"式VIの修飾ポリアセタール:[式中、W1、W2、W3、W4、W5およびW6はそれぞれ独立に、共有結合またはポリアセタール主鎖に連結している-COを有する-CO-Y-であり;Yは、-[CR9R10]a-または-[CR9R10]a-X1-[CR9R10]b-であり;X1は、酸素原子、硫黄原子または-NR11であり;R9およびR10はそれぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、5員から12員のヘテロアリールまたはC3~8シクロアルキルであり;R11は、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、5員から12員のヘテロアリール、C3~8シクロアルキルまたは-CO-C1~3アルキルであり;Z9は、Z6-T1またはZ8であり;T1は、-Z7-R6であり;Z8は、1個または複数の-Z7-R6で置換されていて、かつ-Q-R1、-Q-R3、-Q-R4および-Q-R5からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい線状または分岐ポリアミノ部分であり;Qはそれぞれ独立に、共有結合または-CO-であり;Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6はそれぞれ独立に、共有結合、-NR17または-NR17R18-であり、ここで、R17およびR18はそれぞれ独立に、H、C2~8アルキルまたは-C2~10アルキル-NRx-であり、Rxは、Hまたはアミノ酸のカルボニル基を介して窒素に結合しているアミノ酸であるか;またはR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される0または1個の追加のヘテロ原子を含有する4員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成しており;Z7はそれぞれ独立に、T3がR6に連結している-CO-T2-T3-または-NR’-T2-T3-であり、ここで、R’はHまたはC1~6アルキルであり、T2は、アルキルチオアリール、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアリール、アルキルジチオアリール、アリールジチオアルキル、アルキルジチオアルキルおよびアリールジチオアリールから選択され、T3は、共有結合、-CONR-C1~8アルキル、-NRCO-C1~8アルキルまたはC1~8アルキルであり、ここで、Rは、HまたはC1~6アルキルであり;aおよびbはそれぞれ独立に、両端を含む1から6の間の整数であり;n、n1、n2、n3、n4、n5およびn6はそれぞれ、0から1の間の範囲である対応するポリアセタール単位のモル分率であり;nn1n2n3n4n5n6=1であるが;但し、nもn6も0ではないことを条件とし;R1は、選択された組織、病原体、細胞または細胞位置のためのターゲティング基であり;R2は、-Q-R1、-Q-R3、-Q-R4および-Q-R5からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい電荷基であり;R3は、電荷変更基であり;R4は、疎水基であり;R5は、保護基であり;R6は、ポリヌクレオチドであり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR1の数の比m1は、0から0.25であり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR3の数の比m3は、0から100であり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR4の数の比m4は、0から30であり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR5の数の比m5は、0から0.03であり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR6の数の比m6は、0.0004から0.10であり;前記ポリアセタール主鎖は、約10kDaから約250kDaの分子量を有する]。m1が0.002から0.25であり;m3が0.002から100であり;m4が0.03から0.30であり;m5が0.01から0.03である、請求項1に記載の修飾ポリアセタール。Z9がZ6-T1である場合に、in1が0ではなく、かつn2、n3、n4およびn5がそれぞれ0であるか;iin1もn2も0ではなく、かつn3、n4およびn5がそれぞれ0であるか;iiin1、n2およびn3のいずれも0ではなく、かつn4およびn5がそれぞれ0であるか;ivn1、n2およびn4のいずれも0ではなく、かつn3およびn5がそれぞれ0であるか;vn1、n2、n3およびn4のいずれも0ではなく、かつn5が0であるか;vin1もn4も0ではなく、かつn2、n3およびn5がそれぞれ0であるか;viin2が0ではなく、かつn1、n3、n4およびn5がそれぞれ0であるか;viiin2もn3も0ではなく、かつn1、n4およびn5がそれぞれ0であるか;ixn2もn4も0ではなく、n1、n3およびn5がそれぞれ0であるか;xn2、n3およびn4のいずれも0ではなく、n1およびn5がそれぞれ0であるか;xin1、n2、n3、n4およびn5のいずれも0ではないか;またはxiin1、n2、n3、n4およびn5がそれぞれ0である、請求項1または2に記載の修飾ポリアセタール。Z9がZ6-T1である場合に、nが、両端を含む約0.01から約0.9996の間であり;n1が、両端を含む約0.002から約0.25の間であり;n2が、両端を含む約0.02から約0.90の間であり;n3が、両端を含む約0.02から約0.81の間であり;n4が、両端を含む約0.03から約0.30の間であり;n5が、両端を含む約0.01から約0.03の間であり;n6が、両端を含む約0.10から約0.077の間であるか、または両端を含む約0.0006から約0.002の間である、請求項1または2に記載の修飾ポリアセタール。Z9がZ8である場合に、n1、n3、n4およびn5がそれぞれ0であり、R2が、-Q-R1、-Q-R3、-Q-R4および-Q-R5からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい線状または分岐ポリアミノ部分である、請求項1または2に記載の修飾ポリアセタール。Z9がZ8である場合に、im1が0ではなく、かつm3、m4およびm5がそれぞれ0であるか;iim1もm4も0ではなく、かつm3およびm5がそれぞれ0であるか;iiim1、m4およびm5のいずれも0ではなく、かつm3が0であるか;ivm1もm3も0ではなく、かつm4およびm5がそれぞれ0であるか;vm1、m3およびm4のいずれも0ではなく、かつm5が0であるか;またはvim1、m3、m4およびm5のいずれも0ではない、請求項1、2または5に記載の修飾ポリアセタール。Z9がZ8である場合に、nが、両端を含む約0.70から約0.99の間であり;n1、n3、n4およびn5がそれぞれ0であり;m1が、0.002から0.25であり;m3が0.002から100であり;m4が0.03から0.30であり;m5が0.01から0.03であり;m6が0.0004から0.10である、請求項1、2または5に記載の修飾ポリアセタール。Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6がそれぞれ独立に、エチレンジアミン、ピペラジン、ビスピペリジン、1,3-ジアミノプロパン、1,4-ジアミノブタン、1,5-ジアミノペンタン、デカメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、トリプトファン、アグマチンまたはオルニチンである、請求項1から7のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6がそれぞれである、請求項1から8のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。Z7が[式中、-COまたは-NHは、前記ポリアセタール主鎖へと配向されている]である、請求項1から9のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。Z7が[式中、-COは、前記ポリアセタール主鎖へと配向されている]である、請求項1から10のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。Z8が、他に置換基がなければ、または9ポリ-L-リシン、ポリプロピレンイミンおよびポリアミドアミンデンドリマーから選択される第2~10世代のいずれかのデンドリマーであり;上式中、Ryは、アミノ酸のカルボニル基を介して窒素に結合しているアミノ酸または線状もしくは分岐ポリアミノ部分であり;Rzは、Hまたは線状もしくは分岐ポリアミノ部分であり;cは、両端を含む2から600の間の整数であり;dは、両端を含む0から600の間の整数であり;eは、両端を含む1から150の間の整数であり;d2は、両端を含む2から20の間の整数であり;d3は、両端を含む2から200の間の整数である、請求項1、2および5から11のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。Z8が、他に置換基がなければ、1約500から約25000ダルトンの分子量を有する線状ポリエチレンイミン;2約500から約25000ダルトンの分子量を有する分岐ポリエチレンイミン;3である、請求項1、2および5から12のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。Z8が、他に置換基がなければ、約500から約2500ダルトンの分子量を有する線状ポリエチレンイミンまたは約500から約1200ダルトンの分子量を有する分岐ポリエチレンイミンである、請求項1、2および5から13のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。RyおよびRzがそれぞれ独立に、-[C2~6アルキル-NH]-のモノマー単位を含むポリアミノ部分である、請求項12または13に記載の修飾ポリアセタール。R1が、ガラクトサミン、ガラクトース、N-アセチルガラクトサミン、葉酸、RGDペプチド、LHRH受容体ターゲティングペプチド、ErbB2HER2受容体ターゲティングペプチド、前立腺特異的膜結合抗原PSMAターゲティングペプチド、リポタンパク質受容体LRP1ターゲティングリガンド、ApoEタンパク質由来ペプチドまたはトランスフェリンを含む、請求項1から15のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。R2が、7約500から約25000ダルトンの分子量を有する線状ポリエチレンイミン;8約500から約25000ダルトンの分子量を有する分岐ポリエチレンイミン;[式中、Rzは、Hまたは線状もしくは分岐ポリアミノ部分であり;dは、両端を含む0から600の間の整数であり;eは、両端を含む1から150の間の整数である]である、請求項1から16のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。R3が式XVIである、請求項1から17のいずれかに記載の修飾ポリアセタール:[式中、R12は、水素、C1~5アルキルまたはC6~10アリールであり;R13は、水素、C1~10アルキル、C6~10アリール、-CH2g-CO2R14、-CH2g-COSR14、-CH2qCOSCH2gCO2R14または-CH2qCONHR15であり;R14は、水素またはC1~5アルキルであり;R15は、水素、C1~5アルキル、C6~10アリール、アラルキル、アルキルジチオアリール、アリールジチオアルキル、アルキルジチオアルキル、アリールジチオアリール、-CH2gCHOまたはR1であり;gは、両端を含む1から5の間の整数であり;qは、両端を含む0から5の間の整数であり;は、単結合または二重結合である]。R3が:[式中、R16は、水素またはC1~2アルキルである]である、請求項1から18のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。R4が、C5~20飽和もしくは不飽和脂肪酸、C6~22アルキルアミン、コレステロール、コレステロール誘導体またはアミノ含有脂質を含む、請求項1から19のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。R4が:である、請求項1から20のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。R6が天然、合成もしくは半合成ポリヌクレオチド、DNA、RNAまたはオリゴヌクレオチドである、請求項1から21のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。R6が、約12から約30個までのヌクレオチドを有する二本鎖オリゴヌクレオチドまたは約8から約64個までのヌクレオチドを有する一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項1から22のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。前記ポリアセタール主鎖が約100kDa、約70kDa、約60kDaまたは約40kDaの分子量を有する、請求項1から23のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。R2が、、約500から約2500ダルトンの分子量を有する線状ポリエチレンイミンまたは約500から約1200ダルトンの分子量を有する分岐ポリエチレンイミンである、請求項1から24のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。R3が、[式中、は、単結合または二重結合である]である、請求項1から25のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。R4が、である、請求項1から26のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。前記修飾ポリアセタールを選択された組織型または細胞型と接触させることによって、ポリヌクレオチドを前記選択された組織型または細胞型の細胞質に送達するのに使用するための、請求項1から27のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。前記組織型が肝臓組織または腎臓組織であり、前記細胞型が血液細胞、内皮細胞、癌細胞、膵臓細胞または神経細胞である、請求項28に記載の使用のための修飾ポリアセタール。細胞の細胞質に有効量の前記修飾ポリアセタールを送達することによって、細胞における遺伝子の発現を減少させるのに使用され、前記修飾ポリアセタールが、前記遺伝子の少なくとも一部に相補的であるポリヌクレオチドを含有する、請求項1から27のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。遺伝子の発現を減少させることを必要とする対象に、有効量の請求項1から26のいずれかに記載の修飾ポリアセタールを投与することによって、前記対象において遺伝子の発現を減少させるのに使用され、前記修飾ポリアセタールが、前記遺伝子の少なくとも一部に相補的であるポリヌクレオチドを含有する、請求項1から27のいずれかに記載の修飾ポリアセタール。生物学的活性分子、特にsiRNAなどのポリヌクレオチド治療物質の全身および局所送達の効率を改善するための組成物および方法が必要とされている。本開示は、この必要性を満たし、本明細書に記載されている追加の利点をもたらす。一態様では、本発明は、式Iの修飾ポリマーを含む生分解性でのポリヌクレオチド送達ビヒクルを特徴とする:[式中、Bはそれぞれ独立に、同じか、または異なるポリマー単位であり;L1は、B単位およびR1との間のリンカーであり、ここで、R1は、選択された組織、病原体、細胞または細胞位置のためのターゲティング基であり;L2は、B単位とR2との間のリンカーであり、ここで、R2は、電荷基であり;L3は、B単位とR3との間のリンカーであり、ここで、R3は、電荷変更基であり;L4は、B単位とR4との間のリンカーであり、ここで、R4は、疎水基であり;L5は、B単位とR5との間のリンカーであり、ここで、R5は、保護基であり;L6は、B単位とR6との間のリンカーであり、ここで、R6は、ポリヌクレオチドであり;n、n1、n2、n3、n4、n5およびn6はそれぞれ、両端を含む0から1の間の範囲である対応するポリマー単位のモル分率であり;nn1n2n3n4n5n6=1であるが;但し、nもn6も0ではないことを条件とする]。式Iにおいて、ポリマー単位、例えば[B-L1-R1]、[B-L2-R2]、[B-L3-R3]、[B-L4-R4]、[B-L5-R5]および[B-L6-R6]の間の破線は、それらの単位が、任意の順序で互いに連結していてよいことを示している。言い換えると、付加基R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、ポリマー主鎖に沿ってランダムに分布していてよい。詳細には、本発明は、式VIの修飾ポリアセタールを特徴とする:[式中、W1、W2、W3、W4、W5およびW6はそれぞれ独立に、共有結合またはポリアセタール主鎖に連結している-COを有する-CO-Y-であり;Yは、-[CR9R10]a-または-[CR9R10]a-X1-[CR9R10]b-であり;X1は、酸素原子、硫黄原子または-NR11であり;R9およびR10はそれぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、5員から12員のヘテロアリールまたはC3~8シクロアルキルであり;R11は、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、5員から12員のヘテロアリール、C3~8シクロアルキルまたは-CO-C1~3アルキルであり;Z9は、Z6-T1またはZ8であり;T1は、-Z7-R6であり;Z8は、1個または複数の-Z7-R6で置換されていて、かつ-Q-R1、-Q-R3、-Q-R4および-Q-R5からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい線状または分岐ポリアミノ部分であり;Qはそれぞれ独立に、共有結合または-CO-であり;Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6はそれぞれ独立に、共有結合、-NR17または-NR17R18-であり、ここで、R17およびR18はそれぞれ独立に、H、C2~8アルキルまたは-C2~10アルキル-NRx-であり、Rxは、Hまたはアミノ酸のカルボニル基を介して窒素に結合しているアミノ酸であるか;またはR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される0または1個の追加のヘテロ原子を含有する4員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成しており;Z7はそれぞれ独立に、T3がR6に連結している-CO-T2-T3-または-NR’-T2-T3-であり、ここで、R’はHまたはC1~6アルキルであり、T2は、アルキルチオアリール、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアリール、アルキルジチオアリール、アリールジチオアルキル、アルキルジチオアルキルおよびアリールジチオアリールから選択され、T3は、共有結合、-CONR-C1~8アルキル、-NRCO-C1~8アルキルまたはC1~8アルキルであり、ここで、Rは、HまたはC1~6アルキルであり;aおよびbはそれぞれ独立に、両端を含む1から6の間の整数であり;n、n1、n2、n3、n4、n5およびn6はそれぞれ、0から1の間の範囲である対応するポリアセタール単位のモル分率であり;nn1n2n3n4n5n6=1であるが;但し、nもn6も0ではないことを条件とし;R1は、選択された組織、病原体、細胞または細胞位置のためのターゲティング基であり;R2は、-Q-R1、-Q-R3、-Q-R4および-Q-R5からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい電荷基であり;R3は、電荷変更基であり;R4は、疎水基であり;R5は、保護基であり;R6は、ポリヌクレオチドであり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR1の数の比m1は、0から0.25であり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR3の数の比m3は、0から100であり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR4の数の比m4は、0から30であり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR5の数の比m5は、0から0.03であり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR6の数の比m6は、0.0004から0.10であり;前記ポリアセタール主鎖は、約10kDaから約250kDaの分子量を有する]。式VIにおいて、式Iのポリマー単位の間の破線のようなポリアセタール単位間の断絶またはギャップは、単位が任意の順序で互いに連結していてよいことを示している。言い換えると、付加基R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、ポリマー主鎖に沿ってランダムに分布していてよい。式IおよびVIのポリマーは、下記の特徴のうちの1つまたは複数を包含してよい。m1は、0.002から0.25である。m3は、0.002から100である。m4は、0.03から0.30である。m5は、0.01から0.03である。Z9がZ6-T1である場合、in1は0ではなく、かつn2、n3、n4およびn5はそれぞれ0であるか;iin1もn2も0ではなく、かつn3、n4およびn5はそれぞれ0であるか;iiin1、n2およびn3のいずれも0ではなく、かつn4およびn5はそれぞれ0であるか;ivn1、n2およびn4のいずれも0ではなく、かつn3およびn5はそれぞれ0であるか;vn1、n2、n3およびn4のいずれも0ではなく、かつn5は0であるか;vin1もn4も0ではなく、かつn2、n3およびn5はそれぞれ0であるか;viin2が0ではなく、かつn1、n3、n4およびn5はそれぞれ0であるか;viiin2もn3も0ではなく、かつn1、n4およびn5はそれぞれ0であるか;ixn2もn4も0ではなく、n1、n3およびn5はそれぞれ0であるか;xn2、n3およびn4のいずれも0ではなく、n1およびn5はそれぞれ0であるか;xin1、n2、n3、n4およびn5のいずれも0ではないか;またはxiin1、n2、n3、n4およびn5はそれぞれ0である。Z9がZ6-T1である場合、nは、両端を含む約0.01から約0.9996の間であり;n1は、両端を含む約0.002から約0.25の間であり;n2は、両端を含む約0.02から約0.90の間であり;n3は、両端を含む約0.02から約0.81の間であり;n4は、両端を含む約0.03から約0.30の間であり;n5は、両端を含む約0.01から約0.03の間であり;n6は、両端を含む約0.0004から約0.10の間である。Z9がZ8である場合、n1、n3、n4およびn5はそれぞれ0である。Z9がZ8である場合、R2は、-Q-R1、-Q-R3、-Q-R4および-Q-R5からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい線状または分岐ポリアミノ部分である。Z9がZ8である場合、im1は0ではなく、かつm3、m4およびm5はそれぞれ0であるか;iim1もm4も0ではなく、かつm3およびm5はそれぞれ0であるか;iiim1、m4およびm5のいずれも0ではなく、かつm3は0であるか;ivm1もm3も0ではなく、かつm4およびm5はそれぞれ0であるか;vm1、m3およびm4のいずれも0ではなく、かつm5は0であるか;またはvim1、m3、m4およびm5のいずれも0ではない。Z9がZ8である場合、nは、両端を含む約0.70から約0.99の間であり;m1は、0.002から0.25であり;m3は、0.002から100であり;m4は、0.03から0.30であり;m5は、0.01から0.03であり;m6は、0.0004から0.10である。Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6はそれぞれ独立に、エチレンジアミン、ピペラジン、ビスピペリジン、1,3-ジアミノプロパン、1,4-ジアミノブタン即ち、プトレシン、1,5-ジアミノペンタン即ち、カダベリン、デカメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、トリプトファン、アグマチンまたはオルニチンであってよい。好ましくは、R1、R2、R3、R4、R5およびT1はそれぞれ、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6のN原子にそれぞれ結合しており、そのN原子は、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5またはZ6がポリアセタール主鎖にそれを介して結合しているアミド部分のN原子ではない。