"式Iの化合物:I[式中:R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C310炭素環式環または5~11員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、C16アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~11員のヘテロアリール環であり、ここで、各R3は、C15アルキル、C15アルコキシ、C13アルキルヒドロキシ、-CN、アミノ、C13アルキルアミノおよびC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素、ハロゲン、C13アルキルまたはニトリルであり;R5は、C16アルキル、C310炭素環、5~11員の複素環、アリール、5~11員のヘテロアリール、-CO-R6または-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、C38複素環、アミノ、C13アルキルアミノ、C13ジアルキルアミノまたは-NH-5~6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素、-SOnC16アルキルまたはC16アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、-NR12R13、アリール、-O-C12アルキル-アリール、3~6員の複素環、-CO-3~6員の複素環、C16アルコキシ、-SOnC16アルキル-CO2R12、ハロゲン、-CNまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SOnC16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、m-OH、C16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SOnC16アルキル、オキソ、-CONR12R13および-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい3~10員の複素環式基、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により置換されていてもよい-CO-3~6員の複素環、q-OR12、r5~11員のヘテロアリールから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、-CO-C16アルキル、C310炭素環および3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個の-OH、C16アルキル、C16アルコキシ、-CONR14R15、-SOnC16アルキル、CN、C310炭素環、-CO2R14、CF3、3~6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C16アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C16アルキルから選択され;nは、0、1または2である]または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、2.2.1ビシクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、C16アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、ここで、各R3は、C13アルキル、C13アルコキシ、C13アルキルヒドロキシ、-CN、アミノ、C13アルキルアミノおよびC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素、ハロゲンまたはメチルであり;R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、-CO-R6、ヒドロキシまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アミノ、C13アルキルアミノ、C13ジアルキルアミノまたは-NH-5~6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素、C15アルキルまたは-SOnC16アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、-NR12R13、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-CO-3~6員の複素環、C16アルコキシ、-SOnC16アルキル、-CO2R12、ハロゲン、-CNまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SOnC16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、m-OH、C16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SOnC16アルキル、オキソ、-CONR12R13および-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により置換されていてもよい-CO-3~6員の複素環、q-OR12、rイミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニルまたはフラニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、-CO-C16アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個の-OH、C16アルキル、C16アルコキシ、-CONR14R15、-SOnC16アルキル、CN、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CO2R14、CF3、3~6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C16アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C16アルキルから選択され;nは、0または2である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、C13アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各R3は、C13アルキル、C13アルコキシ、C13アルキルヒドロキシ、-CN、アミノ、C13アルキルアミノおよびC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、-CO-R6、ヒドロキシまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、C13アルキルアミノまたはC13ジアルキルアミノであり;R7およびR8は、各々独立に、水素、C15アルキルまたは-SO2C16アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、-NR12R13、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-CO-3~6員の複素環、C16アルコキシ、-SOnC16アルキル、-CO2R12、ハロゲン、-CNまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SO2C16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、m-OH、C16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SOnC16アルキル、オキソ、-CONR12R13および-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により置換されていてもよい、-CO-3~6員の複素環、q-OR12、rイミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニルまたはフラニル、から独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、-CO-C16アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個の-OH、C16アルキル、C16アルコキシ、-CONR14R15、-SOnC16アルキル、CN、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CO2R14、CF3、3~6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C16アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C16アルキルから選択され、n=2である請求項1から4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、メチルおよびフルオロから選択される1~2個の基により各々独立に置換されていてもよい、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり;R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各R3は、メチル、-CN、-NH-CH3およびアミノ基から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素であり;R5は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリルまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素またはC13アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、-NR12R13、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-CO-3~6員の複素環、C16アルコキシ、-SO2C16アルキル、-CO2R12、ハロゲン、-CNまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SO2C16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、m-OH、C16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SO2C16アルキル、オキソ、-CONR12R13および-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により各々置換されていてもよい、-CO-ピペリジニルまたは-CO-ピロリジニル、q-OR12、rイミダゾリル、ピロリルまたはピラゾリルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、-CO-C16アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個の-OH、C16アルキル、C16アルコキシ、-CONR14R15、-SO2C16アルキル、CN、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CO2R14、CF3、3~6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C16アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよい、ヘテロシクリル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C16アルキルから選択される、請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルである、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラニルである、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R3は、から選択される、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、-NR7R8である、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり;R3は、から選択され;R4は、水素であり;R5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり;R3は、から選択され;R4は、水素であり;R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、-NR7R8である、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。式IAの化合物:IA[式中:R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C310炭素環式環または5~11員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、C16アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~11員のヘテロアリール環であり、ここで、各R3は、1~3個のアミノ基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素、C13アルキルまたはハロゲンであり;R5は、1~3個のC16アルキル基により独立に置換されていてもよい5~11員のヘテロアリールである]または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、C16アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり、ここで、各R3は、1~3個のアミノ基により独立に置換されていてもよく;R4は水素であり;R5は、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリルであり、ここで、各R5は、1~3個のC16アルキル基により置換されていてもよい、請求項14に記載の式IAの化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項14または15に記載の式IAの化合物、または薬学的に許容されるその塩。R3が、アミノ基により置換されているピリミジニルである、請求項14から16までに記載の式IAの化合物、または薬学的に許容されるその塩。R5が、ピラゾリルまたはピリジニルであり、各々は、1~3個のC13アルキル基により置換されていてもよい、請求項14から17までに記載の式IAの化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり;R3は、アミノ基により置換されているピリミジニルであり;R4は、Hであり;R5は、ピラゾリルまたはピリジニルであり、各々は、1~3個のメチル基により置換されていてもよい、請求項14または15に記載の式IAの化合物、または薬学的に許容されるその塩。からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。からなる群から選択される、請求項21に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。請求項1から22のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤および/または担体を含む医薬組成物。請求項1から22のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、ロイコトリエン媒介障害の治療方法。前記ロイコトリエン媒介障害が、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択される、請求項24に記載の方法。前記ロイコトリエン媒介障害が、アテローム性動脈硬化症である、請求項25に記載の方法。