"明細書に記載の発明。CCR5レセプターのアンタゴニストの重要性の観点から、このようなアンタゴニストを作製する新しい、新規な方法は、常に重要である。発明の要旨本発明に従い、酸塩化物から以下の式5’のケトンアミドを調製するためのプロセスが、提供される:ここで、R1は、アルキル部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロアリール部分およびヘテロシクリル部分より選択される置換基であるが、ただし、R1は、第1アミンもしくは第2アミンを含まないという条件である。このアルキル部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロアリール部分およびヘテロシクリル部分は、必要に応じて置換され得るが、ただし、この置換基は、第1アミンもしくは第2アミンを含まないという条件である。本発明の手順の顕著な特徴は、酸塩化物が水に対して反応性であるので、酸塩化物を試薬として使用する場合には水性反応媒体は使用され得ないが、本発明のプロセスは、重い塩を含む水性の相と別個の有機相とを有する多相反応/試薬媒体を使用して、酸塩化物を加水分解することなくこの反応を高い収率で進行させることである。いかなる理論に縛られることも意図しないが、酸塩化物は、例えばアセトニトリル濃縮された水性塩相とは別個の相であり続けるの中に溶解すると考えられる。この濃縮された水性塩相が、リン酸塩緩衝系を含む場合、このプロセスに関連して特に有用である。リン酸緩衝液の存在は、高度に水溶性の生成物であるケトンアミド5’の水相中での可溶性を低下させ、このことは、多くのさらなる精製工程を回避しながら、最終生成物であるケトンアミドの効率的な分離をもたらす。この緩衝液はまた、pHを制御することによって、所望されない副生成物例えば、以下の化合物6を減少させる。すなわち、この新規なプロセスは、ケトンアミドを調製するためのプロセスであり、このケトンアミドは、いくつかの化合物の調製のための有用な中間体である。特に重要なことは、CCR5レセプターのアンタゴニスト上記の式Iおよび式IIの調製のためのこれらの使用である。本発明は、例えば以下の項目を提供する。項目1以下の式5’:のケトンアミドを調製するためのプロセスであって、該式中、R1は、アルキル置換基、アリール置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロアリール置換基およびヘテロシクリル置換基より選択される置換基であるが、ただしここで、該R1は、第1アミンもしくは第2アミンを含まないという条件であり、該プロセスは、以下の工程:i以下の式1:のカルボン酸を、該カルボン酸におけるヒドロキシ基を塩素原子と置換するための塩素化試薬と反応させる工程であって、該工程は、触媒および非プロトン溶媒を用いて、以下の式2:の酸塩化物の溶液を生成する、工程;ii濃縮された水性塩相および適切な非プロトン溶媒を含む有機相ならびに以下の式3:の化合物を有する多相反応媒体を別個に調製し、そして該酸塩化物の該溶液を反応媒体に添加して、以下の式5’:のケトンアミドを得る工程、を包含する、プロセス。項目2R1が、以下:である、項目1に記載のプロセス。項目3R1が、以下:である、項目1に記載のプロセス。項目4工程iにおける前記塩素化試薬は、塩化オキサリル、塩化チオニルもしくは塩化ホスホリルである、項目1に記載のプロセス。項目5前記塩素化試薬は、塩化オキサリルである、項目4に記載のプロセス。項目6前記塩素化試薬は、塩化チオニルである、項目4に記載のプロセス。項目7工程iにおける前記触媒は、ジメチルホルムアミドDMFである、項目1に記載のプロセス。項目8工程iにおける前記非プロトン溶媒および工程iiにおける前記非プロトン溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、C5-C12エーテル、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン、ジグリム、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、C1-C5エステルおよび前記塩素化試薬からなる群より別個に選択される、項目1に記載のプロセス。項目9前記非プロトン溶媒は、工程iおよび工程iiの両方においてアセトニトリルである、項目8に記載のプロセス。項目10工程iにおける前記反応の温度は、-20°C~60°Cの範囲である、項目1に記載のプロセス。項目11前記反応の前記温度は、-10°C~20°Cの範囲である、項目10に記載のプロセス。項目12前記反応の前記温度は、-5°C~5°Cの範囲である、項目11に記載のプロセス。項目13前記多相反応媒体は、水性塩スラリーおよび非プロトン溶媒を含む三相反応系である、項目1に記載のプロセス。