"下記から選択される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはエステル。請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。医薬品において使用するための、請求項1に記載の化合物。癌及び神経変性疾患から選択される障害の治療において使用するための、請求項1に記載の化合物。癌及び神経変性疾患から選択される障害を治療又は予防するための医薬品の調製における、請求項1に記載の化合物の使用。異常なキナーゼ活性、好ましくは異常なLRRK2活性が原因であるか、それに関連するか、又はそれを伴う障害を予防又は治療するための医薬品の調製における、請求項1に記載の化合物の使用。LRRK2の阻害によって緩和される病態を有する哺乳動物を治療する方法であって、哺乳動物に、治療的有効量の請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。LRRK、より好ましくはLRRK2を阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、請求項1に記載の化合物の使用。請求項1に記載の化合物とさらなる治療薬とを含む組合せ。第2の治療薬をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。本発明は、1又は2以上のキナーゼ、より詳細にはLRRK、なおより好ましくはLRRK2を阻害し得る化合物を提供しようとするものである。本発明の第一の態様は、添付の実施例及び請求項に記載されているとおりのピラゾロピリジン化合物及び薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する。本発明のさらなる態様は、下記に記載されているとおりの式Ia~Ieの化合物及び薬学的に許容されるその塩又はエステルに関する。本発明の第二の態様は、上記のとおりの少なくとも1の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。本発明の第三の態様は、医薬品において使用するための、上記のとおりの化合物に関する。本発明の第四の態様は、癌及びパーキンソン病などの神経変性疾患から選択される障害の治療において使用するための上記のとおりの化合物に関する。本発明の第五の態様は、癌及びパーキンソン病などの神経変性疾患から選択される障害を治療又は予防するための医薬品の調製における上記のとおりの化合物の使用に関する。本発明の第六の態様は、何らかの異常なキナーゼ活性が原因であるか、それに関連するか、又はそれを伴う、そのキナーゼが好ましくはLRRK、より好ましくはLRRK2である、障害を予防又は治療するための医薬品の調製における上記のとおりの化合物の使用に関する。本発明の第七の態様は、哺乳動物に治療的有効量の上記のとおりの化合物を投与するステップを含む、キナーゼ好ましくはLRRK、より好ましくはLRRK2の阻害によって緩和される病態を有する哺乳動物を治療する方法に関する。本発明の第八の態様は、キナーゼ、好ましくはLRRK、より好ましくはLRRK2を阻害し得る、さらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける上記のとおりの化合物の使用に関する。本発明は、1又は2以上のキナーゼ、より詳細にはLRRK、なおより詳細にはLRRK2を阻害することができるピラゾロピリジン化合物に関する。詳細には本発明は、添付の実施例及び特許請求の範囲に記載されている特定の置換ピラゾロ[4,3-c]ピリジン誘導体並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルに関する。本発明は、1又は2以上のキナーゼ、より詳細にはLRRK、なおより詳細にはLRRK2を阻害することができるピラゾロピリジン化合物に関する。具体的には本発明は、置換ピラゾロ[4,3-c]ピリジン誘導体に関する。アルキルは本明細書では、直鎖状又は分岐状アルキル基、好ましくはC1-6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルとして定義される。シクロアルキルは本明細書では、単環式アルキル環、好ましくはC3-7-シクロアルキル、より好ましくはC3-6-シクロアルキルとして定義される。好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはシクロヘプチル又はノルボルナンなどの縮合二環式環系が包含される。ハロゲンは本明細書では、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードとして定義される。本明細書で使用される場合、アリールという用語は、C6-12芳香族基を指し、これは、ベンゾ縮合した、例えばフェニル又はナフチルであってよい。ヘテロアリールは本明細書では、酸素、窒素又は硫黄などの1又は2以上のヘテロ原子同じであっても異なっていてもよいを含む単環式又は二環式C2-12芳香族環として定義される。適切なヘテロアリール基の例には、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルなど及びベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリルなどのそのベンゾ誘導体;又はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなど及びキノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどのそのベンゾ誘導体が包含される。ヘテロシクロアルキルは、環中で1又は2以上の-CO-基によって中断されていてもよく、及び/又は環中に1又は2以上の二重結合を含有していてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される1又は2以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式脂肪族基を指す。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、C3-7-ヘテロシクロアルキル、より好ましくはC3-6-ヘテロシクロアルキルである。別法では、ヘテロシクロアルキル基は、C4-7-ヘテロシクロアルキル、より好ましくはC4-6-ヘテロシクロアルキルである。好ましいヘテロシクロアルキル基には、これらに限られないが、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルが包含される。式Iaの化合物本発明のさらなる態様は、式Iaの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する[式中、R1は、R11及び基Aから選択される置換基で置換されていてもよいアリール;ヘテロアリール;-NHR3;縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル;-CONR4R5;-NHCOR6;-C3-7-シクロアルキル;-NR3R6;OR3;OH;NR4R5;及びC1-6アルキルから選択され;ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル及びC4-7-ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Aから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよく、前記C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基もまたそれぞれ、R11及び基Aから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく;R2は、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基で置換されているC3-7-シクロアルキル基であり;R3はそれぞれ、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、C3-7-シクロアルキル、縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル及びC1-6-アルキルから選択され;R4及びR5はそれぞれ独立に、水素、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル並びに酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有してもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいC3-6-ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、C1-6-アルキル、ヘテロアリール及びアリールはそれぞれ、C1-6-アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、-NR6R7、NR7COR6、-NR7COOR6、-NR7SO2R6、-COOR6、-CONR8R9、OR6、-SO2R6並びに酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有してもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいC3-6-ヘテロシクロアルキル環から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいか;又はR4及びR5は、それらが結合しているNと一緒に、酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよい単環式又は二環式C3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記C3-6-ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、A、NR8R9及びR10から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく;R6はそれぞれ独立に、R10、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され;R7はそれぞれ、水素、C1-6-アルキル及びC3-7-シクロアルキルから選択され、ここで、前記C1-6-アルキルは、1又は2以上のハロゲンによって置換されていてもよく;R8及びR9はそれぞれ独立に、水素及びC1-6-アルキルから選択され、ここで、前記C1-6-アルキル基は、1又は2以上のハロゲンによって置換されていてもよいか;又はR8及びR9は、それらが結合しているNと一緒に、酸素及び硫黄から選択される1又は2以上のヘテロ原子をさらに含有してもよい単環式又は二環式C3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記C4-6-ヘテロシクロアルキル環は、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよく;及びR10はそれぞれ、1又は2以上のA基によってそれぞれ置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、O-ヘテロアリール、アラルキル及びC1-6-アルキルから選択され、ここで、R10がC1-6-アルキルであり、2以上のR10基が、同じ炭素原子に結合している場合、そのR10基は連結して、スピロアルキル基を形成してもよく;及びR11はそれぞれ独立に、Aから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され;及びAは、ハロゲン、-NR4SO2R5、-CN、-OR6、-NR4R5、-NR7R11、ヒドロキシル、オキソ、-CF3、-CONR4R5、-NR4COR5、-NR7CONR4R5、-NO2、-CO2H、-CO2R6、-SO2R6、-SO2NR4R5、-NR4COR5、-NR4COOR5、C1-6-アルキル、アリール及び-COR6から選択され;及びR12及びR13はそれぞれ独立に、水素、ハロ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びシアノから選択され、ここで、前記C1-6-アルキル及びC3-7-シクロアルキルはそれぞれ、Aから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよい]。本発明の好ましい一実施形態では、R1は、下記から選択される:-NHR3;アリール;ヘテロアリール;C4-7-ヘテロシクロアルキル;縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル;-C3-7-シクロアルキル;-NR3R6;OR3;NR4R5;並びにR11及び基Aから選択される置換基で置換されていてもよい-C1-6アルキル;ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル及びC4-7-ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Aから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよく、前記C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基もまたそれぞれ、R11及び基Aから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。本発明の好ましい一実施形態では、R1は-NHR3であり、R3は、下記から選択される:1又は2以上の-OR6、NR4COR5、ヘテロアリール、アリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル及びC3-7-シクロアルキル基によって置換されていてもよいC1-6-アルキルここで、前記アリール及びヘテロアリール基はそれぞれ独立に、CF3、ハロゲン、C1-6-アルキル、-OR6及び-NR4R5から選択される1又は2以上の基によってさらに置換されていてもよい;-OR6、NR4COR5、-CONR4R5、アリール、-NR4R5、C1-6-アルキル-ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、-SO2R6、CN、CF3、C1-6-アルキル、-SO2NR4R5、-NR4SO2R5から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基ここで、前記C1-6-アルキル、ヘテロアリール及びアリール基はそれぞれ独立に、CN、CF3、ハロゲン、C1-6-アルキル、-OR6及び-NR4R5から選択される1又は2以上の基によってさらに置換されていてもよい;アリール、C1-6-アルキル及び-NR4R5から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール基ここで、前記アリール基は、1又は2以上のA基によってさらに置換されていてもよい;1又は2以上の-COR6基によって置換されていてもよいC4-7-ヘテロシクロアルキル;1又は2以上のハロゲン又はC1-6-アルキル基によって置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基。本発明の好ましい一実施形態では、R1は-NHR3であり、ここで、R3は、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C4-7-ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択される。本発明の好ましい一実施形態では、R1は-OR3であり、ここで、R3は、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C4-7-ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択される。本発明の好ましい一実施形態では、R1は-OR3であり、ここで、R3は、1又は2以上のA置換基によってそれぞれ置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はC4-7-ヘテロシクロアルキルである。本発明の特に好ましい一実施形態では、R1は、-O-C3-7-シクロアルキル、より好ましくは-O-シクロヘキシルである。本発明の好ましい一実施形態では、R1は、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである。本発明の好ましい一実施形態では、R1は、1又は2以上のA置換基によってそれぞれ置換されていてもよい-NH-C3-7-シクロアルキル又はNH-C4-7-ヘテロシクロアルキルである。好ましくは、Aは、ハロゲン又はC1-6-アルキルである。本発明の好ましい一実施形態では、R3は、1又は2以上のA置換基によってそれぞれ置換されていてもよいシクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルである。本発明の好ましい一実施形態では、R1は、下式から選択される:本発明の好ましい一実施形態では、R1は-NH-シクロヘキシルである。好ましい一実施形態では、R2は、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基で置換されているシクロプロピル基である。より好ましくは、R2は、-CONR4R5基で置換されているシクロプロピル基である。好ましくは、R4及びR5は、それらが結合しているNと一緒に、酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有してもよい単環式又は二環式C3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記C3-6-ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、A、NR8R9及びR10から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。好ましい一実施形態では、R12及びR13は水素である。式Ibの化合物本発明の他の態様は、式Ibの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する[式中、R1は、R11及び基Aから選択される置換基で置換されていてもよいアリール;ヘテロアリール;-NHR3;縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル;-CONR4R5;-NHCOR6;-C3-7-シクロアルキル;-NR3R6;OR3;OH;NR4R5;及びC1-6アルキルから選択され;ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル及びC4-7-ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Aから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよく、前記C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基もまたそれぞれ、R11及び基Aから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく;R2は、NH-アリール又はNH-ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよく;R3はそれぞれ、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、C3-7-シクロアルキル、縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル及びC1-6-アルキルから選択され;R4及びR5はそれぞれ独立に、水素、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル並びに酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有してもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいC3-6-ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、C1-6-アルキル、ヘテロアリール及びアリールはそれぞれ、C1-6-アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、-NR6R7、NR7COR6、-NR7COOR6、-NR7SO2R6、-COOR6、-CONR8R9、OR6、-SO2R6並びに酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有してもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいC3-6-ヘテロシクロアルキル環から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいか;又はR4及びR5は、それらが結合しているNと一緒に、酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよい単環式又は二環式C3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記C3-6-ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、A、NR8R9及びR10から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく;R6はそれぞれ独立に、R10、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され;R7はそれぞれ、水素、C1-6-アルキル及びC3-7-シクロアルキルから選択され、ここで、前記C1-6-アルキルは、1又は2以上のハロゲンによって置換されていてもよく;R8及びR9はそれぞれ独立に、水素及びC1-6-アルキルから選択され、ここで、前記C1-6-アルキル基は、1又は2以上のハロゲンによって置換されていてもよいか;又はR8及びR9は、それらが結合しているNと一緒に、酸素及び硫黄から選択される1又は2以上のヘテロ原子をさらに含有してもよい単環式又は二環式C4-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記C4-6-ヘテロシクロアルキル環は、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよく;及びR10はそれぞれ、1又は2以上のA基によってそれぞれ置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、O-ヘテロアリール、アラルキル及びC1-6-アルキルから選択され、ここで、R10がC1-6-アルキルであり、2以上のR10基が、同じ炭素原子に結合している場合、そのR10基は連結して、スピロアルキル基を形成してもよく;及びR11はそれぞれ独立に、Aから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され;及びAは、ハロゲン、-NR4SO2R5、-CN、-OR6、-NR4R5、-NR7R11、ヒドロキシル、オキソ、-CF3、-CONR4R5、-NR4COR5、-NR7CONR4R5、-NO2、-CO2H、-CO2R6、-SO2R6、-SO2NR4R5、-NR4COR5、-NR4COOR5、C1-6-アルキル、アリール及び-COR6から選択され;及びR12及びR13はそれぞれ独立に、水素、ハロ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びシアノから選択され、ここで、前記C1-6-アルキル及びC3-7-シクロアルキルはそれぞれ、Aから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよい]。好ましい一実施形態では、R2は、NH-アリール又はNH-ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいピリジニル又はピラゾリル基である。より好ましくは、ピリジニル又はピラゾリルは、1又は2以上のC1-6-アルキル又は-OR6基によって置換されていてもよい。好ましい定義は、式Iaに関して上記されたとおりである。式Icの化合物本発明の他の態様は、式Icの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する[式中、R1は、R11及び基Aから選択される置換基で置換されていてもよいアリール;ヘテロアリール;-NHR3;縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル;-CONR4R5;-NHCOR6;-C3-7-シクロアルキル;-NR3R6;OR3;OH;NR4R5;及びC1-6アルキルから選択され;ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル及びC4-7-ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Aから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよく、前記C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基もまたそれぞれ、R11及び基Aから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく;R2は、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよいC2-6-アルキニル基であり;R3はそれぞれ、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、C3-7-シクロアルキル、縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル及びC1-6-アルキルから選択され;R4及びR5はそれぞれ独立に、水素、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル並びに酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有してもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいC3-6-ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、C1-6-アルキル、ヘテロアリール及びアリールはそれぞれ、C1-6-アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、-NR6R7、NR7COR6、-NR7COOR6、-NR7SO2R6、-COOR6、-CONR8R9、OR6、-SO2R6並びに酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有してもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいC3-6-ヘテロシクロアルキル環から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいか;又はR4及びR5は、それらが結合しているNと一緒に、酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよい単環式又は二環式C3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記C3-6-ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、A、NR8R9及びR10から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく;R6はそれぞれ独立に、R10、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され;R7はそれぞれ、水素、C1-6-アルキル及びC3-7-シクロアルキルから選択され、ここで、前記C1-6-アルキルは、1又は2以上のハロゲンによって置換されていてもよく;R8及びR9はそれぞれ独立に、水素及びC1-6-アルキルから選択され、ここで、前記C1-6-アルキル基は、1又は2以上のハロゲンによって置換されていてもよいか;又はR8及びR9は、それらが結合しているNと一緒に、酸素及び硫黄から選択される1又は2以上のヘテロ原子をさらに含有してもよい単環式又は二環式C4-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記C4-6-ヘテロシクロアルキル環は、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよく;及びR10はそれぞれ、1又は2以上のA基によってそれぞれ置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、O-ヘテロアリール、アラルキル及びC1-6-アルキルから選択され、ここで、R10がC1-6-アルキルであり、2以上のR10基が、同じ炭素原子に結合している場合、そのR10基は連結して、スピロアルキル基を形成してもよく;及びR11はそれぞれ独立に、Aから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され;及びAは、ハロゲン、-NR4SO2R5、-CN、-OR6、-NR4R5、-NR7R11、ヒドロキシル、オキソ、-CF3、-CONR4R5、-NR4COR5、-NR7CONR4R5、-NO2、-CO2H、-CO2R6、-SO2R6、-SO2NR4R5、-NR4COR5、-NR4COOR5、C1-6-アルキル、アリール及び-COR6から選択され;及びR12及びR13はそれぞれ独立に、水素、ハロ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びシアノから選択され、ここで、前記C1-6-アルキル及びC3-7-シクロアルキルはそれぞれ、Aから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよい]。好ましい一実施形態では、R2は、R11から選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよいC2-6-アルキニル基であり、ここで、R11は好ましくは、1又は2以上のA基によって置換されていてもよいアリール基である。より好ましくは、R2は、1又は2以上のA基によって置換されていてもよいエチニル基である。好ましい定義は、式Iaに関して上記されたとおりである。式Idの化合物本発明の他の態様は、式Idの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する[式中、R1は、R11及び基Aから選択される置換基で置換されていてもよいアリール;ヘテロアリール;-NHR3;縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル;-CONR4R5;-NHCOR6;-C3-7-シクロアルキル;-NR3R6;OR3;OH;NR4R5;及びC1-6アルキルから選択され;ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル及びC4-7-ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Aから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよく、前記C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基もまたそれぞれ、R11及び基Aから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく;R2は、O-アリール又はO-ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール又はヘテロアリール基は、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよく;R3はそれぞれ、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、C3-7-シクロアルキル、縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル及びC1-6-アルキルから選択され;R4及びR5はそれぞれ独立に、水素、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル並びに酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有してもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいC3-6-ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、C1-6-アルキル、ヘテロアリール及びアリールはそれぞれ、C1-6-アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、-NR6R7、NR7COR6、-NR7COOR6、-NR7SO2R6、-COOR6、-CONR8R9、OR6、-SO2R6並びに酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有してもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいC3-6-ヘテロシクロアルキル環から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいか;又はR4及びR5は、それらが結合しているNと一緒に、酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよい単環式又は二環式C3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記C3-6-ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、A、NR8R9及びR10から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく;R6はそれぞれ独立に、R10、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され;R7はそれぞれ、水素、C1-6-アルキル及びC3-7-シクロアルキルから選択され、ここで、前記C1-6-アルキルは、1又は2以上のハロゲンによって置換されていてもよく;R8及びR9はそれぞれ独立に、水素及びC1-6-アルキルから選択され、ここで、前記C1-6-アルキル基は、1又は2以上のハロゲンによって置換されていてもよいか;又はR8及びR9は、それらが結合しているNと一緒に、酸素及び硫黄から選択される1又は2以上のヘテロ原子をさらに含有してもよい単環式又は二環式C4-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記C4-6-ヘテロシクロアルキル環は、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよく;及びR10はそれぞれ、1又は2以上のA基によってそれぞれ置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、O-ヘテロアリール、アラルキル及びC1-6-アルキルから選択され、ここで、R10がC1-6-アルキルであり、2以上のR10基が、同じ炭素原子に結合している場合、そのR10基は連結して、スピロアルキル基を形成してもよく;及びR11はそれぞれ独立に、Aから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され;及びAは、ハロゲン、-NR4SO2R5、-CN、-OR6、-NR4R5、-NR7R11、ヒドロキシル、オキソ、-CF3、-CONR4R5、-NR4COR5、-NR7CONR4R5、-NO2、-CO2H、-CO2R6、-SO2R6、-SO2NR4R5、-NR4COR5、-NR4COOR5、C1-6-アルキル、アリール及び-COR6から選択され;及びR12及びR13はそれぞれ独立に、水素、ハロ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びシアノから選択され、ここで、前記C1-6-アルキル及びC3-7-シクロアルキルはそれぞれ、Aから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよい]。好ましい一実施形態では、R2は、O-アリール、より好ましくはO-Phであり、ここで、前記アリール基は、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよい。好ましい定義は、式Iaに関して上記されたとおりである。式Ieの化合物本発明の他の態様は、式Ieの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する。[式中、R1は、-NHR3及びOR3から選択され;R2は、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、インドリル又はインドリニルから選択されるヘテロアリールであり;R3はそれぞれ、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC4-7-ヘテロシクロアルキル、C3-7-シクロアルキル及びC1-6-アルキルから選択され;R4及びR5はそれぞれ独立に、水素、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル並びに酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有してもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいC3-6-ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、C1-6-アルキル、ヘテロアリール及びアリールはそれぞれ、C1-6-アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、-NR6R7、NR7COR6、-NR7COOR6、-NR7SO2R6、-COOR6、-CONR8R9、OR6、-SO2R6並びに酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有してもよく、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよいC3-6-ヘテロシクロアルキル環から選択される1又は2以上の置換基によって置換されていてもよいか;又はR4及びR5は、それらが結合しているNと一緒に、酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有していてもよい単環式又は二環式C3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記C3-6-ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、A、NR8R9及びR10から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよく;R6はそれぞれ独立に、R10、R11及びAから選択される1又は2以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-7シクロアルキル、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され;R7はそれぞれ、水素、C1-6-アルキル及びC3-7-シクロアルキルから選択され、ここで、前記C1-6-アルキルは、1又は2以上のハロゲンによって置換されていてもよく;R8及びR9はそれぞれ独立に、水素及びC1-6-アルキルから選択され、ここで、前記C1-6-アルキル基は、1又は2以上のハロゲンによって置換されていてもよいか;又はR8及びR9は、それらが結合しているNと一緒に、酸素及び硫黄から選択される1又は2以上のヘテロ原子をさらに含有してもよい単環式又は二環式C4-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記C4-6-ヘテロシクロアルキル環は、1又は2以上のR10基によって置換されていてもよく;及びR10はそれぞれ、1又は2以上のA基によってそれぞれ置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、O-ヘテロアリール、アラルキル及びC1-6-アルキルから選択され、ここで、R10がC1-6-アルキルであり、2以上のR10基が、同じ炭素原子に結合している場合、そのR10基は連結して、スピロアルキル基を形成してもよく;及びR11はそれぞれ独立に、Aから選択される1又は2以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され;及びAは、ハロゲン、-NR4SO2R5、-CN、-OR6、-NR4R5、-NR7R11、ヒドロキシル、オキソ、-CF3、-CONR4R5、-NR4COR5、-NR7CONR4R5、-NO2、-CO2H、-CO2R6、-SO2R6、-SO2NR4R5、-NR4COR5、-NR4COOR5、C1-6-アルキル、アリール及び-COR6から選択され;及びR12及びR13はそれぞれ独立に、水素、ハロ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びシアノから選択され、ここで、前記C1-6-アルキル及びC3-7-シクロアルキルはそれぞれ、Aから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよい]。好ましい定義は、式Iaに関して上記されたとおりである。式1eの好ましい一実施形態では、R3は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル又はC1-6-アルキルであり、ここで、シクロヘキシル及びシクロペンチルはそれぞれ、ハロ又はC1-6-アルキルで置換されていてもよく、C1-6-アルキルは、ハロで置換されていてもよい。式1eの好ましい一実施形態では、R2は、R11及びAから選択される1又は2の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル又はピリジニルである;式1eの好ましい一実施形態では、R2は、-CONR4R5、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、-CN、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択される1又は2の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル又はピリジニルであり、ここで、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、-CN、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルはそれぞれ、ハロ又はC1-6-アルキルで置換されていてもよく、C1-6-アルキルは、ハロで置換されていてもよい。式1eの好ましい一実施形態では、R4及びR5の一方は、水素又はC1-6-アルキルであり、他方はC3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル又は酸素、硫黄、窒素及びCOから選択される1又は2以上の基をさらに含有してもよいC3-6-ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びC1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキルはそれぞれハロで置換されていてもよいか、又はR4及びR5は、それらが結合しているNと一緒に、C3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成している。式1eの好ましい一実施形態では、R4及びR5の一方は、水素又はC1-6-アルキルであり、他方は、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル又はオキセタニルであり、ここで、C3-7-シクロアルキル及びC1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキルはそれぞれ、ハロ又はC1-6-アルキルで置換されていてもよく、C1-6-アルキルはそれぞれ、ハロで置換されていてもよいか、又はR4及びR5は、それらが結合しているNと一緒に、ピロリジン又はアゼチジンを形成している。式1eの好ましい一実施形態では、R2は、-CONR4R5、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、-CN、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいピラゾリルであり、ここで、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルはそれぞれ、ハロ又はC1-6-アルキルで置換されていてもよく、C1-6-アルキルは、ハロで置換されていてもよい。式1eの好ましい一実施形態では、R2は、-CONR4R5、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、-CN、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいピロリルであり、ここで、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルはそれぞれ、ハロ又はC1-6-アルキルで置換されていてもよく、C1-6-アルキルは、ハロで置換されていてもよい。式1eの好ましい一実施形態では、R2は、-CONR4R5、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、-CN、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、ここで、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルはそれぞれ、ハロ又はC1-6-アルキルで置換されていてもよく、C1-6-アルキルは、ハロで置換されていてもよい。式1eの好ましい一実施形態では、R11は、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル又はC4-7-ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1-6-アルキルはハロで置換されていてもよく、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル又はC4-7-ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、C1-6-アルキル又はハロで置換されていてもよい。R11がC4-7-ヘテロシクロアルキルである式1eの実施形態では、そのようなC4-7-ヘテロシクロアルキルは、C1-6-アルキル又はハロで1回又は2回以上それぞれ置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はオキセタニルであってよい。式1eの好ましい一実施形態では、R2は、から選択される[式中、R4、R5及びR11は、本明細書に定義されているとおりである]。式1eの好ましい一実施形態では、R2は、である[式中、R11は、本明細書に定義されているとおりである]。式1eの好ましい一実施形態では、R2は、である[式中、R4、R5及びR11は、本明細書に定義されているとおりである]。式1eの好ましい一実施形態では、R2は、である[式中、R11は、本明細書に定義されているとおりである]。式1eの好ましい一実施形態では、R12及びR13は水素である。式1eの好ましい一実施形態では、R12はC1-6-アルキルであり、R13は水素である。治療用途本発明のさらなる態様は、医薬品において使用するための上記のとおりの化合物に関する。本発明の他の態様は、癌又は神経変性障害の治療において使用するための上記のとおりの化合物に関する。他の態様は、神経変性障害を治療又は予防するための医薬品の調製における上記のとおりの化合物の使用に関する。好ましくは、神経変性障害はパーキンソン病である。他の態様は、増殖性障害、例えば癌を治療又は予防するための医薬品の調製における上記のとおりの化合物の使用に関する。好ましくは、化合物を、1又は2以上のキナーゼ、好ましくはLRRK、なおより好ましくはLRRK2を阻害するのに十分な量で投与する。さらに他の態様は、生物学的標的に対する何らかの異常な活性が原因であるか、それに関連するか、又はそれを伴い、その標的が、キナーゼ、より好ましくはLRRK、なおより好ましくはLRRK2である障害を予防又は治療するための医薬品の調製における本発明の化合物の使用に関する。好ましくは、障害はパーキンソン病である。本発明の他の態様は、タンパク質キナーゼ関連疾患又は障害を治療する方法に関する。本発明のこの態様による方法を、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書において上記されたとおりの本発明の化合物を、それ自体で、又はより好ましくは、例えば、本明細書において下記で詳述されているとおり、薬学的に許容される担体と混合された医薬組成物の一部としてのいずれかで投与することによって行う。本発明のさらに他の態様は、哺乳動物に治療的有効量の本発明による化合物を投与するステップを含む、タンパク質キナーゼの阻害によって緩和される病態を有する哺乳動物を治療する方法に関する。好ましくは、病態は、タンパク質キナーゼLRRK、より好ましくはLRRK2の阻害によって緩和される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。方法という用語は、これらに限られないが、化学、薬理学、生物学、生化学及び医学の分野の実務家に知られているか、又はその実務家によって、知られている様式、手段、技術及び手順から容易に開発される様式、手段、技術及び手順を包含する、所定の作業を遂行するための様式、手段、技術及び手順を指す。