"明細書中に記載の発明。発明の開示この考え方とは対照的に、本発明者らは、血清群A、血清群C、血清群W135および血清群Yに対する免疫そして特に、血清群Yに対する免疫がポリペプチド抗原を使用して達成され得ることを見出した。さらに、本発明者らは、血清群Bポリペプチドがこの防御を達成し、従って、血清群A、血清群B、血清群C、血清群W135および血清群Yの全てに対する防御のために使用される単一のポリペプチドベースのワクチンを可能にすることを見出した。従って、本発明は、Neisseriameningitidisの血清群Yによる感染に対して被験体を免疫する方法を提供し、この方法は、1種以上の免疫原性ポリペプチドを含有する組成物を被験体に投与する工程を包含する。同様に、本発明は、N.meningitidisの血清群Yによる感染に対して被験体を免疫するための医薬の製造における1種以上の免疫原性ポリペプチドの使用を提供する。本発明はまた、Neisseriameningitidisの血清群Yに対して被験体を免疫する方法を提供し、この方法は、髄膜炎菌性OMVを含有する組成物をこの被験体に投与する工程を包含する。同様に、本発明は、N.meningitidisの血清群Yによる感染に対して被験体を免疫するための医薬の製造における髄膜炎菌性OMVの使用を提供する。本方法および使用は、好ましくは血清群Yによる感染に対して被験体を免疫し、そしてまた血清群A、血清群B、血清群Cおよび血清群W135の少なくとも1つに対して被験体を免疫するための方法に関連する。次いで被験体が、髄膜炎菌の所定の血清群に対して免疫された場合、この組成物は、好ましくはこの血清群由来の莢膜糖結合体化されているか、または結合体化されていないを含有しない。したがって、好ましい組成物は、血清群Y由来の莢膜糖を含有せず、好ましい組成物はまた、血清群A、血清群B、血清群Cおよび/または血清群W135由来の莢膜糖を含有しなくても良い。本発明に従って使用するための組成物は、公知の技術を使用して調製され得る例えば、参考文献15~24に開示される髄膜炎菌性ポリペプチド抗原を調製するための技術、または参考文献34~38に開示されるOMVを調製するための公知の技術。精製したポリペプチド抗原の使用は、外膜小胞の使用に好ましい。病原体に対するワクチン例えば、B型肝炎ウイルス、ジフテリアおよび破傷風は、代表的に、単一のタンパク質抗原例えば、HBV表面抗原、または破傷風毒素を含む。対照的に、無細胞性百日咳ワクチンは、代表的に、少なくとも3つのB.pertussisタンパク質を含み、PrevenarTM肺炎球菌ワクチンは、7つの分離した結合体化された糖抗原を含む。他のワクチン例えば、細胞性百日咳ワクチン、麻疹ワクチン、不活性型ポリオワクチンIPVおよび髄膜炎菌性OMVワクチンは、非常に多くの抗原の天然の非常に複雑な混合物によるものである。単一の抗原、少数の同定された抗原、または複雑な同定されていない抗原の混合物によって誘発され得、従ってこの防御は多くの因子に依存する。例えば、本発明は以下を提供する。項目1Neisseriameningitidisの血清群Yによる感染に対して被験体を免疫する方法であって、該方法が、1種以上の免疫原性ポリペプチドを含有する組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。項目2Neisseriameningitidisの血清群Yによる感染に対して被験体を免疫する方法であって、該方法が、髄膜炎菌性OMVを含有する組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。項目3Neisseriameningitidisの血清群Yによる感染に対して被験体を免疫するための医薬の製造における1種以上の免疫原性ポリペプチドの使用。項目4Neisseriameningitidisの血清群Yによる感染に対して被験体を免疫するための医薬の製造における髄膜炎菌性OMVの使用。項目5項目1~4のいずれか1項に記載の方法または使用であって、被験体をまた、N.meningitidisの血清群A、血清群B、血清群Cおよび/または血清群W135による感染に対して免疫するための、方法または使用。免疫原性ポリペプチドいくつかの実施形態において、本発明は、Neisseriameningitidisの感染に対する防御を提供するために少なくとも1種の免疫原性ポリペプチドを被験体に投与する工程を包含する。これらの免疫原性ポリペプチドは、一般的に、髄膜炎菌性のアミノ酸配列例えば、血清群B株例えば、配列決定されたMC58株[13]中に見出されるアミノ酸配列を含む。少数の特定された抗原が、使用され得る。したがって、単一の抗原からなるよりも、10種または少数例えば、9、8、7、6、5、4、3、2の精製された抗原の混合物を含有する本発明の組成物が好ましく、特に好ましくは、この組成物は、抗原の複合物または抗原の同定されていない混合物を含まないことが好ましい例えば、組成物中に外膜小胞を含まないことが好ましい。本発明の使用に好ましい免疫原性ポリペプチドは、以下の参考文献24に開示されるものである:1NadAタンパク質;2741タンパク質;3936タンパク質;4953タンパク質;および5287タンパク質。これらの抗原は、本明細書中に5種の基本抗原として参照される。本発明は、これらの抗原のうちの1種、2種、3種、4種または5種全てを使用し得る。NadAタンパク質N.meningitidisの血清群B由来のNadAナイセリアアドヘジンAは、参考文献17にタンパク質961配列番号2943および配列番号2944として、そして参考文献13にNMB1994として開示されるGenBank登録番号:11352904および7227256もまた参照のこと。これらのタンパク質の詳細な説明は、参考文献25のなかに見出される。対応するタンパク質は、血清群Aゲノム中に見出されなかった[12、25]が、NadA血清群A株は、[25]により報告された。本発明に従って使用される場合、NadAは、種々の形態を採り得る。NadAの好ましい形態は、トランケーション改変体または欠失改変体例えば、参考文献21~23に開示される改変体である。特に、C末端の膜アンカーを有さないNadAが、好ましく例えば、株2996[配列番号1]の残基351~405の欠失、これはときとして、本明細書中で上付きCの使用によって区別される例えば、NadAC。E.coliにおけるこの膜アンカードメイン例えば、配列番号1を有さないNadAの発現は、23マーのリーダーペプチドの除去例えば、株2996の327マー[配列番号2]を残すを伴って、このタンパク質の培養上清中への分泌を生じる。そのリーダーペプチドを有さないポリペプチドは、本明細書中で、時に、上付きNLの使用例えば、NadANLまたはNadACNLにより区別される。好ましいNadA配列は、配列番号2に対して50以上例えば、60、70、80、90、95、99またはそれ以上の同一性を有する。これは、NadA改変体例えば、対立遺伝子改変体、ホモログ、オルソログortholog、パラログparalog、変異体などを包含する。NadAの対立遺伝子形態は、参考文献26の図9に示される。他の好ましいNadA配列は、配列番号1由来の少なくともn個の連続したアミノ酸を含み、ここでnは、7以上例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上である。好ましいフラグメントは、NadA由来のエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号1のC末端および/またはN末端の1つ以上のアミノ酸例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上を欠く例えば、NadAC、NadANL、NadACNL。N末端残基が欠失される場合、この欠失は、NadAのヒト上皮細胞に付着する能力を除去するべきことが好ましい。配列番号1の好ましいフラグメントは、配列番号2である。NadAは、好ましくはオリゴマー形態で使用される例えば、トリマー形態。741タンパク質血清群B由来の741タンパク質は、参考文献17配列番号2535および配列番号2536において開示され、そして参考文献13においてNMB1870として開示されるGenBank登録番号GI:7227128もまた参照のこと。血清群Aにおける対応するタンパク質[12]は、GenBank登録番号7379322を有する。741は、天然には、リポタンパク質である。本発明に従って使用される場合、741タンパク質は、種々の形態をとり得る。741の好ましい形態は、トランケーション改変体または欠失改変体である例えば、参考文献21~23に開示されているトランケーション改変体または欠失改変体。特に、741のN末端は、そのポリグリシン配列まで欠失されても、およびポリグリシン配列を含めて欠失されてもよくすなわち、MC58株についての残基1~残基72の欠失[配列番号3]、この配列は、時に、本明細書中で、接頭辞ΔGの使用により区別される。この欠失は、発現を増強し得る。この欠失はまた、741の脂質化部位を除去する。好ましい741配列は、配列番号3に対する50以上の同一性例えば、60、70、80、90、95、99またはそれ以上を有する。これは、741改変体例えば、対立遺伝子改変体、ホモログ、オルソログ、パラログ、変異体などを包含する。741の対立遺伝子形態は、参考文献23の配列番号1~配列番号22、ならびに参考文献27の配列番号1~配列番号23および配列番号123~配列番号141に見出され得る。参考文献28の配列番号1~配列番号299は、さらなる741配列を与える。他の好ましい741配列は、配列番号3由来の少なくともn個の連続したアミノ酸を含み、ここでnは、7以上例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上である。好ましいフラグメントは、741由来のエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号3のC末端および/またはN末端の1個以上のアミノ酸例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上を欠く。タンパク質741は、抗髄膜炎菌抗体応答を惹起するのに極めて有効な抗原であり、そしてこれは、髄膜炎菌の全ての血清群にわたって発現される。系統発生的分析は、これらのタンパク質が2つの群に分かれること、およびそれらの分けられたもののうちの一方が、合計3つの改変体をさらに与え[29]、そして一方で、所定の改変体に対して惹起された血清は、同じ改変体群内においては殺菌性であり、他の2つの改変体のうちの1つを発現する株に対しては活性ではないことすなわち、改変体内の交差防御は存在するが、改変体間の交差防御は存在しないことを示している。従って、最大の株にまたがったcross-strain効力のためには、組成物が、タンパク質741の1種より多い改変体を含有すべきことが好ましい。各々の改変体由来の例示的配列を、本明細書中で、配列番号10、配列番号11および配列番号12に与え、これらの配列は、741のリポタンパク質形態では脂質が共有結合するN末端システイン残基で始まる。