式の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは代謝産物式中、RはHまたはFでありA環は5員芳香族複素環であり、Z1、Z2およびZ3は、C、N、N、OおよびSからなる群より独立して選択され、但しZ1、Z2、Z3のうち少なくとも1つはNであり各R1は独立してH、ハロゲンCNCOR2OR2CR2CNS2NSNS2R2SR2NS2NNSNSR2NNO2OCR2NCR2aNS2R2aNSR2aNCNNCOR2aOCNT1C1~6アルキルC2~6アルケニルまたはC2~6アルキニルであり、C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR3で置換されていてもよくR2、R2a、R2bはHT1C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR3で置換されていてもよくR3はハロゲンCNCOR4OR4CR4CNS2NSNS2R4SR4NS2NNSNSR4NNO2OCR4NCR4aNS2R4aNSR4aNCNNCOR4aOCNまたはT1でありR4、R4a、R4bはHT1C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよくT1はC3~7シクロアルキルまたは飽和4~7員ヘテロシクリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR10で置換されていてもよくYはnでありnは0、1、2、3または4でありR5、R5aはHおよび非置換C1~6アルキルからなる群より独立して選択されまたは一緒になってオキソを形成しR5、R5aは一緒になって非置換C3~7シクロアルキルを形成してもよくX1はCまたはNでありX2はCまたはNでありX3はCまたはNでありX4はCまたはNでありX5はCまたはNであり、但しX1、X2、X3、X4、X5のうち多くとも2つはNでありR6、R6a、R6b、R6c、R6dはHハロゲンCNCOR7OR7CR7CNS2NSNS2R7SR7NS2NNSNSR7NNO2OCR7NCR7aNS2R7aNSR7aNCNNCOR7aOCNT2C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルC26アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR11で置換されていてもよくR6R6a、R6aR6bという対のうち1つは一緒になってT3環を形成してもよくR7、R7a、R7bはHT2C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR8で置換されていてもよくR8はハロゲンCNCOR9OR9CR9CNS2NSNS2R9SR9NS2NNSNSR9NNO2OCR9NCR9aNS2R9aNSR9aNCNNCOR9aOCNまたはT2でありR9、R9a、R9bはHT2C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR12で置換されていてもよくR10はハロゲンCNCOR13OR13環が少なくとも部分飽和しているオキソCR13CNS2NSNS2R13SR13NS2NNSNSR13NNO2OCR13NCR13aNS2R13aNSR13aNCNNCOR13aOCNC1~6アルキルC2~6アルケニルまたはC2~6アルキニルであり、C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR14で置換されていてもよくR13、R13a、R13bはHC1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR14で置換されていてもよくR11、R12はハロゲンCNCOR15OR15CR15CNS2NSNS2R15SR15NS2NNSNSR15NNO2OCR15NCR15aNS2R15aNSR15aNCNNCOR15aOCNまたはT2からなる群より独立して選択されR15、R15a、R15bはHT2C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよくR14はハロゲンCNCOR16OR16CR16CNS2NSNS2R16SR16NS2NNSNSR16NNO2OCR16NCR16aNS2R16aNSR16aNCNNCOR16aまたはOCNでありR16、R16a、R16bはHC1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよくT2はフェニルナフチルインデニルインダニルC3~7シクロアルキル4~7員ヘテロシクリルまたは7~11員ヘテロビシクリルであり、T2は、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR17で置換されていてもよくT3はフェニルC3~7シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクリルであり、T3は、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR18で置換されていてもよくR17、R18はハロゲンCNCOR19OR19環が少なくとも部分飽和しているオキソCR19CNS2NSNS2R19SR19NS2NNSNSR19NNO2OCR19NCR19aNS2R19aNSR19aNCNNCOR19aOCNC1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR20で置換されていてもよくR19、R19a、R19bはHC1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR20で置換されていてもよくR20はハロゲンCNCOR21OR21CR21CNS2NSNS2R21SR21NS2NNSNSR21NNO2OCR21NCR21aNS2R21aNSR21aNCNNCOR21aまたはOCNでありR21、R21a、R21bはHC1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく、但しR6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち少なくとも1つはR6eであり、R6eはT2CT2NT2あるいは1つまたは複数のT2で置換されたC1~6アルキルである。R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち1つがR6eである、請求項1記載の化合物。R6eがT2である、請求項1または2記載の化合物。R6eがCT2である、請求項1または2記載の化合物。R6eが、1つまたは複数のT2で置換されたC1~6アルキルである、請求項1または2記載の化合物。R6eがCH2T2である、請求項5記載の化合物。R6eがNT2である、請求項1または2記載の化合物。R6eがNHT2である、請求項7記載の化合物。RがHである、請求項1~8のいずれか一項記載の化合物。A環がピラゾール、オキサゾールまたはイソオキサゾールである、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物。A環がピラゾールである、請求項10記載の化合物。同一であるかまたは異なる0個、1個または2個のR1がH以外である、請求項1~11のいずれか一項記載の化合物。R1がOR2であるか、あるいは同一であるかまたは異なる1個または2個のR3で置換されていてもよいC1~4アルキルである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。R1が非置換C1~4アルキルである、請求項1~13のいずれか一項記載の化合物。R1が、1個または2個のR3で置換されたC1~4アルキルである、請求項1~13のいずれか一項記載の化合物。R3がハロゲンCNOR4CNまたはCT1であり、T1が、Cに結合した少なくとも1個の環窒素原子を含有する非置換4~7員複素環である、請求項1~13または15のいずれか一項記載の化合物。R3がNS2NまたはT1である、請求項1~13または15のいずれか一項記載の化合物。R3がT1である、請求項1~13、15~17のいずれか一項記載の化合物。R4、R4aがHメチルおよびシクロプロピルからなる群より独立して選択される、請求項1~13、15~17のいずれか一項記載の化合物。T1が非置換であるかまたはR10で置換されており、R10が、環が少なくとも部分飽和しているオキソCH2NHまたはCH2N2である、請求項1~13、15、17、18のいずれか一項記載の化合物。nが0、1または2である、請求項1~20のいずれか一項記載の化合物。nが1である、請求項21記載の化合物。R5、R5aがHである、請求項1~22のいずれか一項記載の化合物。X1、X2、X3、X4、X5のうちいずれもNではないかまたは1つがNである、請求項1~23のいずれか一項記載の化合物。X1、X2、X3、X4、X5のうちいずれもNではない、請求項24記載の化合物。R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち1つがR6eであり、その他がH非置換C1~6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、請求項1~25のいずれか一項記載の化合物。R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち1つがR6eであり、R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち0、1つ、2つまたは3つがCH3ClおよびFからなる群より独立して選択される、請求項26記載の化合物。式中、Y、X1、X2、X3、X4、X5が式を与えるように選択される、請求項1~27のいずれか一項記載の化合物式中、A、Z1、Z2、Z3、R、R6、R6e、R6b、R6c、R6dは請求項1~27のいずれか一項に定義の通りである。T2が4~7員ヘテロシクリルである、請求項1~28のいずれか一項記載の化合物。T2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル11ジオキシド、テトラヒドロ2Hピラニル、アゼチジニル、オキセタンまたはピロリジンであり、T2が、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR17で置換されていてもよい、請求項29記載の化合物。T2がモルホリニルであり、T2が、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR17で置換されていてもよい、請求項30記載の化合物。T2が7~11員ヘテロビシクリルである、請求項1~28のいずれか一項記載の化合物。T2が8オキサ3アザビシクロ321オクタン、2オキサ6アザスピロ33ヘプタン、2オキサ6アザスピロ34オクタンまたは26ジアザスピロ33ヘプタンであり、T2が、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR17で置換されていてもよい、請求項32記載の化合物。T2が非置換である、請求項1~33のいずれか一項記載の化合物。T2が、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR17で置換されている、請求項1~33のいずれか一項記載の化合物。T2が1個のR17で置換されている、請求項35記載の化合物。R17がハロゲンCNCOR19OR19環が少なくとも部分飽和しているオキソCR19CNS2NSNS2R19SR19NS2NNSNSR19NNO2OCR19NCR19aNS2R19aNSR19aNCNNCOR19aOCNC1~6アルキルC2~6アルケニルまたはC2~6アルキニルであり、C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルが、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR20で置換されていてもよい、請求項35または36記載の化合物。R17がハロゲンCNCOR19OR19環が少なくとも部分飽和しているオキソCR19CNS2NSNS2R19SR19NS2NNSNSR19NNO2OCR19NCR19aNS2R19aNSR19aNCNNCOR19aOCN1つまたは複数のR20で置換されたC1~6アルキルC2~6アルケニルまたはC2~6アルキニルであり、C2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルが、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR20で置換されていてもよい、請求項36記載の化合物。R17がハロゲンCNCOR19OR19環が少なくとも部分飽和しているオキソCR19CNS2NSNS2R19SR19NS2NNSNSR19NNO2OCR19NCR19aNS2R19aNSR19aNCNNCOR19aまたはOCNである、請求項38記載の化合物。R17が非置換C1~6アルキルである、請求項35または36記載の化合物。R17がメチルである、請求項40記載の化合物。R17がハロゲンCOR19OR19環が少なくとも部分飽和しているオキソまたはS2R19である、請求項35または36記載の化合物。R17が、環が少なくとも部分飽和しているオキソFOHOCH3COCH2CH3またはS2CH3である、請求項42記載の化合物。式を有する、請求項43記載の化合物式中、A、Z1、Z2、Z3、R、R6、R6b、R6c、R6dは請求項1~43のいずれか一項に定義の通りである。以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物N1ピリジン2イルメチル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN11Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1メチル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNプロピル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノールアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN11Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNメチル21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドエチル1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペリジン3カルボキシレート31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNNジメチル31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミドN11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパン1オール1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イル1プロパン1オン1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNメチル31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルチオモルホリン11ジオキシド1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン4プロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン11Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロピルピロリジン2オンNメチルオキセタン3イルメチル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN2メチルプロピル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン131Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパン2オールN1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNシクロプロピル31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オンNメチルオキセタン3イルメチル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNプロピル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNプロピル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン2ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール1N1Hピラゾール4イル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン4プロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル2フルオロフェニルモルホリン3オン21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン11Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール11Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン1N1Hピラゾール4イル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン11Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン2ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルNメチルアセトアミド4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン4プロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル245トリフルオロフェニルモルホリン3オン1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン11Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン4プロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル24ジフルオロフェニルモルホリン3オン1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン2ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノールアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノンアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノンN11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール2ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル5フルオロフェニルモルホリン3オン1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノン4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オール1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン2ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノールN1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン2ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール42フルオロプロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル5フルオロフェニルモルホリン3オンアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノン4プロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オンN1ピペラジン1イルベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン4メチル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オンNシクロプロピル2ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタンスルホンアミド3ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンニトリル1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペリジン4オン4エチル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オンモルホリノアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノンモルホリノ1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンおよび薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは代謝産物。請求項1~45のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体と共に含み、1種または複数種の他の薬学的組成物と任意で併用される、薬学的組成物。医用薬剤として使用される、請求項1~45のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。JAKに関連する疾患または障害を処置または予防する方法において使用される、請求項1~45のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を処置または予防する方法において使用される、請求項1~45のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。増殖性疾患を処置または予防する方法において使用される、請求項1~45のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。JAKに関連する疾患および障害からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の請求項1~45のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む、方法。本発明の意味内で、用語は以下のように使用される。アルキルとは、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。アルケニルとは、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を含有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルケニル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。アルキニルとは、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルキニル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。C1~4アルキルとは、1~4個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合はメチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチルを意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルキル基によって結合している場合はCH2、CH2CH2、CH、CH2CH2CH2、CH、C2を意味する。C1~4アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。C1~6アルキルとは、1~6個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合はC1~4アルキル、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、nヘキシルを意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルキル基によって結合している場合はCH2、CH2CH2、CH、CH2CH2CH2、CH、C2を意味する。C1~6アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。C2~6アルケニルとは、2~6個の炭素原子を有するアルケニル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合はCHCH2、CHCHCH3、CH2CHCH2、CHCHCH2CH3、CHCHCHCH2を意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルケニル基によって結合している場合はCHCHを意味する。C2~6アルケニル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。C2~6アルキニルとは、2~6個の炭素原子を有するアルキニル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合はC≡CH、CH2C≡CH、CH2CH2C≡CH、CH2C≡CCH3を意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルキニル基によって結合している場合はC≡Cを意味する。C2~6アルキニル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。C3~7シクロアルキルまたはC3~7シクロアルキル環とは、3~7個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。好ましくは、シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。C3~5シクロアルキルまたはC3~5シクロアルキル環という用語は相応に定義される。ハロゲンとはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ハロゲンは、フルオロまたはクロロであることが一般に好ましい。4~7員ヘテロシクリルまたは4~7員複素環とは、最大数までの二重結合を含有しうる4個、5個、6個または7個の環原子を有する環であって、少なくとも1個の環原子~最大4個の環原子が硫黄、S2を含む、酸素および窒素を含むからなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられ、環が炭素原子または窒素原子を経由して分子の残りに結合している環を意味する。4~7員複素環の例としてはアゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピンまたはホモピペラジンがある。5~6員ヘテロシクリルまたは5~6員複素環という用語は相応に定義される。飽和4~7員ヘテロシクリルまたは飽和4~7員複素環とは、完全飽和4~7員ヘテロシクリルまたは4~7員複素環を意味する。5員芳香族ヘテロシクリルまたは5員芳香族複素環とは、シクロペンタジエニルから誘導される複素環であって、少なくとも1個の炭素原子が硫黄、S2を含む、酸素および窒素を含むからなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられる複素環を意味する。そのような複素環の例としてはフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールがある。7~11員ヘテロビシクリルまたは7~11員複素二環とは、少なくとも1個の環原子が両方の環によって共有される、最大数までの二重結合を含有しうる7~11個の環原子を有する2つの環の複素環系であって、少なくとも1個の環原子~最大6個の環原子が硫黄、S2を含む、酸素および窒素を含むからなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられ、環が炭素原子または窒素原子を経由して分子の残りに結合している複素環系を意味する。7~11員複素二環の例としてはインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリンまたはプテリジンがある。7~11員複素二環という用語は、2オキサ6アザスピロ33ヘプタンもしくは2オキサ6アザスピロ34オクタンもしくは26ジアザスピロ33ヘプタンのような2つの環のスピロ構造、または8オキサ3アザビシクロ321オクタンのような架橋複素環も含む。式の好ましい化合物は、その中に含有される1つまたは複数の残基が以下に示す意味を有する化合物であり、好ましい置換基定義のすべての組み合わせが本発明の対象である。式のすべての好ましい化合物に関して、本発明はまた、すべての比率のすべてのその互変異性形および立体異性形ならびに互変異性混合物および立体異性混合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含む。本発明の好ましい態様では、後述の置換基は独立して以下の意味を有する。したがって、1つまたは複数のこれらの置換基は、以下に示す好ましいまたはより好ましい意味を有しうる。好ましくは、R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち1つはR6eである。好ましくは、R6eはT2である。好ましくは、R6eはCT2である。好ましくは、R6eは、1つまたは複数のT2で置換されたC1~6アルキルであり、好ましくは、R6eはCH2T2である。好ましくは、R6eはNT2であり、好ましくは、R6eはNHT2である。好ましくは、RはHである。好ましくは、A環はピラゾール、オキサゾールまたはイソオキサゾールである。より好ましくは、A環はピラゾールである。好ましくは、同一であるかまたは異なる0個、1個または2個のR1はH以外である。好ましくは、R1は、OR2であるか、あるいは同一であるかまたは異なる1個または2個のR3で置換されていてもよいC1~4アルキルである。好ましくは、R1は非置換C1~4アルキルである。より好ましくは、R1はメチルである。好ましくは、R1は、1個または2個のR3で置換されたC1~4アルキルである。好ましくは、R3はハロゲンCNOR4CNまたはCT1であり、T1は、Cに結合した少なくとも1個の環窒素原子を含有する非置換4~7員複素環である。好ましくは、R3はNS2NまたはT1である。より好ましくは、R3はT1である。好ましくは、R4、R4aはHメチルおよびシクロプロピルからなる群より独立して選択される。好ましくは、T1は非置換であるかまたはR10で置換されており、R10は、環が少なくとも部分飽和しているオキソCH2NHまたはCH2N2である。好ましくは、nは0、1または2である。より好ましくは、nは1である。好ましくは、R5、R5aはHである。好ましくは、X1、X2、X3、X4、X5のうちいずれもNではないかまたは1つがNである。より好ましくは、X1、X2、X3、X4、X5のうちいずれもNではない。好ましくは、R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち1つはR6eであり、その他はH非置換C1~6アルキルハロゲンからなる群より独立して選択される。より好ましくは、R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち1つはR6eであり、R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち0、1つ、2つまたは3つはCH3ClおよびF、好ましくはFからなる群より独立して選択される。好ましくは、式中、Y、X1、X2、X3、X4、X5は式を与えるように選択される式中、A、Z1、Z2、Z3、R、R6、R6e、R6b、R6c、R6dは上記定義の通りである。好ましくは、T2は4~7員ヘテロシクリルである。好ましくは、T2はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル11ジオキシド、テトラヒドロ2Hピラニル、アゼチジニル、オキセタンまたはピロリジンであり、T2は、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR17で置換されていてもよい。より好ましくは、T2はモルホリニルであり、T2は、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR17で置換されていてもよい。好ましくは、T2は7~11員ヘテロビシクリルである。より好ましくは、T2は8オキサ3アザビシクロ321オクタン、2オキサ6アザスピロ33ヘプタン、2オキサ6アザスピロ34オクタンまたは26ジアザスピロ33ヘプタンであり、T2は、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR17で置換されていてもよい。好ましくは、T2は非置換である。好ましくは、T2は、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR17で置換されている。好ましくは、T2は1個のR17で置換されている。好ましくは、R17はハロゲンCNCOR19OR19環が少なくとも部分飽和しているオキソCR19CNS2NSNS2R19SR19NS2NNSNSR19NNO2OCR19NCR19aNS2R19aNSR19aNCNNCOR19aOCNC1~6アルキルC2~6アルケニルまたはC2~6アルキニルであり、C1~6アルキルC2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR20で置換されていてもよい。好ましくは、R17はハロゲンCNCOR19OR19環が少なくとも部分飽和しているオキソCR19CNS2NSNS2R19SR19NS2NNSNSR19NNO2OCR19NCR19aNS2R19aNSR19aNCNNCOR19aOCN1つまたは複数のR20で置換されたC1~6アルキルC2~6アルケニルまたはC2~6アルキニルであり、C2~6アルケニルおよびC2~6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR20で置換されていてもよい。好ましくは、R17はハロゲンCNCOR19OR19環が少なくとも部分飽和しているオキソCR19CNS2NSNS2R19SR19NS2NNSNSR19NNO2OCR19NCR19aNS2R19aNSR19aNCNNCOR19aまたはOCNである。好ましくは、R17は非置換C1~6アルキルである。より好ましくは、R17はメチルである。好ましくは、R17はハロゲンCOR19OR19環が少なくとも部分飽和しているオキソまたはS2R19である。好ましくは、R17は、環が少なくとも部分飽和しているオキソFOHOCH3COCH2CH3またはS2CH3である。好ましくは、T2はピラゾリルであり、T2は非置換であるか、あるいは同一であるかまたは異なる1つまたは複数のR17で置換されている。より好ましくは、T2は非置換C1~4アルキルあるいはOR21またはCNで置換されたC1~4アルキルである。好ましくは、化合物は式を有する式中、A、Z1、Z2、Z3、R、R6、R6b、R6c、R6dは上記定義の通りである。上述の基の一部または全部が好ましい意味を有する式の化合物も、本発明の目的である。