投与することという用語は、本明細書で使用される場合、化合物が、直接的に、即ち、タンパク質キナーゼ自体と相互作用することによって、又は間接的に、即ち、タンパク質キナーゼの触媒活性が依存している他の分子と相互作用することによって、タンパク質キナーゼの酵素活性に影響を及ぼすことができる様式で、本発明の化合物とタンパク質キナーゼとを結びつけるための方法を指す。本明細書で使用される場合、投与は、インビトロ、即ち試験管内、又はインビボ、即ち生体の細胞若しくは組織内のいずれかで遂行できる。本明細書において、治療することという用語には、疾患若しくは障害の進行を、抑止し、実質的に阻害し、遅らせ、若しくは逆行させること、疾患若しくは障害の臨床症状を実質的に改善すること、又は疾患若しくは障害の臨床症状の出現を実質的に予防することが包含される。本明細書において、予防することという用語は、生物が障害又は疾患をもつ最初の段階で阻止するための方法を指す。治療的有効量という用語は、治療されている疾患又は障害の症状のうちの1又は2以上をある程度緩和するであろう、投与される化合物の量を指す。本発明において使用されるいかなる化合物についても、本明細書において治療的有効用量とも称される治療的有効量を、細胞培養アッセイによって初めに推定することができる。例えば、動物モデルにおいて、細胞培養で決定されたとおりのIC50又はIC100を包含する循環濃度範囲を達成するように用量を処方することができる。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。初期投薬量は、インビボデータから推定することもできる。これらの初期ガイドラインを使用すれば、当業者はヒトにおける有効投薬量を決定することができるであろう。さらに、本明細書に記載されている化合物の毒性及び治療効力を、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えばLD50及びED50を決定することによって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比が治療指数であり、LD50とED50との比として表され得る。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイ及び動物試験から得られるデータを、ヒトでの使用について毒性でない投薬量範囲を処方する際に使用することができる。そのような化合物の投薬量は好ましくは、毒性がほとんどないか、又は毒性がないED50を包含する循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。正確な処方、投与経路及び投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる例えば、Fingletal1975InThePharmacologicalBasisofTherapeuticschapter1page1を参照されたい。投薬量及び間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿中レベルを提供するために、個々に調整してよい。経口投与のための通常の患者投薬量は、約50~2000mg/kg/日、一般に約100~1000mg/kg/日、好ましくは約150~700mg/kg/日、最も好ましくは約250~500mg/kg/日の範囲である。好ましくは、治療的有効血清中レベルは、複数回用量を毎日投与することによって達成される。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度が血漿中濃度と関係しないことがある。当業者であれば、必要以上に実験をしなくても治療的有効局所投薬量を最適化することができるはずである。本明細書で使用される場合、キナーゼ関連疾患又は障害は、本明細書に定義されているとおりの不適切なキナーゼ活性又はキナーゼの過活性によって特徴づけられる疾患又は障害を指す。不適切な活性は、iそのキナーゼを通常は発現しない細胞における前記キナーゼの発現;ii望ましくない細胞増殖、分化及び/若しくは成長をもたらすキナーゼの発現の増加;又はiii細胞増殖、分化及び/若しくは成長の望ましくない低減をもたらすキナーゼの発現の減少のいずれかを指す。キナーゼの過活性は、特定のキナーゼをコードする遺伝子の増幅又は細胞増殖、分化及び/若しくは成長障害と相関し得るレベルのキナーゼ活性の産生即ち、キナーゼのレベルが上昇するにつれて、細胞障害の症状のうちの1又は2以上の重症度が上昇するのいずれかを指す。過活性は、リガンド結合を担うキナーゼ断片の欠失などの突然変異の結果として、リガンド非依存性又は構成的活性化の結果でもあり得る。本明細書に記載されている化合物が予防の際に有用であり得る好ましい疾患又は障害には、癌及びパーキンソン病などの神経変性障害が包含される。したがって、本発明は、LRRK2を阻害することが望ましい疾患を治療するための医薬品を製造するための、本明細書に定義されているとおりの化合物の使用をさらに提供する。そのような疾患には、パーキンソン病が包含される。医薬組成物本発明による使用のために、本明細書に記載されている化合物又は生理学的に許容されるその塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体は、化合物又は生理学的に許容されるその塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体を、1又は2以上の薬学的に許容される担体と一緒に、したがって、並びに場合によって他の治療及び/又は予防成分と一緒に含む医薬製剤として提示され得る。担体複数可は、製剤の他の成分と相容性であり、そのレシピエントに有害でないという意味において許容されなくてはならない。医薬組成物は、ヒト及び獣医学におけるヒト又は動物用法のためのものであってよい。本明細書に記載されている医薬組成物の様々な種々の形態に適するそのような賦形剤の例は、HandbookofPharmaceuticalExcipients2ndEditionEditedbyAWadeandPJWellerに見出すことができる。治療的使用に許容される担体又は希釈剤は薬学分野において周知であり、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCoに記載されている。適切な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが包含される。適切な希釈剤の例には、エタノール、グリセロール及び水が包含される。医薬担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、意図されている投与経路及び標準的な医薬実施に関連して選択することができる。医薬組成物は、担体、賦形剤又は希釈剤として、又はそれに加えて、任意の適切な結合剤複数可、滑沢剤lubricant複数可、懸濁化剤複数可、コーティング剤複数可、可溶化剤複数可、緩衝剤複数可、香味剤複数可、表面活性剤複数可、増粘剤複数可、保存剤複数可酸化防止剤を包含するなど及び意図されているレシピエントの血液と製剤を等張にすることを目的として包含される物質を含んでよい。適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、ベータ-ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース並びにポリエチレングリコールが包含される。適切な滑沢剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含される。保存剤、安定剤、色素、さらには香味剤が医薬組成物中に提供されていてよい。保存剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びp-ヒドロキシ安息香酸のエステルが包含される。抗酸化剤及び懸濁化剤を使用してもよい。医薬製剤には、経口、局所皮膚、頬側及び舌下を包含、直腸又は非経口皮下、皮内、筋肉内及び静脈内を包含、例えば吸入による経鼻及び経肺投与に適するものが包含される。製剤を、適切な場合には、好都合なように別個の投薬単位で提示することができ、薬学技術分野において周知である方法のいずれかによって調製することができる。いずれの方法も、活性化合物を液体担体若しくは微粉化固体担体又は両方と会合させるステップと、次いで、必要ならば、生成物を望ましい製剤に付形するステップとを包含する。担体が固体である経口投与に適する医薬製剤は、最も好ましくは、予め決定された量の活性化合物をそれぞれ含有する巨丸剤、カプセル剤又は錠剤などの単位用量製剤として提示される。錠剤は、場合によって1又は2以上の副成分と共に、圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤lubricant、不活性希釈剤、潤滑剤lubricatingagent、表面活性剤又は分散剤と混合されていてもよい粉末又は顆粒などの易流動性形態の活性化合物を適切なマシン内で圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、活性化合物を不活性液体希釈剤と共に成型することによって製造することができる。錠剤は、コーティングされていてもよく、コーティングされていなければ、割線が入れられていてもよい。カプセル剤は、活性化合物を単独でか、又は1若しくは2以上の副成分と混和してかのいずれかでカプセル殻に充填し、次いでそれらを通常の様式で密封することによって調製することができる。カシェ剤はカプセル剤に類似しており、ここでは、活性化合物が任意の副成分複数可と一緒に、ライスペーパー外皮内に密封される。活性化合物はまた、例えば投与前に水に懸濁させるか、又は食品に散布することができる分散性顆粒剤として製剤化することもできる。顆粒剤は、例えばサシェ内に包装することができる。担体が液体である経口投与に適する製剤は、水性若しくは非水性の液体中の液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油型液体乳剤として提示することができる。経口投与用の製剤には、制御放出剤形、例えば、活性化合物が適切な放出制御マトリックス中で製剤化されているか、又は適切な放出制御フィルムでコーティングされている錠剤が包含される。そのような製剤は、予防的使用に特に好都合であり得る。担体が固体である直腸投与に適する医薬製剤は、最も好ましくは単位用量坐剤として提示する。適切な担体には、カカオバター及び当分野において一般に使用される他の材料が包含される。坐剤は好都合なように、活性化合物と軟化又は融解された担体複数可との混和、続いて低温化及び鋳型内での整形によって形成することができる。非経口投与に適する医薬製剤には、水性又は油脂性媒体中の活性化合物の滅菌液剤又は懸濁剤が包含される。注射用調製物は、大量注射又は持続注入に適応し得る。そのような調製物は好都合なように、製剤の導入後から使用が必要となるまで密封されている単位用量又は多回用量容器内で提示される。別法では、活性化合物は、滅菌の発熱物質不含の水などの適切な媒体を用いて使用前に構成される粉末形態であってよい。活性化合物をまた、筋肉内注射によって、又は移植によって例えば皮下に、又は筋肉内に投与することができる長時間作用性デポー調製物として製剤化してもよい。デポー調製物は、例えば、適切なポリマー材料若しくは疎水性材料又はイオン交換樹脂を包含してよい。そのような長時間作用性製剤は、予防的使用に特に好都合である。口腔を介しての経肺投与に適する製剤は、活性化合物を含有し、望ましくは0.5~7ミクロンの範囲内の直径を有する粒子が、レシピエントの気管支樹中に送達されるように提示される。1つの可能性として、そのような製剤は、吸入デバイスにおいて使用するための、例えば適切にはゼラチン製の貫通可能なカプセル剤中で、又は別法では、活性化合物、適切な液体若しくはガス状噴射剤並びに場合によって界面活性剤及び/若しくは固体希釈剤などの他の成分を含む自己噴射式製剤としてのいずれか好都合なように提示され得る、細かく破砕された粉末の形態である。適切な液体噴射剤には、プロパン及びクロロフルオロ炭素が包含され、適切なガス状噴射剤には二酸化炭素が包含される。活性化合物が液剤又は懸濁剤の液滴の形態で投薬される自己噴射式製剤もまた用いることができる。そのような自己噴射式製剤は、当分野において公知の製剤に類似しており、確立した手順によって調製することができる。適切には製剤を、望ましい噴射特性を有する手動操作式弁又は自動機能式弁のいずれかを備えている容器内で提示し;有利にはその弁は、それを操作するたびに、固定体積、例えば25~100マイクロリットルを送達する定量型のものである。さらなる可能性として、活性化合物は、加速気流又は超音波撹拌を用いて吸入用の微細液滴ミストを産生するアトマイザー又はネブライザーにおいて使用するための液剤又は懸濁剤の形態であってよい。経鼻投与に適する製剤には、経肺投与について上記されたものと概して同様の調製物が包含される。投薬される場合、そのような製剤は望ましくは、鼻腔における滞留を可能にするために10~200ミクロンの範囲内の粒径を有するべきであり;これは適切に、適切な粒子サイズの粉末の使用又は適切な弁の選択によって達成され得る。他の適切な製剤には、鼻の近くに保持されている容器から鼻孔を経由する急速吸入によって投与するための、20~500ミクロンの範囲内の粒径を有する粗散剤及び水性又は油性の液剤又は懸濁剤中に0.2~5w/vの活性化合物を含む点鼻剤が包含される。薬学的に許容される担体は当業者に周知であり、これらに限られないが、0.1M、好ましくは0.05Mのリン酸緩衝液又は0.8の生理食塩水を包含する。加えて、そのような薬学的に許容される担体は、水性又は非水性の溶液、懸濁液及び乳液であってよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。水性担体には、水、アルコール性/水性の溶液、乳液又は生理食塩水及び緩衝培地を包含する懸濁液が包含される。非経口媒体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液又は不揮発性油が包含される。保存剤及び他の添加剤、例えば抗微生物剤、抗酸化剤、キレート化剤、不活性ガスなどが存在してもよい。局所製剤に適する製剤を、例えばゲル剤、クリーム剤又は軟膏剤として提供することができる。そのような調製物を、例えば、創傷若しくは潰瘍の表面に直接塗布するか、又は治療される領域にそれを覆って施与することができる絆創膏、ガーゼ、メッシュなどの適切な支持体上に担持させるかのいずれかで、創傷又は潰瘍に施与することができる。治療される部位、例えば創傷又は潰瘍に直接噴霧するか又は散布することができる液体又は粉末製剤も提供することができる。別法では、絆創膏、ガーゼ、メッシュなどの担体に製剤を噴霧するか又は散布し、次いで、治療される部位に適用してもよい。本発明のさらなる態様では、活性化合物複数可を、例えば混和によって担体と会合させるステップを含む、上記のとおりの医薬又は獣医学組成物を調製するための方法を提供する。一般に、活性剤を液体担体若しくは微粉化固体担体又は両方と均一密接に会合させ、次いで、必要ならば、生成物を整形することによって、製剤は調製される。本発明は、一般式Iの化合物を薬学的に又は獣医学的に許容される担体又は媒体と接合又は会合させるステップを含む、医薬組成物を調製する方法に及ぶ。塩/エステル発明の化合物は、塩又はエステル、特に薬学的に及び獣医学的に許容される塩又はエステルとして存在することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、その適切な酸付加塩又は塩基塩が包含される。適切な薬学的塩についての総説は、BergeetalJPharmSci66119において見ることができる。塩を、例えば鉱酸などの無機強酸、例えば塩化水素、臭化水素及びヨウ化水素などのハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、スルフェート、ビスルフェート、ヘミスルフェート、チオシアネート、ペルスルフェート並びにスルホン酸と;酢酸など、置換されていないか、又は例えばハロゲンによって置換されている1~4個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの有機強カルボン酸と;飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と;ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と;アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸と;安息香酸と;或いは、メタン-又はp-トルエンスルホン酸など、置換されていないか、又は例えばハロゲンによって置換されているC1-C4-アルキル-又はアリール-スルホン酸などの有機スルホン酸と形成する。薬学的に又は獣医学的に許容されない塩であっても、中間体として価値があることもある。好ましい塩には例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩proprionate、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピバル酸塩pivolate、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩及びコハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-クロロベンゼンスルホン酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸;並びに塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、ヘミ硫酸塩hemisulphate、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸及びスルホン酸などの無機酸が包含される。エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール/水酸化物のいずれかを使用して形成する。有機酸には、酢酸など、置換されていないか、又は例えばハロゲンによって置換されている1~12個の炭素原子のアルカンカルボン酸などのカルボン酸が;飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と;ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と;アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸と;安息香酸と;或いは、メタン-又はp-トルエンスルホン酸など、置換されていないか、又は例えばハロゲンによって置換されているC1-C4-アルキル-又はアリール-スルホン酸などの有機スルホン酸と共に包含される。適切な水酸化物には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの無機水酸化物が包含される。アルコールには、置換されていないか、又は例えばハロゲンによって置換されていてもよい1~12個の炭素原子のアルカンアルコールが包含される。鏡像異性体/互変異性体先に検討された本発明のすべての態様において、本発明は、適切な場合、本発明の化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び互変異性体を包含する。当業者であれば、光学的性質1又は2以上のキラル炭素原子又は互変異性特性を保有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体は、当分野において公知の方法によって単離/調製することができる。鏡像異性体は、そのキラル中心の絶対配置によって特徴づけられ、CahnIngoldPrelogのR及びSの順位則に述べられている。そのような慣習は、当分野において周知である例えば、‘AdvancedOrganicChemistry3rdeditionedMarchJJohnWileyandSonsNewYork1985を参照されたい。キラル中心を含有する本発明の化合物をラセミ混合物として使用することもできるし、鏡像異性的に富化された混合物又はそのラセミ混合物を、周知の技術を使用して分離することもできるし、個々の鏡像異性体を単独で使用することもできる。立体異性体及び幾何異性体本発明の化合物のうちの一部は、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在することがあり、例えばそれらの化合物は、1又は2以上の不斉及び/又は幾何中心を有することがあるので、2以上の立体異性及び/又は幾何形態で存在することがある。本発明は、それらの阻害薬の個々の立体異性体及び幾何異性体のすべて並びにそれらの混合物の使用を企図している。特許請求の範囲において使用されている用語は、これらの形態が必ずしも同程度までではなくても適切な機能的活性を保持する限り、前記形態を包含する。本発明はまた、作用物質又は薬学的に許容されるその塩のすべての適切な同位体変形形態も包含する。本発明の作用物質又は薬学的に許容されるその塩の同位体変形形態は、少なくとも1個の原子が、同じ原子番号を有するが自然界において通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものと定義される。作用物質及び薬学的に許容されるその塩に組み込まれ得る同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F及び36Clなど、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体が包含される。作用物質及び薬学的に許容されるその塩のある種の同位体変形形態、例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が組み込まれている変形形態は、薬物及び/又は基質組織分布研究において有用である。トリチウム化、即ち3H及び炭素-14、即ち14C同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性に関して特に好ましい。さらに、重水素、即ち2Hなどの同位体での置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大又は必要投薬量の低減をもたらすことがあり、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。例えば本発明は、任意の水素原子が重水素原子によって置き換えられている一般式Iの化合物を包含する。本発明の作用物質及び本発明の薬学的に許容されるその塩の同位体変形形態は一般に、適切な試薬の適切な同位体変形形態を使用する従来の手順によって調製することができる。プロドラッグ本発明はさらに、プロドラッグ形態の本発明の化合物、即ち、一般式Iによる活性親薬物をインビボで放出する共有結合化合物を包含する。そのようなプロドラッグは一般に、ヒト又は哺乳動物対象に投与時するとその修飾が逆転し得るように1又は2以上の適切な基が修飾されている本発明の化合物である。逆転は通常、そのような対象において自然に存在する酵素によって行われるが、逆転をインビボで行うために、そのようなプロドラッグと一緒に第二の作用物質を投与することが可能である。そのような修飾の例には、逆転がエステラーゼなどによって実施され得るエステル例えば、上記のものうちのいずれかが包含される。他のそのようなシステムは、当業者には周知であろう。溶媒和物本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物形態も包含する。特許請求の範囲において使用されている用語は、これらの形態を包含する。多形本発明は、その様々な結晶形、多形形態並びに無水及び水和形態である本発明の化合物にさらに関する。そのような化合物の合成的調製において使用される精製及び又は溶媒からの単離の方法をわずかに変更することによって、化学化合物をそのような形態のうちのいずれかで単離することができることは、医薬品工業内で十分に確立されている。投与本発明の医薬組成物は、直腸、経鼻、気管支内、局所頬側及び舌下を包含、膣内又は非経口皮下、筋肉内、静脈内、動脈内及び皮内を包含、腹腔内又は髄腔内投与に適応し得る。好ましくは、製剤は、経口投与される製剤である。製剤は好都合なように、単位剤形で、即ち、単位用量、又は単位用量の複数若しくはサブユニットを含有する個別の部分の形態で提示することができる。例として、製剤は、錠剤及び持続放出カプセル剤の形態であってよく、薬学分野において周知である任意の方法によって調製することができる。本発明における経口投与用の製剤は、予め決定された量の活性剤をそれぞれ含有するカプセル剤、ゲル剤gellules、点滴剤、カシェ剤、丸剤又は錠剤などの別個の単位として;散剤又は顆粒剤として;水性液体又は非水性液体中の活性剤の液剤、乳剤又は懸濁剤として;或いは、水中油型液体乳剤又は油中水型液体乳剤として;或いは巨丸剤などとして提示することができる。好ましくは、これらの組成物は、1用量当たり1~250mg、より好ましくは10~100mgの活性成分を含有する。経口投与用の組成物例えば錠剤及びカプセル剤では、許容される担体という用語には、一般的な賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドンポビドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びデンプンなどの媒体;充填剤及び担体、例えばコーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸;並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン流体、タルクワックス、油及びコロイドシリカなどの滑沢剤が包含される。ペパーミント、冬緑油、サクランボ香味剤などの香味剤もまた使用することができる。容易に識別可能な剤形を作製するために、着色剤を加えることが望ましいこともある。当分野において周知の方法によって、錠剤をコーティングすることもできる。場合によって1又は2以上の副成分と共に、圧縮又は成型することによって、錠剤を作製することができる。結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と場合によって混合されている粉末又は顆粒などの易流動性形態の活性剤を適切なマシン内で圧縮することによって、圧縮錠剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切なマシン内で成型することによって、成型錠剤を作製することができる。錠剤を場合によってコーティングするか、又はそれに割線を入れることができ、活性剤の緩徐又は制御放出を提供するように製剤化することができる。経口投与に適する他の製剤には、香味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤;ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性剤を含む香錠;並びに適切な液体担体中に活性剤を含む洗口剤が包含される。他の投与形態は、静脈内、動脈内、髄腔内、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内に注射することができ、滅菌溶液又は滅菌可能な溶液から調製される液剤又は乳剤を含む。注射用形態は典型的には、1用量当たり10~1000mg、好ましくは10~250mgの活性成分を含有する。本発明の医薬組成物はまた、坐剤、膣坐剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、噴霧剤、液剤又は撒布剤の形態であってもよい。経皮投与の代替手段は、皮膚パッチ剤の使用によるものである。例えば、活性成分を、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性乳剤からなるクリーム剤に組み込むことができる。活性成分をまた、1~10重量の濃度で、必要となり得るとおりの安定剤及び保存剤と一緒に白色ワックス又は白色軟パラフィン基剤からなる軟膏剤に組み込むこともできる。投薬量当業者であれば、対象に投与する本組成物の1つの適切な用量を、過度に実験をすることなく容易に決定することができるであろう。典型的には、医師が、個々の患者に最も適するであろう実際の投薬量を決定するはずであり、その投薬量は、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与様式及び投与時間、排泄速度、薬物組合せ、特定の状態の重症度並びに療法を受けている個体を包含する様々な要因に左右されるはずである。本明細書に開示されている投薬量は、平均的事例の例示である。勿論、より高い又は低い投薬量範囲が適当な個々の場合があり得、それらは本発明の範囲内である。本発明では、有効量の一般式Iの化合物を投与して、特定の状態又は疾患に関与しているキナーゼを阻害することができる。勿論、この投薬量は、化合物の投与の種類によってさらに変更されるはずである。例えば、急性療法で有効量を達成するためには、一般式Iの化合物の非経口投与が好ましい。水若しくは通常生理食塩水中5のデキストロース中の化合物又は適切な賦形剤を含む同様の製剤の静脈内注入が最も有効であるが、筋肉内大量注射もまた有用である。典型的には、非経口用量は、キナーゼを阻害するのに有効な濃度に血漿中の薬物濃度を維持する様式では、約0.01~約100mg/kg;好ましくは0.1~20mg/kgとなる。化合物を、約0.4~約400mg/kg/日の全一日用量を達成するレベルで、1日1~4回投与することができる。治療上有効である発明化合物の正確な量及びそのような化合物を投与するのに最適な経路は、作用物質の血中レベルを、治療効果を得るために必要とされる濃度と比較することによって、当業者であれば容易に決定する。本明細書に開示されている治療指標の1又は2以上を達成するために薬物濃度が十分であるような様式で、本発明の化合物を患者に経口投与することもできる。典型的には、化合物を含有する医薬組成物を、約0.1~約50mg/kgの経口用量で、患者の状態に合致するように投与する。好ましくは、経口用量は約0.5~約20mg/kgであろう。本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は予測されていない。良好な生物学的利用能を有し得る本発明の化合物を、所定の薬理学的作用を得るために必要な化合物濃度を決定するための数種の生物学的アッセイのうちの1つにおいて試験することができる。組合せ特に好ましい実施形態では、1又は2以上の本発明の化合物を、1又は2以上の他の活性剤、例えば、市販の既存の薬物と組み合わせて投与する。そのような事例では、本発明の化合物を、1又は2以上の他の活性剤と連続して、同時に又は順次に投与してよい。一般に、薬物は組み合わせて使用するとより有効である。特に、主要な毒性、作用機序及び耐性機序複数可の重複を回避するために、併用療法が望ましい。さらに、ほとんどの薬物を、その最大忍容用量で、そのような用量の時間間隔を最小にして投与することもまた望ましい。化学療法薬を組み合わせることの主要な利点は、生化学的相互作用を介して相加作用又は起こり得る相乗作用を促進し得ること、また耐性の発生を減少させ得ることである。特定の障害の治療において価値があることが公知であるか、又は推測される作用物質を用いて、被検化合物の阻害活性を研究することによって、有益な組合せを示唆することができる。この手順はまた、作用物質の投与順序、即ち、送達の前か、同時か、後かを決定するために使用することもできる。そのようなスケジューリングは、本明細書において同定されるすべての活性剤の特徴であり得る。アッセイ本発明のさらなる態様は、1又は2以上のキナーゼ、より好ましくはLRRK、なおより好ましくはLRRK2を阻害し得るさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、上記のとおりの化合物の使用に関する。好ましくは、アッセイは競合的結合アッセイである。より好ましくは、競合的結合アッセイは、本発明の化合物を、キナーゼ、好ましくはLRRK、より好ましくはLRRK2及び候補化合物と接触させるステップと、並びに、本発明による化合物とキナーゼとの相互作用における何らかの変化を検出するステップとを含む。好ましくは候補化合物を、本発明の化合物の従来のSAR修飾によって生成する。本明細書で使用される場合、従来のSAR修飾という用語は、化学的誘導体化の方法で所定の化合物を変化させるための、当分野において公知である標準的な方法を指す。したがって、一態様では、同定された化合物は、他の化合物を開発するためのモデル例えばテンプレートとして作用し得る。そのような試験において用いられる化合物は、溶液中で遊離しているか、固体支持体に付着しているか、細胞表面上にあるか、又は細胞内に位置していてよい。活性の消失又は化合物と試験される作用物質との間での結合複合体の形成を測定することができる。本発明のアッセイは、数種の作用物質を試験するスクリーニングであってよい。一態様では、本発明のアッセイ方法はハイスループットスクリーニングである。本発明はまた、化合物と結合し得る中和抗体が、化合物との結合について被検化合物と特異的に競合する競合的薬物スクリーニングアッセイの使用も企図している。スクリーニングのための他の技術は、物質に対して適切な結合親和性を有する作用物質のハイスループットスクリーニングHTS,highthroughputscreeningを提供し、国際公開第84/03564号パンフレットに詳述されている方法に基づく。本発明のアッセイ方法は、被検化合物の小規模及び大規模スクリーニングの両方、さらには定量的アッセイに適すると予測される。好ましくは競合的結合アッセイは、本発明の化合物をキナーゼと、前記キナーゼの既知の基質の存在下で接触させるステップと、前記キナーゼと前記既知の基質との相互作用における何らかの変化を検出するステップとを含む。本発明のさらなる態様は、iリガンドをキナーゼと、前記キナーゼの既知の基質の存在下で接触させるステップと、ii前記キナーゼと前記既知の基質との相互作用における何らかの変化を検出するステップとを含み、ここで、前記リガンドが本発明の化合物である、リガンドとキナーゼとの結合を検出する方法を提供する。本発明の一態様は、a本明細書において上記されているアッセイ方法を行うステップと、bリガンド結合ドメインに結合し得る1又は2以上のリガンドを同定するステップと、cある量の前記1又は2以上のリガンドを調製するステップとを含む方法に関する。本発明の他の態様は、a本明細書において上記されているアッセイ方法を行うステップと、bリガンド結合ドメインに結合し得る1又は2以上のリガンドを同定するステップと、c前記1又は2以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップとを含む方法を提供する。本発明の他の態様は、a本明細書において上記されているアッセイ方法を行うステップと、bリガンド結合ドメインに結合し得る1又は2以上のリガンドを同定するステップと、cリガンド結合ドメインに結合し得る前記1又は2以上のリガンドを修飾するステップと、d本明細書において上記されているアッセイ方法を行うステップと、e前記1又は2以上のリガンドを含む医薬組成物を場合によって調製するステップとを含む方法を提供する。本発明はまた、本明細書において上記されている方法によって同定されるリガンドにも関する。本発明のさらに他の態様は、本明細書において上記されている方法によって同定されるリガンドを含む医薬組成物に関する。本発明の他の態様は、1又は2以上の障害[障害のリストを挿入]の治療において使用するための医薬組成物の調製における、本明細書において上記されている方法によって同定されるリガンドの使用に関する。1又は2以上のキナーゼの阻害薬として有用なリガンドをスクリーニングするために、上記の方法を使用することができる。一般式Iの化合物は、研究室のツールとして及び治療剤としての両方で有用である。研究室において、本発明のある種の化合物は、公知か、又は新たに発見されたキナーゼが、病態の定着又は進行の間に決定的か、又は少なくとも有意な生化学的機能に寄与するのかを確認する、一般にターゲットバリデーションと称される方法において有用である。合成本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法にも関する。下記の一般的方法論を使用し、さらに添付の実施例を参照することで、本発明の化合物を調製することができる。より具体的には、式IIの化合物を式Iの化合物に変換することによって、化合物を調製することができる:好ましくはその方法はさらに、式IIIの化合物をヒドラジン一水和物で処理することによって、前記式IIの化合物を調製するステップを含む:好ましくはその方法はさらに、式IVの化合物を酸化剤で処理することによって、前記式IIIの化合物を調製するステップを含む:好ましくはその方法はさらに、式Vの化合物をR2-Mg-Clで処理することによって、前記式IVの化合物を調製するステップを含む:好ましくは、R1は-NHR3であり、その方法は、式IIの化合物を式NH2R3のアミンと反応させるステップを含む。本発明の他の好ましい実施形態では、R1は、NH含有C4-7-ヘテロシクロアルキル又はNH含有縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキルであり、その方法は、式IIの化合物を前記C4-7-ヘテロシクロアルキル又は縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキルのNH基と反応させるステップを含む。本発明の他の好ましい実施形態では、R1は、アリール、ヘテロアリール、C4-7-ヘテロシクロアルキル、縮合アリール-C4-7-ヘテロシクロアルキル、-C3-7シクロアルキル及び-C1-6アルキルから選択され、前記方法は、式IIの化合物を、X-R1ここで、Xは4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル基であるとカップリング剤の存在下で反応させるステップを含む。好ましくは、カップリング剤は、パラジウムジフェニルホスフィノフェロセンジクロリドである。本発明の化合物を調製する方法を下記のスキーム1に示す。ステップ1ステップ1は、式Aから式Bへの変換を表しており、式中、Xはハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素であり、LGはスクシンイミドなどの脱離基である。ヨウ素又はN-ブロモスクシンイミドなどの適切なハロゲン化剤の存在下、場合によって水酸化カリウムなどの塩基の存在下、適切な溶媒中で、反応を実施する。典型的な条件X=I、1当量の式A、2当量のI2、3.7当量のKOH、ジオキサン中、75°Cで4時間;X=Br、1当量の式A、1当量のN-ブロモスクシンイミド、アセトニトリル中、還流で3時間。ステップ2ステップ2は、式Bから式Cへの変換を表しており、式中、Xはハロゲンであり、RQHは、第一級若しくは第二級アミン又はアルコールのいずれかであってよい。基Rは場合によって、合成方法における後半段階で当業者に公知の標準的な条件を使用して操作することができる官能基を含有してよい。反応は、適切な溶媒中、場合によってブレンステッド酸の存在下で、式B中のクロロ基をアミノ基で求核nucleophlic置換することを伴う。この反応は一般に、熱によって、又はマイクロ波照射を用いるかのいずれかで加熱することを必要とする。RQHがアルコールである場合、そのアルコールを適切な塩基で脱プロトン化して対応するアルコキシドにし、続いてその後、式B中のクロロ基を求核置換する。典型的な条件RQH=第一級又は第二級脂肪族アミノ基、2.5当量のアミン、1当量の式B、n-ブタノール中、マイクロ波中で190°Cに20分間加熱;RQH=第一級又は第二級芳香族アミノ基、2当量のアミン、1当量の式B、3当量の濃HCl水溶液、n-ブタノール中、マイクロ波中で190°Cに45分間加熱;RQH=アルコール、ジオキサン中、室温で2時間、4当量のアルコールを3.5当量の水素化ナトリウムで処理した後、1当量の式Bを加え、その後、マイクロ波中、180°Cで1.5時間加熱する。ステップ3ステップ3は、式Cから式Dへの変換を表しており、式中、PGは、これらに限られないが、tert-ブトキシカルボニル-;ベンジルオキシカルボニル-;ベンジル-;4-メトキシベンジル-;2,4-ジメトキシベンジル-又はトリチル-を包含する保護基と定義され;LGは、ハロゲン又はtert-ブチルカーボネートなどの脱離基と定義される。反応は、保護基でのインダゾールNHのキャッピングを伴う。当業者であれば、多くの保護基をこの目的のために使用することができることは認めるであろうGreeneTheodoraWandWutsPeterGMGreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesis4thEdを参照されたい。当業者であれば、N1又はN2のいずれかに保護基を導入することが可能であり、その比率は、PGの性質又は採用される正確な反応条件に応じて変化し得ることもまた認めるであろう。反応条件は、保護基の性質に左右されるはずである。典型的な条件PG=4-メトキシベンジル:1当量の4-メトキシベンジルmethoxybenxylクロリド、1当量の式C、2当量の水酸化カリウムをDMF中、室温で一晩撹拌する。ステップ4ステップ4は、式Dから式Fへの変換を伴い、式中、Lは、これらに限られないが、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、エステル又はアミドなどの基であり;Xは、ハロゲンであるが好ましくはヨウ素である。リンカーLは場合によって、合成方法の後半段階で当業者に公知である標準的な条件を使用して操作することができる官能基を含有してよい。反応は、適切な遷移金属触媒及び適切な塩基、好ましくはトリエチルアミン及び場合によってヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの追加の添加剤の存在下での置換ビニル誘導体式Eと式Dとのクロスカップリングを伴う。この種の転換は多くの場合、ヘック反応として当業者に公知である。典型的な条件:1当量の式D、10当量の式E、2当量のヨウ化テトラブチルアンモニウム、0.2当量のPddppfCl2をDMF:水:トリエチルアミン6.25:1:1中で70°Cに一晩加熱する。ステップ5ステップ5は、式Fから式Gへの変換を伴い、式中、Q、PG及びLは前に定義されているとおりである。反応は、インダゾールからの保護基の除去を伴い、正確な条件は保護基の性質に応じて変動するはずであるGreeneTheodoraWandWutsPeterGMGreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesis4thEd。典型的な条件QRは置換アミノ基であり、PGは4-メトキシベンジルである:トリフルオロ酢酸を用いて70°Cで一晩、式Fを処理する。ステップ6ステップ6は、式Gから式Hへの変換を伴い、式中、PG、L、PG、RQ-は前に定義されているとおりである。反応は、適切な遷移金属触媒の存在下、適切な溶媒中で、水素源を用いて、二重結合を水素化し、対応する飽和化合物とすることを伴う。この反応を容易にするために、ブレンステッド酸HCl又は酢酸などを加えることが必要か、又は望ましいこともある。当業者であれば、複数の異なる金属触媒をこの種の反応に使用することができること及びこれらの反応を圧力下で実施することが必要か、又は望ましいこともあることを認めるであろう。典型的な条件:氷酢酸中、水素雰囲気下で、式Gを酸化白金で処理する。ステップ7ステップ7は、式Fから式Jへの変換を伴い、式中、PG、L、PG、RQ-は前に定義されているとおりである。反応は、炭素上のパラジウム又は酸化白金などの適切な遷移金属触媒の存在下、エタノール、酢酸エチル又はジオキサンなどの適切な溶媒中で、水素源を用いて二重結合を水素化し、対応する飽和化合物とすることを伴う。この反応を容易にするために、ブレンステッド酸HCl又は酢酸などを加えることが必要か、又は望ましいこともある。当業者であれば、複数の異なる金属触媒をこの種の反応に使用することができること及びこれらの反応を圧力下で実施することが必要か、又は望ましいこともあることを認めるであろう。典型的な条件:酢酸エチル中、水素雰囲気下、室温で一晩、式Fを炭素上10のパラジウムで処理する。ステップ8ステップ8は、式Jから式Hへの変換を伴い、式中、PG、L、PG、RQ-は前に定義されているとおりである。反応は、インダゾールからの保護基の除去を伴い、正確な条件は保護基の性質に左右されるGreeneTheodoraWandWutsPeterGMGreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesis4thEd。典型的な条件QRは置換アミノ基であり、PGは4-メトキシベンジルである:70°Cで一晩、式Fをトリフルオロ酢酸で処理する。ステップ9ステップ9は、式Kから式Lへの変換を表しており、式中、X及びRQは前記で定義されているとおりであり、Wは、水素、又はこれらに限られないが4-メトキシベンジル若しくはトリチルなどの保護基のいずれかであってよく;Yは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであってよい。当業者であれば、Wが保護基である場合、後半段階で標準的な条件を使用して、これを除去することができることを認めるであろうGreeneTheodoraWandWutsPeterGMGreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesis4thEd。反応は、遷移金属触媒の存在下、適切な溶媒中で、式K中のハライドとボロン酸又はボロン酸エステルとをクロスカップリングさせることを伴う。反応は典型的に、熱又はマイクロ波で加熱しながら高温で実施する。無機塩基炭酸ナトリウムなどを一般には反応混合物に加える。この種の変換は、鈴木カップリングとして当業者に公知である。典型的な条件:1当量の式K、0.09当量のPddppf2Cl2、1.5当量のボロン酸又はボロン酸エステル、3.5当量の2Mの炭酸ナトリウム水溶液、ジオキサン中、90°Cで18時間。ステップ10~11ステップ10は、式Mから式Nへの変換を表しており、式中、R2及びRQHは前に定義されているとおりであり、PGは、これらに限られないが4-メトキシベンジル又はトリチルなどの保護基である。RQHが第一級又は第二級アミンである場合、反応は、式M中のクロロ基をアミンで求核置換することを伴う。溶媒これらに限られないがn-ブタノール又はN-メチルピロリドンなどを用いて、又は用いずに、場合によってブレンステッド酸これに限られないがHClなど又は有機塩基これに限られないがN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で、反応を実施することができる。この反応は一般に、熱によって、又はマイクロ波照射を用いるかのいずれかで加熱することを必要とする。別法では、遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下、適切な溶媒中で、第一級又は第二級アミンで式Mを処理することによって、反応を実施することができる。典型的な条件:1.4当量のアミン、1当量の式M、1当量の炭酸セシウム、0.06当量の酢酸パラジウムII及び0.08当量の2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルBINAP,22bis11binaphthylを1,4-ジオキサン中で90°Cで一晩加熱する。RQHがアルコールである場合、そのアルコールを適切な塩基で脱プロトン化して対応するアルコキシドにし、続いてその後、式M中のクロロ基を求核置換する。別法では、遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下、適切な溶媒中で、第一級又は第二級アミンで式Mを処理することによって、反応を実施することができる。典型的な条件求核置換:ジオキサン中、室温で3時間、1.5当量の水素化ナトリウムで2当量のアルコールを処理した後、1当量の式Bを加え、その後、マイクロ波中180°Cで1.5時間加熱する。典型的な条件遷移金属触媒:2当量のアルコール、1当量の式M、3当量のナトリウムtert-ブトキシド、0.06当量の酢酸パラジウムII及び0.08当量の2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルBINAPをトルエン中で100°Cで一晩加熱する。ステップ11ステップ8は、式Nから式Pへの変換を伴い、式中、R2、PG、RQ-は前に定義されているとおりである。反応は、インダゾールからの保護基の除去を伴い、正確な条件は保護基の性質に左右されるGreeneTheodoraWandWutsPeterGMGreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesis4thEd。典型的な条件QRは置換アミノ基であり、PGは4-メトキシベンジルである:70°Cで一晩、式Nをトリフルオロ酢酸ニートで処理する。典型的な条件QRはアルコキシ基であり、PGはトリチルである:室温で18時間、式Nをトリフルオロ酢酸:DCM1:10で処理する。下記の非限定的な実施例によって、図面を参照しながら、本発明をさらに記載する。材料及び方法インビトロLRRK2アッセイこのアッセイを使用して、Kiapp、IC50又は阻害パーセント値を決定することによって、LRRK2の活性を阻害する際の化合物の効力を決定した。ポリプロピレンプレート中で、LRRK2、蛍光標識ペプチド基質、ATP及び被検化合物を一緒にインキュベートした。LabChip3000CaliperLifeSciencesを使用して、反応の後に、基質を毛細管電気泳動によって2つの集団、即ち:リン酸化された基質及びリン酸化されなかった基質に分離した。相対量をそれぞれ、蛍光強度によって定量した。LRRK2Kiは、下式によって決定した:Y=V0×1-xKi×1S/KmEt/2×Et-xKi×1S/KmEt2-4×Et×x0.5/2×Et表4及びその他において、Ki値はμMで示されている。使用されたアッセイ条件及び材料は次のとおりであった:最終アッセイ条件:5mMのMgCl2中のLRRK2G2019S:5.2nMInvitrogen社製、ロット番号567054A1mMのMnCl2中のLRRK2G2019S:11nMInvitrogen社製、ロット番号567054A5mMのMgCl2中のLRRK2野生型:15nMInvitrogen社製、ロット番号500607F5mMのMgCl2中のLRRK2I2020T:25nMInvitrogen社製、ロット番号43594基質:1μMATP:130μMキナーゼ反応時間:2時間温度:周囲温度総体積:20μlATPappKms:5mMのMgCl2中のG2019S:130μM1mMのMnCl2中のG2019S:1μM5mMのMgCl2中の野生型:80μM5mMのMgCl2中のI2020T:14μM材料:固体支持体:黒色の50μL体積のポリプロピレン384ウェルプレートMatriCal社製、カタログ番号MP1011PP、キナーゼ:LRRK2G2019SInvitrogen社製、カタログ番号PV4882、LRRK2野生型Invitrogen社製、カタログ番号PV4874、基質:5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2、非結合プレート:384ウェルクリアV底ポリプロピレンプレートGreiner社製、カタログ番号781280、ATP:10mMのATPCellSignaling社製、カタログ番号9804、TritonX100:TritonX100、Brij35:Brij35Pierce社製、カタログ番号20150、コーティング試薬3:コーティング試薬3Caliper社製、DMSO:DMSOSigma社製、カタログ番号34869100ML、完全反応緩衝液:H2O/25mMのトリスpH8.0/5mMのMgCl2/2mMのDTT/0.01のTritonX100、停止溶液:H2O/100mMのHEPESpH7.2/0.015のBrij35/0.2のコーティング試薬3/20mMのEDTA、分離緩衝液:H2O/100mMのHEPESpH7.2/0.015のBrij35/0.1のコーティング試薬3/1:200のコーティング試薬8/10mMのEDTA/5のDMSO。