"式:式中、Aはであり;XはN、CHまたはCR6であり;X1、X2、X3およびX4は独立してNまたはCR11であり;X5、X6、X7およびX8は独立してNまたはCR12であり;Zは非置換であるかまたは1~2個のR7基で置換されており、アリール、5~6員ヘテロ環式環または5~6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは、独立してN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を含み;R1、R2、R3およびR4は水素またはC1-6アルキルであり;R5およびR6は独立してハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、S2R10または非置換であるかもしくはハロで置換されているC1-6アルキルであり;R7は水素、ハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル、L-W、NR8R9、L-CR10、L-COR10、L-CNR8R9、OR9、L-S2R10またはL-S2NR8R9であり;R8およびR9は独立して水素、L-WまたはC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル;あるいは、R8およびR9は、それらが結合している原子と一体となって環を形成してよく;R10はC1-6アルキルまたはL-Wであり;R11およびR12は独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6アルコキシまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1-6アルキルであり;Lは結合または1-4であり、ここで、RはHまたはC1-6アルキルであり;WはC3-7シクロアルキル、アリール、5~6員ヘテロ環式環または5~6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み;nおよびqは独立して0~3である。の化合物またはその薬学的に許容される塩。Aがであり;XがN、CHまたはCR6であり;X1、X2、X3およびX4が独立してNまたはCR11であり;X5、X6、X7およびX8が独立してNまたはCR12であり;Zが非置換であるかまたは1~2個のR7基で置換されており、アリール、5~6員ヘテロ環式環または5~6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールが、独立してN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を含み;R1、R2およびR3が水素であり;R4が水素またはC1-6アルキルであり;R5およびR6が独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1-6アルキルであり;R7がハロ、シアノ、C1-6アルキル、NR8R9、L-CR10、L-COR10またはL-S2R10であり、ここで、Lが結合であり;R8およびR9が独立して水素またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9がNR8R9の窒素と一体となって5~6員ヘテロシクリルを形成し;R10がC1-6アルキルであり;R11およびR12が独立して水素、ハロまたはC1-6アルキルであり;nおよびqが0~1である、請求項1に記載の化合物。式:式中、Zは非置換であるかまたは1~2個のR7基で置換されており、アリールまたは1~2個の窒素ヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールであり;X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X、R1、R2、R3、R5、R7およびqは請求項2に定義したとおりである。の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1または2に記載の化合物。X1、X2、X3およびX4がCR11であり;X5、X6、X7およびX8がCR12であるか、またはX5、X6、X7およびX8の1個がNであり、残りがCR12であるか;またはX1、X2、X3およびX4の1個がNであり、残りがCR11であり;X5、X6、X7およびX8がCR12であるかまたはX5、X6、X7およびX8の1個がNであり、残りがCR12であり;R11およびR12が請求項2に定義したとおりである、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。式:式中、XはN、CHまたはCR6であり;Zは非置換であるかまたは1~2個のR7基で置換されており、アリールまたは1~2個の窒素ヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールであり;R1、R2およびR3は水素であり;R5およびR6は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1-6アルキルであり;qは0であり;R7はハロ、シアノ、C1-6アルキル、NR8R9、L-CR10、L-COR10またはL-S2R10であり、ここで、Lは結合であり;R8およびR9は独立して水素またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5~6員ヘテロシクリルを形成し;R10はC1-6アルキルであり;R11は水素、ハロまたはメチルであり;R12は水素またはメチルである。の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。Zが非置換であるかまたは1~2個のハロ、シアノ、C1-6アルキル、NR8R9、L-CR10またはL-S2R10で置換されたフェニル;非置換であるかまたはC1-6アルキルまたはNR8R9で置換されたピリジニル;非置換であるかまたはピペラジニル中の-NH基がL-CR10またはL-COR10で置換されたピペラジニル;2-オキソ-ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルであり;R8およびR9が独立して水素またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9がNR8R9の窒素と一体となって2-オキソ-ピロリジニルを形成し;R10がC1-6アルキルであり;Lが結合である、請求項1~5のいずれかに記載の化合物。Zがピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルである、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。XがCHまたはCR6であり;R6がハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項1~7のいずれかに記載の化合物。次のものから選択される、請求項1~8のいずれかに記載の化合物:およそれらの薬学的に許容される塩;またはおよびそれらの薬学的に許容される塩;またはおよびそれらの薬学的に許容される塩。式:式中、Aはであり;XはN、CHまたはCR6であり;BおよびYは独立してフェニルまたは1~2個の窒素ヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール環であり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはR7aで置換されており、該6員ヘテロアリールは非置換であるかまたはR7bで置換されており;またはBおよびYの一方は非置換であるかまたはC1-6アルキルで置換されたピリジルであり、他方はであり;Zは非置換であるかまたは1~2個のR7d基で置換されており、アリール、5~6員ヘテロ環式環または5~6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を含み;R1、R2およびR3は水素であり;R4は水素またはC1-6アルキルであり;R5、R6およびR7cは独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1-6アルキルであり;R7aおよびR7bは独立してハロまたはC1-6アルキル;R7dはハロ、シアノ、C1-6アルキル、NR8R9、L-CR10、L-COR10またはL-S2R10であり、ここで、Lは結合であり;R8およびR9は独立して水素またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5~6員ヘテロシクリルを形成し;R10はC1-6アルキルであり;nおよびqは0~1である。の化合物またはその薬学的に許容される塩。Aがであり;BおよびYがフェニルであるか;またはBおよびYの一方が非置換であるかまたはC1-6アルキルで置換されたピリジルであり、他方がであり;Zがハロで置換されたピラジニルまたはフェニルであり;R5およびqが請求項10に定義したとおりである、請求項10に記載の化合物。次のものから選択される、請求項10または11に記載の化合物:およびそれらの薬学的に許容される塩。治療有効量の請求項1~12のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。Wntシグナル伝達阻害のための、請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその医薬組成物の使用。ヤマアラシ遺伝子阻害のための、請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその医薬組成物の使用。Wnt媒介障害の処置用医薬の製造のための、場合により第二の治療剤と組み合わせてよい、請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその医薬組成物の使用であって、該障害がケロイド、線維症、タンパク質尿、腎臓移植片拒絶、骨関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、黄斑変性症または異常Wntシグナル伝達活性と関連する細胞増殖性障害である、使用。細胞増殖性障害の処置用医薬の製造のための、場合により第二の治療剤と組み合わせてよい、請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその医薬組成物の使用であって、該障害が結腸直腸癌、乳癌、頭頚部扁平上皮細胞癌腫、食道扁平上皮細胞癌腫、非小細胞肺癌、胃癌、膵癌、白血病、リンパ腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳腫瘍、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌腫、黒色腫、頭頚部癌、子宮頚部癌および前立腺癌から成る群から選択される細胞増殖性障害である、使用。治療有効量の請求項1~12のいずれかに記載の化合物および化学療法剤を含む、組合せ剤。式の化合物の製造方法であって、式の化合物と式の化合物を反応させ;上記式中、XはN、CHまたはCR6であり;Zは非置換であるかまたは1~2個のR7基で置換されており、アリールまたは1~2個の窒素ヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールであり;R1、R2およびR3は水素であり;R5およびR6は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1-6アルキルであり;qは0であり;R7はハロ、シアノ、C1-6アルキル、NR8R9、L-CR10、L-COR10またはL-S2R10であり、ここで、Lは結合であり;R8およびR9は独立して水素またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5~6員ヘテロシクリルを形成し;R10はC1-6アルキルであり;R11は水素、ハロまたはメチルであり;R12は水素またはメチルであり;Qは有機酸または無機酸である。;そして得られた式の化合物を遊離形態または塩として回収し、所望であれば、遊離形態で得られた式の化合物を所望の塩に変換しまたは得られた塩を遊離形態に変換することを含む、方法。Wntシグナル伝達経路を調節する薬剤および方法、例えば、Wnt阻害剤としての機能的活性を有し、それにより、Wntシグナル伝達関連障害を処置し、診断し、予防し、/または軽減する薬剤についての要求がある。さらに、理想的薬物候補は、安定で、非吸湿性であり、容易に製剤される物理的形態で存在しなければならない。発明の開示本発明は、Wntシグナル伝達経路を調節するための組成物および方法に関する。一つの態様において、本発明はWntシグナル伝達経路の阻害のための化合物であり、所望の安定性および溶解性を有する化合物を提供する。第一の態様において、本発明は、式:式中、Aはであり;XはN、CHまたはCR6であり;X1、X2、X3およびX4は独立してNまたはCR11であり;X5、X6、X7およびX8は独立してNまたはCR12であり;Zは非置換であるかまたは1~2個のR7基で置換されており、アリール、5~6員ヘテロ環式環または5~6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは、独立してN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を含み;R1、R2、R3およびR4は水素またはC1-6アルキルであり;R5およびR6は独立してハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、S2R10または非置換であるかもしくはハロで置換されているC1-6アルキルであり;R7は水素、ハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル、-L-W、NR8R9、-L-CR10、-L-COR10、-L-CNR8R9、OR9、-L-S2R10または-L-S2NR8R9であり;R8およびR9は独立して水素または-L-Wであるか、各々非置換であるかまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノで置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニルもしくはC2-6アルキニルであるか;あるいは、R8およびR9は、それらは結合している原子と一体となって環を形成してよく;R10はC1-6アルキルまたは-L-Wであり;R11およびR12は独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6アルコキシまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1-6アルキルであり;Lは結合または1-4であり、ここで、RはHまたはC1-6アルキルであり;WはC3-7シクロアルキル、アリール、5~6員ヘテロ環式環または5~6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み;nおよびqは独立して0~3である。の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。第二の態様において、本発明は:Aがであり;XがN、CHまたはCR6であり;X1、X2、X3およびX4が独立してNまたはCR11であり;X5、X6、X7およびX8が独立してNまたはCR12であり;Zが非置換であるかまたは1~2個のR7基で置換されており、アリール、5~6員ヘテロ環式環または5~6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールが、独立してN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を含み;R1、R2およびR3が水素であり;R4が水素またはC1-6アルキルであり;R5およびR6が独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1-6アルキルであり;R7がハロ、シアノ、C1-6アルキル、NR8R9、-L-CR10、-L-COR10または-L-S2R10であり、ここで、Lが結合であり;R8およびR9が独立して水素またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9がNR8R9の窒素と一体となって5~6員ヘテロシクリルを形成し;R10がC1-6アルキルであり;R11およびR12が独立して水素、ハロまたはC1-6アルキルであり;nおよびqが0~1である、式の化合物を提供する。第三の態様において、本発明は、式:式中、Zは非置換であるかまたは1~2個のR7基で置換されており、アリールまたは1~2個の窒素ヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールであり;XはN、CHまたはCR6であり;X1、X2、X3およびX4は独立してNまたはCR11であり;X5、X6、X7およびX8は独立してNまたはCR12であり;R1、R2およびR3は水素であり;R5およびR6は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1-6アルキルであり;R7はハロ、シアノ、C1-6アルキル、NR8R9、-L-CR10、-L-COR10または-L-S2R10であり、ここで、Lは結合であり;R8およびR9は独立して水素またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9は、NR8R9の窒素と一体となって5~6員ヘテロシクリルを形成し;R10はC1-6アルキルであり;R11およびR12は独立して水素、ハロまたはC1-6アルキルであり;nおよびqは0~1である。の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。上記第一、第二または第三の態様のいずれにおいても、X1、X2、X3およびX4はCR11であり;およびX5、X6、X7およびX8はCR12であり得る。あるいは、X1、X2、X3およびX4の1個はNであり、残りはCR11であり;X5、X6、X7およびX8はCR12である。またここに記載されているのは、X1、X2、X3およびX4はCR11であり;X5、X6、X7およびX8の1個はNであり、残りはCR12である化合物である。またここに記載されているのは、X1、X2、X3およびX4の1個はNであり、残りはCR11であり;X5、X6、X7およびX8の1個はNであり、残りはCR12である化合物である。具体的態様において、X1、X2、X3およびX4の1個はNであり、残りはCR11であり;X5、X6、X7およびX8の1個はNであり、残りはCHである。各態様において、R11およびR12は式またはに定義したとおりである。第四の態様において、本発明は、式:式中、XはN、CHまたはCR6であり;Zは非置換であるかまたは1~2個のR7基で置換されており、アリールまたは1~2個の窒素ヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールであり;R1、R2およびR3は水素であり;R5およびR6は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1-6アルキルであり;qは0であり;R7はハロ、シアノ、C1-6アルキル、NR8R9、-L-CR10、-L-COR10または-L-S2R10であり、ここで、Lは結合であり;R8およびR9は独立して水素またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5~6員ヘテロシクリルを形成し;R10はC1-6アルキルであり;R11は水素、ハロまたはメチルであり;R12は水素またはメチルである。の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。第五の態様において、本発明は、式:式中、Aはであり;XはN、CHまたはCR6であり;BおよびYは独立してフェニルまたは1~2個の窒素ヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール環であり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはR7aで置換されており、該6員ヘテロアリールは非置換であるかまたはR7bで置換されており;またはBおよびYの一方は非置換であるかまたはC1-6アルキルで置換されたピリジルであり、他方はであり;Zは場合により1~2個のR7d基で置換されており、アリール、5~6員ヘテロ環式環または5~6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を含み;R1、R2およびR3は水素であり;R4は水素またはC1-6アルキルであり;R5、R6およびR7cは独立してハロまたは場合によりハロで置換されていてよいC1-6アルキルであり;R7aおよびR7bは独立してハロまたはC1-6アルキルであり;R7dはハロ、シアノ、C1-6アルキル、NR8R9、-L-CR10、-L-COR10または-L-S2R10であり、ここで、Lは結合であり;R8およびR9は独立して水素またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5~6員ヘテロシクリルを形成し;R10はC1-6アルキルであり;nおよびqは0~1である。の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。第六の態様において、本発明は、BおよびYが独立してフェニルまたは1~2個の窒素ヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール環であるとき、Aがであるとの条件が付された、上記定義の式の化合物を提供する。上記第一から第六の態様のいずれにおいても、本発明は、Zはフェニル、ピリドニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピラゾール、モルホリニルまたは1236-テトラヒドロピリジンであり、その各々は場合により1~2個のR7またはR7c基で置換されていてよく;ここで、該ピペラジニルおよびピペリジニルの-NH-基は場合により-L-CR10または-L-COR10で置換されていてよく;R7およびR10は式で定義したとおりである式、、およびの化合物を提供する。具体的態様において、Zは、非置換であるかまたは1~2個のハロ、シアノ、C1-6アルキル、NR8R9、-L-CR10または-L-S2R10で置換されたフェニル;非置換であるかまたはC1-6アルキルまたはNR8R9で置換されたピリジニル;非置換であるかまたはピペラジニル中の-NH基は-L-CR10または-L-COR10で置換されたピペラジニル;2-オキソ-ピリジル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり;R8およびR9は独立して水素またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって2-オキソ-ピロリジニルを形成し;R10はC1-6アルキルであり;Lは結合である。好ましい態様において、Zはピリジニル、ピリダジン、ピラジンまたはピリミジンである第七の態様において、本発明は、置換基が独立して、集合的にまたは任意の組合せもしくは下位の組み合わせで次に定義したとおりである式の化合物を提供する:aAはであり;bBおよびYはフェニルであるか;あるいは、BおよびYの一方は非置換であるかまたはC1-6アルキルで置換されたピリジルであり、他方はであり;cZはピラジニルまたはハロで置換されたフェニルであり;dnは0である。上記第一から第七の態様のいずれにおいても、本発明は、XはCHまたはCR6であり、R6はハロ、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり;より具体的に、R6はハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、式、、およびの化合物を提供する。