"生体液からタンパク質を分離するための方法であって、前記方法は:前記生体液中の前記タンパク質の溶解度を修正するパラメータを調整する工程、前記調整する工程中に前記生体液のインピーダンスをモニタリングする工程、前記インピーダンスと、前記生体液からの前記タンパク質のターゲット分離度に対応するターゲットインピーダンス値とを比較する工程、および前記インピーダンスが受容可能な許容差を超えて前記ターゲットインピーダンス値から逸脱する場合に前記パラメータをさらに修正する工程を含む、方法。前記パラメータが、溶質濃度、溶媒濃度、pH、イオン強度、および温度からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。前記修正する工程が、前記インピーダンスが前記ターゲットインピーダンス値から少なくとも0.5逸脱する場合に前記パラメータをさらに修正することを含む、請求項1に記載の方法。前記修正する工程が、前記インピーダンスが前記ターゲットインピーダンス値から少なくとも1.0逸脱する場合に前記パラメータをさらに修正することを含む、請求項3に記載の方法。前記修正する工程が、前記インピーダンスが前記ターゲットインピーダンス値から少なくとも5逸脱する場合に前記パラメータをさらに修正することを含む、請求項4に記載の方法。前記修正する工程が、前記インピーダンスが前記受容可能な許容差を超えて前記ターゲットインピーダンス値から逸脱する場合にオペレータに通知を提供することを含む、請求項1に記載の方法。前記修正する工程が前記生体液の分析を誘導することをさらに含む、請求項1に記載の方法。前記生体液が、血漿、分画血漿中間体、タンパク質の溶液および懸濁液、ならびに細胞培養懸濁液からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。前記生体液が血漿または分画血漿中間体である、請求項8に記載の方法。前記タンパク質が分画血漿生成物である、請求項1に記載の方法。前記分画血漿生成物が、アルブミン、α1-プロテイナーゼインヒビター、抗血友病因子、フォンヴィルブラント因子複合体、抗インヒビター凝固剤複合体、抗トロンビン、C1エステラーゼインヒビター、凝固因子、フィブリン、フィブリノゲン、免疫グロブリン、プロテインC濃縮剤、およびトロンビンからなる群より選択される、請求項10に記載の方法。前記修正する工程が、前記インピーダンスが前記受容可能な許容差を超えて前記ターゲットインピーダンス値から逸脱する場合に前記パラメータを自動的に修正することを含む、請求項1に記載の方法。前記修正する工程を実質的にリアルタイムで行う、請求項12に記載の方法。前記修正する工程をリアルタイムで行う、請求項13に記載の方法。前記修正する工程が:前記インピーダンスが前記受容可能な許容差を超えて前記ターゲットインピーダンス値から逸脱する場合に前記生体液のインピーダンスを前記ターゲットインピーダンス値にまたはほぼ前記ターゲットインピーダンス値にするのに必要とされる前記パラメータの修正量を決定すること、および前記修正量だけ前記パラメータを修正することを含む、請求項1に記載の方法。インピーダンス値のターゲット基準範囲内のインピーダンスを有するタンパク質懸濁液を調製するための方法であって、前記方法は:タンパク質の固体またはペーストを溶媒と混合して前記タンパク質懸濁液を形成する工程、前記タンパク質懸濁液のインピーダンスを前記混合する工程中にモニタリングする工程、前記インピーダンスを前記インピーダンス値のターゲット基準範囲と比較する工程、および前記インピーダンスが前記インピーダンス値のターゲット基準範囲内になるまで前記混合する工程、前記モニタリングする工程、および前記比較する工程を繰り返す工程を含む、方法。前記タンパク質の固体またはペーストが血漿分画プロセス由来の分画血漿中間体または分画血漿生成物である、請求項16に記載の方法。前記血漿分画プロセスが、コーンプロセス、オンクリープロセス、キスラープロセス、テシュナープロセス、またはこれらの組み合わせを含む、請求項17に記載の方法。前記血漿分画プロセスがコーンプロセスであり、前記分画血漿中間体が前記コーンプロセス由来の画分I、画分IIIII、画分III、画分IV-1、画分IV-4、および画分Vからなる群より選択される、請求項18に記載の方法。前記血漿分画プロセスがオンクリープロセスであり、前記分画血漿中間体が前記オンクリープロセスの画分IIIIIW、画分II、および画分IIIからなる群より選択される、請求項18に記載の方法。前記血漿分画プロセスがキスラープロセスであり、前記分画血漿中間体が前記キスラープロセスの沈降物A、沈降物B、沈降物IV、沈降物C、および沈降物Dからなる群より選択される、請求項18に記載の方法。前記血漿分画プロセスがテシュナープロセスであり、前記分画血漿中間体が前記テシュナープロセスの沈降物Gを含む、請求項18に記載の方法。前記インピーダンス値のターゲット基準範囲が、前記タンパク質懸濁液の目標とする均一性の程度に対応する、請求項16に記載の方法。前記タンパク質懸濁液の前記インピーダンスが、前記インピーダンス値のターゲット基準範囲内である場合にオペレータに通知する工程をさらに含む、請求項16に記載の方法。前記タンパク質懸濁液の前記インピーダンスが、前記インピーダンス値のターゲット基準範囲内である場合に前記タンパク質懸濁液を自動的に濾過する工程をさらに含む、請求項16に記載の方法。容器中の生体液からのタンパク質分離を制御するためのプロセス制御システムであって、前記生体液のインピーダンスを測定するためのインピーダンス計であって、前記生体液を介して電気信号を送信するための第1の電極であって、前記第1の電極が前記容器の第1のポート内に挿入されるように構成されている、第1の電極、および前記第1の電極から前記電気信号を受信するための第2の電極であって、前記第2の電極が前記容器の前記第1のポートまたは第2のポート内に挿入されるように構成されている、第2の電極を備えるインピーダンス計、ならびに前記インピーダンス計に電気的に接続されたコンピュータであって、前記コンピュータが、前記インピーダンス計から前記生体液のインピーダンスの測定値を回収し、かつ前記測定値が受容可能な許容差を超えてターゲットインピーダンス値から逸脱する場合に前記生体液中の前記タンパク質の溶解度を修正するパラメータを自動的に調整するように適合されている、コンピュータを備える、プロセス制御システム。前記容器が反応器、濾過器、または遠心分離機である、請求項26に記載のプロセス制御システム。前記第2の電極が、前記第1の電極を有する前記容器の前記第1のポート内に挿入されるように構成されている、請求項26に記載のプロセス制御システム。前記パラメータが、溶質濃度、溶媒濃度、pH、イオン強度、および温度からなる群より選択される、請求項26に記載のプロセス制御システム。前記コンピュータに制御可能に接続された通知システムをさらに含み、前記通知システムが、前記測定値が前記受容可能な許容差を超えて前記ターゲットインピーダンス値から逸脱する場合にオペレータに通知するように適合されている、請求項26に記載のプロセス制御システム。前記コンピュータが、前記測定値が前記ターゲットインピーダンス値から少なくとも0.5逸脱する場合に前記生体液中の前記タンパク質の溶解度を修正する前記パラメータを自動的に調整するように適合されている、請求項26に記載のプロセス制御システム。前記コンピュータが、前記測定値が前記ターゲットインピーダンス値から少なくとも1逸脱する場合に前記生体液中の前記タンパク質の溶解度を修正する前記パラメータを自動的に調整するように適合されている、請求項26に記載のプロセス制御システム。前記コンピュータが、前記測定値が前記ターゲットインピーダンス値から少なくとも5逸脱する場合に前記生体液中の前記タンパク質の溶解度を修正する前記パラメータを自動的に調整するように適合されている、請求項26に記載のプロセス制御システム。前記反応器が、回分反応器、半回分反応器、連続撹拌槽型反応器CSTR、管状反応器、固定層反応器、および流動層反応器からなる群より選択される、請求項27に記載のプロセス制御システム。タンパク質分離プロセスにおいて反応器中のタンパク質懸濁液を調製するためのプロセス制御システムであって、前記タンパク質懸濁液のインピーダンスを測定するためのインピーダンス計であって、前記タンパク質懸濁液を介して電気信号を送信するための第1の電極であって、前記第1の電極が前記反応器の第1の反応器ポート内に挿入されるように構成されている、第1の電極、および前記第1の電極から前記電気信号を受信するための第2の電極であって、前記第2の電極が前記反応器の前記第1の反応器ポートまたは第2の反応器ポート内に挿入されるように構成されている、第2の電極を備えるインピーダンス計、ならびに前記インピーダンス計に電気的に接続されたコンピュータであって、前記コンピュータが、前記インピーダンス計から前記タンパク質懸濁液のインピーダンスの測定値を回収し、かつ前記測定値がインピーダンス値のターゲット基準範囲内である場合に前記タンパク質分離プロセス中のその後の工程を自動的に誘導するように適合されている、コンピュータを備える、プロセス制御システム。前記第2の電極が、前記第1の電極を有する前記容器の前記第1のポート内に挿入されるように構成されている、請求項35に記載のプロセス制御システム。前記インピーダンス値のターゲット基準範囲が、前記タンパク質懸濁液の目標とする均一性の程度に対応している、請求項35に記載のプロセス制御システム。前記コンピュータに制御可能に接続された通知システムをさらに含み、前記通知システムが、前記測定値が前記インピーダンス値のターゲット基準範囲内である場合にオペレータに通知するように適合されている、請求項35に記載のプロセス制御システム。生体液からタンパク質を分離するためのタンパク質分離プロセスを制御するための方法であって、前記方法は:前記タンパク質分離プロセスの工程から生体液のインピーダンス測定値を得る工程、前記生体液のインピーダンス測定値をターゲットインピーダンス値の受容可能な許容差内にするのに必要とされる前記生体液中の前記タンパク質の溶解度を修正するパラメータの修正量を決定する工程、および前記修正量だけ、前記生体液中の前記タンパク質の溶解度を修正する前記パラメータを調整する工程を含む、方法。前記タンパク質分離プロセスの前記工程が、前記生体液から前記タンパク質を沈殿させることを含む、請求項39に記載の方法。前記タンパク質分離プロセスの前記工程が、前記タンパク質を精製または濃縮することを含む、請求項39に記載の方法。前記パラメータが、溶質濃度、溶媒濃度、pH、イオン強度、および温度からなる群より選択される、請求項39に記載の方法。前記決定する工程が、前記測定値が前記受容可能な許容差を超えて前記ターゲットインピーダンス値から逸脱する場合にオペレータに通知を提供することを含む、請求項39に記載の方法。前記調整する工程が前記生体液の分析を誘導することを含む、請求項39に記載の方法。前記生体液が、血漿、分画血漿中間体、タンパク質の溶液および懸濁液、ならびに細胞培養懸濁液からなる群より選択される、請求項39に記載の方法。前記生体液が血漿または分画血漿中間体である、請求項45に記載の方法。前記タンパク質が分画血漿生成物である、請求項39に記載の方法。前記分画血漿生成物が、アルブミン、α1-プロテイナーゼインヒビター、抗血友病因子、フォンヴィルブラント因子複合体、抗インヒビター凝固剤複合体、抗トロンビン、C1エステラーゼインヒビター、凝固因子、フィブリン、フィブリノゲン、免疫グロブリン、プロテインC濃縮剤、およびトロンビンからなる群より選択される、請求項47に記載の方法。前記調整する工程が、前記測定値が前記受容可能な許容差を超えて前記ターゲットインピーダンス値から逸脱する場合に前記パラメータを自動的に調整することを含む、請求項39に記載の方法。前記調整する工程を実質的にリアルタイムで行う、請求項49に記載の方法。前記調整する工程をリアルタイムで行う、請求項49に記載の方法。前記タンパク質分離プロセスの前記工程が連続フロープロセスを含む、請求項39に記載の方法。前記生体液が前記連続フロープロセス由来のインライン流体である、請求項52に記載の方法。前記タンパク質分離工程が回分プロセスを含む、請求項39に記載の方法。前記生体液が前記回分プロセス由来の回分混合物である、請求項54に記載の方法。前記タンパク質分離工程が濾過プロセスを含む、請求項39に記載の方法。発明の概要インピーダンス分光法ISを使用して、多数のタイプのタンパク質溶液、懸濁液、およびコロイド血漿、血漿画分、および血漿溶液などの生体液が含まれるの電気的性質および/または電気化学的性質を特徴づけることができることが見いだされている。本明細書中に記載の例示的な実施形態は、タンパク質溶液調製プロセス、タンパク質抽出プロセス、タンパク質精製プロセス、および/またはタンパク質画分の保存プロセス中のプロセスパラメータのインプロセスでの迅速且つ信頼されるモニタリングおよび/または制御のためにISを利用する。