本発明のさらなる好ましい化合物は、以下からなる群より選択されるN1ピリジン2イルメチル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN11Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1メチル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNプロピル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノールアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN11Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNメチル21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドエチル1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペリジン3カルボキシレート31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNNジメチル31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミドN11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパン1オール1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イル1プロパン1オン1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNメチル31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルチオモルホリン11ジオキシド1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン4プロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン11Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロピルピロリジン2オンNメチルオキセタン3イルメチル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN2メチルプロピル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン131Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパン2オールN1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNシクロプロピル31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オンNメチルオキセタン3イルメチル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNプロピル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNプロピル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン2ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール1N1Hピラゾール4イル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン4プロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル2フルオロフェニルモルホリン3オン21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン11Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール11Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン1N1Hピラゾール4イル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン11Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン2ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルNメチルアセトアミド4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン4プロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル245トリフルオロフェニルモルホリン3オン1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン11Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン4プロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル24ジフルオロフェニルモルホリン3オン1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン2ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノールアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノンアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノンN11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール2ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル5フルオロフェニルモルホリン3オン1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノン4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オール1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン2ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノールN1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン2ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール42フルオロプロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル5フルオロフェニルモルホリン3オンアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノン4プロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オンN1ピペラジン1イルベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン4メチル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オンNシクロプロピル2ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタンスルホンアミド3ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンニトリル1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペリジン4オン4エチル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オンモルホリノアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノンモルホリノ1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンN1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンおよび薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは代謝産物。本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内にある。プロドラッグとは、生体内における生理的条件下での酵素、胃酸などとの反応、例えばいずれも酵素的に行われる酸化、還元、加水分解などによって本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化されて例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成する化合物、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化もしくはボレートに変換されて例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシを形成する化合物、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化された化合物がある。これらの化合物は、本発明の化合物から周知の方法に従って生成することができる。式の化合物の代謝産物も本発明の範囲内にある。代謝産物という用語は、細胞または生物、好ましくは哺乳動物において本発明の化合物のいずれかから誘導されるすべての分子を意味する。好ましくは、この用語は、生理的条件下で任意のそのような細胞または生物に存在する任意の分子とは異なる分子に関する。本発明の化合物の代謝産物の構造は、各種の適切な方法を使用すれば当業者には明らかであろう。一般式の化合物の互変異性、例えばケトエノール互変異性が生じうる場合、個々の形態、例えばケト形およびエノール形が別々におよび任意の比の混合物として一緒に包含される。これは立体異性体、例えば鏡像異性体、シストランス異性体、配座異性体などにも当てはまる。所望であれば、当技術分野で周知の方法、例えば液体クロマトグラフィーによって異性体を分離することができる。これは例えばキラル固定相を使用することによる鏡像異性体にも当てはまる。さらに、鏡像異性体をジアステレオマーに変換すること、すなわち鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングすること、得られたジアステレオマーの引き続いての分離、および補助残基の切断によって、鏡像異性体を単離することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料を使用する立体選択的合成によって、式の化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。式の化合物は結晶形または非晶形で存在しうる。さらに、式の化合物の結晶形の一部は多形として存在しうるものであり、これらは本発明の範囲内に含まれる。式の化合物の多形は、X線粉末回折パターン、赤外スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定、熱重量分析および固体核磁気共鳴を含むがそれに限定されないいくつかの慣習的な分析技術を使用して特性決定および識別することができる。式の化合物が1つまたは複数の酸性基または塩基性基を含有する場合、本発明はまた、それらの対応する薬学的または中毒学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する式の化合物は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として本発明に従って使用することができる。そのような塩のより正確な例としてはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニア、または例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などの有機アミンとの塩が挙げられる。1つまたは複数の塩基性基、すなわちプロトン化可能な基を含有する式の化合物は、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在しうるものであり、本発明に従って使用することができる。好適な酸の例としては塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。式の化合物が分子中に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合、本発明はまた、上述の塩形態に加えて、分子内塩またはベタインを含む。式のそれぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法、例えばこれらと有機もしくは無機の酸もしくは塩基とを溶媒または分散剤中で接触させること、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理適合性が理由で薬学的な剤における使用に直接好適ではないが例えば化学反応または薬学的に許容される塩の調製のための中間体として使用可能な、式の化合物のすべての塩を含む。本発明を通じて、薬学的に許容されるという用語は、対応する化合物、担体または分子がヒトへの投与に好適であることを意味する。好ましくは、この用語は、動物、好ましくはヒトにおける使用に関してEMEAおよびまたはFDAおよびまたは任意の他国の規制当局などの規制当局によって承認されたことを意味する。本発明はさらに、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。本発明によれば、JAKは、JAKファミリーのすべてのメンバーを含む。本発明によれば、JAK1またはJAK1キナーゼという表現はヤヌスキナーゼ1を意味する。JAK1をコードするヒト遺伝子は染色体1p313上に位置する。本発明によれば、JAK2またはJAK2キナーゼという表現はヤヌスキナーゼ2を意味する。JAK2をコードするヒト遺伝子は染色体9p24上に位置する。本発明によれば、JAK3またはJAK3キナーゼという表現はヤヌスキナーゼ3を意味する。JAK3をコードする遺伝子はヒト染色体19p131上に位置し、主に造血細胞に存在する。JAK3は、インターロイキン2受容体のγ鎖に関連する細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。この鎖は、インターロイキンIL4、IL7、IL9、IL15およびIL21を含むいくつかのリンパ球向性サイトカインの受容体の成分としても働く2005963。JAK3は、特にマスト細胞、リンパ球およびマクロファージ中のサイトカインに対する免疫細胞の応答において重要な役割を果たす。JAK3の阻害は、移植拒絶反応の予防において有益な効果を示した875888。さらに、本発明によれば、JAK3またはJAK3キナーゼという表現は、JAK3の変異型、好ましくは急性巨核芽球性白血病患者に見られるJAK3変異体を含む。より好ましくは、これらの変異体は単一のアミノ酸変異である。JAK3変異の活性化が急性巨核芽球性白血病患者において観察された6575。したがって、好ましい態様では、JAKという表現は、V7221またはP132T変異を有するJAK3タンパク質も含む。本発明によれば、TYK2またはTYK2キナーゼという表現はタンパク質チロシンキナーゼ2を意味する。JAK3およびTYK2遺伝子はそれぞれ染色体19p131および19p132上でクラスター化している。実施例に示すように、本発明の化合物を、JAK2キナーゼに比べてのJAK3の選択性について試験した。示されるように、すべての試験化合物はJAK2よりも選択的にJAK3に結合する。したがって、本発明の化合物は、JAKに関連する疾患および障害、例えば免疫性障害、炎症性障害、自己免疫性障害もしくはアレルギー性障害、移植拒絶反応、移植片対宿主病、またはがんなどの増殖性疾患の予防または処置に有用であると考えられる。好ましい態様では、本発明の化合物は選択的JAK3阻害剤である。JAK1JAK3両方の阻害剤も同等に好ましい。本発明の化合物は、JAK3、例えばそのキナーゼ活性に対して効果を示すか否かを決定することでさらに特徴づけることができる875888およびオンライン補遺Yangetal2007BioorgMedChemLetters17326331。簡潔に言えば、JAK3キナーゼ活性は、触媒ドメインを含む組換えGSTJAK3融合タンパク質を使用して測定することができる。JAK3キナーゼ活性はELISAによって以下のように測定する。プレートを、基質としてのランダムLグルタミン酸およびチロシン共重合体で終夜コーティングする。プレートを洗浄し、阻害剤ありまたはなしの組換えJAK3JH1GSTタンパク質を室温で30分間インキュベートする。HPR抱合PY20抗ホスホチロシン抗体を加え、TMBによって発達させる875888およびオンライン補遺。JAK2またはJAK3依存性シグナル伝達に対する低分子薬物の阻害活性を評価する細胞ベースアッセイが記載された56335638。本発明は、有効成分としての式の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体と共に含み、任意で1種または複数種の他の薬学的組成物と併用される、薬学的組成物を提供する。薬学的組成物とは、1つまたは複数の有効成分、および担体を構成する1つまたは複数の不活性成分、ならびに、任意の2つ以上の成分の組み合わせ、複合体形成または凝集、あるいは1つまたは複数の成分の解離、あるいは1つまたは複数の成分の他の種類の反応または相互作用により直接的または間接的に得られる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することで作製される任意の組成物を包含する。担体という用語は、治療薬がそれによって投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または媒体を意味する。そのような薬学的担体は滅菌液体、例えば水、およびピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油などを含むがそれに限定されない石油、動物、植物または合成起源の油を含む油でありうる。薬学的組成物を経口投与する場合、水が好ましい担体である。薬学的組成物を静脈内投与する場合、生理食塩水およびブドウ糖水溶液が好ましい担体である。生理食塩水、ならびにブドウ糖およびグリセリン水溶液が、好ましくは注射用溶液剤の液体担体として使用される。好適な薬学的賦形剤としてはデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。所望であれば、組成物は微量の湿潤剤もしくは乳化剤またはpH緩衝剤を含有してもよい。これらの組成物は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態を取りうる。組成物をトリグリセリドなどの伝統的な結合剤および担体によって坐薬として調剤することができる。経口製剤は製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的担体を含みうる。好適な薬学的担体の例はEWMartinのRemingtonsPharmaceuticalSciencesに記載されている。そのような組成物は、治療有効量の好ましくは純粋な形態の治療薬を、患者への適切な投与のための形態を与えるために好適な量の担体と共に含有する。製剤は投与様式に適しているべきである。本発明の薬学的組成物は、組成物中の第1の化合物ではない1つまたは複数の式の化合物、または他のJAK阻害剤のような、1つまたは複数のさらなる化合物を、有効成分として含みうる。さらなる生理活性化合物はステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、シクロスポリンまたはラパマイシンでありうる。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および他の薬学的に活性な薬剤は、一緒にまたは別々に投与することができ、別々に投与する場合、これは別々にまたは任意の順序で逐次的に起こりうる。同一製剤中で併用する場合、2つの化合物は安定でかつ互いにおよび製剤の他の成分と相溶性でなければならないと認識される。別々に調剤する場合、そのような化合物について当技術分野で公知のように任意の好都合な製剤として好都合にそれらを与えることができる。