"式Iの化合物:またはその医薬的に許容できる塩、式中:XはOCH2またはCH2Oであり;Ar1はナフチル;またはそのそれぞれが独立して1~3個のYにより置換されたナフチルまたはフェニルであり;YはF;Cl;CN;場合によりシクロアルキルまたは1~3個のFにより置換されたアルキル;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;NR7R8;場合により独立して1~3個のR9により置換されたアルキルオキシ;シクロアルキルオキシ;場合により独立して1~3個のR10により置換されたフェニル;Het1またはHet2;であり、ここでシクロアルキルオキシは場合により融合してフェニル環になっていてよく、または1~3個のR10により独立して置換されていてよく;R1はアルキルまたはシクロアルキルであり、そのそれぞれは場合により1~3個のFにより置換されており;R2、R3、R4は独立してH、F、ClまたはOCH3であり;R5はH、CN、F、ClまたはR6であり;R6はアルキルおよびアルキルオキシから選択される基であり、ここでそれぞれの基は場合により原子価が許容する範囲で1~5個のFにより置換されており;R7およびR8は独立してH;場合により独立して1~3個のR11により置換されたアルキル;シクロアルキル;もしくは‘Cで連結された’Het1;であり、ここでシクロアルキルは場合により融合してフェニル環になっていてよく、もしくは独立して1~3個のR10により置換されていてよく;またはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した、架橋された7~9員環を形成しており;R9はF;アルキルオキシ;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;Het1;または場合により独立して1~3個のR6により置換されたフェニルであり;R10はF、ClまたはR6であり;R11はF;アルキルオキシ;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;‘Cで連結された’Het1;または場合により独立して1~3個のR6により置換されたフェニルであり;Het1はNR12およびOから選択される1または2個の環員を含む3~8員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記のモノヘテロシクロアルキルは場合により環炭素原子上で独立してF、アルキル、アルキルオキシアルキレンおよびシクロアルキルから選択される1~3個の置換基により置換されており;Het2は1~3個の窒素原子を含む5または6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールは場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される1~3個の置換基により置換されており;そしてR12はH、アルキルもしくはシクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキルは場合により1~3個のFにより置換されており;またはHet1が‘Nで連結されている’場合、存在しない。XがOCH2である、請求項1に記載の化合物。XがCH2Oである、請求項1または2に記載の化合物。Ar1が1~3個のYにより独立して置換されたフェニルである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。Ar1が1または2個のYにより独立して置換されたフェニルである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。Ar1がYによりメタ置換された、Yによりパラ置換された、または独立したYによりメタおよびパラ置換されたフェニルである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。YがF;Cl;CN;場合によりシクロアルキルもしくは1~3個のFにより置換されたアルキル;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;場合により1~3個のFにより置換されたアルキルオキシ;またはシクロアルキルオキシである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。R1がアルキルまたはシクロアルキルである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。R1がアルキルまたはシクロアルキルである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。R2、R3およびR4が独立してH、FまたはClである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。R5がH;CN;F;Cl;場合により1~3個のFにより置換されたアルキル;または場合により1~3個のFにより置換されたアルキルオキシである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。請求項1~11のいずれかに記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と一緒に含む医薬組成物。1種類以上の追加の療法剤を含む、請求項12に記載の医薬組成物。医薬品としての使用のための、請求項1~11のいずれかに記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩。Nav1.7阻害薬の必要が示される障害の処置における使用のための、請求項1~11のいずれかに記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩。Nav1.7阻害薬の必要が示される障害が、痛み、好ましくは神経障害性、侵害受容性、または炎症性の痛みである、請求項15に記載の使用のための化合物。Nav1.7阻害薬の必要が示される障害の処置のための医薬品の調製のための、請求項1~11のいずれかに記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。Nav1.7阻害薬の必要が示されるヒトまたは動物における障害を処置する方法であって、前記のヒトまたは動物に療法上有効量の請求項1~11のいずれかに記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、前記方法。我々はここで、新規のスルホンアミドNav1.7阻害薬を見つけた。本発明の第1観点によれば、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供され、式中:XはOCH2またはCH2Oであり;Ar1はナフチル;またはそのそれぞれが独立して1~3個のYにより置換されたナフチルまたはフェニルであり;YはF;Cl;CN;場合によりシクロアルキルまたは1~3個のFにより置換されたアルキル;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;NR7R8;場合により独立して1~3個のR9により置換されたアルキルオキシ;シクロアルキルオキシ;場合により独立して1~3個のR10により置換されたフェニル;Het1またはHet2;であり、ここでシクロアルキルオキシは場合により融合してフェニル環になっていてよく、または1~3個のR10により独立して置換されていてよく;R1はアルキルまたはシクロアルキルであり、そのそれぞれは場合により1~3個のFにより置換されており;R2、R3、R4は独立してH、F、ClまたはOCH3であり;R5はH、CN、F、ClまたはR6であり;R6はアルキルおよびアルキルオキシから選択される基であり、ここでそれぞれの基は場合により原子価が許容する範囲で1~5個のFにより置換されており;R7およびR8は独立してH;場合により独立して1~3個のR11により置換されたアルキル;シクロアルキル;もしくは‘Cで連結された’Het1;であり、ここでシクロアルキルは場合により融合してフェニル環になっていてよく、もしくは独立して1~3個のR10により置換されていてよく;またはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した、架橋された7~9員環を形成しており;R9はF;アルキルオキシ;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;Het1;または場合により独立して1~3個のR6により置換されたフェニルであり;R10はF、ClまたはR6であり;R11はF;アルキルオキシ;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;‘Cで連結された’Het1;または場合により独立して1~3個のR6により置換されたフェニルであり;Het1はNR12およびOから選択される1または2個の環員を含む3~8員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記のモノヘテロシクロアルキルは場合により環炭素原子上で独立してF、アルキル、アルキルオキシアルキレンおよびシクロアルキルから選択される1~3個の置換基により置換されており;Het2は1~3個の窒素原子を含む5または6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールは場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される1~3個の置換基により置換されており;そしてR12はH、アルキルもしくはシクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキルは場合により1~3個のFにより置換されており;またはHet1が‘Nで連結されている’場合、存在しない。本発明のこの第1観点のいくつかの態様Eを下記で記述し、ここで便宜上E1はそれと同一である。E1上記で定義したような式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩。E2XがOCH2である、E1に従う化合物。E3XがCH2Oである、E1に従う化合物。E4Ar1が1~3個のYにより独立して置換されたフェニルである、E1~E3のいずれかに従う化合物。E5Ar1が1または2個のYにより独立して置換されたフェニルである、E1~E4のいずれかに従う化合物。E6Ar1がYによりメタ置換された、Yによりパラ置換された、または独立したYによりメタおよびパラ置換されたフェニルである、E1~E5のいずれかに従う化合物。E7YがF;Cl;CN;場合によりシクロアルキルもしくは1~3個のFにより置換されたアルキル;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;場合により1~3個のFにより置換されたアルキルオキシ;またはシクロアルキルオキシである、E1~E6のいずれかに従う化合物。E8YがF;Cl;CN;場合によりシクロアルキルもしくは1~3個のFにより置換されたアルキル;場合により1~3個のFにより置換されたシクロアルキル;場合により1~3個のFにより置換されたアルキルオキシ;またはシクロアルキルオキシである、E1~E7のいずれかに従う化合物。E9R1がアルキルまたはシクロアルキルである、E1~E8のいずれかに従う化合物。E10R1がアルキルまたはシクロアルキルである、E1~E9のいずれかに従う化合物。E11R1がメチルまたはシクロプロピルである、E1~E10のいずれかに従う化合物。E12R2、R3およびR4が独立してH、FまたはClである、E1~E11のいずれかに従う化合物。E13R2、R3およびR4が独立してHまたはFである、E1~E12のいずれかに従う化合物。E14R2がFであり;かつR3およびR4が独立してHまたはFである、E1~E13のいずれかに従う化合物。E15R5がH;CN;F;Cl;場合により1~3個のFにより置換されたアルキル;または場合により1~3個のFにより置換されたアルキルオキシである、E1~E14のいずれかに従う化合物。E16R5がH、CN、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5またはOCF3である、E1~E15のいずれかに従う化合物。E16R5がFまたはClである、E1~E15のいずれかに従う化合物。必要な数の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン、およびアルコキシ基は、分枝していない、または分枝状であることができる。アルキルの例には、メチル、エチル、nプロピル、iプロピル、nブチル、iブチル、secブチルおよびtブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、nプロポキシ、iプロポキシ、nブトキシ、iブトキシ、secブトキシおよびtブトキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、11エチレン、12エチレン、11プロピレン、12プロピレン、13プロピレンおよび22プロピレンが含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。式Iの定義において用いられている用語‘Cで連結された’は、問題の基が環炭素を介して連結されていることを意味する。式Iの定義において用いられている用語‘Nで連結された’は、問題の基が環窒素を介して連結されていることを意味する。式Iの定義において用いられている5または6員ヘテロアリールの具体的な例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。上記で明確に定義されている場合を除き、そのようなヘテロアリールが置換されている場合、その置換基は、全ての場合において環炭素またはその置換基が炭素原子を通して連結されている場合適切な原子価を有する環窒素上に位置していてよい。Het1の具体的な例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルoxazepanylおよびジアゼピニルdiazepinylが含まれる。以下、本発明の化合物への全ての言及には、下記でより詳細に論じるように、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和化合物、もしくは多構成要素錯体、または式Iの化合物の医薬的に許容できる塩類の医薬的に許容できる溶媒和化合物もしくは多構成要素錯体が含まれる。本発明の好ましい化合物は、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩類である。適切な酸付加塩類は、非毒性の塩類を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩esylate、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩naphthylate、2ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩xinofoateが含まれる。適切な塩基塩類basesaltsは、非毒性の塩類を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミンolamine、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩類が含まれる。酸および塩基のヘミ塩類Hemisalts、例えばヘミ硫酸塩hemisulphateおよびヘミカルシウム塩hemicalciumsaltsを形成することもできる。当業者は、前記の塩類には対イオンが光学活性、例えばd-ラクテートもしくはl-リシン、またはラセミ体、例えばdl-タルタレートもしくはdl-アルギニンである塩類が含まれることを理解するであろう。適切な塩類についての総説に関して、StahlおよびWermuthによるHandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUseを参照。式Iの化合物の医薬的に許容できる塩類は、以下の3種類の方法の内の1種類以上により調製することができる:i式Iの化合物を望まれる酸もしくは塩基と反応させることによる;ii式Iの化合物の適切な前駆体から、望まれる酸もしくは塩基を用いて酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる;またはiii式Iの化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応により、もしくは適切なイオン交換カラムを用いて、別の塩に変換することによる。3種類の反応は全て典型的には溶液中で実施される。その結果として得られる塩を沈殿させて濾過により集めることができ、またはその溶媒の蒸発により回収することができる。その結果として得られる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されるものからほとんどイオン化されないものまで様々であってよい。式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩類は、溶媒和していない形および溶媒和した形の両方で存在していてよい。用語‘溶媒和化合物’は、本明細書において式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩および1種類以上の医薬的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記述するために用いられる。用語‘水和物’は、前記の溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う医薬的に許容できる溶媒和化合物には、結晶化の溶媒が同位体置換されてよい、例えばD2O、d6アセトンおよびd6DMSOである溶媒和化合物が含まれる。現在受け入れられている有機性水和物に関する分類体系は、隔離部位isolatedsite水和物、チャンネル水和物、または金属イオン配位水和物を定める分類体系である-KRMorrisによるPolymorphisminPharmaceuticalSolidsを参照、それを本明細書に援用する。隔離部位水和物は、介在する有機分子により水分子が互いとの直接的な接触から隔離されている水和物である。チャンネル水和物では、その水分子は格子チャンネル内にあり、そこでそれらは他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。その溶媒または水が緊密に結合している場合、その複合体は湿度に関係なく明確に規定された化学量論組成を有するであろう。