"脱髄疾患を治療するために哺乳類の神経細胞の再有髄化を促進する量の再有髄化剤で薬剤を使用し、調製することを特徴とする再有髄化剤の使用方法。前記哺乳類は、ヒトであることを特徴とする請求項1に記載の再有髄化剤の使用方法。前記ヒトは、細胞を脱髄化する状態を患っており、前記状態は、多発性硬化症、先天性代謝障害、異常な有髄化を伴う神経障害、薬物誘発脱髄化、放射線誘発脱髄化、遺伝性脱髄化状態、プリオン誘発脱髄化状態、脳炎誘発脱髄化または脊髄損傷であることを特徴とする請求項2に記載の再有髄化剤の使用方法。前記ヒトは、多発性硬化症を患っていることを特徴とする請求項3に記載の再有髄化剤の使用方法。前記再有髄化剤は、抗体または抗体の免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項1から4のいずれか一項に記載の再有髄化剤の使用方法。前記抗体は、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体の免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項5に記載の再有髄化剤の使用方法。前記モノクローナル抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、遺伝子操作された抗体または二重特異性抗体であることを特徴とする請求項6に記載の再有髄化剤の使用方法。前記キメラ抗体は、ヒト化または霊長類化されていることを特徴とする請求項7に記載の再有髄化剤の使用方法。前記抗体または抗体の免疫学的に活性な断片は、α4β1インテグリンに結合することを特徴とする請求項5に記載の再有髄化剤の使用方法。前記抗体は、ヒト化抗体またはヒト化抗体の免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項9に記載の再有髄化剤の使用方法。前記ヒト化抗体は、ナタリズマブまたはナタリズマブの免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項10に記載の再有髄化剤の使用方法。ナタリズマブを静脈または皮下により投与することを特徴とする請求項11に記載の再有髄化剤の使用方法。前記抗体の前記免疫学的に活性な断片はFab、scFvまたはFab’2であることを特徴とする請求項5から11のいずれか一項に記載の再有髄化剤の使用方法。前記薬剤を、前記薬剤を必要とする哺乳類に長期投与することを特徴とする請求項11に記載の再有髄化剤の使用方法。前記ナタリズマブを静脈により哺乳類に投与し、前記投与により前記哺乳類中に少なくとも約1ng/mLのナタリズマブの有効な血中レベルが生じることを特徴とする請求項12に記載の再有髄化剤の使用方法。前記ナタリズマブの有効な血中レベルは、約1ng/mLであることを特徴とする請求項15に記載の再有髄化剤の使用方法。前記再有髄化剤を、長期投与することを特徴とする請求項1に記載の再有髄化剤の使用方法。前記再有髄化剤の前記長期投与は、少なくとも1年間にわたって週1回または月1回であることを特徴とする請求項17に記載の再有髄化剤の使用方法。抗炎症剤を、前記再有髄化剤と共に哺乳類に同時に投与することを特徴とする請求項1から4のいずれか一項に記載の再有髄化剤の使用方法。前記抗炎症剤は、副腎皮質刺激ホルモン、コルチコステロイド、インターフェロン、酢酸グラチラマーまたは非ステロイド系抗炎症剤であることを特徴とする請求項18に記載の再有髄化剤の使用方法。前記インターフェロンは、インターフェロンβ1bまたはインターフェロンβ1aであることを特徴とする請求項20に記載の再有髄化剤の使用方法。前記コルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンコルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、6α-メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンまたはベタメタゾンであることを特徴とする請求項20に記載の再有髄化剤の使用方法。前記コルチコステロイドは、プレドニゾンであることを特徴とする請求項22に記載の再有髄化剤の使用方法。前記非ステロイド系抗炎症剤は、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、パラアミノフェノール誘導体、インドール、インデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アントラニル酸、エノール酸、アルカノン、ジアリール置換フラノン、ジアリール置換ピラゾール、インドール酢酸またはスルホンアニリドであることを特徴とする請求項20に記載の再有髄化剤の使用方法。治療に有効な量の再有髄化剤と、抗炎症剤とを含み、再有髄化剤を必要とする被験者に投与されたときに脱髄化を予防して再有髄化を促進することを特徴とする併用治療法。前記再有髄化剤を必要とする被験者は、多発性硬化症、先天性代謝障害、異常な有髄化を伴う神経障害、薬物誘発脱髄化、放射線誘発脱髄化、遺伝性脱髄化状態、プリオン誘発脱髄化状態、脳炎誘発脱髄化または脊髄損傷を患っていることを特徴とする請求項25に記載の併用治療法。前記有髄化剤は、抗体または抗体の免疫学的に活性な断片であり、前記抗体は、VLA-4に結合することを特徴とする請求項25に記載の併用治療法。前記薬剤は、α4β1インテグリンに結合する抗体であることを特徴とする請求項27に記載の併用治療法。前記再有髄化剤は、VLA-4に結合する抗体またはVLA-4に結合する抗体の免疫学的に活性な断片であり、前記再有髄化剤をそれを必要とする患者に長期投与することを特徴とする請求項27に記載の併用治療法。前記併用治療法は、再有髄化剤を必要とする被験者に投与されたときに脱髄化を予防して再有髄化を促進する治療的有効量の第2の再有髄化剤を含有し、前記第2の再有髄化剤は、モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体の免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項25に記載の併用治療法。前記抗体は、モノクローナル抗体であることを特徴とする請求項30に記載の併用治療法。前記モノクローナル抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、遺伝子操作された抗体または二重特異性抗体であることを特徴とする請求項30または31に記載の併用治療法。前記キメラ抗体は、ヒト化または霊長類化されていることを特徴とする請求項32に記載の併用治療法。前記ヒト化抗体は、ナタリズマブまたはナタリズマブの免疫学的に活性な断片であることを特徴とする請求項33に記載の併用治療法。前記第1の再有髄化剤は、式I、IA、IB、IC、II、IIAまたはIIBの化合物であることを特徴とする請求項30に記載の併用治療法。前記第2の再有髄化剤は、式IB、ICまたはIIBの化合物であることを特徴とする請求項35に記載の併用治療法。前記第1の再有髄化剤は、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルであることを特徴とする請求項36に記載の併用治療法。前記抗炎症剤は、副腎皮質刺激ホルモン、コルチコステロイド、インターフェロン、酢酸グラチラマーまたは非ステロイド系抗炎症剤であることを特徴とする請求項25に記載の併用治療法。前記インターフェロンは、インターフェロンβ1bまたはインターフェロンβ1aであることを特徴とする請求項38に記載の併用治療法。前記コルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンコルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、6α-メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンまたはベタメタゾンであることを特徴とする請求項38に記載の併用治療法。前記非ステロイド系抗炎症剤は、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、パラアミノフェノール誘導体、インドール、インデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アントラニル酸、エノール酸、アルカノン、ジアリール置換フラノン、ジアリール置換ピラゾール、インドール酢酸またはスルホンアニリドであることを特徴とする請求項38に記載の併用治療法。前記非ステロイド系抗炎症剤は、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、パラアミノフェノール誘導体、インドール、インデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アントラニル酸、エノール酸、アルカノン、ジアリール置換フラノン、ジアリール置換ピラゾール、インドール酢酸またはスルホンアニリドであることを特徴とする請求項38に記載の併用治療法。前記再有髄化剤は、静脈または皮下投与のための形態であることを特徴とする請求項25に記載の併用治療法。前記再有髄化剤を、前記再有髄化剤を必要とする患者に少なくとも1年間にわたって週1回または月1回投与することを特徴とする請求項25に記載の併用治療法。被験者の麻痺を低減するための薬剤を調製するために、脊髄中の免疫細胞のリンパ球による浸潤を阻害するのに十分な量の再有髄化剤を使用し、脊髄中の神経細胞の再有髄化を促進して再有髄化剤を必要とする前記被験者の麻痺を治療することを特徴とする再有髄化剤の使用方法。麻痺を伴う前記被験者は、多発性硬化症、先天性代謝障害、異常な有髄化を伴う神経障害、薬物誘発脱髄化、放射線誘発脱髄化、遺伝性脱髄化状態、プリオン誘発脱髄化状態、脳炎誘発脱髄化または脊髄損傷を患っていることを特徴とする請求項45に記載の再有髄化剤の使用方法。前記被験者は、ヒトであることを特徴とする請求項45または46のいずれか一項に記載の再有髄化剤の使用方法。免疫抑制剤の同時投与をさらに含むことを特徴とする請求項45に記載の再有髄化剤の使用方法。前記再有髄化剤は、抗VLA-4抗体であることを特徴とする請求項45に記載の再有髄化剤の使用方法。前記抗-VLA-4抗体は、α4β1インテグリンに結合することを特徴とする請求項45に記載の再有髄化剤の使用方法。前記抗VLA-4抗体は、モノクローナル抗体であることを特徴とする請求項50に記載の再有髄化剤の使用方法。前記モノクローナル抗体は、キメラ抗体、ヒト抗体、遺伝子操作された抗体または二重特異性抗体であることを特徴とする請求項51に記載の再有髄化剤の使用方法。前記キメラ抗体は、ヒト化または霊長類化されていることを特徴とする請求項52に記載の再有髄化剤の使用方法。前記ヒト化抗体は、ナタリズマブであることを特徴とする請求項53に記載の再有髄化剤の使用方法。前記再有髄化剤を、前記再有髄化剤を必要とする被験者に長期投与することを特徴とする請求項45に記載の再有髄化剤の使用方法。前記再有髄化の長期投与を少なくとも12カ月にわたって週1回または月1回行うことを特徴とする請求項55に記載の再有髄化剤の使用方法。前記免疫抑制剤は、副腎皮質ホルモン、コルチコステロイドまたはインターフェロンであることを特徴とする請求項48に記載の再有髄化剤の使用方法。前記インターフェロンは、インターフェロンβ1bまたはインターフェロンβ1aであることを特徴とする請求項57に記載の再有髄化剤の使用方法。前記コルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンコルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、6α-メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンまたはベタメタゾンであることを特徴とする請求項57に記載の再有髄化剤の使用方法。MSなどの疾患、さらに、炎症と関連している他の脱髄化疾患を治療するためには、脱髄化を阻害し、再有髄化を促進し、および/または脱髄化に伴う麻痺を治療するための新規の化合物、組成物ならびにこれらの化合物および組成物を使用するための方法が必要であり、求め続けられている。前記に基づき、患者が長い寿命およびより良い生活の質を達成することができるように有効にこれらの疾患を治療または抑制する新規の組成物およびこれらの疾患の治療法が必要とされている。本発明は、再有髄化剤を再有髄化に有効な量で、哺乳類に投与することを含む、哺乳類の神経細胞の再有髄化を促進する方法に関する。好ましくは、本発明の方法では哺乳類は、ヒトであり、そのヒトは、細胞を脱髄化する状態を患っている。本発明では、細胞を脱髄化する状態には、多発性硬化症、先天性代謝障害、異常な有髄化を伴う神経障害、薬物誘発脱髄化、放射線誘発脱髄化、遺伝性脱髄化状態、プリオン誘発脱髄化状態、脳炎誘発脱髄化または脊髄損傷が含まれる。好ましくは、この状態は、多発性硬化症である。さらに本発明は、再有髄化剤を必要とする被験者に投与されたときに脱髄化を防止し、および/または再有髄化を促進する治療的有効量の再有髄化剤を含有する組成物に関する。本発明の方法および組成物では、再有髄化剤は、抗体、その免疫学的に活性な断片、化合物またはこれらの組合せであってよい。抗体またはその免疫学的に活性な断片は好ましくは、ナタリズマブアンテグレン登録商標またはその免疫学的に活性な断片である。本発明の方法および組成物では、再有髄化剤は、式I、IA、IB、IC、II、IIAまたはIIBの小化合物であってもよい。これらの化合物は好ましくは、次の式IBの化合物でありかつ薬学的に許容できるその塩である:[上式中、Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;R12は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、R12およびR13は、R12に結合している窒素原子およびR13に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;R13は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはR12およびR13は、R12に結合している窒素原子およびR13に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;R14は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され;R15は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;R16は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;Yは、-O-、-NR100-および-CH2-からなる群から選択され、ここで、R100は、水素またはアルキルである]。他の一実施形態では、化合物は好ましくは、次の式ICの化合物でありかつ薬学的に許容できるその塩である:[上式中、RXは、ヒドロキシまたはC1~C5アルコキシである]。好ましくは、化合物は、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルである。他の実施形態では、化合物は好ましくは、次の式IIBの化合物でありかつ薬学的に許容できるその塩である:[上式中、Ar31は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;R32は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、R32およびR33は、R32に結合している窒素原子およびR33に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;R33は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはR32およびR33は、R32に結合している窒素原子およびR33に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;R34は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され;R37は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシである]。さらに他の実施形態では、化合物は、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルである。さらに本発明は、式I、IA、IB、IC、II、IIAまたはIIBでありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物を治療的有効量含有する薬剤組成物に関する。好ましくは、化合物は、式IB、ICまたはIIBの化合物である。好ましい実施形態では、化合物は、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルである。本発明の再有髄化剤は、単独で、または他の再有髄化剤、抗アルファ-4剤または抗炎症剤と共に投与することができる。さらに本発明は、薬学的に許容できる担体および治療的有効量の本発明に開示されている再有髄化剤を含有する薬剤組成物に関する。本発明の薬剤組成物は、他の再有髄化剤、抗アルファ-4剤または抗炎症剤を含む1種または複数の付加的薬剤をさらに含有してもよい。本発明の組成物は、経口、非経口例えば、投与の皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下、腹腔内、脳内、動脈内または病変内経路、局所、局地例えば、外科的投与または外科的座薬、直腸および肺例えば、エアロゾル、吸入または粉末を含む様々な投与方法で投与することができる。本発明の他の態様は、治療的有効量の再有髄化剤および治療的有効量の抗炎症剤を含有する併用治療法を提供する。抗炎症剤には、これらに限られないが、副腎皮質刺激ホルモンACTH、コルチコステロイド例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンコルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、6α-メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンまたはベタメタゾン、インターフェロン例えば、インターフェロンβ1bまたはインターフェロンβ1a、コパキソン登録商標または非ステロイド系抗炎症剤例えば、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、パラアミノフェノール誘導体、インドール、インデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アントラニル酸、エノール酸、アルカノン、ジアリール置換フラノン、ジアリール置換ピラゾール、インドール酢酸およびスルホンアニリドが含まれる。再有髄化剤は、式I、IA、IB、IC、II、IIAまたはIIBの化合物のいずれかから選択することができる。もしくは、再有髄化剤は、VLA-4に対する抗体またはその免疫学的に活性な断片またはVLA-4に結合することにより、VLA-4がコグネイトリガンドに結合することを防ぐポリペプチドであってもよい。併用治療法は、多発性硬化症、先天性代謝障害、異常な有髄化を伴う神経障害、薬物誘発脱髄化、放射線誘発脱髄化、遺伝性脱髄化状態、プリオン誘発脱髄化状態、脳炎誘発脱髄化または脊髄損傷を患う被験者を治療するために使用することができる。本発明のさらに他の態様は、再有髄化剤を必要とする被験者の脱髄疾患を治療するための医薬品を調製するために、式I、IA、IB、IC、II、IIAまたはIIBの化合物を使用することを提供する。好ましくは、化合物は、式IB、ICまたはIIBの化合物である。好ましい実施形態では、化合物は、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルである。本発明の他の態様では、脱髄疾患を伴う被験者の麻痺を元に戻す方法を提供するが、これは、脊髄中の免疫細胞のリンパ球浸潤を阻害して、脊髄中の神経細胞の再有髄化を促進することにより、再有髄化剤を必要とする被験者の麻痺を治療するに十分な量で、再有髄化剤を被験者に投与することを含む。本発明の他の態様は、再有髄化剤を必要とする被験者の脱髄疾患を治療するためか、脱髄疾患を伴う被験者の麻痺を治療するための医薬品を調製するために、再有髄化剤を使用することを提供する。下記でさらに詳細に記載する方法および処方物の詳述を読めば、本発明のこれらまたは他の目的、利点および形態は、当技術分野の専門家には明らかになるであろう。本発明の方法および治療剤を記載する前に、本発明は、記載されている特定の方法および治療剤に限定されず、可能ならば勿論、変動しうることを理解されたい。本願明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的とし、限定を意図していないことも理解されたい。それというのも、本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定されるためである。値に幅が設けられている場合、明確に他に記載のない限り、下限の単位の10番目まで、その範囲の上限と下限の間に挟まれている値および述べられている範囲の中で別に記載されているか、挟まれている値がそれぞれ、本発明に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は独立に、記載の範囲で特別に除外される制限を受けて、より小さい範囲に包含されてもよい。記載の範囲が、限界値の一方または両方を含む場合、これら含まれる限界値のいずれかまたは両方を除く範囲も、本発明に含まれる。記載の範囲内に該当する値も、考慮される。他に定義されていない限り、本願明細書で使用される技術および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の通常の専門家に一般的に理解されていると同じ意味を有する。本願明細書に記載されているものと同じか、同等の方法および材料を本発明を実施または試験する際に使用することもできるが、次に、好ましい方法および材料を記載する。本願明細書で挙げられている刊行物はすべて、その刊行物がそれに関して挙げられている方法および/または材料を開示および記載するために、参照により本願明細書に援用されてる。1.略語および定義この詳細な説明では、次の略語および定義を適用する。本願明細書で使用する場合、他に明確に記載されていない限り、a、andおよびtheは、複数の指示物を含むことを特記する。したがって、例えば、抗体との言及には、複数のこのような抗体が含まれ、用量との言及には、1つまたは複数の用量および当技術分野の専門家に知られているその同等用量などが含まれる。本願明細書で検討されている刊行物は、本出願の出願日に先行する開示に関して提供されているに過ぎない。本明細書のいかなる部分も、先行の発明に基づくという理由により、上記刊行物に先行する資格が本発明にはないと認めるものではないことを理解されたい。さらに、提供されている刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なることもある。これは、別に確認する必要があるかもしれない。1.1.略語次の略語を、本願明細書では使用した。AC酸性セラミダーゼAcOH酢酸ACTH副腎皮質ホルモンADEM急性散在性脳脊髄炎ALD副腎白質萎縮症AMN副腎脊髄神経障害aqまたはaq.水性BBB血液脳関門bdブロード2重項bmブロード多重項BnベンジルBoct-ブトキシカルボニルBoc2Oジ炭酸ジ-t-ブチルBOPベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートbsブロード1重項C免疫グロブリンの不変部領域CACH中枢神経系低有髄化を伴う小児失調症CADASIL皮質下梗塞および白質脳症を伴う脳常染色体優勢動脈症CbzカルボベンジルオキシcDNA相補デオキシリボ核酸CDR相補性決定領域CDR1相補性決定領域1CDR2相補性決定領域2CDR3相補性決定領域3CFA完全フロイントアジュバントCHCl3クロロホルムCH2Cl2ジクロロメタンCIDP慢性免疫脱髄多発性神経障害CJDクロイツフェルトヤコブ病CNA中枢神経系COCl2塩化オキサリルCOX-2シクロオキシゲナーゼ-2CSコケーン症候群CSFコロニー刺激因子CTX脳腱黄色腫症d2重項DBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エンDCC1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドdd2重項の2重項DMAP4-N,N-ジメチルアミノピリジンDMEエチレングリコールジメチルエーテルDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドDNAデオキシリボ核酸dt3重項の2重項EAE実験的アレルギー性脳脊髄炎EBNA2エプスタインバーウイルス核抗原2ECM細胞外マトリックスEDC塩酸1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドEDTAエチレンジアミン四酢酸ELAMS内皮接着分子EM電子顕微鏡法Et3NトリエチルアミンEt2OジエチルエーテルEtOAc酢酸エチルEtOHエタノールeqまたはeq.等量FACS蛍光標示式細胞分取器FmocN-9-フルオレニルメトキシカルボニルFmocONSuN-9-フルオレニルメトキシカルボニル-スクシンイミドFR枠組み構造領域FR1枠組み構造領域1FR2枠組み構造領域2FR3枠組み構造領域3gグラムGA酢酸グラチラマーGALOP歩行障害、自己抗体、老齢、発症、多発性神経障害GM-CSF顆粒球単球コロニー刺激因子GSDゲルストマン-ストラウスラーStraussler疾患hまたはhr時間H免疫グロブリンの重鎖HAMAヒト抗ネズミ抗体HBr臭化水素酸HCl塩酸H-Eヘマトキシリン-エオシンhexAヘキソアミニダーゼAHIC疎水性相互作用クロマトグラフィーHIGヒト免疫グロブリンHMSNIV遺伝性運動感覚性ニューロパシーIV遺伝性多発神経炎性失調としても知られているH2O水HOBT1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HUVECヒト臍血管内皮細胞ICAM-1細胞内接着分子1Ig免疫グロブリンIgG免疫グロブリンGIgM免疫グロブリンMILインターロイキンIL-1インターロイキン-1IL-2インターロイキン-2IL-8インターロイキン-8K2CO3炭酸カリウムL免疫グロブリンの軽鎖LFA-1リンパ球機能関連抗原1β2インテグリン、CD11a/CD18およびαLβ2としても知られているm多重項MAbsモノクローナル抗体Mac-1αMβ2インテグリンCD11b/CD18としても知られているMAdCAM-1粘膜アドレシン細胞接着分子MALDI/TOFMSマトリックス介助レーザーデソープションイオン化/飛行時間型質量分析測定MBPミエリン塩基性タンパク質MCP-1単球走化性タンパク質1MeOHメタノールMES2-N-モルホリノエタンスルホン酸mgミリグラムMgSO4硫酸マグネシウムmin.分MIP-1αマクロファージ炎症性タンパク質1αMIP-1βマクロファージ炎症性タンパク質1βmLミリリットルMLD異染色性脳白質ジストロフィーmmミリメートルmMミリモルmmolミリモルMOGミエリン-乏突起神経膠芽細胞mp融点MS多発性硬化症N正常NaCl塩化ナトリウムNa2CO3炭酸ナトリウムNaHCO3重炭酸ナトリウムNaOEtナトリウムエトキシドNaOH水酸化ナトリウムNH4Cl塩化アンモニウムNMMN-メチルモルホリンNSAID非ステロイド系抗炎症剤PCRポリメラーゼ連鎖反応PEGポリエチレングリコールPheL-フェニルアラニンPKUフェニルケトンウリアPLPプロテオリピドタンパク質PMSFフッ化フェニルメチルスルホニルPOEMS多発性神経障害臓器巨大症内分泌障害、Mタンパク質および皮膚変化ProL-プロリンPRPプリオン関連タンパク質psi1平方当りのポンドPtO2酸化白金q4重項quint.5重項RANTES活性化調節、正常T細胞発現および分泌ケモカイン小誘導性サイトカインA5としても知られているRNAリボ核酸rt室温RT-PCR逆転写ポリメラーゼ連鎖反応s1重項SAMI選択的接着分子阻害剤satまたはsat.飽和scFv1本鎖Fv断片SCRソロクロム-R-シアンリンcyanlinSDSドデシル硫酸ナトリウムSDS-PAGEドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動SP-MS二次進行性多発性硬化症t3重項t-BuOHt-ブタノールTFAトリフルオロ酢酸TGF-β腫瘍成長因子ベータTHFテトラヒドロフランTLCまたはtlc薄層クロマトグラフィーTNF腫瘍壊死因子TNF-α腫瘍壊死因子アルファTNF-β腫瘍壊死因子ベータTsトシルTsCl塩化トシルTsOHトシレートUV紫外線VCAM-1血管細胞接着分子1VH可変部領域の重鎖VL可変部領域の軽鎖VLA-4超遅延抗原4アルファ-4ベータ-1、α4β1としても知られているμLマイクロリットルφフェニル1.2.定義20種の天然に生じるアミノ酸のための略語は、慣用の語法に従うIMMUNOLOGY-ASYNTHESIS第2版E.S.GolubD.R.Gren、eds.、SinauerAssociates、Sunderland、Mass.、1991。20種の慣用のアミノ酸、α,α-ジ置換アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、乳酸などの非天然アミノ酸および他の慣用でないアミノ酸の立体異性体例えば、D-アミノ酸も、本発明のポリペプチドのための適切な成分でありうる。慣用でないアミノ酸の例には:4-ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタメート、ε-N,N、N-トリメチルリシン、ε-N-アセチルリシン、O-ホスホセリン、N-アセチルセリン、N-ホルミルメチオニン、3-メチルヒスチジン、5-ヒドロキシリシン、ω-N-メチルアルギニンおよび他の同様のアミノ酸およびイミノ酸例えば、4-ヒドロキシプロリンが含まれる。さらに、アミノ酸は、グリコシル化、リン酸化などによって修飾されていてもよい。本発明で使用されるポリペプチド記号では、標準的な利用および慣用に従い、左側方向は、アミノ末端方向であり、右側方向は、カルボキシ末端方向である。同様に、他に記載のない限り、一本鎖ポリヌクレオチド配列の左側末端は、5’末端であり;二本鎖ポリヌクレオチド配列の左側方向は、5’方向と称される。未完成RNAトランスクリプトの5’から3’への付加方向は、転写方向と称される;RNAと同じ配列を有し、RNAトランスクリプトの5’末端への5’であるDNAストランドの配列領域は、上流配列と称され;RNAと同じ配列を有し、RNAトランスクリプトの3’末端への3’である配列領域は、下流配列と称される。ポリヌクレオチド配列との語句は、5’から3’末端へと読み取られるデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド塩基の1本または2本鎖ポリマーに関する。これには、自己複製プラスミド、DNAまたはRNAの感染性ポリマーおよび非機能DNAまたはRNAが含まれる。次の用語を使用して、2個またはそれ以上のポリヌクレオチドの配列関係を記載する。基準配列、比較ウィンドウ、配列同一性、配列同一性パーセンテージおよび実質的同一性。基準配列は、配列比較のためのベースとして使用される規定配列であり、基準配列は、例えば、図11または12のポリヌクレオチド配列などの、配列表に示されている全長cDNAまたは遺伝子配列の断片としての比較的大きな配列のサブセットであってよいか、完全なDNAまたは遺伝子配列を含んでもよい。通常、基準配列は、その長さの少なくとも20個のヌクレオチド、往々にして、長さの少なくとも25個のヌクレオチド、大抵は、長さの少なくとも50個のヌクレオチドを含む。2個のポリヌクレオチドはそれぞれ、1その2個のポリヌクレオチド間で同様の配列即ち、完全なポリヌクレオチド配列の一部を有し、2その2個のポリヌクレオチド間で異なる配列をさらに有してもよいので、2個またはそれ以上のポリヌクレオチド間の配列比較は通常、比較ウィンドウ上の2個のポリヌクレオチド配列を比較して、配列同一性の局所領域を同定および比較することにより行う。本願明細書で使用する場合、比較ウィンドウは、少なくとも20個の隣接するヌクレオチド位置の概念的な断片に関し、この際、ポリヌクレオチド配列を少なくとも20個の隣接するヌクレオチドからなる基準配列と比較することができ、比較ウィンドウ中のポリヌクレオチド配列の部分は、2個の配列の最適なアラインメントに関して、付加または欠失を有さない基準配列と比較して20以下の付加または欠失即ち、ギャップを有してもよい。比較ウィンドウをアライニングするための配列の最適なアラインメントは、SmithWaterman、Adv.Appl.Math.2:4821981の局所相同性アルゴリズムにより、NeedlemanWunsch、J.Mol.Biol.48:4431970の相同性アラインメントアルゴリズムにより、PearsonLipman、Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:24441988の同様の方法のための研究によりこれらはそれぞれ、そのまま参照により援用される、これらのアルゴリズムのコンピュータ利用実施WisconsinGeneticsSoftwarePackageRelease7.0内のGAP、BESTFIT、FASTAおよびTFASTA、GeneticsComputerGroup、575ScienceDr.、Madison、Wis.により、または検査および様々な方法により生じた最良のアラインメント即ち、比較ウィンドウにわたって配列相似性の最も高いパーセンテージが生じるにより行うことができる。配列同一性との用語は、比較ウィンドウにわたって2個のポリヌクレオチド配列が同一即ち、ヌクレオチド対ヌクレオチドベースでであることを意味する。配列同一性パーセンテージとの用語は、比較ウィンドウにわたって最適にアラインメントされた2個の配列を比較し、両方の配列で同じ核酸塩基例えば、A、T、C、G、UまたはIが生じている位置の数を決定して、適合している位置の数を得、比較ウィンドウ中の位置の全数即ち、ウィンドウサイズで適合した位置の数を割り、結果に100を掛けて、配列同一性のパーセンテージを得ることにより、算出する。本願明細書で使用される実質的同一性との用語は、ポリヌクレオチド配列の特性を示しており、この際、このポリヌクレオチドは、少なくとも20個のヌクレオチド位置からなる比較ウィンドウにわたる、大抵は、少なくとも25~50ヌクレオチドからなるウィンドウにわたる基準配列に比較して、少なくとも85の配列同一性、好ましくは少なくとも90から95の配列同一性、さらには少なくとも99-配列同一性を有し、この際、配列同一性のパーセンテージは、基準配列と、比較ウィンドウにわたって基準配列の全部で20以下である欠失または付加を含んでもよいポリヌクレオチド配列とを比較することにより算出される。基準配列は、より大きな配列のサブセットであってもよい。ポリペプチドに当てはまるように、配列同一性との用語は、ペプチドが、対応する位置で同一のアミノ酸を共有することを意味している。配列類似性との用語は、ペプチドが、対応する位置で同一または類似のアミノ酸即ち、保存的置換を有することを意味している。実質的に同一との用語は、デフォルトギャップ重量を使用してプログラムGAPまたはBESTFITなどにより最適にアラインメントされた場合に、2個のペプチド配列が、少なくとも80の配列同一性、好ましくは、少なくとも90の配列同一性、さらに好ましくは少なくとも95の配列同一性、またはそれ以上例えば99の配列同一性を共有することを意味する。好ましくは、同一でない残基位置は、保存的アミノ酸置換により異なる。実質的同一性との用語は、2個のペプチド配列が配列同一性の対応するパーセンテージを共有することを意味する。本願明細書で使用される場合、実質的同一性との用語は、機能的に同等なアミノ酸がポリペプチド中で1個または複数のアミノ酸に置換されていて、ポリペプチドの結合特性に作用を有しないか、比較的小さい作用しか有さない変化が生じているように、配列中に変化を有するポリペプチドを意味することを意図している。例えば、配列内の1個または複数のアミノ酸残基は、同様の極性または同様のサイズの他のアミノ酸により置換されていてもよい。実質的に純粋なとの用語は、目的の種類が優勢に存在する種であり即ち、モルベースで、組成物中の他の個々の種類よりもこれが、豊富である、好ましくは、実質的に精製されたフラクションは、目的の種類が、存在するすべての高分子種の少なくとも約50パーセントモルベースでを占める組成物である。通常、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在するすべての高分子種類の約80から90パーセントより多くを占めている。さらに好ましくは。目的の種類は、本質的に均質性になるまで精製されており汚染種は、慣用の検出法では組成物中に検出することができない、その際、組成物は基本的に、単一の高分子種からなる。アミノ酸置換を保存的または非保存的と分類するために、アミノ酸を、次のように分類する:群I疎水性側鎖:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;群II中性親水性側鎖:cys、ser、thr;群III酸性側鎖:asp、glu;群IV塩基性側鎖:asn、gln、his、lys、arg;群V鎖配向に影響を及ぼす残基:gly、pro;および群VI芳香族側鎖:trp、tyr、phe。保存的置換は、同じ群内のアミノ酸間での置換を伴う。非保存的置換は、これらの群の1メンバーを他のものに変えることからなる。免疫グロブリンの成熟HおよびL鎖の可変部領域からのアミノ酸は、それぞれHxおよびLxxと記載され、その際、xは、Kabatら、SEQUENCESOFPROTEINSOFIMMUNOLOGICALINTERESTNationalInstitutesofHealth、Bethesda、Md.1987および1991後記ではまとめて、そのまま参照により援用されるKabatと称されるのスキームに従ってアミノ酸の位置を示す数である。Kabatは、各サブクラスのために抗体のための多くのアミノ酸配列を挙げており、そのサブクラス中の各残基位置で最も一般に生じるアミノ酸を挙げている。Kabatは、挙げられている配列中の各アミノ酸に残基番号を付ける方法を使用しており、残基番号を付けるこの方法は、この分野では標準になっている。Kabatでのコンセンサス配列のいずれかと該当する抗体とをアライニングすることにより、概論に含まれない他の抗体にも、Kabatのスキームを展開することができる。Kabatナンバリング系を使用することにより、異なる抗体中で同等の位置にあるアミノ酸を容易に同定することができる。例えば、ヒト抗体のL50位に位置するアミノ酸は、マウス抗体のアミノ酸位L50と同等の位置を占めている。試薬または薬剤との用語は、リガンド受容体に結合する生物学的に活性な分子を示すために使用されている。例えば、VLA-4受容体またはVCAM-1と免疫反応する抗体またはその断片を使用して、統計的に有意な量で被験者の再有髄化を促進し、および/または麻痺を減らすことができる。細胞表面受容体と結合しうるペプチドまたはペプチド模倣物質または関連化合物も考えられ、当技術分野で知られている方法により合成により製造することができる。本願明細書で検討されているVLA-4と反応する他の試薬または当技術分野の専門家には明らかな他の試薬も考えられる。本願明細書で使用される再有髄化剤は、統計的に有意な量で被験者の再有髄化を促進し、および/または麻痺を低減する薬剤に関する。好ましくは、このような薬剤には、有効量で投与されると、患者の脱髄化を阻害し、および/または再有髄化を促進する免疫グロブリン例えば、抗体、抗体断片ならびに組換えにより製造された抗体または断片、ポリペプチド例えば、インテグリンのためのリガンドタンパク質の可溶性形態および小分子が含まれる。このようなものは、患者に有効量で投与されると、麻痺の低減ももたらしうる。これらの薬剤は、抗α4インテグリン薬剤好ましくは、抗-α4β1アンタゴニストおよび抗VCAM-1薬剤から選択することができる。しかしながら、本発明では、このような抗α4インテグリンおよび抗VCAM-1薬剤には、有効量で投与されると、脱髄化を阻害し、および/または再有髄化を促進し、および/または麻痺を低減するもののみが含まれる。本願明細書で使用される抗α-4インテグリン薬剤は、α4サブユニットを含有するインテグリンに特異的に結合し、そのインテグリンの活性を阻害する薬剤に関する。インテグリンアンタゴニストとの用語には、α4サブユニット含有インテグリンがインテグリンリガンドおよび/または受容体と結合することを阻害する薬剤が含まれる。好ましくは、インテグリンアンタゴニストは、α4β1二量体がそのコグネイトリガンドに結合することを阻害する。このようなアンタゴニストには、抗インテグリン抗体または抗体同族体含有タンパク質、さらに、インテグリンのためのリガンドタンパク質の可溶性形態などの他の分子が含まれうる。α4サブユニット含有インテグリンのためのリガンドタンパク質の可溶性形態には、可溶性VCAM-1、VCAM-1融合タンパク質または二機能VCAM-1/Ig融合タンパク質が含まれる。例えば、インテグリンリガンドまたはその断片の可溶性形態を投与して、インテグリンに結合させ、好ましくは、細胞上のインテグリン結合部位と競合させて、抗インテグリン例えばVLA-4抗体などのアンタゴニストの投与と同様の作用をもたらすことができる。特に、リガンドには結合するが、インテグリン依存性シグナリングは惹起しない可溶性インテグリン突然変異体は、本発明の範囲内に含まれる。ナタリズマブまたはアンテグレン登録商標は、参照によりそのまま本願明細書に援用される一般に認められている米国特許第5840299号および同第6033665号に記載されているVLA-4に対するヒト化抗体を意味する。他のVLA-4特異的抗体も、本願明細書では考えられる。このような再有髄化抗体および免疫グロブリンには、これらに限られないが、米国特許第6602503号および同第6551593号、刊行された米国特許出願第20020197233号Reltonらに記載されている免疫グロブリンおよびそこで検討されているものが含まれる。長期投与レジメに関して本願明細書で使用される効力との用語は、特定の治療レジメの有効性に関する。本発明の薬剤に応答しての疾患経過の変化を元に、効力を測定することができる。例えば、MSの治療では、再発-治癒性MSでの再発の頻度により、MRIなどの方法を使用して検出されるような中枢神経系での新規病変の存在または不在により、効力を測定することができる。長期治療レジメに関して本願明細書で使用する場合の成功との用語は、特定の治療レジメの有効性に関する。これには、効力、毒性例えば、処方物または単位剤の副作用および患者許容性、患者の応諾などが含まれる。成功と認められる長期投与レジメでは、患者を治療する様々な態様と最も好ましい患者の転帰を生む効力とのバランスを取らなければならない。本願明細書で使用される特異的に結合するとの用語は、特異的結合対の1メンバーが、その特定の結合パートナー以外の分子にはほとんど結合しない状況に関する例えば、その結合パートナーに対しては約1000×またはそれ以上の親和性。本発明では、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルなどの小さい化合物は、α4インテグリンまたはα4インテグリン含有受容体以外のポリペプチドにはほとんど結合を示さない。例えば、0.3nMを上回る結合親和性でα4インテグリンに結合する本発明の方法で使用される小化合物は、α4インテグリンに特異的に結合すると言える。本願明細書で使用される免疫応答を惹起するおよび宿主免疫応答を惹起するとの用語は、被験者に本発明の薬剤が導入されると、α4インテグリン含有受容体に対する免疫応答が被験者に生じることを意味する。被験者での免疫応答は、約1:100の血清希釈を使用して測定される血清免疫反応性で、未治療の被験者の血清反応性に対して少なくとも2倍、好ましくは未治療の被験者の血清反応性に対して3倍、特に好ましくは未治療の被験者の血清反応性に対して少なくとも4倍であるα4インテグリン受容体との血清反応性により特徴付けることができる。薬学的に許容できる担体または賦形剤との用語は、処方物の一部を形成する際に使用される化合物を意味し、これは、単に担体として作用する、即ち、それ自体は生物学的活性を有しないことを意図されている。薬学的に許容できる担体または賦形剤は通常、安全で、非毒性で、生物学的にもそれ以外でも望ましくない点はない。本明細書および請求項で使用される薬学的に許容できる担体または賦形剤には、1種および複数のこのような担体が含まれる。治療するおよび治療などの用語は、所望の薬理学的および生理学的効果を得ることを一般に意味するように本願明細書では使用されている。さらに詳しくは、脱髄疾患または状態を伴う被験者を治療するために使用される本願明細書に記載の試薬は、次のいずれか1つまたは複数を行う:1脱髄化を予防し;2脱髄化を阻害し;3再有髄化を促進し;4麻痺を遅くするか停止させ;かつ5麻痺を低減/逆転させる。したがって、効果は、疾患、その症状または状態を予防または部分的に予防する意味では、予防的であり、および/または、疾患、状態、症状または治療される状態または疾患に依存して疾患に起因する副作用を部分的または完全に治癒する意味では、治療的である。本願明細書で使用される治療との用語は、哺乳類、特にヒトの疾患の治療をカバーしており、a疾患にかかりやすいが、まだ疾患を有するとは診断されていない被験者で、疾患が生じることの予防;b疾患の阻害、即ち、その進行の停止;またはc疾患の緩和、即ち、疾患および/またはその症状または状態の後退の惹起が含まれる。本発明は、病的炎症に関連する疾患を患う患者の治療を対象としている。本発明は、長期間にわたる病的炎症および脱髄化に起因し、および/または長期間にわたり生体系に存在する不適切な炎症に対する生理学的応答により誘発される有害反応を予防、阻害または緩和することに関する。治療的有効量とは、哺乳類に投与されると、統計的に有意な量で哺乳類細胞の再有髄化を促進し、および/または動物での麻痺を低減するに十分である、本願明細書に開示されている薬剤、試薬または試薬の組合せの量を意味している。再有髄化有効量との用語は、被験者の脱髄化を阻害し、および/または再有髄化を促進し、および/または麻痺を低減するに有効な薬剤、試薬または組成物の量を意味している。再有髄化有効量は、化合物または組成物、治療される特定の疾患およびその重度ならびに治療される哺乳類の年齢、体重などに応じて変動する。長期投与とは、1脱髄疾患または状態を伴う被験者での麻痺を低減すること、2脱髄疾患または状態を伴う被験者の麻痺の進行を止めること;3脱髄疾患または状態を伴う被験者の再有髄化を促進すること;および4脱髄疾患または状態を伴う被験者の脱髄化を予防することのいずれか1つまたは複数をもたらす量および周期で本発明の薬剤、試薬または併用治療を投与することを意味している。投与は好ましくは、隔週、毎週、毎月または隔月であるか、毎日であってもよい。さらに好ましくは、治療は、毎週または毎月であり、治療される疾患または状態に応じて6カ月から数年、または患者の残りの寿命にわたって投与する。式I、IA、IB、IC、II、IIAおよびIIBの化合物に関する付加的な定義は、本願明細書と同様に定義される。2.本発明の一般的な態様選択的接着分子阻害剤SAMIとして知られている新規化合物の新たに生じた群を長期投与すると、再有髄化を促進するように炎症性応答を適切に制御することができるという意外な結果に、本発明は基づく。既存の阻害剤は、炎症性応答に対してこのような制御はもたらさず、疾患は進行し続ける。本願明細書で本発明者らが示すことは、式IおよびII、好ましくは式IB、ICおよびIIBの化合物により好ましくは例示される一群の小化合物は、このような病的炎症を治療する際に有効であるということである。長期投与レジメまたは短期投与レジメを使用して、これらの小さな化合物を投与することができる。しかしながら、病的炎症の抑制を維持するには、長期投与レジメが好ましい。したがって、本発明のより重要な利点のいくつかを実現するためには、再有髄化剤のレベルを、数カ月、さらには数年にわたって維持することが必要である。通常の意味では、本発明の方法は、特定の投与方法を必要としない。それというのも、投与方法は、活性剤の形態および活性剤を投与するために開発された処方物に依存しているためである。投与方法には、経口、非経口例えば、投与の皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下、腹腔内、脳内、動脈内または病変内経路、局所、局地例えば、外科的用途または外科的座薬、直腸および肺例えば、エアロゾル、吸入または粉末が含まれる。好ましくは、投与経路は、非経口である。通常の技術の技術者には知られているように、投与経路は、組成物が投与されるか例えば、免疫グロブリンは静脈内投与される一方で、小化合物は経口で投与される、組織ターゲッティング例えば、脊髄損傷部位をターゲットとしてくも膜下投与などに基づく。加えて、再有髄化剤は、脱髄化状態または疾患に伴う症状を治療、緩和または軽減するために使用される他の化合物または組成物と組み合わせることもできる。さらに、本願明細書に開示されている化合物は単独で、または抗体およびその免疫学的に活性な断片例えば、ナタリズマブを含む他の再有髄化剤などの他の薬剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせて投与する場合、小さな化合物は、これらの他の化合物または組成物と同じ処方物中で、または別々の処方物中で投与することができる。組み合わせて投与する場合、再有髄化剤の抗体は通常、小化合物再有髄化剤、他の化合物および組成物とは別の処方物中で投与する。組み合わせて投与する場合、再有髄化剤は、症状を治療、緩和または軽減するために使用される他の化合物および組成物の前、その後、またはそれと同時に投与することができる。本発明の一般的なコンセプトは、数カ月または数年にわたって、患者の循環系に、比較的一定な量の活性剤を導入することに関する。再有髄化剤の長期投与は、病的炎症の適切な制御をもたらし、これは、長期にわたって一定レベルに維持される。長期にわたって治療レベルの活性剤を維持することにより、患者の病的炎症を長期的に抑制することができる。特に具体的な意味では、本発明は、約65から100、さらに好ましくは75から100、特に好ましくは80~100の範囲の、α4インテグリン含有二量体のヒト患者での受容体飽和レベルを得て、維持することに関する。これらの受容体飽和レベルを、これらのレベルで長期的に例えば、6カ月またはそれ以上の期間にわたって維持して、病的炎症の継続的な抑制を可能にする。通常、再有髄化剤は、α4インテグリンに特異的に結合する薬剤から選択することができる。例えば、本発明の方法で使用される小化合物は、0.3から3nMのα4インテグリンに対する結合親和性を有する化合物から選択することができる。したがって、約0.2から約0.4nMのα4インテグリンに対する結合親和性を有するナタリズマブなどの抗体も、選択することができる。本発明の他の態様では、本願明細書に記載の化合物および組成物は、血流から、例えば、多発性硬化症の場合には中枢神経系への、またはミエリンの炎症誘発破壊をもたらす部分への免疫細胞移動を阻害するために使用することができる。好ましくは、これらの薬剤または試薬は、脱髄化を阻害し、さらに再有髄化を促進しうるように、免疫細胞移動を阻害する。これらの薬剤または試薬は、浸潤性免疫細胞が主にCNA中のミエリン鞘の展開に影響を及ぼす先天性代謝障害での中枢神経系の脱髄化を予防し、再有髄化を促進することができる。脱髄疾患または状態により誘発される麻痺を伴う被験者に投与すると、試薬は好ましくは、麻痺を低減する。3.治療指標本願明細書に開示されている組成物、化合物および方法による治療に含まれる炎症性疾患には、通常、脱髄化に関連する状態が含まれる。組織学的には、ミエリン異常は、脱髄化または髄鞘発育不全化である。脱髄化は、ミエリンの破壊を伴う。髄鞘発育不全化は、乏突起神経膠細胞の機能障害により生じる不完全なミエリン形成または維持に関する。好ましくは、本願明細書に開示されている組成物および方法は、脱髄化に関する疾患および状態を治療し、再有髄化を促進することと考えられる。治療で考慮される付加的な疾患または状態には、髄膜炎、脳炎および脊髄損傷および炎症応答の結果として脱髄化を惹起する状態が含まれる。本願明細書に開示されている化合物、組成物および方法は、例えば、不適当なミエリン形成、例えば、髄鞘発育不全化をもたらす遺伝的欠陥が存在する疾患および状態は対象としない。本願明細書に開示されている組成物、化合物およびカクテルは、脱髄化を伴う状態および疾患を治療する際に使用するために考慮されている。脱髄化を伴う疾患および状態には、これらに限られないが、多発性硬化症、先天性代謝障害例えば、フェニルケトン尿症、テイ-サックス病、ニーマン-ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、クラッベ病および他の白質萎縮症、異常な有髄化を伴う神経障害例えば、ギランバレー、慢性免疫脱髄多発性神経障害CIDP、多病巣性CIDP、抗MAG症候群、GALOP症候群、抗スルファチド抗体症候群、抗GM2抗体症候群、POEMS症候群、神経周囲炎、IgM抗GD1b抗体症候群、薬物関連脱髄化例えば、クロロキン、FK506、ペルへキシリン、プロカインアミドおよびジメルジンzimeldineにより誘発、他の遺伝性脱髄状態例えば、糖質欠如糖タンパク質、コケーン症候群、先天性ミエリン形成減少、先天性筋ジストロフィー、ファーバー病、マリネスコ-シェーグレン症候群、異染色性脳白質ジストロフィー、ペリツェウス-メルツバッヘル病、レフサム病、プリオン関連状態およびサラSalla病および他の脱髄状態例えば、髄膜炎、脳炎または脊髄損傷または疾患が含まれる。これらの疾患をinvivoで研究するために使用することができる様々な疾患モデルが存在する。例えば、動物モデルには、これらに限られないが、下記が含まれる。3.1.多発性硬化症最も一般的な脱髄疾患は、多発性硬化症であるが、多くの他の代謝および炎症障害も、不完全または異常な有髄化をもたらす。MSは、慢性の神経疾患であり、これは、成人期の初期に現れ、多くの場合に著しい障害まで進行する。米国だけでも、MSは350000件存在する。外傷をのぞいて、MSは、成人期の初期から中期での神経障害の最も多い原因である。MSの原因は、まだ決定されていない。MSは、慢性的な炎症、脱髄化およびグリオーシス瘢痕化を特徴とする。脱髄化は、軸索伝導に対してマイナスまたはプラスの効果をもたらしうる。マイナスの伝導異常には、遅い軸索伝導、インパルスの高く、低くはない連続周波数の存在で生じる可変的な伝導ブロックまたは完全な伝導ブロックが含まれる。プラスの伝導異常には、自発的または機械的応力による異所性インパルスの発生および脱髄化エキソン間での異常なクロストークが含まれる。ミエリンタンパク質に対して反応性なT細胞、ミエリン塩基性タンパク質MBPまたはミエリンプロテオリピドタンパク質PLPが、実験用アレルギー性脳脊髄炎でCNS炎症を媒介することが観察された。患者は、高いCNS免疫グロブリンIgレベルを有することも観察された。MSで観察された組織損傷のうちのいくつかは、活性化T細胞、マクロファージまたは星状膠細胞のサイトカイン産物により仲介されうる。今日では、MSを伴うと診断された患者の80は、疾患の発症後20年は生存している。MSを管理する治療には1急性悪化の治療を含む疾患経過の変更を目指し、疾患の長期抑制を対象とする治療;2MSの症状の治療;3医学的合併症の予防および治療および4二次的な個人的および社会的問題の管理が含まれる。MSの発症は劇的であるか、患者が医学的注意を払わないような穏やかなものである。大抵の一般的な症状には、四肢の1本または複数の衰弱、視神経炎による視覚的ぶれ、感覚障害、二重視および運動失調が含まれる。疾患経過は、3種の一般的なカテゴリーに分類することができる:1再発性MS、2慢性進行性MSおよび3非活動性MS。再発性MSは、神経性機能障害の再発性発作により特徴付けられる。MS発作は通常、数日から数週間にわたって展開し、続いて、完全か、部分的な回復があるか、回復はない。発作からの回復は通常、数週間から数カ月内に症状のピークから生じるが、稀には回復は、2年以上にわたって続くことがある。慢性進行性MSは、安定または寛解期間を伴わず、徐々に進行する悪化をもたらす。この形態は、再発性MSの先行する病歴を伴う患者に発症するが、患者のうちの20では、再発は取り消されえない。急性の再発も、進行性経過の間に生じることがある。第3の形態は、非活動性MSである。非活動性MSは、様々な度合いの固定された神経欠損により特徴付けられる。非活動性MSを伴う大抵の患者は、再発性MSの早期病歴を有する。疾患経過は、患者の年齢にも依存している。例えば、順調な予後因子には、初期発症小児期を除く、再発性経過および発症後5年でほとんど存在しない残存障害が含まれる。これに反して、不良な予後は、老年での発症即ち、40歳以上および進行性経過を伴う。これらの変動性は、相互に依存している。それというのも、慢性進行性MSは、再発性MSよりも遅い年齢で発症する傾向があるためである。慢性進行性MSによる障害は通常、患者での進行性対麻痺または四肢麻痺による。本発明の一態様では、患者がこの疾患の再発段階よりも寛解段階にある場合に、患者を治療することが好ましい。副腎皮質ホルモンまたは経口コルチコステロイド例えば、経口プレドニゾンまたは静脈内メチルプレドニゾロンの短期使用が、MSの急性の再燃を伴う患者を治療するための唯一の特異的治療手段である。MSのための比較的新しい治療法には、インターフェロンβ1b、インターフェロンβ1aおよびコパキソン登録商標以前はコポリマー1として知られていたでの患者の治療が含まれる。これら3種の薬物は、疾患の再発速度を著しく低下させることが判明している。これらの薬物は、筋肉内または皮下で自己投与される。しかしながら、現在の治療種はいずれも、脱髄化を抑制せず、勿論、自発的に再有髄化を促進または可能にしないか、麻痺を低減することはない。本発明の一態様は、単独か、または他の標準的な治療種と組み合わされた本願明細書に開示されている薬剤で治療することを考えている。3.2.先天性代謝障害先天性代謝障害には、下記でさらに詳述するように発達中の鞘に強い影響を及ぼすフェニルケトン尿症PKUおよび他のアミノ酸尿症、テイ-サックス病、ニーマン-ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、クラッベ病および他の白質萎縮症が含まれる。PKUは、酵素フェニルアラニンヒドロキシラーゼの欠乏により誘発される代謝の遺伝的誤りである。この酵素の欠損により、精神遅滞、臓器損傷、異常な態度が生じ、母体PKUの場合には、妊娠がかなり危うくなりうる。PKUを研究するためのモデルは、マウスで発見されている。好ましくは、PKUと同定された乳児を、フェニルアラニン不含または低減食で育てる。本発明の態様は、このような食事と本願明細書に開示されている化合物および組成物を組み合わせて、脱髄化を予防し、PKUにより損傷を受けた細胞を再有髄化することである。典型的なテイ-サックス病は、約6カ月齢の患者に現れ、結局は、5歳までに患者の死亡をもたらす。疾患は、脳および神経細胞中の一定の脂肪物質を分解するために必要な酵素ヘキソアミニダーゼAhexAの欠損による。この酵素が存在しないと、その物質が蓄積し、神経細胞の破壊が生じる。hexA酵素欠乏の他の形態は、さらに遅い年齢で起こり、hexA欠乏の若年性慢性および成人発症形態と称される。症状は、典型的なテイ-サックス病を特徴付ける症状と同様である。さらに、酵素欠乏の成人発症形態もある。現在では、疾患/欠乏のための療法または治療は存在せず、疾患に関して胎児を子宮内診断する予防的手段しか存在しない。したがって、本願明細書に開示されている化合物および組成物は、細胞の破壊を改善または予防する際に有用である。ニーマン-ピック病は、3つのカテゴリーに該当する:急性乳児形態、B型は、一般的でなく、慢性の非神経性形態であり、C型は、疾患の生化学的および遺伝的に明瞭な形態である。正常な個体では、細胞コレステロールは、処理のためにリソソームに移入され、その後、放出される。ニーマン-ピック病を伴う被験者から採取された細胞は、リソソームからのコレステロールの放出が不完全であることが判明している。このことにより、リソソーム内部でのコレステロールの過剰な堆積が生じ、プロセッシングエラーがもたらされる。NPC1は、他のタンパク質においてと同様に既知のステロールセンシング領域を有することが発見されており、このことは、これが、コレステロール輸送を調節する際に役割を果たしていることを示唆している。ニーマン-ピックのA型およびC型に関して、有効な治療は同定されていない。C型では、患者は、低コレステロールに従うように勧められる。したがって、本願明細書に開示されている化合物および組成物は、細胞の分解を改善または予防する際に有用である。ゴーシェ病は、遺伝子突然変異により誘発される遺伝性疾患である。通常は、この遺伝子は、脂肪であるグルコセレブロシドを分解するために体が必要とするグルコセレブロシダーゼと称される酵素の要因である。ゴーシェ病を伴う患者は、体がこの酵素を正確に産生することができず、脂肪は、分解されえない。テイ-サックス病と同様に、ゴーシェ病は、東欧出身のユダヤ人の子孫アシュケナージにかなり多いが、どのような人種集団からの個人も、冒されうる。アシュケナージユダヤ人集団のうちで、ゴーシェ病は、最も一般的な遺伝疾患であり、ほぼ450人に1人の発生率である。一般的な集団では、ゴーシェ病は、ほぼ100000人に1人を冒す。1991年に、ゴーシェ病のための第1の有効な治療として、酵素代替療法が利用できるようになった。この治療は、静脈内投与されるグルコセレブロシダーゼ酵素の修飾形態からなる。本願明細書に開示されている組成物および化合物を単独で、またはさらに好ましくはグリコセレブロシダーゼ投与と組み合わせて使用して、苦しんでいる被験者の疾患を治療することができると考えられる。ムコ多糖症I型としても知られているハーラー症候群は、重複疾患群である。これらの遺伝子疾患は一般に、線維芽細胞中でのムコ多糖類の細胞蓄積を伴う。これらの疾患は遺伝的に識別することができる。線維芽細胞および骨髄移植は、役立たないようなので、疾患の重度および進行を改善する際に有用な化合物および組成物が必要である。本願明細書に開示されている化合物および組成物を被験者に投与して、疾患の進行および/または重度を改善することができる。クラッベ病グロボイド細胞性ロイコジストロフィーとしても知られているは、ミエリンの主な脂質成分を異化するリソソーム酵素であるガラクトシルセラミダーゼまたはガラクトセレブロシダーゼ欠損に由来する常染色体劣勢状態である。フランスでの発生率は、推定1:150000誕生数である。この疾患は、中枢および末梢神経系の脱髄化をもたらす。発症は通常、生後1年目の間に起こり、状態は迅速に進行するが、さらに変動的な進行速度を伴う若年性、青年期または成人発症形態も報告されている。酵素アッセイから、診断は確定されるガラクトシルセラミダーゼ欠損。いくつかの天然動物モデルが存在するマウス、イヌ、サル。クラッベ病では、すべての白質ジストロフィーと同様に、治癒または有効な治療は知られていない。本発明の一実施形態は、クラッベ病および他の白質ジストロフィーを治療または改善するために、本願明細書に開示の組成物および化合物を使用することである。白質ジストロフィーは、脳、脊髄および末梢神経を冒す遺伝的に決定される進行性疾患の群である。これらには、アドレノロイコシズトロフィーALD、副腎脊髄神経障害AMN、エカルディ-ゴウチエGoutiers症候群、アレキサンダー病、CACH即ち、中枢神経系ミエリン形成減少を伴う小児運動失調または消退白質病、CADASIL即ち、皮質下梗塞および白質脳症を伴う脳常染色体優勢動脈症、カナバン病海綿状変性、脳腱黄色腫症CTX、クラッベ病前記で検討、異染性白質ジストロフィーMLD、新生児アドレノロイコジストロフィー、卵巣白質ジストロフィーovarioleukodystrophy症候群、ペリツェウス-メルツバッヘル病X連鎖痙性対麻痺、レフサム病、ファンデルクナップKnaap症候群皮質下シストを伴う血管化vaculating白質ジストロフィーおよびツェルウェガー症候群が含まれる。いずれの疾患も、有効な治療は勿論、治癒を有さない。したがって、本願明細書に開示されている組成物および化合物を使用することなどにより、これらの疾患の症状を治療または改善する手段が必要である。3.3.異常な有髄化を伴う神経障害患者に脱髄化をもたらす様々な慢性免疫多発性神経障害が存在する。この状態を発症する年齢は、状態によって変動する。これらの疾患のための標準的な治療は存在し、本願明細書に開示されている組成物および化合物と組み合わせることができる。もしくは、本願明細書に開示されている組成物および化合物を単独で使用することもできる。既存の標準的な治療には、次が含まれる:3.4.薬物および放射線誘発脱髄化一定の薬物および放射線は、患者に脱髄化を誘発しうる。脱髄化の原因である薬物は、これらに限られないが、クロロキン、FK506、ペルへキシリン、プロカインアミドおよびジメルジンが含まれる。放射線も、脱髄化を誘発しうる。放射線による中枢神経系CNS毒性は、1血管構造に対するダメージ、2乏突起神経膠細胞-2星状膠細胞前駆体および成熟乏突起神経膠細胞の欠失、3海馬、小脳および皮質での神経幹細胞集団の欠失およびサイトカイン発現の全身性変更により誘発されると考えられる。大抵の放射線ダメージは、特定のがんを治療する際に行われる放射線療法から生じる。概観に関しては、Belkaら、2001Br.J.Cancer85:1233-9参照のこと。しかしながら、放射線曝露は、宇宙飛行士に関するHopewell、1994、Adv.SpaceRes.14:433-42、さらに、放射性物質に曝露される事象での問題点でもある。薬物を与えられたか、事故で、または意図的に放射線に曝露された患者は、本願明細書に開示されている化合物または組成物のいずれかを投与されると、脱髄化を予防するか、再有髄化を促進する利点を受けうる。3.5.脱髄化を伴う遺伝性状態脱髄化をもたらすその他の遺伝性症候群/疾患には、コケーン症候群、先天性ミエリン形成減少、ファーバー病、異染色性脳白質ジストロフィー、ペリツェウス-メルツバッヘル病、レフサム病、プリオン関連状態およびサラ病が含まれる。コケーン症候群CSは、珍しい遺伝性疾患であり、その疾患のヒトは、日光に過敏で、低い身長を有し、早発性老化の出現を有する。コケーン症候群の典型的な形態I型では、症状は進行性で、通常、1年後に判明する。コケーン症候群の早期発症または先天性形態II型は、誕生時に判明する。興味深いことに、他のDNA修復疾患とは異なり、コケーン症候群は、がんに結びつかない。CSは、体および脳の重大な成長不良ならびに進行性悪液質、網膜、蝸牛および神経変性の両方と共に、がんの増加を伴わずに白質ジストロフィーおよび脱髄神経障害を誘発する多重系疾患である。UV例えば、日光に曝露されると、コケーン症候群を伴う患者は、転写カップリング修復をもはや行うことができない。コケーン症候群で欠失している2個の遺伝子、CSAおよびCSBは、これまでに同定されている。CSA遺伝子は、染色体5に位置している。いずれの遺伝子も、転写機構の成分と、さらにDNA修復タンパク質と相互作用するタンパク質をコードする。今日までに、これらの疾患を伴う患者のための療法も、有効な治療も同定されていない。したがって、本発明の一態様は、本願明細書に開示されている化合物および組成物でのこの疾患の治療である。先天性ミエリン形成減少は、先天性脱髄神経障害、先天性ミエリン形成減少多発性神経障害、先天性ミエリン形成減少オニオンバルブ多発性神経障害、先天性ミエリン形成減少神経障害、ミエリン形成減少誘発先天性神経障害、ミエリン形成減少神経障害およびCHNを含む複数の名称を有する。遺伝性末梢神経障害は、ヒトの大抵の一般的な遺伝性疾患のうちでも、複雑で、臨床的および遺伝的に異質な疾患群であり、これらは、末梢神経の進行性悪化をもたらす。先天性ミエリン形成減少は、疾患群の1つである。この群には、圧迫性麻痺に対する不安定性を伴う遺伝性神経障害、シャルコー-マリー-ツース病、デジェリーヌ-ソッタ病および先天性ミエリン形成減少神経障害が含まれる。これらの疾患のいずれでも、治癒または有効な治療法は知られていない。ファーバー病は、ファーバー脂肪肉芽腫症、セラミダーゼ欠乏症、酸性セラミダーゼ欠乏症、AC欠乏症、N-ラウリルスフィンゴシンデアシラーゼ欠乏症およびN-アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼを含む複数の名称を有する。一定の名称からも明らかなように、この疾患は、酸性セラミダーゼN-アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼ、ASAHとしても知られているの欠損により生じる。この酵素の欠損は、ニューロンおよびグリア細胞中での非スルホン化酸性ムコ多糖類の蓄積をもたらす。この疾患を伴う患者は通常、2歳前に死亡する。異染色性脳白質ジストロフィーMLDは、酵素のアリールスルファターゼAの欠損により誘発される遺伝疾患である。これは、ミエリン鞘の成長に影響を及ぼす白質ジストロフィーと称される遺伝疾患の群のなかの1種である。MLDの形態は3種ある:晩期乳児期、若年期および成人。最も一般的である晩期乳児期形態では、症状の発症は、6カ月から2年の間に始まる。乳児は、通常、誕生時には正常であるが、場合によっては、予め得ている能力を喪失している。症状には、低血圧低い筋緊張、言語異常、精神的能力の喪失、盲目、硬直即ち、制御できない筋肉の硬さ、痙攣、嚥下障害、麻痺および痴呆が含まれる。若年形態の症状は、4から14歳で始まり、学校成績の障害、精神的な悪化、運動失調、発作および痴呆が含まれる。青年形態では、16歳以降に始まる症状には、集中障害、うつ病、精神医学的障害、運動失調、振戦および痴呆が含まれうる。発作は、成人形態で起こることがあるが、他の形態においてよりも一般的ではない。3つの形態すべてで、精神的悪化が通常は、最初の徴候である。ペリツェウス-メルツバッヘル病出産期ズダン好性白質ジストロフィーとしても知られているは、タンパク脂質の異常をもたらすX連鎖遺伝障害である。この異常により、1歳前での乳児の死亡が生じる。この疾患のための治療または治癒は知られていない。レフサム病フィタン酸オキシダーゼ欠乏症、遺伝性多発神経炎性失調または遺伝性運動および感覚神経障害IV、HMSN、IVとも称されるは、フィタノイル-CoAヒドロキシラーゼPAHXまたはPHYHをコードする遺伝子の突然変異により誘発される。主な臨床形態は、色素性網膜炎、慢性多発性神経障害および小脳徴候である。フィタン酸、異常な分枝鎖脂肪酸3,7,11,15-テトラメチル-ヘキサデカン酸が、この疾患を伴う患者の組織および体液に蓄積し、PAHXの欠損により代謝できない。月に1回または2回行われる血漿交換により有効に、体からこの酸が除去され、フィタン酸摂取を限定する食事制限から自由になる。プリオン関連状態には、ゲルストマン-ストラウスラー病GSD、クロイツフェルト-ヤコブ病CJD、家族性致命的不眠症が含まれ、プリオンタンパク質の異常なアイソホームがこれらの疾患、さらに、クールーおよびスクレピーヒツジで発見された疾患での感染性作用因子infectiousagentとして作用しうる。プリオンとの用語は、タンパク質感染性作用因子に由来するPrusiner、Science216:136-44、1982。不溶性筋原繊維に重合するアミロイド原性ペプチドをもたらすプリオン関連タンパク質PRPのタンパク質分解が存在する。サラ病およびシアルリアスsialuriasの他のタイプは、シアル酸貯蔵の問題を伴う疾患である。これらは、重度の乳児形態即ち、ISSDまたはフィンランドで流行している徐々に進行する成人形態即ち、サラ病として提示されうる常染色体性劣性神経変性である。主な症状は、低血圧、小脳性運動失調および精神的遅延である。一時的または改善治療のために、これらの状態および疾患も考えられる。3.6.他の脱髄状態脱髄化をもたらす他の状態には、感染後脳炎急性散在性脳脊髄炎、ADEMとしても知られている、髄膜炎および脊髄損傷が含まれる。本願明細書に開示されている組成物および化合物は、これら他の脱髄化状態を治療する際に使用することも考えられる。4.再有髄化剤本発明では、再有髄化剤を、α4インテグリンに特異的に結合する薬剤から選択することができる。α4インテグリンに結合し、それを阻害する能力を有する様々なタイプの薬剤が、再有髄化剤であってよく、したがって、本発明を実施する際に使用することができる。このような多くのα4インテグリンアンタゴニストは同定されており、特徴付けられており、具体的な薬剤を下記に記載する。これらのα4インテグリンアンタゴニストを、再有髄化活性に関してスクリーニングすることができる。特に、これらの薬剤には、小化合物およびポリペプチド例えば、免疫グロブリンの両方が含まれうる。本願明細書に開示されている教示によれば、当技術分野の専門家であれば、脱髄化を阻害し、および/または再有髄化を促進し、および/または麻痺を低減するために、具体的に記載された薬剤を模倣するか、同様である他の、α4含有インテグリン二量体を阻害しうる薬剤を同定することができるであろう。本発明は、このような薬剤を長期投与することを含むものとする。薬剤の組合せも含まれると考えられるので、小化合物以外の薬剤の検討も提供する。4.1.化合物様々な化合物が、VLA-4およびVCAM-1結合を妨害する薬剤と同定されている。有効量で患者に投与されると、これらの化合物のうちの数種は、脱髄化を阻害し、および/または再有髄化を促進し、および/または麻痺を低減する。本発明による化合物には、下記の4.1.1.章に記載されている式I、IA、IB、IC、II、IIAおよびIIBの範囲内の化合物が含まれる。4.1.1.式Iおよび式IIの化合物一態様では、再有髄化剤として利用することができる化合物は、下記の式Iにより定義される化合物である。