"式I:[式中、W、X、及びYは、CR6、N、及びNOからなる群より独立して選択され、ここでW、X、及びYの少なくとも1つは、N又はNOであり、そしてR6は、-H、-ハロゲン、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される;R1、R2、R4、及びR5は、-H、-ハロゲン、-シアノ、-NO2、-OR9、-SR9、-SOsR9、-SO2OR9、-SOsNR9R10、-NR9SO2R10、-NHCONHR9、-NR9COR10、-CR11R12tNR9R10、-COR9、-COOR9、-COOCR11R12tCONR9R10、-CONR9R10、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、-フェニル、-C3-C10シクロアルキル、-ピラゾリル、-イソオキサゾリル、-テトラゾリル、-オキサゾリル、-ジヒドロ-オキサゾリルからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、フェニル、シクロアルキル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びジヒドロ-オキサゾリル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく、ここでR9とR10は、-H、-C1-C6アルキル、-C3-C10シクロアルキル、-フェニル、-C1-C6アルキレン-C3-C10シクロアルキル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルここでR9及びR10のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいからなる群より独立して選択されるか又はR9とR10は、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0~2の追加へテロ原子を含有する5~7員環を形成して、該環は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、そしてR11とR12は、-H、-C1-C6アルキル、-C3-C10シクロアルキル、-フェニル、-C1-C6アルキレン-C3-C10シクロアルキル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルここでR11及びR12のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいからなる群より独立して選択されるか又はR11とR12は、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0~2のへテロ原子を含有する5~7員の複素環式環を形成して、該環は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;R3は、-X1-L1-R13と-L1-X1-R13からなる群より選択され、ここで、X1は、直結合、-O-、-CO-、-COO-、-OCO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CONH-、及び-NHCO-からなる群より選択され、L1は、直結合と-C1-C6アルキレン-からなる群より選択され、そしてR13は、-C1-C6アルキル、-C3-C10シクロアルキル、-C5-C10シクロアルケニル、-フェニル、-ピリジル、-ピリダジニル、-ピペリジニル、及び-テトラヒドロピラニルからなる群より選択され、ここでR13のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル基は、R14で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR14は、R39基より独立して選択される;R7は、基:-L2-X2-R15であり、ここで、L2は、直結合と-C1-C6アルキレン-からなる群より選択され、X2は、直結合と-O-からなる群より選択され、そしてR15は、-C1-C10アルキル、-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキレン-C3-C10シクロアルキル、-フェニル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルからなる群より選択され、ここでR15のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びフェニル基は、R16で1回以上置換されていてもよく、ここでそれぞれのR16は、R39基より独立して選択される;R8は、-X3-L3-R17と-L3-X3-R17からなる群より選択され、そしてここで、X3は、直結合、-O-、-CO-、-COO-、-CONH-、-CONR18-、-NHCO-、及び-NR18CO-からなる群より選択され、ここでR18は、-C1-C6アルキル、-C3-C6シクロアルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-C3-C6シクロアルキルからなる群より選択され、L3は、直結合と-C1-C6アルキレンからなる群より選択され、ここで該アルキレン基は、R19で1回以上置換されていてもよく、ここでそれぞれのR19は、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR19のアルキル及びアルキレン基は、-ハロゲンで1回以上置換されていてもよく、R17は、からなる群より選択され、式中:それぞれのR22は、R17の環炭素原子のいずれに付いてもよく、そしてここでR20とR21は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、それぞれのR22は、-シアノ、-ハロゲン、-X4-R24、-C1-C6アルキレン-R24、-X4-C1-C6アルキレン-R24、-C1-C6アルキレン-X5-R24、-X4-C1-C6アルキレン-X5-R24、及び-X4-C1-C6アルキレン-NR25R26からなる群より独立して選択され、ここでX4とX5は、直結合、-O-、-NR27-、-CO-、-COO-、-OCO-、-SO2-、-CONR27-、-NR27CO-、-SO2NR27-、-NR27SO2-、及び-CONR27-SO2-からなる群より独立して選択されここでR27は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より選択される、R24は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、及び-C3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR24のアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、R28で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR28は、R39より独立して選択される、R25とR26は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR22のアルキレン基は、R29で1回以上置換されていてもよく、ここでそれぞれのR29は、-ハロゲン、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR29のアルキル及びアルキレン基は、ハロゲンで1回以上置換されていてもよい;R23は、-H、-R30、-C1-C6アルキレン-R31、-C1-C6アルキレン-NR32R33、-X6-C2-C6アルキレン-NR32R33、及び-C1-C6アルキレン-X7-R31からなる群より選択され、ここでX6は、-CO-、-COO-、-SO2-、-CONR34-、及び-SO2NR34-からなる群より選択されここでR34は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される、X7は、-O-、-NR35-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-CONR35-、-NR35CO-、-SO2NR35-、及び-NR35SO2-からなる群より選択されここでR35は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される、R30は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、及び-C3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR30のアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、R36で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR36は、R39より独立して選択される、R31は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、-C3-C10シクロアルキル、-テトラゾリル、-1,3-ジオキサニル、1,3,4-オキサジアゾリル、及びピペリジニルからなる群より選択され、ここでR31のアルキル、フェニル、シクロアルキル、テトラゾリル、1,3-ジオキサニル、1,3,4-オキサジアゾリル、及びピペリジニル基は、R37で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR37は、R39より独立して選択される、R32とR33は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR23のアルキレン基は、R38で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR38は、ハロゲン、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR38のアルキル及びアルキレン基は、ハロゲンで1回以上置換されていてもよい;それぞれのR39は、-ハロゲン、-C1-C6ハロアルキル、-COOH、-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6ハロアルキル、-CO-C1-C6アルキル、-C3-C10シクロアルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-OH、-NH2、-C1-C6アルキレン-OH、-C1-C6アルキレン-NH2、-NHC1-C6アルキル、-NC1-C6アルキル2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2、-フェニル、-O-フェニル、-C1-C6アルキレン-フェニル、-O-C1-C6アルキレン-フェニル、-CONH2、-CONH-C1-C6アルキル、-CONC1-C6アルキル2、-SO2-C1-C6アルキル、-COO-C1-C6アルキル、及び-COO-C1-C6アルキレン-フェニルからなる群より独立して選択され、nは、0~5の整数であり、sは、1~2の整数であり、そしてtは、1~10の整数である]の化合物又はその医薬的に許容される塩。WがCR6であり、XがNであり、そしてYがNである、請求項1の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。R6が-Hである、請求項1~2のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。R1とR5が-Hである、請求項1~3のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。R2とR4が-Hである、請求項1~4のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。R3が基:-X1-L1-R13であり、ここでX1は、直結合、-O-、-CO-、-COO-、-OCO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CONH-、及び-NHCO-からなる群より選択され、L1は、直結合と-C1-C6アルキレン-からなる群より選択され、そしてR13は、-C1-C6アルキル、-C3-C6シクロアルキル、-C5-C6シクロアルケニル、-フェニル、-ピリジル、-ピリダジニル、-ピペリジニル、及び-テトラヒドロピラニルからなる群より選択され、ここでR13のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル基は、R14で1回以上置換されていてもよいここでそれぞれのR14は、R39基より独立して選択される、請求項1~5のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。X1が-O-である、請求項1の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。L1が直結合である、請求項6~7のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-C3-C6シクロアルキルであり、ここでそれぞれのR14は、R39基より独立して選択される、請求項6~8のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。R23が、-H、-R30、-C1-C6アルキレン-R31、-C1-C6アルキレン-NR32R33、-X6-C2-C6アルキレン-NR32R33、及び-C2-C6アルキレン-X7-R31からなる群より選択され、ここでX6は、-CO-、-COO-、-SO2-、-CONR34-、及び-SO2NR34-からなる群より選択されここでR34は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される、X7は、-O-、-NR35-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-CONR35-、-NR35CO-、-SO2NR35-、及び-NR35SO2-からなる群より選択されここでR35は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される、R30は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、及び-C3-C6シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR30のアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、R36で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR36は、R39より独立して選択される、R31は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、-C3-C6シクロアルキル、-テトラゾリル、-1,3-ジオキサニル、1,3,4-オキサジアゾリル、及びピペリジニルからなる群より選択され、ここでR31のアルキル、フェニル、シクロアルキル、テトラゾリル、1,3-ジオキサニル、1,3,4-オキサジアゾリル、及びピペリジニル基は、R37で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR37は、R39より独立して選択される、R32とR33は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR23のアルキレン基は、R38で1回以上置換されていてもよいここでそれぞれのR38は、ハロゲン、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR38のアルキル及びアルキレン基は、ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、請求項6~9のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。X2が直結合である、請求項1~10のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。R15が、R16で1回以上置換されていてもよい-C1-C6アルキルであり、ここでそれぞれのR16は、ハロゲンと-C1-C3ハロアルキルからなる群より独立して選択される、請求項11の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。R8が基:-X3-L3-R17である、請求項1~12のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。X3が-O-である、請求項13の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。L3が直結合である、請求項13~14のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。R17がである、請求項13~15のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。R23が、-H、-R30、-C1-C6アルキレン-R31、-C1-C6アルキレン-NR32R33、-X6-C2-C6アルキレン-NR32R33、及び-C2-C6アルキレン-X7-R31からなる群より選択され、ここでX6は、-CO-、-COO-、-SO2-、-CONR34-、及び-SO2NR34-からなる群より選択されここでR34は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される、X7は、-O-、-NR35-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-CONR35-、-NR35CO-、-SO2NR35-、及び-NR35SO2-からなる群より選択されここでR35は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される、R30は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、及び-C3-C6シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR30のアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、R36で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR36は、R39より独立して選択される、R31は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、-C3-C6シクロアルキル、-テトラゾリル、-1,3-ジオキサニル、1,3,4-オキサジアゾリル、及びピペリジニルからなる群より選択され、ここでR31のアルキル、フェニル、シクロアルキル、テトラゾリル、1,3-ジオキサニル、1,3,4-オキサジアゾリル、及びピペリジニル基は、R37で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR37は、R39より独立して選択される、R32とR33は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR23のアルキレン基は、R38で1回以上置換されていてもよいここでそれぞれのR38は、ハロゲン、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR38のアルキル及びアルキレン基は、ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、請求項13~16のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。それぞれのR22が、-ハロゲン、-X4-R24、-C1-C6アルキレン-R24、-X4-C1-C6アルキレン-R24、-C1-C6アルキレン-X5-R24、-X4-C1-C6アルキレン-X5-R24、及び-X4-C1-C6アルキレン-NR25R26からなる群より独立して選択され、ここでX4とX5は、直結合、-O-、-NR27-、-CO-、-COO-、-OCO-、-SO2-、-CONR27-、-NR27CO-、-SO2NR27-、-NR27SO2-、及び-CONR27-SO2-からなる群より独立して選択されここでR27は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より選択される、R24は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、及び-C3-C6シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR24のアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、R28で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR28は、R39より独立して選択される、R25とR26は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR22のアルキレン基は、R29で1回以上置換されていてもよく、ここでそれぞれのR29は、-ハロゲン、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR29のアルキル及びアルキレン基は、ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、請求項13~17のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。nが0である、請求項13~18のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。WがCR6であり、XとYがNであり、そしてR6が-Hであり、R1、R2、R4、及びR5は、-HでありR3は、基:-X1-L1-R13であり、ここでX1は、直結合と-O-からなる群より選択され、L1は、直結合、-CH2-、及び-CH2CH2-からなる群より選択され、そしてR13は、-フェニルと-シクロヘキシルからなる群より選択され、ここでR13のシクロヘキシル及びフェニル基は、R14で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR14は、-ハロゲン、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される;R7は、基:-L2-X2-R15であり、ここでL2は、-C1-C4アルキレン-であり、X2は、直結合と-O-からなる群より選択され、そしてR15は、R16で1回以上置換されていてもよい-C1-C4アルキルからなる群より選択されここでそれぞれのR16は、-ハロゲンからなる群より独立して選択される、R8は、基:-X3-L3-R17であり、ここでX3は、直結合、-O-、及び-CONH-からなる群より選択され、L3は、直結合と-CH2-からなる群より選択され、R17は、{式中、それぞれのR22は、R17の環炭素原子のいずれに付いてもよく、そしてここでそれぞれのR22は、-ハロゲン、-X4-R24、-C1-C6アルキレン-R24、-C1-C6アルキレン-X5-R24、及び-X4-C1-C6アルキレン-NR25R26からなる群より独立して選択され、ここでX4とX5は、直結合、-O-、及び-NR27-からなる群より独立して選択されここでR27は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より選択される、R24は、-H、-C1-C6アルキルからなる群より選択され、ここでR24のアルキル基は、R28で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR28は、ハロゲンからなる群より独立して選択される、R25とR26は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より独立して選択され、R23は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より選択され、そしてnは、0、1、2、又は3である}からなる群より選択される、請求項1の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩。請求項1~20のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。請求項1~20のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の、RAGE媒介性疾患を治療するための医薬品の製造のための使用。RAGE媒介性疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎のような皮膚炎症、臓器、組織、又は細胞移植に関連した炎症、及び喘息と慢性閉塞性肺疾患が含まれる肺炎症が含まれる急性及び慢性の炎症、敗血症、糖尿病、糖尿病関連合併症、腎不全、糖尿病に関連した高脂血性アテローム性動脈硬化症、神経細胞障害、再狭窄、ダウン症候群、頭部外傷に関連した認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アミロイドーシス、自己免疫疾患、創傷治癒、歯周疾患、神経障害、神経変性、血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜障害、勃起不全、腫瘍浸潤及び/又は転移、及び骨粗鬆症からなる群より選択される、請求項22の使用。請求項1~20のいずれか1項の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の、被検者の認知機能の喪失速度を遅らせるための医薬品の製造のための使用。式I:の化合物又はその医薬的に許容される塩を合成する方法であって、塩基、式:HO-L3-R17の化合物、及び式Ia:[式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、W、X、及びYは、請求項1~12のいずれか1項に定義される通りであり、R8は、基:-X3-L3-R17であり、X3は、-O-であり、L3は、直結合又は-C1-C6アルキレン-からなる群より選択され、R17は、請求項13~20のいずれか1項に定義される通りであり、そしてLG1は、脱離基である]の化合物を混合する工程を含んでなる、前記方法。以下の諸定義は、定義される用語を明確化するためのものであって、限定するものではない。本明細書に使用する特別な用語が具体的に定義されないとしても、そのような用語が不明確であるとみなしてはならない。むしろ、そのような用語は、その簡明かつ通常の意味内で使用される。本明細書に使用するように、アルキルという用語は、本明細書においてさらに記載されるように、多重度の置換が許容されて置換されていてもよい、1~10の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。本明細書に使用するアルキルの例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、及びn-ペンチルが含まれる。本明細書を通して使用するように、アルキル基中の炭素原子のような原子の数は、Cx-Cyアルキルという句によって表されるものであり、これは、x~yを含む炭素原子を含有する、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する。同様の用語法が他の用語及び範囲にも適用される。従って、C1-C6アルキルは、上記に記載のように、1~6の炭素を有するアルキル鎖を表す。本明細書に使用するように、アルケニルという用語は、本明細書においてさらに記載されるように、多重度の置換が許容されて置換されていてもよい、2~10の炭素原子を有して1以上の炭素-炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。本明細書に使用するアルケニルの例には、限定されないが、ビニル、及びアリルが含まれる。本明細書に使用するように、アルキニルという用語は、本明細書においてさらに記載されるように、多重度の置換が許容されて置換されていてもよい、2~10の炭素原子を有して1以上の炭素-炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。本明細書に使用するアルキニルの例には、限定されないが、アセチレンが含まれる。本明細書に使用するように、アルキレンという用語は、本明細書においてさらに記載されるように、多重度の置換が許容されて置換されていてもよい、1~10の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素残基を意味する。本明細書に使用するアルキレンの例には、限定されないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、及びn-ブチレンが含まれる。本明細書に使用するように、シクロアルキルという用語は、本明細書においてさらに記載されるように、多重度の置換が許容されて置換されていてもよい、飽和、3~10員で環式の炭化水素環を意味する。本明細書に使用する例示のシクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。本明細書に使用するように、シクロアルケニルという用語は、本明細書においてさらに記載されるように、多重度の置換が許容されて置換されていてもよい、1以上の不飽和度を含有する、非芳香族、3~12員で環式の炭化水素環を意味する。本明細書に使用するシクロアルケニルの例には、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが含まれる。本明細書に使用するように、複素環又はヘテロシクリルという用語は、本明細書においてさらに記載されるように、多重度の置換が許容されて置換されていてもよい、1以上の不飽和度を含有してもよくてまた1以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式又は多環式の環系を意味する。例示のヘテロ原子には、N-オキシド、酸化イオウ、及び二酸化イオウを含めて、窒素、酸素、又はイオウの原子が含まれる。典型的には、該環は、3~12員であり、完全に飽和しているか又は1以上の不飽和度を有する。このような環は、1以上の別の複素環式環複数、シクロアルキル環複数、アリール基下記に定義する、又はヘテロアリール基下記に定義するへ縮合してもよい。本明細書に使用する複素環式基の例には、限定されないが、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、及びテトラヒドロチオフェンが含まれる。本明細書に使用するように、ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。本明細書に使用するように、ハロアルキルという用語は、少なくとも1つのハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する。本明細書に使用する分岐鎖又は直鎖ハロアルキル基の例には、限定されないが、1以上のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードで独立して置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、及びt-ブチルが含まれる。ハロアルキルという用語には、-CF3、-CH2-CF3、及び-CF2Clのような基が含まれると解釈されたい。本明細書に使用するように、直結合という用語は、構造可変基astructuralvariableの指定内容の一部である場合、隣接する先行する、及び後続する置換基の直接的な結合を意味し、この可変基は、直結合とみなされる。2以上の連続した可変基がそれぞれ直結合と指定される場合、直結合と指定された2以上の連続した置換基に隣接する先行する、及び後続する置換基は、直接的に連結している。本明細書に使用するように、置換されたという用語は、指定部分の1以上の水素が列挙された単数又は複数の置換基で置換されていることを意味し、他に述べなければ、多重度の置換が許容されるが、但し、この置換が安定しているか又は化学的に実現可能な化合物をもたらすことが条件である。安定した化合物、又は化学的に実現可能な化合物とは、湿気や他の化学的に反応性の条件の非存在下に、約-80°C~約40°Cの温度で、少なくとも1週間保管されるときに、その化学構造が実質的には変化しないもの、又は患者への療法的又は予防的投与に有用であるのに十分長い間その完全性を維持する化合物である。本明細書に使用するように、1以上ので置換されたという句は、利用可能な結合部位の数に基づいて、1~可能な最大数の置換基に等しい置換基の数に関連する但し、安定性及び化学的実現可能性の上記条件は、満たされる。本明細書に使用するように、提示される様々な官能基は、ハイフン又はダッシュ-又はアステリスクを有する官能基に付加点を有すると理解されよう。言い換えると、-CH2CH2CH3の場合、付加点は、左端のCH2基であると理解される。どの可変基も、どの1つの構成要素例、R22又は多数の構成要素において1回より多く出現する場合、それぞれの出現でのその定義は、他のあらゆる出現での定義とは無関係である。第一の態様において、本発明は、式I:[式中、W、X、及びYは、CR6、N、及びNOからなる群より独立して選択され、ここでW、X、及びYの少なくとも1つは、N又はNOであり、そしてR6は、-H、-ハロゲン、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される;R1、R2、R4、及びR5は、-H、-ハロゲン、-シアノ、-NO2、-OR9、-SR9、-SOsR9、-SO2OR9、-SOsNR9R10、-NR9SO2R10、-NHCONHR9、-NR9COR10、-CR11R12tNR9R10、-COR9、-COOR9、-COOCR11R12tCONR9R10、-CONR9R10、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、-フェニル、-C3-C10シクロアルキル、-ピラゾリル、-イソオキサゾリル、-テトラゾリル、-オキサゾリル、-ジヒドロ-オキサゾリルからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、フェニル、シクロアルキル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びジヒドロ-オキサゾリル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく、ここでR9とR10は、-H、-C1-C6アルキル、-C3-C10シクロアルキル、-フェニル、-C1-C6アルキレン-C3-C10シクロアルキル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルここでR9及びR10のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいからなる群より独立して選択されるか又はR9とR10は、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0~2の追加へテロ原子を含有する5~7員の複素環式環を形成して、該環は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、そしてR11とR12は、-H、-C1-C6アルキル、-C3-C10シクロアルキル、-フェニル、-C1-C6アルキレン-C3-C10シクロアルキル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルここでR11及びR12のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいからなる群より独立して選択されるか又はR11とR12は、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0~2のへテロ原子を含有する5~7員環を形成して、該環は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;R3は、-X1-L1-R13と-L1-X1-R13からなる群より選択され、ここでX1は、直結合、-O-、-CO-、-COO-、-OCO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CONH-、及び-NHCO-からなる群より選択され、L1は、直結合と-C1-C6アルキレン-からなる群より選択され、そしてR13は、-C1-C6アルキル、-C3-C10シクロアルキル、-C5-C10シクロアルケニル、-フェニル、-ピリジル、-ピリダジニル、-ピペリジニル、及び-テトラヒドロピラニルからなる群より選択され、ここでR13のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル基は、R14で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR14は、R39基より独立して選択される;R7は、基:-L2-X2-R15であり、ここでL2は、直結合と-C1-C6アルキレン-からなる群より選択され、X2は、直結合と-O-からなる群より選択され、そしてR15は、-C1-C10アルキル、-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキレン-C3-C10シクロアルキル、-フェニル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルからなる群より選択され、ここでR15のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びフェニル基は、R16で1回以上置換されていてもよく、ここでそれぞれのR16は、R39基より独立して選択される;R8は、-X3-L3-R17と-L3-X3-R17からなる群より選択され、ここでX3は、直結合、-O-、-CO-、-COO-、-CONH-、-CONR18-、-NHCO-、及び-NR18CO-からなる群より選択され、ここでR18は、-C1-C6アルキル、-C3-C6シクロアルキル、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-C3-C6シクロアルキルからなる群より選択され、L3は、直結合と-C1-C6アルキレンからなる群より選択され、ここで該アルキレン基は、R19で1回以上置換されていてもよく、ここでそれぞれのR19は、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR19のアルキル及びアルキレン基は、-ハロゲンで1回以上置換されていてもよく、R17は、からなる群より選択され、式中:それぞれのR22は、R17の環炭素原子のいずれに付いてもよく、そしてここでR20とR21は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、それぞれのR22は、-シアノ、-ハロゲン、-X4-R24、-C1-C6アルキレン-R24、-X4-C1-C6アルキレン-R24、-C1-C6アルキレン-X5-R24、-X4-C1-C6アルキレン-X5-R24、及び-X4-C1-C6アルキレン-NR25R26からなる群より独立して選択され、ここでX4とX5は、直結合、-O-、-NR27-、-CO-、-COO-、-OCO-、-SO2-、-CONR27-、-NR27CO-、-SO2NR27-、-NR27SO2-、及び-CONR27-SO2-からなる群より独立して選択されここでR27は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より選択される、R24は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、及び-C3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR24のアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、R28で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR28は、R39より独立して選択される、R25とR26は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR22のアルキレン基は、R29で1回以上置換されていてもよく、ここでそれぞれのR29は、-ハロゲン、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR29のアルキル及びアルキレン基は、ハロゲンで1回以上置換されていてもよい;R23は、-H、-R30、-C1-C6アルキレン-R31、-C1-C6アルキレン-NR32R33、-X6-C2-C6アルキレン-NR32R33、及び-C1-C6アルキレン-X7-R31からなる群より選択され、ここでX6は、-CO-、-COO-、-SO2-、-CONR34-、及び-SO2NR34-からなる群より選択されここでR34は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される、X7は、-O-、-NR35-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-CONR35-、-NR35CO-、-SO2NR35-、及び-NR35SO2-からなる群より選択されここでR35は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される、R30は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、及び-C3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR30のアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、R36で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR36は、R39より独立して選択される、R31は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、-C3-C10シクロアルキル、-テトラゾリル、-1,3-ジオキサニル、1,3,4-オキサジアゾリル、及びピペリジニルからなる群より選択され、ここでR31のアルキル、フェニル、シクロアルキル、テトラゾリル、1,3-ジオキサニル、1,3,4-オキサジアゾリル、及びピペリジニル基は、R37で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR37は、R39より独立して選択される、R32とR33は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR23のアルキレン基は、R38で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR38は、ハロゲン、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR38のアルキル及びアルキレン基は、ハロゲンで1回以上置換されていてもよい;それぞれのR39は、-ハロゲン、-C1-C6ハロアルキル、-COOH、-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6ハロアルキル、-CO-C1-C6アルキル、-C3-C10シクロアルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-OH、-NH2、-C1-C6アルキレン-OH、-C1-C6アルキレン-NH2、-NHC1-C6アルキル、-NC1-C6アルキル2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2、-フェニル、-O-フェニル、-C1-C6アルキレン-フェニル、-O-C1-C6アルキレン-フェニル、-CONH2、-CONH-C1-C6アルキル、-CONC1-C6アルキル2、-SO2-C1-C6アルキル、-COO-C1-C6アルキル、及び-COO-C1-C6アルキレン-フェニルからなる群より独立して選択され、nは、0~5の整数であり、sは、1~2の整数であり、そしてtは、1~10の整数である]の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。本発明の他の態様を以下の態様のリストに例示する。態様2:WがCR6であり、XがCR6であり、そしてYがNである、態様1に従う化合物。態様3:WがCR6であり、XがCR6であり、そしてYがNOである、態様1に従う化合物。態様4:WがCR6であり、XがNであり、そしてYがCである、態様1に従う化合物。態様5:WがCR6であり、XがNであり、そしてYがNである、態様1に従う化合物。態様6:WがCR6であり、XがNであり、そしてYがNOである、態様1に従う化合物。態様7:WがCR6であり、XがNOであり、そしてYがCR6である、態様1に従う化合物。態様8:WがCR6であり、XがNOであり、そしてYがNである、態様1に従う化合物。態様9:WがNであり、XがCR6であり、そしてYがCR6である、態様1に従う化合物。態様10:WがNであり、XがCR6であり、そしてYがNである、態様1に従う化合物。態様11:WがNであり、XがCR6であり、そしてYがNOである、態様1に従う化合物。態様12:WがNであり、XがNであり、そしてYがCR6である、態様1に従う化合物。態様13:WがNであり、XがNであり、そしてYがNである、態様1に従う化合物。態様14:WがNであり、XがNであり、そしてYがNOである、態様1に従う化合物。態様15:WがNであり、XがNOであり、そしてYがCR6である、態様1に従う化合物。態様16:WがNであり、XがNOであり、そしてYがNである、態様1に従う化合物。態様17:WがNOであり、XがCR6であり、そしてYがCR6である、態様1に従う化合物。態様18:WがNOであり、XがCR6であり、そしてYがNである、態様1に従う化合物。態様19:WがNOであり、XがNであり、そしてYがCR6である、態様1に従う化合物。態様20:WがNOであり、XがNであり、そしてYがNである、態様1に従う化合物。態様21:R6が-H及び-CF3からなる群より選択される、態様1~20のいずれの1つにも従う化合物。態様22:R6が-Hである、態様1~21のいずれの1つにも従う化合物。態様23:R1、R2、R4、及びR5が、-H、-ハロゲン、-シアノ、-OR9、-SOsR9、-SO2OR9、-SOsNR9R10、-NR9SO2R10、-NHCONHR9、-NR9COR10、-CR11R12tNR9R10、-COR9、-COOR9、-COOCR11R12tCONR9R10、-CONR9R10、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、-フェニル、-C3-C10シクロアルキル、-ピラゾール-5-イル、-ピラゾール-4-イル、-イソオキサゾール-4-イル、-テトラゾール-5-イル、-オキサゾール-2-イル、及び-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イルからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、フェニル、シクロアルキル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びジヒドロ-オキサゾリル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様1~22のいずれの1つにも従う化合物。態様24:R1とR5が、-H、-ハロゲン、-C1-C6アルキル、-OR9からなる群より独立して選択され、ここでR9は、-C1-C6アルキル、-C3-C6シクロアルキル、-フェニル、-C1-C6アルキレン-C3-C6シクロアルキル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルからなる群より選択され、ここでR9のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びフェニル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく、そしてここでR1及びR5のアルキル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様23に従う化合物。態様25:R1とR5が、-H、-ハロゲン、-C1-C6アルキル、-OR9からなる群より独立して選択され、ここでR9は、-C1-C6アルキル、-C3-C6シクロアルキル、-フェニル、-C1-C6アルキレン-C3-C6シクロアルキル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルからなる群より選択され、ここでR9のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル基は、ハロゲンより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく、そしてここでR1及びR5のアルキル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様24に従う化合物。態様26:R1とR5が、-H及び-ハロゲンからなる群より独立して選択される、態様25に従う化合物。態様27:R1とR5が-Hである、態様26に従う化合物。態様28:R2とR4が-Hである、態様1~27のいずれの1つにも従う化合物。態様29:R2が-Hであり、そしてR4が、-ハロゲン、-OR9、-SR9、-SOsR9、-SO2OR9、-SOsNR9R10、-NR9SO2R10、-NHCONHR9、-NR9COR10、-CR11R12tNR9R10、-COR9、-COOR9、-COOCR11R12tCONR9R10、-CONR9R10、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-フェニル、-C3-C6シクロアルキル、-ピラゾール-5-イル、-ピラゾール-4-イル、-イソオキサゾール-4-イル、-テトラゾール-5-イル、-オキサゾール-2-イル、及び-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、フェニル、シクロアルキル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びジヒドロ-オキサゾリル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく、ここでR9とR10は、-H、-C1-C6アルキル、-C3-C6シクロアルキル、-フェニル、-C1-C6アルキレン-C3-C6シクロアルキル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルここでR9及びR10のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいからなる群より独立して選択されるか又はR9とR10は、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0~2の追加へテロ原子を含有する5~7員の複素環式環を形成して、該環は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、そしてR11とR12は、-H、-C1-C6アルキル、-C3-C6シクロアルキル、-フェニル、-C1-C6アルキレン-C3-C6シクロアルキル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルここでR11及びR12のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいからなる群より独立して選択されるか又はR11とR12は、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0~2のへテロ原子を含有する5~7員の環を形成して、該環は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様1~27のいずれの1つにも従う化合物。態様30:R2が-Hであり、そしてR4が、-ハロゲン、-OR9、-SR9、-SOsR9、-SO2OR9、-SOsNR9R10、-NR9SO2R10、-NHCONHR9、-NR9COR10、-COR9、-COOR9、-CONR9R10、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-フェニル、-C3-C6シクロアルキル、-ピラゾール-5-イル、-ピラゾール-4-イル、-イソオキサゾール-4-イル、-テトラゾール-5-イル、-オキサゾール-2-イル、及び-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、フェニル、シクロアルキル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びジヒドロ-オキサゾリル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく、ここでR9とR10は、-H、-C1-C6アルキル、-C3-C6シクロアルキル、-フェニル、-C1-C6アルキレン-C3-C6シクロアルキル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルここでR9及びR10のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいからなる群より独立して選択されるか又はR9とR10は、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0~2の追加へテロ原子を含有する5~7員の複素環式環を形成して、該環は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様29に従う化合物。態様31:R2が-Hであり、そしてR4が、-ハロゲン、-OR9、-C1-C6アルキル、-フェニル、-C3-C6シクロアルキル、-ピラゾール-5-イル、-ピラゾール-4-イル、-イソオキサゾール-4-イル、-テトラゾール-5-イル、-オキサゾール-2-イル、及び-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、フェニル、シクロアルキル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びジヒドロ-オキサゾリル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく、ここでR9は、-H、-C1-C6アルキル、-C3-C6シクロアルキル、-フェニル、-C1-C6アルキレン-C3-C6シクロアルキル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルからなる群より選択され、ここでR9のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様29に従う化合物。態様32:R2が-Hであり、そしてR4が、-ハロゲン、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル、-フェニル、-C3-C6シクロアルキル、-ピラゾール-5-イル、-ピラゾール-4-イル、-イソオキサゾール-4-イル、-テトラゾール-5-イル、-オキサゾール-2-イル、及び-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、フェニル、シクロアルキル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、及びジヒドロ-オキサゾリル基は、ハロゲン、-C1-C6ハロアルキル、及び-C1-C6アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様29に従う化合物。態様33:R2が-Hであり、そしてR4が、-SR9、-SOsR9、-SO2OR9、-SOsNR9R10、-NR9SO2R10、-NHCONHR9、-NR9COR10、-CR11R12tNR9R10、-COR9、-COOR9、及び-CONR9R10からなる群より選択される、態様29に従う化合物。