治療薬として用いるための、請求項1から22のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。ロイコトリエン媒介障害の治療ための、請求項1から22のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択されるロイコトリエン媒介障害の治療のための、請求項1から22のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。本発明は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質FLAPを阻害し、このため、アレルギー性、肺、線維性、炎症性および心臓血管疾患ならびに癌を包含する、ロイコトリエンの活性により媒介される、または持続する様々な疾患および障害の治療に有用である新規の化合物を提供する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。その第1の最も広い実施形態において、本発明は、式Iの化合物:I[式中:R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C310炭素環式環または5~11員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、C16アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~11員のヘテロアリール環であり、ここで、各R3は、C15アルキル、C15アルコキシ、C13アルキルヒドロキシ、-CN、アミノ、C13アルキルアミノおよびC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素、ハロゲン、C13アルキルまたはニトリルであり;R5は、C16アルキル、C310炭素環、5~11員の複素環、アリール、5~11員のヘテロアリール、-CO-R6または-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、C38複素環、アミノ、C13アルキルアミノ、C13ジアルキルアミノ、または-NH-5~6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素、-SOnC16アルキルまたはC16アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、-NR12R13、アリール、-O-C12アルキル-アリール、3~6員の複素環、-CO-3~6員の複素環、C16アルコキシ、-SOnC16アルキル、-CO2R12、ハロゲン、-CNまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SOnC16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、m-OH、C16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SOnC16アルキル、オキソ、-CONR12R13および-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい3~10員の複素環式基、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により置換されていてもよい-CO-3~6員の複素環、q-OR12、r5~11員のヘテロアリールから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、-CO-C16アルキル、C310炭素環および3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個の-OH、C16アルキル、C16アルコキシ、-CONR14R15、-SOnC16アルキル、CN、C310炭素環、-CO2R14、CF3、3~6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C16アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C16アルキルから選択され;nは、0、1または2である]または薬学的に許容されるその塩に関する。第2の実施形態において、本発明は、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、2.2.1ビシクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、C16アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニルまたはチアゾリルであり、ここで、各R3は、C13アルキル、C13アルコキシ、C13アルキルヒドロキシ、-CN、アミノ、C13アルキルアミノおよびC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素、ハロゲンまたはメチルであり;R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、-CO-R6、ヒドロキシまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アミノ、C13アルキルアミノ、C13ジアルキルアミノまたは-NH-5~6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素、C15アルキル;または-SOnC16アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、-NR12R13、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-CO-3~6員の複素環、C16アルコキシ、-SOnC16アルキル-CO2R12、ハロゲン、-CNまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SOnC16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、m-OH、C16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SOnC16アルキル、オキソ、-CONR12R13および-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により置換されていてもよい-CO-3~6員の複素環、q-OR12、rイミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニルまたはフラニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、-CO-C16アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個の-OH、C16アルキル、C16アルコキシ、-CONR14R15、-SOnC16アルキル、CN、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CO2R14、CF3、3~6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C16アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C16アルキルから選択され;nは、0または2である、上の最も広い実施形態に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。第3の実施形態において、本発明は、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、C13アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよい、上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。第4の実施形態において、R3が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各R3は、C13アルキル、C13アルコキシ、C13アルキルヒドロキシ、-CN、アミノ、C13アルキルアミノおよびC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、上の先行する実施形態のいずれかに記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第5の実施形態において、R5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、-CO-R6、ヒドロキシまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、C13アルキルアミノまたはC13ジアルキルアミノであり;R7およびR8は、各々独立に、水素、C15アルキルまたは-SO2C16アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、-NR12R13、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-CO-3~6員の複素環、C16アルコキシ、-SOnC16アルキル、-CO2R12、ハロゲン、-CNまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SO2C16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、m-OH、C16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SOnC16アルキル、オキソ、-CONR12R13および-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により置換されていてもよい、-CO-3~6員の複素環、q-OR12、rイミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニルまたはフラニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、-CO-C16アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個の-OH、C16アルキル、C16アルコキシ、-CONR14R15、-SOnC16アルキル、CN、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CO2R14、CF3、3~6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C16アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C16アルキルから選択され、n=2である上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第6の実施形態において、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、メチルおよびフルオロから選択される1~2個の基により各々独立に置換されていてもよいシクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり;R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各R3は、メチル、-CN、-NH-CH3およびアミノ基から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素であり;R5は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリルまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素またはC13アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、-NR12R13、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-CO-3~6員の複素環、C16アルコキシ、-SO2C16アルキル、-CO2R12、ハロゲン、-CNまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SO2C16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、m-OH、C16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SO2C16アルキル、オキソ、-CONR12R13および-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルジオキシド、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により各々置換されていてもよい、-CO-ピペリジニルまたは-CO-ピロリジニル、q-OR12、rイミダゾリル、ピロリルまたはピラゾリルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、-CO-C16アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個の-OH、C16アルキル、C16アルコキシ、-CONR14R15、-SO2C16アルキル、CN、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CO2R14、CF3、3~6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C16アルコキシまたはオキソにより置換されていてもよい、ヘテロシクリル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C16アルキルから選択される、上の第1または第2の実施形態に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第7の実施形態において、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルである、上の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第8の実施形態において、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラニルである、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第9の実施形態において、R3が、から選択される、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第10の実施形態において、R5が、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第11の実施形態において、R5が、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、-NR7R8であり、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第12の実施形態において、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり;R3は、から選択され;R4は、水素であり;R5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第13の実施形態において、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり;R3は、から選択され;R4は、水素であり;R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、-NR7R8であり、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第1の最も広い別の実施形態において、本発明は、式IAの化合物:IA[式中:R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C310炭素環式環または5~11員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、C16アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~11員のヘテロアリール環であり、ここで、各R3は、1~3個のアミノ基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素、C13アルキルまたはハロゲンであり;R5は、1~3個のC16アルキル基により独立に置換されていてもよい5~11員のヘテロアリールである]または薬学的に許容されるその塩に関する。