第八の態様において、本発明はまた式の化合物の製造方法であって、式の化合物と式の化合物を反応させ上記式中、XはN、CHまたはCR6であり;Zは非置換であるかまたは1~2個のR7基で置換されており、アリールまたは1~2個の窒素ヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール;R1、R2およびR3は水素であり;R5およびR6は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているC1-6アルキルであり;qは0であり;R7はハロ、シアノ、C1-6アルキル、NR8R9、-L-CR10、-L-COR10または-L-S2R10であり、ここで、Lは結合であり;R8およびR9は独立して水素またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5~6員ヘテロシクリルを形成し;R10はC1-6アルキルであり;R11は水素、ハロまたはメチルであり;R12は水素またはメチルであり;Qは有機酸または無機酸である。;そして得られた式の化合物を遊離形態または塩として回収し、所望であれば、遊離形態で得られた式の化合物を所望の塩に変換しまたは得られた塩を遊離形態に変換することを含む、方法を提供する。式の化合物の製造方法は、当業者に知られたあらゆる適当な有機酸または無機酸を用いて、より具体的に、塩酸、硫酸、酢酸またはコハク酸を用いて実施できる。具体的な式、、およびの化合物は、次のものから成る群から選択されるものを含む:4-フェニル-N-4-フェニルメチルベンズアミド;4--N-4-フェニルメチルベンズアミド;N-ピリジン-3-イルメチル-3’-フルオロ-11’-ビフェニル-4-カルボキサミド;N-ピリジン-3-イルメチル-6-ニコチンアミド;N-ピリジン-3-イルメチル-23’-ビピリジン-5-カルボキサミド;N-ピリジン-3-イルメチル-5-ピコリンアミド;4-ピリジン-3-イルメチルカルバモイルフェニルピペラジン-1-カルボン酸メチル;3’-フルオロ-N-ピリジン-3-イルメチル-11’-ビフェニル-4-カルボキサミド;N-4-フェニルメチル-4-フェニルベンズアミド;4-フェニル-N-4-フェニルメチルベンズアミド;N-4-フェニルメチル-4-フェニルベンズアミド;4--N-4-フェニルメチルベンズアミド;N-4-フェニルメチル-4-ベンズアミド;N-4-フェニルメチル-5-フェニルピリジン-2-カルボキサミド;N-3-フルオロ-4-フェニルメチル-4-ベンズアミド;N-4-フェニルメチル-4-ベンズアミド;N-4-フェニルメチル-4-ベンズアミド;N-6-ピリジン-3-イルメチル-4-ベンズアミド;N-4-フェニルメチル-6-ピリジン-3-カルボキサミド;6--N-3-フルオロ-4-フェニルメチルピリジン-3-カルボキサミド;N-3-フルオロ-4-フェニルメチル-4-ベンズアミド;5--N-3-フルオロ-4-フェニルメチルピリジン-2-カルボキサミド;4--N-6-ピリジン-3-イルメチルベンズアミド;N-6-ピリジン-3-イルメチル-4-ベンズアミド;6-6-ピリジン-3-イル-N-6-ピリジン-3-イルメチルピリジン-3-カルボキサミド;5--N-6-ピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;6--N-6-ピリジン-3-イルメチルピリジン-3-カルボキサミド;4--N-ピリジン-4-イルフェニルメチルベンズアミド;5-3-フェニル-N-6-ピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;5--N-6--5-メチルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;5--N-6-ピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;4--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルベンズアミド;5--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;5--N-6-ピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;5--N-6-ピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;5--N-5-メチル-6-ピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;N-6-ピリジン-3-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;5-6-ピリジン-3-イル-N-6-ピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;N-6--5-メチルピリジン-3-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;N-6--5-メチルピリジン-3-イルメチル-6-ピリジン-3-カルボキサミド;5--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;6--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-3-カルボキサミド;N-6-ピリジン-3-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;N-6-ピリジン-3-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;4--N-6-ピリジン-3-イルメチルベンズアミド;6--N-カルボニルピペリジン-4-イルメチルピリジン-3-カルボキサミド;6--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-3-カルボキサミド;5--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;3-メチル-N-6-ピリジン-3-イルメチル-4-フェニルベンズアミド;5--N-5-ピリジン-2-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;N-6--5-メチルピリジン-3-イルメチル-6-ピリジン-3-カルボキサミド;N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチル-6-ピリジン-3-カルボキサミド;N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチル-6-ピリジン-3-カルボキサミド;N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;N-6-ピリジン-3-イルメチル-6-フェノキシピリジン-3-カルボキサミド;5--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチル-4-ベンズアミド;N-5-フルオロ-6-ピリジン-3-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;N-5-フルオロ-6-ピリジン-3-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;N-5-フルオロ-6-ピリジン-3-イルメチル-6-ピリジン-3-カルボキサミド;5--N-5-フルオロ-6-ピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;N-5-メチル-6-ピリジン-3-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;5--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;5--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;N-5-メチル-6-ピリジン-3-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;5--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;N-ピリジン-3-イルメチル-5-ピコリンアミド;N-ピリジン-3-イルメチル-6-ニコチンアミド;3-メチル-N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチル-4-ベンズアミド;N-5-フルオロ-6-ピリジン-3-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;5-6-ピリジン-3-イル-N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;5--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;N-5-フルオロ-6-ピリジン-3-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;5--N-5-フルオロ-6-ピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;5--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;3-メチル-N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチル-4-ベンズアミド;4-メチル-N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;5--N-5-メチル-6-ピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;N-3-メチル-5-ピリジン-2-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;5--4-メチル-N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;5--4-メチル-N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;5--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;N-4-メチル-5-ピリジン-2-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;3-メチル-5--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;1--N-5-メチル-6-ピリジン-3-イルメチル-2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-4-カルボキサミド;1--N-6-ピリジン-3-イルメチル-2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-4-カルボキサミド;1--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチル-2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-4-カルボキサミド;5--N-1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-4-イルメチルピリジン-2-カルボキサミド;N-ピリジン-4-イル-12-ジヒドロピリジン-4-イルメチル-5-ピリジン-2-カルボキサミド;4-6-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルカルバモイルピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸メチル;6--N-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルピリジン-3-カルボキサミド;4-5-ピリジン-4-イルピリジン-3-イルメチルカルバモイルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸メチル;6--N-カルボニルアゼチジン-3-イルメチルピリジン-3-カルボキサミド;フマル酸N-メチル-5-ピコリンアミド;またはその薬学的に許容される塩。一つの態様において、本発明は次のものから選択される化合物を提供する:およびそれらの薬学的に許容される塩。他の態様において、本発明は次のものから選択される化合物を提供する:およびそれらの薬学的に許容される塩。さらに別の態様において、本発明は次のものから選択される化合物を提供する:およびそれらの薬学的に許容される塩。さらに別の態様において、本発明は次のものから選択される化合物を提供する:およびそれらの薬学的に許容される塩。他の面において、本発明は、式、、およびを有する化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。さらに別の面において、本発明は、細胞におけるWntシグナル伝達の阻害方法であって、該細胞を有効量の式、、およびを有する化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。さらに別の面において、本発明は、細胞におけるヤマアラシ遺伝子の阻害方法であって、該細胞を有効量の式、、およびを有する化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。本発明はまた、Wnt媒介障害を有する対象おける該障害を処置し、軽減しまたは予防する方法であって、該対象に治療有効量の式、、およびを有する化合物またはその医薬組成物を、場合により第二の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。あるいは、本発明は、Wnt媒介障害の処置用医薬の製造における、式、、およびを有する化合物の、場合により第二の治療剤と組み合わせた使用を提供する。本発明の化合物は、例えば、ケロイド、線維症、例えば皮膚線維症、特発性肺線維症、腎間質性線維症および肝線維症;タンパク尿、腎移植片拒絶、骨関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、例えばブドウ膜炎関連CME;網膜症、例えば糖尿病性網膜症または未熟児網膜症;黄斑変性症および異常Wntシグナル伝達活性と関連する細胞増殖性障害から選択される、Wnt媒介障害を有する哺乳動物に投与し得る。具体例において、本発明の化合物は、単独でまたは化学療法剤と組み合わせて、結腸直腸癌、乳癌、頭頚部扁平上皮細胞癌、食道扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌、胃癌、膵癌、白血病、リンパ腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳腫瘍、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌、黒色腫、頭頚部癌、子宮頚部癌および前立腺癌を含み、これらに限定されない細胞増殖性障害の処置に使用し得る。定義本明細書を解釈する目的で、以下の定義を提供し、適切である限り、単数表現で使用する用語はまた複数を含み、その逆もそうである。ここで使用する用語アルキルは、最大20個の炭素原子を有する完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、アルキルは、1~16個の炭素原子、1~10個の炭素原子、1~7個の炭素原子または1~4個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、22-ジメチルペンチル、23-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語アルキレンは、1~20個の炭素原子を有する、二価の上に定義したアルキル基を意味する。1~20個の炭素原子を含み、特にことわらない限り、アルキレンは1~16個の炭素原子、1~10個の炭素原子、1~7個の炭素原子または1~4個の炭素原子を有する基を意味する。アルキレンの代表例は、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソ-プロピレン、n-ブチレン、sec-ブチレン、イソ-ブチレン、tert-ブチレン、n-ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、n-ヘキシレン、3-メチルヘキシレン、22-ジメチルペンチレン、23-ジメチルペンチレン、n-ヘプチレン、n-オクチレン、n-ノニレン、n-デシレンなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語ハロアルキルは、1個以上のここで定義するハロで置換された、ここで定義したアルキルを意味する。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたは過ハロアルキルを含むポリハロアルキルを意味する。モノハロアルキルは1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロをアルキル基内に含み得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、2個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合せをアルキル内に含む。典型的にポリハロアルキルは最大12個または10個または8個または6個または4個または3個または2個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。過ハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。用語アリールは、環部分に6~20個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。典型的に、アリールは、6~20個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールである。さらに、ここで使用する用語アリールは、単芳香環でも、互いに縮合した多芳香環でもよい芳香族性置換基を意味する。非限定的例はフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、その各々は、場合により1~4個の置換基、例えばアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル-C-O-、アリール-O-、ヘテロアリール-O-、アミノ、チオール、アルキル-S-、アリール-S-、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル-O-C-、カルバモイル、アルキル-S-、スルホニル、スルホンアミド、フェニルおよびヘテロシクリルで置換されていてよい。ここで使用する用語アルコキシは、アルキル-O-の基を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ-、シクロヘキシルオキシ-などを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は約1~7、より好ましくは約1~4個の炭素を有する。ここで使用する用語ヘテロシクリル、ヘテロシクロまたはヘテロ環式は、飽和または不飽和の非芳香環または環系を意味し、例えば、それは4員、5員、6員または7員単環式、7員、8員、9員、10員、11員または12員二環式または10員、11員、12員、13員、14員または15員三環式環系であり、少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、NおよびSはまた場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい。ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含み得る。さらに、ヘテロシクリル環の1個または2個の炭素原子は、例えば、2-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-ピリジル、ピリドニル、2-オキソ-ピペリジニルなどのように、場合により-C-基で置換されてよい。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、1、4-ジオキサン、モルホリン、14-ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、13-ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、13-ジオキサン、13-ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。用語ヘテロシクリルは、さらに、次のものから成る群から独立して選択される1~5個の置換基で定義された、ここに定義するヘテロ環式基を意味する:アルキル;ヒドロキシ;ハロ;オキソ、すなわち、=O;アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;アルコキシ;シクロアルキル;カルボキシル;ヘテロシクロオキシ;アルキル-O-C-;メルカプト;ニトロ;シアノ;スルファモイルまたはスルホンアミド;アリール;アルキル-C-O-;アリール-C-O-;アリール-S-;アリールオキシ;アルキル-S-;ホルミル、すなわち、HC-;カルバモイル;アリール-アルキル-;およびアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル-C-NH-、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。ここで使用する用語シクロアルキルは、3~12個の炭素原子の飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキルは、3~9個の環炭素原子または3~7個の環炭素原子を有する環状炭化水素基を意味し、その各々は、場合により、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル-C-、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル-NH-、2N-、チオール、アルキル-S-、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル-O-C-、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイルおよびヘテロシクリルから独立して選択される1個または2個または2個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基は、ボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ211ヘキシル、ビシクロ221ヘプチル、ビシクロ221ヘプテニル、66-ジメチルビシクロ311ヘプチル、266-トリメチルビシクロ311ヘプチル、ビシクロ222オクチルなどを含む。例示的三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含む。ここで使用する用語アリールオキシは、-O-アリール基および-O-ヘテロアリール基の両方を意味する。ここで使用する用語ヘテロアリールは、1~8個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を有する5~14員単環式または二環式または三環式芳香環系を意味する。典型的に、ヘテロアリールは5~10員環系または5~7員環系である。典型的ヘテロアリール基は、2-または3-チエニル、2-または3-フリル、2-または3-ピロリル、2-、4-または5-イミダゾリル、3-、4-または5-ピラゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、3-、4-または5-イソチアゾリル、2-、4-または5-オキサゾリル、3-、4-または5-イソキサゾリル、3-または5-124-トリアゾリル、4-または5-12、3-トリアゾリル、テトラゾリル、2-、3-または4-ピリジル、3-または4-ピリダジニル、3-、4-または5-ピラジニル、2-ピラジニルおよび2-、4-または5-ピリミジニルを含む。