"構造式I:を有する結晶性無水形態の化合物[5-クロロチオフェン-2-イルスルホニルカルバモイル-4-6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-34H-イルフェニルアミドのカリウム塩。以下の特徴:a11.2、15.8、および26.4度2θ±0.2度にピークを有する粉末X線回折パターンCuKαλ=1.54059Å、または実質的に図1に示されたものに従う粉末X線回折パターン;b示差走査熱量測定DSCでの融解後、約324°Cの開始温度での分解、または実質的に図2に示されたものに従う示差走査熱量測定のサーモグラムDSC;c3427、1716、1637、1514および1240cm-1にバンドを有するFT-IRスペクトル、または実質的に図3に示されたものに従うFT-IRスペクトル;d1216、1176、699、343および133cm-1にバンドを有するFT-ラマンスペクトル、または実質的に図4に示されたものに従うFT-ラマンスペクトル;ならびにe13C固体NMRで特性評価したとき、約165.7、152.3、146.4、141.2、130.2、および112.8ppm±0.2ppmにおけるシフトのうちの少なくとも1つを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶性形態。i11.2、15.8、および26.4度2θ±0.2度CuKαλ=1.54059Åにピークを有する;またはii11.2、15.8、17.2、19.1、24.8、25.6、26.4、28.8、29.4および32.0度2θ±0.2度にピークを有するCuKαλ=1.54059Å;またはiii本質的に図1に示されたとおりである粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶性形態。a3427、1716、1637、1514および1240cm-1にバンドを有する;またはb1715、1632、1421、1313、1216、1176、919、699、343および133cm-1にバンドを有する;またはc実質的に図4に示されたものに従うFT-ラマンスペクトルを特徴とする、請求項1に記載の結晶性形態。a13C固体NMRで特性評価したとき、165.7、152.3、146.4、141.2、130.2、および112.8ppm±0.2ppm;またはb13C固体NMRで特性評価したとき、約165.7、152.3、146.4、141.2、130.2、112.8、101.0、97.0、および31.4ppm±0.2ppmにおけるシフトを示す、請求項1に記載の結晶性形態。99、95、90、85、80、75、70または65の純度の請求項1~5のいずれか1項に記載の結晶性形態。前述の請求項のいずれか1項に記載の結晶性形態、および1種類以上の薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。さらなる治療用薬剤を含む、請求項7に記載の組成物。血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している状態または障害の処置または予防における使用のための、請求項1~6のいずれか1項に記載の結晶性形態または請求項7もしくは8に記載の薬学的組成物。血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している状態または障害の処置または予防のための医薬の製造のための、請求項1~6のいずれか1項に記載の結晶性形態または請求項7もしくは8に記載の薬学的組成物の使用。血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している状態または障害の処置または予防のための方法であって、処置または予防を必要とする被験体に、治療有効量の請求項1~6のいずれか1項に記載の結晶性形態または請求項7もしくは8に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。a20~30°Cの温度で、2.1~2.5モル当量の塩基を含む塩基の水性溶液を、式II:の酸の水中懸濁液に添加する工程であって、ここで、該懸濁液は、最初は20~30°Cの温度である、工程;b得られた溶液を40~50°Cの温度まで加熱する工程;c得られた溶液を40~50°Cの温度で濾過する工程;d40~50°Cの温度で、メタノールまたは50~90w/wのメタノール/水混合物を添加し、過飽和溶液を形成する工程;e少なくとも2時間にわたって、工程aで使用した塩基の量より1モル当量少ない量を含む水性酸性溶液を該過飽和溶液に添加する工程であって、ここで、該酸は3~6の範囲のpKaを有するものであり;温度を40~50°Cの温度に維持する、工程;f得られた懸濁液を40~50°Cの範囲の温度から20~30°Cの範囲の温度まで少なくとも1.5時間にわたって冷却する工程;g工程fの最後に得られた結晶を分離して洗浄する工程;hおよび任意選択で、該結晶を乾燥させる工程を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の結晶性形態を調製するのためのプロセス。固体薬学的組成物であって、a該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩、およびb少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む、固体薬学的組成物。固体薬学的組成物であって、a該薬学的組成物全体の総重量に対して約15重量~約90重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、およびb少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む、固体薬学的組成物。前記キャリアが、アルカリ化剤、崩壊剤、結晶化インヒビター、可溶化剤、充填剤、ポリマー、滑剤および滑沢剤からなる群より選択される、請求項13または14に記載の固体薬学的処方物。前記アルカリ化剤が、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびその組合せからなる群より選択される、請求項13~15のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。前記アルカリ化剤が約8重量~約90重量の量で存在している、請求項13~16のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。前記アルカリ化剤が約11重量の量で存在している、請求項13~17のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。前記崩壊剤が、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンからなる群より選択される、請求項13~18のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。前記崩壊剤がクロスポビドンである、請求項13~19のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。請求項13~20のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物であって、前記崩壊剤が薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約2.5重量からの量で存在している、固体薬学的処方物。請求項13~21のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物であって、前記崩壊剤が薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約2.5重量~約6重量の量で存在している、固体薬学的処方物。前記結晶化インヒビターが、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される、請求項13~22のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約5cPの粘度を有する、請求項13~23のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。前記ポリビニルピロリドンがPVPK30である、請求項13~24のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。請求項13~25のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物であって、前記結晶化インヒビターが薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約3重量からの量で存在している、固体薬学的処方物。請求項13~26のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物であって、前記結晶化インヒビターが薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも3重量~約11重量の量で存在している、固体薬学的処方物。前記結晶化インヒビターが約4.22重量からの量で存在している、請求項13~27のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。式IIの化合物のカリウム塩がA形態、B形態またはポリ-D形態である、請求項13~28のいずれか1項に記載の組成物。前記ポリ-D形態が請求項1~6のいずれか1項に記載の形態である、請求項29に記載の組成物。錠剤またはカプセル剤の形態にある、請求項13~30のいずれか1項に記載の組成物。a固体薬学的組成物を含む、圧縮固体経口投薬形態であって、該固体薬学的組成物は、a該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩、およびb少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む、圧縮固体経口投薬形態。活性薬剤が約50~300mgの単位投薬量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩を含む、請求項32に記載の圧縮固体投薬形態。活性薬剤が約75~100mgの単位投薬量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩を含む、請求項33に記載の圧縮固体投薬形態。活性薬剤が約150mgの単位投薬量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩を含む、請求項33に記載の圧縮固体投薬形態。血栓性の状態の処置または予防を必要とする哺乳動物において血栓性の状態を処置または予防する方法であって、該哺乳動物に、有効量の固体薬学的組成物であって、a該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩、およびb少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む、固体薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。