式の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式の化合物を含む薬学的組成物が別の薬物または薬学的に活性な薬剤と併用投与されること、およびあるいは本発明の薬学的組成物がそのような薬物または薬学的に活性な薬剤をさらに含むことが、本発明内にさらに含まれる。この文脈で、薬物または薬学的に活性な薬剤という用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬学的な剤を含む。併用したまたは併用してまたは併用は、一部または全部の化合物を別々に、異なる製剤中、異なる投与様式および異なる投与時間で投与することができる機能的同時投与として理解すべきである。そのような併用の個々の化合物は、別々の薬学的組成物として逐次投与するか、併用された薬学的組成物として同時投与することができる。例えば、関節リウマチ治療において、他の化学療法薬または抗体薬との併用が想定される。関節リウマチ治療のために本発明の化合物およびそれらの塩と併用することができる薬学的に活性な薬剤の好適な例としては以下が挙げられるアムトルメチングアシル、ミゾリビンおよびリメキソロンなどの免疫抑制剤エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブなどの抗TNFα剤レフルノミドなどのチロシンキナーゼ阻害剤スブレウムなどのカリクレインアンタゴニストオプレルベキンなどのインターロイキン11アゴニストインターフェロンβ1アゴニストNRD101などのヒアルロン酸アゴニストアナキンラなどのインターロイキン1受容体アンタゴニスト塩酸アミプリロースなどのCD8アンタゴニストリューマコンなどのβアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニストシペマスタットなどのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤ならびにメトトレキサート、スルファサラジン、シクロスポリンA、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびペニシラミンなどの他の疾患修飾性抗リウマチ薬。特に、本明細書において定義される処置は、唯一の治療として適用することができ、あるいは本発明の化合物に加えて慣習的な手術または放射線療法もしくは化学療法を包含しうる。したがって、本発明の化合物を、がんなどの増殖性疾患の処置用の既存の治療薬と併用することもできる。併用される好適な薬剤としては以下が挙げられる腫瘍内科において使用される抗増殖薬抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ、例えばアルキル化剤代謝拮抗薬抗腫瘍抗生物質有糸分裂阻害剤ならびにトポイソメラーゼ阻害剤細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター、抗アンドロゲン、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト、プロゲストーゲン、アロマターゼ阻害剤、ならびにフィナステリドなどの5αレダクターゼ阻害剤抗浸潤剤72エトキシ5テトラヒドロピラン4イルオキシキナゾリンおよびN264ピペラジン1イル2メチルピリミジン4イルアミノチアゾール5カルボキサミドのようなcSrcキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ならびにウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤成長因子機能阻害剤例えば、そのような阻害剤としては成長因子抗体および成長因子受容体抗体および抗erbB1抗体セツキシマブC225が挙げられ、そのような阻害剤としては例えばチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリー阻害剤7メトキシ6キナゾリン4アミン、Λ67ビスキナゾリン4アミンおよび6アクリルアミドΛ7キナゾリン4アミンなどのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞成長因子ファミリー阻害剤、イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリー阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、ならびにMEKおよびまたはAktキナーゼを通じた細胞シグナル伝達の阻害剤も挙げられ抗血管新生薬、例えば、血管内皮成長因子の作用を阻害する薬剤、例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブならびに46メトキシ7キナゾリン、46メトキシ7キナゾリン、バタラニブおよびSU11248などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに他の機序によって働く化合物血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4および国際特許出願WO9902166に開示される化合物アンチセンス治療薬、例えば抗rasアンチセンス薬ISIS2503などの上記で列挙した標的を指向する治療薬遺伝子療法アプローチ、例えば、異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチなどのGDEPTアプローチ、および、多剤耐性遺伝子療法などの、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるアプローチならびに免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインの形質移入などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエクスビボおよびインビボのアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン形質移入腫瘍細胞系を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。さらなる併用処置はWOA2009008992およびWOA2007107318に記載され、これらは参照により本明細書に組み入れられる。したがって、そのような併用の個々の化合物は、別々の薬学的組成物として逐次投与するか、併用された薬学的組成物として同時投与することができる。本発明の薬学的組成物は経口、直腸、局所、非経口、経眼、経肺または経鼻投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の症例に最も好適な経路は、処置される状態の性質および重症度、ならびに有効成分の性質に依存する。それらは単位剤形で好都合に提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。実用では、式の化合物を有効成分として、慣習的な薬学的配合技術に従って薬学的担体と均質混合で組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口または非経口投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態を取りうる。経口剤形用の組成物を調製する上で、通常の薬学的媒体のいずれか、例えば、懸濁液剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合の水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色料などまたは散剤、硬および軟カプセル剤ならびに錠剤などの経口固体製剤の場合のデンプン、糖、結晶セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であることから、最も有利な経口単位剤形を代表し、いずれの場合でも薬学的固体担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤を標準的な水性または非水性技術でコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも01パーセントの活性化合物を含有するはずである。当然、これらの組成物中の活性化合物の割合は変動しうるものであり、好都合には単位の重量の約2パーセント~約60パーセントでありうる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られる量である。活性化合物は、例えば液滴剤またはスプレー剤として鼻腔内投与することもできる。錠剤、丸剤、カプセル剤などはトラガントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤リン酸二カルシウムなどの賦形剤コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味料も含有しうる。単位剤形がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有しうる。各種の他の材料がコーティングとして、または単位剤形の物理的形態を変更するために存在しうる。例えば、錠剤をセラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボ味またはオレンジ味などの香味料を含有しうる。式の化合物は非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液を油中のグリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することもできる。普通の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐ防腐剤を含有する。注射液剤用に好適な薬学的形態としては、滅菌水溶液剤または水性懸濁液剤、および滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。いずれの場合でも、形態は滅菌されていなければならず、容易なシリンジ注入可能性が存在する程度に流動的でなければならない。それは製造条件および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する溶媒または分散媒でありうる。哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるために任意の好適な投与経路を使用することができる。例えば経口、直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などを使用することができる。剤形としては錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などが挙げられる。好ましくは、式の化合物を経口投与する。使用される有効成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与様式、処置される状態、および処置される状態の重症度に応じて変動しうる。当業者はそのような投与量を容易に確認することができる。通常、本発明の化合物の治療有効量は、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を例えば含むいくつかの要因に依存する。しかし、炎症性疾患、例えば関節リウマチの処置のための式の化合物の有効量は、一般に1日当たりレシピエントの体重1kg当たり01~100mgの範囲、より通常には1日当たり体重1kg当たり1~10mgの範囲である。したがって、70kgの成体哺乳動物では、1日当たりの実際の量は通常70~700mgであると見込まれ、この量を1日当たり単一用量で、またはより通常には、総一日量が同一である1日当たり複数回の部分用量で与えることができる。薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは代謝産物の有効量は、式の化合物の有効量の割合としてそれ自体決定することができる。同様の投与量が、上記で言及した他の状態の処置に適していると想定される。本明細書で使用する有効量という用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬学的な剤の量を意味する。さらに、治療有効量という用語は、そのような量を受け取っていない対応する対象に比べて改善された、疾患、障害もしくは副作用の処置、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の減少を生じさせる任意の量を意味する。この用語は、正常な生理機能を増強するために有効な量もその範囲内に含む。本発明の別の局面は、医用薬剤として使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。本発明の別の局面は、JAKに関連する疾患または障害を処置または予防する方法において使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。本発明の文脈では、JAKに関連する疾患または障害は、JAKが関与する疾患または障害として定義される。好ましい態様では、JAKに関連する疾患または障害は免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病である。したがって、本発明の別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を処置または予防する方法において使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。組織および臓器の炎症は、多種多様な障害および疾患において起こり、特定の変種ではサイトカインファミリーの受容体の活性化により生じる。JAKの活性化に関連する例示的炎症性障害としては、放射線曝露による皮膚炎症、喘息、アレルギー性炎症および慢性炎症が非限定的に挙げられる。本発明によれば、自己免疫性疾患とは、自身の成分、例えばタンパク質、脂質またはDNAに対する身体の免疫反応によって少なくとも部分的に誘発される疾患のことである。臓器特異的自己免疫性障害の例としては、膵臓で発症するインスリン依存性糖尿病、甲状腺で発症する橋本甲状腺炎およびグレーブス病、胃で発症する悪性貧血、副腎で発症するクッシング病およびアジソン病、肝臓で発症する慢性活動性肝炎多嚢胞性卵巣症候群、セリアック病、乾癬、炎症性腸疾患ならびに強直性脊椎炎がある。非臓器特異的自己免疫性障害の例としては関節リウマチ、多発性硬化症、全身性狼瘡および重症筋無力症がある。I型糖尿病は、ランゲルハンス島のインスリン分泌β細胞に対する自己反応性T細胞の選択的攻撃によって生じる。この疾患におけるJAK3の標的化は、JAK経路を通じてシグナル伝達する複数のサイトカインがβ細胞のT細胞媒介性自己免疫破壊に関与することがわかるという観察に基づく。実際、JAK3阻害剤JANEX1は、I型糖尿病のNODマウスモデルにおける自己免疫性糖尿病の自然発症を予防することがわかった。好ましい態様では、自己免疫性疾患は関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、全身性エリテマトーデスならびに多発性硬化症からなる群より選択される。関節リウマチは、世界の人口の約1において発症する慢性進行性で衰弱性の炎症性疾患である。RAは、手および足の小関節で主に発症する対称性多発性関節炎である。関節裏層である滑膜における炎症に加えて、パンヌスと呼ばれる組織の攻撃的な前面が局所的関節構造を侵襲および破壊する。炎症性腸疾患は慢性再発性小腸炎により特徴づけられる。IBDはクローン病および潰瘍性大腸炎表現型に細分される。クローン病は末端回腸および結腸を最も頻繁に巻き込み、貫壁性であり、非連続的である。対照的に、潰瘍性大腸炎では、炎症は連続的であり、直腸および結腸の粘膜層に限定される。直腸および結腸に限局される症例の約10では、クローン病または潰瘍性大腸炎の決定的な分類を行うことができず、不定大腸炎と称される。いずれの疾患も皮膚、眼または関節の腸外炎症を含む。好中球誘導性傷害は好中球遊走阻害剤の使用により予防することができる21459。乾癬は、人口の約2において発症する慢性炎症性皮膚疾患である。それは頭皮、肘および膝に通常見られる赤色で鱗状の皮膚斑を特徴とし、重度の関節炎と関連しうる。病変は異常ケラチノサイト増殖、ならびに真皮および表皮への炎症細胞の浸潤により引き起こされる。全身性エリテマトーデスは、T細胞媒介性のB細胞活性化によって発生する慢性炎症性疾患であり、糸球体腎炎および腎不全を生じさせる。ヒトSLEは、持続性自己反応性CD4メモリー細胞の増殖を初期段階において特徴とする587596。多発性硬化症は炎症性および脱髄性神経疾患である。それはCD4タイプ1Tヘルパー細胞が媒介する自己免疫性障害と考えられていたが、最近の研究は他の免疫細胞の役割を示した。マスト細胞はJAK3を発現し、JAK3は、炎症性メディエーターの放出を含むIgE媒介性のマスト細胞応答の重要な制御因子である。JAK3は、マスト細胞媒介性アレルギー反応の処置における妥当な標的であることがわかった。マスト細胞活性化に関連するアレルギー性障害としては、アレルギー性鼻炎、アレルギー性蕁麻疹、血管浮腫、アレルギー性喘息およびアナフィラキシー、例えばアナフィラキシーショックなどの、I型即時型過敏症反応が挙げられる。これらの障害はJAK3活性の阻害、例えば本発明のJAK3阻害剤の投与によって処置または予防することができる。移植拒絶反応は、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性同種移植片拒絶反応を非限定的に含む。T細胞が同種移植片拒絶反応の特定の免疫応答において中心的な役割を果たすことが知られている。超急性、急性および慢性臓器移植拒絶反応を処置することができる。超急性拒絶反応は移植後数分以内に生じる。急性拒絶反応は一般に移植後6~12ヶ月以内に生じる。超急性および急性拒絶反応は、免疫抑制剤で処置する場合、典型的には可逆的である。臓器機能の漸進的損失を特徴とする慢性拒絶反応は、移植後にはいつでも生じうることから、移植レシピエントにとって現在進行中の懸念事項である。移植片対宿主病は同種骨髄移植における主要な合併症である。GVDHは、レシピエントの組織適合性複合体系の差を認識してそれに反応するドナーT細胞によって引き起こされ、著しい罹患率および死亡率を生じさせる。JAK3はGVHDの誘導において重要な役割を果たすものであり、JAK3阻害剤JANEX1による処置はGVHDの重症度を減弱することがわかった。好ましい態様では、炎症性疾患は眼疾患である。ドライアイ症候群は、眼科医が処置する最も一般的な問題の1つである。時々、DESは涙液機能不全症候群と呼ばれる385394。DESは20歳~45歳の人口の最大10において発症し、この割合は年齢と共に増大する。多種多様な人工涙液製品が利用可能であるが、これらの製品は症状の一過性の軽減しか与えない。したがって、ドライアイを処置する薬剤、組成物および治療方法が必要である。本明細書で使用するドライアイ障害は、DryEyeWorkshopの最近の公式報告において要約された疾患状態を包含するように意図されており、公式報告はドライアイを不快感、視覚障害および涙膜の不安定性の症状を眼表面の潜在的な損傷と共に生じさせる、涙液および眼表面の多因子疾患として定義した。