態様34:R9とR10が、-H、-C1-C6アルキル、-C3-C6シクロアルキル、-フェニル、-C1-C6アルキレン-C3-C6シクロアルキル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルからなる群より独立して選択され、ここでR9及びR10のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル基は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様33に従う化合物。態様35:R9とR10が、-H、-C1-C6アルキル、-C3-C6シクロアルキル、-フェニル、-C1-C6アルキレン-C3-C6シクロアルキル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルからなる群より独立して選択され、ここでR9及びR10のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル基は、ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、態様34に従う化合物。態様36:R4が、-SOsNR9R10、-NR9SO2R10、-NR9COR10、-CH2tNR9R10、及び-CONR9R10からなる群より選択され、ここでR9とR10は、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0~2の追加へテロ原子を含有する5~7員の複素環式環を形成して、該環は、R39より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様33に従う化合物。態様37:R9とR10が、それらが付く原子と一緒に、0の追加へテロ原子を含有する5~6員の複素環式環を形成し、該環は、-ハロゲン、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、態様36に従う化合物。態様38:R3が基:-X1-L1-R13であり、ここでX1は、直結合、-O-、-CO-、-COO-、-OCO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CONH-、及び-NHCO-からなる群より選択され、L1は、直結合と-C1-C6アルキレン-からなる群より選択され、そしてR13は、-C1-C6アルキル、-C3-C6シクロアルキル、-C5-C6シクロアルケニル、-フェニル、-ピリジル、-ピリダジニル、-ピペリジニル、及び-テトラヒドロピラニルからなる群より選択され、ここでR13のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル基は、R14で1回以上置換されていてもよいここでそれぞれのR14は、R39基より独立して選択される、態様1~37のいずれの1つにも従う化合物。態様39:X1が直結合である、態様38に従う化合物。態様40:X1が-O-である、態様38に従う化合物。態様41:X1が-SO2-である、態様38に従う化合物。態様42:X1が、-CO-、-COO-、-OCO-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CONH-、及び-NHCO-からなる群より選択される、態様38に従う化合物。態様43:L1が直結合である、態様38~42のいずれの1つにも従う化合物。態様44:L1が-C1-C6アルキレン-である、態様38~42のいずれの1つにも従う化合物。態様45:L1が-CH2-である、態様38~42のいずれの1つにも従う化合物。態様46:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-C1-C6アルキルであり、ここでそれぞれのR14は、R39基より独立して選択される、態様38~45のいずれの1つにも従う化合物。態様47:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-C1-C6アルキルであり、ここでそれぞれのR14は、ハロゲン及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される、態様46に従う化合物。態様48:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-C3-C6シクロアルキルであり、ここでそれぞれのR14は、R39基より独立して選択される、態様38~45のいずれの1つにも従う化合物。態様49:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-C3-C6シクロアルキルであり、ここでそれぞれのR14は、ハロゲン、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、及び-O-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される、態様48に従う化合物。態様50:R13が-シクロヘキシルである、態様49に従う化合物。態様51:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-C5-C6シクロアルケニルであり、ここでそれぞれのR14は、R39基より独立して選択される、態様38~45のいずれの1つにも従う化合物。態様52:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-シクロヘキセニルであり、ここでそれぞれのR14は、ハロゲン、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、及び-O-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される、態様51に従う化合物。態様53:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-フェニルであり、ここでそれぞれのR14は、R39基より独立して選択される、態様38~45のいずれの1つにも従う化合物。態様54:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-フェニルであり、ここでそれぞれのR14は、-ハロゲン、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、及び-O-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される、態様53に従う化合物。態様55:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-フェニルであり、ここでそれぞれのR14は、ハロゲンからなる群より独立して選択される、態様54に従う化合物。態様56:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-ピリジルであり、ここでそれぞれのR14は、R39基より独立して選択される、態様38~45のいずれの1つにも従う化合物。態様57:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい、-ピリド-2-イル、-3-イル、又は-4-イルからなる群より選択され、ここでそれぞれのR14は、-ハロゲン、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、及び-O-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される、態様56に従う化合物。態様58:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-ピリダジニルであり、ここでそれぞれのR14は、R39基より独立して選択される、態様38~45のいずれの1つにも従う化合物。態様59:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-ピリダジニルであり、ここでそれぞれのR14は、-ハロゲン、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、及び-O-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される、態様58に従う化合物。態様60:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-ピペリジニルであり、ここでそれぞれのR14は、R39基より独立して選択される、態様38~45のいずれの1つにも従う化合物。態様61:R13が、R14で1回以上置換されていてもよい-ピペリジン-4-イルであり、ここでそれぞれのR14は、-ハロゲン、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル、及び-O-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される、態様60に従う化合物。態様62:R13が、R14で1回以上置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであり、ここでそれぞれのR14は、R39基より独立して選択される、態様38~45のいずれの1つにも従う化合物。態様63:R13がテトラヒドロピラン-4-イルである、態様62に従う化合物。態様64:R7が基:-L2-X2-R15であり、ここでL2は、直結合及び-C1-C6アルキレン-からなる群より選択され、X2は、直結合及び-O-からなる群より選択され、そしてR15は、-C1-C6アルキル、-C3-C6シクロアルキル、-C1-C6アルキレン-C3-C6シクロアルキル、-フェニル、及び-C1-C6アルキレン-フェニルからなる群より選択され、ここでR15のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びフェニル基は、R16で1回以上置換されていてもよく、ここでそれぞれのR16は、R39基より独立して選択される、態様1~63のいずれの1つにも従う化合物。態様65:L2が直結合である、態様64に従う化合物。態様66:L2が-C1-C6アルキレン-である、態様64に従う化合物。態様67:X2が直結合である、態様64~66のいずれの1つにも従う化合物。態様68:X2が-O-である、態様64~66のいずれの1つにも従う化合物。態様69:R15が、R16で1回以上置換されていてもよい-C1-C6アルキルであり、ここでそれぞれのR16は、R39基より独立して選択される、態様64~68のいずれの1つにも従う化合物。態様70:R15が、R16で1回以上置換されていてもよい-C1-C6アルキルであり、ここでそれぞれのR16は、ハロゲン及び-C1-C3ハロアルキルからなる群より独立して選択される、態様69に従う化合物。態様71:R15が-CH2CH2CH2CH3である、態様70に従う化合物。態様72:R15が、R16で1回以上置換されていてもよい-C3-C6シクロアルキルであり、ここでそれぞれのR16は、R39基より独立して選択される、態様64~68のいずれの1つにも従う化合物。態様73:R15が、R16で1回以上置換されていてもよい-C3-C6シクロアルキルであり、ここでそれぞれのR16は、-ハロゲン、-C1-C3アルキル、-C1-C3ハロアルキル、-O-C1-C3アルキル、及び-O-C1-C3ハロアルキルからなる群より独立して選択される、態様64~68のいずれの1つにも従う化合物。態様74R8:R8が基:-X3-L3-R17である、態様1~73のいずれの1つにも従う化合物。態様75:X3が直結合である、態様74に従う化合物。態様76:X3が-O-である、態様74に従う化合物。態様77:X3が-CONH-である、態様74に従う化合物。態様78:X3が-CO-である、態様74に従う化合物。態様79:L3が直結合である、態様74~78のいずれの1つにも従う化合物。態様80:L3が-C2-C6アルキレン-であり、ここで該アルキレン基は、R19で1回以上置換されていてもよく、ここでそれぞれのR19は、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR19のアルキル及びアルキレン基は、-ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、態様74~78のいずれの1つにも従う化合物。態様81:L3が、R19で1回置換されていてもよい-CH2CH2CH2-基であり、ここでR19は、-OH、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より選択される、態様80に従う化合物。態様82:R17が、からなる群より選択される、態様74~81に従う化合物。態様83:R17が、からなる群より選択される、態様74~81のいずれの1つにも従う化合物。態様84:R17が、からなる群より選択される、態様74~81のいずれの1つにも従う化合物。態様85:R17がである、態様74~81のいずれの1つにも従う化合物。態様86:R17が、からなる群より選択される、態様74~81のいずれの1つにも従う化合物。態様87:R17がである、態様74~81のいずれの1つにも従う化合物。態様88:R17がである、態様74~81のいずれの1つにも従う化合物。態様89:R17がである、態様74~81のいずれの1つにも従う化合物。態様90:R17がである、態様74~81のいずれの1つにも従う化合物。態様91:R17がである、態様74~81のいずれの1つにも従う化合物。態様92:R17が、からなる群より選択される、態様74~81のいずれの1つにも従う化合物。態様93:R23が、-H、-R30、-C1-C6アルキレン-R31、-C1-C6アルキレン-NR32R33、-X6-C2-C6アルキレン-NR32R33、及び-C2-C6アルキレン-X7-R31からなる群より選択され、ここでX6は、-CO-、-COO-、-SO2-、-CONR34-、及び-SO2NR34-からなる群より選択されここでR34は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される、X7は、-O-、-NR35-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-CONR35-、-NR35CO-、-SO2NR35-、及び-NR35SO2-からなる群より選択されここでR35は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される、R30は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、及び-C3-C6シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR30のアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、R36で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR36は、R39より独立して選択される、R31は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、-C3-C6シクロアルキル、-テトラゾリル、-1,3-ジオキソラニル、1,3,4-オキサジアゾリル、及びピペリジニルからなる群より選択され、ここでR31のアルキル、フェニル、シクロアルキル、テトラゾリル、1,3-ジオキソラニル、1,3,4-オキサジアゾリル、及びピペリジニル基は、R37で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR37は、R39より独立して選択される、R32とR33は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR23のアルキレン基は、R38で1回以上置換されていてもよいここでそれぞれのR38は、ハロゲン、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR38のアルキル及びアルキレン基は、ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、態様74~89のいずれの1つにも従う化合物。態様94:R23が-Hである、態様74~89のいずれの1つにも従う化合物。態様95:R23が-C1-C3アルキルである、態様74~89のいずれの1つにも従う化合物。態様96:R23が、-C1-C6アルキレン-NR32R33、及び-X6-C2-C6アルキレン-NR32R33からなる群より選択され、ここでX6は、-CO-、-COO-、-SO2-、-CONR34-、及び-SO2NR34-からなる群より選択されここでR34は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される、R32とR33は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR23のアルキレン基は、R38で1回以上置換されていてもよいここでそれぞれのR38は、ハロゲン、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR38のアルキル及びアルキレン基は、ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、態様74~89のいずれの1つにも従う化合物。態様97:R23が、-C1-C6アルキレン-NR32R33であるここでR32とR33は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される、態様74~89のいずれの1つにも従う化合物。態様98:R23が、-R30、-C1-C6アルキレン-R31、及び-C2-C6アルキレン-X7-R31からなる群より選択され、ここでX7は、-O-、-NR35-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-CONR35-、-NR35CO-、-SO2NR35-、及び-NR35SO2-からなる群より選択されここでR35は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される、R30は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、及び-C3-C6シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR30のアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、R36で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR36は、-ハロゲン、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルより独立して選択される、R31は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、-C3-C6シクロアルキル、-テトラゾリル、-1,3-ジオキサン-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、及びピペリジニルからなる群より選択され、ここでR31のアルキル、フェニル、シクロアルキル、テトラゾリル、1,3-ジオキソラニル、1,3,4-オキサジアゾリル、及びピペリジニル基は、R37で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR37は、R39より独立して選択される、ここでR23のアルキレン基は、R38で1回以上置換されていてもよいここでそれぞれのR38は、ハロゲン、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR38のアルキル及びアルキレン基は、ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、態様74~89のいずれの1つにも従う化合物。態様99:R23が、-R30、-C1-C6アルキレン-R31、及び-C2-C6アルキレン-X7-R31からなる群より選択され、ここでX7は、-O-、-NR35-、-CO-、-COO-、-O-CO-、-CONR35-、-NR35CO-、-SO2NR35-、及び-NR35SO2-からなる群より選択されここでR35は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より選択される、R30は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、及び-C3-C6シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、R30のアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、R36で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR36は、-ハロゲン、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルより独立して選択される、R31は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、-C3-C6シクロアルキル、-テトラゾリル、-1,3-ジオキサン-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、及びピペリジニルからなる群より選択され、ここでR31のアルキル、フェニル、シクロアルキル、テトラゾリル、1,3-ジオキソラニル、1,3,4-オキサジアゾリル、及びピペリジニル基は、R37で1回以上置換されていてもよいここでそれぞれのR37は、-ハロゲン、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルより独立して選択される、態様74~89のいずれの1つにも従う化合物。態様100:R23が、-R30と-C1-C6アルキレン-R31からなる群より選択され、ここでR30は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、及び-C3-C6シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR30のアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、R36で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR36は、-ハロゲン、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルより独立して選択される、R31は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、-C3-C6シクロアルキル、-テトラゾリル、-1,3-ジオキサン-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、及びピペリジニルからなる群より選択され、ここでR31のアルキル、フェニル、シクロアルキル、テトラゾリル、1,3-ジオキソラニル、1,3,4-オキサジアゾリル、及びピペリジニル基は、R37で1回以上置換されていてもよいここでそれぞれのR37は、-ハロゲン、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルより独立して選択される、態様74~89のいずれの1つにも従う化合物。態様101:R23が-C2-C6アルキレン-X7-R31からなる群より選択され、ここでX7は、-O-であり、そしてR31は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より選択される、態様74~89のいずれの1つにも従う化合物。態様102:それぞれのR22が、-ハロゲン、-X4-R24、-C1-C6アルキレン-R24、-X4-C1-C6アルキレン-R24、-C1-C6アルキレン-X5-R24、-X4-C1-C6アルキレン-X5-R24、及び-X4-C1-C6アルキレン-NR25R26からなる群より独立して選択され、ここでX4とX5は、直結合、-O-、-NR27-、-CO-、-COO-、-OCO-、-SO2-、-CONR27-、-NR27CO-、-SO2NR27-、-NR27SO2-、及び-CONR27-SO2-からなる群より独立して選択されここでR27は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より選択される、R24は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、及び-C3-C6シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR24のアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、R28で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR28は、R39より独立して選択される、R25とR26は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR22のアルキレン基は、R29で1回以上置換されていてもよいここでそれぞれのR29は、-ハロゲン、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR29のアルキル及びアルキレン基は、ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、態様74~101のいずれの1つにも従う化合物。態様103:それぞれのR22が、-ハロゲンと-X4-C1-C6アルキレン-NR25R26からなる群より独立して選択され、ここでX4は、直結合、-O-、-NR27-、-CO-、-COO-、-OCO-、-SO2-、-CONR27-、及び-SO2NR27-からなる群より選択されここでR27は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より選択される、R25とR26は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR22のアルキレン基は、R29で1回置換されていてもよいここでR29は、-ハロゲン、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より選択され、ここでR29のアルキル及びアルキレン基は、ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、態様74~101のいずれの1つにも従う化合物。態様104:それぞれのR22が、-ハロゲンと-X4-C1-C6アルキレン-NR25R26からなる群より独立して選択され、ここでX4は、直結合と-O-からなる群より選択され、R25とR26は、-H、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される、態様74~101のいずれの1つにも従う化合物。態様105:それぞれのR22が、-ハロゲン、-X4-R24、-C1-C6アルキレン-R24、-X4-C1-C6アルキレン-R24、-C1-C6アルキレン-X5-R24、及び-X4-C1-C6アルキレン-X5-R24からなる群より独立して選択され、ここでX4とX5は、直結合、-O-、-NR27-、-CO-、-COO-、-OCO-、-SO2-、-CONR27-、-NR27CO-、-SO2NR27-、-NR27SO2-、及び-CONR27-SO2-からなる群より独立して選択されここでR27は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より選択される、R24は、-H、-C1-C6アルキル、-フェニル、及び-C3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR24のアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、R28で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR28は、R39より独立して選択される、ここでR22のアルキレン基は、R29で1回以上置換されていてもよいここでそれぞれのR29は、-ハロゲン、-OH、-NH2、-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキレン-NH2、-C1-C6アルキレン-NHC1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-NC1-C6アルキル2からなる群より独立して選択され、ここでR29のアルキル及びアルキレン基は、ハロゲンで1回以上置換されていてもよい、態様74~101のいずれの1つにも従う化合物。態様106:それぞれのR22が、-ハロゲン、-X4-R24、-C1-C6アルキレン-R24、-X4-C1-C6アルキレン-R24、-C1-C6アルキレン-X5-R24、及び-X4-C1-C6アルキレン-X5-R24からなる群より独立して選択され、ここでX4とX5は、直結合、-O-、-NH-、-CO-、及び-COO-からなる群より独立して選択され、R24は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より選択され、ここでR24のアルキル基は、R28で1回以上置換されていてもよいここでそれぞれのR28は、ハロゲンより独立して選択される、態様74~101のいずれの1つにも従う化合物。態様107:それぞれのR22が、ハロゲン、-X4-R24、-C1-C6アルキレン-X5-R24、及び-X4-C1-C6アルキレン-NR25R26からなる群より独立して選択され、ここでX4とX5は、直結合、-O-、及び-NR27-からなる群より独立して選択されここでR27は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より選択される、R24は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より選択され、こでR24のアルキル基は、R28で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR28は、ハロゲンより独立して選択される、R25とR26は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より独立して選択される、態様74~101のいずれの1つにも従う化合物。態様108:nが0である、態様74~102のいずれの1つにも従う化合物。態様109:nが、1、2、又は3である、態様74~107のいずれの1つにも従う化合物。態様110:R17がである、態様74~81のいずれの1つにも従う化合物態様111:WがCR6であり、そしてXとYがNであり、そしてR6が-Hであり、R1、R2、R4、及びR5が、-Hであり、R3が基:X1-L1-R13であり、ここでX1は、直結合と-O-からなる群より選択され、L1は、直結合、-CH2-、及び-CH2CH2-からなる群より選択され、そしてR13は、-フェニルと-シクロヘキシルからなる群より選択され、ここでR13のシクロヘキシル及びフェニル基は、R14で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR14は、-ハロゲン、-C1-C6アルキル、及び-C1-C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される、R7が基:-L2-X2-R15であり、ここでL2は、-C1-C4アルキレン-であり、X2は、直結合と-O-からなる群より選択され、そしてR15は、R16で1回以上置換されていてもよい-C1-C4アルキルからなる群より選択されここでそれぞれのR16は、-ハロゲンからなる群より独立して選択される、R8が基:X3-L3-R17であり、ここでX3は、直結合、-O-、及び-CONH-からなる群より選択され、L3は、直結合と-CH2-からなる群より選択され、R17は、{式中、それぞれのR22は、R17の環炭素原子のいずれにも付いてよく、そしてここでそれぞれのR22は、-ハロゲン、-X4-R24、-C1-C6アルキレン-R24、-C1-C6アルキレン-X5-R24、及び-X4-C1-C6アルキレン-NR25R26からなる群より独立して選択され、ここでX4とX5は、直結合、-O-、及び-NR27-からなる群より独立して選択されここでR27は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より選択される、R24は、-H、-C1-C6アルキルからなる群より選択され、ここでR24のアルキル基は、R28で1回以上置換されていてもよくここでそれぞれのR28は、ハロゲンからなる群より独立して選択される、R25とR26は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より独立して選択され、R23は、-Hと-C1-C6アルキルからなる群より選択され、そしてnは、0、1、2、又は3である}からなる群より選択される、態様1に従う化合物。式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の具体的な態様には:が含まれる。本発明の別の態様には、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物が含まれる。本発明の1つの態様には、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を被検者へ投与することを含んでなる、RAGE媒介性疾患を治療するための方法が含まれる。本発明の別の態様には、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の、RAGE媒介性疾患を治療するための医薬品の製造への使用が含まれる。なおさらなる態様には、RAGE媒介性疾患の治療における使用のための、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩が含まれる。1つの態様において、該疾患は、アルツハイマー病である。1つの態様において、そのような治療は、アルツハイマー病の症状を変化させる。別の態様において、そのような治療は、軽症から中等度のアルツハイマー病に罹患している被検者の認知パフォーマンスを改善する。本発明の化合物の医薬的に許容される塩も、本発明の範囲内に含まれる。本明細書に使用する医薬的に許容される塩複数という用語は、遊離塩基を好適な有機酸又は無機酸と反応させることによるか又はその酸を好適な有機塩基又は無機塩基と反応させることによって一般に製造される、式Iの化合物の無害な塩を意味する。代表的な塩には、以下の塩が含まれる:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩エンボン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム、及び吉草酸塩。-COOHのような酸性置換基が存在する場合、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、等の塩を剤形としての使用のために生成することができる。アミノ又は塩基性ヘテロアリール残基ピリジルのようなのような塩基性の基が存在している場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩、等のような酸性塩を生成することができて、酸性塩には、JournalofPharmaceuticalScience662p119に収載された医薬的に許容される塩に関連した酸が含まれる。他に述べなければ、本明細書に図示する構造には、1以上の同位体が濃縮した原子の存在においてのみ異なる化合物も含まれることを意味する。例えば、水素原子の重水素又はトリチウムによる置換、又は炭素原子の13C若しくは14C濃縮炭素による置換があること以外は当該構造を有する化合物も本発明の範囲内にある。式Iの化合物は、1以上のキラル中心を含有する場合がある。本発明の範囲には、立体異性体の混合物だけでなく、精製された鏡像異性体、又は鏡像異性的/ジアステレオ異性的に濃縮された混合物も含まれる。本発明の範囲内にまた含まれるのは、本発明の式によって表される化合物の個別の異性体、並びにその全部又は一部が平衡化したあらゆる混合物である。本発明にはまた、上記の式によって表される化合物のあらゆる互変異性体が含まれる。潜在的に有用な生物学的活性を有する式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の例を本明細書に記載する。RAGEのその生理学的リガンドとの相互作用を阻害する、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の能力は、代表的な式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩で、下記の実施例セクションに記載のアッセイ複数を使用して確認した。さらに本発明は、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物という用語は、本明細書において、慣用の無害な担体、希釈剤、アジュバント、媒体、等を含有する単位投与量製剤において、例えば、経口的、局所的、非経口的に、吸入スプレーによって、又は直腸より哺乳動物の宿主へ投与され得る組成物を意味するために使用される。本明細書に使用する非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、嚢内注射、又は注入技術によるものが含まれる。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、口内錠剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性の散剤又は顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤又は軟カプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤として、経口使用に適した形態であり得る。経口使用に企図される組成物は、既知のどの方法に従っても製造し得て、そのような組成物は、医薬的に洗練されて美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される1以上の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、無害な医薬的に許容される賦形剤と混合して有効成分を含有してよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤;造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア;及び、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、被覆しなくても、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて、それにより持続作用をより長い期間にわたり提供するために、既知の技術によって被覆してもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を利用してよい。それらはまた、制御放出用の浸透圧療法錠剤を生成するために、米国特許第4,356,108号;4,166,452号;及び4,265,874号に記載の技術によって被覆してよい。経口使用のための製剤はまた、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと有効成分が混合された硬ゼラチンカプセル剤として、又は水又は油性媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油と有効成分が混合された軟ゼラチンカプセル剤として提示してよい。水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合して活性化合物を含有してよい。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムであり;分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然に存在するホスファチド、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液剤は、1以上の着色剤、1以上の香味剤、及びショ糖又はサッカリンのような1以上の甘味剤も含有してよい。油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油に、又は流動パラフィンのような鉱油に懸濁させることによって製剤化してよい。油性懸濁液剤は、濃化剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してよい。美味な経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存してよい。水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、活性化合物を、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び1以上の保存剤と混合して提供する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記で言及したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在してよい。本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油又はヒマシ油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルの酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は、甘味剤と香味剤も含有してよい。シロップ剤とエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖とともに製剤化してよい。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤、及び着色剤も含有してよい。この医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよい。この懸濁液剤は、上記に記載した好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用して、既知の方法に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、無害な非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液剤であってよい。利用することができる、許容される媒体及び溶媒には、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、簡便には、無菌の不揮発性油剤を溶媒又は懸濁媒体として利用する。この目的のためには、合成のモノ若しくはジグリセリドを使用して、どの低刺激性の不揮発性油も利用してよい。加えて、注射用製剤の調製には、オレイン酸のような脂肪酸も有用である。当該組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与用坐剤の形態であってよい。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であるので、直腸で融けて薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、ココア脂とポリエチレングリコールが含まれる。局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤又は懸濁液剤、ローション剤、眼軟膏剤と点眼剤又は点鼻剤、浸透性の包帯剤及びエアゾール剤、等が考慮される。これらの局所製剤は、保存剤、薬物浸透を促進する溶媒、及び軟膏剤及びクリーム剤中の皮膚軟化剤といった、適正な慣用の添加剤を含有してよい。この製剤は、クリーム又は軟膏基剤とローション剤用のエタノール又はオレイルアルコールといった、適合可能な慣用の担体も含有してよい。このような担体は、製剤の約0.1~約99までとして存在してよい。より通常には、それらは、製剤の約80までを形成するものである。この適用の目的では、局所適用製剤には、洗口剤と含漱剤が含まれよう。本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞、及び多層小胞といった、リポソーム送達系の形態でも投与してよい。リポソーム剤は、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような、多様なリン脂質より生成し得る。本発明の化合物はまた、標的指向可能な薬物担体として、可溶性ポリマーと共役させてよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含めることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な一群の生分解性ポリマー例えば、ポリ乳酸、ポリ-ε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋連結又は両親媒性ブロック共重合体へ共役させてよい。吸入による投与では、本発明による化合物は、簡便には、好適な推進剤例、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の好適なガスを利用して、加圧パック又はネブライザーからのエアゾールスプレー提示の形態で送達される。加圧エアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛り量を送達するための栓を提供することによって決定してよい。吸入器又は通気器における使用のための例えば、ゼラチンのカプセル剤及びカートリッジ剤は、本発明の化合物と乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤の粉末混合物を含有して製剤化してよい。RAGEのその生理学的リガンドとの相互作用に拮抗する化合物は、RAGE受容体の阻害に応答し得る疾患又は状態を治療するのに潜在的に有用である。本発明は、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を被検者へ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。この態様の1つの態様において、本発明は、RAGEのその生理学的リガンドとの相互作用の阻害のための方法を提供する。この態様の別の態様において、本発明は、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含む、乾癬、アトピー性皮膚炎のような皮膚炎症、臓器、組織、又は細胞移植に関連した炎症、並びに喘息及び慢性閉塞性肺疾患が含まれる肺炎症が含まれる急性及び慢性炎症、敗血症、糖尿病、糖尿病関連合併症、腎不全、糖尿病に関連した高脂血症性アテローム性動脈硬化症、神経細胞傷害、再狭窄、ダウン症候群、頭部外傷に関連した認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アミロイドーシス、自己免疫疾患、創傷治癒、歯周病、神経障害、神経変性、血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜障害、アルツハイマー病、勃起不全、腫瘍の浸潤及び/又は転移、及び骨粗鬆症からなる群より選択される病態を治療するための方法を提供する。上記に述べたように、本発明の化合物は、糖尿病の合併症の治療に有用である。腎不全においては、高血糖症と全身又は局所の酸化ストレスに関連した他の状態の存在時に、炎症の部位で、終末糖化産物AGEの形成を最終的に生じる巨大分子の非酵素的な糖酸化反応が高まっていることが示されてきたDyerDetalJClinInvest9124632469ReddySetalBiochem341087210878DyerDetalJBiolChem2661165411660DegenhardtTetalCellMolBiol4411391145。AGEの脈管系での蓄積は、透析関連アミロイドーシスの患者で、AGE-β2-ミクログロブリンからなるアミロイドが関節に見出されるMiyataTetalJClinInvest9212431252MiyataTetalJClinInvest9810881094ように、局所的にも、又は糖尿病患者の脈管系及び組織によって例示されるSchmidtAMetalNatureMed110021004ように、全身的にも起こり得る。糖尿病患者におけるAGEの経時的な進行性の蓄積は、AGE沈着の部位では、内因性のクリアランス機序が有効に機能し得ないことを示唆する。このように蓄積されたAGEには、細胞の特性をいくつかの機序によって改変させる能力がある。正常な組織及び脈管系ではRAGEが低いレベルで発現されているが、その受容体のリガンドが蓄積する環境では、RAGEがアップレギュレートされるようになることが示されたLiJetalJBiolChem2721649816506LiJetalJBiolChem2733087030878TanakaNetalJBiolChem2752578125790。糖尿病患者の脈管系の内皮、平滑筋細胞、及び浸潤単核食細胞では、RAGE発現が増加している。また、細胞培養での諸研究により、AGE-RAGEの相互作用が血管系のホメオスタシスに重要な細胞の諸特性に変化を引き起こすことが証明された。また、上記に述べたように、本発明の化合物は、アミロイドーシス及び/又はアルツハイマー病を治療するのに有用である。RAGEは、βシートの原線維物質へそのサブユニットの組成アミロイド-βペプチド、Aβ、アミリン、血清アミロイドA、プリオン由来ペプチドに関わらず結合する細胞表面受容体であるらしいYanSDetalNature382685691YanSDetalNatMed6643651。アミロイドの沈着は、RAGEの発現亢進をもたらすことが示されてきた。例えば、アルツハイマー病AD患者の脳では、神経細胞と膠細胞においてRAGEの発現が増加しているYanSDetalNature382685691。RAGEとAβ相互作用の結果は、神経細胞と膠細胞で全く異なるようである。Aβ-RAGE相互作用の結果として、サイトカインの運動性及び発現の増加によって反映されるように、小膠細胞が活性化される一方で、初期のRAGE媒介性の神経細胞活性化は、より後期の細胞傷害によって相殺される。Aβの細胞相互作用におけるRAGEの役割についてのさらなる証拠は、この受容体が遮断されたときのAβ誘発性脳血管収縮とそのペプチドの脳血管関門を介した脳実質への移動の阻害に関わるKumarSetalNeurosciProgramp141。RAGE-アミロイド相互作用の阻害は、細胞性RAGEと細胞ストレスマーカーの発現並びに、NF-κB活性化を減少させて、アミロイド沈着を減衰させるYanSDetalNatMed6643651ことが示されたが、このことは、RAGE-アミロイド相互作用が初期であってもアミロイドの濃縮された環境とアミロイド蓄積のいずれにおいても、細胞の諸特性の混乱に役割があることを示唆する。アルツハイマー病のマウスモデルを使用する他の試験では、RAGEアンタゴニストによりプラークの形成と認知の欠失を逆転させる可能性があることが示された。米国特許公開公報番号US2005/0026811では、アルツハイマー病のマウスにおいて低分子のRAGEアンタゴニストを使用すると、Aβ沈着の進行を阻害して、既存プラークの量を低下させたUS2005/0026811,581586頁。さらに、このような低分子RAGEアンタゴニストでの処置は、これらのアルツハイマー病マウスモデルにおいて認知を改善したUS2005/0026811,587590頁。従って、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、すでにAβプラークと認知欠失が進行して、低分子RAGEアンタゴニストで処置されたマウスは、低分子RAGEアンタゴニストで処置されないアルツハイマー病マウスに比較して、プラーク容量の低下と認知パフォーマンスの改善を示して、RAGEアンタゴニスト化合物がアルツハイマー型認知症に罹患している被検者の認知パフォーマンスの欠失を遅くするか又は遅らせるか、又はその認知パフォーマンスを改善する可能性があることを示した。また、細胞アッセイと動物試験のいずれでも、循環性Aβの血液脳関門BBBを通る経細胞輸送にRAGEが媒介することが示された。このようなAβの経細胞輸送の増加は、神経細胞の酸化ストレスと持続的な脳血流量の低下をもたらす。このRAGEの効果は、RAGEモジュレーター例、抗RAGE抗体又はsRAGEによって阻害することができる例えば、MackicetalJClinInvest102734743を参照のこと;また、KumaretalNeurosciProgramp141も参照のこと。これらの知見は、追加の研究によって確認された例えば、米国特許第6,825,164号、17列48行~18列43行;DeaneetalNatureMedicine9907913を参照のこと。脳潅流の低下は、Aβと相乗的に作用し得る虚血性病変を促進して、認知症を増悪させる可能性がある。また、不十分な脳血流量は、脳血液関門を通るAβ輸送を変化させて、それによってAβクリアランスを低下させて、Aβの脳中の蓄積を促進する場合があるGirouardandIadecolaJApplPhysiol100328335332頁を参照のこと。従って、RAGEアンタゴニストによって促進される脳血流の増加は、アルツハイマー病の諸症状を抑えるか又はその発症の開始を遅らせる、又はその両方をする可能性がある。例えば、RAGEアンタゴニストは、アルツハイマー型認知症に罹患している被検者の認知パフォーマンスの欠失を遅らせるか又は遅くする、又はその認知機能を改善する、又はその両方をする可能性がある。上記に述べたように、本発明の化合物は、炎症を治療するのに有用である。例えば、S100/カルグラニュリンは、接続ペプチドによって連結した2つのEFハンド領域を特徴とする、近縁のカルシウム結合ポリペプチドのファミリーを含むことが示されたSchaferBetalTIBS21134140ZimmerDetalBrainResBull37417429RammesAetalJBiolChem27294969502LugeringNetalEurJClinInvest25659664。S100/カルグラニュリンは、シグナルペプチドを欠くが、嚢胞性線維症や慢性関節リウマチにおけるように、特に慢性免疫/炎症反応の部位で細胞外のスペースへ接近することが長く知られてきた。RAGEは、S100/カルグラニュリンファミリーの多くのメンバーの受容体であって、リンパ球や単核食細胞のような細胞に対するそれらの好炎症効果に媒介する。また、遅延型過敏反応、IL-10ヌルマウスの大腸炎、コラーゲン誘導関節炎、及び実験自己免疫脳炎のモデルに関する諸研究は、RAGE-リガンド相互作用おそらくはS100/カルグラニュリンとのが、限定されないが、慢性関節リウマチや多発性硬化症のような炎症性疾患において関連が示唆されるように、炎症カスケードにおいて近位の役割を担うことを示唆している。RAGEは、限定されないが、アトピー性皮膚炎、湿疹、及び乾癬のような皮膚の炎症性疾患にも関連しているらしい。特に、乾癬は、炎症性の痒い病巣を特徴とする。乾癬には、慢性関節リウマチにおいて見られるものに類似した関節症性の症状を伴う場合がある。乾癬が多遺伝子性の自己免疫障害であるとするかなりの証拠がある。乾癬の病巣には、サイトカイン、特にIL-1とIL-8が豊富であり、そのいずれも強力な好炎症メディエーターである。特に、IL-8は、好中球の走化性因子であり;好中球はまた、S100タンパク質免疫及び炎症反応の伝播における関連が示唆されている、RAGEのリガンドの1つを合成して分泌することが知られている。ソリアシンS100A7は、S100遺伝子ファミリーの新たなメンバーであり、乾癬性の皮膚より単離された分泌タンパク質である。SemprinietalHumGenet2002Oct1113103は、乾癬の遺伝的感受性と皮膚におけるS100タンパク質の顕著な過剰発現との繋がりを示した。故に、RAGEのモジュレーターには、乾癬の免疫応答を調節することが期待されよう。上記に述べたように、本発明の化合物は、腫瘍と腫瘍転移を治療するのに有用である。