"構造A-B-Qを有する、プロドラッグ。Qは、A鎖とB鎖とを有するインスリンペプチドであり、前記A鎖は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3を有し、前記B鎖は、配列X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14を有し、X14は、結合であるか、あるいは、FVNQ配列番号11、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1~4個のアミノ酸からなる配列であり、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、チロシンであり、X8は、ヒスチジン、アスパラギンまたはチロシンであり、A-Bは以下の構造を有し、<式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々Hであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2がともにHである場合、R3はC5~C18アルキルである。>A-Bは、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。Bは、グリシンN-メチル、グリシンN-エチル、グリシンN-プロピル、グリシンN-ブチル、グリシンN-ペンチル、グリシンN-ヘキシル、グリシンN-ヘプチル、グリシンN-オクチルからなる群から選択される、請求項1に記載のプロドラッグ。Bは、グリシンN-メチルである、請求項2に記載のプロドラッグ。Bは、グリシンN-ヘキシルである、請求項2に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有する、プロドラッグ。式中、Qは、A鎖とB鎖とを有するインスリンペプチドであり、前記A鎖は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3を有し、前記B鎖は、配列X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14を有し、X14は、結合であるか、あるいは、FVNQ配列番号11、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1~4個のアミノ酸からなる配列であり、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、チロシンであり、X8は、ヒスチジン、アスパラギンまたはチロシンであり、A-Bは以下の構造を有し、<式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4は、CH3、CH2C1~C10アルキル、CH2C2~C10アルケニル、CH2C0~C10アルキルOH、CH2C0~C10アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C3アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R8は、Hであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択されるが、ただし、R1またはR2の一方がHである場合、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成しない>A-Bは、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。R4は、CH3、CH2C1~C4アルキル、CH2C1~C4アルケニル、CH2C0~C4アルキルOH、CH2C0~C4アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C4アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2からなる群から選択される、請求項5に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-C1~C10アルキル、ロイシンN-C1~C10アルキル、メチオニンN-C1~C10アルキル、アスパラギンN-C1~C10アルキル、グルタミン酸N-C1~C10アルキル、アスパラギン酸N-C1~C10アルキル、グルタミンN-C1~C10アルキル、ヒスチジンN-C1~C10アルキル、リジンN-C1~C10アルキル、アルギニンN-C1~C10アルキル、セリンN-C1~C10アルキル、システインN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項6に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-C1~C6アルキル、ロイシンN-C1~C6アルキル、メチオニンN-C1~C6アルキル、アスパラギンN-C1~C6アルキル、グルタミン酸N-C1~C6アルキル、アスパラギン酸N-C1~C6アルキル、グルタミンN-C1~C6アルキル、ヒスチジンN-C1~C6アルキル、リジンN-C1~C6アルキル、アルギニンN-C1~C6アルキル、セリンN-C1~C6アルキル、システインN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項7に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-メチル、ロイシンN-メチル、メチオニンN-メチル、アスパラギンN-メチル、グルタミン酸N-メチル、アスパラギン酸N-メチル、グルタミンN-メチル、ヒスチジンN-メチル、リジンN-メチル、アルギニンN-メチル、セリンN-メチル、システインN-メチルからなる群から選択される、請求項8に記載のプロドラッグ。R4は、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であり、かつ、R7は、HおよびOHからなる群から選択される、請求項5に記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-C1~C10アルキル、チロシンN-C1~C10アルキル、トリプトファンN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項10に記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-C1~C6アルキル、チロシンN-C1~C6アルキル、トリプトファンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項11に記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-メチル、チロシンN-メチル、トリプトファンN-メチルからなる群から選択される、請求項12に記載のプロドラッグ。Bは、プロリンである、請求項5に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有する、プロドラッグ。Qは、A鎖とB鎖とを有するインスリンペプチドであり、前記A鎖は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3を有し、前記B鎖は、配列X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14を有し、X14は、結合であるか、あるいは、FVNQ配列番号11、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1~4個のアミノ酸からなる配列であり、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、チロシンであり、X8は、ヒスチジン、アスパラギンまたはチロシンであり、A-Bは以下の構造を有し、<式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4は独立に、CHC1~C8アルキル2、CHC2~C8アルケニル2、CHC1~C8アルキルOH、CHC1~C8アルキルC1~C8アルキルSH、CHC1~C3アルキルC1~C8アルキルNH2からなる群から選択され、R8は、Hであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、>A-Bは、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。R4は、CHC1~C8アルキル2またはCHC1~C8アルキルOHである、請求項15に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-C1~C10アルキル、バリンN-C1~C10アルキル、スレオニンN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項16に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-C1~C6アルキル、バリンN-C1~C6アルキル、スレオニンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項17に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-メチル、バリンN-メチル、スレオニンN-メチルからなる群から選択される、請求項18に記載のプロドラッグ。前記脂肪族アミノ基は、前記A鎖または前記B鎖のN末端のアミノ酸のαアミノ基である、請求項1に記載のプロドラッグ。前記脂肪族アミノ基は、Qの側鎖の脂肪族アミノ基である、請求項1に記載のプロドラッグ。前記B鎖は、配列FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT配列番号8またはFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT配列番号9を有し、前記脂肪族アミノ基は、リジンの側鎖のアミノ基である、請求項21に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有する、プロドラッグ。式中、Qは、A鎖とB鎖とを有するインスリンペプチドであり、前記A鎖は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3を有し、前記B鎖は、配列X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14を有し、,X14は、結合であるか、あるいは、FVNQ配列番号11、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1~4個のアミノ酸からなる配列であり、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、一般構造A-Bのジペプチドである。]X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X12は、OH、NH2、NHR11、OCH3からなる群から選択され、R11は、一般構造A-Bのジペプチドである。]X8は、ヒスチジン、アスパラギンまたは以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X13は、H、OH、NH2、NHR12、OCH3からなる群から選択され、R12は、一般構造A-Bのジペプチドである。]A-Bは以下の構造を有し、<式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々Hであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、>A-Bは、A-BとQのアミノ酸側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。Bは、グリシンN-メチル、グリシンN-エチル、グリシンN-プロピル、グリシンN-ブチル、グリシンN-ペンチル、グリシンN-ヘキシル、グリシンN-ヘプチル、グリシンN-オクチルからなる群から選択される、請求項23に記載のプロドラッグ。Bは、グリシンN-メチルである、請求項24に記載のプロドラッグ。Bは、グリシンN-ヘキシルである、請求項24に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有する、プロドラッグ。式中、Qは、A鎖とB鎖とを有するインスリンペプチドであり、前記A鎖は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3を有し、前記B鎖は、配列X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14を有し、X14は、結合であるか、あるいは、FVNQ配列番号11、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1~4個のアミノ酸からなる配列であり、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、一般構造A-Bのジペプチドである。]X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X12は、OH、NH2、NHR11、OCH3からなる群から選択され、R11は、一般構造A-Bのジペプチドである。]X8は、ヒスチジン、アスパラギンまたは以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X13は、H、OH、NH2、NHR12、OCH3からなる群から選択され、R12は、一般構造A-Bのジペプチドである。]A-Bは以下の構造を有し、<式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4は、CH3、CH2C1~C10アルキル、CH2C2~C10アルケニル、CH2C0~C10アルキルOH、CH2C0~C10アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C3アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R8は、Hであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択される。>A-Bは、A-BとQのアミノ酸側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。R4は、CH3、CH2C1~C4アルキル、CH2C1~C4アルケニル、CH2C0~C4アルキルOH、CH2C0~C4アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C4アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2からなる群から選択される、請求項27に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-C1~C10アルキル、ロイシンN-C1~C10アルキル、メチオニンN-C1~C10アルキル、アスパラギンN-C1~C10アルキル、グルタミン酸N-C1~C10アルキル、アスパラギン酸N-C1~C10アルキル、グルタミンN-C1~C10アルキル、ヒスチジンN-C1~C10アルキル、リジンN-C1~C10アルキル、アルギニンN-C1~C10アルキル、セリンN-C1~C10アルキル、システインN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項28に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-C1~C6アルキル、ロイシンN-C1~C6アルキル、メチオニンN-C1~C6アルキル、アスパラギンN-C1~C6アルキル、グルタミン酸N-C1~C6アルキル、アスパラギン酸N-C1~C6アルキル、グルタミンN-C1~C6アルキル、ヒスチジンN-C1~C6アルキル、リジンN-C1~C6アルキル、アルギニンN-C1~C6アルキル、セリンN-C1~C6アルキル、システインN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項29に記載のプロドラッグ。Bは、アラニンN-メチル、ロイシンN-メチル、メチオニンN-メチル、アスパラギンN-メチル、グルタミン酸N-メチル、アスパラギン酸N-メチル、グルタミンN-メチル、ヒスチジンN-メチル、リジンN-メチル、アルギニンN-メチル、セリンN-メチル、システインN-メチルからなる群から選択され、請求項30に記載のプロドラッグ。R4は、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であり、かつ、R7は、HおよびOHからなる群から選択される、請求項27に記載のプロドラッグBは、フェニルアラニンN-C1~C10アルキル、チロシンN-C1~C10アルキル、トリプトファンN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項32に記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-C1~C6アルキル、チロシンN-C1~C6アルキル、トリプトファンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項33記載のプロドラッグ。Bは、フェニルアラニンN-メチル、チロシンN-メチル、トリプトファンN-メチルからなる群から選択される、請求項34に記載のプロドラッグ。Bは、プロリンである、請求項27に記載のプロドラッグ。構造A-B-Qを有する、プロドラッグ。式中、Qは、A鎖とB鎖とを有するインスリンペプチドであり、前記A鎖は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3を有し、前記B鎖は、配列X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14を有し、X14は、結合であるか、あるいは、FVNQ配列番号11、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1~4個のアミノ酸からなる配列であり、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、一般構造A-Bのジペプチドである。]X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X12は、OH、NH2、NHR11、OCH3からなる群から選択され、R11は、一般構造A-Bのジペプチドである。]X8は、ヒスチジン、アスパラギンまたは以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X13は、H、OH、NH2、NHR12、OCH3からなる群から選択され、R12は、一般構造A-Bのジペプチドである。]A-Bは以下の構造を有し、<式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4は独立に、CHC1~C8アルキル2、CHC2~C8アルケニル2、CHC1~C8アルキルOH、CHC1~C8アルキルC1~C8アルキルSH、CHC1~C3アルキルC1~C8アルキルNH2からなる群から選択され、R8は、Hであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、H、OH、ハロ、C1~C7アルキル、C2~C7アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、OC1~C7アルキル、CO2H、CO2C1~C7アルキル、NHR6、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、>A-Bは、A-BとQのアミノ酸側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。R4は、CHC1~C8アルキル2またはCHC1~C8アルキルOHである、請求項37に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-C1~C10アルキル、バリンN-C1~C10アルキル、スレオニンN-C1~C10アルキルからなる群から選択される、請求項38に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-C1~C6アルキル、バリンN-C1~C6アルキル、スレオニンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項39に記載のプロドラッグ。Bは、イソロイシンN-メチル、バリンN-メチル、スレオニンN-メチルからなる群から選択される、請求項40に記載のプロドラッグ。R1およびR2は独立に、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C1~C10アルキルOH、C1~C10アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、かつ、R7は、HおよびOHからなる群から選択される、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。Aは、アミノイソ酪酸である、請求項42に記載のプロドラッグ。R1はHであり、R2は、H、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C1~C10アルキルOH、C1~C10アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R2およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。Aは、リジン、システイン、アラニンからなる群から選択される、請求項44に記載のプロドラッグ。Aはd立体異性である、請求項44または45に記載のプロドラッグ。A-Bは、Aib-GlyN-ヘキシル、dLys-GlyN-ヘキシル、dCys-GlyN-ヘキシル、dAla-GlyN-ヘキシル、Aib-GlyN-メチル、dLys-GlyN-メチル、dCys-GlyN-メチル、dAla-GlyN-ヘキシル、Aib-PheN-メチル、dLys-PheN-メチル、dCys-PheN-メチルまたはdAla-PheN-メチルからなる群から選択される、上記請求項のいずれか1項に記載のプロドラッグ。たとえば、より長期に作用する特徴を得るために、2種類の市販のインスリン誘導体を調製した。具体的には、インスリンのpIを5.4から6.7にするために、インスリン誘導体[GlyA21、ArgB31、ArgB32]インスリンが調製された。これによって、ペプチドは生理的pHで沈殿し、結果として吸着と作用時間が遅くなるBollietalDiabetologia19994211511167を参照のこと。しかしながら、このインスリン誘導体では、IGF-1の親和性が高まり、増殖作用が増して腫瘍が形成される可能性が生じる。もうひとつの市販のインスリン誘導体に[LysB29-テトラデカノイル、desB30]インスリンがあり、このLysB29は、C14脂肪酸でアシル化されているMayeretalPeptideScience885687713。脂肪酸鎖が存在すると、血清アルブミンに対するペプチドの結合が強まり、血漿半減期が長くなる。しかしながら、この誘導体には、invivoでの活性が低いという欠点がある。さらに、これらのインスリン誘導体はともに、生物学的作用の表れ方が患者ごとにばらつきがある。プロドラッグ化学がゆえに、インスリンが投与部位から拡散し、非常に狭い範囲の濃度で血漿中に平衡に達した後、その作用開始と持続を厳密に制御できるようになっている。既存の作用が長く続くインスリン類縁体および調製物に比して、このような方法の主な価値は、インスリンが蓄積されるのが、注射のなされた皮下の脂肪組織ではなく、血液区画にあるということである。これによって、作用開始を遅らせた従来技術のインスリン誘導体で生じる吸収のばらつきはなくなる。また、皮下注射以外の経路でのペプチドホルモンの投与も可能になる。インスリンが受容体に結合すると、生物学的刺激が生じるが、同時に、インスリンが誘発する薬理作用がインスリンペプチドの酵素分解によって不活性化されはじめる。インスリンプロドラッグ誘導体を用いることには、この方法によって、対応する受容体によるプロドラッグの認識を抑制することで、インスリンの生物学的半減期を長くできるという利点もある。プロドラッグ誘導体には上記のような利点があるにもかかわらず、このようなプロドラッグの調製は複雑であり、これまでインスリンの効果的なプロドラッグ誘導体を調製することができなかった。有効なプロドラッグ-ホルモンを構築するためには、プロドラッグの構成要素が可逆的に結合できるための基盤を形成することが可能な活性部位の構造的場所が必要である。この構造的場所は、1選択的化学的修飾の可能性、2プロドラッグ構成要素が除去されると、天然の形態で高い活性度を実現する能力という2つの重要な特性を提供できる必要がある。本明細書に開示のインスリンプロドラッグは、受容体によって認識可能な構造に化学的に変換されることになるが、この化学変換の速度次第で、invivoでの生物学的作用の開始タイミングと期間が決まる。本出願に開示されるプロドラッグの化学は、付加的な化学物質すなわち酵素または酵素阻害剤に左右されない、分子内での化学反応を利用している。理想的なプロドラッグは、生理的条件たとえば、pH7.2、37°Cで水溶性でなければならず、長期間の保存用に、粉末形態で安定していなければならない。また、免疫反応を起こさず、原薬に比して活性が低いものではなければならない。一般に、プロドラッグは、活性が原薬の10以下であり、一実施形態では、プロドラッグは、活性が原薬の10未満、5未満、約1または1未満である。さらに、プロドラッグは、体内に注射されると、規定の時間内に活性のある薬物に定量的に変換されるものでなければならない。これらの目的を各々満たすインスリンプロドラッグ類縁体を開示するのは、本出願人らが最初である。ペプチド系薬剤は、作用時間が比較的短く、治療指数が変わりやすいという特性を持つ、非常に効果的な医薬剤である。本開示は、インスリンプロドラッグに関するものであり、そのプロドラッグ誘導体は、作用開始を遅らせて薬剤の半減期を延ばすよう設計されている。作用開始を遅らせることには、プロドラッグが活性化する前にこれを全身に行き渡らせることができるという意味で、利点がある。したがって、プロドラッグの投与により、投与と同時に最大活性になることで生じる問題がなくなり、原薬の治療指数が高くなる。一実施形態によれば、アミド結合を介してジペプチドをインスリンペプチドの活性部位に共有結合することによって、インスリンのプロドラッグ誘導体が調製される。一実施形態では、ジペプチドは、インスリン受容体およびIGF-1受容体と相互作用するインスリンの機能に干渉する位置で、インスリンペプチドに共有結合する。その後、分子内反応によってジペプチドが除去されると、生理的条件下かつ酵素による活性のない状態でジケトピペラジンまたはジケトモルホリンが形成され、ポリペプチドに完全な活性が回復する。一実施形態では、一般構造U-O-インスリンを有するインスリンプロドラッグが提供される。ここで、Uは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Oは、U-Oとインスリンペプチドのアミンとの間のアミド結合の形成によってインスリンペプチドに結合した、N-アルキル化されたアミノ酸である。一実施形態では、U-Oジペプチドは、N末端で、あるいは、それぞれのA鎖またはB鎖のA19、B16またはB25の位置に対応するアミノ酸の側鎖で、アミド結合を介して結合する。U-Oの構造は、一実施形態では、インスリンペプチドからのU-Oの化学反応による切断は、PBS中にて生理的条件下で、約1時間から約720時間以内に少なくとも約90完了するように選択される。一実施形態では、インスリンペプチドからU-Oが化学的に切断される半減期t1/2が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約1時間から約1週間である。一実施形態では、UおよびOは、哺乳動物の血清に含まれる酵素によってインスリンペプチドからU-Oジペプチドが酵素的に切断されるのを阻害するように選択される。一実施形態では、Uおよび/またはOは、PBS中にて生理的条件下でインスリンペプチドからU-Oが切断される半減期が、DPP-IVプロテアーゼを含む溶液中でのインスリンペプチドからU-Oが切断される半減期の2倍以下になるすなわち、インスリンプロドラッグからのU-Oの切断が、DPP-IVプロテアーゼの存在下、生理的条件で、酵素のない理想的な状態の2倍を超える速度では起こらないように選択される。一実施形態では、U、OまたはU-Oが結合しているインスリンペプチドのアミノ酸は、コードされていないアミノ酸である。一実施形態では、Uおよび/またはOは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Uは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Oは、L型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Uは、L型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Oは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Uは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Oは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。一実施形態では、OはN-アルキル化されたアミノ酸であるが、プロリンではない。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の式Iの一般構造を有する化合物を含む。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルWC1~C12アルキルからなる群から選択され、Wは、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の式Iの一般構造を有する化合物を含む。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。一実施形態では、ジペプチド伸長部は、以下の一般構造の化合物を含む。式中、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C8シクロアルキル環を形成し、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C1~C4アルキルNH2、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。一実施形態では、R3は、C1~C8アルキルであり、R4は、H、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する。一実施形態によれば、A鎖とB鎖とを有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供され、ここで、A鎖は配列Z-GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3を有し、B鎖は配列J-X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14を有する。A鎖とB鎖の構造式のZおよびJの表示は独立に、HN末端のアミンを形成または以下の一般構造を有するジペプチドである。X14は、J要素をX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14配列のN末端につなぐ結合であるか、あるいは、X14は、J要素をX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14配列のN末端につなぐFVNQ配列番号11、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1~4個のアミノ酸からなる配列を示す。X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、以下の一般構造を有するジペプチドである。]X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X12は、OH、NH2、NHR11、OCH3からなる群から選択され、R11は、以下の一般構造を有するジペプチドである。]X8は、ヒスチジン、アスパラギンまたは以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X13は、H、OH、NH2、NHR12、OCH3からなる群から選択され、R12は、以下の一般構造を有するジペプチドである。]式中、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択され、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択されるが、ただし、X、X12、X13、JおよびZのうちの1つのみ、以下の一般構造のジペプチドを有する。一実施形態では、インスリン類縁体は、X8がヒスチジンまたはアスパラギンであること以外は、すぐ上に記載した配列を有する。一実施形態では、JまたはZが式Iのジペプチドを有し、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともに水素ではない。一実施形態によれば、Z、J、R10、R11またはR12に存在するジペプチドは、式Iの一般構造を有する化合物を含む。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。一実施形態によれば、Z、J、R10、R11またはR12に存在するジペプチドは、式Iの一般構造を有する化合物を含む。式中、R1およびR8は独立に、HまたはC1~C8アルキルであり、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R5はNHR6であり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。一実施形態によれば、インスリンペプチドのA鎖が、配列Z-GIVEQCCTSICSLYQLENX2CN配列番号6を有し、B鎖が、HLCGSHLVEALYLVCGERGFF配列番号7、FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT配列番号8、FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT配列番号9からなる群から選択される配列を有する、インスリン類縁体が提供される。