"11C、15Oおよび18Fからなる群より選択される少なくとも1つの同位体を含む、式Iの化合物[式中、R1~R7は以下のとおりに選択される:aR1が、11C、15Oおよび18Fからなる群より選択される少なくとも1つの同位体を含む放射性標識された基である場合、R2~R7は、H、F、メチルまたはメトキシから個々に選択される;bR2~R7のうち1つもしくは複数が、11C、15Oおよび18Fからなる群より選択される同位体を含む放射性標識された基であるか、またはR2~R5のうち1つもしくは複数が18Fである場合、R1は、H;メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、イソブチルなどのC1~C6アルキル;シクロプロピルメチルなどのC1~C6アルキルC3~C8シクロアルキル;ヒドロキシエチルなどのC1~C6ヒドロキシアルキル;フルオロプロピル;フルオロメチル;およびフルオロブチルからなる群より選択される]または該化合物の塩もしくは水和物形態。R3、R4およびR5がHであり、R7がCH3である、請求項1に記載の化合物。R2がHでありR6がCH3である、請求項1aおよび2に記載の化合物。R1が、11CH3、-CH211CH3、-11CH2CH3、-CH2CH211CH3、-11CH2CH2CH3、-11CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH211CH3、-CH2CH218F、-CH2CH2CH218F、-CH2CH2CH2CH218Fからなる群より選択される、請求項3に記載の化合物。R1が11CH3[11C]メチルである、請求項4に記載の化合物。R1およびR6がCH3である、請求項1bおよび2に記載の化合物。R2がO11CH3[11C]メトキシである、請求項6に記載の化合物。R1およびR6がCH3である、請求項1bおよび2に記載の化合物。R2が18Fである、請求項8に記載の化合物。R1がCH3でありR2がHである、請求項1bおよび2に記載の化合物。R6がO11CH3[11C]メトキシである、請求項10に記載の化合物。5,8-ジメチル-2-[2-[11C-1-メチル]-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、8-メトキシ-5メチル-2-[2-1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、2-{2-[4-2-[11C]メトキシ-フェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、および2-{2-[4-2-[18F]フルオロ-フェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。PETリガンドとしての、請求項1から12のいずれかに記載の化合物の使用。PDE10A酵素におけるPDE10A酵素リガンドの結合占有率の決定のための、請求項13に記載の使用。請求項1から12のいずれかに記載の化合物の調製方法。発明の詳細な説明本発明は、放射性標識された化合物、その製造およびPET画像化のための前記化合物の使用に関する。発明の態様本発明の以下の実施形態が開示される。第1の実施形態はE1で示し、第2の実施形態はE2で示す、などとする。E1.11C、15Oおよび18Fからなる群より選択される少なくとも1つの同位体を含む、式I:の化合物、または当該化合物の塩もしくは水和物形態。E2.R1が、11C、15Oおよび18Fからなる群より選択される少なくとも1つの同位体を含む放射性標識された基であり、R2~R7が、H、F、メチルまたはメトキシから個々に選択される、実施形態1に記載の実施形態。E3.R2~R7のうち1つもしくは複数が、11C、15Oおよび18Fからなる群より選択される同位体を含む放射性標識された基であるか、またはR2~R5のうち1つもしくは複数が18Fであり、R1が、H;メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、イソブチルなどのC1~C6アルキル;シクロプロピルメチルなどのC1~C6アルキルC3~C8シクロアルキル;ヒドロキシエチルなどのC1~C6ヒドロキシアルキル;フルオロプロピル;フルオロエチル;およびフルオロブチルから選択される、実施形態1に記載の実施形態。E4.R3、R4およびR5がHであり、R7がメチルである、E1の化合物。E5.R2がHでありR6がメチルである、E2およびE4の化合物。E6.R1が、11CH3、-CH211CH3、-11CH2CH3、-CH2CH211CH3、-11CH2CH2CH3、-11CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH211CH3、-CH2CH218F、-CH2CH2CH218F、-CH2CH2CH2CH218Fからなる群より選択される、E5に記載の化合物。E7.R1およびR6がメチルである、E3およびE4に記載の化合物。