例えば、アンフォテリシンは、RAGEと相互作用することが示された、高泳動群Iの非ヒストン染色体DNA結合タンパク質であるRauvalaHetalJBiolChem2621662516635ParkikinenJetalJBiolChem2681972619738。アンフォテリシンは、線溶系のプロテアーゼ複合体の組立ての表面として役立つだけでなく、神経突起伸長を促進することが示された細胞可動性に貢献することも知られている。加えて、原発腫瘍モデルC6神経膠腫、ルイス肺癌転移モデルTaguchiAetalNature405354360、及びv-Ha-ras導入遺伝子を発現するマウスにおいて自然発生する乳頭腫LederAetalProcNatlAcadSci8791789182では、RAGEを遮断することの局所的な腫瘍増殖阻害効果が観測されてきた。気道炎症は、喘息の発病機序において重要である。このような炎症は、喘息状態の衰退の主要因子であるだけでなく、喘息重症度の有意な増悪及び増加をもたらす場合がある。喘息の重篤な増悪では、好中球及び好酸球の蓄積及び活性化を伴う、強くて機序的に不均一な炎症反応がある。好中球は、S100タンパク質免疫応答及び炎症の伝播における関与が示唆される、RAGEの主要なリガンドの重要な供給源である。故に、RAGEのモジュレーターは、喘息の治療において治療価値を保有することが期待される。さらに、S100-RAGE相互作用によって推進される、肺における免疫応答の伝播工程は、肺気腫のような慢性閉塞性肺疾患では、傷害性プロテアーゼの重要な供給源である、好中球のような炎症性細胞の活性化及び/又は動員をもたらすと予測される。故に、RAGEモジュレーターは、慢性閉塞性肺疾患の治療において潜在的な可能性を保有することが期待される。本明細書に使用するように、治療有効量という句は、求められている、被検者の治療応答を引き起こす薬物又は薬剤の量を意味するものとする。上記の方法において、治療有効量を構成するものに影響を及ぼし得る因子には、限定されないが、被検者のサイズ及び体重、治療薬剤の生分解性、治療薬剤の活性、効果がある領域のサイズ、並びにそのバイオアベイラビリティが含まれる。この句には、そのような量を受けていない対応の被検者に比較した場合に、改善された治療、治癒、又は副作用の改善、又は疾患又は障害の進行速度の減少をもたらす量が含まれる。ある態様において、本発明は、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、再狭窄を治療するための方法を提供する。ある態様において、被検者は、糖尿病に罹患している。ある態様において、本発明は、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、急性又は慢性炎症を治療するための方法を提供する。ある態様において、本発明は、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、頭部外傷に関連した認知症を治療するための方法を提供する。ある態様では、被検者の認知パフォーマンスが改善される。別の態様では、被検者の認知パフォーマンスが維持される。別の態様では、被検者の認知パフォーマンスの喪失速度が遅くなる。ある態様において、本発明は、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、アルツハイマー病を治療するための方法を提供する。アルツハイマー病に関して、本発明は、根底にある認知喪失dementingプロセスの経過の改変に有用であると考えられている。アルツハイマー病は、NINCDS及びDSM判定基準、ミニメンタルステート検査、及び臨床的認知症尺度によって、特定の限度内で診断することができる。本発明の1つの態様には、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含んでなる、認知パフォーマンスを改善することが含まれる。認知パフォーマンスは、当該技術分野で知られているようなアルツハイマー病評価尺度ADAS-cogこれは、認知機能を0~70の尺度でスコア化して、スコアが高いほど認知障害が大きいことを示すの認知サブスケールで評価してよい。従って、スコアの低下は、認知改善を明示する。本発明の1つの態様には、ADAS-cogスコアを低下させることを必要とする被検者のそれを低下させるために式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を被検者へ投与することが含まれる。そのような被検者は、アルツハイマー型の認知症、軽度~中等度のアルツハイマー病、又は重篤なアルツハイマー病に罹患しているヒトであろう。加えて、アルツハイマー病の進行はまた、ヒトにおける日常生活の全般、認知、行動、及び諸活動という4つの機能領域の検査を通して評価してよい。そのような評価は、臨床面接に基づく認知症変化印象尺度CIBIC又はCIBICプラスを使用して実施してよい。本発明の1つの態様には、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含んでなる、被検者の機能の改善が含まれる。1つの態様において、被検者の機能は、日常生活の全般、認知、行動、及び諸活動の1以上である。ある態様において、本発明は、被検者において創傷治癒の速度を未治療の創傷に比べて改善するように、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、糖尿病被検者において創傷治癒を改善するための方法を提供する。ある態様において、本発明は、被検者において炎症を抑制するように、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、臓器、組織、又は複数の細胞の第一部位から第二部位への移植に伴う炎症を被検者において治療するための方法を提供する。ある態様において、第一部位と第二部位は、異なる被検者にある。別の態様において、第一部位と第二部位は、同じ被検者にある。別の態様において、移植される臓器、細胞、又は組織は、膵臓、皮膚、肝臓、腎臓、心臓、骨髄、血液、骨、筋肉、動脈、静脈、軟骨、甲状腺、神経系の細胞又は組織、又は幹細胞を含む。別の態様では、少なくとも1つの式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を単独で、又は1以上の既知の治療薬剤と組み合わせて利用する。本明細書に使用するように、被検者という句は、前記の疾患又は病態の1以上に罹患しているか又はそのようなものへのリスク状態にある哺乳動物の被検者を意味し、態様の1群では、ヒトを意味する。本発明のさらなる態様において、本発明のRAGE阻害剤は、アジュバント療法の治療において、又は他の既知の治療薬剤との組合せ療法の治療において使用してよい。以下は、本発明のRAGE阻害剤と組み合わせて利用し得るアジュバント及び追加治療薬剤の非網羅的なリストである:抗癌剤の薬理学的分類:1.アルキル化剤:シクロホスファミド、ニトロソ尿素、カルボプラチン、シスプラチン、プロカルバジン2.抗生物質:ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン3.代謝拮抗薬:メトトレキセート、シタラビン、フルオロウラシル4.植物アルカロイド:ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、パクリタキセル5.ホルモン剤:タモキシフェン、酢酸オクトレオチド、フィナステリド、フルタミド6.生物学的応答調節剤:インターフェロン、インターロイキン、抗腫瘍抗体。慢性関節リウマチ炎症の治療薬の薬理学的分類1.鎮痛薬:アスピリン2.NSAID非ステロイド性抗炎症薬:イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク;3.DMARD抗リウマチ薬:メトトレキセート、金製剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン4.生物学的応答調節剤、DMARD:エタネルセプト、インフリキシマブ、グルココルチコイド。糖尿病の治療薬の薬理学的分類1.スルホニル尿素:トルブタミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド2.ビグアニド:ネトホルミン3.他の経口剤:アカルボース、トログリタゾン4.インスリン。アルツハイマー病の治療薬の薬理学的分類1.コリンエステラーゼ阻害剤:タクリン、ドネペジル2.抗精神病薬:ハロペリドール、チオリダジン3.抗うつ薬:デシプラミン、フルオキセチン、トラゾドン、パロキセチン4.抗痙攣薬:カルバマゼピン、バルプロ酸。さらなる態様において、本発明は、RAGE媒介性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を、アルキル化剤、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン剤、生物学的応答調節剤、鎮痛薬、NSAID、DMARD、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害剤、抗精神病薬、抗うつ薬、及び抗痙攣薬からなる群より選択される治療薬剤と組み合わせて被検者へ投与することを含んでなる。さらなる態様において、本発明は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン剤、生物学的応答調節剤、鎮痛薬、NSAID、DMARD、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害剤、抗精神病薬、抗うつ薬、及び抗痙攣薬からなる群より選択される1以上の治療薬剤をさらに含んでなる、上記に記載のような本発明の医薬組成物を提供する。このような他の治療薬剤は、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩と同様の経路又は異なる経路によって投与してよい。式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を別の治療薬剤と組み合わせて使用する場合、この組成物は、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を他の治療薬剤複数と組み合わせて含有してよい。あるいは、別々の投与製剤を使用する場合、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩と1以上の追加の治療薬剤は、本質的に同じ時期例えば、同時に又は別々にずらした時期に例えば、連続的に投与してよい。一般的に言って、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩は、治療される被検者の体重1kgにつき約0.003~500mgの投与量レベルで投与してよい。ある態様では、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を1日あたり体重1kgにつき約0.003mgと200mgの間の投与量範囲で投与してよい。ある態様では、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を1日あたり体重1kgにつき約0.1~100mgの間の投与量範囲で投与してよい。担体材料と組み合わせて単一の投与量をもたらし得る有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与形式に依存して変動してよい。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、全組成物の約5~95パーセントで変動し得る適正で簡便な量の担体材料とともに1mg~2グラムの式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を含有してよい。皮膚への局所投与に企図される剤形は、0.1~99の化合物/局所賦形剤の比で調製してよい。吸入投与に企図される剤形は、化合物の吸入投与量を送達するのに適した担体に0.01~200mgの化合物で調製してよい。全身的に送達される化合物の単位投与剤形は、一般に、約5mg~約500mgの間の有効成分を含有してよい。この投与量は、治療される被検者の具体的な臨床状態に基づいて臨床医が個別化してよい。このように、どの特別な被検者の具体的な投与量レベルも、利用される特定化合物の活性、被検者の年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物組合せ、奏功領域のサイズ、及び療法を受ける特別な疾患の重症度が含まれる、様々な要因に依存するものであると理解されよう。本発明の化合物は、実施例において以下に示す方法を含めて、当業者によく知られた様々な方法によって作製することができる。別の態様において、本発明は、本発明の化合物の製造の方法とともに、本発明の化合物の製造における中間体として有用な化合物の合成についての方法も提供する。ある態様において、本発明は、式I:の化合物又はその医薬的に許容される塩を合成する方法を提供し、該方法は、塩基、式:HO-L3-R17の化合物、及び式Ia:[式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、W、X、及びYは、態様1~73のいずれにも定義される通りであり、R8は、基:-X3-L3-R17であり、X3は、-O-であり、L3は、直結合又は-C1-C6アルキレン-からなる群より選択され、R17は、態様82~111のいずれにも定義される通りであり、そしてLG1は、脱離基である]の化合物を混合する工程を含んでなる。さらなる態様において、LG1は、ハロゲンである。さらなる態様において、塩基は、水素化ナトリウムである。本発明について、ある種の態様を参照にして記載して例解したが、本発明はまた、上記の態様のいずれにも記載されるような要素のあらゆる組合せ又は亜集合を使用し得る他の態様を提供する。MuxUV2488マルチチャネルUVVis検出器215nmと254nmで記録するとSepaxGPC184.6x50mmカラムを使用するLeapTechnologiesHTSPALAutoサンプラーが装備された4つのWaters1525バイナリHPLCポンプを駆動する並列MUXTMシステムでの勾配溶出を使用して、LC-MSデータを入手した。25の溶液B97.5アセトニトリル、2.5水、0.05TFAと75の溶液A97.5水、2.5アセトニトリル、0.05TFA~100の溶液Bで3分の勾配を駆動させてよい。このシステムは、エレクトロスプレーイオン化を使用するWatersMicromassZQ質量分析計とインターフェイスしている。他に述べなければ、すべてのMSデータを陽イオンモードで入手した。1HNMRデータは、Varian400MHz分光計で入手した。実施例において、そして詳細な説明の他の部分において使用する略語は、以下の通りである:d=日DCM=ジクロロメタンDIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピルDIEA又はDIPEA=ジイソプロピルエチルアミンDMAP=4-ジメチルアミノ-ピリジンDME=ジメトキシエタンDMF=N,N-ジメチルホルムアミドDMSO=ジメチルスルホキシドDPPF=1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンELISA=酵素結合免疫吸着検定法エーテル=ジエチルエーテルEtOAc=酢酸エチルg=グラムh=時間HBTU=O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩Hz=ヘルツL=リットルLAH=水素化アルミニウムリチウムLC=液体クロマトグラフィーM=モル濃度m/z=質量/電荷比m-CPBA=メタクロロ過安息香酸MeOH=メタノールmg=ミリグラムmin=分mL=ミリリットルmM=ミリモル濃度mmole=ミリモルmol=モルMS=質量分析法N=規定度NMP=N-メチルモルホリンNMR=核磁気共鳴分光法ppm=百万分率rt又はRT=室温TEA=トリエチルアミンTFA=トリフルオロ酢酸THF=テトラヒドロフランTLC=薄層クロマトグラフィーTMSCl=塩化トリメチルシリル実施例14-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩4-ベンジルオキシ-フェニル-酢酸61.9ミリモル、15.0g、HBTU74.3ミリモル、28.1g、及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩92.9ミリモル、9.0gのDMF100mL中の撹拌溶液へ0°CでDIEA136.3ミリモル、17.5gを滴下した。この反応混合物を室温へ温めて、30分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び1.0NHCl、続いて塩水で洗浄した。有機層を乾燥Na2SO4させ、濾過して減圧下に濃縮して、2-4-ベンジルオキシ-フェニル-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを得た。2-4-ベンジルオキシ-フェニル-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド42.1ミリモル、12.0gの無水THF中の撹拌溶液へ-10°Cで塩化マグネシウムn-ブチルTHF中2.0M溶液、92.6ミリモル、46.3mLを滴下した。添加の完了後、この反応混合物を室温へ温めて、30分間撹拌した。この反応混合物を0°Cへ冷やして、1.0NHClで滴下することによって反応止めしたquenched。この反応混合物を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出して、合わせた抽出物を水に続いて塩水で洗浄した。有機層を乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生じる残渣を、ヘキサン中10酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、1-4-ベンジルオキシ-フェニル-ヘキサン-2-オンを得た。1-4-ベンジルオキシ-フェニル-ヘキサン-2-オン40.36ミリモル、11.4g、オキソ-酢酸エチルエステルのトルエン溶液30mL,トルエン中50溶液、及びトリエチルアミン15mLの混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物をDCM300mLで希釈し、水3x100mLで洗浄して、有機層を乾燥させて、減圧下に濃縮した。生じる残渣を、ヘキサン中30酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3-4-ベンジルオキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-4-オキソ-オクタン酸エチルエステルを得た。3-4-ベンジルオキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-4-オキソ-オクタン酸エチルエステル28.08ミリモル、10.8g及びヒドラジン水和物15mLの酢酸45mL中の混合物を120°Cで4時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣へ水200mLを加えた。これをDCM3X200mLで抽出して、合わせた有機層を乾燥させて、減圧下に濃縮した。生じる残渣を、ヘキサン中50酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-2H-ピリダジン-3-オンを得た。5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-2H-ピリダジン-3-オン5.4g,14.73ミリモルのPOCl38mL懸濁液を70°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣へ氷50gを加えた。この混合物を1時間撹拌した。これをDCM3x50mLで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生じる残渣をヘキサン中10酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジンを得た。4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル227mg,1.13ミリモルのTHF4.0mL中の撹拌溶液へ室温でNaH100mg,4.5ミリモルを加えた。撹拌を10分間続けた。この溶液へ4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン200mg,0.56ミリモルを加えて、生じる混合物を50~55°Cで一晩撹拌した。この反応物を水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水に続いて塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中30酢酸エチルを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。4-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.50ミリモル、260mgをジオキサン中4.0MHClに溶かして、室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、生じる固形物をエーテルで洗浄して乾燥させて、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩を得た。4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩0.34ミリモル、170mg及びパラホルムアルデヒド6.1ミリモル、550mgのDCM中の撹拌懸濁液を20分間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム6.1ミリモル、1.2gを加えた。撹拌を一晩続けた。溶媒を蒸発させて、残渣へ飽和NaHCO3溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生じる生成物を、DCM中5メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジンを得た。4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジンをジオキサン中4.0MHClに溶かして、溶媒を蒸発させた。生じる塩をエーテルで洗浄して乾燥させて、表題化合物100mgを得た。LCMSmz433M11HNMRδ787及び7807457527367407307347207245475495203653693393503203313123162932524220200217146151125130081。実施例24-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルメトキシ-ピリダジン4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.13ミリモル、240mgのTHF10mL中の撹拌溶液へ室温でNaH100mg,4.5ミリモルを加えた。撹拌を10分間続けてから、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン実施例1,0.56ミリモル、200mgを加えた。生じる混合物を50~55°Cで一晩撹拌してから、水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生成物を、ヘキサン中30酢酸エチルを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。4-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.47ミリモル、250mgをジオキサン中4.0MHClに溶かして、室温で45分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、生じる固形物をエーテルで洗浄して乾燥させて、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-ピペリジン-4-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩を得た。4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-ピペリジン-4-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩0.37ミリモル、190mg及びパラホルムアルデヒド6.7ミリモル、611mgのDCM懸濁液を20分間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム6.7ミリモル、1.41gを加えた。撹拌を一晩続けた。溶媒を蒸発させて、残渣へ飽和NaHCO3を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生じる生成物を、DCM中5メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルメトキシ-ピリダジンを得た。4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルメトキシ-ピリダジンをジオキサン中4.0MHClに溶かして、溶媒を蒸発させた。生じる塩をエーテルで洗浄して乾燥させて、表題化合物79mgを得た。LCMSmz447M11HNMRδ78474575073674073073372051944358305314288226213167180145152124133080。実施例3{2-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-エチル}-ジエチル-アミン二塩酸塩2-ジエチルアミノ-エタノール0.42ミリモル、50mgのTHF中の撹拌溶液へ室温でNaH0.85ミリモル、20mgを加えた。撹拌を10分間続けてから、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン実施例1,0.14ミリモル、50mgを加えた。生じる混合物を50~55°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生成物を、酢酸エチル中10メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、{2-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-エチル}-ジエチル-アミンを得た。{2-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-エチル}-ジエチル-アミンをジオキサン中4.0MHClに溶かして、溶媒を蒸発させた。生じる塩をエーテルで洗浄して乾燥させて、表題化合物19mgを得た。LCMSmz435M11HNMRδ78975075374574773674073073472072452037433534231514815314121132081。実施例43-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-プロピル}-ジエチル-アミン二塩酸塩3-ジエチルアミノ-プロパン-1-オール0.42ミリモル、55mgのTHF中の撹拌溶液へ室温でNaH0.85ミリモル、20mgを加えた。撹拌を10分間続けてから、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン実施例1,0.14ミリモル、50mgを加えた。生じる混合物を50~55°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生成物を、酢酸エチル中10メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-プロピル}-ジエチル-アミンを得た。3-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-プロピル}-ジエチル-アミンをジオキサン中4.0MHClに溶かして、溶媒を蒸発させた。生じる塩をエーテルで洗浄して乾燥させて、表題化合物22mgを得た。LCMSmz449M11HNMRδ786749745747736740730734721520463337341323332314232236147151136124132080。実施例54-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ-ピリダジン二塩酸塩3-ピペリジン-1-イル-プロパン-1-オール0.85ミリモル、121mgのTHF中の撹拌溶液へ室温でNaH1.2ミリモル、29mgを加えて、撹拌を10分間続けてから、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン実施例1,0.42ミリモル、150mgを加えた。生じる混合物を50~55°Cで一晩撹拌し、水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生成物を、DCM中10メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ-ピリダジンを得た。4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ-ピリダジンをジオキサン中4.0MHClに溶かして、溶媒を蒸発させた。生じる塩をエーテルで洗浄して乾燥させて、表題化合物20mgを得た。LCMSmz461M11HNMR7357217257036915064483482802912231731187136141109114068。実施例6±-トランス-{4-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-1-メチル-ピロリジン-3-イル}-メタノール二塩酸塩E-ブト-2-エン二酸ジエチルエステル23.23ミリモル、4gのDCM50mL中の撹拌溶液へ0°Cでベンジル-メトキシメチル-トリメチルシラニルメチル-アミン21.06ミリモル、5gを加えて、TFAのDCM溶液1mLのDCM中0.1mLのTFAの滴下を10分にわたり続けた。添加の完了後、冷浴を外して、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、有機層を乾燥させて、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル25mLに溶かして、二炭酸ジtert-ブチル36.66ミリモル、8gに続いて10パラジウム担持カーボン1g,湿重量を加えた。生じる反応混合物を、水素ガスを55psiで18時間撹拌しながら使用する接触水素化へ処した。触媒をセライトのパッドに通して濾過し、このセライトパッドを酢酸エチル200mLで洗浄して、合わせた濾液を濃縮した。残渣をヘキサン中20酢酸エチルで溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-トランス-ピロリジン-1,3,4-トリカルボン酸1-tert-ブチルエステル3,4-ジエチルエステルを得た。±-トランス-ピロリジン-1,3,4-トリカルボン酸1-tert-ブチルエステル3,4-ジエチルエステル15.85ミリモル、5gのTHF50mL及びメタノール50mLの混合物中の撹拌溶液へNaBH44gを1時間にわたり少量ずつ加えた。揮発物質を減圧下に除去した。残渣へ水を加えて、DCMで抽出した。有機層を乾燥させて、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-トランス-3,4-ビス-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。±-トランス-3,4-ビス-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.0ミリモル、462mgのTHF4.0mL中の撹拌溶液へ0°CでNaH鉱油中60分散液、2.5ミリモル、100mgを加えて、撹拌を室温で10分間続けてから、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン実施例1,1.0ミリモル、352mgを加えた。生じる混合物を50°Cで1時間撹拌し、水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、減圧下に濃縮した。生成物を、酢酸エチル中1メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-トランス-3-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、これをジクロロメタン1.0mLに溶かし、ジオキサン中4.0MHCl1.0mLを加えて、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、±-トランス-{4-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-ピロリジン-3-イル}-メタノール二塩酸塩を得た。±-トランス-{4-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-ピロリジン-3-イル}-メタノール二塩酸塩0.2ミリモル、104mgのジクロロメタン2.0mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,2.0ミリモル、0.2mLと1滴の酢酸を加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム2.0ミリモル、424mgを加えた。この混合物を室温で0.5時間撹拌してから濃縮し、水/酢酸エチルで希釈して、NaHCO3粉末で中和した。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102Nアンモニアによって精製して固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl1.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物88mgを得た。LCMSmz464M21HNMRδ783及び79374575573674073173572072452045946336339525833144153125133081。実施例7±-トランス-4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-4-メトキシメチル-1-メチル-ピロリジン-3-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩±-トランス-3-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例6,1.0ミリモル、547mgのTHF4.0mL中の撹拌溶液へ0°CでNaH鉱油中60分散液、1.5ミリモル、60mgを加えて、撹拌を室温で10分間続けてから、ヨウ化メチル1.5ミリモル、94μLを加えた。生じる混合物を室温で2時間撹拌し、水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、減圧下に濃縮した。生成物を、ヘキサン中50酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-トランス-3-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-メトキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、これをジクロロメタン1.0mLに溶かし、ジオキサン中4.0MHCl1.0mLを加えて、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、±-トランス-4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-4-メトキシメチル-ピロリジン-3-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩を得た。上記のピリダジン二塩酸塩0.5ミリモル、267mgのジクロロメタン2.0mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,10ミリモル、1.0mLと2滴の酢酸を加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム10ミリモル、2.12gを加えた。この混合物を室温で0.5時間撹拌してから、濃縮した。次いで、この混合物を水/EtOAcで希釈して、NaHCO3粉末で中和した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102Nアンモニアによって精製して固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl1.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物211mgを得た。LCMSmz477M11HNMRδ783及び793745755736740731735720724520459463363395344258323144153125133081。実施例84-{3-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-プロピル}-モルホリン二塩酸塩3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オール1.0ミリモル、0.145gのTHF3mL中の撹拌溶液へ0°Cで水素化ナトリウム鉱油中60分散液1.3ミリモル、0.052gを加えて、15分間撹拌し続けた。この反応混合物をそのまま室温にした。この混合物へ4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン実施例1,0.74ミリモル、0.26gを加えた。添加の完了後、この反応混合物を70°Cまで3時間温めた。この反応物をSiO2上へ濃縮して、ヘキサン中20~50酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーより精製して、4-{3-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-プロピル}-モルホリン0.26g,75を得た。この遊離アミンをDCMとジエチルエーテル中2NHClに溶かし、この溶媒の蒸発を続けて、表題化合物を得ることができる。LCMSmz463M11HNMRδ732749721726703709674512458367376283291241256198208156168121133083。実施例94-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-1-メチル-アゼチジン-3-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩3-ヒドロキシメチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.5ミリモル、281mgのTHF4.0mL中の撹拌溶液へ0°CでNaH鉱油中60分散液、1.5ミリモル、60mgを加えて、撹拌を室温で10分間続けてから、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン実施例1,1.0ミリモル、352mgを加えた。生じる混合物を50°Cで1時間撹拌し、水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、減圧下に濃縮した。生成物を、ヘキサン中50酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して3-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、これをジクロロメタン1.0mLに溶かし、ジオキサン中4.0MHCl1.0mLを加えて、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、6-アゼチジン-3-イルメトキシ-4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-ピリダジン二塩酸塩を得た。上記のピリダジン二塩酸塩0.3ミリモル、143mgのジクロロメタン2mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,10ミリモル、1.0mLと2滴の酢酸を加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム10ミリモル、2.12gを加えた。この混合物を室温で0.5時間撹拌してから濃縮し、水/EtOAcで希釈して、NaHCO3粉末で中和した。溶媒を真空で除去して、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102Nアンモニアによって精製して固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl1.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物106mgを得た。LCMSmz419M11HNMRδ784745755736740731735720724521442363368302317287225233162174123133082。実施例104-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-1-メチル-ピロリジン-3-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.5ミリモル、302mgのTHF4.0mL中の撹拌溶液へ0°CでNaH鉱油中60分散液、1.5ミリモル、60mgを加えて、撹拌を室温で10分間続けてから、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン実施例1,1.0ミリモル、352mgを加えた。生じる混合物を50°Cで1時間撹拌し、水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、減圧下に濃縮した。生成物を、ヘキサン中50酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、これをジクロロメタン1.0mLに溶かし、ジオキサン中4.0MHCl1.0mLを加えて、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-ピロリジン-3-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩を得た。4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-ピロリジン-3-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩0.3ミリモル、147mgのジクロロメタン2mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,10ミリモル、1.0mLと2滴の酢酸を加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム10ミリモル、2.12gを加えて、この混合物を室温で0.5時間撹拌してから、濃縮した。次いで、これを水/EtOAcで希釈して、NaHCO3粉末で中和した。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl1.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物117mgを得た。LCMSmz433M11HNMRδ782745755736740731735721724520443357362305317287214230170181145153123133081。実施例114-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-1-メチル-ピペリジン-4-オール二塩酸塩ADミックスα4.0gのtert-ブチルアルコール20mL及び水中の撹拌溶液へ4-メチレン-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル8.5ミリモル、1.68gを滴下した。この反応物を48時間撹拌後、この反応物を亜硫酸ナトリウム5gで冷まして、撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチル100mLへ注いだ。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物1.8g,46を得た。この化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得ることができる。上記のtert-ブチルエステル1.0ミリモルの無水THF中の撹拌溶液を0°Cで、水素化ナトリウム鉱油中60分散液1.3ミリモルで処理することができる。15分間撹拌後、この反応混合物を室温にする。このアルコキシドの溶液へ4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン実施例1,0.74ミリモルを加えることができる。添加の完了後、この反応混合物は、50°Cまで3時間温めることができる。この反応物をSiO2上で濃縮し、ヘキサン中20~50酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーより精製して、4-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得ることができる。DCM中の上記のtert-ブチルエステルをジオキサン中4NHClで処理して、1時間撹拌することができる。溶媒を減圧下に除去して、この塩をエチルエーテルで摩砕して濾過して、4-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-ピペリジン-4-オール二塩酸塩を得ることができる。4-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-ピペリジン-4-オール二塩酸塩0.1ミリモル、ホルムアルデヒド水溶液37,0.3ミリモル、及び分子篩いの無水DCM懸濁液を20分間撹拌することができる。この懸濁液へ室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.3ミリモルを加えることができる。この反応混合物は、反応が完了するまで、LCMSによってモニタリングしてよい。この反応物を飽和NaHCO3で反応停止させて、層を分離させることができる。有機層を乾燥させて、溶媒を減圧下に除去することができる。この粗生成物を、DCM中1~5MeOH中2Nアンモニアを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-1-メチル-ピペリジン-4-オールを得ることができる。この中性のアミンは、ジエチルエーテル中2NHClとDCMで処理することができる。揮発物質を減圧下に除去して、塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、表題化合物を得ることができる。LCMSmz463M11HNMRδ732749719725702709678512458483432254269240251227236171183159170118151081。実施例124-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-3-プロピル-ピリダジン二塩酸塩2-4-ベンジルオキシ-フェニル-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド10.51ミリモル、3.0gの無水THF中の撹拌溶液へ0°Cで臭化マグネシウムn-プロピルTHF中2.0M溶液、20mLを30分にわたり滴下した。添加の完了後、この反応混合物を室温へ温めて、30分間撹拌した。この反応混合物を0°Cへ冷やして、飽和NH4Cl水溶液に続いて酢酸エチルを滴下することによって反応停止させた。有機層を分離させ、乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中5酢酸エチルで溶出させることによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、1-4-ベンジルオキシ-フェニル-ペンタン-2-オンを得た。1-4-ベンジルオキシ-フェニル-ペンタン-2-オン2.98ミリモル、11.4g、トルエン中のオキソ-酢酸エチルエステル溶液8mL,トルエン中50溶液、及びトリエチルアミン2mLの混合物を周囲温度で24時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、生じる残渣をヘキサン中30酢酸エチルで溶出させることによって使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3-4-ベンジルオキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-4-オキソ-ヘプタン酸エチルエステルを得た。このエチルエステル1.84ミリモル,0.68gとヒドラジン水和物2mLの酢酸4mL中の混合物を120°Cで3時間撹拌し続けた。この反応混合物を室温へ冷やし、水を加えて、沈殿した固形物を濾過して、この固形物を高真空下に乾燥させた。LCMSmz32214M2。この固形物をPOCl33mLに取って、この混合物を90°Cで1時間撹拌し続けた。この反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣へ氷を加えて、1時間撹拌した。これをDCM3x25mLで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生じる残渣をヘキサン中10酢酸エチルで溶出させることによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-クロロ-3-プロピル-ピリダジンを得た。4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.49ミリモル、0.1gのTHF1.5mL中の撹拌溶液へ室温でNaH50mgに続いて4-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-クロロ-3-プロピル-ピリダジン0.44ミリモル、0.15gを加えた。この混合物を70°Cで4時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、メタノールでの滴下によって反応停止させて、揮発物質を減圧下に除去した。この残渣を20酢酸エチルで溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-プロピル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。上記のtert-ブチルエステル0.178ミリモル、0.09gのDCM1mL中の撹拌溶液へジオキサン中4NHCl3mLを加えて、室温で30分間撹拌し続けた。揮発物質を減圧下に除去した。残渣をDCM2mLに取って、ホルムアルデヒド溶液2mLに続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.3gを加えて、室温で20分間撹拌した。有機層を分離させて、酢酸エチル200mLに続いて酢酸エチル中10メタノール性アンモニア溶液メタノール中2Mアンモニアで溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-3-プロピル-ピリダジンを得た。これをDCM2mLに溶かしてから、ジオキサン中4NHCl2mLを加えた。揮発物質を除去し、生じる固形物をエーテル2mLで洗浄してこの固形物を真空下に乾燥させて、表題化合物を得た。LCMSmz420M11HNMRδ767及び776744750731741719724554539519及び5232374305314294204257151161089。実施例134-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-3-トリフルオロメチル-ピリダジン二塩酸塩4-ベンジルオキシ-フェニル-酢酸メチルエステル11.7ミリモル、3.0g、トリメチル-トリフルオロメチル-シラン、及びフッ化セシウムのTHF中の混合物を室温で2時間撹拌することができる。TLCによって示されるようなエステルの消費時に、塩酸塩を加えることができる。この混合物を、TLCによって示されるように中間体が消失するまで室温でさらに撹拌して、3-4-ベンジルオキシ-フェニル-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オンを得ることができる。3-4-ベンジルオキシ-フェニル-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン、オキソ-酢酸エチルエステル1.3当量、及びトリエチルアミン3当量のTHF中の混合物を室温で撹拌することができる。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をヒドラジン水和物及び酢酸とともに120°Cで加熱して、5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-トリフルオロメチル-2H-ピリダジン-3-オンを白色の固形物として得ることができる。この5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-トリフルオロメチル-2H-ピリダジン-3-オン0.491ミリモル、170mgとオキシ塩化リンVの混合物を90°Cで2時間加熱することができる。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣へ氷を加えることができる。この混合物を固体重炭酸ナトリウムで中和して、ジエチルエーテルで抽出することができる。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピリダジンを白色の固形物として得る。4-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピリダジンのTHF中の4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及びカリウムtert-ブトキシドとの反応より、4-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを入手することができる。4-[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをジオキサン中4NHClで処理することによって、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-3-トリフルオロメチル-ピリダジン二塩酸塩を入手することができる。LCMSmz431M1。4-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-3-トリフルオロメチル-ピリダジン二塩酸塩のホルムアルデヒド水溶液37とトリアセトキシホウ水素化ナトリウムとの反応、引き続き、ジオキサン中4NHClを使用して二塩酸塩へ変換することによって、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-3-トリフルオロメチル-ピリダジン二塩酸塩を入手することができる。LCMSmz446M2.1HNMRδ728747706691543547512275278233226215189197。実施例143-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩4-ヒドロキシ-フェニル-酢酸メチルエステル601ミリモル、99.9g、トリフェニルホスフィン1803ミリモル、473g、及びシクロヘキサノール1803ミリモル、180.6g,188.5mLの無水THF1800mL中の音波処理溶液へN2雰囲気下にDIAD1803ミリモル、364.6g,355mLを20分にわたり滴下した.添加の完了後、音波処理をさらに30分間続けた。この反応混合物を減圧下に濃縮して、0~5酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として使用する1kgSiO2のカラムに通して濾過した。生じる生成物を600mLのヘキサンに取って、一晩撹拌し、濾過して、この固形物をヘキサン3X500mLで洗浄した。