"a-アミノ酸配列が配列番号2又は配列番号4で表される可変領域、及び-アミノ酸配列が配列番号6又は配列番号6と少なくとも80の相同性を有する配列で表される定常領域を含んでなるか又は該両領域からなる軽鎖と、b-アミノ酸配列が配列番号8又は配列番号10で表される可変領域、及び-アミノ酸配列が配列番号12又は配列番号12と少なくとも80の相同性を有する配列で表される定常領域を含んでなるか又は該両領域からなる重鎖とを含んでなるか又は該両鎖からなるヒト化12G4モノクローナル抗体であって、該抗体は変異しており、軽鎖及び又は重鎖に少なくとも1つの変異を含み、かつヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターに対して、a-アミノ酸配列が配列番号14で表される可変領域、及び-アミノ酸配列が配列番号6で表される定常領域からなる軽鎖と、b-アミノ酸配列が配列番号18又は配列番号10で表される可変領域、及び-アミノ酸配列が配列番号12で表される定常領域とからなる重鎖を含んでなるか又は該両鎖からなるキメラ12G4モノクローナル抗体の該レセプターに対するものと少なくとも等しいKD、好ましくは107Mを下回る、特に108Mを下回る、特には109M~1011Mの範囲のKDを有するヒト化12G4モノクローナル抗体。軽鎖可変領域の少なくとも1つのCDR中に少なくとも1つの変異を含み、前記キメラ12G4モノクローナル抗体のものと少なくとも等しい、前記レセプターに対する親和性を有する、請求項1に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。軽鎖可変領域の少なくとも1つのCDR中の前記変異の少なくとも1つが、アミノ酸配列が配列番号2で表される軽鎖可変領域のアミノ酸179~アミノ酸184を含有する領域中に含まれるCDRに位置する、請求項1又は2に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。アミノ酸179~アミノ酸184を含有する領域中に含まれるCDR中に位置する前記変異の少なくとも1つが、以下のアミノ酸置換:S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの少なくとも1つに相当する、請求項1~3のいずれか1項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。軽鎖のFR領域中に少なくとも1つの変異を更に含んでなる、請求項1~4のいずれか1項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。重鎖中に少なくとも1つの変異を更に含んでなる、請求項1~5のいずれか1項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。軽鎖のFR領域中の前記変異の少なくとも1つがアミノ酸179~アミノ酸184を含有する領域に隣接するFR領域中に位置する、請求項1~6のいずれか1項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。軽鎖のFR領域中の前記変異の少なくとも1つが、以下のアミノ酸置換:I132T、A143T、T150A、S158P、L175Q、Y178H、V187A、S192T、G197D、F212Sの少なくとも1つに相当する、請求項1~6のいずれか1項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。重鎖中の前記変異の少なくとも1つが、以下のアミノ酸置換:Q1E、Q3E、Q3R、Q6E、A9T、V11A、K12R、K13R、K19E、V20A、A24G、A24V、A24T、Q39E、A40V、S31G、L45P、D56N、A76T、A79T、R87G、T58A、Q62R、V67M、I70N、T74A、S77P、A79T、S88P、E89D、F102S、A103T、L110P、S114Tの少なくとも1つに相当する、請求項1~8のいずれか1項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。下記:a1つのCDR中に位置するアミノ酸の以下の置換:S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの少なくとも1つがなされている、アミノ酸配列が配列番号2で表される可変領域、又は1つのCDR中に位置するアミノ酸の以下の置換:S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの少なくとも1つ、及びFR領域中に位置するアミノ酸の以下の置換:I132T、A143T、T150A、S158P、L175Q、Y178H、V187A、S192T、G197D、F212Sの少なくとも1つがなされている、アミノ酸配列が配列番号2で表される可変領域と、アミノ酸配列が配列番号6で表される定常領域とを含んでなるか若しくは該両領域からなる軽鎖、及びb以下のアミノ酸置換:Q1E、Q3E、Q3R、Q6E、A9T、V11A、K12R、K13R、K19E、V20A、A24G、A24V、A24T、Q39E、A40V、S31G、L45P、D56N、A76T、A79T、R87G、T58A、Q62R、V67M、I70N、T74A、S77P、A79T、S88P、E89D、F102S、A103T、L110P、S114Tの少なくとも1つがなされている、アミノ酸配列が配列番号58で表される重鎖から選択される軽鎖及び重鎖を有する、請求項1~9のいずれか1項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。aアミノ酸配列が:-配列番号22若しくは配列番号24、又は-配列番号30若しくは配列番号32、又は-配列番号34若しくは配列番号36、又は-配列番号46若しくは配列番号48で表される可変領域と、アミノ酸配列が配列番号6で表される定常領域とを含んでなるか又は該両領域からなる軽鎖bアミノ酸配列が:-配列番号38若しくは配列番号40、-配列番号26若しくは配列番号28、-配列番号8若しくは配列番号10、-配列番号42若しくは配列番号44、-配列番号50若しくは配列番号52で表される可変領域と、アミノ酸配列が配列番号12で表される定常領域とを含んでなるか又は該両領域からなる重鎖から選択される軽鎖及び重鎖を有する、請求項1~10のいずれか1項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。a-配列番号70若しくは配列番号72で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及びb-配列番号74若しくは配列番号76で表されるアミノ酸配列からなる重鎖又はa-配列番号78若しくは配列番号80で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及びb-配列番号58若しくは配列番号60で表されるアミノ酸配列からなる重鎖又はa-配列番号82若しくは配列番号84で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及びb-配列番号86若しくは配列番号88で表されるアミノ酸配列からなる重鎖又はa-配列番号78若しくは配列番号80で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及びb-配列番号90若しくは配列番号92で表されるアミノ酸配列からなる重鎖又はa-配列番号94若しくは配列番号96で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及びb-配列番号98若しくは配列番号100で表されるアミノ酸配列からなる重鎖を有する、請求項10に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体。Fv、Fab、F2、Fab、dsFv、scFv、Sc2、ダイアボディからなるフラグメント群より選択される、請求項1~12のいずれか1項に記載の変異ヒト化12G4モノクローナル抗体のフラグメント。請求項1~12のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体の軽鎖をコードする配列及び又は請求項1~12のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体の重鎖をコードする配列を含んでなるか又は該配列の両方若しくは一方からなる核酸。軽鎖をコードする配列が、以下の配列:a1つのCDR中で以下のアミノ酸置換:S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの1以上を可能にする少なくとも1つのコドン置換がなされている、配列番号53で表される軽鎖可変領域をコードする配列、又はb-1つのCDR中で以下のアミノ酸置換:S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの1以上を可能にする少なくとも1つのコドン置換がなされ、かつ-1つのFR中で以下のアミノ酸置換:I132T、A143T、T150A、S158P、L175Q、Y178H、V187A、S192T、G197D、F212Sの1以上を可能にする少なくとも1つのコドンの少なくとも1つの置換がなされている、配列番号53で表される軽鎖可変領域をコードする配列と、配列番号5で表される定常領域をコードする配列とを含んでなるか又は該両配列からなる請求項14に記載の核酸。重鎖をコードする配列が、以下の配列:a以下のアミノ酸置換:Q1E、Q3E、Q3R、Q6E、A9T、V11A、K12R、K13R、K19E、V20A、A24G、A24V、A24T、Q39E、A40V、S31G、L45P、D56N、A76T、A79T、R87G、T58A、Q62R、V67M、I70N、T74A、S77P、A79T、S88P、E89D、F102S、A103T、L110P、S114Tの1以上を可能にする少なくとも1つのコドン置換がなされている、配列番号57を含んでなるか又は該配列からなる請求項14に記載の核酸。請求項15に記載の軽鎖及び請求項16に記載の重鎖を含んでなる請求項14に記載の核酸。軽鎖をコードする配列が、以下:a可変領域:-配列番号21若しくは配列番号23、又は-配列番号29若しくは配列番号31、又は-配列番号33若しくは配列番号35、又は-配列番号45若しくは配列番号47、又はb定常領域-配列番号5から選択される可変領域をコードする配列及び定常領域をコードする配列を含んでなるか又は該両配列からなる、請求項14~17のいずれか1項に記載の核酸。