それは涙膜の浸透圧増大および眼表面の炎症を伴う7592。ドライアイは乾性角結膜炎とも時々呼ばれる。いくつかの態様では、ドライアイ障害の処置は、眼の不快感、視覚障害、涙膜の不安定性、涙液の高浸透圧および眼表面の炎症などの、ドライアイ障害の特定の症状を寛解させることを包含する。ぶどう膜炎は眼内炎症の最も一般的な形態であり、依然として失明の重大な原因である。ぶどう膜炎の現行の処置は、重症の副作用を示しかつ包括的に免疫抑制的である全身投薬を使用する。臨床的には、非感染性ぶどう膜炎の慢性進行性または再発性の形態は局所的およびまたは全身的副腎皮質ステロイドで処置される。さらに、シクロスポリンおよびラパマイシンなどのマクロライドが使用され、いくつかの場合ではシクロホスファミドおよびクロラムブシルなどの細胞毒性薬、ならびにアザチオプリン、メトトレキサートおよびレフルノミドなどの代謝拮抗薬が使用される。さらなる眼疾患、併用処置および投与経路は例えばWOA2010039939に記載され、これは参照により本明細書に組み入れられる。さらなる好ましい態様では、JAKに関連する疾患または障害は増殖性疾患、特にがんである。JAKに特に関連する疾患および障害は増殖性障害または疾患、特にがんである。したがって、本発明の別の局面は、増殖性疾患、特にがんを処置または予防する方法において使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。がんは、異常細胞の制御されない増殖および拡散を特徴とする疾患の群を含む。一般に、すべての種類のがんは、細胞の悪性増殖を生じさせる、細胞の増殖、分裂および生存の制御における何らかの異常を包含する。細胞の前記悪性増殖に寄与する主要な要因としては、成長シグナルからの独立、抗成長シグナルに対する非感受性、アポトーシスの回避、無制限の複製可能性、持続的な血管新生、組織の浸潤および転移、ならびにゲノムの不安定性がある。典型的には、がんは血液がんならびに肉腫および細胞腫などの固形がんとして分類される。本発明のJAK阻害剤は、皮膚がんならびにリンパ腫および白血病などの血液悪性腫瘍を含む特定の悪性腫瘍を処置する上でも有用でありうる。特に、例えばJAK3の活性化によってJAKSTATシグナル伝達経路が活性化されるがんは、JAK3阻害剤による処置に応答すると予想される。JAK3変異を有するがんの例としては急性巨核芽球性白血病6575および乳がんがある。増殖性疾患または障害は、真性多血症などの骨髄増殖性障害において観察される増大した細胞増殖を特徴とする疾患の群を含む。本発明のさらに別の局面は、JAKに関連する疾患および障害の処置または予防用の医用薬剤の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。本発明のさらに別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を処置または予防するための医用薬剤の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。本発明のさらに別の局面は、増殖性疾患、特にがんを処置または予防するための医用薬剤の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。本発明のこれらの使用の文脈では、JAKに関連する疾患および障害は上記定義の通りである。本発明のさらに別の局面は、JAKに関連する疾患および障害からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。本発明のさらに別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。本発明のさらに別の局面は、増殖性疾患、特にがんの処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。本発明のこれらの方法の文脈では、JAKに関連する疾患および障害は上記定義の通りである。本明細書で使用する処置するまたは処置という用語は、疾患の進行の緩徐化、中断、抑止または中止がありうるすべてのプロセスを意味するように意図されているが、すべての症状の全面的な除去を必ずしも示さない。本発明の薬学的組成物に関して上記で論じたすべての態様は、本発明の上述の第1または第2の医学的使用または方法にも当てはまる。概して、本発明の化合物は、以下の工程を含む方法に従って調製することができるBがクロロのような好適な脱離基であり、Rが上記に示す意味を有する、式:の化合物と、下記式の化合物:とを反応させて、式の化合物:を得る工程ならびに式の化合物と、X1~X5、Yが上記に示す意味を有し、Cがブロモのような好適な反応性基である、式の化合物:とを反応させて、式の化合物を得る工程。本発明の化合物の調製の例示的経路を以下で説明する。そのような経路を特に活性化化学基または保護化学基の導入との組み合わせで組み合わせまたは調整することは、当業者には明らかである。本発明の化合物の調製の例示的な一般的経路をスキーム1および2に概説し、ここで例えばRはHであり、Yは化学結合またはメチレンであり、X1~X5はCHである。分析方法NMRスペクトルはBruckerdpx400において得た。LCMSはAgilent1100においてGeminiC18、3x30mm、3μmを使用して行った。カラム流速は12mL分とし、使用溶媒は水およびアセトニトリルとし、注入体積は3μLとした。波長は254および210nmとした。方法AカラムPhenomenexGeminiC18、3x30mm、3μm。流速12mL分。表1方法BカラムPhenomenexGeminiC18、46x150mm、5μm。流速10mL分。表2表3略語実験手順A4アミノ1Nアルキル化ピラゾールの合成の一般的手順工程4ニトロピラゾール、炭酸カリウムおよびアルキル化試薬のアセトニトリル溶液を60°Cで18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ、減圧濃縮した。工程粗残渣をメタノールに溶解させ、パラジウム担持炭素を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。手順B4アミノ3メチル1Nアルキル化ピラゾールの合成の一般的手順3メチルピラゾールの硫酸溶液を5°Cに冷却し、硝酸カリウムを数回に分けて加えた。反応液を室温に昇温し、16時間攪拌した。混合物を0°Cに冷却し、水酸化アンモニウム溶液で中和した。得られた固体を濾過し、風乾させて3メチル4ニトロ1Hピラゾールを得た。3メチル4ニトロピラゾール、炭酸カリウムおよびアルキル化試薬のアセトニトリル溶液を60°Cで18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ、減圧濃縮した。粗残渣をメタノールに溶解させ、パラジウム担持炭素を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。手順C3メトキシN置換ピラゾールの合成の一般的手順3メトキシ4ニトロ1Hピラゾール、炭酸カリウムおよびアルキル化試薬のアセトニトリル溶液を60°Cで18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ、減圧濃縮した。粗残渣をメタノールに溶解させ、パラジウム担持炭素を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。手順D臭化ベンジルを使用する1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンの合成の一般的手順工程1メチル1Hピラゾール4アミン、6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンおよびHClのイソプロパノール懸濁液をマイクロ波中140°Cで1時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、得られた固体を冷イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄してN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを得た。工程N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン、臭化ベンジルおよび炭酸カリウムのDMF溶液を室温で18時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。手順Eベンジルメタンスルホネートを使用する1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンの合成の一般的手順工程フェニルカルボキシアルデヒドおよび水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶液を室温で16時間攪拌した。次に混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ、減圧濃縮してフェニルメタノールを得た。工程フェニルメタノール、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンのジクロロメタン溶液を室温で16時間攪拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ、減圧濃縮してベンジルメタンスルホネートを得た。工程ベンジルメタンスルホネートを使用して手順Dに従って標記化合物を作製した。手順Fベンジルアルコールの臭素化の一般的手順ベンジルアルコールをジクロロメタンに懸濁させ、懸濁液を0°Cに冷却した。三臭化リンをゆっくりと加え、反応液を室温に昇温した。18時間攪拌後、反応液をNaHCO3の添加により反応停止させた。生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して所望の臭化物を得た。手順G光延条件を使用する4アミノ1Nアルキル化ピラゾールの合成の一般的代替手順アルコール、4ニトロピラゾールおよびトリフェニルホスフィンの無水THF溶液にアゾジカルボン酸ジエチルを滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して4ニトロ1Nアルキル化ピラゾールを得た。残渣をメタノールに溶解させ、パラジウム担持炭素を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して4アミノ1Nアルキル化ピラゾールを得て、これをさらに精製せずに使用した。手順H安息香酸のボラン還元の一般的手順安息香酸のTHF溶液にボランテトラヒドロフランを加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してフェニルメタノールを定量的収率で得た。実施例1N1ピリジン2イルメチル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン3メチルモルホリンを使用して実施例2の手順に従って標記化合物を作製した。実施例2N11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程13ヨードベンゼンを使用して手順Dに従って1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを作製した。工程1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンをジオキサンに溶解させ、マイクロ波管に加えた。次にCs2CO3およびXPhos配位子ホスフィン、44mg、92μmolおよびモルホリンの混合物、続いて触媒Pd23を攪拌溶液に加えた。溶液を窒素で5分間脱気し、管を窒素下で封止した。管をマイクロ波オーブン中140°Cで1時間加熱した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。次に溶液を濾過し、溶媒を減圧除去して粗固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色固体として得た。実施例3N1メチル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程6フルオロピコリンアルデヒドを使用して手順Eに従って1メチルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを調製した。工程窒素下、マイクロ波管中で1メチルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンをモルホリンに溶解させ、封止し、180°Cで1時間加熱した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、水相をDCMで再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて標記化合物を帯黄色固体として得た。実施例4Nプロピル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程メタノールを使用して手順Eに従って3モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。工程3クロロNNジメチルプロパン1アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1プロピル1Hピラゾール4アミンを調製した。工程3モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンを使用して手順Dに従い、続いて1プロピル1Hピラゾール4アミンを使用して手順Dに従って、標記化合物を作製した。実施例521Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール工程メタノールを使用して手順Eに従って3モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。工程2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2エタノールを調製した。工程3モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンを使用して手順Dに従い、続いて2エタノールを使用して手順Dに従って、標記化合物を作製した。実施例6アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノン工程13ヨードベンゼンを使用して手順Dに従って1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを作製した。工程1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン、酢酸パラジウム、Xantphosおよびリン酸カリウムの混合物を一酸化炭素で数回掃流した後、トルエンおよびモルホリンを加えた。80°Cで2時間攪拌後、反応混合物を水とDCMとの間で分配した。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して標記化合物を得た。実施例7N1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンフェニルメタノールを使用して手順Eに従って以下の化合物を作製した。実施例8N1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンピペリジンを工程で使用して実施例2の手順に従って以下の化合物を作製した。実施例9N1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程13ヨードベンゼンを使用して手順Dに従って1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを作製した。工程ACN水中の1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン、36ジヒドロ2Hピラン4ボロン酸ピナコールエステル、炭酸ナトリウムおよびビスフェロセンジクロロパラジウムDCM錯体をマイクロ波中130°Cで30分間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、チオールカラムに通し、メタノールで洗浄し、蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを得た。工程1ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンをメタノールに溶解させ、パラジウム担持炭素を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。混合物をセライト上で濾過した後、蒸発させ、残渣を分取HPLCで精製して標記化合物を得た。実施例10N1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンNメチルピペラジンを工程で使用して実施例2の手順に従って以下の化合物を作製した。実施例11N11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程2メチル3モルホリノ安息香酸を使用して手順Hと同様にメタノールを調製した。工程メタノールを乾燥DCMにトリエチルアミンと共に溶解させ、この攪拌溶液を氷浴中で0°Cに冷却した。塩化メシルを滴下し、反応液を終夜室温に到達させた。混合物をDCM中で希釈し、水で洗浄し、水相をDCMで再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去して42メチルフェニルモルホリンを粗油状物として得た。工程42メチルフェニルモルホリンおよび6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンを使用して手順Dの手順に従い、続いて4メチル2メチルフェニルモルホリンおよび1メチル1Hピラゾール4アミンを使用して手順Dに従って、標記化合物を作製した。実施例12Nメチル21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミド工程メタノールを使用して手順Eに従って3モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。工程2ブロモNメチルアセトアミドを使用して手順Aに従って2アセトアミドを調製した。工程3モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンを使用して手順Dに従い、続いて2アセトアミドを使用して手順Dに従って、標記化合物を作製した。実施例13エチル1アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペリジン3カルボキシレートエチルピペリジン3カルボキシレートを工程で使用して実施例2の手順に従って以下の化合物を作製した。実施例1431Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド3クロロプロパンアミドを工程で使用して実施例4の手順に従って以下の化合物を作製した。