E8.R2がO11CH3[11C]メトキシである、E7に記載の化合物。E9.R1およびR6がメチルである、E3およびE4に記載の化合物。E10.R2が18Fである、E9に記載の化合物。E11.R1がCH3でありR2がHである、E3およびE4に記載の化合物。E12.R6がO11CH3[11C]メトキシである、E11に記載の化合物。E13.5,8-ジメチル-2-[2-[11C-1-メチル]-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンである、E1に記載の化合物。E14.8-[11C]メトキシ-5-メチル-2-[2-1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンである、E1に記載の化合物。E15.2-{2-[4-2-[18F]フルオロ-フェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンである、E1に記載の化合物。E16.2-{2-[4-2-[11C]メトキシ-フェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンである、E1に記載の化合物。E17.PETリガンドとしての、E1~E16のいずれかに記載の化合物の使用。E18.PDE10A酵素におけるPDE10A酵素リガンドの結合占有率の決定のための、E17に記載の使用。E19.E1~E16のいずれかに記載の化合物の調製方法。置換基用語C1~C6アルキルとは、1から6個両端を含むの炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素をいう。かかる基の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチルおよびn-ヘキシル。表現C1~C6ヒドロキシアルキルとは、1つのヒドロキシ基で置換された、上で定義したC1~C6アルキル基をいう。表現C1~C6アルコキシとは、1から6個両端を含むの炭素原子を有し、酸素上に空の原子価openvalencyを有する、直鎖または分枝鎖の飽和アルコキシ基をいう。かかる基の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:メトキシ、エトキシ、n-ブトキシ、2-メチル-ペントキシおよびn-ヘキシルオキシ。用語C3~C8シクロアルキルとは典型的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルをいう。表現C1~C6アルキルC3~C8シクロアルキルとは、直鎖または分枝鎖のC1~C6アルキルで置換された、上で定義したC3~C8シクロアルキルをいう。かかる基の例には、シクロプロピルメチルが含まれるがこれに限定されない。薬学的に許容可能な塩本発明はまた、上記化合物の塩、典型的には薬学的に許容可能な塩を含む。かかる塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが含まれる。適切な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸bismethylenesalicylicacid、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモテオフィリンなどが含まれる。薬学的に許容可能な無機酸付加塩または有機酸付加塩のさらなる例には、その内容が参照によって本明細書に組み込まれるBergeSMetalJPharmSci1977662に列挙された薬学的に許容可能な塩が含まれる。さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で溶媒和された形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的で非溶媒和形態と等価であるとみなされる。放射性標識された化合物本発明の文脈において、放射性標識された化合物は、11C、15Oおよび18Fからなる群より選択される1つまたは複数の同位体を含む化合物である。放射性標識された基本発明の文脈において、放射性標識された基は、11C、15Oおよび18Fからなる群より選択される少なくとも1つの同位体を含むR1~R7のいずれかである。R1~R7は、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7からなる群の簡略表記である。R1~R7のサブセットは同様に定義され、例えば、R2~R6は、R2、R3、R4、R5およびR6からなる群を意味する。[11C]LuAE92686[11C]LuAE92686は、放射性標識された化合物5,8-ジメチル-2-[2-[11C-1-メチル]-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンである。PF2545920PF2545920は、JMedChem200952pp51885196に開示された化合物2-[4-1-メチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェノキシメチル]-キノリンである。標準摂取率standardizeduptakevalueSUVPET量記号である標準摂取率SUVは、時間Tでの組織放射性濃度例えば、単位kBq/mlCPETTと、注射時点での注射用量例えば、単位MBqとの比を体重例えば、単位kgで除算して計算される。[実施例]本発明の化合物の調製スキーム1は、R1が放射性標識された基である本発明の式Iの化合物への合成経路を示す。特に示さない限り、以下の反応スキームおよび考察において、R1~R7は上で定義したとおりである。スキーム2は、R6が放射性標識された基である本発明の式Iの化合物への合成経路を示す。スキーム3は、R2が放射性標識された基である本発明の式Iの化合物への合成経路を示す。式IIaのPET前駆体化合物の合成のための合成経路の一例を、スキーム4に示す:5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルメチル-トリフェニル-ホスホニウム塩1を、塩基性条件下で市販の4-フェニル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド2AnichemInc.カタログ番号FH10994とカップリングさせて、5,8-ジメチル-2-[2-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-ビニル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン化合物3を形成する。塩基性条件は、ホスホニウム塩1を、アルデヒド化合物2と縮合する活性な求核試薬nucleofileである対応するWittig-ylide化合物1Aに変換するために必要である。異なる塩基が使用され得、DBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンが最良の結果をもたらすことが見出された。wittig反応の生成物は、アルケン化合物3であり、これはエタノール水溶液からの沈殿により高収率および高純度で簡便に単離され、さらなる精製なしに次の工程で直接使用できる。次いで、PET前駆体化合物IIが、水素化触媒、例えば5パラジウム炭素を使用した水素雰囲気下での水素化によって、アルケン化合物3から形成される。出発物質基本単位1の合成を、スキーム5に簡潔に記載する。関与する工程は以下である:1氷浴8~9°Cで凍結中で冷却した1,4-ジオキサン290mL、3700mmol中のO-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル43.50g、152.4mmol溶液に、内部温度を15°Cより低く維持して、70過塩素酸176.3mL、2.92molを15分間かけて滴加した。次いで、この混合物を氷水120mLで希釈して、生成物O-メシチルスルホニルヒドロキシルアミンを沈殿させ、これをろ過して除き、水で徹底的に洗浄し、湿ったままでジクロロメタン、DCM、50mL中に直ぐに溶解させた。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過した。2得られたO-メシチルスルホニルヒドロキシルアミン溶液を、氷浴中で冷却したDCM100mL中の市販の3,6-ジメチル-2-ピリジンアミン16.4g、117mmol溶液に滴加した。次いで、この混合物を15分間かけて室温まで温めた。LCMSにより、アミン化中間体へのほぼ完全な変換が示された。3溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール600mL、10000mmol中に溶解させ、その後1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン31.438mL、210.22mmolを添加した。溶液をRTで5分間撹拌し、その時点で、クロロ酢酸メチルエステル10.3mL、117mmolを添加し、溶液を室温、RTで48時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。水を添加し、有機物をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、ろ過して、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をヘプタン400mLから結晶化し、ろ過し、乾燥させて、2-クロロメチル-5,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン7.414g;収率=31.5;純度=97を得た。式II~VのPET前駆体化合物の合成は、スキーム5に記載した方法と同様の方法によって実施される。出発物質および他の試薬は市販のものであるか、または例えばWO2009/152825に記載された、周知の方法および従来の方法によって合成できる。