液体キャリア中でインタクトな抗体を安定化する方法であって、インタクトな抗体分子のFc領域にある特定のリジンに結合するか、または当該リジンをマスクすることによって、インタクトな抗体の会合を調節することを含んでなり、ここで前記リジン残基が、前記インタクトな抗体分子のFc領域、特に、前記Fc領域のCHドメインに含まれる配列番号2のアミノ酸配列の位置番号8に位置することを特徴とする、方法。前記リジン残基が、前記インタクトな抗体分子のFc領域、特に、前記Fc領域のCHドメインに含まれる配列番号3のアミノ酸配列の位置番号8に位置することを特徴とする、請求項1に記載の方法。前記リジン残基が、前記インタクトな抗体分子のFc領域、特に、前記Fc領域のCHドメインに含まれる配列番号4または5のアミノ酸配列の位置番号28に位置することを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。前記リジン残基が、前記インタクトな抗体分子のFc領域、特に、前記Fc領域のCHドメインに含まれる配列番号1の位置番号75に位置することを特徴とする、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。液体キャリアと、インタクトな抗体と、調節化合物とを含み、前記調節化合物が、インタクトな抗体分子のFc領域にある特定のリジンに対する結合親和性を有し、ここで前記リジン残基が、前記インタクトな抗体分子のFc領域、特に、前記Fc領域のCHドメインに含まれる配列番号2のアミノ酸配列の位置番号8に位置することを特徴とする、安定な抗体製剤。液体キャリアと、インタクトな抗体と、式Iの化合物:式中、n=0または1であり、mおよびpは、それぞれ独立して0または1であり;Aは、カルボキシ部位、ホスフェート部位、ホスホネート部位、ホスフィネート部位、ホスホロチオエート部位、サルフェート部位またはスルホネート部位から選択される、負に帯電したアンカー部位であり;Lは、C1~C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1~C6アルコキシ基、ケトン基、ハロ基またはカルボキシ基から独立して選択される1つ以上の基によって場合により置換されていてもよい、C1~C6アルキル、C1~C6カルボニル、C1~C6エーテルであるか、あるいは、N、OまたはSから選択される0~3個のヘテロ原子を含み、場合により、C1~C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1~C6アルコキシ基、ケトン基、ハロ基またはカルボキシ基から独立して選択される1つ以上の基によってさらに置換されていてもよい、5員環または6員環の置換された脂環式基、ヘテロ脂環式基、芳香族基またはヘテロ芳香族基であり;Qは、縮合、スピロ縮合または架橋していてもよい、1個の単独の環から5員環または6員環と、C1~C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1~C6アルコキシ基、ケトン基、アルデヒド基、カルボキシ基、アミン基、ニトロ基、チオ基またはハロ基から独立して選択される1つ以上の基によって場合によりさらに置換されていてもよい、N、OまたはSから選択される0~5個のヘテロ原子とを含む、場合により置換されていてもよい脂環式部位、ヘテロ脂環式部位、芳香族部位またはヘテロ芳香族部位から選択される環状部位分である。またはその医薬的に許容される塩もしくは互変異性体とを含んでなる、安定な抗体製剤。Aが、モノホスフェート基、ジホスフェート基またはトリホスフェート基から選択されるものである、請求項6のいずれか一項に記載の製剤。Qが、場合によりN、OまたはSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい単独の脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族の6員環、あるいは、2個の5員環または6員環を有し、この環が、酸素原子を介して架橋しており、そして場合によりN、OまたはSから選択される1~5個のヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族部位から選択され、これらの環が、C1~C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1~C6アルコキシ基、ケトン基、アルデヒド基、カルボキシ基、アミン基、ニトロ基またはハロ基から独立して選択される1つ以上の基で場合によりさらに置換されていてもよい、ものである、請求項6~7のいずれか一項に記載の製剤。mおよびnが1であり、pが0である、請求項7に記載の製剤。m、nおよびpが0である、請求項7に記載の製剤。Lがテトラヒドロフランである、請求項6~9のいずれか一項に記載の製剤。式Iの化合物が、単糖リン酸もしくは二糖リン酸、またはこれらの医薬的に許容される塩から選択されるものである、請求項6~9のいずれか一項に記載の製剤。式Iの化合物が、α-D-ガラクトース-1-ホスフェート、α-ラクトース-1-ホスフェート、α-Dマルトース-1-ホスフェート、もしくはスクロースホスフェート、またはこれらの医薬的に許容される塩から選択されるものである、請求項12に記載の安定な抗体製剤。式Iの化合物がスクロースホスフェートである、請求項6~13のいずれか一項に記載の製剤。式Iの化合物が、フルダラビン、テノホビル、シドフォビル、またはチルドロネートから選択されるものである、請求項6に記載の安定な抗体製剤。式Aの化合物:式中、R1は、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、キサンチン、エタノアデニン、イノシン、オロチジンまたはシトシンからなる群から選択される核酸塩基であり;R2は、HまたはOR4であり、ここでR4は、HまたはC1~4アルキル基であり;R3は、HまたはOR5であり、ここでR5は、HまたはC1~4アルキル基であり;nは、1~3の整数である。またはその医薬的に許容される塩もしくはその互変異性体を含んでなる、請求項6に記載の安定な抗体製剤。前記調節化合物が式I:式中、n、m、p、A、LおよびQは、先行する請求項のいずれか一項に定義されるものである。またはその医薬的に許容される塩もしくは互変異性体である、請求項5に記載の安定な抗体製剤。前記インタクトな抗体が、アクセサリー分子に複合してなることを特徴とする、請求項5~17のいずれか一項に記載の製剤。前記インタクトな抗体がネイティブ抗体である、請求項5~18のいずれか一項に記載の製剤。前記インタクトな抗体が、IgG1型、IgG2型、IgG2b型、IgG3型、IgG4型、IgE型またはIgD型の免疫グロブリンである、請求項5~19のいずれか一項に記載の製剤。前記インタクトな抗体がベバシズマブである、請求項5~20のいずれか一項に記載の製剤。前記製剤が医薬製剤である、請求項5~21のいずれか一項に記載の製剤。前記製剤は、pHがpH4.5~pH7.5の範囲であることを特徴とする、請求項5~22のいずれか一項に記載の製剤。医薬的に許容される賦形剤をさらに含んでなる、請求項5~23のいずれか一項に記載の製剤。適切な容器に、請求項5~25のいずれか一項に記載の抗体製剤を含んでなる、哺乳動物への眼球投与または静脈内投与に適した医薬単位剤形。医薬として使用するための、請求項5~24のいずれか一項に記載の製剤。癌、関節リウマチ、移植による拒絶反応、血液凝固、呼吸器合胞体ウイルスRSV感染、クローン病、循環器疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶、喘息、発作性夜間血色素尿症、乾癬、または新生血管加齢黄斑変性疾患AMDから選択される疾患または障害を予防または治療するための、請求項5~24のいずれか1項に記載の製剤。癌、関節リウマチ、移植による拒絶反応、血液凝固、呼吸器合胞体ウイルスRSV感染、クローン病、循環器疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶、喘息、発作性夜間血色素尿症、乾癬、または新生血管加齢黄斑変性疾患AMDから選択される疾患または障害を予防または治療するための医薬組成物の調製のための、請求項5~24のいずれか一項に記載の製剤の使用。液体キャリア中でインタクトな抗体の製剤を安定化するための、インタクトな抗体分子のFc領域内にある特定のリジンと相互作用する調節化合物の使用であって、ここで前記リジン残基が、前記インタクトな抗体分子のFc領域、特に、前記Fc領域のCHドメインに含まれる配列番号2のアミノ酸配列の位置番号8に位置することを特徴とする、使用。抗体の会合を調節する活性を有する調節化合物を同定する方法であって;インタクトな抗体ベバシズマブの構造の三次元モデルを作成する工程と;インタクトな抗体であるベバシズマブの表面に、候補化合物をコンピュータを利用してドッキングする工程と;インタクトな抗体ベバシズマブのFc領域にあるLys445Bに対応する残基と優先的に結合する調節剤化合物を同定する工程とを含んでなる、方法。液体キャリア中でインタクトな抗体の製剤を安定化するための、請求項30に記載の方法によって同定された化合物の使用。インタクトな抗体を、式Iの化合物;式中、n、m、p、A、LおよびQは、先行する請求項のいずれか一項に定義されるものである。またはその医薬的に許容される塩もしくは互換異性体と混合することにより、液体キャリア中でインタクトな抗体を安定化する方法。インタクトな抗体またはその製剤を調製するプロセスであって、i液体混合物中でインタクトな抗体と式Iの化合物式中、n、m、p、A、LおよびQは、先行する請求項のいずれか一項に定義されるとおりのものである。またはその医薬的に許容される塩とを混合する工程、あるいは、式Iの化合物を含む液体媒体中でインタクトな抗体を製剤化する工程と;ii工程iで得られた前記安定化されたインタクトな抗体を含む液体混合物または液体媒体を集める工程とを含んでなり、インタクトな抗体のモノマーの割合が、前記式Iの化合物の存在下で調製したインタクトな抗体と比較して増えていることを特徴とする、プロセス。請求項32に記載の方法または請求項33に記載のプロセスによって得ることができる、安定化されたインタクトな抗体またはその製剤。前記インタクトな抗体がベバシズマブである、請求項34に記載の安定化されたインタクトな抗体またはその製剤。式Iの化合物が、α-D-ガラクトース-1-ホスフェート、α-ラクトース-1-ホスフェート、α-Dマルトース-1-ホスフェート、およびスクロースホスフェート、またはこれらの医薬的に許容される塩から選択される単糖類または二糖類である、請求項34または35に記載の安定化されたインタクトな抗体またはその製剤。請求項34~36のいずれか1項に記載の安定化された抗体またはその製剤を含んでなる医薬製剤。