実施例151N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程5アミノ2フルオロベンジルアルコールのトルエン溶液にDIEAおよび2ブロモエチルエーテルを加え、反応液を90°Cに18時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して2メタノールを黄色油状物として得た。工程手順Fに従って2メタノールから44フルオロフェニルモルホリンを調製した。工程44フルオロフェニルモルホリンを使用して手順Dの手順に従って標記化合物を作製した。実施例16NNジメチル31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド工程3ヒドロキシNNジメチルプロパンアミドを使用して手順Gに従って3NNジメチルプロパンアミドを作製した。工程メタノールを使用して手順Eに従って3モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。工程3モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンを使用して手順Dに従い、続いて3NNジメチルプロパンアミドを使用して手順Dに従って、標記化合物を作製した。実施例17N11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程3アミノ256トリフルオロ安息香酸を使用して手順Hに従ってメタノールを調製した。工程メタノールのDMF溶液にDIEAおよび2ブロモエチルエーテルを加え、反応液を80°Cに18時間加熱した。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、H2O、次に飽和NH4Clで洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製してメタノールを得た。工程手順Fを使用してメタノールから4245トリフルオロフェニルモルホリンを調製した。工程4245トリフルオロフェニルモルホリンを使用して手順Dの手順に従って標記化合物を作製した。実施例1831Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパン1オール3ブロモプロパン1オールを工程で使用して実施例5の手順に従って以下の化合物を作製した。実施例191ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン44ジフルオロピペリジンを工程で使用して実施例2の手順に従って以下の化合物を作製した。実施例2031Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イル1プロパン1オン工程4ニトロ1HピラゾールをDMFに溶解させた。メチル3ブロモプロピオネートおよび炭酸カリウムの添加後、反応混合物を50°Cで3時間攪拌し、次に水とDCMとの間で分配した。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をメタノール中で水酸化リチウムと共に室温で30分かけて加水分解し、反応混合物を蒸発乾固させて3プロパン酸を定量的収率で得た。工程3プロパン酸のDMF5mL溶液にジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、1ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびNNエチルカルボジイミドを加えた。室温で17時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて31プロパン1オンを定量的収率で得た。工程31プロパン1オンをメタノール5mLに溶解させ、パラジウム担持炭素を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して31プロパン1オンを定量的収率で得た。工程工程の31プロパン1オンを使用して実施例4の手順に従って標記化合物を作製した。実施例211N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程3アミノ2フルオロ安息香酸のDMF溶液にDIEAおよび2ブロモエチルエーテルを加え、反応液を80°Cに18時間加熱した。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NH4Clで洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して2エチル2フルオロ3モルホリノベンゾエートを黄色油状物として得た。工程2エチル2フルオロ3モルホリノベンゾエートのTHF溶液に水素化ホウ素リチウムを加え、反応液を室温で18時間攪拌した。反応液を飽和NH4Clの添加により反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製してメタノールを得た。工程手順Fを使用してメタノールから42フルオロフェニルモルホリンを調製した。工程42フルオロフェニルモルホリンを使用して手順Dの手順に従って標記化合物を作製した。実施例22N1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程tertブチル4フェニルピペラジン1カルボキシレートをTHFに溶解させ、水素化ホウ素リチウムを3回に分けて加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した後、氷冷下で飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させてtertブチル4フェニルピペラジン1カルボキシレートを得た。工程tertブチル4フェニルピペラジン1カルボキシレートを使用して手順Eに従ってtertブチル4オキシメチルフェニルピペラジン1カルボキシレートを作製した。工程tertブチル4オキシメチルフェニルピペラジン1カルボキシレートを使用して手順Dに従ってtertブチル4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン1カルボキシレートを作製した。工程tertブチル4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン1カルボキシレートを室温にてTFADCMで1時間処理した。蒸発乾固後、残渣を分取HPLCで精製して標記化合物を得た。実施例23N1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン22ジフルオロメタンスルホネートを工程でアルキル化剤として使用して実施例5の手順に従って以下の化合物を作製した。実施例24Nメチル31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド3クロロNメチルプロパンアミドを工程で使用して実施例5の手順に従って以下の化合物を作製した。実施例254アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルチオモルホリン11ジオキシドチオモルホリン11ジオキシドを工程で使用して実施例2の手順に従って標記化合物を作製した。実施例261ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン8オキサ3アザビシクロ321オクタンを工程で使用して実施例2の手順に従って以下の化合物を作製した。実施例274アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン工程13ヨードベンゼンを使用して手順Dの手順に従って1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを作製した。工程1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンのジオキサン溶液にモルホリン3オン、ヨウ化銅、リン酸カリウムおよびNNジメチルエチレンジアミンを加えた。90°Cで16時間攪拌後、反応混合物を05MEDTAとDCMとの間で分配した。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して標記化合物を得た。実施例284プロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン工程メタノールを使用して実施例27の手順に従って4フェニルモルホリン3オンを調製した。工程4フェニルモルホリン3オンを使用して手順Fに従って4フェニルモルホリン3オンを調製した。工程3クロロNNジメチルプロパン1アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1プロピル1Hピラゾール4アミンを調製した。工程4フェニルモルホリン3オンおよび6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンを使用して手順Dの手順に従い、続いて1プロピル1Hピラゾール4アミンを使用して手順Dに従って、標記化合物を作製した。実施例2941Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン2ブロモエタノールを工程で使用して実施例28の手順に従って標記化合物を作製した。実施例3011Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロピルピロリジン2オン工程1ピロリジン2オンを使用して手順Gと同様に1プロピルピロリジン2オンを調製した。工程メタノールを使用して手順Eに従って4メチルフェニルモルホリンを作製した。工程1プロピルピロリジン2オンおよび4メチルフェニルモルホリンを使用して手順Dに従って標記化合物を作製した。実施例31Nメチルオキセタン3イルメチル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程窒素下、二つ口フラスコ中で4ニトロ1HピラゾールおよびK2CO3をアセトニトリルに懸濁させ、オキセタン3イルメタノールを滴下した。反応液を60°Cで16時間加熱し、溶液を約13の体積に減圧濃縮した後、DCMと水との間で分配した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させてメチルオキセタン3イルメタノールを透明油状物として得た。工程メチルオキセタン3イルメタノールをトリエチルアミンと共にDCMに溶解させ、反応液を0°Cで冷却した。塩化メシルを滴下し、反応液を終夜室温に到達させた。混合物をDCM中で希釈し、水で洗浄し、水相をDCMで再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。メチルオキセタン3イルメチルメタンスルホネートを帯黄色油状物として得た。工程マイクロ波バイアル中でメチルオキセタン3イルメチルメタンスルホネートをK2CO3およびジメチルアミンと共にアセトニトリルに懸濁させ、窒素下で封止した。これを70°Cで36時間加熱した後、DCMで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を分取HPLCで精製してNNジメチル1メチルオキセタン3イルメタンアミンを白色固体として得た。工程手順Aの条件に従ってNNジメチル1メチルオキセタン3イルメタンアミンを水素化して1メチルオキセタン3イルメチル1Hピラゾール4アミンを得た。工程3モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンを使用して手順Dの手順に従い、続いて1メチルオキセタン3イルメチル1Hピラゾール4アミンを使用して手順Dに従って、標記化合物を作製した。実施例32N2メチルプロピル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程32メチルプロパン1オールを使用して手順Gと同様に12メチルプロピル1Hピラゾール4アミンを調製した。工程実施例5の手順に従って3モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。工程12メチルプロピル1Hピラゾール4アミンを工程で、3モルホリノベンジルメタンスルホネートを工程で使用して、手順Dに従って標記化合物を作製した。実施例33131Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパン2オール工程4ニトロ1Hピラゾール、グリシドールおよびトリフェニルホスフィンのTHF中攪拌冷却溶液にDIADを加えた。24時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより4ニトロ11Hピラゾールを帯黄白色固体として得た。LCMS、室温074分。工程4ニトロ11Hピラゾールをジメチルアミン中、室温で終夜攪拌した。溶液を濃縮して13プロパン2オールを黄色固体として得た。LCMS、2152、室温075分。工程13プロパン2オールおよびパラジウム担持炭素を水素バルーン下、エタノール中で24時間攪拌した。パラジウムをセライトを通じて濾去し、溶液を濃縮して13プロパン2オールを褐色油状物として得て、これを以下の反応でそのまま使用した。工程実施例5の手順に従って3モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。工程13プロパン2オールを工程で、3モルホリノベンジルメタンスルホネートを工程で使用して、手順Dに従って標記化合物を作製した。実施例34N1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程tertブチルカルバメートを使用して手順Aと同様にtertブチルプロピルカルバメートを調製した。工程実施例5の手順に従って3モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。工程tertブチルプロピルカルバメートを工程で、3モルホリノベンジルメタンスルホネートを工程で使用して、手順Dの手順に従ってtertブチル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロピルカルバメートを作製した。工程実施例22の手順に従ってBoc脱保護により標記化合物を作製した。実施例35Nシクロプロピル31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド3クロロNシクロプロピルプロパンアミドを工程で使用して実施例5の手順に従って標記化合物を作製した。実施例361アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン工程tertブチル3オキソピペラジン1カルボキシレートを工程で使用して実施例27の手順に従ってtertブチル4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを作製した。工程実施例22の手順に従って標記化合物を脱保護した。実施例371N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン5アミノ23ジフルオロ安息香酸を工程で使用して実施例21の手順に従って標記化合物を作製した。実施例381N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン3アミノ26ジフルオロ安息香酸を使用して実施例21の手順に従って標記化合物を作製した。実施例3921Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール2エタノールを工程で使用して実施例21の手順に従って標記化合物を作製した。2エタノールは、2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に調製した。実施例404アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン工程手順Hに従って3ブロモ2フルオロ安息香酸をメタノールに還元した。工程メタノールを使用して手順Fに従って1ブロモ32フルオロベンゼンを合成した。工程1ブロモ32フルオロベンゼンを使用して手順Dに従って1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを形成した。工程1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを使用して実施例27の手順に従って標記化合物を作製した。実施例41Nメチルオキセタン3イルメチル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程メチルアミンを使用して実施例31の手順に従ってNメチル1メチルオキセタン3イルメタンアミンを形成した。工程窒素下、二つ口フラスコ中でNメチル1メチルオキセタン3イルメタンアミンをEt3Nと共にDCMに溶解させた。攪拌溶液をアセトンドライアイス浴中にて10°Cで冷却した後、無水トリフルオロ酢酸のDCM溶液を加えた。次に反応液を3時間かけて室温に到達させた。反応液をNH4Clで反応停止させ、DCMで希釈し、H2Oで洗浄した。水相をDCMで1回抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて222トリフルオロNメチルNメチルオキセタン3イルメチルアセトアミド化合物を帯黄色油状物として得た。工程222トリフルオロNメチルNメチルオキセタン3イルメチルアセトアミドを使用して実施例20の手順に従ってNメチルオキセタン3イルメチル222トリフルオロNメチルアセトアミドを合成した。工程3モルホリノベンジルメタンスルホネート参照および6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンを使用して手順Dに従い、続いてNメチルオキセタン3イルメチル222トリフルオロNメチルアセトアミドを使用して手順Dに従って、222トリフルオロNメチルN1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメチルアセトアミドを作製した。工程小さいバイアル中で222トリフルオロNメチルN1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメチルアセトアミドをMeOHに溶解させた。溶液にK2CO3のH2O溶液を加え、閉鎖したバイアルを55°Cで15時間加熱した。次に混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。水相をCHCl3IPA21の混合物で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取HPLCで精製して標記化合物を得た。実施例42Nプロピル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程3クロロNNジメチルプロパン1アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1プロピル1Hピラゾール4アミンを調製した。工程実施例17の手順に従って4245トリフルオロフェニルモルホリンを作製した。