従って、この組成物が、以下のうちの少なくとも2種を含有すべきことが好ましい:1配列番号10に対して少なくともaの配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、そして/または配列番号10由来の少なくともx個の連続するアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む、第1のタンパク質;2配列番号11に対して少なくともbの配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、そして/または配列番号11由来の少なくともy個の連続するアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む、第2のタンパク質;ならびに3配列番号12に対して少なくともcの配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、そして/または配列番号12由来の少なくともz個の連続するアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む、第3のタンパク質。aの値は、少なくとも85例えば、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5またはそれより大きいである。bの値は、少なくとも85例えば、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5またはそれより大きいである。cの値は、少なくとも85例えば、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5またはそれより大きいである。aの値、bの値およびcの値は、本質的に、互いに関連しない。xの値は、少なくとも7例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250である。yの値は、少なくとも7例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250である。zの値は、少なくとも7例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250である。xの値、yの値およびzの値は、本質的に、互いに関連しない。いずれの所定の741アミノ酸配列も、分類1、分類2および分類3のうちの1種よりも多くに分類されないことが好ましい。従って、いずれの所定の741配列も、分類1、分類2および分類3のうちのただ1種にのみ分類される。従って、以下が好ましい:タンパク質1が、タンパク質2に対してi未満の配列同一性を有すること;タンパク質1が、タンパク質3に対してj未満の配列同一性を有すること;およびタンパク質2が、タンパク質3に対してk未満の配列同一性を有する。iの値は、60以上例えば、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90などであり、最大がaである。jの値は、60以上例えば、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90などであり、最大がbである。kの値は、60以上例えば、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90などであり、最大がcである。iの値、jの値およびkの値は、本質的に、互いに関連しない。936タンパク質血清群B由来の936タンパク質は、参考文献17配列番号2883および配列番号2884に開示され、NMB2091として参考文献13に開示されるGenBank登録番号GI:7227353もまた参照のこと。血清群Aの対応する遺伝子[12]は、GenBank登録番号7379093である。本発明に従って使用される場合、936タンパク質は、種々の形態をとり得る。936の好ましい形態は、トランケーション改変体または欠失改変体例えば、参考文献21~参考文献23に開示されるものである。特に、936のN末端リーダーペプチドは、936NLを与えるために欠失され得るすなわち、株MC58の残基1~残基23の欠失[配列番号4]。好ましい936配列は、配列番号4に対して50以上例えば、60、70、80、90、95、99またはそれ以上の同一性を有する。これは、改変体例えば、対立遺伝子改変体、ホモログ、オルソログ、パラログ、変異体などを包含する。他の好ましい936配列は、配列番号4由来の少なくともn個の連続するアミノ酸を含み、nは、7以上例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上である。好ましいフラグメントは、936由来のエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号4のC末端および/またはN末端由来の1つ以上のアミノ酸例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上を欠く。953タンパク質血清群B由来の953タンパク質は、参考文献17配列番号2917および配列番号2918に開示され、そしてNMB1030として参考文献13に開示されるGenBank登録番号GI:7226269もまた参照のこと。血清群Aの対応するタンパク質[12]は、GenBank登録番号7380108を有する。本発明に従って使用される場合、953タンパク質は、種々の形態をとり得る。953の好ましい形態は、トランケーション改変体または欠失改変体例えば、参考文献21~参考文献23に開示されるものである。特に、953のN末端リーダーペプチドは、953NLを与えるために欠失され得るすなわち、株MC58の残基1~残基19の欠失[配列番号5]。好ましい953配列は、配列番号5に対して50以上例えば、60、70、80、90、95、99またはそれ以上の同一性を有する。これは、953改変体例えば、対立遺伝子改変体、ホモログ、オルソログ、パラログ、変異体などを包含する。953の対立遺伝子形態は、参考文献19の図19に認められ得る。他の好ましい953配列は、配列番号5由来の少なくともn個の連続するアミノ酸を含み、nは、7以上例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上である。好ましいフラグメントは、953由来のエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号5のC末端および/またはN末端由来の1つ以上例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上のアミノ酸を欠く。287タンパク質血清群B由来の287タンパク質は、参考文献17配列番号3103および配列番号3104に開示され、参考文献13においてNMB2132として開示され、そして参考文献20においてGNA2132として開示されるGenBank登録番号GI:7227388もまた参照のこと。血清群Aにおける対応するタンパク質[12]は、GenBank登録番号7379057を有する。本発明に従って使用される場合、287タンパク質は、種々の形態をとり得る。287の好ましい形態は、トランケーション改変体または欠失改変体例えば、参考文献21~23に開示されているトランケーション改変体または欠失改変体である。特に、287のN末端は、そのポリ-グリシン配列までおよびポリ-グリシン配列を含めて欠失され得るすなわち、本明細書中で接頭辞ΔGの使用によって区別される、MC58株についての残基1~残基24の欠失[配列番号6]。この欠失は、発現を増強し得る。好ましい287配列は、配列番号6に対して50以上例えば、60、70、80、90、95、99またはそれ以上の同一性を有する。これは、287改変体例えば、対立遺伝子改変体、ホモログ、オルソログ、パラログ、変異体などを包含する。287の対立遺伝子形態は、参考文献19の図5および図15に認められ、そして参考文献17の実施例13および図21に認められ得る配列番号3179~配列番号3184。他の好ましい287配列は、配列番号6由来の少なくともn個の連続するアミノ酸を含み、nは、7以上例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上である。好ましいフラグメントは、287由来のエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号6のC末端および/またはN末端由来の1つ以上例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上のアミノ酸を欠く。融合タンパク質5種の抗原は、5種の別個のポリペプチドとして組成物中に存在し得るが、これは、少なくとも2つの抗原が、単一のポリペプチド鎖ハイブリッドタンパク質[参考文献21~参考文献24]であることが好ましい。例えば、その結果、5種の抗原は、5種よりも少ない種類のポリペプチドを形成する。ハイブリッドタンパク質は、2つの主な利点を提供する:第1に、不安定であり得るかまたはそのままではほとんど発現されないかもしれないタンパク質が、この問題を克服する適切なハイブリッドパートナーを付加することによって補助され得る;第2に、2つの別々に有用なタンパク質を産生するためにたった1種の発現および精製を用いることが必要とされるので、商業的製造が単純化される。本発明の組成物中に含まれるハイブリッドタンパク質は、5種の基本抗原のうちの2種以上すなわち、2種、3種、4種または5種を含み得る。5種の基本抗原の2種からなるハイブリッドが好ましい。5種の基本抗原の組み合わせ内で、ある抗原は、1種より多いハイブリッドタンパク質において存在し得るか、そして/または非ハイブリッドタンパク質として存在し得る。しかし、抗原は、ハイブリッドとして存在するかまたは非ハイブリッドとして存在するかのいずれかが好ましいが、両方として存在することは好ましくない。しかし、ハイブリッド抗原および非ハイブリッド好ましくは、リポタンパク質抗原の両方としてタンパク質741を含むことは、有用であり得る特に、1種より多い741改変体が使用される場合。本発明に使用される2種抗原のハイブリッドは、以下を含む:NadAおよび741;NadAおよび936;NadAおよび953;NadAおよび287;741および936;741および953;741および287;936および953;936および287;953および287。好ましい2種抗原のハイブリッドは、以下を含む:741および936;953および287。参考文献24のさらなる詳細を参照のこと。ハイブリッドタンパク質は、式NH2-A-[-X-L-]n-B-COOHにより表され得、ここで:Xは、5種の基本抗原のうちの1種のアミノ酸配列であり;Lは、任意のリンカーアミノ酸配列であり;Aは、任意のN末端アミノ酸配列であり;Bは、任意のC末端アミノ酸配列であり;そしてnは、2、3、4または5である。-X-部分が、その野生型形態においてリーダーペプチド配列を有する場合、これは、ハイブリッドタンパク質に含まれてもよくまたは削除されてもよい。