルキルCOC13アルキレン、C16アルキルOCOC13アルキレン、R5111CC13アルキレン又はR5112C24アルキレンを表し、R5111がから選ばれた基を表し、R5112がから選ばれた基を表し、R52がR521OCC13アルキレンNH、R521OCC13アルキレンO、R521OCC13アルキレン、R521OCC又はR521OCC13アルキレンCを表し、R521がH、C18アルキル、フェニル、インダニル、ピリジルC13アルキレン、HOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレン、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン、C16アルキルCOC13アルキレン、C16アルキルOCOC13アルキレン、R5211CC13アルキレン又はR5212C24アルキレンを表し、R5211がから選ばれた基を表し、かつR5212がから選ばれた基を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。本発明の好ましい第二の実施態様はR1が式中、R11がH又はH3COを表すから選ばれた基を表し、R2がから選ばれた基を表し、R3が一般式IIの基を表し、式中、XがN又はCを表し、R31がH、C13アルキル又はHOCを表し、R32はXがNである場合には自由電子の対を表し、又はR32はXがCである場合にはHもしくはC13アルキルを表し、R4が一般式IIIの基を表し、式中、YがCを表し、かつR41がHもしくはC13アルキルを表し、又はYがNを表し、かつR41が自由電子の対を表し、但し、X及びYが同時にNを表さないことを条件とし、R42がH、C13アルキル又はHOCを表し、R51がHOC、HOCC13アルキレンNH、HOCC13アルキレンO、HOCC13アルキレン、HOCC又はHOCC13アルキレンCを表し、R52がHOCC13アルキレンNH、HOCC13アルキレンO、HOCC13アルキレン、HOCC又はHOCC13アルキレンCを表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。本発明の第三の実施態様はR1が式中、R11がH又はH3COを表すから選ばれた基を表し、R2がから選ばれた基を表し、R3R4が一緒になって一般式IVの基を表し、式中、R31がH、H3C又はR311OCを表し、R311がH、C16アルキル、2NC24アルキレン、2NCC13アルキレン又はR3111C24アルキレンを表し、R3111がから選ばれた基を表し、R32がH、C13アルキル又はR321OCを表し、R321がH、C16アルキル、2NC24アルキレン、2NCC13アルキレン又はR3211C24アルキレンを表し、R3211がから選ばれた基を表し、R41がH又はC13アルキルを表し、R42がH、C13アルキル又はR421OCを表し、R421がH、C16アルキル、2NC24アルキレン、2NCC13アルキレン又はR4211C24アルキレンを表し、R4211がから選ばれた基を表し、R43がH、C16アルキル、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン又はR431C24アルキレンを表し、R431がから選ばれた基を表し、R51がH、H3C、R511OC、R511OCC13アルキレンNH、R511OCC13アルキレンN、R511OCC13アルキレンO、R511OCC13アルキレン、R511OCC、R511OCCO、R511OCC13アルキレンC又はR511OCC13アルキレンCOを表し、R511がH、C18アルキル、フェニル、インダニル、ピリジルC13アルキレン、HOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレン、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン、C16アルキルCOC13アルキレン、C16アルキルOCOC13アルキレン、R5111CC13アルキレン又はR5112C24アルキレンを表し、R5111がから選ばれた基を表し、R5112がから選ばれた基を表し、R52がH、H3C、R521OCC13アルキレンNH、R521OCC13アルキレンO、R521OCC13アルキレン、R521OCC又はR521OCC13アルキレンCを表し、R521がH、C18アルキル、フェニル、インダニル、ピリジルC13アルキレン、HOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレンOC24アルキレン、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン、C16アルキルCOC13アルキレン、C16アルキルOCOC13アルキレン、R5211CC13アルキレン又はR5212C24アルキレンを表し、R5211がから選ばれた基を表し、かつR5212がから選ばれた基を表し、又はR521が式の基を表し、但し、基R31、R32、R42、R51又はR52の少なくとも一つがH又はC13アルキル以外の基を表すことを条件とする、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。本発明の好ましい第三の実施態様はR1が式中、R11がH又はH3COを表すから選ばれた基を表し、R2がから選ばれた基を表し、R3R4が一緒になって一般式IVの基を表し、式中、R31がH、H3C又はHOCを表し、R32がH、C13アルキル又はHOCを表し、R41がH又はC13アルキルを表し、R42がH、C13アルキル又はHOCを表し、R51がH、H3C、HOC、HOCC13アルキレンNH、HOCC13アルキレンN、HOCC13アルキレンO、HOCC13アルキレン、HOCC、HOCCO、HOCC13アルキレンC又はHOCC13アルキレンCOを表し、R52がH、H3C、HOCC13アルキレンNH、HOCC13アルキレンO、HOCC13アルキレン、HOCC又はHOCC13アルキレンCを表し、但し、基R31、R32、R42、R51又はR52の少なくとも一つがH、H3C又はC13アルキル以外の基を表すことを条件とする、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。本発明の第四の実施態様はR1が式中、R11がH又はH3COを表すから選ばれた基を表し、R2がから選ばれた基を表し、R3R4が一緒になって一般式IVの基を表し、式中、R31がHを表し、R32がH又はC13アルキルを表し、R41がH又はC13アルキルを表し、R42がHを表し、R43がH、C16アルキル、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン又はR431C24アルキレンを表し、R431がから選ばれた基を表し、R51がR511OC、R511OCC13アルキレンNH、R511OCC13アルキレンO、R511OCC13アルキレン、R511OCC又はR511OCC13アルキレンCを表し、R511がH、C18アルキル、フェニル、インダニル、ピリジルC13アルキレン、HOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレン、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン、C16アルキルCOC13アルキレン、C16アルキルOCOC13アルキレン、R5111CC13アルキレン又はR5112C24アルキレンを表し、R5111がから選ばれた基を表し、R5112がから選ばれた基を表し、R52がR521OCC13アルキレンNH、R521OCC13アルキレンO、R521OCC13アルキレン、R521OCC又はR521OCC13アルキレンCを表し、R521がH、C18アルキル、フェニル、インダニル、ピリジルC13アルキレン、HOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレン、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン、C16アルキルCOC13アルキレン、C16アルキルOCOC13アルキレン、R5211CC13アルキレン又はR5212C24アルキレンを表し、R5211がから選ばれた基を表し、かつR5212がから選ばれた基を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。本発明の好ましい第四の実施態様はR1が式中、R11がH又はH3COを表すから選ばれた基を表し、R2がから選ばれた基を表し、R3R4が一緒になって一般式IVの基を表し、式中、R31がHを表し、R32がH又はC13アルキルを表し、R41がH又はC13アルキルを表し、R42がHを表し、R51がHOC、HOCC13アルキレンNH、HOCC13アルキレンO、HOCC13アルキレン、HOCC又はHOCC13アルキレンCを表し、R52がHOCC13アルキレンNH、HOCC13アルキレンO、HOCC13アルキレン、HOCC又はHOCC13アルキレンCを表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。本発明の第五の実施態様はR1が式中、R11がH又はH3COを表すから選ばれた基を表し、R2がから選ばれた基を表し、R3R4が一緒になって一般式IVの基を表し、式中、R31がH又はR311OCを表し、R311がH、C16アルキル、2NC24アルキレン、2NCC13アルキレン又はR3111C24アルキレンを表し、R3111が基を表し、R32がH、H3C又はR321OCを表し、R321がH、C16アルキル、2NC24アルキレン、2NCC13アルキレン又はR3211C24アルキレンを表し、R3211が基を表し、R42がH又はH3Cを表し、R43がH、C16アルキル、2NC24アルキレン、2NCC13アルキレン又はR431C24アルキレンを表し、R431がから選ばれた基を表し、R51がH、H3C、R511OC、R511OCC13アルキレンNH、R511OCC13アルキレンN、R511OCC13アルキレンO、R511OCC13アルキレン、R511OCC、R511OCCO、R511OCC13アルキレンC又はR511OCC13アルキレンCOを表し、R511がH、C18アルキル、フェニル、インダニル、ピリジルCH2、HOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレン、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン、C16アルキルCOC13アルキレン、C16アルキルOCOC13アルキレン、R5111CC13アルキレン又はR5112C24アルキレンを表し、R5111がから選ばれた基を表し、R5112がから選ばれた基を表し、R52がH、H3C、R521OCC13アルキレン、R521OCC又はR521OCC13アルキレンCを表し、R521がH、C18アルキル、フェニル、インダニル、ピリジルCH2、HOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレンOC24アルキレン、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン、C16アルキルCOC13アルキレン、C16アルキルOCOC13アルキレン、R5211CC13アルキレン又はR5212C24アルキレンを表し、R5211がから選ばれた基を表し、R5212がから選ばれた基を表し、又はR521が式の基を表し、但し、基R31、R32、R42、R51又はR52の少なくとも一つがH、H3C又はC13アルキル以外の基を表すことを条件とする、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。本発明の好ましい第五の実施態様はR1が式中、R11がH又はH3COを表すから選ばれた基を表し、R2がから選ばれた基を表し、R3R4が一緒になって一般式IVの基を表し、式中、R31がH又はHOCを表し、R32がH、H3C又はHOCを表し、R42がH又はH3Cを表し、R51がHOC、HOCC13アルキレンNH、HOCC13アルキレンN、HOCC13アルキレンO、HOCC13アルキレン、HOCC、HOCCO、HOCC13アルキレンC又はHOCC13アルキレンCOを表し、R52がHOCC13アルキレン、HOCC又はHOCC13アルキレンCを表し、但し、基R31、R32、R42、R51又はR52の少なくとも一つがH、H3C又はC13アルキル以外の基を表すことを条件とする、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。本発明の第六の実施態様はR1が式中、R11がH又はH3COを表すから選ばれた基を表し、R2がから選ばれた基を表し、R3R4が一緒になって一般式IVの基を表し、式中、R43がH、C16アルキル、2NC24アルキレン、2NCC13アルキレン又はR431C24アルキレンを表し、R431がから選ばれた基を表し、R51がR511OC、R511OCC13アルキレンNH、R511OCC13アルキレンO、R511OCC13アルキレン、R511OCC又はR511OCC13アルキレンCを表し、R511がH、C18アルキル、フェニル、インダニル、ピリジルCH2、HOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレン、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン、C16アルキルCOC13アルキレン、C16アルキルOCOC13アルキレン、R5111CC13アルキレン又はR5112C24アルキレンを表し、R5111がから選ばれた基を表し、R5112がから選ばれた基を表し、R52がR521OCC13アルキレン、R521OCC又はR521OCC13アルキレンCを表し、R521がH、C18アルキル、フェニル、インダニル、ピリジルCH2、HOC24アルキレン、C16アルキルOC24アルキレン、H2NC24アルキレン、NHC24アルキレン、2NC24アルキレン、H2NCC13アルキレン、NHCC13アルキレン、2NCC13アルキレン、C16アルキルCOC13アルキレン、C16アルキルOCOC13アルキレン、R5211CC13アルキレン又はR5212C24アルキレンを表し、R5211がから選ばれた基を表し、R5212がから選ばれた基を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。本発明の好ましい第六の実施態様はR1が式中、R11がH又はH3COを表すから選ばれた基を表し、R2がから選ばれた基を表し、R3R4が一緒になって一般式IVの基を表し、R51がHOC、HOCC13アルキレンNH、HOCC13アルキレンO、HOCC13アルキレン、HOCC又はHOCC13アルキレンCを表し、R52がHOCC13アルキレン、HOCC又はHOCC13アルキレンCを表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。本発明の第七の実施態様はR1が式中、R11がH又はH3COを表すから選ばれた基を表し、R2がから選ばれた基を表し、R3R4が一緒になって式IVの基を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩からなる。下記の化合物がまた上記一般式Iの最も特に好ましい化合物の例として挙げられる。これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、これらの塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。使用される用語及び定義特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、一つの基中に置換基として複数のC16アルキル基がある場合、三つのC16アルキル置換基の場合には、互いに独立に、一つがメチルを表してもよく、一つがnプロピルを表してもよく、また一つがtertブチルを表してもよい。この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表されてもよい。存在する場合、置換基の構造式中のアステリスクは分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。本発明の主題はまた一つ以上の水素原子、例えば、1個、2個、3個、4個又は5個の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物これらの塩を含むを含む。C13アルキルその他の基の部分であるものを含むという用語は1~3個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、C16アルキルという用語は1~6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、またC18アルキルという用語は1~8個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが挙げられる。下記の略号がまた必要により上記基について使用されてもよい:Me、Et、nPr、iPr、nBu、iBu、tBu等。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはnプロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、secブチル及びtertブチル等を含む。C13アルキレンその他の基の部分であるものを含むという用語は1~3個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、またC24アルキレンという用語は2~4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。例として、メチレン、エチレン、エタン11ジイル、プロピレン、プロパン22ジイル、1メチルエチレン、ブチレン、1メチルプロピレン、11ジメチルエチレン、12ジメチルエチレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン及びブチレンは同じ数の炭素を有する全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1メチルエチレンを含み、またブチレンは1メチルプロピレン、11ジメチルエチレン、12ジメチルエチレンを含む。また、本発明の範囲内で、用語アルキレン及びアルキレニルは同義語として使用されることが挙げられるべきである。一般式Iの化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び/又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式Iの化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸又は有機酸、例えば、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、亜鉛或いは水酸化アルミニウム又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンとの塩として存在してもよい。本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。本発明の化合物はそれらが唯一のキラル元素を有する場合には、ラセミ体として存在してもよいが、また純粋な鏡像体として、即ち、形態又は形態で存在してもよい。好ましい化合物はラセミ体の形態又は形態である化合物である。しかしながら、本件出願はまた鏡像体の個々のジアステレオマーの対又はこれらの混合物これらは一般式Iの化合物中に一つより多いキラル元素がある場合に得られる、及び個々の光学活性鏡像体それらの上記ラセミ体が構成されるを含む。本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。調製の方法一般式Iの化合物は原則として知られている方法により調製される。下記の方法が本発明の一般式Iの化合物を調製するのに特に有益と判明した。一般式I式中、全ての基が先に定義されたとおりであるの化合物を調製するために、一般式V式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであるのカルボン酸を一般式VIHR3R4式中、R3及びR4は先に定義されたとおりであり、その結合はR3の窒素原子を介して起こるのアミンとカップリングする。その反応が行なわれる前に、式HR3R4のアミンの基中に存在するカルボン酸官能基、一級もしくは二級アミノ官能基又はヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、その反応が行なわれた後に使用された保護基は当業者によく知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。そのカップリングはペプチド化学例えば、HoubenWeylMethodenderOrganischenChemie152巻を参照のことから知られている方法を使用して、例えば、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドもしくはエチルカルボジイミド、ONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート又はテトラフルオロボレート或いは1Hベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを使用して行なわれることが好ましい。1ヒドロキシベンゾトリアゾール又は3ヒドロキシ4オキソ34ジヒドロ123ベンゾトリアジンを添加することにより、反応速度が増大し得る。そのカップリングは等モル量のカップリング成分だけでなく、カップリング試薬を用いて溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドン又はこれらの混合物中で30°C~30°C、好ましくは20°C~25°Cの温度で通常行なわれる。必要により、Nエチルジイソプロピルアミンヒューニッヒ塩基が付加的な補助塩基として使用されることが好ましい。