重鎖をコードする配列が、以下:a可変領域:-配列番号25若しくは配列番号27、又は-配列番号7若しくは配列番号9、又は-配列番号37若しくは配列番号39、又は-配列番号41若しくは配列番号43、又は-配列番号49若しくは配列番号51、b定常領域-配列番号11から選択される可変領域をコードする配列及び定常領域をコードする配列を含んでなるか又は該両配列からなる、請求項14~17のいずれか1項に記載の核酸。軽鎖をコードする配列が以下の配列:-配列番号69若しくは配列番号71、又は-配列番号77若しくは配列番号79、又は-配列番号81若しくは配列番号83、又は-配列番号93若しくは配列番号95から選択され、重鎖をコードする配列が以下の配列:-配列番号73若しくは配列番号75、又は-配列番号57若しくは配列番号59、又は-配列番号85若しくは配列番号87、又は-配列番号89若しくは配列番号91、又は-配列番号97若しくは配列番号99から選択される、請求項14~19のいずれか1項に記載の核酸。軽鎖をコードする配列及び重鎖をコードする配列が以下のとおり:a軽鎖をコードする配列配列番号69若しくは配列番号71、及びb重鎖をコードする配列配列番号73若しくは配列番号75又は、a軽鎖をコードする配列配列番号77若しくは配列番号79、及びb重鎖をコードする配列配列番号57若しくは配列番号59又は、a軽鎖をコードする配列配列番号81若しくは配列番号83、及びb重鎖をコードする配列配列番号85若しくは配列番号87又は、a軽鎖をコードする配列配列番号77若しくは配列番号79、及びb重鎖をコードする配列配列番号89若しくは配列番号91又は、a軽鎖をコードする配列配列番号93若しくは配列番号95、及びb重鎖をコードする配列配列番号97若しくは配列番号99である請求項14~20のいずれか1項に記載の核酸。請求項14~21のいずれか1項に記載の少なくとも1つの核酸を含んでなり、該核酸がその発現を可能にするエレメントの制御下にある発現ベクター。以下の配列:配列番号71、79、83又は95を有する核酸から選択され、その発現を可能にするエレメントの制御下にある第1の核酸、及び以下の配列:配列番号59、75、87、91又は99を有する核酸から選択され、その発現を可能にするエレメントの制御下にある第2の核酸を含んでなる請求項22に記載の発現ベクター。請求項14~21のいずれか1項に記載の核酸及び又は請求項22に記載の発現ベクターにより形質転換された宿主細胞又は宿主細胞株。少なくとも、請求項1~12のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、又は請求項14~21のいずれか1項に記載の核酸、又は請求項22若しくは23に記載のベクター、又は前記モノクローナル抗体の請求項13に記載のフラグメントを、医薬的に許容可能なビヒクルと共に含んでなる医薬組成物、特にワクチン組成物。卵巣ガン患者の治療において、同時、別途又は逐次に使用するための組合せ製剤としての、請求項1~12のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体を含んでなる第1の医薬製剤と、従来の抗ガン化合物、特にパクリタキセル又は白金塩、特にオキサリプラチン、シスプラチン又はカルボプラチンを含んでなる第2の医薬製剤とを含んでなる製品。ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターと関係する病状、特に卵巣ガンの治療又は予防に使用するための、請求項1~12のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、又は前記モノクローナル抗体の請求項13に記載のフラグメント、又は請求項14~21のいずれか1項に記載の核酸、又は請求項22若しくは23に記載のベクター、又は請求項24に記載の細胞。ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターと関係する病状、特に卵巣ガンの診断及び又はモニタリングのための、請求項1~12のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、又は前記モノクローナル抗体の請求項13に記載のフラグメント。従来の抗ガン薬、特にパクリタキセル又は白金塩、特にオキサリプラチン、シスプラチン又はカルボプラチンを更に含んでなる、請求項27に記載のモノクローナル抗体、又はそのフラグメント、又は核酸、又はベクター、又は細胞。請求項1~12のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、又は前記モノクローナル抗体の請求項13に記載のフラグメント、又は請求項14~21のいずれか1項に記載の核酸、又は請求項22若しくは23に記載のベクター、又は請求項24に記載の細胞を少なくとも含んでなる、ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターと関係する病状、特に卵巣ガンの診断に使用するキット。以下の工程:a.患者から事前に得た生検を標識する工程b.ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターの存在を決定する工程を含んでなる、ヒトの生物学的サンプルで、ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターと関係する病状、特に卵巣ガンを診断する方法。本出願によれば、ヒト化抗体中に存在するアミノ酸の変異により、特にはヒト化抗体のペプチド配列を改変するがヒドロパシー指標を維持することにより、例えば以下のアミノ酸置換:アルギニンリジン又はグルタミン酸アスパラギン酸又はセリンスレオニン又はグルタミンアスパラギン又はバリンロイシンイソロイシン置換により、前記親和性を増大させることができる。本発明の目的の1つは、対応する非変異キメラ抗体のものと少なくとも等しい親和性及びAMHRIIレセプターに関する特異性を有し、免疫応答を誘引しない変異ヒト化12G4抗体又はそのフラグメントを提供することである。本発明の別の1つの目的はまた、AMHRIIレセプターの前記特異的抗体を作製する手段を提供することである。本発明は更に、これら抗体の卵巣ガン治療薬としての使用に関する。本発明は、ヒト化12G4モノクローナル抗体に関し、該抗体は、a-アミノ酸配列が配列番号2若しくは配列番号4で表される可変領域と、-アミノ酸配列が配列番号6若しくは配列番号6と少なくとも80の相同性を有する配列で表される定常領域とを含んでなるか又は該両領域からなる軽鎖b-アミノ酸配列が配列番号8若しくは配列番号10で表される可変領域と、-アミノ酸配列が配列番号12若しくは配列番号12と少なくとも80の相同性を有する配列で表される定常領域とを含んでなるか又は該両領域からなる重鎖を含んでなるか又は該両鎖からなり、該ヒト化12G4モノクローナル抗体は変異しており、軽鎖及び又は重鎖に少なくとも1つの変異を含み、かつヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターに対して、-アミノ酸配列が配列番号14で表される可変領域と、-アミノ酸配列が配列番号6で表される定常領域b-アミノ酸配列が配列番号18又は配列番号10で表される可変領域と、-アミノ酸配列が配列番号12で表される定常領域とからなる重鎖を含んでなるか又は該両鎖からなるキメラ12G4モノクローナル抗体の該レセプターに対するものと少なくとも等しいKD、好ましくは107Mを下回る、特に108Mを下回る、特には109M~1011Mの範囲のKDを有する。本発明の抗体はまた、マウス12G4抗体のものの3分の1又は2分の1に少なくとも等しい親和性を示す。本説明を通して、配列番号の後の括弧中の表現リーダー有りは、当該配列がシグナルペプチド又は該シグナルペプチドをコードする配列を含んでなることを示す。反対に、括弧中の表現リーダー無しは、当該配列がシグナルペプチドも該シグナルペプチドをコードする配列も含まないことを示す。本発明は、本発明の変異ヒト化12G4抗体が、CDR中、すなわち抗原への親和性及び結合に重要であり、原則として、同じヒドロパシー指標のアミノ酸の置換のみを許容する領域中に、ヒドロパシー指標が関係しない少なくとも1つの変異を有するにもかかわらず、依然として、以下の特性を有する:-対応するキメラ12G4抗体のものと少なくとも類似するか又はそれより小さくさえあるAMHRIIレセプターに対するKDを有し、したがって対応するキメラ12G4抗体のものと、又は従来技術の抗体若しくは抗体フラグメントに関して等しいか又はそれより大きい親和性を有する-AMHRIIレセプターに対する特異性を有する-免疫応答を誘引しないか、又はマウス抗体より小さな反応を誘引するという本発明者らの知見に基づく。例として、実施例1は、CHO又はYB20細胞において産生した本発明の抗体で得られたKDを提示する。本説明を通して、用語12G4及び用語LFB112は、同じものを指称し、同一抗体を表す。前記抗体の親和性は、当業者に周知のBIAcoreアッセイにより決定することができる。本発明において、用語抗体とは、免疫グロブリンをいう。免疫グロブリンは当業者に周知であり、各々が重鎖及び軽鎖からなる2つの二量体のアセンブリからなる。この多量体の複合体は、2つのシステイン間のジスルフィド橋架けによる軽鎖及び重鎖の結合によって組み立てられ、2つの重鎖自体もまた2つのジスルフィド橋架けにより互いに結合している。各重鎖及び各軽鎖は、定常領域及び可変領域からなる。抗体を形成する鎖アセンブリは、特徴的なY字型の三次元構造を規定し得、ここで、-Yの基部は、補体及びFcレセプターにより認識される定常領域Fcに相当し、-Yの腕の端部は、それぞれ、軽鎖可変領域と重鎖可変領域とのアセンブリに相当する。より正確には、各軽鎖は、可変領域及び定常領域からなる。各重鎖は可変領域と、3つの定常ドメインCH1、CH2及びCH3からなる定常領域とからなる。ドメインCH2及びCH3はドメインFcを形成する。抗体の構造を図1に模式的に示す。軽鎖可変領域は、4つのフレームワーク領域により囲まれた3つの抗原認識決定領域からなる。可変領域の三次元折り畳みは、3つのCDRが当該タンパク質の同じ側に曝され、特定抗原を認識する特異的構造の形成を可能にするものである。抗体の軽鎖又は重鎖可変領域の数珠構造を図2に示す。本発明に記載の抗体は、単離精製されており、しかもヒト化されているので天然抗体とは異なる。これら抗体は成熟である。すなわち、これら抗体は、抗原の認識を可能にするアドホック三次元構造を有し、抗原認識に必須の全ての翻訳後修飾を有する。これらはモノクローナル抗体である。すなわち、これらは、抗体の混合物に相当し、したがって同一タンパク質中の幾つかの抗原決定基を認識することができるポリクローナル抗体とは対照的に、AMHRIIレセプター中の1つの抗原決定基を唯一認識する。