下記のように、本発明の一定の実施形態により、タンパク質プロセスに関与するタンパク質含有混合物のインピーダンスの測定が可能である。かかるインピーダンス測定値を使用して、プロセスを減速したり停止したりすることなく基準インピーダンス値またはインピーダンス値の基準範囲との比較によって混合物および/またはタンパク質プロセスのパラメータを決定および/または制御することができる。したがって、開示のシステムおよび方法は、サンプル調製または他の時間のかかる試験手順を必要とせずに、実施者が、タンパク質含有混合物の性質についての情報にリアルタイムまたはほぼリアルタイムでアクセスすることを可能にすることによってプロセス制御能力を改善し、時宜を得たプロセスの調整を容易にし、そして/または一貫した品質を有する生成物の調製を補助することができる。本発明の1つの態様は、生体液からタンパク質を分離する方法を提供することにある。生体液中のタンパク質の溶解度を修正するパラメータを調整することができ、生体液のインピーダンスをパラメータの調整前、調整中、および/または調整後にモニタリングすることができる。生体液のインピーダンスを、生体液からのタンパク質のターゲット分離度targetdegreeofseparationに対応し得るターゲットインピーダンス値と比較することができる。溶解度を修正するパラメータを、インピーダンスが受容可能な許容差を超えてターゲットインピーダンス値から逸脱する場合にさらに修正することができる。さらなる修正には、生体液のインピーダンスをターゲットインピーダンス値またはほぼターゲットインピーダンス値にするのに必要なパラメータの修正量の決定、任意選択的に、この修正量によるパラメータの修正が含まれ得る。本発明のいくつかの態様では、パラメータの修正が任意ではないと認識されるであろう。さらに、修正は手動または自動であり得る。例示的な生体液は、血漿、分画血漿中間体、タンパク質溶液、タンパク質懸濁液、および/または濾過細胞培養懸濁液であり得る。本発明の別の態様では、インピーダンス値のターゲット基準範囲内のインピーダンスを有するタンパク質懸濁液の調製方法を提供する。タンパク質の固体および/またはペーストを、溶媒と混合してタンパク質懸濁液を形成することができる。タンパク質懸濁液のインピーダンスを混合工程の前、間、および/または後にモニタリングすることができ、インピーダンスを、インピーダンス値のターゲット基準範囲および/または単一のターゲット基準インピーダンス値と比較することができる。混合工程、モニタリング工程、および比較工程を、インピーダンスがインピーダンス値のターゲット基準範囲内であり、そして/またはインピーダンスが単一のターゲット基準インピーダンス値の受容可能な量内であるまで反復することができる。本発明の別の態様では、容器内の生体液からのタンパク質の分離を制御するためのプロセス制御システムを提供する。このシステムは、インピーダンス計を備えることができ、インピーダンス計を生体液のインピーダンスを計測するように適合することができる。インピーダンス計は、2つ以上の電極を備えることができる。2つ以上の電極は、生体液を介して電気信号を送信することができる第1の電極または第1の電極対および第1の電極対から電気信号を受信することができる第2の電極または第2の電極対を備えることができる。第1の電極対を、容器の第1のポート内に挿入するように構成することができ、第2の電極対を、容器の第1のポート内または第2のポート内に挿入するように構成することもできる。さらに、システムは、インピーダンス計に電気的に接続されたコンピュータをさらに備えることができる。コンピュータを、インピーダンス計から生体液のインピーダンスの測定値を回収するように適合させることができ、そして/またはインピーダンス測定値が許容差を超えてターゲットインピーダンス値および/またはターゲット基準インピーダンス範囲から逸脱する場合に生体液中でのタンパク質の溶解度を修正するパラメータを自動的に調整するように適合させることができる。本発明のさらに別の態様では、タンパク質分離プロセスにおける反応器中でのタンパク質懸濁液調製のためのプロセス制御システムを提供する。システムは、タンパク質懸濁液のインピーダンス測定のためのインピーダンス計を備えることができる。インピーダンス計は、2つ以上の電極タンパク質懸濁液を介して電気信号を送信することができる第1の電極対が含まれるを備えることができる。第1の電極対を、反応器の第1の反応器ポート内に挿入するように構成することができる。インピーダンス計は、第1の電極から電気信号を受信するための第2の電極対をさらに備えることができる。一般に、第2の電極対を、反応器の第1の反応器ポートまたは第2の反応器ポート内に挿入するように構成することもできる。システムは、インピーダンス計に電気的に接続されたコンピュータをさらに備えることができる。コンピュータを、インピーダンス計からタンパク質懸濁液のインピーダンスの測定値を回収するように適合させ、測定値がインピーダンス値のターゲット基準範囲内である場合にタンパク質分離プロセス中のその後の工程を自動的に誘導するように適合させることができる。本発明の別の態様は、タンパク質分離プロセスのモニタリング方法を提供することにある。本方法は、複数の周波数でタンパク質懸濁液のインピーダンスを測定して測定されたインピーダンススペクトルを得ることを含むことができる。この測定したインピーダンススペクトルを、既知のインピーダンススペクトルすなわち、基準インピーダンススペクトルと対比または比較することができる。比較に基づいて、タンパク質溶液の少なくとも1つの物理的性質または化学的性質を特徴づけることができ、タンパク質溶液および/またはタンパク質分離プロセスを修正することができる。この修正は、物理的性質または化学的性質の特徴づけに基づくということができる。本発明の別の態様は、タンパク質精製プロセスのモニタリング方法を提供することにある。本方法は、タンパク質含有混合物血漿溶液または血漿懸濁液などのインピーダンスを所定の周波数および周波数範囲で測定し、測定されたインピーダンスを基準インピーダンスと比較してタンパク質精製プロセスの少なくとも1つの特性を決定する工程を含む。実施形態のさらなる特徴および利点は以下で説明されており、その説明から一部が明らかであろう。本発明の目的および他の利点は、その明細書の記載および特許請求の範囲ならびに添付の図面中の例示的な実施形態で特に指摘されたシステムおよび方法によって認識および達成されるであろう。前述の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方が例示および説明を目的とし、特許請求の範囲に記載の発明をさらに説明することを意図すると理解すべきである。詳細な説明本明細書中で使用した全ての用語は、他で提供しない限り、当該分野の通常の意味を有することが意図される。全濃度を、混合物の全体積に対する特定の成分の体積百分率の単位で示す。別に特定されない限り、用語混合物は、少なくとも2つの物質を含む固体、液体、溶液、懸濁液、またはコロイドをいうことができる。用語タンパク質混合物を、少なくとも1つのタンパク質を含む混合物と定義する。いくつかの実施形態では、タンパク質混合物は、生体液血漿、プール血漿、血漿混合物、分画血漿生成物、分画血漿中間体、タンパク質の溶液または懸濁液、細胞培養懸濁液、またはこれらの任意の組み合わせなどであるが、これらに限定されないをいうことができる。本明細書中で使用する場合、プール血漿を、任意の数のドナーから回収し、組み合わせた全血成分をいうことができる。一定の実施形態では、プール血漿を、ドナー約200人、ドナー約500人、ドナー約1000人、ドナー約2,000人、またはドナー約5,000人、またはそれを超えるドナーから回収することができる。本発明は、一般に、タンパク質混合物を利用または作製するタンパク質プロセスをリアルタイムまたはほぼリアルタイムでモニタリングおよび/または制御することが可能なシステムおよび方法を提供する。本明細書中で使用する場合、用語タンパク質プロセスには、任意の多数の商業的プロセスタンパク質分離プロセス、タンパク質精製プロセス、タンパク質抽出プロセス、タンパク質分画プロセス、タンパク質の処方、タンパク質混合物の生成、タンパク質混合物の保存、タンパク質画分の保存、タンパク質ペーストの保存、およびタンパク質の最終的な容器での保存などであるが、これらに限定されないが含まれる。例示的なタンパク質プロセスには、J.Am.Chem.Soc.68:459-4751946,Cohnらコーン分画プロセスCohnFractionationProcessまたはコーンプロセスCohnProcessその全体が本明細書中で参考として援用される;J.Am.Chem.Soc.71:541-5501949,Onlceyらオンクリー分画プロセスOncleyFractionationProcessまたはオンクリープロセスOncleyProcessその全体が本明細書中で参考として援用される;VoxSang.7:414-4241962,Kistlerらキスラー分画プロセスKistlerFractionationProcessまたはキスラープロセスKistlerProcessその全体が本明細書中で参考として援用される;およびVoxSang92:42-442007,Teschnerらテシュナー分画プロセスTeschnerFractionationProcessまたはテシュナープロセスTeschnerProcessその全体が本明細書中で参考として援用されるに記載のタンパク質プロセスおよびこれらのプロセスの任意の変形形態が含まれるが、これらに限定されない。タンパク質プロセスをモニタリングおよび/または制御するためにISを使用する本明細書中に記載のシステムが任意の数のタンパク質プロセスに有用であるが、多数の例示的なタンパク質プロセスが本明細書中に詳述されているが、本発明が記載のこれらの例示的なタンパク質プロセスのみに決して制限されないことが理解されるであろう。実際に、本明細書中に記載のシステムは、イオン濃度、タンパク質濃度、水混和性有機沈殿剤濃度例えば、アルコール、pH、温度、および/またはこれらの任意の組み合わせの調整による生体液中の所望のタンパク質の溶解度の変化に基づく任意のタンパク質の抽出技術および/または精製技術に有用であり得る。用語分画血漿中間体は、コーン画分I、コーン画分IIIII、コーン画分IIIIII、コーン画分IV-1、コーン画分IV-4、および/またはコーン画分Vコーン分画プロセス由来;オンクリー画分IIIIIw、オンクリー画分II、および/またはオンクリー画分IIIオンクリー分画プロセス由来;キスラー沈降物A、キスラー沈降物B、キスラー沈降物IV、キスラー沈降物C、および/またはキスラー沈降物Dキスラー分画プロセス由来;テシュナー沈降物Gテシュナー分画プロセス由来;および/またはこれらの任意の組み合わせ、修正形態、または変形形態をいうが、これらに限定されない。用語分画血漿生成物には、血漿から分離された任意のタンパク質またはタンパク質生成物アルブミン、α1-プロテイナーゼインヒビター、抗血友病因子、フォンヴィルブラントWillebran因子複合体、抗インヒビター凝固剤複合体anti-inhibitorcoagulantcomplex、抗トロンビン、C1エステラーゼインヒビター、凝固因子、フィブリン、フィブリノゲン、免疫グロブリン、プロテインC濃縮剤、トロンビン、ならびに/またはこれらの種々の組み合わせおよび変形形態などであるが、これらに限定されないが含まれる。典型的には、分画血漿生成物は、ヒト患者への投与のために十分に無菌性であり得る。本発明の一定の実施形態では、タンパク質プロセスを受けたタンパク質混合物中のタンパク質の溶解度を修正するパラメータを、モニタリング、調整、および/または修正する。かかるパラメータには、例えば、以下が含まれ得る:混合物のタンパク質のpH、伝導率、液体/固体分離、水混和性有機沈殿剤濃度、タンパク質凝集、密度、流量、粘度、タンパク質濃度、温度、および/またはエイジング。一般に、本発明は、プロセスによって利用または調製されたタンパク質混合物のインピーダンス測定値を使用したタンパク質プロセスのモニタリングおよび/または制御に関する。本発明は、特定の性質を直接測定することなくタンパク質混合物をタンパク質プロセスの任意の段階で特徴づけることが可能である。むしろ、タンパク質混合物のインピーダンスを、タンパク質プロセス中にリアルタイムまたはほぼリアルタイムで測定することができ、これらのインピーダンス測定値を使用して、情報が望まれる混合物またはプロセスの性質またはパラメータを間接的に決定することができる。得られた情報を使用して、プロセスまたは混合物を調整することができる。したがって、開示のシステムおよび方法は、サンプル調製または他の時間のかかる試験手順を必要とせずに、実施者がタンパク質含有混合物の性質についての情報にリアルタイムまたはほぼリアルタイムでアクセスすることを可能にすることによってプロセス制御能力を改善し、時宜を得たプロセスの調整を容易にし、そして/または一貫した品質を有する生成物の調製を補助することができる。