"式I:[式中、Pは線状重合体を表わし、CDはシクロデキストリン部分を表わし、L1、L2及びL3は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、a、m及びvは、それぞれ互いに独立して、1~10の範囲にある整数を表わし、n及びwは、それぞれ互いに独立して、0~約30,000の範囲にある整数を表わし、そしてbは1~約30,000の範囲にある整数を表わし、しかも、Pはシクロデキストリン部分を含むか、又はnは少なくとも1であり、複数の治療剤又はそのプロドラッグが前記重合体に共有結合している]によって表わされる高分子化合物。重合体がUのn’単位を含み、ここでn’は1~約30,000の範囲にある整数を表わし、そしてUは、一般式:[式中、CDはシクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、f及びyは、それぞれ互いに独立して、1~10の範囲にある整数を表わし、そしてg及びzは、それぞれ互いに独立して、0~10の範囲にある整数を表わす]によって表わされる請求項1記載の高分子化合物。式II:[式中、Pは重合体の単量体単位を表わし、Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、L6、L7、L8、L9及びL10は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、CDは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、mは、それぞれ互いに独立して、1~10の範囲にある整数を表わし、oは2~約30,000の範囲にある整数を表わし、そしてp、n及びqは、それぞれ互いに独立して、0~10の範囲にある整数を表わし、しかも、CD及びDはそれぞれ本化合物中に少なくとも一度存在する]によって表わされる線状高分子化合物である請求項1記載の高分子化合物。式III:[式中、CDはシクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種又は異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、f及びyは、それぞれ互いに独立して、1~10の範囲にある整数を表わし、hは2~約30,000の範囲にある整数を表わし、そしてg及びzは、それぞれ互いに独立して、0~10の範囲にある整数を表わし、しかも、gの少なくとも1個の存在は0よりも大きい整数を表わす]によって表わされる線状高分子化合物である請求項1記載の高分子化合物。リンカー基がヒドロカルビレン基ここで、1個又はそれ以上のメチレン基が随意にY基によって置換されるが、但し、Y基のうち互いに隣接するものはないものとするを表わし、各Y基は、それぞれ互いに独立して、置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-O-、又はC=Xここで、XはNR1、O又はSである、-OCO-、-C=OO、-NR1-、-NR1CO-、-CONR1-、-SOn-ここで、nは0、1又は2である、-OCNR1、-NR1-CONR1、-NR1-CNR1NR1-、及び-BOR1-から選択され、そしてR1は、それぞれ互いに独立して、H又は低級アルキルを表わす請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物。リンカー基が、ペプチド序列、誘導体化アミノ酸、又は、非誘導体化アミノ酸を表わす請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物。治療剤が小分子、ペプチド、たん白質又は治療作用を有する重合体である請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物。治療剤が疎水性logP>0.4、0.6、0.8、1である請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物。治療剤が生理学的pHにおいて<5mg/mLの水溶性を有する請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物。治療剤又はターゲット配位子が生物加水分解性結合を介してリンカー基に共有結合されている請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物。生物加水分解性結合がエステル、アミド、カーボネート又はカルバメートから選択される請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物。治療剤が抗癌薬、抗菌薬、抗バクテリア薬、抗真菌薬又は抗ウイルス薬から選択される請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物。治療剤がレセプターアゴニストである請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物。治療剤がレセプターアンタゴニストである請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物。化合物が生物分解性又は生物侵食性である請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物。1,000~500,000amuの数平均Mn分子量を有する請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物。10,000~100,000amuの数平均Mn分子量を有する請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物。製薬賦形剤及び請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物又は製薬上許容できるエステル、塩若しくはその水和物を含む製薬調合物。請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物のうちの1種又はそれ以上を製薬的有効量で含む製薬投与剤。請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物のうちの1種又はそれ以上を治療的有効量で含む動物の処置剤。治療剤が抗癌剤である請求項1~4のいずれか一項記載の高分子化合物。本発明は、上述した先行技術の課題を解決する。発明の概要本発明は、治療剤配送のためのキャリヤとして、治療剤/生物活性剤に共有結合された重合体物質と規定される新規な重合体抱合又は結合体polymerconjugateの組成物に関する。1つの面では、本発明は、水溶性の生物学的適合性重合体を生物活性部分に、該生物活性部分を離脱するために生物学的条件下に開裂される結合部を介して共有結合させてなる水溶性生物学的適合性重合体抱合又は結合体を提供するものである。ある具体例では、重合体は、環状構造を例えば線状又は分枝状重合体好ましくは線状重合体に連結するリンカー部分と交互する環状部分を含む。この重合体は、ポリカチオン、ポリアニオン又は非イオン性重合体であってよい。治療剤、診断薬又は補助薬であってよい生物活性剤は、抱合又は結合体の重量比で少なくとも5、10、15、20、25、30又は35さえを構成するのが好ましい。ある具体例では、薬剤の放出速度は、主として加水分解速度に依存する。ある具体例では、薬剤の放出速度は主として酵素開裂に左右される。本発明は、これらの治療剤の薬剤配送に使用するためのシクロデキストリン含有重合体化合物を提供する。また、本発明は、制御した薬剤配送に使用するための化合物であって、目標とした予測でき且つ制御した速度で治療剤を離脱することができる化合物を提供する。従って、本発明の1つの面は、シクロデキストリン部分、治療剤及び随意のターゲット配位子を含む重合体結合体である。この重合体は線状又は分枝状であってよく、そしてシクロデキストリン含有単量体の重縮合、1種又はそれ以上のシクロデキストリン含有単量体とシクロデキストリン部分を含有しない1種又はそれ以上の共単量体との間の共重合などによって形成することができる。更に、本発明は、シクロデキストリン部分を予め形成された重合体にグラフトすることによって形成されたシクロデキストリン含有重合体を提供することを企図する。本発明によって企図されるシクロデキストリン部分としては、α、β及びγ-シクロデキストリン及びそれらの酸化形態のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。望まれる薬剤/重合体比に依存して、治療剤は重合工程に先立って随意のリンカーを介して単量体に結合させることができ、又はその後にその重合体に随意のリンカーを介してグラフトさせることができる。同様に、ターゲット配位子は重合工程に先立って随意のリンカーを介して単量体に結合させることができ、又はその後にその重合体に随意のリンカーを介してグラフトさせることができ、又は重合体に包接錯体若しくはホスト-ゲスト相互作用として結合させることができる。本発明の好ましい1つの実施形態によれば、以下が提供される。項1式I:[式中、Pは線状又は分枝状重合体鎖を表わし、CDはシクロデキストリン部分を表わし、L1、L2及びL3は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、a、m及びvは、それぞれ互いに独立して、1~10の範囲にある整数を表わし、n及びwは、それぞれ互いに独立して、0~約30,000の範囲にある整数を表わし、そしてbは1~約30,000の範囲にある整数を表わし、しかも、Pはシクロデキストリン部分を含むか、又はnは少なくとも1である]によって表わされる化合物。項2重合体鎖がUのn’単位を含み、ここでn’は1~約30,000の範囲にある整数を表わし、そしてUは、一般式:[式中、CDはシクロデキストリン分子又はその誘導体を表わし、L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、f及びyは、それぞれ互いに独立して、1~10の範囲にある整数を表わし、そしてg及びzは、それぞれ互いに独立して、0~10の範囲にある整数を表わす]によって表わされる上記項1記載の化合物。項3式II:[式中、Pは重合体の単量体単位を表わし、Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、L6、L7、L8、L9及びL10は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、CDは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、mは、それぞれ互いに独立して、1~10の範囲にある整数を表わし、oは1~約30,000の範囲にある整数を表わし、そしてp、n及びqは、それぞれ互いに独立して、0~10の範囲にある整数を表わし、しかも、CD及びDはそれぞれ本化合物中に少なくとも一度存在する]によって表わされる化合物。項4式III:[式中、CDはシクロデキストリン分子又はその誘導体を表わし、L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種又は異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、f及びyは、それぞれ互いに独立して、1~10の範囲にある整数を表わし、hは1~約30,000の範囲にある整数を表わし、そしてg及びzは、それぞれ互いに独立して、0~10の範囲にある整数を表わし、しかも、gの少なくとも1個の存在は0よりも大きい整数を表わす]によって表わされる化合物。項5リンカー基がヒドロカルビレン基ここで、1個又はそれ以上のメチレン基が随意にY基によって置換されるが、但し、Y基のうち互いに隣接するものはないものとするを表わし、各Y基は、それぞれ互いに独立して、置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-O-、又はC=Xここで、XはNR1、O又はSである、-OCO-、-C=OO、-NR1-、-NR1CO-、-CONR1-、-SOn-ここで、nは0、1又は2である、-OCNR1、-NR1-CONR1、-NR1-CNR1NR1-、及び-BOR1-から選択され、そしてR1は、それぞれ互いに独立して、H又は低級アルキルを表わす上記項1~4のいずれか一項記載の化合物。項6リンカー基がアミノ酸若しくはペプチド又はその誘導体を表わす上記項1~4のいずれか一項記載の化合物。項7治療剤が小分子、ペプチド、たん白質又は治療活性を有する重合体である上記項1~4のいずれか一項記載の化合物。項8治療剤が疎水性IogP>0.4、0.6、0.8、1である上記項1~4のいずれか一項記載の化合物。項9治療剤が低い水溶性を有する上記項1~4のいずれか一項記載の化合物。項10治療剤又はターゲット配位子が生物加水分解性結合を介してリンカー基に共有結合されている上記項1~4のいずれか一項記載の化合物。項11生物加水分解性結合がエステル、アミド、カーボネート又はカルバメートから選択される上記項10記載の化合物。項12治療剤が抗癌薬、抗菌薬、抗バクテリア薬、抗真菌薬又は抗ウイルス薬から選択される上記項1~4のいずれか一項記載の化合物。項13治療剤がレセプターアゴニストである上記項1~4のいずれか一項記載の化合物。項14治療剤がレセプターアンタゴニストである上記項1~4のいずれか一項記載の化合物。項15化合物が生物分解性又は生物侵食性である上記項1~4のいずれか一項記載の化合物。項161,000~500,000amuの数平均Mn分子量を有する上記項1~4のいずれか一項記載の化合物。項175,000~200,000amuの数平均Mn分子量を有する上記項1~4のいずれか一項記載の化合物。項1810,000~100,000amuの数平均Mn分子量を有する上記項1~4のいずれか一項記載の化合物。項19製薬賦形剤及び上記項1~4のいずれか一項記載の化合物又は製薬上許容できるエステル、塩若しくはその水和物を含む製薬調合物。項20上記項1~4のいずれか一項記載の化合物のうちの1種又はそれ以上を製薬的有効量で含む製薬投与形態。項21上記項1~4のいずれか一項記載の化合物のうちの1種又はそれ以上を治療的有効量で投与することを含む動物の処置法。項22上記項1、2、3又は4記載の化合物を製造する方法。項23正確に2個のヒドロキシル部分がアミノ酸の窒素又は硫黄原子によって置換されている変性シクロデキストリン環。項24アミノ酸がα-アミノ酸である上記項23記載の変性シクロデキストリン環。項25アミノ酸が、システイン、トリプトファン、グルタミン酸,アスパラギン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン又はアルギニンである上記項24記載の変性シクロデキストリン環。項26アミノ酸が、2~50個のアミノ酸残基を含むオリゴペプチド中に含められている上記項23記載の変性シクロデキストリン環。項27オリゴペプチドが2~30個のアミノ酸残基を含む上記項26記載の変性シクロデキストリン環。項28オリゴペプチドが2~15個のアミノ酸残基を含む上記項26記載の変性シクロデキストリン環。項29線状で水溶性のシクロデキストリン含有重合体であって、複数の生物活性部分が該重合体に、生物学的条件下に開裂されて生物活性部分を離脱する結合部を介して共有結合されてなるシクロデキストリン環。項30治療剤が、抗無食欲症薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙れん薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、制吐薬、抗新生物薬、止痒薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、心臓血管作用薬、抗高血圧症薬、利尿薬、血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、咳及び風邪調合薬、充血除去薬、診断薬、ホルモン、骨発達刺激薬、骨吸収抑制薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、精神興奮薬、鎮静薬、精神安定薬、抗炎症薬、抗てんかん薬、麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、神経遮断薬、抗うつ薬、不安緩解薬、抗痙れん薬、ニューロンブロッキング薬、抗コリン作用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン薬、ムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作用薬、抗不整脈薬及び抗高血圧症薬から選択される上記項1~4のいずれか一項記載の化合物。更に例示すると、本発明の1つの具体例は、式I:[式中、Pは線状又は分枝状重合体鎖を表わし、CDはシクロデキストリン部分の如き環状部分を表わし、L1、L2及びL3は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、a、m及びvは、それぞれ互いに独立して、1~10好ましくは1~8、1~5、又は1~3でさえの範囲にある整数を表わし、bは1~約30,000好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえの範囲にある整数を表わし、そしてn及びwは、それぞれ互いに独立して、0~約30,000好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえの範囲にある整数を表わし、しかも、重合体鎖はシクロデキストリン部分を含むか、又はnは少なくとも1である]によって表わされる重合体化合物である。本発明の他の具体例は、式II:[式中、Pは重合体の単量体単位を表わし、Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、L6、L7、L8、L9及びL10は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、CDは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体の如き環状部分を表わし、Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、mは、それぞれ互いに独立して、1~10好ましくは1~8、1~5、又は1~3でさえの範囲にある整数を表わし、oは1~約30,000好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえの範囲にある整数を表わし、そしてp、n及びqは、それぞれ互いに独立して、0~10好ましくは0~8、0~5、0~3、又は0~約2でさえの範囲にある整数を表わし、しかも、CD及びDは、本化合物中にそれぞれ少なくとも1つの位置好ましくは少なくとも5、10、25、50又は>100個の位置にさえに存在する]によって表わされる化合物である。本発明の他の具体例は、式III:[式中、CDは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、f及びyは、それぞれ互いに独立して、1~10好ましくは1~8、1~5、又は1~3でさえの範囲にある整数を表わし、g及びzは、それぞれ互いに独立して、0~10好ましくは0~8、0~5、0~3、又は0~約2でさえの範囲にある整数を表わし、そしてhは1~30,000好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえの範囲にある整数を表わし、しかも、gの少なくとも1つ好ましくは少なくとも5、10、又は20、50又は100でさえの存在は0よりも大きい整数を表わす]によって表わされる化合物である。本発明の他の面は、ここに記載した治療用デキストリン含有重合体結合体の製造法である。本発明の他の面は、先に記載した如き化合物又は重合体を含む製薬組成物である。本発明の他の面は、先に記載した如き重合体結合体を含む薬剤投与形態のものである。本発明の他の面は、ここに記載した重合体結合体のどれかを治療的有効量で投与することを含む患者の処置法である。本発明の他の面は、ここに記載した重合体結合体のどれかを含有し又はそれに関するキットを製造し、ライセンス供与し又は分配することを含む製薬ビジネスの実施法である。ある具体例では、これらの治療用重合体結合体は、インビボで使用したときに治療剤の薬剤安定性及び/又は溶解度を改善する。更に、様々なリンカー基から選択することによって、重合体結合体は、治療剤及び/又は生物活性剤の徐放のための方法を提供し、又は治療剤/生物活性剤のインビボ安全性及び/又は治療効能を改善する。ある具体例では、重合体結合体は生物侵食性又は生物分解性である。発明の詳細な説明I.概観本発明は、治療剤の薬剤配送のために設計された治療用シクロデキストリン含有重合体化合物の新規な組成物に関する。ある具体例では、これらのシクロデキストリン含有重合体は、インビボで使用したときに小分子治療剤の薬剤安定性及び/又は溶解度を向上させ、及び/又は毒性を低下させ、及び/又はその効能を向上させる。ある具体例では、カンプトセシン、タキソール、ドキソルビシン及びアンホテリシンの如き治療剤の配送のために使用することができる。更に、様々なリンカー基及び/又はターゲット配位子から選択することによって、重合体からの薬剤離脱速度を制御配送のために低下させることができる。また、本発明は、患者をここに記載した治療用組成物で処置する方法にも関する。更に、本発明は、ここに記載する重合体化合物を含有し又はそれに関するキットを製造し、ライセンス供与し、又は分配することを含む製薬ビジネスの実施法に関する。より一般的に言えば、本発明は、水溶性の生物適合性重合体を生物活性部分に、該生物活性部分を離脱するために生物学的条件下に開裂される結合を介して共有結合させてなる水溶性生物適合性重合体抱合又は結合体を提供する。あるかかる具体例では、重合体は、環状構造を例えば線状又は分枝状重合体好ましくは線状重合体に連結するリンカー部分と交互する環状部分を含む。この環状部分は、シクロデキストリ、クラウンエーテル例えば、18-クラウン-6,15-クラウン-5,12-クラウン-4など、環状オリゴペプチド例えば、5~10個のアミノ残基を含む、クリプタンド又はクリプテート例えば、クリプタンド[2.2.2]、クリプタンド-2,1,1及びそれらの錯体、カリキサレン、カビタンド又はそれらの任意の組み合わせの如き任意の適当な環状構造体であってよい。好ましくは、環状構造体は水溶性である又は水溶性になるように変性される。ある具体例では、例えば、線状重合体が望まれる場合には、環状構造体は、重合条件下に各環状構造体の正確に2個の部分がリンカー部分と反応性になりそして得られる重合体が少なくとも4個の各タイプの部分の如き交互する一連の環状部分及びリンカー部分を含む又は、それより本質上なるように選択される。好適な二官能化環状部分としては、公表されたプロトコルを使用する製造法に対して工業的に利用可能及び/又は従順な多くのものが挙げられる。ある具体例では、結合体は、少なくとも0.1g/mL好ましくは少なくとも0.25/mLの濃度まで水溶性である。重合体は、ポリカチオン、ポリアニオン又は非イオン性重合体であってよい。ポリカチオン性又はポリアニオン性重合体は、それぞれ、正又は負の電荷を有する少なくとも1個の部位を有する。あるかかる具体例では、リンカー部分及び環状部分のうちの少なくとも片方はかかる帯電部分を含み、従ってその部分が存在する毎に帯電部位が含まれる。治療剤、診断薬又は補助薬放射線増感剤、又は単独で与えられる有意の活性を有しないがしかし他の治療剤の活性を強化する化合物の如きであってよい生物活性剤は、結合体の重量比で少なくとも5、10、15、20、25、30又は35さえを構成するのが好ましい。好ましい具体例では、重合体を患者に投与すると、生物活性剤が少なくとも6時間好ましくは少なくとも12時間又は18時間の間にわたって放出される。例えば、生物活性剤は、6時間から1ヶ月、6時間から2週間、6時間から3日間などの期間にわたって放出させることができる。ある具体例では、薬剤放出速度は、主として加水分解速度酵素開裂とは反対に、例えば、加水分解酵素の存在下に5分の1好ましくは2分の1程、放出変化速度に依存する。他の具体例では、薬剤放出速度は、主として酵素開裂速度に左右されうる。本発明の重合体結合体は、生物活性剤/治療剤の溶解度及び/又は安定性を向上させ、薬剤-薬剤の相互作用を減少させ、血漿たん白質を含めた血液要素との相互作用を低下させ、免疫原性を低下又は除去し、薬剤を代謝から保護し、薬剤放出反応速度を調節し、循環時間を改善し、薬剤の半減期例えば、血清中において又は腫瘍の如き選択した組織においてを改善し、毒性を低下させ、効能を改善し、異なる人種、民族性及び/又は人生行路の患者間の薬剤代謝を標準化し、及び/又は特定の細胞若しくは組織への目標とする配送を可能にするのに有用になりうる。低い溶解性及び/又は毒性の化合物は、本発明の重合体化合物への組み込みから特に利益を受けることができる。II.定義a一般的用語本明細書において用語補助薬を用いるときには、それは、それ自身で治療価値をほとんど又は全く有しないがしかし治療剤の有効性を向上させる化合物である。補助薬の例としては、放射線増感剤、トランスフェクション向上剤クロロキン又はそのアナローグの如き、走化剤及び化学誘引物質,細胞接着及び/又は細胞移動度を調節するペプチド、細胞透過化剤、多薬剤抵抗性の抑制剤及び/又は流出ポンプなどが挙げられる。本明細書において用語アゴニストを用いるときには、それは、興味あるたん白質の生物活性をまねたり若しくは調整向上例えば、強化又は補充する化学剤、又は複数のポリペプチド間若しくはポリペプチドと他の分子例えば、ステロイド、ホルモン、核酸、小分子などとの間の相互作用を容易にし又は促進例えば、強化又は補充する化学剤を指す。アゴニストagonistは、野生型たん白質又は野生型たん白質の少なくとも1つの生物活性を有するその誘導体であってよい。また、アゴニストは、遺伝子の表限度を調整向上し又はたん白質の少なくとも1つの生物活性を増大する小分子であってよい。また、アゴニストは、興味あるポリペプチドと他の分子例えばターゲットペプチド又は核酸と相互作用を増大するたん白質又は小分子であってよい。本明細書において用語アンタゴニストを用いるときには、それは、興味あるたん白質の生物活性を調整低下例えば、抑制又は抑止する化学剤、又は複数のポリペプチド若しくは他の分子例えば、ステロイド、ホルモン、核酸など間の相互作用を抑止/抑制又は減少例えば、解安定又は低下する化合物を指す。また、アンタゴニストantagonistは、興味ある遺伝子の表限度を調整低下する又は存在する野生型たん白質の量を減少させる化合物であってよい。また、アンタゴニストは、興味あるポリペプチドと他の分子例えばターゲットペプチド又は核酸との相互作用を減少又は抑止するたん白質又は小分子であってもよい。重合体に関連して使用するときの用語生物適合性重合体及び生物適合性は斯界において認められいる。例えば、生物適合性重合体は、ホスト例えば、動物又は人間に対してそれ自体毒性でないか、又は単量体若しくはオリゴマーサブ単位又は他の副生物をホスト中に有毒濃度で生成する速度で分解しないもしも重合体が分解するならば重合体を包含する。本発明のある具体例では、生物分解は、一般には、重合体が生物中において例えばその単量体サブ単位に分解することを包含するこれは、効果的には無毒性であることが知られているかもしれない。しかしながら、かかる分解から生じる中間オリゴマー生成物は異なる毒物学的特性を有する可能性があり、又は生物分解は重合体の単量体サブ単位以外の分子を生成する酸化若しくは他の生化学反応を包含することができる。従って、ある具体例では、患者への移植又は注射の如きインビボ使用に向けられた生物分解性重合体の毒性学は、1回又はそれ以上の毒性分析後に決定されることができる。すべての課題組成物が生物適合性と認められるべき100の純度を有することは必要でない。それ故に、課題組成物は、例えばここに記載した重合体及び他の物質及び賦形剤を含めて99、98、97、96、95、90、85、80、75又はそれ以下さえの生物適合性重合体を含むことができ、そしてなお生物適合性になりうる。重合体又は他の物質が生物適合性であるかどうかを決定するために、毒性分析を行うのが必要になるかもしれない。かかる検定は斯界において周知である。かかる検定の1つの例は、GT3TKB腫瘍細胞の如き活癌種を用いて次の態様で行うことができる。即ち、試料を1MのNaOH中において37°Cで完全分解が認められるまで分解させる。次いで、この溶液を1MのHClで中和する。約200μLの種々濃度の分解試料生成物を96ウエル組織培養皿に置き、そして人間の胃癌細胞GT3TKBを104/ウエル密度で播種する。分解試料生成物をGT3TKB細胞と共に48時間培養する。