例えばZ1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6はそれぞれ、である。T2は、-C1~8アルキルチオ-C6~10アリール、-C6~10アリールチオ-C1~8アルキル、-C1~8アルキルチオ-C1~8アルキル、-C6~10アリールチオ-C6~10アリール、-C1~8アルキルジチオ-C6~10アリール、-C6~10アリールジチオ-C1~8アルキル、-C1~8アルキルジチオ-C1~8アルキルまたは-C6~10アリールジチオ-C6~10アリールであってよい。Z7は、下式であってよい[式中、-COまたは-NHは、ポリアセタール主鎖へと配向されている]。Z7は、下式であってよい[式中、-COは、ポリアセタール主鎖へと配向されている]。Z8は、他に置換基がなければ、または9ポリ-L-リシン、ポリプロピレンイミンおよびポリアミドアミンデンドリマーから選択される第2~10世代のいずれかのデンドリマーであってよく;上式中、Ryは、アミノ酸のカルボニル基を介して窒素に結合しているアミノ酸または線状もしくは分岐ポリアミノ部分であり;Rzは、Hまたは線状もしくは分岐ポリアミノ部分であり;cは、両端を含む2から600の間の整数であり;dは、両端を含む0から600の間の整数であり;eは、両端を含む1から150の間の整数であり;d2は、両端を含む2から20の間の整数であり;d3は、両端を含む2から200の間の整数である。例えばZ8は、その外には非置換である場合、1約500から約25000ダルトン例えば約500から約2500ダルトンの分子量を有する直鎖ポリエチレンイミン;2約500から約25000ダルトン例えば約500から約1200ダルトンの分子量を有する分岐ポリエチレンイミン;である。RyおよびRzはそれぞれ独立に、-[C2~6アルキル-NH]-のモノマー単位を含むポリアミノ部分であってよい。R1は、ガラクトサミン、ガラクトース、N-アセチルガラクトサミン、葉酸、RGDペプチド、LHRH受容体ターゲティングペプチド、ErbB2HER2受容体ターゲティングペプチド、前立腺特異的膜結合抗原PSMAターゲティングペプチド、リポタンパク質受容体LRP1ターゲティングリガンド、ApoEタンパク質由来ペプチドおよび/またはトランスフェリンを含んでよい。R2は、7約500から約25000ダルトンの分子量を有する線状ポリエチレンイミン;8約500から約25000ダルトンの分子量を有する分岐ポリエチレンイミン;[式中、Rzは、Hまたは線状もしくは分岐ポリアミノ部分であり;dは、両端を含む0から600の間の整数であり;eは、両端を含む1から150の間の整数である]であってよい。例えば、R2は、、約500から約2500ダルトンの分子量を有する線状ポリエチレンイミンまたは約500から約1200ダルトンの分子量を有する分岐ポリエチレンイミンである。R3は式XVIを有してよい:[式中、R12は、水素、C1~5アルキルまたはC6~10アリールであり;R13は、水素、C1~10アルキル、C6~10アリール、-CH2g-CO2R14、-CH2g-COSR14、-CH2qCOSCH2gCO2R14または-CH2qCONHR15であり;R14は、水素またはC1~5アルキルであり;R15は、水素、C1~5アルキル、C6~10アリール、アラルキル、アルキルジチオアリール、アリールジチオアルキル、アルキルジチオアルキル、アリールジチオアリール、-CH2gCHOまたはR1であり;gは、両端を含む1から5の間の整数であり;qは、両端を含む0から5の間の整数であり;は、単結合または二重結合である]。例えば、R3は[式中、R16は、水素またはC1~2アルキルである]である。詳細には、R3は、である。R4には、不飽和脂肪酸、C6~22アルキルアミン、コレステロール、コレステロール誘導体またはアミノ含有脂質が包含され得る。例えばR4は、である。R6は、天然、合成または半合成ポリヌクレオチド、DNA、RNAまたはオリゴヌクレオチドであってよい。例えばR6は、約12から約30個のヌクレオチドを有する二本鎖オリゴヌクレオチドまたは約8から約64個のヌクレオチドを有する一本鎖オリゴヌクレオチドである。ポリアセタール主鎖は、約100kDa、約70kDa、約60kDaまたは約40kDaの分子量を有してよい。他の態様では、本発明は、選択された組織型または細胞型の細胞質にポリヌクレオチドを送達する方法を特徴とする。その方法は、式Iの修飾ポリマー、例えば式VIの修飾ポリアセタールを選択された組織型例えば肝臓組織または腎臓組織または細胞型例えば血液細胞、内皮細胞、癌細胞、膵臓細胞または神経細胞と接触させることを含む。本発明では、細胞において遺伝子の発現を減少させる方法も提供する。その方法は、細胞の細胞質に、有効量の式Iの修飾ポリマー、例えば式VIの修飾ポリアセタールを送達することを含み、その修飾ポリマー例えばポリアセタールは、その遺伝子の少なくとも一部に相補的であるポリヌクレオチドを含有する。また他の態様では、本発明は、対象において遺伝子の発現を減少させる方法に関する。その方法は、それを必要とする対象に、有効量の式Iの修飾ポリマー、例えば式VIの修飾ポリアセタールを投与することを包含し、その修飾ポリアセタールは、その遺伝子の少なくとも一部に相補的であるポリヌクレオチドを含有する。別段に定義されていない限り、本明細書で使用されている全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、単数形は、その内容が別段に明確に規定されていない限り、複数形も包含する。本明細書に記載されているのと同様または同等の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を下記に記載する。本明細書で述べられている全ての出版物、特許出願、特許および他の参照文献は、参照によって組み込まれる。本明細書で挙げられている参照文献は、特許請求の範囲に記載されている本発明の先行技術であることを認めるものではない。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書を優位とする。加えて、材料、方法および例は単なる例示であり、制限を意図したものではない。本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および請求項から明らかになるであろう。本明細書に記載されているのは、修飾ポリマー、詳細には、特異的な種類の細胞にポリヌクレオチドを送達するために使用することができる修飾ポリマーである。ポリマー主鎖は、ポリヌクレオチド基ならびに場合によって、標的である所望の細胞型へと修飾ポリマーを差し向ける機能を有する基および細胞への送達を容易にする基を結合させることによって修飾されている。これらの修飾ポリマーの有利な特徴は、siRNAなどの治療薬を包含する幅広い様々なポリヌクレオチドを結合させ得ることである。他の官能基の種類および量を変えることによって、標的である多くの異なる細胞型へと差し向けることおよびそれらに送達することが可能となる。一実施形態では、本明細書に記載されている修飾ポリマーは、クリアランスまたは分解前に有効量のポリヌクレオチドを標的位置に提供するのに十分な溶解性、ステルス性、生分解性およびターゲティング性を有する。さらに、そのような特性は、効力の低下または毒性さえももたらし得る標的外での結合の発生または、そのような結合が有害であろう組織または細胞における標的とされる結合もを禁じ得る。修飾ポリマーの他の特徴および利点を下記で詳細に記載する。専門用語本発明を詳細に記載する前に、本明細書で使用されるある種の用語の定義を提供する。化合物は、標準的な命名法を使用して記載されている。別段に定義されていない限り、本明細書で使用されている全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。下記の明細および請求項の両方における冠詞a、anおよびtheの使用は、本明細書中で別段に示されていない限り、または内容によって明確に否定されていない限り、単数および複数の両方に及ぶと解釈されるべきである。含む、有する、包含するおよび含有するという用語は、別段に示されていない限り、オープンタームとして即ち、これらに限られないが~を包含するを意味すると解釈されるべきである。加えて、含むまたは他のオープンエンドの用語が実施形態で使用される場合には常に、同じ実施形態を、中間的な用語主に~からなるまたはクローズドターム~からなるを使用してより狭く請求することができることを理解されたい。値の範囲についての言及は、本明細書中で別段に示されていない限り、範囲内に該当するそれぞれ別々の値を個々に言及することの簡便な方法として役立てることが単に意図されており、本明細書中に個々に言及されているかのように、それぞれ別々の値が、明細書中に組み込まれる。本明細書で使用される範囲には、別段に規定されていない限り、その範囲の2つの限界値が包含される。例えばxは、1から6の間の整数であるおよびxは、1から6の整数であるという表現は両方とも、xは、1、2、3、4、5または6であることを意味している。重量という用語は、重量によるパーセントを指している。本明細書に記載されている方法は全て、本明細書中で別段に示されていない限り、または内容によって別段に明確に否定されていない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で示されている任意および全ての例または例示的な言葉例えばなどの使用は、本発明をより良く説明することを単に意図しており、別段に明示して請求されていない限り、特許請求の範囲に対する制限として解釈されるべきではない。明細書中のどんな言葉も、何らかの請求されていない要素が、請求されていることの必須要素であることを示していると解釈されるべきではない。アステリスクは、置換基または連結基のための結合点として機能する結合を示すために使用されている。例えばは、置換基とアステリスクに隣接しているケト基との単結合を介して他の基へ共有結合している。アルキルは、規定の数の炭素原子、一般に1から約12個の炭素原子を有する分岐および直鎖線状飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含することが意図されている。C1~6アルキルという用語は、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキル基を包含することが意図されている。C1~8アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8アルキル基を包含することが意図されている。アルキルの例には、これらに限られないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル3-メチルブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチルおよびn-オクチルが包含される。一部の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは、6個以下の炭素原子例えば直鎖ではC1~C6、分岐鎖ではC3~C6を有し、他の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは4個以下の炭素原子を有する。置換アルキルは、炭化水素主鎖の1個または複数の炭素上の1個または複数の水素原子に置き換わっている置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基には、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを包含、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が包含され得る。アリールアルキルまたはアラルキル部分は、アリールで置換されているアルキル例えばフェニルメチルベンジルである。アルキルアリール部分は、アルキルで置換されているアリール例えばメチルフェニルである。アリールには、少なくとも1個の芳香環を有し、環構造中にヘテロ原子を何ら含有しないコンジュゲートされているか、または多環の系を包含する芳香族性を有する基が包含される。例には、フェニル、ベンジル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルなどが包含される。ヘテロアリール基は、上記で定義されたとおりであるが、但し、環構造中に1から4個のヘテロ原子を有するアリール基であり、アリール複素環またはヘテロ芳香族とも称され得る。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールという用語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または複数のヘテロ原子、例えば1個または1~2個または1~3個または1~4個または1~5個または1~6個のヘテロ原子とからなる安定な5員、6員もしくは7員の単環式または7員、8員、9員、10員、11員もしくは12員の二環式芳香族複素環式環を包含することが意図されている。窒素原子は、置換または非置換であってよい即ち、NまたはNRであり、ここで、RはHまたは定義されたとおりの他の置換基である。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によって、酸化されていてよい即ち、N→OおよびSOo、ここで、oは、1または2の整数である。芳香族複素環中のSおよびO原子の総数は、1以下であることに留意されたい。ヘテロアリールには、部分的に芳香族である基、例えば4-ベンゾ[d]-イミダゾロンが包含される。ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが包含される。さらに、アリールおよびヘテロアリールという用語には、多環式アリールおよびヘテロアリール基、例えば三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジンnaphthridine、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンが包含される。多環式芳香環の場合、環のうちの1個だけは芳香族である必要があるが例えば2,3-ジヒドロインドール、環の全部が芳香族であってもよい例えばキノリン。第2の環はまた、縮合または架橋していてよい。アリールまたはヘテロアリール芳香環は、1つまたは複数の環位置で、上記のとおりの置換基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニルakynyl、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを包含、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されていてよい。アリール基はまた、芳香族ではない脂環式または複素環式環と縮合または架橋して、多環式系例えばテトラリン、メチレンジオキシフェニルを形成していてよい。本明細書で使用される場合、シクロアルキルという用語は、3から30個の炭素原子例えばC3~C10を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素単環または多環系を指す。シクロアルキルの例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびアダマンチルが包含される。ヘテロシクロアルキルという用語は、別段に規定されていない限り、1個または複数のヘテロ原子O、N、SまたはSeなどを有する飽和または不飽和の非芳香族3員~8員単環式、8員~12員二環式または11~14員三環式環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、これらに限られないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニルtetrahyrofuranyl、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニルなどが包含される。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環は、1つまたは複数の環位置例えば環形成炭素またはNなどのヘテロ原子で、上記の通りの置換基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを包含、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されていてよい。アリールおよびヘテロアリール基はまた、芳香族ではない脂環式または複素環式環と縮合または架橋して、多環式系例えばテトラリン、メチレンジオキシフェニルを形成していてよい。アミンまたはアミノは、非置換または置換の-NH2を指す。アルキルアミノには、窒素が少なくとも1個のアルキル基に結合している化合物の基が包含される。アルキルアミノ基の例には、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが包含される。ジアルキルアミノには、窒素原子が少なくとも2個の追加のアルキル基に結合している基が包含される。ジアルキルアミノ基の例には、これらに限られないが、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが包含される。アリールアミノおよびジアリールアミノには、窒素がそれぞれ少なくとも1個または2個のアリール基に結合している基が包含される。アルキルアリールアミノ、アルキルアミノアリールまたはアリールアミノアルキルは、少なくとも1個のアルキル基および少なくとも1個のアリール基に結合しているアミノ基を指す。アルカミノアルキルは、アルキル基にも結合している窒素原子に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。アシルアミノには、窒素がアシル基に結合している基が包含される。アシルアミノの例には、これらに限られないが、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が包含される。アミドまたはアミノカルボキシは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含有する化合物または部分を意味する。この用語には、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を包含するアルカミノカルボキシ基が包含される。これにはまた、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を包含するアリールアミノカルボキシ基が包含される。アルキルアミノカルボキシ、アルケニルアミノカルボキシ、アルキニルアミノカルボキシおよびアリールアミノカルボキシという用語には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分がそれぞれ、窒素原子に結合していて、その窒素原子がさらに、カルボニル基の炭素に結合している部分が包含される。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換されていてよい。アミド基上の置換基は、さらに置換されていてよい。ポリアミンまたはポリアミノは、2個以上のアミノ例えば第一級アミノ、第二級アミノまたは第三級アミノ基またはアミド基を含有する部分を意味する。ポリアミノの例には、これらに限られないが、エチレンジアミン、ピペラジン、ビスピペリジン、1,3-ジアミノプロパン、1,4-ジアミノブタン、デカメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、カダベリン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、トリプトファン、アグマチンまたはオルニチン、線状または分岐ポリエチレンイミンなどの-[C2~6アルキル-NH]-の繰り返し単位を含有する線状または分岐ポリマー、ポリアミノ酸ならびにポリ-L-リシン、ポリプロピレンイミンおよびポリアミドアミンデンドリマーから選択される第2~10世代のいずれかのデンドリマーが包含される。ビスピペリジンという用語は、共有結合または下式などのアルキルリンカーのいずれかによって連結している2個のピペリジン環を含有する部分を指す。チオアルキルは、硫黄原子を介して結合している指定の数の炭素原子を有する本明細書で定義されるとおりのアルキル基を意味する。C1~6アルキルチオは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキルチオ基を包含することが意図されている。C1~8アルキルチオは、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8アルキルチオ基を包含することが意図されている。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを包含、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換されていてよい。チオカルボニルまたはチオカルボキシには、硫黄原子に二重結合で連結している炭素を含有する化合物および部分が包含される。チオエーテルには、2個の炭素原子またはヘテロ原子に結合している硫黄原子を含有する部分が包含される。チオエーテルの例には、これらに限られないが、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニルおよびアルクチオアルキニルが包含される。アルクチオアルキルという用語には、アルキル基に結合している硫黄原子に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する部分が包含される。同様に、アルクチオアルケニルという用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分を指し;アルクチオアルキニルは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分を指す。チオアリールは、硫黄原子を介して結合している指定の数の炭素原子を有する本明細書で定義されるとおりのアリール基を意味する。アルキルジチオアリール、アリールジチオアルキル、アルキルジチオアルキルまたはアリールジチオアリールは、ジスルフィド橋を介してチオアリール基に連結しているチオアルキル基を含有する部分を意味する。ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。ペルハロゲン化という用語は一般に、水素原子が全てハロゲン原子によって置き換えられている部分を指す。カルボン酸は、1個の式-CO2Hの基を含む化合物を指す。ジカルボン酸は、2個の式-CO2Hの基を含む化合物を指す。アシルには、アシルラジカル-CO-またはカルボニル基を含有する部分が包含される。置換アシルには、1個または複数の水素原子が、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを包含、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置き換えられているアシル基が包含される。アルカノイルは、ケト-C=O-橋を介して結合している上記で定義されたとおりのアルキル基を意味する。アルカノイル基は、指定の数の炭素原子を有し、その際、ケト基の炭素は数字を付された炭素原子の中に包含される。例えばC2アルカノイル基は、式CH3C=O-を有するアセチル基である。上記で述べられたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、チオアルキルおよび他の有機部分には、置換および非置換部分の両方が包含される。適切な置換基は、本明細書に記載されているものである。生体適合性biocompatibleは、体液または生きている細胞もしくは組織と接触している間に最小の破壊的なまたはホストの応答作用を発揮する化合物を記述することが意図されている。したがって、生体適合性基は、本明細書で使用される場合、上記および本明細書で定義されたとおりの生体適合性という用語の定義内に該当する脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール部分を指す。生体適合性biocompatibilityという用語もまた本明細書で使用される場合、そのような相互作用が特に望まれない限り、認識タンパク質、例えば天然に生じる抗体、細胞タンパク質、細胞および生物系の他の成分との最小の相互作用を意味することとする。したがって、上記の作用をもたらすことが特に意図されている物質および官能基、例えば薬物およびプロドラッグは、生体適合性であると解釈される。好ましくは例えば抗新生物薬などの細胞毒性であることが意図されている化合物を除いて、意図されている全身invivo濃度と同様の濃度でのinvitroでの正常細胞へのその添加が、invivoでの化合物の半減期例えばinvivo投与された化合物のうちの50が除去/クリアランスされるために必要な期間と同等の時間の間に1以下の細胞死をもたらし、そのinvivo投与が、最小限かつ医学的に許容される炎症、異物反応、免疫毒性、化学的毒性または他のそのような有害作用を誘発するならば、化合物は生体適合性である。上記の文章において、正常細胞という用語は、試験されている化合物によって破壊されるか、または別段に有意な影響を受けることが意図されていない細胞を指す。