ほぼリアルタイムは、測定可能な量および/または相当量によってプロセスの性質が変化しないような時間枠内でプロセスをモニタリングおよび/または調整することができることを意味する。例えば、ほぼリアルタイムは、タンパク質プロセスおよび/またはタンパク質混合物に応じて、1秒内、5秒内、10秒内、20秒内、30秒内、1分内、2分内、5分内、10分内、または15分内であり得る。好ましくは、ほぼリアルタイムは、1秒内、5秒内、10秒内、20秒内、30秒内、または1分内であり得る。本明細書中に記載の例示的な実施形態は、タンパク質溶液調製プロセス、タンパク質抽出プロセス、タンパク質精製プロセス、および/またはタンパク質画分の保存プロセスなどのタンパク質プロセスの間にタンパク質プロセスのパラメータの迅速かつ信頼できるインプロセスでのモニタリングおよび/または制御のためにISを利用する。一定の実施形態では、例えば、タンパク質混合物と電気的に接触した電気プローブを使用してタンパク質プロセスに関与するタンパク質含有混合物の複素インピーダンスの任意の数の測定値を得ることができる。かかるインピーダンス測定値を使用して、基準インピーダンス値またはインピーダンス値の基準範囲との比較によってタンパク質プロセスの任意の工程での混合物のパラメータまたは状態を決定することができる。実質的に類似のタンパク質プロセス中の実質的に類似のタンパク質混合物についての基準インピーダンス値またはインピーダンス値の基準範囲を、事前に測定または決定することができる。一定の実施形態では、測定されたインピーダンス値が基準インピーダンス値またはインピーダンス値の基準範囲の受容可能な許容差内である場合、調整や修正を行うことなくタンパク質プロセスを継続することが許可される。しかし、測定されたインピーダンス値が受容可能な許容差を超えて基準インピーダンス値またはインピーダンス値の基準範囲から逸脱する場合、タンパク質プロセスおよび/またはタンパク質混合物に対して調整がなされ得る。受容可能な許容差が任意の数のパラメータ特定のタンパク質プロセスまたはプロセス内の工程、特定のタンパク質混合物、および所望の最終生成物などが含まれるが、これらに限定されないに依存すると理解されるであろう。さらに、受容可能な許容差は、タンパク質混合物のインピーダンス値とタンパク質混合物の物理化学的特性との相関関係に応じて変化するであろう。いくつかの例示的な実施形態では、受容可能な許容差は、測定されたインピーダンス値と基準インピーダンス値との間の、約0.001~約10、約0.01~約5、または約0.1~約1の差であり得る。一定の実施形態では、受容可能な許容差は、基準インピーダンス値の0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、または10以下であり得る。他の実施形態では、受容可能な許容差は、基準インピーダンス値を得るために使用される経験的データの1標準偏差または1標準偏差内、2標準偏差または2標準偏差内、または1標準誤差内にあり得る。他の実施形態では、タンパク質混合物のインピーダンスを、任意の妥当な期間にタンパク質混合物を使用したタンパク質プロセスの各プロセス工程の間中が含まれるリアルタイムまたはほぼリアルタイムで決定することができる。タンパク質プロセス中の任意の時期に、測定されたインピーダンス値が基準インピーダンス値の所望の範囲またはターゲット範囲外であると決定された場合、タンパク質混合物またはタンパク質プロセスを変更または調整することができる。いくつかの実施形態では、変更または調整は自動であり得、そして/またはコンピュータ化することができる一方で、変更または調整は手動であり得る。他の実施形態では、混合物のインピーダンスの測定、測定されたインピーダンス値のインピーダンス値の基準範囲との比較、およびタンパク質混合物またはタンパク質プロセスの変更または調整の実行を、測定したインピーダンスが基準インピーダンス値のターゲット範囲内になるまで所望されるか必要とされる通りに、継続または反復することができる。1つの例示的な実施形態では、変更または調整を、タンパク質混合物中のタンパク質の溶解度を修正するパラメータに対して行うことができる。タンパク質混合物のタンパク質を修正するパラメータは、例えば、以下であり得る:溶質濃度、溶媒濃度、pH、イオン強度、および/または温度。かかるタンパク質混合物のパラメータまたはパラメータの組み合わせを変更または修正するための任意の数の方法例えば、塩、アルコール、水、酸、および/または塩基などの成分のタンパク質混合物への添加;例えば、濾過などによるタンパク質混合物からの成分の除去;タンパク質混合物の加熱および/または冷却;および/またはタンパク質混合物の外部エネルギー源への暴露などが存在することが認識されるであろう。別の例示的な実施形態では、望ましいかまたはターゲットの基準インピーダンス値または基準インピーダンス値のターゲット範囲は、タンパク質混合物の任意の数の物理的性質および/または化学的性質に相関し得る。タンパク質懸濁液のインピーダンスを、タンパク質懸濁液を使用するタンパク質プロセスの多数の段階タンパク質抽出、分離または精製プロセスなどで決定することができる。測定されたインピーダンス値を特性例えば、タンパク質濃度、塩濃度、タンパク質分解の程度例えば、タンパク質の分解活性結合活性、酵素活性、抗原/抗体活性などが含まれるが、これらに限定されない、タンパク質エイジング、および/またはタンパク質の分離度などと相関させることにより、各インピーダンス測定値によってその特性の概算が可能になる。このような方法で、プロセスに関する情報を得ることができ、この情報に基づいてプロセスを変更することができる。測定されたインピーダンス値として記載されているが、任意の数の測定されたインピーダンス値を所望されるか必要とされるとおりにタンパク質混合物から得て、一定の確実性の程度までタンパク質混合物のインピーダンスを決定することができると認識されるであろう。連続測定までおよび連続測定を含む任意の時間間隔で測定することができる。さらに、タンパク質混合物タンパク質沈降物などであるが、これに限定されないのインピーダンスをタンパク質混合物内の複数の位置で決定して均質性を保証することができる。これは、溶液または沈降物を均質にするのがより困難な大規模製造プロセスで重要である。さらに、単一のタンパク質プロセス中に、インピーダンス測定値を任意の数の工程にわたってin-situまたはex-situで得ることができる。このような方法で、測定されたインピーダンス値を、例えば、ロットから採取したサンプルの測定の代わりにタンパク質混合物の全ロットまたはバッチにわたって決定することができる。しかし、所望される場合、サンプルのインピーダンスを測定することができる。図1を参照して、例示的なプロセス制御システム100を示す。このシステムは、反応器または容器150内に含まれるタンパク質混合物生体液などのインピーダンスをタンパク質プロセス中に1つ以上の周波数で測定することができる。示すように、制御システム100は、一般に、任意の伝導性手段130絶縁電線などによって取り付けられたプローブ120を有するインピーダンス計110を備える。別の実施形態では、制御システム100は、インピーダンス計110に取り付けられた1対のプローブ120を備えることができる。1つのプローブ120のみを示しているが、任意の数のプローブ1202、3、4、5、10、15、または20個のプローブが含まれるが、これらに限定されないをインピーダンス計110に取り付けることができ、それらを反応器または容器150の至る位置に配置することができると認識されるであろう。一定の実施形態では、インピーダンス計110は、電気信号を出力して電気信号を受信することができる任意の電子機器であり得る。インピーダンス計110は、取り付けたプローブ120によって一定の電圧、電流、および/または周波数で電気信号を発生することができ、このプローブ120は反応器または容器150中のタンパク質混合物中に配置することができる。プローブ120を、プローブ120が反応器または容器150中に含まれる生体液と直接または間接的に電気的に接触するように反応器または容器150の反応器ポート160内に挿入されるように適合することができる。また、単一の反応器ポート160を示しているが、任意の数の反応器ポート1602、3、4、5、10、15、20、または25個のポート160などであるが、これらに限定されないが反応器または容器150中に存在することができると認識されるであろう。さらに、単一のプローブ120を単一の反応器ポート160内に挿入することができる。あるいは、プローブ対120または複数のプローブ120を単一の反応器ポート160内に挿入することができる。一般に、インピーダンス計110は、約20Hz~約20MHzの間の周波数の正弦電気信号を発生して送信する能力を有し得る。好ましい実施形態では、発生電気信号は、約0.02kHz~約843kHzであり得る。別の実施形態では、発生電気信号は約0.05kHz~約0.1kHzであり得る。インピーダンス計110は、約1~約500mVその間の任意および全ての値が含まれるのAC電気信号を発生して送信する能力をさらに有し得るが、使用される電気信号は混合物の最小限の摂動のみを生じて疑似線形電流レスポンスが得られるべきである。インピーダンス計110は、一旦電気信号が取り付けたプローブ120によって混合物中を伝搬すると、電気信号をさらに受信することができる。一定の実施形態では、インピーダンス計110は、反応器または容器150中の生体液に送信した電気信号と電気信号が生体液中を伝搬した後に受信したか得られた信号との差を検出することによってタンパク質混合物のインダクタンス、キャパシタンス、抵抗、ならびに/またはインピーダンスの実数成分および虚数成分以下にさらに説明するを測定することができる。1つの例示的な実施形態では、インピーダンス計110は、AgilentTechnologiesE4980APrecisionLCRmeterであり得る。別の例示的な実施形態では、インピーダンス計110はAgilent4989PrecisionLCRmeterであり得る。示すように、インピーダンス計110を、インピーダンス計110から受信したデータを保存および処理するためのメモリを有するコンピュータ140に制御可能におよび/または電気的に接続することができる。コンピュータ140を、当該分野で公知の任意の手段有線ネットワーク接続および無線ネットワーク接続の両方が含まれるによってインピーダンス計110に接続することができる。示していないが、コンピュータを、多数の公知の周辺機器例えば、キーボード、マウス、ディスプレイ、タッチスクリーン、プリンタ、および/またはユーザの入力および/または出力を容易にする任意の他の装置が含まれるのいずれかに接続することができる。あるいは、コンピュータ140およびインピーダンス計110を単一のデバイスに統合することができると考えられる。1つの例示的な実施形態では、コンピュータ140を、タンパク質混合物中に配置したプローブ120を有するインピーダンス計110からのタンパク質混合物のインピーダンスの測定値を回収するように適合させる。コンピュータを、インピーダンス計110を制御するように適合させることができる例えば、電気信号の出力など。別の例示的な実施形態では、コンピュータ140を、反応器または容器150中のタンパク質混合物のパラメータを分析および/または調整するように適合させることができる。パラメータは、タンパク質混合物からタンパク質が沈殿することができるようにタンパク質混合物中のタンパク質の溶解度を修正することができる。例えば、コンピュータ140を、さらなる電気的プロセス装置または機械的プロセス装置示さずに制御可能に接続することができ、この装置を反応器または容器150に接続することもできる。例示的なプロセス装置には、ポンプ、バルブ、加熱装置または冷却装置、ミキサー、およびコンテナなどの装置が含まれるが、これらに限定されない。このような方法で、コンピュータ140をプロセス装置を制御するように適合することができ、それにより、プロセスパラメータ添加物の添加速度または温度の上昇もしくは低下などを調整することができる。示していないが、コンピュータ140を、警告システム可聴警報システムおよび/またはビジュアルアラートシステムなどにさらに接続することができる。一定の実施形態では、タンパク質混合物の測定されたインピーダンスが受容可能な許容差を超えてターゲット基準インピーダンス値または基準インピーダンス値のターゲット範囲から逸脱する場合、タンパク質混合物中のタンパク質の溶解度を修正するパラメータを調整するようにコンピュータ140を適合させることができる。1つの実施形態では、ターゲット基準インピーダンス値または基準インピーダンス値のターゲット範囲を、例えば、コンピュータ140によってアクセスすることができるデータベースに保存することができる。次いで、コンピュータ140を、インピーダンス計110から受信および/または保存された測定されたインピーダンス値と保存された基準インピーダンス値すなわち、ターゲット基準インピーダンス値および基準インピーダンス値のターゲット範囲とを比較することができる。