検定の結果は、組織-培養ウエルにおける分解試料の相対成長対濃度としてプロットすることができる。加えて、本発明の重合体及び処方物は、それらが皮下移植部位において有意レベルの刺激又は炎症を引き起こさないことを確認するためにラットにおいて皮下移植の如き周知のインビボ試験によって評価することもできる。用語生物分解性は斯界において認められており、そして使用中に分解する傾向があるここに記載の如き重合体、組成物及び処方物を包含する。生物分解性重合体は、典型的には、非生物分解性重合体とは前者が使用中に分解されうるという点で異なる。ある具体例では、かかる使用はインビボ治療の如きインビボでの使用を包含し、そして他のある具体例ではかかる使用はインビトロでの使用を包含する。一般には、生物分解性に起因する分解は、生物分解性重合体が分解してその成分サブ単位になること、又はその重合体が例えば生化学プロセスによって消化してより小さい非重合体サブ単位になることを包含する。ある具体例では、一般には2種の異なるタイプの生物分解を確認することができる。例えば、1つのタイプの生物分解は重合体主鎖中にある結合共有でも又は他のものでもの開裂を包含することができる。かかる生物分解では、典型的には単量体及びオリゴマーが生じ、そしてより典型的にはかかる分解が重合体のサブ単位のうちの1個以上を連結する結合の開裂によって引き起こされる。これとは対称的に、他のタイプの生物分解は、側鎖の内部にある又は側鎖を重合体主鎖に連結する結合共有でも又は他のものでもの開裂を包含することができる。例えば、重合体主鎖に側鎖として結合された治療剤又は他の化学部分は生物分解によって離脱されることができる。ある具体例では、重合体の使用中に一方若しくは他方又は両方の一般的なタイプの生物分解が起こりうる。本明細書において用語生物分解を用いるときには、それは、両方の一般的なタイプの生物分解を包含する。生物分解性重合体の分解速度は、しばしば、すべての分解に対して応答性の結合の化学的同一性、かかる重合体の分子量、結晶度、生物安定性及び架橋度、移植片の物理的特性例えば、形状及び寸法、並びに投与の方式及び位置を含めて、様々の因子に一部分左右される。例えば、分子量が大きくなる程、結晶度が高くなり、及び又は生物安定性が大きくなる程、すべての生物分解性重合体の生物分解が一般により遅くなる。用語生物分解は、生物侵食性とも称される物質及びプロセスを包含する。生物分解性重合体がそれに結合された治療剤又は他の物質をも有するようなある具体例では、かかる重合体の生物分解速度は、かかる物質の離脱速度によって特徴づけられることができる。このような事情下において、生物分解速度は、重合体の化学的同一性及び物理的特性のみならず、そこに組み込んだ物質の種類にも左右される場合がある。課題組成物の分解は、例えば酸化及び/又は加水分解による分子内結合の開裂のみならず、異物包接ホストとの競争的錯体形成によるホスト/ゲスト錯体の解離の如き分子間結合の破断も包含する。ある具体例では、本発明の重合体処方物は、所望の用途において許容できる期間内に分解する。インビボ治療の如きある具体例では、かかる分解は、6~8のpH及び25~37°Cの温度を有する生理学的溶液への暴露時に、通常、約5年、1年、6ヶ月、3ヶ月、1ヶ月、15日、5日、3日又は1日未満さえの期間で生じる。他の具体例では、重合体は、所望の用途に依存して約1時間~数週間の期間で分解する。本明細書において用語生物侵食性を用いるときには、それは、制限された有効量の治療剤をターゲット組織に対して所望の長い期間にわたって配送する重合体を表わす。かくして、1つの面では、ホスト組織及び類似物の生物学的環境中にある本発明に従った重合体は、ホストの炎症反応下に且つそれに比例して加水分解酵素及び酸化性種を受ける。これは、共有結合の破断によって治療剤の離脱をもたらす。かくして、ある具体例では、本発明の物質では、先に記載したように、分解されるときに哺乳動物自身の損傷治療修復プロセスが利用される。生物分解性重合体であるポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリ乳酸-グリコール酸共重合体PLGAは、ナノ粒子処方物のために広範囲にわたって研究されている。これらの重合体は、体に移植したときに簡単な加水分解を受けるポリエステルである。かかる加水分解生成物は生物学的に適合性で且つ物質代謝できる部分例えば、乳酸及びグリコール酸であり、そしてこれらは最後にはクエン酸サイクルによって体から除去される。重合体の生物分解生成物は極めて遅い速度で形成され、それ故に通常の細胞機能に影響を及ぼさない。これらの重合体によるいくつかの移植研究では、マトリックス、ミクロ球体、骨移植材料、外科縫合糸などの形態で使用される薬剤配送用途において、そして長期間有効のための避妊用途においても安全であることが証明された。また、これらの重合体は、人口器官用のグラフト材料として、そして最近では組織工学研究において基部の膜としても使用される。NatureMed824826。かくして、これらの重合体は様々な用途において時間試験され、そして人間の使用に対して安全であることが判明した。最も重要なこととして、これらの重合体は人間の使用に対してFDA証明された。重合体をインビボで薬理学的活性剤の配送に使用するときには、重合体それ自体が無毒性であること、及び重合体が体液によって侵食されるにつれてそれらが分解して無毒性分解生成物になることが必須である。しかしながら、多くの合成生物分解性重合体は、周囲の組織と悪く相互作用する作用するインビボでの侵食時にオリゴマー及び単量体を生成するDFWilliamsJMaterSci1233。元のままの重合体キャリヤ及びその分解生成物の毒性を最小限にするために、重合体が天然産代謝物質を基にして設計された。多分、かかる重合体の最も広く研究された例は、乳酸又はグリコール酸から誘導されるポリエステル及びアミノ酸から誘導されるポリアミドである。多数の生物侵食性又は生物分解性重合体が知られており、そして薬剤の徐放のために使用されている。かかる重合体は、例えば、次の米国特許、4291013、4347234、4525495、4570629、4572832、4587268、4638045、4675381、4745160及び5219980に記載されている。生物加水分解性結合例えば、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート又はイミドとは、生理学的条件下に開裂される重合体例えば、エステルは開裂されてヒドロキシル及びカルボン酸を生成するを意味する。生理学的条件は、消化器官例えば、胃、腸などの酸性及び塩基性環境、腫瘍、酵素開裂、物質代謝及び他の生物学的プロセスの酸性環境を包含し、そして好ましくは哺乳動物の如き脊椎動物における生理学的条件を指す。本明細書において用語共単量体A前駆物質、リンカー、リンカー基及びリンカー部分を用いるときには、それらは、シクロデキストリン単量体前駆物質又は他の適当な環状部分との反応時に2個のかかる部分を一緒に結合する任意の直鎖又は分枝鎖の対称又は非対称化合物を指す。ある具体例では、共単量体A物質は、シクロデキストリン単量体の反応、かくしてその結合を達成することができる2個の官能基を含有する化合物である。各共単量体A前駆物質の官能基これは、同種又は異種、末端及び内部であってよいの例としては、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、アシルハライド、-C=C-、又は-C≡C-基及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい具体例では、その2個の官能基は同種であり、そして共単量体の末端に位置づけされる。ある具体例では、共単量体A前駆物質は、治療剤及びターゲット配位子の反応、かくしてその架橋を達成することができ又は枝分かれ重合を達成することができる少なくとも1種の官能基と共に1個又はそれ以上のペンダント基を含有する。各共単量体A前駆物質ペンダント基の官能基これは、同種又は異種、末端又は内部であってよいの例としては、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、アシルハライド、エチレン及びエチン基、並びにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある具体例では、ペンダント基は、非置換、分枝鎖、環状又は直鎖C1~C10好ましくはC1~C6アルキル、又は鎖若しくは環内に1個又はそれ以上のヘテロ原子例えばN、O、Sを随意に含有するアリールアルキルである。共単量体A前駆物質とシクロデキストリン単量体前駆物質との共重合時に、一方のシクロデキストリン単量体の第一ヒドロキシル側を他方のシクロデキストリン単量体の第一ヒドロキシル側と連結させることによって、一方のシクロデキストリン単量体の第二ヒドロキシル側を他方のシクロデキストリン単量体の第二ヒドロキシル側と連結させることによって、又は一方のシクロデキストリン単量体の第一ヒドロキシル側を他方のシクロデキストリン単量体の第二ヒドロキシル側と連結させることによって、2種のシクロデキストリン単量体を一緒に結合させることができる。従って、最終共重合体にはかかる結合の組み合わせが存在しうる。最終共重合体の共単量体A前駆物質及び共単量体Aは両者とも、中性、陽イオン性一例として、例えば、第四アンモニウム基の如きプロトン化基を含有することによって、又は陰イオン性一例として、例えば、硫酸、燐酸、硼酸又はカルボン酸の如き脱プロトン基を含有することによってであってよい。共重合体の共単量体Aの電荷は、pH条件を調整することによって調節することができる。好適な共単量体A前駆物質の例としては、スクシンイミド例えば、ジチオビスプロピオン酸スクシンイミジルDSP、及びスベリン酸ジスクシンイミジルDSS、グルタメート及びアスパルテートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明のシクロデキストリン含有重合体は、線状、分枝状又はグラフト状であってよい。本明細書において用語線状シクロデキストリン含有重合体を用いるときには、それは、重合体鎖内に挿入されたα、β又はγシクロデキストリン分子又はその誘導体を含む重合体を指す。本明細書において用語グラフトシクロデキストリン含有重合体を用いるときには、それは、重合体鎖からペンダントするα、β、γシクロデキストリン又はその誘導体を含む重合体を指す。本明細書において用語グラフト重合体を使用するときには、それは、重合体主鎖に沿ってペンダント基として結合された追加的な部分を有する重合体分子を指す。用語グラフト重合は、1種又は数種の他の単量体よりなる側鎖が重合体鎖にグラフトされるような重合を表わす。得られたグラフト共重合体の特性、例えば、溶解性、融点、吸水性、湿潤性、機械的特性、吸着挙動などは、グタフト単量体のタイプ及び量の関数として、初期重合体のものから多かれ少なかれ明確にそれる。本明細書において用語グラフト比を用いるときは、それは、重合体の重量を基にして単量体のグラフト量の重量百分率を意味する。本明細書において用語分枝状シクロデキストリン含有重合体を用いるときには、それは、複数の分枝点を有する重合体主鎖であって、各分枝点がその重合体主鎖の他の連鎖の出発点でありそして重合体主鎖の各セクションがその鎖に挿入又はグラフトされた複数のα、β、γシクロデキストリン分子又はその誘導体を有することができるような重合体を指す。用語シクロデキストリン部分は、酸化又は還元された形態にあってよいα、β、γシクロデキストリン分子又はその誘導体を指す。シクロデキストリン部分は、随意のリンカーlinkerを含むことができる。更に、これらの部分には随意のリンカーを介して随意の治療剤及び/又はターゲット配位子を結合させることができる。結合は共有結合随意として、生物加水分解性結合、例えば、エステル、アミド、カルバメート及びカーボネートを介してであってよく、又はシクロデキストリン誘導体と治療剤及び/又はターゲット配位子又は各々の随意のリンカーとの間のホスト-ゲスト錯体であってもよい。更に、シクロデキストリン部分は、1個又はそれ以上の炭水化物部分、好ましくは、環状コアに直接に即ち、炭水化物結合を介して又はリンカー基を介して結合されたガラクトースの如き単純炭水化物部分を含むことができる。用語ED50は、その最大反応又は効果の50を生じる薬剤の投与量を意味する。本発明の処置法に関して課題の化合物についての用語有効量は、所望の投与治療方式の一部分として適用したときに、特定の病気の治療又は予防のための臨床上許容できる基準に従って利益を提供する調合剤中の治療剤の量を意味する。用語ヘルスケアプロバイダーは、人、コミュニティなどにヘルスケアサービスを提供する個人又は組織体を意味する。ヘルスケアプロバイダーの例としては、医師、病院、長期ケア老人コミュニティ、熟練看護施設、準緊急ケア施設、クリニック、多専門クリニック、自立歩行センター、ホームヘルス代理業、及びHMOが挙げられる。用語説明書を用いるときは、それは、キットに関する適切な資料又は方法を説明する文書を意味する。これらの資料としては、背景情報、成分のリスト又はそれらの入手情報購買情報など、キットの使用、トラブル解決、参照、技術サポートなどのための簡単又は詳細なプロトコルの任意の組み合わせ、及び任意の他の関連する文書を挙げることができる。説明書は、キットと共に、又は、紙の形態か若しくはコンピューターの読取メモリー装置上で供給でき若しくはインターネットウエブサイトからダウンロードすることができる電子の形態にある別個の部分コンポーネントとして、又は記録された表示として供給されることができる。説明書は、1つ又は複数の文書を含むことができ、そして更なるアップデートを含むことが意味される。用語キットを用いるときには、それは、キットを構成する少なくとも2種の成分の集合体を意味する。一緒になって、これらの成分は所定目的のための機能性単位を構成する。個々の構成成分は、一緒に又は別個に物理的に包装することができる。例えば、使用説明書を含むキットは、他の個々の構成成分と共に説明書を含むことができ又は物理的に含む必要がない。その代わり、説明書は、紙の形態か若しくは若しくはコンピューターの読取メモリー装置上で供給でき若しくはインターネットウエブサイトからダウンロードすることができる電子の形態にある別個の部分コンポーネントとして、又は記録された表示として供給されることができる。用語LD50は、試験体の50が致死する投与量を意味する。本明細書の方法によって処理されるべき患者又は試験体は、人間又は非人間の被検体のいずれかを意味することができる。本発明の重合は、ラジカル、陰イオン及び陽イオン機構、並びに、二官能性分子の反応ナイロンの形成と同様、例えば、互いに反応する2個若しくはそれ以上の異なる反応性部分を有する分子同士を反応させることしかし、好ましくは、立体、配座又は他の制限によって分子内反応することが嫌われる、又は異なる化合物の反応性部分とのみ反応する2個若しくはそれ以上の反応性部分を有する2種若しくはそれ以上の異なる化合物同志を反応させること即ち、分子間、並びに、オレフィン複分解の如き金属接触重合及び当業者に周知の他の重合反応を包含する。用語予防又は治療処置は斯界において認められており、そして本発明の組成物のうちの1種又はそれ以上をホストに投与することを包含する。もしもそれが望まれない状態例えば、ホスト動物の病気又は他の望まれない状態の臨床的発現前に投与されるならば、その処置は予防であり、即ち、それは望まれない状態の発現に対してホストを保護し、これに対して、もしもそれが望まれない状態の発現後に投与されるならば、その処置は治療である即ち、それは、既存の望まれない状態又はその副作用を減少、改善又は安定化することを意図する。用語防止は斯界において認められており、そして局部再発例えば、痛みの如き状態、癌の如き病気、心不全の如き症候群コンプレックス又は任意の他の医学的状態に関して使用したときには斯界において十分に理解されており、そして本発明の組成物を受けていない患者に対して医学的状態の徴候の頻度を減少し又はその発症を遅らせる組成物を投与することを包含する。かくして、癌の予防は、例えば、統計学的及び/又は臨床学的有意量によって、未処置対照母集団と比較して予防処置を受けた患者の母集団における検出しうる癌成長の数を減少させ、及び/又は処置母集団対未処置対照母集団における検出しうる癌成長の発現を遅らせることを包含する。伝染病の予防は、例えば、処置母集団対未処置母集団における伝染症候の数を減少させ、及び/又は処置母集団対未処置対照母集団における伝染症候の発生を遅らせることを包含する。痛みの防止は、例えば、処置母集団対未処置対照母集団において患者が経験する痛みの感じの頻度を減少させ又はその感じを遅らせることを包含する。用語治療剤を用いるときには、それは、有機体人間又は非人間の動物に投与したときに局部的及び/又は全身的作用によって所望の薬理学的、免疫原性的及び/又は生理的効果を誘発する任意の合成若しくは天然産の生物学的活性化合物又は組成物を包含する。それ故に、この用語は、たん白質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構成物などの如き分子を含めて、薬剤、ワクチン及び生物薬剤と慣例的に認められるような化合物又は化学薬品を包含する。より具体的に言えば、用語治療剤は、主な治療領域のすべてに使用するための化合物又は組成物を包含し、例えば、限定するものではないが、次のもの、補助薬、抗生物質や抗ウイルス薬の如き抗感染薬、鎮痛薬及び鎮痛薬の組み合わせ、抗無食欲薬、抗炎症薬、抗てんかん薬、局部及び全身麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経遮断薬、抗うつ薬、不安緩解薬、アンタゴニスト、ニューロンブロッキング薬、抗コリン作用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン薬、ムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作用薬、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、ホルモン、栄養薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙れん剤、抗ヒスタミン薬、制吐薬、抗新生物薬、止痒薬、解熱薬、鎮痙薬、心臓血管作用薬カルシウムチャンネルブロッカー、ベータブロッカー、ベータアゴニスト及び抗不整脈薬を含めて、抗高血圧症薬、利尿薬、血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、咳及び風邪調合薬、充血除去薬、診断薬、ホルモン、骨成長刺激薬及び骨吸収抑制薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、精神興奮薬、鎮静薬、精神安定薬、たん白質、ペプチド及びそれらの断片天然産、化学的合成又は再結合生成のどれでも、核酸分子二本鎖-及び単鎖分子、遺伝子構成物、発現ベクター、アンチセンス分子などを含めて、リボヌクレチドRNA又はデオキシリボヌクレオチドDNAのどちらかの2個又はそれ以上のヌクレオチドの重合体形態のもの、小分子例えば、ドキソルビシン、並びに、例えば、たん白質及び酵素の如き他の生物学的活性マクロ分子が挙げられる。この剤は、家畜病治療用途を含めた医薬において、植物で使用する如き農業及び他の分野において使用される生物学的活性剤であってよい。また、用語治療剤は、限定するものではないが、医薬、ビタミン、鉱物性補助剤、病気又は病弊の処置、予防、診断、治療又は緩和のために使用される物質、又は体の構造若しくは機能に影響を及ぼす物質、又はあらかじめ定めた物理学的環境中に置かれた後に生物学的活性に若しくはより活性になるプロドラッグprodrugも包含する。本明細書において用語低水溶性を用いるときには、それは、水中において低い溶解度、即ち、生理学的pH6.5~7.4において<5mg/mLの溶解度を有する水不溶性化合物を意味する。好ましくは、この水溶性は<1mg/mL、より好ましくは<0.1mg/mLである。薬剤は水中に分散液として安定であることが望ましい。他の点では、凍結真空乾燥した又は噴霧乾燥した固体形態が望ましい場合がある。いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例としては、シクロスポリンシクロスポリAを含めたシクロスポリン類の如き免疫抑制薬、免疫活性薬、抗ビールス薬、抗菌薬、抗新生物薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗生物質、抗てんかん薬、麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経遮断薬、抗うつ薬、不安緩解薬、抗痙れん剤、アンタゴニスト、ニューロンブロッキング薬、抗コリン作用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン作用薬、ムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作用薬、抗不整脈薬、ホルモン及び栄養薬が挙げられる。これら及び他の好適な薬剤の詳細な記載については、RemingtonsPharmaceuticalScienceに見い出すことができる。用語治療指数は、LD50/ED50として規定される薬剤の治療指数を指す。処置法に関して化合物についての治療的有効量は、所望の投与治療方式哺乳毒物、好ましくは人間に対しての一部分として投与したときに、処置すべき病気若しくは状態又は化粧目的のために臨床学上許容できる基準に従って、例えば、任意の医学的処置に適用することができる適切な利益/リスク比において、徴候を緩和し、状態を改善し又は病弊状態の発現を遅くするような調剤中の化合物の量を意味する。処置法に関して化合物についての用語治療的有効な毎日の投与量は、所望の毎日投与計画哺乳毒物、好ましくは人間に対しての一部分として投与したときに、処置すべき病気若しくは状態又は化粧目的のために臨床学上許容できる基準に従って、例えば、任意の医学的処置に適用することができる適切な利益/リスク比において、徴候を緩和し、状態を改善し又は病弊状態の発現を遅くするような調剤中の化合物の量を意味する。b化学用語脂肪族鎖は、以下に規定するアルキル、アルケニル及びアルキニルの群を含む。直鎖脂肪族鎖は、非分枝炭素鎖基に限定される。本明細書において用語脂肪族基を使用するときには、それは直鎖、分枝鎖又は環状脂肪族炭化水素鎖を意味し、そしてその例としては、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基の如き飽和及び不飽和相棒族基が挙げられる。アルキルは、特定の炭素原子数、又は特に記していなければ30個までの炭素原子を有する完全飽和分枝又は非分枝炭素鎖アルキル基を指す。例えば、1~8個の炭素原子のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルの如き基、並びにこれらの基の位置異性体であるような基を指す。10~30個の炭素原子のアルキルは、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、ドコシル、トリコシル及びテトラコシルを包含する。好ましい具体例では、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その主鎖中に30個又はそれ以下の炭素原子例えば、直鎖ではC1~C30、分枝鎖ではC3~C30そしてより好ましくは20個又はそれ以下を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に3~10個の炭素原子を有し、そしてより好ましくは環構造中に5、6又は7個の炭素を有する。その上、本明細書、実施例及び特許請求の範囲を通して用語アルキル又は低級アルキルを使用するときには、それは、非置換アルキル及び置換アルキルの両方を包含し、そしてその後者は、炭化水素主鎖の1個又はそれ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。かかる置換基の例としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニルカルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル又はアシルの如き、チオカルボニルチオエステル、チオアセテート又はチオホレメートの如き、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくは複素芳香族部分を挙げることができる。当業者には、炭化水素鎖に置換された部分は、必要ならば、それ自体置換されうることが理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基としては、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリルホスホネート及びホスフィネートを含めて、スルホニルサルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びホスフィネートを含めて及びシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニルケトン、アルデヒド、カルボキシレート及びエステルを含めて、-CF3、-CNなどを挙げることができる。置換アルキルの例は以下に記載される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル-置換アルキル、-CF3、-CNなどで更に置換されることができる。炭素の数を特に記載していなければ、用語低級アルキルを用いるときには、それは、先に記載した如きアルキル基であるがしかしその主鎖構造中に1~10個の炭素原子そしてより好ましくは1~6個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第二ブチル及びt-ブチルを意味する。同様に、低級アルケニル及び低級アルキニルは同様の鎖長を有する。本明細書を通して、好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい具体例では、ここにアルキルとして指定した置換基は低級アルキルである。用語アルキルチオ又はアルコキシは、先に記載の如きアルキル基であってそれに硫黄基が結合したものを指す。好ましい具体例では、アルキルチオ部分は、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル及び-S-CH2m-R1ここで、m及びR1は以下に規定されるのうちの1つによって表わされる。代表的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。アルケニルは、特定した炭素原子の数、又は酸素原子の数に制限が特定されていなければ26個までの炭素原子を有しそして鎖中に1個又はそれ以上の二重結合を有する任意の分枝又は非分枝不飽和炭化水素鎖を指す。6~26個の炭素原子のアルケニルの例は、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ナノデセニル、エイコセニル、ヘンエイコセニル、ドコセニル、トリコセニル及びテトラコセニル、並びにそれらの種々の異性体形態ここで、不飽和結合は基の任意のところに位置づけされることができそして二重結合の周辺にZ又はEのいずれかの配置を有することができるである。アルキニルは、アルキニル範囲のヒドロカルビル基であるがしかし基中に1個又はそれ以上の三重結合を有するものを指す。本発明で用いる用語アルコキシル又はアルコキシは、下に規定した如きアルキル基に酸素基が結合したものを指す。代表的なアルコキシル基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、t-ブトキシなどが挙げられる。エーテルは、酸素によって共有結合された2個の炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするそのアルキルの置換基は、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-CH2m-R1ここで、m及びR1は以下に記載されるのうちの1つによって表わすことができるように、アルコキシルであり又はそれに類似する。用語アミン及びアミノは斯界において認められており、そして非置換及び置換アミンの両方、例えば、一般式:[式中、R3、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、-CH2m-R1を表わし、又はR3及びR5はそれらが結合されるN原子と一緒になって環構造中に4~8個の原子を有するヘテロ環を形成し、R1はアルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリリル又はポリシクリリルを表わし、そしてmはゼロ又は1~8の範囲にある整数である]によって表わすことができる部分を指す。