請求項5~24のいずれか1項に記載の安定なベバシズマブ製剤または請求項37に記載の医薬製剤を、それを必要とする被検体に予防または治療に有効な量投与することを含んでなる、癌、関節リウマチ、移植による拒絶反応、血液凝固、呼吸器合胞体ウイルスRSV感染、クローン病、循環器疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶、喘息、発作性夜間血色素尿症、乾癬、または新生血管加齢黄斑変性疾患AMDから選択される疾患または障害を予防、治療または改善する方法。インタクトな抗体の会合を調節する活性を有する調節化合物を同定する方法であって、iインタクトな抗体の構造の三次元モデルの表面に、候補化合物を、コンピュータを利用してドッキングさせる工程と;iiインタクトな抗体のFc領域のCHドメインに含まれる配列番号2の配列を有するアミノ酸配列の位置番号8にあるリジン残基に優先的に相互作用する調節化合物を同定する工程とを含んでなる、方法。インタクトな抗体との用語は、本明細書で使用する場合、抗体フラグメント例えば、Fab、Fab1またはFab2フラグメントまたはその一本鎖とは対照的に、Fab領域およびFc領域の両方を有する抗体を指す。本発明のインタクトな抗体は、会合傾向を示す。特定の実施形態では、本発明のインタクトな抗体は、既定の臨床治療の標的に特異性をもつヒト化モノクローナル抗体である。特に、本発明のインタクトな抗体は、そのFc領域のCHドメイン中、特に、そのFc領域のCH3ドメイン中に、配列番号2のアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。さらに特定の実施形態では、本発明のインタクトな抗体は、そのFc領域のCHドメイン中、特に、そのFc領域のCH3ドメイン中に、配列番号3のアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。さらに特定の実施形態では、本発明のインタクトな抗体は、そのFc領域のCHドメイン中、特に、そのFc領域のCH3ドメイン中に、配列番号4または5のアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。さらに特定の実施形態では、本発明のインタクトな抗体は、そのFc領域のCHドメイン中、特に、そのFc領域のCH3ドメイン中に、配列番号1のアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。さらに特定の実施形態では、本発明のインタクトな抗体は、そのFc領域のCHドメイン中、特に、そのFc領域のCH3ドメイン中に、配列番号7のアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。モノクローナル抗体との用語は、本明細書で使用する場合、同一のアミノ酸組成をもつ抗体を産生する細胞の単一のクローンに由来する抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体は、典型的には、単一のエピトープに対する結合特異性および親和性を示す。モノクローナル抗体を調製する方法は、当該技術分野でよく知られており、広く、ハイブリドーマ細胞産生技術または組換え抗体操作技術に基づく。本発明のインタクトな抗体のFc領域のCHドメインとの用語は、免疫グロブリン、例えば、IgD類、IgE類およびIgG類例えば、IgG1、IgG2、IgG2b、IgG3またはIgG4に由来するFc領域のCHドメインを含む。特定の実施形態では、Fc領域のCHドメインは、配列番号1のアミノ酸配列を含むヒトIgG1のFc領域のCH3ドメインである。アミノ酸残基の命名は、抗体-抗体相互作用のモデリングに利用されるIgG配列からなされる。本発明の相互作用するリジンは、BおよびDと命名される重鎖の位置番号445にあるすなわち、B鎖のLys445B。この残基は、抗体のFc領域の高度に保存されたCHドメインの中にある例えば、ヒトIgG1重鎖のC末端由来の33アミノ酸。しかし、他の完全免疫グロブリン重鎖の中にあるこの数字の位置は、N末端により近いVH可変ドメインの中で自然変異または操作された変異により、または、他の結晶構造の番号付けによる命名の結果として、変動することがある。この理由のため、この重要なリジン残基は、本明細書全体でLys445Bに対応するリジン残基と呼ばれる。同様に、Lys383Bとの表現は、Bと命名された重鎖の位置番号383にある本発明の相互作用するリジンに使用される。本発明の実施形態では、インタクトな抗体は、完全免疫グロブリン分子、特に、IgD類、IgE類およびIgG類例えば、IgG1、IgG2、IgG2b、IgG3またはIgG4のような免疫グロブリンモノマーであってもよい。本発明の実施形態では、インタクトな抗体は、ネイティブ抗体であってもよい。本発明の他の実施形態では、インタクトな抗体は、アクセサリー分子と複合したインタクトなモノクローナル抗体であってもよい本明細書で複合体抗体とも呼ばれる。アクセサリー分子との用語は、抗体分子に接続または複合する天然由来または合成由来の分子または分子の集合体を含み、付加的な治療、診断、分析の能力または画像化機能を付与することによって、このような機能が、抗体の特異性によって標的化、送達、または活性化される。アクセサリー分子は、例えば、癌治療に活性な薬剤例えば、化学療法薬または放射性薬剤であってもよい。本発明の実施形態では、インタクトな抗体は、治療、診断または予防のための既知のインタクトなモノクローナル抗体薬物から選択されてもよい。例えば、IgG系のインタクトな抗体、例えば、アダリムマブ、アレムツズマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、ベリムマブ、カナキヌマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、フィギツムマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、モタビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、ラキシバクマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トラスツズマブまたはウステキヌマブを挙げることができる。特定の実施形態では、本発明のインタクトな抗体は、ベバシズマブであり、特に、Prestaら、CancerRes.、571997、4593-4599に記載されるようなAvastin登録商標である。脂環式との用語は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて使用する場合、環状および多環状の脂肪族炭化水素、並びに架橋したシクロアルキル化合物を含み、1個以上の官能基で場合により置換されていてもよい。したがって、脂環式との用語は、シクロアルキル部位、シクロアルケニル部位およびシクロアルキニル部位を含むが、これらに限定されない。この用語は、例えば、シクロペンチル、CH2-シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2-シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチルなどの基によって例示され、1個以上の官能基で場合により置換されていてもよい。多環状炭化水素において、環は、縮合、スピロ縮合、または架橋していてもよい。脂肪族との用語は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて使用する場合、飽和および不飽和の直鎖または分岐した炭化水素を両方とも含み、1個以上の官能基で場合により置換されていてもよい。したがって、脂肪族との用語は、アルキル部位、アルケニル部位またはアルキニル部位を含むが、これらに限定されない。この用語は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチル、i-ペンチル、t-ペンチル、n-ヘキシル、s-ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-ブテン-1-イル、エチニル、1-プロピニルなどの基によって例示される。アルキルとの用語は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて使用する場合、直鎖または分岐したC1~C6アルキルを含み、C1~C6アルキルは、1~6個の炭素原子を含む一価アルキル基を指す。この用語は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチルなどの基によって例示される。アルコキシとの用語は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて使用する場合、酸素原子を介して親分子と接続する、アルキル基すでに記載したとおりを指す。この用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、n-ヘキサオキシなどの基によって例示される。芳香族または芳香族部位との用語は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて使用する場合、置換または非置換の、安定な単環または多環炭化水素部位を指し、好ましくは、3~18個の炭素原子、好ましくは、3~10個の炭素原子を含み、芳香族のヒュッケル則を満たす少なくとも1つの環を含む。多環芳香族において、環は、縮合、スピロ縮合、または架橋していてもよい。ヘテロ脂環式またはヘテロ環との用語は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて使用する場合、環の1個以上の炭素原子がヘテロ原子と置き換わっている、飽和および不飽和の単環または多環脂肪族炭化水素を指し、1個以上の官能基で場合により置換されていてもよい。ある実施形態では、1個以上のヘテロ原子は、独立して、N、OまたはSである。この用語は、例えば、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリルなどの基によって例示される。ヘテロ脂肪族との用語は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて使用する場合、環の1個以上の炭素原子がヘテロ原子と置き換わっており、1個以上の官能基で場合により置換されていてもよい、脂肪族部位すでに記載したとおりを指す。1個以上のヘテロ原子は、独立して、N、O、S、PまたはSiであってもよい。ヘテロ芳香族またはヘテロ芳香族部位との用語は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて使用する場合、環の1個以上の炭素原子がヘテロ原子と置き換わった、安定な置換または非置換の芳香族部位すでに記載したとおりを指す。好ましい実施形態では、1個以上のヘテロ原子は、独立して、N、OまたはSである。この用語は、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、ジヒドロキナゾリルなどの基によって例示される。