一般に、受容可能な許容差を、特定のプロセス、混合物、または所望の生成物に関する情報例えば、以前の生成プロセスから得たデータ、任意の特定のプロセス、混合物、または所望の生成物についての標準操作手順由来のパラメータなどに基づいてユーザによって入力するか、コンピュータ140によって決定することができる。タンパク質混合物の測定されたインピーダンスが受容可能な許容差を超えてターゲット基準インピーダンス値または基準インピーダンス値のターゲット範囲から逸脱する場合、自動的にオペレータに警告するようにコンピュータ140をさらに適合させることができる。反応器または容器150として記載しているが、本発明がこれらに制限されず、タンパク質混合物を所望の期間含有および/または移送することができる任意の装置が本発明と適合可能であることが考えられると理解されるであろう。したがって、反応器または容器150は、装置の任意の部分例えば、1つ以上のケトル、バット、タンク、ボトル、バッグ、濾過器、遠心分離機、シンク、および/または任意の他の適合可能なコンテナなどであり得る。1つの特定の実施形態では、反応器または容器150はタンパク質混合物を含む移送ラインであり得、移送ラインを、例えば、ステンレス鋼、ガラス、またはプラスチックなどの材料から作製することができる。別の実施形態では、反応器または容器150は、クロマトグラフィカラムゲル濾過カラム、イオン交換カラム、またはイムノアフィニティカラムなどであるが、これらに限定されないであり得る。さらに別の例示的な実施形態では、反応器または容器150は、例えば、充填ベッド構成または膨張ベッドexpandedbed構成のクロマトグラフィカラムであり得る。他の例示的な実施形態では、反応器または容器150は、以下であり得る:回分反応器、半回分反応器、連続撹拌槽型反応器CSTR、管状反応器、固定層反応器、または流動層反応器。反応器または容器150を、処理室内に配置することができるか、例えば、絶縁ステンレス鋼またはガラスで裏打ちされたパイプによって処理室に接続することができると理解されるであろう。さらに、いくつかの実施形態では、冷却コイルおよび/または加熱コイル示さずを、温度を低下させ得る速度を増大させるために例示的なシステムの反応器またはケトル150に隣接させるかその周囲に配置することができる。図2を参照すると、プローブ200の例示的実施形態を示す。プローブ200を、当該分野で公知の任意の手段以下が含まれるが、これらに限定されない:ワイヤ、絶縁電線、無線技術、フィッティング、クランプ、螺子、クリップ、および接着剤などによってインピーダンス計に接続することができる。1つの実施形態では、プローブ200は、少なくとも1つの送信電極210および少なくとも1つの受信電極220を備える。少なくとも1つの送信電極210をインピーダンス計に電気的に接続し、電気信号すなわち、励起信号を、インピーダンス計から少なくとも1つの送信電極210に伝搬することができるように適合することができる。電気信号は、タンパク質混合物に接触しているか、タンパク質混合物中に沈められているか配置されている少なくとも1つの送信電極210から混合物を通して流れることができ、少なくとも1つの受信電極220この電極も混合物に接触するか、混合物中に沈めるか配置することができるによって受信することができる。少なくとも1つの受信電極220を、電気信号を受信するように適合することができ、電気信号を少なくとも1つの受信電極220からインピーダンス計210に送信することができるようにインピーダンス計に電気的に接続することができる。一般に、少なくとも1つの送信電極210を、電極が相互に接触することを防止するために少なくとも1つの受信電極220から絶縁することができる。1つの例示的なプローブ200は、ABBモデルTB457滅菌可能伝導性センサである。1つの例示的な実施形態では、少なくとも1つの送信電極210は1対の電極を備え、少なくとも1つの受信電極220も1対の電極を備える。単一のプローブ200が1対の電極または任意の数の送信電極210もしくは受信電極220を備えることができ、送信電極210および受信電極220として特徴づけられるが、任意の電極を極性に応じて受信電極、送信電極、または受信電極と送信電極との両方であるように適合させることができると認識されるであろう。さらに、任意の数のプローブ200を使用して混合物の電気化学的性質および電気的性質インピーダンスなどであるが、これらに限定されないを測定することができると認識されるであろう。さらに、各プローブ200は、任意の他のプローブ200の異なる周波数または同一周波数で電気信号を発することができる。1つの例示的な実施形態では、単一のプローブ200をタンパク質混合物例えば、血漿など中に沈めることができ、血漿のインピーダンスをタンパク質の精製プロセスまたは分離プロセス中に測定することができる。別の例では、2つ以上のプローブ200を生体液アルブミン溶液などであるが、これらに限定されない内の複数の位置に沈めることができ、各位置のインピーダンス測定値を同一の励起周波数で得ることができる。さらに別の例では、単一のプローブ200を使用して、タンパク質濃度例えば、IgG濃度を有するタンパク質懸濁液のインピーダンスを複数の周波数にてリアルタイムで測定することができる。インピーダンス分光法本発明の1つの態様では、タンパク質プロセスのモニタリングおよび/または制御は、タンパク質混合物のインピーダンス測定のための任意の適切な方法およびデバイスを利用することができる。1つの例示的な実施形態では、正弦電気信号すなわち、励起信号を任意の液体例えば、タンパク質溶液またはタンパク質懸濁液などに印加することができる。信号は、一般に、インピーダンス測定値によって系に最小の摂動しか生じないように約1~約100mVの範囲であり得る。式1に示すように、例示的な励起信号は、時間依存ポテンシャルEt、振幅E0、および周波数ωを有する。半径方向周波数ωは、2пとf周波数:単位ヘルツとの積に等しいすなわち、ω=2пf。一旦励起信号がタンパク質混合物を通じて伝搬されると、得られた電流を測定して混合物のインピーダンスを測定することができる。式2に示すように、測定した電流Itを、励起信号と同一の周波数で正弦波に近似することができるが、位相シフトする。式中、Itは、時間tでの電流であり、ここで、振幅I0であり、φだけ位相シフトする。オームの法則式3を使用して、大きさZ0、周波数ω、および位相シフトφの関数として特定の時間での混合物のインピーダンスを示すことができる。さらに、インピーダンスを、周波数空間において式4に示すように実数部抵抗を示すおよび虚数部リアクタンスを示すを有する複素数として示すこともできる。従って、複素インピーダンスは、印加した励起信号の周波数に伴って変化するであろう。複素インピーダンスを実数成分および虚数成分によって示すので、これらの成分のうちのいずれかを、タンパク質混合物の複素インピーダンス測定値から決定することができる。さらに、測定される特定のタンパク質混合物に応じて、実数成分または虚数成分のいずれかを、他よりもタンパク質混合物の性質、パラメータ、または状態と強く相関させることができる。したがって、1つの実施形態では、インピーダンスの実数成分または虚数成分のいずれかを、独立して基準インピーダンス値と比較して、タンパク質混合物またはタンパク質プロセスに関する情報を決定することができる。測定されたインピーダンスの実数成分および虚数成分が同一の周波数または異なる周波数でタンパク質混合物の性質と強く相関し得るとさらに認識されるであろう。例えば、タンパク質懸濁液のインピーダンスの実数成分が約1.6kHz~約16kHzの周波数で特定のタンパク質混合物またはタンパク質混合物の状態と強く相関し得る一方で、同一のタンパク質混合物のインピーダンスの虚数成分が約16kHz~約50kHzの周波数でタンパク質混合物またはタンパク質混合物の状態と強く相関し得る。一方、いくつかの実施形態では、インピーダンスの実数成分または虚数成分のみを決定し、基準インピーダンス値と比較することができる。他の実施形態では、複素インピーダンス実数成分および虚数成分の両方を含むを測定し、ターゲット基準インピーダンス値またはターゲット基準インピーダンス値の範囲と比較することができる。基準曲線の作成一旦タンパク質混合物のインピーダンスが測定されると、測定されたインピーダンス値を、基準インピーダンス値または基準インピーダンス値の範囲と比較することができる。特に、基準インピーダンス値または基準インピーダンス値の範囲は、タンパク質プロセス分離プロセス、抽出プロセス、または分画プロセスなどにおける任意の工程のターゲット値を示し得る。他の変数が不変のままである場合にタンパク質プロセス中の特定の工程での基準混合物と実質的に類似の組成を有することが望ましい任意のその後のタンパク質混合物が実質的に類似のインピーダンスを有するべきであるので、基準インピーダンス値をターゲットインピーダンス値またはターゲット基準インピーダンス値ということができる。1つの例示的な実施形態では、基準インピーダンス値または基準インピーダンス値の範囲を、基準タンパク質プロセスに供した基準タンパク質混合物のインピーダンスの予備測定および相関によって決定するか確認することができる。基準タンパク質混合物および基準タンパク質プロセスの両方は、その後の非基準タンパク質混合物および非基準タンパク質プロセスと実質的に類似し得、それらについての情報は、相関が正確であることが望ましい。例えば、既知の物理的特性および化学的特性を有する基準タンパク質混合物のインピーダンスを、混合物を基準タンパク質プロセスに供する前に測定し、記録することができる。任意のその後の非基準タンパク質混合物のインピーダンスをこの基準インピーダンス値と比較して、非基準混合物が基準混合物と実質的に類似し、したがって、特定のタンパク質プロセスに適切であるかどうかを決定することができる。別の例では、基準タンパク質プロセスの第1の工程を、基準タンパク質混合物に対して行うことができ、第1の工程を通してインピーダンスを測定および記録して基準プロセスの第1の工程に対応する基準インピーダンス値および/または基準インピーダンス値の範囲を得ることができる。この第1の基準プロセスの工程中に、インピーダンス記録に加えて基準混合物の1つ以上の物理的特性または化学的特性を慎重に調整して測定することができる。複素数の線形および/または非線形回帰分析または他の数学的技術を使用して、基準混合物のインピーダンスを、プロセスの第1の工程中にタンパク質混合物の特定の測定した特性と相関させることができる。したがって、実質的に類似の非基準プロセスを受けた実質的に類似の非基準タンパク質混合物のインピーダンスは、得られた基準インピーダンス値または値の範囲と実質的に類似すべきである。したがって、基準インピーダンス値または基準インピーダンス値の範囲を、ターゲット基準インピーダンス値、ターゲットインピーダンス値、またはインピーダンス値のターゲット基準範囲ということができる。この基準インピーダンス値を得る手順を所望されるか必要とされるとおりに反復して基準タンパク質プロセス中の複数の工程についての基準インピーダンス値を得ることができると認識されるであろう。同様に、この手順を、多数のタンパク質混合物について反復することができる。さらに、基準インピーダンス値および測定したタンパク質混合物の特性の両方を、例えば、データベースに記録することができる。このような方法で、タンパク質混合物および/またはタンパク質プロセス中の特定の工程の特性に基づいた基準インピーダンス値の任意の所望のスペクトルを得ることが可能である。より好ましい実施形態では、基準インピーダンス値または基準インピーダンス値の範囲を、各データポイントの実際の測定よりもむしろ相関および外挿によって決定することができる。例えば、種々の数の基準インピーダンス値を既知のパラメータを有するタンパク質混合物について測定することができる。一般に、タンパク質混合物の1つ以上のパラメータを別の既知の値に調整することができ、さらなるインピーダンス測定値を確認することができる。分析技術線形および/または非線形回帰分析などを使用して、タンパク質混合物のインピーダンスの実数部および/または虚数部を、調整したパラメータに相関させることができる。このような方法で回帰式を決定することができ、この回帰式を使用してさらなるデータポイントを予測することができる。かかる相関および外挿を当該分野で公知の多数の方法でコンピュータ化することができ、かかる計算を、インピーダンス計に取り付けたコンピュータ上か、いくつかの実施形態では、インピーダンス計自体の統計ソフトウェアによって行うことができると理解されるであろう。別の例示的な実施形態では、基準タンパク質プロセスを意図的に変更して、インピーダンス値の許容範囲に対して許容可能な最大または最小の基準インピーダンス値または限度を得ることができる。