"癌を治療する方法であって、治療上の有効量のPM01183またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに、治療上の有効量の、プロテアソーム阻害剤、非古典的アルキル化剤、mTOR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗代謝剤、抗癌性抗生物質、抗腫瘍白金配位錯体、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ならびにアプリジン、ET-743、PM02734およびPM00104から選択される他の作用剤から選択されるもう1つの抗癌薬を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。プロテアソーム阻害剤、非古典的アルキル化剤、mTOR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗代謝剤、抗癌性抗生物質、抗腫瘍白金配位錯体、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ならびにアプリジン、ET-743、PM02734およびPM00104から選択される他の作用剤から選択される抗癌薬の、癌の治療における治療上の有効性を、増大させる方法であって、前記抗癌薬と併せて、治療上の有効量のPM01183またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに、プロテアソーム阻害剤、非古典的アルキル化剤、mTOR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗代謝剤、抗癌性抗生物質、抗腫瘍白金配位錯体、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ならびにアプリジン、ET-743、PM02734およびPM00104から選択される他の作用剤から選択される他の抗癌薬が、同じ医薬の一部を形成する、請求項1または2に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに、プロテアソーム阻害剤、非古典的アルキル化剤、mTOR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗代謝剤、抗癌性抗生物質、抗腫瘍白金配位錯体、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ならびにアプリジン、ET-743、PM02734およびPM00104から選択される他の作用剤から選択される他の抗癌薬が、同時または異時での投与のための、別個の医薬として提供される、請求項1または2に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに、プロテアソーム阻害剤、非古典的アルキル化剤、mTOR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗代謝剤、抗癌性抗生物質、抗腫瘍白金配位錯体、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ならびにアプリジン、ET-743、PM02734およびPM00104から選択される他の作用剤から選択される他の抗癌薬が、異時での投与のための、別個の医薬として提供される、請求項4に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、プロテアソーム阻害剤である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレートおよびサリノスポラミドAから選択される、請求項6に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、非古典的アルキル化剤である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記非古典的アルキル化剤が、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミドおよびアルトレタミンから選択される、請求項8に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、mTOR阻害剤である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記mTOR阻害剤が、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、KU-0063794およびWYE-354から選択される、請求項10に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記チロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、カネルチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、スニチニブ、バタラニブおよびバンデタニブから選択される、請求項12に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ロミデプシン、パノビノスタット、ボリノスタット、モセチノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、レスミノスタット、PCI-24781、AR-42、CUDC-101およびバルプロ酸から選択される、請求項14に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、抗代謝剤である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記抗代謝剤が、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、カペシタビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチンおよびチオグアニンから選択される、請求項16に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、抗癌性抗生物質である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記抗癌性抗生物質が、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピクサントロン、バルルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、アクチノマイシンAおよびミトラマイシンから選択される、請求項18に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、抗腫瘍白金配位錯体である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記抗腫瘍白金配位錯体が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、オルミプラチン、イプロプラチン、ネダプラチンおよびロバプラチンから選択される、請求項20に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、有糸分裂阻害剤である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記有糸分裂阻害剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択される、請求項22に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤が、トポテカン、SN-38、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、エトポシド、アムサクリンおよびテニポシドから選択される、請求項24に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記ナイトロジェンマスタードアルキル化剤が、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、エストラムスチンおよびベンダムスチンから選択される、請求項26に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、ニトロソウレアアルキル化剤である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記ニトロソウレアアルキル化剤が、ロムスチン、セムスチン、カルムスチン、ホテムスチンおよびストレプトゾトシンから選択される、請求項28に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、エストロゲンアンタゴニストである、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記エストロゲンアンタゴニストが、トレミフェン、フルベストラント、タモキシフェンおよびナフォキシジンから選択される、請求項30に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、アンドロゲンアンタゴニストである、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記アンドロゲンアンタゴニストが、ビカルタミド、フルタミド、MDV3100およびニルタミドから選択される、請求項32に記載の方法。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせる前記抗癌薬が、アプリジン、ET-743、PM02734およびPM00104から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。治療対象の前記癌が、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、膀胱カルシノーマ、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、甲状腺癌、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、食道癌、神経芽細胞腫、脳癌、子宮頸部癌、肛門癌、精巣癌、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫から選択される、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。請求項1から35のいずれか一項に規定される治療における使用のための、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩。請求項1から35のいずれか一項に規定される治療のための医薬の製造における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の使用。癌の治療における使用のためのキットであって、PM01183もしくはその薬学的に許容可能な塩の剤形、ならびに/または、プロテアソーム阻害剤、非古典的アルキル化剤、mTOR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗代謝剤、抗癌性抗生物質、抗腫瘍白金配位錯体、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤および/もしくはトポイソメラーゼII阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、ならびにアプリジン、ET-743、PM02734およびPM00104から選択される他の作用剤から選択されるもう1つの抗癌薬の剤形、ならびに、請求項1から35のいずれか一項に規定される組み合わせにおける両剤の使用のための説明書を含む、キット。癌は、動物およびヒトの主たる死因であるため、癌を患う患者に対して効果的且つ安全に施される治療法を得るために、いくつかの取り組みが行われてきており、現在も行われている。発明が解決しようとする課題は、癌の治療に有用な抗癌療法を提供することである。本発明は、PM01183が、他の抗癌剤、特に、抗腫瘍白金配位錯体、抗代謝剤、有糸分裂阻害剤、抗癌性抗生物質、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、非古典的アルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、mTOR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアプリジン、ET-743、PM02734およびPM00104から選択される他の作用剤から選択される他の抗癌薬の抗腫瘍活性を強化することを達成する。したがって、PM01183および前記他の抗癌剤を、癌の治療のための組み合わせの治療法において、首尾よく使用することができる。したがって、この発明は、医薬組成物、キット、これらの組み合わせの治療法を使用する癌の治療のための方法、ならびに、癌の治療におけるおよび組み合わせの治療法のための医薬の製造における両剤の使用を対象とする。この発明の一態様によれば、我々は、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩に基づく、および上で規定されるようなもう1つの抗癌薬を使用する、癌の治療のための、効果的な組み合わせの治療法を提供する。もう1つの実施形態では、本発明は、治療上の有効量のもう1つの抗癌薬と組み合わせて、治療上の有効量のPM01183またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、癌の治療における使用のための、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。もう1つの実施形態では、本発明は、治療上の有効量のPM01183またはその薬学的に許容可能な塩、および治療上の有効量のもう1つの抗癌薬を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む、癌を治療する方法を包含する。もう1つの態様では、本発明は、この他の抗癌薬と併せて、治療上の有効量のPM01183またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、癌の治療における抗癌薬の治療上の有効性を、増大させるかまたは強化する方法を包含する。もう1つの実施形態では、本発明は、もう1つの抗癌薬とともにPM01183またはその薬学的に許容可能な塩を利用する組み合わせの治療法による癌の治療のための医薬の製造のための、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の使用を包含する。さらなる態様では、本発明は、癌の治療のための組み合わせの治療法において使用される、PM01183もしくはその薬学的に許容可能な塩、および/またはもう1つの抗癌薬、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を包含する。本発明は、また、PM01183もしくはその薬学的に許容可能な塩の剤形、および/またはもう1つの抗癌薬の剤形、ならびに組み合わせにおける両剤の使用のための説明書を含む、癌の治療における使用のためのキットを包含する。1つの好ましい態様では、本発明は、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、もう1つの抗癌薬との相乗的な組み合わせに関する。我々は、他の抗癌薬をPM01183と組み合わせると、PM01183が、これらの抗癌薬の抗癌活性を著しく増強することを、驚くべきことに見出した。したがって、本発明は、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、もう1つの抗癌薬との組み合わせに基づいて、癌の効果的な治療を提供することを対象とする。本出願では、癌は、腫瘍、新生物、および、悪性の組織または細胞を原因として有する任意の他の悪性疾患を含むことを意味する。治療という用語は、本明細書で使用される場合、他に指定がない限り、そのような用語が適用される疾患もしくは病態、またはそのような障害もしくは病態の1つもしくは複数の症状の進行を逆行させる、軽減する、または阻害することを意味する。治療という用語は、本明細書で使用される場合、他に指定がない限り、直ぐ上で治療を定義したように、治療する行為を表す。組み合わせという用語は、本明細書全体を通じて使用される場合、同じまたは別個の薬学的配合物における、および同時または異時での、関連する治療剤の、癌を患う患者への投与を包含することを意味する。異時において前記治療剤が投与される場合、それらは、起こるべき応答の強化または相乗的応答をもたらすために、十分に近い時間において投与するべきである。上で言及されたように、PM01183は、以下の構造:を有する合成アルカロイドである。PM01183という用語は、ここでは、患者に投与すると、本明細書において記載されるような化合物を直接的にまたは間接的にもたらすことができる、任意の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、または任意の他の化合物を包含することを意図する。塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグの調製を、当該技術分野で知られる方法によって実施することができる。薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する元となる化合物から、合成することができる。概して、そのような塩は、例えば、水もしくは有機溶媒またはこれら2つの混合物において、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、調製される。一般的には、非水性媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが、好ましい。酸付加塩の例は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸付加塩、ならびに例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩を含む。アルカリ付加塩の例は、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩等の無機塩、ならびに例えばエチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、N,N-ジアルキレンエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩および塩基性アミノ酸塩等の有機アルカリ塩を含む。PM01183のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のものである。プロドラッグという用語は、その最も広い意味において使用され、invivoでPM01183へと変換されるそれらの誘導体を包含する。前記プロドラッグは、生物学的条件下で、加水分解するか、酸化するか、またはそうでなくとも反応させて、PM01183をもたらすことができる。プロドラッグの例は、生体内加水分解性biohydrolyzable部分、例えば生体内加水分解性アミド、生体内加水分解性エステル、生体内加水分解性カルバメート、生体内加水分解性カーボネート、生体内加水分解性ウレイドおよび生体内加水分解性ホスフェート類似体を含む、PM01183の誘導体および代謝産物を含むが、これらに限定されない。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば非特許文献3および非特許文献4においてBurgerによって記載される方法を使用して、調製することができる。加えて、本明細書において言及される任意の薬剤は、遊離化合物または溶媒和物例えば、水和物として、非結晶形態または結晶形態であってもよく、両方の形態が本発明の範囲内のものであることが意図される。溶媒和の方法は、当該技術分野内において一般的に知られている。さらに、本発明による使用のためのPM01183は、参照によって本明細書に援用される特許文献2に開示される合成プロセス等の合成プロセスによって、調製することができる。使用することができるPM01183のまたはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物は、静脈内投与に好適な賦形剤とともに、溶液、懸濁物、エマルション、凍結乾燥した組成物等を含む。好ましくは、PM01183は、治療上の使用に十分な配合でPM01183および賦形剤を含む、無菌の凍結乾燥製品として、供給および保存することができる。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の医薬組成物に関するさらなる指針については、例えば、参照によって本明細書に援用される特許文献3に記載される配合物を参照されたい。PM01183もしくはその薬学的に許容可能な塩、または前記化合物を含む医薬組成物の投与は、好ましくは、静脈内注入によるものである。最大72時間、より好ましくは1時間と24時間との間の注入時間を使用することができ、約1時間または約3時間が最も好ましい。病院における終夜の滞在を行うことなく治療を実施することを可能とする、短い注入時間が、特に望ましい。しかしながら、注入は、必要に応じて、約24時間またはさらに長い時間であってもよい。好ましくは、PM01183の投与は、周期的に行われる。好ましい投与スケジュールでは、PM01183の静脈内注入を、各周期の第一週に、患者に対して施し、前記周期の残りにおいて、前記患者を回復させる。各周期の好ましい期間は、3週間または4週間の期間である。必要に応じて複数の周期を与えてもよい。3週間に1回、約1時間の静脈内注入によるPM01183またはその薬学的に許容可能な塩の投与が、最も好ましい投与スケジュールであるが、変形形態として、他のプロトコルを策定してもよい。本発明では、癌の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、抗腫瘍白金配位錯体、抗代謝剤、有糸分裂阻害剤、抗癌性抗生物質、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、非古典的アルキル化剤、エストロゲンアンタゴニスト、アンドロゲンアンタゴニスト、mTOR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアプリジン、ET-743、PM02734およびPM00104から選択される他の作用剤から選択されるもう1つの抗癌薬との組み合わせが、特に好ましい。