ここで、Zは、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、式中、R10は、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。ただし、ZおよびR10はともにHではなく、ともに以下の一般構造を有するジペプチドでもない。一実施形態によれば、単鎖インスリンプロドラッグ類縁体が提供される。この実施形態では、ヒトインスリンのB鎖またはその機能的類縁体のカルボキシ末端が、ヒトインスリンのA鎖またはその機能的類縁体のN末端に共有結合する。この場合、以下の一般構造を有するジペプチドプロドラッグ部分が、ペプチドのN末端あるいは、それぞれのA鎖またはB鎖のA19、B16またはB25の位置に対応するアミノ酸の側鎖で、アミド結合を介して共有結合する。一実施形態では、B鎖は、4~12個または4~8個のアミノ酸からなるペプチドリンカーを介してA鎖に結合する。もうひとつの実施形態では、親水体がペプチドに共有結合することで、インスリンプロドラッグ類縁体の溶解性が高められる。一実施形態では、親水体は、リンカーを介してインスリン類縁体に結合する。一実施形態では、親水体は、直接的にまたはリンカーを介して間接的にB鎖のN末端のαアミンあるいは、配列番号9の28番目におけるアミノ酸または配列番号8の29番目におけるアミノ酸の側鎖に結合する。一実施形態では、親水体は、分子量が約500~約40,000ダルトンの範囲から選択されるポリエチレングリコールPEG鎖である。一実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、分子量が約500~約5,000ダルトンの範囲から選択される。もうひとつの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、分子量が約10,000~約20,000ダルトンである。アシル化またはアルキル化によって、インスリンペプチドの血中半減期を延ばすことが可能である。アシル化またはアルキル化は、好都合なことに、プロドラッグの活性化時にインスリン受容体での作用開始を遅らせるおよび/または作用時間を延ばす。インスリン類縁体は、親水体が結合するのと同一のアミノ酸位置でアシル化またはアルキル化されていてもよいし、異なるアミノ酸位置でアシル化またはアルキル化されていてもよい。一実施形態によれば、本明細書に開示の新規なインスリンプロドラッグ類縁体のいずれかを、好ましくは純度レベル少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98または99で含み、かつ、薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物が提供される。このような組成物は、本明細書に開示したようなA19インスリン類縁体を、少なくとも0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/mlまたはこれより高い濃度で含有するものであってもよい。一実施形態では、薬学的組成物は、滅菌され、任意にさまざまな包装容器で保管収容される水溶液を含む。他の実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥粉末を含む。薬学的組成物は、組成物を患者に投与するための使い捨ての装置を含むキットの一部として包装されていてもよい。容器またはキットには、室温または冷蔵庫の温度での保存用にラベル表示がなされてもよい。一実施形態によれば、インスリン依存性患者の血中グルコース濃度を調節する改善された方法が提供される。この方法は、患者に、本開示のインスリンプロドラッグ類縁体を、糖尿病を制御するのに治療的に有効な量で投与する工程を含む。一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体は、分子量が約5,000~約40,000ダルトンの範囲から選択されるPEG鎖でPEG化される。詳細な説明定義本発明について説明し、権利請求するにあたり、以下に示す定義に従って次のような技術用語を使用する。本明細書で使用する場合、プロドラッグという用語を、その薬理作用を発揮する前に化学修飾がなされる化合物として定義する。生体活性ポリペプチドとは、invitroおよび/またはinvivoにて生物学的作用をおよぼすことのできるポリペプチドをいう。本明細書で使用する場合、アミノ酸という用語は、アミノ官能基とカルボキシ官能基の両方を含む分子を包含し、ここでのアミノ基とカルボキシレート基は同一の炭素α炭素に結合している。α炭素は、任意に、1つまたは2つの別の有機置換基を有するものであってもよい。異性体の型を明記しない場合のアミノ酸の表示は、アミノ酸のL型またはD型あるいは、ラセミ混合物を包含することを意図している。しかしながら、アミノ酸を3文字コードで表記し、そこに上付の数字を含む場合、アミノ酸のD型については、3文字コードの前に小文字のdと上付の数字を含めて示してあるたとえば、dLys-1のに対し、小文字のdがない表示たとえば、Lys-1は、アミノ酸の天然のL型を示すことを意図したものである。この命名法では、上付の数字を含む場合、IGFペプチド配列におけるアミノ酸の位置を示す。この場合、IGF配列内に位置するアミノ酸を、N末端から起算して連番の正の上付数字で示す。N末端で、あるいは、側鎖を介してIGFペプチドに結合する追加のアミノ酸には、0で始まり、IGF配列からさらに離れるにつれて負の整数値で数字が大きくなるように番号付けされる。たとえば、IGFのN末端に結合したジペプチドプロドラッグ内のアミノ酸の位置をaa-1-aa0-IGFと表記するが、このaa0はジペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸を表し、aa-1はジペプチドのアミノ末端のアミノ酸を表す。本明細書で使用する場合、ヒドロキシ酸という用語は、α炭素のアミノ基をヒドロキシ基に入れ換える修飾がなされたアミノ酸を示す。本明細書で使用する場合、コードされていないアミノ酸という表現は、以下の20種類のアミノ酸すなわち、Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、TyrのいずれのL異性体でもないアミノ酸を包含する。ジペプチドは、αアミノ酸またはαヒドロキシ酸が、ペプチド結合を介して別のアミノ酸と結合することで形成される化合物である。本明細書で使用する場合、化学反応による切断という表現は、他に何ら断りがなければ、化学的共有結合の切断につながる酵素によらない反応を包含する。生体活性ポリペプチドとは、invitroおよび/またはinvivoにて生物学的作用をおよぼすことのできるポリペプチドをいう。本明細書で使用する場合、一般的にペプチドと言及すると、アミノ末端とカルボキシ末端が修飾されたペプチドを包含することを意図している。たとえば、標準的なアミノ酸を選定しているアミノ酸配列には、N末端およびC末端の標準的なアミノ酸のみならず、N末端の対応するヒドロキシ酸および/またはC末端のカルボン酸に代えてアミド基を含むように修飾された対応するC末端のアミノ酸を包含することを意図している。本明細書で使用する場合、アシル化されたアミノ酸は、それを製造する手段とは関係なく、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基を含むアミノ酸である。アシル化されたアミノ酸およびアシル化されたペプチドを製造する方法の例は、当分野で知られており、アミノ酸をアシル化した上でペプチドに含ませることや、ペプチド合成後にこのペプチドを化学的にアシル化することを含む。一実施形態では、アシル基が、ペプチドに、i血中半減期を延ばすこと、ii作用開始を遅らせること、iii作用時間を延ばすこと、ivDPP-IVなどのプロテアーゼに対する耐性を改善すること、vインスリンペプチド受容体における作用を増強することのうちの1つまたは2つ以上をさせる。本明細書で使用する場合、アルキル化されたアミノ酸は、それを製造する手段とは関係なく、天然のアミノ酸に対して非天然のアルキル基を含むアミノ酸である。アルキル化されたアミノ酸およびアルキル化されたペプチドを製造する方法の例は、当分野で知られており、アミノ酸をアルキル化した上でペプチドに含ませることや、ペプチド合成後にこのペプチドを化学的にアルキル化することを含む。特定の理論に拘泥することなく、ペプチドのアルキル化によって、ペプチドのアシル化と同一でないにしても似たような作用、たとえば血中半減期を延ばすこと、作用開始を遅らせること、作用時間を延ばすこと、DPP-IVなどのプロテアーゼに対する耐性を改善すること、インスリン受容体における作用を増強することなどが達成されると考えられている。本明細書で使用する場合、薬学的に許容されるキャリアという表現は、リン酸緩衝生理食塩水、水、水中油滴型エマルションまたは油中水滴型エマルションなどのエマルションならびに、さまざまなタイプの湿潤剤といった、標準的な薬学的キャリアを含む。また、この表現は、ヒトをはじめとする動物での用途向けに米国連邦政府の規制当局によって承認された薬剤または米国薬局方に記載された薬剤も包含する。本明細書で使用する場合、薬学的に許容される塩という表現は、親化合物の生物学的活性を保持し、かつ、生物学的にまたはそれ以外に望ましくない点のない化合物の塩を示す。本明細書に開示する化合物の多くは、アミノ基および/またはカルボキシ基またはこれらに類する基が存在することで、酸性塩および/または塩基性塩を形成可能である。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製可能なものである。無機塩基から誘導される塩としては、単なる一例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩があげられる。有機塩基から誘導される塩としては、第1級アミンの塩、第2級アミンの塩、第3級アミンの塩があげられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される酸付加塩を、無機酸および有機酸から調製してもよい。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあげられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエン-スルホン酸、サリチル酸などがあげられる。本明細書で使用する場合、治療するという表現は、特定の障害または状態の予防法あるいは、特定の障害または状態に関連する症状の軽減および/またはこれらの症状を予防または解消することを含む。たとえば、本明細書で使用する場合、糖尿病を治療するという表現は、概して、血中グルコース濃度を正常なレベル付近に維持することを示し、個々の状況に応じて血中グルコース濃度を上昇させるか低下させることを含む場合もある。本明細書で使用する場合、プロドラッグの有効量または治療有効量とは、無毒であるが、望ましい効果を得るのに十分なプロドラッグの量をいう。たとえば、ひとつの望ましい効果として、高血糖症を予防または治療できることがあろう。有効な量は、個人の年齢や全身状態、投与モードなどに応じて、治療対象者ごとに変わってくる。このため、常に正確な有効量を規定できるわけではない。しかしながら、個々の症例における適切な有効量については、当業者がルーチンな実験を用いて判断できる。非経口という用語は、消化管を経由せず、鼻腔内、吸入、皮下、筋肉内、脊髄内または静脈内など、他の何らかの経路によることを意味する。本明細書で使用する場合、天然インスリンペプチドという表現は、配列番号1のA鎖と配列番号2のB鎖とを有する51のアミノ酸からなるヘテロダイマーのみならず、配列番号1および2を有する単鎖インスリン類縁体を示すことを意図する。インスリンペプチドという用語は、本明細書で他に何ら説明的な言い回しを伴わずに用いられる場合、配列番号1のA鎖と配列番号2のB鎖とを有する51のアミノ酸からなるヘテロダイマーのみならず、その単鎖インスリン類縁体たとえば、国際特許出願公開公報WO96/34882および米国特許第6,630,348号その開示内容を本明細書に援用するに開示されたものを含むを包含することを意図しており、これらには、天然のA鎖および/またはB鎖の修飾された誘導体を有するヘテロダイマーおよび単鎖類縁体も含む。一例として、A19の位置、B16の位置またはB25の位置のアミノ酸の4-アミノフェニルアラニンへの修飾あるいは、A5、A8、A9、A10、A12、A14、A15、A17、A18、A21、B1、B2、B3、B4、B5、B9、B10、B13、B14、B17、B20、B21、B22、B23、B26、B27、B28、B29、B30から選択される位置における1つまたは2つ以上のアミノ酸置換あるいは、B1~4およびB26~30のいずれかまたはすべての欠失があげられる。インスリンプロドラッグ類縁体は、本明細書で使用する場合、インスリンの活性またはIGF1系インスリン類縁体の活性たとえば、インスリン受容体およびIGF-1受容体と相互作用する能力に干渉する位置で、アミド結合を介してジペプチドが共有結合することで修飾されたインスリンペプチドまたは実施例9に開示するようなIGF1系インスリン類縁体をいう。本明細書で使用する場合、単鎖インスリン類縁体という用語は、インスリンのA鎖とB鎖とが共有結合している、構造的に関連したタンパク質の群を包含する。本明細書で使用する場合、アミノ酸の修飾とは、アミノ酸の置換、付加または欠失あるいは、化学基をアミノ酸に付加および/またはアミノ酸から除去することによるアミノ酸の誘導をいい、ヒトタンパク質に一般的に見られる20種類のアミノ酸のみならず、典型的ではないアミノ酸または非天然のアミノ酸との置換または付加を含む。典型的ではないアミノ酸の商業的な入手先として、SigmaAldrichMilwaukeeWI、ChemPepIncMiamiFL、GenzymePharmaceuticalsCambridgeMAがあげられる。典型的ではないアミノ酸については、商業的な提供元から購入してもよいし、天然のアミノ酸から新たに合成あるいは、化学的に修飾または誘導体化してもよい。本明細書で使用する場合、アミノ酸の置換とは、1つのアミノ酸残基が異なるアミノ酸残基と入れ換わることをいう。本出願全体をとおして、特定のアミノ酸の位置を文字と数字で参照する場合たとえば、A5の位置はいずれも、天然のヒトインスリンのA鎖配列番号1またはB鎖配列番号2において、それぞれA鎖たとえばA5の位置またはB鎖たとえばB5の位置の該当位置のアミノ酸あるいは、その任意の類縁体での対応するアミノ酸の位置をいう。たとえば、それ以上詳細に触れることなく本明細書でB28の位置といえば、配列番号2の最初のアミノ酸が欠失したインスリン類縁体のB鎖であれば、対応するB27の位置を意味する。本明細書で使用する場合、保存的なアミノ酸置換という表現は、本明細書では、以下の5群のうちの1つの範囲内での交換として定義される。I.脂肪族、非極性またはわずかに極性の小さな残基Ala、Ser、Thr、Pro、GlyII.極性を有し、負の電荷を持つ残基およびそのアミドAsp、Asn、Glu、GlnIII.極性を有し、正の電荷を持つ残基His、Arg、Lys、オルニチンOrnIV.脂肪族で非極性の大きな残基Met、Leu、Ile、Val、Cys、ノルロイシンNle、ホモシステインV.大きな芳香族残基Phe、Tyr、Trp、アセチルフェニルアラニン本明細書で使用する場合、一般的な用語であるポリエチレングリコール鎖またはPEG鎖とは、一般式HOCH2CH2nOH式中、nは少なくとも9であるで表される、エチレンオキシドと水との縮合ポリマー分岐状または直鎖状の混合物をいう。それ以上の特徴がなければ、この用語には、平均総分子量が500~80,000ダルトンの範囲から選択されるエチレングリコールのポリマーを含むことを意図している。ポリエチレングリコール鎖またはPEG鎖は、その概算の平均分子量を示すのに、数字の接尾辞と組み合わせて用いられる。たとえば、PEG-5,000は、総分子量の平均が約5,000ダルトンのポリエチレングリコール鎖を示す。本明細書で使用する場合、PEG化およびこれと同様の用語は、化合物にポリエチレングリコール鎖を結合することで、その天然の状態から修飾された化合物をいう。PEG化ポリペプチドとは、ポリペプチドに共有結合しているPEG鎖を有するポリペプチドのことである。本明細書で使用する場合、リンカーとは、2つの別々のものを互いに結合する、結合、分子または分子群である。リンカーは、2つのものの間に最適な間隔を提供するものであってもよいし、あるいは、2つのものを互いに分離できるようにする不安定な結合をさらに提供するものであってもよい。不安定な結合としては、光切断可能な基、酸感受性部分、塩基感受性部分、酵素切断可能な基があげられる。本明細書で使用する場合、インスリンダイマーは、リンカーを介して互いに共有結合している2つのインスリンペプチドを有する複合体である。インスリンダイマーという用語は、他に何ら限定的な言い回しを伴わずに用いられる場合、インスリンホモダイマーとインスリンヘテロダイマーの両方を包含する。インスリンホモダイマーが同一のサブユニットを2つ含む各々それ自体がA鎖とB鎖とを有するのに対し、インスリンヘテロダイマーは、互いに実質的に同様ではあるが同一ではない2つのサブユニットを含む。nが1~6であり得る、C1~Cnアルキルという表現は、本明細書で使用する場合、1個から指定数までの炭素原子を有する分岐状または直鎖状のアルキル基を表す。一般的なC1~C6アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。nが2~6であり得る、C2~Cnアルケニルという表現は、本明細書で使用する場合、2個から指定数までの炭素原子と、少なくとも1個の二重結合とを有する、分岐状または直鎖状のオレフィン系不飽和基を表す。このような基の例としては、1-プロペニル、2-プロペニル-CH2-CH=CH2、1,3-ブタジエニル、-CH=CHCH=CH2、1-ブテニル-CH=CHCH2CH3、ヘキセニル、ペンテニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。nが2~6であり得るC2~Cnアルキニルという表現は、2個からn個までの炭素原子と、少なくとも1個の三重結合とを有する分岐状または直鎖状の不飽和基を示す。このような基の例としては、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、アリールという用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどであるがこれらに限定されるものではない、1つまたは2つの芳香環を有する単環式または二環式の炭素環系をいう。アリール環の大きさと置換基または結合基の存在については、存在する炭素の数で表示する。たとえば、C1~C3アルキルC6~C10アリールという表現は、C1~C3のアルキル鎖を介して親部分parentmoietyに結合しているC5~C10のアリールを示す。ヘテロアリールという用語は、本明細書で使用する場合、1個または2個の芳香環を含有し、この芳香環に、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも1個含有する、単環式または二環式の環系を示す。ヘテロアリール環の大きさと、置換基または結合基の存在については、存在する炭素の数で表示する。たとえば、C1~CnアルキルC5~C6ヘテロアリールという表現は、1~n個の炭素からなるアルキル鎖を介して親部分に結合しているC5~C6のヘテロアリールを示す。C3~Cnシクロアルキルという表現は、炭素原子と水素原子とを有する非芳香族の単環式または多環式の環をいい、下付きの数字は存在する炭素原子の数を示す。たとえば、C3~C8シクロアルキルは、化合物であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを示す。C3~Cn複素環という表現は、1からn-1個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル環系をいい、このヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素からなる群から選択される。たとえば、5員環の複素環またはC5複素環という言い回しには、ヘテロ原子を1つ有する5員環の複素環たとえば、チオフェン、ピロール、フランなど、1,2位または1,3位にヘテロ原子を2つ有する5員環の複素環たとえば、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリンなど、ヘテロ原子を3つ有する5員環の複素環たとえば、トリアゾール、チアジアゾールなどを含むが、これらに限定されるものではない。C3~Cn員環という表現は、本明細書で使用する場合、合計で3からn個の構成要素が互いに結合して環を形成する飽和または不飽和の炭化水素環構造をいい、この場合、環の構成要素は、C、O、S、Nからなる群から選択される。この表現には、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールを包含することを意図している。本明細書で使用する場合、ハロという用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群の1つまたは2つ以上の構成要素を示す。本明細書で使用する場合、患者という用語は、他に指定のないかぎり、飼いならされた温血脊椎動物たとえば、家畜、ウマ、ネコ、イヌ、その他のペットを含むがこれらに限定されるものではない、ヒトを包含することを意図している。実施形態本開示は、インスリンペプチドの作用開始を遅らせ、半減期を長くすることで、もとになるインスリンペプチドの治療指数を改善するように調製されるインスリンプロドラッグ誘導体を提供するものである。本明細書に開示のインスリンプロドラッグ化学では、酵素によらない分解機序によってプロドラッグを活性化することができる。ここに開示のプロドラッグ化学では、活性部位のアミンに化学的に結合し、ジケトピペラジン形成およびプロドラッグ要素の放出時に親のアミンに戻るアミドを形成可能である。この新規な生物学的に好ましいプロドラッグ化学は、生理的条件下たとえば、pH約7、37°Cの水性環境などで自律的に分解し、酵素的な分解には依存しない。プロドラッグ誘導体の作用時間は、ジペプチドプロドラッグ配列の選択次第であり、プロドラッグ調製物に柔軟性が得られる。一実施形態では、生理的条件下で、酵素によらない活性化の半減期t1/2が1~100時間であるプロドラッグが提供される。本明細書に開示の生理的条件は、水性環境で、温度約35~約40°Cと、pH約7.0~約7.4を含むことを意図し、より一般的には、pH7.2~7.4、温度36~38°Cを含むことを意図している。一実施形態では、生理的条件下でジケトピペラジンを形成できるジペプチドを、アミド結合を介してインスリンペプチドに共有結合する。好都合なことに、切断速度と、ゆえにプロドラッグの活性化は、ジペプチド前駆部分の構造および立体異性に左右され、求核物質の強さにも左右される。本明細書に開示のプロドラッグは、最終的には、薬剤の天然の受容体によって認識可能な構造に化学的に変換されることになるが、この化学変換の速度次第で、invivoでの生物学的作用の開始タイミングと期間が決まる。本出願に開示されるプロドラッグの化学は、付加的な化学物質すなわち酵素に左右されない、分子内での化学反応を利用している。変換速度は、生理的条件下でのジペプチド置換基の化学的な性質と切断とに制御される。生理的なpHおよび温度は、非常に限定された範囲内で厳密に調節されるため、プロドラッグからから薬剤への変換速度は、一人の患者においても、患者間においても、高い再現性を示す。本明細書で開示するように、生体活性ポリペプチドの半減期が少なくとも1時間、より一般的には20時間を超えるが100時間未満と長くなっており、酵素によらない、固有の化学的な不安定さによって押し進められた反応によって、生理的条件で活性形態に変換されるプロドラッグが提供される。一実施形態では、リン酸バッファーPBSなどにて37°C、pH7.2でプロドラッグをインキュベートすることで判断できる、プロドラッグの酵素によらない活性化t1/2時間は1~100時間であり、より一般的には、12~72時間であって、一実施形態では、t1/2は24~48時間である。一実施形態では、プロドラッグの半減期は、約1時間、約8時間、約12時間、約20時間、約24時間、約48時間または約72時間である。さまざまなプロドラッグの半減期が、式t1/2=0.693/kを用いて算出される式中、kは、プロドラッグの分解の一次速度定数である。一実施形態では、プロドラッグの活性化は、アミド結合で結合したジペプチドの切断、ジケトピペラジンまたはジケトモルホリン、活性のあるインスリンペプチドの形成後に生じる。活性のあるインスリンペプチドを放出するための生理的条件下での分子内での分解を容易にする、天然のアミノ酸または合成のアミノ酸からなる特定のジペプチドが、同定されている。ジペプチドは、アミド結合を介して天然インスリンに存在するアミノ基あるいは、天然インスリンペプチドの修飾によってインスリンペプチドに導入されたアミノ基に結合可能である。一実施形態では、ジペプチド構造は、たとえば、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IVなど、哺乳動物の血清中に存在するペプチダーゼによる切断に耐えるように選択される。したがって、一実施形態では、生理的条件を用いて血清プロテアーゼの存在下で反応を実施すると、プロテアーゼが存在しない反応の場合と比較して、生体活性ペプチドたとえば、インスリンペプチドQからのジペプチドプロドラッグ要素の切断速度は実質的にたとえば2倍より大きく高められない。このように、PBS中にて生理的条件下でインスリンペプチドからジペプチドプロドラッグ要素が切断される半減期は、DPP-IVプロテアーゼを含む溶液中でインスリンペプチドからジペプチドプロドラッグ要素が切断される半減期の2倍、3倍、4倍または5倍以下である。一実施形態では、DPP-IVプロテアーゼを含む溶液は、血清、特に哺乳動物の血清ヒト血清を含むである。一実施形態によれば、ジペプチドプロドラッグ要素は構造U-Oを有し、ここで、Uは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Oは、N-アルキル化されたアミノ酸である。一実施形態では、U、OまたはU-Oが結合しているインスリンペプチドのアミノ酸は、コードされていないアミノ酸である。一実施形態では、Uおよび/またはOは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Uは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Oは、L型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Uは、L型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Oは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Uは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Oは、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。一実施形態では、OはN-アルキル化されたアミノ酸であるが、プロリンではない。一実施形態では、アミノ酸OのN-アルキル化された基はC1~C18アルキルであり、一実施形態では、N-アルキル化された基は、C1~C6アルキルである。一実施形態では、U-Oは、本明細書に定義するような式Iの構造を有するジペプチドである。一実施形態では、ジペプチドは、A鎖またはB鎖のN末端のアミノ基あるいは、インスリンペプチドの活性部位に存在するアミノ酸の側鎖アミノ基から選択されるアミノ基で、インスリンペプチドに結合する。一実施形態によれば、ジペプチド伸長部は、活性部位またはその付近にあるリジン残基の側鎖のアミンを介してインスリンペプチドに共有結合する。一実施形態では、ジペプチド伸長部は、合成アミノ酸または修飾されたアミノ酸を介して結合し、ここで、合成アミノ酸または修飾されたアミノ酸は、ジペプチド伸長部の共有結合に適した官能基を呈するたとえば、アミノフェニルアラニンの芳香族アミンなど。一実施形態によれば、ジペプチドは、A鎖またはB鎖のN末端のアミノ基あるいは、A19の位置、B16の位置またはB25の位置に存在する芳香族アミンたとえば、4-アミノフェニルアラニン残基などの側鎖のアミノ基から選択されるアミノ基で、インスリンペプチドに結合する。一実施形態では、U-Oジペプチドは、A19の位置で、A19の位置に存在する4-アミノフェニルアラニンを介して結合する。ジペプチドプロドラッグ要素は、生理的条件下かつ酵素による活性のない状態で、インスリン類縁体に対するアミド結合を自律的に切断するように設計される。一実施形態では、ジペプチド伸長部のN末端のアミノ酸は、Cアルキル化されたアミノ酸たとえば、アミノイソブチル酸を有する。一実施形態では、ジペプチドのC末端のアミノ酸は、N-アルキル化されたアミノ酸を有するたとえば、プロリンまたはN-メチルグリシン。一実施形態では、ジペプチドは、N末端のCアルキル化されたアミノ酸の配列を有し、これにN-アルキル化アミノ酸が続く。本出願人らは、インスリンペプチドの活性を損なうことなく、4-アミノフェニルアミノ酸部分をA鎖の19番目の天然のチロシンに選択的に挿入可能である図3参照ことを発見した。本明細書に開示のジペプチドプロドラッグ部分を有する活性部位のアミノ基を、後に化学的にアミド化すると、インスリン受容体の結合活性が劇的に低下し、よってインスリンの好適なプロドラッグが提供される図6を参照のこと。データには、インスリンp-NH2-FA19に匹敵する活性を持つことが証明されたIGF1Y16L17p-NH2-FA19類縁体を示す。図4参照。したがって、一実施形態では、アミド結合を介して、A194-アミノフェニルアラニンの芳香環にジペプチドプロドラッグ要素を結合する。この場合、ジペプチドのC末端のアミノ酸は、N-アルキル化されたアミノ酸を有し、ジペプチドのN末端のアミノ酸は任意のアミノ酸である。インスリンペプチドの別の部位にジペプチドプロドラッグ部分を結合し、インスリンのプロドラッグまたはデポー類縁体を調製してもよい。一実施形態によれば、A鎖と、B鎖と、アミド結合を介して、A鎖またはB鎖のN末端のアミノ基あるいは、末端以外のアミノ酸の側鎖のアミノ基からなる群から選択される1つまたは2つ以上の部位に結合したたとえば、A19、B16またはB25の位置に存在する4-アミノフェニルアラニン残基の芳香族アミンに結合したなどジペプチドと、を有するインスリンプロドラッグ/デポー類縁体が提供される。一実施形態では、インスリンペプチドは、2つのジペプチド要素を有する。これらのジペプチド要素は、任意に、PEG化、アルキル化、アシル化されるか、あるいは、デポーポリマーに結合する。一実施形態では、ジペプチドは、N末端のC-アルキル化されたアミノ酸を有し、これにN-アルキル化されたアミノ酸が続く。インスリンプロドラッグ類縁体を有するA鎖およびB鎖は、それぞれのペプチドの天然配列すなわち、配列番号1および配列番号2を有するものであってもよいし、配列番号1および/または配列番号2の誘導体を有するものであってもよい。この誘導体は、A19、B16またはB25の位置での4-アミノフェニルアラニンへの修飾および/またはA5、A8、A9、A10、A14、A15、A17、A18、A19およびA21、B1、B2、B3、B4、B5、B9、B10、B13、B14、B17、B20、B22、B23、B26、B27、B28、B29およびB30から選択される位置での1つまたは2つ以上のアミノ酸置換あるいは、B1~4およびB26~30のいずれかまたはすべての位置での欠失を含む。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、A鎖またはB鎖のN末端のアミノ基に結合し、ジペプチドプロドラッグ要素のC末端のアミノ酸は、N-アルキル化されたアミノ酸を有し、ジペプチドプロドラッグ要素のN末端のアミノ酸は、任意のアミノ酸である。ただし、ジペプチドのC末端のアミノ酸がプロリンである場合、ジペプチドのN末端のアミノ酸は、C-アルキル化されたアミノ酸を有する。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、式Iの一般構造を有する。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルWC1~C12アルキルからなる群から選択され、Wは、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択されるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともにHではない。もうひとつの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の一般構造を有する。式中、R1およびR8は独立に、HまたはC1~C8アルキルであり、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルSH、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、式IのジペプチドがペプチドのN末端のアミンを介して結合し、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともにHではない。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素の第1のアミノ酸および/または第2のアミノ酸が、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。一実施形態では、式Iのプロドラッグ要素が提供され、式中、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C8シクロアルキル環を形成し、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C1~C4アルキルNH2、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、R8は、Hである。一実施形態では、R3は、C1~C8アルキルであり、R4は、H、C1~C6アルキル、CH2OH、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する。別の実施形態では、R5はNHR6であり、R8はHである。別の実施形態では、式Iのプロドラッグ要素が提供され、式中、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C8シクロアルキル環を形成し、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C1~C4アルキルNH2、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択され、R8はHであるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともにHではない。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素の第1のアミノ酸および/または第2のアミノ酸が、コードされていないアミノ酸であり、一実施形態では、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。他の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は式Iの構造を有し、式中、R1およびR8は独立に、HまたはC1~C8アルキルであり、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R5はNHR6であり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択され、R8は、Hである。別の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は式Iの構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NH2であり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。別の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は式Iの構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R5は、NH2であり、R7は、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2はともに水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも一方は水素である。もうひとつの実施形態では、ペプチドプロドラッグ要素は式Iの構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4は、水素およびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R8は、水素であり、R5はNH2であるが、ただし、R1およびR2は、ともに水素ではない。別の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は式Iの構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択され、R3は、C1~C6アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5はNH2であるが、ただし、R1およびR2は、ともに水素ではない。もうひとつの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は式Iの構造を有し、式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C8アルキルであり、R4は、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7であり、R5は、NH2であり、R7は、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルOHからなる群から選択され、R8は水素であるが、ただし、R1およびR2は、ともに水素ではない。もうひとつの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は式Iの構造を有し、式中、R1は、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R2は、水素であり、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1がアルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7である場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4~11員環の複素環を形成する。一実施形態によれば、インスリンペプチドと、アミド結合ジペプチドとを有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供される。特に、インスリンプロドラッグ類縁体はA鎖配列とB鎖配列とを有し、A鎖は、配列Z-GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3-R13配列番号3または、天然インスリンのA鎖に対してA5、A8、A9、A10、A14、A15、A17、A18の位置から選択される位置で、1~9、1~5または1~3個のアミノ酸修飾が配列番号3とは異なる配列を有する、その類縁体を有し、B鎖配列は、J-X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14の配列または、天然インスリンのB鎖に対して;すなわち、配列番号14のアミノ酸X4は、天然インスリンの位置B5に対応するB1、B2、B3、B4、B5、B13、B14、B17、B20、B22、B23、B26、B27、B28、B29およびB30の位置から選択される位置で、1~10、1~5または1~3個のアミノ酸修飾が配列番号14の配列とは異なる配列を有する、その類縁体を有する。ZおよびJは独立に、Hであるか、あるいは、以下の式Iの一般構造を有するジペプチドである。X14は、J要素をX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14配列につなぐ結合であるか、あるいは、X14は、J要素をX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14配列につなぐX9VNQ配列番号21、VNQ、NQおよびQからなる群から選択される1~4個のアミノ酸からなる配列を示す。X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、mは、0~3から選択される整数であり、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、Hであるか、あるいは、以下の式Iの一般構造を有するジペプチドである。]X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、mは、0~3から選択される整数であり、X12は、OH、NH2、NHR11、OCH3からなる群から選択され、R11は、Hであるか、あるいは、以下の式Iの一般構造を有するジペプチドである。]X8は、ヒスチジン、アルギニンまたは以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、mは、0~3から選択される整数であり、X13は、H、OH、NH2、NHR12、OCH3からなる群から選択され、R12は、Hであるか、あるいは、以下の式Iの一般構造を有するジペプチドである。]X9は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択され、式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルWC1~C12アルキルからなる群から選択され、Wは、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、R13は、COOHまたはCONH2である。一実施形態では、X8は、ヒスチジン、アルギニンまたはチロシンである。もうひとつの実施形態では、X8は、以下の一般構造を有するアミノ酸である。一実施形態では、R13はCOOHであり、B鎖のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のα炭素カルボキシ基に代えてアミドCONH2を有する。一実施形態では、X、X12、X13、J、Zのうちの1つまたは2つ以上は、以下の式Iの一般構造を有するジペプチドである。一実施形態では、X、X12、X13、J、Zのうちの2つは、式Iの一般構造を有するジペプチドを含む。一実施形態によれば、X、X12、X13、J、Zのうちの少なくとも1つは、以下の式Iの一般構造を有するジペプチドである。一実施形態では、X、X12、X13、J、Zのうちの1つだけが、式Iの一般構造を有するジペプチドを含む。すなわち、ジペプチドプロドラッグ要素1つだけがインスリンペプチドに結合する。さらに、ジペプチドプロドラッグ要素がA鎖またはB鎖のN末端に結合すなわち、JまたはZのいずれかがジペプチドを有するし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つがH以外であり、一実施形態では、R1およびR2がともにH以外である。一実施形態では、JおよびZは、ともにHであり、X12はOHであり、X13は、HまたはOHであり、XはNHR10であって、R10は、式Iの一般構造を有するジペプチドである。別の実施形態では、A鎖は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3-R13配列番号3を有し、B鎖配列は、X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14の配列を有し、mは1であり、X12はOHであり、X13は、HまたはOHであり、XはNHR10であって、R10は、一般式Iの構造を有するジペプチドであり、R13はCOOHであり、B鎖のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のα炭素カルボキシ基に代えてアミドCONH2を有し、残りの記号についてはすぐ上で定義したとおりである。一実施形態では、X、X12、X13、J、Zに存在するジペプチドは、以下の式Iの一般構造を有するジペプチドである。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともにHではない。W1がNである場合、生理的条件下で、窒素原子がHに結合するのは当業者には自明であろう。一実施形態では、JまたはZが式Iのジペプチドを有し、かつ、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともに水素ではない。一実施形態では、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択される、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C1~C4アルキルNH2、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、R8は、Hである。もうひとつの実施形態によれば、mは1であり、R8はHであり、R3はC1~C6アルキルであり、R4は、H、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C0~C4アルキルC6アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。一実施形態では、mは1であり、R8はHであり、R3はC1~C6アルキルであり、R4は、H、C1~C4アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。別の実施形態では、X9はフェニルアラニンであり、単一のジペプチド伸長部が、A鎖またはB鎖のN末端に対するアミド結合を介して、インスリンペプチドに結合している。別の実施形態では、インスリンペプチドは、A鎖の19番目に4アミノフェニルアラニン置換を有し、単一のジペプチド伸長部が、4アミノフェニルアラニンの芳香族アミンで形成されたアミド結合を介して、インスリンペプチドに結合している。一実施形態では、本明細書に開示のインスリン類縁体は、A鎖および/またはB鎖のC末端のカルボキシレートに代えて、C末端のアミドまたはエステルを有する。一実施形態によれば、インスリン類縁体がインスリン受容体またはIGF-1受容体と相互作用する能力に干渉する大きなポリマーを含むように、式Iのジペプチドをさらに修飾する。その後、ジペプチドを切断すると、ジペプチド複合体からインスリン類縁体が放出され、この放出されたインスリン類縁体は完全に活性がある。一実施形態によれば、Jは、式Iのジペプチドを有し、結合したインスリン類縁体がインスリン受容体またはIGF-1受容体と相互作用する能力に干渉する大きなポリマーを含むように、式Iのジペプチドをさらに修飾する。一実施形態によれば、X、X12、X13、J、Zのうちの1つは、式Iの一般構造を有するジペプチドを含む。ここで、式Iのジペプチドは、PEG化、アルキル化またはアシル化される。一実施形態では、J、ZまたはXのいずれかが、アシル化またはPEG化された式Iのジペプチドを有し、一実施形態では、Jは、アシル化またはPEG化されが式Iのジペプチドを有する。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、A鎖またはB鎖のN末端のアミド結合を介して、インスリンペプチドに共有結合するか、あるいは、末端以外のアミノ酸のアミン保持側鎖に共有結合し、ジペプチドは、当該ジペプチドに結合したデポーポリマーをさらに有する。一実施形態では、インスリンペプチドの天然のアミノ酸を、式Iのジペプチドとの間でアミド結合を形成するのに適したアミノ酸に置換する。一実施形態では、デポー保持ジペプチドは、A14、A19、B16、B28、B29から選択される位置で結合する。一実施形態では、2つまたは3つ以上のデポーポリマーが、単一のジペプチド要素に結合している。デポーポリマーは、生体適合性かつ、ジペプチドの共有結合によって修飾されるインスリンペプチドが、患者への投与時に注射部位でつなぎとめられるおよび/またはその対応する受容体と相互作用できないだけの十分な大きさを持つように選択される。その後、ジペプチドが切断されると、意図した標的と相互作用させるためのインスリンペプチドが放出される。一実施形態によれば、デポーポリマーは、当業者に知られた生体適合性ポリマーから選択される。デポーポリマーは一般に、大きさが約20,000~約120,000ダルトンの範囲である。一実施形態では、デポーポリマーは、大きさが約40,000~約100,000から選択される範囲または約40,000~約80,000ダルトンから選択される範囲である。一実施形態では、デポーポリマーは、大きさが、約40,000、約50,000、約60,000、約70,000または約80,000ダルトンである。好適なデポーポリマーとして、デキストラン、ポリラクチド、ポリグリコライド、カプロラクトン系ポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリエステル、ポリブチレンテレフタレート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、コハク酸塩、ポリリンゴ酸、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、これらのコポリマー、ターポリマー、混合物ならびに、生分解性ポリマーおよびそのコポリマーカプロラクトン系ポリマー、ポリカプロラクトンならびに、ポリブチレンテレフタレートを含むコポリマーなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、デポーポリマーは、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸のコポリマーからなる群から選択され、具体的な一実施形態では、デポーポリマーは、ポリエチレングリコールである。一実施形態では、デポーポリマーは、ポリエチレングリコールであり、ジペプチド要素に結合したデポーポリマー単数または複数の合計分子量は、約40,000~約80,000ダルトンである。一実施形態によれば、式Iのジペプチド要素が、ポリエチレンオキシド、アルキルまたはアシル基をさらに有する。一実施形態では、1つまたは2つ以上のポリエチレンオキシド鎖が、式Iのジペプチドに結合し、ポリエチレンオキシド鎖の合計分子量は約20,000~約80,000ダルトンまたは40,000~80,000ダルトンまたは40,000~60,000ダルトンの範囲である。一実施形態では、ポリエチレンオキシドが、ポリエチレングリコールである。一実施形態では、分子量が約40,000ダルトンまたは約20,000ダルトンの少なくとも1つのポリエチレングリコール鎖を、直接あるいはリンカー/スペーサーを介して間接的に、式のジペプチドに結合する。もうひとつの実施形態では、血清アルブミンを結合し、投与時にインスリン類縁体を不活性化するために、式Iのジペプチドを十分な大きさのアシル基でアシル化する。アシル基は、直鎖状であっても分岐状であってもよく、一実施形態では、C16~C30脂肪酸である。たとえば、アシル基は、C16脂肪酸、C18脂肪酸、C20脂肪酸、C22脂肪酸、C24脂肪酸、C26脂肪酸、C28脂肪酸またはC30脂肪酸のいずれであってもよい。一実施形態では、アシル基は、C16~C20脂肪酸であり、たとえば、C18脂肪酸またはC20脂肪酸である。一実施形態によれば、A鎖配列とB鎖配列とを有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供される。A鎖は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3-R13配列番号3を有し、B鎖配列は、X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14の配列を有する。ここで、X14は、J要素をX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8-R14配列番号14配列につなぐN末端のアミン、X9VNQ配列番号21、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される。X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、ここで、Uは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Oは、アミド結合を介して結合する、N-アルキル化されたアミノ酸であり、X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、mは、0~3から選択される整数であり、X12は、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]X8は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、mは、0~3から選択される整数であり、X13は、H、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]X9は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択され、R13およびR14は独立に、COOHまたはCONH2である。一実施形態では、X7およびX8はともにチロシンであり、R13はCOOHであり、B鎖のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のα炭素カルボキシ基に代えてアミドCONH2を有する。一実施形態によれば、配列Z-GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3または、天然インスリンのA鎖配列に対してA5、A8、A9、A10、A14、A15、A17、A18の位置から選択される位置での1~3個のアミノ酸修飾が配列番号3とは異なる配列を有する、その類縁体を有する化合物が提供される。この実施形態では、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、式中、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10およびZは独立に、Hであるか、構造U-Oを有するジペプチドであり、ここで、Uは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Oは、N-アルキル化されたアミノ酸であり、Oはアミド結合の形成によって配列番号3のペプチドに結合する。ただし、R10およびZは同一ではなく、U、OまたはU-Oが結合する配列番号3のアミノ酸は、コードされていないアミノ酸である。一実施形態では、PBS中にて生理的条件下で、配列番号3からのジペプチドの化学反応による切断が、約1時間から約720時間以内に少なくとも約90完了する。もうひとつの実施形態では、配列番号3からのU-Oの化学反応による切断の半減期t1/2は、PBS中にて生理的条件下で少なくとも約1時間から約1週間である。一実施形態における化合物は、分子間ジスルフィド結合によるか、組換え単鎖ポリペプチドとして、配列番号3のA鎖に結合したインスリンのB鎖をさらに有する。ジペプチド要素の置換基とジペプチドプロドラッグ要素の結合部位の選択は、インスリンペプチドからのジペプチドプロドラッグ要素の化学反応による切断速度に影響する場合がある。一実施形態では、A鎖配列とB鎖配列とを有するインスリンプロドラッグが提供される。A鎖は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3を有し、B鎖配列は、X14-X4LCGX5X6LVEALYLVCGERGFF配列番号4の配列を有する。ここで、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X14は、結合、X9VNQ配列番号21、VNQ、NQ、Qからなる群から選択され、X9は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択され、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の構造を有し、配列番号3または配列番号4のペプチドのN末端のアミノ酸のαアミノ基に結合するが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともに水素ではない。この実施形態では、PBS中にて生理的条件下でt1/2が約1時間である化合物が提供される。式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはアリールであるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p-式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、アミンである。他の実施形態では、N末端で結合し、t1/2がたとえば約1時間であるプロドラッグ要素を有するプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NH2であり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。あるいは、GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3のA鎖配列と、X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14のB鎖配列とを有するインスリンプロドラッグが提供され、ジペプチドプロドラッグ要素は、配列番号3または配列番号14のペプチドのN末端のアミノ酸のαアミノ基に結合し、PBS中にて生理的条件下で、t1/2が約6~約24時間である。一実施形態では、このような化合物は、式Iのプロドラッグ要素を有し、式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p-式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R5はアミンであるが、ただし、R1およびR2は、ともに水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの一方が水素である。別の実施形態では、GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3のA鎖配列と、X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14のB鎖配列とを有するインスリンプロドラッグが提供される。ジペプチドプロドラッグ要素は、配列番号3または配列番号14のペプチドのN末端のアミノ酸のαアミノ基に結合し、PBS中にて生理的条件下で、t1/2が約72~約168時間である。一実施形態では、このような化合物は、式Iのプロドラッグ要素を有し、式中、R1は、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R2は、Hであり、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、アミンまたはN-置換アミンまたはヒドロキシルであるが、ただし、R1がアルキルまたはアリールである場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4~11員環の複素環を形成する。一実施形態では、インスリンのA鎖ペプチドまたはB鎖ペプチドのN末端のαアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2がたとえば、約12~約72時間であり、一実施形態では、約12~約48時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R5は、NH2であり、R7は、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2はともに水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも一方は水素である。一実施形態では、インスリンのA鎖ペプチドまたはB鎖ペプチドのN末端のアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2がたとえば、約12~約72時間であり、一実施形態では、約12~約48時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4は、水素およびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R5は、NH2である。ただし、R1およびR2は、ともに水素ではない。他の実施形態では、インスリンのA鎖ペプチドまたはB鎖ペプチドのN末端のアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2がたとえば、約12~約72時間であり、一実施形態では、約12~約48時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択され、R3は、C1~C6アルキルであり、R4は、水素であり、R5は、NH2である。ただし、R1およびR2は、ともに水素ではない。一実施形態では、インスリンのA鎖ペプチドまたはB鎖ペプチドのN末端のアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2がたとえば、約12~約72時間であり、一実施形態では、約12~約48時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、CH2p式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C8アルキルであり、R4は、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7であり、R5は、NH2であり、R7は、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルOHからなる群から選択される。ただし、R1およびR2は、ともに水素ではない。また、インスリンのA鎖ペプチドまたはB鎖ペプチドのN末端のαアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2がたとえば、約72~約168時間であるプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の構造を有する。式中、R1は、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。ただし、R1がアルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7である場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4~11員環の複素環を形成する。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、インスリンペプチドの末端以外のアミノ酸の側鎖のアミンに結合する。この実施形態では、t1/2がたとえば約1時間であるプロドラッグは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C8アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p-式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NH2であり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。さらに、t1/2がたとえば約6~約24時間であり、末端以外のアミノ酸の側鎖に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p-式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であり、R5はNHR6であり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2はともに水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも一方は水素である。また、t1/2がたとえば約72~約168時間であり、インスリンペプチドの末端以外のアミノ酸の側鎖に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の構造を有する。式中、R1は、水素、C1~C18アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2がともに独立にアルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7である場合、R1またはR2のいずれかがCH2pを介してR5に結合する式中、pは2~9である。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、インスリンペプチドの末端以外のアミノ酸の側鎖のアミンに結合し、末端以外のアミノ酸は、以下の式IVの構造を有する。式中、nは、1~4から選択される整数である。一実施形態では、nは3または4であり、一実施形態では、末端以外のアミノ酸はリジンである。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、インスリンペプチドのB鎖の28番目または29番目にあるアミノ酸の側鎖の第1級アミンに結合する。一実施形態では、A鎖配列とB鎖配列とを有するインスリンプロドラッグが提供される。A鎖は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3を有し、B鎖配列は、X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14の配列を有する。ここで、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。]式中、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p-式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であり、R5はNHR6であり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択され、X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X12は、OH、NH2、NHR11、OCH3からなる群から選択され、R11は、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。]X8は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X13は、H、OH、NH2、NHR12、OCH3からなる群から選択され、R12は、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。]X14は、水素N末端のアミンを形成、X9VNQ配列番号21、VNQ、NQ、Qからなる群から選択され、X9は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択されるが、ただし、R10、R11およびR12のうちの1つだけは、以下の一般構造を有するジペプチドである。ジペプチドプロドラッグ要素が芳香族アミノ酸のアリール基のアミノ置換基に結合する一実施形態によれば、所望の活性化時間を有するプロドラッグ調製物が提供される。たとえば、以下の式IIIの構造をを有し式中、mは、0~3の整数である、PBS中にて生理的条件下で、t1/2が約1時間であるインスリンプロドラッグが提供される。インスリンプロドラッグが式IIIの構造を有し、このような半減期を有する一実施形態では、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはアリールであり、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択され、R5は、アミンまたはヒドロキシルである。一実施形態では、mは1である。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、インスリンペプチドの芳香族アミノ酸のアリール基に存在するアミンを介してインスリンペプチドに結合し、t1/2がたとえば約1時間であるプロドラッグは、以下のジペプチド構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、C1~C18アルキルまたはC0~C4アルキルC6~C10アリールR7であり、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~12員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R5は、NH2またはOHであり、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。もうひとつの実施形態では、式IIIの構造を有し式中、mは、0~3の整数である、PBS中にて生理的条件下で、t1/2が約6~約24時間であるインスリンプロドラッグが提供される。