所謂酸無水物方法が一般式Iの化合物を合成するための更なるカップリング方法として使用されるまた、MBodanszkyペプチド化学SpringerVerlag19885859頁;MBodanszkyペプチド合成の原理SpringerVerlag19842127頁を参照のこと。混合酸無水物方法のVaughan別法が好ましくJRVaughanJrJAmerChemSoc733547、その場合、一般式Vのカルボン酸の混合酸無水物これがカップリングされるべきである及びモノイソブチルカーボネートが、塩基、例えば、4メチルモルホリン又は4エチルモルホリンの存在下でイソブチルクロロカーボネートを使用して得られる。この混合酸無水物の調製及び一般式VIのアミンとのカップリングがワンポット方法で、上記溶媒を使用して20~25°C、好ましくは0°C~25°Cの温度で行なわれる。一般式I式中、全ての基が先に定義されたとおりであるの化合物を調製するために、一般式VII式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、かつNuは脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、アルキル部分中に1~10個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又はナフチルスルホニルオキシ基必要により塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はニトロ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、置換基が同じであってもよく、また異なっていてもよい、1Hイミダゾール1イル基、1Hピラゾール1イル基必要により炭素骨格中で1個又は2個のメチル基により置換されていてもよい、1H124トリアゾール1イル基、1H123トリアゾール1イル基、1H1234テトラゾール1イル基、ビニル基、プロパルギル基、pニトロフェニル基、24ジニトロフェニル基、トリクロロフェニル基、ペンタクロロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ピラニル基又はピリジニル基、ジメチルアミニルオキシ基、2オキソピリジン1イルオキシ基、25ジオキソピロリジン1イルオキシ基、フタルイミジルオキシ基、1Hベンゾトリアゾール1イルオキシ基又はアジド基を表すの化合物を一般式VIHR3R4式中、全ての基は先に定義されたとおりであり、その結合はアミンR3の窒素原子を介して行なわれるのアミンとカップリングする。その反応が行なわれる前に、一般式VIのアミンの基中に存在するカルボン酸官能基、一級もしくは二級アミノ官能基又はヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、反応が起こった後に使用された保護基は当業者によく知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。その反応はショッテンバウマン条件又はアインホルン条件下で行なわれ、即ち、成分が少なくとも1当量の補助塩基の存在下で50°C~120°C、好ましくは10°C~30°Cの温度で必要により溶媒の存在下で反応させられる。使用される補助塩基はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムだけでなく、三級アミン、例えば、ピリジン、246トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、Nエチルジイソプロピルアミン、Nエチルジシクロヘキシルアミン、14ジアザビシクロ222オクタン又は18ジアザビシクロ540ウンデカ7エンであることが好ましく、使用される溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、14ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドン又はこれらの混合物であることが好ましく、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又は酢酸塩が補助塩基として使用される場合、水がまた補助溶媒として反応混合物に添加されてもよい。本発明の一般式Iの新規化合物は1個以上のキラル中心を含む。例えば、2個のキラル中心が存在する場合、化合物はジアステレオマー鏡像体の二つの対の形態で生じ得る。本発明は個々の異性体だけでなく、これらの混合物を含む。ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化、キラル又は好ましくは非キラルの静止相を使用する、高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーにより分離し得る。一般式Iにより包含されるラセミ体は、例えば、好適なキラル静止相例えば、キラルAGP、キラルパックADによるHPLCにより分離されてもよい。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体はまた光学活性酸、例えば、又は酒石酸、又はジアセチル酒石酸、酒石酸又はモノメチル又は又はショウノウスルホン酸、或いは光学活性塩基、例えば、1フェニルエチルアミン、1フェニルエチルアミン又はブルシンと反応させると生成されるジアステレオマーの光学活性塩を経由して分離し得る。異性体を分離する通常の方法によれば、一般式Iの化合物のラセミ体が溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の一種と反応させられ、得られるその結晶性のジアステレオマーの光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この反応はあらゆる型の溶媒中で行なわれてもよく、但し、それが塩の溶解性に関して充分に異なることを条件とする。メタノール、エタノール又は、例えば、5050の容積比のこれらの混合物が使用されることが好ましい。次いで光学活性塩の夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は好適な酸、例えば、希塩酸もしくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和され、この方法で相当する遊離化合物が又は形態で得られる。一般式Iにより包含されるもしくは鏡像体単独又は2種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物がまた又は配置の好適な反応成分を用いて上記合成を行なうことにより得られてもよい。出発化合物として必要とされる一般式Vのヒドロキシカルボン酸は一般式VIII式中、R1は先に定義されたとおりであるのピペリジンを一般式IX式中、Y1及びY2は核脱離基これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい、好ましくは塩素原子、pニトロフェノキシ基又はトリクロロメトキシ基を表すのカルボン酸誘導体、及び一般式X式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつZ1はカルボキシ基の保護基、例えば、C16アルキル基又は必要により置換されていてもよいベンジル基を表し、そのアルキル基は直鎖又は分岐であってもよく、またベンジル基は1個又は2個のメトキシ基により置換されていてもよいの化合物と反応させることにより得られてもよい。Z1はメチル基、エチル基、tertブチル基又はベンジル基を表すことが好ましい。その反応が行なわれる前に、式の化合物の基R2中に存在するヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、反応が完結した後に使用された保護基が当業者によく知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。第一工程では、一般式VIIIの化合物が溶媒、例えば、ジクロロメタン、THF、ピリジン又はこれらの混合物中で、20°C~50°Cの温度で塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下で一般式IXのカルボン酸誘導体と反応させられる。こうして生成された中間体は精製されてもよく、又は精製しないで更に反応させられてもよい。これらの中間体と一般式Xの化合物の反応はまた上記溶媒の一種中で、先に明記された温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で、活性化試薬、例えば、4ジメチルアミノピリジンを添加して、又は添加しないで行なわれる。それらを活性化するために、一般式Xの化合物はまた金属水素化物、例えば、NaH又はKHを使用して脱プロトン化されてもよく、この場合には、塩基又は活性化試薬が存在することは必要ではない。式VIII及びIXの出発化合物は商業上入手でき、文献により知られており、又は文献から知られている方法を使用して調製されてもよい。一般式Xの化合物を得る一つの方法は一般式XI式中、R2は先に定義されたとおりであるのアルデヒドを溶媒としての無水酢酸中でアルカリ金属酢酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムの存在下で、好適な温度、好ましくは80130°CでNアセチルグリシンと反応させることを含む。主生成物として得られたアズラクトンが単離されないで加水分解されて一般式XII式中、R2は先に定義されたとおりであるの化合物を生成する。無機酸水溶液、例えば、硫酸、リン酸又は塩酸、好ましくは塩酸の存在下の更なる反応により、一般式XIII式中、R2は先に定義されたとおりであるの化合物が得られる。次いでこれらが好適な還元剤で一般式XIV式中、R2は先に定義されたとおりであるの化合物に変換される。好適な還元剤はアルカリ金属ホウ水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム又はカリウムである。その他の好適な還元剤はクロロジアルキルボラン、例えば、クロロジシクロヘキシルボランである。キラルのクロロジアルキルボラン、例えば、Bクロロジイソピノカンフェリルボランが使用される場合、一般式XIVの化合物が鏡像体上純粋な形態で単離されてもよい。一般式XIVの化合物から一般式Xの化合物を生成する更なる反応はアルコール媒体、好ましくはメタノール又はエタノール中で、好適な酸、例えば、塩酸の存在下で行なわれる。また、その反応はアルコール溶媒、好ましくはメタノール中で塩化チオニルとの反応により行なわれてもよい。一級もしくは二級アミノ官能基、ヒドロキシ官能基又はヒドロキシカルボニル官能基を含む一般式Iの全ての化合物は保護基を備えた前駆体から得られることが好ましい。アミノ官能基の保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル基、2ニトロベンジルオキシカルボニル基、4ニトロベンジルオキシカルボニル基、4メトキシベンジルオキシカルボニル基、2クロロベンジルオキシカルボニル基、3クロロベンジルオキシカルボニル基、4クロロベンジルオキシカルボニル基、4ビフェニリルααジメチルベンジルオキシカルボニル基もしくは35ジメトキシααジメチルベンジルオキシカルボニル基、アルキル部分中に合計1~5個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、nプロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、nブトキシカルボニル基、1メチルプロポキシカルボニル基、2メチルプロポキシカルボニル基もしくはtertブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、222トリクロロカルボニル基又は9フルオレニルメトキシカルボニル基或いはホルミル基、アセチル基又はトリフルオロアセチル基が挙げられる。ヒドロキシ官能基の保護基の例として、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピル基、tertブチルジメチルシリル基もしくはtertブチルジフェニルシリル基、tertブチル基、ベンジル基、4メトキシベンジル基又は34ジメトキシベンジル基が挙げられる。ヒドロキシカルボニル官能基の保護基の例として、合計1~5個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、nプロピル基、イソプロピル基、nブチル基、tertブチル基、アリル基、222トリクロロエチル基、ベンジル基又は4メトキシベンジル基が挙げられる。得られた一般式Iの化合物は、それらが好適な塩基性官能基を含む場合には、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。更に、式Iの新規化合物は、それらがカルボン酸官能基を含む場合には、無機塩基又は有機塩基とのそれらの付加塩、特に医薬用のために、それらの生理学上許される付加塩に変換し得る。これに適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。本発明は一般式Iの化合物が唯一のキラル元素を有する場合にはラセミ体に関する。しかしながら、本件出願はまた一般式Iの化合物中に1個より多いキラル元素がある場合に得られる鏡像体の個々のジアステレオマー対又はこれらの混合物だけでなく、上記ラセミ体が構成される個々の光学活性鏡像体を含む。また、1個以上の水素原子、例えば、1個、2個、3個、4個又は5個の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物これらの塩を含むが本発明の主題に含まれる。一般式Iの新規化合物及びそれらの生理学上許される塩は、それらの選択的CGRP拮抗特性に基づいて、有益な薬理学的性質を有する。更に、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製に関する。上記新規化合物及びそれらの生理学上許される塩はCGRP拮抗特性を有し、CGRP受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。これらの化合物は以下に記載される薬理学的試験系でCGRP拮抗特性を示す。下記の実験を行なってヒトCGRP受容体に関する上記化合物のアフィニティー及びそれらの拮抗特性を実証した。ASKNMC細胞ヒトCGRP受容体を発現するによる結合研究SKNMC細胞をダルベッコ改良イーグル培地中で培養する。培地を集密培養物から除去する。細胞をPBS緩衝液ギブコ04104190Mで2回洗浄し、002のEDTAと混合したPBS緩衝液の添加により脱着し、遠心分離により単離する。平衡塩溶液BSS単位mM:NaCl120KCl54NaHCO3162MgSO408NaHPO410CaCl218Dグルコース55HEPES30pH74020ml中の再懸濁後に、細胞を100xgで2回遠心分離し、BSS中で再懸濁させる。細胞の数を測定した後、ウルトラタラックスを使用して細胞を均一にし、10分間にわたって3000xgで遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを1のウシ血清アルブミン及び01のバシトラシンで濃縮されたトリス緩衝液10mMトリス50mMNaCl5mMMgCl21mMEDTApH740中で再度遠心分離し、再懸濁させる1ml1000000細胞。均質にされた産物を80°Cで凍結する。膜製剤はこれらの条件下で6週間以上にわたって安定である。解凍後に、均一にされた産物をアッセイ緩衝液50mMトリス150mMNaCl5mMMgCl21mMEDTApH740で110に希釈し、ウルトラタラックスで30秒間にわたって均一にする。均一にされた産物230μlを180分間にわたって周囲温度で50pM125Iヨードチロシルカルシトニン遺伝子関連ペプチドアメーシャム及び次第に増大する濃度の試験物質とともに合計容積250μlでインキュベートする。インキュベーションを細胞ハーベスターを使用してポリエチレンイミン01で処理されたGFBガラス繊維フィルターによる迅速な濾過により終了させる。ガンマカウンターを使用してタンパク質結合放射能を測定する。非特異的結合をインキュベーション中の1μMのヒトCGRPアルファの存在後の結合放射能と定義する。コンピュータ補助非線形曲線フィッティングを使用して濃度結合曲線を分析する。前記化合物は記載された試験でIC50値10000nMを示す。BSKNMC細胞中のCGRP拮抗作用SKNMC細胞百万の細胞をインキュベーション緩衝液ハンクスHEPES、1mM3イソブチル1メチルキサンチン、1のBSA、pH74250μlで2回洗浄し、37°Cで15分間プレインキュベートする。次第に増大する濃度1011~106MのアゴニストとしてのCGRP10μl、又は更に3~4種の異なる濃度のその物質の添加後に、その混合物を更に15分間インキュベートする。次いで細胞内のcAMPを1MHCl20μlの添加及び遠心分離2000xg、4°C、15分間により抽出する。上澄みを液体窒素中で凍結し、20°Cで貯蔵する。サンプルのcAMP含量をラジオイムノアッセイアメーシャム社により測定し、拮抗作用物質のpA2値をグラフで測定する。本発明の化合物は1012~105Mの用量範囲で、記載されたinvitro試験モデルでCGRP拮抗特性を示す。指示それらの薬理学的性質に鑑みて、本発明の化合物及び生理学上許される酸とのこれらの塩はこうして頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急な措置及び予防措置に適している。更に、本発明の化合物はまた下記の疾患に対し顕著な効果を有する:非インスリン依存性真性糖尿病、心血管疾患、モルヒネトレランス、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷日焼け、苔せん、痒疹、痒疹性トキシデルミイズ及び重度のかゆみを含む、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経性関節炎、汎発性軟組織リウマチ線維筋痛症、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への減少された血液供給により伴われる疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎骨機能不全、CRPS複合局所痛症候群、背中痛及び内蔵疾患、例えば、刺激性腸症候群及び炎症性腸症候群。加えて、本発明の化合物は一般の痛み軽減効果を有する。閉経期のエストロゲン不足婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者並びに去勢した男性の血管拡張及び増大された血流により生じる顔面潮紅の症候が予防措置能及び急の措置能で本件出願のCGRPアンタゴニストにより有利に影響され、この治療アプローチは副作用の不在によりホルモン置換とは区別される。本発明の化合物は片頭痛及び群発性頭痛の急の措置及び予防措置、刺激性腸症候群の治療並びにエストロゲン不足婦人の顔面潮紅の予防措置及び急の治療措置に適していることが好ましい。相当する効果を得るのに必要とされる用量は静脈内又は皮下に投与される場合には体重1kg当り都合良くは00001~3mg、好ましくは体重1kg当り001~1mgであり、また経口、鼻内又は吸入により投与される場合には体重1kg当り001~10mg、好ましくは体重1kg当り01~10mgであり、夫々の場合に1日1~3回投与される。CGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターによる治療が通常のホルモン置換の補充として施される場合、先に明記された用量を減少することが推奨でき、その場合、用量は上記下限の15から明記された上限の11までであってもよい。CGRPは知覚神経、例えば、三叉神経これは顔の皮膚の部分を神経支配するにより放出される。ヒトにおける三叉神経節の刺激はCGRP血漿レベルの増大をもたらし、顔の赤みを生じることが既に示されていた4PJGoadsbyらAnnalsofNeurology23巻2号1988193196。顔面潮紅が一般式IのCGRPアンタゴニストで成功裏に治療し得ることを実証するために、内因性CGRPの増大された放出が三叉神経節を刺激し、皮膚中の血管中の増大された血流をもたらすことにより生じられた。その有効性は静脈内投与される特別な用量これは内因性CGRPにより生じた顔の皮膚中の増大された血流を50低下するを測定することにより特徴づけられた。その方法の詳細な記載が欧州特許EP1207884B1に開示されている。本発明のCGRPアンタゴニストはまたげっ歯類の内臓の痛みのモデルで活性である。このモデルでは、内臓系の過敏性が化学物質、例えば、ブチレート、トリニトロベンゼンスルホン酸又は酢酸を点滴注入することにより腸を刺激することにより得られる。腸の過敏性は、例えば、腹部収縮の回数により測定される。これらは腸に導入されたバルーンの膨張後に生じ、過敏性腸で増大されるBourduらGastroenterology200512819962008DiopらJPharmacolExpTher200230210131022PlourdeらAmJPhysiol1997273G191G196。それらは記載されたモデルで腸の過敏性を反転するので、本発明のCGRPアンタゴニストはIBS刺激性腸症候群の治療に使用し得る。更に、本発明は抗体の産生及び精製アフィニティークロマトグラフィーによるに有益なアジュバントとしての本発明の化合物の使用だけでなく、例えば、トリチウムによる接触水素化又はトリチウムによるハロゲン原子の置換による好適な前駆体のトリチウム化による好適な放射能標識後に、RIAアッセイ及びELISAアッセイにおける使用、及び神経伝達物質研究における診断又は分析アジュバントとしての使用に関する。組み合わせ組み合わせに使用し得る活性物質のカテゴリーとして、例えば、制吐薬、消化管機能改善薬、神経弛緩薬、抗欝薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、βブロッカー、αアゴニスト及びαアンタゴニスト、エルゴットアルカロイド、軽鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5HT1B1Dアゴニスト又はその他の抗片頭痛薬が挙げられ、これらは一種以上の通常の不活性担体及び/又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアロゾル又は座薬に製剤化されてもよい。