好ましい具体例では、R3又はR5のうちの片方だけがカルボニルであってよく、例えばR3、R5及び窒素は一緒になってイミドを形成しない。より好ましい具体例では、R3及びR5及び随意に窒素は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル又は-CH2m-R1を表わす。かくして、本明細書で用語アルキルアミンを用いるときには、それは、置換又は非置換アルキルが結合した上記の如きアミン基を意味する。即ち、R3及びR5の少なくとも片方はアルキル基である。ある具体例では、アミノ基又はアルキルアミンは塩基性であり、このことはそれがpKa>7.00を有することを意味する。これらの官能基のプロトン化形態のものは、水に対して7.00よりも上のpKaを有する。用語カルボニルは斯界において認められており、そしてその例としては、一般式:[Xは結合であり又は酸素若しくは硫黄を表わし、R7は水素、アルキル、アルケニル、-CH2m-R1又は製薬上許容できる塩を表わし、そしてR8は水素、アルキル、アルケニル又は-CH2m-R1ここで、m及びR1は先に規定した如くであるを表わす]によって表わすことができるような部分が挙げられる。Xが酸素でありそしてR7又はR8が水素でない場合には、その式はエステル基を表わす。Xが酸素でありそしてR7が先に規定した如くである場合には、その部分は本明細書ではカルボキシル基と称され、そして特にR7が水素であるときは、その式はカルボン酸を表わす。Xが酸素でありそしてR8が水素である場合には、その式はホルメートを表わす。一般には、上記式の酸素原子が硫黄によって置き換えられる場合には、その式はチオカルボニル基を表わす。Xが硫黄でありそしてR7又はR8が水素でない場合には、その式はチオエステルを表わす。Xが硫黄でありそしてR7が水素である場合には、その式はチオカルボン酸基を表わす。Xが硫黄でありそしてR8が水素である場合には、その式はチオホルメート基を表わす。他方、Xが結合でありそしてR7が水素でない場合には、その式はケトン基を表わす。Xが結合でありそしてR7が水素である場合には、上記の式はアルデヒド基を表わす。用語誘導体化は、分子を化学的に変性することを意味する。この化学的変性は薬剤の形成の如く人工的であってよく、又は代謝物質の形成の如く自然的であってよい。当業者には、分子を変性することができる様々な方法、例えば、酸化、還元、求電子性/求核性置換、アルキル化、エステル/アミド形成などが容易に認識されるだろう。例えば、本発明のシクロデキストリンは、それらを重合体マトリックスに共有結合させる前に、アミン化、トシル化又はヨード化によって化学変性させることができる。同様に、治療剤は、プロドラッグ例えば、グリシン-カンプトセインを調製することによって化学変性されることができる。用語ヘテロシクリル又はヘテロ環状基は、1~4個のヘテロ原子を含む環構造を持つ3~10員環構造、より好ましくは3~7員環構造を指す。また、ヘテロ環は多環であってもよい。ヘテロシクリル基の例としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンセン、フェノキサシイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナンスリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナンスロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロジリン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノン及びピロリジノン、サルタム、サルトンなどが挙げられる。ヘテロ環状環は、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、-CF3、-CNなどのような上記の如き置換基で1つ又はそれ以上の位置において置換されることができる。本明細書において用語置換を用いるときには、それは、有機化合物のすべての許容しうる置換基を包含することを企図する。広い面では、許容しうる置換基として、有機化合物の脂環式及び環状、分枝及び非分枝、カルボ環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族置換基が挙げられる。置換基の例としては、例えば、先に記載したものが挙げられる。許容しうる置換基は、所定の有機化合物に対して1個又はそれ以上そして同種又は異種であってよい。本発明の目的に対して、窒素の如きヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足するここに記載の有機化合物の水素置換基及び/又は任意の許容しうる置換基を有することができる。本発明は、いかなる態様でも有機化合物の許容しうる置換基によって限定するつもりはない。用語ヒドロカルビルは、水素原子が結合された26個までの炭素原子を有する炭素鎖又は環からなる一価炭化水素基を表わす。この用語は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール基、飽和及び不飽和結合の混成結合を有する基、カルボ環式環を包含し、そしてかかる基の組み合わせも包含する。それは、直鎖、分枝鎖、環状構造又はそれらの組み合わせを表わすことができる。用語ヒドロカルビレンは、二価ヒドロカルビル基を指す。代表的な例としては、アルキレン、フェニレン又はシクロヘキシレンが挙げられる。好ましくは、ヒドロカルビレン鎖は、完全飽和型であり及び/又は1~10個の炭素原子の鎖を有する。本明細書において用語ニトロは-NO2を意味し、用語ハロゲンは-F、-Cl、-Br又は-Iを表わし、用語スルフヒドリルは-SHを意味し、用語ヒドロキシルは-OHを意味し、そして用語スルホニルは-SO2-意味する。置換又は置換されは、かかる置換が置換原子及び置換基の認可された原子価に従っていること、及びその置換が例えば再配置、環化、脱離などの如き転化を自発的に受けないような安定な化合物をもたらすことの絶対的な条件を包含することが理解されよう。アルケニル及びアルキル基に対して類似の置換をなして、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニル又はアルキニルを形成することができる。本明細書において用いる如き各表現、例えば、アルキル、m、nなどの規定は、それが任意の構造において一度よりも多く存在するときには、同じ構造中の他の場所におけるその規定とは独立していることが意図されている。用語トリフリル、トシル、メシル及びノナフリルは斯界において認められており、そしてそれぞれ、トリフルオルメタンスルホニル、p-トルエンスルホニル、メタンスルホニル及びノナフルオルブタンスルホニル基を表わす。用語トリフレート、トシレート、メシレート及びノナフレートは斯界において認められており、そしてそれぞれ、トリフルオルメタンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル及びノナフルオルブタンスルホン酸エステル官能基、並びに該基を含有する分子を表わす。略語Me、Et、Ph、Msは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル及びメタンスルホニルを表わす。普通の有機化学者によって用いられる略語のより包括的なリストは、JournalofOrganicChemistryの各巻の第一版に見られる。このリストは、典型的には、略語の標準リストと題する表に提示されている。該リストに含まれる略語及び普通の有機化学者によって利用されるすべての略語をここに参照の対象として記載する。本発明のある種の化合物は、特定の幾何学的又は立体的形態で存在することができる。本発明は、本発明の範囲内に入るようなシス-及びトランス異性体、R及びS-エナンチオマー、ジアステロマー、d-異性体、I-異性体、そのラセミ混合物及びそれらの他の混合物を含めて、すべてのかかる化合物の包含を意図している。アルキル基の如き置換基には追加的な非対称炭素原子が存在してもよい。本発明では、すべてのかかる異性体、並びにその混合物が包含される。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合には、それは、非対称合成によって又はキラル補助剤での誘導体化によって調製することができ、この場合では得られるジアステロマー混合物が分離されそして補助基が開裂されて所望の純エナンチオマーを提供する。別法として、その分子がアミノ基の如き塩基性官能基又はカルボキシル基の如き酸性官能基を含有する場合には、ジアステロマー塩を適当な任意の活性酸又は塩基で形成し、次いでかくして形成されたジアステロマーを斯界に周知の分別結晶又はクロマトグラフ手段によって分別し、その後に純エナンチオマーを回収することができる。上記化合物の企図される均等物としては、他の点で対応しそして同じ一般的な特性を有する化合物であって、化合物の効能に悪影響を及ぼさない1つ又はそれ以上の簡単な置換基の変動がなされている化合物が挙げられる。一般的には、本発明の化合物は、例えば以下に記載する如き一般的な反応計画に示される方法によって、又は入手容易な出発物質、反応剤及び慣用の合成操作を使用するその変形法によって製造することができる。これらの反応では、それ自体知られているがしかしここには記載しない変形法を利用することも可能である。本発明の目的に対して、化学元素は、PeriodicTableoftheElmentsCASversionHandbookofChemistryandPhysics67thEd198687insidecoverに従って確認される。また、本発明の目的に対して、用語炭化水素は、少なくとも1個の水素原子及び1個の炭素原子を有するすべての許容できる化合物を包含する。広い面では、許容できる炭化水素は、脂環式及び環状、分枝及び非分枝、カルボ環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族有機化合物これらは置換型又は非置換型であってよいを包含する。III.方法及び組成物の例示的な適用a例示的な組成物本発明は、1種又はそれ以上の治療剤/生物活性剤が共有結合されているシクロデキストリン含有重合体の如き重合体抱合又は結合体を包含する。ある具体例では、治療剤は、小分子、マクロ分子、抗体、ペプチド、たん白質、酵素、核酸、又は治療機能を有する重合体である。この重合体は、線状又は分枝状デキストリン含有重合体、及びデキストリンをグラフトした重合体を包含する。ここに記載した如くして変性することができるシクロデキストリン含有重合体の例は、米国特許6509323、公開米国特許出願20020151523、並びに米国特許出願60/417373及び10/372723に教示されている。これらの重合体は、小分子治療剤配送のためのキャリヤとして有効であり、そしてインビボで使用したときに薬剤の安定性及び溶解度を改善することができる。従って、本発明の1つの具体例は、式I:[式中、Pは線状又は分枝状重合体鎖の如き環状部分を表わし、CDはシクロデキストリン部分を表わし、L1、L2及びL3は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグを表わし、Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、a、m及びvは、それぞれ互いに独立して、1~10好ましくは1~8、1~5、又は1~3でさえの範囲にある整数を表わし、n及びwは、それぞれ互いに独立して、0~約30,000好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえの範囲にある整数を表わし、しかも、bは1~約30,000好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえの範囲にある整数を表わし、そしてPはシクロデキストリン部分を含むか、又はnは少なくとも1である]によって表わされる重合体化合物である。ある具体例では、Pは、重合体鎖からのペンダント基にグラフトされているシクロデキストリン部分とは反対に重合体鎖内に複数のシクロデキストリン部分を含有する。かくして、ある具体例では、式Iの重合体鎖はUのn’単位を含み、ここでn’は1~約30,000好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえの範囲にある整数を表わし、そしてUは、一般式:[式中、CDはシクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、f及びyは、それぞれ互いに独立して、1~10の範囲にある整数を表わし、そしてg及びzは、それぞれ互いに独立して、0~10の範囲にある整数を表わす]によって表わされる。好ましい具体例では、L4及びL7はリンカー基linkergroupを表わす。ある具体例では、重合体は、多糖類、及び少なくとも1個の末端ヒドロキシル基を含有する他の非たん白質生物適合性重合体、並びにそれらの組み合わせ、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレングリコールPEG、ポリコハク酸無水物、ポリセバシン酸、PEG-ホスフェート、ポリグルタメート、ポリエチレンイミン、マレイン酸無水物ジビニルエーテルDIVIMA、セルロース、プルラン、イヌリン、ポリビニルアルコールPVA、N-2-ヒドロキシプロピルメタクリルアミドHPMA、デキストラン及びヒドロキシエチルでん粉HESから選択することができ、そして治療剤、ターゲット配位子及び/又はシクロデキストリン部分をグラフトするための随意のペンダント基を有する。ある具体例では、重合体は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ2-シアノアクリル酸アルキル、ポリ無水物及びポリオルトエステルの如き生物分解性であってよく、又はポリラクチド-グリコシド共重合体及びそれらの誘導体、非ペプチドポリアミノ酸、ポリイミノカーボネート、ポリα-アミノ酸、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリホスファゼン又はアシルオキシメチルポリアルパテート及びポリグルタメート共重合体、並びにそれらの混合物の如き生物侵食性であってよい。本発明の他の具体例は、式II:[式中、Pは重合体の単量体単位を表わし、Tは、それぞれ互いに独立して、ターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、L6、L7、L8、L9及びL10は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、CDは、それぞれ互いに独立して、シクロデキストリン部分又はその誘導体を表わし、Dは、それぞれ互いに独立して、治療剤又はそのプロドラッグ形態を表わし、mは、それぞれ互いに独立して、1~10好ましくは1~8、1~5、又は1~3でさえの範囲にある整数を表わし、oは1~約30,000好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえの範囲にある整数を表わし、そしてp、n及びqは、それぞれ互いに独立して、0~10好ましくは0~8、0~5、0~3、又は0~約2でさえの範囲にある整数を表わし、しかも、CD及びDは、本化合物においてそれぞれ少なくとも1つの位置好ましくは少なくとも5、10、25、50又は>100個の位置でさえに存在する]によって表わされる重合体化合物である。本発明の他の具体例は、式III:[式中、CDは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、L4、L5、L6及びL7は、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、D及びD’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、T及びT’は、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、f及びyは、それぞれ互いに独立して、1~10好ましくは1~8、1~5、又は1~3でさえの範囲にある整数を表わし、g及びzは、それぞれ互いに独立して、0~10好ましくは0~8、0~5、0~3、又は0~約2でさえの範囲にある整数を表わし、そしてhは1~30,000好ましくは<25,000、<20,000、<15,000、<10,000、<5,000、<1,000、<500、<100、<50、<25、<10、又は<5でさえの範囲にある整数を表わし、しかも、gの少なくとも1個好ましくは少なくとも5、10又は少なくとも20、50若しくは100個さえの存在は0よりも大きい整数を表わす]によって表わされる化合物である。好ましい具体例では、L4及びL7はリンカー基を表わす。ある具体例では、基礎をなす重合体は線状シクロデキストリン含有重合体であり、例えば、重合体主鎖はシクロデキストリン部分を包含する。例えば、重合体は、正確に2個の位置の各々に1個の反応性部位を有するように変性された少なくとも1種のシクロデキストリン誘導体を準備し、そしてそのシクロデキストリン誘導体に反応性部位と共有結合を形成することができる正確に2個の反応性部位を有するリンカーを、反応性部位と反応性部分との反応を促進してリンカーとシクロデキストリン誘導体との間で共有結合を形成するような重合条件下に反応させこれによってシクロデキストリン誘導体とリンカーとの交互単位を含む線状重合体を生成させることによって、製造される水溶性線状シクロデキストリン重合体であってよい。別法として、重合体は、線状重合体主鎖を有する水溶性線状シクロデキストリン重合体であってよく、そしてこの重合体は、線状重合体主鎖中に複数の置換又は非置換シクロデキストリン部分及びリンカー部分を含み、ここで重合体鎖の末端におけるシクロデキストリン部分以外のシクロデキストリン部分の各々は該リンカー部分の2つに結合され、しかも各リンカー部分は2個のシクロデキストリン部分を共有結合している。更に他の具体例では、重合体は、複数のシクロデキストリン部分が複数のリンカー部分によって一緒に共有結合されてなる水溶性線状シクロデキストリン重合体であり、しかも重合体鎖の末端におけるシクロデキストリン部分以外の各シクロデキストリン部分が2個のリンカー部分にされて線状シクロデキストリン重合体を形成している。リンカー基は、アルキレン鎖、ポリエチレングリコールPEG鎖、ポリコハク酸無水物、ポリ-L-グルタミン酸、ポリエチレンイミン、少糖類、アミノ酸鎖、又は任意の他の適当な結合であってよい。ある具体例では、リンカー基それ自体はアルキレン鎖の如く生理学的条件下に安定であってよく、又はそれは、酵素例えば、結合は、ペプチダーゼに対する基質であるペプチド序列を有する若しくは加水分解例えば、結合はエステル又はチオエステルの如き加水分解性基を含有するによるが如くして生理学的条件下に開裂可能であってよい。リンカー基はPEG、ポリグリコール酸若しくはポリ乳酸のように生物学的不活性であってよく、又は、その部分から開裂したときにレセプターを結合し、酵素を不活性化するなどのオリゴ-若しくはポリペプチドのように生物学的活性であってよい。生物学的適合性及び/又は生物侵食性である種々のオリゴマーリンカー基は斯界において知られており、そして結合の選択は、それが移植されたときに耐久性であるかどうか、それが移植後に徐々に変形若しくは収縮するかどうか、又はそれが徐々に分解して体によって吸収されるかどうかの如く材料の最終特性に影響を及ぼす可能性がある。リンカー基は、炭素-炭素結合、エステル、エーテル、アミド、アミン、カーボネート、カルバメート、スルホンアミドなどを含めて任意の適当な結合又は官能性基によって各部分に結合されることができる。ある具体例では、本発明のリンカー基は、1個又はそれ以上のメチレン基がY基但し、Yのどれも互いに隣接していないものとするによって随意に置換されているヒドロカルビレン基を表わし、この場合に各Yは、それぞれ互いに独立して、置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル,-O-、C=Xここで、XはNR1、O又はSである、-OCO-、-C=OO、-NR1-、-NR1CO-、-CONR1-、-SOn-ここで、nは0、1又は2である、-OCO-NR1-、-NR1-CO-NR1-、-NR1-CNR1-NR1-、及び-BOR1-であり、そしてR1はそれぞれ互いに独立してH又は低級アルキルを表わす。ある具体例では、リンカー基は、誘導体化又は非誘導体化アミノ酸を表わす。ある具体例では、1個又はそれ以上の末端カルボキシル基を有するリンカー基を重合体に結合させることができる。ある具体例では、これらの末端カルボキシル基のうちの1個又はそれ以上を、治療剤、ターゲット部分又はシクロデキストリン部分にチオエステル又はアミド結合を介して共有結合させることによってキャップすることができる。更に他の具体例では、1個又はそれ以上の末端ヒドロキシル、チオール又はアミノ基を有するリンカー基を重合体に組み込むことができる。好ましい具体例では、これらのヒドロキシル基のうちの1個又はそれ以上を、治療剤、ターゲット部分又はシクロデキストリン部分にチオエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、チオカーボネート又はチオカルバメート結合を介して共有結合させることによってキャップすることができる。ある具体例では、これらのチオエステル、アミド、チオカーボネート又はチオカルバメート結合は生物加水分解性であってよく、即ち、生物学的条件下に加水分解されうる。ある具体例では、先に記載の如き重合体は、約3以下又は約2以下でさえの多分散度を有する。ある具体例では、治療剤は、小分子、ペプチド、たん白質、又は治療機能を有する重合体である。ある具体例では、治療剤は、抗癌薬カンプトセシン又は関連誘導体の如き、抗菌薬、抗バクテリア薬、抗真菌薬、又は抗ウイルス薬である。ある具体例では、治療剤はレセプターアゴニストである。ある具体例では、かかる剤はレセプターアンタゴニストである。ある具体例では、治療剤はプロテアーゼ抑制薬である。更に、本発明の重合体は1種の治療剤を含有することができ、又は1種よりも多くの治療剤を含有することもできる。例えば、随意のリンカーを介して2種又はそれ以上の異なる癌薬剤又は1種の癌薬剤及び免疫抑制薬、又は抗生物質及び抗炎症薬を重合体にグラフトすることができる。異なる薬剤に対して、異なる種類のリンカーを選択することによって、各薬剤の離脱を弱めて最大投与量及び効能を得ることができる。本発明の1つの具体例は、シクロデキストリン含有重合体に共有結合させることによってある種の疎水性小分子治療剤の改善された配送を提供する。かかる結合は、治療剤の水溶性、それ故に治療剤の生物学的利用能を改善する。従って、本発明の1つの具体例では、治療剤は、logP>0.4、>0.6、>0.8、>1、>2、>3、>4又は>5さえの疎水性化合物である。他の具体例では、カンプトセシンの如き疎水性治療剤をアミノ酸の如き他の化合物に結合させてから、その結合体を重合体に共有結合させることができる。アミノ酸誘導体化カンプトセシンの例を計画Vに例示する。本発明の重合体結合体は、好ましくは、10,000~500,000、30,000~200,000又は70,000~150,000amuさえの範囲にある分子量を有する。ある具体例では、シクロデキストリン部分は、シクロデキストリン変性重合体の重量比で少なくとも約2、5又は10から20、30、50又は80さえまでを構成する。ある具体例では、治療剤又はターゲット配位子は、シクロデキストリン変性重合体の重量比で少なくとも約1、5、10又は15、20、25、30又は35さえを構成する。また、数平均分子量Mnも広範囲に変動することができるが、しかし一般には約1,000~約500,000ダルトン、好ましくは約5,000~約200,000ダルトン、より好ましくは約10,000~約100,000の範囲内に入る。最も好ましくは、Mnは約12,000~65,000ダルトンの間を変動する。ある他の具体例では、Mnは約3,000~150,000ダルトンの間を変動する。本発明の重合体の所定の試料では、広範囲の分子量が存在してよい。例えば、その試料の分子量は、2、5、10、20、50、100倍、若しくはそれ以上異なる、又は平均分子量と2、5、10、20、50、100倍、若しくはそれ以上異なる分子量を有することができる。シクロデキストリン部分の例としては、7~9個の糖部分より本質上なる環状構造のもの、例えば、シクロデキストリン及び酸化シクロデキストリンが挙げられる。シクロデキストリン部分は、環状構造と重合体主鎖との間に共有結合を形成しそして好ましくはアルキル鎖の如き鎖中に1~20個の原子を有するリンカー部分、例えば、ジカルボン酸誘導体グルタル酸、コハク酸誘導体など、及びヘテロアルキル鎖、例えば、グリコール鎖を随意に含む。シクロデキストリンは、α-1,4結合において天然産D--グルコピラノース単位を含有する環状多糖類である。最も一般的なシクロデキストリンは、アルファα-シクロデキストリン、ベータβ-シクロデキストリン及びガンマγ-シクロデキストリンそれぞれ、6、7又は8個のグルコピラノース単位を含有するである。構造的には、シクロデキストリンの環状性は、内部非極性又は疎水性キャビティを有する円環体トラス又はドーナツ様の形状を形成し、そしてその第二ヒドロキシル基はシクロデキストリン円環体の一方の側に位置し、そして第一ヒドロキシル基は他方の側に位置する。かくして、一例としてβ-シクロデキストリンを用いると、シクロデキストリンはしばしば次の如く図解的に表わされる。第二ヒドロキシル基が位置する側は、第一ヒドロキシル基が位置する側よりも広い直径を有する。本発明は、シクロデキストリン部分の第一及び/又は第二ヒドロキシル基に対して共有結合することを企図する。シクロデキストリン内部キャビティの疎水性は、様々の化合物、例えば、アダマンタンのホスト-ゲスト含接錯体を可能にするComprehensiveSupramolecularChemistryVolume3JLAtwoodetalPergamonPressTCserhatiAnalyticalBiochemistry225328332HusainetalAppliedSpectroscopy46652658FR2665169。重合体を変性するための追加的な方法は、SuhJandNohYBioorgMedChemLett1998813271330に開示されている。ある具体例では、本発明は、線状の水溶性シクロデキストリン含有重合体であって、複数の生物活性部分が該重合体に、生物学的条件下に開裂されて生物活性部分を離脱する結合を介して共有結合されてなる線状の水溶性シクロデキストリン含有重合体を使用することを企図し、この場合には、患者への重合体の投与は少なくとも2、3、5、6、8、10、15、20、24、36、48又は72時間さえの期間にわたって生物活性剤の離脱をもたらす。ある具体例では、本発明は、治療剤及び/又はターゲット配位子と重合体との間に種々の結合基を導入することによって治療剤の離脱速度を弱めることを企図する。かくして、ある具体例では、本発明の重合体治療剤は治療剤の制御された配送のための組成物である。また、当業者には、治療剤及び/又はターゲット配位子を放射性核種で標識付けすることによって、又はNMR活性核の錯体、例えば、テクネチウム、ガドリニウム又はジスプロシウムの錯体を形成することによって、本発明の重合体は二重の診断的/治療的利用を達成することができることが認識されよう。他の具体例では、重合体化合物は、活性形態と不活性形態との間で平衡状態で存在する治療剤の生物活性形態のものを安定化する。例えば、治療剤を本発明の重合体に結合させると、かかる剤の2つの互変異性形態間の平衡を生物活性互変異性体に移動シフトすることができる。他の具体例では、重合体化合物は、治療剤のラクトン酸形態間の平衡を減じることができる。分子量を測定するための1つの方法は、ゲル透過クロマトグラフィーGPC、例えば、混成床カラム、CH2Cl2溶剤、光散乱検出器及びオフラインdu/dcによるものである。他の方法は斯界において知られている。他の具体例では、本発明の重合体結合体は可撓性又は流動性であってよい。使用する重合体それ自体が流動性であるときには、本発明の重合体組成物は、粘性であるときでさえも、流動性であるべき生物適合性溶剤を含む必要がないが、しかし微量又は残留量の生物適合性溶剤はなお存在してもよい。可撓性又は流動性組成物中における生物学的活性剤の非晶質モノリシック分散体又は微細分散体をより効率的に生成するのに非毒性である少量の溶剤中に生物分解性重合体又は生物学的活性剤を溶解できることが可能であるけれども、好ましい具体例では、流動性組成物を形成するのに溶剤が全く必要とされないことが本発明の1つの利益である。その上、溶剤の使用は回避されるのが好ましい。