例えば、得られたタンパク質混合物中のエタノール濃度が20体積であるように特定のタンパク質プロセスがタンパク質混合物にエタノールを添加する必要がある場合、15体積または25体積のタンパク質混合物の生成の点のみが異なる別の理想的な基準タンパク質プロセスのための基準インピーダンス値を得ることができる。このような方法で、実施者は、測定されたインピーダンス値を基準インピーダンス値の範囲と比較して非基準タンパク質混合物のアルコール含有量が15と25との間であるかどうかを決定することができるであろう。基準インピーダンス値を多数の異なる励起周波数で測定、決定、または計算することができると理解されるであろう。上記で考察するように、特定のタンパク質混合物に応じて、タンパク質を通して伝搬された電気信号の周波数は、インピーダンスの実数成分またはインピーダンスの虚数成分により強く相関し得る。したがって、複数の周波数でインピーダンスを決定することにより、測定されたインピーダンスの実数成分および/または虚数成分と特定のタンパク質混合物の特性との間の相関が最も強い場合、統計ソフトウェアを使用して使用に最適な周波数範囲を確立することができるようなさらなる情報を得ることができる。いくつかの実施形態では、周波数、インピーダンス値、タンパク質混合物の組成、タンパク質混合物のパラメータ、および/または時間の全てをデータベースに記録することができる。さらに別の実施形態では、基準タンパク質混合物の実数および/または虚数インピーダンスを単一の周波数で測定し、タンパク質プロセスを受けるタンパク質混合物中のタンパク質の溶解度を修正する特定のパラメータpH、伝導率、液体/固体分離、水混和性有機沈殿剤濃度、タンパク質凝集、密度、流量、粘度、タンパク質濃度、温度、および/またはタンパク質のエイジングなどであるが、これらに限定されないと相関させることができる。例えば、既知のアルコール濃度を有する基準タンパク質混合物のインピーダンスの実数部を励起周波数0.02kHzで測定し、アルコール濃度のインピーダンスとの相関をその周波数について近似することができる。次いで、混合物のアルコール濃度を調整し、近似アルコール濃度を、事前に計算した相関を使用して決定することができる。次いで、相関の正確度を、近似アルコール濃度を既知または測定した濃度と比較することによって決定することができる。一旦基準インピーダンス値または基準インピーダンス値の範囲が測定され、確認され、保存され、既知であり、そして/または利用可能であると、タンパク質混合物の測定されたインピーダンス値をそれと比較することができる。1つの実施形態では、混合物のインピーダンスを所定の時間間隔で決定することができ、各インピーダンス測定値を基準タンパク質プロセス中の同一の時間間隔で取得した基準インピーダンス値と比較することができる。測定されたインピーダンス値が基準インピーダンス値の受容可能な偏差内である場合、タンパク質プロセスは修正せずに継続してもよい。しかし、測定されたインピーダンス値が受容可能なインピーダンス値の範囲外である場合、プロセスを調整するか、タンパク質混合物を直接調整することができる。あるいはまたはさらに、オペレータにその偏差を通知することができる。例示的なタンパク質プロセス本発明は、生体液からのタンパク質の任意の特定の分離および/または精製プロセスに必ずしも制限されない。実際に、生体液からのタンパク質の任意の分離および/または精製プロセスを、プロセスにおける変更の任意の適切な型の測定のための手段としてISを利用する本発明のプロセス制御システムを使用して制御、調整、および/またはモニタリングすることができると考えられる。ISを使用して任意の適切なタンパク質プロセス例えば、コーン分画プロセス、キスラープロセス、オンクリープロセス、またはその修正形態など中の任意の工程の組成を測定し、その進行をモニタリングすることができる。特に適切なプロセスは、米国特許第5,177,194号その全体が本明細書中で参考として援用されるに記載されている。好ましい実施形態では、本発明のプロセス制御システムを使用して、ヒトへの投与のための精製分画タンパク質生成物の生成のために血漿分画プロセス中の任意の工程を制御、調整、および/またはモニタリングすることができる。一般に、血漿混合物のインピーダンスを各分画および/または精製プロセスの工程を通して1つの周波数または複数の周波数で測定することができ、測定されたインピーダンス値をターゲット基準インピーダンス値またはターゲット基準インピーダンス値の範囲と連続的に比較して測定されたインピーダンス値が受容可能な許容差内であるかどうかを決定するすなわち、プロセスが正しく進行しているかどうかを決定することができる。いくつかの実施形態では、プロセスの工程には、他の変数を一定に保ちながら変更すべき血漿混合物の単一の変数のみすなわち、アルコール濃度を必要とし得る。この特定の実施形態では、インピーダンスを測定し、基準インピーダンス値または基準インピーダンス値の範囲と比較してプロセスの工程の結果すなわち、血漿混合物中の得られたアルコール濃度を決定することができる。他の実施形態では、プロセスの工程には調整すべき複数の変数すなわち、アルコール濃度、pH、および温度を必要とし得るので、インピーダンスを使用して得られた血漿の単一のパラメータの実際の値を決定することができない。むしろ、インピーダンスを測定して、測定されたインピーダンス値を得ることができ、測定されたインピーダンス値をターゲット基準インピーダンス値または基準インピーダンス値のターゲット範囲と比較してプロセスがプロセス計画に従って進行しているかどうかを決定することができる。上で詳述のように、測定されたインピーダンス値がターゲット基準インピーダンス値の受容可能な許容差内である場合、自動的かプロセスを手動で制御することができるオペレータへの通知のいずれかによってその後の工程にプロセスを進めることができる。さらに、測定されたインピーダンス値が受容可能な許容差を超えてターゲットインピーダンス値または基準インピーダンス値のターゲット範囲から逸脱する場合、プロセスを自動的に調整することができるか、プロセスまたはプロセスによって利用される混合物を手動で調整することができるようにオペレータに通知することができる。コーン分画プロセスをモニタリングおよび/または制御する方法1つの例示的な実施形態では、血漿分画プロセスは、コーン分画プロセスまたはその任意の変形であり得る。例えば、本発明のプロセス制御システム図1および2に示す例示的な実施形態などであるが、これらに限定されないを使用して、コーン分画プロセスまたはその任意の変形からの任意のタンパク質血漿中間体の調製を制御、調整、および/またはモニタリングすることができる。特定の実施形態では、ISを使用して、コーン分画プロセス、またはその任意の変形、修正形態、および/もしくは組み合わせからの寒冷沈降物、画分I、画分IIIII、画分IV-1、画分IV-4、および/または画分Vの生成をモニタリングすることができる。図3に関して、コーン分画プロセスの例示的な変形を示す。この変形は、新鮮および/または解凍した血漿を組み合わせて血漿プールを形成することができる。示した例示的なプロセスでは、分画が寒冷沈降物単離工程から開始され、この工程はISを使用してモニタリングおよび/または制御することができる。一旦寒冷沈降物が血漿プールから除去されると、残存するタンパク質混合物を脱クリオ血漿cryo-poorplasmaということができる。画分I例示的なプロセス中の次の工程は、画分Iを単離することであり、この画分Iは、典型的にはフィブリノゲンを含む。脱クリオ血漿から画分Iを沈降させるために、血漿混合物を穏やかに撹拌し、温度を約0°C~約2°Cにする。血漿混合物のインピーダンスを継続的に測定し、ターゲット基準インピーダンス値または基準インピーダンス値のターゲット範囲と比較して受容可能な温度に到達したときを決定することができる。撹拌中、エタノール濃度が、例えば、約53の十分量のエタノール-水混合物を血漿混合物に添加して、得られた血漿溶液のエタノール濃度を約8体積エタノールにすることができる。この工程を図3に示し、例えば、図1および2に示す例示的なシステムを使用してモニタリングおよび/または制御することができる。具体的には、血漿混合物のアルコール濃度を、アルコール添加プロセスの工程中の混合物のインピーダンスの測定によって決定または推定して、測定されたインピーダンス値を得ることができ、測定されたインピーダンス値をプロセス中のこの特定の工程について事前に決定したターゲット基準インピーダンス値またはターゲット基準インピーダンス値の範囲と比較することができる。1つの実施形態では、測定されたインピーダンス値が基準インピーダンス値のターゲット範囲内である場合、プロセスは分画プロセス中のその後の工程を自動的に誘導することができる。ついで、緩衝液酢酸ナトリウム-酢酸などであるが、これに限定されないの添加をISを使用してモニタリングおよび/または制御して溶液のpHを約7.0~約7.4に増大させる。血漿混合物の他の変数を変更することなく緩衝液が添加される場合、インピーダンスを測定して基準インピーダンス値と比較し、溶液のpHを決定することができる。しかし、エタノール-水混合物を有する溶液中に緩衝液を添加する場合、血漿混合物のインピーダンスを測定し、両方の変数の変化に基づいて事前に決定した基準インピーダンス値または基準インピーダンス値の範囲と比較して、プロセス計画に従ってプロセスを進めるかどうかを決定することができる。エタノール-水混合物および/または緩衝液の添加中に、当該分野で公知の任意の手段例えば、水浴および/または冷却ケーブルによって血漿溶液の温度を約-2°C~約-3°Cに低下させる。また、ISを使用して、インピーダンスを測定し、測定されたインピーダンス値を実質的に類似のプロセスパラメータ下および実質的に類似の血漿混合物を使用して決定した基準インピーダンス値と比較することによってこの工程をモニタリングおよび/または制御することができる。1つの実施形態では、アルコールおよび緩衝液の総添加時間は、約1時間~約2時間、好ましくは約90分間である。一旦上記システムのパラメータが得られると、画分Iを、例えば、約-2°C~約-3°Cの温度での遠心分離によって血漿溶液から除去することができる。インピーダンスをタンパク質凝集度および/またはタンパク質分離度に相関させることができるので以下の実施例VIIIおよび図6を参照のこと、この除去工程をISを使用してモニタリングおよび/または制御することができる。遠心分離中のインピーダンスの測定により、測定されたインピーダンス値が基準インピーダンス値のターゲット範囲内であるか、ターゲット基準インピーダンス値の受容可能な許容差内である場合に、プロセスを自動的に停止させることができるか、オペレータに通知が送られ得る。最後に、一旦画分I沈降物が得られると、この沈降物を未乾燥状態にて約-5°Cで保存することができるが、2~3ヶ月後にフィブリノゲンの損失が予想される。タンパク質エイジングを画分I沈降物のインピーダンスと相関させることができるので、かかる損失をISを使用してモニタリングすることができる。したがって、保存された画分I沈降物のインピーダンスを測定することができ、測定されたインピーダンス値を基準インピーダンス値または基準インピーダンス値の範囲と比較してフィブリノゲンの損失を決定することができる。コーン画分IIIII例示的なコーン分画プロセス中の次の工程は、コーン画分IIIIIを生成するであろう。この画分は、約30~約85のIgGポリクローナル抗体、約5~約30のIgA、約1~約25のIgM、および微量の他の成分例えば、凝固因子II、VII、IX、X、ならびにαおよびβグロブリンなどを含む。ISを使用してこのプロセス中の複数の変数および/またはサブ工程をモニタリングおよび/または制御することができると考えられる。血漿溶液からのコーン画分Iの除去後、得られた上清を約-5°Cに冷却し、緩衝液の添加によってpHを約6.7~約6.9に調整する。緩衝液は当該分野で公知の任意の緩衝液であり得るが、好ましくは、画分Iの除去プロセスで使用した緩衝液と同一の緩衝液であり得る。さらに、エタノール濃度約53の冷エタノール溶液を、得られた血漿溶液中のアルコール濃度が約25体積アルコールであるように上清に添加する。1つの実施形態では、アルコールおよび緩衝液に必要な総添加時間は約5時間である。画分Iに関して上記のように、ISを使用して、これらのプロセスの工程のそれぞれを、逐次的に行っても組み合わせて行ってもモニタリングおよび/または制御することができる。さらに、ISを画分Iに関して上記と類似の様式で使用して、遠心分離および回収などの方法これらに限定されないを使用して得られた懸濁液由来の画分IIIIIの沈降をモニタリングおよび/または制御することができる。一旦除去されると、画分IIIIIを、測定可能なタンパク質分解を起こさずに約1年間未乾燥形態で保存することができる。未乾燥の画分IIIIIのインピーダンスを上記のようにタンパク質分解に相関させることができ、未乾燥形態の実質的な変化を、好ましくはリアルタイムまたはほぼリアルタイムでのインピーダンスの反復的および/または連続的な測定および比較を介して、オペレータへの通知によって防止することができると考えられる。