用語ヘテロアリールはまた、ヘテロ芳香環が1個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環に縮合し、結合基または点がヘテロ芳香環上にある基も意味する。非限定的例は1-、2-、3-、5-、6-、7-または8-インドリジニル、1-、3-、4-、5-、6-または7-イソインドリル、2-、3-、4-、5-、6-または7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-または7-インダゾリル、2-、4-、5-、6-、7-または8-プリニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-または9-キノリジニル、2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-キノリル、1-、3-、4-、5-、6-、7-または8-イソキノリル、1-、4-、5-、6-、7-または8-フタラジニル、2-、3-、4-、5-または6-ナフチリジニル、2-、3-、5-、6-、7-または8-キナゾリニル、3-、4-、5-、6-、7-または8-シンノリニル、2-、4-、6-または7-プテリジニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-4aHカルバゾリル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-カルバゾリル、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-または9-カルボリニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-または10-フェナントリジニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-または9-アクリジニル、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-または9-ペリミジニル、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-または10-フェナトロリニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-または9-フェナジニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-または10-フェノチアジニル、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-または10-フェノキサジニル、2-、3-、4-、5-、6-または1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-または10-ベンズイソキノリニル、2-、3-、4-またはチエノ23-bフラニル、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-または11-7H-ピラジノ23-cカルバゾリル2-、3-、5-、6-または7-2H-フロ32-b-ピラニル、2-、3-、4-、5-、7-または8-5H-ピリド23-d-o-オキサジニル、1-、3-または5-1H-ピラゾロ43-d-オキサゾリル、2-、4-または54H-イミダゾ45-dチアゾリル、3-、5-または8-ピラジノ23-dピリダジニル、2-、3-、5-または6-イミダゾ21-bチアゾリル、1-、3-、6-、7-、8-または9-フロ34-cシンノリニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10または11-4H-ピリド23-cカルバゾリル、2-、3-、6-または7-イミダゾ12-b124トリアジニル、7-ベンゾbチエニル、2-、4-、5-、6-または7-ベンズオキサゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンズイミダゾリル、2-、4-、4-、5-、6-または7-ベンゾチアゾリル、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-または9-ベンズオキサピニル、2-、4-、5-、6-、7-または8-ベンズオキサジニル、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-または11-1H-ピロロ12-b2ベンズアゼピニルを含む。典型的縮合ヘテロアリール基は、2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-または8-イソキノリニル、2-、3-、4-、5-、6-または7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾbチエニル、2-、4-、5-、6-または7-ベンズオキサゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンズイミダゾリルおよび2-、4-、5-、6-または7-ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、次のものから成る群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよい:アルキル;ヒドロキシ;ハロ;オキソ、すなわち、=O;アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;アルコキシ;シクロアルキル;カルボキシル;ヘテロシクロオキシ;アルキル-O-C-;メルカプト;ニトロ;シアノ;スルファモイルまたはスルホンアミド;アリール;アルキル-C-O-;アリール-C-O-;アリール-S-;アリールオキシ;アルキル-S-;ホルミル、すなわち、HC-;カルバモイル;アリール-アルキル-;およびアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル-C-NH-、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。ここで使用する用語ハロゲンまたはハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。ここで使用する用語場合により置換されていてよいは、特記されない限り、非置換であるかまたは独立して次のものから成る群から選択される1個以上、典型的に1個、2個、3個または4個の適当な非水素置換基で置換されている基を意味する:アルキル;ヒドロキシ;ハロ;オキソ、すなわち、=O;アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;アルコキシ;シクロアルキル;カルボキシル;ヘテロシクロオキシ;アルキル-O-C-;メルカプト;ニトロ;シアノ;スルファモイルまたはスルホンアミド;アリール;アルキル-C-O-;アリール-C-O-;アリール-S-;アリールオキシ;アルキル-S-;ホルミル、すなわち、HC-;カルバモイル;アリール-アルキル-;およびアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル-C-NH-、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール置換。ここで使用する用語異性体は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語光学異性体または立体異性体は、ある本発明の化合物で存在し得、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを意味する。置換基がキラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然である。それ故、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。エナンチオマーは、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの1:1混合物はラセミ混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。ジアステレオ異性体は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーンインゴールドプレローグR-Sシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はRまたはSにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムD線における波長で平面偏光を回転させる方向によりまたはに指定できる。ここで使用する用語薬学的に許容される担体は、当業者に既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、平滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを含む。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。本発明の化合物の治療有効量なる用語は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状改善、状態軽減、疾患進行減速または遅延または疾患の予防などを誘発する本発明の化合物の量である。一つの非限定的態様において、用語治療有効量は、対象に投与したとき、Wntが媒介するまたはWnt活性と関連するまたはWntの活性により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも一部改善、阻止、予防および/または軽減する;またはWnt活性を低下または阻害する;またはWnt発現を低下または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語治療有効量は、細胞または組織または非細胞性生物学的材料または培地に投与したとき、少なくとも一部、Wnt活性の低下または阻害に;または少なくとも一部Wntの発現の低下または阻害に有効である、本発明の化合物の量を意味する。ここで使用する用語対象は動物またはヒトを意味する。典型的に、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。ここで使用する用語阻害、阻害しまたは阻害するは、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な低下を意味する。ここで使用する任意の疾患または障害を処置、処置しまたは処置するなる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善を意味する。他の態様において、処置、処置しまたは処置するは、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、処置、処置しまたは処置するは、疾患または障害を身体的に、生理学的にまたはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、処置、処置しまたは処置するは、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。ここで使用する、対象は、かかる対象がそのような処置から生物学上、医学的にまたは生活の質で利益を得る場合、処置を必要とする。Wntタンパク質は、Frizzled受容体に結合し、Wntシグナル伝達を活性化する、Wntシグナル伝達経路要素のリガンドである。Wntタンパク質の例は、少なくとも19個あり、以下のものを含む:Wnt-1、Wnt-2、Wnt-2B、Wnt-3、Wnt3a、Wnt-4、Wnt-5A、Wnt-5B、Wnt-6、Wnt-7A、Wnt-7B、Wnt-8A、Wnt-8B、Wnt-9A、Wnt-9B、Wnt-10A、Wnt-10B、Wnt-11、Wnt-16。各メンバーの配列同一性の程度は種々であるが、各々23-24個の保存システイン残基を含み、これは高度に保存された間隔を示す。McMahonAPetalTrendsGenet8236242MillerJRGenomeBiol330011300115。本発明の目的で、Wntタンパク質およびその活性変異体は、FrizzledECDまたはかかるFrzECDのCRD要素に結合するタンパク質である。Wnt媒介障害は、異常Wntシグナル伝達により特徴付けられる障害、状態または疾患状態である。特定の観点において、異常Wntシグナル伝達は、同等の疾患を有しない細胞または組織におけるWntシグナル伝達を超えるレベルの、疾患を有することが疑われる細胞または組織におけるWntシグナル伝達である。特定の観点において、Wnt媒介障害は癌を含む。用語癌は、典型的に無制御の細胞成長/増殖により特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を意味する。癌の例は:癌腫、リンパ腫、芽細胞腫および白血病を含み、これらに限定されない。癌より具体的な例は:慢性リンパ性白血病、非小細胞を含む肺、乳房、卵巣、子宮頚部、子宮内膜、前立腺、結腸直腸、腸のカルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓、肝芽腫、食道、肺腺癌、中皮腫、滑膜肉腫、骨肉腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、若年性鼻咽頭血管線維腫、脂肪肉腫、甲状腺、黒色腫、基底細胞癌、髄芽腫およびデスモイドを含み、これらに限定されない。ここで使用する単数表現および本発明の文脈で使用する類似表現は、ここで特記しない限りまたは文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。ここで使用する化学命名法および構造図はChemDrawプログラムにより使用される化学命名特性を用い、それを信頼する。特に、化合物構造および明は、ChemdrawUltraおよびまたはChemAxonNameGeneratorに由来した。本発明を実施するための方式本発明は、Wntシグナル伝達経路を調節するための組成物および方法に関する。本発明の種々の態様をここに記載する。各態様において特定した性質を他の特定した性質と組み合わせて、別の態様とし得ることは当然である。一つの面において、本発明は式:式中、Aはであり;XはN、CHまたはCR6であり;X1、X2、X3およびX4は独立してNまたはCR11であり;X5、X6、X7およびX8は独立してNまたはCR12であり;Zは場合により1~2個のR7基で置換されていてよく、アリール、5~6員ヘテロ環式環または5~6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは、独立してN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を含み;R1、R2、R3およびR4は水素またはC1-6アルキルであり;R5およびR6は独立してハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、S2R10または場合によりハロで置換されていてよいC1-6アルキルであり;R7は水素、ハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル、-L-W、NR8R9、-L-CR10、-L-COR10、-L-CNR8R9、OR9、-L-S2R10または-L-S2NR8R9であり;R8およびR9は独立して水素または-L-Wであるか、または各々場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよいC1-6アルキル、C2-6アルケニルもしくはC2-6アルキニルであるか;あるいは、R8およびR9は、それらは結合している原子と一体となって環を形成してよく;R10はC1-6アルキルまたは-L-Wであり;R11およびR12は独立して水素、ハロ、シアノ、C1-6アルコキシまたは場合によりハロで置換されていてよいC1-6アルキルであり;Lは結合または1-4であり、ここで、RはHまたはC1-6アルキルであり;WはC3-7シクロアルキル、アリール、5~6員ヘテロ環式環または5~6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み;nおよびqは独立して0~3である。の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた式:式中、Zは場合により1~2個のR7基で置換されていてよく、アリールまたは1~2個の窒素ヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールであり;XはN、CHまたはCR6であり;X1、X2、X3およびX4は独立してNまたはCR11であり;X5、X6、X7およびX8は独立してNまたはCR12であり;R1、R2およびR3は水素であり;R5およびR6は独立してハロまたは場合によりハロで置換されていてよいC1-6アルキルであり;R7はハロ、シアノ、C1-6アルキル、NR8R9、-L-CR10、-L-COR10または-L-S2R10であり、ここで、Lは結合であり;R8およびR9は独立して水素またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5~6員ヘテロシクリルを形成し;R10はC1-6アルキルであり;R11およびR12は独立して水素、ハロまたはC1-6アルキルであり;nおよびqは0~1である。の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、式:式中、XはN、CHまたはCR6であり;Zは場合により1~2個のR7基で置換されていてよく、アリールまたは1~2個の窒素ヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールであり;R1、R2およびR3は水素であり;R5およびR6は独立してハロまたは場合によりハロで置換されていてよいC1-6アルキルであり;qは0であり;R7はハロ、シアノ、C1-6アルキル、NR8R9、-L-CR10、-L-COR10または-L-S2R10であり、ここで、Lは結合であり;R8およびR9は独立して水素またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5~6員ヘテロシクリルを形成し;R10はC1-6アルキルであり;R11は水素、ハロまたはメチルであり;R12は水素またはメチルである。の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。またここに記載されているのは、式:式中、Aはであり;XはN、CHまたはCR6であり;BおよびYは独立してフェニルまたは1~2個の窒素ヘテロ原子を含む6員ヘテロアリール環、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはR7aで置換されており、該6員ヘテロアリールは非置換であるかまたはR7bで置換されており;またはBおよびYの一方は非置換であるかまたはC1-6アルキルで置換されたピリジルであり、他方はであり;Zは場合により1~2個のR7d基で置換されており、アリール、5~6員ヘテロ環式環または5~6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を含み;R1、R2およびR3は水素であり;R4は水素またはC1-6アルキルであり;R5、R6およびR7cは独立してハロまたは場合によりハロで置換されていてよいC1-6アルキルであり;R7aおよびR7bは独立してハロまたはC1-6アルキルであり;R7dはハロ、シアノ、C1-6アルキル、NR8R9、-L-CR10、-L-COR10または-L-S2R10であり、ここで、Lは結合であり;R8およびR9は独立して水素またはC1-6アルキルであるか;あるいは、R8およびR9はNR8R9の窒素と一体となって5~6員ヘテロシクリルを形成し;R10はC1-6アルキルであり;nおよびqは0~1である。の化合物またはその薬学的に許容される塩である。さらなる態様において、本発明は、式:式中、Aはであり;XはN、CHまたはCR6であり;BおよびYは場合により1~2個のR6基で置換されていてよく、独立して6員アリールまたはN、OおよびSから選択される1~2個の窒素ヘテロ原子を有する6員ヘテロアリール環であり;Zは場合により1~2個のR7基で置換されていてよく、アリール、5~6員ヘテロ環式環または5~6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは、独立してN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を含み;R1、R2、R3およびR4は水素またはC1-6アルキルであり;R5およびR6は独立してハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、S2R10または場合によりハロで置換されていてよいC1-6アルキル;R7は水素、ハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル、-L-W、NR8R9、-L-CR10、-L-COR10、-L-CNR8R9、OR9、-L-S2R10または-L-S2NR8R9であり;R8およびR9は独立して水素または-L-Wであるか、または各々場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノで置換されていてよいC1-6アルキル、C2-6アルケニルもしくはC2-6アルキニルであるか;あるいは、R8およびR9は、それらは結合している原子と一体となって環を形成してよく;R10はC1-6アルキルまたは-L-Wであり;Lは結合または1-4であり、ここで、RはHまたはC1-6アルキルであり;WはC3-7シクロアルキル、アリール、5~6員ヘテロ環式環または5~6員ヘテロアリールであり;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してN、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み;nおよびqは独立して0~3である。の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。第二のさらなる態様において、本発明は、式:式中、AはN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロ環式環であるか;またはから成る群から選択され;XはN、CHまたはCR6であり;B、YおよびZは場合により1~3個のR7基で置換されていてよく、独立してアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは-NH-部分を含むならば、その窒素は場合により-L-CR10または-L-COR10で置換されていてよく;R1およびR4は独立して水素またはC1-6アルキルであり;R2およびR3は独立して水素、C1-6アルキルまたはハロであり;R5およびR6は独立してハロ、シアノ、C1-6アルコキシまたは場合によりハロで置換されていてよいC1-6アルキル、アルコキシまたはアミノであり;R7は水素、ハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル、-L-W、NR8R9、-L-CR10、-L-COR10、-L-CNR8R9、OR9、-L-S2R10または-L-S2NR8R9であり;R8およびR9は独立して水素または-L-Wであるか、または各々場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノで置換されていてよいC1-6アルキル、C2-6アルケニルもしくはC2-6アルキニルであるか;あるいは、R8およびR9は、それらは結合している原子と一体となって環を形成してよく;R10は-L-Wであるか、または各々場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよいC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;Lは結合または1-4であり、ここで、RはHまたはC1-6アルキルであり;L1およびL2は独立して結合、C、OまたはSであり;WはC3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;nおよびqは独立して0~3であり;pは0~2である。