特に好ましい癌の種類は、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、膀胱カルシノーマ、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、甲状腺癌、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ肝臓癌としても知られる、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、食道癌、神経芽細胞腫、脳癌、子宮頸部癌、肛門癌、精巣癌、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫から選択される、癌の種類である。好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌およびリンパ腫から選択される癌の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、抗腫瘍白金配位錯体との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、四硝酸トリプラチンtriplatintetranitrateBBR3464、サトラプラチン、テトラプラチンtetraplatin、オルミプラチンormiplatin、イプロプラチンiproplatin、ネダプラチンおよびロバプラチンを含むが、これらに限定されない。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、オルミプラチン、イプロプラチン、ネダプラチンおよびロバプラチンとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌から選択される癌の治療における、シスプラチンおよびオキサリプラチンとの組み合わせが、さらにより好ましい。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、膀胱カルシノーマ、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、食道癌、脳癌、肛門癌、白血病およびリンパ腫から選択される癌の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、抗代謝剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、カペシタビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチンおよびチオグアニンを含むが、これらに限定されない。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン、カペシタビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチンおよびチオグアニンとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌、白血病およびリンパ腫から選択される癌の治療における、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビンおよびメトトレキセートとの組み合わせが、さらにより好ましい。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、前立腺癌、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌、白血病およびリンパ腫から選択される癌の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、有糸分裂阻害剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンを含むが、これらに限定されない。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、前立腺癌、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌から選択される癌の治療における、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチンおよびビノレルビンとの組み合わせが、さらにより好ましい。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、膀胱カルシノーマ、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、甲状腺癌、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、神経芽細胞腫、脳癌、肛門癌、精巣癌、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、抗癌性抗生物質との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピクサントロン、バルルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、アクチノマイシンAおよびミトラマイシンを含むが、これらに限定されない。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピクサントロン、バルルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、アクチノマイシンDおよびミトラマイシンとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌、白血病およびリンパ腫の治療における、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンCおよびアクチノマイシンDとの組み合わせが、さらにより好ましい。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、神経芽細胞腫、脳癌、子宮頸部癌、精巣癌、白血病およびリンパ腫の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、トポイソメラーゼI阻害剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、トポテカン、SN-38、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、エトポシド、アムサクリンおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。PM00104またはその薬学的に許容可能な塩の、トポテカン、SN-38、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、エトポシド、アムサクリンおよびテニポシドとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌の治療における、トポテカン、イリノテカンおよびエトポシドとの組み合わせが、さらにより好ましい。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、ヘパトーマ、結腸直腸癌、脳癌、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、プロテアソーム阻害剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレートおよびサリノスポラミドAを含むが、これらに限定されない。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレートおよびサリノスポラミドAとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、ヘパトーマ、結腸直腸癌および脳癌の治療における、ボルテゾミブとの組み合わせが、さらにより好ましい。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌およびリンパ腫の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、ロミデプシン、パノビノスタット、ボリノスタット、モセチノスタットmocetinostat、ベリノスタットbelinostat、エンチノスタット、レスミノスタット、PCI-24781、AR-42、CUDC-101およびバルプロ酸を含むが、これらに限定されない。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、ロミデプシン、パノビノスタット、ボリノスタット、モセチノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、レスミノスタット、PCI-24781、AR-42、CUDC-101およびバルプロ酸との組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌の治療における、ボリノスタットとの組み合わせが、さらにより好ましい。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、膀胱カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、エストラムスチンおよびベンダムスチンを含むが、これらに限定されない。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、エストラムスチンおよびベンダムスチンとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌および腎臓癌の治療における、シクロホスファミドとの組み合わせが、さらにより好ましい。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、卵巣癌、乳癌、脳癌、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、ニトロソウレアアルキル化剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、ロムスチン、セムスチン、カルムスチン、ホテムスチンおよびストレプトゾトシンを含むが、これらに限定されない。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、ロムスチン、セムスチン、カルムスチン、ホテムスチンおよびストレプトゾトシンとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、卵巣癌および乳癌の治療における、カルムスチンとの組み合わせが、さらにより好ましい。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌、白血病およびリンパ腫の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、非古典的アルキル化剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミドおよびアルトレタミンを含むが、これらに限定されない。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミドおよびアルトレタミンとの組み合わせが、特に好ましく、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、胃カルシノーマ、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌の治療における、ダカルバジンおよびテモゾロミドとの組み合わせが、さらにより好ましい。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、乳癌の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、エストロゲンアンタゴニストとの組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、トレミフェン、フルベストラント、タモキシフェンおよびナフォキシジンを含むが、これらに限定されない。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、トレミフェン、フルベストラント、タモキシフェンおよびナフォキシジンとの組み合わせが、特に好ましく、乳癌の治療における、タモキシフェンとの組み合わせが、さらにより好ましい。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、前立腺癌の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、アンドロゲンアンタゴニストとの組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、ビカルタミド、フルタミド、MDV3100およびニルタミドを含むが、これらに限定されない。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、ビカルタミド、フルタミド、MDV3100およびニルタミドとの組み合わせが、特に好ましく、前立腺癌の治療における、フルタミドとの組み合わせが、さらにより好ましい。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、mTOR阻害剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、KU-0063794およびWYE-354を含むが、これらに限定されない。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、KU-0063794およびWYE-354との組み合わせが、特に好ましく、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌および脳癌の治療における、テムシロリムスとの組み合わせが、さらにより好ましい。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌から選択される癌の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、チロシンキナーゼ阻害剤との組み合わせを対象とする。この化学療法剤群は、エルロチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、カネルチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、セマキサニブsemaxanib、スニチニブ、バタラニブおよびバンデタニブを含むが、これらに限定されない。PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、エルロチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、カネルチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、スニチニブ、バタラニブおよびバンデタニブとの組み合わせが、特に好ましく、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌および脳癌から選択される癌の治療における、エルロチニブとの組み合わせが、さらにより好ましい。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肉腫、胃カルシノーマ、卵巣癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌および白血病から選択される癌の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、アプリジンとの組み合わせを対象とする。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、腎臓癌、白血病およびリンパ腫から選択される癌の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、ET-743トラベクテジンとの組み合わせを対象とする。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、脳癌、白血病およびリンパ腫から選択される癌の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、PM02734との組み合わせを対象とする。PM027344S-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-allo-Ile-cycloD-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-L-Phe-Z-Dhb-L-Valは、癌の治療に関して現在臨床試験中である、カハラリドkahalalide化合物のファミリーと関連する合成デプシペプチドである。この化合物は、特許文献4の主題であり、以下の構造:を有する。もう1つの好ましい実施形態では、本発明は、癌の治療における、より具体的には、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、腎臓癌、白血病およびリンパ腫から選択される癌の治療における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の、PM00104との組み合わせを対象とする。PM00104は、癌の治療に関して現在臨床試験中である、ジョルマイシンjorumycinおよびレニエラマイシンrenieramycinsと、また、サフラシンsafracinおよびサフラマイシンsaframycin化合物と関連する合成アルカロイドであり、以下の構造:を有する。PM00104に関するさらなる詳細については、特許文献5を参照されたい。本発明は、先に開示されたような従来の化学的な方法によって元となる化合物から合成することができる、本明細書において言及される任意の薬剤の任意の薬学的に許容可能な塩を含む。一実施形態では、本発明は、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩、および上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬を利用する、相乗的な組み合わせに関する。相乗作用の指標は、前記組み合わせを試験すること、および、例えばChouTalalay法によって、または任意の他の好適な方法、例えば実施例の節において提示される方法によって、結果を解析することによって、得ることができる。相乗作用についての考え得る有利な結果は、以下を含む:1治療効果の有効性を増大させること、2投与量を減少させるが、同じ有効性を増大させるかまたは維持し、その結果、毒性を回避すること、3薬剤耐性の発生を最低限に抑えるかまたは遅延化させること、および4宿主と比較した際のすなわち、毒性の拮抗作用、標的に対するすなわち、有効性の相乗作用選択的な相乗作用をもたらすこと。したがって、相乗作用を有する2つの化学療法剤の組み合わせにおいては、治療計画は、2つの薬剤の組み合わせが相加的な効果しか示さないものとは異なるであろう。これに関して、相乗作用が存在する場合、同じかまたはさらにより大きな有効性を得るために、作用剤の一方または両方の必要とされる投与量を単独療法において使用される量と比較してより少なくすることができ、考え得る副作用を低減するかまたはさらには回避することができる。代替的には、組み合わせにおける両剤の投与量が、単独で単一の作用剤として投与した場合の投与量と同じである場合、組み合わせの有効性の増大を期待することができる。したがって、所与の薬剤の組み合わせにおける相乗作用の存在は、治療の長さおよび/または治療計画を変更するであろう。もう1つの実施形態では、本発明は、上で示される薬剤のリストから選択される抗癌薬の、癌の治療における治療上の有効性を、増大させるかまたは強化する方法に関し、前記方法は、この他の抗癌薬と併せて、治療上の有効量のPM01183またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む。治療上の有効性の増大または強化の指標は、前記組み合わせを試験すること、および、結果、例えば腫瘍の成長の阻害を解析することによって、得ることができる。この腫瘍の成長の阻害は、2つの薬剤PM01183および他の薬剤を組み合わせた治療の平均腫瘍体積を、他の薬剤の単独療法の治療のものと比較することによって、評価することができる。これに関して、治療上の有効性の増大または強化は、組み合わせの治療法の応答が、組み合わせの治療法において使用されるのと同じスケジュールおよび用量によって単一の作用剤として投与単独療法された最も活性の高い薬剤の最良の応答より大きい場合に、決定される。本発明のこの態様は、実施例の節において、具体的には実施例13から19において、さらに例示される。もう1つの態様では、本発明は、上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬とともに、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩を利用する組み合わせの治療法による癌の治療のための医薬の製造のための、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の使用を対象とする。さらなる態様では、本発明は、癌の治療のための方法を対象とし、前記方法は、治療上の有効量の上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬と組み合わせて、治療上の有効量のPM01183またはその薬学的に許容可能な塩を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む。もう1つの態様では、本発明は、治療上の有効量の上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬と組み合わせて、治療上の有効量のPM01183またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、癌の治療における使用のための、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。本発明によれば、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩、および他の抗癌薬は、同時または異時での投与のために、同じ医薬においてまたは別個の医薬として、提供することができる。