これらの化合物は、約15μM以下のIC50で表されるようなVLA-4に対する結合親和性を有し下記の実施例Aに記載のように測定、再有髄化剤であり薬学的に許容できるその塩として作用する:[上式中、R1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、R1およびR2は、R2に結合している窒素原子およびR1に結合しているSO2基と共に複素環または置換複素環基を形成することができ;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、R2がR1と共に複素環基を形成しない場合、R2およびR3はR2に結合している窒素原子およびR3が結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成することができ;R5は、-CH2X-Ar-R5であり、ここで、R5は、-O-Z-NR8R8および-O-Z-R8からなる群から選択され、ここで、R8およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、R8およびR8は結合して、複素環または置換複素環を形成し、R8は、複素環および置換複素環からなる群から選択され、Zは、-CO-および-SO2-からなる群から選択され;Arは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換へテロアリールであり;xは、1から4の整数であり;Qは、-CXNR7であり、ここで、R7は、水素およびアルキルからなる群から選択され;Xは、酸素およびイオウからなる群から選択される]。他の実施形態では、化合物は、invivoで変化例えば、加水分解、代謝などして、前記式Iの化合物になるプロドラッグとして提供することもできる。このような実施形態の好ましい一例では、式Iの化合物のカルボン酸基は、invivoで変化してカルボン酸基その塩を含むになる基に修飾される。特に好ましい実施形態では、このようなプロドラッグは、式IAの化合物でありかつ薬学的に許容できるその塩により表される:[上式中、R1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、R1およびR2は、R2に結合している窒素原子およびR1に結合しているSO2基と共に複素環または置換複素環基を形成することができ;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、R2がR1と共に複素環基を形成しない場合、R2およびR3はR2に結合している窒素原子およびR3に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成することができ;R5は、-CH2X-Ar-R5であり、ここで、R5は、-O-Z-NR8R8および-O-Z-R8からなる群から選択され、ここで、R8およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、R8およびR8は結合して、複素環または置換複素環を形成し、R8は、複素環および置換複素環からなる群から選択され、Zは、-CO-および-SO2-からなる群から選択され;Arは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換へテロアリールであり;xは、1から4の整数であり;R6は、2,4-ジオキソ-テトラヒドロフラン-3-イル3,4-エノール、アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、-O-N-スクシンイミジル、-NH-アダマンチル、-O-コレスト-5-エン-3-β-イル、-NHOYここで、Yは、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールである、-NHCH2PCOOYここで、pは、1から8の整数であり、Yは、前記と同様に定義される、-OCH2NR9R10ここで、R9は-CO-アリールおよび-CO-置換アリールからなる群から選択され、R10は、水素からなる群から選択されるおよび-CH2COOR11ここで、R11は、アルキルであるおよび-NHSO2Z’ここで、Z’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環であるからなる群から選択され;Qは、-CXNR7であり、ここで、R7は、水素およびアルキルからなる群から選択され;Xは、酸素およびイオウからなる群から選択される]、ただし、AR1およびR2が、R1に懸垂しているSO2基およびR2に懸垂している窒素と共に、サッカリン-2-イル基を形成しており、R3が-CH3であり、R5がp-[CH32NCOO-]ベンジルであり、Qが-CONH-である場合、R6は-OCCH33ではなく;BR1がp-メチルフェニルであり、R2およびR3が、R2に懸垂している窒素原子およびR3に懸垂している炭素原子と共にD-プロリンに由来するピロリジニル環を形成し;R5がD-フェニルアラニンに由来するp-[4-メチルピペラジン-1-イルNCOO-]ベンジルであり、Qが-CONHである場合、R6は、-OCCH33ではなく;CR1がピリミジン-2-イルであり、R2およびR3が、R2に結合している窒素原子およびR3に結合している炭素原子と共にピロリジニル環を形成し、R5がp-[CH32NCOO-]ベンジルであり、Qが-CONH-である場合、R6は、-OCCH33ではなく;DR1がp-メチルフェニルであり、R2およびR3が、R2に懸垂している窒素原子およびR3に懸垂している炭素原子と共に2S-ピペラジン-2-カルボニル環を形成しており;R5がp-[CH32NCOO-]ベンジルであり、Qが-CONHである場合、R6は、-OCCH33ではない。前記式IおよびIAの化合物およびこれらの化合物を調製するための手順および反応条件に関するさらなる記載は、参照によりそのまま本願明細書に援用される米国特許出願第09/126958号1998年7月31日提出、米国特許第6489300号として発行に記載されている。好ましくは、前記式IおよびIAの化合物中、R1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される。さらに好ましくは、R1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される。好ましくは、前記式IおよびIAの化合物中、R1は、フェニル、4-メチルフェニル、4-t-ブチルフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-ブロモフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-t-ブトキシフェニル、4-3’-ジメチルアミノ-n-プロポキシ-フェニル、2-カルボキシフェニル、2-メトキシカルボニルフェニル、4-H2NCO-フェニル、4-H2NCS-フェニル、4-シアノフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、3,5-ジ-トリフルオロメチルフェニル、4-ニトロフェニル、4-アミノフェニル、4-CH3CONH-フェニル、4-PhNHCONH-フェニル、4-アミジノフェニル、4-メチルアミジノフェニル、4-CH3SC=NH-フェニル、4-クロロ-3-H2NSO2-フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリミジン-2-イル、キノリン-8-イル、2-トリフルオロアセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、モルホリン-4-イル、2-チエニル、5-クロロ-2-チエニル、2,5-ジクロロ-4-チエニル、1-N-メチルイミダゾール-4-イル、1-N-メチルピラゾール-3-イル、1-N-メチルピラゾール-4-イル、1-N-ブチルピラゾール-4-イル、1-N-メチル-3-メチル-5-クロロピラゾール-4-イル、1-N-メチル-5-メチル-3-クロロピラゾール-4-イル、2-チアゾリルおよび5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルからなる群から選択される。好ましくは、前記式IおよびIAの化合物中、R2は、メチル、ベンジル、-CH22-2-チエニルおよび-CH22-φからなる群から選択される。好ましい一実施形態では、前記式IおよびIAの化合物中、R2およびR3は、R2置換基に結合している窒素原子およびR3置換基に結合している炭素と共に、環中に窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1から2個の複素原子を有する4から6個の環原子からなる複素環基または置換複素環基を形成し、この際、この環は、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、オキソ=O、アミノ、フェニル、チオフェニル、チオベンジル、チオモルホリン-4-イルCOO-、CH3SO2-およびCH3SO2O-からなる群から選択される1から2個の置換基で置換されていてもよいか、フェニルまたはシクロアルキル環などの他の環と縮合して、環中に窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1から2個の複素原子を有する10から14個の環原子からなる縮合環複素環をもたらしてもよい。このような複素環式環には、アゼチジニル例えば、L-アゼチジニル、チアゾリジニル例えば、L-チアゾリジニル、ピペリジニル例えば、L-ピペリジニル、ピペラジニル例えば、L-ピペラジニル、ジヒドロインドリル例えば、L-2,3-ジヒドロインドール-2-イル、テトラヒドロキノリニル例えば、L-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル、チオモルホリニル例えば、L-チオモルホリン-3-イル、ピロリジニル例えば、L-ピロリジニル、置換ピロリジニル、例えば、4-ヒドロキシピロリジニル例えば、4-α-またはβ-ヒドロキシ-L-ピロリジニル、4-オキソピロリジニル例えば、4-オキソ-L-ピロリジニル、4-フルオロピロリジニル例えば、4-α-またはβ-フルオロ-L-ピロリジニル、4,4-ジフルオロピロリジニル例えば、4,4-ジフルオロ-L-ピロリジニル、4-チオモルホリン-4-イルCOO-ピロリジニル例えば、4-α-β--チオモルホリン-4-イルCOO-L-ピロリジニル、4-CH3SO2O-ピロリジニル例えば、4-α-またはβ-CH3SO2O--L-ピロリジニル、3-フェニルピロリジニル例えば、3-α-またはβ-フェニル-L-ピロリジニル、3-チオフェニルピロリジニル例えば3-α-またはβ--チオフェニル-L-ピロリジニル、4-アミノピロリジニル例えば、4-α-またはβ-アミノ-L-ピロリジニル、3-メトキシピロリジニル例えば、3-α-またはβ-メトキシ-L-ピロリジニル、4,4-ジメチルピロリジニル、置換ピペラジニル、例えば、4-N-Cbz-ピペラジニルおよび4-CH3SO2-ピペラジニル、置換チアゾリジニル、例えば、5,5-ジメチルチアゾリンジン-4-イル、1,1-ジオキソ-チアゾリジニル例えば、L-1,1-ジオキソ-チアゾリジン-2-イル、置換1,1-ジオキソ-チアゾリジニル、例えば、L-1,1-ジオキソ-5,5-ジメチルチアゾリジン-2-イル、1,1-ジオキソチオモルホリニル例えば、L-1,1-ジオキソ-チオモルホリン-3-イルなどが含まれる。前記式IおよびIAの化合物中、Qは好ましくは、-CONH-または-CSNH-である。前記式IおよびIAの化合物中、Arは好ましくは、アリールまたは置換アリールであり、さらに好ましくは、フェニルまたは置換フェニルである。好ましくは、xは、1である。前記式IおよびIAの化合物中、R5は好ましくは、次の群での置換により生じるありうるすべての異性体から選択される:3-[CH32NCOO-]ベンジル、4-[CH32NCOO-]ベンジル、4-[ピペリジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[ピペリジン-4’-イルCOO-]ベンジル、4-[1’-メチルピペリジン-4’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-ヒドロキシピペリジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-ホルミルオキシピペリジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-エトキシカルボニルピペリジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-カルボキシルピペリジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[3’-ヒドロキシメチルピペリジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-ヒドロキシメチルピペリジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-フェニル-1’-Boc-ピペリジン-4’-イル-COO-]ベンジル、4-[4’-ピペリドン-1’-イルエチレンケタールCOO-]ベンジル、4-[ピペラジン-4’-イル-COO-]ベンジル、4-[1’-Boc-ピペラジン-4’-イル-COO-]ベンジル、4-[4’-メチルピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-メチルホモピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-フェニルピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-ピリジン-2-イルピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-ピリミジン-2-イルピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-アセチルピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-フェニルCO-ピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-ピリジン-4-イルCO-ピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-フェニルNHCO-ピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-フェニルNHCS-ピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-メタンスルホニルピペラジン-1’-イル-COO-ベンジル、4-[4’-トリフルオロメタンスルホニルピペラジン-1’-イル-COO-ベンジル、4-[モルホリン-4’-イルCOO-]ベンジル、3-ニトロ-4-[モルホリン-4’-イル-COO-]ベンジル、4-[チオモルホリン-4’-イルCOO-]ベンジル、4-[チオモルホリン-4’-イルスルホン-COO-]ベンジル別の命名:4-[1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル-COO-]ベンジル、4-[ピロリジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[2’-メチルピロリジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[2’-メトキシカルボニルピロリジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-2’-ヒドロキシメチルピロリジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[2’-N,N-ジメチルアミノエチルCH3NCOO-]ベンジル、4-[2’-N-メチル-N-トルエン-4-スルホニルアミノエチルCH3N-COO-]ベンジル、4-[2’-モルホリン-4’-イルエチルCH3NCOO-]ベンジル、4-[2’-ヒドロキシエチルCH3NCOO-]ベンジル、4-[ビス2’-ヒドロキシエチルNCOO-]ベンジル、4-[2’-ホルミルオキシエチルCH3NCOO-]ベンジル、4-[CH3OCOCH2HNCOO-]ベンジル、4-[2’-フェニルNHCOO-エチル-]HNCOO-]ベンジル、3-クロロ-4-[CH32NCOO-]ベンジル、3-クロロ-4-[4’-メチルピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、3-クロロ-4-[4’-ピリジン-2-イルピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、3-クロロ-4-[チオモルホリン-4’-イルCOO-]ベンジル、および3-フルオロ-4-[CH32NCOO-]ベンジル。式IAの化合物中、R6は好ましくは、2,4-ジオキソ-テトラヒドロフラン-3-イル3,4-エノール、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、シクロペントキシ、シクロプロピルメトキシ、ネオペントキシ、2-α-イソプロピル-4-β-メチルシクロヘキソキシ、2-β-イソプロピル-4-β-メチルシクロヘキソキシ、2-メトキシフェノキシ、2-モルホリン-4-イルエトキシ、-OCH2CH2O2CH3、2-フェノキシエトキシ、-OCH2CCH32NHBoc、-NH2、ベンジルオキシ、-NHCH2COOH、-NHCH2CH2COOH、-NH-アダマンチル、-NHSO2-p-CH3-φ、-NHCH2CH2COOCH2CH3、-NHOY’ここで、Y’は水素、メチル、イソ-プロピルまたはベンジル、O-N-スクシンイミジル、-O-コレスト-5-エン-3-β-イル、-OCH2-OCOCCH33、-OCH22NHCOWここで、zは1または2であり、Wはピリジ-3-イル、N-メチルピリジルおよびN-メチル-1,4-ジヒドロ-ピリジ-3-イルからなる群から選択される、-NRCO-R’ここで、R’はアリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Rは水素または-CH2COOCH2CH3であるである。さらに好ましくは、前記式IAの化合物中、R6は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、シクロペントキシ、シクロプロピルメトキシ、ネオペントキシ、2-α-イソプロピル-4-β-メチルシクロヘキソキシ、2-β-イソプロピル-4-β-メチルシクロヘキソキシ、2-メトキシフェノキシ、2-モルホリン-4-イルエトキシ、-OCH2CH2O2CH3、2-フェノキシエトキシ、-OCH2CCH32NHBocおよびベンジルオキシからなる群から選択される。前記式IおよびIAの範囲内の好ましい化合物には、例えば、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンエチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンn-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンシクロペンチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンn-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンシクロペンチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-イソニペコトイルオキシフェニルアラニンエチルエステルN-α-トルエンスルホニル-L-プロリル-L-4-N-メチルイソニペコトイルオキシフェニルアラニンエチルエステルN-α-トルエンスルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-3-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンエチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-1-tert-ブチルカルボニルオキシ-4-フェニルピペリジン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-[1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-[1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-イメチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルアミノスルホニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルアミノスルホニルオキシフェニルアラニンN-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-アミノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-α-トルエンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-ピペラジン-2-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-α-トルエンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-アダマンチルアミドN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニルグリシンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルアミノスルホニルオキシフェニルアラニンメチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-ピペラジン-2-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-2-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-イソニペコトイルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-[1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-[1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソ-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2-サッカリン-2-イルプロピオノイル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソ-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-ピリジン-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-D-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-N-メチルアラニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-ニトロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-[1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-N,N-ジメチルアミノスルホニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-N-メチルアラニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-イソニペコトイルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピロリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンネオペンチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンネオペンチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステル2-サッカリン-2-イルプロピオノイル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル2-サッカリン-2-イルプロピオノイル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-N-メチルアラニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-N-メチルアラニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-ピリジン-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-ピリミジン-2-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-ニトロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-シアノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルアミノスルホニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-チアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-1-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-アセチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシ-3-ニトロフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-1-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-N-メチル-2-tert-ブチルグリシニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル3-[N-トルエン-4-スルホニル-N-メチルアミノ]-1-[1-tert-ブチルオキシカルボニル-2-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルエチル]アゼチジン-2-オンN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソ-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソ-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-ピリミジン-2-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル3-[N-トルエン-4-スルホニル-N-メチルアミノ]-1-[1-カルボキシ-2-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルエチル]アゼチジン-2-オンN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-イソニペコトイルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピロリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-チアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-アセトアミドベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-tert-ブチルベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-ピリジン-2-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-2-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-アセトアミドベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-シアノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-3,3-ジメチルプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-3,3-ジメチルプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-アセチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-フェニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル2-サッカリン-2-イルプロピオニル-L-4-4’-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-tert-ブトキシカルボニル-2-アミノ-2-メチルプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-アセチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-2’-モルホリン-4’-イルエチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-2’-ヒドロキシエチル-N-メチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-4-4’-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ-L-フェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-2’-ホルミルアキシエチル-N-メチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-2’-ヒドロキシエチル-N-メチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-メトキシカルボニルメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-メトキシピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-メトキシピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-trans-4-ヒドロキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-モルホリノ-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-モルホリノ-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-2-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチル-チアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-tert-ブチルベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-3,3-ジメチルプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-メトキシベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-メトキシベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-1-オキソ-チオモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-1-オキソ-チオモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンエチルエステルN-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-ピリジン-2-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-ピリジン-2-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-ピリジン-2-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-ピリジン-2-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-2-フルオロベルゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-3,5-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-クロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-3-クロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-2-クロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-3,4-ジクロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-3,5-ジクロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-3-クロロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-3,4-ジクロロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-メトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-3-メトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-2-メトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-3,4-ジメトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-3,4-ジクロロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-3-クロロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチオプロリル-L-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-8-キノリンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-8-キノリンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-8-キノリンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロプリルエステルN-8-キノリンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-フェニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-エトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-3-スルホンアミド-4-クロロ-ベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-1-オキソチオモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-2,4-ジフルオロベンゼンフルホニル-L-1-オキソチオモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2,2-ジメチルプロピルエステルN-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2,2-ジメチルプロピルエステルN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンシクロプロピルメチルエステルN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンメチルエステルN-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンエチルエステルN-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンシクロプロピルメチルエステルN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2-メトキシフェニルエステルN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンn-ブチルエステルN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンn-プロピルエステルN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-4’-2’-アミノエチルモルホリノカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[4-カルボキシピペリジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ビス-2-ヒドロキシエチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-トリフルオロメタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-N-フェニル尿素ベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-2-トリフルオロアセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-ピリジン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-ピリジン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N-メチル-N-2-ジメチルアミノエチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-メチル-N-2-ジメチルアミノエチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロピル-L-4-N-メチル-N-2-ジメチルアミノエチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-メチル-N-2-ジメチルアミノエチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-2’-ピリジル-ピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-2’-ピリジル-ピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-ニトロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-アミノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-フェニルカルバミルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-フェニルカルバミルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-1-n-ブチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピリジン-4-イルカルボニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-trans-4-ヒドロキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-シアノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-アミノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-4,4-ジフルオロプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-4,4-ジフルオロプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ベンゾイルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-4-シアノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-アミジノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンメチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-4-ヒドロキシプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ベンゾイルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-4-アミジノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンメチルエステルN-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[N-メチル-N-2-N’-メチル-N’-トルエンスルホニル-アミノエチルカルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[N-2-N’-フェニルアミノカルボニルオキシエチルカルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-4-trans-ヒドロキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-4-trans-ヒドロキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-アミジノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンピペラジン-1,4-ジカルボン酸ビス-{4-[2S-2-tert-ブトキシカルボニル-2-4R-5,5-ジメチル-3-トルエン-4-スルホニルチアゾリジン-4-カルボキサミドエチル]フェニル}エステルピペラジン-1,4-ジカルボン酸ビス-{4-[2S-2-カルボキシ-2-4R-5,5-ジメチル-3-トルエン-4-スルホニルチアゾリジン-4-カルボキサミドエチル]フェニル}エステルN-トルエン-4-スルホニル-L-ピラジン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンtert-ブチルエステルピペラジン-l,4-ジカルボン酸ビス-{4-[2S-2-イソプロポキシカルボニル-2-2R-1-トルエン-4-スルホニルピロリジン-2-カルボキサミドエチル]フェニル}エステルN-トルエン-4-スルホニル-L-4-ヒドロキシプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2-2-メトキシエトキシエチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリミジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-フルオロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-1-メタンスルホニルピラジン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-[2-1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1,2-ベンゾイソチアゾール-2-イルアセチル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-[2-N-2,10-カンファースルタミルアセチル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-[2-N-2,10-カンファースルタミルアセチル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-[2-N-2,10-カンファースルタミルアセチル]-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-ブロモベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-ブロモベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-4-ヒドロキシプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリミジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンピペラジン-1,4-ジカルボン酸ビス-{4-[2S-2-tert-ブトキシカルボニル-2-2R-1-トルエン-4-スルホニルピロリジン-2-カルボキサミドエチル]フェニル}エステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニルチアゾリジニル-2-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニルチアゾリジニル-2-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニルチアゾリジニル-2-カルボニル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンN-4-ニトロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニルチアゾリジニル-2-カルボニル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-ブロモベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-N-フェニルチオカルボニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニルチアゾリジニル-2-カルボニル-L-4-4-メチルホモピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルピペラジン-1,4-ジカルボン酸ビス-{4-[2S-2-カルボキシル-2-2R-1-トルエン-4-スルホニルピロリジン-2-カルボキサミドエチル]フェニル}エステルN-トルエン-4-スルホニル-L-4-メタンスルホニルオキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-アミノカルボニルベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-アミノカルボニルベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-4-アミジノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-4-ニトロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンエチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニルチアゾリジニル-2-カルボニル-L-4-4-メチルホモピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-.1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-1-メタンスルホニルピラジン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-トルエン-4-スルホニル-L-4-メタンスルホニルオキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-メタンスルホニル-N-ベンジルグリシニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-ブロモベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-4-ヒドロキシプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-3-クロロ-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2-フェノキシエチルエステルN-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンN-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステルN-3-クロロ-1,5-ジメチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンおよび薬学的に許容できるその塩、さらに、あるエステルがメチルエステル、エチルエステル、n-プロピルエステル、イソプロピルエステル、n-ブチルエステル、イソブチルエステル、sec-ブチルエステル、tert-ブチルエステルおよびネオペンチルエステルから選択される他のエステルに置換されている前記エステル化合物が含まれる。式I、IAおよびIBの範囲内のさらに好ましい化合物には、例えば、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンn-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンシクロペンチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンn-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンシクロペンチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-イソニペコトイルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-α-トルエンスルホニル-L-プロリル-L-4-N-メチルイソニペコトイルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-α-トルエンスルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-3-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-1-tert-ブチルカルボニルオキシ-4-フェニルピペリジン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-[1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-[1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-イメチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-アミノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-α-トルエンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-ピペラジン-2-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-α-トルエンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-ピペラジン-2-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-2-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-イソニペコトイルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-[1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-[1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソ-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソ-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-ピリジン-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-D-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-N-メチルアラニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-ニトロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-N-メチルアラニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-イソニペコトイルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピロリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンネオペンチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンネオペンチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-N-メチルアラニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-N-メチルアラニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-ピリジン-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-ピリミジン-2-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-ニトロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-シアノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-チアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-1-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-アセチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシ-3-ニトロフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-1-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-N-メチル-2-tert-ブチルグリシニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、3-[N-トルエン-4-スルホニル-N-メチルアミノ]-1-[1-tert-ブチルオキシカルボニル-2-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルエチル]アゼチジン-2-オン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソ-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソ-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-ピリミジン-2-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、3-[N-トルエン-4-スルホニル-N-メチルアミノ]-1-[1-カルボキシ-2-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルエチル]アゼチジン-2-オン、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-イソニペコトイルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピロリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-チアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-アセトアミドベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-tert-ブチルベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-ピリジン-2-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-アセトアミドベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-シアノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-3,3-ジメチルプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-3,3-ジメチルプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-アセチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-フェニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-tert-ブトキシカルボニル-2-アミノ-2-メチルプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-アセチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-2’-モルホリン-4’-イルエチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-2’-ヒドロキシエチル-N-メチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-4-4’-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ-L-フェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-2’-ホルミルアキシエチル-N-メチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-2’-ヒドロキシエチル-N-メチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-メトキシカルボニルメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-メトキシピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-メトキシピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-trans-4-ヒドロキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-モルホリノ-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-モルホリノ-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-2-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチル-チアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-tert-ブチルベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-3,3-ジメチルプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-メトキシベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-メトキシベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-1-オキソ-チオモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-1-オキソ-チオモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-ピリジン-2-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-ピリジン-2-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-ピリジン-2-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-ピリジン-2-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-2-フルオロベルゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-3,5-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-4-クロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-3-クロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-2-クロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-3,4-ジクロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-3,5-ジクロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-3-クロロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-3,4-ジクロロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-メトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-3-メトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-2-メトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-3,4-ジメトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-3,4-ジクロロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-3-クロロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチオプロリル-L-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルN-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN-2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-8-キノリンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-8-キノリンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-8-キノリンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロプリルエステル、N-8-キノリンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-フェニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-エトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-3-スルホンアミド-4-クロロ-ベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-1-オキソチオモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-2,4-ジフルオロベンゼンフルホニル-L-1-オキソチオモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2,2-ジメチルプロピルエステル、N-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2,2-ジメチルプロピルエステル、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンメチルエステル、N-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2-メトキシフェニルエステル、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンn-ブチルエステル、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンn-プロピルエステル、N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-4’-2’-アミノエチルモルホリノカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[4-カルボキシピペリジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ビス-2-ヒドロキシエチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-トリフルオロメタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-N-フェニル尿素ベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-2-トリフルオロアセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-ピリジン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-ピリジン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N-メチル-N-2-ジメチルアミノエチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-メチル-N-2-ジメチルアミノエチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロピル-L-4-N-メチル-N-2-ジメチルアミノエチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-メチル-N-2-ジメチルアミノエチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-2’-ピリジル-ピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-2’-ピリジル-ピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-ニトロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-4-アミノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-フェニルカルバミルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-フェニルカルバミルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-1-n-ブチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピリジン-4-イルカルボニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-trans-4-ヒドロキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-シアノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-4-アミノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-4,4-ジフルオロプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-4,4-ジフルオロプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ベンゾイルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-4-シアノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-4-アミジノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンメチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-4-ヒドロキシプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ベンゾイルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-4-アミジノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンメチルエステル、N-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[N-メチル-N-2-N’-メチル-N’-トルエンスルホニル-アミノエチルカルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[N-2-N’-フェニルアミノカルボニルオキシエチルカルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-4-trans-ヒドロキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-4-trans-ヒドロキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-アミジノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-ピラジン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-4-ヒドロキシプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2-2-メトキシエトキシエチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリミジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-フルオロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-1-メタンスルホニルピラジン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-ブロモベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-ブロモベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-4-ヒドロキシプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリミジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニルチアゾリジニル-2-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニルチアゾリジニル-2-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニルチアゾリジニル-2-カルボニル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニン、N-4-ニトロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニルチアゾリジニル-2-カルボニル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-ブロモベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-N-フェニルチオカルボニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニルチアゾリジニル-2-カルボニル-L-4-4-メチルホモピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-4-メタンスルホニルオキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-アミノカルボニルベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-アミノカルボニルベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-4-アミジノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-4-ニトロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンエチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニルチアゾリジニル-2-カルボニル-L-4-4-メチルホモピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-.1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-トルエン-4-スルホニル-L-1-メタンスルホニルピラジン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-4-メタンスルホニルオキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-ブロモベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-4-ヒドロキシプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-3-クロロ-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2-フェノキシエチルエステル、N-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステル、N-3-クロロ-1,5-ジメチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、および薬学的に許容できるその塩が含まれる。