何故ならば、溶剤を含有する重合体組成物を一旦体内に全部又は一部入れると、溶剤は重合体から逸散又は拡散しそして体によって処理されて除去しなければならず、このことは、病気及び/又は病気に対する他の処置が既に悪影響を及ぼしている時点で体の除去能に余分な負荷をかけるからである。しかしながら、本発明の重合体結合体の混合を容易にし又はその流動性を維持するために溶剤を使用するときには、それは、無毒性、さもなければ生物適合性でなければならず、そして比較的少量で使用されるべきである。毒性のある溶剤は、生体内に部分的にさえ置こうとする任意の物質中には使用されるべきでない。また、かかる溶剤は、投与部位において実質的な組織刺激又は壊死を引き起こすべきでない。使用したときに好適な生物適合性溶剤の例としては、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、エタノール、ピロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、オレイン酸、又は1-ドデシルアザシクロヘプタノンが挙げられる。好ましい溶剤としては、N-メチルピロリドン、2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド及びアセトンがそれらの溶媒和能及びそれらの生物適合性の故に挙げられる。ある具体例では、本発明の重合体結合体は、製作及び加工の容易さのために1種又はそれ以上の普通の有機溶剤中に可溶性である。普通の有機溶剤の例としては、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、2-ブタノン、酢酸ブチル、酪酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが挙げられる。本発明の1つの面は、S-20-カンプトセシンの如き疎水性治療剤を線状又は分枝状ジクロデキストリン含有重合体に結合させて薬剤のより良好な配送を得ることを企図する。1950年後半にカンプチセカアクミナタCamptithecaaccuminataから分離されたアルカロイドであるS-20-カンプトセシンCPTは、細孔サイクルのS-相中にトポイソメラーゼIの作用を抑制することによって抗癌活性を示すことが判明していた。しかしながら、人間の癌処置におけるその適用は、いくつかの因子、特に人間の血漿アルブミンとのその望ましくない相互作用、生物活性ラクトン形態の不安定性及び低い水溶性のために制限される。この問題を回避するために、ラクトン安定性及び水溶性を向上させるべく多くのCPTアナログが開発されている。トポテカン及びイリノテカンは、人間の癌処置のためにFDAによって既に認可されているCPTのアナログである。本発明は、S-20-カンプトセシンが共有結合された線状、分枝状又はグラフト状シクロデキストリン含有重合体の種々のタイプのものを開示する。ある具体例では、薬剤は、エステル、アミド、カルバメート又はカーボネートから選択される生物加水分解性結合を介して共有結合される。誘導体化CDを20S-カンプトセシンに共有結合させるための例示的な合成計画を計画Iに示す。計画I本発明の範囲を限定するつもりはないが、カンプトセシンの如き治療剤及び随意のターゲット配位子を負荷させるための線状、分枝状又はグラフト状シクロデキストリン含有重合体CD重合体を合成する一般的な戦略を計画IIに示す。更に例示すると、限定するつもりはないが、共単量体A前駆物質、シクロデキストリン部分、治療剤及び/又はターゲット配位子は計画IIa~IIbに示されるように集合されることができる。計画IIa-IIbでは、所定の反応において1種よりも多くの共単量体A前駆物質、シクロデキストリン部分、治療剤又は同種若しくは異種であるターゲット配位子が存在しうることに注目される。更に、重合に先立って、1種又はそれ以上の共単量体A前駆物質シクロデキストリン部分、治療剤又はターゲット配位子を1つ又はそれ以上の別個の工程において互いに共有結合させることができる。計画IIa:グラフト重合体のための一般的計画共単量体A前駆物質シクロデキストリン部分、治療剤及びターゲット配位子は先に規定した如くである。更に、当業者は、重合を達成するために様々な反応性基、たとえば、ヒドロキシル、カルボキシル、ハライド、アミド、活性化エテン、エチン又は芳香族基から選択することができる。反応性基の更なる例は、AdvancedOrganicChemistryReactionsMechanismsandStructure5thEdition2000に開示されている。計画IIb:線状シクロデキストリン含有重合体を製造する一般的計画当業者には、多数の反応性基を有する共単量体A前駆物質を選択することによって、重合体の枝分かれを達成することができることが認識されるであろう。線状シクロデキストリン-CPT重合体を合成する異なる方法の例を計画III~VIIIに示す。シクロデキストリンをCPT含有重合体サブ単位の側鎖にグラフトするための例を計画IX~XIIに示す。各サブ単位は任意の回数を反復することができ、そして一方のサブ単位が他方のサブ単位と実質上同じ頻度、それよりもしばしば多い又はしばしば少ない頻度で生じ、しかして両方のサブ単位がほぼ同じ量で、又は僅かに異なる若しくは本質的に同等でない異なる量で存在することができ、例えば一方のサブ単位が他方のサブ単位をほぼ排除して存在するような態様で生じうる。ある場合には、重合体は、異なるサブ単位及び/又は他の単量体単位が重合体鎖全体にランダムに分布されているようなランダム共重合体である。かくして、式Xm-Yn-Zoここで、X、Y及びZは重合体サブ単位であるが現れる場合には、これらサブ単位は重合体主鎖全体にランダムに配置させることができる。一部分、用語ランダムは、1種よりも多くのタイプの単量体単位を有する重合体における単量体単位の特定の分布又は組み込みが合成プロトコルによって直接に指図され又は制御されるのではなく、サブ単位の反応性、量の如き重合体系に固有の特徴、及び合成反応又は製造、加工若しくは処置の他の方法の他の特徴から生じるような場合を意味する。更に、本発明は、計画XIII~XIVに示される如くPEG-DiSPA又はPEG-BTCの如きCD-ビスシステイン単量体及びジ-NHSエステルを使用して合成されるCD-重合体を使用することを企図する。ある具体例では、本発明は、図1に示される如く薬剤負荷量を増加するためのいくつかの戦略を開示する。bターゲット配位子先に記載したように、本発明の1つの面は、治療剤をここに記載した重合体結合体に結合させることを企図する。ある具体例では、重合体結合体は、更に、ターゲット配位子を含む。かくして、ある具体例では、レセプター、細胞及び/又は組織ターゲット配位子又はその前駆物質が重合体結合体に結合される。本明細書において用語ターゲット配位子は、本発明の組成物を用いてインビボ又はインビトロでレセプター、細胞及び/又は組織をターゲットとすることを促進することができる任意の材料又は物質を意味する。ターゲット配位子は、合成、半合成又は天然産であってよい。ターゲット配位子として役立つことができる材料又は物質としては、例えば、抗体、抗体断片、ホルモン、ホルモンアナログ、グリコプロテイン及びレクチンを含めたたん白質、ペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、砂糖、単糖類及び多糖類を含めた糖類、炭水化物、小分子、ビタミン、ステロイド、ステロイドアナログ、ホルモン、共同因子、生物活性剤、並びにヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオチド酸構成物及びポリヌクレオチドを含めた遺伝物質が挙げられる。本明細書においてターゲット配位子に対する用語前駆物質は、ターゲット配位子に転化しうる任意の材料又は物質を指す。かかる転化としては、例えば、前駆物質をターゲット配位子に固定することを挙げることができる。ターゲット前駆物質部分の例としては、マレインイミド基、オルトピリジルジスルフィドの如きジスルフィド基、ビニルスルホン基、アジド基及びα-ヨードアセチル基が挙げられる。重合体へのターゲット配位子又はその前駆物質の結合は、キレート化、共有結合又はホスト-ゲスト錯体の形成を含めた様々な方法で達成することができるが、これらに限定されるものではない。ある具体例では、ターゲット配位子又はその前駆物質と重合体との間に随意のリンカー基を存在させることができ、この場合にはリンカー基はキレート化、共有結合によって重合体に結合され、又はホスト/ゲスト錯体を形成する。例えば、リンカー基の一方の末端をターゲット配位子に結合させることができ、これに対して他方はアダマンタン基に、又はシクロデキストリン部分とホストゲスト錯体を形成する他のかかる疎水性部分に結合させることができる。かくして、ターゲット配位子は、グラフトされたシクロデキストリン部分に、重合体鎖内のシクロデキストリン部分に、又は重合体鎖それ自体に結合させることができる。重合体鎖当たりのターゲット配位子の数は、限定するものではないが、治療剤の種類、病気の症状、重合体鎖のタイプなどを含めた様々な因子に従って変動することができる。可能なリンカー基の構造は、本明細書の他の場所で規定されるリンカー基と同じである。c調剤組成物、処方物及び投与量一部分、本発明の生物適合性重合体組成物は、随意に上に記載した又は斯界に知られた任意の他の生物適合性で随意に生物分解性の重合体を含めて、上記式のうちの1つに示される反復単量体単位を有するものの如き生物適合性で随意に生物分解性の重合体を含む。ある具体例では、かかる組成物は非発熱性であり、例えば、臨床学上許容できる量よりも多くても患者の体温上昇の引き金にならない。本発明の組成物は、人間又は動物の体において局所的又は全身的に作用する生物学的、生理学的又は薬理学的活性の物質である薬剤、治療剤、医薬又は生物活性物質を含有することができる。例えば、課題の組成物は先に記載した他の化合物のどれでも含むことができる。重合体マトリックスから隣接する組織又は液体に離脱されうる医薬又は生物学的活性物質の様々な形態のものを用いることができる。これらは、疎水性分子、中性分子、極性分子、又は水素結合しうる分子錯体であってよい。それらは、人間又は動物の体に注入したときに例えばエステル又はアミドの開裂によって生物学的に活性化されるプロドラッグを含めて、エーテル、エステル、アミドなどの形態にあってよい。本発明の組成物中の治療剤は、その組成物の目的に応じて広範囲に変動することができる。本発明の重合体には、斯界において知られた可塑剤及び安定剤を組み込むことができる。ある具体例では、可塑剤及び安定剤の如き添加剤はそれらの生物適合性に関して選択される。ある具体例では、添加剤は、1,2-ジパルミトイルホスファチジルコリンDPPC及びL-α-ホスファチジルコリンPCの如きラグlung界面活性剤である。本発明の組成物は、充填剤、増調剤などの如き1種又はそれ以上の補助剤物質を更に含有することができる。他の具体例では、補助剤として役立つ物質を重合体マトリックスと組み合わせることができる。かかる追加的な物質は、生じる重合体マトリックスの特性に影響を及ぼすことができる。例えば、牛の血清アルブミンBSA又はマウスの血清アルブミンMSAの如き充填剤を重合体マトリックスと結合させることができる。ある具体例では、充填剤の量は、重合体マトリックスの重量比で約0.1~約50又はそれ以上の範囲内、又は約2.5、5、10、25若しくは40であってよい。かかる充填剤の組み込みは、重合体物質の生物分解性及び/又は任意の被包物質の徐放速度に影響を及ぼすことができる。本発明のある具体例では、炭水化物、砂糖、でん粉、糖類、セルロース及び多糖類マンニトース及びスクロースを含めての如き当業者に知られた他の充填剤を用いることができる。他の具体例では、球体化向上剤は、形状が全体的に球状である課題の重合体マトリックスの製造を容易にする。ゼイン、微結晶質セルロース、又はナトリウムカルボキシメチルセルロースと共処理加工された微結晶質セルロースのような物質は、課題の組成物に可塑性、並びに移植強度及び一体性を付与することができる。特定の具体例では、球体化中において硬質であるがしかし可塑性でない押出物は、ダンベル形の移植片及び/又は高割合の微粉物の形成をもたらし、そして可塑性であるがしかし硬質でない押出物は、アグロメレート化して過度に大きい移植片を形成する傾向がある。このような具体例では、硬質と可塑性とのバランスが望ましい。処方物中における球状化向上剤の百分率は典型的には10~90w/wの範囲である。ある具体例では、本発明の組成物は賦形剤を含む。特定の賦形剤は、その融点、選択した溶剤例えば、重合体及び/又は治療剤を溶解する溶剤、及び生成するミクロ粒子の特性を基にして選択することができる。賦形剤は、本発明の組成物の数、約5、10、15、20、25、30、40、50又はそれ以上の百分率を占めることができる。本組成物に緩衝剤、酸及び塩基を組み込んでそれらのpHを調整することができる。また、重合体マトリックスから離脱される化学剤の拡散距離を増大するための物質を含めることもできる。崩壊剤は、液体の存在下において本組成物の破壊を促進する物質である。崩壊剤は、移植片において最もしばしば使用されるが、ここで崩壊剤の機能は、本処方物中に使用される任意の結合物質の影響を相殺又は中和することである。一般的には、崩壊の機構は、不溶性物質による水分吸収及び湿潤を包含する。崩壊剤の例としてはクロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンが挙げられるが、ある具体例では、それは重合体マトリックス中に全マトリックス重量の約1~20の範囲で組み込むことができる。他の場合には、糖類マンニトール及びラクトースの如き可溶性充填剤を加えて移植片の崩壊を促進させることもできる。治療剤の所望の離脱速度を特定の処理プロトコルに対して有益にし又は制御するために他の物質を用いることができる。例えば、もしも徐放が特定の用途に対して遅すぎる場合には、造孔剤を加えてマトリックス中に追加的な細孔を形成することができる。任意の生物適合性水溶性物質を造孔剤として用いることができる。それらは、形成された重合体系から溶解し、拡散し又は分散することができ、その時に系に細孔及び微孔質チャンネルが形成される。組成物中の造孔剤の量及び、必要ならばかかる造孔剤の分散粒子の寸法は、重合体系中の細孔の寸法及び数に影響を及ぼす。造孔剤の例としては、水及び体液中に実質上混和性でありそして形成する及び形成されたマトリックスから水性媒体若しくは体液中に又は水溶性物質に容易に分解する水不混和性物質中に逸散するような任意の製薬上許容できる有機又は無機物質が挙げられる。好適な造孔剤としては、例えば、しょ糖及びデキストロースの如き糖類、塩化ナトリウム及び炭酸ナトリウムの如き塩、並びにヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びPVPの如き重合体が挙げられる。細孔の寸法及び程度は、重合体系中に組み込まれる造孔剤の分子量及び百分率を変えることによって広範囲にわたって変動されることができる。任意の重合体マトリックスの電荷、新油性又は親水性は、ある態様で適当な化合物をマトリックスの表面に結合させることによって変性することができる。例えば、界面活性剤を用いて低可溶性又は疎水性組成物の湿潤性を向上させることができる。好適な界面活性剤の例としては、デキストラン、ポリソルベート及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。一般には、界面活性剤は、低濃度で一般的には約5以下の濃度で用いられる。結合剤は、結合してマトリックスの一体性を維持するために重合体処方物中に組み込まれうる接着剤物質である。結合剤は、乾燥粉末として又は溶液として加えることができる。糖類、並びに天然及び合成重合体が結合剤として働くことができる。結合剤として特定的に加えられる物質は、一般には、マトリックス処方物の約0.5~15w/wの範囲で含められる。また、球体化向上剤としても使用される微結晶質セルロースの如きある種の物質も追加的な結合特性を有する。種々の被覆を適用してマトリックスの特性を変性することもできる。3種の例示的なタイプの被覆は、シール、光沢及び腸溶性被覆である。様々な溶解又は侵食特性を有する他のタイプの被膜を用いて課題のマトリックスの挙動を更に変性することができるが、かかる被覆は当業者には十分に知られている。シール被覆は、水性腸溶性被膜の適用中にマトリックスによる過剰の水分吸収を防止することができる。光沢被覆は、一般には、最終マトリックスの取り扱いを改善する。ヒドロキシプロピルセルロースの如き水溶性材料を用いて移植片をシール被覆及び光沢被覆することができる。シール被覆及び光沢被覆は、一般には、シール被覆では約0.5~約5時には約1、そして光沢被覆では約3の重量増加が得られるまでマトリックスに吹き付けされる。腸溶性被覆は、胃の低pH3.0以下において不溶性であるがしかし小腸の高pH4.0以上において可溶性の重合体よりなる。商品名EUDRAGITロームテックインコーポレーテッド、米国マサチューセッツ州マルデン及びAQUATERICエフエムシーコーポレーション、米国ペンシルバニア州フィラデルフィアの如き重合体を用いることができ、そしてそれらは移植片上に水溶液若しくは懸濁液から薄膜として又は噴霧乾燥法によって層形成される。腸溶性被覆は、一般には、約1~約30好ましくは約10~約15の重量増加まで吹き付けられ、そして可塑剤、界面活性剤、被覆中に移植片の接着性を減少する分離剤、及び被覆透過性調節剤の如き被覆補助剤を含有することができる。本発明の組成物は、繊維質補強剤、着色剤、香料、ゴム変性剤、変性剤などの如き1種又はそれ以上の随意添加剤を追加的に含有することができる。実施に当たって、これらの随意添加剤の各々は、得られる重合体及びその意図する用途と適合性でなければならない。好適な繊維質補補強剤の例としては、PGAミクロフィブリル、コラーゲンミクロフィブリル、セルロースミクロフィブリル及びオレフィン性ミクロフィブリルが挙げられる。本組成物中に用いるこれらの随意添加剤の各々の量は、所望の効果を達成するのに必要な量である。ここに記載した如き治療用重合体結合体は、斯界において周知の如く、処置すべき疾患、並びに患者の年齢、状態及び体重に依存して様々な製薬処方物で投与されることができる。例えば、化合物を経口投与しようとする場合には、それらは錠剤、カプセル、顆粒、粉末若しくはシロップとして処方することができ、又は非経口投与では、それらは注射液静脈、筋肉内又は皮下、適量輸液調剤又は坐薬として処方することができる。目の粘膜経路による適用では、それらは点眼液又は目軟膏薬として処方することができる。これらの処方物は慣用手段によって調製することができ、そして所望ならば、その活性成分は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤又は被覆剤の如き任意の慣用添加剤と混合されることができる。投与量は患者の徴候、年齢及び体重、処置又は予防すべき病気の性状及び苛酷性、並びに薬剤の投与経路及び形態に依存して変動するけれども、一般には、成人の患者に対しては治療剤0.01~2,000mgの1日の投与量が勧められ、そしてこれは単一用量又は分割用量で投与されることができる。所定の患者における処置効能の面で最も有効な結果を生じる治療用重合体結合体の正確な投与時間及び/又は量は、特定の化合物の活性、薬物動態学及び生物学的利用能、患者の生理学的条件年齢、性別、病気の種類及び段階、一般的な物理的条件、薬物治療の所定投与量及び方式に対する反応性を含めて、投与の経路などに左右される。しかしながら、上記のガイドラインは、処置を微調整するための基準として、例えば、投与の最適時間及び/又は量これは、患者を監視してそして投与量及び/又は時限を調整することよりなる定常実験よりも多くを必要としないを決定するための基準として使用することができる。本明細書において表現製薬上許容できるを用いるときには、それは、健全な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は適切な利益/リスク比に相応した他の問題若しくは併発症を伴わずに人間や動物の組織と接触して使用するのに好適であるような治療用重合体結合体、材料、組成物及び/又は投与形態のものを表わす。本明細書において用語製薬上許容できるキャリアを用いるときには、それは、課題の化学剤を体の一方の器官又は一部分から体の他方の器官又は一部分に運ぶ又は輸送する際に関連する液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤又は被包材料の如き製薬上許容できる物質、組成物又はビヒクルを意味する。各キャリアは、処方物の他の成分と相容性であるが患者に対して有害でないという点で許容できなければならない。製薬上許容できるキャリアとして働くことができる物質のいくつかの例としては、1ラクトース、グルコース及びスクロースの如き糖類、2トウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉の如き澱粉、3ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースの如きセルロース及びその誘導体、4粉末状トラガカントゴム、5モルト、6ゼラチン、7タルク、8ココアバター及び坐薬ワックスの如き賦形剤、9ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油の如き油、10プロピレングリコールの如きグリコール、11グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールの如きポリオール、12オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルの如きエステル、13寒天、14水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムの如き緩衝剤、15アルギン酸、16ピロゲン不含水、17等張性塩水、18リンガーの溶液、19エチルアルコール、20燐酸塩緩衝溶液、及び21製薬調合物中に使用する他の非毒性の相容性物質が挙げられる。本明細書において用語製薬上許容できる塩を用いるときには、それは、治療用重合体結合体の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、治療用重合体結合体の最終分離及び精製中に現場で、又は精製重合体をその遊離塩基形態で適当な有機又は無機酸と別個に反応させそしてかくして形成した塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩の例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、バレリアン酸塩、オレイン酸塩、パリミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタリン酸塩、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトバイオネート、ラウリルスルホン酸塩などが挙げられる例えば、BergeetalPharmaceuticalSaltsJPharmSci66119を参照されたい。他の場合には、本発明の方法において有用な治療用重合体結合体は1個又はそれ以上の酸性官能基を含有することができ、かくして、製薬上許容できる塩基と製薬上許容できる塩を形成することができる。これらの場合における用語製薬上許容できる塩は、重合体の比較的無毒性の無機及び有機塩基付加塩を意味する。同様に、これらの塩は、重合体の最終分離及び精製中に現場で、又は精製した重合体をその遊離酸形態で製薬上許容できる金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩の如き適当な塩基と、アンモニアと、若しくは製薬上許容できる有機第一、第二若しくは第三アミンと別個に反応させることによって製造することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムの塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる例えば、Berge他の上記文献を参照されたい。また、湿潤剤、乳化剤及び滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、剥離剤、被覆剤、甘味剤、風味剤、香料、防腐剤及び酸化防止剤を組成物中に存在させることもできる。製薬上許容できる酸化防止剤の例としては、1アスコルビン酸、システインヒドロクロリド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの如き水溶性酸化防止剤、2パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソールBHA、ブチル化ヒドロキシトルエンBHT、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなどの如き油溶性酸化防止剤、及び3クエン酸、エチレンジアミン四酢酸EDTA、ソルビトール、酒石酸、燐酸などの如き金属キレート剤が挙げられる。本発明の方法において有用な処方物としては、口、鼻、局所目、耳、ほほ及び舌下腺を含めて、直腸、膣、エーロゾル及び/又は非経口投与に好適なものが挙げられる。処方物は単位投与の形態で都合よく提供することができ、そして製薬業界において周知の任意の方法によって調製することができる。単一投与形態のものを生成するためにキャリア材料と組み合すことができる活性成分の量は、処置すべきホスト、特定の投与方式などに依存して変動する。単一投与形態のものを生成するためにキャリア材料と組み合わすことができる活性成分の量は、一般には、治療効果を生じる化合物のその量である。一般的には、この量は、100から、活性成分約1~約99、好ましくは約5~約70、最も好ましくは約10~約30の範囲である。これらの処方物又は組成物を調製する方法は、治療用重合体結合体にキャリア及び随意成分としての1種又はそれ以上の補助成分を組み合わせる工程を含む。一般には、この処方物は、治療用重合体結合体に液体キャリア又は微細に分割した固体キャリア又は両者を均一且つ均質に混合し、次いで必要ならばその生成物を付形することによって調製される。経口投与に好適な処方物は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ガム、菱形錠剤香味、普通にはスクロース及びアカシア又はトラガカントゴムを使用する、粉末、顆粒の形態に、又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は油/水型若しくは水/油型液体エマルジョンとして、又はエルクシル若しくはシロップとして、又は香錠ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアの如き不活性基材を使用してとして、及び/又はうがい液としてなどの形態にあってよく、そしてこれらの各々は予定量の治療用重合体結合体を活性成分として含有する。また、ある種の化合物を大型丸薬、なめ薬又はペーストとして投与することもできる。錠剤は、随意成分としての1種又はそれ以上の補助成分と共に圧縮又は成形することによって形成することができる。圧縮錠剤は、結合剤例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム又は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、界面活性剤又は分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適当な機械において不活性液体希釈剤で給湿した粉末状ペプチド又は擬態ペプチドの混合物を成形することによって調製することができる。錠剤及び他の固体投与形態のもの、例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒は、製薬調剤業界において周知の腸溶性被覆及び他の被覆の如き被覆及びシエルを用いて随意に評価し又は調製ことができる。また、それは、例えば、所望の離脱特性を提供するために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、リポソーム及び/又はミクロ球体を用いて活性成分の徐放を提供するように処方されることができる。それらは、例えば、バクテリア保持フィルターによるろ過によって、又は使用直前に殺菌水若しくはいくらかの他の殺菌した注射可能な媒体中に溶解させることができる殺菌固体組成物の形態で殺菌剤を組み込むことによって殺菌されることができる。また、これらの組成物は随意に透明化剤を含有することができ、そしてそれらが活性成分だけを又は優先的に胃腸管のある部分において随意に遅れた態様で離脱するような組成物であってもよい。使用することができる埋封用組成物の例としては、重合体物質及びワックスが挙げられる。また、活性成分は、必要ならば上記賦形剤のうちの1種又はそれ以上と共にマイクロカプセル化した形態にあってもよい。