こうして、上記組み合わせに使用し得るその他の活性物質として、例えば、非ステロイド抗炎症薬アセクロフェナック、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェンパラセタモール、アザチオプリン、ジクロフェナック、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メタフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラック又はこれらの医薬上許される塩だけでなく、メロキシカム及びその他の選択的COX2インヒビター、例えば、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブだけでなく、プロスタグランジン合成の先の段階又は後の段階を抑制する物質又はプロスタグランジン受容体アンタゴニスト、例えば、EP2受容体アンタゴニスト及びIP受容体アンタゴニストが挙げられる。また、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドムペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメテプテン、ピゾチフェン、ボトックス、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、トピラメート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルジス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デクストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカイン又はジルチアゼム並びにその他の5HT1B1Dアゴニスト、例えば、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン及びゾルミトリプタンを使用することが可能である。更に、CGRPアンタゴニストはバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、VR1アンタゴニスト、グルタメート受容体アンタゴニスト、例えば、mGlu5受容体アンタゴニスト、mGlu1受容体アンタゴニスト、iGlu5受容体アンタゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、プリン受容体ブロッカー、例えば、P2X3アンタゴニスト、NOシンターゼインヒビター、例えば、iNOSインヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、PQ型ブロッカー、N型ブロッカー、カリウムチャンネルオープナー、例えば、KCNQチャンネルオープナー、ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、PN3チャンネルブロッカー、NMDA受容体アンタゴニスト、酸検知イオンチャンネルアンタゴニスト、例えば、ASIC3アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、B1受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、CB2アゴニスト、CB1アゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えば、sst2受容体アゴニストとともに加えられてもよい。これらの活性物質についての用量は適当に通常推奨される用量の15から通常推奨される用量の11まで、例えば、スマトリプタン20~100mgである。製剤本発明に従って調製された化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、動脈内経路、直腸内経路、鼻内経路、吸入、局所、経皮又は経口によりそれら自体で、又は必要により片頭痛の治療のためのその他の活性物質と組み合わせて投与されてもよく、エアロゾル製剤が吸入に特に適している。これらの組み合わせは同時又は逐次に投与されてもよい。投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の01~90重量、好ましくは05~50重量の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。製剤は錠剤の形態で、粉末、カプセル例えば、硬質ゼラチンカプセル中の粉末として、溶液もしくは懸濁液として経口で投与されてもよい。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末、水性もしくは水エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して投与されてもよい。それ故、医薬製剤は上記好ましい実施態様の一種以上の式Iの化合物の含量を特徴とすることが好ましい。式Iの化合物が経口投与されることが特に好ましく、それらが1日1回又は2回投与されることがまた特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を阻止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、pヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン例えば、石油留分、植物油例えば、落花生油又はゴマ油、一官能性又は多官能性アルコール例えば、エタノール又はグリセロール、担体、例えば、天然鉱物粉末例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク、合成無機粉末例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩、糖例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース、乳化剤例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン及び滑剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤製造方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。また、式Iの化合物が吸入により投与されることが好ましく、それらが1日1回又は2回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式Iの化合物は吸入に適した形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は無噴射剤の吸入可能な溶液これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混在してもよいが挙げられる。本発明の範囲内で、無噴射剤の吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。吸入可能な粉末式Iの化合物が生理学上許される賦形剤と混在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明の吸入可能な粉末を調製するのに使用されてもよい:単糖類例えば、グルコース又はアラビノース、二糖類例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、オリゴ糖及び多糖類例えば、デキストラン、ポリアルコール例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、塩例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用がそれらの水和物の形態で特に好ましいが、排他的ではない。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。粉砕及び微粉砕そして最後に成分を一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の調製方法は従来技術から知られている。噴射剤含有吸入可能なエアロゾル本発明に従って使用し得る噴射剤ガスを含む吸入エアロゾルは噴射剤ガスに溶解された、又は分散された形態のIを含み得る。吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術から知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、nプロパン、nブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又はこれらの混合物で使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a1112テトラフルオロエタン、TG2271112333ヘプタフルオロプロパン及びこれらの混合物から選ばれたフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用される噴射剤推進吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。無噴射剤の吸入可能な溶液本発明の式Iの化合物は無噴射剤の吸入可能な溶液及び吸入可能な懸濁液を調製するのに使用されることが好ましい。この目的に使用される溶媒として、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液が挙げられる。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して2~7、好ましくは2~5のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれた酸を使用して調節されてもよい。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。また、活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することが可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、上記酸の混合物が、特にそれらの酸性化品質に加えて、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤のようにその他の性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に、使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。補助溶媒及び/又はその他の賦形剤が本発明の目的に使用される無噴射剤の吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈中の賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的性質を改良するために薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果を有さず、又は所望の治療に関して、認められる薬理学的効果を有さず、もしくは少なくとも望ましくない薬理学的効果を有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び/又は防腐剤これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する、風味料、ビタミン及び/又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。また、添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムが挙げられる。好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸但し、それがpHを調節するのに既に使用されなかったことを条件とする、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び同様のビタミン又は人体中で生じるプロビタミンが挙げられる。防腐剤は病原体による汚染から製剤を保護するのに使用し得る。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特に従来技術から知られている濃度のセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。原則として、1HNMR及び質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、チャンバー飽和を用いないで既製TLCシリカゲルプレート60F254Eメルク、ダルムスタット、品目No105714を使用してRf値を測定する。マチェリイナゲル製既製ポリグラムSILGUV254TLCフィルム02mmのシリカゲルで被覆されたデュレン、品目No805021を使用して名称ポリグラムシリカゲルの下の測定されたRf値を得る。マチェリイナゲル製既製ポリグラムアロックスNUV254TLCフィルム02mmの酸化アルミニウムで被覆されたデュレン、品目No802021を使用して名称ポリグラムアロックスの下の測定されたRf値を得る。溶離剤について示された比は特別な溶媒の容積による単位に関する。NH3について明記された容積による単位は水中のNH3の濃縮溶液に関する。特にことわらない限り、反応溶液を処理するのに使用される酸、塩基及び塩溶液は明記された濃度の水系である。ミリポア製シリカゲルMATREXTM、3570μmをクロマトグラフィー精製に使用する。ICNバイオメディカルズエシュウェーゲ、品目番号02090製酸化アルミニウムアロックスをクロマトグラフィー精製に使用する。製造業者の指示に従って、必要とされる活性段階活性段階IIIIIを使用前に生成する。示されたHPLCデータを下にリストされるパラメーターのもとに測定する。方法A:分析カラム:メルククロモリススピードROD、RP18e;46x50mm;カラム温度:30°C;流量:15mL/分;注入容積:5μL;254nmにおける検出方法B:分析カラム:ゾルバックスカラムアギレントテクノロジーズ、SBステーブルボンドC18;35μm;46x75mm;カラム温度:30°C;流量:16mL分;注入容積:5μL;254nmにおける検出方法C:分析カラム:ゾルバックスカラムアギレントテクノロジーズ、SBステーブルボンドC18;35μm;46x75mm;カラム温度:30°C;流量:08mL分;注入容積:5μL;254nmにおける検出分取HPLC精製では、原則として分析HPLCデータを得るのに使用したのと同じ勾配を使用する。生成物を質量制御のもとに集め、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。配置に関する情報の不在では、純粋な鏡像体が含まれるか否か又は部分もしくは完全ラセミ化が起こったか否かは明らかではない。下記の略号を試験の記載に使用する。BoctertブトキシカルボニルCycシクロヘキサンDCMジクロロメタンDIPEジイソプロピルエーテルDMFNNジメチルホルムアミドEtOAc酢酸エチルEtOHエタノールh時間HCl塩酸HOAc酢酸ivac真空で真空下でmin分MeOHメタノールMTBEメチルtertブチルエーテルNaOH水酸化ナトリウムPE石油エーテルRT室温TBTU21133テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフラン出発化合物の調製を以下に記載する。アミンA1エチル344ビピペリジニル1イルプロピオネートA1atertブチル144ビピペリジニル1カルボキシレートエチルアクリレート44mL406ミリモルをEtOH100mL中のtertブチル44ビピペリジニル1カルボキシレート100g373ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を2時間還流した。その反応を完結するために、エチルアクリレート更に1mL92ミリモルを添加し、その混合物を1時間還流し、室温で一夜放置した。溶媒を真空で除き、粗生成物を精製しないで更に反応させた。収量140gESIMS369A1bエチル344ビピペリジニル1イルプロピオネートTFA28mLをDCM250mL中の実施例A1aの粗生成物140gの溶液に滴下して添加し、その反応混合物を室温で4時間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCM200mLに吸収させ、この溶液を水120mL中のNa2CO320gの溶液に回分添加した。有機相を分離し、水相をDCMでもう2回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を乾燥させ、更に精製しないで反応させた。収量88gESIMS269アミン2エチル3プロピオネートA2aエチル34ピペリジン1イルプロピオネートエチルアクリレート55mL508ミリモルを乾燥EtOH120mL中の1ベンジル4ピペリジン4イルピペラジン117g449ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を1時間還流し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除き、残渣をオイルポンプ真空下で1時間乾燥させた。粗生成物を精製しないで更に反応させた。収量165gESIMS360A2bエチル3プロピオネートEtOH200mL中の実施例A2aの粗生成物165g及び10のPdC16gの懸濁液を4時間にわたって50°Cで35kgcm250psiの水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を約120mLまで蒸発させ、エタノール性HCl13M72mLと合わせた。生成した沈殿を吸引濾過し、真空で乾燥させた。生成物をビス塩酸塩として得た。収量126gESIMS270アミン3エチル3プロピオネートA3aエチル34ピペラジン1イルプロピオネートエチルジイソプロピルアミン125mL730ミリモル及びエチルアクリレート50mL461ミリモルをEtOH40mL中の1ピペラジンビス塩酸塩として使用した110g332ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を3時間にわたって90°C浴温度に加熱した。冷却後、水を添加し、その混合物をEtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィーシリカゲル、DCMEtOHNH3100101により精製した。収量68gESIMS360Rf064A3bエチル3プロピオネートEtOH100mL中のエチル34ピペラジン1イルプロピオネート513g143ミリモル及び10のPdC10gの懸濁液を2時間にわたって50°Cで35kgcm250psiの水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発、乾燥させた。油状生成物を精製しないで更に反応させた。収量36gESIMS270アミン4エチル44ビピペリジニル1イルオキソアセテートA4atertブチル1エトキシオキサリル44ビピペリジニル1カルボキシレートエチルクロロオキソアセテート168mL150ミリモルを0°Cに冷却された、DCM80mL中のtertブチル44ビピペリジニル1カルボキシレート40g149ミリモル及びトリエチルアミン215mL154ミリモルの溶液に滴下して添加した。添加が終了した後、冷却浴を除去し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物を水と混合し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をEtOAcに吸収させ、その溶液をシリカゲルにより濾過し、真空で蒸発させた。収量31gESIMS386A4bエチル44ビピペリジニル1イルオキソアセテートTFA50mLをDCM40mL中のtertブチル1エトキシオキサリル44ビピペリジニル1カルボキシレート31g836ミリモルの溶液に滴下して添加し、その反応混合物を室温で4時間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCM50mLに吸収させ、この溶液を水20mL中のNa2CO340gの氷冷溶液に回分添加した。有機相を分離し、水相をDCMでもう2回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、生成物を油として得、これを精製しないで更に反応させた。収量23gESIMS269アミン5エチル444ビピペリジニル1イル4オキソブチレートA5atertブチル144ビピペリジニル1カルボキシレートTHF50mL中の無水コハク酸41g407ミリモルの溶液をTHF100mL中のtertブチル44ビピペリジニル1カルボキシレート100g373ミリモルの溶液に室温で滴下して添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を完結するために、無水コハク酸更に20g199ミリモルを添加し、その混合物を50°Cで4時間撹拌し、室温で一夜撹拌した。75のK2CO3溶液200mLを添加し、水相をEtOAc200mLで洗浄した。有機相を75のK2CO3溶液200mLで抽出し、合わせた水相をクエン酸で酸性にした。その混合物をEtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相を真空で蒸発させた。収量117gESIMS369A5bエチル444ビピペリジニル1イル4オキソブチレートエタノール性HCl125M250mL中のtertブチル144ビピペリジニル1カルボキシレート117g317ミリモルの溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除き、生成物を塩酸塩として得、これを精製しないで更に反応させた。収量43gESIMS297アミン6エチルアセテートA6atertブチルカルバメートTHF150mL中のtertブチルピペリジン4イルカルバメート50g250ミリモル及び1ベンジルピペリジン4オン446mL250ミリモルの溶液をAcOHで5のpHに調節し、次いで氷で冷却しながら3時間以内にNaBH3561g265ミリモルと回分式で合わせた。