[11C]LuAE92686:5,8-ジメチル-2-[2-[11C-1-メチル]-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル-エチル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの合成[11C]CO2および[11C]ヨウ化メチルの生成ScanditronixMC17サイクロトロンを使用して、14Np,α11C核反応を介して11Cを生成した。ターゲットを、窒素中0.05酸素の混合物で満たし、17MeV陽子を衝突させ、[11C]CO2を生成した。標識された二酸化炭素を、テトラヒドロフラン中0.2Mの水素化アルミニウムリチウムで還元した。56ヨウ化水素酸水溶液での処理により[11C]ヨウ化メチルが得られ、これを、五酸化リンで乾燥させた後に、前駆体の標識化のために使用した。[11C]LuAE92686の合成前駆体2.5mgを、300μLの乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解させ、約2mgの粉砕水酸化ナトリウムを添加した。徹底的な振とうの後、透明な液体を別のバイアルに移した。標識されたヨウ化メチルを導入し、反応混合物を70°Cで90秒間加熱した。次いで、水450μLを添加し、希釈された反応混合物を、分取HPLCカラム上に注入した。生成物画分のための収集バイアルは、5mgのアスコルビン酸を含んだ。単離および製剤化分取クロマトグラフィーから収集した生成物画分の溶媒を、ロータリーエバポレーターによって除去し、残渣を5mLの無菌塩化ナトリウム溶液中に再溶解した。生物学的実験に必要な場合、製剤化したトレーサーを、0.2μmの無菌フィルターを介してろ過した。生成物を、UVの保持時間と放射性ピークとを比較することによって、非放射性参照化合物の同時注入を使用した分析HPLCによって同定した。製剤化を含む合計生成時間は約30分であった。トレーサーのより厳密な同定は、LC/MSによって実施した。薬理学的試験PDE10A酵素活性なPDE10A酵素は、PDEアッセイにおける使用のために多くの方法で調製されるLoughneyKetalGene1999234109117FujishigeKetalEurJBiochem199926611181127およびSoderlingSetalProcNatlAcadSci19999670717076。PDE10Aは、触媒ドメインを発現する限り、全長タンパク質または切断型タンパク質として発現され得る。PDE10Aは、種々の細胞型、例えば昆虫細胞または大腸菌Ecoli中で調製できる。触媒的に活性なPDE10Aを得るための方法の例は以下のとおりである:ヒトPDE10Aの触媒ドメインアクセッション番号NP006652を有する配列由来のアミノ酸440~779を、総ヒト脳トータルRNAから標準的RT-PCRによって増幅し、pET28aベクターNovagenのBamH1部位およびXho1部位中にクローニングする。大腸菌coli中での発現は、標準的なプロトコルに従って実施する。簡潔に述べると、発現プラスミドをBL21DE3大腸菌Ecoli株中に形質転換し、細胞を接種した培養物50mLを、0.4~0.6のOD600になるまで増殖させ、その後タンパク質の発現を0.5mMIPTGで誘導する。誘導後、細胞を室温で一晩インキュベートし、その後、細胞を遠心分離によって収集する。PDE10Aを発現する細胞を、12mL50mMTRIS-HCl-pH8.0、1mMMgCl2およびプロテアーゼインヒビター中に再懸濁する。細胞を超音波処理によって溶解させ、全ての細胞が溶解した後、TritonX100を、Novagenのプロトコルに従って添加する。PDE10Aを、Qセファロースで部分的に精製する。殆どの活性画分をプールした。PDE10A阻害アッセイPDE10A阻害アッセイは、例えば、以下のように実施され得る:アッセイを、一定量の適切なPDE酵素環状ヌクレオチド基質の20~25を変換するのに充分、緩衝液50mMHEPES7.6;10mMMgCl2;0.02Tween20、0.1mg/mLBSA、225pCiの3H標識された環状ヌクレオチド基質、5nMの最終濃度までのトリチウム標識されたcAMPおよび変動量のインヒビターを含有する60μLのサンプル中で実施する。反応を、環状ヌクレオチド基質の添加によって開始させ、反応を室温で1時間進行させ、その後15μLの8mg/mLケイ酸イットリウムyttriumsilicateSPAビーズAmershamとの混合によって終了させる。ビーズを、暗中で1時間静置し、その後プレートをWallac1450Microbetaカウンターで計数する。測定したシグナルは、非阻害コントロール100に対する活性に変換でき、IC50値は、EXCELへのXlfit拡張を使用して計算できる。本発明の文脈において、このアッセイは、10nMの3H-cAMPの20~25を変換するのに充分なPDE10Aおよび変動量のインヒビターを含有する60μLのアッセイ緩衝液50mMHEPESpH7.6;10mMMgCl2;0.02Tween20中で実施した。