インスリンプロドラッグが式IIIの構造を有し、このような半減期を有する一実施形態では、R1およびR2は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、-CH2p-式中、pは2~9であるを介して結合し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、アリールからなる群から選択され、R5は、アミンまたはN-置換アミンである。一実施形態では、mは1である。一実施形態では、芳香族アミノ酸のアリール基に存在するアミンを介して結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2がたとえば約6~約24時間であるプロドラッグが提供され、ジペプチドは、以下の構造を有する。式中、R1は、水素、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4およびR8は独立に、水素、C1~C18アルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択され、R5はNHR6であり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。もうひとつの実施形態では、式IIIの構造を有し式中、mは、0~3の整数である、PBS中にて生理的条件下で、t1/2が約72~約168時間であるインスリンプロドラッグが提供される。インスリンプロドラッグが式IIIの構造を有し、このような半減期を有する一実施形態では、R1およびR2は独立に、水素、C1~C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4およびR8は、各々水素であり、R5は、アミン、N-置換アミン、ヒドロキシルからなる群から選択される。一実施形態では、mは1である。一実施形態では、芳香族アミノ酸を介して結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、t1/2がたとえば約72~約168時間であるプロドラッグが提供される。ジペプチドは、以下の構造を有する。式中、R1は、水素、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4~11員環の複素環を形成し、R3は、C1~C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4~6員環の複素環を形成し、R4は、水素であるか、あるいは、R3との間で4~6員環の複素環を形成し、R8は、水素であり、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、HまたはC1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体は、GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3-R13配列番号3のA鎖配列と、X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14のB鎖配列とを有する。ここで、X1は、スレオニン、ヒスチジン、アルギニン、リジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、チロシンであり、X8は、チロシンまたはフェニルアラニンである。X9は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択され、X10は、アスパラギン酸-リジンジペプチド、リジン-プロリンジペプチドまたはプロリン-リジンジペプチドであり、X11は、スレオニン、アラニンまたはスレオニン-アルギニン-アルギニントリペプチドであり、さらに、B鎖は、1~4個のアミノ酸からなるカルボキシ末端伸長部を有し、前記カルボキシ末端伸長部は、以下の構造のアミノ酸を有する。式中、mは、0~3の整数であり、nは、1~4の整数であり、R12は、以下の一般構造を有するジペプチドである。R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択され、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C1~C4アルキルNH2、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択され、R13は、COOHまたはCONH2である。一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3-R13配列番号3を含むA鎖配列と、J-X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14またはJ-X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTX10X11-R14配列番号5の配列を含むB鎖配列と、を有し、ここで、JはHN末端のアミンを形成または以下の一般構造を有するジペプチドであり、X14は、J要素を配列番号14につなぐ結合であるか、あるいは、X14は、J要素を配列番号14につなぐFVNQ配列番号11、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1~4個のアミノ酸からなる配列を示し、X1は、スレオニン、ヒスチジン、アルギニン、リジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X12は、OH、OCH3、NH2、NHR11からなる群から選択され、R11は、以下の一般構造を有するジペプチドである。]X8は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X13は、H、OH、OCH3、NH2、NHR12からなる群から選択され、R12は、以下の一般構造を有するジペプチドである。]X9は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択され、X10は、アスパラギン酸-リジンジペプチド、リジン-プロリンジペプチドまたはプロリン-リジンジペプチドであり、X11は、スレオニン、アラニンまたはスレオニン-アルギニン-アルギニントリペプチドであり、式中、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択され、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C1~C4アルキルNH2、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、R13およびR14は独立に、COOHまたはCONH2であるが、ただし、X12、X13またはJのうちの1つだけが、以下の一般構造を有するジペプチドである。すなわち、ジペプチドプロドラッグ要素の1つのペプチドだけが、インスリンペプチドに結合する。一実施形態では、Jは、以下の一般構造を有するジペプチドである。XおよびX12は、各々OHであり、X13はHであり、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともにH以外である。別の実施形態では、X12はNHR11であり、JおよびX13は、各々Hであり、XはOHである。別の実施形態では、X13はNHR12であり、XおよびX12は、各々OHであり、JはHである。一実施形態では、B鎖は、配列J-X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTPKT配列番号15またはJ-X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTKPT配列番号16を有し、ここで、J、X4、X5、X6、X7、X8、X9は、すぐ上で定義したとおりである。別の実施形態では、R3はC1~C6アルキルであり、R4は、H、C1~C4アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。別の実施形態では、X4はヒスチジンであり、X5はセリンであり、X6はヒスチジンである。もうひとつの実施形態では、Z-GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3のA鎖配列と、X4LCGX5X6LVEALYLVCGERGFF配列番号4の配列を含むB鎖配列と、を有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供される。ここで、Zは、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドであるX1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、以下の一般構造を有するジペプチドである。]X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンからなる群から選択され、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、式中、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択されるが、ただし、XがOHである場合、XおよびZはともにジペプチドではなく、ZはHではない。一実施形態では、Zが以下の一般構造を有するジペプチドであり、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つがH以外である。一実施形態では、A鎖は、Z-GIVEQCCX1SICSLYQLENYCX3配列番号17の配列を有し、B鎖配列は、配列X9VNQX4LCGX5X6LVEALYLVCGERGFFYTPKT配列番号12またはX9VNQX4LCGX5X6LVEALYLVCGERGFFYTKPT配列番号13を有する。別の実施形態では、GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3を有するA鎖配列と、配列X9VNQX4LCGX5X6LVEALYLVCGERGFFYTPKT配列番号12またはX9VNQX4LCGX5X6LVEALYLVCGERGFFYTKPT配列番号13を有するB鎖配列と、を有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供され、ここで、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、Uは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Oは、N-アルキル化されたアミノ酸であり、X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X9は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択される。一実施形態では、U-Oは、以下の一般構造のジペプチドを示す。式中、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C1~C4アルキルNH2、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。別の実施形態では、X7はチロシンであり、X8はフェニルアラニンであり、X9はフェニルアラニンであり、さらに別の実施形態では、X4はヒスチジンであり、X5はセリンであり、X6はヒスチジンである。別の実施形態では、U-Oは、以下の一般構造のジペプチドを示す。式中、R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。もうひとつの実施形態では、Z-GIVEQCCTSICSLYQLENX2CX3-R13配列番号18のA鎖配列と、X4LCGSHLVEALYLVCGERGFF-R14配列番号19の配列を含むB鎖配列と、を有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供される。ここで、Zは、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するアミド結合ジペプチドであり、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OHおよびNHR10からなる群から選択され、R10は、以下の一般構造を有するジペプチドである。]X3は、セリン、アスパラギンまたはグリシンであり、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、R13およびR14は独立に、COOHまたはCONH2であるが、ただし、ZがHである場合、XはOHではなく、XがOHである場合、ZはHではない。一実施形態では、R13はCOOHであり、R14はCONH2である。別の実施形態では、X2は、以下の式IIIの一般構造を有するアミノ酸であり、ZはHであり、X3はセリンであり、X4はヒスチジンであり、R13はCOOHであり、R14はCONH2である。さらに別の実施形態では、R1は、HおよびC1~C4アルキルからなる群から選択され、R2は、H、C1~C6アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R2およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R3は、C1~C6アルキルであり、R4は、HおよびC1~C4アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。別の実施形態では、R3はCH3であり、R4はHであり、R5はNH2であり、あるいは、R5はNH2であり、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。一実施形態によれば、インスリンプロドラッグ類縁体のB鎖は、配列FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT-R14配列番号8、FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT-R14配列番号9またはFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKTRR-R14配列番号10を有し、ここで、R14はCOOHまたはCONH2であり、一実施形態では、R14はCONH2である。一実施形態では、配列Z-GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3のポリペプチドを有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供され、Zは、以下の一般構造を有するジペプチドである。X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C1~C4アルキルNH2、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。一実施形態では、X1はスレオニンであり、X3はアスパラギンまたはグリシンであり、別の実施形態では、R3はC1~C6アルキルであり、R4は、H、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C0~C4アルキルC6アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成するが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2はともにH以外である。一実施形態では、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3のポリペプチドを有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供され、ここで、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。一実施形態では、すぐ上で定義したようなGIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3のA鎖が、ジスルフィド結合によって、あるいは単鎖ポリペプチドとして、配列X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14を有するB鎖に結合し、ここで、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、チロシンであり、X8はフェニルアラニンである。別の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、式Iの構造を有し、式中、R1、R2、R4は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルNH2、C1~C18アルキルSH、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、H、C1~C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、水素、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C0~C4アルキルCONH2、C0~C4アルキルCOOH、C0~C4アルキルNH2、C0~C4アルキルOH、ハロからなる群から選択される。別の実施形態では、R3は、C1~C6アルキルであり、R4は、HおよびC1~C4アルキルからなる群から選択され、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。一実施形態では、X1はスレオニンであり、X3はアスパラギンまたはグリシンである。一実施形態では、R1は、HおよびC1~C6アルキルからなる群から選択され、R2は、H、C1~C6アルキル、C1~C4アルキルCONH2、CH2OH、C1~C4アルキルNH2、C3~C6シクロアルキル、CH2C6アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R2およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R3は、C1~C6アルキルであり、R4は、H、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7からなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。一実施形態によれば、ヒトインスリンB鎖のカルボキシ末端またはその機能的類縁体が、ヒトインスリンのA鎖またはその機能的類縁体のN末端に共有結合する、単鎖インスリンプロドラッグ類縁体が提供され、さらに、以下の一般構造を有するジペプチドプロドラッグ部分が、ペプチドのN末端あるいは、アミノ酸の側鎖で、アミド結合を介して共有結合するたとえば、それぞれの天然インスリンのA鎖またはB鎖のA19、B16またはB25に対応する位置を含む。一実施形態によれば、単鎖インスリン類縁体は、式B-P-Aの化合物を含み、ここで、BはヒトインスリンのB鎖あるいは、本明細書に開示したようなB鎖の機能的またはプロドラッグ類縁体のうちの1つであり、Aは、ヒトインスリンのA鎖あるいは、本明細書に開示したようなA鎖の機能的またはプロドラッグ類縁体のうちの1つであり、Pは、A鎖をB鎖に共有結合でつなげるペプチドリンカーを含むリンカーである。一実施形態では、リンカーは、約5~約18個または約10~約14個または約4~約8個または約6個のアミノ酸からなるペプチドリンカーである。一実施形態では、B鎖は、4~12個または4~8個のアミノ酸からなるペプチドリンカーを介してA鎖に結合する。一実施形態では、単鎖類縁体のペプチドリンカーは、GYGSSSRRAPQT;配列番号23、GYGSSSRR配列番号66、GYGSSSOR配列番号69、GYGSSSX7X8配列番号71またはGAGSSSRRAPQT配列番号70からなる群から選択されるか、あるいは、1~3個のアミノ酸置換または1~2個のアミノ酸置換が配列番号89、90または79とは異なる配列であり、ここで、X7およびX8は独立に、オルニチン、アルギニンまたはリジンである。任意に、単鎖類縁体の橋渡し部分は、ジペプチド要素用の結合部位としても機能でき、一実施形態では、橋渡し部分は、アミド結合を介して本発明のジペプチド要素を結合するのに適した側鎖基を有するアミノ酸を有するペプチドリンカーである。一実施形態では、式B-P-Aの単鎖インスリンプロドラッグ類縁体は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3を有するA鎖と、J-X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14の配列を含むB鎖配列とを有し、ここで、Jは、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。ここで、X14は、結合であるか、あるいは、FVNQ配列番号11、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1~4個のアミノ酸からなる配列であり、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。]X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X12は、OH、OCH3、NHR11からなる群から選択され、R11は、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。]X8は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X13は、H、OH、OCH3、NHR12からなる群から選択され、R12は、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。]式中、R1は、HおよびC1~C8アルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、CH2C5~C9ヘテロアリールからなる群から選択され、R3は、C1~C8アルキル、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C1~C4アルキルNH2、C3~C6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R5は、NHR6またはOHであり、R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択されるが、ただし、Z、J、R10、R11またはR12のうちの1つだけが、以下の一般構造を有するジペプチドである。すなわち、ジペプチドプロドラッグ要素のうちの1つだけが、インスリンペプチドに結合する。一実施形態では、Jは、以下の一般構造を有するジペプチドである。XおよびX12は各々OHであり、X13はHであるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともにH以外である。別の実施形態では、X12は、式Iのジペプチドを有し、JおよびX13は各々Hであり、XはOHである。もうひとつの実施形態では、X13は、式Iのジペプチドを有し、XおよびX12は各々OHであり、JはHである。もうひとつの実施形態では、Xは、式Iのジペプチドを有し、JおよびX13は各々Hであり、X12はOHである。一実施形態では、B鎖は、配列J-X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTPKT配列番号15またはJ-X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTKPT配列番号16を有し、J、X4、X5、X6、X7、X8、X9は、すぐ上で定義したとおりである。別の実施形態では、R3はC1~C6アルキルであり、R4は、H、C1~C4アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。もうひとつの実施形態では、X4はヒスチジンであり、X5はセリンであり、X6はヒスチジンである。一実施形態では、単鎖インスリン類縁体は、式B-P-Aの化合物を有し、ここで、Bは、X4LCGX5X6LVEALYLVCGERGFF配列番号4の配列を有するB鎖配列またはその機能的類縁体であり、Aは、GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3の配列を有するA鎖配列またはその機能的類縁体であり、Pは、たとえば、8~12個のアミノ酸からなるリンカーなどのリンカーであり、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、X3は、アスパラギンまたはグリシンであり、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択される。Pは、A鎖のアミノ末端をB鎖のカルボキシ末端に共有結合的につなぐペプチドリンカーなどのリンカーであり。別の実施形態では、単鎖インスリン類縁体は、式A-P-Bの化合物を有し、ここで、Aは、ヒトインスリンのA鎖またはその機能的類縁体であり、Bは、ヒトインスリンのB鎖またはその機能的類縁体であり、Pは、B鎖のアミノ末端をA鎖のカルボキシ末端に共有結合的につなぐペプチドリンカーなどのリンカーである。一実施形態では、ペプチドリンカーは、4~8個のアミノ酸を有する。一実施形態によれば、ペプチドリンカーは、長さがアミノ酸5~18個であり、Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Lys-Arg配列番号22、Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala-Pro-Gln-Thr配列番号23、Arg-Arg-Gly-Pro-Gly-Gly-Gly配列番号32、Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Lys-Arg配列番号24、Arg-Arg-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly配列番号25、Gly-Gly-Ala-Pro-Gly-Asp-Val-Lys-Arg配列番号26、Arg-Arg-Ala-Pro-Gly-Asp-Val-Gly-Gly配列番号27、Gly-Gly-Tyr-Pro-Gly-Asp-Val-Lys-Arg配列番号28、Arg-Arg-Tyr-Pro-Gly-Asp-Val-Gly-Gly配列番号29、Gly-Gly-His-Pro-Gly-Asp-Val-Lys-Arg配列番号30、Arg-Arg-His-Pro-Gly-Asp-Val-Gly-Gly配列番号31からなる群から選択される配列を有する。一実施形態では、ペプチドリンカーは、長さがアミノ酸7~12個であり、配列Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Lys-Arg配列番号22またはGly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala-Pro-Gln-Thr配列番号23を有する。別の実施形態では、ペプチドリンカーは、AGRGSGK配列番号35、AGLGSGK配列番号36、AGMGSGK配列番号37、ASWGSGK配列番号38、TGLGSGQ配列番号39、TGLGRGK配列番号40、TGLGSGK配列番号41、HGLYSGK配列番号42、KGLGSGQ配列番号43、VGLMSGK配列番号44、VGLSSGQ配列番号45、VGLYSGK配列番号46、VGLSSGK配列番号47、VGMSSGK配列番号48、VWSSSGK配列番号49、VGSSSGK配列番号50、VGMSSGK配列番号51、TGLGSGR配列番号52、TGLGKGQ配列番号53、KGLSSGQ配列番号54、VKLSSGQ配列番号55、VGLKSGQ配列番号56、TGLGKGQ配列番号57SRVSRRSR配列番号65、GYGSSSRRAPQT配列番号23、VGLSKGQ配列番号58からなる群から選択される配列を有する。一実施形態では、リンカーは、GSSSRRAP配列番号67またはSRVSRRSR配列番号65を有する。一実施形態では、単鎖インスリン類縁体は、アミノ酸配列Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr-Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Xaa-Cys-Asn配列番号33またはPhe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg-Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Xaa-Cys-Asn配列番号34を有し、Xaaは、以下の一般構造を有するアミノ酸である。本明細書に開示のインスリンペプチドは、リンカーを介して結合した少なくとも2つ、3つまたは4つ以上のペプチドを含むダイマー、トリマーまたはさらに高次のマルチマーの一部であってもよく、ここで、少なくとも一方または両方のペプチドが、インスリンペプチドに結合したジペプチドプロドラッグ要素を有する。ダイマーは、ホモダイマーであってもヘテロダイマーであってもよく、本明細書に開示するような天然インスリン、天然のIGF-1、天然のIGF-IIおよびインスリン類縁体ペプチドからなる群から選択されるペプチドを有する。一実施形態では、リンカーは、二官能性チオールクロスリンカーおよび二官能性アミンクロスリンカーからなる群から選択される。特定の実施形態では、リンカーは、PEG、たとえば、5kDaのPEG、20kDaのPEGである。いくつかの実施形態では、リンカーは、ジスルフィド結合である。たとえば、ダイマーの各モノマーは、Cys残基たとえば、末端または末端以外のCysなどを含むものであってもよく、各Cys残基の硫黄原子は、ジスルフィド結合の形成に関与する。ダイマーの各モノマーは、A鎖およびB鎖のヘテロダイマーを示す。A鎖およびB鎖は、ジスルフィド結合を介して結合するか、単鎖ペプチドとして調製される。本発明のいくつかの態様では、末端のアミノ酸N末端またはC末端など、末端以外のアミノ酸あるいは、少なくとも1つのモノマーの末端のアミノ酸と少なくとも1つの他のモノマーの末端以外のアミノ酸とを介して、モノマー同士が結合する。具体的な態様では、モノマーは、N末端のアミノ酸を介して結合しない。いくつかの態様では、マルチマーのモノマーは、各モノマーのC末端のアミノ酸同士が結合する、尾と尾の向きで互いに結合している。結合体部分は、ダイマー、トリマーまたはさらに高次のマルチマーをはじめとして、本明細書に記載のどのインスリンペプチドと共有結合していてもよい。生理的pHでの水溶液に対するペプチドの溶解性を改善しつつ、腎臓によるペプチドの排出を防止してペプチドが有効な時間を長くするために、本明細書に開示のプロドラッグをさらに修飾してもよい。ペプチドは、血漿タンパク質と比較すると分子の大きさが比較的小さいため、容易に排出される。ペプチドの分子量を40kDaよりも大きくすると、腎臓の閾値を超え、血漿中にとどまる時間が有意に長くなる。よって、一実施形態では、共有結合した親水体を含むようにペプチドプロドラッグをさらに修飾する。一実施形態では、親水体は、血漿タンパク質ポリエチレンオキシド鎖または免疫グロブリンのFc部分である。よって、一実施形態では、アミノ酸の側鎖に共有結合した1つまたは2つ以上の親水基を含むように、本明細書に開示のプロドラッグをさらに修飾する。一実施形態によれば、親水体を、B鎖のN末端のアミノ酸またはB鎖のカルボキシ末端たとえば、配列番号9/配列番号13の28番目または配列番号8/配列番号12の29番目の位置などに位置するリジンアミノ酸の側鎖のいずれかに結合することで、本明細書に開示のインスリンプロドラッグをさらに修飾する。一実施形態では、親水体をペプチドリンカーの側鎖に結合することでペプチドリンカーのアミノ酸のうちの1つが修飾された単鎖インスリンプロドラッグ類縁体が提供される。一実施形態では、修飾されたアミノ酸は、システイン、リジンまたはアセチルフェニルアラニンである。一実施形態では、ペプチドリンカーは、TGLGSGQ配列番号39、VGLSSGQ配列番号45、VGLSSGK配列番号47、TGLGSGR配列番号52、TGLGKGQ配列番号53、KGLSSGQ配列番号54、VKLSSGQ配列番号55、VGLKSGQ配列番号56、TGLGKGQ配列番号57、VGLSKGQ配列番号58からなる群から選択され、親水体たとえば、ポリエチレングリコールは、ペプチドリンカーのリジン側鎖に結合する。もうひとつの実施形態では、インスリンプロドラッグのB鎖のカルボキシ末端に、修飾されたアミノ酸を付加して、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体をさらに修飾する。この場合、C末端に付加されるアミノ酸は、このアミノ酸に結合する親水体を有するように修飾される。一実施形態では、C末端に付加されるアミノ酸は、修飾されたシステイン、リジンまたはアセチルフェニルアラニンである。一実施形態では、親水体は、血漿タンパク質、ポリエチレンオキシド鎖、免疫グロブリンのFc部分からなる群から選択される。一実施形態では、親水基はポリエチレンオキシド鎖であり、一実施形態では、2つまたは3つ以上のポリエチレンオキシド鎖が、インスリンプロドラッグ類縁体の2つまたは3つ以上のアミノ酸側鎖に共有結合する。一実施形態によれば、親水体は、A9、A14、A15、B22、B28、B29、B鎖のC末端またはN末端からなる群から選択される位置で、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体のアミノ酸の側鎖に共有結合する。複数のポリエチレンオキシド鎖を有するインスリンプロドラッグ類縁体の場合、ポリエチレンオキシド鎖は、B鎖のN末端のアミノ酸またはB鎖のカルボキシ末端にあるリジンアミノ酸の側鎖に、あるいは、ペプチドのC末端にアミノ酸を1つ加えることで結合可能であり、ここで、付加されるアミノ酸は、その側鎖に結合したポリエチレンオキシド鎖を有する。一実施形態によれば、ジペプチドプロドラッグ要素を有する、ポリエチレンオキシド鎖または他の親水体が2つのアミノ酸のうちの一方の側鎖に結合している。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、ポリエチレンオキシド鎖がリジンの側鎖のアミンに結合した状態で、リジンを有するD型またはL型の立体配置をとる。親水体の結合ペプチドに親水体を共有結合することで、もうひとつの実施形態では、本明細書に開示のインスリン類縁体の溶解性を高める。親水体は、タンパク質を活性化ポリマー分子と反応させるのに用いられる任意の好適な条件下で、インスリン類縁体に結合可能である。