"式Iの化合物式Iの化合物[式中:-前記ピロール環の1位の置換基は、基R’およびR’’でメタおよびパラ位が置換されたフェニルであって、R’およびR’’は、水素-H、フッ素-F、塩素-Cl、臭素-Br、メチル-CH3、トリフルオロメチル-CF3、メトキシ-OCH3、チオメチル-SCH3から独立して選択されるものであり;-置換基R1は、下記の基:メチル-CH3、エチル-C2H5、トリフルオロメチル-CF3、ヒドロキシメチル-CH2OH、メトキシメチル-CH2OCH3から独立して選択されるものであり;-前記ピロール環の3位の置換基は、基X、Y、Z、WおよびR2が下記の意味を有する鎖であって:Xは、基:カルボニル-C=O-、-CHR3-式中、R3は、下記に定義されるとおりであるから選択されるものであり;Yは、酸素原子-O-または基-NR3-式中、R3は、下記に定義されるとおりであるから選択されるものであり;Zは、カルボニル-C=O-、基CHR3-、基[-CHCOOH-]または基-NR3-式中、R3は、下記に定義されるとおりであるから選択されるものであり;Wは、1または2個のニトロエステル基-O-NO2で置換された1~3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖であり;R2は、基:水素-H、ヒドロキシル-OH、メトキシ-OCH3またはアミノ-NHR3から独立して選択されるものであって;R3が存在する前記基において、基R3は、同一または異なっていてもよく、水素-H、メチル-CH3、エチル-CH2CH3、イソプロピル[-CH2CH32]から独立して選択されるものであり;基R’’’は、メチルスルホニル-SO2Meおよびスルホンアミド-SO2NH2から独立して選択されるものであるが;ただし:XがC=O基であり、Yが酸素原子-O-である場合、Zは、カルボニル基C=Oではなく;Xが-CHR3-基である場合、Yは、-CHR3-基ではないものとする]、式Iの化合物のRまたはS型の各エナンチオマー、各ラセミ混合物、前記エナンチオマーの高含有混合物、式Iの化合物のジアステレオマー各キラル中心は、独立してRまたはS配置であり得る、各ジアステレオマー混合物1:1、前記ジアステレオマーの高含有混合物、その溶媒和物または医薬的に許容される塩。基Xが、カルボニル-C=O-であり、基Yが、酸素原子-O-である、式Iの化合物であって:I-a式Iの化合物が、式I-aのエステル化合物である場合、基Zは、基-CHR3-であり、R3および他の置換基は、式Iの化合物について定義されるとおりである、化合物。基Xが、カルボニルC=Oであり、基Yが、基-NR3-である、式Iの化合物であって:式Iの化合物が、式I-bのアミド化合物である場合、基Zは、基-CHR3-または[-CHCOOH-]基であり、R3および他の置換基は、式Iの化合物について定義されるとおりである、化合物。基Xが、基-CHR3-であり、基Yが、酸素原子-O-である、式Iの化合物であって:式Iの化合物が、式I-cのエーテル化合物である場合、基Zは、基-CHR3-であり、R3および他の置換基は、式Iの化合物について定義されるとおりである、化合物。Xが、基-CHR3-であり、基Yが、酸素原子-O-であり、基Zが、カルボニル基C=Oである、式Iの化合物であって:式Iの化合物が、式I-dのエステル化合物である場合、W、R3、R2および他の置換基は、式Iの化合物について定義されるとおりである、化合物。基Xが、基-CHR3-であり、基Yが、基-NR3-であり、ならびに基Zが、カルボニル基C=Oである、式Iの化合物であって:式Iの化合物が、式I-eのアミド化合物である場合、W、R3、R2および他の置換基は、式Iの化合物について定義されるとおりである、化合物。式Iの化合物の代謝物である、式IIの化合物であって:II式中、W’は、1または2個の-OH基で置換された1~3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖であり、他の置換基は、式Iの化合物について上記に記載の意味を有するものである、化合物。式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物および医薬的に許容されるベヒクルを含む、医薬製剤。COX-2によって介在される障害特に、関節炎OAおよびRA、気道または泌尿生殖器の炎症疾患、線維筋痛、エリテマトーデス、乾癬、胃腸炎の治療における使用のための、少なくとも1つの式Iの化合物、その溶媒和物または塩を含む、医薬製剤。歯痛、術後疼痛、神経障害痛、または癌によって誘発される疼痛のような疼痛の治療における使用のための少なくとも1つの式Iの化合物、その溶媒和物または塩を含み、他の鎮痛薬と適宜組み合わせてもよいものである、医薬製剤。胃、肝臓、膵臓、食道、大腸、乳房、膀胱または肺の腫瘍のような前癌形態および癌形態の薬物治療における使用のための、少なくとも1つの式Iの化合物、その溶媒和物または塩を含む、医薬製剤。式IIの化合物から式Iの化合物を製造するための方法であって、式IIの化合物を、DMAPの存在中で塩化メシルおよびDIPEAと反応させ、続いて、0°Cから還流温度の間の温度において、DCMまたはトルエン中でテトラブチルアンモニウムまたは硝酸銀と反応させることを特徴とする、方法[式中、前記置換基は、式Iの化合物について定義された意味と同一の意味を有し、W’は、1または2個のヒドロキシル基で置換された1~3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖である]。式IIIの化合物を、DCMのような溶媒中にてEDCおよびDMAPの存在中で、式XVIIIのニトロ誘導体と反応させるか、または、式IIIの化合物を、THF、DCMまたはジメチルホルムアミドDMF中にてN-メチルモルホリンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在中で、クロロギ酸エチルまたはイソブチルと反応させ、続いて式XVIIIのニトロ誘導体を加えることを特徴とする、請求項2または3に記載の式Iの化合物の製造方法[式中、前記置換基は、式Iの化合物について定義された意味と同一の意味を有する]。式IIIの化合物を、DCMのような溶媒中にてEDCおよびDMAPの存在中で、式XIXの化合物と反応させるか、または、式IIIの化合物を、THF、DCMまたはジメチルホルムアミドDMF中にてN-メチルモルホリンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在中で、クロロギ酸エチルまたはイソブチルと反応させ、続いて式XIXの化合物を加えることを特徴とする、式IIIから請求項7に記載の式II[式中、Xは、カルボニルである]の化合物の製造方法[式中、前記置換基は、式Iの化合物について定義された意味と同一の意味を有し、W’は、1または2個のヒドロキシル基で置換された1~3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖である]。式XIの化合物を、THFまたはDMF、あるいはNaOH溶液またはKOH溶液のような不活性溶媒中にてNaHのような塩基の存在中で、式IXの化合物でアルキル化することを特徴とする、請求項7に記載の式II[式中、Xは、基-CHR3-である]の化合物の製造方法[式中、前記置換基は、請求項4に記載の式Iの化合物について定義された意味と同一の意味を有し、W’は、1または2個のヒドロキシル基で置換された1~3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖である]。グリオキシレート化合物4を、分離可能または一時的な中間体であるニトロ化誘導体化合物7[式中、Qは、水素-Hまたはヒドロキシル-OHである]に変換し、続いて前記ニトロ化誘導体化合物7を式III[式中、R2は、アミノ-NHR3である]の化合物に還元することを特徴とする、式III[式中、R2は、アミノ-NHR3である]の化合物の製造方法[ここで、前記化合物4から式IIIの化合物への変換は、前記グリオキシレート化合物4を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在中でアミンR3NH2と反応させ、または前記グリオキシレート化合物4を、ヒドロキシアミンと反応させ、続いてオキシム化合物7Q:-OHを亜鉛で還元させ、または接触水素化させることによって行われる]。本化合物の製造式Iの化合物は、式IIIの対応する酸化合物を出発物質として調製するスキーム1。式IIIの化合物は、スキーム1に示されるように、以前に報告された方法と同様に調製するJMedChem2005483428;WO2008/014821。[式中、置換基R’、R’’、R’’’、R1およびR2は、式Iの化合物について定義された意味と同一の意味を有する]スキーム1:以前に報告されたようにステッター反応に従って得た1-[4-メチルチオフェニル]-1,4-ペンタンジオン1a特に:1-[4-メチルチオフェニル]-5-メチル-1,4-ペンタンジオン,RN:189501-33-5;1-[4-メチルチオフェニル]-5-トリフルオロメチル-1,4-ペンタンジオン1a,R1=-CF3は、JMedChem33211990に記載されるように得る;1-[4-メチルチオフェニル]-5-メチルオキシメチル-1,4-ペンタンジオン化合物1a,R1=-CH2OCH3は、ChemischeBerichte198111458196に記載されるように得る;1-[4-メチルチオフェニル]-5-ベンジルオキシメチル-1,4-ペンタンジオン化合物1a,R1=-CH2OCH2Phは同様に得るは、アルコール水溶液中でオキソン一過硫酸カリウムで処理することによって1-[4-メチルスルホニルフェニル]-1,4-ペンタンジオン化合物1bに酸化する。得られた1-[4-メチルスルホニルフェニル]-1,4-ペンタンジオン1bを適当なアニリン化合物2で環化してジアリールピロール化合物3とし、これをTiCl4の存在中でクロロオキソ酢酸エチルethoxyalylchlorideと反応させて、グリオキシレート化合物4を得た。これらは、トリエチルシラン/トリフルオロ酢酸によって対応するアセテート化合物5R2=Hに還元されうるか、NaCNBH3/ZnX2によってα-オキシアセテート化合物5R2=-OHまたは-OCH3に還元されうるかBiorgMedChem2008168072、あるいは下記に記載の対応するオキシム化合物の還元的アミノ化または還元によって対応するα-アミノ酢酸誘導体化合物5[R2=-NHR3]を生成しうる。α-アミノ酢酸誘導体は、適宜、トリフルオロアセチル、tert-ブトキシカルボニルBOCまたはベンジルオキシカルボニルCbzなどの基で窒素を保護しうる。エステル化合物5式中、R’’’は、スルホンアミド基であるは、文献公知の方法と同様にJMedChem20004331683185、エステル化合物5式中、R’’’は、メタンスルホン酸基であるをLDA/CH2ISiMe3で処理し、続いてスルフィン酸で再構成し、O-ヒドロキシルアミノスルホン酸と反応させてスルホンアミド誘導体に変換させることによって調製するスキーム1。式IIIの化合物である酸化合物6は、エステル化合物5を加水分解することによって得る。下記の[1-アリール-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸化合物6R2=-Hは公知である:化合物6a,アリール=フェニル,RN:853055-09-1;化合物6b,アリール=4-メチルフェニル,RN:853055-10-4;化合物6c,アリール=4-メトキシルフェニル,RN:1201902-75-1;化合物6d,アリール=3-フルオロフェニル,RN:1201902-73-9;化合物6e,アリール=3,4-ジフルオロフェニル,RN:1201902-74-0;化合物6f,アリール=4-トリフルオロメチルフェニル,RN:853055-11-5。下記のエチルエステル化合物5である2-ヒドロキシ-3-[1-アリール-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール]酢酸エチルR2=-OHは公知である:化合物5q,アリール=フェニル,SエナンチオマーRN:1005451-82-0,RエナンチオマーRN:1005451-83-1;化合物5r,アリール=3-フルオロフェニル,SエナンチオマーRN:1005451-86-4,RエナンチオマーRN:1005451-87-5;化合物5s,アリール=4-メトキシフェニル,SエナンチオマーRN:1005451-90-0,RエナンチオマーRN:1005451-85-3。式IIIの化合物において、R2=-OHである場合、このヒドロキシル基は、下記に記載の式IIの化合物中に存在する他の保護基に適合するように、ベンジルエーテルまたはシリルエーテルとして適宜保護される。式I-aの化合物は、式IIの化合物を、ジクロロメタンDCM中にて4-ジメチルアミノピリジンDMAPおよびジイソプロピルエチルアミンDIPEAの存在中で、塩化メタンスルホニルMsClと反応させることによって得てスキーム2、そして、該メシレート化合物は、硝酸テトラブチルアンモニウムまたは硝酸銀で処理されて、式I-aの対応するニトロエステル化合物を生じる。式IIの化合物は、式IIIの化合物を、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドEDCなどの縮合剤の存在中で、式IVの適当なジオール化合物と反応させることによって得るスキーム2。式IVのジオール化合物は、ヒドロキシル基のうちの1つを適宜保護され、適切な保護基としては:トリメチルシリルエーテルTMS、tert-ブチルジメチルシリルエーテルTBDMSおよびベンジルエーテルである。式IIIの化合物が保護されたジオール化合物で縮合される場合、脱保護ステップにより、下記の実施例のように式IIの化合物を得る。スキーム2ここで、前記置換基は、上記で式Iの化合物について定義された意味と同一の意味を有し、Zは、化合物I-aについて定義された意味を有し、W’は、保護されていないか、または上記に記載されるように保護されている、1または2個のヒドロキシル基-OHで置換された1から3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖である。あるいは、式I-aの化合物は、式IIIの化合物を、溶媒例えば、DCMなど中にて縮合剤例えば、EDCおよびDMAPなどの存在中で、式Vのニトロアルコール化合物と反応させることによって得るスキーム4。スキーム4ここで、前記置換基は、式I-aの化合物について上記で定義された意味と同一の意味を有する。式Vの化合物は、下記の実施例のように、適当なジオール化合物を、硝酸および硫酸の混合物と反応させることによって、あるいは適当なヒドロキシアルキルハライド化合物を、硝酸テトラブチルアンモニウムまたは硝酸銀と反応させることによって調製する。