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで30のK2CO3溶液500mLでアルカリ性にし、室温で1時間撹拌し、EtOAc100mLで3回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を精製しないで更に反応させた。収量70g理論値の75A6b1ベンジル14ビピペリジニル4イルアミンDCM80mL中のtertブチルカルバメート70g187ミリモル及びTFA143mL185ミリモルの溶液を一夜還流した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を30のK2CO3溶液200mLと合わせ、EtOAc100mLで3回抽出し、最初の抽出液100mLを捨てた。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を精製しないで更に反応させた。収量51g理論値の100A6cエチルアセテートNaBH3279g1317ミリモルを0°Cに冷却された、THF250mL中の1ベンジル14ビピペリジニル4イルアミン18g658ミリモル、エチルオキソアセテートトルエン中50の溶液として使用した269mL130ミリモル及びAcOH1ml1745ミリモルの溶液に回分添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣をEtOAcに吸収させ、有機相を飽和K2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、有機溶媒アセトニトリルを真空で除き、水性残渣をDCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、生成物を黄色の油として得た。収量125gESIMS360Rf035A6dエチルtertブトキシカルボニルアミノアセテートトリエチルアミン334mL300ミリモルをDCM15mL中のエチルアセテート120g334ミリモルの溶液に滴下して添加し、次いでBoc酸無水物073g334ミリモルを回分添加した。その反応混合物を室温で70時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をEtOAcに吸収させ、15のK2CO3溶液で洗浄し、Na2CO3で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を精製しないで更に反応させた。収量13g理論値の85A6eエチルアセテートEtOH25mL中のエチルtertブトキシカルボニルアミノアセテート130g283ミリモル及び10のPdC016gの懸濁液を5時間にわたって50°Cで35kgcm250psiの水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させた。生成物を無色の油として得、これを精製しないで更に反応させた。収量100gESIMS370アミン7エチルアセテートA7a1ベンジル4ピペラジン1イルピペリジン4カルボニトリルMeOH200mL中の1ベンジル4ヒドロキシピペリジン4カルボニトリル110g498ミリモル及びピペラジン220g255ミリモルの混合物を2時間還流した。沈殿を吸引濾過し、濾液を真空で蒸発させ、残渣を少量の水に吸収させ、DCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィーアロックス、DCMMeOH301により精製した。収量238gESIMS285Rf037A7b1ピペラジンメチルマグネシウムクロリド溶液15mL45ミリモル、THF中3Mを室温で乾燥THF100mL中の1ベンジル4ピペラジン1イルピペリジン4カルボニトリル237g792ミリモルに添加し、その反応混合物を3時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を添加し、その混合物を更に10分間撹拌し、水相をEtOAcで洗浄し、アルカリ反応が得られるまで4MNaOH溶液と合わせ、DCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を更に精製しないで更に反応させた。収量064gESIMS274A7ctertブチル4ピペラジン1カルボキシレートBoc酸無水物135g600ミリモルをTHF50mL中の1ピペラジン163g566ミリモルに添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いでそれを真空で蒸発、乾燥させ、残渣を精製しないで更に反応させた。収量210gESIMS374A7dtertブチル4ピペラジン1カルボキシレートMeOH50mL中のtertブチル4ピペラジン1カルボキシレート228g562ミリモル及び10のPdC300mgの懸濁液を3時間にわたって50°Cで3447hPaの水素圧力で水素化した。その反応を完結するために、濃HCl047mLを添加し、その混合物を更に3時間にわたって50°Cで3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。収量154gESIMS284A7etertブチル4ピペラジン1カルボキシレートTHF50mL中のtertブチル4ピペラジン1カルボキシレート153g478ミリモル及びエチルオキソアセテートトルエン中5011mL555ミリモルの混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物を0°Cに冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム125g590ミリモルを回分添加し、冷却浴の除去後にその混合物を室温で一夜撹拌した。それを20のNaHCO3溶液10mLと合わせ、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィーアロックス、DCMEtOH1001により精製した。収量047gESIMS370A7fエチルアセテート0°Cで、TFA2mLをDCM5mL中のtertブチル4ピペラジン1カルボキシレート046g125ミリモルに添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。これを真空で蒸発させ、粗生成物これはビストリフルオロ酢酸塩として得られたを精製しないで更に反応させた。収量065gESIMS270アミン8エチル4ピペラジン1イルアセテートA8aエチル4ピペラジン1イルアセテート実施例A7eと同様にして1ピペラジン実施例A7b062g227ミリモル及びエチルオキソアセテートトルエン中50055mL277ミリモルから調製した。粗生成物をクロマトグラフィーアロックス、勾配PEEtOAc21→11により精製した。収量045gESIMS360Rf056A8bエチル4ピペラジン1イルアセテートEtOH20mL中のエチル4ピペラジン1イルアセテート044g110ミリモル及び10のPdC100mgの懸濁液を12時間にわたって50°Cで3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発、乾燥させた。生成物を精製しないで更に反応させた。収量029gESIMS270アミン9エチル4メチル1ピペリジン4イルピペラジン2カルボキシレートA9a1ベンジル4tertブチル2エチルピペラジン124トリカルボキシレートTBTU112g349ミリモル及びトリエチルアミン55mL396ミリモルをTHF150mL中の1ベンジル4tertブチルピペラジン124トリカルボキシレート122g328ミリモル及びEtOH30mLの、0°Cに冷却された、混合物に添加し、この温度で更に30分間撹拌し、次いで室温で68時間撹拌した。ジエチルエーテル600mLをその反応混合物に添加し、それを飽和NaHCO3溶液200mLと合わせ、水相を分離し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィーシリカゲル、勾配PEEtOAc41→73により精製した。収量1135gESIMS393Rf038A9b1ベンジル2エチルピペラジン12ジカルボキシレートTFA10mLを1ベンジル4tertブチル2エチルピペラジン124トリカルボキシレート327g833ミリモル及びDCM30mLの、0°Cに冷却された、混合物に添加し、その混合物を氷で冷却しながら10分間撹拌し、室温で2時間撹拌した。その混合物を真空で30°Cで蒸発させ、残渣をEtOAcに再度吸収させ、真空で再度蒸発させた。粗生成物これはトリフルオロ酢酸塩として得られたを精製しないで更に反応させた。A9c1ベンジル2エチル4メチルピペラジン12ジカルボキシレートNaOAc100g122ミリモル及びモレキュラーシーブA310gをTHF80mL中のA9bからの粗生成物44g及びホルムアルデヒド水中3712mL160ミリモルの混合物に添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。0°Cに冷却した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム339g160ミリモルを回分添加し、その混合物をこの温度で30分間そして室温で68時間撹拌した。不溶性成分を濾別し、飽和K2CO3溶液を濾液に添加し、それを15分間撹拌し、EtOAcと合わせ、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィーアロックス、PEEtOAc21により精製した。収量204gESIMS307Rf073A9dエチル4メチルピペラジン2カルボキシレートEtOH100mL中の1ベンジル2エチル4メチルピペラジン12ジカルボキシレート204666ミリモル及び10のPdC200mgの懸濁液を50°Cで3447hPaの水素圧力で6時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させ、残渣を精製しないで更に反応させた。収量106gESIMS173A9eエチル14メチルピペラジン2カルボキシレートEtOH20mL中のエチル4メチルピペラジン2カルボキシレート090g523ミリモル及びtertブチル4オキソピペリジン1カルボキシレート120g602ミリモルの混合物をギ酸50μL及びモレキュラーシーブA33gと合わせ、その反応混合物を室温で66時間放置した。モレキュラーシーブを濾別し、その混合物を10のPdC100mgと合わせ、50°Cで3447hPaの水素圧力で4時間にわたって水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーシリカゲル、勾配DCMEtOH982→7525により精製した。収量035gESIMS356Rf05A9fエチル4メチル1ピペリジン4イルピペラジン2カルボキシレートエタノール性HCl125M6mL中のエチル14メチルピペラジン2カルボキシレート034g096ミリモルの混合物を1時間還流した。その反応混合物の冷却後に、沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。生成物をトリス塩酸塩として得た。収量033gESIMS256アミン10エチル1ピペラジン2カルボキシレートA10a1tertブチル3エチルピペラジン13ジカルボキシレートEtOH100mL中の1ベンジル4tertブチル2エチルピペラジン124トリカルボキシレート実施例A9a400g102ミリモル及び10のPdC200mgの懸濁液を2時間にわたって50°Cで3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、残渣を精製しないで更に反応させた。収量261gESIMS259A10b1tertブチル3エチル4ピペラジン13ジカルボキシレートTHF100mL中の1tertブチル3エチルピペラジン13ジカルボキシレート265g1005ミリモル及び1メチルピペリジン4オン136mL1106ミリモルの混合物を室温で1時間撹拌した。0°Cに冷却した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム300g1416ミリモルを回分添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を完結するために、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム更に100g472ミリモル及びAcOH03mLを添加し、その混合物を室温で更に48時間撹拌した。飽和K2CO3溶液40mLを添加し、その混合物を15分間撹拌し、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィーアロックス、DCMEtOH1001により精製した。収量193gESIMS356A10cエチル1ピペラジン2カルボキシレート1tertブチル3エチル4ピペラジン13ジカルボキシレート188518ミリモル、EtOH3mL及びエタノール性HCl125M15mLの混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を完結するために、その混合物を1時間還流した。その反応混合物の冷却後に、沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。生成物をビス塩酸塩として得た。収量135gESIMS256アミン11エチル4ピペラジン2カルボキシレートA11a1ベンジル2エチル4ピペラジン12ジカルボキシレートTHF100mL中の1ベンジル2エチルピペラジン12ジカルボキシレート実施例A9b、トリフルオロ酢酸塩として使用した420g1013ミリモル及び1メチルピペリジン4オン137mLの混合物を室温で1時間撹拌した。0°Cに冷却した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム300g1416ミリモルを回分添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを飽和K2CO3溶液40mLと合わせ、更に15分間撹拌し、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィーアロックス、DCMEtOH1001により精製した。収量217gESIMS390Rf043A11bエチル4ピペラジン2カルボキシレートEtOH50mL中の1ベンジル2エチル4ピペラジン12ジカルボキシレート215g552ミリモル及び10のPdC100mgの懸濁液を2時間にわたって50°Cで3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発、乾燥させた。生成物を精製しないで更に反応させた。収量135gESIMS256アミン12エチルアセテートA12atertブチル38アザビシクロ321オクタン8カルボキシレートTHF60mL中のtertブチル3オキソ8アザビシクロ321オクタン8カルボキシレート500g222ミリモル及びベンジルピペラジン1カルボキシレートの混合物をAcOHで5のpHに調節し、室温で1時間撹拌した。その混合物を氷で冷却しながらトリアセトキシホウ水素化ナトリウム564g266ミリモルと回分式で合わせ、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを15のK2CO3溶液150mLと合わせ、有機相を分離し、水相をEtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAcにより精製した。2種の異性体生成物を単離することができた。異性体A:収量210gESIMS430Rf055保持時間32分異性体B:収量220gESIMS430Rf068A12bベンジル4ピペラジン1カルボキシレートTFA601mL780ミリモルをDCM60mL中のtertブチル38アザビシクロ321オクタン8カルボキシレート異性体A210g489ミリモルの混合物に徐々に添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣を15のK2CO3溶液に吸収させ、DCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、生成物を精製しないで更に反応させた。収量150gESIMS330Rf016A12cベンジル4ピペラジン1カルボキシレートK2CO3129g930ミリモルをDMF10mL中のベンジル4ピペラジン1カルボキシレート150g455ミリモルに添加し、次いでエチルブロモアセテート056mL500ミリモルを徐々に滴下して添加し、その反応混合物を室温で更に4時間撹拌した。不溶性成分を濾別し、EtOAcと合わせ、有機相を飽和NaHCO3溶液で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を更に精製しないで更に反応させた。収量175gESIMS416Rf072A12dエチルアセテートEtOH30mL中のベンジル4ピペラジン1カルボキシレート170g409ミリモル及び10のPdC200mgの懸濁液を3時間にわたって室温で3000hPaの水素圧力で振とうした。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させた。生成物を精製しないで更に反応させた。収量110gESIMS282Rf021アミン13エチルアセテートA13aベンジル4tertブトキシカルボニルメトキシ14ビピペリジニル1カルボキシレートトリアセトキシホウ水素化ナトリウム290g1327ミリモルをTHF30mL中のベンジル4オキソピペリジン1カルボキシレート258g1106ミリモル及びtertブチルピペリジン4イルオキシアセテート280g1236ミリモルの混合物に回分添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを1MNaOH50mLと合わせ、その混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAcと合わせ、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィーアロックス、DCMMeOH1001により精製した。収量310gESIMS433A13btertブチルアセテートMeOH60mL中のベンジル4tertブトキシカルボニルメトキシ14ビピペリジニル1カルボキシレート308g712ミリモル及び10のPdC300mgの懸濁液を2時間にわたって50°Cで3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させた。生成物を精製しないで更に反応させた。収量215gESIMS299A13cエチルアセテートエタノール性HCl125M20mLをEtOH20mL中のtertブチルアセテート202g663ミリモルに添加し、その反応混合物を3時間還流した。0°Cに冷却した後、生成した沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。生成物これはビス塩酸塩として得られたを精製しないで更に反応させた。収量174gESIMS271アミン14エチル14ビピペリジニル4イルアセテートA14aエチルアセテートDCM50mL及び1ベンジルピペリジン4オン117mL625ミリモルをTHF100mL中のエチルピペリジン4イルアセテート118g568ミリモルに添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム137g625ミリモルと回分式で合わせ、室温で更に36時間撹拌した。10のNaOH100mLをその反応混合物に添加し、これをMTBE100mLで2回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をHPLCにより精製した。収量327gESIMS345Rf055A14bエチル14ビピペリジニル4イルアセテートEtOH50mL中のエチルアセテート324g941ミリモル及び10のPdC300mgの懸濁液を室温で3000hPaの水素圧力で理論量の水素が吸収されるまで水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させ、残渣をEtOH50mL及びエタノール性HCl125Mと合わせた。その混合物を真空で蒸発、乾燥させ、残渣をDIPEイソプロパノール100mLとともに撹拌し、沈殿を濾過し、循環空気乾燥機中で35°Cで乾燥させた。生成物をビス塩酸塩として得た。収量290gESIMS255Rf005アミン15エチル314ビピペリジニル4イルプロピオネートA15atertブチル414ビピペリジニル1カルボキシレート窒素雰囲気下で、THF50mL中のメチル3ピペリジン4イルプロピオネート400g193ミリモル及びtertブチル4オキソピペリジン1カルボキシレート385g193ミリモルの混合物をAcOHで5のpHに調節し、その混合物を室温で1時間撹拌した。0°Cに冷却した後、その混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム515g243ミリモルと回分式で合わせ、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。10分以内に、30のK2CO3溶液90mLを添加し、その混合物をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を更に精製しないで更に反応させた。収量540gESIMS355Rf063A15bエチル314ビピペリジニル4イルプロピオネートエタノール性HCl125M150mL中のtertブチル414ビピペリジニル1カルボキシレート540g152ミリモルを室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で殆ど除去し、生成した沈殿を濾過し、乾燥させた。生成物これはビス塩酸塩として得られたを精製しないで更に反応させた。収量230gESIMS269保持時間12分アミン16エチル4ブチレートA16aエチル44ピペリジン1イルブチレート窒素雰囲気下で、THF70mL中の1ベンジル4ピペリジン4イルピペラジン311g120ミリモル及び4オキソ酪酸750mL120ミリモル、水中15の混合物をAcOHで5のpHに調節し、室温で1時間撹拌した。0°Cに冷却した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム535g240ミリモルを回分添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。