溶媒の除去によって、4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-酢酸メチルエステル210gを得た。このメチルエステル210gのTHF1200mL及びメタノール400mL中の撹拌溶液へ2NNaOH約8モルを加えて、この溶液を一晩撹拌した。ほとんどの揮発物質を減圧下に除去し、水層をエーテル3x100mLで抽出して、水層を水300mLで希釈した。これを6NHClで約3のpHへ酸性化して、エーテル3x200mLで抽出した。合わせたエーテル層を塩水100mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、濃縮して、4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-酢酸を得た。4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-酢酸181ミリモル、42.4gの無水DCM200mL中の撹拌溶液へ0°Cで塩化オキサリル362ミリモル、36.6mLを加えて、12時間撹拌し続けると、この時間の間に、反応混合物は、ゆっくり室温へ達した。この反応混合物を真空で濃縮して揮発性の不純物を除去して、高真空下に乾燥させた。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩226ミリモル、22.1g及びN-メチルモルホリン407ミリモル、44.8mLの無水DCM200mL中の撹拌溶液へ上記で入手した酸塩化物を0°Cで加え、滴下してDCM50mLに溶かした。この反応混合物を12時間撹拌して、それが室温へゆっくり達することを可能にした。この反応混合物を水2x200mL、塩水100mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中20~30酢酸エチルでの330gSiO2カートリッジで精製して、2-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを得た。2-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド149ミリモル、41.4gの無水THF150mL中の撹拌溶液へ-78°Cでn-ブチルリチウムヘキサン中1.6M,298ミリモル、186mLを45分にわたり滴下した。ドライアイス/アセトン浴を氷浴に換えて、この反応物をさらに30分間撹拌した。TLCヘキサン中30酢酸エチル分析は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム100mLの0°Cでの添加によって反応停止させ、水125mLでさらに希釈して、酢酸エチル2x150mLで抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水100mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中6酢酸エチルに溶かして、110gSiO2カラムに通して濾過した。このカラムをヘキサン中6酢酸エチルで溶出させて、溶媒の蒸発時に、1-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ヘキサン-2-オンを得た。1-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ヘキサン-2-オン86.4ミリモル、23.7g及びトリエチルアミン86.4ミリモル、12.1mLのTHF10mL中の撹拌溶液へグリオキシル酸エチルの溶液トルエン中50,432ミリモル、86mLを加えて12時間撹拌し続けると、この時間の間に、TLCによって判定されるように、出発材料が完全に消費された。揮発物質の真空での除去後、粗生成物をヘキサン中10~15酢酸エチルでの300gSiO2カートリッジで精製して、3-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-4-オキソ-オクタン酸エチルエステルを得た。このオクタン酸エチルエステル105ミリモル、39.5gの氷酢酸25.5mL中の撹拌溶液へヒドラジン水和物525ミリモル、25.5mLを加えて、この反応物を100°Cで12時間加熱した。冷却後、揮発物質を真空で除去し、残渣を酢酸エチル300mLに溶かした。有機層を水100mL、飽和NaHCO33x100mL、塩水100mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル200mL及びヘキサン300mLの混合物より再結晶させて、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-2H-ピリダジン-3-オンを得た。ピリダジン-3-オン58.4ミリモル、19.1gのオキシ塩化リン292ミリモル、26.7mL懸濁液を90°Cで30分間撹拌しながら加熱すると、この時間の間に、TLCによって判定されるように、出発材料が完全に消費された。この反応混合物を室温へ冷やして、揮発物質を真空で除去した。残渣を酢酸エチル200mLに溶かし、飽和NaHCO33x100mL、塩水100mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中0~10酢酸エチルで溶出させる330gSiO2カートリッジで精製して、3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジンを得た。4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル94.2ミリモル、18.97gのTHF100mL中の撹拌溶液へカリウムtert-ブトキシド87.0ミリモル、9.76gを室温で加えて、15分間撹拌し続けた。この反応混合物を、氷浴を使用して0°Cへ冷やした。これへ3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン72.5ミリモル、25.0gのTHF100mL溶液を加えた。この反応混合物を、一晩撹拌しながら、そのままゆっくり室温へ戻した。この反応物を水300mL及び酢酸エチル300mLの混合物へ注いだ。この混合物を振り混ぜて、分離させた。水層を酢酸エチル2x100mLで抽出した。合わせた有機層を塩水50mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する330gSiO2カートリッジで残渣を精製して、4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。このtert-ブチルエステル39.2ミリモル、20.0gのDCM50mL溶液へジオキサン中4NHCl50mLを加えて、この反応物を45分間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣を無水エチルエーテル50mLで摩砕して濾過して、ケークをエチルエーテル50mLで洗浄した。この灰白色の固形物を高真空下に50°Cで一晩乾燥させて、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩を得た。3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩0.2ミリモル、82mgのDCM2mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,2ミリモル、0.2mLと1滴の酢酸を加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム2ミリモル、424mgを加えて、この混合物を室温で0.5時間撹拌してから濃縮した。次いで、これを水/EtOAcで希釈して、NaHCO3粉末で中和した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102Nアンモニアによって精製して、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジンを得た。この固形物を1mLDCMに溶かし、エーテル中2NHCl1mLを加えて、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物79mgを得た。LCMSmz425M11HNMRδ778及び786745750711715535553442449324369312317294190258178186134164125132082。実施例153-{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-イル}-プロピオン酸エチルエステル二塩酸塩3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩実施例14,2.0ミリモル、965mgのDCM5mL溶液へアクリル酸エチル6.0ミリモル、0.66mLとDIEA6.0ミリモル、1.05mLを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM2.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl2.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物792mgを得た。LCMSmz512M21HNMRδ730734701707547553437443420335370287295220235196203178184135164128120126080。実施例163-{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-イル}-N,N-ジメチル-プロピオンアミド二塩酸塩3-{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-イル}-プロピオン酸エチルエステル二塩酸塩実施例15,1.0ミリモル、583mgのTHF-MeOH-H2O1:1:1,3mL溶液へLiOH20ミリモル、480mgを加えた。この混合物を100°Cで10分間撹拌した。次いで、この混合物を水/EtOAcで希釈して、酢酸で中和した。有機層を合わせ、乾燥させて真空で濃縮して、残渣をDMF2mLに溶かした。この混合物へジメチルアミン塩酸塩3.0ミリモル、245mg、HBTU3.0ミリモル、1.14g、DIEA3.0ミリモル、0.53mLを加えて、この混合物を100°Cで2時間撹拌した。次いで、これを水/EtOAcで希釈して、酢酸で中和した。有機層を合わせ、乾燥させて真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102Nアンモニアによって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM2mLに溶かし、エーテル中2NHCl2mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物279mgを得た。LCMSmz510M11HNMRδ731735701707546552437443335350303287295220235196203178184127163120124080。実施例172-{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノール二塩酸塩3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩実施例14,0.1ミリモル、49mgのEtOH1mL溶液へ2-ブロモエタノール0.3ミリモル、22μLと炭酸カリウム0.4ミリモル、56mgを加えた。この混合物を室温で3時間撹拌してから、水/EtOAcで希釈した。有機層を合わせ、乾燥させて真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102Nアンモニアによって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM1mLに溶かし、エーテル中1NHCl1mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物12mgを得た。LCMSmz456M21HNMRδ778745749712717538557441448391395360381332347312317210259198204178184135163126133082。実施例183-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-[1-2-[1,3]ジオキサン-2-イル-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-ピリダジン二塩酸塩3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩実施例14,0.1ミリモル、49mgのDMF1mL溶液へ2-2-ブロモエチル-1,3-ジオキサン0.3ミリモル、40μLと炭酸カリウム0.4ミリモル、56mgを加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、これを水/EtOAcで希釈した。有機層を合わせ、乾燥させて真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102Nアンモニアによって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM1mLに溶かし、エーテル中1NHCl1mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物22mgを得た。LCMSmz525M11HNMRδ772及び781744749712717538557476479441448406413372386355360322339312317223257198217179186123164082。実施例193-ブチル-4-[4-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルオキシ-フェニル]-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン実施例1,14ミリモル、6.04gのメタノール/酢酸エチル100mL,1/1溶液へ10パラジウム担持活性炭10重量,0.60gを加えた。この混合物を真空下に反復的に3回脱気して水素で満たした。次いで、この反応物へ水素バルーンを付け、これを室温で2時間撹拌した。TLC/LCMSによって完了までモニタリングした。次いで、この混合物をセライトに通して濾過して、このセライトケークを1/1メタノール/酢酸エチルで3回洗浄して、有機層を合わせて濃縮して、4-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-フェノール4.06g,収率85を白色の粉末として得て、これを次の工程に直接使用した。上記のフェノール0.5ミリモル、171mgの乾燥THF1mL溶液へ4,4-ジフルオロ-シクロヘキサノール1.5ミリモル、205mgとトリフェニルホスフィン1.5ミリモル、394mgを加えた。音波処理しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル1.5ミリモル、296μLを加えた。この混合物をさらに1時間音波処理してから、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCM10MeOHによって精製して無色の粘稠な固形物とし、これをDCM2.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl2.0mLを加え、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物115mgを得た。LCMSmz461M11HNMRδ736739716719700543462467290295278261269214242168198143155120138081。実施例203-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-{1-[2-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-ピリダジン二塩酸塩3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン実施例14,0.244ミリモル、100mg及びアクリル酸tert-ブチルエステル2mLの混合物を室温で20時間撹拌することができる。有機溶媒を真空で除去し得て、この残渣をDCM中1~2のMeOHを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステルを得る。このtert-ブチルエステル先の工程よりのヒドラジン0.5mL及びエタノール2mLとの混合物を加熱して、揮発物質の真空での蒸発の後で、3-{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-イル}-プロピオン酸ヒドラジドを得ることができる。このヒドラジド先の工程よりの1,1,1-トリメトキシ-エタン2mL中の混合物を還流させることができる。有機性の揮発物質を真空で除去して、残渣を、DCM中1~3のMeOHを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-{1-[2-5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-ピリダジンを得ることができて、これをその二塩酸塩へ変換してよい。1HNMRδ720696672530536426432301304281287250235241124218082。実施例213-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-{1-[2-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル-エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-ピリダジン二塩酸塩3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン実施例14,0.244ミリモル、100mg及びアクリロニトリル1mLの混合物を室温で20時間撹拌することができる。有機溶媒を真空で除去して、残渣をDCM中1~2のMeOHを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-イル}-プロピオンニトリルを得ることができる。このプロピオンニトリル先の工程より、アジ化ナトリウム2.0当量、臭化亜鉛1.0当量のイソプロパノール及び水中の混合物を2時間還流させることができる。この粗生成物、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-{1-[2-1H-テトラゾール-5-イル-エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-ピリダジンは、さらに精製せずに次の工程に使用することができる。このピリダジン先の工程よりは、トリメチルシリルジアゾメタン、ヘキサン中2M溶液2mLと2時間反応させることができる。この反応物をMeOHで反応停止させることができる。この反応混合物をDCMと水の間で分配することができる。DCM層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させることができる。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-{1-[2-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル-エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-ピリダジン2種の位置異性体の混合物、20mgを得て、これをその二塩酸塩へ変換してよい。1HNMRδ715690666525531421427297306274281231237118212076。実施例221-{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-2-オール二塩酸塩3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩実施例14,0.2ミリモル、97mgのEtOH2mL溶液へ1-クロロ-2-メチル-2-プロパノール0.4ミリモル、44μLと炭酸カリウム0.6ミリモル、83mgを加えた。そして、この混合物を50°Cで4時間撹拌した。次いで、これを水/EtOAcで希釈した。有機層を合わせ、乾燥させて真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCM10MeOHによって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM2mLに溶かし、エーテル中1NHCl2mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、1-{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-2-オール二塩酸塩86mg,収率77を得た。LCMSmz483M11HNMRδ753及び762741746710714542552441446365383325347305312222255198203178183140163138122136081。実施例233-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-[1-2-メトキシ-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-ピリダジン二塩酸塩3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩実施例14,0.2ミリモル、97mgのEtOH2mL溶液へ2-ブロモエチルメチルエーテル0.6ミリモル、57μLと炭酸カリウム0.6ミリモル、83mgを加えた。この混合物を60°Cで3時間撹拌してから、室温へ冷やして、セライトに通して濾過した。このセライトケークをDCMで洗浄した。有機層を合わせて真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM2mLに溶かし、エーテル中1NHCl2mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物52mgを得た。LCMSmz469M11HNMRδ731740706710538557439444353378343325342296302204255197202178183129162122130080。実施例24±-シス-4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-1-メチル-ピペリジン-3-オール二塩酸塩±-シス-4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-ピペリジン-3-オール二塩酸塩実施例35,約0.2ミリモルのジクロロメタン2.0mL中の撹拌溶液へホルムアルデヒド水溶液37,2.0ミリモル、0.2mLと1滴の酢酸を加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム2.0ミリモル、424mgを加えた。この混合物を室温で0.5時間撹拌してから濃縮し、後処理して、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102Nアンモニアによって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl1.0mLを加え、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物51mgを得た。LCMSmz455M11HNMRδ748739743708712452459439448427338354302326285225237178207120143081。実施例25±-トランス-4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-1-メチル-ピペリジン-3-オール二塩酸塩表題化合物は、実施例24に類似した手順を使用して、±-シス-4-ヒドロキシメチル-3-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに±-トランス-4-ヒドロキシメチル-3-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例36を代用して、製造することができる。LCMSmz455M11HNMRδ758及び768741746708713458475439448384395297312290282289178223121163081。実施例263-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン二塩酸塩1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オール0.44ミリモル、0.055gのTHF1mL中の撹拌溶液へ室温で水素化ナトリウム鉱油中60分散液0.58ミリモル、0.023gを加えて、15分間撹拌し続けた。氷浴を使用して、この反応混合物を0°Cへ冷やした。これへ3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン実施例14,0.29ミリモル、0.1gのTHF1mL溶液を加えた。添加の完了後、この反応混合物を50°Cまで1時間温めた。この反応が約50完了していることをLCMSが示したので、温度を68°Cへ高めて、この反応物を一晩撹拌した。この反応物を水3mL及び酢酸エチル5mLの混合物へ注いだ。この混合物を振り混ぜて、分離させた。酢酸エチル層を塩水2mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、DCM中4~6MeOH中2NNH3を使用する4gSiO2カートリッジで精製して、3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを得た。このアミンをジエチルエーテル中2NHCl2mLとDCM2mLで処理した。揮発物質を減圧下に除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、表題化合物0.05gを得た。LCMSmz437M11HNMRδ792751749710717549556441450399393361335351314321264271241234194225177187125165082。実施例27エンド-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン二塩酸塩表題化合物は、実施例26に類似した手順を使用して、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールに8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールを代用して、製造することができる。LCMSmz451M11HNMRδ770743749708715549547442447393398306314285222270196207176186123167082。実施例281R,9aR-1-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-オクタヒドロキノリン二塩酸塩表題化合物は、実施例26に類似した手順を使用して、THF中の1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールにDMF中の1R,9aR-1-オクタヒドロ-キノリジン-1-イル-メタノール0.58ミリモル、0.050gを代用して、製造することができる。LCMSmz479M11HNMRδ755771741745707714472486437457361390341351333336288317251271170222121170081。実施例293-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-R-1-メチル-ピロリジン-3-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩表題化合物は、実施例26に類似した手順を使用して、THF中の1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールにDMF1.0mL中のR-1-メチル-ピロリジン-3-オール0.58ミリモル、0.060gを代用して、製造することができる。LCMSmz411M11HNMRδ753760741745708712575590438449400429373396339361295312276288252256234248199201180183122166081。実施例303-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-S-1-メチル-ピロリジン-3-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩表題化合物は、実施例26に類似した手順を使用して、THF中の1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールにDMF1.0mL中のS-1-メチル-ピロリジン-3-オール0.58ミリモル、0.060gを代用して、製造することができる。LCMSmz411M11HNMRδ753762739748708712574591439448400428380396338362292313276288255262234248196207180183122166081。実施例313S,6R-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール二塩酸塩R-6-ヒドロキシ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン4.08ミリモル、0.634g、トリエチルアミン20.4ミリモル、2.86mL、及びDMAP0.245ミリモル、0.03gの乾燥DCM3.5mL中の氷浴で冷却した撹拌溶液へ無水酢酸6.12ミリモル、0.58mLを加えた。この反応混合物をそのまま室温にして、12時間撹拌した。この反応物を蒸発させて、生じる残渣を、DCM中0~3MeOH中2NNH3を使用する12gSiO2カートリッジで精製して、酢酸R-8-メチル-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-イルエステルを得た。上記のエステル4.11ミリモル、0.811gの95エタノール50mL溶液へ酸化白金IV0.354ミリモル、0.081gを加えて、この反応物を50psiのH2まで加圧した。この反応物を12時間激しく撹拌した。この反応物をセライトのパッドに通して濾過して、このセライトを数分量の酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して酢酸3S,6R-3-ヒドロキシ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-イルエステル0.98gを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。表題化合物は、実施例26に類似した手順を使用して、THF中の1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オールにDMF1.5mL中の酢酸3S,6R-3-ヒドロキシ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-イルエステル1.16ミリモル、0.231gを代用して、製造することができる。LCMSmz467M11HNMRδ744749737743708712612628438447400429296312259269232258207223196207180183121166081。実施例323-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-[2-R-1-メチル-ピペリジン-2-イル-エトキシ]-ピリダジン二塩酸塩R-2-2-ヒドロキシ-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.87ミリモル、0.20gのDMF1.0mL中の撹拌溶液へ室温で水素化ナトリウム鉱油中60分散液2.61ミリモル、0.104gを加えて、15分間撹拌し続けた。氷浴を使用して、この反応混合物を0°Cへ冷やした。これへ3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン実施例14,0.435ミリモル、0.15gのDMF1.0mL溶液を加えた。添加の完了後、この反応混合物を50°Cまで12時間温めた。この反応物を水10mL及び酢酸エチル5mLの混合物へ注いだ。この混合物を振り混ぜて、分離させた。酢酸エチル層を塩水2mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する12gSiO2カートリッジで精製して、R-2-{2-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-エチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。上記のtert-ブチルエステルのDCM2mL溶液へジオキサン中4NHCl2mLを加えた。この溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-R-2-ピペリジン-2-イル-エトキシ-ピリダジン二塩酸塩を得た。3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-R-2-ピペリジン-2-イル-エトキシ-ピリダジン二塩酸塩0.065ミリモル、0.033g及びホルムアルデヒド水溶液37,0.323ミリモル、0.03mLの乾燥DCM2mL溶液へマクロ孔質樹脂結合型トリアセトキシホウ水素化物ローディング、2.36ミリモル/グラム、0.39ミリモル、0.165gを加えた。この混合物を12時間振り混ぜた。この反応物を濾過して、その樹脂をDCM5mLで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。この粗生成物をDCM中4~6MeOH中2NNH3での4gSiO2カートリッジで精製して、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-[2-R-1-メチル-ピペリジン-2-イル-エトキシ]-ピリダジン0.02g,73を得た。この中性アミンをジエチルエーテル中2NHCl1mLとDCM1mLで処理した。揮発物質を減圧下に除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、表題化合物0.025gを得た。LCMSmz453M11HNMRδ697745455472435446346382305319279306244274210236174206079。実施例333-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-[2-S-1-メチル-ピペリジン-2-イル-エトキシ]-ピリダジン二塩酸塩表題化合物は、実施例32に類似した手順を使用して、R-2-2-ヒドロキシ-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルにS-2-2-ヒドロキシ-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用して、製造することができる。LCMSmz453M1。実施例342-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-メチル-モルホリン二塩酸塩2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル0.58ミリモル、0.126gのDMF1.0mL中の撹拌溶液へ室温で水素化ナトリウム鉱油中60分散液1.74ミリモル、0.07gを加えて、15分間撹拌し続けた。氷浴を使用して、この反応混合物を0°Cへ冷やした。これへ3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン実施例14,0.29ミリモル、0.10gのDMF0.5mL溶液を加えた。添加の完了後、この反応混合物を50°Cまで12時間温めた。この反応物を水10mL及び酢酸エチル5mLの混合物へ注いだ。この混合物を振り混ぜて、分離させた。酢酸エチル層を塩水2mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する12gSiO2カートリッジで精製して、2-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。このtert-ブチルエステルのDCM2mL溶液へジオキサン中4NHCl2mLを加えた。この溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、2-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-モルホリン二塩酸塩を得た。2-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-モルホリン二塩酸塩0.067ミリモル、0.031g及びホルムアルデヒド水溶液37,0.304ミリモル、0.025mLの乾燥DCM2mL溶液へマクロ孔質樹脂結合型トリアセトキシホウ水素化物ローディング、2.36ミリモル/グラム、0.364ミリモル、0.154gを加えた。この混合物を12時間振り混ぜた。この反応物を濾過して、その樹脂をDCM5mLで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。この粗生成物をDCM中4~6MeOH中2NNH3での4gSiO2カートリッジで精製して、2-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-メチル-モルホリンを得た。この中性アミンをジエチルエーテル中2NHCl1mLとDCM1mLで処理した。揮発物質を減圧下に除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、表題化合物0.022gを得た。LCMSmz441M11HNMRδ735746709456468438447413429391368349312326300309297199202180182119166081。実施例35±-シス-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-3-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩1-ベンジル-3-オキソ-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル塩酸塩25gのEtOAc500mL中の撹拌懸濁液へ飽和重炭酸ナトリウム溶液200mLを加えて、2時間撹拌し続けた。有機層を分離させ、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、1-ベンジル-3-オキソ-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル22.00gを得た。1-ベンジル-3-オキソ-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル22g,84.18ミリモルのEtOAc75mL溶液へBoc2O20.21g,92.59ミリモルに続いて10Pd-C2.4gを加えて、生じる反応混合物を50psiの水素で14時間の水素化へ処した。セライトのパッドに通過させることによって触媒を濾過して、このセライトパッドをEtOAc200mLで洗浄して、合わせた濾液を濃縮した。残渣をヘキサン中0.5酢酸エチルで溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-オキソ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル34gを得た。3-オキソ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル10gのTHF100mL及びMeOH50mLの混合物中の撹拌溶液へNaBH4を10ロットで1時間にわたり加えた。1時間の最後に、TLC分析溶出液:EtOACは、出発材料の完全な消費を示した。減圧下に溶媒を除去し、残渣へ飽和NH4Cl溶液200mLを加えて、室温で1時間撹拌した。水層をDCM4X100mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出液:8:2EtOAc/ヘキサンによって精製して、3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6.6g,シス/トランス混合物を得た。このシス/トランス混合物5gをヘキサン中の酢酸エチルで溶出させることによるシリカゲルカラム300gのISCOCombiflash機器で分離させて、±-トランス-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.5g,HRfと±-シス-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3.0g,LRfを得た。±-シス-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル50.0ミリモル、11.6gの無水DCM500mL中の撹拌溶液へ室温でトリエチルアミン100ミリモル、14.0mLを加えた。氷浴を使用して、この反応混合物を0°Cへ冷やした。これへ無水酢酸50.0ミリモル、4.72mLを10分にわたり滴下した。添加の完了後、この反応物を12時間撹拌して、その間に室温へゆっくり戻した。すべての揮発物質を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル250mLに溶かして、飽和NaHCO32x50mL、水50mL、及び塩水50mLで洗浄した。有機層を乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する110gSiO2カートリッジで精製して、±-シス-4-アセトキシメチル-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル12.3gを得た。±-シス-4-アセトキシメチル-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル45.0ミリモル、12.3gの無水DCM100mL溶液へ室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン180ミリモル、31.4mLを加えた。氷浴を使用して、この反応混合物を0°Cへ冷やした。これへクロロメチルメチルエーテル135ミリモル、11.4mLを15分にわたり滴下した。添加の完了後、この反応物を12時間撹拌して、この間に室温へ戻した。すべての揮発物質を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル250mLに溶かして、水3x50mLと塩水50mLで洗浄した。有機層を乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する110gSiO2カートリッジで精製して、±-シス-4-アセトキシメチル-3-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル13.3gを得た。±-シス-4-アセトキシメチル-3-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル41.9ミリモル、13.3gのTHF100mL、MeOH25mL、及び2NNaOH25mL中の溶液を室温で3時間撹拌した。THFとMeOHを減圧下に除去した。この粗生成物を水層より酢酸エチル3x100mLで抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する110gSiO2カートリッジで精製して、±-シス-4-ヒドロキシメチル-3-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル10.2gを得た。±-シス-4-ヒドロキシメチル-3-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4.64ミリモル、1.28gのDMF5mL中の撹拌溶液へ室温で水素化ナトリウム鉱油中60分散液13.9ミリモル、0.56gを加えて、15分間撹拌し続けた。氷浴を使用して、この反応混合物を0°Cへ冷やした。これへ3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン実施例14,2.32ミリモル、0.80gのDMF5mL溶液を加えた。添加の完了後、この反応混合物を50°Cまで2時間温めた。室温へ冷却後、この反応物を水100mL及び酢酸エチル100mLの混合物へ注いだ。この混合物を振り混ぜて、分離させた。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用する40gSiO2カートリッジで精製して、±-シス-4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-3-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.60g,44を得た。LCMSmz5839M1。±-シス-4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-3-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.03ミリモル、0.60gのDCM5mL溶液へジオキサン中4NHCl5mLを加えた。この溶液を2時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、±-シス-4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-ピペリジン-3-オール二塩酸塩0.50gを得た。±-シス-4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-ピペリジン-3-オール二塩酸塩1.14ミリモル、0.50gのDCM及び飽和NaHCO31M,1:1,v/v中の溶液へ炭酸ジt-ブチル3.42ミリモル、0.75gを加えた。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応物をそのまま静置させて、層を分離させた。有機層を乾燥させて、この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、±-シス-4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.50gを得た。±-シス-4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.46ミリモル、0.25gの無水DMF1.5mL中の撹拌溶液へ水素化ナトリウム鉱油中60分散液0.92ミリモル、0.037gを加えて、15分間撹拌し続けた。氷浴を使用して、この反応混合物を0°Cへ冷やした。これへヨウ化メチル0.57ミリモル、0.035mLを加えて、この反応物を12時間撹拌して、室温へ戻した。この反応物を水5mL及び酢酸エチル5mLの混合物へ注いだ。この混合物を振り混ぜて、分離させた。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用する24gSiO2カートリッジで精製して、±-シス-4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-3-メトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.20gを得た。±-シス-4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-3-メトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.36ミリモル、0.20gのDCM1mL溶液へジオキサン中4NHCl1mLを加えた。この溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、±-シス-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-3-メトキシ-ピペリジン-4-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩0.17gを得た。±-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-シス-3,4-3-メトキシ-ピペリジン-4-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩0.057ミリモル、0.030g及びホルムアルデヒド水溶液37,0.29ミリモル、0.025mLの乾燥DCM1.5mL溶液へマクロ孔質樹脂結合型トリアセトキシホウ水素化物ローディング、2.36ミリモル/グラム、0.34ミリモル、0.145gを加えた。この混合物を12時間振り混ぜた。この反応物を濾過して、その樹脂をDCM5mLで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。この粗生成物をDCM中4~6MeOH中2NNH3での4gSiO2カートリッジで精製して、±-シス-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-3-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イルメトキシ-ピリダジンを得た。この中性アミンをジエチルエーテル中2NHCl1mLとDCM1mLで処理した。揮発物質を減圧下に除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、表題化合物0.020gを得た。LCMSmz468M11HNMRδ734714706436457377390342354304318293301290227243188206179183118166080。実施例36±-トランス-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-3-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩表題化合物は、±-シス-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに±-トランス-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用すること以外は実施例35に類似した手順を使用して、製造することができる。LCMSmz468M11HNMRδ733711705452469435446378390319362275310176235117167080。実施例37{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-シクロヘキシル}-メチル-アミン二塩酸塩トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.0ミリモルの無水THF中の撹拌溶液を0°Cで、水素化ナトリウム鉱油中60分散液1.3ミリモルで処理することができる。15分間撹拌後、この反応混合物をそのまま室温へ戻す。このアルコキシド溶液へ3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン0.74ミリモルを加える。この添加の完了後、この反応混合物を50°Cまで温めて、3時間撹拌する。この反応物をSiO2上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中20~50酢酸エチルによる精製を使用して、トランス-{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得ることができる。トランス-{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル1ミリモルの無水THF溶液を0°Cで、THF中のLAH1M,2mLで処理することができる。この反応物をそのまま室温へ戻すことができる。この反応物を水で反応停止させて、酢酸エチルで抽出することができる。この生成物を、酢酸エチル/ヘキサン混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって単離して、トランス-N-{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-シクロヘキシル}-ホルムアミドを得ることができる。トランス-N-{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-シクロヘキシル}-ホルムアミドの無水THF溶液を0°Cで、THF中のボラン-THF錯体1M,過剰で処理することができる。この反応物をそのまま室温へ戻して、反応が完了するまで、LCMSによってモニタリングしてよい。この反応物をMeOHで反応停止させて、溶媒を減圧下に除去することができる。この粗生成物を、DCM中1~5MeOH中2NNH3を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トランス-{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-シクロヘキシル}-メチル-アミンを得ることができる。この中性アミンをジエチルエーテル中2NHClとDCMで処理することができる。揮発物質を減圧下に除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、表題化合物を得ることができる。LCMSmz439M1。実施例38{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-メチル-ピペリジン-3-イル}-メタノール二塩酸塩エチル1-ベンジル-4-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル塩酸塩83.95ミリモル、25gのEtOAc400mL中の撹拌懸濁液へ飽和重炭酸ナトリウム溶液100mLを加えて、1時間撹拌し続けた。有機層を分離させ、乾燥させ、濾過して濃縮して、エチル1-ベンジル-4-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステルを得た。エチル1-ベンジル-4-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステルのEtOAc100mL溶液へBoc2O27.48gに続いて10Pd-C5gを加えて、生じる反応混合物を50psiの水素で24時間の水素化へ処した。セライトのパッドに通過させることによって触媒を濾過し、このセライトパッドをEtOAc200mLで洗浄して、合わせた濾液を濃縮した。残渣をヘキサン中10酢酸エチルで溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-エチルエステル24.2gを得た。4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-エチルエステル14gのMeOH300mL中の撹拌溶液へNaBH412gを12ロットで1時間にわたり加えた。添加の完了後、この反応混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣へ飽和NH4Cl溶液300mLを加えて、EtOAc300mLで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル10.1g,シス/トランス混合物を得た。