の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。上記式中、Aは式中、X、R5、nおよびqは式で定義したとおりである。から選択できる。上記式中、B、YおよびZは独立してアリール、5~6員ヘテロ環式環または5~6員ヘテロアリールであってよく;ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは、独立してN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む。いくつかの例において、B、YおよびZは独立してフェニル、ピリドニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾリル、モルホリニルまたは1236-テトラヒドロピリジンであってよく、この各々は場合により1~2個のR7基で置換されていてよく、R7は式で定義したとおりである。いくつかの例において、L1およびL2は結合である。他の例において、L1およびL2の一方は結合であり、他方はC、OまたはSである。上記式中、Bはフェニル、ピリジル、ピリドニル、ピリミジニル、ピペリジル、アゼチジニルまたはピペラジニルであってよく、その各々は、場合によりハロ、シアノまたは場合によりハロで置換されていてよいC1-6アルキルで置換されていてよい。上記式または中、YおよびBは独立してフェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニルであるか;またはより具体的に、YおよびBは独立してフェニル、ピリジルまたはであり;この各々は場合により1~2個のR6基で置換されていてよく;R5、R6およびnは式またはで定義したとおりである。さらに別の例において、YおよびBの一方はフェニルであり、他方はピリジルであり;ここで、該フェニルおよびピリジルは場合によりR6で置換されていてよい。さらに別の例において、YおよびBの一方はピリジルであり、他方は、アゼチジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり;ここで、該ピリジル、アゼチジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルは場合により1~2個のR6基で置換されていてよく;R5、R6およびnは式またはで定義したとおりである。上記式、、、、および中、あらゆるアリールまたはヘテロアリールは、各々ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルケニルオキシ、C1-C4-アルキニルオキシ、ハロゲン、C1-C4-アルキルカルボニル、カルボキシ、C1-C4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C4-アルキルアミノ、ジ-1-C4-アルキルアミノ、C1-C4-アルキルアミノカルボニル、ジ-1-C4-アルキルアミノカルボニル、C1-C4-アルキルカルボニルアミノ、C1-C4-アルキルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく、ここで上記炭化水素基の各々は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシルまたはC1-C4-アルコキシ基から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよい。特にことわらない限り、用語本発明の化合物は、式、、、、およびの化合物、そのプロドラッグ、化合物および/またはプロドラッグの塩類、化合物、塩類および/またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびに全立体異性体、互変異性体および同位体標識された化合物、ならびに本質的に形成される基を意味する。ここに記載する化合物のいくつかは、1個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、-または-と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性-および-異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はEまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はcis-またはtrans-配置を有し得る。全ての互変異性体が含まれることも意図する。ここに記載したいずれの式も、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表わすことが意図される。同位体標識化合物は、1個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、ここに示す式により示される構造を有する。本発明の化合物に統合できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Clおよび125Iを含む。本発明は、ここで定義した種々に同位体標識された化合物、例えば、3H、13Cおよび14Cのような放射性同位体が存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験、反応動態試験、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影または単光子放射型コンピュータ断層撮影法に有用である。特に、18Fまたは標識化合物は、特にPETまたはSPECT試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を、非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。さらに、重い同位体、特に、重水素での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、生体内の半減期延長または必要用量減少または治療係数の改善をもたらし得る。この情況において重水素が本発明の化合物の置換基と見なされることが理解される。このような重い同位体の濃度は同位体富化指数により定義されてもよい。ここで使用する用語同位体富化指数は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも3500、少なくとも4000、少なくとも4500、少なくとも5000、少なくとも5500、少なくとも6000、少なくとも63333、少なくとも64667、少なくとも6600または少なくとも66333の同位体富化指数を有する。同位体標識した式、、、、およびの化合物は、一般に当業者に既知の慣用の方法を使用してまたは添付する実施例および工程に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよい、例えばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOであるものを含む。水素結合のドナーおよび/またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式、、、、およびの化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は式、、、、およびの化合物から、知られた共結晶形成法により製造し得る。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式、、、、およびと共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はWO2004/078163に開示されたものを含む。従って、本発明は、式、、、、およびを含む共結晶をさらに提供する。本発明の化合物の任意の不斉原子は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば-、-または-配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は-または-配置で少なくとも50エナンチオマー過剰、少なくとも60エナンチオマー過剰、少なくとも70エナンチオマー過剰、少なくとも80エナンチオマー過剰、少なくとも90エナンチオマー過剰、少なくとも95エナンチオマー過剰または少なくとも99エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、cis--またはtrans--形態で存在する。従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何異性体、ジアステレオマー、光学異性体、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により分割できる。最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ-O,O’-p-トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー-10-スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィーによっても分割できる。本発明はまた、細胞におけるWntシグナル伝達の阻害方法であって、該細胞と有効量のWntアンタゴニストを接触させることを含む、方法を提供する。一つの態様において、投与量は治療有効量であり、Wntシグナル伝達の阻害は、さらに、胞増殖阻害をもたらす。さらなる態様において、細胞は癌細胞である。細胞増殖の阻害は当業者に既知の方法を使用して測定する。例えば、細胞増殖を測定するための好都合なアッセイは、Promegaから市販されているCellTiterGloTMLuminescentCellViabilityAssayである。このアッセイは、培養中の生存細胞数を、代謝活性細胞の指標であるATPの存在量の定量に基づき決定する。CrouchetalJImmunolMeth1608188、米国特許番号6602677参照。本アッセイは96または384ウェル形式で行うことができ、そのため自動化ハイスループットスクリーニングに適用しやすい。CreeetalAntiCancerDrugs6398404参照。本アッセイ方法は、一薬剤Reagentの培養細胞への直接の添加を含む。これにより細胞溶解と、ルシフェラーゼ反応により生じる発光シグナルの産生がもたらされる。発光シグナルは存在するATP量に比例し、該ATPは培養中に存在する生存細胞の数に直接比例する。データをルミノメーターまたはCCDカメライメージングデバイスにより記録できる。発光を相対的光単位として表す。細胞増殖の阻害はまた当分野で既知のコロニー形成アッセイを使用しても測定できる。さらに、本発明は、Wnt媒介障害を有する対象における該障害の処置方法であって、該対象に治療有効量のWntアンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。一つの態様において、障害は、Wntシグナル伝達の異常な、例えば、増加し、発現に関連する細胞増殖性障害である。他の態様において、障害はWntタンパク質発現増加に起因する。さらに別の態様において、細胞増殖性障害は、例えば、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、HSCに関連する障害と関連する癌、例えば白血病および種々の他の血液関連癌および脳腫瘍、例えば神経膠腫、星状細胞腫、髄膜腫、シュワン腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、松果体部腫瘍を含む神経細胞増殖性障害に関連する癌および基底細胞癌および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌のような癌である。Wntアンタゴニストの投与による細胞増殖性障害の処置は、以下の1個以上における観察可能なおよび/または測定可能な減少または排除を示したとき、十分に処置されたまたは腫瘍負荷軽減を示す:癌細胞数減少または癌細胞根絶;腫瘍サイズの減少;癌の軟組織および骨への拡散を含む、癌細胞の末梢器官への浸潤の阻害;腫瘍転移の阻害;腫瘍増殖の、ある程度の、阻害;および/または特定の癌と関連する1種以上の症状の、ある程度の、軽減;罹病率および死亡率の低減およびクオリティオブライフ問題の改善。Wntアンタゴニストが存在する癌細胞の増殖を防止し得るおよび/または殺し得る限り、それは細胞増殖抑制性および/または細胞傷害性であり得る。これらの徴候または症状の軽減は、患者も感じ得る。本疾患の十分な処置および改善の評価のための上記パラメータは、医師になじみのある日常的な方法により測定可能である。癌治療のために、効果は、例えば、疾患進行までの時間の評価および/または応答率の決定により測定できる。転移は、病期決定試験および骨への拡散を測定するための骨スキャンおよびカルシウム濃度および他の酵素の試験により決定できる。CTスキャンもまた、骨盤およびその領域内のリンパ節への拡散を見るために行うことができる。胸部X線および既知方法による肝臓酵素濃度の測定は、それぞれ肺および肝臓への転移を見るために使用する。疾患をモニタリングするための他の日常的な方法は、経直腸エコーおよび経直腸的針生検を含む。特定の態様において、Wntアンタゴニストの投与は腫瘍負荷を減らす。さらに他の特定の態様において、Wntアンタゴニストの投与は癌を殺す。薬理学および有用性遊離形態または塩形態の式、、、、およびの化合物は価値ある薬理学的特性、例えば、次章に提供するインビトロおよび/またはインビボ試験で示される、例えばWnt調節特性を示し、それ故、下記のようなWnt調節により処置し得る障害の処置における治療に適応される。Wntシグナル伝達関連障害の治療法を開発する現在のパラダイムは、β-catまたはβ-catの下流のWnt経路要素を標的とすることに頼っている。しかしながら、近年の試験では、Wntシグナル伝達を開始させる事象がたとえ下流で起こり得るとしても、細胞外リガンド-受容体相互作用要素の阻害が腫瘍形成能の減少に有効であることが示された。さらに、動作不能Frizzled受容体の癌腫細胞株へのトランスフェクションは正常β-カテニン表現型を取戻す。この細胞株は、ホモ接合性APC-/-変異による活性Wntシグナル伝達を有する。かかる細胞はまた、インビボで転移したとき腫瘍形成を示さなかった。VincanetalDifferentiation200573142153。これは、細胞外レベルでのWntシグナル伝達阻害が、下流細胞内Wntシグナル伝達経路要素の活性化に起因するWntシグナル伝達を下方制御できることを証明する。これは、さらに、Wntシグナル伝達経路の阻害剤が、Wntシグナル伝達が活性化されている具体的機序に関係なく、Wnt媒介障害の処置に使用でき、下記のようなWnt媒介障害の全ての形態が本発明の化合物で処置し得ることを示差する。Wntシグナル伝達活性と関連する障害Wntシグナル伝達経路脱制御は、多様なWntシグナル伝達経路要素をコードする遺伝子の体細胞性変異により誘発され得る。例えば、異常Wntシグナル伝達活性は非小細胞肺癌YouetalOncogene20042361706174、慢性リンパ性白血病LuetalProcNatlAcadSciUSA200410131183123、胃癌KimetalExpOncol200325211215SaitohetalIntJMolMed20029515519、頭頚部扁平上皮細胞癌RheeetalOncogene20022165986605、結腸直腸癌HolcombeetalPatholMolPathol200255220226、卵巣癌RickenetalEndocrinology200214327412749、基底細胞癌LoMuzioetalAnticancerRes200222565576および乳癌におけるWntリガンド過発現と関連している。さらに、種々のWntリガンド制御分子、例えばsFRPおよびWIF-1の減少が、乳癌KlopockietalIntJOncol200425641649UgolinietalOncogene20012058105817WissmannetalJPathol2003201204212、膀胱癌StoehretalLabInvest200484465478Wissmannetalsupra、中皮腫LeeetalOncogene20042366726676、結腸直腸癌SuzukietalNatureGenet200436417422KimetalMolCancerTher2002113551359CaldwelletalCancerRes200464883888、前立腺癌Wissmanetalsupra、NSCLCMazieresetalCancerRes20046447174720および肺癌Wissmanetalsupraと関連している。Frz-LRP受容体複合体の種々の要素の過発現に起因する異常Wntシグナル伝達はまたある種の癌と関連している。例えば、LRP5過発現は骨肉腫と関連しておりHoangetalIntJCancer2004109106111、他方Frz過発現は前立腺癌Wissmannetalsupra、HNSCCRheeetalOncogene20022165986605、結腸直腸癌Holcombeetalsupra、卵巣癌Wissmanetalsupra、食道扁平上皮細胞癌TanakaetalProcNatlAcadSciUSA1998951016410169および胃癌KirikoshietalIntJOncol200119111115のような癌と関連している。加えて、Wntシグナル伝達経路要素、例えばDishevelledの過発現は、例えば前立腺癌Wissmanetalsupra、乳癌NagahataetalCancerSci200394515518、中皮腫UematsuetalCancerRes20036345474551および子宮頚部癌OkinoetalOncolRep20031012191223のような癌と関連している。Frat-1過発現は、例えば膵癌、食道癌、子宮頚部癌、乳癌および胃癌のような癌と関連している。SaitohetalIntJOncol200220785789SaitohetalIntJOncol200119311315。アキシン機能喪失型変異は肝細胞癌SatohetalNatureGenet200024245250TaniguchietalOncogene20022148634871および髄芽腫DahmenetalCancerRes20016170397043YokotaetalIntJCancer2002101198201と関連している。さらに、多数の癌が、分解複合体の混乱、例えばβ-カテニンの機能獲得型変異またはAPCの機能喪失型変異を介するβ-カテニンの活性化と関連している。β-カテニン分解の減少が、細胞内の機能的β-カテニンの量を増やし、このことが、標的遺伝子の転写増加に繋がり、異常細胞増殖をもたらす。例えば、β-カテニンをコードする遺伝子の変異は、胃癌ClementsetalCancerRes20026235033506ParketalCancerRes19995942574260、結腸直腸癌MorinetalScience199727517871790IlyasetalProcNatlAcadSciUSA1997941033010334、腸カルチノイドFujimorietalCancerRes20016166566659、卵巣癌SunagaetalGenesChromCancer200130316321、肺腺癌Sunagaetalsupra、子宮内膜癌FukuchietalCancerRes19985835263528KobayashietalJapanJCancerRes1999905559MirabelliPrimdahletalCancerRes19995933463351、肝細胞癌SatohetalsupraWongetalCancer200192136145、肝芽腫KochetalCancerRes199959269273、髄芽腫KochetalIntJCancer200193445449、膵癌AbrahametalAmJPathol200216013611369、甲状腺癌GarciaRostanetalCancerRes19995918111815GarciaRostanetalAmJPathol2001158987996、前立腺癌ChesireetalProstate200045323334VoelleretalCancerRes19985825202523、黒色腫ReifenbergeretalIntJCancer2002100549556、毛母腫ChanetalNatureGenet199921410413、ウィルムス腫瘍KoestersetalJPathol20031996876、膵芽腫AbrahametalAmJPathol200115916191627、脂肪肉腫SakamotoetalArchPatholLabMed200212610711078、若年性鼻咽頭血管線維腫AbrahametalAmJPathol200115810731078、デスモイドTejparetalOncogene19991866156620MiyoshietalOncolRes199810591594、滑膜肉腫SaitoetalJPathol2000192342350のような癌と関連している。他方機能喪失型変異は、結腸直腸癌FearonetalCell199061759767RowanetalProcNatlAcadSciUSA20009733523357、黒色腫ReifenbergeretalIntJCancer2002100549556RubinfeldetalScience199727517901792、髄芽腫KochetalIntJCancer200193445449HuangetalAmJPathol2000156433437およびデスモイドTejparetalOncogene19991866156620AlmanetalAmJPathol1997151329334のような癌と関連している。異常Wntシグナル伝達と関連する他の障害は、骨粗鬆症、骨関節症、多嚢胞性腎臓疾患、糖尿病、統合失調症、血管疾患、心臓疾患、非発癌性増殖性疾患および神経変性疾患、例えばアルツハイマー病を含み、これらに限定されない。癌および白血病における異常Wntシグナル伝達β-カテニンの安定化を介する異常Wnt経路活性化は、多くの結腸直腸癌腫の腫瘍形成に中心的役割を有する。80の結腸直腸癌腫で、不断のWntシグナル伝達を可能にする腫瘍リプレッサーAPCの不活性化変異が潜んでいると概算される。さらに、Wnt経路活性化が黒色腫、乳癌、肝臓、肺、胃癌および他の癌に関与し得ることを示唆する証拠が増え続けている。Wntシグナル伝達経路の未制御活性化はまた白血病発症の前駆因子である。骨髄およびリンパ系分化系列両方の発癌性増殖がWntシグナル伝達に依存することを示唆する実験的証拠が存在する。Wntシグナル伝達は、骨髄性白血病の慢性および急性形態の両方の制御に関与している。慢性骨髄性白血病患者からの顆粒球-マクロファージ前駆細胞および治療に耐性の患者からの急性転化細胞は、Wntシグナル伝達の活性化を示す。さらに、アキシンの異所性発現を介するβ-カテニンの阻害は、インビトロでの白血病性細胞の再播種能を低下させ、慢性骨髄性白血病前駆体は、増殖および再生をWntシグナル伝達に依存していることを示す。Wnt過発現によりまた、GMPsが長期自己再生の幹細胞様特性を獲得することが誘発され、Wntシグナル伝達が血液分化系列の正常発育に重要であるだけでなく、異常Wntシグナル伝達が前駆細胞の形質転換ももたらすとの仮説を支持する。最近の研究では、リンパ系腫瘍がWntシグナル伝達からも影響を受け得ることも示唆する。Wnt-16は、E2A-PbX転座を担持するプレB細胞白血病細胞株で過発現され、自己分泌Wnt活性が発癌に関与し得ることを示唆する。McWhirteretalProcNatlAcadSciUSA961146411469。