いくつかの実施形態において、このリーダーペプチドは、ハイブリッドタンパク質のN末端に位置する-X-部分のリーダーペプチドを除いて、欠失されるすなわち、X1のリーダーペプチドは維持されるが、X2...Xnのリーダーペプチドは、削除される。このことは、全てのリーダーペプチドを削除し、かつX1のリーダーペプチドを部分-A-として使用することと等価である。[-X-L-]の各々のnの場合について、リンカーアミノ酸配列-L-は、存在してもよく、存在しなくてもよい。例えば、n=2である場合、上記ハイブリッドは、NH2-X1-L1-X2-L2-COOH、NH2-X1-X2-COOH、NH2-X1-L1-X2-COOH、NH2-X1-X2-L2-COOHなどであり得る。リンカーアミノ酸配列-L-は、代表的に、短い例えば、20以下すなわち、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1のアミノ酸。例としては、クローニングを容易にする短いペプチド配列、ポリ-グリシンリンカーすなわち、Glynを含有するn=2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれより大きいおよびヒスチジンタグすなわち、Hisnn=3、4、5、6、7、8、9、10またはそれより大きいが挙げられる。他の適切なリンカーアミノ酸配列は、当業者に明らかである。有用なリンカーは、Gly-SerジペプチドがBamHI制限酵素部位から形成されていてクローニングおよび操作が容易になるGSGGGG配列番号9であり、そしてGly4テトラペプチドは、代表的なポリ-グリシンリンカーである。Xn1が、ΔGタンパク質であり、かつLnがグリシンリンカーである場合、これは、Xn1が、ΔGタンパク質ではなく、かつLnが存在しないことと等価であり得る。-A-は、任意のN末端アミノ酸配列である。-A-は、代表的に、短い例えば、40以下すなわち、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1のアミノ酸。例としては、タンパク質輸送をもたらすリーダー配列またはクローニングもしくは精製を容易にする短いペプチド配列例えば、ヒスチジンタグ、すなわち、Hisnn=3、4、5、6、7、8、9、10またはそれより大きいが挙げられる。他の適切なN末端アミノ酸配列は、当業者に明らかである。X1が、それ自体のN末端メチオニンを欠く場合、-A-は、好ましくは、N末端メチオニンを提供するオリゴペプチド例えば、1、2、3、4、5、6、7または8アミノ酸を有するである。-B-は、任意のC末端アミノ酸配列である。-B-は、代表的に、短い例えば、40以下すなわち、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1のアミノ酸。例としては、タンパク質輸送をもたらす配列、クローニングもしくは精製を容易にする短いペプチド配列例えば、ヒスチジンタグ、すなわち、Hisnn=3、4、5、6、7、8、9、10またはそれより大きいを含むまたはタンパク質安定性を増強する配列が挙げられる。他の適切なC末端アミノ酸配列は、当業者に明らかである。最も好ましくは、nは、2である。この型の2つの好ましいタンパク質は、以下である:X1は、936であり、そしてX2は、741であり;X1は、287であり、そしてX2は、953である。2種の特に好ましい本発明のハイブリッドタンパク質は、以下のとおりである:これらの2種のタンパク質は、特に、配列番号2を有するNadAと組み合わせて使用され得る[24]。OMVおよび/またはリポオリゴ糖を含まない混合物が、好ましい。外膜小胞精製したポリペプチド抗原を使用に代わる手段として、本発明は、N.meningitidisの微小小胞[30]、ネイティブなOMV[31]、ブレブまたは外膜小胞[例えば、参考文献32~37など]の調製物を利用し得る。これらの種々の調製物の全ては、本明細書中で、一般的な用語OMVといわれる。いくつかの実施形態において、OMVは、遺伝子操作された細菌から調製され[38~41]、例えば、免疫原性の増加例えば、超発現免疫原hyper-expressimmunogen、毒性の減少、莢膜多糖類合成の阻害、PorA発現の下方制御または排除、lgtB発現[42]の下方制御または排除などを行う。これらは、超ブレブ形成株から調製され得る[43-46]。非病原性Neisseria由来の小胞が、含まれ得る[47]。OMVは、洗浄剤を使用せずに調製され得る[48、49]。これらは、非Neisseriaタンパク質をその表面上に発現し得る[50]。これらは、LPSが枯渇し得る。これらは、重要な抗原としてリポオリゴ糖を保持し得る[42、51]。これらは、組換え抗原と混合され得る[32、52]。これらは、リポオリゴ糖免疫型の相可変性phasevariabilityを減少させるために処理され得る[53]。OMVの混合物が、使用され得[30]、これは、異なる血清型および/または血清型の亜群からの混合物を含み得る[30、54]。異なるクラスI外膜タンパク質の血清型例えば、それぞれ3つの血清型を提示する2つの異なる遺伝子操作された小胞集団を用いる6つの異なる血清型[55、56]、またはそれぞれ3種の血清型を提示する3つの異なる遺伝子操作された小胞集団を用いる9つの異なる血清型などを有する細菌由来の小胞が、使用され得る。有用な血清型としては、以下が挙げられる:P1.7,16;P1.5-1,2-2;P1.19,15-1;P1.5-2,10;P1.12-1,13;P1.7-2,4;P1.22,14;P1.7-1,1;P1.18-1,3,6。免疫化の結果免疫化の結果は、被験体中の抗体の産生であり、この抗体は、aこの免疫原性ポリペプチドを認識し、そしてb複数の髄膜炎菌の血清型による感染に対する防御を行う。免疫化の代表的な結果は、少なくとも血清群Yの髄膜炎菌に対して殺菌性であり、そしてより代表的には血清群A、血清群B、血清群C、血清群W135および血清群Yの各々に対して殺菌性である抗体応答の形成である。好ましい結果は、以下に対して有効な免疫化である:a血清群Yおよび血清群A;b血清群Yおよび血清群B;c血清群Yおよび血清群C;d血清群Yおよび血清群W135;など。少なくとも血清群A、血清群B、血清群Cおよび血清群Yに対する免疫化が好ましい。防御はまた、他の非病原性血清群例えば、H、I、K、L、X、Z、29Eなどに対して提供され得る。防御は、他のNeisseria種例えば、Neisserialactamica、Neisseriagonorrhoeae、Neisseriacinereaなどに対して提供され得る。免疫化の後、血清は、好ましくは、少なくとも1024例えば、210、211、212、213、214、215、216、217、218またはそれより高い、好ましくは、少なくとも214の殺菌性力価を有する。すなわち、この血清は、参考文献20に記載されるように、1/1024に希釈される場合、特定の株の試験細菌の少なくとも50を殺傷可能である。血清群および株本発明の方法および使用は、血清群Yによる感染に対して被験体を免疫するためであり、そしてまた少なくとも血清群A、血清群B、血清群Cおよび血清群W135のうちの1つに対して被験体を免疫するためである。本発明の好ましいタンパク質は、N.meningitidisの血清群Bにおいて見出されるアミノ酸配列を含む。血清群Bにおいて、好ましい株は、2996、MC58、95N477、および394/98である。394/98株は、時に、本明細書中でNZといわれ、この株は、ニュージーランド株である。タンパク質287は、好ましくは、2996株由来であり、より好ましくは、394/98株由来である。タンパク質741は、好ましくは、血清群BのMC58株、2996株、394/98株、または95N477株に由来するか、または血清群Cの90/18311株に由来する。MC58株が、より好ましい。タンパク質936、タンパク質953およびNadAは、好ましくは、2996株由来である。株は、下付き文字として示され得る例えば、741MC58は、MC58株由来のタンパク質741である。他に示されない限り、本明細書中に記載されるタンパク質例えば、下付き文字を含まないは、N.meningitidisの2996株由来であり、この株は、基準株として理解され得る。しかし、本発明は、一般的に、株に制限されないことが理解される。上記されるように、タンパク質についての一般的な参照例えば、287、919などは、任意の株由来のタンパク質を含むことが理解され得る。これは、代表的に、2996に対して90以上例えば、91、92、93、94、95、96、97、98、99またはそれ以上の配列同一性を有する。組成物は、特定のタンパク質抗原例えば、741または287を含有する場合、この組成物は、1種より多い改変体の形態で例えば、同じタンパク質であるが、1種より多い株由来である、その抗原を含有し得る。これらのタンパク質は、縦列タンパク質または別個のタンパク質として含まれ得る。ハイブリッドタンパク質が使用される場合、ハイブリッドすなわち、個々の-X-部分内の個々の抗原は、1種以上の株に由来し得る。n=2である場合、例えば、X2は、X1と同じ株に由来し得るか、または異なる株に由来し得る。n=3である場合、これらの株は、以下:などであり得る。超毒性系統および殺菌性抗体応答一般的に、本発明の組成物は、被験体に投与された後、血清殺菌性抗体応答を誘導し得る。これらの応答は、これらの抗体応答は、マウスにおいて簡便に測定され、そしてワクチン効力の標準的な指標である[例えば、参考文献20の巻末の注14を参照のこと]。血清殺菌活性SBAは、補体によって媒介される細菌殺傷を測定し、そしてヒトまたはウサギ乳仔の補体を用いてアッセイされ得る。WHO基準は、ワクチンが、レシピエントの90より多くにおいて、少なくとも4倍のSBA上昇を誘導することを要求している。狭い防御を提供するよりもむしろ、本発明の組成物は、1種より多い髄膜炎菌の血清群に対する殺菌性抗体応答を誘導し得る。血清群において、組成物は、1種より多い超毒性系統に対する抗体応答を誘導し得る。特に、この組成物は、以下の3種の超毒性系統のうちの2種または3種に対する殺菌性応答を誘導し得る:iクラスターA4;iiET5複合体;およびiii系統3。この組成物は、さらに、超毒性系統の亜群I、亜群III、亜群IV-1またはET-37複合体のうちの1種以上、および他の系統例えば、超侵襲性系統に対する殺菌性抗体応答を誘導し得る。しかし、組成物は、特定の超毒性系統の各株およびあらゆる株に対する殺菌性抗体を誘導することを必要としない。好ましい組成物は、以下に対する殺菌性応答を誘導し得る:a血清群Yの髄膜炎菌の860800株、ES13822株、ES15085株および/またはES14487株;b血清群Aの髄膜炎菌のF6124株;c血清群W135の髄膜炎菌のLPN17592株;d血清群Cの髄膜炎菌のC11株;e血清群Bの髄膜炎菌のiクラスターA4由来の961-5945株B:2b:P1.21,16および/またはG2136株B:-;iiET-5複合体由来のMC58株B:15:P1.7,16bおよび/または44/76株B:15:P1.7,16;iii系統3由来の394/98株B:4:P1.4および/またはBZ198株B:NT:-。