1時間のインキュベーション後、反応を、15μLの8mg/mLケイ酸イットリウムSPAビーズAmershamの添加によって終了させた。ビーズを、暗中で1時間静置し、その後プレートをWallac1450Microbetaカウンターで計数した。IC50値を、XLfitIDBSを使用して非線形回帰によって計算した。PDE10A阻害アッセイの結果により、LuAE92686が、0.46nMのIC50値で、PDE10A酵素に対する非常に高い親和性を有することが示された。さらに、LuAE92686は、これまでにスクリーニングされた他のレセプターおよび酵素を上回って、PDE10A酵素に対して選択的である表1。脳におけるPDE10A酵素の局在準備サルを、ケタミン約10mg/kgで鎮静させ、計量し、輸送の間ケタミン15mg/kg/hの一定の注入を維持する。輸送の間、サルを、パルスオキシメトリによってモニタリングし、酸素供給する。1本の静脈カテーテルをトレーサー投与のために適用し、1本の静脈カテーテルを血液の放射性およびPKサンプリングのために適用する。プロポフォールを、動物が挿管のために充分に麻酔されるまで投与する。挿管後、動物を、セボフルラン吸入麻酔および人工呼吸で維持する。血液サンプリング電解質、グルコース、ヘマトクリットおよびグルコースの評価のために、麻酔の導入時ならびに実験の中間および終了時に、115μLの静脈サンプルを採取する。放射性決定のために、血液サンプル0.2mLを、注射の0.5、1、3、5、10、15、20、30、45、60および90分後に採取する。サンプルに、時間、日付、注射に対するサンプリング時間、およびプロジェクト番号を表示する。代謝産物分析のために、血液サンプル2mLを、トレーサーの注射5、30および90分後に取得する。血漿中の遊離トレーサー画分の評価のために、血液サンプル1.3mLを、各トレーサー注射の直前に採取する。試験薬物のPK分析のために、0.5mLの血液サンプルを、各注入の終了の1分後、ならびに放射性標識された化合物の注射の0.5、15、30、60および90分後に収集する。サンプルは、K3EDTAを含むチューブMicrovette500K3E、Sarstedt中に収集し、これを、抗凝固薬と血液との混合を確実にするために数回反転させ、氷上で保存する。血液サンプルを30分以内に遠心分離し、血漿を清浄なポリプロピレンチューブに移す。サンプルは-80°Cで保存する。採取した血液の総量:35mL未満選択したサルの体重は約5kg麻酔:サルに挿管し、約1.4~4のセボフルラン濃度でレスピレーターによって制御する。注入:Ringer-AcetateFresenius-Kabi0.5~1ml/kg/h。モニタリング体温、心拍数、ECG、pCO2、pO2、SaO2および血圧を、PET試験中ずっとモニタリングする。覚醒1mLのロビニルrobinyl/ネオスチグミン2.5mgを、サルが自発呼吸の徴候を示したときに投与する。グルコース300mg/mlを、必要に応じて、測定された血中グルコース状態に応じて投与する。11C-PET試験約5~20MBq/kgの[11C]LuAE92686のボーラス注射i.v.を、全ての試験で使用する。PET走査および動脈血サンプリングを、放射性標識された化合物の投与開始時に開始する。PET:放出プロトコル総実験時間:90分間、33フレーム。再構築:フィルターHann4、128マトリックス。PETデータの分析結果は、[11C]LuAE92686が脳に容易に入って、注射の約10~15分後にピーク局所組織濃度に達し、その後、PDE10Aが豊富であることが公知の脳領域から流出し、最も高い摂取および保持が線条体において観察されたことを示している図1および図3。[11C]LuAE92686濃度は、非常に低レベルのPDE10Aを有することが公知の脳領域である小脳において低かった図1。脳におけるPDE10A酵素の飽和選択的PDE10AインヒビターPF2545920JMedChem200952pp51885196を、放射性標識された[11C]LuAE92686化合物の注射の30分前に開始する、15分間にわたる注入として、静脈内投与した。PF2545920は、0.9NaClpH4中10のHPbetaCD中に溶解させた。0.11mg/kg低用量の場合、0.6mg/kg中間用量の場合および1.5mg/kg高用量の場合の薬物濃度で、PF2545920の3つの遮断用量を投与した。遮断物質の濃度の関数としてPDE10Aの占有率を測定し図1および図2、[11C]LuAE92686の脳内動態の個体間変動を測定した図2。小脳は、その低いPDE10A含量に起因して、参照組織として特定されている。これらの測定値に基づいて、PDE10インヒビターPF2545920の用量と線条体PDE10Aの占有率との間の相関を示す用量反応曲線を描いた図4。線条体におけるPETリガンド[11C]LuAE92686の動態を、2匹の異なるサルにおいて異なる用量でも測定した図3。"