式IIの化合物の溶解を補助する方法であって、組成物において式IIの化合物に、炭酸カルシウム、酸化マグネシウムおよびリン酸カルシウムからなる群より選択されるアルカリ化剤;クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンからなる群より選択される崩壊剤;ならびに任意選択で、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される結晶化インヒビターを、該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約3重量からの量で供給する工程を含む、方法。式IIの化合物を含む固体薬学的組成物の作製方法であって、a該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩を、b少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアと接触させることによる、方法。驚くべきことに、式Iの化合物の固体形態である無水形態は、望ましい特徴を示すことがわかった。この新規な固体形態を本明細書では、式Iの化合物の無水形態、式Iの化合物の結晶性無水形態、D形態、多形体D、D、ポリ-D形態あるいはまた、無水形態のポリ-Dと称する。ポリ-D形態は、A形態またはB形態よりも熱力学的に安定であり、驚くべきことに、水性の系内でA形態またはB形態のいずれかよりもより容易に可溶化される。本発明の別の態様は、薬物物質、特に、式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の患者への投与に適した投薬形態の処方物に関する。薬理活性薬剤の経口送達は、簡便で、比較的容易で一般的に無痛であり、他の送達様式と比べてより大きな患者コンプライアンスが得られるため、一般的に選択される送達経路である。しかしながら、生物学的、化学的および物理的障壁、例えば、不十分な溶解度、胃腸管内でのpHの変化、強力な消化酵素、および活性薬剤不透過性の胃腸膜により、一部の薬理活性薬剤では哺乳動物への経口送達に問題が生じる。特に、式IIの化合物の処方は、少なくとも一部において、pH1.0~7.4における遊離酸形態の水性溶解度が不十分である<0.1mg/mlすなわち事実上、水不溶性ために困難であることが示されている。式IIの化合物のpKaは約3.3であり、logPは約2.5およびlogDpH7.4は約-1.6である。第2のpKaは10.3である。式IIの化合物は、酸性pHでの水性溶解度が不十分な弱酸であるpH1.0~7.4において<0.1mg/mlすなわち事実上、水不溶性。水性溶解度は高pHでは増大する例えば、pH8以上では≧1mg/ml。一部の場合において、活性薬剤は、初期に、少なくとも一部がイオン化された形態で存在している。一部の他の場合において、活性薬剤は、初期に、非イオン化形態で存在している。式IIの化合物およびその塩の持続または制御放出薬学的処方物を調製するための手法が開示されている例えば、2009年11月13日に出願された米国特許出願第12/618,511号およびWO2007/056219参照。しかしながら、例えば、式IIの化合物のさらに大きなバイオアベイラビリティが得られる即放IRプロファイルを有する薬学的調製物のさらなる改善の必要性が継続して存在している。したがって、本発明は、複数pH溶解、即放および改善された薬物動態特性、ならびに貯蔵における安定性を示す式IIの化合物の投薬形態を提供する。一態様において、本発明は、構造式I:を有する結晶性無水形態の化合物[5-クロロチオフェン-2-イルスルホニルカルバモイル-4-6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-34H-イルフェニルアミドのカリウム塩を提供する。本発明の別の態様において、以下の特徴:a11.2、15.8、および26.4度2θ±0.2度にピークを有する粉末X線回折パターンCuKαλ=1.54059Å、または実質的に図1に示されたものに従う粉末X線回折パターン;b示差走査熱量測定DSCでの融解後、約324°Cの開始温度での分解または実質的に図2に示されたものに従う示差走査熱量測定のサーモグラムDSC;c3427、1716、1637、1514および1240cm-1にバンドを有するFT-IRスペクトル、または実質的に図3に示されたものに従うFT-IRスペクトル;d1216、1176、699、343および133cm-1にバンドを有するFT-ラマンスペクトルまたは実質的に図4に示されたものに従うFT-IRスペクトル;ならびにe13C固体NMRで特性評価したとき、約165.7、152.3、146.4、141.2、130.2、および112.8ppm±0.2ppmにおけるシフトのうちの少なくとも1つを有することを特徴とする、式Iの化合物の結晶性無水形態を提供する。本発明の別の態様において、結晶性無水形態の式Iの化合物、および1種類以上の薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明の別の態様において、心血管疾患、特に血栓症と関連しているものの予防または処置のための単独または複数成分処置レジメンの一部としての使用のための結晶性無水形態の式Iの化合物を含む薬学的組成物を提供する。また、結晶性無水形態の式Iの化合物の作製プロセスを提供する。したがって、本発明は、予期せずして、式IIの化合物などの、水性溶解度が不十分な弱酸性の薬物化合物またはその薬学的に許容され得る塩のバイオアベイラビリティが大きく向上する経口投与可能な薬学的組成物に関する。具体的には、本発明は、a薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩、およびb少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む経口投与可能な固体薬学的組成物を提供する。別の態様において、本発明は、a薬学的組成物全体の総重量に対して約15重量~約90重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩、およびb少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む固体薬学的組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、a薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩、およびb少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む、a固体薬学的組成物を含む圧縮固体投薬形態に関する。またさらなる態様において、本発明は、処置または予防を必要とする哺乳動物の血栓性の状態を処置または予防する方法であって、前記哺乳動物に、a薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩、およびb少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む、有効量の固体薬学的組成物を投与することを含む方法に関する。別の態様において、本発明は、組成物において式Iまたは式IIの化合物に、クロスカルメロースナトリウムACDISOL登録商標、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンからなる群より選択される崩壊剤、またはポリビニルピロリドンおよびその誘導体、セルロース系ポリマーヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCなどならびに酢酸コハク酸ヒプロメロース、キサンタンガム、ペクチン、アルギネート、トラガカントおよび誘導体、アラビアガムおよび誘導体、カラギーナン、寒天および誘導体、微生物が供給源の多糖類、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、デキストラン、カルボン酸および誘導体オレイン酸など、ゼラチンならびに表面活性剤ポリビニルピロリドン、ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどからなる群より選択される結晶化インヒビターを、薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約3重量からの量で供給する工程を含む、式Iまたは式IIの化合物の溶解を補助する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、a薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量の式IIもしくは式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、b少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリア、アルカリ性賦形剤および/または結晶化インヒビターと接触させることによる、式IIまたは式Iの化合物を含む固体薬学的組成物の作製方法を提供する。本発明の別の態様は、錠剤の作製方法に関する。本開示のさらなる態様および実施形態を以下の説明および特許請求の範囲に示す。詳細説明定義:本明細書で用いている種々の用語の定義を以下に示す。用語本発明の化合物は、新規な固体形態の式Iの化合物、特に、結晶性無水形態の式Iの化合物をいう。この用語は、式Iの化合物の無水形態、ポリ-D形態あるいはまた、無水形態のポリ-Dを包含している。語句薬学的に許容され得るは、本明細書において妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症がなく、適度な便益/リスク比と釣り合った、人間または動物の組織との接触における使用に適した化合物、材料、組成物および/または投薬形態をいうために用いている。本発明は、式Iの化合物のあらゆる結晶性の薬学的に許容され得る同位体標識形態を含む。同位体標識形態では、1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界に多く見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子1個または複数で置き換えられている。好適な同位体としては、水素2Hおよび3Hなど;炭素11C、13Cおよび14Cなど;窒素13Nおよび15Nなど;酸素15O、17Oおよび18Oなどの同位体が挙げられる。一部の特定の同位体標識化合物放射性同位体が組み込まれたものなどは、薬物および/または基質の組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウムすなわち、3Hおよび炭素-14すなわち、14Cは、組込みの容易性および容易な検出手段に鑑みると、この目的に特に有用である。より重い同位体重水素、すなわち、2Hでの置換により、代謝安定性がより大きくなることによる特定の治療上の利点例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減がもたらされることがあり得、したがって、一部の状況では好ましい場合があり得る。