第2の実施形態において、本発明は、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、C16アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり、ここで、各R3は、1~3個のアミノ基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素であり;R5は、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリルであり、ここで、各R5は、1~3個のC16アルキル基により置換されていてもよい、上の最も広い実施形態に記載の式IAの化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。第3の実施形態において、本発明は、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルである、上の先行する実施形態のいずれかに記載の式IAの化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。第4の実施形態において、R3は、アミノ基により置換されているピリミジニルである、上の先行する実施形態のいずれかに記載の式IAの化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。第5の実施形態において、R5は、ピラゾリルまたはピリジニルであり、各々は、1~3個のC13アルキル基により置換されていてもよい、上の先行する実施形態のいずれかに記載の式IAの化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。第6の実施形態において、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはテトラヒドロピラニルであり;R3は、アミノ基により置換されているピリミジニルであり;R4は、Hであり;R5は、ピラゾリルまたはピリジニルであり、各々は、1~3個のメチル基により置換されていてもよい、上の第2の実施形態に記載の式IAの化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。以下は、一般的合成スキーム、例、当技術分野において知られている方法によって製造できる、本発明の代表的化合物である。または薬学的に許容されるその塩一実施形態において、本発明は、上の表1に描かれた化合物のいずれかおよび薬学的に許容されるその塩に関する。本発明の代表的な化合物は、表IIに示されるように、生物学的特性の評価のセクションにおいて記載される、FLAP結合アッセイおよびヒト全血LTB4産生阻害アッセイにおいて活性を示す。本発明は、また、活性物質として、本発明の1種または複数の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体を含有し、通常の賦形剤および/または担体と組み合わされていてもよい、医薬製剤にも関する。本発明の化合物は、また、それらの同位体標識体も包含する。本発明の組合せの活性剤の同位体標識体は、前記活性剤の1個または複数の原子が、自然界に通常見出される、前記原子の原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する1個または複数の原子によって置き換えられているという事実以外は、前記活性剤と同じである。容易に購入でき、十分に確立された手法に従って本発明の組合せの活性剤に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リンphosphorous、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが包含される。前記同位体および/または他の原子の他の同位体の1つまたは複数を含有する、本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるいずれの塩も、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして現れ得る、1つまたは複数の不斉炭素原子を含有する上述のいずれの化合物の使用も包含する。異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物のこのような全ての異性体は、本発明に明白に含まれる。それぞれの立体異性炭素stereogeniccarbonは、RもしくはS配置、またはこれらの配置の組合せとして存在し得る。本発明の化合物のいくつかは、2つ以上の互変異性体として存在できる。本発明は、全てのこのような互変異性体を用いる方法を包含する。本明細書においてここに用いられる全ての用語は、特に断らなければ、当技術分野において知られているそれらの通常の意味において理解されているものとする。例えば、C16アルコキシは、末端酸素を有するC16アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、構造的に可能であり、特に断らなければ、分岐状もしくは無分岐状であると理解されているものとする。他のより詳細な定義は、次の通りである。用語アルキルは、分岐状および無分岐状の両方のアルキル基を表す。アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコもしくはアルキルの接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、アルキルの上の定義に従う類似体を表すと理解されるべきである。例えば、アルコキシ、アルキチオalkythioのような用語は、酸素もしくは硫黄原子を介して第2の基に連結されるアルキル基を表す。アルカノイルは、カルボニル基C=Oに連結したアルキル基を表す。全てのアルキル基または炭素鎖において、1個または複数の炭素原子は、O、SまたはNのようなヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。Nが置換されていなければ、その場合、それはNHであることが理解されるであろう。ヘテロ原子は、分岐状または無分岐状炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のどちらにも取って代わり得ることもまた理解されるであろう。このような基は、ここで上に記載されたように、オキソのような基によって置換されて、これらに限らないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソのような定義に帰し得る。本明細書で用いられる場合、窒素および硫黄は、任意の酸化状態の窒素および硫黄、ならびに4級化された状態の任意の塩基性窒素を包含する。例えば、-S-C16アルキルラジカルは、特に断らなければ、-SO-C16アルキル、および-SO2-C16アルキルを包含すると理解されているものとする。C13ヒドロキシという用語は、また、C13アルキルヒドロキシまたはC13アルキル-OHを意味する。用語C310炭素環またはC310シクロアルキルは、非芳香族の3~10員の単環式の炭素環式ラジカル、または非芳香族の6~10員の縮合二環式、架橋二環式、もしくはスピロ環式の炭素環式ラジカルを表す。C310炭素環は、飽和または部分的に不飽和のいずれであってもよく、炭素環は、安定な構造が生成する、環の任意の原子によって結合されてもよい。3~10員の単環式の炭素環の非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、およびシクロヘキサノンを包含する。6~10員の縮合二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、およびビシクロ[4.4.0]デカニルデカヒドロナフタレニルを包含する。6~10員の架橋二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.2.1]オクタニルを包含する。6~10員のスピロ環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、これらに限らないが、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル、およびスピロ[4,4]ヘプタニルを包含する。用語C610アリールまたはアリールは、6~10個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を表す。C610アリールという用語は、単環式の環、および環の少なくとも1つが芳香族である二環式の環を包含する。C610アリールの非限定的例は、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルを包含する。用語5~11員の複素環は、安定な非芳香族の4~8員の単環式の複素環式ラジカル、または安定な非芳香族の6~11員の縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式の複素環式ラジカルを表す。5~11員の複素環は、炭素原子と窒素、酸素および硫黄から選択される、1個または複数の、好ましくは1~4個のヘテロ原子とからなる。複素環は、飽和または部分的に不飽和のいずれであってもよい。非芳香族の4~8員の単環式の複素環式ラジカルの非限定的例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジヒドロピリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルを包含する。非芳香族の6~11員の縮合二環式ラジカルの非限定的例は、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルを包含する。非芳香族の6~11員の架橋二環式ラジカルの非限定的例は、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、および3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルを包含する。非芳香族の6~11員のスピロ環式の複素環式ラジカルの非限定的例は、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、および7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルを包含する。用語5~11員のヘテロアリールは、芳香族の5~6員の単環式ヘテロアリール、または芳香族の7~11員の二環式環の少なくとも1つは芳香族であるヘテロアリール環を意味すると理解されているものとし、ここで、ヘテロアリール環は、1~4個のヘテロ原子、例えば、N,OおよびSを含有する。5~6員の単環式ヘテロアリール環の非限定的例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルを包含する。7~11員のヘテロアリールの二環式ヘテロアリール環の非限定的例は、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルを包含する。C310炭素環式環、5~11員の複素環式環、二環式アリール環の非芳香族部分、および二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分の各々における1~3個の炭素の環部分は、独立に、カルボニル、チオカルボニル、またはイミニル部分、すなわち、それぞれ、-C=O-、-C=S-、および-C=NR8-式中、R8は、上で定義された通りであるにより置き換えられていてもよいことが理解されるであろう。本明細書で用いられる場合、用語ヘテロ原子は、炭素以外の原子、例えば、O、N、およびSを意味すると理解されているものとする。本明細書で用いられる場合、用語ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されているものとする。定義ハロゲン化された、部分的または完全にハロゲン化された;部分的または完全にフッ素化された;1個または複数のハロゲン原子によって置換されたは、例えば、1個または複数の炭素原子での、モノ、ジまたはトリハロ誘導体を包含する。アルキルの場合、非限定的例は、-CH2CHF2、-CF3などであり得る。本明細書に記載の、アルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリールの各々、またはこれらの類似体は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよいと理解されているものとする。本発明の化合物は、当業者によって判断されるように、化学的に安定であると考えられるものだけである。例えば、ダングリングdangling原子価、またはカルボアニオンを有すると思われる化合物は、本明細書に開示の本発明の方法によって意図されていない化合物である。本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容される誘導体を包含する。薬学的に許容される誘導体は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは患者への投与で、本発明にとって有用な化合物、または薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性なその残基をもたらすことができる直接または間接に任意の他の化合物を表す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的または化学的に代謝されることが可能な、本発明の任意の化合物を意味すると理解されているものとする。これは、例えば、加水分解または酸化による本発明の誘導化合物を包含する。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを包含する。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸を包含する。他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物および薬学的に許容されるそれらの酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用され得る。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属例えば、ナトリウム、アルカリ土類金属例えば、マグネシウム、アンモニウムおよびN-C1-C4アルキル4の塩を包含する。さらに、本発明の範囲内であるのは、本発明の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグは、簡単な化学的変換で、修飾されて、本発明の化合物を産生する化合物を包含する。簡単な化学的変換は、加水分解、酸化および還元を包含する。詳細には、プロドラッグが患者に投与された時、プロドラッグは、上に開示された化合物へ変換され得るので、望まれる薬理学的作用をもたらす。式Iの化合物は、やはり本発明の一部を構成する、下に記載の一般的合成法を用いて製造され得る。一般的合成法本発明は、また、式Iの化合物の製造方法も提供する。全てのスキームにおいて、特に断らなければ、下の式におけるR1、R2、R3、R4およびR5は、上で本明細書に記載の本発明の式IにおけるR1、R2、R3、R4およびR5の意味を有するものとする。最適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物に応じて変わり得る。特に断らなければ、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例のセクションに記載される。通常、反応の進行は、望まれる場合、薄層クロマトグラフィーTLCまたはLC-MSによってモニターされ得、中間体および生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィーおよび/または再結晶によって精製され得る。