"式I:式中:W1はN、NR3またはCR3であり;W2はN、NR4、CR4またはC=Oであり;W3はN、NR5またはCR5であり;W4はNまたはNR6であり、ここで、2個より多くのN原子および2つより多くのC=O基が隣接することはなく;W5はNまたはNR7であり;W6はNまたはCR8であり;WaとWbは、独立して、NまたはCR9であり;WcとWdの一方はNであり、他方はO、NR10またはSであり;R1とR2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているであり;R3とR4は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているであるか;あるいはR3とR4が一体になって環状部分を形成しており;R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているであり;R9は、アルキルまたはハロであり;R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているであるの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。W2がCR4である、請求項1に記載の化合物。W3がCR5である、請求項1に記載の化合物。W4がNである、請求項1に記載の化合物。W5がNである、請求項1に記載の化合物。W2とW3がCHである、請求項1に記載の化合物。W6がCR8である、請求項1に記載の化合物。W1がNである、請求項1に記載の化合物。W1がCR3である、請求項1に記載の化合物。WbがCR9である、請求項1に記載の化合物。WbがNである、請求項1に記載の化合物。WaがCR9であり、R9がアルキルまたは水素である、請求項1に記載の化合物。WaがCR9であり、R9がアルキルである、請求項1に記載の化合物。WaとWbがCR9であり、R9が水素である、請求項1に記載の化合物。WcがNであり、WdがOである、請求項1に記載の化合物。R2がアミノである、請求項1に記載の化合物。R1が水素である、請求項1に記載の化合物。前記化合物は、式:を有する、請求項1に記載の化合物。前記化合物は、式:を有する、請求項1に記載の化合物。WcがNであり、WdがOである、請求項18または19に記載の化合物。W2とW3がCHである、請求項18または19に記載の化合物。R2がアミノである、請求項18または19に記載の化合物。R1がHである、請求項18または19に記載の化合物。W2がCR4であり、R4が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているである、請求項1、18または19に記載の化合物。R4が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているである、請求項24に記載の化合物。R4が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項24に記載の化合物。R4が5員または6員のヘテロアリールである、請求項24に記載の化合物。R4がNR’Rであり、R’とRが該窒素と一体になって4員、5員または6員の複素環式部分を形成している、請求項24に記載の化合物。前記複素環式部分がモルホリン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンである、請求項28に記載の化合物。R4が、さらに、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているで置換されている、請求項25に記載の化合物。ホスファチジルイノシトール-3キナーゼPI3キナーゼを阻害する方法であって、該PI3キナーゼを有効量の前記請求項のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を含む方法。前記接触させる工程が、前記PI3キナーゼを発現している細胞と接触させる工程を含む、請求項31に記載の方法。前記PI3キナーゼがPI3キナーゼアルファである、請求項31に記載の方法。第2の治療剤を前記細胞に投与する工程を含む、請求項31に記載の方法。前記接触させる工程がインビボで行なわれる、請求項31に記載の方法。前記接触させる工程がインビトロで行なわれる、請求項31に記載の方法。PI3キナーゼと関連している病状を処置する方法であって、それを必要としている被験体に有効量の請求項1~30のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。前記病状が、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、関節リウマチ、対宿主性移植片病、紅斑性狼瘡、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、糖尿病、膵炎、増殖性糸球体腎炎、糖尿病誘導性腎疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、湿疹、強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮のがんからなる群より選択される、請求項37に記載の方法。発明の概要一態様において、本発明は、式I:式中:W1はN、NR3またはCR3であり;W2はN、NR4、CR4またはC=Oであり;W3はN、NR5またはCR5であり;W4はNまたはNR6であり、ここで、2個より多くのN原子および2つより多くのC=O基が隣接することはなく;W5はNまたはNR7であり;W6はNまたはCR8であり;WaとWbは、独立して、NまたはCR9であり;WcとWdの一方はNであり、他方はO、NR10またはSであり;R1とR2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているであり;R3とR4は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているであるか;あるいはR3とR4が一体になって環状部分を形成しており;R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているであり;R9は、アルキルまたはハロであり;R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているであるの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。式Iの化合物の一部の実施形態では、W2はCR4であり、例えば、この場合、R4は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているである。一部の実施形態では、R4は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態では、W3がCR5である。例えば、W2とW3の両方がCHである。一部の実施形態では、W6がCR8である。他の実施形態では、W1がNまたはCR3である。一部の実施形態では、WbがCR9またはNである。一部の実施形態では、W4がNである。他の実施形態では、W5がNである。一部の実施形態では、WaがCR9であり、R9はアルキルまたは水素である。あるいはまた、WaがCR9であり、R9はアルキルである。さらに他の実施形態では、WaとWbがCR9であり、R9は水素である。一部の実施形態では、WcがNであり、WdがOである。他の実施形態では、R2がアミノである。さらに他の実施形態では、R1が水素である。一部の実施形態では、本発明の化合物は式:を有する。例えば、該化合物は式:を有する。一部の実施形態では、WcがNであり、WdがOである。他の実施形態では、W2とW3がCHである。さらに他の実施形態では、R2がアミノである。一部の実施形態では、R1がHである。本発明の化合物の一部の実施形態では、W2がCR4であり、R4は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているである。例えば、R4は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているである。あるいはまた、R4は、5員または6員のヘテロアリールである。別の例では、R4がNR’Rであり、R’とRは該窒素と一体になって4員、5員または6員の複素環式部分、例えば、モルホリン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成している。一部の実施形態では、R4は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているでさらに置換されていてもよい。また別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容され得る賦形剤および1種類以上の本明細書に開示した化合物を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、該組成物は、液状、固形、半固形、ゲル状またはエーロゾルの形態である。さらにまた別の実施形態では、本発明は、PI3キナーゼを有効量の本明細書に開示した化合物と接触させる工程を含む、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼPI3キナーゼの阻害方法を提供する。一部の実施形態では、PI3キナーゼはPI3キナーゼアルファである。該接触させる工程は、さらに、1種類以上のI型PI3キナーゼ例えば、PI3キナーゼアルファを発現している細胞と接触させる工程を含むものであってもよい。一部の実施形態では、該方法は、さらに、第2の治療剤を該細胞に投与する工程を含む。また、本発明は、PI3キナーゼと関連している病状を処置する方法であって、それを必要としている被験体に有効量の本明細書に開示した化合物を投与する工程を含む方法を提供する。一部の実施形態では、PI3キナーゼと関連している病状は、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、関節リウマチ、対宿主性移植片病、紅斑性狼瘡、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、糖尿病、膵炎、増殖性糸球体腎炎、糖尿病誘導性腎疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、湿疹、強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮のがんからなる群より選択される。参照による組み込み本明細書において挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、参照により、あたかも個々の各刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれて具体的かつ個々に示されているのと同程度に、本明細書に組み込まれる。発明の詳細な説明本発明の好ましい実施形態を本明細書において示し、説明したが、当業者には、かかる実施形態が一例として示したものにすぎないことは自明であろう。本明細書において、当業者には、本発明から逸脱することなく数多くの変形、変更および置換が起こるであろう。本発明の実施において、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する種々の代替例が使用され得ると理解されたい。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定すること、ならびにこの特許請求の範囲に含まれる方法と構造およびその均等物が、それにより包含されることを意図する。特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書において言及している特許および刊行物はすべて、参照により組み込まれる。本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、単数形a、anおよびtheは、本文中にそうでないことを明白に記載していない限り、複数の指示対象物を含む。本明細書で用いる場合、剤または生物学的に活性な剤は、生物学的、薬学的または化学的な化合物または他の部分をいう。非限定的な例としては、単純もしくは複雑な有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法用化合物が挙げられる。種々のコア構造に基づく種々の化合物、例えば、低分子およびオリゴマー例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド、および合成有機化合物が合成され得る。また、種々の天然供給源により、スクリーニングのための化合物植物系または動物系の抽出物などが供給され得る。当業者には、本発明の剤の構造的性質に関して制限はないことが容易に認識され得よう。用語アゴニストは、本明細書で用いる場合、標的タンパク質の活性の阻害によってであれ、発現の阻害によってであれ、標的タンパク質の生物学的機能を起始または増強する能力を有する化合物をいう。したがって、用語アゴニストは、標的ポリペプチドの生物学的役割との関連において定義される。本明細書における好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用する例えば、結合するものであるが、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより標的ポリペプチドの生物学的活性を起始または増強する化合物もまた、この定義に具体的に包含される。用語アンタゴニストおよび阻害薬は互換的に用いており、これらは、標的タンパク質の活性の阻害によってであれ、発現の阻害によってであれ、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物をいう。したがって、用語アンタゴニストおよび阻害薬は、標的タンパク質の生物学的役割との関連において定義される。本明細書における好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する例えば、結合するものであるが、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物もまた、この定義に具体的に包含される。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、成長もしくは拡延、または自己免疫疾患において症状発現する望ましくない免疫応答と関連しているものである。抗がん剤、抗腫瘍剤または化学療法剤は、新生物性の病状の処置に有用な任意の剤をいう。抗がん剤の一つのクラスには化学療法剤が含まれる。化学療法は、1種類以上の化学療法薬および/または他の剤をがん患者に、種々の方法によって静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口腔内もしくは吸入によって、または坐剤の形態で投与することを意味する。用語細胞増殖は、細胞の数が分裂の結果として変化した現象をいう。また、この用語は、増殖シグナルに整合して細胞形態が変化した例えば、大きさが増大した細胞成長も包含する。用語共投与、~と併用して投与されるおよびこれらの文法的等価物は、2種類以上の剤を動物に、両方の剤および/またはその代謝産物が該動物内に同時に存在するように投与することを包含する。共投与は、別々の組成物での同時投与、異なる時点での別々の組成物での投与、または両方の剤が存在する組成物での投与を包含する。用語有効量または治療有効量は、意図される用途限定されないが、以下に定義するような疾患の処置が挙げられるが行なわれるのに充分な本明細書に記載の化合物の量をいう。治療有効量は、意図される用途インビトロもしくはインビボ、または処置対象の被験体および疾患状態、例えば、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに応じて異なり得、当業者は容易に決定することができよう。また、該用語は、標的細胞において特定の応答例えば、血小板粘着の低減および/または細胞遊走を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、選択される具体的な化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と併用して投与しているかどうか、投与のタイミング、投与対象の組織、および実施される物理的送達システムに応じて異なる。処置、処置する、緩和するおよび改善することは、本明細書で用いる場合、互換的に用いている。これらの用語は、有益な結果または所望の結果限定されないが、治療的有益性および/または予防的有益性が挙げられるを得るためのアプローチをいう。治療的有益性により、処置対象の原因障害の根絶または改善を意図する。また、治療的有益性は、患者において改善が観察されるような該患者は依然として該原因障害に罹患しているとしても原因障害と関連している1つ以上の生理学的症状の根絶または改善を伴って得られる。予防的有益性のためには、該組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある患者、または疾患の1つ以上の生理学的症状が報告されている患者該疾患の診断が確定され得なかったとしてもに投与され得る。治療効果は、本明細書で用いる場合、上記の治療的有益性および/または予防的有益性を包含する。予防効果としては、疾患もしくは病状の出現の遅延もしくは排除、疾患もしくは病状の症状の発現の遅延もしくは排除、疾患もしくは病状の進行の遅滞、停止もしくは食い止めreverse、またはその任意の組合せが挙げられる。用語薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野でよく知られたさまざまな有機および無機対イオンから誘導される塩をいう。薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成され得るものである。該塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。該塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成され得るものである。該塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。該塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第1級、第2級および第3級アミン、置換アミン天然に存在している置換アミンが挙げられる、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容され得る塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩から選択される。薬学的に許容され得る担体または薬学的に許容され得る賦形剤には、任意のあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などが包含される。薬学的に活性な物質に対するかかる媒体および剤の使用は当該技術分野でよく知られている。慣用的な媒体または剤が活性成分と不適合性である場合あればを除き、本発明の治療用組成物におけるこれらの使用が想定される。また、補助的活性成分を該組成物に組み込んでもよい。シグナル伝達は、刺激シグナルまたは阻害シグナルが細胞内および細胞内部に伝達されて細胞内応答が誘起されるプロセスである。シグナル伝達経路のモジュレータは、同じ特異的シグナル伝達経路にマッピングされる1種類以上の細胞タンパク質の活性をモジュレートする化合物をいう。モジュレータは、シグナル伝達分子の活性を増進するものアゴニストまたは抑制するものアンタゴニストであり得る。用語選択的阻害または選択的に阻害するは、生物学的に活性な剤に対して適用される場合、標的との直接的または間接的interact相互作用によって、オフターゲットのシグナル伝達活性と比べて標的のシグナル伝達活性を選択的に低減させる剤の能力をいう。用語B-ALLは、本明細書で用いる場合、B-細胞急性リンパ芽球性白血病をいう。被験体は、哺乳動物例えば、ヒトなどの動物をいう。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および獣医学的用途のどちらにも有用であり得る。一部の実施形態では患者は哺乳動物であり、一部の実施形態では患者はヒトである。放射線療法は、患者を、従事者に知られた常套的な方法および組成物を用いて、放射線放射体、例えば、アルファ粒子放射する放射性核種radionucleotide例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種、低線エネルギー付与LET放射線放射体すなわち、ベータ放射体、転換電子放射体例えば、ストロンチウム-89およびサマリウム-153-EDTMP、または高エネルギー放射線限定されないが、x線、ガンマ線、および中性子が挙げられるに曝露することを意味する。プロドラッグは、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本明細書に記載の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことを意図する。したがって、用語プロドラッグは、薬学的に許容され得る生物学的に活性な化合物の前駆物質をいう。プロドラッグは、被験体に投与されるときは不活性であり得るが、インビボで活性化合物に、例えば加水分解によって変換される。プロドラッグ化合物では、多くの場合、哺乳動物生物体において可溶性、組織適合性または遅延放出という利点がもたらされる例えば、Bundgard,H.,DesignofProdrugs1985,pp.7-9,21-24Elsevier,Amsterdam参照。プロドラッグの論考は、Higuchi,T.ら,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,A.C.S.SymposiumSeries,第14巻、およびBioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987これらはどちらも、参照により完全に本明細書に組み込まれるに示されている。また、用語プロドラッグは、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与したとき、インビボで活性化合物を放出する共有結合された任意の担体を包含することを意図する。本明細書に記載の活性化合物のプロドラッグは、活性化合物に存在している官能基を、常套的な操作またはインビボのいずれかによって修飾が切断されて活性な親化合物になるような様式で修飾することにより調製され得る。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されると切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシ、遊離のアミノまたは遊離のメルカプト基が形成される任意の基に結合されている化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定されないが、活性化合物のアルコールまたはアセトアミドの酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体、アミン官能基のホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などが挙げられる。用語インビボは、事象が被験体の体内で起こることをいう。用語インビトロは、事象が被験体の体外で起こることをいう。例えば、インビトロアッセイは、被験体のアッセイの外側で実行される任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、細胞が生存状態または死滅状態で使用される細胞系アッセイを包含する。また、インビトロアッセイは、インタクトな細胞を使用しない無細胞アッセイを包含する。特に記載のない限り、本明細書に図示した構造は、1個以上の同位体濃縮原子が存在することのみが異なる化合物も包含することを意図する。例えば、本発明の構造を有し、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムで置き換えられた、または炭素原子が13C-もしくは14C-濃縮炭素で置き換えられた化合物は本発明の範囲に含まれる。また、本発明の化合物は、かかる化合物を構成する1個以上の原子において天然に存在しない割合の原子同位体を含むものであってもよい。例えば、該化合物は、放射性同位体例えば、トリチウム3H、ヨウ素-125125Iまたは炭素-1414Cなどで放射標識されたものであってもよい。本発明の化合物のあらゆる同位体異型放射性であれ、そうでなかれは本発明の範囲に包含される。物性分子量など、または化学的特性化学式などについて、本明細書で範囲を使用している場合、該範囲のあらゆる組合せおよび下位の組合せならびにそれらに含まれる具体的な実施形態が包含されることを意図する。用語約は、ある数値または数値範囲に言及している場合、言及している該数値または数値範囲は、実験による変動の範囲内または実験による統計誤差の範囲内の近似値であることを意味し、したがって、該数値または数値範囲は、例えば、記載した数値または数値範囲の1~15の間で変動することがあり得る。用語comprising~を含むおよびcomprise~を含むまたはcomprises~を含むまたはhaving~を有するまたはincluding~を含むなどの関連用語は、記載の特徴からなるconsistof~からなるまたは本質的に記載の特徴からなるconsistessentiallyof本質的に~からなる実施形態例えば、任意の物質組成物、組成物、方法またはプロセスなどの実施形態を包含する。以下の略号および用語は、全体を通して、表示した意味を有する。PI3-K=ホスホイノシチド3-キナーゼ;PI=ホスファチジルイノシトール;PDK=ホスホイノシチド依存性キナーゼ;DNA-PK=デオキシリボース核酸依存性プロテインキナーゼ;PIKK=ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ;AIDS=後天性免疫不全症候群;TLC=薄層クロマトグラフィー;MeOH=メタノール;およびCHCl3=クロロホルム。本明細書で用いる略号は、化学分野および生物学分野において慣用的な意味を有する。アルキルは、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1~10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖原子団例えば、C1~C10アルキルをいう。本明細書において示す場合はいつでも、1~10などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう;例えば、1~10個の炭素原子は、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などの10個を含むまでの炭素原子からなるものであり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語アルキルの存在も包含する。一部の実施形態では、これはC1~C4アルキル基である。典型的なアルキル基としては、なんら限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチルイソブチル、第3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチルseptyl、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルキルは分子の残部に単結合によって結合され、例えば、メチルMe、エチルEt、n-プロピル、1-メチルエチルイソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチルt-ブチル、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシルなどである。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アルキル基は、独立して:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRa式中、tは1もしくは2である、-SOtORa式中、tは1もしくは2である、-SOtNRa2式中、tは1もしくは2である、またはPO3Ra2式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるである1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。アルケン部分は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる基をいい、アルキン部分は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合からなる基をいう。アルキル部分は、飽和型であれ不飽和であれ、分枝鎖であっても直鎖であっても環状であってもよい。アルケニルは、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み、2~10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖原子団基すなわち、C2~C10アルケニルをいう。本明細書において示す場合はいつでも、2~10などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう;例えば、2~10個の炭素原子は、アルケニル基が2個の炭素原子、3個の炭素原子などの10個を含むまでの炭素原子からなるものであり得ることを意味する。一部の特定の実施形態では、アルケニルは2~8個の炭素原子を含むものである。他の実施形態では、アルケニルは2~5個の炭素原子を含むもの例えば、C2~C5アルケニルである。アルケニルは分子の残部に、単結合によって結合され、例えば、エテニルすなわち、ビニル、プロパ-1-エニルすなわち、アリル、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどである。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アルケニル基は、独立して:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRa式中、tは1もしくは2である、-SOtORa式中、tは1もしくは2である、-SOtNRa2式中、tは1もしくは2である、またはPO3Ra2式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるである1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。アルキニルは、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも1つの三重結合を含み、2~10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖原子団基すなわち、C2~C10アルキニルをいう。本明細書において示す場合はいつでも、2~10などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう;例えば、2~10個の炭素原子は、アルキニル基が2個の炭素原子、3個の炭素原子などの10個を含むまでの炭素原子からなるものであり得ることを意味する。一部の特定の実施形態では、アルキニルは2~8個の炭素原子を含むものである。他の実施形態では、アルキニルは2~5個の炭素原子を有するもの例えば、C2~C5アルキニルである。アルキニルは分子の残部に単結合によって結合され、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アルキニル基は、独立して:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRa式中、tは1もしくは2である、-SOtORa式中、tは1もしくは2である、-SOtNRa2式中、tは1もしくは2である、またはPO3Ra2式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるである1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。カルボキサルデヒドは、-C=OH原子団をいう。カルボキシルは、-C=OOH原子団をいう。シアノは、-CN原子団をいう。シクロアルキルは、炭素と水素のみを含み、飽和であっても部分不飽和であってもよい単環式または多環式の原子団をいう。シクロアルキル基としては、3~10個の環原子を有する基すなわち、C2~C10シクロアルキルが挙げられる。本明細書において示す場合はいつでも、3~10などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう;例えば、3~10個の炭素原子は、シクロアルキル基が3個の炭素原子などの10個を含むまでの炭素原子からなるものであり得ることを意味する。一部の実施形態では、これはC3~C8シクロアルキル原子団である。一部の実施形態では、これはC3~C5シクロアルキル原子団である。シクロアルキル基の実例としては、限定されないが、以下の部分:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどが挙げられる。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、シクロアルキル基は、独立して:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRa式中、tは1もしくは2である、-SOtORa式中、tは1もしくは2である、-SOtNRa2式中、tは1もしくは2である、またはPO3Ra2式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるである1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。用語アルコキシは、酸素を介して親構造に結合されている直鎖、分枝鎖、環状の形状およびその組合せの1~8個の炭素原子を含む基-O-アルキルをいう。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、1~6個の炭素を含むアルコキシ基をいう。一部の実施形態では、C1~C4アルキルは、1~4個の炭素原子の直鎖および分枝鎖のどちらのアルキルも包含するアルキル基である。用語置換アルコキシは、構成要素のアルキルが置換されているアルコキシすなわち、-O-置換アルキルをいう。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アルコキシ基のアルキル部分は、独立して:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRa式中、tは1もしくは2である、-SOtORa式中、tは1もしくは2である、-SOtNRa2式中、tは1もしくは2である、またはPO3Ra2式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるである1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。用語アルコキシカルボニルは、カルボニル炭素を介して結合される式アルコキシC=O-の基をいい、ここで、該アルコキシ基は、表示した数の炭素原子を有するものである。したがって、C1~C6アルコキシカルボニル基は、1~6個の炭素原子を有し、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合されているアルコキシ基である。低級アルコキシカルボニルは、アルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基をいう。一部の実施形態では、C1~C4アルコキシは、1~4個の炭素原子の直鎖および分枝鎖のどちらのアルコキシ基も包含するアルコキシ基である。用語置換アルコキシカルボニルは、基置換アルキル-O-CO-をいい、ここで、該基は親構造に、カルボニル官能部を介して結合される。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立して:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRa式中、tは1もしくは2である、-SOtORa式中、tは1もしくは2である、-SOtNRa2式中、tは1もしくは2である、またはPO3Ra2式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるである1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。アシルは、基アルキル-CO-、アリール-CO-、ヘテロアリール-CO-、ヘテロアルキル-CO-、およびヘテロシクロアルキル-CO-をいい、ここで、該基は親構造に、カルボニル官能部を介して結合される。一部の実施形態では、これはC1~C10アシル原子団であるこれは、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部の鎖内または環内の原子アシルのカルボニル炭素すなわち、他の3つの環内または鎖内の原子カルボニルの総数をいう。R原子団がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、該ヘテロ環内または鎖内の原子は、鎖内または環内の原子の総数に寄与する。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アシルオキシ基のRは、独立して:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRa式中、tは1もしくは2である、-SOtORa式中、tは1もしくは2である、-SOtNRa2式中、tは1もしくは2である、またはPO3Ra2式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるである1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。アシルオキシは、RC=OO-原子団をいい、式中、Rは、本明細書に記載のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、これはC1~C4アシルオキシ原子団であるこれは、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部の鎖内または環内の原子アシルのカルボニル炭素すなわち、他の3つの環内または鎖内の原子カルボニルの総数をいう。R原子団がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、該ヘテロ環内または鎖内の原子は、鎖内または環内の原子の総数に寄与する。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アシルオキシ基のRは、独立して:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRa式中、tは1もしくは2である、-SOtORa式中、tは1もしくは2である、-SOtNRa2式中、tは1もしくは2である、またはPO3Ra2式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるである1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。アミノまたはアミンは-NRa2原子団基をいい、式中、各Raは、本明細書において具体的に記載していない限り、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである。-NRa2基が水素以外の2つのRaを有するものである場合、これらは該窒素原子と結合して4員、5員、6員、または7員の環を形成していてもよい。例えば、-NRa2は、限定されないが1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを包含することを意図する。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アミノ基は、独立して:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、-NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRa式中、tは1もしくは2である、-SOtORa式中、tは1もしくは2である、-SOtNRa2式中、tは1もしくは2である、またはPO3Ra2式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるである1つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、これらの各部分は、本明細書において規定したとおりに任意選択的に置換されていてもよい。また、用語置換アミノは、基-NHRaおよびNRaRa各々、上記に規定したとおりのN-オキシドをいう。N-オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素またはm-クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製され得る。当業者は、N-酸化を行なうための反応条件を熟知している。アミドamideまたはamidoは、式-CONR2または-NHCORを有する化学部分をいい、式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール環炭素を介して結合されるおよびヘテロ脂環式環炭素を介して結合されるからなる群より選択され、該部分は各々、それ自体が任意選択的に置換されていてもよい。一部の実施形態では、これはC1~C4アミドamideまたはamido原子団であり、これは、該原子団の炭素の総数にアミドカルボニルを含む。-NR2のアミドのR2は、任意選択的に、これが結合している窒素と一体になって4員、5員、6員、または7員の環を形成していてもよい。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アミド基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルについて本明細書に記載の1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。アミドは、式Iの化合物に結合しており、それによりプロドラッグを構成しているアミノ酸またはペプチド分子であってもよい。本明細書に記載の化合物の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖がアミド化され得る。かかるアミドを作製するための手順および具体的な基は当業者に知られており、GreeneおよびWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWileySons,NewYork,N.Y.,1999これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるなどの文献情報源において容易に知得され得る。芳香族またはアリールは、6~10個の環原子を有する芳香族原子団例えば、C6~C10芳香族またはC6~C10アリールであって、少なくとも1つの環が、炭素環式例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチルである共役π電子系を有するものをいう。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価の原子団を置換フェニレン原子団と呼称する。名称が-イル-ylで終わる一価の多環式炭化水素原子団から、自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される二価の原子団は、対応する一価の原子団の名称に-イデン-ideneを付けて呼称し、例えば、2つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼称する。本明細書において示す場合はいつでも、6~10などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう;例えば、6~10個の環原子は、アリール基が6個の環原子、7個の環原子などの10個を含むまでの環原子からなるものであり得ることを意味する。該用語は、単環式または縮合環多環式すなわち、隣接している対の環原子を共有している環基を包含する。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アリール部分は、独立して:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRa式中、tは1もしくは2である、-SOtORa式中、tは1もしくは2である、-SOtNRa2式中、tは1もしくは2である、またはPO3Ra2式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるである1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。アラルキルまたはアリールアルキルは、アリールアルキル部分が該部分のアルキル部によって結合されるアリールアルキル原子団をいう。アリールおよびアルキルは本明細書に開示したとおりであり、それぞれアリールおよびアルキルに好適な置換基と記載した置換基subsituentのうちの1つ以上で任意選択的に置換されている。エステルは式-COOR化学原子団をいい、式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール環炭素を介して結合されるおよびヘテロ脂環式環炭素を介して結合されるからなる群より選択される。本明細書に記載の化合物の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖をエステル化してもよい。かかるエステルを作製するための手順および具体的な基は当業者に知られており、GreeneおよびWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWileySons,NewYork,N.Y.,1999これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるなどの文献情報源において容易に知得され得る。