血清群Yの860800株は、参考文献1の29行目、および参考文献57に認められる。血清群AのF6124株は、参考文献20、参考文献57および参考文献58に認められる。血清群CのC11株は、参考文献59に開示される基準株のうちの1つである。血清群Bの961-5945株およびG2136株は、両方ともNeisseriaMLST基準株である[参考文献60におけるids638および1002]。MC58株は、広範に利用可能であり例えば、ATCCBAA-335、そして参考文献13において配列決定された株であった。44/76株は、広範に使用され、そして特徴付けられており例えば、参考文献61、そしてNeisseriaMLST基準株の1つである[参考文献60におけるid237;参考文献1における表2の32行目]。394/98株は、元々、ニュージーランドにおいて1998年に単離され、そしてこの株を用いたいくつかの公開された研究が存在している例えば、参考文献62および63。BZ198株は、別のMLST基準株である[参考文献60におけるid409;参考文献1における表2の41行目]。免疫原性組成物および医薬本発明の組成物は、免疫原性であり、そしてより好ましくはワクチン組成物である。本発明のワクチンは、予防的すなわち、感染を防ぐためまたは治療的すなわち、感染を処置するためのいずれかであり得るが、代表的には予防的である。上記組成物のpHは、好ましくは6と8との間であり、好ましくは約7である。適切なpHは、緩衝剤の使用によって維持され得る。組成物が水酸化アルミニウム塩を含有する場合、ヒスチジン緩衝剤を使用することが好ましい[64]。この組成物は、無菌であり得るか、そして/または発熱物質を含まないかもしれない。本発明の組成物は、ヒトに対して等張であり得る。組成物は、バイアル中に存在してもよく、またはこれらは充填済みready-filled注射器中に存在してもよい。この注射器は針を備えて供給されても、針なしで供給されても良い。注射器は、単回用量のこの組成物を含み、一方、バイアルは、単回用量または複数回用量を含み得る。注射可能な組成物は、通常、液体溶液または液体懸濁物である。代替的に、これらは、注射前に水性ビヒクル中に溶解するか、または懸濁するための固形物形態例えば、凍結乾燥されたで存在し得る。本発明の組成物は、単位用量形態または複数用量形態でパッケージングされ得る。複数用量形態については、バイアルが、充填済み注射器よりも好ましい。有効投薬容量は、慣用的に確立され得るが、注射用組成物の代表的なヒト用量は、0.5mlの容量を有する。本発明の組成物が、使用前に即座の調製のために用いられるべき場合例えば、成分が凍結乾燥形態である場合、本発明は、キットを提供し、このキットは、2つのバイアルを備えてもよく、またはこのキットは、1つの充填済み注射器および1つのバイアルを備えてもよく、この注射器の内容物は、注射前にこのバイアルの内容物を再活性化するために用いられる。本発明の免疫化は、哺乳動物好ましくは、ヒトにおけるものである。このワクチンが、予防的用途のためのものである場合、ヒトは好ましくは小児例えば、よちよち歩きの幼児または乳児である;このワクチンが治療用途のためのものである場合、ヒトは好ましくは成人である。小児が意図されるワクチンはまた、例えば、安全性、投薬量、免疫原性などを評価するために、成人にも投与され得る。これらの使用および方法は、好ましくは以下によって引き起こされる疾患の予防および/または処置のために好ましい:Neisseria例えば、髄膜炎、敗血症septicaemia、菌血症、淋病など。細菌性および/または髄膜炎菌性の髄膜炎の予防および/または処置が好ましい。治療処置の効力をチェックする1つの方法は、本発明の組成物の投与後にNeisseriaの感染をモニタリングすることを含む。予防的処置の効力をチェックする1つの方法は、この組成物の投与後に5つの基本抗原に対する免疫応答をモニタリングすることを含む。本発明の組成物の免疫原性は、この組成物を、試験被験体例えば、12ヶ月齢~16ヶ月齢の小児、または動物モデル[65]に投与し、次いでIgG全体および高アビディティIgGの血清殺菌性抗体SBAおよびELISA力価GMTを含む標準的なパラメータを決定することにより、決定され得る。これらの免疫応答は、一般的に、この組成物の投与後約4週間で決定され、そして、この組成物の投与前に決定された値と比較される。少なくとも4倍または8倍のSBA増加が好ましい。1用量より多くのこの組成物が投与される場合、1回より多くの投与後決定が行われ得る。本発明の好ましい組成物は、患者において、容認可能な百分率のヒト被験体に対して各々の抗原成分についての血清防御基準より優れた抗体力価を与え得る。宿主がその力価より上ではその抗原に対してセロコンバージョンされると考えられる関連する抗体力価を有する抗原は周知であり、そしてこのような力価は、WHOのような機関により公開されている。好ましくは、被験体の統計学的に有意なサンプルのうちの80より多く、より好ましくは90より多く、さらにより好ましくは93より多く、そして最も好ましくは96~100が、セロコンバージョンされる。本発明の組成物は一般に、患者に直接的に投与される。直接的な送達は、非経口注射例えば、皮下に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、または組織の間隙空間への、または直腸投与、経口投与、膣投与、局所投与、経皮投与、鼻腔内投与、眼内投与、耳投与、肺投与もしくは他の粘膜投与によって達成され得る。大腿または上腕への筋肉内投与が好ましい。注射は、針例えば、皮下針を介し得るが、針なしでの注射が、代替的に使用され得る。代表的な筋肉内用量は、0.5mlである。本発明は、全身免疫および/または粘膜免疫を惹起するために用いられ得る。投薬処置は、単回用量スケジュールまたは複数回用量スケジュールであり得る。複数回用量は、初回免疫スケジュールおよび/または追加免疫スケジュールにおいて用いられ得る。初回投与スケジュールには、追加免疫投与スケジュールが続き得る。初回免疫投与の間例えば、4~16週間の間および初回免疫投与と追加免疫投与との間の適切なタイミングは、慣用的に決定され得る。Neisseria感染は、身体の種々の領域に罹患し得、それゆえ、本発明の組成物は、種々の形態で調製され得る。例えば、この組成物は、液体溶液または懸濁物のいずれかとしての、注射可能物として調製され得る。注射前に液体ビヒクル中に溶解または懸濁するのに適した固形物形態もまた、調製され得る例えば、凍結乾燥組成物。この組成物は、例えば、軟膏、クリームまたは粉末として局所投与のために調製され得る。この組成物は、例えば、錠剤もしくはカプセル、またはシロップ必要に応じて香り付けされたとして経口投与のために調製され得る。この組成物は、微細粉末またはスプレーを用いて例えば、吸入器として肺投与のために調製され得る。この組成物は、坐剤またはペッサリーとして調製され得る。この組成物は、例えば、スプレー、点滴剤、ゲルまたは散剤として、鼻腔投与、耳投与または眼投与のために調製され得る[例えば、参考文献66および67]。肺炎球菌糖[68、69]、肺炎球菌ポリペプチド[70]、Hib糖[71]、MenC糖[72]、およびHib糖結合体およびMenC糖結合体の混合物[73]の鼻投与に関する成功が報告されている。ワクチンとして使用される免疫原性組成物は、免疫学的有効量の抗原、ならびに必要に応じて、任意の他の成分を含有する。免疫学的有効量により、単回用量においてかまたはある一連のものの一部としてのいずれかでの、個体に対するその量の投与が、処置または予防のために有効であることを意味する。この量は、処置されるべき個体の健康状態および身体状態、年齢、処置されるべき個体の分類学群例えば、非ヒト霊長類、霊長類など、その個体の免疫系の抗体合成能力、所望される防御の程度、そのワクチンの処方、処置医によるその医学的状態の評価および他の関連因子に依存して変化する。この量が、慣習的な試験を通して決定され得る比較的広範な範囲にわたり、1用量あたりの個々の髄膜炎菌糖抗原の一般的な量は、糖の質量として示して1μg~20μgの間例えば、約1μg、約2.5μg、約4μg、約5μgまたは約10μgであることが予想される。組成物のさらなる非抗原成分本発明の組成物は、上述の成分に加えて、代表的に、1以上の薬学的に受容可能なキャリアを含有し、このようなキャリアとしては、それ自体ではその組成物を受容する個体に有害な抗体の産生を誘導しない、任意のキャリアが挙げられる。適切なキャリアは、代表的に、大きく、ゆっくりと代謝される高分子例えば、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、スクロース[74]、トレハロース[75]、ラクトース、および脂質凝集物例えば、油小滴またはリポソームである。このようなキャリアは、当業者に周知である。上記ワクチンはまた、希釈剤例えば、水、生理食塩水、グリセロールなどを含有し得る。さらに、補助物質例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝物質などが存在し得る。無菌で発熱物質を含まず、リン酸緩衝化された生理食塩水は、代表的なキャリアである。薬学的に受容可能な賦形剤の徹底的な考察は、参考文献76において入手可能である。本発明の組成物は、特に、複数用量様式でパッケージングされる場合、抗菌剤を含有し得る。本発明の組成物は、洗浄剤例えば、Tweenポリソルベート例えば、Tween80を含有し得る。洗浄剤は、一般に、低いレベル例えば、0.01未満で存在する。本発明の組成物は、ナトリウム塩例えば、塩化ナトリウムを含有して張度を与え得る。10±2mg/mlNaClの濃度が、代表的である。本発明の組成物は、一般的に、緩衝剤を含有する。リン酸緩衝剤が、代表的である。本発明の組成物は、特にそれらが凍結乾燥される場合か、またはそれらが凍結乾燥された材料から再構成された材料を含む場合に、糖アルコール例えば、マンニトールまたは二糖類例えば、ショ糖またはトレハロースを、例えば、約15mg/ml~30mg/ml例えば、25mg/mlで含有し得る。凍結乾燥のための組成物のpHは、凍結乾燥の前に、約6.1に調整され得る。本発明のワクチンは、他の免疫調節剤とともに投与され得る。特に、組成物は通常、アジュバントを含む。本発明の組成物において使用され得るアジュバントとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:A.無機質含有組成物本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切な無機質含有組成物としては、無機塩例えば、アルミニウム塩およびカルシウム塩が挙げられる。本発明は、無機塩例えば、水酸化物例えば、オキシヒドロキシド、リン酸塩例えば、ヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩、硫酸塩など[例えば、参考文献77の第8章および第9章を参照のこと]、または異なる無機化合物の混合物を含み、この化合物は、任意の適切な形態例えば、ゲル、結晶、非晶質などをとり、そして、吸着が好ましい。