以下の例は、例示であり、当業者によって理解されるように、特定の試薬または条件は、過度の実験なしに、個々の化合物に必要とされるように変更され得る。下のスキームにおいて用いられる出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者によって市販材料から容易に調製されるかのいずれかである。式Iの化合物は、スキーム1に従って合成され得る。スキーム1に例示されているように、式IIの化合物と、上のスキームに示されているボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式Iの化合物を提供する。RaおよびRbは水素であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している酸素原子と一緒に、5~6員の環2~4個のメチル基で置換されていてもよいを形成している。代わりに、式IIの化合物とジボランとの反応は、標準的な反応条件下に、式IIIの化合物を提供する。式IIIの中間体と、ハロゲン化物またはトリフラートR3Xとのカップリングは、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式Iの化合物を提供する。Xは、クロロ、ブロモ、トリフラート、またはヨードである。式Iの化合物は、スキーム2に従って調製され得る。スキーム2に示されるように、式IVの化合物と酸クロリドR5COClとの反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式Iの化合物を提供する。代わりに、式IVの化合物と酸R5COOHとの反応は、適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールまたは他の適切なアミドカップリング剤の存在下に、式Iの化合物を提供する。さらに、式IVの化合物とトリクロロメチル無水物との反応は、R5がトリクロロメチルである式Iの化合物を提供する。トリクロロメチル基は、当業者に知られている手順を用いることによって、別の基にさらに変換され得る。式IIの中間体は、スキーム3に概略が示されるように合成され得る。スキーム3に例示されるように、式Vのニトリルと、ジハロゲン化物VIアルキル鎖の炭素原子の1つは、O、SまたはNにより置換されていてもよいとの反応は、適切な溶媒中で、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下に、式VIIの置換ニトリルを提供する。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C38の炭素環式または複素環式の環を形成する。Xはクロロ、ブロモ、またはヨードである。式VIIの化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、標準的な反応条件下に、式VIIIの化合物を提供する。式VIIIの化合物と酸クロリドR5COClとの反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式IIの化合物を提供する。代わりに、式VIIIの化合物と酸R5COOHとの反応は、適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールまたは他の適切なアミドカップリング剤の存在下に、式IIの化合物を提供する。式VIIIの中間体は、また、標準的な条件下で、トリクロロメチル無水物などの試薬と反応させることによって、式IXのトリクロロメチル中間体へ変換され得る。中間体IXとR5Hとの反応は、R5Hが第1級または第2級アミノ基を含有する場合、適切な溶媒中で、式IIの中間体を提供する。式IVの中間体は、スキーム4に従って合成され得る。スキーム4において上に例示されるように、式VIIのニトリルと上のスキームに示されるボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式Xの化合物を提供する。RaおよびRbは水素であるか、またはRaとRbは、それらが結合している酸素原子と一緒に、2~4個のメチル基により置換されていてもよい5~6員の環を形成している。代わりに、式Xの化合物を得るために、カップリングは、また、R3-SnCH332と式VIIの出発物質とを、適切な触媒の存在下に反応させることによっても実施されてもよい。式Xの化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、標準的な反応条件下に、式IVの化合物を提供する。式XIIIのニトリル中間体は、スキーム5に従って合成され得る。スキーム5において上で例示されるように、式XIのジハロゲン化物と式XIIのニトリルとの反応は、標準的な反応条件下に、適切な塩基の存在下に、式XIIIの中間体を提供する。式XIIIの中間体は、スキーム3に示される一連の反応によって、式IAの化合物に変換され得る。式IAの化合物は、適切な出発物質および試薬を用いることによって、上のスキームのいずれかを用いて合成され得る。複素環のアルキル化など、当技術分野において知られており、下の例において例示される方法による、式IおよびIAの最初の生成物のさらなる修飾が、本発明のさらなる化合物を調製するために用いられ得る。合成例以下は、一般的合成スキーム、例、当技術分野において知られている方法によって製造できる、本発明の代表的化合物である。中間体の調製ニトリル中間体1-6-クロロ-ピリジン-3-イル-シクロブタンカルボニトリル中間体I-1.1の合成化合物R165g、0.426molのDMF500mL溶液に、0°Cで、NaHオイル懸濁液中60、37.5g、0.937molを、20分かけて分割して加える。混合物を、さらに20分間撹拌し、R244.1mL、0.435molを加える。反応混合物を室温まで温め、撹拌を1時間続ける。次いで、水200mLの添加によって、反応物を反応停止し、真空濃縮する。残留物を、酢酸エチルEtOAcとNaHCO3飽和水溶液の間で分配させ、相を分離する。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーSiO2、20~60酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、中間体I-1.163gを得る;m/z193[M1]。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。1-5-ブロモ-ピリジン-2-イル-シクロブタンカルボニトリル中間体I-1.3の合成R51.41mL、10.0mmolをTHF20mLに加え、得られる混合物を、-10°Cまで冷却する。得られる混合物に、R6ヘキサン中1.6M、6.25mL、10.0mmolを加え、反応物を30分間撹拌する。次いで、混合物を、-78°Cまで冷却し、次に、R4811mg、10.0mmolを加え、反応物を、-78°Cで、45分間撹拌する。この時点で、R31.90g、8.02mmolとTHF5mLの混合物を加え、混合物を放置して室温まで温め、一夜撹拌する。得られる混合物を濃縮し、残留物を、水と酢酸エチルの間で分配させる。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル/ヘプタン、勾配によって精製して、中間体I-1.31.10gを得る;m/z237.2、239.1[MH、79Brおよび81Br]。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。1-[5-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イル]-シクロブタンカルボニトリル中間体I-1.5の合成R7553mg、2.00mmolおよび酢酸パラジウムII-ジシクロヘキシルフェニルホスフィンPE繊維FiberCat1007、167mg、0.100mmolを、マイクロ波バイアル中で一緒にする。次いで、I-1.3474mg、2.50mmol、THF10.0mL、および2MのNa2CO3水溶液4.00mLを加え、反応物を、マイクロ波中、120°Cで45分間加熱する。得られる混合物を、水および酢酸エチルで希釈し、濾過する。有機相を集め、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル/ヘプタン、勾配によって精製して、中間体I-1.5300mgを得る;m/z252.2[MH]。1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブタンカルボニトリル中間体I-1.6の合成I-1.13.00g、15.6mmolおよびR84.13g、18.7mmolのTHF30mL中の懸濁液に、PdPPh341.8g、1.56mmolおよび飽和Na2CO3水溶液10mLを加える。混合物を、一夜加熱還流する。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~3メタノール/CH2Cl2によって精製して、表題の中間体I-1.63.7gを得る;m/z252[MH]。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。1-[6-5-メチルアミノ-ピラジン-2-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブタンカルボニトリル中間体I-1.8の合成R76500mg、2.66mmolを、R640.96g、2.93mmolおよびTHF12mLで処理し、得られる混合物をアルゴンで脱気し、PdPPh34307mg、0.266mmolmmolで処理する。混合物を95°Cで2時間加熱し、この時点で、それを、I-1.10.61g、3.19mmolおよびPdPPh34307mg、0.266mmolmmolで再び処理し、95°Cで一夜加熱する。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~8メタノール/CH2Cl2によって精製して、表題の中間体I-1.81.00gを得る;m/z267.2[MH]。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。カルボキサミジン中間体1-6-クロロ-ピリジン-3-イル-N-ヒドロキシ-シクロブタンカルボキサミジン中間体I-2.1の合成I-1.130g、0.156molのエタノール400mL溶液に、R950水溶液、95.4mL、1.56molを加える。反応混合物を80°Cで18時間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、エタノールを真空蒸発させ、濃縮した混合物を、CH2Cl2DCMで抽出する。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の中間体I-2.129.8gを得る;m/z226[MH]。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-シクロブタンカルボキサミジン中間体I-3.1の合成I-1.68.85g、35.2mmolのエタノール40mL溶液に、R950水溶液、20mL、326mmolを加える。反応混合物を18時間、還流状態で撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを真空蒸発させ、沈殿を濾過により捕集して、表題の中間体I-3.18.80gを得る;m/z285[MH]。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。ピリジルハロゲン化物中間体2-クロロ-5-[1-5-ピリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル-シクロブチル]-ピリジン中間体I-4.1の合成R10356mg、2.00mmolを、ピリジン2mLおよびI-2.1500mg、1.33mmolで処理し、得られる混合物を、出発物質がなくなるまで、110°Cで加熱する。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去する。残留物を、酢酸エチルおよびNaHCO3飽和水溶液で希釈し、相を分離する。水性相を、さらに2回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、NaHCO3飽和水溶液で2回、塩水で1回洗う。有機物を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、I-4.1285mgを得る;m/z313[MH]。2-クロロ-5-{1-[5-1H-ピラゾル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-ピリジン中間体I-4.2の合成R11156mg、1.40mmolを、ピリジン10.0mLおよびR12116μL、1.60mmolで処理し、得られる混合物を30分間撹拌する。次いで、I-2.1300mg、1.33mmolを加え、反応物を110°Cで18時間撹拌する。得られる混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去する。残留物を、CH2Cl2とNaHCO3飽和水溶液の間で分配させ、相を分離する。有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、I-4.2187mgを得る;m/z301.9[MH]。2-4-{3-[1-6-クロロ-ピリジン-3-イル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-N-メチル-アセトアミド中間体I-4.3の合成I-4.2NMP中23重量、691mg、0.527mmolを、DMF4.0mL、R1384.1mg、0.553mmol、およびK2CO3109mg、0.790mmolで処理し、反応物を80°Cで17時間加熱し、この時点で、R138mg、0.0.026mmolおよびK2CO33.6mg、0.026mmolを再び加え、反応物を80°Cで16時間加熱する。溶媒を真空除去し、残留物を、水と酢酸エチルの間で分配させる。層を分離し、水性層を、酢酸エチルで再び抽出する。合わせた有機相を、塩水で洗い、溶媒を真空除去して、I-4.3195mgを得る;m/z373.3[MH]。4-{3-[1-6-クロロ-ピリジン-3-イル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-酢酸エチルエステル中間体I-4.4の合成I-4.4は、I-4.3に対する方法に従って、R13の代わりにR15を用い、調製されて、I-4.4259mgを得る;m/z388[MH]。2-4-{3-[1-6-クロロ-ピリジン-3-イル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-N,N-ジメチル-アセトアミド中間体I-4.5の合成R15164mg、2.00mmolを、トルエン6mLおよびR16トルエン中2M,0.280mL、2.00mmolで処理し、得られる混合物を30分間撹拌する。次いで、I-4.4259mg、0.669mmolを加え、混合物を100°Cで2時間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、水を加える、層を分離し、有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、I-4.5200mgを得る;m/z387[MH]。2-クロロ-5-[4-5-ピリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル]-ピリジン中間体I-4.6の合成I-2.2500mg、1.96mmolを、ピリジン5mL、およびR17522mg、2.93mmolで処理し、110°Cで1時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去する。残留物を酢酸エチルおよびNaHCO3飽和水溶液で希釈し、相を分離する。水性相を、さらに2回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、飽和NaHCO3で2回、次いで塩水で洗う。有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、I-4.6525mgを得る;m/z343[MH]。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。