"ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって;前記単位が、0.1~6mm未満の直径を有する、単位。前記単位が、錠剤、顆粒、丸薬;又は2若しくはそれを超える組み合わせの形態である、請求項1に記載の単位。前記医薬的に許容される塩が、メシル酸ネラメキサンである、請求項1又は2に記載の単位。前記単位が、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体からなる固体マトリックスを含み;前記固体マトリックスが、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされるcoated、請求項1~3のいずれか一項に記載の単位。前記単位が、前記固体マトリックスに埋め込まれる又は分散される、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み;前記固体マトリックスが前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされる、請求項1~3のいずれか一項に記載の単位。前記単位が、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤に埋め込まれる又は分散される、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の単位。前記単位が、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤に埋め込まれる又は分散される、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み;前記固体マトリックスが、少なくとも一つの更なる放出制御賦形剤でコートされ;前記放出制御賦形剤が同一の賦形剤でも、又は互いに異なってもよい、請求項1~3のいずれか一項に記載の単位。前記単位が、固体マトリックス、及び前記固体マトリックス上に被覆されるdeposited、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含み;前記固体マトリックス、及び前記被覆されたネラメキサン、医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体は、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされる、請求項1~3のいずれか一項に記載の単位。前記少なくとも一つの放出制御賦形剤が、水膨潤性及び/又は不水溶性及び/又は多孔質性ポリマーである、請求項1~8のいずれか一項に記載の単位。前記少なくとも一つの放出制御賦形剤と、前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体の重量比が、15:1~13:1である、請求項1~9のいずれか一項に記載の単位。前記少なくとも一つの放出制御賦形剤が、投与において、欧州薬局方EP5に従って決定されるように、前記活性薬剤の最大80重量が前記錠剤から1時間以内に放出されるように選択される、請求項1~10のいずれか一項に記載の単位。最大50重量が放出される、請求項11に記載の単位。前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤が、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらが互いに異なる、請求項4、5、7、又は8に記載の単位。前記単位が、請求項5に定義される単位である、請求項13に記載の単位。前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤、及び前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤が、ポリアクリレート及び/又はポリメタクリレートから選択される少なくとも一つのポリマーである、請求項13又は14に記載の単位。前記ポリアクリレート及び/又はポリメタクリレートが、イオン性ポリアクリレート及び/又はイオン性ポリメタクリレート及び/又はそれらの2若しくはそれを超える混合物である、請求項15に記載の単位。前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤が、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、及び/又はエチルセルロースから選択されるポリマーであり;前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤が、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、多糖及びそれらの誘導体、酢酸フタル酸セルロース、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギネート、カラギーン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー、アカシア、ジェラン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ペクチン、シェラック、カルボキシメチルアミロペクチン、キトサン、無水マレイン酸コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-ポリ酢酸ビニルコポリマー、及びポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、ポリ2-エチル-2-オキサゾリン、ポリエチレンイミン、ポリウレタンヒドロゲル、架橋されたポリアクリル酸及びそれらの誘導体;ブロックコポリマー及びグラフトポリマーを含む前述のポリマーのコポリマー;例えば蜜ろう、中鎖及び長鎖脂肪酸の天然若しくは合成のモノ-、ジ-、トリグリセリド、例えば硬化植物油、カルナバワックス、石油ワックス、微結晶性ワックス、長鎖脂肪酸、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸及び脂肪アルコールのエステルを含む脂質及びワックス;並びにそれら化合物の任意の混合物から選択されるポリマーである、請求項13又は14に記載の単位。前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤が、ポリアクリレート及び/又はポリメタクリレート及び/又はそれらの2若しくはそれを超える混合物から選択される、請求項17に記載の単位。前記ポリメタアクリレートが、非イオン性ポリメタアクリレートである、請求項17又は18に記載の単位。前記ポリメタアクリレートが、ポリメタアクリレートのエステルである、請求項19に記載の単位。前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項17~20のいずれか一項に記載の単位。前記少なくとも一つの第一の放出制御剤がエチルセルロースである、請求項17に記載の単位。前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤がポリビニルアルコール又はポリ酢酸ビニルである、請求項22に記載の単位。少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤と少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤の重量比が、20:1~1:1;又は15:1~2:1の範囲である、請求項13~23のいずれか一項に記載の単位。少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤の重量が、単位の合計重量に基づいて2~25の範囲である、請求項13~24のいずれか一項に記載の単位。前記コーティングが、サブコーティング、固着防止剤、及び/又は可塑剤を更に含む、請求項13~25のいずれか一項に記載の単位。請求項1~26のいずれか一項に定義される少なくとも一つの単位を含む、又は複数単位剤形である、改変された放出剤形。請求項1~26のいずれか一項に記載の少なくとも二つの単位を含む錠剤であって、前記単位は、顆粒及び/又は丸薬である、錠剤。請求項1~26のいずれか一項に定義される少なくとも一つの単位を含む、又は請求項27に定義される改変された放出剤形を含む、又は請求項28に定義される少なくとも一つの錠剤を含む、カプセル又はスティックパック。発明の目的広いpH範囲に亘る水性媒体におけるネラメキサンの高い可溶性、及びヒト胃腸管における高い浸透性のために、挑戦的で継続的な必要性は、対象期間に亘り信頼できる遅い吸収を容易にする、ネラメキサン又はその医薬的に許容される塩を含む改変された放出製剤について、存在する。特に、1日1回投与に好適であり、良好な耐容性を示し、従って反復投与を不要にする、ネラメキサンの改変された放出剤形についての必要性が存在する。更に、頑強であり、その溶出挙動が消化の状態又は胃腸管を通過する剤形に依存しない、ネラメキサンの改変された放出剤形についての必要性が存在する。発明の概要これらの目的は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位であって;前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有する、単位により達成される。一つの実施形態では、前記単位は、錠剤、顆粒、若しくは丸薬;又は2若しくはそれを超えるそれらの組み合わせの形態である。一つの実施形態では、前記単位は、顆粒の形態ではない。別の実施形態では、前記単位は、丸薬の形態ではない。一つの実施形態では、前記単位の直径は、0.1~5mm、0.2~4.5mm、又は0.5~2.5mmである。別の実施形態では、前記単位の重量は、0.1~100mg、又は0.1~20mg、又は1~15mg、又は2~10mgである。一つの実施形態では、前記医薬的に許容される塩は、メシル酸ネラメキサンである。第一の態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体からなる固体マトリックス;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位であって;前記固体マトリックスは、少なくとも一つの前記放出制御賦形剤でコートとされcoated;前記単位は0.1~6mm未満の直径を有する、単位を提供する。第二の態様によれば、本発明は、前記マトリックス中に埋め込まれる又は分散される、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって;前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートとされ;前記単位は0.1~6mm未満の直径を有する、単位を提供する。第三の態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって;前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体は、前記放出制御賦形剤中に埋め込まれ、又は分散され;前記単位は0.1~6mm未満の直径を有する、単位を提供する。第四の態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位であって;前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体は、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤中に埋め込まれ、又は分散され;前記固体マトリックスは、放出制御賦形剤でコートされ;前記放出制御賦形剤は、同一の賦形剤である、又は互いに異なり;前記単位が0.1~6mm未満の直径を有する、単位を提供する。第五の態様によれば、本発明は、固体マトリックス上に被覆されるdeposited、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって;前記の被覆されたネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む前記固体マトリックスが、前記放出制御賦形剤でコートされ;前記単位が0.1~6mm未満の直径を有する、単位を提供する。一つの実施形態では、本発明は、第一、第二、第四又は第五の態様による少なくとも一つの単位であって、コーティングの厚みが、1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmである、単位を提供する。本発明の一つの実施形態では、放出制御賦形剤は、水膨潤性ポリマーである。一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、多糖、及びそれらの誘導体、酢酸フタル酸セルロース、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギネート、カラギーン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー、アカシア、ジェラン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ペクチン、シェラック、カルボキシメチルアミロペクチン、キトサン、無水マレイン酸コポリマー、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-ポリ酢酸ビニルコポリマー、及びポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、ポリ2-エチル-2-オキサゾリン、ポリエチレンイミン、ポリウレタンヒドロゲル、架橋されたポリアクリル酸、及びそれらの誘導体、並びにこれらの任意の混合物から選択されるポリマーである。一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、任意でアクリル酸アンモニウム部分及び/若しくはメタクリル酸アンモニウム部分を含むポリアクリレート及び/若しくはポリメタクリレートから;又はポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物から;又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから;又は2若しくはそれを超える混合物から選択される。一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤はタルクを含む。一つの実施形態では、前記単位中の前記放出制御賦形剤、と前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体との重量比は、15:1~13:1である。一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、適用において、欧州薬局方、EP5により決定されるように、1時間以内に、前記活性薬剤の最大80重量が前記錠剤から放出されるように選択される。一つの実施形態では、最大50重量が放出される。第六の態様によれば、本発明は、本発明による少なくとも一つの単位を含む、改変された放出剤形を提供する。一つの実施形態では、前記改変された放出剤形は、複数単位剤形である。別の態様によれば、本発明は、本発明による少なくとも二つの単位を含む錠剤であって、前記単位は、顆粒及び/又は丸薬である、錠剤を提供する。別の態様によれば、本発明は、本発明の少なくとも一つの単位を含むカプセル又はスティックパック、又は改変された放出剤形、又は本発明の少なくとも二つの単位を含む錠剤前記単位は顆粒及び/又は丸薬であるを提供する。第七の態様によれば、本発明は、第一、第二、第四、又は第五の態様による単位であって、前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なる、単位に関する。一つの実施形態では、前記単位は、本発明の第二の態様による単位である。一つの実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤、及び前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート及び/又はポリメタクリレートから選択されるポリマーである。一つの実施形態では、前記ポリアクリレート及び/又はポリメタクリレートは、イオン性ポリアクリレート及び/又はイオン性ポリメタクリレートである。別の実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、及び/又はエチルセルロースから選択されるポリマーであり;前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、多糖及びそれらの誘導体、酢酸フタル酸セルロース、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギネート、カラギーン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー、アカシア、ジェラン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ペクチン、シェラック、カルボキシメチルアミロペクチン、キトサン、無水マレイン酸コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-ポリ酢酸ビニルコポリマー、及びポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、ポリ2-エチル-2-オキサゾリン、ポリエチレンイミン、ポリウレタンヒドロゲル、架橋されたポリアクリル酸、及びそれらの誘導体;ブロックコポリマー及びグラフトポリマーを含む前述のポリマーのコポリマー;例えば蜜ろう、中鎖及び長鎖脂肪酸の天然若しくは合成のモノ-、ジ-、トリグリセリド、例えば硬化植物油、カルナバワックス、石油ワックス、微結晶性ワックス、長鎖脂肪酸、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸及び脂肪アルコールのエステルを含む脂質及びワックス;並びにこれらの化合物の任意の混合物から選択されるポリマーである。一つの実施形態では、段落番号[0048]の欄に定義されるような前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート及び/又はポリメタクリレートから選択されるポリマーである。一つの実施形態では、前記ポリメタアクリレートは、非イオン性ポリメタアクリレートである。一つの実施形態では、前記非イオン性ポリメタアクリレートは、ポリメタアクリレートのエステルである。一つの実施形態では、段落番号[0048]~[0051]に定義されるような実施形態による前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御剤は、エチルセルロースである。別の実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御剤がエチルセルロースであり;前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤がポリビニルアルコール又はポリ酢酸ビニル、又はポリエチレングリコールでグラフト化されたポリビニルアルコールである。一つの実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤と少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤との重量の比は、20:1~1:1、又は15:1~2:1の範囲である。