このtert-ブチルエステル5.2ミリモル、1.2gの50mLのDCM溶液へDIEA16.8ミリモル、3.1mLとクロロメチルメチルエーテル15.9ミリモル、1.2mLを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和NaHCO3溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、生じた残渣を9:1ヘキサン/EtOAcでクロマトグラフ処理して、4-ヒドロキシ-3-メトキシメトキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。4-ヒドロキシ-3-メトキシメトキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.4ミリモル、0.111gの3mLのTHF中の撹拌溶液へ鉱油中60NaH2.0ミリモル、0.05gを室温で加えた。この混合物を10分間撹拌してから、3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン実施例14,0.2ミリモル、0.07gのTHF溶液を加えた。この混合物を1時間還流させてから、室温で一晩撹拌した。この混合物を水で冷まし、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮し、生じる残渣を、ヘキサン中10酢酸エチルを使用してクロマトグラフ処理して、4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-3-メトキシメトキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。上記のtert-ブチルエステル0.077ミリモル、45mgをジオキサン中4.0MHCl2mLとDCM2mLに溶かし、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去して、{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-3-イル}-メタノール二塩酸塩を得た。{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-3-イル}-メタノール二塩酸塩0.059ミリモル、30mg、37パラホルムアルデヒド0.205ミリモル、16mg、及び1滴の酢酸の3mLのDCM中の懸濁液を5分間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.205ミリモル、43mgを加えて、室温で0.5時間撹拌し続けた。水で反応停止させ、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈してから、飽和NaHCO3溶液、塩水で洗浄した。有機層を乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生じる残渣を、DCM中5メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-メチル-ピペリジン-3-イル}-メタノールを得た。この{4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-1-メチル-ピペリジン-3-イル}-メタノールをジオキサン中4.0MHCl2mLに溶かして溶媒を蒸発させ、乾燥させて、表題化合物26mgを得た。LCMSmz455M11HNMRδ732703699558444438366362358349296280263220208190188178162120079。実施例393-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-4,4-ジフルオロ-1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩4-ヒドロキシ-3-メトキシメトキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例38,9.1ミリモル、2.5gの50mLのDCM溶液へデスマーチンDessMartin試薬10.8ミリモル、4.6gを加えた。この混合物を室温で2時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、生じる残渣を9:1ヘキサン/EtOAcでクロマトグラフ処理して、3-メトキシメトキシメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.2gを得た。3-メトキシメトキシメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3.7ミリモル、1.0gの20mLのDCM溶液へDeoxo-Fluor5.43ミリモル、1.0mLを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後で、残渣を9:1ヘキサン/EtOAcでクロマトグラフ処理して、4,4-ジフルオロ-3-メトキシメトキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.6gを得た。4,4-ジフルオロ-3-メトキシメトキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.0ミリモル、0.6g及びジオキサン中4MHCl溶液2mLの10mLのDCM中の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の除去によって粗製の4,4-ジフルオロ-ピペリジン-3-イル-メタノール塩酸塩360mg,98を得て、これを次の工程に直接使用した。塩化4,4-ジフルオロ-ピペリジン-3-イル-メタノール2.6ミリモル、0.4g、6mLの飽和重炭酸ナトリウム中のaBoc無水物3.2ミリモル、0.7g、及び12mLのDCMの混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、DCMで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、生じる残渣を20:1ヘキサン/EtOAcでクロマトグラフ処理して、4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル520mgを得た。4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.8ミリモル、0.2gの5mLのTHF溶液へ60NaH4.0ミリモル、96mgを加えた。この混合物を室温で10分間撹拌してから、3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン実施例14,0.4ミリモル、0.14gの溶液を加えた。この混合物を1時間還流させ、水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、生じる残渣を20:1DCM/MeOHでクロマトグラフ処理して、3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル150mgを得た。3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.36ミリモル、0.2g及びジオキサン中4MHCl溶液3mLの10mLのDCM中の混合物を50°Cで1時間加熱した。溶媒を除去して、粗製の3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-3-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩を黄色がかった固形物として得た。3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-3-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩0.17ミリモル、90mg、37パラホルムアルデヒド0.4ミリモル、32mg、及び1滴の酢酸の5mLのDCM懸濁液を5分間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.4ミリモル、85mgを加えて、室温で0.5時間撹拌し続けた。水で反応停止させ、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈してから、飽和NaHCO3溶液、塩水で洗浄した。有機層を乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生じる残渣を、DCM中5メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-4,4-ジフルオロ-1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ-ピリダジン52mgを得た。3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-4,4-ジフルオロ-1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ-ピリダジンをジオキサン中4.0MHCl2mLに溶かして、溶媒を蒸発させて、表題化合物59mgを得た。LCMSmz475M11HNMRδ729704697480448436316306292286276260248232216204202198182178162120079。実施例403-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン2-オキシド塩酸塩4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例14,0.4ミリモル、204mgのDCM2mL溶液へ0°Cで3-クロロ過安息香酸0.6~0.64ミリモル、148mg,70~75を加えた。これを0°Cで75分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル20mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLの間で分配した。酢酸エチル層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン中20~40の酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-1-オキシ-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル129mgを白色の固形物として得た。4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-1-オキシ-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.231ミリモル、121.3mgのDCM3mL溶液へジオキサン中4NHCl1mLを加えて、この反応混合物を45分間撹拌した。有機溶媒を真空で除去して、残渣を無水ジエチルエーテルとヘキサンで摩砕した。この桃色の固形物を高真空下に一晩乾燥させて、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン2-オキシド塩酸塩63.2mgを得た。3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン2-オキシド塩酸塩0.162ミリモル、74.8mgのDCM1.5mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,0.5ミリモル、0.372mLと1滴の酢酸を加えた。これを80分間撹拌して、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.65ミリモル、145mg,95を加えた。この反応混合物を室温で80分間撹拌して、酢酸エチル8mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液8mLの間で分配した。酢酸エチル層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を真空で除去し、残渣をDCMに溶かして、ジオキサン中4NHClで処理した。有機溶媒を真空で除去して、残渣を無水ジエチルエーテルとヘキサンで摩砕した。この灰白色の固形物を高真空下に一晩乾燥させて、表題化合物69.3mgを得た。LCMSmz441M11HNMRδ728732705707679及び688515534438443323365292280284247256238208221189205181121166082。実施例41±-トランス-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル4.0g,17.2ミリモルのDMF20mL中の撹拌溶液へTEA9.0mLとTMSCl4.0mL,32ミリモルを加えた。この混合物を80°Cで一晩撹拌し、冷やし、ヘキサンで希釈して、水で洗浄した。この有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ヘキサン中10EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-トリメチルシラニルオキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル5gを得た。4-トリメチルシラニルオキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル5g,16.4ミリモルのアセトニトリル中の撹拌溶液へ0°Cで1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンジテトラフルオロホウ酸塩6.4g,18ミリモルを加えた。この溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮し、EtOAcで希釈して、水で洗浄した。この有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ヘキサン中40~60EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-フルオロ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル3.1gを得た。3-フルオロ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル500mg,2ミリモルのエタノール6mL中の撹拌溶液へホウ水素化ナトリウム100mg,2.6ミリモルを加えた。0.5時間後、この混合物を濃縮し、EtOAcで希釈して、水で洗浄した。この有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ヘキサン中40~70EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-トランス-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル120mgを得た。±-トランス-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル100mg,0.4ミリモルのTHF2mL中の撹拌溶液へ0°Cでカリウムtert-ブトキシドTHF中1.0M,0.5ミリモル、0.5mLを加えた。15分後、THF2mL中の3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン120mg,0.34ミリモルを加えた。この溶液を40°Cで一晩撹拌し、EtOAcで希釈して、水で洗浄した。この有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ヘキサン中20~40EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-トランス-4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル65mgを得た。±-トランス-4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル65mg,0.12ミリモル及び10パラジウム担持カーボン10mgのMeOH5mL中の混合物をH2の雰囲気下に1.5時間撹拌し、セライトに通して濾過して濃縮して、±-トランス-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン40mgを得た。±-トランス-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン20mg,0.047ミリモルのDCM4mL中の撹拌溶液へ37ホルムアルデヒド水溶液0.1mL,1ミリモルとトリアセトキシホウ水素化ナトリウム106mg,0.5ミリモルを加えた。2時間後、この混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈して、DCMで抽出した。この有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、DCM中2~5メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-トランス-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-3-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジンを得た。この遊離塩基をDCMに溶かし、ジオキサン中4.0MHClで処理して、濃縮した。生じる塩をエーテルで洗浄して乾燥させて、表題化合物20mgを得た。LCMSmz443M11HNMRδ793751714554560529441450364394346353314321300240250196205177186123166082。実施例42±-シス-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩表題化合物は、実施例41に類似した手順を使用して、±-トランス-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルに±-シス-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを代用して、製造することができる。LCMSmz443M11HNMRδ802及び792750713538564440450394404363379339353314322294308237254196206176186123166082。実施例43±-シス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-1-メチル-ピペリジン-4-オール二塩酸塩4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル10ミリモル、2.71g及びDIEA1mLのDCM中の撹拌混合物へ塩化メトキシメチル1.3mLを滴下して、室温で16時間撹拌し続けた。揮発物質を減圧下に除去し、生じる残渣を酢酸エチル50mLに取り、水25mLで洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生じる残渣を、ヘキサン及び酢酸エチルの混合物を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-メトキシメトキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステルを得た。上記のメチルエステル5.97ミリモル、1.8g及び10パラジウム担持カーボン0.4gのメタノール5mL中の撹拌混合物を55psiの水素圧で16時間の接触水素化へ処した。触媒をセライトのパッドに通して濾過して除き、このセライトパッドをメタノールで洗浄して、合わせた濾液を濃縮した。生じる残渣を、ヘキサン中20酢酸エチルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、±-シス-4-メトキシメトキシ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステルを得た。±-シス-4-メトキシメトキシ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル1.98ミリモル、0.5gのエーテル5mL中の撹拌溶液へ0°CでLAH粉末50mgを1ロットで加えて、0°Cでさらに20分間、続いて室温で10分間撹拌し続けた。この反応混合物のアリコートのTLC分析は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物をエーテル5mLで希釈し、0°Cへ冷やし、酢酸エチルに続いて飽和硫酸ナトリウムを滴下した。有機層を分離させ、乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン中50酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-シス-3-ヒドロキシメチル-4-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.506g,93をオイルとして得た。水素化ナトリウム4.16ミリモル、0.1gのTHF8mL中の撹拌懸濁液へ室温で±-シス-3-ヒドロキシメチル-4-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.84ミリモル、0.506gに続いて3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン実施例14,1.74ミリモル、0.6gを加えた。生じる反応混合物を50~60°Cで2時間撹拌し続けた。この反応混合物を室温へ冷やして、メタノールの滴下によって、過剰のNaHを分解させた。これを酢酸エチル20mLで希釈し、水5mLで洗浄し、有機層を分離させ、乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生じる残渣をヘキサン中40酢酸エチルで溶出させることによるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、±-シス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.93g,収率82を淡黄色のオイルとして得た。±-シス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.59ミリモル、0.93gのメタノール2mL及びDCM0.5mLの混合物中の撹拌溶液へジオキサン中4NHCl5mLを室温で加えて、1時間撹拌し続けた。この反応の進行は、反応混合物のアリコートのLCMS分析によってモニタリングした。この反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をDCM5mLに溶かし、2N水酸化ナトリウム溶液2mLに続いて二炭酸ジt-ブチル1gを加えて、生じる反応混合物を室温で2時間撹拌した。有機層を分離させて、水層をDCM5mLで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残渣をヘキサン中50酢酸エチルで溶出させることによるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-シス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。±-シス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.37ミリモル、0.2gのDCM2mL中の撹拌溶液へジオキサン中4NHCl4mLを加えて、室温で1時間撹拌し続けた。揮発物質を減圧下に除去し;残渣をDCMに溶かし、ヘキサンを加えて、所望のHCl塩を沈殿させた。溶媒を減圧下に除去し、この固形物を高真空下に乾燥させて、±-シス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-ピペリジン-4-オールを得た。±-シス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-ピペリジン-4-オール0.27ミリモル、0.14gのDCM1mL中の撹拌溶液へホルムアルデヒド溶液1mLに続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.5gを加えて、この反応混合物を室温で2時間撹拌し続けた。この反応混合物をDCMで希釈し、有機層を分離させ、乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をDCM300mLに続いてDCM中10メタノール性アンモニア溶液NH3の2Mメタノール溶液で溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-シス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-1-メチル-ピペリジン-4-オールを得て、これをジオキサン中4NHClで処理することによって二塩酸塩へ変換した。揮発物質を減圧下に除去し、この塩を無水エーテルで洗浄して固形物を高真空下に乾燥させて、表題化合物0.121gを得た。LCMSmz455M11HNMRδ778746712464734545841931135329325819920518124160082。実施例44±-シス-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-4-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩±-シス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.296ミリモル、0.16g;実施例43のDMF2mL中の撹拌溶液へ0°Cで水素化ナトリウム80mgに続いてヨウ化メチル0.2mLを加えて、0°Cで30分間撹拌し続けた。この反応混合物を酢酸エチル10mLで希釈して、メタノールの滴下によって過剰のNaHを反応停止させた。これを塩水10mLで洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中20酢酸エチルで溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-シス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-メトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.145gをオイルとして得た。上記のtert-ブチルエステルを使用し、実施例43の手順の最後の2工程に類似した手順を使用して、表題化合物0.098gを製造することができる。LCMSmz469M11HNMRδ781748712461465442445378312372291267272239180202124163084。実施例453-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-4-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩4-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル0.9ミリモル、0.25gの無水THF3mL中の撹拌溶液へN2雰囲気下にLiBH42.0ミリモル、1.0mL,THF中2N溶液を滴下して、この反応物を室温で10時間撹拌した。この反応物をゆっくりした水1mLの添加で反応停止させ、生成物を酢酸エチル2X5mLで抽出し、有機層を水5mL、塩水5mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中30酢酸エチルでのSiO2カートリッジで精製して、4-フルオロ-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.182gを得た。4-フルオロ-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.5ミリモル、0.116gのTHF2mL中の撹拌溶液へ室温でカリウムtert-ブトキシド0.5ミリモル、0.5mL,THF中1M溶液を加えて、30分間撹拌し続けた。3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン実施例14,0.5ミリモル、0.172gをTHF1mLに取って、先の反応物へ加えて、室温で10時間撹拌した。この反応物をゆっくりした水2mLの添加で反応停止させ、生成物を酢酸エチル2X5mLで抽出し、有機層を水5mL、塩水5mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中30酢酸エチルでのSiO2カートリッジで精製して、4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル90mgを得た。4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.15ミリモル、85mgのDCM1mL溶液へジオキサン中4NHCl1.5mLを加えて、この反応物を30分間撹拌した。揮発物質を真空で除去し、残渣を無水エチルエーテル2X3mLで摩砕して高真空下に乾燥させて、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-4-フルオロ-ピペリジン-4-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩0.078gを得た。3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-4-フルオロ-ピペリジン-4-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩0.058ミリモル、30mgのDCM2mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,1mLを加えて、5分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.35ミリモル、75mgを加えて、室温で2時間撹拌した。この反応物をDCM5mLで希釈し、DCM層を分離させて飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をDCM中2MeOH中2MNH3~DCM中6MeOH中2MNH3でのSiO2カートリッジで精製して、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-4-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イルメトキシ-ピリダジンを得て、これをDCM2mL中のジオキサン中4NHCl0.5mLで処理することによって、表題化合物へ変換した。揮発物質を減圧下に除去し、塩を無水エーテルで洗浄して、この固形物を高真空下に乾燥させた24mg。LCMSmz457M11HNMRδ786745712468444450350362324339313294174250120168082。実施例46±-トランス-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-4-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ-ピリダジン二塩酸塩±-シス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例43,1.18ミリモル、0.64g、PPh31.43ミリモル、0.375g、及びp-ニトロ安息香酸1.5ミリモル、0.251gの無水THF15mL中の撹拌混合物へ-60°CでDIAD1.43ミリモル、0.289mLを10分にわたり加えた。撹拌を続けて、この反応物を3時間にわたり室温へゆっくり達せしめた。この反応混合物をエーテル300mLで希釈し、水100mLに続いて飽和重炭酸ナトリウム100mLで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中20酢酸エチルで溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-トランス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-4-ニトロ-ベンゾイルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.63gを得た。±-トランス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-4-ニトロ-ベンゾイルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.914ミリモル、0.63gのメタノール8mL及び水2mLの混合物中の撹拌溶液へ水酸化ナトリウム0.3g加えて、室温で3時間撹拌し続けた。揮発物質を減圧下に除去して、残渣を水20mLに溶かした。これを酢酸エチル3x15mLで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をヘキサン中20酢酸エチルで溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-トランス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.395gを白色の固形物として得た。表題化合物は、実施例44に類似した手順を使用して、±-シス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに±-トランス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用することより製造することができる。LCMSmz469M11HNMRδ790及び78574871346747446044044937434636934329333308324292253234247199176187122175082。実施例47±-トランス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-1-メチル-ピペリジン-4-オール二塩酸塩±-トランス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.157ミリモル、0.85g;実施例46のDCM1mL中の撹拌溶液へジオキサン中4NHCl4mLを加えて、室温で30分間撹拌し続けた。揮発物質を減圧下に除去した。残渣を無水エーテルで洗浄し、この固形物を高真空下に乾燥させて、±-トランス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-ピペリジン-4-オールを得た。±-トランス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-ピペリジン-4-オール0.117ミリモル、0.06gのDCM1mL中の撹拌溶液へホルムアルデヒド溶液1mLに続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.3gを加えて、この反応混合物を室温で3時間撹拌し続けた。この反応混合物をDCM10mLで希釈し、有機層を水で洗浄し、この有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をDCM200mLに続いてDCM中10メタノール性アンモニア溶液NH3の2Mメタノール溶液で溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して±-トランス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシメチル]-1-メチル-ピペリジン-4-オールを得て、これをジオキサン中4NHClで処理した。揮発物質を減圧下に除去して、この塩を無水エーテルで洗浄して高真空下に乾燥させて、表題化合物0.058gを得た。LCMSmz455M11HNMRδ78174771346476442448352385312322292221236184204123164082。実施例48±-トランス-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-4-ジフルオロメチル-1-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩±-トランス-4-ヒドロキシメチル-3-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例36,2.17ミリモル、0.75gの無水DCM5mL中の撹拌溶液へ室温で1,1,1-トリスアセチルオキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-1H-オン4.35ミリモル、1.85gを加えた。この反応物を1時間撹拌した。この反応混合物を6.5gSiO2上へプレ吸着させて、20~40酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する40gSiO2カートリッジで精製して、±-トランス-4-ホルミル-3-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.69gを得た。氷浴中で冷やした、±-トランス-4-ホルミル-3-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.52ミリモル、0.69gの無水DCM2mL中の撹拌溶液へビス2-メトキシエチルアミノイオウ三フッ化物9.21ミリモル、1.70mLを滴下した。添加の完了後、この反応物を12時間撹拌すると、その間に室温へ戻った。この反応混合物を氷浴中で冷やした。冷やした反応物を水3mLの滴下で反応停止させた。層を分離させて有機層を乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、20酢酸エチル/ヘキサンを使用する24gSiO2カートリッジで精製して、±-トランス-4-ジフルオロメチル-3-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.45gを得た。±-トランス-4-ジフルオロメチル-3-メトキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.52ミリモル、0.45gのDCM2mL溶液へジオキサン中4NHCl3mLを加えた。この溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。粗製のアミン塩酸塩をDCM3mLと飽和NaHCO33mLに溶かした。この懸濁液へ炭酸ジtert-ブチル4.12ミリモル、0.90gを加えて、この反応物を室温で30分間撹拌した。層を分離させて、DCM層を乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。粗生成物を、0~30酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する12gSiO2カートリッジで精製して、±-トランス-4-ジフルオロメチル-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.14gを得た。±-トランス-4-ジフルオロメチル-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.52ミリモル、0.13gの無水THF1mL中の撹拌溶液へ室温で水素化ナトリウム鉱油中60分散液1.08ミリモル、0.043gを加えて、10分間撹拌し続けた。氷浴を使用して、この反応混合物を0°Cへ冷やした。これへ3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン実施例14,0.43ミリモル、0.15gの無水THF1mL溶液を加えた。添加の完了後、この反応混合物を室温へ温めて、12時間撹拌した。この反応物を水2mLで反応停止させた。次いで、この反応物を酢酸エチル5mLで抽出した。酢酸エチル層を乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用する12gSiO2カートリッジで精製して、±-トランス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-4-ジフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.18gを得た。LCMSmz561M1。±-トランス-3-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-4-ジフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.32ミリモル、0.18gのDCM0.75mL溶液へジオキサン中4NHCl0.75mLを加えた。この溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、±-トランス-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-4-ジフルオロメチル-ピペリジン-3-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩0.14gを得た。±-トランス-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-4-ジフルオロメチル-ピペリジン-3-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩0.18ミリモル、0.095g及びホルムアルデヒド水溶液37,0.89ミリモル、0.075mLの乾燥DCM2.0mL溶液へマクロ孔質樹脂結合型トリアセトキシホウ水素化物ローディング、2.36ミリモル/グラム、1.07ミリモル、0.45gを加えた。この混合物を4時間振り混ぜた。この反応物を濾過して、その樹脂をDCM10mLで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。この粗生成物をDCM中4~6MeOH中2NNH3での4gSiO2カートリッジで精製して、±-3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-トランス-3,4-4-ジフルオロメチル-1-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ-ピリダジンを得た。この中性アミンをジエチルエーテル中2NHCl0.5mLとDCM0.5mLで処理した。揮発物質を減圧下に除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、表題化合物0.05gを得た。LCMSmz475M11HNMRδ730758708602642554594436450383419345378289335211287192208174189118167081。実施例493-ブチル-4-4-イソプロポキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩4-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-フェノール実施例19,0.2ミリモル、69mgの乾燥THF0.5mL溶液へ2-プロパノール0.6ミリモル、46μLとトリフェニルホスフィン0.6ミリモル、158mgを加えた。音波処理しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル0.6ミリモル、118μLを加えて、この混合物をさらに1時間音波処理してから、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCM10MeOHによって精製して無色の粘稠な固形物とし、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl1.0mLを加え、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物58mgを得た。LCMSmz385M11HNMRδ782及び793745752712718537555472479338371315319293208259146155135126134083。実施例503-ブチル-4-[4-4-クロロ-ベンジルオキシ-フェニル]-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩4-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-フェノール実施例19,0.2ミリモル、69mgの乾燥DMF1mL溶液へ臭化4-クロロベンジル0.4ミリモル、83mgと炭酸カリウム0.4ミリモル、56mgを加えた。そして、この混合物を80°Cで一晩撹拌した。次いで、これを水/EtOAcで希釈した。有機層を合わせ、乾燥させて真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCM10MeOHによって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中1NHCl1.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物69mgを得た。LCMSmz467M11HNMRδ744747738741732735712715702547553516330349291289294222237144152118126079。実施例513-ブチル-4-4-シクロペンチルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩表題化合物は、実施例49に類似した手順を使用して、イソプロパノールにシクロペンタノールを代用して、製造することができる。LCMSmz411M11HNMRδ762及び775742748710715538555442448337368312317294198258134163123130082。実施例523-ブチル-4-[4-2-シクロヘキシル-エトキシ-フェニル]-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩表題化合物は、実施例50に類似した手順を使用して、臭化4-クロロベンジルに1-ブロモ-2-シクロヘキシルエタンを代用して、製造することができる。LCMSmz453M11HNMRδ758740745708712536556408412328368303309293200258164183146158119133097107082。実施例533-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-4-[4-ピリダジン-3-イルメトキシ-フェニル]-ピリダジン三塩酸塩4-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-フェノール実施例190.2ミリモル、69mgの乾燥DMF1mL溶液へ3-ブロモメチル-ピリダジン0.4ミリモル、70mgと炭酸カリウム0.4ミリモル、56mgを加えた。そして、この混合物を80°Cで一晩撹拌した。次いで、これを水/EtOAcで希釈した。有機層を合わせ、乾燥させて真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCM10MeOHによって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中1NHCl1.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物77mgを得た。LCMSmz435M11HNMRδ781及び788746751730741720725537553520330353312317293208258144153124134081。実施例543-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-4-[4-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ-フェニル]-ピリダジン二塩酸塩表題化合物は、実施例53に類似した手順を使用して、3-ブロモメチル-ピリダジンに4-ブロモメチルテトラヒドロピランを代用して、製造することができる。LCMSmz441M11HNMRδ774776766771757763744530550435377380355359302309291293288267272210234152175139149103。実施例551-4-{4-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-フェノキシメチル}-ピペリジン-1-イル-エタノン二塩酸塩化合物:3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-4-[4-ピペリジン-4-イルメトキシ-フェニル]-ピリダジン二塩酸塩は、実施例53に類似した手順を使用して、3-ブロモメチル-ピリダジンに1-boc-4-ブロモメチルピペリジンを代用して、製造することができる。3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-4-[4-ピペリジン-4-イルメトキシ-フェニル]-ピリダジン二塩酸塩0.2ミリモル、103mgのDCM1mL溶液へ0°Cで塩化アセチル0.4ミリモル、29μL、DIEA0.4ミリモル、70μL、及びDMAP5mgを加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl1.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物を得た。LCMSmz482M11HNMRδ763及び775744750712717537554437336369308330292211274210186208125154082。実施例564-{4-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-フェノキシメチル}-シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド二塩酸塩化合物:4-{4-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-フェノキシメチル}-シクロヘキサンカルボン酸は、実施例53に類似した手順を使用して、3-ブロモメチル-ピリダジンに4-ブロモメチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを代用して、製造することができる。4-{4-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-フェノキシメチル}-シクロヘキサンカルボン酸0.2ミリモル、97mgのDMF1mL溶液へジメチルアミン塩酸塩0.3ミリモル、25mg、HBTU0.4ミリモル、152mg、DIEA0.4ミリモル、70μLを加えた。この混合物を100°Cで2時間撹拌した。次いで、この混合物を水/EtOAcで希釈して、酢酸で中和した。有機層を合わせ、乾燥させて真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て,これをDCM1mLに溶かし、エーテル中2NHCl1mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物89mgを得た。LCMSmz510M11HNMRδ764及び776745751713717537554430335369308330294281221274186298125154082。実施例573-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-4-[4-6-メチル-ピリダジン-3-イルオキシ-フェニル]-ピリダジン三塩酸塩表題化合物は、実施例53に類似した手順を使用して、3-ブロモメチル-ピリダジンに3-クロロ-6-メチル-ピリダジンを、そして炭酸カリウムに炭酸セシウムを代用して、製造することができる。LCMSmz435M11HNMRδ782及び789745751735741729734719725537553330353312317293223258210144153124134082。実施例583-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-5-トリフルオロメチル-ピリダジン二塩酸塩1-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ヘキサン-2-オン実施例14,4.46ミリモル、1.22g及びトリエチルアミン4.46ミリモル、0.62mLのTHF5mL中の撹拌溶液へ3,3,3-トリフルオロ-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステル13.4ミリモル、2.09gの溶液を加えて、室温で12時間撹拌し続けた。揮発物質の真空での除去後、粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン勾配での40gSiO2カートリッジで精製して、3-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-4-オキソ-2-トリフルオロメチル-オクト-2-エン酸メチルエステル1.4gを得た。3-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-4-オキソ-2-トリフルオロメチル-オクト-2-エン酸メチルエステル3.40ミリモル、1.4gの氷酢酸3mL中の撹拌溶液へヒドラジン水和物61.7ミリモル、3mLを加えて、この反応物を100°Cで12時間加熱した。冷却後、揮発物質を減圧下に除去して、1.6gの粗製の6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-4-トリフルオロメチル-2H-ピリダジン-3-オンを得た。このケトンをオキシ塩化リン21.8ミリモル、2.0mLで処理して、撹拌しながら90°Cで1時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、揮発物質を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル30mLに溶かして、水30mLと一緒に振り混ぜた。層を分離させて、有機層を飽和NaHCO32x30mL、塩水30mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出させる40gSiO2カートリッジで精製して、3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-5-トリフルオロメチル-ピリダジン0.65gを得た。4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.45ミリモル、0.29gの無水DMF1mL中の撹拌溶液へ室温で水素化ナトリウム鉱油中60分散液4.36ミリモル、0.175gを加えて、10分間撹拌し続けた。これへ3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-5-トリフルオロメチル-ピリダジン72.5ミリモル、25.0gの無水DMF1mL溶液を加えた。30分後、LCMSによって示されるように、出発材料は残っていなかった。この反応物を水20mLで反応停止させて、酢酸エチル2x20mLで抽出した。合わせた有機層を塩水10mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する24gSiO2カートリッジで精製して、4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-4-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.17gを得た。4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-4-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.294ミリモル、0.17gのDCM1mL溶液へジオキサン中4NHCl0.5mLを加えて、この反応物を1時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-5-トリフルオロメチル-ピリダジン二塩酸塩0.12gを得た。