前記式IおよびIAの好ましい化合物には、下記の表3に記載の化合物が含まれる:式IおよびIAの化合物の好ましい一実施形態では、化合物は、下記の式IBでありかつ薬学的に許容できるその塩により定義される:[上式中、Ar1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;Ar2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;R12は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、R12およびR13は、R12に結合している窒素原子およびR13に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;R13は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはR12およびR13は、R12に結合している窒素原子およびR13に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;R14は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される;R15は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;R16は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;Yは、-O-、-NR100-および-CH2-からなる群から選択され、ここで、R100は、水素またはアルキルである]。好ましくは、前記式IBの化合物では、R12は、アルキル、置換アルキルであるか、R12およびR13は、R12に結合している窒素原子およびR13に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成する。好ましくは、前記式IBの化合物では、R14は、水素またはアルキルである。好ましくは、前記式IBの化合物では、Ar1は、フェニル、4-メチルフェニル、4-t-ブチルフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-ブロモフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-t-ブトキシフェニル、4-3’-ジメチルアミノ-n-プロポキシ-フェニル、2-カルボキシフェニル、2-メトキシカルボニルフェニル、4-H2NCO-フェニル、4-H2NCS-フェニル、4-シアノフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、3,5-ジ-トリフルオロメチルフェニル、4-ニトロフェニル、4-アミノフェニル、4-CH3CONH-フェニル、4-PhNHCONH-フェニル、4-アミジノフェニル、4-メチルアミジノフェニル、4-[CH3SC=NH-]フェニル、4-クロロ-3-[H2NSO2-]フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、キノリン-8-イル、2-トリフルオロアセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、2-チエニル、5-クロロ-2-チエニル、2,5-ジクロロ-4-チエニル、1-N-メチルイミダゾール-4-イル、1-N-メチルピラゾール-3-イル、1-N-メチルピラゾール-4-イル、1-N-ブチルピラゾール-4-イル、1-N-メチル-3-メチル-5-クロロピラゾール-4-イル、1-N-メチル-5-メチル-3-クロロピラゾール-4-イル、2-チアゾリルおよび5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルからなる群から選択される。好ましくは、前記式IBの化合物では、R12およびR13は、R12に結合している窒素原子およびR13に結合している炭素原子と共に下式の複素環または置換複素環基を形成する:[上式中、Xは、-S-、-SO-、-SO2および置換されていてもよい-CH2-からなる群から選択され;mは、0から12の整数であり;nは、0から2の整数であり;およびR’は、アルキル、置換アルキルおよびアミノからなる群から選択される]。好ましくは、mは、1、Xは、-S-または-CH2-であり、R’は、アルキルまたは置換アルキルである。さらに好ましくは、R12およびR13は、R12に結合している窒素原子およびR13に結合している炭素原子と共にアゼチジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、4-ヒドロキシピロリジニル、4-オキソピロリジニル、4-フルオロピロリジニル、4,4-ジフルオロピロリジニル、4-チオモルホリン-4-イルCOO-ピロリジニル、4-[CH3SO2O-]ピロリジニル、3-フェニルピロリジニル、3-チオフェニルピロリジニル、4-アミノピロリジニル、3-メトキシピロリジニル、4,4-ジメチルピロリジニル、4-N-Cbz-ピペラジニル、4-[CH3SO2-]ピペラジニル、チアゾリジン-3-イル、5,5-ジメチル-チアゾリジン-3-イル、5,5-ジメチルチアゾリジン-4-イル、1,1-ジオキソチアゾリジニル、1,1-ジオキソ-5,5-ジメチルチアゾリジン-2-イルおよび1,1-ジオキソチオモルホリニルからなる群から選択される複素環または置換複素環基を形成する。好ましくは、式IBの化合物中、Ar2は、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジルおよび4-ピリド-2-オニルからなる群から選択される。好ましくは、式IB中、Yは、-O-であり、ここで、Yは、-O-であり、基-OCONR15R16は好ましくは、CH32NCOO-、ピペリジン-1-イルCOO-、4-ヒドロキシピペリジン-1-イルCOO-、4-ホルミルオキシピペリジン-1-イルCOO-、4-エトキシカルボニルピペリジン-1-イルCOO-、4-カルボキシルピペリジン-1-イルCOO-、3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルCOO-、4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルCOO-、4-ピペリドン-1-イルエチレンケタールCOO-、ピペラジン-1-イル-COO-、1-Boc-ピペラジン-4-イル-COO-、4-メチルピペラジン-1-イルCOO-、4-メチルホモピペラジン-1-イルCOO-、4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イルCOO-、4-フェニルピペラジン-1-イルCOO-、4-ピリジン-2-イルピペラジン-1]-イルCOO-、4-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペラジン-1-イルCOO-、4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イルCOO-、4-アセチルピペラジン-1-イルCOO-、4-フェニルCO-ピペラジン-1-イルCOO-、4-ピリジン-4’-イルCO-ピペラジン-1-イルCOO、4-フェニルNHCO-ピペラジン-1-イルCOO-、4-フェニルNHCS-ピペラジン-1-イルCOO-、4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル-COO-、4-トリフルオロメタンスルホニルピペラジン-1-イル-COO-、モルホリン-4-イルCOO-、チオモルホリン-4-イルCOO-、チオモルホリン-4’-イルスルホン-COO-、ピロリジン-1-イルCOO-、2-メチルピロリジン-1-イルCOO-、2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イルCOO-、2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルCOO-、2-N,N-ジメチルアミノエチルCH3NCOO-、2-N-メチル-N-トルエン-4-スルホニルアミノエチルCH3N-COO-、2-モルホリン-4-イルエチルCH3NCOO-、2-ヒドロキシエチルCH3NCOO-、ビス2-ヒドロキシエチルNCOO-、2-ホルミルオキシエチルCH3NCOO-、CH3OCOCH2HNCOO-、および2-[フェニルNHCOO-エチル-]HNCOO-からなる群から選択される。好ましい一実施形態では、化合物は、下記の式ICでありかつ薬学的に許容できるその塩により定義される:[上式中、Rxは、ヒドロキシまたはC1~C5アルコキシである]。好ましくは、この化合物は、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルである。他の態様では、再有髄化剤として利用することができる化合物は、下記の式IIにより定義される化合物である。これらの化合物は、約15μM以下のIC50で表されるようなVLA-4に対する結合親和性を有し下記の実施例Aに記載のように測定、再有髄化剤でありかつ薬学的に許容できるその塩として作用する:[上式中、R21は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;R22は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、R21およびR22は、R22に結合している窒素原子およびR21に結合しているSO2基と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;R23は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、R22およびR23は、R22に結合している窒素原子およびR23に結合している炭素原子と共に飽和複素環基または飽和置換複素環基を形成するが、モノ置換の場合には、前記置換飽和複素環基上の置換基は、カルボキシルではなく;Qは、-CXNR7であり、ここで、R7は、水素およびアルキルからなる群から選択され;Xは、酸素およびイオウからなる群から選択され;R25は、-CH2Ar22-R25であり、ここで、Ar22は、アリールまたはへテロアリールであり、R25は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロ環式-O-、置換複素環-O-、ヘテロアラルコキシおよび置換へテロアラルコキシからなる群から選択される]。他の実施形態では、本発明の化合物は、invivoで変化例えば、加水分解、代謝などして、前記式IIの化合物になるプロドラッグとして提供することもできる。このような実施形態の好ましい一例では、式IIの化合物中のカルボン酸は、invivoで変化してカルボン酸その塩も含むに変化する基に修飾されている。特に好ましい一実施形態では、このようなプロドラッグは、式IIAの化合物および薬学的に許容できるその塩により表される:[上式中、R21は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;R22は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、R21およびR22は、R22に結合している窒素原子およびR21に結合しているSO2基と共に複素環または置換複素環基を形成することができ;R23は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、R22およびR23はR22に結合している窒素原子およびR23に結合している炭素原子と共に飽和複素環基または置換飽和複素環基を形成することができるが、ただし、モノ置換の場合、前記置換飽和複素環基上の置換基は、カルボキシルではなく;R25は、-CH2-Ar22-R25であり、ここで、Ar22は、アリールまたはへテロアリールであり、R25は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環-O-、置換複素環-O-、ヘテロアラルコキシおよび置換へテロアラルコキシからなる群から選択され;R26は、2,4-ジオキソ-テトラヒドロフラン-3-イル3,4-エノール、アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、-O-N-スクシンイミジル、-NH-アダマンチル、-O-コレスト-5-エン-3-β-イル、-NHOYここで、Yは、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールである、-NHCH2PCOOYここで、pは、1から8の整数であり、Yは、前記と同様に定義される、-OCH2NR29R30ここで、R29は-CO-アリールおよび-CO-置換アリールからなる群から選択され、R30は、水素からなる群から選択される、-CH2COOR31ここで、R31は、アルキルであるおよび-NHSO2Z’ここで、Z’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環であるからなる群から選択され;Qは、-CXNR7-であり、ここで、R7は、水素およびアルキルからなる群から選択され;Xは、酸素およびイオウからなる群から選択される]。前記式IIおよびIIAの化合物ならびにこれらの化合物を調製するための手順および反応条件は、そのまま参照により本願明細書に援用される米国特許出願第09/127346号1998年7月31日出願、同第09/688820号継続中、2000年10月17日出願、米国特許第6583139号として発行および同10/382988号継続中、2003年3月7日出願に記載されている。好ましくは、前記式IIおよびIIAの化合物では、R21は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される。さらに好ましくは、R21は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択される。さらに好ましくは、前記式IIおよびIIAの化合物では、R21は、4-メチルフェニル、4-クロロフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-メトキシフェニル、フェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2-メトキシカルボニルフェニル、2-カルボキシフェニル、3,5-ジクロロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-CH3CONH-フェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-シアノフェニル、3,5-ジ-トリフルオロメチルフェニル、4-t-ブチルフェニル、4-t-ブトキシフェニル、4-ニトロフェニル、2-チエニル、1-N-メチル-3-メチル-5-クロロピラゾール-4-イル、1-N-メチルイミダゾール-4-イル、4-ブロモフェニル、4-アミジノフェニル、4-メチルアミジノフェニル、4-[CH3SC=NH]フェニル、5-クロロ-2-チエニル、2,5-ジクロロ-4-チエニル、1-N-メチル-4-ピラゾリル、2-チアゾリル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル、4-[H2NCS]フェニル、4-アミノフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、ピリジン-3-イル、ピリミジン-2-イル、4-3’-ジメチルアミノ-n-プロポキシ-フェニル、および1-メチルピラゾール-4-イルからなる群から選択される。好ましくは、前記式IIおよびIIAの化合物では、R22は、水素、メチル、フェニル、ベンジル、-CH22-2-チエニルおよび-CH22-φである。他の好ましい実施形態では、前記式IIおよびIIAの化合物中のR22およびR23および式IIBの化合物中のR32およびR33は、R22またはR32に結合している窒素原子およびR23またはR33に結合している炭素原子と共に飽和複素環基または置換飽和複素環基を形成するが、ただし、モノ置換である場合には、前記置換飽和複素環基上の置換基は、カルボキシルではない。前記式IIおよびIIAの化合物では、Qは好ましくは、-CONH-またはCSNH-である。式IIおよびIIAの化合物では、R25は好ましくは、次の群:4-2-カルボキシフェノキシベンジル、4-ベンジルオキシベンジル、4-[1-メチルピペリジン-4-イル-O-]ベンジル、4-イミダゾリド-2-オン-1-イルベンジルおよび4-3-ホルミルイミダゾリド-2-オン-1-イルベンジルでの置換により生じるありうるすべての異性体からなる群から選択される。式IIAの化合物では、R26は好ましくは、2,4-ジオキソ-テトラヒドロフラン-3-イル3,4-エノール、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、シクロペントキシ、ネオ-ペントキシ、2-α-イソ-プロピル-4-β-メチルシクロヘキソキシ、2-β-イソプロピル-4-β-メチルシクロヘキソキシ、-NH2、ベンジルオキシ、-NHCH2COOH、-NHCH2CH2COOH、-NH-アダマンチル、-NHCH2CH2COOCH2CH3、-NHSO2-p-CH3-φ、-NHOR8ここで、R8は、水素、メチル、イソ-プロピルまたはベンジルである、O-N-スクシンイミジル、-O-コレスト-5-エン-3-β-イル、-OCH2-OCOCCH33、-OCH2zNHCOWここで、zは、1または2であり、Wは、ピリド-3-イル、N-メチルピリジルおよびN-メチル-1,4-ジヒドロ-ピリド-3-イルからなる群から選択される、-NRCO-R’ここで、R’は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、Rは、水素または-CH2COOCH2CH3であるである。前記式IIおよびIIAの範囲内の好ましい化合物には例えば、次の群が含まれる:N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-4-α-メチルベンジルオキシ-L-フェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-4-2-カルボキシフェノキシ-L-フェニルアラニン、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-O-ベンジル-L-チロシンおよびこれらの薬学的に許容できる塩。前記式IIおよびIIAの好ましい化合物には、下記の表4に記載の化合物が含まれる。式IIおよびIIAの化合物の好ましい一実施形態では、化合物は、下記の式IIBでありかつ薬学的に許容できるその塩により定義される:[上式中、Ar31は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され;R32は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、R32およびR33は、R32に結合している窒素原子およびR33に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;R33は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはR32およびR33は、R32に結合している窒素原子およびR33に結合している炭素原子と共に複素環式または置換複素環式基を形成し;R34は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され;R37は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシである]。好ましくは、前記式IIBの化合物では、R32は、アルキル、置換アルキルであるか、R32およびR33はR32に結合している窒素原子およびR33に結合している炭素原子と共に複素環または置換複素環基を形成し、R34は、水素またはアルキルである。好ましくは、前記式IIBの化合物では、R37は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環または置換複素環である。好ましい一実施形態では、R37は、置換アリールであり、この際、アリールは、アルキルおよびアルコキシからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されている。好ましい実施形態では、R37は、置換へテロアリールであり、この際、このヘテロアリールは、アルキル、アルコキシおよびオキソからなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されている。他の好ましい実施形態では、R37は、置換アリールまたはへテロアリールであり、この際、アリールまたはへテロアリールは、2,6-ジ置換されている。さらに他の好ましい実施形態では、R37は、2,6-ジ置換アリールであり、この際、置換基は、アルキルおよびアルコキシからなる群から独立に選択される。さらに他の好ましい実施形態では、R37は、2,6-ジ置換へテロアリールであり、この際、置換基は、アルキル、オキソおよびアルコキシからなる群から独立に選択される。他の好ましい実施形態では、R37は、2,6-ジアルコキシアリール、2,6-ジアルコキシへテロアリール、2-アルキル-6-アルコキシアリール、2-アルキル-6-アルコキシへテロアリール、2-オキソ-6-アルコキシへテロアリール、2-オキソ-6-アルキルへテロアリールおよび置換されていてもよいイミダゾリジン-2,4-ジオン-3-イルからなる群から選択される。好ましくは、前記式IIBの化合物では、Ar31は、4-メチルフェニル、4-クロロフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-メトキシフェニル、フェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2-メトキシカルボニルフェニル、2-カルボキシフェニル、3,5-ジクロロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-CH3CONH-フェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-シアノフェニル、3,5-ジ-トリフルオロメチルフェニル、4-t-ブチルフェニル、4-t-ブトキシフェニル、4-ニトロフェニル、2-チエニル、1-N-メチル-3-メチル-5-クロロピラゾール-4-イル、1-N-メチルイミダゾール-4-イル、4-ブロモフェニル、4-アミジノフェニル、4-メチルアミジノフェニル、4-[CH3SC=NH]フェニル、5-クロロ-2-チエニル、2,5-ジクロロ-4-チエニル、1-N-メチル-4-ピラゾリル、2-チアゾリル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル、4-[H2NCS]フェニル、4-アミノフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、ピリジン-3-イル、ピリミジン-2-イル、4-3’-ジメチルアミノ-n-プロポキシ-フェニル、および1-メチルピラゾール-4-イルからなる群から選択される。本発明の化合物、組成物および方法を記載する場合、他に記載のない限り、次の用語は、次の意味を有する。定義本願明細書で使用する場合、アシルとは、基H-CO-、アルキル-CO-、置換アルキル-CO-、アルケニル-CO-、置換アルケニル-CO-、アルキニル-CO-、置換アルキニル-CO-シクロアルキル-CO-、置換シクロアルキル-CO-、アリール-CO-、置換アリール-CO-、ヘテロアリール-CO-、置換へテロアリール-CO-、複素環-CO-および置換複素環-CO-のことであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は前記と同様に定義される。アシルアミノとは、基-CONRRのことであり、ここで、各Rは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、各Rは、窒素原子と共に結合して、複素環式または置換複素環式環を形成し、この際、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、前記と同様に定義される。アシルオキシとは、基アルキル-COO-、置換アルキル-COO-、アルケニル-COO-、置換アルケニル-COO-、アルキニル-COO-、置換アルキニル-COO-、アリール-COO-、置換アリール-COO-、シクロアルキル-COO-、置換シクロアルキル-COO-、ヘテロアリール-COO-、置換へテロアリール-COO-、複素環-COO-および置換複素環-COO-に関し、この際、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、前記と同様に定義される。アルケノキシとは、基アルケニル-O-のことである。置換アルケノキシとは、基置換アルケニル-O-のことである。アルケニルとは、2から10個の炭素原子、さらに好ましくは2から6個の炭素原子および少なくとも1つ、好ましくは1~2つの部位のアルケニル不飽和を有するアルケニル基のことである。置換アルケニルとは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル-置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-へテロアリール、-OSO2-置換へテロアリール、-OSO2-複素環、-OSO2-置換複素環、-OSO2-NRRここで、Rは、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-へテロアリール、-NRSO2-置換へテロアリール、-NRSO2-複素環、-NRSO2-置換複素環、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-へテロアリール、-NRSO2-NR-置換へテロアリール、-NRSO2-NR-複素環、-NRSO2-NR-置換複素環ここで、Rは、水素またはアルキルである、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ置換アルキルアミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換へテロアリールアミノ、モノ-およびジ-複素環式アミノ、モノ-およびジ-置換複素環式アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびBoc、Cbz、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされているアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から独立に選択される1から5個の置換基を有するアルケニル基もしくは-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-へテロアリール、-SO2-置換へテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環および-SO2NRRここで、Rは、水素またはアルキルであるで置換されているアルケニル/置換アルケニル基のことである。好ましくは、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびオキシカルボニルアミノからなる群から独立に選択される。アルコキシとは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどを包含する基アルキル-O-に関する。置換アルコキシとは、基置換アルキル-O-に関する。アルキルとは、好ましくは1から10個の炭素原子、さらに好ましくは1から6個の炭素原子を有するアルキル基に関する。この用語は、メチル、t-ブチル、n-ヘプチル、オクチルなどの基により例示される。置換アルキルとは、1から10個の炭素原子を有し、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル-置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-へテロアリール、-OSO2-置換へテロアリール、-OSO2-複素環、-OSO2-置換複素環、-OSO2-NRRここで、Rは、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-へテロアリール、-NRSO2-置換へテロアリール、-NRSO2-複素環、-NRSO2-置換複素環、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-へテロアリール、-NRSO2-NR-置換へテロアリール、-NRSO2-NR-複素環、-NRSO2-NR-置換複素環ここで、Rは、水素またはアルキルである、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ置換アルキルアミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換へテロアリールアミノ、モノ-およびジ-複素環式アミノ、モノ-およびジ-置換複素環式アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびBoc、Cbz、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされているアミノ基を有する置換アルキル基からなる群から独立に選択される1から5個の置換基を有するアルキル基もしくは-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-へテロアリール、-SO2-置換へテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環および-SO2NRRここで、Rは、水素またはアルキルであるで置換されているアルキル/置換アルキル基のことである。好ましくは、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびオキシカルボニルアミノからなる群から独立に選択される。アルキレンとは、1から10個の炭素原子、さらに好ましくは1から6個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖二価アルキル基に関する。この用語は、メチレン-CH2-、1,6-へプチレン、1,8-オクチレン、エチレン-CH2CH2-、プロピレン異性体例えば、-CH2CH2CH2-および-CHCH3CH2-などにより例示される。置換アルキレンとは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル-置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-へテロアリール、-OSO2-置換へテロアリール、-OSO2-複素環、-OSO2-置換複素環、-OSO2-NRRここで、Rは、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-へテロアリール、-NRSO2-置換へテロアリール、-NRSO2-複素環、-NRSO2-置換複素環、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-へテロアリール、-NRSO2-NR-置換へテロアリール、-NRSO2-NR-複素環、-NRSO2-NR-置換複素環ここで、Rは、水素またはアルキルである、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ置換アルキルアミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換へテロアリールアミノ、モノ-およびジ-複素環式アミノ、モノ-およびジ-置換複素環式アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびBoc、Cbz、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされているアミノ基を有する置換アルケニル基からなる群から独立に選択される1から5個の置換基を有するアルキレン基もしくは-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-へテロアリール、-SO2-置換へテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環および-SO2NRRここで、Rは、水素またはアルキルであるで置換されているアルケニル/置換アルケニル基に関する。アルキニルとは、好ましくは2から10個の炭素原子、さらに好ましくは3から6個の炭素原子を有し、少なくとも1箇所および好ましくは1~2箇所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基に関する。置換アルキニルとは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル-置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-へテロアリール、-OSO2-置換へテロアリール、-OSO2-複素環、-OSO2-置換複素環、-OSO2-NRRここで、Rは、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-へテロアリール、-NRSO2-置換へテロアリール、-NRSO2-複素環、-NRSO2-置換複素環、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-へテロアリール、-NRSO2-NR-置換へテロアリール、-NRSO2-NR-複素環、-NRSO2-NR-置換複素環ここで、Rは、水素またはアルキルである、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ置換アルキルアミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミの、モノ-およびジ-置換へテロアリールアミノ、モノ-およびジ-複素環式アミノ、モノ-およびジ-置換複素環式アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびBoc、Cbz、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされているアミノ基を有するおよび置換アルキニル基からなる群から独立に選択される1から5個の置換基を有するアルキニル基もしくは-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-へテロアリール、-SO2-置換へテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環および-SO2NRRここで、Rは、水素またはアルキルであるで置換されているアルキニル/置換アルキニル基のことである。アミジノとは、基H2NC=NH-に関し、アルキルアミジノとの用語は、1から3個のアルキル基を有する化合物に関する例えば、アルキルHNC=NH-。アミノとは、基-NH2に関する。置換アミノとは、基-NRRに関し、ここで、各R基は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択されるが、ただし、両方のR基が水素ではなく;または、R基は、窒素原子と結合して、複素環式または置換複素環式環を形成することもできる。アミノアシルとは、-NRCOアルキル、-NRCO置換アルキル、-NRCOシクロアルキル、-NRCO置換シクロアルキル、-NRCOアルケニル、-NRCO置換アルケニル、-NRCOアルキニル、-NRCO置換アルキニル、-NRCOアリール、-NRCO置換アリール、-NRCOへテロアリール、-NRCO置換へテロアリール、-NRCO複素環および-NRCO置換複素環に関し、ここで、Rは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、前記と同様に定義される。アミノカルボニルアミノとは、基-NRCONRR、-NRCONR-アルキル、-NRCONR-置換アルキル、-NRCONR-アルケニル、-NRCONR-置換アルケニル、-NRCONR-アルキニル、-NRCONR-置換アルキニル、-NRCONR-アリール、-NRCONR-置換アリール、-NRCONR-シクロアルキル、-NRCONR-置換シクロアルキル、-NRCONR-へテロアリールおよび-NRCONR-置換へテロアリール、-NRCONR-複素環および-NRCONR-置換複素環に関し、ここで、各Rは独立に、水素、アルキルであるか、または各Rは結合して、窒素原子と共に、複素環式または置換複素環式環を形成し、さらに、アミノ基のいずれかは、Boc、Cbz、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、前記と同様に定義される。アミノカルボニルオキシとは、基-NRCOO-アルキル、-NRCOO-置換アルキル、-NRCOO-アルケニル、-NRCOO-置換アルケニル、-NRCOO-アルキニル、-NRCOO-置換アルキニル、-NRCOO-シクロアルキル、-NRCOO-置換シクロアルキル、-NRCOO-アリール、-NRCOO-置換アリール、-NRCOO-へテロアリール、-NRCOO-置換へテロアリール、-NRCOO-複素環および-NRCOO-置換複素環に関し、ここで、Rは、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、前記と同様に定義される。アミノチオカルボニルアミノとは、-NRCSNRR、-NRCSNR-アルキル、-NRCSNR-置換アルキル、-NRCSNR-アルケニル、-NRCSNR-置換アルケニル、-NRCSNR-アルキニル、-NRCSNR-置換アルキニル、-NRCSNR-アリール、-NRCSNR-置換アリール、-NRCSNR-シクロアルキル、-NRCSNR-置換シクロアルキル、-NRCSNR-へテロアリールおよび-NRCSNR-置換へテロアリール、-NRCSNR-複素環および-NRCSNR-置換複素環に関し、ここで、各Rは独立に、水素、アルキルであるか、または各Rは結合して、窒素原子と共に、複素環式または置換複素環式環を形成し、さらに、アミノ基のいずれかは、Boc、Cbz、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、前記と同様に定義される。アリールは、単一の環例えば、フェニルまたは複数の縮合環例えば、ナフチルまたはアントリルを有する6から14個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環式基に関し、この際、縮合環は、芳香族であっても、なくてもよいが例えば、2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾオキサジン-34H-オン-7イルなど、ただし、結合点は、芳香族環原子を介している。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルおよび5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イルが含まれる。置換アリールとは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換へテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル-置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル-置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-へテロアリール、-SO2-置換へテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-へテロアリール、-OSO2-置換へテロアリール、-OSO2-複素環、-OSO2-置換複素環、-OSO2-NRRここで、Rは、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-へテロアリール、-NRSO2-置換へテロアリール、-NRSO2-複素環、-NRSO2-置換複素環、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-へテロアリール、-NRSO2-NR-置換へテロアリール、-NRSO2-NR-複素環、-NRSO2-NR-置換複素環ここで、Rは、水素またはアルキルである、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ置換アルキルアミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換へテロアリールアミノ、モノ-およびジ-複素環式アミノ、モノ-およびジ-置換複素環式アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびBoc、Cbz、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされている置換アリール上のアミノ基からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されているか、もしくは-SO2NRRここで、Rは、水素またはアルキルであるで置換されているアリール基に関する。好ましい置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換へテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびオキシカルボニルアミノからなる群から選択される。アリールオキシとは、基アリール-O-に関し、これには例えば、フェノキシ、ナフトキシなどが含まれる。置換アリールオキシとは、置換アリール-O-基に関する。アリールオキシアリールとは、基-アリール-O-アリールに関する。置換アリールオキシアリールとは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換へテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル-置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル-置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-へテロアリール、-SO2-置換へテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-へテロアリール、-OSO2-置換へテロアリール、-OSO2-複素環、-OSO2-置換複素環、-OSO2-NRRここで、Rは、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-へテロアリール、-NRSO2-置換へテロアリール、-NRSO2-複素環、-NRSO2-置換複素環、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-へテロアリール、-NRSO2-NR-置換へテロアリール、-NRSO2-NR-複素環、-NRSO2-NR-置換複素環ここで、Rは、水素またはアルキルである、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ置換アルキルアミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換へテロアリールアミノ、モノ-およびジ-複素環式アミノ、モノ-およびジ-置換複素環式アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびBoc、Cbz、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされている置換アリール上のアミノ基からなる群から独立に選択される一方または両方のアリール基上の1から3個の置換基で置換されているか、もしくは-SO2NRRここで、Rは、水素またはアルキルであるで置換されているアリールオキシアリール基のことである。アラルコキシとは、アリール-アルキレン-O-基のことである。置換アラルコキシとは、置換アリール-アルキレン-O-基のことである。カルボキシルとは、基-COOHおよび薬学的に許容できるその塩のことである。カルボキシルエステルとは、-COO-アルキル、-COO-置換アルキル、-COO-アルケニル、-COO-置換アルケニル、-COO-アリール、-COO-置換アリール、-COO-シクロアルキル、-COO-置換シクロアルキル、-COO-へテロアリール、-COO-置換へテロアリール、-COO-複素環および-COO-置換複素環に関する。シクロアルケニルとは、単一の環式環を有する3から8個の炭素原子からなる環式アルケニル基に関する。シクロアルコキシとは、-O-シクロアルキル基に関する。置換シクロアルコキシとは、-O-置換シクロアルキル基に関する。シクロアルキルとは、単一または複数の縮合環を有する3から12個の炭素原子からなる環式アルキル基に関し、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどである。好ましくは、シクロアルキルは、単一の環式環を有する3から8個の炭素原子からなる環式アルキル基に関する。置換シクロアルキルおよび置換シクロアルケニルとは、オキソ=O、チオキソ=S、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル-置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-へテロアリール、-OSO2-置換へテロアリール、-OSO2-複素環、-OSO2-置換複素環、-OSO2-NRRここで、Rは、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-へテロアリール、-NRSO2-置換へテロアリール、-NRSO2-複素環、-NRSO2-置換複素環、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-へテロアリール、-NRSO2-NR-置換へテロアリール、-NRSO2-NR-複素環、-NRSO2-NR-置換複素環ここで、Rは、水素またはアルキルである、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ置換アルキルアミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換へテロアリールアミノ、モノ-およびジ-複素環式アミノ、モノ-およびジ-置換複素環式アミノ;アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびBoc、Cbz、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基からなる群から独立に選択される1から5個の置換基を有する好ましくは3から8個の炭素原子からなるシクロアルキルまたはシクロアルケニル基もしくは-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-へテロアリール、-SO2-置換へテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環および-SO2NRRここで、Rは、水素またはアルキルであるで置換されているアルキニル/置換アルキニル基に関する。好ましい置換基は、オキソ=O、チオキソ=S、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびオキシカルボニルアミノからなる群から選択される。グアニジノとは、基-NRC=NRNRR、-NRC=NRNR-アルキル、-NRC=NRNR-置換アルキル、-NRC=NRNR-アルケニル、-NRC=NRNR-置換アルケニル、-NRC=NRNR-アルキニル、-NRC=NRNR-置換アルキニル、-NRC=NRNR-アリール、-NRC=NRNR-置換アリール、-NRC=NRNR-シクロアルキル、-NRC=NRNR-へテロアリール、-NRC=NRNR-置換へテロアリール、-NRC=NRNR-複素環および-NRC=NRNR-置換複素環に関し、ここで、各Rは独立に、水素およびアルキルであり、さらに、アミノ基のいずれかは、Boc、Cbz、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、前記と同様に定義される。グアニジノスルホンとは、基-NRC=NRNRSO2-アルキル、-NRC=NRNRSO2-置換アルキル、-NRC=NRNRSO2-アルケニル、-NRC=NRNRSO2-置換アルケニル、-NRC=NRNRSO2-アルキニル、-NRC=NRNRSO2-置換アルキニル、-NRC=NRNRSO2-アリール、-NRC=NRNRSO2-置換アリール、-NRC=NRNRSO2-シクロアルキル、-NRC=NRNRSO2-置換シクロアルキル、-NRC=NRNRSO2-へテロアリールおよび-NRC=NRNRSO2-置換へテロアリール、-NRC=NRNRSO2-複素環および-NRC=NRNRSO2-置換複素環に関し、ここで、各Rは独立に、水素およびアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、前記と同様に定義される。ハロまたはハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに関し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。ヘテロアリールとは、環内に2から10個の炭素原子ならびに酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される1から4個の複素原子を含む芳香族炭素環式基またはそのオキシドに関する。このようなヘテロアリール基は、単一の環例えば、ピリジルまたはフリルまたは複数の縮合環例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニルを有し、この際、縮合環の1個または複数は、芳香族であっても、なくてもよいが、ただし、結合点は、芳香族環原子を介している。加えて、ヘテロアリール基のヘテロ原子は、酸化されて、即ち、ピリジン-N-オキシドまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾールなどを形成することができる。加えて、環の炭素原子は、オキソ=Oで置換されていてもよい。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリル、インドリル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾリルおよび1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリルが含まれる。置換へテロアリールとは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換へテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル-置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル-置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-へテロアリール、-SO2-置換へテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-へテロアリール、-OSO2-置換へテロアリール、-OSO2-複素環、-OSO2-置換複素環、-OSO2-NRRここで、Rは、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-へテロアリール、-NRSO2-置換へテロアリール、-NRSO2-複素環、-NRSO2-置換複素環、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-へテロアリール、-NRSO2-NR-置換へテロアリール、-NRSO2-NR-複素環、-NRSO2-NR-置換複素環ここで、Rは、水素またはアルキルである、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ置換アルキルアミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換へテロアリールアミノ、モノ-およびジ-複素環式アミノ、モノ-およびジ-置換複素環式アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびBoc、Cbz、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされている置換アリール上のアミノ基からなる群から独立に選択される1から3個の置換基で置換されているか、もしくは-SO2NRRここで、Rは、水素またはアルキルであるで置換されているヘテロアリール基のことである。好ましくは、置換基は、置換アリールに関して好ましいと前記で定義されたものからなる群から選択される。ヘテロアリールオキシとは、基-O-ヘテロアリールに関し、置換へテロアリールオキシとは、基-O-置換へテロアリールに関する。ヘテロアラルコキシとは、基ヘテロアリール-アルキレン-O-に関する。置換へテロアラルコキシとは、基置換へテロアリール-アルキレン-O-に関する。複素環または複素環式とは、単一の環または複数の縮合環、その環内に1~10個の炭素原子ならびに窒素、イオウまたは酸素からなる群から選択される1から4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和基に関し、縮合環系では、1個または複数の環は、アリールまたはへテロアリールであってよい。置換複素環とは、オキソ=O、チオキソ=S、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル-置換へテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、-COOアリール、-COO置換アリール、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-へテロアリール、-OSO2-置換へテロアリール、-OSO2-複素環、-OSO2-置換複素環、-OSO2-NRRここで、Rは、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-へテロアリール、-NRSO2-置換へテロアリール、-NRSO2-複素環、-NRSO2-置換複素環、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-へテロアリール、-NRSO2-NR-置換へテロアリール、-NRSO2-NR-複素環、-NRSO2-NR-置換複素環ここで、Rは、水素またはアルキルである、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ置換アルキルアミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換へテロアリールアミノ、モノ-およびジ-複素環式アミノ、モノ-およびジ-置換複素環式アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ置換アミンおよびBoc、Cbz、ホルミルなどの慣用のブロック基によりブロックされているアミノ基を有する置換アルキニル基からなる群から選択される1から3個の置換基で置換されている複素環基もしくは-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-へテロアリール、-SO2-置換へテロアリール、-SO2-複素環、-SO2-置換複素環および-SO2NRRここで、Rは、水素またはアルキルであるで置換されているアルキニル/置換アルキニル基に関する。好ましくは、置換基は、置換シクロアルキルに関して定義された好ましい置換基からなる群から選択される。複素環およびへテロアリールの例には、これらに限られないが、アゼチジン、ピロ-ル、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニルチアモルホリニルとも称される、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。ヘテロシクリルオキシとは、基-O-複素環に関し、置換ヘテロシクリルオキシとは、基-O-置換複素環に関する。N,N-ジメチルカルバミルオキシとは、基-OCONCH32に関する。オキソは、=Oに関する。オキシアルキレンは、-OCH2CHRd-に関し、ここで、Rdは、アルキルである。オキシカルボニルアミノとは、基-OCONH2、-OCONRR、-OCONR-アルキル、-OCONR-置換アルキル、-OCONR-アルケニル、-OCONR-置換アルケニル、-OCONR-アルキニル、-OCONR-置換アルキニル、-OCONR-シクロアルキル、-OCONR-置換シクロアルキル、-OCONR-アリール、-OCONR-置換アリール、-OCONR-へテロアリール、-OCONR-置換へテロアリール、-OCONR-複素環および-OCONR-置換複素環に関し、ここで、Rは、水素、アルキルであるか、または各Rは結合して、窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、前記と同様に定義される。オキシチオカルボニルアミノとは、基-OCSNH2、-OCSNRR、-OCSNR-アルキル、-OCSNR-置換アルキル、-OCSNR-アルケニル、-OCSNR-置換アルケニル、-OCSNR-アルキニル、-OCSNR-置換アルキニル、-OCSNR-シクロアルキル、-OCSNR-置換シクロアルキル、-OCSNR-アリール、-OCSNR-置換アリール、-OCSNR-へテロアリール、-OCSNR-置換へテロアリール、-OCSNR-複素環および-OCSNR-置換複素環に関し、ここで、Rは、水素、アルキルであるか、または各Rは結合して、窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は、前記と同様に定義される。チオアルキルとは、基-S-アルキルに関する。置換チオアルキルとは、基-S-置換アルキルに関する。チオアミジノとは、基RSC=NH-に関し、ここで、Rは、水素またはアルキルである。チオアリールとは、基-S-アリールに関し、置換チオアリールとは、基-S-置換アリールに関する。チオカルボニルアミノとは、基-CSNRRに関し、ここで、各Rは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、各Rは結合して、窒素原子と共に、複素環式または置換複素環式環を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環は本願明細書と同様に定義される。チオシクロアルキルとは、基-S-シクロアルキルに関する。置換チオシクロアルキルとは、基-S-置換シクロアルキルに関する。チオへテロアリールとは、基-S-ヘテロアリールに関し、置換チオへテロアリールとは、基-S-置換へテロアリールに関する。チオ複素環とは、基-S-複素環に関し、置換チオ複素環は、基-S-置換複素環に関する。チオールは、基-SHに関する。置換されていてもよいとは、記載の基が非置換でもよいし、または記載の基が置換されていてもよいことを意味している。薬学的に許容できる塩とは、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的またはその他の意味でも望ましくないものではない塩に関する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび/またはカルボキシル基または同様の基の存在により、酸性および/または塩基性塩を形成しうる。薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、例に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、これらに限られないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ置換アルキルアミン、トリ置換アルキルアミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ置換アルケニルアミン、トリ置換アルケニルアミン、シクロアルキルアミン、ジシクロアルキルアミン、トリシクロアルキルアミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジシクロアルケニルアミン、トリシクロアルケニルアミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジへテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジ-およびトリアミンこの際、アミン上の少なくとも2個の置換基が異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などからなる群から選択されるなどの1級、2級および3級アミンの塩が含まれる。2個または3個の置換基がアミノ窒素と共に複素環式またはへテロアリール基を形成するアミンも含まれる。適切なアミンの例には、例に過ぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリイソ-プロピルアミン、トリn-プロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N-アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジンなどが含まれる。他のカルボン酸誘導体も、本発明を実施する際に有用であることは、理解されるべきであり、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含むカルボン酸アミドである。薬学的に許容できる酸付加塩は、無機および有機酸から調製することができる。無機酸に由来する塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容できるカチオンとの用語は、薬学的に許容できる塩のカチオンに関する。化合物の調製次の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から、本発明の化合物を調製することができる。典型的か、好ましいプロセス条件即ち、反応温度、時間、反応成分のモル比、溶剤、圧力などが記載されている場合、他に記載のない限り、他のプロセス条件を使用することもできることは、認められるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応成分または溶剤によって変動しうるが、当技術分野の専門家であれば、慣用の最適化手順により、このような条件を決定することができる。加えて、当技術分野の専門家には明らかなように、一定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために、慣用の保護基が必要であることがある。様々な官能基に適した保護基、さらに、特定の官能基を保護および脱保護するために適した条件は、当技術分野ではよく知られている。例えば、T.W.GreeneandG.M.Wuts、ProtectingGroupsinOrganicSynthesis、SecondEdition、Wiley、NewYork、1991およびそこで挙げられている参照文献に、数多くの保護基が記載されている。さらに、本発明の化合物は通常、1個または複数の不斉中心を含む。したがって、望ましい場合には、このような化合物を調製するか、純粋な立体異性体として、即ち、個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として、または立体異性体富化された混合物として単離することができる。このような立体異性体および富化混合物はすべて、他に記載のない限り、本発明の範囲に含まれる。例えば、当技術分野でよく知られている光学的に活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して、純粋な立体異性体または富化混合物を調製することができる。もしくは、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分離剤などを使用して、このような化合物のラセミ混合物を分離することができる。次の化合物の調製では、R1、R2、R3、R5、R6およびR7は、式I、IA、IIおよびIIAに関してと同様に定義される。加えて、次の化合物の調製では、R1は:式IBに関して本願明細書で定義されたAr1、式IIおよびIIAに関して本願明細書で定義されたR21および式IIBに関して本願明細書で定義されたAr21に等しく;R2は:式IBに関して本願明細書で定義されたR12、式IIおよびIIAに関して本願明細書で定義されたR22、式IIBに関して本願明細書で定義されたR32に等しく;R3は、式IBに関して本願明細書で定義されたR13、式IIおよびIIAに関して本願明細書で定義されたR23および式IIBに関して本願明細書で定義されたR33に等しく;R5は、式IIおよびIIAに関して本願明細書で定義されたR25に等しく;R6は、式IおよびIIに関するOH、式IBに関して本願明細書で定義されたOR14、式IIAに関して本願明細書で定義されたR26および式IIBに関して本願明細書で定義されたOR34に等しい。合成の好ましい1方法では、式IIIのアミノ酸:と式IVの塩化スルホニル:とを初めにカップリングさせて、式VのN-スルホニルアミノ酸を生じさせることにより、式中のQが-CONR7-である式I、IA、IIおよびIIAの化合物および式IB、ICおよびIIBの化合物を調製する。この反応は通常、式IIIのアミノ酸と少なくとも1当量、好ましくは約1.1から約2当量の塩化スルホニルIVとをジクロロメタンなどの不活性希釈剤中で反応させることにより行う。通常、反応は、約-70°Cから約40°Cの範囲の温度で約1から約24時間行う。好ましくは、この反応を、反応の間に生じる酸を捕捉するために適した塩基の存在下に行う。適切な塩基には、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの3級アミンが含まれる。もしくは、塩基として水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を使用するショッテン-バウマン型の条件下に行うこともできる。反応が完了したら、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、生じたN-スルホニルアミノ酸Vを回収する。前記反応で使用される式IIIのアミノ酸は、知られている化合物であるか、慣用の合成手順により知られている化合物から調製することができる化合物である。この反応で使用するために適したアミノ酸の例には、これらに限られないが、L-プロリン、trans-4-ヒドロキシル-L-プロリン、cis-4-ヒドロキシル-L-プロリン、trans-3-フェニル-L-プロリン、cis-3-フェニル-L-プロリン、L-2-メチルプロリン、L-ピペコリン酸、L-アゼチジン-2-カルボン酸、L-インドリン-2-カルボン酸、L-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、L-チアゾリジン-4-カルボン酸、L-5,5-ジメチルチアゾリジン-4-カルボン酸、L-チアモルホリン-3-カルボン酸、グリシン、2-tert-ブチルグリシン、D,L-フェニルグリシン、L-アラニン、α-メチルアラニン、N-メチル-L-フェニルアラニン、L-ジフェニルアラニン、サルコシン、D,L-フェニルサルコシン、L-アスパラギン酸β-tert-ブチルエステル、L-グルタミン酸γ-tert-ブチルエステル、L-O-ベンジルセリン、1-アミノシクロプロパンカルボン酸、1-アミノシクロブタンカルボン酸、1-アミノシクロペンタンカルボン酸シクロロイシン1-アミノシクロヘキサンカルボン酸、L-セリンなどが含まれる。望ましい場合には、メチルエステル、エチルエステルなどの式IIIのアミノ酸の対応するカルボン酸エステルを、前記反応で塩化スルホニルIVと共に使用することもできる。慣用の試薬および条件を使用するエステル基からカルボン酸への後続の加水分解、即ち、メタノール/水などの不活性希釈剤中でのアルカリ金属水酸化物での処理により、N-スルホニルアミノ酸Vが生じる。同様に、前記反応で使用される式IVの塩化スルホニルは、知られている化合物であるか、慣用の合成手順により知られている化合物から調製することができる化合物である。このような化合物は通常、対応するスルホン酸から、即ち、式R1-SO3Hから、三塩化リンおよび五塩化リンを使用して調製する。このスルホン酸と約2から5モル当量の三塩化リンおよび五塩化リンとをそのままで、またはジクロロメタンなどの不活性溶剤中で、約0°Cから約80°Cの範囲の温度で、約1から約48時間接触させることにより、この反応を行い、塩化スルホニルを得る。もしくは、式IVの塩化スルホニルは、対応するチオール化合物、即ち、式R1-SHの化合物から、慣用の反応条件下にそのチオールを塩素Cl2および水で処理することにより調製することができる。