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、エステル基は、独立して:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRa式中、tは1もしくは2である、-SOtORa式中、tは1もしくは2である、-SOtNRa2式中、tは1もしくは2である、またはPO3Ra2式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるである1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。フルオロアルキルは、上記に規定の1つ以上のフルオロ原子団、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチルなどで置換されている上記に規定のアルキル原子団をいう。フルオロアルキル原子団のアルキル部は、アルキル基について上記に規定のとおりに任意選択的に置換されていてもよい。ハロ、ハライド、あるいはまたハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。用語ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルおよびハロアルコキシは、1つ以上のハロ基またはその組合せで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を包含する。例えば、用語フルオロアルキルおよびフルオロアルコキシは、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を包含する。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、任意選択的に置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル原子団であって、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組合せから選択される1個以上の骨格鎖内原子を有するものを包含する。数値範囲を示していることがあり得、例えば、C1~C4ヘテロアルキルは合計の鎖長を示し、この例では4原子長である。例えば、-CH2OCH2CH3原子団はC4ヘテロアルキルと称し、これは、記載の原子鎖長内にヘテロ原子中心を含むものである。分子の残部に対する連結は、該ヘテロアルキル鎖内のヘテロ原子または炭素のいずれを介するものであってもよい。ヘテロアルキル基は、独立して:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaSOtRa式中、tは1もしくは2である、-SOtORa式中、tは1もしくは2である、-SOtNRa2式中、tは1もしくは2である、またはPO3Ra2式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるである1つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアルキルアリールは、ヘテロアルキルおよびアリールが本明細書に開示したとおりであり、それぞれヘテロアルキルおよびアリールに好適な置換基と記載した置換基のうちの1つ以上で任意選択的に置換されている、-ヘテロアルキルアリール原子団をいう。ヘテロアリール、あるいはまたヘテロ芳香族は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得る5~18員の芳香族原子団例えば、C5~C13ヘテロアリールをいう。本明細書において示す場合はいつでも、5~18などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう;例えば、5~18個の環原子は、ヘテロアリール基が5個の環原子、6個の環原子などの18個を含むまでの環原子からなるものであり得ることを意味する。名称が-イル-ylで終わる一価のヘテロアリール原子団から、自由原子価を有する原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される二価の原子団は、対応する一価の原子団の名称に-イデン-ideneを付けて呼称し、例えば、2つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンと呼称する。N含有ヘテロ芳香族またはヘテロアリール部分は、環の骨格内原子の少なくとも1個が窒素原子である芳香族基をいう。多環式のヘテロアリール基は縮合型であっても非縮合型であってもよい。ヘテロアリール原子団のヘテロ原子1個または複数は任意選択的に酸化されている。1個以上の窒素原子存在する場合は、任意選択的に第四級化されている。ヘテロアリールは分子の残部に、環1つまたは複数の任意の原子を介して結合されている。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニルベンゾチオフェニル、ベンゾチエノ[3,2-d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、5,8-メタノ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6-ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a-オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,5-c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-c]プリジニル、およびチオフェニルすなわち、チエニルが挙げられる。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、ヘテロアリール部分は、独立して:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaSOtRa式中、tは1もしくは2である、-SOtORa式中、tは1もしくは2である、-SOtNRa2式中、tは1もしくは2である、またはPO3Ra2式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるである1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。また、置換型ヘテロアリールとしては、1つ以上のオキシド-O-置換基で置換されている環系ピリジニルN-オキシドなどが挙げられる。ヘテロアリールアルキルは、本明細書に記載のヘテロアリール部分を有し、本明細書に記載のアルキル部に連結されている部分をいい、ここで、分子の残部に対する連結は該アルキル基を介してである。ヘテロアリールおよびアルキルは本明細書に開示したとおりであり、それぞれヘテロアリールおよびアルキルに好適な置換基と記載した置換基のうちの1つ以上で任意選択的に置換されている。ヘテロシクロアルキルは、2~12個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される1~6個のヘテロ原子とを含む安定な3~18員の非芳香族環原子団をいう。本明細書において示す場合はいつでも、3~18などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう;例えば、3~18個の環原子は、ヘテロシクロアルキル基が3個の環原子、4個の環原子などの18個を含むまでの環原子からなるものであり得ることを意味する。一部の実施形態では、これはC5~C10ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、これはC4~C10ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、これはC3~C10ヘテロシクロアルキルである。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、ヘテロシクロアルキル原子団は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、縮合環系または橋かけ環系を含むものであってもよい。ヘテロシクロアルキル原子団のヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよい。1個以上の窒素原子存在する場合は、任意選択的に第四級化されている。ヘテロシクロアルキル原子団は部分飽和または完全飽和である。ヘテロシクロアルキルは分子の残部に、環1つまたは複数のどの原子を介して結合されていてもよい。かかるヘテロシクロアルキル原子団の例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、および1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立して:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaSOtRa式中、tは1もしくは2である、-SOtORa式中、tは1もしくは2である、-SOtNRa2式中、tは1もしくは2である、またはPO3Ra2式中、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるである1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。また、ヘテロシクロアルキルは、一方の非芳香族環通常、3~7個の環原子を有するが、酸素、硫黄および窒素ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも1個を含む組合せから独立して選択される1~3個のヘテロ原子に加えて少なくとも2個の炭素原子を含み;他方の環通常、3~7個の環原子を有するが、任意選択的に酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含み、芳香族でない二環式の環系も包含する。ヘテロシクロアルキルオキシは、ヘテロシクロアルキル-O-部分をいい、ここで、該ヘテロシクロアルキル部分は炭素原子によって該酸素に結合されており、該酸素は、該部分を化合物に結合させるためのリンカーとしての機能を果たす。ヘテロシクロアルキルは本明細書に記載のとおりであり、ヘテロシクロアルキルに好適であると本明細書において記載した1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。異性体は、同じ分子式を有する異なる化合物である。立体異性体は、原子の空間配列様式のみが異なる異性体である。エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体のペアである。エナンチオマーのペアの1:1の混合物はラセミ混合物である。ラセミ混合物の表示には適宜、用語±が使用される。ジアステレオマーは、少なくとも2つの不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、Cahn-Ingold-PrelogR-Sシステムに従って明示される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、RまたはSのいずれかによって明示され得る。絶対配置が未知である分割化合物は、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向右旋性または左旋性に応じてまたは-と表示され得る。本明細書に記載の化合物のうち一部の特定のものは、1つ以上の不斉中心を含むものであり、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関してR-またはS-で規定され得る他の立体異性体形態がもたらされ得る。本発明の化学存在体、医薬組成物および方法は、考えられ得るかかるすべての異性体例えば、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を包含することを意図する。光学活性R-およびS-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されるものであってもよく、慣用的な技術を用いて分割されたものであってもよい。化合物の光学活性は任意の適当な方法、例えば限定されないが、キラルクロマトグラフィーおよび偏光分析法によって解析され得、一方の立体異性体の他方の異性体に対する優位性の度合が測定され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的不斉中心を含むものである場合、特に明示していない限り、該化合物はEとZの両方の幾何異性体を包含することを意図する。部分は、分子の特定のセグメントまたは官能基をいう。化学部分は、多くの場合、分子に組み込まれたまたは付加された認知された化学存在体である。ニトロは、-NO2原子団をいう。オキサは、-O-原子団をいう。オキソは、=O原子団をいう。互変異性体は、互変異性化によって相互変換される構造的に相違する異性体である。互変異性化は異性化の一形態であり、プロトトロピーまたはプロトンシフト互変異性化これは、酸/塩基化学反応のサブセットとみなされているが挙げられる。プロトトロピー互変異性化またはプロトンシフト互変異性化は、結合次数の変化に伴うプロトンの移動多くの場合、単結合と隣接している二重結合との交換を伴う。互変異性化が可能な場合例えば、溶液中、互変異性体の化学平衡が達成され得る。互変異性化の一例はケト-エノール互変異性化である。ケト-エノール互変異性化の具体例は、ペンタン-2,4-ジオンおよび4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例はフェノール-ケト互変異性化である。フェノール-ケト互変異性化の具体例は、ピリジン-4-オールおよびピリジン-41H-オン互変異性体の相互変換である。また、本発明の化合物は、かかる化合物を構成する1個以上の原子において天然に存在しない割合の原子同位体を含むものであってもよい。例えば、該化合物は、放射性同位体例えば、トリチウム3H、ヨウ素-125125Iまたは炭素-1414Cなどで放射標識されたものであってもよい。本発明の化合物のあらゆる同位体異型放射性であれ、そうでなかれは本発明の範囲に包含される。脱離基または脱離原子は、反応条件下で出発物質から切断され、したがって指定部位における反応を促進させる任意の基または原子である。かかる基の好適な例は、特に明示していない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、p-ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。保護基は、有機合成におけるものに関連する慣用的な意味を有するもの、すなわち、多官能性化合物の1つ以上の反応性部位を、化学反応が別の非保護反応性部位に対して選択的に行なわれ得るように選択的にブロックする基であって、該選択的反応が終了した後、該基が容易に除去され得るような基である。さまざまな保護基が、例えば、T.H.GreeneおよびP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWileySons,NewYork1999に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合物に存在しているヒドロキシ基の少なくとも1つがヒドロキシ保護基で保護されているものである。同様に、アミンおよび他の反応性基も同様に保護され得る。溶媒和物は、1つ以上の薬学的に許容され得る溶媒分子と物理的に会合している化合物例えば、式Iから選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩をいう。式Iの化合物には、式Iの化合物および該化合物の溶媒和物ならびにその混合物が包含されることを理解されたい。置換されているとは、言及している基が、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カーボネート、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、およびアミノ一置換および二置換のアミノ基が挙げられる、ならびにその保護型誘導体から個々に独立して選択される1つ以上のさらなる基で置換されていてもよいことを意味する。二置換アミノ基は、該アミノ基の窒素と一緒に環を形成しているもの例えば、モルホリノなどを包含する。置換基それ自体が置換されていてもよい例えば、シクロアルキル置換基は、1個以上の環炭素において置換されたハライドを有するものであり得る、など。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は当業者に知られており、上記のGreeneおよびWutsなどの参考文献において知得され得る。スルホニルは、基:-SO2-H、-SO2-任意選択的に置換されているアルキル、-SO2-任意選択的に置換されているアミノ、-SO2-任意選択的に置換されているアリール、-SO2-任意選択的に置換されているヘテロアリール、および-SO2-任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルをいう。スルホンアミジルまたはスルホンアミドは、-S=O2-NRR原子団をいい、式中、各Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール環炭素を介して結合されるおよびヘテロ脂環式環炭素を介して結合されるからなる群より独立して選択される。-S=O2-NRR原子団の-NRRのR基は、これが結合している窒素と一体になって4員、5員、6員、または7員の環を形成していてもよい。一部の実施形態では、これはC1~C10スルホンアミドであり、ここで、スルホンアミドの各Rは総数で1個の炭素、2個の炭素、3個の炭素または4個の炭素を含むものである。スルホンアミド基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載した置換基のうちの1つ以上で任意選択的に置換されている。スルホキシルは、-S=O2OH原子団をいう。スルホネートは-S=O2-OR原子団をいい、式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール環炭素を介して結合されるおよびヘテロ脂環式環炭素を介して結合されるからなる群より選択される。スルホネート基は、Rが、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載した1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。置換基が、その慣用的な化学式によって明示されており、左から右に記載されている場合、該置換基は、その構造を右から左に記載したものによって得られる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、-CH2O-は-OCH2-と等価である。また、本発明の化合物は、該化合物の結晶性形態および非晶質形態該化合物の多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体無水和物が挙げられる、配座多形体、および非晶質形態が挙げられる、ならびにその混合物も包含する。結晶性形態、多形体および新規形態は、本明細書において互換的に用いていることがあり得、具体的に結晶性形態または非晶質形態と示していない限り、該化合物のあらゆる結晶性形態および非晶質形態多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体無水和物が挙げられる、配座多形体、および非晶質形態が挙げられる、ならびにその混合物を包含することを意図する。溶媒、有機溶媒および不活性な溶媒は各々、これらを伴う記載の反応の条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランTHF、ジメチルホルムアミドDMF、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノール、N-メチルピロリドンNMP、ピリジンなどが挙げられる。そうでないことを明示していない限り、本明細書に記載の反応に使用される溶媒は不活性な有機溶媒である。そうでないことを明示していない限り、各限定試薬のグラム数に対して、1ccまたはmLの溶媒が1体積当量volumeequivalentを構成する。本明細書に記載の化学存在体および中間体の単離および精製は、所望により、任意の適当な分離または精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィーなど、またはこれらの手順の組合せによって行なわれ得る。好適な分離および単離手順の具体的な実例は、本明細書の以下の実施例を参照することにより得られ得よう。しかしながら、他の同等の分離または単離手順もまた使用され得る。所望される場合、本発明の化合物のR-およびS-異性体存在する場合を、当業者に知られた方法によって、例えば、ジアステレオ異性体の塩または錯体これは、例えば結晶化によって分離され得るを形成すること;ジアステレオ異性体の誘導体これは、例えば、結晶化、ガス/液体または液体クロマトグラフィーによって分離され得るを形成すること;エナンチオマー特異的試薬を用いた一方のエナンチオマーの選択的反応例えば、酵素による酸化または還元の後、修飾エナンチオマーと非修飾エナンチオマーの分離;あるいは、キラル環境例えば、キラル支持体上キラル配位子が結合しているシリカなどまたはキラル溶媒の存在下でのガス/液体または液体クロマトグラフィーによって分割してもよい。あるいはまた、特定のエナンチオマーを、不斉合成光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用によって、または一方のエナンチオマーを他方に不斉変換により変換することによって合成してもよい。本明細書に記載の化合物を、任意選択的に、薬学的に許容され得る酸と接触させて、対応する酸付加塩を形成してもよい。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容され得る形態としては、薬学的に許容され得る塩、キレート、非共有結合性錯体、プロドラッグ、およびその混合物が挙げられる。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は薬学的に許容され得る塩の形態である。また、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、該酸塩の溶液を塩基性化することによって得られ得る。逆に、該生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に許容され得る付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用的な手順に従い、該遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって作製され得る。当業者には、無毒性の薬学的に許容され得る付加塩を調製するために使用され得る種々の合成方法論が認識されよう。上記のように、本発明は、1種類以上の脂質キナーゼおよび/またはプロテインキナーゼのアンタゴニストとして有用な種々の化合物を提供する。一態様において、本発明は、式I:式中:W1はN、NR3またはCR3であり;W2はN、NR4、CR4またはC=Oであり;W3はN、NR5またはCR5であり;W4はNであり、ここで、2個より多くのN原子および2つより多くのC=O基が隣接することはなく;W5はNであり;W6はNまたはCR8であり;WaとWbは、独立して、NまたはCR9であり;WcとWdの一方はNであり、他方はO、NR10またはSであり;R1とR2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているであり;R3とR4は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているであるか;あるいはR3とR4が一体になって環状部分を形成しており;R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているであり;R9は、アルキルまたはハロであり;R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているであるの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。一部の実施形態では、式Iの化合物は互変異性体として存在するものであり、かかる互変異性体は本発明で想定される。一部の実施形態では、R1は水素である。他の実施形態では、R1は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているである。一部の実施形態では、R2が水素である。他の実施形態では、R2は、例えば、非置換もしくは置換アルキル限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられるである。他の実施形態では、R2は、非置換もしくは置換アルケニル限定されないが、非置換もしくは置換C2~C5アルケニル例えば、ビニル、アリル、1-メチルプロペン-1-イル、ブテニルもしくはペンテニルなどが挙げられるまたは非置換もしくは置換アルキニル限定されないが、非置換もしくは置換C2~C5アルキニルアセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなどが挙げられるである。あるいはまた、R2は、非置換もしくは置換アリール限定されないが、単環式もしくは二環式のアリールが挙げられるまたは非置換もしくは置換アリールアルキル限定されないが、アルキルに連結された単環式もしくは二環式のアリールが挙げられ、該アルキルとしては、限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびペンチルが挙げられるである。他の一部の実施形態では、R2は、非置換もしくは置換ヘテロアリール限定されないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられるである。単環式ヘテロアリールのR2としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールのR2としては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが挙げられる。また、本発明は、R2が非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル限定されないが、アルキルに連結された上記の単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられ、さらに、該アルキルとしては、限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびペンチルが挙げられるである化合物を提供する。一部の実施形態では、R2は、非置換もしくは置換シクロアルキル限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられるまたは非置換もしくは置換ヘテロアルキル非限定的な例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられるである。さらなる一部の実施形態では、R2は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられるである。式Iの化合物のまた他の実施形態では、R2は、非置換もしくは置換アルコキシ限定されないが、C1~C4アルコキシメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなどが挙げられるである。また、R2は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシ限定されないが、4-NHピペリジン-1-イル-オキシ、4-メチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-エチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル-オキシ、およびピロリジン-3-イル-オキシが挙げられるであってもよい。他の実施形態では、R2は、非置換もしくは置換アミノ該置換アミノとしては、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、N-メチルN-エチルアミノ、およびジブチルアミノが挙げられるである。一部の実施形態では、R2は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1~C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、R2は、-I、-F、-Cl、または-Brであるハロである。一部の実施形態では、R2は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、およびカーボネートからなる群より選択される。また、R2が-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、または-CF3であることも想定される。式Iの化合物の一部の実施形態では、W1がCR3である。R3は、例えば、水素、非置換または置換アルキル限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられるであり得る。他の実施形態では、R3は、非置換もしくは置換アルケニル限定されないが、非置換もしくは置換C2~C5アルケニル、例えば、ビニル、アリル、1-メチルプロペン-1-イル、ブテニルもしくはペンテニルなどが挙げられるまたは非置換もしくは置換アルキニル限定されないが、非置換もしくは置換C2~C5アルキニルアセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなどが挙げられるである。あるいはまた、R3は、非置換もしくは置換アリール限定されないが、単環式もしくは二環式のアリールが挙げられるまたは非置換もしくは置換アリールアルキル限定されないが、アルキルに連結された単環式もしくは二環式のアリールが挙げられ、該アルキルとしては、限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびペンチルが挙げられるである。他の一部の実施形態では、R3は、非置換もしくは置換ヘテロアリール限定されないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられるである。単環式ヘテロアリールのR3としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールのR3としては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが挙げられる。また、本発明は、R3が非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル限定されないが、アルキルに連結された上記の単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられ、さらに、該アルキルとしては、限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびペンチルが挙げられるである式Iの化合物を提供する。一部の実施形態では、R3は、非置換もしくは置換シクロアルキル限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられるまたは非置換もしくは置換ヘテロアルキル非限定的な例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられるである。さらなる一部の実施形態では、R3は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられるである。式Iの化合物のまた他の実施形態では、R3は、非置換もしくは置換アルコキシ限定されないが、C1~C4アルコキシメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなどが挙げられるである。また、R3は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシ限定されないが、4-NHピペリジン-1-イル-オキシ、4-メチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-エチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル-オキシ、およびピロリジン-3-イル-オキシが挙げられるであってもよい。他の実施形態では、R3は、非置換もしくは置換アミノ該置換アミノとしては、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、N-メチルN-エチルアミノ、およびジブチルアミノが挙げられるである。一部の実施形態では、R3は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1~C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、R3は、-I、-F、-Cl、または-Brであるハロである。一部の実施形態では、R3は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、およびカーボネートからなる群より選択される。また、R3が-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、または-CF3であることも想定される。また、式Iの化合物のR3はNR’Rであってもよく、該R’とRは該窒素と一体になって、3~8個の環原子を有する環状部分を形成している。そのようにして形成されている環状部分は、さらに、S、OおよびNからなる群より選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。そのようにして形成されている環状部分は、非置換または置換型の、例えば限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル1,2,ジオキシド、およびチオモルホリニルである。さらなる非限定的で例示的な環状部分は、以下のものである。また、本発明は、R3が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびNR’R該R’とRは、該窒素と一体になって環状部分を形成しているからなる群のメンバーである場合、R3は、以下の置換基:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R該R’とRは、該窒素と一体になって環状部分を形成しているの1つ以上で任意選択的に置換されている式Iの化合物を提供する。上記の各置換基は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ホスフェート、尿素、およびカーボネートからなる群より選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。例えば、本発明は、R3がアルキルである場合、該アルキルはNR’R該R’とRは、該窒素と一体になって環状部分を形成しているで置換されている化合物を提供する。そのようにして形成されている環状部分は非置換であっても置換型であってもよい。非限定的で例示的な環状部分としては、限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。式Iの化合物の他の例では、R3がアルキルである場合、該アルキルは、ヘテロシクロアルキル該ヘテロシクロアルキルとしては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられるで置換されている。上記のヘテロシクロアルキルaklyl置換基はすべて、非置換であっても置換型であってもよい。式Iの化合物のまた他の例では、R3がアルキルである場合、該アルキルは、5、6、7、8、9または10員の単環式または二環式のヘテロアリールこれは、非置換または置換型であるで置換されている。単環式のヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式のヘテロアリールとしては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが挙げられる。式Iの化合物の他の実施形態では、R3が、-NHR3’、-NCH3R3’、-NCH2CH3R3’、-NCHCH32R3’、または-OR3’であり、式中、R3’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルその非限定的な例としては、4-NHピペリジン-1-イル、4-メチルピペリジン-1-イル、4-エチルピペリジン-1-イル、4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル、およびピロリジン-3-イルが挙げられる、非置換もしくは置換型の単環式アリール、または非置換もしくは置換型の単環式ヘテロアリール限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが挙げられるである。一例において、R3は-O-アリールすなわち、フェノキシである。別の例では、R3は、-O-4-メチルピペリジン-1-イルまたは-O-4-イソプロピルピペリジン-1-イルである。式Iの化合物の一部の実施形態では、R3は、以下の部分:のうちの1つである。式Iの化合物の一部の実施形態では、W1がNR3であり、ここで、R3は、水素、非置換もしくは置換C1~C10アルキル該アルキルとしては、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる、または非置換もしくは置換C3~C7シクロアルキル該シクロアルキルとしては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるである。式Iの化合物の他の実施形態では、R3は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられる、または非置換もしくは置換C2~C10ヘテロアルキル該ヘテロアルキルとしては、限定されないが、メトキシエトキシ、メトキシメチルおよびジエチルアミノエチルが挙げられるである。あるいはまた、R3は、非置換もしくは置換型の単環式ヘテロアリール該ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられるまたは非置換もしくは置換型の単環式アリールである。さらに他の実施形態では、W1はC=Oである。式Iの化合物の一部の実施形態では、W2がCR4である。R4は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられるであり得る。他の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換アルケニル限定されないが、非置換もしくは置換C2~C5アルケニル例えば、ビニル、アリル、1-メチルプロペン-1-イル、ブテニルもしくはペンテニルなどが挙げられるまたは非置換もしくは置換アルキニル限定されないが、非置換もしくは置換C2~C5アルキニルアセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなどが挙げられるである。あるいはまた、R4は、非置換もしくは置換アリール限定されないが、単環式もしくは二環式のアリールが挙げられるまたは非置換もしくは置換アリールアルキル限定されないが、アルキルに連結された単環式もしくは二環式のアリールが挙げられ、該アルキルとしては、限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびペンチルが挙げられるである。他の一部の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換ヘテロアリール限定されないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられるである。単環式ヘテロアリールのR4としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールのR4としては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが挙げられる。また、本発明は、R4が、アルキルに連結された非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル限定されないが、上記の単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられるであり、さらに、該アルキルとして、限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびペンチルが挙げられる式Iの化合物を提供する。一部の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換シクロアルキル限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられるまたは非置換もしくは置換ヘテロアルキル非限定的な例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられるである。さらなる一部の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられるである。式Iの化合物のまた他の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換アルコキシ限定されないが、C1~C4アルコキシメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなどが挙げられるである。また、R4は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシ限定されないが、4-NHピペリジン-1-イル-オキシ、4-メチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-エチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル-オキシ、およびピロリジン-3-イル-オキシが挙げられるであってもよい。他の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換アミノ該置換アミノとしては、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、N-メチルN-エチルアミノ、およびジブチルアミノが挙げられるである。一部の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1~C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。一部の実施形態では、R4は、-I、-F、-Cl、または-Brであるハロである。一部の実施形態では、R4は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、またはカーボネートからなる群より選択される。また、R4が-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、または-CF3であることも想定される。また、式Iの化合物のR4はNR’Rであってもよく、該R’とRは該窒素と一体になって、3~8個の環原子を有する環状部分を形成している。そのようにして形成されている環状部分は、さらに、S、OおよびNからなる群より選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。そのようにして形成されている環状部分は、非置換または置換型の、例えば限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル1,2,ジオキシド、およびチオモルホリニルである。さらなる非限定的で例示的な環状部分は以下のものである。また、本発明は、R4が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびNR’R該R’とRは、該窒素と一体になって環状部分を形成しているからなる群のメンバーである場合、R4は、以下の置換基:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R該R’とRは、該窒素と一体になって環状部分を形成しているの1つ以上で任意選択的に置換されている式Iの化合物を提供する。上記の各置換基は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ホスフェート、尿素、およびカーボネートからなる群より選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。例えば、本発明は、R4がアルキルである場合、該アルキルはNR’R該R’とRは、該窒素と一体になって環状部分を形成しているで置換されている化合物を提供する。そのようにして形成されている環状部分は非置換であっても置換型であってもよい。非限定的で例示的な環状部分としては、限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル1,2,ジオキシド、およびチオモルホリニルが挙げられる。式Iの化合物の他の例では、R4がアルキルである場合、該アルキルは、ヘテロシクロアルキル該ヘテロシクロアルキルとしては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられるで置換されている。上記のヘテロシクロアルキル置換基はすべて、非置換であっても置換型であってもよい。式Iの化合物のまた他の例では、R4がアルキルである場合、該アルキルは、5、6、7、8、9または10員の単環式または二環式のヘテロアリールこれは、非置換または置換型であるで置換されている。単環式のヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式のヘテロアリールとしては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが挙げられる。式Iの化合物の一部の実施形態では、W2がNR4であり、R4は、水素、非置換もしくは置換C1~C10アルキル該アルキルとしては、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる、または非置換もしくは置換C3~C7シクロアルキル該シクロアルキルとしては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるである。式Iの化合物の他の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられる、または非置換もしくは置換C2~C10ヘテロアルキル該ヘテロアルキルとしては、限定されないが、メトキシエトキシ、メトキシメチルおよびジエチルアミノエチルが挙げられるである。