式I-bの化合物は、式IIIの酸化合物を、溶媒例えば、DCMまたはTHFなど中にてEDC、ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtおよびトリエチルアミンTEAまたはジイソプロピルエチルアミンDIPEAの存在中で、式VIのアミン化合物と反応させることによって調製するスキーム5。あるいは、式I-bの化合物は、混合した無水物により式IIIの化合物を活性化することによって、例えば、N-メチルモルホリンの存在中でクロロギ酸イソブチルと反応させ、続いて式VIのアミンと反応させることによって調製する。スキーム5ここで、前記置換基は、式I-bの化合物について上記で定義された意味と同一の意味を有し、R4は、水素-HまたはR3であり、R3は、式Iの化合物について定義された意味と同一の意味を有する。式VIの化合物は、文献に記載されるように調製するChemistryofNaturalCompounds44672008。下記の式VIの化合物は公知である:2-ニトロキシエチルアミンニトレート,RN:4665-58-1;3-ニトロキシプロピルアミンニトレート,RN:65141-52-8;4-ニトロキシブチルアミン,RN:2153-95-9。式I-bの化合物式中、Zは、-[CHCOOH]-基であるは、式IIIの酸化合物を、THFまたはDCM中にてベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOPまたはEDCおよびトリエチルアミンの存在中で、式VI式中、Zは、-[CHCOOH]-基であるの適当なα-アミノ-ニトロキシ酸化合物と縮合させることによって調製する。あるいは、式I-bの化合物は、混合した無水物により式IIIの化合物を活性化させることによって、例えば、N-メチルモルホリンの存在中でクロロギ酸イソブチルと反応させ、続いて式VIのα-アミノ-ニトロキシ酸と反応させることによって調製する。式VIの化合物に存在するカルボキシレート基は、ベンジルエステル、トリメチルシリルエステルまたはトリメチルシリルエトキシメチルエステルSEMで適宜保護され、後にMgBr2で選択的に取り除くことができるTetrahedronLett1997384025。2-アミノ-3-ニトロキシプロパン酸は公知である:RN927834-22-8。式I-c[R3=-Hである場合]の化合物は、上記に記載されるように、式IIの化合物を塩化メシルおよび硝酸テトラブチルアンモニウムまたは硝酸銀と反応させることによって調製する。式IIの化合物は、この場合、式VII[式中;W’は、1または2個のヒドロキシルで置換された直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を表し、W’’は、存在するヒドロキシル基が上記に記載されるように保護されことを除いて、W’と同一の意味を有し、他の置換基は、式I-cの化合物について上記で定義された意味と同一の意味を有する]の化合物を脱保護することによって調製するスキーム6。式IXの化合物中の置換基Tは、塩素、臭素、ヨウ素またはメシレートである。式VIIの化合物において、保護基は、式IVの化合物について上記に記載の保護基および2-テトラヒドロピラニル基から選択されるものである。式VIIの化合物は、式VIIIの化合物を、式IXの適当なアルキルハライド化合物でアルキル化することによって得る。VIIIの化合物は、以前に報告されるようにJMedChem2008514476、エステル化合物5を還元することによって調製するスキーム2。式VIIの化合物のアルキル化は、公知の方法によって行う。式I-c式中、R3は、アルキルであるの化合物は、上記に記載されるように、式IIの化合物から調製する。式IIの化合物は、式XIの化合物を式IXの化合物でアルキル化して得た式Xの化合物を脱保護することによって得るスキーム7。式XIの化合物は、有機金属化合物R3Mを、エステル化合物5の水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元で得た式XIIのアルデヒド化合物に加えることによって調製するスキーム2。スキーム6スキーム7ここで、前記置換基の意味は、スキーム6について記載されるとおりである。式I-dの化合物は、式I-aの化合物の調製について記載される方法と同様に、式IIの化合物から調製するスキーム8。式IIの化合物は、式XIVの化合物を、式I-dの化合物中のR3の意味に応じて式VIIIの化合物スキーム6または式XIの化合物スキーム7と反応させることによって得た式XIIIの化合物を脱保護することによって調製する。スキーム8ここで、前記置換基は、上記に記載の意味を有し、Tは、-OH、-Cl、-Brでありうる。式XIVの化合物は、保護するヒドロキシ酸のヒドロキシルまたはアシルハライドT=-Cl、-Brを適宜保護するヒドロキシ酸化合物である。式XIVの化合物と、式XIまたはVIIIの化合物T=-OHである場合との反応は、EDCまたはカルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存在中で行う。Tがハロゲンである場合、該反応は、塩基例えば:ピリジン、トリエチルアミン、n-メチルモルホリンの存在中で行う。あるいは、式I-dの化合物は、式XIまたはVIIIの化合物を、縮合剤例えば、EDCまたはカルボニルジイミダゾールなどの存在中で適当なニトロキシ酸XVと反応させることによって調製する。下記のニトロキシ酸:2-ニトロキシ酢酸、3-ニトロオキシプロパン酸は公知であり、文献に記載されるように調製するJOrgChem195621367。式I-eの化合物は、ニトロキシ酸XVを式XVIの化合物と反応させることによって調製しスキーム9、該反応は縮合剤例えば、EDCなどの存在中で行う。R3の意味に応じて、式XVIの化合物は、R3=-Hである場合、WO2008014821に記載されるように式VIIIの化合物から得ることができ、R3がアルキルである場合、式XVIの化合物は、式XVIIの化合物を還元的アミノ化することによって、またはこのケトン化合物を対応するオキシム化合物に変換し、続いて還元することによって得る。式XVIIの化合物は、式XIの化合物を酸化することによって得ることができるスキーム8。酸化反応は、スワーンまたはモファット酸化などの公知の技術によって、あるいはクロロクロム酸ピリジニウムを用いて行う。スキーム9本化合物の製造例式IIIの化合物の製造の代表的な例は下記に示される:2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸化合物6g対応するエチルエステル化合物を加水分解して得た10のNaOH溶液,EtOH,40°C,3時間,収率98。1HNMR300MHzDMSOd6δ2073013566507087177681120MS3883mp195197°C前記エチルエステル化合物は、対応するグリオキシレート化合物化合物4,スキーム2を、トリフルオロ酢酸中でトリエチルシランと反応させることによる還元によって得る収率89。1HNMR300MHzDMSOd6δ130207303350420650709727768MS4169グリオキシレート化合物1HNMRDMSOd6δ131242317436700728747775MS4309は、WO2008014821に記載される化合物と同様に、0°CでDCM中にてTiCl4の存在中で、1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロールエトキサリルクロリドethoxalylchlorideでアシル化することによって得る収率92。2-[1-4-チオメチルフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸化合物6h対応するエチルエステル化合物を加水分解によって得た10のNaOH溶液,EtOH,40°C,3時間,収率98。1HNMR400MHzCDCl3δ2093083403506527087207711140mp180°C前記エチルエステル化合物は、対応するグリオキシレート化合物化合物4,スキーム2を、トリフルオロ酢酸収率89中でトリエチルシランと反応させることによる反応によって還元して得る;1HNMR400MHzCDCl3δ132210303341351421647709729770前記グリオキシレート化合物は、WO2008014821に記載の方法と同様に、0°CでDCM中でTiCl4の存在中にて、1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロールエトキサリルクロリドでアシル化することによって得る収率91。1HNMRCDCl3δ1312453223404367027287477752-[1-4-フルオロフェニル-2-トリフルオロメチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸化合物6i対応するエチルエステル化合物を加水分解することによって68の収率で得た。1HNMRδ3213406937217237387397437821239LCMS442前記エチルエステル化合物は、トリフルオロ酢酸中にてトリエチルシランで還元させることによって対応するグリオキシレート化合物から得る収率47。前記グリオキシレート化合物は、1-4-フルオロフェニル-2-トリフルオロメチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロールエトキサリルクロリドでアシル化することによって得る32の収率。1HNMRδ134305425702704738750784LCMS484前記ピロール化合物3スキーム2は、1-4-メチルスルホニルフェニル-5-トリフルオロメチル-1,4-ペンタンジオンを、p-トルエンスルホン酸の触媒と共に、還流下でトルエン中にて、4-フルオロアニリンで環化する6時間ことによって得る収率60。1HNMRδ321673699731731740746747780LCMS384前記1-4-メチルスルホニルフェニル-5-トリフルオロメチル-1,4-ペンタンジオンは、対応するメチルチオエーテル化合物を、トリフルオロアセト酢酸エチルを4’-メチルチオ-2-ブロモアセトフェノンと反応させNaH,DMF,0°Cで2時間、続いて室温で12時間,収率70、続いて脱カルボキシル化LiCl,DMF,140°C,1時間,収率40させることによって得たオキソン化合物で酸化することによって得る1HNMRδ254315339729789。R,S-2-メトキシ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]酢酸化合物6l対応するエチルエステル化合物を加水分解することによって得た。前記エチルエステル化合物は、対応するグリオキシルエステル化合物から得る化合物4,スキーム1。CH2Cl2中のグリオキシルエステル化合物0.46mmolをZnI20.217mmolで処理し、5分後にNaBH3CN0.108mmolを加える。続いて、それを室温で2時間攪拌し、メタノールを加え、さらに30分攪拌し、、セライト上で濾過する。25mLの6NHCl中の10NH4Clを、前記濾液に加える。それをCH2Cl2で抽出し、有機フラクションを合わせて、H2Oで洗浄し、続いて乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーで精製するシリカ,ヘキサン/EtOAc1:1。m.p.130°C,収率54。1HNMR772766738735700725688691655657479482423427343345300296212216128158R,S-N-ベンジルオキシカルボニル-[2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-酢酸化合物6mDCM75mL中のR,S-エチル-[2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メタンスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-アセテート5g,11.6mmolの溶液を、0°Cにてクロロギ酸ベンジル1.98g,11.6mmolで処理し、15~20分間攪拌する。それを室温に戻し、5時間攪拌し、H2Oで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、エステル化合物を得て、これをクロマトグラフィーで精製するシリカ,EtOAc/ヘキサン1:20。2gの油状物を得る31。1HNMR400MHzDMSOd6δ117204315416510518716730737770806MS565EtOH20mL中のエステル化合物2g,0.35mmolを、3mLのH2O中のNaOH0.24g,0.6mmolで処理する。それを室温で16時間攪拌し、H2Oで希釈し、pHを1NHClで1~2に調整し、酢酸で抽出する。該抽出物をH2Oで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、該残渣をクロマトグラフィーで精製しシリカ,EtOAc/ヘキサン1:20、1.8g95を得る。1HNMR400MHzDMSOd6ppm2073165075116657187307387717871288LCMS537R,S-[2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-酢酸エチルエチル-2-ヒドロキシ-イミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-アセテート20gを、エタノール100mLおよびギ酸100mL中に0°Cで溶解させ、Zn片16.4gを1時間加える。それを室温に戻し、20時間攪拌する。前記塩を濾過し、該濾液を濃縮し、該残渣をH2O中に溶解させ、ナトリウム化合物sodaでpH10まで塩基性にし、DCMで抽出する。それを乾燥させ、濃縮し、該残渣をクロマトグラフィーで精製してシリカ,MeOH/DCM1:20、所望の化合物10gを得る。1HNMR400MHzDMSOd6ppm118205316404415446659719730000773エチル-2-ヒドロキシ-イミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-アセテートヒドロキシルアミン塩酸塩6.1g,8.74mmolおよびNaOAc12g,0.15molを、EtOH200mLおよびジオキサン100mL中のエチル-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-グリオキシレート25g,5.8mmolに加え、それを90°Cで40時間加熱し、それを濃縮し、残渣を酢酸500mLおよびH2O300mLの間で分液処理し、有機相をH2Oで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、オキシム化合物を得る20g,77.5。