2-4-{3-[1-6-クロロ-ピリジン-3-イル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-2-メチル-プロパン-1-オール中間体I-4.10の合成ステップ1:2-4-{3-[1-6-クロロ-ピリジン-3-イル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルR19の合成R19は、I-4.6に対する方法に従って、R13の代わりにR18を用い、調製される;m/z402[MH]。ステップ2:2-4-{3-[1-6-クロロ-ピリジン-3-イル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-2-メチル-プロパン-1-オールI-4.10の合成R1983.1mg、0.207mmolを、THF2.0mLで処理し、0°Cまで冷却する。次いで、R209.0mg、0.41mmolを加え、反応物を室温まで温め、2時間撹拌し、この時点で、溶媒を真空除去する。残留物を、NaHCO3飽和水溶液と酢酸エチルの間で分配させ、有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、I-4.1078mgを得る;m/z374[MH]。2-4-{3-[1-6-クロロ-ピリジン-3-イル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-2-メチル-プロパン-1-オール中間体I-4.11の合成I-4.11は、I-4.10に対する手順に従って、適切な試薬を用い、調製される;m/z360[MH]。5-{3-[1-6-クロロ-ピリジン-3-イル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラジン-2-イル-2-メトキシ-エチル-アミン中間体I-4.12の合成ステップ1:5-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルR24の合成R232.00g、14.3mmolを、R1210.0mLで処理し、得られる混合物に、DMF0.1mLを滴下して加える。次いで、反応混合物を4時間、加熱還流する。溶媒を真空除去し、残留物をメタノール10.0mLおよびピリジン1.39mL、17.1mmolで処理し、得られる混合物を一夜撹拌する。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、20酢酸エチル/シクロヘキサンによって精製して、R241.12gを得る;m/z173[MH]。ステップ2:5-2-メトキシ-エチルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステルR26の合成R24200mg、1.16mmolを、ジメチルスルホキシドDMSO4.00mLおよびR25151mL、1.74mmolで処理し、得られる混合物を、80°Cで2時間加熱する。混合物を水5mLで希釈し、2MのHCl水溶液で、約pH2まで酸性にする。得られる混合物を、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩水で洗い、集め、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、90酢酸エチル/シクロヘキサンによって精製して、R26143mgを得る;m/z212[MH]。ステップ3:5-2-メトキシ-エチルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸R22の合成R26143mg、0.701mmolを、THF1.50mL、水1.50mLおよび水酸化リチウム25.2mg、1.05mmolで処理し、得られる混合物を、室温で一夜撹拌する。溶媒を真空除去して、粗R27138mgを得る;m/z196[MH]。ステップ4:5-{3-[1-6-クロロ-ピリジン-3-イル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラジン-2-イル-2-メトキシ-エチル-アミン中間体I-4.12の合成R27138mg、0.700mmolを、DMF7.00mL、HATU266mg、0.700mmol、およびトリエチルアミンTEA0.10mL、0.700mmolで処理し、得られる混合物を、5分間撹拌し、この時点で、I-2.1158mg、0.700mmolを加え、反応物を90°Cで一夜撹拌する。溶媒を真空除去し、得られる残留物を、酢酸エチルとNaHCO3飽和水溶液の間で分配させ、層を分離する。水性相を、さらに2回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、水、塩水で洗い、集め、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、50酢酸エチル/シクロヘキサンによって精製して、I-4.12181mgを得る;m/z387[MH]。2-クロロ-5-{1-[5-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-ピリジン中間体4.13の合成I-4.13は、I-4.3に対する方法に従って、R13の代わりにR38を用い、調製されて、表題の化合物500mgを与える。1-4-{3-[1-6-クロロ-ピリジン-3-イル-シクロブチル]-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-2-メチル-プロパン-2-オール中間体I-4.14の合成I-4.14は、I-4.3に対する方法に従って、R13の代わりにR37を用い、調製されて、表題の化合物600mgを与える。5-5-{1-[5-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-ピリジン-2-イル-ピラジン-2-イルアミン中間体I-5.1の合成I-5.1は、方法10に従って調製されて、表題の化合物470mgを与える。次の中間体は、適切な試薬から同じ様に合成される。方法1:5-5-{1-[5-6-クロロピリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}ピリジン-2-イル-ピリミジン-2-アミン例99、表1の合成R285.41g、19.0mmolを、THF25mLおよびCDI3.09g、19.0mmolで処理し、50°Cで20分間加熱し、この時点で、I-3.1を加え、反応物を一夜還流する。反応物を室温まで冷却し、生じる沈殿を、濾過によって捕集し、アセトニトリルから再結晶して、表題の化合物5.68gを得る;m/z406.2[MH]。表1に挙げられる方法1による例は、同じ様に合成される。例32では、溶媒としてNMPを用い、第2段階で、100°Cで一夜加熱する。例57では、溶媒としてDMFを用い、100°Cで3時間加熱する。例81および83では、溶媒としてNMPを用い、第1段階は、室温で行い、第2段階は、70°Cで30分間である。例88および94では、溶媒としてNMPを用い、第2段階は、80°Cで2時間行う。例120では、溶媒としてNMPを用い、第2段階は130°Cで2時間行う。例132では、溶媒としてジメチルアセトアミドを用い、140°Cで55分間加熱する。方法2:5-[5-1-{5-[6-プロパン-2-イルアミノピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-シクロブチルピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン例114、表1の合成例9950mg、0.123mmolを、THF2mLおよびR290.5mLで処理し、得られる混合物を100°Cで2時間加熱する。溶媒を真空除去し、得られる残留物を水に懸濁させる。沈殿を濾過によって捕集し、アセトニトリル/メタノールから再結晶して、表題の化合物50mgを得る;m/z429.6[MH]。表1に挙げられる方法2による例は、同じ様に合成される。例43、45、および47~49は、60°Cで一夜行う;例125は、NMP中、3当量のTEAを加えて、100°Cで3日間行う;例21は、THF中、100°Cで3日間行う;例111は100°Cで24時間行う;例50および52は、NMP中、100°Cで一夜行う;例34および116~118は、80°C近くで2時間行う;例112は、100°C近くで2日間行う;例13は、NMP中、3当量のTEAを加えて、100°Cで6時間行う;例51は、NMP中、3当量のTEAを加えて、100°Cで一夜行う;例2は、NMP中、100°Cで6時間行う。方法3:3-{4-[5-3-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}プロパン酸例53、表1の合成例47400mg、0.720mmolを、THF2mL、メタノール2mLおよび5MのNaOH水溶液2mLで処理し、一夜撹拌する。溶媒を真空除去し、得られる残留物を、濃HCl水溶液で酸性にし、再び、溶媒を真空除去する。残留物を、逆相分取HPLCによって精製して、表題の化合物162mgを得る;m/z528.2[MH]。方法4:メチル2R-1-[5-3-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルピリジン-2-イル]ピペラジン-2-カルボキシレート例38、表1の合成例99120mg、0.296mmolを、R30361mg、1.48mmolおよびNMP0.150mLで処理し、80°Cで48時間加熱する。得られる混合物を、室温まで冷却し、1,4-ジオキサン中4NのHCl1.50mLで処理し、1.5時間撹拌する。得られる混合物を、逆相分取HPLCC-18シリカ、10~30アセトニトリル/水/0.1トリフルオロ酢酸、20分間によって精製して、トリフルオロ酢酸塩110mgm/z514.8[MH]として表題の化合物を得る。表1に挙げられる方法4による例は、同じ様に合成される。方法5:2S-4-[5-3-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルピリジン-2-イル]ピペラジン-2-カルボン酸例41、表1の合成例39135mg、0.215mmolを、メタノール1.00mLおよび5MのNaOH水溶液1.00mLで処理し、得られる混合物を、70°Cで2時間加熱する。次いで、混合物を室温まで冷却し、濾過して、表題の化合物35mgを得る;m/z500.7[MH]。表1に挙げられる方法5による例は、同じ様に合成される。例16では、NaOHの代わりにナトリウムメトキシドを用い、水を補助溶媒として用いた。方法6:メチル1-[5-3-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルピリジン-2-イル]-L-プロリネート例36、表1、および1-[5-3-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルピリジン-2-イル]-L-プロリン例35、表1の合成例99100mg、0.246mmolを、R31204mg、1.23mmol、NMP0.5mL、およびTEA0.5mLで処理し、得られる混合物を、80°Cで2時間加熱する。両方の表題生成物を含む粗混合物を、逆相分取HPLCC-18シリカ、10~50アセトニトリル/水/0.1トリフルオロ酢酸、20分間によって直接精製して、表題の化合物である例3524mgm/z499.8[MH]、および例3624mgm/z512.8[MH]を得る。方法7:5-[5-1-{5-[6-1H-イミダゾル-1-イルピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}シクロブチルピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン例31、表1の合成R281.21g、7.74mmolを、NMP7.00mLおよびCDI1.25g、7.74mmolで処理し、50°Cで20分間加熱する。次いで、この混合物に、I-3.12.00g、7.03mmolを加え、得られる混合物を130°Cで2時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、水70mLで処理し、固体を濾過により捕集する。この粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~10メタノール/CH2Cl2によって精製して、表題の化合物245mgを得る;m/z438.6[MH]。方法8:5-[5-1-{5-[5-4-メチルピペラジン-1-イルピラジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}シクロブチルピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン例61、表1の合成ステップ1:5-5-{1-[5-5-イミダゾル-1-イル-ピラジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-ピリジン-2-イル-ピリミジン-2-イルアミンR33の合成R32300mg、1.89mmolを、DMF5.00mLおよびCDI306mg、1.89mmolにより処理し、50°Cで20分間撹拌する。この混合物に、I-3.1488mg、1.72mmolを加え、得られる混合物を110°Cで2時間加熱する。溶媒を真空除去し、得られる残留物を、酢酸エチルとNaHCO3飽和水溶液の間で分配させる。相を分離し、水性相に生じる沈殿を、濾過によって捕集する。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。水性層から捕集した固体および有機物からの残留物を合わせて、R33384mgを得る;m/z439.0[MH]。ステップ2:5-[5-1-{5-[5-4-メチルピペラジン-1-イルピラジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}シクロブチルピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン例61の合成R33284mg、0.389mmolを、DMSO1.00mL、K2CO353.7mg、0.389mmolおよびR3464.7μL、0.583mmolで処理し、混合物を80°Cで1時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、水3mLで希釈し、2MのNaOH水溶液の添加によって塩基性pH>9にする。得られる混合物を、CH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。この粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~10メタノール/CH2Cl2によって精製して、表題の化合物90.8mgを得る;m/z470.2[MH]。方法9:5-[5-1-{5-[6-メチルスルホニルピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}シクロブチルピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン例119、表1の合成例9950.0mg、0.123mmolを、NMP0.75mLおよびR35148mgで処理し、得られる混合物を80°Cで2時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、濾過する。濾液を、逆相HPLC15~65アセトニトリル/水/0.1トリフルオロ酢酸によって精製して、表題の化合物23.0mgを得る;m/z450.2[MH]。方法10:5-5-{1-[5-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]シクロブチル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例102、表1の合成R3653.2mg、0.422mmolを、NMP1.50mL、ジイソプロピルエチルアミンDIEA0.08mL、0.42mmolおよびHATU161mg、0.422mmolで処理し、15分間撹拌する。この混合物に、I-3.1100mg、0.352mmolを加え、得られる混合物を100°Cで4時間加熱する。反応混合物を、逆相HPLC10~35アセトニトリル/水/0.1トリフルオロ酢酸によって直接精製して、表題の化合物46.0mgを得る;m/z375.2[MH]。表1に挙げられる方法10による例は、同じ様に合成される。例1では、130°Cで6時間加熱する。