陽電子放出同位体11C、18F、15Oおよび13Nなどでの置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影PET試験において有用であり得る。同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られた慣用的な手法によって、または以下の実施例および調製に記載したものと同様のプロセスによって、先で使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製され得る。単数形態a、anおよびtheは、本文中にそうでないことを明示していない限り、複数の対象物も包含している。したがって、例えば、化合物acompoundに対する言及は、1個以上の化合物または少なくとも1個の化合物を示している。そのため、用語aまたはan、oneormore1つ以上およびatleastone少なくとも1つは、本明細書において互換的に用いている場合があり得る。語句約は、本明細書で用いる場合、数値範囲の端点に対して、異なる機器、試料および試料調製間で測定したときに見られ得るばらつきを考慮して、所与の値が該端点より少し上であっても少し下であってもよいとすることにより柔軟性を与えるために用いている。本明細書全体を通して、および特許請求の範囲において用いる場合、用語処置は、当業者に知られた処置のあらゆる異なる形態または様式を包含しており、特に、予防的処置、治癒的処置、進行の遅延および待期的処置が挙げられる。用語治療用薬剤、活性薬剤、活性化合物または場合によっては化合物、生体活性薬剤、薬学的活性薬剤および薬学的および薬物は、薬学的、薬理学的、精神身体的または治療的効果を有する物質をいうために本明細書において互換的に用いている。さらに、これらの用語を用いている場合、または特定の活性薬剤を名称もしくはカテゴリーによって具体的に特定している場合、かかる記載には、活性薬剤自体、ならびにその薬学的に許容され得る薬理学的に活性な誘導体、またはこれに有意に関連している化合物、例えば限定されないが、塩、薬学的に許容され得る塩、N-オキシド、プロドラッグ、活性代謝産物、異性体、断片、類似体、溶媒和物、水和物、放射性同位体、共結晶、ならびに共結晶の塩および溶媒和物など、例えば結晶修飾体例えば、多形体および非晶質形態などが包含されていることを意図していると理解されたい。前述の薬理活性薬剤の修飾体は、固体状態を含み、液体状態も重要である。本明細書で用いる場合、薬物の有効量または治療有効量は、状態の処置において治療成績を得るための該薬物の無毒性だが十分な量をいう。意図された課題に奏功する物質の能力は、種々の生物学的要素によって影響され得ることは理解されよう。したがって、有効量または治療有効量は、一部の場合においてかかる生物学的要素に依存し得る。さらに、治療効果の達成は、医師または他の資格のある医療従事者によって当該技術分野で知られた評価を用いて測定され得るが、個人差および処置に対する応答により、治療効果の達成はいくぶん主観的決定となり得ることは認識されよう。有効量の決定は、十分に、薬学および医学の技術分野の通常の技能の範囲内である。例えば、MeinerおよびTonascia,ClinicalTrials:Design,Conduct,andAnalysis,MonographsinEpidemiologyandBiostatistics,第8巻1986引用により本明細書に組み込まれるを参照されたい。本明細書で用いる場合、用語処方物および組成物は互換的に用いており、2種類以上の化合物、要素または分子の混合物をいう。一部の態様では、用語処方物および組成物を、1種類以上の活性薬剤とキャリアまたは他の賦形剤との混合物をいうために用いていることがあり得る。ポリマーは、本明細書で用いる場合、例えば、セルロース誘導体、デキストラン、デンプン、炭水化物、塩基性ポリマー、天然または親水性のガム、例えば、キサンタン、アルギネート、ゼラチン;ポリアクリル酸、ポリビニルアルコールPVA、ポリビニルピロリドンPVP、カルボマー、その組合せなどのポリマーをいう。本明細書で用いる場合、用語即放は、薬物処方物に適用される場合、Remington’sPharmaceuticalSciences,第18版,p.1677,MackPub.Co.,Easton,Pa.1990に属する意味を有する。特に指定していない限り、以下に記載するポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCまたはポリビニルピロリドンPVPまたはゲル化助長剤例えば、ポリエチレングリコールの一連の分子量は、重量平均分子量ゲル浸透クロマトグラフィーによって測定である。用語崩壊は、実験条件において液体媒質中に入れたとき、錠剤またはカプセル剤がその構成成分の顆粒または粒子に崩壊することをいう。完全な崩壊は、試験装置のスクリーン上に残留している不溶性コーティングまたはカプセルシェルの断片以外の該単位の残渣あればが、明白な堅いコアを有しない軟質塊である状態と定義する。崩壊は、該単位あるいはさらにその活性構成成分の完全な溶解を意味するものではない。固体投薬形態の崩壊時間を測定するための当該技術分野で知られた好適な方法としては、例えば、USP崩壊試験<701>が挙げられる。用語非崩壊性は、USP崩壊試験<701>を用いて測定したとき、組成物が適当な水性媒質中において1時間以下で完全に崩壊しないことをいう。用語低速崩壊性は、USP崩壊試験<701>を用いて測定したとき、組成物が適当な水性媒質中において約1時間~約30分間で完全に崩壊することをいう。用語バイオアベイラビリティは、薬物が体内の処置部位に吸収されるか、または該処置部位に利用可能となる割合および/または程度をいう。本発明のさらなる態様において、結晶性無水形態の式Iの化合物の実質的に純粋な形態を提供する。また、別の態様において、99、95、90、85、80、75、70または65純度の結晶性無水形態の式Iの化合物を提供する。また、本発明は、a20~30°Cの温度で、2.1~2.5モル当量の塩基を含む塩基の水性溶液を、式II:の酸の水中懸濁液に添加する工程ここで、該懸濁液は最初は20~30°Cの温度であり;該塩基は少なくとも12のpKaを有するものである;b得られた溶液を40~50°Cの温度まで加熱する工程;c得られた溶液を40~50°Cの温度で濾過する工程;d40~50°Cの温度で、メタノールまたは50~90v/vのメタノール/水混合物を添加し、過飽和溶液を形成する工程;e少なくとも2時間にわたって、工程aで使用した塩基の量より1モル当量少ない量を含む水性酸性溶液を該過飽和溶液に添加する工程ここで、該酸は3~6の範囲のpKaを有するものであり;温度を40~50°Cの温度に維持する;f得られた懸濁液を40~50°Cの範囲の温度から20~30°Cの範囲の温度まで少なくとも1.5時間にわたって冷却する工程;g工程fの最後に得られた結晶を分離して洗浄する工程;およびg任意選択で、該結晶を乾燥させる工程を含む、結晶性ポリ-D形態の式Iの化合物の調製プロセスを提供する。工程aで添加される塩基は、式IIの酸のジアニオンを形成するために使用され、少なくとも12のpKaを有するものである。好適な塩基は、KOH、水酸化カルシウム、NaOH、L-アルギニンおよびベタインから選択され得る。工程eで添加される酸は3~6の範囲のpKaを有するものであり、アジピン酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびコハク酸から選択され得る。結晶の乾燥は、減圧乾燥または対流乾燥などの当該技術分野で知られた任意の慣用的な方法によって行なわれ得る。乾燥は50~120°Cの温度で行なわれ得る。別の態様において、本発明は、a’20~30°Cの温度で、1.0~1.1モル当量の塩基を含む該塩基の水性溶液を、式II:の酸のメタノールまたはメタノール:水混合物の懸濁液に添加する工程ここで、該メタノール:水混合物は少なくとも50のメタノールを含むものであり、該懸濁液は最初は20~30°Cの温度であり;該塩基は少なくとも5のpKaを有するものである;b’得られた混合物を50~60°Cの温度まで加熱する工程;c’得られた混合物を40~50°Cの温度で濾過する工程;d’濾液を40~50°Cの範囲の温度から10~-10°Cの範囲の温度まで少なくとも2時間にわたって冷却する工程;e’工程e’の最後に得られた結晶を分離して洗浄する工程;およびf’任意選択で、該結晶を乾燥させる工程を含む、結晶性ポリ-D形態の式Iの化合物の調製プロセスを提供する。工程a’で添加される塩基は、式IIの酸のモノアニオンを形成するために使用され、少なくとも5のpKaを有するものである。好適な塩基は、KOH、水酸化カルシウム、NaOH、L-アルギニン、ベタイン、水酸化マグネシウム、コリン、ジエチルアミン、リシン、アンモニア水、デアノール、N-メチル-グルカミンから選択され得る。該塩基は5~50のKOH溶液として添加され得る。得られた混合物工程b’後に得られるの任意選択の精製は、木炭を添加し、混合物を50~60°Cの温度で少なくとも30分間攪拌することにより行なわれ得る。結晶の乾燥は、減圧乾燥または対流乾燥などの当該技術分野で知られた任意の慣用的な方法によって行なわれ得る。乾燥は50~120°Cの温度で行なわれ得る。薬学的組成物の投与本明細書で用いる場合、用語投与および投与することは、活性薬剤が被験体に提示される様式をいう。本開示のほとんどは経口投与が中心であるが、投与は、他の種々の当該技術分野で知られた経路、例えば、非経口、経皮、吸入、移植、経眼、経耳などによって行なってもよい。用語経口投与は、活性薬剤が経口投薬形態の嚥下、咀嚼または吸引による経口経路によって投与され得る任意の投与方法を表す。かかる固体または液状の経口投薬形態は、口および/または口腔を越えて胃腸管内に活性薬剤を実質的に放出およびまたは送達することが意図された従来のものである。固体投薬形態の例としては、慣用的な錠剤、カプセル剤、カプレット剤などが挙げられる。本明細書で用いる場合、経口投薬形態は、経口投与経路による被験体への投与のために調製される処方物をいう。既知の経口投薬形態の例としては、限定されないが、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、散剤、ペレット剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、液剤プレコンセントレート、乳剤および乳剤プレコンセントレートなどが挙げられる。一部の態様において、散剤、ペレット剤、顆粒剤および錠剤は、例えば、胃腸管内でのより大きな安定性を得るため、または所望の放出速度を得るために適当なポリマーまたは慣用的なコーティング物質でコーティングされ得る。さらに、散剤を含むカプセル、ペレット剤または顆粒剤をさらにコーティングしてもよい。投薬量の分割を容易にするため、錠剤に分割ラインを入れてもよい。あるいはまた、本発明の投薬形態は、投薬形態が1回の投与で1回の治療用量を送達することが意図されたものである単位投薬形態であってもよい。