本発明で使用するために適している塩化スルホニルの例には、これらに限られないが、塩化メタンスルホニル、塩化2-プロパンスルホニル、塩化1-ブタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化1-ナフタレンスルホニル、塩化2-ナフタレンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化α-トルエンスルホニル、塩化4-アセトアミドベンゼンスルホニル、塩化4-アミジノベンゼンスルホニル、塩化4-tert-ブチルベンゼンスルホニル、塩化4-ブロモベンゼンスルホニル、塩化2-カルボキシベンゼンスルホニル、塩化4-シアノベンゼンスルホニル、塩化3,4-ジクロロベンゼンスルホニル、塩化3,5-ジクロロベンゼンスルホニル、塩化3,4-ジメトキシベンゼンスルホニル、塩化3,5-ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニル、塩化4-フルオロベンゼンスルホニル、塩化4-メトキシベンゼンスルホニル、塩化2-メトキシカルボニルベンゼンスルホニル、塩化4-メチルアミドベンゼンスルホニル、塩化4-ニトロベンゼンスルホニル、塩化4-チオアミドベンゼンスルホニル、塩化4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、塩化4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル、塩化2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル、塩化2-フェニルエタンスルホニル、塩化2-チオフェンスルホニル、塩化5-クロロ-2-チオフェンスルホニル、塩化2,5-ジクロロ-4-チオフェンスルホニル、塩化2-チアゾールスルホニル、塩化2-メチル-4-チアゾールスルホニル、塩化1-メチル-4-イミダゾールスルホニル、塩化1-メチル-4-ピラゾールスルホニル、塩化5-クロロ-1,3-ジメチル-4-ピラゾールスルホニル、塩化3-ピリジンスルホニル、塩化2-ピリミジンスルホニルなどが含まれる。望ましい場合には、臭化スルホニルフルオロスルホニルまたは無水スルホン酸を、前記反応で塩化スルホニルの代わりに使用して、式VのN-スルホニルアミノ酸を生じさせることもできる。式Vの中間体N-スルホニルアミノ酸は、式VIのスルホンアミド:と式LR3CHCOORy式中、Lは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレートなどの脱離基および水素またはアルキル基であるのカルボン酸誘導体とを反応させることにより調製することもできる。この反応は通常、スルホンアミドVIと少なくとも1当量、好ましくは1.1から2当量のカルボン酸誘導体とをトリエチルアミンなどの適切な塩基、DMFなどの不活性希釈剤の存在下に、約24°Cから約37°Cの温度で約0.5から約4時間接触させることにより行う。この反応は、Zuckermannら、J.Am.Chem.Soc.、1992、114、10646-10647に記載されている。この反応で使用するために好ましいカルボン酸誘導体は、ブロモ安息香酸tert-ブチルなどのα-クロロおよびα-ブロモカルボン酸エステルである。カルボン酸エステルをこの反応で使用する場合には、続いて、慣用の手順を使用してエステル基を加水分解して、式VのN-スルホニルアミノ酸を得る。次いで、式Vの中間体N-スルホニルアミノ酸と式VIIのアミノ酸誘導体:とをカップリングさせることにより、本発明の化合物を調製する。このカップリング反応は通常、カルボジイミド、BOP試薬ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスホネートなどのよく知られているカップリング試薬を使用して行う。適切なカルボジイミドには、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-3-ジメチルアミノ-プロピル-3-エチルカルボジイミドEDCなどが含まれる。望ましくは、例えばTetrahedronLetters、3448、76851993に記載されているものなどの、ポリマー担持された形態のカルボジイミドカップリング試薬を使用することもできる。加えて、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのよく知られているカップリング促進剤を使用して、カップリング反応を容易にすることもできる。このカップリング反応を通常は、N-スルホニルアミノ酸Vと約1から約2当量のカップリング試薬および少なくとも1当量、好ましくは約1から約1.2当量のアミノ酸誘導体VIIとをジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性希釈剤中で接触させることにより行う。通常は、この反応を、約0°Cから約37°Cの範囲の温度で約12から約24時間行う。反応が完了したら、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、本発明の化合物を回収する。もしくは、N-スルホニルアミノ酸Vを、酸ハロゲン化物に変換し、この酸ハロゲン化物をアミノ酸誘導体VIIとカップリングさせて、本発明の化合物を得ることもできる。Vと、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リンまたは五塩化リンとを、または好ましくは塩化オキサリルとを慣用の条件下に接触させることにより、Vの酸ハロゲン化物を調製することができる。通常、この反応を、約1から5モル当量の無機酸ハロゲン化物または塩化オキサリルをそのままで、またはジクロロメタンまたは四塩化炭素などの不活性溶剤中で使用して、約0°Cから約80°Cの範囲の温度で約1から約48時間行う。DMFなどの触媒をこの反応で使用することもできる。次いで、N-スルホニルアミノ酸Vの酸ハロゲン化物を少なくとも1当量、好ましくは約1.1から約1.5当量のアミノ酸誘導体VIIとジクロロメタンなどの不活性溶剤中、約-70°Cから約40°Cの範囲の温度で約1から約24時間接触させる。好ましくは、この反応を、反応の間に生じる酸を捕捉するために適した塩基の存在下に行う。適切な塩基には、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの3級アミンが含まれる。もしくは、反応を、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を使用するショッテン-バウマン型の条件下に行うことができる。反応が完了したら、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む慣用の方法により、本発明の化合物を回収する。もしくは、本発明の化合物を、式VIIIのジアミノ酸誘導体を初めに生じさせることにより調製することもできる:式VIIIのジアミノ酸誘導体は、前記ような慣用のアミノ酸カップリング技術およびカルボジイミド、BOP試薬などの試薬を使用して、式IIIのアミノ酸と式VIIのアミノ酸誘導体とをカップリングさせることにより容易に調製することができる。次いで、式IVの塩化スルホニルを使用し、前記合成手順を使用して、ジアミノ酸VIIIをスルホン化すると、本発明の化合物を得ることができる。前記反応で使用される式VIIのアミノ酸誘導体は、知られている化合物であるか、慣用の合成手順により知られている化合物から調製することができる化合物である。例えば、式VIIのアミノ酸誘導体は、アルキルまたは置換アルキルハロゲン化物を用いて市販の2-アセトアミドマロン酸ジエチルAldrich、Milwaukee、Wisconsin、USAをC-アルキル化することにより調製することができる。この反応を通常は、還流エタノール中、約6から約12時間、2-アセトアミドマロン酸ジエチルを少なくとも1当量のナトリウムエトキシドおよび少なくとも1当量のアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物で処理することにより行う。次いで、生じたC-アルキル化マロン酸エステルを脱アセチル化し、加水分化し、塩酸水溶液中、還流下に約6から約12時間加熱することにより、脱カルボキシル化すると、通常は塩酸塩としてアミノ酸が得られる。前記反応で使用するために適した式VIIのアミノ酸誘導体の例には、これらには限られないが、L-チロシンメチルエステル、L-3,5-ジヨードチロシンメチルエステル、L-3-ヨードチロシンメチルエステル、β-4-ヒドロキシ-ナフチ-1-イル-L-アラニンメチルエステル、β-6-ヒドロキシ-ナフチ-2-イル-L-アラニンメチルエステルなどが含まれる。望ましい場合には、勿論、前記化合物の他のエステルまたはアミドを使用することもできる。合成を容易にするために、本発明の化合物は通常、エステルとして調製する。即ち、R6は、アルコキシまたは置換アルコキシ基などである。望ましい場合には、慣用の条件および試薬を使用して、エステル基を加水分解して、対応するカルボン酸を得ることができる。通常、メタノールまたはメタノールと水との混合物などの不活性希釈剤中、約0°Cから約24°Cの範囲の温度で、約1から約10時間、このエステルを、少なくとも1当量の水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物で処理することにより、この反応を行う。もしくは、炭素に担持されているパラジウムなどのパラジウム触媒を使用する水素化分解により、ベンジルエステルを除去することができる。望ましい場合には、前記ような慣用のカップリング試薬および条件を使用して、生じたカルボン酸を、β-アラニンエチルエステルなどのアミン、ヒドロキシアミンおよびN-ヒドロキシスクシンイミドなどのヒドロキシアミン、アルコキシアミン、O-メチルヒドロキシルアミンおよびO-ベンジルヒドロキシルアミンなどの置換アルコキシアミンなどのアミンにカップリングさせることもできる。当技術分野の専門家には明らかであるように、前記カップリング反応の前または後に、よく知られている合成手順を使用して、本発明の化合物の置換基のいずれかに存在する他の官能基を、容易に修飾または誘導体化することができる。例えば、炭素上のパラジウムなどのパラジウム触媒の存在下での水素化により、本発明の化合物またはその中間体の置換基に存在するニトロ基を容易に還元して、対応するアミノ基を得ることができる。この反応を通常、メタノールなどの不活性希釈剤中、約20°Cから約50°Cの温度で、約6から約24時間行う。例えば、前記カップリング反応で4-ニトロフェニルアラニン誘導体などを使用することにより、R3置換基にニトロ基を有する化合物を調製することができる。同様に、酸化白金などの白金触媒の存在下に、酸性希釈剤中で、ピリジル基を水素化すると、対応するピペリジニル類似体が得られる。通常、約20psiから約60psiの範囲の圧力で、好ましくは、約40psiで、触媒の存在下に、約20から約50°Cの温度で、約2から約24時間、メタノールと塩酸水溶液との混合物などの酸性希釈剤中で、ピリジン化合物を水素で処理することにより、この反応を行う。前記カップリング反応で、例えば、β-2-ピリジル-、β-3-ピリジル-またはβ-4-ピリジル-L-アラニン誘導体を使用することにより、ピリジル基を有する化合物を容易に調製することができる。加えて、本発明の化合物またはその中間体の置換基が1級または2級アミノ基を含有する場合には、前記カップリング反応の前または後に、このようなアミノ基をさらに誘導体化して、例えば、アミド、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、カルバメート、2級または3級アミンなどを得ることができる。このような置換基に1級アミノ基を有する化合物は、例えば、前記対応するニトロ化合物の還元により調製することができる。もしくは、リシン、4-アミ-フェニルアラニンなどに由来する式VIIのアミノ酸酸性誘導体を前記カップリング反応で使用することにより、このような化合物を調製することができる。詳述すると、1級または2級アミノ基を含有する置換基を有する本発明の化合物またはその中間体を、慣用のアシル化試薬および条件を使用して、容易にN-アシル化して、対応するアミドを得ることができる。このアシル化反応は通常、カルボジイミド、BOP試薬ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスホネートなどのカップリング試薬の存在下に、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性希釈剤中、約0°Cから約37°Cの範囲の温度で、約4から約24時間、少なくとも1当量、好ましくは約1.1から約1.2当量のカルボン酸でアミノ化合物を処理することにより行う。好ましくは、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの促進剤を使用して、アシル化反応を容易にする。この反応で使用するために適しているカルボン酸の例には、これらに限られないが、N-t-ブチルオキシカルボニルグリシン、N-t-ブチルオキシカルボニル-L-フェニルアラニン、N-t-ブチルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸ベンジルエステル、安息香酸、N-t-ブチルオキシカルボニルイソニペコチンisonipecotic酸、N-メチルイソニペコチン酸、N-t-ブチルオキシカルボニルニペコチン酸、N-t-ブチルオキシカルボニル-L-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリンなどが含まれる。もしくは、1級または2級アミノ基を含有する本発明の化合物またはその中間体を、アシルハロゲン化物またはカルボン酸無水物を使用してN-アシル化して、対応するアミドを生じさせることができる。この反応を通常は、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約-70°Cから約40°Cの範囲の温度で、約1から約24時間、アミノ化合物と少なくとも1当量、好ましくは約1.1から約1.2当量のアシルハロゲン化物またはカルボン酸無水物とを接触させることにより行う。望ましい場合には、4-N,N-ジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒を使用して、アシル化反応を促進することができる。アシル化反応を好ましくは、反応の間に生じた酸を捕捉するのに適した塩基の存在下に行う。適切な塩基には例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの3級アミンが含まれる。もしくは、反応を、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を使用するショッテン-バウマン型の条件下に行うことができる。この反応で使用するために適したアシルハロゲン化物およびカルボン酸無水物の例には、これらに限られないが、塩化2-メチルプロピオニル、塩化トリメチルアセチル、塩化フェニルアセチル、塩化ベンゾイル、塩化2-ブロモベンゾイル、塩化2-メチルベンゾイル、塩化2-トリフルオロメチルベンゾイル、塩化イソニコチノイル、塩化ニコチノイル、塩化ピコリノイル、無水酢酸、無水コハク酸などが含まれる。塩化N,N-ジメチルカルバミル、塩化N,N-ジエチルカルバミルなどの塩化カルバミルをこの反応で使用して、尿素を得ることもできる。同様に、二炭酸ジ-t-ブチルなどの二炭酸エステルを使用して、カルバメートを得ることもできる。同様に、ハロゲン化スルホニルまたは無水スルホン酸を使用して、1級または2級アミノ基を含有する本発明の化合物またはその中間体をN-スルホン化して、スルホンアミドを生じさせることができる。この反応で使用するために適したハロゲン化スルホニル、無水スルホン酸には、これらに限られないが、塩化メタンスルホニル、塩化クロロメタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸などが含まれる。同様に、塩化ジメチルスルファモイルなどの塩化スルファモイルを使用して、スルファミド例えば、>N-SO2-N<を得ることができる。加えて、本発明の化合物またはその中間体の置換基に存在する1級および2級アミノ基をイソシアネートまたはチオイソシアネートと反応させて、それぞれ尿素またはチオ尿素を得ることができる。通常は、トルエンなどの不活性希釈剤中、約24°Cから約37°Cの範囲の温度で、約12から約24時間、アミノ化合物と少なくとも1当量、好ましくは約1.1から約1.2当量のイソシアネートまたはチオイソシアネートとを接触させることにより、この反応を行う。この反応で使用するイソシアネートおよびチオイソシアネートは市販されているか、よく知られている合成手順を使用して市販の化合物から調製することができる。例えば、イソシアネートおよびチオイソシアネートは、適切なアミンとホスゲンまたはチオホスゲンとを反応させることにより容易に調製することができる。この反応で使用するために適しているイソシアネートおよびチオイソシアネートの例には、これらに限られないが、イソシアン酸エチル、イソシアン酸n-プロピル、イソシアン酸4-シアノフェニル、イソシアン酸3-メトキシフェニル、イソシアン酸2-フェニルエチル、チオイソシアン酸メチル、チオイソシアン酸エチル、チオイソシアン酸2-フェニルエチル、チオイソシアン酸3-フェニルプロピル、チオイソシアン酸3-N,N-ジエチルアミノプロピル、チオイソシアン酸フェニル、チオイソシアン酸ベンジル、チオイソシアン酸3-ピリジル、イソチオシアン酸フルオレセイン異性体Lなどが含まれる。さらに、本発明の化合物またはその中間体が、1級または2級アミノ基を含有する場合、そのアミノ基を、アルデヒドまたはケトンを使用して還元的にアルキル化して、2級または3級アミノ基にすることができる。通常、メタノール、テトラヒドロフラン、これらの混合物などの不活性希釈剤中、約0°Cから約50°Cの範囲の温度で、約1から約72時間、アミノ化合物とアミノ化合物に対して少なくとも1当量、好ましくは約1.1から約1.5当量のアルデヒドまたはケトンおよび少なくとも1当量のシアノホウ水素化ナトリウムなどの金属水素化物還元剤とを接触させることにより、この反応を行う。この反応での使用に適しているアルデヒドおよびケトンには、例えば、ベンズアルデヒド、4-クロロベンズアルデヒド、バレルアルデヒドなどが含まれる。同様に、本発明の化合物またはその中間体がヒドロキシル基を含有する置換基を有する場合には、前記カップリング反応の前または後に、ヒドロキシル基を修飾または誘導体化して、例えば、エーテル、カルバメートなどを得ることができる。R5置換基にヒドロキシル基を有する式IおよびIIの化合物は例えば、前記反応でチロシンに由来する式VIIのアミノ酸誘導体を使用して調製することができる。例えば、ヒドロキシル基を含有する置換基を有する本発明の化合物またはその中間体を容易にO-アルキル化して、エーテルを生じさせることができる。通常は、アセトン、2-ブタノンなどの不活性希釈剤中で、ヒドロキシ化合物と炭酸カリウムなどの適切なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基とを接触させることにより、このO-アルキル化反応を行い、ヒドロキシル基のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を生じさせる。この塩を通常は単離せずに、その場で、少なくとも1当量のアルキル塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレートまたはトシレートなどのアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物またはスルホン酸エステルと反応させると、エーテルが得られる。通常、この反応を、約60°Cから約150°Cの範囲の温度で約24から約72時間行う。好ましくは、アルキル塩化物または臭化物を反応で使用する場合には、触媒量のヨウ化ナトリウムまたはカリウムを反応混合物に加える。この反応で使用するために適しているアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物およびスルホン酸エステルの例には、これらに限られないが、ブロモ酢酸tert-ブチル、N-tert-ブチルクロロアセトアミド、1-ブロモエチルベンゼン、α-ブロモフェニル酢酸エチル、塩化2-N-エチル-N-フェニルアミノエチル、塩化2-N,N-エチルアミノエチル、塩化2-N,N-ジイソプロピルアミノエチル、塩化2-N,N-ジベンジルアミノエチル、塩化3-N,N-エチルアミノプロピル、塩化3-N-ベンジル-N-メチルアミノプロピル、N-2-クロロエチルモルホリン、塩化2-ヘキサメチレンイミノエチル、塩化3-N-メチルピペラジンプロピル、1-3-クロロフェニル-4-3-クロロプロピルピペラジン、塩化2-4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジンエチル、N-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ピペリジンメチルトシレートなどが含まれる。もしくは、本発明の化合物またはその中間体の置換基に存在するヒドロキシル基は、ミツノブ反応を使用してO-アルキル化することができる。この反応では、テトラヒドロフランなどの不活性希釈剤中、約-10°Cから約5°Cの範囲の温度で、約0.25から約1時間、3-N,N-ジメチルアミノ-1-プロパノールなどのアルコールを、約1.0から約1.3当量のトリフェニルホスフィンおよび約1.0から約1.3当量のアゾジカルボン酸ジエチルと反応させる。次いで、約1.0から約1.3当量のN-t-ブチルチロシンメチルエステルなどのヒドロキシル化合物を加え、反応混合物を約0°Cから約30°Cの温度で約2から約48時間攪拌すると、O-アルキル化生成物が得られる。同様の方法で、アリールヒドロキシ基を含有する本発明の化合物またはその中間体を、アリールヨウ化物と反応させると、ジアリールエーテルが得られる。通常、キシレンなどの不活性希釈剤中、約-25°Cから約10°Cの温度で、水素化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、ヒドロキシル基のアルカリ金属塩を生じさせることにより、この反応を行う。次いで、約10°Cから約30°Cの範囲の温度で約0.5から約2.0時間、この塩を、約1.1から約1.5当量の臭化銅ジメチルスルフィド錯体で、続いて、約1.1から約1.5当量の2-ヨード安息香酸ナトリウムなどのアリールヨウ化物で処理する。次いで、反応を約70°Cから約150°Cに約2から約24時間加熱すると、ジアリールエーテルが得られる。加えて、ヒドロキシ含有化合物を容易に誘導体化して、カルバメートを生じさせることができる。このようなカルバメートを調製するための1方法では、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約-25°Cから約0°Cの範囲の温度で、約0.5から約2.0時間、本発明のヒドロキシ化合物またはその中間体を約1.0から約1.2当量のクロロギ酸4-ニトロフェニルと接触させる。生じたカルボン酸エステルを過剰の、好ましくは約2から約5当量のトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンで約0.5から2時間、続いて、約1.0から約1.5当量の1級または2級アミンで処理すると、カルバメートが得られる。この反応で使用するために適したアミンの例には、これらに限られないが、ピペラジン、1-メチルピペラジン、1-アセチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジンなどが含まれる。もしくは、カルバメートを調製する他の方法では、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約25°Cから約70°Cの範囲の温度で、約2から約72時間、ヒドロキシ含有化合物を約1.0から約1.5当量の塩化カルバミルと接触させる。通常、この反応を、反応の間に生じた酸を捕捉するための適切な塩基の存在下に行う。適切な塩基には例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの3級アミンが含まれる。加えて、この反応混合物に、好ましくは少なくとも1当量ヒドロキシ化合物に対しての4-N,N-ジメチルアミノピリジンを加えて、反応を容易にする。この反応で使用するために適した塩化カルバミルの例には、例えば、塩化ジメチルカルバミル、塩化ジエチルカルバミルなどが含まれる。同様に、本発明の化合物またはその中間体が1級または2級ヒドロキシ基を含有する場合、このようなヒドロキシル基を容易に、脱離基に変えるか、置換して、例えば、アミン、スルフィドおよびフルオリドにすることができる。例えば、4-ヒドロキシ-L-プロリンの誘導体を、誘導体化ヒドロキシル基の求核置換を介して、対応する4-アミノ、4-チオまたは4-フルオロ-L-プロリン誘導体に変えることができる。通常、キラル化合物をこれらの反応で使用する場合には、誘導体化ヒドロキシル基に結合している炭素原子での立体化学は通常、反対になる。これらの反応は、ピリジン中で、このヒドロキシ化合物を少なくとも1当量の塩化p-トルエンスルホニルなどのスルホニルハロゲン化物で処理して、初めにヒドロキシル基をトシレートなどの脱離基に変えることにより行う。この反応は通常、約0°Cから約70°Cの温度で約1から約48時間行う。次いで、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドと水との混合物などの不活性希釈剤中、約0°Cから約37°Cの範囲の温度で、約1から約12時間、トシレートと少なくとも1当量のアジ化ナトリウムとを接触させることにより、生じたトシレートを容易にアジ化ナトリウムで置換して、対応するアジド化合物を得る。次いで例えば、炭素に担持されているパラジウム触媒を使用して、水素化することにより、アジド基を還元させて、アミノ-NH2化合物を得ることができる。同様に、トシレート基を、容易にチオールで置換して、スルフィドを生じさせることができる。通常は、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エンDBUなどの適切な塩基の存在下に、N,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性希釈剤中、約0°Cから約37°Cの温度で、約1から約12時間、トシレートと少なくとも1当量のチオフェノールなどのチオールとを接触させることにより、この反応を行い、スルフィドを得る。加えて、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約0°Cから約37°Cの範囲の温度で、約12から約24時間、トシレートを三フッ化モルホリノイオウで処理すると、対応するフルオロ化合物が得られる。さらに、ヨードアリール基を含有する置換基を有する、例えば、式IまたはIIのR5が4-ヨードフェニルメチル基である本発明の化合物または中間体は、前記カップリング反応の前または後に、容易にビアリール化合物に変えることができる。通常、パラジウムテトラトリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒の存在下に、テトラヒドロフランなどの不活性希釈剤中、約24°Cから約30°Cの範囲の温度で、反応が完了するまで、ヨードアリル化合物を約1.1から約2当量のヨウ化2-メトキシカルボニルフェニル亜鉛などのヨウ化アリール亜鉛で処理することにより、この反応を行う。この反応はさらに、例えば、Rieke、J.Org.Chem.1991、56、1445に記載されている。いくつかのケースでは、本発明の化合物またはその中間体は、1個または複数のイオウ原子を有する置換基を含有してもよい。例えば、前記反応で使用される式IIIのアミノ酸がL-チアゾリジン-4-カルボン酸、L-5,5-ジメチルチアゾリジン-4-カルボン酸、L-チアモルホリン-3-カルボン酸などに由来する場合に、このようなイオウ原子は存在しうる。存在する場合には、このようなイオウ原子を前記カップリング反応の前または後に、慣用の試薬および反応条件を使用して酸化すると、スルホキシドまたはスルホン化合物を得ることができる。スルフィド化合物を酸化して、スルホキシドにするために適した試薬には、例えば、過酸化水素、3-クロロペルオキシ安息香酸MCPBA、過ヨウ素酸ナトリウムなどが含まれる。この酸化反応は通常、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約-50°Cから約75°Cの範囲の温度で、約1から約24時間、スルフィド化合物と約0.95から約1.1当量の酸化試薬とを接触させることにより行う。次いで、スルホキシドと少なくともさらに1当量の過酸化水素、MCPBA、過マンガン酸カリウムなどの酸化試薬とを接触させることにより、生じたスルホキシドをさらに酸化させて、対応するスルホンにすることができる。もしくは、スルフィドと少なくとも2当量、好ましくは過剰の酸化試薬とを接触させることにより、スルホンを直接調製することができる。このような反応は、さらに、March、AdvancedOrganicChemistry、4thEd.、1202-1202、WileyPublishers1992に記載されている。前記と同様に、前記カップリング反応で、サルコシン、N-メチル-L-フェニルアラニンなどの式IIIのN-置換アミノ酸を使用すると、水素以外のR2置換基を有する本発明の化合物を調製することができる。もしくは、慣用の合成手順を使用して、式IまたはVのスルホンアミド式中、R2は水素をN-アルキル化することにより、このような化合物を調製することができる。通常、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下に、アセトン、2-ブタノンなどの不活性希釈剤中、約25°Cから約70°Cの範囲の温度で、約2から約48時間、スルホンアミドと少なくとも1当量、好ましくは1.1から2当量のアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物とを接触させることにより、このN-アルキル化反応を行う。この反応で使用するために適しているアルキルまたは置換アルキルハロゲン化物の例には、これらに限られないが、ヨウ化メチルなどが含まれる。加えて、式中のR2が水素であり、R1が2-アルコキシカルボニルアリール基である式IまたはVのスルホンアミドを分子内環化して、1,2-ベンズイソチアゾール-3-オン誘導体またはその類似体を生じさせることができる。通常、テトラヒドロフランなどの不活性希釈剤、約0°Cから約30°Cの範囲の温度で、約2から約48時間、N-2-メトキシカルボニルフェニルスルホニルグリシン-L-フェニルアラニンベンジルエステルなどのスルホンアミドを約1.0から1.5当量のアルカリ金属水素化物などの適切な塩基で処理することにより、この反応を行い、環化1,2-ベンズイソチアゾール-3-オン誘導体を得る。最後に、前記合成手順で、アミノ酸IIIの代わりにアミノチオノ酸thionoacid誘導体を使用することにより、式中のQが-CSNR7である式IまたはIIの化合物を調製する。Shalakyら、J.Org.Chem.、61:9045-90481996およびBrainら、J.Org.Chem.、62:3808-38091997に記載されている手順により、このようなアミノチオノ酸誘導体を調製することができる。4.1.2化合物の薬剤処方物通常、本発明の化合物を、これらの化合物に適した投与方法のいずれかにより治療的有効量で投与する。化合物を、これらに限られないが、経口、非経口例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下、腹腔内、脳内、動脈内または病変内の投与経路、局所、鼻腔内、局地例えば、外科的用途または外科的座薬、直腸および肺例えば、エアロゾル、吸入または粉末を含む様々な投与経路で投与することができる。したがって、これらの化合物は、注射用および経口用組成物の両方として有効である。化合物は、注入により、またはボーラス注射により連続的に投与することができる。好ましくは、化合物を非経口経路で投与する。さらに好ましくは、化合物は、静脈内経路で投与する。このような組成物を、薬学分野でよく知られている方法で調製する。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際の量は、疾患、即ち、治療すべき脱髄化を伴う状態または疾患または脱髄化を伴う麻痺の重症度、患者の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与経路および形態および他の因子などの数多くの因子に左右される。このような化合物の毒性および治療効力は、例えば、LD50集団の50に対して致死的な用量およびED50集団の50で治療的に有効な用量を決定するための細胞培養または実験動物での標準的な薬剤手順により決定することができる。毒性作用と治療効果との用量比は、治療指数であり、これは、LD50/ED50比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。ヒトで使用する用量範囲を処方する際に、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータを使用することができる。このような化合物の用量は好ましくは、毒性がないか、ほとんどないED50を含む循環濃度の範囲内である。使用される剤形および利用される投与経路に応じて、用量は、この範囲内で変動しうる。本発明の方法で使用される化合物では、治療有効用量を始めは、細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養で決定されたIC50即ち、症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物濃度を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルで処方する。このような情報を使用して、ヒトで使用可能な用量をさらに正確に決定することができる。血漿中のレベルは、高速液体クロマトグラフィーにより測定することができる。本発明の化合物の有効血中レベルは好ましくは、10ng/ml以上である。患者に投与される薬剤組成物の量は、何が投与されるか、予防または治療などの投与目的、患者の状態、投与方法などに応じて変動する。治療的投与では、疾患を既に患っている患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒するか、少なくとも部分的に阻止する十分な量で組成物を投与する。これらを達成するために十分な量を、治療的有効用量と規定する。この使用に有効な量は、治療される疾患状態に、さらに、患者の炎症、年齢、体重および全身状態などの因子に応じた担当医の判断により、左右される。患者に投与される組成物は、前記薬剤組成物の形態である。これらの組成物は、慣用の滅菌技術により滅菌することもできるし、滅菌濾過することもできる。生じた水溶液をそのまま使用するためにパッケージングするか、凍結乾燥させることができるが、その際、凍結乾燥された製剤は、投与の前に無菌水性担体と合わせる。化合物製剤のpHは通常、3から11、さらに好ましくは5から9、特に好ましくは7から8である。前記賦形剤、担体または安定剤の特定のものを使用することにより、薬学的塩が生じることは、理解されたい。活性化合物は、幅広い用量範囲で有用であり、一般に、薬学的または治療学的有効量で投与される。本発明の化合物の治療用量は、例えば、そのために治療が行われる特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態および処方する医師の判断に従って変動する。例えば、静脈内投与では、用量は通常、体重1キログラム当り約20μgから約500μg、好ましくは、体重1キログラム当り約100μgから約300μgの範囲である。鼻腔内投与の適切な用量範囲は通常、体重1キログラム当り約0.1pgから1mgである。有効な用量は、invitroまたは動物モデル試験系に由来する用量応答曲線から推定することができる。通常、望ましい効果を達成する用量に達するまで、臨床医は、化合物を投与する。薬剤として使用する場合、本発明の化合物は通常、薬剤組成物の形態で投与する。本発明は、活性成分として、1種または複数の前記本発明の化合物を1種または複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に含有する薬剤組成物を包含する。使用される賦形剤は通常、ヒト被験者または他の動物に投与するために適しているものである。本発明の組成物を調製する際には、活性成分を通常は、賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、またはカプセル、サッシェ、紙または他の容器の形態であってよい担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、これは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、サッシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル固体として、または液体媒体中で、例えば、活性化合物10重量までを含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、座薬、無菌の注射可能な溶液および無菌のパッケージングされた粉末の形態であってよい。処方物を調製する際には、他の成分と合わせる前に、活性化合物を粉砕して、適切な粒度を得る必要があることがある。活性化合物が、実質的に不溶性である場合には、これを通常、200メッシュ未満の粒度まで粉砕する。活性化合物が実質的に水溶性である場合には通常は、処方物中で実質的に均一な分布が得られるように、例えば、約40メッシュまで粉砕することにより、粒度を調整する。適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップおよびメチルセルロースが含まれる。加えて、処方物は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑剤;湿潤剤;乳化剤および懸濁剤;安息香酸メチルおよびプロピルヒドロキシなどの防腐剤;甘味剤および香料を含んでもよい。本発明の組成物は、当技術分野で知られている手順を使用して患者に投与した後に、活性成分の迅速、持続性または遅延放出をもたらすように処方することができる。薬剤組成物およびその単位剤形中の活性化合物の量は、特定の用途、方法または導入、特定の化合物の効力および所望の濃度に応じて幅広く変動または調節することができる。単位剤形との用語は、ヒト被験者または他の動物のための単位用量として適切な物理的に別々にすることができる単位に関し、この際、各単位は、所望の治療効果をもたらすように算出された予め決定された量の活性物質を、適切な薬剤賦形剤と共に含有する。治療的に活性な化合物の濃度は、約1mg/mlから1g/mlで変動しうる。好ましくは、化合物を、非経口投与のために、無菌生理食塩水などの適切な不活性担体中に処方することができる。例えば、担体溶液中での化合物の濃度は通常、約1~100mg/mlである。投与用量は、投与形路により決定する。投与の好ましい経路には、非経口または静脈内投与が含まれる。治療有効用量は、脱有髄化の著しい低下および再有髄化の顕著な増加をもたらすために有効な用量である。好ましくは、この量は、被験者に統計的に有意な量の再有髄化をもたらすために十分な量である。例えば、錠剤などの固体組成物を調製するためには、主な活性成分を薬剤賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備処方組成物を生じさせる。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、活性成分が組成物全体に均一に分散していて、組成物が、錠剤、丸薬およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分することができることを意味する。次いで、この固体予備処方物を、例えば、本発明の活性成分0.1から約500mgを含有する前記タイプの単位剤形に細分する。本発明の錠剤または丸薬を、コーティングするか、その他の方法で配合して、持続作用の利点をもたらす剤形を得ることができる。例えば、錠剤または丸薬は、内部投薬成分および外部投薬成分を含有してもよく、この際、後者は、前者を覆う外層の形態である。2つの成分は、胃での分解に耐えて、内部成分が損なわれずに十二指腸に到るか、放出を遅くすることを可能にする腸溶層により分離されている。このような腸溶層またはコーティングのために、様々な材料を使用することができ、このような材料は、数多くのポリマー酸およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。経口または注射による投与のために本発明の新規組成物を導入することができる液体形態には、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性または油性懸濁液およびとうもろこし油、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油などの食用油で着香されたエマルション、さらに、エリキシルおよび同様の製剤ビヒクルが含まれる。吸入または通気のための組成物には、薬学的に許容できる水性または有機溶剤またはこれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、前記ような適切な薬学的に許容できる賦形剤を含有してもよい。組成物は、局所または全身効果のために経口または鼻呼吸経路により投与することができる。好ましくは薬学的に許容できる溶剤中の組成物は、不活性ガスを使用することにより噴霧することができる。噴霧溶液を、噴霧装置から直接吸入するか、噴霧装置をフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸装置に装着することができる。溶液、懸濁液または粉末組成物を好ましくは、経口または鼻により、適切な方法で処方物を輸送する装置から投与することができる。本発明の化合物は、持続放出形態で投与することもできる。持続放出製剤の適切な例は、タンパク質を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、この際、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル例えば、Langerら、J.Biomed.Mater.Res.15:167-2771981およびLanger、Chem.Tech.12:98-1051982に記載されているようなポリ2-ヒドロキシエチルメタクリレートまたはポリビニルアルコール、ポリラクチド米国特許第3773919号、L-グルタミン酸とL-グルタミン酸γエチルとのコポリマーSidmanら、Biopolymers22:547-556、1983、非崩壊性エチレン-酢酸ビニル前記Langerら、LUPRONDEPOT登録商標などの崩壊性乳酸-グリコール酸コポリマー即ち、乳酸-グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフェアおよびポリ-D---3-ヒドロキシ酪酸欧州特許第133988号が含まれる。本発明の化合物は、持続放出形態で、例えば、活性成分の持続放出が可能であるように処方することができるデポー注射、インプラント製剤または浸透ポンプの形態で投与することができる。持続放出処方物のためのインプラントは、当技術分野ではよく知られている。インプラントは、これらに限られないが、生分解性または非生分解性ポリマーを伴うマイクロスフェア、スラブとして処方することができる。例えば、乳酸およびまたはグリコール酸のポリマーは、ホストによく許容される侵食性ポリマーを生じる。インプラントを、タンパク質堆積物の位置例えば、神経変性疾患に伴うアミロイド堆積の形成部位に近接して設置して、活性剤の局所濃度を、体の他の部分よりもその部分で高めることができる。次の処方物例により、本発明の薬剤組成物を詳述する。処方物例1次の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する:成分量mg/カプセル活性成分30.0デンプン305.0ステアリン酸マグネシウム5.0前記成分を混合し、340mgの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。処方物例2下記の成分を使用して、錠剤処方物を調製する:成分量mg/カプセル活性成分25.0微結晶性セルロース200.0コロイド状二酸化ケイ素10.0ステアリン酸5.0成分を混合し、圧縮して、それぞれ240mgの重さの錠剤を形成する。処方物例3次の成分を含有する乾燥粉末吸入処方物を調製する:成分重量活性成分5ラクトース95活性混合物をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に加える。処方物例4それぞれ活性成分30mgを含有する錠剤を次のように調製する:成分量mg/カプセル活性成分30.0mgデンプン45.0mg微結晶性セルロース35.0mgポリビニルピロリドン水中10溶液として4.0mgカルボキシメチルデンプンナトリウム4.5mgステアリン酸マグネシウム0.5mgタルク1.0mg合計120mg活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.20メッシュU.S.ふるいに通過させ、十分に混合する。ポリビニル-ピロリドンの溶液を生じた粉末と混合し、次いで、これを、16メッシュU.S.ふるいに通過させる。こうして生じた顆粒を50°Cから60°Cで乾燥させ、16メッシュU.S.ふるいに通過させる。次いで、この顆粒に、予めNo.30メッシュU.S.ふるいに通過させておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した後に、錠剤機で圧縮して、それぞれ重さ150mgの錠剤を得る。処方物例5それぞれ薬剤40mgを含有するカプセルを次のように調製する:成分量mg/カプセル活性成分40.0mgデンプン109.0mgステアリン酸マグネシウム1.0mg合計150.0mgる。活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュU.S.ふるいを通過させ、150mgの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。処方物例6それぞれ活性成分25mgを含有する座薬を次のように調製する:成分量活性成分25mg飽和脂肪酸グリセリド2000mgまで活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通過させ、必要最小限の加熱で予め溶融させておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させた。次いで、混合物を、公称2.0g容量の座薬金型に注ぎ、放置して冷却した。処方物例7それぞれ5.0ml用量当り薬剤50mgを含有する懸濁液を次のように調製する:成分量活性成分50.0mgキサンタンガム4.0mgカルボキシメチルセルロースナトリウム11微結晶性セルロース8950.0mgスクロース1.75g安息香酸ナトリウム10.0mg香料および着色剤適量精製水5.0mlまで薬剤、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、No.10メッシュU.S.ふるいに通過させ、次いで、予め作っておいた微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料を少量の水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十分な水を加え、必要な容量を生じさせた。処方物例8それぞれ活性成分15mgを含有する硬質ゼラチン錠剤を次のように調製する:成分量mg/カプセル活性成分15.0mgデンプン407.0mgステアリン酸マグネシウム3.0mg合計425.0mg活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュU.S.ふるいに通過させ、560mgの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。処方物例9静脈内処方物を次のように調製することができる:成分量活性成分250.0mg等張性生理食塩水1000ml治療用化合物組成物を通常、無菌アクセスポートを備えた容器、例えば、皮下注射針または同様の形態の器具により貫通可能なストッパーを備えた静脈内溶液バッグまたはバイアルに装入する。処方物例10局所処方物を次のように調製することができる:成分量活性成分1~10g乳化ろう30g流動パラフィン20g白色ワセリン100gまで白色ワセリンを溶融するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ろうを導入し、溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、分散するまで攪拌を継続する。次いで、固化するまで、混合物を冷却する。本発明の方法で使用される他の好ましい処方物は、経皮輸送デバイスパッチを使用する。このような経皮パッチを使用すると、制御量で本発明の化合物の連続的または断続的注入を得ることができる。薬剤を輸送するための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野でよく知られている。例えば、参照により本願明細書に援用される1991年6月11日に交付された米国特許第5023252号参照。このようなパッチは、薬剤を連続的に、拍動性に、または必要に応じて輸送するために構成することができる。脳に薬剤組成物を導入することが望ましいか、必要な場合には、直接または間接的設置技術を使用することができる。直接的技術は通常、血液脳関門をバイパスするようにホストの脳室系に薬物輸送カテーテルを設置することを必要とする。体の特定の解剖学的領域に生物学的因子を輸送するために使用されるこのような移植可能な輸送系の1つは、参照により本願明細書に援用される米国特許第5011472号に記載されている。一般的に好ましい間接的技術は通常、親水性の薬物を脂溶性薬物に変換することにより薬物潜伏化latentiationが生じるように組成物を処方することを必要とする。潜伏化は、薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェートおよび1級アミン基をブロックして、薬物をより脂溶性にし、血液脳関門を通過して輸送されうるようにすることを介して、通常は達成される。もしくは、親水性薬物の輸送は、血液脳関門を一時的に開放しうる高張性溶液の動脈内注入により増強することもできる。本発明の一態様では、化合物を単独で、化合物の組合せとして、再有髄化および/または抗α4抗体との組合せで、または脱髄化を伴う状態および疾患を治療するために通常は使用される抗炎症剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせて投与する場合、小化合物を、これらの他の化合物または組成物と同じ処方物中で、または別々の処方物中で投与することができる。組み合わせて投与する場合、再有髄化剤を他の化合物および組成物の前に、その後に、またはそれと同時に投与することができる。本発明の薬剤組成物は、様々な薬物送達系で使用するために適している。本発明で使用するために適している処方物は、Remington’sPharmaceuticalSciences、MacePublishingCompany、Philadelphia、PA、17thed.1985に見ることができる。血清半減期を延長するために、化合物を、カプセルに入れるか、リポソームの内腔に導入するか、コロイドとして調製することもできるし、化合物の血清半減期の延長をもたらす他の慣用の技術を使用することもできる。例えば、参照により本願明細書に援用されるSzokaら、米国特許第4235871号、同第4501728号および第4837028号に記載されているように、様々な方法をリポソームを調製するために使用することができる。ポリマー結合体本発明の化合物をポリマー結合体として処方および投与することもできる。ポリマー結合体は、改善された可溶性および安定性などの非結合ポリマーを上回る利点を示しうる。本発明の化合物と結合させるために、単一のポリマー分子をそのまま使用することもできるが、1種よりも多いポリマー分子を同様に結合させることもできることも考慮される。本発明の結合された化合物は、invivo用途でも非invivo用途でも利用することができる。加えて、結合するポリマーは、最終使用用途に合わせて、何らかの他の群、成分または他の結合種を利用することがあることは理解されるであろう。例えば、いくつかの用途では、ポリマーと、UV分解耐性または抗酸化または他の特性または特徴をポリマーに付与する官能基とを共有結合させることが有用であることもある。その他の例として、いくつかの用途では、ポリマーを、薬物分子と反応性であるか、架橋しうるようにポリマーを官能化し、結合材料全体の様々な特性または特徴を増強することが有利であることもある。したがって、ポリマーは、その所定の目的のために、本発明の組成物の化合物と結合する効果を不可能にすることのない官能基、繰り返し基、結合または他の構成構造を含有してもよい。これらの望ましい特性を達成するために有効に使用することができるポリマーの例は、前記に、さらに、参照によりそのまま本願明細書に援用される国際公開第01/54690号パンフレットZhengらに付与に記載されている。ポリマーを本発明の化合物に好ましくは、リンカー成分を介してカップリングさせて、ヒト酵素により著しくは分解されない安定な結合を生じさせることもできる。通常、著しくは分解されない結合のためには、これらに限られないが、高圧液体クロマトグラフィーHPLCを含む当技術分野で標準的な技術で測定して、ポリマーと、ポリマーが結合する本発明の化合物とを結合する結合の約20以下のみが、24時間以内に分解することが必要である。本発明の化合物は、特に好ましくは、ポリマー上の末端反応基を介して結合するが、結合は、非末端反応基から分枝していてもよい。反応基を有するポリマーは、本願明細書では活性化ポリマーと称される。反応基は、本発明の化合物上の反応基と選択的に反応する。本発明の化合物上の利用可能な官能基の所で結合が生じうるように、活性化ポリマーは反応する。本発明の化合物のアミノ、炭素、遊離カルボン酸基、適切に活性化されたカルボニル基、ヒドロキシル、グアニジル、酸化炭水化物成分、アミノ、炭素およびメルカプト基を利用可能ならば、結合部位として使用することができる。通常、濃度に応じて、本発明の化合物1モル当り活性化ポリマー約1.0から約10モルを使用する。最終量は、反応規模を最大化しつつ、製品の非特異的改質を最小化すると同時に、最適な活性を維持する化学を規定し、同時に本発明の化合物の半減期を最適化するバランスである。好ましくは、本発明の化合物の生物学的活性の少なくとも約50が保持され、特に好ましくは100が保持される。反応を、生物学的に活性な物質と不活性なポリマーとを反応させるために使用される適切な技術と認められる方法により行うことができる。通常、このプロセスは、活性化ポリマーを調製し、その後、本発明の化合物と活性化ポリマーとを反応させて、処方に適した可溶性の化合物を生じさせることを含む。この改質反応は、1つまたは複数のステップを含む複数の方法により行うことができる。本願明細書に含まれるポリマー物質は好ましくは、室温で水溶性である。このようなポリマーの非限定的リストには、ポリエチレングリコールPEGまたはポリプロピレングリコールなどのポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーが含まれるが、ただし、ブロックコポリマーの水溶性は保持される。本発明の好ましい実施では、C1~C4アルキルポリアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリコールPEGのポリアルキレングリコール基またはこのようなグリコールのポリオキシアルキレングリコール基を有利には、該当するポリマー系に導入する。したがって、本発明の化合物を結合させるポリマーは、ポリエチレングリコールPEGのホモポリマーであるか、ポリオキシエチレン化ポリオールであってよいが、ただし、いずれの場合でも、ポリマーは、室温で水溶性である。このようなポリマーの非限定的な例には、PEGまたはポリプロピレングリコールなどのポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレン化グリコール、これらのコポリマーおよびこれらのブロックコポリマーが含まれるが、ただし、ブロックコポリマーの水溶性は、保持される。ポリオキシエチレン化ポリオールの例には、これらに限られないが、ポリオキシエチレン化グリセロール、ポリオキシエチレン化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコースなどが含まれる。ポリオキシエチル化グリセロールのグリセロールバックボーンは、例えば動物およびヒトで、モノ-、ジ-およびトリグリセリド中で天然に生じるものと同じバックボーンである。したがって、この分枝は必ずしも、体で外来薬剤とは見なされないであろう。当技術分野の専門家であれば、前記リストは単なる例示であり、前記品質を有するポリマー材料はすべて、考慮されることは認めるであろう。ポリマーは、特定の分子量を有する必要はないが、分子量は、約300から100000、さらに好ましくは10000から40000であることが好ましい。特に、腎臓での濾過により生成物が失われることを防ぐ場合には、20000以上のサイズが、特に有効である。ポリエチレングリコールPEGおよび関連ポリアルキレンオキシドPAOは、薬物を調製するための有用な補助剤として当技術分野では知られている。例えば、国際公開第93/24476号パンフレット参照。PEGは、タンパク質、ペプチドおよび酵素と結合して、水溶性およびinvivoでの循環寿命を高め、さらに、抗原性を低減する。例えば、いずれもGreenwaldらに付与された米国特許第5298643号および同第5321095号参照。国際公開第93/24476号パンフレットは、有機分子と水溶性ポリエチレングリコールとを共有結合するためにエステル結合を使用することを開示している。したがって、本発明の化合物を好ましくは、ポリエチレングリコールPEG誘導体として投与する。このように、本発明の化合物または結合体は、それに共有結合している1個または複数のポリエチレングリコールPEG置換基を含有してもよい。このような結合体は、ポリエチレングリコール置換基を欠いた化合物に比べて改良された血清半減期を示す。何らかの理論に結びつけることはないが、改善された血清半減期は、化合物の構造の上に位置する少なくとも1個のポリエチレングリコールの共有結合に随伴すると考えられる。PEGとの用語は、複数のオキシアルキレン単位を含むポリマーに関する。このようなポリマーは、アルキル、アリール、置換アルキルおよび置換アリールから好ましくは選択される置換基でモノキャップされていてもよい。当技術分野でJeffamines登録商標として知られているジアミノキャップされたポリオキシアルキレンポリマーは、このようなポリマーに含まれる。さらに、このようなポリマーは、市販されているポリ[ジエチレングリコールアジペート、ポリ[ジエチレングリコールフタレートジオールなど、1個または複数の非オキシアルキレン単位を含有してもよい。PEG誘導体とは、ポリエチレングリコール自体に存在する末端ヒドロキシル基の一方または両方が改質されているポリエチレングリコールポリマーを意味する。適切な修飾の例には、保護されていてもよいし、保護されていなくてもよい別の官能基で、または低分子量のリガンドで、または他の高分子またはポリマーで一方または両方のヒドロキシル基が置換されていることを含む。ポリエチレングリコール中の末端ヒドロキシル基の改質は、ポリエチレングリコールと、ポリエチレングリコール中のヒドロキシル基と反応しうる官能基を含む相補的反応性官能基を有する化合物とを反応させることにより達成することができる。本発明の化合物のPEG誘導体は、架橋基によりそれに共有結合している1個または複数のポリエチレングリコールPEG置換基を有してもよい。結合基またはリンカーとは、本発明の非PEG置換化合物と1個または複数のPEG基とを共有結合する1個または複数の基に関する。各リンカーは、キラルまたはアキラル、分枝鎖または環式であってよく、その原子含分に関して均一または不均一であってよい例えば、炭素原子のみを含有するリンカーまたは炭素原子、さらにリンカーの上に存在する1個または複数のヘテロ原子を含有するリンカー。PEG基とリンカーとの共有結合をもたらす慣用の化学技術を使用して、1個または複数のPEG基を、リンカーに共有結合する。これに対して、リンカーは、本発明の非PEG置換化合物に共有結合してよい。このような結合をもたらす反応化学は、当技術分野でよく知られている。このような反応化学は、リンカー、本発明の非PEG置換化合物およびPEG基で相補的官能基を使用することを必要とする。好ましくは、リンカー上の相補的官能基は、結合のためにPEG基で利用可能であるか、結合のためにPEGの上に導入することができる官能基に対して選択される。この場合にも、このような相補的官能基は、当技術分野でよく知られている。このようなポリマーは、約100から100000;好ましくは約1000から50000;さらに好ましくは約10000から約40000の数平均分子量を有する。5.免疫グロブリン具体的な一実施形態では、本発明の薬剤は、患者に投与されると脱髄化を阻害し、および/または再有髄化を促進し、および/または麻痺を低減する免疫グロブリンである。これらの免疫グロブリンは、α4インテグリンまたはα4β1などの4インテグリンを含む二量体に選択的に結合するか、VCAM-1に結合する免疫グロブリンから選択することができる。好ましくは、免疫グロブリンは、α4β1に結合し、α4β1活性を阻害する。免疫グロブリンは好ましくは、抗体またはその断片である。抗体とは、IgG1またはIgGサブクラスまたはIgMなどの完全免疫グロブリンまたはナタリズマブアンテグレン登録商標などの抗体に由来する阻害剤を含むことを意味する。抗体同族体とは、ジスルフィド結合を介して結合している免疫グロブリンLおよびH鎖からなる無傷の抗体を含むことを意味する。抗体同族体との用語は、免疫グロブリンL鎖、免疫グロブリンH鎖および1個または複数の抗原即ち、インテグリンまたはインテグリンリガンドに結合しうるその抗原結合性断片から選択される1個または複数のポリペプチドを含むタンパク質も包含するものとする。1個よりも多いポリペプチドからなる抗体同族体のポリペプチド成分は、ジスルフィド結合またはその他の方法で共有架橋していてもよい。したがって、抗体同族体には、IgA、IgG、IgE、IgD、IgMさらにそのサブタイプ、例えばIgG1の無傷の免疫グロブリンを含み、この際、免疫グロブリンのL鎖は、カッパまたはラムダタイプであってよい。抗体同族体はさらに、抗原結合特異性は保持している無傷の抗体の一部、例えば、Fab断片、Fab’断片、Fab’2断片、Fv断片、scFv断片、HおよびL鎖モノマーまたはダイマーもしくはこれらの混合物を含む。本発明の薬剤が抗体である場合、モノクローナル抗体が、好ましい抗体である。様々なエピトープを対象とする様々な抗体を通常は含むポリクローナル抗体製剤に対して、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一のエピトープを対象とする。モノクローナル抗体の第2の利点は、これらが、他の免疫グロブリン、例えば、ファージ標示またはハイブリドーマからの単離により汚染されない手段により合成されることである。本発明は、本発明の薬剤としてポリクローナルおよびモノクローナル抗体の両方を包含するものであるが、モノクローナル抗体の方が、特異性が高く好ましいので、本発明を、主にモノクローナル抗体に関して検討する。天然抗体および免疫グロブリンは通常、2つの同じ軽L鎖および2つの同じ重H鎖からなる約150000ダルトンのヘテロテトラマー糖タンパク質である。各L鎖は、1つの共有ジスルフィド結合によりH鎖に結合している一方で、ジスルフィド結合の数は、様々な免疫グロブリンアイソタイプのH鎖の間で変化する。各HおよびL鎖は、規則正しい間隔の鎖内ジスルフィド橋を有する。各H鎖は、一方の末端に、可変ドメインVH、その後にいくつかの不変ドメインを有する。各L鎖は、一方の末端に可変ドメインVLおよび他方の末端に不変ドメインを有する;L鎖の不変ドメインは、H鎖の第1の不変ドメインとアラインメントしており、L鎖可変ドメインは、H鎖の可変ドメインとアラインメントしている。特定のアミノ酸残基が、LおよびH鎖可変ドメインの界面を形成すると考えられるClothiaら、1985、J.Mol.Biol.、186:651-63;Novotnyら、1985、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、82:4592-6。加えて、当技術分野で利用可能な技術を使用して、他の抗体を同定することもできる。例えば、本発明のモノクローナル抗体を、ファージ標示技術を使用して製造することもできる。次いで、α4インテグリンまたはα4インテグリンを含有するダイマーに選択的に結合する抗体断片を単離する。ファージ標示を介してこのような抗体を製造するための好ましい方法の例は、米国特許第6225447号;同第6180336号;同第6172197号;同第6140471号;同第5969108号;同第5885793号;同第5872215号;同第5871907号;同第5858657号;同第5837242号;同第5733743号および同第5565332号に開示されている。本願明細書では、変異抗体とは、親交代配列中の1個または複数のアミノ酸残基の付加、欠失および/または置換により、アミノ酸配列において親抗体アミノ酸配列とは異なる免疫グロブリン分子に関する。親抗体または免疫グロブリンは、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、類人猿化primatized登録商標抗体または抗体断片であってよい。好ましい実施形態では、変異には、親抗体の1つまたは複数の超可変部領域での1個または複数のアミノ酸置換が含まれる。例えば、変異には、親抗体の1つまたは複数の超可変部領域での少なくとも1つ、例えば、約1から約10、好ましくは、約2から約5つの置換が含まれる。通常、変異は、親抗体HまたはL鎖可変ドメイン配列と少なくとも75、好ましくは少なくとも80、さらに好ましくは少なくとも85、特に好ましくは少なくとも90、殊に好ましくは少なくとも95のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。この配列に関する同一性または相同性を本願明細書では、必要な場合には、最大パーセント配列同一性を達成するために配列をアライニングし、ギャップを導入した後に、親抗体残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義する。N末端がないこと、C末端がないこと、または抗体配列中での内部伸長、欠失または挿入は、配列同一性または相同性に影響を及ぼすと解釈されうる。変異は、受容体と結合する能力を保持し、好ましくは、親抗体の特性よりも優れた特性を有する。例えば、変異は、より強い結合親和性、受容体を活性化する強い能力などを有してよい。このような特性を分析するためには、変異のFab形態と親抗体のFab形態とを、または変異の全長形態と親抗体の全長形態とを比較する必要がある。本願明細書で特に重要な変異抗体は、親抗体と比較して、生物学的活性において少なくとも約10倍、好ましくは少なくとも約20倍、特には少なくとも約50倍の増強を示すものである。本願明細書中で、親抗体は、変異体を調製するために使用されるアミノ酸配列によりコードされるものである。好ましくは、親抗体は、ヒト枠組み構造領域を有し、ヒト抗体不変部領域を有する。例えば、親抗体は、ヒト化またはヒト抗体であってよい。単離抗体は、その天然環境の成分から同定され、分離および/または回収されたものである。その天然環境の汚染成分は、その抗体の診断的または治療的用途を妨害する物質であり、酵素、ホルモンおよび他のタンパク質または非タンパク質溶質が含まれる。好ましい実施形態では、抗体を1ローリー法により測定して抗体95重量を、特に好ましくは99重量を上回るまで、2スピニングカップspinningcup配列決定装置を使用することによりN末端または内部アミノ酸配列の少なくとも15残基を得るに十分な程度まで、または3クーマシーブルーまたは好ましくは銀染色を使用して還元または非還元条件下にSDS-PAGEによる相同性まで精製する。抗体の天然環境からの少なくとも1種の成分も存在しないので、単離された抗体には、組換え細胞内のその場での抗体も含まれる。しかしながら通常は、少なくとも1つの精製ステップにより、単離された抗体を調製する。5.1.モノクローナル抗体慣用のハイブリドーマ法を使用することにより、モノクローナル抗体を製造するか、遺伝子的に操作することができる。これらの方法は、多くの特異的抗原に対して高レベルのモノクローナル抗体を分泌する雑種細胞系を製造するために広く適用されており、本発明のモノクローナル抗体を製造するために使用することができる。例えば、マウス例えば、Balb/cマウスを、腹腔内注射により抗原性α4エピトープで免疫化することができる。免疫応答が可能な十分な時間を経た後に、マウスを犠牲にし、脾臓細胞を得て、当技術分野でよく知られている技術を使用して、骨髄腫細胞と融合させる。次いで、生じた融合細胞、ハイブリドーマを選択培地中で成長させ、生存細胞を、制限希釈条件を使用してこのような培地中で成長させる。クローニングおよび再クローニングの後に、ターゲット、α4またはα4インテグリン含有ダイマーに選択的に結合する抗体例えば、IgGまたはIgMクラスまたはIgG1サブクラスを分泌するハイブリドーマを単離することができる。ヒトに使用するために特異的な薬剤を製造するために、単離モノクローナルを使用して、キメラおよびヒト化抗体を製造することができる。抗ペプチド抗体である抗体を調製することもできる。α4インテグリンのペプチドに対して、このような抗ペプチド抗体を調製する。本発明の薬剤に関する場合、キメラとの用語は、その薬剤が、異種構造を有し、および/または異種の由来源を有する2種またはそれ以上のタンパク質の結合化学的架橋または共有または他のタイプからなることを意味する。したがって、キメラα4インテグリンアンタゴニストは、α4インテグリンアンタゴニストまたは断片である1種の成分およびα4インテグリンアンタゴニストではない別の成分を含んでもよい。キメラタンパク質の種類は、融合または、融合タンパク質は、その個々のペプチドバックボーンを介する、好ましくは、それらのタンパク質をコードするポリヌクレオチドの遺伝子発現を介する2種またはそれ以上のタンパク質またはその断片の共直線的な共有結合に関する。したがって、好ましい融合タンパク質は、再有髄化抗体とは異なる即ち、他の免疫グロブリンまたはポリペプチドに由来する第2の成分に共有結合している再有髄化抗体またはその断片を含むキメラタンパク質である。本発明の好ましい融合タンパク質には、抗原結合特異性を保持している無傷の抗体の一部、例えば、Fab断片、Fab’断片、Fab’2断片、Fv断片、scFv断片、H鎖モノマーまたはダイマー、L鎖モノマーまたはダイマー、H鎖1本およびL鎖1本からなるダイマーなどが含まれる。最も好ましい融合タンパク質は、キメラであり、免疫グロブリンL鎖、H鎖またはその両方のヒンジおよび不変部領域のすべてまたは一部に融合しているか、その他の方法で結合している再有髄化成分を含有する。したがって、本発明は、1再有髄化成分、2第2のペプチド、例えば、再有髄化成分の可溶性またはinvivo寿命を高めるもの、例えば、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーもしくはその断片または一部、例えば、IgGの一部または断片、例えば、ヒトIgG1H鎖不変部領域、例えば、CH2、CH3およびヒンジ領域を含有する分子を特徴とする。特に、再有髄化成分/Ig融合物は、本発明の生物学的に活性な再有髄化成分を含有するタンパク質である。再有髄化剤の1種類は、インテグリン/Fc融合物であり、これは、免疫グロブリンの不変部領域の少なくとも一部に結合している本発明の再有髄化免疫グロブリンを含有するタンパク質である。好ましいFc融合物は、H免疫グロブリン鎖のC末端ドメインを含有する抗体の断片に結合している本発明の再有髄化免疫グロブリンを含む。融合タンパク質との用語はさらに、モノ-またはへテロ官能性分子を介して、再有髄化成分ではないキメラ分子をもたらす、下記の精製タンパク質から新規に調整される第2の成分に化学的に結合している再有髄化成分も意味する。したがって、融合タンパク質である、組換え結合とは別に、化学的に結合されたキメラ分子の一例には:1α4インテグリンサブユニットターゲッティング成分、例えば、VLA-4含有細胞の表面上に位置するVLA-4に結合しうるVCAM-1成分;2ターゲッティング成分の可溶性またはinvivo寿命を高める第2の成分、例えば、ポリエチレングリコールPEGなどのポリアルキレングリコールポリマーを含んでよい。α4ターゲッティング成分は、天然に生じるα4リガンドまたはその断片、例えば、VCAM-1ペプチドまたは同様の保存的に置換されたアミノ酸配列であってよい。キメラ、霊長類化登録商標およびヒト化抗体は、非ヒト抗体から製造することができ、それらの抗体を製造するための抗体と同じまたは同等の結合親和性を有しうる。適切な抗原特異性を有するマウス抗体分子からの遺伝子を、例えば適切な生物学的活性を有するヒト抗体分子からの遺伝子と共にスプライシングすることによる、キメラ抗体を製造するために開発された技術Morrisonら、1984、Proc.Natl.Acad.Sci.81:6851;Neubergerら、1984、Nature312:604;Takedaら、1985、Nature314:452を使用することができ、このような抗体は、本発明の範囲内である。例えば、マウスモノクローナル抗体の可変部V領域をコードする核酸を、ヒト不変部C領域、例えば、IgG1またはIgG4をコードする核酸に結合させることができる。したがって、生じた抗体は、非ヒト抗体からの抗原結合ドメインおよびヒト抗体からのCまたはエフェクタードメインを通常は伴うハイブリッド種である。ヒト化抗体は、主にヒト抗体アクセプター抗体からの可変部領域を伴う抗体であるが、これは、主に非ヒト抗体からのドナー抗体からの相補的決定領域を有する。例えば、Queenら、1989、Proc.NatlAcad.Sci.USA86:10029-33;国際公開第90/07861号パンフレットおよび米国特許第6054297号、同第5693761号、同第5585089号、同第5530101号および同第5224539号参照。