キメラモノクローナル抗体は、本発明においては、構成する各軽鎖及び又は各重鎖の配列が、少なくとも2つの異なる動物に由来するハイブリッド配列を含んでなるか又は該配列からなる、単離された抗体を意味する。特に、キメラ12G4抗体はマウスヒトハイブリッドであり、これは、軽鎖及び重鎖の配列の或る領域がマウス12G4免疫グロブリンの配列に由来し、前記重鎖及び軽鎖の残りの配列が1つのヒト免疫グロブリンの配列に由来することを示す。図18は、キメラ12G4抗体産生用発現ベクターのマップを示す。ヒト化12G4モノクローナル抗体は、本発明においては、12G4抗体の各軽鎖及び各重鎖のCDRのみが、ヒト抗体の軽鎖及び重鎖にグラフトされている、単離された抗体を意味する。図19は、ヒト化12G4抗体産生用発現ベクターのマップを示す。以下では、表現キメラ12G4抗体及び非変異キメラ12G4抗体は同じ抗体を指称する。変異ヒト化12G4モノクローナル抗体は、本発明においては、軽鎖可変領域及び又は軽鎖定常領域及び又は重鎖可変領域又は重鎖定常領域に少なくとも1つの変異がなされているヒト化12G4モノクローナル抗体を意味する。よって、本発明の変異ヒト化モノクローナル抗体の定義は、下記の両方を包含する:-上記のような変異ヒト化抗体、特にヒトマウス抗体の前駆体、及び-上記のような変異ヒト化抗体、特にヒトマウス。1つの有利な実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域の少なくとも1つのCDR中に少なくとも1つの変異を含んでなり、前記レセプターに対して前記キメラ12G4モノクローナル抗体のものと少なくとも等しい親和性を有する、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。この実施形態においては、単一の変異が存在する場合、それはCDR1又はCDR2又はCDR3に位置する。1より多い変異が存在する場合、第2及びその他の変異は、抗体のCDR1及び又はCDR2及び又はCDR3及び又は他の任意の領域に位置することができる。1つの有利な実施形態において、本発明は、軽鎖のFR領域中に少なくとも1つの変異を更に含んでなる、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。本発明において、本発明者らは、少なくとも1つの変異がヒト化12G4抗体のCDR1又はCDR2又はCDR3中及び軽鎖可変領域中になされたとき、該少なくとも1つの変異は、アミノ酸のヒドロパシー指標が必ずしも適合しないにもかかわらず、該ヒト化抗体の活性の保持を可能にするだけでなく、非変異キメラ抗体のものと少なくとも等しい親和性を有するが免疫応答を引き起こさないか又は起こしても重大でない変異ヒト化抗体の取得をも可能にすることを見出した。1つの有利な実施形態において、本発明は、CDR1中に少なくとも1つの変異を、軽鎖のFR領域中に少なくとも1つの変異を含んでなる、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。本発明において、本発明者らは、少なくとも1つの変異がヒト化12G4抗体のCDR1中及び軽鎖可変領域中になされたとき、該少なくとも1つの変異はアミノ酸のヒドロパシー指標が必ずしも適合しないにもかかわらず、該ヒト化抗体の活性の保持を可能にするだけでなく、非変異キメラ抗体のものと少なくとも等しい親和性を有するが免疫応答を引き起こさない変異ヒト化抗体の取得をも可能にすることを見出した。1つの有利な実施形態において、本発明は、CDR2中に少なくとも1つの変異を、軽鎖のFR領域中に少なくとも1つの変異を含んでなる、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。本発明において、本発明者らは、少なくとも1つの変異がヒト化12G4抗体のCDR2中及び軽鎖可変領域中になされたとき、該少なくとも1つの変異は、アミノ酸のヒドロパシー指標が必ずしも適合しないにもかかわらず、該ヒト化抗体の活性の保持を可能にするだけでなく、非変異キメラ抗体のものと少なくとも等しい親和性を有するが免疫応答を引き起こさない変異ヒト化抗体の取得をも可能にすることを見出した。1つの有利な実施形態において、本発明は、CDR3中に少なくとも1つの変異を、軽鎖のFR領域中に少なくとも1つの変異を含んでなる、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。本発明において、本発明者らは、少なくとも1つの変異がヒト化12G4抗体のCDR3中及び軽鎖可変領域中になされたとき、該少なくとも1つの変異は、アミノ酸のヒドロパシー指標が必ずしも適合しないにもかかわらず、該ヒト化抗体の活性の保持を可能にするだけでなく、非変異キメラ抗体のものと少なくとも等しい親和性を有するが免疫応答を引き起こさない変異ヒト化抗体の取得をも可能にすることを見出した。1つの有利な実施形態において、本発明は、AMHRIIレセプターを発現する細胞、特にCov434、Asc1及びMETA2815に対してADCCを有する、特に前記非変異ヒト化12G4モノクローナル抗体の同じ細胞に対するものより大きなADCCを有する、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。ADCCは、抗体が抗原を認識すると、抗体のFc部分が、キラー細胞のレセプターFcγに認識される機構である。本発明において、本発明者らは、少なくとも1つの変異がヒト化12G4抗体の1以上のCDR中でなされたとき、該少なくとも1つの変異は、CDRが抗原認識に特に重要な領域に相当するにもかかわらず、該ヒト化抗体の活性の保持を可能にするだけでなく、非変異キメラ抗体のものと少なくとも等しい親和性を有し、免疫応答を引き起こさないか又はより小さな反応を引き起こす変異ヒト化抗体の取得をも可能にすることを見出した。本発明に関しては、使用した番号付けは、ScFvフラグメントの番号付けに基づき、ヒト化12G4抗体について図3A及び3Bに示されるように、重鎖は1~115と番号付けられ、軽鎖は131~236と番号付けられる。2つの鎖は、アミノ酸116~130を含んでなるリンカーによって結合している。1つの有利な実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域の少なくとも1つのCDR中の前記少なくとも1つの変異が、アミノ酸配列が配列番号2で表される軽鎖可変領域のアミノ酸179~アミノ酸184を含有するCDRに含まれる領域に位置する、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。アミノ酸179~アミノ酸184を含有する領域は、完全なCDRに相当しない。この実施形態において、抗体が唯一の変異を有する場合、それは、アミノ酸179~アミノ酸184を含有する軽鎖CDRの領域中に位置する。この抗体は、当然のことながら、他のCDR中に他の変異を有することができる。本発明において、本発明者らは、少なくとも1つの変異がヒト化12G4抗体のCDRのアミノ酸179~184を含む領域中でなされたとき、該少なくとも1つの変異が、該ヒト化抗体の活性の保持を可能にするだけでなく、非変異キメラ抗体のものと少なくとも等しい親和性を有し、免疫応答を引き起こさない変異ヒト化抗体の取得をも可能にすることを見出した。1つの有利な実施形態において、本発明は、アミノ酸179~アミノ酸184を含有するCDR中の領域に位置する前記少なくとも1つの変異が、以下のアミノ酸置換:S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの少なくとも1つに相当する、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。本発明で使用する表記法は、当業者に知られた一文字表記に相当する。例えば、表記S179Pは、179位のアミノ酸セリンがプロリンで置換されていることを意味する。本発明において、本発明者らは、少なくとも1つの変異がヒト化12G4抗体のCDRのアミノ酸179~184を含んでなる領域中になされたとき、該少なくとも1つの変異は、置き換わったアミノ酸のヒドロパシー指標が必ずしも適合しないにもかかわらず、該ヒト化抗体の活性の保持を可能にするだけでなく、非変異キメラ抗体のものと少なくとも等しい親和性を有する変異ヒト化抗体の取得をも可能にすることを見出した。例として、図17は、本発明による変異ヒト化抗体の、AMHRIIレセプターに対する結合親和性を示す。6B78抗体は、軽鎖可変領域のCDR中に位置する唯一の変異、グルタミン酸がリジンで置換された変異を有し、結果として全く異なる電荷を有するが、依然として活性を示し、特に、非変異ヒト化12G4抗体よりかなり良好で、非変異キメラ12G4抗体のものと等しい親和性を示し、免疫応答を引き起こさない。1つの有利な実施形態において、本発明は、少なくとも1つの変異を軽鎖のFR領域中に更に含んでなる、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。本発明において、本発明者らは、少なくとも1つの変異がヒト化12G4抗体のCDRのアミノ酸179~184を含む領域中及び軽鎖可変領域中、特にFR中になされたとき、該少なくとも1つの変異は、アミノ酸のヒドロパシー指標が必ずしも適合しないにもかかわらず、該ヒト化抗体の活性の保持を可能にするだけでなく、非変異キメラ抗体のものと少なくとも等しい親和性を有し、免疫応答を引き起こさない変異ヒト化抗体の取得をも可能にすることを見出した。1つの有利な実施形態において、本発明は、少なくとも1つの変異を重鎖中に更に含んでなる、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。本発明において、本発明者らは、少なくとも1つの変異がヒト化12G4抗体のCDRのアミノ酸179~184を含む領域中、軽鎖可変領域中、特にFR中及び重鎖中になされたとき、該少なくとも1つの変異は、アミノ酸のヒドロパシー指標が必ずしも適合しないにもかかわらず、該ヒト化抗体の活性の保持を可能にするだけでなく、非変異キメラ抗体のものと少なくとも等しい親和性を有し、免疫応答を引き起こさない変異ヒト化抗体の取得をも可能にすることを見出した。1つの有利な実施形態において、本発明は、軽鎖のFR領域中の前記少なくとも1つの変異がアミノ酸179~アミノ酸184を含有する領域に隣接するFR領域中に位置する、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。例として、図17並びに表I及びVIIは、本発明による変異ヒト化抗体のAMHRIIレセプターへの結合親和性を提示する。