生分解性ポリマーは、invivoで生物学的なプロセッシングを受け易いポリマーである。本明細書で使用される場合、生分解性化合物は、細胞によって取り込まれると、リソソームもしくは他の化学的機序によって、または加水分解によって、細胞が再利用するか、細胞に対する有意な毒性作用なしに片付けることができる成分へと壊され得る化合物である。分解断片は好ましくは、臓器または細胞過負荷またはそのような過負荷もしくは他の有害作用が原因である病的プロセスをinvivoで誘発しないか、またはほとんど誘発しない。生分解性プロセスの例には、酵素および非酵素加水分解、酸化ならびに還元が包含される。様々なコンジュゲートのポリマー主鎖を非酵素加水分解するための適切な条件には、例えば、リソソームの細胞内区画の温度およびpHで生分解性コンジュゲートを水に曝露することが包含される。一部のコンジュゲート主鎖、例えば本発明のポリアセタールコンジュゲートの生分解をまた、細胞外で、例えば動物の身体の低いpH領域、例えば炎症部分で、分解を促進する因子を放出している活性化マクロファージまたは他の細胞の近接で、増大させることができる。一部の実施形態では、pH約7.5でのポリマー分子の有効サイズは、1から7日間にわたって検出可能なほどには変化せず、元のポリマーサイズの50以内を少なくとも数週間は維持する。他方でpH約5では、ポリマーは、1から5日間にわたって好ましくは検出可能に分解され、2週間から数ヶ月の時間の枠内で、低分子量の断片へと完全に変換される。そのような試験でのポリマーの完全性は、例えばサイズ排除HPLCによって測定することができる。より早急な分解が一部の場合には好ましいこともあるが、一般に、ポリマーは細胞内で、細胞によるポリマー断片の代謝または排出の速度を超えない速度で分解されることがより望まれ得る。好ましい実施形態では、ポリマーおよびポリマー生分解副産物は、生体適合性である。ポリマーモノマー単位上の置換基に関する場合の親水性は、当分野においてこの用語に共通する意味と本質的に変わらず、イオン性、極性もしくは極性原子を含有するか、または別段に水分子によって溶媒和され得る化学的部分を示している。したがって、親水性基は、本明細書で使用される場合、上記で定義されたとおりの親水性という用語の定義に該当する脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール部分を指す。適切な特定の親水性有機部分の例には、限定ではないが、約1から12個の間の原子範囲の原子からなる鎖を含む脂肪族またはヘテロ脂肪族基、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、カルボキシル、アミド、カルボン酸エステル、チオエステル、アルデヒド、ニトロ-NO2、ニトリル-CN、イソニトリル-NC、ニトロソ-NO、ヒドロキシルアミン、メルカプトアルキル、複素環、カルバメート、カルボン酸およびその塩、スルホン酸およびその塩、スルホン酸エステル、リン酸およびその塩、リン酸エステル、ポリグリコールエーテル、ポリアミン、ポリカルボキシレート、ポリエステルならびにポリチオエステルが包含される。好ましい本発明の実施形態では、ポリマーモノマー単位のうちの少なくとも1個は、カルボキシル基COOH、アルデヒド基CHO、メチロールCH2OHまたはグリコール例えばCHOH-CH2OHまたはCH-CH2OH2を包含する。ポリマーに関する場合の親水性は一般に、当分野におけるこの用語の使用と変わらず、上記で定義されたとおりの親水性官能基を含むポリマーを示す。一部の実施形態では、親水性ポリマーは、水溶性ポリマーである。ポリマーの親水性は、水和エネルギーの決定を介して直接的に測定することができるか、または2つの液相の間の検査を介して、または例えばC4もしくはC18などの既知の疎水性を有する固相上でのクロマトグラフィーによって決定することができる。生理学的条件は、本明細書で使用される場合、生体組織の細胞外液体中で遭遇するであろう化学的例えばpH、イオン強度および生化学例えば酵素濃度条件の範囲に関する。大抵の正常な組織では、生理学的pHは、約7.0から7.4である。循環血漿および正常な間隙液が、正常な生理学的条件の典型的な例を代表する。ポリヌクレオチドは、少なくとも2個のヌクレオチドを含有するポリマーを意味する。ヌクレオチドは、核酸ポリマーのモノマー単位である。120未満のモノマー単位を有するポリヌクレオチドは多くの場合に、オリゴヌクレオチドと呼ばれる。PHFは、商標FLEXIMER登録商標で入手可能なポリマーのポリ1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチル-ホルマールを指す。本明細書で使用される場合、ポリマー単位、モノマー単位、モノマー、モノマー単位、単位という用語は全て、ポリマー中の繰り返し構造単位を指す。別段に規定されていない限り、式IおよびVIにおいてのものなど、本明細書に包含される式中のポリマー単位間の破線または断絶は、それらの単位がランダムな順序で配置されていることを示している。例えば下式中の破線は、-[CH2CH2NH]-単位および-[CH2CH2NRy]-単位がランダムに配置されていることを意味している。遺伝子または標的遺伝子は、これらに限られないが、ポリペプチドをコードする構造遺伝子を包含する、RNA、例えば核酸配列をコードするポリヌクレオチドを意味する。標的遺伝子は、細胞に由来する遺伝子、内因性遺伝子、導入遺伝子または、それに感染した後に細胞内に存在する病原体、例えばウイルスの遺伝子などの外因性遺伝子であってよい。標的遺伝子を含有する細胞は、生体、例えば植物、動物、原生動物、ウイルス、細菌または真菌に由来するか、またはそれに含有されていてよい。さらに、標的遺伝子は、特異的な組織で、またはより広汎に、もしくは遍在して即ち生物の多くまたは全ての組織で発現されてよく、特異的遺伝子の野生型または変異型対立遺伝子を含んでよい。本発明は、本化合物において生じる原子の全ての同位体を包含することが意図されている。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が包含される。一般的な例であって限定ではないが、水素の同位体には、トリチウムおよびジュウテリウムが包含される。炭素の同位体には、C-13およびC-14が包含される。修飾ポリマー主鎖上述のとおり、修飾生分解性、生体適合性ポリマーを、ポリヌクレオチド、例えばオリゴヌクレオチドおよびsiRNAなどのポリヌクレオチド治療物質のための送達ビヒクルとして使用することができる。ポリマー主鎖は、付加官能基が化学的リンカーを介してポリマー単位の一部に結合する足場を提供する。一実施形態では、ポリマー主鎖は、炭水化物、グリコ多糖、糖脂質、グリココンジュゲート、ポリアセタール、ポリケタールおよびそれらの誘導体から選択される親水性で生分解性の生体適合性ポリマーである。他の実施形態では、ポリマー主鎖は、セルロース、アミロース、デキストラン、レバン、フコイダン、カラギナンcarraginan、イヌリン、ペクチン、アミロペクチン、グリコーゲンおよびリセナンlixenanから選択される天然に生じる線状および分岐の生分解性で生体適合性のホモ多糖である。また他の実施形態では、ポリマー主鎖は、アガロース、ヒルロナンhyluronan、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、アルギン酸およびヘパリンから選択される天然に生じる線状および分岐の生分解性で生体適合性のヘテロ多糖である。また他の実施形態では、ポリマー主鎖は、ポリアクリレート、ポリビニルポリマー、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリペプチドおよびその誘導体から選択される親水性ポリマーである。他の実施形態では、ポリマー主鎖は、1個または複数の修飾因子をコンジュゲートする前に、1,2-、1,4-、1,6-および2,6-ピラノシドおよび1,2-、1,5-、1,6-フラノシドの環式ビシナルジオールの選択的酸化によって、またはラテラル6-ヒドロキシおよび5,6-ジオール含有多糖の酸化によって活性化された多糖を含む。一実施形態では、ポリマー主鎖は、下式の化学構造によって表されるポリアセタール部分0.1から100を含む活性化された親水性の生分解性で生体適合性のポリマーを含む:-O-CH2-CHR7-O-CHR8-o[式中、R7およびR8は独立に、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル例えば-CH2OH、-CHOH-CH2OHまたは-カルボニルであり;oは、両端を含む20から2000の間の整数である]。一実施形態では、ポリマーは、部分的に酸化されたデキストランβ1→6-D-グルコースから得ることができる。この実施形態では、ポリマーは、下式の構造の未修飾のデキストランA、部分的に酸化されたデキストランアセタール単位Bおよび網羅的にデキストランアセタール単位Cのランダムな混合物を含む:他の実施形態では、ポリマー主鎖は、未修飾のアセタール単位、即ち、ポリアセタールセグメントを含む。一部の実施形態では、ポリアセタールは、網羅的に酸化されたデキストランに由来してよい。これらのポリマーは、米国特許第5,811,510号に記載されており、これは、2欄の65行から8欄の55行のポリアセタールについてのその記載および10欄の45行から11欄の14行でのその合成に関して、参照によって本明細書に組み込まれる。一実施形態では、未修飾のポリアセタールポリマーは、ポリヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマールポリマーPHFである。ポリヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマールポリマーに加えて、修飾ポリマーの主鎖はまた、ポリヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマールブロックと、他のアセタールまたは非アセタールモノマーもしくはポリマーとのコポリマーを含んでもよい。例えばポリエチレングリコールポリマーは、ポリマー主鎖中のステルス剤として有用である。それというのも、これらは、付加官能基のポリマー側鎖間の相互作用を減少させ得るためである。そのような基はまた、血清因子と修飾ポリマーとの間などの相互作用を制限するのに有用であり得る。ポリマー主鎖に包含させるための他のステルス剤モノマーには、例えばエチレンイミン、メタクリル酸、アクリルアミド、グルタミン酸およびそれらの組合せが包含される。アセタール単位は、生体適合性を促進するのに有効な量で、修飾ポリマー中に存在する。未修飾のアセタール単位は、生体適合性および溶解性を修飾ポリマーに与えるステルス剤として記載され得る。加えて、ポリアセタールポリマーへのコンジュゲーションは、それに結合している部分の代謝および分解に対する感受性を変更し、かつ生体内分布、クリアランスおよび分解に影響を及ぼし得る。未修飾のアセタール単位は、式IIのモノマーである:未修飾のポリアセタール単位のモル分率nは、修飾ポリマー中のポリマー単位の総数に対して、生体適合性、溶解性を促進し、半減期を長くするために利用可能なモル分率である。モル分率nは、生体適合性、溶解性、安定性または特定の半減期を得るのに必要な未修飾のモノマーアセタール単位の最小限の分率であってよいか、または多少より大きな分率であってよい。細胞毒性の最も望ましい程度は、実質的にゼロである、即ち、修飾ポリマーは、対象に対して実質的に不活性である。しかしながら、当業者であれば理解するとおり、治療されている疾患または症状の重症度、治療の効力、免疫応答の種類および程度ならびに同様の検討に応じて、多少の程度の細胞毒性は許容され得る。一実施形態では、式Iの修飾ポリマーにおいて、基R1~R6を含有する1つまたは複数のポリマー単位は、ポリアセタール単位である。特に、式Iのポリマーの修飾セグメントは、式IIIの単位を含む:[式中、L-Rは、L1-R1、L2-R2、L3-R3、L4-R4、L5-R5およびL6-R6の1つまたは複数であり、ここで、Lはそれぞれリンカーであり、Rはそれぞれ官能基であり、n’はn1、n2、n3、n4、n5およびn6の1つまたは複数を表し、ここで、n1はL1-R1で修飾されたポリマー単位のモル分率を表し、n2は、L2-R2で修飾されたポリマー単位のモル分率を表し、以下も同様である]。各Lおよび各Rは独立に選択され、L-Rの組合せのモル分率はそれぞれ、0から1で変動するが、修飾および未修飾ポリマー単位のモル分率の合計は1であるという制限がある。本明細書に記載されている式IIIおよび他の式に示されているとおり、ポリアセタール単位はそれぞれ、その単位のグリセロール部分に結合している単一のヒドロキシル基およびその単位のグリコールアルデヒド部分に結合している単一のL-R基を有する。これは単に簡便さのためであって、本明細書に記載されている式IIIおよび他の式例えば下記の式IVの単位を有するポリマーは、その単位のグリコールアルデヒド部分に結合している単一のL-R基を有する単位およびその単位のグリセロール部分に結合している単一のL-R基を有する単位、さらに一方はその単位のグリコールアルデヒド部分に結合していて、他方はその単位のグリセロール部分に結合している2個のL-R基を有する単位のランダムな分布を含有してよいと解釈すべきである。L-Rはそれぞれ独立に、L1-R1、L2-R2、L3-R3、L4-R4、L5-R5およびL6-R6から選択される。一実施形態では、本発明は、式IVの修飾ポリマーを記載する:[式中:L1は、アセタール単位とR1との間のリンカーであり、ここで、R1は、選択された組織、病原体、細胞または細胞位置のためのターゲティング基であり;L2は、アセタール単位とR2との間のリンカーであり、ここで、R2は、電荷基であり;L3は、アセタール単位とR3との間のリンカーであり、ここで、R3は電荷変更基であり;L4は、アセタール単位とR4との間のリンカーであり、ここで、R4は疎水基であり;L5は、アセタール単位とR5との間のリンカーであり、ここで、R5は保護基であり;L6は、アセタール単位とR6との間のリンカーであり、ここで、R6はポリヌクレオチドであり;n、n1、n2、n3、n4、n5およびn6はそれぞれ、0から1の間の範囲である対応するポリマー単位のモル分率であり;nn1n2n3n4n5n6=1であるが;但し、nもn6も0ではないことを条件とする]。式IVの修飾ポリマーにおいて、サブ単位は、任意の順序即ち、規則的か、ランダムか、または統計学的な分布でポリマー主鎖に沿って分布していてよく、全てのサブ単位が必要ということではない。式IVの修飾ポリマーに使用されるポリマー主鎖は、約10kDaから約250kDaまたは約5kDa、約10kDa、約20kDa、約30kDa、約40kDa、約60kDa、約70kDa、約100kDaまたは約250kDaの分子量を有してよい。他の実施形態では、ポリマー主鎖は、約70kDaの分子量を有する。また他の実施形態では、ポリマー主鎖は、約35kDaの分子量を有する。本明細書で提供される修飾ポリマーは水溶性で、少なくとも0.1mg/ml、少なくとも1.0mg/ml、少なくとも10mg/mlまたは少なくとも100mg/mlの水溶性を有する。本明細書で提供される修飾ポリマーによって、結合させたポリヌクレオチドなどの結合させた治療薬のinvivo半減期は長くなる。例えば本明細書で提供される一部の修飾ポリマーによって、結合させた治療薬のinvivo半減期は、修飾ポリマーに結合されていない治療薬のinvivo半減期に対して10倍、100倍または1000倍長くなる。本明細書で提供されるある種の実施形態では、治療薬を修飾ポリマーに結合させて投与すると、遊離な形態で投与された場合のその生体内分布に比べて、治療薬の生体内分布が変わる。例えば標的組織が腫瘍である場合、修飾ポリマーに結合させて投与された治療薬での腫瘍/肝臓比は、遊離な形態で投与された治療薬の腫瘍/肝臓比に対して、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも50倍または少なくとも100倍高くなり得る。官能基ポリマー主鎖上の付加官能基には、ポリヌクレオチド、例えばオリゴヌクレオチドまたはsiRNA、さらに、例えばターゲティング基、電荷変更基、疎水基、陽イオン性基、細胞への取り込みを容易にする基、エンドソームからの放出を容易にする基およびポリヌクレオチド分解を遅くする基が包含されるポリマーに機能性を与える基が包含される。官能基を、化学的に例えば陽イオン性、疎水性であるか;機能性で例えばターゲティング性、電荷変更性であるか;またはそれらの組合せであると定義することができる。相互作用修飾因子ポリヌクレオチド以外の官能基はまとめて、相互作用修飾因子と称することができる。相互作用修飾因子を含有しない同じ分子に対して、相互作用修飾因子は、分子がそれ自体または他の分子と相互作用する方法を変化させる。この修飾の結果は、自己相互作用または他の分子との相互作用を上昇させるか、または低下させるかのいずれかである。下記の検討では、相互作用は、理論化された機能例えばターゲティング基か、説明例えば陽イオン性基か、またはそれらの組合せによって分類されると理解されたい。しかしながら、そのような分類は単に便宜のためであって、単一の基が1つまたは複数のカテゴリーに当てはまることもあり、例えば一部の状況における陽イオン性基がまた、ターゲティング基として機能することも示され得ると理解されたい。したがって、基の1つの種類としての化学的部分の分類は、その部分が他の機能または特性を有しないことを暗示しているのではない。リンカーL1-L6付加基を、直接か、またはリンカーを介して足場に結合させる。リンカーは、ポリマー主鎖に、かつ相互作用修飾因子またはポリヌクレオチドに共有結合している結合体である。付加基を結合させることに加えて、リンカーは、ポリマー主鎖と付加基との間の距離を長くする手段を提供するか、付加基のより良好な提示または配向を提供するか、または付加基を特に他の付加基、ポリマー主鎖自体または修飾ポリマーの環境中の薬剤から遮蔽するように機能し得る。リンカーは、中性または荷電、親水性または疎水性であってよく、かつ場合によって、1種または複数の不安定な結合を包含してよい。例示的なリンカーには、C1~C12アルキル、C1~C12アルケニル、C1~C12アルキニル、C6~C12アリールアルキル、C6~C12アリールアルケニル、C6~C12アリールアルキニル、エステル、エーテル、ケトン、アルコール、ポリオール、アミド、アミン、ポリグリコール、ポリエーテル、ポリアミン、チオール、チオエーテル、チオエステル、リン含有リンカーおよび複素環式リンカーが包含される。一実施形態では、リンカーは不安定な結合を含む。不安定な結合は、選択的に破断され得る共有結合である、即ち、他の共有結合の存在下で他の共有結合を破断することなく、不安定な結合は破断することができる。不安定な結合は、pH、酸化もしくは還元条件または薬剤、温度、塩濃度、酵素ヌクレアーゼおよびプロテアーゼを包含するエステラーゼなどの存在または加えられた薬剤の存在に対して感受性があり得る。例えば分子中に同じく存在し得る炭素-炭素、炭素-酸素、炭素-硫黄、炭素-窒素結合などの他の結合をいずれも切断することなく、チオールの存在下で、ジスルフィド結合を破断することができる。不安定性とはまた、切断可能なことを意味する。したがって、不安定性リンカーは、不安定な結合を含有し、ポリマー足場と付加基との間などの2つの他の基の間に連結またはスペーサーをもたらすリンカーである。不安定性リンカー中の不安定な結合が破断されると、不安定性リンカーを介してポリマー足場に結合されている付加基が放出される。一実施形態では、酵素による切断反応によって、リンカーを切断することができる。この実施形態では、リンカーは、例えば核酸またはペプチドリンカーである。例えばリンカーは、プロテアーゼ反応性またはプロテアーゼ特異的配列を含有してよい。例には、エキソ-およびエンドペプチダーゼ、細胞外金属プロテアーゼ、カテプシンカテプシンB、HIVプロテアーゼなどのリソソームプロテアーゼ、さらに、セクレターゼ、転移酵素、ヒドロラーゼ、イソメラーゼ、リガーゼ、オキシドレダクターゼ、エステラーゼ、グリコシダーゼ、ホスホリパーゼ、エンドヌクレアーゼ、リボヌクレアーゼおよびβ-ラクタマーゼの認識モチーフが包含される。一実施形態では、不安定性リンカーはpH不安定性リンカーである。pH不安定性は、酸性条件pH<7または塩基性条件pH>7下での共有結合の選択的破断を指す。即ち、pH不安定な結合は、酸性または塩基性条件下で、他の共有結合の存在下でそれらの破断を伴うことなく破断される。置換マレイン酸無水物を使用して、pH不安定な結合を提供することができる。該当する化合物上のアミンと無水物との反応によって形成される共有結合は酸性pHで容易に切断される。したがって、マレイン酸無水物誘導体をアミン含有化合物に可逆的に結合させることができる。他の実施形態では、不安定な結合を酸化または還元条件下で切断する。例えば2個のアルキルチオールから構成されるジスルフィドをチオールまたは還元剤の存在下で、炭素-炭素結合を切断することなく、還元によって破断することができる。この例では、炭素-炭素結合は、還元条件に対して不安定ではない。他の実施形態では、不安定な結合は、生理学的条件下または酵素によって切断される。例えばエステル結合は、約4から約8のpH範囲で切断され得るか、またはエステラーゼ酵素によって切断され得る。一実施形態では、リンカーは、付加基Rなどの、他の化合物とイオン結合または共有結合のいずれかを形成し得る反応性基を含む。反応性基の例には、求核体および求電子体が包含される。共有結合を形成する反応性基には、イソチオシアネート、イソシアネート、アシルアジド、酸ハライド、O-アシル尿素、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、スクシンイミドエステル、チオエステル、アミド、尿素、スルホニルクロリド、アルデヒド、ケトン、エーテル、エポキシド、カルボネート、アルキルハライド、イミドエステル、カルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールハライド例えばジフルオロ-ジニトロベンゼンおよび無水物が包含される。一実施形態では、本発明は、式VIの修飾ポリマーを記載する:[式中、W1、W2、W3、W4、W5およびW6はそれぞれ独立に、共有結合またはポリアセタール主鎖に連結している-COを有する-CO-Y-であり;Yは、-[CR9R10]a-または-[CR9R10]a-X1-[CR9R10]b-であり;X1は、酸素原子、硫黄原子または-NR11であり;R9およびR10はそれぞれ独立に、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、5員から12員のヘテロアリールまたはC3~8シクロアルキルであり;R11は、水素、C1~6アルキル、C6~10アリール、5員から12員のヘテロアリール、C3~8シクロアルキルまたは-CO-C1~3アルキルであり;Z9は、Z6-T1またはZ8であり;T1は、-Z7-R6であり;Z8は、1個または複数の-Z7-R6で置換されていて、かつ-Q-R1、-Q-R3、-Q-R4および-Q-R5からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい直鎖または分岐ポリアミノ部分であり;Qはそれぞれ独立に、共有結合または-CO-であり;Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6はそれぞれ独立に、共有結合、-NR17または-NR17R18-であり、ここで、R17およびR18はそれぞれ独立に、H、C2~8アルキルまたは-C2~10アルキル-NRx-であり、Rxは、Hまたはアミノ酸のカルボニル基を介して窒素に結合しているアミノ酸であるか;またはR17およびR18はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される0または1個の追加のヘテロ原子を含有する4員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成しており;Z7はそれぞれ独立に、T3がR6に連結している-CO-T2-T3-または-NR’-T2-T3-であり、ここで、R’はHまたはC1~6アルキルであり、T2は、アルキルチオアリール、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアリール、アルキルジチオアリール、アリールジチオアルキル、アルキルジチオアルキルおよびアリールジチオアリールから選択され、T3は、共有結合、-CONR-C1~8アルキル、-NRCO-C1~8アルキルまたはC1~8アルキルであり、ここで、Rは、HまたはC1~6アルキルであり;aおよびbはそれぞれ独立に、両端を含む1から6の間の整数であり;n、n1、n2、n3、n4、n5およびn6はそれぞれ、0から1の間の範囲である対応するポリアセタール単位のモル分率であり;nn1n2n3n4n5n6=1であるが;但し、nもn6も0ではないことを条件とし;R1は、選択された組織、病原体、細胞または細胞位置のためのターゲティング基であり;R2は、-Q-R1、-Q-R3、-Q-R4および-Q-R5からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい電荷基であり;R3は、電荷変更基であり;R4は、疎水基であり;R5は、保護基であり;R6は、ポリヌクレオチドであり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR1の数の比m1は、0から0.25であり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR3の数の比m3は、0から100であり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR4の数の比m4は、0から30であり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR5の数の比m5は、0から0.03であり;前記ポリアセタールのポリアセタール単位の総数に対するR6の数の比m6は、0.0004から0.10であり;前記ポリアセタール主鎖は、約10kDaから約250kDaの分子量を有する]。