別の実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤の重量は、前記単位の合計重量に基づいて、2~25又は5~20に及ぶ。別の実施形態では、前記コーティングは、サブコーティング、固着防止剤及び/又は可塑剤を更に含む。発明の詳細な説明この開示に用いられる用語用語カプセルとは、医薬の用量を封入する容器を含む。用語コンジュゲートとは、ネラメキサンが共有結合的に、又は非共有結合的に、担体と結合した生成物を含む。用語被覆されたdepositedonとは、活性薬剤が固体マトリックスの表面上にのみ配置される実施形態、及び/又は活性薬剤が表面から固体マトリックスの内部に部分的に浸透する実施形態を含む。用語その誘導体とは、アミノ基が1又は2つのアルキル基で誘導体化されたネラメキサンを含む。用語直径とは、単位の最も長い直径、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬の最も長い直径を定義する。用語賦形剤とは、活性薬剤のために担体として用いられる不活性物質化合物、薬剤、成分を含む。用語賦形剤とはまた、医薬的に許容される、生理的に不活性な成分、例えば結合剤、充填剤、コーティング形成化合物、コーティングのための可塑剤、臭いを隠す化合物等を含む。更なる任意の賦形剤の例としては、顔料、香料、甘味料、乳白剤、付着防止剤、保存剤、流動促進剤、滑剤、吸着剤が挙げられる。好適な物質は本技術分野において知られている。用語形態とは、その外観、及び定義された投与経路を介して患者に投与するための剤形の形状により記述される製剤の種類を含む。用語顆粒とは、複数粒子実在物を形成する粒子、例えば粉末粒子の凝集体を含む。調剤学的用語では、顆粒は、元の粒子が未だ特定され得る、大きい、崩れない凝集体に集められた小粒子を含む。顆粒は、粉末粒子が、様々な物理的機構により互いに付着する造粒プロセスにおいて得られる。プロセス、例えば熱可塑性造粒、水性又は有機溶媒に基づくポット造粒、タンブリング混合器における造粒、流動床造粒器中における造粒、噴霧乾燥による造粒、又は圧搾による乾燥造粒は、医薬組成物の分野において知られている。用語即時放出とは、少なくとも80の活性薬剤が30分後に放出される放出速度を定義する。放出を測定するための実験条件は、米国薬局方、例えばUSP32、又は欧州薬局方、例えばEP5に定義されるような条件である。用語独立したとは、活性薬剤の放出に関連して、二つの錠剤又はマトリックスのインビトロ放出プロファイルが、薬物放出の初期段階0~1時間後の任意の時点において、組み込まれた用量の約10超異ならないことを意味する。用語成分とは、製剤、例えばメシル酸ネラメキサンにおいて、薬理学的に活性な物質を意味する、活性、活性成分、活性物質、活性部分なる語句と同時に用いられる。用語異性体とは、ネラメキサンの可能性のある立体異性体、例えば配座異性体、及びエナンチオマー又はジアステレオマーを含む。用語改変された放出剤形とは、組み込まれた活性化合物又は薬剤、又は成分、又は物質が、下記に詳細に定義されるような期間に亘り、ゆっくりと放出される剤形を含む。前記用語は、ネラメキサンの治療的有効量、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体、及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む医薬的製剤を含む。前記用語は、それらを必要とする患者に経口投与され得る形態を含む。用語複数単位とは、少なくとも2つの実在物、例えば少なくとも2つの単一の錠剤、少なくとも2つの顆粒、及び少なくとも2つの丸薬を含む。用語複数単位剤形とは、有効量のネラメキサンを含む、又は有効量のネラメキサンからなる、少なくとも2つの単位からなる剤形を含む。用語ネラメキサンとは、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、並びにその医薬的に許容される塩単数若しくは塩複数、溶媒和物単数若しくは溶媒和物複数、コンジュゲート若しくはコンジュゲート複数、プロドラッグ単数若しくはプロドラッグ複数、多形形態単数若しくは多形形態複数、異性体単数若しくは異性体複数、又は誘導体単数若しくは誘導体複数を意味する。用語丸薬pelletとは、特別な造粒技術により典型的に作られる球状粒子を含む。丸薬は、開始粒子上に活性材料を層化することにより、押し出し成形及び球状化により、又は流動床中で丸薬化することにより、又は熱融解、成形、冷却プロセスにより、製造されてもよい。丸薬を製造するための斯かるプロセスは、医薬製剤開発の分野において知られている。用語医薬的に許容されるとは、成分又は物質、又は化合物、又は薬剤に関連して、ヒトの安全に影響しない、及び/又は投与後ヒトに良好な耐容性を示す成分又は物質、又は化合物、又は薬剤を含む。用語多形形態とは、異なる結晶構造又は格子を形成する、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、異性体、又は誘導体を含む。用語プロドラッグとは、ネラメキサン由来の物質、又はそれからネラメキサンがインビボで調製され得る、及びネラメキサン自身と比較して不活性又は活性の低い形態で投与される物質を含む。用語保護するとは、必要に応じて、対象における疾患の進行又は持続又は悪化の遅延の予防、又は治療、又は全てを意味する。用語放出制御賦形剤とは、前記活性成分それ自体の溶出、即ち、活性成分の放出の妨害が達成されない即時放出環境と比較して、剤形又は製剤、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬からの活性化合物の放出速度を減少し得る薬剤を定義する。用語塩とは、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンと酸との生成物を含み、従って前記塩を形成する。用語単一単位とは、単一の構成成分、例えば単一の錠剤、単一の顆粒、及び単一の丸薬を含む。用語単一単位剤形とは、有効量のネラメキサンを含む、又は有効量のネラメキサンからなる、一つの単位のみからなる剤形を定義する。用語固体マトリックスとは、その中に活性薬剤が分散され得る、若しくは埋め込まれ得る、又はその上に活性薬剤がコートされ得る任意の材料を定義する。固体マトリックスは、上記で定義されたような賦形剤、及び放出制御賦形剤を含んでも、からなってもよい。固体マトリックスはまた、活性薬剤からなってもよい。用語溶媒和物とは、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンが溶媒の分子と結合した、又は斯かる分子を引き込む生成物を含む。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物とも称される。用語スティックパックstickpackとは、医薬の容量を同封する小さいチューブ状バッグを定義する。用語錠剤とは、活性成分を含む任意の固体医薬組成物を定義する。前記用語は、圧搾された製剤又は圧搾されていない製剤の双方を含む。圧搾されていない製剤は、例えば熱又は融解プロセスにより製造され得る。錠剤は、任意の形状、例えば円形、長方形、又は楕円形、凸形状、又はディスクの形状、又はビーズの形状を有し、それは錠剤の分野において一般的である。形状はまた、不整形である。前記用語はまた、用語ミニ錠剤及びマイクロ錠剤を含む。斯かる用語は、医薬組成物の分野において知られている。錠剤は、顆粒及び/又は丸薬から作られてもよい。顆粒及び/又は丸薬の錠剤への加工は、当業者に知られている。用語タルク又はタルカンとは、化学式H2Mg3SiO34又はMg3Si4O10OH2を有する水和したケイ酸マグネシウムからなる鉱物を含む。緩い形態では、それはタルカン粉末としてよく知られている。薬剤学においてそれらの使用は知られている。それは、例えば固着防止剤として用いられる。用語味マスキングコーティングtastemaskingcoatingとは、改変された放出マトリックスの薬物放出プロファイルに実質的に影響を与えないコーティングを定義する。言い換えると、おそらく薬物放出の初期段階においてを除いて、コートされていないマトリックス、並びに同様に製剤化され、加工された味マスキングコーティングを有するマトリックスから放出される用量部分の間で、任意の時間において実質的な違いは存在しない。さらに、実質的な違いは、マトリックス中に組み込まれる活性化合物の用量の10以上の差として理解される。薬物放出プロファイルの形状に関する味マスキングコーティングの大きな影響は、薬物放出初期段階、例えば最初の15又は30分の間においてであり、それは、改変された放出剤形の全体的な放出特性に関連しないと考えられる。用語治療的有効量とは、例えば、治療される特定の疾患状態、投与計画、患者の疾患状態、及び患者の体重等の要因を考慮した、活性成分の量として定義される。治療的有効量は、状態、疾患、又は症状を治療するために哺乳動物に投与される場合、斯かる治療に有効であるのに十分な化合物の量を意味する。治療的有効量は、化合物、疾患及びその重症度、及び治療される哺乳動物の年齢、体重、生理的条件、並びに反応性に依存して変化する。本発明に従って、一つの実施形態では、ネラメキサンの治療的有効量は、耳鳴りを治療するために有効な量である。別の実施形態では、治療的有効量は、神経因性疼痛、又は他の疼痛状態、例えば内臓過敏を治療するために有効な量である。他の使用は、これに限定されないが、認知症及び鬱病の治療を含む。薬理作用のための薬物の有効量、及び従って錠剤強度は、疾患それ自身に依存する。用語治療するとは、例えば耳鳴りを含む、対象における疾患の少なくとも一つの症状を取り除く又は緩和することを意味する。前記用語は、所定の刺激例えば圧力、組織障害、低温等に応答して対象により経験される疾患の兆候の強度及び/又は持続を取り除く又は緩和することを意味してもよい。例えば、認知症に関して、用語治療するとは、認識機能障害例えば記憶障害及び/又は適応障害、又は広範囲な機能日常生活動作、ADLの障害を取り除く又は緩和すること、及び/又はADL又は認識機能障害の進行性劣化を遅くする、又は逆行させることを意味してもよい。本発明の意味の内で、用語治療するはまた、発症即ち、疾患の臨床症状の前の期間を停止する、遅らせる、及び/又は疾患の進行又は悪化のリスクを減少させることを意味する。用語単位とは、ネラメキサン及び放出制御賦形剤を含む、又はネラメキサンと放出制御賦形剤からなる実在物を含む。斯かる単位は、錠剤、顆粒、若しくは丸薬として定義され;又は斯かる単位又は実在物は、錠剤、顆粒、若しくは丸薬であり;又は錠剤、顆粒、若しくは丸薬の形態を有する。比及び比率は、他に示されない限り、重量比及び重量比率に関する。本発明の一般的な態様本発明は、ネラメキサン、及びその医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体から選択される治療的有効量の活性化合物、及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、改変された放出剤形を提供する。一つの実施形態では、放出剤形は、単一単位剤形である。別の実施形態では、放出剤形は、複数単位剤形である。具体的には、本発明は、改変された放出用量、例えば治療的有効量のネラメキサン、及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、複数単位剤形を提供する。より具体的には、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって;前記単位は0.1~6mm未満の直径を有する、単位を提供する。一つの実施形態では、前記単位は、錠剤、顆粒、若しくは丸薬である;又は錠剤、顆粒、若しくは丸薬の形態で存在する。複数単位剤形は、少なくとも2つの錠剤、少なくとも2つの顆粒即ち、顆粒材料の二つの部分又は粒子、及び/又は少なくとも2つの丸薬を含む。一つの実施形態では、本発明は、活性薬剤として、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む医薬組成物、及び放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位、例えば錠剤、顆粒及び/又は丸薬を含む、改変された放出剤形であって、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び/又は丸薬は、0.1~6mm未満の直径を有する、改変された放出剤形を提供する。一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び/又は丸薬は、0.1~5mmの直径を有する。別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び/又は丸薬は、0.2~4.5mmの直径を有する。さらに別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び/又は丸薬は、0.5~2.5mmの直径を有する。直径の測定は、本技術分野で知られている方法に従って例えば顕微鏡法により、又はキャリパーゲージにより行なわれてもよい。一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び/又は丸薬は、0.1~100mgに及ぶ重量を有する。別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び/又は丸薬は、0.1~200mgの重量を有する。別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び/又は丸薬は、1~15mgの重量を有する。さらに別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び/又は丸薬は、2~10mgの重量を有する。一つの実施形態では、放出制御賦形剤は、水膨潤性及び/又は不水溶性及び/又は多孔質性ポリマーである。好適なポリマーは、一般的に当業者に知られている。例としては、これに限定されないが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースを含むセルロースポリマー及びそれらの誘導体、多糖及びそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギネート、カラギーン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー、アカシア、ジェラン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ペクチン、シェラック、カルボキシメチルアミロペクチン、キトサン、無水マレイン酸コポリマー、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-ポリ酢酸ビニルコポリマー、及びポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、ポリ2-エチル-2-オキサゾリン、ポリエチレンイミン、ポリウレタンヒドロゲル、架橋されたポリアクリル酸及びそれらの誘導体、並びにそれらの任意の混合物が挙げられる。更に好適な化合物及びポリマーは、例えば、蜜蝋、天然又は合成の中及び長鎖脂肪酸のモノ-、ジ-、及びトリグリセリド、例えば硬化植物油、カルナバワックス、石油ワックス、微晶質ワックス、長鎖脂肪酸、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸及び脂肪アルコールのエステル等を含む放出制御脂質及びワックスである。更なる例は、ブロックコポリマー及びグラフトポリマーを含む、上記に記載のポリマーのコポリマーである。コポリマーの特定の例としては、市販されているポリエチレンオキシド-ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーが挙げられ、例えば、Pluronic登録商標及びTectonic登録商標BASFの商標の下で知られている。更なる例は、一般的にSuperSlurperIllinoisCornGrowersAssociationとして知られている、市販されている加水分解でんぷんポリアクリロニトリルグラフトポリマーが挙げられる。ポリビニルピロリドンに基づく放出制御賦形剤は、KollidonBASF、例えばKollidonSRの商標で市販されている。KollidonSRは、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物を含む。特に、KollidonSRは、80のポリ酢酸ビニル、及び19ポリビニルピロリドンの混合物を含む。混合物は、約0.8ラウリル硫酸ナトリウム、及び0.2シリカ重量に対してを含む。ポリメタクリレート及び/又はポリメタクリレートコポリマーに基づく放出制御賦形剤は、例えば、商標Eudragitの下で市販されている。グレードは、例えばEudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitNE40D、EudragitRSPO、及びEudragitNE30D、又は2若しくはそれを超える組み合わせである。EudragitRS30Dは、Ph.Eur.2.2.20.に従って決定される乾燥物質に基づいて、6.11~8.26のメタクリル酸アンモニウム部分を含む。EudragitRL30は、Ph.Eur.2.2.20.に従って決定される乾燥物質に基づいて、10.18~13.73のメタクリル酸アンモニウム部分を含む。EudragitRSPOは、Ph.Eur.2.2.20.に従って決定される乾燥物質に基づいて、4.48~6.77のメタクリル酸アンモニウム部分を含む。EudragitNE30Dは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの中性コポリマーである。上述の水膨潤性ポリマーの中で、いくつかは、考慮された非イオン性ポリマー、例えば非イオン性セルロースエーテルでもよい。斯かるポリマーの例としては、ヒプロメロースとも称される、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCが挙げられ、それは単独で、又は他のポリマーと組み合わせて用いられてもよい。本発明のヒドロキシプロピルメチルセルロースの様々なグレードとしては、市販されているグレード、例えばHPMC2208、HPMC2906、及びHPMC2910が挙げられる。これらのグレードは、メチル又はメトキシル、及びヒドロキシプロピル又はヒドロキシプロポキシル基の双方に関するそれらの置換の程度が異なる。HPMC2208では、セルロースの元のヒドロキシル基の平均約22範囲:19~24が、メトキシル基に反応しており、平均約8範囲:7~12が、ヒドロキシプロポキシル基に反応している。HPMC2906は、約29のメトキシル基、及び約6のヒドロキシプロポキシル基を含み、HPMC2910は、約29のメトキシル基、及び約10のヒドロキシプロポキシル基を含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの典型的なグレードは、HPMC2208であり、それは、例えばMethocelK100MCRとして市販されている。ヒドロキシプロピルセルロースは、例えば商標Klucelの下で市販されている。エチルセルロースは、例えば商標Surelease登録商標の下で市販されている。代表的に言及される種類は、Surelease登録商標E-7-19010、及びE-7-19050である。別のグレードは、Surelease登録商標E-7-7050である。Surelease登録商標E-7-7050は、可塑剤を含むエチルセルロースである。所望の放出特性を達成するために必要とされる水膨潤性及び/又は不水溶性及び/又は多孔質性ポリマーの相対量は、とりわけ、選択されるポリマーの種類及びグレード、薬物放出に影響を与える他の賦形剤の存在若しくは不存在、及びマトリックスの所望の薬物負荷に依存する。