工程1プロピル1Hピラゾール4アミンを工程で、4245トリフルオロフェニルモルホリンを工程で使用して、手順Dに従って標記化合物を作製した。実施例43Nプロピル1Hピラゾール4イル11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン1プロピル1Hピラゾール4アミンを工程で使用して実施例21の手順に従って標記化合物を作製した。1プロピル1Hピラゾール4アミンは、3クロロNNジメチルプロパン1アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に調製した。実施例4421Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール2エタノールを工程で使用して実施例15の手順に従って標記化合物を形成した。2エタノールは、2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って合成した。実施例4521Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール工程2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2エタノールを合成した。工程2エタノールを工程で使用して実施例17の手順に従って標記化合物を形成した。実施例4641Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン工程手順Eに従って3ブロモ2フルオロ安息香酸をメタノールに還元した。工程メタノールを使用して手順Fに従って1ブロモ32フルオロベンゼンを合成した。工程2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2エタノールを作製した。工程1ブロモ32フルオロベンゼンおよび2エタノールを使用して手順Dに従って21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノールを形成した。工程21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノールを使用して実施例27の手順に従って標記化合物を作製した。実施例472ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール工程2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2エタノールを作製した。工程2エタノールを工程で使用して実施例22の手順に従って標記化合物を作製した。実施例481N1Hピラゾール4イル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程メタノールを使用して手順Eに従って3モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。工程1ピペリジン3カルボン酸を使用して手順Hに従ってtertブチル3ピペリジン1カルボキシレートを調製した。工程tertブチル3ピペリジン1カルボキシレートを使用して手順Gに従ってtertブチル3メチルピペリジン1カルボキシレートを調製した。工程3モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンを使用して手順Dに従い、続いてtertブチル3メチルピペリジン1カルボキシレートを使用して手順Dに従って、tertブチル31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルメチルピペリジン1カルボキシレートを作製した。工程tertブチル31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルメチルピペリジン1カルボキシレートを使用して実施例22の手順に従って標記化合物を作製した。実施例491N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程3アミノ5フルオロ安息香酸を使用して実施例21の手順に従って45フルオロフェニルモルホリンを形成した。工程45フルオロフェニルモルホリンを工程で使用して手順Dに従って標記化合物を形成した。実施例504プロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル2フルオロフェニルモルホリン3オン工程3ブロモ2フルオロ安息香酸を使用して手順Eに従ってメタノールを形成し、続いて手順Fの臭素化に従って、1ブロモ32フルオロベンゼンを形成した。工程3クロロNNジメチルプロパン1アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1プロピル1Hピラゾール4アミンを調製した。工程1プロピル1Hピラゾール4アミンおよび1ブロモ32フルオロベンゼンを使用して手順Dに従って1Nプロピル1Hピラゾール4イル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを形成した。工程1Nプロピル1Hピラゾール4イル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを使用して実施例27の手順に従って標記化合物を作製した。実施例5121Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール2エタノールを工程で使用して実施例49の手順に従って標記化合物を作製した。2エタノールは、2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って作製した。実施例524アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン工程1ブロモ35フルオロベンゼンを使用して手順Dに従って1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを作製した。工程1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを使用して実施例27の手順に従って標記化合物を作製した。実施例534アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン工程メタノールを使用して手順Eに従って1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを作製した。工程1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを使用して実施例27の手順に従って標記化合物を作製した。実施例541アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン工程1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンおよびtertブチル3オキソピペラジン1カルボキシレートを工程で使用して実施例27の手順に従ってtertブチル4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを作製した。工程tertブチル4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを使用して実施例22の手順に従って標記化合物を作製した。実施例5511Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン工程2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2エタノールを作製した。工程tertブチル3オキソピペラジン1カルボキシレートおよび2エタノールを使用して実施例27の手順に従ってtertブチル41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを作製した。工程tertブチル4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを使用して実施例22の手順に従って標記化合物を脱保護した。実施例5621Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール工程2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2エタノールを作製した。工程2エタノールを工程で使用して実施例37の手順に従って標記化合物を作製した。実施例5711Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン工程2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2エタノールを作製した。工程tertブチル3オキソピペラジン1カルボキシレートおよび2エタノールを使用して実施例27の手順に従ってtertブチル41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを作製した。工程実施例22の手順に従って標記化合物を作製した。実施例5841Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン2エタノールを使用して実施例52の手順に従って標記化合物を作製した。2エタノールは、2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って作製した。実施例5941Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン2エタノールを使用して実施例53の手順に従って標記化合物を作製した。2エタノールは、2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って作製した。実施例601N1Hピラゾール4イル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程tertブチル3ピロリジン1カルボキシレートを使用して手順Gと同様にtertブチル3メチルピロリジン1カルボキシレートを調製した。工程メタノールを使用して手順Eに従って3モルホリノフェニルメタンスルホネートを調製した。工程3モルホリノベンジルメタンスルホネートを使用して手順Dに従い、続いてtertブチル3メチルピロリジン1カルボキシレートを使用して手順Dに従って、tertブチル31Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルメチルピロリジン1カルボキシレートを作製した。工程実施例22の手順に従ってBoc脱保護により標記化合物を作製した。実施例614アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン工程ジイソプロピルアミンのTHF溶液にnブチルリチウムを0°Cで15分かけて滴下した。15分間攪拌後、245トリフルオロブロモベンゼンのTHF溶液にLDA溶液を78°Cで40分かけて滴下した。溶液を10分間攪拌した後、ドライアイスのジエチルエーテル中スラリーに移した。反応液を室温に昇温し、1MHClで処理した。相を分離し、有機層を05MNaOHで抽出した。塩基性抽出物を6MHClでpH1に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて3ブロモ256トリフルオロ安息香酸を白色固体として得た。工程手順Hと同様に3ブロモ256トリフルオロ安息香酸をメタノールに還元した。工程メタノールを使用して実施例27の手順に従って4フェニルモルホリン3オンを調製した。工程手順Fに従って4245トリフルオロフェニルモルホリン3オンを調製した。工程4245トリフルオロフェニルモルホリン3オンを工程で使用して手順Dに従って標記化合物を作製した。実施例6241Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した2エタノールを使用して、実施例61の手順に従って標記化合物を作製した。実施例6311Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン工程2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2エタノールを作製した。工程2エタノールを工程で、1ブロモ35フルオロベンゼンを工程で使用して手順Dに従って21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノールを作製した。工程tertブチル3オキソピペラジン1カルボキシレートおよび21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノールを使用して実施例27の手順に従ってtertブチル41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを作製した。工程tertブチル41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを使用して実施例22の手順に従って標記化合物を作製した。実施例641アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン工程1ブロモ35フルオロベンゼンを工程で使用して手順Dに従って1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを作製した。工程tertブチル3オキソピペラジン1カルボキシレートを使用して実施例27の手順に従ってtertブチル4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを作製した。工程tertブチル4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを使用して実施例22の手順に従って標記化合物を作製した。実施例651ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程13ヨードベンゼンを工程で使用して手順Dに従って1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを作製した。工程1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンおよび3メトキシアゼチジンを使用して実施例2の手順に従って標記化合物を作製した。実施例66N1ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン3ブロモ256トリフルオロ安息香酸を工程で使用して実施例67の手順に従って標記化合物を作製した。実施例671ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程3ブロモ2フルオロ安息香酸およびtertブチルピペラジン1カルボキシレートを使用して実施例2の手順に従って3ピペラジン1イル2フルオロ安息香酸を合成した。工程3ピペラジン1イル2フルオロ安息香酸を使用して手順Hに従ってtertブチル4フェニルピペラジン1カルボキシレートを形成した。工程tertブチル4フェニルピペラジン1カルボキシレートを使用して実施例11の手順に従ってtertブチル42フルオロフェニルピペラジン1カルボキシレートを合成した。工程tertブチル42フルオロフェニルピペラジン1カルボキシレートを工程で使用して手順Dに従ってtertブチル4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン1カルボキシレートを合成した。工程tertブチル4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン1カルボキシレートを使用して実施例22に類似した手順に従って脱保護により標記生成物を形成した。実施例682ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルNメチルアセトアミド工程1HニトロピラゾールおよびトリエチルアミンのTHF中攪拌溶液にBoc無水物を加えた。20°Cで18時間攪拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。石油エーテル40~60中0~50EtOAcの勾配での精製によりtertブチル4ニトロ1Hピラゾール1カルボキシレートを白色固体として得た。工程水素雰囲気下、エタノール中でtertブチル4ニトロ1Hピラゾール1カルボキシレートをパラジウム担持炭素と共に20°Cで18時間攪拌した。パラジウムを濾去し、溶媒を減圧除去してtertブチル4アミノ1Hピラゾール1カルボキシレートを得た。工程手順Hを使用して3ブロモ5フルオロ安息香酸を還元することでメタノールを形成した。工程メタノールを使用して実施例27と同様に4フェニルモルホリン3オンを作製した。工程4フェニルモルホリン3オンを使用して手順Fと同様に45フルオロフェニルモルホリン3オンを作製した。工程6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンおよび45フルオロフェニルモルホリン3オンを使用して手順Dに従って4メチル5フルオロフェニルモルホリン3オンを作製した。工程4メチル5フルオロフェニルモルホリン3オンおよびtertブチル4アミノ1Hピラゾール1カルボキシレートを使用して手順Dに従って4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル5フルオロフェニルモルホリン3オンを作製した。工程4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル5フルオロフェニルモルホリン3オンおよび2ブロモNメチルアセトアミドを使用して手順Aの条件に従って標記化合物を作製した。実施例694アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン1ブロモ24ジフルオロベンゼンを工程で使用して実施例61の手順に従って標記化合物を形成した。実施例704プロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル245トリフルオロフェニルモルホリン3オン工程実施例61と同様に4245トリフルオロフェニルモルホリン3オンを形成した。工程3クロロNNジメチルプロパン1アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aに従って1プロピル1Hピラゾール4アミンを形成した。工程1プロピル1Hピラゾール4アミンを工程で、4245トリフルオロフェニルモルホリン3オンを工程で使用して、手順Dに従って標記化合物を作製した。実施例711アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン工程5ブロモ23ジフルオロ安息香酸を使用して手順Hに従ってメタノールを合成した。工程メタノールおよびtertブチル3オキソピペラジン1カルボキシレートを使用して実施例27の手順に従ってtertブチル4フェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを調製した。