あるいはまた、R4は、非置換もしくは置換型の単環式ヘテロアリール該ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられるまたは非置換もしくは置換型の単環式アリールである。一部の実施形態では、R3とR4が一体になって環状部分を形成している。かかる部分は、例えば、3~8個の環原子を有するものであり得る。そのようにして形成されている環状部分は、さらに、S、OおよびNからなる群より選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。そのようにして形成されている環状部分は非置換または置換型である。一部の実施形態では、該置換基は、C1~C10アルキル該アルキルとしては、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる、またはC3~C7シクロアルキル該シクロアルキルとしては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる;ヘテロシクロアルキル該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられる、C2~C10ヘテロアルキル該ヘテロアルキルとしては、限定されないが、メトキシエトキシ、メトキシメチルおよびジエチルアミノエチルが挙げられる;単環式ヘテロアリール該ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられるまたは非置換もしくは置換型の単環式アリールである。該環状部分は、1つ以上の置換基を有していてもよく、該置換基は同じであっても異なっていてもよい。一部の実施形態では、R3とR4によって形成されている環状部分は、以下の置換基の少なくとも1つで置換されている。式Iの化合物の一部の実施形態では、W3はCR5である。R5は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられるであり得る。一実施形態では、R5がHである。他の実施形態では、R5は、非置換もしくは置換アルケニル限定されないが、非置換もしくは置換C2~C5アルケニル例えば、ビニル、アリル、1-メチルプロペン-1-イル、ブテニルもしくはペンテニルなどが挙げられるまたは非置換もしくは置換アルキニル限定されないが、非置換もしくは置換C2~C5アルキニルアセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなどが挙げられるである。あるいはまた、R5は、非置換もしくは置換アリール限定されないが、単環式もしくは二環式のアリールが挙げられるまたは非置換もしくは置換アリールアルキル限定されないが、アルキルに連結された単環式もしくは二環式のアリールが挙げられ、該アルキルとしては、限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびペンチルが挙げられるである。他の一部の実施形態では、R5は、非置換もしくは置換ヘテロアリール限定されないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられるである。単環式ヘテロアリールのR5としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールのR5としては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが挙げられる。式Iの化合物の一部の実施形態では、W3がNまたはNR5であり、R5は、水素、非置換もしくは置換C1~C10アルキル該アルキルとしては、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる、または非置換もしくは置換C3~C7シクロアルキル該シクロアルキルとしては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるである。式Iの化合物の他の実施形態では、R5は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられる、または非置換もしくは置換C2~C10ヘテロアルキル該ヘテロアルキルとしては、限定されないが、メトキシエトキシ、メトキシメチルおよびジエチルアミノエチルが挙げられるである。あるいはまた、R5は、非置換もしくは置換型の単環式ヘテロアリール該ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられるまたは非置換もしくは置換型の単環式アリールである。式Iの化合物の一部の実施形態では、W4がNまたはNR6であり、R6は、水素、非置換もしくは置換C1~C10アルキル該アルキルとしては、限定されないが、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる、または非置換もしくは置換C3~C7シクロアルキル該シクロアルキルとしては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるである。式Iの化合物の他の実施形態では、R6は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられる、または非置換もしくは置換C2~C10ヘテロアルキル該ヘテロアルキルとしては、限定されないが、メトキシエトキシ、メトキシメチルおよびジエチルアミノエチルが挙げられるである。あるいはまた、R6は、非置換もしくは置換型の単環式ヘテロアリール該ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられるまたは非置換もしくは置換型の単環式アリールである。式Iの化合物の一部の実施形態では、W6がNである。式Iの化合物の他の実施形態では、W6がCR8である。R8は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられるであり得る。一実施形態では、R8がHである。他の実施形態では、R8は、非置換もしくは置換アルケニル限定されないが、非置換もしくは置換C2~C5アルケニル例えば、ビニル、アリル、1-メチルプロペン-1-イル、ブテニルもしくはペンテニルなどが挙げられるまたは非置換もしくは置換アルキニル限定されないが、非置換もしくは置換C2~C5アルキニルアセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなどが挙げられるである。あるいはまた、R8は、非置換もしくは置換アリール限定されないが、単環式もしくは二環式のアリールが挙げられるまたは非置換もしくは置換アリールアルキル限定されないが、アルキルに連結された単環式もしくは二環式のアリールが挙げられ、該アルキルとしては、限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびペンチルが挙げられるである。他の一部の実施形態では、R8は、非置換もしくは置換ヘテロアリール限定されないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられるである。単環式ヘテロアリールのR8としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールのR8としては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが挙げられる。一部の実施形態では、式Iの化合物は、式:を有する。他の実施形態では、式Iの化合物はである。例えば、式Iの化合物はである。一部の実施形態では、式Iの化合物はである。別の態様において、本発明は下位式Iaの化合物を提供する。一実施形態において、R1、R3、R4、R5、およびR8は水素である。別の実施形態では、R1、R3、R5、およびR8が水素であり、R4が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているである。R4は、例えば、水素、非置換または置換アルキル限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられるであり得る。他の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換アルケニル限定されないが、非置換もしくは置換C2~C5アルケニル例えば、ビニル、アリル、1-メチルプロペン-1-イル、ブテニルもしくはペンテニルなどが挙げられるまたは非置換もしくは置換アルキニル限定されないが、非置換もしくは置換C2~C5アルキニルアセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなどが挙げられるである。あるいはまた、R4は、非置換もしくは置換アリール限定されないが、単環式もしくは二環式のアリールが挙げられるまたは非置換もしくは置換アリールアルキル限定されないが、アルキルに連結された単環式もしくは二環式のアリールが挙げられ、該アルキルとしては、限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびペンチルが挙げられるである。他の一部の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換ヘテロアリール限定されないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられるである。単環式ヘテロアリールのR4としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールのR4としては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが挙げられる。また、本発明は、R4が、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル限定されないが、アルキルに連結された上記の単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられ、さらに、該アルキルとしては、限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびペンチルが挙げられるである下位式Iaの化合物を提供する。一部の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換シクロアルキル限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられるまたは非置換もしくは置換ヘテロアルキル非限定的な例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられるである。さらなる一部の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられるである。式Iの化合物のまた他の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換アルコキシ限定されないが、C1~C4アルコキシメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなどが挙げられるである。また、R4は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシ限定されないが、4-NHピペリジン-1-イル-オキシ、4-メチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-エチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル-オキシ、およびピロリジン-3-イル-オキシが挙げられるであってもよい。他の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換アミノ該置換アミノとしては、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、N-メチルN-エチルアミノ、およびジブチルアミノが挙げられるである。一部の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1~C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、R4は、-I、-F、-Cl、または-Brであるハロである。一部の実施形態では、R4は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、およびカーボネートからなる群より選択される。また、R4が-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、または-CF3であることも想定される。また、一部の実施形態では、R4はNR’Rであってもよく、該R’とRは該窒素と一体になって、3~8個の環原子を有する環状部分を形成している。そのようにして形成されている環状部分は、さらに、S、OおよびNからなる群より選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。そのようにして形成されている環状部分は、非置換または置換型の、例えば限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル1,2,ジオキシド、およびチオモルホリニルである。さらなる非限定的で例示的な環状部分は、以下のものである。別の態様において、本発明は下位式Ibの化合物を提供する。一実施形態において、R1、R4、R5とR8は水素である。別の実施形態では、R1、R5、およびR8が水素であり、R4が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはNR’R式中、R’とRは該窒素と一体になって環状部分を形成しているである。R4は、例えば、水素、非置換または置換アルキル限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられるであり得る。他の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換アルケニル限定されないが、非置換もしくは置換C2~C5アルケニル例えば、ビニル、アリル、1-メチルプロペン-1-イル、ブテニルもしくはペンテニルなどが挙げられるまたは非置換もしくは置換アルキニル限定されないが、非置換もしくは置換C2~C5アルキニルアセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなどが挙げられるである。あるいはまた、R4は、非置換もしくは置換アリール限定されないが、単環式もしくは二環式のアリールが挙げられるまたは非置換もしくは置換アリールアルキル限定されないが、アルキルに連結された単環式もしくは二環式のアリールが挙げられ、該アルキルとしては、限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびペンチルが挙げられるである。他の一部の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換ヘテロアリール限定されないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられるである。単環式ヘテロアリールのR4としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールのR4としては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルが挙げられる。また、本発明は、R4が、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル限定されないが、アルキルに連結された上記の単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられ、さらに、該アルキルとしては、限定されないが、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびペンチルが挙げられるである式Iの化合物を提供する。一部の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換シクロアルキル限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられるまたは非置換もしくは置換ヘテロアルキル非限定的な例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられるである。さらなる一部の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられるである。式Iの化合物のまた他の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換アルコキシ限定されないが、C1~C4アルコキシメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなどが挙げられるである。また、R3は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシ限定されないが、4-NHピペリジン-1-イル-オキシ、4-メチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-エチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル-オキシ、およびピロリジン-3-イル-オキシが挙げられるであってもよい。他の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換アミノ該置換アミノとしては、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、N-メチルN-エチルアミノ、およびジブチルアミノが挙げられるである。一部の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1~C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、R4は、-I、-F、-Cl、または-Brであるハロである。一部の実施形態では、R4は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、およびカーボネートからなる群より選択される。また、R4が-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、または-CF3であることも想定される。また、一部の実施形態では、R4はNR’Rであってもよく、該R’とRは該窒素と一体になって、3~8個の環原子を有する環状部分を形成している。そのようにして形成されている環状部分は、さらに、S、OおよびNからなる群より選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。そのようにして形成されている環状部分は、非置換または置換型の、例えば限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル1,2,ジオキシド、およびチオモルホリニルである。さらなる非限定的で例示的な環状部分は、以下のものである。一部の実施形態では、置換基R3、R4、R5、またはR8は、表1に示した任意の置換基であり得る。一般に、本発明の化合物は、以下の反応スキームによって調製され得る。本発明の化合物は、スキームAおよびBに一般的に示す反応スキームによって合成され得る。合成は、式Aの化合物と式Bの化合物とのカップリングによって進行し、式Cの化合物が得られる。カップリング工程は、典型的には、パラジウム触媒限定されないが、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンが挙げられるを使用することにより触媒される。カップリングは、一般的に、適当な塩基非限定的な例は炭酸ナトリウムであるの存在下で行なわれる。この反応のための好適な溶媒の一例は水性ジオキサンである。スキームAにおける使用のための式Aの化合物は式Aの構造を有するものであり、式中、T1はハロブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードが挙げられるであり、残りの置換基は、本発明の化合物の式IおよびIIについて規定したとおりである。式Bに示したボロン酸および酸誘導体について、XはOまたはSのいずれかであり、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾール部分は4位、5位、6位または7-位に結合され得る。式Bの化合物について、Gは水素またはRG1であり、ここで、RG1はアルキル、アルケニル、またはアリールである。あるいはまた、BOG2が一体になって、5または6員の環状部分を形成している。一部の実施形態では、式Bの化合物は、式E:の構造を有する化合物であり、式中、GはHまたはRG1であり;RG1はアルキル、アルケニル、またはアリールである。あるいはまた、BOG2が一体になって、5または6員の環状部分を形成しており;RG2は、H、カルバミン酸tert-ブチル、またはアシルである。スキームBは、反応スキームBにおける使用のための式B’または任意選択的に式Bの化合物を合成するための例示的なスキームを示す。Mは、式Bで示される複素環式部分ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルなどである。この反応は、式Dの化合物をトリアルキルボレートまたはボロン酸誘導体と反応させることにより進行し、式B’の化合物が得られる。トリアルキルボレートとしては、限定されないが、トリイソプロピルボレートが挙げられ、ボロン酸誘導体としては、限定されないが、ビスピナコラトジボロンが挙げられる。反応は、典型的には、塩基非限定的な例は酢酸カリウムであるの存在下で実行される。反応を溶媒例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で実行してもよい。スキームBにおける使用のための式Dの化合物は、式中のT2がハロまたは別の脱離基であり、Mが上記に規定のとおりである化合物である。式B’の化合物はさらに、酸塩酸などでの処理によって式Bの化合物に変換され得る。スキームBによって合成され得る例示的な式Bの化合物の一例としては、限定されないが、以下の式:の化合物が挙げられる。所望される場合、ベンゾオキサゾリル部分すなわち、式CのM1の置換基の脱保護例えば、アミノ置換基からのBoc保護の除去が、式Aの化合物への式Bの化合物のカップリング後に行なわれる。かかる保護基を有する例示的な化合物の一例としては、限定されないが、以下の式:の化合物が挙げられる。以下の反応スキームは、本発明のいくつかの化合物の調製を示す。スキームC:5-7-3-4-イソプロピルピペラジン-1-イルアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-2-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの合成スキームD:2-アミノ-1-4-6-2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル-1,5-ナフチリジン-3-イルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパン-1-オンの合成スキームE:5-3-モルホリノピリド[2,3-b]ピラジン-6-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの合成スキームF:5-6-モルホリノ-1,5-ナフチリジン-3-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの合成本発明は、1種類以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、過剰増殖性障害などの障害、例えば限定されないが、がん、例えば、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目のがん、網膜芽腫、眼内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃gastric,stomach、膵臓、膀胱、乳房、子宮頚部、頭部、頚部、腎臓renal,kidney、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道のがん、誘発がんの処置のための医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、前記医薬組成物は、非がん性過剰増殖性障害、例えば、皮膚の良性過形成例えば、乾癬、再狭窄、または前立腺例えば、良性前立腺肥大BPHの処置のためのものである。一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物の望ましくない過活動性の有害なharmfulまたはdeleterious免疫応答に関連する疾患または病状を処置するための医薬組成物を提供する。かかる望ましくない免疫応答は、例えば、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシーanaphylaxsis、自己免疫疾患、関節リウマチrhuematoidarthritis、対宿主性移植片病、移植片拒絶、肺の外傷、および紅斑性狼瘡と関連しているもの、またはこれらをもたらすものであり得る。本発明の医薬組成物は、他の呼吸器系の疾患、例えば限定されないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、呼吸するための神経および筋肉を障害する疾患を処置するために使用され得る。本発明の組成物は、さらに、多臓器不全を処置するために使用され得る。また、本発明は、哺乳動物の肝臓疾患例えば、糖尿病、膵炎もしくは腎臓疾患例えば、増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘導性腎疾患または痛みの処置のための組成物を提供する。また、本発明は、精子の運動性の処置のための組成物を提供する。さらに、本発明は、神経科系の疾患または神経変性疾患、例えば限定されないが、アルツハイマー病、ハンティングトン病、CNSの外傷、および卒中の処置のための組成物を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物における未分化胚芽細胞の着床の抑制のための組成物を提供する。また、本発明は、哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連している疾患であって、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、皮膚疾患、例えば、乾癬、湿疹、および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮のがんとして症状発現し得る疾患の処置のための組成物に関する。さらに、本発明は、血小板凝集または血小板粘着が関与している障害、例えば限定されないが、ベルナール‐スーリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、ヴォンヴィレブランド病、ヘルマンスキー‐パドラック症候群、および灰色血小板症候群の処置のための組成物を提供する。一部の実施形態では、骨格筋の萎縮、骨格筋の肥厚、がん組織中での白血球漸増、浸潤性転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性の細菌およびウイルスによる感染症、敗血症、糸球体硬化症、糸球体腎炎glomerulo,nephritis、または進行性の腎線維症である疾患の処置のための組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、典型的には、治療有効量の活性成分としての本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体が供給されるように製剤化される。所望される場合、医薬組成物には薬学的に許容され得る塩および/またはその配位錯体と、1種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤、担体、例えば、不活性な固形希釈剤および充填剤、希釈剤、例えば、滅菌水溶液および種々の有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤および佐剤とを含める。本発明の医薬組成物は、単独で投与してもよく、1種類以上の他の剤これも、典型的には医薬組成物の形態で投与されると併用して投与してもよい。所望される場合、本発明の化合物と他の剤1種類または複数種を混合して調製物にしてもよく、両成分を別々の調製物に製剤化し、別々に、または同時に併用して使用してもよい。一部の実施形態では、本発明の医薬組成物中に供給される該1種類以上の化合物の濃度は、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15,14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001、0.0009、0.0008、0.0007、0.0006、0.0005、0.0004、0.0003、0.0002または0.0001未満w/w、w/vまたはv/vである。一部の実施形態では、該1種類以上の本発明の化合物の濃度は、90、80、70、60、50、40、30、20、19.75、19.50、19.2519、18.75、18.50、18.2518、17.75、17.50、17.2517、16.75、16.50、16.2516、15.75、15.50、15.2515、14.75、14.50、14.2514、13.75、13.50、13.2513、12.75、12.50、12.2512、11.75、11.50、11.2511、10.75、10.50、10.2510、9.75、9.50、9.259、8.75、8.50、8.258、7.75、7.50、7.257、6.75、6.50、6.256、5.75、5.50、5.255、4.75、4.50、4.25、4、3.75、3.50、3.25、3、2.75、2.50、2.25、2、1.75、1.50、125、1、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001、0.0009、0.0008、0.0007、0.0006、0.0005、0.0004、0.0003、0.0002または0.0001w/w、w/v、またはv/vより高い。一部の実施形態では、該1種類以上の本発明の化合物の濃度は、およそ0.0001~およそ50、およそ0.001~およそ40、およそ0.01~およそ30、およそ0.02~およそ29、およそ0.03~およそ28、およそ0.04~およそ27、およそ0.05~およそ26、およそ0.06~およそ25、およそ0.07~およそ24、およそ0.08~およそ23、およそ0.09~およそ22、およそ0.1~およそ21、およそ0.2~およそ20、およそ0.3~およそ19、およそ0.4~およそ18、およそ0.5~およそ17、およそ0.6~およそ16、およそ0.7~およそ15、およそ0.8~およそ14、およそ0.9~およそ12、およそ1~およそ10w/w、w/vまたはv/v.v/vの範囲である。一部の実施形態では、該1種類以上の本発明の化合物の濃度は、およそ0.001~およそ10、およそ0.01~およそ5、およそ0.02~およそ4.5、およそ0.03~およそ4、およそ0.04~およそ3.5、およそ0.05~およそ3、およそ0.06~およそ2.5、およそ0.07~およそ2、およそ0.08~およそ1.5、およそ0.09~およそ1、およそ0.1~およそ0.9w/w、w/vまたはv/vの範囲である。一部の実施形態では、該1種類以上の本発明の化合物の量は、10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002gまたは0.0001g以下である。一部の実施形態では、該1種類以上の本発明の化合物の量は、0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5gまたは10gより多い。一部の実施形態では、該1種類以上の本発明の化合物の量は、0.0001~10g、0.0005~9g、0.001~8g、0.005~7g、0.01~6g、0.05~5g、0.1~4g、0.5~4g、または1~3gの範囲である。本発明による化合物は広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの処置では、0.01~1000mg、0.5~100mg、1~50mg/日、および5~40mg/日の投薬量が使用され得る投薬量の一例である。例示的な投薬量は10~30mg/日である。厳密な投薬量は、投与経路、該化合物が投与される形態、処置対象の被験体、処置対象の被験体の体重、ならびに担当医師の好みおよび経験に依存する。本発明の医薬組成物は、典型的には、活性成分例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および/または配位錯体、ならびに1種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤、担体限定されないが、不活性な固形希釈剤および充填剤、希釈剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤および佐剤が挙げられるを含むものである。以下に、非限定的で例示的な医薬組成物およびその調製方法を記載する。経口投与のための医薬組成物一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経口投与に適した医薬用賦形剤を含む経口投与のための医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、i有効量の本発明の化合物;任意選択的にii有効量の第2の剤;およびiii経口投与に適した医薬用賦形剤を含む経口投与のための固形医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、該組成物は、さらにiv有効量の第3の剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に適した液状医薬組成物であり得る。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、個別の投薬形態、例えば、カプセル剤、カシェ剤cachetもしくは錠剤、または液状剤もしくはエーロゾルスプレー剤各々、所定の量の活性成分を粉末もしくは顆粒状で含む、液剤または懸濁剤水性液または非水性液中、水中油型エマルジョン剤、または油中水型液状エマルジョン剤として提示され得る。かかる投薬形態は任意の製薬方法によって調製され得るが、すべての方法は、活性成分を担体これは、1種類以上の必要成分を構成していると会合させる工程を含むものである。一般に、該組成物は、活性成分を液状担体、微粉化した固形担体または両方と均一に充分に混合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の提示物に成形することにより調製される。例えば、錠剤は、任意選択で1種類以上の補助成分とともに圧縮または成型することによって調製され得る。圧縮錠剤は、適当な機械内で、自由流動形態粉末または顆粒の活性成分を、任意選択で賦形剤限定されないが、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤および/または表面活性剤もしくは分散化剤などと混合して圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、適当な機械内で、粉末化した該化合物が不活性な液状希釈剤で湿潤された混合物を成型することにより作製され得る。さらに、本発明は、水によって一部の化合物の分解が助長されることがあり得るため、活性成分を含む無水の医薬組成物および投薬形態を包含する。例えば、水は、製薬技術分野において、製剤の貯蔵寿命または安定性などの特性を経時的に調べるために長期保存をシミュレーションする手段として添加され得る例えば、5。本発明の無水の医薬組成物および投薬形態は、無水成分または低水分含有成分および低水分条件または低湿度条件を用いて調製され得る。ラクトースを含む本発明の医薬組成物および投薬形態は、製造、パッケージングおよび/または保存時に水分および/または湿度とかなり接触することが予測される場合、無水となり得る。無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保存され得る。したがって、無水組成物は、好適な製剤用キット内に内包され得るような、水への曝露を抑制することがわかっている材質を用いてパッケージングされ得る。好適なパッケージングの例としては、限定されないが、密閉ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。活性成分は医薬用担体と、慣用的な医薬配合手法に従って充分に混合された状態で合わされ得る。担体は、投与に所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態のものが採用され得る。経口投薬形態のための組成物の調製では、通常の医薬用媒体の任意のものが担体として使用され得、経口液状調製物懸濁剤、液剤およびエリキシル剤などまたはエーロゾル剤の場合は、例えば、水、グリコール、油類、アルコール、フレーバー剤、保存料、着色剤などが使用され得る;またはデンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの担体が、経口固形調製物の場合に使用され得、一部の実施形態では、ラクトースの使用が用いられない。例えば、好適な担体は固形経口調製物の状態の散剤、カプセル剤および錠剤を含む。所望される場合、錠剤を標準的な水性または非水性手法でコーティングしてもよい。医薬組成物および投薬形態における使用に適した結合剤としては、限定されないが、コーンスターチ、イモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、ならびにその混合物が挙げられる。本明細書に開示した医薬組成物および投薬形態における使用のための好適な充填剤の例としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム例えば、顆粒または粉末、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレートdextrate、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、およびその混合物が挙げられる。崩壊剤は、本発明の組成物において、水性環境に曝露されたとき崩壊される錠剤を得るために使用され得る。崩壊剤が多すぎると、ビンの中で崩壊され得る錠剤が得られることになり得、少なすぎると、崩壊が起こるのに不充分となり得、したがって、投薬形態からの活性成分1種類または複数種の放出の速度および程度が改変されることになり得る。したがって、活性成分1種類または複数種の放出が有害に改変されないような少なすぎでもなく、多すぎでもない充分な量の崩壊剤が、本明細書に開示した化合物の投薬形態の形成に使用されるのがよい。崩壊剤の使用量は、製剤の型および投与様式に基づいて異なり得、当業者には容易に認識され得よう。約0.5~約15重量パーセントの崩壊剤、または約1~約5重量パーセントの崩壊剤が医薬組成物に使用され得る。本発明の医薬組成物および投薬形態を形成するために使用され得る崩壊剤としては、限定されないが、純粋寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、イモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファー化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ゴムまたはその混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物および投薬形態を形成するために使用され得る滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルethylaureate、寒天、またはその混合物が挙げられる。さらなる滑沢剤としては、例えば、シロイドsyloidシリカゲル、合成シリカの凝集エーロゾル、またはその混合物が挙げられる。滑沢剤は、医薬組成物の約1重量パーセント未満の量で任意選択的に添加され得る。水性懸濁剤および/またはエリキシル剤が経口投与に所望される場合、その必須の活性成分は、種々の甘味剤またはフレーバー剤、着色物質または染料ならびに、それに所望される場合は、乳化剤および/または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの希釈剤およびその種々の組合せと一緒に合わされ得る。錠剤は、コーティングしなくてもよく、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより持続作用を長期間にわたってもたらすための既知の手法によってコーティングしてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が使用され得る。また、経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤としてこの場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるまたは軟質ゼラチンカプセル剤としてこの場合、活性成分は、水または油状媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される提示してもよい。本発明の医薬組成物および投薬形態を形成するために使用され得る界面活性剤としては、限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびその混合物が挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用してもよく、親油性界面活性剤の混合物を使用してもよく、少なくとも1種類の親水性界面活性剤と少なくとも1種類の親油性界面活性剤の混合物を使用してもよい。好適な親水性界面活性剤は、一般的に、少なくとも10のHLB値を有するものであり得、一方、好適な親油性界面活性剤は、一般的に、約10以下のHLB値を有するものであり得る。非イオン性の両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特性評価するために使用される経験的パラメータは、親水性/親油性バランスHLB値である。低HLB値を有する界面活性剤は、疎水性よりも親油性であり、油中における溶解度の方が高いが、高HLB値を有する界面活性剤は親水性の方が大きく、水溶液中における溶解度の方が高い。一般的に、約10より大きいHLB値を有する化合物、ならびにHLB尺度が一般的に適用可能でないアニオン性、カチオン性または両性イオン化合物は、親水性界面活性剤とみなされる。同様に、親油性すなわち、疎水性界面活性剤は、約10以下であるHLB値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のHLB値は、工業用、医薬用および化粧料用エマルジョン剤の製剤化を可能にするために一般的に使用されているおおまかな基準にすぎない。親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれであってもよい。好適なイオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルアンモニウム塩;フシジン酸塩;アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体;レシチンおよび水素化レシチン;リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン;リン脂質およびその誘導体;リゾリン脂質およびその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;アルキル硫酸塩;脂肪酸の塩;ドキュセートナトリウム;アシルアクリレートacylactylates;モノ-およびジ-グリセリドのモノ-およびジ-アセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノ-およびジ-グリセリド;モノ-およびジ-グリセリドのクエン酸エステル;ならびにその混合物が挙げられる。前述の群において、イオン性界面活性剤としては、一例として:レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;アルキル硫酸塩;脂肪酸の塩;ドキュセートナトリウム;アシルアクリレートacylactylates;モノ-およびジ-グリセリドのモノ-およびジ-アセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノ-およびジ-グリセリド;モノ-およびジ-グリセリドのクエン酸エステル;ならびにその混合物が挙げられる。イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG-ホスファチジルエタノールアミン、PVP-ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル-2-ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルスルフェート、テラセシルteracecylスルフェート、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにその塩および混合物のイオン化された形態であり得る。親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルグルコシド;アルキルマルトシド;アルキルチオグルコシド;ラウリルマクロゴールグリセリド;ポリオキシアルキレンアルキルエーテルポリエチレングリコールアルキルエーテルなど;ポリオキシアルキレンアルキルフェノールポリエチレングリコールアルキルフェノールなど;ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステルポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなど;ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリグリセロール脂肪酸エステル;ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステルポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなど;ポリオールとグリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも1種類のメンバーとの親水性エステル交換生成物;ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体;ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体;ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;ならびにその混合物;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオールとトリグリセリド、植物油および水素化植物油からなる群の少なくとも1種類のメンバーとの親水性エステル交換生成物が挙げられ得る。