1HNMR300MHzDMSOd6ppm118205314404418509567655718730000773MS445-N-ベンジルオキシカルボニル-[2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-酢酸[化合物6m]アミノ酸化合物のエナンチオマーを、キラル固定相カラム:ChiralcelOJ-H9250X4.6mm,移動相:ヘキサン/エタノール70:30中で0.1CF3COOH,流速:1.0ml/分上にてプレパラティブHPLCで分離した。異性体は最初に溶出される。Rt:約24分,αD25°7874°;純度HPLC>97.9;カラム:YMCPackproC18,溶離液H2OA/アセトニトリルB中で10mMNH4OAc,t=0,B=30,t=15分B=100,t=20分B=100。--N-ベンジルオキシカルボニル-[2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-酢酸[化合物-6m]上記に記載されるように得て、2番目に溶出される。Rt:約30分.[α]D25:-81.35°CHCl3中でc=1.0,鏡像体過剰率>99.3,HPLC純度:>93.R,S-N-ベンジルオキシカルボニル-2-アミノ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-酢酸化合物6n化合物6mについての記載と同様に得た。収率95。m.p.127°C。1HNMRppm1288787771735718665511507316207R,S-エチル-N-ベンジルオキシカルボニル-2-アミノ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテート:化合物6mと同様に得た。収率31,m.p.95°C。1HNMRppm806770736716518510416315204117R,S-エチル-2-アミノ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテート:化合物6mと同様に得た。収率47,m.p.110°C。1HNMRppm773732719659446409316205118R,S-エチル-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-2-ヒドロキシルアミノイルイデン-アセテート化合物6mと同様に得た。収率77.5,m.p.101°C。1HNMRppm773733718655567509418314205118R,S-N-メチル-2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-酢酸化合物6oEtOH10ml中の下記に記載のBOC保護誘導体800mg,0.15mmolを、6NHCl10mlと共に室温で攪拌する。それを濃縮し、該残渣をEtOAc中に入れ、所望生成物を75の収率で得る。1HNMR400MHzDMSOd6δ175234320497664720734736774MS4152R,S-N-メチル-N-tert-ブトキシカルボニル-2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-酢酸化合物6p対応するN-メチルアミノ酸化合物をMeOH中のBOC無水物で室温にて20時間処理することによって得た。該アミノ酸化合物は、R,S-N-トリフルオロアセチル-2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-酢酸エチルを、THF中のNaH/CH3Iで処理して0°C,2h、R,S-N-メチル-N-トリフルオロアセチル-2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-酢酸エチルを得て、これをNaOH/EtOHで加水分解することによって得る収率65。1HNMR400MHzDMSOd6δ122196291316424599657723733735770式IおよびIIの化合物の製造の代表的な例は下記に示される:実施例1:2-ニトロオキシエチル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート硝酸テトラブチルアンモニウム0.9mmolを、トルエン5ml中の下記に記載のメシレート溶液0.3mmolに加え、得られた溶液を1時間加熱還流する。続いて、H2Oおよびエチルエーテルを加え、該相を分離し、有機相をNaCl水溶液、続いてH2Oで洗浄する。該有機相を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーで精製するシリカ,ヘキサン/EtOAc。m.p.124~126°C,収率69。1HNMR200MHzδ204296353437442467470648711715736740763MSESImz4812-メチルスルホニルオキシエチル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イルアセテートDMAP0.03mmolおよびジイソプロピルエチルアミンDPEA0.5mmolを、0°CでDCM10ml中の2-ヒドロキシエチル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イルアセテート溶液に加え、MsCl0.6mmolを加え、それを室温で3時間攪拌する。続いて、H2Oを加え5ml、それを1時間攪拌し、該相を分離し、該有機相をNaHCO3、続いてH2Oで洗浄する。それを乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーシリカ;ヘキサン/EtOAcで精製する。油状物,収率76。1HNMR200MHzδ205296350413433651708714737741762MSESImz515実施例1-II:2-ヒドロキシエチル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテートエタンジオール0.9mmolおよびDMAP0.3mmolを、DCM15ml中の酸化合物6a溶液0.3mmolに加える。5分後、DCM5ml中のEDC0.6mmol溶液を加える。それを室温で3時間攪拌し、続いてNaCl水溶液、次いでH2Oで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーシリカ,ヘキサン/EtOAcで精製する。収率60,m.p.121~123°C。1HNMR200MHzδ205296354382411427650709714735740762MSESImz436実施例2:2-ニトロオキシエチル-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート実施例1と同様に、下記に記載のメシレート化合物から調製した。収率61,m.p.110~112°C。1HNMR200MHzδ203298352438440467469647706715764MSESImz4992-メチルスルホニルオキシエチル-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート実施例1と同様に調製した。油状物,収率80。1HNMR200MHzδ204295353408425654709718761MSESImz533実施例2-II:2-ヒドロキシエチル-[2-1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート実施例1-IIと同様に、酸化合物6gから調製した。収率64,m.p.129~131°C。1HNMR200MHzδ201299350380410428652708717768MSESImz454実施例3:2-ニトロオキシエチル-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート実施例8と同様に、酸化合物6dおよび2-ニトロキシエタノールから得た。収率90,m.p.130°C。FTIRcm117381280114416258431HNMRδ768737715690650478440350300210実施例3-II:2-ヒドロキシエチル-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イルアセテート実施例8-IIと同様に、化合物6dおよびエタンジオールから得た。収率66,m.p.115°C。1HNMRδ768737715690650458440350300210208実施例4:2-ニトロオキシエチル-[1-4-メトキシ-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテート実施例8と同様に、化合物6cおよび2-ニトロキシエタノールから得た。収率40,m.p.122°C。FTIRcm117381280114416258431HNMRδ770719710689650473447360350300210実施例4-II:2-ヒドロキシエチル-[1-4-メトキシフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテート実施例8-IIと同様に、化合物6cから得た。収率53,m.p.105°C。1HNMRδ760718700696643465432358347240237201実施例5:2-ニトロキシエチル-[1-4-メチルチオフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテート実施例1と同様に、対応するメシレート化合物から得た。収率70,m.p.123°C。FTIRcm117381280114416258431HNMRδ780740700698650473447388350300210実施例5-II:2-ヒドロキシエチル-[1-4-メチルチオフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテート実施例1-IIと同様に、酸化合物6hおよびエタンジオールから調製した。収率65,m.p.116~118°C。1HNMRδ206215297351423452649712716738740762MSESImz495実施例6:3-ニトロオキシ-プロピル-[2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]アセテート実施例1と同様に調製した。収率65,m.p.116~118°C。1HNMR200MHzδ206215297351423452649712716738740762MSESImz495実施例6-II:3-ヒドロキシプロピル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート実施例1-IIと同様に、化合物6aおよび1,3-プロパンジオールから調製した。収率55,m.p.108~110°C。1HNMR200MHzδ183186195206297352365373428650712716737740762MSESImz450実施例7:3-ニトロオキシプロピル2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート実施例1と同様に調製した。収率69,m.p.126~128°C。1HNMR200MHzδ200213296349421451647706715764MSESImz4913-メチルスルホニルオキシプロピル-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート油状物,収率75。1HNMR200MHzδ182192203295354363375428653715721762MSESImz547実施例7-II:3-ヒドロキシプロピル-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート実施例1-IIと同様に、化合物6gおよび1,3-プロパンジオールから調製した。収率65,m.p.112~115°C。1HNMR200MHzδ180184194205298350364371425650712716762MSESImz468実施例8:3-ニトロキシプロピル-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテート3-ニトロオキシ-プロパン-1-オール0.0012mol、DMAP0.0048molを、DCM3ml中の酸化合物6d0.0012molに加え、5分間攪拌する。続いて、EDCを加え0.0024mol、それを室温で3.5時間攪拌する。それをH2O中に注ぎ入れ、DCMで抽出する。有機相を2NHClを用いて洗浄してpH2とし、NaHCO3水溶液で中性にし、そしてH2Oで洗浄する。それを乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーシリカ,クロロホルム/ヘキサン/EtOAc3:4:1で精製する。収率92,m.p.125°C。FTIRcm117421281115016308701HNMRδ7697407187126956504554253523022103-ニトロオキシ-プロパン-1-オール:3-ブロモプロパノール1.4mmolを、CH3CN8ml中のAgNO35.7mmolに加え、それを室温で24時間攪拌し、該溶媒を濃縮し、DCM20mlを加え、それをセライト上にて濾過し、濾液を乾燥させ、濃縮する。得られた油状物をそのまま使用する。1HNMRδ4593751961643-ニトロオキシ-プロパン-1-オールはまた、0°Cで、65w/vのHNO30.016mol,1.55ml、CH3CO2O0.059mol,5.56ml、氷AcOH0.097mol,5.56mlを加えた酢酸エチル50ml中に溶解させた1,3-プロパンジオール0.022molから調製することができる。これを室温で20時間反応させる。続いて、20KOH水溶液で中性にし、それをDCMで抽出し、H2Oで洗浄し、乾燥させ、該溶媒を濃縮し、該残渣をシリカクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン1:3で精製する。実施例8-II:3-ヒドロキシプロピル-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテート実施例1-IIと同様に、酸化合物6dおよび1,3-プロパンジオールから得た。収率60,m.p.110°C。1HNMRδ7687377156906504244123503002502101501実施例9:3-ニトロキシプロピル-[1-4-メトキシフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテート実施例8と同様に、酸化合物6cから得た。収率52,m.p.115°C。FTIRcm117421281115016308701HNMRδ767718707692649453424350301250247208実施例9-II:3-ヒドロキシプロピル-[1-4-メトキシフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテート実施例8と同様に、酸化合物6cおよび1,3-プロパンジオールから得た。収率37,m.p.103°C。