これらの抗体の1つまたは複数の不変部領域は通常、ヒト抗体にも由来する。ヒト可変部領域は通常、所望の非ヒト可変部領域結合ドメインと高い相同性を示す配列を有するヒト抗体から通常は選択される。HおよびL鎖可変残基は、同じ抗体または異なるヒト抗体に由来してよい。加えて、国際公開第92/22653号パンフレットに記載されているようないくつかのヒト抗体のコンセンサスとして、配列を選択することができる。予測されているコンフォメーションおよび抗体結合特性に基づく置換のために、ヒト可変部領域内の特異的アミノ酸を選択することができる。コンピュータモデリング、可変部領域内での一定の位置でのアミノ酸の行動および結合特性の予測ならびに置換効果の観察などの技術を使用して、これを決定することができる。例えば、アミノ酸が、非ヒト可変部領域とヒト可変部領域とで異なる場合には、ヒト可変部領域を、非ヒト可変部領域のアミノ酸組成を反映するように変化させることができる。抗α4抗体をヒト化するいくつかの例を、本願明細書に記載する。ヒト化抗体同族体は、組換えDNA技術により生じた抗体同族体を意味し、この際、抗原結合のために必要でないヒト免疫グロブリンLまたはH鎖のアミノ酸の一部またはすべてを、非ヒト哺乳類免疫グロブリンLまたはH鎖からの対応するアミノ酸に置換している。ヒト抗体同族体は、免疫グロブリンLまたはH鎖のアミノ酸のすべて抗原結合のために必要であるかどうかにかかわらずが、ヒトに由来する抗体同族体。具体的な実施形態では、本発明の長期投与レジメで使用される抗体は、参照により本願明細書に援用される米国特許第5840299号に開示されているヒト化抗体である。他の実施形態では、ヒト抗体遺伝子を含有する遺伝子導入マウスを、抗原α4構造で免疫化し、ハイブリドーマ技術を使用して、α4に選択的に結合するヒト抗体を生じさせることができる。キメラ、ヒトおよび/またはヒト化抗体は、組換え発現、例えば、ヒトハイブリドーマColeら、MonoclonalAntibodiesandCancerTherapy、AlanR.Liss、771985、骨髄腫細胞、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞での発現により生じさせることができる。もしくは、抗体コード配列を、動物のゲノムに導入するために適したベクターに導入して、遺伝子導入動物を生じさせることができる。一例は、ウシなどの遺伝子導入動物のミルク中でこのような抗体を製造することであろう。例えば、米国特許第5849992号および第5304489号参照。適切な導入遺伝子には、哺乳類腺特異的遺伝子からのプロモーターおよび/またはエンハンサー、例えば、カゼインまたはβ-ラクトグロブリンを有する導入遺伝子が含まれる。5.1.1.ヒト化および霊長類化登録商標抗体本発明の一実施形態では、VLA-4のα4サブユニットに特異的なヒト化および霊長類化登録商標免疫グロブリンを提供するが、これは、有効量で投与すると、脱髄化を阻害し、および/または再有髄化を促進し、および/または麻痺を低減する。ヒト化および霊長類化登録商標抗体は、遺伝子操作技術を使用して改変されている動物通常は哺乳類由来の抗体である。この技術を使用して、不変部領域および/または可変部領域枠組み構造配列をjuman配列に代える一方で、抗体の本来の抗原特異性を保持する。ヒト化および霊長類化登録商標抗体は一般に、ヒト抗原例えば、ヒトVCAM-1またはヒトVLA-4に対して特異性を有するげっ歯類例えば、マウスおよびハムスター抗体に由来する。ドナー抗体抗原を投与された動物からの抗体を、治療目的のために抗体を投与される動物からの配列を有するように再構成reshapeすることにより、抗体を投与する際の動物でのホスト応答が低くなるであろう。Fc領域のみ、または相補性決定領域CDR以外のすべてを、アクセプタードメインに代えることができ、その際、アクセプターは、再構成抗体を投与されるべき動物例えば、ヒト、家庭動物、農耕動物などの哺乳類である。有効量で患者に投与されると、脱髄化を阻害するVLA-4のα4サブユニットに結合する抗体が、好ましい。有効量で投与されると、脱髄疾患または状態を患っている被験者の再有髄化を誘発し、および/または麻痺を低減する抗体がさらに好ましい。通常、マウス抗体のCDRを、ヒト抗体の対応する領域に移植する。それというのも、これが、特異的抗原に結合するマウス抗体または他の動物抗体の領域であるCDR即ち、抗体H鎖に3個、L鎖に3個であるためである。CDRの移植を、遺伝子操作により達成するが、この際、マウスHおよびL鎖可変部V領域遺伝子セグメントのクローニングにより、CDRDNA配列を決定し、次いで、指定部位突然変異誘発により対応するヒトV領域に移す。プロセスの最終段階では、所望のアイソタイプ通常、CHではガンマI、CLではカッパのヒト不変部領域遺伝子セグメントを加え、ヒト化HおよびL鎖遺伝子を、哺乳類細胞中で同時に発現させて、可溶性ヒト化抗体を製造する。ヒト抗体へのこれらのCDRの移動は、この抗体に、本来のマウス抗体の抗原結合特性をもたらす。マウス抗体の6個のCDRを、V領域枠組み構造領域上に構造的にマウントさせる。CDRグラフトが成功する理由は、マウス抗体とヒト抗体との枠組み構造領域は、CDRSのための同様の結合点を備えた非常に相似した3D構造を有し、CDRを相互変換することができることである。例えば、Jonesら、1986、Nature321:522-5;Riechmannら、1988、Nature332:323-7;Queenら、1989、Proc.Nat.Acad.Sci.USA86:10029;およびOrlandiら、1989、Proc.Nat.Acad.Sci.USA86:3833に例示されているように、このようなヒト化抗体同族体を調製することができる。それにもかかわらず、枠組み構造領域内の一定のアミノ酸は、CDRと相互作用して、抗原結合親和性全般に影響を及ぼすと考えられる。ヒトV領域枠組み構造に変更を伴うことなく組換えヒト化抗体を製造するための、マウス抗体からの直接的なCDRの移動は往々にして、結合親和性の一部または完全な喪失をもたらす。いくつかのケースでは、結合活性を得るために、アクセプター抗体例えば、ヒト抗体の枠組み構造領域の残基を変更することは、重大であるようである。Queenら、1989、前記および国際公開第90/07861号パンフレットProteinDesignLabsは、マウスMAb抗Tacとヒト免疫グロブリン枠組み構造および不変部領域とを組み合わせることにより、アクセプター抗体の枠組み構造領域中に変更された残基を含有するヒト化抗体の調製を記載している。ヒトV領域枠組み構造残基を修飾することなく結合親和性の喪失の問題を解決するための1つの解決法は、重要な2つのステップを含む。最初に、本来のマウス抗体のV領域枠組み構造に対する最適なタンパク質配列相同性に関してコンピュータ分析することにより、ヒトV枠組み構造領域を選択する。第2ステップで、マウスV領域の三次構造をコンピュータによりモデリングして、マウスCDRと相互作用しそうな枠組み構造アミノ酸残基を可視化する。次いで、これらのマウスアミノ酸残基を相同なヒト枠組み構造に重ねる。さらなる詳細に関しては、米国特許第5693762号;同第5693761号;同第5585089号および同第5530101号ProteinDesignLabs参照。本発明で使用することができる一定のα4サブユニット含有インテグリンアンタゴニストには、既に調製されていて、米国特許第5932214号MAbHP1/2に記載されているBエピトープ特異性を伴うキメラおよびヒト化組換え抗体同族体即ち、無傷の免疫グロブリンおよびその一部が含まれる。キメラマウス可変部-ヒト不変部およびヒト化抗インテグリン抗体同族体を調製するための出発物質は、前記ようなマウスモノクローナル抗インテグリン抗体、市販のモノクローナル抗インテグリン抗体例えば、HP2/1、AmaeInternational,Inc.、Westbrook、Meであってよい。他の好ましいヒト化抗VLA-4抗体同族体は、AthenaNneurosciences,Inc.により、PCT/US第95/01219号1995年7月27日、米国特許第5840299号および同第6033665明細書に記載されている。第5932214号、第5840299号および同第6033665明細書の内容はそのまま、参照により本願明細書に援用される。これらのヒト化抗VLA-4抗体は、ヒト化L鎖およびヒト化H鎖を含有する。ヒト化L鎖は、マウス21.6免疫グロブリンL鎖の対応する相補的決定領域からのアミノ酸配列を有する3つの相補的決定領域CDR1、CDR2およびCDR3およびヒトカッパL鎖可変部領域枠組み構造配列からの可変部領域枠組み構造を含むが、ただし、少なくともある位置で、アミノ酸位置が、マウス21.6免疫グロブリンL鎖可変部領域枠組み構造の同等の位置に存在する同じアミノ酸により占められている。ヒト化H鎖は、マウス21.6免疫グロブリンH鎖の対応する相補的決定領域からのアミノ酸配列を有する3つの相補的決定領域CDR1、CDR2およびCDR3およびヒトH鎖可変部領域枠組み構造配列からの可変部領域枠組み構造を含むが、ただし、少なくとも1つの位置、アミノ酸位置が、マウス21.6免疫グロブリンH鎖可変部領域枠組み構造の同等の位置に存在する同じアミノ酸により占められている。米国特許第5840299号および同第6033665号参照。当技術分野の専門家に知られている方法を使用して、組換え方法により、タンパク質分解消化により、または化学合成により、単離されたα4インテグリンアンタゴニストの断片例えば、本願明細書に記載の抗体同族体の断片を効率的に製造することもできる。組換え方法では、単離されるヘッジホッグポリペプチドをコードするDNA配列の一方の末端末端断片でまたは両方の末端内部断片でから1個または複数のヌクレオチドを除去することにより、ポリペプチドの内部または末端断片を生じさせることができる。突然変異誘発されたDNAの発現により、ポリペプチド断片が生じる。一定のエンドヌクレアーゼによる消化によっても断片のアレイをコードするDNAが生じうる。ランダムなせん断、制限消化またはこれらの組合せにより、タンパク質の断片をコードするDNAを生じさせることもできる。タンパク質断片を、無傷のタンパク質から直接的に生じさせることもできる。これらに限られないが、プラスミン、トロンビン、トリプシン、キモトリプシンまたはペプシンを含むタンパク質分解酵素により、ペプチドを特異的に切断することもできる。これらの各酵素は、攻撃するペプチド結合のタイプに関して特異的である。トリプシンは、カルボニル基が塩基性アミノ酸、通常はアルギニンまたはリシンに由来するペプチド結合の加水分解を触媒する。ペプシンおよびキモトリプシンは、トリプトファン、チロシンおよびフェニルアラニンなどの芳香族アミノ酸からのペプチド結合の加水分解を触媒する。タンパク質分解酵素を受けやすい部分での切断を防止することにより、切断されたタンパク質の断片の別のセットを生じさせる。例えば、弱塩基性溶液中でのリシンのε-アミノ酸基とエチルトリフルオロチオアセテートとの反応により、その隣接するペプチド結合がもはやトリプシンによる加水分解を受けることのないようにブロックされたアミノ酸残基が得られる。タンパク質を修飾して、タンパク質分解酵素を受けるペプチド結合を生じさせることもできる。例えば、β-ハロエチルアミンでのシステイン残基のアルキル化により、トリプシンにより加水分解されるペプチド結合が生じるLindley、1956、Nature178:647。加えて、特定の残基でペプチド鎖を切断する化学試薬を使用することもできる。例えば、臭化シアンは、メチオニン残基の所でペプチドを切断するGrossら、1961、J.Am.Chem.Soc.83:1510。したがって、修飾剤、タンパク質分解酵素および/または化学試薬の様々な組合せを用いてタンパク質を処理することにより、タンパク質を断片の重複を伴わない所望の長さの断片に分断するか、所望の長さの重複断片に分断することができる。5.1.1.1.ナタリズマブおよび関連ヒト化抗体本発明は、再有髄化を促進するために、VLA-4リガンドに特異的に結合するヒト化免疫グロブリンを単独で、または組み合わせて使用する方法を提供する。このような処理方法および薬剤で使用するための好ましい1抗体には、そのまま本願明細書に援用されるElanPharmaceuticalに付与された米国特許第5840299号に記載されているものが含まれる。他の態様は、invivoで評価して再有髄化活性を伴うこれらの抗体の断片の使用を考慮する。ヒト化抗体は、ヒト化L鎖およびヒト化H鎖を含む。一態様では、ヒト化L鎖は、マウス21-6免疫グロブリンL鎖の対応する相補的決定領域からのアミノ酸配列を有する3種の相補的決定領域即ち、CDR1、CDR2およびCDR3ならびにL45、L49、L58およびL69からなる第1の群から選択される少なくとも1つの位置を除き、ヒトカッパL鎖可変部領域枠組み構造配列からの可変部領域枠組み構造を含んでよく、この際、アミノ酸位置は、マウス21.6免疫グロブリンL鎖可変部領域枠組み構造の同等の位置に存在する同じアミノ酸により占められている。ヒト化H鎖は、マウス21-6免疫グロブリンH鎖の対応する相補的決定領域からのアミノ酸配列を有する3種の相補的決定領域即ち、CDR1、CDR2およびCDR3ならびにH27、H28、H29、H30、H44、H71からなる群から選択される少なくとも1つの位置を除き、ヒトH鎖可変部領域枠組み構造配列からの可変部領域枠組み構造を含んでよく、この際、アミノ酸位置は、マウス21.6免疫グロブリンH鎖可変部領域枠組み構造の同等の位置に存在する同じアミノ酸により占められている。免疫グロブリンは、マウス21-6免疫グロブリンの親和性の約107M-1の下限および約5倍の上限を有する親和性で、VLA-4に特異的に結合する。通常、ヒト化L鎖およびH鎖可変部領域枠組み構造はそれぞれ、RE1および21/28’CL可変部領域枠組み構造配列に由来する。ヒト化L鎖可変部領域枠組み構造は、RE1に由来し、少なくとも2個の枠組み構造アミノ酸が置換されている。1個のアミノ酸は、上記の位置の第1の群に由来する。他のアミノ酸は、L104、L105およびL107からなる第3の群に由来する。この位置は、RE1以外のヒト免疫グロブリンからのカッパL鎖の同等の位置に存在する同じアミノ酸に占められている。いくつかのヒト化免疫グロブリンは、LaまたはLbと称される成熟L鎖可変部領域配列またはHa、HbまたはHcと称される成熟H鎖可変部領域配列を有する図13。好ましいヒト化免疫グロブリンには、La鎖およびHa、HbまたはHcH鎖を有するものが含まれる図14。ヒト化免疫グロブリンは、主にヒト免疫グロブリンアクセプター免疫グロブリンと称されるに由来する可変部枠組み構造領域およびmuMAb21.6と称されるマウス免疫グロブリンドナー免疫グロブリンとも称されるに主に由来する相補的決定領域を有する。不変部領域は、存在する場合には、主にヒト免疫グロブリンに由来する。ヒト化抗体は、少なくとも107、108、109または1010M-1のVLA-4に対する特異的結合親和性を示す。通常、VLA-4に対するヒト化抗体の結合親和性の上限は、muMAb21.6の結合親和性約109M-1に対して3または5倍の範囲内である。往々にして、結合親和性の下限は、muMAb21.6の3または5倍の範囲内である。ヒト化抗体は、例えば、マウスMAb21.6モノクローナル抗体を用いて製造することができる。ヒト化抗体を製造するための出発物質は、muMAb21.6である。この抗体の単離および特性は、米国特許第6033655号ElanPharmaceuticals,Inc.に付与に記載されており、これは、そのまま参照により本願明細書に援用される。簡単には、muMab21.6は、VLA-4のα-4サブユニットに対して特異的であり、腫瘍壊死因子で刺激されたラット脳細胞の組織培養へのヒトリンパ球の結合を阻害することが判明している。N末端からC末端まで、L鎖およびH鎖は両方とも、ドメインFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3およびFR4を含む。各ドメインへのアミノ酸の指定は、Kabatのナンバリング規則に従う。次のステップは、枠組み構造領域に供給するためのヒト抗体を選択することを伴う。ヒト可変部ドメイン枠組み構造が、CDRがそれから配置されるマウス可変部枠組み構造と同じか、同等のコンフォメーションを採ると、ヒト可変部ドメイン枠組み構造中へのマウスCDRの置換は、その正確な空間的配置の維持をもたらすようである。その枠組み構造配列が、CDRが由来するマウス可変部枠組み構造ドメインと高い配列同一性の程度を示すヒト抗体から、ヒト可変部ドメインを得ることにより、これを達成する。HおよびL鎖可変部枠組み構造は、同じか、異なるヒト抗体配列に由来してよい。ヒト抗体配列は、天然に生じるヒト抗体の配列であってもよいし、いくつかのヒト抗体のコンセンサス配列であってもよい。Kettleboroughら、ProteinEngineering4:7731991;Kolbingerら、ProteinEngineering6:9711993参照。適切なヒト抗体配列を、マウス可変部領域のアミノ酸配列と既知のヒト抗体の配列とをコンピュータ比較することにより同定する。この比較は、H鎖およびL鎖で別々に行うが、それぞれ原理は同じである。この比較により、mu21.6L鎖は、サブタイプのカッパ1のヒトL鎖に対して高い配列同一性を示し;mu21.6H鎖は、前記Kabatにより定義されたサブタイプ1のヒトH鎖に対して大きな配列同一性を示すことが明らかである。したがって、LおよびHヒト枠組み構造領域は通常、これらのサブタイプのヒト抗体またはこのようなサブタイプのコンセンサス配列に由来する。muMAb21.6からの対応する領域に対して高い配列同一性を示す好ましいLおよびH鎖ヒト可変部領域は、それぞれ抗体RE1および21/28’CLに由来する。次いで、コンピュータモデリングを使用して、コグネイト抗原に結合するヒト化抗体能をさらに増強することができる。ヒト可変部枠組み構造領域とマウスCDR領域との不自然な近位により、不自然なコンフォメーション抑制が生じることがあり、これは、一定のアミノ酸残基の置換により修正されない限り、結合親和性の喪失をもたらす。置換のためのアミノ酸残基の選択は一部、コンピュータモデリングにより決定する。免疫グロブリン分子の三次元画像を生じさせるためのコンピュータハードウェアおよびソフトウェアは、幅広く入手することができる。通常、免疫グロブリン鎖またはそのドメインについて解明した構造から出発して、分子モデルを生じさせる。モデリングされる鎖をアミノ酸配列相似性に関して、解明された三次元構造の鎖またはドメインと比較し、最も高い配列相似性を示す鎖またはドメインを、分子モデルを構成するための出発点として選択する。例えば、muMAb21.6のL鎖では、枠組み構造領域、CDR1およびCDR2領域をモデリングするための出発点は、ヒトL鎖RE1であった。CDR3領域では、出発点は、異なるヒト抗体HyHEL-5のL鎖からのCDR3領域であった。解明された出発構造を修飾して、モデリングされた免疫グロブリン鎖またはドメイン中の実際のアミノ酸と、出発構造中のアミノ酸との違いを考慮することができる。次いで、修飾された構造を、複合免疫グロブリンに組み立てる。最後に、エネルギーを最小化し、すべての原子が相互に適切な距離にあり、結合の長さおよび角度が、化学的に許容範囲内であることを確認することにより、モデルを改良する。上記のように、本発明のヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリンに主に由来する可変部枠組み構造領域およびmuMAb21.6と称されるマウス免疫グロブリンに主に由来する相補的決定領域を含む。muMAb21.6の相補的決定領域CDRおよび適切なヒトアクセプタの免疫グロブリンが同定できたら、次のステップは、存在する場合、これらの成分に由来する前記を置換して、生じたヒト化抗体の特性を最適化すべきかを決定することである。通常、ネズミでのヒトアミノ酸残基の置換は、最小化されるべきである。それというのも、マウス残基の導入により、ヒトでのHAMA応答を誘発する抗体の危険性が高まるためである。CDR配座および/または抗原への結合に対する起こりうる影響を元に、置換のためのアミノ酸を選択する。このような起こりうる影響に関する調査は、モデリング、特定の位置のアミノ酸の特性に関する検査または特定のアミノ酸の置換または突然変異誘発の効果の経験的観察による。アミノ酸が、muMAb21.6可変部枠組み構造領域と同等のヒト可変部枠組み構造領域とで異なる場合に、アミノ酸が:1抗原と直接的に、非共有結合するか例えば、muMAb21.6の位置L49、L69に位置するアミノ酸、2CDR領域に隣接するか、上記のChotiaらにより提示されたような別の定義下にCDR領域の一部であるか、もしくは、CDR領域と相互作用するか例えば、CDR領域の約3Å以内である例えば、muMAb21.6の位置L45、L58、H27、H28、H29、H30およびH71に位置するアミノ酸、3VL-VH界面に加わる例えば、muMAb21.6の位置H44に位置するアミノ酸ことがかなり予測される場合には、ヒト枠組み構造アミノ酸を通常は、同等のマウスアミノ酸で置換する必要がある。置換するための他の候補は、その位置ではヒト免疫グロブリンには珍しいアクセプタヒト枠組み構造アミノ酸である例えば、muMAb21.6の位置L104、L105およびL107に位置するアミノ酸。これらのアミノ酸を、より一般的なヒト免疫グロブリンの同等の位置からのアミノ酸で置換することもできる。また、マウスMAb21.6中の同等の位置からのアミノ酸を、このようなアミノ酸が、同等の位置でヒト免疫グロブリンに一般的である場合には、ヒト枠組み構造領域に導入することもできる。通常、前記基準を満たすすべてまたはほとんどのアミノ酸の置換が望ましい。しかしながら、場合によっては、特定のアミノ酸が、前記基準を満たすかどうか多少あいまいなことがあり、一方は、その特定の置換を有し、他方は、有さない突然変異免疫グロブリンが生成される。ヒト化抗体は通常、次の位置:L45、L49、L58およびL69の少なくとも1、2または3、さらに通常は4つの位置で、対応するmuMAb21.6残基でのヒトL鎖枠組み構造領域の置換を含む。ヒト化抗体はさらに通常、次の位置:H27、H28、H29、H30、H44およびH71のうちの少なくとも1、2、3、4または5、場合によっては6つの位置で、ヒトH鎖枠組み構造領域の置換を含む。場合によって、H36も置換されていてもよい。ヒトL鎖アクセプター免疫グロブリンがRE1である好ましい実施形態では、L鎖はさらに、次の位置:L104、L105およびL107のうちの少なくとも1または2、さらに通常は3つの位置で置換を含む。これらの位置は、より一般的なアミノ酸残基を有するヒト免疫グロブリンの同等の位置からのアミノ酸で置換されている。置換するための適切なアミノ酸を、図13および14に示す。通常、ヒト化抗体中のCDR領域は、muMAb21.6抗体中の対応するCDR領域と実質的に同一であるか、さらに通常は、それと同一である。しかしながら場合によって、CDR領域中の残基の1個を変えることが望ましい。例えば、実施例4は、muMAb21.6とVCAM-1リガンドとのアミノ酸相似性を同定している。この観察は、さらに緊密にVCAM-1に似ているようにH鎖CDR3領域を再構成することにより、ヒト化抗体の結合親和性を改善することができることを示している。したがって、CDR3ドメインからの1個または複数のアミノ酸をVCAM-1結合ドメインからのアミノ酸と置換することができる。通常は望ましくないが、生じるヒト化免疫グロブリンの結合親和性に特に影響を及ぼすことなく、CDR残基の1個または複数の保存的アミノ酸置換を行うことも、ときによっては可能である。前記で検討した特定のアミノ酸置換以外では、ヒト化免疫グロブリンの枠組み構造領域は通常、由来するヒト抗体の枠組み構造領域と通常は実質的に同一であり、さらに通常は、これに同一である。勿論、枠組み構造領域中のアミノ酸の多くは、抗体の特異性または親和性に直接的にはほとんど寄与しないか、寄与しない。したがって、生じるヒト化免疫グロブリンの特異性または親和性に相当の変化を与えることなく、枠組み構造残基の多くの個々の保存的置換が許容されうる。しかしながら、通常は、このような置換は望ましくない。可変部領域の製造。ヒト化免疫グロブリンのCDRおよび枠組み構造成分を概念的に選択する際には、このような免疫グロブリンを生産するために、様々な方法を利用することができる。コードの縮重により、様々な核酸配列が、各免疫グロブリンアミノ酸配列をコードする。新規固相DNA合成により、または所望のポリヌクレオチドの以前に調製された突然変異のPCR突然変異誘発により、所望の核酸配列を製造することができる。オリゴヌクレオチド仲介突然変異誘発は、ターゲットポリペプチドDNAの置換、欠失および挿入突然変異を調製するための好ましい方法である。Adelmanら、DNA2:1831983参照。簡単には、所望の突然変異をコードするオリゴヌクレオチドを一本鎖DNAテンプレートにハイブリダイゼーションすることにより、ターゲットポリペプチドDNAを変える。ハイブリダイゼーションの後に、DNAポリメラーゼを使用して、オリゴヌクレオチドプライマーと共にターゲットポリペプチドDNA中の選択された変化をコードするテンプレートの第2の相補的鎖の全体を合成することができる。不変部領域の選択。前記ように製造されたヒト化抗体の様々なセグメントを通常は、免疫グロブリン不変部領域Fcの少なくとも一部、通常は、ヒト免疫グロブリンの一部に結合させる。ヒト不変部領域DNA配列は、よく知られている手順に従い、様々なヒト細胞、好ましくは、不死化B細胞から単離することができる前記Kabatら、国際公開第87/02671号パンフレット参照それぞれ、そのまま参照により援用される。大抵、抗体は、L鎖およびH鎖不変部領域の両方を含有する。H鎖不変部領域は通常、CH1、ヒンジ、CH2、CH3およびCH4領域を含む。ヒト化抗体には、IgM、IgG、IgD、IgAおよびIgEならびにIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4を含むアイソタイプを含む不変部領域のすべてのタイプを有する抗体が含まれる。ヒト化抗体が、細胞毒性活性を示すことが望ましい場合には、不変部ドメインは通常、補体結合不変部ドメインであり、この群は通常、IgG1である。このような細胞毒性活性が望ましくない場合には、不変部ドメインは、IgG2群からなる。ヒト化抗体は、1つを上回るクラスまたはアイソタイプからの配列を含んでもよい。5.1.1.2.他の抗VLA-4抗体他の抗VLA-4抗体には、これらに限られないが、HP1/2、HP-2/1、HP2/4、L25およびP4C2が含まれる。前記で検討し、当技術分野で一般に知られているように、当技術分野の専門家であれば、容易に認めるであろうが、これらの抗体を有効量で投与して、患者の脱髄化を阻害し、および/または再有髄化を促進し、および/または麻痺を低減することができる。往々にして、マウスで産生されたモノクローナル抗体を後でヒト化して、マウス抗体を注射されたヒト被験者でのヒト抗マウス抗体HAMA免疫応答を回避する。これを、CDRグラフトまたは再構成により行う。したがって通常、抗体は始めはマウスモノクローナル抗体であり、これを21.6抗体に関して前記で検討したように、CDRグラフトまたは再構成してヒト化する。特に、ヒト化抗体は、VLA-4に対して特異性を有し、再有髄化を促進し、脱髄化を防止し、および/または麻痺を低減する能力を有する。これらの抗体は、可変部ドメインの少なくとも1つまたは複数の相補的決定領域CDRがドナー非ヒト抗-VLA-4抗体に由来し、ドナー抗体結合特性を保持するように、アクセプター抗体Hおよび/またはL鎖可変部枠組み構造領域の最小の変化が存在してもよいし、しなくてもよい源例えば、通常はマウスに由来する。好ましくは、CDRグラフトされたH鎖可変部ドメインの抗原結合領域は、位置31~35CDR1、50~65CDR2および95~102CDR3に対応するCDRを含む。好ましい実施形態では、H鎖はさらに、枠組み構造位置27~30Kabatナンバリングに非ヒト残基を含んでもよい。H鎖はさらに、枠組み構造位置75Kabatナンバリングに非ヒト残基を含む。H鎖はさらに、枠組み構造位置77~79または66~67および69~71または84~85または38および40または24Kabatナンバリングに非ヒト残基を含んでもよい。好ましくは、CDRグラフトされたL鎖可変部ドメインの抗原結合領域は、位置24~34CDR1、50~56CDR2および89~97CDR3に対応するCDRを含む。好ましい実施形態では、L鎖はさらに、枠組み構造位置60および67Kabatナンバリングに非ヒト残基を含む。これらの残基標示は、Kabatナンバリングに従いナンバリングするKabatら、第5版4vol.SEQUENCESOFPROTEINSOFIMMUNOLOGICALINTEREST、U.S.DepartmentofHealthHumanServices、NIH、USA1991。マウス抗体HP1/2の合成およびヒト化。HP1/2は、VLA-4を対象とする他の抗体である。ヒト被験者で使用するためのこの抗体のヒト化バージョンを調製するための方法は、本願明細書に記載されており、さらに、Biogen,Inc.に付与され、そのまま参照により援用される米国特許第6602503号に記載されている。ヒト化抗体の配列を提供する。HP1/2VHDNA配列およびその翻訳されたアミノ酸配列は:である。HP1/2VH、IICファミリーの2つの配列およびコンセンサス配列の比較により、稀な残基のみが、位置80、98および121即ち、Kabatナンバリングでは79、94および121に位置することが判明した。Tyr80は、サブグループIICでは不変であるが、他の配列マウスVH領域は、この位置に、他の芳香族アミノ酸を有するが、ただし、Trpは有さない。ヒトおよびマウスVHSの大部分は、Kabat位置94にアルギニン残基を有する。HP1/2VH中にAsp-94が存在することは、極めて稀であり;この位置でマイナスに電荷している残基が、一例のみ報告されている。Kabat位置113でのプロリンも、稀であるが、これらからのその距離により、CDRのコンフォメーションには重要ではないようである。CDR1を作成するアミノ酸は、3つの他の配列されたマウスVH領域に見いだされている。しかしながら、CDR2およびCDR3は、HP1/2に独特であり、他の報告されているマウスVHでは見いだされない。HP1/2VKDNA配列およびその翻訳アミノ酸配列は、次である:HP1/2VKは、KabatファミリーVのメンバーでありKabatら、第5版4vol.SEQUENCESOFPROTEINSOFIMMUNOLOGICALINTEREST、U.S.DepartmentofHealthHumanServices1991、稀な残基は有さない。CDR1およびCDR3のアミノ酸は、独特である。CDR2を作成するアミノ酸は、他のマウスVKで報告されている。CDRグラフトされた抗VLA-4抗体の設計。CDRグラフトされた抗VLA-4抗体を設計するために、ヒトHP1/2のどの残基が、LおよびH鎖のCDRを含むかを決定することが必要であった。超可変性アミドの3つの領域、低可変部枠組み構造配列は、LおよびH鎖の両方で見いだされるWuandKabat、J.Exp.Med.132:211-2501970;Kabatら、1991。大抵の場合、これらの超可変部領域は、CDRに対応するが、これを超えて延びていてもよい。マウスHP1/2のCDRは、Kabatら、1991に従い、他のVHおよびVK配列とのアラインメントにより解明された。マウスHP1/2VHのCDRを同定したが、これは次のように、ヒト化VH配列で同定された残基に対応している:CDR1AA31-AA35CDR2AA50-AA66CDR3AA99-AA110これらはそれぞれ、Kabatナンバリングでは、AA31-AA35、AA50-AA65およびAA95-AA102に対応する。マウスHP1/2VKのCDRを同定したが、これは、次のように、ヒト化VK配列で同定された残基に対応している:CDR1AA24-AA34CDR2AA50-AA56CDR3AA89-AA97これらは、Kabatナンバリングで同様にナンバリングされたアミノ酸に対応する。したがって、VHではなくVKCDRの境界のみが、KabatCDR残基に対応する。HP1/2ドナーCDRを受け入れるために選択されたヒト枠組み構造は、HおよびL鎖に関してそれぞれ、NEWMおよびRE1である。NEWMおよびRE1配列は、Kabatら、1991に発表されている。ヒト化HP1/2抗体のヒト化H鎖可変部領域のDNAおよび対応するアミノ酸配列は、である。ヒト化HP1/2抗体のヒト化L鎖可変部領域のDNAおよび対応するアミノ酸配列は、である。前記ヒト化HP1/2抗体LおよびH鎖に加えて、ドナーHP1/2領域に挿入するために、他のアクセプターHおよびL鎖領域を利用することもできる。次の構成はすべて、Ser-75Kabatナンバリングを含む。STAW構成は、位置77でThrに対してGln、位置78でAlaに対してPhe、位置79でTrpに対してSerKabatナンバリングを含む。VHDNA配列およびその翻訳されたアミノ酸配列を、次に示す:KAITAS構成は、ArgからLysへの位置66、ValからAla位置67、MetからIle位置69、LeuからThr位置70およびValからAla位置71への付加的な変化を含むKabatナンバリング。KAITASVHDNA配列およびその翻訳アミノ酸配列を下記に示す:SSE構成は、AlaからSer位置84およびAlaからGlu位置85への付加的な変化を含むKabatナンバリング。SSEVHDNA配列およびその翻訳アミノ酸配列を下記に示す:KRS構成は、ArgからLys位置38およびProからArg位置40への付加的な変化を含むKabatナンバリング。KRSVHDNA配列およびその翻訳アミノ酸配列を下記に示す:AS構成は、位置24でValからAlaへの付加的な変化を含むKabatナンバリング。ASVHDNA配列およびその翻訳アミノ酸配列は:である。ヒト化L鎖は通常は、あるとしても、修飾をほとんど必要としない。しかしながら、ヒト化抗VLA-4抗体を調製する際に、いくつかの経験的な変更が、そのリガンドに対する抗体の免疫学的活性を改善することがあった。例えば、マウスL鎖でのSer突然変異を伴うヒト化H鎖は、マウスHP1/2よりも約2.5倍低い効力であった。ヒト化L鎖を伴う同じヒト化H鎖は、約4倍低い効力であった。ヒト化VK構成VK1は、位置60でSerからAspへの置換および位置67でSerからTyrへの置換を含む。DNA配列およびその翻訳されたアミノ酸配列を下記に示す:他のVK構成即ち、VK2は、復元された本来のRE1枠組み構造のDQMDY配列を有する。DNAおよび対応するアミノ酸配列を下記に示す:第3のVK構成は、VK3であり、これは、アミノ末端にDQMに対してSVMを、および2つの他の残基変化を有する。DNAおよび対応するアミノ酸配列は、である。これらのLおよびH鎖配列をどのように調製するかに関する詳細は、すべての目的のためにそのまま参照により援用される米国特許第6602503号に示されている。前記LおよびH鎖の様々な組合せを、当技術分野で知られているコンピュータモデリングに基づき調製することができる。α4インテグリンを認識し、それに結合する他の抗体は、当技術分野で知られている。これらには、これらに限られないが、GG5/3Keszthelyiら、Neurology474:1053-10591996、FW3-218の1ATCC番号:HB261;ヒツジα4インテグリンに対するIgG2b抗体およびR1-2ATCC番号:HB-227;Rattusnorvegicusで開発されたIgG2b抗体が含まれる。抗体が、マウスまたは他の動物で開発されたかにかかわらず、当技術分野で知られていることを元に、コンピュータモデリングを用いてそれらがヒト化されるように、配列をそれぞれ、遺伝子操作することができる。次いで、本願明細書に開示されているinvitroおよびinvivoアッセイに基づき、再有髄化を促進し、および/または脱髄化を阻害し、および/または麻痺を低減するその能力に関して、抗α4インテグリンヒト化抗体を評価することができる。5.2.抗体断片VLA-4およびVCAM-1相互作用を阻害するように、抗α4またはVCAM-1に結合する抗体の抗体断片を、脱髄化を伴う疾患および状態を治療する際に使用することも考えられる。抗体断片には、本願明細書に開示されている組成物中で使用することができるFab、Fab’2、scFvおよびFv断片が含まれる。本願明細書で使用される場合、Fab断片との用語は、分子のHおよびL鎖の両方の部分からなる単一の抗原結合領域を含有する部分的な抗体分子に関する。本願明細書で使用される場合、Fab’2断片との用語は、分子のL鎖およびH鎖の一部からなる両方の抗原結合領域を含む部分的な抗体分子に関する。本願明細書で使用される場合、Fv断片との用語は、抗原認識および結合に必要な抗体分子の部分に関する。本願明細書で使用される場合、scFvとの用語は、単一鎖FvscFv断片に関する。これらのscFv断片は、柔軟なリンカーにより結合されている抗体HおよびL鎖の可変部ドメインのみからなる組換え抗体誘導体である。scFv抗体断片は、抗体のVHおよびVLドメインを含み、この際、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖に存在する。通常、Fvポリペプチドはさらに、scFvが抗原結合に望ましい構造を形成することができるようにするVHおよびVLドメインとの間のポリペプチドリンカーを含む。ScFvの概観に関しては、Pluckthun、ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies、vol.113、269-315RosenburgandMooreeds.、Springer-Verlag、NewYork1994。二重特異性抗体も、抗体断片に含まれる。二重特異性抗体との用語は、2個の抗原結合部位を伴う小さい抗体断片に関し、この断片は、同じポリペプチド鎖VH-VL中でL鎖可変部ドメインVLに結合しているH鎖可変部ドメインVHを含む。短すぎて同じ鎖上の2つのドメインを一対にすることができないリンカーを使用することにより、ドメインを、他の鎖の相補的ドメインと対にさせ、2つの抗原結合部位を生じさせる。二重特異性抗体は、例えば、欧州特許第404097号;国際公開第93/11161号パンフレットおよびHollingerら、1993、Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-8にさらに詳細に記載されている。抗体断片には、直鎖抗体も含まれる。この出願を通して使用される発現直鎖抗体は、例えば、Zapataら、1995、ProteinEng.810:1057-62に記載されている抗体に関する。簡単には、これらの抗体は、抗原結合領域の対を形成する縦に並んだFdセグメントの対VH-CH1-VH-CH1を含む。直鎖抗体は、二重特異性または単一特異性であってよい。抗体のパパイン消化により、Fab断片と称される、それぞれ単一の抗原結合部位を伴う2個の同一の抗原結合断片およびその名称が容易に結晶化するその能力を反映している残りのFc断片が生じる。ペプシン処理は、2個の抗原結合部位を有し、さらに抗原に架橋しうるFab’2断片をもたらす。いくつかのマウス抗VLA-4モノクローナル抗体が、以前に記載されている。例えば、本願明細書でさらに検討されており、そのまま参照により本願明細書に援用される米国特許第6602503号、同第6033665号および同第5840299号;Sanches-Madridら、1986、Eur.J.Immunol.16:1343-9;Hemlerら、1987、J.Biol.Chem.262;11478-85;Pulidoら、1991、J.Biol.Chem.、266:10241-45;Issekutzら、1991、J.Immunol.、147:109TA-2MAb参照。VLA-4のαおよび/またはβ鎖を認識しうるこれらの抗VLA-4モノクローナル抗体および他の抗VLA-4抗体例えば米国特許第5888507号、Biogen,Inc.およびそこに上げられている参照文献を、本発明による治療方法で使用することができる。VCAM-1およびフィブロネクチンリガンドに結合する際に必要なVLA-4α4鎖エピトープを認識する抗VLA-4抗体即ち、リガンド認識に必要な位置でVLA-4に結合して、VCAM-1およびフィブロネクチン結合をブロックしうる抗体が、好ましい。このような抗体は、Bエピトープ特異性抗体B1またはB2Pulidoら、1991、前記と定義され、本発明による抗VLA-4抗体である。VLA-4に対する全ヒトモノクローナル抗体同族体は、本発明の方法でVLA-4リガンドをブロックまたはコーティングしうる別の好ましい結合剤である。Boernerら、1991、J.Immunol.、147:86-95に記載されているように、invitro感作されたヒト脾細胞を使用して、その無傷の形態で、これらを調製することができる。もしくは、Perssonら、1991、Proc.Nat.Acad.Sci.USA、88:2432-36またはHuangら、1991、J.Immunol.Meth.、141:227-236により記載されているように、レパートリークローニングにより、これらを調製することができる。米国特許第5798230号1998年8月25日、ヒトモノクローナル抗体の調製法およびその使用は、ヒトB細胞からのヒトモノクローナル抗体の調製を記載している。このプロセスでは、エプスタイン-バーウイルスまたはエプスタイン-バーウイルス核抗源EBNA2を発現するその誘導体に感染させることにより、ヒト抗体産生B細胞を不死化する。不死化に必要なEBNA2機能を続いて、止めると、これにより、抗体産生の上昇が生じる。他の方法は、当技術分野で知られている。全ヒト抗体を産生するためのさらに他の方法に関しては例えば、異種抗体を産生しうるトランスジェニック非ヒト動物および不活化内生免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニック非ヒト動物を記載している米国特許第5789650号参照。内生免疫グロブリン遺伝子は、アンチセンスポリヌクレオチドおよび/または内生免疫グロブリンを対象とする抗血清により抑制される。非ヒト動物の種のゲノムには通常は見出されない免疫グロブリン遺伝子により、異種抗体はコードされる。アレンジされていない異種ヒト免疫グロブリンH鎖の配列を含む1つまたは複数の導入遺伝子を、非ヒト動物に導入することにより、トランスジェニック免疫グロブリン配列を機能的に再アレンジし、ヒト免疫グロブリン遺伝子によりコードされる様々なアイソタイプの抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物を生じさせる。このような異種ヒト抗体はB細胞中で産生され、その後、これを、例えば、骨髄腫などの不死化細胞系を注入することにより、またはモノクローナル異種全ヒト抗体同族体を産生する細胞系を永続させるための他の技術によりこのような細胞を操作することにより、不死化する。大きな非免疫化ヒトファージ提示ライブラリーを使用して、高親和性抗体を単離することができ、これを、標準的なファージ技術を使用して、ヒト治療薬として開発することができる。真のキメラ抗体即ち、全不変部および全可変部領域が、異なる源に由来するを調整するための初期の方法に続いて、新規の手法が、欧州特許第0239400号Winterらに記載されており、この際、1種のその相補的決定領域CDRを別の種に由来するものに置換所定の可変部領域内ですることにより、抗体を変える。このプロセスを使用して、例えば、ヒトHおよびL鎖Ig可変部領域ドメインからのCDRを、マウス可変部領域ドメインからの別のCDRに置換することができる。これらの変えられたIg可変部領域を続いて、ヒトIg不変部領域と組み合わせて、抗体を生じさせるが、これはすべて、置換されたマウスCDRを除き、組成においてヒト抗体である。このようなCDR置換された抗体は、真のキメラ抗体に比較してヒトでの免疫応答を誘発することが少ないであろうと予測される。それというのも、このCDR置換抗体は、かなり少ない非ヒト成分を含むためである。CDRグラフトを介してモノクローナル抗体をヒト化するプロセスは、リシェイピングreshapingと称されているRiechmannら、1988、Nature332:323-7;およびVerhoeyenら、1988、Science239:1534-6。5.3.抗体精製組換え技術を使用する場合には、抗体を細胞内で、細胞周辺腔中で産生させるか、または培地中に直接分泌させることができる。抗体を細胞内で生じさせる場合には、第1のステップとして、例えば、遠心分離または限外濾過により、粒状崩壊物、宿主細胞または溶解断片を除去する。Carterら、Bio/Technology10:163-71992は、E.coliの細胞周辺腔に分泌される抗体を単離する手順を記載している。簡単には、細胞ペーストを、酢酸ナトリウムpH3.5、EDTAおよびフッ化フェニルメチルスルホニルPMSFの存在下に約30分かけて解凍する。細胞崩壊物を遠心分離により除去することができる。抗体が培地に分泌される場合には、このような発現系からの上澄みを通常は初めに、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、AmiconまたはMilliporePellicon限界濾過ユニットを使用して濃縮する。タンパク質分解を阻害するために、PMSFなどのプロテアーゼ阻害剤が、前記ステップのいずれかに含まれていてもよく、外来汚染物の成長を予防するために、抗生物質が含まれていてもよい。細胞から調製された抗体組成物を好ましくは、LPHICの前に少なくとも1回の精製ステップに掛ける。適切な精製ステップの例には、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析および親和性クロマトグラフィーが含まれ、この際、親和性クロマトグラフィーが好ましい精製技術である。親和性リガンドとしてのタンパク質Aの適性は、抗体中に存在する免疫グロブリンFcドメインの種類およびアイソタイプに左右される。タンパク質Aを使用して、ヒトγ1、γ2またはγ4H鎖をベースとする抗体を精製することができるLindmarkら、1983、J.Immunol.Meth.62:1-13。タンパク質Gは、すべてのマウスアイソタイプおよびヒトγ3のために推奨されるGussら、1986、EMBOJ.5:1567-75。親和性リガンドが結合するマトリックスは往々にして、アガロースであるが、他のマトリックスを利用することもできる。制御多孔質ガラスまたはポリスチレンジビニルベンゼンなどの機械的に安定なマトリックスにより、アガロースを用いて達成されるよりも速い流速および短い処理時間が可能である。抗体がCH3ドメインを含む場合には、BakerbondABX商標樹脂J.T.Baker、Phillipsburg、N.J.を精製のために使用することができる。イオン交換カラムでの分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカでのクロマトグラフィー、ヘパリンHAROSE商標でのクロマトグラフィー、アニオンまたはカチオン交換樹脂例えば、ポリアスパラギン酸カラムなどでのクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、SDS-PAGEならびに硫酸アンモニウム沈殿などのタンパク質精製のための他の技術を、回収すべき抗体に応じて利用することができる。予備精製ステップの後に、該当する抗体および汚染物を含有する混合物を、LPHICに掛ける。往々にして、精製されるべき抗体組成物は、先行する精製ステップからの緩衝液中に存在する。しかしながら、LPHICステップの前に、抗体組成物に緩衝液を加えることが必要なこともある。多くの緩衝液を利用することができ、慣用の実験により選択することができる。出発pHに応じて、酸または塩基を使用して、負荷緩衝液中に精製されるべき抗体および少なくとも1種の汚染物を含有する混合物のpHを、約2.5~4.5のpHに調節する。好ましくは、負荷緩衝液は、低い塩濃度を有する即ち、約0.25M塩未満。この混合物を、HICカラムにかける。HICカラムは通常、ベースマトリックス例えば、架橋アガロースまたは合成コポリマー材料を含み、これに、疎水性リガンド例えば、アルキルまたはアリール基が結合される。好ましいHICカラムは、フェニル基で置換されているアガロース樹脂を含む例えば、フェニルHAROSE商標カラム。多くのHICカラムが市販されている。例には、これらに限られないが、低いまたは高い置換を伴うフェニルHAROSE6FASTFLOW商標カラムPharmaciaLKBBiotechnology、AB、スウェーデン;フェニルHAROSE商標高速カラムPharmaciaLKBBiotechnology、AB、スウェーデン;オクチルHAROSE商標高速カラムPharmaciaLKBBiotechnology、AB、スウェーデン;FRACTOGEL商標EMDプロピルまたはFRACTOGEL商標EMDフェニルカラムE.Merck、ドイツ;MACRO-PREP商標メチルまたはMACRO-PREP商標t-ブチルサポートBio-Rad、カリフォルニア;WPHI-プロピルC3商標カラムJ.T.Baker、ニュージャージー;およびTOYOPEARL商標エーテル、フェニルまたはブチルカラムTosoHaas、PAが含まれる。通常は負荷緩衝液と同じである溶離緩衝液を使用して、カラムから抗体を溶離する。慣用の実験を使用して、溶離緩衝液を選択することができる。溶離緩衝液のpHは、約2.5~4.5であり、低い塩濃度を有する即ち、約0.25M未満の塩。該当する抗体を溶離するために塩勾配を使用する必要はなく、所望の生成物が、カラムに著しく結合しない初流画分中で回収されることが、判明している。LPHICステップは、正確に折り畳まれ、ジスルフィド結合された抗体を不要な汚染物LおよびH断片に不適切に付随しているから取り出す方法を提供している。特に、この方法は、そのLおよびH鎖が、ジスルフィド結合を介しての結合に失敗している正確に折り畳まれた抗体断片として本願明細書で特徴付けられる不純物を実質的に除去する手段を提供する。下記にその例が示される生理学的に許容できる担体の形態で抗体組成物を提供することにより、精製されたタンパク質の診断用または治療用処方物を製造することができる。HICカラムから汚染物例えば、折り畳まれていない抗体および不適切に結合されているLおよびH断片を除去して、これを再利用することができるようにするために、尿素を含む組成物例えば、6.0Mの尿素、1のMES緩衝液pH6.0、4mMの硫酸アンモニウムをカラムに流すことができる。他の方法が、当技術分野では知られている。5.4.免疫グロブリン処方物所望の治療効果を有する抗体および免疫グロブリンを、生理学的に許容できる担体中で被験者に投与することができる。抗体は、これらに限られないが、投与の皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、くも膜下、腹腔内、大脳内、動脈内または病変内を含む非経口投与で、局所例えば、外科的投与または外科的座薬および肺例えば、エアロゾル、吸入または粉末を含む様々な方法で、および下記でさらに記載するように投与することができる。導入方法に応じて、免疫グロブリンを様々に処方することができる。処方物中での治療的に活性な免疫グロブリンの濃度即ち、脱髄化を阻害し、および/または再有髄化を促進するに十分な処方は、約1mg/mlから1g/mlで変動してよい。好ましくは、それを必要とする被験者に投与する場合、免疫グロブリン組成物は、約10ng/mlまたはそれ以上の被験者での免疫グロブリンの血中レベルに達する。好ましくは、免疫グロブリンを、無菌生理学的食塩水などの適切な不活性担体中で非経口投与のために処方する。例えば、担体溶液中での免疫グロブリンの濃度は通常、約1~100mg/mlである。投与される用量は、投与形路により決定される。投与の好ましい経路には、非経口または静脈内投与が含まれる。非経口投与では、本発明の抗体を、界面活性剤の添加を伴うか、伴わない水および油などの無菌液体であってよい薬学的担体を伴う生理学的に許容できる希釈剤中の物質の溶液または懸濁液の注射可能な用量として投与することができ、他の薬学的製剤は、石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、落花生油、大豆油および鉱油である。通常、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、特に注射可能な溶液のための好ましい液体担体である。本発明の抗体は、活性成分の持続放出が可能であるように処方することができるデポー注射またはインプラント製剤の形態で投与することができる。好ましい組成物は、50mMのL-ヒスチジン、150mMのNaClからなり、HClでpH6.0に調節されている水性緩衝液中に処方されているモノクローナル抗体を5mg/mLで含む。治療的有効用量は、脱髄化の著しい低下および再有髄化の顕著な増加をもたらすために有効な用量である。好ましくは、この量は、被験者の再有髄化を統計的に有利な量でもたらすために十分な量である。本発明の重要な形態では、VLA-4を認識し、これに結合する免疫グロブリンを単独で、または脱髄化を伴う状態および疾患を治療するために通常使用される抗炎症剤と組み合わせて投与することができる。抗炎症剤の投与は、免疫グロブリンの投与前、それと同時、その後に行うことができる。既知の抗体に関して立証されている有効量と、invivoおよびinvitroモデルでナタリズマブに関して得られたデータとを比較することにより、再有髄化抗体または免疫グロブリン、例えば、ナタリズマブの治療的有効量を推定することができる。好ましくは、データは、脱髄化研究の阻害に由来する。当技術分野で知られているように、免疫グロブリン分解または体者、全身対局所輸送、さらに、免疫グロブリンを投与する被験者の年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および状態の重度により、用量の調節が必要であることがある。慣用の実験を介して、当技術分野の専門家を介して、このような調節を行い、適切な用量を決定することができる。所望の程度の純度を有する免疫グロブリンと任意選択の生理学的に許容できる担体、賦形剤または安定剤Remington’sPharmaceuticalSciences、16thed.、A.Osol、Ed.、1980およびさらに最近の版とを混合することにより、凍結乾燥ケークまたは水溶液の形態で、免疫グロブリンの治療用処方物を貯蔵のために調製する。許容できる免疫グロブリン担体、賦形剤または安定剤は、使用される用量および濃度で、レシピエントに対して非毒性で、非治療的で、および/または非免疫原性であり、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸を含む抗酸化剤;低分子量約10残基未満のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸;単糖類、二糖類ならびにグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート化剤;マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール;ナトリウムなどの塩形成対イオン;および/またはツイーン、プルロニックまたはポリエチレングリコールPEGなどの非イオン界面活性剤を包含する。担体分子の具体的な例には、これらに限られないが、グリコサミノグリカン例えば、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン4硫酸、コンドロイチン6硫酸、ヘパラン硫酸およびデルマチン硫酸、パールカンおよびペントポリスルフェートが含まれる。免疫グロブリンを含む薬剤組成物はさらに、望ましい場合には、動物またはヒトに投与するための薬剤組成物を処方するために通常使用されるビヒクルである薬学的に許容できる非毒性の担体または希釈剤を含有してもよい。希釈剤は、組合せの生物学的活性に影響を及ぼさないように選択する。例には、これらに限られないが、蒸留水、生理学的リン酸緩衝食塩水、リンガー液、デキストロース液およびハンクス液が含まれる。本発明の薬剤を植物油または他の同様の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性または非水性溶剤に溶解、懸濁または乳化させることにより、本発明の薬剤を注射用の製剤に処方することができる。この処方物はさらに、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤および防腐剤などの慣用の添加剤を含有することもできる。免疫グロブリンを、吸入または肺輸送を介して投与されるエアロゾル処方物中で利用することもできる。本発明の薬剤を、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容される加圧噴射剤に処方することができる。コアセルベーション技術により、または界面重合により調製されたマイクロカプセル例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン-マイクロカプセルおよびポリ-メチルメタクリレートマイクロカプセル中に、コロイド薬物輸送系例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル中に、またはマクロエマルション中に、免疫グロブリンを閉じ込めることもできる。このような技術は、前記Remington’sPharmaceuticalSciencesに開示されている。invivo投与に使用される免疫グロブリンは、無菌でなければならない。これは、凍結乾燥および再構成の前または後に、無菌濾過膜で濾過することにより、容易に達成される。免疫グロブリンは通常、凍結乾燥された形態か、溶液の形態で貯蔵される。治療用免疫グロブリン組成物を通常は、無菌アクセスポートを備えた容器、例えば、皮下注射針または同様の形態の器具により貫通可能なストッパーを備えた静脈内溶液バッグまたはバイアルに装入する。持続放出製剤の適切な例は、タンパク質を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル例えば、Langerら、J.Biomed.Mater.Res.15:167-2771981およびLanger、Chem.Tech.12:98-1051982に記載されているようなポリ2-ヒドロキシエチル-メタクリレートまたはポリビニルアルコール、ポリラクチド米国特許第3773919号、L-グルタミン酸とガンマエチル-L-グルタメートとのコポリマーSidmanら、Biopolymers22:547-556、1983、非分解性エチレン-酢酸ビニル前記Langerら、、LUPRONDEPOT商標などの分解性乳酸-グリコール酸コポリマー即ち、乳酸-グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射可能なマイクロスフェアおよびポリ-D---3-ヒドロキシ酪酸欧州特許第133988号が含まれる。エチレン-酢酸ビニルおよび乳酸-グリコール酸などのポリマーにより、100日間にわたる分子の放出が可能である一方で、一定のヒドロゲルは、より短い期間でタンパク質を放出する。被包された抗体が長期にわたって体内にとどまる場合、これらは、37°Cの水分にさらされる結果として、変性または凝集して、生物学的活性の喪失および免疫原性の起こりうる変化が生じることがある。関与しているメカニズムに応じて、免疫グロブリン安定性に関して、合理的なストラテジーを考案することができる。例えば、凝集メカニズムが、チオ-ジスルフィド交換を介しての分子内S-S結合形成であることが判明したら、スルフヒドリル残基の変性、酸性溶液からの凍結乾燥、水分量の制御、適切な添加剤の使用、特殊なポリマーマトリックス組成物の開発などにより、安定化を達成することができる。持続放出免疫グロブリン組成物はさらに、リポソームに埋め込まれた免疫グロブリンを含有する。免疫グロブリンを含有するリポソームを、自体公知の方法により調製する。Epsteinら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA82:3688-921985;Hwangら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4030-41980;米国特許第4485045号;同第4544545号;同第6139869号;および同第6027726号参照。通常、リポソームは、小さく約200から約800オングストローム、ユニラメラタイプであり、この際、脂質含分は、コレステロール約30モルパーセントモルを上回り;選択される割合は、最適な免疫グロブリン治療に関して調製される。本発明の免疫グロブリンは、持続放出形態で、例えば、活性成分の持続放出を可能にするように処方することができるデポー注射、インプラント製剤または浸透ポンプで投与することができる。持続放出処方物のためのインプラントは、当技術分野でよく知られている。インプラントを、生分解性または非生分解性ポリマーを伴うマイクロスフェア、スラブなどとして処方する。例えば、乳酸および/またはグリコール酸のポリマーは、レシピエントによく許容される侵食性ポリマーを形成する。インプラントを、タンパク質堆積物の部位例えば、神経変性疾患に伴うアミロイド堆積物形成部位の近くに装入して、活性成分の局所濃度を、体の他の部分よりもその位置で高める。加えて、抗体の全体または一部例えば、一本鎖Fvをコードするポリヌクレオチドを被験者に投与することにより、脱髄化を予防し、および/または再有髄化を誘発する免疫グロブリンを提供することができる。治療的有効量で被験者中で免疫グロブリンが発現することを可能にする適切なビヒクル中で、ポリヌクレオチドを被験者に投与する。免疫グロブリンの通常の一日用量範囲は、本願明細書に記載のファクターに応じて、1μg/kgから約10mg/kg以上である。通常、所望の効果を達成する用量に達するまで、臨床医は、免疫グロブリンを投与する。この治療の進展は、慣用のアッセイにより容易に監視することができる。安定な抗体または抗体断片処方物は、タンパク質が実質的に、貯蔵の際に、その物理的安定性および/または化学的安定性および/または生物学的活性を保持しているものである。タンパク質安定性を測定するための様々な分析技術を当技術分野では利用することができ、例えば、PeptideandProteinDrugDelivery、247-301VincentLeeEd.、MarcelDekker,Inc.、NewYork、N.Y.、Pubs.1991およびA.Jones、Adv.DrugDeliveryRev.10:29-901993に概観されている。安定性は、選択された温度で選択された期間測定することができる。好ましくは、処方物は、室温約30°Cまたは40°Cで、少なくとも1カ月安定であるか、および/または約2~8°Cで少なくとも1年少なくとも約2年安定である。さらに、処方物は好ましくは、処方物の凍結例えば-70°Cおよび解凍の後にも安定である。色および/または透明性の視覚的検査で、またはUV光散乱またはサイズ排除クロマトグラフィーにより測定して、凝集、沈殿および/または変性が見られない場合には、薬剤処方物中で、タンパク質はその物理的安定性を保持している。所定の時間での化学安定性が、タンパク質が下記に規定のその生物学的活性をまだ維持していると考えられるような化学安定性である場合に、薬剤処方物中で、タンパク質はその化学的安定性を保持している。タンパク質の化学的に変化した形態を検出および定量することにより、化学的安定性を評価することができる。化学的変化は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、SDS-PAGEおよび/またはマトリックス介助レーザーデソープションイオン化/飛行時間型質量分析測定MALDI/TOFMSを使用して評価することができるサイズ変性例えばクリッピングを伴うことがある。化学変化の他のタイプには、例えば、イオン交換クロマトグラフィーにより評価することができる電荷変化例えば、アミド分解の結果として生じるが含まれる。所定の時間に、例えば抗原結合アッセイで決定されるような免疫グロブリンの生物学的活性が、その薬剤処方物が調製された時点で示された生物学的活性の約10以内アッセイの誤差の範囲内である場合に、薬剤処方物中で、免疫グロブリンは、生物学的活性を保持している。5.5.免疫グロブリン組成物の投与経路前記で簡単に検討したように、上記で検討した薬剤組成物は、多発性硬化症または他の脱髄化関連疾患を予防および/または治療処置するために投与することができる。治療的投与では、組成物を、多発性硬化症などの疾患が疑われるか、既に患っている患者に、再有髄化を促進するに十分な量で投与する。これを達成するために十分な量は、治療的または予防的有効用量と定義される。薬剤組成物を、非経口、局所、静脈内、経口または皮下、筋肉内局所投与により、例えば、エアロゾルまたは経皮的に、予防および/または治療処置のために投与する。本発明のタンパク質物質は、経口投与p.o.の後に腸を経る通過を乗り切ることができ、デポー注射;またはインプラントによる皮下s.c.、静脈内i.v.、筋肉内i.m.、腹腔内投与が好ましい。薬剤組成物を、投与方法に応じて、様々な単位剤形で投与することができる。例えば、経口投与に適した単位剤形には、粉末、錠剤、丸薬、カプセルおよびロゼンジが含まれる。前記状態を治療するための本発明の組成物の有効な用量は、投与手段、ターゲット部位、患者の生理学的状態および投与されている他の医薬品を含む多くの異なる因子に応じて変動する。したがって、治療用量は、安全性および効力を最適化するために滴定することが必要である。これらの組成物を、獣医学的使用のために哺乳動物に、ヒトで臨床使用するために、他の治療薬、即ち、生理学的許容できる担体と同様に投与することができる。通常、投与用量は、約0.0001から100mg/レシピエント体重kg、さらに通常は0.01から0.5mg/kgの範囲である。好ましい治療レジメでは、静脈内注入または皮下注射により、患者の体重1キロ当り1から5mg抗体の用量で、抗体を投与する。投与を、2から8週間おきに繰り返す。この範囲内で、好ましい治療レジメは、4週間間隔で繰り返される、体重1キロ当り抗体3mgである。6.薬物の組合せ前記で述べたように、以前に述べられた薬物または薬物の組合せでは、脱髄疾患での神経機能の進行性喪失を止めると認められたものはなかった。免疫仲介炎症を抑制し、多発性硬化症の再発速度を低減することもできるいくつかの薬物が存在した。多発性硬化症および脱髄関連状態および疾患に伴う症状を治療するためのこれらおよび他の薬物を、本願明細書に開示されている本発明の化合物および組成物と組み合わせて使用することも考えられる。本願明細書に開示されている化合物および組成物とのカクテルおよび/または組み合わせて使用される1種または複数の薬剤の選択は、疾患の管理に依存している。例えば、MSでは、疾患管理は、2つの群に分類することができる:1疾患プロセスを阻止するために設計された治療および2対症的管理。薬物の様々な組合せを分類Dでは使用することができる。例えば、本願明細書に開示されている化合物および組成物を、免疫細胞の流入を阻害し、それにより脱髄化活性をさらに阻害するための免疫抑制剤と共に投与することもできる。例えば、コルチコステロイドなどの免疫抑制剤を使用することができる。再有髄化剤例えば、抗α4インテグリン抗体、小化合物α4インテグリンアンタゴニストなどを、脱髄状態または疾患に随伴する症状を治療、緩和または軽減するために使用される他の化合物または組成物と組み合わせることができる。多発性硬化症を含む脱髄状態または疾患に随伴する症状を治療、緩和または軽減するために使用される他の薬剤には、これらに限られないが:筋弛緩薬例えば、ジアゼパム、シクロペンザプリン、クロナゼパム、クロニジン、プリミドンなど、抗コリン作動性薬例えば、プロパンテリン、ジシクロミンなど、中枢神経系興奮薬例えば、ペモリン、非ステロイド系抗炎症剤イブプロフェン、ナプロキセンおよびケトプロフェンなどのNSAID、インターフェロン、免疫グロブリン、グラチラマーCopaxone登録商標、ミトキサントロンNovantrone登録商標、ミソプロストール、腫瘍壊死因子アルファ阻害剤例えば、ピルフェニドンピルフェニドン、インフリキシマブなどおよびコルチコステロイド例えば、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドが含まれる。多発性硬化症を治療するための一般的な薬剤には、インターフェロンβ-1bBetaseron登録商標、インターフェロンβ-1aAvonex登録商標、高用量インターフェロンβ-1aRebif登録商標、グラチラマーCopaxone登録商標、免疫グロブリン、ミトキサントロンNovantrone登録商標、コルチコステロイド例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンなどが含まれる。他のコルチコステロイドを使用することもでき、これには、これらに限られないが、コルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、6α-メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンおよびベタメタゾンが含まれる。本願明細書に開示されている化合物および組成物と組み合わせて使用することができる薬剤の剤形は、被験者および使用される薬物の組合せに応じて変動する。例えば、インターフェロンを通常、次のように投与する:インターフェロンβ-1aAvonex登録商標を1週間に1回30μg投与する;インターフェロンβ-1aを1週間に3回約22μgまたは44μg投与する;およびインターフェロンβ-1bBetaseron登録商標を1日おきに250μg投与するDurelliら、Lancet359:1453-60、2002。通常は、インターフェロンを再発性または弛張性多発性硬化症に投与する。したがって、本願明細書に開示されている再有髄化剤と組み合わせる際には、インターフェロンの好ましい範囲は、本願明細書に開示されている他の再有髄化化合物および組成物と組み合わせて投与される薬剤に応じて、約0.1μgから約250μg、さらに好ましくは約0.5μgから約50μgが含まれる。本発明で使用するために考えられる非ステロイド系抗炎症剤NSAIDには、これらに限られないが、非選択的COX阻害剤および選択的COX-2阻害剤が含まれる。非選択的COX阻害剤には、これらに限られないが、サリチル酸誘導体例えば、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジンおよびオルサラジン、パラ-アミノフェノール誘導体例えば、アセトアミノフェン、インドールおよびインデン酢酸例えば、トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラク、ヘテロアリール酢酸例えば、アブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェンプロフェンおよびオキサプロジン、アントラニル酸またはフェナメート例えば、フェナム酸およびメクロフェナム酸、エノール酸例えば、ピロキシカムおよびメロキシカムなどのオキシカムおよびアルカノンナブメトンが含まれる。選択的COX-2阻害剤には、ジアリール置換フラノン例えば、ロフェコキシブ、ジアリール置換ピラゾール例えば、セレコキシブ、インドール酢酸例えば、エトドラクおよびスルホンアニリド例えば、ニメスリドが含まれる。NSを往々にして、インターフェロンと組み合わせて投与して、例えば、Avonex登録商標を与えられた患者が経験するインフルエンザ様症状を低減する。一般的なNSには、ナプロキセン、イブプロフェンおよびケトプロフェンが含まれる。パラセタモールも、患者に頻繁に投与される。Reessら、2002、Mult.Scler.8:15-8参照。酢酸グラチラマーGA、Copaxone登録商標は、ミエリン塩基性タンパク質反応性T細胞の活性化を阻害し、抗炎症作用により特徴付けられるT細胞レパートリーを誘発する合成分子である。さらに、グラチラマーは、中枢神経系CNSを貫通することができるが、インターフェロンβはできないDhib-Jalbut、2002、Neurology58:S3-9;Weinstock-Guttmanら、2000、Drugs59:401-10。ミトキサントロンは、二次進行性多発性硬化症SP-MSを治療するために有効であることが判明しているアントラセンジオン合成薬である。しかしながら、この薬物の使用も、蓄積性心臓毒性により限られるWeinstock-Guttmanら、2000。腫瘍壊死因子TNF-αは、脱髄化で鍵となるサイトカインでありうるWalkerら、2001Mult.Scler.7:305-12。TNF-α機能と拮抗するか、その合成を阻害する薬剤を使用することは、本願明細書に開示されている薬剤および化合物と組み合わせると有効でありうる。これには、抗TNF-α抗体例えば、インフリキシマブ、さらに、ピルフェニドンなどの薬剤が含まれうる。ピリフェニドンは、非ペプチド薬であり、これは、TNF-αの合成を低減し、TNF-αの受容体をブロックすることが判明している。Id。大抵の脱髄状態および疾患で長期にわたって主力であったのは、ACTH、グルココルチコイドおよびコルチコイドステロイドの使用であった。これらの薬剤は、その抗水腫および抗炎症作用のために使用される。ACTHは通常、5デキストロースおよび水500mL中、静脈内投与で80Uで、6~8時間かけて3日間にわたって被験者に投与される。これを、40U/mLで筋肉内で、12時間毎に40Uの用量で7日間、次いで、減らした用量で3日毎に投与することもできる。S.Hauser、Multiplesclerosisandotherdemyelinatingdiseases、Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine2287-9513thed.、Isselbacherら、ed.1994参照。メチルプレドニゾロンは通常、D5W500ml中、6時間かけてゆっくりと、好ましくは朝に投与される。一般的な用量には、毎日1000mgを3日間、毎日500mgを3日間および毎日250mgを3日間含む。Id。メチルプレドニゾロン-プレドニゾンの組合せも、一般的に投与される。通常、静脈内メチルプレドニゾロン1000mgを、3日間かけて投与し、その後、経口プレドニゾンを1日当り1mg/kgで14日間投与する。したがって、本願明細書に開示されている化合物および組成物と組み合わせて使用するためには、ステロイドを、必要に応じて約1から約1000mg/kgの範囲の量で約1から14日間にわたって投与することができる。MSなどの脱髄状態での副作用は、疲労および低い認識機能である。塩酸アマンタジンおよびペモリンなどの薬剤は、MSに随伴する疲労を治療するために往々にして使用されているGeislerら、1996、Arch.Neurol.53:185-8。