化合物プレートの調製:連続希釈のために、DMSO34.6μlをカラム3~24に加えた。アッセイ対照のために、DMSO37.5μlを列A及びPのカラム1及び2に加え、加えて、25μMのG-028831スタウロスポリン50μlを列Bのカラム1及び2に加えた。試料について:100μMで開始するために、DMSO37.5μlをカラム1及び2に加え、その後に10mMの化合物12.5μlを加え;10μMで開始するために、DMSO78μlをカラム1及び2に加え、その後に10mMの化合物2μlを加え;1μMで開始するために、25μMの化合物10mMの化合物2μlDMSO798μlを、空のカラム1及び2に加えた。精密計器を使用して、1:3.16連続希釈を行ったPLKBM連続半対数。ATPの調製:ATPを完全キナーゼ緩衝液中で、282.1μMまで希釈した最終濃度は130μMだった。全体及びブランク調製物:完全反応緩衝液中で、基質を4μMまで希釈した。等量の完全反応緩衝液及び4μMの基質を混合して、ブランクを得た。等量の完全反応緩衝液及び4μMの基質を混合し、混合した溶液に、2×最終LRRK2濃度を加えた。アッセイ手順:50μlポリプロピレンプレートに、ウェル緩衝液/基質5μlをブランクウェルに手動で加えた。BiomekFXを使用して、キナーゼ反応を開始させたPLKSAR23ATP。下記を適切なウェルに加えた:化合物2μlATP23μl;アッセイプレートに5μl/ウェルの化合物/ATP;アッセイプレートに5μl/ウェルのキナーゼ/基質;プレートを暗所で2時間インキュベートした。BiomekFXを使用して、キナーゼ反応を停止させPLK停止、10μl/ウェルの停止溶液をアッセイプレートに加えた。結果をLabChip3000で読み取った。LabChip3000プロトコル:ジョブLRRK2IC50を次のジョブ設定で使用して、LabChip3000を作動させた:圧力:-1.4psi、下流電圧:-500V、上流電圧:-2350V、試料緩衝液後のシップタイム:75秒、色素緩衝液後のシップタイム:75秒、最終遅延時間:200秒。パーキンソン病動物モデルマウス及び霊長類において、線状体ドーパミンDA,striataldopamine神経終末マーカーの欠損をもたらす選択的黒質線状体ドーパミン神経毒素である1-メチル-4-フェニルテトラヒドロピリジンMPTP,1methyl4phenyultetrahydropyridineを投与することによって、パーキンソン病を再現することができる。SaporitoetalJPharmacologyVol288pp421427によって記載されたプロトコルに概して従い、MPTP誘発神経変性を使用すると、本発明の化合物を、パーキンソン病を治療する際の有効性について評価することができる。簡単に言えば、MPTPをPBS中に2~4mg/mlの濃度で溶かし、マウス雄C57、体重20~25gに20~40mg/kgを皮下注射する。本発明の化合物はヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールで可溶化し、PBSに溶かす。マウスに、化合物溶液10ml/kgを皮下注射によって投与し、その4~6時間後にMPTPを投与し、次いで7日間毎日投与する。最後に注射した日に、マウスを屠殺し、中脳をブロックし、パラホルムアルデヒド中で後固定する。線状体を解剖除去し、秤量し、-70°Cで貯蔵する。SonsallaetalJPharmacolExpTherVol242pp850857に記載されているとおりに、HPLCによって電気化学検出を用いて、こうして収集された線状体をドーパミン並びにその代謝産物であるジヒドロキシフェニル酢酸及びホモバニリン酸の含有率について評価する。また、OkunuetalAnalBiochemVol129pp405411のチロシンヒドロキシラーゼアッセイを使用して、標識チロシンからL-ドーパへのチロシンヒドロキシラーゼ媒介変換に随伴する14CO2の発生を測定することによって、線状体を評価することもできる。さらに、WhiteetalLifeSciVol35pp827833に記載されているモノアミンオキシダーゼBアッセイを使用して、SaporitoetalVol260pp14001409に記載されているとおりにドーパミン取り込みを監視することによって、線状体を評価することもできる。化合物を合成するための一般的な手順液体クロマトグラフィー質量分析法方法AAgilent6110単極質量分析計に接続されているAgilent1200シリーズのHPLCで、5アセトニトリルを0.2分間保持し、続いて1.6分以内に5~95アセトニトリル/水を直線的に勾配させ、次いで95で1.2分間保持する各移動相には0.01のトリフルオロ酢酸が含まれるSunfireカラム3.5μm、4.6×50mmを使用して、LC-MSを行った。方法BAgilent6110単極質量分析計に接続されているAgilent1200シリーズのHPLCで、5アセトニトリルを0.2分間保持し、続いて1.6分以内に5~95アセトニトリル/水を直線的に勾配させ、次いで95で1.2分間保持する水移動相には0.01のアンモニアが含まれるSunfireカラム3.5μm、4.6×50mmを使用して、LC-MSを行った。方法CAgilent6110単極質量分析計に接続されているAgilent1200シリーズのHPLCで、5アセトニトリルを0.2分間保持し、続いて1.6分以内に5~95アセトニトリル/水を直線的に勾配させ、次いで95で1.2分間保持する水移動相には10mMのNH4HCO3が含まれるXbridgeカラム3.5μm、4.6×50mmを使用して、LC-MSを行った。方法DAgilent6110単極質量分析計に接続されているAgilent1200シリーズのHPLCで、5アセトニトリルを0.2分間保持し、続いて8分以内に5~95アセトニトリル/水を直線的に勾配させ、次いで95で1.8分間保持する各移動相には0.01のトリフルオロ酢酸が含まれるSunfireカラム3.5μm、4.6×50mmを使用して、LC-MSを行った。方法EAgilent6110単極質量分析計に接続されているAgilent1200シリーズのHPLCで、5アセトニトリルを0.2分間保持し、続いて8分以内に5~95アセトニトリル/水を直線的に勾配させ、次いで95で1.8分間保持する水移動相には0.01のアンモニアが含まれるSunfireカラム3.5μm、4.6×50mmを使用して、LC-MSを行った。方法FAgilent6110単極質量分析計に接続されているAgilent1200シリーズのHPLCで、5アセトニトリルを0.2分間保持し、続いて8分以内に5~95アセトニトリル/水を直線的に勾配させ、次いで95で1.8分間保持する各移動相には10mMのNH4HCO3が含まれるXbridgeカラム3.5μm、4.6×50mmを使用して、LC-MSを行った。方法GAgilent6140四極質量分析計に接続されているAgilent1200シリーズのLCで、8.5分以内に3~95アセトニトリル/水を直線的に勾配させ各移動相には0.05のトリフルオロ酢酸が含まれる、95で2.5分間保持するAgilentSDC18カラム1.8μm、2.1×30mmを使用して、LC-MSを行った。方法HWatersSQ質量分析計に接続されているWatersAcquityUPLCで、1.4分以内に5~95アセトニトリル/水を直線的に勾配させ各移動相には0.1のギ酸が含まれる、95で0.3分間保持するAcquityUPLCBEHC18カラム1.7μm、2.1×30mmを使用して、LC-MSを行った。方法I分取高圧液体クロマトグラフィーを、Agilent社製の装置を使用して実施した。その装置は、クロマトグラフィーが、直列につながれた多波長UV検出器G1365B、Agilent社製及びMM-ESAPCI質量分析計G1956A、Agilent社製によってモニターされ、適正基準が満たされれば、自動画分収集器G1364B、Agilent社製によって試料が収集されるように構成されている。収集は、UV若しくは質量分析の任意の組合せがそのきっかけとなってよいか、又は時間に基づいてよい。分離プロセスのための典型的な条件は、下記のとおりである。勾配は10分間にわたって実行する開始時の勾配:メタノール10及び水90、終了時の勾配:メタノール100及び水0;緩衝液として0.1トリフルオロ酢酸を水に加えるか低pH緩衝液、又は炭酸水素アンモニウム10mmol/l及び35水酸化アンモニウム1.6ml/lを水に加える高pH緩衝かのいずれか。当業者であれば、例えば、開始時又は終了時の溶媒組成を変更すること、溶媒又は緩衝液を修正すること、実行時間を変更すること、流速及び/又はクロマトグラフィーカラムを変更することによって、各特定化合物についての条件を修正することが必要か、又は望ましいこともあることを認めるであろう。フラッシュクロマトグラフィーフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルクロマトグラフィーを指し、これをSP4又はIsolara4MPLCシステムBiotage社製、プレパックシリカゲルカートリッジBiotage社供給を使用して;又は従来のガラスカラムクロマトグラフィーを使用して実施する。分析方法1H核磁気共鳴NMR,Nuclearmagneticresonance分光法を、別段に述べられていない限り、400若しくは500MHzで操作するECX400分光計JEOL社製又はBruker装置を使用し、規定溶媒を使用し、室温前後で実施した。いずれの場合も、NMRデータは推定された構造に一致した。特徴的な化学シフトδを、主要なピークを名付けるための従来の略号:例えば、s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;dd、二重線の二重線;dt、三重線の二重線;br、ブロードを使用して、百万分率で示す。薄層クロマトグラフィーTLC,thinlayerchromatographyが使用されている場合、それは、シリカゲルMK6F60Åプレートを使用するシリカゲルTLCを指し、Rfは、TLCプレート上で化合物が移動した距離を、溶媒が移動した距離で割ったものである。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルクロマトグラフィーを指し、これをSP4又はIsolara4MPLCシステムBiotage社製;プレパックシリカゲルカートリッジBiotage社供給を使用して;又は従来のガラスカラムクロマトグラフィーを使用して実施する。化合物の調製出発物質の調製が記載されていない場合、これらは市販されているか、文献において公知であるか、又は当業者であれば標準的な手順を使用して容易に得ることができる。前の実施例又は中間体と同様に化合物を調製したと述べられている場合、当業者であれば、反応時間、試薬の当量数及び温度を特定の反応ごとに修正することができること、並びに異なる後処理又は精製技術を用いることが必要か、又は望ましいこともあることを認めるであろう。反応をマイクロ波照射を使用して実施する場合、使用されるマイクロ波は、Biotage社によって供給されるInitiator60である。一定温度を維持するために、実際の供給出力は、反応が経過する間に変動する。下記の実施例で製造される化合物を、次の表1にまとめるが、この表には、代表的な化合物でのLRRK2に対する親和値Ki、マイクロモルが、LC保持時間分及び質量分析m/z値分子量と共に示されている。略号DCM=ジクロロメタンDMF=N,N-ジメチルホルムアミドTHF=テトラヒドロフランMeOH=メタノールTFA=トリフルオロ酢酸Xantphos=4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンHATU=N,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートEDCI=1,3-プロパンジアミン,N3-エチルカルボンイミドイル-N1,N1-ジメチル-,ヒドロクロリドDCC=1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドPd2dba3=トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0TEA=トリエチルアミンrm=反応混合物rt=室温AcOH=酢酸IPA=イソプロパノールDIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミンTBSMSCl=第三級ブチルジメチルシリルクロリドMeCN=アセトニトリルNH3=アンモニアEtOH=エタノールEtOAc=酢酸エチルLCMS=高圧液体クロマトグラフィー質量分析UV=紫外線SCX=強カチオン交換TPAP=過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムDMSO=ジメチルスルホキシドBINAP=2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルXPhos=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル中間体12,4-ジクロロ-ピリジン-3-カルボアルデヒドn-ブチルリチウムヘキサン中1.6M、64ml、101mmolのTHF150ml中の溶液に-78°Cで、ジイソプロピルアミン14.3ml、101mmolを滴加した。反応混合物を0°Cに1時間にわたって昇温し、次いで-78°Cに冷却した。2,4-ジクロロピリジン11ml、101mmolを滴加し、溶液を-78°Cで2.5時間撹拌した。次いで、N-ホルミルピペリジン11.2ml、101mmolを滴加し、混合物を-78°Cでさらに1.5時間撹拌した。-78°Cで飽和NH4Cl水溶液を用いて、溶液をクエンチし、次いで室温に昇温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1MのHCl水溶液で洗浄し、有機相を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させMgSO4、乾燥するまで蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、0~20酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して精製し、黄色の固体9.7g、54を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm7.78d,J=5.04Hz,1H、8.56d,J=5.50Hz,1H、10.31s,1H。Rf石油エーテル中20酢酸エチル=0.70。中間体24-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体11.7g、9.7mmolのジメトキシエタン12ml中の溶液に室温で、ヒドラジン一水和物1.2ml、38.6mmolを加え、生じた混合物を75°Cで一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、20~100酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して精製し、白色の固体0.82g、56を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm7.60d,J=6.9Hz,1H、8.14d,J=6.0Hz,1H、8.32s,1H;m/zESAPCI:154[MH]。中間体34-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体25.8g、38mmol及びKOH8g、142mmolのジオキサン100ml中の混合物に室温で、ヨウ素19g、76mmolを加えた。反応混合物を75°Cで4時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶液を飽和Na2S2O3水溶液で希釈し、生じた沈澱物を濾過し、乾燥させて、黄色の固体4.1gを得た。濾液を3日間放置し、生じた沈澱物を濾過することによって、生成物をさらに2.35gを得た。合わせた収率6.45g、61。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm7.64d,J=6.0Hz,1H、8.11d,J=6.0Hz,1H;m/zESAPCI:280[MH]。中間体44-クロロ-3-ヨード-1-4-メトキシ-ベンジル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体31g、3.6mmol及びKOH0.3mg、5.4mmolのDMF10ml中の混合物に室温で、4-メトキシベンジルクロリド0.5ml、3.6mmolを加えた。生じた混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。粗製の残渣をEtOAcに溶かし、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによって、0~30酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して精製し、位置異性体の9:1混合物を固体1.3g、93として得た。主位置異性体:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.72s,3H、5.62s,2H、6.85-6.94m,2H、7.20-7.27m,2H、7.95d,J=6.0Hz,1H、8.20d,J=6.0Hz,1H;m/zESAPCI:400[MH]。中間体53-ヨード-1-4-メトキシベンジル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン中間体45g、12.5mmolの1-ブタノール25ml中の溶液に室温で、4-アミノテトラヒドロピラン5g、50mmolを加えた。生じた混合物を2つの20mlマイクロ波バイアルに移し、次いで、180°Cで1時間、BiotageI60マイクロ波反応器内で照射した。次いで、混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中0~20のメタノール勾配で溶出して精製し、白色の固体5.36g、92を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.46-1.60m,2H、1.95-2.09m,2H、3.43-3.60m,2H、3.70s,3H、3.87m,2H、4.21-4.32m,1H、5.45s,2H、5.97d,J=7.3Hz,1H、6.84-6.93m,2H、6.99d,J=6.4Hz,1H、7.15-7.26m,2H、7.78d,J=6.4Hz,1H;m/zESAPCI:465[MH]。中間体6メチル2E-3-[1-4-メトキシベンジル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパ-2-エノエート中間体50.6g、1.3mmol、ヨウ化テトラブチルアンモニウム0.95g、2.6mmol、DMF15ml、水2.4ml及びトリエチルアミン2.4mlの混合物に室温で、アクリル酸メチル1.16ml、13mmolを、続いてPddppfCl20.21g、0.26mmolをそれぞれ加えた。生じた混合物を70°Cで一晩加熱し、次いで乾燥するまで蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体0.39g、71を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.49-1.73m,2H、1.89m,2H、3.35-3.47m,2H、3.70s,3H、3.75s,3H、3.89m,2H、4.04-4.43m,1H、5.50s,2H、6.46d,J=7.3Hz,1H、6.68d,J=15.6Hz,1H、6.85-6.90m,2H、6.96d,J=6.4Hz,1H、7.20-7.25m,2H、7.81d,J=6.4Hz,1H、8.09d,J=15.6Hz,1H;m/zESAPCI:423[MH]。中間体7メチル3-[1-4-メトキシベンジル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパノエート中間体60.39g、0.92mmolの1:1の酢酸エチル/エタノール10ml中の溶液に室温で、10Pd/C80mgを加えた。生じた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。さらに50mgの10Pd/Cを加え、混合物をさらに24時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト商標で濾過し、蒸発させて、茶色の油状物質0.31mg、80を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.56-1.74m,2H、1.90m,2H、2.78t,J=7.1Hz,2H、3.30t,J=7.1Hz,2H、3.42m,2H、3.58s,3H、3.69s,3H、3.85-3.93m,2H、4.20-4.30m,1H、5.34s,2H、5.83d,J=7.8Hz,1H、6.78-6.88m,3H、7.10-7.16m,2H、7.70d,J=6.4Hz,1H;m/zESAPCI:425[MH]。中間体8メチル3-[4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパノエート中間体70.31g、0.73mmolのTFA3ml中の溶液を70°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで蒸発させた。粗製の残渣を10MeOH/EtOAcに再び溶かし、SCXカートリッジで、初めは10MeOH/EtOAcで、続いてメタノール中2MのNH3で溶出して、茶色のゴム状物質220mg、99を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.59-1.70m,2H、1.89-1.95m,2H、2.79t,J=7.1Hz,2H、3.27-3.33m,2H、3.37-3.48m,2H、3.58s,3H、3.86-3.92m,2H、4.21-4.30m,1H、5.75-5.81m,1H、6.61d,J=6.0Hz,1H、7.68d,J=6.0Hz,1H;m/zESAPCI:305[MH]。中間体93-[4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパン酸中間体80.22g、0.72mmolのメタノール3ml中の撹拌溶液に室温で、2MのNaOH水溶液0.9ml、1.8mmolを加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、酢酸85μl、1.45mmolを加え、生じた混合物をGenevac中で蒸発させて、ゴム状物質225mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.55-1.73m,2H、1.86-2.06m,2H、2.29-2.43m,2H、2.95-3.16m,2H、3.29-3.56m,2H、3.75-3.99m,2H、4.06-4.29m,1H、6.40-6.74m,1H、7.41-7.75m,1H、7.79-7.98m,1H;m/zESAPCI:291[MH]。中間体104-クロロ-3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンNaH60分散、108mg、2.69mmolを中間体3500mg、1.79mmolのDMF2ml溶液に0°Cで加え、混合物をこの温度で30分間撹拌した。次いで、塩化トリチル550mg、1.97mmolを加え、撹拌を室温で19時間継続した。水を加え、白色の沈澱物を濾過し、水で洗浄した。次いで、残渣をDCMに溶かし、水で、続いて飽和食塩水で洗浄し、乾燥させMgSO4、溶媒を蒸発させて、白色の固体900mg、96を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm6.33d,J=7.8Hz,1H、7.15-7.19m,5H、7.31-7.46m,10H、7.91d,J=6.4Hz,1H;Rf=0.52石油エーテル:酢酸エチルが1:1。中間体114-シクロヘキシルオキシ-3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン水素化ナトリウム60分散、287mg、7.2mmolをシクロヘキサノール998μl、9.6mmolのジオキサン15ml中の溶液に室温でゆっくり加えた。生じた懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いで中間体102.5g、4.8mmolを加えた。混合物を180°Cで1.5時間、BiotageI60マイクロ波反応器内で照射し、次いで乾燥するまで蒸発させた。粗製の残渣をDCMと水とに分配した。有機相を乾燥させMgSO4、蒸発させた。粗製の残渣をMeOHと共に摩砕し、濾過して、乾燥の後に白色の固体2.5g、89を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.37-1.58m,4H、1.61-1.77m,2H、1.86br.s.,4H、5.26-5.35m,1H、5.79d,J=6.0Hz,1H、7.07-7.22m,6H、7.22-7.43m,9H、7.54d,J=6.4Hz,1H;m/zESAPCI:586[MH]。中間体12メチル2E-3-[4-シクロヘキシルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパ-2-エノエート中間体110.5g、0.85mmol、ヨウ化テトラブチルアンモニウム0.63g、1.71mmol、DMF12.5ml、水2ml、トリエチルアミン2mlの混合物に室温で、アクリル酸メチル770μl、8.55mmol及びPddppfCl20.14g、0.17mmolをそれぞれ加えた。生じた混合物を105°Cで一晩加熱し、次いで乾燥するまで蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、0~5酢酸エチル/石油エーテル勾配で溶出して精製し、白色の固体0.2g、44を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.36-1.58m,4H、1.58-1.71m,2H、1.71-1.83m,2H、1.91-2.02m,2H、3.73s,3H、5.25-5.33m,1H、5.78d,J=6.0Hz,1H、6.75d,J=16.0Hz,1H、7.07-7.18m,6H、7.27-7.41m,9H、7.59d,J=6.4Hz,1H、7.97d,J=16.0Hz,1H;m/zESAPCI:544[MH]。中間体13メチル2E-3-[4-シクロヘキシルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパ-2-エノエート中間体120.2g、0.37mmolの10TFA/DCM0.4/3.6ml中の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗製の残渣を10MeOH/EtOAcに再び溶かし、SCXカートリッジで、初めは10MeOH/EtOAcで、続いてメタノール中2MのNH3で溶出した。粗製の混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって、10~50の酢酸エチル/石油エーテル勾配で溶出して精製し、白色の固体50mg、45を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.35-1.56m,4H、1.56-1.70m,2H、1.70-1.82m,2H、1.94-2.03m,2H、3.75s,3H、5.34t,J=3.9Hz,1H、6.99d,J=16.0Hz,1H、7.13d,J=6.0Hz,1H、7.89d,J=6.0Hz,1H、8.01d,J=16.0Hz,1H;m/zESAPCI:302[MH]。中間体14メチル3-[4-シクロヘキシルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパノエート中間体1345mg、0.15mmolの1:1の酢酸エチル/エタノール3ml溶液に室温で、10Pd/C15mgを加えた。生じた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をセライト商標で濾過し、蒸発させて、茶色のゴム状物質38mg、84を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.33-1.56m,4H、1.56-1.68m,2H、1.68-1.80m,2H、1.83-2.00m,2H、2.80t,J=7.6Hz,2H、3.22t,J=7.8Hz,2H、3.60s,3H、5.23-5.34m,1H、6.99d,J=6.0Hz,1H、7.79d,J=6.0Hz,1H;m/zESAPCI:304[MH]。中間体153-[4-シクロヘキシルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパン酸中間体1438mg、0.12mmolのメタノール1.5ml中の撹拌溶液に室温で、2MのNaOH156μl、0.31mmolを加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで蒸発させた。粗製の残渣を水に溶かし、次いで、酢酸15μlを加え、生じた沈澱物を濾過し、乾燥させて、白色の固体29mg、80を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.33-1.82m,8H、1.85-2.17m,2H、2.64-2.89m,2H、3.07-3.28m,2H、4.80-5.63m,1H、7.02d,J=6.41Hz,1H、7.82d,J=5.95Hz,1H、12.20br.s.,1H;m/zESAPCI:290[MH]。中間体16シクロヘキシル-[3-ヨード-1-4-メトキシ-ベンジル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-アミン中間体40.95g、2.4mmolの1-ブタノール5ml中の溶液に室温で、シクロヘキシルアミン1.1ml、9.52mmolを加えた。生じた混合物をBiotage社製I60マイクロ波反応器内、190°Cで1時間照射した。次いで、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、10~100酢酸エチル/石油エーテル勾配で溶出して精製し、白色の固体0.87g、80を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.24-1.50m,5H、1.50-1.63m,1H、1.63-1.80m,2H、1.86-2.03m,2H、3.72s,3H、4.02-4.15m,1H、5.43s,2H、5.95d,J=7.3Hz,1H、6.85-6.90m,2H、6.95d,J=6.0Hz,1H、7.15-7.24m,2H、7.76d,J=6.0Hz,1H;m/zESAPCI:463[MH]。中間体174-{E-2-[4-シクロヘキシルアミノ-1-4-メトキシ-ベンジル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-ビニル}-安息香酸メチルエステル中間体160.25g、0.54mmol及びヨウ化テトラブチルアンモニウム0.4g、1.08mmolのDMF/水/トリエチルアミン5ml/0.75ml/0.75ml中の混合物に室温で、安息香酸メチル-4-ビニル0.44g、2.7mmol及び[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド88mg、0.11mmolをそれぞれ加えた。生じた混合物を70°Cで一晩加熱し、次いで乾燥するまで蒸発させた。粗製の残渣をEtOAcに溶かし、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させMgSO4、次いで蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、10~100酢酸エチル/石油エーテル勾配で溶出して精製し、所望の生成物を茶色の固体190mg、70として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.15-1.24m,1H、1.27-1.48m,4H、1.59-1.65m,1H、1.70-1.77m,2H、1.94-2.01m,2H、3.69s,3H、3.86s,3H、4.03-4.11m,1H、5.47s,2H、6.14d,J=7.8Hz,1H、6.85-6.90m,3H、7.19-7.23m,2H、7.45d,J=16.0Hz,1H、7.73-7.82m,2H、7.85d,J=8.2Hz,2H、7.98d,J=8.7Hz,2H;m/zESAPCI:497[MH]。中間体184-{2-[4-シクロヘキシルアミノ-1-4-メトキシ-ベンジル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-エチル}-安息香酸メチルエステルエタノール5ml中の中間体170.19g、0.38mmolに室温で、10Pd/C40mgを加えた。生じた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。さらに40mgの10Pd/Cを加え、混合物をさらに24時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト商標で濾過し、蒸発させて、生成物を茶色のゴム状物質185mg、97として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.12-1.27m,1H、1.27-1.42m,4H、1.57-1.65m,1H、1.66-1.76m,2H、1.92-1.99m,2H、3.05-3.11m,2H、3.34-3.41m,2H、3.70s,3H、3.83s,3H、3.98-4.06m,1H、5.32s,2H、5.61d,J=6.4Hz,1H、6.74d,J=6.0Hz,1H、6.77-6.82m,2H、7.01-7.06m,2H、7.34-7.38m,2H、7.68d,J=6.4Hz,1H、7.82-7.87m,2H;m/zESAPCI:499[MH]。中間体194-[2-4-シクロヘキシルアミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-エチル]-安息香酸メチルエステル中間体180.18g、0.37mmolのTFA2ml中の溶液を70°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、飽和Na2CO3水溶液を加えた。有機相を分離し、相分離管で濾過し、蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、20酢酸エチル/石油エーテルから酢酸エチル中10のMeOH中2MのNH3への勾配で溶出して精製し、生成物を茶色の固体0.12g、86として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.13-1.24m,1H、1.27-1.41m,4H、1.58-1.66m,1H、1.67-1.76m,2H、1.92-2.01m,2H、3.06-3.12m,2H、3.34-3.42m,2H、3.83s,3H、3.99-4.07m,1H、5.52d,J=7.8Hz,1H、6.58d,J=6.0Hz,1H、7.42d,J=8.2Hz,2H、7.67d,J=6.0Hz,1H、7.88d,J=8.7Hz,2H;m/zESAPCI:379[MH]。中間体204-[2-4-シクロヘキシルアミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-エチル]-安息香酸中間体190.1g、0.26mmolのメタノール2ml中の撹拌溶液に室温で、2MのNaOH0.33ml、0.66mmolを加えた。生じた混合物を70°Cで一晩撹拌した。次いで、酢酸40μl、0.66mmolを加え、生じた沈澱物を濾過し、乾燥させて、白色の固体35mg、36を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.13-1.24m,1H、1.27-1.43m,4H、1.58-1.65m,1H、1.68-1.78m,2H、1.93-2.01m,2H、3.05-3.12m,2H、3.36-3.45m,2H、3.96-4.05m,1H、5.68br.s.,1H、6.62d,J=6.0Hz,1H、7.36-7.41m,2H、7.66d,J=6.0Hz,1H、7.84-7.88m,2H;m/zESAPCI:364[MH]。中間体213-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン2つの別の10~20mlBiotage社製マイクロ波バイアルにそれぞれ、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール1.46ml、15.4mmolのジオキサン10ml中の溶液を装入した。それぞれのバイアルに、水素化ナトリウム鉱油中60の分散、0.536g、13.4mmolを加え、生じた懸濁液を室温で3時間撹拌した後に、中間体102g、3.83mmolのジオキサン2.5ml中の溶液を加え、続いてBiotage社製I60マイクロ波反応器内、190°Cで2時間照射した。各バイアルからの反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣を水100mlと酢酸エチル100mlとに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル400mlで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー石油エーテル中0~50のEtOAcから勾配溶出によって精製して、淡黄色の固体2g、44を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.71-1.80m,2H、1.97-2.08m,2H、3.56-3.65m,2H、3.94-4.02m,2H、5.44-5.51m,1H、5.79-5.83m,1H、7.10-7.15m,6H、7.26-7.41m,9H、7.54d,J=6.9Hz,1H;m/zESAPCI:588[MH]。中間体221-4-メトキシベンジル-3-[2-モルホリン-4-イルピリジン-4-イル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン中間体50.1g、0.2mmol及び2-モルホリノピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル94mg、0.32mmolのジオキサン2ml中の溶液に室温で、[ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド18mg、0.02mmolを、続いて2Mの炭酸ナトリウム377μl、0.75mmolを加えた。生じた混合物を脱気し、次いで90°Cで一晩加熱した。次いで、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー0~10メタノール/酢酸エチルから勾配溶出によって精製して、クリーム色の固体110mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.30-1.49m,2H、1.82-1.97m,2H、3.35-3.46m,2H、3.48-3.60m,4H、3.63-3.85m,9H、4.14-4.31m,1H、5.38d,J=7.3Hz,1H、5.51s,2H、6.78-6.91m,2H、6.92-7.01m,2H、7.05s,1H、7.10-7.42m,2H、7.83d,J=6.0Hz,1H、8.27s,1H;m/zESAPCI:501[MH]。中間体231-4-メトキシベンジル-3-[3-モルホリン-4-イルフェニル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン中間体22と同様に、中間体5及び3-モルホリノフェニルボロン酸ピナコールエステルから調製して、所望の生成物を白色の固体120mgとして得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.22-1.31m,2H、1.90d,J=9.2Hz,2H、3.17-3.22m,4H、3.37-3.44m,2H、3.69-3.77m,9H、3.94s,1H、5.17d,J=7.3Hz,1H、5.5s,2H、6.86-6.90m,2H、6.95d,J=6.0Hz,1H、7.05d,J=7.3Hz,1H、7.09-7.12m,1H、7.14-7.16m,1H、7.22-7.26m,2H、7.39-7.46m,1H、7.80d,J=6.1Hz,1H;m/zESAPCI:500[MH]。中間体241-4-メトキシベンジル-3-[2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-4-イル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン中間体22と同様に、中間体5及び2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステルから調製して、所望の生成物をオフホワイト色の固体120mgとして得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.32-1.44m,2H、1.86-1.95m,2H、2.22s,3H、2.31-2.48m,4H、3.41t,J=10.53Hz,2H、3.49-3.63m,4H、3.70s,3H、3.72-3.88m,2H、4.17-4.26m,1H、5.38d,J=6.9Hz,1H、5.52s,2H、6.83-6.99m,4H、7.04s,1H、7.23d,J=8.7Hz,2H、7.83d,J=6.4Hz,1H、8.24d,J=5.0Hz,1H;m/zESAPCI:514[MH]。中間体253-[2-モルホリン-4-イルピリジン-4-イル]-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体22と同様に、中間体21及び2-モルホリノピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステルから調製して、所望の生成物をクリーム色の固体95mg、89として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.60-1.70m,2H、1.98-2.06m,2H、3.42-3.54m,6H、3.66-3.79m,6H、5.39-5.45m,1H、5.89d,J=6.4Hz,1H、7.09-7.14m,1H、7.14-7.21m,6H、7.23s,1H、7.29-7.39m,9H、7.61d,J=6.4Hz,1H、8.19d,J=6.0Hz,1H;m/zESAPCI:624[MH]。中間体263-[3-モルホリン-4-イルフェニル]-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体22と同様に、中間体21及び3-モルホリノフェニルボロン酸ピナコールエステルから調製して、所望の生成物をゴム状物質120mgとして得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.60-1.69m,2H、1.96-2.03m,2H、3.07-3.14m,4H、3.44-3.51m,2H、3.68-3.77m,6H、5.33-5.53m,1H、5.86d,J=6.4Hz,1H、6.96-7.00m,1H、7.18dd,J=8.0,1.6Hz,6H、7.26-7.40m,12H、7.57d,J=6.0Hz,1H;m/zESAPCI:623[MH]。中間体273-[2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-4-イル]-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体22と同様に、中間体21及び2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステルから調製して、所望の生成物をオフホワイト色の泡状物質110mgとして得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.62-1.71m,2H、1.99-2.07m,2H、2.24s,3H、2.37-2.44m,4H、3.45-3.57m,6H、3.72-3.79m,2H、5.40-5.47m,1H、5.90d,J=6.0Hz,1H、7.07-7.09m,1H、7.15-7.21m,6H、7.25s,1H、7.31-7.40m,9H、7.62d,J=6.4Hz,1H、8.17d,J=4.6Hz,1H;m/zESAPCI:637[MH]。中間体28メチル2E-3-[4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパ-2-エノエート中間体211.5g、2.55mmol及びヨウ化テトラブチルアンモニウム1.9g、5.1mmolのDMF:水:トリエチルアミン37.5ml:6ml:6ml中の混合物に室温で、アクリル酸メチル2.3ml、25mmol及びPddppfCl20.42g、0.51mmolをそれぞれ加えた。生じた混合物を105°Cで一晩加熱し、次いで乾燥するまで蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、25~60酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶離して精製して、茶色の固体0.81g、58を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.67-1.82m,2H、2.02-2.13m,2H、3.47-3.64m,2H、3.70-3.81m,3H、3.81-3.94m,2H、5.43-5.50m,1H、5.82d,J=5.95Hz,1H、6.77d,J=16.03Hz,1H、7.09-7.18m,6H、7.27-7.41m,9H、7.61d,J=5.95Hz,1H、7.97d,J=16.03Hz,1H;m/zESAPCI:462[MH]。中間体29メチル2-[4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]シクロプロパンカルボキシレート水素化ナトリウム44mg、1.1mmolをヨウ化トリメチルスルホキシウム145mg、0.66mmolのDMSO3ml中の溶液に室温でゆっくりと加えた。生じた混合物を5分間撹拌し、次いでDMSO3ml中の中間体280.3g、0.55mmolを滴加し、かつ混合物を室温でさらに2時間撹拌した。次いで、飽和NH4Cl水溶液を加え、かつ反応混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O×4で洗浄し、乾燥させMgSO4、乾燥するまで蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、15~50酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して精製し、白色の固体0.14g、45を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.45-1.55m,2H、1.57-1.80m,2H、1.85-1.92m,1H、1.94-2.06m,2H、2.93-2.98m,1H、3.50-3.61m,2H、3.64s,3H、3.71-3.89m,2H、5.38-5.44m,1H、5.69d,J=6.41Hz,1H、7.06-7.15m,6H、7.27-7.37m,9H、7.51d,J=6.41Hz,1H;m/zESAPCI:560[MH]。中間体302-[4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]シクロプロパンカルボン酸中間体29295mg、0.53mmolの1:1のMeOH/THF3ml中の撹拌した懸濁液に室温で、2MのNaOH1.3ml、2.64mmolを加えた。生じた混合物を70°Cで4時間加熱し、次いで蒸発させた。粗製の残渣を水に溶かし、次いで1MのHClを滴加すると、沈殿が生じた。生じた沈澱物を濾過し、乾燥させて、白色の固体255mg、89を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.36-1.46m,2H、1.60-1.76m,3H、1.92-2.04m,2H、2.86-2.94m,1H、3.48-3.58m,2H、3.75-3.86m,2H、5.34-5.41m,1H、5.66d,J=6.41Hz,1H、7.03-7.13m,6H、7.23-7.35m,9H、7.48d,J=6.41Hz,1H、12.40br.s.,1H;m/zESAPCI:546[MH]。中間体314-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン65ヒドラジン水溶液45ml中の1-2,4-ジクロロ-ピリジン-3-イル-エタノン6.2g、32.6mmolを室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、白色の固体を得た。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル200g上で、1:1の石油エーテル:EtOAcで溶出して精製し、オフホワイト色の固体3.5g、64を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.64s,3H、7.47d,J=5.95Hz,1H、8.06d,J=5.95Hz,1H。m/zESAPCI:168/170[MH]。中間体324-クロロ-3-メチル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンNaH60分散、1.07g、27.0mmolを中間体313g、18.0mmolのDMF50ml中の溶液に加え、懸濁液を0°Cで30分間撹拌した。塩化トリフェニルメチル5.51g、20.0mmolを加え、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を水100mlでクエンチし、EtOAc50mlで2回抽出した。