個々の置換基の定義と矛盾しない限り、置換されたとの用語は、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキル基、例えば、ヒドロキシルC1~C6アルキル例えば、ヒドロキシルメチルなどからなる群から選択される1~5個の置換基で置換された基を指す。特定の実施形態によれば、場合により置換されていてもよいQ基は、ヒドロキシル基、C1~C6アルコキシ基、またはC1~C6アルキル基、例えば、ヒドロキシルC1~C6アルキル例えば、ヒドロキシルメチルなどによって場合により置換されていてもよいQ基である。結合親和性との用語は、抗体-抗体接触および抗体-抗体会合の開始に関与している、インタクトな抗体分子のFc領域のCHドメイン中の部位と相互作用またはこれに結合する傾向に関する。典型的には、結合親和性は、本発明によって教示される方法による、ドッキングスコアリングを用いたモデリングによって評価してもよい。加齢黄斑変性症AMDとの用語は、通常は60歳以降で発症し、網膜の中央部分である黄斑が進行的に破壊され、中央部の視力が悪くなる目の進行性疾患を含む。癌との用語は、例えば、結腸癌、直腸癌、乳癌、腎細胞癌、多形性膠芽腫、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、骨癌、骨転移、白血病、脳癌、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、またはモノクローナル抗体による治療に応答する他の癌のような転移性癌および非転移性癌を含む。有効な量との用語は、本明細書で使用する場合、標的としている組織、系、動物またはヒトで生物学的または医学的応答を引き出すような、本発明の少なくとも1つのポリペプチドまたはその医薬製剤の量を指す。一つの実施形態では、有効な量は、治療される疾患または状態の症状を軽減するための治療に有効な量である。別の実施形態では、有効な量は、予防される疾患または状態の症状を予防するための予防に有効な量である。本発明の治療の効能との用語は、本発明の使用または方法に応答する疾患の経過の変化に基づいて測定することができる。例えば、本発明の癌治療の効能は、腫瘍の体積の減少、および/または無増悪生存期間の延長によって測定することができる。医薬製剤との用語は、活性成分の生物学的活性を明白に有効にすることができるような形態であり、この製剤が投与されるであろう被検体に対して毒性がある付加成分を含まない調製物を指す。医薬的に許容される塩との用語は、定義された化合物すなわち、式Iの化合物の望ましい活性を保持し、望ましくない毒性の影響を生じない塩を指す。本発明の特定の実施形態によれば、医薬的に許容される塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩のような塩基付加塩であってもよい。式Iの化合物の好ましい医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩、例えば、一ナトリウム塩または二ナトリウム塩である。本発明に関し、安定なまたは安定化されたとの用語は、保存または処理の時に、中に含まれる抗体が物理的な安定性例えば、会合または会合傾向のレベルが低い、沈殿または変性がないを保持し、および/または、化学的な安定性例えば、化学的に変化した形態が存在しないを保持する製剤を指す。本発明の抗体製剤の安定性は、当業者にとって既知の種々の技術によって測定されてもよい。例えば、安定性は、会合状態の測定例えば、非対称流フィールドフローフラクショネーションAFFFによって分離した後の多角度光散乱MALS、高速サイズ排除クロマトグラフィー、分析用超遠心分離、蛍光顕微鏡または電子顕微鏡によって測定することができる。好ましくは、製剤の安定性は、選択した温度で、および/または選択した保存期間測定される。典型的には、本発明の製剤の安定性は、温度40°Cで35日間測定される。特定の実施形態によれば、本発明の製剤の安定性は、温度40°Cで少なくとも28日間測定される。被検体との用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物を指す。例えば、本発明によって想定されている哺乳動物としては、ヒト、霊長類、家畜動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、実験用げっ歯類などが挙げられる。本明細書で使用する場合、治療および治療することなどは、一般的に、望ましい薬理学的効果および生理学的効果を得ることを意味する。この効果は、ある疾患、その症状または状態を予防、または部分的に予防するという観点で予防的であってもよく、および/または、ある疾患、その疾患に起因する状態、症状または有害な影響を部分的または完全に治癒させるという観点で、治療的であってもよい。治療との用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物、特にヒトの疾患のあらゆる治療を包含し、aその疾患に罹患しやすいが、まだ罹患しているとは診断されていない被検体で、その疾患が生じるのを防ぐこと、例えば、初期の無症状状態に予防的に介入すること;bその疾患を抑制すること、すなわち、その進行を止めること;または、その疾患を緩和すること、すなわち、その疾患および/またはその症状または状態を逆行させること、例えば、損傷の改善または修復を含む。特に、本発明の方法、使用、製剤および組成物は、加齢黄斑変性症患者の視力保護および/または失明の予防および/または癌の治療に有用である。本発明の一つの態様によれば、インタクトな抗体のFc領域、特に、Fc領域のCHドメインにある会合接触領域を阻害することによって、インタクトな抗体の会合を調節することを含む、液体キャリア中でインタクトな抗体を安定化する方法が提供される。特定の実施形態では、CHドメインが、ヒトIgG重鎖のCH3ドメインである、本発明の方法が提供される。さらに特定の実施形態では、CHドメインは、Saphireら、2001、Science、293:1155-9に定義されるような、そして配列番号1を有するCH3ドメインである。本発明の一つの態様によれば、インタクトな抗体分子のFc領域、特に、Fc領域のCHドメイン例えば、CH3ドメインに含まれる配列番号2のアミノ酸配列の位置番号8に位置するリジン残基をマスクするか、またはこのリジン残基に結合することによって、インタクトな抗体の会合を調節することを含む、液体キャリア中でインタクトな抗体を安定化する方法が提供される。特定の実施形態では、インタクトな抗体分子のFc領域、特に、Fc領域のCHドメイン例えば、CH3ドメインに含まれる配列番号3のアミノ酸配列の位置番号8に位置するリジン残基をマスクするか、またはこのリジン残基に結合することによる、本発明のインタクトな抗体を安定化する方法が提供される。別の特定の実施形態では、インタクトな抗体分子のFc領域、特に、Fc領域のCHドメイン例えば、CH3ドメインに含まれる配列番号4または5のアミノ酸配列の位置番号28に位置するリジン残基をマスクするか、またはこのリジン残基に結合することによる、本発明のインタクトな抗体を安定化する方法が提供される。別の特定の実施形態では、インタクトな抗体分子のFc領域、特に、Fc領域のCHドメイン例えば、CH3ドメインに含まれる配列番号7のアミノ酸配列の位置番号8に位置するリジン残基をマスクするか、またはこのリジン残基に結合することによる、本発明のインタクトな抗体を安定化する方法が提供される。本発明の一つの態様によれば、インタクトな抗体のFc領域、特に、Fc領域のCHドメインにあるLys445Bに対応するリジン残基をマスクすることによって、インタクトな抗体の会合を調節することを含む、液体キャリア中でインタクトな抗体を安定化する方法が提供されるHarrisら、1998に定義されるように上述。特定の実施形態では、配列番号1の位置番号75に位置するリジン残基このリジン残基は、Saphireら、2001に定義されるように上述、ヒトIgG1の完全長重鎖の配列の位置445にあるリジンに対応するがマスクされている、本発明の方法が提供される。本発明の一つの態様によれば、インタクトな抗体と、インタクトな抗体のFc領域、特に、Fc領域のCHドメインにあるLys383BおよびLys445Bに対応するリジン残基の群から選択されるリジン残基に対する結合親和性を有する調節化合物とを混合することによって、インタクトな抗体の会合を調節することを含む、液体キャリア中でインタクトな抗体を安定化する方法が提供されるHarrisら、1998に定義されるように上述。本発明の一つの態様によれば、インタクトな抗体と、インタクトな抗体のFc領域、特に、Fc領域のCHドメインにあるLys445Bに対応するリジン残基に対する結合親和性を有する調節化合物とを混合することによって、インタクトな抗体の会合を調節することを含む、液体キャリア中でインタクトな抗体を安定化する方法が提供される。本発明者らは、初めて、インタクトなモノクローナル抗体ベバシズマブの三次元モデルを提供し、そして、インタクトなモノクローナル抗体ベバシズマブの三次元会合モデルの提供に初めて成功した。有利なことに、これらの三次元構造モデルに基づき、本発明者らは、抗体の会合における、抗体-抗体接触面のよりよい理解を可能にした。ベバシズマブは、その活性に関与するFab領域と、IgG1に由来するFc領域とによって形成されるインタクトなヒト化モノクローナルIgG1抗体である。IgG1のFc領域は、ベバシズマブで保存されている。ベバシズマブの三次元構造は、コンピュータを利用したモデリング技術によって、ベバシズマブの2個のFab領域および完全免疫グロブリン抗体IgG1の結晶構造に基づき、本発明者らによって解明された。図1は、ベバシズマブの三次元構造の表面を示す。本発明者らは、初めて、インタクトなモノクローナル抗体ベバシズマブの三次元会合モデルの解明に成功した。ベバシズマブの三次元会合モデルは、実施例1に詳細に記載した手順にしたがって、ベバシズマブとIgG1のホモロジー、ベバシズマブのFabの結晶構造、完全免疫グロブリンIgG1の既知の結晶対称性、およびベバシズマブの構造の三次元モデルを考慮に入れて、コンピュータを利用したモデリング技術を用い、本発明者らによって解明された。本発明者らによって得られたベバシズマブの三次元会合モデルを図2Aに示す。本発明者らは、予想外なことに、ベバシズマブの新規三次元会合モデルに基づき、抗体分子間の会合を誘発する接点を形成するには、単一の抗体-抗体接触ゾーンが重要であることを知見した。さらに、本発明者らは、予想外なことに、インタクトなモノクローナル抗体の会合は、インタクトな抗体分子のFc領域にあるLys445BHarrisら、1998上述に対応する特定のリジン残基に結合するか、またはこのリジン残基をマスクすることによって調節可能であり、それにより、Lys445Bに対応する残基が関与する抗体-抗体相互作用を誘発する会合を遮断することができることを知見した。