正常B細胞前駆体の増殖および生存におけるWntシグナル伝達の役割は、この概念によってさらに支持される。ReyaetalImmunity131524Ranheimetal血液10524872494。自己分泌のWnt依存性はまた高分化型B細胞の癌である多発性骨髄腫の増殖の制御についても提案されている。DerksenetalProcNatlAcadSciUSA10161226127。原発性骨髄腫および骨髄腫細胞株は、安定化した複合体を発現することも判明した。Wntシグナル伝達要素に変異は存在しないが、Wnt-5AおよびWnt-10Bを含む数個の要素の過発現は、腫瘍依存性および癌自己再生が、必ずしもWntシグナル伝達経路要素に現れる変異に依存せず、むしろ該経路自体の構成的活性化にのみ依存することを示唆する。自己再生する、多能性幹細胞の骨髄前駆体への転移は、Wntシグナル伝達の下方制御に付随する。ReyaetalNature423409414。同様に、リンパ系前駆細胞におけるβ-カテニンの安定な発現は、かかる細胞がいずれかの細胞型に典型的に関連するマーカーを欠くとしても、複数の分化選択肢を回復させた。BabaetalImmunity23599609。神経障害における異常Wntシグナル伝達β-カテニンを介するWntシグナル伝達の活性化は、神経前駆体のサイクリングおよび増殖を増加でき、かかるシグナル伝達の喪失は、前駆体の喪失をもたらし得ることも観察されている。ChennetalScience297365369ZechneretalDevBiol258406418。Wntシグナル伝達の正常活性化が神経細胞幹細胞の自己再生を促進し得るときにのみ、異常Wnt経路活性化は、神経系で腫瘍原性であり得る。この結論を支持する実験的証拠は、小児の小脳の脳腫瘍である髄芽腫が、β-カテニンおよびアキシンの両方に変異を有するとの発見により支持される-それにより髄芽腫が、制御されないWntシグナル伝達に応答して形質転換する原始的前駆細胞に起因することが示唆される。ZuraweletalCancerRes58896899DahmenetalCancerRes6170397043BaezaetalOncogene22632636。それ故に、本発明のWntアンタゴニストによるWntシグナル伝達阻害が、脳腫瘍、例えば神経膠腫、星状細胞腫、髄膜腫、シュワン腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、松果体部腫瘍および非癌性神経線維腫症を含む種々の神経細胞増殖性障害の処置における有効な治療剤であり得ることが強く示唆される。造血幹細胞におけるWntシグナル伝達造血幹細胞は、多分化能造血幹細胞からの分化系列が関連付けられた前駆細胞の処理中、循環器の成人血液細胞に発生する。Wntシグナル伝達がHSCの自己再生および維持に関連することおよび機能障害性Wntシグナル伝達がHSCに起因する種々の障害、例えば白血病および種々の他の血液関連癌を担うことも明らかである。ReyaetalNature434843850BabaetalImmunity23599609JamiesonetalNEnglJMed351657667。Wntシグナル伝達は、通常、幹細胞が関係した骨髄前駆細胞に変化するに連れて減少する。ReyaetalNature423409414。Wntリガンド自体がHSCにより産生されるだけでなく、Wntシグナル伝達も活性であり、それにより自己分泌または傍分泌制御が示唆される。RattisetalCurrOpinHematol118894ReyaetalNature423409414。加えて、β-カテニンおよびWnt3aの両方がマウスHSCおよび前駆細胞の自己再生を促進し、一方ヒト造血前駆細胞へのWnt-5Aの適用がインビトロで未分化前駆体の増殖を促進する。ReyaetalsupraWillertetalNature423448452VanDenBergetalBlood9231893202。HSCに加えて、胚性幹細胞、上皮幹細胞および上皮性幹細胞が、未分化、増殖状態の維持についてWntシグナル伝達応答性であるか、依存性であることが明らかである。WillertetalsupraKorineketalNatGenet19379383SatoetalNatMed105563GatetalCell95605614ZhuetalDevelopment12622852298。それ故に、本発明のWntアンタゴニストでのWntシグナル伝達阻害は、造血機能障害に由来する、例えば白血病および種々の血液関連癌、例えば急性、慢性、リンパ系および骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性障害の処置における治療剤であり得る。これらは、骨髄腫、リンパ腫、慢性および非進行性貧血、進行性および症候性血液細胞欠損症、真性多血症、本態性または原発性血小板血症、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、マントル細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む。加齢におけるWntシグナル伝達Wntシグナル伝達経路は加齢および加齢性障害にも役割を有し得る。BrackASetalScience31780710により報告されるとおり、高齢マウスからの筋肉幹細胞は、増殖を開始するに連れて、筋原性分化系列から線維形成性分化系列に変換することが観察された。この変換は、高齢筋原性前駆体における基準Wntシグナル伝達経路活性の増加と関連し、Wnt阻害剤により抑制できる。加えて、高齢マウスからの血清成分はFrizzledタンパク質と結合し、高齢細胞におけるWntシグナル伝達の上昇を説明する。Wnt3Aの、若い再生している筋肉への注射は増殖を減少させ、結合組織の沈着を増加させる。Wntシグナル伝達経路は、クロトータンパク質がWntタンパク質と物理的に相互作用し、かつ阻害することが確定された、早老クロトーマウスモデルを使用した試験で加齢過程に関与した。LiuHetalScience3178036。細胞培養モデルにおいて、Wnt-クロトー相互作用はWntの生物学的活性の抑制をもたらし、一方、クロトー欠損動物からの組織および器官はWntシグナル伝達の増加の証拠を示した。投与および医薬組成物他の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態または液体形態に製剤できる。医薬組成物は慣用の製薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび/または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。典型的に、医薬組成物は、活性成分をa希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;b滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまたc結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望によりd崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/またはe吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。錠剤は当分野で既知の方法に従いフィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。経口投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップ剤またはエリキシル剤の形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される1種以上の薬剤を含んでよい。錠剤は有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム;および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる作用の持続を提供するための既知の方法でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、また有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび/またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および/または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約01~75または約1~50の有効成分を含む。経皮適用のために適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。例えば、皮膚および眼への局所適用のために適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどに送達のための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために、皮膚的湯に特に適する。それらは、それ故に、当分野で既知の化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達され得る。本発明の化合物の局所的または経皮投与用投与形態は、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、貼付剤および吸入剤を含む。活性化合物は滅菌条件下で薬学的に許容される担体と、および望ましいかもしれないあらゆる保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合し得る。軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は本発明の活性化合物に加えて、添加物、例えば、動物および植物性脂肪、油、蝋、パラフィン類、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含んでよい。粉末剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、添加物、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレー剤は、さらにクロロフルオロハイドロカーボン類のような慣習的な噴射剤、およびブタンおよびプロパンのような揮発性の非置換炭化水素を含むことができる。経皮的貼付剤は、身体に本発明の化合物の制御された送達を供給することという付加的利点を有する。かかる投与形態は、適切な媒体中に本化合物を溶解するか分散させることにより製造できる。吸収促進剤も皮膚を通る本化合物の流入を亢進するために使用することができる。かかる流入速度は速度制御膜の提供により、またはポリマーマトリクスまたはゲル中に活性化合物を分散させることにより制御することができる。眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末剤、溶液剤なども、本発明の範囲内に入るとして考慮される。本発明は、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明はさらに有効成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。本発明の無水医薬組成物および投与形態は無水または低水分含有成分および低湿度または低湿気条件下で製造できる。無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物は、好ましくは適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を防止することが既知の物質を使用して包装する。適当なパッケージングは密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減じる1種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる薬物は、ここでは安定化剤と呼ばれ、アスコルビン酸のような抗酸化剤、pH緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない本発明の医薬組成物または組合せは、約50~70kgの対象のための約1~1000mgの有効成分または約1~500mgまたは約1~250mgまたは約1~150mgまたは約05~100mgまたは約1~50mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、そしてインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用する。インビトロでの投与量は約10-3~10-9モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約01~500mg/kgまたは約1~100mg/kgの範囲であり得る。本発明の化合物は少なくとも1種の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に、同一または異なる投与経路でまたは一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。一つの態様において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための組合せ製剤として、式、、、、またはの化合物および少なくとも1種の他の治療剤を含む製品を提供する。一つの態様において、治療は、Wntが媒介する疾患または状態の処置である。組合せ製剤として提供される製品は、式、、、、またはの化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物に含む組成物または別々の形態の式、、、、またはの化合物および他の治療剤、例えばキットの形態を含む。一つの態様において、本発明は、式、、、、またはの化合物および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は、上記のような薬学的に許容される添加物を含んでよい。一つの態様において、本発明は、2種以上の別々の医薬組成物を含み、少なくともその1種が式、、、、またはの化合物を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは、該複数組成物を別々に保持するための手段、例えば、容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されている、ブリスターパックである。本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同じまたは異なる製造者が製造およびまたは製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を:組合せ製品が医者に開放される前に;医者自身が投与直前に;患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に組合せ治療にしてよい。従って、本発明は、Wntが媒介する疾患または状態の処置のための式、、、、およびの化合物の使用であって、ここで、該医薬が他の治療剤との投与のために製造される、使用を提供する。本発明はまたWntが媒介する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用であって、ここで、該医薬を式、、、、またはの化合物と投与する、使用を提供する。本発明はまたWntが媒介する疾患または状態の処置方法に使用するための式、、、、およびの化合物であって、該式、、、、またはの化合物を他の治療剤と共に使用するものを提供する。本発明はまたWntが媒介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤であって、ここで、他の治療剤を式、、、、またはの化合物と共に投与するために製造するものを提供する。本発明はまたWntが媒介する疾患または状態の処置方法に使用するための式、、、、およびの化合物であって、ここで、該式、、、、またはの化合物を他の治療剤と共に投与するものを提供する。本発明はまたWntが媒介する疾患または状態の処置方法における他の治療剤であって、ここで、他の治療剤を式、、、、またはの化合物と共に投与するものを提供する。本発明はまたWntが媒介する疾患または状態の処置のための式、、、、およびの使用であって、ここで、患者が予め他の治療剤で処置されている、使用を提供する。本発明はまたWntが媒介する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用であって、ここで、患者が予め式、、、、またはの化合物で処置されている、使用を提供する。一つの態様において、他の治療剤は化学療法剤である。化学療法剤の例は、アルキル化剤、例えばチオテパおよびCYTOXANシクロホスファミド;アルキルスルホネート類、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン;アジリジン類、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミンを含むエチレンイミン類およびメチルアメラミン類;アセトゲニン類;デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール;ベータ-ラパコン;ラパコール;コルヒチン類;ベツリン酸;カンプトテシン、CPT-11、アセチルカンプトテシン、スコポレクチンおよび9-アミノカンプトテシンを含む;ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065;ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸;テニポシド;クリプトフィシン類;ドラスタチン;デュオカルマイシン;エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチン類;スポンジスタチン;窒素マスタード類、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア類、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン;抗生物質、例えばエンジイン抗生物質参照;ジネマイシンAを含むジネマイシン;エスペラミシン類;ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連クロモタンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア類、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、アドリアマイシンドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えばマイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗剤、例えばメトトレキサートおよび5-フルオロウラシル;葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プレロプテリン、トリメトレキサート;プリンアナログ、例えばフルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充剤、例えばフロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトレキサート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルフォミチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン類;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン;マイタンシノイド類、例えばマイタンシンおよびアンサマイトシン類;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK多糖複合体;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;22’2-トリクロロトリエチルアミン;トリコテシン類A、ロリジンAおよびアングイジン;ウレタン;ビンデシン、FILDESIN;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド類;チオテパ;タキソイド類、例えば、タキソールパクリタキセル、アブラキサンTMCremophorフリー、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤およびタキソテールドセタキセル;クロランブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金アナログ、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド;イフォスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;オキサリプラチン;ロイコボビン;ビノレルビン;ノバントロン;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロネート;トポイソメラーゼ阻害剤、RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン;レチノイド類、例えばレチノイン酸;カペシタビン;上記のいずれかの薬学的に許容される塩類、酸類または誘導体;ならびに上記の2種以上の組合せ、例えばCHOPおよびFOLFOXと組み合わせたオキサリプラチンの処置レジメンの略語を含む。さらに、化学療法剤は、癌の増殖を促進し得るホルモンの作用を制御し、低下させ、遮断し、または阻害するために作用し、しばしば全身または身体全体処置の形態である抗ホルモン剤を含み得る。それらはホルモン類それら自体であり得る。例は、例えば、タモキシフェンタモキシフェン、EVISTAラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストーンおよびFARESTONトレミフェンを含む抗エストロゲン類および選択的エストロゲン受容体モジュレーター;抗プロゲステロン類;エストロゲン受容体下方制御剤;卵巣を抑制または活動停止させるために機能する薬剤、例えば、黄体化ホルモン放出ホルモンアゴニスト、例えばLUPRONおよびLUPRON登録商標酢酸リュープロリド、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリンおよびトリプテレリン;他の抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミドおよびビカルタミド;および副腎でエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、例えば、4-イミダゾール類、アミノグルテチミド、MEGASE酢酸メゲストロール、AROMASINエキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、RIVISORボロゾール、フェマーラレトロゾールおよびARIMIDEXアナストロゾールを含む。加えて、化学療法剤のかかる定義はビスホスホネート類、例えばクロドロネートまたはOSTAC、DIDROCALエチドロネート、NE58095、ZOMETAゾレドロン酸/ゾレドロネート、FOSAMAXアレンドロネート、AREDIAパミドロネート、SKELIDチルドロネートまたはACTONELリセドロネート;ならびにトロキサシタビン;アンチセンスオリゴヌクレオチド類、特に例えば、PKC-alpha、Raf、H-Rasおよび上皮細胞増殖因子受容体のような、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路中の遺伝子発現を阻害するもの;ワクチン、例えばTHERATOPEワクチンおよび遺伝子治療ワクチン、例えば、ALLOVECTINワクチン、LEUVECTINワクチンおよびVAXIDワクチン;ルルトテカントポイソメラーゼ1阻害剤;アバレリクスrmRH;二トシル酸ラパチニブ;および上記のいずれかの薬学的に許容される塩類、酸類または誘導体を含む。