このポリマーと活性化合物の比は、典型的に、約20:1~約1:20、又は約15:1~約1:15、又は約10:1~約1:10の範囲において選択され、約5:1~約1:5でもよい。一つの実施形態では、ポリマーと活性化合物の比は、約15:1~約13:1である。一つの実施形態では、前記比は、14:1重量/重量である。一つの実施形態では、ポリマーは、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースである。高粘性HPMC、例えばMethocelK100MCRが主な放出制御賦形剤として選択される場合、HPMCと活性化合物との典型的な比は、約4:1~約1:4、又は約2:1~1:2である。医薬的に許容される水膨潤性及び/又は不水溶性及び/又は多孔質性ポリマー、脂質、及びワックスの更なる例としては、薬学における当業者によく知られている。一つの実施形態では、1又はそれを超える上記で定義された放出制御賦形剤は、本発明の単位及び改変された放出剤形に用いられる。一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤はタルクを含み、又はタルクと組み合わせて用いられる。一つの実施形態では、ネラメキサンは、その塩の一つの形態で本発明の剤形に組み込まれる。前記塩は、一般的に、実質的に水溶性である。ネラメキサンの潜在的に好適な塩は、これに限定されないが、酸付加塩、例えば、塩酸、メチルスルホン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、及び2-アセトキシ安息香酸で作られる塩を含む。一つの実施形態では、前記付加塩は、メシル酸ネラメキサンである。本発明の複数単位剤形として同一の重量の活性薬剤を含む単一単位剤形又はモノリシック形態と比較して、複数単位剤形は、単位時間あたり少ない活性薬剤が放出されるので、改良された遅延を提供する。ヒト胃腸管における斯かる単一単位剤形分布、及び経過時間は、疾患状態に従って変わり得としても、この挙動は、統計的予測から複数単位剤形については見込みがない。これはまた、複数単位剤形に対してモノリシックの経過時間に関する食事の影響について予測される。それ故、複数単位剤形において、ネラメキサンの吸収がより均一である高い確率が存在する。更に、血漿濃度は、より均一であり、副作用は最小限化し得る。一つの実施形態では、前記比較は、同じコーティングの厚みを有するコーティングでコートされる、単一単位剤形又はモノリシック形態、及び複数単位剤形に関する。本発明の第一の態様活性薬剤が放出制御賦形剤でコートされる固体マトリックスを形成する、改変された放出剤形第一の態様の態様によれば、本発明は、前記単位がネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体剤を含む固体マトリックス;及び少なくとも一つの放出制御賦形を含み;前記固体マトリックスが少なくとも一つの前記放出制御賦形剤でコートされ;前記単位が、0.1~6mm未満の直径を有する、少なくとも一つの単位を含む、改変された放出剤形を提供する。この第一の態様の態様によれば、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体からなる固体マトリックス;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含み;前記固体マトリックスが少なくとも一つの前記放出制御賦形剤でコートされ;前記単位が、0.1~6mm未満の直径を有する、単位が提供される。従って、固体マトリックス用量は、任意の賦形剤を含まない。単位は、錠剤、顆粒、若しくは丸薬;又はそれらの混合物でもよい。錠剤は、本技術分野において知られている方法、例えば用語の定義の欄に言及されるような、圧搾プロセス、又は熱若しくは融解プロセスにより製造されてもよい。それらの調製のための典型的な方法は、湿式又は乾式造粒により調製される顆粒の圧搾、及び粉末混合物の成形体への直接圧搾を含む。湿式造粒は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を計量し、及びそれを錠剤に圧搾することを含む。乾式造粒では、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体は計量され、例えばローラー圧搾により圧搾され、続けて分割され又はふるいに掛けられる。ふるいに掛けられた顆粒は、錠剤に圧搾される。顆粒は、粉末粒子が様々な物理的機構により互いに付着する造粒プロセスにおいて得られてもよい。プロセス、例えば熱可塑性造粒、水性又は有機溶媒に基づくポット造粒、タンブリング攪拌器における造粒、流動床造粒器における造粒、噴霧乾燥による造粒、又は圧搾による乾式造粒が用いられてもよい。丸薬は、開始粒子上に活性物質を層形成することにより、又は押し出し成形及び球形化により、又は流動床中で丸薬化することにより、又は熱溶融、成形、冷却プロセスにより、製造され得る。錠剤、顆粒、又は丸薬の調製に続いて、前記少なくとも一つの単位は、前記放出制御賦形剤でコートされる。適切なコーティングプロセスは、医薬製剤の分野において知られている。一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、不水溶性液体及びワックス、不水溶性及び/又は水膨潤性及び/又は多孔質性ポリマーからなる群から選択される。それはまた、様々な化学的下位群からの賦形剤と組み合わせることは可能である。上記で定義された放出制御賦形剤は、前記コーティングのために用いられてもよい。一つの実施形態では、放出制御賦形剤として用いられるポリマーは、有機溶液、有機懸濁液、有機分散液、水性溶液、水性懸濁液、又は水性分散液として提供され、従来のコーティング装置を用いて錠剤上に噴霧され得る。典型的に、コーティング溶液、懸濁液、又は分散液はまた、1又はそれを超える可塑剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、ヒマシ油、モノ-及びジグリセリド等を含む。一つの実施形態では、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体からなる固体マトリックスは、技術分野において知られている流動床コーティング機を用いてコートされてもよい。コーティング条件、例えば気流速度、噴霧速度、及び噴霧圧は、典型的に、当業者に理解され、知られているように制御される。固体マトリックスの温度は、例えば約40°C~55°Cに及んでもよい。気流速度は、約5~9m/sに及んでもよい。噴霧速度は、約9~42gm/分に及んでもよい。噴霧圧は、約1.5~2.0barに及んでもよい。コーティングに続いて、コートされた固体マトリックスは、例えば約45°C~約50°Cの温度で、少なくとも5分、又は少なくとも15分、又は少なくとも30分、コーティング装置の流動床で乾燥されてもよい。コーティングが接着性を提供する場合、ポリマーの少なくとも第二の層は、粘着を防ぎ得る前記第一のコーティングに塗布されてもよい。いくつかの場合、マトリックス製剤の表面上に、主要な非機能性サブコーティング層を配置することが必須である。この製剤構想は、例えば、活性成分が機能性コーティング層において賦形剤と相互作用する場合、又は製剤の表面特性が、機能性コーティングの直接コーティングに不適切である場合に用いられる。一つの実施形態では、放出制御賦形剤は、ポリアクリレート又はポリメタクリレートに、又はポリアクリレート及び/又はポリメタクリレート-コポリマーに基づき、それは任意で、アクリル酸アンモニウム部分及び/又はメタクリル酸アンモニウム部分を含む。好適なポリマーは、例えば上述の商標、例えばEudragitの下で市販されている。グレードは、例えばEudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitNE30D、EudragitNE40D、EudragitRSPO、又はそれらの2若しくはそれを超える組み合わせである。一つの実施形態では、本発明は、単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬であって、前記単位が、メシル酸ネラメキサンからなる固体マトリックスを含み;前記固体マトリックスが、ポリアクリレート、又はポリメタクリレート、又はポリアクリレートコポリマー、及び/又はポリメタクリレートコポリマーに基づく放出制御賦形剤でコートされ、それは任意で、アクリル酸アンモニア部分、及び/又はメタクリル酸アンモニウム部分を含み;前記単位が、1.5~2.5mmの直径を有する、単位に関する。別の実施形態では、前記錠剤、顆粒、又は丸薬は、エチルセルロースでコートされる。一つの実施形態では、Sureleaseグレード、例えばSureleaseE-7-7050が用いられる。別の実施形態では、前記錠剤、顆粒、又は丸薬は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCでコートされる。上述のグレード、例えばHPMC2208、HPMC2906、及びHPMC2910が用いられてもよい。別の実施形態では、前記錠剤、顆粒、又は丸薬は、エチルセルロース、例えば上述のSurelease登録商標グレード、例えばSurelease登録商標E-7-7050でコートされる。別の実施形態では、前記錠剤、顆粒、又は丸薬は、酢酸セルロースでコートされる。一つの実施形態では、エチルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン;酢酸セルロースから選択される1又は2又はそれを超える上述のポリマーは、コーティングの調製に用いられてもよい。一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、タルクを含む、又はタルク若しくはタルカン粉末と組み合わせて用いられる。一つの実施形態では、コーティングの調製のために、前記放出制御賦形剤は、タルク又はタルカン粉末と混合される。混合に続いて、混合物は、上述の方法に従って、塗布例えば噴霧されてもよい。一つの実施形態では、放出制御剤とタルクの重量比は、1:1.5~1.5:1、又は1.25:1~1:1.25である、又は1:1である。一つの実施形態では、前記錠剤、顆粒、又は丸薬は、2~3mgの量でネラメキサンを含む。一つの実施形態では、前記錠剤、顆粒、又は丸薬は、1.0mg~3.0mgの量で前記放出制御賦形剤を含む。一つの実施形態では、放出制御賦形剤及びタルクの重量の合計は、1.5mg~3mg、又は1.8mg~2.4mg、又は2.0mg~2.2mgである。一つの実施形態では、錠剤、顆粒、又は丸薬の合計重量は、4~10mgに及ぶ。放出制御賦形剤、又は賦形剤の混合物は、以下に記載される放出特性を達成するために十分な量において選択される。その種類に依存して、賦形剤の典型的な含量は、錠剤の合計重量に基づいて、約10wt.-~約80wt.-である。一つの実施形態では、前記錠剤、顆粒、又は丸薬は、2~3mgの量でネラメキサン、1.0~3.0mgの量で前記放出制御賦形剤を含み、ここで錠剤の合計重量は、4~10mg、又は4~8mgに及ぶ。単位のコーティングの厚み及び重量一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、及び/又は丸薬がコートされるコーティングの厚みは、1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmである。コーティングの厚みは、例えば錠剤を横に切断することにより、顕微鏡で決定されてもよい。斯かる方法は、医薬製剤科学における当業者に知られている。一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、0.1~100mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmに及ぶ。別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、0.1~20mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmに及ぶ。別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、1~15mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmに及ぶ。別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、2~10mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmに及ぶ。一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬の重量は、0.1~100mg、又は0.1~20mg、又は1~15mg、又は2~10mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は150~300μmに及ぶ。発明の第二の態様活性薬剤が放出制御賦形剤でコートされる固体マトリックス中に埋め込まれた又は分散されている、改変された放出剤形第二の態様によれば、本発明は、前記固体マトリックス中に埋め込まれた又は分散されているネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって;前記固体マトリックスが前記放出制御賦形剤でコートされ;前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有する単位を含む、改変された放出剤形を提供する。第二の態様によれば、前記固体マトリックスに埋め込まれ又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって;前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートされ;前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有する単位が提供される。一つの実施形態では、放出制御賦形剤は、前記固体マトリックスの内部に存在しない。一つの実施形態では、前記固体マトリックスは、前記活性薬剤であるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む医薬組成物を含む。一つの実施形態では、前記医薬組成物は、前記活性薬剤、及び放出制御賦形剤とは異なる上述の1又はそれを超える賦形剤を含む、又はからなる。従って、マトリックスは、賦形剤及び/又は医薬製剤に一般的に用いられる更なる化合物と一緒に、活性化合物を含んでもよい。一つの実施形態では、前記改変された剤形は複数単位剤形である。一つの実施形態では、単位は、錠剤、顆粒、及び/又は丸薬、又はそれらの2又は3の組み合わせから選択される。錠剤に基づく改変された放出剤形一つの実施形態では、本発明は、活性薬剤として、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む医薬組成物前記活性薬剤は、固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散される;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位を含む、改変された放出剤形であって、前記固体マトリックスが、前記放出制御賦形剤でコートされ、前記単位が錠剤であり、前記単位が、0.1~6mm未満の直径を有する、改変された放出剤形を提供する。錠剤は、本技術分野において知られている方法、例えば用語の定義の欄に言及されるような圧搾プロセス、又は熱プロセス若しくは融解プロセスにより製造されてもよい。一つの実施形態では、マトリックスは、圧搾されたマトリックスであり、即ち、改変された放出剤形は、圧搾されたマトリックス錠剤である。その調製のための典型的な方法は、湿式又は乾式造粒により調製される顆粒の圧搾、及び粉末混合物の成形体への直接圧搾を含む。湿式造粒は、活性化合物及び大部分の賦形剤、加えて液体結合剤溶液を含む成分を計量すること、成分を混合すること、それらを凝集されること、それらをふるいに掛けること、それらを湿らせ、乾燥させること、乾燥ふるいに掛けること、潤滑化、及び結果混合物の錠剤への圧搾を含む。湿式造粒の利点としては、粉末の凝集性及び圧搾率の向上、圧搾に適した優れた粒度分布、粉塵及び空気汚染の減少、及び成分の分離の防止が挙げられる。乾式造粒では、成分は計量され、混合され、例えばローラー圧搾により圧搾され、続けて分割され、又はふるいに掛けられる。ふるいに掛けられた顆粒は、潤滑化され、錠剤に圧搾される。液体結合剤溶液が凝集のために用いられないので、乾燥形態で造立される粉末混合物は、少なくとも一つの乾燥結合剤、例えば微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、又はラクトース及び微結晶性セルロースの共加工された混合物を含むべきである。乾式造粒方法の一つの利点は、プロセスの間、水が添加されず、加熱が顆粒を乾燥させるために必要とされないので、感受性物質、例えば水分又は熱感受性成分の処理にそれらが好適であり得ることである。微結晶性セルロースのグレードは、例えば商標Avicel登録商標、例えばAvicelPH102の下で知られている。一つの実施形態では、前記固体マトリックスは、デンプン、糖、セルロース、又は修飾されたセルロース、例えば微結晶性セルロース、又は他のセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、糖アルコール、例えばキシリトール、ソルビトール、マルチトールmatitolから選択される結合剤を含む。結合剤はまた、ゼラチン及びポリビニルピロリドンを含む。製剤はまた、更なる成分、例えば未処理の昇華されたfumedシリカを含んでもよい。適切なグレードは、商標CAB-O-SIL登録商標、例えばCAB-O-SILM5の下で知られている。別の実施形態では、固体マトリックスは、例えば前記マトリックスを形成するための成分を熱又は溶融処理することにより非圧搾マトリックスとして調製される。前記活性薬剤を含む固体マトリックスの調製に続いて、前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートされる。一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、不水溶性液体及びワックス、不水溶性ポリマー及び/又は水膨潤性ポリマー及び/又は多孔質性ポリマーからなる群から選択される。それはまた、様々な化学的下位群からの賦形剤と組み合わせることが可能である。上記で定義された放出制御賦形剤は、前記コーティングのために用いられてもよい。適切なコーティングプロセスは、薬学の分野において知られている。一つの実施形態では、放出制御賦形剤として用いられるポリマーは、有機溶液、有機懸濁液、有機分散液、水性溶液、水性懸濁液、又は水性分散液として提供され、従来のコーティング装置を用いて錠剤上に噴霧されてもよい。典型的に、コーティング溶液、懸濁液、又は分散液はまた、1又はそれを超える可塑剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、ヒマシ油、モノ-及びジグリセリド等を含む。コーティングが接着性を提供する場合、ポリマーの少なくとも第二の層は、固着を防ぎ得る前記第一のコーティングに塗布されてもよい。いくつかの場合、マトリックス製剤の表面上に主要な非機能性サブコーティング層を配置することが必須である。この製剤構想は、例えば、活性成分が機能性コーティング層において賦形剤と相互作用する場合、又は製剤の表面特性が、機能性コーティングの直接コーティングに不適切である場合に用いられる。