例4、123~124、および127では、DIEAの代わりにTEAを用い、100°Cで16時間加熱する。例5~7、11、17、19、93、96~98、101、および129~130では、DIEAの代わりにTEAを用い、80°Cで一夜加熱する。例14では、DIEAの代わりにTEAを用い、100°Cで1時間加熱する。例20では、DIEAの代わりにTEAを用い、100°Cで2時間加熱する。例23~26では、DMF中、代わりにTEAを用い、110°Cで2時間加熱する。例27では、DMF中、DIEAの代わりにTEAを用い、80°Cで一夜加熱する。例28では、DIEAの代わりにTEAを用い、110°Cで一夜加熱する。例74では、塩基を用いず、80°Cで2時間加熱する。例86では、DMF中、DIEAの代わりにTEAを用い、120°Cで1時間加熱する。例91および92は、DMF中、DIEAの代わりにTEAを用い、80°Cで2時間加熱する。例100および109では、DIEAの代わりにTEAを用い、80°Cで2時間加熱する。例104では、130°Cで2時間加熱する。例75、77~80、および131では、DMF中、DIEAの代わりにTEAを用い、室温で一夜撹拌し、その後、110°Cで4時間加熱する。例133では、溶媒としてジメチルアセトアミドを用い、110°Cで1.5時間加熱する。例134では、溶媒としてジオキサンを用い、90°Cで16時間、次いで、100°Cで8時間加熱する。例135では、溶媒としてジメチルアセトアミドを用い、最初、100°Cで1.5時間、次いで、45°Cで16時間、次に、90°Cで5時間加熱する。方法11:1-[4-3-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-1H-ピラゾル-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール例54、表1の合成例905.00g、13.9mmolを、R374.00g、36.8mmol、K2CO32.88g、20.8mmolおよびDMF50mLで処理し、得られる混合物を、80°Cで60時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗う。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。この粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~5メタノール2MのNH3を含む/CH2Cl2によって精製して、表題の化合物2.58gを得る;m/z433.4[MH]。表1に挙げられる方法11による例は、同じ様に合成される。例63~64、67~68、および171では、室温で18時間撹拌する。例69では、最初、室温で18時間、次いで、65°Cで18時間撹拌する。例70では、室温で4時間撹拌する。例170および173では、室温で18時間撹拌する。例172では、75°Cで18時間撹拌する。方法12:5-[5-1-{5-[1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}シクロブチルピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン例55、表1の合成例90500mg、1.39mmolを、R38510mg、2.77mmol、K2CO3383mg、2.77mmolおよびDMF8mLで処理し、得られる混合物を、50°Cで18時間加熱する。次いで、R38510mg、2.77mmolの2回目の投入量を加え、混合物を80°Cで18時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗う。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~5メタノール2MのNH3を含む/CH2Cl2によって精製し、残留物を得て、これをアセトニトリルから再結晶して、表題の化合物265mgを得る;m/z417.4[MH]。表1に挙げられる方法12による例は、同じ様に合成される。例176では、80°Cで18時間、1回だけの処理を用いる。方法13:5-5-{1-[5-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾル-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]シクロブチル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例37、表1の合成例120147mg、0.407mmolを、K2CO384.3mg、0.610mmol、DMF1.0mL、およびMeI69.3mg、4.88mmolで処理し、得られる混合物を30分間撹拌する。混合物を、逆相分取HPLC10~35アセトニトリル/水0.1のTFAを含むによって直接精製して、表題の化合物28.0mgを得る;m/z376.6[MH]。方法14:5-{5-[1-5-{1-[メチルスルホニルメチル]-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イルシクロブチル]ピリジン-2-イル}ピリミジン-2-アミン例71、表1の合成ステップ1:5-5-{1-[5-1-メチルスルファニルメチル-1H-ピラゾル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-ピリジン-2-イル-ピリミジン-2-イルアミンR40の合成R40は、方法11に従って、室温で、16時間で、合成される。ステップ2:5-{5-[1-5-{1-[メチルスルホニルメチル]-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イルシクロブチル]ピリジン-2-イル}ピリミジン-2-アミン例71の合成粗R40120mg、0.285mmolを、CH2Cl22.0mLおよびメタ-クロロ過安息香酸mCPBA155mg、0.628mmolで処理し、3時間撹拌する。得られる混合物を、NaHCO3飽和水溶液およびCH2Cl2で希釈し、相を分離する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。粗残留物を、逆相分取HPLC10~50アセトニトリル/水0.1のTFAを含むによって精製する。得られる残留物を、NaHCO3とCH2Cl2の間で分配させ、相を分離する。有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、表題の化合物6.0mgを得る;m/z453.4[MH]。方法15:5-[5-1-{5-[1-ジフルオロメチル-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}シクロブチルピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン例66、表1の合成例90150mg、0.416mmolを、R4172.0mg、0.498mmol、Cs2CO3676mg、2.08mmol、およびDMF4.0mLで処理し、得られる混合物を、60°Cで24時間撹拌する。得られる混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈し、相を分離する。有機相を塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~8メタノール2MのNH3を含む/CH2Cl2によって精製して、表題の化合物42mgを得る;m/z411.4[MH]。方法16:2-[4-3-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-1H-ピラゾル-1-イル]-2-メチルプロパン酸例65、表1の合成ステップ1:2-[4-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルR43の合成R43は、方法11に従って、室温で72時間撹拌して合成される819mg;m/z461.4[MH]。ステップ2:2-[4-3-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-1H-ピラゾル-1-イル]-2-メチルプロパン酸例65の合成R43200mg、0.434mmolを、THF2.0mL、メタノール2.0mL、および2MのNaOH2.0mLで処理し、得られる混合物を50°Cで16時間撹拌する。得られる混合物を酢酸エチルで4回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。水性相を濃縮し、得られる固体をメタノールで抽出し、抽出物を、有機相残留物と一緒にする。合わせた粗残留物を、逆相分取HPLCによって精製する153mg;m/z447.3[MH]。方法17:2-[5-3-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルピリジン-2-イル]プロパン-2-オール例82、表1の合成例8159.0mg、0.137mmolを、THF2.0mLおよびR44トルエン:THF3:1中1.4M、0.49mL、0.69mmolで処理し、得られる混合物を2時間撹拌する。次いで、混合物を、水とCH2Cl2の間で分配させ、相を分離する。有機相を塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。得られる混合物を、逆相分取HPLC25~75アセトニトリル/水0.1のTFAを含むによって直接精製して、表題の化合物6.0mgを得る;m/z[MH]。方法18:5-5-{1-[5-5-アミノ-1H-ピラゾル-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]シクロブチル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例10、表1の合成ステップ1:5-5-{1-[5-5-ニトロ-2H-ピラゾル-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-ピリジン-2-イル-ピリミジン-2-イルアミンR46の合成R46は、方法10に対する手順に従って、1時間加熱して合成される180mg;m/z406.6[MH]。ステップ2:5-5-{1-[5-5-アミノ-1H-ピラゾル-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]シクロブチル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例10の合成R46180mg、0.444mmolを、ギ酸アンモニウム280mg、4.44mmol、パラジウム担持炭素10重量のパラジウム、50.0mg、0.047mmol、メタノール8.0mLで処理し、得られる混合物を65°Cで3時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、真空濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~10メタノール/CH2Cl2によって精製する。得られる残留物をアセトニトリルで処理し、70°Cで2時間加熱し、次いで、濾過して、表題の化合物10mgを得る;m/z376.6[MH]。方法19:5-[5-1-{5-[6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}シクロブチルピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン例3、表1の合成例1115mg、0.207mmolを、ジオキサン中4.0MのHClで処理し、6時間撹拌する。得られる固体を、濾過によって捕集し、乾燥して、表題の化合物を塩酸塩55.0mgm/z456.7[MH]として得る。表1に挙げられる方法19による例は、同じ様に合成される。方法20:5-[5-1-{5-[5-ピペラジン-1-イルピラジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}シクロブチルピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン例60、表1の合成ステップ1:2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2’]ビピラジニル-4,5’-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル5’-メチルエステルR49の合成R47646mg、3.47mmolを、R48598mg、3.49mmol、TEA580μL、4.16mmol、およびNMP10.0mLで処理し、混合物を60°Cで30分間加熱する。反応物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、得られる固体を濾過によって捕集して、R491.03gを得る;m/z323.1[MH]。ステップ2:2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2’]ビピラジニル-4,5’-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステルR50の合成R49890mg、2.76mmolを、エタノール25mLおよび5NのNaOH2.76mL、13.8mmolで処理する。混合物を数分間撹拌し、この時点で、水約10mLを加え、反応物を24時間撹拌する。得られる混合物を、水で希釈し、酢酸で酸性にし、CH2Cl2で2回抽出する。合わせた有機相を、塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、R50690mgを得る;m/z309.4[MH]。ステップ3:5’-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-2,3,5,6-テトラヒドロ-1,2’-ビピラジニル-4-カルボン酸tert-ブチルエステルR51の合成R50690mg、2.24mmolを、THF10.00mLおよびCDI370.7mg、2.29mmolで処理し、50°Cで30分間撹拌する。この混合物に、I-3.1600mg、2.11mmolを加え、得られる混合物を、80°Cで3時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、酢酸1.8mLを加え、混合物を80°Cで16時間加熱する。得られる混合物を、室温まで冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、相を分離する。水性相を、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を、水およびNaHCO3飽和水溶液でそれぞれ2回洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、R51970mgを得る。ステップ4:5-[5-1-{5-[5-ピペラジン-1-イルピラジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}シクロブチルピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン例60の合成メタノール10.0mLを、-5°Cまで冷却し、アセチルクロリド1.00mLで処理する。この混合物に、R510.50g、0.90mmolを加え、得られる混合物を16時間撹拌する。得られる混合物を、pH紙によって塩基性になるまで、メタノール中7Nのアンモニアで処理し、真空濃縮する。得られる固体をアセトニトリルで処理し、水で希釈する。混合物を濾過し、濾液を、飽和NaHCO33mLで処理し、固体を濾過によって捕集して、表題の化合物90.00mgを得る;m/z457.3[MH]。方法21:5-5-{1-[5-2-クロロピリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]シクロブチル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例84、表1の合成I-3.1280mg、0.985mmolを、NMP1mL、DIEA0.5mLおよびR52180mg、1.00mmolで処理し、得られる混合物を120°Cで1時間撹拌する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~10メタノール/CH2Cl2によって精製して、表題の化合物20mgを得る;m/z406.4[MH]。