画分IV-1同様に、ISを使用して、画分IIIIIの除去に起因する上清からのコーン画分IV-1の沈降中の複数の工程をモニタリングおよび/または制御することができる。このプロセスでは、約0oCの水を最初に上清に添加して溶液のエタノール濃度を約18体積エタノールに減少させることができる。緩衝液画分Iおよび/または画分IIIIIを得るために使用した緩衝液などを、pHを約5.0~約5.4に低下させるように血漿溶液に添加することができる。1つの実施形態では、温度を、プロセスを通して約-5°Cに一定に保持する。ISを使用して、画分Iに関して上記の様式に類似の様式で、血漿混合物のアルコール濃度および/またはpHを、これらの変数が同時に変化するか個別の工程で変化するかに無関係にモニタリングおよび/または制御することができる。アルコールおよび緩衝液の添加完了後、血漿混合物を約1時間撹拌し、約6~約8時間静置して沈降を完了させる。インピーダンスをタンパク質凝集、タンパク質エイジング、およびタンパク質濃度などの変数と相関させることができるので、撹拌した血漿混合物のインピーダンス測定値を使用して、沈降物の完全性を有効に決定することができ、それによって有用な時間が節約される。画分IV-1懸濁液のインピーダンスをリアルタイムまたはほぼリアルタイムでモニタリングし、インピーダンス値のターゲット基準範囲および/またはターゲットインピーダンス値と比較して沈降物の完全性を決定することができる。測定されたインピーダンスがインピーダンス値のターゲット基準範囲内である場合、プロセスは次の工程を続けることができる。別の実施形態では、一旦測定されたインピーダンスがインピーダンス値のターゲット基準範囲内であると、オペレータに警告することができる。画分IV-1を、例えば、遠心分離によって血漿溶液から除去することができ、かかる除去を画分Iに関して上記のようにISを使用してモニタリングおよび/または制御することができる。画分IV-4コーン画分IV-4は、主に、αおよびβグロブリンならびにアルブミンからなる。1つの例示的な実施形態では、ISを使用して、血漿混合物からの画分IV-4の生成における種々のプロセスの工程をモニタリングおよび/または制御することができる。一旦画分IV-1が血漿混合物から除去されると、pHを約5.8に増大させるために約90分間にわたって緩衝液を混合物に添加することができる。緩衝液の添加後、エタノール溶液95エタノール溶液などを溶液に添加して、エタノール濃度を約40体積に増大させることができる。温度を、プロセスを通して約-5°Cに一定に保持することができる。画分Iに関して上記のように、ISを使用して、独立して変化するか組み合わせて変化するかに無関係に血漿混合物のpH、アルコール濃度、および/または温度をモニタリングおよび/または制御することができる。画分IV-4を、例えば、遠心分離によって溶液から除去することができ、かかる除去を、画分Iに関して上記と類似の様式でISを使用してモニタリングおよび/または制御することができる。画分Vコーン画分Vは、出発血漿プール中に存在するほとんどのアルブミンを含み、一般に、3未満のα-グロブリンおよび0.5未満のβ-グロブリンを含む。画分Iに関する上記のIS法を使用して、血漿溶液画分IV-4の除去後に残存する上清などからの画分Vの精製をモニタリングおよび/または制御することができ、この画分Vは少量の懸濁材料と共に主にアルブミンを含むと考えられる。この懸濁材料を、例えば、濾過によって除去して高度に清澄化した画分を生成することができる。1つの実施形態では、0.5洗浄標準スーパーセルsupercelを血漿溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過器にて約-5°Cで濾過する。タンパク質混合物のインピーダンスを、濾過工程を通して測定し、基準インピーダンス値または基準インピーダンス値の範囲と比較することができる。濾過後、例えば、溶液1リットル当たり約0.1モルの塩化ナトリウムを含む40エタノール溶液の使用によって後洗浄工程を行うことができる。インピーダンスをタンパク質濃度およびタンパク質凝集と相関させることができるので、後洗浄工程を、ISを使用してモニタリングおよび/または制御することができる。したがって、血漿混合物のインピーダンスを後洗浄プロセスを通して測定して、測定されたインピーダンスが基準インピーダンス値のターゲット範囲内であるときを決定するしたがって、後洗浄が完了したときを決定することができる。清澄化後、全濾液および洗液を溶液に合わせ、溶液のpHを緩衝液酢酸ナトリウム-酢酸などの添加によって約4.8に低下させる。緩衝液添加中に温度を約-5°C~約-6°Cに一定に保持し、前記緩衝液添加を約2時間にわたって行う。溶液を撹拌することなく少なくとも3時間静置し、画分Vペーストを、例えば、遠心分離または濾過によって沈殿させることができる。また、ISを使用して、上記のように緩衝液の添加、温度変化、および/または画分Vの分離度をモニタリングおよび/または制御することができる。1つの実施形態では、画分Vペーストをさらに精製して、一定の臨床応用で使用するために電解質含量を除去することができ、かかる精製を、ISを使用してモニタリングおよび/または制御することができる。この実施形態では、上記のエタノール溶液および緩衝液を約2時間にわたって画分Vペーストに添加して、約3タンパク質、10エタノール、0.01M塩を含み、pHが約4.5~約4.7の溶液を調製することができる。一般に、添加中に温度を約-2°C~約-3°Cに低下させる。得られた混濁した溶液を穏やかであるが徹底的にさらに約2時間撹拌する。さらに別の実施形態では、上記実施形態由来の得られた溶液を、例えば、約0.25の標準スーパーセルの溶液への懸濁および濾過パッドによる約-2°Cでの濾過によってさらに濾過することができる。任意のアルブミンが濾過ケークを塞ぐ場合、例えば、-2°Cの約10エタノールを含む小体積の溶液を使用してアルブミンを洗い流すことができる。ISを使用して濾過プロセスおよび後洗浄プロセスの工程をモニタリングおよび/または制御することができ、画分Vの精製に関して本明細書中に記載されているが、任意の分画血漿中間体を濾過および/または洗浄することができ、かかる濾過および/または洗浄を、本明細書中に記載のIS技術によってモニタリングおよび/または制御することができると認識されるであろう。例えば、図17に示すように、ISを使用して、画分IIIIIの後洗浄および/または濾過をモニタリングおよび/または制御することができる。別の実施形態では、溶液中の不安定な不純物のレベルがIS法または他の方法のいずれかによって所望するレベルまたは許容されるレベルよりも高いと決定される場合、洗浄のエタノール濃度を約10から約15に上昇させることができ、温度を約-2°C~約-5°Cに低下させることができる。また、ISを使用して、上記のようにこのプロセスの工程をモニタリングおよび/または制御することができる。一旦濾過されると、アルブミンを、例えば、95エタノール溶液の添加によって溶液のエタノール濃度を約40に上昇させることによって濾液から沈殿させることができる。エタノール添加中、温度を約-5°C~約-6°Cに低下させながら、例えば、重炭酸ナトリウムの添加によってpHを約5.0~約5.4に上昇させることができる。このプロセスを完了するまで約2時間要し得、一旦所望のパラメータが得られるとインピーダンス測定値を使用して測定および/または決定する場合、遠心分離または濾過によってアルブミンを除去することができる。アルブミンを、実用的な低温での凍結状態から乾燥させることができる。本発明のプロセス制御システムを使用して、上記のコーン分画プロセスの多数の変形形態における任意の工程を制御、調整、および/またはモニタリングすることができると認識されるであろう。例えば、1つの実施形態では、本発明のプロセス制御システム図1および2に示す例示的な実施形態などであるが、これらに限定されないを使用して、キスラープロセスまたはその任意の変形からの任意の中間組成物の調製を制御、調整、および/またはモニタリングすることができる。特定の実施形態では、インピーダンス分光法を使用して、キスラープロセスまたはその任意の変形形態、組み合わせ、もしくは修正形態からのキスラー沈降物A、キスラー沈降物B、キスラー沈降物IV、キスラー沈降物C、キスラー沈降物Dの生成における各工程をモニタリングおよび/または制御することができる。別の例示的な実施形態では、タンパク質プロセスを制御および/またはモニタリングするためにインピーダンス測定値を使用する本発明のプロセス制御システム図1および2に示す例示的な実施形態などであるが、これらに限定されないを使用して、テシュナープロセスまたはその任意の変形からの任意の中間組成物の調製を制御、調整、および/またはモニタリングすることができる。インピーダンスを測定し、テシュナープロセス中の任意のプロセスの工程寒冷分離、血液凝固因子および抗トロンビンの吸着、修正エタノール分画、S/D処理、陽イオン交換クロマトグラフィ、陰イオン交換クロマトグラフィ、限外濾過/ダイアフィルトレーション、ナノ濾過、濃縮処方充填concentrationformulafilling、凍結乾燥、および/またはインキュベーションなどであるが、これらに限定されないで基準インピーダンス値または基準インピーダンス値の範囲と比較することができる。特定の実施形態では、インピーダンス分光法を使用して、テシュナー沈降物G生成中の各工程をモニタリングおよび/または制御することができる。本発明のシステムおよび方法が特定のタンパク質プロセスに制限されないので、テシュナープロセスの任意の変形形態、組み合わせ、または修正形態をISを使用してモニタリングおよび/または制御することができると認識されるであろう。オンクリー分画プロセスをモニタリングおよび/または制御する方法別の例示的なプロセスでは、本発明のプロセス制御システムを使用して、オンクリー分画プロセスまたはその任意の変形中の任意の工程を制御、調整、および/またはモニタリングすることができる。特定の実施形態では、ISを使用して、画分IIIIIw、画分II、および画分IIIの各生成工程中のアルコール濃度、イオン強度、pH、温度、精製、遠心分離、タンパク質分離、タンパク質凝塊形成、タンパク質濃度、および/またはタンパク質エイジングをモニタリングおよび/または制御することができる。画分IIIIIw1つの実施形態では、本発明のインピーダンスモニタリングおよび制御技術を、画分IIIIIw生成プロセスで使用する。第1に、画分IIIII沈降物を、画分IIIII:水の体積比約1:5、約1:10、約1:15、または約1:20で冷水に懸濁することができる。かかる体積比を上記のようにISを使用して決定することができる。なぜなら、これらの値がタンパク質濃度に対応し得るからである。得られた血漿混合物のイオン強度を上記のようにISを使用してモニタリングし、そして/または例えば、リン酸ナトリウム溶液の添加によって約0.003m~約0.005mに調整することができる。得られた混合物のアルコール濃度が約20~約25体積アルコールであるようにエタノール溶液を血漿混合物に添加することもできる。かかるアルコールの添加を、例示的なコーン分画プロセスに関して上記と類似の様式でISを使用して制御および/またはモニタリングすることができる。一般に、溶液の温度をプロセス中に約-5°Cに低下させることができ、例えば、酢酸緩衝液または希釈水酸化ナトリウムの使用によってpHを約7.2~約7.6に維持または調整することができる。これらのプロセスの工程を、組み合わせて完了するか独立して完了するかに無関係に、ISを使用してモニタリングおよび/または制御することができる。一旦必要なパラメータが得られると、画分IIIIIw沈降物を、当該分野で公知の任意の手段約-5°Cでの遠心分離および/または濾過が含まれるが、これらに限定されないによって回収することができる。画分IIおよびIII本出願のインピーダンス測定、モニタリングおよび制御技術は、任意の数の分画血漿中間体画分IIIIIwなどであるが、これに限定されないの保存プロセスならびに/または個々の成分および小成分subcomponentへの分離プロセスで有用であると考えられる。1つの例示的な実施形態では、画分IIIIIw沈降物を約-5°Cの十分量の水に溶解して、タンパク質濃度1の溶液を得ることができる。温度の変化およびタンパク質濃度の両方を、例示的なコーン分画プロセスに関して上記と類似の様式でISを使用して決定および/または制御することができる。溶液のpHを保持するか約7.2に調整することができ、得られた溶液のアルコール濃度が約20体積~約25体積アルコールであるように冷エタノールを添加することができ、かかるプロセスの工程を、上記のようにISを使用してモニタリングおよび/または制御することができる。1つの実施形態では、溶液を約-5°Cで約2~約24時間静置する。上記のように、ISを使用して、例えば、血漿混合物の遠心分離によって約95~約99のIgGポリクローナル抗体、少なくとも0.01~約2のIgM、および微量の塩を含む画分IIの分離をモニタリングおよび/または制御することができる。