経口投与のための液体投与形態のものとしては、製薬上許容できるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエルキシルが挙げられる。液体投与形態のものは、活性成分の他に、斯界において慣用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ひまし油及び胡麻油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、プロピレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物が挙げられる。経口組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤油、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、着色剤、香料及び防腐剤の如き補助剤を含むこともできる。懸濁液は、活性治療用重合体結合体に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステルの如き懸濁剤、微結晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム及びこれらの混合物を含有することができる。直腸又は膣投与のための処方物は、1種又はそれ以上の治療用重合体結合体に例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス又はサリシレートを含む1種又はそれ以上の適当な非刺激性賦形剤又はキャリアを混合することによって製造することができ、そして室温において固体であるがしかし体温において液体であり、それ故に直腸又は膣腔で溶解しそして活性剤を離脱するような坐薬として提供されることができる。膣投与に好適な処方物としては、斯界において適当であることが知られているようなキャリアを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー処方物を挙げられる。治療用重合体結合体の局所又は経皮投与のための投与形態としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼付剤及び吸入剤が挙げられる。活性成分は、殺菌条件下に製薬上許容できるキャリアと、そして要求されうる任意の防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合されることができる。軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、配位子の他に、動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、でん粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛又はそれらの混合物の如き賦形剤を含有することができる。粉末及びスプレーは、治療用重合体結合体の外に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物の如き賦形剤を含有することができる。スプレーは、クロロフルオル炭化水素の如き慣用噴射剤、並びにブタン及びプロパンの如き揮発性非置換炭化水素を追加的に含有することができる。別法として、治療用重合体結合体は、エーロゾルによって投与されることができる。これは、かかる化合物を含有する水性エーロゾル、リポソーム調合剤又は固体粒子を調製することによって達成される。非水性例えば、フルオロカーボン噴射剤懸濁液を使用することができる。音波噴露器が好ましい。何故ならば、それらは、かかる剤をせん断にさらすことこれは、化合物の分解をもたらすことができるを最小限にするからである。通常、水性エーロゾルは、化学剤の水溶液又は懸濁液を慣用の製薬上許容できるキャリア及び安定剤と一緒に処方することによって調製される。キャリア及び安定剤は特定化合物の要求要件に応じて変動するが、しかし典型的には非イオン性界面活性剤Tweens、Pluronics、又はポリエチレングリコール、血清アルブミンのような無害たん白質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、糖類又は糖アルコールを含有する。エーロゾルは、一般には、等張性溶液から調製される。経皮貼付剤は、治療用重合体結合体を体に制御して配送するという追加利益を有する。かかる投与形態のものは、化学剤を適当な媒体中に溶解又は分散することによって調製することができる。また、吸収向上剤を使用して皮膚を横切る配位子の流量を増大することもできる。かかる流量は、速度制御膜を準備するか又は擬態ペプチドを重合体マトリックス若しくはゲル中に分散させることによって調節することができる。また、眼病用調合剤、眼軟膏薬、粉末、溶液なども本発明の範囲内に入ることが企図される。非経口投与に好適な本発明の製薬組成物は、1種又はそれ以上の製薬上許容できる無菌等張性水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁液、エマルジョン、又は使用直前に無菌性注射液若しくは分散液に再構成することができる無菌粉末と組み合わせて1種又はそれ以上の治療用重合体結合体を含み、そして酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、調合剤を意図する受容者の血液と等張性にする溶質、又は懸濁剤若しくは増調剤を含有することができる。本発明の製薬組成物中に使用することができる好適な水性及び非水性キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオールグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの如き及びそれらの適当な混合物、オリーブ油の如き植物油、及びオレイン酸エチルの如き注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンの如き被覆材料の使用によって、分散液の場合における所要粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持されることができる。また、これらの組成物は、防腐剤、湿潤油、乳化剤及び分散剤の如き補助剤を含有することもできる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌薬及び抗真菌薬例えばパラベン、クロルブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保することができる。また、糖類、塩化ナトリウムなどの如き等張剤を組成物中に含めることが望ましい場合もある。加えて、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンの如き吸収を遅らせる化学剤を含めることによって注射可能な製薬形態のものの長時間吸収を生じさせることができる。ある場合には、薬剤の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。このとき、薬剤の吸収速度はその溶解度に依存し、結局、結晶寸法及び結晶形態に依存する場合がある。別法として、非経口投与された薬剤形態のものの長時間吸収は、薬剤を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー製剤は、治療用重合体結合体のマイクロカプセルマトリックスをポリアクチド-ポリグリコリドの如き生物分解性重合体中で形成することによって調製される。薬物対重合体の比率及び用いる特定の重合体の性状に依存して、薬剤放出速度を制御することができる。他の生物分解性重合体の例としては、ポリオルトエステル及びポリ無水物が挙げられる。また、注射可能なデポー製剤は、薬剤を体組織と適合性であるリポソーム又はミクロエマルジョン中に捕捉させることによっても調製される。本発明の治療用重合体結合体を治療剤として人間や動物に投与するときには、それらはそれ自体で、又は製薬上許容できるキャリアと組み合わせて例えば0.1~99.5より好ましくは0.5~90の活性成分を含有する製薬組成物として与えられることができる。調合剤は、経口、非経口、局所又は直腸を介して与えることができる。もちろん、これらは各投与経路に対して好適な形態によって与えられる。例えば、これらは、錠剤又はカプセル形態で、注射、吸入、眼ローション剤、軟膏、坐薬、輸液剤によって、ローション剤又は軟膏による局所的に、そして坐薬による直腸経由で投与される。経口投与が好ましい。本明細書において用語非経口投与及び非経口で投与されるを用いるときには、それらは、腸内及び局所投与通常、注射による以外の投与方式を意味し、そして限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、膜内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊椎内及び胸骨内注射及び注入を包含する。本明細書において用語全身投与、全身に投与される、末梢投与及び末梢に投与されるを用いるときには、それらは、中枢神経系に直接投与する以外の治療用重合体結合体、薬剤又は他の物質を、それが患者の全身に入り、かくして物質代謝及び他の同様のプロセスを受けるように投与すること、例えば皮下投与を意味する。これらの治療用重合体結合体は、経口、例えば噴露によるが如き鼻、直腸、膣内、非経口、槽内、並びに口腔及び舌下腺を含めて粉末、軟膏又は滴剤によるが如く局所などの任意の適当な投与経路によって人間や動物に治療のために投与されることができる。選択した投与経路に関係なく、適当な水和形態で使用することができる治療用重合体結合体及び/又は本発明の製薬組成物は、当業者に知られた慣用法によって製薬上許容できる投与形態のものに処方される。本発明の製薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物及び投与方式に対する所望の治療反応を患者に対して毒性にならずに達成するのに有効な活性成分の量を得るように変動させることができる。c本発明の組成物の物理的構造課題重合体は、様々な形状で形成することができる。例えば、ある具体例では、課題重合体マトリックスはミクロ粒子又はナノ粒子の形態で提供することができる。ミクロ球体は、典型的には、薬剤を組み込んだ生物分解性重合体マトリックスを含む。ミクロ球体は、当業者に知られた広範囲の技術によって形成することができる。ミクロ球体形成技術の例としては、限定するものではないが、a乳化とそれに続く有機溶剤蒸発による相分離油/水型エマルジョン、水/油型エマルジョン及び水/油/水型エマルジョンの如き複雑な乳化法を含めて、bコアセルベーション相分離、c溶融分散、d界面付着、e現場重合、f噴露乾燥及び噴露固化、g空気懸濁被覆、及びhパン及びスプレー被覆が挙げられる。これらの方法、並びにミクロ球体の特性及び特徴については、例えば、米国特許4652441、同5100669、同4526938、WO93/24150、EPA0258780A2、米国特許4438253及び同5330768に開示されているので、これらの開示をここで参照の対象として記載する。本発明のミクロ球体を調製するために、配送ビヒクルの所望の適用に依存していくつかの方法を用いることができる。好適な方法としては、限定するものではないが、噴露乾燥、凍結乾燥、空中乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、ミリング、共沈殿及び臨界流体抽出が挙げられる。噴露乾燥、凍結乾燥、空中乾燥、真空乾燥、流動床乾燥及び臨海流体抽出の場合では、成分安定化用ポリオール、生物活性物質、緩衝剤などが先ず水性条件で溶解又は懸濁される。ミリングの場合には、成分は乾燥形態で混合されそして斯界に知られた任意の方法によってミリングされる。共沈殿の場合には、成分は有機条件において混合され、そして以下に記載の如く処理される。安定化用ポリオールに生物活性物質を負荷させるのに噴露乾燥を用いることができる。成分は水性条件下に混合され、そして乾燥室において極めて均一な液滴を生成するために精密ノズルを使用して乾燥される。好適な噴露乾燥機としては、限定するものではないが、Buchi、NIRO、APV及びLab-プラントスプレードライヤー製造者の教示に従って使用されるが挙げられる。ミクロ粒子及びナノ粒子の形状は、走査電子鏡検法によって決定することができる。ある具体例では、血流の循環のために球体状のナノ粒子が使用される。所望ならば、粒子は、公知の技術を使用して特定の用途に対してより有用な他の形状に作ることができる。治療剤の細胞内配送に加えて、ミクロ粒子又はナノ粒子の如き課題組成物の粒子がエンドサイトーシス細胞内取込みを受け、これによって細胞への接近を得ることも可能である。かかるエンドサイトーシスendocytosisの頻度は粒子の寸法に左右されるようである。ある具体例では、形状を定めそして重合体マトリックスに硬度及び構造強度を提供するのに有用な固体粒子を使用することができる。例えば、移植のためのメッシュ又は他の織物上に重合体を形成することができる。また、重合体は、体組織内に開放領域を保持するために又は液体を一方の体腔若しくは体内膣から他方の体膣若しくは体内膣へ排出させるために適合されるステント又はシャントとして作ることもできる。更に、重合体は、後操作部位から液体を除去するのに好適であり、そしてある具体例では斯界に知られているようにジャックソン-プラットドレインなどの如き密閉画室排出系と共に使用するのに適合できるドレン又は管として作ることができる。重合体の機械的特性は、移植のための成形又はプレス加工品を製造する加工性に対して重要になりうる。例えば、ガラス転移温度は広範囲に変動することができるが、しかし圧縮成形、押出又は射出成形の如き慣用の成形技術に対応するために分離温度よりも十分に低くなければならない。d生物分解性及び離脱特性ある具体例では、本発明の重合体及びブレンドは、体液との接触時に徐々の分解を受ける。インビボでの生物分解性重合体の寿命は、他のこともあるが、その分子量、結晶度、生物安定性及び架橋度に左右される。一般には、分子量が大きくなる程、結晶度が高くなり、そして生物安定性が大きくなる程、生物分解が遅くなる。課題組成物を治療剤又は他の物質で処方する場合には、等張性塩水溶液からの放出と比較してかかる剤又は他の物質の抑制された又は延長された期間の放出が一般に生じる。かかる放出特性は、重合体と結合されたかかる剤又は任意の他の物質の有効量例えば、約0.0001mg/kg/hr~約10mg/kg/hrの延長された配送1~約2,000時間、それともまた約2~約800時間をもたらすことができる。様々な因子によって、本発明の重合体の所望の加水分解速度、得られる固体マトリックスの所望の軟質性及び可撓性、並びに生物活性物質の離脱速度及び程度が影響を受ける可能性がある。かかる因子のうちのいくつかとして、各サブ単位の選択/種類、単量体サブ単位のエナンチオマー又はジアステロマー純度、重合体中に見られるサブ単位の均一性、及び重合体の長さが挙げられる。例えば、本発明は、例えばマトリックスの生物分解速度を制御するために、種々の結合を持つヘテロ重合体の使用及び/又は重合体への他の単量体要素の導入を企図している。更に例示すると、重合体の主鎖又は側鎖の疎水性を調整しながらかかる重合体に意図される使用に対して十分な生物分解性をなお維持することによって広範囲の分解速度を得ることができる。かかる結果は、重合体の各官能基を変えることによって達成することができる。例えば、疎水性主鎖と親水性結合との組み合わせは不均一な分解をもたらす。何故ならば、開裂が促進されるのに対して水の浸入が押さえられるからである。本発明の重合体マトリックスに負荷される任意の治療剤又は他の物質の放出速度を決定するのに使用することができる斯界で一般に受け入れられる1つのプロトコルは、斯界において知られた分析法であって、任意のかかるマトリックスを0.1MPBS溶液pH7.4中において37°Cで分解させる方法を包含する。本発明の目的に対して、用語PBSプロトコルを用いるときには、それはかかるプロトコルを指す。ある場合には、本発明の異なる重合体系の離脱速度は、それらにかかるプロトコルを施すことによって比較されうる。ある場合には、異なる系の直接の且つ比較的正確な比較をすることができるように重合体系を同じ態様で処理するのが必要になることもある。例えば、本発明は、本発明の重合体マトリックスを処方するいくつかの異なる手段を教示する。かかる比較は、任意の1つの重合体系が組み込まれた物質を他の重合体系よりも約2倍又はそれ以下から約1000倍又はそれ以上速い速度で放出することを示すことができる。別法として、比較は、約3、5、7、10、25、50、100、250、500又は750倍の速度差を示すことができる。それよりも高い速度差さえも、本発明及び放出速度プロトコルによって企図される。ある具体例では、ある態様で処方すると、本発明の重合体系の放出速度は単相又は二相として示すことができる。重合体マトリックス中に組み込まれた任意の物質これは、ミクロ球体としてしばしば提供されるの放出は、ある場合には、初期の増大した放出速度これは、任意の組み込まれた物質の約5~約50若しくはそれ以上、又は他の具体例では約10、15、20、25、30若しくは40を放出することができる、次いでより低い大きさの放出速度によって特徴づけることができる。また、任意の組み込まれた物質の放出速度は、離脱された物質/日/重合体マトリックスmgの量によって特徴づけることもできる。例えば、ある具体例では、放出速度は、約1mg又はそれ以下の離脱された物質/日/重合体系mgから約500又はそれ以上のng/日/mgまで変動することができる。別の具体例では、放出速度は、約0.05、0.5、5、10、25、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450又は500ng/日/mgになりうる。更に他の具体例では、任意の組み込まれた物質の放出速度は10,000ng/日/mg又はそれ以上になりうる。ある場合には、組み込まれそしてかかる放出速度プロトコルによって特徴づけられる物質は治療剤、充填剤及び他の物質を含むことができる。他の面では、本発明の任意の重合体マトリックスからの任意の物質の放出速度は、マトリックス中におけるかかる物質の半減期として表わすことができる。放出速度のインビトロ測定のためのプロトコルを包含する具体例に加えて、インビボプロトコルこれによって、ある場合には、重合体系の放出速度をインビボで測定することができるも本発明によって企図されている。本発明の重合体からの任意の物質の離脱を測定するのに有用な他の分析法は斯界において知られている。e移植片及び配送系最も簡単な形態では、治療剤のための生物分解性配送系は、かかる治療剤を重合体マトリックス中に分散させた分散液よりなる。他の具体例では、本発明の組成物からなる製品は、移植、注射、又はさもなければ体内に全部又は一部分置かれる他の態様で用いられる。かかる製品は、導管組織中に移植又は注射したときに最小限の組織刺激をもたらすことが特に重要である。生物分解性配送系又はその製品は、斯界に知られた様々な方法で製造することができる。課題の重合体は従来の押出若しくは射出成形技術を使用して溶融加工することができ、又はこれらの生成物は、適当な溶剤への溶解、それに続く素子の形成、その後の蒸発又は抽出による溶剤の除去によって製造することができる。系又は移植製品が一旦適所に置かれると、それは、血液、内器官分泌液、粘液膜、能脊髄液などの如き生物学的液体と少なくとも部分接触状態にとどまって任意の被包治療剤の徐放を可能にするべきである。f製造法一般には、本発明の化合物は、2つの方法のうちの1つで製造することができる。即ち、治療剤、ターゲット配位子及び/又はシクロデキストリン部分を有する単量体を重合させることができ、又は重合体主鎖を治療剤、ターゲット配位子及び/又はシクロデキストリン部分で誘導体化することができる。かくして、1つの具体例では、本発明は、単量体M-L-CD及びM-L-D及び、随意にM-L-Tを反応させることによって本発明の化合物を合成することを企図するが、ここで、CDは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、Lは,それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、Dは、それぞれ互いに独立して、同様若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、Tは、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、そしてMは、単量体の重合を起こさせる条件下に反応混合物中の単量体の1個又はそれ以上の他のMと重合反応をすることができる1個又はそれ以上の反応性部分を有する単量体サブ単位を表わす。ある具体例では、反応混合物は、例えば重合体全体に誘導体化単量体単位を離置するためにCD、T又はD部分を有しない単量体を更に含むことができる。別の具体例では、本発明は、重合体Pカルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどの如き複数の反応性基を有する重合体をグラフト剤X-L-CD及びY-L-Dおよび、随意にZ-L-Tと反応させることによって本発明の化合物を合成することを企図するが、ここでCDは、シクロデキストリン分子又はその誘導体の如き環状部分を表わし、Lは、それぞれ互いに独立して、存在しなくてもよく又はリンカー基を表わし、Dは、それぞれ互いに独立して同種若しくは異種の治療剤又はそのプロドラッグを表わし、Tは、それぞれ互いに独立して、同種若しくは異種のターゲット配位子又はその前駆物質を表わし、Xは、それぞれ互いに独立して、重合体の反応性基と共有結合することができるがカルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどの如き反応性基を表わし、そしてY及びZは、それぞれ互いに独立して、グラフト剤に必要に応じて重合体又は重合体にグラフトした部分と共有結合及び/又は包接錯体を形成させる条件下に、重合体の反応性基と共有結合、又は重合体にグラフトしたCD部分と包接錯体を形成することができるカルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどの如き包接ホスト又は反応性基を表わす。例えば、重合体が反応性基としてアルコール、チオール又はアミンを含む場合には、グラフト剤は、それらと反応する反応性基、例えばイソシアネート、イソチオシアネート、酸クロリド、酸無水物、エポキシド、ケテン、スルホニルクロリド、活性化カルボン酸例えば、PyBrOP、カルボニルジイミダゾール、又はカルボン酸と反応して求核性攻撃を受けやすい部分を形成する他の反応剤の如き活性化剤で処理されたカルボン酸、又は当業者に知られた他の求電子性部位を含むことができる。ある具体例では、当業者によって理解されるように、反応を起こさせるために触媒が必要とされる場合がある例えば、ルイス酸、遷移金属触媒、アミン塩基など。ある具体例では、異なるグラフト剤が重合体と同時に若しくは実質上同時に反応され例えば、ワンポット反応において、又は重合体と逐次的に反応される随意に反応と反応との間に精製及び/又は洗浄工程を行って。本発明の他の面は、式I~IIIによって表わされる線状又は分枝状シクロデキストリン含有重合体を製造するための方法である。以下の説明は線状シクロデキストリン分子の製造に焦点を合わせているけれども、当業者は、ここに記載の方法を適当な共単量体A前駆物質の選択によって分枝状重合体を製造するのに適応させることができることを容易に認識するであろう。従って、本発明の1つの具体例は、線状シクロデキストリン共重合の製造法である。本発明に従えば、本発明の線状シクロデキストリン共重合体は、適当な離脱基で二置換されたシクロデキストリン単量体前駆物質をその離脱基と置換することができる共単量体A前駆物質と共重合させることによって製造することができる。離脱基これは同種又は異種であってよいは、共単量体A前駆物質との共重合時に置換されることができる斯界に知られた任意の離脱基であってよい。好ましい具体例では、シクロデキストリン単量体前駆物質を沃素化して二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質を形成しそしてその二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質を共単量体A前駆物質と共重合させて上記の如き式II又はIIIの反復単位又はそれらの組み合わせを有する線状シクロデキストリン共重合体を形成することによって線状シクロデキストリン共重合体を製造することができる。以下に提供する実施例は沃素化シクロデキストリン部分について説明しているけれども、当業者には、本発明はヨード基の代わりにアルキル及びアリールスルホネートの如き他の離脱基が存在しうるようなシクロデキストリン部分を企図し包含することが容易に認識されよう。好ましい具体例では、本発明は、上記の如きシクロデキストリン単量体前駆物質を沃素化して式IVa、IVb、IVcの二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物を形成することによって本発明の線状シクロデキストリン共重合体を製造する方法である。二沃素化シクロデキストリンは、斯界に知られた任意の手段によって調製することができるTabushietalJAmChem10652675270TabushietalJAmChem10645804584。例えば、β-シクロデキストリンを無水ピリジンの存在下にビフェニル-4,4’-ジスルホニルクロリドと反応させてビフェニル-4、4’-ジスルホニルクロリドキャップβ-シクロデキストリンを形成し、次いでこれを沃化カリウムと反応させてジヨード-β-シクロデキストリンを生成することができる。シクロデキストリン単量体前駆物質は、2つの位置においてのみ沃素化される。上記の如くして二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質を共単量体A前駆物質と共重合させることによって、上記の如き式Ia、Ib又はこれらの組み合わせの反復単位を有する線状シクロデキストリン重合体を製造することができる。必要ならば、沃素又はヨード基を他の公知の離脱基で置換することができる。また、本発明に従えば、ヨード基又は他の適当な離脱基は、先に記載の如く共単量体A前駆物質との反応を許容する基で置換することができる。例えば、式IVa、IVb、IVcの二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物をアミノ化して式Va、Vb、Vcの二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物を形成することができる。二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質は、斯界に知られた任意の手段によって製造することができるTabushietalTetrahedronLett18115271530MungalletalJOrgChem16591662。例えば、ジヨード-β-シクロデキストリンをアジ化ナトリウムと反応させ、次いで還元してジアミノ-β-シクロデキストリンを形成することができる。シクロデキストリン単量体前駆物質は、2つの位置においてのみアミノ化される。次いで、二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質を上記の如くして共単量体A前駆物質と共重合させて上記の如き式II~IIIの反復単位又はその組み合わせを有する線状シクロデキストリン共重合体を製造することができる。しかしながら、二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質のアミノ官能基は、シクロデキストリン部分に直接接合させる必要がない。別法として、アミノ官能基又は他の求核性官能基は、シクロデキストリン単量体前駆物質のヨード又は他の適当な離脱基をアミノ基含有部分、例えば、HSCH2CH2NH2又は、HW-CR1R2n-WHここで、Wはそれぞれ互いに独立してO、S又はNR1を表わし、そしてR1及びR2はそれぞれ互いに独立してH、非置換アルキル、非置換アリール、非置換へテロアルキル、非置換ヘテロアリールを表わすによってより一般的に表わされる二求核性分子及びハロゲン化金属、炭酸アルカリ若しくはアルカリ土類金属又は第三アミンで置換して式Vd、Ve、Vfの二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物を形成することによって導入されることができる。また、本発明の線状酸化シクロデキストリン含有共重合体は、本発明の還元された線状シクロデキストリン含有共重合体を以下に記載の如くして酸化することによって製造することもできる。