3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-5-トリフルオロメチル-ピリダジン二塩酸塩0.14ミリモル、0.075g及びホルムアルデヒド水溶液37,0.68ミリモル、0.070mLの乾燥DCM1.2mL溶液へマクロ孔質樹脂結合型トリアセトキシホウ水素化物ローディング、2.36ミリモル/グラム、0.82ミリモル、0.35gを加えた。この混合物を12時間振り混ぜた。この反応物を濾過して、その樹脂をDCM10mLで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。この粗生成物をDCM中4~6MeOH中2NNH3での4gSiO2カートリッジで精製して、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-5-トリフルオロメチル-ピリダジンを得た。この中性アミンをジエチルエーテル中2NHCl0.5mLとDCM0.5mLで処理した。揮発物質を減圧下に除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、表題化合物0.05gを得た。LCMSmz493M11HNMRδ710719700709554582438443366354310335289298264273258246227196213178183114166077。実施例594-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-3-シクロプロピル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩2-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド実施例14,1.31ミリモル、0.36gの無水THF1mL中の撹拌溶液へ-78°Cで臭化マグネシウムシクロプロピルジエチルエーテル中2M,2.62ミリモル、5.25mLを5分にわたり滴下した。この反応物を-78°Cで30分間撹拌した。ドライアイス/アセトン浴を氷浴に換えて、この反応物をさらに30分間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム5mLの添加によって反応停止させて、酢酸エチル2x10mLで抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水5mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中6~8酢酸エチルでの12gSiO2カラムで精製して、2-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-1-シクロプロピル-エタノン0.24gを得た。2-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-1-シクロプロピル-エタノン0.86ミリモル、0.22g及びトリエチルアミン0.86ミリモル、0.12mLのTHF0.5mL中の撹拌溶液へグリオキシル酸エチルの溶液トルエン中50,4.30ミリモル、0.85mLを加えて、12時間撹拌し続けると、この時間の間に出発材料は、TLCによって判定されるように、完全に消費された。揮発物質の減圧下での除去の後で、この粗生成物、3-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-4-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-オキソ-酪酸エチルエステル0.83gをさらに精製せずに次の工程に使用した。3-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-4-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-オキソ-酪酸エチルエステル0.86ミリモル、0.31gの氷酢酸0.21mL中の撹拌溶液へヒドラジン水和物4.3ミリモル、0.21mLを加えて、この反応物を90°Cで12時間加熱した。冷却後、揮発物質を真空で除去し、残渣を酢酸エチル3mLに溶かした。これを水3mL、飽和NaHCO32x2mL、塩水2mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物、5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-シクロプロピル-2H-ピリダジン-3-オン0.29gをさらに精製せずに次の工程に使用した。5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-シクロプロピル-2H-ピリダジン-3-オン0.86ミリモル、0.29gのオキシ塩化リン4.30ミリモル、0.40mL懸濁液を撹拌しながら90°Cで20分間加熱すると、この時間の間に出発材料は、TLCによって判定されるように、完全に消費された。この反応混合物を室温へ冷やして、揮発物質を真空で除去した。残渣を酢酸エチル5mLに溶かし、水2mL、飽和NaHCO32x2mLで洗浄して、乾燥Na2SO4させた。残渣を酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出させる12gSiO2カートリッジで精製して、6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-3-シクロプロピル-ピリダジン0.082gを得た。1-メチル-ピペリジン-4-オール0.50ミリモル、0.06gのTHF1mL中の撹拌溶液へ室温で水素化ナトリウム鉱油中60分散液0.75ミリモル、0.03gを加えて、15分間撹拌し続けた。氷浴を使用して、この反応混合物を0°Cへ冷やした。これへ6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-3-シクロプロピル-ピリダジン0.25ミリモル、0.082gのTHF0.5mL溶液を加えた。添加の完了後、この反応混合物を50°Cまで温めて、2時間撹拌した。この反応物を室温へ冷却後、この反応物を水1mLで反応停止させて、酢酸エチル1x5mLで抽出した。酢酸エチル層を塩水2mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、DCM中4~6MeOH中2NNH3での4gSiO2カートリッジで精製して、4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-3-シクロプロピル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジンを得た。この中性アミンをジエチルエーテル中2NHCl0.5mLとDCM0.5mLで処理した。揮発物質を減圧下に除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、表題化合物0.030gを得た。LCMSmz409M11HNMRδ748758730748704714530554437448360370314351293254241216231196210176189127167109124。実施例603-シクロヘキシル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩4-ブロモフェノール57.8ミリモル、10g、トリフェニルホスフィン173ミリモル、45.4g、及びシクロヘキサノール173ミリモル、17.4g,18.3mLの無水THF120mL中の音波処理溶液へN2雰囲気下にDIAD173ミリモル、35.0g,34.0mLを20分にわたり滴下した。添加の完了後,音波処理をさらに30分間続けた。この反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を250mLのヘキサンに取って30分間撹拌し、濾過して、この固形物をヘキサン500mLで洗浄した。溶媒の除去によって、粗製の1-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-ベンゼンを得て、これをヘキサン50mLに溶かして、240gSiO2カートリッジ上へロードした。このカラムをヘキサン中3酢酸エチルで溶出させて、純粋な1-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-ベンゼン4.5gを得た。1-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-ベンゼン3.92ミリモル、1.0g、シクロヘキシルメチルケトン5.92ミリモル、0.83mL、R--2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル1.88ミリモル、1.17g、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.78ミリモル、0.72g、及びカリウムt-ブトキシド7.84ミリモル、0.88gの撹拌懸濁液を密封バイアルにおいて90°Cまで12時間加熱した。この反応物を冷やして、水50mLとジエチルエーテル50mLに分配した。この混合物を溝付き濾紙に通して濾過して、層を分離させた。水層をジエチルエーテル3x20mLで洗浄した。合わせた有機層を塩水10mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する24gSiO2カートリッジで精製して、1-シクロヘキシル-2-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-エタノン0.35gを得た。1-シクロヘキシル-2-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-エタノン1.17ミリモル、0.35g及びトリエチルアミン1.17ミリモル、0.16mLのTHF1.0mL中の撹拌溶液へグリオキシル酸エチルの溶液トルエン中50,5.83ミリモル、1.15mLを加えて、室温で12時間撹拌し続けた。揮発物質の減圧下での除去後、この粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する24gSiO2カートリッジで精製して、4-シクロヘキシル-3-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-4-オキソ-酪酸エチルエステル0.28gを得た。4-シクロヘキシル-3-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-4-オキソ-酪酸エチルエステル0.62ミリモル、0.27gの氷酢酸0.17mL中の撹拌溶液へヒドラジン水和物3.4ミリモル、0.17mLを加えて、この反応物を100°Cで12時間加熱した。冷却後、揮発物質を減圧下に除去して、残渣をDCM2x5mLとともに蒸発させた。この残渣をDCM5mLと水5mLの間で分配した。層を分離させて有機層を乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物、6-シクロヘキシル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-2H-ピリダジン-3-オンをさらに精製せずに次の工程に使用した。6-シクロヘキシル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-2H-ピリダジン-3-オン0.62ミリモル、0.22gのオキシ塩化リン6.7ミリモル、0.60mL懸濁液を80°Cで1時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、揮発物質を真空で除去した。残渣を酢酸エチル25mLに溶かし、水25mL、飽和NaHCO32x10mLで洗浄して、乾燥Na2SO4させた。この残渣を酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出させる12gSiO2カートリッジで精製して、6-クロロ-3-シクロヘキシル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン0.102gを得た。4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.40ミリモル、0.08gのTHF0.45mL中の撹拌溶液へ室温で水素化ナトリウム鉱油中60分散液0.54ミリモル、0.022gを加えて、10分間撹拌し続けた。氷浴を使用して、この反応混合物を0°Cへ冷やした。これへ6-クロロ-3-シクロヘキシル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン0.27ミリモル、0.10gのTHF0.45mL溶液を加えた。添加の完了後、この反応混合物を65°Cまで温めて、2時間撹拌した。反応物を室温へ冷却後、この反応物を水1mLで冷まして、酢酸エチル1x2mLで抽出した。酢酸エチル層を乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出させる4gSiO2カートリッジで精製して、4-[6-シクロヘキシル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.12g,81を得た。4-[6-シクロヘキシル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.22ミリモル、0.12gのDCM1.5mL溶液へジオキサン中4NHCl0.5mLを加えて、この反応物を30分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、残渣を無水エチルエーテル50mLで摩砕して濾過して、3-シクロヘキシル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩0.095gを得た。3-シクロヘキシル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩0.079ミリモル、0.04g及びホルムアルデヒド水溶液37,0.39ミリモル、0.035mLの乾燥DCM1mL溶液へマクロ孔質樹脂結合型トリアセトキシホウ水素化物ローディング、2.36ミリモル/グラム、0.47ミリモル、0.20gを加えた。この混合物を2時間振り混ぜた。この反応物を4gSiO2カートリッジ上へ直接載せて、このカラムをDCM中4~6MeOH中2NNH3で溶出させて、3-シクロヘキシル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジンを得た。この中性アミンをジエチルエーテル中2NHCl0.5mLとDCM0.5mLで処理した。揮発物質を減圧下に除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、表題化合物0.04gを得た。LCMSmz451M11HNMRδ763779738743710714533557440451366369311354294237262220230120217。実施例613-シクロブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩1-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-ベンゼン実施例60,4.18ミリモル、1.05g、シクロブチルメチルケトン5.23ミリモル、0.57mL、R--2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル0.50ミリモル、0.31g、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.21ミリモル、0.19g、及びカリウムt-ブトキシド6.27ミリモル、0.70gの撹拌懸濁液をシングルモードのマイクロ波合成機で10mLマイクロ波密封管において130°Cまで1時間加熱した。この反応物を冷やして、水20mLとジエチルエーテル50mLに分配した。この混合物を溝付き濾紙に通して濾過して、層を分離させた。水層をジエチルエーテル50mLで洗浄した。合わせた有機層を乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物を、0~20酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する2x40gSiO2積層カートリッジで精製して、1-シクロブチル-2-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-エタノン0.98gを得た。1-シクロブチル-2-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-エタノン3.60ミリモル、0.98g及びトリエチルアミン3.60ミリモル、0.51mLのTHF2.0mL中の撹拌溶液へグリオキシル酸エチルの溶液トルエン中50,18.0ミリモル、3.82mLを加えて、室温で12時間撹拌し続けた。揮発物質の減圧下での除去後、この粗生成物を10gSiO2上へプレ吸着させて、0~30酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用する24gSiO2カートリッジでの精製を続けて、4-シクロブチル-3-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-4-オキソ-酪酸エチルエステル0.42gを得た。4-シクロブチル-3-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-4-オキソ-酪酸エチルエステル1.12ミリモル、0.42gの氷酢酸0.56mL中の撹拌溶液へヒドラジン水和物5.62ミリモル、0.56mLを加えて、この反応物を100°Cで1時間加熱した。冷却後、揮発物質を減圧下に除去して、残渣をDCM5mLと水5mLの間で分配した。層を分離させて、有機層を乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物、6-シクロブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-2H-ピリダジン-3-オン0.24gをさらに精製せずに次の工程に使用した。6-シクロブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-2H-ピリダジン-3-オン0.74ミリモル、0.24gのオキシ塩化リン7.41ミリモル、0.68mL懸濁液を80°Cで20分間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、揮発物質を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチル5mLと飽和NaHCO3の間で分配した。層を分離させて、有機層を飽和NaHCO35mL、塩水5mLで洗浄して、乾燥Na2SO4させた。残渣を酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出させる12gSiO2カートリッジで精製して、6-クロロ-3-シクロブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン0.15gを得た。4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.66ミリモル、0.13gの無水THF0.5mL中の撹拌溶液へ室温で水素化ナトリウム鉱油中60分散液0.88ミリモル、0.035gを加えて、10分間撹拌し続けた。氷浴を使用して、この反応混合物を0°Cへ冷やした。これへ6-クロロ-3-シクロブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン0.44ミリモル、0.15gのTHF0.5mL溶液を加えた。添加の完了後、この反応混合物を65°Cまで温めて、1時間撹拌した。反応物を室温へ冷却後、この反応物を水1mLで反応停止させて、酢酸エチル1x3mLで抽出した。酢酸エチル層を乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を10~30酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出させる4gSiO2カートリッジで精製して、4-[6-シクロブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.18gを得た。4-[6-シクロブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.35ミリモル、0.18gのDCM1.0mL溶液へジオキサン中4NHCl1.0mLを加えて、この反応物を30分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、残渣を無水エチルエーテルで摩砕して濾過して、3-シクロブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩0.14gを得た。3-シクロブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩0.17ミリモル、0.08g及びホルムアルデヒド水溶液37,0.83ミリモル、0.07mLの乾燥DCM1mL溶液へマクロ孔質樹脂結合型トリアセトキシホウ水素化物ローディング、2.36ミリモル/グラム、1.0ミリモル、0.42gを加えた。この混合物を12時間振り混ぜた。この反応物を4gSiO2カートリッジ上へ直接載せて、このカラムをDCM中0~6MeOH中2NNH3で溶出させて、3-シクロヘキシル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジンを得た。この中性アミンをジエチルエーテル中2NHCl1mLとDCM1mLで処理した。揮発物質を減圧下に除去して、この塩をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、表題化合物0.05gを得た。LCMSmz423M11HNMRδ726747702711535560437448397413367323353292195262175192129168。実施例62N-{5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニル}-アセトアミド二塩酸塩3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン実施例14,10ミリモル、4.24gのTFA10mL溶液へ硝酸ナトリウム12ミリモル、1.02gを0°Cで加えた。この混合物をそのまま室温まで温めて、8時間撹拌した。次いで、この混合物を水/EtOAcで希釈し、NaHCO3粉末でゆっくり中和した。有機層を合わせ、乾燥させて真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCM10MeOHによって精製して、薄黄色の固形物、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-3-ニトロ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン3.09gを得た。3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-3-ニトロ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン5ミリモル、2.34gの酢酸10mL溶液へ鉄粉末約325メッシュ、50ミリモル、2.80gを加えた。そして、この混合物を100°Cで0.5時間撹拌した。次いで、これを水/EtOAcで希釈して、NaHCO3粉末でゆっくり中和した。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM10mLに溶かし、エーテル中2NHCl10mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン三塩酸塩2.06gを得た。5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン三塩酸塩0.2ミリモル、110mgのDCM1.0mL溶液へ0°Cで塩化アセチル0.4ミリモル、29μL、DIEA0.4ミリモル、70μL、及びDMAP5mgを加えた。そして、この混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、これを真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl1.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物61mgを得た。LCMSmz482M11HNMRδ843789697681560437443310345290295281235261223125187083。実施例63N-{5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニル}-N-イソブチル-アセトアミド二塩酸塩5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン実施例62,0.2ミリモル、88mgのDCM2.0mL溶液へイソブチルアルデヒド0.3ミリモル、28μLと1滴の酢酸を加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.6ミリモル、127mgを加えた。この混合物を室温で1時間撹拌してから濃縮した。次いで、この混合物を水/EtOAcで希釈した。溶媒を真空で除去して、再び残渣をDCM2.0mLに0°Cで溶かし、塩化アセチル0.4ミリモル、29μL、DIEA0.6ミリモル、105μL、及びDMAP5mgを加えた。そして、この混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、これを真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl1.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物41mgを得た。LCMSmz537M11HNMRδ740743728735707552453459365371329347292297289218237199207184125183118126091095080。実施例64N-{5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニル}-N-イソブチル-メタンスルホンアミド二塩酸塩5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン実施例62,0.2ミリモル、88mgのDCM1.0mL溶液へ0°Cで塩化メタンスルホニル0.3ミリモル、24μLとDIEA0.3ミリモル、53μLを加えた。そして、この混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、これを真空で濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl1.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、N-{5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニル}-メタンスルホンアミド二塩酸塩72mgを得た。N-{5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニル}-メタンスルホンアミド二塩酸塩0.1ミリモル、59mgのDMF1.0mL溶液へ臭化イソブチル0.2ミリモル、22μLと炭酸カリウム0.4ミリモル、56mgを加えた。そして、この混合物を90°Cで2時間撹拌した。次いで、これを水/EtOAcで希釈した。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl1.0mLを加え、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物38mgを得た。LCMSmz574M11HNMRδ739731725704542446453342348298330295290294269209230182188120169089093079。実施例653-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-3-オキサゾール-2-イル-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩3-ブロモ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド24.8ミリモル、5.0g、ブロモ-シクロヘキサン37.3ミリモル、6.08g、及びK2CO337.3ミリモル、5.15gをDMF15mLに懸濁させて、90°Cで一晩撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、ブロモ-シクロヘキサン36.8ミリモル、6.0gとK2CO336.2ミリモル、5.0gを加えて、90°Cでさらに24時間撹拌した。この混合物を冷やして濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を1.0NNaOH200mL、水、及び塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して減圧下に濃縮して、3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-ベンズアルデヒド2.7gを得た。3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-ベンズアルデヒド13ミリモル、3.7g、1-ニトロ-ペンタン19.6ミリモル、2.3g、及びn-ブチルアミン2.6ミリモル、0.19gをトルエン5mLに溶かして、48時間還流させた。この反応混合物を冷やし、濾過して溶媒を蒸発させて、ヘキサン中2酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-ブロモ-1-シクロヘキシルオキシ-4-E-2-ニトロ-ヘクス-1-エニル-ベンゼン3.5gを得た。2-ブロモ-1-シクロヘキシルオキシ-4-E-2-ニトロ-ヘクス-1-エニル-ベンゼン8.3ミリモル、3.2gと鉄粉末41.8ミリモル、2.3gをメタノール20mL、3.0NHCl20mLに分散させて、3.0時間加熱して還流させた。この反応混合物を室温へ冷やし、セライトに通して濾過して、エーテルで洗浄した。有機層を分離させ、乾燥Na2SO4させ、濾過して減圧下に濃縮して、1-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ヘキサン-2-オン2.5gを得た。1-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ヘキサン-2-オン7.08ミリモル、2.5g、トルエン中のオキソ-酢酸エチルエステル溶液2.8mL,トルエン中50溶液、及びトリエチルアミン0.5mLの混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物をDCM300mLで希釈し、水3x100mLで洗浄し、有機層を乾燥させて、減圧下に濃縮した。生じる残渣を、ヘキサンの酢酸エチル中の混合物9:1を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-4-オキソ-オクタン酸エチルエステル2.0gを得た。3-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-4-オキソ-オクタン酸エチルエステル4.39ミリモル、2.0g及びヒドラジン水和物2.0mLの酢酸10mL中の混合物を120°Cで3時間撹拌し続けた。この反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣へ水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥させて、減圧下に濃縮し、乾燥させて、5-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-オール1.7gを得た。5-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-オール4.18ミリモル、1.7gのPOCl320mL懸濁液を70°Cで2時間撹拌し続けた。この反応混合物を濃縮し、残渣へ水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させて減圧下に濃縮した。生じる残渣を、ヘキサンの酢酸エチル中の混合物9:1を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン1.5gを得た。4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル5.33ミリモル、1.07gのTHF中の撹拌溶液へ室温でNaH100mg,4.5ミリモルを加えて、撹拌を30分間続けてから、4-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン3.50ミリモル、1.5gを加えた。生じる混合物を50°Cで一晩撹拌し、水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生成物を、ヘキサン中10~20酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-[5-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.6gを得た。ジオキサン5.0mL中の4-[5-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.34ミリモル、0.2g、2-トリ-n-ブチルスタンニルオキサゾール0.68ミリモル、0.24g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.034ミリモル、0.04gを窒素で10分間脱気して、窒素下に90°Cで一晩加熱した。冷やし、KF溶液2.0M,10mLを加え、室温で30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生成物を、ヘキサン中25酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-3-オキサゾール-2-イル-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.1gを得た。4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-3-オキサゾール-2-イル-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.08g,0.13ミリモルのDCM中の撹拌溶液へ2.0mLのジオキサン中4.0MHClを加えて、撹拌を30分間続けた。溶媒を蒸発させ、生じる固形物をエーテルで洗浄し、乾燥させて、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-3-オキサゾール-2-イル-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩60mgを得た。3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-3-オキサゾール-2-イル-フェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩50mg,0.091ミリモルのジクロロメタン2.0mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,0.25mLと0.1mLの酢酸を加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム300mgを加えた。そして、この混合物を室温で10分間撹拌してから、濃縮した。次いで、これを水/DCMで希釈し、飽和NaHCO3粉末で中和し、有機層を分離させ、水、塩水で洗浄して、乾燥Na2SO4させた。溶媒を真空で除去して、残渣を、DCM中5メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-3-オキサゾール-2-イル-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジンを得た。この化合物をDCM2.0mLに溶かして、1.0mLのジオキサン中4.0MHClを加えた。溶媒を蒸発させて、生じる固形物をエーテルで洗浄して乾燥させて、表題化合物25mgを得た。LCMSmz492M1。実施例661-{5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニル}-エタノンジオキサン5.0mL中の4-[5-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例65,0.34ミリモル、0.2g、トリブチル1-エトキシビニルスズ0.68ミリモル、0.24g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.034ミリモル、0.04gを窒素で10分間脱気して、窒素下に90°Cで一晩加熱した。冷やし、KF溶液2.0M,10mLを加え、室温で30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生成物を、ヘキサン中10~25酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-[5-3-アセチル-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.1gを得た。4-[5-3-アセチル-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.1g,0.17ミリモルのDCM2.0mL中の撹拌溶液へジオキサン中4.0MHCl2.0mLを加えて、撹拌を30分間続けた。溶媒を蒸発させ、生じる固形物をエーテルで洗浄し、乾燥させて、1-{5-[3-ブチル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニル}-エタノン二塩酸塩60mgを得た。1-{5-[3-ブチル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニル}-エタノン二塩酸塩50mg,0.095ミリモルのジクロロメタン2.0mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,0.2mLと0.1mLの酢酸を加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム200mgを加えた。そして、この混合物を室温で10分間撹拌してから、濃縮した。次いで、これを水/DCMで希釈し、飽和NaHCO3粉末で中和し、有機層を分離させ、水、塩水で洗浄して、乾燥Na2SO4させた。溶媒を真空で除去して、残渣を、DCM中5メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、1-{5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニル}-エタノン30mgを得た。この化合物をDCM2.0mLに溶かして、1.0mLのジオキサン中4.0MHClを加えた。溶媒を蒸発させて、生じる固形物をエーテルで洗浄して乾燥させて、表題化合物33mgを得た。LCMSmz467M11HNMR79478378776877473953554346547136533835032833030931428426725241224231205213180184164172151156128134083。実施例675-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-ベンゾニトリル二塩酸塩DMF5.0mL、水0.05mL中の4-[5-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例65,0.44ミリモル、0.26g、シアン化亜鉛0.44ミリモル、0.052gを窒素で10分間脱気してから、Pd2dba30.022ミリモル、0.02g、dppf0.053ミリモル、0.029gを加えから、さらに10分間脱気した。この反応混合物を窒素下に120°Cで36時間加熱した。冷やし、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生成物を、ヘキサン中20酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-[6-ブチル-5-3-シアノ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.17gを得た。4-[6-ブチル-5-3-シアノ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.025g,0.046ミリモルのDCM2.0mL中の撹拌溶液へジオキサン中4.0MHCl2.0mLを加えて、撹拌を30分間続けた。溶媒を蒸発させ、生じる固形物をエーテルで洗浄し、乾燥させて、5-[3-ブチル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-ベンゾニトリル二塩酸塩22mgを得た。5-[3-ブチル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-ベンゾニトリル二塩酸塩19mg,0.037ミリモルのジクロロメタン2.0mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,0.2mLと0.1mLの酢酸を加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム200mgを加えて、この混合物を室温で10分間撹拌してから、濃縮した。次いで、これを水/DCMで希釈し、飽和NaHCO3粉末で中和し、有機層を分離させ、水、塩水で洗浄して、乾燥Na2SO4させた。溶媒を真空で除去して、残渣を、DCM中5メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-ベンゾニトリルを得た。この化合物をDCM2.0mLに溶かして、1.0mLのジオキサン中4.0MHClを加えた。溶媒を蒸発させて、生じる固形物をエーテルで洗浄して乾燥させて、表題化合物13mg,95を得た。LCMSmz450M177578974074954055146847236536833935231031829425424122122919821118119016017141161128135083。実施例681-{5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニル}-ピロリジン-2-オン二塩酸塩5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン実施例62,0.2ミリモル、88mgの乾燥DCM1.0mL溶液へ塩化4-ブロモブチリル0.4ミリモル、47μL、DIEA0.4ミリモル、70μL、及びDMAP10mgを加えた。そして、この混合物を室温で1時間撹拌してから濃縮した。次いで、これを水/EtOAcで希釈した。溶媒を真空で除去して、真空下に一晩乾燥させた。残渣を0°Cで乾燥THF1.0mLに溶かし、NaH鉱油中60分散液、0.8ミリモル、32mgを加えて、この混合物を50°Cで1時間加熱した。次いで、これを氷-水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl1.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物25mgを得た。LCMSmz508M11HNMRδ756及び767741748733737725731536555452458320370307313293192259127182080。実施例693-ブチル-4-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-フェニル]-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩4-[5-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例65,0.2ミリモル、118mg、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.3ミリモル、65.7mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.01ミリモル、11.6mg、2N炭酸ナトリウム水溶液0.5mL、及びDME1mLの混合物を80°Cで一晩加熱した。この反応混合物へ1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.3ミリモル、65.7mg,95とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.01ミリモル、11.6mgを再び加えて、これを100°Cで40分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル20mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLの間で分配した。水層を分離させ、酢酸エチル2x20mLで再び抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル/ヘキサン1:2を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、4-{6-ブチル-5-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-フェニル]-ピリダジン-3-イルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル66.4mgを得た。4-{6-ブチル-5-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-フェニル]-ピリダジン-3-イルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.109ミリモル、64.1mgのMeOH0.5mL溶液へジオキサン中4NHCl0.5mLを加えて、この反応混合物を3時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去して、残渣を無水ジエチルエーテルとヘキサンで摩砕した。この緑色~黄色の固形物を高真空下に一晩乾燥させて、3-ブチル-4-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-フェニル]-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩61.3mgを得た。3-ブチル-4-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-フェニル]-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩0.094ミリモル、56.3mgのDCM1mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,0.3ミリモル、0.022mLと2滴の酢酸を加えた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.4ミリモル、89mg,95を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して、酢酸エチル20mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLの間で分配した。酢酸エチル層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗生成物を、MeOH中2Mアンモニア/DCM1:19を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、MeOHに溶かして、ジオキサン中4NHClで処理した。有機溶媒を真空で除去して、残渣を無水ジエチルエーテルとヘキサンで摩砕した。この黄色の固形物を高真空下に一晩乾燥させて、表題化合物42.8mgを得た。LCMSmz505M11HNMRδ814及び816800801786及び794775779736741726730538555457462396314370295181258131166081。実施例703-ブチル-4-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル-フェニル]-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩4-[6-ブチル-5-3-シアノ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例67,0.944ミリモル、505mg、アジドトリメチルスズ3.78ミリモル、802mg,97、及びトルエン9mLの混合物を110°Cで48時間加熱し、さらにアジドトリメチルスズ0.95ミリモル、201mg,97を加えて、この反応混合物を110°Cでさらに24時間加熱した。この反応混合物を0.41NHCl水溶液11.5mLとともに撹拌し、水30mLで希釈して、DCM2x40mLで抽出した。合わせたDCM抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。DCM中0~7.5MeOHを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、4-{6-ブチル-5-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1H-テトラゾール-5-イル-フェニル]-ピリダジン-3-イルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル545mgを淡褐色の固形物として得た。4-{6-ブチル-5-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1H-テトラゾール-5-イル-フェニル]-ピリダジン-3-イルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.936ミリモル、541mg、ヨードメタン2ミリモル、0.126mL,99、炭酸カリウム2.6ミリモル、359mg、及びDMF5mLの混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル50mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mLの間で分配した。酢酸エチル層を水2x50mLで再び洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン中20~50酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、2つの画分位置異性体を以下のように得た:4-{6-ブチル-5-[4-シクロヘキシルオキシ-3-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル-フェニル]-ピリダジン-3-イルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル94.6mg。1HNMRδ793737715682547553449451442380324331289293124213083。4-{6-ブチル-5-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル-フェニル]-ピリダジン-3-イルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル311mg。1HNMRδ752749717679547553441445405381324330286290124212084。4-{6-ブチル-5-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル-フェニル]-ピリダジン-3-イルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.52ミリモル、308mgのDCM3mL溶液へジオキサン中4NHCl1mLを加えて、この反応混合物を1時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去して、残渣を無水ジエチルエーテルとヘキサンで摩砕した。この黄色の固形物を高真空下に一晩乾燥させて、3-ブチル-4-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル-フェニル]-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩229.3mgを得た。3-ブチル-4-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル-フェニル]-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩0.379ミリモル、214mgのDCM2mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,1.14ミリモル、0.085mLと2滴の酢酸を加えた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.52ミリモル、339mg,95を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、酢酸エチル20mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLの間で分配した。酢酸エチル層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗生成物を、MeOH中2Mアンモニア/DCM1:19~1:14を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、MeOHに溶かして、ジオキサン中4NHClで処理した。有機溶媒を真空で除去して、残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕した。この黄色の固形物を高真空下に一晩乾燥させて、表題化合物188.2mgを得た。LCMSmz507M11HNMRδ785及び793779785769749753538556464469405及び406313369294197254130163084。実施例715-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-安息香酸メチルエステル二塩酸塩4-[5-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例65,0.816ミリモル、480mg、ジクロロメタンとの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII錯体1:10.163ミリモル、133mg、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン0.163ミリモル、90.4mg、トリエチルアミン1.63mL、MeOH16.3mL、及びDMF16.3mLの混合物を一酸化炭素雰囲気24psi下に90°Cで一晩加熱した。この反応混合物を酢酸エチル200mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液200mLの間で分配した。酢酸エチル層を再び飽和重炭酸ナトリウム水溶液2x200mLで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン中20~50酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-3-メトキシカルボニル-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル428mgを淡黄色の濃厚なオイルとして得た。