よって、3C23抗体は、以下の3つの変異:-軽鎖可変領域のCDR中の、セリンがプロリンで置換された変異-軽鎖の可変領域中、特にFR中の、変異であるアミノ酸での疎水性アミノ酸の置換、及び-重鎖中の変異を有し、更に、非変異ヒト化12G4抗体のものよりかなり良好で、非変異キメラ12G4抗体のものより大きな親和性を有する。更に、3C23K抗体は、3C23抗体の変異とは別に、軽鎖可変領域のCDR中に、グルタミン酸がリジンで置換された第2の変異もまた有し、結果として全く異なる電荷を有するにもかかわらず、依然として活性、特に、非変異ヒト化12G4抗体のものよりかなり良好で、非変異キメラ12G4抗体のものより大きい親和性を示し、免疫応答を引き起こさない。1つの有利な実施形態において、本発明は、軽鎖のFR領域中の前記少なくとも1つの変異が、以下のアミノ酸置換:I132T、A143T、T150A、S158P、L175Q、I177T、Y178H、V187A、S192T、G197D、F212Sの少なくとも1つに相当する、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。1つの有利な実施形態において、本発明は、重鎖中の前記少なくとも1つの変異が、以下のアミノ酸置換:Q1E、Q3E、Q3R、Q6E、A9T、V11A、K12R、K13R、K19E、V20A、A24G、A24V、A24T、Q39E、A40V、S31G、L45P、D56N、A76T、A79T、R87G、T58A、Q62R、V67M、I70N、T74A、S77P、A79T、S88P、E89D、F102S、A103T、L110P、S114Tの少なくとも1つに相当する、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。1つの有利な実施形態において、本発明は、下記:a1つのCDR中に位置する以下のアミノ酸置換:S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの少なくとも1つがなされている、アミノ酸配列が配列番号2で表される可変領域、又は1つのCDR中に位置する以下のアミノ酸置換:S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの少なくとも1つ、及び領域FR中に位置する以下のアミノ酸置換:I132T、A143T、T150A、S158P、L175Q、Y178H、V187A、S192T、G197D、F212Sの少なくとも1つがなされている、アミノ酸配列が配列番号2で表される可変領域と、アミノ酸配列が配列番号6で表される定常領域とを含んでなるか若しくは該両領域からなる軽鎖b以下のアミノ酸置換:Q1E、Q3E、Q3R、Q6E、A9T、V11A、K12R、K13R、K19E、V20A、A24G、A24V、A24T、Q39E、A40V、S31G、L45P、D56N、A76T、A79T、R87G、T58A、Q62R、V67M、I70N、T74A、S77P、A79T、S88P、E89D、F102S、A103T、L110P、S114Tの少なくとも1つがなされている、アミノ酸配列が配列番号58で表される重鎖から選択される軽鎖及び重鎖を有する、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。実施例3の表VIIは、得られた種々のクローン及びそれらの置換を提示する。この表はまた、ヒドロパシー指標は、変異に応じてかなり変化するが、抗原についての親和性及び又は活性の喪失を導かず、或る種のクローンについて、対応するキメラ抗体に比して親和性の増大が得られることを可能にさえすることを示す。この実施形態において、事前に得られた2つの抗体の組合せに由来し、非変異キメラ12G4抗体に比してAMHRIIレセプターに関する親和性及び活性が更に増大した抗体を構成することが可能である。1つの有利な実施形態において、本発明は、下記:aアミノ酸配列が-配列番号22若しくは配列番号24、又は-配列番号30若しくは配列番号32、又は-配列番号34若しくは配列番号36、又は-配列番号46若しくは配列番号48で表される可変領域と、アミノ酸配列が配列番号6で表される定常領域とを含んでなるか又は該両領域からなる軽鎖bアミノ酸配列が-配列番号38若しくは配列番号40、-配列番号26若しくは配列番号28、-配列番号8若しくは配列番号10、-配列番号42若しくは配列番号44、-配列番号50若しくは配列番号52で表される可変領域と、アミノ酸配列が配列番号12で表される定常領域とを含んでなるか又は該両領域からなる重鎖から選択される軽鎖及び重鎖を有する、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。1つの有利な実施形態において、本発明は、a-配列番号70若しくは配列番号72で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖と、b-配列番号74若しくは配列番号76で表されるアミノ酸配列からなる重鎖とを有する、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体又はa-配列番号78若しくは配列番号80で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖と、b-配列番号58若しくは配列番号60で表されるアミノ酸配列からなる重鎖とを有する、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体又はa-配列番号82若しくは配列番号84で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖と、b-配列番号86若しくは配列番号88で表されるアミノ酸配列からなる重鎖とを有する、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体又はa-配列番号78若しくは配列番号80で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖と、b-配列番号90若しくは配列番号92で表されるアミノ酸配列からなる重鎖とを有する、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体又はa-配列番号94若しくは配列番号96で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖と、b-配列番号98若しくは配列番号100で表されるアミノ酸配列からなる重鎖とを有する、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体に関する。別の1つの観点によれば、本発明は、Fv、Fab、F2、Fab、dsFv、scFv、Sc2、ダイアボディからなるフラグメント群より選択される、上記のような変異ヒト化12G4モノクローナル抗体のフラグメントに関する。別の1つの観点によれば、本発明は、上記のモノクローナル抗体の軽鎖をコードする配列、及び又は上記のモノクローナル抗体の重鎖をコードする配列を含んでなるか若しくは該配列からなる核酸に関する。1つの有利な実施形態において、本発明は、軽鎖をコードする配列が、以下の配列:a1つのCDR中で以下のアミノ酸置換:S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの1以上を可能にする少なくとも1つのコドン置換がなされている、配列番号53で表される軽鎖可変領域をコードする配列、又はb-1つのCDR中で以下のアミノ酸置換:S179P、E184K、E184G、E184D、S182Fの1以上を可能にする少なくとも1つのコドン置換、及び-1つのFR中で以下のアミノ酸置換:I132T、A143T、T150A、S158P、L175Q、Y178H、V187A、S192T、G197D、F212Sの1以上を可能にする少なくとも1つのコドンの少なくとも1つの置換がなされている、配列番号53で表される軽鎖可変領域をコードする配列と、配列番号5で表される定常領域をコードする配列とを含んでなるか又は該両配列からなる上記核酸に関する。1つの有利な実施形態において、本発明は、重鎖をコードする配列が、以下の配列:a以下のアミノ酸置換:Q1E、Q3E、Q3R、Q6E、A9T、V11A、K12R、K13R、K19E、V20A、A24G、A24V、A24T、Q39E、A40V、S31G、L45P、D56N、A76T、A79T、R87G、T58A、Q62R、V67M、I70N、T74A、S77P、A79T、S88P、E89D、F102S、A103T、L110P、S114Tの1以上を可能にする少なくとも1つのコドン置換がなされている、配列番号57を含んでなるか又は該配列からなる、上記核酸に関する。1つの有利な実施形態において、本発明は、上記の軽鎖及び重鎖を含んでなる上記核酸に関する。1つの有利な実施形態において、本発明は、軽鎖をコードする配列が、以下:a可変領域:-配列番号21若しくは配列番号23、又は-配列番号29若しくは配列番号31、又は-配列番号33若しくは配列番号35、又は-配列番号45若しくは配列番号47、又はb定常領域-配列番号5から選択される可変領域をコードする配列及び定常領域をコードする配列を含んでなるか又は該両配列からなる、上記の核酸に関する。1つの有利な実施形態において、本発明は、重鎖をコードする配列が、以下:a可変領域:-配列番号25若しくは配列番号27、又は-配列番号7若しくは配列番号9、又は-配列番号37若しくは配列番号39、又は-配列番号41若しくは配列番号43、又は-配列番号49若しくは配列番号51、b定常領域-配列番号11から選択される可変領域をコードする配列及び定常領域をコードする配列を含んでなるか又は該両配列からなる、上記の核酸に関する。1つの有利な実施形態において、本発明は、軽鎖をコードする配列が以下の配列:-配列番号69若しくは配列番号71、又は-配列番号77若しくは配列番号79、又は-配列番号81若しくは配列番号83、又は-配列番号93若しくは配列番号95、から選択され、重鎖をコードする配列が以下の配列:-配列番号73若しくは配列番号75、又は-配列番号57若しくは配列番号59、又は-配列番号85若しくは配列番号87、又は-配列番号89若しくは配列番号91、又は-配列番号97若しくは配列番号99、から選択される、上記核酸に関する。