標的化合物たとえば、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α-ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基などの反応性基に、PEG部分たとえば、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α-ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基などの反応性基を介して結合させる、アシル化、還元的アルキル化、マイケル付加、チオールアルキル化または他の化学選択的結合/ライゲーション方法をはじめとして、当分野で知られたどのような手段を用いてもよい。水溶性ポリマーを1つまたは2つ以上のタンパク質に結合するのに使用可能な活性化基として、限定することなく、スルホン、マレイミド、スルフヒドリル、チオール、トリフレート、トレシレート、アジリジン、オキシラン、5-ピリジルがあげられる。還元的アルキル化によってペプチドに結合する場合、重合度を制御できるように、選択するポリマーは、単一の反応性アルデヒドを有するものでなければならない。たとえば、KinstleretalAdvDrugDeliveryRev54477485;RobertsetalAdvDrugDeliveryRev54459476;ZalipskyetalAdvDrugDeliveryRev16157182を参照のこと。好適な親水体として、ポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチル化ポリオールPOGなど、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコース、ポリオキシエチル化グリセロールPOG、ポリオキシアルキレン、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、モノメトキシ-ポリエチレングリコール、モノ-C1~C10アルコキシ-またはアリールオキシ-ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリアセタール、ポリビニルアルコールPVA、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリβ-アミノ酸ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか、ポリn-ビニルピロリドンポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマーPPGおよび他のポリアルキレンオキシド、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、コロン酸または他の多糖ポリマー、Ficollまたはデキストランおよびこれらの混合物があげられる。一実施形態によるポリエチレングリコール鎖などの親水体は、分子量が、約500~約40,000ダルトンの範囲から選択される。一実施形態では、PEGなどの親水体は、分子量が、約500~約5,000ダルトンまたは約1,000~約5,000ダルトンの範囲から選択される。もうひとつの実施形態では、PEGなどの親水体は、分子量が、約10,000~約20,000ダルトンである。さらに他の例示としての実施形態では、PEGなどの親水体は、分子量が約20,000~約40,000ダルトンである。一実施形態では、親水体としてデキストランを使用する。デキストランは、α1~6結合によって優先的に結合するグルコースサブユニットの多糖ポリマーである。デキストランは、たとえば約1kDa~約100kDaあるいは、約5、約10、約15または約20kDaから約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80または約90kDaなど、多くの分子量範囲で入手可能である。直鎖状または分岐状のポリマーが考えられている。得られる結合体の調製物は、基本的に単分散であっても多分散であってもよく、ペプチド1つあたり約0.5個、0.7個、1個、1.2個、1.5個または2個のポリマー部分を有するものであってもよい。一実施形態によれば、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体を、アミノ酸置換によってさらに修飾する。この場合、置換しているアミノ酸は、たとえばポリエチレングリコールなど、親水体との架橋に適した側鎖を有する。一実施形態では、親水体を導入するためあるいは、結合しやすくするために、インスリンプロドラッグ類縁体の親水体が結合する位置にあるアミノ酸は、天然または合成のアミノ酸で置換されるまたはこれがC末端に付加される。たとえば、一実施形態では、A5、A8、A9、A10、A12、A14、A15、A17、A18、B1、B2、B3、B4、B5、B13、B14、B17、B21、B22、B26、B27、B28、B29、B30から選択される位置における天然のアミノ酸を、リジン残基、システイン残基またはアセチルフェニルアラニン残基で置換するまたはリジン残基、システイン残基またはアセチルフェニルアラニン残基をC末端に付加することで、ポリエチレングリコール鎖の共有結合を可能にする。一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体がB鎖のカルボキシ末端に付加された単一のシステイン残基を有するか、インスリンプロドラッグ類縁体が、少なくとも1つのシステイン残基で置換される。この場合のシステイン残基の側鎖は、たとえば、マレイミド、ビニルスルホン、2-ピリジルチオ、ハロアルキル、ハロアシルなどをはじめとするチオール反応性試薬でさらに修飾される。これらのチオール反応性試薬は、カルボキシ基、ケト基、ヒドロキシ基、エーテル基のみならず、ポリエチレングリコール単位などの他の親水体を含むものであってもよい。別の実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体がB鎖のカルボキシ末端に付加された単一のリジン残基を有するか、インスリンプロドラッグ類縁体がリジンで置換され、置換しているリジン残基の側鎖が、ポリエチレングリコールなどの親水体のアルデヒドまたはカルボン酸の活性エステルスクシンイミド、無水物などなどのアミン反応性試薬を用いてさらに修飾される。インスリンプロドラッグ類縁体がポリエチレングリコール鎖を有する実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよい。一実施形態によれば、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が約20,000~約60,000ダルトンの範囲から選択される。複数のポリエチレングリコール鎖をインスリンプロドラッグ類縁体に結合して、溶解性と血液クリアランス特性が最適化されたインスリンプロドラッグ類縁体を提供することが可能である。一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体は、平均分子量が約20,000~約60,000ダルトンの範囲から選択される単一のポリエチレングリコール鎖に結合する。もうひとつの実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体は、2つのポリエチレングリコール鎖に結合し、2つの鎖の合計平均分子量は、約40,000~約80,000ダルトンの範囲から選択される。一実施形態では、平均分子量が20,000または60,000ダルトンである単一のポリエチレングリコール鎖を、インスリンプロドラッグ類縁体に結合する。もうひとつの実施形態では、単一のポリエチレングリコール鎖が、インスリンプロドラッグ類縁体に結合され、その平均分子量は約40,000~約50,000ダルトンの範囲から選択される。一実施形態では、2つのポリエチレングリコール鎖がインスリンプロドラッグ類縁体に結合し、第1および第2のポリエチレングリコール鎖は各々、平均分子量が20,000ダルトンである。もうひとつの実施形態では、2つのポリエチレングリコール鎖がインスリンプロドラッグ類縁体に結合し、第1および第2のポリエチレングリコール鎖は各々、平均分子量が40,000ダルトンである。別の実施形態では、ペプチドに共有結合した2つまたは3つ以上のポリエチレングリコール鎖を有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供される。この場合、ポリエチレングリコール鎖の合計分子量は、約40,000~約60,000ダルトンである。一実施形態では、PEG化されたインスリンプロドラッグ類縁体が、B鎖のN末端および/または配列番号9の28番目または配列番号8の29番目で1つまたは2つ以上のアミノ酸に結合したポリエチレングリコール鎖を有し、PEG鎖単数または複数の合計分子量は、約40,000~約80,000ダルトンである。一実施形態によれば、インスリンペプチドまたはそのプロドラッグ/デポー誘導体を、国際特許出願公開公報WO2009/023270および米国特許出願公開公報US2008/0286808に記載されているような、化学的PEGたとえば、組換えPEGrPEG分子などに類似の伸長した構造を形成できる補助ペプチドに融合する。rPEG分子は、ポリエチレングリコールではない。いくつかの態様におけるrPEG分子は、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニンまたはプロリンのうちの1つまたは2つ以上を有するポリペプチドである。いくつかの態様では、rPEGは、ポリグリシン、ポリセリン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリアラニンまたはポリプロリンなどのホモポリマーである。他の実施形態では、rPEGは、polyGly-Ser、polyGly-Glu、polyGly-Ala、polyGly-Asp、polyGly-Pro、polySer-Gluなど、2つのアミノ酸の繰り返し構造を含む。いくつかの態様では、rPEGは、polyGly-Ser-Gluなど、3つの異なるアミノ酸を含む。具体的な態様では、rPEGは、インスリンペプチドの半減期を長くする。いくつかの態様では、rPEGは、全体として正の電荷または全体として負の電荷を有する。いくつかの態様におけるrPEGには、二次構造が欠けている。一実施形態では、rPEGは、アミノ酸10個以上の長さであり、一実施形態では、アミノ酸約40~約50個の長さである。いくつかの態様における補助ペプチドは、ペプチド結合またはプロテイナーゼ切断部位を介して本発明のペプチドのN末端またはC末端に融合されるか、本発明のペプチドのループに挿入される。いくつかの態様におけるrPEGは、親和性タグを有するか、5kDaよりも大きいPEGに結合する。一実施形態では、rPEGは、本発明のペプチドの流体力学半径を大きくし、血清半減期を延ばし、プロテアーゼ耐性を高めるまたは溶解性を高め、いくつかの態様では、ペプチドの免疫原性を低下させる。一実施形態によれば、インスリンプロドラッグ類縁体の溶解性、安定性および/または薬物動態を改善するために、血漿タンパク質がペプチドのアミノ酸側鎖に共有結合しているインスリンプロドラッグ類縁体が提供される。たとえば、本明細書に提示のインスリンプロドラッグ類縁体に、血清アルブミンを共有結合することが可能である。一実施形態では、B鎖のN末端および/または配列番号9の28番目または配列番号8の29番目に対応するアミノ酸に、血漿タンパク質を共有結合する。一実施形態によれば、インスリンプロドラッグ類縁体の溶解性、安定性および/または薬物動態を改善するために、免疫グロブリン分子のFc部分を表す直鎖状のアミノ酸配列が、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体のアミノ酸側鎖に共有結合している、インスリンプロドラッグ類縁体が提供される。たとえば、免疫グロブリン分子のFc部分を表すアミノ酸配列を、B鎖のN末端あるいは、末端を伸長させたA鎖またはB鎖のC末端に共有結合可能である。たとえば、免疫グロブリン分子のFc部分を表すアミノ酸配列を、B鎖のC末端に共有結合可能であり、一例として、配列番号9の28番目または配列番号8の29番目に対応するアミノ酸への結合があげられる。Fc部分は一般に、IgGから単離されたものであるが、どの免疫グロブリン由来のFcペプチド断片も等しく機能するはずである。本発明の具体的な態様では、インスリンプロドラッグ類縁体のアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールの直接的なアルキル化またはアシル化によって、アルキル基またはアシル基を有するように、インスリンプロドラッグ類縁体を修飾する。一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体を、アミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールによって、直接的にアシル化する。一実施形態では、アシル化は、A9、A14、A15、B22、B28またはB29から選択される位置のうち、1箇所または2箇所以上でなされる。この点に関して、アシル化されたインスリンプロドラッグ類縁体は、配列番号3のA鎖のアミノ酸配列と、配列番号5のB鎖を有するものであってもよいし、あるいは、A9、A14、A15、B22、B28またはB29の位置におけるアミノ酸のうちの少なくとも1つが、側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸で修飾された、配列番号3および/または配列番号5の修飾されたアミノ酸配列を有するものであってもよい。いくつかの具体的な実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体の直接的なアシル化は、B28またはB29の位置におけるアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介してなされる。別の一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体は、1~24個の炭素原子がB28またはB29の位置に存在するLysのε-アミノ基に結合したカルボン酸のアシル基を有する。一実施形態では、ペプチドリンカーのアミノ酸のうちの1つが、ペプチドリンカーのアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールの直接的なアシル化によってアシル基を有するように修飾される、単鎖インスリンプロドラッグ類縁体が提供される。一実施形態によれば、単鎖インスリン類縁体のペプチドリンカーは、AGRGSGK配列番号35、AGLGSGK配列番号36、AGMGSGK配列番号37、ASWGSGK配列番号38、TGLGSGQ配列番号39、TGLGRGK配列番号40、TGLGSGK配列番号41、HGLYSGK配列番号42、KGLGSGQ配列番号43、VGLMSGK配列番号44、VGLSSGQ配列番号45、VGLYSGK配列番号46、VGLSSGK配列番号47、VGMSSGK配列番号48、VWSSSGK配列番号49、VGSSSGK配列番号50、VGMSSGK配列番号51、TGLGSGR配列番号52、TGLGKGQ配列番号53、KGLSSGQ配列番号54、VKLSSGQ配列番号55、VGLKSGQ配列番号56、TGLGKGQ配列番号57、VGLSKGQ配列番号58からなる群から選択され、A鎖、B鎖または橋渡しになるペプチドの少なくとも1つのリジン残基が、アシル化によって化学的に修飾されている。一実施形態では、アシル化する基は、1~5個、10~12個または12~24個の炭素鎖を有する。一実施形態によれば、別の化合物を類縁体のプロドラッグのジペプチド部分に結合するために、本明細書に開示するようなインスリンプロドラッグ類縁体をさらに修飾する。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素を有するアミノ酸の側鎖が、PEG化され、アシル化され、あるいはアルキル化される。一実施形態では、ジペプチドは、1~5個、10~12個または12~24個の炭素鎖を有する基でアシル化される。一実施形態では、ジペプチドは、40~80KDaのポリエチレングリコール鎖でPEG化される。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素がPEG化され、ジペプチドに結合したインスリンペプチドがアシル化される。これには、たとえば、B鎖のC末端のリジンでのアシル化を含む。一実施形態によれば、親水体または補捉巨大分子を、以下の一般構造を有するジペプチドのR2側鎖に共有結合する。式中、R2は、C1~C4アルキルOH、C1~C4アルキルSH、C1~C4アルキルNH2からなる群から選択される。一実施形態では、R2は、C3~C4アルキルNH2である。補捉巨大分子は当業者に知られており、デキストランおよび高分子量のポリエチレングリコールすなわち、80KDa以上があげられる。補捉巨大分子をジペプチド部分に結合することで、ジペプチドのアミド結合の切断動態に基づいて、活性のあるインスリンペプチドがゆっくりと放出される間、プロドラッグがつなぎ止められた状態に保たれる。本開示は、本発明のインスリンプロドラッグ類縁体が、任意に共有結合を介し、任意にリンカーを介して結合体に結合した、他の結合体も包含する。結合については、化学的共有結合、静電相互作用、水素間相互作用、イオン間相互作用、ファンデルワルス相互作用または疎水性の相互作用または親水性の相互作用などの物理的な力によって実施すればよい。ビオチン-アビジン、リガンド/受容体、酵素/基質、核酸/核酸結合タンパク質、脂質/脂質結合タンパク質、細胞接着分子の結合相手あるいは、互いに親和性のある任意の結合相手またはそれらの断片をはじめとして、多岐にわたる非共有結合系を利用できる。結合体の例として、異種ペプチドまたはポリペプチド血漿タンパク質などを含む、ターゲットするための薬剤、免疫グロブリンまたはその一部可変領域、CDRまたはFc領域など、放射性同位元素、フルオロフォアまたは酵素標識などの診断用標識、水溶性ポリマーをはじめとするポリマーまたは他の治療薬または診断薬があげられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、本開示のインスリンプロドラッグ類縁体と血漿タンパク質とを含む結合体が提供され、ここで、血漿タンパク質は、アルブミン、トランスフェリン、フィブリノーゲンからなる群から選択される。一実施形態では、結合体の血漿タンパク質部分は、アルブミンまたはトランスフェリンである。一実施形態では、リンカーは、原子1~約60個または1~30個の長さまたはこれよりも長い、原子2~5個、原子2~10個、原子5~10個または原子10~20個の長さの原子鎖を有する。一実施形態では、鎖の原子はすべて炭素原子である。いくつかの実施形態では、リンカーの骨格における鎖の原子は、C、O、N、Sからなる群から選択される。鎖の原子およびリンカーは、さらに溶解性の高い結合体を提供するよう、想定される溶解性親水性に応じて選択できるものである。一実施形態では、リンカーは、標的となる組織または臓器または細胞に見られる酵素または他の触媒または加水分解状態によって切断される官能基を提供するものである。一実施形態では、リンカーの長さは、立体障害の可能性を低減できるだけの十分な長さである。リンカーが共有結合またはペプチジル結合であり、結合体がポリペプチドである場合、結合体全体が融合タンパク質であってもよい。このようなペプチジルリンカーは、どのような長さであってもよい。例示としてのリンカーは、長さがアミノ酸約1~約50個、5~50個、3~5個、5~10個、5~15個または10~30個である。あるいは、このような融合タンパク質を、当業者に知られた組換え遺伝子工学法で製造してもよい。結合体と融合体本開示は、本明細書に開示のインスリン類縁体が、任意に共有結合を介し、任意にリンカーを介して、結合体部分に結合した、他の結合体も包含する。結合については、化学的共有結合、静電相互作用、水素間相互作用、イオン間相互作用、ファンデルワルス相互作用または疎水性の相互作用または親水性の相互作用などの物理的な力によって実施すればよい。ビオチン-アビジン、リガンド/受容体、酵素/基質、核酸/核酸結合タンパク質、脂質/脂質結合タンパク質、細胞接着分子の結合相手あるいは、互いに親和性のある任意の結合相手またはそれらの断片をはじめとして、多岐にわたる非共有結合系を利用できる。ペプチドの標的にされるアミノ酸残基と、これらの標的にされるアミノ酸の選択された側鎖あるいは、N末端またはC末端の残基と反応できる有機誘導体化剤とを反応させることによる直接的な共有結合で、ペプチドを結合体部分に結合してもよい。結合体またはペプチドの反応性基として、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α-ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基があげられる。誘導体化剤として、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステルシステイン残基を介した結合、N-ヒドロキシスクシンイミドリジン残基を介して、グルタルアルデヒド、無水コハク酸または当分野で知られた他の薬剤があげられる。あるいは、多糖キャリアまたはポリペプチドキャリアなどの中間キャリアを使用して、結合体部分をペプチドに間接的に結合することも可能である。多糖キャリアの例として、アミノデキストランがあげられる。好適なポリペプチドキャリアの例として、結合させたキャリアに望ましい溶解特性を与えるための、ポリリジン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、これらのコポリマーならびに、これらのアミノ酸と他のアミノ酸、たとえばセリンの混合ポリマーがあげられる。システイニル残基は、最も一般的には、クロロ酢酸またはクロロアセトアミドなどのα-ハロ酢酸および対応するアミンと反応し、カルボキシメチル誘導体またはカルボキシアミドメチル誘導体を生成する。システイニル残基も、ブロモトリフルオロアセトン、α-ブロモ-β-5-イミドゾイルプロピオン酸、クロロアセチルホスフェート、N-アルキルマレイミド、3-ニトロ-2-ピリジルジスルフィド、メチル2-ピリジルジスルフィド、p-クロロ水銀安息香酸、2-クロロ水銀-4-ニトロフェノールまたはクロロ-7-ニトロベンゾ-2-オキサ-1,3-ジアゾールとの反応によって誘導体化される。ヒスチジル残基は、比較的ヒスチジル側鎖に特異的であるため、pH5.5~7.0でジエチルピロカルボネートとの反応によって誘導体化される。p-ブロモフェナシルブロミドも有用である。この反応については、0.1Mのカコジル酸ナトリウム中にてpH6.0で実施すると好ましい。リジニルおよびアミノ末端残基は、コハク酸または他のカルボン酸無水物と反応する。これらの薬剤を用いる誘導体化には、リジニル残基の電荷を逆にする作用がある。α-アミノ含有残基を誘導体化するための他の好適な試薬として、メチルピコリンイミダートなどのイミドエステル、リン酸ピリドキサール、ピリドキサール、クロロボロヒドリド、トリニトロベンゼンスルホン酸、O-メチルイソ尿素、2,4-ペンタンジオン、グリオキシル酸とのトランスアミナーゼ触媒反応があげられる。アルギニル残基は、1種類または複数種類の従来の試薬との反応によって修飾され、この試薬としては、フェニルグリオキサール、2,3-ブタンジオン、1,2-シクロヘキサンジオン、ニンヒドリンがあげられる。グアニジン官能基のpKaが高いため、アルギニン残基の誘導体化には、アルカリ条件で反応を実施する必要がある。さらに、これらの試薬は、リジンの基ならびにアルギニンのε-アミノ基と反応することがある。チロシル残基に対しては、独特の修飾をほどこすことができ、特に興味深いのが、芳香族ジアゾニウム化合物またはテトラニトロメタンとの反応によって、スペクトル標識をチロシル残基に導入することである。最も一般的には、N-アセチルイミダゾールおよびテトラニトロメタンを用いて、それぞれO-アセチルチロシル種および3-ニトロ誘導体を生成する。カルボジイミドR-N=C=N-R’との反応によって、カルボキシル側基アスパルチルまたはグルタミルを選択的に修飾する。式中、RとR’は、1-シクロヘキシル-3-2-モルホリニル-4-エチルカルボジイミドまたは1-エチル-3-4-アゾニア-4,4-ジメチルペンチルカルボジイミドなどの異なるアルキル基である。さらに、アンモニウムイオンとの反応によって、アスパルチル残基およびグルタミル残基を、アスパラギニル残基およびグルタミニル残基に変換する。他の修飾として、プロリンおよびリジンのヒドロキシル化、セリル残基またはスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン側鎖、アルギニン側鎖、ヒスチジン側鎖のα-アミノ基のメチル化TECreightonProteinsStructureandMolecularPropertiesWHFreemanCoSanFranciscopp7986、アスパラギンまたはグルタミンの脱アミド化、N末端アミンのアセチル化および/またはアミド化またはC末端のカルボン酸基のエステル化があげられる。もうひとつのタイプの共有結合修飾では、グリコシドをペプチドに化学的または酵素的に結合する。aアルギニンおよびヒスチジン、b遊離カルボキシ基、cシステインのものなどの遊離スルフヒドリル基、dセリン、スレオニンまたはヒドロキシプロリンのものなどの遊離ヒドロキシ基、eチロシンまたはトリプトファンのものなどの芳香族残基またはfグルタミンのアミド基に、糖単数または複数を結合してもよい。これらの方法は、1987年9月11日に公開された国際特許出願公開公報WO87/05330ならびに、AplinandWristonCRCCritRevBiochempp259306に記載されている。本明細書に記載のインスリン類縁体に結合可能な結合体部分の例として、異種ペプチドまたはポリペプチド血漿タンパク質などを含む、ターゲットするための薬剤、免疫グロブリンまたはその一部可変領域、CDRまたはFc領域など、放射性同位元素、フルオロフォアまたは酵素標識などの診断用標識、水溶性ポリマーをはじめとするポリマーまたは他の治療薬または診断薬があげられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、本明細書に開示のインスリン類縁体と血漿タンパク質とを含む結合体が提供され、ここで、血漿タンパク質は、アルブミン、トランスフェリン、フィブリノーゲン、グロブリンからなる群から選択される。一実施形態では、リンカーは、原子1~約60個または1~30個の長さまたはこれよりも長い、原子2~5個、原子2~10個、原子5~10個または原子10~20個の長さの原子鎖を有する。一実施形態では、鎖の原子はすべて炭素原子である。いくつかの実施形態では、リンカーの骨格における鎖の原子は、C、O、N、Sからなる群から選択される。鎖の原子およびリンカーは、さらに溶解性の高い結合体を提供するよう、想定される溶解性親水性に応じて選択できるものである。一実施形態では、リンカーは、標的となる組織または臓器または細胞に見られる酵素または他の触媒または加水分解状態によって切断される官能基を提供するものである。一実施形態では、リンカーの長さは、立体障害の可能性を低減できるだけの十分な長さである。リンカーが共有結合またはペプチジル結合であり、結合体がポリペプチドである場合、結合体全体が融合タンパク質であってもよい。このようなペプチジルリンカーは、どのような長さであってもよい。例示としてのリンカーは、長さがアミノ酸約1~約50個、5~50個、3~5個、5~10個、5~15個または10~30個である。あるいは、このような融合タンパク質を、当業者に知られた組換え遺伝子工学法で製造してもよい。上述したように、一実施形態では、インスリン類縁体は、免疫グロブリンまたはその一部可変領域、CDRまたはFc領域などに結合する融合するなど。周知のタイプの免疫グロブリンIgには、IgG、IgA、IgE、IgDまたはIgMがある。Fc領域は、Ig重鎖のC末端領域であって、再利用半減期の延長になる、抗体依存性細胞介在性細胞障害ADCC、補体依存性細胞障害CDCなどの作用を行うFc受容体に結合する役割を担う。たとえば、いくつかの定義によれば、ヒトIgGの重鎖Fc領域は、重鎖の226番目のシステインからC末端までの範囲である。ヒンジ領域は通常、ヒトIgG1の216番目のグルタミン酸から230番目のプロリンまでの範囲である他のIgGイソタイプのヒンジ領域については、システイン結合に関与するシステインをアラインすることで、IgG1配列とアラインすることができる。IgGのFc領域は、2つの定常ドメインであるCH2とCH3を有する。ヒトIgGのFc領域のCH2ドメインは通常、231番目のアミノ酸から341番目のアミノ酸までの範囲である。ヒトIgGのFc領域のCH3ドメインは通常、342番目~447番目のアミノ酸の範囲である。免疫グロブリンまたは免疫グロブリン断片または領域のアミノ酸番号の表記はいずれも、Kabatetal1991SequencesofProteinsofImmunologicalInterestUSDepartmentofPublicHealthBethesdaMdに基づいている。関連の実施形態では、Fc領域は、CH1以外に、免疫グロブリン重鎖の1つまたは2つ以上の天然の定常領域または修飾された定常領域IgGおよびIgAのCH2領域およびCH3領域あるいは、IgEのCH3領域およびCH4領域を有するものであってもよい。好適な結合体部分は、FcRn結合部位を含む免疫グロブリン配列の一部を有する。サルベージ受容体であるFcRnは、免疫グロブリンを再利用し、これを血液循環に戻す役割を担う。FcRn受容体に結合するIgGのFc部分の領域は、X線結晶解析に基づいて説明されているBurmeisteretal1994Nature372379。FcとFcRnとの主な接触領域は、CH2とメインとCH3ドメインの接合部付近である。FcとFcRnとの接点はいずれも、単一のIg重鎖の範囲内にある。主要な接触部位は、CH2ドメインの248番目、250番目~257番目、272番目、285番目、288番目、290番目~291番目、308番目~311番目、314番目のアミノ酸残基およびCH3ドメインの385番目~387番目、428番目、433番目~436番目のアミノ酸残基を含む。いくつかの結合体部分は、FcγR結合部位単数または複数を有するものであってもよいし、そうでなくてもよい。FcγRは、ADCCおよびCDCを担う。FcγRと直接接するFc領域内の位置の例は、234番目~239番目のアミノ酸ヒンジ領域内の下側、265番目~269番目のアミノ酸B/Cループ、297番目~299番目のアミノ酸C’/Eループ、327番目~332番目のアミノ酸F/GループであるSondermannetalNature4062672732000。IgEのヒンジ領域内の下側は、FcRI結合にも関与しているHenryetalBiochemistry3615568155781997。IgA受容体への結合に関与する残基が、Lewisetalに記載されている。IgE受容体への結合に関与するアミノ酸残基は、Sayersetal3532052004に記載されている。アミノ酸修飾を、免疫グロブリンのFc領域に対して実施してもよい。このような変異したFc領域は、Fc領域のCH3ドメイン342番目~447番目の残基での少なくとも1つのアミノ酸修飾および/またはFc領域のCH2ドメイン231番目~341番目の残基での少なくとも1つのアミノ酸修飾を有する。FcRnに対する親和性を高めると考えられている変異として、T256A、T307A、E380A、N434AがあげられるShieldsetal2001JBiolChem2766591。他の変異が、FcRnに対する親和性を有意に低下させることなく、FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIBおよび/またはFcγRIIIAへのFc領域の結合が低下する場合もある。たとえば、Fc領域の297番目のAsnをAlaまたは他のアミノ酸で置換すると、高度に保存されたN-グリコシル化部位がなくなり、Fc領域の半減期の延長を伴う免疫原性が低下して、FcγRに対する結合が低下する場合があるRoutledgeetal1995Transplantation60847;Friendetal1999Transplantation681632;Shieldsetal1995JBiolChem2766591。FcγRへの結合を低下させるIgG1の233番目~236番目のアミノ酸修飾がなされているWardandGhetie1995TherapeuticImmunology277およびArmouretal1999EurJImmunol292613。いくつかのアミノ酸置換の例が、米国特許第7,355,008号および同第7,381,408号各々の全体を本明細書に援用するに記載されている。アシル化およびアルキル化一実施形態によれば、本明細書に開示のインスリン類縁体を、アシル基またはアルキル基を含むように修飾する。アシル化またはアルキル化によって、インスリン類縁体の血中半減期を延ばすことが可能である。好都合なことに、アシル化またはアルキル化は、作用開始を遅らせるおよび/またはインスリン受容体および/またはIGF-1受容体での作用時間を延ばすおよび/またはDPP-IVなどのプロテアーゼに対する耐性を改善するおよび/または溶解性を改善する。インスリン類縁体を、親水体が結合するのと同一のアミノ酸の位置でアシル化またはアルキル化してもよいし、異なるアミノ酸の位置でアシル化またはアルキル化してもよい。一実施形態では、本発明は、天然インスリンのA10、B28、B29に対応する位置あるいは、A鎖またはB鎖のC末端またはN末端でアミノ酸に共有結合しているアシル基またはアルキル基を有するように修飾されたインスリン類縁体を提供するものである。インスリン類縁体は、インスリン類縁体のアミノ酸とアシル基またはアルキル基との間に、スペーサーをさらに有するものであってもよい。一実施形態では、アシル基は、脂肪酸または胆汁酸あるいは、これらの塩、たとえば、C4~C30脂肪酸、C8~C24脂肪酸、コール酸、C4~C30アルキル、C8~C24アルキルあるいは、胆汁酸のステロイド部分を有するアルキルである。スペーサーは、アシル基またはアルキル基を結合するための好適な反応性基を有する部分であれば、どの部分であってもよい。例示としての実施形態では、スペーサーは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチドまたは親水性の二官能性スペーサーであってもよい。一実施形態では、スペーサーは、Trp、Glu、Asp、Cysならびに、NH2CH2CH2OnCH2mCOOHを有するスペーサーからなる群から選択され、式中、mは1~6の任意の整数であり、nは2~12の任意の整数である。このようなアシル化またはアルキル化されたインスリンペプチドは、親水体、任意にポリエチレングリコールをさらに含むものであってもよい。上記のインスリン類縁体はいずれも、2個のアシル基または2個のアルキル基またはこれらの組み合わせを有するものであってもよい。インスリン類縁体のインスリンアゴニスト活性が保持されるかぎり、アシル化は、インスリン類縁体のどの位置でなされてもよい。アシル基は、インスリン類縁体のアミノ酸に直接共有結合するものであってもよいし、インスリン類縁体のアミノ酸にスペーサーを介して間接的に共有結合するものであってもよい。ここで、スペーサーは、インスリンペプチドのアミノ酸とアシル基との間に位置する。