15分以内に、30のK2CO3溶液80mLを滴下して添加し、水相をEtOAcで2回洗浄し、真空で半分だけ蒸発させた。1MKHSO4溶液を添加し、生成した沈殿を吸引濾過により除去し、濾液をEtOAcで洗浄し、水相を真空で蒸発、乾燥させた。残渣をエタノール性HCl125M150mLに吸収させ、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣を少量の15のK2CO3溶液に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を更に精製しないで更に反応させた。収量290gESIMS374A16bエチル4ブチレートMeOH60mL中のエチル44ピペリジン1イルブチレート290g776ミリモル及び10のPdC300mgの懸濁液を24時間にわたって室温で3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させ、残渣をDIPE及び少量のイソプロパノールに吸収させ、14ジオキサン中の4MHClと合わせた。沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。生成物をビス塩酸塩として得た。収量250gESIMS284保持時間07分アミン17ベンジル4ピペラジン1イルピペリジン1カルボキシレートA17atertブチル4ピペラジン1カルボキシレートDCM50mL中のベンジルクロロホルメート718mL480ミリモルの溶液を氷で冷却しながらDCM200mL中のtertブチル4ピペリジン4イルピペラジン1カルボキシレート123g457ミリモル及びNエチルジイソプロピルアミン82mL50ミリモルに滴下して添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを15のK2CO3溶液200mLで洗浄し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を更に精製しないで更に反応させた。収量160g理論値の87A17bベンジル4ピペラジン1イルピペリジン1カルボキシレートTFA25mLを室温でDCM200mL中のtertブチル4ピペラジン1カルボキシレート160g397ミリモルに添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣を水200mL及びEtOAc200mLに吸収させ、水相を分離し、15のK2CO3溶液50mLと合わせ、EtOAc200mLで2回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を更に精製しないで反応させた。収量400gESIMS304最終化合物の調製を以下に記載する。実施例1エチル1324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル14ビピペリジニル4カルボキシレート1a2アセチルアミノ3アクリル酸Nアセチルグリシン397g335ミリモルを無水酢酸202mL中の4アミノ3クロロ5トリフルオロメチルベンズアルデヒド500g224ミリモル及びNaOAc275g335ミリモルの懸濁液に添加し、その反応混合物を1時間にわたって115°Cに加熱した。80°Cに冷却した後、水100mLを滴下して添加し、その間に混合物の温度を80°Cに維持した。その懸濁液を更に40分間にわたって95°Cに加熱し、次いでトルエン250mLと水500mLの混合物に添加した。その懸濁液を室温で撹拌し、沈殿を吸引濾過し、循環空気乾燥機中で60°Cで乾燥させた。収量488gESIMS321323Rf0371b32オキソプロピオン酸14ジオキサン900mL及び4MHCl1050mL中の2アセチルアミノ3アクリル酸970g300ミリモルの懸濁液を8時間にわたって100°Cに加熱した。その混合物を真空で約600mLまで蒸発させ、室温に冷却し、沈殿した物質を濾過し、水100mLで2回洗浄し、50°Cで乾燥させた。残渣をトルエン850mLに吸収させ、還流し、次いで氷浴中で冷却した。生成した沈殿を濾過し、PEで洗浄し、循環空気乾燥機中で50°Cで乾燥させた。収量630gESIMS280282Rf0211c32ヒドロキシプロピオン酸THF150mL中のBクロロジイソピノカンフェリルボラン1000g312ミリモルの溶液を約30°Cに冷却されたTHF300mL中の32オキソプロピオン酸630g224ミリモル及びトリエチルアミン312mL224ミリモルの溶液に滴下して添加し、その反応混合物を15時間にわたってこの温度に保ち、次いで室温に加熱し、更に1時間以内に4MNaOH80mLをその反応混合物に添加し、それを5分間撹拌し、0°Cに冷却し、MTBE300mLと合わせ、この温度で更に20分間撹拌し、次いで相を分離した。有機相を水で徹底的に抽出し、合わせた水相を4MHClで酸性にし、MTBEで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。THFMTBENaOH相を4MHClで酸性にし、相を分離し、有機相を真空で蒸発させた。2種の残渣を合わせ、精製しないで更に反応させた。Rf0201dメチル32ヒドロキシプロピオネート実施例1cの粗生成物62gをMeOH300mLに溶解し、SOCl2365mL50ミリモルをこの溶液に徐々に滴下して添加した。その反応混合物を室温で更に3時間撹拌し、次いで真空で蒸発させ、残渣をDCMに吸収させ、シリカゲルにより濾過した。その溶液を真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーシリカゲル、DCMMeOHNH380202により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣をPEと合わせ、吸引濾過し、乾燥させた。収量431gESIMS298300Rf0861e21メトキシカルボニルエチル4ピペリジン1カルボキシレート窒素雰囲気下で、THF40mL中の4ニトロフェニルクロロホルメート135g650ミリモルの溶液を10分以内に60°C浴温度でピリジン100mLに計量して入れ、その混合物を10分間撹拌し、次いでピリジン50mL中のメチル32ヒドロキシプロピオネート180g605ミリモルの溶液を滴下して添加し、その反応混合物を15時間にわたってこの温度に保った。次いで3ピペリジン4イル1345テトラヒドロ13ベンゾジアゼピン2オン159g650ミリモルを回分添加した。その反応混合物の温度を100°Cに上昇させ、その混合物を6時間にわたってこの温度に保ち、次いで室温で一夜撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc200mLに吸収させ、有機相を1MKHSO4溶液100mLで2回、15のK2CO3溶液50mLで10回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を精製しないで更に反応させた。収量331gESIMS569571Rf0721f21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート水100mL中のLiOH211g880ミリモルの溶液をTHF200mL中の21メトキシカルボニルエチル4ピペリジン1カルボキシレート330g580ミリモルの溶液に添加し、その反応溶液を室温で35時間撹拌した。THFを真空で除き、水性残渣をMTBEで2回洗浄し、2MHClで酸性にし、DCMで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を65°Cでイソプロパノール80mLに溶解し、一夜にわたって室温に徐々に冷却した。その懸濁液を氷浴中で冷却し、吸引濾過し、少量のイソプロパノール及びDIPEで洗浄し、乾燥させた。収量262gESIMS555557Rf018保持時間40分1g12オキソ2エチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU740g230ミリモル及びトリエチルアミン584mL400ミリモルをDMF50mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート100g180ミリモルの溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。ピペリジン4オンその塩酸塩の水和物として使用した277g180ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜撹拌した。その反応溶液を7のK2CO3溶液1Lに注ぎ、沈殿した物質を濾過し、水洗し、60°Cで6時間乾燥させた。更なる精製をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAcにより行なった。収量75gESIMS636638Rf0251hエチル1324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル14ビピペリジニル4カルボキシレートエチルピペリジン4カルボキシレート629mg04ミリモル及びAcOH11μL02ミリモルをTHFMeOH2mL中の12オキソ2エチル4ピペリジン1カルボキシレート127mg02ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いでそれを0°Cに冷却し、2時間後にNaBH3CN106mg016ミリモルと合わせ、0°Cで一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDMF2mLに吸収させ、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量68mgESIMS777779保持時間70分実施例111324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル14ビピペリジニル4カルボン酸水1mL中のLiOH72mg03ミリモルの溶液をTHF1mL中のエチル1324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル14ビピペリジニル4カルボキシレート140mg018ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。HCl1M1mLを添加し、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量53mgESIMS749751保持時間34分実施例212414ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート2a12414ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU128mg040ミリモル及びトリエチルアミン56μL040ミリモルをDMF2mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート200mg036ミリモルの溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチルアセテートアミンA6148mg040ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜撹拌した。その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcに吸収させ、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。生成物を精製しないで更に反応させた。収量330mg理論値の1002b12414ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTFA05mLを0°Cに冷却されたDCM5mL中の12414ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート330mg036ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量263mgESIMS806808保持時間26分実施例2112414ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートLiOH94mg039ミリモルの溶液をTHF9mL中の12414ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート212mg026ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を完結するために、LiOH63mg026ミリモルをまた添加し、その混合物を再度室温で一夜撹拌した。その反応混合物を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量130mgESIMS778780保持時間27分実施例3122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU632mg197ミリモル及びエチルジイソプロピルアミン034mL197ミリモルをTHF10mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート10g180ミリモルの溶液に添加し、その混合物を室温で10分間撹拌した。エチル44ビピペリジニル1イルアセテート500mg197ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCMに吸収させ、有機相を1MKHSO4溶液及び15のK2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。収量150mgESIMS791793Rf046実施例31122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水1mL中のLiOH1mg004ミリモルの溶液をTHF2mL中の122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート30mg004ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、酸性反応が得られるまで残渣を少量の水及び1MHClと合わせた。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。収量20mgESIMS763765Rf031実施例32122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU100mg031ミリモル及びエチルジイソプロピルアミン006mL034ミリモルをTHF15mL中の122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート200mg026ミリモルの溶液に添加し、その混合物を室温で10分間撹拌した。MeOH1mL246ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣をDMF2mLに吸収させ、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量80mgESIMS777779Rf060同様にして、下記の化合物を夫々の場合に200mgの122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート及び夫々のアルコール1mLから調製した。実施例3712オキソ2エチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU50mg016ミリモル及びトリエチルアミン37μL026ミリモルをDMF15mL中の122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg013ミリモルの溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。フェノール148mg016ミリモルを添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応溶液をシリンジフィルターにより濾過し、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。残渣をDCMに溶解し、真空で蒸発させ、DIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。収量48mgESIMS839841Rf047保持時間32分同様にして、下記の化合物を夫々の場合に100mg実施例38~312、120mg実施例313又は90mg実施例314及び315の122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート及び夫々の場合に必要とされる量のアルコール成分から調製した。実施例31612144ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートK2CO327mg020ミリモル及びクロロメチル22ジメチルプロピオネート28μL020ミリモルをDMF2mL中の122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg013ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCM50mLに吸収させ、有機相を水20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィーシリカゲル、DCMMeOHNH397303により精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、残渣を少量のジエチルエーテルDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。収量39mgESIMS877879Rf047保持時間33分実施例317122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU48mg015ミリモル、トリエチルアミン21μL015ミリモル及び2ヒドロキシNNジメチルアセトアミド15mg015ミリモルをDMF1mL中の122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg013ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応溶液をシリンジフィルターにより濾過し、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。収量23mgESIMS848850保持時間29分実施例4124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU052g162ミリモル及びエチルジイソプロピルアミン028mL161ミリモルをTHF30mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート080g144ミリモルの溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチルアセテート040g157ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜撹拌した。EtOAc40mLを添加し、有機相を15のK2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィーシリカゲル、勾配DCM→DCMEtOHNH370303により精製した。収量068gESIMS792794Rf070実施例41124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水20mL中のLiOH25mg102ミリモルの溶液をTHF20mL中の124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート380mg048ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。有機溶媒を真空で除き、水20mL及び1MHCl11mLを添加した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をDMF5mLに吸収させ、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量114mgESIMS764766Rf007実施例42124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU51mg016ミリモル及びトリエチルアミン29μL034ミリモルをDMF15mL中の124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート80mg011ミリモルの溶液に添加し、その混合物を室温で30分間振とうした。1ブタノール100μL109ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量46mgESIMS820822Rf067同様にして、下記の化合物を夫々の場合に80mgの124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート及び夫々のアルコール成分100μLから調製した。同様にして、下記の化合物を夫々の場合に80mgの124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート並びに15当量実施例45及び46及び16当量実施例47及び48の夫々のアルコール成分から調製した。実施例491241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU50mg016ミリモル及びトリエチルアミン37μL034ミリモルをTHF5mL中の124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg013ミリモルの溶液に添加し、室温で30分間撹拌した。