一つの実施形態では、放出制御賦形剤は、ポリアクリレート又はポリメタクリレートに、又はポリアクリレート及び/又はポリメタクリレート-コポリマーに基づき、それは任意でアクリル酸アンモニウム部分及び/又はメタクリル酸アンモニウム部分を含む。好適なポリマーは、例えば上述の商標、例えばEudragitの下で市販されている。グレードは、例えばEudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitNE30D、EudragitNE40D、EudragitRSPO、又はそれらの2若しくはそれを超える組み合わせである。従って、一つの実施形態では、本発明は、活性薬剤として、ネラメキサンの医薬的に許容される塩、例えばメシル酸ネラメキサン、及び放出制御賦形剤としてポリアクリレート又はポリメタクリレート、又はポリアクリレートコポリマー及び/又はポリメタクリレートコポリマーそれは任意でアクリル酸アンモニウム部分及び/又はメタクリル酸アンモニウム部分を含んでもよいを含む医薬組成物を含む錠剤であって、前記活性薬剤は、固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散され、前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートされ、前記錠剤は1.5~2.5mmの直径を有する、錠剤に関する。別の実施形態では、前記錠剤は、エチルセルロースでコートされる。一つの実施形態では、Sureleaseグレード、例えばSureleaseE-7-7050が用いられる。別の実施形態では、前記錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCでコートされる。上述のグレード、例えばHPMC2208、HPMC2906、及びHPMC2910が用いられてもよい。別の実施形態では、前記錠剤は、エチルセルロース、例えば上述のSurelease登録商標グレード、例えばSurelease登録商標E-7-7050でコートされる。別の実施形態では、前記錠剤は、酢酸セルロースでコートされる。一つの実施形態では、エチルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン;酢酸セルロースから選択される1又は2又はそれを超える上述のポリマーは、コーティングの調製のために用いられてもよい。従って、一つの実施形態では、本発明は、活性薬剤として、ネラメキサンの医薬的に許容される塩、例えばメシル酸ネラメキサン、及び放出制御賦形剤として1又はそれを超える以下:エチルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン;酢酸セルロースを含む医薬組成物を含む錠剤であって;前記活性薬剤は、固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散され;前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートされ;及び前記錠剤は1.5~2.5mmの直径を有する錠剤に関する。一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、タルクを含む、又はタルク若しくはタルカン粉末と組み合わせて用いられる。一つの実施形態では、コーティングの調製のために、前記放出制御賦形剤は、タルク又はタルカン粉末と混合される。混合に続いて、混合物は、上述の方法に従って、塗布例えば噴霧されてもよい。一つの実施形態では、放出制御剤とタルクの重量比は、1:1.5~1.5:1、又は1.25:1~1:1.25である、又は1:1である。一つの実施形態では、前記錠剤は、2~3mgの量でネラメキサンを含む。一つの実施形態では、前記錠剤は、1.0mg~3.0mgの量で放出制御賦形剤を含む。一つの実施形態では、放出制御賦形剤及びタルクの重量の合計は、1.5mg~3mg、又は1.8mg~2.4mg、又は2.0mg~2.2mgである。一つの実施形態では、前記錠剤は、2~3mgの量で前記活性薬剤を含む。一つの実施形態では、前記錠剤は、1.0~3.0mgの量で前記放出制御賦形剤を含む。一つの実施形態では、錠剤の合計重量は、4~10mgに及ぶ。放出制御賦形剤、又は賦形剤の混合物は、以下に記載される放出特性を達成するために十分な量において選択される。その種類に依存して、賦形剤の典型的な含量は、錠剤の合計重量に基づいて、約10wt.-~約80wt.-である。一つの実施形態では、前記錠剤は、2~3mgの量で前記活性薬剤を、1.0~3.0mgの量で前記放出制御賦形剤を含み、ここで錠剤の合計重量は、4~10mgに及ぶ。顆粒及び/又は丸薬に基づく改変された放出剤形更なる実施形態では、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体は、固体マトリックスに埋め込まれ、又は分散される;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位を含む、改変された放出剤形であって;前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤にコートされ;前記単位は顆粒又は丸薬であり;前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有する、改変された放出剤形を提供する。錠剤の固体マトリックスの調製に関連して上記で記載されるような成分は、顆粒単数又は複数及び丸薬単数又は複数の調製に用いられてもよい。顆粒は、粉末粒子が様々な物理的機構により互いに付着する造粒プロセスにおいて得られてもよい。プロセス、例えば熱可塑性造粒、水性又は有機溶媒に基づくポット造粒、タンブリング攪拌器における造粒、流動床造粒器における造粒、噴霧乾燥による造粒、又は圧搾による乾式造粒が用いられてもよい。丸薬は、開始粒子上に活性物質を層形成することにより、又は押し出し成形及び球形化により、又は流動床中で丸薬化することにより、又は熱融解、成形、冷却プロセスにより、製造され得る。放出制御賦形剤を用いた顆粒又は丸薬のコーティングについて、錠剤のコーティングに関連して記載されるような方法及び成分、例えば噴霧方法は、用いられてもよい。一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、タルクを含む、又はタルク若しくはタルカン粉末と組み合わせて用いられる。一つの実施形態では、コーティングの調製のために、前記放出制御賦形剤は、タルク又はタルカン粉末と混合される。混合に続いて、混合物は、上述の方法に従って、塗布例えば噴霧されてもよい。一つの実施形態では、放出制御剤とタルクの重量比は、1:1.5~1.5:1、又は1.25:1~1:1.25である、又は1:1である。一つの実施形態では、前記顆粒、又は丸薬は、2~3mgの量でネラメキサンを含む。一つの実施形態では、前記顆粒、又は丸薬は、1.0mg~3.0mgの量で前記放出制御賦形剤を含む。一つの実施形態では、放出制御賦形剤、及びタルクの重量の合計は、1.5mg~3mg、又は1.8mg~2.4mg、又は2.0mg~2.2mgである。単位のコーティングの厚み及び重量一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、及び/又は丸薬がコートされるコーティングの厚みは、1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmである。コーティングの厚みは、例えば錠剤を横に切断することにより、顕微鏡で決定されてもよい。斯かる方法は、医薬製剤科学の当業者に知られている。一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、0.1~100mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmに及ぶ。別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、0.1~20mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmに及ぶ。別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、1~15mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmに及ぶ。別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、2~10mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmに及ぶ。一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬の重量は、0.1~100mg、又は0.1~20mg、又は1~15mg、又は2~10mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は150~300μmに及ぶ。本発明の第三の態様活性薬剤及び放出制御賦形剤が、固体マトリックス中に埋め込まれた又は分散されている、改変された放出剤形第三の態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位を含む、改変された放出剤形であって;ここで前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体、及び前記放出制御賦形剤は、前記固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散され;単位が0.1~6mm未満の直径を有する、改変された放出剤形を提供する。一つの実施形態では、固体マトリックスは、放出制御賦形剤でコートされない。一つの実施形態では、前記固体マトリックスは前記放出制御賦形剤からなる、又は含む。一つの実施形態では、マトリックスは、前記活性薬剤が分散され、又は埋め込まれた放出制御賦形剤を含む、又は逆に活性薬剤及び放出制御賦形剤の双方はマトリックスの成分である。第三の態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス、及び前記固体マトリックス中に埋め込まれた又は分散された少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって;前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有する単位を提供する。一つの実施形態では、前記固体マトリックスは、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体からなり、前記放出制御賦形剤は、前記固体マトリックス中に埋め込まれ又は分散される。この実施形態の同義語は、前記固体マトリックスが前記放出制御賦形剤からなり;前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体が前記固体マトリックス中に埋め込まれ又は分散される、実施形態である。一つの実施形態では、前記改変された剤形は、複数単位剤形である。一つの実施形態では、単位は、錠剤、顆粒、及び/若しくは丸薬、又はそれらの2又は3の組み合わせから選択される。一つの実施形態によれば、単位は錠剤である。一つの実施形態では、前記錠剤は、それに活性薬剤が埋め込まれ、又は分散される、及びそれから延長された期間に亘りゆっくりと放出される、固体の改変された放出マトリックスとして設計される。前記減少は、マトリックスに既に含まれる、前記放出制御賦形剤により制御される。放出制御賦形剤又は賦形剤の混合物は、本明細書で後述される放出特性を達成するのに十分な量において選択される。その種類に応じて、固体マトリックス中の賦形剤の典型的な含量は、錠剤の合計重量に基づいて、約10wt.-~約80wt.-である。典型的に、マトリックスは、生理的温度及びpH値において、水性媒体中で迅速に崩壊しない。マトリックスからの活性化合物放出は、マトリックスを通した活性化合物の拡散により、マトリックスの浸食により、又はその双方により、制御されてもよい。マトリックスの親水性侵食され易い、又は侵食されない又は疎水性の性質に依存して、マトリックスは、対象が消化状態にある間、胃液と接触すると、胃中での保持を助けるのに十分に大きいサイズにまで膨らむ材料でもよい。これらの拡散に基づく材料に加えて、マトリックスはまた、侵食され易い形態でもよい。消化状態は、食品摂取により誘導され、胃腸GI管の上部の運動パターンにおける迅速で大きな変化から開始される。その変化は、胃が受ける収縮振幅の減少、及び部分的な閉鎖状態までの幽門開口の減少からなる。この結果は、幽門よりも大きい消化しにくい粒子が逆戻りしretropelled、胃の中に保持される一方で、液体及び小さい粒子が、部分的に開いた幽門を通過することを可能にするふるい分けプロセスである。言い換えると、生体液は、マトリックスを通して移動し、放出速度を同時に調節するマトリックスを通した拡散により放出される活性成分を溶出する。本発明のこの態様、及びこの態様の実施形態による制御された放出マトリックスは、それ故、逆戻りしretropelled、それにより胃の中に保持されるのに十分に大きいサイズまで膨潤するものとして選択され、腸よりもむしろ胃において生じる薬物の延長された放出を引き起こす。一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、上記で定義された不水溶性液体及びワックス、不水溶性ポリマー、及び水膨潤性ポリマーからなる群から選択される。1を超える放出制御賦形剤がマトリックス中に存在する場合、様々な化学的下位群から賦形剤を組み合わせることはまた、可能である。一つの実施形態では、固体マトリックスは、水膨潤性ポリマーの群から選択される放出制御賦形剤を含む水膨潤性の親水性マトリックスとして設計される。好適なマトリックスを形成するポリマーは、水溶性又は水不溶性でもよい。好適なポリマーは、典型的に水性ゲルの形成をもたらす水性媒体と接触させた場合、相当量の水を吸収する。水性ゲルの強度は、ポリマーの種類及び量、並びにマトリックス中の他の化合物の存在に依存する。薬物放出は、三次元ポリマーゲルネットワーク内の水性微小孔、又は微小流路を通じた活性化合物の拡散を通じて、またマトリックスの大部分のゲル表層の連続的浸食又は分解を通して生じてもよい。本発明の一般的な態様の欄で定義されるポリマー、例えばこれに限定されないが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースを含む、セルロースポリマー及びそれらの誘導体、多糖及びそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギネート、カラギーン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー、アカシア、ジェラン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ペクチン、シェラック、カルボキシメチルアミロペクチン、キトサン、無水マレイン酸コポリマー、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-ポリ酢酸ビニルコポリマー、及びポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、ポリ2-エチル-2-オキサゾリン、ポリエチレンイミン、ポリウレタンヒドロゲル、架橋されたポリアクリル酸、及びそれらの誘導体、並びにそれらの任意の混合物は、用いられてもよい。更なる例は、ブロックコポリマー、及びグラフトポリマー、及び脂質を含む上記に挙げられたポリマーのコポリマーである。一つの実施形態では、前記活性物質は、上記で定義されたヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースに埋め込まれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、別の放出制御賦形剤を添加することなく、それからネラメキサンの高水溶性形態、例えばメシル酸ネラメキサンが延長された期間に亘り放出される、膨潤性マトリックスを形成し得ることは、驚くべきことに発見されている。これは、実質的に、一つの水膨潤性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース単独に基づく水溶性活性薬剤を用いて、改変された放出マトリックスを製剤化することは、困難であるという一般的な考えとは対照的である。上記で定義のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード、例えばHPMC2208、HPMC2906、及びHPMC2910が用いられてもよい。上記で定義されたポリマー、例えばセルロースエーテル、例えばエチルセルロースは、用いられてもよい。ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及び/又はポリメタクリレート、又はポリメタクリレート-コポリマーに基づく放出制御賦形剤はまた、好適である。一つの実施形態では、放出制御賦形剤は、ポリアクリレート又はポリメタクリレート、又はポリアクリレート、又はポリアクリレート及び/若しくはポリメタクリレート-コポリマーに基づき、それは任意でアクリル酸アンモニウム部分及び/又はメタクリル酸アンモニウム部分を含む。好適なポリマーは、例えば商標Eudragitの下で市販されている。グレードは、例えばEudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitNE30D、EudragitNE40D、EudragitRSPO、又はそれらの2若しくはそれを超える組み合わせである。別の実施形態では、前記活性物質は、エチルセルロースに埋め込まれる。一つの実施形態では、Sureleaseグレード、例えばSureleaseE-7-7050が用いられる。別の実施形態では、前記活性物質は、酢酸セルロースに埋め込まれる。一つの実施形態では、1又は2又はそれを超える上述のポリマー、即ちポリアクリレート及び/又はポリメタクリレート;エチルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン;酢酸セルロースは、マトリックスの調製に用いられてもよい。所望の放出特性を達成するために必要とされる水膨潤性ポリマーの相対量は、とりわけ選択されるポリマーの種類及びグレード、薬物放出に影響を与える他の賦形剤の存在又は不存在、並びにマトリックスの所望の薬物負荷に依存する。このポリマーと活性化合物との比は、典型的に、約20:1~約1:20、又は約15:1~約1:15、又は約10:1~約1:10の範囲において選択され、約5:1~約1:5でもよい。一つの実施形態では、ポリマーと活性化合物との比は、約15:1~約13:1である。一つの実施形態では、その比は、14:1重量/重量である。一つの実施形態では、ポリマーは、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースである。高粘度HPMC、例えばMethocelK100MCRが主な放出制御賦形剤として選択される場合、HPMCと活性化合物との典型的な比は、約4:1~約1:4、又は約2:1~約1:2である。しばしば錠剤化助剤、充填剤、希釈剤、又は増量剤として言及される乾燥結合剤、又は圧搾助剤の分類から選択される更なる賦形剤とともに、薬物原体及び水膨潤性ポリマーを組み合わせることが有用であることは発見されている。斯かる賦形剤は、圧搾後、マトリックスの内部結合力を増加させることが可能である。通常、それらは塑性変形能の高い程度を有する。それらの薬物拡散又は薬物放出への影響は、比較的穏やかであり得る。