好ましくは、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩、および他の抗癌薬は、異時での投与のために、別個の医薬として提供される。別々に且つ異時において投与する場合、PM01183もしくはその薬学的に許容可能な塩、または他の抗癌薬のいずれかを、最初に投与することができる。加えて、両剤を、同じ日にまたは異なる日に投与することができ、これらを、治療の周期の間、同じスケジュールを使用してまたは異なるスケジュールで、投与することができる。加えて、両剤の投与を、同じ投与経路または異なる経路を使用することによって、行うことができる。例えば、両剤を、静脈内投与によって、投与することができ、または代替的には、一方の薬剤を経口的に、他方の薬剤を静脈内投与によって、投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、単一の薬学的に許容可能な配合物に全ての成分薬剤を含んでいてもよく、または代替的には、前記成分が、別々に配合され、互いに組み合わせて投与されてもよい。当業者に周知の様々な薬学的に許容可能な配合物を、本発明において使用することができる。さらに、本発明における使用のための適切な配合物の選択を、当業者は、組成物の成分の投与経路および溶解性を考慮に入れることによって、行うことができる。組み合わせにおける両剤の適正な投与量は、特定の配合物、適用様式、ならびに治療される特定の部位、患者および腫瘍に従って変化し得る。他の因子、例えば患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間、排泄率、状態、他の薬剤の組み合わせ、反応感受性、および疾患の重症度を、考慮に入れるべきである。投与は、最大耐量の範囲内において、連続的にまたは周期的に、実施することができる。本発明の組み合わせを、単独で、または様々な抗癌剤もしくは支持療法剤の1つもしくは複数と組み合わせて、使用することができる。加えて、腫瘍の種類、および疾患の発生段階に応じて、本発明の治療の抗癌効果は、腫瘍の成長の阻害、腫瘍の成長の遅延化、腫瘍の退縮regression、腫瘍の縮小、治療の休止時における腫瘍の再成長までの時間の増大、疾患の進行の緩徐化、および転移の防止を含むがこれらに限定されない。そのような治療を必要とする患者、例えばヒト患者に本発明の治療が施される場合、前記治療が、例えば、抗癌効果の程度、応答速度、疾患の進行までの時間、または生存率によって測定されるような効果をもたらすことが期待される。特に、本発明の治療は、ヒト患者、特に再発しているまたは以前の化学療法に効果がないヒト患者に適している。一次治療法も想定される。もう1つの態様では、本発明は、少なくとも1周期のための投与単位における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の供給物、および、組み合わせにおいて上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬を用いる、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の使用のための、印刷された説明書を含む、癌の治療における使用のためのキットを対象とする。関連の態様では、本発明は、少なくとも1周期のための投与単位における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の供給物、少なくとも1周期のための投与単位における、上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬の供給物、および、組み合わせにおける両剤の使用のための印刷された説明書を含む、癌の治療における使用のためのキットを対象とする。もう1つの態様では、本発明は、また、癌の治療における、上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬との組み合わせにおける使用のための、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。さらなる態様では、本発明は、また、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩、上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、癌の治療における使用に関して好ましい。もう1つの態様では、本発明は、癌の治療における、上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬との組み合わせにおける使用のための組成物の調製における、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の使用をさらに提供する。もう1つの態様では、本発明は、上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬との組み合わせの治療法における癌の治療のための、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩の使用をさらに提供する。一実施形態では、癌細胞を、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩、および上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬の組み合わせと接触させるか、またはそうでなくともこれによって処理する。前記癌細胞は、好ましくはヒトの癌細胞であり、カルシノーマ細胞、肉腫細胞、白血病細胞、リンパ腫細胞および骨髄腫細胞を含む。より好ましくは、前記癌細胞は、肺癌、肉腫、悪性黒色腫、膀胱カルシノーマ、前立腺癌、膵臓カルシノーマ、甲状腺癌、胃カルシノーマ、卵巣癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、食道癌、神経芽細胞腫、脳癌、子宮頸部癌、肛門癌、精巣癌、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫の細胞である。加えて、前記組み合わせは、上で言及された癌細胞に対して、特にヒトの癌細胞に対して、相乗的な阻害効果をもたらす。例えば、前記組み合わせは、接触させた癌細胞の増殖または生存を阻害する。接触させていない癌細胞と比較した、接触させた癌細胞のより低いレベルの増殖または生存は、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩、および上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬の組み合わせが、癌を有する患者を治療するために効果的であることを裏付ける。もう1つの態様では、本発明は、癌細胞の成長を阻害するための方法を提供し、前記方法は、前記癌細胞を、上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬と組み合わせて、有効量のPM01183またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。もう1つの態様では、本発明は、癌細胞の成長を阻害するための方法を提供し、前記方法は、前記癌細胞を、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩、および上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬の相乗的な組み合わせと接触させる工程を含み、前記組み合わせは、i他の抗癌薬の非存在下におけるPM01183もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはiiPM01183の非存在下における他の抗癌薬と比較して、癌細胞の成長に対する阻害の改善をもたらす。もう1つの態様では、本発明は、癌細胞の成長を阻害するための、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩、および上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬の相乗的な組み合わせを含む医薬組成物を提供し、前記組み合わせは、i他の抗癌薬の非存在下におけるPM01183もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはiiPM01183の非存在下における他の抗癌薬と比較して、癌細胞の成長に対する阻害の改善をもたらす。もう1つの実施形態では、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩、および上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬の組み合わせは、invivoで、腫瘍の成長を阻害するか、または腫瘍の大きさを低減する。特に、前記組み合わせは、カルシノーマ、肉腫、白血病、リンパ腫および骨髄腫の、invivoでの成長を阻害し、および/または大きさを低減する。好ましくは、前記組み合わせは、肺、肉腫、悪性黒色腫、膀胱、前立腺、膵臓、甲状腺、胃、卵巣、ヘパトーマ、乳房、結腸直腸、腎臓、食道、神経芽細胞腫、脳、子宮頸部、肛門、精巣、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫の腫瘍の、invivoでの腫瘍の成長を阻害する。例えば、これらの組み合わせは、動物モデルにおいて、ヒトの癌の異種移植片、特にヒトの胃、膵臓、肉腫、肺、結腸直腸および卵巣の腫瘍の異種移植片の、腫瘍の成長を阻害するか、または大きさを低減する。これらの組み合わせを投与された動物モデルにおける、ヒトの癌の異種移植片の成長の低減または大きさの低減は、PM01183またはその薬学的に許容可能な塩、および上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬の組み合わせが、癌を有する患者を治療するために効果的であることをさらに裏付ける。したがって、もう1つの態様では、本発明は、腫瘍の大きさを低減するための方法を提供し、前記方法は、上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬と組み合わせて、有効量のPM01183またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。もう1つの態様では、本発明は、腫瘍の成長を阻害するための方法を提供し、前記方法は、上で示される薬剤のリストから選択されるもう1つの抗癌薬と組み合わせて、有効量のPM01183またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。以下の実施例が、本発明をさらに例示する。これらの実施例を、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。より簡潔な説明を提供するために、本明細書において示される定量的表現のうちのいくつかについては、約という用語を用いて説明してqualifiedいない。約という用語が明示的に使用されるか否かに関わらず、本明細書において示される全ての量が、実際の示される値を表すことを意味することが理解され、また、そのような示される値に対する実験条件および/または測定条件に基づく同等の値equivalentsおよび近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推測されるような示される値に対する近似値を表すことが意味される。実施例1.ヒト肺カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invitroの研究この研究の目的は、肺カルシノーマの治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を決定することであった。以下の作用剤を、PM01183と組み合わせて評価した:オキサリプラチン、カルムスチン、シクロホスファミド、マイトマイシンCこれらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、-20°Cで保存した、5-フルオロウラシル5-FU、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ダウノルビシン、アクチノマイシンD、トポテカン、エトポシド、ボルテゾミブ、ボリノスタット、ダカルバジン、テムシロリムス、エルロチニブ、ET-743およびPM00104これらの化合物のストック溶液は、純粋なDMSOにおいて調製し、-20°Cで保存した。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、4×の最終濃度を達成した。1ウェル当たり50μLの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。A549は、このアッセイのために選択されたヒト肺カルシノーマ細胞株であった。A549細胞を、37°C、5CO2および湿度95で、10ウシ胎児血清FBS、2mML-グルタミン、および100単位/mLのペニシリン-ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地DMEMにおいて維持した。スクリーニングを、2つのパートにおいて行った:a.第一のアッセイ組において、IC50値を、A549細胞における72時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。簡潔に述べると、細胞を回収し、96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、150μLの培養培地中5000個の細胞の密度で播種し、ビヒクル単独または試験化合物による72hの処理の前に、薬剤を含まない培地において24時間インキュベートした。細胞毒性効果を、生細胞のミトコンドリア中で紫色のホルマザンへと還元されるテトラゾールである3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドを使用する、MTT還元アッセイによって測定した。MTT1mg/mLのストック溶液50μLを、ウェルに添加して、ホルマザン結晶が形成されるまで、37°Cで8時間インキュベートした。培養培地を穏やかに除去した後、DMSOを添加して、不溶性の紫色のホルマザン生成物を溶解させ、有色の溶液とした。ウェルの吸光度を、540nmで光学密度を測定することによって、定量化した。結果を、対照たる細胞の成長の百分率として表現した。組み合わせの研究に使用されるIC50値細胞の成長の50の阻害をもたらす薬剤の濃度を、Prismv5.02ソフトウェアGraphPadを使用して算出した。結果は、モル濃度として表現され、2回から4回の独立のアッセイの平均を表した。A549腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のIC50値72時間の薬剤曝露を、表1に示す。b.第二のアッセイ組において、A549ヒト腫瘍細胞を、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたPM01183とともにインキュベートした。先に得られたIC50値を、各々の化合物についての出発濃度100濃度として使用した。各々の化合物対について、初期IC50値の百分率100、75、70、60、50、40、30、25および0として任意の希釈を行い、以下のとおりに組み合わせた相補的な反対の濃度用量応答曲線において試験した。PM01183のIC50作用剤のIC50100075257030604050504060307025750100視覚的な助けとして、応答値を、散布図にプロットし、用量比率をx軸上に示し、応答値をy軸上に示した。横線を、2つの端点の応答値の間例えば、100IC50のPM01183についての応答値と、100IC50の標準化学療法剤についての応答値との間に描いた。2つの端点における応答値がおよそ同等であった場合、この相加性の予測線の上または下に位置する点は、それぞれ、拮抗的または相乗的な薬剤相互作用を示すものと解釈することができた。invitroにおける、各々の薬剤のPM01183との組み合わせは、相乗的、相加的または拮抗的である可能性を有する。腫瘍細胞に対する相乗的な細胞毒性は、最適な効果であり、PM01183のもう1つの薬剤との組み合わせが、いずれかの単独の薬剤よりも効果的であることを示唆する。このアッセイによって、A549ヒト肺カルシノーマ細胞株において、以下のことが見出された:a.PM01183のオキサリプラチンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図1。b.PM01183の5-フルオロウラシルとの組み合わせ図2、およびPM01183のゲムシタビンとの組み合わせ図3は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。c.PM01183のパクリタキセルとの組み合わせは、50/50から40/60の用量比率で、相乗作用を示し図4、PM01183のドセタキセルとの組み合わせは、75/25および50/50の用量比率で、相乗作用を示し図5、PM01183のビンクリスチンとの組み合わせは、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した図6。d.PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ図7、PM01183のマイトマイシンCとの組み合わせ図8、およびPM01183のアクチノマイシンDとの組み合わせ図9は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。e.PM01183のトポテカンとの組み合わせは、強い相乗作用を示し図10、PM01183のエトポシドとの組み合わせは、60/40および25/75の用量比率で、相乗作用を示した図11。f.PM01183のボルテゾミブとの組み合わせは、40/60から30/70の用量比率で、相乗作用を示した図12。g.PM01183のボリノスタットとの組み合わせ図13は、ほとんど全ての用量比率で、強い相乗作用を示した。h.PM01183のシクロホスファミドとの組み合わせ図14は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。i.PM01183のカルムスチンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図15。j.PM01183のダカルバジンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図16。k.PM01183のテムシロリムスとの組み合わせは、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した図17。l.PM01183のエルロチニブとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図18。m.PM01183のET-743との組み合わせは、75/25から60/40および30/70の用量比率で、相乗作用を示した図19。n.PM01183のPM00104との組み合わせ図20は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。実施例2.ヒト肉腫細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invitroの研究。この研究の目的は、肉腫の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を決定することであった。以下の作用剤を、PM01183と組み合わせて評価した:シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、マイトマイシンCこれらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、-20°Cで保存した、ゲムシタビン、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、シタラビン、アクチノマイシンD、トポテカン、エトポシド、ボリノスタット、ダカルバジン、テムシロリムス、エルロチニブ、アプリジン、PM02734、ET-743およびPM00104これらの化合物のストック溶液は、純粋なDMSOにおいて調製し、-20°Cで保存した。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、4×の最終濃度を達成した。1ウェル当たり50μLの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。A673は、このアッセイのために選択されたヒト横紋筋肉腫細胞株であった。A673細胞を、37°C、5CO2および湿度95で、10ウシ胎児血清FBS、2mML-グルタミン、および100単位/mLのペニシリン-ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地DMEMにおいて維持した。スクリーニングを、実施例1に開示されるような2つのパートにおいて行った:a.第一のアッセイ組において、IC50値を、A673腫瘍細胞株における72時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。A673腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のIC50値72時間の薬剤曝露を、実施例1に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表2に示す。b.第二のアッセイ組において、A673ヒト腫瘍細胞を、実施例1に記載されるものと同じ特有のIC50濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたPM01183とともに、インキュベートした。細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例1に開示されるようにMTTアッセイによって測定した。このアッセイによって、A673ヒト肉腫細胞株において、以下のことが見出された:a.PM01183のシスプラチンとの組み合わせ図21、およびPM01183のオキサリプラチンとの組み合わせ図22は、強い相乗作用を示した。b.PM01183のシタラビンとの組み合わせは、強い相乗作用を示し図23、PM01183のゲムシタビンとの組み合わせは、75/25から70/30の用量比率で、相乗作用を示した図24。