項目14前記濃縮された水性塩相は、K3PO4およびK2HPO4を有する緩衝系を含む、項目1に記載のプロセス。項目15前記K3PO4およびK2HPO4は、2.5:0.5~0.5:2.5の範囲の比で存在する、項目14に記載のプロセス。項目16前記K3PO4およびK2HPO4は、1:2の比で存在する、項目15に記載のプロセス。項目17工程iiにおける前記緩衝系は、7.5~9.5の範囲内のpHを維持する、項目14に記載のプロセス。項目18前記緩衝系は、8.0~9.0の範囲内のpHを維持する、項目14に記載のプロセス。項目19工程iiにおける前記反応の温度は、-15°C~60°Cの範囲である、項目1に記載のプロセス。項目20前記反応の温度は、-10°C~20°Cの範囲である、項目1に記載のプロセス。項目21前記反応の温度は、-5°C~10°Cの範囲である、項目1に記載のプロセス。項目22式2’の酸塩化物の溶液からの式5の化合物の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、式2’の該酸塩化物の溶液を式3の化合物を含む多相反応媒体に添加する工程を包含し、該反応媒体は、濃縮された水性塩相および適切な非プロトン溶媒を含有する有機相を含み、該工程は、以下の等式:に従って式5の該化合物を生成し、該式中、Arは、である、プロセス。項目23前記非プロトン溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、C5-C12エーテル、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン、ジグリム、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、C1-C5エステルおよび前記塩素化試薬からなる群より選択される、項目22に記載のプロセス。項目24前記非プロトン溶媒は、アセトニトリルである、項目22に記載のプロセス。項目25前記多相反応媒体は、水性塩スラリーおよび非プロトン溶媒を含む三相反応系である、項目22に記載のプロセス。項目26式5の前記化合物は、以下の式:の化合物へさらに変換される、項目22に記載のプロセス。項目27式5の前記化合物は、以下の式:の化合物へさらに変換される、項目22に記載のプロセス。発明の詳細な説明そうでないことが言及されない限り、専門用語は、以下の例示的な定義において示されるような通常の意味を与えられる。化学名称、一般名称および化学構造は、同じ構造を示すために相互交換可能に使用され得る。これらの定義は、そうでないことが示されない限り、用語がそれ自体のみで使用されるかまたは他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず適用される。アルキルは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、そして代表的に、鎖中に約1~約20個の炭素原子を含む。適切なアルキル基は、鎖中に約1~約12個の炭素原子例えば、鎖中に1~6個の炭素原子を含み、そして分枝状アルキルおよび低級アルキルの両方を含む。分枝状アルキルは、メチル、エチルもしくはプロピルのような1種以上の低級アルキル基が、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。低級アルキルは、直鎖状であっても分枝状であってもよい鎖中に約1~約6個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい1つ以上の置換基によって置換され得、そしてヘテロ原子を含み得る。アリール時々、Arと略されるは、約6~約14個の炭素原子好ましくは約6~約10個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系もしくは芳香族多環式環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、1つ以上の環系置換基で置換され得、この置換基は、同一であっても異なっていてもよい。適切なアリール基の非限定の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。シクロアルキルは、約3~約10個の炭素原子好ましくは約5~約10個の炭素原子を含む、非芳香族単環式環系もしくは非芳香族多環式環系を意味する。適切なシクロアルキル環は、約5~約7個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、1つ以上の環系置換基で置換され得、この置換基は同一であっても異なっていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定の例としては、1-デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。