しかし、チャンネル溶媒和化合物および吸湿性化合物におけるように、その溶媒または水が弱く結合している場合、その水/溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論組成が標準であろう。本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶質までに及ぶ連続した固体状態で存在する可能性がある。用語’非晶質’は、その物質が分子レベルでの長範囲秩序を欠いており、温度に依存して固体または液体の物理的特性を示す可能性のある状態を指す。典型的にはそのような物質は特有のX線回折パターンを示さず、固体の特性を示すがより正式には液体と記述される。加熱すると、典型的には二次の状態変化を特徴とする固体特性から液体特性への変化が起きる‘ガラス転移’。用語‘結晶質’は、その物質が分子レベルで規則的な秩序のある内部構造を有し、定められたピークを有する特有のX線回折パターンを示す固相を指す。そのような物質は十分に加熱されると液体の特性も示すであろうが、固体から液体への変化は典型的には一次の相変化‘融点’を特徴とする。式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩類の塩類および溶媒和化合物以外の多構成要素錯体も本発明の範囲内に含まれ、ここでその薬物および少なくとも1種類の他の構成要素は化学量論量または非化学量論量で存在する。このタイプの錯体には、包接化合物薬物-ホスト包接錯体drug-hostinclusioncomplexesおよび共結晶が含まれる。後者は典型的には、非共有結合的相互作用を通して一緒に結合している中性分子構成要素の結晶質錯体として定義されるが、中性分子と塩の錯体であることもできるであろう。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、またはその構成要素を物理的に一緒にすり潰すことにより調製することができる-OAlmarssonおよびMJZaworotkoによるChemCommun1718891896を参照、それを本明細書に援用する。多構成要素錯体の全般的な総説に関して、HaleblianによるJPharmSci6412691288を参照、それを本明細書に援用する。本発明の化合物は、適切な条件下に置いた場合、中間状態中間相または液晶で存在する可能性もある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態融解物または溶液のどちらかの間の中間である。温度の変化の結果として生じる中間状態は‘サーモトロピック’と記述され、第2の構成要素、例えば水または別の溶媒の添加の結果として生じる中間状態は‘リオトロピック’と記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は‘両親媒性’と記述され、イオン性極性頭基例えばCOONa、COOK、またはSO3Naまたは非イオン性極性頭基例えばNN3を有する分子からなる。これ以上の情報に関しては、NHHartshorneおよびAStuartによるCrystalsandthePolarizingMicroscope第4版を参照、それを本明細書に援用する。本発明の化合物はプロドラッグとして投与することもできる。例えば、それら自体はほとんどまたは全く薬理活性を有してはならない式Iの化合物の特定の誘導体が、体内または身体上に投与された際に、例えば加水分解開裂により望まれる活性を有する式Iの化合物に変換されることができる。そのような誘導体を‘プロドラッグ’と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのさらなる情報を、‘ProdrugsasNovelDeliverySystemsVol14ACSSymposiumSeriesおよび‘BioreversibleCarriersinDrugDesign’PergamonPress1987において見つけることができる。プロドラッグは、例えば式Iの化合物中に存在する適切な官能基を、例えばHBundgaardによるDesignofProdrugsにおいて記述されているような‘プロ部分’として当業者に既知の特定の部分で置き換えることにより製造することができる。プロドラッグの例には、ホスフェートプロドラッグ、例えば二水素またはジアルキル例えばジtertブチルホスフェートプロドラッグが含まれる。前述の例に従う置換基のさらなる例および他のプロドラッグのタイプの例を前記の参考文献において見つけることができる。式Iの化合物の代謝産物、すなわちその薬物の投与の際に生体内で形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝産物のいくつかの例には、式Iの化合物がフェニルPh部分を含有する場合、そのフェノール誘導体-Ph>-PhOHが含まれる。1個以上の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、2種類以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体およびその1種類以上の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。個々の鏡像異性体の調製/単離のための一般に用いられる技法には、適切な光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィーHPLCを用いるそのラセミ体または塩もしくは誘導体のラセミ体の分割が含まれる。あるいは、そのラセミ体またはラセミ前駆物質を適切な光学活性化合物、例えばアルコール類と、またはその式Iの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合は塩基もしくは酸、例えば1フェニルエチルアミンもしくは酒石酸と反応させることができる。その結果として得られるジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび/または分別晶出により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を当業者に周知の手段により対応する純粋な鏡像異性体単数または複数に変換することができる。本発明のキラル化合物およびそのキラル前駆物質は、不斉樹脂上での、0から50体積まで典型的には2体積から20体積までのイソプロパノールおよび0から5体積までのアルキルアミン典型的には0.1体積のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いるクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いて、鏡像異性体を濃縮した形で得ることができる。溶離液の濃縮により濃縮された混合物が得られる。立体異性体の混合物は、当業者に既知の一般に用いられる技法により分離することができる;例えば、ELElielおよびSHWilenによるStereochemistryofOrganicCompounds、特に第7章アミノ基に関する保護および第5章カルボキシル基に関する保護において記述されている様式を参照、それはそのような基の除去に関する方法も記述している。以下の一般法において、X、R1、R2、R3、R4、R5、およびAr1は、別途記載しない限り、式Iの化合物に関して前に定義した通りである。Pgは適切なカルボン酸エステル保護基、例えばtertブチル、メチル、エチル、またはトリルである。Lgは適切な脱離基、例えばハロ例えばBrまたはスルホネート例えばメシレートである。WはCO2Pgまたはハロである。Mは、クロスカップリング反応に適した、場合により置換された/結合したligated金属またはホウ素基、例えばトリアルキルスタンナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボランまたはハロ亜鉛halozincである。溶媒の比率が与えられている場合、その比率は体積によるものである。第1プロセスに従って、XがCH2Oである式Iの化合物を、スキーム1において図説したプロセスにより調製することができる。スキーム1式Iの化合物は、式IIの化合物から、反応段階iiiに従って、その酸基を試薬、例えば塩化オキサリル、プロパンホスホン酸環状無水物、カルボニルジイミダゾール、ウロニウムに基づくペプチドカップリング剤またはカルボジイミド試薬により活性化し、続いて求核性塩基、例えば4ジメチルアミノピリジンの存在下で式VIのスルホンアミドにより置換することにより調製することができる。典型的な条件には、ジクロロメタン中NNジメチルアミノプロピルN’エチルカルボジイミドおよび4ジメチルアミノピリジンが含まれる。式IIの化合物は、段階iiに従って酸性または塩基性の方法のどちらかにより式IIIの化合物中のエステル官能基を加水分解することにより調製することができる。好ましい条件は、60°CにおけるTHF水中水酸化リチウムである。式IIIの化合物は、式IVの化合物から、段階iに従って、式Vのアルコールおよび塩基を用いる求核芳香族置換反応SNArにより作ることができる。適切な条件には、室温~150°Cにおける、DMFもしくはDMSO中炭酸カリウム、NMPもしくはDMF中水素化ナトリウム、14ジオキサンおよび水もしくはDMSO中水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはTHF中カリウムtertブトキシドが含まれる。好ましい条件には、80°Cで16時間の、THFDMSO中1当量のカリウムtertブトキシドが含まれる。第2プロセスに従って、XがCH2Oである式Iの化合物を、スキーム2において図説したプロセスにより調製することができる。スキーム2式Iの化合物は、式IIおよびVIの化合物から、反応段階iiiに従って、スキーム1の段階iiiにおいて記述した条件の下で調製することができる。典型的な条件には、ジクロロメタン中NNジメチルアミノプロピルN’エチルカルボジイミドおよび4ジメチルアミノピリジンが含まれる。式IIの化合物は、スキーム1の段階iiにおいて記述した条件の下で式IIIの化合物中のエステル官能基を加水分解することにより調製することができる。好ましい条件は、60°Cにおけるテトラヒドロフラン水中水酸化リチウムである。式IIIの化合物は、式VIIIの化合物から、段階iに従って、塩基の存在下での式VIIの化合物との求核置換SN2反応により作ることが出来る。適切な条件には、室温から150°Cまでにおける、DMFもしくはDMSO中炭酸カリウム、NMPもしくはDMF中水素化ナトリウム、14ジオキサンおよび水もしくはDMSO中水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはテトラヒドロフラン中カリウムtertブトキシドが含まれる。好ましい条件には、室温で48時間のテトラヒドロフラン中水素化ナトリウムが含まれる。式IIIの化合物は、式VIIIの化合物から、段階ivに従って、ホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下での式Vの化合物との光延反応によって作ることもできる。適切な条件には、室温から30°CまでにおけるDCM中トリフェニルホスフィン、例えばポリマーに支持されたトリフェニルホスフィンおよびTMADが含まれる。好ましい条件には、30°Cで16時間の、DCM中のポリマーに支持されたトリフェニルホスフィンおよびTMADが含まれる。第3プロセスに従って、XがOCH2である式Iの化合物を、スキーム3において図説したプロセスにより調製することができる。式Iの化合物は、式IIおよびVIの化合物から、反応段階ivに従って、スキーム1の段階iiiにおいて記述した条件の下で調製することができる。好ましい条件には、ジクロロメタン中NNジメチルアミノプロピルN’エチルカルボジイミドおよび4ジメチルアミノピリジンが含まれる。式Iの化合物は、式の化合物から、反応段階Vに従って、カルボニル化源を用いるそのハライド基のカルボアミド化carboamidationによって調製することもできる。好都合には、その反応はカルボニル源、例えばモリブデンヘキサカルボニルまたは一酸化炭素、パラジウム触媒、例えばトランスビスビスoベンジルジパラジウムまたはパラジウムアセテート、ホスフィン配位子、例えばトリtertブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、塩基、例えばトリエチルアミンまたは18ジアザビシクロ540ウンデカ7エンを用いて、50~150°Cにおいて、圧力下またはマイクロ波中で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、NMPまたは14ジオキサン中で、10分間~24時間で達成される。好ましい条件は、マイクロ波中で140°Cにおいて15分間の、14ジオキサン中モリブデンヘキサカルボニル、トランスビスビスoベンジルジパラジウム、トリtertブチルホスホニウムテトラフルオロボレートおよび18ジアザビシクロ540ウンデカ7エンである。スキーム3式IIの化合物は、式の化合物から、段階iiiに従って、スキーム1の段階iiにおいて記述した条件の下で調製することができる。好ましい条件は、55°Cで6時間のテトラヒドロフラン/水中水酸化リチウムである。式Xの化合物は、式XIの化合物から、段階iiに従って、そのハロゲン基の式IXのアルコールによる求核置換により調製することができる。好都合には、その反応は補助的塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたはナトリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウムの存在下で、様々な溶媒、例えばNMP、14ジオキサン、アセトン、DMSOまたはDMF中で、室温から150°Cまでで実施される。好ましい条件は、60°CにおけるDMF中炭酸カリウムである。式XIの化合物は、段階iに従ってハロゲン化試薬を用いて式XIIの化合物中のメチル基をハロゲン化することにより調製することができる。好都合には、ハロゲン化は、試薬、例えばNブロモスクシンイミド、Nヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、臭素酸ナトリウムを、しばしば開始剤、例えば過酸化ジベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリルと共に、様々な溶媒、例えば四塩化炭素、12ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸および水中で用いて達成される。好ましい条件は、還流状態での四塩化炭素中Nブロモスクシンイミドおよび過酸化ジベンゾイルである。第4プロセスに従って、XがOCH2である式Iの化合物を、スキーム4において図説したプロセスにより調製することができる。スキーム4式Iの化合物は、式XVの化合物ここでハロはIまたはBrであるから、段階iiiに従って、上記でスキーム3の段階iiにおいて記述した条件の下でハロを式IXのアルコールにより置換することにより調製することができる。好ましい条件は、室温におけるDMSO中炭酸カリウムである。式XVの化合物は、段階iiに従って、上記でスキーム3の段階iにおいて記述した条件の下で式XIVの化合物中のメチル基をハロゲン化することにより調製することができる。好ましい条件は、還流状態での12ジクロロエタン中アゾビスイソブチロニトリルの存在下でのNブロモスクシンイミドである。式XIVの化合物は、式XIIIおよびVIの化合物から、反応段階iに従って、スキーム1の段階iiiにおいて記述した条件の下で作ることができる。好ましい条件には、テトラヒドロフラン中のプロパンホスホン酸環状無水物およびジイソプロピルエチルアミンが含まれる。式IV、V、VI、VII、VIII、IX、XIIおよびXIIIの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、当業者に周知の方法により容易に調製されるか、または本明細書で記述する調製に従って作ることができるかのいずれかである。式Iの化合物を調製するための全ての新規のプロセスおよびそのようなプロセスにおいて用いられる対応する新規の中間体は、本発明のさらなる観点を形成する。医薬的使用に関して意図される本発明の化合物は、結晶もしくは非晶質の製品として投与することができ、または完全非晶質から完全結晶質までに及ぶ連続した固体状態で存在することができる。それらは、例えば沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥のような方法により、固体のプラグplugs、粉末、または薄膜として得ることが出来る。マイクロ波または高周波乾燥radiofrequencydryingをこの目的のために用いることができる。それらは単独で、または本発明の1種類以上の他の化合物との組み合わせで、または1種類以上の他の薬物との組み合わせでまたはそれらのあらゆる組み合わせとして投与することができる。一般に、それらは1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と会合した配合物として投与されるであろう。用語‘賦形剤’は、本明細書において、本発明の化合物単数または複数以外のあらゆる成分を記述するために用いられている。賦形剤の選択は、大部分は個々の投与方式、その賦形剤の溶解性および安定性への作用、ならびにその剤形の性質のような要因に依存するであろう。別の観点において、本発明は本発明の化合物を1種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者にはすぐに明らかになるであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えばRemington’sPharmaceuticalSciences第19版において見つけることができる。適切な投与方式には、経口、非経口、局所、吸入/鼻内、直腸内/腟内、および眼/耳への投与が含まれる。前記の投与方式に適した配合物は、即時および/または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出programmedreleaseが含まれる。本発明の化合物は経口投与されてよい。経口投与はその化合物が胃腸管に入るように飲み込むことを含んでよく、またはそれによりその化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてよい。経口投与に適した配合物には、固体配合物、例えば錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ液体が充填されたものを含む、咀嚼剤chews、マルチmulti-およびナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、薄膜、腔坐剤、噴霧剤、液体配合物および頬側/粘膜接着性パッチが含まれる。