1HNMRδ767718707692649425412385352300212170実施例10:3-ニトロキシプロピル-[1-4-メチルチオフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテート実施例8と同様に、酸化合物6hおよび3-ニトロオキシ-プロパン-1-オールから得た。収率55,m.p.118°C。FTIRcm117371281114216208441HNMRδ779744712696656446418359309253250210実施例10-II:3-ヒドロキシプロピル-[1-4-メチルチオフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテート実施例1-IIの記載と同様に、化合物6hおよび1,3-ブタンジオールから得た。収率55,m.p.108°C。1HNMRδ779744712696646426408339309250219209202実施例11:4-ニトロオキシブチル-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート実施例1と同様に調製した。収率61,m.p.102~104°C。1HNMR200MHzδ171187205299350416446649709717766MSESImz5274-メタンスルホニルオキシブチル-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート油状物,収率80。1HNMR200MHzδ179182204298349411426649708717763MSESImz560実施例11-II:4-ヒドロキシブチル-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート実施例1-IIと同様に、化合物6gおよび1,4-ブタンジオールから調製した。収率66,m.p.149~151°C。1HNMR200MHzδ157165168175202297346362415645711715760MSESImz482実施例12:4-ニトロオキシブチル-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート実施例8と同様に、化合物6dおよび4-ニトロキシブタノールから得た。収率72,m.p.114°C。FTIRcm117391279114116198401HNMRδ768737715690650447416357309220209実施例12-II:4-ニトロオキシブチル-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イルアセテート実施例8-IIと同様に、化合物6dおよび1,4-ブタンジオールから得た。収率55,m.p.103°C。1HNMRδ767718707692649440416357309220210202実施例13:4-ニトロオキシブチル-2-[1-4-メトキシフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート実施例8と同様に、化合物6cおよび4-ニトロキシブタノールから得た。収率30,m.p.109°C。FTIRcm117391279114116198401HNMRδ770722710700652450416357309250253209実施例13-II:4-ヒドロキシブチル-2-[1-4-メトキシフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート実施例8-IIと同様に、化合物6cおよび1,4-ブタンジオールから得た。収率42,m.p.105°C。1HNMRδ760718700696643437406358305246220206200実施例14:4-ニトロオキシブチル-2-[1-4-チオメチルフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート実施例8と同様に、化合物6hおよび4-ニトロキシブタノールから得た。収率50,m.p.115°C。FTIRcm117391279114116198401HNMRδ781740720699652447416357309250253209実施例14-II:4-ヒドロキシブチル-2-[1-4-チオメチルフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート実施例8-IIと同様に、化合物6hおよび1,4-ブタンジオールから得た。収率40,m.p.115。1HNMRδ782740718690642437406347305244220209208実施例15:R,S-2,3-ビスニトロオキシプロピル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセテート3-ヒドロキシプロパン-1,2-ジニトレート0.8mmol、DMAP0.3mmolを、DCM10ml中の酸化合物6a0.3mmolに加え、次いでDCM3ml中のEDC0.5mmolを滴下して加える。それを室温で2時間攪拌し、NaCl水溶液、続いてH2Oで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーシリカ,ヘキサン/EtOAc1:1で精製する。油状物,収率54。1HNMR200MHzppm205298355429434448462471475547549647712715738741763MSESImz5563-ヒドロキシプロパン-1,2-ジニトレート:NaOH6.5mmolを、0°Cで20mLのエタノール中の2,3-ビスニトロキシプロピルアセテート6.5mmolに滴下して加え、0°Cで30分間攪拌し、氷中に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、乾燥させ、濃縮する。得られた油状物はそのまま使用する。1HNMR200MHz3903984504855045525592,3-ビスニトロキシプロピルアセテート:4mLの濃H2SO4を-78°Cで2.5mLのHNO390に加え、0°Cに戻す。-78°CでDCM中の2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル酢酸メチル9.0mmolを加える。それを0°Cで1時間攪拌し、氷に注ぎ入れる。有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。得られた油状物はそのまま使用する。1HNMR200MHzCD3Cl2214104304825015722,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル酢酸メチル。1HNMR200MHzCD3Cl125218370398410430454実施例15-II:R,S-2,3-ビスヒドロキシプロピル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテートVA483ホウ酸1.5mmolを、6mLのホウ酸トリメチル中の2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル-2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イルアセテート溶液0.3mmolに加え、90°Cで1時間攪拌し、それを濃縮し、該残渣をCH2Cl2中に溶解させる。有機相を最初にNaCl水溶液で洗浄し、続いてH2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーシリカ,EtOAcで精製する。油状物,収率60。1HNMR200MHzδ204258296347398417421649710714735738760MSESImz4662,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル-2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イルアセテート2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメタノール0.9mmolおよびDMAP0.3mmolを、15mLのCH2Cl2中の酸化合物6a0.3mmolに加える。次いで、5mLのCH2Cl2中のEDC0.6mmolを加える。これを室温で1.5時間攪拌し、続いてNaCl水溶液、次いでH2Oで洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、次いで該溶媒を濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーシリカ,ヘキサン/EtOAc7:3で精製する。油状物,収率78。1HNMR200MHzδ134139205296354370377401436651711715736739762MSESImz506実施例16:R,S-2-ニトロオキシエチル-[2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-アセテートPd/C0.1.98g,11.6mmolを、THF20ml中のN-ベンジルオキシカルボニル-2-ニトロキシエチル-[2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]アセテート溶液実施例8と同様に化合物6mから調製1mmolに加え、続いてそれを1.5時間水素化する。続いて、セライト上で濾過し、該溶液を濃縮する。該残渣を、クロマトグラフィー酸化アルミニウム,ヘキサン/EtOAc1:1で精製する。収率65,m.p.122°C。FTIRcm13322162117401279114115948461HNMRppm771737717712644558540470450444301213実施例16-II:R,S-2-ヒドロキシエチル-[2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-ピロール-3-イル]]-アセテート実施例16と同様に、化合物6lおよびエチレングリコールから得た。m.p.102°C。1HNMRppm769735717712695640555541510430400301210実施例17:R,S-2-ニトロオキシエチル-[2-アミノ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-アセテート実施例16と同様に、R,S-N-ベンジルオキシカルボニル-2-ニトロキシエチル-2-アミノ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテートから調製した。収率70,m.p.120°C。FTIRcm13350162617441279114115948461HNMRppm771737717712692642558540470450444301218R,S-N-ベンジルオキシカルボニル-2-ニトロキシエチル-2-アミノ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセテート実施例8の記載と同様に、化合物6nおよび2-ニトロキシエタノールから得た。収率80,m.p.85°C。FTIRcm1171312791141163315948461HNMRppm771737717712692642558540514470450444301218実施例17-II:R,S-2-ヒドロキシエチル-[2-アミノ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-アセテート実施例16と同様に、化合物6mおよびエチレングリコールから得た。m.p.102°C。1HNMRppm766730715710690641553540511433401301209実施例18:R,S-3-ニトロオキシプロピル-[2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-アセテート実施例16と同様に、化合物6mおよび3-ニトロキシプロパノールから得た。収率75,m.p.115°C。FTIRcm13350162617441279114115948461HNMRppm770729718708641556539471439435301218190実施例18-II:R,S-3-ヒドロキシプロピル-[2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-アセテート実施例16-IIと同様に、化合物6mおよび1,3-プロパンジオールから得た。収率45,m.p.107°C。1HNMRppm770729718708636556532431423389301244218180実施例19:R,S-3-ニトロオキシプロピル-[2-アミノ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-アセテート実施例16と同様に、化合物6nおよび3-ニトロキシエタノールから得た。収率70,m.p.117°C。FTIRcm13340162317401259114015948551HNMRppm770739718709693641556537466442439301218193実施例19-II:R,S-3-ヒドロキシプロピル-[2-アミノ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-アセテート実施例16と同様に、化合物6nおよび1,3-プロパンジオールから得た。収率40,m.p.110°C。1HNMRppm771741715705697640559536441402393301250218189実施例20:R,S-4-ニトロオキシブチル-[2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-アセテート実施例16と同様に、化合物6mおよび4-ニトロキシブタノールから得た。収率66,m.p.108°C。FTIRcm13310163317221280116016018611HNMRppm771725715707641556537465440432301218190実施例20-II:R,S-4-ヒドロキシブチル-[2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-アセテート実施例16と同様に、化合物6mおよび1,4-ブタンジオールから得た。収率40,m.p.101°C。1HNMRppm770737715709645580535425378300260205168実施例21:R,S-4-ニトロオキシブチル-[2-アミノ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-アセテート実施例16と同様に、化合物6nおよび4-ニトロキシブタノールから得た。収率57,m.p.110°C。