例えばYは、-CH22-または-CH23-である。例えば、T2は、-C1~8アルキルチオ-C6~10アリール、-C6~10アリールチオ-C1~8アルキル、-C1~8アルキルチオ-C1~8アルキル、-C6~10アリールチオ-C6~10アリール、-C1~8アルキルジチオ-C6~10アリール、-C6~10アリールジチオ-C1~8アルキル、-C1~8アルキルジチオ-C1~8アルキルまたは-C6~10アリールジチオ-C6~10アリールである。例えば、m1は0.002から0.25である。例えば、m3は0.002から100である。例えば、m4は0.03から0.30である。例えば、m5は0.01から0.03である。例えば、Z9がZ6-T1である場合、in1は0ではなく、かつn2、n3、n4およびn5はそれぞれ0であるか;iin1もn2も0ではなく、かつn3、n4およびn5はそれぞれ0であるか;iiin1、n2およびn3のいずれも0ではなく、かつn4およびn5はそれぞれ0であるか;ivn1、n2およびn4のいずれも0ではなく、かつn3およびn5はそれぞれ0であるか;vn1、n2、n3およびn4のいずれも0ではなく、かつn5は0であるか;vin1もn4も0ではなく、かつn2、n3およびn5はそれぞれ0であるか;viin2が0ではなく、かつn1、n3、n4およびn5はそれぞれ0であるか;viiin2もn3も0ではなく、かつn1、n4およびn5はそれぞれ0であるか;ixn2もn4も0ではなく、n1、n3およびn5はそれぞれ0であるか;xn2、n3およびn4のいずれも0ではなく、n1およびn5はそれぞれ0であるか;xin1、n2、n3、n4およびn5のいずれも0ではないか;またはxiin1、n2、n3、n4およびn5はそれぞれ0である。例えばZ9がZ6-T1である場合:in2は0ではなく、n1、n3、n4およびn5はそれぞれ0であるか;iin1、n2およびn4のいずれも0ではなく、n3およびn5はそれぞれ0であるか;iiin1、n2、n3およびn4のいずれも0ではなく、n5は0である。例えばZ9がZ6-T1である場合、nは、両端を含む約0.01から約0.9996の間例えば、両端を含む約0.10から約0.80の間;両端を含む約0.30から0.45の間;両端を含む約0.30から0.40の間;両端を含む約0.45から0.97の間;両端を含む約0.51から0.95の間;両端を含む約0.65から0.998の間;両端を含む約0.72から0.998の間;両端を含む約0.92から0.9996の間または両端を含む約0.998から0.9994の間であり;n1は、両端を含む約0.002から約0.25の間であり;n2は、両端を含む約0.02から約0.90の間例えば、両端を含む約0.02から約0.81の間;両端を含む約0.16から約0.49の間;両端を含む約0.16から約0.90の間または両端を含む約0.55から約0.70の間であり;n3は、両端を含む約0.02から約0.81の間例えば、両端を含む約0.16から約0.49の間であり;n4は、両端を含む約0.03から約0.30の間例えば、両端を含む約0.05から約0.15の間であり;n5は、両端を含む約0.01から約0.03の間例えば約0.02であり;n6は、両端を含む約0.0004から約0.10の間例えば両端を含む約0.0006から約0.002の間である。例えば、Z9がZ8である場合、n1、n3、n4およびn5はそれぞれ0であり、R2は、-Q-R1、-Q-R3、-Q-R4および-Q-R5からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい線状または分岐ポリアミノ部分である。例えば、-Q-R1、-Q-R3、-Q-R4および-Q-R5はそれぞれ、R2のN原子に結合している。例えば、-Z7-R6、-Q-R1、-Q-R3、-Q-R4および-Q-R5はそれぞれ、Z8のN原子に結合している。例えば、Z9がZ8である場合、im1は0ではなく、かつm3、m4およびm5はそれぞれ0であるか;iim1もm4も0ではなく、かつm3およびm5はそれぞれ0であるか;iiim1、m4およびm5のいずれも0ではなく、かつm3は0であるか;ivm1もm3も0ではなく、かつm4およびm5はそれぞれ0であるか;vm1、m3およびm4のいずれも0ではなく、かつm5は0であるか;またはvim1、m3、m4およびm5のいずれも0ではない。例えば、Z9がZ8である場合、nは、両端を含む約0.70から約0.99の間例えば両端を含む約0.80から約0.99の間または両端を含む約0.92から約0.98の間であり;n2n6は、両端を含む約0.10から約0.30の間例えば両端を含む約0.10から約0.20の間または両端を含む約0.02から約0.08の間であり;n1、n3、n4およびn5はそれぞれ0であり;m1は0.002から0.25であり;m3は0.002から100であり;m4は0.03から0.30であり;m5は0.01から0.03であり;m6は0.0004から0.10である。例えば、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6はそれぞれ独立に、エチレンジアミン、ピペラジン、ビスピペリジン、1,3-ジアミノプロパン、1,4-ジアミノブタン即ち、プトレシン、デカメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、カダベリン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、トリプトファン、アグマチンまたはオルニチンであってよい。例えば、R1、R2、R3、R4、R5およびT1はそれぞれ、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6のN原子にそれぞれ結合しており、そのN原子は、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5またはZ6がポリアセタール主鎖にそれを介して結合しているアミド部分のN原子ではない。例えば、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6はそれぞれ、である。例えばZ1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6がそれぞれ独立に、エチレンジアミンである場合、修飾アセタール単位は、式VIIまたはVIIIによって表される:式VIIでは、エチレンジアミン部分は、エチレンジアミン部分の窒素原子を通じてのカルバメート結合を介して、アセタール単位のヒドロキシル基に直接連結しており;式VIIIでは、エチレンジアミン部分は、一方のカルボン酸基がアミド結合を介してエチレンジアミン部分の窒素原子に連結していて、他方のカルボン酸基がエステル結合を介してアセタール単位のヒドロキシル基に連結しているジカルボン酸化合物を介して、アセタール単位のヒドロキシル基に間接的に連結している。例えば、Z7は[式中、-COまたは-NHは、ポリアセタール主鎖へと配向されている]である。例えば、Z7は[式中、-COは、ポリアセタール主鎖へと配向されている]である。例えば、Z8は、他に置換基がなければ、または9ポリ-L-リシン、ポリプロピレンイミンおよびポリアミドアミンデンドリマーから選択される第2~10世代のいずれかのデンドリマーであり;上式中、Ryは、アミノ酸または線状もしくは分岐ポリアミノ部分のカルボニル基を介して窒素に結合しているアミノ酸であり;Rzは、Hまたは線状もしくは分岐ポリアミノ部分であり;cは、両端を含む2から600の間の整数であり;dは、両端を含む0から600の間の整数であり;eは、両端を含む1から150の間の整数であり;d2は、両端を含む2から20の間の整数であり;d3は、両端を含む2から200の間の整数である。例えばZ8は、他に置換基がなければ、1約500から約25000ダルトン例えば約500から約5000ダルトン;または約500から約2500ダルトンの分子量を有する線状ポリエチレンイミン;2約500から約25000ダルトン例えば約500から約1500ダルトンまたは約500から約1200ダルトンまたは約500から約800ダルトンの分子量を有する分岐ポリエチレンイミン;である。例えばRyおよびRzはそれぞれ独立に、-[C2~6アルキル-NH]-のモノマー単位を含むポリアミノ部分である。例えばZ8は、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、線状ポリエチレンイミン、分岐ポリエチレンイミン、スペルミン、スペルミジン、ノルスペルミジン、ポリリシン、ポリアルギニンまたはアミノを含有するデンドリマーである。例えば非置換Z8が線状または分岐ポリエチレンイミンである場合、修飾アセタール単位は、式IXまたはXによって表される:式IXでは、線状または分岐ポリエチレンイミン部分は、エチレンジアミン、線状または分岐ポリエチレンイミン部分の窒素原子を通じてのカルバメート結合を介して、アセタール単位のヒドロキシル基に直接連結している一方で、式Xでは、線状または分岐ポリエチレンイミン部分は、一方のカルボン酸基はアミド結合を介して線状または分岐ポリエチレンイミン部分の窒素原子に連結していて、他方のカルボン酸基は、エステル結合を介してアセタール単位のヒドロキシル基に連結しているジカルボン酸化合物を介して、アセタール単位のヒドロキシル基に間接的に連結しており;かつRzおよびcは本明細書で定義されるとおりである。ターゲティング基R1ターゲティング基R1は、修飾ポリマーを特異的な組織、細胞または細胞中の位置へと向かわせる。一実施形態では、標的に達するターゲティング基含有修飾ポリマーの、何らターゲティング基を有さない修飾ポリマーに対する比は、1を超える。他の実施形態では、ターゲティング基は、ターゲティング基不含修飾ポリマーの標的組織比よりも少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも50倍または少なくとも100倍高い標的組織比をターゲティング基含有修飾ポリマーに与える。他の実施形態では、ターゲティング基は、ターゲティング基不含修飾ポリマーの標的組織/肝臓比よりも少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも50倍または少なくとも100倍高い標的組織/肝臓比をターゲティング基含有修飾ポリマーに与え、逆もまた同様である。ターゲティング基は、標的である培養物に、または生体全体に、またはそれら両方に修飾ポリマーを向かわせることができる。いずれの場合も、ターゲティング基は、標的とされた細胞複数可の細胞表面に存在するリガンドを有し、それに、有効な特異性、親和性および結合活性で結合する。一部の実施形態では、ターゲティング基は、標的である肝臓以外の組織に修飾ポリマーを差し向ける。他の実施形態では、ターゲティング基は、標的である肝臓、腎臓、肺または膵臓などの特異的な組織に修飾ポリマーを差し向ける。ターゲティング基は、標的である癌細胞など標的細胞、癌細胞などの細胞で発現される受容体、マトリックス組織または腫瘍抗原などの癌に関連するタンパク質などに修飾ポリマーを差し向けることができる。別法では、腫瘍血管系を含む細胞を標的とすることができる。クッパー細胞とは対照的に肝臓中の肝細胞への特異的ターゲティングなど、ターゲティング基は特異的な種類の細胞にポリマーを向かわせることができる。他の場合には、ターゲティング基はポリマーを、網様内皮もしくはリンパ系の細胞に、またはマクロファージもしくは好酸球などの専門の食細胞に向かわせることができる。そのような場合、ポリマー自体もまた、特異的ターゲティングを必要としない有効な送達系であることがある。さらに他の実施形態では、ターゲティング基は、標的である、例えば核、細胞質またはエンドソームなどの細胞内のある位置に修飾ポリマーを差し向ける。具体的な実施形態では、ターゲティング基は、受容体への細胞結合または核への細胞質輸送および核進入またはエンドソームもしくは他の細胞内ベシクルからの放出を増大させ得る。ターゲティング基は、タンパク質、ペプチド、脂質、ステロイド、糖、炭水化物、ポリヌクレオチド、抗体または合成化合物であってよい。例示的なターゲティング基には、細胞表面分子に対して親和性を有する基、さらに、細胞表面分子に対して親和性を有する細胞受容体リガンド天然に生じるか、または合成、抗体、抗体断片および抗体模倣物質が包含される。一実施形態では、ターゲティング基は、細胞受容体リガンドを含む。標的である細胞および特異的な細胞受容体に薬物および遺伝子を差し向けるために、様々なリガンドが使用されている。細胞受容体リガンドには、例えば炭水化物、グリカン、糖これらに限られないが:ガラクトース、ガラクトース誘導体、マンノースおよびマンノース誘導体が包含される、ビタミン、葉酸塩、ビオチン、アプタマーおよびペプチドこれらに限られないが:RGD-含有ペプチド、インスリン、EGFおよびトランスフェリンが包含されるが包含される。ターゲティング基の例には、アシアロ糖タンパク質またはガラクトース残基を使用することによって標的であるアシアロ糖タンパク質受容体に差し向けるものが包含される。例えば肝細胞は、ASGP受容体を含有する。したがって、ガラクトース含有ターゲティング基は、肝細胞を標的とするために使用することができる。ガラクトース含有ターゲティング基には、これらに限られないが:ガラクトース、N-アセチルガラクトサミン、オリゴ糖および糖クラスターTyr-Glu-Glu-アミノヘキシルGalNAc3、リシンベースのガラストースクラスターおよびコランベースのガラクトースクラスターなどが包含される。さらに適切なコンジュゲートには、アシアロ糖タンパク質-受容体ASGP-Rに見出される炭水化物認識ドメインCRDに結合し得るオリゴ糖が包含され得る。オリゴ糖および/または炭水化物複合体を含有するコンジュゲート部分の例は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第6,525,031号に示されている。他の実施形態では、特異的リガンドを使用して、Gタンパク質共役受容体GPCRを標的とする。GPCRは、細胞表面で発現される膜貫通受容体であり、多くの場合に、組織特異的または制限的に発現される。幅広い多様なGPCRリガンドが公知であり、天然に生じる分子および合成分子の両方を多数含む。GPCRリガンドは、その同族受容体に高い親和性で特異的に結合し、結合すると、結合された受容体のシグナル伝達を活性化アゴナイズまたは不活性化アンタゴナイズし得る。他の場合には、リガンドは、シグナル自体の活性化または不活性化を媒介しなくてもよいが、特異的なGPCRと結合することによって、天然に生じるか、またはそれ以外の他のリガンドと拮抗し、かつ/またはそれに置き換わる。しかしながらいずれの場合も、GPCRと同族リガンドとの会合は、リガンドの由来またはGPCRのシグナル伝達活性における固有の作用とは関わらず、指定されている臓器または組織を標的とする際に利用することができる高度に特異的な結合事象を表す。このように、GPCR特異的リガンドを、対応する同族GPCRを発現する細胞にその薬剤が送達されるような送達が望まれている薬剤に結合させることによって、ターゲティングを達成する。抗体は、ターゲティングに有用な他の群の分子を表す。抗体という用語は本明細書で使用される場合、抗原上の特異的エピトープに特異的に結合し得る免疫グロブリン分子を指す。抗体は、天然供給源または組換え供給源に由来する無傷の免疫グロブリンであってよく、無傷の免疫グロブリンの免疫反応性の部分であってよい。抗体は、例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、細胞内抗体細胞内抗体、Fv、FabおよびFab2、さらに一本鎖抗体scFv、ラクダ抗体およびヒト化抗体を包含する様々な形態で存在してよい。一実施形態では、抗体は、腫瘍細胞などの細胞上の受容体に結合する。腫瘍関連抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体Mabは、標的である腫瘍に、毒素、放射性ヌクレオチドおよび化学療法用コンジュゲートを差し向ける試みにおいて使用されている。今日までに、腫瘍細胞に対して細胞溶解活性を誘発する様々なモノクローナル抗体が開発されている。腫瘍細胞上に存在する抗原と特異的に相互作用する追加の抗体またはリガンドが発見されている。例えばP185の細胞外ドメイン、成長因子受容体HER2に対して向けられるモノクローナル抗体MuMAb4D5のヒト化バージョンは、ヒト乳癌を治療するために使用されている。他の実施形態では、細胞はBリンパ球であり、その抗体は、細胞受容体であるCD19、CD20、CD21、CD23、CD39、CD40またはこれらの受容体に対するリガンドに対するものであってよい。抗体を、細胞特異的抗原、特異的細胞型で発現される受容体に対して、または病原体に感染した細胞によって特異的に発現される抗原に対して向かわせることができる。後者の場合には、そのような抗原にはまた、感染因子によってコードまたは発現されるものが包含されるであろう。他の実施形態では、ターゲティング基はアプタマーである。アプタマーは、特異的標的分子に結合する核酸またはペプチド分子である。大きくランダムな配列プールからそれらを選択することによって、アプタマーを決定することができる。核酸アプタマーは、小分子、タンパク質、核酸およびさらに細胞、組織および生体などの様々な分子標的に結合させるために、invitro選択または同等に、SELEX試験管内進化法の繰り返しラウンドを介して操作されている核酸種である。核酸アプタマーは、ワトソン-クリック型塩基対および非ワトソン-クリック型塩基対を包含する相互作用を介して、分子への特異的結合親和性を有する。ペプチドアプタマーは、細胞内での他のタンパク質相互作用に干渉するように設計されているタンパク質である。これらは、タンパク質足場に両末端で結合している可変性ペプチドループからなる。この二重の構造的制約によって、ペプチドアプタマーの結合親和性は、抗体に比較し得るレベルまで大きく高められるナノモル範囲。ペプチドアプタマーは、酵母ツーハイブリッドシステムなどの種々のシステムを使用して選択することができる。一実施形態では、ターゲティング基は、ウイルス形質導入ドメインなどの形質導入ドメインである。本明細書で使用される場合、形質導入ドメインはそれ自体および結合分子を、膜を貫通して輸送する。これらの形質導入シグナルの例は、HIVからのTatおよび単純ヘルペスウイルスからのVP22ならびにDrosophila、ANTPからの転写因子などのウイルスコートタンパク質に由来する。加えて、正味総陽イオン電荷以外に相同性を有さない合成ペプチドのレポートもまた形質導入活性を有することが示されている。他のターゲティング基を使用して、細胞のある種の部分へのポリヌクレオチドの送達を増やすことができる。例えばターゲティング基を使用して、エンドソームを破壊することができ、核局在化シグナルNLSを使用して、核を標的とすることができる。様々なリガンドを使用して、標的である細胞および特異的細胞受容体に薬物および遺伝子を差し向けることができる。リガンドは、標的を細胞膜内に、細胞膜上に、または細胞付近に捜し求めることができる。受容体へのリガンドの結合は典型的には、細胞内取り込み作用を起動する。細胞内取り込みされない受容体に結合するリガンドも、ポリヌクレオチド送達のために使用することができるであろう。例えば、インテグリン受容体に結合するRGDペプチド配列を含有するペプチドを使用することができるであろう。加えて、ウイルスタンパク質を使用して、複合体を細胞に結合させることができるであろう。脂質およびステロイドを使用して、複合体を細胞膜に直接挿入することができるであろう。ポリマーはまた、切断可能な基をそれ自体の内部に含有してよい。ターゲティング基に結合されている場合、切断によって、複合体とターゲティング基の受容体との間の相互作用が低下する。切断可能な基には、これらに制限されないが、ジスルフィド結合、ジオール、ジアゾ結合、エステル結合、スルホン結合、アセタール、ケタール、エノールエーテル、エノールエステル、エナミンおよびイミン、アシルヒドラゾンおよびシッフ塩基が包含される。核局在化ターゲティング基は、核付近への遺伝子のターゲティングおよび/または核へのその進入を増大させる。そのような核輸送シグナルは、SV40の大きなT抗原NLSまたはヌクレオプラスミンNLSなどのタンパク質またはペプチドであってよい。これらの核局在化シグナルは、NLS受容体カリオフェリンアルファなどの様々な核輸送因子と相互作用し、NLS受容体カリオフェリンアルファは次いで、カリオフェリンベータと相互作用する。核輸送タンパク質自体も、NLSとして機能し得るであろうが、それというのも、それらは、標的である核膜孔および核に差し向けられているためである。細胞内区画からの放出を増大させるターゲティング基放出性ターゲティング基は、エンドソーム初期および後期、リソソーム、ファゴソーム、ベシクル、小胞体、ゴルジ体、トランスゴルジ網TGNおよび筋小胞体などの細胞内区画からのポリヌクレオチド放出をもたらし得る。放出には、細胞内区画から細胞質へ、または核などのオルガネラへの移動が包含される。放出シグナルには、クロロキン、バフィロマイシンまたはブレフェルジンAlなどの化学物質およびER保持シグナルretainingsignal、インフルエンザウイルスヘマグルチニンhemaglutininサブユニットHA-2ペプチドおよび他の種類の両親媒性ペプチドなどのウイルス成分が包含される。細胞受容体シグナルは、修飾ポリマーと細胞との会合を増大させるシグナルである。これは、修飾ポリマーと細胞表面との結合および/または細胞内区画とのその会合を増やすことによって、例えば:細胞表面への結合を増大させることによって細胞内取り込み作用を増大させるリガンドによって達成され得る。これには、アシアロ糖タンパク質またはガラクトース残基を使用することによって、アシアロ糖タンパク質受容体を標的とする薬剤が包含される。インスリン、EGFまたはトランスフェリンなどの他のタンパク質をターゲティングのために使用することができる。細胞上のスルフヒドリルまたはジスルフィド基と反応する化学基もまた、多くの種類の細胞を標的とするために使用することができる。葉酸塩および他のビタミンもまた、ターゲティングのために使用することができる。加えてウイルスタンパク質を、細胞に結合するために使用することができるであろう。レポーターまたはマーカー分子は、容易に検出することができる化合物である。典型的にはこれらは、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッド、cy5、cy3またはダンシル化合物などの蛍光化合物である。これらは、UVもしくは可視分光法によって、抗体相互作用によって、または電子スピン共鳴によって検出することができる分子であってよい。ビオチンは、標識アビジンによって検出することができる他のレポーター分子である。ビオチンもまた、ターゲティング基を結合するために使用することができるであろう。一実施形態では、1種を超えるターゲティング基R1を、1つの修飾ポリマー中で使用する。この実施形態では、ターゲティング基R1のそれぞれの種類を同じか、または異なる組成のリンカー基L1を介して、ポリマー主鎖に個別に結合させる。一実施形態では、ターゲティング基R1をそれぞれ、カルバメート結合を介してポリマー主鎖に直接連結させる。他の実施形態では、ターゲティング基R1をそれぞれリンカー基L1を介して、ポリマー主鎖に結合させる。他の実施形態では、ターゲティング基R1はそれぞれ、例えばガラクトース、ガラクトース誘導体、ガラクトサミン、N-アセチルガラクトサミン、マンノース、マンノース誘導体、-Glu-Glu-アミノヘキシルGalNAc3、リシンベースのガラクトースクラスターおよびコランベースのガラクトースクラスターなどの糖;例えばビオチン、葉酸、ビタミンB12、ビタミンE、ビタミンAなどのビタミン;例えばインテグリンターゲティングペプチドRGDペプチド、LHRH受容体ターゲティングペプチド、ErbB2HER2受容体ターゲティングペプチド、前立腺特異的膜結合抗原PSMAターゲティングペプチド、リポタンパク質受容体LRP1ターゲティング、ApoEタンパク質由来ペプチド、ApoAタンパク質ペプチド、ソマトスタチン受容体ターゲティングペプチド、クロロトキシン由来ペプチド、ボンベシンなどのペプチドまたはペプチド模倣物質;例えばインスリン、トランスフェリン、フィブリノゲン-ガンマ断片、トロンボスポンジン、クローディン、アポリポタンパク質Eなどのタンパク質;例えばCD19、CD22、CD25、CD30、CD31、CD33、CD54、CD56、CD62E、CD62P、CD62L、CD70、CD138、CD141、CD326、EGFR、ErbB2、ErbB3、IGF1R、VEGFR1、EphA2、5T4、TRPV1、CFTR、gpNMB、CA9、Cripto、ACE、APP、アドレナリン作動性受容体-ベータ2、クローディン3、メソテリン、IL-2受容体、IL-4受容体、IL-13受容体、インテグリンαvβ3、αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α5β1、α6β4インテグリンを包含などの細胞表面マーカーに特異的な抗体または抗体由来Fab、Fab2、scFvまたはラクダ抗体H鎖断片;例えばCD19、CD22、CD25、CD30、CD31、CD33、CD54、CD56、CD62E、CD62P、CD62L、CD70、CD138、CD141、CD326、EGFR、ErbB2、ErbB3、IGF1R、VEGFR1、EphA2、5T4、TRPV1、CFTR、gpNMB、CA9、Cripto、ACE、APP、アドレナリン作動性受容体-ベータ2、クローディン3、メソテリン、IL-2受容体、IL-4受容体、IL-13受容体、インテグリンαvβ3、αvβ5、αvβ6、α1β4、α4β1、α5β1、α6β4インテグリンを包含などの細胞表面マーカーに特異的なアプタマーを含む。