一旦画分IIが血漿混合物から除去されると、ISを使用して、pH約5.7への調整および最終濃度が約25体積アルコールに到達するためのアルコールの添加による上清からの画分IIIの沈降を制御および/またはモニタリングすることができる。ついで、混合物を、ISを使用してモニタリングおよび/または制御することができる分離度に応じて、約2~約24時間さらに修正することなく静置することができる。ついで、微量の凝固因子II、VII、IX、αおよびβグロビン、ならびに脂質と共に少なくとも約25のIgGポリクローナル抗体、少なくとも約5~約30のIgA、および約1~約25のIgMを含む画分IIIを、例えば、ISによってモニタリングおよび/または制御した遠心分離によって除去することができる。重要なことに、基準インピーダンス値または基準インピーダンス値の範囲が事前に得られる限り、各工程を独立して完了するか他の工程と組み合わせて完了するかに無関係に画分III生成中の各工程でISを使用することができる。免疫グロブリン精製プロセスのモニタリングおよび/または制御方法別の実施形態では、本明細書中に記載のインピーダンスシステムおよびインピーダンス方法を使用して、分画血漿中間体コーン画分I、コーン画分II、コーン画分III、コーン画分IIIII、および/またはコーン画分IIIIIIなどであるが、これらに限定されないからの免疫グロブリンの分離をモニタリングおよび/または制御することができる。第1の工程では、分画血漿中間体を実質的に変性しない温度および酸性pHで水に懸濁する。本明細書中で使用する場合、実質的に変性しないは、この用語が言及する条件によって免疫血清グロブリンの生物学的活性が実質的に不可逆的に喪失されないことを意味する。かかる温度およびpHレベルを、例示的なコーン分画プロセスに関する上記と類似の様式でISを使用して決定、モニタリング、調整、および/または制御することができる。粗血漿タンパク質画分を、画分重量の約5~約10倍の冷水に懸濁することができる。水を、好ましくは、免疫血清グロブリンタンパク質の実質的な変性を防止する低温で維持する。約0°C~約10°C、好ましくは約1°C~約3°Cを典型的に使用する。さらに、懸濁液を、任意選択的に変性させない酸で酸性化することができ、懸濁液のpHを約4.5~約5.5、好ましくは約5.0~約5.2に保持することができる。例示的なコーン分画プロセスについて上記と同様に、この例示的な免疫グロブリン精製プロセスの温度およびpH値を、ISを使用してモニタリングおよび/または制御することもできる。タンパク質沈殿剤の添加により、非血清グロブリンタンパク質、脂質、およびいくつかのウイルスを、免疫血清グロブリンを実質的に沈殿させることなく懸濁液から沈殿させることができる。実質的に変性させない水溶性タンパク質沈殿剤がタンパク質精製分野で周知であり、適切なタンパク質沈殿剤には、例えば、種々の分子量形態のポリエチレングリコール、硫酸アンモニウム、ポリビニルピロリドン、およびプルロニックが含まれる。タンパク質沈殿剤を、固体または市販の固体粉末もしくはフレーク由来の水性濃縮物として粗血漿タンパク質懸濁液に添加することができる。タンパク質沈殿剤の実際の使用量は、懸濁液において使用した特定の沈殿剤、温度、pH、およびタンパク質濃度に応じて変化するであろうが、ISを使用して、これらのパラメータに基づいて添加をモニタリングおよび/または制御することができる。一般に、沈殿を低温例えば、約10°C未満で維持し、平衡に到達するまで例えば、一般に、約1時間以上進行させる。沈殿後、免疫グロブリン含有脂質を、沈殿に起因する固体-液体混合物から回収する。清澄化液体を従来の固体-液体分離技術遠心分離および濾過などによって回収することができ、かかる回収を、例示的なコーン分画プロセスに関して上記と類似の様式でISを使用してモニタリングして完全性タンパク質の分離度および/またはプロセスパラメータを決定することができる。粗血漿タンパク質画分中に依然として存在し得る感染性ウイルスを、殺ウイルス量のウイルス不活性薬を清澄化免疫血清グロブリン含有液体に添加することによって不活化することができる。一般に、本発明のインピーダンス技術は、ウイルス不活性薬界面活性剤例えば、オキシエチル化アルキルフェノール、C12~22脂肪酸とヘキサトール無水物との部分エステルのポリエチル化誘導体、リン酸の低級アルキルエステル、およびその組み合わせなどの添加のモニタリングで有用であると考えられる。一般に、ウイルス不活化工程を、ウイルス不活化条件下で行う。これらの条件には、約10°C~約30°C、好ましくは約18°C~約22°Cの温度が含まれる。さらに、十分なインキュベーション時間は約1時間であり得る。別の実施形態では、一旦ウイルス不活化が完了すると、免疫グロブリン含有溶液を陽イオン交換樹脂と接触させてウイルス不活性薬および他の非血清グロブリン夾雑物を除去することができる。例として、溶液を陽イオン交換樹脂カルボキシメチルアガロースなどを充填したカラムに通すことができる。カラムを、樹脂を塩形態に変換することができる緩衝液酢酸緩衝液などで平衡化する。溶液のインピーダンスを測定し、実質的に類似の成分を使用した実質的に類似のプロセス由来の基準インピーダンス値と比較することができるように、得られた混合物を、ISを使用してモニタリングおよび/または制御することができる。免疫グロブリン含有溶液のカラムへのローディング前に、溶液の塩濃度をISを使用してモニタリングし、平衡緩衝液の塩濃度と実質的に等しい量に調整することができる。一般に、溶液のカラムへのローディング後、カラムを平衡のために使用した緩衝液と同一の緩衝液で逐次的に洗浄し、洗浄プロセスをISを使用してモニタリングおよび/または制御することもできる。次いで、免疫グロブリンを、免疫グロブリンを実質的に溶離するのに十分なpHおよびイオン強度を有する実質的に変性させない緩衝液を使用して陽イオン交換樹脂から溶離することができる。コーン分画プロセスに関して上記と類似の様式で、ISを使用して、パラメータpH好ましくは約7.0~約8.5、塩濃度、ポリエチレングリコール、および/またはグリシン濃度などを確認することができる。一旦免疫グロブリンが溶離されると、溶離液を濃縮および濾過することができ、プロセスを所望されるか必要とされるとおりに繰り返すことができる。1つの実施形態では、免疫グロブリン濃度が、ISを使用して決定した場合、要望するか必要な値未満である場合にプロセスを繰り返すことができる。溶液のインピーダンスに測定可能な変化も有意な変化ももたらさない溶液の他の成分のわずかな変化は溶液の任意の特定の特性イオン濃度、タンパク質濃度、水混和性有機沈殿剤濃度、pH、温度および/またはこれらの任意の組み合わせが含まれるとのインピーダンス値の全体的な相関に実質的にも有意にも影響を及ぼさないと考えられる。上記の説明および図面は本発明を例示するが、本発明を制限すると解釈されない。本発明の種々の実施形態の完全な理解のために多数の特定の詳細な情報を記載しているが、場合によっては、本発明の実施形態の考察を簡潔にするために周知または従来の詳細な情報は記載していない。実施例I1つの例示的な実施形態では、基準インピーダンス値の範囲を、多数の異なる周波数およびpH値でアルブミン溶液について測定した。測定した所定量の塩基性溶液をアルブミン溶液に添加する一方で、全ての他の物理的性質および化学的性質を一定に保持した。複数のインピーダンス測定値を多数の周波数で取り、汎用コンピュータに保存した。これらの工程を、pHレベル3.2、4.2、および7.4について繰り返した。データは、5体積アルブミン溶液の複素インピーダンスがpHに依存し、相関し得ることを示す。図4に関して、例示的なナイキストプロットを示し、ここでは、2KHz~1.7MHzの範囲の複数の周波数および複数のpHレベルで5体積アルブミン溶液のインピーダンスの実数部を同一溶液のインピーダンスの虚数部に対してプロットしている。したがって、例示的なナイキストプロットの目視によってインピーダンスに及ぼすpHの影響が明らかに認められ、したがって、インピーダンスはpHに相関し得る。1つの例示的な実施形態では、図4のナイキストプロットを使用して、pHレベル以外が同一または類似の組成を有するサンプル溶液のpHレベルを、2KHz~1.7MHzの範囲の周波数でのかかる溶液のインピーダンス測定値に基づいて、外挿することができる。図4に示すナイキストプロットに類似のナイキストプロットを使用して任意の溶液のインピーダンス値が溶液のpHと相関し得ると考えられる。アルブミン溶液のインピーダンスの実数部および虚数部それぞれ、ReZおよびImZのその溶液のpH濃度との相関を決定した。実施すべき最適周波数範囲を決定するために、統計ソフトウェアMinitab15.1.1.0を使用し、以下の線形回帰式を決定した。以下の表Iは、ReZ周波数50kHz未満およびImZ周波数50KHz超とpHとの間に強い相関R2>95を示すインピーダンス測定値の結果を示す。異なる周波数での係数A、B、A’、B’、および対応する決定係数R2を解き、表Iに示す。ReZについての6.3、15.9、および50.2ならびにImZについての159.0および502.4の最適周波数範囲太字で示すを、ReZまたはImZのいずれかについてR2≧95である範囲と定義した。実施例II5体積アルブミン溶液の複素インピーダンスは、ナトリウム濃度に依存することが示された。基準インピーダンス値の範囲を、多数の異なる周波数およびナトリウム濃度で測定した。測定した所定量のナトリウムをアルブミン溶液に添加する一方で、全ての他の物理的性質および化学的性質を一定に保持し、複数のインピーダンス測定値を異なる周波数で取り、汎用コンピュータに保存した。これらの工程を、0重量、3.3重量、9.5重量、および15重量のナトリウム濃度について完了した。図5に関して、例示的なナイキストプロットを示し、ここでは、約1KHz~約2MHzの範囲の複数の周波数および複数のナトリウム濃度レベルで、5体積アルブミン溶液のインピーダンスの実数部を同一溶液のインピーダンスの虚数部に対してプロットしている。示すように、インピーダンス値を、0重量、3.3重量、9.5重量、および15重量のナトリウムレベルについて複数の周波数で決定した。したがって、例示的なナイキストプロットの目視によってアルブミン溶液のインピーダンスに及ぼすナトリウム濃度の影響が認められ、したがって、インピーダンスはナトリウム濃度に相関し得る。1つの例示的な実施形態では、図5のナイキストプロットを使用して、ナトリウム濃度以外が同一または類似の組成を有するサンプル溶液のナトリウム濃度を、約1KHz~約2MHzの範囲の周波数でのかかる溶液のインピーダンス測定値に基づいて、外挿することができる。図5に示すナイキストプロットに類似のナイキストプロットを使用して任意の溶液のインピーダンス値が溶液のナトリウム濃度と相関し得ると考えられる。実施例III20体積のアルコールを含む画分IIIII懸濁液の複素インピーダンスは、遠心分離の際に減少することを示した。1つの例示的な実施形態では、基準インピーダンス値の範囲を、遠心分離の前後に多数の異なる周波数で測定した。遠心分離を、5000Gの力にて-3oCで30分間行った。結果を図6の例示的なナイキストプロットに示し、ここでは、約1KHz~約2MHzの範囲の複数の周波数で、溶液のインピーダンスの実数部を同一溶液のインピーダンスの虚数部に対してプロットしている。示すように、20アルコールの画分IIIII懸濁液のインピーダンスは、遠心分離プロセスの影響を受けた。したがって、インピーダンスは、液体-固体分離度に相関し得る。1つの例示的な実施形態では、図6のナイキストプロットを使用して、液体-固体分離度以外が同一または類似の組成を有するサンプル溶液の液体-固体分離度を、約1KHz~約2MHzの範囲の周波数でのかかる溶液のインピーダンス測定値に基づいて、外挿することができる。図6に示すナイキストプロットに類似のナイキストプロットを使用して任意のタンパク質懸濁液のインピーダンス値が液体-固体分離度と相関し得ると考えられる。実施例IV脱クリオ血漿混合物の複素インピーダンスは、アルコール濃度に依存すると決定した。基準インピーダンス値の範囲を、多数の異なる周波数およびアルコール濃度で測定した。所定量のアルコールを脱クリオ混合物に添加する一方で、全ての他の物理的性質および化学的性質を一定に保持し、複数のインピーダンス測定値を異なる周波数で取り、汎用コンピュータに保存した。これらの工程を、0体積、8体積、および20体積のアルコール濃度について完了した。さらに、2回目の試行に、これらの工程を、11体積、14体積、および17体積のさらなるアルコール濃度について完了した。図7に関して、例示的なナイキストプロットを示し、ここでは、約1KHz~約2MHzの範囲の複数の周波数および複数のアルコール濃度レベルで、脱クリオ血漿混合物のインピーダンスの実数部を、同一溶液のインピーダンスの虚数部に対してプロットしている。インピーダンス値を、0体積、8体積、11体積、14体積、17体積、および20体積のアルコール濃度レベルについて複数の周波数で決定した。