合わせた有機層を水50mlで3回、次いで飽和食塩水50mlで洗浄し、乾燥させMgSO4、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、0~50酢酸エチル/石油エーテル勾配で溶出して精製し、淡黄色の固体5.2g、71を得た。m/zESAPCI:410[MH]。中間体334-クロロ-3-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ11-2,4-ジクロロピリジン-3-イル-2-メチルプロパン-1-オール中間体130g、170mmolの無水THF500mL中の溶液に、THF中2Mの塩化イソプロピルマグネシウム110.7mL、221.59mmolを-78°Cで加えた。反応塊を2時間にわたって室温に昇温し、次いで0°Cで飽和NH4Cl水溶液300mLを用いてクエンチした。水相をEtOAc2×250mLで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、100-200メッシュ、20EtOAc-石油エーテルで溶出によって精製して、オフホワイト色の固体12.2g、33を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δppm0.77d,J=6.8Hz,3H、1.21d,J=6.8Hz,3H、2.47-2.53m,1H、4.98d,J=10.4Hz,1H、7.30d,J=5.6Hz,1H、8.20d,J=5.6Hz,1H。ステップ21-2,4-ジクロロピリジン-3-イル-2-メチルプロパン-1-オン1-2,4-ジクロロピリジン-3-イル-2-メチルプロパン-1-オール12g、54.5mmolの無水CH2Cl2150mL中の溶液に、PCC23.45g、109mmolを0°Cで加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、100-200メッシュ、8EtOAc-石油エーテルで溶出によって精製して、オフホワイト色の固体9.95g、84を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.26d,J=7.8Hz,6H、3.15-3.23m,1H、7.34d,J=5.6Hz,1H、8.34d,J=5.2Hz,1H。ステップ34-クロロ-3-イソプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン1-2,4-ジクロロピリジン-3-イル-2-メチルプロパン-1-オン9.85g、45.2mmolの1,4-ジオキサン100mL中の溶液にN2H4100mL、80溶液を0°Cで加え、室温で16時間撹拌した。反応塊を真空濃縮した。粗製の化合物をCHCl33×100mLで洗浄して、白色の固体5.35g、60を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.37d,J=6.8Hz,6H、3.62-3.72m,1H、7.50d,J=6.0Hz,1H、8.09d,J=6.0Hz,1H;m/zES:196/198[MH]。中間体344-クロロ-3-シクロヘキシル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体33と同様に調製して、表題化合物を白色の固体を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.22-2.08m,10H、3.25-3.32m,1H、7.51d,J=6.0Hz,1H、8.09d,J=6.0Hz,1H;m/zES:236/238[MH]。中間体354-クロロ-3-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体33と同様に調製して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.92-1.12m,6H、2.45-2.52m,1H、7.47d,J=6.0Hz,1H、8.07d,J=6.0Hz,1H、13.35br.s,1H;m/zES:194/196[MH]。中間体364-クロロ-3-シクロブチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体33と同様に調製して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.81-1.95m,1H、2.01-2.17m,1H、2.35-2.50m,4H、4.05-4.18m,1H、7.51d,J=5.6Hz,1H、8.08d,J=5.6Hz,1H、13.35br.s,1H;m/zES:208/210[MH]。中間体374-シクロヘキシルオキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体111.86g、3.18mmol、PddppfCl2260mg、0.32mmol、2MのNa2CO3水溶液5.56ml、11.1mmol及び4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.4g、4.77mmolをジオキサン50ml中で混合し、窒素で15分間脱気し、還流、窒素下で19時間撹拌した。減圧下で濃縮した後に、粗製の生成物をDCMと水とに分配し、DCMで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させMgSO4、かつ濃縮した。アセトニトリルを摩砕して、純粋な所望の生成物のうちの一部を得、残りの粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、10酢酸エチル/石油エーテルから50酢酸エチル/石油エーテルで溶出して精製した。これを摩砕された物質と一緒に合わせて、白色の固体512mg、31を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.22-1.46m,3H、1.49-1.62m,3H、1.70-1.80m,2H、2.06-2.15m,2H、5.15-5.28m,1H、5.72d,J=6.4Hz,1H、7.10-7.20m,6H、7.28-7.39m,9H、7.52d,J=6.4Hz,1H、7.88br.s.,1H、8.17br.s.,1H;m/zESAPCI:526[MH]。中間体381-4-メトキシベンジル-3-1H-ピラゾール-4-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン中間体52.0g、4.31mmol、PddppfCl2352mg、0.43mmol、2MのNa2CO3水溶液7.5ml、15.1mmol及び4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.9g、6.47mmolをジオキサン50ml中で混合し、混合物を窒素で10分間脱気した。次いで、反応混合物を還流、窒素下で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製の生成物をDCMと水とに分配し、DCMで2回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させMgSO4、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーによって、100DCMから10メタノール/DCMで溶出して精製し、生成物を茶色の油状物質1.33g、76として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.33-1.44m,2H、1.91-2.01m,2H、3.38-3.47m,2H、3.70s,3H、3.77m,2H、4.09-4.23m,1H、5.30d,J=7.3Hz,1H、5.46s,2H、6.85-6.93m,3H、7.19-7.24m,2H、7.78d,J=6.4Hz,1H、7.82d,J=1.4Hz,1H、8.15s,1H;m/zESAPCI:405[MH]。中間体39tert-ブチル-4-{4-[1-4-メトキシベンジル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4イルアミノ-1H-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート中間体38100mg、0.25mmol及び炭酸セシウム302mg、0.50mmolをDMF1mlに溶かし、室温で30分間撹拌した。1-tert-ブトキシカルボニル-4-メタンスルホニルオキシ-ピペリジン104mg、0.37mmolを加え、溶液を90°Cに18時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、酢酸エチル×2で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって0~10メタノール/DCMからの勾配溶出によって精製して、茶色の油状物質121mg、83を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.40s,9H、1.79-1.99m,5H、2.04-2.10m,2H、2.97br.s,1H、3.38-3.46m,2H、3.68s,3H、3.77dt,J=11.4,3.7Hz,2H、4.01-4.19m,4H、4.43-4.51m,1H、5.30d,J=7.3Hz,1H、5.45s,2H、6.80-6.97m,4H、7.15-7.27m,2H、7.76-7.79m,1H、8.20s,1H;m/zESAPCI:588[MH]。中間体404-シクロヘキシルオキシ-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン鉱油中60の水素化ナトリウム512mg、12.80mmolを密閉マイクロ波バイアル内のシクロヘキサノール1.49g、14.88molのジオキサン15ml中の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。粘調の混合物が形成し、バイアルを数度ボルテックス処理して、撹拌を促進した。次いで、中間体31500mg、2.98mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでI60マイクロ波反応器内で190°Cで1時間照射した。さらに3つの反応を設定し、上記を繰り返した。合わせた反応混合物を氷/水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、油状物質を得た。粗製の油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で、3:1のペトロール:酢酸エチルで溶出して精製し、白色の固体2.18g、79を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.36-1.79m,8H、1.92s,2H、2.54s,3H、5.23-5.30m,1H、6.96d,J=6.0Hz,1H、7.76d,J=6.0Hz,1H。中間体41tert-ブチル-4-シクロヘキシルオキシ-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート二炭酸ジ-tert-ブチル2.45g、11.22mmolを中間体412.16g、9.35mmol、Et3N1.37mmol、9.81mmol及びDMAP1.14g、9.35mmolのアセトニトリル60ml中の混合物に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカ上で、10:1のペトロール:酢酸エチルで溶出して精製し、白色の固体2.86g、92を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.35-1.78m,17H、1.89-1.99m,2H、2.56s,3H、5.25-5.32m,1H、7.48d,J=6.0Hz,1H、8.08d,J=6.0Hz,1H;m/zESAPCI:332[MH]。中間体42tert-ブチル-3-ブロモメチル-4-シクロヘキシルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-カルボキシレート中間体412.35g、7.10mmol、NBS1.33g、7.45mmol及び過酸化ジベンゾイル、75214mg、0.710mmolの四塩化炭素100ml中の混合物を撹拌し、一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上に予め吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で、10:1のペトロール:酢酸エチルで溶出して精製し、白色の固体960mg、33を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.37-1.57m,4H、1.60-1.86m,13H、1.88-2.02m,2H、4.89s,2H、5.29-5.36m,1H、7.50-7.51d,J=6.0Hz,1H、8.16d,J=6.0Hz,1H。中間体43[4-シクロヘキシルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]アセトニトリル中間体42495mg、1.21mmol及びシアン化ナトリウム296mg、6.04mmolの水1ml及びエタノール20ml中の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上に予め吸収させた後に、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製した。生成物を2:1のペトロール:酢酸エチルで溶出して、オフホワイト色の泡状の固体195mg、63を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.32-1.57m,4H、1.57-1.73m,2H、1.73-1.83m,2H、1.89-2.00m,2H、4.30s,2H、5.22-5.30m,1H、7.03-7.07d,J=6.4Hz1H、7.84d,J=6.4Hz,1H。中間体442-[4-シクロヘキシルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]エタンアミンジエチルエーテル中1Mの水素化アルミニウムリチウム4.9ml、4.9mmolを氷冷されている中間体43598mg、2.33mmolのジエチルエーテル35ml中の溶液に加えた。混合物を室温に昇温し、一晩撹拌した。混合物を-10°Cに冷却し、水186μlを非常に慎重に加えた。これに続いて、15水酸化ナトリウム水溶液186μl及び追加の水559μlを加えた。混合物を1時間迅速に撹拌し、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で、10:1のDCM:メタノール中2Mのアンモニアで溶出して精製し、無色の油状物質75mg、12を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.35-1.79m,8H、1.84-1.98m,2H、2.86-2.97m,2H、2.97-3.10m,2H、3.34br.s.,2H、5.23-5.30m,1H、6.97d,J=6.0Hz,1H、7.76d,J=6.0Hz,1H。中間体454-シクロヘキシルオキシ-3-エテニル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン丸底フラスコに、中間体111g、1.71mmol、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム690mg、5.12mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII140mg、0.17mmol及びトリエチルアミン710μl、5.12mmol、IPA40ml及びTHF10mlを装入した。溶液を15分間脱気した後に、反応混合物を90°Cに一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をDCM及びH2Oで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、Isolera4石油エーテル/EtOAcの勾配を使用して精製して、生成物を白色の固体646mg、収率78として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.24-1.88m,10H、5.23-5.38m,2H、5.66-5.74m,1H、6.13-6.22m,1H、7.10-7.38m,16H、7.38-7.59m,1H;m/zESAPCI:486[MH]。中間体46メチル1-イソプロピル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1Hピロール-2-カルボキシレートステップ1メチル4-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボキシレートメチル4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシレート4.5g、0.022molのDMF20mL中の混合物に、NaH60分散、2.6g、0.066molを0°Cで加えた。反応物を0°Cで30分間撹拌した。2-ブロモプロパン8.1g、0.066molを反応混合物に加え、90°Cで一晩撹拌した。室温に冷却した後に、反応物を水100mLでクエンチし、酢酸エチル3×50mLで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル中50の酢酸エチルによって精製した。所望の化合物が黄色がかった油状物質4.55g、84として得られた。LCMS方法A:m/z=246[MH];2.19分。ステップ2メチル1-イソプロピル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1Hピロール-2-カルボキシレートメチル4-ブロモ-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボキシレート1.0g、0.004mol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン1.56g、0.006mol、無水KOAc1.2g、0.012mol及びPdCl2dppfジクロロメタン付加物0.6g、0.0008molのDMF15mL中の混合物を窒素下、80°Cで一晩撹拌した。酢酸エチル100mL及び水100mLを加えた。有機層を水50mL及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル-酢酸エチル、20:1によって精製した。所望の化合物を黄色がかったオイル0.6g、51として得た。LC-MS方法A:m/z=294[MH];2.24分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.86s,1H、7.71s,1H、7.49d,J=6.0,1H、7.33d,J=5.5,1H、7.20-7.28m,15H、5.47-5.52m,1H、5.59-5.63m,1H、5.77d,J=6.5,1H、1.52d,J=6.5,6H、1.49d,J=7.0,6H。中間体473-2-クロロピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンマイクロ波バイアルに、3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン1.00g、1.70mmol、2-クロロピリジン-4-イルボロン酸0.281g、1.79mmol及びビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド139mg、0.170mmolを装入した。次いで、アセトニトリル11mL、210mmol及び1.0Mの酢酸カリウム水溶液4.1mLを加え、反応混合物を窒素で10分間脱気し、次いで、マイクロ波照射下で100°Cに30分間加熱した。反応が完了したら、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライト登録商標で濾過し、真空濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン中0~100のEtOAcで溶出して精製し、表題化合物0.648g、66を得た。LC-MS方法H:m/z=573.4[MH];1.56分。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ8.37d,J=5.2,1H、8.13s,1H、7.80d,J=5.2,1H、7.54d,J=6.2,1H、7.35-7.27m,9H、7.22-7.14m,6H、5.90d,J=6.2,1H、5.55-5.46m,1H、4.01-3.92m,2H、3.69-3.60m,2H、2.23-2.13m,2H、1.99-1.87m,2H。中間体483-2-クロロピリジン-4-イル-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンマイクロ波バイアルに、3-ヨード-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン1.14g、2.21mmol、2-クロロピリジン-4-イルボロン酸0.366g、2.32mmol及びビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド181mg、0.221mmolを装入した。次いで、アセトニトリル14mL、270mmol及び1.0Mの酢酸カリウム水溶液5.3mLを加え、反応混合物を窒素で10分間脱気し、次いで、マイクロ波照射下で100°Cに40分間加熱した。反応が完了したら、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライト登録商標で濾過し、真空濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、DCM中0~2のEtOAcで溶出して精製し、表題化合物0.887g、80を得た。LC-MS方法H:m/z=503.3[MH],1.55分。1H-NMR400MHz,CDCl3:δ8.38d,J=4.6,1H、8.06s,1H、7.86d,J=4.8,1H、7.58d,J=6.0,1H、7.35-7.28m,9H、7.23-7.14m,6H、5.91d,J=6.2,1H、4.11s,3H。実施例11-[3R-3-フェニルピペリジン-1-イル]-3-[4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパン-1-オン中間体945mg、0.16mmolのDMF1ml中の溶液に室温で、HATU62mg、0.16mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン162μl、0.93mmolを加えた。次いで、R-3-フェニルピペリジン25mg、0.16mmolを加え、生じた溶液を室温で一晩撹拌し続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製の生成物をDCMに再び溶かし、Isolute-NH2カートリッジで溶出した。溶媒を除去し、粗製の生成物を質量トリガー型分取LCMS高pH緩衝液によって精製して、白色の固体6mg、9を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.18-1.38m,1H、1.49-1.77m,4H、1.77-1.88m,1H、1.88-2.00m,2H、2.38-2.49m,1H、2.53-2.70m,1H、2.72-2.95m,2H、2.95-3.10m,1H、3.16-3.27m,2H、3.36-3.49m,2H、3.81-3.97m,3H、4.18-4.28m,1H、4.41-4.52m,1H、6.50-6.67m,2H、7.15-7.35m,5H、7.66-7.71m,1H;m/zESAPCI:434[MH]。実施例2~4実施例1と同様に、中間体9及び対応するアミンから、次の表中の実施例2~4を調製した。実施例5メチル2E-3-[4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]プロパ-2-エノエート中間体51.25g、2.96mmolのTFA10ml中の溶液を70°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで蒸発させた。粗製の残渣を100EtOAcに再び溶かし、初めは100EtOAcで、続いてメタノール中2M/NH3で溶出するSCXカートリッジで溶出して、茶色のゴム状物質0.8g、89を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.43-1.75m,2H、1.76-2.00m,2H、3.36-3.50m,2H、3.74s,3H、3.82-4.00m,2H、4.11-4.33m,1H、6.38d,J=7.3Hz,1H、6.59-6.86m,2H、7.76d,J=6.0Hz,1H、8.10d,J=15.6Hz,1H;m/zESAPCI:303[MH]。実施例63-[4-シクロヘキシルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]-1-[3R-3-フェニルピペリジン-1-イル]プロパン-1-オン中間体1527mg、0.09mmolのDMF1ml中の溶液に室温で、HATU37mg、0.10mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン97μl、0.56mmolを加えた。次いで、R-3-フェニルピペリジン25mg、0.16mmolを加え、生じた溶液を室温で一晩撹拌し続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製の生成物をDCMに再び溶かし、Isolute-NH2カートリッジで溶出した。溶媒を除去し、粗製の生成物を質量トリガー式分取LCMS高pH緩衝液によって精製して、白色の固体18mg、45を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.25-2.03m,14H、2.50-2.67m,2H、2.69-2.90m,2H、2.93-3.25m,3H、3.62-4.14m,1H、4.28-4.67m,1H、4.93-5.52m,1H、6.83-7.08m,1H、7.11-7.44m,5H、7.56-8.32m,1H;m/zESAPCI:433[MH]。実施例74-{2-[4-シクロヘキシルアミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]エチル}フェニル4-メチルピペラジン-1-イルメタノン実施例6と同様に、中間体20及び1-メチルピペラジンから調製して、所望の生成物を白色の固体23mg、62として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.12-1.48m,5H、1.53-1.82m,3H、1.87-2.04m,2H、2.20s,3H、2.21-2.43m,4H、2.95-3.13m,2H、3.18-3.76m,6H、3.92-4.19m,1H、5.54d,J=7.8Hz,1H、6.59d,J=6.4Hz,1H、7.22-7.43m,4H、7.68d,J=6.0Hz,1H;m/zESAPCI:447[MH]。実施例84-{2-[4-シクロヘキシルアミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]エチル}フェニル4-シクロプロピルピペラジン-1-イルメタノン実施例6と同様に、中間体20及び1-シクロプロピルピペラジンから調製して、所望の生成物を白色の固体25mg、64として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.29-0.36m,2H、0.39-0.51m,2H、0.95-1.49m,5H、1.54-1.81m,4H、1.86-2.15m,2H、2.37-2.63m,4H、3.03d,J=7.8Hz,2H、3.18-3.74m,6H、3.78-4.43m,1H、5.54d,J=7.8Hz,1H、6.59d,J=6.0Hz,1H、7.13-7.42m,4H、7.68d,J=6.0Hz,1H;m/zESAPCI:473[MH]。実施例93-[2-モルホリン-4-イルピリジン-4-イル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン中間体220.11g、0.22mmolのTFA1.5ml中の溶液を70°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで蒸発させた。粗製の残渣をDCMに再び溶かし、初めはDCMで、続いてメタノール中2M/NH3で溶出するSCXカートリッジで溶出した。溶媒を除去し、粗製の生成物を質量トリガー式分取LCMS高pH緩衝液によって精製して、白色の固体28mg、34を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.33-1.47m,2H、1.87-2.00m,2H、3.39-3.49m,2H、3.49-3.63m,4H、3.63-3.92m,6H、4.17-4.29m,1H、5.33d,J=7.33Hz,1H、6.77d,J=6.0Hz,1H、6.98dd,J=5.0,0.9Hz,1H、7.07s,1H、7.81d,J=6.0Hz,1H、8.29d,J=5.5Hz,1H;m/zESAPCI:381[MH]。実施例103-[2-モルホリン-4-イルピリジン-4-イル]-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体2592mg、0.15mmolの10TFA/DCM0.2/1.8ml中の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗製の残渣を100EtOAcに再び溶かし、初めは100EtOAcで、続いてメタノール中2M/NH3で溶出するSCXカートリッジで溶出した。溶媒を除去し、粗製の生成物を質量トリガー式分取LCMS高pH緩衝液によって精製して、白色の固体20mg、36を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.61-1.75m,2H、2.00-2.14m,2H、3.46-3.59m,6H、3.66-3.95m,6H、5.38-5.59m,1H、7.17d,J=5.95Hz,1H、7.23-7.28m,1H、7.30s,1H、7.90d,J=6.0Hz,1H、8.22d,J=4.6Hz,1H;m/zESAPCI:382[MH]。実施例113-[3-モルホリン-4-イルフェニル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン実施例9と同様に、中間体23から調製して、所望の生成物を白色の固体26mg、32として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.20-1.34m,2H、1.85-1.97m,2H、2.94-3.24m,4H、3.38-3.57m,2H、3.57-3.86m,6H、4.00-4.25m,1H、5.12d,J=7.3Hz,1H、6.74d,J=6.0Hz,1H、6.97-7.21m,3H、7.38-7.45m,1H、7.77d,J=6.0Hz,1H;m/zESAPCI:380[MH]。実施例123-[3-モルホリン-4-イルフェニル]-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例10と同様に、中間体26から調製して、所望の生成物をピンク色の固体13mg、20として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.60-1.72m,2H、1.97-2.08m,2H、3.09-3.26m,4H、3.50s,2H、3.66-3.86m,6H、5.31-5.87m,1H、7.01s,1H、7.13d,J=6.4Hz,1H、7.33t,J=8.0Hz,1H、7.38-7.43m,1H、7.44-7.51m,1H、7.88d,J=6.0Hz,1H;m/zESAPCI:381[MH]。実施例133-[2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-4-イル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン実施例9と同様に、中間体24から調製して、所望の生成物29mg、35を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.33-1.45m,2H、1.85-1.97m,2H、2.23s,3H、2.41t,J=4.8Hz,4H、3.36-3.50m,2H、3.50-3.64m,4H、3.72-3.83m,2H、4.18-4.28m,1H、5.33d,J=7.3Hz,1H、6.77d,J=6.0Hz,1H、6.91-6.95m,1H、7.05s,1H、7.81d,J=6.0Hz,1H、8.26d,J=5.0Hz,1H;m/zESAPCI:394[MH]。実施例143-[2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-4-イル]-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例10と同様に、中間体27から調製して、所望の生成物35mg、52を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.61-1.72m,2H、2.00-2.09m,2H、2.24s,3H、2.32-2.49m,4H、3.45-3.61m,6H、3.70-3.81m,2H、5.46-5.53m,1H、7.15-7.22m,2H、7.31s,1H、7.91d,J=6.4Hz,1H、8.18-8.22m,1H;m/zESAPCI:395[MH]。実施例15[3R-3-フェニルピペリジン-1-イル]{2-[4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]シクロプロピル}メタノンステップ1中間体3056mg、0.1mmolのDMF1ml中の溶液に室温で、HATU41mg、0.1mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン107μl、0.61mmolを加えた。次いで、R-3-フェニルピペリジン20mg、0.12mmolを加え、生じた溶液を室温で一晩撹拌し続け、次いで乾燥するまで蒸発させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、25~60酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して精製して、白色の固体52mgを得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ステップ2ステップ1の粗製の生成物52mgの10TFA/DCM0.2/1.8ml中の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗製の残渣を100EtOAcに再び溶かし、初めは100EtOAcで、続いてメタノール中2M/NH3で溶出するSCXカートリッジで溶出した。溶媒を除去し、粗製の生成物を質量トリガー式分取LCMS高pH緩衝液によって精製して、所望の生成物にした。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.45-1.59m,3H、1.67-1.82m,4H、1.90-1.98m,1H、2.03br.s.,2H、2.43d,J=4.6Hz,3H、2.59-2.77m,1H、2.77-2.99m,1H、3.51-3.62m,2H、3.86d,J=4.1Hz,2H、4.20-4.45m,2H、5.45-5.52m,1H、6.87-7.07m,1H、7.09-7.46m,5H、7.80dd,J=8.7,5.9Hz,1H;m/zESAPCI:447[MH]。実施例16~18実施例15と同様に、実施例16~18を調製した一般構造を以下に、続いて表にまとめた実施例を示す実施例193-シクロプロピル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン中間体3540mg、0.21mmolの1-ブタノール0.9ml中の溶液に室温で、4-アミノテトラヒドロピラン84mg、0.83mmolを加えた。生じた混合物を190°Cで2時間、Biotage社製I60マイクロ波反応器内で照射した。次いで、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗製の残渣を分取LCMS高pH緩衝液によって精製して、生成物を白色の固体33mg、62として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.81-0.86m,2H、0.93-1.00m,2H、1.56-1.68m,2H、1.90-1.98m,2H、2.31-2.38m,1H、3.40-3.49m,2H、3.84-3.93m,2H、4.22-4.34m,1H、5.79d,J=7.8Hz,1H、6.58d,J=6.0Hz,1H、7.66d,J=6.0Hz,1H。m/zESAPCI:259[MH]。実施例203-シクロヘキシル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン実施例19と同様に、中間体34及び4-アミノテトラヒドロピランから調製して、所望の生成物を白色の固体21mg、34として得た。1H400MHz,60°C,DMSO-d6δppm1.22-1.33m,1H、1.47-1.69m,6H、1.70-1.85m,4H、1.94-2.09m,4H、3.44-3.52m,2H、3.84-3.92m,2H、4.23-4.33m,1H、5.28d,J=6.9Hz,1H、6.61d,J=6.0Hz,1H、7.68d,J=6.0Hz,1H、12.47br.s.,1H。m/zESAPCI:301[MH]実施例213-プロパン-2-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン実施例19と同様に、中間体33及び4-アミノテトラヒドロピランから調製して、所望の生成物を白色の固体20mg、37として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.30d,J=6.9Hz,6H、1.59-1.71m,2H、1.90s,2H、3.38-3.47m,2H、3.54-3.63m,1H、3.84-3.92m,2H、4.24-4.35m,1H、5.53d,J=7.3Hz,1H、6.60d,J=6.0Hz,1H、7.67d,J=6.0Hz,1H。m/zESAPCI:261[MH]。実施例22N,3-ジシクロヘキシル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン実施例19と同様に、中間体34及びシクロヘキシルアミンから調製して、所望の生成物を白色の固体22mg、36として得た。1HNMR400MHz,60°CDMSO-d6δppm1.21-1.65m,11H、1.66-1.78m,3H、1.78-1.87m,2H、1.93-2.08m,4H、3.05-3.14m,1H、4.04-4.13m,1H、5.12br.s,1H、6.58d,J=6.0Hz,1H、7.67d,J=6.0Hz,1H、12.45br.s.,1H。m/zESAPCI:299[MH]。実施例23N-シクロヘキシル-3-プロパン-2-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン実施例19と同様に、中間体33及びシクロヘキシルアミンから調製して、所望の生成物を白色の固体21mg、39として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.14-1.25m,1H、1.27-1.44m,10H、1.56-1.64m,1H、1.66-1.79m,2H、1.87-2.00m,2H、3.47-3.56m,1H、4.01-4.14m,1H、5.34d,J=7.79Hz,1H、6.56d,J=6.0Hz,1H、7.66d,J=6.0Hz,1H。m/zESAPCI:259[MH]実施例243-シクロプロピル-4-プロパン-2-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン2~5mlマイクロ波バイアル内のプロパン-2-オール95μl、1.24mmolのジオキサン2ml中の溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60、44mg、1.09mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。中間体3560mg、0.31mmolのジオキサン1ml中の溶液を加え、次いで、反応混合物を190°Cで2時間、Biotage社製I60マイクロ波反応器内で照射した。混合物を蒸発させ、水10ml及び酢酸エチル10mlを加えた。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させMgSO4、蒸発させた。次いで、粗製の生成物を分取LCMS高pH緩衝液によって精製して、所望の生成物を白色の固体11mg、16として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.90-1.01m,4H、1.37d,J=6.0Hz,6H、2.40-2.48m,1H、5.40-5.51m,1H、6.95d,J=6.0Hz,1H、7.76d,J=6.4Hz,1H。m/zESAPCI:218[MH]実施例253-プロパン-2-イル-4-プロパン-2-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例24と同様に、中間体33及びプロパン-2-オールから調製して、所望の生成物を白色の固体19mg、28として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.29-1.39m,12H、3.37-3.47m,1H、5.41-5.52m,1H、6.97d,J=6.0Hz,1H、7.78d,J=6.0Hz,1H。m/zESAPCI:220[MH]実施例264-シクロヘキシルオキシ-3-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例24と同様に、中間体35及びシクロヘキサノールから調製して、所望の生成物を白色の固体21mg、26として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.90-1.01m,4H、1.33-1.56m,4H、1.56-1.66m,2H、1.69-1.79m,2H、1.90-2.00m,2H、2.41-2.48m,1H、5.24-5.33m,1H、6.95d,J=6.0Hz,1H、7.75d,J=6.0Hz,1H。m/zESAPCI:258[MH]実施例274-シクロヘキシルオキシ-3-プロパン-2-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例24と同様に、中間体33及びシクロヘキサノールから調製して、所望の生成物を白色の固体28mg、35として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.34d,J=6.9Hz,6H、1.38-1.56m,4H、1.57-1.67m,2H、1.69-1.79m,2H、1.89-1.99m,2H、3.39-3.51m,1H、5.25-5.33m,1H、6.97d,J=6.0Hz,1H、7.77d,J=6.0Hz,1H。m/zESAPCI:260[MH]実施例283-シクロプロピル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン2~5mlマイクロ波バイアル内のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール119μl、1.24mmolのジオキサン2ml中の溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60、44mg、1.09mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。中間体3560mg、0.31mmolのジオキサン1ml溶液を加え、次いで反応混合物をBiotage社製I60マイクロ波反応器内で190°Cで2時間照射した。混合物を蒸発させ、次いで水10ml及び酢酸エチル10mlを加えた。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させMgSO4、蒸発させた。次いで、粗製の生成物を分取LCMS低pH緩衝液によって精製し、次いで、0.5グラムIsolute-NH2カートリッジでメタノールを用いて溶出して、遊離塩基を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.90-1.02m,4H、1.68-1.79m,2H、2.01-2.10m,2H、2.42-2.48m,1H、3.53-3.62m,2H、3.82-3.91m,2H、5.43-5.50m,1H、6.98d,J=6.0Hz,1H、7.77d,J=6.4Hz,1H。m/zESAPCI:260[MH]実施例293-シクロプロピル-4-[2R-ブタン-2-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例24と同様に、中間体35及び2R-ブタン-2-オールから調製して、所望の生成物を白色の固体17mg、24として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.87-1.05m,7H、1.33d,J=6.41Hz,3H、1.62-1.82m,2H、2.40-2.48m,1H、5.25-5.36m,1H、6.95d,J=6.4Hz,1H、7.76d,J=6.0Hz,1H。m/zESAPCI:232[MH]実施例304-[2R-ブタン-2-イルオキシ]-3-プロパン-2-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例24と同様に、中間体33及び2R-ブタン-2-オールから調製して、所望の生成物を無色のオイル18mg、25として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.96t,J=7.6Hz,3H、1.29-1.36m,9H、1.65-1.81m,2H、3.38-3.49m,1H、5.31-5.40m,1H、6.97d,J=6.0Hz,1H、7.77d,J=6.0Hz,1H。m/zESAPCI:234[MH]。実施例313-シクロプロピル-4-[3S-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体32100mg、0.24mmol、3S-テトラヒドロフラン-3-オール39μl、0.49mmol、PdOAc23.3mg、0.015mmol、BINAP12mg、0.02mmol及びナトリウムtert-ブトキシド70mg、0.73mmolをトルエン3ml中で混合した。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、次いで100°Cで18時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、有機層は相分離カートリッジを使用して回収し、乾燥させMgSO4、蒸発させた。粗製の生成物をDCM2ml中のトリフルオロ酢酸0.2ml、2.70mmolに溶かし、室温で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで、IsoluteSCXカートリッジを使用するカチオン交換クロマトグラフィーによって精製した。次いで、粗製の生成物を分取LCMS高pH緩衝液によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体3.7mg、7として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.06-2.13m,1H、2.21-2.31m,1H、2.53s,3H、3.78-3.93m,3H、3.95-4.01m,1H、5.65-5.70m,1H、7.01d,J=6.00Hz,1H、7.78d,J=5.95Hz,1H。m/zESAPCI:220[MH]実施例323-シクロブチル-N-シクロヘキシル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン中間体3640mg、0.19mmolの1-ブタノール1ml中の溶液に室温で、シクロヘキシルアミン88μl、0.77mmolを加えた。生じた混合物をBiotage社製I60マイクロ波反応器内で190°Cで2時間照射した。次いで、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗製の残渣を分取LCMS高pH緩衝液によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体12mg、23として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.15-1.27m,1H、1.28-1.42m,4H、1.56-1.65m,1H、1.66-1.76m,2H、1.81-1.99m,3H、2.00-2.13m,1H、2.27-2.42m,4H、3.97-4.08m,2H、5.13d,J=7.8Hz,1H、6.56d,J=6.4Hz,1H、7.65d,J=6.0Hz,1H。m/zESAPCI:271[MH]実施例334-シクロヘキシルオキシ-3-ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ14-シクロヘキシルオキシ-3-ピリミジン-5-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体11120mg、0.21mmol、PddppfCl216mg、0.02mmol、2MのNa2CO3水溶液358μl、0.72mmol及びピリミジン-5-ボロン酸38mg、0.31mmolをジオキサン1ml中で混合し、溶液を窒素で脱気した。次いで、バイアルを窒素でフラッシュし、90°Cで18時間加熱した。溶液をDCMと水とに分配し、相分離カートリッジで濾過した。