液体配合物には、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。そのような配合物は軟または硬カプセル中の充填剤として用いることができ、典型的にはキャリヤー、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、および1種類以上の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。液体配合物は、固体の再構成により、例えば小さい袋sachetから調製することもできる。本発明の化合物は、高速溶解fast-dissolving、高速崩壊fast-disintegrating剤形、例えばLiangおよびChenによるExpertOpinioninTherapeuticPatents11981986において記述されている剤形中で用いられてもよい。錠剤の剤形に関して、用量に応じて、その薬物はその剤形の1重量から80重量まで、より典型的にはその剤形の5重量から60重量までを構成してよい。その薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤disintegrantを含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコレート、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤はその剤形の1重量から25重量まで、好ましくは5重量から20重量までを構成するであろう。結合剤は一般に錠剤配合物に凝集性の質を与えるために用いられる。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム類、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は希釈剤、例えばラクトース一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物も含有していてよい。錠剤は場合により表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80、ならびに滑剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクも含んでいてよい。存在する場合、表面活性剤はその錠剤の0.2重量から5重量までを構成してよく、滑剤はその錠剤の0.2重量から1重量までを構成してよい。錠剤は一般に潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物も含有する。潤滑剤は一般にその錠剤の0.25重量から10重量まで、好ましくは0.5重量から3重量までを構成する。他の可能性のある成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤が含まれる。典型的な錠剤は、約80までの薬物、約10重量から約90重量までの結合剤、約0重量から約85重量までの希釈剤、約2重量から約10重量までの崩壊剤、および約0.25重量から約10重量までの潤滑剤を含有する。錠剤のブレンドを直接、またはローラーにより圧縮して錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤のブレンドまたはブレンドの一部を、錠剤化の前に湿式造粒、乾式造粒、もしくは融解造粒する、融解凝固させるmeltcongealed、または押し出すことができる。その最終的な配合物は1個以上の層を含んでいてよく、コートされていてよく、またはコートされていなくてよく;それを封入encapsulatedすることさえできる。錠剤の配合物は、LiebermanおよびLLachmanによるPharmaceuticalDosageFormsTabletsVol1において論じられている。本発明の目的に関する適切な調節放出配合物が米国特許第6,106,864号において記述されている。他の適切な放出技術、例えば高エネルギー分散ならびに浸透性osmoticおよびコートされた粒子の詳細は、VermaらによるPharmaceuticalTechnologyOnline25114において見つけられる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用がWO00/35298において記述されている。本発明の化合物は、血流中に、筋肉中に、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切な装置には、針顕微針を含む、注射器、針無し注射器および注入技法が含まれる。非経口配合物は典型的には賦形剤、例えば塩類、炭水化物および好ましくは3から9までのpHへの緩衝剤を含有することができるが、一部の適用に関して、それらは無菌の非水性溶液として、または適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水と合わせて用いるための乾燥した形としてより適切に配合されてよい。例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口配合物の調製は、当業者に周知の標準的な医薬的技法を用いて容易に成し遂げることができる。非経口溶液の調製において用いられる式Iの化合物の溶解度は、適切な配合技法の使用、例えば溶解度増進剤の組み込みにより増大させることができる。非経口投与のための配合物は、即時および/または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出が含まれる。従って、本発明の化合物は、その有効化合物の調節放出を提供する植え込み用デポー剤としての投与のための固体、半固体、または揺変性の液体として配合することができる。そのような配合物の例には、薬物でコートされたステントおよびポリPGLAマイクロスフェアが含まれる。本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚に、または経皮的に投与することもできる。この目的に関する典型的な配合物には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、手当て用品dressings、泡状物質、薄膜、皮膚用パッチ、カシェ剤wafers、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも用いられてよい。典型的なキャリヤーには、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透増進剤を組み込むことができる-例えば、FinninおよびMorganによるJPharmSci88955958を参照。局所投与の他の手段には、電気穿孔、イオン導入、フォノフォレーシス、超音波導入sonophoresisおよび顕微針注射または針無し注射例えばPowderject商標、Bioject商標等による送達が含まれる。本発明の化合物は、鼻内に、または吸入により、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形で単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された混合構成要素粒子としてのいずれかで、または加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器好ましくは電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、適切な噴射剤、例えば1112テトラフルオロエタンまたは1112333ヘプタフルオロプロパンの使用有りもしくは無しで投与することもできる。鼻内の使用に関して、その粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。その加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノール、またはその有効物質を分散させる、可溶化する、もしくはその放出を延長するための適切な代わりの薬剤を含む本発明の化合物単数または複数の溶液または懸濁液、溶媒としての噴射剤単数または複数、および任意の界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含有する。乾燥粉末または懸濁配合物における使用の前に、その薬物製品は吸入による送達に適した大きさ典型的には5ミクロン未満まで微粒子化される。これは、適切な細かく砕く方法、例えばスパイラルジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥により達成することができる。吸入器または注入器における使用のためのカプセル例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られたカプセル、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンおよび性能調節剤、例えばl-ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムを含有するように配合されてよい。そのラクトースは無水であってよく、または一水和物の形であってよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器における使用のための適切な溶液配合物は、動作あたり1μgから20mgまでの本発明の化合物を含有してよく、その動作量は1μlから100μlまで様々であってよい。典型的な配合物は、式Iの化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでいてよい。プロピレングリコールの代わりに用いることができる代替溶媒にはグリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。適切な香味、例えばメントールおよびl-メントール、または甘味料、例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムを、吸入/鼻内投与を意図する本発明の配合物に添加することができる。乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は計った量を送達する弁により決定される。本発明に従う単位は、典型的には、計った用量または1μgから100mgまでの式Iの化合物を含有する一吹きを投与するように決められる。全体的な1日量は、典型的には1μg~200mgの範囲であり、それは1回量で、またはより普通には分割量として終日投与されてよい。本発明の化合物は、直腸に、または膣に、例えば坐剤、膣坐剤、殺菌剤、膣リングvaginalringまたは浣腸剤の形で投与することができる。カカオ脂が伝統的な座剤用基剤であるが、様々な代替物を適宜用いてよい。本発明の化合物は、眼または耳に、典型的には等張のpHを調節した滅菌生理食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で直接投与することもできる。眼または耳への投与に適した他の配合物には、軟膏、生分解性例えば吸収性のゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生分解性例えばシリコンインプラント、カシェ剤、レンズ、および微粒子または小胞系、例えばニオソームniosomesまたはリポソームが含まれる。ポリマー、例えば架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガムgelangumを保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に組み込むことができる。そのような配合物はイオン導入により送達することもできる。本発明の化合物は、前記の投与方式のいずれかにおける使用に関するそれらの可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および/または安定性を向上させるために、可溶性の高分子の物、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコールを含有するポリマーと組み合わせることができる。例えば、薬物-シクロデキストリン錯体は一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることが分かっている。包接錯体および非包接錯体の両方を用いることができる。薬物との錯体形成を方向づけるための代替手段として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわちキャリヤー、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。これらの目的に関して最も一般的に用いられるのは、アルファ-、ベータ-、およびガンマ-シクロデキストリンであり、その例を国際特許出願第WO91/11172号、第WO94/02518号、および第WO98/55148号において見つけることができる。ヒトの患者への投与に関して、本発明の化合物の総1日量は、典型的には1mg~10g、例えば10mg~1g、例えば25mg~500mgの範囲であり、それは当然投与方式および有効性に依存する。例えば、経口投与は50mgから100mgまでの総1日量を必要とする可能性がある。その総1日量は1回量または分割量で投与されてよく、医師の裁量で本明細書で示す典型的な範囲を逸脱してよい。これらの投与量は、約60kg~70kgの体重を有する平均的なヒトの対象に基づいている。医師は、体重がこの範囲に入らない対象、例えば乳児および老人に関する用量を容易に決定することができるであろう。上記で言及したように、本発明の化合物は、それらが動物において薬理活性、すなわちNav1.7チャンネル阻害を示すため、有用である。より詳細には、本発明の化合物は、Nav1.7阻害薬の必要が示される障害の処置において有用である。好ましくはその動物は哺乳類であり、より好ましくはヒトである。本発明のさらなる観点において、医薬品としての使用のための本発明の化合物が提供される。本発明のさらなる観点において、Nav1.7阻害薬の必要が示される障害の処置のための本発明の化合物が提供される。本発明のさらなる観点において、Nav1.7阻害薬の必要が示される障害の処置のための医薬品の調製のための本発明の化合物の使用が提供される。本発明のさらなる観点において、Nav1.7阻害薬の必要が示される動物好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトにおける障害を処置する方法であって、前記の動物に療法上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。Nav1.7阻害薬の必要が示される障害には、痛み、特に神経障害性、侵害受容性、および炎症性の痛みが含まれる。生理的痛みは、外部環境からの有害である可能性のある刺激からの危険を警告するために設計された重要な保護機構である。その系は一次感覚ニューロンの特定のセットを通して作動し、侵害刺激により末梢の伝達機構を経由して活性化される総説に関してMillan1999ProgNeurobiol571164を参照。これらの知覚線維は侵害受容体として知られており、遅い伝達速度を有する特徴的に小さい直径の軸索である。侵害受容体は、侵害刺激の強度、期間および質、ならびにそれらの組織分布的に組織化された脊髄への投射によりその刺激の位置をコード化する。侵害受容体は侵害受容神経線維上に見られ、A-デルタ線維ミエリン化されているおよびC線維ミエリン化されていないという2つの主なタイプの侵害受容神経線維が存在する。侵害受容体の入力により生成される活性は、後角における複雑な処理の後に、直接または脳幹中継核relaynuclei経由のどちらかで基底腹側視床へと、次いで皮質上へと伝達され、そこで痛みの感覚が生成される。痛みは一般に急性または慢性として分類することができる。急性の痛みは突然始まり、一時的である通常は12週間以内。それは通常は明確な原因、例えば明確な損傷と関係しており、しばしば鋭く激しい。それは手術、歯科的作業、挫傷または捻挫の結果としてもたらされる明確な損傷の後に起こり得る種類の痛みである。急性の痛みは一般に持続的な生理的応答を全くもたらさない。それに対し、慢性の痛みは長期の痛みであり、典型的には3ヶ月より長く持続し、重大な心理的および感情的問題につながる。慢性的な痛みの一般的な例は、神経障害性の痛み例えば有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎の痛みおよび慢性術後痛である。疾患または外傷により実質的な損傷が体組織に起こった場合、侵害受容体の活性化の特徴が変化し、局所的にその損傷の周辺の末梢で、およびその侵害受容体が終着する中枢において感作が存在する。これらの作用は高められた痛みの感覚につながる。急性の痛みでは、これらの機構は、修復プロセスをよりよく可能にする可能性のある防衛行動が起こるのを促進するのに有用であり得る。一度その損傷が治癒したら感受性が正常に戻るというのが通常の予想であろう。しかし、多くの慢性的な痛みの状態では、その過敏性はその治癒プロセスよりもはるかに長続きし、それはしばしば神経系の損傷によるものである。この損傷はしばしば適応不良および異常活動と関係する感覚神経線維における異常につながる。臨床的な痛みは、不快感および異常な感受性がその患者の症状の中で重要な役目を果たしている場合に存在する。患者は極めて不均一である傾向があり、様々な痛みの症状を示す可能性がある。そのような症状には以下のものが含まれる:1鈍い、焼けるよう、または刺すようである可能性のある自発痛;2侵害刺激に対する大げさなexaggerated痛みの応答痛覚過敏;および3通常は無害な刺激によりもたらされる痛み異痛症-Meyeretal1994TextbookofPain1344。様々な形の急性および慢性の痛みに苦しむ患者は類似の症状を有する可能性があるが、基礎となる機構は異なる可能性があり、従って異なる処置方針を必要とする可能性がある。従って、痛みは侵害受容性、炎症性および神経障害性の痛みを含め、異なる病態生理に応じて多数の異なる亜型に分けることもできる。侵害受容性の痛みは、組織の損傷により、または損傷を引き起こす可能性を有する強い刺激により誘導される。痛みの求心性afferentsは、損傷の部位における侵害受容体による刺激の伝達により活性化され、脊髄中のニューロンをそれらの終結のレベルで活性化する。次いでこれが中継されて脊髄路を脳へと上り、そこで痛みが知覚される。