一実施形態において、本発明は、a薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩、およびb少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む固体薬学的組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、a薬学的組成物全体の総重量に対して約15重量~約90重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩、およびb少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む固体薬学的組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、a薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩、およびb少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む、a固体薬学的組成物を含む圧縮固体投薬形態に関する。またさらなる実施形態において、本発明は、処置または予防を必要とする哺乳動物の血栓性の状態を処置または予防する方法であって、前記哺乳動物に、a薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩、およびb少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む有効量の固体薬学的組成物を投与することを含む方法に関する。別の実施形態において、本発明は、組成物において式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩に、クロスカルメロースナトリウムACDISOL登録商標、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンからなる群より選択される崩壊剤ならびに/またはポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される結晶化インヒビターを、薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約3重量からの量で供給する工程を含む、式IIの化合物の溶解を補助する方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、a薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩を、b少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリア、アルカリ性賦形剤および/または結晶化インヒビターと接触させることによる、式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む固体薬学的組成物の作製方法を提供する。本発明の別の態様は、錠剤の作製方法に関する。該組成物では、特に、生理学的条件における緩徐なpH変化を模倣した多段階溶解法において活性薬剤の所望の放出プロフィールが得られる。本発明の投薬形態により、5.0~7.4のpH段階において最初に酸環境に曝露後慣用的な即放処方物と比べて、より迅速でより完全な放出がもたらされる。活性薬剤は任意の適当な形態であり得る。一部の特定の実施形態では、活性薬剤は、固体状態または液体状態の薬物が使用された非晶質固体、結晶、顆粒剤またはペレット剤の形態であり得る。このような活性薬剤形態では、活性薬剤の特定のコーティングプロセスが助長され得る。さらに、該粒子は、単一の活性薬剤結晶または顆粒剤もしくはペレット剤もしくは非晶質固体を含むものであってもよく、複数の活性薬剤結晶または顆粒剤もしくはペレット剤もしくは非晶質固体を含むものであってもよく、その混合物を含むものであってもよい。また別の実施形態では、活性薬剤は、人工胃液またはゲル形成マトリックスと長時間、低pHで接触している場合、不安定な例えば、低pHの微小環境に感受性の薬物である。本発明の諸実施形態において、活性薬剤は任意の適当な形態であり得る。例えば、散剤、ペレット剤または顆粒剤すなわち、活性薬剤の小型単位の凝集体の形態であり得る。活性薬剤は他の賦形剤と、なんらサイズ拡大プロセスを用いることなく使用および組み合わされ得る。活性薬剤は、当該技術分野で知られた任意の適当な方法を用いてペレット化または造粒され得る。押出しによるペレット化その後、調粒spheronizationまたは造粒湿式もしくは乾式は、一般的に、小粒子が大きな凝集体に集塊するが元の粒子はなお確認することができるサイズ拡大プロセスと定義されている。任意の適当な造粒方法が、活性薬剤を含む粒子の作製に使用され得る。定義によると、造粒は、小粒子が一緒になって大きな凝集体に集塊して自由流動状態となるサイズ拡大および緻密化の任意のプロセスである。例えば、湿式造粒または乾式造粒方法のいずれかが使用され得る。乾式造粒は、熱と溶媒の使用を伴わない処方物の造粒をいう。乾式造粒技術としては、一般的に、スラグ化またはローラー圧縮が挙げられる。スラグ化は、乾式ブレンド、処方物の疎性多孔質錠剤またはスラグへの圧縮機での圧縮、続いて、粉砕により顆粒を得ることからなる。ローラー圧縮はスラグ化と類似しているが、粉砕のためのリボン形態のコンパクトを形成するために、打錠機の代わりに2つの反対回転ローラーが使用される。例えば、HandbookofPharmaceuticalGranulationTechnology,D.M.Parikh編,Marcel-Dekker,Inc.第102~103頁1997を参照のこと。乾式造粒手法は、一部の場合において、例えば、活性薬剤が熱、水または溶媒に感受性である場合に有用である。あるいはまた、活性薬剤は、高せん断ミキサー造粒HSGまたは流動床造粒FBGを用いて造粒される。これらの造粒プロセスではどちらも、拡大された顆粒が得られるが、使用される装置およびプロセスの操作機構が異なる。HSGによるブレンドおよび湿式密集化は、混合機内のインペラーとチョッパーによって行なわれる。湿潤物質の混合、緻密化および集塊は、インペラーによって付与される剪断力と圧縮力によって行なわれる。湿潤塊は、トレイ乾燥機または流動床乾燥機などの市販の機器を用いて乾燥させる。他方において、流動化は、粉末塊が流体様特徴を示すように、流動化ビヒクルとして高速のガスまたは空気を用いて操作される作業である。かかる流動床は、固体粒子が乱れた運動これは一般的にガス速度を増大させ得るを受ける、激しく沸騰している流体と似ている。そのため、FBGは、流動床乾燥機内で結合剤溶液を流動化させた粉末床上に噴霧して乾燥させて大型顆粒を形成させることにより顆粒を作製するプロセスである。結合剤溶液は、例えば、任意の適当な様式で例えば、上部または下部に配置した1つ以上のスプレーガンから噴霧され得る。噴霧位置および噴霧速度は、使用される活性薬剤および結合剤1種類または複数種の性質に依存し得、当業者によって容易に決定される。任意選択で、造粒した活性薬剤を、湿式造粒または乾燥後に粉砕してもよい。粉砕は、任意の市販の機器、例えば、適当なメッシュサイズのスクリーンを備えたCOMIL登録商標を用いて行なわれ得る。COMIL登録商標スクリーンのメッシュサイズは、活性薬剤顆粒またはペレット剤の所望されるサイズに応じて選択され得る。典型的には、メッシュサイズは、0.331インチスクリーンメッシュ20~0.006インチスクリーンメッシュ100の範囲であり得る。粉砕プロセスは、比較的均一な顆粒サイズの提供を補助する。湿式造粒した活性薬剤を粉砕した後、所望によりさらに乾燥させてもよい例えば、流動床乾燥機で。典型的には、活性顆粒剤の平均サイズは、約20μm~約3mm、任意選択で約50μm~約2mm、約100μm~約1mmの範囲であり得る。典型的には、活性薬剤顆粒のかさ密度およびタップ密度は約0.1g/ml~約1.5g/ml、任意選択で約0.3~約0.8g/ml、任意選択で約0.4g/ml~約0.6g/mlの範囲である。かさ密度はUSP法に基づいて測定されるUS試験法<616>参照。他の成分および投薬形態本発明の組成物は、即放錠剤、丸剤、カプセル剤などの形態であり得る。好ましくは、投薬形態は即放錠剤である。少なくとも約15重量の式IIの化合物、または薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩、および薬学的に許容され得るキャリア、例えば、アルカリ化剤、崩壊剤、結晶化インヒビターおよびその組合せ本明細書に記載を含む溶解性錠剤などの投薬形態は、経口投与のための他の従来の処方物と比べて利点をもたらす。例えば、多段階溶解法において、このような投薬形態では、5.0~7.4のpH段階において最初に酸環境に曝露後慣用的な即放処方物と比べて、より迅速でより完全な放出がもたらされた。同様に、治療用薬剤のバイオアベイラビリティが増大し、それにより、経口投与のための従来の投薬形態と比べて治療活性の発現までの時間が短くなる。また、本発明の好ましい投薬形態、例えば、少なくとも約15重量の式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩例えば、カリウム塩ならびに任意選択で、少なくとも1種類のキャリア、例えば、アルカリ化剤、崩壊剤、結晶化インヒビターおよびその組合せ本明細書に記載を含むものは、少ない量の活性成分が使用された投薬形態と比べて利点をもたらす。重要なことに、本発明の大型の投薬形態により、水和型媒質中での活性物のより迅速な放出が補助される。上記の機能性賦形剤が任意の組合せにおいて、および同じ薬物用量で含まれていない経口投与のための投薬形態と比べて、治療用薬剤のバイオアベイラビリティが増大し、治療活性の発現までの時間が調節される。本明細書で用いる場合、用語投薬形態は、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する投薬ユニットとして適した物理的に独立した単位をいい、各単位には、所望の発現、耐容性および治療効果が得られるように計算された所定量の治療用薬剤が1種類以上の適当な薬学的賦形剤キャリアなどと併せて含有されている。かかる投薬形態の調製方法は当業者に知られているか、自明である。他の実施形態において、本発明の錠剤投薬形態は、例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版,Lippincott,WilliamsWilkins2003;PharmaceuticalDosageForms,第1巻:Tablets,第2版,MarcelDekker,Inc.,NewYork、N.Y.1989;および同様の刊行物に示された手順に従って調製され得る。投与される投薬形態には、任意の事象において、本発明の教示に従って投与したとき、処置対象の状態の緩和のための治療有効量である量の治療用薬剤が含有される。典型的には、本発明の錠剤組成物は、少なくとも約15.0重量いかなる形態が選択されようと、その遊離酸形態で測定時、典型的には約15.0~約90.0、より典型的には約30.0~50.0の活性薬剤を含むものである。一部の実施形態では、約35.0重量の活性薬剤が使用される。当業者には、前述のパーセンテージが、使用される具体的な活性薬剤供給源、最終処方物に所望される活性薬剤の量、ならびに所望される活性薬剤の具体的な放出速度に応じて異なることが理解されよう。本発明の組成物には、さらにキャリアを含めてもよい。一群の実施形態において、本発明の組成物は、アルカリ化剤、結晶化インヒビター、崩壊剤、またはその組合せを含むものである。