抗体の会合機構において、Fc領域のCHドメインにあるLys445Bに対応するリジン残基が関与していることの証拠は、ベバシズマブの三次元会合モデルによって与えられ、2つの抗体間の唯一の近い結晶の接触が、第1のベバシズマブの1つのFabアームに属する鎖Aのセリン残基Ser202と、第2のベバシズマブのFcの一部である鎖Bのリジン残基Lys445との相互作用によってあらわされることを示している。この2つの原子間の最小距離は、HB2Ser202からHZ2Lys445=3.73Å、およびHB3Ser202からHZ2Lys445=4.35Åであると測定されたすなわち、2つの抗体分子の結合が生じるのに十分近い。インタクトなモノクローナル抗体の会合を、Lys445Bに対応する残基との抗体相互作用を遮断または抑制することによって調節することの証拠も、液体キャリア中のベバシズマブ製剤の実験的な安定性試験と組み合わせた、コンピュータを利用したドッキング試験によって与えられる。これらの試験から、水性ベバシズマブ製剤中でベバシズマブの会合を調節するのに有効である化合物は、コンピュータを利用したドッキングモデルにおいて、そのすべてがLys445Bに対応する残基と好ましい相互作用パターンを示し、さらに、そのすべてが、ベバシズマブの表面にある他の残基と比較したとき、Lys445Bに対応する残基と最も好ましい相互作用パターンを示すことがわかる実施例を参照。IgG1のFc領域のLys445Bに対応する残基は、一般的に、操作されたモノクローナル抗体のFc領域で保存されている。特に、IgG1のFc領域のLys445Bに対応する残基は、IgG1に由来する治療用モノクローナル抗体例えば、図6Fの第1表に示されているようなベバシズマブのFc領域で保存されている。したがって、このLys445Bに対応するリジン残基が、治療用モノクローナル抗体のFc領域で保存されているため、Lys445Bに対応するリジン残基が関与する抗体-抗体相互作用の遮断が、一般的なレベルで、インタクトなモノクローナル抗体の会合を阻害するのに重要であると考えられる。さらに、このことは、インタクトな抗体のFc領域のCHドメインに含まれる配列番号2の配列を有するアミノ酸配列の位置番号8に位置しているリジン残基との抗体相互作用を遮断または抑制することにより、インタクトなモノクローナル抗体の会合傾向が減る結果となるであろうことを支持している。特に、インタクトな抗体のFc領域のCHドメインに含まれる配列番号3の配列を有するアミノ酸配列の位置番号8に位置するリジン残基との抗体相互作用を遮断または抑制することが有益であろう。特に、インタクトな抗体のFc領域のCHドメインに含まれる配列番号4または5の配列を有するアミノ酸配列の位置番号28に位置するリジン残基との抗体相互作用を遮断または抑制することが有益であろう。上述のリジン残基との相互作用は、調節化合物の負に帯電した部位、例えば、ホスフェート基、ホスホネート基、カルボキシル基またはニトロ基によって与えられてもよい。2個の負電荷をもつホスフェート基またはホスホネート基が好ましいであろう。好ましい実施形態によれば、調節化合物の末端は、ホスフェート基またはホスホネート基である。ホスフェート基は、モノホスフェート基、ジホスフェート基またはトリホスフェート基であってもよい。モノホスフェートまたはジホスフェートが好ましいであろう。インタクトな抗体の会合を効果的に阻害するために、調節化合物は、1個の抗体分子のFc領域に結合するとき、第1のインタクトな抗体分子のFc領域にあるLys445Bに対応するリジン残基に近接した会合接触領域と第2の抗体分子のFab領域との相互作用を阻害するのに十分、抗体表面から飛び出しているべきである。ベバシズマブ会合モデルに基づき計算した抗体分子間の最小距離に関し、調節化合物は、適切には、粒径が約4Å~約30Å、好ましくは約4Å~約20Å、例えば、約8Å~約16Å、例えば、約8Å~約13Åの範囲であってもよい。調節化合物の分子の大きさは、三次元構造から既知の方法によって、例えば、結晶構造の実験的なX線データ解析もしくはNMRデータ解析、またはコンピュータで作成した三次元モデルホモロジーモデルに基づき、推測することができる。一つの態様によれば、抗体の会合を調節する活性を有する特定の化合物は、ベバシズマブの三次元構造との低分子相互作用に基づき、コンピュータに基づく分子相互作用モデルを用いて選択された。インタクトな抗体表面全体について、化合物ライブラリーからの分子の規則的なドッキングを行った。分子間相互作用を、FlexX3.1.3TMのFlexXスコアを用いて評価したが、分子の相互作用の強さを評価することができる他のプログラムも想定されるであろう。抗体-低分子相互作用のスコアの分析、抗体表面にある任意の低分子についての、最も好ましい抗体-低分子相互作用パターンの位置特定、さらにすべてのドッキングポーズの視覚的な分析によって評価を行った。抗体-抗体相互作用表面をうまく妨害するドッキングポーズの数に基づき、化合物を選択した。一つの態様によれば、本発明者らは、化合物のライブラリーから、インタクトな抗体の会合を調節する活性を有する化合物を同定する方法を提供した。一つの態様によれば、実施例1に定義されるようなインタクトな抗体ベバシズマブの構造の三次元モデルを作成する工程と;インタクトな抗体であるベバシズマブの表面に、候補化合物をコンピュータを利用してドッキングする工程と;インタクトな抗体ベバシズマブのFc領域、特に、Fc領域のCHドメインにあるLys445Bに対応する残基と優先的に相互作用する調節化合物を同定する例えば、実施例2に記載されるような妨害体積を用いることによって工程とを含む、抗体の会合を調節する活性を有する調節化合物を同定する方法が提供される。場合により、インタクトな抗体ベバシズマブの表面にあるLys445Bに対応する残基と優先的に相互作用する化合物として同定された化合物を、Lys445Bに対応する残基が、ベバシズマブの三次元会合モデルおよび結晶対称性において、第2のベバシズマブ分子と相互作用、接触しないようにマスクするように視覚的に確認してもよい。一つの態様によれば、抗体の会合を調節する活性を有する調節化合物を同定する方法は、インタクトな抗体ベバシズマブの三次元モデル構造に基づき、2つのインタクトなベバシズマブ分子の三次元会合モデルを作成することを含んでいてもよい。一つの態様によれば、抗体の会合を調節する活性を有する調節化合物を同定する方法は、Lys445Bに対応する残基と優先的に相互作用する化合物として同定される化合物を、インタクトなベバシズマブ分子の三次元モノマーモデルにおけるインタクトな抗体ベバシズマブの表面に、コンピュータを利用してドッキングする工程と;この化合物が、三次元会合モデルにおいて、Lys445Bに対応する残基が第2のベバシズマブ分子と相互作用または接触しないようにマスクすることを視覚的な観察によって確認する工程とを含んでいてもよい。本発明の別の態様によれば、本明細書に教示されるようなインタクトな抗体例えば、ベバシズマブの構造、またはインタクトな抗体分子の構造解析例えば、X線結晶学、NMR分光法、または二面偏波式干渉法によって得られる構造の三次元モノマーモデルを作成する工程と;インタクトな抗体の表面に、候補化合物をコンピュータを利用してドッキングする工程と;インタクトな抗体のFc領域のCHドメインに含まれる配列番号2の配列を有するアミノ酸配列の位置番号8に位置するリジン残基、例えば、インタクトな抗体のFc領域のCHドメインに含まれる配列番号3の配列を有するアミノ酸配列の位置番号8に位置するリジン残基、特に、インタクトな抗体のFc領域のCHドメインに含まれる配列番号4の配列を有するアミノ酸配列の位置番号28に位置するリジン残基、または、インタクトな抗体のFc領域のCHドメインに含まれる配列番号1の配列を有するアミノ酸配列の位置番号75に位置するリジン残基と優先的に相互作用する調節化合物を同定する例えば、実施例2に記載されるような妨害体積を用いることによって決定されるような工程とを含む、抗体の会合を調節する活性を有する調節化合物を同定する方法が提供される。場合により、インタクトな抗体の表面にある上述のリジン残基と優先的に相互作用する化合物として同定された化合物を、このリジン残基が、本明細書によって教示されるように、インタクトな抗体の三次元会合モデルにおける第2のベバシズマブ分子と相互作用または接触しないようにマスクするように視覚的に確認してもよい。一つの態様によれば、抗体の会合を調節する活性を有する調節化合物を同定する方法は、本記載に教示されるように、インタクトな抗体の三次元モデル構造および結晶対称性に基づき、2つのインタクトな抗体分子の三次元会合モデルを作成することを含んでいてもよい。一つの態様によれば、抗体の会合を調節する活性を有する調節化合物を同定する方法は、本明細書に記載されるリジン残基と優先的に相互作用する化合物として同定される化合物を、インタクトな抗体分子の三次元モノマーモデルにおけるインタクトな抗体の表面に、コンピュータを利用してドッキングする工程と;前記化合物が、本明細書に教示されるような三次元会合モデルにおいて、前記リジン残基が第2のベバシズマブ分子と相互作用または接触しないようにマスクすることを視覚的な観察によって確認する工程とを含んでいてもよい。化合物ライブラリーからの化合物の予備選択は、場合により、例えば、抗体との結合のための少なくとも1つの負に帯電したアンカー基の存在に基づいて行ってもよく例えば、末端がホスフェート基またはホスホネート基である分子、および/または化合物の体積に基づいて行ってもよい例えば、大きさが8~13Åの分子。一つの態様によれば、インタクトな抗体と、液体キャリアと、上述の方法により得られた化合物とを含む安定な抗体製剤が提供される。本発明の一つの態様によれば、液体キャリアと、インタクトな抗体と、式Iの化合物:式中、n=0または1であり、mおよびpは、それぞれ独立して0または1であり;Aは、負に帯電したアンカー部位であり;Lは、任意要素のリンカー基であり、存在する場合、Lは、C1~C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1~C6アルコキシ基、ケトン基、ハロ基またはカルボキシ基から独立して選択される1つ以上の基によって場合により置換されていてもよい、C1~C6アルキル、C1~C6カルボニル、C1~C6エーテルであるか、または、N、OまたはSから選択される0~3個のヘテロ原子を含み、場合により、C1~C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1~C6アルコキシ基、ケトン基、ハロ基またはカルボキシ基から独立して選択される1つ以上の基によってさらに置換されていてもよい、5員環または6員環の置換された脂環式基、ヘテロ脂環式基、芳香族基またはヘテロ芳香族基であり;Qは、縮合、スピロ縮合または架橋していてもよい、1個の単独の環から5員環または6員環と、C1~C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1~C6アルコキシ基、ケトン基、アルデヒド基、カルボキシ基、アミン基、ニトロ基、チオ基またはハロ基から独立して選択される1つ以上の基によって場合によりさらに置換されていてもよい、N、OまたはSから選択される0~5個のヘテロ原子とを含む、場合により置換されていてもよい脂環式部位、ヘテロ脂環式部位、芳香族部位またはヘテロ芳香族部位の基から選択される環状部位である。