式I上式中、R1及びR2はHを表し;又はR1はエチルを表し、R2はnヘキシルオキシカルボニルを表すの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、a式III-HClの化合物を固形物として提供し;b式III-HClの化合物を、式III-HClの化合物の各モル当たり3-5モルの量のアンモニア又はアンモニウム塩と反応させ、式II-HClの化合物を得、固形物として得られた生成物を単離し;c得られた式II-HClの化合物を式Iの化合物に転換させ;d場合によっては、式Iの化合物を、酸での処理によりその薬学的に許容可能な塩に、又は式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を、塩基での処理により、式Iの化合物に、又は式Iの化合物の塩を、イオン交換により、式Iの化合物の他の塩に転換させることを含む方法。有機溶媒中のアンモニア溶液が使用される、請求項1に記載の方法。式の化合物、又はその対応する塩酸塩IV-HClを、塩酸及びエタノールと、場合によっては共溶媒の存在下で先に反応させて、式III-HClの化合物を生じさせ、固形物として得られた生成物を単離する、請求項1又は2に記載の方法。出発化合物が式IV-HClの化合物である、請求項3に記載の方法。出発化合物が式IV-HClの結晶性化合物である、請求項4に記載の方法。共溶媒がトルエンである、請求項4又は5に記載の方法。反応が30-35°Cの範囲の温度で実施される、請求項4から6のいずれか一項に記載の方法。先に、i式VIの化合物を式Vの化合物と、カップリング剤の存在下で反応させ、ついで、環化剤を使用して環化させて式IVの化合物を生じさせ;ii場合によっては、得られた生成物を塩酸と反応させて、式IV-HClの化合物を生じさせる、請求項4から7のいずれか一項に記載の方法。式IV-HClの化合物が固形物として単離される、請求項8に記載の方法。CuKα線1.5418Åを用いてX線回折計で測定されて、6.8、7.8、9.2、11.7、12.3、15.6、18.4及び23.5の2θ角度値を含むX線粉末回析パターンを示す、他の結晶形態を本質的に含まない式II-HClの化合物の結晶形態。CuKα線1.5418Åを用いてX線回折計で測定されて、6.8、7.1、7.8、9.2、11.7、12.3、15.6、18.4及び23.5の2θ角度値を含むX線粉末回析パターンを示す、式II-HClの化合物の結晶形態。CuKα線1.5418Åを用いてX線回折計で測定されて、6.7、9.4、14.1、17.6、18.0、19.8、21.9、23.6、24.0及び27.7での角度値を含むX線粉末回析パターンを示す、他の結晶形態を本質的に含まない、式II-HClの化合物の結晶形態。式の非晶質化合物。CuKα線を用いてX線回折計で測定された、3.7、10.0、10.9、17.7、18.3、20.9、22.0、22.5、23.7、25.9及び26.4の2θ角度値を含むX線粉末回析パターンを示す、結晶形態の式の化合物。固形形態の式II-HClの化合物を調製する方法であって、a式III-HClの化合物を固形物として提供し;b式III-HClの化合物を、式III-HClの化合物の各モル当たり3-5モルからなる量のアンモニア又はアンモニウム塩と反応させて、式II-HClの化合物を得、固形物として得られた生成物を単離することを含む方法。固形形態の式III-HClの化合物を調製する方法であって、式IVの化合物、又はその対応する塩酸塩IV-HClを塩酸及びエタノールと反応させ、固形物として得られた生成物を単離することを含む方法。固形形態の式IV-HClの化合物を調製する方法であって、i式VIの化合物を式Vの化合物と、カップリング剤の存在下で反応させ、ついで、環化剤を使用して環化させて式IVの化合物を生じさせ;さらにii得られた生成物を塩酸と反応させて、式IV-HClの化合物を生じさせ、固形物として得られた生成物を単離することを含む方法。