この賦形剤分類の好適な部材の例としては、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、及び共処理されたラクトースと微結晶性セルロースの混合物例えばCellactoseとして市販されているが挙げられる。典型的な乾燥結合剤は、結晶性セルロース、例えば市販されているAvicelPHである。様々な種類の微結晶性セルロースは、本発明の実行に好適である。市販されている製品グレードは、粒子径及び水分含量において大きく異なり、マトリックスの調製のための方法に応じて選択されるべきである。例えば、AvicelPH102及び特定の他のAvicelグレードは、直接圧搾又は熱若しくは融解プロセスによるマトリックス錠剤の調製に特に適していることが分かっている。本発明の剤形において、乾燥結合剤又は圧搾助剤の含量は、様々な製剤基準、例えば乾燥助剤又は圧搾助剤の種類及びグレード、水膨潤性ポリマーの種類、グレード及び量、活性化合物負荷、圧搾率に影響を与える更なる賦形剤の存在等に従って選択される。典型的に、含量は、マトリックスの重量に対して少なくとも約10wt.-、及びしばしば少なくとも約15wt.-.である。更なる実施形態では、含量は、約15wt.-~約60wt.-、例えば約15wt.-~約50wt.-である。マトリックス中の水膨潤性及び/又は多孔質性ポリマーと乾燥結合剤又は圧搾助剤の比は、典型的にそれぞれ約10:1~1:20、例えば6:1~1:6、例えば約5:1~1:5、特定の実施形態では、約3:1~約1:3、及び約2:1~1:2の範囲である。別の実施形態では、水膨潤性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にMethocelK100MCRであり、乾燥結合剤又は圧搾助剤は微結晶性セルロースであり、それらはマトリックス中に約2:1~約1:2の比で、マトリックス中の双方の賦形剤の合計含量において、約50wt.-~約85wt.-、例えば約60wt.-~約75wt.-で存在する。前述の通り、それは剤形、特に錠剤の実施形態であり、それは、マトリックス、例えば圧搾された、又は圧搾されないマトリックス錠剤として設計される。様々な方法は、斯かる錠剤の調製のために利用可能で有り、好適である。一つの典型的な方法は、湿式若しくは乾式造粒により調製される顆粒の圧搾、粉末混合物の成形体への直接圧搾、又は熱若しくは融解プロセスである。湿式造粒及び乾式造粒方法は、本発明の第二の態様の欄で言及される方法を含む。直接圧搾は、事前の造粒を含まない、錠剤への粉末混合物の圧搾を含む。この方法は、顆粒の調製に関する一連の加工ステップを回避するので、潜在的にコスト効率がよく、それはまた、影響を受けやすい活性化合物の加工に適している。製剤中の乾燥結合剤又は圧搾助剤の存在は、通常要求され、有用な錠剤強度を達成するために望まれる。しかしながら、直接圧搾は、常に可能ではない。例えば、特定の粉末混合物は、錠剤圧搾に関して十分な製品フローを示さない、又は好適な錠剤の物理的特性を生じないため、これらの場合において造粒の使用は好ましい。水膨潤性ポリマー、乾燥結合剤又は圧搾助剤、及びネラメキサンの水溶性塩、並びに任意で更なる賦形剤の粉末混合物が直接圧搾に適していることは、発見されている。典型的に、3つの成分即ち、水膨潤性ポリマー、乾燥結合剤、及びネラメキサン塩は、粉末混合物の少なくとも約75wt.-を示し、任意の更なる賦形剤は、わずか約25wt.-に過ぎない。別の実施形態では、水膨潤性ポリマー又は水膨潤性ポリマーの混合物、乾燥結合剤又は圧搾助剤又はこの分類の1を超える部材の混合物、及び活性化合物はともに、マトリックス製剤の少なくとも約85wt.-、例えば85wt.-~約99.9wt.-、又は約90wt.-~約99.5wt.-を示す。更なる実施形態では、それらは、マトリックスの約95wt.-~約99wt.-を構成する。別の実施形態によれば、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばMethocelK100MCR、微結晶性セルロース、例えばAvicelPH102、及びネラメキサン、例えばメシル酸ネラメキサンを含む粉末混合物の直接圧搾に関する。典型的にこれらの3つの成分のそれぞれは、マトリックスを形成するための圧搾される粉末の約10wt.-~約50wt.-を示す。別の実施形態では、メシル酸ネラメキサンと他の2つの成分の比は、約1:1~約1:5、より好ましくは約1:1~約1:3、例えば約1:2である。粉末混合物は、1又はそれを超える更なる賦形剤を含んでもよい。更なる賦形剤としては、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱物油、水素化された植物油、及びポリエチレングリコール;並びに流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、デンプン、ステアリン酸カルシウム又はマグネシウム、及びタルクの分類の部材が挙げられる。滑剤は、典型的に、マトリックスの重量に対して約0.1wt.~約2wt.-のレベルで用いられる。代表的な滑剤は、いくらかの流動促進特性もまた有するステアリン酸マグネシウムである。ステアリン酸マグネシウムが選択される場合、有用な含量範囲は、約0.2wt.-~約1.5wt.-、特に約0.25wt.-~約1wt.-である。同様に、流動促進剤の量は、未満の相対的に低いレベル、例えば約5wt.-で選択されるべきである。代表的な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、及びタルクが挙げられる。1又は双方のこれらの流動促進剤は、組み込まれる場合、マトリックス中の流動促進剤含量は、典型的に約0.25wt.-~約2.5wt.-、又は約0.5wt.-~約1.5wt.-の範囲である。斯かるマトリックス剤形は、好都合な錠剤特性を示すことが驚くべきことに発見されている。例えば、活性化合物の放出プロファイルは、少なくとも実際に有用な圧搾力の広い範囲に亘り、圧搾力から比較的独立していることが発見された。MethocelK100MCR、AvicelPH102、メシル酸ネラメキサン、ステアリン酸マグネシウム、及びコロイド状ケイ素の混合物は、約2kN~約21kNに及ぶ主な圧搾力を用いて、標準的なロータリー錠剤圧搾機上で圧搾され得た。得られる錠剤はより硬い錠剤をもたらす高い圧搾力とともに、それらの引張強度を実質的に約10Nから約100Nに変えた。しかしながら、これらの錠剤の溶出特性は、最も硬い錠剤が同一の組成を有する最も柔らかい錠剤と比較された場合でも、実質的に同様であり、著しく頑強な製剤を示した。特に、約20N~約80Nの硬度範囲において、溶出プロファイルが、錠剤の硬度又は引張強度から実質的に独立していることは、発見された。引張強度は、約30N~約500N、例えば約40N~約300N、又は約50N~約200Nで変更してもよい。更に、フィルムコートされた錠剤の引張強度は、120N超でもよい。他の実施形態では、錠剤は、圧搾ステップを要求しない方法により製造される。好適な方法、例えば熱プロセス、及び融解プロセスは、本技術分野において知られている。固体マトリックスの味マスキングコーティング更なる実施形態によれば、剤形、特に本発明の錠剤は、コーティングでコートされていない活性薬剤及び放出制御賦形剤を含む、圧搾された、又は圧搾されていないマトリックスとして設計される。一つの実施形態では、コーティングは、放出制御賦形剤を含まない。一つの実施形態では、斯かるコーティングは、典型的に味の悪い活性化合物の味マスキングを提供する、糖又はポリマーコーティングである。典型的に、マトリックスのコーティングは、ポリマーフィルムコーティングである。味マスキングに好適なフィルム組成物は、医薬の分野において広く知られており、それらは、ポリマーの様々な種類に基づいてもよい。典型的に、味マスキングコーティングは、投与の間、活性化合物と唾液の直接接触を防ぎ、剤形が飲み込まれた後、迅速な溶出又は消化を防ぐ。斯かるコーティングのための好適なポリマーとしては、例えば、カチオン性メタクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸ジメチルアミノエチル-メタクリル酸メチルコポリマーDMA-MMAが挙げられ、それはpH5超例えば唾液の水性媒体中で不溶性であるが、酸性媒体例えば胃液中で溶出する。他の可能性のあるの好適なポリマーとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、DMA-MMA以外のメタクリル酸コポリマー、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールコポリマー、アクリル酸エチル-メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、及びそれらの混合物が挙げられる。コーティング組成物は、コーティングの特性又はその加工性を向上させるための更なる賦形剤、例えば可塑剤、安定化剤、色素、着色剤、分散剤、界面活性剤、糖、充填剤、付着防止剤、水蒸気透過性改変剤等の分類から選択される1又はそれを超える賦形剤を含んでもよい。市販されているコーティング組成物は、しばしば1又はそれを超えるフィルム形成ポリマー、及び少なくとも一つの更なる賦形剤のプレ混合物をしばしば意味する。有用な市販されているコーティング組成物としては、水溶性グレードのSepifilm、例えばSepifilm002、Sepifilm003、Sepifilm752、SepifilmLP770を含むSepifilmLPグレード;水溶性グレードのKollicoat、例えばKollicoatIR及びKollicoatProtect;更にOpadry、実質的に全てのグレードのInstacoat、LustreClear、及び同様の製品が挙げられる。味マスキングコーティングは、他の機能を有してもよい。例えば、コーティングは、潜在的にマトリックス錠剤の機構的及び化学的安定性を向上させ、それはまた、錠剤の外観、患者に対するそのアピール、飲み込み易さ、及び他の特性を向上させる。コーティングは、従来の技術及び装置、例えばパンコーティング又は流動床コーティングによりマトリックスに塗布されてもよい。典型的に、分散された、又は溶出されたフィルム形成ポリマー単数又は複数、及び任意の更なる賦形剤を含む水性、含水アルコール、又は有機液体は、任意で脱塵される錠剤コア上のコーティング組成物を乾燥するための温風の連続フロー下で、予め形成された錠剤コア上に噴霧及び被覆される。一つの実施形態では、本発明は、改変された放出剤形、例えば改変された複数単位剤形に関し、ここで、単位は、メシル酸ネラメキサン、放出制御賦形剤としてポリビニルピロリドン、又はポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤であり、前記メシラート、及び前記ポリビニルピロリドン、又はポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散されれ、前記錠剤は、1.5~3.5mmの直径を有する。一つの実施形態では、前記錠剤は、0.5~3mgの量で前記活性薬剤を含む。一つの実施形態では、前記錠剤は、4.0mg~15.0mgの量で前記放出制御賦形剤を含む。一つの実施形態では、錠剤の合計重量は、5~20mgに及ぶ。一つの実施形態では、前記錠剤は、1.5~3.5mgの量で前記活性薬剤を、4.0~15.0mgの量で前記放出制御賦形剤を含み、ここで錠剤の合計重量は、5~20mgに及ぶ。本発明の第四の態様活性薬剤及び放出制御賦形剤が固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散され;固体マトリックスが放出制御賦形剤でコートされる、改変された放出剤形第四の態様によれば、本発明は、本発明の第二、及び第三の態様に従って改変された放出剤形の組み合わせである、改変された放出剤形を提供する。本明細書で開示される方法及び放出制御賦形剤は、改変された放出剤形のそれぞれの製剤の調製のために用いられ得る。従って、この態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス、及び前記固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散される少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位を含む改変された放出剤形であって;前記固体マトリックスが放出制御賦形剤でコートされ;前記放出制御賦形剤が同一の賦形剤でも、又は互いに異なっていてもよく;前記単位が0.1~6mm未満の直径を有する、改変された放出剤形を提供する。この第四の態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス、及び前記固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散される少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位であって;前記固体マトリックスが放出制御賦形剤でコートされ;前記放出制御賦形剤が、同一の賦形剤でも、又は互いに異なるっていてもよく;前記単位が、0.1~6mm未満の直径を有する、単位を提供する。一つの実施形態では、前記固体マトリックスは、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体からなり;前記放出制御賦形剤は前記固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散される。この実施形態の同義語は、前記固体マトリックスが放出制御賦形剤からなり;前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体が前記固体マトリックスに埋め込まれ、又は分散される、実施形態である。一つの実施形態では、固体マトリックス中の放出制御賦形剤は、固体マトリックスがそれでコートされる放出制御賦形剤と同一である。別の実施形態では、固体マトリックス中の放出制御賦形剤は、固体マトリックスがそれでコートされる放出制御賦形剤と異なる。一つの実施形態では、前記マトリックスは、前記活性薬剤を含む医薬組成物を含む。一つの実施形態では、前記医薬組成物は、前記活性薬剤及び1又はそれを超える上述の賦形剤を含む、又はからなる。一つの実施形態では、固体マトリックス、及び/又はコーティング中の放出制御賦形剤は、タルクを含む、又はタルク若しくはタルカン粉末と組み合わせて用いられる。一つの実施形態では、前記改変された剤形は、複数単位剤形である。一つの実施形態では、単位は、錠剤、顆粒、及び/若しくは丸薬、又はそれらの2又は3の組み合わせから選択される。単位のコーティングの厚み及び重量一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、及び/又は丸薬がコートされるコーティングの厚みは、1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmである。コーティングの厚みは、例えば錠剤を横に切断することにより、顕微鏡で決定されてもよい。斯かる方法は、医薬製剤科学の当業者に知られている。一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、0.1~100mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmに及ぶ。別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、0.1~20mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmに及ぶ。別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、1~15mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmに及ぶ。別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、2~10mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmに及ぶ。一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬の重量は、0.1~100mg、又は0.1~20mg、又は1~15mg、又は2~10mgの重量を有し、コーティングの厚みは1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は150~300μmに及ぶ。本発明の第五の態様活性薬剤が固体マトリックス上に被覆され、前記被覆された活性薬剤を含む固体マトリックスが放出制御賦形剤でコートされる、改変された放出剤形第五の態様によれば、本発明は、固体マトリックス上に被覆されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む、前記固体マトリックス;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位を含む改変された放出剤形であって;前記被覆されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートされ;前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有する、改変された放出剤形を提供する。第五の態様によれば、固体マトリックス上に被覆されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む前記前記固体マトリックス;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって;前記被覆されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートされ;前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有する、単位を提供する。一つの実施形態では、前記改変された剤形は複数単位剤形である。一つの実施形態では、前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤からなる又は含む。一つの実施形態では、固体マトリックスは、糖、例えばスクロース、マンニトール;ポリマー、例えば固体ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;無機物質、例えばリン酸カルシウム、タルク、昇華されたシリカの粒子である。一つの実施形態では、固体マトリックスは、糖球、微結晶性セルロース、又は水和した糖、例えばマンニトール又はソルビトールで作られる。一つの実施形態では、固体マトリックスは、多糖、例えばデンプン、又はデンプン及び糖、例えばサッカロースの組み合わせ、から選択される。一つの実施形態では、前記多糖は、一般的に糖として知られるサッカロースである。一つの実施形態では、前記多糖は、結晶化している。一つの実施形態では、活性薬剤は、有機溶液、又は水性分散液として提供されてもよく、従来のコーティング装置を用いて前記マトリックス上に噴霧されてもよい。典型的に、溶液又は分散液はまた、賦形剤、例えば結合剤を含む。好適な結合剤は、例えば市販されているグレード、例えばKlucel又はOpadryグレードである。続いて、それら上に被覆された前記活性薬剤を含む前記マトリックスは、例えば本発明の一般的な態様の欄に言及される方法において、前記放出制御賦形剤でコートされてもよい。一つの実施形態では、ポリメタクリレート及び/又はポリメタクリレート-コポリマーに基づく放出制御賦形剤、例えばEudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitRSPO、EudragitNE30D、及びEudragitNE40D、又はそれらの2若しくはそれを超える組み合わせが用いられる。