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、または糖類であり得る。他の親水性-非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、PEG-10ラウレート、PEG-12ラウレート、PEG-20ラウレート、PEG-32ラウレート、PEG-32ジラウレート、PEG-12オレエート、PEG-15オレエート、PEG-20オレエート、PEG-20ジオレエート、PEG-32オレエート、PEG-200オレエート、PEG-400オレエート、PEG-15ステアレート、PEG-32ジステアレート、PEG-40ステアレート、PEG-100ステアレート、PEG-20ジラウレート、PEG-25グリセリルトリオレエート、PEG-32ジオレエート、PEG-20グリセリルラウレート、PEG-30グリセリルラウレート、PEG-20グリセリルステアレート、PEG-20グリセリルオレエート、PEG-30グリセリルオレエート、PEG-30グリセリルラウレート、PEG-40グリセリルラウレート、PEG-40パーム核油、PEG-50水素化ヒマシ油、PEG-40ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、PEG-60ヒマシ油、PEG-40水素化ヒマシ油、PEG-60水素化ヒマシ油、PEG-60コーン油、PEG-6カプリン酸/カプリル酸グリセリド、PEG-8カプリン酸/カプリル酸グリセリド、ポリグリセリル-10ラウレート、PEG-30コレステロール、PEG-25フィトステロール、PEG-30ダイズステロール、PEG-20トリオレエート、PEG-40ソルビタンオレエート、PEG-80ソルビタンラウレート、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、トコフェリルPEG-100スクシネート、PEG-24コレステロール、ポリグリセリル-10オレエート、Tween40、Tween60、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、PEG10-100ノニルフェノールシリーズ、PEG15-100オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが挙げられる。好適な親油性界面活性剤としては、単なる一例として:脂肪族アルコール;グリセロール脂肪酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アルコール脂肪酸エステル;プロピレングリコール脂肪酸エステル;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ステロールおよびステロール誘導体;ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体;ポリエチレングリコールアルキルエーテル;糖エステル;糖エーテル;モノ-およびジ-グリセリドの乳酸誘導体;ポリオールとグリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも1種類のメンバーとの疎水性エステル交換生成物;脂溶性ビタミン/ビタミン誘導体;ならびにその混合物が挙げられる。この群において、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびその混合物が挙げられるか、またはポリオールと植物油、水素化植物油およびトリグリセリドからなる群の少なくとも1種類のメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。一実施形態において、該組成物に、本発明の化合物の良好な可溶化および/または溶解を確保するため、ならびに本発明の化合物の沈降を最小限にするための可溶化剤を含めてもよい。これは、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物では特に重要であり得る。また、可溶化剤は、親水性薬物および/または他の成分界面活性剤などの溶解度を増大させるため、あるいは組成物を安定なまたは均一な液剤または分散物として維持するためにも添加され得る。好適な可溶化剤の例としては、限定されないが、以下のもの:アルコールおよびポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体;約200~約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテルグリコフロールまたはメトキシPEG;アミドおよび他の含窒素化合物、例えば、2-ピロリドン、2-ピペリドン、ε-カプロラクタム、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン、N-アルキルピペリドン、N-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドン;エステル、例えば、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε-カプロラクトンおよびその異性体、δ-バレロラクトンおよびその異性体、β-ブチロラクトンおよびその異性体;ならびに当該技術分野で知られた他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水が挙げられる。また、可溶化剤の混合物を使用してもよい。例としては、限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール200-100、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられる。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、PEG-400、グリコフロールおよびプロピレングリコールが挙げられる。含めることができる可溶化剤の量は特に制限されない。所与の可溶化剤の量は、生体許容量に限定され得、これは、当業者によって容易に決定され得る。一部の状況では、生体許容量のはるかに過剰の量の可溶化剤を含めることが好都合であり得例えば、薬物の濃度を最大にするため、過剰の可溶化剤は、該組成物を患者に提供する前に、慣用的な手法蒸留またはエバポレーションなどを用いて除去される。したがって、存在させる場合は、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤の総重量に対して10、25、50、100または約200まで重量基準の重量比であり得る。また、所望される場合は、非常に少量の可溶化剤を使用してもよい5、2、1など、またはさらに少量。典型的には、可溶化剤は、約1~約100、より典型的には約5~約25重量基準の量で存在させるのがよい。該組成物に、さらに、1種類以上の薬学的に許容され得る添加剤および賦形剤を含めてもよい。かかる添加剤および賦形剤としては、限定されないが、粘着防止剤detackifier、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、保存料、キレート剤、粘度調整剤、等張剤、フレーバー、着色剤、着臭剤、乳濁剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびその混合物が挙げられる。また、酸または塩基が該組成物に、加工処理を容易にするため、安定性を向上させるため、または他の理由で組み込まれ得る。薬学的に許容され得る塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロカルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタンTRISなどが挙げられる。また、薬学的に許容され得る酸、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である塩基も好適である。また、多塩基酸の塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムを使用することもできる。塩基が塩である場合、カチオンは、任意の好都合な薬学的に許容され得るカチオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などであり得る。例としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられ得る。好適な酸は、薬学的に許容され得る有機酸または無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。注射用医薬組成物.一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物および注射に適した医薬用賦形剤を含む注射用の医薬組成物を提供する。該組成物中の剤の成分および量は本明細書に記載のとおりである。本発明の新規な組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、水性もしくは油性懸濁剤またはエマルジョン剤が挙げられ、ゴマ油、コーン油、綿実油またはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の医薬用ビヒクルを有する。また、食塩水中の水性液剤も注射用に慣用的に使用される。また、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなどおよび適当なその混合物、シクロデキストリン誘導体ならびに植物油も使用され得る。適正な流動性は、例えば、分散物の場合は必要とされる粒径を維持するためのコーティングレシチンなどの使用によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の抑制は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。滅菌された注射用液剤は、必要とされる量の本発明の化合物を、上記に挙げた種々の他の成分を含む必要に応じて適切な溶媒に組み込み、続いて、滅菌濾過することにより調製される。一般的に、分散物は、種々の滅菌された活性成分を、滅菌されたビヒクルこれは、基本の分散媒体および上記に挙げたうちの必要とされる他の成分を含有している組み込むことにより調製される。滅菌された注射用液剤の調製のための滅菌された粉末剤の場合、一部の特定の望ましい調製方法は減圧乾燥/凍結乾燥手法であり、該手法では、活性成分の粉末任意のさらなる所望の成分が、先の滅菌濾過された液剤から得られる。経表面例えば、経皮送達のための医薬組成物.一部の実施形態では、本発明inventioは、本発明の化合物および経皮送達に適した医薬用賦形剤を含む経皮送達のための医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、局所または経表面投与に適した固形、半固形または液状形態、例えば、ゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、フォーム剤、粉末剤、スラリー剤、軟膏、液剤、油状剤、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、エマルジョン剤、食塩水の液剤、ジメチルスルホキシドDMSO系液剤の調製物に製剤化され得る。一般に、高い密度を有する担体は、活性成分に長期間曝露される領域をもたらすことができるものである。対照的に、溶液製剤では、選択された領域に対して活性成分のより即時的な曝露がもたらされ得る。また、医薬組成物に、適当な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含めてもよく、これらは、皮膚の角質層の浸透障壁を通過する治療用分子の浸透の増大を可能にする、または該分子の送達を補助する化合物である。経表面製剤化の技術分野の当業者に知られているこのような浸透向上分子は多くある。かかる担体および賦形剤の例としては、限定されないが、保湿剤例えば、尿素、グリコール例えば、プロピレングリコール、アルコール例えば、エタノール、脂肪酸例えば、オレイン酸、界面活性剤例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン例えば、メントール、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ならびにポリマーポリエチレングリコールなどが挙げられる。本発明の方法における使用のための別の例示的な製剤は、経皮送達デバイスパッチを使用するものである。かかる経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続的または非連続的な注入を、別の剤とともに、または無しのいずれかでもたらすために使用され得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は当該技術分野でよく知られている。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号および同第5,001,139号を参照のこと。かかるパッチは、薬剤の連続、脈動または用時送達のために構築され得る。吸入用の医薬組成物.吸入または吹送用の組成物としては、薬学的に許容され得る水性もしくは有機溶媒またはその混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに粉末剤が挙げられる。液状または固形の組成物には、上記の適当な薬学的に許容され得る賦形剤が含有され得る。好ましくは、該組成物は、局所効果または全身性効果のための経口または鼻腔呼吸器経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容され得る溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって霧化され得る。霧化された液剤は、霧化デバイスから直接吸入してもよく、霧化デバイスをフェイスマスクテントfacemasktentまたは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けてもよい。液剤、懸濁剤または粉末剤組成物は、製剤を適切な様式で送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与され得る。他の医薬組成物.また、医薬組成物は、本明細書に記載の組成物と、舌下、口腔内、経直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または脊髄内投与に適した1種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤からも調製され得る。かかる医薬組成物のための調製物は、当該技術分野でよく知られている。例えば、参照のこと。例えば、Anderson,PhilipO.;Knoben,JamesE.;Troutman,WilliamG編,HandbookofClinicalDrugData,第10版,McGraw-Hill,2002;PrattおよびTaylor編,PrinciplesofDrugAction,第3版,ChurchillLivingston,NewYork,1990;Katzung編,BasicandClinicalPharmacology,第9版,McGrawHill,20037ybg;GoodmanおよびGilman編,ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版,McGrawHill,2001;RemingtonsPharmaceuticalSciences,第20版,LippincottWilliamsWilkins.,2000;Martindale,TheExtraPharmacopoeia,第32版ThePharmaceuticalPress,London,1999これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるを参照のこと。本発明の化合物または医薬組成物の投与は、作用部位への該化合物の送達を可能にする任意の方法によって行なわれ得る。このような方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射例えば、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内もしくは注入、経表面例えば、経皮付与、経直腸投与、カテーテルもしくはステントまたは吸入による局所送達が挙げられる。また、該化合物を脂肪内または髄腔内投与してもよいcanalsoabe。投与される化合物の量は、処置対象の哺乳動物、障害または病状の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方する医師の判断に依存する。しかしながら、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で、約0.001~約100mg/kg体重/日、好ましくは約1~約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトでは、これは、約0.05~7g/日、好ましくは約0.05~約2.5g/日の量であり得る。一部の場合では、前述の範囲の下限よりも少ない投薬量レベルで充分以上であり得るが、他の症例では、有害な副作用あればが引き起こされることなく、さらに大きな用量が、例えば、かかる大きな用量をその日中に投与される数回の小用量に分割することにより使用され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は単回用量で投与される。典型的には、かかる投与は、剤を速やかに導入するために注射例えば、静脈内注射によるものである。しかしながら、他の経路が、適宜使用され得る。また、単回用量の本発明の化合物を急性の病状の処置に使用してもよい。一部の実施形態では、本発明の化合物は反復用量で投与される。投与は、1日に約1回、2回、3回、4回、5回、6回、または6回より多い回数であり得る。投与は、約1ヶ月に1回、2週間に1回、週に1回、または1日おきに1回であり得る。別の実施形態では、本発明の化合物と別の剤は一緒に、約1回/日~約6回/日投与される。別の実施形態では、本発明の化合物と該剤の投与は約7日間未満継続される。また別の実施形態では、投与を約6、10、14、28日間、2ヶ月、6ヶ月、または1年より長く継続する。一部の場合では、連続投与は、必要なだけ長期間行なわれ、維持される。本発明の剤の投与は必要なだけ長期間継続され得る。一部の実施形態では、本発明の剤は、1、2、3、4、5、6、7、14または28日間より長く投与される。一部の実施形態では、本発明の剤は、28、14、7、6、5、4、3、2または1日未満で投与される。一部の実施形態では、本発明の剤は、例えば、長期効果の処置のために様子を見ながら長期的に投与される。有効量の本発明の化合物は、単回用量または反復用量のいずれかで、同様の有用性を有する認知された任意の剤投与様式によって、例えば、経直腸、口腔内、鼻腔内および経皮経路で、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、経表面、または吸入剤として投与され得る。また、本発明の組成物を、含浸またはコーティングしたデバイス例えば、ステントなどまたは動脈挿入円柱状ポリマーによって送達してもよい。かかる投与方法により、例えば、バルーン血管形成術などの処置後の再狭窄の予防または改善が補助され得る。理論に拘束されることを望まないが、本発明の化合物は、再狭窄の一因となる動脈壁内の平滑筋細胞の遊走および増殖を遅延させるもの、または阻害するものであり得る。本発明の化合物は、例えば、局所送達によって、ステントのストラット、ステントグラフト、移植片またはステントのカバーもしくはシースから投与され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物をマトリックスと混合する。かかるマトリックスは、ポリマーマトリックスであり得、該化合物をステントに固着させる機能を果たし得る。かかる使用に適したポリマーマトリックスとしては、例えばforeample、ラクトン系ポリエステルまたはコポリエステル、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリエーテル-エステルコポリマー例えば、PEO-PLLA;ポリジメチルシロキサン、ポリエチレン-酢酸ビニル、アクリルレートポリマーまたはコポリマー例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン、フッ素化ポリマーポリテトラフルオロエチレンおよびセルロースエステルなどが挙げられる。好適なマトリックスは、非分解性であってもよく、時間とともに分解するものであってもよく、該化合物1種類または複数種を放出するものである。本発明の化合物は、ステントの表面に、種々の方法、例えば、ディップ/スピンコーティング、スプレーコーティング、ディップコーティング、および/またはブラシコーティングによって付与され得る。該化合物を、溶媒中にて付与してもよく、溶媒は、蒸発され、したがって、ステント上に該化合物の層を形成し得るものである。あるいはまた、該化合物を、ステントの本体またはグラフト、例えば、マイクロチャネルもしくは微小孔内に配置してもよい。埋め込む場合、該化合物はステントの本体から拡散し、動脈壁と接触する。かかるステントは、かかる微小孔またはマイクロチャネルを内包するように製造されたステントを、適当な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬させた後、溶媒を蒸発させることによって調製され得る。ステントの表面上の過剰の薬物は、さらに溶媒で短時間洗浄することによって除去され得る。また他の実施形態では、本発明の化合物を、ステントまたはグラフトに共有結合により結合させてもよい。インビボで分解され、本発明の化合物の放出をもたらす共有結合性リンカーが使用され得る。かかる目的には、任意の生体内不安定性結合が使用され得るエステル結合、アミド結合または無水物結合など。さらに、本発明の化合物を、血管形成術の際に使用されるバルーンから血管内に投与してもよい。また、再狭窄を低減させるため、本発明の製剤の心膜または外膜への付与による該化合物の血管外投与を行なってもよい。記載のようにして使用され得るさまざまなステントデバイスは、例えば以下の参考文献に開示されており、これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる:米国特許第5451233号;米国特許第5040548号;米国特許第5061273号;米国特許第5496346号;米国特許第5292331号;米国特許第5674278号;米国特許第3657744号;米国特許第4739762号;米国特許第5195984号;米国特許第5292331号;米国特許第5674278号;米国特許第5879382号;米国特許第6344053号。本発明の化合物は、分割投薬量で投与され得る。化合物の薬物動態における被験体間のばらつきのため、最適な治療には投与レジメンの個別化が必要であることは当該技術分野で知られている。本発明の化合物に対する投与は、常套的な実験手法によって本開示に鑑みて知得され得よう。本発明の化合物を1種類以上の剤を含む組成物で投与し、該剤が本発明の化合物よりも短い半減期を有するものである場合、該剤と本発明の化合物の単位用量形態は、相応して調整され得る。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放製剤、液剤、懸濁剤として、経口投与に適した形態、滅菌された液剤、懸濁剤もしくはエマルジョン剤として非経口注射に適した形態、軟膏もしくはクリーム剤として経表面投与に適した形態または坐剤として経直腸投与に適した形態であり得る。医薬組成物は、厳密な投薬量の単回投与に適した単位投薬形態であってもよい。医薬組成物には、慣用的な医薬用担体または賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物が含まれる。また、該組成物に、他の薬効剤または薬剤、担体、佐剤などを含めてもよい。例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロースの液剤が挙げられる。かかる投薬形態は、所望により好適に緩衝させる。また、本発明はキットを提供する。キットには、適当なパッケージング内の本明細書に記載の本発明の化合物1種類または複数種と、書面資料これには、使用のための説明書、臨床試験の論考、副作用の列挙などが含まれ得るが含まれる。また、かかるキットに、例えば、参考科学文献、パッケージ添付文書、臨床試験結果、および/またはこれらのまとめなどの、該組成物の活性および/または利点を表示または確証する情報、および/または投薬、投与、副作用、薬物相互作用を示す情報、あるいは保健医療提供者に有用な他の情報を含めてもよい。かかる情報は、種々の試験例えば、インビボモデルを伴う実験動物を用いた試験およびヒト臨床試験に基づいた試験の結果に基づいたものであり得る。キットに、さらに別の剤を含めてもよい。一部の実施形態では、本発明の化合物と該剤は、別々の組成物としてキットの別々の容器内に提供する。一部の実施形態では、本発明の化合物と該剤は、キットの容器内に単一の組成物として提供する。好適なパッケージングおよび使用のためのさらなる物品例えば、液状調製物用の計量カップ、空気への曝露を最小限にするためのホイル製包装材料などは当該技術分野で知られており、キットに含めてもよい。本明細書に記載のキットは、保健提供者、例えば、医師、看護師、薬剤師、調剤担当者などに供給、市販および/または販売促進され得る。また、キットは、一部の実施形態において、消費者に直接市販されることもあり得る。また、本発明は、疾患状態、例えば限定されないが、PI3キナーゼ特に、PI3キナーゼαおよび/またはmTORの1種類以上の型の機能不全と関連している疾患を処置するための本発明の化合物または医薬組成物の使用方法を提供する。p110δキナーゼ活性によって媒介される病状および障害の詳細な説明は、Saduら,WO01/81346これは、参照によりその全体が、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれるに示されている。また、本発明は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖性障害の処置方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、がん、例えば、白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽腫、眼内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃gastric,stomach、膵臓、膀胱、乳房、子宮頚部、頭部、頚部、腎臓renal,kidney、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科系、甲状腺、CNS、PNS、AIDS関連例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫またはウイルス誘導性がんの処置に関するものである。一部の実施形態では、がんは、脳神経膠腫、神経膠芽腫、白血病、バナヤン-ゾナナBannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミットデュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽腫、肉腫、骨肉腫、または骨もしくは甲状腺の巨細胞腫である。他の実施形態では、本発明の化合物は、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病または赤白血病を処置するために使用される。さらに他の実施形態では、本発明は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫または濾胞性リンパ腫の処置のための化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、神経芽腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮内膜がん、中皮腫、唾液腺がん、肝細胞がん、鼻咽頭がん、口腔内がん、および消化管間質腫瘍であるがんの処置に関する。一部の実施形態では、前記方法は、非がん性過剰増殖性障害、例えば、皮膚の良性過形成例えば、乾癬、再狭窄、または前立腺例えば、良性前立腺肥大BPHの処置に関するものである。本明細書において提供する処置方法は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与することを含むものである。一実施形態において、本発明は、哺乳動物の炎症障害、例えば自己免疫疾患の処置方法を提供する。該方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含むものである。自己免疫疾患の例としては、限定されないが、急性播種性脳脊髄炎ADEM、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群APS、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、真性糖尿病1型、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギヤン‐バレー症候群GBS、橋本病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群OMS、視神経炎、オルド甲状腺炎、天疱瘡oemphigus、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎巨細胞性動脈炎としても知られている、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、および外陰部痛が挙げられる。他の障害としては、骨吸収障害、血栓症、肺炎症、脳の感染症/炎症、髄膜炎および脳炎が挙げられる。一態様において、本発明の方法の1つ以上は、関節リウマチrhuematoidarthritisと関連している症状の改善、例えば限定されないが、関節の腫脹の低減、血清抗コラーゲンレベルの低減、および/または関節の病態骨吸収、軟骨の損傷、パンヌスおよび/または炎症などの低減に有効であり得る。別の態様において、本発明の方法は、足首の炎症の少なくとも約2、5、10、15、20、25、30、50、60、または約75~90の低減に有効である。別の態様において、本発明の方法は、膝の炎症の少なくとも約2、5、10、15、20、25、30、50、60、または約75~90またはそれ以上の低減に有効である。さらに別の態様では、本発明の方法は、血清抗II型コラーゲンレベルの少なくとも約10、12、15、20、24、25、30、35、50、60、75、80、86、87、または約90またはそれ以上の低減に有効である。別の態様において、本発明の方法は、足首の組織病理学検査の評点の約5、10、15、20、25、30、40、50、60、75、80、90またはそれ以上の低減に有効である。さらに別の態様では、本発明の方法は、膝の組織病理学検査の評点の約5、10、15、20、25、30、40、50、60、75、80、90またはそれ以上の低減に有効である。他の実施形態では、本発明は、呼吸器系の疾患、例えば限定されないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、または呼吸するための神経および筋肉を障害する疾患を処置するための該化合物または医薬組成物の使用方法を提供する。例えば、閉塞性肺疾患を処置するための方法を提供する。慢性閉塞性肺疾患COPDは、空気の流れの閉塞または制限を特徴とする一群の気道疾患に対する包括的用語である。この包括的用語に包含される病状は:慢性気管支炎、気腫、および気管支拡張症である。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は喘息の処置に使用される。また、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、内毒素血症および敗血症の処置のために使用され得る。一実施形態において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、関節リウマチRAの処置に使用される。また別の実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、接触性またはアトピー性皮膚炎の処置に使用される。接触性皮膚炎としては、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー皮膚炎、光アレルギー皮膚炎、接触性蕁麻疹、全身性接触型皮膚炎などが挙げられる。刺激性皮膚炎は、ある物質が皮膚に対してあまりに多く使用され、皮膚が特定の物質に対して敏感な場合に起こり得る。アトピー性皮膚炎は、場合によっては湿疹と称され、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、心臓の病状、例えば、アテローム性動脈硬化、心臓肥大、心筋機能不全、高血圧および血管収縮の処置に使用される。また、本発明は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含む、哺乳動物の脈管形成または血管新生に関連している疾患の処置方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、皮膚疾患、例えば、乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮のがんからなる群より選択される疾患を処置するためのものである。本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体で、本発明の方法に従って処置され得る患者としては、例えば、乾癬;再狭窄;アテローム性動脈硬化;BPH;乳がん、例えば、乳腺の管組織の腺管癌、髄様癌、コロイド癌、管状腺癌、炎症性乳がん;卵巣がん上皮卵巣腫瘍を含む、例えば、卵巣の腺癌および卵巣から腹腔に遊走した腺癌;子宮がん;子宮頚部がん、例えば、頚部上皮の腺癌、例えば、扁平上皮細胞癌および腺癌;前立腺がん、例えば、以下のものから選択される前立腺がん:腺癌または骨に遊走した腺癌adenocarinoma;膵臓がん、例えば、膵管組織の類上皮癌および膵管の腺癌;膀胱がん、例えば、膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌移行上皮癌、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、および小細胞がん;白血病、例えば、急性骨髄性白血病AML、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病AML、慢性骨髄性白血病CML、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病CLL、多発性骨髄腫MM、および骨髄異形成症候群MDS;骨のがん;肺がん、例えば、非小細胞肺がんNSCLCこれは、扁平上皮細胞癌、腺癌、および大細胞未分化型癌に分けられる、ならびに小細胞肺がん;皮膚がん、例えば、基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌および光線性角化症これは、場合によっては扁平上皮細胞癌に進展する皮膚の病状である;目の網膜芽腫;皮膚または眼内目の黒色腫;原発性肝臓がん肝臓で始まるがん;腎臓がん;甲状腺がん、例えば、乳頭状、濾胞性、髄様および未分化型;AIDS関連リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫および小型非切れ込み核細胞性リンパ腫;カポジ肉腫;ウイルス誘導性がん、例えば、B型肝炎ウイルスHBV、C型肝炎ウイルスHCV、および肝細胞癌;ヒトリンパ球向性ウイルス-1型HTLV-1および成人型T細胞白血病/リンパ腫;ならびにヒトパピローマウイルスHPVおよび子宮頚部がん;中枢神経系のがんCNS、例えば、原発性脳腫瘍これには、神経膠腫星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形性神経膠芽腫、希乏突起神経膠腫、脳室上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫、および髄芽腫が包含される;末梢神経系PNSのがん、例えば、聴神経腫および悪性末梢神経鞘腫瘍MPNST、例えば、神経線維腫および神経鞘腫、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、ならびに悪性ミュラー管混合腫瘍;口腔および口腔咽頭のがん、例えば、下咽頭がん、喉頭がん、鼻咽腔がん、および口腔咽頭のがん;胃がん、例えば、リンパ腫、消化管間質腫瘍、および類癌腫;精巣がん、例えば、胚細胞腫瘍GCTこれには、精上皮腫および非精上皮腫が包含される、ならびに生殖腺間質腫これには、ライディッヒ細胞腫瘍およびセルトリ細胞腫瘍が包含される;胸腺がん、例えば、胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたは類癌腫;直腸がん;ならびに結腸がんを有すると診断された患者が挙げられる。また、本発明は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含む、哺乳動物の糖尿病の処置方法に関する。また、本明細書に記載の化合物は、座瘡を処置するために使用され得る。また、本明細書に記載の化合物は、動脈硬化、例えばアテローム性動脈硬化の処置のために使用され得る。動脈硬化は、中くらいまたは大きな動脈の任意の硬化を示す一般用語である。アテローム性動脈硬化は、特に、粥状斑による動脈の硬化である。さらに、本明細書に記載の化合物は糸球体腎炎の処置のために使用され得る。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする原発性または続発性の自己免疫腎疾患である。これは、無症候性であり得るか、あるいは血尿および/またはタンパク尿を伴って提示され得る。認知されている型が多くあり、急性、亜急性または慢性糸球体腎炎に分けられる。原因は、感染性細菌、ウイルスもしくは寄生虫病原体、自己免疫または腫瘍随伴性である。さらに、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性播種性脳脊髄炎ADEM、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群APS、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、真性糖尿病1型、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギヤン‐バレー症候群GBS、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群OMS、視神経炎、オルド甲状腺炎、変形性関節症ostheoarthritis、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、または外陰炎の処置のために使用され得る。また、本発明は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含む、哺乳動物の心血管疾患の処置方法に関する。心血管の病状の例としては、限定されないが、アテローム性動脈硬化、再狭窄、血管閉塞、頚動脈閉塞性疾患、または虚血性の病状が挙げられる。別の態様において、本発明は、白血球の機能を破壊する方法または破骨細胞の機能を破壊する方法を提供する。該方法は、白血球または破骨細胞を機能破壊量の本発明の化合物と接触させることを含むものである。本発明の別の態様では、1種類以上の本発明の化合物または医薬組成物を被験体の目に投与することによる、眼科系疾患を処置するための方法を提供する。さらに、本発明の化合物を、点眼剤、眼内注射、硝子体内注射、経表面によって、または薬物溶出デバイス、マイクロカプセル剤、埋入物もしくはミクロ流体デバイスの使用によって投与するための方法を提供する。一部の場合では、本発明の化合物は、該化合物の眼内浸透を増大させる担体または賦形剤とともに、例えば、油状および水エマルジョン剤を、界面薄膜で囲まれた油性コアを有するコロイド粒子とともに投与される。一部の場合では、該コロイド粒子は、少なくとも1種類のカチオン性剤と少なくとも1種類の非イオン性界面活性剤sufactant、例えば、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、またはポリオキシルステアレートを含むものである。一部の場合では、カチオン性剤は、アルキルアミン、第3級アルキルアミン、第4級quarternaryアンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン性化合物またはその混合物である。一部の場合では、カチオン性剤は、ビグアニジン塩、例えば、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジン、またはその混合物である。一部の場合では、第4級アンモニウム化合物は、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム、ハロゲン化ベヘナルコニウムbehenalkonium、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セテチルジモニウムcetethyldimonium、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウムdodecinium、ハロゲン化クロルアリルメテナミン、ハロゲン化ミリスチルアルコニウムrnyristylalkonium、ハロゲン化ステアラルコニウムまたはその2種類以上の混合物である。一部の場合では、カチオン性剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼトニウムbenzethenium、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミドまたはその2種類以上の混合物である。一部の場合では、油相は、鉱油および軽質鉱油、中鎖トリグリセリドMCT、ココナッツ油;水素化綿実油、水素化ヤシ油、水素添ヒマシ油または水素化ダイズ油を含む水素化油;ポリオキシルpoluoxyl-40水素化ヒマシ油、ポリオキシル-60水素化ヒマシ油またはポリオキシル-100水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。さらに、本発明は、PI3Kおよび/またはmTorキナーゼの活性をモジュレートする方法であって、該キナーゼを有効量である量の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。モジュレートは、キナーゼ活性の阻害であっても活性化であってもよい。一部の実施形態では、本発明は、キナーゼを有効量である量の溶液状の本発明の化合物と接触させることによる、キナーゼ活性の阻害方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、対象のキナーゼを発現する細胞、組織、器官を接触させることによる、キナーゼ活性の阻害方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、被験体に有効量の本発明の化合物を投与することによる、被験体例えば限定されないが、齧歯類および哺乳動物例えば、ヒトにおいてキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、阻害のパーセンテージは50、60、70、80、または90を超える。一部の実施形態では、該キナーゼは、PI3キナーゼPI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、PI3キナーゼδ;DNA-PKなどの異なるアイソフォームを含む;mTor;Abl、VEGFR、エフリン受容体B4EphB4;TEK受容体型チロシンキナーゼTIE2;FMS関連チロシンキナーゼ3FLT-3;血小板由来増殖因子受容体PDGFR;RET;ATM;ATR;hSmg-1;Hck;Src;上皮増殖因子受容体EGFR;KIT;インスリン受容体IRおよびIGFRからなる群より選択される。また、本発明は、他の経路、または同じ経路の他の成分、さらには重複する標的酵素の組をモジュレートすることがわかっている剤を、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体と併用して使用する併用療法のための方法を提供する。一態様において、かかる治療法としては、限定されないが、本発明の化合物と、化学療法剤、治療用抗体、および放射線処置との併用が挙げられ、相乗的または相加的治療効果がもたらされる。自己免疫疾患の処置のためには、本発明の化合物または医薬組成物は、一般的に処方される薬物、例えば限定されないが、Enbrel登録商標、Remicade登録商標、Humira登録商標、Avonex登録商標、およびRebif登録商標と併用して使用され得る。呼吸器系の疾患の処置のためには、本発明の化合物または医薬組成物は、一般的に処方される薬物、例えば限定されないが、Xolair登録商標、Advair登録商標、Singulair登録商標、およびSpiriva登録商標と併用して投与され得る。本発明の化合物は、炎症性の病状、例えば、脳脊髄炎、喘息、およびその他の本明細書に記載の疾患の症状を軽減する作用を有する他の剤とともに製剤化または投与され得る。このような剤としては、非ステロイド系抗炎症薬NSAID、例えば、アセチルサリチル酸;イブプロフェン;ナプロキセン;インドメタシン;ナブメトン;トルメチン;などが挙げられる。コルチコステロイドは、炎症を低減するため、および免疫機構の活性を抑制するために使用される。この型の最も一般的に処方される薬物はプレドニゾンである。また、クロロキンAralenまたはヒドロキシクロロキンPlaquenilも、狼瘡を有する一部の個体に非常に有用であり得る。これらは、ほとんどの場合、狼瘡の皮膚および関節症状に対して処方される。