本発明の化合物の製造方法典型的に、式、、、、およびの化合物は、下記スキームI、IIおよびIIIのいずれかに従い製造できる。種々のアミン反応材を、スキームIV、V、VIおよびVIIのいずれかに従い製造できる:種々の酸反応材を、スキームVIII、IX、XおよびXIのいずれかに従い製造できる:本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。本発明の化合物および中間体を互いに一般的に当業者に既知の方法に従い変換もできる。中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配方、結晶化などを使用して、後処理および/または精製できる。本明細書の範囲内で、特にことわらない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終産物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを保護基と呼ぶ。かかる保護基による官能基の保護、保護基自体およびそれらの開裂は、例えば、標準的参考書、例えばJFWMcOmieProtectiveGroupsinOrganicChemistryPlenumPressLondonandNewYork1973inTWGreeneandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisThirdeditionWileyNewYork1999inThePeptidesVolume3AcademicPressLondonandNewYork1981inMethodenderorganischenChemieHoubenWeyl4theditionVolume15IGeorgThiemeVerlagStuttgart1974inHDJakubkeandHJeschkeitAminosaeurenPeptideProteineVerlagChemieWeinheimDeerfieldBeachandBasel1982andinJochenLehmannChemiederKohlenhydrateMonosaccharideundDerivateGeorgThiemeVerlagStuttgart1974に記載されている。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下容易に除去できることである。上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、H形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および/または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約-100~190°Cの範囲で、例えば、約-80~約150°C、例えば、-80~-60°Cの範囲を含み、室温で、-20~40°Cでまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および/または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体または鏡像体にまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に分割できる。本発明により得られる異性体の混合物を、当業者に既知の方法で個々の異性体に分割できる;ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶および/または例えばシリカゲルによるクロマトグラフィーまたは例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーで分割でき、ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成材と塩類を形成させ、そうして得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分割できる。何らかの特定の反応に適する溶媒を選択し得る溶媒は、具体的に記載のもの、または、方法の記載で特記しない限り、例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル-低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは1-または2-プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはN-メチルピロリジン-2-オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢無水物、環状、直鎖状または分枝鎖状炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。かかる溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物はさらに分子内塩、例えば両性イオン分子を形成し得る。多くの場合では、本発明の化合物は、アミノ基および/またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸および/または塩基塩を形成することができる。ここで使用する、用語塩または塩類は、本発明の化合物の酸添加または塩基付加塩を表す。塩類は特に薬学的に許容される塩類を含む。ここで使用する用語薬学的に許容される塩類は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。少なくとも1個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩、例えば2-エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量または僅かに過剰量の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば、本化合物の酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成され得る。塩を、当業者に既知の方法で遊離化合物に変換できる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基性試薬で処理することにより、遊離化合物に変換され得る。薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド/ヒドロブロマイド、ビカーボネート/カーボネート、ビスルフェート/スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド/ヒドロクロライド、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド/アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート/ハイドロジェンホスフェート/ジハイドロジェンホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩類を生じ得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩類を生じ得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される、塩基付加塩類は無機および有機塩基と形成できる。塩類が由来する場合がある無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のIからXII欄までの金属を含む。ある態様では、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する;特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。塩類が由来し得る有機塩基は、例えば、1級、2級および3級アミン、自然に存在する置換アミンを含む、置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミンはイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩類は、慣用の化学法により親化合物から、塩基性または酸性基により合成できる。一般に、そのような塩類は適切な塩基の化学量論量とこれらの化合物の遊離酸形態を反応させることにより、または適切な酸の化学量論量をこれらの化合物の遊離塩基形態と反応させることにより製造することができる。かかる反応は典型的に水または有機溶媒中またはこれら2種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき好ましい。さらなる適当な塩類の一覧は、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences20thedMackPublishingCompanyEastonPa;およびHandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUsebyStahlandWermuthに見ることができる。本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。ThePracticeofMedicinalChemistryCh3132参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、1個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび/または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の1つ以上を改善するために使用できる親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および/または医薬製剤の改善。例えば、親油性は、ヒドロキシル基の親油性カルボン酸でのエステル化、またはカルボン酸基の親油性アルコールでのエステル化により高め得る。典型的なプロドラッグは、例えば遊離カルボン酸のエステル、およびチオール類のS-アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のO-アシル誘導体である。好ましいのは生理学的条件下で親カルボン酸に加溶媒分解される薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ-またはジ-置換低級アルキルエステル類、例えばω--低級アルキルエステル類、α--低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなど当分野で慣用的に使用されているものである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、それはインビボでエステラーゼ類により開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する。さらに、酸性NH基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、Nアシルオキシメチル基でマスクされている。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。EP039051は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製造および使用を開示する。さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。本発明の化合物は本質的または意図的に薬学的に許容される溶媒と溶媒和物を形成するしたがって、本発明が溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことが意図される用語溶媒和物は、本発明の化合物と1個以上の溶媒分子との分子複合体を表す。かかる溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られる医薬分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノールなどである。用語水和物は溶媒分子が水であるときの複合体を表す。本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含み、本質的に、または設計により多形を形成し得る。酸化していない形態の本発明の化合物は、80°C~0°Cで適切な不活性有機溶媒中で還元剤で処理することにより、本発明の化合物のN-酸化物から製造できる。本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているか、当業者に知られた有機合成法により製造できるHoubenWeyl4thEd1952MethodsofOrganicSynthesisThiemeVolume21。ここに記載する全ての方法は、ここに特記しない限り、または文脈に明らかに反しない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここに提供する何らかのおよび全ての例または例示的用語の使用は、単に本発明の説明を向上させることを目的とし、他に請求している本発明の範囲を限定するものではない。一般的条件マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してAgilentHPLCMSDシステムで集めた。MHは、モノアイソトピック分子量を意味する。特記しない限り、分析的HPLC条件は次のとおりである:装置はデガッサー、オートサンプラーおよび光ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent1100バイナリーポンプ、Sedere75ELSDおよびAgilent1946MSD質量分光計から成る。使用したカラムはWatersAtlantisdC1850×2150μmであった。方法はつぎのとおりである:移動相A:H2O005TFA移動相B:アセトニトリル0035TFA実施例1N-ベンジルビフェニル-4-カルボキサミド工程1:封管に、4-フェニルボロン酸1-1、4-ブロモピリダジン1-2、Pd4、飽和Na2CO3、エタノールおよびトルエンを仕込んだ。反応物を110°Cに加熱し、2時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をDCM中10メタノールに溶解した。塩を濾過により除去した。濾液を乾燥させた。粗製の生成物を、DCM中10メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、フェニルメタンアミン1-3を灰白色固体として得た。MSmz1862。工程2:フェニルメタンアミン1-3、ビフェニル-4-カルボン酸1-4およびO--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのDMF中の混合物にDIEAを室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDMSOで希釈し、HPLCで精製して、N-ベンジルビフェニル-4-カルボキサミド1を白色固体として得た。MSmz36621HNMR400MHzδ959921916796787774769747741737452。実施例25--N-ピリジン-3-イルメチルピコリンアミド工程1:マイクロ波反応容器に、11-ジオキシド-チオモルホリン6-1、6-クロロニコチノニトリル6-2、トリエチルアミンおよびブタノールを仕込んだ。反応物をマイクロ波で160°Cで30分間照射した。室温に冷却後、反応物は固体ケーキを形成した。ケーキを10mLH2Oで90°Cで摩砕した。冷却後、固体を濾過により回収して、6-ニコチノニトリル6-3を灰白色固体として得た。MSmz2381。工程2:6-ニコチノニトリル6-3のメタノールおよびTHF溶液に、ラネイニッケルおよびアンモニウム水溶液を添加した。反応物を水素バルーン下、35°Cで4時間撹拌した。セライトパッドで濾過してラネイニッケルを除去した後、濾液を濃縮して、ピリジン-3-イルメタンアミン6-4を明緑色固体として得た。MSmz2421。工程3:丸底フラスコに、5-ブロモピコリン酸メチル6-5、3-フルオロフェニルボロン酸6-6、Pd4、飽和Na2CO3、エタノールおよびトルエンを仕込んだ。反応物を100°Cで3時間還流させた。反応物を室温に冷却し、沈殿を濾過により回収し、酢酸エチルで簡単に洗浄した。ナトリウム塩を1NHClで酸性化して、5-ピコリン酸6-7を白色固体として得た。MSmz2181。工程4:5-ピコリン酸6-7、ピリジン-3-イルメタンアミン6-4およびO--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのDMF中の混合物に、DIEAを室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDMSOで希釈し、HPLCで精製して、5--N-ピリジン-3-イルメチルピコリンアミド6を白色固体として得た。MSmz44121HNMR400MHzδ937898834816812773756733700441403307。実施例35--N-ピリジン-3-イルメチルピコリンアミド工程1:丸底フラスコに、チオモルホリン8-1、6-クロロニコチノニトリル8-2、トリエチルアミンおよびブタノールを仕込んだ。反応物を100°Cで1時間撹拌した。室温に冷却後、反応物は固体ケーキを形成した。ケーキを50mLH2Oで100°Cで摩砕した。冷却後、固体を濾過により回収して、6-チオモルホリノニコチノニトリル8-3を灰白色固体として得た。MSmz2061。工程2:6-チオモルホリノニコチノニトリル8-3のメタノールおよびTHF溶液に、ラネイニッケルおよびアンモニウム水溶液を添加した。反応物を水素バルーン下、35°Cで4時間撹拌した。セライトパッドで濾過してラネイニッケルを除去した後、濾液を濃縮して、メタンアミン8-4を明緑色固体として得た。MSmz2101。工程3:3’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸8-5、メタンアミン8-4およびO--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのDMFチュの混合物に、DIEAを室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDMSOで希釈し、HPLCで精製して、3’-フルオロ-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド8-6を得た。MSmz4082。工程4:3’-フルオロ-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド8-6のDCM溶液に、0°Cで、DCM中のmCPBAを滴下した。反応物を0°Cで2時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物をHPLCで精製して、3’-フルオロ-N-ピリジン-3-イルメチルビフェニル-4-カルボキサミド8を白色固体として得た。MSmz42421HNMR400MHzδ931834818803780768747719459430415308286。実施例4N-ベンジルビフェニル-4-カルボキサミド工程1:ビフェニル-4-カルボン酸10-2、O--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびDIEAのDMF溶液に、メタンアミン10-1を室温で添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、得られた沈殿を吸引濾過により回収して、N-ビフェニル-4-カルボキサミド10-3を白色固体として得た。MSmz3662。工程2:封管に、ピリジン-3-イルボロン酸10-4、N-ビフェニル-4-カルボキサミド10-3、Pd4、飽和Na2CO3、エタノールおよびトルエンを仕込んだ。反応物を110°Cに加熱し、2時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機相を取り出して回転蒸発により乾燥させた。残渣をHPLCで精製して、N-ベンジルビフェニル-4-カルボキサミド10を灰白色固体として得た。MSmz38521HNMR400MHzδ918889857808781775770752742457。実施例5N-ベンジル-4-ベンズアミド工程1:塩酸4-ブロモ-2-メチルピリジン13-1、フェニルボロン酸13-2、Pd4およびK3PO4の無水ジオキサン中の混合物を、96°Cでアルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮し、残渣を溶離剤として7アンモニア-飽和メタノールのジクロロメタン溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、フェニルメタンアミン13-3を油状物として得た。工程2:フェニルメタンアミン13-3、4-安息香酸13-4およびHATUの混合物に、NN-ジイソプロピルエチルアミンおよびDMFを添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、直接逆相分取HPLCに付して、N-ベンジル-4-ベンズアミド13を白色粉末として得た。MSmz38021HNMR400MHzδ865860841799785780770765750745734732727466256。実施例6N-ベンジル-4-ベンズアミド工程1:ボロン酸15-1、メタンアミン15-2、Pd4およびK3PO4のジオキサンおよび水中の混合物を、96°Cでアルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾液を回転蒸発により濃縮し、残渣を溶離剤としてジクロロメタン中6アンモニア-飽和メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、フェニルメタンアミン15-3を油状物として得た。工程2:フェニルメタンアミン15-3、4-安息香酸15-4およびHATUの混合物にNN-ジイソプロピルエチルアミンおよびDMFを添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、直接逆相分取HPLCに付して、N-ベンジル-4-ベンズアミド15を白色粉末として得た。MSmz3992。実施例7N-メチル-4-ベンズアミド工程1:ボロン酸15-1、メタンアミン18-1、Pd4およびK3PO4のジオキサン中の混合物を、96°Cでアルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮し、残渣を溶離剤として7アンモニア-飽和メタノールのジクロロメタン溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、メタンアミン18-2を油状物として得た。工程2:メタンアミン18-2、4-安息香酸18-3およびHATUの混合物にNN-ジイソプロピルエチルアミンおよびDMFを添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、直接逆相分取HPLCに付して、N-メチル-4-ベンズアミド18を白色粉末として得た。MSmz38221HNMR400MHzδ906873866859856815808800791786780773765690476264。実施例86--N-ベンジルニコチンアミド工程1:フェニルメタンアミン15-1、6-ピペラジン-1-イルニコチン酸20-1およびHATUの混合物にNN-ジイソプロピルエチルアミンおよびDMFを添加した。溶液を一夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、10Na2CO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液および水で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、真空下に乾燥させて、粗製の4-ベンジルカルバモイルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル20-2を得た。