実施例中、次の略語を使用した:EtOAc:酢酸エチルAr:アルゴンc.:濃縮tlc.:薄層クロマトグラフィーDMF:ジメチルホルムアミドEtOH:エタノールEt3N:トリエチルアミンIPA:イソプロパノールPXRD:粉末X線回折rt.:室温THF:テトラヒドロフランDRX分析を、Bragg-Bentano幾何及びCuKα線1.5418Åを用いるPANalyticalX ́PertPROMPD回折計で実施した。システムにはRTMS検出器が備えられていた。サンプルを粉砕し、ゼロバックグラウンドのSiサンプルホルダーに配した。記録パラメーターは2θ範囲=3-40°、全記録時間125秒とした。実施例1:Nアミノメチル1メチル1Hベンズイミダゾール5カルボニルN3アミノプロピオン酸エチル塩酸塩IV-HClAr雰囲気下、Nグリシンと11カルボニルジイミダゾール6.64g、41.0mmolを、無水THF315mLに懸濁させた。これを45分還流させ、無水THF56mL中の化合物VIの溶液12.74g、37.2mmolをゆっくりと添加した。還流下で6時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を低圧下で蒸留した。得られた油を氷酢酸155mLに溶解させ、1時間還流した。低圧下で溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2130mLに溶解させ、H2O2×130mLで洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を低圧で蒸留した。得られた残留物を真空下で乾燥させ、20.19gの粗物質IVHPLC/MSによるa/a純度75を得た。褐色の油をイソプロパノール101mLに35°Cで溶解させ、HClc37、3.40mL、41.1mmolをゆっくりと添加した。しばらくしてから多量の白色の固形物が現れた。それを、35°Cで30分、その後0°Cで30分攪拌した。固形物を濾過し、IPA15mLで洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物IV-HCl14.25g、収率74、HPLC/MSによるa/a純度97を得た。この固形物をEtOH160mLから再結晶させ、EtOH2×10mLで洗浄し、真空で乾燥させ、12.13g23.4mmol、全収率63、HPLC/MSによるa/a純度99の生成物IV-HClを得た。1HRMN:δ=8.33、7.77、7.66、7.60、7.557.50、7.17、7.09、6.83、5.02、4.34、4.05、4.02、2.76、1.19:213-215°CPXRD:図2、2θ角度値=3.7、10.0、10.9、17.7、18.3、20.9、22.0、22.5、23.7、25.9、26.4実施例2:Nアミノメチル1メチル1Hベンズイミダゾール5カルボニルN3アミノプロピオン酸エチル塩酸塩III-HCla溶媒としてEtOHを使用する反応、トルエンを添加することによる生成物の環化塩酸塩IV-HCl2.12g、4.08mmolを、30°Cで24時間、EtOH中の飽和HCl溶液において攪拌した。得られた混合物をEtOHで希釈し、トルエンを添加した。室温で2時間30分、0°Cで15分攪拌し、結晶性固形物をアルゴン雰囲気下で濾過し、1:1の冷トルエン:EtOHで洗浄し、室温で真空下で乾燥させ、非晶質のイミデート塩酸塩2.05g、収率89、HPLC/MSによるa/a純度86を得た。b1:1のEtOH:トルエン中で実施される反応、反応媒体における生成物の直接環化圧力反応器において、塩酸塩IV-HCl2.34g、4.51mmolを、30°Cで26時間、35°Cで17時間、1:1のEtOH:トルエン11.6mLのHClの飽和溶液において攪拌した。混合物を冷却し、1:1のEtOH:トルエン4.6mLで希釈し、新規に得られた生成物をシード添加し、室温で3時間攪拌した。