アルカリ化剤処方物は、該化合物に対してアルカリ性の微小環境がもたらされるように設計した。アルカリ化剤は、処方物中に、該処方物が水和型媒質中に存在してからの薬物放出を最適化するための微小環境を作出するために使用される。本明細書に記載の組成物のアルカリ化剤は、水和型処方物中の該化合物に対する微小環境のpHを、該媒質の開始pHに関係なく、該活性な酸のpKa約1より大きいpHまで上昇させ得るものである。一実施形態において、本明細書に記載の組成物のアルカリ化剤は、水和型処方物中の微小環境のpHを、該媒質の開始pHに関係なく、典型的には約9.0~9.5まで上昇させ得るものである。このように、アルカリ化剤により、水和型媒質中でpHがpH10まで増大すると水和型処方物からの生成物放出/溶解プロフィールが向上するため、活性物の溶解度の増大が補助される。pH調整剤を本発明のアルカリ化剤ともに使用してもよいが、当業者には、アルカリ化剤が全体として水和型処方物中の該化合物に対する微小環境のpHを該活性な酸のpKa約1より大きく上昇させる限りpKa約3.3、アルカリ化剤のpHを調整するために酸性薬剤も使用され得ることが認識されよう。一実施形態において、および以下により詳細に記載するように、本明細書に記載の組成物のアルカリ化剤は、水和型媒質中でpHをpH10まで増大させて生成物の放出プロフィールを向上させるため、活性薬剤の溶解度の増大を補助するものである。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物のアルカリ化剤は、水和型媒質中に存在する場合、実質的に活性薬剤全体を処方物中で溶存イオン化形態に維持することを補助するものである。好適なアルカリ化剤である薬剤としては、限定されないが、広範な水溶解度および分子量など塩基性の有機および無機化合物、ならびにその混合物が挙げられる。塩基の代表例を以下の表1に示す。塩基性無機塩の代表例としては、水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウム、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムなど、およびその混合物が挙げられる。一態様において、本発明は、アルカリ化剤が炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸水素カルシウムからなる群より選択される固体組成物を提供する。アルカリ化剤の溶解度および分子サイズは、水和型生成物におけるその拡散速度に影響を及ぼすことがあり得、活性薬剤の溶解プロフィールに影響することがあり得る。一態様において、本発明は、アルカリ化剤の量が全組成物の約3~約90、より特別には3~50、さらにより特別には3~35重量パーセントである固体組成物を提供する。一態様において、本発明は、アルカリ化剤の合計重量パーセントが活性物の重量パーセント以上である固体組成物を提供する。一態様において、本発明は、投与または使用後、約15~約30分間で活性物の少なくとも約15の放出をもたらす固体組成物を提供する。一実施形態において、本発明のアルカリ化剤は、例えば、炭酸塩または重炭酸塩と、第2のアルカリ化剤、例えば、酸化マグネシウムとを含む二要素アルカリ化剤である。各アルカリ化剤成分の濃度は、水和型処方物中の該化合物に対する微小環境の最終pHが得られ、ある期間例えば、少なくとも約1時間持続するように調整される。各アルカリ化剤成分の適切な重量比の選択は、水性環境での溶解プロフィールが得られるように容易に決定され得る。例えば、炭酸塩対重炭酸塩の重量比は、約1:10~約10:1、好ましくは約1:5~約5:1、より好ましくは約1:3~約3:1、さらにより好ましくは約1:2~約2:1であり得る。好適な炭酸塩および重炭酸塩は上記のものである。二要素アルカリ化剤に使用される炭酸塩または重炭酸塩の量は、第2のアルカリ化剤とともに使用したとき、開始pHに関係なく、水和型処方物中の該化合物に対する微小環境のpHが活性成分のほぼpKaのpH以上、好ましくは約8.5以上、より好ましくは約9以上例えば、約9~11まで上昇するのに十分な量である。一部の場合において、二要素アルカリ化剤の第2のアルカリ化剤の量は、炭酸塩または重炭酸塩の量以上である。例えば、第2のアルカリ化剤対炭酸塩または重炭酸塩の重量比は、約1:1~約10:1、好ましくは約1:1~約5:1、より好ましくは約1:1~約3:1であり得る。一部の他の場合において、二要素アルカリ化剤の第2のアルカリ化剤の量は、炭酸塩または重炭酸塩の量以下である。例えば、第2のアルカリ化剤対炭酸塩または重炭酸塩の重量比は約1:1~約1:10、好ましくは約1:1~約1:5、より好ましくは約1:1~約1:3であり得る。第2のアルカリ化剤は、一般的に、金属酸化物、例えば、酸化マグネシウムまたは酸化アルミニウム;リン酸塩、例えば、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、一塩基性リン酸マグネシウム、二塩基性リン酸マグネシウム、一塩基性リン酸アンモニウム、および二塩基性リン酸アンモニウムから選択される。また、表1に示したものなどの他のアルカリ性賦形剤も使用され得る。しかしながら、当業者には、任意の金属酸化物またはクエン酸、リン酸、ホウ酸、アスコルビン酸または酢酸の塩が本発明のアルカリ化剤における使用に適していることが認識されよう。二要素アルカリ化剤に使用される第2のアルカリ化剤の量は、炭酸塩または重炭酸塩とともに使用したとき、水和型処方物中の該化合物に対する微小環境のpHが該活性な酸のほぼpKaのpH以上まで上昇するのに十分な量である。典型的には、これは開始pHに関係なく、約9.0~約9.5である。好ましくは、開始pHに関係なく約8.5以上、より好ましくは約9以上例えば、約9~11である。一部の実施形態では、酸化マグネシウムまたは酸化アルミニウムなどの金属酸化物が好ましい第2のアルカリ化剤である。特に好ましい実施形態では、金属酸化物は非晶質酸化マグネシウムである。あるいはまた、さらにまた別の実施形態において、本発明のアルカリ化剤は、炭酸塩、重炭酸塩、および第3のアルカリ化剤を含む三要素アルカリ化剤である。好適な炭酸塩および重炭酸塩は上記のものである。三要素アルカリ化剤に使用される炭酸塩および重炭酸塩の量は、第3のアルカリ化剤とともに使用したとき、水和型処方物中の該化合物に対する微小環境のpHが、開始pHに関係なく該活性な酸のほぼpKaのpH以上、好ましくは約8.5以上、より好ましくは約9以上例えば、約9~11まで上昇するのに十分な量である。一群の実施形態において、アルカリ化剤は、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびその組合せからなる群より選択される。別の一群の実施形態では、アルカリ化剤は炭酸カルシウムである。別の一群の実施形態では、アルカリ化剤は酸化マグネシウムである。別の一群の実施形態では、アルカリ化剤は約8重量~約40重量の量で存在している。別の一群の実施形態では、アルカリ化剤は約11重量の量で存在している。結晶化インヒビター溶解性向上剤を低溶解度の薬物と使用することにおける課題の1つは、胃腸液中での該薬物の結晶化である。したがって、ある一群の実施形態では、本発明の組成物には結晶化インヒビターも含める。本明細書で用いる場合、用語結晶化インヒビターは、溶液中に存在させると、式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の結晶化を低減させる塩、イオン、炭水化物、界面活性剤、アミノ酸、ポリマーおよび他の化合物をいう特に、実施例13:過飽和測定および安定化に記載のようにして測定したとき。結晶化インヒビターの例としては、限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えば、登録商標PVPK30、PVPK29/32およびPVPPXL架橋PVPで知られている生成物、特に、1000000を超える分子量を有するもの、より特別には400ミクロン未満または74ミクロン未満の粒径分布を有するものが挙げられる。別の例は、商標名Pharmacoat例えば、Pharmacoat603で知られているHPMCヒドロキシプロピルメチルセルロースである。結晶化インヒビターは安定化剤または可溶化剤として作用することがあり得ることに注目されたい。安定化剤は、貯蔵において式IIの化合物の単位活性を保存し、さらに、凝集体の形成を抑制することにより、または式IIの化合物分子もしくはその薬学的に許容され得る塩の分解を抑制することにより例えば、酸触媒性反応によって作用し得る。可溶化剤は、主に、溶液中での薬物の沈殿をある程度阻害するアルカリ性賦形剤またはポリマーである。可溶化剤solubilizingagentまたはsolubilizerは、式IIの化合物の溶解度を0.1mg/mLより上に増大させるものである。可溶化剤は、式IIの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の濃度を0.2mg/mLより上または1mg/mLより上に上昇させるものであってもよい。一群の実施形態において、該組成物に、可溶化剤の賦形剤1種類もしくは複数種またはかかる賦形剤の混合物を1:10~10:1薬物:賦形剤1種類または複数種の比で含める。別の一群の実施形態では、結晶化インヒビターは、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される。別の一群の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約5cPの粘度を有するものである。別の一群の実施形態では、ポリビニルピロリドンはPVPK30である。別の一群の実施形態では、結晶化インヒビターが薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約3重量からの量で存在している。別の一群の実施形態では、結晶化インヒビターが薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも3重量~約50重量の量で存在している。別の一群の実施形態では、結晶化インヒビターが投薬形態の3~10重量、例えば4.22重量の量で存在している。崩壊剤加速放出、例えば30分以内、より特別には15分以内の期間に約20の放出が所望される場合、クロスカルメロースナトリウムAcDiSiol、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンなどの崩壊剤が使用され得る。また、水の存在下で錠剤の速やかな崩壊をもたらす反応性添加剤発泡性混合物;例えば、化学結合された二酸化炭素を含有する塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムに対して水中で作用し、二酸化炭素を放出させる固体形態の酸典型的にはクエン酸が含有されたいわゆる発泡性錠剤を使用することも可能である。したがって、ある一群の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンからなる群より選択される。別の一群の実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースである。別の一群の実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。