c.PM01183のドセタキセルとの組み合わせ図25、PM01183のビンクリスチンとの組み合わせ図26、およびPM01183のビノレルビンとの組み合わせ図27は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。d.PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ図28、およびPM01183のアクチノマイシンDとの組み合わせ図30は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のマイトマイシンCとの組み合わせ図29は、強い相乗作用を示した。e.PM01183のトポテカンとの組み合わせ図31、およびPM01183のエトポシドとの組み合わせ図32は、ほとんど全ての用量比率で、強い相乗作用を示した。f.PM01183のボリノスタットとの組み合わせ図33は、強い相乗作用を示した。g.PM01183のシクロホスファミドとの組み合わせ図34は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。h.PM01183のダカルバジンとの組み合わせは、75/25から70/30および40/60の用量比率で、相乗作用を示した図35。i.PM01183のテムシロリムスとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図36。j.PM01183のエルロチニブとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図37。k.PM01183のアプリジンとの組み合わせは、50/50から30/70の用量比率で、相乗作用を示した図38。l.PM01183のET-743との組み合わせ図39は、30/70から25/75の用量比率で、相乗作用を示した。m.PM01183のPM02734との組み合わせ図40は、75/25および40/60の用量比率で、相乗作用を示した。n.PM01183のPM00104との組み合わせは、相乗作用を示した図41。実施例3.ヒト悪性黒色腫細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invitroの研究。この研究の目的は、悪性黒色腫の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を決定することであった。以下の作用剤を、PM01183と組み合わせて評価した:シスプラチン、マイトマイシンCこれらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、-20°Cで保存した、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シタラビン、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ダカルバジン、テムシロリムス、PM02734、ET-743およびPM00104これらの化合物のストック溶液は、純粋なDMSOにおいて調製し、-20°Cで保存した。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、4×の最終濃度を達成した。1ウェル当たり50μLの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。SK-MEL-2は、このアッセイのために選択されたヒト黒色腫細胞株であった。SK-MEL-2細胞を、37°C、5CO2および湿度95で、10ウシ胎児血清FBS、2mML-グルタミン、および100単位/mLのペニシリン-ストレプトマイシンを添加したイーグル最小必須培地MEMEにおいて維持した。スクリーニングを、実施例1に開示されるような2つのパートにおいて行った:a.第一のアッセイ組において、IC50値を、SK-MEL-2腫瘍細胞株における72時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。SK-MEL-2腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のIC50値72時間の薬剤曝露を、実施例1に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表3に示す。b.第二のアッセイ組において、SK-MEL-2腫瘍細胞を、実施例1に記載されるものと同じ特有のIC50濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたPM01183とともに、インキュベートした。細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例1に開示されるようにMTTアッセイによって測定した。このアッセイによって、SK-MEL-2ヒト黒色腫細胞株において、以下のことが見出された:a.PM01183のシスプラチンとの組み合わせ図42は、75/25、50/50および30/70の用量比率で、相乗作用を示した。b.PM01183の5-フルオロウラシルとの組み合わせ図43、PM01183のシタラビンとの組み合わせ図44、およびPM01183のメトトレキセートとの組み合わせ図45は、強い相乗作用を示した。c.PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ図46、およびPM01183のドキソルビシンとの組み合わせ図47は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のマイトマイシンCとの組み合わせ図48は、強い相乗作用を示した。d.PM01183のトポテカンとの組み合わせ図49、PM01183のイリノテカンとの組み合わせ図50、およびPM01183のエトポシドとの組み合わせ図51は、相乗作用を示し、いくつかの用量比率においては、さらに強い相乗作用を示した。e.PM01183のダカルバジンとの組み合わせは、相乗作用を示した図52。f.PM01183のテムシロリムスとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図53。g.PM01183のET-743との組み合わせ図54は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。h.PM01183のPM02734との組み合わせ図55は、25/75から50/50の用量比率で、相乗作用を示した。i.PM01183のPM00104との組み合わせ図56は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。実施例4.ヒト前立腺カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invitroの研究。この研究の目的は、前立腺癌の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を決定することであった。以下の作用剤を、PM01183と組み合わせて評価した:シスプラチン、オキサリプラチン、マイトマイシンCこれらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、-20°Cで保存した、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビン、ダウノルビシン、シタラビン、ドキソルビシン、アクチノマイシンD、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ボリノスタット、テムシロリムス、ボルテゾミブ、エルロチニブ、フルタミド、PM02734、ET-743およびPM00104これらの化合物のストック溶液は、純粋なDMSOにおいて調製し、-20°Cで保存した。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、4×の最終濃度を達成した。1ウェル当たり50μLの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。PC-3は、このアッセイのために選択されたヒト前立腺腺カルシノーマ細胞株であった。PC-3細胞を、37°C、5CO2および湿度95で、10ウシ胎児血清FBS、2mML-グルタミン、および100単位/mLのペニシリン-ストレプトマイシンを添加したロズウェルパーク記念研究所培地RPMIにおいて維持した。スクリーニングを、実施例1に開示されるような2つのパートにおいて行った:a.第一のアッセイ組において、IC50値を、PC-3腫瘍細胞株における72時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。PC-3腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のIC50値72時間の薬剤曝露を、実施例1に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表4に示す。b.第二のアッセイ組において、PC-3ヒト腫瘍細胞を、実施例1に記載されるものと同じ特有のIC50濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたPM01183とともに、インキュベートした。細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例1に開示されるようにMTTアッセイによって測定した。このアッセイによって、PC-3ヒト前立腺癌細胞株において、以下のことが見出された:a.PM01183のシスプラチンとの組み合わせ図57は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のオキサリプラチンとの組み合わせ図58は、強い相乗作用を示した。b.PM01183の5-フルオロウラシルとの組み合わせ図59、およびPM01183のシタラビンとの組み合わせ図60は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のゲムシタビンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図61。最後に、PM01183とメトトレキセートとの組み合わせは、30/70から25/75の用量比率で、相乗作用を示した図62。c.PM01183のドセタキセルとの組み合わせは、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し図63、PM01183のパクリタキセルとの組み合わせ図64は、40/60から30/70の用量比率で、相乗作用を示した。PM01183のビノレルビンとの組み合わせ図65は、強い相乗作用を示した。d.PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ図66、およびPM01183のドキソルビシンとの組み合わせ図67は、強い相乗作用を示した。PM01183のマイトマイシンCとの組み合わせ図68、およびPM01183のアクチノマイシンDとの組み合わせ図69は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。e.PM01183のトポテカンとの組み合わせ図70、およびPM01183のイリノテカンとの組み合わせ図71は、強い相乗作用を示し、PM01183のエトポシドとの組み合わせ図72は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。f.PM01183のボルテゾミブとの組み合わせ図73は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。g.PM01183のボリノスタットとの組み合わせ図74は、相乗作用を示した。h.PM01183のフルタミドとの組み合わせ図75は、40/60から25/75の用量比率で、相乗作用を示した。i.PM01183のテムシロリムスとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図76。j.PM01183のエルロチニブとの組み合わせ図77は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。k.PM01183のET-743との組み合わせ図78は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。l.PM01183のPM02734との組み合わせ図79は、75/25から70/30および30/70の用量比率で、相乗作用を示した。m.PM01183のPM00104との組み合わせは、強い相乗作用を示した図80。実施例5.ヒト膵臓カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invitroの研究。この研究の目的は、膵臓カルシノーマの治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を決定することであった。以下の作用剤を、PM01183と組み合わせて評価した:シスプラチン、オキサリプラチンこれらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、-20°Cで保存した、ゲムシタビン、ダウノルビシン、シタラビン、ドキソルビシン、アクチノマイシンD、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ボリノスタット、テムシロリムス、ボルテゾミブ、エルロチニブ、PM02734、ET-743およびPM00104これらの化合物のストック溶液は、純粋なDMSOにおいて調製し、-20°Cで保存した。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、4×の最終濃度を達成した。1ウェル当たり50μLの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。PANC-1は、このアッセイのために選択されたヒト膵臓カルシノーマ細胞株であった。PANC-1細胞を、37°C、5CO2および湿度95で、10ウシ胎児血清FBS、2mML-グルタミン、および100単位/mLのペニシリン-ストレプトマイシンを添加したロズウェルパーク記念研究所培地RPMIにおいて維持した。スクリーニングを、実施例1に開示されるような2つのパートにおいて行った:a.第一のアッセイ組において、IC50値を、PANC-1腫瘍細胞株における72時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。PANC-1腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のIC50値72時間の薬剤曝露を、実施例1に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表5に示す。b.第二のアッセイ組において、PANC-1ヒト腫瘍細胞を、実施例1に記載されるものと同じ特有のIC50濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたPM01183とともに、インキュベートした。細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例1に開示されるようにMTTアッセイによって測定した。このアッセイによって、PANC-1ヒト膵臓カルシノーマ細胞株において、以下のことが見出された:a.PM01183のシスプラチンとの組み合わせ図81、およびPM01183のオキサリプラチンとの組み合わせ図82は、強い相乗作用を示した。b.PM01183のシタラビンとの組み合わせ図83は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のゲムシタビンとの組み合わせ図84、およびPM01183のメトトレキセートとの組み合わせ図85は、強い相乗作用を示した。c.PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ図86、およびPM01183のドキソルビシンとの組み合わせ図87は、相乗作用を示し、PM01183のアクチノマイシンDとの組み合わせ図88は、75/25および30/70から25/75の用量比率で、相乗作用を示した。d.PM01183のトポテカンとの組み合わせ図89、およびPM01183のイリノテカンとの組み合わせ図90は、強い相乗作用を示し、PM01183のエトポシドとの組み合わせ図91は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。e.PM01183のボルテゾミブとの組み合わせ図92は、75/25から70/30および50/50の用量比率で、相乗作用を示した。f.PM01183のボリノスタットとの組み合わせ図93は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。g.PM01183のテムシロリムスとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図94。h.PM01183のエルロチニブとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図95。i.PM01183のET-743との組み合わせ図96は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。j.PM01183のPM02734との組み合わせ図97は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。k.PM01183のPM00104との組み合わせは、75/25および50/50の用量比率で、相乗作用を示した図98。実施例6.ヒト胃カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invitroの研究。この研究の目的は、胃癌の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を決定することであった。以下の作用剤を、PM01183と組み合わせて評価した:シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミドこれらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、-20°Cで保存した、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、ダカルバジン、シタラビン、ドキソルビシン、アクチノマイシンD、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ボリノスタット、テムシロリムス、ボルテゾミブ、エルロチニブ、アプリジン、PM02734、ET-743およびPM00104これらの化合物のストック溶液は、純粋なDMSOにおいて調製し、-20°Cで保存した。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、4×の最終濃度を達成した。1ウェル当たり50μLの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。HGC-27は、このアッセイのために選択されたヒト胃カルシノーマ細胞株であった。HGC-27細胞を、37°C、5CO2および湿度95で、10ウシ胎児血清FBS、2mML-グルタミン、および100単位/mLのペニシリン-ストレプトマイシンを添加したイスコブ変法ダルベッコ培地IDMDにおいて維持した。スクリーニングを、実施例1に開示されるような2つのパートにおいて行った:a.第一のアッセイ組において、IC50値を、HGC-27腫瘍細胞株における72時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。HGC-27腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のIC50値72時間の薬剤曝露を、実施例1に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表6に示す。b.第二のアッセイ組において、HGC-27ヒト腫瘍細胞を、実施例1に記載されるものと同じ特有のIC50濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたPM01183とともに、インキュベートした。細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例1に開示されるようにMTTアッセイによって測定した。このアッセイによって、HGC-27ヒト胃カルシノーマ細胞株において、以下のことが見出された:a.PM01183のシスプラチンとの組み合わせ図99は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のオキサリプラチンとの組み合わせ図100は、強い相乗作用を示した。b.PM01183の5-フルオロウラシルとの組み合わせ図101、およびPM01183のシタラビンとの組み合わせ図102は、相乗作用を示し、さらには、いくつかの用量比率においては、強い相乗作用を示した。PM01183のゲムシタビンとの組み合わせ図103、およびPM01183のメトトレキセートとの組み合わせ図104は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。c.PM01183のパクリタキセルとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図105。PM01183のビンクリスチンとの組み合わせ図106、およびPM01183のビノレルビンとの組み合わせ図107は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。d.PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ図108、およびPM01183のアクチノマイシンDとの組み合わせ図110は、強い相乗作用を示した。PM01183のドキソルビシンとの組み合わせ図109は、75/25から60/40の用量比率で、相乗作用を示した。e.PM01183のトポテカンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図111。PM01183のイリノテカンとの組み合わせ図112は、70/30から60/40および40/60の用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のエトポシドとの組み合わせ図113は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。f.PM01183のボルテゾミブとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図114。