1つの有利な実施形態において、本発明は、軽鎖をコードする配列及び重鎖をコードする配列がa軽鎖をコードする配列配列番号69若しくは配列番号71及びb重鎖をコードする配列配列番号73若しくは配列番号75である上記核酸、又は、a軽鎖をコードする配列配列番号77若しくは配列番号79及びb重鎖をコードする配列配列番号57若しくは配列番号59である上記核酸、又は、a軽鎖をコードする配列配列番号81若しくは配列番号83及びb重鎖をコードする配列配列番号85若しくは配列番号87である上記核酸、又は、a軽鎖をコードする配列配列番号77若しくは配列番号79及びb重鎖をコードする配列配列番号89若しくは配列番号91である上記核酸、又は、a軽鎖をコードする配列配列番号93若しくは配列番号95、及びb重鎖をコードする配列配列番号97若しくは配列番号99である上記核酸に関する。別の1つの観点によれば、本発明は、上記核酸の少なくとも1つを含んでなり、該核酸がその発現を可能にするエレメントの制御下にある発現ベクターに関する。発現ベクターは、本発明においては、少なくとも1つの生物における複製を可能にするエレメントを有するDNA分子を規定する。複製を可能にするこれらエレメントは、特に、酵母若しくは細菌における複製起点、又はウイルスの複製を制御するエレメントである。本発明によるベクターは、特には、プラスミド、ファージ、酵母人工染色体、細菌人工染色体、複製可能ウイルス又は組込み型ウイルスの改変ゲノムなどである。これらベクターは、制御するヌクレオチド配列の発現を可能にするヌクレオチド配列を有することから、発現ベクターと呼ばれる。本発明において、ベクター中に含有される前記核酸配列は、その発現を可能にするエレメントの制御下に配置される。これは、発現ベクターが、ウイルスのプロモーターの初期プロモーター又はラウス肉腫ウイルスのプロモーター配列、特に、TATAAボックスを含んでなる配列又はプロモーターのような転写開始配列を少なくとも1つ有することを意味する。更に、前記ベクターはまた、哺乳動物遺伝子、特にヒト遺伝子に由来する少なくとも1つの転写終止配列、特にポリアデニル化配列を有する。ベクター中に含有されるヌクレオチド配列の発現に不可欠であるこれら配列には、前記配列の発現を調節又は改変するための他の配列を付加し得る。非限定的なリストには以下が含まれる:哺乳動物、特にヒトの遺伝子のイントロン、エンハンサータイプの転写調節配列、又は哺乳動物、特にヒトの遺伝子の、転写されているが翻訳されていない配列。本発明の1つの有利な実施形態は、以下の配列:配列番号59、71、75、79、83、87、91、95又は99を含んでなる核酸から選択される少なくとも1つの核酸を含んでなる、上記の発現ベクターに関する。別の1つの有利な実施形態において、本発明は、以下の配列:配列番号71、79、83又は95を有する核酸から選択され、その発現を可能にするエレメントの制御下にある第1の核酸、及び以下の配列:配列番号59、75、87、91又は99を有する核酸から選択され、その発現を可能にするエレメントの制御下にある第2の核酸を含んでなる、上記の発現ベクターに関する。したがって、この発現ベクターは、2つの前記核酸配列を含んでなり、より具体的には上記モノクローナル抗体の軽鎖をコードする核酸配列及び上記モノクローナル抗体の重鎖をコードする核酸配列を含んでなる。好ましくは、発現ベクターは、上記モノクローナル抗体の軽鎖をコードする核酸配列の発現を可能にする第1のエレメント及び上記モノクローナル抗体の重鎖をコードする核酸配列の発現を可能にする第2のエレメントを含有し、前記核酸配列の発現を可能にする第1のエレメント及び第2のエレメントは、同一であっても異なってもよいが、好ましくは同一である。これら制御エレメントは、特に、ウイルスRSVの長末端反復配列である。本発明の別の1つの実施形態は、少なくとも1つの抗生物質耐性遺伝子を含んでなる上記発現ベクターに関する。少なくとも1つの耐性遺伝子は、本発明においては、発現ベクターが1つ又は2つ又は3つ又は4つ又は5つ又は6つの抗生物質耐性遺伝子を含有することができることを意味する。抗生物質耐性遺伝子は、本発明においては、その発現産物が細胞に対して細胞分裂停止効果又は細胞溶解効果を発揮する遺伝子を規定する。本発明に係る抗生物質は、特には原核細胞に対して効果を有するが、酵母、植物、昆虫、両生類又は哺乳動物にかかわらず、真核細胞に対して効果を有することもある。より具体的には、発現ベクターは、原核細胞に特異的な抗生物質耐性遺伝子及び真核細胞に特異的な少なくとも1つ、好ましくは2つの抗生物質耐性遺伝子を有する。原核細胞に特異的な抗生物質としては:アンピシリン、テトラサイクリン及びその誘導体、ハイグロマイシン、カナマイシンなどが挙げられる。真核細胞に特異的な抗生物質として:G418、ジェネテシン、ピューロマイシン、メトトレキサート、ブラスチシジンなどが挙げられる。重鎖及び軽鎖をコードする興味対象の転写単位が、cDNAの形態で、RSVプロモーターの依存性下にクローニングされる。このプロモーターは、ラウス肉腫ウイルスのLTRに相当し、これは、5領域にエンハンサーエレメントを含有する。オルタナティブスプライシングに最適化され、5側のヒトβグロビンから単離されたドナー配列及び3側の免疫グロブリンの重鎖可変領域の遺伝子に由来するアクセプター配列から構成された人工イントロンが、プロモーターの直ぐ3側にクローニングされる。興味対象のTUは、重鎖についてはヒト起源の成長ホルモン遺伝子に、軽鎖についてはウシ起源の成長ホルモン遺伝子に由来するポリアデニル化配列で終止する。ポリAの選択におけるこの起源の相違は、興味対象の遺伝子間の組換えを制限する目的を有する。LTRRSVプロモーター、キメライントロン、cDNA及びポリA配列のこの組合せは、YB20細胞株における高い転写及び翻訳活性を付与するので、選択した。発現ベクターは、興味対象のTUに加えて、化学分子に対する抵抗性のための幾つかのTUを含有する。Bla遺伝子:この遺伝子は、細菌中の酵素βラクタマーゼを発現し、アンピシリンに対する抵抗性を付与する。Neo遺伝子:この遺伝子は、プロモーターSV40の制御下に酵素nptIIをコードし、この遺伝子を発現するトランスフェクト哺乳動物細胞に、種々の抗生物質、例えばネオマイシン、カナマイシン又はG418に対する抵抗性を付与する。Dhfr遺伝子:この遺伝子は、プロモーターSV40の制御下に酵素DHFRをコードし、メトトレキサートに対する抵抗性を付与する。この方法は、MTXの濃度を増大させることによる遺伝子増幅に使用することができ、したがってトランスフェクト細胞による抗体産生の増加を生じ得る。図18~22は、クローン3C23、6B78、3C23K、4C35及び5B42を作製するために使用した発現ベクターのマップを示す。別の1つの観点において、本発明は、上記核酸及び又は上記発現ベクターにより形質転換された宿主細胞又は細胞株に関する。具体的には、前記細胞又は細胞株は、25未満のアポトーシスを示し、細胞分裂の間に安定であり、少なくとも14μgmlの上記モノクローナル抗体を分泌する点で特徴付けられる。細胞安定性の概念は、本発明によるモノクローナル抗体の発現を可能にする少なくとも1つのベクターを含有する細胞に由来するクローン化細胞のクローニングから生じる細胞が、種々の分裂の間、抗生物質耐性を保存し、モノクローナル抗体を産生することができることである。更に別の1つの観点において、本発明は、少なくとも、上記モノクローナル抗体、又は上記核酸、又は上記ベクター、又は上記モノクローナル抗体のフラグメントを、医薬的に許容可能なビヒクルと共に含んでなる医薬組成物、特にワクチン組成物に関する。有利には、本発明は、少なくとも1つの上記モノクローナル抗体を医薬的に許容可能なビヒクルと共に含んでなる医薬組成物、特にワクチン組成物に関する。活性成分の投薬量は、特に、投与方法に依存し、当業者により容易に決定される。医薬的に許容可能なビヒクルとは、細胞、細胞培養物、組織又は生物のような生物学的系と共存可能な非毒性の材料をいう。治療有効量は、週1回以上の投与で数週間又は数ヶ月間の、001mgkgから500mgkgまで、好ましくは01mgkgから500mgkgまで、好ましくは01mgkgから100mgkgまで、好ましくは01mgkgから20mgkgまで、好ましくは01mgkgから10mgkg、より好ましくは1mgkgから10mgkgまで変化し得る。更に、治療有効量は、週1回以上の投与で数週間又は数ヶ月間の、02mgm2から10gm2まで、好ましくは02mgm2から1mgm2まで、好ましくは2mgm2から1gm2まで、好ましくは20mgm2から1gm2、より好ましくは20mgm2から05gm2まで変化し得る。本発明の医薬組成物は、具体的には、静脈内に、皮下に、全身に、浸潤により局所に、経口で、又はエアロゾルにより呼吸若しくは肺経路で投与することができる。非経口投与用の調製物は、滅菌の水性又は非水性溶液、懸濁液又はエマルジョンを含むことができる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油又はヒドロフルオロカーボンと組み合わせることができる。液体形態のエアロゾルはまた、液体微小粒子及び賦形剤からなることもできる。この場合、賦形剤は、合成ジパルミトイルホスファチジルコリン、ラクトース又はヒドロキシエチルデンプンから選択することができる。微小粒子は、その後、注入器を用いて投与される。本発明の別の1つの実施形態において、エアロゾルは粉体の形態である。粉体は、1~10μm、好ましくは9μm未満、好ましくは5μm未満のサイズの粒子から構成される。非限定的な例として、乾燥粉末を取得するための以下の方法を使用することができる:超音波の有方向沈降による、凍結乾燥又は結晶化を伴う噴霧。エアロゾルは、液体形態か又は固体形態かに依存して、空気式、超音波式若しくは篩型であり得るネブライザーを用いるか、又は液体製剤については計量エアロゾルを用いるか、又は固体製剤については吸入器を用いて投与される。別の1つの観点によれば、本発明は、ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターに関係する疾患、特には卵巣ガン、特に転移卵巣ガン、漿液性ガン、副腎腫、類内膜、膠状上皮、前立腺ガン、生殖細胞ガン、子宮内膜ガン、子宮の悪性混合ミュラー腫瘍、平滑筋肉腫、子宮内膜間質性肉腫の患者の治療において、同時、別々又は逐次に使用するための組合せ調製物として、上記モノクローナル抗体を含む第1の医薬調製物と、従来の抗ガン剤化合物、特にパクリタキセル又は白金塩、特にはオキサリプラチン、シスプラチン若しくはカルボプラチンを含む第2の医薬調製物とを含んでなる生成物に関する。別の1つの観点によれば、本発明は、少なくとも:上記モノクローナル抗体、又は前記モノクローナル抗体の上記フラグメント、又は上記核酸、又は上記ベクター、又は上記細胞の、ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターに関係する疾患、特に:卵巣ガン、特には転移卵巣ガン、漿液性ガン、副腎腫、類内膜、膠状上皮、前立腺ガン、生殖細胞ガン、子宮内膜ガン、子宮の悪性混合ミュラー腫瘍、平滑筋肉腫、子宮内膜間質性肉腫の治療又は予防を意図する医薬を製造するための使用に関する。