別の一群の実施形態では、崩壊剤が薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約2.5重量からの量で存在している。別の一群の実施形態では、崩壊剤が薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約2.5重量~約11重量の量で存在している。他のキャリア本明細書で用いる場合、用語キャリアはまた、治療用薬剤などの薬物に対して希釈剤またはビヒクルとして使用される典型的には不活性な物質もいう。また、該用語は、該組成物に対して粘着性を付与する典型的には不活性な物質も包含している。本発明の組成物における使用のための好適なキャリアとしては、限定されないが、結合剤、ガム基剤およびその組合せが挙げられる。キャリアおよび希釈剤の非限定的な例としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、ラクトース、デキストロース、スクロース、グルコース、イノシトール、粉糖、糖蜜、デンプン、セルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、アカシアガム、グアーガム、トラガカントガム、アルギネート、アイルランドゴケエキス、パンワpanwarガム、ガティガム、イサポールハスクisapolhusksの粘液、Veegum登録商標、カラマツのアラビノガラクタン、ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸例えば、カルボポル、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびその組合せが挙げられる。このような希釈剤は、その流動性および味が改善されるように、当該技術分野で知られ方法、例えば、フリーズドライ例えば、FundamentalsofFreeze-Drying,Pharm.Biotechnol.,14:281-3602002;LyophililizationofUnitDosePharmaceuticalDosageForms,Drug.Dev.Ind.Pharm.,29:595-6022003参照;固溶調製solid-solutionpreparation例えば、米国特許第6,264,987号参照;および適当な潤滑剤を用いた滑沢剤ダスティングおよび湿式造粒調製例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,上掲参照によって前加工処理してもよい。例えば、Mannogem登録商標およびSorbogem登録商標SPIPharmaGroupNewCastle,DEによって販売は、それぞれ、マンニトールおよびソルビトールがフリーズドライ加工処理された形態である。典型的には、本発明の組成物には約25重量~約90重量、好ましくは約50~約80の希釈剤を含める。しかしながら、当業者には、本発明の組成物は、例えば、高度にもろい投薬形態を作製するために希釈剤なしで作製され得ることが認識されよう。一態様において、本発明は、微晶質セルロース、ラクトースおよびマンニトールからなる群より選択される希釈剤を含む固体組成物を提供する。処方物には、さらに、pH調整剤;酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソール;可塑剤;滑剤;保護剤;エラストマー溶媒;増量剤;湿潤剤;乳化剤;可溶化剤;滑沢剤;懸濁化剤;保存剤、例えば、メチル-、エチル-、およびプロピル-ヒドロキシ-ベンゾエート;甘味剤、矯味矯臭薬;着色剤;ならびに崩壊剤を含めてもよい。薬物薬剤の所望の送達速度を得るために1種類以上のアルカリ化剤と組合せたとき、緩衝微小環境を作出および調節するようなpH調製酸を添加することが好ましい。中でも、該薬剤は限定されないが、クエン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、およびビタミンCである。クエン酸などのバッファー物質が好ましい。本明細書に開示した薬学的処方物には、さらに、酸化防止剤およびキレート剤を含めることができる。例えば、薬学的処方物は、ブチル化ヒドロキシアニソールBHA、ブチル化ヒドロキシトルエンBHT、没食子酸プロピルPG、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、メタ重亜硫酸カリウム、二ナトリウムEDTAエチレンジアミン四酢酸;エデト酸二ナトリウムとしても知られている、EDTA、酒石酸、クエン酸、クエン酸一水和物、および亜硫酸ナトリウムを含むものであり得る。一実施形態において、前述の化合物は、約0.01~約5w/wの範囲の量で薬学的処方物に含める。具体的な一実施形態において、薬学的処方物は、約0.02~約1の範囲で使用されるBHA、BHTまたはPG、および約2~約5の範囲で使用される二ナトリウムEDTA、クエン酸またはクエン酸一水和物を含むものである。好ましい実施形態では、薬学的処方物は約0.05w/wで使用されるBHAを含むものである。滑沢剤は、投薬形態がローラー、ダイおよびパンチの表面に付着するのを抑制するため、ならびに粒子間の摩擦を低減させるために使用され得る。また、滑沢剤によりダイキャビティからの投薬形態の排出が助長され、加工処理中の造粒流動速度が改善され得る。好適な滑沢剤の例としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、二酸化ケイ素、タルク、ポリエチレングリコール、鉱油、カルナウバワックス、パルミチン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸および水添植物油および脂肪、および他の既知の滑沢剤、および/またはその2種類以上の混合物が挙げられる。一実施形態において、ストック造粒の滑沢剤は、存在させる場合はステアリン酸マグネシウムである。本発明の組成物には、約0重量~約10重量、好ましくは約0.25~約5の滑沢剤を含めることができる。別の実施形態では、また、組成物に、任意選択で抗付着剤または滑剤を含めてもよい。本明細書における使用に適した滑剤および/または抗付着剤の例としては、限定されないが、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、および他の形態の二酸化ケイ素、例えば、凝集シリケートおよび水和シリカ、または混合物が挙げられる。また、別の実施形態では、該組成物に、任意選択で、乳白剤、例えば二酸化チタンなどを含めてもよい。また別の実施形態では、該組成物に、任意選択で、1種類以上の着色料、例えば、酸化鉄系着色料1種類または複数種もまた含めてもよい。錠剤組成物にはさらに保護剤を含めてもよい。保護剤は治療用薬剤の少なくとも一部分を、典型的にはその2種類の薬剤の混合に際し、コートするものである。保護剤は治療用薬剤と、約0.1~約100重量基準の比、好ましくは約1~約50の比、より好ましくは約1~約10の比で混合され得る。なんら特定の理論に拘束されないが、保護剤は、治療用薬剤と結合剤との間の密着を低減させ、治療用薬剤が結合剤からより容易に放出され得るようにするものである。このようにして、治療用薬剤は胃内に、約7~約12時間以内、好ましくは約12時間以内に送達され得る。保護剤として好適な物質は、本発明の錠剤組成物において、単独で使用しても組合せて使用してもよい。また、錠剤組成物に、ロジンおよびレジンなどの1種類以上のエラストマー溶媒を含めてもよい。かかる溶媒の非限定的な例は、本発明の錠剤組成物において、単独で使用しても組合せて使用してもよい。また、錠剤組成物に、さらに、ワックス蜜蝋および微晶質ワックスなど、油脂ダイズ油および綿実油などならびにその組合せを含めてもよい。さらに、錠剤組成物に、軟化剤または乳化剤などの可塑剤をさらに含めてもよい。かかる可塑剤は、例えば、溶解錠剤の胃溶液の粘度を望ましい粘度に低減させることを補助し、その全体的な質感および噛み心地を改善し、治療用薬剤の放出の助長を補助するものであり得る。かかる可塑剤の非限定的な例は、本発明の錠剤組成物において、単独で使用しても組合せて使用してもよい。ストック造粒の一実施形態において、増量剤は微晶質セルロースおよび/またはラクトース一水和物であり、結合剤は、存在させる場合はアルファー化デンプンであり、崩壊剤は、存在させる場合はデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、またはその組合せであり;滑沢剤は、存在させる場合はステアリン酸マグネシウムであり、滑剤および/または抗付着剤は、存在させる場合はコロイド状二酸化ケイ素および/またはタルクである。甘味剤は、有し得る不快な味あればをマスクすることにより該組成物の口当たりのよさを改善するために使用され得る。好適な天然または人工の甘味剤の例としては、限定されないが、糖類saccharideファミリー、例えば、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類およびオリゴ糖;糖sugar、例えば、スクロース、グルコースコーンシロップ、デキストロース、転化糖、フルクトース、マルトデキストリン、およびポリデキストロース;サッカリンおよびその塩、例えば、ナトリウムおよびカルシウム塩;シクラミン酸およびその塩;ジペプチド甘味料;塩素化糖誘導体、例えば、スクラロースおよびジヒドロカルコン;糖アルコール、例えば、ソルビトール、ソルビトールシロップ、マンニトール、キシリトール、ヘキサ-レゾルシノールなど、ならびにその組合せから選択される化合物が挙げられる。また、水添デンプン水解物、ならびに3,6-ジヒドロ-6-メチル-11,2,3-オキサチアジン-4-オン-2,2-ジオキシドのカリウム、カルシウムおよびナトリウム塩も使用され得る。本発明の組成物は、約0重量~約80重量、好ましくは約0.5~約75、より好ましくは約0.5~約50の甘味剤を含むものであり得る。また、該組成物の口当たりのよさを改善するために矯味矯臭薬を使用してもよい。好適な矯味矯臭薬の例としては、限定されないが、天然および/または合成すなわち、人工の化合物、例えば、ペパーミント、スペアミント、ウインターグリーン、シナモン、メントール、チェリー、イチゴ、スイカ、ブドウ、バナナ、ピーチ、パイナップル、アプリコット、洋ナシ、ラズベリー、レモン、グレープフルーツ、オレンジ、プラム、リンゴ、フルーツポンチ、パッションフルーツ、チョコレート例えば、ホワイト、ミルク、ダーク、バニラ、キャラメル、コーヒー、ヘーゼルナッツ、その組合せなどが挙げられる。該組成物を色でコード化するため、例えば、内部の治療用薬剤の型および投薬量を表示するために着色剤を使用してもよい。好適な着色剤としては、限定されないが、天然および/または人工の化合物、例えば、FDC着色剤、天然汁の濃縮液、顔料、例えば、酸化チタン、二酸化ケイ素および酸化亜鉛、その組合せなどが挙げられる。本発明の組成物は、約0重量~約10重量、好ましくは約0.1~約5、より好ましくは約2~約3の矯味矯臭薬および/または着色剤を含むものであり得る。活性薬剤を含む固体組成物の錠剤への調製活性薬剤を含む処方物の混合には任意の適当な方法が使用され得る。一実施形態では、活性薬剤とキャリアを合わせ、混合し、混合物が直接錠剤に圧縮され得る。