結晶性固形物を窒素雰囲気下で濾過し、真空下、室温で乾燥させ、非晶質のイミデート塩酸塩2.03g、収率80、HPLC/MSによる純度85を得た。1HRMN:δ=8.36、7.93、7.79、7.757.70、7.54、7.25、7.22、6.94、5.12、4.55、4.34、4.04、4.04、2.77、1.57、1.18PXRD結晶性中間体:図3、2θ角度値=4.7、7.6、11.5、14.1、16.6、20.5、22.3、23.1、23.9、26.0実施例3:Nフェニルアミノメチル1メチル1Hベンズイミダゾール5カルボニルN3アミノプロピオン酸エチル塩酸塩II-HCla2CO3を使用する反応Ar雰囲気下、2CO31.05g、10.93mmolをEtOH20mLに懸濁させた。室温で40分攪拌させ、イミデート塩III-HCl2.06g、3.64mmol、HPLC/MSによるa/a純度>90の溶液を、EtOH12mLに添加した。室温で一晩攪拌し、固形物を濾過し、EtOH2mLで洗浄し、低圧、55°Cの温度で、濾液を約10mLの容量まで蒸留した。トルエン25mLを添加し、25mLの溶媒を、低圧下、60-65°Cの温度で蒸留し;この操作を2回実施した。得られた懸濁液を冷却し、固形物を濾過し、トルエン1mLで洗浄し、真空で乾燥させ、非晶質の形態のアミジノ化合物の塩酸塩II-HCl1.69g、収率82、HPLC/MSによるa/a純度93、図11を参照を得た。bEtOH中のNH3溶液を使用する反応Ar雰囲気下、イミデート塩III-HCl7.15g、12.65mmol、HPLC/MSによる純度94を、EtOH51mLに溶解させた。EtOH2.0M、20mL、40.0mmol中のNH3溶液をゆっくりと添加し、室温で48時間攪拌した。低圧下でEtOHを蒸留し約35mL、反応混合物を冷却し、固形物を濾過し、EtOH7mLで洗浄した。濾液を混合し、低圧下で、約14mLの容量まで再度蒸留した。トルエン56mLを添加し、同量の溶媒を低圧下で蒸留し;この操作を2回実施した。放置して冷却し、固形物を濾過し、トルエン7mLで洗浄し、真空下で乾燥させ、非晶質の粗塩酸塩II-HCl6.63g、収率98、HPLC/MSによるa/a純度92を得た。塩酸塩をIPA86mLから再結晶化させ、冷濾過し、冷IPA13mLで洗浄した。固形物を真空下で乾燥させ、関心ある生成物4.75g、イミデート塩からの収率70、HPLC/MSによるa/a純度99以上を得た。1HRMN:δ=8.39、7.637.58、7.51、7.38、7.29、7.157.12、6.93、6.86、4.70、4.36、4.05、3.83、2.76、1.20PXRD:図1、2θ角度値=6.8、7.1、7.8、9.2、11.7、12.3、15.6、18.4、23.5実施例4:Nアミジノフェニルアミノメチル1メチル1Hベンズイミダゾール5カルボニルN3アミノプロピオン酸エチルa溶媒としてTHFを使用する反応Ar雰囲気下、アミジノ化合物塩酸塩II-HCl1.70g、3.17mmol、HPLC/MSによるa/a純度92を、無水THF30mLにおいて攪拌し、0°Cまで冷却し、Et3N1.35mL、9.68mmol及びnヘキシルクロロホルメート0.65mL、3.98mmolを添加し、室温で1時間攪拌した。t.l.cにより反応の進行性を検証した後、さらにn-ヘキシルクロロホルメート0.20mL、1.22mmol及び無水THF5mLを添加し、室温で2時間攪拌した。固形物を濾過し、低圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc30mLに溶解させ、有機相を1NのNaOH10mLで洗浄した。水相をEtOAc2×10mLで抽出し、有機相を混合し、NaCl飽和10mLで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、関心ある粗生成物1.81g、収率94、HPLC/MSによる純度86を得た。