治療は、症状が認識できる発症した病状を処置することを意味する。予防は、前記病状の発症を防ぐことを意味する。1つの有利な実施形態において、本発明は、上記抗体又はその上記フラグメントの、卵巣ガンを診断し、及び又はモニターするための使用に関する。1つの有利な実施形態において、本発明は、従来の抗ガン剤薬、特にはパクリタキセル、又は白金塩、特にはオキサリプラチン、シスプラチン若しくはカルボプラチンを追加的に含んでなる上記抗体又はその上記フラグメントの使用に関する。別の1つの観点によれば、本発明は:ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターに関係する病状、特に:卵巣ガン、特には転移卵巣ガン、漿液性ガン、副腎腫、類内膜、膠状上皮、前立腺ガン、生殖細胞ガン、子宮内膜ガン、子宮の悪性混合ミュラー腫瘍、平滑筋肉腫、子宮内膜間質性肉腫の治療又は予防に使用するための、上記モノクローナル抗体、又は前記モノクローナル抗体の上記フラグメント、又は上記核酸、又は上記ベクター、又は上記細胞に関する。1つの有利な実施形態において、上記モノクローナル抗体又はその上記フラグメントは、ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターに関係するガン、特に:卵巣ガン、特には転移卵巣ガン、漿液性ガン、副腎腫、類内膜、膠状上皮、前立腺ガン、生殖細胞ガン、子宮内膜ガン、子宮の悪性混合ミュラー腫瘍、平滑筋肉腫、子宮内膜間質性肉腫を診断し、及び又はモニターするために使用する。1つの有利な実施形態において、上記モノクローナル抗体若しくはその上記フラグメント、又は上記核酸又は上記ベクター又は上記細胞は、従来の抗ガン剤薬、特にはパクリタキセル、又は白金塩、特にはオキサリプラチン、シスプラチン若しくはカルボプラチンを追加的に含んでなる。別の1つの観点によれば、本発明は、少なくとも:上記モノクローナル抗体、又は前記モノクローナル抗体の上記フラグメント、又は上記核酸、又は上記ベクター、又は上記細胞を含んでなる、ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターに関係する病状、特には卵巣ガンの診断に使用するキットに関する。別の1つの観点によれば、本発明は、以下の工程:a.患者から事前に取得した生検を標識する工程、b.ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターの存在を決定する工程を含んでなる、ヒト生物学的サンプルについて、ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターに関係する病状、特には卵巣ガンを診断する方法に関する。別の1つの観点によれば、本発明は、以下の工程:a.患者から生検を取得する工程、b.生検を標識する工程、c.ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターの存在を決定する工程を含んでなる、ヒト生物学的サンプルについて、ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターに関係する病状、特には卵巣ガンを診断する方法に関する。生検の標識は当業者に周知の技法に従って行う。レセプターの存在は、当業者に周知の技法、例えばイムノアッセイ、結合などにより決定することができる。別の1つの観点によれば、本発明は、以下の工程:a.患者から生検を取得する工程、b.生検を標識する工程、c.ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターの存在を決定する工程、d.ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターの存在が決定された場合、i.上記モノクローナル抗体、又はii前記モノクローナル抗体の上記フラグメント、又はiii上記核酸、又はiv上記ベクター、又はv上記細胞で患者を治療する工程を含んでなる、ヒト生物学的サンプルについて、ヒト抗ミューラー管ホルモンII型レセプターに関係する病状、特には卵巣ガンを治療する方法に関する。実施例実施例1:抗AMHRII抗体の親和性の測定抗体のその抗原AMHRIIについての親和性は、BIACoreX100でのSPR技法により測定する。領域Fcとの融合タンパク質の形態で発現させたAMHRII組換えレセプターを、そのアミン官能基と、タイプCM5センサチップの表面に存在するスクシンイミドエステル中で活性化されたデキストランのカルボキシル基との間を共有結合することにより固定化する。センサチップのCOOH基は、EDCNHS混合物プロピルNエチルカルボジイミドで10μl分の流量にて7分間活性化し、次いで10mM酢酸ナトリウム緩衝液中5μgmlに希釈したAMHRIIFc融合タンパク質を、300RUに達するように、センサチップのトラック2に5μl分にて注入する。融合タンパク質のアミンと反応しなかったエステル基は、エタノールアミンHClの溶液の10μl分のフローにて7分間の注入により不活化させる。トラック1を、トラック2と同様に活性化し、不活化した。全ての測定は25°Cにて行う。分析すべき抗体は、HBランニング緩衝液中で625~3333nMの濃度に希釈し、30μl分のフローで2分間センサチップに注入する。解離工程を10分間モニターした後、10mMグリシン緩衝液の10μl分での30秒間の注入により表面を再生する。BIAevaluation31ソフトウェアの12動力学モデルを用いて、得られたセンサグラムを分析する。結果抗体をCHO又はYB20細胞中で産生した。6B78及び3C23抗体に導入した変異は、AMHRII抗原に関する親和性に、キメラ抗体に比して23~26倍の増大を誘導する。2つの抗体6B78及び3C23の変異は相乗効果を有し;6B78抗体の変異の3C23抗体への導入は、親和性に10倍の増大を引き起こす。実施例2:cov434AMHRII細胞に対するキメラ又はヒト化マウス12G4抗体の親和性測定及びGGGGNLTQARGQVEMQGSRのエピトープペプチドAMHRIIヒトレセプターについて測定したキメラ抗体の親和性は、約108Mである。実施例3:変異ヒト化12G4抗体の作製マウス抗体はキメラ抗体と実質的に等価であり、強い親和性を示す。ヒト化12G4抗体は、マウス12G4抗体の超可変CDRループを、ヒト性フレームワークタンパク質にグラフトすることによって取得した。ヒト化抗体は、マウス抗体と比較して親和性をかなり喪失している。したがって、最終目的は、マウス抗体の当初の結合特性を回復するように、ヒト化抗体の親和性を増大させることである。この最適化は、Millegen社が保有するMutaGen技術による分子進化のサイクルを用いることによって実施する。31分子ツールの構築及び検証311.scFvフラグメントの構築マウス及びヒト化抗体の軽鎖及び重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を、適切なプライマーを用いるPCRにより増幅した。scFvタイプの組換え抗体フラグメントを作製するために、増幅配列を組み合わせた。この方法で幾つかの構築を行った:VHVL又はVLVH方向及び2つの異なるペプチド結合の使用。マウス抗体について4つ、ヒト化抗体について4つの、合計8つの構築を行った。scFvフラグメントの構築の原理を、下記で説明する。次いで、これらscFvをコードする配列を、MilleGenファージミド発現ベクター中にサブクローニングした。このベクターにより、scFvタイプの抗体フラグメントの発現が可能になり、それらフラグメントの、タイプM13バクテリオファージの表面への提示が可能になる。マウス及びヒト化抗体のVH及びVLドメインのヌクレオチド配列は、DNA配列決定によって検証した。プロトコルを図23にまとめる。312.ファージ表面へのscFvの発現及びELISAによる特徴決定供給した標的の量では、なされた8つ全ての構築を試験することはできなかった。以下では、scFvの形態で発現したマウス抗体mLFB112をmVHVLと呼び、ヒト化抗体huLFB112はhuVHVLと呼ぶ。3121.ファージscFvの作製一方ではscFvmVHVLをコードするDNAを含有するpMG58ベクターにより、他方ではscFvhuVHVLをコードするDNAを含有するpMG58ベクターにより形質転換したXL1Blue細菌を、30°Cにて05~06のOD600nmまで培養する。IPTGの添加及び細菌の補助ファージでの感染後、培養物を26°Cにて一晩培養する。翌日、ファージ粒子を培養上清から回収し、PEGNaCl溶液を用いて沈降させ、濃縮し、定量する。この場合、2つのscFvについて、8×1011ファージmlのオーダーの濃縮が得られる。3122.ELISAファージアッセイファージ表面に産生されたscFvmVHVL及びhuVHVLの機能性を、直接ELISAアッセイにより検証した。プロトコル:1標的の固定:PBS1×中5μgmlに希釈した100μlウェルの組換え標的を、4°にて一晩。NuncImmunoPlateMaxisorpマイクロタイタープレートの使用。2飽和:200μlウェルのPBS1×スキムミルク4、37°Cにて2時間のインキュベーション。3結合:100μlウェルの、PBS1×ミルク2Tween20005中に希釈したファージマウス及びヒト化scFv溶液、37°Cにて2時間のインキュベーション。4検出:100μlウェルの、ペルオキシダーゼにカップリングした抗ファージM13抗体、37°Cにて2時間のインキュベーション。5検出:100μlウェルのTMB6中和:100μlウェルのH2SO47450nmでのOD測定結果:313:Fabフラグメントの構築抗体mLFB112及びhuLFB112の軽鎖VLCL及び重鎖VHCH1のヌクレオチド配列を、pMG62Fab発現ベクター中にサブクローニングした。pMG62Fab発現ベクターA2つの鎖VLCL及びVHCH1は、軽鎖上流のpLacプロモーターから始まるように発現させ、重鎖VHCH1は、検出用タグ及びIMACでの精製用タグに融合させる。B軽鎖及び重鎖の各々はプロモーターに依存性である。RBS:リボソーム結合部位。32分子ツールの構築及び検証MutaGenTMによるライブラリの構築この工程のための目的は、scFvあたり1~2アミノ酸変異を有する5×106変形体のデータベースを取得することであった。変異を、MutaGenTM技術によりヒト化抗体huLFB112のドメインVL及びVHに導入した。最終的に、scFvあたり1~5アミノ酸変異を有する約5×107の変異クローンから構成される大きなデータベースが得られた。すなわち、当初に想定したものの10倍の多様性が得られた。