この無機質含有組成物はまた、無機塩の粒子として処方され得る[78]。アルミニウムリン酸塩は、特に、H.influenzae糖抗原を含有する組成物において好ましく、そして代表的なアジュバントは、0.84と0.92の間のPO4/Alのモル比で、かつ0.6mgAl3/mlで含有される非晶質のアルミニウムヒドロキシリン酸塩である。アルミニウムリン酸塩の低用量での吸着が使用され得る例えば、一用量当たりの一結合体当たり、50μgと100μgの間のAl3。組成物において一より多くの結合体がある場合、全ての結合体が、吸着に必要とは限らない。B.油エマルジョン本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切な油エマルジョン組成物としては、スクアレン-水エマルジョン例えば、MF59が挙げられる[参考文献77の第10章;参考文献79もまた参照のこと。]5スクアレン、0.5Tween80および0.5Span85、マイクロフルイダイザーmicrofluidizerを用いて、サブミクロン粒子に処方される。完全フロイントアジュバントCFAおよび不完全フロイントアジュバントIFAもまた、使用され得る。C.サポニン処方物[参考文献77の第22章]サポニン処方物はまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。サポニンは、広範な植物種の樹皮、葉、茎、根および花においてさえ見られる、不均一な群のステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドである。Quillaiasaponariaモリナの木Molinatreeの樹皮由来のサポニンは、アジュバントとして広範に研究されている。サポニンはまた、Smilaxornataサルサパリラsarsaprilla、GypsophillapaniculataブライドベールbridesveilおよびSaponariaofficianalisサボンソウsoaprootから市販され得る。サポニンアジュバント処方物としては、精製された処方物例えば、QS21および液体処方物例えば、ISCOMが挙げられる。QS21は、StimulonTMとして市販される。サポニン組成物は、HPLCおよびRP-HPLCを用いて精製されている。これらの技術を用いる特定の精製フラクションが同定されており、これらのフラクションとしては、QS7、QS17、QS18、QS21、QH-A、QH-BおよびQH-Cが挙げられる。好ましくは、このサポニンは、QS21である。QS21の生成方法は、参考文献80に開示されている。サポニン処方物はまた、ステロール例えば、コレステロールを含有し得る[81]。サポニンとコレステロールとの組み合わせが使用されて、免疫刺激複合体immunostimulatingcomplexISCOMと呼ばれる独特な粒子を形成し得る[参考文献77の第23章]。ISCOMとしてはまた、代表的に、リン脂質例えば、ホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリンが挙げられる。任意の公知のサポニンが、ISCOMにおいて使用され得る。好ましくは、このISCOMは、QuilA、QHAおよびQHCのうちの1つ以上を含む。ISCOMは、参考文献81~83にさらに記載されている。必要に応じて、このISCOMは、さらなる洗剤を含まなくてもよい[84]。サポニンベースのアジュバントの開発の概説は、参考文献85および86に見られ得る。D.ビロソームおよびウイルス様粒子ビロソームおよびウイルス様粒子VLPもまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。これらの構造体は、一般的に、必要に応じてリン脂質と組み合わされるかまたはリン脂質とともに処方されたウイルス由来の1つ以上のタンパク質を含む。それらは、一般的に、非病原性で非複製性であり、そして一般的に、あらゆる天然ウイルスゲノムを含まない。このウイルスタンパク質は、組換え的に生成されてもよく、またはウイルス全体から単離されてもよい。ビロソームまたはVLPにおける使用のために適切なこれらのウイルスタンパク質としては、インフルエンザウイルス由来のタンパク質例えば、HAまたはNA、B型肝炎ウイルス由来のタンパク質例えば、コアタンパク質またはキャプシドタンパク質、E型肝炎ウイルス由来のタンパク質、麻疹ウイルス由来のタンパク質、シンドビスウイルス由来のタンパク質、ロタウイルス由来のタンパク質、口蹄疫ウイルス由来のタンパク質、レトロウイルス由来のタンパク質、ノーウォークウイルス由来のタンパク質、ヒトパピローマウイルス由来のタンパク質、HIV由来のタンパク質、RNAファージ由来のタンパク質、Qβファージ由来のタンパク質例えば、コートタンパク質、GAファージ由来のタンパク質、frファージ由来のタンパク質、AP205ファージ由来のタンパク質およびTy由来のタンパク質例えば、レトロトランスポゾンTyタンパク質p1が挙げられる。VLPは、参考文献87~92においてさらに考察されている。ビロソームは、例えば、参考文献93においてさらに考察されている。E.細菌誘導体または微生物誘導体本発明における使用のために適切なアジュバントとしては、細菌誘導体または微生物誘導体例えば、腸内細菌リポポリサッカリドLPSの無毒性誘導体、リピドA誘導体、免疫刺激オリゴヌクレオチドならびにADPリボシル化トキシンおよびそれらの無毒性誘導体が挙げられる。LPSの無毒性誘導体としては、モノホスホリルリピドAMPLおよび3-O-脱アシル化MPL3dMPLが挙げられる。3dMPLは、3脱O-アシル化モノホスホリルリピドAと、4、5または6アシル化鎖との混合物である。3脱O-アシル化モノホスホリルリピドAの好ましい小さい粒子形態は、参考文献94に開示されている。3dMPLのこのような小さい粒子は、0.22μmメンブレンを通って滅菌濾過されるために充分小さい[94]。他の無毒性LPS誘導体としては、モノホスホリルリピドA模倣物例えば、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート誘導体例えば、RC-529が挙げられる[95,96]。リピドA誘導体としては、Escherichiacoli由来のリピドA誘導体例えば、OM-174が挙げられる。OM-174は、例えば、参考文献97および98に記載されている。本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切な免疫刺激性オリゴヌクレオチドとしては、CpGモチーフグアノシンへのホスフェート結合により連結された非メチル化シトシンを含むジヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列が挙げられる。パリンドローム配列またはポリdG配列を含む、二本鎖RNAおよびオリゴヌクレオチドもまた、免疫刺激性であることが示されている。CpGは、ヌクレオチド改変体/アナログ例えば、ホスホロチオエート改変体を含み得、そして、二本鎖または一本鎖であり得る。参考文献99、100および101は、可能なアナログ置換例えば、グアノシンの2’-デオキシ-7-デアザグアノシンによる置換を開示している。CpGオリゴヌクレオチドのアジュバント効果は、参考文献102~107において、さらに考察されている。このCpG配列例えば、GTCGTTモチーフまたはTTCGTTモチーフは、TLR9に導かれ得る[108]。このCpG配列例えば、CpG-AODNは、Th1免疫応答誘導に特異的であってもよく、または、このCpG配列例えば、CpG-BODNは、B細胞応答誘導に、より特異的であってもよい。CpG-AODNおよびCpG-BODNは、参考文献109~111において考察されている。好ましくは、このCpGは、CpG-AODNである。好ましくは、このCpGオリゴヌクレオチドは、5’末端がレセプター認識のために接近可能であるように構築される。必要に応じて、2つのCpGオリゴヌクレオチド配列がそれらの3’末端で結合されて、イムノマーimmunomerを形成し得る。例えば、参考文献108および112~114を参照のこと。細菌ADP-リボシル化トキシンおよびその無毒化誘導体は、本発明においてアジュバントとして使用され得る。好ましくは、このタンパク質は、E.coli由来E.coli熱不安定性エンテロトキシンLT、コレラ由来CTまたは百日咳由来PTである。粘膜アジュバントとしての無毒化ADP-リボシル化トキシンの使用は、参考文献115に記載されており、そして、非経口的アジュバントとしての無毒化ADP-リボシル化トキシンの使用は、参考文献116に記載されている。このトキシンまたはトキソイドは、好ましくは、AサブユニットおよびBサブユニットの両方を含むホロトキシンの形態である。好ましくは、このAサブユニットは、無毒化変異を含み;好ましくは、このBサブユニットは、変異していない。好ましくは、このアジュバントは、無毒化LT変異体例えば、LT-K63、LT-R72およびLT-G192である。ADP-リボシル化トキシンおよびその無毒化誘導体特に、LT-K63およびLT-R72のアジュバントとしての使用は、参考文献117~124において見出され得る。アミノ酸置換についての多くの参考文献は、好ましくは、参考文献125に記載のADP-リボシル化トキシンのAサブユニットおよびBサブユニットのアラインメントに基づく。参考文献125は、特に、本明細書中で、その全体が参考として援用される。F.ヒト免疫調節因子本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切なヒト免疫刺激因子としては、サイトカイン例えば、インターロイキン例えば、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12[126]など[127]、インターフェロン例えば、インターフェロン-γ、マクロファージコロニー刺激因子および腫瘍壊死因子が挙げられる。G.生体接着因子および粘膜接着因子生体接着因子および粘膜接着因子もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。適切な生体接着因子としては、エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェア[128]または粘膜接着因子例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリサッカリドおよびカルボキシメチルセルロースの架橋誘導体が挙げられる。キトサンおよびその誘導体もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る[129]。H.微粒子微粒子もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。