FTIRcm13350162617441279114115948461HNMRppm771723710707691640556537465440432301218190実施例21-II:R,S-4-ヒドロキシブチル-[2-アミノ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]]-アセテート実施例16と同様に、化合物6nおよび1,4-ブタンジオールから得た。収率40,m.p.98°C。1HNMRppm770743715705697640559535443400393301250218187実施例22:N-[2-ニトロキシエチル]-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド下記:DIPEA2.17mmol、EDC1.08mmol、HOBt0.17mmolおよび2-ニトロキシエチルアミンニトレート0.54mmolを、0°CでDCM10ml中の酸化合物6a0.54mmolに加える。これを0°Cで1時間、続いて室温で2時間攪拌する。H2Oでクエンチし、DCMで抽出し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーシリカ,EtOAcで精製する収率87。1HNMRppm1972913403513554484516396436467067097337347557572-ニトロキシエチルアミンニトレート:HNO3100,3mlを20mLのDCMに0°Cで加え、該溶液を10分間攪拌し、続いて2-エタノールアミン16mmolを加える。50分後、無水酢酸2.0mlを滴下して加える。得られた溶液を室温で40分間攪拌する。得られた沈殿物を濾過する。m.p.89°C,収率90。FTIRcm116368801HNMRppm480340実施例22-II:N-[2-ヒドロキシエチル]-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド実施例22と同様に、酸化合物6aおよび2-アミノエタノールから調製した収率98。1HNMRppm205265270298339347623645712716737742761769MSESImz413実施例23:N-[2-ニトロキシエチル]-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド実施例22と同様に、化合物6gから調製した収率90。m.p.135°C。FTIRcm1330016401520cm1127815958651HNMRppm770723643612459363349302209実施例23-II:N-[2-ヒドロキシエチル]-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド実施例22-IIと同様に、化合物6gから得た。収率80,m.p.99°C。1HNMRppm767716699646640370348340300270204実施例24:N-[2-ニトロキシエチル]-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド実施例22と同様に、化合物6dから得た。収率90,m.p.133°C。FTIRcm1330016401520127815958651HNMRppm771718640612459363349302204実施例24-II:N-[2-アミノ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド実施例22-IIと同様に、化合物6dから得た。収率85,m.p.97°C。1HNMRppm770740719713696687647640370348340300270204実施例25:N-[3-ニトロキシプロピル]-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド実施例22と同様に、化合物6aおよび3-ニトロキシプロピルアミンニトレートから調製した油状物。1HNMR1821902012953353404456256407057187307457507623-ニトロオキシプロピルアミンニトレート実施例22の記載と同様に得た。収率80,m.p.90°C。FTIRcm116368801HNMRppm480360210実施例25-II:N-[3-ヒドロキシプロピル]-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド実施例22-IIと同様に、化合物6aおよびプロパノールアミンから調製した。収率64。1HNMRppm161172204237299343346354363631711717737743763767実施例26:N-[3-ニトロキシプロピル]-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド実施例22と同様に、化合物6gから得た。収率80,m.p.127°C。FTIRcm1330016401520127815958651HNMRppm770723643612459363349302209189実施例26-II:N-[3-ヒドロキシプロピル]-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド実施例22-IIと同様に、化合物6gおよびプロパノールアミンから得た。収率70,m.p.105°C。1HNMRppm760720641590398363349304209186実施例27:N-[3-ニトロキシプロピル]-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド実施例22と同様に、化合物6dから調製した。収率76,m.p.125°C。FTIRcm1330016401520127815958651HNMRppm772730724640603449362340311207188実施例27-II:N-[3-ヒドロキシプロピル]-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド実施例22-IIと同様に、化合物6dおよびプロパノールアミンから得た。収率72,m.p.102°C。1HNMRppm766729721639611392359352309210190実施例28:S-3-ニトロキシ-2-[[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド]プロパン酸TEA2.88mmolおよびBOP0.769mmolを、THF10ml中の酸化合物6a0.56mmolに加え、続いて室温で1時間攪拌する。S-2-アミノ-3-ニトロキシプロピオン酸1.189mmolを加え、室温で2~3時間攪拌する。それを濾過し、濃縮し、該残渣を10K2CO3中に入れ、生じた沈殿物を濾過により分離する。該濾液を減圧下で濃縮し、10K2CO3溶液で処理し、DCMで抽出し、2NHClで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。収率90。1HNMR20029635148749564468268571171573674575976310351045MSESImz5018S-2-アミノ-3-ニトロキシプロピオン酸:濃HNO33mLを0°CでDCM20mlに加え、それを10分間攪拌し、S-セリン16mmolを加え、0°Cで50分間攪拌し、続いて無水酢酸2mlを滴下して加え、該反応混合物を室温に戻し、その温度で40分間攪拌する。該生成物を、エチルエーテルを加えて沈殿させ、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。油状物,1HNMR477499831実施例28-II:S-3-ヒドロキシ-2-[[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド]プロパン酸下記:DIPEA2.43mmol、EDC1.63mmol、HOBt0.27mmolおよびL-セリンエチルエステル二塩酸塩0.8mmolを、0°CでDCM10ml中の酸化合物6a0.8mmolに加える。それを室温で12時間攪拌し、続いてH2Oで洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーシリカ,EtOAc/MeOH9:1で精製して、N-[1-カルボキシエチル-2-ヒドロキシエチル]-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メタンスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-アセトアミドを得る。油状物,収率77。1HNMRppm125205270297351393420463648674711716737740760764該カルボキシエチル誘導体0.55mmolを、EtOH5ml中のNaOH0.55mmolで0°Cにて1時間処理する。これを3NHClでpH6まで酸性にし;該溶媒を留去し、該残渣をEtOAc中に入れる。有機相を、NaCl水溶液で中和するまで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をEtOAc/n-ヘキサンで処理して、生成物を得る。m.p.80~83°C,収率50。1HNMRppm1973113343553754234314955046547107227407497597668068101259MSESImz455mz495実施例29:S-3-ニトロキシ-2-[[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド]プロパン酸TEA0.5mlおよびBOP0.84mmolを、THF中の酸化合物6g溶液0.7mmolに加える。1時間後、S-2-アミノ-3-ニトロキシプロピオン酸のニトレート化合物1.5mmolを加え、それを室温でさらに2時間攪拌する。続いて、濃縮し、該残渣を10K2CO3中に溶解させ、次いで濾過する。得られた溶液を2NHClでpH2まで酸性にし、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させる;収率80,m.p.109°C。FTIRcm13300173416401520127815958651HNMRδ770730723673650470420354301207実施例29-II:S-3-ヒドロキシ-2-[[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド]プロパン酸実施例28-IIと同様に、化合物6gおよびS-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオン酸から得た。収率90,m.p.120°C。1HNMRδ770731722673650470420354301207実施例30:S-3-ニトロキシ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド]プロパン酸実施例28と同様に、化合物6dおよびS-2-アミノ-3-ニトロキシプロピオン酸から得た。収率80,m.p.110°C。FTIRcm13310173416401520127815958651HNMRδ770720673650460412351310209実施例30-II:S-3-ヒドロキシ-2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド]プロパン酸実施例28と同様に、化合物6dおよび2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオン酸から得た。収率89,m.p.115°C。1HNMRδ770720673652471420350301205実施例31:R,S-4-ニトロキシ-2-[[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド]ブタン酸実施例28と同様に、化合物6aおよびR,S-2-アミノ-4-ニトロキシブタン酸ニトレートから調製した。1HNMR203210330297344458460455462645689692705710730740752758MSESImz51592-アミノ-4-ニトロキシブタン酸,ニトレート塩。実施例28と同様に、R,S-ホモセリンから得た。収率88,m.p.104°C。FTIRcm13165173016258801HNMRδ473414237実施例31-II:R,S-4-ヒドロキシ-2-[[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド]ブタン酸下記:DIPEA1.62mmol、EDC1.08mmol、HOBt0.18mmolおよびL-ホモセリン0.54mmolを、0°CでDCM10ml中の酸化合物6a0.54mmolに加える。反応混合液を室温で12時間攪拌し;これをH2O中に注ぎ入れ、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮する。得られた残渣をEtOAcから結晶化する。ラクトン中間体2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]N-2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル-アセトアミドを得る。収率63。1HNMR206217276289298352417463627632645712716740741762766MSESImz4531該ラクトン誘導体0.345mmolをEtOH5ml中のNaOH0.0345mmolで0°Cにて1時間処理する。該溶液を3NHClでpH6まで酸性にし;該溶媒を濃縮し、残渣をEtOAc中に入れる。有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該生成物をジエチルエーテルから結晶化する。収率50。1HNMR1691871973123303333424214326527107197437467607648158201245MSESImz4691実施例32:R,S-4-ニトロキシ-2-[[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド]ブタン酸実施例29と同様に、化合物6gおよび2-アミノ-4-ニトロキシブタン酸から89の収率で得た。m.p.116°C。FTIRcm13300173416401520127815958651HNMRδ770730663650469440346307240235209実施例32-II:R,S-4-ヒドロキシ-2-[[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド]ブタン酸実施例31と同様に、化合物6gおよび2-アミノ-4-ヒドロキシブタン酸から得た。収率82,m.p.125°C。1HNMRδ772735659657459370346307210209実施例33:R,S-4-ニトロキシ-2-[[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド]ブタン酸実施例31と同様に、化合物6dおよび2-アミノ-4-ニトロキシブタン酸から得た。