このため、異なる実験条件に従って幾つかのサブデータベースを構築した:異なるヌクレオチドプライマー、使用するムターゼ酵素、及び複製数により規定される条件U、M、US及びUE。これらサブデータベースは数が4であり、R20U、45M、R20US及びR20UEと名付けられた。これら全てのサブデータベースで合計295配列について、異なる変異誘発特性を正確に規定した。下記の表IIIは、配列決定操作の分析から得られた基本データの概念を示す。32.選択条件の樹立異なる選択ストラテジーを評価するために、ファージマウスscFvとファージヒト化scFvとの人工的混合物を調製した。この目的はデータベースのスクリーニングをシミュレートすることである。このスクリーニングシミュレーションにより、この人工混合物内の最近縁クローンを迅速に増幅するという目的を有する種々の選択条件の検証が可能にならなければならない。評価した種々のストラテジー:i選択サイクルの経過中における一定量の固定標的の使用ii選択サイクルの経過中における固定標的の量の減少iikoff条件についての試験:ファージscFvと標的との長いインキュベーション時間これら種々の条件を3回の選択サイクルで行った。各選択サイクル後に保持されたクローンについて。配列決定を行った。結果を下記の表IVに示す。これら結果からは、条件1が、より良好な親和性を有するクローンの増幅について最高性能を示すようにみえる。より少量の標的を用いると、適切性が減少するようである;3回の選択サイクル後、10中僅か3クローンが、より良好な親和性を有するクローンに相当する。同じことが、長いインキュベーション時間に基づく条件3にも言え、この条件は、クローンmLFB112の十分な増幅を可能にしない。更に、この最後に言及した条件について3サイクル後に回収したファージの数は高くない。したがって、このプロジェクトに関して構築されたデータベースのように、より多様化したクローン混合物については、、条件2及び3の使用は推奨できないようである。33.一次スクリーニングしたがって、スクリーニング条件の樹立後、2つのスクリーニング条件の使用を決定した:CondA:1μgウェルの標的で4回の選択サイクル、次いで05μgウェルで3回の選択サイクルCondB:05μgウェルで6回の選択サイクル得られた結果を下記表Vに示す。これらの選択後、3回目の選択サイクルから始まる取得クローンを配列決定した。得られた結果を、出発データベースについて得られたものと比較した。これら配列決定操作の分析により、冗長なクローンの存在が明らかとなった。まとめると、配列決定したクローンの全てから、113の独特な変異クローンが得られた。34.二次スクリーニング二次スクリーニングは、一次スクリーニングの終時に選択したクローンを個々に解析することからなる。このために、113の独特な変異クローンを培養プレートに移した。ファージ粒子の産生後、ファージscFvを含有する培養上清を、ELISA結合アッセイを実施するために使用した。変異クローンの結合を2つの希釈物で評価した。scFvファージ形式で構築したマウスクローン及びヒト化クローンを、アッセイプレートの各々で参照として使用した。変異クローンの各々を少なくとも2回試験した。結果を、変異クローンと参照huLFB112及びmLFB112との間の結合比、すなわち差として表す。-ヒト化scFvhuLFB112に対する比-マウスscFvmLFB112に対する比試験した113クローンのうち、最良のクローンのみを下記で示す。下記の表VIIは、得られた種々のクローン、及び軽鎖及び又は重鎖に存在する変異、並びにELISAにより決定したクローンの結合親和性を示す。置換の後に示した値は、種々の置換に応じたヒドロパシー指標の値の変化に相当する。結合親和性の値は、AMHRRIIレセプターについての、非変異ヒト化12G4抗体の結合親和性又は非変異キメラ12G4抗体の結合親和性に対する本発明の抗体の結合親和性の比に相当する。示された結合親和性の値は、少なくとも4つの値の平均値であり、括弧内の数字は標準偏差に相当する。表VIIは、行った置換と共に、置換が、ヒドロパシー指標の大きな変化を導くにもかかわらず、該レセプターに対する抗体の結合親和性は、非変異ヒト化12G4抗体のものより遥かに大きく、非変異キメラ12G4抗体のものと少なくとも等しい:1に等しいか又は1より大きい比本発明のABキメラ12G4。変異ヒト化抗体は、キメラ若しくはマウス抗体のものに回復している親和性、又はキメラ若しくはマウス抗体のものより大きくさえある親和性を示す。実施例4:親和性が改善されたクローンの比較本発明による可溶性変異抗体で得られた従来のELISAアッセイにおけるAMHRIIレセプターに対する抗体の結合親和性を決定することによって、ポジティブクローン3C23K、3C23及び6B78を互いに比較した。得られた結果を図17に示す。実施例5:トランスフェクト株AMHRIIcov434AMHRIIの樹立顆粒膜腫瘍株cov434MolecularHumanReproduction6146のAMHRIIをコードするcDNAを発現するがAMHRIIを発現しないプラスミドのトランスフェクションにより、cov434AMHRII株を作製した。簡潔には、AMHRIIのcDNAを市販のプラスミドpIRESneo中にクローニングした。IRES配列に起因して、AMHRII及びneoは、同じ1つのプロモーターCMVの制御下に発現する。この構築物を顆粒膜ガン株cov434中に安定的にトランスフェクトした。次いで、得られたトランスフェクタントを、サイトメトリ及びウェスタンブロッティングによりAMHRIIレセプターの発現についてスクリーニングした。サブクローニング後、pIRESneoタイプのベクターを含有する細胞クローンcov434AMHRII1F3をインビトロ及びインビボ研究のために維持した。以下で、この株をcov434AMHRIIと指称する。実施例6:子宮上皮ガン腫患者の腹水又は生検からの一次細胞株の樹立腹水サンプルに由来する株の樹立における主要工程は以下のとおりである:-D0:腹水を与え、直後にサンプル培養開始。サンプルを1000rev分にて5分間遠心分離し、ペレットを2mLのT25フラスコ播種用培地中に採取する。-D2~D46:定期的な顕微鏡観察を伴う培養。この間、新鮮培地を定期的に添加する。混入した赤血球及び線維芽細胞を除去するため、PBSで洗浄もまた一日おきに行う。D13付近で、全ての混入細胞が見られなくなり、依然として不均質なコンフルーエントな細胞ローンが観察される。-D46:トランスファー:D46に均質な腫瘍細胞ローンが観察される。その後、細胞を洗浄し、スクレーピングによりトランスファーして2つのT75フラスコに再播種する。-D61:FACSによるAMHRII発現の評価:PBSでの洗浄後、細胞をスクレーパーから脱着させ、フローサイトメトリにより分析する。この段階でデータベースを構築する。AMHRIIレセプター発現を確証するために、ポジティブAMHRII株を更に10日間培養する。-D71:FACSによるAMHRII発現の確証このように樹立された株をRPMI10FCS培地中に、1週間あたり1継代で維持する。生検の場合、初代腫瘍を先ずヌードマウスで維持し、次いで腫瘍を取り出し、二分した後、培養培地に採取する。その後は、腹水サンプルのものと同一のプロトコルを適用する。実施例7:種々の候補ヒト化抗体の親和性の評価本研究は、元のマウス12G4抗体並びにYB20で産生した候補のヒト化抗体3C23、6B78及び3C23Kについて行った。これら抗体の親和性はcov434AMHRII細胞で評価した。簡潔には、KDは、一定数のcov434AMHRII細胞に漸増量の放射活性標識抗体を添加することによって飽和法により決定した。細胞を、ヨウ素125で事前に標識した漸増量の抗体の存在下で、4°Cにて1時間インキュベートした。各抗体について、標識及び未標識抗体の溶液からPBSBSA05中4倍希釈を行った。細胞を100倍モル過剰の未標識抗体の存在下で印キューベーとすることにより、非特異的固定を評価した。インキュベーション後、サンプルを液体窒素中で凍結した後、ガンマカウンターで分析した。特異的固定は、過剰の未標識抗体の存在下で得られた固定を減算することにより決定した。PRISMソフトウェアで行ったスキャッチャード分析により、表VIIIに示した親和性定数の決定が可能になった。本研究によれば、ヒト化抗AMHRII抗体3C23Kは、他の2つの候補抗体6B78及び3C23と比較して、最良の親和性を有しているようである。3C23K抗体もまた、元のマウス12G4抗体のものより約3倍大きい親和性を有している。実施例8:本発明の抗体のADCC活性対非変異ヒト化12G4抗体のADCC活性の比較1材料及び方法11方法の原理ADCC患者から得られたASC1標的細胞は、接着性であり、アッセイ前日に調製する。これらをトリプシンで脱着させ、平底プレートにおいてEMS5FCS中、50μlウェルの割合にて6×105細胞mlの濃度でインキュベートする。プレートを37°C、7CO2にて一晩インキュベートする。翌日、細胞はウェルの底に付着している。上清を吸引し、NK及び抗体の存在下でアッセイを行うためにウェルあたり必要な容量の緩衝液を加える。キラー細胞は、Miltenyi社により開発されたネガティブ涸渇技法により、健常ドナーの末梢血から事前に精製する。ADCC技法は、NK細胞をASC1標的細胞と種々の濃度のヒト化抗AMHRII抗体の存在下、101のET比でインキュベートすることからなる。4時間のインキュベーション後、抗AMHRII抗体により誘導される細胞傷害活性は、上清中、溶解した標的細胞が放出する乳酸脱水素酵素と呼ばれる細胞内酵素を測定することで比色法により測定する。12調べたエレメント-抗AMHRII抗体:82910054,ヒト化YB20,R9013C23K82910050,ヒト化YB20,R9013C2382910051,ヒト化YB20,R9016B7863207107,非変異ヒト化抗AMHRII12G4-ASC1細胞培養物87110063結果を図25に示す。表IXは、図25に対応する生データを示す。表Xは、種々の抗体で得られたEmax及びEC50を示す。実施例9:本発明の抗体のADCC活性対キメラ12G4抗体のADCC活性の比較ヒト化候補抗体3C23K若しくは配列番号84及びVLI177TS179PE184K若しくは配列番号88のADCC活性を評価した。簡潔には、エフェクター細胞は、健常ドナーの末梢血から、フィコールでの単核細胞精製の第1工程後に、Miltenyi社により開発されたネガティブ涸渇技法で事前に精製する。ADCC活性のインビトロアッセイは、NK細胞を標的細胞と種々の濃度の抗AMHRII抗体の存在下でインキュベートすることからなる。適用したエフェクター標的比は151である。抗体は0005~5000ngmlの濃度で培養培地中で希釈する。