アザチオプリンImuranおよびシクロホスファミドCytoxanは炎症を抑制するが、免疫機構も抑制する傾向がある。他の剤、例えば、メトトレキサートおよびシクロスポリンも、狼瘡の症状をコントロールするために使用される。抗凝固薬は、血液が急速に凝固することを抑制するために使用される。これは、非常に低い用量のアスピリン血小板が固着するのを抑制するからヘパリン/クマディンまで多岐にわたる。また、別の一態様では、本発明は、ある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体と、ある量の抗がん剤例えば、化学療法剤との併用を含む、哺乳動物の異常細胞成長を阻害するための方法および医薬組成物に関する。現在、多くの化学療法薬が当該技術分野で知られており、本発明の化合物と併用して使用され得る。一部の実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答改良剤、抗ホルモン、血管新生阻害薬、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、および抗アンドロゲンからなる群より選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害剤、および非ペプチド低分子、例えば、グリーベックメシル酸イマチニブ、ベルケードボルテゾミブ、カソデックスビカルタミド、イレッサゲフィチニブ、およびアドリアマイシンならびに化学療法剤の宿主である。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミドCYTOXAN商標;アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ、およびウレドパ;エチレンイミンおよびメチルメラミンmethylamelamine、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドphosphaoramideおよびトリメチロロメラミン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロcholoホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;オキサアザホスホリン;ニトロソ尿素;トリアゼン;抗生物質、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Casodex商標、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル5-FU;葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗アドレナリン薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン;葉酸補給薬、例えば、フロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート;デホファミド;デメコルシン;ジアジクオン;エルホミチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモル;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメト;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK.R商標;ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシドAra-C;シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えば、パクリタキセルタキソール商標、Bristol-MyersSquibbOncology,Princeton,N.J.およびドセタキセルTAXOTERE商標、Rhone-PoulencRorer,Antony,France;レチノイン酸;エスペラマイシン;カペシタビン;ゲムシタビンならびに任意の上記のものの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体が挙げられる。また、適当な化学療法薬細胞コンディショナーとしては、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害する作用を行なう抗ホルモン性剤、例えば、抗エストロゲン、例えば、例えば、タモキシフェンNolvadex商標、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害45-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびトレミフェンFareston;ならびに抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン;クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金または白金類似体および錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン;抗微小管薬、例えば、ジテルペノイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、またはビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、およびビノレルビン;エトポシドVP-16;イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダ;イバンドロネート;トポイソメラーゼIおよびII阻害薬、例えば、カンプトテシン例えば、カンプトテシン-11、トポテカン、イリノテカン、およびエピポドフィロトキシン;トポイソメラーゼ阻害薬RFS2000;エポチロンAまたはB;ジフルオロメチルオルニチンDMFO;ヒストンデアセチラーゼ阻害薬;細胞分化プロセスを誘発する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害薬;タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化する/減少させる化合物;プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物;抗アンドロゲン;ビスホスホネート;生物学的応答改良剤;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害薬;Ras発癌性アイソフォームの阻害薬;テロメラーゼ阻害薬;プロテアソーム阻害薬;血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物;Flt-3の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物;Hsp90阻害薬;テモゾロミドTEMODAL登録商標;Hsp90阻害薬、例えば、17-AAG17-アリルアミノゲルダナマイシン、NSC330507、17-DMAG17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシ-ゲルダナマイシン、NSC707545、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010ConformaTherapeutics製;テモゾロミドTEMODAL登録商標;キネシンスピンドルタンパク質阻害薬、例えば、SB715992もしくはSB743921GlaxoSmithKline製、またはペンタミジン/クロルプロマジンCombinatoRx製;MEK阻害薬、例えば、ARRY142886ArrayPioPharma製、AZD6244AstraZeneca製、PD181461もしくはPD0325901Pfizer製、ロイコボリン、EDG結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害薬、抗増殖性抗体または他の化学療法用化合物が挙げられる。所望される場合、本発明の化合物または医薬組成物は、一般的に処方される抗がん薬、例えば、Herceptin登録商標、Avastin登録商標、Erbitux登録商標、Rituxan登録商標、Taxol登録商標、Arimidex登録商標、Taxotere登録商標、およびVelcade登録商標と併用して使用され得る。本発明の化合物とともに使用され得る化合物に関するさらなる情報を以下に示す。プロテアソーム阻害薬としては、プロテアソームの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。プロテアソームの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物としては、例えば、BortezomidVelcade商標およびMLN341が挙げられる。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬MMP阻害薬としては、限定されないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害薬、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害薬バチマスタットおよびその経口バイオアベイラブル類似体マリマスタットBB-2516、プリノマスタットAG3340、メタスタットNSC683551BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996が挙げられる。血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物としては、限定されないが、FMS様チロシンキナーゼ阻害薬、例えば、FMS様チロシンキナーゼ受容体Flt-3Rの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物;インターフェロン、1-b-D-アラビノフラニルシトシンara-cおよびビスルファン;ならびにALK阻害薬、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。FMS様チロシンキナーゼ受容体Flt-3Rの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物は、特に、Flt-3R受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。Hsp90阻害薬としては、17-AAG17-アリルアミノゲルダナマイシン,NSC330507、17-DMAG17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシ-ゲルダナマイシン,NSC707545、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010ConformaTherapeutics製などの化合物;テモゾロミドTEMODAL登録商標;キネシンスピンドルタンパク質阻害薬、例えば、SB715992またはSB743921GlaxoSmithKline製、またはペンタミジン/クロルプロマジンCombinatoRx製;MEK阻害薬、例えば、ARRY142886ArrayPioPharma製、AZD6244AstraZeneca製、PD181461Pfizer製、ロイコボリン、EDG結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害薬、抗増殖性抗体または他の化学療法用化合物が挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害薬またはHDAC阻害薬としては、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物が挙げられる。このようなものとしては、WO02/22577に開示されている化合物、特に、N-ヒドロキシ-3-[4-[[2-ヒドロキシエチル[2-1H-インドル-3-イルエチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-2-メチル-1H-インドル-3-イル-エチル]アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドおよびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。さらに、このようなものとしては、特に、スベロイルアニリドヒドロキサム酸SAHAが挙げられる。本発明の化合物との併用における使用のためのビスホスホネートとしては、限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が挙げられる。また、本発明の化合物を、プロテインもしくは脂質キナーゼ活性、プロテインもしくは脂質ホスファターゼ活性を標的化する、もしくは減少させる化合物、またはさらなる抗血管新生化合物とともに使用してもよい。かかる化合物としては、限定されないが、プロテインチロシンキナーゼおよび/またはセリンおよび/またはトレオニンキナーゼ阻害薬または脂質キナーゼ阻害薬、例えば、血小板由来増殖因子-受容体PDGFRの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、PDGFRの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、特に、PDGF受容体を阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111;線維芽細胞増殖因子-受容体FGFRの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物;インスリン様増殖因子受容体IIGF-IRの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、IGF-IRの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、特に、IGF-I受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、WO02/092599に開示されている化合物もしくは例えば、OSI906、またはIGF-I受容体の細胞外ドメインを標的化する抗体、例えば、CP-751871、R1507、AVE1642、IMC-A12、AMG479、MK-0646、SCH717454もしくはその増殖因子;Trk受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、またはエフリンB4阻害薬;AxI受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物;Ret受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物;Kit/SCFR受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ;C-kit受容体型チロシンキナーゼ-PDGFRファミリーの一部の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、c-Kit受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、特に、c-Kit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ;c-Ablファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物例えば、BCR-AbIキナーゼおよび変異型の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、c-Ablファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブもしくはニロチニブAMN107;PD180970;AG957;NSC680410;PD173955ParkeDavis製;またはダサチニブBMS-354825;プロテインキナーゼCPKCおよびセリン/トレオニンキナーゼのRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Aktのメンバー、およびRas/MAPKファミリーメンバー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリーCDKのメンバーの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物が挙げられ、特に、US5,093,330に開示されたスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンである;さらなる化合物の例としては、例えば、UCN-01、サフィンゴール、BAY43-9006、ブリオスタチン1、ペリホシン;ルモホシンllmofosine;RO318220およびRO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;イソキノリン化合物、例えば、WO00/09495に開示されたもの;FTI;PD184352もしくはQAN697P13K阻害薬またはAT7519CDK阻害薬;プロテインチロシンキナーゼ阻害薬の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物が挙げられ、例えば、プロテインチロシンキナーゼ阻害薬の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物としては、メシル酸イマチニブGLEEVECまたはチルホスチンが挙げられる。チルホスチンは、好ましくは、低分子量Mr<1500化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、特に、ベンジリデンマロニトリルクラスまたはS-アリールベンゼンマロノニトリルmalonirileまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、より特別には、チルホスチンA23/RG-50810;AG99;チルホスチンAG213;チルホスチンAG1748;チルホスチンAG490;チルホスチンB44;チルホスチンB44エナンチオマー;チルホスチンAG555;AG494;チルホスチンAG556、AG957およびアダホスチン4-{[2,5-ジヒドロキシフェニルメチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル;NSC680410,アダホスチンからなる群より選択される任意の化合物である。また、本発明の化合物を、受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリーEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4ホモ二量体またはヘテロ二量体としておよびその変異型の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物と併用して使用してもよく、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物は、特に、EGF受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4を阻害する、あるいは、EGFまたはEGF関連するリガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に、WO97/02266例えば、実施例39の化合物、またはEP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983および、特に、WO96/30347例えば、CP358774として知られている化合物、WO96/33980例えば、化合物ZD1839およびWO95/03283例えば、化合物ZM105180に一般的および具体的に開示された化合物、タンパク質もしくはモノクローナル抗体;例えば、トラスツズマブHerceptin商標、セツキシマブErbitux商標、イレッサ、タルセバ、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、および7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体これは、WO03/013541に開示されている;ならびにc-Met受容体の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、c-Metの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、特に、c-Met受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはc-Metの細胞外ドメインを標的化する抗体もしくはHGFに結合する抗体である。さらなる抗血管新生化合物としては、その活性に対して別の機構を有する化合物、例えば、タンパク質または脂質キナーゼの阻害に無関係の化合物例えば、サリドマイドTHALOMIDおよびTNP-470が挙げられる。また、非受容体型キナーゼである血管新生阻害薬も、本発明の化合物とともに有用であり得る。erbB2およびEGFRの阻害薬により血管新生、主にVEGF発現が阻害されることが示されているため、血管新生は一般にerbB21EGFRシグナル伝達と関連している。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害薬は、本発明の化合物と併用して使用され得る。また、例えば、抗VEGF抗体これは、VEGFR受容体型チロシンキナーゼを認識しないが、そのリガンドに結合する;血管新生を阻害するインテグリンαvβ3の低分子阻害薬;エンドスタチンおよびアンギオスタチン非RTKも、本開示の化合物との併用が有用であると証明され得るBrunsCJら2000、CancerRes.,60:2926-2935;SchreiberAB,WinklerME,およびDerynckR.1986、Science,232:1250-1253;YenLら2000、Oncogene19:3460-3469参照。プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物としては、例えば、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2AまたはCDC25阻害薬、例えば、オカダ酸またはその誘導体が挙げられる。細胞分化プロセスを誘発する化合物は、例えば、レチノイン酸、α-γ-もしくはδ-トコフェロールまたはα-γ-もしくはδ-トコトリエノールである。シクロオキシゲナーゼ阻害薬としては、限定されないが、例えば、Cox-2阻害薬、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブCELEBREX、ロフェコキシブVIOXX、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えば、5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸、およびルミラコキシブが挙げられる。ヘパラナーゼ阻害薬としては、硫酸ヘパリンの分解を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば限定されないが、PI-88が挙げられる。生物学的応答改良剤としては、リンホカインおよびインターフェロン例えば、インターフェロンγが挙げられる。Ras発癌性アイソフォームの阻害薬としては、H-Ras、K-Ras、N-Ras、およびRasの発癌活性を標的化する、減少させる、または阻害する他の化合物が挙げられる。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬としては、限定されないが、例えば、L-744832、DK8G557とR115777Zarnestraが挙げられる。テロメラーゼ阻害薬としては、テロメラーゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。テロメラーゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。メチオニンアミノペプチダーゼ阻害薬は、例えば、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物である。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。抗増殖性抗体としては、限定されないが、トラスツズマブHerceptin商標、トラスツズマブ-DM1、アービタックス、ベバシズマブAvastin商標、リツキシマブRituxan登録商標、PRO64553抗CD40および2C4抗体が挙げられる。抗体により、所望の生物学的活性を示すものである限り、例えば、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つのインタクトな抗体で形成された多重特異性抗体、および抗体断片を意図する。急性骨髄性白血病AMLの処置のためには、本発明の化合物は、標準的な白血病治療薬と併用して、特に、AMLの処置のために使用される治療薬と併用して使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬および/またはAMLの処置に有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンCarboplatinumおよびPKC412と併用して投与され得る。本発明の化合物との併用における使用のための抗白血病化合物としては、例えば、ピリミジン類似体であるAra-Cが挙げられ、これは、デオキシシチジンの2’-アルファ-ヒドロキシリボースアラビノシド誘導体である。また、ヒポキサンチン、6-メルカプトプリン6-MPおよびリン酸フルダラビンのプリン類似体も挙げられる。ヒストンデアセチラーゼHDAC阻害薬の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびヒドロキサミン酸サブエロイルアニリドSAHAは、ヒストンデアセチラーゼとして知られている酵素の活性を阻害する。具体的なHDAC阻害薬としては、MS275、SAHA、FK228以前はFR901228、トリコスタチンAならびにUS6,552,065に開示されている化合物、特に、Λ/-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-2-メチル-1H-インドル-3-イル-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド、またはその薬学的に許容され得る塩およびΛ/-ヒドロキシ-3-[4-[2-ヒドロキシエチル{2-1/-/-インドル-3-イルエチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド、またはその薬学的に許容され得る塩例えば、乳酸塩が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとしては、ソマトスタチン受容体を標的化、処置または阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびSOM230パシレオチドが挙げられる。腫瘍細胞損傷アプローチとしては、電離放射線、例えば、電磁線X線およびガンマ線などまたは粒子α粒子およびβ粒子などのいずれかとして発生する電離放射線などのアプローチが挙げられる。電離放射線は、限定されないが放射線療法において提供され、当該技術分野で知られている。Hellman,PrinciplesofRadiationTherapy,Cancer,inPrinciplesandPracticeofOncology,Devitaら編,第4版,第1巻,pp.248-2751993を参照のこと。EDG結合剤としては、リンパ球の再循環をモジュレートする免疫抑制薬、例えば、FTY720が挙げられる。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬としては、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体、例えば限定されないが、フルダラビンおよび/またはシトシンアラビノシドara-C、6-チオグアニン、5-フルオロウラシル、クラドリビン、6-メルカプトプリン特に、ALLに対してara-Cと併用しておよび/またはペントスタチンが挙げられる。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬は、例えば、ヒドロキシ尿素または2-ヒドロキシ-1/-/-イソインドール-1,3-ジオン誘導体、例えば、PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7またはPL-8Nandyら,ActaOncologica,第33巻,No.8,pp.953-9611994に記載である。S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害薬としては、限定されないが、US5,461,076に開示された化合物が挙げられる。また、特に、WO98/35958に開示されたVEGFの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、1-4-クロロアニリノ-4-4-ピリジルメチルフタラジンまたはその薬学的に許容され得る塩、例えばコハク酸塩、またはWO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819およびEP0769947に開示されたもの;Prewettら,CancerRes,第59巻,pp.5209-52181999;Yuanら,ProcNatlAcadSciUSA,第93巻,pp.14765-147701996;Zhuら,CancerRes,第58巻,pp.3209-32141998;およびMordentiら,ToxicolPathol,第27巻,No.1,pp.14-211999;WO00/37502およびWO94/10202に記載されたもの;アンギオスタチンO’Reillyら,Cell,第79巻,pp.315-3281994に記載;エンドスタチンO’Reillyら,Cell,第88巻,pp.277-2851997に記載;アントラニル酸アミド;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;ベバシズマブ;または抗VEGF抗体もしくは抗VEGF受容体抗体、例えば、rhuMAbおよびRHUFab、VEGFアプタマー、例えば、マクジェンMacugon;FLT-4阻害薬、FLT-3阻害薬、VEGFR-2IgGI抗体、アンジオザイムAngiozymeRPI4610ならびにベバシズマブAvastin商標も挙げられる。また、本発明の化合物は、他の薬物物質抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン薬物物質などとの併用における使用のための同時治療用化合物としても、特に、閉塞性または炎症性の気道疾患本明細書において前述のものなどの処置において、例えば、かかる薬物の治療活性の増強薬として、またはかかる薬物の必要投薬量もしくは潜在的副作用を低減させる手段として有用である。本発明の化合物は、他方の薬物物質と混合して固定された医薬組成物内にしてもよく、他方の薬物物質の前、同時または後に別々に投与してもよい。したがって、本発明は、記載の本発明の化合物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性の薬物物質との併用を含み、本発明の前記化合物と前記薬物物質は同じまたは異なる医薬組成物中に存在している。好適な抗炎症薬としては、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾンbeclamethasone、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフランカルボン酸モメタゾン、またはWO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679特に、実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101のもの、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592に記載のステロイド、非ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニストWO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229に記載のものなど;LTB4アンタゴニスト、例えば、LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO4057、SB209247およびUS5451700に記載のもの;LTD4アンタゴニスト、例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト;PDE4阻害薬、例えば、シロミラストAriflo登録商標GlaxoSmithKline、ロフルミラストBykGulden、V-11294ANapp、BAY19-8004Bayer、SCH-351591Schering-Plough、ArofyllineAlmirallProdesfarma、PD189659/PD168787Parke-Davis、AWD-12-281AstaMedica、CDC-801Celgene、SeICIDTMCC-10004Celgene、VM554/UM565Vernalis、T-440Tanabe、KW-4490KyowaHakkoKogyo、ならびにWO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607およびWO04/037805に開示されたもの;A2aアゴニスト、例えば、EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618およびWO04/046083に開示されたもの;A2bアンタゴニスト、例えば、WO02/42298に記載のもの;ならびにβ-2アドレナリン作動性受容体アゴニスト、例えば、アルブテロールサルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、ならびに特にフォルモテロールおよびその薬学的に許容され得る塩、ならびにWO0075114この文献は参照により本明細書に組み込まれるの式Iの化合物遊離または塩もしくは溶媒和物の形態、好ましくはその実施例の化合物、ならびにWO04/16601の式Iの化合物遊離または塩もしくは溶媒和物の形態、また、WO04/033412の化合物が挙げられる。好適な気管支拡張薬としては、抗コリン作動薬または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびCHF4226Chiesi、ならびにグリコピロレートだけでなく、WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP424021、US5171744、US3714357、WO03/33495およびWO04/018422に記載のものも挙げられる。好適な抗ヒスタミン薬物物質としては、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにWO03/099807、WO04/026841およびJP2004107299に開示されたものが挙げられる。本発明の化合物と抗炎症薬の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えば、CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9およびCCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5のアンタゴニスト、特に、CCR-5アンタゴニスト、例えば、Schering-PloughのアンタゴニストSC-351125、SCH-55700およびSCH-D、Takedaのアンタゴニスト、例えば、TAK-770、ならびにUS6166037特に、請求項18と19、WO00/66558特に、請求項8、WO00/66559特に、請求項9、WO04/018425およびWO04/026873に記載のCCR-5アンタゴニストとのものである。抗微小管剤または抗有糸分裂剤としては、細胞周期のM期または有糸分裂期の腫瘍細胞の微小管に対して活性な分裂期特異的剤が挙げられる。抗微小管剤の例としては、限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。ジテルペノイドこれは、天然供給源に由来するものであるは、細胞周期のG2/M期に作用する分裂期特異的抗がん剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ-チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することにより安定化させると考えられる。次いで、該タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、その後に細胞死が起こるようである。ジテルペノイドの例としては、限定されないが、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられる。パクリタキセル2R,3S-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサ-ヒドロキシタキソ-11-エン-9-オン4,10-ジアセテート2-ベンゾエート13-エステルは、タイヘイヨウイチイの木PacificyewtreeTaxusbrevifoliaから単離された天然のジテルペン生成物であり、注射用液剤タキソール登録商標として市販されている。これは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。その活性機構の1つは、チューブリンに結合し、それによりがん細胞の成長を阻害するパクリタキセルの能力と関係している。パクリタキセルは、米国において不応性卵巣がんの処置および乳がんの処置における臨床使用が承認されている。これは、皮膚および頭部および頚部の癌における新生物の処置のための潜在的候補である。また、該化合物は、多発性嚢胞腎臓疾患、肺がんおよびマラリアの処置のための潜在性が示される。パクリタキセルで患者を処置すると、閾値濃度50nMより上の用量持続に関連する骨髄抑制がもたらされる多くの細胞系統,Ignoff、R.J.ら,CancerChemotherapyPocketGuide,1998Kearns,C.M.ら,SeminarsinOncology,36p.16-23,1995。ドセタキセル2R,3S-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリン,N-tert-ブチルエステルと、5β-20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタキサ-11-エン-9-オン4-アセテート2-ベンゾエートとの13-エステル,三水和物は、注射用液剤としてTAXOTERE登録商標として市販されている。ドセタキセルは乳がんの処置に対して指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの木EuropeanYewtreeの針状葉から抽出される天然の前駆物質10-デアセチル-バッカチンIIIを用いて調製されるパクリタキセル任意量の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。ビンカアルカロイドとしては、植物ツルニチニチソウ由来の分裂期特異的抗新生物剤が挙げられる。ビンカアルカロイドは、細胞周期のM期有糸分裂に、チューブリンに特異的に結合することにより作用する。そのため、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期に停止し、その後に細胞死が起こると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。ビンブラスチン硫酸ビンカロイコブラスチンは、VELBAN登録商標として注射用液剤として市販されている。これは、種々の充実性腫瘍のセカンドライン療法として指示することは可能であるが、主として、精巣がんおよび種々のリンパ腫例えば、ホジキン病、ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫の処置において指示される。骨髄抑制はビンブラスチンの用量制限副作用である。ビンクリスチンビンカロイコブラスチン,22-オキソ-,硫酸塩は、ONCOVIN登録商標として注射用液剤として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の処置に対して指示され、また、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫のための処置レジメンにおける使用も見い出されている。脱毛症および神経系の影響はビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎という影響がもたらされる。ビノレルビン3’,4’-ジデヒドロ-4’-デオキシ-C’-ノルビンカロイコブラスチン[R--R,R-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート1:2塩]は、酒石酸ビノレルビンの注射用液剤として市販されておりNAVELBINE登録商標、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単独剤として、または他の化学療法剤シスプラチンなどと併用して、種々の充実性腫瘍、特に、非小細胞肺がん、進行乳がん、およびホルモン不応性前立腺がんの処置に指示される。骨髄抑制はビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。白金配位錯体としては、非分裂期特異的抗がん剤これはDNAと相互作用するが挙げられる。白金錯体は腫瘍細胞内に進入し、水和を受け、DNAとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的効果を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。シスプラチンcis-ジアミンジクロロ白金は、PLATINOL登録商標として注射用液剤として市販されている。シスプラチンは、主に、転移性の精巣がんおよび卵巣がんならびに進行膀胱がんの処置に指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、腎毒性これは、水分補給および利尿によってコントロールされ得るならびに耳毒性である。カルボプラチン白金,ジアミン[1,1-シクロブタン-ジカルボキシレート2--O,O’]は、PARAPLATIN登録商標として注射用液剤として市販されている。カルボプラチンは、主に、進行卵巣癌のファーストラインおよびセカンドライン処置において指示される。骨髄抑制はカルボプラチンの用量制限毒性である。アルキル化剤としては、非分裂期特異的抗がん剤および強力な求電子物質が挙げられる。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、DNAに対して、DNA分子の求核性部分、例えば、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびイミダゾール基を介して共有結合を形成する。かかるアルキル化によって核酸機能が破壊され、細胞死がもたらされる。アルキル化剤の例としては、限定されないが、ナイトロジェンマスタード、例えば、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル;アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン;ならびにトリアゼン、例えば、ダカルバジンが挙げられる。シクロホスファミド2-[ビス2-クロロエチルアミノ]テトラヒドロ-2H-1,3,2-オキサアザホスホリン2-オキシド一水和物は、注射用液剤または錠剤としてCYTOXAN登録商標として市販されている。シクロホスファミドは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の処置に指示される。脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少は、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。メルファラン4-[ビス2-クロロエチルアミノ]-L-フェニルアラニンは、注射用液剤または錠剤としてALKERAN登録商標として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不可能な卵巣の上皮癌の待期的処置のために指示される。骨髄抑制はメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。クロラムブシル4-[ビス2-クロロエチルアミノ]ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN登録商標錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびに悪性リンパ腫、例えば、リンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の待期的処置のために指示される。骨髄抑制はクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。ブスルファン1,4-ブタンジオールジメタンスルホナートは、MYLERAN登録商標TABLETSとして市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期的処置のために指示される。骨髄抑制はブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。カルムスチン1,3-[ビス2-クロロエチル-1-ニトロソ尿素]は、凍結乾燥された該物質の単独バイアルとしてBiCNU登録商標として市販されている。カルムスチンは、待期的処置のために単独剤として、または脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫のための他の剤と併用して指示される。遅延型骨髄抑制はカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。