侵害受容体の活性化は2つのタイプの求心性神経線維を活性化する。ミエリン化されたA-デルタ線維は急速に伝達し、鋭い刺すような痛みの感覚の原因であり、一方でミエリン化されていないC線維はより遅い速度で伝達し、鈍い、または疼く痛みを伝える。中程度の~激しい急性の侵害受容性の痛みは、中枢神経系の外傷、挫傷/捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵臓炎からの痛み、術後痛あらゆるタイプの外科手術の後の痛み、外傷後の痛み、腎疝痛、癌性疼痛ならびに背部痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍と関連する痛み例えば骨の痛み、頭痛、顔面痛または内臓痛または癌療法と関係する痛み例えば化学療法後症候群postchemotherapysyndrome、慢性術後痛症候群または放射線照射後症候群postradiationsyndromeのような慢性の痛みである可能性がある。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に反応して起こる可能性もある。背部痛は、椎間板intervertabraldiscsのヘルニアもしくは破裂または腰部lumber椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靭帯の異常によるものである可能性がある。背部痛は自然に消散する可能性があるが、それが12週間を超えて続く一部の患者では、それは特に衰弱させ得る慢性の病気になる。神経障害性の痛みは現在、神経系における一次病巣または機能不全により開始される、または引き起こされる痛みとして定義されている。神経の損傷は外傷および疾患により引き起こされる可能性があり、従って用語‘神経障害性の痛み’は多様な病因を有する多くの障害を含む。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌性神経障害、HIV性神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症と関係する痛みが含まれるが、それらに限定されない。神経障害性の痛みは、それが防御的役割を有しないため、病的である。それはしばしば最初の原因が消失したかなり後に存在し、一般に数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる。神経障害性の痛みの症状は、それらはしばしば同じ疾患を有する患者の間でさえ不均一であるため、処置するのが難しい。それらには、持続性であり得る自発痛、ならびに発作性の、または異常な誘起された痛み、例えば痛覚過敏有害な刺激に対する増大した感受性および異痛症通常なら無害な刺激に対する感受性が含まれる。炎症プロセスは、組織の損傷または異物の存在に反応して活性化される生化学的および細胞性の事象の複雑な連続であり、それは結果として腫脹および痛みをもたらす。関節炎性の痛みは最も一般的な炎症性の痛みである。リウマチ性疾患は先進国における最も一般的な慢性の炎症性の病気の1つであり、リウマチ性関節炎は能力障害の一般的な原因である。リウマチ性関節炎の正確な病因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的要因の両方が重要である可能性があることを示唆している。1600万人近いアメリカ人が症候性骨関節炎OAまたは変性性関節疾患を有すると概算されており、そのほとんどが60歳を超えており、これはその集団の年齢が増大するにつれて4000万人に増大すると予想されており、これを莫大な大きさの公衆衛生の問題にしている。骨関節炎を有するほとんどの患者は、その関係する痛みのため、治療を求める。関節炎は心理社会的および身体的機能に重大な影響を有し、晩年における能力障害の主因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。それは一生を通じて起こる背部痛の間欠的エピソードから脊椎、末梢間接および他の体の器官を襲う重篤な慢性疾患まで様々である。別のタイプの炎症性の痛みは、炎症性腸疾患IBDと関係する痛みを含む内臓痛である。内臓痛は内臓と関係する痛みであり、それは腹腔の器官を含む。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓と関係する痛みは、消化性内臓痛および非消化性内臓痛に分けることができる。一般的に遭遇する痛みを引き起こす胃腸GI障害には、機能性腸障害FBDおよび炎症性腸疾患IBDが含まれる。これらのGI障害には、FBDに関して胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群IBSおよび機能性腹痛症候群FAPS、ならびにIBDに関してクローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含む、現在ほどほどにしか制御されていない広い範囲の疾患状態が含まれ、その全てが常に内臓痛をもたらす。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵臓炎と関係する痛みならびに骨盤痛が含まれる。一部のタイプの痛みは多数の病因を有し、従って1つより多くの領域に分類することができることは特筆すべきであり、例えば背部痛および癌性疼痛は侵害受容性および神経障害性の構成要素の両方を有する。他のタイプの痛みには、以下のものが含まれる:筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性非リウマチ性関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む、筋骨格障害の結果もたらされる痛み;狭心症、心筋梗塞myocardicalinfarction、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症scleredomaおよび骨格筋虚血により引き起こされる痛みを含む、心臓および血管の痛み;頭痛、例えば片頭痛前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含む、群発頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛および血管障害と関係する頭痛;肢端紅痛症;ならびに歯痛、耳の痛み、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋膜痛を含む、口腔顔面痛。Nav1.7阻害薬は、特に痛みの処置において、別の薬理学的に有効な化合物と、または2種類以上の他の薬理学的に有効な化合物と有用に組み合わせることができる。そのような組み合わせは、患者のコンプライアンス、投与の容易さおよび相乗活性を含む、重要な利点の可能性を与える。以下の組み合わせにおいて、本発明の化合物は他の療法剤単数または複数との組み合わせで同時に、順次、または別々に投与することができる。上記で定義したような式IのNav1.7阻害薬またはその医薬的に許容できる塩は、以下のものから選択される1種類以上の薬剤との組み合わせで投与することができる:代わりのNav1.7チャンネル調節物質、例えば本発明の別の化合物またはWO2009/012242において開示されている化合物;代わりのナトリウムチャンネル調節物質、例えばNav1.3調節物質例えばWO2008/118758において開示されているようなもの;またはNav1.8調節物質例えばWO2008/135826において開示されているようなもの、より詳細にはN6アミノ5ピリジン2イル1メチル1Hピラゾール5カルボキサミド;神経成長因子シグナル伝達の阻害薬、例えば:NGFに結合してNGFの生物学的活性および/またはNGFシグナル伝達により仲介される下流の経路単数または複数を阻害する薬剤例えばタネズマブtanezumab、TrkA拮抗薬またはp75拮抗薬;内在性カンナビノイドのレベルを増大させる化合物、例えば脂肪酸アミドamid加水分解酵素阻害FAAH活性を有する化合物、特にWO2008/047229において開示されている化合物例えばNピリダジン3イル4ピリジン2イルオキシベンジリデンピペリデン1カルボキサミドNpyridazin3yl4pyridine2yloxybenzylidenepiperidene1carboxamide;オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン;非ステロイド系抗炎症薬NSAID、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナールdiflusinal、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサールflufenisal、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラックketorolac、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカムmeloxicam、ナブメトンnabumetone、ナプロキセン、ニメスリドnimesulide、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジンolsalazine、オキサプロジンoxaprozin、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラクzomepirac;バルビツレート系鎮静薬、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタールbutabital、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタールphenobartital、セコバルビタール、タルブタール、チアミラールtheamylalまたはチオペンタール;鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムtemazepamまたはトリアゾラム;鎮静作用を有するH1拮抗薬、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン;鎮静薬、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾン;骨格筋弛緩薬、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリンcyclobenzaprine、メトカルバモールまたはオルフェナジンorphrenadine;NMDA受容体拮抗薬、例えばデキストロメトルファン3ヒドロキシNメチルモルフィナンもしくはその代謝産物であるデキストロルファン3ヒドロキシNメチルモルフィナン、ケタミン、メマンチンmemantine、ピロロキノリン、キニン、シス42ピペリジンカルボン酸、ブジピンbudipine、EN-3231MorphiDex登録商標、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組み合わせ配合物、トピラメートtopiramate、ネラメキサンneramexaneまたはペルジンフォテルperzinfotelであり、NR2B拮抗薬、例えばイフェンプロジルifenprodil、トラキソプロジルtraxoprodilまたは6244ヒドロキシ1ピペリジニル1ヒドロキシエチル34ジヒドロ2キノリノンが含まれる;アルファ-アドレナリン作動性物質、例えばドキサゾシンdoxazosin、タムスロシンtamsulosin、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジンdexmetatomidine、モダフィニルmodafinil、または4アミノ67ジメトキシ25キナゾリン;3環系抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリジンlamotrigine、トピラメートtopiratmateまたはバルプロエートvalproate;タキキニンNK拮抗薬、特にNK-3、NK-2またはNK-1拮抗薬、例えば735ビスベンジル891011テトラヒドロ9メチル57H14ジアゾシノ21g17ナフチリジン613ジオンTAK-637、52135ビスフェニルエトキシ34モルホリニルメチル12ジヒドロ3H124トリアゾール3オンMK-869、アプレピタントaprepitant、ラネピタントlanepitant、ダピタントdapitantまたは32メトキシ5フェニルメチルアミノ2フェニルピペリジン;ムスカリン拮抗薬、例えばオキシブチニン、トルテロジンtolterodine、プロピベリンpropiverine、塩化トロプシウムtropsiumchloride、ダリフェナシンdarifenacin、ソリフェナシンsolifenacin、テミベリンtemiverineおよびイプラトロピウムipratropium;COX-2選択的阻害薬、例えばセレコキシブcelecoxib、ロフェコキシブrofecoxib、パレコキシブparecoxib、バルデコキシブvaldecoxib、デラコキシブderacoxib、エトリコキシブetoricoxib、またはルミラコキシブlumiracoxib;コールタール鎮痛薬、特にパラセタモールparacetamol;神経弛緩薬、例えばドロペリドールdroperidol、クロルプロマジンchlorpromazine、ハロペリドールhaloperidol、ペルフェナジンperphenazine、チオリダジンthioridazine、メソリダジンmesoridazine、トリフルオペラジンtrifluoperazine、フルフェナジンfluphenazine、クロザピンclozapine、オランザピンolanzapine、リスペリドンrisperidone、ジプラシドンziprasidone、クエチアピンquetiapine、セルチンドールsertindole、アリピプラゾールaripiprazole、ソネピプラゾールsonepiprazole、ブロナンセリンblonanserin、イロペリドンiloperidone、ペロスピロンperospirone、ラクロプリドraclopride、ゾテピンzotepine、ビフェプルノックスbifeprunox、アセナピンasenapine、ルラシドンlurasidone、アミスルプリドamisulpride、バラペリドンbalaperidone、パリンドールpalindore、エプリバンセリンeplivanserin、オサネタントosanetant、リモナバンrimonabant、メクリネルタントmeclinertant、Miraxion登録商標またはサリゾタンsarizotan;バニロイドvanilloid受容体作動薬例えばレシンフェラトキシンresinferatoxinまたは拮抗薬例えばカプサゼピンcapsazepine;ベータ-アドレナリン作動物質、例えばプロプラノロール;局部麻酔薬、例えばメキシレチン;コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン;5-HT受容体作動薬または拮抗薬、特に5-HT1B/1D作動薬、例えばエレトリプタンeletriptan、スマトリプタンsumatriptan、ナラトリプタンnaratriptan、ゾルミトリプタンzolmitriptanまたはリザトリプタンrizatriptan;5-HT2A受容体拮抗薬、例えばR-アルファ-2,3-ジメトキシ-フェニル-1-[2-4-フルオロフェニルエチル]-4-ピペリジンメタノールMDL-100907;5-HT3拮抗薬、例えばオンダンセトロンondansetronコリン作用性ニコチン性鎮痛薬、例えばイスプロニクリンisproniclineTC-1734、Nメチル43ブテン1アミンRJR-2403、52クロロピリジンABT-594またはニコチン;Tramadol登録商標;PDEV阻害薬、例えば52エトキシ5フェニル1メチル3nプロピル16ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オンシルデナフィルsildenafil、23671212aヘキサヒドロ2メチル6ピラジノ2161ピリド34bインドール14ジオンIC-351またはタダラフィルtadalafil、22エトキシ5フェニル5メチル7プロピル3Hイミダゾ51f124トリアジン4オンバルデナフィルvardenafil、53エチル226ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン、53エチル226ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン、52エトキシ5ピリジン3イル3エチル22メトキシエチル26ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン、4アミノ22ピロリジン1イルNピリミジン5カルボキサミド、3N2エチル4プロポキシベンゼンスルホンアミド;アルファ-2-デルタリガンド、例えばガバペンチンgabapentin、プレガバリンpregabalin、3メチルガバペンチン、酢酸、3アミノメチル5メチルヘプタン酸、3アミノ5メチルヘプタン酸、3アミノ5メチルオクタン酸、4プロリン、4プロリン、6ビシクロ320ヘプタ6イル酢酸、34H124オキサジアゾール5オン、C1シクロヘプチルメチルアミン、酢酸、3アミノメチル5メチルオクタン酸、3アミノ5メチルノナン酸、3アミノ5メチルオクタン酸、3アミノ45ジメチルヘプタン酸および3アミノ45ジメチルオクタン酸;代謝型グルタミン酸受容体亜型1mGluR1拮抗薬;セロトニン再取り込み阻害薬、例えばセルトラリンsertraline、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリンdemethylsertraline、フルオキセチンfluoxetine、ノルフルオキセチンnorfluoxetineフルキオセチン脱メチル化代謝産物、フルボキサミンfluvoxamine、パロキセチンparoxetine、シタロプラムcitalopram、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラムescitalopram、d,l-フェンフルラミンd,l-fenfluramine、フェモキセチンfemoxetine、イホキセチンifoxetine、シアノドチエピンcyanodothiepin、リトキセチンlitoxetine、ダポキセチンdapoxetine、ネファゾドンnefazodone、セリクラミンcericlamineおよびトラゾドンtrazodone;ノルアドレナリンノルエピネフリン再取込み阻害薬、たとえばマプロチリンmaprotiline、ロフェプラミンlofepramine、ミルタゼピンmirtazepine、オキサプロチリンoxaprotiline、フェゾラミンfezolamine、トモキセチンtomoxetine、ミアンセリンmianserin、ブプロプリオンbuproprion、ブプロプリオンbuproprion代謝産物ヒドロキシブプロプリオンhydroxybuproprion、ノミフェンシンnomifensineおよびビロキサジンviloxazineVivalan登録商標、特に選択的ノルアドレナリン再取込み阻害薬、たとえばレボキセチンreboxetine、特にレボキセチン;二重セロトニン-ノルアドレナリン再取込み阻害薬、たとえばベンラファキシンvenlafaxine、ベンラファキシン代謝産物O-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミンclomipramine、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチンduloxetine、ミルナシプランmilnacipranおよびイミプラミンimipramine;誘導型一酸化窒素シンターゼiNOS阻害薬、例えばS2アミノエチルLホモシステイン、S2アミノエチル44ジオキソLシステイン、S2アミノエチル2メチルLシステイン、2アミノ2メチル7アミノ5ヘプテン酸、23アミノ4ヒドロキシ1ブチルチオ5クロロ3ピリジンカルボニトリル;23アミノ4ヒドロキシ1ブチルチオ4クロロベンゾニトリル、2アミノ42クロロ5フェニルチオ5チアゾールブタノール、23アミノ4ヒドロキシ1ブチルチオ63ピリジンカルボニトリル、23アミノ4ヒドロキシ1ブチルチオ5クロロベンゾニトリル、N42エチルフェニルチオフェン2カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド;アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえばドネペジルdonepezil;プロスタグランジンE2亜型4EP4拮抗薬、例えばNフェニルエチルアミノカルボニル4メチルベンゼンスルホンアミドまたは41ピリジン3イルカルボニルアミノエチル安息香酸;ミクロソーム性プロスタグランジンEシンターゼ1型mPGES-1阻害薬;ロイコトリエンB4拮抗薬;例えば1シクロペンタンカルボン酸CP-105696、52365Eヘキセニルオキシフェノキシ吉草酸ONO-4057またはDPC-11870;ならびに5-リポキシゲナーゼ阻害薬、例えばジロイトンzileuton、6フェノキシメチル1メチル2キノロンZD-2138、または235トリメチル614ベンゾキノンCV-6504。