またはその医薬的に許容される塩もしくは互変異性体とを含む安定な抗体製剤が提供される。一つの態様によれば、コルチコステロイド、具体的には、リン酸ベタメタゾンおよびリン酸デキサメタゾンは除外される。アンカー部位Aは、好ましくは、カルボキシ基、ホスフェート基、ホスホネート基、ホスフィネート基、ホスホロチオエート基、サルフェート基、スルホネート基、またはこれらのバイオアイソスターから選択されてもよい。好ましくは、アンカー部位Aは、ホスホネート基またはホスフェート基である。モノホスフェート基、ジホスフェート基およびトリホスフェート基が想定される。ただし、トリホスフェート基は、抗体表面でのトリホスフェート基のドッキングの自由度が大きく、抗体-抗体の会合界面をうまく妨害する分子のドッキングポーズおよびインターフェアリングポーズの数が少なくなるため、あまり好ましくない。モノホスフェート基およびジホスフェート基が好ましいだろう。リンカー部位Aとして、モノホスフェート基およびモノホスホネート基が好ましい。特定の実施形態によれば、リンカー基Lは、置換テトラヒドロフラン基である。Lが置換テトラヒドロフラン基である場合、置換基は、好ましくは、独立して、ヒドロキシルまたはC1~C6アルコキシから選択される。一つの実施形態によれば、n、m、pは0である。別の実施形態によれば、nおよびmは1であり、pは0である。環状基Qは、好ましくは、場合により、N、OまたはSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、単独の脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族の6員環、あるいは、2個の5員環または6員環を含み、この環が、縮合していてもよく、場合により、C1~C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1~C6アルコキシ基、ケトン基、アルデヒド基、カルボキシ基、アミン基、ニトロ基またはハロ基から独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されていてもよい、N、OまたはSから選択される1~5個のヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族部位から選択されてもよい。別の実施形態によれば、環状基Qは、場合により、N、OまたはSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい単独の脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族の6員環、あるいは、2個の5員環または6員環を有し、この環が架橋していてもよく例えば、典型的には、-O-およびアルコキシから選択されるリンカーを介するもの例えば、場合により置換されていてもよいメトキシ、例えば、O-CH2架橋、そして場合により、N、OまたはSから選択される1~5個のヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族部位から選択されてもよく、これらの環は、場合により、C1~C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1~C6アルコキシ基、ケトン基、アルデヒド基、カルボキシ基、アミン基、ニトロ基またはハロ基から独立して選択される1つ以上の基で場合によりさらに置換されていてもよい。好ましい実施形態によれば、環状基Qは、場合により置換されていてもよいピリジンまたはプリンである。プリン基Qは、場合により、アミン基、ハロ基、ヒドロキシ基またはC1~C6アルコキシ基から独立して選択される1つ以上の基、例えば、1~3個の基で置換されていてもよい。好ましい実施形態によれば、Qは、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、キサンチン、エタノアデニン、イノシン、オロチジンまたはシトシンから選択される核酸塩基である。別の実施形態によれば、環状基Qは、場合により、N、OまたはSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい単独のヘテロ脂環式、あるいは、2個の5員環または6員環を有し、この環が、酸素原子を介して架橋しており、そして場合により、N、OまたはSから選択される1~5個のヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族部位から選択されてもよく、これらの環は、場合により、C1~C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1~C6アルコキシ基、ケトン基、アルデヒド基、カルボキシ基、アミン基、ニトロ基またはハロ基から独立して選択される1つ以上の基で場合によりさらに置換されていてもよい。特定の実施形態では、Qは、単糖類または二糖類である。別の好ましい実施形態によれば、リンカー基Lは存在せず、Qは、単糖類または二糖類である。適切な単糖類としては、グルコース、フルクトース、フコース、ガラクトースが挙げられ、好ましいのはガラクトースである。適切な二糖類の例としては、ラクトース、マルトース、スクロース、ラクツロース、トレハロースおよびセロビオースが挙げられる。好ましい実施形態では、二糖類は、ラクトース、マルトースまたはスクロースから選択される。一つの好ましい実施形態によれば、式Iの化合物は、単糖リン酸または二糖リン酸から選択される。好ましい実施形態によれば、式Iの化合物は、α-D-ガラクトース-1-ホスフェート、α-ラクトース-1-ホスフェート、α-Dマルトース-1-ホスフェートおよびスクロースホスフェート、またはこれらの医薬的に許容される塩から選択される。別の態様によれば、液体キャリアと、インタクトな抗体と、式Aの化合物:式中、R1は、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、キサンチン、エタノアデニン、イノシン、オロチジンまたはシトシンからなる群から選択される核酸塩基であり;R2は、HまたはOR4であり、ここでR4は、HまたはC1~4アルキル基であり;R3は、HまたはOR5であり、R5は、HまたはC1~4アルキル基であり;nは、1~3の整数である。またはその医薬的に許容される塩もしくは互変異性体とを含む安定な抗体製剤が提供される。一つの実施形態によれば、R2およびR3は、それぞれ独立して、HまたはOHである。特定の実施形態によれば、R2はHであり、R3はOHである。特定の実施形態によれば、R2とR3は、両方ともOHである。式Aの特定の化合物としては、アデノシン5’一リン酸、二リン酸または三リン酸、グアノシン5’一リン酸、二リン酸または三リン酸、ウリジン5’一リン酸、二リン酸または三リン酸;シチジン5’一リン酸、二リン酸または三リン酸、デオキシアデノシン5’一リン酸、二リン酸または三リン酸、デオキシグアノシン5’一リン酸、二リン酸または三リン酸、チミジン5’一リン酸、二リン酸または三リン酸、デオキシウリジン5’一リン酸、二リン酸または三リン酸、デオキシシチジン5’一リン酸、二リン酸または三リン酸、キサンチン5’一リン酸、二リン酸または三リン酸、エタノアデノシン5’一リン酸、二リン酸または三リン酸、イノシン5’一リン酸、二リン酸または三リン酸、オロチジン5’一リン酸、二リン酸または三リン酸が挙げられる。式Aの好ましい化合物としては、アデノシン5’一リン酸AMPおよびアデノシン5’二リン酸ADPが挙げられ、特に、アデノシン5’一リン酸AMPが挙げられる。本発明の別の実施形態によれば、式Iの化合物は、リン酸フルダラビン、リン酸テノホビル、リン酸シドフォビル、リン酸チルドロネートまたはリン酸ピリドキサールから選択される。本発明の別の実施形態によれば、式Iの化合物は、フルダラビン、テノホビル、シドフォビルまたはチルドロネートから選択される。式Iの化合物は、その遊離酸の形態であってもよく、または医薬的に許容される塩例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩、好ましくは、一ナトリウム塩または二ナトリウム塩の形態、または互変異性体の形態であってもよい。式Iの化合物は、当該技術分野で既知の従来のプロセスにしたがって調製または単離されてもよい。本発明の製剤は、1種類以上の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を含有していてもよい。有利なことに、インタクトな抗体、特にインタクトなモノクローナル抗体の液体調製物は、本発明の式Iの化合物を加えることによって、有効に安定化されるであろう。式Iの化合物は、実施例1に記載されるように、インタクトなモノクローナル抗体ベバシズマブとの規則的なドッキングに対し、驚くべきことに、好ましい分子間相互作用スコアを示すことが示されている。式Iの化合物は、コンピュータを利用した規則的なドッキング試験によって、ベバシズマブのFc領域にあるLys445Bに対応するリジン残基周囲で優先的な結合を示すことが示されている。式Iの化合物は、有利なことに、インタクトな抗体例えば、インタクトなモノクローナル抗体ベバシズマブが液体製剤中で会合体を形成する傾向を減らすことができる。本発明の式Iの化合物を含むインタクトな抗体の製剤、特に水性製剤は、加速保存条件例えば、40°Cで保存で1~30日間保存した後、式Iの化合物を含まないインタクトな抗体の対応する製剤と比較した場合、例えば、会合形態の抗体の比率の10~80低下、例えば、30~70低下を示してもよい。本発明は、AFFFに接続したMALSによって、40°Cで35日間保存している間に測定した場合、抗体の20未満、さらに15未満、さらに10未満が会合形態である、インタクトな抗体の水性キャリア製剤の調製を可能にする。一つの実施形態によれば、本発明は、AFFFに接続したMALSによって、40°Cで35日間保存している間に測定した場合、ベバシズマブの10未満が会合した形態である、本発明の製剤を提供する。式Iの化合物は、有利なことに、インタクトな抗体例えば、ベバシズマブのすでに生成した会合体を実質的にモノマーの状態に回復または破壊することを誘発することが示されている。例えば、すでに生成した会合体を含む、例えば、製剤中の抗体分子の少なくとも20の割合が会合形態であるインタクトな抗体の製剤、特に水性製剤に式Iの化合物を加えると、かなりの割合のすでに生成した会合体を実質的にモノマーの状態に回復することを誘発することができる。例えば、本発明の式Iの化合物を加えた後、製剤中の抗体モノマーの量が、例えば、5~50、例えば、10~30増加したことが示されるであろう。