工程tertブチル4フェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを使用して手順E、工程に従ってtertブチル4オキシメチルフェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを調製した。工程手順Dと同様にN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを調製し、続いてtertブチル4オキシメチルフェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを使用して手順Dを行ってtertブチル4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを得た。工程tertブチル4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニル3オキソピペラジン1カルボキシレートを使用して実施例22に類似した手順に従って脱保護により標記化合物を形成した。実施例7211Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン工程2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2エタノールを調製した。工程2エタノールを使用して手順Dと同様に2アミノ1Hピラゾール1イルエタノールを調製した。工程2アミノ1Hピラゾール1イルエタノールを工程で使用して実施例71の手順に従って標記化合物を作製した。実施例734アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン工程4アミノ3ブロモ25ジフルオロベンゾニトリルのギ酸溶液にラネーニッケルを加えた。85°Cで1時間加熱後、反応混合物をセライトを通じて濾過し、DCMで洗浄し、蒸発乾固させた。残渣をDCMに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウムで慎重に中和した。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて4アミノ3ブロモ25ジフルオロベンズアルデヒドを得た。工程4アミノ3ブロモ25ジフルオロベンズアルデヒドを酢酸に溶解させた後、次亜リン酸を加えた。次に亜硝酸ナトリウムの水溶液を氷冷下で滴下した。室温で2時間攪拌後、反応混合物を氷水混合物上に注ぎ、水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより3ブロモ25ジフルオロベンズアルデヒドを得た。工程3ブロモ25ジフルオロベンズアルデヒドを使用して手順Eと同様にメタノールを調製した。工程メタノールを使用して実施例27の手順に従って4フェニルモルホリン3オンを調製した。工程手順Fに従って425ジフルオロフェニルモルホリン3オンを調製した。工程425ジフルオロフェニルモルホリン3オンおよびN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを使用して手順Dと同様に標記化合物を調製した。実施例7441Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オン工程2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2エタノールを調製した。工程2エタノールを使用して手順Dと同様に2アミノ1Hピラゾール1イルエタノールを調製した。工程2アミノ1Hピラゾール1イルエタノールを工程で使用して実施例73の手順に従って標記化合物を作製した。実施例754プロピル1Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル24ジフルオロフェニルモルホリン3オン工程1ブロモ24ジフルオロベンゼンを工程で使用して実施例61の手順に従って424ジフルオロフェニルモルホリン3オンを形成した。工程3クロロNNジメチルプロパン1アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1プロピル1Hピラゾール4アミンを調製した。工程6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンおよび424ジフルオロフェニルモルホリン3オンを使用して手順Dに従い、続いて1プロピル1Hピラゾール4アミンを使用して手順Dに従って、標記化合物を形成した。実施例761アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン2オン工程1ブロモ24ジフルオロベンゼンを使用して実施例61の手順に従って3ブロモ26ジフルオロ安息香酸を調製した。工程3ブロモ26ジフルオロ安息香酸を工程で使用して実施例71の手順に従って標記化合物を作製した。実施例771ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン4メトキシピペリジンを工程で使用して実施例2の手順に従って以下の化合物を作製した。実施例782ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール工程4ブロモ12ジフルオロベンゼンを使用して実施例61と同様に5ブロモ23ジフルオロ安息香酸を調製した。工程5ブロモ23ジフルオロ安息香酸およびtertブチルピペラジン1カルボキシレートを使用して実施例2と同様に5ピペラジン1イル23ジフルオロ安息香酸を調製した。工程5ピペラジン1イル23ジフルオロ安息香酸を使用して手順Hに従ってtertブチル4フェニルピペラジン1カルボキシレートを形成した。工程tertブチル4フェニルピペラジン1カルボキシレートを使用して手順Fに従ってtertブチル445ジフルオロフェニルピペラジン1カルボキシレートを形成した。工程2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2エタノールを調製した。工程2エタノールを工程で、tertブチル445ジフルオロフェニルピペラジン1カルボキシレートを工程で使用して手順Dに従ってtertブチル41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン1カルボキシレートを調製した。工程tertブチル41Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルピペラジン1カルボキシレートを使用して実施例22のそれに類似した手順を使用してboc脱保護により標記生成物を作製した。実施例79アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノン1ブロモ35フルオロベンゼンを工程で使用して実施例6に従って以下の化合物を作製した。実施例80アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノン工程1ブロモ35フルオロベンゼンを工程で、tertブチルピペラジン1カルボキシレートを工程で使用して、実施例6に従ってtertブチル4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルベンゾイルピペラジン1カルボキシレートを作製した。工程tertブチル4アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルベンゾイルピペラジン1カルボキシレートを使用して実施例22の手順に従って標記化合物を作製した。実施例81N11Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程実施例68に従ってtertブチル4アミノ1Hピラゾール1カルボキシレートを形成した。工程実施例17に従って4245トリフルオロフェニルモルホリンを調製した。工程手順Dと同様に4245トリフルオロフェニルモルホリンおよび6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンをカップリングして4メチル245トリフルオロフェニルモルホリンを得た後、tertブチル4アミノ1Hピラゾール1カルボキシレートを使用して手順Dを行って標記生成物を得た。実施例8221Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール工程3アミノ26ジフルオロ安息香酸を工程で使用して実施例37に従って424ジフルオロフェニルモルホリンを作製した。工程2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2エタノールを形成した。工程標記化合物の作製を、2エタノールおよび6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンを使用して手順Dに従って2アミノ1Hピラゾール1イルエタノールを形成することで行った。これに続いて、424ジフルオロフェニルモルホリンを使用して手順Dを行った。実施例832ベンジル1Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール2エタノールを工程で使用して実施例67に従って以下の化合物を作製した。2エタノールは、2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。実施例844アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチル5フルオロフェニルモルホリン3オン実施例68の工程に従って以下の化合物を作製した。実施例851Hピラゾール4イルアミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノン工程2ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に2エタノールを調製した。工程6クロロ1Hピラゾロ34dピリミジンおよび1ブロモ32フルオロベンゼンを使用して手順Dと同様に、続いて2エタノールを使用して手順Dと同様に、21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノールを作製した。工程21Hピラゾロ34dピリミジン6イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノールを使用して実施例6に従って標記化合物を作製した。実施例861ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン5ブロモ23ジフルオロ安息香酸を工程で使用して実施例67に従って以下の化合物を作製した。実施例87アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルメタノン1ブロモ32フルオロベンゼンを工程で使用して実施例6に従って以下の化合物を作製した。実施例884アミノ1Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オール工程41Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オンを実施例27と同様に合成した。工程41Hピラゾロ34dピリミジン1イルメチルフェニルモルホリン3オンのメタノール4mL溶液に水素化ホウ素リチウムを加えた。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して標記化合物を得た。実施例891ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程13ヨードベンゼンを使用して手順Dに従って1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを作製した。工程XPhosのジオキサン溶液にPd2dba3を加え、混合物を窒素で10分間掃流した後、1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン、2オキサ6アザスピロ33ヘプタンオキサレートおよび炭酸セシウムを加えた。得られた混合物をマイクロ波中150°Cで1時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水とDCMとの間で分配した。有機相を収集し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を分取HPLCで精製して標記化合物を得た。実施例901ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程1ブロモ35フルオロベンゼンを使用して手順Dに従って1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを作製した。工程1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを使用して実施例89の手順に従って標記化合物を作製した。実施例911ベンジルN1Hピラゾロ34dピリミジン6アミン工程1ブロモ32フルオロベンゼンを使用して手順Dに従って1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを作製した。工程1N1Hピラゾロ34dピリミジン6アミンを使用して実施例89の手順に従って標記化合物を作製した。上記の手順と類似の手順によって以下の表4の化合物を合成した。表4実施例115生物学アッセイJAKおよびオーロラキナーゼに対する本発明の化合物の効果の決定上述の実施例に記載の本発明の化合物を、ZAP70について記載のKinobeadsアッセイで試験した。簡潔に言えば、試験化合物と固定化されたアミノピリドピリミジンリガンド24を有するアフィニティーマトリックスとを細胞溶解物アリコートに加え、溶解物試料中のタンパク質に結合させた。インキュベーション時間の後、捕捉されたタンパク質を有するビーズを溶解物から分離した。次に結合したタンパク質を溶出させ、ドットブロット手順およびOdyssey赤外線検出システムで特定の抗体を使用してJAK2およびJAK3の存在を検出および定量化した。個々のキナーゼの用量反応曲線を作成し、IC50値を計算した。ZAP70およびキナーゼ選択性プロファイリングに関するKinobeadsアッセイは既に記載されている。プロトコールアフィニティーマトリックスの洗浄アフィニティーマトリックスを、02NP40を含有する1xDP緩衝液CA630、Sigma、I302115mLで2回洗浄した後、02NP40を含有する1xDP緩衝液に再懸濁させた。5xDP緩衝液250mMトリスHClpH74、25グリセリン、75mMMgCl2、750mMNaCl、5mMNa3VO45xDP緩衝液を022μmフィルターを通じて濾過し、アリコートにして80°Cで貯蔵する。5xDP緩衝液をH2Oで希釈して、1mMDTTおよび25mMNaFを含有する1xDP緩衝液にする。試験化合物の調製試験化合物のストック溶液をDMSO中で調製した。96ウェルプレート中で、DMSO中5mMの希釈試験化合物の溶液30μLを調製した。この溶液から出発して13希釈系列を調製した。対照実験では、2DMSOを含有する緩衝液を使用した。細胞培養および細胞溶解物の調製1Lスピナーフラスコ中で、Molt4細胞およびRamos細胞を、10ウシ胎仔血清を補充したRPMI1640培地中、015x106~12x106細胞mLの密度で懸濁させて増殖させた。細胞を遠心分離で回収し、1xPBS緩衝液で1回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、続いて80°Cで貯蔵した。PotterSホモジナイザー中で細胞を溶解緩衝液50mMTrisHCl、08NP40、5グリセリン、150mMNaCl、15mMMgCl2、25mMNaF、1mMバナジン酸ナトリウム、1mMDTT、pH75中で均質化した。緩衝液25mL当たり1個のコンプリートEDTAフリー錠を加えた。材料を機械化POTTERSを使用して10回ダウンス処理し、50mLファルコン管に移し、氷上で30分間インキュベートし、4°Cにて20000gで10分間遠心沈殿させた。上澄み液を超遠心機ポリカーボネート管に移し、4°Cにて100000gで1時間遠心した。上澄み液を再度新たな50mLファルコン管に移し、タンパク質濃度をBradfordアッセイにより決定し、アリコート当たり50mgのタンパク質を含有する試料を調製した。試料を実験に直ちに使用し、または液体窒素中で凍結させ、80°Cで凍結貯蔵した。細胞溶解物の希釈細胞溶解物を水浴中室温で解凍した後、氷上で貯蔵した。解凍した細胞溶解物にプロテアーゼ阻害剤を含有する1xDP08NP40緩衝液を加えて、総タンパク質量10mgmLの最終タンパク質濃度にした。希釈細胞溶解物を氷上で貯蔵した。1体積のMolt4溶解物および2体積のRamos溶解物を組み合わせることで混合Molt4Ramos溶解物を調製した。溶解物の試験化合物およびアフィニティーマトリックスとのインキュベーション96ウェルフィルタープレートにアフィニティーマトリックス100μL、化合物溶液3μLおよび希釈溶解物50μLをウェル毎に加えた。プレートに封をし、低温室中、プレート振盪機上にて750rpmで3時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄緩衝液230μLで3回洗浄した。フィルタープレートを収集プレート上に配置した後、ビーズを試料緩衝液20μLで溶出した。溶出液を80°Cで速やかに凍結させ、20°Cで貯蔵した。溶出したキナーゼの検出および定量化ニトロセルロース膜上にスポッティングし、対象となるキナーゼに対する第1の抗体、および蛍光標識された第2の抗体抗体800を使用して、溶出液中のキナーゼを検出および定量化した。LICORBiosciencesからのOdyssey赤外線撮像システムを、製造者が提供した説明書に従って操作した。溶出液のスポッティング後、ニトロセルロース膜をOdysseyブロッキング緩衝液と共に室温で1時間インキュベートすることにより最初にブロッキングした。次にブロッキングした膜を、Odysseyブロッキング緩衝液中で希釈した第1の抗体と共に、表5に示す温度で16時間インキュベートした。その後、02Tween20を含有するPBS緩衝液で膜を室温で10分間、2回洗浄した。次に、Odysseyブロッキング緩衝液中で希釈した検出抗体抗体800、Licor、92632211と共に、膜を室温で60分間インキュベートした。その後、02Tween20を含有する1xPBS緩衝液で膜を室温で各10分間、2回洗浄した。次に膜をPBS緩衝液で1回すすいで残留Tween20を除去した。膜をPBS緩衝液中で4°Cに保持した後、Odyssey機器でスキャンした。製造者の説明書に従って蛍光シグナルを記録および分析した。オーロラキナーゼに対する化合物の選択性を評価するために、Jurkat細胞ATCCTIB152由来の細胞溶解物を使用した。細胞を回収する前に、Jurkat細胞を、終濃度300μMの過バナジン酸で30分間処置したWOA2007137867。表5抗体の供給源および希釈率結果表6Kinobeadsアッセイにおいて決定された阻害値。ここに例示した化合物の大多数は、JAK3対オーロラA、またはJAK3対オーロラBの選択性に関して、少なくとも10~50倍であり、50倍超のさらなる値の選択性を有する。