本発明の具体的な態様では、インスリン類縁体は、インスリンペプチドのアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを直接アシル化して、アシル基を含むように修飾される。一実施形態では、インスリン類縁体は、アミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介して直接アシル化される。一実施形態では、アシル化は、天然インスリンのA10、B28、B29に対応する位置あるいは、A鎖またはB鎖のC末端またはN末端である。この点について、アシル化されたインスリン類縁体は、配列番号9および配列番号10のアミノ酸配列を有するものであってもよいし、天然インスリンのA10、B28、B29に対応する位置あるいは、A鎖またはB鎖のC末端またはN末端の位置におけるアミノ酸のうちの少なくとも1つが、側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸で修飾された、1つまたは2つ以上のアミノ酸修飾を有する修飾されたアミノ酸配列であってもよい。いくつかの具体的な実施形態では、インスリンペプチドの直接的なアシル化は、天然インスリンのA10、B28、B29に対応する位置で、アミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介してなされる。一実施形態によれば、ジペプチド要素のアミノ酸側鎖のうちの1つがアシル化される。一実施形態では、アシル化されるアミノ酸は、以下の式IVのアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、式IVのアミノ酸は、nが4Lysまたはnが3Ornのアミノ酸である。他の実施形態では、側鎖にヒドロキシルを有するアミノ酸は、以下の式Vのアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、式Vのアミノ酸は、nが1Serのアミノ酸である。さらに他の実施形態では、側鎖にチオールを有するアミノ酸は、以下の式VIのアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、式VIのアミノ酸は、nが1Cysのアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、インスリン類縁体は、スペーサーのアミン、ヒドロキシルまたはチオールのアシル化によって、アシル基を含むように修飾され、このスペーサーは、野生型インスリンのアミノ酸番号でA10、B28またはB29の位置で、アミノ酸の側鎖に結合している。スペーサーが結合するアミノ酸は、スペーサーとの結合を可能にする部分を有するものであれば、どのようなアミノ酸であってもよい。たとえば、側鎖に、NH2、-OHまたは-COOHを有するアミノ酸たとえば、Lys、Orn、Ser、AspまたはGluなどが適している。一実施形態では、スペーサーは、側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸であるか、あるいは、側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸を含むジペプチドまたはトリペプチドである。スペーサーのアミン基を介してアシル化が起こる場合、このアシル化は、アミノ酸のαアミンまたは側鎖のアミンを介して起こり得る。αアミンがアシル化される例では、スペーサーのアミノ酸は、どのようなアミノ酸であってもよい。たとえば、スペーサーのアミノ酸は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Trp、Met、Phe、Tyrなどの疎水性のアミノ酸であってもよい。あるいは、スペーサーのアミノ酸は、AspおよびGluなどの酸性残基であってもよい。スペーサーのアミノ酸の側鎖のアミンがアシル化される例では、スペーサーのアミノ酸は、式Iのアミノ酸LysまたはOrnなどといった側鎖のアミンを有するアミノ酸である。この場合、インスリンペプチドがジアシル化されるように、スペーサーのアミノ酸のαアミンと側鎖のアミンのどちらも、アシル化が可能である。本開示は、ジアシル化されたインスリン類縁体も企図している。スペーサーのヒドロキシ基を介してアシル化が起こる場合、アミノ酸あるいは、ジペプチドまたはトリペプチドのアミノ酸のうちの1つは、式IIのアミノ酸であってもよい。一例としての具体的な実施形態では、アミノ酸はSerである。スペーサーのチオール基を介してアシル化が起こる場合、アミノ酸あるいは、ジペプチドまたはトリペプチドのアミノ酸のうちの1つは、式IIIのアミノ酸であってもよい。一例としての具体的な実施形態では、アミノ酸はCysである。一実施形態では、スペーサーは、親水性の二官能性スペーサーであってもよい。具体的な実施形態では、スペーサーは、アミノポリアルキルオキシカルボキシレートを有する。この点について、スペーサーは、たとえば、NH2CH2CH2OnCH2mCOOHを含むものであってもよく、式中、mは1~6の任意の整数であり、nは2~12の任意の整数である。その一例として、PeptidesInternationalIncLouisvilleKYから市販されている8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸がある。アミン、ヒドロキシル、チオールによってペプチドをアシル化する好適な方法は、当分野で知られている。たとえば、MillerBiochemBiophysResCommun218377382;ShimohigashiandStammerIntJPeptProteinRes195462;およびPrevieroetalBiochimBiophysActa263713ヒドロキシルでアシル化する方法;およびSanandSilviusJPeptRes66169180チオールでアシル化する方法;BioconjugateChemChemicalModificationsofProteinsHistoryandApplicationspages1212;HashimotoetalPharmacueticalResSynthesisofPalmitoylDerivativesofInsulinandtheirBiologicalActivityVol6No2pp171176を参照のこと。アシル化されたインスリンペプチドのアシル基は、どのような炭素鎖長であってもよいなど、どのようなサイズであってもよく、直鎖状であっても分岐状であってもよい。本発明のいくつかの具体的な実施形態では、アシル基は、C4~C30脂肪酸である。たとえば、アシル基は、C4脂肪酸、C6脂肪酸、C8脂肪酸、C10脂肪酸、C12脂肪酸、C14脂肪酸、C16脂肪酸、C18脂肪酸、C20脂肪酸、C22脂肪酸、C24脂肪酸、C26脂肪酸、C28脂肪酸またはC30脂肪酸のいずれであってもよい。一実施形態では、アシル基は、C8~C20脂肪酸、たとえば、C14脂肪酸またはC16脂肪酸である。別の実施形態では、アシル基は胆汁酸である。胆汁酸は、好適な胆汁酸であれば、どのようなものであってもよい。一例をあげると、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、コレステロール酸などであるが、これらに限定されるものではない。具体的な実施形態では、インスリン類縁体は、アルキル化されたデスアミノシステインスペーサーすなわち、アルキル化された3-メルカプトプロピオン酸スペーサーを介してインスリン類縁体のLys残基に結合したコレステロール酸を含む。アルキル化されたデスアミノシステインスペーサーは、たとえば、ドデカエチレングリコール部分を有するデスアミノシステインスペーサーである。一実施形態では、インスリン類縁体は、以下の構造を有する。本明細書に記載のアシル化されたインスリン類縁体は、親水体を有するようにさらに修飾されていてもよい。いくつかの具体的な実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコールPEG鎖を有するものであってもよい。親水体の取り込みについては、本明細書に記載の任意の方法など、好適な任意の手段で達成可能である。あるいは、アシル化されたインスリンペプチドは、アシル化され、なおかつ親水体を含むように修飾されたスペーサーを有するものであってもよい。好適なスペーサーの非限定的な例としては、Cys、Lys、Orn、ホモシステイン、Ac-Pheからなる群から選択される1つまたは2つ以上のアミノ酸を有するスペーサーがあげられる。一実施形態によれば、インスリン類縁体は、血中半減期を延ばすおよび/または作用開始を遅らせるおよび/または作用時間を延ばすおよび/またはDPP-IVなどのプロテアーゼに対する耐性を改善する目的で、エステル、エーテル、チオエーテル、アミドまたはアルキルアミン結合を介してインスリン類縁体に結合したアルキル基を含むように修飾される。アルキル化されたインスリンペプチドのアルキル基は、どのような炭素鎖長であってもよいなど、どのようなサイズであってもよく、直鎖状であっても分岐状であってもよい。本発明の一実施形態では、アルキル基は、C1~C30アルキルである。たとえば、アルキル基は、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C6アルキル、C8アルキル、C10アルキル、C12アルキル、C14アルキル、C16アルキル、C18アルキル、C20アルキル、C22アルキル、C24アルキル、C26アルキル、C28アルキルまたはC30アルキルのいずれであってもよい。一実施形態では、アルキル基は、C8~C20アルキル、たとえば、C14アルキルまたはC16アルキルである。いくつかの具体的な実施形態では、アルキル基は、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、コレステロール酸などの胆汁酸のステロイド部分を有する。いくつかの実施形態によれば、ジペプチドプロドラッグ要素は、親水体を有するようにさらに修飾されていてもよい。いくつかの実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコール鎖である。いくつかの実施形態によれば、40kまたはそれよりも大きいポリエチレングリコール鎖が、ジペプチドプロドラッグ要素のAまたはBのアミノ酸の側鎖に共有結合している。もうひとつの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、上記に加えてあるいは上記に代えて、たとえばC4~C30脂肪酸、C8~C24脂肪酸、コール酸、C4~C30アルキル、C8~C24アルキルまたは胆汁酸のステロイド部分を有するアルキルなどの脂肪酸または胆汁酸またはその塩でアシル化またはアルキル化されている。ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸は、たとえば、その側鎖アミノ基を介してアシル基またはアルキル基に共有結合しているd-リジンあるいは、その側鎖スルフヒドリル基を介してPEG分子に共有結合しているd-システインを有するものであってもよい。ジペプチドプロドラッグ要素は、親水体、アシル基またはアルキル基に直接的に結合可能であってもよいし、親水体、アシル基またはアルキル基に、本明細書に記載するようなスペーサーを介して結合可能であってもよい。あるいは、ジペプチドプロドラッグ要素は、ジペプチドの切断によって活性のあるインスリンペプチドQが放出されるまで、プロドラッグを注射部位につなぎとめる役割を果たす、デキストランまたは大きなPEG分子80,000ダルトン以上などのデポータンパク質に結合可能である。ジペプチドプロドラッグ要素の構造が切断速度に対しておよぼす影響本明細書にて上述したように、生体活性ペプチドたとえば、インスリンペプチドQからジペプチドプロドラッグ要素A-Bが切断され、これによってプロドラッグが活性化する速度は、ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸の構造N-アルキル化、置換基数、長さまたはかさ高さを含むならびに立体異性に左右される。たとえば、インスリンペプチドQからのジペプチドプロドラッグ要素A-Bの切断速度は、ジケトピペラジン形成時のQの脱離基の安定性、求核性、立体障害にも左右される。これらの構造的な特徴のいくつかを、以下では、本発明の一部をなすカテゴリーI、カテゴリーII、カテゴリーIIIで説明する。これらのカテゴリーから明示的に除外されるのは、本明細書に記載のサブカテゴリーのいずれかの一部に完全に包含されるおよび/またはこれと重なるかぎり、かつ、権利請求する主題に新規性を与えるのに必要な程度でのみ、国際特許出願PCT/US2009/687452009年12月18日出願またはその配列表に開示されたペプチド配列ならびに、国際特許出願PCT/US2009/687452009年12月18日出願に開示された1ジペプチドプロドラッグ要素、2Aのアミノ酸および/または3Bのアミノ酸のサブカテゴリーである。一実施形態によれば、自律的に切断されるジペプチド要素A-Bは、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介して、インスリンペプチドQに共有結合する。たとえば、脂肪族アミノ基A-Bが結合するのは、A鎖またはB鎖のN末端のアミノ酸のαアミノ基であってもよい。あるいは、脂肪族アミノ基A-Bが結合するのは、Qの側鎖の脂肪族アミノ基であってもよい。一実施形態では、A-Bは、リジンの側鎖のアミンに結合する。一例として、たとえばb鎖配列FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT配列番号8のB29の位置またはB鎖配列FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT配列番号9のB28の位置があげられる。一実施形態では、Qは、A鎖とB鎖とを有するインスリンペプチドであり、前記A鎖は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3を有し、前記B鎖は、配列X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14を有し、X14は、結合であるか、あるいは、FVNQ配列番号11、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1~4個のアミノ酸からなる配列であり、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、チロシンであり、X8は、ヒスチジン、アスパラギンまたはチロシンであり、A-Bは、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。一実施形態では、Qは、A鎖とB鎖とを有するインスリンペプチドであり、Qは、A鎖とB鎖とを有するインスリンペプチドであり、前記A鎖は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3配列番号3を有し、前記B鎖は、配列X14-X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8配列番号14を有し、X14は、結合であるか、あるいは、FVNQ配列番号11、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1~4個のアミノ酸からなる配列であり、X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、一般構造A-Bのジペプチドである。]X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、[式中、X12は、OH、NH2、NHR11、OCH3からなる群から選択され、R11は、一般構造A-Bのジペプチドである。]X8は、ヒスチジン、アスパラギンまたは以下の一般構造を有するアミノ酸である。[式中、X13は、H、OH、NH2、NHR12、OCH3からなる群から選択され、R12は、一般構造A-Bのジペプチドであり、A-Bは、A-BとQのアミノ酸側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。]カテゴリーI:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bの組成いくつかの実施形態では、PBS中、生理的条件下で少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグの半減期、たとえば、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2は、Bのアミノ酸におけるN-アルキル置換基の存在および長さに左右される。たとえば、Bのアミノ酸のN-アルキル置換基が短いプロドラッグたとえば、GlyN-メチルなどのほうが、Bのアミノ酸のN-アルキル置換基が長いプロドラッグたとえば、GlyN-ヘキシルなどよりも、A-Bの切断速度が遅くなり、半減期は長くなる。いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸のβ位での置換の度合いに左右される。いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、アルキル側鎖の有無と、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸におけるアルキル側鎖のβ位での置換の度合いに左右される。たとえば、β位で二置換された、N-アルキル化されたBのアミノ酸を有するプロドラッグたとえば、N-アルキル化されたイソロイシンなどのほうが、β位で一置換された、N-アルキル化されたBのアミノ酸を有するプロドラッグたとえば、N-アルキル化されたロイシンなどよりもA-Bの切断が遅くなり、半減期は長くなる。さらに、β位で一置換された、N-アルキル化されたBのアミノ酸を有するプロドラッグたとえば、N-アルキル化されたロイシンなどは、β位で未置換のN-アルキル化されたBのアミノ酸を有するプロドラッグたとえば、N-アルキル化されたアラニンなどよりもA-Bの切断が遅くなり、半減期は長くなる。さらに、β位で未置換のN-アルキル化されたBのアミノ酸を有するプロドラッグたとえば、N-アルキル化されたアラニンなどは、Bのアミノ酸としてグリシンまたはN-アルキル化グリシンを有するプロドラッグよりもA-Bの切断が遅くなり、半減期は長くなる。いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、Bのアミノ酸の側鎖のかさ高さに左右される。たとえば、Bのアミノ酸に、よりかさ高い側鎖を有するプロドラッグたとえば、N-アルキル化されたフェニルアラニンなどは、Bのアミノ酸に、よりかさの低い側鎖を有するプロドラッグたとえば、N-アルキル化されたアラニンなどよりもA-Bの切断が遅くなり、半減期は長くなる。ジペプチドの切断速度は、これが結合する薬剤インスリンなどのアミンによっても変わってくる可能性がある。特に、同一のジペプチドが、N末端のアミンではなく芳香族アミンに結合すると、さらに速く切断され、N末端のアミンに結合したジペプチドは、ジペプチドがリジン残基の側鎖のアミンに結合した場合よりも速く切断される。ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸の組成を、以下ではサブカテゴリーIA、IB、ICに分類可能である。通常、サブカテゴリーIAのジペプチドプロドラッグ要素が最も速く切断され、サブカテゴリーICのジペプチドプロドラッグ要素が、切断されるのが最も遅い。サブカテゴリーIA:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸BがN-アルキル化されたグリシンであるいくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造A-B-Qを有する。ここで、Qは生体活性ペプチドインスリンペプチドなどであり、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4およびR8は、各々Hであり、R5はNHR6であり、R6は、HまたはC1~C4アルキルであるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸は、グリシンN-メチル、グリシンN-エチル、グリシンN-プロピル、グリシンN-ブチル、グリシンN-ペンチル、グリシンN-ヘキシル、グリシンN-ヘプチル、グリシンN-オクチルからなる群から選択される。たとえば、Bのアミノ酸は、グリシンN-メチルまたはグリシンN-ヘキシルであってもよい。いくつかの実施形態では、R1およびR2がともに水素である場合、R3は、C1~C4アルキルである。いくつかの実施形態では、R1またはR2のうちの一方が水素以外である場合、R3は、C1~C4アルキルである。サブカテゴリーIB:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bが、β位で未置換であるか一置換されるいくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造A-B-Qを有する。ここで、Qは生体活性ペプチドインスリンペプチドなどであり、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4は、CH3、CH2C1~C10アルキル、CH2C2~C10アルケニル、CH2C0~C10アルキルOH、CH2C0~C10アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C3アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R8はHであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R4は、CH3、CH2C1~C4アルキル、CH2C1~C4アルケニル、CH2C0~C4アルキルOH、CH2C0~C4アルキルSH、CH2C0~C3アルキルSCH3、CH2C0~C3アルキルCONH2、CH2C0~C3アルキルCOOH、CH2C0~C4アルキルNH2、CH2C0~C3アルキルNHCNH2NH2からなる群から選択される。これらの実施形態におけるBのアミノ酸の非限定的な例として、アラニンN-C1~C10アルキル、ロイシンN-C1~C10アルキル、メチオニンN-C1~C10アルキル、アスパラギンN-C1~C10アルキル、グルタミン酸N-C1~C10アルキル、アスパラギン酸N-C1~C10アルキル、グルタミンN-C1~C10アルキル、ヒスチジンN-C1~C10アルキル、リジンN-C1~C10アルキル、アルギニンN-C1~C10アルキル、セリンN-C1~C10アルキル、システインN-C1~C10アルキルがあげられる。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸は、アラニンN-C1~C6アルキル、ロイシンN-C1~C6アルキル、メチオニンN-C1~C6アルキル、アスパラギンN-C1~C6アルキル、グルタミン酸N-C1~C6アルキル、アスパラギン酸N-C1~C6アルキル、グルタミンN-C1~C6アルキル、ヒスチジンN-C1~C6アルキル、リジンN-C1~C6アルキル、アルギニンN-C1~C6アルキル、セリンN-C1~C6アルキル、システインN-C1~C6アルキルからなる群から選択される。たとえば、Bのアミノ酸は、アラニンN-メチル、ロイシンN-メチル、メチオニンN-メチル、アスパラギンN-メチル、グルタミン酸N-メチル、アスパラギン酸N-メチル、グルタミンN-メチル、ヒスチジンN-メチル、リジンN-メチル、アルギニンN-メチル、セリンN-メチル、システインN-メチルを含むものであってもよい。いくつかの実施形態では、R4は、CH2C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、CH2C0~C3アルキルC2~C5複素環、CH2C0~C3アルキルC6~C10アリールR7、CH2C1~C3アルキルC3~C9ヘテロアリール、CH2C0~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であり、かつ、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。これらの実施形態におけるBのアミノ酸の非限定的な例として、フェニルアラニンN-C1~C10アルキル、チロシンN-C1~C10アルキル、トリプトファンN-C1~C10アルキルフェニルアラニンN-C1~C10アルキル、チロシンN-C1~C10アルキル、トリプトファンN-C1~C10アルキルがあげられる。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸は、フェニルアラニンN-C1~C6アルキル、チロシンN-C1~C6アルキル、トリプトファンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される。たとえば、Bのアミノ酸は、フェニルアラニンN-メチル、チロシンN-メチル、トリプトファンN-メチルを含むものであってもよい。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸はプロリンである。いくつかの実施形態では、プロリンはサブカテゴリーIBから除外される。サブカテゴリーIC:β位で二置換されたジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bいくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造A-B-Qを有する。ここで、Qは生体活性ペプチドインスリンペプチドなどであり、A-Bは、以下の構造を有する。式中、R1およびR2は独立に、H、C1~C18アルキル、C2~C18アルケニル、C1~C18アルキルOH、C1~C18アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、R3は、C1~C18アルキルであり、R4は独立に、CHC1~C8アルキル2、CHC2~C8アルケニル2、CHC1~C8アルキルOH、CHC1~C8アルキルC1~C8アルキルSH、CHC1~C3アルキルC1~C8アルキルNH2からなる群から選択され、R8は、Hであり、R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、R6は、HまたはC1~C4アルキルであり、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R4は、CHC1~C8アルキル2またはCHC1~C8アルキルOHである。Bのアミノ酸の非限定的な例として、イソロイシンN-C1~C10アルキル、バリンN-C1~C10アルキル、スレオニンN-C1~C10アルキルがあげられる。いくつかの実施形態では、Bのアミノ酸は、イソロイシンN-C1~C6アルキル、バリンN-C1~C6アルキル、スレオニンN-C1~C6アルキルからなる群から選択される。たとえば、Bのアミノ酸は、イソロイシンN-メチル、バリンN-メチル、スレオニンN-メチルを含むものであってもよい。カテゴリーII:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Aの組成いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、Aのアミノ酸のα位での置換基数に左右される。たとえば、α-一置換されたアミノ酸AlaなどであるAのアミノ酸を有するプロドラッグは、α,α-二置換されたアミノ酸AibなどであるAのアミノ酸を有するプロドラッグよりも切断が遅く、半減期が長い。いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、Aのアミノ酸のαアミノ基でのアルキル化の度合いに左右される。通常、アルキル化の度合いが大きくなればなるほど、切断速度は遅くなり、プロドラッグの半減期が長くなる。たとえば、N-アルキル化されたAlaを有するジペプチドプロドラッグ要素は、Alaよりも遅く切断され、半減期は長くなる。ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸の組成を、以下ではサブカテゴリーIIAおよびIIBに分類可能である。通常、サブカテゴリーIIAのジペプチドプロドラッグ要素のほうが、サブカテゴリーIIBのジペプチドプロドラッグ要素よりも速く切断される。サブカテゴリーIIA:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Aは、α位で二置換されるいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸は、α位で二置換される。これらの実施形態では、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR1およびR2は独立に、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C1~C10アルキルOH、C1~C10アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成し、かつ、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。たとえば、Aのアミノ酸は、アミノイソ酪酸Aibを含むものであってもよい。サブカテゴリーIIB:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Aは、α位で未置換であるか、一置換されるいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸は、α位で未置換であるか、一置換される。これらの実施形態では、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR1はHであり、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR2は、H、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C1~C10アルキルOH、C1~C10アルキルSH、C2~C3アルキルSCH3、C1~C4アルキルCONH2、C1~C4アルキルCOOH、C1~C4アルキルNH2、C1~C4アルキルNHCNH2NH2、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、C0~C4アルキルC2~C5複素環、C0~C4アルキルC6~C10アリールR7、C1~C4アルキルC3~C9ヘテロアリール、C1~C12アルキルW1C1~C12アルキルからなる群から選択され、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3~C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R2およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸は、dの立体異性を有する。これらの実施形態におけるAのアミノ酸の非限定的な例として、リジン、システイン、アラニンがあげられる。たとえば、d-リジン、d-システイン、d-アラニン。いくつかの実施形態では、d-立体異性になると、プロドラッグペプチドのタンパク質の分解が減って半減期が長くなる場合がある。いくつかの実施形態では、Aのアミノ酸は、AlaN-C1~C4アルキル、LysN-C1~C4アルキル、CysN-C1~C4アルキルなど、1~4個の炭素原子を有する基でN-アルキル化される。たとえば、Aのアミノ酸は、AlaN-メチル、LysN-メチル、CysN-メチルであってもよい。Aのアミノ酸のN-アルキル化によって、ジペプチドプロドラッグ要素のQからの切断速度が低下し、半減期が長くなる。カテゴリーIII:ペプチド薬Qに対するジペプチドプロドラッグ要素A-Bの結合部位いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、ジケトピペラジン形成時におけるQの脱離基の立体障害、求核性、安定性に左右される。脱離基の立体障害が小さくなるか、脱離基の求核性が下がるか、あるいは、切断後の脱離基の安定性が増すと、プロドラッグの半減期は短くなる。Qの脱離基のタイプについては、サブカテゴリーIIIAおよびIIIBで後述するように、A-BとQのアミノ基との間の結合のタイプによって判断可能である。通常、サブカテゴリーIIIBのジペプチドプロドラッグ要素のほうが、サブカテゴリーIIIAのジペプチドプロドラッグ要素よりも速くQから切断され、半減期が短くなる。サブカテゴリーIIIA:Qの脂肪族アミノ基に結合したA-Bいくつかの実施形態では、本明細書にて上述したように、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、A-Bが、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合している。いくつかの実施形態では、A-Bは、A-BとQのN末端のアミノ酸のαアミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。たとえば、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、サブカテゴリーIA、IB、ICのいずれかのBのアミノ酸と、サブカテゴリーIIAおよびIIBのいずれかのAのアミノ酸とを有するジペプチドプロドラッグ要素を、QのN末端のアミノ酸に結合してもよい。いくつかの実施形態では、A-Bは、A-BとQのアミノ酸の側鎖の脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。たとえば、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、サブカテゴリーIA、IB、ICのいずれかのBのアミノ酸と、サブカテゴリーIIAおよびIIBのいずれかのAのアミノ酸とを有するジペプチドプロドラッグ要素を、Qのアミノ酸の側鎖の脂肪族アミノ基に結合してもよい。いくつかの実施形態では、A-Bが、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合している場合、Aがα,α-二置換アミノ酸でなければならないサブカテゴリーIIAか、BがN-アルキル化されていなければならないサブカテゴリーIA、IBまたはICのいずれかかの一方または両方である。たとえば、Aがα-一置換アミノ酸Alaなどであり、BがN-アルキル化されておらず、A-BがQの脂肪族アミノ基を介してQに結合している場合、A-Bが大幅に切断されることもない。他の実施形態では、A-Bが、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、かつ、Aがα位で置換されていないアミノ酸グリシンなどであり、BがサブカテゴリーIAのアミノ酸N-アルキル化されたグリシンである場合、Bのアミノ酸のN-アルキル置換基は、少なくとも炭素原子5個の長さであるたとえば、N-C5~C8アルキル。