g.PM01183のボリノスタットとの組み合わせ図115は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。h.PM01183のシクロホスファミドとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図116。i.PM01183のダカルバジンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図117。j.PM01183のテムシロリムスとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図118。k.PM01183のエルロチニブとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図119。l.PM01183のアプリジンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図120。m.PM01183のET-743との組み合わせ図121は、50/50および75/25の用量比率で、相乗作用を示した。n.PM01183のPM02734との組み合わせは、強い相乗作用を示した図122。o.PM01183のPM00104との組み合わせ図123は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。実施例7.ヒト卵巣カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invitroの研究。この研究の目的は、卵巣癌の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を決定することであった。以下の作用剤を、PM01183と組み合わせて評価した:シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、カルムスチン、マイトマイシンCこれらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、-20°Cで保存した、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、ダカルバジン、シタラビン、ドキソルビシン、アクチノマイシンD、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ボリノスタット、テムシロリムス、エルロチニブ、アプリジン、PM02734、ET-743およびPM00104これらの化合物のストック溶液は、純粋なDMSOにおいて調製し、-20°Cで保存した。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、4×の最終濃度を達成した。1ウェル当たり50μLの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。IGROV-1は、このアッセイのために選択されたヒト卵巣腺カルシノーマ細胞株であった。IGROV-1細胞を、37°C、5CO2および湿度95で、10ウシ胎児血清FBS、2mML-グルタミン、および100単位/mLのペニシリン-ストレプトマイシンを添加したロズウェルパーク記念研究所培地RPMIにおいて維持した。スクリーニングを、実施例1に開示されるような2つのパートにおいて行った:a.第一のアッセイ組において、IC50値を、IGROV-1腫瘍細胞株における72時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。IGROV-1腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のIC50値72時間の薬剤曝露を、実施例1に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表7に示す。b.第二のアッセイ組において、IGROV-1ヒト腫瘍細胞を、実施例1に記載されるものと同じ特有のIC50濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたPM01183とともに、インキュベートした。細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例1に開示されるようにMTTアッセイによって測定した。このアッセイによって、IGROV-1ヒト卵巣カルシノーマ細胞株において、以下のことが見出された:a.PM01183のシスプラチンとの組み合わせ図124は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のオキサリプラチンとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図125。b.PM01183の5-フルオロウラシルとの組み合わせ図126、およびPM01183のシタラビンとの組み合わせ図127は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。PM01183のゲムシタビンとの組み合わせ図128、およびPM01183のメトトレキセートとの組み合わせ図129は、相乗作用を示した。c.PM01183のドセタキセルとの組み合わせ図130、PM01183のパクリタキセルとの組み合わせ図131、およびPM01183のビンクリスチンとの組み合わせ図132は、強い相乗作用を示し、PM01183のビノレルビンとの組み合わせ図133は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。d.PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ図134は、相乗作用を示した。PM01183のドキソルビシンとの組み合わせ図135、およびPM01183のアクチノマイシンDとの組み合わせ図136は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のマイトマイシンCとの組み合わせ図137は、50/50および30/70から25/75の用量比率で、相乗作用を示した。e.PM01183のトポテカンとの組み合わせ図138、PM01183のイリノテカンとの組み合わせ図139、およびPM01183のエトポシドとの組み合わせ図140は、相乗作用を示した。f.PM01183のボリノスタットとの組み合わせ図141は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。g.PM01183のシクロホスファミドとの組み合わせ図142は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。h.PM01183のカルムスチンとの組み合わせ図143は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。i.PM01183のダカルバジンとの組み合わせ図144は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。j.PM01183のテムシロリムスとの組み合わせは、相乗作用を示した図145。k.PM01183のエルロチニブとの組み合わせは、相乗作用を示した図146。l.PM01183のアプリジンとの組み合わせ図147は、70/30から60/40の用量比率で、相乗作用を示した。m.PM01183のET-743との組み合わせ図148は、75/25から60/40の用量比率で、相乗作用を示した。n.PM01183のPM02734との組み合わせは、強い相乗作用を示した図149。o.PM01183のPM00104との組み合わせ図150は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。実施例8.ヒト肝細胞カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invitroの研究。この研究の目的は、肝細胞癌の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を決定することであった。以下の作用剤を、PM01183と組み合わせて評価した:シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミドこれらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、-20°Cで保存した、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、シタラビン、ドキソルビシン、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ET-743およびPM00104これらの化合物のストック溶液は、純粋なDMSOにおいて調製し、-20°Cで保存した。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、4×の最終濃度を達成した。1ウェル当たり50μLの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。HepG2は、このアッセイのために選択された、ヒト肝細胞の肝臓カルシノーマ細胞株であった。HepG2細胞を、37°C、5CO2および湿度95で、10ウシ胎児血清FBS、2mML-グルタミン、および100単位/mLのペニシリン-ストレプトマイシンを添加したイーグル最小必須培地MEMEにおいて維持した。スクリーニングを、実施例1に開示されるような2つのパートにおいて行った:a.第一のアッセイ組において、IC50値を、HepG2腫瘍細胞株における72時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。HepG2腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のIC50値72時間の薬剤曝露を、実施例1に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表8に示す。b.第二のアッセイ組において、HepG2ヒト腫瘍細胞を、実施例1に記載されるものと同じ特有のIC50濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたPM01183とともに、インキュベートした。細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例1に開示されるようにMTTアッセイによって測定した。このアッセイによって、HepG2ヒト肝細胞細胞株において、以下のことが見出された:a.PM01183のシスプラチンとの組み合わせ図151、およびPM01183のオキサリプラチンとの組み合わせ図152は、強い相乗作用を示した。b.PM01183の5-フルオロウラシルとの組み合わせ図153は、75/25、50/50および30/70の用量比率で、相乗作用を示した。PM01183のシタラビンとの組み合わせ図154、PM01183のゲムシタビンとの組み合わせ図155、およびPM01183のメトトレキセートとの組み合わせ図156は、強い相乗作用を示した。c.PM01183のドセタキセルとの組み合わせ図157は、強い相乗作用を示した。PM01183のパクリタキセルとの組み合わせ図158、およびPM01183のビンクリスチンとの組み合わせ図159は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のビノレルビンとの組み合わせ図160は、50/50および30/70から25/75の用量比率で、相乗作用を示した。d.PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ図161、およびPM01183のドキソルビシンとの組み合わせ図162は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。e.PM01183のトポテカンとの組み合わせ図163、およびPM01183のエトポシドとの組み合わせ図165は、強い相乗作用を示した。PM01183のイリノテカンとの組み合わせ図164は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。f.PM01183のボルテゾミブとの組み合わせ図166は、75/25から60/40の用量比率で、相乗作用を示した。g.PM01183のシクロホスファミドとの組み合わせ図167は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。h.PM01183のエルロチニブとの組み合わせ図168は、強い相乗作用を示した。i.PM01183のET-743との組み合わせ図169は、60/40から50/50の用量比率で、相乗作用を示した。j.PM01183のPM00104との組み合わせ図170は、強い相乗作用を示した。実施例9.ヒト乳カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invitroの研究。この研究の目的は、乳癌の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を決定することであった。以下の作用剤を、PM01183と組み合わせて評価した:シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、カルムスチン、マイトマイシンCこれらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、-20°Cで保存した、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、ダカルバジン、シタラビン、ドキソルビシン、アクチノマイシンD、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ボリノスタット、テムシロリムス、エルロチニブ、タモキシフェン、PM02734、ET-743およびPM00104これらの化合物のストック溶液は、純粋なDMSOにおいて調製し、-20°Cで保存した。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、4×の最終濃度を達成した。1ウェル当たり50μLの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。MDA-MB-231は、このアッセイのために選択されたヒト乳腺カルシノーマ細胞株であった。MDA-MB-231細胞を、37°C、5CO2および湿度95で、10ウシ胎児血清FBS、2mML-グルタミン、および100単位/mLのペニシリン-ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地DMEMにおいて維持した。スクリーニングを、実施例1に開示されるような2つのパートにおいて行った:a.第一のアッセイ組において、IC50値を、MDA-MB-231腫瘍細胞株における72時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。MDA-MB-231腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のIC50値72時間の薬剤曝露を、実施例1に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表9に示す。b.第二のアッセイ組において、MDA-MB-231ヒト腫瘍細胞を、実施例1に記載されるものと同じ特有のIC50濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたPM01183とともに、インキュベートした。細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例1に開示されるようにMTTアッセイによって測定した。このアッセイによって、MDA-MB-231ヒト乳カルシノーマ細胞株において、以下のことが見出された:a.PM01183のシスプラチンとの組み合わせ図171、およびPM01183のオキサリプラチンとの組み合わせ図172は、相乗作用を示した。b.PM01183の5-フルオロウラシルとの組み合わせ図173は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。PM01183のシタラビンとの組み合わせ図174、およびPM01183のゲムシタビンとの組み合わせ図175は、強い相乗作用を示し、PM01183とメトトレキセートとの組み合わせ図176は、75/25から70/30および50/50の用量比率で、相乗作用を示した。c.PM01183のドセタキセルとの組み合わせ図177、およびPM01183のパクリタキセルとの組み合わせ図178は、相乗作用を示した。PM01183のビンクリスチンとの組み合わせ図179は、75/25および50/50の用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のビノレルビンとの組み合わせ図180は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。d.PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ図181、およびPM01183のマイトマイシンCとの組み合わせ図184は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。PM01183のドキソルビシンとの組み合わせ図182は、強い相乗作用を示し、PM01183のアクチノマイシンDとの組み合わせ図183は、相乗作用を示した。e.PM01183のトポテカンとの組み合わせ図185は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。PM01183のイリノテカンとの組み合わせ図186、およびPM01183のエトポシドとの組み合わせ図187は、相乗作用を示した。f.PM01183のボリノスタットとの組み合わせ図188は、75/25および50/50から40/60の用量比率で、相乗作用を示した。g.PM01183のシクロホスファミドとの組み合わせ図189は、強い相乗作用を示した。h.PM01183のカルムスチンとの組み合わせ図190は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。i.PM01183のダカルバジンとの組み合わせ図191は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。j.PM01183のタモキシフェンとの組み合わせ図192は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。k.PM01183のテムシロリムスとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図193。l.PM01183のエルロチニブとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図194。m.PM01183のET-743との組み合わせは、強い相乗作用を示した図195。n.PM01183のPM02734との組み合わせ図196は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。o.PM01183のPM00104との組み合わせ図197は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。実施例10.ヒト結腸直腸カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invitroの研究。この研究の目的は、結腸直腸癌の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を決定することであった。以下の作用剤を、PM01183と組み合わせて評価した:シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、マイトマイシンCこれらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、-20°Cで保存した、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、ドセタキセル、ビノレルビン、ダウノルビシン、ダカルバジン、シタラビン、ドキソルビシン、アクチノマイシンD、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、ボリノスタット、ボルテゾミブ、テムシロリムス、エルロチニブ、PM02734およびアプリジンこれらの化合物のストック溶液は、純粋なDMSOにおいて調製し、-20°Cで保存した。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、4×の最終濃度を達成した。1ウェル当たり50μLの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。HT-29は、このアッセイのために選択されたヒト結腸腺カルシノーマ細胞株であった。HT-29細胞を、37°C、5CO2および湿度95で、10ウシ胎児血清FBS、2mML-グルタミン、および100単位/mLのペニシリン-ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地DMEMにおいて維持した。スクリーニングを、実施例1に開示されるような2つのパートにおいて行った:a.第一のアッセイ組において、IC50値を、HT-29腫瘍細胞株における72時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。HT-29腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のIC50値72時間の薬剤曝露を、実施例1に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表10に示す。b.第二のアッセイ組において、HT-29ヒト腫瘍細胞を、実施例1に記載されるものと同じ特有のIC50濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたPM01183とともに、インキュベートした。細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例1に開示されるようにMTTアッセイによって測定した。