本発明の化合物を、本発明の化合物の代謝の速度を減速してそれにより患者における増大した曝露をもたらす1種類以上の追加の療法剤と一緒にした組み合わせも、本発明の範囲内に含まれる。そのような様式での曝露の増大は、ブーストboostingとして知られている。これは、本発明の化合物の有効性を増大させる、またはブーストされていない用量と同じ有効性を達成するのに必要な用量を低減する利益を有する。本発明の化合物の代謝には、P450CYP450酵素、特にCYP3A4により行われる酸化的プロセス、ならびにUDPグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素による抱合が含まれる。従って、患者の本発明の化合物への曝露を増大させるために用いることができる薬剤の中には、シトクロムP450CYP450酵素の少なくとも1種類のイソ型の阻害薬として作用することができる薬剤がある。有益に阻害される可能性のあるCYP450のイソ型には、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4が含まれるが、それらに限定されない。CYP3A4を阻害するために用いることができる適切な薬剤には、リトナビルritonavir、サキナビルsaquinavir、ケトコナゾールketoconazole、NNメチル2アミノスルホニルベンズアミドおよびN31Hピラゾール1イルアセチルピペリジン4イルメタンスルホンアミドが含まれる。少なくとも一方が本発明の化合物を含有する2種類以上の医薬組成物を、その組成物の同時投与に適したキットの形で便利に組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、少なくとも一方が本発明の化合物を含有する2種類以上の別々の医薬組成物、および前記の組成物を別々に保つための手段、例えば容器、分かれたボトル、または分かれたホイルの小包foilpacketを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル等の包装のために用いられるありふれたブリスター包装である。本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するのに、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するのに、または別々の組成物を互いに対して用量設定するtitratingのに特に適している。コンプライアンスを促進するため、そのキットは典型的には投与に関する説明書を含み、いわゆる記憶補助物memoryaidと共に提供されてよい。本発明の別の観点において、本発明の化合物を1種類以上の追加の療法的に活性な薬剤と一緒に、Nav1.7阻害薬の必要が示される障害の処置において同時に、別々に、または順次使用するための組み合わせ製剤として含む例えばキットの形の医薬製品が提供される。本明細書における全ての処置への言及には治療的、対症的および予防的処置が含まれることは理解されるべきである。本記述において後で述べる限定的でない実施例および調製例において、ならびに前記のスキームにおいて、以下の略語、定義および分析手順は以下のものを意味してよい:AcOHは酢酸であり、Cs2CO3は炭酸セシウムであり;Cu2は銅アセチルアセトネートであり;CuIはヨウ化銅であり;Cu2は酢酸銅であり;DADはダイオードアレイ検出器であり;DCMはジクロロメタン;塩化メチレンであり;DIPEAはNエチルジイソプロピルアミン、NNジイソプロピルエチルアミンであり;DMAPは4ジメチルアミノピリジンであり;DMFはNNジメチルホルムアミドであり;DMSOはジメチルスルホキシドであり;EDCIは13エチルカルボジイミド塩酸塩であり;EDTAはエチレンジアミン四酢酸であり;ELSDは蒸発光散乱検出であり;Et2Oはジエチルエーテルであり;EtOAcは酢酸エチルであり;EtOHはエタノールであり;HATUは21133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり;HClは塩酸であり;IPAはイソプロパノールであり;Ir22COD2はビスジμメトキシジイリジウムであり;K2CO3は炭酸カリウムであり;KHSO4は硫酸水素カリウムであり;KOAcは酢酸カリウムであり;KOHは水酸化カリウムであり;K3PO4は第三リン酸カリウムであり;LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析であり;LiOHは水酸化リチウムであり;MeOHはメタノールであり;MgSO4は硫酸マグネシウムであり;NaHは水素化ナトリウムであり;NaHCO3は炭酸水素ナトリウムであり;Na2CO3は炭酸ナトリウムであり;NaHSO3は重硫酸ナトリウムであり;NaHSO4は硫酸水素ナトリウムであり;NaOHは水酸化ナトリウムであり;Na2SO4は硫酸ナトリウムであり;NH4Clは塩化アンモニウムであり;NMPはNメチル2ピロリドンであり;PdCは炭素上パラジウムであり;Pd4はパラジウムテトラキスであり;Pd2Cl2は11’ビスフェロセンジクロロパラジウムジクロロメタンとの錯体であり;TBMEはtブチルメチルエーテルであり;THFはテトラヒドロフランであり;THPはテトラヒドロピランであり;TLCは薄層クロマトグラフィーであり;TMADはNNN’N’テトラメチルアゾジカルボキシレートであり;そしてWSCDIは13エチルカルボジイミド塩酸塩である。1H核磁気共鳴スペクトルは、全ての場合において提案された構造と一致していた。特徴的な化学シフトδは、テトラメチルシランから低磁場側において百万分率で、主要なピークの指定に関して以下の一般に用いられる略語を用いて示されている:例えばs、一重線;d、二重線;dd、二重の二重線doubletofdoublets;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、幅広い。一般的な溶媒に関して以下の略語が用いられてきた:CDCl3、ジュウテロクロロホルム;d6DMSO、ジュウテロジメチルスルホキシド;CD3OD、ジュウテロメタノール;およびアセトンd6、重水素化deuteratedアセトン。質量スペクトル、MSは、エレクトロスプレーイオン化または大気圧化学イオン化のどちらかを用いて記録された。関係がある場合、提供したmzデータには同位体35Cl、37Cl、79Br、81Brおよびそれらの組み合わせが含まれていてよい。自動化分取高速液体クロマトグラフィー実施例および調製例の特定の化合物は、自動化分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製された。逆相HPLCの条件は、FractionLynxシステム上またはTrilutionシステム上のどちらかであった。FractionLynxシステムの場合、提示されたsubmitted試料を1mLのDMSO中で溶解させた。その化合物の性質および事前分析の結果に応じて、その精製を酸性または塩基性条件のどちらかの下で、周囲温度において実施した。AHPLCは、SunfirePrepC18OBDカラム上で実施した。BHPLCは、XterraPrepMSC18上で実施した共にWatersからのもの。18mL分の流速を、移動相A水01調節剤およびBアセトニトリル01調節剤と共に用いた。酸性運転に関してその調節剤はギ酸であり、塩基性運転に関してその調節剤はジエチルアミンであった。Waters2525バイナリーLCポンプが、以下の組成を有する移動相を供給した:5Bを1分間、次いで6分間かけて5から98Bまで運転、続いて98Bで2分間ホールド。検出は、225nmに設定されたWaters2487二重波長吸光度検出器、続いて直列でPolymerLabsPLELS2100検出器、および並列でWatersZQ20004方向4wayMUX質量分析計を用いて達成された。PL2100ELSDは30°Cにおいて16L分の窒素が供給されるように設定された。WatersZQMSは以下のパラメーターで調整された:ESコーン電圧30vキャピラリー320kvESコーン電圧30vキャピラリー300kv脱溶媒和ガス600L時間ソース温度120°C走査範囲150900Da。画分の収集はMSおよびELSDの両方により始動された。品質管理分析を、LCMS法を用いて実施した。酸性運転をSunfireC18上で実施し、塩基性運転をXterraC18上で実施した共にWatersからのもの。15mL分の流速を、移動相A水01調節剤およびBアセトニトリル01調節剤と共に用いた。酸性運転に関してその調節剤はギ酸であり、塩基性運転に関してその調節剤はアンモニアであった。Waters1525バイナリーLCポンプが3分間にわたる5から95Bまでの勾配溶離を運転し、続いて95Bで1分間ホールドした。検出は、225nmに設定されたWatersMUXUV2488検出器、続いて直列でPolymerLabsPLELS2100検出器、および並列でWatersZQ20004方向4wayMUX質量分析計を用いて達成された。PL2100ELSDは30°Cにおいて16L分の窒素が供給されるように設定された。WatersZQMSは以下のパラメーターで調整された:ESコーン電圧25vキャピラリー330kvESコーン電圧30vキャピラリー250kv脱溶媒和ガス800L時間ソース温度150°C走査範囲160~900Da。逆相Trilutionシステムが用いられた場合、その条件は以下の通りであった:移動相A水中01ギ酸移動相Bアセトニトリル中01ギ酸カラムPhenomenexC18Luna215mm×15cm、粒径5ミクロン勾配15分間にわたる95~5A、15分間ホールド、流速15ml分UV200nm~400nm温度室温。液体クロマトグラフィー質量分析すぐ上で記述したような、または以下の実施例および調製例において具体的に述べるようなAutoHPLCにより実施されない場合、LCMS条件は以下に示す条件の1つに従って運転された溶媒の比率が示されている場合、その比率は体積によるものである:酸性2分間LCMS移動相A水中01ギ酸移動相B70メタノール30イソプロパノール中01ギ酸カラムC18phasePhenomenex20x40mm、粒径3ミクロン勾配15分間にわたる98~10A、03分間ホールド、02再平衡化、流速2ml分UV210nm~450nmDAD温度75°Cまたは移動相A水中01ギ酸移動相Bアセトニトリル中01ギ酸カラムC18phasePhenomenex20x40mm、粒径3ミクロン勾配15分間にわたる70~2A、03分間ホールド、02再平衡化、流速18ml分UV210nm~450nmDAD温度75°C酸性45分間LCMS移動相A水中005ギ酸移動相BアセトニトリルカラムPhenomenexGeminiC1845x45mm、粒径5ミクロン勾配05分間にわたる80~50A、3分間にわたる50~2A、1分間ホールド、02分間再平衡化、流速20ml分UV220nm~254nmDAD温度40°C酸性8分間LCMS移動相A水中005ギ酸移動相BアセトニトリルカラムPhenomenexGeminiC1845x45mm、粒径5ミクロン勾配05分間にわたる80~50A、3分間にわたる50~2A、45分間ホールド、02分間再平衡化、流速20ml分UV220nm~254nmDAD温度40°C酸性6分間LCMS移動相A水中01ギ酸移動相Bアセトニトリル中01ギ酸カラムC18phaseWatersSunfire50x46mm、粒径5ミクロン勾配3分間にわたる95~5A、1分間ホールド、2分間再平衡化、流速15ml分UV210nm~450nmDAD温度50°C塩基性6分間LCMS移動相A水中01水酸化アンモニウム移動相Bアセトニトリル中01水酸化アンモニウムカラムC18phaseFortis50x46mm、粒径5ミクロン勾配3分間にわたる95~5A、1分間ホールド、2分間再平衡化、流速1ml分UV210nm~450nmDAD温度50°C酸性30分間LCMS移動相A水中01ギ酸移動相Bアセトニトリル中01ギ酸カラムPhenomenexC18phaseGemini150x46mm、粒径5ミクロン勾配18分間にわたる98~2A、2分間ホールド、流速1ml分UV210nm~450nmDAD温度50°C塩基性30分間LCMS移動相A水中10mM酢酸アンモニウム移動相Bメタノール中10mM酢酸アンモニウムカラムPhenomenexPhenylHexyl150x46mm、粒径5ミクロン勾配18分間にわたる98~2A、2分間ホールド、流速1ml分UV210nm~450nmDAD温度50°C。以下の一覧にした実験の詳細において、実施例および調製例は対応する基準となる方法すなわち、方法A、方法B、調製例28等に従って調製された。当業者は、あらゆる特定の実施例または調製例の合成において、その基準となる方法の反応条件に例えば溶媒、温度等に関して小さい変更を加えることが望ましい可能性があることを理解するであろう。実施例1方法Fを説明する5クロロ4メチル2フルオロNベンズアミド5mLマイクロ波反応バイアルに14ジオキサン中の1ブロモ5クロロ4メチル2フルオロベンゼン、モリブデンヘキサカルボニル、トランスビスビスoベンジルジパラジウム、トリtertブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、メタンスルホンアミドおよび18ジアザビシクロ540ウンデカ7エンを入れた。その容器を空気の下で密封し、マイクロ波照射に140°Cで15分間曝露した。一度その反応物を室温に冷却し、次いでその反応混合物を真空中で濃縮すると、褐色の油が得られた。次いでその油を短いシリカのプラグを通過させ、ジクロロメタン5メタノールで溶離して、生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると灰白色固体が得られた。この物質の一部を、ISCO商標システムを用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより、水001ギ酸アセトニトリル~001ギ酸水の勾配を用いて精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ340531713736752759789LCMSRt405分間MSmz426MH。実施例2方法Dを説明する43クロロ4フェノキシメチル25ジフルオロNベンズアミド3クロロ4フェノール、425ジフルオロNベンズアミドおよび炭酸カリウムのジメチルスルホキシド中における溶液を、室温で16時間撹拌した。塩化水素の2M水溶液をその反応混合物に添加した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。その物質を逆相カラムクロマトグラフィー;1HNMRδ330535720748760780LCMSRt403分間MSmz442444MH。実施例3方法Bを説明する4オキシNベンズアミド4オキシ安息香酸、13エチルカルボジイミド塩酸塩、4ジメチルアミノピリジンおよびジイソプロピルエチルアミンのジクロロメタン中における溶液を、室温において窒素の下で15分間撹拌した。メタンスルホンアミドを添加し、その反応混合物を室温において窒素の下で36時間撹拌しておいた。完了したら水を添加し、ジクロロメタン中に抽出した。次いで有機層を塩酸、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタンで摩砕処理すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ334516709711738753762788790LCMSRt170分MSmz375MH。実施例4N41Hピラゾール5イルフェノキシメチルベンズアミドジエチルアミン塩ArQule商標バイアル中の、メチル4ベンゾエートの無水NNジメチルホルムアミド中における溶液に、炭酸カリウムを添加し、続いて41メチル31Hピラゾール5イルフェノールのNNジメチルホルムアミド中における溶液を添加した。その反応容器を密封し、撹拌しながら60°Cに16時間加熱し、次いで室温に冷却した。その反応混合物をジエチルエーテルおよび水の間で分配し、有機性抽出物を真空中で濃縮した。その粗製の残留物をテトラヒドロフラン中で溶解させ、水酸化リチウムおよび水を添加した。そのArQule商標バイアルを密封し、その反応混合物を撹拌しながら55°Cに6時間加熱した。