2モルホリン4イルエタノール19μL016ミリモルをその反応混合物に添加し、その懸濁液を室温で15時間撹拌した。DMF3mLを添加し、その混合物を室温で更に4時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をMeOH15mLに溶解し、シリンジフィルターにより濾過し、HPLCにより精製した。生成物を含む画分を真空で蒸発させ、残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、真空で50°Cで乾燥させた。収量47mgESIMS877879Rf031保持時間27分実施例41012オキソ2エトキシカルボニルメチルピペリジン4イルピペラジン1イルエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例49と同様にして、DMF15mLを溶媒として使用して、124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート80mg011ミリモル及び1ピロリジン2オン18μL016ミリモルから調製した。収量39mgESIMS875877Rf040保持時間29分実施例4111241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例49と同様にして、DMF15mLを溶媒として使用して、124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート90mg012ミリモル及び3モルホリン4イルプロパン1オール22mg015ミリモルから調製した。HPLCによる精製後に、生成物をDCMに吸収させ、有機相を5のNaHCO3溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をDIPEとともに撹拌し、吸引濾過し、空気中で乾燥させた。収量48mgESIMS891893Rf017保持時間27分実施例4121241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートK2CO342mg030ミリモル及びクロロメチル22ジメチルプロピオネート43μL030ミリモルをDMF5mL中の124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート150mg020ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣を15のK2CO3溶液30mLと合わせ、沈殿した生成物を吸引濾過し、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、勾配DCM→DCMMeOHNH350473により精製した。収量50mgESIMS878880Rf063実施例4131241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例412と同様にして124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート150mg020ミリモル及び1クロロエチルエチルカーボネート40μL030ミリモルから調製した。収量50mgESIMS880882Rf068実施例414124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU50mg016ミリモル、トリエチルアミン25μL018ミリモル及びNNジエチル2ヒドロキシアセトアミド30mg023ミリモルをDMF1mL中の124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg013ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で20時間撹拌した。その反応溶液を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量36mgESIMS877879保持時間32分同様にして、下記の化合物を夫々の場合に100mgの124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート及び相当する量の夫々のアルコール成分から調製した。実施例5124ピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU64mg020ミリモル及びトリエチルアミン28μL020ミリモルをDMF1mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg018ミリモルの溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチルアセテート51mg020ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量91mgESIMS792794Rf048実施例51124ピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水1mL中のLiOH36mg015ミリモルの溶液をTHF10mL中の124ピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート70mg009ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを窒素流中で除き、次いで少量の水を添加し、続いて酸性反応が得られるまでギ酸を添加し、次いでアセトニトリルを添加し、生成物を凍結乾燥にかけた。収量52mgESIMS762764Rf014実施例52124ピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU90mg028ミリモル、トリエチルアミン39μL015ミリモル及び2ヒドロキシNNジメチルアセトアミド29mg028ミリモルをDMF5mL中の124ピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート190mg025ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応溶液をシリンジフィルターにより濾過し、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量106mgESIMS849851保持時間33分実施例612144ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU64mg020ミリモル及びトリエチルアミン28μL020ミリモルをDMF1mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg018ミリモルの溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチル344ビピペリジニル1イルプロピオネートアミンA154mg020ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量42mgESIMS805807Rf058実施例6112144ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水1mL中のLiOH14mg006ミリモルの溶液をTHF10mL中の12144ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート30mg004ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを窒素流中で除き、次いで少量の水を添加し、続いて酸性反応が得られるまでギ酸を添加し、次いでアセトニトリルを添加し、粗生成物をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量28mgESIMS777779Rf015実施例71241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU64mg020ミリモル及びトリエチルアミン111μL080ミリモルをDMF1mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg018ミリモルの溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチル3プロピオネートアミンA2、トリストリフルオロ酢酸塩として使用した122mg020ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量45mgESIMS806808Rf057実施例711241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例61と同様にして1241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート30mg004ミリモル及びLiOH14mg006ミリモルから調製した。収量15mgESIMS776778Rf013実施例7212エチルピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU48mg015ミリモル及びトリエチルアミン21μL015ミリモルをDMF1mL中の1241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg013ミリモルの溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。2ジメチルアミノエタノール15μL015ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量22mgESIMS849851保持時間28分同様にして、下記の化合物を夫々の場合に100mg実施例73及び74又は95mg実施例75の1241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート及び相当する量の夫々のアルコール成分から調製した。実施例81244ピペラジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU64mg020ミリモル及びトリエチルアミン28μL020ミリモルをDMF1mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg018ミリモルの溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチル3プロピオネートアミンA354mg020ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量77mgESIMS806808Rf058実施例811244ピペラジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例61と同様にして1244ピペラジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート60mg007ミリモル及びLiOH29mg012ミリモルから調製した。収量40mgESIMS776778Rf014実施例91242エトキシカルボニルピロリジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU64mg020ミリモル及びトリエチルアミン28μL020ミリモルをDMF1mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg018ミリモルの溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチル1ピペリジン4イルピロリジン2カルボキシレート45mg020ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量77mgESIMS763765保持時間34分実施例911242カルボキシピロリジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例61と同様にして1242エトキシカルボニルピロリジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート60mg008ミリモル及びLiOH29mg012ミリモルから調製した。収量42mgESIMS735737保持時間33分実施例921242ジメチルカルバモイルメトキシカルボニルピロリジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU25mg008ミリモル及びトリエチルアミン11μL008ミリモルをDMF1mL中の1242カルボキシピロリジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート50mg007ミリモルの溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。2ヒドロキシNNジメチルアセトアミド81mg008ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量38mgESIMS820822保持時間29分実施例931242ピロリジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例92と同様にして1242カルボキシピロリジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート50mg007ミリモル及び2モルホリン4イルエタノール103mg008ミリモルから調製した。収量35mgESIMS848850保持時間26分実施例101242メトキシカルボニルピロリジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例9と同様にして21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg018ミリモル及びメチル1ピペリジン4イルピロリジン2カルボキシレート42mg020ミリモルから調製した。収量80mgESIMS749751保持時間33分実施例1011242カルボキシピロリジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水1mL中のLiOH29mg012ミリモルの溶液をTHF3mL中の1242メトキシカルボニルピロリジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート60mg008ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を窒素流中で除き、残渣を水1mLに吸収させ、酸性反応が得られるまでギ酸を添加し、その混合物をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残渣を少量の水及びアセトニトリルに吸収させ、凍結乾燥する。収量51mgESIMS735737保持時間33分実施例1021242ジメチルカルバモイルメトキシカルボニルピロリジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例92と同様にして1242カルボキシピロリジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート70mg010ミリモル及び2ヒドロキシNNジメチルアセトアミド11mg011ミリモルから調製した。収量45mgESIMS820822保持時間30分実施例1031242ピロリジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例92と同様にして1242カルボキシピロリジン1イルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート70mg010ミリモル及び2モルホリン4イルエタノール132mg011ミリモルから調製した。収量54mgESIMS848850保持時間26分実施例11メチル1324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル14ビピペリジニル2カルボキシレートTBTU64mg020ミリモル及びトリエチルアミン56μL040ミリモルをDMF1mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg018ミリモルの溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。メチル14ビピペリジニル2カルボキシレート酢酸塩として使用した57mg020ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量59mgESIMS763765Rf050実施例1111324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル14ビピペリジニル2カルボン酸実施例61と同様にしてメチル1324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル14ビピペリジニル2カルボキシレート40mg005ミリモル及びLiOH19mg008ミリモルから調製した。収量10mgESIMS747749Rf027実施例12メチル1324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル14ビピペリジニル2カルボキシレート実施例11と同様にして21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg018ミリモル及びメチル14ビピペリジニル2カルボキシレート45mg020ミリモルから調製した。収量33mgESIMS763765Rf044実施例1211324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル14ビピペリジニル2カルボン酸実施例61と同様にしてメチル1324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル14ビピペリジニル2カルボキシレート20mg003ミリモル及びLiOH12mg005ミリモルから調製した。収量3mgESIMS747749Rf029実施例13122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU64mg020ミリモル及びトリエチルアミン70μL050ミリモルをDMF2mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg018ミリモルの溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチル44ビピペリジニル1イルオキソアセテートアミンA454mg020ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量88mgESIMS805807保持時間45分実施例131122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例61と同様にして122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート40mg005ミリモル及びLiOH36mg015ミリモルから調製した。収量26mgESIMS777779保持時間50分実施例132122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例72と同様にして122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg013ミリモル及び2ヒドロキシNNジメチルアセトアミド15mg015ミリモルから調製した。収量70mgESIMS862864保持時間41分実施例13312144ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例92と同様にして122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg013ミリモル及び2モルホリン4イルエタノール18μL015ミリモルから調製した。収量69mgESIMS890892保持時間36分実施例1412144ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU64mg020ミリモル及びトリエチルアミン28μL050ミリモルをDMF1mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg018ミリモルの溶液に添加し、室温で10分間撹拌した。エチル444ビピペリジニル1イル4オキソブチレートアミンA559mg020ミリモルをその反応混合物に添加し、これを室温で一夜振とうした。シリンジフィルターによる濾過後に、その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量61mgESIMS833835Rf061実施例14112144ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水1mL中のLiOH19mg008ミリモルの溶液をTHF10mL中の12144ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート40mg005ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を窒素流中で除き、残渣を水1mLに吸収させ、酸性反応が得られるまでギ酸と合わせ、アセトニトリル1mLと混合し、凍結乾燥した。残渣をDMF1mLに吸収させ、HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量19mgESIMS805807Rf016実施例1421213プロピオニル44ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例92と同様にして12144ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg012ミリモル及び2モルホリン4イルエタノール17μL014ミリモルから調製した。