このアッセイによって、HT-29ヒト結腸直腸カルシノーマ細胞株において、以下のことが見出された:a.PM01183のシスプラチンとの組み合わせ図198は、75/25から70/30の用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のオキサリプラチンとの組み合わせ図199は、強い相乗作用を示した。b.PM01183の5-フルオロウラシルとの組み合わせ図200、およびPM01183のゲムシタビンとの組み合わせ図202は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のシタラビンとの組み合わせ図201は、強い相乗作用を示した。c.PM01183のドセタキセルとの組み合わせ図203は、50/50および75/25の用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のビノレルビンとの組み合わせ図204は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。d.PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ図205、およびPM01183のマイトマイシンCとの組み合わせ図208は、強い相乗作用を示した。PM01183のドキソルビシンとの組み合わせ図206、およびPM01183のアクチノマイシンDとの組み合わせ図207は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。e.PM01183のトポテカンとの組み合わせ図209、およびPM01183のエトポシドとの組み合わせ図211は、強い相乗作用を示した。PM01183のイリノテカンとの組み合わせ図210は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。f.PM01183のボルテゾミブとの組み合わせ図212は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。g.PM01183のボリノスタットとの組み合わせ図213は、相乗作用を示した。h.PM01183のシクロホスファミドとの組み合わせ図214は、40/60から25/75の用量比率で、相乗作用を示した。i.PM01183のダカルバジンとの組み合わせ図215は、強い相乗作用を示した。j.PM01183のテムシロリムスとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図216。k.PM01183のエルロチニブとの組み合わせは、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した図217。l.PM01183のアプリジンとの組み合わせ図218は、40/60から25/75の用量比率で、相乗作用を示した。m.PM01183のPM02734との組み合わせ図219は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。実施例11.ヒト腎臓カルシノーマ細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invitroの研究。この研究の目的は、腎臓癌の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を決定することであった。以下の作用剤を、PM01183と組み合わせて評価した:シスプラチン、シクロホスファミド、マイトマイシンCこれらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、-20°Cで保存した、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、ダカルバジン、シタラビン、ドキソルビシン、アクチノマイシンD、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、ボリノスタット、エルロチニブ、PM02734、ET-743、PM00104およびアプリジンこれらの化合物のストック溶液は、純粋なDMSOにおいて調製し、-20°Cで保存した。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、4×の最終濃度を達成した。1ウェル当たり50μLの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。RXF-393は、このアッセイのために選択されたヒト腎臓カルシノーマ細胞株であった。RXF-393細胞を、37°C、5CO2および湿度95で、10ウシ胎児血清FBS、2mML-グルタミン、および100単位/mLのペニシリン-ストレプトマイシンを添加したロズウェルパーク記念研究所培地RPMIにおいて維持した。スクリーニングを、実施例1に開示されるような2つのパートにおいて行った:a.第一のアッセイ組において、IC50値を、RXF-393腫瘍細胞株における72時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。RXF-393腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のIC50値72時間の薬剤曝露を、実施例1に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表11に示す。b.第二のアッセイ組において、RXF-393ヒト腫瘍細胞を、実施例1に記載されるものと同じ特有のIC50濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたPM01183とともに、インキュベートした。細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、実施例1に開示されるようにMTTアッセイによって測定した。このアッセイによって、RXF-393ヒト腎臓カルシノーマ細胞株において、以下のことが見出された:a.PM01183のシスプラチンとの組み合わせ図220は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。b.PM01183の5-フルオロウラシルとの組み合わせ図221、PM01183のシタラビンとの組み合わせ図222、PM01183のゲムシタビンとの組み合わせ図223、およびPM01183のメトトレキセートとの組み合わせ図224は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。c.PM01183のドセタキセルとの組み合わせ図225、PM01183のビンクリスチンとの組み合わせ図226、およびPM01183のビノレルビンとの組み合わせ図227は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。d.PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ図228は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。PM01183のドキソルビシンとの組み合わせ図229は、75/25から60/40の用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のアクチノマイシンDとの組み合わせ図230は、75/25から70/30および30/70の用量比率で、相乗作用を示した。PM01183のマイトマイシンCとの組み合わせ図231は、強い相乗作用を示した。e.PM01183のトポテカンとの組み合わせ図232は、強い相乗作用を示した。PM01183のイリノテカンとの組み合わせ図233は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のエトポシドとの組み合わせ図234は、75/25および40/60から30/70の用量比率で、相乗作用を示した。f.PM01183のボリノスタットとの組み合わせ図235は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。g.PM01183のシクロホスファミドとの組み合わせ図236は、75/25から70/30および25/75の用量比率で、相乗作用を示した。h.PM01183のダカルバジンとの組み合わせ図237は、60/40から50/50の用量比率で、相乗作用を示した。i.PM01183のエルロチニブとの組み合わせは、強い相乗作用を示した図238。j.PM01183のアプリジンとの組み合わせ図239は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。k.PM01183のET-743との組み合わせ図240は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。l.PM01183のPM02734との組み合わせ図241は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。m.PM01183のPM00104との組み合わせ図242は、強い相乗作用を示した。実施例12.ヒト神経膠芽腫細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invitroの研究。この研究の目的は、神経膠芽腫の治療において使用される化学療法剤の抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を決定することであった。以下の作用剤を、PM01183と組み合わせて評価した:シスプラチン、オキサリプラチンこれらの化合物のストック溶液は、無菌の再蒸留水において調製し、-20°Cで保存した、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、ドセタキセル、ビンクリスチン、ダウノルビシン、ダカルバジン、ドキソルビシン、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ボリノスタット、テムシロリムス、ボルテゾミブ、エルロチニブ、PM02734、ET-743およびアプリジンこれらの化合物のストック溶液は、純粋なDMSOにおいて調製し、-20°Cで保存した。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、4×の最終濃度を達成した。1ウェル当たり50μLの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。U87-MGは、このアッセイのために選択されたヒト神経膠芽腫細胞株であった。U87-MG細胞を、37°C、5CO2および湿度95で、10ウシ胎児血清FBS、2mML-グルタミン、および100単位/mLのペニシリン-ストレプトマイシンを添加したイーグル最小必須培地MEMEにおいて維持した。スクリーニングを、実施例1に開示されるような2つのパートにおいて行った:a.第一のアッセイ組において、IC50値を、U87-MG腫瘍細胞株における72時間の薬剤曝露の後で、各々の薬剤について決定した。U87-MG腫瘍細胞株に対する各々の個々の作用剤のIC50値72時間の薬剤曝露を、実施例1に開示されるものと同じ方法論を使用することによって、算出した。それを、表12に示す。b.第二のアッセイ組において、U87-MGヒト腫瘍細胞を、実施例1に記載されるものと同じ特有のIC50濃度の組み合わせにおける、上で言及された作用剤の各々と組み合わせたPM01183とともに、インキュベートした。細胞培養および細胞のプレーティングを、先に記載されるように行い、細胞毒性効果を、また、実施例1に開示されるようにMTTアッセイによって測定した。このアッセイによって、U87-MGヒト神経膠芽腫細胞株において、以下のことが見出された:a.PM01183のシスプラチンとの組み合わせ図243は、70/30および50/50の用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のオキサリプラチンとの組み合わせ図244は、強い相乗作用を示した。b.PM01183の5-フルオロウラシルとの組み合わせ図245、およびPM01183のメトトレキセートとの組み合わせ図247は、相乗作用を示した。PM01183のゲムシタビンとの組み合わせ図246は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。c.PM01183のドセタキセルとの組み合わせ図248、およびPM01183のビンクリスチンとの組み合わせ図249は、強い相乗作用を示した。d.PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ図250は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示し、PM01183のドキソルビシンとの組み合わせ図251は、75/25および60/40の用量比率で、相乗作用を示した。e.PM01183のトポテカンとの組み合わせ図252、およびPM01183のエトポシドとの組み合わせ図254は、強い相乗作用を示した。PM01183のイリノテカンとの組み合わせ図253は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。f.PM01183のボルテゾミブとの組み合わせ図255は、ほとんど全ての用量比率で、相乗作用を示した。g.PM01183のボリノスタットとの組み合わせ図256は、強い相乗作用を示した。h.PM01183のダカルバジンとの組み合わせ図257は、相乗作用を示した。i.PM01183のテムシロリムスとの組み合わせ図258は、50/50および30/70の用量比率で、相乗作用を示した。j.PM01183のエルロチニブとの組み合わせ図259は、40/60から25/75の用量比率で、相乗作用を示した。k.PM01183のアプリジンとの組み合わせ図260は、50/50から25/75の用量比率で、相乗作用を示した。m.PM01183のET-743との組み合わせ図261は、強い相乗作用を示した。l.PM01183のPM02734との組み合わせ図262は、強い相乗作用を示した。実施例13.ヒト卵巣腫瘍の異種移植片における、パクリタキセル、ビノレルビンおよびドキソルビシンと組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invivoの研究。これらの研究の目的は、ヒト卵巣カルシノーマの異種移植モデルを使用することによって、パクリタキセル、ビノレルビンおよびドキソルビシンの抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を評価することであった。雌の胸腺欠損ヌードマウスHarlanLaboratoriesModelsSLBarcelonaSpainを、全ての実験に利用した。動物を、12時間の明暗サイクル、21から23°Cおよび40から60の湿度で、ケージ1つ当たり最大10匹まで、個別に換気されたケージ内に収容した。マウスには、照射済の齧歯動物用標準飼料および滅菌水を自由に摂取させた。動物を、腫瘍細胞懸濁物による腫瘍移植の前に少なくとも5日間、順化させた。これらの研究に使用した腫瘍モデルは、A2780細胞株であった。これは、欧州細胞カルチャーコレクションから入手したものであったECACC番号93112519。A2780細胞を、37°C、5CO2下で、RPMI-1640培地において、成長させた。各々の動物に、抗生物質を含まない50マトリゲルおよび50無血清培地の懸濁物0.05mL中の1×107個のA2780細胞PM01183およびドキソルビシン、ならびにPM01183およびビノレルビンの研究においては、invitroでの5回継代物;ならびに、PM01183およびパクリタキセルの研究においては、invitroでの9回継代物由来のものを、26Gニードルおよび1ccシリンジを使用して、右側腹の皮下に移植した。腫瘍の測定値を、デジタルノギスFowlerSylvacS235PATを使用することによって決定した。扁長の楕円体の体積を算出するための式を使用して、2次元の腫瘍の測定値から腫瘍体積mm3を評価した:腫瘍体積mm3=[L×W2]÷2式中、Lは、腫瘍の長さであり、最も長い直径単位:mmであり、Wは、幅であり、最も短い直径単位:mmである。単位密度unitdensityを仮定して、体積を、重量へと変換したすなわち、1mm3=1mg。腫瘍体積および動物の体重を、治療の最初の日0日から開始して、1週間当たり2から3回測定した。治療の耐容性を、体重の変化、臨床徴候、および、注射部位における局所損傷の形跡をモニタリングすることによって、評価した。腫瘍が、PM01183のパクリタキセルとの組み合わせの研究においては約195mm3の体積、PM01183のビノレルビンとの組み合わせの研究においては約158mm3の体積、およびPM01183のドキソルビシンとの組み合わせの研究においては約163.5mm3の体積に到達した際に、マウスを、NewLabOncologySoftwareversion2.25.06.00を使用することによって、体重および腫瘍体積の測定値に基づいて、治療群および対照群1群当たりN=5から7匹へと無作為に割り当てた。PM01183は、凍結乾燥したPM01183固形物cakeのバイアルの形態で用意し、注入用水で0.2mg/mLの濃度に再構築した。PM01183ストック溶液を、注射用5グルコース溶液において、投与用配合物濃度まで、さらに希釈した。ドキソルビシンは、ドキソルビシンHClを含有する固体粉末の形態で用意し、0.9食塩水溶液において再構築した。ビノレルビンは、生成物を0.9食塩水溶液で希釈することによって調製した溶液として用意した。パクリタキセルは、生成物を注射用5グルコース溶液で標的最終濃度まで希釈することによって調製した溶液の形態で用意した。これらの実験において、PM01183およびパクリタキセル、PM01183およびビノレルビン、ならびにPM01183およびドキソルビシンの治療、ならびにプラセボを、1週間に1回、最大で連続2週間、0日および7日に、静脈内に施した。用量レベルの群を、単一の作用剤としてまたは組み合わせて、投与した。対照群における腫瘍体積の中央値に対する、治療群における腫瘍体積の中央値Tの比較T/C×100を、抗腫瘍の有効性の評価のために使用した。加えて、組み合わせの群の応答が、組み合わせの治療法において使用されたものと同じスケジュールおよび用量によって単一の作用剤単独療法として投与された、最も活性な作用剤の最良の応答より大きかった場合、強化を決定した。最後に、薬剤の相互作用の程度を定量的に測定する組み合わせ指数CIを、半有効原理medianeffectprinciple非特許文献5を使用して、最後の測定日PM01183およびパクリタキセルの組み合わせの研究、ならびにPM01183およびドキソルビシンの研究については10日、ならびにPM01183およびビノレルビンの研究については9日における各々の実験群についての、治療によって影響を受けた割合Fa1-T/Cと定義されるから得た。表13は、PM01183およびパクリタキセルを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたT/C値を報告し、図263は、2つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、PM01183、パクリタキセル、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、A2780腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。表14は、PM01183およびビノレルビンを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたT/C値を報告し、図264は、2つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、PM01183、ビノレルビン、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、A2780腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。表15は、PM01183およびドキソルビシンを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたT/C値を報告し、図265は、2つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、PM01183、ドキソルビシン、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、A2780腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。これらのアッセイによって、以下のことが見出された:a.PM01183およびパクリタキセルの組み合わせの治療は、A2780卵巣細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意なP<0.01腫瘍の低減をもたらし、2つの高用量群におけるT/C値は、9.2および22.610日であった。さらに、PM01183およびパクリタキセルの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤25mg/kgおよび18.75mg/kgの用量のパクリタキセルよりも低いT/C値をもたらした。具体的には、組み合わせ25mg/kgのパクリタキセル0.18mg/kgのPM01183対単独のパクリタキセル25mg/kgのパクリタキセルのT/C値は、28.8対42.95日、20.9対34.07日、および9.2対19.810日であり、組み合わせ18.75mg/kgのパクリタキセル0.135mg/kgのPM01183対単独のパクリタキセル18.75mg/kgのパクリタキセルのT/C値は、37.1対43.25日、36.0対41.57日、および22.6対31.110日であった。したがって、PM01183を、パクリタキセルと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。加えて、半有効原理に基づくと、PM01183およびパクリタキセルの組み合わせは、0.8より高いFaで1未満のCI値をもたらし、卵巣A2780の異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて相乗作用を示した。b.PM01183およびビノレルビンの組み合わせの治療は、A2780卵巣細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意なP<0.01腫瘍の低減をもたらし、2つの高用量群におけるT/C値は、8.6および26.89日であった。さらに、PM01183およびビノレルビンの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤16mg/kgおよび12mg/kgの用量のビノレルビンよりも低いT/C値をもたらした。