収率89,m.p.112°C。FTIRcm13300173416401520127815958651HNMRδ770732660653462433350309243241209実施例33-II:R,S-4-ヒドロキシ-2-[[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド]ブタン酸実施例31と同様に、化合物6dおよび2-アミノ-4-ヒドロキシブタン酸から得た。収率79,m.p.130°C。1HNMRδ769731657644443367340305207201実施例34:R,S-2-アミノ-N-2-ニトロキシエチル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-2-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド2-ニトロキシエチルアミンから同様に調製した。実施例34-II:R,S-2-アミノ-N-2-ヒドロキシエチル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-2-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド2-アミノエタノールから同様に調製した。実施例35:R,S-2-アミノ-N-2-ニトロキシプロピル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-2-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド3-ニトロキシプロピルアミンから同様に調製した。実施例35-II:R,S-2-アミノ-N-2-ヒドロキシプロピル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-2-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]アセトアミド実施例36:2-[2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]エチルニトレート硝酸テトラブチルアンモニウム0.9mmolを、トルエン5ml中の下記に記載のメシレート化合物0.3mmolに加え、該溶液を1時間加熱還流する。続いて、H2Oおよびエーテルを加え、該相を分離し、有機相をNaCl水溶液、続いてH2Oで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーシリカ,ヘキサン/EtOAcで精製する。収率70,m.p.78~80°C。1HNMR200MHzppm203275295364377461643709715736740761MSESImz4672-[2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]エチルメタンスルホネートDMAP0.03mmolおよびDIPEA0.5mmolを、DCM10ml中の実施例36-IIのアルコール化合物0.3mmolに加える。MsCl0.6mmolを0°Cで加え、これを室温で3時間攪拌する。続いて、H2O5mlを加え、これを1時間攪拌し、該相を分離し、有機相をNaHCO3水溶液、続いてH2Oで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーシリカ,ヘキサン/EtOAcで精製する。油状物,収率81。1HNMR200MHzδ203275295297365377434439643709714735739760MSESImz500実施例36-II:2-[2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]エタノールp-トルエンスルホン酸0.1mmolを、室温でMeOH6ml中の1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-3-[2-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシ]エチル-1H-ピロール0.7mmolに加える。反応混合液を55°Cで1時間攪拌する。続いて30mLのH2Oを加え、これをエーテルで抽出する。有機相をNaCl水溶液、続いてH2Oで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーシリカ,ヘキサン/EtOAc,3:7で精製する。油状物,収率83。1HNMR200MHzδ203223277295357372643709715734740760MSESImz4221-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-3-[2-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシ]エチル-1H-ピロール臭化テトラブチルアンモニウム0.2mmolおよび2-ブロモエトキシテトラヒドロ-2H-ピラン1.4mmolを、0°Cで5mLのNaOH溶液50中の1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-3-2-エトキシエチル-1H-ピロール0.7mmolに加える。該懸濁液を70°Cで60時間攪拌する。続いてNaCl水溶液16mlを加え、エーテルで抽出する。該有機相をNaCl水溶液、続いてH2Oで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーシリカ,ヘキサン/EtOAc1:1で精製する。油状物,収率79。1HNMR200MHzδ147181201274292339349353370378388460643707711732737758MSESImz5061-フェニル-3-2-ヒドロキシエチル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロールWO2008014821に記載されるように調製した。実施例37:2-[2-[2-1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]エチルニトレート実施例36と同様に調製した。油状物、収率70。1HNMRppm2032752983633784626437037167637672-[2-[2-1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]エチルメタンスルホネート実施例36と同様に調製した。油状物、収率98。1HNMRppm203275299365377437642708715762767実施例37-II:2-[2-[2-1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]エタノール実施例36-IIと同様に調製した。収率56,m.p.110~114°C。1HNMRppm2012032762983573716427027147617664-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-3-2-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシエチル-1H-ピロール油状物,1HNMRppm151179203277299345392464644707715762767実施例38:2-[2-[2-1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]エチルニトレート実施例36と同様に調製した。m.p.94~97°C,収率70。1HNMR2072773013673794646446886967107187367387667692-[2-[2-1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]エチルメタンスルホネート油状物,1HNMR207276298366376437642683695702720729740761766実施例38-II:2-[2-[2-1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]エタノール実施例36-IIと同様に調製した。油状物。1HNMR2062172762983573776426836937027167297407617663-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-3-2-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシエチル-1H-ピロール油状物。1HNMR141196204274296341390461643681739760764実施例39:2-[2-[2-1-3,4-ジフルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]エチルニトレート実施例36と同様に調製した。m.p.93~96°C。1HNMR2042742973633784626426887097137217637712-[2-[2-1-3,4-ジフルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]エチルメタンスルホネート:油状物。1HNMR205277299365376438642687703711720765770実施例39-II:2-[2-[2-1-3,4-ジフルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]エタノール実施例36-IIと同様に調製した。m.p.138~140°C。1HNMR202237273263543726396856987017187597663,4-ジフルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-3-2-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシエチル-1H-ピロール油状物。1HNMR14818119826929333634456638681699706720759763実施例40:3-[2-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イルエトキシ]プロピルニトレート実施例36と同様に調製した。収率65,m.p.131~133°C。1HNMR200MHzδ194205275297355367457643711715737739762MSESImz4813-2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イルエトキシプロピルメタンスルホネート油状物,収率80。1HNMR200MHzδ196208275294298356367434643711716736740762MSESImz514実施例40-II:1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-3-2-プロピルオキシルエチル-1H-ピロール実施例36-IIと同様に調製した。油状物,収率84。1HNMR200MHzδ147189201272293340348352362374385453641707711732737758MSESImz520実施例41:3-[2-[2-1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]プロピルニトレート実施例36と同様に調製した。収率84,m.p.114~116°C。1HNMR2012042062773023563664596447097177677693-2-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イルエトキシプロピルメタンスルホネート油状物,1HNMR195202203275295299355365434641708720763768実施例41-II:3-[2-[2-1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]プロパノール実施例36-IIと同様に調製した。収率40,m.p.100~102°C。1HNMRppm178189203275360379642707716765MSESImz466実施例42:3-[2-1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イルエトキシ]プロピルニトレート実施例36と同様に調製した。m.p.111~113°C。1HNMR194203206274300354365456642686695704717731742764768実施例42-II:3-[2-1-3-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イルエトキシ]プロパノール実施例36-IIと同様に調製した。油状物,1HNMR176188204247271298351382641683693702716729740761766実施例43:R,S-2-[3-ニトロキシプロピル]-1-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エタンアミン対応するN-BOCアミノエステル化合物を出発物質として、実施例36と同様に調製した。実施例43-II:R,S-2-[3-ニトロキシプロピル]-1-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エタンアミン対応するN-BOCアミノエステル化合物を出発物質として、実施例36-IIと同様に調製した。実施例44:R,S-2-[2-ニトロキシエチル]-1-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エタンアミンNH-Boc誘導体0.24mmol、AlCl30.24mmol、中性Al2O3186.5mgを閉じた管中に入れ、マイクロ波を3分間照射する50PW,100°C。反応混合液をEtOAc中に入れ、シリカ上にてEtOAcで溶出して濾過する。有機相をNaHCO3、続いてNaClで洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーシリカ,EtOAcで精製する。油状物,収率20。1HNMRppm198295295370379439446460463683709713759763R,S-2-[2-ニトロキシエチル]-1-[[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-N-tert-ブトキシカルボニル]エタンアミントルエン5mL中に溶解させた下記に記載のスルホン酸メタン0.23mmolを、還流下にて硝酸テトラブチルアンモニウム0.960mmolで1.5時間処理し、続いてH2OおよびEtOAcを加える。