このような併用療法の利点は、これにより、いくつかの種類の薬物で現在遭遇しているクラス特異的および薬剤特異的副作用を低減することができることである。インターフェロン-ベータのクラス特異的副作用には、注射の後2~6時間で始まり、注射の後24時間後には通常は消える熱、悪寒、筋肉痛、関節痛および他のインフルエンザ様症状が含まれる。時折、インターフェロンベータも、前から存在したMS症状の一過性の悪化を誘発する。薬剤特異的副作用には、インターフェロンβ-1bとの注射部位反応が含まれる。投与の用量および時間を適合させ、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症剤NSAIDおよびステロイドの適切な組合せを処方することにより、これらの作用の管理を達成することができる。Munschauerら、1997、Clin.Ther.19:883-93参照。したがって、投与される特定の薬物の量を減らすことができる薬物の組合せにより、患者が経験する有害な副作用を低減することができる。組み合わせて投与する場合、小化合物再有髄化剤を、これらの他の化合物または組成物と同じ処方物中で、または別々の処方物中で投与することができる。組み合わせて投与する場合、再有髄化免疫グロブリンを通常、他の化合物および組成物と別の処方物中で投与する。組み合わせて投与する場合、再有髄化剤を、症状を治療、緩和または軽減するために使用される他の化合物および組成物の前に、その後に、または同時に投与することができる。7.長期投与の用量レジメ本発明の長期治療レジメは、長期治療レジメを必要とする患者の病的炎症を抑制するために十分な受容体飽和を保つレベルでα4インテグリン薬剤例えば小分子または免疫グロブリンを提供する。本発明の方法は、2週間に1回または1カ月に1回から2カ月に1回の投与を必要とし、その際、繰り返し投与を、少なくとも6カ月間、さらに好ましくは1年以上行う。本発明の方法は、約65から100、さらに好ましくは75から100、特に好ましくは80~100の範囲のα-4インテグリン含有ダイマー例えば、VLA-4のヒト患者での受容体飽和レベルを得て、それを維持することを必要とする。これらの受容体飽和レベルを、これらのレベルで長期的例えば、6カ月間以上にわたってに維持すると、病的炎症の継続的な抑制が可能である。具体的な実施形態では、再有髄化剤は、抗体、好ましくは、ヒト化またはヒト抗体であり、投与は、1カ月ベースである。他の具体的な実施形態では、再有髄化剤は、前記で定義した式I、IA、IB、IC、II、IIAまたはIIBの化合物である。受容体飽和のレベルを監視して、投与レジメの効力を決定し、生理学的マーカーを測定して、投与レジメの成功を確認する。確認として、抗体の血清レベルを監視して、抗体のクリアランスを同定し、治療効力に対する半減期のありうる効果を決定することができる。本発明の薬剤で治療するためには、用量は、約0.0001から100mg/レシピエント体重kg、さらに通常は0.01から5mg/kgの範囲である。例えば、用量は、1mg/体重kgまたは10mg/体重kgであってよい。用量および頻度は、患者での薬剤の半減期に応じて変動する。投与の用量および頻度は、治療が予防的か、治療的かに応じて変動しうる。免疫グロブリンを投与するために、各用量注射は通常、用量2.0から8.0mg/kgである。化合物を投与するために、各用量注射は、通常、用量1.0から50.0mg/kgである。本願明細書に提示されている教示により、有効用量を、患者からの液体試料を得ることにより監視することができる。このために通常、血清または髄液試料を採取し、当技術分野でよく知られている方法を使用して、インテグリン受容体飽和を決定する。理想的には、試料を投与の前に採取し;後続の試料を、各治療の前および/または後に採取し、測定する。個々の投与を繰り返すことからなる長期投与の代わりに、再有髄化剤を、持続放出処方物として投与することもできるが、ただし、用量は、受容体飽和のレベルが、炎症を抑制するに十分に保たれるような用量である。例えば、制御放出系を使用して、本発明の範囲内で再有髄化剤を長期投与することができる。適切な制御放出剤形に関する検討は、LesczekKrowczynski、EXTENDED-RELEASEDOSAGEFORMS、1987CRCPress,Inc.に見ることができる。様々な制御放出技術が、非常に広いスペクトルの薬物剤形をカバーしている。制御放出技術には、これらに限られないが、物理系および化学系が含まれる。物理系には、これらに限られないが、マイクロ被包、マクロ被包および膜系などの速度制御膜を伴うレザバー系;中空線維、超微孔性三酢酸セルロースおよび多孔性ポリマー物質およびフォームなどの速度制御膜を伴わないレザバー系;非多孔性、ポリマーまたはエラストマーマトリックス例えば、非侵食性、侵食性、環境剤移入および分解性に物理的に溶解されている系および非多孔性、ポリマーまたはエラストマーマトリックスに物理的に分散されている材料を含むモノリシック系;外側制御層と化学的に同様か、同様でないレザバー層を含む積層構造;および浸透ポンプまたはイオン交換樹脂上での吸着などの他の物理的方法が含まれる。化学系には、これらに限られないが、ポリマーマトリックス例えば、不均一または均一浸食またはポリマーマトリックスの生物学的浸食が含まれる。制御放出に関する系の分類のさらなる検討は、AgisF.Kyodonieus、CONTROLLEDRELEASETECHNOLOGIES:METHODS、THEORYANDAPPLICATIONS、1980CRCPress,Inc.に見ることができる。本発明の方法を使用して、病的炎症を伴うか、それにより生じる疾患に冒されている患者を治療するか、特定の疾患のリスクを有する患者を予防的に治療することができる。予防的治療と治療的治療とで必要な用量レジメは変動し、個々の使用および治療される障害のために設計することが必要である。いくつかの方法では、2種またはそれ以上の薬剤例えば、異なる結合特異性を有するモノクローナル抗体、本願明細書に開示されているモノクローナル抗体および化合物を同時に投与するが、この場合、投与される各薬剤の用量は、前記範囲内である。併用治療を行うこともできるが、この際、薬剤を、投与期間内の所望の時間間隔で患者に連続して投与する。受容体飽和レベルを測定することによるか、または疾患プロセスの他の指標に従い、間隔は、不規則であってもよい。専門家であれば、個々の薬剤、症状の重度および副作用に対する被験者の感受性を関数として、用量レベルは変動しうることを容易に認めるであろう。個々の薬剤のうちのいくつかは、他のものよりも強力である。所定の薬剤での好ましい用量は、様々な手段により当技術分野の専門家により容易に決定することができる。好ましい手段は、所定の薬剤の生理学的効力を測定することである。予防的投与では、薬剤組成物を、疾患の発症のリスクを減らすか、それを遅らせるに十分な量で、特定の疾患を受けやすいか、そのリスクを有する患者に長期的に投与する。このような量は、予防的有効用量と定義される。寛解期の多発性硬化性を有する患者では、NMR画像により、場合によっては患者により観察される前駆症状徴候により、リスクを評価することができる。前記状態を治療するための本発明の組成物の有効用量レジメは、投与手段、ターゲット部位、患者の生理学的状態および投与されている他の医薬品を含む多くの異なるファクターに応じて変動する。したがって、治療用量を、安全性および効力を最適化するために滴定する必要がある。通常、用量レジメの各投与は、レシピエントの体重1kg当り約0.0001から約100mg、通常は約0.01から約50、さらに通常は約0.1から約30mgの範囲である。本発明の再有髄化剤を、急性および慢性炎症に対する有効量の他の治療薬剤と共に使用することができる。このような薬剤には、接着分子の他のアンタゴニスト例えば、他のインテグリン、セレクチンおよび免疫グロブリンIgスーパーファミリーメンバーSpringer、Nature1990346:425-433;Osborn1990Cell62:3;およびHynes1992Cell9:11参照を含む。インテグリンは、α鎖120~180kDaおよびβ鎖90~110kDaからなり、通常は、短い細胞質ドメインを有するヘテロダイマー膜内外糖タンパク質である。例えば、3種の重要なインテグリン、LFA-1、Mac-1およびP150.95は、CD11a、CD11bおよびCD11cと称される異なるαサブユニットおよびCD18と称される共通のβサブユニットを有する。LFA-1αLβ2は、リンパ球、顆粒球および単球のみで発現され、ICAM-1と称されるIg-ファミリーメンバー対受容体および関連リガンドに主に結合する。ICAM-1は、白血球および内皮細胞を含む多くの細胞で発現され、TNFおよびIL-1などのサイトカインにより血管内皮でアップレギュレーションされる。Mac-1αMβ2は、好中球および単球上に分布し、ICAM-1にも結合する。第3のβ2インテグリン、P150.95αXβ2は、好中球および単球上でも見出される。セレクチンは、L-セレクチン、E-セレクチンおよびP-セレクチンからなる。再有髄化剤と組み合わせて使用することができる他の抗炎症剤には、抗体ならびにインターロイキンIL-1からIL-13、腫瘍壊死因子αおよびβTNF-αおよびTNF-β、インターフェロンα、βおよびγ、腫瘍成長因子ベータTGF-β、コロニー刺激因子CSFおよび顆粒球単球コロニー刺激因子GM-CSFなどのサイトカインの他のアンタゴニストが含まれる。他の抗炎症剤には、抗体ならびにMCP-1、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、エキソタキシンexotaxinおよびIL-8などのケモカインの他のアンタゴニストが含まれる。他の抗炎症剤には、NS、ステロイドおよび炎症の他の小分子阻害剤が含まれる。併用療法のための投与のタイミングおよび順番、処方、投与経路および薬剤の有効濃度は、α4インテグリンに対するヒト化抗体、α4インテグリンに対する小化合物および薬物組合せに関する前記と同様である。8.試験試薬試薬を、invitroおよびinvivoで試験することができる。当技術分野で知られているように、試薬がα4サブユニットに結合するかどうかを試験するための多くのinvitroモデルが存在する。再有髄化を促進し、脱髄化を阻害する際に試薬がinvivoで活性を有するかどうかの試験を、実験的アレルギー性脳脊髄炎EAE動物モデルを使用して行うことができる。EAEは、多発性硬化症に対して相似性を有する中枢神経系の炎症状態であるPaterson、INTEXTBOOKOFIMMUNOPATHOLOGY、eds.MiescherandMueller-Eberhard、179-213、GruneandStratton、N.Y.1976。ミエリン塩基性タンパク質に対して特異的なCD4陽性T細胞クローンを1回腹腔内注射することにより、EAEをラットに誘発させることができる。4から12時間以内に、炎症が始まり、内生単球およびリンパ球が、脳幹および脊髄中の炎症血管を浸潤し、4または5日以内に、尾および後肢の麻痺をもたらす。例えば、StamperandWoodruff、J.Exp.Med.144:828-8331976に記載されているinvitro結合アッセイを使用して、白血球結合を指示するその能力に関して、EAE脳の切片を試験することができる。実施例4に記載されているinvitro切片アッセイでの阻害活性に関して、白血球接着受容体に対する試薬を試験することができる。表12および13に示されているように、U937細胞ヒト単球細胞系の結合は、ヒトVLA-4インテグリンに対する抗体によりほぼ完全にブロックされる。再有髄化抗体は、他の接着分子に対する抗体に比較して、著しく高いブロック効果をもたらした。意外にも、α4インテグリンP4G9およびHP1/7のフィブロネクチン結合活性を選択的に阻害する抗体は、EAE血管に対するU937結合を増強した。これらの結果は、α4インテグリンのフィブロネクチン結合活性は、invitroではEAE血管へのU937結合に直接的に関与していないことを示している。表12および13も、多くの他の白血球接着受容体に対する抗体は、EAE血管へのU937またはリンパ球結合に対する作用を伴わないことを示している。前記α4β1試薬を使用してのinvitro結果が得られたら、麻痺の発症の遅延または麻痺の重度の低減を測定することにより、EAEの進展に対するこれらの抗体の効果をinvivoで試験することもできる。本発明で有用な抗体の1種、HP2/1の予防効果を、実施例4に示す。脳内皮細胞に結合する白血球を阻害し、それにより、脱髄化を阻害し、再有髄化を促進するかもしれない有効な他の試薬を、接着アッセイを使用することにより同定することができる。対照として、例えば、HP2/1またはN-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを使用して、α4β1インテグリンのための知られているリガンドへのリンパ球の結合を阻害するその能力に関して、他の抗体または試薬をスクリーニングすることができる。VLA-4白血球細胞表面受容体のα4サブユニットをターゲッティングすることにより接着を阻害するいくつかの他の試薬を同定することができる。本発明の方法および組成物で使用することができるモノクローナル抗体には例えば、そのまま参照により援用される米国特許第6033665号で検討されているようなHP2/1、TY21.6、TY21.12およびL25が含まれる。これらの抗体は、VLA-4のα鎖と反応して、VCAM-1、フィブロネクチンおよび炎症脳内皮細胞への結合をブロックするが、β1インテグリンファミリーの他のメンバーの活性には影響を与えない。VLA-4/VCAM-1ターゲットに対して選択的に反応する他の試薬を使用することもできる。例えば、VCAM-1結合ドメインVLA-4α4と、多発性硬化症の間に脳などの炎症部位へリンパ球が移動することのみをブロックするβ1鎖と共に相互作用する抗体を使用して、再有髄化を促進することができる。この試薬はさらに、マトリックス相互作用β1インテグリンのすべてのメンバーにより仲介されるに影響を与えることもなく、正常な腸免疫α4β7により仲介に影響を与えることもない。この試薬および他のこのような試薬の産生は、当技術分野の専門家にはよく知られている。以下の実施例は、当業者に本発明の製造法および使用の完全な開示および記載を提供するためのものであり、本発明者らが、本発明として認識している範囲を限定するものでもなく、下記の実験が実施した全部または唯一の実験であることを示すものでもない。使用される数字例:量、温度等に関して正確を期す努力がなされたが、いくらかの実験誤差および偏差が含まれるはずである。もし他に指示がない場合は、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気または大気付近である。9.1.化合物の合成下記実施例中、略語が上記に定義されていなければ、それはその一般的な意味に受け取られる。さらに、すべての温度はもし他に指示がない場合摂氏温度である。下記の方法を使用して、以下に示す化合物を指示のようにして調製した。方法1N-トシル化手順適当なアミノ酸のN-トシル化をCupps、BoutinおよびRapoportJ.Org.Chem.1985、50、3972の方法により行った。方法2メチルエステル調製手順アミノ酸のメチルエステルをBrennerおよびHuberHelv.Chim.Acta1953、36、1109の方法を用いて調製した。方法3BOP結合手順所望のジペプチドエステルを、最適なN-保護アミノ酸1当量と適当なアミノ酸エステルまたはアミノ酸エステル塩酸塩1当量、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート[BOP]2.0当量、トリエチルアミン1.1当量およびDMFとの反応により調製した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジペプチドエステルを得た。方法4水素化手順I水素化を、メタノール中、10パラジウム担持炭素10重量を用いて30psiで一晩行った。この混合物をセライトパッドを通して濾過し、ろ液を濃縮して所望のアミノ化合物を得た。方法5加水分解手順I適当なエステルの冷却した0°CTHF/H2O溶液2:1、5~10mLに、LiOHまたはNaOH0.95当量を加えた。温度を0°Cに維持し、反応を1~3時間で完了させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水層を凍結乾燥して所望のカルボン酸塩を得た。方法6エステル加水分解手順II適当なエステルの冷却した0°CTHF/H20溶液2:1、5~10mLに、LiOH1.1当量を加えた。温度を0°Cに維持し、反応を1~3時間で完了させた。反応混合物を濃縮し、残渣をH2Oに溶かしてHCl水溶液でpHを2~3に調整した。この生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、さらに濃縮して所望の酸を得た。方法7エステル加水分解手順III適当なエステルをジオキサン/H2O1:1に溶解し、0.9当量の0.5NNaOHを加えた。この反応系を3~16時間攪拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をH2Oに溶かし、酢酸エチルで抽出した。水層を凍結乾燥し、所望のカルボン酸ナトリウム塩を得た。方法8スルホニル化手順I塩化メチレン25ml中に溶解され、-78°Cに冷却された適切に保護されたアミノフェニルアラニン類似体11.2mmolに、所望の塩化スルホニル12mmolを添加し、次いでピリジン2mLを滴下した。この溶液を室温にまで温め、48時間攪拌した。この反応溶液を塩化メチレン100mLと共に250mLの分液漏斗に移し、1NHCl50mL×3、食塩水50mLおよび水100mLで抽出した。有機層を乾燥しMgS04、溶媒を濃縮して所望の生成物を得た。方法9還元アミノ化手順適切なアルデヒドを用いたTos-Pro-p-NH2-Pheの還元アミノ化を、酢酸、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、塩化メチレンを用いて行い、この合わせた混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。方法10BOC除去手順無水塩酸HClガスを、適当なBoc-アミノ酸エステルのメタノール溶液を通して、0°Cで15分間バブリングさせ、反応混合物を3時間攪拌した。この溶液をシロップ状に濃縮して、Et2Oに溶かし、再濃縮した。この手順を繰り返し、得られた固体を高真空下で一晩放置した。方法11tert-ブチルエステル加水分解手順Itert-ブチルエステルをCH2Cl2中に溶解し、TFAで処理した。この反応を1~3時間で完了し、その時点でこの反応物混合物を濃縮し、残渣をH2Oに溶かし、凍結乾燥して所望の酸を得た。方法12EDC結合手順IN-トルエン-4-スルホニル-L-プロリン1当量のCH2Cl2溶液5~20mLに、適当なアミノ酸エステル塩酸塩1当量、N-メチルモルホリン1.1~2.2当量および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール2当量を混合し、氷浴中に入れ、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド1.1当量を加えた。この反応系を室温まで上げて、一晩攪拌した。反応混合物をH2Oに注ぎ、有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥MgSO4またはNa2SO4し、濾過し、さらに濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。方法13EDC結合手順II適当なN-保護アミノ酸1当量のDMF溶液5~20mLに、適当なアミノ酸エステル塩酸塩1当量、Et3N1.1当量および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール2当量を混合し、氷浴に入れ、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド1.1当量を加えた。反応系の温度を室温に上げ、一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oとに分配し、有機層を0.2Nクエン酸、H2O、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥MgSO4またはNa2SO4し濾過し、さらに濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCにより精製した。方法14スルホニル化手順II適当な塩化スルホニルをCH2Cl2に溶解し、氷浴に入れた。L-Pro-L-Phe-OMeHCl1当量およびEt3N1.1当量を加え、反応系を室温に温め、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2Oに分離し、有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥MgSO4またはNa2SO4し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCにより精製した。方法15スルホニル化手順IIIL-Pro-L-4-3-ジメチルアミノプロピルオキシ-Phe-OMe[方法10に記載の手順を用いて調製]1当量のCH2Cl2溶液にEt3N5当量、続いて適当な塩化スルホニル1.1当量を加えた。反応系を室温に温め、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、飽和NaHCO3および0.2Nクエン酸で洗浄した。水層を固体NaHCO3で塩基性にし、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥MgSO4またはNa2SO4し、濾過し、濃縮した。粗メチルエステルを分取TLCで精製した。対応する酸を方法7に記載の手順を用いて調製した。方法16水素化手順IIアズラクトンのメタノール10~15mL溶液にNaOAc1当量および10Pd/Cを加えた。この混合物を40psiH2で水素発生装置に入れる。8~16時間後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ろ液を濃縮して、デヒドロジペプチドメチルエステルを得た。このエステルをジオキサン/H2O5~10mLに溶解し、そこに0.5NNaOH1.05当量を加えた。1~3時間の攪拌後、この反応混合物を濃縮し、残渣をH2O中に再溶解し、EtOAcで洗浄した。水層を0.2NHClで酸性にし、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水1×5mLで洗浄し、乾燥MgSO4またはNa2SO4し、濾過し、さらに濃縮して約1:1のジアステレオマーの混合物として酸を得た。方法17tert-ブチルエステル加水分解手順IItert-ブチルエステルをCH2Cl25mLに溶解し、TFA5mLで処理した。この反応を1~3時間で完了させ、その時点で反応混合物を濃縮し、残渣をH2Oに溶解して濃縮した。残渣をH2Oに再溶解し、凍結乾燥して所望の生成物を得た。実施例1N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステルの合成標題化合物を、実施例4の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。:実施例2N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンエチルエステルの合成反応バイアル中で7.00g15.2mmol、1.0当量のTs-Pro-TyrH-OEtおよび1.86g15.2mmol、1.0当量のDMAPを合わせた。次いで、塩化メチレン50mL、トリエチルアミン2.12mL:1.54g、15.2mmol、1.0当量、および塩化ジメチルカルバミル1.68mL:1.96g、18.2mmol、1.2当量を加えた。バイアルに固く栓をし、反応溶液をかき混ぜて均質な溶液を得た。次いでこの反応溶液を40°Cに加熱した。48時間後、得られた無色の溶液のTLCは完全な転化を示した。反応溶液の後処理は以下の通りであった:50mLのEtOAcおよび50mLのヘキサンを反応混合物に加え、反応混合物に対し3×50mL対0.5mLのヘキサンで洗浄し、3×50mLの0.5Mクエン酸、2×50mLの水、2×50mLの10K2CO3、および1×50mLの飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。8.00g99の標題化合物が透明な油として得られ、これは放置すると固化する。5:3:2のヘプタン/EtOAc/CH2Cl2から再結晶させる。NMRデータは以下の通りであった。実施例3N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例4の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。:実施例4N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成41.2g84.34mmol、1.0当量Ts-Pro-TyrH-OtBuおよび17.0g84.34mmol、1.0当量クロロギ酸4-ニトルフェニルを混合する。700mLのCH2Cl2を加える。セプタムでキャップする。N2ラインに取り付ける。4:1水/EtOHドライアイスのスラリーにフラスコを浸し、攪拌して-15°Cに冷却した。5分間にわたって攪拌しながら29.38mL21.33g、210.81mmol、2.5当量のEt3Nを加える。-10~-15°Cで1時間攪拌する。9.35mL8.45g、84.34mmol、1.0当量のN-メチルピペラジンを3分間にわたって攪拌しながら加える。室温に温めながら、一晩攪拌する。700mLヘキサンで希釈する。水層の黄色4-ニトロフェノールが見えなくなるまで、10K2CO3で繰り返し洗浄する。飽和NaClで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。500mLEtOH中に溶解し、蒸発させ、Et3Nを除去する。もう一度繰り返す。400mLEtOH中で溶解し、攪拌しながら600mLの水を加え、固体または油状物質を沈殿させる。もし、油状物質であれば、激しく攪拌して固化させる。その固体を濾過で単離する。溶解、沈殿および濾過を一回繰り返す。水ですすぎ、黄色の痕跡を除く。高真空により一定量の標題化合物が白色固体として得られる。NMRデータは以下の通りであった。:実施例5N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法7に記載された手順を用いて実施例1の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。:実施例6N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンn-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例7N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンシクロペンチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例8N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例9N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法7に記載された手順を用いて実施例2の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例10N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-3-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンエチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例11N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例12N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例13N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法7に記載された手順を用いて実施例11の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例14N-トルエン-4-スルホニル-L-[1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成L-チアモルホリン-5-カルボン酸をLarssonおよびCarlsonの方法により調製したActaChemicaScan.1994、48、517-525。N-トルエン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-5-カルボン酸を、方法1に記載の手順を用いて調製し、次いでBOPおよびNMMの存在下、DMF中でt-ブチルチロシンと結合し、水処理aqueousworkupおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、N-トルエン-4-スルホニル-L-[チアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-フェニルアラニンtert-ブチルエステルを得た。4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ基の形成は、上記実施例2に従い、チアモルホリノ基の1,1-ジオキソ-チアモルホリノ基への酸化はLarssonおよびCarlsonに従ったActaChemicaScan.1994、48、522。NMRデータは以下の通りであった。実施例15N-トルエン-4-スルホニル-L-[1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例14の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例16N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例4の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例17N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例16の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例18N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例19N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製のための手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例20N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法7に記載された手順を用いて実施例18の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例21N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルアミノスルホニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成塩化ジメチルカルバミルの代わりに塩化ジメチルスルファモイルを用い、実施例2の調製方法に従って標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例22N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルアミノスルホニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例21の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例23N-トルエン-4-スルホニル-サルコシル-L-4-4-モルホリンカルバミルオキシフェニルアラニンt-ブチルエステルの合成Ts-Pro-TyrH-O-t-ブチルエステルの調製において、L-プロリンの代わりにサルコシンを用い、塩化ジメチルカルバミルの代わりに4-モルホリンカルボニルクロリドを用い、実施例2の調製方法に従って、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例24N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-イソニペコトイルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例23の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例25N-トルエン-4-スルホニル-L-[1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成塩化ジメチルカルバミルの代わりに4-モルホリンカルボニルクロリドを用い、実施例2および14の調製方法に従って、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例26N-トルエン-4-スルホニル-L-[1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例25の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例27N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例28N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例4の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例29N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソ-5,5-ジメチル-チアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成実施例12の生成物をLarssonおよびCarlsonの方法で酸化しActaChemicaScan.1994、48、517-525、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例30N-1-メチルイミダゾリル-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例106の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。予備実施例A2-サッカリン-2-イルプロピオノイル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成N-ベンズイソチアゾロン-L-アラニル-L-チロシンt-ブチルエステルを、まず0°Cに冷却したTHFに溶かした鉱油を洗い落とした水素化ナトリウムと、滴下されたN-2-メトキシカルボニルスルホニル-L-アラニン-L-チロシンt-ブチルエステルのTHF溶液とを混合することにより調製した。この反応系を0°Cで1時間、その後室温で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcと0.2NHClとで抽出し、併せたEtOAc層を0.2NHCl、飽和NaHCO3、および飽和NaClで続けて洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで濾過し、N-ベンズイソチアゾロン-L-アラニル-L-チロシンt-ブチルエステルを得た。次いで標題化合物を、実施例2に記載された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例31N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソ-5,5-ジメチル-チアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例29の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例32N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例27の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例33N-トルエン-4-スルホニル-D-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアラニンt-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例4の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例34N-トルエン-4-スルホニル-N-メチル-L-アラニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンt-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例4の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例35N-4-ニトロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例36N-トルエン-4-スルホニル-L-[1,1-ジオキソ-チアモルホリン-3-カルボニル]-L-4-N,N-ジメチルアミノスルホニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例21の調製に記載される手順を用い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例37N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成N-メチルピペラジンの代わりにチオモルホリンを用い、実施例4の調製方法に従って、標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例38N-トルエン-4-スルホニル-L-N-メチルアラニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例34の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例39N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例81の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例40N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例82の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例41N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-イソニペコトイルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例80の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例42N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピロリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例83の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例43N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例108の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例44N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンネオペンチルエステルの合成チタンイソプロポキシド0.3当量をTos-Pro-Tyrエチルエステル1当量および過剰のネオペンチルアルコールに加えた。混合物を加熱し、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。過剰のネオペンチルアルコールを減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン:EtOAc2:1で精製し、ネオペンチルエステルを白色固体として得た0.9g、85。標題化合物を実施例4に記載の手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例45N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンネオペンチルエステルの合成チタンイソプロポキシド0.3当量をTos-Pro-Tyrエチルエステル1当量および過剰のネオペンチルアルコールに加えた。混合物を加熱し、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。過剰のネオペンチルアルコールを減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン:EtOAc2:1で精製し、ネオペンチルエステルを白色固体として得た0.9g、85。標題化合物を実施例2に記載の手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例462-サッカリン-2-イルプロピオノイル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を予備実施例Aおよび実施例4に記載された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例472-サッカリン-2-イルプロピオノイル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて予備実施例Aの生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例48N-トルエン-4-スルホニル-L-N-メチルアラニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2の合成手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例49N-トルエン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成L-チアモルホリン-3-カルボン酸をLarssonおよびCarlsonの方法により調製したActaChemicaScan.1994、48、517-525。N-トルエン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボン酸を方法1に記載の手順を用いて調製した。標題化合物を実施例2の合成手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例50N-トルエン-4-スルホニルサルコシル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例121の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例51N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、LarssonおよびCarlsonにより記載された手順に従って実施例49の生成物から調製したActaChemicaScan.1994、48、522。NMRデータは以下の通りであった。実施例52N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例71の調製に記載された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例53N-トルエン-4-スルホニル-L-N-メチルアラニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例48の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例54N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成L-チアモルホリン-3-カルボン酸をLarssonおよびCarlsonの方法により調製したActaChemicaScan.1994、48、517-525。N-トルエン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボン酸を方法1に記載の手順を用いて調製した。次いで標題化合物を、実施例2の合成手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例55N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチオモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、LarssonおよびCarlsonにより記載された手順に従って実施例54の生成物から調製したActaChemicaScan.1994、48、522。NMRデータは以下の通りであった。実施例56N-ピリジン-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成N-ベンジル-L-プロリンを、方法12に記載の手順を用いてL-チロシンt-ブチルエステルに結合した。N-ベンジル-L-プロリル-L-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンt-ブチルエステルを実施例2の調製に記載の手順に従って調製した。L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンt-ブチルエステルを方法4に記載の手順を用いて前述の反応の生成物から調製した。標題化合物を、3-ピリジンスルホニルクロリドの調製で記載された手順Crowellら、J.Med.Chem.、1989、32、2436-2442参照および直前の反応の生成物を用いて調製した。NMRデータは以下の通りであった。予備実施例BN-ピリミジン-2-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を2-ピリミジンスルホニルクロリドSkulnickら、J.Med.Chem.、1997、40、1149-1164参照を代わりに用い、実施例56の調製方法に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例57N-4-ニトロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例35の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例58N-4-シアノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製に記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例59N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルアミノスルホニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例36の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例60N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例51の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例61N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、LarssonおよびCarlsonにより記載された手順ActaChemicaScan.1994、48、522に従って、本明細書の実施例により調製したN-トルエン-4-スルホニル-L-チアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルから調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例62N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例63N-1-メチルピラゾリル-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例117の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例64N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例61の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例65N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-チアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例84の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例66N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチル-チアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製に記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例67N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例68の調製に記載される手順に従って、調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例68N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成N-メチルピペラジンの代わりにチオモルホリンを用い、実施例4の調製方法、ならびにLarssonおよびCarlsonによるチオモルホリノ環内の硫黄基の酸化ActaChemicaScan.1994、48、522に従って、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例69N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例37に記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例70N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチル-チアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例66の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例71N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-モルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成ジメチルカルバミルクロリドの代わりに4-モルホリンカルバミルクロリドを用い、実施例2の調製方法に従って、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例72N-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製で記載した手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例73N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成実施例2の調製方法、ならびにLarssonおよびCarlsonによるチオモルホリノ環内の硫黄基の酸化ActaChemicaScan.1994、48、522に従って、標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例74N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソ-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、LarssonおよびCarlsonにより記載された手順ActaChemicaScan.1994、48、522に従って、実施例66の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例75N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソ-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、LarssonおよびCarlsonにより記載された手順ActaChemicaScan.1994、48、522に従って、実施例11の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例76N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例74の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例77N-ピリミジン-2-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて予備実施例Bの生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例78N-トルエン-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成実施例4の調製方法、ならびにLarssonおよびCarlsonによるチオモルホリノ環内の硫黄基の酸化ActaChemicaScan.1994、48、522に従って、標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例79N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例85の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例80N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-イソニペコトイルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成N-メチルピペラジンの代わりにピペラジンを用いて、実施例4の調製方法に従って、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例81N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成実施例82の生成物を、LarssonおよびCarlsonの方法により酸化しActaChemicaScan.1994、48、517-525、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例82N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成N-メチルピペラジンの代わりにチオモルホリンを用い、実施例4の調製方法に従って、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例83N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピロリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成塩化ジメチルカルバミルの代わりに塩化ピロリジンカルボニルを用い、実施例2の調製方法に従って、標題化合物を白色固体として得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例84N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-チアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製に記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例85N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、LarssonおよびCarlsonの酸化手順ActaChemicaScan.1994、48、517-525に従って、実施例84の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例86N-2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製で記載した手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例87N-4-アセタミドベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製で記載した手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例88N-4-tert-ブチルベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例73の調製で概説した手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例89N-ピリジン-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例56の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例90N-2-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成L-チアモルホリン-3-カルボン酸をLarssonおよびCarlsonの方法により調製したActaChemicaScan.1994、48、517-525。N-2-フルオロベンゼン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボン酸を方法1に記載の手順を用いて調製した。標題化合物を、適切な出発原料を用いて先に説明した手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例91N-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成L-チアモルホリン-5-カルボン酸をLarssonおよびCarlsonの方法により調製したActaChemicaScan.1994、48、517-525。N-3-フルオロベンゼン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-5-カルボン酸を方法1に記載の手順を用いて調製した。標題化合物を、適切な出発原料を用いて先に説明した手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例92N-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成L-チアモルホリン-5-カルボン酸をLarssonおよびCarlsonの方法により調製したActaChemicaScan.1994、48、517-525。N-2,4-ジフルオロベンゼン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-5-カルボン酸を方法1に記載の手順を用いて調製した。標題化合物を、適切な出発原料を用いて先に説明した手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例93N-4-アセタミドベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例87の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例94N-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例72の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例95N-4-トリフルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例96N-4-シアノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例58の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例97N-トルエン-4-スルホニル-L-3,3-ジメチルプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例98の調製に記載した手順を用いて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例98N-トルエン-4-スルホニル-L-3,3-ジメチルプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成3,3-ジメチルプロリンSharmaおよびLubell、J.Org.Chem.1996、61、202-209参照を、方法1に記載の手順を用いてN-トシル化した。次いで標題化合物を、実施例2の調製で記載した手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。上記記載の方法により調製されるその他の化合物としては、下記表2の実施例99~137に示したものが挙げられる。さらに、表2に示す実施例101、109、111、117、132および137については以下に例示する。実施例101N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製で概説された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例109N-ベンジルスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロピル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例111の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。実施例111N-ベンジルスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロピル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製に概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例117N-メチル-ピラゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成N-メチル-ピラゾールスルホニルクロリドDickson、米国特許3,665,009号1972年5月23日参照を代わりに用い、実施例56の調製方法に従って、標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例132N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルカルボニルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成N-メチルピペラジンの代わりにチアモルホリンを用い、実施例4および14の調製方法に従って、標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例137N-メチル-ピラゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例117の調製に記載された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。上記した方法により調製される追加化合物には、以下のものが含まれる。実施例138N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成N-メチルピラゾールを冷却した0°Cクロロスルホン酸に加えることにより、N-メチルピラゾールスルホニルクロリドを調製した。この反応混合物を室温まで温め、次いで、N2気流下で一晩100°Cに加熱した。その後、この反応混合物を室温に冷まし、0°Cに冷却した。この溶液に、塩化チオニル2.5当量を加え、反応系を室温で30分間攪拌し、次いで2時間70°Cに温めた。反応系を室温に冷やし、次いで氷浴で冷却した。水と氷を反応混合物にゆっくり加え、白色固体を沈殿させ、その固体を濾過により回収した。所望の塩化スルホニルを冷水およびヘキサンで洗浄した。その後、標題化合物を、実施例2の調製に概説された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp:169~170°Cであった。実施例139N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例138の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例140N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4,5]デカン-8-イルカルボニルオキシフェニルアラニンエチルエステルの合成標題化合物を、実施例4に概説された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例141N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成実施例140の生成物を、溶媒にメタノールを用い、25°Cで24時間反応させた以外は方法5に記載の手順を用いて加水分解した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oに溶かし、塩化メチレンで洗浄し、凍結して標題化合物を得た。物理データは以下の通りであった。実施例142N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-アセチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成実施例127の生成物を、溶媒にメタノールを用い、25°Cで24時間反応させた以外は方法5に記載の手順を用いて加水分解した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oに溶かし、塩化メチレンで洗浄し、凍結して標題化合物を得た。物理データは以下の通りであった。実施例143N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成実施例128の生成物を、実施例142に記載の手順を用いて加水分解した。物理データは以下の通りであった。実施例144N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-フェニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物のエチルエステルを、実施例4に概説された手順に従い、適切な出発原料に置き換えて調製した。次いで、このエチルエステルを実施例142に記載の手順を用いて加水分解した。物理データは以下の通りであった。実施例145N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成実施例125の生成物0.7g、1mmolを塩化メチレン9mLに溶解した。この溶液を0°Cに冷却し、トリフルオロ酢酸1.0mLを加え、得られた透明な溶液を4時間攪拌した。次いでこの反応溶液を、追加の塩化メチレン50mLで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液3×50mLで洗浄し、乾燥K2CO3し、さらに溶媒を除去し、白色固体を得た0.465g。この物質のフラッシュクロマトグラフィー9:1CH2Cl2:EtOHにより、透明な油状物質を得た。これを数回ヘキサンで洗浄し、白色固体を得た0.289g、48。物理データは以下の通りであった。実施例1462-サッカリン-2-イルプロピオニル-L-4-4’-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載の手順を用いて実施例46の生成物から調製した。mp=117~122°C気泡を有する。物理データは以下の通りであった。実施例147N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-メタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例128に概説された手順に従い、適切な出発原料に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例148N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンN’-tert-ブトキシカルボニル-2-アミノ-2-メチルプロピルエステルの合成BOC2O96mg、0.44mmolを、実施例9から得られる生成物200mg、0.4mmol、N-Boc-2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール965mg、0.5mmolおよび触媒量のDMAPのピリジン50μlを含むTHF92ml溶液に加えた。この混合物をアルゴン下、室温で48時間攪拌した。混合物を1NHClに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し1NHCl、乾燥MgSO4し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製しEtOAc:ヘキサン2:1、所望の化合物を非晶質の白色泡状物質として得た150mg、55。物理データは以下の通りであった。実施例149N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2-モルホリン-4-イルエチルエステルの合成標題化合物を、実施例148に概説された手順に従い、N-Boc-2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールの代わりに2-モルホリノエタノールを用いて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例150N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-アセチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例127に概説された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例151N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例4に概説された手順に従い、N-メチルピペラジンの代わりに4-ピペリジノールを用いて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例152N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-2’-モルホリン-4’-イルエチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例4に概説された手順に従い、N-メチルピペラジンの代わりに4-2-アミノエチルモルホリンを用いて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例153N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4,5]デカン-8-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例4に概説された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例154N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-2’-ヒドロキシエチル-N-メチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例4に概説された手順に従い、N-メチルピペラジンの代わりに2-メチルアミノエタノールを用いて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例155N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-ホルミルオキシピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成実施例151の生成物を一晩攪拌しながらギ酸で処理することにより、標題化合物を調製した。