工程2:粗製の4-ベンジルカルバモイルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル20-2のジクロロメタンをトリフルオロ酢酸で処理し、溶液を一夜室温で撹拌した。減圧下の蒸発と、凍結乾燥により、粗製のN-ベンジル-6-ニコチンアミド20-3を得た。工程3:粗製のN-ベンジル-6-ニコチンアミド20-3およびDIEAのジクロロメタン溶液に、塩化アセチルを添加し、溶液を30分間、室温で撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、10Na2CO3水溶液および水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残渣を分取逆相HPLCに付して、6--N-ベンジルニコチンアミド20を固体として得た。MSmz44821HNMR400MHzδ863854798742733729725722716664661467378370365354261214。実施例9N-ベンジル-4-ベンズアミド工程1:5-ブロモ-1-メチルピリジン-2-オン21-1、-4-イルメチリウム21-2、酢酸カリウムおよびPd2Cl2ジクロロメタン複合体のDMF混合物を80°Cで10時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、減圧下、蒸発により濃縮し、酢酸エチルおよび水に再分配した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下、蒸発により濃縮した。得られた残渣を溶離剤として1:1酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、1-メチル-5-ピリジン-2-オン21-3を得た。工程2:メタンアミン15-2のアセトニトリル溶液に、0°CでBoc無水物21-4およびK2CO3を添加し、混合物を一夜室温で撹拌した。混合物を濾過し、回転蒸発により蒸発させ、酢酸エチルおよび5Na2CO3水溶液に再分配した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を溶離剤として1:1酢酸エチル/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーに付して、4-クロロ-3-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチル21-5を油状物として得た。工程3:1-メチル-5-ピリジン-2-オン21-3、4-クロロ-3-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチル21-5、Pd4およびK3PO4のジオキサンおよび水中の混合物を、96°Cでアルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、減圧下、蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、粗製の3-フルオロ-4-ベンジルカルバミン酸tert-ブチル21-6を得た。工程4:粗製の3-フルオロ-4-ベンジルカルバミン酸tert-ブチル21-6を、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液と、一夜撹拌した。減圧下の蒸発と、凍結乾燥により、粗製の5--2-フルオロフェニル-1-メチルピリジン-2-オン21-7を得た。工程5:5--2-フルオロフェニル-1-メチルピリジン-2-オン21-7、4-安息香酸18-3およびHATUの混合物に、NN-ジイソプロピルエチルアミンおよびDMFを添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、直接逆相分取HPLCに付して、N-ベンジル-4-ベンズアミド21を得た。MSmz4152。実施例10N-メチル-4-ベンズアミド工程1:ボロン酸24-1、メタンアミン18-1、Pd2、ジシクロヘキシルホスフィンおよびK3PO4の2-ブタノール中の混合物を、100°Cでアルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、回転蒸発により濃縮し、残渣を溶離剤として7アンモニア-飽和メタノールのジクロロメタン溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、メタンアミン24-2を油状物として得た。工程2:メタンアミン24-2、4-安息香酸18-3およびHATUの混合物に、NN-ジイソプロピルエチルアミンおよびDMFを添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、直接逆相分取HPLCに付して、N-メチル-4-ベンズアミド24を固体として得た。MSmz3862。実施例114--N-ピリジン-4-イルベンジルベンズアミド工程1:4-クロロ-2-ピリジン28-1、塩酸フェニルメタンアミン28-2、Pd4およびK3PO4のジオキサンおよび水中の混合物を、96°Cでアルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルおよび水に再分配した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を溶離剤としてジクロロメタン中7アンモニア-飽和メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ピリジン-4-イルフェニルメタンアミン28-3を油状物として得た。工程2:ピリジン-4-イルフェニルメタンアミン28-3、4-安息香酸18-3およびHATUの混合物に、NN-ジイソプロピルエチルアミンおよびDMFを添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、直接逆相分取HPLCに付して、4--N-ピリジン-4-イルベンジルベンズアミド28を固体として得た。MSmz4350。実施例12N-メチル-5-ピコリンアミド工程1:メタノール30-1の無水DCM溶液に、SOCl2を0°Cで添加した。反応物を室温に温め、2時間撹拌した。溶媒および過剰のSOCl2を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。工程2:2-クロロ-5--3-メチルピリジン30-2のDMF溶液に、ナトリウムアジドおよびH2Oを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。工程3:5--2-クロロ-3-メチルピリジン30-3のTHF溶液に、PPh3をゆっくり添加した。2時間後、H2Oを反応混合物に添加し、反応物をさらに15時間撹拌し、溶媒を除去した。粗製の生成物を酢酸エチルおよび02NHClに分配した。水相を乾燥させて、メタンアミンHCl塩30-4を白色固体として得た。工程4:反応バイアルにメタンアミンHCl塩30-4、2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸30-5、Pd2、S-PhosおよびK3PO4を仕込んだ。バイアルを排気し、窒素で再充填し、2-ブタノールをシリンジで添加した。反応物を室温で10分間、次いで100°Cで3時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をDCMおよびH2Oに分配し、DCMで3回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させた。粗製の生成物をDCM中10メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メタンアミン30-5を得た。MSmz2182。工程5:5-ピコリン酸6-7、メタンアミン30-5およびO--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのDMF中の混合物に、DIEAを室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDMSOで希釈し、HPLCで精製して、N-メチル-5-ピコリンアミド30を白色固体として得た。MSmz41721HNMR400MHzδ954895847829807769763755748729452228。実施例135--N--24’-ビピリジン-5-イルメチルピコリンアミド工程1:メタンアミン33-2、2-ピリジン-4-イルボロン酸33-1、Pd2、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’6’-ジメトキシビフェニルおよびリン酸カリウムを含むフラスコに、アルゴン下、2-ブタノールを添加した。混合物を100°Cで10時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトケーキで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を~7Nアンモニアのジクロロメタン溶液を含む5メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、-24’-ビピリジン-5-イルメタンアミン33-3を黄色固体として得た。MSmz2541。工程2:反応フラスコに、5-ブロモピコリン酸tert-ブチル33-4、3-フルオロフェニルボロン酸6-6、Pd4、トルエン、エタノールおよび2MNa2CO3を添加した。反応混合物を窒素で2分間バブリングし、フラスコを密閉して90°Cで10時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、H2Oおよび塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を酢酸エチル中30ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5-ピコリン酸tert-ブチル33-5を白色固体として得た。MSmz2741。工程3:5-ピコリン酸tert-ブチル33-5のジクロロメタン溶液に、TFAを室温で滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよびH2Oで希釈し、Na2CO3でpH約4に調節し、分離した。有機層をH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固して、5-ピコリン酸6-7を灰白色固体として得た。MSmz2181。工程4:5-ピコリン酸6-7、5-ピコリン酸tert-ブチル33-3およびO--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのDMF中の混合物に、NN-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を逆相HPLCで精製して、5--N--24’-ビピリジン-5-イルメチルピコリンアミド33を白色粉末として得た。MSmz453701HNMR400MHzδ963901889877850838833826813795775768762756732462。実施例146’--N-メチル-33’-ビピリジン-6-カルボキサミド工程1:メタンアミン33-2、2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸38-1、Pd2、S-Phosおよびリン酸カリウムを含むフラスコに、アルゴン下、2-ブタノールを添加した。混合物を100°Cで10時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトケーキで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を~7Nアンモニアのジクロロメタン溶液を含む5メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メタンアミン38-2を黄色固体として得た。MSmz2041。工程2:5-ブロモピコリン酸38-3、メタンアミン38-2およびHATUのDMF中の混合物に、DIEAを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を~7Nアンモニアのジクロロメタン溶液を含む5メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5-ブロモ-N-メチルピコリンアミド38-4を黄色固体として得た。MSmz3871。工程3:チューブに、5-ブロモ-N-メチルピコリンアミド38-4、6-ピリジン-3-イルボロン酸38-5、Pd4、トルエン、エタノールおよび2MNa2CO3を仕込んだ。反応混合物を窒素で2分間バブリングし、チューブを密閉して90°Cで10時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、H2Oおよび塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を逆相HPLCで精製して、6’--N-メチル-33’-ビピリジン-6-カルボキサミド38を白色粉末として得た。MSmz429201HNMR400MHzδ952894873860835822815806793780678460309。実施例155--N--24’-ビピリジン-5-イルメチルピコリンアミド工程1:5-ブロモピコリン酸tert-ブチル41-1、2-ピラジン41-2およびPd4を含むフラスコに、アルゴン下、DMFを添加した。混合物を120°Cで10時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物をジクロロメタン中5メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5-ピコリン酸tert-ブチル41-3を薄黄色固体として得た。MSmz2581。工程2:5-ピコリン酸tert-ブチル41-3のジクロロメタン溶液に、TFAを室温で滴下した。混合物を10時間撹拌し、溶媒を回転蒸発により除去した。得られた薄黄色油状物をさらに凍結乾燥機で乾燥させて、5-ピコリン酸41-4のTFA塩を薄黄色固体として得た。MSmz2021。工程3:5-ピコリン酸41-4、-24’-ビピリジン-5-イルメタンアミン33-3およびHATUのDMF中の混合物に、DIEAを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相HPLCで精製して、5--N--24’-ビピリジン-5-イルメチルピコリンアミド41を白色粉末として得た。MSmz437101HNMR400MHzδ950944889883882878875870850837827820797463。実施例166--N--24’-ビピリジン-5-イルメチルニコチンアミド6-ニコチン酸42-1、-24’-ビピリジン-5-イルメタンアミン33-3およびHATUのDMF中の混合物に、DIEAを室温で添加した。混合物を2時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相HPLCで精製して、6--N--24’-ビピリジン-5-イルメチルニコチンアミド42を白色粉末として得た。MSmz437101HNMR400MHzδ958950920889881877852845839829799465。実施例17N-メチル-5-フェニルピコリンアミド工程1:チューブに、5-ブロモ-N-メチルピコリンアミド38-4、3-フェニルボロン酸43-1、Pd4、トルエン、エタノールおよび2MNa2CO3を仕込んだ。反応混合物を窒素で2分間バブリングし、チューブを密閉して90°Cで10時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、H2Oおよび塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を逆相HPLCで精製して、N-メチル-5-フェニルピコリンアミド43を白色粉末として得た。MSmz463101HNMR400MHzδ963906875842835831820815803801794785780462330。実施例18N-メチル-2-オキソ-2H-13’-ビピリジン-6’-カルボキサミド5-ブロモ-N-メチルピコリンアミド38-4、2-ヒドロキシピリジン44-1、CuI、trans-N1N2-ジメチルシクロヘキサン-12-ジアミンおよびK2CO3のトルエン中の混合物を108°Cで8時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、濾液を回転蒸発で濃縮した。残渣を分取逆相HPLC分離に付して、N-メチル-2-オキソ-2H-13’-ビピリジン-6’-カルボキサミド44を固体として得た。実施例196--N--24’-ビピリジン-5-イルメチルニコチンアミド工程1:-24’-ビピリジン-5-イルメタンアミン84-2、6-ピペラジン-1-イルニコチン酸46-1およびHATUの混合物に、NN-ジイソプロピルエチルアミンおよびDMFを添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、溶離剤として1:1酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、4--24’-ビピリジン-5-イルメチルカルバモイルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル46-2を得た。工程2:4--24’-ビピリジン-5-イルメチルカルバモイルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル46-2のDCM溶液に、トリフルオロ酢酸を添加し、溶液を一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび5Na2CO3溶液に再分配させ、有機相をNa2SO4で乾燥させた。回転蒸発により濃縮して、粗製のN--24’-ビピリジン-5-イルメチル-6-ニコチンアミド46-3を得た。工程3:N--24’-ビピリジン-5-イルメチル-6-ニコチンアミド46-3およびDIEAのDCM溶液に、塩化アセチル46-4を添加した。20分間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、分取逆相HPLC分離に付して、6--N--24’-ビピリジン-5-イルメチルニコチンアミド46を固体として得た。MSmz50321HNMR400MHzδ876858854850829807797760662463372365361355210。実施例205--N--24’-ビピリジン-5-イルメチルピコリンアミド工程1:メタンアミン30-4、2-ピリジン-4-イルボロン酸33-1、Pd2、S-Phosおよびリン酸カリウムを含むフラスコに、アルゴン下、2-ブタノールを添加した。混合物を100°Cで10時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトケーキで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を~7Nアンモニアのジクロロメタンを含む5メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、-24’-ビピリジン-5-イルメタンアミン48-1を暗黄色固体として得た。MSmz2681。工程2:-24’-ビピリジン-5-イルメタンアミン48-1、5-ピコリン酸48-2およびHATUのDMF中の混合物に、DIEAを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相HPLCで精製して、5--N--24’-ビピリジン-5-イルメチルピコリンアミド48を白色粉末として得た。MSmz499201HNMR400MHzδ920886853832804793786772743452360358341338236205。実施例214--24’-ビピリジン-5-イルメチルカルバモイルピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸メチル工程1:5-ブロモピコリン酸メチル49-1、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル49-2、Pd23、BINAPおよびCs2CO3を含むフラスコに、アルゴン下、無水トルエンを添加した。混合物を100°Cで10時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物をジクロロメタン中5メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル49-3を黄色固体として得た。MSmz3221。工程2:4-ピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル49-3およびNaOHのジオキサンおよびH2O中の混合物を、80°Cで2時間撹拌した。ジオキサンを回転蒸発により除去し、得られた溶液を1NHCl水溶液でpH約4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固して、5-ピペラジン-1-イルピコリン酸49-4を黄色固体として得た。MSmz3081。工程3:5-ピペラジン-1-イルピコリン酸49-4、-24’-ビピリジン-5-イルメタンアミン84-2およびHATUのDMF中の混合物に、DIEAを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物をジクロロメタン中5メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4--24’-ビピリジン-5-イルメチルカルバモイルピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル49-5を薄黄色油状物として得た。MSmz5612。工程4:4--24’-ビピリジン-5-イルメチルカルバモイルピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル49-5のジクロロメタン溶液に、TFAを滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固して、N--24’-ビピリジン-5-イルメチル-5-ピコリンアミド49-6を黄色固体として得た。MSmz4612工程5:N--24’-ビピリジン-5-イルメチル-5-ピコリンアミド49-6およびDIEAのTHF溶液に、クロロギ酸メチルを室温で滴下した。混合物を2時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相HPLCで精製して、4--24’-ビピリジン-5-イルメチルカルバモイルピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸メチル93を白色粉末として得た。MSmz519201HNMR400MHzδ928892862832820788782743459373354351337335。実施例22N--24’-ビピリジン-5-イルメチル-5-ピコリンアミド-24’-ビピリジン-5-イルメタンアミン48-1、5-ピコリン酸41-4およびHATUのDMF中の混合物に、DIEAを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相HPLCで精製して、N--24’-ビピリジン-5-イルメチル-5-ピコリンアミド55を白色粉末として得た。MSmz451201HNMR400MHzδ967945940887882874857857820805793777459238。実施例23N-ピリジン-4-イル-12-ジヒドロピリジン-4-イルメチル-5-ピコリンアミド工程1:2-メトキシイソニコチノニトリル56-1の7NNH3含有メタノール溶液に、ラネイニッケルを添加した。反応物をH2下、50psiで室温でParrシェーカー中、12時間振盪した。ラネイニッケルを回転蒸発により除去し、濾液を取り出して回転蒸発により乾燥させて、粗製のメタンアミン56-2を得た。