この方法は、共単量体Aが例えばチオールの如き酸化感性部分又は基を含有しない限り実施することができる。本発明に従えば、本発明の線状シクロデキストリン共重合体は、少なくとも1種の酸化シクロデキストリン単量体を共重合体に導入してその酸化シクロデキストリン単量体が重合体主鎖の一体的部分になるように酸化されることができる。少なくとも1種の酸化シクロデキストリン単量体を含有する線状シクロデキストリン共重合体は、線状酸化シクロデキストリン共重合体又は線状酸化シクロデキストリン含有重合体と規定される。シクロデキストリン単量体は、シクロデキストリン部分の第二又は第一ヒドロキシル側のどちらかで酸化されることができる。本発明の線状酸化シクロデキストリン共重合体に1種よりも多くのシクロデキストリン単量体が存在する場合には、第一ヒドロキシル側、第二ヒドロキシル側又は両者のいずれかで酸化された同種又は異種のシクロデキストリン単量体が存在しうる。例示の目的のために、酸化第二ヒドロキシル基を持つ線状酸化シクロデキストリン共重合体は、例えば、式VIa又はVIbの少なくとも1個の単位を有する。式VIa及びVIbにおいて、Cは置換又は非置換酸化シクロデキストリン単量体であり、そしてAは酸化シクロデキストリンCに結合即ち共有結合された共単量体である。また、式VIa及びVIbでは、第二ヒドロキシル基の酸化は、シクロデキストリン部分の開環及びアルデヒド基の形成をもたらす。線状酸化シクロデキストリン共重合体は、先に記載の如く線状シクロデキストリン共重合体の酸化によって製造することができる。本発明の線状シクロデキストリン共重合体の酸化は、斯界に知られた酸化技術によって達成することができるHisamatsuetalStarch44188191。好ましくは、例えば過沃素酸ナトリウムの如き酸化剤が使用される。当業者には、標準酸化条件下において共重合体毎に酸化度が変動し又はそれを変動させうることが理解されよう。かくして、本発明の1つの具体例では、本発明の線状酸化共重合体は、1種の酸化シクロデキストリン単量体を含有することができる。他の具体例では、共重合体の実質上全部のシクロデキストリン単量体が酸化される。本発明の線状酸化シクロデキストリン共重合体を製造する他の方法は、先に記載の如く二沃素化又は二アミノ化シクロデキストリン単量体を酸化して酸化二沃素化又は二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質を形成し、そしてその酸化した二沃素化又は二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質を共単量体A前駆物質と共重合させることを包含する。好ましい具体例では、式VIIa、VIIb、VIIc:の酸化した二沃素化シクロデキストリン単量体又はそれらの混合物は、先に記載した如き式IVa、IVb、IVcの二沃素化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物の酸化によって製造することができる。他の好ましい具体例では、式VIIIa、VIIIb、VIIIc:の酸化した二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物は、先に記載の如き式VIIa、VIIb、VIIcの酸化した二沃素化シクロデキストリン単量体又はそれらの混合物のアミノ化によって製造することができる。更に他の好ましい具体例では、式IXa、IXb、IXc:の酸化した二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質又はそれらの混合物は、ヨード又は他の適当な離脱基で二置換された酸化シクロデキストリン単量体前駆物質のヨード又は他の適当な離脱基を、例えばHSCH2CH2NH2又は、より一般的にはHW-CR1R2n-WHここで、Wはそれぞれ互いに独立してO、S又はNR1を表わし、そしてR1及びR2はそれぞれ互いに独立してH、非置換アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアルキル、非置換へテロアリールを表わすの如きアミノ又は他の求核性基含有部分で水素化金属、炭酸アルカリ若しくはアルカリ土類又は第三アミンの如き適当な塩基と共に置換することによって製造することができる。別法として、先に記載の如き酸化した二沃素化又は二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質は、上記の如くシクロデキストリン単量体前駆物質を酸化させて酸化シクロデキストリン単量体前駆物質を形成し次いでその酸化シクロデキストリン単量体を二沃素化及び/又は二アミノ化することによって製造することができる。先に記載したように、シクロデキストリン部分は、ヨード基及び他のアミノ基含有官能基以外の他の離脱基で変性されることができる。次いで、その酸化した二沃素化又は二アミノ化シクロデキストリン単量体前駆物質を上記の如く共単量体A前駆物質と共重合させて本発明の線状酸化シクロデキストリン共重合体を形成することができる。また、線状酸化シクロデキストリン共重合体は、少なくとも1種の配位子を共重合体に結合させることによって更に変性させることができる。本発明に従えば、線状シクロデキストリン共重合体又は線状酸化シクロデキストリン共重合体を基質に結合又はそれにグラフトすることができる。基質は、当業者によって認識される如き任意の基質であってよい。本発明の他の好ましい具体例では、線状シクロデキストリン共重合体又は線状酸化シクロデキストリン共重合体をある重合体に架橋結合させて、それぞれ、架橋結合したシクロデキストリン共重合体又は架橋結合した酸化シクロデキストリン共重合体を形成することができる。この重合体は、本発明の線状又は線状酸化シクロデキストリン共重合体と架橋結合することができる任意の重合体であってよい例えば、ポリエチレングリコールPEG重合体、ポリエチレン重合体。また、重合体は、同種若しくは異種の線状シクロデキストリン共重合体又は線状酸化シクロデキストリン共重合体であってよい。かくして、例えば、線状シクロデキストリン共重合体は、任意の重合体限定するものではないが、他の線状シクロデキストリン共重合体を含めて及び線状酸化シクロデキストリン共重合体に架橋結合させることができる。本発明の架橋結合線状シクロデキストリン共重合体は、架橋結合剤の存在下に線状シクロデキストリン共重合剤を重合体と反応させることによって製造することができる。本発明の架橋結合した線状酸化シクロデキストリン共重合体は、適当な架橋剤の存在下に線状酸化シクロデキストリン共重合体を重合体と反応させることによって製造することができる。架橋剤は、斯界に知られた任意の架橋剤であってよい。架橋剤の例としては、ジヒドラジド及びジスルフィドが挙げられる。好ましい具体例では、架橋剤は、所望ならば架橋結合共重合体が未架橋になりうる程の不安定な基である。本発明の線状シクロデキストリン共重合体及び線状酸化シクロデキストリン共重合体は、斯界に知られた任意の手段によって特徴づけられることができる。かかる特性表示法又は技術としては、限定するものではないが、ゲル透過クロマトグラフィーGPC、マトリックス補助レーザー脱着イオン化タイムオブフライト質量分析法MALDI‐TOFMassspec、1H及び13CNMR、光散乱及び滴定が挙げられる。また、本発明は、上記の如き本発明の少なくとも1種の線状シクロデキストリン共重合体及び少なくとも1種の線状酸化シクロデキストリン共重合体を含有するシクロデキストリン組成物を提供する。従って、線状シクロデキストリン共重合体及び線状酸化シクロデキストリン共重合体のどちらか又は両方を上記の如く他の重合体に架橋し及び/又は配位子に結合することができる。本発明に従った治療用組成物は、治療剤及び本発明の線状シクロデキストリン共重合体又は線状酸化シクロデキストリン共重合体架橋結合共重合体を含めてを含有する。線状シクロデキストリン共重合体、線状酸化シクロデキストリン共重合体及びそれらの架橋結合誘導体は先に記載した如くである。治療剤は、斯界に知られたものを含めて任意の合成又は天然産の生物学的活性治療剤であってよい。好適な治療剤の例としては、限定するものではないが、抗生物質、ステロイド、ポリヌクレオチド例えば、ゲノムDNA、cDNA、mRNA、二本鎖RNA及びアンチセンスオリゴヌクレオチド、プラスミド、ペプチド、ペプチド断片、小分子例えば、ドクソルビシン及び他の生物学的活性マクロ分子、例えばたん白質及び酵素が挙げられる。gビジネス法本発明の他の面は、ある種のビジネス実施法を提供する。特に、本発明の方法は、新規な治療用組成物及びその改善された処方物を使用実施することを可能にする。この技術工程は、1つ又はそれ以上の追加的工程と組み合わせると、製薬ビジネス又は好ましくは生命科学ビジネスを実施するための新規な解決策を提供する。例えば、本発明の方法によって調製されたかかる治療薬は、様々な病気モデルにおいて治療薬としての効能について試験することができ、次いで、その潜在的な治療用組成物を毒性及び他の安全面について試験してから、処方し、包装しそしてその後に得られた処方物を病気の処置のために販売することができる。別法として、かかる処方物を開発して販売し又はかかる工程を実施する権利を第三者にライセンス供与して報酬を得ることができる。従って、ある具体例では、本発明は、a.本発明の化合物例えば、特許請求の範囲の請求項1~4の化合物のいずれかの製薬組成物を含む処方物又はキットを製造し、そしてb.ヘルスケアプロバイダーにかかる処方物又はキットを病気又は疾患の処置に使用するという利益を販売する、ことを含む製薬ビジネスの実施法を提供する。他の具体例では、本発明は、a.特許請求の範囲の請求項1~4の化合物のいずれかの製薬組成物を販売するための分配ネットワークを準備し、そしてb.患者又は医師に対してその製剤を病気又は疾患の処置で使用するために使用説明書を提供する、ことを含む製薬ビジネスの実施法を開示する。ある具体例では、本発明は、a.特許請求の範囲の請求項1~4の化合物のいずれかの製薬組成物の適当な処方及び投与量を決定し、b.工程aで確認された処方の治療学的プロフィリングを動物における効能及び毒性について実施し、そしてc.工程bで許容できる治療学的プロファイルを有するとして確認された製薬を販売するための分配ネットワークを準備する、ことを含む製薬ビジネスの実施法を提供する。この具体例の追加的な工程は、製剤をヘルスケアプロバイダーに販売するためのセールスグループを準備することを含む。更に他の具体例では、本発明は、a.特許請求の範囲の請求項1~4の化合物のいずかの製薬組成物の適当な処方及び投与量を決定し、そしてb.その処方物の更なる開発及び販売のための権利を第三者にライセンス供与する、ことを含む製薬ビジネスの実施法を提供する。物質β-シクロデキストリンβ-CDCerestarUSAInc、米国インディアナ州ハムモンドを使用前に120°Cにおいて真空<0.1mトルで12時間乾燥させた。無水溶剤、HPLC等級溶剤及び他の共通有機剤はすべて、市場の供給業者から購入されそして更なる精製を行わずに使用された。ビフェニル-4,4’-ジスルホニルクロリド米国ウィスコンシン州ミルウォーキーのオールドリッチケミカルカンパニーインコーポレーテッドはクロロホルム/へキサンから再結晶された。ヨウ化カリウムは乳鉢及び乳棒で粉末にされ、そして炉において200°Cで乾燥された。ポリエチレングリコールジプロパン酸スクシンイミドPEG-DiSPA、MW3400、ポリエチレングリコールジブタン酸スクシンイミドPEG-DiSBA、MW3400及びポリエチレングリコールジベンゾトリアゾールカーボネートPEG-DiBTC、MW3400はネクター米国アラバマ州ハンツビルから購入された。ポリエチレングリコールジ-p-ニトロフェノールカーボネートPEG-DiNPC、MW3400は、シグマ米国ミゾリー州セントルイスから購入された。CPTは、BoehringenIngelheim、PrecisionDetectorsDLS検出器PD2020、及び二重ゲル透過カラムPLaquagelOH408μm300mm×75mmPolymenLaboratoryポリエチレングリコール標準液を使用して較正されそしてPBS1×を周囲温度において20~50mg/mLの濃度及び0.7mL/分の液量で使用して溶離されたを備えたGPC装置系で分析された。CD誘導体は、UV検出器SystemGold168DetectorBeckmanCoulter及び蒸発型光散乱ELS検出器Sedex75Sedere,フランス国を備えたHPLC装置系でC-18逆相カラムを用いて分析された。CPT、CPT誘導体及び重合体-CPT結合体は、蛍光検出器FD‐500GTISpectroVisionGrotonTechnologyIncを備えたC-18逆相カラムHIRPB-4438,4.6×150mm、RichardScientificを持つHPLC装置系で燐酸カリウム緩衝液pH4.1及びアセトニトリルの勾配を用いて分析された。蛍光検出器の励起及び放射波長は、それぞれ、370nm及び440nmに設定された。例1:ビフェニル-4,4’-ジスルホニル-A,D-キャップβ-シクロデキストリン、1TabushietalJAmChemSoc10652675270計画XV磁気撹拌棒、シュレンクアダプター及び隔壁を備えた500mLの丸底フラスコに、7.92g6.98ミリモルの乾燥β-シクロデキストリン及び250mLの無水ピリジンオールドリッチケミカルカンパニーインコーポレーテッドを仕込んだ。得られた溶液を窒素下に50°Cで撹拌し、この間に2.204g6.28ミリモルのビフェニル-4,4’-ジスルホニルクロリドを15分間隔で4つの等部分で加えた。50度で更に3時間撹拌した後、溶剤を真空で除去し、そして残留物に水中の0~40アセトリトリルの勾配溶離を使用して逆相カラムクロマトグラフィーを施した。各画分を高性能液体クロマトグラフィーHPLCによって分析し、そして適当な画分を一緒にした。アセトニトリルの大半を回転型蒸発器で除去した後、得られた水性懸濁液を乾固まで凍結真空乾燥した。これは、3.39g38の1を無色固体として生じた。例2:6A,6D-ジヨード-6A,6D-ジデオキシ-β-シクロデキストリン、2TabushietalJAmChem10645804584計画XVI磁気撹拌棒、シュレンクアダプター及び隔壁を備えた40mLの遠心管に、1.02g7.2ミリモルの1、3.54g21.3ミリモルの乾燥粉末ヨウ化カリウムオールドリッチ及び15mLの無水N,N-ジメチルホルムアミドDMFオールドリッチを仕込んだ。得られた懸濁液を窒素下に80°Cで2時間撹拌した。室温に冷却後、固形物をろ過によって分離し、そして上澄み液を集めた。固体沈殿物を無水DMFの第二部分で洗浄し、そして上澄み液を一緒にし、そして真空濃縮した。次いで、残留物を14mLの水中に溶解し、そして氷浴中で冷却してから、0.75mL7.3ミリモルのテトラクロルエチレンオールドリッチを急速な撹拌下に加えた。沈殿した生成物をメジウムガラスフリットでろ過しそしてアセトンの小部分で洗浄してから、それを真空下にP2O5で14時間乾燥させた。これは、0.90g92の2を白色固体として生じた。例3:6A,6D-ビス2-アミノエチルチオ-6A,6D-ジデオキシ-β-シクロデキストリン、3TabushiIShimokawaKFugitaKTetrahedronLett197715271530計画XVII磁気撹拌棒及び隔壁を備えた25mLのシュレンクフラスコに、0.91mL7.37ミリモルの2-アミノエチルチオール酸ナトリウムの0.81Mエタノール溶液を仕込んだFieserLFFieserMReagentsforOrganicSynthesisWileyNewYork1967Vol3pp265266。この溶液を蒸発乾固し、そして固形物を5mLの無水DMFオールドリッチ中に再溶解した。6A,6D-ジヨード-6A,6D-ジデオキシ-β-シクロデキストリン2100mg、7.38×105モルを加え、そして得られた懸濁液を窒素下に60°Cで2時間撹拌した。室温に冷却後、溶液を真空濃縮にそして残査を水中に再溶解した。0.1N-HC1で酸性化した後、溶液をToyopear1SP-650Mイオン交換カラムNH4型に適用し、そして生成物を0~0.4M重炭酸アンモニウム勾配で溶離した。適当な画分を一緒にし、そして乾固まで凍結真空乾燥した。これは、80mg79の3を白色粉末として生じた。ジシステアミンβ-CD3の別の合成法4.69g3.17ミリモルの2を100mLの脱ガスした水中に溶解させた溶液に、0.489g6.34ミリモルの新たに昇華したシステアミンを加えた。この溶液を還流下に2時間撹拌した。室温に冷却しそして1N-HClで酸性化した後、溶液をToyopearlSP-650Mイオン交換カラムNH4型に適用し、そして生成物を0~0.2M重炭酸アンモニウム勾配で溶離した。適当な画分を一緒にし、そして乾固まで凍結真空乾燥した。この操作は、1.87g39収率の白色固形物をもたらした。この固形物はTLCシリカゲル、n-PrOH-AcOEt-H2O-NH3aq5/3/3/1、ニンヒドリンによる検出によって特徴づけられ、そして3に相当する主スポットを示した。ペルセプティブバイオシステムズインコーポレーテッドによって供給される2メートルのELITE測定器にマトリックス補助レーザー脱着/イオン化MALDIタイムオブフライトTOF質量スペクトルが記録された。3についてのMALDI-TOFm/zの理論値:1252、実測値:1253.5MH、1275.5MNa、1291.4MK、13CNMRBruker500MHz,D2Oδppm:32.1S-CH2及び38.8CH2-NH2、32.9Sに隣接するC6、60.2OHに隣接するC6、70.8、71.4、72.5C2、C3、C5、81.8C4、101.7Cl。例4:6A,6D-ビス2-アミノ-2-カルボキシルエチルチオ-6A,6D-ジデオキシ-β-シクロデキストリン、4CD-BisCys計画XVIII磁気撹拌棒、凝縮器及び隔壁を備えた500mLの2口丸底フラスコにおいて、167mLの0.1M炭酸ナトリウム緩衝液を45分間ガス抜きした。この溶液に、1.96g16.2ミリモルのL-システイン及び10.0g73.8ミリモルのジヨード-デオキシ-β-シクロデキストリン2を加えた。得られた懸濁液を還流温度においてその溶液が透明無色に変わるまで4.5時間加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、そして1N-HClを使用してpH3に酸性化した。生成物をアセトンの緩やかな添加溶液の3倍重量比によって沈殿させた。これは、CD-ビスシステイン90.0、未反応シクロデキストリン、CD-モノシステイン及びシスチンを含有する9.0gの粗物質を生じた。得られた固形物に、0~0.4M重炭酸アンモニウムの勾配溶離を使用して陰イオン交換カラムクロマトグラフィーSuperQ650M,TosohBioscienceを施した。すべての画分をHPLCによって分析した。所望の画分を一緒にし、そして溶剤を真空下に100mLまで減少させた。最終生成物は、アセトンを添加するか又はメタノールを添加することによって沈殿された溶液の3倍重量比。4が60~90収率で得られた。1HNMRD2Oδ5.08m,7H,CD-2-CH,3.79-3.94m,30H,CD-3,4-CH,CD-CH2,Cys-CH,3.49-3.62m,14H,CD-5,6-CH,2.92-3.30m,4H,Cys-CH2.13CNMRD2Oδ172.3,101.9,83.9,81.6,81.5,73.3,72.2,72.0,60.7,54.0,34.0,30.6.ESI/MSm/z:1342[M],1364[MNa]。4の純度は、HPLCによって確認された。例5:6A,6D-ビスカルボキシメチルチオ-6A,6D-ジデオキシ-β-シクロデキストリン、5CDDM計画XIX磁気撹拌棒、凝縮器及び隔壁を備えた100mLの3口丸底フラスコにおいて、50mLの0.1M炭酸ナトリウム溶液を2時間ガス抜きした。フラスコにメルカプト酢酸0.46mL、6.64ミリモルを注射し、そして溶液のpHを1N-水酸化ナトリウムで9.3に調節した。この得られた溶液に3.00g2.21ミリモルのジヨード-β-シクロデキストリン2を加え、そして80°Cで1時間加熱した。この溶液温度を、それが100°Cに達するまで1時間毎に10°C向上させた。還流温度で3時間後、透明な無色溶液を室温に冷却し、そして1N-HClを使用してpH3.5に酸性化した。粗生成物を、アセトンの穏やかな添加によって沈殿crashoutさせた溶液の3倍重量比。得られた固形物に、0~0.4M重炭酸アンモニウム溶液の勾配溶離を使用して陰イオン交換カラムクロマトグラフィーを施した。これは、1.863.4の5を無色固体として生じた。ESI/MSm/z:1281[M]。この化合物の純度をHPLCで確認した。例6:CD-ビスグルタミン酸-γ-ベンジルエステル6計画XX磁気撹拌棒、凝縮器及び隔壁を備えた50mLの丸底フラスコに、5mLの脱ガスした0.1M炭酸ナトリウム溶液中に入れた0.101g0.425ミリモルのH-GluObz1-OH及び0.15g0.106ミリモルのジヨード-β-シクロデキストリン2を仕込んだ。この溶液混合物を100°Cで2時間加熱した。次いで、溶液を室温に冷却しそしてpH4に酸性化してから、MWCO500膜において24時間透析した。6の収率は0.142g83.6であった。例7:CD-BisLysZ7計画XXI磁気撹拌棒、凝縮及び隔壁を備えた50mLの丸底フラスコに、5mLの脱ガスした0.1M炭酸ナトリウム溶液中に入れた0.124g0.443ミリモルのH-リシンZ-OH及び0.15g0.111ミリモルのジヨード-β-シクロデキストリン2を仕込んだ。この溶液混合物を100°Cで4時間加熱した。次いで、溶液をろ過し、そしてろ液のpHを8.5に調整してから、MWCO500膜において24時間透析した。7の収率は0.124g68.9であった。例8:β-シクロデキストリン-トシレート、8の合成MeltonLDandSlessorKNCarbohydrateResearch18p29計画XXII磁気撹拌棒、真空アダプター及び隔壁を備えた500mLの丸底フラスコに、乾燥β-シクロデキストリン8.530g、7.51ミリモルと200mLの脱水ピリジンとの溶液を仕込んだ。この溶液を0°Cに冷却してから、1.29g6.76ミリモルの塩化トシルを加えた。得られた溶液を夜通し放置して室温に温めた。ピリジンを真空でできるだけ多く除去した。次いで、得られた残査を40mLの熱水から2度再結晶させて7.54g88の白色結晶質固体8を生成した。例9:ヨード-β-シクロデキストリン、9の合成計画XXIII磁気撹拌棒及びシュレンクアダプターを備えた丸底フラスコに、8、15当量の沃化カリウム及びDMFを仕込んだ。得られた混合物を80°Cで3時間加熱し、その後に反応を放置して室温に冷却した。次いで、混合物をろ過して沈殿物を除去し、そしてろ液を蒸発乾固し、それを水中に0°Cで再溶解した。テトラクロルエチレンを加え、そして得られたスラリーを0°Cで激しく撹拌しながら20分間撹拌した。固形物9をメジウムガラスフリットに集め、アセトンと共に砕きそしてP2O5上に貯蔵した。例10:システアミン-β-シクロデキストリン、10の合成計画XXIV100mLの脱ガスした水中に溶解した9の溶液に、1当量の新たに昇華させたシステアミンを加えた。この溶液を還流下に2時間撹拌した。室温に冷却しそして1N-HClで酸性化した後、溶液をToyopealSP-650Mイオン交換カラムNH4型に適用し、そして生成物を重炭酸アンモニウムの勾配で溶離した。適当な画分を一緒にし、そして乾固まで凍結真空乾燥させて10を生成した。例11:Gly-CPT11の合成GreenmaldetalBioorgMedChem19986551562計画XXVt-Boc-グリシン0.9g、4.7ミリモルを350mLの無水塩化メチレン中に室温で溶解させ、そしてこの溶液にDIPC0.75mL、4.7ミリモル、DMAP382mg、3.13ミリモル及びカンプトセシン0.55g、1.57ミリモルを0°Cで加えた。この反応混合物を放置して室温に温め、そして16時間放置した。この溶液を0.1N-HClで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下に蒸発させて白色固体を生成し、これをメタノールから再結晶させてt-Boc-グリシンのカンプトセシン-20-エステルを生成した:1HNMRDMSO-d67.5-8.8m,7.3s,5.5s,5.3s,4m,2.1m,1.6s,1.3d,0.9t。t-Boc-グリシンのカンプトセシン-20-エステル0.595g、1.06ミリモルを塩化メチレン7.5mLとTFA7.5mLとの混液中に溶解し、そして室温で1時間撹拌した。溶剤を除去し、そして残留物を塩化メチレン及びエーテルから再結晶させて0.45gの11を得た。1HNMRDMSO-d6δ7.7-8.5m;7.2s,5.6s,5.4s,4.4m,2.2m,1.6d,1.0t,13CNMRDMSO-d6δ168.6,166.6,156.5,152.2,147.9,146.2,144.3,131.9,130.6,129.7,128.8,128.6,128.0,127.8,119.0,95.0,77.6,66.6,50.5,47.9,30.2,15.9,7.9.ESI/MSm/z予測値405;実測値406MH。例12:GlyGlyGly-CPT12の合成計画XXVIt-Boc-GlyGlyGly1.359g、4.7ミリモルを350mLの無水塩化メチレン中に室温で溶解し、そしてこの溶液にDIPC0.75mL、4.7ミリモル、DMAP382mg、3.13ミリモル及びカンプトセシン0.55g、1.57ミリモルを0°Cで加えた。この反応混合物を放置して室温に温め、そして16時間そのままにした。この溶液を0.1N-HClで洗浄し、乾燥しそして減圧下に蒸発させて白色固形物を得、これをメタノールから再結晶させてt-Boc-GlyGlyGlyのカンプトセシン-20-エステルを得た:1HNMRDMSO-d6δ8.40s,8.25d,7.91d,7.78m,7.65t,7.26s,7.05br,s,5.65d,5.40d,5.25s,5.10br、s,3.75-4.42m,2.15-2.35m,1.45s,0.95t。t-Boc-GlyGlyGlyのカンプトセシン-20-エステル1.5g、1.06ミリモルを塩化メチレン10mLとTFA10mLとの混液中に溶解し、そして室温で1時間撹拌した。溶剤を真空除去し、そして残留物を塩化メチレン中に再溶解した。この溶液をエーテル中に注ぎ入れて即時の沈殿物黄色を得た。この沈殿物をろ過し、そして冷たいエーテルで洗浄して1.31gの12を得た。1HNMRDMSO-d6δ8.79s,7.75-8.61m,7.10s,5.55s,3.90-4.37m,3.86s,3.54s,2.11-2.23m,0.95t.ESI/MSm/z予測値519;実測値520MH。CPTペプチドエステル結合の安定性11及び12をPBS緩衝液pH7.4中に室温で溶解させて溶液約500μg/mLを調製した。この溶液を更に8.5のH3PO4中に10μg/mLまで希釈した。C18RP逆相カラム及び蛍光検出器を備えたHPLCを使用し、そして50/50v/vのアセトニトリル/燐酸カリウム緩衝液pH4.1を使用して加水分解速度を分析した。11又は12及び放出されたCPTラクトン型のピークを積分した。水溶液中のエステル結合の安定性はペプチドの長さに依存する。かくして、薬剤の離脱速度加水分解速度は、ペプチドの長さを調整することによって調節することができる。図2を参照されたい。燐酸塩緩衝塩水PBS中におけるCPT、11及び12のラクトン安定性CPT、11又は12をDMSO中に1mg/mLで溶解し、次いでPBS1X、pH7.4で1μg/mLに希釈した。30μLの溶液をHPLC中に室温において選択した時間間隔で注ぎ入れた。CPT、11又は12のCPTラクトン型からのピーク面積を積分した。11、12及びCPTについてラクトン開環速度をPBS緩衝液pH7.4中で研究した。11及び12は両方とも開環に対して極めて安定であり、そして研究7時間を通して11及び12のカルボキシレート型が検出された。他方、CPTラクトン型の60よりも多くが、同じ時間でそのカルボキシレート型に変換された図3を参照。例13:LysBisCBZ-CPT13の合成計画XXVIIN,N-ビスCBZ-リシン311mg、0.75ミリモルを56mLの無水塩化メチレン中に室温で溶解した。この溶液にDIPC0.12mL、0.75ミリモル、DMAP0.61mg、0.5ミリモル及びカンプトセシン0.087g、0.25ミリモルを0°Cで加えた。この反応混合物を放置して室温に温め、そして16時間そのままにした。溶液を0.1N-HClで洗浄し、脱水し、そして減圧下に蒸発させて淡黄色の固形物を得、これをメタノールから再結晶させてN,N-ビスCBZ-Lys13のカンプトセシン-20-エステルを生成した。13の精製は、TLC及びHPLC分析を基にして満足であった。水溶液状態での13の加水分解は極めてゆっくりであり、そしてUV検出器を備えたHPLCを使用して検出することができない。