一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤はタルクを含み、又はタルク若しくはタルカン粉末と組み合わせて用いられる。一つの実施形態では、コーティングの調製のために、前記放出制御賦形剤は、タルク又はタルカン粉末と混合される。混合に続いて、混合物は、上述の方法に従って、例えば噴霧により塗布されてもよい。一つの実施形態では、本発明は、メシル酸ネラメキサン、及びポリアクリレート、又はポリメタクリレート、又はポリアクリレートコポリマー、及び/又はポリメタクリレートコポリマーそれは任意でアクリル酸アンモニウム部分及び/又はメタクリル酸アンモニウム部分を含んでもよいに基づく少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位を含む改変された放出剤形であって、前記単位は糖又はデンプンであり、前記活性薬剤は固体マトリックスとして糖結晶、又はデンプン上に被覆され;それら上に被覆された前記活性薬剤を含む前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートされ;前記単位は、0.3~1.0mmの直径を有する、改変された放出剤形に関する。一つの実施形態では、前記単位は、0.1~3mgの量で前記活性薬剤を含む。一つの実施形態では、前記単位は、0.1~3.0mgの量で前記放出制御賦形剤を含む。別の実施形態では、単位の合計重量は、1~8mgに及ぶ。一つの実施形態では、前記単位は、0.1~3mgの量で前記活性薬剤を、0.1~3.0mgの量で前記放出制御賦形剤を含み、ここで単位の合計重量は、1~8mgに及ぶ。一つの実施形態では、単位がコートされるコーティングの厚みは、1~500μm、例えば1~100μm、又は5~75μm、又は25~50μm、又は50~500μm、又は75~400μm、又は100~350μm、又は150~300μmである。一つの実施形態では、本発明は、活性薬剤としてネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む医薬組成物、及び放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位を含む放出剤形であって、前記単位が0.1~6mm未満の直径を有し、前記活性薬剤が固体マトリックス上に被覆されず、前記被覆された活性薬剤を含む前記固体マトリックスが前記放出制御賦形剤でコートされない、放出剤形を提供する。第一、第二、第三、第四、及び第五の態様による一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、任意でアクリル酸アンモニウム部分及び/又はメタクリル酸アンモニウム部分を含む、ポリアクリレート及び/又はポリメタクリレート;又はポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物;又はヒドロキシプロピルメチルセルロース;又はそれらの2若しくはそれを超える混合物から選択される。活性薬剤はネラメキサン、その医薬的に許容される塩、例えばメシラート、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体である。一つの実施形態では、活性薬剤はメシル酸ネラメキサンである。本発明の第六の態様第六の態様によれば、本発明は、上述の少なくとも一つの単位を含む改変された放出剤形を提供する。一つの実施形態では、前記改変された放出剤形は、複数単位剤形である。更なる態様では、本発明は、少なくとも2つの本発明の単位を含む錠剤を提供し、ここで前記単位は顆粒及び/又は丸薬である。錠剤は、用語の定義の欄に言及されるような方法従って、例えば圧搾、又は熱若しくは融解プロセスにより、顆粒及び/又は丸薬から製造されてもよい。一つの実施形態では、本発明による少なくとも一つの単位、又は本発明による改変された放出剤形、又は本発明による少なくとも2つの単位を含む本発明による錠剤は、パッケージ化されてもよい。一つの実施形態では、本発明による単位、又は本発明による改変された放出剤形、又は本発明による少なくとも2つの単位を含む本発明による少なくとも一つの錠剤は、カプセル又はスティックパックでもよい。従って、本発明は、本発明による少なくとも一つの単位を含むカプセル、又は本発明による改変された放出剤形、又は本発明による少なくとも2つの単位を含む本発明による少なくとも一つの錠剤、又は本発明による少なくとも一つの単位を含むスティックパック、又は本発明による放出剤形、又は本発明による少なくとも2つの単位を含む本発明による少なくとも一つの錠剤を提供する。一つの実施形態では、前記カプセル又はスティックパックは、本発明による少なくとも一つの単位、又は本発明による複数単位剤形、又は本発明による少なくとも2つの単位を含む本発明による少なくとも一つの錠剤を含む。一つの実施形態では、前記複数単位剤形は、前記カプセルによりカプセル化される。それらの中に包まれた、又はカプセル化された医薬的活性成分を有するカプセルは、本技術分野において知られている。一つの実施形態では、前記カプセルは、本技術分野において知られている硬殻カプセルである。一つの実施形態では、前記カプセルは、ゼラチン、又は植物性ゲル化物質、例えばカラギーナン、又はセルロース、及び誘導体、又はデンプン誘導体、並びにデンプン及びセルロースの改変された形態から作られる。一つの実施形態では、カプセルは、本技術分野において知られている二つの部分で作られる。使用の前に、二等分に分けられ、カプセルの半分を同様物で充填することにより、カプセルは、本発明による複数単位剤形、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬で、カプセルで充填され、カプセルの他方の半分はプレスされる。一つの実施形態では、カプセルは、本発明の放出剤形の1又は好ましくは1を超える単位で充填される。単位の数は、それらに含まれる活性薬剤成分の量、及び要因、例えば処理される特定の条件、患者の体重、患者の状態、投与計画等に依存する。約5~約150mg、例えば約5mg~約120mg、又は約5mg~100mgのネラメキサン、又はネラメキサンの塩、例えばメシル酸ネラメキサンの積算された毎日の経口投与量は、ネラメキサンが有用であるように見える少なくともいくつかの症状の処置に治療的に有効である。約10mg~約90mgのネラメキサン、又はネラメキサンの塩、例えばメシル酸ネラメキサンの積算された毎日の経口投与量は、更に有用であり得る。更に、約25mg~約100mg、例えば62.5mg、75mg、87.5mg、及び100mgのメシル酸ネラメキサン、又は等モル量のネラメキサン、その別の医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、プロドラッグ、又は誘導体、例えばネラメキサン塩酸塩の積算された毎日の経口投与量は、治療的に有効であり、同時に過度な副作用を回避する。更に、約40mg~約80mg、又は約50mg~約75mgのメシル酸ネラメキサン、又は等モル量のネラメキサン、別のその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、プロドラッグ、又は誘導体、例えばネラメキサン塩酸塩の積算された毎日の経口投与量はまた、有用であり得る。カプセルは、本発明の放出剤形、例えば複数単位剤形をGI管まで送達することを可能にする。カプセルの殻の崩壊後、単位は、下記に説明されるように活性薬剤を放出する。代替の実施形態では、本発明による放出剤形、例えば複数単位剤形は、スティックパック中にカプセル化される。スティックパックは、例えば粉末又はビーズ等の形態において、栄養補助食品、又は医薬を梱包するための技術分野において知られている。放出剤形の投与のために、スティックパックは、開かれ、それらの内容物は、飲み込まれる。本発明の第七の態様第七の態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって;前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有し;放出プロファイルは、所定の又はテーラーメードの溶出プロファイルに更に調整され得る、単位に関する。一つの実施形態では、斯かる所定の又はテーラーメードの溶出プロファイルは、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの放出制御賦形剤を用いることにより、提供され得、ここで、少なくとも一つの第一の、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、互いに異なる。一つの実施形態では、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって;前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有し;前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は互いに異なる、単位に関する。一つの実施形態では、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有するは、コーティング中に前記少なくとも一つの放出制御賦形剤を含み、ここで前記少なくとも一つの放出制御賦形剤及びそれ故コーティングは、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は互いに異なる。より具体的には、一つの実施形態では、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって;前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有し、本発明の第一、第二、第四、及び/又は第五の態様による単位のコーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、互いに異なる、単位に関する。一つの実施形態では、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって;前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有し;前記単位はネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み;前記固体マトリックスは前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされ;前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み;少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は互いに異なる、単位に関する。別の実施形態では、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって;前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有し;前記単位はネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み;前記固体マトリックスは前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされ;前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なる、単位に関する。更なる実施形態では、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって、前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有し;前記単位は前記少なくとも一つの放出制御賦形剤中に埋め込まれ又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み;前記固体マトリックスは少なくとも一つの更なる放出制御賦形剤でコートされ;前記放出制御賦形剤は、同一の賦形剤でも、互いに異なっていてもよく;前記コーティングに用いられる少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なる、単位に関する。更に別の実施形態では、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体;及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって;前記単位は、0.1~6mm未満の直径を有し;前記単位は前記固体マトリックス上に被覆されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み;前記被覆されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む前記固体マトリックスは、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされ;前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なる、単位に関する。用語それらは互いに異なるとは、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤が、それらの化学組成に関して互いに異なることを意味する。別の実施形態では、用語それらは互いに異なるとは、少なくとも一つの第一の、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤が、物理的特性に関して互いに異なることを意味する。更に別の実施形態では、用語それらは互いに異なるとは、少なくとも一つの第一の、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤が、それらの化学組成に関してだけでなく、物理特性に関しても互いに異なることを意味する。一つの実施形態では、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、本発明の概要の欄で定義される賦形剤から選択される。一つの実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤と少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤との重量比は、20:1~1:1の範囲である。別の実施形態では、前記比は、15:1~2:1の範囲である。一つの実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤の重量で表される重量は、単位の合計重量に基づいて、2~25に及ぶ。別の実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤の重量で表される重量は、単位の合計重量に基づいて、5~25又は5~20に及ぶ。別の実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤と少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤の重量は、単位の合計の重量に基づいて、5~25に及び;少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤と少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤の重量比は、20:1~1:1、又は15:1~2:1の範囲である。一つの実施形態では、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、前記コーティングに用いられ、例えば前記少なくとも一つの第一、及び前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含む混合物の形態中の前記固体マトリックスに塗布される。別の実施形態では、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、互いに分離された形態において前記コーティングに用いられるが、同時に前記コーティングに用いられる。別の実施形態では、前記少なくとも一つの第一、及び前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、前記コーティングに用いられ、例えば連続して前記固体マトリックスに塗布される。少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、既知の方法に従って、例えば噴霧技術により固体マトリックスに塗布されてもよい。例えば本発明の第一の態様の欄に開示される方法が用いられてもよい。一つの実施形態では、コーティングは、サブコーティング、固着防止剤、可塑剤、流動促進剤、滑剤及び/又は安定化剤を更に含む。用語サブコーティングsub-coatingとは、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの放出制御賦形剤での固体マトリックスのコーティングの前に、固体マトリックスがコートされることを意味する。一つの実施形態では、コーティングは、本発明の概要の欄に定義されるような放出制御賦形剤を含む、又はからなってもよい。別の実施形態では、サブコーティングは、コーティングを形成し得る任意のポリマーを含む、又はからなってもよい。好適な固着防止剤は、例えば錠剤を調製する分野において知られている。一つの実施形態では、タルクは、好適な固着防止剤として用いられてもよい。流動促進剤は、例えばシリカ又はタルクである。流動促進剤は、例えばステアリン酸マグネシウムである。安定化剤は、少なくとも第一、及び少なくとも第二の放出制御賦形剤を含むコーティングを形成する成分の適合性を改良するために用いられてもよい。好適な安定化剤は、例えば錠剤を調製する分野において知られている。一つの実施形態では、ポリソルベートは、安定化剤として用いられてもよい。好適な可塑剤は、例えば錠剤を調製する分野において知られている。一つの実施形態では、クエン酸のエステル、例えばクエン酸トリエチルが用いられてもよい。他の実施形態では、可塑剤は、例えば本発明の第一の態様の欄に開示されるような可塑剤は、用いられてもよい。一つの実施形態では、単位のコーティングの厚み及び重量は、本発明の第一の態様の欄に開示されるコーティングの厚み及び重量に対応する。特定の実施形態一つの実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤及び前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート及び/又はポリメタクリレートポリメタアクリレートから選択されるポリマーである。用語ポリアクリレート及び/又はポリメタクリレートポリメタアクリレートとは、ポリアクリレート若しくはポリメタクリレート部分からなる、又はポリアクリレート若しくはポリメタクリレート部分からなるポリマーに限定されず、むしろポリアクリレート若しくはポリメタクリレート部分を含むcontains若しくは含むcomprises任意のポリマーを含む。従って、該用語は、例えばポリメタアクリレートのコポリマーを含む。ポリマー内のカルボキシル基は、カルボキシル基、例えばエステル基、又はカルボキシル基として存在してもよく、対イオンは、好ましくはアンモニウムイオンから選択される。一つの実施形態では、該用語は、アクリル酸及びメタクリル酸のコポリマー、即ちポリアクリレート及びポリメタクリレート部分からなるポリマーを含む。一つの実施形態では、前記ポリメタアクリレートは、イオン性ポリメタアクリレートである。