該相を分離し、有機相をH2Oで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。それをクロマトグラフィーシリカ,CH2Cl2/EtOAcで精製する。油状物,収率77.5。1HNMR141206296370381461487502648701714761766R,S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]エチルメタンスルホネートDIPEA0.526mmolおよびDMAP0.037mmolを、CH2Cl210mL中の下記に記載のアルコール化合物0.375mmolに加え、続いてMsCl0.754mmolを0°Cで加え、それを室温で1時間攪拌する。続いて、NaHCO3水溶液を加え、それをCH2Cl2で抽出し、有機相をH2Oで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。1HNMRppm143209297299373380437490497645708715764779R,S-2-[2-ヒドロキシエチル]-1-[[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-N-tert-ブトキシカルボニル]エタンアミンメタノール50ml中の下記に記載のテトラヒドロピラニルエーテル2.1g,0.0034molおよびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム1.02g,0.004molの溶液を、45°Cで19時間攪拌する。該溶媒を濃縮し、該残渣をEtOAcで抽出し、H2Oで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該生成物をクロマトグラフィーシリカ,ヘキサン-EtOAc,1:4で精製する1.35g,75。1HNMR400MHzDMSOd6δ13820231534534935939245850171672973176913CNMR100MHzDMSOd611132876408243884708607272557387781211103116851216012730130701308313095130991351513785155591600916334MS5552R,S-N-tert-ブトキシカルボニル-1-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-3-[2-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシ]エチル-1H-ピロールR,S-N-tert-ブトキシカルボニル-1-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロロ-3-イル]エタノール6g,0.0123molおよび3-ブロモエタノール-テトラヒドロピラニルエーテル16.43g,0.0736molを、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩600mgを含有する50NaOH水溶液19.8mL,0.2456mol中にて65°Cで7時間加熱する。続いて、DCMで抽出し、該抽出物をNaCl水溶液、次いでH2Oで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーシリカ,ヘキサン-EtOAc1:5で精製する4.5g,収率64。MS6392R,S-N-tert-ブトキシカルボニル-1-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロロ-3-イル]エタノールTHF75ml中の下記に記載のエステル化合物10g,26mmolの溶液を、0°Cで水素化アルミニウムリチウム2.1g,55.6mmolの懸濁液に滴下して加え、それを0°Cで1時間攪拌する。それに10NaClを加えて中和し、セライト上にて濾過し、濃縮する。該残渣をEtOAc中に入れ、1NHCl、H2OおよびNaCl水溶液で洗浄し、続いて乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーシリカ,ヘキサン-EtOAc1:1で精製して、該生成物を生じる5.4g,収率59。1HNMR400MHzCDCl3δ14721227000030138339248350164771171371576913CNMR100MHzCDCl3110828394444501479961091811651196212743130031311013178134461371613799156361607716325MS5115エチル-R,S-N-tert-ブトキシカルボニル-2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロロ-3-イル]アセテートメタノール15ml中のR,S-2-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロロ-3-イル]酢酸10g,0.02326molを、Boc無水物10.1g,0.04651molで処理し、該反応混合物を室温で18時間攪拌する。続いて、それをH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。それをH2Oで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーシリカ,ヘキサン:EtOAc1:20で精製する収率:7g,57。1HNMR400MHzDMSOd6δ118139202316409414512665718733735752771MS5532実施例45:R,S-2-[3-ニトロキシプロピル]-1-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エタンアミン実施例44と同様に調製した。油状物,1HNMRppm195202204297360372419429452460656707715707715762767R,S-2-[3-ニトロキシプロピル]-1-[[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-N-tert-ブトキシカルボニル]エタンアミン油状物,1HNMRppm143195205208298355369453482498644707714763768R,S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-エトキシル]プロピルメタンスルホネート油状物,収率78.4。1HNMRppm142176211293297355367431486504645706714762766実施例45-II:R,S-2-[3-ニトロキシプロピル]-1-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エタンアミン実施例44-IIと同様に調製した。油状物,1HNMR180193297364379403429662700737762775R,S-N-tert-ブトキシカルボニル-1-アミノ-2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-3-[2-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシプロピルオキシル]エチル-1H-ピロール3-ブロモプロパノール-テトラヒドロピラニルエーテルを出発物質として、実施例44-IIと同様に調製した。収率:64,MS6532実施例46:2-ニトロオキシ-[2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]アセテートDCM5ml中の1-フェニル-3-2-ヒドロキシエチル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール0.4mmol、DMAP0.4mmolおよびEDC0.8mmolを、DCM20ml中の2-ニトロオキシ酢酸0.8mmolの溶液に加える。反応混合液を室温で3時間攪拌し、続いてNaCl水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーシリカ,ヘキサン/酢酸エチル1:1で精製する。収率85。m.p.127~129°C。1HNMR200MHzδ201212246282297428449641711715736738762MSESImz509実施例47:3-ニトロオキシ-[2-[1-4-フルオロフェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]エトキシ]ブタノエート実施例46と同様に、4-ニトロオキシブタン酸から調製した。収率85,m.p.127~129°C。1HNMR200MHzδ201212246282297428449641711715736738762MSESImz509実施例48:2-ニトロキシ-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]アセトアミド実施例8と同様に、ニトロキシ酢酸で処理して2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-エタンアミンから得た。実施例48-II:2-ヒドロキシ-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]アセトアミドメタノール10mL中の2-アセトキシ-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]アセトアミド0.95g,0.210mmolの溶液を、水10mL中のK2CO30.58g,0.421mmolで処理する。反応混合液を50°Cで2時間加熱し、続いて濃縮し、該残渣をCH2Cl2で抽出する。それを乾燥させ、濃縮し、該生成物を98の収率で得る。1HNMR400MHzCDCl3δ2052412743003563584136446567147167397447652-アセトキシ-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]アセトアミドTEA0.29g,0.296mmolおよびアセトキシアセチル0.323g,0.00237molを、0°CでCH2Cl210mL中の2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-エタンアミンW20080148210.7g,0.00197molの溶液に加える。それを室温で2時間攪拌する。続いて、水中に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出し、NaHCO3水溶液、次いでH2Oで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。得られた固形物0.85g,95.5をそのまま次のステップに使用する。実施例49:2-ニトロキシ-N-メチル-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]アセトアミドN-メチル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-エタンアミンを出発物質として同様に得た。実施例49-II:2-ヒドロキシ-N-メチル-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]アセトアミドN-メチル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-エタンアミンを出発物質として同様に得た。実施例50:3-ニトロキシ-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]プロピオンアミド実施例48と同様に得た。実施例50-II:3-ヒドロキシ-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]プロピオンアミド実施例48-IIと同様に得た。実施例51:3-ニトロキシ-N-メチル-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]プロピオンアミドN-メチル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-エタンアミンを出発物質として同様に得た。実施例51-II:3-ヒドロキシ-N-メチル-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]プロピオンアミドN-メチル-2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-エタンアミンを出発物質として、実施例48-IIと同様に得た。実施例52:R,S-2-アミノ-3-ニトロキシ-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]プロピオンアミドR,S-N-ベンジルオキシカルボニル-2-アミノ-3-ニトロキシ-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]プロピオンアミドを出発物質として、実施例52-IIと同様に得た。実施例52-II:R,S-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]プロピオンアミドPd/C95mg,10を、THF15mL中のR,S-N-ベンジルオキシカルボニル-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]プロピオンアミド0.9g,0.15mmolの溶液に加え、続いて1atmで1.5時間水素化し、これを濾過し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーシリカ,CHCl3中で0~5MeOHで精製する。収率50。1HNMR400MHzDMSOd6δ200242314328331386387440654717721723744749764R,S-N-ベンジルオキシカルボニル-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-[2-1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル-エチル]プロピオンアミド4~5°CのTEA0.605g,0.59mmol、HOBt0.06g,0.03mmolおよびEDC0.9g,0.47mmolを、0°CのDCM15mL中のN-ベンジルオキシカルボニル-セリン0.95g,0.39mmolの溶液に加え;5分間攪拌し、DCM3mL中の2-[1-フェニル-2-メチル-5-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピロール-3-イル]-エタンアミン1.4g,0.39mmolを加え、続いて室温で3時間攪拌する。