さらに、有利なことに、本発明の式Iの化合物は、非常に低い濃度で存在する場合であっても、インタクトな抗体の液体調製物を安定化させる効果を有することができる。有利なことに、本発明のインタクトな抗体例えば、ベバシズマブの安定化された製剤は、既知の製剤と比較して、会合する傾向を減らすことが示されている。本発明者らの知見によれば、インタクトな抗体が会合体を形成する傾向を減らす、および、インタクトな抗体分子のすでに形成した会合体を実質的にモノマーの状態に回復させることを誘発する式Iの化合物の効能は、式Iの化合物と、抗体のFc領域にあるLys445Bに対応する残基との相互作用に起因しており、これによって、第2の抗体分子のFab領域との会合を誘発する接触を妨害または遮断すると考えられる図2Aの会合モデルで示されるように。それによって、式Iの化合物は、抗体分子にある会合結合部位での競争的な結合機構に起因して、抗体分子間の会合体形成を阻害する。本発明の製剤は、少なくとも1つのインタクトな抗体を含む。一般的に、本発明の製剤は、1種類のインタクトな抗体をネイティブ形態またはアクセサリー分子に複合した形態で含むであろう。しかし、本発明の製剤は、1種類より多いインタクトな抗体例えば、2種類または3種類の異なるインタクトな抗体を含んでもよい。本発明のインタクトな抗体は、好ましくは、インタクトなモノクローナル抗体である。インタクトなモノクローナル抗体は、免疫グロブリンであってもよく、例えば、特に、IgG1、IgG2、IgG2b、IgG3またはIgG4であってもよい。また、インタクトなモノクローナル抗体は、治療、診断または予防のための既知のインタクトなモノクローナル抗体薬物のいずれであってもよく、例えば、アダリムマブ、アレムツズマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、ベリムマブ、カナキヌマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、フィギツムマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、モタビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、ラキシバクマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、またはウステキヌマブであってもよい。特に関心のあるインタクトなモノクローナル抗体としては、IgG1、IgG4、およびIgG1のFc領域と実質的に同一のFc領域を有するモノクローナル抗体が挙げられ、例えば、アダリムマブ、アレムツズマブ、バピヌズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、ベリムマブ、カナキヌマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、フィギツムマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、モタビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、ラキシバクマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、またはウステキヌマブが挙げられる。好ましい実施形態によれば、インタクトな抗体がベバシズマブである、本発明の安定な抗体製剤が提供される。α-D-ガラクトース-1-ホスフェート、α-ラクトース-1-ホスフェート、α-Dマルトース-1-ホスフェートまたはスクロースホスフェートのような単糖リン酸または二糖リン酸を使用する利点は、特に、ガラクトース、ラクトース、マルトースおよびスクロースといった糖類が、一般的な食品中に広く見い出され、食品添加物としての使用が世界的に許容されていることである。AMPも、広く許容されており、食品添加物として使用されているという利点がある。AMPは、FDAによってGRAS一般に安全と認められる商品通知GRN番号144で承認されている。AMPは、例えば、チューイングガム、コーヒー、紅茶、砂糖代替品、スナック食品、スープ、スープミックスの香味向上剤および/または香味改質剤として広く使用されている。糖リン酸およびAMPの利点は、特に、糖およびAMPが広く市販されており、低コストであることである。非治療用化合物例えば、既知の賦形剤または添加剤化合物、例えば、インタクトな抗体の液体製剤の安定化剤としての糖またはAMPの使用は、さらに、抗体と別の治療薬剤または生理活性薬剤を安定化剤として組み合わせるときに起こり得る問題例えば、活性薬剤の組み合わせに関連する、抗体活性の低下、可能性の高い望ましくない副作用、または毒性の影響の問題を避けるという点で利益を提供する。リン酸アデノシン特にAMPは、インタクトな抗体例えば、ベバシズマブの液体製剤に対し安定化効果を示すことが示されている。AMPは、インタクトな抗体例えば、インタクトなモノクローナル抗体ベバシズマブが液体製剤中で会合体を形成する傾向を顕著に減らすことが示されている。さらに、AMPは、インタクトな抗体例えば、ベバシズマブのすでに形成した会合体を実質的にモノマーの状態に顕著に回復または破壊することを誘発することが示されている。例えば、すでに生成した抗体会合体を含むインタクトなモノクローナル抗体例えば、ベバシズマブの液体製剤にAMPを加えると、液体製剤中の会合体の量を減らすことが示され、液体製剤中の抗体モノマーの量の増加例えば、モノマー形態中に存在する抗体の比率は、一般的に10~30である。が観察されるであろう。AMPは、インタクトなモノクローナル抗体例えば、ベバシズマブが、保存すると液体製剤中で会合体を形成する傾向を下げることが示されている。有利なことに、AMPを含む本発明のインタクトな抗体の水性製剤は、AFFFに接続したMALSによって、40°Cで35日間保存している間に測定した場合、抗体の20未満、さらに15未満、さらに10未満を会合形態で含んでいてもよい。本発明の抗体製剤に適した液体キャリアとしては、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油などが挙げられる。水性キャリアが好ましい場合もある。好ましい医薬的に許容されるキャリアとしては、滅菌水溶液または分散液、部分的に滅菌した注射可能な溶液または分散液が挙げられる。注射可能な溶液または分散液は、典型的には、注射可能な滅菌食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水PBS、または当該技術分野で既知の他の注射可能なキャリアに基づいていてもよい。本発明の水性製剤は、一般的に、pHがpH4.0~8.0、例えば、生理学的pH例えば、pH7.0付近のpHであってもよい。本発明によれば、製剤が医薬製剤であり、特に、哺乳動物、典型的にはヒト哺乳動物に投与するように製剤化された医薬製剤である、本発明の製剤が提供される。本発明の医薬製剤は、医薬的に許容されるバッファー例えば、PBSバッファーをさらに含有していてもよい。本発明の医薬製剤は、医薬的に許容される賦形剤、例えば、既知の医薬的に許容される防腐剤、抗菌剤、分散剤、懸濁剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、着色剤などをさらに含んでいてもよい。懸濁剤としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用油脂が挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤としては、レシチン、ソルビタンモノオレエート、アカシアが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の製剤中のインタクトな抗体の望ましい濃度は、特に、使用する特定の抗体、治療対象の病状、剤形、投薬計画、治療対象の患者によって変わるであろう。一般的に、非経口投与例えば、注射または点滴のための抗体の水性製剤では、約1mg/ml~約25mg/ml、約2mg/ml~約20mg/mlの範囲の抗体の濃度が通常である。一つの実施形態によれば、本発明は、ベバシズマブが約1mg/ml~約25mg/ml、好ましくは約2mg/ml~約20mg/mlの範囲の濃度である本発明の製剤を提供する。本発明の製剤中の式Iの化合物の望ましい濃度は、特に、製剤中の抗体の濃度、望ましい安定化度などによって変わるだろう。例えば、非経口投与例えば、注射または点滴のための本発明の抗体の水性製剤では、約0.01mg/ml~約50mg/ml、例えば、約0.1~約20mg/mlの範囲の式Iの化合物の濃度を想定してもよい。一般的に、式Iの化合物とインタクトな抗体のモル比は、約0.1:1~約500:1、好ましくは、約1:1~約200:1である。特定の実施形態では、式Iの化合物とインタクトな抗体のモル比は、約1:1~約100:1、特に、約1:1~約50:1、例えば、約1:1~約10:1である。本発明の製剤は、非経口、経皮、直腸内、経粘膜、眼球内、またはこれらの組み合わせのような任意の方法で投与されてもよい。非経口投与としては、静脈内i.v.、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、関節内が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の組成物は、インプラントの形態で投与されてもよく、組成物の徐放およびゆっくりと制御したi.v.点滴を可能にする。眼球内投与としては、硝子体液、結膜下、テノン嚢下への注射、局所適用が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の製剤を、組成物を徐放することが可能な眼用インプラントの形態で投与してもよい。好ましい実施形態によれば、本発明は、製剤がヒトへの注射例えば、硝子体内または静脈内に適した医薬製剤である、本発明の製剤を提供する。特定の実施形態では、製剤は、ヒトの眼球に注射例えば、硝子体内するのに適した医薬製剤である。別の実施形態では、製剤は、ヒトの静脈内注射に適した医薬製剤である。本発明の製剤は、従来から使用されるアジュバント、キャリア、希釈剤または賦形剤とともに、医薬組成物およびその単位剤形の形態にセットされてもよく、このような形態で、溶液、懸濁物、エマルション、エリキシル剤のような液体もしくはこれらが充填されたカプセルとして、または眼球硝子体腔内を含むに使用するための滅菌した注射可能な溶液の形態で使用されてもよい。このような医薬組成物およびその単位剤形は、付加活性化合物または化学成分とともに又はこれらを含まない、構成成分を従来の比率で含んでいてもよく、そしてこのような単位剤形は、使用すべき目的の1日投薬範囲に合うような任意の適切な有効な量の活性成分を含有していてもよい。このような液体調製物は、添加剤を含有していてもよく、添加剤としては、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。