収量16mgESIMS2459460保持時間37分実施例15122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート15a21エトキシカルボニルエチル4ピペリジン1カルボキシレート4ニトロフェニルクロロホルメート129g642ミリモルをピリジン50mL中のDMAP079g642ミリモルの溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。ピリジン15mL中のエチル32ヒドロキシプロピオネート200g642ミリモルの溶液を滴下して添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで7メトキシ3ピペリジン4イル1345テトラヒドロ13ベンゾジアゼピン2オン177g642ミリモルを回分添加した。その懸濁液を室温で72時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をEtOAc200mLと合わせ、15のK2CO3溶液200mLで洗浄し、有機相を分離し、真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーシリカゲル、勾配DCM→MeOHNH3955により精製した。収量180gESIMS613615Rf05015b21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート水50mL中のLiOH011g450ミリモルの溶液をTHF50mL中の21エトキシカルボニルエチル4ピペリジン1カルボキシレート180g294ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。THFを真空で除き、水100mLで希釈し、1MHClで酸性にした。沈殿した物質を吸引濾過し、水50mLで洗浄し、真空乾燥カップボード中で65°Cで乾燥させた。収量160gESIMS58558715c122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例9と同様にして21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg017ミリモル及びエチル44ビピペリジニル1イルアセテート48mg019ミリモルから調製した。収量58mgESIMS821823保持時間30分実施例151122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水1mL中のLiOH1mg004ミリモルの溶液をTHF1mL中の122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート20mg002ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を完結するために、水1mL中のLiOH1mgの溶液を再度添加し、その混合物を室温で更に3時間撹拌した。溶媒を窒素流中で除き、残渣をアセトニトリルと水の混合物に吸収させ、生成物を凍結乾燥にかけた。収量14mgESIMS793795保持時間26分実施例15212144ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートTBTU113mg035ミリモル、トリエチルアミン84μL060ミリモル及び2モルホリン4イルエタノール39mg030ミリモルをDMF5mL中の122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート230mg029ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応溶液を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過し、40°Cで乾燥させた。粗生成物を乾燥イソプロパノール25mLに溶解し、イソプロパノール中の05MHClで塩として沈殿させた。沈殿を濾過し、イソプロパノール5mL及びDIPE30mLで洗浄し、真空乾燥カップボード中で30°Cで一夜乾燥させた。収量90mgESIMS906908保持時間31分実施例16124ピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例9と同様にして21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg017ミリモル及びエチルアセテート49mg019ミリモルから調製した。収量62mgESIMS822824保持時間29分実施例161124ピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例151と同様にして124ピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート20mg002ミリモル及びLiOH2mg008ミリモルから調製した。収量19mgESIMS794796保持時間26分実施例17122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート17aメチル2アセチルアミノ3アクリレート窒素雰囲気下で、トリoトリルホスファン154g491ミリモル及びPd2110g490ミリモルをトリエチルアミン970mL及びアセトニトリル12L中の4ブロモ2クロロ6メチルフェニルアミン728g330ミリモル及びメチル2アセチルアミノアクリレート580g397ミリモルの混合物に添加し、その反応混合物を80°Cで18時間撹拌した。冷却後、その反応溶液を濾過し、真空で蒸発させ、残渣を水350mL及びEtOAc350mLとともに撹拌した。溶媒をデカントして除き、残渣をEtOAc300mLとともに再度撹拌し、吸引濾過し、少量のEtOAc及びMTBEで洗浄し、60°Cで乾燥させた。収量406gESIMS283285Rf04717b32オキソプロピオン酸窒素雰囲気下で、14ジオキサン250mL及びHCl4M125mL中のメチル2アセチルアミノ3アクリレート280g990ミリモルの溶液を80°Cで6時間撹拌した。溶媒を真空で除き、残渣をイソプロパノール及びDIPEですり砕き、沈殿を吸引濾過により除去し、60°Cで乾燥させた。生成物を塩酸塩として得、これを精製しないで更に反応させた。収量260gESIMS226228Rf01517cメチル32ヒドロキシプロピオネート窒素雰囲気下で、THF75mL中のBクロロジイソピノカンフェリルボラン270g842ミリモルの溶液を約30°Cに冷却されたTHF175mL中の32オキソプロピオン酸130g492ミリモル及びトリエチルアミン170mL1223ミリモルの溶液に15分以内に滴下して添加した。添加が終了した後、冷却浴を除去し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。1MNaOH150mLを氷で冷却しながらその反応混合物に滴下して添加した。EtOAc200mLを添加し、その混合物を更に15分間撹拌し、水相を分離し、有機相を1MNaOH50mLで2回、そして水40mLで1回洗浄し、4MHClで酸性にした。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をメタノール性HCl125M250mLと合わせ、室温で一夜撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を少量のPE及びEtOAcに溶解し、シリカゲルの上に置き、PEEtOAcで溶離した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させた。収量60gESIMS244246Rf07417d21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1eと同様にしてメチル32ヒドロキシプロピオネート60g246ミリモル及び3ピペリジン4イル1345テトラヒドロ13ベンゾジアゼピン2オン61g249ミリモルから調製した。その粗メチルエステル生成物をTHF100mLに溶解し、水50mL中のLiOH10g409ミリモルの溶液と合わせた。その反応混合物を室温で15時間撹拌し、水で希釈し、有機溶媒を真空で除いた。水相をEtOAc60mLで洗浄し、4MHCl21mLで酸性にし、室温で15分間撹拌した。その混合物をDCM150mLで3回抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィーシリカゲル、勾配DCM→DCMMeOHNH370273により精製した。収量088gESIMS501503Rf01717e122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例5と同様にして21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg020ミリモル及びエチル44ビピペリジニル1イルアセテート56mg022ミリモルから調製した。収量19mgESIMS737739Rf072実施例171122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水5mL中のLiOH70mg029ミリモルの溶液をTHF10mL中の122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート80mg011ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを真空で除き、水性残渣を1MHCl035mLと合わせ、真空で蒸発させた。残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量8mgESIMS709711Rf021実施例18122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート18a2ベンジルオキシ5ブロモ1クロロ3メチルベンゼン臭化ベンジル70mL577ミリモルをDMF130mL中の4ブロモ2クロロ6メチルフェノール102g461ミリモル及びK2CO3300g217ミリモルの懸濁液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。不溶性成分を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、水と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を精製しないで更に反応させた。収量140gRf09118bメチル2アセチルアミノ3アクリレート窒素雰囲気下で、トリoトリルホスファン44g140ミリモル及びPd232g143ミリモルをトリエチルアミン260mL及びアセトニトリル400mL中の2ベンジルオキシ5ブロモ1クロロ3メチルベンゼン280g899ミリモル及びメチル2アセチルアミノアクリレート150g103ミリモルの混合物に添加し、その反応混合物を80°Cで18時間撹拌した。冷却後、その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣を水100mL、EtOAc50mL及びPE50mLとともに撹拌し、濾過して不溶性成分を除去した。残渣をDCMMeOHに吸収させ、活性炭と合わせ、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物を精製しないで更に反応させた。収量125gESIMS374376Rf06718c32オキソプロピオン酸4MHCl75mLを14ジオキサン150mL中のメチル2アセチルアミノ3アクリレート184g492ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を一夜還流した。14ジオキサンを真空で除き、沈殿した生成物を濾過し、DIPEに再度溶解し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣を精製しないで更に反応させた。収量155gESIMS317319Rf02018dメチル32ヒドロキシプロピオネート窒素雰囲気下で、THF100mL中のBクロロジイソピノカンフェリルボラン276g860ミリモルの溶液を約30°Cに冷却されたTHF200mL中の32オキソプロピオン酸155g486ミリモル及びトリエチルアミン92mL662ミリモルの溶液に15分以内に滴下して添加した。添加が終了した後に、冷却浴を除去し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。1MNaOH240mLを氷で冷却しながらその反応混合物に滴下して添加した。EtOAc400mLを添加し、その混合物を15分間撹拌し、水相を分離し、有機相を1MNaOH100mLで2回そして水100mLで1回洗浄した。合わせた水相を半濃HClで酸性にし、EtOAc150mLで2回抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、油状残渣をメタノール性HCl125M150mLと合わせ、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣を15のK2CO3溶液70mLと合わせ、EtOAc50mLで2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。生成物を精製しないで更に反応させた。収量70gESIMS352354Rf08718e21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1eと同様にしてメチル32ヒドロキシプロピオネート70g209ミリモル及び3ピペリジン4イル1345テトラヒドロ13ベンゾジアゼピン2オン52g212ミリモルから調製した。その粗メチルエステル生成物をTHF150mLに溶解し、水50mL中のLiOH05g207ミリモルの溶液と合わせた。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、水で希釈し、有機溶媒を真空で除いた。水相をEtOAc60mLで2回洗浄し、4MHCl21mLで酸性にし、こうして生成された油をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過した。収量33gESIMS592594Rf03518f1カルボキシ2エチル4ピペリジン1カルボキシレートMeOH150mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート275g465ミリモル及びロジウム/酸化アルミニウム10gの懸濁液を18時間にわたって40°Cで35kgcm250psiの水素圧力で水素化した。その反応を完結するために、ロジウム/酸化アルミニウム更に05gを添加し、その混合物を更に6時間にわたって水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を真空で蒸発させた。残渣これは約50の相当するメチルエステルで汚染されていたを、THF25mLに溶解し、水15mL中のLiOH250mg1023ミリモルの溶液と合わせ、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。THFを真空で除き、水及び1MHCl105mLを添加し、沈殿した生成物を吸引濾過し、次いでこれを少量の水で洗浄し、60°Cで乾燥させた。収量21gESIMS502504Rf01218g122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例5と同様にして1カルボキシ2エチル100mg020ミリモル及びエチル44ビピペリジニル1イルアセテート51mg020ミリモルから調製した。収量14mgESIMS738740保持時間32分実施例181212オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水1mL中のLiOH20mg008ミリモルの溶液をTHF1mL中の122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート38mg005ミリモルの溶液に添加し、その反応混合物を室温で3時間振とうした。その反応溶液を1MHClで酸性にし、HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量30mgESIMS710712Rf020実施例19124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートトリエチルアミン025mL118ミリモルをDMF2mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1f250mg045ミリモル、エチルアセテート実施例A7f250mg050ミリモル及びTBTU160mg050ミリモルの混合物に添加し、その反応混合物を室温で4時間撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣をHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量225mgESIMS806808保持時間32分実施例191124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水5mL中のLiOH100mg042ミリモルの溶液をTHF10mL中の124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg012ミリモルに添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。1MHCl042mL042ミリモルを添加し、その混合物を真空で蒸発させた。残渣を少量のDCMMeOHに吸収させ、少しのシリカゲルにより濾過し、DCMMeOHで溶離した。濾液を真空で蒸発させ、高真空下で乾燥させた。収量95mgESIMS778780保持時間29分実施例201244メチルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートトリエチルアミン010mL072ミリモルをDMF2mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1f250mg045ミリモル、エチル4ピペラジン1イルアセテート実施例A8b140mg049ミリモル及びTBTU160mg050ミリモルの混合物に添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーアロックス、勾配DCMMeOH401→301により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量178mgESIMS806808保持時間38分実施例2011244メチルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例191と同様にして1244メチルピペリジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg012ミリモル及びLiOH100mg042ミリモルから調製した。収量42mgESIMS778780保持時間33分実施例21エチル1324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニルピペリジン4イル4メチルピペラジン2カルボキシレートトリエチルアミン040mL288ミリモルをDMF24mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1f260mg046ミリモル、エチル4メチル1ピペリジン4イルピペラジン2カルボキシレート実施例A9f210mg058ミリモル及びTBTU170mg053ミリモルの混合物に添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量227mgESIMS792794保持時間34分実施例2111324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニルピペリジン4イル4メチルピペラジン2カルボン酸2MLiOH溶液05mL100ミリモルをTHF1mL中のエチル1324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニルピペリジン4イル4メチルピペラジン2カルボキシレート800mg010ミリモルに添加し、その反応混合物を室温で20時間撹拌した。これを処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量50mgESIMS764766保持時間30分実施例22エチル4324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル1ピペラジン2カルボキシレートトリエチルアミン025mL288ミリモルをDMF20mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1f200mg036ミリモル、エチル1ピペラジン2カルボキシレート実施例A10c150mg058ミリモル及びTBTU140mg044ミリモルの混合物に添加し、その反応混合物を室温で5時間撹拌した。これを更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量84mgESIMS792794保持時間35分実施例2214324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル1ピペラジン2カルボン酸05MLiOH溶液026mL013ミリモルをTHF08mL中のエチル4324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル1ピペラジン2カルボキシレート500mg006ミリモルに添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を完結するために、05MLiOH溶液更に50μL01ミリモルを添加し、それを室温で更に4時間撹拌し、次いでその反応混合物を処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量22mgESIMS764766保持時間29分実施例23エチル1324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル4ピペラジン2カルボキシレートトリエチルアミン030mL216ミリモルをDMF7mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1f700mg126ミリモル、エチル4ピペラジン2カルボキシレート実施例A11b430mg141ミリモル及びTBTU450mg140ミリモルの混合物に添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。