溶媒を蒸発させ、粗製の物質を10~100酢酸エチル/石油エーテルからのカラムクロマトグラフィー勾配溶出によって精製して、白色の固体73mg、66を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.22-1.45m,3H、1.45-1.59m,3H、1.59-1.69m,2H、1.93-2.02m,2H、5.25m,1H、5.90d,J=6.0Hz,1H、7.13-7.26m,6H、7.26-7.42m,10H、7.64d,J=6.4Hz,1H、9.21s,2H;Rf=0.67石油エーテル:酢酸エチルが1:1。ステップ24-シクロヘキシルオキシ-3-ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン4-シクロヘキシルオキシ-3-ピリミジン-5-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン70mg、0.13mmolを4:6のTFA:DCM混合物1ml中に溶かし、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の物質を分取LCMS6mg、15によって精製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.24-1.47m,3H、1.47-1.60m,3H、1.60-1.70m,2H、1.94-2.03m,2H、5.20-5.40m,1H、7.18d,J=6.0Hz,1H、7.93d,J=6.0Hz,1H、9.23s,1H、9.32s,2H;m/zESAPCI:296[MH]。実施例344-シクロヘキシルオキシ-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ14-シクロヘキシルオキシ-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体11120mg、0.21mmol、PddppfCl216mg、0.02mmol、2MのNa2CO3水溶液358μl、0.72mmol及び1-メチル-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル64mg、0.31mmolをジオキサン1ml中で混合し、溶液を窒素で脱気した。次いで、バイアルを窒素でフラッシュし、90°Cで18時間加熱した。溶液をDCMと水とに分配し、相分離カートリッジで濾過した。溶媒を蒸発させ、粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、10酢酸エチル/石油エーテルから100酢酸エチルで溶出して精製して、白色の固体54mg、49を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.23-1.42m,2H、1.45-1.56m,4H、1.63-1.72m,2H、1.95-2.03m,2H、3.76s,3H、5.07-5.29m,1H、5.88d,J=6.0Hz,1H、6.89d,J=1.8Hz,1H、7.09-7.26m,6H、7.30-7.41m,9H、7.50d,J=1.8Hz,1H、7.61d,J=6.4Hz,1H;Rf=0.72石油エーテル:酢酸エチルが1:1。ステップ24-シクロヘキシルオキシ-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン4-シクロヘキシルオキシ-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン50mg、0.09mmolを4:6のTFA:DCM混合物1mlに溶かし、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の物質を分取LCMSによって精製した3.5mg、18。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.23-1.43m,3H、1.44-1.56m,3H、1.58-1.69m,2H、1.91-2.00m,2H、3.96s,3H、5.13-5.35m,1H、6.77d,J=1.8Hz,1H、7.14d,J=6.0Hz,1H、7.53d,J=2.3Hz,1H、7.90d,J=6.0Hz,1H;m/zESAPCI:298[MH]。実施例353-フラン-3-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体21120mg、0.20mmol、PddppfCl217mg、0.02mmol、2MのNa2CO3水溶液358μl、0.72mmol及びフラン-3-ボロン酸34mg、0.31mmol1mlの脱気された溶液を90°Cで18時間加熱した。溶液を冷却し、水とDCMとに分配し、相分離カートリッジで濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を短いシリカプラグで50酢酸エチル/石油エーテルを使用して溶出し、溶媒を蒸発させた。生じた固体を4:6のTFA/DCM0.5mlに溶かし、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物を、IsoluteSCXカートリッジでEtOAcを、続いてメタノール中1MのNH3を使用して溶出した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取LCMSによって精製して、白色の固体8mg、14を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.73-1.83m,2H、2.12-2.19m,2H、3.50-3.57m,2H、3.87-3.94m,2H、5.42-5.54m,1H、7.04dd,J=1.8,0.92Hz,1H、7.11d,J=6.0Hz,1H、7.79t,J=1.6Hz,1H、7.87d,J=6.0Hz,1H、8.32-8.34m,1H;m/zESAPCI:286[MH]。実施例363-[1-プロパン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例35と同様に、中間体21及び1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルから調製して、白色の固体1.2mg、2を得た。1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm1.57d,J=6.41Hz,6H、1.80-1.95m,2H、2.19-2.27m,2H、3.64m,2H、3.95-4.02m,2H、4.61m,1H、5.47-5.55m,1H、7.05d,J=6.0Hz,1H、7.84d,J=6.4Hz,1H、8.11s,1H、8.27s,1H;m/zESAPCI:328[MH]。実施例373-フラン-2-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例35と同様に、中間体21及びフラン-2-ボロン酸から調製して、白色の固体1.0mg、2を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.68-1.93m,2H、2.12-2.25m,2H、3.54t,J=9.39Hz,2H、3.89-4.02m,2H、5.37-5.57m,1H、6.67br.s.,1H、7.11d,J=6.0Hz,1H、7.25d,J=2.8Hz,1H、7.80br.s.,1H、7.88d,J=6.0Hz,1H;m/zESAPCI:286[MH]。実施例383-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例34と同様に、中間体21及び1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルから調製して、白色の固体を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.70-1.80m,2H、2.06-2.13m,2H、2.36s,3H、3.52ddd,J=11.7,9.4,2.8Hz,2H、3.78-3.87m,5H、5.39-5.46m,1H、7.07d,J=6.0Hz,1H、7.82d,J=6.0Hz,1H、8.11s,1H;m/zESAPCI:314[MH]。実施例393-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例34と同様に、中間体21及び1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルから調製して、白色の固体4.9mg、14を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.62-1.88m,6H、1.92-2.02m,2H、2.09-2.19m,4H、3.49-3.57m,2H、3.86-3.93m,2H、4.77m,1H、5.39-5.53m,1H、7.07d,J=6.0Hz,1H、7.83d,J=6.0Hz,1H、8.01s,1H、8.27s,1H;m/zESAPCI:354[MH]。実施例403-[1-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例34と同様に、中間体21及び1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルから調製して、白色の固体を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.75-0.95m,6H、1.72-1.83m,2H、2.10-2.22m,3H、3.48-3.56m,2H、3.90m,2H、3.99d,J=7.3Hz,2H、5.43-5.50m,1H、7.07d,J=6.0Hz,1H、7.83d,J=6.0Hz,1H、8.01s,1H、8.23s,1H;m/zESAPCI:342[MH]。実施例413-[1-シクロブチルメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-シクロヘキシルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ13-[1-シクロブチルメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-シクロヘキシルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン中間体37100mg、0.19mmol、炭酸セシウム232mg、0.38mmol及びブロモメチルシクロブタン32μl、0.29mmolをDMF0.5ml中で混合し、90°Cで18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで酢酸エチルと水とに分配し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水で2回洗浄し、乾燥させMgSO4、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって、10酢酸エチル/石油エーテルから80酢酸エチル/石油エーテルで溶出して精製し、生成物を白色の固体75mg、66として得た。ステップ23-[1-シクロブチルメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-シクロヘキシルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン70mg、0.12mmolを4:6のTFA:DCM混合物1mlに溶かし、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の物質を分取LCMSによって精製して、白色の固体5.7mg、14を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.34-1.48m,2H、1.51-1.63m,3H、1.72-1.90m,7H、1.96-2.05m,2H、2.07-2.15m,2H、2.79m,1H、4.18d,J=7.3Hz,2H、5.24-5.31m,1H、7.03d,J=6.4Hz,1H、7.81d,J=6.4Hz,1H、8.01s,1H、8.22s,1H;m/zESAPCI:352[MH]。実施例423-[1-2-メトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン中間体38100mg、0.25mmol、炭酸セシウム302mg、0.50mmol及び2-ブロモエチルメチルエーテル35μl、0.37mmolをDMF1ml中で混合し、90°Cで18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで酢酸エチルと水とに分配し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させMgSO4、溶媒を蒸発させた。TFA1mlを粗製の反応混合物に加え、70°Cで2日間加熱した。次いで、TFAを蒸発させ、生成物を分取LCMSによって精製して、透明な油状物質30mg、35を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.33-1.45m,2H、1.90-1.98m,2H、3.32s,3H、3.42m,2H、3.67-3.83m,4H、4.11-4.21m,1H、4.37t,J=5.0Hz,2H、5.24br.s.,1H、6.64-6.74m,1H、7.69-7.78m,2H、8.09s,1H;m/zESAPCI:343[MH]。実施例43~46実施例42と同様に、中間体38及び対応するアルキルハロゲン化物から、次の表中の実施例43~46を調製した。実施例473-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン中間体580mg、0.17mmol、PddppfCl214mg、0.02mmol、2MのNa2CO3水溶液302μl、0.60mmol及び1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル68mg、0.26mmolをジオキサン1ml中で混合し、混合物を窒素で1分間脱気した。次いで、反応混合物を90°Cで18時間撹拌した。溶液を冷却し、DCMと水とに分配し、相分離カートリッジで濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製の物質をTFA1ml中60°Cで2日間加熱した。混合物を濃縮し、分取LCMSによって精製して、茶色の固体39mg、64を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.34-1.45m,2H、1.63-1.74m,2H、1.77-1.89m,2H、1.93-2.05m,4H、2.09-2.19m,2H、3.38-3.48m,2H、3.78m,2H、4.12-4.22m,1H、4.81quin,J=7.1Hz,1H、5.27br.s.,1H、6.71d,J=6.0Hz,1H、7.72-7.78m,2H、8.16s,1H;m/zESAPCI:353[MH]。実施例483-[1-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン実施例47と同様に、中間体5及び1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルから調製して、茶色の固体を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.89d,J=6.4Hz,6H、1.30-1.42m,2H、1.90-2.03m,2H、2.14-2.25m,1H、3.42m,2H、3.79m,2H、4.03d,J=7.3Hz,2H、4.12-4.22m,1H、5.20br.s.,1H、6.71d,J=6.0Hz,1H、7.71-7.78m,2H、8.10s,1H;m/zESAPCI:341[MH]。実施例493-[1-1-メチルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミンステップ11-4-メトキシベンジル-3-[1-1-メチルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン中間体39105mg、0.18mmolの無水THF1ml中の溶液に0°Cで、ジエチルエーテル中1MのLiAlH4894μl、0.89mmolを加え、生じた混合物を室温に15分にわたって昇温し、次いで、55°Cで2.5時間加熱した。溶液を0°Cに冷却し、水を、続いてNaOH水溶液15w/vを加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させMgSO4、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーDCM中2~10のMeOHからの勾配溶出によって精製して、白色の固体を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.29-1.47m,2H、1.86-2.18m,8H、2.24s,3H、2.90d,J=10.1Hz,2H、3.42td,J=11.2,2.3Hz,2H、3.69s,3H、3.77dt,J=11.9,3.7Hz,2H、4.10-4.27m,2H、5.30d,J=7.3Hz,1H、5.45s,2H、6.85-6.88m,2H、6.91d,J=6.0Hz,1H、7.18-7.23m,2H、7.75-7.78m,2H、8.17-8.19m,1H;m/zESAPCI:502[MH]。ステップ2ステップ1の生成物36mg、0.07mmolをTFA1ml中60°Cで18時間加熱した。濃縮し、続いて分取LCMSによって精製して、白色の固体11mg、41を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.28-1.50m,2H、1.92-2.18m,8H、2.24s,3H、2.87-2.95m,2H、3.38-3.47m,2H、3.78dt,J=11.4,3.7Hz,2H、4.12-4.29m,2H、5.24d,J=7.3Hz,1H、6.70d,J=6.0Hz,1H、7.72-7.79m,2H、8.18s,1H;m/zESAPCI:382[MH]。実施例50N-{2-[4-シクロヘキシルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]エチル}-シクロヘキサンカルボキサミドHATU54mg、0.141mmolをシクロヘキサンカルボン酸17mg、0.135mmol及びDIPEA140μl、0.808mmolのDMF1ml中の撹拌溶液に加えた。DMF1ml中の中間体4435mg、0.135mmolを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水×4及び飽和食塩水×1で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で、20:1のDCM:メタノールで溶出して精製して、白色の泡状の固体25mg、50を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.08-1.79m,18H、1.88-2.10m,3H、3.05t,J=7.3Hz,2H、3.35-3.53m,2H、5.23-5.30m,1H、6.97d,J=6.0Hz,1H、7.70t,J=5.7Hz,1H、7.77d,J=6.0Hz,1H。m/zESAPCI:371[MH]。実施例514-シクロヘキシルオキシ-3-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ14-シクロヘキシルオキシ-3-エチル-1-トリフェニルメチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン丸底フラスコに、エタノール5ml中の中間体45100mg、0.206mmol及び炭素上10のパラジウム10mgを加え、混合物を室温、水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、生成物を黄色の固体99mg、収率99として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.14-2.15m,13H、2.92-3.05m,2H、5.23-5.37m,1H、5.57-5.66m,1H、7.11-7.49m,16H;m/zESAPCI:488[MH]。ステップ24-シクロヘキシルオキシ-3-エチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン丸底フラスコに、DCM2ml中の4-シクロヘキシルオキシ-3-エチル-1-トリフェニルメチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン99mg、0.203mmol及びTFA200μlを加えた。混合物を室温、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をDCM及びNaHCO3で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣を質量トリガー式分取HPLC低pH緩衝液によって精製した。精製物質をアミノプロピルカートリッジに通して、生成物を白色の固体16mg、収率32として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.35-1.64m,7H、1.64-1.94m,4H、1.94-2.11m,2H、3.10q,J=7.33Hz,2H、5.30-5.40m,1H、6.87d,J=5.95Hz,1H、7.87d,J=5.95Hz,1H、10.45br.s.,1H;m/zESAPCI:246[MH]。実施例524-シクロヘキシルオキシ-3-[E-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエテニル]-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ14-シクロヘキシルオキシ-3-[E-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエテニル]-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン1-メチル-4-ヨード-1H-ピラゾール750mg、3.60mmol及びヨウ化テトラブチルアンモニウム380mg、1.03mmolのDMF/水/トリエチルアミン8ml/170μl/170μl中の撹拌溶液に、中間体45250mg、0.515mmol及び[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]-ジクロロパラジウムII84mg、0.103mmolを加えた。反応混合物を70°C、窒素雰囲気下で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をDCM及びH2Oで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーによって、Isolera4DCM/MeOH勾配を使用して精製し、続いてカラムクロマトグラフィー石油エーテル/EtOAc勾配によってさらに精製して、所望の生成物を黄色の固体96mg、収率33として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.38-1.67m,4H、1.67-1.90m,4H、1.96-2.21m,2H、3.90s,3H、5.24-5.37m,1H、5.69d,J=6.41Hz,1H、7.16-7.38m,18H、7.39-7.47m,2H;m/zESAPCI:566[MH]。ステップ24-シクロヘキシルオキシ-3-[E-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエテニル]-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン丸底フラスコに、DCM2ml中のステップ1の生成物96mg、0.170mmol及びTFA200μlを加えた。混合物を室温、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をDCM及びNaHCO3で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、粗製の残渣をIsolera4石油エーテル/EtOAc勾配を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製した。質量トリガー式分取HPLC高pH緩衝液によってさらに精製して、所望の生成物を白色の固体23mg、収率42として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.35-1.96m,8H、2.00-2.16m,2H、3.93s,3H、5.35-5.44m,1H、6.82-6.98m,1H、7.38d,J=16.5Hz,1H、7.50s,1H、7.58d,J=16.5Hz,1H、7.75s,1H、7.85-7.92m,1H、10.42br.s.,1H;m/zESAPCI:324[MH]。実施例534-4-イソプロポキシ-1H-ピラゾロpyrzolo[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドステップ14-クロロ-3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン4-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロpyrozolo[4,3-c]ピリジン7.88g、0.028molのDCM100mL中の懸濁液を氷浴中で冷却し、5分間撹拌した。TEA5.62g、0.056molを加え、10分間撹拌した。塩化トリチルを加え、3時間撹拌した。水100mLを反応混合物に加え、有機相を分離した。次いで、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物をオフホワイト色の固体13.2g、89として得た。LC-MS方法A:m/z=544[MNa];1.19分。1H-NMR500MHz,CDCl3:□7.75d,J=6.5,1H、7.27-7.33m,9H、7.12-7.14m,6H、6.18d,J=6.5,1Hステップ23-ヨード-4-イソプロポキシル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンNaH60分散、0.46g、0.019molのTHF40mL中の懸濁液に室温で、イソプロパノール0.46g、0.0076molを加え、30分間撹拌した。THF10mL中の4-クロロ-3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロpyrazoleo[4,3-c]ピリジン2.00g、0.0038molをナトリウムi-プロパノキシド懸濁液に加え、4時間還流させた。THFを減圧下で除去した。水を残渣に加え、懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄して、粗製の所望の生成物を白色の固体1.92g、92として得た。LC-MS方法A:m/z=546[MH];2.65分。1H-NMR500MHz,CDCl3:□7.46d,J=6.5,1H、7.27-7.33m,9H、7.15-7.17m,6H、5.72d,J=6.5,1H、5.42-5.47m,1H、1.45d,J=6.0,6Hステップ34-4-イソプロポキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボキシレート3-ヨード-4-イソプロポキシル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン517mg、1mmole、メチル1-イソプロピル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1Hピロール-2-カルボキシレートcaboxylate410mg、1.4mmole、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム71mg、0.1mmole、KOAc294mg、3mmole、アセトニトリル7.5mL及び水の混合物を窒素で脱気し、次いでマイクロ波照射下で145°Cで40分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー石油エーテル-酢酸エチル、10:1で精製した。所望の生成物を黄色がかった固体0.35g、63として得た。LC-MS方法A:m/z=585[MH];1.70分。ステップ44-4-イソプロポキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロpyrzolo[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル4-4-イソプロポキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボキシレート200mg、0.64mmolをTHF8mLに溶かした。1NのLiOH溶液8mLを加え、生じた混合物を12時間還流させた。室温に冷却した後に、5NのHClを用いて、混合物をpH7に中和した。THFを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル30mLと水30mLとに分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の所望の生成物を黄色の固体170mg、88として得た。LC-MS方法A:m/z=571[MH];2.46分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.93d,J=6.0,1H、7.86s,1H、7.16s,1H、6.95d,J=6.0,1H、6.0s,1H、5.55-5.60m,1H、4.16s,3H、2.95d,J=4.5,3H、1.51d,J=7.0,6H。ステップ54-4-イソプロポキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロpyrzolo[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド4-4-イソプロポキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロpyrzolo[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボン酸150mg、0.26mmol、メチルアミン塩酸塩191mg、1.32mmol、HATU150mg、0.40mole、DIPEA0.2mLのDMF10mL中の混合物を25°Cで一晩撹拌した。酢酸エチル100mL及び水50mLを加えた。有機層を分離し、水30mL及び飽和食塩水によって洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、さらに精製することなく、表題化合物を黄色がかった油状物質190mgとして得た。LCMS方法A:m/z=584[MH];2.47分。ステップ64-4-イソプロポキシ-1H-ピラゾロpyrzolo[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド4-4-イソプロポキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロpyrzolo[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド190mg、粗製のジクロロメタン5mL中の混合物に、トリフルオロ酢酸1mL及びトリエチルシラン0.2mLを加えた。混合物を還流下で1時間撹拌した。室温に冷却した後に、飽和NaHCO3溶液を用いて、反応混合物をpH=7に中和した。次いで、これを酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体15mg、0.044mmolとして得た。LC-MS方法D:m/z=342[MH];4.71分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ8.09-8.14br,1H、7.86d,J=2.0,1H、7.82d,J=6.0,1H、7.28d,J=1.5,1H、6.70d,J=6.0,1H、5.52-5.61m,2H、2.72d,J=4.0,3H、1.45d,J=6.5,6H、1.42d,J=6.5,6H。実施例544-4-イソプロポキシ-1H-ピラゾロpyrzolo[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド実施例53に記載されている手順によって、メチルアミン塩酸塩をジメチルアミンに代えることによって、4-4-イソプロポキシ-1H-ピラゾロpyrzolo[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドを調製した。LC-MS方法D:m/z=356[MH];1.66分。1H-NMR500MHz,DMSO:δ7.90d,J=2.5,1H、7.89d,J=1.5,1H、7.02d,J=1.5,1H、6.90d,J=6.0,1H、5.66-5.71m,1H、4.94-5.00m,1H、3.20s,6H、1.51d,J=5.5,12H。実施例55アゼチジン-1-イル4-4-イソプロポキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-イルメタノン実施例53に記載されている手順によって、メチルアミン塩酸塩をアゼチジンに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法F:m/z=368[MH];5.30分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ10.16br,1H、7.96d,J=1.5,1H、7.89d,J=6.0,1H、7.09d,J=1.0,1H、6.91d,J=6.0,1H、5.66-5.71m,1H、5.54-5.60m,1H、4.16-4.51m,4H、2.30-2.39m,2H、1.52d,J=2.5,6H、1.51d,J=2.0,6H。実施例564-4-イソプロポキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-イルピペリジン-1-イルメタノン実施例53に記載されている手順によって、メチルアミン塩酸塩をピペリジンに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法D:m/z=396[MH];5.49分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.89d,J=6.0,1H、7.87d,J=2.0,1H、7.94d,J=1.5,1H、6.89d,J=6.0,1H、5.64-5.69m,1H、4.87-4.92m,1H、3.72-3.74m,4H、1.68-1.71m,2H、1.59-1.66m,4H、1.51d,J=2.5,6H、1.50d,J=1.5,6H。実施例574-4-イソプロポキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-イルモルホリノメタノン実施例53に記載されている手順によって、メチルアミン塩酸塩をモルホリンに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法D:m/z=398[MH];1.66分。1H-NMR500MHz,DMSO:δ7.91d,J=2.0,1H、7.90d,J=6.0,1H、6.96d,J=1.5,1H、6.91d,J=6.0,1H、5.65-5.70m,1H、4.92-4.98m,1H、3.83t,4H、3.73t,4H、1.52d,J=7.0,6H、1.51d,J=7.0,6H。実施例58N-シクロプロピル-4-4-イソプロポキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド実施例53に記載されている手順によって、メチルアミン塩酸塩をシクロプロパンアミンに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法D:m/z=368[MH];5.09分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ8.15d,J=4.0,1H、7.85d,J=2.0,1H、7.80d,J=6.0,1H、7.30d,J=1.5,1H、7.02d,J=5.5,1H、5.51-5.59m,2H、2.78-2.81m,1H、1.44d,J=6.5,6H、1.43d,J=7.0,6H、0.64-0.67m,2H、0.54-0.56m,2H。実施例594-4-イソプロポキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1-イソプロピル-N-オキセタン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド実施例53に記載されている手順によって、メチルアミン塩酸塩をオキセタン-3-アミンに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法D:m/z=384[MH];3.68分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.88d,J=2.0,1H、7.81d,J=6.0,1H、7.27d,J=1.0,1H、7.03d,J=6.0,1H、5.64-5.69m,1H、5.53-5.59m,1H、4.79br,1H、4.28-4.32m,2H、4.15t,1H、3.59-3.61m,1H、3.43-3.46m,1H、0.54-0.56m,2H、1.42-1.45m,12H。実施例60ステップ13-ヨード-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例53のステップ2に記載されている手順によって、ナトリウムi-プロポキシドをナトリウムメトキシドに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法A:m/z=518.7[MH];2.39分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.49d,J=6.0,1H、7.20-7.31m,9H、7.14-7.15m,6H、5.78d,J=6.0,1H、4.07s,3H。ステップ2メチル1-イソプロピル-4-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキシレート実施例53のステップ3に記載されている手順によって、3-ヨード-4-イソプロポキシル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを3-ヨード-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンに代えることによって、表題化合物を調製した。LCMS方法A:m/z=557[MH];2.58分。ステップ31-イソプロピル-4-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボン酸実施例53に記載されている手順によって、メチル1-イソプロピル-4-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキシレートを使用することによって、表題化合物を調製した。LCMS方法A:m/z=543[MH];2.36分。ステップ41-イソプロピル-4-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド実施例53に記載されている手順によって、1-イソプロピル-4-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボン酸を使用することによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法A:m/z=556[MH];2.37分。ステップ51-イソプロピル-4-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド実施例53に記載されている手順によって、1-イソプロピル-4-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドを使用することによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法E:m/z=314[MH];4.31分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.93d,J=6.0,1H、7.86s,1H、7.16s,1H、6.95d,J=6.0,1H、6.0s,1H、5.55-5.60m,1H、4.16s,3H、2.95d,J=4.5,3H、1.51d,J=7.0,6H。実施例611-イソプロピル-4-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド実施例60に記載されている手順によって、メチルアミン塩酸塩をジメチルアミン塩酸塩に代えることによって、表題化合物を調製した。LCMS方法E:m/z=328[MH];4.39分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ10.19s,1H、7.91d,J=6.0,1H、7.77d,J=1.5,1H、7.01d,J=1.5,1H、6.94d,J=6.0,1H、4.96m,1H、4.14s,3H、3.20s,6H、1.50d,J=7.0,6H。実施例621-イソプロピル-4-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-イルモルホリノメタノン実施例60に記載されている手順によって、メチルアミン塩酸塩をモルホリンに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法E:m/z=370[MH];4.41分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.88d,J=6.0,1H、7.80s,1H、6.96s,1H、6.84d,J=6.0,1H、4.93-4.97m,1H、4.13s,3H、3.81t,J=5.0,4H、3.70t,J=5.0,4H、1.50d,J=7.0,6H。実施例63N-シクロプロピル-1-イソプロピル-4-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド実施例60に記載されている手順によって、メチルアミン塩酸塩をシクロプロパンアミンに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法E:m/z=340[MH];4.67分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ10.3s,1H、7.93d,J=6.0,1H、7.88d,J=1.5,1H、7.12d,J=1.5,1H、6.95d,J=6.0,1H、6.11s,1H、5.57-5.60m,1H、4.15s,3H、2.82-2.84m,1H、1.51d,J=7.0,6H、0.82-0.86m,2H、0.56-0.59m,2H。実施例641-イソプロピル-4-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-N-オキセタン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド実施例60に記載されている手順によって、メチルアミン塩酸塩をオキセタン-3-アミンに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法D:m/z=356[MH];3.08分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.84d,J=6.0,1H、7.83s,1H、7.48d,J=1.5,1H、6.89d,J=6.0,1H、5.51-5.57m,1H、4.43-4.50m,1H、4.36-4.40m,1H、4.19t,J=8.0,1H、4.12s,3H、3.89-3.92m,1H、3.67-3.70m,1H、1.46d,J=7.0,6H。実施例651-イソプロピル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-イルモルホリノメタノンステップ1メチル1-イソプロピル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキシレート3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン587mg、1mmol、メチル1-イソプロピル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロール-2-カボキシレート410mg、1.4mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロ-パラジウム71mg、0.1mmol、KOAc294mg、3mmol、アセトニトリル7.5mL及び水の混合物を窒素で脱気し、次いでマイクロ波照射下で145°Cで40分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー石油エーテル-酢酸エチル、10:1で精製した。表題化合物を黄色がかった固体290mg、46として得た。LC-MS方法C:m/z=627.4[MH];2.77分。ステップ21-イソプロピル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル1-イソプロピル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキシレート200mg、0.32mmolをTHF8mLに溶かした。1NのLiOH溶液8mLを加え、生じた混合物を12時間還流させた。室温に冷却した後に、5NのHClを用いて、混合物をpH7に中和した。THFを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル30mLと水30mLとに分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の所望の生成物を黄色の固体190mg、97として得た。LC-MS方法F:m/z=613.4[MH];6.19分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.74s,1H、7.53d,J=6.0,1H、7.30-7.37m,9H、7.23s,1H、7.16d,J=7.5,6H、5.79d,J=6.0,1H、5.41-5.48m,2H、3.91d,J=11.5,2H、3.49t,J=11.0,2H、2.15d,J=12.0,2H、1.72-1.79m,2H、1.42d,J=7.0,6H。ステップ31-イソプロピル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-イルモルホリノメタノン1-イソプロピル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボン酸150mg、0.24mmol、モルホリン50mg、0.98mmol、HATU137mg、0.36mmol、DIPEA0.3mLのDMF10mL中の混合物を25°Cで一晩撹拌した。酢酸エチル100mL及び水50mLを加えた。有機層を分離し、水30mL及び飽和食塩水によって洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、さらに精製することなく、所望の生成物である表題化合物を黄色がかった油状物質160mg、96として得た。LC-MS方法A:m/z=682.3[MH];2.44分。ステップ41-イソプロピル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-イルモルホリノメタノン1-イソプロピル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-イルモルホリノメタノン160mg、0.23mmolのジクロロメタン5mL中の混合物に、トリフルオロ酢酸1mL及びトリエチルシラン0.2mLを加えた。混合物を還流で1時間撹拌した。冷却した後に、飽和NaHCO3溶液を用いて、反応混合物をpH7に中和した。次いでこれを、酢酸エチル3×30mLで抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体38mg、37として得た。LC-MS方法D:m/z=440.1[MH];4.40分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.89d,J=6.0,1H、7.81d,J=1.5,1H、6.95t,J=1.5,1H、6.93s,1H、5.56-5.61m,1H、4.92-4.97m,1H、4.05-4.09m,2H、3.83t,J=4.5,4H、3.73t,J=4.5,4H、3.61-3.66m,2H、2.25-2.27m,2H、1.87-1.95m,2H、1.52d,J=7.0,6H。実施例661-イソプロピル-N,N-ジメチル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド実施例65に記載されている手順によって、モルホリンをジメチルアミン塩酸塩に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法D:m/z=398.1[MH];4.38分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.88d,J=6.0,1H、7.79d,J=1.5,1H、7.01d,J=2.0,1H、6.94d,J=6.0,1H、5.55-5.61m,1H、4.93-4.99m,1H、4.05-4.09m,2H、3.61-3.66m,2H、3.20s,6H、2.26d,J=5.0,2H、1.89-1.96m,2H、1.51d,J=7.0,6H。実施例67N-シクロブチル-1-イソプロピル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド実施例65に記載されている手順によって、モルホリンをシクロブタンアミンに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法D:m/z=424.2[MH];5.23分。