懸濁剤としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂が挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤としては、レシチン、ソルビタンモノオレエート、アカシアが挙げられるが、これらに限定されない。注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水、または当該技術分野で既知の他の注射可能なキャリアに基づく。本発明の製剤は、1個以上の容器に、本発明の製剤とともに、この製剤の使用説明書を含むキットの形態で提供されてもよい。製剤は、繰り返し投与することによって送達するように適用されてもよい。本発明のプロセスまたは方法によって得ることが可能な、本発明の安定化されたインタクトな抗体およびその製剤は、免疫疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶、感染性疾患、炎症性疾患、神経疾患、血管新生性疾患または腫瘍性疾患のような疾患または障害の予防および/または治療に有用である。一つの実施形態によれば、医薬として使用するための本発明の製剤が提供される。特に、本発明の製剤は、免疫疾患、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性疾患、神経疾患、血管新生性疾患または腫瘍性疾患から選択される疾患または障害の予防または治療を想定していてもよい。本発明の特定の実施形態によれば、癌または新生血管加齢黄斑変性疾患AMDから選択される疾患または障害を予防または治療するための本発明の製剤が提供される。本発明の一つの実施形態によれば、本発明の安定なインタクトな抗体製剤、または本発明のプロセスまたは方法によって得ることができる安定化されたインタクトな抗体の製剤を、それを必要とする患者に予防または治療に有効な量投与することを含む、免疫疾患、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性疾患、神経疾患、血管新生性疾患または腫瘍性疾患の疾患または障害を予防、治療または改善する方法が提供される。本発明の特定の実施形態によれば、安定なベバシズマブ製剤、または本発明のプロセスまたは方法によって得ることができる安定化されたベバシズマブの製剤を、それを必要とする被検体に予防または治療に有効な量投与することを含む、新生血管加齢黄斑変性症AMDを予防、治療または改善する方法が提供される。一つの態様によれば、本発明は、本発明の安定化された抗体製剤または本発明の安定化されたベバシズマブの製剤を、それを必要とする被検体に予防または治療に有効な量投与することを含む、癌を予防、治療または改善する方法を提供する。特に考慮される癌としては、例えば、結腸癌または直腸癌から選択される転移性癌が挙げられる。典型的には、結腸直腸癌のような癌治療のための、本発明の安定化されたベバシズマブの治療に有効な投薬量は、約3mg/体重kg~約20mg/体重kgである。個体に単回投与または複数回投与として投与される投薬量は、薬物動態特性、患者の状態および特徴性別、年齢、体重、健康および身長、症状の程度、併用する治療、治療頻度、望ましい効果を含む種々の因子によって変わるであろう。本発明の別の態様によれば、インタクトな抗体と式Iの化合物とを混合することによって、水溶液中でインタクトな抗体を安定化させる方法が提供される。一つの実施形態によれば、インタクトな抗体またはその製剤を調製するプロセスであって、i液体混合物中でインタクトな抗体と式Iの化合物とを混合する工程、または式Iの化合物を含む液体媒体中でインタクトな抗体を製剤化する工程と、ii工程iで得られた前記安定化されたインタクトな抗体を含む液体混合物または液体媒体を集める工程とを含み、インタクトな抗体のモノマーの割合が、前記式Iの化合物の存在下で調製したインタクトな抗体と比較して増えていることを特徴とする、プロセスが提供される。典型的には、安定化されたインタクトな抗体のモノマーの割合は、25mg/mlで、40°Cで35日後、少なくとも約90である。特定の実施形態では、インタクトな抗体がベバシズマブである本発明の方法が提供される。例えば、本発明の方法またはプロセスで使用されるベバシズマブは、Prestaら、1997上述に記載されるようなプロセスによって得られてもよい。特定の実施形態では、式Iの化合物がAMPまたはADP、特に、AMPである本発明の方法またはプロセスが提供される。特定の実施形態では、式Iの化合物がGMPである本発明の方法またはプロセスが提供される。特定の実施形態では、式Iの化合物がATPである本発明の方法またはプロセスが提供される。特定の実施形態では、式Iの化合物がスクロースホスフェートである本発明の方法またはプロセスが提供される。また、本発明の方法またはプロセスは、製造プロセス中、および/またはすでに会合した抗体を含む製造バッチを回収するときに、会合した抗体を実質的にモノマー状態に回復させることによって、インタクトな抗体の会合能力を下げるために有用に適用されてもよい。本発明の方法またはプロセスは、保存寿命を延ばし、複数回投薬の調節を可能にするインタクトな抗体の安定な製剤を調製するために有用に適用されてもよい。以下の非限定的な実施例によって、本発明をさらに説明する。以下の省略語は、それぞれ以下の定義を指す。mMミリモル濃度、nmナノメートル、AFFF非対称流フィールドフローフラクショネーション、MALS多角度光散乱、UV紫外線。実施例1:ベバシズマブの三次元会合モデルの決定ベバシズマブの三次元モデルを構築するために、iVEGFとの複合体におけるベバシズマブの2つのFab領域PDBID:1BJ1、解像度2.40Å、空間群P21Mullerら、1998、Structure、6:1153-1167およびiiIgG1Fab領域およびFc領域を含む完全長マウスIgG1PDBID:1IGY、解像度3.2Å、空間群P21Harrisら、1998、上述のタンパク質データバンクの結晶構造を使用した。初期のベバシズマブ三次元モデルは、Sybyl8.0TriposInc.で実行した以下のモデリング工程から得られた。1配列アラインメントによる、ベバシズマブおよびIgG1の対応するFabの構造の重ね合わせ、および2マウスIgG1FabをベバシズマブのFabと置き換え、ベバシズマブのFabと、マウスIgG1のヒンジ-Fcとを接続。さらに、マウスIgG1のヒンジ-Fc領域が、対応する適切な結晶構造を有する入手可能な唯一のヒトIgG1PDBID:1HZHから得たヒンジ-Fc領域の配列とマッチするように、この領域の残基を変異させることによってヒト化された改良モデルを作成したSaphireら、2001、上述。完全ヒトIgG1結晶構造PDBID:1HZHは独特の結晶対称性を有するため、使用することができなかったFc領域の軸に対し、Fabの配置が強くねじれている。初期モデル非ヒト化および改良モデルヒト化で同様の結果が得られ、このことは、このモデルが、ヒトFc領域を有するインタクトな治療用抗体に関連するものであることを裏付けている。初期モデルの接続領域について、Sybyl8.0のデフォルトパラメータを用い、ジスルフィド架橋をインタクトなままに保持しつつ、エネルギーを最小化させた。得られたモデルの品質を、ProcheckLaskowskiら、1993、J.Appl.Cryst.、26、283-291を用いて評価した。FcおよびFabs双方の結晶構造間の解像度平均を用いたアミノ酸コンホメーションのラマチャンドランプロット分析Procheckによるから、Sybylでの重要な側鎖のねじれを補正し、入力した結晶構造に相当するコンホメーションに達するまで、手順を繰り返した。得られたベバシズマブの三次元モデルを図1に示す。ベバシズマブの会合モデルを得るために、まず、完全IgG1結晶構造の結晶対称性P21を構築し、次いで、DeepViewSwissPDBビューアGuexandPeitsch、1997、Electrophoresis、18、2714-2723を用い、得られた層をユニットセルに沿って翻訳した。得られたすべての翻訳結果を視覚的に観察した後、近い結晶接触を有する翻訳結果のみすなわち、4Å程度のもの最初の翻訳結果に対応するをタンパク質データバンクpdbフォーマットで保存した。三次元ベバシズマブ構造モデルを、Sybylでα炭素の位置にしたがって上に重ね合わせた。ベバシズマブ三次元構造モデルおよびその翻訳結果を示すと、そのひとつは、1個のFcの底部が、第2のベバシズマブの2個のFab領域の間にあることを示す。2個の抗体の2個のFc領域は、第1のFcが、他の抗体に由来する1個のFabと相互作用するように、この理想的な場合からわずかでも逸れない場合には、同じ面に位置しているだろう。得られたベバシズマブの会合モデルを図2A~2Bに示す。実施例2:式Iの化合物とベバシズマブ抗体の表面との分子相互作用試験Sybyl8.0において、ドッキングのための低分子の設定を行った。この低分子量分子に水素を加え、それぞれのホスフェートは、プロトン化されないままであり、Gasteiger-Huckel電荷が加わった。得られた分子を、Sybyl8.0のデフォルトPowell極小化プロトコルを100工程用いて最小化した。次いで、FlexX3.1.3を用いて、ベバシズマブ抗体表面FabsおよびFcの全体に規則的なドッキングを行い、それぞれのアルギニンおよびリジンの付近10Åのいくつかのセグメントに分けた。分子およびドッキング部位あたり、10個のポーズを作成した。ドッキングポーズについて、FlexXスコアリング関数でスコアをつけ、帰属したベバシズマブ-低分子相互作用スコアを分析し、あらゆるポーズを視覚的に観察し、ベバシズマブ表面から飛び出したポーズを保持するすなわち、以下に定義し、図7で定義するような妨害体積の内側ことによって評価した。ベバシズマブ-ベバシズマブ相互作用界面をうまく妨害するドッキングポーズの数10回の解のうちは、低分子量化合物の重要な選択/分析基準であった。破壊するポーズを含む妨害体積は、図7にあらわされるように、円筒形で定義されており、その底部の中央が、Lys445に対応するリジン残基のCα原子であると定義され、底部の平面は、Lys445に対応するリジン残基のN原子を含み、半径を7Åに設定した。他の抗体モノマーの隣接するFabに対し、円の表面にほぼ位置するFc原子を用い、底部から直角に、高さ12~15Åのところに線を引いた。この図によれば、AMPおよびトリアムシノロンアセトニドホスフェートTAPが、ネガティブコントロールとして使用される非破壊因子であり、Fcに近接して重なっており、これらのホスフェートは、両方ともLys445に対応するリジン残基と相互作用していることがわかるであろう。しかし、AMPは、隣接する抗体のFabを妨害するのに十分な体積および空間を占めているが、TAPは、一般的には、そうではない。