典型的には、流動特性および圧縮特性を改善するために、1種類以上のビヒクルまたは添加剤が混合物に添加され得る。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルクなど;矯味矯臭薬;および甘味料が挙げられる。圧縮例えば、直接圧縮は、コスト、時間、作業速度および機械類の削減;活性薬剤-賦形剤相互作用の抑制;ならびに活性薬剤の不安定性の低下などの利点を有する。また、直接ブレンドまたは乾式造粒により有機溶媒による汚染の可能性が排除され得る。別の実施形態において、一部の処方物成分を圧縮前に一部造粒してもよく、すべての処方物成分を圧縮前に造粒してもよい。また、例えば、活性薬剤単独を造粒した後、混合してもよい。処方物の混合には任意の適当な造粒方法が使用され得る。一実施形態において、処方物の1種類以上の成分を混合するために湿式造粒プロセスが使用され得る。例えば、高剪断造粒または流動床造粒プロセスが使用され得る。このようなプロセスには、任意の適当な市販の造粒機器が使用され得る。処方物の1種類以上の成分を造粒した後、任意選択で、造粒した処方物は粉砕され得る。粉砕は、任意の適当な市販の装置、例えば、適当なメッシュサイズのスクリーンを備えたCOMIL登録商標を用いて行なわれ得る。COMIL登録商標のスクリーンのメッシュサイズは、所望される顆粒サイズに応じて選択され得る。湿式造粒後、活性薬剤は粉砕され、所望によりさらに乾燥させてもよい例えば、流動床で。上記の処方物の調製後、処方物は錠剤形態に圧縮される。この錠剤成形は、任意の適当な手段によって圧縮力を伴って、またはなしで行なわれ得る。例えば、造粒工程またはブレンド後の処方物の圧縮は任意の錠剤プレスを用いて行なわれ得るが、錠剤組成物は、外部滑沢プロセスを使用せずに十分に滑沢性であるものとする。処方物中の滑沢剤レベルは、例えば、滑沢剤として最も一般的に使用されているステアリン酸マグネシウムでは、典型的には0.5~2.0の範囲である。この工程を行なうために多くの代替的手段が利用可能であり、本発明は、なんら特定の機器の使用によって限定されない。圧縮工程は回転型の錠剤プレスを用いて行なってもよい。回転型打錠機は、ダイおよびパンチの複数のステーションを有する回転式タレットを有する。処方物はダイに供給され、続いて圧縮される。錠剤組成物は、任意の所望の形状、サイズおよび質感を有するものであり得る。錠剤の直径および形状は、造粒組成物の成形または圧縮に選択される鋳型、ダイおよびパンチに依存する。例えば、錠剤は、円盤状、楕円形、長円形、円形、柱状、三角であってもよく、スティック、タブ、ペレット、球体などの形状を有するものであり得る。同様に、錠剤は任意の望ましい色であり得る。例えば、錠剤は、任意の色調の赤、青、緑、オレンジ、黄色、紫、藍およびその混合色であり得、内部の治療用薬剤の型および投薬量を示すために色でコード化されていてもよい。破壊を助長するために錠剤に分割ラインを入れてもよい。上側または下側の表面に記号または文字をエンボス加工またはデボス加工してもよい。錠剤は、当該技術分野でよく知られた方法によって個包装してもよく、一緒にまとめてパッケージングしてもよい。圧縮力は、プレスの型/モデル、どの物性が錠剤製品に所望されるか例えば、所望される硬度、破砕度など、所望の錠剤の外観およびサイズなどに基づいて選択され得る。典型的には、適用される圧縮力は、圧縮錠剤が少なくとも約2kPの硬度を有するようなものである。このような錠剤では、一般的に、パッケージング、輸送またはユーザーによる取り扱いに十分な硬度と強度が得られる。所望により、錠剤硬度を増大させるために高い圧縮力を錠剤に適用してもよい。しかしながら、圧縮力は、好ましくは、錠剤のキャッピングまたはラミネーションが引き起こされないように選択される。好ましくは、適用される圧縮力は、圧縮錠剤が約250kN未満の硬度を有するようなものである。典型的には、最終錠剤は、約50mg~約2000mg、より典型的には約100mg~約1000mg、または約150mg~約500mgの重量を有する。一態様では、本発明は、活性薬剤の量が約150mgである固体組成物を提供する。一態様では、本発明は、活性薬剤の量が約100mgである固体組成物を提供する。一態様では、本発明は、活性薬剤の量が約75mgである固体組成物を提供する。一態様では、本発明は、活性薬剤の量が約60mgである固体組成物を提供する。一態様では、本発明は、活性薬剤の量が約50mgである固体組成物を提供する。一態様では、本発明は、活性薬剤の量が約40mgである固体組成物を提供する。一態様では、本発明は、活性薬剤の量が約30mgである固体組成物を提供する。一態様では、本発明は、活性薬剤の量が約25mgである固体組成物を提供する。一態様では、本発明は、活性薬剤の量が約20mgである固体組成物を提供する。所望により、他の改良を本発明の実施形態に組み込んでもよい。例えば、本発明の錠剤マトリックスを介した薬物放出の改良は、任意の既知の手法、例えば、種々のコーティングの適用、例えば、AmberliteIRP-69などによるイオン交換複合体などによっても得られ得る。カプセル剤は、ブレンド物を適当な賦形剤とともにゼラチンカプセル内に、適当な充填機を用いて充填することにより調製され得る。本発明の薬学的処方物は、薬物処方物の安定性が助長される任意のパッケージング内にパッケージングされ得る。例えば、シリカゲル乾燥剤を含む密封高密度ポリエチレンHDPEボトルか、またはPVCでライニングされたアルミニウムブリスター熱成形PVCブリスターもしくはアルミニウム-アルミニウムブリスターが使用され得る。かかるパッケージングの使用により、生成物の不要な酸化および湿気の進入の制御が補助される。好ましくは、本発明の薬学的組成物中の成分は、固体投薬形態全体に均一または一様に混合されている。活性薬剤がランダムに分布していようと非ランダムに分布していようと、錠剤は、1種類以上の型の活性薬剤および/または1種類以上の型のコーティング物質を含むものであり得る。活性薬剤の非ランダム分布は、異なる層内の異なる量によって定量的に、または異なる層内に異なる形態の活性薬剤を有することにより定性的に示され得る例えば、錠剤の内側層と比べて外側層内の粒子により多くのコーティング物質を有することあるいは逆も同様。実施例3および4において提示した処方物は、十分に、フィルムコート錠の特にインプロセス制御および溶解pH7.4実施例5参照ならびに安定性実施例6参照についての典型的範囲内にある。フィルムコート錠は、複数pH溶解試験において高い溶解性を示し表13,表14、これは良好なインビボ溶解の証明であり、この錠剤により薬物物質の極めて不十分な溶解度が代償され実施例9の飽和溶解度参照、それにより使用される賦形剤崩壊剤、アルカリ化剤および結晶化インヒビターなどが薬物物質の溶解を向上させるという証拠が得られる。驚くべきことに、この薬物の極めて高い過飽和が見出され、続いて、薬学的賦形剤を非自明の様式で試験してこの薬物の強力な結晶化阻害を行なう物質を見出すことにより、錠剤処方物に使用する実施例11に詳細に記載。投与方法本発明の組成物は、治療適用、例えば血栓症の処置に有用である。重要なことに、本発明の組成物では、活性物周囲のpHが調節されることにより、最大血漿濃度Cmaxおよび最大血漿濃度に達するまでの時間Tmaxに関して、活性薬剤の迅速で予測可能な送達がもたらされ、驚くほどに被験体間のばらつきが少ない。特に、治療用薬剤の送達により吸収が最適化される。その結果、治療用薬剤が従来の経口例えば、錠剤投与よりもかなり短い時間で、かつかなり高い濃度で体循環に達し得る。また、本発明の組成物は、本明細書に記載のキャリア例えば、アルカリ化剤、崩壊剤、結晶化インヒビターまたはその組合せを含まない経口投与のための組成物と比べて利点をもたらす。特に、本発明の組成物におけるアルカリ化剤、崩壊剤、結晶化インヒビターまたはその組合せによって、pHがpH10まで増大することによる活性物の溶解度の増大、および/または水和型媒質中での結晶化が抑制されることによる生成物の放出プロフィールの向上が補助され得るため、治療用薬剤は、該キャリアを含まない経口投与のための組成物よりもかなり短い時間で例えば、治療活性の発現までの時間が少なくなる、かつかなり高い濃度で体循環達する。本発明の組成物は、特に、ヒトおよび獣医学的治療薬の分野において有用性を有する。本発明の組成物は、活性薬剤を、送達を必要とする任意の動物、例えば限定されないが、げっ歯類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコおよび霊長類、特にヒトなどの哺乳動物に送達するために投与され得る。一般的に、投与される投薬量はピコモルからマイクロモル濃度の活性薬剤を適切な部位に送達するのに有効なものである。本発明の組成物の投与は、好ましくは認められた任意の経口投与様式によって行なわれる。以下の実施例は、実例を示すことを意図したものにすぎず、本発明の範囲の限定を意図するものでない。本出願において挙げたすべての米国特許および他の参考文献の内容は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、本発明は、医薬としての使用のための本明細書に記載の薬学的組成物を提供する。また、本明細書に記載の薬学的組成物は、血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12阻害と関連している障害または状態の処置における使用に提供される。血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している障害または状態の処置のための医薬の製造のための本発明に記載の薬学的組成物。また、治療有効量の該組成物をかかる処置を必要としている被験体に投与することを含む、血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している障害または状態を予防または処置する方法も提供する。治療的使用また、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または本発明の薬学的組成物を処置または予防を必要とする被験体に投与することを含む、血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している状態または障害の処置または予防のための方法を提供する。また、本発明は、治療有効量の本発明の薬学的組成物を処置または予防を必要とする被験体に投与することを含む、血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している状態または障害の処置または予防のための方法を提供する。また、本発明は、本発明の化合物を含む治療有効量の本発明の薬学的組成物を処置または予防を必要とする被験体に投与することを含む、血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している状態または障害の処置または予防のための方法を提供する。したがって、本発明は、血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している動物、特にヒトの状態または障害の処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物の単独または別の治療用薬剤との組合せでの使用を提供する。