具体的には、組み合わせ16mg/kgのビノレルビン0.18mg/kgのPM01183対単独のビノレルビン16mg/kgのビノレルビンのT/C値は、10.9対20.85日、10.6対24.57日、および8.6対20.09日であり、組み合わせ12mg/kgのビノレルビン0.135mg/kgのPM01183対単独のビノレルビン12mg/kgのビノレルビンのT/C値は、29.6対39.15日、31.2対437日、および26.8対36.19日であった。したがって、PM01183を、ビノレルビンと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。加えて、半有効原理に基づくと、PM01183およびビノレルビンの組み合わせは、0.97に等しいFaで0.75のCI値をもたらし、卵巣A2780の異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて相乗作用を示した。c.PM01183およびドキソルビシンの組み合わせの治療は、A2780卵巣細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意なP<0.01腫瘍の低減をもたらし、2つの高用量群におけるT/C値は、21.1および44.910日であった。さらに、PM01183およびドキソルビシンの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤8mg/kgの用量のドキソルビシンよりも低いT/C値をもたらした。具体的には、組み合わせ8mg/kgのドキソルビシン0.18mg/kgのPM01183対単独のドキソルビシン8mg/kgのドキソルビシンのT/C値は、32.6対49.85日、30.3対48.17日、および21.1対39.410日であった。したがって、PM01183を、ドキソルビシンと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。加えて、半有効原理に基づくと、PM01183およびドキソルビシンの組み合わせは、0.8より高いFaで1未満のCI値をもたらし、卵巣A2780の異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて相乗作用を示した。実施例14.ヒト胃腫瘍の異種移植片における、シスプラチンおよび5-フルオロウラシルと組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invivoの研究。これらの研究の目的は、ヒトの胃カルシノーマの異種移植モデルを使用することによって、シスプラチンおよび5-フルオロウラシルの抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を評価することであった。雌の胸腺欠損ヌードマウスHarlanLaboratoriesModelsS.L.BarcelonaSpainを、全ての実験に利用した。動物を、12時間の明暗サイクル、21から23°Cおよび40から60の湿度で、ケージ1つ当たり最大10匹まで、個別に換気されたケージ内に収容した。マウスには、照射済の齧歯動物用標準飼料および滅菌水を自由に摂取させた。動物を、腫瘍細胞懸濁物による腫瘍移植の前に少なくとも5日間、順化させた。これらの研究に使用した腫瘍モデルは、HGC-27細胞株であった。これは、欧州細胞カルチャーコレクションECACC番号94042256から入手したものであった。HGC-27細胞を、37°C、5CO2下で、イスコブ変法ダルベッコ培地IDMDにおいて、成長させた。各々の動物に、抗生物質を含まない50マトリゲルおよび50無血清培地の懸濁物0.05mL中の5×106個のHGC-27細胞PM01183およびシスプラチンの研究においてはinvitroでの4回継代物、ならびにPM01183および5-フルオロウラシルの研究においてはinvitroでの6回継代物由来のものを、26Gニードルおよび1ccシリンジを使用して、右側腹の皮下に移植した。腫瘍の測定値および治療の耐容性を行い、実施例13に開示されるように決定した。腫瘍が、PM01183のシスプラチンとの組み合わせの研究においては約165.5mm3の体積、およびPM01183の5-フルオロウラシルとの組み合わせの研究においては約170mm3の体積に到達した際に、マウスを、NewLabOncologySoftwareversion2.25.06.00を使用することによって、体重および腫瘍体積の測定値に基づいて、治療群および対照群1群当たりN=5から7匹へと無作為に割り当てた。PM01183は、凍結乾燥したPM01183固形物のバイアルの形態で用意して、注入用水で0.2mg/mLの濃度に再構築した。PM01183ストック溶液を、注射用5グルコース溶液において、投与用配合物濃度まで、さらに希釈した。シスプラチンおよび5-フルオロウラシルは、生成物を注射用0.9食塩水溶液で標的最終濃度まで希釈することによって調製した溶液として用意した。これらの実験において、PM01183およびシスプラチン、ならびにPM01183および5-フルオロウラシルの治療、ならびにプラセボを、1週間に1回、最大で連続2週間、0日および7日に、静脈内に施した。用量レベルの群を、単一の作用剤としてまたは組み合わせて、投与した。対照群における腫瘍体積の中央値に対する、治療群における腫瘍体積の中央値Tの比較T/C×100を、抗腫瘍の有効性の評価のために使用した。加えて、強化および組み合わせ指数CIを、実施例13に開示されるように決定した。表16は、PM01183およびシスプラチンを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたT/C値を報告し、図266は、2つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、PM01183、シスプラチン、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、HGC-27腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。表17は、PM01183および5-フルオロウラシルを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたT/C値を報告し、図267は、2つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、PM01183、5-フルオロウラシル、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、HGC-27腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。これらのアッセイによって、以下のことが見出された:a.PM01183およびシスプラチンの組み合わせの治療は、HGC-27胃細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意なP<0.01腫瘍の低減をもたらし、2つの高用量群におけるT/C値は、4.6および9.814日であった。さらに、PM01183およびシスプラチンの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤0.18mg/kgおよび0.135mg/kgの用量のPM01183よりも低いT/C値をもたらした。具体的には、組み合わせ6mg/kgのシスプラチン0.18mg/kgのPM01183対単独のPM011830.18mg/kgのPM01183のT/C値は、12.9対33.510日、7.6対24.312日、および4.6対24.314日であり、組み合わせ4.5mg/kgのシスプラチン0.135mg/kgのPM01183対単独のPM011830.135mg/kgのPM01183のT/C値は、17.3対39.310日、12.1対37.112日、および9.8対38.314日であった。したがって、PM01183を、パクリタキセルと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。加えて、半有効原理に基づくと、PM01183およびシスプラチンの組み合わせは、0.8より高いFaで1未満のCI値をもたらし、胃HGC-27の異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて相乗作用を示した。b.PM01183および5-フルオロウラシルの組み合わせの治療は、HGC-27胃細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意なP<0.01腫瘍の低減をもたらし、2つの高用量群におけるT/C値は、22.0および51.114日であった。さらに、PM01183および5-フルオロウラシルの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤0.18mg/kgの用量のPM01183よりも低いT/C値をもたらした。具体的には、組み合わせ50mg/kgの5-フルオロウラシル0.18mg/kgのPM01183対単独のPM011830.18mg/kgのPM01183のT/C値は、35.9対43.37日、31.5対41.09日、25.3対33.012日、および22.0対29.214日であった。したがって、PM01183を、5-フルオロウラシルと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。加えて、半有効原理に基づくと、PM01183および5-フルオロウラシルの組み合わせは、0.97に等しいFaで0.78のCI値をもたらし、胃HGC-27の異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて、中程度の相乗作用を示した。実施例15.ヒト膵臓腫瘍の異種移植片における、ゲムシタビンと組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invivoの研究。これらの研究の目的は、ヒト膵臓癌の異種移植モデルを使用することによって、ゲムシタビンの抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を評価することであった。雌の胸腺欠損ヌードマウスHarlanLaboratoriesModelsS.L.BarcelonaSpainを、全ての実験に利用した。動物を、12時間の明暗サイクル、21から23°Cおよび40から60の湿度で、ケージ1つ当たり最大10匹まで、個別に換気されたケージ内に収容した。マウスには、照射済の齧歯動物用標準飼料および滅菌水を自由に摂取させた。動物を、腫瘍細胞懸濁物による腫瘍移植の前に少なくとも5日間、順化させた。これらの研究に使用した腫瘍モデルは、SW1990細胞株であった。これは、アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手したものであったATCC:CRL-2172TM。SW1990細胞を、37°C、5CO2下で、RPMI-1640培地において、成長させた。各々の動物に、抗生物質を含まない50マトリゲルおよび50無血清培地の懸濁物0.05mL中の、invitroでの12回継代物由来の5×106個のSW1990細胞を、26Gニードルおよび1ccシリンジを使用して、右側腹の皮下に移植した。腫瘍の測定値および治療の耐容性を行い、実施例13に開示されるように決定した。腫瘍が約210mm3の体積に到達した際に、マウスを、NewLabOncologySoftwareversion2.25.06.00を使用することによって、体重および腫瘍体積の測定値に基づいて、治療群および対照群1群当たりN=5から7匹へと無作為に割り当てた。PM01183は、凍結乾燥したPM01183固形物のバイアルの形態で用意して、注入用水で0.2mg/mLの濃度に再構築した。PM01183ストック溶液を、注射用5グルコース溶液において、投与用配合物濃度まで、さらに希釈した。ゲムシタビンは、生成物を注射用0.9食塩水溶液で40mg/mlのストック溶液の濃度まで再構築することによって、調製した溶液として用意した。ゲムシタビンのストック溶液を、注射用0.9食塩水溶液で、標的最終濃度までさらに希釈した。これらの実験において、PM01183およびゲムシタビンの治療、ならびにプラセボを、1週間に1回、最大で連続3週間、0日、7日および14日に、静脈内に施した。用量レベルの群を、単一の作用剤としてまたは組み合わせて、投与した。対照群における腫瘍体積の中央値に対する、治療群における腫瘍体積の中央値Tの比較T/C×100を、抗腫瘍の有効性の評価のために使用した。加えて、強化および組み合わせ指数を、実施例13に開示されるように決定した。表18は、PM01183およびゲムシタビンを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたT/C値を報告し、図268は、2つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、PM01183、ゲムシタビン、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、SW1990腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。このアッセイによって、以下のことが見出された:a.PM01183およびゲムシタビンの組み合わせの治療は、SW1990膵臓細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意なP<0.01腫瘍の低減をもたらし、2つの高用量群におけるT/C値は、22.7および25.828日であった。さらに、PM01183およびゲムシタビンの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤0.18mg/kgの用量のPM01183よりも低いT/C値をもたらした。具体的には、組み合わせ180mg/kgのゲムシタビン0.18mg/kgのPM01183対単独のPM011830.18mg/kgのPM01183のT/C値は、31.7対44.220日、28.0対45.322日、26.0対44.824日、および22.7対38.928日であった。したがって、PM01183を、ゲムシタビンと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。加えて、半有効原理に基づくと、PM01183およびゲムシタビンの組み合わせは、0.8より高いFaで1未満のCI値をもたらし、膵臓SW1990の異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて相乗作用を示した。実施例16.ヒト脳腫瘍の異種移植片における、テモゾロミドと組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invivoの研究。これらの研究の目的は、ヒト脳腫瘍の異種移植モデルを使用することによって、テモゾロミドの抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を評価することであった。雌の胸腺欠損ヌードマウスHarlanLaboratoriesModelsS.L.BarcelonaSpainを、全ての実験に利用した。動物を、12時間の明暗サイクル、21から23°Cおよび40から60の湿度で、ケージ1つ当たり最大10匹まで、個別に換気されたケージ内に収容した。マウスには、照射済の齧歯動物用標準飼料および滅菌水を自由に摂取させた。動物を、腫瘍細胞懸濁物による腫瘍移植の前に少なくとも5日間、順化させた。これらの研究に使用した腫瘍モデルは、U87-MG細胞株であった。これは、アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手したものであったATCCHTB-14TM。U87-MG細胞を、37°C、5CO2下で、イーグル最小必須培地MEMEにおいて、成長させた。各々の動物に、抗生物質を含まない50マトリゲルおよび50無血清培地の懸濁物0.05mL中の、invitroでの5回継代物由来の5×106個のU87-MG細胞を、26Gニードルおよび1ccシリンジを使用して、右側腹の皮下に移植した。腫瘍の測定値および治療の耐容性を行い、実施例13に開示されるように決定した。腫瘍が約139mm3の体積に到達した際に、マウスを、NewLabOncologySoftwareversion2.25.06.00を使用することによって、体重および腫瘍体積の測定値に基づいて、治療群および対照群1群当たりN=5から7匹へと無作為に割り当てた。PM01183は、凍結乾燥したPM01183固形物のバイアルの形態で用意して、注入用水で0.2mg/mLの濃度に再構築した。PM01183ストック溶液を、注射用5グルコース溶液において、投与用配合物濃度まで、さらに希釈した。テモゾロミドは、生成物を注射用0.9食塩水溶液におけるDMSO10において標的最終濃度まで希釈することによって調製した溶液として用意した。これらの実験において、PM01183およびテモゾロミドの治療、ならびにプラセボを、以下のとおりに施した:PM01183は、静脈内に、1週間に1回、最大で連続3週間、0日、7日および14日に、テモゾロミドは、経口的に、毎日、連続8日間0日から7日、および、プラセボは、PM01183およびテモゾロミドについて示されたものと同じスケジュールに従って、投与した。用量レベルの群を、単一の作用剤としてまたは組み合わせて、投与した。対照群における腫瘍体積の中央値に対する、治療群における腫瘍体積の中央値Tの比較T/C×100を、抗腫瘍の有効性の評価のために使用した。加えて、強化および組み合わせ指数CIを、実施例13に開示されるように決定した。表19は、PM01183およびテモゾロミドを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたT/C値を報告し、図269は、2つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、PM01183、テモゾロミド、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、U87-MG腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。このアッセイによって、以下のことが見出された:a.PM01183およびテモゾロミドの組み合わせの治療は、U87-MG脳腫瘍細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意なP<0.01腫瘍の低減をもたらし、2つの高用量群におけるT/C値は、17.4および30.916日であった。さらに、PM01183およびテモゾロミドの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤3mg/kgおよび1.5mg/kgの用量のテモゾロミドよりも低いT/C値をもたらした。具体的には、組み合わせ3mg/kgのテモゾロミド0.18mg/kgのPM01183対単独のテモゾロミド3mg/kgのテモゾロミドのT/C値は、18.3対22.911日、16.6対28.414日、および17.4対31.516日であり、組み合わせ1.5mg/kgのテモゾロミド0.135mg/kgのPM01183対単独のテモゾロミド1.5mg/kgのテモゾロミドのT/C値は、29.1対59.311日、29.0対50.014日、および30.9対53.516日であった。したがって、PM01183を、テモゾロミドと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。加えて、半有効原理に基づくと、PM01183およびテモゾロミドの組み合わせは、0.8より高いFaで1未満のCI値をもたらし、脳U87-MGの異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて相乗作用を示した。実施例17.ヒト肺腫瘍の異種移植片における、イリノテカンと組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invivoの研究。これらの研究の目的は、ヒト肺癌の異種移植モデルを使用することによって、イリノテカンの抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を評価することであった。雌の胸腺欠損ヌードマウスHarlanLaboratoriesModelsS.L.BarcelonaSpainを、全ての実験に利用した。動物を、12時間の明暗サイクル、21から23°Cおよび40から60の湿度で、ケージ1つ当たり最大10匹まで、個別に換気されたケージ内に収容した。マウスには、照射済の齧歯動物用標準飼料および滅菌水を自由に摂取させた。動物を、腫瘍細胞懸濁物による腫瘍移植の前に少なくとも5日間、順化させた。これらの研究に使用した腫瘍モデルは、H460細胞株であった。これは、アメリカンタイプカルチャーコレクションオブセルカルチャーズから入手したものであったATCC参照番号:HTB-177TM。H460細胞を、37°C、5CO2下で、ダルベッコ変法イーグル培地DMEMにおいて、成長させた。各々の動物に、抗生物質を含まない50マトリゲルおよび50無血清培地の懸濁物0.05mL中の、invitroでの10回継代物由来の5×106個のH460細胞を、26Gニードルおよび1ccシリンジを使用して、右側腹の皮下に移植した。腫瘍の測定値および治療の耐容性を行い、実施例13に開示されるように決定した。腫瘍が約177mm3の体積に到達した際に、マウスを、NewLabOncologySoftwareversion2.25.06.00を使用することによって、体重および腫瘍体積の測定値に基づいて、治療群および対照群1群当たりN=5から7匹へと無作為に割り当てた。PM01183は、凍結乾燥したPM01183固形物のバイアルの形態で用意して、注入用水で0.2mg/mLの濃度に再構築した。PM01183ストック溶液を、注射用5グルコース溶液において、投与用配合物濃度まで、さらに希釈した。イリノテカンは、生成物を注射用5グルコース溶液で標的最終濃度まで希釈することによって調製した溶液の形態で用意した。これらの実験において、PM01183およびイリノテカンの治療、ならびにプラセボを、以下のとおりに静脈内に施した:PM01183は、1週間に1回、最大で連続2週間、0日および7日に、イリノテカンは、4日ごとに、0日、4日および8日に、投与し、プラセボは、PM01183およびイリノテカンについて示されたものと同じスケジュールに従って、投与した。用量レベルの群を、単一の作用剤としてまたは組み合わせて、投与した。対照群における腫瘍体積の中央値に対する、治療群における腫瘍体積の中央値Tの比較T/C×100を、抗腫瘍の有効性の評価のために使用した。加えて、強化および組み合わせ指数CIを、実施例13に開示されるように決定した。