また他の実施形態では、ターゲティング基R1はそれぞれ、ガラクトサミン、N-アセチルガラクトサミン、葉酸、RGDペプチド、LHRH受容体ターゲティングペプチド、ErbB2HER2受容体ターゲティングペプチド、前立腺特異的膜結合抗原PSMAターゲティングペプチド、リポタンパク質受容体LRP1ターゲティング、ApoEタンパク質由来ペプチドまたはトランスフェリンを含む。一部の実施形態では、ターゲティング基R1は下式である:[式中、fは、両端を含む2から24の間の整数であり;gは、両端を含む1から5の間の整数であり;R3は、電荷変更基である]。一実施形態では、fは、両端を含む2から12の間の整数として選択される。他の実施形態では、fは、両端を含む2から6の間の整数として選択される。また他の実施形態では、fは2または3である。ターゲティング基R1を、直接、または多価リンカー基を介してZ1に結合させることができる。ターゲティング基R1が多価リンカーを介してZ1に連結している一実施形態では、R1および多価リンカーは一緒に、式XIによって表されるターゲティング基R1’とみなすことができる:[式中、d4は、両端を含む0から120の間の整数であり;Spacerは、Spacerの一番左の原子でZ1に連結している-SR19-CO-、CO-C1~6アルキル-S-SR19-CO-、-C1~6アルキル-S-SR19-CO-またはNHR19-CO-であり、ここで、R19は、1個または複数の炭素原子がO、S、NH、COまたはC=NHで置き換えられていてもよいC1~20アルキルリンカーであるか、またはR19は、PEGが約500kDaから約5000kDaの分子量を有するカルボニル活性化PEG部分である]。例えば式XIのR1’は下式である:[式中、tはそれぞれ独立に、両端を含む3から12の間の整数であり;かつRwは下式:である]。ターゲティング基の種類および修飾ポリマーにおけるターゲティング基の量は、ターゲティング基が存在しない場合に供給されるであろうよりも多くの量の修飾ポリマーが所望の標的に供給されるように選択する。本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、n1は0であってよい、即ち、ターゲティング基が組み込まれていないか、またはn1は、修飾ポリマーにおけるターゲティング基のモル分率に基づき、両端を含む約0.002から約0.25の間であってよい。電荷基R2:陽イオン性基、陰イオン性基および両性基陽イオン性および/または陰イオン性基R2を、ポリマー主鎖に付加して、追加の電荷を導入するか、または修飾ポリマーに既に存在する電荷を中和することができる。したがって、これらの基を使用して、所望の実効電荷またはゼータ電位を有するポリマーを形成することができる。例示的な陽イオン性基には、リシン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、1,3-ジアミノプロパン、ヘキサメチレンジアミン、テトラエチルメチレンジアミン、線状ポリエチレンイミン、分岐ポリエチレンイミン、スペルミン、スペルミジン、ノルスペルミジン、プトレシン、カダベリン、アグマチン、アルギニン、オルニチンまたは1-3-アミノプロピルイミダゾールが含まれる。例示的な陰イオン性基には、アスパルテート、グルタメート、シトレートおよびマレートが包含される。例示的な両性電解質には、グリシン、N-メチルグリシンサルコシン、トリメチルグリシンヒドロキシド分子内塩ベタイン、アラニン、β-アラニン、バリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニンおよびメチオニンなどの陰イオン性または陽イオン性アミノ酸以外のアミノ酸;グリシルグリシンなどのジペプチド;薬学的に許容されるスルホン酸またはタウリンなどのその誘導体;クレアチニンおよびエチレンジアミンテトラ酢酸EDTAが包含される。陽イオン性およびイオン性基をまた、他の目的で付加することができる。例えばポリカチオンは、ポリヌクレオチドと複合して、ヌクレアーゼ分解に対してポリヌクレオチドを保護し、標的細胞表面へのポリヌクレオチドの結合をもたらし得る多機能性付加基である。例示的なポリカチオンには、ポリリシンおよびポリアルギニンが包含される。具体的なポリアニオンは、pH依存性膜破壊をもたらし得るポリアクリル酸である。ポリ両性電解質は、同じポリマー中にポリカチオンおよびポリアニオンの両方を含有する共重合体電解質である。具体的なポリ両性電解質は、ポリエチレンイミンPEIをポリメタクリル酸PEI-pMAAおよびポリグルタミン酸PEI-pGluと共に含む線状オリゴマーである。理論に束縛されることはないが、pMAAは外殻として位置しており、血清タンパク質との複合体の相互作用を阻害することによって機能すると考えられる。ポリ両性電解質は、米国特許第7,098,030号に既に記載されており、ポリ両性電解質に関するその教示について3~14欄が参照によって本明細書に組み込まれる。一実施形態では、1種を超える電荷基R2を1つの修飾ポリマー中で使用することができる。この実施形態では、電荷基R2のそれぞれの種類を、同じか、または異なる組成のリンカー基L2を介して、ポリマー主鎖に個別に結合させる。基の種類および目的に依存するであろう所望の機能性をポリマーに供給するように、修飾ポリマーにおける陽イオン性基、陰イオン性基および両性基のそれぞれの種類および量を選択する。一実施形態では、R2は、例えばエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ピペラジン、ビスピペリジン、1,3-ジアミノプロパン、1,4-ジアミノブタン、テトラエチルメチレンジアミン、ペンタエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、線状ポリエチレンイミン、分岐ポリエチレンイミン、スペルミン、スペルミジン、ノルスペルミジン、カダベリン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、トリプトファン、アグマチン、オルニチンおよび1-3-アミノプロピルイミダゾールなどのアミン含有部分である。一実施形態では、R2は出現するごとに独立に、または12ポリ-L-リシン、ポリプロピレンイミンおよびポリアミドアミンデンドリマーから選択される第2~10世代のいずれかのデンドリマーである[式中、Rx、Ry、Rz、c、d、e、d1、d2およびd3は本明細書で定義されるとおりである]。一部の実施形態では、R2は出現するごとに独立に、7約500から約25000ダルトン;または約500から約5000ダルトン;または約500から2500ダルトンの分子量を有する線状ポリエチレンイミン;8約500から約25000ダルトン;または約500から約1500ダルトン;または約500から約800ダルトンの分子量を有する分岐ポリエチレンイミンである;[式中、dおよびeは本明細書で定義されるとおりである]。具体的な実施形態では、R2は、約500から2500ダルトンの分子量を有する線状ポリエチレンイミンまたは約500から約800ダルトンの分子量を有する分岐ポリエチレンイミンまたはである。一実施形態では、R2はエチレンジアミンである。他の実施形態では、R2は線状または分岐ポリエチレンイミンである。また他の実施形態では、エチレンジアミンまたは線状もしくは分岐ポリエチレンイミンに直接連結している修飾アセタール単位は、それぞれ式XIIおよび式XIIIによって表される:[式中、Rzおよびcは、本明細書で定義されるとおりであり;エチレンジアミンまたはポリエチレンイミン部分は、エチレンジアミンまたはポリエチレンイミン部分の窒素原子を通じてのカルバメート結合を介して、アセタール単位のヒドロキシル基に直接連結している]。他の実施形態では、エチレンジアミンまたは線状もしくは分岐ポリエチレンイミンに連結している修飾アセタール単位は、それぞれ式XIVおよび式XVによって表される:[式中、Rz、Yおよびcは、本明細書で定義されるとおりであり;エチレンジアミン、線状または分岐ポリエチレンイミンは、一方のカルボン酸基がアミド結合を介してエチレンジアミン、線状または分岐ポリエチレンイミンの窒素原子に連結していて、他方のカルボン酸基がエステル結合を介してアセタール単位のヒドロキシル基に連結しているジカルボン酸化合物を介して、アセタール単位のヒドロキシル基に間接的に連結している]。一実施形態では、n2は0であってよい、即ち、電荷基が組み込まれていない。Z9がZ6-T1である他の実施形態では、n2は、それぞれ修飾ポリマー中のR2のモル分率に基づき、両端を含む約0.02から約0.90の間;両端を含む約0.02から約0.81の間;両端を含む約0.16から約0.49の間;両端を含む約0.16から約0.90の間;または両端を含む約0.55から約0.70の間であってよい。例えばR2がエチレンジアミンである場合、n2は、それぞれ修飾ポリマー中のエチレンジアミンのモル分率に基づき、両端を含む約0.02から約0.90の間;両端を含む約0.02から約0.81の間;両端を含む約0.16から約0.49の間;両端を含む約0.16から約0.90の間または両端を含む約0.55および約0.70の間である。Z9がZ8であり、Z8およびR2がそれぞれポリアミノ部分例えば線状または分岐ポリエチレンイミンであるまた他の実施形態では、n2n6は、両端を含む約0.01から約0.30の間;両端を含む約0.010から約0.20の間または両端を含む約0.02から約0.08の間である。この実施形態では、n1、n3、n4およびn5はそれぞれ、0であってよい。電荷変更基R3電荷変更基R3は、ポリマーの状態が変化したら、修飾ポリマーの電荷の変更をもたらすために使用される基である。例えば電荷変更基を付加すると、pHが変化したらポリマーの全体電荷を減らすか、もしくは増やすか、または膜を貫通して輸送されたら、一方から他方へと修飾ポリマーの電荷を変化させることができる即ち、負に荷電している分子から正に荷電している分子へと変化。また、この基を使用して、追加の電荷を導入するか、または既に存在している電荷を中和することができる。したがって、電荷の変更を使用して、細胞外空間からエンドソーム/リソソームへの遷移など、ポリマーが一方の環境から他方の環境へと動く際に、所望の実効電荷またはゼータ電位を有するポリマーを形成することができる。また、電荷修飾因子を使用して、所望の環境に達するまで、特定の官能基をマスキングすることができる。電荷修飾因子は、ポリマー上の電荷基を中和するか、またはポリマーイオンの電荷を正から負に、もしくは負から正に逆転させることができる。ポリイオンの電荷変更によって、ポリイオンの電荷を減らすか、逆の電荷のポリイオンを形成するか、またはポリ両性電解質を形成することができる。また、電荷変更を使用して、所望の実効電荷密度を有するポリマーを形成することができる。例えば下記に示されているとおり、電荷変更基は、ポリマー上のアミンなどの部分と、化合物のカルボニル基のうちの1個との間に可逆性の共有結合を形成することによって、ポリマー種の電荷を変えることができる:この例では、ポリマー種は、アミン官能基と電荷変更剤との反応の結果として、正から負への電荷変化を受けて、中性アミドおよび負に荷電しているカルボキシレートを生じる。電荷変更基R3の例には、これらに限られないが、式XVIのものが包含される:[式中、R12は、水素、C1~5アルキルまたはC6~10アリールであり;R13は、水素、C1~10アルキル、C6~10アリール、-CH2g-CO2R14、-CH2g-COSR14、-CH2qCOSCH2gCO2R14または-CH2qCONHR15であり;R14は、水素またはC1~5アルキルであり;R15は、水素、C1~5アルキル、C6~10アリール、アラルキル、アルキルジチオアリール、アリールジチオアルキル、アルキルジチオアルキル、アリールジチオアリール、-CH2gCHOまたはR1であり;gは、両端を含む1から5の間の整数であり;qは、両端を含む0から5の整数であり;は、単結合または二重結合である]。一部の実施形態では、式XVIの電荷変更基は下式である[式中、R16は、水素またはC1~2アルキルである]。ある種の実施形態では、電荷変更剤は、2-プロピオニック-3-メチルマレイン酸無水物、CDM即ち、式XVIの化合物で、R12はCH3であり、R13は-CH22-CO2Hであるである。CDMを使用して、例えばCDM-チオエステル、CDM-マスキング剤、CDM-立体安定剤、CDM-リガンド、CDM-PEGまたはCDM-ガラクトースを形成することができる。したがって、電荷変更剤を使用して、ポリマー種の電荷を変えることができる一方で、これはまた、ターゲティング部分または疎水性部分などの他の部分をポリマーに連結させることができる連結部分として役立ち得る。例えばPEG部分が組み込まれている電荷変更基を使用して、ポリマー種の電荷を変え、また、PEG部分を可逆的に組み込むことができる:[式中、p1は、両端を含む約1から約1000の間の整数である]。具体的な実施形態では、電荷変更基R3は、下式を有する:実施形態では、1種を超える電荷変更基R3を1つの修飾ポリマー中で使用することができる。この実施形態では、電荷変更基R3の種類をそれぞれ、同じか、または異なる組成のリンカー基L3を介して、ポリマー主鎖に個別に結合させる。基の種類および目的ならびに変更される電荷に依存するであろうが、所望の官能基をポリマーに提供するように、電荷変更基のそれぞれの種類および量を選択する。ポリマーがモノマー1個当たり1個を超える電荷基を含有する実施形態では、電荷変更基は、ポリマー鎖に沿って統計学的に分布する。一実施形態では、電荷変更基R3を、Z3、Z8またはR2のN原子に結合させる。一実施形態では、n3は0であってよい、即ち、電荷変更基が、-W3-CO-Z3-リンカーを介してポリマー主鎖に連結していない。Z9がZ6-T1である実施形態では、n3は、両端を含む約0.02から約0.81の間または両端を含む約0.16から約0.49の間である。Z9がZ8であり、Z8およびR2のそれぞれがポリアミノ部分例えば線状または分岐ポリエチレンイミンであるまた他の実施形態では、R3は、-W3-CO-Z3-リンカー、Z8および/またはR2を介してポリマー主鎖に連結していてよく、m3は、0.002~100である。この実施形態では、n1、n3、n4およびn5はそれぞれ、0または0ではない値であってよい。疎水基R4疎水基R4は、非水溶性であり、水素結合を形成しない傾向を有する。疎水基は、ポリマーのHLB親水性-親油性バランスを変更するように機能し得る。ある種の疎水基は細胞膜と相互作用して、修飾ポリマーの取り込みを改善し、かつ/または修飾ポリマーの生体内分布を変える。疎水基を使用して、修飾ポリマーによる水の浸透および/または取り込みを変更して、それによって、修飾ポリマーからの治療薬の放出速度を変更することができる。好ましい疎水基は、マイナスではないオクタノール/水分配係数を有し、より好ましくは疎水基は、1超、2超、またはより好ましくは3超のオクタノール/水分配係数を有する。疎水基には、飽和、不飽和および芳香族炭化水素が包含される。一実施形態では、疎水基は、不飽和炭素、場合によってアミドおよびエステル基を含有してよい3~30個の炭素を有するアルキル基であり、分岐していてよい。一実施形態では、炭化水素基は、3~30個の炭素長さであり、不飽和炭素、アミド基およびエステルを含有してよく、分岐を包含してよい。追加の疎水基には、脂質が包含される。使用することができる脂質には、これらに限られないが、下記の群の脂質が包含される:脂肪酸および誘導体、モノ-、ジおよびトリグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、コレステロールおよびステロイド誘導体、テルペンおよびビタミン。脂肪酸およびその誘導体には、これらに限られないが、飽和および不飽和脂肪酸、奇数および偶数の脂肪酸、シスおよびトランス異性体ならびにアルコール、エステル、無水物、ヒドロキシ脂肪酸およびプロスタグランジンを包含する脂肪酸誘導体が包含され得る。使用することができる飽和および不飽和脂肪酸には、これらに限られないが、線状または分岐形態のいずれかで約12個の炭素原子から約22個の炭素原子を有する分子が包含される。使用することができる飽和脂肪酸の例には、これらに限られないが、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸が包含される。使用することができる不飽和脂肪酸の例には、これらに限られないが、ラウリン酸、フィセテリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ペテロセリン酸およびオレイン酸が包含される。使用することができる分岐脂肪酸の例には、これらに限られないが、イソラウリン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸およびイソステアリン酸ならびにイソプレノイドが包含される。脂肪酸誘導体には、12-7’-ジエチルアミノクマリン-3イルカルボニルメチルアミノ-オクタデカン酸;N-[12-7’ジエチルアミノクマリン-3-イルカルボニルメチル-アミノオクタデカノイル]-2-アミノパルミチン酸、Nスクシニル-ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンおよびパルミトイル-ホモシステイン;および/またはそれらの組合せが包含される。使用することができるモノ-、ジ-およびトリグリセリドまたはそれらの誘導体には、これらに限られないが、6個から24個の間の炭素原子の脂肪酸または脂肪酸の混合物を有する分子、ジガラクトシルジグリセリド、1,2-ジオレオイル-グリセロール;1,2-cジパルミトイルcdipalmitoyl-3スクシニルグリセロール;および1,3-ジパルミトイル-2-スクシニルグリセロールが包含される。使用することができるリン脂質には、これらに限られないが、ホスファチジン酸、飽和および不飽和脂質の両方を含むホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジル誘導体、カルジオリピンおよびβ-アシル-y-アルキルリン脂質が包含される。リン脂質の例には、これらに限られないが、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンDPPC、ジステアロイルホスファチジルコリンDSPC、ジアラキドイルホスファチジルコリンDAPC、ジベヘノイルホスファチジルコリンDBPC、ジトリコサノイルホスファチジルコリンDTPC、ジリグノセロイルファチジルコリンDLPCなどのホスファチジルコリン;およびジオレオイルホスファチジルエタノールアミンまたは1-ヘキサデシル-2-パルミトイルグリセロホスホエタノールアミンなどのホスファチジルエタノールアミンが包含される。不斉アシル鎖例えば6個の炭素からなる1つのアシル鎖および12個の炭素からなる別のアシル鎖を有するを有する合成リン脂質もまた使用することができる。疎水基として使用することができるスフィンゴ脂質には、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ガングリオシド、スルファチドおよびリゾスルファチドが包含される。スフィンゴ脂質の例には、これらに限られないが、ガングリオシドGM1およびGM2が包含される。疎水基として使用することができるステロイドには、これらに限られないが、コレステロール、コレステロールスルフェート、コレステロールヘミスクシネート、6-5-コレステロール3β-イルオキシヘキシル-6-アミノ-6-デオキシ-1-チオ-α-D-ガラクトピラノシド、6-5-コレステン-3β-イルオキシヘキシル-6-アミノ-6-デオキシル-1-チオ-α-Dマンノピラノシドおよびコレステリル4’-トリメチル35アンモニオブタノエートが包含される。使用することができる追加の脂質化合物には、トコフェロールおよび誘導体、ならびに油およびステアリールアミンなどの誘導体化された油が包含される。DOTMA、N-[1-2,3-ジオレイルオキシプロピル-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド;DOTAP、1,2-ジオレオイルオキシ-3-トリメチルアンモニオプロパン;およびDOTB、1,2-ジオレオイル-3-4’-トリメチル-アンモニオブタノイル-グリセロールなどの様々な陽イオン性脂質を使用することができる。他の疎水基には、トリプトファン、チロシン、イソロイシン、ロイシンおよびバリンなどの疎水性アミノ酸ならびにアルキルパラベン、例えばメチルパラベンおよび安息香酸などの芳香族基が包含される。他の種類の疎水基には、脂肪酸、コレステロール、ダンシル化合物およびアンホテリシン誘導体などの膜と相互作用する分子が包含される。一実施形態では、疎水基は、脂質、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1-ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3-ビス-Oヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3-プロパンジオール、ヘキサデシルグリセロール、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3-オレオイルリトコール酸、O3-オレオイルコレン酸およびフェノキサジンを含む基;ならびにジメトキシトリチル基などの基、オレイル、レチニルおよびコレステリルなどのステロイド、ゲラニルオキシヘキシル基およびヘプタデシル基を包含する親油性基である。他の実施形態では、疎水基R4はそれぞれ独立に、C4~C18アルカノイル、トリプトファン、イソロイシンおよびバリンから選択される疎水性アミノ酸、アルキルパラベンならびにリン脂質である。一実施形態では、疎水基R4をそれぞれ、リンカー基L4を介してポリマー主鎖に結合させている。他の実施形態では、1種を超える疎水基R4を1つの修飾ポリマー中で使用する。一実施形態では、疎水基R4は、ヘキサン酸、ヘプタン酸、6-メチルヘプタン酸パルミチン酸、ミリスチン酸およびオレイン酸などのC5~20飽和または不飽和脂肪酸;オクチルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、オクタデシルアミンなどのC6~22アルキルアミン;コレステロール、コール酸などのコレステロール誘導体;またはホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルセリンなどのアミノ含有脂質を含む。一実施形態では、R4はそれぞれ独立に、下式である:一実施形態では、1種を超える疎水基R4を1つの修飾ポリマー中で使用することができる。この実施形態では、疎水基R4のそれぞれの種類を、同じか、または異なる組成のリンカー基L4を介して、ポリマー主鎖に個別に結合させる。基の種類および目的に依存するであろうが、所望の特性および機能性をポリマーに提供するように、修飾ポリマー中での各疎水基の種類および量を選択する。一実施形態では、n4は0であってよい、即ち、疎水基が、-W4-CO-Z4-リンカーを介してポリマー主鎖に連結していない。Z9がZ6-T1である実施形態では、n4は、両端を含む約0.03から約0.30の間;または両端を含む約0.05から約0.15の間である。Z9がZ8であり、Z8およびR2がそれぞれポリアミノ部分例えば線状または分岐ポリエチレンイミンであるまた他の実施形態では、R4は、-W4-CO-Z4-リンカーを介してポリマー主鎖に連結していてよく、Z8および/またはR2およびm4は、0.03~0.30または0.05~0.15である。この実施形態では、n1、n3、n4およびn5のそれぞれは、0であるか、または0ではない値であってよい。一実施形態では、疎水基R4を、Z4、Z8またはR2のN原子に結合させる。保護基R5一実施形態では、R5はそれぞれ独立に、同じか、または異なる。この実施形態では、基R5のそれぞれの種類を、同じか、または異なる組成のリンカー基L5を介して、ポリマー主鎖に個別に結合させる。基の種類および目的に依存するであろうが、所望の特性および機能性をポリマーに供給するように、修飾ポリマー中での各R5基の種類および量を選択する。一実施形態では、n5は、0であってよい、即ち、保護基が、-W5-CO-Z5-リンカーを介してポリマー主鎖に連結していない。Z9がZ6-T1である実施形態では、n5は、両端を含む約0.01から約0.03の間であるか、またはn5は約0.02である。Z9がZ8であり、Z8およびR2のそれぞれが、ポリアミノ部分例えば線状または分岐ポリエチレンイミンであるまた他の実施形態では、R5は、-W5-CO-Z5-リンカー、Z8および/またはR2を介してポリマー主鎖に連結していてよく、m5は、両端を含む0.01から約0.03であるか、またはn5は約0.02である。この実施形態では、n1、n3、n4およびn5はそれぞれ、0であるか、0ではない値であってよい。