ダカルバジン5-3,3-ジメチル-1-トリアゼノ-イミダゾール-4-カルボキサミドは、該物質の単独バイアルとしてDTIC-Dome登録商標として市販されている。ダカルバジンは、転移性の悪性黒色腫の処置に対して、ホジキン病のセカンドライン処置のための他の剤と併用して指示される。悪心、嘔吐および食欲不振は、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。抗生物質抗新生物薬としては、非分裂期特異的剤これは、DNAに結合するか、またはDNAと相互作用するが挙げられる。典型的には、かかる作用により、安定なDNA複合体または鎖の破断がもたらされ、これにより核酸の通常の機能が破壊され、細胞死に至る。抗生物質抗新生物剤の例としては、限定されないが、アクチノマイシン、例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリンanthrocyclin、例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン;ならびにブレオマイシンが挙げられる。ダクチノマイシンは、アクチノマイシンDとしても知られており、注射用形態でCOSMEGEN登録商標として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の処置に対して指示される。悪心、嘔吐および食欲不振は、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。ダウノルビシン8S-シス--8-アセチル-10-[3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシルオキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射用形態としてDAUNOXOME登録商標として、または注射用としてCERUBIDINE登録商標として市販されている。ダウノルビシンは、寛解誘導のために急性非リンパ球性白血病および進行HIVカポジ肉腫随伴の処置ににおいて指示される。骨髄抑制はダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ドキソルビシン8S,10S-10-[3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシルオキシ]-8-グリコロイル,7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、注射用形態としてRUBEX登録商標またはADRIAMYCINRDF登録商標として市販されている。ドキソルビシンは、主に、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の処置のために指示されるが、一部の充実性腫瘍およびリンパ腫の処置にも有用な成分である。骨髄抑制はドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ブレオマイシン菌株Streptomycesverticillusから単離された細胞傷害性のグリコペプチド抗生物質の混合物は、BLENOXANE登録商標として市販されている。ブレオマイシンは、待期的処置剤として、単独剤として、または扁平上皮細胞癌、リンパ腫および精巣癌の他の剤と併用して指示される。肺毒性および皮膚毒性は、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。トポイソメラーゼII阻害薬としては、限定されないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。エピポドフィロトキシンは、植物マンドレイクmandrakeに由来する分裂期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、細胞周期のS期およびG2期の細胞を、トポイソメラーゼIIおよびDNAと三重複合体を形成し、DNA鎖の破断を引き起こすことにより障害する。この鎖の破断が蓄積され、その後に細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。エトポシド4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-R-エチリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射用液剤またはカプセル剤としてVePESID登録商標として市販されており、VP-16として一般的に知られている。エトポシドは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、精巣がんおよび非小細胞肺がんの処置に指示される。骨髄抑制はエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生は、血小板減少よりも重度である傾向にある。テニポシド4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-R-テニリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射用液剤としてVUMON登録商標として市販されており、VM-26として一般的に知られている。テニポシドは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、小児の急性白血病の処置に指示される。骨髄抑制はテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドでは、白血球減少と血小板減少の両方が誘発され得る。他のトポイソメラーゼII阻害薬としては、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシンnemorubicin、ミトキサントロン、およびロソキサントロンが挙げられる。代謝拮抗物質新生物剤としては分裂期特異的抗新生物剤が挙げられ、これは、細胞周期のS期DNA合成に、DNA合成を阻害することにより、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりDNA合成を制限することにより作用する。そのため、S期は進行せず、その後に細胞死が起こる。代謝拮抗物質抗新生物剤の例としては、限定されないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。5-フルオロウラシル5-フルオロ-2,4-1H,3Hピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。5-フルオロウラシルの投与により、チミジレート合成の阻害がもたらされ、また、RNAとDNAの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には細胞死である。5-フルオロウラシルは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、乳房、結腸、直腸、胃および膵臓の癌の処置に指示される。骨髄抑制および粘膜炎は、5-フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、5-フルオロデオキシウリジンフロクスウリジンおよび5-フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。シタラビン4-アミノ-1-β-D-アラビノフラノシル-21H-ピリミジノンは、CYTOSAR-U登録商標として市販されており、Ara-Cとして一般的に知られている。シタラビンは、形成中のDNA鎖内へのシタラビンの末端組み込みによってDNA鎖の伸長を阻害することにより、S期に細胞分裂期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の処置に指示される。他のシチジン類似体としては、5-アザシチジンおよび2’,2’-ジフルオロデオキシシチジンゲムシタビンが挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少および粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオン一水和物は、PURINETHOL登録商標として市販されている。メルカプトプリンは、今のところまだ特定されていない機構によってDNA合成を阻害することによりS期に細胞分裂期特異性を示す。メルカプトプリンは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の処置に指示される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎は、メルカプトプリンの高用量で予測される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。チオグアニン2-アミノ-1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオンは、TABLOID登録商標として市販されている。チオグアニンは、今のところまだ特定されていない機構によってDNA合成を阻害することによりS期に細胞分裂期特異性を示す。チオグアニンは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の処置に指示される。骨髄抑制、例えば、白血球減少、血小板減少および貧血は、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、胃腸の副作用も生じ、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。ゲムシタビン2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロシチジン一塩酸塩β-異性体は、GEMZAR登録商標として市販されている。ゲムシタビンはS期に、G1/S境界への細胞の進行をブロックすることにより細胞分裂期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと併用して局所進行非小細胞肺がんの処置に、および単独で局所進行膵臓がんの処置に指示される。骨髄抑制、例えば、白血球減少、血小板減少および貧血は、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。メトトレキサートN-[4-[[2,4-ジアミノ-6-プテリジニルメチル]メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害によってDNAの合成、修復および/または複製を阻害することにより、S期に特異的に細胞分裂期効果を示す。メトトレキサートは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭部、頚部、卵巣および膀胱の癌の処置に指示される。骨髄抑制白血球減少、血小板減少、および貧血ならびに粘膜炎は、メトトレキサート投与の予測される副作用である。トポイソメラーゼI阻害薬としては、カンプトテシン類カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体などが挙げられる。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関係していると考えられる。カンプトテシン類の例としては、限定されないが、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。イリノテカンHCl4S-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[4-ピペリジノピペリジノカルボニルオキシ]-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,144H,12H-ジオン塩酸塩は、注射用液剤CAMPTOSAR登録商標として市販されている。イリノテカンは、その活性な代謝産物SN-38とともにトポイソメラーゼI-DNA複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカンまたはSN-38三重複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる修復困難な二本鎖の破断の結果、生じると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性のがんの処置に指示される。イリノテカンHClの用量制限副作用は、骨髄抑制例えば、好中球減少、およびGI効果例えば、下痢である。トポテカンHClS-10-[ジメチルアミノメチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-4H,12H-ジオン一塩酸塩は、注射用液剤HYCAMTIN登録商標として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼI-DNA複合体に結合し、DNA分子のねじれひずみに応答してトポイソメラーゼIによって引き起こされる一本鎖の破断の再ライゲーションを妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣および小細胞肺がんの転移性の癌のセカンドライン処置のために指示される。トポテカンHClの用量制限副作用は骨髄抑制、主に好中球減少である。ホルモンおよびホルモン性類似体は、ホルモン1種類もしくは複数種とがんの成長および/または成長の欠如との間に関係性がみとめられるがんを処置するのに有用な化合物である。がんの処置に有用なホルモンおよびホルモン性類似体の例としては、限定されないが、アドレノコルチコステロイド、例えば、プレドニゾンおよびプレドニゾロンこれらは、悪性リンパ腫および小児の急性白血病の処置に有用である;アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害薬、例えば、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトラゾール、ホルメスタン、アタメスタンおよびエキセメスタン副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の処置に有用であり、エストロゲン受容体を含む;プロゲストリンprogestrin、例えば、酢酸メゲストロールホルモン依存性乳がんおよび子宮内膜癌の処置に有用;エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンならびに5α-レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュタステライド前立腺癌および良性前立腺肥大の処置に有用;抗エストロゲン、例えば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ならびに選択的なエストロゲン受容体モジュレータSERMS米国特許第5,681,835号、同第5,877,219号、および同第6,207,716号に記載のものなど、ホルモン依存性乳癌および他の感受性のがんの処置に有用;または性腺刺激ホルモン放出ホルモンGnRHおよびその類似体これは、黄体化ホルモンLHおよび/または卵胞刺激ホルモンFSHの放出を前立腺癌の処置のために刺激する、例えば、LHRHアゴニストおよびアンタゴニストアバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリンおよびルプロリドなどが挙げられる。SH2/SH3ドメイン遮断薬は、さまざまな酵素またはアダプタータンパク質、例えば、PI3-Kp85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子Shc、Crk、Nck、Grb2およびRas-GAPにおいてSH2またはSH3ドメイン結合を破壊する剤である。抗がん薬の標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall,T.E.1995,JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods.343125-32に論考されている。セリン/トレオニンキナーゼの阻害薬、例えば、MAPキナーゼカスケード遮断薬としては、Rafキナーゼrafk、マイトジェンまたは細胞外調節型キナーゼMEKs、および細胞外調節型キナーゼERKの遮断薬;ならびにプロテインキナーゼCファミリーメンバーの遮断薬、例えば、PKCα、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ.IkBキナーゼファミリーIKKa、IKKb、PKBファミリーキナーゼ、aktキナーゼファミリーメンバー、およびTGFベータ受容体型キナーゼの遮断薬が挙げられる。かかるセリン/トレオニンキナーゼおよびその阻害薬は、Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,1999,JournalofBiochemistry.1265799-803;Brodt,P,Samani,A.,およびNavab,R.2000,BiochemicalPharmacology,60.1101-1107;Massague,J.,Weis-Garcia,F.1996CancerSurveys.27:41-64;Philip,P.A.,およびHarris,A.L.1995,CancerTreatmentandResearch.78:3-27,Lackey,K.らBioorganicandMedicinalChemistryLetters,10,2000,223-226;米国特許第6,268,391号;ならびにMartinez-Iacaci,L.ら,Int.J.Cancer2000,881,44-52に記載されている。また、ミオイノシトールシグナル伝達阻害薬、例えば、ホスホリパーゼC遮断薬およびミオイノシトール類似体も本発明の化合物との使用に重要である。かかるシグナル阻害薬は、Powis,G.,およびKozikowskiA.,1994NewMolecularTargetsforCancerChemotherapy,PaulWorkmanおよびDavidKerr編,CRCpress1994,Londonに記載されている。別の群の阻害薬は、シグナル伝達経路阻害薬、例えば、Ras癌遺伝子の阻害薬である。かかる阻害薬としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼ、およびCAAXプロテアーゼならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法薬の阻害薬が挙げられる。かかる阻害薬は、野生型変異型rasを含む細胞においてras活性化をブロックし、それにより抗増殖剤として作用することが示されている。Ras癌遺伝子の阻害は、Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.2000,JournalofBiomedicalScience.74292-8;Ashby,M.N.1998,CurrentOpinioninLipidology.9299-102;andBioChim.Biophys.Acta,1989914233:19-30に論考されている。本発明は、さらに、他の腫瘍処置アプローチ、例えば、手術、電離放射線、光線力学療法、もしくは埋め込み例えば、コルチコステロイド、ホルモンと併用する、または放射線増感剤として使用する該化合物または医薬組成物の使用方法に関する。かかるアプローチの一例は、例えば、哺乳動物における異常細胞成長の阻害、または過剰増殖性障害の処置における放射線療法であり得る。放射線療法を施与するための手法は当該技術分野で知られており、このような手法は本明細書に記載の併用療法において使用され得る。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のようにして決定され得る。放射線療法は、いくつかの方法のうちの1つ、または方法の組合せによって、例えば限定されないが、体外照射療法、内部放射線療法、組織内放射線、定位的放射線治療、全身放射線療法、放射線治療および永続的または一時的組織内近接照射療法によって施与され得る。用語近接照射療法は、本明細書で用いる場合、体内の腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位またはその付近に挿入され、空間的に封じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法をいう。この用語は、限定されないが、放射性同位体例えば、At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32、およびLuの放射性同位体への曝露を含むことを意図する。本発明の細胞コンディショナーとしての使用に好適な放射線源は、固体および液体の両方を包含する。非限定的な一例として、放射線源は、I-125、I-131、Yb-169、Ir-192固体線源として、I-125液体線源としてなどの放射性核種、または光子、ベータ粒子、γ放射線もしくは他の治療用放射線を放射する他の放射性核種であり得る。また、放射性物質は、放射性核種1種類または複数種の任意の液剤例えば、I-125もしくはI-131の溶液から作製される流動体であってもよく、固体の放射性核種Au-198、Y-90などの小粒子を含む適当な流動体のスラリーを用いて放射性流動体を作製することもできる。さらに、放射性核種1種類または複数種をゲル中または放射性ミクロスフィア内に包埋してもよい。なんら理論に拘束されることを望まないが、本発明の化合物は、異常な細胞を、かかる細胞を死滅させる、および/またはその成長を阻害する目的で、放射線での処置に対してより感受性にできるものである。したがって、本発明は、さらに、哺乳動物の異常な細胞を放射線での処置に対して増感させるための方法であって、哺乳動物に、異常な細胞を放射線での処置に対して増感させるのに有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含む方法に関する。この方法における該化合物、塩または溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができよう。光線力学療法としては、がんを処置または予防するための光増感化合物として知られている特定の化学薬品を使用する治療が挙げられる。光線力学療法の例としては、例えば、VISUDYNEおよびポルフィマーナトリウムなどの化合物での処置が挙げられる。抗血管新生ステロイドとしては、血管新生を阻止または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11-α-エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどが挙げられる。コルチコステロイドを含む埋入物としては、例えば、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物が挙げられる。他の化学療法用化合物としては、限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン性化合物およびアンタゴニスト;生物学的応答改良剤、好ましくはリンホカインもしくはインターフェロン;アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体;shRNAもしくはsiRNA;または多種多様な化合物もしくは他の作用機構あるいは未知の作用機構を有する化合物が挙げられる。本発明の化合物または医薬組成物は、ある量の抗血管新生剤、シグナル伝達阻害薬および抗増殖剤から選択される1種類以上の物質と併用して使用され得る。抗血管新生剤、例えば、MMP-2マトリックス-メタロプロテイナーゼ2阻害薬、MMP-9マトリックス-メタロプロテイナーゼ9阻害薬、およびCOX-11シクロオキシゲナーゼ11阻害薬を、本発明の化合物および本明細書に記載の医薬組成物とともに使用してもよい。有用なCOX-II阻害薬の例としては、CELEBREX商標アレコキシブ、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、WO96/331721996年10月24日に公開、WO96/275831996年3月7日に公開、欧州特許出願第97304971.1号1997年7月8日に出願、欧州特許出願第99308617.2号1999年10月29日に出願、WO98/076971998年2月26日に公開、WO98/035161998年1月29日に公開、WO98/349181998年8月13日に公開、WO98/349151998年8月13日に公開、WO98/337681998年8月6日に公開、WO98/305661998年7月16日に公開、欧州特許出願公開公報606,0461994年7月13日に公開、欧州特許出願公開公報931,7881999年7月28日に公開、WO90/057191990年5月31日に公開、WO99/529101999年10月21日に公開、WO99/528891999年10月21日に公開、WO99/296671999年6月17日に公開、PCT国際出願番号PCT/IB98/011131998年7月21日に出願、欧州特許出願第99302232.1号1999年3月25日に出願、英国特許出願第9912961.1号1999年6月3日に出願、米国特許仮出願第60/148,464号1999年8月12日に出願、米国特許5,863,9491999年1月26日発行、米国特許5,861,5101999年1月19日発行、および欧州特許出願公開公報780,3861997年6月25日に公開これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されている。一部の実施形態では、MMP-2およびMMP-9阻害薬は、その他のマトリックス-メタロプロテイナーゼすなわち、MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、およびMMP-13と比べて、MMP-1を阻害する活性、またはMMP-2および/またはAMP-9を選択的に阻害する活性をほとんど、または全く有しないものである。本発明において有用なMMP阻害薬の具体的な一例はAG-3340、RO32-3555、およびRS13-0830である。また、本発明は、ある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体あるいはその同位体標識誘導体、および心血管疾患の処置に使用されるある量の1種類以上の治療剤を含む、哺乳動物の心血管疾患を処置する方法および医薬組成物に関する。心血管疾患への適用における使用のための例示的な剤は、抗血栓剤、例えば、プロスタサイクリンおよびサリチラート、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノゲン賦活剤TPAおよびアニソイル化anisoylatedプラスミノゲン-ストレプトキナーゼ賦活剤複合体APSAC、抗血小板剤、例えば、アセチル-サリチル酸ASAおよびクロピドロゲル、血管拡張剤、例えば、ナイトレート、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤、例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤、インターカレート剤、増殖調節因子、例えば、インターロイキン、トランスホーミングtransformation増殖因子-ベータおよび血小板由来増殖因子のコンジナー、増殖因子に対するモノクローナル抗体、抗炎症剤ステロイド系および非ステロイド系どちらも、ならびに血管の調子tone、機能、動脈硬化、および介入後の血管または器官の損傷に対する治癒応答をモジュレートし得る他の剤である。また、本発明に抗生物質を併用して含めてもよく、コーティングを含めてもよい。さらに、コーティングは、血管壁内の病巣に治療的送達を行なうために使用され得る。活性剤を膨潤性ポリマーに組み込むことにより、該活性剤は、該ポリマーが膨潤すると放出される。本明細書に記載の化合物は、滑沢剤としても知られる液状または固形の組織障壁とともに製剤化または投与してもよい。組織障壁の例としては、限定されないが、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が挙げられる。本明細書に記載の化合物とともに投与され得る医薬としては、吸入によって有用に送達される任意の適当な薬物、例えば、鎮痛薬、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ;狭心症用調製物、例えば、ジルチアゼム;抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェンまたはネドクロミル;抗感染薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンまたはペンタミジン;抗ヒスタミン、例えば、メタピリレン;抗炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニドまたはフルチカゾン;鎮咳薬、例えば、ノスカピン;気管支拡張薬、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは--4-アミノ-3,5-ジクロロ-α-[[[6-[2-2-ピリジニルエトキシ]ヘキシル]-アミノ]メチル]ベンゼンメタノール;利尿薬、例えば、アミロリド;抗コリン作動薬、例えば、イプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム;ホルモン、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン;キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン;ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えば、インスリンまたはグルカゴンが挙げられる。当業者には、適切な場合は、該医薬は、その活性および/または安定性を最適にするために、塩例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩あるいは酸付加塩としての形態で、またはエステル例えば、低級アルキルエステルとして、または溶媒和物例えば、水和物として使用され得ることが明白であろう。併用療法に有用な他の例示的な治療剤としては、限定されないが、上記の剤、放射線療法剤、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびその放出因子、甲状腺薬および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン;副腎皮質ステロイドおよびその合成類似体;副腎皮質ホルモンの合成および作用の阻害薬、インスリン、経口血糖降下剤、および膵臓内分泌部の薬理作用薬、石灰化および骨ターンオーバーに影響を及ぼす剤:リン酸カルシウム、副甲状腺ホルモン、ビタミンD、カルシトニン、ビタミン、例えば、水溶性ビタミン、ビタミンB複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンA、KおよびE、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン性受容体アゴニストおよびアンタゴニスト;抗コリンエステラーゼ剤;神経筋接合部および/または自律神経節に作用する剤;カテコールアミン、交感神経様作用薬およびアドレナリン作動性受容体アゴニストまたはアンタゴニスト;ならびに5-ヒドロキシトリプタミン5-HT、セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストが挙げられる。また、治療剤に、痛みおよび炎症のための剤、例えば、ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、5-ヒドロキシトリプタミンセロトニン、膜リン脂質の選択的加水分解生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤、鎮痛薬-解熱薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する剤、誘導性シクロオキシゲナーゼの選択的な阻害薬、誘導性シクロオキシゲナーゼ-2の選択的な阻害薬、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞性免疫応答に関与している相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β-アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定化薬ならびにロイコトリエン阻害薬を含めてもよい。本明細書において想定されるさらなる治療剤としては、利尿薬、バソプレシン、腎臓の水分保存に影響を及ぼす剤、レンニン、アンギオテンシン、心筋虚血の処置に有用な剤、抗高血圧剤、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の処置のための剤、および異常脂質血症の処置のための剤が挙げられる。想定される他の治療剤としては、胃液の酸性度のコントロールに使用される薬物、消化性潰瘍の処置のための剤、胃食道逆流性疾患の処置のための剤、消化運動促進剤、制吐薬、過敏性腸症候群に使用される剤、下痢に使用される剤、便秘に使用される剤、炎症性腸疾患に使用される剤、胆道疾患に使用される剤、膵臓疾患に使用される剤が挙げられる。原生動物感染症を処置するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア鞭毛虫症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、および/またはリーシュマニア症を処置するために使用される薬物、および/または蠕虫病の化学療法に使用される薬物。他の治療剤としては、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム‐スルファメトキサゾールキノロン、および尿路感染症のための剤、ペニシリン、セファロスポリン、および他のβ-ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む剤、タンパク質合成阻害薬、結核の化学療法に使用される薬物、マイコバクテリウムアビウムコンプレックスによる疾患、およびらい病、抗真菌剤、抗ウイルス剤、例えば、非レトロウイルス剤および抗レトロウイルス剤が挙げられる。本発明の化合物と併用され得る治療用抗体の例としては、限定されないが、抗受容体型チロシンキナーゼ抗体セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、抗CD20抗体リツキシマブ、トシツモマブ、ならびに他の抗体、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。さらに、免疫調節に使用される治療剤、例えば、イムノモジュレータ、免疫抑制剤、寛容原、および免疫賦活薬も本明細書における使用に想定される。また、血液および血液形成器官に対して作用する治療剤、造血系の剤、増殖因子、無機塩類およびビタミン、抗凝固薬、血栓溶解薬および抗血小板薬。本発明の化合物と併用され得るさらなる治療剤は、GoodmanおよびGilmanのThePharmacologicalBasisofTherapeutics第10版Hardman,LimbirdおよびGilman編またはPhysician’sDeskReferenceこれらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるにおいて知得され得る。本明細書に記載の化合物は、処置対象の病状に応じて、本明細書に開示した剤または他の適当な剤と併用して使用され得る。したがって、一部の実施形態では、本発明の化合物は上記の他の剤と共投与される。併用療法が使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第2の剤と同時に投与しても別々に投与してもよい。この併用投与としては、この2種類の剤の同じ投薬形態での同時投与、別々の投薬形態での同時投与、および別々の投与が挙げられ得る。すなわち、本明細書に記載の化合物と任意の上記の剤は、同じ投薬形態に一緒に製剤化され、同時に投与され得る。あるいはまた、本発明の化合物と任意の上記の剤は同時に投与され得るが、ここで、両剤は別々の製剤に存在させる。別の代替例では、本発明の化合物は、任意の上記の剤の投与され得るまたはその逆。別々の投与のプロトコルでは、本発明の化合物と任意の上記の剤は、数分間離して、または数時間離して、または数日間離して投与され得る。本発明の化合物の投与は、作用部位への該化合物の送達を可能にする任意の方法によって行なわれ得る。有効量の本発明の化合物が、単回用量または反復用量のいずれかで、同様の有用性を有する認知された任意の剤投与様式によって、例えば、経直腸、口腔内、鼻腔内および経皮経路で、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、経表面、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングしたデバイス例えば、ステントなどあるいは動脈挿入円柱状ポリマーによって投与され得る。投与される化合物の量は、処置対象の哺乳動物、障害または病状の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方する医師の判断に依存する。しかしながら、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で、約0.001~約100mg/kg体重/日、好ましくは約1~約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトでは、これは、約0.05~7g/日、好ましくは約0.05~約2.5g/日の量であり得る。一部の場合では、前述の範囲の下限よりも少ない投薬量レベルで充分以上であり得るが、他の症例では、有害な副作用あればが引き起こされることなく、さらに大きな用量が、例えば、かかる大きな用量をその日中に投与される数回の小用量に分割することにより使用され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は単回用量で投与される。典型的には、かかる投与は、剤を速やかに導入するために注射例えば、静脈内注射によるものである。しかしながら、他の経路が、適宜使用され得る。また、単回用量の本発明の化合物を急性の病状の処置に使用してもよい。一部の実施形態では、本発明の化合物は反復用量で投与される。投与は、1日に約1回、2回、3回、4回、5回、6回、または6回より多い回数であり得る。投与は、約1ヶ月に1回、2週間に1回、週に1回、または1日おきに1回であり得る。別の実施形態では、本発明の化合物と別の剤は、一緒に、約1回/日~約6回/日投与される。別の実施形態では、本発明の化合物と該剤の投与は約7日間未満継続される。また別の実施形態では、投与を約6、10、14、28日間、2ヶ月、6ヶ月、または1年より長く継続する。一部の場合では、連続投与は、必要なだけ長期間行なわれ、維持される。本発明の剤の投与は必要なだけ長期間継続され得る。一部の実施形態では、本発明の剤は、1、2、3、4、5、6、7、14または28日間より長く投与される。一部の実施形態では、本発明の剤は、28、14、7、6、5、4、3、2または1日未満で投与される。一部の実施形態では、本発明の剤は、例えば、長期効果の処置のために様子を見ながら長期的に投与される。本発明の化合物を1種類以上の剤を含む組成物で投与し、該剤が本発明の化合物よりも短い半減期を有するものである場合、該剤と本発明の化合物の単位用量形態は、相応して調整され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、薬物動態特性および予測される副作用プロフィールを推定するために試験される。この目的のための種々のアッセイが当該技術分野で知られている。例えば、経口アベイラビリティは、薬物開発の初期段階のときに、Caco-2透過性アッセイを行なうことにより推定され得る。さらに、ヒトにおける経口薬物動態は、マウス、ラットまたはサルでのアッセイの結果からの外挿によって擬態され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物で、多くの生物体種間で良好な経口アベイラビリティが示される。他のアッセイでは、肝臓機能および代謝に対する薬物候補の効果を調べる。シトクロムP450CYPタンパク質は、哺乳動物生物体に投与された薬物の代謝に関与する主な酵素である。そのため、薬物候補の所望されない相互作用は、有害な薬物相互作用の有意な起源となり得る。一般的に、薬物は、CYPアイソザイム、例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6またはCYP3A4と相互作用しないことが望ましい。一部の実施形態では、本発明の化合物は、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6またはCYP3A4に対して10μMより大きいIC50を示すものである。さらに、ヒト調製物を用いた肝臓ミクロソームおよび肝細胞代謝アッセイを使用し、薬物候補のインビトロ半減期が推定され得る。また、心毒性も薬物候補の評価において重要な考慮事項である。例えば、hERGは、Kv11.1カリウムイオンチャネルをコードしている遺伝子であり、該タンパク質は、心臓の心筋活動電位での電流の再分極の媒介に関与している。薬物候補によりhERG遺伝子産物が阻害されると突然死のリスクの増大がもたらされ得、したがって、望ましくない性質である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、適当な濃度で投与されたとき、10未満のhERG阻害を示すものである。薬物候補化合物の変異原性は、エームズ試験または変形エームズ試験により、例えば、肝臓S9系を用いてアッセイされ得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、かかる試験において負の活性を示すものである。また、薬物候補の他の所望されない相互作用は、受容体パネルスクリーニングによって確認され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物について有意な相互作用は検出されない。以下に示す実施例および調製物により、本発明の化合物およびかかる化合物の調製方法のさらなる実例を示し、例示する。また、本発明の範囲は、以下の実施例および調製物の範囲によってなんら限定されないことを理解されたい。以下の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、特に記載のない限り、ラセミ混合物として存在している。2つ以上のキラル中心を有する分子は、特に記載のない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在している。単一のエナンチオマー/ジアステレオマーは、当業者に知られた方法によって得られ得る。実施例1:5-7-3-4-イソプロピルピペラジン-1-イルアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-2-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの合成実施例1a:3-ブロモ-1,5-ナフチリジンC-2の合成1,5-ナフチリジンC-150.0g,384mmol,1.0当量と酢酸ナトリウム62.9g,768mmol,2.0当量を含む酢酸300mL中の撹拌混合物に、80°Cで、臭素67.5g,422mmol,1.1当量の酢酸80mL溶液を滴下し、この間、反応温度を80°C~90°Cに維持した。80°Cで2時間の撹拌後、TLC分析に基づいて反応を終了した。得られた混合物を室温まで冷却し、次いで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し0から30までの酢酸エチル/石油エーテル、所望の生成物3-ブロモ-1,5-ナフチリジンC-236.5g,45収率を薄黄色固形物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3-d6δ:8.97m,2H,8.57s,1H,8.37d,J=8.4Hz,1H,7.65m,1H;ESI-MSm/z:208.96[MH]。実施例1b:3-ブロモ-1,5-ナフチリジン-5-オキシドC-3の合成3-ブロモ-1,5-ナフチリジンC-235.6g,170mmol,1.0当量のジクロロメタン300mL撹拌溶液に、0°Cで、m-クロロ過安息香酸35.27g,204mmol,1.2当量を分割して添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。TLC分析に基づいて反応を終了した。反応混合物を飽和Na2SO3溶液と飽和NaHCO3溶液で逐次洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し1から5までのMeOH/DCM、所望の生成物3-ブロモ-1,5-ナフチリジン-5-オキシドC-328.35g,74収率を得た。1HNMR300MHz,CDCl3-d6δ:9.21s,1H,9.01s,1H,8.52d,J=6.3Hz,1H,7.96d,J=8.7Hz,1H,7.53m,1H;ESI-MSm/z:208.10[MH]。実施例1c:7-ブロモ-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-4の合成3-ブロモ-1,5-ナフチリジン-5-オキシドC-370.0g,311mmol,1.0当量および4-トルオールスルホニルクロリド71.16g,373mmol,1.2当量のCHCl31200mL中の混合物に、炭酸カリウム146g,1056mmol,3.4当量のH2O500mL溶液を室温で添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、H2O500mLで希釈した。固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧乾燥させ、所望の生成物7-ブロモ-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-428.8g,41.2収率を得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:11.90bs、1H,8.51s,1H,7.88d,J=9.6Hz,1H,7.81s,1H,6.74d,J=9.6Hz,1H;ESI-MSm/z:225.1[MH]。実施例1d:1-4-メトキシベンジル-7-ブロモ-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-5の合成7-ブロモ-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-429g,128.9mmol,1.0当量のDMF200mL撹拌溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60,7.73g,193.3mmol,1.5当量を分割して室温で添加し、混合物を30~40°Cで1時間撹拌した。