4時間のインキュベーション後、抗AMHRII抗体により誘導される細胞傷害活性は、上清中、溶解した標的細胞が放出する乳酸脱水素酵素と呼ばれる細胞内酵素を測定することで比色法により測定する。パーセンテージ溶解は以下の式から算出する:溶解=-式中、ER=抗体及びNK細胞の存在下でのLDHの放出SR=標的細胞単独からのLDHの自然放出NC=NK細胞の存在下且つ抗体の非存在下でのLDHの放出結果は、抗体の量の関数としてのパーセンテージ溶解で表す。Emax及びEC50値は、PRISMソフトウェアで算出する。cov434AMHRII株について得られた結果を図27に示す。3C23KCHO抗体の低い活性のため、本アッセイ条件下でプラトーは得ることができない。抗体の効力を比較するために、このケースでは、キメラ抗体のプラトーの50に達するに必要な3C23KCHO抗体の量を表す相対50の計算を行う。この評価によれば、COV434AMRHII株について最良のADCC活性を有するヒト化抗体は、YB20で産生した3C23K抗体である。配列3C23及び6B78のヒト化抗体は、それぞれ641及び3692に等しい相対50の値を有する。Asc1株について得られた結果を図28に示す。3C23KYB20抗体は、Asc1細胞に対して用量依存性の細胞傷害活性を有し、EC50は224ngmlと見積もられる。3C23KCHO抗体の低い活性のため、本アッセイ条件下でプラトーは得ることができない。2つの抗体の効力を比較するために、このケースでは、3C23KYB20抗体のプラトーの50に達するに必要な3C23KCHO抗体の量を表す相対50の計算を行う。この評価によれば、3C23KYB20抗体の細胞傷害活性は、CHOで産生した抗体のものより約40倍大きい。同様に、図29に提示した結果は、抗体3C23KYB20及び3C23KCHOが、META2815細胞に対する用量依存性溶解を誘導することを示す。3C23KYB20抗体の細胞傷害活性は、3C23KCHO抗体のものより約146倍大きい。まとめると、これら結果は、YB20で産生した3C23K抗AMHRII抗体が、AMHRII抗原を発現する細胞の溶解を誘導する能力を有することを示す。抗AMHRIIYB20と抗AMHRIICHO抗体との間でのEC50の相違は、低い抗原発現条件下又は腫瘍への抗体の低い浸透条件下での抗AMHRIIYB20抗体に関する或る利点を示唆している。実施例10:細胞増殖の研究細胞増殖の阻害は、試験する抗AMHRII抗体の存在下又は非存在下で経時的に細胞増殖を測定することにより証明した。簡潔には、標的細胞を、P6プレート中、CHO又はYB20で発現させた抗AMHRII抗体の存在下に、架橋剤2FragmentGoatAntiHumanIgG,FcγFragmentSpecificref109006008JacksonImmunoresearchFrance有り又は無しで、72時間37°Cにて培養する。細胞をトリプシンで5分間処理した後、細胞の生存能に基づく自動細胞計数器であるCEDEXで計数する。増殖阻害のポジティブコントロールを、1μgmlのコルヒチンの存在下に確立する。ネガティブコントロールを、無関係の抗体の存在下に確立する。全ての希釈物は培養培地中に調製する。結果は、値100が抗体の非存在下で観察された細胞増殖に対応する、パーセンテージ増殖として表す。cov434AMHRII株で得られた結果を図30に示す。これらの観察によれば、抗体3C23KYB20及び3C23KCHOは、架橋剤の存在下で、cov434AMHRII細胞の細胞増殖の約40阻害を誘導する。この細胞増殖停止効果は、無関係の抗体の存在下では観察されない一方、コルヒチンポジティブコントロールは88阻害を誘導する。同様に、図31に提示された結果は、抗体3C23KYB20及び3C23KCHOが、架橋剤の存在下で、META2815株に対して、細胞増殖の約40阻害を誘導することを示す。この細胞増殖阻害は、cov434AMHRII及びMETA2815株に対して抗AMHRII抗体が誘導する細胞シグナリングの結果であるのかもしれない。実施例11:COV434AMHRII腫瘍に対する3C23KYB20抗体のインビボ効果3C23KYB20抗体の抗腫瘍効力を、COV434AMHRII腫瘍細胞の皮下注射後の雌性スイスヌードマウスに対する遅発処理で評価した。抗体の腹腔内注射は、2~3日の間隔にて10mgkginjの用量で計18回行った。3C23KYB20抗体で処理した群をビヒクルで処理した群と比較した。-材料及び方法雌性スイスヌードマウスを使用した。実験の0日目に、マウスに、Matrigelと混合した7106のCOV434AMHRII腫瘍細胞の皮下注射を行った。次いで、これら動物を、16日目から始まるPBS又は3C23KYB20のip注射により処理した。腫瘍体積は週あたり2~3回測定した。腫瘍体積は以下の式を用いて算出した:TV=2式中、長さは腫瘍の最長径に相当し、幅は腫瘍の最短径に相当する。平均腫瘍体積を用いて腫瘍増殖曲線をプロットした。個々の腫瘍体積が2000mm3に達したときに動物を安楽死させた。各群において、群中の動物の30を安楽死させたときに曲線を止めた。腫瘍増殖阻害は、以下のとおり算出した:TC=×100-42を上回るTC、この物は効果なしと考えられる。-42~10のTC、この物は抗腫瘍効果を有する-10を下回るTC、この物は真に効果的である。種々の群間の統計学的差を、ANOVA比較を用いるKruskalWallis検定で得た。P<005であれば、差を有意と見做した。本研究の生存パラメータの比較のためのログランク検定もまたANOVAにより行った。P<005であれば、差を有意と見做した。-結果COV434AMHRIIにおいて遅延が観察されたので、3C23KYB20抗体は抗腫瘍活性を示す。一旦処理が開始された後の各測定点での腫瘍体積の統計学的比較は、3C23KYB20抗体が腫瘍増殖を遅延させることを示す。3C23KYB20処理群とビヒクル処理群との間で算出したTC比は、一旦処理が開始された後の全ての測定点で有意差を示す。ログランク検定もまた、生存に関して、3C23KYB20処理群がビヒクル処理群とは統計学的に異なることを示す。下記の表XIは、cov434AMHRIIモデルにおける3C23KYB20処理の効果の下での腫瘍体積の進展を示す。下記の表XIIは、cov434AMHRIIモデルで得られた統計学的分析を示す。実施例12:Asc1A5腫瘍に対する3C23KYB20抗体のインビボ効果3C23KYB20抗体の抗腫瘍効力を、Asc1A5腫瘍細胞の皮下注射後の雌性スイスヌードマウスに対する遅発処理で評価した。抗体の腹腔内注射は、2~3日の間隔にて10mgkginjの用量で計18回行った。3C23KYB20抗体で処理した群をビヒクルで処理した群と比較した。-材料及び方法雌性スイスヌードマウスを使用した。実験の0日目に、マウスに、Matrigelと混合した7106のAsc1A5腫瘍細胞の皮下注射を行った。次いで、これら動物を、12日目から始まるPBS又は3C23KYB20のip注射により処理した。腫瘍体積は週あたり2~3回測定した。腫瘍体積は以下の式を用いて算出した:TV=2式中、長さは腫瘍の最長径に相当し、幅は腫瘍の最短径に相当する。平均腫瘍体積を用いて腫瘍増殖曲線をプロットした。個々の腫瘍体積が2000mm3に達したときに動物を安楽死させた。各群において、群中の動物の30を安楽死させたときに曲線を止めた。腫瘍増殖阻害は、以下のとおり算出した:TC=×100-42を上回るTC、この物は効果なしと考えられる。-42~10のTC、この物は抗腫瘍効果を有する-10を下回るTC、この物は真に効果的である。種々の群間の統計学的差を、ANOVA比較を用いるKruskalWallis検定で得た。P<005であれば、差を有意と見做した。本研究の生存パラメータの比較のためのログランク検定もまたANOVAにより行った。P<005であれば、差を有意と見做した。-結果Asc1A5モデルにおいてビヒクル処理群と比較して腫瘍増殖に遅延が観察されたので、3C23KYB20抗体は抗腫瘍活性を示す。一旦処理が開始された後の各測定点での腫瘍体積の統計学的比較は、3C23KYB20抗体が腫瘍増殖を遅延させることを示す。3C23KYB20処理群とビヒクル処理群との間で算出したTC比は、一旦処理が開始された後の全ての測定点での有意差を示す。ログランク検定もまた、生存に関して、3C23KYB20処理群がビヒクル処理群とは統計学的に異なることを示す。下記の表XIIIは、Asc1a5モデルで得られた3C23KYB20処理の効果の下での腫瘍体積の進展を示す。下記の表XIVは、Asc1a5モデルで得られた統計学的分析を示す。実施例13:Meta2815腫瘍に対する3C23KYB20抗体のインビボ効果3C23KYB20抗体の抗腫瘍効力を、Meta2815腫瘍細胞の皮下注射後の雌性スイスヌードマウスに対する遅発処理で評価した。抗体の腹腔内注射は、2~3日の間隔にて10mgkginjの用量で計18回行った。3C23KYB20抗体で処理した群をビヒクルで処理した群と比較した。-材料及び方法雌性スイスヌードマウスを使用した。実験の0日目に、マウスに、8106のMeta2815腫瘍細胞の皮下注射を行った。次いで、これら動物を、33日目から始まるPBS又は3C23KYB20のip注射により処理した。腫瘍体積は週あたり2~3回測定した。腫瘍体積は以下の式を用いて算出した:TV=2式中、長さは腫瘍の最長径に相当し、幅は腫瘍の最短径に相当する。平均腫瘍体積を用いて腫瘍増殖曲線をプロットした。個々の腫瘍体積が2000mm3に達したときに動物を安楽死させた。各群において、群中の動物の30を安楽死させたときに曲線を止めた。腫瘍増殖阻害は、以下のとおり算出した:TC=×100-42を上回るTC、この物は効果なしと考えられる。-42~10のTC、この物は抗腫瘍効果を有する-10を下回るTC、この物は真に効果的である。種々の群間の統計学的差を、ANOVA比較を用いるKruskalWallis検定で得た。P<005であれば、差を有意と見做した。本研究の生存パラメータの比較のためのログランク検定もまたANOVAにより行った。P<005であれば、差を有意と見做した。-結果Meta2815モデルにおいてビヒクル処理群と比較して腫瘍増殖に遅延が観察されたので、3C23KYB20抗体は抗腫瘍活性を示す。一旦処理が開始された後の各測定点での腫瘍体積の統計学的比較は、3C23KYB20抗体が腫瘍増殖を遅延させることを示す。3C23KYB20処理群とビヒクル処理群との間で算出したTC比は、一旦処理が開始された後の全ての測定点での有意差を示す。ログランク検定もまた、生存に関して、3C23KYB20処理群がビヒクル処理群とは統計学的に異なることを示す。下記の表XVは、META2815モデルにおける3C23KYB20処理の効果の下での腫瘍体積の進展を示す。下記の表XVIは、META2815モデルで得られた統計学的分析を示す。"