一実施形態では、保護基R5は、Z5、Z8またはR2のN原子に結合している。ポリヌクレオチドR6幅広い多様なポリヌクレオチドをポリマー主鎖に、R6として付加することができる。ポリヌクレオチドの機能は特に限定されず、例えば治療薬、バイオマーカー、アッセイ薬または診断薬であってよい。他の実施形態では、ポリヌクレオチドを細胞に送達して、外因性ヌクレオチド配列を発現させるか、内因性ヌクレオチド配列の発現を阻害、除去、増加もしくは変化させるか、または細胞に天然には関連しない特異的な生理学的特性に影響を及ぼす。他の実施形態では、ポリヌクレオチドは、天然、合成または半合成である。天然ポリヌクレオチドは、リボース-ホスフェート主鎖を有する。人工または合成ポリヌクレオチドは、化学合成などによってinvitroまたは細胞不含系において重合され、同じか、または類似の塩基を含有するが、天然リボース-ホスフェート主鎖以外の種類の主鎖を含有することができるポリヌクレオチドである。これらの主鎖には、例えばPNAペプチド核酸、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロジアミデート、モルホリノおよび天然ポリヌクレオチドのホスフェート主鎖の他の変形が包含される。塩基には、プリンおよびピリミジンが包含され、これにはさらに、天然化合物であるアデニン、チミン、グアニン、シトシン、ウラシル、イノシンおよび天然類似体が包含される。プリンおよびピリミジンの合成誘導体には、これらに限られないが、アミン、アルコール、チオール、カルボキシレートおよびアルキルハライドなどの新たな反応性基を配置している変更形態が包含されるがこれらに限られない。塩基という用語には、これらに限られないが、4-アセチルシトシン、8-ヒドロキシ-N6-メチルアデノシン、アジリジニルシトシン、シュードイソシトシン、5-カルボキシヒドロキシメチルウラシル、5-フルオロウラシル、5-ブロモウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、イノシン、N6-イソペンテニルアデニン、1-メチルアデニン、1-メチルシュードウラシル、1-メチルグアニン、1-メチルイノシン、2,2-ジメチルグアニン、2-メチルアデニン、2-メチルグアニン、3-メチルシトシン、5-メチルシトシン、N6-メチルアデニン、7-メチルグアニン、5-メチルアミノメチルウラシル、5-メトキシ-アミノメチル-2-チオウラシル、ベータ-D-マンノシルキューオシン、5’-メトキシカルボニルメチルウラシル、5-メトキシウラシル、2-メチルチオ-N6-イソペンテニルアデニン、ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル-5-オキシ酢酸、オキシブトキソシン、シュードウラシル、キューオシン、2-チオシトシン、5-メチル-2-チオウラシル、2-チオウラシル、4-チオウラシル、5-メチルウラシル、N-ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル-5-オキシ酢酸、シュードウラシル、キューオシン、2-チオシトシンおよび2,6-ジアミノプリンを包含するDNAおよびRNAの公知の塩基類似体のいずれかが包含される。ポリヌクレオチドという用語には、デオキシリボ核酸DNAおよびリボ核酸RNAが包含される。ポリヌクレオチドは、DNAまたはRNAであってよい。DNAは、cDNA、invitro重合DNA、プラスミドDNA、プラスミドDNAの一部、ウイルスに由来する遺伝物質、線状DNA、ベクターP1、PAC、BAC、YAC、人工染色体、発現カセット、キメラ配列、組換えDNA、染色体DNA、オリゴヌクレオチド、アンチセンスDNA、ニックドDNAまたはこれらの群の誘導体の形態であってよい。RNAは、mRNAメッセンジャーRNA、invitro重合RNA、組換えRNA、オリゴヌクレオチドRNA、tRNA転移RNA、snRNA核内低分子RNA、rRNAリボソームRNA、キメラ配列、アンチセンスRNA、干渉RNA、siRNA低分子干渉RNA、ダイサー基質siRNA、miRNAマイクロRNA、外部ガイド配列、snmRNA低分子非メッセンジャーRNA、utRNA非翻訳RNA、snoRNA24マー、アンチセンス機構によって作用する修飾snmRNA、タイニーtiny非コードRNAtncRNA、低分子ヘアピン型RNAshRNA、ロックド核酸LNA、非ロックド核酸UNAおよび他のRNA機能阻害因子および活性化因子、リボザイムなどならびにこれらの群の誘導体の形態であってよい。一実施形態では、ポリヌクレオチドは、DNAおよび/またはRNAの機能に干渉するポリヌクレオチドであるアンチセンスポリヌクレオチドである。ポリヌクレオチドはまた、細胞中におけるその存在または発現が細胞遺伝子またはRNAの発現または機能を変える配列であってよい。加えて、DNAおよびRNAは、一本鎖、二本鎖、三本鎖または四本鎖であってよい。一実施形態では、ポリヌクレオチドは、タンパク質の全体もしくは一部またはRNAshRNAを包含を発現するようにコードされた発現カセットを含有する。発現カセットは、天然ポリヌクレオチドまたは1種または複数のRNA転写体を発現し得る組換えによって産生されたポリヌクレオチドを指す。組換えという用語は本明細書で使用される場合、分子生物学的技術によって一緒に合わされたポリヌクレオチドのセグメントからなるポリヌクレオチドを指す。カセットは、遺伝子の発現に影響を及ぼす任意の他の配列と共に該当する遺伝子のコーディング領域を含有する。DNA発現カセットは典型的には、プロモーター転写開始を可能にするおよび1種または複数のタンパク質をコードする配列を包含する。場合によって、発現カセットは、これらに限られないが、転写エンハンサー、非コーディング配列、スプライシングシグナル、転写終了シグナルおよびポリアデニル化シグナルを包含し得る。RNA発現カセットは典型的には、転写開始コドン転写開始を可能にするおよび1種または複数のタンパク質をコードする配列を包含する。場合によって、発現カセットは、これらに限られないが、転写終了シグナル、ポリアデノシン配列、配列内リボソーム進入部位IRESおよび非コーディング配列、さらに、sh、siRNAまたはマイクロRNAを包含し得る。他の実施形態では、ポリヌクレオチドの少なくとも一部は、自己相補性である、即ち、両方の鎖中のヌクレオチドの少なくとも一部が、ヌクレオチド対に必要とされるか、またはそれらが、オーバーハング、バルジ、ループなどの1つまたは複数などの一本鎖領域を形成し得る。オーバーハングは、存在する場合には、具体的には1から4ヌクレオチド長、さらに具体的には2または3ヌクレオチド長を有する。一実施形態では、オーバーハング複数可の長さは、100または50または20または10または5ヌクレオチドを超えない。それらは、いずれかの鎖の3’末端または5’末端に位置していてよいが、具体的な実施形態は、アンチセンス鎖または両方の鎖の3’末端上に少なくとも1個のオーバーハングを含む。ポリヌクレオチドの少なくとも一部が自己相補性である実施形態では、二重鎖構造を形成する2本の鎖は、1個のより大きなRNA分子の異なる部分であってよいか、またはそれらは、別々のRNA分子であってよい。2本の鎖が1つのより大きな分子の一部であり、したがって、一方の鎖の3’末端と個々の他方の鎖の5’末端との間のヌクレオチドの連続鎖によって連結されていて、二重鎖構造を形成している場合、連結RNA鎖は、ヘアピンループと称される。2本の鎖が、一方の鎖の3’末端と個々の他方の鎖の5’末端との間のヌクレオチドの連続鎖以外の手段によって共有で連結されていて、二重鎖構造を形成している場合、その連結構造は鎖連結と称される。2本の鎖がヘアピンループによって連結されていて、二重鎖構造が30以下のヌクレオチド対からなる場合、RNAi因子はこの場合、短鎖ヘアピン型RNAshRNAと称され得る。2本の鎖が連結されていないか、または鎖連結によって連結されていて、二重鎖構造が30個以下のヌクレオチド対からなる場合、RNAi因子はこの場合、短鎖干渉RNAsiRNAと称され得る。本明細書で使用される場合、相補的という用語は、第2ヌクレオチド配列に関して第1ヌクレオチド配列を記載するために使用される場合、当業者には理解されるであろうとおり、第1ヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドが、ある種の条件下で、第2ヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドとハイブリダイズし、二重鎖構造を形成する能力を指す。そのような条件は例えばストリンジェントな条件であってよく、ここで、ストリンジェントな条件には:400mMのNaCl、40mMのPIPESpH6.4、1mMのEDTA、50°Cまたは70°Cで12~16時間、続く洗浄が包含される。相補的配列は、完全に相補的であってよいか、または選択された条件下でなおハイブリダイズすることができる限り、それらはミスマッチを包含してよい。一実施形態では、相補的配列には、もしあるとしたら1つ以下、2つ以下、3つ以下、4つ以下または5つ以下のミスマッチが包含される。相補性の程度は、相補的と称される配列を含む2つのオリゴヌクレオチドの間に安定かつ特異的な結合が生じるような程度である。特異的な結合が望まれる条件下で、即ち、invivoアッセイまたは治療的処置の場合には生理学的条件下で、またはinvitroアッセイの場合には、アッセイが行われる条件下で、特異的な結合は、非標的配列に対する相補性の十分な欠如を必要とする。mRNAのsiRNAターゲティングに識別を供給するためには、標的配列と非標的配列との間の単一ミスマッチで十分であり得ることが示されている。一実施形態では、ポリヌクレオチドは、RNA機能阻害因子である。RNA機能阻害因子阻害因子は、細胞中でのその存在または発現が配列特異的に特異的細胞RNA、通常はmRNAの安定性もしくは輸送を変えるか、またはその機能または翻訳を阻害する配列阻害配列を含有するポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド類似体を含む。したがって、mRNAの場合には、RNAの阻害は、RNAが転写される遺伝子の発現を有効に阻害し得る。阻害するまたはダウンレギュレートするとは、遺伝子発現産物の活性またはRNAもしくは同等のRNAのレベルが、そのポリヌクレオチドが存在しない場合に観察されるもの未満に減ぜられることを意味する。一実施形態では、ポリヌクレオチドでの阻害は、応答を媒介することができない不活性か、または減衰された分子が存在する場合に観察されるレベル未満である。他の実施形態では、ポリヌクレオチドでの遺伝子発現の阻害は、ポリヌクレオチドが存在しない場合よりも、ポリヌクレオチドが存在する場合においてより大きい。例示的なRNA機能阻害因子には、RNA、DNAまたは人工ポリヌクレオチドであってよい、siRNA、干渉RNAまたはRNAi、shRNA、dsRNA、RNAポリメラーゼ転写DNA、リボザイムおよびアンチセンスポリヌクレオチドが包含される。一実施形態では、siRNAは、典型的には15から50個の塩基対、好ましくは21から25個の塩基対を含有し、かつ細胞内で発現される標的遺伝子またはRNAと同一またはほぼ同一のヌクレオチド配列を有する二本鎖構造を含む。またsiRNAには、27-ヌクレオチドダイサー基質などの修飾siRNA、メロデュプレクスmeroduplexsiRNAセンス鎖中にニックまたはギャップを有するsiRNAおよびusiRNA非ロックドヌクレオ塩基類似体として公知の非ヌクレオチド非環式モノマーで修飾されているsiRNAならびに他の修飾siRNAが包含される。アンチセンスポリヌクレオチドには、これらに限られないが:モルホリノ、2’-O-メチルまたは2’Fポリヌクレオチド、DNA、RNA、ロックド核酸などが包含される。RNAポリメラーゼ転写DNAは転写されると、siRNAとして機能し得る細胞中の低分子ヘアピン型RNAまたはアンチセンスRNAとして機能し得る線状RNAを産生することができる。阻害因子は、invitroで重合されてよく、RNAを産生する組換え構造として細胞に送達されてよく、キメラ配列またはこれらの群の誘導体を含有してよい。阻害因子は、標的RNAおよび/または遺伝子を阻害するようなリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、合成ヌクレオチドまたは任意の適切な組合せを含有してよい。加えて、ポリヌクレオチドのこれらの形態は、一本鎖、二本鎖、三本鎖または四本鎖であってよい。一実施形態では、ポリヌクレオチドは、化学的に未修飾か、または修飾されていてよいsiRNA、短鎖ポリヌクレオチド分子である。他の実施形態では、siRNAは、15~30マー、具体的には15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30マーのsiRNAである。siRNAの効率は、標的転写体またはタンパク質の量を減らして、その転写体またはタンパク質に関連する機能特性を損なう能力によって決定することができる。siRNAは、化学的に、もしくは酵素によって合成することができるか、またはベクターから発現させることができる。他の実施形態では、マイクロまたは他の細胞内RNA種の発現レベルを低下させるために使用することができる化学的に合成されたsiRNAを提供する。一実施形態では、RNAi因子のアンチセンス鎖は、そのRNAi因子が標的mRNAによってコードされるタンパク質の産生を阻害するほどに、標的RNAに対して十分に相補的である。標的RNAは例えば対象または生体に内因性するプレmRNAまたはmRNAであってよい。他の実施形態では、RNAi因子は、標的RNAに対して完全に相補的であり、例えば標的RNAおよびRNAi因子はアニリーングして、正確な相補性の領域でワトソン-クリック型塩基対から専ら成るハイブリッドを形成する。十分に相補的なRNAi因子アンチセンス鎖は、標的RNAに対して正確に相補的な領域例えば少なくとも7つのヌクレオチドからなるを包含し得る。さらに、一部の実施形態では、RNAi因子は特異的に、単一のヌクレオチド差違を識別する。この場合、正確な相補性が単一ヌクレオチド差違の領域に見出されると、そのRNAi因子が、mRNAからの遺伝子発現のみをダウンレギュレーションする。一部の実施形態はsiRNAに焦点を当てているが、本開示は、siRNAに限定されると解釈されるべきではなく、短鎖ポリヌクレオチド、二本鎖RNAdsRNA、メロデュプレクスsiRNA、usiRNA、マイクロRNAmRNA、デオキシリボースポリヌクレオチド干渉DNAiおよび短鎖ヘアピン型RNAshRNA、酵素ポリヌクレオチド分子またはアンチセンスポリヌクレオチド分子を用いて実施される関連組成物および方法も包含する。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、n6またはm6は、両端を含む約0.0004から約0.10の間、両端を含む約0.0004から約0.077の間または両端を含む約0.0006から約0.002の間であってよい。一実施形態では、ポリヌクレオチドは、約12から約30の間のヌクレオチドを有する二本鎖オリゴヌクレオチドである。他の実施形態では、ポリヌクレオチドは、約8から約64の間のヌクレオチドを有する一本鎖オリゴヌクレオチドである。一実施形態では、1種類を超えるポリヌクレオチドを1つの修飾ポリマーに付加することができる。この実施形態では、ポリヌクレオチドR6のそれぞれの種類を、同じか、または異なる組成のリンカー基L6を介して、ポリマー主鎖に個別に結合させる。一実施形態では、ポリヌクレオチドはsiRNAである。他の実施形態では、siRNAを、siRNAのアンチセンス鎖の3’末端を通じてリンカー基L6を介して修飾ポリマーに連結させる。修飾ポリマー候補の評定候補因子および対照分子を適切な条件に曝露し、選択された特性の存在について評定することによって、修飾ポリマー候補を選択された特性について評定する。例えば分解因子に対する耐性は下記のとおりに評定することができる。修飾ポリマー候補を分解条件に曝露する、例えばヌクレアーゼなどの分解剤、血液もしくは血清などの治療用途で遭遇するであろう環境と類似の生体試料または細胞不含ホモジネートもしくは破壊細胞などの細胞画分を包含する環境に曝露する。次いで、候補および対照を、いくつかの手法のうちのいずれかによる分解に対する耐性について評定する。例えば、好ましくは曝露の前に、候補および対照を、例えば放射性標識、酵素標識またはCy3もしくはCy5などの蛍光標識で標識しておくことができる。対照およびRNA候補を分解剤および場合によって対照、即ち、熱不活性化などの不活性化分解剤と共にインキュベートすることができる。次いで、物理的パラメーター、例えば試験分子および対照分子のサイズを決定する。分子がその元の長さを維持しているかを評価するか、または機能的に評価するために、決定は物理的方法、例えばポリアクリルアミドゲル電気泳動、サイジングカラムまたは分析用HPLC/質量分析法によってよい。別法では、ノーザンブロット分析を使用して、未標識の分子の長さをアッセイすることができる。qRT-PCRもまた、無傷のRNAの量を決定するために使用することができる。機能性アッセイもまた、修飾ポリマー候補を評定するために使用することができる。機能性アッセイを初めに、またはその前の非機能性アッセイ例えば分解に対する耐性についてのアッセイの後に適用して、修飾ポリアセタール構造が遺伝子発現を阻害する分子の能力を変えるかどうかを決定することができる。例えばマウスまたはヒト細胞などの細胞に、そのレベルを容易に、かつ定量的に推定することができるレポーター遺伝子を発現するプラスミドを同時トランスフェクションすることができる。そのようなレポーターは、酵素、または一部の実施形態では、GFPなどの蛍光タンパク質であってよい。いずれの場合も、レポーター転写体をコードする転写体と相同なRNAiにコンジュゲートされている候補ポリマー例えば参照によって本明細書に組み込まれるWO00/44914を参照されたいをレポーターを発現する細胞に曝露し、レポーターのレベルを、時間および/またはポリマー-RNAiコンジュゲートの濃度を関数として定量する。例えばトランスフェクションがRNAi修飾ポリマー候補を包含しなかった対照細胞、例えば修飾ポリマーが加えられていない対照および/または対照と比較して、細胞蛍光の低下を監視することによって、GFPmRNAと相同なRNAi修飾ポリマー候補を、GFP発現を阻害する能力についてアッセイすることができる。修飾および未修飾RNAiの存在下での細胞蛍光を比較することによって、遺伝子発現に対する修飾ポリマー候補の効力を評価することができる。加えて、GFPまたは任意の他の適切なレポーター転写体を、ポリマーコンジュゲートとして試験されているRNAiに相同な1つまたは複数の領域を含有する非相同RNA配列への融合として発現させてよい。別の機能性アッセイでは、細胞を内因性遺伝子に相同なRNAi修飾ポリマー候補に曝露して、遺伝子の発現を阻害するその修飾ポリマーの能力をinvitroまたはinvivoのいずれかで評価することができる。表現型は、修飾ポリマーが発現を阻害しているインジケーターとして監視することができる。別法では、標的RNAのレベルの低下を検出するノーザンブロット、qRT-PCRもしくはbDNAアッセイによって、または陰性対照と比較して標的タンパク質のレベルの低下をアッセイするウェスタンブロットもしくはELISAアッセイによって、標的RNAレベルに対する修飾ポリマー候補の作用を実証することができる。対照には、修飾ポリマーが加えられていない細胞、非ポリアセタールRNAが加えられていて、ポリアセタールとコンジュゲートされている無意味なRNAが評定された細胞またはinvivo生体が包含され得る。miRNAまたはプレmiRNAを標的とするRNAi修飾ポリマーは、それが結合するmiRNAのレベルを直接測定することによってqRT-PCRまたはノーザンブロットによってか、または標的とされた転写体の発現を監視することによって、アッセイすることができる。例えば内因性酵素を標的とするmiRNAと結合するように設計されたRNAi修飾ポリマーは、対照細胞と比較して、mRNA転写体レベルの上昇またはそのコードされたタンパク質産物を監視することによって、評価することができる。いずれの場合も、RNAi修飾ポリマーを、遺伝子発現を調節するその能力に関して評定することができる。例えばその場でハイブリダイゼーションすることによって、またはRNAi修飾ポリマーに曝露する前およびその後に組織から、RNAを単離することによって、invivoでの遺伝子発現のレベルを測定することができる。組織を収集するために、動物を屠殺する必要がある場合には、未処置の対照動物が、比較のために役立つ。これらに限られないが、RT-PCR、ノーザンブロット、分岐DNAアッセイまたはRNAアーゼ保護アッセイを包含する方法によって、標的mRNAを検出することができる。さらに、標的とされたRNA上でのRNAiの作用によって生じた切断産物を、5’-RACEアッセイを使用して半定量的に検出することができる。別法では、またはそれに加えて、RNAi修飾ポリマーで処置された組織抽出物でウェスタンブロット分析を行うことによって、遺伝子発現を監視することができる。bDNAアッセイでは、分岐DNAを、試験される試料と混合する。検出は、非放射性方法を包含し、検出されるRNAポリヌクレオチドの逆転写ステップを必要としない。アッセイは、原則としてハイブリダイゼーションに全面的に依存している。ハイブリダイゼーションの規模を示すために酵素を使用するが、ポリヌクレオチドを操作するためには使用しない。したがって、逆転写ステップRNAの場合および/またはPCRを用いることなく、少量のポリヌクレオチドを検出および定量することができる。このアッセイによって、遺伝子発現に対する作用を多数の試料において平行して評定することができ、そのことによってこれは、スクリーニング即ちinvitroでRNAi修飾ポリマーに曝露された多数の試料における遺伝子発現の評定と、さらにRNAi修飾ポリマーが投与された多数の動物に由来する様々な臓器または組織における遺伝子発現の評価との両方に適する。数種の異なる短鎖一本鎖DNA分子オリゴヌクレオチドを分岐DNAアッセイでは使用する。キャプチャーおよびキャプチャー-エクステンダーオリゴヌクレオチドは標的RNAに特異的に結合し、それを固体支持体上に固定化する。固体支持体に標的を固定化することによって、十分な洗浄が容易になり、このことによって、誤ったプラスの結果が減る。標識オリゴヌクレオチドは固定化された標的ポリヌクレオチドに結合して、分岐DNAは、標識オリゴヌクレオチドにアニーリングする。分岐DNAを、酵素例えばアルカリホスファターゼにカップリングさせる。DNAの分岐は、酵素での標的-標識複合体の非常に密な装飾を可能にし、このことは、アッセイの高い感度に重要である。アルカリホスファターゼの場合には、酵素は、基質の反応を触媒して、光を発生させるルミノメーターで検出可能。放出される光の量は、試料中に存在する特異的RNAポリヌクレオチドの量に比例する。典型的なbDNAアッセイでは、細胞は溶解して、RNAを放出する。標的RNAキャプチャーの特異性を決定するために、プローブセットのオリゴヌクレオチドを設計する。典型的なプローブセットであるオリゴヌクレオチドキャプチャーエクステンダーCE、標識エクステンダーLEおよびブロッキングプローブBLは、標的RNAの隣接領域と結合し、CEキャプチャーエクステンダーは、協調的なハイブリダイゼーションによって、標的RNAを96-ウェルキャプチャープレートへと一晩のインキュベーションの間に選択的にキャプチャーする。連結エクステンダーの連続ハイブリダイゼーションを介して、シグナル増幅を行う。LEの数によって、アッセイ感度が決まる。化学発光性chemilumigenic基質を加えると、蛍光シグナルが生じ、これは、試料中に存在する標的mRNAの量に比例する。RNAのレベルはまた、定量PCRを使用して評価することができる。医薬組成物安定剤、緩衝剤などの許容される担体中に本明細書に開示されているとおりの1種または複数の修飾ポリマーを含む医薬組成物もまた包含される。修飾ポリマーは、標準的な手段によって、医薬組成物を形成するための安定剤、緩衝剤などを用いて、または用いずに、対象に投与および導入することができる。投与は、局所投与眼ならびに膣および直腸送達を包含する粘膜への投与を包含する、例えばネブライザーによる投与を包含する散剤またはエアロゾルの吸入または注入による肺投与;気管内、鼻腔内、表皮および経皮、経口投与、または静脈内、動脈内、皮下、腹腔内もしくは筋肉内注射もしくは点滴もしくは頭蓋内、例えばクモ膜下もしくは脳室内投与を包含する非経口投与であってよい。修飾ポリマーは、注射投与のための無菌液剤および/または懸濁剤;注射/点滴の前に再構成するための凍結乾燥散剤;局所組成物として;経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤;または直腸投与のための坐剤ならびに当分野で公知の他の組成物として製剤化し、使用することができる。薬理学的組成物または製剤は、投与、例えば細胞または例えばヒトを包含する対象に全身投与するために適した形態の組成物または製剤を指す。適切な形態は一部では、使用または進入経路、例えば経口、吸入、経皮、または注射/点滴に左右される。そのような形態は、組成物または製剤が標的細胞即ち、負に荷電されているポリヌクレオチドが送達されることが望ましい細胞に達するのを妨げるべきではない。例えば血流に注入された薬理学的組成物は、可溶性であるべきである。他の因子は当分野で公知であり、組成物または製剤がその作用を発揮することを妨げる毒性および形態などの検討を包含する。全身投与とは、血流への修飾ポリマーのinvivoでの全身吸収または蓄積、それに続く身体全体への分布を意味する。