MSmz1392。工程2:出発物質メタンアミン56-2の3NHCl溶液を110°Cで12時間還流した。反応物を取り出して回転蒸発により乾燥させて、粗製の4-ピリジン-2-オン56-3を得た。工程3:4-ピリジン-2-オン56-3のジオキサン溶液に、1NNaOHおよびBoc2Oを連続的に添加した。反応物を室温で12時間撹拌した。反応物を1NNaHSO4で中和し、酢酸エチルで4回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させた。粗製の生成物をDCM中5メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メチルカルバミン酸tert-ブチル56-4を白色固体として得た。MSmz2252。工程4:撹拌棒を含む反応容器に、メチルカルバミン酸tert-ブチル56-4、CuIおよびK2CO3を仕込んだ。反応容器を排気し、窒素で再充填した。4-ブロモ-2-ピリジン56-5および-N1N2-ジメチルシクロヘキサン-12-ジアミンのトルエン溶液をシリンジで添加した。反応物を室温で20分間、次いで110°Cで一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過して、塩を除去した。濾液を乾燥させ、残渣を50酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ピリジン-4-イル-12-ジヒドロピリジン-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル56-6を得た。MSmz3702。工程5:ピリジン-4-イル-12-ジヒドロピリジン-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル56-6のDCM溶液に、TFAを室温で添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。溶媒およびTFAを回転蒸発により除去して、粗製の4--1-ピリジン-4-イルピリジン-2-オン56-7を得た。MSmz2702。工程6:5-ピコリン酸41-4、4--1-ピリジン-4-イルピリジン-2-オン56-7およびO--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのDMF中の混合物に、DIEAを室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDMSOで希釈し、HPLCで精製して、N-ピリジン-4-イル-12-ジヒドロピリジン-4-イルメチル-5-ピコリンアミド56を白色固体として得た。MSmz45321HNMR400MHzδ957940936886877869816807784773637631436。実施例24N--24’-ビピリジン-5-イルメチル-4-ベンズアミド-24’-ビピリジン-5-イルメタンアミン48-1、4-安息香酸58-1およびHATUのDMF中の混合物に、DIEAを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相HPLCで精製して、N--24’-ビピリジン-5-イルメチル-4-ベンズアミド58を白色粉末として得た。MSmz450201HNMR400MHzδ935930886876867857830827808806794777485240。実施例25N-メチル-5-ピコリンアミド工程1:反応バイアルに、メタンアミン30-4、2-メチルピリジン-4-イルボロン酸15-1、Pd2、S-PhosおよびK3PO4を添加した。バイアルを排気し、窒素で再充填した。2-ブタノールをシリンジで添加した。反応物を室温で10分間、次いで110°Cで2時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をDCM中10メタノールで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を乾燥させ、粗製の生成物をDCM中10メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メタンアミン63-2を油状物として得た。MSmz2142。工程2:5-ピコリン酸41-4、メタンアミン63-2およびO--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのDMF中の混合物に、DIEAを室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDMSOで希釈し、HPLCで精製して、N-メチル-5-ピコリンアミド63を白色固体として得た。MSmz39721HNMR400MHzδ959939933876868845815765734727451246226。実施例26N-ピリジン-3-イルメチル-5-ピコリンアミド工程1:メタンアミン66-1のジオキサンおよびH2O中の混合物に、数滴の濃HCl水溶液を添加した。混合物を90°Cで10時間撹拌し、回転蒸発により濃縮乾固して、4--3-メチルピリジン-2-イルピリジン-2-オン66-2を黄色固体として得た。工程2:4--3-メチルピリジン-2-イルピリジン-2-オン66-2、5-ピコリン酸41-4およびHATUのDMF中の混合物に、DIEAを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相HPLCで精製して、N-ピリジン-3-イルメチル-5-ピコリンアミド66を白色粉末として得た。MSmz399201HNMR400MHzδ962945939883882874870847820768742455231。実施例276’--N--24’-ビピリジン-5-イルメチル-33’-ビピリジン-6-カルボキサミド工程1:-24’-ビピリジン-5-イルメタンアミン33-3、5-ブロモピコリン酸38-3およびHATUの混合物に、NN-ジイソプロピルエチルアミンおよびDMFを添加した。室温で4時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を溶離剤として1:2ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、5-ブロモ-N--24’-ビピリジン-5-イルメチルピコリンアミド72-1を得た。工程2:5-ブロモ-N--24’-ビピリジン-5-イルメチルピコリンアミド72-1、1-ピリジン-2-イルピロリジン-2-オン72-2、Pd4およびK3PO4のジオキサンおよび水中の混合物を、96°Cでアルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルおよび水に再分配した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を分取逆相HPLC分離に付して、6’--N--24’-ビピリジン-5-イルメチル-33’-ビピリジン-6-カルボキサミド72を固体として得た。MSmz51921HNMR400MHzδ883879876862857852834829810802796788784479416271218。実施例28N-メチル-5-ピコリンアミド工程1:5-ブロモ-3-メチルピコリンアルデヒド81-1、メタンアミン81-2、酢酸のDMF溶液に、Na3BHを室温で添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、Na2CO3水溶液および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて、粗製の1--N-メタンアミン81-3を得た。MSmz3512。工程2:丸底フラスコに、1--N-メタンアミン81-3、2-メチルピリジン-4-イルボロン酸15-1、Pd4、飽和Na2CO3、エタノールおよびトルエンを仕込んだ。反応物を120°Cで30時間還流した。室温に冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、N--1-メタンアミン81-4を得た。MSmz3642。工程3:N--1-メタンアミン81-4を含む反応容器に、トリフルオロ酢酸を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。TFAを回転蒸発により除去して、粗製のメタンアミン81-5を得た。MSmz2142。工程4:5-ピコリン酸41-4、メタンアミン81-5およびO--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのDMFの混合物に、DIEAを室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDMSOで希釈し、HPLCで精製して、N-メチル-5-ピコリンアミド81を白色固体として得た。MSmz39721HNMR400MHzδ960954952899891882880866833820787779481264251。実施例295--N--24’-ビピリジン-5-イルメチルピコリンアミド工程1:メタンアミン84-1、2-ピリジン-4-イルボロン酸33-1、Pd2、S-Phosおよびリン酸カリウムを含むフラスコに、アルゴン下、2-ブタノールを添加した。混合物を100°Cで10時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトケーキで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を~7Nアンモニアのジクロロメタンを含む5メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、-24’-ビピリジン-5-イルメタンアミン84-2を薄黄色固体として得た。MSmz2681。工程2:-24’-ビピリジン-5-イルメタンアミン84-2、5-ピコリン酸48-2およびHATUのDMF中の混合物に、DIEAを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相HPLCで精製して、5--N--24’-ビピリジン-5-イルメチルピコリンアミド84を白色粉末として得た。MSmz503201HNMR400MHzδ928892862832820788782743459361358341339205。実施例301--N-メチル-2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-4-カルボキサミド工程1:2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸メチル89-1、ボロン酸6-6、Cu2、モレキュラーシーブ、ピリジンおよびTEMPOのDCM中の混合物を、室温で乾燥空気中撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を5アンモニア溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を溶離剤として1:3酢酸エチル/DCMを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸メチル89-2を固体として得た。工程2:1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸メチル89-2の水およびメタノール溶液に、LiOHを添加した。室温で30分間撹拌後、混合物を回転蒸発で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、それを蒸発させて、粗製の1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸89-3を得た。工程3:メタンアミン18-2、1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸89-3およびHATUの混合物に、NN-ジイソプロピルエチルアミンおよびDMFを添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、逆相分取HPLC分離に付して、1--N-メチル-2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-4-カルボキサミド89を得た。MSmz4152。実施例31N-ベンジルビフェニル-4-カルボキサミド反応容器に、N-ビフェニル-4-カルボキサミド10-3、4-メチル-1H-イミダゾール11-1、CuI、13-ジプロパン-13-ジオン、Cs2CO3およびDMFを仕込んだ。反応物を窒素で通気し、110°Cで一夜撹拌した。室温に冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈した。塩を濾過により除去し、濾液を乾燥させた。残渣をHPLCで精製して、N-ベンジルビフェニル-4-カルボキサミド92を得た。MSmz36821HNMR400MHzδ916817802781775758752740454217。実施例32N-ピペリジン-4-イルメチル-6-ニコチンアミド工程1:ピペリジン-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル93-1、2-フルオロイソニコチン酸93-2およびHATUのDMF中の混合物に、DIEAを室温で添加した。混合物を2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物をジクロロメタン中5メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ピペリジン-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル93-3を薄黄色固体として得た。MSmz3381。工程2:ピペリジン-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル93-3のジクロロメタン溶液に、TFAを室温で滴下した。混合物を10時間撹拌し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固して、ピペリジン-1-イルメタノン93-4を黄色油状物として得た。MSmz2381。工程3:ピペリジン-1-イルメタノン93-4、6-ニコチン酸93-5およびHATUのDMF中の混合物に、DIEAを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相HPLCで精製して、N-ピペリジン-4-イルメチル-6-ニコチンアミド93を白色粉末として得た。MSmz437201HNMR400MHzδ914883839833820807800765759742737730452345327312306288284194186170129122。実施例33N-メチル-6-フェノキシニコチンアミドメタンアミン18-2、6-フェノキシニコチン酸56-1およびHATUの混合物に、NN-ジイソプロピルエチルアミンおよびDMFを添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、逆相分取HPLC分離に付して、N-メチル-6-フェノキシニコチンアミド94を固体として得た。MSmz3972。実施例34フマル酸N-メチル-5-ピコリンアミド中間体の製造2-メチル-4-ピリジン。オーバーヘッドスターラー、サーモカップルおよびコンデンサーを備えた5L四ツ口フラスコに、4-ブロモ-2-メチルピリジン、444’4’555’5’-オクタメチル-22’-ビ、PdCl2CH2Cl2、KOAcおよび酢酸イソ-プロピルを仕込んだ。混合物を75°Cで18時間撹拌し、50°Cに冷却し、セライトで濾過した。濾液をほぼ乾固するまで濃縮して、粗製の2-メチル-4-ピリジンを黒色油状物として得た。2’3-ジメチル-24’-ビピリジン-5-カルボアルデヒド。オーバーヘッドスターラー、サーモカップルおよびコンデンサーを備えた5L四ツ口フラスコに、2-メチル-4-ピリジン、6-クロロ-5-メチルニコチンアルデヒド、PdCl2CH2Cl2、K2CO3および酢酸イソ-プロピル/水を仕込んだ。混合物を75°Cで4時間撹拌し、30°Cに冷却した。有機層を分離し、10NaClで洗浄し、活性炭で50°Cで2時間処理し、rtに冷却し、セライトで濾過した。濾液をほぼ乾固するまで濃縮して、粗製の2’3-ジメチル-24’-ビピリジン-5-カルボアルデヒドを褐色油状物として得た。2’3-ジメチル-24’-ビピリジン-5-カルボアルデヒドオキシム。オーバーヘッドスターラーおよびサーモカップルを備えた5L四ツ口フラスコに、2’3-ジメチル-24’-ビピリジン-5-カルボアルデヒド、ヒドロクロロヒドロキシアミンおよびエタノールを仕込んだ。混合物を23°Cで2時間撹拌し、NaOAcおよび酢酸イソ-プロピル/水を添加した。層を分離し、水層を酢酸イソ-プロピルで逆抽出した。合わせた有機層をほとんど乾固するまで濃縮して、粗製の2’3-ジメチル-24’-ビピリジン-5-カルボアルデヒドオキシムを褐色油状物として得た。塩酸メタンアミン。2LParrShakerリアクターに、2’3-ジメチル-24’-ビピリジン-5-カルボアルデヒドオキシム、Pd/C、濃HClおよびエタノールを仕込んだ。反応混合物をrtで40psiH2下、H2が消費されるまで撹拌した。セライトで濾過後、濾液を濃縮とエタノール再充填を2回繰り返すことにより、エタノールに溶媒交換した。生成物をエタノール/酢酸イソ-プロピル中、rtで18時間撹拌した。固体を濾過により回収し、EtOH/酢酸イソ-プロピルで洗浄した。湿ケーキを50°Cで真空下に18時間乾燥させて、塩酸メタンアミンを明黄色粉末として得た。1HNMRδppm244289415805810813876885888。5--ピコリン酸tert-ブチル。250mLフラスコに5-ブロモピコリン酸tert-ブチル34h-4、444’4’555’5’-オクタメチル-22’-ビ、KOAc、PdCl2-CH2Cl2付加物およびTHFを仕込んだ。フラスコを窒素下に密閉し、混合物を80°Cで24時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を500mL4ツ口丸底フラスコに入れ、K2CO3水溶液、2-クロロピラジンおよびPdCl2-CH2Cl2付加物を添加した。反応混合物を64°Cで2時間、窒素下に撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液をi-PrOAcで希釈し、水層を分離した。有機層を水で洗浄し、~20mL容積まで濃縮し、ヘプタンで希釈した。固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、40°Cで乾燥させて、34h-1を薄黄色固体として得た。5-ピコリン酸。オーバーヘッドスターラー、サーモカップルおよびコンデンサーを備えた100mL四ツ口フラスコに、5--ピコリン酸tert-ブチル、THFおよび6NHClを粗混んだ。混合物を65°Cで4時間撹拌し、THFを真空下で濃縮し、水層を6NNaOHでpH~40に中和した。固体を濾過により回収し、水で洗浄した。湿ケーキを40°Cで乾燥させて、34hを薄黄色固体として得た。N--5--ピコリンアミド。オーバーヘッドスターラーおよびサーモカップルを備えた100mL四ツ口フラスコに、酸34h、DMFおよびN-メチルモルホリンを窒素流下に仕込んだ。反応混合物を30分間、23°Cで撹拌後、アミン34g、BOPClを添加した。反応混合物を6時間、23°Cで撹拌した。反応完了後、水で23°Cで希釈し、懸濁液を1時間、23°Cで撹拌した。固体を濾過により回収し、水で洗浄した。湿ケーキを40°Cで12時間乾燥させて、34iを薄黄色固体として得た。1HNMRδppm236262475709738767824880902931。フマル酸N-メチル-5-ピコリンアミド。N--5--ピコリンアミドを、10mlバイアル中、室温~25°Cで酢酸エチルに5mg/mlで溶解した。撹拌しながら、52mgのフマル酸固体を溶液に添加した。スラリーは、フマル酸添加により透明にはり始めた。約10分後、フマル酸塩が析出し始めた。反応混合物を一夜撹拌して、反応を確実に完了させた。スラリーを02umPVDFフィルターで、吸引濾過系を使用して濾過し、回収した結晶をエチルエーテルで洗浄した。フマル酸塩結晶を一夜、40°Cで30mmHg減圧下に乾燥させた。フマル酸塩の構造を示差走査熱量測定、X線粉末回折および元素分析で確認した。C23H20N6OC4H4O4の理論値:C、6331;H、469;N、1640;O、1561;C:N比、386。実測値:C、5839;H、461;N、1383;C:N比、422;化学量論、109。実施例35Wntシグナル伝達経路阻害についてのWntLucレポーターアッセイ本実施例は、Wntシグナル伝達阻害について化合物を評価するのに有用な方法を提供する。マウスのライディッヒ細胞であるTM3細胞を、25FBSおよび5ウマ血清、50単位/mLペニシリンおよび50μg/mLストレプトマイシンを添加したハムF12培地とダルベッコ変法イーグル培地の1:1混合物で、37°Cで、5CO2を含む空気雰囲気中で培養する。10cm皿中のTM3細胞に、8μgのWnt応答要素により駆動するルシフェラーゼ遺伝子を含むSTFレポータープラスミドおよび2μgのpcDNA31Neoで、30μLのFuGENE6を用い、製造者の指示に従い同時導入する。安定細胞株を400μg/mLG418を用いて選択する。TM3WntLuc細胞およびL細胞であるWnt3a細胞および50単位/mLペニシリンおよび50μg/mLストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地で、37°Cで、5CO2を含む空気雰囲気中で培養をトリプシン処理し、384ウェルプレートで2FBS添加DMEM培地で共培養し、種々の濃度の本発明の化合物で処理する。24時間後、ホタルルシフェラーゼ活性を、BrightGloTMルシフェラーゼアッセイシステムでアッセイする。化合物の効果が蛍光シグナルを50低下させるときであるIC50を測定する。実施例36Wntシグナル伝達経路阻害についてのWntLucレポーターアッセイ本実施例は、Wntシグナル伝達阻害について化合物を評価するのに有用なもう一つの方法を提供する。ヒト胚腎臓293細胞を、10FBS、50単位/mLペニシリンおよび50μg/mLストレプトマイシンを添加したDMEM培地で、で、37°Cで、5CO2を含む空気雰囲気中で培養する。10cm皿中の293細胞に、8μgのWnt応答要素により駆動するルシフェラーゼ遺伝子を含むSTFレポータープラスミドおよび2μgのpcDNA31Neoで、30μLのFuGENE6を用い、製造者の指示に従い同時導入する。安定細胞株を400μg/mLG418を用いて選択する。293WntLuc細胞およびL細胞であるWnt3a細胞をトリプシン処理し、384ウェルプレートでで2FBS添加DMEM培地で共培養し、種々の濃度の本発明の化合物で処理する。24時間後、ホタルルシフェラーゼ活性を、BrightGloTMルシフェラーゼアッセイシステムでアッセイする。化合物の効果が蛍光シグナルを50低下させるときであるIC50を測定する。実施例37生物学的結果上記実施例のアッセイ系で本発明の化合物は活性であり、001nM~10μMの範囲のIC50の阻害を示す。特に活性な化合物は、001nM~1μMの範囲、より具体的に001nM~100nMの範囲のIC50値を示す表1に例示するものである;最も好ましいのは、001nM~10nMの範囲のIC50値を示す化合物である。次の化合物は、>1μMのIC50を有する。実施例38安定性比較データ例示した本発明の化合物の安定性を、N-アリール、2-アリール-置換アセトアミド類と比較した。試験化合物を特定媒体に溶解または懸濁した。得られた溶液または懸濁液を試験温度に一定時間維持し、分解の程度をLCMSにより、254nmでの各UV吸収ピーク面積を使用して定量した。表3は、4時間、8時間および24時間に測定した分解パーセントを示す。ここに記述された実施例および態様は単に説明を目的とし、それに照らした種々の修飾または変更が当業者に示唆され、本出願の精神および範囲内、および添付する特許請求の範囲の範囲内に包含されることは理解されるべきである。ここに引用された全ての刊行物、特許および特許出願は、引用によりその全ての目的のために本明細書に包含される。"