生分解性かつ無毒性の材料例えば、ポリα-ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなどと、ポリラクチド-コ-グリコリドとから形成される微粒子すなわち、直径約100nm~約150μm、より好ましくは、直径約200nm~約30μm、そして、最も好ましくは、直径約500nm~約10μmの粒子が好ましく、必要に応じて処理されて、例えば、SDSによって負に荷電した表面または例えば、カチオン性洗剤例えば、CTABによって正に荷電した表面を有する。I.リポソーム参考文献77の第13章および第14章アジュバントとしての使用のために適切なリポソーム処方物の例は、参考文献130~132に記載されている。J.ポリオキシエチレンエーテル処方物およびポリオキシエチレンエステル処方物本発明における使用のために適切なアジュバントとしては、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルが挙げられる[133]。このような処方物は、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤[134]、ならびに少なくとも1つのさらなる非イオン性界面活性剤例えば、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤またはポリオキシエチレンアルキルエステル界面活性剤[135]をさらに含む。好ましいポリオキシエチレンエーテルは、以下の群より選択される:ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテルlaureth9、ポリオキシエチレン-9-ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン-8-ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン-4-ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン-35-ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン-23-ラウリルエーテル。K.ポリホスファゼンPCPPPCPP処方物は、例えば、参考文献136および137において記載されている。L.ムラミルペプチド本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切なムラミルペプチドの例としては、N-アセチル-ムラミル-L-トレオニル-D-イソグルタミンthr-MDP、N-アセチル-ノルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミンnor-MDPおよびN-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミニル-L-アラニン-2-1’,2’-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ヒドロキシホスホリルオキシ-エチルアミンMTP-PEが挙げられる。M.イミダゾキノロン化合物本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切なイミダゾキノロン化合物の例としては、参考文献138および139にさらに記載される、Imiquamodおよびそのホモログ例えば、Resiquimod3Mが挙げられる。本発明はまた、上に同定されるアジュバントの1つ以上の局面の組み合わせを含み得る。例えば、以下のアジュバント組成物が、本発明において使用され得る:1サポニンおよび水中油型エマルジョン[140];2サポニン例えば、QS21無毒性LPS誘導体例えば、3dMPL[141]:3サポニン例えば、QS21無毒性LPS誘導体例えば、3dMPLコレステロール;4サポニン例えば、QS213dMPLIL-12必要に応じて、ステロール[142];53dMPLと、例えば、QS21および/または水中油型エマルジョンとの組み合わせ[143];6マイクロフルイダイズされてサブミクロンエマルジョンにされるか、またはボルテックスされてより大きい粒子サイズのエマルジョンを生じるかのいずれかの、10スクアレン、0.4Tween80TM、5プルロニックブロックpluronic-blockポリマーL121およびthr-MDPを含有するSAF;72スクアレン、0.2Tween80、ならびにモノホスホリピドAMPL、トレハロースジミコレートTDMおよび細胞壁骨格CWSからなる群由来の1つ以上の細菌細胞壁成分を含むRibiTMアジュバント系RASRibiImmunochem好ましくは、MPLCWSDetoxTM;ならびに81つ以上の無機塩例えば、アルミニウム塩LPSの無毒性誘導体例えば、3dMPL。免疫刺激因子として作用する他の物質は、参考文献77の第7章に開示されている。水酸化アルミニウムアジュバントの使用またはリン酸アルミニウムアジュバントの使用が、特に好ましく、そして抗原は、概して、これらの塩に吸着される。この組成物がHib抗原を含有する場合、水酸化アルミニウムは、好ましくは、アジュバントとして回避される。アジュバントにリン酸アルミニウムが使用され、かつ抗原がアジュバントに吸着しないことが望まれる場合、これは、溶液中に遊離型のリン酸イオンを含むことにより例えば、リン酸緩衝液の使用により好まれる。吸着の防止はまた、抗原/アジュバントを混合する間、正しいpHを選択すること、適切な電荷ゼロの点を有するアジュバントを選択すること、および組成物中の異なる抗原に対して適切な混合順序を選択することによって、成し遂げられ得る[144]。リン酸カルシウムは、別の好ましいアジュバントである。さらなる抗原本発明の組成物は、5つの基本髄膜炎菌性タンパク質抗原を含有する。これらの組成物はまた、5つの基本抗原以外の髄膜炎菌性タンパク質抗原は含有し得ないにもかかわらず、さらなる抗原を含有し得る。封入用のさらなる抗原は、例えば、以下のものであり得る:-HaemophilusinfluenzaeB由来の糖抗原;-N.meningitidis血清群A、N.meningitidis血清群C、N.meningitidis血清群W135ならびに/またはN.meningitidis血清群Y由来の糖抗原参考文献5に開示される血清群C由来のオリゴ糖または参考文献8のオリゴ糖以下を参照のこと;-Streptococcuspneumoniae由来の糖抗原[例えば、180、181182];-A型肝炎ウイルス由来の抗原例えば、不活性化ウイルス[例えば、145、146];-B型肝炎ウイルス由来の抗原例えば、表面抗原および/またはコア抗原[例えば、146、147];-ジフテリア抗原例えば、ジフテリアトキソイド[例えば、参考文献148の第3章]例えば、CRM197変異体[例えば、149];-破傷風抗原例えば、破傷風トキソイド[例えば、参考文献148の第4章];-必要に応じて、またパータクチンpertactinおよび/または凝集原2および凝集原3との組合わせで、Bordetellapertussis由来の抗原例えば、B.pertussis由来の百日咳ハロ毒素PTおよび線維状赤血球凝集素FHA[例えば、参考文献150および151]。細胞性百日咳抗原が使用され得る;-N.meningitidis血清群B由来の外膜小胞OMV調製物例えば、参考文献34、参考文献35、参考文献37、参考文献152などに開示される調製物;-ポリオ抗原[例えば、153、154例えば、OPVまたは、好ましくはIPV。この組成物は、一以上のこれらさらなる抗原を含有し得る。抗原は、各々代表的に、少なくとも1μg/mlの濃度で存在する。概して、任意の所定の抗原の濃度は、この抗原に対する免疫応答を誘発するのに十分である。実際の免疫原性例えば、ELISA力価は減少され得るが、個々の糖抗原の防御効果は、これらを結合することによって除去されないことが好ましい。ジフテリア抗原がこの組成物に含有される場合、破傷風抗原および百日咳抗原を含有することもまた、好ましい。同様に、破傷風抗原が含有される場合、ジフテリア抗原および百日咳抗原を含有することもまた、好ましい。同様に、百日咳抗原が含有される場合、ジフテリア抗原および破傷風抗原を含有することもまた、好ましい。このようなDTP組合わせは、凍結乾燥された結合体の再構成に使用され得る。糖抗原または炭水化物抗原が使用される場合、この抗原は、好ましくは、免疫原性を増強するためにキャリアタンパク質に結合体化される以下を参照のこと。有毒性タンパク質抗原は、必要に応じて、解毒され得る例えば、化学的手法および/または遺伝子的手法による百日咳毒素の解毒[151]。本発明の組成物において、タンパク質抗原を使用することの代替手段として、この抗原をコードする核酸が使用され得る[例えば、参考文献155~163]。したがって、本発明の組成物のタンパク質成分は、このタンパク質をコードする核酸好ましくは、DNA、例えば、プラスミド形態のDNAによって置き換えられ得る。同様に、本発明の組成物は、糖抗原を模倣するタンパク質例えば、ミモトープmimotope[164]または抗イディオタイプ抗体を含有し得る。これらは、個々の糖成分に置き換えられ得るか、または個々の糖成分を追加し得る。例として、ワクチンは、糖自身の代わりに、MenC[165]莢膜多糖のペプチド模倣物、またはMenA[166]莢膜多糖のペプチド模倣物を含み得る。特に好ましい本発明の組成物は、以下のいずれかまたは両方を含有する:aHaemophilusinfluenzaeB型由来の糖抗原;および/またはbStreptococcuspneumoniae由来の抗原。これらはまた、所定の血清群に由来する糖が、この血清群に対する防御を提供するためのものではないポリペプチドおよび/またはOMV中にのみ包含され得るときを除いて、髄膜炎菌血清群Y、髄膜炎菌血清群W135、髄膜炎菌血清群C、および髄膜炎菌血清群A由来の糖抗原を含有する。HaemophilusinfluenzaeB型この組成物が、H.influenzaeB型抗原を含有する場合、それは、代表的に、Hib莢膜糖抗原である。H.influenzaeb由来の糖抗原は周知である。有利なことに、Hib糖は、この免疫原性を増強するため、とりわけ子供において、キャリアタンパク質に共有結合される。概して、多糖結合体の調製、および特にHib莢膜多糖の調製は、よく記録される[例えば、参考文献167~175など]。本発明は、任意の適切なHib結合体を使用し得る。適切なキャリアタンパク質は、以下に記載され、Hib糖に対する好ましいキャリアはCRM197HbOC、破傷風トキソイドPRP-TおよびN.meningitidisの外膜複合体PRP-OMPである。この結合体の糖部分は多糖であり得る例えば、全長ポリリボシルリビトールホスフェートPRPが、しかしオリゴ糖例えば、分子量約1~約5kDaを形成するために多糖を加水分解することが好ましい。好ましい結合体は、アジピン酸リンカーを介してCRM197に共役結合したHibオリゴ糖を含む[176、177]。破傷風トキソイドはまた、好ましいキャリアである。Hib抗原の投与は、好ましくは≧0.15μg/ml、およびより好ましくは≧1μg/mlの濃度の抗PRP抗体を生じる。本発明の組成物は、一より多くのHib抗原を含み得る。