標題化合物は、過剰のギ酸を除去した後、白色泡状物質として得られた130mg、94。NMRデータは以下の通りであった。実施例156N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例4に概説された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp=64~67°C気泡を有する。物理データは以下の通りであった。実施例157N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成Tos-Pro-Tyr-t-ブチルエステルをクロロギ酸4-ニトロフェニルで処理し、さらにN-2-ヒドロキシエチルピペラジンを加えることによりトリエチルアミン、塩化メチレン、0°Cに冷却、次いで室温で一晩攪拌、炭酸塩を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカ、95:5EtOAc:EtOHにより精製し、白色固体を得た、mp.158~160°C0.387g、58。NMRデータは以下の通りであった。実施例158N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-2’-ホルミルオキシエチル-N-メチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成実施例154の生成物をギ酸で一晩攪拌しながら処理することにより、標題化合物を調製した。過剰のギ酸を除去した後、標題化合物を白色泡状物質として得た110mg、77。NMRデータは以下の通りであった。実施例159N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-2’-ヒドロキシエチル-N-メチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例4に概説された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.49~52°C。物理データは以下の通りであった。実施例160N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-4-N-メトキシカルボニルメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成Tos-Pro-Tyr-t-ブチルエステルをクロロギ酸4-ニトロフェニルで処理し、さらにグリシンメチルエステルを加えることによりトリエチルアミン、塩化メチレン、0°Cに冷却、次いで室温で一晩攪拌、炭酸塩を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカ、3:2EtOAc:ヘキサンにより精製し、白色泡状物質を得た0.640g、35。NMRデータは以下の通りであった。実施例161N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例138に概説された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例162N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-メトキシピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例156に概説された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例163N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-メトキシピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法5に記載の手順を用いて実施例162の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例164N-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成ジクロロメタン7mLを-60°Cクロロホルム/ドライアイス浴に冷却した。塩化オキサリル0.15mLを加えた。実施例165870mgからの生成物および乾燥DMSO0.26mLをジクロロメタン8mLに溶解し、ゆっくり上記溶液に加えた。この反応系を乾燥条件下で-60°Cで30分間攪拌した。トリエチルアミン1.05mLを加えた。5分後、ドライアイス浴を除去した。反応系を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させた。酢酸エチル30mLを残渣に加えた。混合物をクエン酸溶液5、2×30mLおよび飽和NaHCO3溶液2×30mL;最後に食塩水で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥した。この溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで流し、440mgの所望の生成物を得た。mp:78~80°C。実施例165N-トルエン-4-スルホニル-L-トランス-4-ヒドロキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成N-トルエン-4-スルホニル-L-トランス-4-ヒドロキシプロリル-L-4-ヒドロキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル1.60gおよび塩化ジメチルカルバミル0.30mLをDMFに氷浴中0°Cで溶解した。炭酸カリウム粉末2.03gを溶液に加えた。氷浴を5分後に取り除いた。反応系を室温で6時間攪拌した。固体を濾過した。酢酸エチル40mLをこの溶液に加えた。この溶液をクエン酸溶液5、40mLで2回、飽和NaHCO3溶液40mLで1回洗浄した。次いでこの溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させ、1.07gの標題化合物を得た。mp:170~172°C。実施例166N-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成N-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-ヒドロキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル700mgおよび塩化ジメチルカルバミル0.2mLをDMF15mLに氷浴中0°Cで溶解した。炭酸カリウム粉末1.375gをこの溶液に加えた。氷浴を5分後に取り除いた。反応系を室温で6時間攪拌した。固体を濾過した。酢酸エチル20mLを溶液に加えた。この溶液をクエン酸溶液5、30mL、2×および飽和NaHCO3溶液で洗浄した。次いでこの溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させ、890mgの標題化合物を得た。mp:107~109°C。実施例167N-モルホリノ-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成N-モルホリノ-スルホニル-L-プロリンを、Cheeserightら、J.Chem.Soc.PerkinTrans.11994、12、1595-1600により記載の手順を用いて調製した。標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例168N-モルホリノ-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例167の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例169N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例14および117の調製で記載された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例170N-2-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例90の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例171N-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例92の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例172N-トルエン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例49の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例173N-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチル-チアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例56に概説された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例174N-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例91の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例175N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例169の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例176N-4-tert-ブチルベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例88の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例177N-トルエン-4-スルホニル-3,3-ジメチルプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例97の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例178N-2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例86の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例179N-4-メトキシベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法7に記載された手順を用いて実施例180の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例180N-4-メトキシベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例181N-トルエン-4-スルホニル-L-1-オキソ-チオモルホリン-3-カルボニルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例182の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例182N-トルエン-4-スルホニル-L-1-オキソ-チオモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例49の調製で記載した手順に従って調製した。チオモルホリン基から1-オキソ-チオモルホリン基への酸化は、LarssonおよびCarlsonActaChemicaScan.1994、48、517-525に従った。NMRデータは以下の通りであった。実施例183N-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例184N-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法7に記載の手順を用いて実施例183の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例185N-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例92に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例186N-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例185の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例187N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例82に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例188N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例187の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例189N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンエチルエステルの合成標題化合物を実施例117の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例190N-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例191の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例191N-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例56の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例192N-ピリジン-2-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成2-ピリジンスルホニルクロリドCoreyら、J.Org.Chem.1989、54、389-393参照を代わりに用い、実施例56の調製方法に従って、標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例193N-ピリジン-2-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法7に記載の手順を用いて実施例192の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例194N-ピリジン-2-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例192の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例195N-ピリジン-2-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法7に記載の手順を用いて実施例194の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例196N-トルエン-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例49の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例197N-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例198N-2-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例199N-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例200N-3,5-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例201N-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例202N-4-クロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例203N-3-クロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例204N-2-クロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例205N-3,4-ジクロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例206N-3,5-ジクロロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例207N-3-クロロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例92に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例208N-3,4-ジクロロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例92に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例209N-4-メトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製で記載した手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例210N-3-メトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製で記載した手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例211N-2-メトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製で記載した手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例212N-3,4-ジメトキシベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製で記載した手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例213N-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例49の調製で記載した手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例214N-3,4-クロロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例208の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例215N-3-クロロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例207の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例216N-3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-1,1-ジオキソチアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例92に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例217N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例49および117の調製で記載された手順に従って調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例218N-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例49の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例219N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチオプロリル-L-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例82に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例220N-3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-チアモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例218の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例221N-2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例222N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例82に記載された手順を用いて、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例223N-8-キノリンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例224N-8-キノリンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法7に記載の手順を用いて実施例223の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例225N-8-キノリンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例226N-8-キノリンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法7に記載の手順を用いて実施例225の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例227N-3-スルホンアミド-4-クロロ-ベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例228N-トルエン-4-スルホニル-L-1-オキソチオモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例182の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例229N-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル-L-1-オキソチオモルホリン-3-カルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例182の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例230N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2,2-ジメチルプロピルエステルの合成実施例161から得られる生成物1g、0.72mmolを、ネオペンチルアルコール5mLに溶解した。チタンIVイソプロポキシド260mg、0.9mmolを加え、この混合物を不活性雰囲気下、100°Cで48時間加熱した。減圧下で過剰のネオペンチルアルコールを除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、CHCl3中1MeOHで精製し、標題化合物を白色固体として得た1.02g、97。物理データは以下の通りであった。実施例231N-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2,2-ジメチルプロピルエステルの合成実施例173から得られる生成物に、実施例230の調製で記載したトランスエステル化手順を施した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、CHCl3中1MeOHで精製し、酢酸エチルより再結晶し、標題化合物を白色固体として得た720mg、47。物理データは以下の通りであった。実施例232N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンシクロプロピルメチルエステルの合成実施例161から得られる生成物に、実施例230の調製で記載したトランスエステル化手順を施した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、CHCl3中1MeOHの後、標題化合物を白色固体として得た860mg、70。物理データは以下の通りであった。実施例233N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンメチルエステルの合成標題化合物を、実施例161の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例234N-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンエチルエステルの合成実施例173から得られる生成物に、実施例230の調製で記載したトランスエステル化手順を施した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、CHCl3中2MeOHで精製し、酢酸エチルより再結晶し、標題化合物を白色固体として得た1.2g、61。物理データは以下の通りであった。実施例235N-ピリジン-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンシクロプロピルメチルエステルの合成実施例173から得られる生成物に、実施例230の調製で記載したトランスエステル化手順を施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、CHCl3中2MeOH、およびEtOAc/ヘキサンからの再結晶の後、化合物を白色固体として単離した1g、65。物理データは以下の通りであった。実施例236N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2-メトキシフェニルエステルの合成実施例1391.79g、3.31mmolから得られる化合物、2-メトキシ-フェノール0.45g、3.64mmolおよびBOP1.61g、3.64mmolの塩化メチレン25mL溶液に、0°Cでトリエチルアミン0.7mL、4.97mmolを加えた。次いで、この反応混合物をゆっくり25°Cに温め、窒素下で24時間攪拌した。反応系を100mLの飽和食塩水を加えて冷却し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、続けて2NHCl3回、飽和炭酸ナトリウム3×および飽和食塩水2×で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させることで2.1gの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー溶離液:96-4塩化メチレン:EtOAcにより1.85gの白色固体が得られ、それをヘキサンで粉砕して1.68g79の白色結晶を得た。mp72~75°C。物理データは以下の通りであった。実施例237N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンn-ブチルエステルの合成実施例139の化合物2gのn-ブタノール50mL溶液を、氷冷しながらHClガスで飽和した。この混合物を大気温度で36時間攪拌し、真空で蒸発させてほぼ乾燥させ、次いで5NaHCO3およびクロロホルムに分配した。有機層を乾燥し、真空で蒸発させて900mgの標題化合物を得た。物理データは以下の通りであった。MS:[ESI]、[MH]596実施例238N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンn-プロピルエステルの合成N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2gのn-プロパノール50mL溶液を、氷冷しながらHClガスで飽和した。この混合物を大気温度で36時間攪拌し、真空で蒸発させてほぼ乾燥させ、次いで5NaHCO3およびクロロホルムに分配した。有機層を乾燥し、真空で蒸発させて1500mgの標題化合物を得た。物理データは以下の通りであった。MS:[ESI]、[MH]582実施例239N-1-メチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルの合成ヨウ化カリウム324mgを、実施例139の化合物1.08g、ピバル酸クロロメチル294mgおよび粉末状K2CO3222mgをDMF5mLに溶かした混合物に一度に加えた。反応混合物を大気温度で一晩攪拌し、水12mLおよび酢酸エチル60mLに分配した。分離した有機層を氷冷した0.1Nチオ硫酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させて750mgの標題化合物を得た。物理データは以下の通りであった。MS:[ESI]、[MH]654実施例240N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-フェニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例4に概説された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。白色固体が得られた。mp.60~65°C。物理データは以下の通りであった。実施例241N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4’-エトキシカルボニルピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成Tos-Pro-Tyr-t-ブチルエステルをクロロギ酸4-ニトロフェニルで処理し、さらにイソニペコチン酸エチルを加えることによりトリエチルアミン、塩化メチレン、0°Cに冷却、次いで室温で一晩攪拌、炭酸塩を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカ、95:5EtOAc:Et3Nにより精製し、白色固体を得た0.78g、39。NMRデータは以下の通りであった。実施例242N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-4’-2’-アミノエチルモルホリノカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例152の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例243N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[4-カルボキシピペリジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンの合成標題化合物を、方法6および11に記載された手順を用いて実施例241の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例244N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ビス-2-ヒドロキシエチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成Tos-Pro-Tyr-iPrエステルをクロロギ酸4-ニトロフェニルで処理し、さらにジエタノールアミンを加えることによりトリエチルアミン、塩化メチレン、0°Cに冷却、室温で一晩攪拌、炭酸塩を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカ、98:2EtOAc:EtOHにより精製し、白色泡状物質を得た0.180g、28。NMRデータは以下の通りであった。実施例245N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成Tos-Pro-Tyr-iPrエステルをクロロギ酸4-ニトロフェニルで処理し、さらに3-ピペリジンメタノールを加えることによりトリエチルアミン、塩化メチレン、0°Cに冷却、室温で一晩攪拌、炭酸塩を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカ、3:2EtOAc:Hexにより精製し、白色泡状物質を得た0.519g、67。NMRデータは以下の通りであった。実施例246N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-トリフルオロメタンスルホニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例128で概説される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例247N-4-N-フェニルウレアベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成実施例107250mg、0.51mmol、イソシアン酸フェニル62mg、0.56mmolおよびトリエチルアミン76μL、0.56mmolの混合物を加熱してアルゴン化で還流した。還流を一晩続けた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン:EtOAc1:1、次いでEtOAcにより精製し、標題化合物を黄色がかった白色泡状物質として得た160mg、46。mp112~115°C。物理データは以下の通りであった。MSESI[MNH4]697100実施例248N-2-トリフルオロアセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製で記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例249N-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成N-メチルピラゾール-3-スルホニルクロリド欧州特許出願095925号参照に置き換えて、実施例56の調製方法に従って標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例250N-1-メチルピラゾール-3-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法7に記載された手順を用いて実施例249の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例251N-ピリジン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例56の調製に概説される手順に従い、4-ピリジンスルホニルクロリドN-オキシドを3-ピリジンスルホニルクロリドの代わりに用いて調製したMarsaisおよび共同研究者、J.Org.Chem.1987、52、1133-1136参照。N-オキシドの脱酸素化をAoyagiおよび共同研究者、Synthesis1997、891の手順を用いて達成した。NMRデータは以下の通りであった。実施例252N-ピリジン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法7に記載の手順を用いて実施例251の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例253N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N-メチル-N-2-ジメチルアミノエチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成出発に用いる酸500mg、2S-2-アミノ-3-{4-[2-ジメチルアミノエチル-メチルカルバモイルオキシ]フェニル}プロピオン酸tert-ブチルエステル730mg、HOBt235mgおよび4-メチルモルホリン0.87mLのDMF10mL溶液を、氷浴中0°Cで攪拌した。1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩360mgを溶液に加えた。氷浴を10分後に取り除いた。反応系を室温で3時間攪拌した。酢酸エチル20mgを加えた。溶液を飽和NaHCO3溶液30mLで2回洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。溶液をMgS04で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、385mgの標題化合物を得た。物理データは以下の通りであった。MS:[ESI]、[MH]663実施例254N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-メチル-N-2-ジメチルアミノエチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例253の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。MS:[ESI]、[MH]617実施例255N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロピル-L-4-N-メチル-N-2-ジメチルアミノエチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例253の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。MS:[ESI]、[MH]607実施例256N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N-メチル-N-2-ジメチルアミノエチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例254の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。MS:[ESI]、[MH]561実施例257N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例4の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp:64~67°C物理データは以下の通りであった。実施例259N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例258の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。実施例260N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例82の調製で記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.111~114°C。物理データは以下の通りであった。実施例261N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例82の調製で記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.77~81°C。物理データは以下の通りであった。実施例262N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製で記載される手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.65~69°C。物理データは以下の通りであった。実施例263N-トルエン-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.68~72°C。物理データは以下の通りであった。実施例264N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例4の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例265N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-3-クロロ-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例266N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-2’-ピリジル-ピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例4の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例267N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-3-クロロ-4-4-2’-ピリジル-ピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例4の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.80~86°C。物理データは以下の通りであった。実施例268N-4-ニトロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例269N-4-アミノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を方法4に記載の手順を用いて実施例268の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。実施例270N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例82の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。実施例271N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-フェニルカルバミルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例4の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例272N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-4-フェニルカルバミルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法7に記載の手順を用いて実施例271の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例273N-1-n-ブチルピラゾール-4-スルホニル-L-5,5-ジメチルチアプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例137の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例274N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ピリジン-4-イルカルボニルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例4の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例275N-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例164の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。MS[-ESI][M-H]516実施例276N-トルエン-4-スルホニル-L-トランス-4-ヒドロキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例165の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。MS[-ESI][M-H]518実施例277N-4-シアノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.166~167°C。実施例278N-4-アミノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例107の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。実施例279N-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成アセトニトリル3mLを-40°CCH3CN/ドライアイスに冷却した。塩化オキサリル0.10mLを加えた。N-トルエン-4-スルホニル-L-4-ヒドロキシプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル300mgおよび乾燥DMSO0.008mLをアセトニトリル4mLに溶解し、上記溶液に加えた。反応系を-40°Cで30分間乾燥条件下で攪拌した。トリエチルアミン0.33mLをこの溶液に加えた。ドライアイス浴を5分後に取り除いた。反応系を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、酢酸エチル15mLを加えた。この混合物を水3×で洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムに流し、150mgの標題化合物を得た。mp.84~85°C。実施例280N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルカルボニルオキシ]フェニルアラニンの合成標題化合物を実施例4の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.84~85°C。実施例281N-トルエン-4-スルホニル-L-4,4-ジフルオロプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例2の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。MS:[ESI]、[MNH4]599実施例282N-トルエン-4-スルホニル-L-4,4-ジフルオロプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法7に記載された手順を用いて実施例281の生成物から調製した。物理データは以下の通りであった。MS:[ESI]、[MNH4]557実施例283N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ベンゾイルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を実施例4の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例284N-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成1-メチルイミダゾール-4-スルホニル-Pro-Try-iPrエステルをクロロギ酸4-ニトロフェニルで処理し、次いでジメチルアミンを加えることによりトリエチルアミン、塩化メチレン、0°C、次いで室温で一晩攪拌、炭酸塩を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカ、95:3:2EtOAc:EtOH:Et3Nにより精製し、その後EtOAcから再結晶した。白色固体を得た、mp162~164°C8.7g、66。物理データは以下の通りであった。実施例286N-トルエン-4-スルホニル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を、方法11に記載された手順を用いて実施例285の生成物から調製した。mp.116~118°C。実施例287N-4-シアノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例4の調製に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.70~71°C。実施例288N-4-アミドベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンメチルエステルの合成メタノール乾燥を0°Cに冷却した。HClを溶液中に15分間バブリングして、飽和溶液を調製した。実施例277を加え、反応混合物を0°Cで30分間、次いで室温で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。NH3のメタノール溶液2M、5mLを加えた。反応系を室温で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CN:H2O20:80の逆相HPLCで精製した。12.45分の保持時間で、生成物を単離し、凍結乾燥して標題化合物を得た。NMRデータは以下の通りであった。1HNMRDMSO中1.47~1.55ppmで多重線1H、1.63~1.72ppm3Hのもの、2.87ppmで一重線3Hのもの、3.02ppmで一重線3Hのもの、3.05~3.10ppmで多重線2Hのもの、3.17~3.22ppmで多重線1H、3.37~3.42ppmで多重線1H、3.62ppmで一重線3Hのもの、4.21~4.23ppmで多重線1H、4.48~4.56ppmで四重線1H、7.00~7.03ppmで二重線2Hのもの、7.23~7.26ppmで二重線2Hのもの、7.20~7.50ppmで幅広いピーク、8.02~8.03ppmで二重線4Hのもの、8.48~8.52ppmで二重線1H。実施例289N-トルエン-4-スルホニル-L-ヒドロキシプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を実施例4の調製で記載された手順に従って、適切な出発物質に置き換えて調製した。mp.80~82°C。実施例290N-トルエン-4-スルホニル-L-4-ヒドロキシプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成N-トルエン-4-スルホニル-L-4-ヒドロキシプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル160mgをギ酸7mLに溶解した。反応系を室温で6時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を20:80CH3CN/水の逆相HPLCを用いて精製した。5.85分の保持時間で、50mgの標題化合物を得た。mp.170~172°C。実施例291N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-ベンゾイルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例283の生成物から調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例292N-4-アミジノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンメチルエステルの合成標題化合物を実施例287および288の調製で記載した手順に従って調製した。物理データは以下の通りであった。MS:[ESI][MH]604実施例293N-3-フルオロベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて実施例166の生成物から調製した。mp.82~83°C。実施例294N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[N-メチル-N-2-N’-メチル-N’-トルエンスルホニル-アミノエチルカルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例4の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例295N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-4-[N-2-N’-フェニルアミノカルボニルオキシエチルカルバミルオキシ]フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例4の調製で記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例296N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-4-トランス-ヒドロキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成標題化合物を、実施例2に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。MS:[ESI]、[MNH4]583実施例297N-4-フルオロベンゼンスルホニル-L-4-トランス-ヒドロキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成標題化合物を、実施例2に記載された手順に従い、適切な出発物質に置き換えて調製した。物理データは以下の通りであった。MS:[ESI]、[MNH4]597実施例298N-4-アミジノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成標題化合物を方法5に記載の手順を用いて実施例288の生成物から調製した。mp.130~132°C。実施例299ピペラジン-1,4-ジカルボン酸ビス{4-[2S-2-tert-ブトキシカルボニル-2-4R-5,5-ジメチル-3-トルエン-4-スルホニルチアゾリジン-4-カルボキサミドエチル]フェニル}エステルの合成標題化合物を、0.5当量のピペラジンを用いた以外は実施例4に記載された手順に従って調製した。物理データは以下の通りであった。実施例300ピペラジン-1,4-ジカルボン酸ビス-{4-[2S-2-カルボキシ-2-4R-5,5-ジメチル-3-トルエン-4-スルホニルチアゾリジン-4-カルボキサミドエチル]フェニル}エステルの合成標題化合物を、ギ酸を用いて実施例299から得られるジ-t-ブチルエステルを加水分解することにより調製し、白色泡状物質を得た300mg、定量的。物理データは以下の通りであった。上記方法により調製される式IおよびIaの他の化合物には、下記表5の実施例301~370に記載されたものが含まれる。さらに、表5の実施例319、324、325、332、333、334、335および349を下記に例示する。実施例319N-トルエン-4-スルホニル-L-4-ヒドロキシプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成出発に用いるN-トルエン-4-スルホニル-L-4-ヒドロキシプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル300mgをギ酸15mLに溶解した。反応系を室温で72時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を20~80CH3CN/水の逆相HPLCを用いて精製した。10.75分の保持時間で、82mgの標題化合物を得た。mp:128~130°C。実施例324N-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成出発に用いられるN-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル130mgをギ酸7mLに溶解した。反応系を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させて150mgの所望の生成物を得た。mp:111~112°C。実施例325N-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成出発に用いられるN-トルエン-4-スルホニル-L-4-オキソプロリル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル150mgをギ酸7mLに溶解した。反応系を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を20~80CH3CH/水の逆相HPLCを用いて精製した。保持時間は10.34分であった。生成物を凍結乾燥して、82mgの標題化合物を得た。mp:99~101°C。実施例332N-トルエン-4-スルホニル-L-4-メタンスルホニルオキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成出発に用いられるN-トルエン-4-スルホニル-L-4-ヒドロキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル300mgおよび塩化メチルスルホニルを氷浴中0°CでTHF7mLに溶解した。トリエチルアミン0.21mLを加えた。氷浴を10分後に取り除いた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。酢酸エチル20mLを加えた。混合物をクエン酸5、20mL、2×で洗浄し、飽和NaHCO3溶液20mL、次いで食塩水で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムに流した。溶媒を真空で蒸発させ、300mgの所望の生成物を得た。mp:73~74°C。実施例333N-4-アミノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成出発に用いられるN-4-アミノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンメチルエステル300mgおよびLiOH溶液2M、0.6mLを、メタノール6mLに加えた。反応系を室温で7時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を20~80CH3CN/水の逆相HPLCを用いて精製した。12.11分の保持時間で、27mgの所望の生成物を得た。mp:130~132°C。実施例334N-4-アミノカルボニルベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成出発に用いられるN-4-アミノカルボニルベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンメチルエステル300mgおよびLiOH溶液2M、0.5mLをメタノール6mLに加えた。反応系を室温で8時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を20~80CH3CN/水の逆相HPLCを用いて精製した。12.69分の保持時間で、20mgの所望の生成物を得た。mp:123~125°C。実施例335N-4-アミジノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成出発に用いられるN-4-アミジノベンゼンスルホニル-L-プロリル-L-4-チオモルホリン-4-イルカルボニルオキシフェニルアラニンメチルエステル300mgおよびLiOH溶液2M、0.5mLをメタノール6mLに加えた。反応系を室温で8時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を20~80CH3CN/水の逆相HPLCを用いて精製した。11.78分の保持時間で、25mgの所望の生成物を得た。mp:123~125°C。実施例349N-トルエン-4-スルホニル-L-4-メタンスルホニルオキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成出発に用いられるN-トルエン-4-スルホニル-L-4-メタンスルホニルオキシプロリル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル200mgをギ酸5mLに溶解した。反応混合物を室温で6時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、所望の生成物195mgを得た。mp:83~84°C。実施例371N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-4-α-メチルベンジルオキシ-L-フェニルアラニンの合成N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-チロシンメチルエステル785mg、1.89mmolをDMF20mLに室温で溶解した。これに、K2CO31.1当量、281mgおよび1-ブロモエチルベンゼン1.1当量、284μLを加えた。反応系を12時間室温で攪拌した。酢酸エチル100mLを加え、有機層を数回食塩水5×50mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した。濾過、および減圧下での溶媒の蒸発により、油状物質を単離した。粗原料をシリカゲルEtOAc/ヘキサン1:4で溶離して精製した。所望の物質を32の収率330mg、0.6mmolで単離した。次いで、このメチルエステル330mg、0.6mmolを、室温で4時間MeOH:H2O1:115mLに溶かしたNaOH1.1当量、27mgで処理して対応する酸に転換した。水に加えてEtOAcも加えた。水層を回収し、1NHClでpH2.5に酸性化し、EtOAcで再抽出した。有機層をMgSO4で乾燥した。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、泡状物質を定量的収率で単離した。NMRデータは以下の通りであった。実施例372N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-4-2-カルボキシフェノキシ-L-フェニルアラニンの合成N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-L-チロシンメチルエステル2.14g、5.16mmolを、0°Cで水素化ナトリウム60を含むオイル1.1当量、228mg含有キシレン50mLの懸濁液に加えた。この反応混合物を5分間攪拌し、臭化第一銅硫化ジメチル複合体1.4当量、1.48gを加えた。反応混合物を23°Cで0.5時間攪拌した。これに、2-ヨード安息香酸ナトリウム1.5当量、8.06mmolを加え、反応混合物を12時間還流した。EtOAc100mLを加え、有機層をNH4Cl、10HClおよび食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。粗原料をCHCl3:MeOH9:1を用いてカラムクロマトグラフィーシリカゲルで溶離し、油状物質として単離した。この酸を、室温で4時間、MeOH:H2O1:1中のNaOH1.1当量で処理して精製した。二価酸を泡状物質として単離した。NMRデータは以下の通りであった。実施例373N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-O-ベンジル-L-チロシンの合成N-トルエン-4-スルホニル-L-Pro-OHを、CH2Cl2中COCl2およびDMFで処理し、蒸発後、N-トルエン-4-スルホニル-L-Pro-Clを得た。この生成物を、THFおよびH2O中L-TyrBn-OHおよびNaOHで処理し、酸性化後、抽出し、MgSO4で乾燥し、蒸発させ、標題化合物を透明な油状物質として得た。NMRデータは以下の通りであった。実施例374N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-4-1-H,2-オキソ-3-メチルテトラヒドロピリミジン-1-イル-L-フェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて対応するt-ブチルエステルから調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例375N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-4-2-メトキシフェニル-L-フェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて対応するt-ブチルエステルから調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例376N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-4-2-メトキシフェニル-L-フェニルアラニンの合成標題化合物を方法11に記載の手順を用いて対応するt-ブチルエステルから調製した。NMRデータは以下の通りであった。実施例377N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-4-2,4,5-トリオキソ-3-3-クロロフェニル-テトラヒドロイミダゾール-1-イル-L-フェニルアラニンベンジルエステルの合成この化合物を、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリル-4-[3-クロロフェニルウレイド-テトラヒドロイミダゾール-1-イル]-L-フェニルアラニンイソプロピルエステルを塩化メチレン中の塩化オキサリルで処理することにより調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーシリカ、3:2Hex:EtOAcにより精製し、白色固体を得た0.410g、50。MSESI、m/z746100[MH]746/7481Cl実施例378N-フェニル-スルホニル-D-プロリル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニンの合成標題化合物を2,6-ジメトキシフェニルボロン酸および4’-ヨードフェニルアラニン誘導体を結合することにより調製し、下記に概説される手順に従って標題化合物などのジメトキシビフェニルアラニンを提供した:Hagmannら、BioorganicMedicinalChemistryLetters、2001;1120:2709-2713;Kameneckaら、BioorganicMedicinalChemistryLetters、2002;1216:2205-2208;およびDohertyら、BioorganicMedicinalChemistryLetters、2003;1311:1891-1895。実施例379N-3,5-ジクロロフェニル-スルホニル-D-プロリル-L-4-[4-メチルカルボニルアミノブチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]フェニルアラニンの合成標題化合物をWO01/54690号に概説された手順に従って調製した。実施例380N-2,6-ジクロロフェニル-カルボニル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニンの合成標題化合物を2,6-ジメトキシボロン酸および4’-ヨードフェニルアラニン誘導体を結合することにより調製し、下記に概説される手順に従って標題化合物などのジメトキシビフェニルアラニンを提供した:WO99/36393号およびSircarら、BioorganicMedicinalChemistry、2002;106:2051-2066。実施例381N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルの合成3-ピリジンスルホニルクロリド標題化合物の遊離塩基は、以下の公開された手順に従って、3-ピリジンスルホン酸Aldrichから調製されるであろう:Coreyら、J.Org.Chem.1989、542:389。また、標題化合物の塩酸塩は、以下の公開された手順に従って、3-ピリジンスルホン酸Aldrichから調製されるであろう:Crowellら、J.Med.Chem.1989、3211:2436;Karamanら、J.Am.Chem.Soc.1992、11412:4889。L-3,3-ジメチル-4-チアプロリン標題化合物は、以下の公開された手順に従って、L-ペニシラミンAldrichから調製されるであろう:Samanenら、J.Med.Chem.1989、322:466;Nagasawaら、J.Med.Chem.1984、275:591。N-3-ピペリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリンリン酸水素二ナトリウム43.2g、0.304molおよびリン酸二水素カリウム11.8g、0.0870molを容量が1LになるようにH2Oに溶解することにより、pH=7.4の緩衝液を調製した。700mLのpH=7.4の緩衝液中にL-3,3-ジメチル-4-チアプロリン25.4g、0.157molを溶解した0°Cの溶液に、3-ピリジンスルホニルクロリド28.0g、0.157molを300mLのCH2Cl2に溶かした溶液を攪拌しながら加えた。この混合物を室温に温めながら、24時間攪拌し、3MH2SO4を加えることによりpH=2に酸性化し、黄色の固体を沈殿させた。黄色の固体を両層を濾過することにより単離し、CH2Cl2層を分離して、蒸発させ、さらに黄色の固体を得た。併せた黄色の固体を700mLのH2O中で1時間攪拌して、結合した無機塩を溶かし、再び濾過により単離した。2つの水層を併せて、EtOAc3×500mLで抽出した。EtOAc層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、蒸発させてさらに黄色の固体を得た。黄色の固体の全分配単位を併せて、36.1g76のN-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリンを得た。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリル]-L-チロシンイソプロピルエステル1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド4.83g、0.0253molを、125mLのDMFにN-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリン6.37g、0.0211mol、L-チロシンイソプロピルエステルヒドロクロリド5.48g、0.0211mol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール5.69g、0.0421molおよび4-メチルモルホリン2.32mL、2.13g、0.0211molを溶解した0°Cの溶液に加えた。この混合物を室温に温めながら16時間攪拌し、200mLEtOAcおよび200mLH2Oを加えた。この混合物を振り混ぜて、水層を分離し、有機層を0.2Mクエン酸2×100mL、H2O2×100mL、飽和NaHCO32×100mL、H2O2×100mLおよび食塩水2×100mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、蒸発させ、9.40g86のN-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリル]-L-チロシンイソプロピルエステルを黄色の泡状物質として得た。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルN-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリル]-L-チロシンイソプロピルエステル1.51g、2.89mmolおよびクロロギ酸4-ニトロフェニル0.58g、2.89mmolを40mLのCH2Cl2に溶解し、4:1H2O/EtOHおよびドライアイスの-15°Cのスラリーで冷やしながら、溶液を15分間攪拌した。2分間かけて攪拌しながら溶液にEt3N1.00mL、0.73g、7.23molを加え、この溶液を-15°Cで1時間攪拌した。得られる懸濁液に、1分間攪拌しながら1-メチルピペラジン0.32mL、0.289g、2.89mmolを加え、この混合物を室温に温めながら16時間攪拌した。混合物を40mLヘキサンで希釈して、水層の黄色4-ニトロフェノールが見えなくなるまで10w/vK2CO34×50mLで洗浄した。