ヘテロアリールは、約5~約14個の炭素原子好ましくは約5~約10個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系もしくは芳香族多環式環系を意味し、ここで、1つ以上の環原子は、炭素以外の元素例えば、単独でまたは組み合わせで、窒素、酸素もしくは硫黄である。適切なヘテロアリールは、約5~約6個の環原子を含む。ヘテロアリールは、1つ以上の環系置換基で置換され得、この置換基は同一であっても異なっていてもよい。適切なヘテロアリールのの非限定の例としては、ピリジニルおよびピリミジニルが挙げられる。ヘテロシクリルもしくはヘテロシクロアルキルは、約3~約10個の炭素原子適切には約5~約10個の炭素原子を含む、非芳香族単環式環系もしくは非芳香族多環式環系を意味し、ここで、この環系の1つ以上の原子は、炭素以外の元素例えば、単独でまたは組み合わせで、窒素、酸素もしくは硫黄である。これらの環はまた、必要に応じて置換される。上記のアルキル部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロアリール部分およびヘテロシクリル部分のための適切な置換基は、同一であっても異なっていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、ケトン、-COO-アルキルなどからなる群より独立して選択される。濃縮された水性塩とは、対応する塩の飽和溶液に対して少なくとも約50の塩を含む塩/水溶液を意味する。水性塩スラリーは、飽和水性成分および固体塩相を有する。本発明の第1の局面において、以下の式5’のケトンアミドを調製するためのプロセスが提供される:ここで、R1は、アルキル置換基、アリール置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロアリール置換基およびヘテロシクリル置換基より選択される置換基であるが、ただし、R1は、第1アミンもしくは第2アミンを含まないという条件であり、このプロセスは、以下の工程を包含する:i以下の式1:のカルボン酸を、このカルボン酸におけるヒドロキシ基を塩素原子と置換するための塩素化試薬すなわち、カルボン酸から酸塩化物を形成する試薬と反応させる工程であって、該工程は、触媒および非プロトン溶媒を用いて、以下の式2:の酸塩化物の溶液を生成する、工程;ii濃縮された水性塩相および適切な非プロトン溶媒を含む有機相を有する多相反応媒体であって、この媒体はまた、以下の式3:の化合物を有するように提供されている媒体を別個に調製し、そして上記酸塩化物の溶液を反応媒体に添加して、以下の式5’:のケトンアミドを得る工程。1つの実施形態において、R1は、であり、そして別の実施形態において、R1は、である。工程iにおける塩素化試薬は、塩化オキサリル、塩化チオニルもしくは塩化ホスホリルであり得、一方、工程iにおける触媒は、ジメチルホルムアミドDMFである。工程iおよび工程iiにおける非プロトン溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロ-ベンゼン、C5-C12エーテル、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン、ジグリム、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、C1-C5エステルおよび上記の塩素化試薬ならびにこれらの適切な混合物からなる群より、別個にかつ独立して選択される。工程iにおける反応の温度は、一般に、-20°C~60°Cの範囲内であり、好ましくは、-10°C~20°Cの範囲内であり、より好ましくは、-5°C~5°Cの範囲内である。上記の多相反応媒体は、3相反応系であり、本発明の特に有利な適用において、水性塩スラリーおよび非プロトン溶媒を含む。別の実施形態は、上記濃縮された水性塩相がK3PO4およびK2HPO4を有する緩衝系を含む例えば、K3PO4およびK2HPO4が、2.5:0.5~0.5:2.5の範囲の比で存在するか、またはこのK3PO4およびK2HPO4が、1:2の比で存在する実施形態である。工程iiにおける緩衝系は、pHを7.5~9.5の範囲内に維持し得るか、またはこのpHを、8.0~9.0の範囲内に維持し得る。工程iiにおける上記反応の温度は、一般に、ほとんどの場合-15°C~60°Cの範囲に及び、例えば-10°C~20°Cもしくは-5°C~10°Cの範囲に及ぶ。