0から5の妨害スコア0から2のスコアは、会合破壊傾向がないか、または最低限の会合破壊傾向を定義しており、3から5のスコアは、顕著な会合破壊傾向を定義しているから、以下の第2表に記載するように、調節剤の候補物質を定義することができる。いくつかの会合破壊因子およびコントロールとしての非破壊分子について、100個のドッキングポーズのうち、10個の最適なFlexXスコアを有するドッキングポーズから得られるスコアを以下の第3表に列挙しているトリアムシノロンアセトニドTAおよびトリアムシノロンアセトニドホスフェートTAP。結果から、式Iの化合物例えば、AMP、α-ラクトース-1-ホスフェート、α-Dマンノース-1-ホスフェート、フルダラビン、テノホビル、シドフォビルおよびチルドロネートは、Lys445Bに対応するリジン残基に有効にドッキングし、隣接する抗体を妨害するように位置しているが示された。第3表からわかるように、AMPもスクロースホスフェートも、モデリングされた集団の中で強力に妨害するポーズを示す。AMPからADPおよびATPへと妨害スコアが低下するのは、すべてのホスフェート基が、かなりの程度の自由度を与えてしまい、ドッキングプログラムが標準偏差RMSDの観点ですなわち、RMSD≦2Å類似したポーズを見つけることがより難しくなっているという、予想されるスコアと一致している。実験結果から、ATPがAMPほど強い破壊因子ではないことを確認した。シドフォビル、テノホビル、チルドロネート、アミフォスチンおよびフルダラビンは、このスコア範囲によって、中程度の会合破壊特性をもち、おそらくADPと同じ範囲であると予想される。実施例3:ベバシズマブ単独、およびアデノシン5’一リン酸AMPとの会合体の安定性の比較4種類の異なるサンプルを試験した。60mg/mlのトレハロース無水物および0.04ポリソルベート20を含有する51nMリン酸バッファーpH6.2中、25mg/mlのベバシズマブを含む市販のベバシズマブ製剤Avastin登録商標、RochePharma、ライナハ、スイスを、等張性バッファーの中で一晩透析し、市販製品中に存在する賦形剤の量を減らし、pHを変えた。50mMのリン酸バッファーpH7.0を使用した。バッファーの選択は、生理学的に認められ、抗体の安定性に許容されるpH範囲および緩衝能力に基づいて行われた。透析の後、抗体にストレスを与え、会合体の生成を誘発するために、濃度25mg/mlのベバシズマブ調製物を温度40°C、pH7.0で7日間保存した。ベバシズマブの第1のサンプルを分離したベバシズマブ単独の会合を試験するため。ストレスを与えたベバシズマブサンプルに、アデノシン5’一リン酸粉末純度99、AcrosOrganicsを3種類の異なる濃度で加え、以下のモル比を得た。i.ベバシズマブ:AMP1:153ii.ベバシズマブ:AMP1:15.3iii.ベバシズマブ:AMP1:1.53全サンプルを40°Cで28日間保存した。調製直後t0、および7日後、14日後、28日後にサンプルを分析した。抗体の会合状態を、非対称流フィールドフローフラクショネーションAFFFによって分離した後、多角度光散乱MALSによって測定した。ベバシズマブの濃度を、UV分光法によって吸光係数1.7cmml/mgに基づいて280nmで決定した。データを集め、AstraソフトウエアWyattTechnologyEuropeGmbH、デルンバッハ、ドイツを用いて分析した。会合状態を、時間に対するモノマーの割合としてあらわした。ベバシズマブ単独の安定性について、濃度50mMリン酸バッファーpH6.2中、5、10、18、25mg/ml、並びに保存pHおよび温度pH5.0およびpH7.0、4°C、25°C、40°Cで35日間が抗体安定性に及ぼす影響に関し、さらにコントロール実験を行った。ベバシズマブとAMPとが会合することによって、ベバシズマブ単独のサンプルと比較して、驚くべき抗体の安定化が生じる図3。温度40°C、pH7.0で14日間保存後、AMPを含むベバシズマブの製剤中のモノマーの割合は、94より大きいn=3。温度40°C、pH7.0で28日間保存後、モノマーの割合は、ベバシズマブ:AMPのモル比=1:153のとき、依然90付近でありn=3図3;ベバシズマブ:AMPのモル比=1:15.3または1:1.53のときの、温度40°C、pH7.0で14日間保存後の80より高く、温度40°C、pH7.0で28日間保存後の76n=3より高い。これを、ベバシズマブ単独のときの、温度40°C、pH7.0で14日間保存後の平均モノマー割合n=375、および、温度40°C、pH7.0で28日間保存後の平均モノマー割合71と比較する。これらのデータは、インタクトな抗体例えば、ベバシズマブと式Iの化合物例えば、AMPの化合によって、安定化された抗体製剤が有利に導かれることを明らかに示している。実施例4;アデノシン5’一リン酸AMPが市販のベバシズマブ製剤Avastin登録商標に及ぼす影響市販のベバシズマブ製剤Avastin登録商標、RochePharma、ライナハ、スイスのサンプルを、3種類のモル比1:1、1:10、および1:100Avastin登録商標:AMPでAMPと混合する。全サンプルを温度40°Cで28日間保存し、実施例3に記載するように安定性を測定し、同じ条件で保存したAvastin登録商標単独のサンプルと比較する。市販のAvastin登録商標製剤単独のサンプルと比較して、1:10のサンプルおよび1:100のサンプルの両方で抗体の顕著な安定化モノマー量の増加が観察されるp<0.05。1:10のサンプルの場合、t1、t14、t28で顕著な安定化が測定され、一方、1:100のサンプルの場合、このような安定化は、より長いインキュベーション時間の場合にのみt14およびt28観察される図2。したがって、他のモル比1:1および1:100と比較して、1:10のサンプルは、抗体を良好に安定化する結果となる。結論として、これらの結果は、実施例3の結果を裏付けるものであり、式Iの化合物例えば、アデノシン5’一リン酸AMPが、改質していない市販の抗体製剤をも安定化することができることを示している。実施例5:ベバシズマブ単独、およびグアノシン5’一リン酸GMP、アデノシン5’三リン酸ATP、またはスクロースホスフェートとの会合体の安定性の比較市販のベバシズマブ製剤Avastin登録商標、RochePharma、ライナハ、スイスのサンプルを、実施例3に記載するように、pH7.0で、PBS中で透析した後に、プレストレスを与えた温度40°Cで7日間。プレストレスを与えた後、Avastin登録商標サンプルを、ATP、GMPまたはスクロースホスフェートと、3種類のAvastin登録商標:式Iの化合物のモル比1:1、1:10、および1:100で混合した。全サンプルを温度40°Cで28日間保存し、実施例3に記載するように安定性を測定し、同じ条件で保存したAvastin登録商標単独のサンプルと比較する。GMPの場合、GMPの希釈は、PBSpH7.0で行い、Avastin登録商標と混合する前にpHを7.0に再調整し、抗体製剤にNaOHを直接加えることによってさらに高次の会合体が生成する危険性を防いだ。スクロースホスフェートについて、濃度に依存する安定化を観察し:すべての時点で、1:100の製剤は良好な安定化をもたらし、それに1:10、その後に1:1のサンプルが続く。ATPを加えた後、14日まではAvastin登録商標の濃度に依存する安定化が観察される。t28では、Avastin登録商標単独のサンプルと、1:1および1:10の化合物とで顕著な違いはみられない。1:100のサンプルは、保存28日後に抗体の顕著な安定化を示すが、少量の会合体も観察されている。これらの会合体は、おそらく、このサンプルのpH調整に起因するものである。GMPを加えた後、Avastin登録商標の濃度に依存する安定化が同様に観察され:全時点で、1:100の製剤は、会合を破壊するのに最も有効であり、それに1:10、その後に1:1のサンプルが続く。したがって、初期段階例えば、40°Cで1日保存:t1で、ATPまたはスクロースホスフェートを加えた後、3種類すべてのモル比で安定化効果が観察される図3A。GMPは、1:100のサンプルのみが抗体を安定化させる能力を示し、一方、1:1のサンプルおよび1:10のサンプルは不安定であるとおり、ATPに比べると有効ではないと考えられる。後期段階例えば、40°Cで28日保存:t28では、ATPは、1:100のサンプルの場合、依然として抗体に対して顕著な安定化効果を示すが、1:1のサンプルおよび1:10のサンプルは、抗体単独の場合と同様の安定性を示す図3B。スクロースホスフェートの場合、濃度に依存する安定化効果は、40°Cで28日間保存しても継続している。したがって、ATPは、会合を破壊する効果を示すが、これらの効果は、賦形剤を抗体に加えた直後に最も顕著である。GMPが抗体と相互作用し、抗体ダイマーの生成を妨害するには、より多くの時間を要すると考えられる。結論として、式Iの賦形剤は、安定化特性を有する。ATPおよびスクロースホスフェートの場合、抗体に対する短期間の効果が最も顕著であり、一方、GMPは、40°Cで28日保存した後に、最も明らかな安定化特性を示す。実施例6:抗体単独および本発明の化合物との会合体の安定性の比較種々の抗体に対する本発明の式Iの化合物の安定化効果を以下のように評価する。長期安定性試験20mMのヒスチジンバッファーpH6.0中、濃度25mg/mlの抗体を、同じバッファーのストック溶液由来の式Iの化合物例えば、AMPと、同じバッファー中、抗体:化合物のモル比1:1および1:10で混合する。次いで、抗体の濃度が20mg/ml以上であるように得られたサンプルを、通常の保存温度5°Cまたは高温例えば、25°Cまたは40°Cで保存する。次いで、それぞれのサンプルのモノマー、ダイマー、それより大きい抗体会合体の割合に基づいて、種々の技術例えば、非対称流フィールドフローフラクショネーションAFFF、サイズ排除クロマトグラフィー、または分析用超遠心分離によって、保存中に、例えば、サンプルを調製した直後、保存を開始してから2週間後、1ヶ月後、3ヵ月後、および6ヶ月後に会合状態を測定する。式Iの化合物の存在下、および非存在下で会合状態を比較し、式Iの化合物が会合を防ぐ能力を示す。ストレス条件下での短期安定性試験20mMのヒスチジンバッファーpH6.0中、濃度25mg/mlの抗体に、既知の会合条件例えば、Kieseら、2008、JournalofPharmaceuticalSciences、9710、4347-4366に記載されるような温度、pH、撹拌を用いてプレストレスを与えた後、式Iの化合物例えば、AMPを、バッファー中のMab:化合物のモル比が1:1および1:10になるように加える。次いで、抗体の濃度が20mg/ml以上であるように得られたサンプルを、式Iの化合物を加えた直後と開始1週間後に、それぞれのサンプルのモノマー、ダイマー、それより大きな抗体会合体の割合に基づいて、種々の技術例えば、非対称流フィールドフローフラクショネーションAFFF、サイズ排除クロマトグラフィー、または分析用超遠心分離によって、会合状態を決定するために分析する。式Iの化合物の存在下、および非存在下で会合状態を比較し、式Iの化合物が会合を後退させる能力を示す。