1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δ13.20s,1H、8.32s,1H、7.82d,J=6.0,1H、7.77d,J=2.0,1H、7.40s,1H、7.05d,J=6.0,1H、5.49d,J=5.5,2H、4.36-4.41m,1H、3.92d,J=6.8,2H、3.51d,J=11.0,2H、2.19d,J=9.5,4H、2.06d,J=9.5,2H、1.75-1.81m,2H、1.62-1.67m,2H、1.42d,J=7.0,6H。実施例681-イソプロピル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-イルピロリジン-1-イルメタノン実施例65に記載されている手順によって、モルホリンをピロリジンに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法D:m/z=424.2[MH];4.75分。1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δ13.16s,1H、7.82d,J=6.0,1H、7.75s,1H、7.06d,J=6.0,1H、7.00s,1H、5.49-5.54m,1H、4.99-5.04m,1H、3.92-3.95m,2H、3.49-3.61m,6H、2.18d,J=10.5,2H、1.87t,J=6.5,4H、1.70-1.78m,2H、1.42d,J=7.0,6H。実施例69N-シクロプロピル-1-イソプロピル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド実施例65に記載されている手順によって、モルホリンをシクロプロパンアミンに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法D:m/z=410.1[MH];4.69分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.89d,J=6.0,1H、7.82d,J=2.0,1H、7.17d,J=1.5,1H、6.94d,J=6.0,1H、6.13s,1H、5.55-5.62m,2H、4.05-4.08m,2H、3.62-3.69m,2H、2.81-2.86m,1H、2.26-2.28m,2H、1.87-1.95m,2H、1.52d,J=7.0,6H、0.83-0.86m,2H、0.56-0.59m,2H。実施例701-イソプロピル-N-オキセタン-3-イル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド実施例65に記載されている手順によって、モルホリンをオキセタン-3-アミンに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法F:m/z=426.3[MH];4.45分1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δ13.21s,1H、7.82s,2H、7.28s,1H、7.06d,J=6.0,1H、5.64-5.70m,1H、5.48-5.51m,1H、4.80d,J=5.0,1H、4.31s,2H、4.15s,1H、3.91-3.94m,2H、3.44-3.59m,4H、2.16d,J=11.5,2H、1.74-1.80m,2H、1.44dd,J=11.0,J=6.2,6H実施例71イソプロピル1-イソプロピル-4-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキシレートステップ1イソプロピル1-イソプロピル-4-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキシレート1-イソプロピル-4-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボン酸200mg、0.37mmol、2-ヨードプロパン310mg、1.80mmol、Cs2CO3360mg、1.1mmolのTHF50mL中の混合物を還流で6時間撹拌した。冷却した後に、酢酸エチル100mL及び水50mLを加えた。有機層を分離し、水30mL及び飽和食塩水によって洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色がかった油状物質100mgとして得た。LCMS方法A:m/z=585[MH];2.63分。ステップ2イソプロピル1-イソプロピル-4-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキシレート実施例65に記載されている手順によって、表題化合物を調製した。LC-MS方法E:m/z=343[MH];6.14分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.92d,J=6.0,1H、7.90s,1H、7.65d,J=1.5,1H、6.96d,J=6.0,1H、5.52q,J=6.5,1H、5.19q,J=6.5,1H、4.16s,3H、1.52d,J=6.5,6H、1.34d,J=6.0,6H実施例72N,N-ジメチル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピコリンアミドステップ14-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピコリン酸3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン569mg、0.96mmol、メチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピコリネート280mg、1.06mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム109mg、0.096mmol、1Mの炭酸ナトリウム水溶液2mL、N,N-ジメチルホルムアミド10mLの混合物を窒素で脱気した。次いでこれを120°Cで20時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮し、逆相HPLCで精製した。表題化合物を黄色がかった固体0.20g、37として得た。LCMS方法A:m/z=583[MH];2.20分。ステップ2N,N-ジメチル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピコリンアミド4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピコリン酸100mg、0.17mmole、ジメチルアミン塩酸塩30mg、0.34mmole、HATU100mg、0.26mole、DIPEA0.2mLのDMF20mL中の混合物を25°Cで一晩撹拌した。酢酸エチル100mL及び水50mLを加えた。有機層を分離し、水30mL及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗製の所望の生成物を黄色がかった油状物質70mg、68として得た。LCMS方法A:m/z=610[MH];2.33分。ステップ3N,N-ジメチル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピコリンアミドN,N-ジメチル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピコリンアミド60mg、0.098mmolのジクロロメタン3mL中の混合物に、トリフルオロ酢酸1mL及びトリエチルシラン0.2mLを加えた。混合物を還流下で1時間撹拌した。室温に冷却した後に、飽和NaHCO3溶液を用いて、反応混合物をpH7に中和した。次いでこれを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物を黄色がかった油状物質13mg、36として得た。LC-MS方法E:m/z=368[MH];3.62分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ12.02s,1H、8.64d,J=5.0,1H、8.47s,1H、8.09m,1H、7.88d,J=6.0,1H、7.01d,J=6.0,1H、5.49-5.54m,1H、3.88-3.93m,2H、3.60-3.64m,2H、3.22s,3H、3.17s,3H、2.12-2.16m,2H、1.63-1.68m,2H。実施例73モルホリノ4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルメタノン実施例72に記載されている手順によって、ジメチルアミン塩酸塩をモルホリンに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法D:m/z=410[MH];3.77分。1H-NMR500MHz,DMSO:δ8.66d,J=6.0,1H、8.46d,J=1.0,1H、8.10d,J=2.0,1H、8.09d,J=1.5,1H、7.95d,J=6.0,1H、7.04d,J=6.0,1H5.52-5.57m,1H、3.88-3.94m,4H、3.83-3.85m,2H、3.74s,2H、3.61-3.65m,2H、2.15-2.18m,2H、1.84-1.91m,2H実施例744-4-4-2,2,2-トリフルオロエトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリンステップ14-4-4-クロロcChloro-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリン4-クロロ-3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン45mg、0.086mmol、4-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イルモルホリン30mg、0.103mmol、酢酸カリウム24mg、0.172mmolビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム6mg、0.0086mmolを、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内に秤量した。次いで、アセトニトリル2mL及び脱気水0.2mLを加え、反応混合物をN2で脱気し、次いでマイクロ波照射下で120°Cで45分間加熱した。反応混合物をセライト登録商標パッドで、酢酸エチルを用いて濾過した。濾液を濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc-石油エーテル、1:5によって精製して、表題化合物22mg、46を得た。LCMS方法A:m/z=558[MH];1.99分。ステップ24-4-4-2,2,2-トリフルオロエトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリン2,2,2-トリフルオロエタノール60mg、0.6mmolのTHF中の溶液に、水素化ナトリウム60分散、71mg、1.78mmolを加えた。懸濁液を室温で1時間、激しく撹拌した。4-4-4-クロロ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリン30mg、0.198mmolを先に調製したナトリウムトリフルオロエタノキシド溶液に加え、4時間還流させた。THFを減圧下で除去した。水を残渣に加え、懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄して、粗製の所望の生成物を黄色の固体40mg、33として得た。LCMS方法A:m/z=622[MH];2.05分。ステップ34-4-4-2,2,2-トリフルオロエトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリン4-4-4-2,2,2-トリフルオロエトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリン40mg、0.064mmolのジクロロメタン5mL中の混合物に、トリフルオロ酢酸2mL及びトリエチルシラン0.5mLを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を用いて、反応混合物をpH7に中和した。次いでこれを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物をピンク色の固体10mg、42として得た。LC-MS方法F:m/z=380[MH];5.28分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ10.83s,1H、8.32d,J=5.0,1H、7.97d,J=5.0,1H、7.10-7.30m,3H、4.92-4.97m,2H、3.85t,J=5.0,4H、3.6t,J=5.0,4H。実施例754-4-4-エトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリンステップ14-エトキシ-3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン4-クロロ-3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロpyrazoleo[4,3-c]ピリジン300mg、0.58mmolのTHF10mL中の溶液に室温で、ナトリウムエトキシド195mg、2.879mmolを加えた。反応混合物を4時間還流させた。THFを減圧下で除去した。水を残渣に加え、懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄して、粗製の表題化合物を黄色の固体270mg、90として得た。LC-MS方法A:m/z=532.7[MH];2.44分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.46d,J=5.5,1H、7.14-7.31m,15H、5.75d,J=5.5,1H、4.50q,J=7.5,2H、1.49t,J=7.5,3H。ステップ24-4-4-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリン4-エトキシ-3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン100mg、0.19mmol及び4-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イルモルホリン76.5mg、0.264mmolのCH3CN5.0ml中の溶液に、1MのKOAc水溶液0.38mL、0.38mmolを加え、続いてビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム13.3mg、0.019mmolを加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、反応混合物をマイクロ波によって120°Cで40分間照射した。反応混合物を真空濃縮し、分取TLC石油エーテル-酢酸エチル、1:1によって精製して、表題化合物を黄色の固体63mg、59として得た。LCMS方法A:m/z=568.2[MH];1.96分。ステップ34-4-4-エトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリン4-4-4-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリン2763mg、0.11mmoleのジクロロメタン3mL中の溶液に、トリフルオロ酢酸0.5mL及びトリエチルシラン0.2mLを加えた。混合物を還流で1時間撹拌した。室温に冷却した後に、飽和NaHCO3溶液を用いて、反応混合物をpH7に中和した。次いでこれを酢酸エチル3×30mLで抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体22mg、62として得た。LC-MS方法D:m/z=340.7[MH];5.78分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ10.40brs,1H、8.30s,J=5.5,1H、7.97d,J=6.0,1H、7.36-7.38t,J=5.5,2H、7.01d,J=6.0,1H、4.57q,J=7.0,2H、3.87t,J=4.5,4H、3.61t,J=4.5,4H、1.45t,J=7.0,3H。実施例763-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-4-2,2,2-トリフルオロエトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ14-クロロ-3-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン4-クロロ-3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン600mg、1.15mmol、1-イソプロピル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール300mg、1.27mmol、酢酸カリウム278mg、2.0mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII81mg、0.11mmolを撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内に秤量した。アセトニトリル10mL及び脱気水2mLを加え、反応混合物をN2で脱気し、次いでマイクロ波照射下で120°Cで45分間加熱した。反応混合物をセライト登録商標パッドで酢酸エチルを用いて濾過した。濾液を濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc-石油エーテル、1:5によって精製して、表題化合物300mg、52を得た。LCMS方法A:m/z=504[MH];2.41分。ステップ23-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-4-2,2,2-トリフルオロエトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン2,2,2-トリフルオロエタノール180mg、1.8mmolのTHF中の溶液に、水素化ナトリウム60分散、120mg、3mmolを加えた。生じた懸濁液を室温で1時間、激しく撹拌した。4-クロロ-3-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン200mg、0.39mmolを先に調製したナトリウムトリフルオロエタノキシド溶液に加え、4時間還流させた。THFを減圧下で除去した。水を残渣に加え、懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄して、表題化合物を白色の固体260mg、68として得た。LCMS方法A:m/z=568[MH];2.46分。ステップ33-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-4-2,2,2-トリフルオロエトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-4-2,2,2-トリフルオロエトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン260mg、458mmolのジクロロメタン6mL中の混合物に、トリフルオロ酢酸2mL及びトリエチルシラン0.5mLを加えた。混合物を還流で2時間撹拌した。冷却した後に、飽和NaHCO3溶液を加えることによって、反応混合物をpH7に中和した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体105mg、71として得た。LCMS方法D:m/z=326[MH];5.78分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ8.22s,1H、8.15s,1H、7.91d,J=6.0,1H、7.07d,J=6.0,1H、4.94-4.99m,2H、4.55-4.63m,1H、1.58d,J=6.5,6H実施例773-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例76に記載されている手順によって、2,2,2-トリフルオロエタノールをテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法F:m/z=300[MH];5.46分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ8.64s,1H、8.17s,1H、7.83d,J=6.0,1H、7.04d,J=6.0,1H、5.4s,1H、4.59-4.63m,1H、3.89-4.0m,3H、3.66-3.71m,1H、1.92-2.16m,3H、1.55-1.59m,7H。実施例783-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-4-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ13-ヨード-4-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンNaH60分散、55.0mg、2.29mmolのTHF10mL中の懸濁液に室温で、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール259.9mg、2.28mmolを加え、30分間撹拌した。THF3mL中の4-クロロ-3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン300mg、0.57mmolを、先に調製したナトリウム1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オラート溶液に加え、4時間還流させた。THFを減圧下で除去した。水を残渣に加え、懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄して、粗製の表題化合物を黄色の固体310mg、89として得た。LCMS方法A:m/z=600.7[MH];2.63分。ステップ23-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-4-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3-ヨード-4-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン150mg、0.25mmol及び1-イソプロピル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール82mg、0.35mmolのCH3CN5.0ml中の溶液に、1MのKOAc水溶液0.50mL、0.50mmolを加え、続いてビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム18mg、0.025mmolを加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、反応混合物をマイクロ波反応器内で120°Cで40分間照射した。反応混合物を真空濃縮し、分取TLC石油エーテル-酢酸エチル、1:1によって精製して、表題化合物を白色の固体62mg、42として得た。LCMS方法A:m/z=582.2[MH];2.64分。ステップ33-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-4-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-4-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン62mg、0.11mmoleのジクロロメタン3mL中の混合物に、トリフルオロ酢酸0.5mL及びトリエチルシラン0.2mLを加えた。混合物を還流で1時間撹拌した。室温に冷却した後に、飽和NaHCO3溶液を用いて、反応混合物をpH7に中和した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、化合物の表題化合物を白色の固体18mg、50として得た。LC-MS方法F:m/z=340.7[MH];5.78分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ8.22s,1H、8.16s,1H、7.88d,J=6.0,1H、7.02d,J=6.0,1H、6.10d,J=6.5,1H、4.59m,1H、1.61d,J=6.5,3H、1.58d,J=7.0,6H実施例794-エトキシ-3-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例78に記載されている手順によって、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールをエタノールに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法D:m/z=272.7[MH];4.27分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ10.02brs,1H、8.25s,1H、8.23s,1H、7.91d,J=5.5,1H、6.94d,J=5.5,1H、4.56-4.62m,3H、1.59s,3H、1.58s,6H実施例803-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-4-2-メトキシエトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例78に記載されている手順によって、2,2,2-トリフルオロエタノールを2-メトキシエタノールに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法F:m/z=302[MH];4.29分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ8.39s,1H、8.24s,1H、7.86d,J=6.0,1H、6.89d,J=6.0,1H、4.69-4.71m,2H、4.57-4.60m,1H、3.86-3.88m,1H、3.48s,1H、1.59d,J=6.5,6H実施例813-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-4-2-メチルシクロペンチルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例78に記載されている手順によって、2,2,2-トリフルオロエタノールを2-メチルシクロペンタノールに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法F:m/z=326[M1];6.1分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ8.23s,2H、7.90d,J=6.0,1H、6.89d,J=6.0,1H、5.24-5.26m,1H、4.57-4.60m,1H、2.32-2.35m,2H、2.25-2.28m,1H、1.59d,J=7.0,6H、1.13-1.34m,7H。実施例823-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-イソプロポキシル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ14-イソプロポキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、3-ヨード-4-イソプロポキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン1.7g、3.1mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール847mg、4.3mmol、酢酸カリウム425mg、4.3mmol、Na2CO3455mg、4.3mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム219mg、0.31mmol、CH3CN22mL及び脱気水5.6mLを加えた。反応混合物をN2で脱気し、次いで、マイクロ波照射下で150°Cで45分間加熱した。次いでこれを、セライト登録商標パッドで酢酸エチルを用いて濾過した。濾液を濃縮乾固して、フラッシュクロマトグラフィー石油エーテル-酢酸エチル、8:1で精製して、表題化合物896mg、59を得た。LC-MS方法A:m/z=486.2[MH];2.22分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ8.24s,2H、7.63s,1H、7.48d,J=6.5,1H、7.18-7.29m,15H、5.76d,J=6.5,1H、5.52-5.60m,1H、1.49d,J=6.5,6H。ステップ23-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-イソプロポキシル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0°Cで、4-イソプロポキシispropoxy-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン100mg、0.2060mmolのDMF2mL中の溶液をNaH60分散、24.7mg、1.03mmolのDMF5mL中の懸濁液に滴加した。次いでこれを室温で1時間撹拌し、水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物を黄色の固体100mg、95として得た。LCMS方法A:m/z=514[MH];2.39分。ステップ33-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-イソプロポキシル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-イソプロポキシル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン100mg、0.19mmolのジクロロメタン5mL中の混合物に、トリフルオロ酢酸1mL及びトリエチルシラン0.2mLを加えた。混合物を還流下で1時間撹拌した。冷却した後に、飽和NaHCO3溶液を用いて、反応混合物をpH7に中和した。次いでこれを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物を黄色の固体25mg、48として得た。LC-MS方法D:m/z=272[MH];4.31分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ11.12s,1H、8.25s,1H、8.22s1H、7.88d,J=6.0,1H、6.86d,J=6.0,1H、5.57-5.64m,1H、4.25q,J=7.0,2H、1.56t,J=7.0,3H、1.49d,J=6.0,6H。実施例833-1-sec-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-イソプロポキシル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例82に記載されている手順によって、ブロモエタンを2-ブロモブタンに代えることによって、表題化合物を調製した。LCMS方法D:m/z=300[MH];5.14分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ8.24s,2H、7.92d,J=6.0,1H、6.95d,J=6.0,1H、5.64-5.69m,1H、4.31m,1H、1.98m,1H、1.85m,1H、1.57d,J=6,3H、1.51d,J=5.5,6H、0.89t,J=7,3H。実施例844-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルモルホリンステップ14-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-3-トリメチルスタンニル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン1.5g、2.55mmolを、窒素で置換されているマイクロ波バイアルに加えた。トルエン10mL及びヘキサメチルジスズ1.67g、5.11mmolを加え、続いて、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム177mg、0.25mmolを加えた。反応混合物を140°Cで2時間撹拌した。反応をEtOAcで希釈し、セライト登録商標で濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー石油エーテル-酢酸エチル、10:1によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体1.12g、70として得た。LCMS方法A:m/z=626[MH];1.70分。ステップ23-2-クロロピリミジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンマイクロ波バイアルに、4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-3-トリメチルスタンニル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン120mg、0.192mmol、2,4-ジクロロピリミジン57mg、0.384mmol、銅Iチオフェン-2-カルボキシレート73mg、0.384mol及び1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド16mg、0.019molを加えた。バイアルを窒素で2分間フラッシュし、その後、トルエン3.5mLを加えた。次いで、反応物をマイクロ波反応器内で140°Cで15分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を分取TLC石油エーテル-酢酸エチル、8:1によって精製して、白色の固体65mg、59を得た。LCMS方法A:m/z=574[MH];2.46分。ステップ34-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルモルホリン3-2-クロロピリミジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3865.0mg、0.113mmolのエタノール8mL中の懸濁液に、炭酸ナトリウム36mg、0.34mmol及びモルホリン29μL、0.34mmolを加え、反応混合物を85°Cで4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水で希釈し、DCMで抽出した。合わせたDCM抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体64mg、91として得た。LCMS方法A:m/z=625[MH];2.32分。ステップ44-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルモルホリン4-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルモルホリン3964mg、0.102mmoleのジクロロメタン3mL中の溶液に、トリフルオロ酢酸0.5mL及びトリエチルシラン0.2mLを加えた。混合物を還流で1時間撹拌した。冷却した後に、飽和NaHCO3溶液を用いて、反応混合物をpH7に中和した。次いで、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体18mg、45として得た。LCMS方法D:m/z=383[MH];4.21分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ8.48s,1H、7.93d,J=6.0,1H、7.46s,1H、7.08d,J=6.0,1H、5.56-5.54m1H、3.96-3.90m,6H、3.81t,J=5.0,4H、3.67-3.62m,2H、2.16-2.14m,2H、1.88-1.84m,2H。実施例853-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イル-4-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ14-6-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリンマイクロ波バイアルに、4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-3-トリメチルスタンニル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン100mg、0.16mmol、4-6-ブロモ-ピリジン-2-イル-モルホリン77mg、0.32mmol、銅Iチオフェン-2-カルボキシレート61mg、0.32mol及び1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド13mg、0.016molを加えた。バイアルを窒素で2分間フラッシュした後、トルエン3.0mLを加えた。反応物をマイクロ波反応器内で140°Cで15分間加熱した。次いで、反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせたEtOAc抽出物を飽和NaHCO3で、次いで飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を分取TLC石油エーテル-酢酸エチル、8:1によって精製して、白色の固体54mg、55を得た。LCMS方法A:m/z=624[MH];2.09分。ステップ23-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イル-4-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン4-6-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリン54mg、0.087mmoleのジクロロメタン3mL中の溶液に、トリフルオロ酢酸0.5mL及びトリエチルシラン0.2mLを加えた。混合物を還流で1時間撹拌した。冷却した後に、飽和NaHCO3溶液を用いて、反応混合物をpH7に中和した。反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体15mg、45として得た。LCMS方法C:m/z=382[MH];1.78分。1H-NMR500MHz,CDCl3:δ7.87d,J=6.0,1H、7.73s,1H、7.64t,J=8.5,1H、7.09d,J=6.0,1H、6.73d,J=8.0,1H、5.57-5.56m,1H、3.94-3.90m,2H、3.86t,J=5.0,4H、3.66-3.60m,6H、2.15t,J=4.5,2H、1.88-1.85m,2H。実施例864-メトキシ-3-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ14-メトキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンマイクロ波バイアルに、3-ヨード-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.750g、1.45mmol、4,4,5,5-テトラメチル-2-1H-ピラゾール-4-イル-1,3,2-ジオキサボロラン0.394g、2.03mmol、酢酸カリウム0.199g、2.03mmol、炭酸ナトリウム0.215g、2.03mmol及びビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム0.103g、0.145mmolを装入した。次いで、アセトニトリル11mL、210mmol及び脱気水3mL、200mmolを加え、反応混合物を窒素で10分間脱気し、次いで、マイクロ波照射下で150°Cに90分間加熱した。反応が完了したら、反応混合物をセライト登録商標で濾過し、EtOAcで洗浄し、乾燥するまで真空濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン中0~100のEtOAcで溶出して精製し、表題化合物65を得た。ステップ24-メトキシ-3-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン2ドラムのバイアルに、4-メトキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.100g、0.218mmol、炭酸セシウム0.107g、0.328mmolを、続いてN,N-ジメチルホルムアミド0.57mL、7.4mmolを加えた。3-ヨードオキセタン0.0804g、0.437mmolを加え、バイアルに封をし、パラフィルムで密封し、90°Cで16時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を水及びEtOAcで希釈し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ステップ34-メトキシ-3-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン塩化メチレン3mL、50mmol及びトリエチルシラン0.139mL、0.872mmolに溶かした粗製の4-メトキシ-3-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.112g、0.218mmolに、トリフルオロ酢酸3mL、40mmolを0°Cで加えた。反応混合物を30分間撹拌し、真空濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物10.3mg、2ステップで17を得た。LC-MS方法G:m/z=272.0[MH],2.82分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.32s,1H、8.40s,1H、8.16s,1H、7.86d,J=5.9,1H、7.10d,J=6.0,1H、5.81-5.63m,1H、4.96d,J=7.0,4H、4.07s,3H。実施例873-1-シクロブチルメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例86に記載されている一般的手順に従って、4-メトキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンをブロモメチルシクロブタンと反応させることによって調製して、表題化合物39.6mg、2ステップで64を得た。LC-MS方法G:m/z=284.1[MH];3.72分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.73s,1H、8.13s,J=1.4,1H、8.04dd,J=8.0,J=1.4,1H、7.94d,J=6.0,1H、7.50d,J=8.0,1H、7.19d,J=6.0,1H、4.02s,3H、3.68s,5H、3.61-3.54m,3H、3.26-3.20m,3H。実施例884-メトキシ-3-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-u]ピリジン実施例86に記載されている一般的手順に従って、4-メトキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンをトリフルオロエタノールトリフラートと反応させることによって調製して、表題化合物27.6mg、2ステップで42を得た。LC-MS方法G:m/z=298.0[MH];3.40分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.37s,1H、8.45s,1H、8.13s,1H、7.87d,J=6.0,1H、7.11d,J=6.0,1H、5.33-5.17m,2H、4.07s,3H。実施例894-メトキシ-3-1-3-メチルオキセタン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例86に記載されている一般的手順に従って、4-メトキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを3-ブロモメチル-3-メチルオキセタンと反応させることによって調製して、表題化合物23.1mg、2ステップで35を得た。LC-MS方法G:m/z=300.0[MH];2.54分。1H-NMR400MHz,DMSOδ8.75s,2H、7.47d,J=5.8,1H、7.00d,J=6.0,1H、4.54d,J=11.7,2H、4.31d,J=11.8,2H、4.01s,2H、3.50s,5H、1.31s,3H。実施例903-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例86に記載されている一般的手順に従って、4-メトキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを臭化シクロプロピルメチルと反応させることによって調製して、表題化合物21.3mg、2ステップで45を得た。LC-MS方法G:m/z=270.0[MH];3.41分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.25s,1H、8.33s,1H、7.99s,1H、7.85d,J=5.7,1H、7.08d,J=5.9,1H、4.09-4.03m,5H、1.37-1.24m,1H、0.63-0.54m,2H、0.46-0.39m,2H。実施例913-1-2,2-ジフルオロシクロプロピルメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例86に記載されている一般的手順に従って、4-メトキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを1-ブロモメチル-2,2-ジフルオロシクロプロパンと反応させることによって調製して、表題化合物29.4mg、2ステップで55を得た。LC-MS方法G:m/z=306.0[MH],3.49分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.28s,1H、8.34s,1H、8.04s,1H、7.86d,J=5.8,1H、7.09d,J=5.9,1H、4.43-4.26m,2H、4.06s,3H、2.37-2.23m,1H、1.79-1.67m,1H、1.60-1.49m,1H。実施例923-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例86と同様の手順によって、3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを出発物質として使用し、3-1H-ピラゾール-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンをブロモメチルシクロプロパンと反応させることによって調製して、表題化合物45.5mg、2ステップで71を得た。LC-MS方法G:m/z=340.1[MH];3.63分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.27s,1H、8.28s,1H、8.01s,1H、7.83d,J=5.9,1H、7.07d,J=6.0,1H、5.53-5.43m,1H、4.06d,J=7.0,2H、3.95-3.85m,2H、3.53t,J=10.3,2H、2.20-2.10m,2H、1.86-1.72m,2H、1.35-1.24m,1H、0.62-0.53m,2H、0.45-0.38m,2H。実施例933-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例92に記載されている一般的手順に従って、4-メトキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンをテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルトリフルオロメタンスルホネートと反応させることによって調製して、表題化合物36mg、99を得た。LC-MS方法G:m/z=384.1[MH];3.44分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.26s,1H、8.23s,1H、8.01s,1H、7.87-7.81m,1H、7.14-7.02m,2H、5.54-5.43m,1H、4.13-4.06m,2H、3.95-3.80m,4H、3.59-3.48m,2H、3.28-3.23m,1H、2.19-2.06m,3H、1.85-1.70m,2H、1.52-1.40m,2H、1.37-1.20m,2H。実施例943-1-3-メチルオキセタン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例92に記載されている一般的手順に従って、4-メトキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを3-ブロモメチル-3-メチルオキセタンと反応させることによって調製して、表題化合物40.7mg、2ステップで58を得た。LC-MS方法B:m/z=370.1[MH];2.85分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.27s,1H、8.28s,1H、8.01s,1H、7.83d,J=5.9Hz,1H、7.07d,J=6.0Hz,1H、5.53-5.43m,1H、4.06d,J=7.0Hz,2H、3.95-3.85m,2H、3.53t,J=10.3Hz,2H、2.20-2.10m,2H、1.86-1.72m,2H、1.35-1.24m,1H、0.62-0.53m,2H、0.45-0.38m,2H。実施例953-1-2,2-ジフルオロシクロプロピルメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例92に記載されている一般的手順に従って、4-メトキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを1-ブロモメチル-2,2-ジフルオロシクロプロパンと反応させることによって調製して、表題化合物59.7mg、2ステップで84を得た。