本発明の別の局面は、式2’の酸塩化物の溶液からの式5の化合物の調製のためのプロセスであり、このプロセスは、式2’の酸塩化物の溶液を、式3の化合物を含む多相反応媒体この反応媒体は、濃縮された水性塩相および適切な非プロトン溶媒を含む有機相を含むに添加して、以下の等式に従って式5の化合物を生成する工程を包含する:ここで、Arは、である。酸塩化物は通常は水反応性であり、したがって水性反応媒体は、酸塩化物を試薬として使用する場合には使用され得ないが、酸塩化物を加水分解することなく、重い塩を含む水相を有する多相反応/試薬媒体を使用することが可能であるという知見に、本発明は部分的に属する。本発明に従って使用されるリン酸緩衝液は、反応を通じて8~9の一定のpHを維持し、このことは、副生成物6の形成を減少する。このリン酸緩衝液は、その良好な水溶性に起因して、ケトンアミンの可溶性を低減し、それによって、多数の有機的抽出を排除して単離の効率を改善する。これらの改善は、高純度の最終生成物を生成する非常に効率的なプロセスをもたらす。本発明のプロセスは、以下のスキームにおいて図式的に記載される:ここで、である。式5の化合物は、所望される場合、式Iおよび式IIのCCR5アンタゴニスト化合物へさらに変換され得る。以下の非限定の実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。そうでないことが言及されない限り、以下の略称は、以下の実施例および表1において言及される意味を有する:CDCl3=ジュウテロクロロホルムCH3CN=アセトニトリルDMF=ジメチルホルムアミドg=グラムK2HPO4=リン酸水素カリウムK3PO4=リン酸カリウムmL=ミリリットルMS=質量スペクトルNMR=核磁気共鳴分光法実施例1:1-2,4-ジメチルピリミジン-5-カルボニル-4-ピペリドン-化合物IVの調製:90.0gの4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸Iおよび触媒量のジメチルホルムアミド0.45mLのCH3CN630mL中の懸濁溶液に、-5°C~5°Cで、塩化オキサリル78.8gをゆっくりと添加した。次いで、この反応を、0°Cで2時間経過させた。別個のフラスコに、水270mL中のK3PO4136.1g、K2HPO4205.9gとCH3CN540mLとの不均一な混合物を、0°Cで、99.8gの4-ピペリドン塩酸塩一水和物IIIの水135mL中溶液に加えた。この反応混合物を、0°Cで2時間撹拌した。4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸塩化物II溶液を、緩衝化ピペリドン溶液にゆっくりと移し、そして反応温度を、10°C未満に維持した。添加後、この反応混合物を、10°Cで4時間撹拌した。一旦反応が完了してから、チャコール18.0gを加えて、色を低下させた。この反応混合物を濾過して固体の残渣を除去し、次いで下層である水層を、上層であるCH3CN層から分離した。CH3CN溶液を除去し、そして蒸留によって酢酸エチル1350mLと置換した。酢酸エチル溶液を、水180mL中K2HPO490.0gの水溶液で洗浄した。この酢酸エチル溶液を、約270mLまで濃縮し、次いで、ヘプタン630mLを添加して、生成物の沈殿を起こした。固体生成物を濾過し、そして真空オーブン中で、55°Cの温度で16時間乾燥させ、黄色っぽい固体114.7gを得た。実施例2:1-[2,4-ジメチル-3-ピリジニルカルボニル]-4-ピペリドン-化合物VIIの調製:200gの2,4-ジメチルピリジニル-3-カルボン酸Vおよび触媒量のジメチルホルムアミド1.0mLのCH3CN1000mL中の懸濁溶液に、塩化オキサリル142.6gをゆっくりと20°Cで添加した。この反応物を、20°Cで2時間経過させた。別個の三つ首ジャケットつきフラスコに、K3PO4680g、180gの4-ピペリドンpiperodone塩酸塩一水和物IIIを入れ、次いで、CH3CN1400mLおよび水600mLを入れた。この反応混合物を、22°Cで2時間撹拌し、次いで、2,4-ジメチルピリジニル-3-カルボン酸塩化物VIをゆっくりと加え、そしてバッチ温度を30°C未満に維持した。この反応混合物を、23°Cで2時間撹拌し、反応を完了させた。固体残渣を有する下層である水層を、除去した。上層である有機層を、乾燥するまで濃縮し、油性生成物262.8gを得た。このオイルを、2日間静置して固体化させた。この生成物は、1/1の遊離ケトンと水和物との混合物である。実施例は、本明細書中で式IVおよび式VIIの化合物の調製として記載されているが、本開示の、材料、方法および反応条件のいずれに対しても、多くの改変、変形および変更が行われ得ることは、当業者に明らかである。このような改変、変形および変更の全ては、本発明の精神および範囲の内であることが、意図される。"