表1に挙げられる方法21による例は、同じ様に合成される。方法22:5-5-{1-[5-2-アミノピリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]シクロブチル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例105、表1の合成例8450mg、0.12mmolを、THF2.0mLで処理し、混合物を、-40°Cまで冷却する。この溶液を通して、アンモニアガスを5分間バブリングし、得られる混合物を、密封した容器内で、100°Cで24時間加熱する。溶媒を真空除去し、残留物を水2.0mLで処理し、生じる沈殿を濾過によって捕集し、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~10メタノール/CH2Cl2によって精製して、表題の化合物20mgを得る;m/z387.6[MH]。表1に挙げられる方法22による例は、適切な試薬から同じ様に合成される。方法23:5-[5-1-{5-[2-メチルアミノピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}シクロブチルピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン例122、表1の合成例8450mg、0.12mmolを、THF中2Mのメチルアミン2.0mL、0.4mmolで処理し、密封した容器内で、100°Cで2時間加熱する。得られる混合物を水2.0mLで希釈し、生じる沈殿を濾過によって捕集し、逆相分取HPLCによって精製する50mg;m/z401.7[MH]。表1に挙げられる方法22による例は、同じ様に合成される。例24:3-3-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルピリジン-21H-オン例95、表1の合成例8450mg、0.12mmolを、1,4-ジオキサン2.0mLおよび水酸化リチウム水中10、3滴で処理し、混合物を70°Cで24時間加熱する。得られる混合物を水2.0mLで希釈し、沈殿を濾過によって捕集し、逆相分取HPLCによって精製する30mg;m/z388.5[MH]。表1に挙げられる方法24による例は、適切な試薬から同じ様に合成される。方法25:5-5-{1-[5-ピロリジン-1-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]シクロブチル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例76、表1の合成ステップ1:5-{5-[1-5-トリクロロメチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル-シクロブチル]-ピリジン-2-イル}-ピリミジン-2-イルアミンR55の合成I-3.1300mg、1.06mmolを、トルエン10.0mLおよびR540.23mL、1.3mmolで処理し、反応物を110°Cで2時間撹拌する。得られる混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分配させる。相を分離し、有機相を、水およびNaHCO3飽和水溶液で洗う。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して、R55354mgを得る;m/z413[MH]。ステップ2:5-5-{1-[5-ピロリジン-1-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]シクロブチル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例76の合成R560.07mL、0.9mmolを、DMF5.0mLおよびR55354mg、0.860mmolで処理し、得られる混合物を30分間撹拌する。反応物を水および酢酸エチルで希釈し、相を分離する。有機相を、さらに2回水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、3メタノール/CH2Cl2によって精製して、表題の化合物76.9mgを得る;m/z364[MH]。方法26:5-5-{1-[5-ジメチルアミノ-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]シクロブチル}ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン例15、表1の合成R5775.0mg、0.539mmolを、HATU284mg、0.746mmol、TEA0.30mL、2.16mmol、およびNMP5.00mLで処理し、混合物を5分間撹拌する。次いで、I-3.1153mg、0.539mmolを加え、混合物を80°Cで16時間加熱する。混合物を、逆相分取HPLCによって直接精製して、表題の化合物161mgを得る;m/z338.2[MH]。方法27:2-[4-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド例59、表1の合成I-4.5200mg、0.516mmolを、DMF2.0mL、R7342mg、1.55mmol、2MのNa2CO30.52mL、1.03mmol、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド72mg、0.103mmolで処理し、得られる混合物を80°Cで一夜加熱する。反応物を、PTFEフィルターに通し、溶媒を真空除去し、残留物を、CH2Cl2と水の間で分配させる。相を分離し、有機相を、NaHCO3飽和水溶液で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。粗残留物を、逆相分取HPLCによって精製して、表題の化合物40mgを得る;m/z446[MH]。表1に挙げられる方法27による例は、適切な中間体I-4から同じ様に合成される。例152、153、166、および175では、触媒として、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0を用いる。方法28:5-{5-[1-5-ピリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル-シクロブチル]-ピリジン-2-イル}-ピリミジン-2-イルアミン例73、表1の合成I-4.1115mg、0.37mmolを、トルエン/エタノールの混合物1:4、3.0mL、R761mg、0.44mmol、2MのNa2CO30.40mL、0.81mmol、1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセン20mg、0.04mmol、およびジクロロ1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII30mg、0.04mmolで処理し、得られる混合物を90°Cで3時間加熱する。得られる混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、粗残留物を、逆相分取HPLCによって精製して、表題の化合物34mgを得る;m/z372[MH]。表1に挙げられる方法28による例は、適切な中間体I-4から同じ様に合成される。方法29:5-{5-[1-5-{1-[2-モルホリン-4-イルエチル]-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イルシクロブチル]ピリジン-2-イル}ピリミジン-2-アミン例140の合成例9075.0mg、0.208mgを、DMF1.50mL、Cs2CO3153mg、0.468mmol、およびR5877.5mg、0.416mmolで処理し、得られる混合物を、60°Cで1時間撹拌する。この時点で、R5825mg、0.134mmolおよびCs2CO350mg、0.153mmolを加え、反応物を70°Cで1時間加熱する。混合物を、逆相HPLC10~70アセトニトリル/水/0.1トリフルオロ酢酸によって直接精製して、表題の化合物18.0mgを得る;m/z474.4[MH]。表1に挙げられる方法29による例は、同じ様に合成される。例139では、70°Cで1時間加熱し、試薬の2回目の添加は必要でない。例141では、60°Cで1時間加熱し、次いで、1.5当量のハロゲン化物および2.25当量の塩基を加え、さらに1時間加熱を続けた。例142では、70°Cで1時間、次いで、室温で週末に渡って加熱した。方法30:2-[4-3-{1-[6-2-アミノピリミジン-5-イルピリジン-3-イル]シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-1H-ピラゾル-1-イル]-N-tert-ブチル-N-メチルアセトアミド例143の合成ステップ1:[4-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-酢酸エチルエステルR60の合成R60は、例65のステップ1に対する手順に従って、R59を用い、調製される;m/z447.4。ステップ2:[4-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-酢酸R61の合成R61は、例65のステップ2に対する手順に従って、R60を用い、調製される。ステップ3:2-[4-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-N-tert-ブチル-N-メチル-アセトアミド例143の合成R6113.2mg、0.180mmolを、反応バイアルに入れる。HATU1.71gのジメチルアセトアミド20mL保存溶液を調製し、加え0.800mL、0.180mmol、その後、R61502mgおよびDIEA0.627mLのジメチルアセトアミドDMA9.0mL保存溶液0.965mL、0.12mmolのR60、0.36mmolのDIEAを加える。得られる混合物を、室温で一夜振盪し、残留物を、逆相HPLCアセトニトリル/水/0.1のギ酸によって精製して、表題の化合物23.1mgを得る;m/z488.4[MH]。表1に挙げられる方法30による例は、同じ様に合成される。方法315-{1-[5-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-[2,3’]ビピリジニル-6’-イルアミン例145の合成ステップ1:1-[6-5-アミノ-ピラジン-2-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブタンカルボニトリルR65の合成20mlのマイクロ波反応容器において、トルエン8mL中、R63250mg、1.44mmolおよびR64520mg、1.59mmolを一緒にする。この混合物を、アルゴンを用いて脱気し、その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0100mg、0.09mmolを加える。反応物を、もう一度脱気し、蓋をし、115°Cで1時間温める。周囲温度まで冷却して、I-1.1を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0120mg、0.10mmolと共に導入する。容器に蓋をし、115°Cで一夜温める。この時間の後、反応物を冷却し、濃縮する。粗生成物を、DCM/MeOHに懸濁させ、シリカゲルで処理し、濃縮する。得られる固体を、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~10MeOH/DCMにより精製して、R65220mgを得る;m/z252.2[MH]。ステップ2:1-[6-5-アミノ-ピラジン-2-イル-ピリジン-3-イル]-N-ヒドロキシ-シクロブタンカルボキサミジンR66の合成R65220mg、0.88mmolをエタノール4ml中に撹拌した懸濁液に、ヒドロキシルアミン50水溶液、1mlを加える。得られる混合物を、80°Cで一夜撹拌し、室温まで冷却する。反応物を濃縮し、残っている残留物を水で希釈する。沈殿した黄色の固体を、濾過により捕集し、水で洗って、R66115mgを得る。ステップ3:5-5-{1-[5-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-ピリジン-2-イル-ピラジン-2-イルアミンR67の合成R1168mg、0.61mmolのTHF5ml中の懸濁液に、室温で、CDI98mg、0.61mmolを加える。混合物を50°Cで30分間撹拌し、その後、R66115mg、0,40mmolを加える。得られる混合物を80°Cで3時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸AcOH8mlで処理する。反応物を80°Cまで温め、一夜撹拌する。室温まで冷却して、反応物を濃縮し、水で希釈する。生成物を、DCM2×に抽出する。合わせた有機物を、塩水で洗い、乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮する。残っている残留物を、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~10MeOH/DCMにより精製して、R6750mgを得る;m/z361.2[MH]。ステップ4:5-{1-[5-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-[2,3’]ビピリジニル-6’-イルアミン例145の合成R6750mg、0.14mmol、R3851mg、0.28mmolおよび炭酸カリウム38mg、0.28mmolのDMF2ml中の混合物を、80°Cで一夜撹拌する。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、水およびEtOAcに注ぐ。層を分離し、水性相を、さらに2回EtOAcで抽出する。合わせた有機物を、乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮する。残っている残留物を、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~8MeOH/DCMにより精製して、表題の化合物35mgを得る;m/z417.3[MH]。表1に挙げられる方法31による例は、同じ様に合成される。方法321-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピペリジン-4-オール例154の合成ステップ1:3-[1-6-クロロ-ピリジン-3-イル-シクロブチル]-[1,2,4]オキサジアゾル-5-オールR68の合成I-2.12g、8.862mmolのCH3CN50mL溶液に、圧力フラスコ内で、CDI3.593g、22.16mmolを加える。反応混合物を75°Cで18時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物を、1NのHCl水溶液で反応停止し、酢酸エチルで2回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、くすんだ白色の固体として表題の化合物2.13gを得る;m/z252.4[M1]。ステップ2:2-クロロ-5-[1-5-クロロ-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル-シクロブチル]-ピリジンR69の合成R68300mg、1.192mmolのDCM4mL溶液に、圧力フラスコ内で、POCl30.175mL、1.910mmolおよびピリジン0.481mL、5.960mmolを加える。反応混合物を、マイクロ波中、120°Cで1時間加熱する。この時間の後、反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで2回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、5~40EtOAc/ヘプタンによって精製して、淡黄色のオイルとして表題の化合物98mgを得る;m/z270.2[M]。ステップ3:1-{3-[1-6-クロロ-ピリジン-3-イル-シクロブチル]-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル}-ピペリジン-4-オールR71の合成R6898mg、0.363mmolのDMSO1.5mL溶液に、R7044.1mg、0.436mmolおよびDIEA0.158mL、0.908mmolを加える。