LC-MS方法G:m/z=376.1[MH];3.72分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.30s,1H、8.29s,1H、8.06s,1H、7.84d,J=6.0,1H、7.08d,J=6.0,1H、5.54-5.40m,1H、4.41-4.28m,2H、3.97-3.84m,2H、3.53t,J=10.3,2H、2.35-2.24m,1H、2.20-2.09m,2H、1.87-1.67m,3H、1.62-1.49m,1H。実施例964-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-3-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例92に記載されている一般的手順に従って、4-メトキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンをトリフルオロエタノールトリフラートと反応させることによって調製して、表題化合物49.5mg、2ステップで71を得た。LC-MS方法G:m/z=368.1[MH],3.69分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.37s,1H、8.39s,1H、8.13s,1H、7.85d,J=5.8,1H、7.09d,J=6.0,1H、5.57-5.40m,1H、5.27q,J=9.1,2H、3.98-3.85m,2H、3.52t,J=10.6,2H、2.22-2.03m,2H、1.91-1.73m,2H。実施例973-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例92に記載されている一般的手順に従って、4-メトキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンをテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルトメタンスルホネートと反応させることによって調製して、表題化合物26.5mg、2ステップで41を得た。LC-MS方法G:m/z=300.1[MH];3.09分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.26s,1H、8.31s,1H、8.03s,1H、7.85d,J=5.3,1H、7.08d,J=5.6,1H、4.51s,1H、4.06s,3H、4.04-3.93m,2H、3.58-3.44m,2H、2.13-1.92m,4H。実施例984-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-3-1-テトラヒドロフラン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例92に記載されている一般的手順に従って、4-メトキシ-3-1H-ピラゾール-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンをテトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネートと反応させることによって調製して、表題化合物を鏡像異性体の混合物として得た。超臨界流体クロマトグラフィーを介して鏡像異性体を分離して、分離された鏡像異性体を得た。7.9mg、7.7mg、2ステップでの全体収率24。LC-MS方法G:m/z=286.1[MH];2.97分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.27s,1H、8.32s,1H、8.04s,1H、7.85d,J=6.0,1H、7.09d,J=6.01H、5.17-5.09m,1H、4.06s,3H、4.05-3.98m,2H、3.95dd,J=9.4,J=3.7,1H、3.91-3.83m,1H、2.47-2.36m,1H、2.36-2.25m,1H。実施例993-1H-ピラゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ13-1H-ピラゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンマイクロ波バイアルに、3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.100g、0.170mmol、1H-ピラゾール-5-イルボロン酸0.0310g、0.238mmol、酢酸カリウム0.0234g、0.238mmol、炭酸ナトリウム0.0252g、0.238mmol及びビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.0120g、0.017mmolを装入した。次いで、アセトニトリル1.3mL、25mmol及び脱気水0.4mL、20mmolを加え、反応混合物を窒素で10分間脱気し、次いで、マイクロ波照射下で150°Cに90分間加熱した。反応が完了したら、反応混合物をセライト登録商標で濾過し、EtOAcで洗浄し、乾燥するまで真空濃縮して、表題化合物を得た。ステップ23-1H-ピラゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン塩化メチレン2mL、40mmol及びトリエチルシラン0.109mL、0.681mmolに溶かした粗製の3-1H-ピラゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.0898g、0.170mmolに、トリフルオロ酢酸2mL、30mmolを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を真空濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物5.9mg、2ステップで12を得た。LC-MS方法G:m/z=286.0[MH],2.99分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.62s,1H、13.19s,1H、7.88s,1H、7.59s,1H、7.12s,1H、6.96s,1H、5.56-5.43m,1H、3.97-3.79m,2H、3.64-3.45m,2H、2.20-1.95m,2H、1.88-1.61m,2H。実施例1003-2,6-ジメチルピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例99に記載されている一般的手順に従って、3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-インダゾールを2,6-ジメチルピリジン-4-イルボロン酸と反応させることによって調製して、表題化合物43.3mg、2ステップで79を得た。LC-MS方法G:m/z=325.1[MH];3.13分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ14.11s,1H、8.06brs,2H、8.01-7.92m,1H、7.30-7.19m,1H、5.58-5.44m,1H、3.89-3.77m,2H、3.62-3.50m,2H、2.66s,6H、2.21-2.07m,2H、1.83-1.68m,2H。実施例1013-2-メトキシピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例99に記載されている一般的手順に従って、3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-インダゾールを2-メトキシピリジン-4-イルボロン酸と反応させることによって調製して、表題化合物33.6mg、2ステップで61を得た。LC-MS方法G:m/z=327.1[MH];3.63分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.77brs,1H、8.25d,J=5.3,1H、7.92d,J=5.9,1H、7.59d,J=5.3,1H、7.49s,1H、7.18d,J=6.0,1H、5.58-5.46m,1H、3.92s,3H、3.86-3.74m,2H、3.61-3.48m,2H、2.12-2.01m,J=7.0,2H、1.80-1.65m,2H。実施例1024-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3イルピリジン-2-イルモルホリン実施例99に記載されている一般的手順に従って、3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-インダゾールを3-モルホリノフェニルボロン酸と反応させることによって調製して、表題化合物98.4mg、2ステップで63を得た。LC-MS方法G:m/z=382.1[MH];3.15分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.69s,1H、8.22d,J=4.4,1H、7.91d,J=5.5,1H、7.30s,1H、7.26d,J=4.3,1H、7.16d,J=5.5,1H、5.54-5.44m,1H、3.81-3.69m,6H、3.56-3.46m,6H、2.10-1.99m,2H、1.74-1.60m,2H。実施例1034-3-フルオロ-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリン実施例99に記載されている一般的手順に従って、3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-インダゾールを4-3-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イルモルホリンと反応させることによって調製して、表題化合物43.6mg、2ステップで64を得た。LC-MS方法G:m/z=400.1[MH];3.66分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.74s,1H、8.10d,J=4.9,1H、7.89d,J=6.0,1H、7.16d,J=6.0,1H、7.11-7.06m,1H、5.45-5.36m,1H、3.79-3.70m,4H、3.61-3.52m,2H、3.51-3.40m,6H、1.99-1.88m,2H、1.61-1.48m,2H。実施例1044-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ14-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンマイクロ波バイアルに、3-ヨード-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.100g、0.193mmol、4-ピリジンボロン酸0.0333g、0.271mmol、酢酸カリウム0.0266g、0.271mmol、炭酸ナトリウム0.0287g、0.271mmol及びビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム0.0137g、0.0193mmolを装入した。次いで、アセトニトリル1.5mL、28mmol及び脱気水0.5mL、20mmolを加え、反応混合物を窒素で10分間脱気し、次いで、マイクロ波照射下150°Cで40分間加熱した。反応が完了したら、反応混合物をセライト登録商標で濾過し、EtOAcで洗浄し、乾燥するまで真空濃縮して、表題化合物を得た。ステップ24-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン塩化メチレン2.5mL、39mmol及びトリエチルシラン0.123mL、0.773mmolに溶かした、ステップ1からの粗製の4-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンに、トリフルオロ酢酸5.0mL、65mmolを加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を真空濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物21.7mg、2ステップで50を得た。LC-MS方法G:m/z=227.1[MH];2.56分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.84s,1H、8.68d,J=5.7,2H、7.99d,J=5.8,2H、7.96d,J=6.0,1H、7.21d,J=6.0,1H、4.04s,3H。実施例1054-3-フルオロ-4-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリン実施例104に記載されている一般的手順に従って、3-ヨード-4-メトキシ-1-トリチル-1H-インダゾールを4-3-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イルモルホリンと反応させることによって調製して、表題化合物16.9mg、2ステップで27を得た。LC-MS方法G:m/z=330.1[MH];3.66分。1H-NMR400MHz,DMSOδ13.78s,1H、8.09d,J=4.9,1H、7.93d,J=6.0,1H、7.19d,J=6.0,1H、7.12-7.06m,1H、3.90s,3H、3.81-3.72m,4H、3.47-3.40m,4H。実施例1064-メトキシ-3-2-メトキシピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例104に記載されている一般的手順に従って、3-ヨード-4-メトキシ-1-トリチル-1H-インダゾールを2-メトキシピリジン-4-イルボロン酸と反応させることによって表題化合物を調製して、表題化合物24.9mg、2ステップで50を得た。LC-MS方法G:m/z=257.0[MH];3.32分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.82s,1H、8.29-8.21m,1H、7.95d,J=5.9,1H、7.63-7.56m,1H、7.46s,1H、7.20d,J=5.9,1H、4.03s,3H、3.92s,3H実施例1074-4-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリン実施例104に記載されている一般的手順に従って、3-ヨード-4-メトキシ-1-トリチル-1H-インダゾールを3-モルホリノフェニルボロン酸と反応させることによって調製して、表題化合物36.8mg、2ステップで61を得た。LC-MS方法G:m/z=312.0[MH];2.99分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.73s,1H、8.21d,J=4.4,1H、7.94d,J=5.7,1H、7.50s,1H、7.27d,J=4.3,1H、7.19d,J=5.8,1H、4.02s,3H、3.79-3.72m,4H、3.57-3.47m,4H。実施例1084-メトキシ-3-2-トリフルオロメチルピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例104に記載されている一般的手順に従って、3-ヨード-4-メトキシ-1-トリチル-1H-インダゾールを4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-トリフルオロメチルピリジンと反応させることによって調製して、表題化合物24.3mg、2ステップで43を得た。LC-MS方法G:m/z=2950[MH];4.20分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ14.00s,1H、8.87d,J=5.1,1H、8.54s,1H、8.35d,J=5.0,1H、7.98d,J=6.0,1H、7.25d,J=6.0,1H、4.06s,3H。実施例1092-クロロ-4-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルフェニルモルホリノメタノン実施例99に記載されている一般的手順に従って、3-ヨード-4-メトキシ-1-トリチル-1H-インダゾールを3-クロロ-4-モルホリン-4-カルボニルフェニルボロン酸と反応させることによって調製して、表題化合物50.3mg、2ステップで70を得た。LC-MS方法G:m/z=373.1[MH];3.54分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.73s,1H、8.13s,J=1.4,1H、8.04dd,J=8.0,1.4,1H、7.94d,J=6.0,1H、7.50d,J=8.0,1H、7.19d,J=6.0,1H、4.02s,3H、3.68s,5H、3.61-3.54m,3H、3.26-3.20m,3H。実施例1103-2-ピロリジン-1-イルピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ13-2-ピロリジン-1-イルピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンマイクロ波バイアルに、3-2-クロロピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.050g、0.087mmol及びピロリジン0.20mL、2.00mmolを加えた。バイアルに封をし、130°Cで2時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ステップ23-2-ピロリジン-1-イルピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン塩化メチレン1mL、20mmol及びトリエチルシラン0.056mL、0.349mmolに溶かした粗製の3-2-ピロリジン-1-イルピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.053g、0.87mmolに、トリフルオロ酢酸2.6mL、33mmolを室温で加えた。反応混合物を2時間撹拌し、真空濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物16.7mg、2ステップで53を得た。LC-MS方法G:m/z=366.1[MH],3.36分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.66brs,1H、8.19-8.11m,1H、7.90d,J=4.9,1H、7.16d,J=5.0,1H、7.14-7.10m,1H、6.91s,1H、5.50s,1H、3.86-3.70m,2H、3.58-3.42m,6H、2.11-2.01m,2H、2.01-1.90m,4H、1.76-1.59m,J=8.3,2H。実施例1113-2-3-メチルピペリジン-1-イルピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ13-2-3-メチルピペリジン-1-イルピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンマイクロ波バイアルに、3-2-クロロピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.050g、0.087mmol及び3-メチルピペリジン0.3mL、2.00mmolを加えた。バイアルに封をし、130°Cで4時間加熱した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ステップ23-2-3-メチルピペリジン-1-イルピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン塩化メチレン1mL、20mmol及びトリエチルシラン0.056mL、0.349mmolに溶かした粗製の3-2-3-メチルピペリジン-1-イルピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.055g、0.87mmolに、トリフルオロ酢酸2.6mL、33mmolを室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、真空濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物12.6mg、2ステップで37を得た。LC-MS方法G:m/z=394.2[MH],3.70分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.66brs,1H、8.20-8.13m,1H、7.94-7.87m,1H、7.30s,1H、7.19-7.12m,2H、5.56-5.45m,1H、4.26t,J=13.7,2H、3.83-3.73m,2H、3.56-3.45m,2H、2.79t,J=12.5,1H、2.10-2.00m,2H、1.86-1.75m,1H、1.75-1.56m,4H、1.56-1.40m,1H、1.20-1.06m,1H、0.97-0.88m,3H。実施例1121S,4S-5-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンステップ11S,4S-5-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンマイクロ波バイアルに、3-2-クロロピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.0823g、0.144mmol、1S,4S-2-オキサ-5-アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンクロリド0.0234g、0.172mmol、RuPhosパラジウムフェネチルアミンクロリド0.0073g、0.010mmol、RuPhos0.0047g、0.010mmol及びナトリウムtert-ブトキシド0.0331g、0.344mmolを加えた。1,4-ジオキサン1.6mL、20mmolを加え、反応混合物を5分間脱気した。バイアルに封をし、マイクロ波照射下で130°Cで30分間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、セライトで濾過し、塩化メチレンで溶出しし、真空濃縮して、表題化合物を得た。ステップ21S,4S-5-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン粗製の1S,4S-5-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを塩化メチレン2mL、30mmol及びトリエチルシラン0.092mL、0.574mmolに溶かし、トリフルオロ酢酸4mL、50mmolを0°Cで加えた。反応混合物を1時間撹拌し、真空濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物28.6mg、2ステップで51を得た。LC-MS方法G:m/z=394.1[MH];3.11分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.67s,1H、8.19-8.13m,1H、7.94-7.87m,1H、7.20-7.13m,2H、7.00-6.95m,1H、5.56-5.45m,J=3.6,1H、4.92s,1H、4.68s,1H、3.85-3.67m,4H、3.57-3.45m,4H、2.11-1.99m,2H、1.97-1.83m,2H、1.74-1.60m,2H。実施例113N-オキセタン-3-イル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-アミン実施例111に記載されている手順に従って、ステップ1において3-2-クロロピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを3-アミノオキセタン塩酸塩と70分間反応させることによって調製して、表題化合物13.3mg、2ステップで19を得た。LC-MS方法G:m/z=368.1[MH];2.93分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.68s,1H、8.24d,J=7.1,1H、7.96-7.91m,1H、7.63s,1H、7.54d,J=7.1,1H、7.24d,J=5.4,1H、5.55-5.40m,2H、3.91-3.81m,2H、3.68-3.46m,5H、2.18-1.99m,2H、1.91-1.78m,2H。実施例1143-2-アゼチジン-1-イルピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例111に記載されている手順に従って、3-2-クロロピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンをアゼチジン塩酸塩と反応させることによって調製して、表題化合物11.3mg、2ステップで22を得た。LC-MS方法G:m/z=352.1[MH];3.24分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.72s,1H、8.17-8.11m,1H、7.91d,J=5.6,1H、7.29-7.22m,1H、7.17d,J=5.6,1H、6.93s,1H、5.56-5.46m,1H、4.09-3.95m,4H、3.85-3.75m,2H、3.58-3.48m,2H、2.41-2.31m,2H、2.11-2.01m,2H、1.77-1.63m,2H。実施例1158-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン実施例111に記載されている手順に従って、ステップ1において3-2-クロロピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩と100分間反応させることによって調製して、表題化合物14.2mg、2ステップで24を得た。LC-MS方法G:m/z=408.1[MH];3.32分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.40s,1H、8.19d,J=4.3,1H、7.90d,J=5.7,1H、7.28s,1H、7.24-7.13m,2H、5.54-5.45m,1H、4.51s,2H、3.86-3.73m,2H、3.70d,J=10.6,2H、3.59-3.46m,4H、2.13-2.01m,2H、2.01-1.93m,J=6.9,2H、1.93-1.84m,2H、1.76-1.60m,2H。実施例1163-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ13-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3-2-クロロピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.100g、0.174mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.0508g、0.244mmol、酢酸カリウム0.0240g、0.244mmol、炭酸ナトリウム0.0259g、0.244mmol及びビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.0124g、0.0174mmol;を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内に秤量した。次いで、アセトニトリル1.3mL、25mmol及び脱気水0.4mL、20mmolを加え、反応混合物を窒素で10分間脱気し、次いで、マイクロ波照射下で150°Cで90分間加熱した。反応が完了したら、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタンで溶出してセライト登録商標で濾過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ステップ23-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン塩化メチレン2.5mL、39mmol及びトリエチルシラン0.111mL、0.698mmolに溶かした粗製の3-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.108g、0.174mmolに、トリフルオロ酢酸5.0mL、65mmolを室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、真空濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物41.5mg、2ステップで63を得た。LC-MS方法G:m/z=377.1MH;3.25分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.80s,1H、8.60d,J=4.5,1H、8.33s,1H、8.11s,1H、8.03s,1H、7.93d,J=5.7,1H、7.72d,J=4.5,1H、7.19d,J=5.8,1H、5.55-5.42m,1H、3.90s,3H、3.77-3.66m,2H、3.52-3.41m,3H、2.10-2.00m,J=12.7,2H、1.73-1.61m,2H。実施例1178-4-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンステップ18-4-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン3-2-クロロピリジン-4-イル-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.100g、0.199mmol、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩0.0537g、0.238mmol、RuPhosパラジウムフェネチルアミンクロリド0.0145g、0.0199mmol、RuPhos0.00928g、0.0199mmol及びナトリウムtert-ブトキシド0.0458g、0.477mmolをマイクロ波バイアル内に秤量した。シリンジを介して1,4-ジオキサン2.0mL、26mmolを加え、反応混合物に5分間窒素をバブリングした。バイアルに封をし、マイクロ波照射下で150°Cで80分間加熱した。反応が完了したら、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライト登録商標で濾過し、EtOAcで溶出し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ステップ28-4-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩化メチレン2.8mL、44mmol及びトリエチルシラン0.127mL、0.795mmolに溶かした粗製の8-4-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン0.199mmolに、トリフルオロ酢酸5.5mL、72mmolを室温で加えた。反応混合物を2時間撹拌し、真空濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物14.3mg、2ステップで21を得た。LC-MS方法G:m/z=338.1MH,3.19分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.72s,1H、8.18d,J=4.7,1H、7.94d,J=5.8,1H、7.42s,1H、7.24-7.17m,2H、4.51s,2H、4.01s,3H、3.73d,J=10.7,2H、3.57d,J=10.6,2H、2.07-1.87m,4H。実施例1181S,4S-5-4-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルピリジン-2-イル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン実施例117に記載されている手順に従って、ステップ1において3-2-クロロピリジン-4-イル-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを1S,4S-2-オキサ-5-アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンクロリドと40分間反応させることによって調製して、表題化合物22.5mg、2ステップで35を得た。LC-MS方法G:m/z=324.1[MH],2.94分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.70s,1H、8.13d,J=4.5,1H、7.93d,J=5.7,1H、7.22s,1H、7.21-7.16m,2H、4.89s,1H、4.69s,1H、4.02s,3H、3.83d,J=7.0,1H、3.73d,J=7.1,1H、3.55d,J=9.7,1H、1.96d,J=9.6,1H、1.88d,J=9.7,1H。実施例1194-メトキシ-3-2-ピロリジン-1-イルピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ14-メトキシ-3-2-ピロリジン-1-イルピリジン-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3-2-クロロピリジン-4-イル-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.100g、0.199mmol、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩0.0199mL、0.238mmol、RuPhosパラジウムIIフェネチルアミンクロリド0.0145g、0.0199mmol、RuPhos0.00928g、0.0199mmol及びナトリウムtert-ブトキシド0.0458g、0.477mmolをバイアル内に秤量した。1,4-ジオキサン2.0mL、26mmolをシリンジを介して加え、反応混合物に5分間窒素をバブリングした。バイアルに封をし、油浴内で110°Cで20時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライト登録商標で濾過し、EtOAcで溶出し、真空濃縮した。粗製の残渣をDCM中0~10のMeOHでフラッシュして表題化合物を得た。ステップ24-メトキシ-3-2-ピロリジン-1-イルピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン塩化メチレン2.8mL、44mmol及びトリエチルシラン0.127mL、0.795mmolに溶かした粗製の4-メトキシ-3-2-ピロリジン-1-イルピリジン-4-イル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.199mmolに、トリフルオロ酢酸5.5mL、72mmolを室温で加えた。反応混合物を2時間撹拌し、真空濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物38.0mg、2ステップで65を得た。LC-MS方法G:m/z=296.1[MH];3.25分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.69s,1H、8.12d,J=5.4,1H、7.93d,J=6.0,1H、7.20-7.16m,2H、7.12d,J=5.3,1H、4.03s,3H、3.50-3.43m,4H、2.02-1.96m,4H。実施例1203-2-3,5-ジメチルピペリジン-1-イルピリジン-4-イル-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例117に記載されている手順に従って、3-2-クロロピリジン-4-イル-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを2,6-ジメチルモルホリンと反応させることによって調製して、表題化合物21.9mg、2ステップで32を得た。LC-MS方法G:m/z=340.1[MH];3.38分。1H-NMR500MHz,DMSO:δ13.81s,1H、8.19d,J=4.9,1H、7.94d,J=5.8,1H、7.52s,1H、7.25d,J=5.1,1H、7.20d,J=5.8,1H、4.23-4.14m,2H、4.02s,3H、3.72-3.61m,2H、2.48-2.41m,2H、1.19d,J=5.9,6H。実施例1214-メトキシ-3-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例116に記載されている手順に従って、3-2-クロロピリジン-4-イル-4-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールと反応させることによって調製して、表題化合物30.5mg、2ステップで57を得た。LC-MS方法G:m/z=307.0MH;3.06分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.89brs,1H、8.60d,J=5.2,1H、8.34s,1H、8.22s,1H、8.03s,1H、7.97d,J=6.0,1H、7.75dd,J=5.2,1.5Hz,1H、7.23d,J=6.0,1H、4.05s,3H、3.91s,3H。実施例122及び1233-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び3-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ13-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び3-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン水素化ナトリウム60分散、10.2mg、0.254mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.0mL、13mmol中の懸濁液に0°Cで、N,N-ジメチルホルムアミド0.5mL、6mmol中の3-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン98mg、0.17mmolをカニューレを介して加え、室温で1時間撹拌した。次いで、ヨウ化イソプロピル25.4μL、0.254mmolを滴加し、反応混合物を1時間撹拌し、次いで70°Cに4時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を位置異性体の混合物として得た。ステップ23-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び3-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン粗製の3-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び3-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.17mmolの混合物を塩化メチレン2.5mL、39mmolに溶かした。トリエチルシラン0.0789g、0.678mmol及びトリフルオロ酢酸2.5mL、32mmolを加え、混合物を15分間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物を得た:異性体115.0mg、2ステップで23:LC-MS方法G:m/z=378.1[MH];3.15分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.47s,1H、8.43s,1H、8.07s,1H、7.89d,J=6.0,1H、7.81d,J=8.5,1H、7.71d,J=8.4,1H、7.14d,J=6.0,1H、5.55-5.43m,1H、4.81d,J=6.8,1H、3.77-3.66m,2H、3.53-3.42m,2H、2.11-1.99m,2H、1.71-1.61m,2H、1.58d,J=6.7,6H。異性体211.0mg、2ステップで17:LC-MS方法G:m/z=378.1[MH];3.21分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.44s,1H、8.36s,1H、8.31s,1H、7.90-7.85m,2H、7.70d,J=8.5,1H、7.13d,J=6.0,1H、5.55-5.47m,1H、4.86-4.76m,1H、3.82-3.72m,2H、3.54-3.45m,2H、2.09-2.00m,2H、1.77-1.65m,2H、1.58d,J=6.7,6H。実施例124及び1253-1-オキセタン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び3-1-オキセタン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例172及び173に記載されている手順に従って、3-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを3-ヨードオキセタンと反応させ、70°Cで72時間加熱することによって表題化合物を調製して、表題化合物を得た。異性体18.8mg、2ステップで13:LC-MS方法G:m/z=392.1[MH],2.95分。1HNMR400MHz,DMSO:δ13.50brs,1H、8.62s,1H、8.16s,1H、7.89d,J=6.0,1H、7.86d,J=8.5,1H、7.76d,J=8.4,1H、7.15d,J=6.0,1H、5.88-5.77m,1H、5.53-5.43m,1H、5.11t,J=7.3,2H、5.05t,J=6.6,2H、3.76-3.67m,2H、3.52-3.42m,2H、2.09-1.98m,2H、1.69-1.57m,2H。異性体28.1mg、2ステップで12:LC-MS方法G:m/z=392.1[MH],3.00分。1HNMR400MHz,DMSOδ13.47s,1H、8.52s,1H、8.36s,1H、7.94d,J=8.5,1H、7.88d,J=6.0,1H、7.82d,J=8.5,1H、7.14d,J=6.0,1H、5.87-5.75m,1H、5.51dt,J=8.0,J=4.0,1H、5.12t,J=7.4,2H、5.05t,J=6.6,2H、3.82-3.73m,2H、3.54-3.45m,2H、2.09-1.99m,2H、1.76-1.65m,2H。実施例126及び1273-1-2,2-ジフルオロシクロプロピルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び3-1-2,2-ジフルオロシクロプロピルメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例122及び123に記載されている手順に従って、3-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを1-ブロモメチル-2,2-ジフルオロシクロプロパンと反応させ、室温で1時間撹拌することによって調製して、表題化合物を得た。異性体123.8mg、2ステップで33:LC-MS方法G:m/z=426.1[MH],3.34分。1HNMR400MHz,DMSOδ13.49s,1H、8.33s,1H、8.15s,1H、7.89d,J=6.0,1H、7.86d,J=8.6,1H、7.74d,J=8.4,1H、7.14d,J=6.0,1H、5.54-5.44m,1H、4.54-4.36m,2H、3.77-3.67m,2H、3.54-3.43m,2H、2.46-2.35m,1H、2.10-1.98m,2H、1.77-1.54m,4H。異性体218.3mg、2ステップで25:LC-MS方法G:m/z=426.1[MH];3.42分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.44brs,1H、8.32s,1H、8.31s,1H、7.92d,J=8.5,1H、7.88d,J=6.0,1H、7.75d,J=8.5,1H、7.13d,J=6.0,1H、5.56-5.46m,1H、4.54-4.45m,1H、4.45-4.36m,1H、3.81-3.72m,2H、3.54-3.45m,2H、2.45-2.34m,1H、2.10-1.99m,2H、1.78-1.66m,3H、1.66-1.55m,1H。実施例128及び1294-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-3-1-テトラヒドロフラン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-3-1-テトラヒドロフラン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例122及び123に記載されている手順に従って、3-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンをテトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネートと反応させ、70°Cで72時間加熱することによって調製して、表題化合物を得た。異性体114.8mg、2ステップで22:LC-MS方法G:m/z=406.1[MH];3.05分。1HNMR400MHz,DMSO:δ13.49brs,1H、8.31s,1H、8.11s,1H、7.89d,J=6.0,1H、7.83d,J=8.5,1H、7.73d,J=8.4,1H、7.14d,J=6.0,1H、5.54-5.44m,1H、5.35-5.27m,1H、4.20-4.11m,1H、4.07-3.96m,2H、3.90-3.80m,1H、3.76-3.66m,2H、3.52-3.42m,2H、2.63-2.53m,1H、2.31-2.21m,1H、2.04-1.99m,1H、1.72-1.58m,2H。異性体218.9mg、2ステップで27:LC-MS方法G:m/z=406.1[MH],3.10分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.44s,1H、8.33s,1H、8.29s,1H、7.92-7.86m,2H、7.73d,J=8.5,1H、7.13d,J=6.0,1H、5.51s,1H、5.32s,1H、4.20-4.11m,1H、4.09-3.98m,2H、3.90-3.82m,1H、3.81-3.72m,2H、3.53-3.45m,2H、2.63-2.53m,1H、2.31-2.22m,1H、2.10-1.99m,2H、1.76-1.64m,2H。実施例1303-3-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ13-3-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン丸底フラスコに、3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.300g、0.511mmol、イソプロピルカルバミジン塩酸塩0.0939g、0.766mmol、酢酸パラジウム0.00573g、0.0255mmol及び4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン0.0148g、0.0255mmolを装入した。N,N-ジメチルホルムアミド4.0mL、52mmol及びトリエチルアミン0.48mL、3.4mmolを、シリンジを介して加え、混合物に5分間窒素をバブリングした。一酸化炭素バルーンを加え、一酸化炭素を混合物に2分間バブリングした。反応物を80°Cで2.5時間加熱した。一酸化炭素バルーンを取り外し、窒素バルーンに置き換え、反応混合物を室温に、次いで0°Cに冷却した。酢酸2mL、40mmol及びヒドラジン水和物0.08mL、2mmolを加えた。反応物を0°Cで5分間撹拌し、次いで室温に1時間昇温した。反応が完了したら、反応混合物を40mLのEtOAcで希釈し、1NのNaOH水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗製の生成物を得た。ステップ23-3-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン塩化メチレン7mL、100mmol及びトリエチルシラン0.326mL、2.04mmolに溶かした、ステップ1からの粗製の3-3-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンに、トリフルオロ酢酸14mL、180mmolを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を真空濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物114.7mg、2ステップで69を得た。LC-MS方法G:m/z=329.1[MH];2.93分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ14.06-13.31m,2H、7.89s,1H、7.21s,1H、7.14s,1H、7.08s,1H、6.96s,1H、5.46s,1H、3.87-3.66m,2H、3.61-3.41m,3H、3.19-2.95m,1H、2.09-1.83m,2H、1.71-1.54m,2H、1.33d,J=6.6,6H。実施例1313-1-シクロブチルメチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例92に記載されている手順によって、ブロモメチルシクロブタンを使用して、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=354[MH];8.96分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.26s,1H、8.21s,1H、8.00s,1H、7.83d,J=5.9,1H、7.07d,J=6.0,1H、5.52-5.42m,1H、4.20d,J=7.2,2H、3.90d,J=11.7,2H、3.53t,J=10.8,2H、2.80dt,J=14.2,J=7.2,1H、2.14d,J=10.9,2H、2.06-1.96m,2H、1.91-1.72m,6H。実施例1323-2-クロロフェニルエチニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ13-2-クロロフェニルエチニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン75mg、0.128mmolのDMF1.0mL中の溶液に、1-クロロ-2-エチニルベンゼン23μL、0.192mmol、PdOAc22.87mg、0.013mmol及び酢酸テトラブチルアンモニウム57mg、0.192mmolを加え、反応混合物を窒素下で48時間撹拌した。