したがって、例示的なナイキストプロットの目視によって脱クリオ血漿混合物のインピーダンスに及ぼすアルコール濃度の影響が明らかに認められ、したがって、インピーダンスは脱クリオ血漿混合物のアルコール濃度に相関し得る。1つの例示的な実施形態では、図7のナイキストプロットを使用して、サンプル脱クリオ血漿溶液中のアルコール濃度を、約1KHz~約2MHzの範囲の周波数でのかかる溶液のインピーダンス測定値に基づいて、アルコール濃度を知ることなく外挿することができる。実施例Vアセタート-ホスフェート緩衝液に懸濁した画分IIIIIペーストの複素インピーダンスを、タンパク質エイジングに依存すると決定した。基準インピーダンス値の範囲を、多数の異なる周波数および懸濁液のエイジング時間で測定した。複数のインピーダンス測定値を異なる周波数および各所定の時間間隔で取り、これらの測定値を汎用コンピュータに保存した。インピーダンスを、約0分間~長時間すなわち、一晩の範囲の時間間隔で測定した。図8に認められるように、タンパク質溶液がエイジングするにつれて、かかる溶液のインピーダンスは時間をわたって変化し得る。図8に関して、例示的なナイキストプロットを示し、ここでは、約1KHz~約2MHzの範囲の複数の周波数および0分間~長時間すなわち、一晩の範囲の複数の時間で、懸濁液のインピーダンスの実数部を同一懸濁液のインピーダンスの虚数部に対してプロットしている。示すように、インピーダンス値を、画分IIIIIペーストを添加する前のアセタート-ホスフェート緩衝液について多周波数810で決定した。インピーダンス値を、画分IIIIIペーストの添加時820、添加の1時間後830、および添加の長時間後840に多周波数で決定した。したがって、例示的なナイキストプロットの目視によってアセタート-ホスフェート緩衝液に懸濁した画分IIIIIペーストに及ぼすエイジングの影響が明らかに認められ、インピーダンスはかかるエイジングに相関し得る。1つの例示的な実施形態では、図8のナイキストプロットを使用して、タンパク質混合物の熟成期間ageを、約1KHz~約2MHzの範囲の周波数でのかかる溶液のインピーダンス測定値に基づいて、外挿することができる。図8に示すナイキストプロットに類似のナイキストプロットを使用して任意のタンパク質溶液のインピーダンス値がその熟成期間と相関し得ると考えられる。実施例VI1つの例示的な実施形態では、ISを使用して、生体液中のヒト免疫グロブリンGIgGの濃度をモニタリングした。生体液のインピーダンスの実数部および虚数部それぞれ、ReZおよびImZの生体液中のIgG濃度との相関を、懸濁プロセス中の一定の周波数での生体液のインピーダンスの測定によって決定した。約1.6Lの画分IIIIIペーストを、抽出緩衝液組成物に懸濁した。混合物を10リットルのジャケット付きプロセスタンクに含め、水浴を使用して温度を一定に保持した。IgG濃度を、BeckmanCoulter、Inc.より販売しているImage登録商標800免疫化学システムを使用して所定の時間で測定した。濃度の測定値を、式7にしたがって計算した対応するIgG濃度中心対平均値と共に以下の表IIに示し、図9にグラフで示す。インピーダンスを表IIに示した所定の同一時間間隔でモニタリングして、ABBTB457滅菌可能伝導性センサを取り付けたAgilent4989PrecisionLCRmeterを使用してReZおよびImZを決定した。さらに、基準インピーダンスReZ緩衝液およびImZ緩衝液を、画分IIIIIペーストの添加前の抽出緩衝液の複素インピーダンス測定によって決定した。式8~11に示すように、これらの測定値を各ReZおよびImZ測定値から引いてΔReZおよびΔImZを決定する。インピーダンスの実数部および虚数部を、各インピーダンス信号がIgG濃度と強く相関することが事前に決定された周波数fで決定した。ReZ測定値を周波数1.6kHzlogf=3.2で取り、中心対平均値を式9にしたがって計算し、図10にグラフで示す。ImZ測定値を周波数50.2kHzlogf=4.7で取り、中心対平均値を式11にしたがって計算し、図11にグラフで示す。表IIIは測定値の結果を示し、ΔImZ中心対平均およびΔReZ中心対平均をさらに含む。実施すべき最適周波数範囲を決定するために、統計ソフトウェアMinitab15.1.1.0を使用し、以下の線形回帰式を決定した。異なる周波数での係数A、B、A’、B’、および対応する決定係数R2、ならびに回帰の標準誤差Sを解き、表IVに示す。次いで、1.59、6.3、15.9、および50.2の最適周波数範囲以下に太字で示すを、ΔReZまたはΔImZのいずれかについてR2≧95である範囲と定義した。Sは最小である。表IVのデータから認められるように、インピーダンスの実数部および虚数部の両方は画分IIIII懸濁液のIgG濃度と相関し得る。さらに、インピーダンスの実数部または虚数部を決定し、基準インピーダンス値と比較して、画分IIIII懸濁液中のIgG濃度を決定することができる。好ましくは、インピーダンス測定値のために使用した周波数範囲は、表Vに列挙した最適周波数範囲内であるべきである。実施例VII生体液のインピーダンスReZおよび/またはImZは、濾過プロセスおよび後洗浄プロセス中の所定の周波数範囲でヒト免疫グロブリンGIgG濃度と相関した。画分IIIIIペーストを、抽出緩衝液組成物に懸濁した。1.6Lの懸濁液を、温度制御用の水浴を備えた10リットルのジャケット付きプロセスタンクに含め、濾過プロセスおよび後洗浄プロセスで利用した。1Lのサンプルをプロセスの各工程F1、F2、PW1、PW2、PW3で回収し、各々でIgG濃度ならびにReZおよびImZを測定した。結果を、式7にしたがって計算したIgG中心対平均値と共に以下の表VIに示す。各プロセスの工程でのIgG中心対平均値を、図12にグラフで示す。各サンプルのインピーダンスの実数部ReZおよび虚数部ImZを、各インピーダンス信号がIgG濃度と強く相関することが事前に決定された周波数fで測定した。ReZ測定値を周波数0.63kHzlogf=2.8で取り、中心対平均値を式9にしたがって計算し、図13にグラフで示す。ImZ測定値を周波数16kHzlogf=4.2で取り、中心対平均値を式11にしたがって計算し、図14にグラフで示す。以下の表VIIは測定値の結果を示し、計算されたΔImZ中心対平均およびΔReZ中心対平均の値をさらに含む。Minitab15.1.1.0コンピュータソフトウェアを使用して、インピーダンスの実数部および虚数部ΔReZおよびΔImZと測定された特性ΔIgGとの間の相関が最も強い最適周波数範囲を確立した。上述の式12および13による線形回帰式を決定し、異なる周波数での係数A、B、A’、B’、および対応する決定係数R2、ならびに回帰の標準誤差Sを表VIIIに示す。0.63、6.3、および15.9の最適周波数範囲以下に太字で示すを、ΔReZまたはΔImZのいずれかについてR2≧95である範囲と定義した。Sは最小である。表VIIおよびVIIIに示すように、インピーダンスの実数部および/または虚数部の両方を、画分IIIIIペースト懸濁液の濾過および/または後洗浄プロセスの工程中のIgG濃度の制御および/またはモニタリングのために使用することができる。インピーダンス測定値を本明細書中に提供したデータと相関させて、画分IIIIIペーストの濾過および/または後洗浄プロセスの工程中のIgG濃度を外挿することができる。本明細書中に提供したデータにしたがって、IgG濃度測定のための最適周波数範囲を表IXに示す。実施例VIII1つの例示的な実施形態では、多数の異なる周波数およびアルコール濃度において、5体積アルブミン溶液についての基準インピーダンス値の範囲を測定した。95体積エタノール溶液を、水浴中の10Lジャケット付きタンク中の1.6kgの水および0.4kgのアルブミンの溶液に漸増的に添加した。エタノール溶液を-1°Cの温度で添加した。溶液が5体積エタノールに到達した場合に、多数の周波数での複数のインピーダンス測定値を取り、汎用コンピュータに保存した。これらの工程を、10体積エタノール、15体積エタノール、20体積エタノール、25体積エタノール、および30体積エタノールで繰り返した。基準インピーダンス値をプロットし、比較して、アルブミン溶液のインピーダンスに及ぼすアルコール濃度の影響を決定した。得られたナイキストプロットを図16に示し、ここでは、1KHz~2MHzの範囲の多周波数1630および5体積~30体積の範囲の複数のアルコール濃度1640で、溶液のインピーダンスの実数部1610をインピーダンスの虚数部1620に対してプロットしている。インピーダンスの実数部1610および虚数部1620を、1KHz~2MHzの間の多数の周波数1630で決定することができ、測定されたインピーダンス値を、例えば、測定されたインピーダンス値との比較のために汎用コンピュータ上のデータベースに保存する事ができる。例えば、図16のナイキストプロットを使用して、アルコール濃度以外が同一または類似の組成を有するサンプル溶液中のアルコール濃度を、1KHz~2MHzの範囲の周波数でのかかる溶液のインピーダンス測定値に基づいて、外挿することができる。図16に示すナイキストプロットに類似のナイキストプロットを使用してアルコールを含む任意の溶液のインピーダンス値が相関し得ると考えられる。アルコール濃度のインピーダンスの実数部との相関のための最適周波数範囲も、種々のエタノール濃度で決定した。インピーダンスの実数部ReZを、ABBモデルTB457滅菌可能伝導性センサを取り付けたAgilent4989PrecisionLCRmeterを使用して、表Xに示す各アルコール濃度で測定した。表Xに示すΔReZおよびΔReZ中心対平均を、式14および15を使用して計算し、図15にグラフで示す。Minitab15.1.1.0コンピュータソフトウェアを使用して、ΔReZとアルコール濃度ACとの間の相関が最も強い最適周波数範囲を確立した。式10の線形回帰式を決定し、異なる周波数での係数A、Bおよび対応する決定係数R2、ならびに回帰の標準誤差Sを表XIに示す。0.02、0.63、1.59、6.3、15.9、および843.4の最適周波数範囲以下に太字で示すを、ΔReZについてR2≧95である範囲と定義した。Sは最小である。表XおよびXIに示すように、インピーダンスの実数部を、アルブミン含有溶液へのアルコール添加中のアルコール濃度のモニタリングおよび/または制御のために使用することができる。アルブミン含有溶液へのアルコール添加の測定のために見出された最適周波数範囲を表XIIに示す。実施例IX複素インピーダンスは、アルコール添加プロセス中の所定の周波数で脱クリオ血漿のアルコール濃度に相関した。95体積エタノール溶液を、水浴中の10Lのジャケット付きタンク中の4.24gの5M酢酸および3.43kgの脱クリオ血漿の溶液に漸増的に添加した。約0.237kgのエタノール溶液を-2°Cの温度で1.5時間にわたって添加して、8体積のアルコール混合物を得た。さらに、0.018kgの緩衝液を添加した。インピーダンスの実数部を、ABBモデルTB457滅菌可能伝導性センサを取り付けたAgilent4989PrecisionLCRmeterを使用して、表XIIIに示す各アルコール濃度で決定した。さらに、アルコール濃度を、さらに5時間にわたって8から20体積まで増大させ、さらなるインピーダンス測定値を取った。表XIIIに示すΔReZおよびΔReZ中心対平均を、式14および15を使用して計算し、図17にグラフで示す。Minitab15.1.1.0コンピュータソフトウェアを使用して、ΔReZとアルコール濃度ACとの間の相関が最も強い最適周波数範囲を確立した。式12の線形回帰式を決定し、異なる周波数での係数A、Bおよび対応する決定係数R2、ならびに回帰の標準誤差Sを表XIVに示す。0.05、0.1、1.59、6.3、15.9、50.2、および159の最適周波数範囲以下に太字で示すを、ΔReZについてR2≧95である範囲と定義した。Sは最小である。表XVIIおよびXIVに提供したデータに示すように、インピーダンスを使用して、脱クリオ血漿溶液へのアルコール添加中のアルコール濃度をモニタリングおよび/または制御することができることが見出された。脱クリオ血漿溶液へのアルコール添加の測定のために見出された最適周波数範囲を表XVに示す。本明細書中に記載され、且つ特許請求の範囲に記載の発明は、本明細書中に開示の特定の実施形態によってその範囲を制限されることが意図されない。これは、これらの実施形態が本発明のいくつかの態様を説明することを意図するからである。任意の等価な実施形態が、本発明の範囲内であることが意図される。実際のところ、本明細書中に示されるか記載される実施形態に加えて、本発明の種々の修正が前述から当業者に明らかであろう。かかる修正形態が添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることも意図される。本明細書中に引用した全ての刊行物は、その全体が参考として援用される。"