全身吸収をもたらす投与経路には、限定ではないが:静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺内および筋肉内が包含される。これらの投与経路はそれぞれ、修飾ポリマーをアクセス可能な疾患組織に曝露する。循環への活性薬剤の進入速度は、分子量またはサイズと相関していることが判明している。修飾ポリマーを使用することによって、ポリヌクレオチドを網様内皮系RESの組織などの特定の組織型へと強力に局在化することができる。この手法は、癌細胞などの異常な細胞のマクロファージおよびリンパ球免疫認識の特異性を利用することによって、標的細胞へのポリヌクレオチドの送達を増大させることができる。薬学的に許容される製剤は、その所望の活性に最も適した身体的位置に修飾ポリマーを有効に分布させることを可能にする組成物または製剤を意味する。一実施形態では、有効な送達は、細網内皮系によるクリアランスの前か、または効力の低下または毒性をもたらし得る標的外結合の生じる前に生じる。修飾ポリマーを有する製剤に適した薬剤の非限定的例には:CNSへの活性薬剤の進入を増大させ得るP-糖タンパク質阻害因子PluronicP85など;脳内インプラント後に持続放出送達するためのポリDL-ラクチド-コグリコリドマイクロスフェアなどの生分解性ポリマー、;および血液脳関門を通過させて活性薬物を送達することができ、神経取り込み機構を変えることができるポリブチルシアノアクリレートから製造されるものなどの負荷ナノ粒子が包含される。薬学的有効量の所望の修飾ポリマーを薬学的に許容される担体または希釈剤中に包含する貯蔵または投与のために調製された医薬組成物もまた、本明細書には包含される。治療のための使用に許容される担体または希釈剤は医薬分野で周知である。例えば緩衝剤、保存剤、増量剤、分散剤、安定剤、染料を加えることができる。加えて、抗酸化剤および懸濁化剤を使用することができる。薬学的有効量という用語は、本明細書で使用される場合、同定された疾患もしくは状態を治療、改善もしくは予防するか、または検出可能な治療もしくは阻害効果を示す薬剤の量を指す。当分野で公知の任意のアッセイ方法によって、効果を検出することができる。対象についての厳密な有効量は、対象の体重、体格および健康;状態の性質および規模;ならびに投与のために選択される治療物質または治療物質の組合せに左右される。臨床家の技能および判断の範囲内である常套的な実験によって、所定の状況での薬学的有効量を決定することができる。好ましい態様では、遺伝子サイレンシングを介して、疾患または状態を治療することができる。任意の修飾ポリマーについて、初めに例えば腫瘍細胞の細胞培養アッセイで、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌまたはブタで、薬学的有効量を推定することができる。また、動物モデルを使用して、適切な濃度範囲および投与経路を決定することもできる。次いで、そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量および投与経路を決定することができる。細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順によって、治療的/予防的効力および毒性、例えばED50個体群の50において治療的に有効な用量およびLD50個体群の50に対して致命的な用量を決定することができる。毒性と治療効果との用量比は、治療指数であり、比、LD50/ED50として表され得る。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。使用される剤形、患者の感度および投与経路に応じて、投薬はこの範囲内で変動し得る。一実施形態では、従来のカテーテル技術または点滴の使用を包含する注射による非経口投与のために、修飾ポリマーを製剤化する。注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプルで、または複数回投与用の容器で、保存剤を添加して提供することができる。修飾ポリマーは、無菌媒体中で非経口投与することができる。修飾ポリマーは、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解させることができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶かすことができる。非経口という用語には、本明細書で使用される場合、経皮、皮下、血管内例えば静脈内、筋肉内またはクモ膜下注射または点滴技術などが包含される。加えて、修飾ポリマーおよび薬学的に許容される担体を含む医薬製剤を提供する。修飾ポリマーのうちの1種または複数は、1種または複数の非毒性で薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバントおよび所望の場合には他の活性成分と一緒に存在してよい。無菌の注射用調剤はまた、非毒性で非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としての無菌の注射用液剤または懸濁剤であってよい。特に使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌、不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。この目的で、合成モノ-またはジグリセリドを包含する無刺激の不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の製剤で使用される。1日当たり体重1キログラム当たり約0.01mgから約140mgの間のオーダーの投薬レベルが、上記で示された条件を治療する際には有用である1日当たり1対象当たり約0.05mgから約7gの間。単一剤形を製造するために担体物質と合わせることができる修飾ポリマーの量は、治療される受容者および特定の投与方法に応じて変動する。投薬単位形態は一般に、両端を含む約0.01mgから約100mgの間;両端を含む約0.01mgから約75mgの間;または両端を含む約0.01mgから約50mgの間の修飾ポリマーを含有してよい。特定の対象のための具体的な用量レベルは、使用される具体的な修飾ポリマー活性、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与時間、投与経路および排泄速度、他の活性薬剤との組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する様々な因子に左右されることは理解される。非ヒト動物への投与では、修飾ポリマーを動物用の食餌または飲料水に加えることもできる。動物が治療的に適切な量の修飾ポリマーをその食事と共に摂取できるように、動物用の食餌および飲料水を配合するのが簡便であり得る。また、修飾ポリマーを食餌または飲料水に加えるためのプレミックスとして提供することも簡便であり得る。修飾ポリマーをまた、対象に他の治療用化合物と組み合わせて投与して、治療効果全体を上げることができる。適応症を治療するために複数の化合物を使用することで、有益効果を上げることができる一方で、副作用の存在を減らすことができる。修飾ポリマーの合成略語下記の略語を、下記の反応スキームおよび合成例において使用する。このリストは、本出願で使用される略語の包括的なリストであることを意図したものではなく、したがって有機合成の分野の当業者には容易に理解される追加の標準的な略語もまた、合成スキームおよび実施例において使用され得る。BSAウシ血清アルブミンCDMカルボキシジメチルマレイン酸DMFジメチルホルムアミドEDAエチレンジアミンGAグルタル酸無水物GUAN-4-アミノブチルグアニジンHA-NHSヘキサン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステルN-ヒドロキシスクシンイミジルヘキサノエートIMA1-3-アミノプロピルイミダゾールIMPAイソプロピルメチルホスホン酸NAGN-アセチルグルコサミンNHSN-ヒドロキシスクシンイミジルhydroxysucinimidylPBSリン酸緩衝食塩水PEIポリエチレンイミンPHFポリ1-ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシルメチルホルマールまたはFLEXIMER登録商標RP-HPLC逆相高速液体クロマトグラフィーSPDPN-スクシンイミジル3-2-ピリジルジスルファニル-プロピオネート-SS-は、共有結合しているジスルフィド基を示しているSSP2-ピリジルジスルファニルSSPy3-2-ピリジルジスルファニル-プロピオネートスキーム1は、カルバメートリンカーを介してアミノ/ポリアミノ部分に直接連結しているPHFポリマーの合成を示している。スキーム1[式中、Y1は独立に、またはハロゲンであり;R2は、本明細書で定義されるとおりである]。R2は、単一のアミノ/ポリアミノ部分またはアミノ/ポリアミノ部分の混合物であってよい。第1の反応の生成物を単離することなく、合成を行う。最終生成物を、限外濾過または沈殿によって精製する。スキーム2は、一方のカルボン酸基がアミド結合を介して、アミノ/ポリアミノ部分の窒素原子に連結していて、他方のカルボン酸基がエステル結合を介してアセタール単位のヒドロキシル基に連結しているジカルボン酸化合物を介して、アミノ/ポリアミノ部分に間接的に連結しているPHFポリマーの合成を示している。スキーム2[式中、YおよびR2は、本明細書で定義されるとおりである]。R2は、単一のアミノ/ポリアミノ部分またはアミノ/ポリアミノ部分の混合物であってよい。ポリアセタールポリマーをコハク酸無水物、グルタル酸無水物などの環式無水物と反応させて、中間体ポリマーを形成し、これを単離しない。最終生成物を限外濾過、沈殿または透析によって精製する。本明細書に記載されている修飾ポリマーは、下記に一般的に概説される方法によって調製することができる。別段に注記されていない限り10,000Da分子量カットオフ膜を備えたMilliporePelican接線流系を使用して、透析濾過を行った。本明細書で使用されるApoB100mRNAマウス特異的siRNA配列ApoB1は:アンチセンス:P-5’Aj8AAGUUGCCACCCACAUUCj8AQ2Gセンス:R20-5’GAAj8UGj8UGGGj8UGGj8CAAj8Cj8Uj8Uj8Uj8AQ2Gである[配列中、Pはホスフェート基であり、ヌクレオチドの前のj8は、2’-メトキシ修飾ヌクレオチドを表し、Q2は、ホスホロチオエートリンカーを表し、R20は、5’末端に連結している-CH26-SHである]。実施例1PHF-EDAの合成PHF70,000Da、2g、PHFモノマー14.81mmolを無水DMF60mLに溶かし、続いてビスニトロフェノールカルボネート2.93g、9.63mmolを加えた。溶液を40°Cで4時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次いで、エチレンジアミン8.9g、148mmolの無水DMF30mL中の溶液に徐々に加えた。生じた溶液を周囲温度で18時間撹拌し、次いで、脱イオン水900mLで希釈した。1NのHClを用いて、溶液のpHを5.5に調節した。生成物PHF-EDAを脱イオン水4体積に対して透析濾過によって精製し、生じたPHF-EDAポリマーを凍結乾燥収率75によって回収した。EDAで置換された全PHFモノマー単位の分率は、元素分析によって決定したところ0.47であった。上記の反応条件を変えることによって、様々な量のエチレンジアミンまたは他のアミノ部分Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6両端を含む約0.02から約0.90の間のモル分率を有する修飾ポリマーを得ることができる。また、上記の条件と同様の条件を使用して、表I中のコンジュゲート46、53、59および60などの少なくとも2つのジアミノ部分からなる混合物を含有するPHFポリマーを合成した。また、下記の方法を使用して、様々な量の官能基を修飾ポリアセタールポリマーに付加することができる。例えば、ターゲティング基、電荷基、電荷変更基、疎水基、保護基およびポリヌクレオチドの相対量を変動させることができる。下記の実施例16に示されている分析方法を使用して、各成分の相対量を決定することができる。実施例2PHF-EDA-NAGの合成PHF70,000Da、2g、14.81mmolのPHFモノマーを無水DMF60mLに溶かし、続いて、ビスニトロフェノールカルボネート2.93g、9.63mmolを加えた。溶液を40°Cで4時間撹拌し、周囲温度に冷却し、次いで、無水DMF2mLに溶かしたN-2-2-2-アミノエトキシエトキシNAGR1、変数2、0.125g、0.444mmolと混合した。1時間撹拌した後に、反応混合物を無水DMF30mL中のエチレンジアミン8.9g、148mmolに徐々に加えた。生じた溶液を周囲温度で18時間撹拌し、次いで、脱イオン水900mLで希釈した。pHを、1NのHClで5.5に調節した。生成物を脱イオン水4体積に対して透析濾過によって精製し、生じたPHF-EDA-NAGを凍結乾燥によって回収した。上記の反応条件を変動させることによって、様々な量のNAGまたは他のターゲティング基R1を有する修飾ポリマーを得ることができる。実施例3PHF-EDA-SSPyの合成実施例1に記載されているとおりに調製されたPHF-EDA100mgを無水DMF10mLに溶かし、無水DMF1mLに溶かされたSPDP5mg、PHFモノマー当たり3molと混合し、続いてトリエチルアミン1mLを加えた。生じた溶液を周囲温度で2時間撹拌し、続いて、0.1Mのリン酸塩緩衝液pH6.0100mLを加えた。生じた生成物を脱イオン水4体積に対して透析濾過によって回収した。精製PHF-EDA-SSPy溶液を、さらに使用するまで-40°Cで凍結貯蔵した。ピリジンチオン分光光度分析によって推定すると、SSPyで置換された全PHFモノマー単位の分率は0.02であった。実施例4PHF-EDA-SS-siRNAの合成PHF-EDA-SSPy水1mL中の10.6mg、実施例3に記載されているとおりに調製を1Mの酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液pH8.51mLに溶かされたApoB1siRNA-ヘキシレン-SH0.82mg、siRNA/PHFモノマーmol=0.5と混合した。溶液を室温で2時間撹拌した。生じたPHF-EDA-SS-siRNAをそのまま使用するか、またはPBS50mMのリン酸塩pH7.0、0.9のNaClに対して透析した後に使用した。AEXHPLCによる精製PHF-EDA-SS-siRNAの分析によって、コンジュゲートされたsiRNAの含有率>95が示された。上記の反応条件を変動させることによって、様々な量のsiRNAApoB1または他のポリヌクレオチドR6を有する修飾ポリマーを得ることができる。実施例5PHF-EDA-SS-siRNA-ヘキサノエートの合成5NaHCO3を使用して、PHF-EDA-SS-siRNA溶液実施例4に記載されているとおりに調製のpHをpH7.5~8.0に調節し、次いで、DMF0.6mLを加え、続いて、無水DMF0.4mLに溶かされたHA-NHS0.39mgを加えた。生じた溶液を2時間撹拌した。生成物HPLCによってヘキサン酸68が組み込まれたをPBS5mL50mMのリン酸塩pH7.0、0.9NaClで希釈し、PBS4体積に対して透析濾過によって精製した。AEXHPLCによる精製PHF-EDA-SS-siRNA-ヘキサノエートの分析によって、コンジュゲートされたsiRNA含有率>95が示された。上記の反応条件を変動させることによって、様々な量のヘキサノエートまたは他の疎水基R5を有する修飾ポリマーを得ることができる。実施例6PHF-EDA-SS-siRNA-ヘキサノエート-NAG3の合成実施例5に記載されているとおりに調製されたPHF-EDA-SS-siRNA-ヘキサノエートに、NAG3-SH1.8mg、NAG3-SH、式XIの化合物変数2とイミノチオラン0.12mgとをDMF0.2mL中で反応させることによってその場で調製を加えた。生じた溶液を2時間撹拌した。生成物PHF-EDA-SS-siRNA-ヘキサノエート-NAG3、HPLC分析によって、NAG3の定量的組み込みが示されたをPBS5mL50mMのリン酸塩pH7.0、0.9のNaClで希釈し、PBS4体積に対して透析濾過によって精製した。AEXHPLCによる精製PHF-EDA-SS-siRNA-ヘキサノエート-NAG3の分析によって、コンジュゲートされたsiRNAの含有率>95が示された。上記の反応条件を変動させることによって、様々な量のNAG3または他のターゲティング基R1を有する修飾ポリマーを得ることができる。実施例7PHF-PEIの合成PHF70,000Da、2g、PHFモノマー14.81mmolを無水DMF30mLに溶かし、続いて、ビスニトロフェノールカルボネート0.137g、0.45mmolを加え、生じた溶液を40°Cで4時間撹拌した。別の線状PEIPEI-線状MW2500Da、1.35mmol、3.375gを水100mLに溶かし、1NのHClでpHを5.5に調節した後に、氷上で冷却し、次いでこれに、PHF-ニトロフェノールカルボネート溶液を徐々に加え、トリエチルアミンを用いて、生じた混合物のpHを7.5~8.0に調節した。溶液を一晩撹拌し、次いで、1NのHClを用いて、pHを5.5に調節した。生成物を脱イオン水4体積に対して透析濾過によって精製し、生じたPHF-PEIポリマーを凍結乾燥によって回収した収率65。PEIで置換された全PHFモノマー単位の分率は、元素分析によって推定したところ0.03であった。上記の反応条件を変動させることによって、様々な量のPEIまたは他のポリアミノ部分R2およびZ8を有する修飾ポリマーを得ることができる。また、様々な量の官能基を、下記に記載されているとおりの修飾ポリアセタールポリマーに付加することも可能である。例えば、ターゲティング基、電荷基、電荷変更基、疎水基、保護基およびポリヌクレオチドの相対量を変動させることができる。下記の実施例16に示されている分析方法を使用して、各成分の相対量を決定することができる。実施例8PHF-PEI-SSPyの合成PHF-PEI実施例7に記載されているとおりに調製、519mgをDMF20mLおよび脱イオン水10mLに溶かした。1NのNaOHを用いて、溶液のpHをpH8.0~8.1に調節した。氷上の混合物に、DMSO3mLに溶かされたSPDP66mgを加えた。反応混合物を氷上で2時間保持し、次いでpHをpH5.5~6.0に調節し、続いて、脱イオン水で150mLに希釈した。生じたPHF-PEI-SSPyポリマーを、脱イオン水4体積に対して透析濾過することによって精製し、30,000DaMWカットオフ膜を備えたMilliporePelicanシステムを使用して、約20mg/mLまで濃縮した。精製ポリマーを凍結乾燥させた。1HNMRおよびUV分光法による分析によって、SSPyで置換された全PHFモノマー単位の分率は0.02であることが示された。実施例9PHF-PEI-SS-siRNAの合成PHF-PEI-SSPy実施例8に記載されているとおりに調製、脱イオン水4mL中のポリマー78mgを1Mの酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液pH8.53mLと混合した。次いで、ApoB1siRNA-ヘキシレン-SH5mg、siRNA/PHF-PEI=0.6を加えた。生じたPHF-PEI-SS-siRNAをそのまま使用するか、またはPBS50mMのリン酸塩pH7.0、0.9のNaClに対して透析した後に使用した。AEXHPLCによる精製PHF-EDA-SS-siRNAの分析によって、コンジュゲートされたsiRNAの含有率>95が示された。上記の反応条件を変動させることによって、様々な量のsiRNAApoB1または他のポリヌクレオチドR6を有する修飾ポリマーを得ることができる。実施例10PHF-PEI-SS-siRNA-コレステロールの合成PHF-PEI-SS-siRNA実施例9に記載されているとおりに調製、4mg、siRNA/PHF-PEI=0.5をDMF3mLと混合し、5のNaHCO3溶液を使用して、溶液のpHをpH7.5~8.0に調節した。生じた溶液を、無水DMFに溶かされたコレステロールのNHS誘導体R4、変数7、4mgと混合した。溶液を2時間撹拌した。生じたPHF-PEI-SS-siRNA-コレステロールコンジュゲートをPBS50mL50mMのリン酸塩pH7.0、0.9のNaClで希釈し、PBS4体積に対して透析濾過することによって精製した。HPLC分析によって、コレステロール化合物の定量的組み込みが示された。AEXHPLCによる精製PHF-PEI-SS-siRNA-コレステロールコンジュゲートの分析によって、コンジュゲートされたsiRNAの含有率>95が示された。上記の反応条件を変動させることによって、様々な量のコレステロール誘導体または他の疎水基R5を有する修飾ポリマーを得ることができる。実施例11PHF-PEI-SS-siRNA-コレステロール-NAG3の合成PHF-PEI-SS-siRNAコンジュゲート実施例9に記載されているとおりに調製、0.5のsiRNA/PHF-PEI比、4mgをDMF3mLと混合し、5のNaHCO3溶液を使用して、pHをpH7.5~8.0に調節した。生じた溶液を、無水DMFに溶かされたコレステロールのNHS誘導体R4、変数7、1.3mgと混合した。2時間撹拌した後に、NAG3-SH1.8mg、NAG3-SH、式XIの化合物変数2とイミノチオラン0.12mgとをDMF0.2mL中で反応させることによってその場で調製を溶液に加え、撹拌を2時間継続した。生じたPHF-PEI-SS-siRNA-コレステロール-NAG3コンジュゲートをPBS50mL50mMのリン酸塩pH7.0、0.9のNaClで希釈し、PBS4体積に対して透析濾過することによって精製した。AEXHPLCによる精製PHF-PEI-SS-siRNA-コレステロール-NAG3コンジュゲートの分析によって、コンジュゲートされたsiRNAの含有率>95が示された。上記の反応条件を変動させることによって、様々な量のNAG3または他のターゲティング基R1を有する修飾ポリマーを得ることができる。実施例12PHF-GA-ブチルジアミンの調製4-N,N-ジメチルアミノピリジン0.268g、2.91mmolおよびグルタル酸無水物1.375g、12.06mmolをPHF30,000Da、1.48g、PHFモノマー10.96mmolのDMA300mLおよび無水ピリジン33.3mL中の溶液に加えた。反応混合物を60°Cで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた濃厚なオイルを水100mLに入れた。5NのNaOHを用いて、pHをpH6.0~6.5に調節した。生じた透明な溶液を水で200mLに希釈し、0.2ミクロンフィルターで濾過し、膜フィルター5000分子量カットオフを使用する透析濾過によって精製した。水を凍結乾燥によって除去して、PHF-GA1.28gを白色の固体として得た収率48。1HNMRによって決定すると、グルタル酸で置換された全PHFモノマー単位の分率は、0.96であった。N-ヒドロキシスクシンイミド0.579、5.03mmolおよびブタン-1,4-ジアミン3.00mL、30.2mmolを水中のPHF-GA26.2mLに加えた。生じた溶液を0°Cに冷却し、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩1.93g、10.1mmolを少量ずつ3時間かけて加えた。混合物を周囲温度に加温し、pHをpH5.5~6.0に調節し、撹拌を18時間継続した。生じたポリマー生成物を、膜フィルター5000分子量カットオフを使用する透析濾過によって精製した。体積を10mLまで減らし、PHF-GA-ブチルジアミンを、水3×50mLを用いて膜上で洗浄した。精製ポリマーを凍結乾燥によって回収して、PHF-GA-ブチルジアミンを白色の固体1.03g、収率62.1として得た。ピクリルスルホン酸アッセイによるアミン分析によって、アミンで置換された全PHFモノマー単位の分率は0.72であることが示された。実施例13PHF-GA-ブチルジアミン-HA-SSPの調製DMF2mL中の2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-4-1-ピリジン-2-イルジスルファニルエチルベンゾエートSMPT、15.2mg、0.039mmolをPHF-GA-ブチルジアミン実施例12に記載されているとおりに調製、211mg、0.677mmolのDMF2mLおよび水0.500mL中の溶液に加えた。混合物のpHをpH7.5に調節し、反応混合物を20~23°Cで1時間撹拌した。次いで、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルヘキサノエート85.0mg、0.398mmolを加え、撹拌を周囲温度で18時間継続した。生じた混合物のpHをpH5.0~5.5に調節し、次いで、溶液を0.2ミクロンフィルターで濾過した。生じた生成物を、膜フィルター5000分子量カットオフを使用する透析濾過によって精製した。体積を2mLまで減らし、PHF-GA-ブチルジアミン-HA-SSPを、水3×10mLを用いて膜上で洗浄した。生成物であるPHF-GA-ブチルジアミン-HA-SSP151.2mg、収率57を濃度10mg/mLまで希釈し、さらに使用するまで-40°Cで貯蔵した。1HNMR分析によって、ヘキサノエートで置換された全PHFモノマー単位の分率は0.115であることが示された。