組成物が、Hib糖抗原を含有する場合、この組成物は水酸化アルミニウムアジュバントも含有しないことが好ましい。この組成物が、リン酸アルミニウムアジュバントを含有する場合、Hib抗原はアジュバントに吸着されても[178]、吸着されなくてもよい[179]。Hib抗原は、例えば、髄膜炎菌性抗原とともに凍結乾燥され得る。Streptococcuspneumoniaeこの組成物が、S.pneumoniae抗原を含有する場合、これは、代表的に、好ましくは、キャリアタンパク質に結合体化される莢膜糖抗原である[例えば、参考文献180~182]。一より多くのS.pneumoniaeの血清型由来の糖を含有することが好ましい。例えば、23の異なる血清型由来の多糖の混合物が、5と11との間の異なる血清型由来の多糖との結合体化ワクチンとして広く使用される[183]。例えば、PrevNarTM[184]は、各糖が還元的アミノ化によりCRM197に個々に結合される状態で、各糖が0.5mlの用量当たり2μg4μgの血清型6Bで、かつ、結合体がリン酸アルミニウムアジュバントに吸着される状態で、7つの血清型4、6B、9V、14、18C、19Fおよび23F由来の抗原を含む。本発明の組成物は、好ましくは、少なくとも血清型6B、14、19Fおよび23Fを含有する。結合体は、リン酸アルミニウム上に吸着され得る。肺炎球菌由来の糖抗原を使用することの代替手段として、この組成物は、一以上のポリペプチド抗原を含有し得る。肺炎球菌のいくつかの株のゲノム配列は入手可能であり[185、186]、ワクチン学を覆す対象となり[187~190]、適切なポリペプチド抗原を同定し得る[191、192]。例えば、この組成物は、以下の抗原のうち一以上を含有し得る:参考文献193で規定される、PhtA、PhtD、PhtB、PhtE、SpsA、LytB、LytC、LytA、Sp125、Sp101、Sp128、Sp130およびSp130。この組成物は、一より多く例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14のこれら抗原を含み得る。いくつかの実施形態において、この組成物は、肺炎球菌由来の糖抗原およびポリペプチド抗原の両方を含有し得る。これらは、単純な混合で使用され得るか、または肺炎球菌の糖抗原は、肺炎球菌のタンパク質に結合体化され得る。このような実施形態にとって適切なキャリアタンパク質としては、前の段落において列挙される抗原が挙げられる[193]。肺炎球菌抗原は例えば、髄膜炎菌抗原および/またはHib抗原とともに凍結乾燥され得る。髄膜炎菌血清群Y、髄膜炎菌血清群W135、髄膜炎菌血清群Cおよび髄膜炎菌血清群A上記のように、血清群A、血清群C、血清群W135および血清群Yに対する多糖ワクチンが、長年知られてきた。これらのワクチンMENCEVAXACWYTMおよびMENOMUNETMは、生物の莢膜多糖ベースであり、青年および成人において有効であるにもかかわらず、それらは、乏しい免疫応答および防御の短い継続時間を生じ、そして乳児において使用され得ない。これらのワクチンにおける結合体化されていない多糖抗原とは対照的に、最近認可された血清群CワクチンMenjugateTM[4]、MeningitecTMおよびNeisVac-CTMは結合体化された糖を含有する。MenjugateTMおよびMeningitecTMは、CRM197キャリアに結合体化されたオリゴ糖抗原を有し、一方で、NeisVac-CTMは、破傷風トキソイドキャリアに結合体化された完全な多糖脱O-アセチル化多糖を使用する。本発明の組成物は、好ましくは、一以上の髄膜炎菌血清群Y、髄膜炎菌血清群W135、髄膜炎菌血清群Cおよび髄膜炎菌血清群A由来の莢膜糖抗原を含有し、ここでこの抗原はキャリアタンパク質に結合体化され、そして必要に応じて、オリゴ糖である。Meningococcal莢膜多糖およびそれらの結合体は、参考文献7および8に記載のように調製され得る。一用量当たりの各髄膜炎菌性糖抗原の代表的な量は、1μgと20μgとの間例えば、約1μg、約2.5μg、約4μg、約5μg、または約10μg糖として表示である。混合物が、血清群Aおよび血清群Cの両方由来の莢膜糖を含む場合、MenA糖:MenC糖の比w/wは、1より大きく例えば、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1以上あり得る。混合物が、血清群Yならびに、血清群Cおよび血清群W135の一方、あるいは両方に由来する莢膜糖を含む場合、MenY糖:MenW135糖の比w/wは、1より大きく例えば、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1以上あり得、そして/または、MenY糖:MenC糖の比w/wは、1より小さく例えば、1:2、1:3、1:4、1:5以下あり得る。血清群A由来の糖:血清群C由来の糖:血清群W135由来の糖:血清群Y由来の糖についての好ましい比w/wは、以下である:1:1:1:1;1:1:1:2;2:1:1:1;4:2:1:1;8:4:2:1;4:2:1:2;8:4:1:2;4:2:2:1;2:2:1:1;4:4:2:1;2:2:1:2;4:4:1:2;および2:2:2:1。血清群C由来の糖:血清群W135由来の糖:血清群Y由来の糖についての好ましい比w/wは、以下である:1:1:1;1:1:2;1:1:1;2:1:1;4:2:1;2:1:2;4:1:2;2:2:1;および2:1:1。実質的に各糖の同等の質量を使用することが好ましい。莢膜糖は、概して、オリゴ糖形態で使用される。これらは、精製された莢膜多糖の断片化によって例えば、加水分解によって簡便に形成され、その後に、通常、所望のサイズのフラグメントが精製される。多糖の断片化は、好ましくは、30より小さい例えば、血清群Aについて10と20の間、好ましくは約10;血清群W135および血清群Yについて15と25の間;好ましくは約15~20;血清群Cについて12と22の間などオリゴ糖において、最終的な平均重合度DPを生じるように実施される。DPは、イオン交換クロマトグラフィーによってかまたは比色アッセイによって、簡便に測定され得る[194]。加水分解が実施される場合、この加水分解物は、概して、短い長さのオリゴ糖を除去するための大きさにされ得る[195]。これは、種々の方法例えば、限外濾過後のイオン交換クロマトグラフィーにおいて、成し遂げられ得る。好ましくは、血清群Aについて、約6以下の重合度を有するオリゴ糖は除去され、そして好ましくは、血清群W135および血清群Yについて、約4より少ない重合度を有するオリゴ糖は除去される。好ましいMenC糖抗原は、MenjugateTMにおいて使用されたように、参考文献5に開示される。糖は、好ましくは、任意の断片化、結合体化、修飾などを含めて別々に調製され、次いで本発明の組成物を生じるために混合される。しかしながら、この組成物が、血清群A由来の莢膜糖を含有する場合、加水分解の可能性を最小限に抑えるために、血清群Aの糖は、使用直前まで、他の糖に混合されないことが好ましい。これは、血清群A成分代表的には適切な賦形剤とともにを凍結乾燥形態にし、そして他の血清群成分これもまた適切な賦形剤とともにを液体形態にすることにより、使用準備が整ったときに、液体成分を、この凍結乾燥MenA成分を再構成するように使用することによって、簡便に成し遂げられ得る。アルミニウム塩アジュバントが使用される場合、液体ワクチンを含むバイアル内にアジュバントを含むこと、およびMenA成分をアジュバントなしで凍結乾燥させることが好ましい。したがって、本発明の組成物は、以下のものを備えるキットから調製され得る:a凍結乾燥形態の、N.meningitidis血清群A由来の莢膜糖;およびb液体形態の、この組成物由来のさらなる抗原。共有結合性結合本発明の組成物における莢膜糖は、通常、キャリアタンパク質に結合される。結合は、糖をT非依存性抗原からT依存性抗原へ転換し、よって、免疫記憶のための初回抗原刺激を可能とすることから、一般に、結合は、糖の免疫原性を増強する。結合は、小児ワクチンにとって特に有用であり、周知の技術である[例えば、参考文献196および167~175で概説される]。好ましいキャリアタンパク質は、細菌性毒素または細菌性トキソイド例えば、ジフテリアトキソイドまたは破傷風トキソイドである。CRM197ジフテリア毒素変異体[197~199]は特に好ましい。他の適したキャリアタンパク質としては、N.meningitidis外膜タンパク質[200]、合成ペプチド[201、202]、熱ショックタンパク質[203、204]、百日咳タンパク質[205、206]、サイトカイン[207]、リンホカイン[207]、ホルモン[207]、増殖因子[207]、種々の病原体由来抗原由来の複数のヒトCD4T細胞エピトープを含む人工タンパク質[208]、H.influenzae由来のタンパク質D[209、210]、肺炎球菌の表面タンパク質PspA[211]、鉄取り込みタンパク質[212]、C.difficile由来の毒素Aまたは毒素B[213]などが挙げられる。好ましいキャリアは、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、H.influenzaeタンパク質D、およびCRM197である。本発明の組成物内で、例えば、キャリア抑制の危険を減少させるため一より多くのキャリアタンパク質を使用することが可能である。従って、異なるキャリアタンパク質は、異なる血清群に使用され得る例えば、血清群Aの糖はCRM197に結合され得、一方で血清群Cの糖は破傷風トキソイドに結合され得る。特定の糖抗原に一より多くのタンパク質を使用することもまた可能である例えば、血清群Aの糖は二つの群であり得、CRM197に結合されたものと、破傷風トキソイドに結合されるものとを含む。しかしながら、概して、同一のキャリアタンパク質を全ての糖に使用することが好ましい。単一キャリアタンパク質は一より多くの糖抗原を保有し得る[214]。例えば、単一キャリアタンパク質は、そのキャリアタンパク質に結合された血清群Aおよび血清群C由来の糖を有し得る。この目的を成し遂げるため、糖は結合反応の前に混合され得る。しかしながら、概して、各血清群のための別個の結合体を有することが好ましい。1:5すなわち、過剰のタンパク質と5:1すなわち、過剰の糖の間の糖:タンパク質の比w/wでの結合が好ましい。1:2と5:1の間の比が好ましく、1:1.25と1:2.5の間の比はより好ましい。過剰のキャリアタンパク質は、MenAおよびMenCについて好ましくあり得る。結合体は、遊離のキャリアタンパク質との結合において使用され得る[215]。ある所定のキャリアタンパク質が、本発明の組成物中に遊離型形態および結合体化形態の両方おいて存在する場合、非結合体化形態は、好ましくは、全体として、その組成物中のキャリアタンパク質の総量の5以下であり、より好ましくは、2重量以下で与える。任意の適した結合反応は、必要な場合、任意の適したリンカーとともに使用され得る。糖は、典型的に、結合の前に活性化されるか、または官能化される。例えば、活性化は、CDAP例えば、1-シアノ-4-ジメチルアミノピリジウムテトラフルオロボレート[216、217など]のようなシアン化試薬を含む。