一つの実施形態では、第一、及び第二の放出制御賦形剤は、イオン性ポリメタアクリレートから選択され、ポリメタアクリレートは互いに異なる。一つの実施形態では、ポリメタアクリレートは、イオン基の量に関して互いに異なる。一つの実施形態では、イオン性ポリメタアクリレートは、カルボキシル基を含む。別の実施形態では、イオン性ポリメタアクリレートは、カルボキシル基、及びカリウム又はアンモニウムから選択されるイオンを含む。一つの実施形態では、前記イオン性ポリメタアクリレートは、メタアクリル酸アンモニウム部分を含む。用語アンモニウムイオンとは、陽子付加されたアンモニア、及び陽子付加された第一級、第二級、又は第三級アミン、並びに第四級窒素塩基の陽イオンを含む。アンモニア又はアンモニウムイオンを含むイオン性ポリメタアクリレート、例えばイオン性ポリメタアクリレートは、本技術分野において知られており、及び/又は既知の方法に従って調製されてもよい。例えば、Eudragit登録商標RS30D又はEudragit登録商標RL30Dは、市販されている製品である。一つの実施形態では、第一、及び第二の放出制御賦形剤として、様々なイオン性ポリメタアクリレート、例えばメタアクリル酸アンモニウム部分を含むポリメタアクリレート例えばEudragit登録商標RS30D及びEudragit登録商標RL30Dを含むコーティングは、脈動放出プロファイルを提供する。別の実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート、又はポリメタクリレート、又はエチルセルロースから選択されるポリマーである;又はそれらの2若しくはそれを超える混合物である。用語エチルセルロースは、エチルセルロース部分からなるポリマーに限定されず、むしろエチルセルロース部分を含むcontains又は含むcomprises任意のポリマーを含む。一つの実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート、又はポリメタクリレート、又はエチルセルロースから選択されるポリマーであり;又はそれらの2若しくはそれを超える混合物であり;少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、多糖、及びそれらの誘導体、酢酸フタル酸セルロース、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギネート、カラギーン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー、アカシア、ジェラン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ペクチン、シェラック、カルボキシメチルアミロペクチン、キトサン、無水マレイン酸コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン-ポリ酢酸ビニルコポリマー、及びポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、ポリ2-エチル-2-オキサゾリン、ポリエチレンイミン、ポリウレタンヒドロゲル、架橋されたポリアクリル酸、及びそれらの誘導体;ブロックコポリマー及びグラフトコポリマーを含む前述のポリマーのコポリマー;例えば蜜蝋、天然又は合成の中及び長鎖脂肪酸のモノ-、ジ-、及びトリグリセリド、例えば硬化植物油、カルナバワックス、石油ワックス、微結晶性ワックス、長鎖脂肪酸、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸及び脂肪アルコールのエステルを含む液体及びワックス;並びにそれら化合物の任意の混合物から選択されるポリマーである。一つの実施形態では、前記ポリメタアクリレートは、非イオン性ポリメタアクリレートである。一つの実施形態では、前記非イオン性ポリメタアクリレートは、ポリメタアクリレートのエステルである。非イオン性ポリメタアクリレート、例えば非イオン性ポリメタアクリレートは、本技術分野において知られており、及び/又は既知の方法に従って調製されてもよい。例えば、Eudragit登録商標NE30Dは、市販されている製品である。一つの実施形態では、前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はポリビニルアルコール、又はポリ酢酸ビニルである。用語ポリビニルアルコールとは、ポリビニルアルコール部分のみを含むポリマーに限定されず、むしろポリビニルアルコールの部分を含むcontaining又は含むcomprising任意のポリマー、例えばグラフト化ポリビニルアルコールを含む。グラフト化ポリビニルアルコールは、例えばポリエチレングリコールでグラフト化されたポリビニルアルコールである。用語ポリ酢酸ビニルとは、ポリ酢酸ビニルの部分のみを含むポリマーに限定されず、むしろポリ酢酸ビニルの部分を含むcontaining又は含むcomprising任意のポリマーを含む。一つの実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、非イオン性ポリメタアクリレート、例えばエステル基を含むポリメタアクリレートから選択されるポリマーであり;少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されるポリマーである。一つの実施形態では、第一、及び第二の放出制御賦形剤としての、非イオン性ポリメタアクリレートの斯かる組み合わせ、例えばエステル化されたポリメタアクリレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースは、平坦なflatシグモイド形状又は平坦なflat直線形状により特徴付けられ得る放出プロファイルを提供する。更に別の実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、エチルセルロースから選択されるポリマーであり、少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、ポリビニルアルコール、例えばグラフト化ポリビニルアルコールから選択されるポリマーである、又はポリ酢酸ビニルである。グラフト化ポリビニルアルコールは、例えばポリエチレングリコールでグラフト化されたポリビニルアルコールである。この実施形態とともに、全体の遅延期間を更に延長すること、即ち放出される活性薬剤を最小化すること、及び放出期間を延長することが可能である。一つの実施形態では、本発明による単位は、前記固体マトリックスに埋め込まれ、又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み;ここで前記固体マトリックスは、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされ;前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なっており;前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤及び前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、イオン性ポリアクリレート及び/又はポリメタクリレートから選択されるポリマーであり;重量で表される固体マトリックスの重量は、80~90の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、7~18の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、0.1~11の範囲であり、固体マトリックス及び第一、及び第二の放出制御賦形剤の重量の合計が、100と等しい。一つの実施形態では、固体マトリックスの重量は、81~88の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、8~17の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、0.5~10の範囲である。一つの実施形態では、コーティングは、可塑剤、例えばクエン酸トリエチル;安定化剤、例えばポリソルベート;及び/又は固着防止剤、例えばタルクを更に含む。一つの実施形態では、前記固体マトリックスに埋め込まれた、又は分散されたネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体の重量は、固体マトリックスの合計重量に基づいて30~60重量又は35~45重量に及ぶ。一つの実施形態では、固体マトリックスは、結合剤、例えば微結晶性セルロース;流動促進剤、例えばシリカ及び/又はタルク;滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを更に含む。一つの実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤及び前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、イオン性ポリアクリレート及び/又はポリメタクリレートから選択されるポリマーであり;重量で表される固体マトリックスの重量は、80~90の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、7~18の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、0.1~11の範囲であり;又は固体マトリックスの重量は、81~88の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、8~17の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、0.5~10の範囲であり;固体マトリックス及び第一、及び第二の放出制御賦形剤の重量の合計が、100と等しく;コーティングは、1又はそれを超えるクエン酸トリエチル;ポリソルベート及び/又はタルクを更に含み;前記固体マトリックスに埋め込まれ、又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体の重量は、固体マトリックスの重量に基づいて30~60重量、又は35~45重量に及び;固体マトリックスは、1又はそれを超える微結晶性セルロース;シリカ、タルク;及び/又はステアリン酸マグネシウムを更に含む。別の実施形態では、本発明による単位は、前記固体マトリックスに埋め込まれ、又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み;前記固体マトリックスは、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされ;前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なっており;前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート及び/又はポリメタクリレートから選択されるポリマーであり;前記ポリメタアクリレートは、ポリメタアクリレートのエステルであり;前記第二の放出制御賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり;重量で表される固体マトリックスの重量は、80~90の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、8~19の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、0.5~2の範囲であり、固体マトリックス及び第一、及び第二の放出制御賦形剤の重量の合計が、100と等しい。一つの実施形態では、固体マトリックスの重量は、81~88の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、10~17の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、0.6~1.8の範囲である。一つの実施形態では、コーティングは、可塑剤、例えばクエン酸トリエチル;安定化剤、例えばポリソルベート、及び/又は固着防止剤、例えばタルクを更に含む。一つの実施形態では、前記固体マトリックスに埋め込まれる又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体の重量は、固体マトリックスの合計重量に基づいて、30~60重量、又は35~45重量の範囲に及ぶ。一つの実施形態では、固体マトリックスは、結合剤、例えば微結晶性セルロース、流動促進剤、例えばシリカ又はタルク、及び/又は滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを更に含む。一つの実施形態では、前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なっており;前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート及び/又はポリメタクリレートから選択されるポリマーであり;前記ポリメタアクリレートは、ポリメタアクリレートのエステルであり;前記第二の放出制御賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり;重量で表される固体マトリックスの重量は、80~90の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、8~19の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、0.5~2の範囲である;又は固体マトリックスの重量は、81~88の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、10~17の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、0.6~1.8の範囲であり;固体マトリックス及び第一、及び第二の放出制御賦形剤の重量の合計が、100と等しく;コーティングは、1又はそれを超えるクエン酸トリエチル;ポリソルベート及び/又はタルクを更に含み;固体マトリックスは1又はそれを超える微結晶性セルロース;シリカ、タルク;及び/又はステアリン酸マグネシウムを更に含む。更に別の実施形態では、本発明による単位は、前記固体マトリックスに埋め込まれ、又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み;前記固体マトリックスは、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされ;前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なっており;前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、エチルセルロースであり;前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤はポリエチレングリコールでグラフト化されたポリビニルアルコールであり;重量で表される固体マトリックスの重量は、80~90の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、12~19の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、0.5~2の範囲であり、固体マトリックス及び第一、及び第二の放出制御賦形剤の重量の合計が、100と等しい。一つの実施形態では、固体マトリックスの重量は、81~84の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、14~18の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、0.6~1.8の範囲である。一つの実施形態では、コーティングは、可塑剤、例えばクエン酸トリエチル;安定化剤、例えばポリソルベート、及び/又は固着防止剤、例えばタルクを更に含む。一つの実施形態では、前記固体マトリックスに埋め込まれる又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体の重量は、固体マトリックスの合計重量に基づいて、30~60重量、又は35~45重量の範囲である。一つの実施形態では、結合剤、例えば微結晶性セルロース、流動促進剤、例えばシリカ又はタルク、及び/又は滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを更に含む。一つの実施形態では、前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤それらは互いに異なるを含み;前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、エチルセルロースであり;前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、ポリエチレングリコールでグラフト化されたポリビニルアルコールであり;重量で表される固体マトリックスの重量は、80~90の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、12~19の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、0.5~2の範囲である;又は固体マトリックスの重量は、81~84の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、14~18の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、0.6~1.8の範囲であり;固体マトリックス並びに第一、及び第二の放出制御賦形剤の合計重量は、100に等しく;コーティングは、1又はそれを超えるクエン酸トリエチル、ポリソルベート、及び/又はタルクを更に含み;前記固体マトリックスに埋め込まれる又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体の重量は、固体マトリックスの合計重量に基づいて30~60重量、又は35~45重量に及び;固体マトリックスは、1又はそれを超える微結晶性セルロース;シリカ、タルク;及び/又はステアリン酸マグネシウムを更に含む。改変された放出剤形からの活性薬剤の放出本発明の改変された放出剤形の好ましい特徴は、溶出媒体のpHから比較的独立した活性化合物の放出である。一つの実施形態では、前記期間は、実質的に約30分より長く、24時間より短い。別の実施形態では、前記期間は、確立されており、一般的に許容される方法、例えば溶出媒体として1.0~7.2のpH範囲の典型的なバッファを用いる、米国薬局方USP32、又は欧州薬局方EP5によるインビトロ溶出試験に従って決定され、少なくとも約4~12時間である。前記方法は調整され、結果は比較可能である。この定義は、放出プロファイルの形状、即ち、線形、時間動特性の1次、2次、又は平方根の曲線、シグモイド等から独立している。従って、改変された放出は、延長された放出、長期に亘る放出、持続する放出、緩徐放出、及び関連する薬物放出特性についての同様の表現を含むことを理解すべきである。一つの実施形態では、本発明の剤形は、時間に亘り減少する放出速度を有し、少なくとも6時間の期間に亘り非線形の様式で、ネラメキサンを放出する製剤である。別の実施形態では、ネラメキサンは、少なくとも6時間に亘り、実質的に線形の様式で放出される。放出される活性化合物の組み込まれた量の50wt.