ジスルフィドで置換された全PHFモノマー単位の分率は、ピリジンチオン分光光学分析によって推定すると、0.011であった。実施例14PHF-GA-ブチルジアミン-HA-SSP-siRNAの調製脱イオン水0.5ml中のPHF-GA-ブチルジアミン-HA-SSP実施例13に記載されているとおりに調製、5mgを1Mの酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液pH8.50.5mLと混合した。次いで、ApoB1siRNA-ヘキシレン-SH0.41mg、siRNA/PHF-PEI=0.5を加えた。生じたPHF-GA-ブチルジアミン-HA-siRNAをそのまま使用するか、またはPBS50mMのリン酸塩pH7.0、0.9のNaClに対して透析した後に使用した。AEXHPLCによる精製PHF-EDA-SS-siRNAの分析によって、コンジュゲートされたsiRNAの含有率>95が示された。上記の反応条件を変動させることによって、様々な量のsiRNAApoB1または他のポリヌクレオチドR6を有する修飾ポリマーを得ることができる。実施例15電荷変更基を含有するコンジュゲート電荷変更基を含有するポリマーの合成は、電荷変更化合物R3特定のモル比で、またはポリマー中の反応性アミンに対して過剰でを加え、続いて生じた溶液のpHをpH8.5~9.0に調節し、透析濾過することによって調製することができる。生じたポリマーを、さらに使用するまで-40°Cで貯蔵する。実施例16修飾ポリマーの特性決定および分析i遊離か、またはコンジュゲートされたdsRNAを伴う調剤における一本鎖および二本鎖RNA濃度の決定;iiPBS、血漿および組織抽出物中のdsRNAの決定;iiidsRNA安定性の特性決定のために、UV検出を伴う高速アニオン交換クロマトグラフィーAEXHPLCを使用した。i一本鎖および二本鎖RNAオリゴヌクレオチドの構造の同定;iiinvitroおよびinvivo試料における分解のRNAの産物の同定、iii疎水性修飾因子およびターゲティング基のポリマー含有率の定量決定のために、UV検出を備えた逆相高速液体クロマトグラフィーRPHPLCまたは質量分析検出を伴うRPHPLCRP-HPLC-MSを使用した。A.アニオン交換クロマトグラフィーAEXHPLCDNAPacPA200カラム4×250mmDionexを40°Cで使用して、AEXクロマトグラフィーを実施した。移動相系は、i移動相A25mMのリン酸二水素pH780/アセトニトリル20およびii移動相B25mMのリン酸塩pH7中0.4Mの過塩素酸ナトリウム80/アセトニトリル20を包含した。分析的決定のために、1.0ml/分の流速、30分の直線勾配でB15~100を使用した。B.質量分析検出を伴う逆相高速液体クロマトグラフィーRP-HPLC-MSXbridgeOSTC182.5μm、2.1×50mmカラムWatersを80°Cで使用してRP-HPLCを行い、RNA二本鎖を解離させた。移動相系は、i移動相A100mMのヘキサフルオロイソプロパノールおよび1.7mMのトリエチルアミンtriethlyaminepH7.5およびii移動相B相A60/メタノール40からなった。流速0.4ml/分、12分の直線勾配でB17~50。質量スペクトル収集および分析をIonTrapEsquire3000Brukerで行った。結合および遊離の両方の電荷変更基即ち、CDMの定量分析をRPLCMS/MSによって行った。アセトニトリルを用いてポリマーコンジュゲートを沈殿させた後に、遊離の電荷変更基を上清から回収した16000gで2分間の遠心分離。AcentisExpressC18カラム3cm×2.1mm、2.7μmSupelcopart:53802-Uを使用するRPLCMS/MSによって、上清を分析した。1MのHClで試料を加水分解10分、37°Cした後に、同じ手順を使用して、共有結合している電荷変更基含有率遊離の電荷変更基に関して補正した後を決定した。例えばCDMを電荷変更基として使用した場合、API3200Triple四重極質量分析計によってモニタリングされる質量の推移は、138.9から94.9および138.9から64.9m/zであった。ピリジンチオン放出10mMのDTT、10分、周囲温度の後に、-SSPyまたは-SSP修飾ポリマー中のジスルフィド含有率を分光光度によって340nmで決定した。ポリマーコンジュゲートのアミノ含有率を元素分析データに基づき決定した。さらに、コンジュゲートを調製するためにアミノ部分の混合物を使用した場合には、1HNMRデータを使用して、生成物の分率組成を割り当てた。試料を凍結乾燥させ、塩含有率元素分析データおよび残留している水/VOC含有率恒量まで乾燥させることによって決定について補正した後に、溶液中での修飾ポリアセタールポリマーの濃度を決定した。実施例17invitroでのPHFsiRNA送達系の安定性本明細書に記載されているsiRNAを含有するポリマーは、長期の貯蔵期間にわたって安定であるという特殊な利点を有する。上記および表Iに記載されているポリマーを周囲貯蔵条件での3、6または9ヶ月またはそれ以上の後に評価し、各機能性側鎖の安定性を決定した。例えば、2~8°Cで12ヶ月貯蔵した後の表I中のコンジュゲート61の分析によって、≧95のsiRNAが何ら二本鎖分解を示さないことが判明した。実施例18inVitro試験bDNAアッセイでのmRNAノックダウンの測定下記に提示されている実施例の多くが、マウスApoBに対して向けられたsiRNAを利用する。したがって、方法は、定量RT-PCRによるそのようなsiRNAの評定、さらに、bDNAアッセイまたは定量RT-PCRによるマウスApoBmRNA転写体の評定を多少詳細に記載している。しかしながら、そのような方法は、内因性遺伝子によってか、または該当する細胞系、組織もしくは動物に導入されているレポーター遺伝子によって産生される該当する任意の転写体に対して向けられた活性siRNAの評定において、使用することができる。invitroスクリーニングアッセイの目的は、siRNAを組織培養細胞に送達し、それらの細胞における関連mRNA転写体のノックダウンを実施する様々な製剤の能力を評定することであった。アッセイを、マルチウェルフォーマットで行い、その際、複数の製剤を反復試験で、かつ平行して評定することができる。様々な細胞をこのアッセイのために使用することができる。一例では、Hepa1-6マウス肝細胞癌細胞を第1スクリーニングアッセイで使用し、マウスApoBmRNA転写体のノックダウンを測定した別法では、評定されるsiRNAに重複し、かつ相補的なマウスApoB配列領域の関連領域を含有するレポーター構造を安定に導入することによって、他の非肝臓または非マウス細胞をそのようなアッセイで使用することができる。細胞を3,000~5,000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに蒔き、24時間後に、コンジュゲートを所望の濃度で加えた範囲は3.84μMから3.84nMまで変動する。Lipofectamine商標RNAiMaxTransfectionReagent製品番号13778-075、Invitrogenを製造者指示に従って使用して、陽性対照siRNAをトランスフェクションした。bDNAアッセイを使用して、特異的mRNA転写体のレベルを検査し、それによって、invitroおよびinvivoの両方でsiRNAノックダウンの読み取りとして役立てた。bDNAアッセイは、プレートフォーマットにおける極めて高感度で均質なサンドイッチポリヌクレオチドハイブリダイゼーション方法アッセイであり、組織培養細胞または動物から収集された組織における少量の試料の分析を可能にする。試料を溶解させ、mRNA転写体を捕捉する配列特異的なプレート固定化プローブに一晩ハイブリダイゼーションさせた。コンジュゲートされたホースラディッシュペルオキシダーゼを有し、基質を加えると、定量検出およびルミノメータープレートリーダーにおける測定を可能にする特異的プローブを加えることによって、ハイブリダイゼーションされた転写体を検出した。一次シグナルを増幅して、非常に高感度かつ定量的であるように、アッセイシステムを設計する。定量RT-PCRを使用して、同様の結果を得ることができる。本明細書に記載されているApoBsiRNAコンジュゲートをスクリーニングする例では、培養中の肝細胞癌腫細胞、例えばHepa1-6細胞を使用して、分岐DNAアッセイによってApoB特異的siRNAと共にインキュベートされた細胞から単離された全mRNA中のApoBmRNAを決定した。肝細胞癌腫細胞を本明細書に記載されたコンジュゲートに、指定の期間、通常は24~72時間曝露した。コンジュゲートをこれらに限られないが3.84μMから3.84nMを包含する範囲の濃度で、37°Cで細胞に直接加えた。指定の時間終点で、bDNAアッセイを細胞で実施し、ApoBmRNAのレベルを、様々な対照例えばmock処理細胞、PHFで処理された細胞、単独のsiRNAまたは無関係なsiRNAにコンジュゲートされたPHFで処理された細胞に対して決定した。いずれの場合も、siRNAまたは送達因子によって影響を受けないことが公知であるか、または推定されている内因性ハウスキーピング遺伝子のレベルもまた評定して、RNA抽出の全体効率即ち、全RNAの収率、細胞毒性またはそれら両方について正規化した。GAPDHまたはアクチンがこの目的のために幅広く使用されている。細胞上清および血液試料中のApoB100タンパク質レベルもまた、ELISAアッセイによって測定することができる。そのような分析の詳細は、特異的試薬の利用率および特性に伴って変動し得るが、このアッセイの例は下記のとおりである:ポリクローナル抗体ヤギ抗ヒトアポリポタンパク質Bをリン酸緩衝食塩水PBS中で1:1000に希釈し、この希釈液100μLを96ウェルプレートに4°Cで一晩コーティングする。PBS中1のBSA300μLでブロックした後に、プレートをPBSで洗浄する。細胞培養上清を解凍し、0.1のTween20および0.1のBSAを含有するPBSで1:1に希釈する。この希釈液100μLを各ウェルに加える。インキュベーション時間の後に、プレートを0.1のTween20を含有するPBSで、続いてPBSで3回洗浄する。0.1のTween20および3のBSAを含有するPBS中で1:1000に希釈されたホースラディッシュペルオキシダーゼとコンジュゲートされたヤギ抗ヒトアポリポタンパク質B-100ポリクローナル抗体100μLを各ウェルに加える。プレートを室温で60分間インキュベートする。0.1のTween20を含有するPBSで、およびPBSで3回、プレートを洗浄した後に、ウェルを0.03の過酸化水素を含有する24mmol/Lのクエン酸緩衝液pH5.0中の0.9mg/mLのo-フェニレンジアミンと共にインキュベートする。0.5mol/LのH2SO4MerckKgaA、Darmstadt、Germany、Cat.No.100731を加えることによって、酵素反応を止め、490nmでの吸光度を分光光度計で測定する。下記に記載されているとおり、類似の方法を使用して、動物にsiRNAコンジュゲートを投与するinvivo研究に由来する試料中のApoBタンパク質レベルを定量することができる。表Iは、mRNAノックダウンを測定するために使用される修飾ポリマーの組成を示している。実施例1から15に記載されている手順を使用して、ポリマーコンジュゲートを合成した。コンジュゲートの分析には、実施例16に記載されている方法が包含される。内因性GAPDHのmRNAレベルに基づき、表I中のコンジュゲートは、濃度≦76.8nMでは毒性ではなかった。R6、PHF即ち、未修飾PHF、R1、R2、R2Z8、R3およびR4と名付けられている表Iの欄5から11はそれぞれ、未修飾PHFの分率ならびにR1、R2、R2とZ8、R3およびR4によって修飾されている全PHFモノマー単位の分率を列挙している。説明すると、表Iの欄8中の0.2という値は、5個のPHFモノマーのうちの1個のPHFモノマーがR2によって修飾されていることを意味している。表Ia=ApoB100siRNA.b=パラグラフ[0184]のR1構造2fは整数2であるc=ヘキサン酸d=式XI、構造2e=CDMf=パラグラフ[0253]のR4構造7表IIは、表Iに記載のコンジュゲートを3.84nMから384nMの濃度で使用するmRNAノックダウンでの結果を示している。bDNAアッセイを使用して、曝露の48時間後に、ApoBmRNAノックダウンを評定した。大抵のコンジュゲートを三重にアッセイした。表II=0~24のノックダウン=25~49のノックダウン;=50~74のノックダウン;=75~100のノックダウン;NT=試験せず実施例19マウスでのinvivo研究ポリマーコンジュゲートの性能および薬物動態、製剤ならびに遺伝子特異的ノックダウンをinvivoで評定するために、次の方法を使用した。試験物品を適切な陰性対照と共に、尾静脈注射を介して静脈内IV投与した。指定の時間に、全血、肝臓、空腸、腎臓および肺、必要ならばさらに他の臓器または組織を採取した。血液を末端心臓-穿刺を介して、規定の薬物動態時点で予め冷却された0~4°C血液採取管に採取し、直ちに3アリコットに分けた:肝臓パネル試験のための血清約150μL、サイトカイン試験のための血漿約50μL、生化学分析試験例えばsiRNAレベルの評定のために保存される残りの血漿。血清試料のためのアリコットを0~4°Cで遠心分離し、-80°Cで直ちに凍結させた。血漿試料のためのアリコットを予め冷却されたカリウムEDTA含有管に採取し、0~4°Cで遠心分離し、-80°Cで直ちに凍結させた。臓器および組織を各時点で収集し、その際、採取を各動物での最後の血液採取の2分以内に行った。行われる様々な分析に従って、各組織を適切な数の試料に解体し、ドライアイス上でスナップ冷凍し、分析まで-80°Cで凍結貯蔵した。組織の一部を、RNAlater登録商標AppliedBiosystemsを含有する管に直ちに移し、処理し、製造者によって推奨されているとおりに貯蔵した。組織試料を適切な温度で貯蔵した。過剰のRNAlater登録商標を除去するためにブロッティングされた試験組織を氷上で微細に切り刻み、秤量した。次いで、試験の準備が整うまで、組織を-80°Cで貯蔵した。組織中のsiRNAの量の定量決定と、さらに陰性対照と比較してmRNAノックダウンを決定するためのbDNAまたは定量RT-PCRアッセイとの両方について、組織試料を評定した。ApoB遺伝子を標的とするsiRNAを評定する場合には、マウスApoB1転写体のレベルをこのアッセイで試験し、GAPDHまたはアクチンなどの内因性ハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。表IIIは、ヌードマウス異種移植片モデルにおける肝臓および腫瘍組織でのinvivoでのApoB標的遺伝子ノックダウンの例を表している。試験物品を尾静脈注射を介して0.3mg/kgの用量で静脈内投与した;投与体積は10ml/kg0.200ml/20gであった。組織を注射の48時間後に収集し;1群につき4匹の動物を使用した。コンジュゲートID61および81の組成は、表Iに示されている。表IIIRQ=相対定量上記の結果によって、腫瘍では、未コンジュゲートのsiRNAによるmRNAの15のノックダウンと比較して、コンジュゲート61およびコンジュゲート81はそれぞれ、mRNAの約50のノックダウンを示し;肝臓では、未コンジュゲートのsiRNAによるmRNAの14ノックダウンと比較して、コンジュゲート61は、mRNAの約45のノックダウンおよびコンジュゲート81は約56のノックダウンを示すことが判明した。別法では、そのようなアッセイを実施して、他のmRNAの遺伝子特異的ノックダウンをinvivoで評定することができる:他の内因性転写体、レポーター構造によって生じた転写体またはインプラントされた腫瘍内の転写体のノックダウンは、これらの転写体を認識するsiRNA配列を評定される試験物品に投与すると、試験することができる。そのような研究のための典型的な陰性対照には、これらに限られないが、等量の未製剤化siRNA、さらにsiRNAもしくはターゲティング基のいずれかまたはそれら両方を欠いているsiRNAコンジュゲートが包含される。加えて、任意のマウス遺伝子に関連のないsiRNA二本鎖を対照として使用する。他の例では、マウスにおいて発現される導入遺伝子に対して向けられたsiRNAを使用することができ、そのsiRNAコンジュゲートのノックダウンの評定は、個々の導入遺伝子の定量測定によって評定することができる。多くの場合に、そのような導入遺伝子は、ルシフェラーゼまたはGFPなどのレポーター遺伝子であってよく、遍在して、または組織特異的に発現されてよい。siRNA媒介ノックダウンのための組織試験:bDNAアッセイのために、invivoからの組織試料を初めに、組織25mg当たりTrizol1mlを使用して、Trizol試薬中で均質化した。全ての組織が溶解するまで必要ならば繰り返しTissueLyserIIQiagenを25Hzで3分間使用して、組織を均質化した。クロロホルムをTrizol1mL当たり2mLの濃度で加えて、手動で振盪した。次いで、試料を遠心分離して、相を分離し、上部水性層をbDNAアッセイで、1μgから200μgの範囲で試験した。典型的には、試料中の全RNAの濃度および量を、260nMでの吸光度を測定することによって定量する。RNAの質もまた、ゲル電気泳動によって定性的に評価することができる。遺伝子特異的プローブを使用して、標的遺伝子のmRNAさらに適切な対照および正規化標準の量を試験する。マウス肝臓におけるApoBmRNAのノックダウンを評定する具体的な一例では、QuantiGene2.0アッセイKit製品番号QS0010およびマウスApoB用のQuantiGene2.0ProbeSet製品番号SB-10032-02およびマウスGAPDH製品番号SB-10001-02を使用するAffymetrix/Panomics。SpectraMaxプレートリーダーMolecularDevicesを使用して、アッセイ結果を読み取る。ノックダウンはまた、定量PCR方法を使用して評価することもできる。組織をbDNAアッセイと同様に均質化し、PureLink商標RNAMicroKitを使用して、RNAを抽出した。RNAを0.01μgから1μgの範囲の濃度で使用して、TaqManReverseTranscriptionReagentAppliedBiosystems、製品番号N808-0234を用いて、逆転写を行った。ApoB特異的TaqMan遺伝子発現アッセイおよびGAPDHまたはアクチン遺伝子発現アッセイのいずれかを対照として使用して、qPCRをRT反応1~10μlで、TaqManUniversalPCRMasterMixAppliedBiosystems、製品番号4304437を用いて行った。血漿中のsiRNAを定量評定するためのPKアッセイ:試料を氷上で解凍し、siRNAを、mirVana商標Paris商標Kit製品番号AM1556、AppliedBiosystemsを使用して抽出する。次いで、TaqMan登録商標MicroRNAReverseTranscriptionKit製品番号4366596、AppliedBiosystemsおよびCustomTaqMan登録商標SmallRNAアッセイIDCCJ9VOR製品番号450008、AppliedBiosystemsからのApoBsiRNAのアンチセンス鎖に特異的なRTプライマーを使用して、抽出されたsiRNAを逆転写する。次いで、2XTaqMan登録商標UniversalPCRMasterMix、NoAmpErase登録商標UNG製品番号4324018、AppliedBiosystemsおよびCustomTaqMan登録商標SmallRNAアッセイIDCCJ9VOR製品番号450008、AppliedBiosystemsからのqPCRPrimerを使用して、定量PCRを行う。既知の量のApoB1siRNA500ngから32pgまでを未処理の血漿試料に加えてスパイクし、次いで、ParisKit抽出からqPCRへの試験試料と同様に処理することによって、標準曲線を生じさせた。試験試料を標準曲線と比較して、試験試料中に存在するsiRNAの絶対量を生じさせた。臓器または組織中のsiRNAのPK研究のために、組織試料10mgから50mgを秤量し、mirVana商標Paris商標Kit製品番号4366596、AppliedBiosystemsまたはExiqonmiRCURYRNAIsolationKit-Tissue製品番号300111を使用して、siRNAを抽出する。次いで、TaqMan登録商標MicroRNAReverseTranscriptionKit製品番号4366596、AppliedBiosystemsおよびCustomTaqMan登録商標SmallRNAからのApoBsiRNAのアンチセンス鎖に特異的なRTプライマーを使用して、RNAを逆転写する。アッセイIDCCJ9VOR製品番号450008、AppliedBiosystems。次いで、2XTaqMan登録商標UniversalPCRMasterMix、NoAmpErase登録商標UNG製品番号4324018、AppliedBiosystemsおよびCustomTaqMan登録商標SmallRNAアッセイIDCCJ9VOR製品番号450008、AppliedBiosystemsからのqPCRPrimerを使用して、定量PCRを行う。qPCRCt値を、内因性対照マウスsiRNA202製品番号4380914、AppliedBiosystemsか、またはその発現が評定されるsiRNAまたは送達剤によって影響を受けないと公知であるか、または考えられている適切な同様の内因性miRNAに対して正規化する。既知の量のApoB1siRNA500ngから32pgを均質化された未処置の組織試料にスパイクし、次いで、ParisKit抽出からqPCRへの試験試料のとおりに処理することによって、標準曲線を生じさせる。試験試料を標準曲線と比較して、標準曲線を試験試料中に存在する絶対量のsiRNAを算出するために使用した。一例では、Hepa1-6異種移植片腫瘍を有するNu/nuマウスにコンジュゲート81を0.3mg/kgで、コンジュゲート61を1.0mg/kgの用量レベルで、かつ未コンジュゲートのApoB1siRNAを3mg/kgで投与した全ての用量はsiRNAに基づく。肝臓、空腸、腎臓、肺および腫瘍からの組織を投与前、投与後1分目、5分目および1時間目に収集した。コンジュゲート61および81のそれぞれについて、種々の臓器それぞれにおける蓄積は、未コンジュゲートのsiRNA対照に対して10~100倍高かった。コンジュゲート61は、5分目がピークのsiRNAの最も高い腫瘍蓄積を示し、かつ未コンジュゲートsiRNAよりも約100倍高かった。siRNAコンジュゲートの用量依存性ノックダウン活性の決定に加えて、コンジュゲートに関連する毒性もまた評定した。肝臓パネル試験には、次のパラメーター:アルブミン、アルカリホスファターゼ、ALT、AST、CK、GGT、総ビリルビン、直接ビリルビン、間接ビリルビンおよび総タンパク質の評定が包含された。これらのパラメーターにおける有意な物品関連変化を、毒性の指標または評定される試験物品に関連する耐容性の欠如についてモニタリングした。加えて、血漿中のIFNγ、TNFα、IL-6およびIL-12p70もまた、標準的なELISA方法によってアッセイして、コンジュゲートされたsiRNAがインターフェロンまたは他の先天免疫応答、多くの場合に他の公知の全身siRNA送達技術に随伴する望ましくない出現を誘発したかどうかを決定した。マウスをまた、これらの研究の生存相を通して他の顕著または不利な臨床的徴候について観察した。一例では、マウスに、コンジュゲート81を3mg/kgsiRNAに基づくで投与し、血液を投与後の48時間目に採取した。生化学的分析によって、アルカリホスファターゼ、ALT、AST、CK、GGT、総ビリルビン、直接ビリルビン、間接ビリルビンおよび総タンパク質を包含する血液生化学マーカーの有意な変化ならびに対照マウス即ち、ビヒクルのみか、または未コンジュゲートのsiRNAで処置されたマウスに対するサイトカインIFNγ、TNFα、IL-6およびIL-12の有意な変化は示されない。溶血反応または赤血球凝集に関連する他のパラメーターもまた、評定することができる。そのような毒性の機構は、ある種の送達ビヒクルに関連していることが公知である。本発明を実施するために、本発明者らには既知の最良の形態を含めた本発明の好ましい実施形態を本明細書では記載している。先行する記載を読めば、当業者には、これらの好ましい実施形態の変形形態は明らかになるはずである。本発明者らは、当業者がそのような変形形態を適切に使用することを期待しており、かつ本発明者らは、本発明が、本明細書に具体的に記載されているのとは別に実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用可能な法律によって許される限り、本明細書に添付されている特許請求の範囲に列挙されている主題の全ての変更形態および均等物を包含する。さらに、本明細書に別段に示されていない限り、または別段に内容によって明確に矛盾していない限り、そのあらゆる可能な変形形態における上記の要素の任意の組合せが本発明に包含される。均等物本発明は、その主旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で実施することができる。したがって、前述の実施形態はあらゆる点で、本明細書に記載されている本発明を限定するものではなく、例示するものであるとみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の明細書ではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味および均等性の範囲内にある変更形態は全て、本明細書に包含されるものとする。"