b溶媒としてアセトンを使用する反応Ar雰囲気下、アミジノ化合物塩酸塩II-HCl1.50g、2.80mmol、HPLC/MSによるa/a純度100を、アセトン38mLにおいて攪拌し、0°Cまで冷却し、Et3N1.17mL、8.40mmol及びn-ヘキシルクロロホルメート0.50mL、3.06mmolを添加し、室温で30分攪拌した。t.l.cにより反応の進行を検証した後、さらにn-ヘキシルクロロホルメート0.30mL、1.84mmolを添加し、室温で1時間攪拌した。低圧下、溶媒を蒸留し、残留物をEtOAc30mLに溶解させ、有機相を1NのNaOH15mLで洗浄した。水相をEtOAc30mLで抽出し、有機相を混合し、NaCl飽和15mLで洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させ、得られた残留物を真空下で乾燥させ、関心ある粗生成物1.56g、収率89、HPLC/MSによる純度97を得た。1HRMN:δ=8.39、7.70、7.57、7.51、7.37、7.29、7.14、6.92、6.76、4.65、4.36、4.09、4.05、3.82、2.76、1.68、1.461.30、1.20、0.92実施例5:Nフェニルアミノメチル1メチル1Hベンズイミダゾール5カルボニルN3アミノプロピオン酸エチル塩酸塩II-HCl形態I実施例10で得られた形態I、II及びIVの形態の生成物IIHCl0.50gを、真空下、65°Cで一晩乾燥させた。生成物IIHCl0.50gが、他の結晶性形態を本質的に含まない形態Iで得られた。実施例6:Nフェニルアミノメチル1メチル1Hベンズイミダゾール5カルボニルN3アミノプロピオン酸エチル塩酸塩II-HCl形態V実施例5で得られた生成物IIHCl3.69g、形態IをIPA30mLに懸濁させ、混合物を沸点まで加熱した。さらなるIPA19mLを添加した。混合物を室温で冷却し、水/氷浴で1時間攪拌した。固形物を濾過し、冷IPA4mLで洗浄し、真空オーブンで、65°Cで一晩乾燥させた。生成物IIHCl3.28gが、他の結晶性形態を本質的に含まない形態Vで得られた図7。実施例7:Nフェニルアミノメチル1メチル1Hベンズイミダゾール5カルボニルN3アミノプロピオン酸エチル塩酸塩II-HCl形態I実施例6で得られた生成物IIHCl4.00g、形態VをiBuOH44mLに懸濁させた。大気圧下、9mLの溶媒を蒸留し、溶液を冷却し、71°Cで固形物の出現が観察された。40°Cまで冷却し、混合物を水/氷浴で1時間攪拌した。固形物を濾過し、冷iBuOH8mLで洗浄し、真空オーブンにおいて85°Cで一晩乾燥させた。化合物IIHClの形態IVが得られた。固形物の一部1.60gを真空オーブンにおいて85°Cでさらに5日間乾燥させ、他の結晶性形態を本質的に含まない形態Iで、生成物IIHCl1.41gが得られた。実施例8:Nフェニルアミノメチル1メチル1Hベンズイミダゾール5カルボニルN3アミノプロピオン酸エチル塩酸塩II-HCl形態IIIIIHCl5.00gをIPA40mLに懸濁させ、固形物が完全に溶解するまで、混合物を加熱した。溶液を冷却すると、63°Cで固形物の形成が観察され、混合物を30°Cで一晩攪拌した。固形物を室温で濾過し、冷IPA5mLで洗浄し、湿った固形物をX線回折により分析したところ、図9に示すディフラクトグラムが得られた形態III。実施例9:Nフェニルアミノメチル1メチル1Hベンズイミダゾール5カルボニルN3アミノプロピオン酸エチル塩酸塩II-HCl形態II実施例8の湿った固形物を、室温で、大気と接触させつつ保持し、3日後に再分析し、図8に示すディフラクトグラムが得られた形態II。実施例10:Nフェニルアミノメチル1メチル1Hベンズイミダゾール5カルボニルN3アミノプロピオン酸エチル塩酸塩II-HCl形態I、II及びIVの混合物実施例8の湿った固形物を、室温、真空下にて、3日間乾燥させ、X線回折により分析したところ、図5に示すディフラクトグラムが得られた形態I、II及びIVの混合物。