1-クロロメチル-4-メトキシベンゼン30.28g,193.3mmol,1.5当量を滴下した。得られた混合物を30~40°Cで一晩撹拌し、水500mLでクエンチし、酢酸エチル5×200mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し10から50までの酢酸エチル/石油エーテル、所望の生成物1-4-メトキシベンジル-7-ブロモ-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-520.2g,45.4収率を白色固形物として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:8.61s,1H,8.15s,1H,8.00d,J=10Hz,1H,7.18d,J=8.4Hz,2H,7.02d,J=9.6Hz,1H,6.89d,J=8.8Hz,2H,5.45s,2H,3.71s,3H;ESI-MSm/z:345.1[MH]。実施例1e.1-4-メトキシベンジル-7-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-6の合成1-4-メトキシベンジル-7-ブロモ-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-58.1g,23.46mmol,1.0当量、アゼチジン-3-オール塩酸塩3.08g,28.15mmol,1.2当量、Pd2dba3429mg,0.47mmol,0.02当量、キサントホス407mg,0.7mmol,0.03当量およびCs2CO319.87g,61mmol,2.6当量の1,4-ジオキサン100mL中の混合物を還流温度でアルゴン雰囲気下にて一晩加熱し、次いで冷却し、濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し1から5までのMeOH/DCM、1-4-メトキシベンジル-7-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-67.2g,91収率を得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:7.76m,2H,7.17d,J=8.7Hz,2H,6.84d,J=8.7Hz,2H,8.53m,2H,5.68d,J=6.3Hz,1H,5.34s,2H,4.56m,1H,4.13m,2H,3.66s,3H,3.59m,2H;ESI-MSm/z:338.1[MH]。実施例1f:1-4-メトキシベンジル-7-3-オキソアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-7の合成1-4-メトキシベンジル-7-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-62.637g,7.81mmol,1.0当量のDMSO30mL中の混合物に、Et3N9mL,64.82mmol,8.3当量と、ピリジン硫黄トリオキシド8.71g,54.7mmol,7.0当量のDMSO30mL溶液を逐次添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。TLC分析に基づいて反応を終了した。混合物を氷水100mLに注入し、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し1:1から1:3までの石油エーテル/酢酸エチル、次いで、80:1DCM/MeOH、所望の生成物1-4-メトキシベンジル-7-3-オキソアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-72.6g,99収率を薄い色の固形物として得た。HNMR300MHz,DMSO-d6δ:7.93s,1H,7.82d,J=9.6Hz,1H,7.21d,J=9Hz,2H,6.84m,3H,6.60d,J=9.6Hz,1H,5.37s,2H,4.79s,4H,3.65s,3H;ESI-MSm/z:336.1[MH]。実施例1g:1-4-メトキシベンジル-7-3-4-イソプロピルピペラジン-1-イルアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-8の合成1-4-メトキシベンジル-7-3-オキソアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-75.796g,17.3mmol,1.0当量および1-イソプロピルピペラジン4.432g,34.6mmol,2.0当量のDCM150mLおよび酢酸0.5mL中の混合物を還流温度で3時間加熱し、次いで、NaBHOAc37.33g,34.6mmol,2.0当量を分割して添加し、得られた混合物を還流下に一晩維持した。反応体混合物を冷却し、H2O300mLで希釈し、DCM4×100mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をリカゲルでのフラッシュシカラムクロマトグラフィーによって精製し2から5までのMeOH/DCM、所望の生成物1-4-メトキシベンジル-7-3-4-イソプロピルピペラジン-1-イルアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-85.6g,72.3収率を薄い色の固形物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3-d6δ:7.83d,J=7.5Hz,1H,7.78s,1H,7.15d,J=6.9Hz,2H,6.85d,J=6.6Hz,2H,6.72d,J=7.2Hz,1H,6.37s,1H,5.40s,2H,4.02m,2H,3.78m,5H、3.67m,1H,3.51m,1H,3.42m,1H,2.97m,1H,2.80m,4H,2.55m,2H,1.17d,J=4.8Hz,6H;ESI-MSm/z:448.3[MH]。実施例1h:7-3-4-イソプロピルピペラジン-1-イルアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-9の合成1-4-メトキシベンジル-7-3-4-イソプロピルピペラジン-1-イルアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-85.6g,12.5mmol,1.0当量をTFA100mLに溶解させ、得られた混合物を還流下で16時間撹拌した。TLC分析に基づいて反応を終了した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮してTFAを除去した。得られた懸濁系を水200mLで希釈し、炭酸ナトリウムで中和してpH値を8~9に調整し、この間、温度を0°Cより下に維持した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。固形物を濾過によって収集し、水2×50mLですすぎ洗浄し、減圧乾燥させ、所望の生成物7-3-4-イソプロピルピペラジン-1-イルアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-93.91g,95.7収率を白色固形物として得た。ESI-MSm/z:328.2[MH]。実施例1i:2-クロロ-7-3-4-イソプロピルピペラジン-1-イルアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジンC-10の合成7-3-4-イソプロピルピペラジン-1-イルアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-95.346g,16.3mmol,1.0当量をPOCl3100mLに溶解させ、得られた混合物を還流下で30分間撹拌した。TLC分析に基づいて反応を終了した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮してPOCl3を除去した。残渣を氷水500mLに注入し、飽和Na2CO3水溶液で中和してpH値を8~9に調整し、この間、温度を0°Cより下に維持した。混合物を室温で30分間撹拌した。残渣をDCM4×200mLで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し2から7のMeOH/DCM、所望の生成物2-クロロ-7-3-4-イソプロピルピペラジン-1-イルアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジンC-101.9g,33.7収率を得た。ESI-MSm/z:346.14[MH]。実施例1j:5-7-3-4-イソプロピルピペラジン-1-イルアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-2-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン72の合成2-クロロ-7-3-4-イソプロピルピペラジン-1-イルアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジンC-10220mg,0.636mmol,1.0当量、2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イルボロン酸135mg,0.763mmol,1.2当量、PdPPh3473mg,0.06mmol,0.1当量およびNa2CO3202mg,1.908mmol,3.0当量の混合物を、1,4-ジオキサン30mLと水9mLの混合物に溶解させた。得られた混合物を脱気し、アルゴンを3回戻し充填し、アルゴン雰囲気下で2時間還流加熱した。TLC分析に基づいて反応を終了した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し1:5のMeOH/DCM、所望の生成物5-7-3-4-イソプロピルピペラジン-1-イルアゼチジン-1-イル-1,5-ナフチリジン-2-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン72120mg,42.5収率を得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.35s,1H,8.20d,J=8.7Hz,1H,8.02s,1H,7.98d,J=8.4Hz,1H,7.87d,J=6.3Hz,1H,7.48s,2H,7.42d,J=8.1Hz,1H,7.08s,1H,4.12m,2H,3.85m,2H,3.36m,1H,3.23m,4H,2.47m,1H,2.37m,4H,0.95d,J=6.9Hz,6H;ESI-MSm/z:444.21[MH]。実施例2:2-アミノ-1-4-6-2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル-1,5-ナフチリジン-3-イルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパン-1-オンの合成実施例2a:tert-ブチル1,5-ナフチリジン-3-イルカルバメートD-12の合成3-ブロモ-1,5-ナフチリジンC-24.181g,20.0mmol,1.0当量の1,4-ジオキサン100mL溶液に、カルバミン酸tert-ブチル2.812g,24.0mmol,1.2当量、炭酸セシウム9.132g,28.0mmol,1.4当量、トリスベンジリデンアセトンジパラジウム183mg,0.20mmol,0.01当量およびキサントホス347mg,0.60mmol,0.03当量を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で16時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、これを水300mLで希釈し、酢酸エチル3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブライン200mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し15から25までの酢酸エチル/石油エーテル、所望の生成物tert-ブチル1,5-ナフチリジン-3-イルカルバメートD-124.047g,82.5収率を黄色油状物として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:10.02bs、1H,8.94s,1H,8.87m,1H,8.47s,1H,8.28d,J=8.4Hz,1H,7.58m,1H,1.49s,9H;ESI-MSm/z:246.10[MH]。実施例2b:1,5-ナフチリジン-3-アミンD-13の合成tert-ブチル1,5-ナフチリジン-3-イルカルバメートD-124.040g,16.5mmol,1.0当量のメタノール24mL溶液に、濃塩酸36.5、10mL,120mmol,7.27当量を添加した。得られた混合物を50°Cで2時間撹拌した。TLC分析に基づいて反応を終了した。混合物を減圧濃縮し、所望の生成物1,5-ナフチリジン-3-アミンD-13を得、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。1HNMR300MHz,DMSO-d68.85m,1H,8.77-8.75m,2H,7.63-7.69m,1H,7.4d,J=1.8Hz,1H;ESI-MSm/z:146.10[MH]。実施例2c:3-ヨード-1,5-ナフチリジンD-14の合成1,5-ナフチリジン-3-アミンD-1316.5mmol,1.0当量のH2O150mL溶液に、濃HCl36.5,7mL,84mmol,5.0当量を0~5°Cでゆっくり添加した。得られた混合物を0~5°Cで15分間撹拌し、亜硝酸ナトリウム1.252g,18.1mmol,1.1当量のH2O5mL溶液を0~5°Cで滴下し、1時間撹拌した。次いで、上記の溶液を、KI8.217g,49.5mmol,3当量のH2O100mL溶液に添加し、得られた混合物を60°Cで1時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却した後、固体のNa2SO34.0gを添加した。混合物を固体のNa2CO3で中和してpH値を7~8に調整し、酢酸エチル3×100mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、所望の生成物3-ヨード-1,5-ナフチリジンD-142.758g,65.3収率,2工程を固形物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3-d6δ:9.1d,J=2.1Hz,1H,8.95dd、J=4.2Hz,J=1.5Hz,1H,8.80d,J=1.2Hz,1H,8.35d,J=8.4Hz,1H,7.63-7.67m,1H;ESI-MSm/z:256.96[MH]。実施例2d:7-ヨード-1,5-ナフチリジン1-オキシドD-15の合成3-ヨード-1,5-ナフチリジンD-142.750g,10.7mmol,1.0当量のCH2Cl230mL溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸2.780g,16.1mmol,1.5当量を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム溶液50mLを添加し、CH2Cl210×30mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し50のEA/PE、所望の生成物7-ヨード-1,5-ナフチリジン1-オキシドD-151.574g,54収率を固形物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3-d6δ:9.45dd、J=2.0Hz,J=0.8Hz,1H,9.18d,J=2.5Hz,1H,8.54d,J=6.0Hz,1H,7.98d,J=8.8Hz,1H,7.59-7.55m,1H;ESI-MSm/z:272.95[MH]。実施例2e:7-ヨード-1,5-ナフチリジン-21H-オンD-16の合成7-ヨード-1,5-ナフチリジン1-オキシドD-151.570g,5.77mmol,1.0当量のクロロホルム30mL溶液に、塩化p-トルエンスルホニル1.210g,6.35mmol,1.1当量、炭酸カリウム2.711g,19.5mmol,3.4当量および水10mLを添加した。室温で16時間撹拌後、反応混合物を水50mLで希釈し、濾過し、所望の生成物7-ヨード-1,5-ナフチリジン-21H-オンD-16740mg,47.1を白色固形物として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.60s,1H,7.98d,J=1.8Hz,1H,7.85d,J=9.9Hz,1H,6.72d,J=9.9Hz,1H;ESI-MSm/z:272.97[MH]。実施例2f:2-クロロ-7-ヨード-1,5-ナフチリジンD-17の合成7-ヨード-1,5-ナフチリジン-21H-オンD-16740mg,2.72mmol,1.0当量をPOCl310mLに溶解させ、次いで1時間還流加熱した。TLC分析に基づいて反応を終了した。反応混合物を減圧濃縮し、氷水30mLに注入し、飽和炭酸ナトリウム溶液約30mLで中和してpH値を8~9に調整した。混合物を酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し5から10までの酢酸エチル/石油エーテル、所望の生成物2-クロロ-7-ヨード-1,5-ナフチリジンD-17715mg,90.5を固形物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3-d6δ:9.13d,J=2.0Hz,1H,8.74d,J=1.6Hz,1H,8.33d,J=8.8Hz,1H,7.66d,J=8.8Hz,1H;ESI-MSm/z:290.93[MH]。実施例2g:tert-ブチル4-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレートD-18の合成2-クロロ-7-ヨード-1,5-ナフチリジンD-17586mg,2.02mmol,1.0当量の1,4-ジオキサン20mL溶液に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート372mg,2.00mmol,1.0当量、炭酸セシウム922mg,2.83mmol,1.4当量、トリスベンジリデンアセトンジパラジウム37mg,0.04mmol,0.02当量およびキサントホス35mg,0.06mmol,0.03当量を添加した。混合物を還流下で16時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、これを水50mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し15の酢酸エチル/石油エーテル、所望の生成物、tert-ブチル4-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレートD-18207mg,29.4収率を黄色油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3-d6δ:8.79d,J=2.7Hz,1H,8.16d,J=8.7Hz,1H,7.43d,J=2.7Hz,1H,7.36d,J=8.7Hz,1H,3.64m,4H,3.34m,4H,1.49s,9H;ESI-MSm/z:349.13[MH]。実施例2h:2-クロロ-7-ピペラジン-1-イル-1,5-ナフチリジンD-19の合成塩化アセチル4.3mL,60.5mmolをMeOH11mLに0°Cで添加し、得られた溶液を0°Cで30分間撹拌した。この溶液に、tert-ブチル4-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレートD-18207mg,0.59mmol,1.0当量を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。TLC分析に基づいて反応を終了した。混合物を減圧濃縮し、所望の生成物2-クロロ-7-ピペラジン-1-イル-1,5-ナフチリジンD-19を得、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.99d,J=2.7Hz,1H,8.28d,J=8.7Hz,1H,7.59d,J=2.7Hz,1H,7.52d,J=8.7Hz,1H,3.68m,4H,3.22m,4H;ESI-MSm/z:249.06[MH]。実施例2i:tert-ブチル1-4-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-3-イルピペラジン-1-イル-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートD-20の合成2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロパン酸180mg,0.89mmol,1.5当量、トリエチルアミン209mg,2.07mmol,3.5当量およびHOBt120mg,0.89mmol,1.5当量を含む無水CH2Cl210mL中の撹拌混合物に、EDCI170mg,0.89mmol,1.5当量を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、2-クロロ-7-ピペラジン-1-イル-1,5-ナフチリジンD-190.59mmol,1.0当量を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで、水30mLとCH2Cl215mLでクエンチし、有機層を分離した。有機層をブライン10mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し2のMeOH/CH2Cl2、所望の生成物tert-ブチル1-4-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-3-イルピペラジン-1-イル-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートD-20193mg,75.4収率,2工程を得た。ESI-MSm/z:434.18[MH]。実施例2j:tert-ブチル1-4-6-2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル-1,5-ナフチリジン-3-イルピペラジン-1-イル-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートD-21の合成tert-ブチル1-4-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-3-イルピペラジン-1-イル-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート20190mg,0.44mmol,1.0当量と2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イルボロン酸94mg,0.53mmol,1.2当量を、1,4-ジオキサン10mLと水10mLの混合物に溶解させた。この混合物に、PdPPh3451mg,0.044mmol,0.1当量と炭酸ナトリウム140mg,1.32mmol,3.0当量を逐次添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら2時間還流加熱した。TLC分析に基づいて反応を終了した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し1から5のMeOH/CH2Cl2、所望の生成物tert-ブチル1-4-6-2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル-1,5-ナフチリジン-3-イルピペラジン-1-イル-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートD-2187mg,37.2を黄色固形物として得た。ESI-MSm/z:532.22[MH]。実施例2k:2-アミノ-1-4-6-2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル-1,5-ナフチリジン-3-イルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパン-1-オン43の合成塩化アセチル4.3mL,60.5mmolをMeOH11mLに0°Cで添加し、得られた溶液を0°Cで30分間撹拌した。この溶液に、tert-ブチル1-4-6-2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル-1,5-ナフチリジン-3-イルピペラジン-1-イル-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートD-2185mg,0.16mmol,1.0当量を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。TLC分析に基づいて反応を終了した。混合物を水20mLで希釈し、固体のNa2CO3約3.5gで中和してpH値を8~9に調整し、CH2Cl26×30mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し11のMeOH/CH2Cl2、所望の生成物、2-アミノ-1-4-6-2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル-1,5-ナフチリジン-3-イルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパン-1-オン4343mg,62.3を黄色固形物として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:8.96s,1H,8.28d,J=8.8Hz,1H,8.12-8.09m,2H,7.92d,J=7.6Hz,1H,7.59s,1H,7.60-7.47m,3H,4.01m,4H,3.42m,4H,1.347s,6H;ESI-MSm/z:432.21[MH]。実施例3:5-3-モルホリノピリド[2,3-b]ピラジン-6-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの合成実施例3a:6-クロロピリジン-2,3-ジアミンE-24の合成6-クロロ-2-ニトロピリジン-3-アミンE-238.8g,51mmol,1.0当量およびラネーニッケル0.88gのメタノール100mL中の混合物を水素下で室温にて24時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を減圧濃縮し、所望の生成物6-クロロピリジン-2,3-ジアミンE-247g,95.6収率を薄い色の固形物として得た。ESI-MSm/z:144.05[MH]。実施例3b:エチル2-2-アミノ-6-クロロピリジン-3-イルアミノアセテートE-25の合成6-クロロピリジン-2,3-ジアミンE-247.2g,50mol,1.0当量および炭酸カリウム6.9g,50mmol,1当量のDMF100mL中の撹拌混合物を30分間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル9.2g,55mmol,1.1当量を添加し、得られた混合物を60~70°Cで3時間撹拌した。TLC分析に基づいて反応を終了した。反応混合物を氷水200mLに注入し、酢酸エチル3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、所望の生成物エチル2-2-アミノ-6-クロロピリジン-3-イルアミノアセテートE-255.8g,50.5収率を白色固形物として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:6.39m,2H,5.93bs、2H,5.32m,1H,4.08m,2H,3.88d,J=6.0Hz,2H,1.15m,3H;ESI-MSm/z:230.05[MH]。実施例3c:6-クロロ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-34H-オンE-26の合成エチル2-2-アミノ-6-クロロピリジン-3-イルアミノアセテートE-254.58g,20mmol,1.0当量の乾燥1,4-ジオキサン50mL溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60,240mg,6mmol,0.3当量を添加し、得られた混合物を還流下で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、濃HClで中和してpH値を8~9に調整し、減圧濃縮して大部分の溶媒を除去し、次いで濾過し、濾過ケークを水および酢酸エチル/石油エーテル1:1で洗浄し、乾燥させ、所望の生成物6-クロロ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-34H-オンE-262.5g,68収率を薄い色の固形物として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:10.86bs、1H,6.96d,J=8.1Hz,1H,6.79d,J=8.1Hz,1H,6.35bs、1H,3.78d,J=1.5Hz,2H;ESI-MSm/z:183.95[MH]。実施例3d:6-クロロピリド[3,2-b]ピラジン-34H-オンE-27の合成6-クロロ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-34H-オンE-263.68g,20mmol,1.0当量の1,4-ジオキサン80mL中の混合物に、二酸化マンガン19.4g,223mmol,11.1当量を添加した。得られた混合物を還流下で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、濾過し、ケークを酢酸エチルとメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、所望の生成物6-クロロピリド[3,2-b]ピラジン-34H-オンE-273g,82収率を薄い色の固形物として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:13.03bs、1H,8.19m,2H,7.38d,J=8.4Hz,1H;ESI-MSm/z:180.00[M-H]-。実施例3e:3,6-ジクロロピリド[2,3-b]ピラジンE-28の合成6-クロロピリド[3,2-b]ピラジン-34H-オンE-279g,49.8mmolをPOCl3100mLに溶解させ、得られた混合物を還流下で3時間撹拌した。TLC分析に基づいて反応を終了した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮してPOCl3を除去した。残渣を氷水150mLに注入し、DCM3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、所望の生成物3,6-ジクロロピリド[2,3-b]ピラジンE-289g,90収率を固形物として得た。ESI-MSm/z:199.97[MH]。実施例3f:6-クロロ-3-モルホリノピリド[2,3-b]ピラジンE-29の合成3,6-ジクロロピリド[2,3-b]ピラジンE-28201mg,1mmol,1.0当量およびモルホリン175μL,2mmol,2.0当量およびトリエチルアミン270μL,2mmol,2.0当量のDCM20mL中の混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、水20mLを添加した。有機層を分離し、ブライン2×10mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、所望の生成物6-クロロ-3-モルホリノピリド[2,3-b]ピラジンE-29100mg,40収率を得た。1HNMR300MHz,CDCl3-d6δ:8.59s,1H,8.15d,J=6.6Hz,1H,7.35d,J=6.3Hz,1H,3.90m,8H;ESI-MSm/z:251.00[MH]。実施例3g:5-3-モルホリノピリド[2,3-b]ピラジン-6-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン2の合成6-クロロ-3-モルホリノピリド[2,3-b]ピラジンE-29100mg,0.4mmol,1.0当量、2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イルボロン酸108mg,0.6mmol,1.5当量、PdPPh3450mg,0.04mmol,0.1当量、およびNa2CO30.22g,2.0mmol,5.0当量,の混合物を、1,4-ジオキサン15mLと水5mLの混合物に溶解させた。得られた混合物を脱気し、アルゴンを3回戻し充填し、還流温度で2時間加熱した。TLC分析に基づいて反応を終了した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し60:1:0.02のMeOH/DCM/NH3.H2O、5-3-モルホリノピリド[2,3-b]ピラジン-6-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン2100mg,72収率を黄色固形物として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.86s,1H,8.26m,1H,8.06m,2H,7.92m,1H,7.55bs、2H,7.47m,1H,3.82m,8H;ESI-MSm/z:349.14[MH]。実施例4:5-6-モルホリノ-1,5-ナフチリジン-3-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの合成実施例4a:7-ブロモ-2-クロロ-1,5-ナフチリジンF-31の合成7-ブロモ-1,5-ナフチリジン-21H-オンC-43.1g,13.78mmol,1.0当量をPOCl320mLに溶解させ、得られた混合物を還流下で1時間撹拌した。TLC分析に基づいて反応を終了した。混合物を減圧濃縮してPOCl3を除去した。残渣を氷水30mLに注入し、飽和Na2CO3水溶液で中和してpH値を7~8に調整し、この間、温度を10°Cより下に維持した。得られた混合物を酢酸エチル3×30mLで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、所望の生成物7-ブロモ-2-クロロ-1,5-ナフチリジンF-312.11g,62.9収率を得た。ESI-MSm/z:242.9[MH]。実施例4b:7-ブロモ-2-モルホリノ-1,5-ナフチリジンF-32の合成7-ブロモ-2-クロロ-1,5-ナフチリジンF-31200mg,0.82mmol,1.0当量とモルホリン10mLの混合物を、密封チューブ内で140°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル150mLで希釈し、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、所望の生成物7-ブロモ-2-モルホリノ-1,5-ナフチリジンF-32180mg,74.7収率を得た。ESI-MSm/z:294.01[MH]。実施例4c:5-6-モルホリノ-1,5-ナフチリジン-3-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン73の合成7-ブロモ-2-モルホリノ-1,5-ナフチリジンF-32180mg,0.6mmol,1.0当量、2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イルボロン酸131mg,0.73mmol,1.2当量、PdPPh3471mg,0.06mmol,0.1当量およびNa2CO3195mg,1.8mmol,3.0当量の混合物を、1,4-ジオキサン10mLと水10mLの混合物に溶解させた。得られた混合物を脱気し、アルゴンを3回戻し充填し、アルゴン雰囲気下で2時間還流加熱した。TLC分析に基づいて反応を終了した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し3から5までのMeOH/DCM、5-6-モルホリノ-1,5-ナフチリジン-3-イルベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン73140mg,67.2収率を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:8.93s,1H,8.10m,2H,7.66s,1H,7.53s,2H,7.45m,3H,3.74m,8H;ESI-MSm/z:348.11[MH]。実施例5:選択した化合物のIC50値表2.本発明の選択した化合物のインビトロIC50データ。以下の符号:10マイクロモル濃度より大きい、10マイクロモル濃度より小さい、1マイクロモル濃度より小さい、および100nMより小さいを使用している。実施例6:p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α、およびp110γの発現および阻害アッセイ:PI3-Kの活性をアッセイするための市販のキットまたは系が入手可能である。市販のキットまたは系を使用して、PI3-K限定されないが、PI3-キナーゼα、PI3-キナーゼβ、PI3-キナーゼδおよびPI3-キナーゼγが挙げられるの阻害薬および/またはアゴニストをスクリーニングすることができる。例示的な系の一例は、PI3-KinaseヒトHTRF商標AssayUpstate製である。アッセイは、製造業者によって提案された手順に従って行なわれ得る。簡単には、このアッセイは、PI3-Kの活性によって形成されるPIP3産物を間接的に測定する時間分解FRETアッセイである。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート例えば、384ウェルマイクロタイタープレートで行なわれる。全反応容量は、ウェル1つあたりおよそ20μlである。第1工程では、各ウェルに2μlの試験化合物20ジメチルスルホキシド中を入れ、2のDMSO終濃度にする。次に、およそ14.5μlのキナーゼ/PIP2混合物1×反応バッファー中で希釈をウェル毎に添加し、終濃度を0.25~0.3μg/mlキナーゼおよび10μMPIP2にする。プレートを密封し、室温で15分間インキュベートする。反応を開始させるため、3.5μlのATP1×反応バッファー中で希釈をウェル毎に添加し、終濃度を10μMATPにする。プレートを密封し、室温で1時間インキュベートする。ウェル1つあたり5μlの停止溶液を添加することにより反応を停止させ、次いで、5μlの検出ミックスをウェル毎に添加する。プレートを密封し、室温で1時間インキュベートし、次いで、適切なプレートリーダーにて読み出しを行なう。データを解析し、GraphPadPrism5を用いてIC50を求める。PI3Kα、PI3Kβ、PI3KδおよびPI3Kγについて、IC50に達する阻害薬の濃度nMを得る。PI3Kβ、PI3KδおよびPI3Kγのものより低い濃度でのPI3Kαの阻害は、この群のキナーゼにおける特異性の証拠を示す。同様のアッセイおよび当該技術分野で知られた他のものを使用して、他のキナーゼ限定されないが、PI3KクラスIIのキナーゼ、ホスホイノシチド4キナーゼPI4K、およびホスホイノシチド5キナーゼPI5Kが挙げられるの阻害割合を測定することができる。実施例7:Ablの発現および阻害アッセイAblキナーゼに対する1種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、三連で、組換え完全長AblまたはAblT315IUpstateに対して、25mMのHEPESpH7.4、10mMのMgCl2、200μMのATP2.5μCiのγ-32P-ATPおよび0.5mg/mLのBSAを含むアッセイにおいてアッセイされ得る。最適化Ablペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプターphosphoacceptorとして使用する200μM。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を停止させ、これを0.5リン酸で洗浄するおよそ6回、各々5~10分間。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングphosphorimagingによって定量する。実施例8:Hckの発現および阻害アッセイHckキナーゼに対する1種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、三連で、組換え完全長Hckに対して、25mMのHEPESpH7.4、10mMのMgCl2、200μMのATP2.5μCiのγ-32P-ATPおよび0.5mg/mLのBSAを含むアッセイにおいてアッセイされ得る。最適化Srcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFKKKをホスホアクセプターとして使用する200μM。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を停止させ、これを0.5リン酸で洗浄するおよそ6回、各々5~10分間。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。実施例9:インスリンInulsin受容体IRの発現および阻害アッセイIR受容体型キナーゼに対する1種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、三連で、組換えインスリン受容体型キナーゼドメインUpstateに対して、25mMのHEPESpH7.4、10mMのMgCl2、10mMのMnCl2、200μMのATP2.5μCiのγ-32P-ATPおよび0.5mg/mLのBSAを含むアッセイにおいてアッセイされ得る。ポリE-YSigma;2mg/mLを基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を停止させ、これを1MNaCl/1リン酸で洗浄するおよそ6回、各々5~10分間。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。実施例10:Srcの発現および阻害アッセイSrcキナーゼに対する1種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、三連で、組換え完全長SrcまたはSrcT338Iに対して、25mMのHEPESpH7.4、10mMのMgCl2、200μMのATP2.5μCiのγ-32P-ATPおよび0.5mg/mLのBSAを含むアッセイにおいてアッセイされ得る。最適化Srcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFKKKをホスホアクセプターとして使用する200μM。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を停止させ、これを0.5リン酸で洗浄するおよそ6回、各々5~10分間。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量した。実施例11:DNA-PKDNAKの発現および阻害アッセイDNAKキナーゼに対する1種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順に従って測定され得る。DNA-PKはPromegaから購入することができ、DNA-PKAssaySystemPromegaを製造業者の使用説明書に従って使用し、アッセイすることができる。実施例12:mTORの発現および阻害アッセイmTorに対する1種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えmTORInvitrogenに対して、50mMのHEPESpH7.5、1mMのEGTA、10mMのMgCl2、2.5mMの0.01Tween、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよび3μg/mLのBSAを含むアッセイにおいて試験され得る。ラット組換えPHAS-1/4EBP1Calbiochem;2mg/mLを基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を停止させ、これを1MNaCl/1リン酸で洗浄するおよそ6回、各々5~10分間。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。mTOR活性をアッセイするための他のキットまたは系も市販されている。例えば、一例は、Invitrogen社のLanthaScreen商標Kinaseアッセイを使用するものであり、本明細書に開示したmTORの阻害薬を試験することができる。このアッセイは、mTORキナーゼによるGFP標識4EBP1のリン酸化を測定する時間分解FRETプラットフォームである。キナーゼ反応は、白色384ウェルマイクロタイタープレートで行なわれる。全反応容量はウェル1つあたり20μlであり、反応バッファーの組成は、50mMのHEPESpH7.5、0.01のポリソルベート20、1mMのEGTA、10mMのMnCl2、および2mMのDTTである。第1工程では、各ウェルに2μlの試験化合物20ジメチルスルホキシド中を入れ、2のDMSO終濃度にする。次に、8μlのmTOR反応バッファー中で希釈をウェル毎に添加し、60ng/mlの終濃度にする。反応を開始させるため、10μlのATP/GFP-4EBP1混合物反応バッファー中で希釈をウェル毎に添加し、終濃度を、10μMATPおよび0.5μMGFP-4EBP1にする。プレートを密封し、室温で1時間インキュベートする。ウェル1つあたり10μlのTb-抗pT464EBP1抗体/EDTA混合物TR-FRETバッファー中で希釈を添加して終濃度を1.3nM抗体および6.7mMEDTAにすることにより反応を停止させる。プレートを密封し、室温で1時間インキュベートし、次いで、LanthaScreen商標TR-FRET用に設定したプレートリーダーにて読み出しを行なう。データを解析し、GraphPadPrism5を用いてIC50を求める。実施例13:血管内皮増殖受容体の発現および阻害アッセイVEGF受容体に対する1種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えKDR受容体型キナーゼドメインInvitrogenに対して、25mMのHEPESpH7.4、10mMのMgCl2、0.1のBME、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよび3μg/mLのBSAを含むアッセイにおいて試験され得る。