さらに他の実施形態では、A-Bが、A-BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、かつ、Aのアミノ酸がα位で置換されていないか一置換されているサブカテゴリーIIB場合、Bのアミノ酸はプロリンではない。サブカテゴリーIIIB:Qの芳香族アミノ基に結合したA-Bいくつかの実施形態では、本明細書にて上述したように、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、A-Bが、A-BとQのアミノ酸の側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。たとえば、PBS中、生理的条件下で、QからA-Bが化学的に切断される半減期t1/2が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、サブカテゴリーIA、IB、ICのいずれかのBのアミノ酸と、サブカテゴリーIIAおよびIIBのいずれかのAのアミノ酸とを有するジペプチドプロドラッグ要素を、Qのアミノ酸の側鎖の芳香族アミノ基に結合してもよい。カテゴリーIで定義したBのアミノ酸のいずれかを、カテゴリーIIで定義したAのアミノ酸のいずれかと組み合わせて、ジペプチドプロドラッグ要素を形成することが可能である。このジペプチドプロドラッグ要素を、カテゴリーIIIに記載のどの位置に結合してもよい。プロドラッグの半減期については、iAのアミノ酸のα位の置換基数iiAのアミノ酸とBのアミノ酸のN-アルキル化の度合いiiiBのアミノ酸のβ位の置換基数ivBのアミノ酸の側鎖のかさ高さiiiジケトピペラジン形成時におけるQの脱離基の立体障害、求核性、安定性を選択することで調整可能である。ジペプチドプロドラッグ要素A-Bの修飾本明細書にてすでに説明したように、上述したジペプチドプロドラッグ要素を、親水体、アシル基またはアルキル基を有するようにさらに修飾することも可能である。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、その側鎖のアミノ基を介してアシル基またはアルキル基に結合したリジンを有する。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、側鎖のスルフヒドリル基を介して親水体たとえば、40kDのPEGなどに結合したシステインを有する。親水体、アシル基またはアルキル基については、ジペプチドプロドラッグ要素に直接結合してもよいし、スペーサーを介して結合してもよい。例示としてのいくつかの実施形態では、親水基、アルキル基および/またはアシル基は、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、以下のジペプチドプロドラッグ要素がPEG化される:dCys-GlyN-ヘキシルdCys-GlyN-メチル、dCys-PheN-メチル。いくつかの実施形態では、以下のジペプチドプロドラッグ要素がアシル基を有する:dLys-GlyN-ヘキシル、dLys-GlyN-メチル、dLys-PheN-メチル。いくつかの実施形態では、以下のジペプチドプロドラッグ要素がアルキル基を有する:dLys-GlyN-ヘキシル、dLys-GlyN-メチル、dLys-PheN-メチル。例示としての実施形態本発明のジペプチドプロドラッグ要素は、カテゴリーIのBのアミノ酸のいずれかと、カテゴリーIIのAのアミノ酸のいずれかとの組み合わせを有するものであってもよい。ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸とBのアミノ酸に適したアミノ酸の非限定的な例を、以下の表にあげておく。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、A1~A77のうちのいずれか1つと、B1~B113のうちのいずれか1つとの組み合わせを有する。たとえば、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸とBのアミノ酸との組み合わせとして、以下のものがあげられる:A1-B1;A1-B2;A1-B3;A1-B4;A1-B5;A1-B6;A1-B7;A1-B8;A1-B9;A1-B10;A1-B11;A1-B12;A1-B13;A1-B14;A1-B15;A1-B16;A1-B17;A1-B18;A1-B19;A1-B20;A1-B21;A1-B22;A1-B23;A1-B24;A1-B25;A1-B26;A1-B27;A1-B28;A1-B29;A1-B30;A1-B31;A1-B32;A1-B33;A1-B34;A1-B35;A1-B36;A1-B37;A1-B38;A1-B39;A1-B40;A1-B41;A1-B42;A1-B43;A1-B44;A1-B45;A1-B46;A1-B47;A1-B48;A1-B49;A1-B50;A1-B51;A1-B52;A1-B53;A1-B54;A1-B55;A1-B56;A1-B57;A1-B58;A1-B59;A1-B60;A1-B61;A1-B62;A1-B63;A1-B64;A1-B65;A1-B66;A1-B67;A1-B68;A1-B69;A1-B70;A1-B71;A1-B72;A1-B73;A1-B74;A1-B75;A1-B76;A1-B77;A1-B78;A1-B79;A1-B80;A1-B81;A1-B82;A1-B83;A1-B84;A1-B85;A1-B86;A1-B87;A1-B88;A1-B89;A1-B90;A1-B91;A1-B92;A1-B93;A1-B94;A1-B95;A1-B96;A1-B97;A1-B98;A1-B99;A1-B100;A1-B101;A1-B102;A1-B103;A1-B104;A1-B105;A1-B106;A1-B107;A1-B108;A1-B109;A1-B110;A1-B111;A1-B112;A1-B113;いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、A1~A154のうちのいずれか1つと、B1~B113のうちのいずれか1つとの組み合わせを有する。たとえば、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸とBのアミノ酸との組み合わせとして、以下のものがあげられる:A1-B1;A1-B2;A1-B3;A1-B4;A1-B5;A1-B6;A1-B7;A1-B8;A1-B9;A1-B10;A1-B11;A1-B12;A1-B13;A1-B14;A1-B15;A1-B16;A1-B17;A1-B18;A1-B19;A1-B20;A1-B21;A1-B22;A1-B23;A1-B24;A1-B25;A1-B26;A1-B27;A1-B28;A1-B29;A1-B30;A1-B31;A1-B32;A1-B33;A1-B34;A1-B35;A1-B36;A1-B37;A1-B38;A1-B39;A1-B40;A1-B41;A1-B42;A1-B43;A1-B44;A1-B45;A1-B46;A1-B47;A1-B48;A1-B49;A1-B50;A1-B51;A1-B52;A1-B53;A1-B54;A1-B55;A1-B56;A1-B57;A1-B58;A1-B59;A1-B60;A1-B61;A1-B62;A1-B63;A1-B64;A1-B65;A1-B66;A1-B67;A1-B68;A1-B69;A1-B70;A1-B71;A1-B72;A1-B73;A1-B74;A1-B75;A1-B76;A1-B77;A1-B78;A1-B79;A1-B80;A1-B81;A1-B82;A1-B83;A1-B84;A1-B85;A1-B86;A1-B87;A1-B88;A1-B89;A1-B90;A1-B91;A1-B92;A1-B93;A1-B94;A1-B95;A1-B96;A1-B97;A1-B98;A1-B99;A1-B100;A1-B101;A1-B102;A1-B103;A1-B104;A1-B105;A1-B106;A1-B107;A1-B108;A1-B109;A1-B110;A1-B111;A1-B112;A1-B113;A2-B1;A2-B2;A2-B3;A2-B4;A2-B5;A2-B6;A2-B7;A2-B8;A2-B9;A2-B10;A2-B11;A2-B12;A2-B13;A2-B14;A2-B15;A2-B16;A2-B17;A2-B18;A2-B19;A2-B20;A2-B21;A2-B22;A2-B23;A2-B24;A2-B25;A2-B26;A2-B27;A2-B28;A2-B29;A2-B30;A2-B31;A2-B32;A2-B33;A2-B34;A2-B35;A2-B36;A2-B37;A2-B38;A2-B39;A2-B40;A2-B41;A2-B42;A2-B43;A2-B44;A2-B45;A2-B46;A2-B47;A2-B48;A2-B49;A2-B50;A2-B51;A2-B52;A2-B53;A2-B54;A2-B55;A2-B56;A2-B57;A2-B58;A2-B59;A2-B60;A2-B61;A2-B62;A2-B63;A2-B64;A2-B65;A2-B66;A2-B67;A2-B68;A2-B69;A2-B70;A2-B71;A2-B72;A2-B73;A2-B74;A2-B75;A2-B76;A2-B77;A2-B78;A2-B79;A2-B80;A2-B81;A2-B82;A2-B83;A2-B84;A2-B85;A2-B86;A2-B87;A2-B88;A2-B89;A2-B90;A2-B91;A2-B92;A2-B93;A2-B94;A2-B95;A2-B96;A2-B97;A2-B98;A2-B99;A2-B100;A2-B101;A2-B102;A2-B103;A2-B104;A2-B105;A2-B106;A2-B107;A2-B108;A2-B109;A2-B110;A2-B111;A2-B112;A2-B113;A3-B1;A3-B2;A3-B3;A3-B4;A3-B5;A3-B6;A3-B7;A3-B8;A3-B9;A3-B10;A3-B11;A3-B12;A3-B13;A3-B14;A3-B15;A3-B16;A3-B17;A3-B18;A3-B19;A3-B20;A3-B21;A3-B22;A3-B23;A3-B24;A3-B25;A3-B26;A3-B27;A3-B28;A3-B29;A3-B30;A3-B31;A3-B32;A3-B33;A3-B34;A3-B35;A3-B36;A3-B37;A3-B38;A3-B39;A3-B40;A3-B41;A3-B42;A3-B43;A3-B44;A3-B45;A3-B46;A3-B47;A3-B48;A3-B49;A3-B50;A3-B51;A3-B52;A3-B53;A3-B54;A3-B55;A3-B56;A3-B57;A3-B58;A3-B59;A3-B60;A3-B61;A3-B62;A3-B63;A3-B64;A3-B65;A3-B66;A3-B67;A3-B68;A3-B69;A3-B70;A3-B71;A3-B72;A3-B73;A3-B74;A3-B75;A3-B76;A3-B77;A3-B78;A3-B79;A3-B80;A3-B81;A3-B82;A3-B83;A3-B84;A3-B85;A3-B86;A3-B87;A3-B88;A3-B89;A3-B90;A3-B91;A3-B92;A3-B93;A3-B94;A3-B95;A3-B96;A3-B97;A3-B98;A3-B99;A3-B100;A3-B101;A3-B102;A3-B103;A3-B104;A3-B105;A3-B106;A3-B107;A3-B108;A3-B109;A3-B110;A3-B111;A3-B112;A3-B113;A4-B1;A4-B2;A4-B3;A4-B4;A4-B5;A4-B6;A4-B7;A4-B8;A4-B9;A4-B10;A4-B11;A4-B12;A4-B13;A4-B14;A4-B15;A4-B16;A4-B17;A4-B18;A4-B19;A4-B20;A4-B21;A4-B22;A4-B23;A4-B24;A4-B25;A4-B26;A4-B27;A4-B28;A4-B29;A4-B30;A4-B31;A4-B32;A4-B33;A4-B34;A4-B35;A4-B36;A4-B37;A4-B38;A4-B39;A4-B40;A4-B41;A4-B42;A4-B43;A4-B44;A4-B45;A4-B46;A4-B47;A4-B48;A4-B49;A4-B50;A4-B51;A4-B52;A4-B53;A4-B54;A4-B55;A4-B56;A4-B57;A4-B58;A4-B59;A4-B60;A4-B61;A4-B62;A4-B63;A4-B64;A4-B65;A4-B66;A4-B67;A4-B68;A4-B69;A4-B70;A4-B71;A4-B72;A4-B73;A4-B74;A4-B75;A4-B76;A4-B77;A4-B78;A4-B79;A4-B80;A4-B81;A4-B82;A4-B83;A4-B84;A4-B85;A4-B86;A4-B87;A4-B88;A4-B89;A4-B90;A4-B91;A4-B92;A4-B93;A4-B94;A4-B95;A4-B96;A4-B97;A4-B98;A4-B99;A4-B100;A4-B101;A4-B102;A4-B103;A4-B104;A4-B105;A4-B106;A4-B107;A4-B108;A4-B109;A4-B110;A4-B111;A4-B112;A4-B113;A5-B1;A5-B2;A5-B3;A5-B4;A5-B5;A5-B6;A5-B7;A5-B8;A5-B9;A5-B10;A5-B11;A5-B12;A5-B13;A5-B14;A5-B15;A5-B16;A5-B17;A5-B18;A5-B19;A5-B20;A5-B21;A5-B22;A5-B23;A5-B24;A5-B25;A5-B26;A5-B27;A5-B28;A5-B29;A5-B30;A5-B31;A5-B32;A5-B33;A5-B34;A5-B35;A5-B36;A5-B37;A5-B38;A5-B39;A5-B40;A5-B41;A5-B42;A5-B43;A5-B44;A5-B45;A5-B46;A5-B47;A5-B48;A5-B49;A5-B50;A5-B51;A5-B52;A5-B53;A5-B54;A5-B55;A5-B56;A5-B57;A5-B58;A5-B59;A5-B60;A5-B61;A5-B62;A5-B63;A5-B64;A5-B65;A5-B66;A5-B67;A5-B68;A5-B69;A5-B70;A5-B71;A5-B72;A5-B73;A5-B74;A5-B75;A5-B76;A5-B77;A5-B78;A5-B79;A5-B80;A5-B81;A5-B82;A5-B83;A5-B84;A5-B85;A5-B86;A5-B87;A5-B88;A5-B89;A5-B90;A5-B91;A5-B92;A5-B93;A5-B94;A5-B95;A5-B96;A5-B97;A5-B98;A5-B99;A5-B100;A5-B101;A5-B102;A5-B103;A5-B104;A5-B105;A5-B106;A5-B107;A5-B108;A5-B109;A5-B110;A5-B111;A5-B112;A5-B113;A6-B1;A6-B2;A6-B3;A6-B4;A6-B5;A6-B6;A6-B7;A6-B8;A6-B9;A6-B10;A6-B11;A6-B12;A6-B13;A6-B14;A6-B15;A6-B16;A6-B17;A6-B18;A6-B19;A6-B20;A6-B21;A6-B22;A6-B23;A6-B24;A6-B25;A6-B26;A6-B27;A6-B28;A6-B29;A6-B30;A6-B31;A6-B32;A6-B33;A6-B34;A6-B35;A6-B36;A6-B37;A6-B38;A6-B39;A6-B40;A6-B41;A6-B42;A6-B43;A6-B44;A6-B45;A6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A154-B16;A154-B17;A154-B18;A154-B19;A154-B20;A154-B21;A154-B22;A154-B23;A154-B24;A154-B25;A154-B26;A154-B27;A154-B28;A154-B29;A154-B30;A154-B31;A154-B32;A154-B33;A154-B34;A154-B35;A154-B36;A154-B37;A154-B38;A154-B39;A154-B40;A154-B41;A154-B42;A154-B43;A154-B44;A154-B45;A154-B46;A154-B47;A154-B48;A154-B49;A154-B50;A154-B51;A154-B52;A154-B53;A154-B54;A154-B55;A154-B56;A154-B57;A154-B58;A154-B59;A154-B60;A154-B61;A154-B62;A154-B63;A154-B64;A154-B65;A154-B66;A154-B67;A154-B68;A154-B69;A154-B70;A154-B71;A154-B72;A154-B73;A154-B74;A154-B75;A154-B76;A154-B77;A154-B78;A154-B79;A154-B80;A154-B81;A154-B82;A154-B83;A154-B84;A154-B85;A154-B86;A154-B87;A154-B88;A154-B89;A154-B90;A154-B91;A154-B92;A154-B93;A154-B94;A154-B95;A154-B96;A154-B97;A154-B98;A154-B99;A154-B100;A154-B101;A154-B102;A154-B103;A154-B104;A154-B105;A154-B106;A154-B107;A154-B108;A154-B109;A154-B110;A154-B111;A154-B112;A154-B113;サブカテゴリーIA:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bは、N-アルキル化されたグリシンであるいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、N-アルキル化されたグリシンである。Bのアミノ酸としてN-アルキル化されたグリシンを有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。サブカテゴリーIB:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bは、β位で未置換であるか一置換されるいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、β位で未置換であるか、あるいは、一置換されており、比較的かさ高くない側鎖を有する。β位で未置換であるか、あるいは一置換されたBのアミノ酸と、比較的かさ高くない側鎖とを有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、以下の表に示すような、β位で一置換され、比較的かさ高の側鎖を有する。サブカテゴリーIC:β位で二置換されたジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bいくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、β位で二置換される。β位で二置換されたBのアミノ酸を有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。例示としてのいくつかの実施形態では、Aib-GlyN-ヘキシル、dLys-GlyN-ヘキシル、dCys-GlyN-ヘキシル、dAla-GlyN-ヘキシル、Aib-GlyN-メチル、dLys-GlyN-メチル、dCys-GlyN-メチル、dAla-GlyN-ヘキシル、Aib-PheN-メチル、dLys-PheN-メチル、dCys-PheN-メチルまたはdAla-PheN-メチルが、ペプチド薬のN末端のαアミノ基に結合する。一実施形態によれば、ジペプチド要素は、A-BジペプチドのBに、GlyN-ヘキシル、GlyN-メチルまたはPheN-メチルという3つのアミノ酸のうちの1つを有する。これらの3つのジペプチド群のうちの1つから選択されるジペプチドは、他のすべての要因が等しいとき、相対切断速度がGlyN-ヘキシル>GlyN-メチル>PheN-メチルになる。一実施形態では、アシル化またはPEG化用の場所として、1番目の位置すなわち、Aのアミノ酸にCysまたはLysが提供される。Alaは、アシル化またはPEG化が望まれない一実施形態でAのアミノ酸として用いられる。一実施形態では、1番目の位置すなわち、Aのアミノ酸のAibは、Ala、Cys、Lysなどの天然のアミノ酸と比較して、切断速度を増す。例示としてのジペプチドとしては、以下のものがあげられる。dAla-PheN-メチルdCys-PheN-メチルdLys-PheN-メチルAib-PheN-メチルdAla-GlyN-メチルdCys-GlyN-メチルdLys-GlyN-メチルAib-GlyN-メチルdAla-GlyN-ヘキシルdCys-GlyN-ヘキシルdLys-GlyN-ヘキシルAib-GlyN-ヘキシル一実施形態によれば、本明細書に開示の新規なインスリンプロドラッグ類縁体のいずれかを、好ましくは純度レベル少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98または99で含み、かつ、薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物が提供される。このような組成物は、本明細書に開示したようなA19インスリン類縁体を、少なくとも0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/mlまたはこれより高い濃度で含有するものであってもよい。一実施形態では、薬学的組成物は、滅菌され、任意にさまざまな包装容器で保管収容される水溶液を含む。他の実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥粉末を含む。薬学的組成物は、組成物を患者に投与するための使い捨ての装置を含むキットの一部として包装されていてもよい。容器またはキットには、室温または冷蔵庫の温度での保存用にラベル表示がなされてもよい。一実施形態では、第1および第2のインスリンプロドラッグ類縁体の混合物を含む組成物が提供され、第1および第2のインスリンプロドラッグ類縁体は、プロドラッグ要素の構造が互いに異なる。特に、第1のインスリンプロドラッグ類縁体は、第2のインスリンプロドラッグ類縁体のジペプチドプロドラッグ要素とは半減期が実質的に異なるジペプチドプロドラッグ要素を有するものであってもよい。したがって、ジペプチド要素に異なる組み合わせの置換基を選択することで、所望の時間枠に、指定の時間間隔で、制御された方法で活性化されるインスリンプロドラッグ類縁体の混合物を含む組成物を調製できる。たとえば、食事時に活性のあるインスリンを放出した後、活性化の時間に基づいて夜間に好適な用量を放出して活性化するインスリンの組成物を調製できる。もうひとつの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体と、天然インスリンあるいは、インスリンの既知の生体活性誘導体との混合物を含む。ここに開示のインスリンプロドラッグ類縁体は、インスリンペプチドについて過去に説明されているあらゆる用途に適していると思われる。したがって、本明細書に記載のインスリンプロドラッグ類縁体を使用して、高血糖症を治療あるいは、血中グルコース濃度が高いことに起因する他の代謝疾患を治療することが可能である。したがって、本発明は、血中グルコース濃度の高い患者の治療に用いられる、本開示のインスリンプロドラッグ類縁体と、薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物を包含する。一実施形態によれば、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体を用いて治療される患者は、飼いならされた動物であり、別の実施形態では、治療対象となる患者はヒトである本開示による、高血糖症を治療するひとつの方法は、非経口静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内など、くも膜下内、経皮、直腸、経口、経鼻または吸入による投与をはじめとする標準的な投与経路を使用して、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体を患者に投与する工程を含む。一実施形態では、組成物を皮下投与または筋肉内投与する。一実施形態では、組成物を非経口投与し、インスリンプロドラッグ類縁体組成物を、あらかじめ注射器に封入しておく。本発明のインスリンプロドラッグ類縁体は、単独で投与してもよいし、他の抗糖尿病薬との組み合わせで投与してもよいものである。当分野で知られた抗糖尿病薬または研究中の抗糖尿病薬として、天然インスリン、天然のグルカゴン、これらの機能的誘導体;トルブタミドOrinase、アセトヘキサミドDymelor、トラザミドTolinase、クロルプロパミドDiabinese、グリピジドGlucotrol、グリブリドDiabeta、Micronase、Glynase、グリメピリドAmarylまたはグリクラジドDiamicronなどのスルホニル尿素;レパグリニドPrandinまたはナテグリニドStarlixなどのメグリチニド;メトホルミンGlucophageまたはフェンホルミンなどのビグアナイド;ロシグリタゾンAvandia、ピオグリタゾンActosまたはトログリタゾンRezulinなどのチアゾリジンジオンまたは他のPPARγ阻害薬;ミグリトールGlyset、アカルボースPrecose/Glucobay;エクセナチドByettaまたはプラムリンチドなどの炭水化物の消化を阻害するαグルコシダーゼ阻害薬;ビルダグリプチンまたはシタグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼ-4DPP-4阻害薬;SGLTナトリウム依存性グルコーストランスポーター1阻害剤;またはFBPaseフルクトース1,6-ビスホスファターゼ阻害薬があげられる。当業者に知られた標準的な薬学的に許容されるキャリアおよび投与経路を用いて、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体を含む薬学的組成物を調製し、患者に投与することが可能である。したがって、本開示は、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体を1種類または2種類以上あるいは、その薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで含む薬学的組成物も包含する。一実施形態では、薬学的組成物は、リン酸バッファー系にてpH約4.0~約7.0で濃度1mg/mlのインスリンプロドラッグ類縁体を含む。薬学的組成物は、インスリンプロドラッグ類縁体を単独の薬学的に活性のある成分として含むものであってもよいし、あるいは、インスリンプロドラッグ類縁体を1種類または2種類以上の別の活性剤と組み合わせてもよい。一実施形態によれば、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体のうちの1つを、好ましくは滅菌状態かつ好ましくは少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98または99の純度レベルで含み、なおかつ薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤も含む、薬学的組成物が提供される。このような組成物は、インスリンプロドラッグ類縁体を含有するものであってもよく、この場合、得られる活性ペプチドは、少なくとも0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/mlまたはこれより高い濃度で存在する。一実施形態では、薬学的組成物は、滅菌され、任意にさまざまな容器内で保管された水溶液を含む。本発明の化合物を、一実施形態に従って使用して、注射用の予め処方された溶液を調製することが可能である。他の実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥粉末を含む。この薬学的組成物を、組成物を患者に投与するための使い捨ての装置を含むキットの一部として、さらに包装してもよい。周囲室温または冷蔵温度での保管用に、容器またはキットにラベルを付してもよい。本明細書に記載の治療方法、薬学的組成物、キット、他の類似の実施形態ではいずれも、インスリンプロドラッグ類縁体が、そのすべての薬学的に許容される塩を含むことを企図している。一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体組成物を患者に投与するための装置を含むキットが提供される。このキットは、たとえば、バイアル、チューブ、ボトルなどの多岐にわたる容器を含むものであってもよい。好ましくは、キットには、取扱説明書も含む。一実施形態によれば、キットの装置は、エアロゾル用の装置であり、この場合、組成物は、エアロゾル装置の中にあらかじめ封入されている。もうひとつの実施形態では、キットに注射器と針とを含み、一実施形態では、インスリン類縁体組成物があらかじめ注射器に封入されている。本発明の化合物は、標準的な合成方法、組換えDNA技術あるいは、ペプチドおよび融合タンパク質を調製する他の任意の方法で、調製できるものである。非天然のアミノ酸の中には標準的な組換えDNA技術では発現できないものもあるが、これらを調製するための技術は、当分野で知られている。非ペプチド部分を包含する本発明の化合物を、適切な場合は標準的なペプチド化学反応に加えて、標準的な有機化学反応で合成してもよい。実施例1インスリンのA鎖およびB鎖の合成Boc法を用いて、インスリンのA鎖およびB鎖を4-メチルベンジリルアミンMBHA樹脂または4-ヒドロキシメチルフェニルアセトアミドメチルPAM樹脂上で合成した。95:5のHF/p-クレゾールを使用して0°Cで1時間かけて、ペプチドを樹脂から切断した。HF除去およびエーテル沈殿後、ペプチドを50酢酸水溶液に溶解し、凍結乾燥させた。あるいは、Fmoc法を用いてペプチドを合成した。これらのペプチドを、トリフルオロ酢酸TFA/トリイソプロピルシランTIS/H2O95:2.5:2.5を用いて、室温で2時間かけて樹脂から切断した。過剰量のジエチルエーテルを加えてペプチドを沈殿させ、ペレットを酸性バッファーに溶解させた。ペプチドの品質をRP-HPLCでモニターし、質量分析ESIまたはMALDIによって確認した。インスリンA鎖の合成には、アミノ酸の7番目では遊離のシステインを用い、他ではアセトアミドメチルで保護されたシステインを用いたA-SH7Acm6,11,20。インスリンのB鎖の合成には、7番目では遊離のシステインを用い、他ではアセトアミドメチルで保護されたシステインを用いたB-SH7Acm19。粗精製されたペプチドを従来のRP-HPLCで精製した。合成したA鎖とB鎖を、図1に概略を示す一般手順に従ってそれらの天然のジスルフィド結合を介して互いに結合した。それぞれのB鎖を、DMFまたはDMSOに溶解することによってCys7-Npys誘導体へと活性化し、2,2’-ジチオビス5-ニトロピリジンNpysと1:1のモル比で室温にて反応させた。RP-HPLCで活性化をモニターし、生成物をESI-MSで確認した。それぞれのA-SH7Acm6,11,20およびB-Npys7Acm19を、1:1のモル比で、合計ペプチド濃度10mg/mlになるように溶解することによって、第1のB7-A7ジスルフィド結合を形成した。鎖の結合反応が完了したら、混合物を濃度50の酢酸水溶液に希釈した。ヨウ素を添加して、最後の2つのジスルフィド結合を同時に形成した。40倍モル過剰のヨウ素を溶液に添加し、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。アスコルビン酸水溶液を添加して反応を終了させた。混合物をRP-HPLCで精製し、最終化合物をMALDI-MSで確認した。図2および表1のデータに示すように、この手順で調製した合成インスリンは、インスリン受容体への結合に関して精製インスリンに十分に匹敵する。修飾されたアミノ酸A19の位置における4-アミノフェニルアラニンなどを含むインスリンペプチドも、米国特許第7,045,337号および同第7,083,970号に教示される系などを含む、コードされていないアミノ酸をタンパク質に取り込めるようにする系を用いて、invivoにて合成可能である。実施例2還元的アルキル化によるアミン基N末端およびリジンのPEG化a.合成インスリンまたはインスリン類縁体、mPEG20k-アルデヒド、NaBH3CNを、モル比1:2:30で、pH4.1~4.4の酢酸バッファーに溶解させた。反応溶液を、0.1NのNaCl、0.2Nの酢酸、0.1NのNa2CO3で構成した。インスリンペプチド濃度は、約0.5mg/mlであった。反応は、室温で6時間かけて起こる。反応の度合いをRP-HPLCでモニターしたところ、反応収率は約50であった。b.精製反応混合物を0.1TFAで2~5倍に希釈し、分取RP-HPLCカラムに適用した。HPLC条件:C4カラム;流速10ml/分;Aバッファー10ACNおよび0.1TFAの水溶液;Bバッファー0.1TFAのACN溶液;0~40の直線勾配B0~80分間;PEG-インスリンまたは類縁体は、約35バッファーBで溶出された。所望の化合物をMALDI-TOFで確認し、つづいて亜硫酸分解またはトリプシン分解によって化学修飾した。N-ヒドロキシスクシンイミドのアシル化によるアミン基N末端およびリジンのPEG化a.合成インスリンまたはインスリン類縁体と、mPEG20k-NHSとを、0.1NのBicineバッファーpH8.0に、モル比1:1で溶解させた。インスリンペプチド濃度は、約0.5mg/mlであった。反応の進み具合をHPLCでモニターした。反応収率は、室温にて2時間後に約90である。b.精製反応混合物を2~5倍に希釈し、RP-HPLCを実施した。HPLC条件:C4カラム;流速10ml/分;Aバッファー10ACNおよび0.1TFAの水溶液;Bバッファー0.1TFAのACN溶液;0~40の直線勾配B0~80分間;PEG-インスリンまたは類縁体を約35Bで回収した。所望の化合物をMAIDI-TOFで確認し、つづいて亜硫酸分解またはトリプシン分解によって化学修飾した。フェニルアラニンの芳香環のアセチル基の還元アミン化PEG化a.合成インスリンまたはインスリン類縁体、mPEG20k-ヒドラジド、NaBH3CNを、1:2:20のモル比で酢酸バッファーpH4.1~4.4に溶解させた。反応溶液を、0.1NのNaCl、0.2Nの酢酸、0.1NのNa2CO3で構成した。インスリンまたはインスリン類縁体の濃度は約0.5mg/mlであった。室温にて24時間。反応プロセスをHPLCでモニターした。反応物の変換は約50であったHPLCで計算。b.精製反応混合物を2~5倍に希釈し、RP-HPLCにかけた。HPLC条件:C4カラム;流速10ml/分;Aバッファー10ACNおよび0.1TFAの水溶液;Bバッファー0.1TFAのACN溶液;0~40の直線勾配B0~80分間;PEG-インスリンまたはPEG-インスリン類縁体を、約35Bで回収した。