得られた溶液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。次いでその水性抽出物を水性2M塩化水素溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機性抽出物を分離し、真空中で蒸発させた。その粗製の残留物をジクロロメタン中で溶解させ、それに4ジメチルアミノピリジンおよび13エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。その反応混合物を密封した容器中で凝固するまで撹拌し、次いでメタンスルホンアミドを添加した。その反応容器を密封し、撹拌しながら40°Cに一夜加熱した。その反応混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、2M水性塩化水素溶液を用いて分配した。有機性抽出物を相分離カートリッジを通過させ、真空中で蒸発させた。その粗製の残留物をジメチルスルホキシド中で溶解させ、BHPLCにより精製すると、表題化合物がジエチルアミン塩として得られた;LCMSRt245分間MSmz452454MH。実施例5方法Hを説明する3シアノN4ベンズアミド1ナフチルメタノールの無水テトラヒドロフラン中における溶液にカリウムtertブトキシドを添加し、続いてメチル3シアノ4フルオロベンゾエートのジメチルスルホキシド中における溶液を添加した。その反応混合物を80°Cで16時間振盪し、真空中で蒸発させ、水を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機性抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。その残留物をテトラヒドロフラン中で溶解させ、水酸化リチウムの水溶液を添加し、その混合物を60°Cで2時間振盪した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、塩酸を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機性抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。その残留物に、メタンスルホンアミド、4ジメチルアミノピリジンおよび13エチルカルボジイミド塩酸塩のジクロロメタン中における溶液を添加した。その混合物を30°Cで16時間振盪し、次いで真空中で蒸発させた。その残留物をHPLCカラム上で、アセトニトリル水の勾配を用いて精製すると、表題化合物が得られた;LCMSRt314分間MSmz381MHLCMS法。実施例63クロロN42ベンジルオキシベンズアミド表題化合物を、前の化合物実施例5に類似した方法で、2フェニルメタノールおよびメチル3クロロ4フルオロベンゾエートを用いて調製した。表題化合物を、HPLCカラム上でのアセトニトリル水の勾配を用いた精製により単離した。LCMSRt323分間MSmz424MHLCMS法。実施例7方法Aを説明する3クロロ4オキシNベンズアミド3クロロ4オキシ安息香酸および21133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、無水DCM中で懸濁した。NNジイソプロピルエチルアミンを添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その透明な溶液にメタンスルホンアミドを添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その混合物を真空中で蒸発させ、一部を分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた;LCMSRt278分間MSmz374MH。実施例8方法Cを説明する4メチルNベンズアミドジエチルアミン塩ArQuleバイアル商標中に、炭酸カリウム、DMF中のメチル4ベンゾエート、およびDMF中の3メトキシフェノールを入れた。そのバイアルを密封し、内部を撹拌しながら65°Cに6時間加熱し、次いで室温まで18時間放冷した。その反応混合物をEtOAcおよび水で分配し、有機層を別のArQuleバイアル商標に移し、次いで蒸発させた。THF、続いて水酸化リチウムの水溶液を添加した。その混合物を密封したバイアル中で55°Cで18時間撹拌した。次いで水を添加し、次いでその水性物質をジエチルエーテルで洗浄し、塩酸の水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて真空中で濃縮した。その粗製の残留物に、DCM中のNNジメチルピリジン4アミン、DCM中のN3プロピルN’エチルカルボジイミド塩酸塩、およびDCM中のメタンスルホンアミドを添加した。その反応混合物を密封し、室温で18時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、塩酸の水溶液を用いて分配した。次いで有機層を相分離カートリッジ商標を通過させ、18時間風乾させた。得られた粗製の残留物をDMSO中で溶解させ、分取HPLCにより精製すると、表題化合物がジエチルアミン塩として得られた;LCMSRt331分MSmz336MH334MH分取塩基性条件カラムXTerraC185um19x100mm温度周囲温度検出ELSDMSFractionlynx4注入量1000uL流速18mL分移動相AH2O01DEABMeCN01DEA勾配。実施例9方法Eを説明する4オキシ25ジフルオロNベンズアミド25ジフルオロ4ヒドロキシNベンズアミドのDMSO中における溶液に412ジクロロベンゼンおよび炭酸カリウムを添加し、その反応物を周囲温度で18時間撹拌した。その反応を塩化水素水溶液および水で停止したquenched。結果として生じた灰白色の沈殿を室温で1時間撹拌し、濾過し、水で洗浄した。得られた淡黄色固体をアセトン中で懸濁し、1時間加熱還流した。次いでその懸濁液を室温に冷却し、濾過すると、粗製の表題化合物の第1の収穫物cropが白色固体として得られた。同じ調製を4オキシ25ジフルオロベンズアミドに対して実施し、粗製の表題化合物の第2の収穫物が白色固体として得られた。その白色固体を合わせ、アセトニトリル中で懸濁し、加熱還流すると溶液が得られた。その溶液を室温まで放冷し、真空中で濃縮すると、表題化合物が灰白色固体として得られた;1HNMRδ33553739749762770778。実施例104ベンジルオキシ25ジフルオロNベンズアミド1ブロモ4ベンジルオキシ25ジフルオロベンゼンの14ジオキサン中における溶液に、モリブデンヘキサカルボニル、トランスビスビスベンジルジパラジウムtransbisbisbenzyldipalladium、トリtertブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、18ジアザビシクロ540ウンデカ7エン18diazobiclyco540undec7eneおよびメタンスルホンアミドを添加した。その反応混合物をマイクロ波中で140°Cにおいて20分間加熱した。次いで溶媒を真空中で蒸発させると褐色の油が得られ、それをDCM中で溶解させた。硫酸水素カリウムを添加し、有機層を分離した。水層をDCMで抽出し、次いで有機相を合わせてブラインで洗浄し、相分離器を通して濾過し、減らして乾燥させると褐色固体が得られた。それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中2~10メタノールで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMR3325387367607647807911207LCMSRt338分間MSmz442MH。実施例11方法Gを説明する4メチル25ジフルオロNベンズアミドジエチルアミン塩THF中の4メチル25ジフルオロベンズアミドに、ヘキサメチルジシラザンリチウムのTHF溶液を2分間かけて添加した。15~20分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリドを添加し、その溶液を室温で18時間撹拌した。次いでその反応混合物をEtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると黄色の油が得られ、それを分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた;LCMSRt401分MSmz408MH。実施例124オキシ2メトキシNベンズアミドメタンスルホンアミドおよびビスオキシラムダ~3~ヨーダンbisoxylambda~3~iodaneの酢酸イソプロピル中における溶液に、4オキシ2メトキシベンズアルデヒドおよび4Åモレキュラーシーブを添加した。その反応混合物を5分間撹拌すると、濃厚な懸濁液が得られた。33’ビスジロジウムを一度に添加し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。次いで12ジクロロエタンを添加すると緑色の溶液が生じ、それを室温において窒素雰囲気下でさらに18時間撹拌した。次いでその反応混合物を真空中で濃縮し、DCMおよび塩酸の水溶液の間で分配した。有機相を合わせて相分離カートリッジ商標を通して乾燥させ、真空中で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0~60EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が淡黄色のゴム状物質として得られ、それを放置すると凝固した1HNMRδ3404005086586687267487548161003LCMSRt172分間MSmz402MH。以下の実施例を、上記で実施例7に関して記述した方法Aに従って、対応するカルボン酸前駆体を用いて調製した。以下の実施例を、上記で実施例3に関して記述した方法Bに従って、対応するカルボン酸前駆体を用いて調製した。以下の実施例を、上記で実施例8に関して記述した方法Cに従って、対応するフェノールおよびベンジルブロミド前駆体を用いて調製した。以下の実施例を、上記で実施例2に関して記述した方法Dに従って、対応するフェノールおよびベンジルブロミド前駆体を用いて調製した。以下の実施例を、上記で実施例9に関して記述した方法Eに従って、対応するフェノールおよびベンジルブロミドから調製した。以下の実施例を、上記で実施例1に関して記述した方法Fに従って、5ブロモ2メチルベンゾニトリルを用いて調製した。以下の実施例を、上記で実施例11に関して記述した方法Gに従って、25ジフルオロ44クロロ3フェニルメトキシベンズアミドを用いて調製した。以下の実施例を、上記で実施例5において記述したプロセスに従って、対応するメタノールおよびベンゾエート前駆体を用いて調製した。別途記載しない限り、全ての質量スペクトル、MSはMHである。以下の実施例を、上記で実施例2に関して記述した方法Dに従って、対応するフェノールおよびベンジルブロミド前駆体を用いて調製した。別途記載しない限り、全ての質量スペクトル、MSはMHである。以下の表中の実施例を、以下の3工程のプロセスに従って調製した。工程1フェノールの鋳型template-メチル4ヒドロキシベンゾエートまたはメチル25ジフルオロ4ヒドロキシベンゾエートのどちらか-および適切なアルコール単量体を、CH2Cl2中で溶解させた。ポリマーで支持されたトリフェニルホスフィン、続いてNNN’N’テトラメチルアゾジカルボキシレートを添加した。得られた混合物を30°Cで16時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、次いでクエン酸をその濾液に添加した。次いでその混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮すると、粗製のベンゾエートが得られた。その物質をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。工程2鹸化を、調製例9に従って、工程1からのベンゾエートを水酸化リチウム、THFと共に用いて、50°Cで16時間振盪して実施した。その安息香酸をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。工程3:アシルスルホンアミドの形成を、実施例3、方法Bに従って、工程2からの安息香酸をメチルスルホンアミド、EDCIおよびDMAPと共に用いて実施した。その反応混合物を30°Cで16時間振盪した。別途記載しない限り、全ての質量スペクトル、MSはMHである。当業者は、上記の実施例において式Iの化合物が塩の形で調製された場合、その同じものを一般に用いられる条件下でまたは、上記で実施例に対する前文において記述したAutoHPLC条件による精製から生じる塩の場合には、適切な代わりの分取HPLC条件の使用により対応する遊離塩基または遊離酸に変換することができることを理解するであろう。特に、以下の式Iの化合物を調製することができる:N41Hピラゾール5イルフェノキシメチルベンズアミド4メチルNベンズアミド4メチル25ジフルオロNベンズアミド4メチル25ジフルオロNベンズアミド4メチルNベンズアミド4メチルNベンズアミド4Nベンズアミド4メチルNベンズアミド4メチルNベンズアミド3クロロ4メチルNベンズアミドN4メチルベンズアミド44フェノキシメチルNベンズアミド44クロロ2フェノキシメチルNベンズアミド3クロロ4メチルNベンズアミド4メチル2フルオロNベンズアミド4メチル2メトキシNベンズアミド4メチル3メトキシNベンズアミド4メチル2メチルNベンズアミド425ジフルオロNベンズアミド;および5シアノ4メチルNベンズアミド。調製例11ブロモ5クロロ4メチル2フルオロベンゼン34ジクロロフェノール、1ブロモ45クロロ2フルオロベンゼンおよび炭酸カリウムのアセトン中における混合物を、室温において窒素雰囲気下で72時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、arbocel商標を通して濾過した。そのarbocel商標を酢酸エチルで洗浄し、有機性抽出物を合わせて真空中で濃縮すると、淡黄色固体が得られた。次いでその固体を酢酸エチル中で溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液、ブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、灰白色固体が得られた。熱いヘプタンからの再結晶により、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ506684710734737763LCMSRt425分MSmz382MH。調製例21ブロモ45クロロ2フルオロベンゼン4ブロモ2クロロ5フルオロトルエン、Nブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルの四塩化炭素中における溶液を、85°Cにおいて窒素の下で185時間加熱還流した。その反応混合物を真空中で濃縮すると、クリーム色の固体残留物が得られた。その残留物をヘプタン中で懸濁し、濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物が透明な油として得られた。その化合物をそれ以上精製せずに次の工程において用いた;1HNMRδ450724762。調製例325ジフルオロ4メチルNベンズアミド25ジフルオロ4メチル安息香酸、ジイソプロピルエチルアミン、プロパンホスホン酸環状無水物およびメチルスルホンアミドのテトラヒドロフラン中における混合物を、還流下で撹拌しながらN2の下で18時間加熱した。冷却した後、その溶液を真空中で蒸発させ、その残留物を水中で懸濁した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、次いでその有機性抽出物をブラインで洗浄した。次いでその有機性溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると固体が得られた。ヘキサンを用いて摩砕処理すると、乾燥後に表題化合物が灰白色固体として得られた;1HNMRδ226334733744LCMSRt124分MSmz248MH。調製例4425ジフルオロNベンズアミド25ジフルオロ4メチルNベンズアミド、Nブロモスクシンイミドおよびアゾビスイソブチロニトリルの12ジクロロエタン中における撹拌混合物を窒素の下で加熱還流し、一方でランプから光を照射した。2時間後、追加のアゾビスイソブチロニトリルを添加し、その反応物を還流下でさらに2時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発させた。その残留物をブラインおよび酢酸エチルの間で分配した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると淡黄色の油が得られ、それを放置すると凝固した。ISCO商標システムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中で装填し、ヘプタン~20酢酸エチルヘプタン~30酢酸エチルヘプタンの溶離液を用いて精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ334469758た。LCMSRt137分MSmz328MH。調製例53クロロ4フェノール2クロロ4フルオロベンゾトリフルオリドの無水NNジメチルホルムアミド中における撹拌溶液に2エタノールを添加し、その反応混合物を0°Cに冷却した。次いで水素化ナトリウムを一部ずつ添加した。5分後、濃厚な白色の懸濁液が形成された。その反応混合物をゆっくりと室温に温め、次いでさらに16時間撹拌した。次いでその反応混合物を氷水で停止し、ジエチルエーテルで洗浄した。その水性抽出物を2M塩化水素水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。その有機性抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で16時間蒸発させると、表題化合物が黄色の油として得られた;1HNMRδ675695751LCMSRt123分MSmz195MH。調製例641メチル31Hピラゾール5イルフェノール4ヨードフェノールの、水および14ジオキサンの混合物中における溶液に、1メチル31Hピラゾール5イルボロン酸、ジクロロビスパラジウムおよび炭酸セシウムを添加した。得られた混合物をReactivial商標中で90°Cで4時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよびブラインの間で分配した。その有機性抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。