CPT-ペプチドリンカーのエステル結合の加水分解速度は、例12に示されるようにペプチドの長さを調節することによってのみならず、CPTの20-OHと直接結合した異なるアミノ酸を使用することによっても調整されることができる。また、CPT及び13のカルボキシレート型へのラクトン型の転化についてもPBS緩衝液において試験した。化合物13のカルボキシレート型へのラクトン型の転化は遊離CPTのそれよりもずっと遅いことが分かったが、このことは、CPTのその20位置における-OHでエステルを形成することによってラクトン型薬剤活性型を安定化することができることを示す図4参照。例14:Lys-Gly-CPT14の合成11をクロロホルム中に溶解した。N,N-DiBoc-Lys-NHS1.0当量を加え、次いでトリエチルアミン1.0当量を加えた。この混合物を還流速度で16時間撹拌し、水で2回抽出し、次いでMgSO4で脱水した。溶剤を高真空下に除去してN,N-DiBoc-Lys-Gly-CPTを生成した。この化合物に等容量のCH2Cl2とTFAとの混合物を加え、そして還流温度で1時間撹拌した。次いで、溶剤を真空下に除去した。残留物をCHCl3中に再溶解した。この溶液にエーテルを加えて生成物14を検出crashoutさせた。沈殿物をエーテルで数回洗浄し、次いで真空乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して14を純TFA塩の形態で生成した。例15:Suc-Gly-CPT15の合成触媒的量のDMAP及びDIEA1当量の存在下に、無水コハク酸の溶液に脱水CHCl3に入れた111当量を混合した。この混合物を還流温度で24時間撹拌して15を得た。15を晶出によって精製した。例16:Glu-Suc-Gly-CPT16の合成慣用のDCC/NHS法を使用して15をそのNHSエステルに転化させた。次いで、トリエチルアミンの存在下に、15のNHSエステルをDMSOに入れたグルタミン酸1.0当量と反応させた。この溶液をエーテルに加えて16を沈殿させた。16を晶出によって精製した。例17:Glu-BisGlyCPT17の合成11及びBoc-GluNHS-NHS0.4当量をアルゴン下にCHCl3中で混合してから、その混合物にトリエチルアミン1当量を加えた。この溶液を還流温度で16時間撹拌し、次いで酸性水で洗浄した。有機層を脱水し、次いで溶剤を真空下に除去した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーの使用によって精製した。次いで、精製した化合物をTFAとCH2CH2との等容量混液中に溶解した。混合物を還流温度で1時間撹拌し、次いでエーテル中に注ぎ入れた。沈殿物17をエーテルで洗浄し、そして真空乾燥した。例18:シクロデキストリン-カンプトセシン18の合成計画XXVIIICPT197mg、0.566ミリモルを30分間真空処理した。無水クロロホルム100mLをアルゴン下に加えた。ホスゲン1.34mL、20トルエン溶液を0°Cで加えた。氷浴を除き、そして溶液を室温まで温めた。2時間後、溶剤を高真空下に除去した。残留物に脱水DMSO50mLを加え、次いで200mgのCD-NH2シクロデキストリンテクノロジーインコーポレーテッド及びトリエチルアミン4mL、過剰を加えた。16時間後、溶液を200mLのエーテルに注ぎ入れた。沈殿物をエーテルで十分に洗浄し、次いで乾燥させた。167mgの黄色粉末18が得られた62収率。18のTLC分析シリカゲル:Rf=0CHCl3/MeOHv/v=5/1で展開。CPTのTLC分析:Rf=0.65CHCl3/MeOHv/v=5/1で展開。溶解度:水中で>10mg/mL。これは、CPTをシクロデキストリン分子に共有結合させると、CPTの水溶解度を実質的に向上させることができることを示す遊離CPTの水溶解度<0.004mg/mL。例19:CDDC-二無水物共重合体19、21及びそのCPT結合体20、22の合成計画XXIXA:エチレンジアミン四酢酸二無水物25.6mg、0.1ミリモル及びCDDC3、125.3mg、0.1ミリモルを2mLの脱水DMSO中に溶解した。この溶液を50°Cで72時間加熱した。この混合物に水を加え、次いで1N-NaOHを添加してpHを約12にした。重合体を10,000MWCO膜で24時間透析した。透析膜において沈殿が観察された。固形物を除き、そして残りの溶液を再び10,000MWCO膜で24時間透析した。凍結真空乾燥後に、白金粉末1975mgが得られた。11を重合体19/DMSO溶液にEDC2当量、NHS1当量及びDIEA1.0当量の存在下に加えた。溶液を16時間撹拌し、次いでエーテル中に注ぎ入れた。沈殿物をCH2Cl2で、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで十分に洗浄した。高真空下の乾燥後、化合物20が得られた。B:ジエチレントリアミン五酢酸二無水物8.5mg、0.024ミリモル及びCDDC、330mg/0.024ミリモルを1-メチル-2-ピリジノン2mL中に溶解した。この混合物を64°Cで4日間撹拌し、次いで10,000MWCO膜で2日間透析した。凍結真空乾燥後、白色粉末213mgが得られた。11を重合体21/DMSO溶液に、EDC2当量、NHS1当量及びDIEA1.0当量の存在下に加えた。この溶液を16時間撹拌し、次いでエーテル中で沈殿させた。沈殿物をCH2CH2で、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで十分に洗浄した。高真空下の乾燥後、化合物22が得られた。例20:CCD-Cys共重合体23及びそのCPT結合体24の合成計画XXXCCD1141.3mg、0.1ミリモル及びシスチン24mg、0.1ミリモルを脱水DMSO0.3mL及びピリジン0.1mL中に溶解した。この混合物をアルゴン下に72°Cで夜通し撹拌した。水10mLを加えた。沈殿物をろ過し、そしてろ液を10,000MWCO膜SpectraPor7で48時間透析した。白色粉末238mgが得られた。DMSO中において11に23を混合した。この溶液にEDC2当量、NHS1当量及びDIEA1.0当量を加えた。溶液を16時間撹拌し、次いでエーテルで沈殿させた。沈殿物をCH2Cl2で、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで十分に洗浄した。高真空下での乾燥後、化合物24が得られた。例21:CD-BisGlu-ジアミン共重合体25及びそのCPT結合体26の合成計画XXXICD-ビスグルタミン酸-γ-ベンジルエステル6及びエチレングリコールビスエチルアミンを脱水DMSO中に溶解した。この混合物にEDC3当量及びスルホ-NHS2当量を加えた。この溶液をアルゴン下に還流温度において2日間撹拌した。次いで、溶液を10,000MWCO透析膜に移し、そして48時間透析した。冷凍真空乾燥後、白色粉末が得られた。次いで、この固形物をDMSO及びメタノール溶剤混液中に溶解させ、そして10Pd/C触媒の存在下にH2で24時間処理した。この溶液をエーテル中に注ぎ入れて生成物を検出させた。高真空下での乾燥後、25が得られた。11をDMSO溶液中に入れた25と混合した。この溶液にEDC2当量、NHS1当量及びDIEA1.0当量を加えた。溶液を16時間撹拌し、次いでエーテルで沈殿させた。この沈殿物をCH2CH2で、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで十分に洗浄した。高真空下での乾燥後、化合物26が得られた。例22:CDDM-LysGlyCPT重合体27の合成計画XXXIICDDM、5及びLys-Gly-CPT、14を脱水DMSO中に溶解した。この混合物にEDC3当量及びスルホ-NHS2当量を加えた。この溶液をアルゴン下に還流温度において2日間撹拌した。次いで、溶液をエーテル中に注ぎ入れた。沈殿物27を真空下に乾燥させた。例23:CDDC-CysBoc共重合体28、CDDC-Cys共重合体29及びそのCPT結合体30の合成計画XXXIIICDDC3及びN,N-DiBoc-シスチンを脱水DMSO中に溶解した。この混合物にEDC3当量及びスルホ-NHS2当量を加えた。この溶液をアルゴン下に還流温度において2日間撹拌した。次いで、溶液を10,000MWCD透過膜に移し、そして48時間透析した。凍結真空乾燥後、白色粉末であるDDC-CysBoc重合体28が得られた。この白色粉末28にHCl及びDMSO溶液の混合物を加えた。この溶液を還流温度において1時間撹拌し、次いで10,000MWCO膜を使用して水に対して24時間透析した。29が白色固形物として得られた。Suc-Gly-CPT15にDMSO溶液中に入れた29を混合した。この溶液に、EDC2当量、NHS1当量及びDIEA1.0当量を加えた。溶液をアルゴン下に16時間撹拌し、次いでエーテルで沈殿させた。沈殿物をエーテルで、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで洗浄した。高真空下での乾燥後、化合物30が得られた。例24:生物分解性CD-ポリホスホエステル重合体31及びそのCPT結合体32の合成計画XXXIV生物分解性ポリホスホエステルの合成法は、Wang.J氏他の文献JACS,2001,123,9480-9481に見い出すことができる。ポリホスホエステルをDMSOに入れた100.5当量の反復単位と混合した。この溶液にEDC2当量、NHS1当量及びDIEA1.0当量を加えた。溶液を16時間撹拌し、次いでエーテルで沈殿させた。得られたCD-ポリホスホエステル31をDMSO中に溶解した。この溶液に110.5当量の反復単位、EDC2当量、NHS1当量及びDIEA1.0当量を加えた。溶液を16時間撹拌し、次いでエーテルで沈殿させた。この沈殿物をエーテルで、遊離薬剤が洗浄液中に全く観察されなくなるまで十分に洗浄した。高真空下での乾燥後、化合物32が得られた。例25:ラジカル重合によってポリエチレン主鎖を有するCD共重合体-CPT結合体33の合成計画XXXVN-アクリルオキシスクシンイミドポリサイエンセズインコーポレーテッドからCPT、トリエチレングリコールモノメチルエーテル及びCD-モノシスタミンのアクリレート単量体を合成することができる。これらの単量体を脱水DMSO中において1:1:1比で混合した。この混合物にアルゴン下にAIBNを加えた。この溶液を、溶液が粘性になるまで還流温度において24~48時間撹拌した。重合体-CPT結合体33をエーテルで沈殿させ、そして真空下に乾燥させた。例26:CD-グラフト-ポリエチレン-alt-無水マレイン酸-GlyGlyGlyCPT34の合成計画XXXVIポリエチレン-alt-無水マレイン酸オールドリッチをDMSO中に溶解した。100.4当量の反復単位及び120.4当量の反復単位を加えた。この溶液を70°Cで16時間加熱し、次いでエーテルで沈殿させた。得られたCD-グラフト-ポリエチレン-alt-無水マレイン酸-GlyGlyGlyCPT34を高真空下に乾燥させた。例27:ポリグルタメート-CD-CPT結合体35の合成計画XXXVIIDMSO中においてポリグルタメートシグマ-オールドリッチからに100.5当量の反復単位及び110.5当量の反復単位を混合した。この溶液にEDC3当量、NHS2当量及びDIEA1.0当量を加えた。溶液を16時間撹拌し、次いでエーテルで沈殿させた。高真空下での乾燥後、ポリグルタメート-CD-CPT結合体35が得られた。例28:CD-BisCys-Peg3400共重合体36及びそれらのCPT結合体37の合成及び特性表示A.CD-BisCls-Peg3400共重合体36の合成及び特性表示ポリCDDCys-PA-PEG、36aの合成4アセトンでの沈殿後、63mg、0.047ミリモル及びPEG-DiSPAMW3400、160mg、0.047ミリモルを真空下に8時間乾燥させた。この混合物に無水DMSO1.26mLをアルゴン下に加えた。10分間の撹拌後、無水ジイソプロピルエチルアミンDIEA、19μL、2.3当量をアルゴン下に加えた。この反応混合物をアルゴン下に120時間撹拌した。10,000MWCO膜Spectra/Por7を使用して重合体含有溶液を水に対して48時間透析し、そして凍結真空乾燥させて196mgの36aを生成した90、表1。Mw=57.4kDa,Mn=41.7kDa,Mw/Mn=1.38。1HNMRD2Oδ5.08m,CD-2-H,4.27m,Cys-CH,2.72-3.76m,CD-3,4,5,6-CH,CD-CH2,PEG-CH2,2.44m,Cys-CH2。他のポリCDDCys-PA-PEG36b-f、ポリCDDCys-BA-PEG36gの合成36aと同様の重合条件下にポリCDDCys-CB-PEG36h-iを得た。重合条件、単量体選択、重合体分子量、多分散度及び収率に関する詳細を表1に記載する。36g:1HNMRD2Oδ5.10m,CD-2-H,4.25-4.37m,Cys-CH,2.72-3.86m,CD-3,4,5,6-CH,CD-CH2,PEG-CH2,2.21m,Cys-CH2。36h-i:1HNMRD2Oδ5.05m,CD-2-H,4.56m,Cys-CH,2.70-3.93m,CD-3,4,5,6-CH,CD-CH2,PEG-CH2,2.38m,-OCH2CH2CH2CO-NH-,2.34m,Cys-CH2,1.90m,-OCH2CH2CH2CO-NH-。この重合には非求核性有機塩基DIEAの如きの添加が必須であった。というのは、もしも塩基を全く加えなかったならば48時間後にも重合溶液の粘度変化が全く認められなかったからである。2.3当量のDIEAを加えると、重合溶液の粘度は、4~6時間の反応後に著しく向上した。DIEAは、4のアミノ基を脱プロトンしてそれらをPEG-DiSPAとの結合に対してより求核性にする。TEA又はDMAPの如き他の塩基を用いた場合には、重合において本質上全く相違がなかった36b-c、表1。2つの異なる沈殿法アセトン及びメタノールによって回収された4を使用する重合は、異なるMWを有する重合体を生成した。メタノール沈殿法によって精製された4遊離シスチンを全く含有しないは、アセトン沈殿法から得られた純度の低い436aと比較してより高いMW重合体36d-eをもたらした。PEG-DiSPAによる4の重合は、典型的には、90よりも高い重合体収率をもたらした。4をPEG-DiSBA、PEG-DiBTC及びPEG-DiNPCの如き他の活性化単量体と重合させた。4とPEG-DiSBAとの反応は、36a-fと同様の結合アミド結合、しかしリンカーにおいて36a-fよりも1個多い-CH2基を有し且つ10kDaを超えたMwを有する重合体36gをもたらし、これに対して、4とPEG-DiBTC及びPEG-DiNPCとの反応は、それぞれ、連結カルバメート部分及び50kDaを超えたMwを有する重合体36h及び36iを生成した表1。重合体36a-iは、水溶液に高溶解性である。これらは、水又は燐酸塩緩衝塩水PBS溶液中に少なくとも200mg/mLの濃度で容易に溶解させることができる。これらの重合体を200mg/mLよりも高い濃度で水溶液に溶解させることはその高い粘性のために試みられなかった。また、これらの重合体は、DMF、DMSO及びメタノール中に可溶性であり、CH3CN及びCHCl3中には僅かに可溶性であるが、しかしTHF及びエチルエーテル中に不溶性である。CD重合体の分子量制御4メタノールによる沈殿後56.2mg、0.0419ミリモル及びPEG-DiSPA147mg、0.0419ミリモルを真空下に4~8時間乾燥させた。この混合物に脱水DMSO1.1mLをアルゴン下に加えた。10分間の撹拌後、DIEA16μL、2.2当量をアルゴン下に加えた。重合溶液の一部分150μLを取り出し、そしてエーテルで選択した時間2時間、18時間、43時間、70時間、168時間及び288時間において沈殿させた。沈殿した重合体のMWを先に記載の如くして測定した。図5a及び5bに示されるように、重合時間を調節することによって36の分子量を制御することができる。B.ポリCDDCys-PA-PEG-CPT結合体HGGG6、LGGG10、HG6、HGGG10の合成計画XXXIXポリCDDCys-PA-PEG-GlyGlyGly-CPTHGGG6の合成36e1.37g、0.30ミリモルの反復単位を脱水DMSO136mL中に溶解した。この混合物を10分間撹拌した。この重合体溶液に12419mg、0.712ミリモル、2.36当量、DIEA0.092mL、0.712ミリモル、2.36当量、EDC172mg、0.903ミリモル、3当量及びNHS76mg、0.662ミリモル、2.2当量を加え、そして約15分間撹拌した。重合体をエチルエーテル1Lで沈殿させた。エーテルを注ぎ出し、そして沈殿物をCH3CN3×100mLで洗浄した。沈殿物を600mLの水中に溶解させた。いくらかの不溶性固形物を0.2μmフィルターによってろ過した。25,000MWCO膜Spectra/Por7を使用して溶液をDI水中において10~15°Cで10時間透析した。透析水を60分毎に変えた。重合体-薬剤結合体溶液を0.2μMフィルターに通すことによって殺菌した。この溶液を凍結真空乾燥させて黄色固形物HGGG61.42g、85収率を生成した。ポリCDDCys-PA-PEG-GlyGlyGly-CPTLGGG10の合成HGGG6を生成するのに使用したと同様の態様で36fへの12の結合を実施したが、但し、この結合体を25,000MWCO膜の変わりに10,000MWCO膜Spectra/Pro7で透析した。LGGG10の収率は83であった。ポリCDDCys-PA-PEG-Gly-CPTHG6の合成HGGG6を生成するのに使用したと同様の態様で、36eへの11の結合を実施した。HG6の収率は83であった。ポリCDDCys-PA-PEG-GlyGlyGly-CPTHGGG10の合成36e1.5g、0.33ミリモルの反復単位を脱水DMSO150mL中に溶解した。この混合物を10分間撹拌した。この重合体溶液に12941mg、1.42ミリモル、4.5当量、DIEA0.258mL、1.49ミリモル、4.5当量、EDC283mg、1.49ミリモル、4.5当量及びNHS113mg、0.99ミリモル、3当量を加え、そして約24時間撹拌した。結合体溶液にEDC142mg、0.75ミリモル、2.3当量及びNHS56mg、0.5ミリモル、1.5当量の他の部分を加えた。重合体を更に22時間撹拌した。操作手順は、HGGG6の合成に対するものと同じであった。HGGG10の収率は77であった。結合体にあるCPTwtの測定HGGG6、LGGG10、HG6及びHGGG10の原溶液をDMSO中において10mg/mLの濃度で調製した。1N-NaOHを使用して、相当する原溶液のアリコートを100μg/mLに希釈した。この塩基性溶液中でCPTを完全に加水分解し、そして室温において2時間内にそのカルボキシレート型に転化した。この溶液のアリコートを8.5のH3PO4を使用して10μg/mLに希釈し、そしてCPTカルボキシレート型をそのラクトン型に転化した。この溶液の30μLをHPLC中に注ぎ入れた。CPTラクトン型からのピーク面積を積分し、そして標準曲線と比較した。通常のカップリング法を使用して11及び12を36e又は36fに結合させた表2。水溶液における11及び12のエステルリンカーの不安定性のために、結合をアルゴン下に無水DMSO中で行った。11及び12のTFA塩を脱プロトンして結合を容易にするために有機塩基が必要とされた。12との重合体結合では、薬剤負荷量の重量百分率wtは約6~10であった。理論的な最大薬剤負荷量は、3400DaのMWを持つPEGを使用して約13である。最大値は、PEGセグメントのMWを小さくすることによって増大しうる。水又はPBS中におけるすべての結合体の溶解度は200mg/mLよりも高かった6~10wt薬剤負荷量ではそれぞれ12~20mgCPT/mLに相当する。HGGG6、LGGG10、HG6及びHGGG10に関するデータを表2に要約する。C.HGGG6及びHG6からのCPTの離脱PBS中におけるCPTの離脱HGGG6及びHG6をPBS1×、pH7.4中において1mg/mLで調製した。この溶液の100μLアリコートを1.5mLのエッペンドルフ管に移し、そして37°Cで培養した。培養した試料を選択した時間間隔で急冷し、そして分析まで-80°Cで貯蔵した。各溶液をメスフラスコにおいて8.5H3PO4で5mLの全容量に希釈した。かかる溶液の30μLをHPLC中に注ぎ入れた。CPTラクトン型からのピーク面積を積分し、そして標準曲線と比較した。アセチルコリンエステラーゼエステラーゼ、100単位/mLを含有するPSB、KH2PO4緩衝液pH6.1、0.1M、及びカテプシンBシステインプロティナーゼ、200μM、2mMのDTT及び1mMのEDTAを含有するこの緩衝液中において氷で30分間予め活性化を含有するKH2PO4緩衝液pH6.1、0.1M中におけるHGGG6及びHG6からのCPTの離脱についての分析をPBS単独について先に記載した態様と同様の態様で実施した。人血漿中におけるCPTの離脱HGGG6及びHG6原溶液のアリコートを希釈してPBS1×、pH7.4中における0.5mg/mLの最終濃度を得た。この溶液を人血漿の凍結真空乾燥粉末に加えて100の人血漿を推挙される量によって再構成した。この溶液を1.5mLのエッペンドルフ管に等容量250μLで分割して入れ、37°Cで培養し、そして選択した時点で停止させた。試料を分析まで-80°Cで貯蔵した。試料を固相抽出カラムによって血漿から分離した。固相抽出カートリッジウオーターズからのOasisHLB1ccカートリッジを1mLのアセトニトリルで次いで1mLの85H3PO4で予備状態調節してから負荷を行った。負荷に先立って試料を等容量の85H3PO4で酸性化した。酸性化した溶液をカートリッジに装填した後、床を3×1mLの水で洗浄した。離脱したCPT及び重合体結合体を3×1mLのアセトニトリル及び燐酸カリウム緩衝液の混合溶液pH4.160/40v/vで希釈した。溶離した溶液を5mLのメスフラスコにおいて5mLの全容量に希釈した。30μLのかかる溶液をHPLCに注入した。CPTラクトン型からのピーク面積を積分し、そして標準曲線と比較した。4の人血漿を含有するPBSPBS/再構成人血漿溶液=96/4v/v、マウス血漿、及び再構成人アルブミンPBS溶液中のHGGG6及びHG6からのCPTの離脱を純人血漿について先に記載したと同様の態様で実施した。PBS1×、pH7.4では、HG6及びHGGG6からCPTを離脱するための半減期t12はそれぞれ59時間及び32時間であった。この半減期は、4人血漿の存在下にそれぞれ25時間及び22時間に、100人血漿HPではそれぞれ1.7時間及び1.6時間に、そして100マウス血漿MPではそれぞれ2.6時間及び2.2時間に低下した。アルブミンAlb又はアセチルコリンステアラーゼAcChoの存在下におけるHG6及びHGGG6の両方のCPT離脱速度は、PBSにおけると同じ程度の大きさであった。PBSpH6.1よりも低いpHで酵素カテプシンBpH6.1で活性を含む又は含まない緩衝溶液では、HG6及びHGGG6の両方から144時間までの時間の間に全結合CPTの50未満しか離脱されなかった表3。異なるpHにおける溶液でのCPTの離脱酸性pH=1.2から塩基性pH13.1の範囲にわたるpHを有する緩衝溶液においてHGGG6及びHG6を1mg/mLで調製し、そして37°Cで24時間培養した。各溶液のアリコートを85H3PO4で約100μg/mLに希釈した。30μLのかかる溶液をHPLC中に注入した。CPTラクトン型からのピーク面積を積分し、そして標準曲線と比較した。水溶液のpHは、HG6及びHGGG6の両方からのCPTの離脱速度に有意な影響を及ぼす。1.1~13.1の範囲のpHを有する緩衝溶液において24時間後にHG6及びHGGG6から37°Cで離脱するCPTの量が図6に例示されている。HG6及びHGGG6の両方のグリシニル-CPTエステル結合は、24時間でCPTの7未満しか離脱されないように酸性pH1.1~6.4で極めて安定であった。MTT分析によるIC50EuropeanCollectionofCellCultures英国ウイルトシャ州サリルバリーから人間の卵巣癌腫A2780細胞株を入手した。AmericanTypeCultureCollection米国メリーランド州ロックビルから人間の結腸直腸腺癌種HT29、人間の前立腺癌種PC-3及び人間の結腸腺癌種LS174T細胞株を入手した。細胞を96-ウエルプレートに5000細胞/ウエルで播種し、そして10の胎児牛血清を含有する培地中において吸湿5CO2雰囲気下に37°Cで24時間成長させた。この培地を、CPT、36e、HGGG6又はHG6を1nM~10μMのCPT及び36eの範囲にわたる濃度HGGG6及びHG6に対するCPT当量で含有する新鮮な培地で置き換えた。各濃度において、プレート当たり3個のウエルが処理された。細胞成長に及ぼす化合物の影響を72時間後のMTT分析によって測定した。培地を取り出し、細胞をPBSで濯ぎ、MTT溶液を0.5mg/mLの濃度で加え、そしてプレートを37°Cで4時間培養した。培地を取り出し、そしてホルマザン結晶をDMSO中に可溶化した。SPECTRAFluorPlusプレートレコーダーテカン、米国ノースカロライナ州ダーハムを使用して560nmにおいて吸光度を測定した。細胞生存の百分率を未処理細胞と比較して計算し、そして投与量対細胞生存率のプロットからIC50を決定した。CPT、36e、HGGG6又はHG6のIC50データを表4に記載する。例29:ポリ-CD-BisCys-Peg3400-Ala-CPT3736e54mg、0.012ミリモルの反復単位を脱水DMSO226mL中に溶解し、そして10分間撹拌した。この重合体溶液に、11と同様にして調製したTFA-Ala-CPT15mg,0.028ミリモル、2.36当量、DIEA4.88mL、0.028ミリモル、2.36当量、DCC24.52mg、0.12ミリモル、10当量及びNHS13.6mg、0.12ミリモル、10当量を加えた。混合物を約16時間撹拌した。重合体をエーテル40mLで沈殿させ、エーテル2×30mLでそしてCH3CN2×10mLで洗浄した。次いで、これをpH4の水溶液10mL中に再溶解し、そして25,000MWCO膜を使用して室温で48時間透析した。次いで、溶液を殺菌済みの0.2μmフィルターに通し、次いで凍結真空乾燥させて3746mg、85を得た。塩基を使用して37からCPTを離脱した後、蛍光検出器を備えたHPLCを使用して薬剤負荷の重量百分率を計算すると5.5であった。37における遊離CPTは<1である。例30:ポリ-CD-BisCys-Peg3400-Leu-CPT3836e54mg、0.012ミリモルの反復単位を脱水DMSO226mL中に溶解し、そして10分間撹拌した。この重合体溶液に、11と同様にして調製したTFA-Leu-CPT16mg、0.028ミリモル、2.36当量、DIEA4.88mL、0.028ミリモル、2.36当量、DCC24.52mg、0.12ミリモル、10当量及びNHS13.6mg、0.12ミリモル、10当量を加えた。この混合物を約16時間撹拌した。重合体をエーテル40mLで沈殿させ、エーテル2×30mLでそしてCH3CN2×10mLで洗浄した。次いで、これをpH4の水溶液10mL中に再溶解し、そして25,000MWCO膜を使用して室温で48時間透析した。次いで、この溶液を殺菌済み0.2μmフィルターに通し、次いで凍結真空乾燥させて3842mg、78を生成した。塩基を使用して38からCPTを離脱した後、蛍光検出器を備えたHPLCを使用して薬剤負荷の重量百分率を計算すると5.0であった。38における遊離CPTは<1である。例31:CD-BisCys-BisPeg-FITC39の合成計画XXXX425mg、0.0186ミリモル及びFITC-Peg5000-NHSシエアウォーター、186mg、0.0373ミリモルを脱水DMSO2mL中に溶解した。この混合物にDIEA0.0094mL、0.056ミリモル、3当量を加えた。混合物を暗所に保ち、そして24時間撹拌した。次いで、水10mLを加え、そして10,000MWCOを使用して溶液を暗所で約48時間透析した。凍結真空乾燥後、黄色重合体39が得られた。重合体をMS及び1HNMRによって特徴づけた。例32:ビススクシンイミジルスクシネートPeg3400ビス-SS-PEG40a及び生物分解性CD-ビスCys-SS-Peg340040b及びそのCPT結合体41の合成計画XXXXI磁気撹拌棒及び隔壁を備えた100mLの丸底フラスコに、10g2.99ミリモルのポリエチレングリコールMw3350、2.0g20ミリモルの無水コハク酸及び50mLの無水ピリジンを仕込んだ。この溶液を50°Cで16時間撹拌後、溶剤を回転型蒸発器によって除去した。残留物を30mLの水中に再溶解し、そして10mLのクロロホルムで3回抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、そしてろ過した。次いで、溶剤を濃縮し、そしてジメチルエーテル中で沈殿させた。