所望の化合物をMAIDI-TOFで確認し、つづいて亜硫酸分解またはトリプシン分解によって化学修飾した。実施例3インスリン受容体結合アッセイシンチレーション近接技術を使用して、競合結合アッセイで、インスリン受容体またはIGF-1受容体に対する各ペプチドの親和性を測定した。ペプチドの3倍段階希釈物をTris-Clバッファー0.05MTris-HCl、pH7.5、0.15MNaCl、0.1w/vウシ血清アルブミンで生成し、96ウェルのプレートCorningIncActonMAで0.05nM3-[125I]-ヨードチロシルATyrA14インスリンまたは3-[125I]-ヨードチロシルIGF-1AmershamBiosciencesPiscatawayNJと混合した。ヒトインスリン受容体またはIGF-1受容体を過発現している細胞から調製した1~6マイクログラムの原形質膜断片を、各ウェルに分注し、0.25mg/ウェルのポリエチレンイミン処理コムギ胚芽アグルチニンA型シンチレーション近接アッセイビーズAmershamBiosciencesPiscatawayNJを加えた。800rpmで5分間振盪後、プレートを室温にて12時間インキュベートし、MicroBeta1450液体シンチレーションカウンターPerkinElmerWellesleyMAで放射活性を測定した。被検試料の最高濃度よりも4倍濃度過剰の非放射性天然リガンドを用いて非特異的結合NSB放射活性をウェルで測定した。競合性物質なしに、ウェルで全結合放射活性を検出した。以下のようにして特異的結合率を求めた。特異的結合=結合-NSB/全結合-NSB×100。OriginソフトウェアOriginLabNorthamptonMAを用いてIC50値を求めた。実施例4インスリン受容体リン酸化アッセイ:インスリンまたはインスリン類縁体の受容体のリン酸化を測定するために、受容体がトランスフェクトされたHEK293細胞を96ウェルの組織培養プレートCostar3596CambridgeMAに播種し、100IU/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、10mMのHEPESおよび0.25ウシ増殖血清HyCloneSH30541LoganUTを加えたダルベッコ変法イーグル培地DMEM中、37°C、5CO2、湿度90で16~20時間培養した。インスリンまたはインスリン類縁体の段階希釈物を、0.5ウシ血清アルブミンRocheAppliedScience100350IndianapolisINを添加したDMEM中で調製し、接着した細胞を含むウェルに添加した。5CO2の加湿条件下で37°Cで15分間インキュベーションした後、細胞を5パラホルムアルデヒドで室温にて20分間固定し、リン酸緩衝食塩水pH7.4で2回洗浄し、PBS中2ウシ血清アルブミンで1時間ブロックした。次に、プレートを3回洗浄し、製造者が推奨するとおりに2ウシ血清アルブミン含有PBSで再構成したホスホチロシンに対するホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗体Upstatebiotechnology16105TemeculaCAで満たした。室温で3時間インキュベーションした後、プレートを4回洗浄し、0.1mlのTMB単一溶液基質Invitrogen002023CarlbadCAを各ウェルに加えた。5分後に、1NのHClを0.05ml添加して、発色を停止させた。450nmの吸光度をTitertekMultiscanMCC340ThermoFisherPittsburghPAで測定した。吸光度に対するペプチド濃度用量反応曲線をプロットし、OriginソフトウェアOriginLabNorthamptonMAを用いてEC50値を求めた。実施例5モデルジペプチドの切断速度の判定PBS中モデルペプチドとして、特異的ヘキサペプチドHSRGTF-NH2;配列番号59を用いた。このペプチドで、ジペプチドN末端の伸長部の切断速度を研究可能であった。このジペプチド伸長モデルペプチドを調製し、Boc保護サルコシンおよびリジンをモデルペプチド結合樹脂に連続的に加えてペプチドALys-Sar-HSRGTF-NH2;配列番号60を合成した。ペプチドAをHFで切断し、分取用HPLCで精製した。それぞれのプロペプチドについて、切断速度を求めた。プロペプチドの濃度とモデルの親ペプチドの濃度を、それぞれのピーク面積から求めた。プロドラッグの濃度の対数をさまざまな時間間隔でプロットして、プロドラッグの一次解離速度定数を求めた。このプロットの勾配から速度定数kが得られる。式t1/2=0.693/kを用いて、さまざまなプロドラッグの切断半減期を計算した。このモデルペプチドHSRGTF-NH2配列番号59に対するLys-Sar伸長部の半減期を求めたところ、14.0時間であった。実施例6すべてのd-アイソフォームモデルペプチドを基準に判断できる、血漿中でのジペプチドの切断半減期の速度血漿中でのジペプチド切断速度を求めるために、別のモデルのヘキサペプチドdHdTdRGdTdF-NH2、配列番号63を使用した。プロドラッグ伸長部以外は、モデルペプチドの酵素による切断を防ぐために、各アミノ酸のd-異性体を用いた。このモデルのd-異性体ヘキサペプチドを、l-異性体と同様の手順で合成した。ペプチドAの場合に上述したようにしてサルコシンとリジンをN末端に連続的に付加し、ペプチドBdLys-dSar-dHdTdRGdTdF-NH2、配列番号64を調製した。それぞれのプロペプチドについて、切断速度を求めた。プロペプチドの濃度とモデルの親ペプチドの濃度を、それぞれのピーク面積から求めた。プロドラッグの濃度の対数をさまざまな時間間隔でプロットして、プロドラッグの一次解離速度定数を求めた。このプロットの勾配から速度定数kが得られる。このモデルペプチドdHdTdRGdTdF-NH2配列番号63に対するLys-Sar伸長部の半減期を求めたところ、18.6時間であった。実施例7実施例5で説明した手順を用いて、モデルのヘキサペプチドHSRGTF-NH2;配列番号59に結合した別のジペプチドの切断速度を求めた。これらの実験で得られた結果を、表2および表3にあげておく。表2.モデルペプチドHSRGTF-NH2;配列番号59からの、N末端のパラアミノフェニルアラニンの側鎖に結合したジペプチドO-Uの切断PBS中また、ジペプチド要素は、アミド結合を介して、IGF1YLのA19に存在する4-アミノフェニルアラニン残基で結合している、IGF1YLインスリン類縁体のさまざまなプロドラッグ誘導体を調製した。実施例5の手順を用いて、これらの化合物をinvitroで分析すると、PBSバッファーまたは20血漿のいずれでインキュベートしても、これらの化合物の活性が時間の経過とともに高まることが明らかになる。図8~図11を参照のこと。また、20血漿でインキュベートした場合の、天然インスリンに対する経時的な1時間、3時間、6時間、9時間、10.5時間インスリン受容体の結合に関して、IGF類縁体プロドラッグMIU30:A1aF19-dLysAc,Sarアミド結合を介してA194-アミノフェニルアラニンに結合したジペプチドのinvitroでの活性を測定した。表3Aは、20血漿/PBS中、37°Cでインキュベートした場合の、経時的なインスリン受容体に対する相対結合力を比較したものである。invitro結合アッセイでのデータ表3A参照およびinvitroでのリン酸化アッセイでのデータ表3B参照で示されるように、プロドラッグ形態が活性のあるIGF1YLペプチドに変換されると、時間の経過とともに、A19IGFプロドラッグ誘導体試料から活性の高い状態に回復する。インスリン類縁体であるMIU-30a:B1Y16,L17,Y2529a:A1dLysAc,Sar-aF19アミド結合を介してA194-アミノフェニルアラニンに結合したジペプチドを投与したC57/Blkマウスを用いて、invivoでのグルコース耐性試験を実施した。MIU30は、20血漿を含むPBSpH7.4に溶解させ、37°Cで48時間インキュベートしたMIU-30cを生成。グルコースの低下を測定するために、0時間インキュベートした試料MIU30aと48時間インキュベートした試料MIU30cを取り出し、90nmol/kgと270nmol/kgでC57/Blkマウスに注射したインスリン耐性試験。図20Aには、8時間までのさまざまな時点におけるMIU30aおよびMIU30cのグルコース低下プロファイルを示す。親化合物は活性が低いが、20血漿中で48時間のインキュベーションMIU-30cを形成後、活性が高まる図20A参照。図20Bには、MIU30aおよびMIU30cの総血中グルコースを、曲線下面積AUCの差として溶媒との比較で示す。90nmol/kgでは、MIU30aでグルコースの変化はほとんど認められないが、MIU30cでは相当な低下が生じる。270nmol/kgでは、MIU30aおよびMIU30cのどちらにもグルコースの低下が認められるが、後者の試料のほうが有意に高い血糖降下活性を有する。ようするに、インスリン類縁体であるMIU30のプロドラッグ形態は、生理的条件下で親のインスリン類縁体へのexvivoでの変換前に注射すると、明らかにグルコース低下活性が少くなる。これらのinvivoでの結果は、invitroでの分析と一致している。このプロドラッグの半減期は、約20時間であると推定される。実施例8プロドラッグ構築に好適な構造を有するインスリン類縁体の同定A鎖の19番目は、インスリン活性にとって重要な部位であることが知られる。したがって、プロドラッグ要素の結合を可能にするようにこの部位を修飾することが望ましい。A19におけるインスリンの特定の類縁体が合成されており、インスリン受容体に対する活性についてもキャラクタライズされている。A19では、活性が高い2つの構造的な類縁体が同定されている。第2の活性部位の芳香族残基B24における同様の構造的変化では、同じように完全な活性を持つインスリン類縁体を同定することはできなかった。表4および表5は、インスリン受容体に対する完全な活性を得るためにA19の位置で高度な構造の保存を示す受容体への結合については、実施例3で説明したアッセイで判断した。表4は、A19が修飾された2つのインスリン類縁体だけが、天然インスリンと同様の受容体結合活性を有することを示す。4-アミノインスリン類縁体については、3つの別々の実験で得られたデータをあげておく。活性試験と表示した列は、同時に実施した2つの別々の実験について、天然インスリンに対するインスリン類縁体の結合率を比較したものである。活性0.60nMと表示した列は、このアッセイでインスリンの結合について得られた以前の平均値に対する、インスリン類縁体の相対的な結合率である。いずれの分析でも、2つのA19インスリン類縁体4-アミノフェニルアラニンおよび4-メトキシフェニルアラニンは、天然インスリンとほぼ等価的な受容体への結合を示す。図3は、インスリン受容体に対する、天然インスリンとA19インスリン類縁体のそれぞれの特異的結合を示すグラフである。表5に、天然インスリンと等価な結合活性を呈する、2つのA19インスリン類縁体4-アミノおよび4-メトキシが、インスリン受容体に対しても等価な活性を示すというデータ受容体活性については、実施例4で説明したアッセイで判断したをあげておく。実施例9インスリン様増殖因子IGF類縁体インスリンのA鎖を単離するための一般的な精製スキームでは、NH4HCO3バッファーpH=7.8を使用する。これらの条件下、ジペプチドプロドラッグ要素は短時間でA鎖から切断される。インスリン受容体に対するプロドラッグの活性を調べるために用いるプロドラッグの精製を簡単にするために、本出願人らは、インスリン受容体に対して天然インスリンと同様の活性を示すIGF類縁体IGF類縁体を用いる研究を実施した。具体的には、このIGF類縁体IGF1YB16LB17は、天然IGFのA鎖およびB鎖それぞれ配列番号61および62を有する。この場合、天然IGFのB鎖の15番目と16番目天然インスリンのB鎖では16番目と17番目に相当の天然のグルタミンとフェニルアラニンが、それぞれ、チロシンおよびロイシン残基で置換されている。図4および以下の表6に示すように、IGF1YB16LB17の結合活性は、この化合物がきわめて強力なインスリン類縁体であることを示す。実施例10IGFプロドラッグ誘導体A19インスリン類縁体の活性に基づいて実施例5参照、IGF1A:BYB16LB17類縁体を同様にして修飾し、インスリン受容体に結合して活性を刺激する能力を調べた。図5に、天然のチロシンを4-アミノフェニルアラニン[IGF1A:BYB16LB17p-NH2-FA19アミド]に置き換えて、IGF1A:BYB16LB17を調製し、そのジペプチド伸長誘導体[IGF1A:BYB16LB17A19-AibAlaアミド]を調製するための一般的な合成スキームを示す。ここで、AibとAlaとを有するジペプチドは、A194-アミノフェニルアラニンとのアミド結合を介してペプチドに結合する。図6および表7に示すように、IGF類縁体であるIGF1YB16LB17Ap-NH2-F19は、インスリン受容体に特異的に結合する。この場合、この類縁体のジペプチド伸長誘導体は、インスリン受容体に特異的に結合することができない。このジペプチド伸長部には、ジペプチドの自律的な切断を可能とする適切な構造がなくジペプチドの2番目にN-アルキル化アミノ酸がない、したがって、インスリン受容体の結合が回復されない点に注意されたい。ジペプチドプロドラッグ要素アラニン-プロリンがアミド結合を介してA鎖のアミノ末端に結合されたIGF1YB16LB17AlaProA-1,0、IGFB16B17誘導体ペプチドの別のプロドラッグ誘導体を調製した。表8に示すように、IGF1YB16LB17AlaProA-1,0では、インスリン受容体に対する親和性が実質的に低下した。表3のデータに基づくと、このジペプチドプロドラッグ要素には、そのジペプチドプロドラッグ要素の自律的な切断を可能とする適切な構造がなく、したがって、検出されるインスリン受容体の結合は、プロドラッグ要素の切断の結果ではないことに注意されたい。実施例11別のIGFインスリン類縁体IGF1YB16LB17YLB16B17ペプチド配列をさらに修飾することによって、インスリン受容体とIGF-1受容体に対する活性の異なる別のIGFインスリン類縁体が明らかになる。これらの類縁体それぞれについて、結合データを表9に示す実施例3のアッセイを使用。修飾の位置については、天然インスリンペプチドにおける対応の位置に基づいて表示されるDPI=desB26~B30。たとえば、それ以上詳細に触れることなく本明細書でB28の位置といえば、配列番号2の最初のアミノ酸が欠失したインスリン類縁体のB鎖におけるB27の位置を意味する。よって、一般的にBY16というときは、天然のIGF-1配列のB鎖の15番目におけるチロシン残基の置換をいう。受容体に対するインスリンとIGF類縁体の相対的な結合に関するデータを表9に示し、IGF類縁体刺激によるリン酸化実施例4のアッセイを使用に関するデータを表10に示す。実施例12IGFB16B17誘導体ペプチドのプロドラッグ形態からのジペプチドの切断さまざまなIGF-1ペプチドからのpNH2-Pheアミド結合ジペプチドAibProの切断を測定し、ペプチド配列またはヘテロ二本鎖がジペプチドの切断に対しておよぼす影響を判定した。試験ペプチドでの結果を表11に示す。このデータは、IGF1-A鎖単独でIGF1B:AYLB16,17ペプチドのプロドラッグ半減期を研究するための優れたモデルになることを示している。ジスルフィド結合A鎖およびB鎖コンストラクトIGF1A:BYB16LB17に対する、IGFA鎖のプロドラッグ誘導体を比較したところ、この2つの化合物が、プロドラッグ形態で同様の半減期を有することが明らかになった。したがって、IGF1A単独で、IGF1B:AYB16LB17でのプロドラッグ半減期を研究するための優れたモデルになると判断された。AibAla誘導体は切断されず、プロドラッグではないが、修飾がインスリン類縁体IGF1A:BYB16LB17p-NH2-FA19アミドを不活性化できることを示す役割を果たす点に注意されたい。便宜上、プロドラッグの半減期は、B鎖がない状態で、IGF1のA鎖だけを用いて判断した。各プロペプチドの半減期を実施例5で説明したようにして求めた。データを表12に示す。このデータは、ジペプチドプロドラッグ要素の置換基を変えることで、プロドラッグの半減期を2時間から>100時間まで変動させることが可能であることを示している。IGF1-ApNH2-F19系ペプチドを使用し、A19の位置で4-アミノフェニルアラニンを介して結合されるジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸組成を変えることによって、別のプロドラッグ誘導体ペプチドを調製した。異なるコンストラクトについて、PBS中と20血漿/PBS中すなわち、血清酵素の存在下で、ジペプチド半減期を測定した。結果を表13に示す。これらの結果は、試験した4種類のペプチドのうち3種が、血清酵素には影響されなかったことを示している。実施例13経時的なIGFB16B17誘導体ペプチドの受容体への結合IGFB16B17誘導体ペプチドのプロドラッグ調製物を調製し、その経時的な分解を、実施例3のインスリン受容体結合アッセイを用いて測定した。このアッセイに用いられるペプチドについては、以下のようにして調製した。ジペプチド-IGF1A類縁体特に指定しない場合、設計ペプチド類縁体の合成にはBoc法を用いた。選択されたジペプチドH2N-AA1-AA2-COOHを、IGF1AAla6,7,11,20上のpNH2-Phe19に加えた。IGF-1A鎖C末端トリペプチドBocFmoc-pNH-Phe-Ala-Alaを、MBHA樹脂上で合成した。20ピペリジン/DMFで、室温にて30分間処理してFmocを除去した後、3倍過剰のアミノ酸、PyBop、DIEA、触媒量のピリジンを用いて、Fmoc-AA2をA19でp-アミノベンジル側鎖に結合した。残りのIGF-1A鎖Ala6,7,11,20配列のBoc合成については、AppliedBiosystems430APeptideSynthesizerを用いて完了し、IGF-1A鎖Boc0Ala6,7,11,20Fmoc-AA2-pNH-Phe19-MBHAを得た。AA2のN末端からFmoc基を除去した後、3倍過剰のアミノ酸、DEPBT、DIEAを用いて、Boc-AA1をアミンに結合させた。A鎖に残留する2つのBoc基をTFAで除去した後、HF切断したところ、IGF-1A鎖Ala6,7,11,20H2N-AA1-AA2-pNH-Phe19アミドが得られた。AA1がd-リジンである場合、ε-アミンに対するアセチル化をBoc除去の前に実施した。ジペプチドIGF-1A鎖類縁体を半分取用RP-HPLCで精製し、分析用RP-HPLCとMALDI質量分析によってキャラクタライズした。ジペプチド-IGF-1YL類縁体HF切断時にC末端の酸が得られるように、IGF-1A鎖の合成にPAM樹脂を用いたこと以外は、上述した方法で、選択されたジペプチドH2N-AA1-AA2-COOHをIGF-1A鎖Acm6,11,20のpNH2-Phe19に加えた。IGF-1B鎖YL16,17Acm19をMBHA樹脂上で合成し、C末端アミドを得た。CysB7の遊離チオールを、100DMSO中、1:1のモル比でDTNPとの反応によってNpysで修飾した。精製ジペプチド-IGF-1A鎖およびIGF-1B鎖YL16,17誘導体を、スキーム1に示される12の2段階での鎖の組み合わせ戦略を用いて結合した。半分取用RP-HPLCで中間精製と最終精製を実施し、分析用RP-HPLCとMALDI質量分析でキャラクタライズした。IGFB16B17誘導体ペプチドプロドラッグを、PBS中、pH7.4、37°Cでインキュベートし、あらかじめ定められた時間間隔で少量の分液を取り、それ以上の分解を0.1TFAで停止させ、分液を分析用HPLCで分析した。IGFB16B17誘導体ペプチドのプロドラッグと活性形態を表すピークaおよびbをLC-MSで特定し、HPLCのピーク面積を積分することによって定量した。図98~図8Cは、IGFB16B17誘導体ペプチドプロドラッグ:IGF1AAla6,7,11,20Aib-Pro-pNH-F19の分解についてのHPLC分析の出力を示す。PBS中でのプロドラッグのインキュベーション開始後、20分図8A、81分図8B、120分図8Cの時点で少量を取った。これらのデータは、IGF1AAla6,7,11,20Aib-Pro-pNH-F19アミドからIGF1AAla6,7,11,20pNH2-F1アミドへの自律的かつ酵素によらない経時的な変換を示している。IGFB16B17誘導体ペプチドのプロドラッグ形態から活性形態に変換される分解についても、実施例3のinvitroアッセイで測定したように、インスリン受容体に対する化合物の結合能力に基づいて測定した。図9Aおよび図9Bは、プロドラッグAib,dPro-IGF1YLA194-アミノフェニルアラニンを介して結合したジペプチドのinvitroでの活性を示すグラフである。図9Aは、PBS中でインキュベートした、天然インスリン4°Cで1時間の時点で測定とA19IGFプロドラッグ類縁体Aib,dPro-IGF1YLの経時的な0時間、2.5時間、10.6時間インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。図9Bは、20血漿/PBS中でインキュベートした、天然インスリン4°Cで1.5時間の時点で測定とA19IGFプロドラッグ類縁体Aib,dPro-IGF1YLの経時的な0時間、1.5時間、24.8時間インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。グラフに示されたデータから明らかなように、プロドラッグ形態が活性のあるIGF1YLペプチドに変換されると、A19IGFプロドラッグ類縁体試料から活性の高い状態に回復する。インスリン受容体への結合に対するIGFB16B17誘導体ペプチドの活性を測定した。もとになるIGFB16B17誘導体ペプチドのほうが天然インスリンよりも活性が高いため、インスリンに対して100を超える活性になることもある。図10Aおよび図10Bは、プロドラッグdK,N-イソブチルG-IGF1YLA194-アミノフェニルアラニンを介して結合したジペプチドのinvitroでの活性を示すグラフである。図10Aは、PBS中でインキュベートした、天然インスリン4°Cで1時間の時点で測定とA19IGFプロドラッグ類縁体IGF1YL:dK,N-イソブチルGの経時的な0時間、5時間、52時間インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。図10Bは、20血漿/PBS中でインキュベートした、天然インスリン4°Cで1.5時間の時点で測定とA19IGFプロドラッグ類縁体IGF1YL:dK,N-イソブチルGの経時的な0時間、3.6時間、24.8時間インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。グラフに示されたデータから明らかなように、プロドラッグ形態が活性のあるIGF1YLペプチドに変換されると、A19IGFプロドラッグ類縁体試料から活性の高い状態に回復する。図11Aおよび図11Bは、プロドラッグdKe-アセチル,Sar-IGF1YLA194-アミノフェニルアラニンを介して結合したジペプチドのinvitroでの活性を示すグラフである。図11Aは、PBS中でインキュベートした、天然インスリン4°Cで1時間の時点で測定とA19IGFプロドラッグ類縁体IGF1YL:dKe-アセチル,Sarの経時的な0時間、7.2時間、91.6時間インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。図11Bは、20血漿/PBS中でインキュベートした、天然インスリン4°Cで1.5時間の時点で測定とA19IGFプロドラッグ類縁体IGF1YL:dKe-アセチル,Sarの経時的な0時間、9時間、95時間インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。グラフに示されたデータから明らかなように、プロドラッグ形態が活性のあるIGF1YLペプチドに変換されると、A19IGFプロドラッグ類縁体試料から活性の高い状態に回復する。実施例14インスリンプロドラッグ類縁体のインスリン耐性の比較健常なマウスに、インスリンヘテロダイマー類縁体[B1Y16,L17,Y2529a:A1aF19-NH2]、またはそのプロドラッグ誘導体を投与した。プロドラッグ誘導体MIU-29:[B1Y16,L17,Y2529a:A1aF19-dLysAc,NLeu]は、A19の位置に4-アミノフェニルアラニン置換を有し、ジペプチドdLysAc,NLeuが、A19残基の4-アミノ位置で共有結合している。このジペプチドは、生理的条件下で自律的に切断し、半減期は約4.4時間である図19A参照。プロドラッグ誘導体[B1Y16,L17,Y2529a:A1aF19-dLysAc,NLeu]を24時間exvivoでインキュベーション後、得られた化合物をマウスに投与し、この化合物が持つ血中グルコースを下げる機能を親化合物と比較した。図19Bに示すように、2種類の化合物がほぼ同じように機能した。invivoでの滞留時間を長くできるか否かを判断するために、インスリンプロドラッグ類縁体のアシル化について調査した。アシル化されていないプロドラッグに比して、アシル化されたジペプチドプロドラッグ要素を有するMIU42[B1Y16,L17,Y2529a:A1dLysrE-C14,Sar-aF19]のinvitroでの活性は、30ACN/PBS中、pH7.4、37°Cでexvivoでインキュベートすると、時間の経過とともに高まるプロドラッグの変換のための時間を提供図21参照。プレインキュベーション工程なしで投与したMIU42プロドラッグ図22を用いて実施したインスリン活性比較試験から、このプロドラッグが、プロドラッグではない親化合物MIU-27に比してそれほど強力ではないことがわかる。このことは、B29の位置がアシル化されたインスリン類縁体であるMIU-46[B1H5,10Y16,L17,Y25,K29-C1428a:A1N18,21,aF19NH2]にも当てはまった。この化合物は、マウスでinvivoにて試験した場合に、所望のinvivo活性または基本特性を示さなかった図23C。したがって、少なくともマウスでは、アシル化によって所望のプロファイルが生じることはない。実施例15PEG化インスリンプロドラッグ類縁体の生合成と精製固相Boc法を使用して、MBHA樹脂上でIGF1のB鎖2-25H5,10Y16L17SH7Acm19アミドを合成した。樹脂からペプチドを除去し、同時にアミノ酸の側鎖を脱保護した後、粗精製されたB鎖を2,2’-ジチオビス5-ニトロピリジンのDMSO溶液と混合し、Cys7でシステイン-NpyS誘導体を得た。Boc-アミノオキシアセチルAoaを、B鎖とBoc-Aoa-OSuとを反応させることでB鎖のN末端に付加した。本明細書に記載の12法図1参照を用いて、精製IGF1B鎖2-25BocAoa0H5,10Y16L17SH7Acm19アミドをIGF1A鎖Acm6,7,11N18,21aa1aa2-pNH-F19酸と組み合わせ、B鎖のN末端にBoc-Aoaを有するインスリン類縁体を生成した。スカベンジャーとしてのO-カルボキシメチルヒドロキシルアミンヘミ塩酸塩の存在下、ペプチドを6NのHClで軽く処理してBocを除去した。Bocの除去および精製後、ペプチドを、濃度3mg/mlで1アニリン/30ACN/0.2MNaOAcpH4.6に溶解させた。この溶液に、2倍過剰量の20KDPEG-プロピオンアルデヒドを加え、室温にて1時間、攪拌しながら反応させた後、最終精製を実施してPEG化インスリン類縁体を得た。図26および図27に示すように、20kDaのPEGを二本鎖インスリン類縁体のアミノ末端に付加すると図24、インスリン類縁体の活性が低下する●で示す、PEG化されていない親化合物との比較;PEG化された化合物を▲で示す。自己切断可能なジペプチドプロドラッグ要素dLysrE-C14,NleuをA19の位置に付加すると、化合物の活性が、約100分の1にさらに低下する図26および図27の◆参照。しかしながら、プロドラッグを、PBS中37°Cで78時間プレインキュベーションジペプチドの半減期は約4.4時間であるすると、PEG化された親の化合物に近い値まで活性が回復する。invitroでのリン酸化アッセイで測定した、インスリン受容体のA型とB型のサブタイプに対する類縁体のEC50を列挙した表14を参照のこと。実施例16単鎖インスリン類縁体の生合成と精製酵母Pichiapastorisで組換えタンパク質の恒常的発現と精製をするため、IGF-C鎖を介して天然インスリンのB鎖とA鎖を含むB0-C1-A0インスリンIGF-Iミニジーンを、発現ベクターpGAPZαAInvitrogen社から購入のGAPプロモーターグリセルアルデヒド3リン酸デヒドロゲナーゼGAPDHのプロモーターの下にクローン化した。ミニジーンは、培地に組換えタンパク質を分泌させるためのSaccharomycescerevisiaeα接合因子リーダーシグナルをコードするN末端のペプチドに結合させた。ミニジーンとα接合因子リーダー配列の間のKex2切断部位が天然アミノ末端を有するミニジーンの分泌のためのリーダー配列を切断するのに用いられた。単一部位のアラニン変異がCペプチドの、B0-C1-A0ミニジーンの1G1A、2Y2A、3G3A、4S4A、5S5A、6S6A、7R7A、8R8A、10P10A、11Q11A、12T12Aの位置に導入された。B0-C1-A0を含むミニジーン、11のアラニン変異体、その他の選択誘導体で、エレクトロポレーションを用いて酵母Pichiapastorisをトランスフォームした。陽性のトランスフォーマントを最少メタノール培地で選択し、各酵母のクローンからゲノムの単離を行った。酵母ゲノムにコンストラクトが導入されていることはPCRで確認した。833塩基対のPCR産物をアガロースDNAゲルで可視化した。インスリン類縁体を対応する酵母系統の発酵によって製造した。酵母細胞を、500mLベックマン遠心管で5000rpm、20分間遠心してペレット化し、培地をさらなるタンパク質精製に用いた。増殖培地の上清を0.2μmのミリポアフィルターでろ過した。アセトニトリルACNを上清に加えた最終濃度20。上清を、あらかじめ20ACN水溶液で平衡化したAmberliteXAD7HPレジンSigma社で精製した。レジンを20ACN水溶液30mlで2回洗浄し、0.1TFAを含む30ACN水溶液で挟雑物を除去した。部分的に精製したインスリン類縁体を0.1TFAを含む54ACN水溶液でカラムから溶出し、凍結乾燥した。凍結乾燥したサンプルを0.025MNH3HCO3pH8で再度懸濁し、LunaC18カラムで精製した10μm粒子サイズ、300オングストローム孔サイズ。20~60ACN水溶液の直線勾配でタンパク質をカラムから溶出した。MALDI-MS陽性フラクションをプールし、次の凍結乾燥のための使い捨てのシンチレーションバイアルに移した。次に、凍結乾燥サンプルを0.1TFAを含む20ACN水溶液に再度懸濁し、LunaC18カラムで精製した10μm粒子サイズ、300オングストローム孔サイズ。18~54の0.1TFAを含むACN水溶液の直線勾配でタンパク質をカラムから溶出した。溶出液を、280mmの波長でモニターした。純度を確認するため、MALDI-TOFMS陽性フラクションをC8分析カラムで分析した。図14は、単鎖インスリン類縁体の活性を示す。B0-C1-A0類縁体はインスリン受容体アイソフォームとIGF-1受容体の両方に同様に効果がある活性を示した。2番目のチロシンからアラニンへの変異またはC9-12の欠失による8アミノ酸へのC末端の短縮は、IGF-1受容体活性の有意な減少によって、インスリン活性の特異性において、選択的促進を示した。表14Aおよび14Bに提示されるデータも参照のこと。図15は、Cペプチドの2番目と3番目は、修飾に比較的耐性のあることがわかっているインスリン受容体とともに、IGF-I受容体に対し、修飾に対して最も感受性が高いことを示す。最後に、図16および図17は結合親和性率IC50およびチロシンリン酸化を通じた生化学的シグナリングEC50として、単鎖インスリン変異体のinvitro解析を示す。2回の独立した測定の均一性によって、構造-機能解析におけるinvitroのアプローチが確証された。すべての類縁体は、活性に少し増強されることがわかっている特異的類縁体1ケタの下のnMとともに、1ケタ単位のnM活性を維持した。最もインスリンに選択的な類縁体は、Cペプチドの最後の4残基を欠失させた、Cペプチドの2番目にアラニン変異を有する類縁体または2つの変化の組み合わせを有する類縁体であった。インスリン特異的分解酵素IDEにインスリン類縁体を曝露し、活性をアッセイすることで、インスリン/IGFキメラの安定性を調べた。インスリン分解アッセイ:EMDChemicalsIncから、rDNAラットIDEを得た。重炭酸アンモニウムバッファー中、15mMの分液でペプチドを調製した。276nmでのUV吸光度に基づいて、初期濃度を推定し、内部標準を用いるHPLC分析でさらに確認した。溶液のpHを7.8~8.4に維持した。IDEを加え、37°Cで時間をかけて12~48時間消化した。実験に応じて、酵素:基質比を1:350~450とした。HPLC分析のために、内部標準のペプチドとともに、一定時間ごとに少量を取って、TFA緩衝液に入れた。また、活性を評価するために、別に少量を取って、DMEMアッセイ培地に入れた。少量の分液をすべてドライアイスですみやかに凍結させ、分析するまで-55°Cで保管した。HPLCアッセイ:調査したペプチドの分解プロファイルを、HPLCアッセイで評価した。TFAバッファーを用いて、BeckmanCoulterシステムに取り付けたAgilantZorbaxC8カラムに、それぞれの分液を2回通した10分間で勾配20~60B、この場合のB=90AcN。生物活性:インスリン受容体リン酸化ELISAアッセイで、IDEでのインキュベーション後の類縁体の残留活性を、半数効果濃度EC50として求めた。酵素分解の間に調製されたペプチドについて、インスリン受容体のリン酸化によって生物活性アッセイを実施すると、インスリンおよびIGF-2のすべてのA鎖類縁体が実質的にすべての活性を失うが、IGF-1のA鎖類縁体はいずれもこれを保持することが観察された。特に、図17に示すように、A鎖が天然インスリン配列由来のインスリン類縁体では、インスリン特異的分解酵素IDEによるインスリン類縁体の切断は極めてしっかりしたものであり、容易に検出される。対照的に、A鎖がIGF-1の配列由来である類縁体は、タンパク質分解に対して極めて耐性があるように見える。421安定性を高めると細胞分裂促進能も高まるだろうという予想を検証し、結果を図18に示す。活性の高いインスリン類縁体と増殖の増加との間に、相関は認められなかった。さらに、タンパク質分解能にとっては特に重要なことに、IDEに対する耐性の高い類縁体は、分裂促進力が大きいようには見えなかった。健常なマウスMeliorResearchLabsを用いて、一組のインスリン類縁体をinvivoで試験した。標準物質としてのインスリンでの処理と比較した場合に、対象となるすべてのペプチドで、グルコース低下活性が同等であるか高くなった。しかしながら、B鎖が同じでインスリンのA鎖を有する類縁体とIGF1のA鎖を有する類縁体を比較したところ、活性に有意な差は観察されなかった。これは、IDEによる分解とインスリンの排出が、主要な機序または生理学的に関連する機序ではないという結論を裏付けるものである。"