反応混合物を室温で1時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を、水で反応停止し、EtOAcで2回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、淡黄色のオイルとして表題の化合物121mgを得る;m/z335.1[M1]。ステップ4:1-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピペリジン-4-オール例154の合成R796.4mg、0.436mmolおよびPdPPh3442mg、0.036mmolのマイクロ波バイアル中の混合物に、R71121mg、0.363mmolのDMF4mL溶液、および2MのNa2CO3水溶液0.726mLを加える。反応混合物を、アルゴンでパージングし、次いで、マイクロ波中、110°Cで45分間加熱する。この時間の後、反応混合物を、水で反応停止し、EtOAcで2回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、1.2~10MeOH/DCMによって精製して、白色固体として表題の化合物22mgを得る;m/z394.2[M1]。方法333-[4-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド例147の合成ステップ1:3-[4-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルR73の合成例90300mg、0.832mmolのNMP10.0mL溶液に、R72343mg、2.08mmolおよびCs2CO3325mg、0.999mmolを加え、得られる混合物を100°Cで4時間撹拌する。この時点で、別の投入分のR7227mg、0.164mmolを加え、反応物を100°Cで一夜加熱する。得られる混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈する。次いで、相を分離し、有機相を、水および塩水で洗い、集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、0~10メタノール/DCMを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物170mgを得る;m/z489.4[MH]。ステップ2:3-[4-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸R74の合成R73170mg、0.348mmolを、THF1.60mL、水0.80mL、メタノール0.40mL、および水酸化リチウム一水和物43.9mg、1.04mmolで処理し、得られる混合物を45°Cで1時間撹拌する。反応物を、1NのHCl1.04mL、1.04mmolで反応停止し、混合物を真空濃縮して、表題の化合物160mgを得る。ステップ3:3-[4-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド例147の合成R74160mg、0.348mmolを、HATU186mg、0.488mmolおよびDMF3.5mLで処理する。次いで、この混合物を通して、アンモニアガスによる2分間のバブリングを、5分間の間を置いて2回行い、容器に蓋をして、1時間撹拌する。次に、得られる混合物を、逆相分取HPLC20~80アセトニトリル/水/0.1のトリフルオロ酢酸TFAによって直接精製して、表題の化合物122mgを得る。表1に挙げられる方法33による例は、同じ様に合成される。方法343-[4-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-2,2-ジメチル-プロピオニトリル例148の合成TFAA73μL、0.522mmolを、CH2Cl21.0mLおよびピリジン42.2μL、0.522mmolで処理し、0°Cまで冷却する。この混合物に、例14748.0mg、0.104mmolのCH2Cl20.5mL溶液を加え、得られる混合物を室温まで温め、1時間撹拌する。次いで、反応物を、飽和NaHCO3の添加によって、反応停止し、30分間撹拌する。混合物を、CH2Cl2および水で希釈し、相を分離する。水性相を、CH2Cl2で再び抽出し、合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。次いで、粗残留物をTHF1.0mL、水0.5mL、メタノール0.2mL、および水酸化リチウム一水和物8.6mg、0.21mmolで処理し、得られる混合物を40°Cで30分間加熱する。次に、混合物を、飽和NaHCO3および酢酸エチルで希釈し、層を分離する。次いで、水性相を、酢酸エチルで再び抽出し、合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる残留物を、アセトニトリル中で摩砕して、表題の化合物12.0mgを得る。表1に挙げられる方法34による例は、同じ様に合成される。方法355-[5-1-{5-[1-2-アミノ-2-メチル-プロピル-1H-ピラゾル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル}-シクロブチル-ピリジン-2-イル]-ピリミジン-2-イルアミン例150の合成ステップ1:{2-[4-3-{1-[6-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-ピリジン-3-イル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-1,1-ジメチル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルR75の合成R74110mg、0.202mmolを、トルエン1.00mL、DIEA70.3μL、0.403mmol、t-ブタノール1.00mL、およびジフェニルホスホリルアジド69.4mg、0.252mmolで処理し、得られる混合物を85°Cで一夜撹拌する。次いで、追加の投入分のt-ブタノール0.5mLを加え、加熱を再び一夜続ける。得られる混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、次に、飽和NaHCO3で洗う。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られる残留物を、0~10メタノール/CH2Cl2を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物33.0mgを得る。ステップ2:5-[5-1-{5-[1-2-アミノ-2-メチル-プロピル-1H-ピラゾル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル}-シクロブチル-ピリジン-2-イル]-ピリミジン-2-イルアミン例150の合成R7533.0mg、0.062mmolを、CH2Cl21.0mLおよびTFA0.25mLで処理し、得られる混合物を1.5時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮乾固し、逆相分取HPLCによって直接精製して、表題の化合物21.0mgを得る。分析方法生物学的特性の評価1.結合アッセイ化合物は、シンチレーション近接アッセイScintillationProximityAssay方式SCharlesonetalMolPharmacol199241873879を適用により、ヨウ化125IFLAP阻害剤の化合物特異的置換を測定する結合アッセイにおいて、FLAPへの結合能力について評価される。組換え体ヒトFLAPタンパク質を発現するsf9昆虫細胞から製造される細胞ペレットを、緩衝液A[15mMTris-HClpH7.5、2mMMgCl2、0.3mMEDTA、1mMPMSF]に再懸濁させる。細胞を、ダウンス型ホモジナイザーで溶解し、その材料を10,000×gで10分間遠心する。次いで、上澄みを回収し、100,000×gで60分間遠心する。アッセイのための膜タンパク質を調製するために、100,000×gペレットのアリコートを、1mlの緩衝液Aに再懸濁し、ダウンス型ホモジナイザーで処理し、最後に、ポリトロンによる混合を行う30秒。膜タンパク質25μl、5μgを、WGASPAビーズAmershamと混合し、1時間撹拌する。アッセイプレートPerkinElmerFlexiPlateに、結合緩衝液[100mMTrispH7.5、140mMNaCl、5グリセロール、2mMEDTA、0.5mMTCEP、0.05Tween20]に調製した25μlの試験化合物、25μlの[125I]L-691,831MK-591のヨウ化類似体、CharlesonetalMolPharmacol418738791992、および最後に、50μlのビーズ/タンパク質混合体を加える最終濃度:ビーズ、200μg/ウェル;タンパク質、5μg/ウェル;[125I]プローブ、0.08nM/ウェル17nCi/ウェル。プレートを2時間振盪し、その後、Microbetaプレートリーダーで読み取る。非特異的結合は、10μMの冷L-691,831化合物の添加によって求める。一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲IC50は、0.1nM~10μMであり、より好ましい効力範囲は、0.1nM~1μMであり、最も好ましい効力範囲は、0.1nM~100nMである。2.全血アッセイ化合物は、細胞系におけるLTB4の合成を阻害するそれらの能力を求めるために、さらに、ヒト全血アッセイで試験される。化合物を、ヘパリン添加ヒト全血と合わせ、37°Cで15分間インキュベートする。次いで、カルシマイシン最終20μM、リン酸緩衝生理食塩水に調製、pH7.4を加え、混合物を、37°Cでさらに30分間インキュベートする。試料を低速1500gで5分間遠心し、プラズマ層を取り出す。次に、プラズマLTB4濃度を、抗体に基づくホモジニアス時間分解蛍光法CisBio、Bedford、マサチューセッツ州を用い測定する。一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲IC50は、10nM~10μMであり、より好ましい効力範囲は、10nM~1μMであり、最も好ましい効力範囲は、10nM~100nMである。使用方法本発明の化合物は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質FLAPの効果的な阻害剤であり、このために、ロイコトリエン産生を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物を用いる、ロイコトリエン媒介障害の治療方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物を用いる、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌の治療方法が提供される。理論によって拘束されようとは思わないが、FLAPの活性を阻害することによって、本発明の化合物は、5-LOによるアラキドン酸の酸化、およびそれに続く代謝により生じるLTの産生を阻む。こうして、FLAPの活性の阻害は、LTによって媒介される様々な疾患を予防および治療するための魅力的な手段である。これらには、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再灌流障害、肺動脈性肺高血圧症、および敗血症を包含する、心臓血管障害;喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、およびじんましんを包含する、アレルギー性疾患;喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、石綿肺を包含する、線維疾患;成人呼吸窮迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞線維症、および気管支肺異形成症を包含する、肺症候群;関節リウマチ、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、多発性硬化症、炎症性疼痛、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患を包含する、炎症性疾患;固形腫瘍、白血病、およびリンパ腫を包含する、癌;ならびに糸球体腎炎などの、腎疾患が包含される。上述の疾患および状態の治療にとって、治療に有効な用量は、本発明の化合物の投薬当たり、通常、約0.01mg~約100mg/1kgの体重、好ましくは、投薬当たり、約0.1mg~20mg/1kgの体重の範囲にあり得る。例えば、70kgの人への投与では、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約0.7mg~約7000mg、好ましくは、投薬当たり約7.0mg~約1400mgであり得る。ある程度の通例の用量最適化が、最適な用量レベルおよびパターンを決めるために必要とされ得る。活性成分は、1日当たり1~6回投与され得る。全身投与および医薬組成物医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、医薬技術においてよく知られた手順を用いて調製でき、少なくとも1種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、また、単独で、または、本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解もしくは分散を向上させ、アンタゴニスト活性を増大させ、補助療法を提供する、などのアジュバントと組み合わせて投与され得る。本発明による化合物は、それら自体で、または、本発明による他の活性物質と併せて用いられても、あるいはまた、他の薬理活性物質と併せて用いられてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療にもしくは薬学的に有効な量で投与されるが、診断または他の目的で、より少量で投与されることもある。純粋な状態での、または適当な医薬組成物としての本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の、一般に認められている方式のいずれかを用いて実施できる。したがって、投与は、例えば、経口、口内例えば、舌下、経鼻、非経口、局所、経皮、経腟、または直腸経由で、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の状態で、例えば、錠剤、座薬、丸剤、ソフトで弾性のあるゼラチンおよびハードゼラチンのカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾルなどとして、好ましくは、正確な投薬量の簡単な投与に適する単位剤形としてであり得る。医薬組成物は、通常、従来の医薬担体または賦形剤と、活性剤としての本発明の化合物とを包含し、さらに、他の薬効作用剤、医薬作用剤、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、もしくはこれらの組合せを包含し得る。このような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤、さらには様々な方式もしくは投与のための医薬組成物の製造方法は、当業者によく知られている。技術の現状は、例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy20thEditionAGennaroLippincottWilliamsWilkins2000;HandbookofPharmaceuticalAdditivesMichaelIreneAshGower1995;HandbookofPharmaceuticalExcipientsAHKibbeAmericanPharmaceuticalAss’n2000;HCAnselandNGPopovishPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems5thedLeaandFebiger1990に明白に示されている;これらの各々は、技術の現状をより良く説明するために、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。当業者が予想し得るように、特定の医薬製剤に用いられ、その製剤が効果的であるために必要とされる適切な物理的特徴例えば、水への溶解性を有する、本発明の化合物の形態例えば、塩が、選択され得る。"