それを真空で蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液とともに撹拌し、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量670mgESIMS792794保持時間34分実施例2311324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル4ピペラジン2カルボン酸実施例221と同様にしてエチル1324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル4ピペラジン2カルボキシレート800mg010ミリモル及び05MLiOH溶液046mL023ミリモルから調製した。収量53mgESIMS764766保持時間29分実施例24124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートエチルアセテート実施例A12d113mg040ミリモルをDMF2mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1f200mg045ミリモル、TBTU128mg040ミリモル及びトリエチルアミン56μL040ミリモルの混合物に添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。これを更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させた。収量156mgESIMS818820保持時間31分実施例241124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水1mL中のLiOH192mg008ミリモルの溶液をTHF1mL中の124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート400mg005ミリモルに添加し、その反応混合物を室温で一夜振とうした。溶媒を窒素流中で除き、残渣をHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量13mgESIMS790792保持時間27分実施例25122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートトリエチルアミン030mL216ミリモルをDMF3mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1f300mg054ミリモル、エチルアセテート実施例A13c220mg064ミリモル及びTBTU200mg062ミリモルの混合物に添加し、その反応混合物を室温で4時間撹拌した。氷及び飽和NaHCO3溶液を添加し、沈殿を濾過した。これをDCM及び少量のEtOHに吸収させ、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量170mgESIMS807809保持時間37分実施例251122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水25mL中のLiOH800mg033ミリモルの溶液をTHF8mL中の122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg012ミリモルに添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。1MHCl034mL034ミリモルを添加し、その混合物を真空で蒸発させた。残渣をDCMMeOHに吸収させ、少しのシリカゲルにより濾過し、DCMMeOHで溶離した。それを真空で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。収量61mgESIMS779781保持時間32分実施例26122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートトリエチルアミン200μL143ミリモル及びTBTU414mg129ミリモルをTHF30mL及びDMF5mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1f650mg117ミリモルに添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いでDCM10mL中のエチル14ビピペリジニル4イルアセテートA14b422mg129ミリモル及びトリエチルアミン330μL238ミリモルを添加し、その混合物を室温で更に18時間撹拌した。半飽和NaHCO3溶液50mLを添加し、その混合物をEtOAc50mLで2回抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAcMeOHNH395505により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。収量646mgESIMS791793Rf033実施例261122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水3mL中のLiOH500mg021ミリモルの溶液をTHF10mL中の122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート100mg013ミリモルに添加し、その反応混合物を室温で2日間撹拌した。その混合物を真空で蒸発、乾燥させ、残渣をDMF1mLに吸収させ、HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量22mgESIMS763765保持時間32分実施例2712414ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例24と同様にして21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1f500mg090ミリモル及びエチル314ビピペリジニル4イルプロピオネート実施例A15b341mg100ミリモルから調製した。収量340mgESIMS805807保持時間36分実施例27112414ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水1mL中のLiOH240mg010ミリモルの溶液をTHF3mL中の12414ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート50mg006ミリモルに添加し、その反応混合物を室温で4時間撹拌した。THFを窒素流中で除き、残渣を少量の水に吸収させ、HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量38mgESIMS777779保持時間34分実施例281241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートエチル4ブチレート実施例A16b283mg100ミリモルをDMF10mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1f500mg090ミリモル、TBTU321mg100ミリモル及びトリエチルアミン014mL100ミリモルの混合物に添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。これを更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液とともに撹拌し、濾過し、乾燥させた。収量165mgESIMS820822保持時間31分実施例2811241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例271と同様にして1241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート50mg006ミリモル及びLiOH240mg010ミリモルから調製した。収量29mgESIMS792794保持時間30分実施例291241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート29a12オキソ2エチル4ピペリジン1カルボキシレートDMF10mL中の21カルボキシエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1f100g180ミリモル、ベンジル4ピペラジン1イルピペリジン1カルボキシレート実施例A17b546mg180ミリモル、TBTU643mg200ミリモル及びトリエチルアミン035mL250ミリモルの混合物を室温で一夜撹拌した。これを15のK2CO3溶液150mLと合わせ、沈殿を吸引濾過により除去し、水30mLで洗浄し、粗生成物を乾燥カップボード中で40°Cで乾燥させた。収量150gESIMS840842保持時間37分MeOH50mL中の上記生成物750mg089ミリモル及びラネーニッケル600mgの懸濁液を30時間にわたって室温で3447hPaで水素化した。触媒を吸引濾過により除去し、真空で蒸発させ、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣を15のK2CO3溶液でアルカリ性にし、EtOAc100mLで抽出し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒の除去後に、残渣をDIPE30mLですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。収量280mgESIMS706708保持時間28分29b1241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートDMF18mL中の12オキソ2エチル4ピペリジン1カルボキシレート140mg020ミリモル、K2CO3608mg044ミリモル及びエチル2ブロモプロピオネート29μL022ミリモルの混合物を50°Cで2時間振とうした。その反応混合物を処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量111mgESIMS806808保持時間31分実施例2911241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート水08mL中のLiOH24mg010ミリモルの溶液をTHF1mL中の1241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート50mg006ミリモルに添加し、その反応混合物を室温で2時間そして50°Cで4時間振とうした。次いでそれを処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量42mgESIMS778780保持時間30分実施例301241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートDMF18mL中の12オキソ2エチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例29a140mg020ミリモル、K2CO3608mg044ミリモル及びエチル2ブロモ2メチルプロピオネート45μL030ミリモルの混合物を50°Cで12時間次いで室温で48時間振とうした。沈殿を濾別し、濾液を処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液でアルカリ性にし、沈殿を吸引濾過し、水20mLで洗浄し、40°Cで乾燥させた。収量85mgESIMS820822保持時間30分実施例31エチル1324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル4メチル14ビピペリジニル4カルボキシレートDCM2mL中の12オキソ2エチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1g127mg020ミリモル、エチル4メチルピペリジン4カルボキシレート685mg040ミリモル及びAcOH11μL02ミリモルの混合物を室温で2時間撹拌し、0°Cに冷却し、2時間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム577mg026ミリモルと混合し、0°Cで一夜撹拌した。その反応混合物を処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量85mgESIMS791793保持時間77分同様にして、下記の化合物を夫々の場合に127mgの12オキソ2エチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例1g及び夫々の場合に必要とされる量のアミン成分から調製した。実施例321324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル4メチル14ビピペリジニル4カルボン酸水1mL中のLiOH200mg008ミリモルの溶液をTHF08mL中のエチル1324ピペリジン1カルボニルオキシプロピオニル4メチル14ビピペリジニル4カルボキシレート40mg005ミリモルに添加し、その反応混合物を室温で1時間そして50°Cで8時間撹拌した。これを処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量18mgESIMS763765保持時間35分同様にして、下記の化合物を夫々の場合に40mgの相当するエチルエステルから調製し、その加水分解は室温でほんの1時間を要した。実施例331241ピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートDMF1mL中の124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例41185mg024ミリモル、KHCO325mg025ミリモル及び4ブロモメチル5メチル13ジオキソール2オン50mg026ミリモルの混合物を室温で一夜振とうした。その反応混合物をシリンジフィルターにより濾過し、HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量14mgESIMS876878Rf054実施例33112144ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例33と同様にして122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例31150mg020ミリモル及び4ブロモメチル5メチル13ジオキソール2オン50mg026ミリモルから調製した。収量8mgESIMS875877Rf074実施例3412エトキシカルボニルメチルピペリジン4イルピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート2エタノール13μL011ミリモルをDMF1mL中の124ピペラジン1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例4175mg010ミリモル、TBTU35mg011ミリモル及びトリエチルアミン28μL020ミリモルの混合物に添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。これを処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。収量22mgESIMS866868保持時間32分実施例3512144ビピペリジニル1イル2オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレートDMF5mL中の122オキソエチル4ピペリジン1カルボキシレート実施例151230mg029ミリモル、TBTU113mg035ミリモル、トリエチルアミン84μL060ミリモル及び2モルホリン4イルエタノール393mg030ミリモルの混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過し、40°Cで乾燥させた。これをイソプロパノール25mLに溶解し、イソプロパノール中の05MHClの添加によりその塩酸塩として沈殿させた。これを吸引濾過し、イソプロパノール5mL及びDIPE30mLで洗浄し、真空乾燥カップボード中で30°Cで乾燥させた。収量90mgESIMS906908保持時間31分下記の実施例は活性物質として一般式Iのあらゆる所望の化合物を含む医薬製剤の調製を記載する。実施例I活性成分1mgを含む粉末吸入用のカプセル組成:粉末吸入用の1個のカプセルは下記の成分を含む。活性成分10mgラクトース200mg硬質ゼラチンカプセル500mg710mg調製の方法:活性成分を吸入される物質に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕された活性成分をラクトースと均一に混合する。その混合物を硬質ゼラチンカプセルに移す。実施例II活性成分1mgを含むレスピマット登録商標用の吸入可能な溶液組成:1回のパフは下記の成分を含む。活性成分10mg塩化ベンザルコニウム0002mgエデト酸二ナトリウム00075mg精製水添加150μl調製の方法:活性成分及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、レスピマット登録商標カートリッジに移す。実施例III活性成分1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液組成:1個のバイアルは下記の成分を含む。活性成分01g塩化ナトリウム018g塩化ベンザルコニウム0002g精製水添加200ml調製の方法:活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。実施例IV活性成分1mgを含む噴射剤ガス操作計量投薬エアロゾル組成:1回のパフは下記の成分を含む。活性成分10mgレシチン01噴射剤ガス添加500μl調製の方法:微粉砕された活性成分をレシチン及び噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。懸濁液を計量弁を備えた加圧容器に移す。実施例V活性成分1mgを含む鼻スプレー組成:活性成分10mg塩化ナトリウム09mg塩化ベンザルコニウム0025mgエデト酸二ナトリウム005mg精製水添加01ml調製の方法:活性成分及び賦形剤を水に溶解し、好適な容器に移す。実施例VI5ml当り活性物質5mgを含む注射可能な溶液組成:活性物質5mgグルコース250mgヒト血清アルブミン10mgグリコフロール250mg注射用の水添加5ml調製:グリコフロール及びグルコースを注射用の水に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、窒素ガスのもとにアンプルに移す。実施例VII20ml当り活性物質100mgを含む注射可能な溶液組成:活性物質100mgリン酸二水素一カリウムKH2PO412mgリン酸水素二ナトリウムNa2HPO42H2O2mg塩化ナトリウム180mgヒト血清アルブミン50mgポリソルベート8020mg注射用の水添加20ml調製:ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用の水に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、アンプルに移す。実施例VIII活性物質10mgを含む凍結乾燥物組成:活性物質10mgマンニトール300mgヒト血清アルブミン20mg注射用の水添加2ml調製:マンニトールを注射用の水に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、バイアルに移し、凍結乾燥する。凍結乾燥物用の溶媒:ポリソルベート80=トゥイーン8020mgマンニトール200mg注射用の水添加10ml調製:ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水に溶解し、アンプルに移す。実施例IX活性物質20mgを含む錠剤組成:活性物質20mgラクトース120mgトウモロコシ澱粉40mgステアリン酸マグネシウム2mgポビドンK2518mg調製:活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶液を用いて造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤の重量200mg。実施例X活性物質20mgを含むカプセル組成:活性物質20mgトウモロコシ澱粉80mg高度に分散されたシリカ5mgステアリン酸マグネシウム25mg調製:活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、その混合物をカプセル充填機中でサイズ3の硬質ゼラチンカプセルに詰める。実施例XI活性物質50mgを含む座薬組成:活性物質50mg硬質脂肪アデプスソリダス充分な量添加1700mg調製:硬質脂肪を約38°Cで融解し、粉砕された活性物質を融解された硬質脂肪中に均一に分散させ、約35°Cに冷却した後、それを冷却金型に注入する。実施例XII1ml当り活性物質10mgを含む注射可能な溶液組成:活性物質10mgマンニトール50mgヒト血清アルブミン10mg注射用の水添加1ml調製:マンニトールを注射用の水に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、窒素ガスのもとでアンプルに移す。