4-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-3-メトキシカルボニル-フェニル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.754ミリモル、428mgのDCM6mL溶液へジオキサン中4NHCl2mLを加えて、この反応混合物を1時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去して、5-[3-ブチル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-安息香酸メチルエステル二塩酸塩を黄色の固形物として入手し、これを次の反応に直接使用した。5-[3-ブチル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-安息香酸メチルエステル二塩酸塩のDCM6mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,2.26ミリモル、0.168mLと2滴の酢酸を加えた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム3.02ミリモル、674mg,95を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、酢酸エチル40mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液40mLの間で分配した。酢酸エチル層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗生成物を、DCM中0~4.5MeOHを使用する塩基性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-安息香酸メチルエステルを得た。ジオキサン中4NHCl296mgを使用して、これを表題化合物へ変換した。LCMSmz483M11HNMRδ786793765771734738538555461465389及び389311365294116257083。実施例723-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-3-イソオキサゾール-4-イル-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩表題化合物は、実施例69に類似した手順を使用して、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールに4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-イソオキサゾールを代用して、製造することができる。LCMSmz492M11HNMRδ917896725786541556461467310370295128259081。実施例733-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-3-メトキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル酢酸10ミリモル、2.73g、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩12ミリモル、1.17g、及びHBTU12ミリモル、4.55gのDMF20mL中の撹拌溶液へDIEA24ミリモル、4.2mLを室温で滴下して、1時間撹拌した。これを酢酸エチルと水で希釈した。有機層を合わせて減圧下に濃縮して薄黄色の固形物を得て、これを無水THF20mLに溶かして、0°Cへ冷やした。塩化マグネシウムn-ブチルTHF中2.0M溶液、30ミリモル、15.0mLを滴下した。この反応混合物を室温へ温めて、3時間撹拌した。次いで、これを氷-水へ注ぎ、1.0NHClで反応停止させ、酢酸エチル/水で抽出した。有機層を合わせて、濃縮した。生じる残渣をTHF10mLに溶かし、グリオキサル酸エチルの溶液トルエン中50,30ミリモル、6.2mLとトリエチルアミン4.3mLを加えて、この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を合わせて、減圧下に濃縮した。生じる残渣に酢酸20mL中でヒドラジン水和物10mLを加えて、120°Cで4時間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を合わせて、減圧下に濃縮した。生じる残渣をオキシ塩化リンV10mL中に70°Cで2時間撹拌し続けた。この反応混合物に氷100gを加えて、NaHCO3でゆっくり冷ました。これを酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を減圧下に濃縮した。生じる残渣を、ヘキサンの酢酸エチル中の混合物9:1を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4-4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン804mgを得た。4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3.0ミリモル、604mgのTHF10mL中の撹拌溶液へ0°CでNaH鉱油中60分散液、4.0ミリモル、160mgを加えて、撹拌を室温で10分間続けてから、4-4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン2.0ミリモル、766mgを加えた。生じる混合物を50°Cで1時間撹拌し、氷-水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、減圧下に濃縮した。生成物を、ヘキサン中50酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-[5-4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、これをジクロロメタン2.0mLに溶かし、ジオキサン中4.0MHCl2.0mLを加えて、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、4-4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル-3-ブチル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩635mgを得た。4-4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル-3-ブチル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩1.0ミリモル、520mgのジクロロメタン5.0mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,10ミリモル、1.0mLと2滴の酢酸を加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム4.0ミリモル、848mgを加えた。そして、この混合物を室温で0.5時間撹拌してから、濃縮した。次いで、これを水/EtOAcで希釈して、NaHCO3粉末で中和した。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM5.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl5.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、4-4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル-3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩444mgを得た。4-4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル-3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン1.0ミリモル、462mgのメタノール/酢酸エチル10mL,1/1溶液へ10パラジウム担持活性炭70mgを加えた。この混合物を真空下に繰り返し脱気させて、水素で3回満たした。次いで、この反応物へ水素バルーンを付けて、これを室温で2時間撹拌した。TLC/LCMSにより、完了までモニタリングした。次いで、この混合物をセライトに通して濾過し、このセライトケークを1/1メタノール/酢酸エチルで3回洗浄して、有機層を合わせて減圧下に濃縮して、4-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-メトキシ-フェノール327mgを白色の粉末として得て、これを次の工程に直接使用した。4-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-メトキシ-フェノール1.0ミリモル、371mgの乾燥THF3.0mL溶液へシクロヘキサノール3.0ミリモル、317μLとトリフェニルホスフィン3.0ミリモル、787mgを加えた。音波処理しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル3.0ミリモル、591μLを加えた。そしてこの混合物をさらに1時間音波処理してから濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCM10MeOHによって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM5.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl5.0mLを加え、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物332mgを得た。LCMSmz455M11HNMRδ709698703690693545430438385310337290296279210235196203180187131163120129080。実施例745-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェノール二塩酸塩3-ブチル-4-4-シクロヘキシルオキシ-3-メトキシ-フェニル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩実施例73,0.2ミリモル、104mgの乾燥DMF2.0mL中の撹拌溶液へナトリウムチオメトキシド1.0ミリモル、70mgを加えて、生じる混合物を100°Cで2時間撹拌した。完了時に、これを水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl1.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物73mgを得た。LCMSmz441M11HNMRδ710698703690693546431438311337291296279211236197203180186132163120129080。実施例753-ブチル-4-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1,1-ジオキソ1λ6-イソチアゾリジン-2-イル-フェニル]-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン実施例62,0.2ミリモル、88mgの乾燥DCM1.0mL溶液へ塩化3-クロロプロパンスルホニル0.4ミリモル、71mg、DIEA0.4ミリモル、70μL、及びDMAP10mgを加えた。そして、この混合物を室温で1時間撹拌してから濃縮した。次いで、これを水/EtOAcで希釈した。溶媒を真空で除去して、真空下に一晩乾燥させた。残渣を乾燥THF1.0mLに0°Cで溶かし、NaH鉱油中60分散液、0.8ミリモル、32mgを加えて、この混合物を50°Cで4時間加熱した。次いで、これを氷-水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM1.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl1.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物35mgを得た。LCMSmz544M11HNMRδ770及び781701712537556452458321369306313293192259127182080。実施例763-ブチル-4-[4-シクロヘキシルオキシ-3-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル-フェニル]-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-安息香酸メチルエステル実施例71,0.615ミリモル、296mgのTHF5mL及びMeOH1.25mL中の溶液へ2N水酸化リチウム水溶液2.5ミリモル、1.25mLを加えた。これを一晩撹拌した。HCl水溶液を加えて、pHを中性に調整した。この反応混合物をDCM20mLと水20mLの間で分配した。DCM層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を真空で除去して、5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-安息香酸を得た。5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-安息香酸0.203ミリモル、94.9mg、HBTU0.203ミリモル、79.3mg、ジイソプロピルエチルアミン0.34ミリモル、0.0592mLのDMF1mL溶液へ2-アミノ-2-メチル-プロパン-1-オール0.45ミリモル、42.2mgを加えた。これを室温で20分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル12mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液12mLの間で分配した。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2x12mLで再び洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を真空で除去して、5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-N-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル-ベンズアミド87.7mgを得た。5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-N-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル-ベンズアミド0.163ミリモル、87.7mg、トリフルオロメタンスルホン酸銅II0.01ミリモル、3.6mg、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド0.163ミリモル、20.6mg、及びジオキサン1mLの混合物を100°Cで1時間加熱した。トリフルオロメタンスルホン酸銅II0.01ミリモル、3.6mgとN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド0.163ミリモル、20.6mgを再び加えて、この反応混合物を100°Cでさらに1時間加熱した。この粗製材料を、DCM中10~80酢酸エチルを使用する塩基性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-ブチル-4-[4-シクロヘキシルオキシ-3-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル-フェニル]-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン50.4mgを得た。LCMSmz522M11HNMRδ761731705679539441418411341397113289084。実施例771-tert-ブチル-3-{5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニル}-尿素二塩酸塩5-[3-ブチル-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン-4-イル]-2-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン実施例62,0.5ミリモル、219mgの乾燥THF1.0mL溶液へイソシアン酸tert-ブチル1.5ミリモル、149mgを加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを真空で濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM~DCMMeOH中102NNH3によって精製して無色の粘稠な固形物を得て、これをDCM5.0mLに溶かし、エーテル中2NHCl5.0mLを加え、室温に10分間保ち、濃縮し、ヘキサンで摩砕して、表題化合物193mgを得た。LCMSmz539M11HNMRδ809812755及び765712718700708536556441448325367308315293202258183189140170138126136083。実施例783-ブチル-4-{4-シクロヘキシルオキシ-3-[1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-フェニル}-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩4-[5-3-ブロモ-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例65,0.2ミリモル、118mg、4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.3ミリモル、60mg,98、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.01ミリモル、11.6mg、2N炭酸ナトリウム水溶液0.5mL、及びDME1mLの混合物を80°Cで7時間、そして90°Cで2時間加熱した。4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.3ミリモル、60mg,98、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.01ミリモル、11.6mg、2N炭酸ナトリウム水溶液0.5mL、及びDME1mLを再び加えて、これを85°Cで1.5時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル15mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液15mLの間で分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル/ヘキサン1:3~3:1を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、4-{6-ブチル-5-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-フェニル]-ピリダジン-3-イルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル21.4mg,収率19を得た。4-{6-ブチル-5-[4-シクロヘキシルオキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-フェニル]-ピリダジン-3-イルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.14ミリモル、80.6mg、カリウムtert-ブトキシド0.15ミリモル、17.2mg,98、及びTHF1mLの混合物を室温で40分間撹拌した。1-ブロモ-2-メトキシ-エタン0.17ミリモル、0.016mLを加えて、これを2.5時間撹拌した。より多くのカリウムtert-ブトキシド0.30ミリモル、34.4mg,98を加えて30分間撹拌後、より多くの1-ブロモ-2-メトキシ-エタン0.34ミリモル、0.032mLを加えた。これを一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル10mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mLの間で分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン中20~100酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、4-6-ブチル-5-{4-シクロヘキシルオキシ-3-[1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-フェニル}-ピリダジン-3-イルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル59.5mgを無色の固形物として得た。4-6-ブチル-5-{4-シクロヘキシルオキシ-3-[1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-フェニル}-ピリダジン-3-イルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.107ミリモル、68mgのDCM1.5mL溶液へジオキサン中4NHCl0.5mLを加えて、この反応混合物を40分間撹拌した。有機溶媒を真空で除去して、残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕した。この黄色の固形物を高真空下に一晩乾燥させて、3-ブチル-4-{4-シクロヘキシルオキシ-3-[1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-フェニル}-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩59.5mgを得た。3-ブチル-4-{4-シクロヘキシルオキシ-3-[1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-フェニル}-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩0.0776ミリモル、49.9mgのDCM1mL中の混合物へホルムアルデヒド水溶液37,0.23ミリモル、0.017mLと1滴の酢酸を加えた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.31ミリモル、69.2mg,95を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、酢酸エチル10mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mLの間で分配した。酢酸エチル層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗生成物を、DCM中0~3MeOHを使用する塩基性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、MeOHに溶かして、ジオキサン中4NHClで処理した。有機溶媒を真空で除去して、残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕した。この黄色の固形物を高真空下に一晩乾燥させて、表題化合物30.1mgを得た。LCMSmz549M11HNMRδ824827804807790798778783737743727731537546459462438377316366295125259082。実施例793-ブチル-4-[4-シクロヘキシルオキシ-3-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル-フェニル]-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩4-{6-ブチル-5-[4-シクロヘキシルオキシ-3-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル-フェニル]-ピリダジン-3-イルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例70,0.156ミリモル、92.1mgのDCM1.5mL溶液へジオキサン中4NHCl0.5mLを加えて、この反応混合物を1時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去して、残渣を無水ジエチルエーテルとヘキサンで摩砕した。この黄色の固形物を高真空下に一晩乾燥させて、3-ブチル-4-[4-シクロヘキシルオキシ-3-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル-フェニル]-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩65.8mgを得た。3-ブチル-4-[4-シクロヘキシルオキシ-3-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル-フェニル]-6-ピペリジン-4-イルオキシ-ピリダジン二塩酸塩0.09ミリモル、50.6mgのDCM1mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,0.27ミリモル、0.020mLと1滴の酢酸を加えた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.36ミリモル、80.3mg,95を加えた。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌して、酢酸エチル10mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mLの間で分配した。酢酸エチル層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗生成物を、MeOH中2Mアンモニア/DCM1:19~1:14を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、MeOHに溶かして、ジオキサン中4NHClで処理した。有機溶媒を真空で除去して、残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕した。淡黄色の固形物を高真空下に一晩乾燥させて、表題化合物41.2mgを得た。LCMSmz508M11HNMRδ800及び803777786763769739743538556465468444及び444313369294129258082。実施例805-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-カルボン酸1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミド二塩酸塩5.0mLバイアルに4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジン実施例1,0.3g,0.85ミリモル、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.51g,2.5ミリモル、MoCO60.22g,0.85ミリモル、トランス-ジ-μ-アセトビス[2-ジ-o-トリルホスフィノベンジル]ジパラジウムII0.08g,0.085ミリモル、及びTHF3.0mLを入れた。DBU0.16g,1.06ミリモルを加えて、このバイアルをすぐに密封した。次いで、この反応混合物を、予め選択した150°Cの最高温度でのマイクロ波加熱へ15分間曝露した。その後、この反応物を室温へ冷やした。この混合物を小さなセライトのプラグに通して濾過して、このプラグをDCMで洗浄した。合わせた画分を減圧下に蒸発させて、この粗生成物を、初めにDCMで、次にDCM中5メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製した。合わせた画分を蒸発させて、ヘキサン中30酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製して、4-{[5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.120gを得た。LCMSmz5464M2。このtert-ブチルエステル0.12g,0.22ミリモルのDCM中の撹拌溶液へ2.0mLのジオキサン中4.0MHClを加えて、撹拌を30分間続けた。溶媒を蒸発させて、生じる固形物をエーテルで洗浄し、乾燥させて、5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミド二塩酸塩0.1gを得た。LCMSmz4464M2。5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミド二塩酸塩0.096ミリモル、50mg及びパラホルムアルデヒド0.96ミリモル、87mgのDCM溶液を20分間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.96ミリモル、204mgを加えて、撹拌を一晩続けた。溶媒を蒸発させて、残渣へ飽和NaHCO3溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。生じる生成物を、DCM中5メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-カルボン酸1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミドを得た。LCMSmz4603M2。このアミドをジオキサン中4.0MHClに溶かして、溶媒を蒸発させた。生じる塩をエーテルで洗浄して乾燥させて、表題化合物30mgを得た。LCMSmz4603M11HNMRδ823743747736740730734718518421427359315325290225199209157165124133082。実施例815-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-カルボン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩表題化合物は、実施例80を製造するのに使用するのに類似したやり方で、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに4-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用することによって製造することができる。LCMSmz4744M21HNMRδ838746749736740730734720518352343319324303291200207157164127134083。実施例825-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-カルボン酸S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-アミド二塩酸塩表題化合物は、実施例80を製造するのに使用するのに類似したやり方で、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルにS---3-アミノキヌクリジン二塩酸塩を代用することによって製造することができる。LCMSmz4725M2。実施例835-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-ブチル-ピリダジン-3-カルボン酸R-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-アミド二塩酸塩表題化合物は、実施例80を製造するのに使用するのに類似したやり方で、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルにR---3-アミノキヌクリジン二塩酸塩を代用することによって製造することができる。LCMSmz4724M21HNMRδ859754746748736740730734723520457462384348357334342239242220240209214195171179156166127136083。実施例846-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミド二塩酸塩表題化合物は、実施例80を製造するのに使用するのに類似したやり方で、4-4-ベンジルオキシ-フェニル-3-ブチル-6-クロロ-ピリダジンに3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジンを代用することによって製造することができる。LCMSmz4510M11HNMRδ836744710441447422428360317324290224198211180183126166084。実施例85S-6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-アミド二塩酸塩6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸実施例93,0.14ミリモル、50mg、HBTU0.18ミリモル、70mg、DIEA0.7ミリモル、120μLのDMF中の混合物を5分間撹拌した。S-アミノキヌクリジン二塩酸塩0.37ミリモル、75mgを加えて、この混合物を2時間撹拌した。水の添加に続き、この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をDCM中3~5MeOH中2MNH3でのシリカゲルカラムによって精製してS-6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-アミドを得て、これをDCM2mL中のHCl0.5mL,ジオキサン中4Nで処理することによって、二塩酸塩25mgへ変換した。すべての揮発物質を減圧下に除去して、残渣を無水ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物23mgを得た。1HNMRδ846808727701416438339351308263302125212087。実施例86R-6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-アミド二塩酸塩表題化合物は、実施例85を製造するのに使用するのに類似したやり方で、S-アミノキヌクリジン二塩酸塩にR-アミノキヌクリジン二塩酸塩を代用することによって製造することができる。1HNMRδ846808727701416438339351308263302125212087。実施例876-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸S-3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-アミド二塩酸塩6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸実施例93,0.34ミリモル、0.12g、HBTU0.34ミリモル、0.13g、及びS-5-アミノメチル-2,2-ジメチル-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル0.34ミリモル、0.05mLのDMF中の混合物へDIEA1.0ミリモル、0.17mLを加えた。反応の完了時に、この混合物をエーテルで希釈してから、水へ注いだ。生じる混合物を抽出し、有機層を乾燥させた。溶媒を除去して、生じる残渣を4:1ヘキサン/EtOAcでクロマトグラフ処理してS-5-{[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル-2,2-ジメチル-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、これをそのまま次の工程に使用した。LCMSmz5669M1。このオキサゾリジンと3mLのジオキサン中4.0MHClの1mLのDCMと0.5mLの水中の混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去して、生じる6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸R-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-アミド二塩酸塩を次の工程に直接使用した。LCMSmz4269M1。上記の6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸R-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-アミド二塩酸塩と1mLの37ホルムアルデヒドの3mLのDCM中の混合物を室温で10分間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム3.3ミリモル、0.7mgの添加を続けた。完了時に、この反応物を10Na2CO3溶液で冷まし、抽出して、有機層を分離させて、乾燥させた。溶媒の除去によって残渣を得て、これをEtOAc中4メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアでクロマトグラフ処理して、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸S-3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-アミドを得た。対応する二塩酸塩をHCl溶液より生成した。LCMSmz4550M11HNMRδ822742709446442426420362357330318294292206200188180164127084。実施例886-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸R-3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-アミド二塩酸塩表題化合物は、実施例87を製造するのに使用するのに類似したやり方で、S-5-アミノメチル-2,2-ジメチル-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルにR-5-アミノメチル-2,2-ジメチル-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用することによって製造することができる。LCMSmz4550M11HNMRδ822742711446440426420362358328318294292204200186178163127084。実施例896-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸4-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩表題化合物は、実施例87を製造するのに使用するのに類似したやり方で、S-5-アミノメチル-2,2-ジメチル-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルに4-アミノメチル-4-メトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル塩酸塩を代用することによって製造することができる。1HNMRδ839807726700427437360326307248258225239115211087。実施例906-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸モルホリン-2-イルメチル-アミド二塩酸塩6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルオイルのDCM中の撹拌溶液をエーテル中1.5当量の無水HClで処理して、10分間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、生じる固形物を高真空下に乾燥させた。6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル塩酸塩0.18ミリモル、0.1g,実施例90と0.1mLのピリジンの2mLのTHF中の溶液へ2-アミノメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル0.4ミリモル、0.09gを加えた。この混合物を室温で振り混ぜて、反応の完了時に、溶媒を除去した。残渣をEtOAc中4メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアでクロマトグラフ処理して、2-{[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMSmz5530M1。上記のtert-ブチルエステルを2mLのDCM中2mLのジオキサン中4.0MHCl溶液で1時間処理して、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸モルホリン-2-イルメチル-アミド二塩酸塩を得た。LCMSmz4530M11HNMRδ833744712444440412402398383365342335326222303299204200184180164128084。実施例916-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸R-1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル-アミド二塩酸塩6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル塩酸塩実施例90,0.18ミリモル、0.1gと0.1mLのピリジンの2mLのTHF中の溶液へR-1-エチル-ピロリジン-2-イル-メチルアミン0.4ミリモル、0.05gを加えた。この混合物を室温で振り混ぜ、完了時に、溶媒を除去して、残渣をEtOAc中4メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアでクロマトグラフ処理して、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸R-1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル-アミドを得た。LCMSmz46491HNMRδ827742709444440400396380368320310234228216202184180164127083。このアミドを2mLのDCM中2mLのジオキサン中4.0MHCl溶液で1時間処理して、表題化合物を得た。実施例926-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸S-1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル-アミド二塩酸塩表題化合物は、実施例91を製造するのに使用するのに類似したやり方で、R-1-エチル-ピロリジン-2-イル-メチルアミンにS-1-エチル-ピロリジン-2-イル-メチルアミンを代用することによって製造することができる。実施例936-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸[2-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-エチル]-アミド二塩酸塩3-ブチル-6-クロロ-4-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン実施例14,29ミリモル、10.0gのメタノール及びDMFの混合物1:1,100mL中の撹拌溶液へ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIPdCl210モル,2.2g、DPPF10モル,1.6g、及びTEA72.5ミリモル、10mLを加えた。この反応物を40~50psiの一酸化炭素の気圧下に90°Cで8時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を、ヘキサン:酢酸エチルを使用する330gISCOシリカゲルカラムで精製して、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル10.0gを得た。このメチルエステル24.4ミリモル、9.0gのメタノール30mL及びテトラヒドロフラン100mL中の撹拌溶液へ1NNaOH溶液30mLを加えた。この反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を30°Cで除去した後で、1NHCl100mLを加えて、生成物を酢酸エチルで抽出して、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸9.5gを得た。このカルボン酸24.4ミリモル、8.6gのDCM100mL中の撹拌溶液へピリジン81ミリモル,6.4gに続いてトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル40.52ミリモル、11.3gを滴下した。この反応物を0°Cで30分間、次いで室温で8時間撹拌した。この反応物を1NHCl100mLへ加えて、生成物を酢酸エチルで抽出した。この粗生成物を、ヘキサンの酢酸エチル中の混合物を330gシリカゲルISCOカラムで使用して精製して、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル9.0gを得た。このペンタフルオロフェニルエステル0.18ミリモル、100mgのTHF2mL及びピリジン0.1mL中の撹拌溶液へ1-2-アミノ-エチル-ピペリジン-4-オール0.36ミリモル、60mgを加えた。1時間撹拌後、この溶液を濃縮し、残渣を、EtOAc中4メタノール性アンモニア溶液メタノール中2.0Mアンモニアを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸[2-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-エチル]-アミドを得た。LCMSmz4809M11HNMRδ832及び831745712439449406412384393373383352362334348317325305317211222189209170188124169084。表題化合物は、このアミドのHCl-ジオキサン溶液での処理によって製造することができる。実施例946-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸4-ヒドロキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩1-ベンジル-ピペリジン-4-オン264ミリモル、50.0g、シアン化トリメチルシリル291ミリモル、38.75mL、及びヨウ化亜鉛13.2ミリモル、4.2gの混合物をN2の雰囲気下に80°Cまで2時間加熱した。この反応は、TLCによって追跡した。この反応混合物を室温へ冷やして、粗製の1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボニトリルを氷浴で冷却したLAH343ミリモル、13.0gのTHF350mL溶液へ滴下した。この反応物を12時間撹拌して、そのまま室温へゆっくり戻した。この反応物を氷浴で冷やして、H2O13.5mL、15NaOH13.5mL、及びH2O40.5mLで反応停止させた。この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、このセライトを数分量のジエチルエーテルで洗浄した。濾液を塩水50mLで洗浄して、乾燥Na2SO4させた。この粗生成物、4-アミノメチル-1-ベンジル-ピペリジン-4-オール71.4gをさらに精製せずに次の工程に使用した。4-アミノメチル-1-ベンジル-ピペリジン-4-オール264ミリモル、58gのDCM200mL及び飽和NaHCO3200mL中の溶液へ炭酸ジtert-ブチル396ミリモル、86.4gを加えた。この反応混合物を12時間撹拌した。層を分離させて、有機層を塩水50mLで洗浄して、蒸発させた。生成物を酢酸エチル及びDCMの混合物を使用する1LのSiO2で精製して、1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル31gを得た。このtert-ブチルエステル96.7ミリモル、31gの酢酸エチル50mL及びMeOH50mL中の溶液を10Pd/Cで処理して、40~48psiのH2へ加圧した。完了後、この反応物をセライトのパッドに通して濾過し、溶媒を蒸発させて、4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。このtert-ブチルエステル43.4ミリモル、10.0gのDCM100mL及び飽和NaHCO3100mL中の溶液をクロロギ酸9-フルオレニルメチル65.1ミリモル、16.8gで処理して、この反応物を2時間撹拌した。層を分離させて、DCMを減圧下に除去した。この粗生成物をヘキサン中20酢酸エチル100mLで摩砕して、濾過した。次いで、この粗製材料をヘキサン中50ジエチルエーテルで摩砕して、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステルを得た。4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル42.0ミリモル、19.0gのDCM50mL溶液をジオキサン中4NHCl80mLで処理して、90分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、粗製の塩をジエチルエーテルで摩砕し、濾過して乾燥させて、4-アミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル塩酸塩を得た。表題化合物は、実施例87を製造するのに使用するのに類似したやり方で、S-5-アミノメチル-2,2-ジメチル-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルに4-アミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル塩酸塩を代用することによって製造することができる。1HNMRδ863807727700426439360316308251267233247230197210114192085。実施例95±-シス-6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル-アミド二塩酸塩6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル塩酸塩実施例90,0.234ミリモル、130mg、±-シス-4-アミノ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.1mL、エチル-ジイソプロピル-アミン0.3mLのTHF2mL中の混合物を3時間撹拌することができる。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水と2M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させることができる。ヘキサン中10~40酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、4-{[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得る。4-{[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルをジオキサン中4NHClで処理することによって、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸4-アミノ-シクロヘキシル-アミド二塩酸塩を入手することができる。6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸4-アミノ-シクロヘキシル-アミド二塩酸塩のDCM溶液へホルムアルデヒド水溶液37と硫酸ナトリウムを加えることができる。20分間撹拌後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えることができる。この反応混合物を室温で3時間撹拌して、ジエチルエーテルと飽和炭酸ナトリウム水溶液の間で分配することができる。エーテル層を分離させて、硫酸マグネシウムで乾燥させることができる。この粗生成物を、DCM中2~5MeOH中2Mアンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジオキサン中4NHClで処理することができる。有機溶媒を減圧下に除去して、生成物を高真空下に一晩乾燥させて、表題化合物の遊離塩基30mgを得ることができる。1HNMRδ837808727700429436425307229130221086。表題化合物は、このアミドのHCl-ジオキサン溶液での処理によって製造することができる。実施例966-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル-アミド二塩酸塩6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル塩酸塩実施例90,0.108ミリモル、60mg、8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミン0.05mL、エチル-ジイソプロピル-アミン0.2mLのTHF2.0mL中の混合物を室温で3時間撹拌することができる。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水と2M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させることができる。この粗生成物を、DCM中2~5MeOH中2Mアンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジオキサン中4NHClで処理することができる。有機溶媒を減圧下に除去して、生成物を高真空下に一晩乾燥させて、表題化合物の遊離塩基を得ることができる。1HNMRδ872809727701430436320308232126235087。表題化合物は、このアミドのHCl-ジオキサン溶液での処理によって製造することができる。実施例97[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-S-2-ジメチルアミノメチル-モルホリン-4-イル-メタノン二塩酸塩R-2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル25.77ミリモル、5.6g;R-3-アミノ-プロパン-1,2-ジオールより、OrgLett20057937939に記載の方法に従って製造した及びTEA38.65ミリモル、5.2mLのDCM50mL中の撹拌混合物へ0°Cで塩化メタンスルホニル30.92ミリモル、2.39mLを滴下して、この反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。この反応混合物をDCM50mLで希釈し、水50mLを加えて、この混合物を室温で20分間撹拌した。有機層を分離させ、乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をDMF50mLに溶かして、これへアジ化ナトリウム6.0gを加えた。生じる反応混合物を80°Cで16時間撹拌し続けた。この反応混合物を室温へ冷やし、エーテル300mLで希釈し、水を加えて、室温で30分間撹拌した。