その粗製の物質をISCO商標システムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、7030ヘプタン酢酸エチルで溶離して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ490675690740980LCMSRt141分MSmz242MH。調製例71メチル31Hピラゾール5イルボロン酸1メチル31Hピラゾールの無水テトラヒドロフラン中における、窒素下での78°Cに冷却した撹拌溶液に、nブチルリチウムを5分間かけてゆっくりと添加した。得られた黄色の溶液を78°Cで1時間撹拌し、次いでホウ酸トリメチルをゆっくりと添加した。その反応フラスコをホイル中に包み、16時間で室温まで温まらせた。その白色の溶液を1M塩化水素水溶液で停止し、室温で15時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、灰白色の泡状物質が得られた。その泡状物質をジクロロメタンを用いて摩砕処理し、濾過し、真空中で乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ404689LCMSRt111分MSmz194MH192MH。調製例8メチル4オキシベンゾエートメチル4ヒドロキシベンゾエートおよび水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン中における懸濁液に34ジクロロベンジルブロミドを添加し、その反応混合物を室温で48時間撹拌した。その反応をメタノールの添加により停止し、次いで蒸発させて乾燥させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルヘプタンを溶離液として用いて精製した。表題化合物が白色固体として単離された。1HNMRδ384526712714748751762773797799LCMSRt190分MSmz267MCO2。調製例94オキシ安息香酸メチル4オキシベンゾエートのテトラヒドロフラン中における溶液に水酸化リチウムの水溶液を添加し、その反応物を還流状態で4時間撹拌した。出発物質が消費されたら、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を水中で溶解させ、2M塩酸溶液で酸性化した。次いで水相をジクロロメタンで抽出した。有機性抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ516698700744764771783786LCMSRt175分MSmz294MH。調製例10メチル3クロロ4オキシベンゾエートメチル3クロロ4ヒドロキシベンゾエートのアセトニトリル中における撹拌溶液に、炭酸セシウム、続いて412ジフルオロベンゼンを添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで水酸化ナトリウム溶液を添加し、得られた白色固体を濾過により集めると表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた;1HNMRδ377522716726732739753777785。調製例113クロロ4オキシ安息香酸メチル3クロロ4オキシベンゾエートのメタノールおよび水中における撹拌溶液に水酸化ナトリウムを添加し、得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、塩酸でpH3に調節し、得られた沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、真空中でトルエンと共に2回共沸させると、表題化合物が固体として得られた;1HNMRδ518716725732739753778785。調製例12メチル5クロロ2フルオロ4メチルベンゾエート1ブロモ5クロロ2フルオロ4メチルベンゼンのメタノール中における溶液に、11’ビナフタレン22’ジイルビスジクロロパラジウムおよびNNジエチルエタンアミンを添加した。得られた混合物を高圧ガス容器中に置き、一酸化炭素で80psiまで加圧し、80°Cで18時間加熱した。次いでその反応混合物を真空中で濃縮すると半固体が得られ、それをEtOAc中で溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると橙色の油が得られ、それを放置すると凝固した。その固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0~20EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が結晶質の白色固体として得られた;1HNMRδ240392703791LCMSRt164分分子イオンは観察されなかった。調製例135クロロ2フルオロ4メチル安息香酸メチル5クロロ2フルオロ4メチルベンゾエートのジオキサン水中における撹拌溶液に、水酸化ナトリウム溶液を添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。得られた残留物を水中で懸濁し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を分離し、氷浴中で冷却し、水性塩酸で酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ236738780LCMSRt139分MSmz187MH。調製例145クロロ2フルオロ4メチルNベンズアミドDCM中の5クロロ2フルオロ4メチル安息香酸に、メタンスルホンアミド、4ピリジンおよびNN’エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。その反応混合物は自然に30°Cで30分間にわたって熱くなり、次いでそれを室温において窒素雰囲気下で18時間撹拌した。その反応物を水性塩酸で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、黄褐色固体が得られた。それを熱いEtOAcからnヘプタンの添加により再結晶し、冷却すると、表題化合物が得られた;1HNMRδ242342710805878。調製例1545クロロ2フルオロNベンズアミド5クロロ2フルオロ4メチルNベンズアミドの12ジクロロエタン中における懸濁液にNブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルを添加し、その混合物を18時間加熱還流した。次いでNブロモスクシンイミドを添加し、その溶液をさらに24時間加熱した。Nブロモスクシンイミドの追加分を添加し、その溶液を3時間加熱し、次いで冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を含有する水で洗浄した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製の固体が得られた。この粗製の固体のEtOAc中における溶液にジイソプロピルエチルアミンおよび亜リン酸ジエチルを添加し、その混合物を窒素の下で5時間撹拌し、次いで水性塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、黒みがかった固体が得られた。ジエチルエーテルを用いて摩砕処理すると、表題化合物の第1の収穫物が黄褐色固体として得られた。濾液をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸を含有するDCM中10EtOAcで溶離して精製し、続いてアセトニトリルから結晶化すると、表題化合物の第2の収穫物が得られた;1HNMRδ341454738814878。調製例16245トリフルオロNベンズアミド245トリフルオロ安息香酸、NエチルNイソプロピルプロパン2アミン、246トリプロピル135246トリオキサトリホスホリナン246トリオキシドのEtOAcDMF中50溶液、およびメタンスルホンアミドを、THF中で懸濁し、窒素雰囲気下で還流状態で18時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、その残留物を水中で懸濁した。その混合物を硫酸水素カリウムの水溶液でpH2に酸性化した。その混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗製の固体が得られた。その粗製の固体をヘキサンを用いて摩砕処理すると、表題化合物が灰白色の結晶質の固体として得られた;1HNMRδ34571071379780287419FNMRδ112412191385。調製例174tertブトキシ25ジフルオロNベンズアミド245トリフルオロNベンズアミドのDMSO中における溶液に、室温でカリウムtブトキシドを添加した。18時間後、その反応混合物をEtOAcおよび10クエン酸水溶液で希釈した。水層のpHをチェックして、それが酸性であることを確かめた。有機層を分離し、10クエン酸水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物がクリーム色の固体として得られた;1HNMRδ145342688693780787870885LCMSRt254分MSmz306MH。調製例1825ジフルオロ4ヒドロキシNベンズアミド4tertブトキシ25ジフルオロNベンズアミドをジオキサン中塩酸溶液に添加し、室温で3時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物をDCM中で溶解させた。溶媒を再度蒸発させると、表題化合物が白色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の段階において用いた;1HNMRδ32566066874575598099510501065LCMSRt071分MSmz252MH。調製例191ブロモ4ベンジルオキシ25ジフルオロベンゼン3クロロ4ベンジルブロミドのアセトン中における溶液に、4ブロモ25ジフルオロフェノール、続いて炭酸カリウムを添加した。その反応混合物を35時間加熱還流し、次いで室温まで放冷した。溶媒を減圧下で除去すると白色固体が得られ、それを水EtOAc混合物で分配した。有機層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ512679732dd1H741743759772LCMSRt408分分子イオンは観察されなかった。調製例2025ジフルオロ4ホルミルベンゾニトリルnブチルリチウム溶液を、メチルメチルチオメチルスルホキシドのTHF中における溶液に78°Cで滴加した。78°Cで30分後、245トリフルオロベンゾニトリルを滴加した。次いでその溶液を室温まで温まらせ、窒素雰囲気下で18時間撹拌した。その暗紅色の反応混合物を水の中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、褐色の油が得られた。その油をTHF中で再度溶解させ、濃硫酸および水を添加した。5時間撹拌した後、その反応を飽和水性炭酸水素ナトリウムで停止し、EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると褐色の油が得られた。それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中50ヘプタンで溶離して精製すると、表題化合物が黄色の油として得られた;1HNMRδ7537701035LCMSRt271分MSmz262MH。調製例2125ジフルオロ4ベンゾニトリル25ジフルオロ4ホルミルベンゾニトリルのエタノール中における溶液を氷水浴中で0°Cに冷却した。水素化ホウ素ナトリウムを添加し、その反応物を0~5°Cで5時間撹拌した。その混合物を水性塩酸で停止し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が黄色の油として得られ、それを放置すると結晶化した;1HNMRδ483728743LCMSRt157分MSmz167MH。調製例2225ジフルオロ4ベンゾニトリル25ジフルオロ4ベンゾニトリルのDCM中における撹拌溶液に、三臭化リンを添加した。その混合物を室温で18時間撹拌した。次いでその反応混合物をDCMで30mLまで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、表題化合物が黄色の油として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた;1HNMRδ440730734。調製例234メチル25ジフルオロベンゾニトリル25ジフルオロ4ベンゾニトリルおよび34ジクロロフェノールのアセトン中における撹拌溶液に、炭酸カリウムを添加した。その混合物を室温で36時間撹拌した。次いでその反応混合物を水の中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、その粗生成物が黄色の油として得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中50ヘプタン類で溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ510683710730735740743LCMSRt157分MSmz314MH。調製例244メチル25ジフルオロベンズアミド4メチル25ジフルオロベンゾニトリルのDMSO中における撹拌溶液に炭酸カリウムを添加し、続いて30過酸化水素水溶液を滴加した。3時間後、その反応を飽和硫酸水素カリウム水溶液で停止し、DCMで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ520682710733738787LCMSRt291分MSmz330MH。調製例254オキシ2メトキシベンズアルデヒド4ヒドロキシ2メトキシベンズアルデヒドのDMSO中における溶液に炭酸カリウムを添加し、得られた懸濁液を室温において窒素の下で10分間撹拌した。次いで412ジクロロベンゼンを添加し、その反応混合物を90°Cに3時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題化合物が固体として得られた1HNMRδ3905086536587267487557821030LCMSRt180分MSmz311MH。調製例26メチル25ジフルオロ4メチルベンゾエート4メチル25ジフルオロ安息香酸のメタノール中における懸濁液に、撹拌しながら濃硫酸を添加し、その反応物を窒素の下で18時間加熱還流した。その反応を炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、真空中で濃縮し、得られた残留物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると表題化合物が透明な油として得られ、それを放置すると凝固した;1HNMRδ233392698758。調製例27メチル425ジフルオロベンゾエート四塩化炭素中のメチル25ジフルオロ4メチルベンゾエートにNブロモスクシンイミドおよび過酸化ジベンゾイルを添加し、88°Cにおいて窒素雰囲気下で5時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、18時間放置し、次いで水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた固体をnヘプタンで摩砕処理し、熱いnヘプタンから再結晶すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた;1HNMRδ394444718764。調製例28メチル25ジフルオロ4メチルベンゾエート3メトキシフェノールのDMSO中における溶液に、メチル425ジフルオロベンゾエート、続いて炭酸カリウムを添加し、その反応混合物を室温において窒素の下で18時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ、EtOAcで抽出し、1M水性NaOHおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると表題化合物が固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に用いた;LCMSRt331分MSmz309MH。調製例2925ジフルオロ4メチル安息香酸メチル25ジフルオロ4メチルベンゾエートのTHF中における溶液に水性水酸化リチウムを添加し、その反応混合物を室温において窒素の下で撹拌した。5時間後、その反応物を真空中で蒸発させ、その残留物を水EtOAc混合物中で懸濁し、数滴の水性1M塩酸で酸性化した。層を分離し、水層をさらにEtOAcで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると表題化合物が灰白色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた:LCMSRt275分MSmz295MH。調製例30エチル44ベンジルオキシベンゾエートエチル4ヒドロキシベンゾエートおよび4ベンジルクロリドのDMF中における混合物に炭酸カリウムを添加し、その混合物を室温で5時間および50°Cで1時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。調製例3144ベンジルオキシ安息香酸エチル44ベンジルオキシベンゾエートのTHFMeOH水中における溶液に水酸化リチウム一水和物を添加し、得られた反応混合物を還流下で72時間加熱した。水酸化リチウム一水和物を添加し、その反応混合物をさらに3時間加熱還流した。溶媒を真空中で減らし、その残留物を水で希釈した。得られた水性混合物を02M水性塩酸でpH65に酸性化し、固体の沈殿を集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、50°Cにおいて減圧下で乾燥させると表題化合物が白色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に進めた。以下の調製例を、調製例28に関して記述した方法に従って、対応するベンジルブロミドおよびフェノール前駆体を用いて調製した。調製例41~45は無し。以下の調製例を、調製例29に関して記述した方法に従って、対応するベンゾエート前駆体を用いて調製した。調製例554メチルNベンズアミド4メチル安息香酸、N3プロピルN’エチルカルボジイミド塩酸塩およびNNジメチルピリジン4アミンのDCM中における溶液にメタンスルホンアミドを添加し、得られた混合物を室温において窒素の下で18時間撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ、DCMで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、トルエンと共に共沸させると粗製の固体が得られた。