他の適した技術は、カルボジイミド、ヒドラジド、活性エステル、ノルボラン、p-ニトロ安息香酸、N-ヒドロキシスクシンイミド、S-NHS、EDC、TSTUを使用する;参考文献173への序論をまた参照のこと。リンカー基を介した連結は、任意の公知の手順例えば、参考文献218および219に記載された手順を利用して作られ得る。一つの型の連結は、多糖の還元的アミノ化、アジピン酸リンカー基の一端と、結果として生じるアミノ基とのカップリング、およびその後、アジピン酸リンカー基の他の一端へのタンパク質のカップリングを含む[171、220、221]。他のリンカーとしては、B-プロピオンアミド[222]、ニトロフェニル-エチルアミン[223]、ハロゲン化ハロアシル[224]、グリコシド結合[225]、6-アミノカプロン酸[226]、ADH[227]、C4~C12部分[228]などが挙げられる。リンカーの使用に代わる手段として、直接的結合が使用され得る。そのタンパク質への直接的結合は、例えば、参考文献229および参考文献230に記載されるような多糖の酸化とその後のタンパク質との還元的アミノ化を含み得る。糖へのアミノ基の導入例えば、-NH2での末端=O基の交換による導入およびその後のアジピン酸ジエステル例えば、アジピン酸N-ヒドロキシスクシンイミドジエステルでの誘導化、ならびにキャリアタンパク質との反応を包含するプロセスは、好ましい。別の好ましい反応は、プロテインDキャリア例えば、MenAまたはMenCのためのキャリアでのCDAP活性化を使用する。結合後、遊離型糖および結合体化糖は、分離され得る。疎水性クロマトグラフィー、タンジェンシャル限外濾過、ダイアフィルトレーションなどを包含する多くの適した方法がある[参考文献231および232などをまた参照のこと]。本発明の組成物が結合体化されたオリゴ糖を含有する場合、オリゴ糖の調製は結合に先行することが好ましい。精製に代わる手段として、莢膜糖は、全合成または部分合成によって得られ得る例えば、Hibの合成は参考文献223に開示され、そしてMenAの合成は参考文献234に開示される。さらなるかつ代わりの血清群Bポリペプチド抗原本発明は、被験体に投与後、その被験体内において抗体反応を誘導し得る組成物を使用し、ここでその抗体反応は、少なくとも髄膜炎菌の血清群Yに対して防御的である。NadA、741、936、953、および287は、この防御を成し遂げるための好ましい抗原であるが、本発明の組成物必要に応じて5つの基本抗原のうちの一以上との組合わせた組成物内に含有され得る他のMenBポリペプチド抗原は、以下のアミノ酸配列のうちの一つを含むものを含む:参考文献15由来の配列番号650;参考文献15由来の配列番号878;参考文献15由来の配列番号884;参考文献16由来の配列番号4;参考文献17由来の配列番号598;参考文献17由来の配列番号818;参考文献17由来の配列番号864;参考文献17由来の配列番号866;参考文献17由来の配列番号1196;参考文献17由来の配列番号1272;参考文献17由来の配列番号1274;参考文献17由来の配列番号1640;参考文献17由来の配列番号1788;参考文献17由来の配列番号2288;参考文献17由来の配列番号2466;参考文献17由来の配列番号2554;参考文献17由来の配列番号2576;参考文献17由来の配列番号2606;参考文献17由来の配列番号2608;参考文献17由来の配列番号2616;参考文献17由来の配列番号2668;参考文献17由来の配列番号2780;参考文献17由来の配列番号2932;参考文献17由来の配列番号2958;参考文献17由来の配列番号2970;参考文献17由来の配列番号2988、またはa上記の配列に対して50以上の同一性例えば、60、70、80、90、95、99以上を有し;そして/またはb上記配列由来の少なくともnの連続的アミノ酸のフラグメントを含むものであって、ここでnは7以上例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250以上のアミノ酸配列を含むポリペプチド。bのための好ましいフラグメントは、関連する配列由来のエピトープを含む。これらのポリペプチドのうちの一より多く例えば、2、3、4、5、6が含まれ得る。抗原であるトランスフェリン結合タンパク質および/またはHsfタンパク質もまた使用され得る[235]。NspAタンパク質もまた、好ましくは、参考文献237のように、組換え発現され、そして精製されて、使用され得る[236]。一般用語含むcomprisingは、含有する、含むincludingおよび構成するconsistingを包含し、例えば、Xを含む組成物は、もっぱらXから構成されるか、またはさらなる何か例えば、XYを含有し得る。数値xに関する用語約aboutは、例えば、x±10を意味する。単語実質的にsubstantiallyは、完全にcompletelyを除外せず、例えば、Yを実質的に含まないsubstantiallyfreeの組成物は、Yを完全に含まなくてもよい。必要に応じて、その単語実質的にsubstantiallyは、本発明の定義から省略され得る。二つのアミノ酸配列間の配列同一性割合の言及は、整列化された場合に、その割合のアミノ酸が、二つの配列を比較した際に同一であることを意味する。この整列化および相同性パーセントまたは配列同一性は、当該分野で公知のソフトウェアプログラム例えば、参考文献238の第7.7.18章に記載されるソフトウェアプログラムを使用して決定され得る。好ましい整列化は、12のギャップオープンペナルティおよび2のギャップ伸長ペナルティを有するアフィンギャップ検索62のBLOSUMマトリクスを利用したSmith-Waterman相同性検索アルゴリズムによって決定される。Smith-Waterman相同性検索アルゴリズムは、参考文献239において教示される。用語ポリペプチドは、一般に、アミノ酸残基のポリマーをいい、そしてその生成物の最短の長さに制限されない。従って、ペプチド、オリゴペプチド、二量体、多量体などが、この定義に包含される。全長タンパク質およびそのフラグメントの両方は、この定義により包含される。代表的に、本発明において有用なポリペプチドは、意図される用途に対して適切な最長の長さを有し得る。一般に、最長の長さは重要でなく、そして当業者によって容易に選択され得る。本発明のポリペプチドは、多くの方法によって、例えば、化学合成によって少なくとも部分的に、プロテアーゼを使用するより長いポリペプチドの消化によって、RNAの翻訳によって、細胞培養物例えば、組換え発現由来の細胞培養物からの精製によって、生物体自体例えば、細菌培養後の生物体からの精製によって、細胞株供給源からの精製、などによって、調製され得る。40未満のアミノ酸長のペプチドの産生のための好ましい方法は、インビトロ化学合成[240、241]を含む。固相ペプチド合成、例えば、tBoc化学反応またはFmoc化学反応[242]に基づく方法は、特に好ましい。酵素的合成[243]もまた、部分的かまたは完全に使用され得る。化学合成に対する代替物として、生物学的合成がまた使用され得、例えば、翻訳によってポリペプチドが産生され得る。この生物学的合成は、インビトロまたはインビボで実行され得る。生物学的方法は、一般に、L-アミノ酸に基づくポリペプチドの産生に限定されるが、翻訳機構の操作例えば、アミノアシルtRNA分子の操作を使用して、D-アミノ酸の導入または、他の非天然アミノ酸例えば、ヨードチロシンまたはメチルフェニルアラニン、アジドホモアラニンなどの導入[244]も可能であり得る。しかしながら、D-アミノ酸が含まれる場合、化学合成を使用することが好ましい。本発明のポリペプチドは、C末端および/またはN末端において共有結合性の改変を有し得る。本発明のポリペプチドは、種々の形態例えば、天然の形態、融合形態、グリコシル化形態、非グリコシル化形態、脂質付加形態、非脂質付加形態、リン酸化形態、非リン酸化形態、ミリストイル化形態、非ミリストイル化形態、単量体形態、多量体形態、部分的形態、変性形態、などをとり得る。精製されたポリペプチドは、それが発現される生物体全体から分かれており、そして分離されている。用語核酸は、一般に、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、および/またはそれらのアナログを含む、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を意味する。これはまた、DNA、RNA、DNA/RNAハイブリッドを含む。この用語はまた、DNAアナログまたはRNAアナログ例えば、改変された骨格例えば、ペプチド核酸PNAまたはホスホロチオエートまたは改変された塩基を含むものを含む。従って、本発明は、mRNA、tRNA、rRNA、リボザイム、DNA、cDNA、組換え核酸、分枝核酸、プラスミド、ベクター、プローブ、プライマーなどを含む。本発明の核酸がRNA形態をとる場合、この核酸は5’キャップを有してもよいし、有さなくてもよい。本発明の核酸は、多く方法によって、例えば、化学合成によって少なくとも部分的に、ヌクレアーゼ例えば、制限酵素を使用するより長い核酸の消化によって、より短い核酸の例えば、リガーゼまたはポリメラーゼを使用する接続によって、遺伝子ライブラリーまたはcDNAライブラリーから、などによって調製され得る。クローニングまたは精製などを容易にするために核酸中またはポリペプチド中に含まれる配列は、必ずしも本発明に寄与するのではなく、省略され得るかまたは除外され得る。発明を実施するための形態ポリペプチドΔG287-953ハイブリッドポリペプチド、936-ΔG741ハイブリッドポリペプチド、およびNadANLCポリペプチドを、参考文献24に開示されるように調製した。これらのポリペプチドは、髄膜炎菌の血清型B株の遺伝子から取られた配列によってコードされる。これら3つのポリペプチドを混合して、合わせた処方物これは、水酸化アルミニウムアジュバントを含むを得た。この処方物を使用してマウスを免疫し、そして免疫血清の殺菌力価を、血清群A、血清群B、血清群C、血清群W135および血清群Yにおける髄膜炎菌株に対して評価した。11株に対する結果は、以下のとおりであった:従って、これらの混合組成物は、血清群Bに対して殺菌活性である血清を惹起するのに有効であった。この血清群Bは、ポリペプチド中に含まれるアミノ酸配列に対する起源の血清群である。同範囲の力価は、血清群Aおよび血清群Cに対しても認められ、そしてわずかに低い力価が、血清群Wに対して認められた。驚くべきことに、最も高い力価は、血清群Yにおける株に対して認められた。さらに、血清群Y株に対して認められた力価は、4価のA/C/W135/Yの複合ワクチン[8]を使用して得られた力価と等価であった。従って、本発明者らは、病原性血清群A、B、C、W135およびYの各々に由来する髄膜炎菌に対して、ポリペプチド抗原を使用し、かつ莢膜糖を使用せずに、有効な免疫反応を初めて達成した。本発明は、例示として記載されているにすぎずないこと、および本発明の範囲と精神を保持しつつ、改変がなされ得ることが理解される。参考文献これらの内容は参考として本明細書中に援用される"