これは、90.6の収率で9.6gのビススクシンイミジルPeg3400をもたらした。生成物を逆相カラム高性能液体クロマトグラフィーによって分析した。磁気撹拌棒及び隔壁を備えた100mLの丸底フラスコに2g0.56ミリモルのビススクシンイミジルPeg3400及び10mLの無水ジクロルメタンを仕込んだ。この溶液に0.324g2.82ミリモルのN-ヒドロキシルスクシンイミドを加えた。次いで、この溶液混合物を氷浴中で冷却し、そして0.58g2.82ミリモルの1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。室温で24時間放置した後、溶液をろ過しそして150mLのジエチルエーテル中で沈殿させた。10mLのジクロルメタン中への溶解及びジエチルエーテル中での沈殿を2回反復した。これは、1.74g82.9のビス-SS-PEG40aをもたらした。これを逆相カラム高性能液体クロマトグラフィーによって分析した。CD-BisCys-SS-Peg3400重合体40b50mLのパール形フラスコに100mg0.0746ミリモルの4及び254mg0.0746ミリモルの40aを仕込んだ。一緒にした固形物を真空下に24時間乾燥させてから、1mLの無水DMSO及び2.2当量0.164ミリモルのDIEAを加えた。この溶液混合物を室温で3日間撹拌し、次いでジエチルエーテル中で沈殿させた。これは、160の40bをもたらした。AnspecRI検出器、PrecisionDetectorsDLS検出器及びProgel-TSKG3000pwxLカラムを備えた日立HPLC装置系において0.7mL/分の流量で0.1MのPBSを溶剤として使用して分子量を分析した。Mw=93,000、Mn=61,000及びMw/Mn=1.5。CD-BisCys-SS-Peg3400-GlyGlyGly-CPT結合体4140b201.8mg、0.044ミリモルの反復単位、TFA-GlyGlyGly-CPT1266mg、0.105ミリモル、2.36当量、EDC25.5mg、0.133ミリモル、3当量及びNHS11mg、0.0977ミリモル、2.2当量を脱水DMSO6mL中に溶解し、そして30分間撹拌した。この重合体溶液にDIEA19μL、0.105ミリモル、2.36当量を加えた。この混合物を約41時間撹拌した。重合体をジエチルエーテル250mLで析出し、そしてアセトニトリル3×25mLで洗浄した。次いで、これをpH4の水10mg/mL中に再溶解し、そして10,000MWCO膜を使用して室温で24時間透析した。次いで、溶液を殺菌済み0.2μmフィルターに通し、次いで凍結真空乾燥させて41128mg、52を生成した。塩基を使用して41からCPTを離脱した後、蛍光検出器を備えたHPLCを使用して薬剤負荷の重量百分率を計算すると6.95であった。41の加水分解を人の血漿100溶液中に1mg/mLで設定した。溶液のアリコート100μLを1.5mLのエッペンドルフ管に入れ、そして37°Cの水浴中で培養した。次いで、試料を100μLの8.5H3PO4で酸性化し、そして予備状態調整した固相抽出カートリッジに装填した。これを60:40v/vアセトニトリル:KH2PO4緩衝液で溶離した。HPLC/蛍光検出器においてアセトニトリル/KH2PO4緩衝液を使用して遊離CPTラクトン型を分析した。半減期を測定すると3時間であった。CD-BisCys-ss-Peg3400重合体40bの分解PBSpH7.4溶液中で再構成した人の血漿において50mg/mLの40b溶液を調製した。100μLのアリコートを37°Cで培養した。各試料管を特定の時点で取り出しそして900μLの冷たいメタノール中で析出させたcrashout。この溶液を遠心分離し、そして上澄み液をHPLC/ELS検出器で分析した。得られたスペクトルを図7に示す。薬剤負荷量の重量百分率増加法方法I.短Peg結合を有するCD-BisCys-Peg共重合体及びそのGlyCPT結合体の合成例33:CD-BisCys-Peg短PEG、例えば、Peg200-Peg2000及びそのCPT結合体42の合成計画XXXXII重合体及び薬剤結合体42の合成は、例28における36、37及び38と同じである。方法II.各負荷部位に多数の薬剤分子を有するCD-BisCys-Peg共重合体の合成例34:CD-BisCys-Peg及びそのGly-BisGlyCPT結合体43の合成計画XXXXIII36及びGly-BisGly-CPT17をDMSO中に溶解した。この溶液にEDC3当量、NHS2.2当量及びDIEA2.2当量を加えた。CH3CNでCD-BisCys-Peg-Gly-BisGlyCPT43を沈殿させ、そしてUV又はTLCを使用して遊離薬剤が全く検出されなくなるまで同じ溶剤で洗浄した。43を高真空下に乾燥させた。例35:PEI-CD-CPT結合体44分枝状CD-重合体-CPT結合体の合成A.分枝状PEI-シクロデキストリン重合体の合成計画XXXXIVPEI29mg、オールドリッチ、Mw25,000を脱水DMSO2mL中に溶解した。この溶液にシクロデキストリンモノトシレート448mg、シクロデキストリンテクノロジイズデベロップメントインコーポレーテッドをN2下に加えた。曇った溶液は、その混合物を70°Cで約1時間撹拌した後、透明になった。溶液は、かかる温度でN2下に48時間後、僅かに黄色に変わった。溶液をSpectra/PorMWCO10,000膜に移し、そして水に対して4日間透析した。次いで、凍結真空乾燥によって水を除去した。溶液を凍結真空乾燥した後、白色粉末が得られた120~140mg。1HNMRのプロトン積分を基にしてシクロデキストリン/PEI比を計算した。B:分枝状PEI-CD-CPT結合体の合成計画XXXXVPEI-CD及びSuc-Gly-CPT151.0当量をDMSO中に溶解した。この溶液にEDC3当量、NHS2.2当量及びDIEA1当量を加えた。PEI-CD-Gly-CPT44をエーテルで沈殿させ、この溶剤で十分に洗浄し、そして高真空下に乾燥させた。例36:Ad-PEG3400-Ad45の合成計画XXXXVI撹拌棒を備えたガラス小びんに、240mgの1-アミノアダマンタン1.60ミリモル、オールドリッチ及び272mgのPEG3400SPA20.080ミリモル、シエアウオーターポリマーズを加えた。これに5mLのジクロルメタンを加え、そしてこの溶液を夜通し撹拌した。次の日、溶液をろ過してn-ヒドロキシスクシンイミド副生物を除去し、そしてジクロルメタンを真空で除去した。残留物を水中に溶解し、そして遠心分離して過剰の1-アミノアダマンタンを除去した。次いで、上澄み液をPiece’sSlide-A-LyzerにおいてMWCO=3500で夜通し透析した。次いで、溶液を凍結真空乾燥してAd-PEG3400-Ad45の白色の毛羽状固形物を248mg得た。例37:ジシクロデキストリンPEG46の合成撹拌棒を備えたガラス小びんに、362mgのCD-NH20.32ミリモル、シクロデキストリンテクノロジーインコーポレーテッド及び436mgのPEG3400SPA20.128ミリモル、シエアウオーターポリマーズを加えた。この小びんに4.36mLのDMSOを加え、そしてこの溶液を72時間撹拌した。2000MWCO膜を使用して溶液を水中で4日間透析した。凍結真空乾燥後、46603mg、86が白色粉末として得られた。例38:DiAD-Peg45及びDiCD-PEG46を使用する包接重合体47の合成4654.6mg、0.01ミリモル及び4534mg、0.01ミリモルを水0.27mL中において混合し、そして夜通し撹拌した。この溶液は極めて粘性であった。重合体47をエーテルで析出し、そして真空下に乾燥させた。例39:DiCD-PEG46とCPT-Di-AD化合物との包接重合体CPT-結合体48の合成ジアダマンタンクロスリンカー:ビス-21-アダマンチルエチルホスフェートの合成ZhangetalJAmChemSoc199711916761681計画XXXXVII氷浴において無水ピリジン10mL、オールドリッチ、米国ウイスコンシン州ミルウォーキーを冷却し、そしてメチルジクロルホスフェート1.488g、10ミリモル、オールドリッチ、米国ウイスコンシン州ミルウォーキーを滴下した。この混合物を更に15分間冷たく保った。この期間に、N-メチルピリジニウムジクロルホスフェートの沈殿が生成した。1-アダマンタンエタノール4.75g、26.4ミリモル、オールドリッチ、米国ウイスコンシン州ミルウォーキーを加え、そしてシールした混合物を室温において夜通し撹拌した。次いで、これを10NaHCO3溶液50mL中に注ぎ入れ、そしてピリジンを真空下に蒸発させた。この僅かに黄色の固形物を1Lの水中に溶解し、そしてエーテル3つの150mL部分で抽出した。水性相を2N-HClでpH1に酸性化し、次いでCHCl3:n-BuOH7:3の3つの150mL部分で抽出した。一緒にした有機層エーテル及びCHCl3:n-BuOHを水洗すると、その混合溶剤中に僅かに黄色の沈殿が形成し、この時点で溶剤を真空下に蒸発させた。僅かに黄色の固形物が形成され、そしてこれをアセトン/へキサンから再結晶させた。固形物を真空下に乾燥させた収率60。計画XXXXVIIIビス-21-アダマンチルエチルホスフェート及び11をDMSO中で混合した。この溶液に、EDC3当量、NHS2.2当量及びDIEA1当量を加えた。溶液をアルゴン下に16時間撹拌した。ビス-21-アダマンチルエチルホスフェート-Gly-CPTをエーテルで沈殿させ、この溶剤で十分に洗浄し、そして高真空下に乾燥させた。この化合物及びDi-CD-PEG46をDMSO中で混合して包接重合体-CPT結合体48を形成した。例40:AD-Peg-Folate49の合成次の操作は、AD-Peg5000-Folateの合成である。この方法は、すべてのゲスト分子-リンカー-配位子三成分の合成に対して適応させることができる。1.AD-Peg-NH2の合成磁気撹拌棒を備えたガラス小びんに、266mgのFMOC-PEG5000-NHS78.2μモル、シエアウオーターズ、米国アラバマ州ハンツビルを加えた。次いで、3mLのジクロルメタン中に溶解した10当量の1-アダマンタンメチルアミン1.5ミリモル、オールドリッチを加え、そしてその溶液を室温において夜通し撹拌した。溶剤を真空除去し、そして残留溶液に水を加えてPEG生成物を溶解させた。この溶液を20Krcfで10分間遠心分離すると、アダマンタン-メチルアニリンがより密度の大きい液体として相分離した。水性部分を集め、そして水を真空除去した。残りの粘性液をFMOCの脱保護のために20のピペリジンを含むDMF中に再溶解し、そして室温において30分間撹拌した。溶剤を真空除去し、DMFで数回洗浄し、水中で再溶解し、そして陰イオン交換カラムに通して未反応PEGを除去した。最初の画分を集め、そして凍結真空乾燥させて所望生成物の白色の毛羽状粉末を222mg76収率得、これをMALDI-TOF分析によって確認した。2.N-ヒドロキシスクシンイミド-フォレートNHS-folateの合成計画XXXXIXリーアンドローの方法LeeRJLowPSJBiolChem199426931983204に従ってNHS-フォレートを合成した。葉酸5g、11.3ミリモル:シグマをDMSO100mL及びトリエチルアミン2.5mL中に溶解し、そしてヒドロキシスクシンイミド2.6g、22.6ミリモル及びジシクロへキシルカルボジイミド4.7g、22.7ミリモルと室温で夜通し反応させた。この溶液をろ過し、そして減圧下に濃縮させた。ジエチルエーテルを使用してNHS-フォレートを沈殿させ黄オレンジの沈殿、そして無水エーテル中で2~3回洗浄し、真空乾燥し、そして-20°Cで貯蔵した。3.AD-Peg5000-フォレート計画LAD-Peg5000-NH2及びNHS-フォレートをDMSO溶液中において1:1当量で混合した。DIEA2当量を加えた。この混合物を室温において夜通し撹拌した。次いで、このDMSO溶液を3500MWCOSpectraPor7膜に対して48時間透析した。凍結真空乾燥後、AD-Peg5000-フォレート49が得られた。例41:AD-Peg-フォレート及びCD-重合体-CPT結合体の処方物典型的操作CD-重合体-CPT結合体をD5W緩衝液中に溶解した。この重合体溶液に、0.1~1当量反復単位のモル数のAD-Pegフォレート溶液を含有するD5W溶液を加えた。光散乱を使用してAD-Pegフォレートの添加前後に重合体の粒度を測定した。この溶液をフォレートのターゲット効果の分析のためにインビトロ又はインビボのどちらかで使用した。例42:CD-CPT重合体結合体例えば、PEI-CD-GlyCPT50へのターゲット配位子例えば、フォレートの共有結合計画LIPEI-CD-GlyCPT44及びフォレート-NHS0.1~0.5当量をDMSO中で混合し、そして24時間撹拌した。重合体をエーテルで析出させ、そしてこの溶剤で、遊離のフォレート分子を全く検出できなくなるまで十分に洗浄した。得られたCD-重合体-CPT-フォレート結合体50を真空乾燥させた。例43:Ad-Peg-Ad51を使用するCD-CPT重合体の架橋典型的操作AD-Peg-Ad450.01~0.1当量のCD-重合体反復単位及びCD-重合体-CPT結合体を最小量のDMSO中で混合した。得られた粘性溶液をエーテルで沈殿させ、そして真空乾燥させて僅かに架橋した重合体51を生成した。51は、なお、溶液中で小さい粒度を維持し、良好な水溶性を有し、そしてCD-重合体CPT結合体よりも高い分子量を有していた。例44:カンプトセシン重合体結合体HGGG6、LGGG10、HG6及びHGGG10例28に従って合成のインビボ試験A.親重合体36eの投与からのインビボ毒性及び血液化学分析雌のチャールズリバー産ヌードマウス生後13~14週間において36eの毒性及び血液化学へのその影響について評価した。それぞれ6匹のマウスの4つの処置群を、それぞれ、1日目、5日目及び9日目にi.v.尾静脈注射によって、36eのD5W溶液で240mg/kg、160mg/kg、80mg/kg又はD5W単独の用量で処置した。投与量は20gのマウスに対して200μlの割合を基にして決定され、そしてマウスの実際のBWに応じて適当に定められた。マウスのBWは、最初の5日間に毎日、次いでその後の1週間に二度追跡された。12日目にイソフロウランisoflouraneの下に眼窩後出血によって各々のマウスから血液試料150~200μlを集めた。各群における3匹のマウスからの試料を完全血球計算CBS分析に対して使用し、これに対して各群における残りの3匹のマウスからの血液試料を血液化学分析のために処理した。研究は23日で中止された。すべてのマウスをCO2下に心臓穿刺によって安楽死させ、そして各マウスからの血液を12日目と同じ態様でCBC及び血液化学分析のために集めた。研究を通して36e処置群のどれかとD5W対照群との間にはBW減少、CBC又は血液化学データに有意の相違は全くなく、そしてすべての処置群について23日間にわたって時間依存影響が全く観察されなかった。36eは、処置した最大用量240mg/kgにおいてマウスによって十分に耐えられた。B.CDP-CPT結合体について最大許容投与量MTDの決定MIDは、HG6、LGGG10、HGGG10に対して雌のチャールズリバー産ヌードマウス生後15~16週目を使用して決定された。各注射前に、重合体-CPT結合体の5w/vのデキストロース溶液D5Wを新たに調製した。処置群に対する用量は、2.25mgCPT/kg~54mgCPT/kgの範囲であった。用量は、1日、5日及び9日目に尾静脈注射によって静注ivで投与された。また、用量は20gのマウスに対して200μlの割合を基にして決定され、そしてマウスの実際の体重BWに応じて適当に定められた。各処置群において3~5匹のマウスを使用した。マウスのBWは、最初の5日間では毎日、その後は1週間で2度追跡された。MTDは、20未満の平均群BWの減少をもたらす最大投与量、又はその群においていかなる動物の死も生じない最大投与量と規定された。すべての処置群についての最大平均体重減少及び処置関連死数を表5に記載する。LGGG10、HG6及びHGGG10のMTDを測定すると、それぞれ、36mgCPT/kg、9mgCPT/kg及び9mgCPT/kgであった。HGGG6とHGGG10との間の構造上の類似性を基にして、これらの2つの群に対するMTDは同様であることが予測される。それ故に、HGGG6のMTD試験せずは9mgCPT/kgと想定された。C.抗腫瘍効能の研究雌のチャールズリバー産ヌードマウス生後15~16週間を使用して、抗腫瘍効能の研究を行った。投与の約14~18日前に各試験マウスの右脇腹に人間のLS174T結腸癌組織の断片1mm3を皮下sc移植した。カリパスで腫瘍の2つの寸法を測定することによって腫瘍の体積を決定し、そして式:腫瘍体積=長さ×幅2/2を使用して計算した。1mm3を重量が1mgの腫瘍重量に等しいと仮定して腫瘍体積を腫瘍重量に換算した。平均腫瘍寸法が約60~100mg1日目に達したときに処置を初期化した。動物を12の群に分類した。各群は、62.5~144.0mgの範囲の腫瘍寸法及び88.6~90.7mgの群平均腫瘍寸法を有する7匹のマウスよりなっていた。各群におけるマウスを表6に記載のプロトコルに従って処置した。すべての結合体処置は、尾静脈注射によって静注で投与された。腫瘍の大きさは、実験期間に1週間当たり二度測定された。研究の終わりに、各々安楽死されたマウスから腫瘍を切り取り、そして-80°Cで冷凍した。各動物は、腫瘍の重量が予定の終末点寸法1500mgに達したときに安楽死された。各マウスについて時間終末点TTEは、等式:TTE=log終末点-b/mから計算された。この式において、b及びmは、それぞれ、研究終末点体積を越えた最初の観察と終末点体積に到達直前の3つの連続的観察とからなるlog-換算腫瘍成長データセットの線形回復によって得られる線の切片及び傾きである。終末点に達しない動物は、研究の最後の日14日目に相当するTTE値が与えられる。処置関連死TRと分類された動物は、死んだ日に相当するTTE値が与えられる。非処置関連死NTRと分類された動物はTTEの計算から除外される。対照群と比較して処置群における終末点TTEへの中央時間の増大と定義される腫瘍成長遅れTGDは、処置効能を評価するために研究された1つのパラメーターであった。TGDは、処置群の中央TTEと対照群の中央TTEとの間の差異TGD=T-Cとして計算されて日数単位で表わされ、そして対照群の中央TTEの百分率:TGD=T-C/Cここで、Tは処置群についての中央TTEでありそしてCは対照の群1についての中央TTEであるとして計算される。毒性動物は、1~5日目では毎日、その後は1週間当たり二回重量を計られる。マウスは、すべての悪い薬剤関連副作用の明白な徴候を見るためにしばしば検査された。マウスにおける癌薬剤の許容できる毒性は、研究中における20未満の群平均体重減少及び7匹の処置動物群でせいぜい1匹の毒性死としてNCIによって定められる。中央TTE値、114日目の中央腫瘍負荷量、処置反応及び死数を含むこの効能研究についての結果を表7に要約する。D5Wで処置した対照動物では72日目に1匹のNRT死が確認された。他の6匹の対照マウスの腫瘍は1500mgの終末点寸法まで成長し、これは34.9日の中央TTEを生じる表7。CPTについて9mg/kgで9日目に2匹の処置関連死が報告された。かくして、この実験において、CPTはこの用量で有毒であると考えなければならない。この群の中央TTE値は51.4日目であり、これは、未処置対照マウスに対して16.5日T-C及び47TGDに相当する有意でない。群2の動物はどれも114日まで生存しなかった。群3は、100mg/kgQwk×3においてイリノテカンi.p.を受けた。群3の中央TTEは68.7日であり、これは、対照マウスp<0.01に対して有意の33.8日T-C及び97TGDに相当する。これらの動物は、1.152mgの中央腫瘍負荷量を持ち、114日まで生存した。退化は全く記録されなかった。群4及び5は、それぞれ、9及び4.5mgCPT/kgにおいてHGGG6i.v.Q4D×3を受けた。群4では16日目に1匹の処置関連死が認められ、そして群5では1匹のNTR死が記録された。群4の中央TTEは114日であり、この研究における最大可能値である。このTTE値は、対照マウスp<0.01に対して有意の79.1日T-C及び227TGDに相当する。群4の5匹のマウスの腫瘍は1500mgの終末点に達しなかった。これらの5匹のマウスは、114日目に256mgの中央腫瘍負荷量を有していた。群5の中央TTEは65.6日であり、そして対照マウスp<0.01に対して有意の30.7日T-C及び88TGDに相当する。群6~8は、それぞれ、36.18及び9mgCPT/kgにおいてLGGG10i.v.Q4D×3で処置された。この結合体を腫瘍のないマウスに36mgCPT/kgで使用するMTD研究では死が全く認められなかったけれども表5、この用量で腫瘍を持つマウスに与えられたときに群6では4匹の処置関連死が記録され、16日目には2匹、そして75日目及び100日目にはそれぞれ1匹の死が記録された。これらの結果は、36mgCPT/kgが恐らくLGGG10のMTDを超えていることを示す。表5に示されるように、MTD研究ではマウスが18mgCPT/kgで投与されたときに有意の体重減少が全く記録されず、このことはこの用量がMTDよりも低いことを示す。それ故に、LGGG10のMTDは、18~36mgCPT/kgの間のどこかにある。群7の中央TTE18mgCPT/kgは75.6日であった。このTTE値は、対照マウスp<0.01に対して有意の40.7日T-C及び117TGDに相当する。この群における3匹のマウスは、114日目に221mgの中央腫瘍負荷量を有していた。群89mgCPT/kgでは、103日目に1匹の末期TR死が記録された。群8の中央TTEは63.2日であった。このTTE値は、未処置対照マウスp<0.01に対して有意の28.3日T-C及び81TGDに相当する。この群における残りのマウスは、114日目に700mgの腫瘍負荷量を有していた。群9及び10は、それぞれ、9及び4.5mgCPT/kgにおいてHG6i.v.Q4D×3で投薬された。群10では、47日及び84日目に、それぞれ、1匹のTR及び1匹のNTR死が記録された。群9の中央TTEは最大の114日であった。このTTE値は、未処置対照マウスp<0.01に対して有意の79.1日T-C及227TGDに相当する。群9における4匹のマウスは、114日目に394mgの中央腫瘍負荷量を有していた。群10の中央TTEは74.2日であった。このTTE値は、対照マウスp<0.01に対して有意の39.3日T-C及113TGDに相当する。群10における残りの2匹のマウスは、114日目に668mgの中央腫瘍負荷量を有していた。群11及び12は、それぞれ、9及び4.5mgCPT/kgにおいてHGGG10i.v.Q4D×3で投薬された。群11では、16日目に1匹の処置関連死が記録された。群11及び12の中央TTEは、それぞれ、114日及び78日であった。群11のTTE値は、対照マウスp<0.01に対して有意の79.1日T-C及227TGDに相当する。群11における5匹のマウスの腫瘍は終末点に達しなかった。これらの5匹のマウスは、114日目に500mgの中央腫瘍負荷量を有していた。群12のTTE値は、対照マウスp<0.01に対して有意の43.1日T-C及123TGDに相当する。この群における残りの2匹のマウスは、114日目に1,010mgの中央腫瘍負荷量を有していた。D5W、CPT、イリノテカン、最高非毒性用量18mgCPT/kgで試験したLGGG10、及びMTDで試験した高MW重合体HGGG6、HG6、HGGG10との他の3種の結合体について時間の関数としてプロットした腫瘍成長曲線を図8に示す。MTDで投与された3種の高MW結合体は、D5W、CPT及びイリノテカンと比較してより長い腫瘍生長抑制を示した。図9に示されるHGGG6、HG6及びHGGG10についての中央腫瘍生長曲線は、これらの重合体のすべての3種では、それらのMTDで及びそれらのMTDの半分で投与されたときに明白な投与量反応があることを示す。図10に示されるように9mgCPT/kgでそれぞれ投与されたLGGG10及びHGGG10についての培地腫瘍生長曲線は、高MW重合体-薬剤結合体が、低MW結合体と比較したときに、おそらく蓄積の向上EPR効果及び腎クリアランスの低下のためにより大きい抗腫瘍効果を有することを実証している。マウスの平均体重減少D5W、CPT、イリノテカン及び3種の高MW重合体含有結合体に関してそれらのMTDにおいて平均体重MBW減少を時間の関数としてプロットした図11。群2CPT及びMTDで投与されたトリグリシンクリンカーとの2種の結合体群4及び11で観察される最大MBW減少は、それぞれ、13.1、18.3及び12.6であった。グリシンリンカーを持つ唯一の結合体であるHG6の最大MBE減少3.4は、イリノテカンで記録された最大MBW減少と同様であった5.0。すべての他の処置群及びD5W群では、無視しうる<5最大群平均体重減少が記録された。すべての処理群で治療の停止後に平均体重がベースラインレベルに戻った。D.安楽死マウスの腫瘍寸法と相当する腫瘍におけるCPT濃度との相関関係LS174t異種移植マウス研究の完了時にマウスから取った各腫瘍を融解して2mlの溶解チューブLysingMatrixDQbiogenに入れた。各チューブに、300μLの溶解剤CellyticMTMommalianTissueLysis/Extraction反応剤を加えた。組織をFastPrepFP12ホモジナイザーQbiogenにおいて5m/sで40秒間均質化した。連続均質化の間に10分の間隔を置いて均質化を6回反復した。この均質化溶液を14,000gにおいて10°Cで15分間遠心分離した。90μLの溶液を注射器で取り、そしてこれに10μLのNaOHを加えた。この溶液に400μLのMeOHのアリコートを加え、その後にその均質化溶液を室温において2時間放置した。溶液を14,000gにおいて15分間遠心分離した。上澄み液270μLに30μLの1N-HClを混合し、そして分析のためにHPLCに注入した。腫瘍寸法mg単位に対するCPT濃度ng/mg組織の相関関係を図12に示す。CPT濃度は腫瘍の寸法と逆相関された。例45:アミドリンカーによるポリCDDC-PEG-アンホテリシンB52の合成計画LII無水DMSO10mL中においてポリCDDC-PEG788mg及び1,1’-カルボニルジイミダゾールCDI、1.45g、50当量をDMAP429mg、20当量の存在下に16時間撹拌した。この混合物にエーテル200mLを加えてポリCDDC-PEG-カルボニルイミダゾールを沈殿させた。得られた黄色固形物を2×200mLのエーテルで洗浄し、そして真空乾燥した。この固形物を無水DMSO15mL中に溶解し、次いでAmB332mg、2当量及びDMAP43.0mg、2当量を加えた。この溶液を暗所において48時間撹拌し、そして25000MWCO膜を使用して水中で3日間透析した。次いで、0.2μmフィルターを使用してこの溶液をろ過し、そして凍結真空乾燥した。黄色の固形物920mg52が得られた。AmBの重量は約13である。例46:イミンリンカーによるポリCDDC-PEG-アンホテリシンB53の合成3及びPEG-DiSPA1:1比率を室温において真空乾燥した。この固形物にDMSO10mgの3/mLDMSOを加え、次いでこの混合物にDIEA2当量を加えた。5日後に、重合体を過剰のエーテルで析出させ、そして25000MWCO膜を使用して48時間透析した。ポリCDDC-PEGの収率は80~95である。GPCを使用して重合体のMwを測定すると70~100kDaであった。ポリCDDC-PEG1.124g、0.25ミリモルを水55mL中に溶解した。NaIO40.264g、5当量を加えた。この溶液を暗所において室温で20分間撹拌し、そして暗所に4°Cで24時間貯蔵した。この溶液にBaCl2溶液5.05当量を加えてBaIO42を直ちに沈殿させた。沈殿物をろ過した。飽和Na2CO3溶液を加えてpHを11に調整した。次いで、この溶液にアンホテリシンB343mg、1.5当量を加え、そして暗所において還流温度で48時間撹拌した。反応を通してNaOH0.1Nを加えることによって溶液のpHを11になるように維持した。25000MWCOを使用してこの溶液を4°Cで48時間透析し、そして凍結真空乾燥して1.03gの重合体-Amb結合体53を黄色粉末として生成した。UVスペクトロメーターを405nmで使用してAmBの重量を測定すると18であった。D.参照文献本発明の教示に従って変性することができる追加的なシクロデキストリン含有重合体、並びにかかる重合体の製造法は、米国特許出願09/203556、09/339818、09/453707、10/021294及び10/021312に開示されているので、これらの文献を参照の対照の対象としてここに記載する。ここに記載した文献、特許公報及び公開公報のすべてを参照の対照として挙げる。均等物当業者には、日常の試験やここに記載した化合物及び使用法に対して多数の均等物及び方法を使用することが認識され又はそれらを確かめることができるであろう。このような均等物及び方法は本発明の範囲内に入ると見なされ、特許請求の範囲によって網羅される。"