その固体をDCM中で溶解させ、塩酸水溶液で洗浄した。有機層を炭酸ナトリウムの飽和溶液で抽出し、その水層をDCMで洗浄した。その塩基性の水層を2M水性塩酸でpH2に酸性化し、DCMで抽出した。有機性抽出物を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題化合物の第1の収穫物が白色固体として得られた。次いでその抽出プロセスからの全ての水層を真空中で蒸発させると白色固体が得られ、それをDCMを用いて摩砕処理した。その有機性物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると白色固体が得られ、それをDCM中で再度溶解させ、塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題化合物の第2の収穫物が白色の結晶質の固体として得られた;1HNMRδ245344730774856LCMSRt113分MSmz214MH212MH。調製例564Nベンズアミド4メチルNベンズアミドのテトラクロロメタン中における溶液にNブロモスクシンイミドおよびジフェニルペルオキシ無水物diphenylperoxyanhydrideを添加し、その混合物を窒素の下で4時間加熱還流した。その反応混合物を室温に冷却し、水の中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、クリーム色の固体が得られた。その固体をトリクロロメタン中で再度溶解させ、ジフェニルペルオキシ無水物およびNブロモスクシンイミドを添加し、その混合物を6時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、真空中で蒸発させた。得られた残留物をDCMおよび水の間で分配し、水相をさらにDCMで抽出し、有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮するとクリーム色の固体が得られた。この物質の一部をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0~30EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた;LCMSRt127分MSmz290MH1HNMRδ3354747577901216。調製例5741クロロ2メトキシベンゼン4クロロ3メトキシトルエンの四塩化炭素中における溶液に、Nブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルを添加した。その混合物を2時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をDCMおよび水の間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると橙色の油が得られた。その油をシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中30ヘプタン類で溶離して精製すると、表題化合物が4クロロ3メトキシトルエンおよび1クロロ42メトキシベンゼンそれぞれとの3511混合物として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた;1HNMRδ395445675695733LCMSRt317分分子イオンは観察されなかった。調製例5852クロロベンゾニトリル5メチル2クロロベンゾニトリルの四塩化炭素中における溶液に、Nブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルを添加した。その混合物を2時間加熱還流した。その反応物を室温まで放冷し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をDCMおよび水の間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると橙色の油が得られた。その油をシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中50ヘプタン類で溶離して精製すると、表題化合物が5メチル2クロロベンゾニトリルおよび2クロロ5ベンゾニトリルそれぞれとの211混合物として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた;1HNMRδ450678695735LCMSRt312分分子イオンは観察されなかった。調製例5942クロロ1メトキシベンゼン2クロロ1メトキシ4メチルベンゼンの四塩化炭素中における溶液にNブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルを添加し、その反応物を45時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで放冷し、DCMで希釈し、過酸化水素ナトリウムの飽和水溶液で分配した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、相分離カートリッジを通して濾過し、溶媒を真空中で除去すると黄色の油が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中50ヘプタンで溶離して精製すると、表題化合物が得られた;1HNMRδ390444725741888LCMSRt329分分子イオンは観察されなかった。調製例605ブロモ2メチルベンゾニトリル34ジクロロフェノール、5ブロモ2ベンゾニトリル、および炭酸カリウムのアセトン中における混合物を、窒素の下で75°Cに18時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、arbocelを通して濾過した。次いでそのarbocelをEtOAcで洗浄し、その有機性物質を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ518686711738753778786LCMSRt386分MSmz356MH。調製例6125ジフルオロ44クロロ3フェニルメトキシベンゾニトリル4クロロ3ベンジルアルコールおよび245トリフルオロベンゾニトリルのDMSO中における溶液に、炭酸カリウムを添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を水およびEtOAcの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物が得られた;1HNMRδ528730738755775790分子イオンは観察されなかった。調製例6225ジフルオロ44クロロ3フェニルメトキシベンズアミド25ジフルオロ44クロロ3フェニルメトキシベンゾニトリルおよび炭酸カリウムのDMSO中における懸濁液に、過酸化水素を室温で添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次いで水を添加し、形成された沈殿を濾過した。濾液をEtOAcで2回抽出し、その固体と合わせた。得られた有機性溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物が白色固体として得られた;1HNMRδ520700708750765780分子イオンは見られない。調製例63tertブチル4ピペリジン1カルボキシレート二炭酸ジtブチルを、4ピペリジンのDCM中における懸濁液に一度に添加し、室温で1時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮すると油が得られ、それを放置すると結晶化した。その固体をEtOAc中で再度溶解させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が固体として得られた;MSmz278MH276MH。調製例644クロロ2フェノール6クロロクロモンのエタノール中における懸濁液に、メチルヒドラジン硫酸塩およびトリエチルアミンを添加し、その混合物を18時間加熱還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中0~100EtOAcで溶離して精製すると、2種類の位置異性体の生成物が14の比率で得られ、表題化合物は少ない方の位置異性体であった;LCMSRt143分MSmz209MH1HNMRδ296552640699722734765。調製例65メチル42メチルベンゾエートEP6735A1、68ページ、記述46に従って調製した。JournaloftheChemicalSocietyTransactions1925127pp227597に従って調製することもできる。調製例66は無し。調製例672ピリダジン4イル4フェノールアセトニトリルに窒素を2時間注入した。その溶媒にフッ化セシウム、4ピリダジン、4トリフルオロメチル6ヨードフェノール、パラジウムテトラキス25トリフェニルホスフィンおよびヨウ化銅を20°Cで添加した。得られた橙色懸濁液を45~50°Cに2時間加熱した。その反応物を冷却し、TBMEおよび塩酸水溶液の間で分配した。得られた2相の溶液を濾過し、層を分離した。水相を合わせて水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、pH4~5を得た。得られた懸濁液をEtOAcで抽出し、有機層を真空中で濃縮すると、表題化合物が橙色固体として得られた;LCMSRt144分MSmz241MH1HNMRδ7207657807909259501110。調製例684クロロ3フェノール調製例69に従って、4ブロモ2クロロベンゼンを用いて調製した;1HNMRδ652668678729LCMSRt127分MSmz193MH。調製例693クロロ4フェノール4ブロモ2クロロ1ベンゼンのTHF中における溶液に、444’4’555’5’オクタメチル22’ビ132ジオキサボロラン、PdCl2、および酢酸カリウムを窒素雰囲気下で添加し、その混合物を2時間加熱還流した。次いでその反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をarbocelを有するシリカゲルのパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、23クロロ4フェニル4455テトラメチル132ジオキサボロランの粗生成物が得られた。粗製の23クロロ4フェニル4455テトラメチル132ジオキサボロランのアセトン中における溶液を、水性オキソン溶液に、0°Cで撹拌しながら1時間で滴加した。その反応混合物を水およびEtOAcの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0~40EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が淡褐色の油として得られた1HNMRδ645673695713LCMSRt133分MSmz193MH。調製例704ブロモ2クロロベンゼン4ブロモ2クロロフェノールをDMFおよび水中で溶解させ、続いてナトリウムクロロアセテートおよび炭酸セシウムを添加した。その混合物を室温で15分間撹拌し、次いで窒素の下で100°Cに2時間加熱した。その混合物を水およびTBMEの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0~30EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が無色の油として得られた;1HNMRδ652714740762LCMSRt166分分子イオンは見られない。調製例714ブロモ2クロロベンゼン調製例70に従って、5ブロモ2クロロフェノールを用いて調製した;1HNMRδ654732741LCMSRt170分分子イオンは見られない。式Iの化合物がNav1.7またはSCN9Aチャンネルを遮断する能力を、以下で記述するアッセイを用いて測定した。細胞株の構築および維持ヒト胎児由来腎臓HEK細胞にhSCN9Aコンストラクトを、lipofectamine試薬Invitrogenを用いて、標準的な技法を用いて形質移入した。そのhSCN9Aコンストラクトを安定して発現する細胞を、G-418400μg/mlに対するそれらの耐性により同定した。クローンをホールセル電位固定技法を用いて発現に関してスクリーニングした。細胞培養hSCN9Aを安定して形質移入したHEK細胞を、10熱非働化ウシ胎児血清および400μg/mlG-418を補ったDMEM培地中で、10CO2の加湿した雰囲気を有する37°Cの培養器中で維持した。HTSに関して、細胞をトリプシン処理によりフラスコから回収し、適切なマルチウェルプレート典型的には96または384ウェル/プレート中に、まいて24時間以内にコンフルエンスが達成されるであろうように再度まいた。電気生理学的研究のため、細胞をその培養フラスコから短時間のトリプシン処理により取り外し、カバーガラス上に低密度で再度まいた。細胞を、典型的にはまいた後24~72時間以内に電気生理学実験のために用いた。電気生理学的記録hSCN9Aを発現するHEK細胞を収容するカバーガラスを倒立顕微鏡のステージの上の槽bathの中に置き、以下の組成の細胞外溶液で灌流したおおよそ1ml/分:138mMNaCl、2mMCaCl2、5.4mMKCl、1mMMgCl2、10mMグルコース、および10mMHEPES、pH7.4NaOHによる。ピペットを以下の組成の細胞内溶液で満たし:135mMCsF、5mMCsCl、2mMMgCl2、10mMEGTA、10mMHEPES、pH7.3NaOHによる、それは1~2メガオームの抵抗を有していた。その細胞外および細胞内溶液のモル浸透圧濃度は、それぞれ300mOsm/kgおよび295mOsm/kgであった。全ての記録は、室温22~24°CにおいてAXOPATCH200B増幅器およびPCLAMPソフトウェアAxonInstruments,カリフォルニア州バーリンガムを用いてなされた。HEK細胞におけるhSCN9Aの電流を、パッチクランプ技法のホールセル構成を用いて測定した。補償されていない直列抵抗は典型的には2~5メガオームであり、85より大きい直列抵抗補償がルーチン的に達成された。結果として、電圧の誤差は無視することができ、補正は適用されなかった。電流の記録は20~50KHzにおいて得られ、5~10KHzにおいて濾波されたfiltered。hSCN9Aを安定して形質移入したHEK細胞を、ホフマンコントラストオプティクスHoffmancontrastoptics下で観察し、対照または化合物を含有する細胞外溶液のどちらかを放出する流管flowpipesのアレイの前に配置した。全ての化合物をジメチルスルホキシド中で溶解させて10mMのストック溶液を作り、次いでそれを細胞外溶液中に希釈して望まれる終濃度を達成した。ジメチルスルホキシドの終濃度0.3未満のジメチルスルホキシドは、hSCN9Aナトリウム電流に対して有意な影響を有しないことが分かった。不活性化の電圧依存性を、負の保持電位から一連の脱分極プレパルス10mVの増加で8秒の長さを適用することにより決定した。次いでその電位を即座に0mVへと動かし、ナトリウム電流の大きさを評価した。0mVで誘発された電流をプレパルス電位の関数としてプロットし、チャンネルの50が不活性化される電圧不活性化の中点またはV1/2の推定を可能にした。化合物を、hSCN9Aナトリウムチャンネルを阻害するそれらの能力に関して、そのチャンネルを0mVへの20ミリ秒の電圧ステップ、続いて実験的に決定されたV1/2への8秒間の条件付けプレパルスで活性化することにより試験した。化合物の作用阻害を、試験化合物の適用の前および後の電流振幅の差により決定した。比較を容易にするために、単一点の電気生理学データから、以下の等式:試験濃度,uM×100-阻害/阻害により、推定されるIC-50EIC50の値を計算した。20未満の阻害値および80より大きい阻害値は、この計算から除外された。電気生理学的アッセイはPatchXpress7000ハードウェアおよび関連ソフトウェアMolecularDevicesCorpを用いて実施された。すべてのアッセイ緩衝液および溶液は、上記で記述した一般に行われるホールセル電圧固定実験で用いられるアッセイ緩衝液および溶液と同一であった。hSCN9A細胞を上記のように50~80コンフルエントまで増殖させ、トリプシン処理により回収した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、細胞外緩衝液中で1×106細胞/mlの濃度で再懸濁した。細胞の分配および試験化合物の適用には、PatchXpressに搭載された液体取扱い設備を用いた。不活性化の電圧の中間点の決定は、一般に行われるホールセル記録に関して記述されている通りであった。次いで細胞を実験的に決定されたV1/2に電圧固定し、0mVへの20ミリ秒の電圧ステップにより電流を活性化した。電気生理学的アッセイは、IonworksQuattro自動化電気生理学プラットフォームMolecularDevicesCorpを用いて実施することもできる。細胞内溶液および細胞外溶液は、上記で記述したものに以下の変更を加えたものであった:細胞内溶液に100μg/mlのアンホテリシンを添加して膜に穿孔処理し、細胞への電気的アクセスを可能にした。hSCN9A細胞をPatchXpressに関する増殖および回収と同様に増殖させて回収し、細胞を細胞外溶液中で3~4×106細胞/mlの濃度で再懸濁した。細胞の分配と試験化合物の適用には、IonworksQuattroに搭載された液体取扱い設備を用いた。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電圧ステップからなる電圧プロトコルを適用し、遮断されていないナトリウムチャネルに関する不活性化からの部分的な回復を可能にする短時間の過分極回復期間を続け、これに試験脱分極電圧ステップを続けて、試験化合物による阻害の大きさを評価した。化合物の作用を、化合物添加前の走査と化合物添加後の走査の間の電流振幅の差に基づいて決定した。別途記載しない限り、実施例の化合物はPatchXpressプラットフォームを用いた上記で記述したアッセイで試験され、下記の表において明記したNav1.7EIC50uM値を有することが分かった。式Iの化合物のNav1.5またはSCN5Aチャンネルを遮断する能力も、SCN9A遺伝子をSCN5A遺伝子で置き換えること以外は上記で記述したアッセイに類似したアッセイを用いて測定することができる。全ての他の条件は、同じ細胞株および細胞増殖に関する条件を含めて同じままである。推定されるIC50は、Nav1.5を半分不活性化する点において決定される。これらの結果をNav1.7チャンネルにおけるEIC50値と比較して、所与の化合物のNav1.7対Nav1.5に関する選択性を決定することができる。"