表20は、PM01183およびイリノテカンを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたT/C値を報告し、図270は、2つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、PM01183、イリノテカン、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、H460腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。このアッセイによって、以下のことが見出された:a.PM01183およびイリノテカンの組み合わせの治療は、H460肺細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意なP<0.01腫瘍の低減をもたらし、2つの高用量群におけるT/C値は、9.0および15.312日であった。さらに、PM01183およびイリノテカンの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤50mg/kgおよび37.5mg/kgの用量のイリノテカンよりも低いT/C値をもたらした。具体的には、組み合わせ50mg/kgのイリノテカン0.18mg/kgのPM01183対単独のイリノテカン50mg/kgのイリノテカンのT/C値は、19.4対34.75日、13.4対27.57日、10.9対24.89日、および9.0対22.912日であり、組み合わせ37.5mg/kgのイリノテカン0.135mg/kgのPM01183対単独のイリノテカン37.5mg/kgのイリノテカンのT/C値は、23.8対44.05日、18.4対36.77日、15.7対35.69日、および15.3対37.012日であった。したがって、PM01183を、イリノテカンと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。加えて、半有効原理に基づくと、PM01183およびイリノテカンの組み合わせは、0.8より高いFaで1未満のCI値をもたらし、肺H460の異種移植による腫瘍を有するマウスにおいて、相乗作用または強い相乗作用を示した。実施例18.ヒト線維肉腫の異種移植片における、ダカルバジンと組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invivoの研究。これらの研究の目的は、ヒト線維肉腫の異種移植モデルを使用することによって、テモゾロミドの抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を評価することであった。雌の胸腺欠損ヌードマウスHarlanLaboratoriesModelsS.L.BarcelonaSpainを、全ての実験に利用した。動物を、12時間の明暗サイクル、21から23°Cおよび40から60の湿度で、ケージ1つ当たり最大10匹まで、個別に換気されたケージ内に収容した。マウスには、照射済の齧歯動物用標準飼料および滅菌水を自由に摂取させた。動物を、腫瘍細胞懸濁物による腫瘍移植の前に少なくとも5日間、順化させた。これらの研究に使用した腫瘍モデルは、HT1080細胞株であった。これは、アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手したものであったATCCCCL-121TM。HT1080細胞を、37°C、5CO2下で、イーグル最小必須培地MEMEにおいて、成長させた。各々の動物に、抗生物質を含まない無血清培地に懸濁された、invitroでの9回継代物由来の5×106個のHT1080細胞を、26Gニードルおよび1ccシリンジを使用して、筋肉内注射によって腓腹筋に同所移植した。総直径腫瘍脚の測定値を、デジタルノギスFowlerSylvacS235PATを使用することによって決定した。この総直径および動物の体重を、治療の最初の日から開始して、1週間当たり2から3回測定した。治療の耐容性を、体重の変化、臨床徴候、および、注射部位における局所損傷の形跡をモニタリングすることによって、評価した。総直径が、約11.3mmの長さに到達した際に、マウスを、NewLabOncologySoftwareversion2.25.06.00。を使用することによって、体重および腫瘍の測定値に基づいて、治療群および対照群1群当たりN=5から7匹へと無作為に割り当てた。PM01183は、凍結乾燥したPM01183固形物のバイアルの形態で用意して、注入用水で0.2mg/mLの濃度に再構築した。PM01183ストック溶液を、注射用5グルコース溶液において、投与用配合物濃度まで、さらに希釈した。ダカルバジンは、生成物を注射用5グルコース溶液で標的最終濃度まで希釈することによって調製した溶液の形態で用意した。これらの実験において、PM01183およびダカルバジンの治療、ならびにプラセボを、1週間に1回、最大で連続2週間、0日および7日に、静脈内に施した。用量レベルの群を、単一の作用剤としてまたは組み合わせて、投与した。対照群における総直径腫瘍脚の中央値に対する、治療群における総直径腫瘍脚の中央値Tの比較T/C×100を、抗腫瘍の有効性の評価のために使用した。加えて、強化および組み合わせ指数CIを、実施例13に開示されるように決定した。表21は、PM01183およびダカルバジンを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたT/C値を報告し、図271は、2つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、PM01183、ダカルバジン、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、HT1080腫瘍の総直径腫瘍脚の評価結果を示す。このアッセイによって、以下のことが見出された:a.PM01183およびダカルバジンの組み合わせの治療は、HT1080線維肉腫細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意なP<0.01総直径腫瘍脚の低減をもたらし、2つの高用量群におけるT/C値は、1.0および7.316日であった。さらに、PM01183およびダカルバジンの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤0.18mg/kgおよび0.135mg/kgの用量のPM01183よりも低いT/C値をもたらした。具体的には、組み合わせ150mg/kgのダカルバジン0.18mg/kgのPM01183対単独のPM011830.18mg/kgのPM01183のT/C値は、4.0対26.79日、10.4対11.511日、-4.2対21.214日、および1.0対30.616日であり、組み合わせ112.5mg/kgのダカルバジン0.135mg/kgのPM01183対単独のPM011830.135mg/kgのPM01183のT/C値は、-8.0対36.09日、-17.7対30.211日、-6.8対33.014日、および7.3対41.916日であった。したがって、PM01183を、ダカルバジンと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。加えて、半有効原理に基づくと、PM01183およびダカルバジンの組み合わせは、0.97に等しいFaで0.28のCI値をもたらし、線維肉腫HT1080の同所移植による腫瘍を有するマウスにおいて強い相乗作用を示した。実施例19.ヒト結腸直腸腫瘍の異種移植片における、イリノテカンと組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invivoの研究。これらの研究の目的は、ヒト結腸直腸カルシノーマの異種移植モデルを使用することによって、イリノテカンの抗腫瘍活性を強化する、PM01183の能力を評価することであった。雌の胸腺欠損ヌードマウスHarlanLaboratoriesModelsS.L.BarcelonaSpainを、全ての実験に利用した。動物を、12時間の明暗サイクル、21から23°Cおよび40から60の湿度で、ケージ1つ当たり最大10匹まで、個別に換気されたケージ内に収容した。マウスには、照射済の齧歯動物用標準飼料および滅菌水を自由に摂取させた。動物を、腫瘍細胞懸濁物による腫瘍移植の前に少なくとも5日間、順化させた。これらの研究に使用した腫瘍モデルは、HT-29細胞株であった。これは、アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手したものであったATCC参照番号:HTB-38TM。HT-29細胞を、37°C、5CO2下で、ダルベッコ変法イーグル培地DMEMにおいて、成長させた。各々の動物に、注射用0.9塩化ナトリウム0.05mL中の、invitroでの10回継代物由来の5×106個のHT-29細胞を、26Gニードルおよび1ccシリンジを使用して、右側腹の皮下に移植した。腫瘍の測定値および治療の耐容性を行い、実施例13に開示されるように決定した。治療の耐容性を、体重の変化、臨床徴候、および、注射部位における局所損傷の形跡をモニタリングすることによって、評価した。腫瘍が約180mm3の体積に到達した際に、マウスを、NewLabOncologySoftwareversion2.25.06.00を使用することによって、体重および腫瘍体積の測定値に基づいて、治療群および対照群1群当たりN=5から7匹へと無作為に割り当てた。PM01183は、凍結乾燥したPM01183固形物のバイアルの形態で用意して、注入用水で0.2mg/mLの濃度に再構築した。PM01183ストック溶液を、注射用5グルコース溶液において、投与用配合物濃度まで、さらに希釈した。イリノテカンは、生成物を注射用5グルコース溶液で標的最終濃度まで希釈することによって調製した溶液の形態で用意した。これらの実験において、PM01183およびイリノテカンの治療、ならびにプラセボを、以下のとおりに静脈内に施した:PM01183は、1週間に1回、最大で連続3週間、0日、7日および14日に、イリノテカンは、4日ごとに、0日、4日、8日、12日および16日に、投与し、プラセボは、PM01183およびイリノテカンについて示されたものと同じスケジュールに従って投与した。用量レベルの群を、単一の作用剤としてまたは組み合わせて、投与した。対照群における腫瘍体積の中央値に対する、治療群における腫瘍体積の中央値Tの比較T/C×100を、抗腫瘍の有効性の評価のために使用した。加えて、強化を、実施例13に開示されるように決定した。表22は、PM01183およびイリノテカンを、各々の用量レベルについて、単一の作用剤として投与した場合および組み合わせて投与した場合の両方において得られたT/C値を報告し、図272は、2つの最高比率で投与した群についての、プラセボ、PM01183、イリノテカン、および対応する組み合わせを用いて治療したマウスにおける、HT-29腫瘍の腫瘍体積の評価結果を示す。このアッセイによって、以下のことが見出された:a.PM01183およびイリノテカンの組み合わせの治療は、U87-MG脳腫瘍細胞の成長の阻害において効果的であり、対照群と比較して統計的に有意なP<0.01腫瘍の低減をもたらし、2つの高用量群におけるT/C値は、15.6および28.720日であった。さらに、PM01183およびイリノテカンの組み合わせは、この実験におけるより活性な単一の作用剤50mg/kgおよび37.5mg/kgの用量のイリノテカンよりも低いT/C値をもたらした。具体的には、組み合わせ50mg/kgのイリノテカン0.18mg/kgのPM01183対単独のイリノテカン50mg/kgのイリノテカンのT/C値は、30.4対51.714日、21.7対41.417日、および15.6対33.320日であり、組み合わせ37.5mg/kgのイリノテカン0.135mg/kgのPM01183対単独のイリノテカン37.5mg/kgのイリノテカンのT/C値は、40.1対65.014日、39.2対58.417日、および28.7対49.420日であった。したがって、PM01183を、イリノテカンと組み合わせると、抗腫瘍活性の強化が、明確に観察される。実施例20.ヒト白血病細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invitroの研究。以下の作用剤を、PM01183と組み合わせて評価した:メトトレキセート、ダウノルビシン、アプリジン、ET-743、PM02734およびPM00104これらの化合物のストック溶液は、純粋なDMSOにおいて調製し、-20°Cで保存した。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、4×の最終濃度を達成した。1ウェル当たり50μLの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。JURKATおよびMOLT-4は、このアッセイのために選択されたヒト白血病細胞株であった。これらは、アメリカンタイプカルチャーコレクションATCCから入手したものであった。JURKATおよびMOLT-4細胞を、37°C、5CO2および湿度95で、10ウシ胎児血清FBS、2mML-グルタミン、および100単位/mLのペニシリン-ストレプトマイシンを添加したフェノールレッドを含まないRPMI培地において、成長させた。スクリーニングを、2つのパートにおいて行った:a.第一のアッセイ組において、異なる細胞株に対する各々の化合物の相対的な効力を、72時間の曝露を行うinvitro細胞毒性アッセイを使用して、決定した。簡潔に述べると、細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、150μLの培養培地において1ウェル当たり50000個の細胞の密度で播種し、ビヒクル単独または試験化合物による72時間の処理の前に、薬剤を含まない培地において4から6時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞毒性効果を、MTT還元アッセイを使用して、評価した。50μLのMTT溶液1mg/mLを、ウェルに添加し、ホルマザン結晶が形成されるまで、37°Cで15から17時間インキュベートした。培養培地を穏やかに除去した後、DMSOを添加して、不溶性の紫色ホルマザン生成物を溶解させ、有色の溶液とした。ウェルの吸光度を、540nmで光学密度を測定することによって、定量化した。結果を、対照たる細胞の成長の百分率として表現した。組み合わせの研究に使用されるEC50値最大半量有効濃度halfmaximaleffectiveconcentrationを、Prismv5.02ソフトウェアGraphPadを使用して算出した。EC50は、モル濃度として表現され、少なくとも3回の独立のアッセイの平均を表した。各々の薬剤について得られた個々のEC50値を、表23および表24に示す。b.第二の実験組において、単独および2つの薬剤の組み合わせの両方において試験される作用剤についての濃度-応答曲線を、先の段落に記載されるのと同じ方法論を使用して、行った。この研究において、PM01183および他の標準薬剤に関するそれぞれのEC50値の間に顕著な差異が存在する場合、2つの薬剤について固定濃度の異なる比率を使用した。通常、濃度の固定比率の選択は、各々の薬剤についてのEC50値の、同等の効力の比率1:1であり、いくつかの他の比率が、それを上回るまたは下回る、各々の薬剤についての対応するEC50値の、異なる百分率を表す。これらの出発濃度を使用して、一定の段階希釈を行って、単独のおよび組み合わせた薬剤の各々の組についての濃度-応答曲線を生成した。腫瘍細胞の生存能に対する、単独の各々の薬剤の効果と比較した、2つの薬剤の組み合わせの効果を、半有効原理に基づくChouandTalalayの方法非特許文献6を使用して、評価した。半有効式medianeffectequation:fa/fu=C/Cmm式中、Cは、薬剤濃度であり、Cmは、半有効濃度すなわち、IC50、ED50、または、研究中の系を50阻害するLD50であり、faは、薬剤濃度Cによって影響を受けた細胞の割合であり、fuは、影響を受けなかった割合であり、mは、濃度-応答曲線のシグモイド性sigmoidicity係数であるが、所与の生物学的系における、薬剤の濃度と効果との間の関係を説明する。この式に基づいて、組み合わせ指数CIという用語を、薬剤の相互作用の程度の定量的な尺度として使用する。組み合わせ指数CIは、以下の式によって決定される:CI=C1/Cx1C2/Cx2式中、Cx1は、系のxパーセントを阻害する単独の薬剤1の濃度であり、Cx2は、その系の同じxパーセントを阻害する単独の薬剤2の濃度であり、C1C2は、また、その系のXパーセントを組み合わせて阻害する薬剤1および薬剤2の濃度である。CI値を、faの種々の値についてすなわち、細胞成長阻害の種々の程度についてこの式を解くことによって、算出した。1未満のCI値は、相乗効果を示し、1の値は、相加効果を示し、1を超える値は、拮抗効果を示す。データは、CalcuSynソフトウェアBiosoftCambridgeUKを使用して、解析した。統計解析および図表のために、PrismソフトウェアGraphPadSanDiegoUSAを使用した。全ての結果が、少なくとも3回の独立の実験の平均を表す。細胞の増殖に対する、試験した薬剤の組み合わせの効果を、図273から図283に示す。-PM01183とメトトレキセートとの組み合わせ。JURKAT細胞株における、PM01183とメトトレキセートとの組み合わせ図273は、両剤の所定の濃度で、或る程度の相乗的効果CI<1をもたらした。MOLT-4細胞株における、メトトレキセートと組み合わせたPM01183の効果図274は、大部分が相加的であった。-PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ。JURKAT細胞株における、PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ図275は、化合物の所定の濃度で、相加的または相乗的CI<1であった。-PM01183のアプリジンとの組み合わせ。JURKAT細胞株図276およびMOLT-4細胞株図277における、PM01183のアプリジンとの組み合わせは、両剤の所定の濃度で、或る程度の相乗的効果CI<1をもたらした。-PM01183のET-743との組み合わせ。JURKAT細胞株における、PM01183のET-743との組み合わせ図278は、両剤の所定の濃度で、相加的または相乗的CI<1であった。MOLT-4細胞株における、PM01183のET-743との組み合わせ図279は、大部分が相加的であった。-PM01183のPM00104との組み合わせ。JURKAT細胞株における、PM01183のPM00104との組み合わせ図280は、少なくとも相加的であり、或る程度の相乗的効果CI<1をもたらした。MOLT-4細胞株における、PM01183のPM00104との組み合わせ図281は、相乗的効果CI<1をもたらした。-PM01183のPM02734との組み合わせ。JURKAT細胞株における、PM01183のPM02734との組み合わせ図282は、大部分が相加的であり、両剤の所定の濃度で、或る程度の相乗的効果CI<1をもたらした。MOLT-4細胞株における、PM01183のPM02734との組み合わせ図283は、相乗的効果CI<1をもたらした。実施例21.ヒトリンパ腫細胞株に対する、化学療法剤と組み合わせたPM01183の効果を決定するための、invitroの研究。以下の作用剤を、PM01183と組み合わせて評価した:ゲムシタビン、シタラビン、メトトレキセート、ダウノルビシン、ET-743、PM02734およびPM00104これらの化合物のストック溶液は、純粋なDMSOにおいて調製し、-20°Cで保存した。さらなる段階希釈物を、無血清培養培地において調製して、4×の最終濃度を達成した。1ウェル当たり50μLの一定分量の、各々の希釈した化合物を添加した。RAMOSおよびU-937は、このアッセイのために選択されたヒトリンパ腫細胞株であった。これらは、アメリカンタイプカルチャーコレクションATCCから入手したものであった。RAMOSおよびU-937細胞を、37°C、5CO2および湿度95で、10ウシ胎児血清FBS、2mML-グルタミン、および100単位/mLのペニシリン-ストレプトマイシンを添加したフェノールレッドを含まないRPMI培地において、成長させた。スクリーニングを、実施例20に先に記載されるように、2つのパートにおいて行った。第一のアッセイ組において、表25および表26に示されるように、個々のEC50値を、各々の薬剤について決定した。第二のアッセイ組において、単独および2つの薬剤の組み合わせの両方において試験される作用剤についての濃度-応答曲線を、行った。薬剤の組み合わせの効果を、実施例20に記載されるようなChouandTalalayの方法を使用して、評価した。細胞の増殖に対する、試験した薬剤の組み合わせの効果を、図284から図296に示す。-PM01183のシタラビンとの組み合わせ。RAMOS細胞株における、PM01183のシタラビンとの組み合わせ図284は、或る程度の相乗的効果CI<1をもたらした。-PM01183とメトトレキセートとの組み合わせ。RAMOS細胞株における、PM01183とメトトレキセートとの組み合わせ図285は、両剤の所定の濃度で、或る程度の相乗的効果CI<1をもたらした。U-937細胞株における、メトトレキセートと組み合わせたPM01183の効果図286は、所定の濃度で、或る程度の相乗的効果をもたらした。-PM01183のゲムシタビンとの組み合わせ。RAMOS細胞株における、PM01183のゲムシタビンとの組み合わせ図287は、両剤の所定の濃度で、相加的または相乗的CI<1であった。U-937細胞株における、PM01183のゲムシタビンとの組み合わせ図288は、相乗的効果CI<1をもたらした。-PM01183のダウノルビシンとの組み合わせ。RAMOS細胞株図289およびU-937細胞株図290における、PM01183のダウノルビシンとの組み合わせは、少なくとも相加的であり、或る程度の相乗的効果CI<1をもたらした。-PM01183のET-743との組み合わせ。RAMOS細胞株図291およびU-937細胞株図292における、PM01183のET-743との組み合わせは、化合物の所定の濃度で、相乗的効果CI<1をもたらした。-PM01183のPM00104との組み合わせ。RAMOSにおける、PM01183のPM00104との組み合わせ図293は、相乗的効果CI<1をもたらした。U-937細胞株における、PM01183のPM00104との組み合わせ図294は、両剤の所定の濃度で、或る程度の相乗的効果CI<1をもたらした。-PM01183のPM02734との組み合わせ。RAMOS細胞株における、PM01183のPM02734との組み合わせ図295は、相乗的効果CI<1をもたらし、U-937細胞株における、PM01183のPM02734との組み合わせ図296は、少なくとも相加的であり、両剤の高い濃度で、或る程度の相乗的効果CI<1をもたらした。"