ポリE-YSigma;2mg/mLを基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を停止させ、これを1MNaCl/1リン酸で洗浄するおよそ6回、各々5~10分間。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。実施例14:エフリン受容体B4EphB4の発現および阻害アッセイEphB4に対する1種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えエフリン受容体B4キナーゼドメインInvitrogenに対して、25mMのHEPESpH7.4、10mMのMgCl2、0.1のBME、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよび3μg/mLのBSAを含むアッセイにおいて試験され得る。ポリE-YSigma;2mg/mLを基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を停止させ、これを1MNaCl/1リン酸で洗浄するおよそ6回、各々5~10分間。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。実施例15:上皮増殖因子受容体EGFRの発現および阻害アッセイEGFRキナーゼに対する1種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えEGF受容体型キナーゼドメインInvitrogenに対して、25mMのHEPESpH7.4、10mMのMgCl2、0.1のBME、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよび3μg/mLのBSAを含むアッセイにおいて試験され得る。ポリE-YSigma;2mg/mLを基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を停止させ、これを1MNaCl/1リン酸で洗浄するおよそ6回、各々5~10分間。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。実施例16:KITアッセイの発現および阻害アッセイKITキナーゼに対する1種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えKITキナーゼドメインInvitrogenに対して、25mMのHEPESpH7.4、10mMのMgCl2、1mMのDTT、10mMのMnCl2、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよび3μg/mLのBSAを含むアッセイにおいて試験され得る。ポリE-YSigma;2mg/mLを基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を停止させ、これを1MNaCl/1リン酸で洗浄するおよそ6回、各々5~10分間。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。実施例17:RETの発現および阻害アッセイRETキナーゼに対する1種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えRETキナーゼドメインInvitrogenに対して、25mMのHEPESpH7.4、10mMのMgCl2、2.5mMのDTT、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよび3μg/mLのBSAを含むアッセイにおいて試験され得る。最適化Ablペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプターとして使用する200μM。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を停止させ、これを0.5リン酸で洗浄するおよそ6回、各々5~10分間。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。実施例18:血小板由来増殖因子受容体PDGFRの発現および阻害アッセイPDGFRキナーゼに対する1種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えPDG受容体型キナーゼドメインInvitrogenに対して、25mMのHEPESpH7.4、10mMのMgCl2、2.5mMのDTT、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよび3μg/mLのBSAを含むアッセイにおいて試験され得る。最適化Ablペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプターとして使用する200μM。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を停止させ、これを0.5リン酸で洗浄するおよそ6回、各々5~10分間。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。実施例19:FMS関連チロシンキナーゼ3FLT-3の発現および阻害アッセイFLT-3キナーゼに対する1種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えFLT-3キナーゼドメインInvitrogenに対して、25mMのHEPESpH7.4、10mMのMgCl2、2.5mMのDTT、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよび3μg/mLのBSAを含むアッセイにおいて試験され得る。最適化Ablペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプターとして使用する200μM。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を停止させ、これを0.5リン酸で洗浄するおよそ6回、各々5~10分間。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。実施例20:TEK受容体型チロシンキナーゼTIE2の発現および阻害アッセイTIE2キナーゼに対する1種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えTIE2キナーゼドメインInvitrogenに対して、25mMのHEPESpH7.4、10mMのMgCl2、2mMのDTT、10mMのMnCl2、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよび3μg/mLのBSAを含むアッセイにおいて試験され得る。ポリE-YSigma;2mg/mLを基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を停止させ、これを1MNaCl/1リン酸で洗浄するおよそ6回、各々5~10分間。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。実施例21:B細胞の活性化および増殖のアッセイ1種類以上の本発明の化合物がB細胞の活性化および増殖を阻害する能力は、当該技術分野で知られた標準的な手順に従って測定される。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイが確立されている。このアッセイは、96ウェルマイクロタイタープレートにて、AlamarBlue還元を用いて行なわれる。Balb/c脾臓B細胞をFicoll-Paque商標PLUS勾配で精製した後、MACSBcellIsolationKitMiletenyiを用いて磁気による細胞分離を行なう。細胞を90μlで50,000細胞/ウェルにて、B細胞培地RPMI10FBSPenn/Strep50μMbME5mMHEPES中に平板培養する。本明細書に開示した化合物をB細胞培地中で希釈し、10μl容量で添加する。プレートを37°Cおよび5CO2で30分間インキュベートする0.2DMSOの終濃度。次いで、10μg/mlのLPSまたは5μg/mlのFab’2ロバ抗マウスIgMのいずれか2ng/mlの組換えマウスIL4B細胞培地中を含む50μlのB細胞刺激カクテルを添加する。プレートを37°Cおよび5CO2で72時間インキュベートする。15μL容量のAlamarBlue試薬を各ウェルに添加し、37°Cおよび5CO2で5時間プレートをインキュベートする。AlamarBlue蛍光の読み出しを560Ex/590Emにて行ない、IC50またはEC50の値を、GraphPadPrism5を用いて計算する。実施例22:腫瘍細胞系の増殖アッセイ1種類以上の本発明の化合物が腫瘍細胞系の増殖を阻害する能力は、当該技術分野で知られた標準的な手順に従って測定される。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイが行なわれ得る。このアッセイは、96ウェルマイクロタイタープレートにて、AlamarBlue還元を用いて行なわれる。ヒト腫瘍細胞系をATCCから入手し例えば、MCF7、U-87MG、MDA-MB-468、PC-3、コンフルエントになるまでT75フラスコ内で培養し、0.25トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地DMEM10FBSで1回洗浄し、90μlで5,000細胞/ウェルにて腫瘍細胞培地中で平板培養する。本明細書に開示した化合物を腫瘍細胞培地中で希釈し、10μl容量で添加する。プレートを37°Cおよび5CO2で72時間インキュベートする。10μl容量のAlamarBlue試薬を各ウェルに添加し、プレートを37°Cおよび5CO2で3時間インキュベートする。AlamarBlue蛍光の読み出しを560Ex/590Emにて行ない、IC50値をGraphPadPrism5を用いて計算する。結果により、一部の本発明の化合物が、試験した条件下で腫瘍細胞系の増殖の強力な阻害薬であることが示されることが予測される。実施例23:インビボ抗腫瘍活性本明細書に記載の化合物は、一群のヒトおよびマウスの腫瘍モデルにおいて評価することができる。パクリタキセル不応性腫瘍モデル1.臨床的誘導卵巣癌モデル.この腫瘍モデルは、卵巣がん患者の腫瘍生検材料から確立されたものである。腫瘍生検材料は患者から採取する。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を有するヌードマウスに、2日毎に5回のスケジュールを用いて投与する。2.A2780Taxヒト卵巣癌異種移植片変異型チューブリンA2780Taxは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。これは、親A2780感受性系から、細胞とパクリタキセルおよびベラパミルMDR逆転剤とのコインキュベーションによって得られる。その耐性機構はMDRとは無関連であることが示されており、ベータ-チューブリンタンパク質をコードしている遺伝子内の変異によるものである。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を有するマウスに2日毎に5回のスケジュールで投与され得る。3.HCT116/VM46ヒト結腸癌異種移植片多剤耐性HCT116/VM46は、感受性HCT116親系から発生させたMDR耐性結腸癌である。インビボでヌードマウスにおいて増殖させると、HCT116/VM46では、一貫してパクリタキセルに対して高い耐性が示されている。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を有するマウスに2日毎に5回のスケジュールで投与され得る。5.M5076マウス肉腫モデルM5076は、インビボでパクリタキセルに対して固有に不応性であるマウス線維肉腫である。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を有するマウスに2日毎に5回のスケジュールで投与され得る。1種類以上の本発明の化合物を他の治療剤を併用して、インビボで、多剤耐性ヒト結腸癌異種移植片HCT/VM46または当該技術分野で知られた任意の他のモデル本明細書に記載のものなどにおいて使用してもよい。上記結果により、1種類以上の本発明の化合物が、試験した条件下で、インビボで腫瘍成長の強力な阻害薬であることが示されることが予測される。実施例24:ミクロソーム安定性アッセイ1種類以上の本発明の化合物の安定性は、当該技術分野で知られた標準的な手順に従って測定される。例えば、1種類以上の本発明の化合物の安定性は、インビトロアッセイによって確立される。特に、マウス、ラットまたはヒトの肝臓由来のミクロソームと反応させたときの1種類以上の本発明の化合物の安定性が測定されるインビトロミクロソーム安定性アッセイが確立されている。化合物とのミクロソームの反応は、1.5mL容エッペンドルフチューブで行なわれる。各チューブに、0.1μLの10.0mg/mlNADPH;75μLの20.0mg/mlのマウス、ラットまたはヒトの肝臓ミクロソーム;0.4μLの0.2Mリン酸バッファー、および425μLのddH2Oを入れる。陰性対照NADPHなしのチューブには、75μLの20.0mg/mlのマウス、ラットまたはヒトの肝臓ミクロソーム;0.4μLの0.2Mリン酸バッファー、および525μLのddH2Oを入れる。1.0μLの10.0mMの試験化合物を添加することにより反応を開始させる。反応チューブを37°Cでインキュベートする。100μLの試料を、300μLの冷メタノールを入れた新たなエッペンドルフチューブ内に、0分間、5分間、10分間、15分間、30分間および60分間の反応の時点で収集する。試料を15,000rpmで遠心分離してタンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清みを新たなチューブに移す。ミクロソームとの反応後の上清み中の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー/質量分析LC-MSによって測定する。実施例25:血漿安定性アッセイ血漿中での1種類以上の本発明の化合物の安定性は、当該技術分野で知られた標準的な手順に従って測定される。例えば、RapidCommun.MassSpectrom.,10:1019-1026を参照のこと。以下の手順は、ヒト血漿を用いたHPLC-MS/MSアッセイである;他の種、例えば、サル、イヌ、ラットおよびマウスもまた利用可能である。ヘパリンを添加した凍結ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に4°Cにて2000rpmで10分間スピンする。本発明の化合物を400μMストック溶液から、予備加温した血漿のアリコートに添加し、最終アッセイ容量を400μLまたは半減期の測定の場合は800μL5μMの試験化合物および0.5のDMSOを含むにする。反応液を、振盪しながら、37°Cで0分間および60分間、または半減期を測定する場合は37°Cで0分間、15分間、30分間、45分間および60分間インキュベートする。50μLのインキュベーション混合物を200μLの氷冷アセトニトリルに移すことにより反応を停止させ、5分間振盪させることによって混合する。試料を4°Cで15分間、6000×gにて遠心分離し、120μLの上清みを清浄チューブ内に取り出す。次いで、試料をエバポレーションによって乾固させ、HPLC-MS/MSによる解析に供する。所望される場合、1種類以上の対照または参照化合物5μMを試験化合物と同時に試験する:一例の化合物は、血漿安定性が低いプロポキシカイン、別の例の化合物は、血漿安定性が中くらいのプロパンテリン。試料をアセトニトリル/メタノール/水1/1/2、v/v/v中で再構成し、RPHPLC-MS/MSによって、選択反応モニタリングSRMを用いて解析する。HPLC条件は、オートサンプラーを有するバイナリーLCポンプ、混合型のC12,2×20mmカラム、および勾配プログラムからなるものとする。解析物に対応するピーク面積をHPLC-MS/MSによって記録する。時間点ゼロのときの残留量に対する60分後の残留親化合物の比パーセントで表示を血漿安定性として報告する。半減期の測定の場合、半減期は、時間に対する残留化合物の対数曲線の最初の線形領域一次速度式と仮定の傾きから推定する。実施例26:化学安定性1種類以上の本発明の化合物の化学安定性は、当該技術分野で知られた標準的な手順に従って測定される。以下に、本発明の化合物の化学安定性を確認するための例示的な手順を詳述する。化学安定性のアッセイに使用されるデフォルトバッファーは、pH7.4のリン酸緩衝食塩水PBSである;他の適当なバッファーを使用してもよい。本発明の化合物を100μMストック溶液からPBSのアリコート二連に添加し、最終アッセイ容量を400μL5μMの試験化合物および1のDMSOを含むにする半減期の測定の場合は、700μLの全試料容量を調製する。反応液を、振盪しながら37°Cで0分間および24時間インキュベートする;半減期の測定の場合は、試料を0時間、2時間、4時間、6時間および24時間インキュベートする。すぐに100μLのインキュベーション混合物を100μLのアセトニトリルに添加し、5分間ボルテックスすることにより反応を停止させる。次いで、試料を、HPLC-MS/MSでの解析まで-20°Cで保存する。所望される場合、対照化合物または参照化合物クロラムブシルなどこの化合物は24時間の間に大部分が加水分解されるため5μMを対象の本発明の化合物と同時に試験する。試料をRPHPLC-MS/MSによって、選択反応モニタリングSRMを用いて解析する。HPLC条件は、オートサンプラーを有するバイナリーLCポンプ、混合型のC12,2×20mmカラム、および勾配プログラムからなるものとする。解析物に対応するピーク面積をHPLC-MS/MSによって記録する。時間点ゼロのときの残留量に対する24時間後の残留親化合物の比パーセントで表示を化学安定性として報告する。半減期の測定の場合、半減期は、時間に対する残留化合物の対数曲線の最初の線形領域一次速度式と仮定の傾きから推定する。実施例27:AktキナーゼアッセイAkt/mTOR経路の成分を含む細胞限定されないが、L6筋芽細胞、B-ALL細胞、B細胞、T細胞、白血病細胞、骨髄細胞、p190形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞Ph、およびマウス胚線維芽細胞が挙げられるを、典型的には、細胞増殖培地例えば、ウシ胎児血清および/または抗生物質を補給したDMEM中で培養し、コンフルエントになるまで増殖させる。Akt活性化に対する1種類以上の本明細書に開示した化合物の効果を比較するため、前記細胞を一晩、血清を不足させ、1種類以上の本明細書に開示した化合物または約0.1DMSOとともにおよそ1分~約1時間インキュベートした後、インスリン例えば、100nMで約1分~約1時間刺激する。洗浄剤ドデシル硫酸ナトリウムなどおよびプロテアーゼ阻害薬例えば、PMSFを含有する氷冷溶解バッファー中にこすり落とすことにより細胞を溶解させる。細胞を溶解バッファーと接触させた後、この溶液を短時間、超音波処理し、遠心分離によって清澄にし、SDS-PAGEによって分離し、ニトロセルロースまたはPVDFに移し、ホスホ-AktS473、ホスホ-AktT308、Akt、およびβ-アクチンに対する抗体CellSignalingTechnologiesを用いてイムノブロットする。実施例28:血中におけるキナーゼシグナル伝達PI3K/Akt/mTorシグナル伝達は、血液細胞においてホスフロー法phosflowmethodMethodsEnzymol.2007;434:131-54を用いて測定される。この方法の利点は、これが本質的に単一細胞アッセイであるため、集団の平均ではなく細胞不均質性が検出され得るということである。これにより、他のマーカーによって規定される異なる集団におけるシグナル伝達状態の同時識別dinstinctionが可能になる。また、ホスフローは高度に定量的である。1種類以上の本明細書に開示した化合物の効果を試験するため、非分画脾細胞または末梢血単核細胞を抗CD3で刺激してT細胞受容体シグナル伝達を起始させる。次いで、細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質について染色する。試験した条件下で、本明細書に開示した阻害薬は、Akt-S473およびS6の抗CD3媒介性リン酸化を阻害するが、ラパマイシンはS6リン酸化を阻害し、Aktリン酸化を増強することが予測される。同様に、全血のアリコートをビヒクル例えば、0.1DMSOまたは種々の濃度のキナーゼ阻害薬とともに15分間インキュベートした後、刺激を加え、T細胞受容体TCR抗CD3と二次抗体またはB細胞受容体BCR抗κ軽鎖抗体Fab’2断片を使用を架橋させる。およそ5~15分後、試料を固定し例えば、冷4パラホルムアルデヒドで、ホスフローに使用する。表面染色を使用し、当該技術分野で知られた細胞表面マーカーに対する抗体を用いてT細胞とB細胞を識別する。次いで、キナーゼ基質AktおよびS6などのリン酸化レベルを、固定した細胞を、このようなタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識抗体とともにインキュベートすることにより測定する。次いで、細胞集団をフローサイトメトリーによって解析する。結果により、1種類以上の本発明の化合物が、試験した条件下で、血液細胞におけるPI3K、mTORおよびAktシグナル伝達の1つ以上の1種類以上のメンバーの強力で選択的な阻害薬であることが示されることが予測される。実施例29:コロニー形成アッセイp190BCR-Ablレトロウイルスで新たに形質転換したマウス骨髄細胞本明細書においてp190形質導入細胞と称するを、種々の薬物の組合せの存在下、M3630メチルセルロース培地中で約7日間、組換えヒトIL-7約30血清中とともに平板培養し、形成されたコロニー数を顕微鏡下での目視検査によって計数する。あるいはまた、ヒト末梢血単核細胞を診断初期または再発初期のフィラデルフィア染色体陽性Phおよび陰性Ph-患者から取得する。生細胞を単離し、CD19CD34B前駆細胞を富化させる。一晩の液体培養後、細胞を、サイトカインIL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3リガンド、およびエリスロポエチンならびに種々の濃度の既知の化学療法剤をいずれかの本開示の化合物とともに補給したmethocultGFH4435、StemCellTehcnologies中で平板培養する。12~14日後、コロニーを顕微鏡使用によって計数する。この方法を使用し、相加活性または相乗活性の形跡が試験され得る。結果により、1種類以上の本発明の化合物が、試験した条件下で、p190形質導入細胞のコロニー形成の強力で選択的な阻害薬であることが示されることが予測される。実施例30:白血病細胞に対するキナーゼ阻害薬のインビボ効果雌レシピエントマウスに、γ線源から2回の線量で約4時間あけて、各々およそ5Gyで致死的に放射線照射する。2回目の放射線線量の約1時間後、マウスに約1×106個の白血病細胞例えば、ヒトもしくはマウスのPh細胞、またはp190形質導入骨髄細胞を静脈内i.v注射する。この細胞は、3~5週齢ドナーマウス由来の放射線防護用量の約5×106個の正常骨髄細胞と一緒に投与する。レシピエントに抗生物質水中を投与し、毎日モニタリングする。約14日後に病気になったマウスを安楽死させ、解析のためにリンパ系器官を収集する。キナーゼ阻害薬処置は、白血病細胞の注射の約10日後に開始し、マウスが病気になるまで、または移植後最長およそ35日間まで毎日継続する。阻害薬は経口栄養投与orallavageによって投与する。末梢血細胞を、およそ10日目処置前および安楽死の際処置後に収集し、標識抗hCD4抗体と接触させ、フローサイトメトリーによって計数する。この方法を使用し、試験した条件下で、1種類以上の本明細書に開示した化合物と既知の化学療法剤との併用による相乗効果によって、白血病血球数が、既知の化学療法剤例えば、グリーベック単独での処置と比べて有意に低減されることが示され得る。実施例31:狼瘡疾患モデルマウスの処置B細胞においてPI3Kシグナル伝達を妨害する阻害受容体FcγRIIbがないマウスは、高浸透度で狼瘡を発症する。FcγRIIbノックアウトマウスR2KO,JacksonLabsは、一部の狼瘡患者でFcγRIIbの発現または機能の減少が示されているため、ヒト疾患の有効なモデルとみなされているS.BollandおよびJ.V.Ravtech2000.Immunity12:277-285。R2KOマウスは、約4~6ヶ月齢以内に、抗核抗体、糸球体腎炎およびタンパク尿を伴う狼瘡様疾患を発症する。このような実験には、ラパマイシン類似体RAD001LCLaboratoriesから入手可能を基準化合物として使用し、経口投与する。この化合物により、B6.Sle1z.Sle3zモデルにおいて狼瘡症状が改善されることが示されているT.WuらJ.ClinInvest.117:2186-2196。狼瘡疾患モデルマウスR2KO、BXSBまたはMLR/lprなどを約2ヶ月齢のときに、およそ約2ヶ月処置する。マウスに、用量:約10mg/kgのビヒクル、RAD001、またはおよそ1mg/kg~約500mg/kgの本明細書に開示した化合物を投与する。血液試料および尿試料をほぼ全試験期間にわたって採取し、抗核抗体血清希釈物中またはタンパク質濃度尿中について試験する。また、血清も、抗ssDNA抗体および抗dsDNA抗体についてELISAによって試験する。動物を60日目に安楽死させ、脾臓重量の測定および腎臓疾患を調べるために組織を収集する。糸球体腎炎を、HEで染色した腎臓切片において評価する。他の動物を、処置の終了後、約2ヶ月間、同じエンドポイントを用いて試験する。当該技術分野で確立されているこのモデルは、本明細書に開示したキナーゼ阻害薬により、狼瘡疾患モデルマウスにおいて狼瘡症状の発現が抑制または遅延され得ることを試験するために使用され得る。実施例32:マウス骨髄移植アッセイ雌レシピエントマウスに、γ線源から致死的に放射線照射する。この放射線線量の約1時間後、マウスに、初期の継代のp190形質導入培養物例えば、CancerGenetCytogenet.2005Aug;1611:51-6に記載のもの由来の約1×106個の白血病細胞を注射する。この細胞は、3~5週齢ドナーマウス由来の放射線防護用量のおよそ5×106個の正常骨髄細胞と一緒に投与する。レシピエントに抗生物質水中を投与し、毎日モニタリングする。約14日後に病気になったマウスを安楽死させ、フローサイトメトリーおよび/または磁気的濃縮magneticenrichmentのためにリンパ系器官を収集する。処置は、およそ10日目に開始し、マウスが病気になるまで、または移植後最長およそ35日間まで毎日継続する。薬物は経口栄養投与p.o.によって投与する。パイロット実験では、治療性ではないが白血病の発症を約1週間以下遅延させる化学療法薬の用量を特定する;対照は、ビヒクル処置するか、またはこのモデルにおいて白血病誘発を遅延させるが治癒させないことが以前に示された化学療法剤例えば、約70mg/kgのイマチニブを1日2回で処置する。第1フェーズでは、eGFPを発現するp190細胞を使用し、死後解析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓およびリンパ節LN中の白血病細胞の割合の列挙に限定する。第2フェーズでは、ヒトCD4のテイルレス形態を発現するp190細胞を使用し、死後解析には、脾臓由来のhCD4細胞の磁気分取、続いて重要なシグナル伝達エンドポイント:pAkt-T308およびS473;pS6およびp4EBP-1のイムノブロット解析を含める。イムノブロット検出の対照として、分取細胞を、本開示の阻害薬であるキナーゼ阻害薬の存在下または非存在下でインキュベートした後、溶解させた。任意選択で、ホスフローを使用し、事前に分取せずに、hCD4開口型gated細胞においてpAkt-S473およびpS6-S235/236を検出する。このようなシグナル伝達試験は、例えば、薬物処置マウスが35日の時点で臨床的白血病を発症していない場合、特に有用である。当該技術分野で知られた方法に従って、生存率のカプランマイヤープロットを作成し、統計学的解析を行なう。p190細胞の結果を個々に、ならびに累積的に解析する。末梢血試料100~200μlをすべてのマウスから毎週採取し、処置開始直前の10日目に開始する。薬物濃度の測定には血漿を使用し、細胞を、白血病マーカーeGFPまたはhCD4および本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについて解析する。当該技術分野で知られたこの一般的なアッセイを使用し、有効治療用量の本明細書に開示した化合物が白血病細胞の増殖阻害に使用され得ることが試験され得る。実施例33:ラットで発症するII型コラーゲン誘発性関節炎のアッセイ自己免疫疾患の関節炎に対する本発明の化合物の効果を試験するため、コラーゲン誘発性発症関節炎モデルを使用する。雌Lewisラットに対し、0日目にコラーゲン注射を行なう。ウシII型コラーゲンを、0.01N酢酸中4mg/ml溶液として調製する。等容量のコラーゲンとフロイント不完全アジュバントを手作業混合により、乳化された物質のビーズ形態が水中で保持されるまで乳化させる。各齧歯類には、各注射時点で、背中の全体的に広く3ヶ所の皮下部位に混合物の300μlの注射を行なう。経口化合物投与は0日目に開始し、16日目まで、ビヒクル5のNMP、85のPEG400、10のSolutolまたは本発明の化合物ビヒクル中または対照例えば、メトトレキサートを用いて12時間の間隔で毎日継続する。0、3、6、9~17日目にラットの体重測定を行ない、9~17日目にカリパスで足首の測定を行なう。最後の体重測定を行ない、次いで、動物を17日目に安楽死させる。安楽死後、血液を吸引し、後足と膝を取り出す。血液を、薬物動態実験ならびに抗II型コラーゲン抗体ELISAアッセイのためにさらに加工処理する。後足の重量を測り、次いで、膝とともに10ホルマリン中に保存する。続いて、足と膝を、顕微鏡検査のために加工処理する。肝臓、脾臓および胸腺の重量を測る。坐骨神経を組織病理学検査のために調製する。膝および足首の関節を1~2日間固定し、4~5日間脱灰する。足首の関節を縦に半分に切断し、膝は、前頭面に沿って半分に切断する。関節を加工処理し、包埋し、切片にし、トルイジンブルーで染色する。関節の評点付けを以下の基準に従って行なう:膝および足首の炎症0=正常1=滑膜/関節周囲組織において最小限の炎症細胞浸潤2=軽度の浸潤3=中等度の浮腫を伴う中等度の浸潤4=著明な浮腫を伴う著明な浸潤5=重度の浮腫を伴う重度の浸潤足首パンヌス0=正常1=軟骨および軟骨下骨において最小限のパンヌス浸潤2=軽度の浸潤周縁域において脛骨または足根骨の<1/43=中等度の浸潤周縁域において脛骨または小さい足根骨の1/4~1/3が罹患4=著明な浸潤周縁域において脛骨または足根骨の1/2~3/4が罹患5=重度の浸潤周縁域において脛骨または足根骨の>3/4が罹患,全体構造が重度の変形膝パンヌス0=正常1=軟骨および軟骨下骨において最小限のパンヌス浸潤2=軽度の浸潤脛骨または大腿骨の表面または軟骨下領域の1/4までにわたって拡延3=中等度の浸潤脛骨または大腿骨の表面または軟骨下領域の>1/4だが<1/2にわたって拡延4=著明な浸潤脛骨表面または大腿骨表面の1/2~3/4にわたって拡延5=重度の浸潤表面の>3/4が覆われている軟骨の損傷足首,小さい足根骨を重視0=正常1=最小限=最小限~軽度のトルイジンブルー染色の減少,明白な軟骨細胞の減少またはコラーゲンの破壊はない2=軽度=軽度のトルイジンブルー染色の減少,病巣性の軽度表在性の軟骨細胞の減少および/またはコラーゲンの破壊を伴う3=中等度=中等度のトルイジンブルー染色の減少,多病巣性の中等度の深部~中間域に軟骨細胞の減少および/またはコラーゲンの破壊を伴う,より小さい足根骨が1/2~3/4の深部まで罹患4=著明=著明なトルイジンブルー染色の減少,多病巣性の著明な深部~深部域に軟骨細胞の減少および/またはコラーゲンの破壊を伴う,1つ以上の小さい足根骨が軟骨を全層喪失している5=重度=重度の散在的なトルイジンブルー染色の減少,多病巣性の重度の深部~石灰化前線に軟骨細胞の減少および/またはコラーゲンの破壊を伴う軟骨の損傷膝,大腿顆を重視0=正常1=最小限=最小限~軽度のトルイジンブルー染色の減少,明白な軟骨細胞の減少またはコラーゲンの破壊はない2=軽度=軽度のトルイジンブルー染色の減少,病巣性の軽度表在性の軟骨細胞の減少および/またはコラーゲンの破壊を伴う3=中等度=中等度のトルイジンブルー染色の減少,多病巣性~散在性の中等度の深部~中間域に軟骨細胞の減少および/またはコラーゲンの破壊を伴う4=著明=著明なトルイジンブルー染色の減少,多病巣性~散在性の著明な深部~深部域に軟骨細胞の減少および/またはコラーゲンの破壊または完全もしくはほぼ完全な喪失を有する単一の大腿骨表面を伴う5=重度=重度の散在的なトルイジンブルー染色の減少,両方の大腿骨および/または脛骨に多病巣性の重度の深部~石灰化前線に軟骨細胞の減少および/またはコラーゲンの破壊を伴う骨吸収足首0=正常1=最小限=少数の吸収領域,低倍率では容易に視認されない,破骨細胞は稀2=軽度=より数多くの吸収領域,低倍率では容易に視認されない,破骨細胞はより多数ある,周縁域において脛骨または足根骨の<1/4で吸収3=中等度=髄質骨梁medullarytrabecular骨および皮質骨の明白な吸収,皮質における全層欠損なし,一部の髄質骨梁の喪失,低倍率で明白な病変,破骨細胞はより多数ある、周縁域において脛骨または足根骨の1/4~1/3が罹患4=著明=皮質骨における全層欠損,多くの場合、残存皮質表面の外形の変形を伴う,著明な髄骨の喪失,数多くの破骨細胞,周縁域において脛骨または足根骨の1/2~3/4が罹患5=重度=皮質骨における全層欠損,多くの場合、残存皮質表面の外形の変形を伴う,著明な髄骨の喪失、数多くの破骨細胞,周縁域において脛骨または足根骨の>3/4が罹患,全体構造が重度の変形骨吸収膝0=正常1=最小限=少数の吸収領域,低倍率では容易に視認されない,破骨細胞は稀2=軽度=より数多くの吸収領域,脛骨表面または大腿骨表面内側または外側の1/4を含む軟骨下骨の明確な喪失3=中等度=脛骨表面または大腿骨表面内側または外側の>1/4だが<1/2を含む軟骨下骨の明白な吸収4=著明=脛骨表面または大腿骨表面内側または外側の≧1/2だが<3/4を含む軟骨下骨の明白な吸収5=重度=脛骨表面または大腿骨表面内側または外側の>3/4を含む破壊による関節全体の変形体重/足の重量、足のAUCパラメータおよび組織病理学的パラメータの統計学的解析を、スチューデントのt検定または他の適切な事後検定post-testを伴うANOVAを用いて評価し、有意性は5有意性レベルに設定した。足重量の阻害割合およびAUCを、以下の式を用いて計算した:阻害=A-B/A×100A=疾患対照の平均-正常の平均B=処置群の平均-正常の平均結果により、ビヒクルのみの対照またはメトトレキサート対照と比べて、本発明の化合物では、関節炎により誘導された足首の直径の経時的な増大の有意な低減、ならびに上記の炎症、パンヌス、軟骨の損傷および骨吸収のカテゴリーの少なくとも1つ以上における足首の組織病理の低減が示されることが示されることが予測される。結果により、1種類以上の本発明の化合物が、関節炎の疾患症状の処置および低減に有用であり得ることが示されることが予測される。さらに、結果により、選択した試験化合物では、10、20、および60mg/kgの投薬量レベルで抗II型コラーゲンの血清レベルの低減が示されることが予測され、1種類以上の本発明の化合物は、関節炎の疾患症状の処置および低減に有用であり得るだけでなく、自己免疫反応自体の阻害にも有用であり得ることが示唆される。実施例34:ラットの確立されたII型コラーゲン誘発性関節炎のアッセイラットの10日間で確立させたII型コラーゲン誘発性関節炎における炎症、軟骨破壊および骨吸収の阻害における本発明の化合物の用量応答有効性を調べるため、化合物を毎日または1日2回、6日間経口投与する。雌Lewisラットに麻酔し、先に記載のとおりにして調製したコラーゲン注射を行ない、0日目に投与する。6日目、動物に麻酔し、2回目のコラーゲン注射を行なう。カリパスで正常な疾患前右と左の足首の関節の測定を9日目に行なう。典型的には、10~11日目に関節炎が生じ、ラットを処置群に無作為化する。無作為化は、足首関節の腫脹が明白に確立され、両側性疾患の徴候がみとめられた後に行なう。動物を試験への登録のために選択した後、経口経路によって処置を開始する。動物に、ビヒクル、対照Enbrelまたは化合物の用量を、1日2回または1日1回それぞれ、BIDまたはQDを投与する。投与は、1~6日目に、2.5ml/kgBIDまたは5ml/kgQDの容量を用いて経口液剤で行なう。関節炎が確立された後、1~7日目にラットの体重を測定し、毎日、カリパスで足首を測定する。7日目に最後の体重測定を行ない、動物を安楽死させる。結果により、試験した条件下で、選択した試験化合物では、平均足首直径の増大の経時的な低減が示されることが予測される。実施例35:アジュバント誘発性関節炎のアッセイラットの髄腔内カテーテル法イソフルランで麻酔したLewisラット200~250gに髄腔内ITカテーテルを埋め込む。6日間の回復期間後、感覚異常または運動異常を有すると思われるもの一般的に、総数の5より少ない以外、すべての動物を実験に使用する。IT投与では、10μlの薬物または食塩水、続いて10μlの等張性食塩水をカテーテルから注入する。アジュバント関節炎および薬物処置Lewisラットを、カテーテルの埋め込みの数日後、尾の付け根に、0.1mlの完全フロイントアジュバントCFAで0日目に免疫処置するn=6/群。薬物例えば、1種類以上の本発明の化合物またはビヒクル処置は、一般的に8日目に開始し、20日目まで毎日継続する。関節炎の臨床徴候は一般的に10日目に始まり、足の腫脹を2日毎に、水置換型プレチスモメトリーによって測定する。結果により、1種類以上の本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または病状の1つ以上の処置に有用であり得ることが示されることが予測される。実施例36:齧歯類の薬物動態アッセイ本発明の化合物の薬物動態を試験するため、4~10週齢のマウスの組を以下の表に従って群分けする:本発明の化合物を適切なビヒクル例えば、5の1-メチル-2-ピロリジノン、85のポリエチレングリコール400、10のSolutorに溶解させ、12時間間隔で毎日経口投与する。最後の化合物を投与してから2時間後、すべての動物をCO2中で安楽死させる。即座に血液を収集し、血漿の単離のために氷上に維持する。血漿は、5000rpmで10分間の遠心分離によって単離する。収集した血漿は、薬物動態学的検出用に凍結させる。結果により、本発明の化合物の吸収、分布、代謝、排出および毒性などの薬物動態パラメータが示されることが予測される。実施例37:Basotest好塩基球脱顆粒試験アッセイBasotestアッセイは、OrpegenPharmaBasotest試薬キットを用いて行なわれる。ヘパリン加全血を試験化合物または溶媒とともに37°Cで20分間プレインキュベートする。次いで、血液をアッセイキット刺激バッファー細胞を応答するよう刺激するためとともに、続いてアレルゲンチリダニ抽出物または草抽出物とともに20分間インキュベートする。血液試料を氷上でインキュベートすることにより脱顆粒プロセスを停止させる。次いで、細胞を、好塩基性顆粒球を検出するための抗IgE-PE、およびgp53活性化された好塩基球上に発現される糖タンパク質を検出するための抗gp53-FITCで標識する。染色後、溶解溶液の添加によって赤血球を溶解させる。細胞を洗浄し、フローサイトメトリーによって解析する。試験化合物は、このアッセイで評価すると、好塩基性顆粒球のアレルゲン誘導性活性化をサブマイクロモル濃度範囲で阻害する。結果により、試験した条件下で、1種類以上の本発明の化合物が好塩基球のアレルゲン誘導性活性化を阻害し得るものであることが示されることが予測される。実施例38:腫瘍成長の阻害のための本発明の化合物の使用細胞系対象の細胞系A549、U87、ZR-75-1および786-Oは、AmericanTypeCultureCollectionATCC,Manassas,VAから入手される。細胞を増殖させ、初期の継代例えば、3回目の継代で低温保存する。アリコートの1つをさらなる増殖に使用し、1回のTGI試験に充分な細胞を得る約9回目の継代。動物雌の胸腺欠損ヌードマウスをHarlanから取得する。マウスは、4~6週齢のものを得る。マウスはすべて、取り扱いの前に、約1日~2週間馴化させる。マウスをマイクロアイソレータケージ内に収容し、特定の病原体のない条件下に維持する。マウスには、放射線照射したマウス飼料を摂取させ、オートクレーブ処理した自由に入手可能な水を与える。腫瘍異種移植片モデルマウスの右側腹部に、0.01~0.5mlの腫瘍細胞およそ1.0×105~1.0×108個の細胞/マウスを皮下接種する。接種の5~10日後、カリパスを用いて腫瘍を測定し、腫瘍の重量を、例えば、StudyDirectorV.1.6.70StudyLogなどの動物試験管理ソフトウェアを用いて計算する。約120mgの腫瘍サイズを有するマウスを所望の群に、StudyDirectorを用いて適合ペアリングpair-matchする1日目。マウスを適合ペアリングする際に体重を記録する。腫瘍体積および体重の測定は、1週間に1~4回行ない、肉眼での観察を少なくとも1日1回行なう。1日目、本発明の化合物および参照化合物ならびにビヒクル対照を経口栄養投与またはiv投与によって指示されたとおりに投与する。実験の最後の日、最後の投与の1~4時間後、マウスを致死させ、その腫瘍を収集する。腫瘍を切除し、2つの切片に切断する。腫瘍の3分の1をホルマリン中で固定し、パラフィンブロック内に包埋し、腫瘍の残りの3分の2は、急速凍結し、-80°Cで保存する。データおよび統計学的解析平均腫瘍成長阻害TGIは、以下の式を用いて計算される:1日目の開始サイズから退縮している腫瘍は、計算から除外する。個々の腫瘍収縮率TSは、下記の式を用いて、1日目の腫瘍の重量と比べて退縮を示す腫瘍について計算される。各群の平均腫瘍収縮率を計算し、報告する。モデルを使用し、試験した条件下で、本発明の化合物によって腫瘍細胞の成長、例えば、腎癌carcinomoa細胞の成長、乳がん細胞の成長、肺がん細胞の成長、または神経膠芽腫細胞の成長が阻害され得るかどうかが示され得る。実施例39:PI3K経路の阻害およびPI3Kα変異を有する腫瘍細胞の増殖PI3Kαに1つ以上の変異を含む細胞限定されないが、乳がん細胞例えば、MDA-MB-361およびT47Dが挙げられる、およびPTENに1つ以上の変異を含む細胞限定されないが、前立腺がん細胞例えば、PC3が挙げられるを、典型的には、細胞増殖培地例えば、ウシ胎児血清および/または抗生物質を補給したDMEM中で増殖させ、コンフルエントになるまで増殖させる。次いで、細胞を種々の濃度の試験化合物で約2時間処理し、続いて、細胞溶解バッファー中で溶解させる。溶解産物をSDS-PAGE、続いてウエスタンブロット解析に供し、下流シグナル伝達マーカー限定されないが、pAKTS473、pAKTT308、pS6、およびp4E-BP1が挙げられるを検出する。また、細胞の増殖および増殖阻害の度合は、本発明の化合物の種々の用量で測定され得る。このような結果によって示されるpAKTおよび増殖の阻害割合に基づき、IC50値が計算される。実施例40:血管新生のインビトロ阻害試験化合物の存在下での血管新生の阻害は、管形成アッセイを用いて、例えば、管形成アッセイキット例えば、Invitrogenから市販を使用することにより評価される。血管新生能は、インビトロで、内皮細胞系ヒト臍静脈内皮細胞HUVECなどを用いて測定され得る。アッセイは、キットの使用説明書に従って、化合物の存在下または非存在下で行なわれる。簡単には、ゲルマトリックスを細胞培養表面に付与し、細胞をマトリックス被覆表面に増殖因子とともに添加し、また、一部の試料には阻害薬化合物も与え、細胞を37°Cおよび5CO2で、対照試料化合物の添加なしが管構造を形成するのに充分に長時間例えば、一晩インキュベートし、細胞を細胞透過性染料例えば、カルセインを用いて染色し、細胞を可視化して管形成の度合を確認する。非阻害対照細胞と比べた管形成の任意の減少は、血管新生阻害を示す。試験した用量および対応する管形成阻害の度合に基づき、管形成のIC50値を計算する。細胞バイアビリティのIC50値は、当該技術分野で知られた任意の数の方法、例えば、生細胞を死細胞と識別する染色方法例えば、Invitrogenから市販されているImage-iTDEADGreenバイアビリティ染色を用いて測定され得る。実施例41:乳がんの異種移植xenogenicマウスモデルにおけるインビボ有効性ヒト乳腺癌細胞MDA-MB-361PI3Kα/HER2癌の移植により誘導された腫瘍を有するヌードマウスを、未処置対照ビヒクルのみと処置群に分ける。処置群のマウスを、さらに70mg/kg70mpkのPan-PI3K阻害薬、または30mpkもしくは60mpkの試験化合物を受けるマウスに分ける。処置群のマウスは、規定用量を経口栄養投与によって20~50日間、毎日受け、この期間中、腫瘍の重量を実施例37に記載のようにして計算する。処置の施与後、血中グルコースを定期的にモニタリングする。最後の処置の2時間後、腫瘍を収集し、タンパク質をウエスタンブロットによって上記のようにして解析する。また、脾臓内の辺縁層B細胞の局在/バイアビリティに対する化合物の効果も処置終了時に評価する。MDA細胞の代わりに786-O細胞非変異型PI3Kαを有するヒト腎臓癌細胞系を用いる同様の実験を使用し、試験化合物の特異性がさらに実証される。例えば、試験化合物を、mTorに対する特異性を有するキナーゼ阻害薬と比較する。実施例42:他のキナーゼ阻害薬との相乗的併用一部の実施形態では、本発明の化合物は別のキナーゼ阻害薬と併用される。一部の実施形態では、併用されるキナーゼ阻害薬はMEK阻害薬である。半有効解析median-effectanalysisを使用し、MEK阻害薬と併用したときの本発明の化合物の相乗性、拮抗性または相加性を調べる。Chou/Talalay式を用いて併用指数CIが求められる。個々の各化合物のIC50値は、72時間のCellTiter-Gloアッセイにおいて求められる。併用アッセイでは、薬物は、等効力比例えば、IC50の比で使用される。用量効果の解析には、CalcuSynソフトウェアBiosoft製が使用される。キナーゼ阻害薬間の相乗作用をさらに実証するため、細胞停止アッセイを使用し、処理細胞の周期段階に対する阻害薬の単独および併用での効果を調べる。ヒト結腸がん細胞系であるHCT116細胞をDMSO担体、3μMの本発明の化合物例えば、化合物54、0.3μMのPD0325901、または3μMの試験化合物と0.3μMのMEK阻害薬の両方の組合せで処理する。次いで、細胞をDMSOまたは阻害薬の存在下で20時間インキュベートする。細胞周期の各段階の細胞の数を調べ、総数に対する割合で示し、G0/G1の前pre-G0/G1で停止した細胞の数の増大は、細胞周期の進行の有効な阻害を示す。このアッセイは、本発明の化合物と他の阻害薬との併用が相乗的であり得るかどうかを調べるために使用され得る。"