該反応混合液を1.5NHCl、NaHCO3水溶液およびH2Oで洗浄し、続いて乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーシリカ,ヘキサン中で0~15EtOAcで精製する収率1.3g,57。1HNMR400MHzDMSOd6δ198255258313326353359402485495506654716723730736743749763799UPLC576本化合物の薬理活性COX-1およびCOX-2酵素に対する阻害活性のインビトロ測定マウス単球/マクロファージ細胞株J774は、ダルベッコ変法イーグル培地DMEMグルタミン2mM、HEPES25mM、ペニシリン100u/mL、ストレプトマイシン100μg/mL、10のウシ胎児血清FBSおよび1.2のピルビン酸ナトリウムを含有する中で増殖させる。前記細胞は、2.5x105細胞/mLの密度で24ウェルプレート中または10cmの直径の培養皿1x107細胞/10mL/皿中に広げ、CO25/O295雰囲気中にて37°Cで2時間保つ。実験直前、放射性免疫学的実験中の妨害を回避するため、培地をFBSを含まない新鮮な培地に交換し、細胞を下記に記載されるように刺激する。COX-1活性の評価前記細胞は、試験化合物で15分間前処理し、続いてアラキドン酸15x106mと共に30分間インキュベートする。インキュベーション終了時に、放射性免疫学的アッセイにより産生したPGE2量を評価するために上澄み液を収集する。COX-2活性の評価前記細胞は、E.coliのリポ多糖10μg/mLで24時間刺激して、試験化合物の非存在および/または存在中において、COX-2の産生を誘導する。放射性免疫学的アッセイにより産生したPGE2量を評価するために上澄み液を収集する。統計学的解析各実験群において、異なる処理条件ごとにウェルを3個ずつ使用した。結果は、3個の実験の平均値であり、コントロールと比較した試験化合物のPGE2産生についてのパーセント阻害として表す。データは、シグモイド用量反応方程式複合法面を用いて評価したGraphPadソフトウェア。IC50および95精度区間は、プログラムGraphPadInstatを用いて算出したGraphPadソフトウェア。NO遊離を評価するためのインビトロ試験インビトロプロトコール化合物の活性は、正常血圧を示す雄ウィスターラット250~350gの胸部大動脈の単離した弁輪について調べた。エーテルで軽く麻酔をかけた後、これらのラットを頸椎脱臼法および全採血で屠殺した。大動脈をすばやく切除し、他の組織を取り除き、内皮層は、表面を皮下針で軽く擦ることによって取り外した。5m幅の大動脈の弁輪は、タイロード溶液生理食塩水溶液の組成mM:NaCl136.8;KCl2.95;CaCl21.80;MgSO41.05;NaH2PO40.41;NaHCO311.9;グルコース5.5を含有する20mlの浴槽中で、2gの前負荷と共に懸濁し、37°Cにサーモスタット制御し、O295およびCO25の雰囲気に保った。電圧変化は、マイクロダイナモメーターmicrodynamometerBuxcoElectronicsに接続したアイソメトリックトランスデューサーFTO3Erbaにより記録した。NO遊離の評価調製60分後、KCl20mMで前もって収縮させた血管輪を、アセチルコリンACH10μMで処理することによって内皮の除去を確認した。KClで誘導された収縮の10以下の弛緩は、内皮層の許容可能な除去を表すものと考え、弛緩≧10を示す臓器は廃棄した。内皮の完全な除去を確認して40分後、大動脈を単一用量のKCl20mMで処理して収縮させ、収縮が安定な状態になった後、試験化合物1nM~10μMを累積濃度3回ごとに徐々に上昇で加えた。予備実験から、KCl20mMによって誘導された収縮は、浸透圧状態で少なくとも40分間安定のままであることがわかった。同一の実験は、内皮の除去を確認した後に大動脈調製物中でインキュベートした、周知のグアニル酸シクラーゼ阻害剤:ODQ1μMの存在中において行った。結果の解析血管弛緩活性は、20mMKClによって誘導した収縮緊張度と比較してパーセントとして調べた。薬力学的効力パラメータEmaxは、20mMKClによって誘発される収縮緊張度と比較したパーセンテージとして表され、試験分子によって誘発される最大の血管弛緩効果に相当するものである。試験化合物の10μMの限界濃度投与される最も高い濃度が最大の効果に達していない場合、有効性パラメータEmaxは、限界濃度によって誘発される血管弛緩効果20mMKClによって誘発される収縮緊張度と比較してパーセントとして表されるに相当するものである。化合物の効力を示す薬力学的パラメータは、20mMKClによって誘発される収縮緊張度を半分まで減少させる試験化合物のモル濃度の負の対数として算出したpIC50として表した。pIC50は、50以下のEmaxパラメータを示した化合物については算出しなかったN.C.。有効性および効力のパラメータは、5~10回の実験に対して平均±標準誤差として表した。実験データは、プログラムGraphPadPrism3.0によって解析した。肝臓ホモジェネート物における硝酸化合物の遊離の測定NOは、非常に短い半減期数秒単位を有し、亜硝酸および硝酸イオンにすぐに酸化されるため、これらの無機代謝物に関する試験は、生物学的試料中でNOがNOドナーから遊離されているかどうかを調べるためによく用いられる。特に、本発明のいくつかの化合物、ナプロキシノドおよびニトロフェリシアン化ナトリウムSNPは、適当な共因子GSH2.5mM;NADH1mM;NADPH1mMを含有するラット肝臓ホモジェネート物中で37°Cにて1mMの濃度でインキュベートした。所定の間隔で、この混合物の一定分量を取り出し、KI0.1MおよびH2SO40.1Mの水溶液に加えた。これらの条件において、試験化合物によって遊離されたNOからホモジェネート物中で形成されたであろう亜硝酸イオンは、選択的かつ迅速にNOにさらに還元され、これはNO選択性電極Apollo4000システム;ISO-NOPセンサー,WPIにより電流測定で検出され、滴定される。結果の解析-肝臓ホモジェネート物中の亜硝酸濃度の時間依存的上昇を調べることによって、2つの記述的パラメータdescriptiveparameterを推定することができた。最大遊離:試験化合物のインキュベート4時間後に肝臓ホモジェネート物中で遊離された最大亜硝酸濃度であり、対照であるNOドナーSNPのインキュベート4時間後に肝臓ホモジェネート物中で遊離された最大亜硝酸濃度のパーセントとして表した。SNPは、非酵素学的メカニズムによって短時間で等モル量のNOを遊離できる急速なNOドナーとされていることから選択した。T12:試験化合物によって遊離される亜硝酸量は、その最大遊離の半分に相当する量とするために必要とされる時間分である。本発明の代表的な化合物についてのCOX-2阻害およびNOドナー特性に関する結果は、表7~8に示す;下記に記載の全ての化合物は、10μMでCOX-1に対して20以下の阻害を示し、よってCOX-2選択性である。表7:式Iの化合物のインビトロ薬理活性。NT:試験せず;NC:算出せず上記参照SE:ほとんど効果なし:本明細書に記載の他の化合物と比較してNO遊離を検出できない。表8:式IIの化合物のインビトロでの薬理学的活性下記に記載の式IIの全ての化合物は、10μMでCOX-1に対して20以下の阻害を示し、よってCOX-2選択性である。表1~2に示すデータにより、本発明のニトロエステル化合物は、それ自身すでにCOX-2阻害剤であり、前記活性を発揮するために、公知のCINODナプロキシノドおよびNOフルルビプロフェンなどの場合のように、式IIの化合物または式IIIの化合物への変換を必要としないことが示される。さらに、式Iの多くのニトロエステル化合物は、式IIの各アルコール化合物例えば、実施例3、4、9、10、12、37、38、41、42に記載の化合物より強力なCOX-2阻害剤であることが証明される。COX-2阻害の効力と式I/IIの化合物の構造とは、-1位のフェニル置換基のパターン、ニトロエステル官能基を生じる鎖の長さおよびタイプの組み合わせなどの様々な側面と関連している。例えば、エステル化合物I-aについては、実施例化合物9および10は、対応する実施例化合物13および14と比較し、ナプロキシノドに存在する4個の炭素原子を有する鎖の使用があまり良好な結果とはなりえない。他の場合において、-1位におけるフェニルの異なる置換基は、実施例化合物3、8、12で観察され得るように、鎖の長さにほとんど関係なくCOX-2の効力によって特徴付けられるエステル化合物I-aを生じる。COX-2に対する効力と鎖の長さとの密接な関連性はまた、式I-cの化合物間にも存在し、この場合、下記のように実施例化合物37と41、38と42を比較すると、より短い鎖が最も優れた効果を奏する。NOドナー特性はまた、-1位のフェニル置換基のパターン、およびニトロエステルを有する鎖の長さおよびタイプによって大きく影響を受ける。フェニル置換基の効果に関して、実施例化合物8と9、実施例化合物34と37、鎖の長さに関しては、実施例化合物1と6、実施例化合物34と40、鎖のタイプに関しては、実施例化合物29と23、29と32を比較することによって考察されうる。そして、優れたCOX-2阻害と適当なNOドナー特性を同時に得るためには例えば、実施例化合物3、4、12、34、37、38など、ニトロオキシエステル基を優れたCOX-2阻害剤と組み合わせるだけでは十分ではなく、ましてや公知のものから推定できるものではないことが知られている。NO遊離活性について、より詳細には、ほとんどの本化合物は、血管レベルで適当な活性を有することが立証され、有効性および効力の可変的なパラメータを伴って血管平滑筋において弛緩効果を示し表7、一例として、実施例4において化合物の血管弛緩効果に相関する濃度応答曲線を表2に示す。試験した化合物の薬理学的効果とNO遊離との相関関係について、式Iの化合物の活性もまた、1M濃度でODQ1H-[1,2,4]オキサジアゾール[4,3-a]キノキサリン-1-オンの存在中で試験した。実際、ODQは、グアニル酸シクラーゼの活性を阻害し、続いて血管平滑筋におけるNOの薬理学的効果に関連する細胞内cGMPのレベルを増加させることができるこの酵素の阻害剤である。式Iの全ての化合物についての血管拡張効果は、残りの血管弛緩活性が拮抗されない3個の誘導体を除いてODQによって拮抗されており、この実験の結果から、前記生物学的効果は、ニトロオキシエステル基によるNO遊離によって介在され、その後、NOによるグアニル酸シクラーゼの活性および平滑筋の弛緩を伴うことが示される。同様の効果は、ナプロキシノドでも示され、部分的な血管弛緩特性Emax=62±4および10mM単位の効力レベルpIC50=5.28±0.01を示した。実施例14、実施例18および実施例20の化合物のみが、ODQで十分に拮抗されない血管弛緩作用を示し、よってNO依存性ではない作用メカニズムに起因することが示されており、さらにセレコキシブなどの薬物についてはすでに発表されているKleinetalCardiovascRes200775390397。本化合物のNO遊離特性は、いくつかの代表的な化合物をラット肝臓ホモジェネート物中でインキュベートした後に得たデータによって確認した表9;図2~3。この生物学的基質ニトロオキシエステル基をNOに変換するために必要である酵素機構を内因的に備え、必要な共因子GSH、NADH、NADPHを適切に含有する中において、いくつかの本化合物をインキュベートすることによって、遅延したNOドナーのプロファイルに適合して、亜硝酸が時間依存的に生成することが示された。この実験モデルにおいて、ナプロキシノドをインキュベートすることによって、本化合物と同様のNOドナープロファイルにあまり関連しない過程で亜硝酸の急速で少量の遊離が生じ、これは、より容易に調節することができ、所望の作用と適合するプロファイルによって特徴付けられる。図2-ODQの非存在または存在中の実施例化合物4についての濃度-血管弛緩応答曲線。表9:代表的な化合物による肝臓ホモジェネート物における亜硝酸生成に関する最大遊離およびT1/2の数値。最大遊離は30分ですでに達した図3を参照SNP:ニトロフェリシアン化ナトリウム。図3-ラット肝臓ホモジェネート物中における実施例42化合物、ナプロキシノドまたはSNPのインキュベート後の亜硝酸濃度の時間依存的な増加。抗炎症および鎮痛活性のインビボ測定雄のスイスアルビノマウス23~25gおよびウィスターラット150~200gを使用した。腹部収縮試験抗侵害受容作用は、Koster法に従ってFedProc195918412418、ライジング反応を誘発する酢酸0.6を用いてマウスの腹部収縮試験によって調べた。伸縮運動の回数は、酢酸の注射5分後に開始し、10分間カウントした。本発明の代表的な化合物を用いた腹部収縮試験における鎮痛活性に関する結果を表10に示す。カラゲニン誘発浮腫試験ラットにおける侵害受容の閾値は、LeightonらBrJPharmacol198893553560によって報告されるように、無痛覚計を用いて調べ、圧力を処置前および処置30分後および60分後に測定した。ラットの炎症状態を再現するために、試験4時間前にカラゲニンを腹腔内に投与した0.1mL,1。浮腫容積試験ラット足容積を足容積測定装置pletismometerで測定した。1.0のカラゲニン0.1mLの注射の注射4時間後、右後足の容積を測定し、生理食塩水/カラゲニン溶液で処理したコントロールと比較した。ラットにカラゲニン注射3.5時間後に試験化合物を投与した。結果を足容積としてmlで表す。本発明のいくつかの代表的な化合物についてのカラゲニン試験の鎮痛および抗浮腫活性に関する結果は、表11に示す。表10:酢酸によって誘発される腹部収縮試験における代表的な化合物を用いて得た結果。処置群における10匹の動物およびコントロール群における20匹の動物CMCを用いて試験を行った;全ての化合物は、腹腔内に投与した実施例8の化合物を除いて経口で投与した。表7~8に記載のインビトロデータを表10に記載のインビボデータと比較すると、本化合物に関して、インビボでの薬理学的活性のためには、インビトロでの効力のみが重要であるのではなく、溶解性およびバイオアベイラビリティの特性もまた重要であることが示され、例えば、実施例化合物18に関する各データは、インビトロでより強力である他の化合物例えば、実施例3および37の化合物などのデータと比較すると理解することができる。表11:カラゲニン試験において代表的な化合物および標準物質を用いて得た結果。試験は1群あたり6匹の動物を用いて行い、全ての化合物は試験30分前に経口投与した。カラゲニンは試験2時間前に投与する。実施例41の化合物は120分後に有効であることが見出された45.2±41。表12:MIA誘発性骨関節炎に由来する慢性疼痛試験において代表的な化合物を用いて得た結果。化合物は、20mg/kgの用量にて1日2回で14日間経口投与する。25μL中の2mgのヨード酢酸ナトリウムMIAを、麻酔をかけたラットの左膝に注射し、文献に従って試験を行う。各実験値は、5匹の動物の平均値を示す。ND:試験せず。"