有機層を食塩水75mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、蒸発させて薄い黄色の残渣を得た。この残渣を70:25:5CH2Cl2/EtOAc/EtOHを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、1.53g84のN-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロリル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを無色の泡状物質として得た。9.2.作用剤のinvivoおよびinvitroスクリーニング実施例A候補化合物のVLA-4への結合を決定するためのinvitroアッセイinvitroアッセイを用いて候補化合物のα4β1インテグリンへの結合を評価した。このアッセイで結合する化合物は、通常のアッセイ例:競合的結合アッセイによる生物学的サンプル中のVCAM-1レベルの評価に使用することができる。このアッセイは、約1nMという低いIC50値に対しても感受性がある。可溶性VCAM-1とα4β1インテグリンを高レベルで発現するヒトT細胞系であるJurkat細胞例:AmericanTypeCultureCollectionATCCNo.TIB152、TIB153およびCRT8163との相互作用により、α4β1インテグリンの活性を測定した。VCAM-1は、α4β1インテグリン依存的に細胞表面と相互作用するYednockら、J.Bio.Chem.、1995、270:28740。組換え可溶性VCAM-1は、N末端にVCAM-1の7つの細胞外ドメイン、C末端にヒトIgG1重鎖の定常領域を含むキメラ融合タンパク質として発現された。このVCAM-1融合タンパク質を、上記Yednockにより記載された方法により調製し、精製した。Jurkat細胞を、上記Yednockにより記載されるように、10牛胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびグルタミンを補充したPRMI1640で増殖させた。Jurkat細胞を1.5mMMnCl2および5μg/mL15/7抗体と共に、氷上で30分間インキュベートした。Mn2はレセプターを活性化し、リガンドの結合を高める。また、15/7は、α4β1インテグリンの活性化/リガンド占有コンフォメーションを認識し、このコンフォメーション内に分子を閉じ込め、それによりVCAM-1/α4β1インテグリン相互作用を安定化させるモノクローナル抗体である上記Yednockら。15/7抗体に類似の抗体が他の研究者により調製されておりLuqueら、1996、J.Blo.Chem.、271:11067、それらをこのアッセイで用いてもよい。その後、細胞を30分間室温で、標準的な5段階連続希釈を用いた66μg/mLから0.01μg/mLの様々な濃度範囲の候補化合物と共にインキュベートした。次いで15μlの可溶性組換えVCAM-1融合タンパク質をJurkat細胞に加え、30分間、氷上でインキュベートした上記Yednockら。次いで、細胞を2回洗浄し、PE結合ヤギFab’2抗マウスIgGFcImmunotech、Westbrook、ME中に、1:200の割合で再懸濁させ、暗所、氷上で30分間インキュベートした。細胞を2回洗浄し、上記Yednockらに記載された標準的な蛍光標示式細胞分取器FACS解析により解析した。約15μM未満のIC50を有する化合物は、α4β1に対する結合親和性を有している。当該アッセイで試験する際、実施例1~381の各化合物または対応するカルボン酸のエステル化合物、例:プロドラッグは、15μM以下のIC50を有する。実施例B候補化合物のα4β1への結合を決定するためのinvitro飽和アッセイ以下に、次の実験で記載される実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEモデル、または他のinvivoモデルで化合物が活性となるのに必要な血漿レベルを決定するためのinvitroアッセイについて記載する。対数増殖期のJurkat細胞を洗浄し、20μg/mlの15/7抗体上記実施例に記載を含む正常動物の血漿中に再懸濁させる。Jurkat細胞は、標準曲線用の標準的12段階連続希釈を使用した66μg/mLから0.01μg/mLの範囲の様々な濃度の既知の候補化合物量を含む正常血漿サンプル、または候補化合物で処置した動物の末梢血から得た血漿サンプルに加えて、2倍に希釈する。次いで、細胞を室温で30分間インキュベートし、2牛胎児血清およびそれぞれ1mMの塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムアッセイ培地を含むリン酸緩衝食塩水PBSで2回洗浄し、結合していない15/7抗体を除去する。次いで細胞を、1:200の研究されている動物種由来の5血清と共に同時インキュベートすることにより、非特異的交差反応性のために吸着させた、フィコエリトリン結合ヤギFab’2抗マウスIgGFcImmunotech、Westbrook、MEに接触させ、暗所で4°Cで30分間インキュベートする。細胞はアッセイ培地で2回洗浄し、同じ培地に再懸濁させる。次いで、細胞を、Yednockら、J.Bio.Chem.、1995、270:28740に記載された標準的な蛍光標示式細胞分取器解析により解析する。次いで、このデータを例えば通常の用量反応様式で蛍光対用量としてグラフ化する。曲線の上部の平坦部となる用量レベルは、invivoモデルで効果を得るために必要とされるレベルを示す。このアッセイを用いて、α4β1に最も密接に関連するインテグリンであるα9β1インテグリンなどの他のインテグリンの結合部位を飽和させるのに必要とされる血漿レベルを決定することもできるPalmerら、1993、J.CellBio.、123:1289。したがって、上述のアッセイは、α9β1インテグリンの結合を測定するために、Jurkat細胞の代わりにα9インテグリンをコードするcDNAYokosakiら、1994、J.BiO.Chem.、269:26691が移入されたヒト結腸癌細胞株SW480ATTCCCL228を用いて行うことができる。対照として、他のαおよびβ1サブユニットを発現するSW480細胞を用いることができる。このアッセイを用いて、このアッセイで試験される本発明の化合物に関する、α4β1およびα9β1のinvivoモデルで、効果を得るのに必要な血漿レベルを確立した。したがって、本発明の他の態様は、哺乳類患者の疾患の治療方法を対象としており、この疾患はα9β1により媒介され、この方法は前記患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを対象とする。このような化合物は、好ましくは本明細書で上記した医薬組成物に施される。有効な一日量は、患者の年齢、体重、状態に依存し、これらの因子は担当医が直ちに確認することができる。しかし、好ましい態様では、当該化合物は一日に20~500μg/kg投与される。実施例1N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを用いた実験的アレルギー性脳脊髄炎の臨床的回復実験的アレルギー性脳脊髄炎は、多発性硬化症の動物モデルとして提供され、実験的に誘発され、細胞に媒介される、中枢神経系CNSの自己免疫炎症性疾患である。浸潤物は通常はリンパ球とマクロファージとから構成されるが、多形核の細胞が時々観察されるTraugottら、1985Cell.Immunol.91:240-54;Traugottら、1986Cell.Immunol.99:395-410。EAEは、完全フロイントアジュバントCFA中のホモジナイズされたCNS抗原を注入することにより感受性動物に活発に誘導される。EAEは、能動免役した動物からの活性化したミエリン特異性T細胞により能動的に移すこともできる。Paterson、1960、J.Exp.Med.111:119-36。疾病に対する感受性は、誘導する抗原および使用される動物種に依存するだけでなく、動物の齢、性別および商業的供給源によっても影響を受けるTsunodaら、1996、J.Neuropath.Exp.Neurol.55:673-86。MSと同様に、臨床EAEは数種の異なる形で現れ得る。あるモデルでは、動物は、急性の単相性疾患を発現し、自然回復する。しかし他のモデルでは、動物は、間欠的周期の回復と共に周期的臨床発作により特徴付けられる慢性再発性疾患を発現するTsunodaら、1996。EAEの慢性進行型は、アジュバント中の全CNSを接種することで成体ハートレイ系モルモットに誘導され得るWisniewskiら、1983、J.Neuropath.Exp.Neurol.42:243-55;Karlikら、1986、Neurology36:1112-4;Karlikら、1993、Magn.Reson.Med.30:326-31。そこでは動物は回復または沈静化期間のないまま臨床症状の悪化の進行を示す。組織学的に、脱髄化の大きな集密したプラークは、継続的な単核CNS浸潤を伴う。材料および方法:動物およびEAEの誘導。雌ハートレイ系モルモットCharlesRiverCanada、St.Constant、Quebecを制御された明るい環境で飼育し、餌と水を適宜与えた。EAEは、50匹の動物200~250gで、ホモジナイズされた同種CNS組織と完全フロイントアジュバントとの1:1混合物0.6mLに、さらに10mg/mLの結核菌Difcoを加えたものを項部に皮内注射することにより誘発させた。動物は以下の4段階の臨床的な基準を用いて盲検下にある観察者blindedobserverにより毎日判定された:0=異常なし;0.5=体重減少が2日以上連続;1=運動失調および立ち直り反射が悪い;2=後肢麻痺、尿失禁、宿便;3=麻痺状態;4=末期の麻痺状態。治療計画。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルは、ヒトおよびモルモットの4インテグリンVCAMに対する細胞接着の阻害のIC50=1nmに高い親和性で結合する小分子である。動物の疾患は接種後40日で慢性と見なされ、治療期間はこの時点で開始され、10、20、30または40日間続いた。動物は、0.5mLの生理食塩水N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルの溶媒;n=20、または30mg/kgのN-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルn=25を一日に2回受ける。投与計画を用いて、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル>10nmのレセプター飽和レベルをすべての時間維持した。あるサブグループの動物は、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを30日間受け、その後治療を中断し、この動物をさらに10日間飼育したn=5。すべての治療は皮下に施された。動物の屠殺および組織学的解析。無治療の慢性EAE動物n=5は、非EAE対照n=5と同様に40日目に屠殺した。10日の治療期間の後で、各グループから5匹の動物を屠殺し0.25mLペントバルビタールナトリウム、FACS解析のために血液サンプルを採取し下記参照、脳および脊髄を解剖し、切片化した。索の腰部、胸部および頸部領域に相当する3つの脊髄切片を使用した。脳は、5つの横断面に切断した。最初の3つの近位の切片は1つのブロックに組み合わされ、残りの2つの末端の切片は別にした。組織を10ホルマリンで固定化し、パラフィンで包埋した。5nmの切片をヘマトキシリン-エオシンH-Eまたはソロクロム-R-シアンリンSCRを用いて染色し、盲検下にある観察者により各4つのカテゴリーで評価した:1髄膜の炎症、2血管周囲の浸潤、3脳炎、または4脊髄炎および脱髄化表6。総合病理学的スコアは、各動物の全5CNS切片から得られる合計スコア潜在的な20からのものを示している。脊髄で観察される異常を定量するために、H-Eで染色した切片を12の代表的なパイ状領域に分配した。各領域では、0.12mm2視野内の細胞数をSigmaScanProimageanalysissoftwareSPSSInc.を用いて計測し、全12領域の細胞の総合した平均数を全脊髄に関し計算した1匹につき36視野。全細胞の核を計測したので、細胞の数は浸潤に加え、ニューロンおよびグリア細胞も含まれるであろうことに注意する。ここで、細胞は基準とされる非EAE動物も計算に入れる。定量的逆転写PCR:IL-2、IL-10、MCP-1。RNAを、S.N.A.P.商標simplenucleicacidpreparationtotalRNAIsolationKitInvitrogenを用いて、製造元の指示に従い、30mgの凍結したモルモットの脊髄から単離した。これは第2のDNA分解酵素処理段階を含むように改良されており、その後S.N.A.P.カラムでさらに精製した。第2のDNA分解酵素処理を追加することにより、我々はDNAの汚染が逆転写酵素陰性対照RT-PCRアッセイを用いて測定されるようなこれらのアッセイおよびサンプルでは一貫して検出されないことを見出した。IL-2、IL-10、およびMCP-1に関するプライマー/プローブの配列および濃度は、各遺伝子に用いられるスタンダードRNAと同様、表7に与えられている。RT-PCRは、ABIPRISM登録商標7700配列検出システムを用いて3通り行われた。50μlの反応物は、10~800ngのtotalRNAならびに上記した濃度のプライマーおよびプローブを反応緩衝液中に含んでいた。この反応緩衝液は、6.67のグリセロールAmresco;5.5mMのMgCl;300μMのdATP、dCTP、dGTPおよびdUTP;100nMのプローブ;1.25ユニットのAmpliTaqGold登録商標DNAポリメラーゼAppliedBiosystems;1XTaqMan登録商標緩衝液ATaqMan登録商標PCRCorereagentskit、AppliedBiosystems、20ユニットのRNA分解酵素阻害剤Roche;1.25ユニットのマウス白血病ウイルスMuLV逆転写酵素AppliedBiosystemsから構成されていた。RNAの逆転写を48°Cで30分間行い、その後10分間95°Cの変性ステップを行った。PCRは、95°C15秒間の後、60°C1分間からなる40サーモサイクルにより行った。各プレートは、表7に記載したスタンダードRNAおよび2つのさらなる対照サンプルを用いた標準曲線を含んでいた:1全プレートに使用されるポジティブ対照RNAサンプル、2非鋳型対照NTC。標準曲線の相関係数は、示されるすべてのデータに関し、0.990よりも大きかった。3通りのサンプルに関する変動係数は、0.2より小さかった。標準曲線に使用されるRNAは、定量だが未知量のターゲットメッセージを含むRNAの不均一な混合物であるため、計測された数は相対的である。FACS解析。接種後80日目に、ヘパリン処理された血液サンプルを非EAE動物、生理食塩水処置した動物、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル処置した動物、およびN-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル中止後10日目の動物から回収した。全サンプルは、全手順の間4°Cに保持された。150μlのサンプルは、30分間一次抗体にさらされ、2回洗浄し、その後5モルモット血清BeckmanCoulterPNEMO551の存在下、PE結合ヤギ抗マウスIgGFcと共にインキュベートした。赤血球をBecton-Dickinson社の溶血液を用いて溶解し、サンプルを光散乱により異なる細胞群上でゲートコントロールするFACScanflowcytometerBectonDickinson、MountainView、CAにより調べた。統計解析。統計解析は、SigmaStatv2ソフトウェアSPSSInc.を用いて行った。MannWhitney順位和検定を用いて臨床的スコアを評価する一方で、病理学的スコアを2元配置分散解析two-WayANOVAで評価した。定量的異常性は、Kruskal-WallisANOVAonranksを用いて比較した。各ケースにおいて、p<0.05は重要と見なされた。直線回帰を脊髄の平均細胞数で行った。結果:臨床的回復。動物は、接種後9日目で疾患の臨床的徴候を示し始め、40日目まで続いた。この時点で疾患は慢性的と見なされた。治療期間が40日目に開始され、最低で10日から最大で40日まで続けられた。生理食塩水を受けた動物は実験の終わりまで継続的な臨床的専門を示したが、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルで処置した動物は、最初の処置後2~3日目に直ちに臨床的回復を示し始めた図1A。処置を始める前に確立した臨床的スコア2を有する数匹の動物では、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルが運動麻痺を食い止め、この動物は治療期間を通して後肢を使うことができた即ち、臨床的スコア1ヘの回復である。治療期間に依存するが、疾患の徴候を前に示していた動物のうちN-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを受けている間、完全に無病状態を示すものがいた。治療期間にわたってN-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル処置した動物の平均臨床的スコアは、生理食塩水処置した動物に比べて顕著に低かったp<0.001、MannWhitney順位和検定。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル処置したグループでは、接種後54日目に集中して短期の一時的上昇があった図1A。2匹の動物が、臨床的徴候の小変動を示した;臨床的徴候が完全にない状態スコア0から非常にわずかな運動失調スコア1まで揺れ動いた。しかし、マウスまたはヒト化抗体のモルモットの拒絶により動物が治療に完全に反応しなくなる場合には、どの動物も以前にα4インテグリンに対する抗体を用いて観察したように治療を回避することはできなかった。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを用いて長期間動物の治療をすることで注射部位の炎症などの付随的問題はなかった。あるサブグループの動物では、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを30日間投与し、その後中止して、その動物に実験の最後の10日間、生理食塩水を注射し続けた。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを中止した途端、臨床的進行が戻り、治療期間中生理食塩水を受けた動物の臨床的経過と同様になった図1B。接種後70日目から80日目の間のN-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを処置した後の動物の平均臨床的スコアは、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを治療期間全体を通して受けた動物よりも顕著に大きかったp<0.05、MannWhitney順位和検定。要約すると、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルは、副作用もなく40日までの間は順調に投与され、慢性進行性EAEに関連する臨床症状の回復を維持した。結果:病理学的異常の回復。病理学的異常をH-EおよびSCR染色された脳および脊髄切片で評価した。図2において、左側のパネルがSCR染色切片であり、ミエリンを青く染色している×40。右側のパネルは高倍率×250のH-E染色された切片であり、相当するSCR写真の背内側領域から取り出している図2。図2のパネルAおよびBに示された切片はモルモットから取り出したもので、炎症も脱髄化も示していない。接種後40日までに慢性動物は、1以上の脱髄化した軟膜下のプラークのみならず、広範囲の髄膜および血管周囲の炎症をも示した図2C。浸潤する細胞の密度は、際立って増加した図2D。観察された病理学的異常は、疾患の進行に連れてさらに際立っようになった。接種後60日目で生理食塩水処置を20日間受けた対照動物は酷い髄膜の炎症、広い領域での脊髄炎および局所的脱髄化を示した図2E、F。接種後80日目までには、灰白質の一部の領域の浸潤を含む、実質的に脊髄切片全体が浸潤し、かつ脱髄化した図2I、J。これに対して、20日のN-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル処置を受けた動物では、接種後60日目で脱髄化の領域が非常に小さく、髄膜および血管周囲の細胞の浸潤も少量であった図2G、H。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル処置の40日後、病理学的回復は依然として大きかった。動物は、髄膜および血管周囲の浸潤をほとんど示さず、ミエリンは無傷のままであった図2K、L。各動物の5つのブロックすべてを盲検下にある観察者により採点され、総合病理学的スコアは4つのカテゴリーの各々の全5切片から得られる全スコアを示している髄膜の炎症、血管周囲の炎症、脊髄炎および脱髄化;図3。治療期間にわたって、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを受けた動物は、生理食塩水処置した動物に対して全4つのカテゴリーの平均病理学的スコアで顕著な減少を示したp<0.001、2元配置分散解析。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルが解除され、動物は治療なしでさらに10日間飼育されたとき、全4つのカテゴリーの平均総合病理学的スコアは治療期間小分子を受け続けた動物に比較して顕著に高かった図3;p<0.05、KruskalWallisANOVAonranksとSNK検定。結果:病理学的異常性の定量。上記のように定性的に採点された病理学的回復は、脊髄中で定量的に確認された。細胞の平均数は、腰部、胸部および頸髄のH-E染色切片の12の代表的な0.12mm2領域から計測し、総合して脊髄全体を検査した図4。全無処置EAE動物は非EAE動物よりも顕著に高い細胞数を有しており、細胞浸潤が予想通り疾患の間増加したことを示したp<0.001、2元配置分散解析。生理食塩水処置動物に対し、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル処置の少なくとも10日後に細胞数の有意な減少が観察され、これは20、30および40日の処置を通して維持されたp<0.001、2元配置分散解析。さらに、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルで20、30および40日間処置した動物の平均細胞数は、慢性対照動物のものより有意に低かったp<0.05、KruskalWallisANOVAonranksとSNK検定。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル処置の40日後、脊髄の平均細胞数は非EAE動物と変わらなかった。これらの平均の直線回帰は、脊髄における炎症細胞の進行性消失を示しているr2=0.90。この線の傾斜から、8細胞/mm2/日の細胞消失速度を計測することができる。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルの解除後、さらに10日間生理食塩水で飼育した動物では、細胞の平均数の顕著な増加が再び観察されたp<0.05、ANOVAonranksとSNK検定。結果:定量的PCR。定量的PCRは脊髄の腰部切片で行われ、IL-2、IL-10およびMCP-1レベルを確定した。その結果は既に議論した病理学的回復を補完するものである。生理食塩水処置した動物では、IL-2の量が疾患の慢性期の間増加した。これに対して、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを受けた動物は、IL-2RNAがほとんど検出されなかった。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルの中止後に、脊髄中のIL-2の量が生理食塩水処置した動物に相当するレベルまで戻った。同様の結果が、IL-10およびMCP-1に関しても見られた。サイトカインRNAレベルの有意な減少は治療の間は明白であり、その後阻害の解除後に高レベルに戻った図5。結果:FACS解析。FACS解析により決定したように、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを用いたEAE動物の処置は、生理食塩水処置した動物に比較して、循環内のα4インテグリン高輝度brightリンパ球の割合の大幅な増加を引き起こした。この結果は、末梢免疫により活性化されたリンパ球は、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルの存在下ではCNSに入ることができず、循環系に堆積されたことを示唆している図6および7A。この示唆に一致して、循環系のα4インテグリン高輝度リンパ球の割合が、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを解除したときには生理食塩水処置レベルまで戻り、CNS炎症が再発した図7A。識別可能なα4インテグリン低および高単球の亜集団はなかった;しかし、循環している単球のα4インテグリンの一般的な発現はEAE動物で増加した図7B。この増加は、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルにより影響を受けず、さらに末梢免疫反応が治療により阻害されなかったことを示唆している。実施例2慢性EAEにおけるα4インテグリンの長期阻害後の自然発症的再有髄化アルファ-4-ベータ-1α4β1インテグリンVLA-4を阻害することによりブロックされる中枢神経系への免疫細胞流入のモデルを研究して、実験的自己免疫性脳脊髄炎における自然発症的ミエリン修復を炎症細胞の存在が抑制するか否かを決定した。麻痺状態にあるモルモットを、EAEの進行性脱髄化段階でα4β1特異的阻害剤である、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを用いて治療しPirainoら、J.Neuroimmunol.2002、131:147-159、以下のことを見出した:187のプラークが、40日の治療後に再有髄化の徴候を示した;2ミエリン修復が全病変領域の50で発生した;350の動物で運動機能を回復した。溶媒処置した動物では、有意な修復または運動機能の獲得はなかった。標的とされるミエリン修復がないときは、CNS炎症の長期阻害が、自然発症的再有髄化の機構を促進し得ることをこの結果は示唆している。方法動物および疾患誘導。雌ハートレイ系モルモット200~250g、CharlesRiverCanada、St.Constant、Quebecを光および温度が制御された環境で飼育し、餌と水を適宜与えた。EAEは、ホモジナイズされた同種CNS組織と完全フロイントアジュバントDifco、Detroit、MIとの1:1混合物0.6mLに、さらに10mg/mLの結核菌Difcoを加えたものを項部に皮内注射することにより誘発させた。動物は、9日目に疾患の臨床的徴候を示し始め、接種後40日目で慢性的と見なされた。動物は、以下の4段階の臨床的な基準を用いて盲検下にある観察者により毎日重さを測り、判定された:0-異常なし;0.5-体重減少が2日以上連続;1-運動失調および立ち直り反射が悪い;2-後肢麻痺、尿失禁、宿便;3-麻痺状態;および4-末期の麻痺状態。治療基準。動物は、2つの診断基準に従って疾患の重症度に基づき治療が選択された:1動物は疾患の慢性期でなければならない即ち、接種後少なくとも40日;2動物は治療期間の開始前に臨床的スコア2に到達していなければならない即ち、後肢麻痺。EAEの慢性進行性モデルを用いた過去の実験では、臨床的スコア2を有する95の慢性動物は、数個の脱髄化の小さい病巣から1以上の大きな集密的プラークまでの範囲で脊髄の中等度から重度の脱髄化を示した。診断基準の順守により、治療時期を開始する前にミエリン欠損の潜在性を最適化した。治療計画。両方の治療基準に合う動物を、10、20、30および40日間治療した。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルは、ヒトおよびモルモットα4インテグリン100血清の存在下における高密度のVCAM-1に対する細胞接着の阻害のIC50=1~10nmに高い親和性で結合する小分子分子量~500Daである。動物は、生理食塩水n=16またはN-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル30mg/kg、n=12を治療期間の間一日2回受けた。投与計画を用いて、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル>10nmのレセプター飽和レベルをすべての時間維持した。両治療は皮下に施された。さらに、同齢集団の動物を基準d0対照とするために、臨床的スコア2を受けている日の内に屠殺した。組織の回収および処理。屠殺後0.25mLペントバルビタールナトリウムに動物は放血され、そのCNSを解剖して切片化した。索の腰部、胸部および頸部領域に相当する3つの脊髄切片を用いた。組織を10ホルマリンで固定化し、パラフィンに包埋した。5μmの横断面を定性的なミエリン染色剤であるソロクロム-R-シアニンを用いて染色し、脱髄化の痕跡青い染色の非存在および再有髄化病変内の淡青色の領域を光学顕微鏡により検査した。腰部、胸部および頸部切片の各々由来の遠心端から5mmの脊髄片を、4°Cで2.5グルタルアルデヒドで固定化した。各横断面の中央由来の0.5mmの切片を背側と腹側半分に分配した。この切片を四酸化オスミウム固定した後、エポキシ樹脂に包埋した。トルイジンブルーで染色した1ミクロン横断面を脱髄化および再有髄化の痕跡を捜して光学顕微鏡により検査した。病変を含む領域をさらに電子顕微鏡用に切片化し、この薄い切片を過マンガン酸カリウムおよびエタノール性ethanolic酢酸ウラニルを用いて染色し、PhilipsEM300顕微鏡で検査した。組織学的解析。脊髄病理は、McGavernら、J.Neurosci.Res、1999、58;492-504を改良した方法を用いて定量化した。1匹につき12の横断面の平均からの画像をNikonCoolpix995デジタルカメラを使って40×の倍率で記録した。SigmaScanPro画像解析ソフトウェアSPSSInc.を用いて任意のユニットの各横断面内の全病変領域および再有髄化病変領域の両方を計算した。これらの領域を合計して、脊髄全体のすべての評価を出し、再有髄化領域を全病変領域の割合として表した。結果と考察。本研究の第1の目的は、免疫細胞のCNSへの移動に阻害を及ぼすことが存在する脊髄病変の自然発症的再有髄化を可能にするか否かを決定するものであった。EAEのモルモットモデルは、全CNSホモジネートを用いた免疫化の後に非寛解型の進行性疾患を示すWisniewskiら、J.Neuropath.Exp.Neurol.1983、42:243-255;Karlikら、1986、Neurology36:1112-4;Karlikら、1993、Magn.Res.Med.30:326-331。約10日後に、20日目までに顕著な脱髄化を伴う急性麻痺が始まるKarlikら、1986、Neurology36;1112-4;Karlikら、1993、Magn.Res.Med.30:326-331。40日後、完全な両後肢麻痺を示す95の動物が脳幹および脊髄の重度の脱髄化を緩和した。この段階の疾患の動物は、再発または寛解せず、あるいは自然発症的に回復しないことに留意することが重要である。現研究においては、動物がこの段階-完全な両後肢麻痺を示し、接種後少なくとも40日目に達したとき臨床的スコア2にのみ治療が開始された。その後、動物は10、20、30または40日間、α4β1インテグリンの小分子阻害剤である、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルまたは溶媒生理食塩水を受けた。図8は、ソロクロム-R-シアニン染色した脊髄切片の代表的な光学顕微鏡写真を示す図8A~F。対照治療の0日目では、広範な脱髄化がどの動物でも明自であった;病変は通常無傷のミエリンを欠き、先導端で貧食化されたミエリン残骸を含む泡沫状のマクロファージの高密度の免疫細胞浸潤を示す図8A、8B。最短の治療期間10日間では、生理食塩水およびN-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル処置した動物は、脊髄にミエリン蒼白myelinpallorの微小な痕跡を伴う大領域の脱髄化を示し続けた。これに対し、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル治療の20日後には、多くの病変が、MS患者の再有髄化の指標である古典的に記載される陰影斑に類似した拡散した淡青色の染色を示した図8D。生理食塩水対照動物内のプラークは、ミエリンを欠如したままであった図8C。40日までの治療で、2つの治療グループ間で全体的なミエリン発現に特筆すべき差異が観察された。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル処置動物の病変の大半は陰影斑として示されたが図8F、対照動物の病変は存在したとしてもわずかに青い染色を示したのみである図8E。組織学的状況の変化をより明確にするために、より解像度の高い光学顕微鏡および電子顕微鏡EMの両方を用いて組織サンプルを検査した図9。30日間生理食塩水処置した動物では、トルイジンブルー染色した半薄切片は、重度の脱髄化および軸索の欠損領域図9Bだけでなく正常なミエリン領域も示した図9A。2つの領域間の小さな遷移区域図9Bは、比較的小さな内径の薄い層状の軸索を含んでいた。これは、最近脱髄化された軸索が修復しようとしていることを示しているであろう。病変内および正常に有髄化された領域内の両方で、よくみられるWallerian変性を受けている軸索の痕跡もまた存在した。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを受けた動物図9Cでは、薄く有髄化された軸索の領域が大きく広がっており、軸索がより大きな内径となる傾向があり、しばしば病変化された領域全体でより一般的な修復応答を示していた。電子顕微鏡でこの知見を確認した。正常なコンパクトミエリンcompactmyelinに代表される、大径の軸索の周囲のミエリンという厚く囲んでいる物質が図9Dに示されている。40日間の生理食塩水処置を受けた動物では、病変領域がミエリン欠損を示し、大きな軸索が完全に脱髄化されていた図9E。これに対して、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルを用いた処置では、大径の軸索の周囲に多重の薄いミエリンの層が生じ、これは再有髄化の状態を表す図9F。したがって、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルの長期投与が、慢性進行性EAE動物の脊髄の自然発症的再有髄化を可能にしたと思われる。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルの効果を定量するために、再有髄化の痕跡を示すプラークの割合を決定した。ミエリン蒼白を示す病変の数を、各動物由来の全長にわたって得られる横断面内の全病変数で割った図10該方法については、Warringtonら、2000、Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA97:6820-5を参照。生理食塩水処置の20、30および40日後に再有髄化を示すプラークの平均割合は、10~20の間であった;これらの動物のミエリン蒼白の発生率は、長期にわたると有意な変化はなかった図10A。これに対して、20日間のN-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル投与後では、脊髄中の陰影斑の頻度は生理食塩水処置動物より増加し、68にまで到達した;30および40日後、発生率は各々77および87であったp<0.001、2元配置分散解析とTukey検定。この値は、最初の処置0日および10日のものよりも顕著に高くp<0.05、2元配置分散解析とTukey検定、この化合物が時間に依存して再有髄化の発生率を増加させたことを示している。再有髄化の痕跡を示すプラークの割合は過去20日では増加しておらず、再有髄化が10~20日の治療日の間に自然発症的に大体開始されたと思われる図10A。脊髄のプラークの再有髄化の全体の割合もまた計測した。図10Bは、前角の大きく脱髄化された病変を有する代表的な脊髄切片を示している。全脊髄切片内の全病変をトレースし、その領域を合計することにより、各動物についての全病変領域を決定した。同様に、再有髄化の全領域をミエリン蒼白領域をトレースすることにより測定した。図10C~Fは、再有髄化の割合に対して全病変領域をプロットするものである。生理食塩水処置動物では、2から11の間の平均で病変はほとんど修復の痕跡を示さず、40日の治療期間を超えると有意な差異はなかった図10C~F。これに対して、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル処置の20、30または40日後、確認されている大半の病変は、病変の大半で2~100の範囲で様々な割合の再有髄化を示す再有髄化の約50の平均領域図10D~5p<0.001、2元配置分散解析とTukey検定。したがって、40日の治療期間を通して全動物で病変が明白であったが、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルは、再有髄化の発生率および割合を増加させた。さらに、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル処置動物では再有髄化の痕跡が、観察された運動機能の回復と一致する。治療の最初の時点では、完全な両後肢麻痺を意味する臨床的スコア2であった。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステル処置動物の50では、動物が後肢の有意な使用を回復したことを示す臨床的スコア1にまで運動麻痺が回復したp<0.05、MannWhitney順位和検定。機能回復は対照動物では観察されなかった。自然発症的再有髄化は、その名の通り、再有髄化を刺激するよう特別に意図した治療介入のないミエリン修復であるMillerら、1995、Microsc.Res.Tech.32:230-245。クプリゾン、リゾレシチンまたはエチジウムブロマイドと同様に、急性毒損傷を含む脱髄化の動物モデルDubois-Dalcqら、1990、Bioessays12:569-576、およびウイルス性脳炎のモデルMillerら、1995、Microsc.Res.Tech.32:230-245、または広い免疫抑制もしくは免疫細胞欠乏のモデルRodriguezら、1992、Neurol.42:348-57;およびMurrayら、2001、Brain124:1403-16では、自然発症的修復についてよく記載されている。これらの例では、再有髄化は数週間で完成し得る。N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルは、免疫細胞上のα4β1インテグリン活性を妨げる小分子であり、直接ミエリン修復を促進する試薬というよりむしろ、脳の炎症細胞の浸潤を妨げる疾患抑制試薬としてデザインされたPirainoら、2002、J.Neuroimmunol.131:147-159。CP-EAEのモルモットモデルは通常修復を示さない非間欠性疾患であるので、疾患抑制試薬がそれ自体で自然発症的再有髄化を促進し得ることを見出すことは重要である。これらの結果は、炎症環境自体が正常な修復機構を抑制または圧倒し、最終的に消耗に導くであろうことを示している。生理食塩水処置動物では再有髄化の微小な痕跡があったが、有意なレベルには到達せず、臨床的寛解を伴わなかった。したがって、免疫細胞浸潤を抑制することにより、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルは新たに形成されたミエリンの攻撃を妨げ、修復を可能にしたと思われる。誘導されたCNSの再有髄化は、実際にはミエリン糖脂質Raineら、1978、Acta.Neuropathol.Berl.43:43-53;Traugottら、1982、J.Neurol.Sci.56:65-73、CNS特異的抗血清、精製免疫グロブリンWarringtonら、2001、J.AllergyClin.Immunol.108:121-5、または成長因子Yaoら、1995、Proc.Nat’lAcad.Sci.USA92:6190-4の投与を含む多くの手段により達成される。近年、血清由来ヒトモノクローナル抗体IgMが、オリゴデンドロサイトの直接刺激を通じて明らかに再有髄化を促進し得ることも示されたWarringtonら、2000、Proc.Nat’lAcad.Sci.USA97:6820-6825;Bieberら、2002、Glia37:241-9;Mitsunagaら、2002、FASEBJ.16:1325-1327。欠乏性モデルでは、胚性および成人神経幹細胞の移植もまた、オリゴデンドロサイトの生成および新たなミエリン合成を導いたHalfpennyら、2002、LancetNeurol.1:31-40。これらの研究はCNSが修復できることを示したが、一方で治療的に誘導された再有髄化が進行中の疾患を中止しないことに留意することが重要である。例えば、近年、ノッチ経路はMSにおける有髄化の阻害剤として関係づけられ、オリゴデンドロサイト、グリア細胞および進行中の炎症間の相互作用を反映しているJohnら、2002、Nat.Med.8:1115-21。MSのような炎症性疾患では、CNSがまだ攻撃に対し脆弱であるであろう。ナタリズマブnatalizumabなどの再有髄化させる抗体が、他の新たな炎症細胞の連続的流入を阻害することにより、EAEの疾患病理を回復させる。CNSに既に入った細胞は、正常なアポトーシス機構により消減するHydukら、1998、J.Neuropath.Exp.Neurol.57:602-614。これらの観察と一致して、治療期間が増すに連れ、N-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルが免疫細胞浸潤およびそれらに関連する炎症介在物質を徐々に減少させることが示されたPirainoら、2002、J.Neuroimmunol.131:147-159。再発するMSを制御する試験では、偽薬で治療した被検者に比べて、ナタリズマブは6カ月間の治療が炎症性脳障害を減らし、かつ再発を減らすことが示された。この試験の間治療はよく許容され、ナタリズマブ処置患者の間に健康が改善された認識があったMillerら、2003、NewEngl.J.Med.348:15-23。したがって、抗α4インテグリン抗体治療などの試薬およびN-[N-3-ピリジンスルホニル-L-3,3-ジメチル-4-チアプロピル]-O-[1-メチルピペラジン-4-イルカルボニル]-L-チロシンイソプロピルエステルなどの化合物は、MSの疾患抑制因子として有用であるだけでなく、CNS修復のために許容される試薬としても有用であろう。本発明はその特異的態様に関して記載する一方で、種々の変更がされてもよく、等価物は本来の精神および発明の範囲から離れることなく置き換えることができることは当業者により理解されるべきであろう。さらに、本発明の目的、精神および範囲に対して、多くの改良がされてもよく、特定の状況、原料、物質の組成、工程、工程段階、または段階が採用されてもよい。このような改良はすべて本発明の範囲内とするものである。実施例3ヒト化21.6抗体の構築キメラの軽鎖および重鎖を、マウス21.6VLおよびVH領域のPCR法でクローン化したcDNAをヒト定常領域に連結することにより構築した。マウスcDNA配列の5’および3’末端を特別にデザインしたPCRプライマーを使用して改良した。リーダー配列の開始をコードするDNA配列とハイブリッド形成する5’末端PCRプライマー表8は、効果的な翻訳に重要なDNA配列を造るためKozak、J.Mol.Biol.196:947-9501987、および、発現ベクターに入れてクローン化するためのHindIII制限部位を造るために設計された。J領域の末端をコードするDNA配列とハイブリッド形成する3’末端プライマー表8は、定常領域にスプライシングするのに重要なDNA配列を造るため、および、発現ベクターに入れてクローン化するためのBamHI部位を造るために設計された。PCR増幅産物をHindIIIおよびBamHIで消化して、pUC19ベクターに入れてクローン化し、配列決定してPCR増幅中に誤差がないことを確認した。その後、採用したマウス21.6の可変領域を、ヒトκまたはγ1定常領域を含む哺乳類細胞発現ベクターに入れてサブクローニングした。マウス21.6可変領域の構造のモデリング。マウス21.6抗体のVLおよびVH領域の分子モデルを構築した。このモデルを、UNIX登録商標オペレーティングシステムを稼動し、分子モデリングソフトウェアQUANTAPolygenCorp.、USAを用いてシリコングラフィックIRIS4Dワークステーション上で構築した。マウス21.6VL領域のFRの構造は、解析されているヒトBence-Jones免疫グロブリンRE1Eppら、Biochemistry14:4943-49521975の構造を基礎とした。マウス21.6VH領域のFRの構造は、解析されているマウス抗体Gloop2の構造を基礎とした。FRの同一の残基は保持した;同一でない残基はQUANTA内の機能を用いて置換した。マウス21.6VL領域のCDR1およびCDR2は、それぞれ正準構造グループ2および1に所属するとして同定されたChothiaら、J.Mol.Biol.196:901-9171987。RE1のCDR1およびCDR2は同一の正準グループであるマウス21.6のCDR1およびCDR2に所属するので、VL領域はRElのCDR1およびCDR2の構造に基づいてモデル化した。マウス21.6VL領域のCDR3は、VL領域のCDR3の正準構造グループのいずれにも対応しないようであった。しかし、マウス21.6VL領域のCDR3は、マウスHyHEL-5VL領域のCDR3に類似していたことをデータベース検索が明らかにしたSheriffら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA84:8075-80791987。したがって、マウス21.6VL領域のCDR3は、マウスHyHEL-5VL領域のCDR3の構造に基づいてモデル化された。マウス21.6VH領域のCDR1およびCDR2は、それぞれ正準構造グループ1および2に所属するとして同定された。マウス21.6VH領域のCDR1は、VH領域のCDR1の正準グループ1のメンバーに非常に類似しているGloop2VH領域のCDR1に基づいてモデル化された。マウス21.6VH領域のCDR2は、VH領域のCDR2の正準グループ2のメンバーでもあるマウスHyHEL-5VL領域のCDR2に基づいてモデル化された上記Sheriffら。VH領域のCDR3には正準構造がない。しかし、マウス21.6VH領域のCDR3はマウスR19.9VH領域のCDR3に類似しておりLascombeら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:607-6111989、マウスR19.9VH領域のCDR3ループの尖部に存在する余分なセリン残基を除き、アニーリングし、ギャップを精製することによりこのCDR3に基づいてモデル化した。このモデルは、最終的には、QUANTAで実現されるようにCHARMMpotentialBrooksら、J.Comp.Chem.4:187-2171983を用い、好ましくない原子接触を除き、分子間力および静電相互作用を最適化するために、最急降下法および共役勾配法によるエネルギー最小化法に従事させた。再形成ヒト21.6可変領域の設計-フレームワーク配列のための類似のヒト抗体の選択。FRがマウス21.6のものと高い割合の同一性を示すヒト可変領域をアミノ酸配列を比較することにより同定した。表10および11はマウス21.6可変領域と全既知マウス可変領域を比較し、その後全既知ヒト可変領域と比較する。マウス21.6VL領域をKabatにより定義されているようにマウスκVL領域サブグループ5に所属するとして同定した。マウス21.6κVL領域と93.4もの同一性を有する個々のマウスκVL領域が同定された38C13V’CLおよびPC613’CL。Kabatにより定義されているように、マウス21.6VL領域はサブグループ1のヒトκVL領域に最も類似していた。マウス21.6κVL領域と72.4もの同一性を有する個々のヒトκVL領域が同定された。最も類似するヒト可変領域の1つであるRE1由来のフレームワーク領域FRを再形成ヒト21.6VL領域の設計に用いた。Kabatにより定義されているように、マウス21.6VH領域をマウスVH領域のサブグループ2cに所属するものとして同定した。マウス21.6VH領域と93.3もの同一性を有する個々のマウス重鎖可変領域が同定された17.2.25’CLおよび87.92.6’CL。上記Kabatらにより定義されているように、マウス21.6VH領域はサブグループ1のヒトVH領域に最も類似していた。マウス21.6VH領域と64.7もの同一性を有する個々のヒトVH領域を同定した。最も類似するヒト可変領域の1つである21/28’CL由来のFRを再形成ヒト21.6VH領域の設計に用いた。フレームワーク領域におけるアミノ酸の置換A軽鎖。再形成ヒト21.6VL領域の設計工程の次の段階は、マウス21.6VL領域由来のCDRをヒトRE1由来のFRに結合することであったPalmら、Physiol.Chem.356:167-1911975。再形成ヒト21.6VL領域の最初のバージョンLaでは、ヒトFRに7つの変更がなされた表10、図13。FR4の104、105および107位で、RE1由来のアミノ酸を、他のヒトκ軽鎖由来のより典型的なヒトJ領域アミノ酸に置換したRiechmannら、Nature332:323-3271988。FR2の45位で、RE1に通常存在するリジンをマウス21.6VL領域のその位置に見られるアルギニンに変更した。この位置のアミノ酸残基はマウス21.6VL領域のCDR2ループを支持するのに重要であると考えられていた。FR2の49位で、RE1に通常存在するチロシンをマウス21.6VL領域のその位置に見られるヒスチジンに変更した。マウス21.6VL領域のこの位置のヒスチジンは、モデルでは結合部位の真中に位置することが観察され、抗体-抗原結合の間、抗体と直接接触することが場合により可能であった。FR3の58位で、RE1に通常存在するバリンをマウス21.6VL領域のその位置に見られるイソロイシンに変更した。この位置のアミノ酸残基はマウス21.6VL領域のCDR2ループを支持するのに重要であると考えられていた。FR3の69位で、RE1に通常存在するスレオニンをマウス21.6VL領域のその位置に見られるアルギニンに変更した。マウス21.6VL領域のこの位置のアルギニンは、モデルではマウス21.6VL領域のCDR1ループに近接して位置していることが観察され、抗体-抗原結合の間、抗体と直接接触することが場合により可能であった。再形成ヒト21.6VL領域の第2のバージョンLbというは、RE1のFR2の49位に変更がされない以外は、上記のような同じ置換を含む設計がされた図13。B重鎖。再形成ヒト21.6VH領域の設計工程の次の段階は、マウス21.6VH領域由来のCDRを21/28’CL由来のFRに結合することであったDersimonianら、J.Immunol.139:2496-25011987。再形成ヒト21.6V領域の最初のバージョンHaでは、ヒトフレームワーク領域に5つの変更がなされた表11、図14。ヒトFRの5つの変更は、27、28、29、30および71位であった。FR1の27、28、29および30位で、ヒト21/28’CLに存在するアミノ酸がマウス21.6VH領域のその位置に見られるアミノ酸に変更された。これらの位置はFR1内に存在するように設計されたが上記Kabatら、26~30位はVH領域のCDR1ループを形成する構造ループの一部である。したがって、これらの位置のアミノ酸が直接抗原に結合することに関わるようである。実際、27~30位は上記Chothiaらによって定義されているようにVH領域のCDR1の正準構造の一部である。FR3の71位で、ヒト21/28’CLに存在するアルギニンをマウス21.6VH領域のその位置に見られるアラニンに変更した。71位は、上記Chothiaらにより定義されているようにVH領域のCDR2の正準構造の一部である。マウス21.6可変領域のモデルから、71位のアラニンはVH領域のCDR2ループを支持するのに重要であるように思われる。この位置でのアルギニンとアラニンの置換は、CDR2ループの配置を崩壊させるであろう。バージョンHaはFR2に1つ追加変更を加えられていたので、再形成ヒト21.6VH領域の第2のバージョンHbは上述の5つの変更を含む。FR2の44位でヒト21/28’CLに存在するアルギニンをマウス21.6VH領域のその位置に見られるグリシンに変更した。VL-VH領域のパッキングおよびマウス21.6可変領域のモデルに関する公開情報に基づいて、44位のアミノ酸残基がVL-VH領域のパッキングに重要であろうと考えられた。再形成ヒト21.6V領域のバージョンHcは、CDR3ループをヒトVCAM-1により類似しているように見えるように設計された。マウス21.6抗体およびヒトVCAM-1の両方ともα4β1インテグリンに結合する。抗体のVH領域のCDR3ループは最も多様な6つのCDRループであり、一般に抗体-抗原相互作用における抗体の最も重要な唯一の構成成分である上記Chothiaら、HoogenboomWinter、J.Mol.Biol.227:381-3881992;Barbasら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:4457-44611992。マウス21.6VH領域のCDR3とヒトVCAM-1のアミノ酸86~94との間、特にCDR3ループのYGNチロシン-グリシン-アスパラギン配列とVCAM-1のFGN即ち、フェニルアラニン-グリシン-アスパラギン配列との間に、いくつかの配列の類似性が確認された。これらの配列は、様々な細胞接着現象で重要なRGD即ち、アルギニン-グリシン-アスパラギン酸配列に関連していると考えられているMainら、Cell71:671-6781992。したがって、CDR3の98位で、マウス21.6VH領域に存在するチロシンをヒトVCAM-1の配列に見られるフェニルアラニンに変更した。FR2の36位で起こり得る置換もまた考慮された。マウス21.6VH鎖は、FR2の36位で通常でないシステイン残基を含む。FR2のこの位置は、同類のマウスおよびヒト配列では通常トリプトファンである表11。システイン残基は抗体のコンフォメーションにしばしば重要であるが、マウス21.6可変領域のモデルはシステイン残基が直接または間接的にも抗原の結合に関わっていなかったことを示唆しており、ヒト21/28’CLのVH領域のFR2に存在するトリプトファンはヒト化21.6抗体の全3つのバージョンで無置換のままであった。再形成ヒト21.6抗体の構築。再形成ヒト21.6VL領域の最初のバージョンresh21.6VLaを基本的にはDaughertyら、NucleicAcidsRes.19:2471-24761991に記載された重複するPCR断片から構築した。上記したように採用され、pUC19に挿入されたマウス21.6VL領域を鋳型として使用した。プライマーの4つのペア、APCR1-vla1、vla2-vla3、vla4-vla5、およびvla6-vla7が合成された表9。隣接するペアは少なくとも21塩基が重複していた。APCR1プライマーはpUC19ベクターに相補的である。適当なプライマーのペア0.2μモルを、10mMTris-HClpH8.3、50mMKCl、200μMdNTP、および1.5mMMgCl2を含む50μlのPCR緩衝液中に溶かした10ngの鋳型DNAおよび1ユニットのAmpliTaqDNAポリメラーゼPerkinElmerCetusに混合した。各反応を25サイクル行った。94°C5分間の最初の融解後、反応は94°C1分間、55°C1分間、および72°C2分間で循環させ、最終的には72°Cでさらに10分間インキュベートした。プライマー-アニーリングと伸長段階との間のランプ時間は2.5分間であった。PCR反応の最初の一巡から得られる4つの反応生成物A、B、C、およびDはフェノール抽出およびエタノール沈殿された。PCR生成物AおよびB、ならびにCおよびDを2巡目のPCR反応で結合した。PCR生成物AおよびB、ならびにCおよびD各50ngを上述したような50μlのPCR反応物に加え、アニール温度を60°Cまで上げた以外は上述したように20サイクルで増幅した。これらの反応の生成物をEおよびFとした。使用したPCRプライマーのペアは各々APCR1-vla3およびvla4-vla7であった。PCR生成物EおよびFをフェノール抽出し、エタノール沈殿させた後、APCR1およびvla7をターミナルプライマーとして使用して、上述したものと同様の2段階のPCR反応でそれ自身の相補性により3巡目のPCR反応で構築させた。リーダー配列を含む全再形成ヒト21.6VL領域を表す完全に構築したフラグメントをHindIIIおよびBamHIで消化し、配列決定のためにpUC19に入れてクローン化した。正確な配列を有するクローンをresh21.6VLaで消化した。再形成ヒト21.6VL領域の第2バージョンLbをPCRプライマーを用いて構築し、Kammanら、Nucl.AcidsRes.17:54041989の方法により再形成ヒト21.6VL領域の第1バージョンLaで軽微な変更を行った。2セットのプライマーを合成した表9。各PCR反応を上述したものと同一の条件下で基本的に行った。最初のPCR反応で、変異原性のプライマー21.6VLb2を使用してStyI部位Thr-ACC-97からThr-ACA-97にを破壊し、resh21.6VLa2を得た。その後、第2のPCR反応で、変異原性のプライマー21.6VLb1His-49からTyr-49にを、鋳型DNAとしてのpUC-resh21.6VLa2と共に用いた。PCR生成物をStyIおよびBamHIで切断し、pUC-resh21.6VLa2に入れてサブクローン化し、同じ制限酵素を用いて切断した。正確な配列を有するクローンは指定されたpUC-resh21.6VLbであった。再形成ヒト21.6VH領域のバージョンaを、再形成ヒト21.6VL領域のバージョンa用に記載したものと同じPCR法を用いて構築した表9。再形成ヒト425VH領域上記Kettleboroughらのバージョンgおよび再形成ヒトAUK12-20VH領域のバージョンbをコードするHindIII-BamHIDNA断片をpUC19ベクターに入れてサブクローン化し、それぞれpUC-resh425gおよびpUC-reshAUK12-20bを得たAUK12-20のバージョンbは上記Kettleboroughらにより記載のフラグメントVHa425のPCR突然変異により誘発され、以下のアミノ酸配列をコードする:QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTSYYIHWVRQAPGQGLEWVGYIDPFNGGTSYNQKFKGKVTMTVDTSTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGN-RFAYWGQGTLVTVSSスペースはFRおよびCDR領域を分離する。キメラの21.6重鎖pUC-chim21.6VHの構築で使用するために改変したマウス21.6VH領域を含むpUCベクターだけでなく、プラスミドpUC-resh425gおよびpUC-reshAUK12-20bも、後のPCR反応で鋳型DNAとして使用した。再形成ヒト21.6VH領域のバージョンaの構築用にPCRプライマーを設計し、合成した表9。DNA鋳型としてpUC-reshAUK12-20bを用い、PCRプライマーペアとしてAPCR1-vha1を用いて、PCR生成物Aを得た。DNA鋳型としてpUC-chim21.6VHを用い、PCRプライマーペアとしてvha2-vha3およびvha6-APCR4をそれぞれ用いてPCR生成物BおよびDを得た。最後に、DNA鋳型としてpUC-resh425gを用い、PCRプライマーペアとしてvla4-vla5を用いてPCR生成物Cを得た。DNA配列決定のために、HindIII-BamHIフラグメントとしてpUC19に入れて最終的PCR生成物をサブクローン化した。正確なDNA配列を有するクローンは指定されたpUC-resh21.6VHaであった。再形成21.6可変領域の最初のバージョンのDNAおよびアミノ酸配列を図15に示す。再形成ヒト21.6VH領域の残りのバージョンを、再形成ヒト21.6VL領域のバージョンbの構築用に上記したように基本的に構築した。2つのセットのプライマーを合成した表9。第2Hbおよび第3Hcバージョンでは、鋳型DNAとしてpUC-resh21.6VHaを用いたPCR反応で、変異原性のプライマー21.6VHbArg-44からGly-44におよび21.6VHcTyr-98からPhe-98にをそれぞれ使用した。PCR生成物VHbおよびVHcを制限酵素を用いて切断し、それぞれMscI-BamHIおよびPstI-BamHIフラグメントとしてpUCベクターpUC-resh21.6VHaに入れてサブクローン化し、pUC-resh21.6VHbおよびpUC-resh21.6VHcを得た。再形成ヒト21.6VH領域Haの最初のバージョンを、再形成ヒト21.6VL領域Laの最初のバージョンの構築に使用されるものと類似の方法で構築した。しかし、このケースでは、3つの異なる鋳型DNA、キメラの21.6重鎖の発現に既に採用されたのと同様のマウス21.6VH領域、ヒト化425VH領域バージョンg上記Kettleboroughらおよびヒト化AUK12-20バージョンbVH領域表9と共にPCRプライマーを用いた。ヒト化21.6重鎖可変領域の最初のバージョンのDNAおよびアミノ酸配列を図16に示す。ヒト化21.6VH領域の第2および第3バージョンHbおよびHcを、PCRプライマーを用いて構築し、ヒト化21.6VH領域Haの最初のバージョンで軽微な変更を行った表9。実施例4脳の炎症のEAEモデルA.EAE脳切片の炎症した内皮に結合するリンパ球のinvitro解析。Yednockら、Nature356:63-661992に記載の手順に従って、疾患5日尾部/後肢麻痺の初日でEAEのラットから脳を取り出した。この脳を素早く凍結し、切片化し、リンパ球懸濁液で表面を覆った腫瘍を注入された脳に関する上述の方法。ヒトU937細胞はラットEAE脳の炎症した血管に選択的に結合した。抗VLA-4抗体であるHP2/1を用いたU937細胞の前処理により、EAE脳の隣接部位にある炎症した血管への結合を完全に阻害した。表12に示されるように、多くの他の接着レセプターに対する抗体によってではなく、炎症した血液へのヒトU937細胞の結合をVLA-4に対する試薬により阻害した抗α4、HP2/1;および抗β2、AIIB2。選択的にVLA-4のフィブロネクチンFN結合活性を阻害する2つの抗体は、EAE血管にU937が結合するのに影響を与えなかったP4G9およびHP1/7。表13は新鮮に単離されたラットおよびマウスのリンパ球と同様に、新鮮に単離されたヒトリンパ球および単球の炎症性EAE血管への結合もまたVLA-4に対する抗体により選択的に阻害されたことを示している。このアッセイを上記したように行い、参照細胞集団を用いて結合度を定量化した。B.抗VLA-4抗体のinvivo投与の効果。EAEの進行への抗体の影響を決定するために、抗VLA-4をラットに投与した腹腔内投与。下記表14では、各実験において、T細胞クローンを0日目に投与した。2日目に、動物はPBS、指示量の精製された抗α4インテグリン、または指示量の精製された対照抗体の腹腔内注射を受けた。すべての抗体はマウスIgG1であった。疾患を完全な尾部または尾部および後肢麻痺により定義した。疾患が進行した動物では、運動麻痺が4または5日目に始まり、5または6日目でピークとなり、その後徐々に減少した。2つの追加実験から同等の結果が得られた。3、4および7日目に測定したときには、白血球の循環レベルおよび白血球分画はHP2/1処置動物とPBS対照動物との間では識別不能であった3日目は抗体投与後1日目であり、最も早く運動麻痺が発症する日の前日である。大量のHP2/1をAMAC社から;MOPCをSigma社から;OX-1およびOX-7をBioproductsforScience社から購入した。6日目の実験2および3の数匹の病気のEAEおよび健康な抗α4インテグリン処置EAEラットから脳を取り出した。抗α4インテグリンで処置したEAEラットではリンパ球が検出されなかったが、病気のEAE動物由来の脳では広範な浸潤があった。実施例5追加のVLA-4抗体の生成免疫化およびスクリーニング手順。ヒトB細胞株RamosATCC社から入手に対して、TY21.6および21.12が上昇した。完全フロイントアジュバント中でホモジナイズされた107個のRamos細胞をBalb/cマウス腹腔内投与に注入した。14日後、動物にさらなる107個のRamos細胞を追加免疫した完全フロイントアジュバント中でホモジナイズされ、腹腔内に投与された。さらに14日後、動物に2×106個のRamos生細胞を注入した腹腔内投与。最後の追加免疫の3日後、脾臓を除去し、脾細胞を単離し、SP/2骨髄腫で溶融し、約2,000ウェルに撒いた。ヒトB細胞株RamosがVCAM-1トランスフェクトL細胞に結合するのを阻害する能力を調べるために上清をスクリーニングした。VCAM-1トランスフェクトL細胞を標準技術を用いて生成した;VCAM-1cDNAをPCRにより単離した;プライマーを公表された配列に基づいて合成し、鋳型RNAをTNF刺激ヒト臍帯静脈内皮細胞HUVECから単離した。単離したcDNAをマウスL細胞に形質移入し、高レベルのVCAM-1メッセージを発現しているクローンを単離した。接着アッセイとして、VCAM-1L細胞を96ウェルプレートに撒き、集密状態とした。PKH26ZynaxisCellScience,Inc.、Malvern、Pa.を用いてU937細胞を蛍光でラベルし、ハイブリドーマ上清を用いて氷上で30分間前処理し200,000細胞/サンプル、個々のVCAM-1ウェルに加えた。室温で30分間接着が生じるようにし、その後ウェルを洗浄し、結合していない細胞を除き、残った細胞を40μlの0.1Tritonで溶解した。20μlの抽出物をPandexプレートリーダーで解析し、蛍光度を決定した即ち、結合した細胞の数。全投与細胞数/ウェル即ち、200,000個のU937細胞に関連する蛍光の蛍光度により結合度を決定した。2つの個々のハイブリドーマがRamosのVCAM-1への結合の潜在的ブロッカーとして同定され、クローンとして安定化された。抗体をTY21.6およびTY21.12として設計した。両抗体が細胞表面をラベル化したヒトリンパ球の溶菌液由来の2つの蛋白質バンドを誘起させたので、両抗体がα4インテグリンと反応することが確認された。これらのタンパク質は分子量150および130kDであり、それぞれ既知の分子量のα4およびβ1インテグリン鎖に相当する。商業的に入手可能で、ヒトα4インテグリンに対するよく特徴付けられた抗体HP2/1抗体により、類似のサンプル中で同一のバンドが誘起された。他のタンパク質バンドは検出されなかった。これらの結果は21.6および21.12がα4β1インテグリン複合体と反応することを示唆している。間接免疫蛍光法により細胞を染色する標準的方法を用いて、TY21.6および21.12抗体をさらにFACS解析により特徴付けられた。両抗体は、ヒトB細胞株JYと反応するα4インテグリンを発現するが、β1レベルはほんのわずかである。両抗体はヒトK562細胞またはヒト好中球と反応しないβ1を発現するが、α4インテグリンレベルはほんのわずかである。最終的に、両抗体はヒトα4β1インテグリンがトランスフェクトされたマウスL細胞鋳型RNAのためのヒトT細胞株Jurkatを用いた、VCAM-1トランスフェクトL細胞として上記されているように製造されたと反応するが、対照トランスフェクトL細胞とは反応しない。β1インテグリンに対するよく特徴付けられた抗体AIIB2はJYと反応せず、K562および好中球と反応したが、HP2/1を用いて同一のパターンの反応性が得られた。したがって、TY21.6およびTY21.12は選択的にα4インテグリンと反応する。B.TY21.6、TY21.12およびL25の機能的特徴。全3つの抗体TY21.6、TY21.12およびL-25Claybergerら、J.Immunol.138:1510-15141987は、ヒトリンパ球がTNF刺激されたラット脳ECに結合するのを効果的に阻害する。一次ラット脳ECまたはラット脳ECクローン上述を96ウェル組織培養プレートに撒いた。いくつかのウェルのECを4~24時間TNF上述で刺激した。Jurkat、U937、またはRamos細胞を蛍光ラベル上述して、指示された抗体で前処理した後、個々のウェルに加えた200,000細胞/ウェル;3通りのウェル/抗体処理。結合度を上述のように、VCAM-1の96ウェル結合アッセイで決定した。結果を表15にまとめる。表16に示すように、3つの抗体すべてが、VCAM-1トランスフェクトL細胞にヒトリンパ球が結合するのを阻害することも見出された上述のアッセイ。表17に示すように、3つの抗体すべてがEAE脳の切片の炎症した血管に細胞が結合するのを阻害する上記のように行われたアッセイ。α4インテグリンに対する抗体例えばHP2/4;Pulidoら、J.Biol.Chem.266:10241-102451991にはリンパ球に自己凝集を誘導するものもある。この凝集の基礎はほとんど理解されていない。いくつかの報告では、L25がリンパ球の凝集を誘導することが報告された。しかし、我々はこの観察を再現できなかった。我々の技術では、直接HP2/4と比較した際、L25、TY21.6および21.12は細胞凝集を誘導しない。凝集は、96ウェル組織培養プレートのウェルで100,000個のU937細胞を抗体上清最終的な希釈1:5と混合することにより誘導された100μl最終容量/ウェル。凝集は、30分から4時間行われ、任意の/-評価体系で、抗体なしの対照と比較して視覚的に評価した。結果を表18に示す。α4インテグリンに対する抗体には、抗α4インテグリン抗体HP2/4により誘導される凝集を阻害するものもある。HP2/1、TY21.6およびTY21.12は、HP2/4が誘導する細胞凝集をブロックするが、L25はしない。U937細胞を阻止抗体で30分間氷上で前処理し1:5に上清希釈するか、または5μg/mLで抗体を精製する、その後凝集誘導抗体HP2/4を添加したHP2/4ハイブリドーマ上清の最終濃度は1:20であった以外は、このアッセイを上記のように行った。VCAM-1に加えて、α4β1インテグリンは、細胞がFNのCS-1ドメインに結合するのを媒介する。L25、TY21.6およびTY21.12の場合のように、α4インテグリンに対する抗体にはFN結合を阻害するものもある;3つの抗体すべてがHP2/1と同様に効果的である。このアッセイは、上記Pulidoら1991に記載されているように行った。この結果を表20に要約する。本出願は、2003年1月24日および2003年9月5日にそれぞれ出願された米国仮出願60/442,713号および60/500,316号の利益を要求するものである。前記出願ならびに本明細書中に引用された全参考文献、交付済み特許および公開された特許出願の全内容は、参照することにより本明細書中に組み込まれる。参照文献次の刊行物、特許および特許出願を本出願では、上付き数字で引用する:1HemlerandTakada、欧州特許出願第330506号、1989年8月30日刊行2Elicesら、Cell、60:577-5841990、3Springer、Nature、346:425-4341990、4Osborn、Cell、62:3-61990、5Vedderら、Surgery、106:5091989、6Pretolaniら、J.Exp.Med.、180:7951994、7Abrahamら、J.Clin.Invest.、93:7761994、8Mulliganら、J.Immunology、150:24071993、9Cybulskyら、Science、251:7881991、10Liら、Arterioscler.Thromb.、13:1971993、11Sassevilleら、Am.J.Path.、144:271994、12Yangら、Proc.Nat.Acad.ScienceUSA、90:104941993、13Burklyら、Diabetes、43:5291994、14Baronら、J.Clin.Invest.、93:17001994、15Hamannら、J.Immunology、152:32381994、16Yednockら、Nature、356:631992、17Baronら、J.Exp.Med.、177:571993、18vanDinther-Janssenら、J.Immunology、147:42071991、19vanDinther-Janssenら、Annals.RheumaticDis.、52:6721993、20Elicesら、J.Clin.Invest.、93:4051994、21Postigoら、J.Clin.Invest.、89:14451991、22Paulら、Transpl.Proceed.、25:8131993、23Okaharaら、Can.Res.、54:32331994、24Paavonenら、Int.J.Can.、58:2981994、25Schadendorfら、J.Path.、170:4291993、26Baoら、Diff.、52:2391993、27Lauriら、BritishJ.Cancer、68:8621993、28Kawaguchiら、JapaneseJ.CancerRes.、83:13041992、29Koganら、米国特許第5510332号、1996年4月23日交付、30国際特許出願第96/01644号パンフレット。前記刊行物、特許および特許出願はすべて、それぞれ個々の刊行物、特許または特許出願が、そのまま参照により援用されると特に個々に記載されている限りにおいて、そのまま参照により、本願明細書に援用される。"