有機層を分離させ、乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中20酢酸エチルでのフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、R-2-アジドメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル4.6gを得た。1HNMRδ38393351354326334294271146。R-2-アジドメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル0.82ミリモル、0.2gのDCM2mL中の撹拌溶液へジオキサン中4NHCl4mLを加えて、周囲温度で45分間撹拌し続けた。揮発物質を減圧下に除去して、残渣をNMP4mLに溶かした。これへ6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル実施例93,0.77ミリモル、0.4gに続いてTEA0.5mLを加えて、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈して、水に続いて飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン中30酢酸エチルを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、R-2-アジドメチル-モルホリン-4-イル-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-メタノン0.39gを得た。R-2-アジドメチル-モルホリン-4-イル-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-メタノン0.799ミリモル、0.39gの酢酸エチル4mL中の撹拌溶液へ10パラジウム担持カーボン0.1g,湿重量を加えて、生じる反応混合物を、水素で一杯のバルーンを使用する接触水素化へ3時間処した。触媒をセライトのパッドに通して濾過して、このセライトパッドをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチルに続いて酢酸エチル中10メタノール性アンモニア溶液メタノール中2Mアンモニアを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、S-2-アミノメチル-モルホリン-4-イル-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-メタノン0.33gを得て、ジオキサン中4NHClを使用して、これを二塩酸塩へ変換した。LCMSmz4528M11HNMRδ812及び81374671244246634241629132519918313169085。S-2-アミノメチル-モルホリン-4-イル-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-メタノン二塩酸塩0.495ミリモル、0.26gのDCM3mL中の撹拌溶液へホルムアルデヒド溶液3mLに続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.6gを加えた。この混合物を16時間撹拌した。この反応混合物をDCM5mLで希釈し、有機層を分離させて、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル200mLに続いて酢酸エチル中10メタノール性アンモニア溶液メタノール中2Mアンモニアで溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-S-2-ジメチルアミノメチル-モルホリン-4-イル-メタノン0.12gを得て、ジオキサン中4NHClを使用して、これを二塩酸塩へ変換した。LCMSmz4808M11HNMRδ83475371444461383415318381292199202182128168087。実施例98[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-R-2-ジメチルアミノメチル-モルホリン-4-イル-メタノン二塩酸塩表題化合物は、実施例97を製造するのに使用するのに類似したやり方で、R-2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルにS-2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用することによって製造することができる。LCMSmz4808M1HNMRδ824及び8257571342469395416335381317325297202184129168087。実施例996-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸4,4-ジフルオロ-1-メチル-ピペリジン-3-イルメチル-アミド二塩酸塩3-アジドメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例100,2.0ミリモル、512mgのDCM15mL中の撹拌溶液へデスマーチンDessMartinペルヨージナン2.4ミリモル、1.02gを加えた。この混合物を2.5時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で希釈して、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ヘキサン中30EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-アジドメチル-4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸tert-ブチルエステルを得た。3-アジドメチル-4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸tert-ブチルエステル2.0ミリモル、500mgのDCM30mL中の撹拌溶液へ0°CでDeoxo-Fluor4.2ミリモル、0.77mLを加えた。0.5時間後、この溶液を室温へ温め、一晩撹拌し、濃縮して、ヘキサン中20EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-アジドメチル-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。3-アジドメチル-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.1ミリモル、300mg及び10パラジウム担持カーボン60mgのEtOAc8mL中の混合物をH2の雰囲気下に2時間撹拌し、セライトに通して濾過して濃縮して、3-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。表題化合物は、実施例95を製造するのに使用するのに類似したやり方で、±-シス-4-アミノ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルに3-アミノメチル-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用することによって製造することができる。LCMSmz5019M21HNMRδ941846748714442450385394371381358369318336295279294227254197207177188125167084。実施例1006-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸4-ヒドロキシ-1-メチル-ピペリジン-3-イルメチル-アミド二塩酸塩1-ベンジル-4-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル塩酸塩83.95ミリモル、25gの酢酸エチル400mL中の撹拌懸濁液へ飽和重炭酸ナトリウム溶液100mLを加えて、撹拌を30分間続けた。有機層を分離させ、乾燥させて濃縮して、1-ベンジル-4-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステルを得た。このエチルエステルを酢酸エチル100mLに溶かして、二炭酸ジtert-ブチル126ミリモル、27.48gに続いて10パラジウム担持カーボン5g,湿重量を加えた。生じる反応混合物を、撹拌しながら、55~60psiの水素での接触水素化へ24時間処した。触媒をセライトのパッドに通して濾過して、このパッドを酢酸エチル200mLで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチル1:9で溶出させることによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-エチルエステルを得た。4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-エチルエステル51.59ミリモル、14gのメタノール300mL中の撹拌溶液へホウ水素化ナトリウム12gを12分量で30分にわたり加えた。この反応混合物をさらに30分間撹拌して、揮発物質を減圧下に除去した。残渣へ飽和塩化アンモニウム300mLを加えた。この混合物を酢酸エチル300mLで抽出し、有機層を乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムで精製して、4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル13.39ミリモル、3.1gのDCM30mL中の撹拌溶液へ0°Cでピリジン3mLに続いて塩化p-トルエンスルホニル14.73ミリモル、2.81gを加えた。この反応混合物を周囲温度で14時間撹拌した。この混合物をDCM200mLで希釈し、0.5NHCl200mLで洗浄して、有機層を乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中20酢酸エチルに続いて100酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-トルエン-4-スルホニルオキシ-3-トルエン-4-スルホニルオキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。4-ヒドロキシ-3-トルエン-4-スルホニルオキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル8.56ミリモル、3.3gのDMF20mL中の撹拌溶液へアジ化ナトリウム35.28ミリモル、2.34gを加えて、この反応混合物を80°C~90°Cで16時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、DCM200mLで希釈し、水で洗浄して、有機層を乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル1:1で溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-アジドメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。3-アジドメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.624ミリモル、0.16gの酢酸エチル5mL中の撹拌溶液へ10パラジウム担持カーボン0.1g,湿重量を加えた。生じる反応混合物を、水素で一杯のバルーンを使用する水素化へ4時間処した。触媒をセライトのパッドに通して濾過して、濾液を濃縮して、3-アミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。表題化合物は、実施例95を製造するのに使用するのに類似したやり方で、±-シス-4-アミノ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルに3-アミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用することによって製造することができる。1HNMRδ8467471344446406349362293331286233129205084。実施例1016-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸4-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-3-イルメチル-アミド二塩酸塩3-アジドメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2ミリモル、0.512g;実施例100のDMF5mL中の撹拌溶液へ0°CでNaH0.1g,鉱油中60分散液を加えて、0°Cで20分間撹拌し続けた。これへヨードメタン0.5mLを加えて、室温で20分間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル10mLに溶かし、水で洗浄し、有機層を分離させ、乾燥させて減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-アジドメチル-4-メトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.41g,収率76を得た。3-アジドメチル-4-メトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.74ミリモル、0.2gの酢酸エチル5mL中の撹拌溶液へ10パラジウム担持カーボン0.1g,湿重量を加えて、生じる反応混合物を、水素で一杯のバルーンを使用する水素化へ1時間処した。触媒をセライトのパッドに通して濾過し、このセライトパッドをメタノールで洗浄して、合わせた濾液を減圧下に濃縮して、3-アミノメチル-4-メトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。表題化合物は、実施例95を製造するのに使用するのに類似したやり方で、±-シス-4-アミノ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルに3-アミノメチル-4-メトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用することによって製造することができる。LCMSmz4959M21HNMRδ85375714443449306366342287233245201205179186128167084。実施例102±-シス-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-3R,4S-4-ジメチルアミノメチル-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル-メタノン二塩酸塩シス-4-アジドメチル-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.4ミリモル、360mgのジクロロメタン1mL及び4NHCl2mL中の溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させてシス-4-アジドメチル-ピペリジン-3-オールを得て、さらに精製せずに使用した。シス-4-アジドメチル-ピペリジン-3-オール1.4ミリモル、272mgのDME4.2mL溶液へトリエチルアミン5.62ミリモル、0.8mLと6-ブチル-5-4シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル1.41ミリモル、785mgを加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。完了時に、この反応物を0.1NNaOH40mLで反応停止させ、抽出し、乾燥させて、溶媒の除去によって残渣を得て、これをヘキサン:EtOAc勾配でクロマトグラフ処理して、±-シス-4-アジドメチル-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-メタノン180mg,収率25を得た。±-シス-4-アジドメチル-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-メタノン0.36ミリモル、180mgのジメチルホルムアミド1mL中の撹拌溶液へ水素化ナトリウム0.5ミリモル、20mgとヨードメタン0.54ミリモル、0.033mLを加えた。この反応物を°Cで1時間撹拌してから、そのまま室温へ温めた。この反応物を、水1mLを加えることによって反応停止させて、生成物を酢酸エチル4mLで抽出した。DCM:酢酸エチルを12gの順相フラッシュISCOカラムで使用して粗生成物を精製して、±-シス-4-アジドメチル-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-メタノンを得た。±-シス-4-アジドメチル-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-メタノン0.23ミリモル、120mgのメタノール1mL中の撹拌溶液へPd-C20重量,25mgを加えた。この反応物を、バルーン圧下に室温で2.5時間水素化した。この反応物をセライトに通して濾過して、溶媒を減圧下に除去して、±-シス-4-アミノメチル-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-メタノンを得た。±-シス-4-アミノメチル-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-メタノン0.082ミリモル、40mgのDCM0.5mL中の撹拌溶液へホルムアルデヒド0.5mLとトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.14ミリモル、30mgを加えた。この反応物を室温で8時間撹拌した。この反応物をDCM1mLで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液1mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この粗製の化合物を、DCM:メタノール中2Mアンモニアを使用して精製して、±-シス-[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-3R,4S-4-ジメチルアミノメチル-3-メトキシ-ピペリジン-1-イル-メタノン27mg,収率65を得た。LCMSmz5100M11HNMRδ816821747752712714457501444450397415334348322326307316292294238245200204177184130166083087。表題化合物は、この遊離塩基より、ジオキサン中HClでの処理によって製造することができる。実施例1036-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩表題化合物は、実施例95を製造するのに使用するのに似たやり方で、±-シス-4-アミノ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルに4-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用することによって製造することができる。LCMSmz4659M21HNMRδ799734704442398340310290226204198184178176122083。実施例104±-シス-6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩表題化合物は、実施例101を製造するのに使用するのに類似したやり方で製造することができる。LCMSmz4959M21HNMRδ84774871344644836638232435301309287213217181205128167086。実施例105[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-4-ジメチルアミノメチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル-メタノン二塩酸塩表題化合物は、実施例99を製造するのに使用するのに類似したやり方で製造することができる。LCMSmz5159M11HNMRδ812及び810746712414424及び440454336385310328280305196220126191085。実施例106[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-イル]-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシオキシ-ピペリジン-1-イル-メタノン二塩酸塩表題化合物は、実施例100を製造するのに使用するのに類似したやり方で製造することができる。LCMSmz4959M11HNMRδ82及び8147487124454114173453831933429029824252181203129171085。実施例1076-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3-メトキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミド二塩酸塩表題化合物は、実施例101を製造するのに使用するのに類似したやり方で製造することができる。LCMSmz4820M11HNMRδ797732704434442412421360346303311294234296174213120167083。実施例1086-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩シス±-4-アジドメチル-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.95ミリモル、0.5gの溶液へビス2-メトキシエチルアミノイオウ三フッ化物2.34ミリモル、0.52gをゆっくり加えて、12時間撹拌した。この反応混合物をDCM10mLで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン2:8を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-アジドメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。4-アジドメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.97ミリモル、0.25gのTHF4mL溶液へトリフェニルホスフィン1.1ミリモル、0.3gを加えて、室温で12時間撹拌した。この反応混合物へ水2mLを加えて、4時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc10mLで希釈して、有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して減圧下に濃縮して、4-アミノメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。このDCM2mL中のtert-ブチルエステル、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル実施例93,0.23ミリモル、0.12g、及びTEA0.5mLの混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル6mLで希釈し、NaOH0.5M溶液、水、及び塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン4:6を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-{[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。4-{[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル70mgのDCM2mL溶液へジオキサン中4NHCl1.0mLを0°Cで加えて、この反応物を室温で1時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、残渣を無水エチルエーテルで摩砕して高真空下に乾燥させて、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩を得た。6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩30mgのDCM2mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,1mLを加えて、5分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.47ミリモル、0.1gを加えて、室温で2時間撹拌した。この反応物をDCM5mLで希釈して、DCM層を分離させて、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をDCM中2MeOH中2MNH3~DCM中6MeOH中2MNH3でのSiO2カートリッジで精製して6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イルメチル-アミドを得て、DCM2mL中のジオキサン中4NHCl0.5mLで処理することによって、これを二塩酸塩へ変換した。揮発物質を減圧下に除去し、この塩を無水エーテルで洗浄して、固形物38mgを高真空下に乾燥させた。LCMSmz4641M11HNMRδ838746712571440450411388355370317328294252266244197210175188125170084。実施例1096-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸4-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩4-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1.8ミリモル、0.5gをMeOH中7MNH35mLに取って、密封バイアルにおいて室温で12時間撹拌した。すべての揮発物質を減圧下に除去して、4-カルバモイル-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。4-カルバモイル-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.01ミリモル、0.25gのTHF4.0mL溶液へBH3:THF2mL,THF中1M溶液を加えて、12時間撹拌した。すべての揮発物質を減圧下に除去した。残渣をDCM2mLに取って、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル実施例93,0.29ミリモル、0.15gに続いてTEA0.5mLを加えて、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈して、NaOH0.5M溶液2x5mL、水2x5mL、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン3:7を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-{[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。4-{[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル70mgのDCM2mL溶液へジオキサン中4NHCl1.0mLを加えて、この反応物を1時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、残渣を無水エチルエーテルで摩砕して高真空下に乾燥させて、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸4-フルオロ-ピペリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩を得た。6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸4-フルオロ-ピペリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩45mgのDCM2mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,1mLを加えて、5分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.47ミリモル、0.1gを加えて、室温で2時間撹拌した。この反応物をDCM5mLで希釈して、DCM層を分離させて、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をDCM中2MeOH中2MNH3~DCM中6MeOH中2MNH3でのSiO2カートリッジで精製して6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3,3-ジフルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミドを得て、DCM2mL中のジオキサン中4NHCl0.5mLで処理することによって、これを二塩酸塩へ変換した。揮発物質を減圧下に除去した。この塩を無水エーテルで洗浄して、この固形物38mgを高真空下に乾燥させた。LCMSmz4841M11HNMRδ940830744711440450371388344368314326292250275175245123170084。実施例110±-シス-6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩±-トランス-4-アジドメチル-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.35ミリモル、350mgのジクロロメタン6mL中の撹拌溶液へビス-2-メトキシエチルアミノイオウ三フッ化物1.62ミリモル、358mgを40°Cで加えた。この反応物を40°Cで3時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液6mLを加えて、生成物をジクロロメタン6mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン:酢酸エチルを使用して精製して、±-シス-4-アジドメチル-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。±-シス-4-アジドメチル-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.68ミリモル、160mgのメタノール1.5mL中の撹拌溶液へPd-C20重量,35mgを加えた。この反応物をバルーン圧下に室温で2時間水素化した。この反応物をセライトのベッドに通して濾過した。溶媒を蒸発させて、±-シス-4-アミノメチル-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。±-シス-4-アミノメチル-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.65ミリモル、150mgのジクロロメタン3mL中の撹拌溶液へ6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル実施例93,0.75ミリモル、400mgとTEA1.3ミリモル、0.2mLを加えた。この反応物を室温で8時間撹拌後、ジクロロメタン5mLを加えた。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液5mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン:酢酸エチルを12gの順相ISCOフラッシュカラムで使用して精製して、±-シス-4-{[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。±-シス-4-{[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.47ミリモル、266mgを4MHCl/ジオキサン2mLにおいて室温で20分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、±-シス-6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3-フルオロ-ピペリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩を得た。この粗生成物をさらに精製せずに使用した。±-シス-6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3-フルオロ-ピペリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩220mg,0.47ミリモルのジクロロメタン1mL中の撹拌溶液へホルムアルデヒド1mLとトリアセトキシホウ水素化ナトリウム1ミリモル、210mgを加えた。この反応物を室温で3時間撹拌した。反応物をジクロロメタン5mLで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液5mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール中2Mアンモニアを使用して精製して、±-シス-6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミドを得た。±-シス-6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミド0.35ミリモル、160mgを4MHCl/ジオキサン1mLにおいて室温で20分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後で、ジクロロメタン0.2mLとヘキサン1mLを加えて、±-シス-6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩を沈殿させた。LCMSmz484M11HNMRδ851750751713715444448343376297303289290280285208234199204181184130163083087。実施例1116-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3-ヒドロキシメチル-1-メチル-ピロリジン-3-イル-アミド二塩酸塩無水DCE2mL中の3-アミノ-3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.0ミリモル、0.21g、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル実施例93,0.5ミリモル、0.26g、及びTEA0.5mLの混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル10mLで希釈して、NaOH0.5M溶液、水、及び塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン7:3を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-{[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボニル]-アミノ}-3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。3-{[6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボニル]-アミノ}-3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル55mgのDCM2mL溶液へジオキサン中4NHCl1.0mLを0°Cで加えて、この反応物を室温で1時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、残渣を無水エチルエーテルで摩砕して高真空下に乾燥させて、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル-アミド二塩酸塩を得た。6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルメチル-アミド二塩酸塩20mgのDCM2mL溶液へホルムアルデヒド水溶液37,1mLを加えて、5分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.47ミリモル、0.1gを加えて、室温で2時間撹拌した。この反応物をDCM5mLで希釈して、DCM層を分離させて、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をDCM中2MeOH中2MNH3~DCM中6MeOH中2MNH3でのSiO2カートリッジで精製して、6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3-ヒドロキシメチル-1-メチル-ピロリジン-3-イル-アミドを得て、DCM2mL中のジオキサン中4NHCl0.5mLで処理することによって、これを二塩酸塩へ変換した。揮発物質を減圧下に除去し、この塩を無水エーテルで洗浄して、この固形物を高真空下に乾燥させた。LCMSmz4677M11HNMRδ813及び816739710436450345420310320300248258196208175190120170084。実施例112±-シス-6-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3-ヒドロキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミド二塩酸塩3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル19.1ミリモル、3.5gの0°Cに冷やしたDCM50mL中の撹拌溶液へm-CPBA32.2ミリモル、5.95g70を少量ずつ加えた。この反応物を室温で4時間撹拌した。この反応物をDCM50mLで希釈して、飽和Na2S2O3、飽和NaHCO3、水、及び塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をSiO2カートリッジヘキサン中5EtOAc~ヘキサン中25EtOAcで精製して、7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル15.5ミリモル、3.1gのDMF25mL中の撹拌溶液へアジ化ナトリウム23.3ミリモル、1.5gのアセトン-水2:1,30mL溶液を加えたWO2005/066176。この反応混合物を80°Cで12時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、EtOAc100mLを加えた。有機層を水と塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をSiO2カートリッジヘキサン中5EtOAc~ヘキサン中25EtOAcで精製して、±-トランス-4-アジド-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.3gより速く移動する化合物[1HNMRδ41239535033034229027923027019620514816146]と±-トランス-3-アジド-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.57gより遅く移動する化合物[1HNMRδ42140035632133525529522419220414916147]を得た。±-トランス-4-アジド-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル10ミリモル、2.42gのメタノール25mL中の撹拌溶液へ10パラジウム担持カーボン0.5g,湿重量を加えて、生じる反応混合物を、水素で一杯のバルーンを使用する水素化へ8時間処した。触媒をセライトのパッドに通して濾過して、このパッドをメタノール25mLで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、±-トランス-4-アミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。±-トランス-4-アミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル9.48ミリモル、2.05gのDCM10mL及び飽和重炭酸ナトリウム10mLの二相性混合物中の撹拌溶液へ0°Cでクロロギ酸ベンジル2.0mLを滴下して、0~5°Cで1時間撹拌し続けた。有機層を分離させて、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中50酢酸エチルで溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-トランス-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。±-トランス-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1ミリモル、0.35g、トリフェニルホスフィン1.5ミリモル,0.393g、及びp-ニトロ安息香酸1.5ミリモル、0.25gの無水THF6mL中の撹拌混合物へ-60°CでDIADを5分間にわたり滴下した。添加の完了後、この反応混合物を4時間撹拌して、この時間の間に、この反応混合物を室温へゆっくり達せしめた。この反応混合物をエーテル100mLで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液2x50mLで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中30酢酸エチルで溶出させることによるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-シス-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-4-ニトロ-ベンゾイルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。±-シス-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-4-ニトロ-ベンゾイルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.63ミリモル、0.315gのTHF5mL中の撹拌溶液へ水1.5mLに溶かしたLiOH0.16gを0°Cで加えて、0°Cで30分間に続いて室温で2時間撹拌し続けた。この反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を水10mLに溶かして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、±-シス-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。±-シス-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.365ミリモル、0.128gのメタノール3mL中の撹拌溶液へ10パラジウム担持カーボン0.07g,湿重量を加えた。生じる反応混合物を、水素で一杯のバルーンを使用する水素化へ2時間処した。触媒をセライトのパッドに通して濾過した。このパッドをメタノール10mLで洗浄して、合わせた濾液を減圧下に濃縮して、±-シス-4-アミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。表題化合物は、実施例95を製造するのに使用するのに似たやり方で、±-シス-4-アミノ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルに±-シス-4-アミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用することによって製造することができる。LCMSmz468M11HNMRδ8407457487117144424484343542435231833829232238198208181185127167084。実施例1136-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸3,3-ジフルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミド二塩酸塩±-トランス-[3-アジド-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例112,1.24ミリモル、0.3gのDCM4mL溶液へ0°CでデスマーチンDessMartinペルヨージナン1.48ミリモル、0.63gを少量ずつ加えて、この反応物を8時間撹拌した。この反応物をDCM5mLで希釈し、0°Cへ冷やして、Na2S2O3溶液で冷まし、有機層を分離させて、飽和NaHCO3溶液、水、塩水で洗浄して乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中5酢酸エチル~ヘキサン中30酢酸エチルでのSiO2カートリッジで精製して、3-アジド-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。3-アジド-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.08ミリモル、0.26gのDCM6mL溶液へビス2-メトキシエチルアミノイオウ三フッ化物2.38ミリモル、0.52gを0°Cで加えて、室温で8時間撹拌した。この反応物をDCM10mLで希釈して、飽和NaHCO3溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中5酢酸エチル~ヘキサン中20酢酸エチルでのSiO2カートリッジで精製して、3-アジド-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。3-アジド-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.68ミリモル、0.18gのMeOH4.0mL溶液へPd-C10重量,30mgを加えて、H2雰囲気バルーン下に3時間撹拌した。触媒を濾過してDCMで洗浄して、濾液を減圧下に濃縮して、3-アミノ-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。表題化合物は、実施例95を製造するのに使用するのに類似したやり方で、±-シス-4-アミノ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルに3-アミノ-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用することによって製造することができる。LCMSmz4879M11HNMRδ829744710498516437450334386317305240272196209176189122171082。実施例1146-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸メチル-1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミド二塩酸塩表題化合物は、実施例95を製造するのに使用するのに類似したやり方で、±-シス-4-アミノ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルに4-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用することによって製造することができる。LCMSmz4659M21HNMRδ778738707448455430440331352309314299288199205179186126166083。実施例1156-ブチル-5-4-シクロヘキシルオキシ-フェニル-ピリダジン-3-カルボン酸シクロプロピル-1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミド二塩酸塩表題化合物は、実施例95を製造するのに使用するのに類似したやり方で、±-シス-4-アミノ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルに1-tert-ブトキシカルボニル-4-シクロプロピルアミノピペリジンを代用することによって製造することができる。LCMSmz4920M11HNMRδ820747752710715442448425435360367318326296302290256267222227198203178184126163085061075。結合アッセイ以下のアッセイ法を使用して、S100b及びβ-アミロイドのような生理学的RAGEリガンドのRAGEへの結合の阻害剤として有用である、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を同定することができる。100mM重炭酸ナトリウム/炭酸ナトリウム緩衝液pH9.8中のS100b、β-アミロイド、又はCML500ng/100μL/ウェルをNUNCMaxisorp平底96ウェルマイクロタイタープレートのウェル上へロードする。このプレートを4°Cで一晩インキュベートする。このウェルを吸引して、1ウシ血清アルブミンBSA300μL/ウェルを含有する50mMイミダゾール緩衝液の生理食塩水pH7.25mMCaCl2/MgCl2を含むで、室温で1時間処理する。このウェルを吸引する。試験化合物をナノ純水に溶かす濃度:10~100μM。DMSOを共溶媒として使用してよい。4DMSO中の試験化合物溶液の25μLを75μLのsRAGE6nMFACとともに各ウェルへ加えて、試料を37°Cで1時間インキュベートする。このウェルを155mMNaClpH7.2緩衝液の生理食塩水で数回洗浄して、各洗浄の間には、数秒間浸す。以下を加えることによって、非放射活性検出を実施する:0.2ウシ血清アルブミンと5mMCaCl2を含有する5mLの50mMイミダゾール緩衝液の生理食塩水pH7.2に対して10μLのビオチニル化ヤギFab’2抗マウスIgG8.0x10-4mg/mL,FAC、5μLのAlk-phos-ストレプタビジン3x10-3mg/mL,FAC、5mLにつき0.42μLのsRAGEMへのモノクローナル抗体FAC6.0x10-3mg/mL。この混合物を室温で30分間インキュベートする。各ウェルへ100μLの複合物complexを加えて、インキュベーションをそのまま室温で1時間進行させる。ウェルを洗浄緩衝液で数回洗浄して、各洗浄の間には、数秒間浸す。1MジエタノールアミンHClでpHを9.8へ調整する中1mg/mLpNPPの100μLを加える。そのまま暗所において室温で30分~1時間発色させる。10μLの停止溶液50エタノール中0.5~1.0NNaOHでこの反応を止めて、マイクロプレートリーダーを405nmで用いて、吸光度を分光光学的に測定する。S100b又はβ-アミロイドをRAGEリガンドとして利用して、上記に記載のアッセイ法に従って、実施例1~115塩酸塩型について試験して、以下に示すIC50を保有することを見出した。このELISAアッセイでのIC50μM値は、50のシグナルが阻害されたときの化合物の濃度を表す。機能アッセイすでに文献では、THP-1細胞がRAGEリガンドへ応答してTNFαを分泌することが言及されているYehCHetalDiabetesVol50June2001pp14951504。以下のアッセイ法を使用して、RAGEシグナル伝達のアンタゴニストとして有用である、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を同定することができる。骨髄性細胞系、THP-1ATTCTIB-202は、10体積の最終濃度までの胎仔ウシ血清とペニシリン-ストレプトマイシンギブコ、カタログ番号15140-122を補充したRPMI-1640培地ATCC,カタログ番号30-2001において培養することができる。あるいは、1.5g/Lの重炭酸ナトリウムギブコ25080-094、4.5g/Lのグルコース、10mMHEPESCellgro25-060-L1、及び1.0mMピルビン酸ナトリウムギブコ11360-070を含有するように調整した2mML-グルタミンギブコ12381-018を補充して、0.05mM2-メルカプトエタノール、90胎仔ウシ血清、10をATCC説明書に従って補充したRPMI1640BioWhitaker12-702Fを使用して、培地を調合してよい。培養の間、培養細胞は、5x104個/mLと1x106個/mLの間の生細胞の密度に維持する。細胞の倍増時間はほぼ20時間であって、この細胞は、3~4日ごとに継代すべきである。初めに遠心分離によってTHP1細胞を採取してから、PenStrep含有無血清RPMIで1回洗浄する。この細胞を5x105個/mLと1x106個/mLの間の最終濃度で無血清RPMIに再懸濁させる。この細胞を96ウェル組織培養プレートコーニング、CSL3599中へ100μLのRPMI中50,000~100,000個の細胞/ウェルで分配する。細胞のプレート培養に続き、DMSOを使用して、化合物を調合して連続的に希釈する。DMSO及び化合物の濃度は、細胞培養液におけるDMSOの最終濃度が0.5以下となるようにRPMIで調整する。典型的には、培養液への添加に先立って、化合物を50μLのRPMIへ希釈する。化合物を先の細胞とともに37°C及び5CO2で30分間インキュベートして、化合物を培養液に平衡化させる。30分のプレインキュベーションの後で、この細胞を100μg/mLの最終濃度でのウシS100bで刺激する。この材料は、ウシS100bCalbiochem,559290を0.4mg/mLの最終濃度となるようにRPMIに溶かすことによって調製する。アッセイは、RAGE融合タンパク質の存在下に実施しても、sRAGEを陽性対照として、又はヒトIgGシグマI4506を陰性対照として実施してもよい。刺激タンパク質を細胞培養物へ添加して24時間後に、THP-1細胞によって分泌されるTNF-αの量を、市販のELISAキットRDSystems,ミネアポリス、MNDY210を使用して測定した。すべての試薬と標準品を製造業者の指示のように調製する。次いで、100μLの標準品、培地対照、又は培地試料を適正なELISAウェルへ加える。このプレートを室温22~25°Cで2時間インキュベートする。次いで、このプレートを吸引して、400μLの洗浄緩衝液PBS0.1Tween-20で洗浄して、さらに3回の洗浄を繰り返して、全部で4回洗浄する。次に、それぞれのELISAウェルへ100μLのTNF-α検出コンジュゲートを加えて、そのまま室温で1時間インキュベートする。次いで、このプレートを吸引して、400μLの洗浄緩衝液で洗浄して、さらに3回の洗浄を繰り返して、全部で4回洗浄する。次に、100μLの西洋ワサビペルオキシダーゼ共役ストレプタビジン調製品を各ウェルへ加えて、そのまま20分間インキュベートする。次いで、このプレートを吸引して、400μLの洗浄緩衝液で洗浄して、さらに3回の洗浄を繰り返して、全部で4回洗浄する。100μLのTMB基質溶液シグマ、T0440-1Lの添加によって発色を開始させて、10~20分間インキュベートする。100μLの1Mリン酸の添加によって、発色を止める。プレートは、450nmで30分以内に読み取る。S100b刺激では、125~250pg/mLがバックラウンドより高く認められる。実施例14は、TNF発現について、1.26μMのEC50を有した。従って、この細胞ベースのアッセイは、結合アッセイにおいて0.82μMのIC50を有する実施例14の結合アッセイデータとの相関を示した。本発明についてそのいくつかの好ましい態様を参照にして記載して例解したが、当業者は、本発明の精神及び範囲より逸脱することなく、様々な変更、修飾、及び代用をそこになし得ることが理解されよう。例えば、RAGE媒介性疾患複数について治療される哺乳動物の反応性における変動の結果として、本明細書に示したような好ましい投与量と異なる有効な投与量が適用可能であり得る。同様に、観測される特定の薬理学的応答は、選択される特別の活性化合物、又は医薬担体が存在するかどうか、並びに利用される製剤の種類と投与の形式に従って、そしてそれに依存して変動してよくて、そのような予測される結果の変動又は差異は、本発明の目的及び実施に準拠して考慮される。"