粗製の混合物を濃縮し、水で洗浄し、EtOAcで抽出し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ステップ23-2-クロロフェニルエチニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンCH2Cl20.8mL中に溶かした3-2-クロロフェニルエチニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン27mg、0.045mmolに、トリエチルシラン0.03mL、0.181mmol及びトリフルオロ酢酸0.7mL、9mmolを加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、トルエンを加え、混合物を濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物8.9mg、2ステップで20を得た。LC-MS方法G:m/z=354[MH];4.72分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ7.89d,J=5.7,1H、7.73-7.67m,1H、7.63d,J=7.5,1H、7.53-7.41m,2H、7.15d,J=5.7,1H、5.50-5.45m,1H、3.93-3.83m,2H、3.55-3.47m,2H、2.07-2.00m,2H、1.78-1.70m,2H。実施例133モルホリノ4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルフェニルメタノンステップ1モルホリノ4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルフェニルメタノン3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン100mg、0.170mmol、4-モルホリン-4-カルボニルフェニルボロン酸48mg、0.204mmol及び1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド13.9mg、0.017mmolを、撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに装入した。次いで、アセトニトリル1.0mL及び1.0Mの酢酸カリウム水溶液0.41mLを加え、反応混合物を窒素で5分間脱気し、次いで、マイクロ波照射下で150°Cに40分間加熱した。粗製の混合物をセライト登録商標で濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ステップ2モルホリノ4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルフェニルメタノン実施例132のステップ2に記載されている手順によって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=409[MH];3.42分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.59brs,1H、8.04d,J=7.8,2H、7.90d,J=5.9,1H、7.52d,J=7.8,2H、7.15d,J=6.0,1H、5.50-5.48m,1H、3.79-3.70m,2H、3.69-3.34m,9H、2.05brd,J=12.4,2H、1.73-1.67m,2H。実施例134モルホリノ3-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルフェニルメタノン実施例133に記載されている手順によって、ステップ1において4-モルホリン-4-カルボニルフェニルボロン酸を3-モルホリン-4-カルボニルフェニルボロン酸に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=409[MH];3.44分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.60brs,1H、8.09-8.07m,2H、7.89d,J=6.0,1H、7.56t,J=7.7,1H、7.46d,J=7.6,1H、7.15d,J=6.0,1H、5.54-5.43m,1H、3.81-3.73m,2H、3.72-3.35m,9H、2.09-2.03m,2H、1.76-1.62m,2H。実施例1352-フルオロ-N,N-ジメチル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルベンズアミド実施例133に記載されている手順によって、ステップ1において4-モルホリン-4-カルボニルフェニルボロン酸を4-ジメチルカルバモイル-3-フルオロフェニルボロン酸に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=385[MH];3.65分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.69s,1H、7.91d,J=7.1,3H、7.49t,J=7.5Hz,1H、7.17d,J=6.0,1H、5.50brs,1H、3.82-3.71m,2H、3.53t,J=9.3,2H、3.04s,3H、2.91s,3H、2.08brd,J=10.4,2H、1.74-1.68m,2H。実施例1363-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ13-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン100mg、0.170mmol、1-メチル-1H-インダゾール-6-イルボロン酸42mg、0.238mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム12mg、0.017mmol、酢酸カリウム23.4mg、0.238mmol及び炭酸ナトリウム25.2mg、0.238mmolを、撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに装入した。次いで、アセトニトリルacetonitrle1.6mL及び脱気水0.6mLを加え、反応混合物を窒素で5分間脱気し、次いでマイクロ波照射下で150°Cで40分間加熱した。粗製の混合物をセライト登録商標で濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ステップ23-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例132のステップ2に記載されている手順によって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=350[MH];3.68分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.59s,1H、8.15s,1H、8.10s,1H、7.91d,J=6.0,1H、7.83d,J=8.4,1H、7.73d,J=8.4,1H、7.16d,J=5.9,1H、5.56-5.45m,1H、4.11s,3H、3.76-3.67m,2H、3.48t,J=9.0,2H、2.06d,J=9.2,2H、1.72-1.61m,2H。実施例1373-1H-インダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例136に記載されている手順によって、1-メチル-1H-インダゾール-6-イルボロン酸を1H-インダゾール-5-イルボロン酸に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=336[MH];3.25分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.45s,1H、13.15s,1H、8.40s,1H、8.14s,1H、7.95d,J=8.7,1H、7.88d,J=5.9Hz,1H、7.61d,J=8.7,1H、7.13d,J=5.9,1H、5.50brs,1H、3.79-3.68m,2H、3.55-3.46m,2H、2.05d,J=9.5,2H、1.69d,J=8.8,2H。実施例1383-1H-インダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例136に記載されている手順によって、ステップ1において1-メチル-1H-インダゾール-6-イルボロン酸を1H-インダゾール-6-イルボロン酸に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=336[MH];3.44分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.54s,1H、13.22s,1H、8.14d,J=20.0,2H、7.90d,J=5.1,1H、7.82d,J=8.4,1H、7.73d,J=8.2,1H、7.15d,J=5.3,1H、5.56-5.42m,1H、3.74-3.70m,2H、3.49t,J=10.0,2H、2.12-2.02m,2H、1.77-1.70dd,J=8.7,J=3.2,2H。実施例1393-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例136に記載されている手順によって、ステップ1において1-メチル-1H-インダゾール-6-イルボロン酸を6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=336[MH];2.90分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.44d,J=11.6,1H、12.62s,0.5H、12.50s,0.5H、8.30-8.13m,2H、7.88-7.79m,2H、7.73-7.56m,1H、7.13d,J=6.0,1H、5.49brs,1H、3.74brs,2H、3.49t,J=9.3,2H、2.13-1.98m,2H、1.79-1.64m,2H。実施例140及び1413-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び3-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンステップ13-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び3-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンTHF1.0mLに溶かした3-1H-インダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン62.5mg、0.108mmol、実施例136に記載されているとおりに調製に0°Cで、NaH6.5mg、0.162mmol、鉱油中60の分散を加え、10分後に、硫酸ジメチル5.63μL、0.06mmolを加えた。1時間撹拌した後に、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、異性体176及び177の混合物を得た。ステップ23-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び3-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例132のステップ2に記載されている手順によって、表題化合物を調製した。後に溶出する主異性体である3-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン:方法GのLC-MS:m/z=350[MH];3.57分。1H-NMR400MHz,DMSOδ13.48s,1H、8.39s,1H、8.12s,1H、8.00d,J=8.8,1H、7.88d,J=5.9,1H、7.72d,J=8.8,1H、7.13d,J=6.0,1H、5.56-5.44m,1H、4.10s,3H、3.73dd,J=10.7,J=5.6,2H、3.50t,J=8.6,2H、2.12-2.01m,2H、1.73-1.66m,2H。先に溶出する副異性体である3-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン:方法GのLC-MS:m/z=350[MH];3.32分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.44s,1H、8.43s,1H、8.38s,1H、7.88d,J=6.0,1H、7.84d,J=9.0,1H、7.64d,J=8.9,1H、7.13d,J=6.0,1H、5.55-5.45m,1H、4.20s,3H、3.77-3.74m,2H、3.54-3.49m,2H、2.07-2.03m,2H、1.73-1.69m,2H。実施例142及び1433-1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び3-2-イソプロピル-2H-インダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例141及び142に記載されている手順によって、ステップ1において1H-インダゾール-6-イルボロン酸を、ステップ2において2-ヨードプロパンを使用することによって、表題化合物を調製した。後に溶出する主異性体である3-1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン:LC-MS方法G:m/z=378[MH];4.11分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.56s,1H、8.13d,J=11.3,2H、7.90d,J=5.61H、7.82d,J=8.4,1H、7.71d,J=8.4,1H、7.16d,J=6.0,1H、5.52-5.47m,1H、5.10-4.99m,1H、3.72d,J=11.2,2H、3.50-3.45m,2H、2.12-2.02m,2H、1.72-1.57m,2H、1.51d,J=6.4,6H。先に溶出する副異性体である3-2-イソプロピル-2H-インダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン:方法GのLC-MS:m/z=378[MH];3.82分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.49s,1H、8.42s,1H、8.27s,1H、7.88d,J=5.8,1H、7.74d,J=8.6,1H、7.64d,J=8.5,1H、7.14d,J=5.8,1H、5.52d,J=3.2,1H、4.92-4.80m,1H、3.80-3.70m,2H、3.54-3.44m,2H、2.09-2.00m,2H、1.80-1.68m,2H、1.59d,J=6.5,6H。実施例144及び1453-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び3-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例140及び141に記載されている手順によって、ステップ1において6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを使用して、表題化合物を調製した。先に溶出する主異性体である3-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン:LC-MS方法G:m/z=350[MH];2.96分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.48s,1H、8.23s,1H、8.09s,1H、7.89d,J=5.6,1H、7.83d,J=8.4,1H、7.70d,J=8.4,1H、7.14d,J=5.9,1H、5.56-5.46m,1H、3.90s,3H、3.77-3.68m,2H、3.53-3.44m,2H、2.05d,J=10.4,2H、1.71-1.63m,2H。後に溶出する副異性体である3-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン:LC-MS方法G:m/z=350[MH];2.97分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.42s,1H、8.30s,1H、8.21s,1H、7.89t,J=8.3,2H、7.63d,J=8.4,1H、7.12d,J=5.6,1H、5.56-5.45m,1H、3.89s,3H、3.80-3.72m,2H、3.54-3.44m,2H、2.08-1.98m,2H、1.73-1.66m,2H。実施例146及び147R-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-3-1-テトラヒドロフラン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びS-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-3-1-テトラヒドロフラン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例140及び141に記載されている手順によって、ステップ1において4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールを、ステップ2においてテトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネートを使用することによって、表題化合物を調製した。先に溶出する主鏡像異性体であるR-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-3-1-テトラヒドロフラン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン:LC-MS方法G:m/z=356[MH];1.72分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.31s,1H、8.30s,1H、8.04s,1H、7.83d,J=5.9,1H、7.07d,J=5.9,1H、5.53-5.43m,1H、5.13-5.09m,1H、4.07-3.95m,3H、3.95-3.82m,3H、3.53t,J=11.0,2H、2.47-2.40m,1H、2.33-2.28m,1H、2.15d,J=12.9,2H、1.87-1.72m,2H。後に溶出する副鏡像異性体S-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-3-1-テトラヒドロフラン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン:LC-MS方法G:m/z=356[MH];1.86分。1HNMR400MHz,DMSO:δ13.29s,1H、8.30s,1H、8.04s,1H、7.83d,J=5.9,1H、7.07d,J=5.9,1H、5.52-5.41m,1H、5.16-5.06m,1H、4.07-3.94m,3H、3.95-3.81m,3H、3.52t,J=10.9,2H、2.50-2.41m,1H、2.32-2.30m,1H、2.20-2.10m,2H、1.83-1.75m,2H。実施例1484-シクロヘキシルオキシ-6-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンマイクロ波管に、6-クロロ-4-シクロヘキシルオキシ-3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン49mg、0.18mmol、シクロプロピルボロン酸80mg、0.9mmol、PddppfCl215mg、0.018mmolを加えた。管を窒素で2分間フラッシュした後に、2Mの炭酸ナトリウム水溶液0.28mL及び1,4-ジオキサン2mLを加えた。管を密閉し、マイクロ波中、160°Cで25分間照射した。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗製の生成物を逆相HPLCによって精製して、表題化合物8.7mg、17を得た。LC-MS方法G:m/z=272.1[MH];5.44分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ12.57s,1H、6.83s,1H、5.15m,1H、2.02m,1H、1.87m,2H、1.71m,2H、1.62m,2H、1.46m,4H、0.87m,4H。実施例1495-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルキノリンマイクロ波管に、3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン120mg、0.20mmol、キノリン-5-イルボロン酸43mg、0.25mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム14mg、0.02mmol、2Mの炭酸ナトリウム水溶液0.20mL及びアセトニトリル1.5mL、0.029mmolを加えた。次いで、管を密閉し、反応をマイクロ波反応器内、140°Cで30分間照射し行った。反応混合物をセライト登録商標で濾過し、濃縮した。次いで、粗製の残渣をDCM3mLに溶かし、0°Cに冷却した。冷却された反応混合物に、トリエチルシラン0.13mL、0.80mmol及びトリフルオロ酢酸trifluroaceticacid3.0mL、0.039mmolを加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、真空下で濃縮した。生じた残渣をメタノールに再び懸濁させ、濾過して、不溶性の固体を除去した。濾液を濃縮し、逆相HPLCによって精製して、表題化合物30mg、43を得た。LC-MS方法G:m/z=347.1[MH];2.98分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.69s,1H、8.94s,1H、8.23d,J=8.4,1H、8.14d,J=8.3,1H、7.89m,2H、7.78d,J=6.8,1H、7.49m,1H、7.22m,1H、5.28m,1H、3.24m,2H、3.06m,2H、1.69m,2H、1.17m,3H。実施例1503-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルキノリン実施例149に記載されている手順によって、キノリン-5-イルボロン酸をキノリン-3-イルボロン酸に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=347.1[MH];3.47分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.79s,1H、9.46s,1H、8.94s,1H、8.10m,2H、7.95m,1H、7.82m,1H、7.71m,1H、7.22m,1H、5.53m,1H、3.74m,2H、3.49m,2H、2.10m,2H、1.70m,2H。実施例1512-3-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルフェニルアセトニトリル実施例149に記載されている手順によって、キノリン-5-イルボロン酸を3-シアノメチルフェニルボロン酸に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=335.1[MH],3.74分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.57s,1H、7.92m,3H、7.52m,1H、7.42m,1H、7.14m,1H、5.45m,1H、4.13s,2H、3.75m,2H、3.54m,2H、2.07m,2H、1.70m,2H。実施例152N-2-ジメチルアミノエチル-3-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルベンズアミド実施例149に記載されている手順によって、キノリン-5-イルボロン酸を3-2-ジメチルアミノエチルカルバモイルフェニルボロン酸に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=410.2[MH];3.03分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.60s,1H、8.43s,2H、8.07d,J=7.7,1H、7.88s,2H、7.56s,1H、7.15d,J=5.6,1H、5.47m,1H、3.48m,2H、3.37m,2H、2.43m,2H、2.02m,2H、1.68m,2H。実施例153N,N-ジメチル-3-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルアニリン実施例149に記載されている手順によって、キノリン-5-イルボロン酸を3-ジメチルアミノフェニルボロン酸に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=339.1[MH];3.13分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.40s,1H、7.86m,1H、7.24m,3H、7.11m,1H、6.80m,1H、5.47m,1H、3.74m,2H、3.49m,2H、2.95m,6H、1.64m,2H。実施例154N-イソプロピル-3-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルベンズアミド実施例149に記載されている手順によって、キノリン-5-イルボロン酸を3-イソプロピルカルバモイルフェニルボロン酸に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=381.1[MH];3.66分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.57s,1H、8.43m,1H、8.28m,1H、8.03m,1H、7.89m,2H、7.53m,1H、7.16m,1H、5.45m,1H、4.12m,1H、3.67m,2H、3.47m,2H、2.03m,2H、1.68m,2H、1.18d,J=5.9,6H。実施例155N-シクロプロピル-3-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルベンズアミド実施例149に記載されている手順によって、キノリン-5-イルボロン酸をN-シクロプロピル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンズアミドに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=379.1[MH];3.49分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.58s,1H、8.49s,1H、8.41s,1H、8.05d,J=7.3,1H、7.87m,2H、7.54t,J=7.6,1H、7.15d,J=5.3,1H、5.46m,1H、3.67m,2H、3.50m,2H、2.86m,1H、2.00m,2H、1.69m,2H、0.70m,2H、0.59m,2H。実施例1563-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルベンゾニトリル実施例149に記載されている手順によって、キノリン-5-イルボロン酸を3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=322.1[MH];3.69分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ9.39s,1H、9.08s,1H、8.83s,1H、7.94d,J=5.6,1H、7.22d,J=3.5,1H、6.52s,1H、5.49m,1H、3.76m,2H、3.54m,3H、2.10m,2H、1.71m,2H。実施例1573-1-メチルインドリン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例149に記載されている手順によって、キノリン-5-イルボロン酸を1-メチル-1H-インドール-4-イルボロン酸に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=351.1[MH];3.22分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.42s,1H、7.86d,J=4.9,1H、7.11s,2H、6.99d,J=7.5,1H、6.57d,J=7.7,1H、5.44m,1H、3.61m,2H、3.46m,2H、3.24m,2H、2.94m,2H、1.94m,2H、1.56m,2H。実施例1583-1H-インドール-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例149に記載されている手順によって、キノリン-5-イルボロン酸をインドール-4-ボロン酸に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=355.1[MH];3.39分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.48s,1H、11.14s,1H、7.87d,J=5.3,1H、7.53d,J=7.1,1H、7.46d,J=7.9,1H、7.36s,1H、7.16m,2H、6.64s,1H、5.44m,1H、3.55m,2H、3.43m,2H、1.93m,2H、1.54m,2H。実施例1593-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例149に記載されている手順によって、キノリン-5-イルボロン酸を1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルボロン酸に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=366.1[MH];3.26分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.49s,1H、11.73s,1H、8.77s,1H、8.50s,1H、7.89d,J=5.4,1H、7.52s,1H、7.14d,J=5.8,1H、6.52s,1H、5.52m,1H、3.72m,2H、3.51m,2H、2.04m,2H、1.68m,2H。実施例160N-メチル-3-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルベンズアミド実施例149に記載されている手順によって、キノリン-5-イルボロン酸を3-メチルカルバモイルフェニルボロン酸に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=353.1[MH];3.25分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.60s,1H、8.46d,J=13,2H、8.08d,J=7.5,1H、7.87m,2H、7.56t,J=7.7,1H、7.15d,J=5.9,1H、5.48m,1H、3.67m,2H、3.48m,2H、2.81m,3H、2.01m,2H、1.70m,2H。実施例1614-3-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルベンジルモルホリン実施例149に記載されている手順によって、キノリン-5-イルボロン酸を3-モルホリノメチルフェニルボロン酸に代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=395.1[MH];3.10分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.51s,1H、7.96m,1H、7.87m,2H、7.42m,1H、7.36m,1H、7.13m,1H、5.49m,1H、3.77m,2H、3.59m,5H、3.53m,5H、2.40m,4H、2.05m,2H、1.71m,2H。実施例162N-2-メトキシピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミンマイクロ波管に、3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン260mg、0.44mmol、4-アミノ-2-メトキシ-ピリジン66mg、0.53mmol、炭酸セシウム0.29g、0.88mmol、XPhos21mg、0.044mmol及びトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム20mg、0.022mmolを加えた。次いで、管を窒素で1分間フラッシュした後、1,4-ジオキサン2.5mLを加えた。管を密閉し、マイクロ波中、140°Cで35分間照射した。反応混合物をセライト登録商標で濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムEtOAcで濾過し、濃縮した。残渣に、DCM3mL、トリエチルシラン0.1mL、0.63mmol及びトリフルオロ酢酸0.50mL、6.5mmolを加えた。混合物を室温で15分間撹拌した後、真空下で濃縮した。粗製の物質を逆相HPLCによって精製して、表題化合物11mg、2ステップで7.3を得た。LC-MS方法G:m/z=342.1[MH],2.94分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ12.78s,1H、8.26s,1H、7.90d,J=5.6,1H、7.81d,J=6.0,1H、6.99d,J=6.0,1H、6.90d,J=5.4,1H、6.86s,1H、5.39m,1H、3.80m,5H、3.50m,2H、1.99m,2H、1.76m,2H。実施例163N-ピリジン-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミン実施例162に記載されている手順によって、4-アミノ-2-メトキシ-ピリジンを4-アミノピリジンに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=312.1[MH],2.68分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ12.79s,1H、8.23-8.34m,3H、7.82d,J=6.1,1H、7.31d,J=6.2,2H、7.00d,J=6.1,1H、5.39m,1H、3.78m,2H、3.49m,2H、1.75m,2H。実施例164N-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミン。実施例162に記載されている手順によって、4-アミノ-2-メトキシ-ピリジンを1-イソプロピル-4-アミノピラゾールに代えることによって、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=343.1[MH],3.30分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ12.13s,1H、7.92s,1H、7.74d,J=6.1,1H、7.59s,1H、7.26s,1H、6.86d,J=6.1,1H、5.42m,1H、4.45m,1H、3.93m,2H、3.52m,2H、2.04m,2H、1.91m,2H、4.41d,J=6.7,6H。実施例1653-3-メチルスルホニルフェニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン。実施例149に記載されている一般的手順に従って、3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-インダゾールを3-メチルスルホニルフェニルボロン酸と反応させることによって調製して、表題化合物31.8mg、2ステップで44を得た。LC-MS方法G:m/z=374.1[MH],3.53分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.70s,1H、8.49s,1H、8.34d,J=7.9,1H、7.99d,J=8.0,1H、7.92d,J=6.0,1H、7.81-7.75m,1H、7.18d,J=6.0,1H、5.54-5.44m,1H、3.80-3.70m,2H、3.53-3.44m,3H、3.27s,3H、2.08-1.99m,2H、1.83-1.70m,2H。実施例1663-4-メチルスルホニルフェニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例149に記載されている一般的手順に従って、3-ヨード-4-3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-インダゾールを4-メチルスルホニルフェニルボロン酸と反応させることによって調製して、表題化合物32.3mg、2ステップで45を得た。LC-MS方法G:m/z=374.1[MH],3.54分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.78s,1H、8.27d,J=8.4,2H、8.07-8.00m,2H、7.92d,J=6.0,1H、7.18d,J=6.0,1H、5.54-5.44m,1H、3.83-3.72m,2H、3.57-3.48m,2H、3.28s,3H、2.13-2.03m,2H、1.82-1.67m,2H。実施例1674-メトキシ-3-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン実施例149に記載されている一般的手順に従って、3-ヨード-4-メトキシ-1-トリチル-1H-インダゾールを3-メチルスルホニルフェニルボロン酸と反応させることによって調製して、表題化合物35.7mg、2ステップで61を得た。LC-MS方法G:m/z=304.0[MH],3.32分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ13.75s,1H、8.60s,1H、8.32d,J=7.9,1H、7.99-7.92m,2H、7.77t,J=7.8,1H、7.20d,J=6.0,1H、4.02s,3H、3.28s,3H。実施例1683-5-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミンステップ13-3-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-1-4-メトキシベンジル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン丸底フラスコに、3-ヨード-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン0.200g、0.431mmol、イソプロピルカルバミジン塩酸塩0.0792g、0.646mmol、酢酸パラジウム0.0048g、0.0215mmol及び4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン0.0125g、0.0215mmolを装入した。N,N-ジメチルホルムアミド3.4mL、44mmol及びトリエチルアミン0.40mL、2.9mmolを、シリンジを介して加え、混合物に5分間窒素をバブリングした。一酸化炭素バルーンを加え、混合物に2分間一酸化炭素をバブリングした。反応物を80°Cで2.5時間加熱した。一酸化炭素バルーンを除去し、窒素バルーンに置き換え、反応混合物を室温に、次いで0°Cに冷却した。酢酸2mL、30mmol及びヒドラジン水和物0.07mL、1mmol並びに反応物を0°Cで5分間撹拌し、次いで室温に1時間昇温した。反応が完了したら、反応混合物を40mLのEtOAcで希釈し、1NのNaOH水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗製の生成物を得た。ステップ23-5-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミンステップ1からの粗製の3-3-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-1-4-メトキシベンジル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミンをトリフルオロ酢酸2.5mL、180mmolに溶かし、反応混合物を75°Cで16時間加熱し、次いで95°Cで5時間加熱した。この時点で、トリフルオロメタンスルホン酸1mLを加え、反応混合物を95°Cで10分間加熱した。反応が完了したら、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えることによってクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物46.6mg、2ステップで33を得た。LC-MS方法G:m/z=328.1[MH],3.03分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ14.27s,1H、13.46s,1H、9.62s,1H、7.76d,J=6.0,1H、6.64d,J=6.0,1H、4.40-4.24m,1H、3.98-3.87m,2H、3.49t,J=10.5,2H、3.20-3.06m,1H、2.09-1.97m,2H、1.64-1.46m,2H、1.36d,J=6.9,2H。実施例169N-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミン実施例162に記載されている一般的手順に従って、1-メチル-4-アミノピラゾールを使用して、表題化合物を調製した。LC-MS方法G:m/z=315.1[MH],2.88分。1H-NMR400MHz,DMSO:δ12.14s,1H、7.90s,1H、7.74d,J=6.1,1H、7.54s,1H、7.29s,1H、6.86d,J=6.1,1H、5.37-5.50m,1H、3.91m,2H、3.80m,3H、3.51m,4H、2.05m,2H、1.88m,2H。実施例1703-フェノキシ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミンステップ11-4-メトキシベンジル-3-フェノキシ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン圧力管に、3-ヨード-1-4-メトキシベンジル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミン0.60g、1.3mmol、フェノール0.36g、3.9mmol、ヨウ化CuI25mg、0.13mmol、炭酸セシウム1.3g、0.39mol、N,N-ジメチルグリシン33mg、0.32mmol及び1,4-ジオキサン3.0mLを加えた。管を窒素でフラッシュし、密閉し、120°Cで24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに再び溶かし、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮して、粗製の1-4-メトキシベンジル-3-フェノキシ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミンを得、これをそのまま、次のステップで使用した。ステップ23-フェノキシ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミンステップ1からの粗製の1-4-メトキシベンジル-3-フェノキシ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミンを塩化メチレン5mL及びトリフルオロメタンスルホン酸0.5mLに加え、生じた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLCによって精製して、3-フェノキシ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-アミンを得た:LC-MS方法G:m/z=311.1;1HNMR400MHz,DMSO:δ12.43s,1H、7.73d,J=6.1,1H、7.42t,J=7.9,2H、7.26d,J=8.0,2H、7.19t,J=7.3,1H、6.60d,J=6.1,1H、5.43d,J=7.7,1H、4.19m,1H、3.79d,J=11.6,2H,1.83d,J=12.4,2H、1.43m,2H。本発明の範囲及び意図から逸脱することなく、前記の本発明の態様の様々な変更形態及び変形形態が、当業者には明らかであろう。本発明を特定の好ましい実施形態に関連して記載したが、特許請求の範囲に記載されているとおりの本発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきでないことを理解すべきである。実際に、関連分野の当業者には明白な、本発明を実施する前記モードの様々な変更形態は、下記の特許請求の範囲内であることが意図されている。参考文献1PaisanRuizCJainSEvansEWGilksWPSimonJvanderBrugMLopezdeMunainAAparicioSGilAMKhanNJohnsonJMartinezJRNichollDCarreraIMPenaASdeSilvaRLeesAMartiMassoJFPerezTurJWoodNWandSingletonABCloningofthegenecontainingmutationsthatcausePARK8linkedParkinsonsdiseaseNeuron445956002MataIFWedemeyerWJFarrerMJTaylorJPandGalloKALRRK2inParkinsonsdiseaseproteindomainsandfunctionalinsightsTrendsNeurosci292862933TaylorJPMataIFandFarrerMJLRRK2acommonpathwayforparkinsonismpathogenesisandpreventionTrendsMolMed1276824FarrerMStoneJMataIFLincolnSKachergusJHulihanMStrainKJandMaraganoreDMLRRK2mutationsinParkinsondiseaseNeurology657387405ZabetianCPSamiiAMosleyADRobertsJWLeisBCYearoutDRaskindWHandGriffithAAclinicbasedstudyoftheLRRK2geneinParkinsondiseaseyieldsnewmutationsNeurology657417446BosgraafLandVanHaastertPJRocaRasGTPasedomainincomplexproteinsBiochimBiophysActa16435107MarinITheParkinsondiseasegeneLRRK2evolutionaryandstructuralinsightsMolBiolEvol23242324338ManningGWhyteDBMartinezRHunterTandSudarsanamSTheproteinkinasecomplementofthehumangenomeScience298191219349WestABMooreDJBiskupSBugayenkoASmithWWRossCADawsonVLandDawsonTMParkinsonsdiseaseassociatedmutationsinleucinerichrepeatkinase2augmentkinaseactivityProcNatlAcadSciUSA102168421684710GreggioEJainSKingsburyABandopadhyayRLewisPKaganovichAvanderBrugMPBeilinaABlackintonJThomasKJAhmadRMillerDWKesavapanySSingletonALeesAHarveyRJHarveyKandCooksonMRKinaseactivityisrequiredforthetoxiceffectsofmutantLRRK2dardarinNeurobiolDis2332934111JaleelMNicholsRJDeakMCampbellDGGillardonFKnebelAandAlessiDRLRRK2phosphorylatesmoesinatthreonine558characterizationofhowParkinsonsdiseasemutantsaffectkinaseactivityBiochemJ40530731712GoldbergJMBosgraafLVanHaastertPJandSmithJLIdentificationoffourcandidatecGMPtargetsinDictyosteliumProcNatlAcadSciUSA996749675413BosgraafLRusscherHSmithJLWesselsDSollDRandVanHaastertPJAnovelcGMPsignallingpathwaymediatingmyosinphosphorylationandchemotaxisinDictyosteliumEmboJ214560457014CohenPandKnebelAKESTRELapowerfulmethodforidentifyingthephysiologicalsubstratesofproteinkinasesBiochemJ3931615BretscherAEdwardsKandFehonRGERMproteinsandmerlinintegratorsatthecellcortexNatRevMolCellBiol358659916PoleselloCandPayreFSmallisbeautifulwhatfliestellusaboutERMproteinfunctionindevelopmentTrendsCellBiol1429430217NicholsRJDzamkoNHuttiJECantleyLCDeakMMoranJBamboroughPReithADandAlessiDRSubstratespecificityandinhibitorsofLRRK2aproteinkinasemutatedinParkinsonsdiseaseBiochemJ4244760"