-についての溶出時間は、典型的に、少なくとも1時間であり、少なくとも1.5時間でもよい。別の実施形態では、放出される活性化合物の組み込まれた量の40wt.-についての溶出時間は、典型的に、少なくとも1時間であり、少なくとも1.5時間でもよい。別の実施形態では、放出される活性化合物の組み込まれた量の60wt.-についての溶出時間は、典型的に、少なくとも1時間であり、少なくとも1.5時間でもよい。別の実施形態では、放出される活性化合物の組み込まれた量の10~70wt.-についての溶出時間は、約1~8時間である。更なる実施形態では、放出は非線形であり、放出される活性化合物の組み込まれた量の50wt.-についての溶出時間は、約1~5時間、又は約1~4時間、又は約1.5~3時間である。対照的に、放出プロファイルが実質的に線形である場合、その結果、用量の50wt.-についての溶出時間は、少なくとも約2時間、又は少なくとも約3時間、例えば約4時間~約8時間である。本発明の一つの実施形態では、インビトロ活性化合物放出プロファイルは、活性化合物の量の50wt.-の画分について、約1時間~約3時間に及ぶ溶出時間により特徴付けられる。1日2回、特に1日1回の投与に好適である非線形放出プロファイルは、活性化合物の量の約50wt.-~約95wt.-に及ぶ用量画分について、約4時間の溶出時間により、更に特徴付けられる。別の実施形態では、4時間後に放出される用量画分は、約65wt.-~約95wt.-に及ぶ。別の実施形態では、4時間後に放出される用量画分は、約55wt.-~約85wt.-に及ぶ。あるいは、4時間後に放出される用量画分は、約70wt.-~約85wt.-に及ぶ。斯かる放出挙動は、1日1回の投与と同等の定常状態において、ネラメキサンの治療的血漿濃度を達成、及び維持するために有用である。別の実施形態では、約75wt.-~約95wt.-に及ぶ用量画分は、6時間の溶出時間後に放出され、例えば約80wt.-~約90wt.-である。一つの実施形態では、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、投与において、前記活性薬剤の最大80重量が3時間以内に前記錠剤から放出されるように、選択される。別の実施形態では、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、最大50重量が3時間以内に放出されるように、選択される。別の実施形態では、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、最大50重量が10時間以内に放出されるように、選択される。一つの実施形態では、一つの放出制御賦形剤のみが、少なくとも一つの放出制御賦形剤として用いられ、即ち、少なくとも一つの放出制御賦形剤は、一つのみの放出制御賦形剤を含む。別の実施形態では、一つの放出制御賦形剤のみを含む少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位は、ほぼ完全な短期間内で遅延期間後、活性薬剤を放出する。一つの実施形態では、斯かる放出プロファイルは、脈動放出プロファイルとして特徴付けられ得る。用語脈動放出プロファイルとは、活性薬剤、例えばネラメキサンが、明確な遅延時間に続いて、活性薬剤の迅速な放出相の後、放出される放出プロファイルを含む。少なくとも一つの放出制御賦形剤が前記コーティングに用いられる一つの実施形態では、少なくとも一つの放出制御賦形剤により形成されるコーティングはそれぞれ、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、ここで第一、及び第二の放出制御賦形剤は互いに異なり、前記放出制御賦形剤は、水又は水を含む液体中で、それらの溶出速度、又は膨潤速度に関して異なる。一つの実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、水又は水を含む液体中で、それが、少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤よりも遅い溶出速度、又は膨潤速度を有するように、選択される。一つの実施形態では、少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤の前記溶出速度、又は膨潤速度は、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤の溶出速度、又は膨潤速度よりも2~1,000倍早い。一つの実施形態では、前記因数factorは、5~1,000、又は10~1,000、又は100~1,000倍に及ぶ。一つの実施形態では、適切な因数を選択することにより、水又は水を含む液体、例えば体液中での、単位の溶出プロファイルは、規定されてもよい。因数が相対的に低い一つの実施形態では、遅延時間後、活性薬剤は、短い期間内でほぼ完全に放出され得る。斯かる放出プロファイルは、脈動放出プロファイルとして特徴付けられ得る。一つの実施形態では、例えば1又は2時間、放出を遅延することが可能である。この時間は、活性薬剤の早期に放出することなく、投与後、単位が、ヒトの胃腸管を通過することを可能にするのに十分であってもよい。しかしながら、胃腸管の通過に続いて、活性薬剤は、例えば小腸においてほぼ完全に放出されてもよく、疾患、例えば耳鳴りを効果的に改善するために、各々の受容体と結合するのに十分な高い濃度で提供されてもよい。前記因数が比較的高い別の実施形態では、遅延時間後、活性薬剤は、延長された期間内で、比較的、連続的に放出され得る。放出プロファイルは、平坦なシグモイド形状又は平坦な直線形状により特徴付けられ得る。斯かるプロファイルは、放出プロファイルが、延長された期間に亘り、活性薬剤の比較的一定な、連続的な量で対象に提供することを望ましい場合、有利である。放出プロファイルは、第一、及び第二の放出制御賦形剤、賦形剤の重量比、単位中の前記賦形剤の量、及びコーティングの厚みの適切な選択により調整され得る。医薬製剤の分野における当業者は、水に高い溶解性を示す物質、例えばネラメキサンが、活性薬剤の遅延された放出を示すように製剤化され得ることが、驚くべきことであることを知っている。更に、遅延は、本発明の第一~第五、及び第七の態様に定義されるような単位を提供する本発明の放出制御賦形剤を用いることにより、投与の特定の必要性に、テーラーメードの様式で調節されてもよく、ここで単位は、改変された放出剤形の形態で用いられてもよく、それは、本発明の第六の態様による複数単位剤形、錠剤、又はカプセル、又はスティックパックの形態で提供されてもよい。改変された放出剤形の使用本発明によれば、改変された放出剤形、例えば複数単位剤形、例えば錠剤、顆粒若しくは丸薬、又は少なくとも2つの錠剤、顆粒若しくは丸薬を含むカプセル若しくはスティックパックは、ヒト、又は動物対象に、ネラメキサン、又はそれらの許容される塩の1日一回の投与で提供される。本発明のネラメキサン製剤は、これに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、AIDS認知症、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛、脳虚血、てんかん、緑内障、肝性脳症、多発性硬化、脳卒中、鬱病、遅発性ジスキネジー、筋萎縮性側索硬化症、過敏性腸症候群、食欲障害、むちゃ食い障害、自閉症、注意欠陥症候群、注意欠陥過多動性障害、双極性障害、耳鳴り、マラリア、ボルナウイルス、C型肝炎の治療を含む、疾患の治療に好適である。ネラメキサンがその治療に好適である更なる病理は、本技術分野において開示される。不断の疼痛除去を提供する能力は、特に興味深い。従って、本発明は、ヒト、又は動物対象において障害の治療的、又は予防的処置のための方法を更に提供し、その方法は、本発明に従って、剤形を対象に投与することを含む。本発明による単位を含む、本発明による改変された放出剤形、又は複数単位剤形、又は錠剤、又はカプセル、又はスティックパックは、それらを必要とする対象に、活性薬剤の投与を可能にし、それは、モノリシック剤形、又は単一の剤形の投与と比較して、血液、それぞれ血漿内での活性薬剤の比較的一定レベルを提供し得る。理論に拘束されることなく、モノリシック剤形の投与の成功は、剤形が、早期に溶出することなく胃腸間を通過する経路を乗り切るかどうかに強く依存し得ることであることが考えられている。従って、斯かる形態の投与は、血液及び血漿内で、活性薬剤のレベルの変化をもたらし得る。これに対して、本発明による単位の多数を含む、本発明による改変された放出剤形、又は複数単位剤形、錠剤、又はカプセル、又はスティックパックは、それらを必要とする対象に投与され、もっともいくつかの単位は、胃腸管内で早期に溶出し得るが、血液、それぞれ血漿内で、活性薬剤の比較的一定なレベルを維持するように、十分な数の単位が胃腸管を通過し、活性薬剤を放出する。これは、従来の剤形、例えばモノリシック剤形、又は単一の剤形を超える利点である。実施例1:本発明の第二の態様による剤形錠剤約2.5mgのメシル酸ネラメキサンを含む錠剤は、以下のように調製される。適切な量のメシル酸ネラメキサン、微結晶性セルロースAvicelPH102、シリカCab-O-SilM5、ステアリン酸マグネシウムは計量され、自然落下混合器BohlePTM200を用いて混合される。或いは、適切な量のメシル酸ネラメキサン、微結晶性セルロース、シリカ、ステアリン酸マグネシウムは、自然落下混合器を用いて混合される前に、ふるいに掛けられる。粉末は、約10~20kNの主な圧搾力を適用する、ロータリー錠剤成形プレス機を用いて、両凸マトリックス錠剤に圧搾される。水性ポリメタクリレート分散物Eudragit登録商標RS30Dは、錠剤に噴霧される。乾燥後、各錠剤は、約2.5mgのメシル酸ネラメキサン、3.3mgのAvicelPH102、0.06mgのCab-O-SilM5、0.12mgのステアリン酸マグネシウム、1.5mgのポリメタクリレートを含む。錠剤の合計重量は、約7.5mgである。直径は約2mmである。50mgのメシル酸ネラメキサンの合計量に対応する錠剤は、pH6.8の900mlのリン酸バッファ中で懸濁される。100rpmでバスケットbasketsを用いて3時間撹拌後、活性薬剤の約20が放出される。実施例2:本発明の第二の態様による剤形錠剤約2.5mgのメシル酸ネラメキサンを含む錠剤は、以下のように調製される。適切な量のメシル酸ネラメキサン、微結晶性セルロースAvicelPH102、シリカCab-O-SilM5、ステアリン酸マグネシウムは計量され、自然落下混合器BohlePTM200を用いて混合される。或いは、適切な量のメシル酸ネラメキサン、微結晶性セルロース、シリカ、ステアリン酸マグネシウムは、自然落下混合器を用いて混合される前に、ふるいに掛けられる。粉末は、約10~20kNの主な圧搾力を適用する、ロータリー錠剤成形プレス機を用いて、両凸マトリックス錠剤に圧搾される。タルカン粉末を含む水性ポリメタアクリレート分散物Eudragit登録商標NE30Dは、錠剤に噴霧される。乾燥後、各錠剤は、約2.5mgのメシル酸ネラメキサン、3.3mgのAvicelPH102、0.06mgのCab-O-SilM5、0.12mgのステアリン酸マグネシウム、0.9mgのポリメタクリレート、及び0.9mgのタルカン粉末を含む。錠剤の合計重量は、約7.8mgである。直径は約2mmである。50mgのメシル酸ネラメキサンの合計量に対応する錠剤は、pH6.8の900mlのリン酸バッファ中で懸濁される。100rpmでバスケットbasketsを用いて3時間撹拌後、活性薬剤の約13が放出され、10時間後に約70が放出される。実施例3:錠剤が1.2mgのポリメタアクリレート、及び0.9mgのタルカンを含む点を除いて、錠剤は、実施例2に従って調製される。放出プロファイルは、実施例2の方法に従って決定される。実施例4:錠剤が0.6mgのポリメタアクリレート、及び0.6mgのタルカンを含む点を除いて、錠剤は、実施例2に従って調製される。放出プロファイルは、実施例2の方法に従って決定される。実施例5:錠剤が0.7mgのポリメタアクリレート、及び0.7mgのタルカンを含む点を除いて、錠剤は、実施例2に従って調製される。放出プロファイルは、実施例2の方法に従って決定される。実施例6:錠剤が1.8mgのポリメタアクリレート、及び0.8mgのタルカンを含む点を除いて、錠剤は、実施例2に従って調製される。放出プロファイルは、実施例2の方法に従って決定される。実施例2~6Ex2~Ex6に従って調製された錠剤の放出プロファイルは、図Iにおいて比較される。実施例7:本発明の第二の態様による剤形顆粒実施例1のレシピは、顆粒の調製に用いられる。顆粒は、乾燥造粒により調製される。適切な量のメシル酸ネラメキサン、微結晶性セルロースAvicelPH102、シリカCab-O-SilM5、ステアリン酸マグネシウムは計量され、混合される。混合物は、実験室用圧搾機に供給される。圧搾された生成物は、優れた造粒機を用いることにより約1.5mmの直径を有する顆粒に造粒される。水性ポリメタクリレート分散物Eudragit登録商標RS30は、流動床反応器中で錠剤に噴霧される。顆粒は、実施例1の錠剤と同様の放出プロファイルを有する。実施例8:本発明の第三の態様による剤形錠剤約1.0mgのメシル酸ネラメキサンを含むマトリックス錠剤は、以下のように調製される。適切な量のメシル酸ネラメキサン、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物ここではKollidonSR、シリカCab-O-SilM5、ステアリン酸マグネシウムは計量され、自然落下混合器BohlePTM200を用いて混合される。或いは、適切な量のメシル酸ネラメキサン、ポリビニルピロリドン混合物、シリカ、ステアリン酸マグネシウムは、自然落下混合器を用いて混合される前に、ふるいに掛けられる。粉末は、約3~20kNの主な圧搾力を適用する、ロータリー錠剤成形プレス機を用いて、両凸マトリックス錠剤に圧搾される。錠剤の直径は約3mmである。各錠剤は、約1.0mgのメシル酸ネラメキサン、13.7mgのKollidonSR、0.15mgのCab-O-SilM5、0.15のステアリン酸マグネシウムを含む。50mgのメシル酸ネラメキサンの合計量に対応する錠剤は、pH6.8の900mlのリン酸バッファ中で懸濁される。100rpmでバスケットbasketsを用いて3時間撹拌後、活性薬剤の約80が放出される。実施例9:約200mgの量の改変された放出コートされた球で充填されたカプセル第一の層活性薬剤成分APIの層:約100mgの約0.6mmの直径を有する球は、50mgのAPI、及び10mgのヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶液で噴霧される。第二の層制御された放出層/膜:層を重ねた球は、放出プロファイルを調整するために、規定量のEudragitRL30D、及び/又はEudragitRS30D、又はSureleaseでコートされる。最終ポリマー層は塗布され得る。その後、球は乾燥される。実施例10:本発明の第七の態様による剤形錠剤錠剤は実施例1の方法に従って調製され、ここで錠剤は、コーティング中に、例えば2.5mgのメシル酸ネラメキサン、0.80mgのEudragitRS30D、及び0.08mgのEudragitRL30Dイオン性ポリメタアクリレート、0.44mgのタルク、及び0.18mgのクエン酸トリエチルを含む。EudragitRS30D及び0.08mgのEudragitRL30Dは、噴霧より混合物の形態に塗布される。50mgのメシル酸ネラメキサンの合計量に対応する錠剤は、pH6.8の900mlのリン酸バッファ中で懸濁される。100rpmでバスケットbasketsを用いて撹拌後、約1時間後に活性薬剤の約5が放出され、約2時間後に70、約3時間後にほぼ100が放出される。放出プロファイルは、脈動する放出プロファイルとして特徴付けられてもよい。実施例11:錠剤が1.20mgのEudragitRS30D、0.12mgのEudragitRL30D、0.66mgのタルク、0.27mgのクエン酸トリエチルを含む点を除いて、錠剤は、実施例10に従って調製される。放出プロファイルは、実施例10の方法に従って決定される。実施例12:錠剤が0.66mgのEudragitRS30D、0.66mgのEudragitRL30D、0.66mgのタルク、0.27mgのクエン酸トリエチルを含む点を除いて、錠剤は、実施例10に従って調製される。放出プロファイルは、実施例10の方法に従って決定される。実施例10、11、及び12に従って調製された錠剤の放出プロファイルは、図IIにおいて比較される。実施例13:錠剤は、実施例1の方法に従って調製され、ここで錠剤は、コーティング中に、2.5mgのメシル酸ネラメキサン、0.96mgのEudragitNE30D中性ポリメタアクリレート、0.96mgのタルク、0.096mgのポリソルベート商標Montanox80PPIの下で市販される、及び0.096mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース商標MethocelE5LVの下で市販されるを含む。EudragitNE30D及びヒドロキシプロピルメチルセルロースは、噴霧より混合物の形態に塗布される。50mgのメシル酸ネラメキサンの合計量に対応する錠剤は、pH6.8の900mlのリン酸バッファ中で懸濁される。100rpmでバスケットbasketsを用いて撹拌後、約2時間後に活性薬剤の約5が放出され、約3時間後に15、約4時間後に40、約6時間後に70、約8時間後に90、約10時間後にほぼ100が放出される。放出プロファイルは、平坦なシグモイド形状を有するプロファイルとして特徴付けられてもよい。実施例14:錠剤が1.20mgのEudragitNE30D、1.20mgのタルカン、0.12mgのポリソルベート、及び0.12mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む点を除いて、錠剤は、実施例13に従って調製される。放出プロファイルは、実施例13の方法に従って決定される。実施例15:錠剤が0.72mgのEudragitNE30D、0.72mgのタルカン、0.072mgのポリソルベート、及び0.072mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む点を除いて、錠剤は、実施例13に従って調製される。放出プロファイルは、実施例13の方法に従って決定される。実施例16:錠剤が1.20mgのEudragitNE30D、1.20mgのタルカン、0.12mgのポリソルベート、及び0.06mgヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む点を除いて、錠剤は、実施例13に従って調製される。放出プロファイルは、実施例13の方法に従って決定される。実施例13~16に従って調製された錠剤の放出プロファイルは、図IIIにおいて比較される。実施例17:錠剤は、実施例1の方法に従って調製され、ここで錠剤は、例えば2.5mgメシル酸ネラメキサン、1.2mgエチルセルロース商標AquacoatECDの下で市販される、0.36mgクエン酸トリエチル、及び0.06mgポリエチレングリコールでグラフト化されたポリビニルアルコール商標KollicoatIR9の下で市販されるを含む。50mgのメシル酸ネラメキサンの合計量に対応する錠剤は、pH6.8の900mlのリン酸バッファ中で懸濁される。100rpmでバスケットbasketsを用いて撹拌後、約6時間後に活性薬剤の約15が放出され、約10時間後に約40が放出される。実施例18:錠剤が1.20mgのエチルセルロース、0.26mgのクエン酸トリエチル、及び0.06mgのポリエチレングリコールでグラフト化されたポリビニルアルコールを含む点を除いて、錠剤は、実施例17に従って調製される。放出プロファイルは、実施例17の方法に従って決定される。実施例17及び18に従って調製された錠剤の放出プロファイルは、図IVにおいて比較される。"