また、血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している動物、特にヒトの状態または障害の処置または予防における使用のための、単独または別の治療用薬剤との組合せでの本発明の化合物も提供する。また、血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している動物、特にヒトの状態または障害の処置または予防における使用のための、本発明の薬学的組成物も提供する。また、血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している動物、特にヒトの状態または障害の処置または予防における使用のための、本発明の化合物を含む本発明の薬学的組成物も提供する。本発明の薬学的組成物は、心血管疾患、特に血栓症と関連しているものの予防または処置のための単独での、または複数成分処置レジメンの一部としての使用に適している。例えば、本発明に従って投与される化合物または薬学的組成物は、任意の血栓症、特に、血小板依存性の血栓性の適応症、例えば限定されないが、急性冠症候群、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、卒中、末梢血管疾患、子癇前症/子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症候群および血栓性血小板減少性紫斑病、侵襲性処置、例えば、血管形成術、頚動脈血管内膜切除術、CABG冠動脈バイパスグラフト外科処置後、血管移植術、ステント留置、血管内デバイスおよびプロテーゼの挿入後の血栓性および再狭窄性合併症、ならびに遺伝的素因またはがんに関連する凝固亢進状態の薬物投薬レジメンとして使用され得る。他の群の実施形態において、該適応症は、経皮冠動脈インターベンションPCI、例えば、血管形成術および/またはステント、急性心筋梗塞AMI、不安定狭心症USA、冠動脈疾患CAD、一過性脳虚血発作TIA、卒中、末梢血管疾患PVD、冠状動脈バイパス術、頚動脈内膜切除術からなる群より選択される。また、薬学的組成物は、慢性冠状動脈性心臓病および上記の心血管疾患二次予防においても使用され得る。また、薬学的組成物は、哺乳動物の血栓症の予防または処置において他の治療用または診断用薬剤と組合せて、複数成分処置レジメンの一部としても使用され得る。一部の特定の好ましい実施形態において、本発明において使用される化合物または薬学的組成物は、他の化合物、抗凝固剤、血栓溶解剤、または他の抗血栓薬、例えば、血小板凝集インヒビター、組織プラスミノゲン活性化薬、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、エノキサパリン、糖タンパク質GP2b/3aインヒビター、アスピリン、スタチン、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビターもしくはワルファリンまたは抗炎症薬非ステロイド系抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼIIインヒビターとともに共投与され得、典型的には、一般的に認められた医療実務に従ってこのような状態に処方され得る。また、共投与により、低用量での抗血小板剤と血栓溶解剤の両方の適用が可能となり、したがって、出血性副作用の可能性が最小限になり得る。また、本発明に使用される化合物および薬学的組成物は、好成績の血栓溶解療法後の再閉塞を予防するため、および/または再灌流までの時間を低減させるために相乗的様式で作用するものであり得る。一実施形態において、本発明の薬学的組成物は単独で、またはアスピリンと組合せて使用される。アスピリンは、10~300mg/日、または70~120mg/日の量で使用され得る。一実施形態において、アスピリンは81mg/日の量で使用される。実施例総論一般的に使用されている薬学的賦形剤が一般的な処方物に使用され得る。微晶質セルロース、LactoseFastfloが、処方物中の希釈剤として単独または組合せで使用され得る。タルクが滑剤として使用され得、ステアリン酸マグネシウムが処方物中の滑沢剤であり得る。また、水溶性および非水溶性の溶解性向上剤、例えば、PVPおよびHPMCを使用してもよい。さらに速やかな崩壊を確実にするために適当な崩壊剤例えば、Ac-Di-Sol登録商標またはクロスポビドンPVPPを使用してもよい。多形体BおよびAは感湿性であるため、これらの固体形態を伴う処方物の調製に湿式造粒プロセスは使用できない。しかしながら、多形体ポリ-Dは感湿性が低いため、湿式造粒プロセスを用いて処方物を調製することが可能である。両処方物のためのコア錠剤のパッケージングに使用されるパッケージング形式は、乾燥剤ボトル1つあたり2gmと誘導シール部を備えたチャイルドレジスタンスの蓋とを有する75ccのラウンド白色HDPEボトルである。いくつかの異なる処方物が30~150mgの即放IRカプセル剤または約450まで~約650mgの重量を有する錠剤のために作製される。申告有効性成分含量declareddosingstrengthは、エリノグレル例えばフィルムコート錠75mgの遊離酸の量を示す。投薬形態の組成に関するw/wの値以下の表は、意味があれば結晶水を含む式Iの化合物として示されるカリウム塩のw/wを示す。処方物の詳細を以下の表にまとめる。実施例1:結晶性ポリ-D形態の式Iの化合物の作製プロセス1当量の式IIの酸を水に懸濁させ、次いで、2.35当量の50w50重量のKOH/溶液重量KOH溶液を添加する。同時に、得られる混合物を50°Cまで加熱する。次いでメタノールを40~50°Cで添加し、過飽和溶液を形成する。次いで、1.35~1.55当量の5~30酢酸をおよそ2~12時間の間でゆっくり添加する。得られた懸濁液を20°Cまでおよそ1.5~10時間で冷却する。結晶を濾過し、まずメタノール:水3:7の混合物で、次いで純粋なメタノールで洗浄する。乾燥を60~80°Cで、または減圧下で60~120°Cの温度にて行なう。実施例2:多形体ポリ-Dの作製のための代替的手順1.0~1.1当量のKOHを5~50w5~50重量のKOH/溶液重量KOH溶液滴定済として、1.0当量の式IIの化合物を含むメタノール/水1:1w/wの懸濁液に添加する。得られた懸濁液を50~60°Cまで1時間加熱する。遊離酸の溶解後、混濁した溶液不純物は溶解しないを木炭で処理し、続いて、加熱した50°Cメンブレンフィルターで、45°Cに維持した容器に濾過する。この懸濁液を-10°Cまで9時間で冷却し、この温度で少なくとも2時間連続的に攪拌する。スラリーを濾過し、冷メタノール/水混合物1/1w/wと純粋なメタノールで室温にて洗浄する。乾燥を60~120°Cおよび<20mbar>12時間で、メタノール含有量が<0.2になるまで行なう。実施例3:結晶性ポリ-D形態の式Iの化合物の分析による特性評価粉末X線回折パターン粉末X線パターンをBrukerD8AdvanceDiffractometerで、1.54059Aの波長のCuKα放射線、走査速度連続走査:0.3秒/ステップ、ステップサイズ:0.017°2θ、走査範囲2°~4’°2θを用いて記録した。温度:周囲温度20°C~25°C。当業者には認識されるように、以下に示した表中の種々のピークの相対強度は、例えば、X線ビーム中での結晶の配向効果または分析対象の物質の純度または試料の結晶化度などのいくつかの要素により異なり得る。また、ピーク位置は試料の高さのばらつきのためシフトすることもあり得るが、ピーク位置は、実質的に、示した表に規定されるとおりのままである。また、当業者には、異なる波長を用いて測定するとブラッグ式-nλ=2dsinθに従って異なるシフトが得られることも認識されよう。とはいえ、別の波長の使用によって得られるかかる別のPXRDパターンは同じ物質を表すものである。該固体形態のXRPDプロファイルを図1に示す。特性ピークの一覧を本明細書において以下の表に示す。最も重要な回折ピークは11.2°、15.8°および26.4°±0.2度2θである。結晶性ポリ-D形態の式Iの化合物の示差走査熱量測定DSC示差走査熱量測定曲線DSC図2参照をMettlerDSC822eで、10K/分の加熱速度、ピンホールを有するるつぼおよび1~3mgの試料質量を用いて記録した。無水形態のポリ-Dは、DSCにおいてピンホールを有する試料パン内で10K/分で加熱すると、融解の後、約324°Cの開始温度で分解を示す。結晶性ポリ-D形態の式Iの化合物のFT-IRスペクトルFT-IRスペクトル図3をBrukerVertex70FT-IT分光測光器Nujolで記録した。式Iの化合物の無水形態のポリ-Dの重要なFT-IRバンドは以下のとおりである最も特徴的なバンドを太字で強調表示している:結晶性ポリ-D形態の式Iの化合物のFT-ラマンスペクトルFT-ラマンスペクトル図4をBrukerRFS100分光測光器で記録した。式Iの化合物の無水形態のポリ-Dの重要なFT-ラマンバンドの一覧最も重要なバンドを太字で強調表示している:結晶性ポリ-D形態の式Iの化合物の固体NMR13CCP/MAS固体NMRスペクトル図5をBrukerASX300NMR分光器で、約4000Hzのスピン速度、4μsの90°プロトンパルス長、1msの接触時間および約1sの遅延時間を用いて記録した。ポリ-D形態の重要な化学シフトの一覧:165.7、152.3、146.4、141.2、130.2、112.8、101.0、97.0、および31.4±0.2ppm。結晶性ポリ-D形態の式Iの化合物の単結晶構造無水ポリ-D形態の結晶構造を、高エネルギーX線放射線を使用する単結晶X線分析によって分解した。該結晶構造は以下結晶パラメータによって特性評価される。実験式C20H14ClFKN5O5S2式量562.03温度1002K波長0.71073Å結晶系単斜晶系空間群P21/c単位格子寸法a=7.24914Åα=90°b=17.424Åβ=95.733°c=17.634Åγ=90°体積22168Å3Z4密度計算値1.684Mg/m3。結晶構造分析により、式Iの化合物のこの新しいポリ-D形態が無水結晶形態であることが確認される。実施例4:無水形態ポリ-Dの相対熱力学的安定性無水形態のポリ-Dの相対熱力学的安定性を、式Iの化合物の既知のA形態およびB形態との比較において、無水形態のポリ-DおよびA形態の混合物、ならびに無水形態のポリ-DおよびB形態の混合物を別々に水、有機溶媒または水と有機溶媒の混合物に懸濁させるクロスシーディングcross-seeding実験によって評価した。次いで、懸濁液を種々の温度で数日間平衡化させた。次いで、固体物部分を濾過によって単離し、粉末X線回折によって分析した。結果によりA形態およびB形態が無水形態のポリ-Dに変換されることが示され、したがって、無水ポリ-D形態が式Iの化合物のA形態またはB形態と比べて熱力学的に安定であることが示される。実施例5:50mgの式Iの化合物の即放カプセル剤参照処方物調製組成物B形態は、式Iの化合物とステアリン酸マグネシウム以外の賦形剤とを秤量し、混合することにより調製される。混合物をふるいにかけ、混合し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムを添加する。組成物をブレンドし、ローラー圧縮によって乾式造粒し、粉砕し、次いでカプセル内に充填する。実施例6:75mgの式Iの化合物-即放ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCカプセル剤参照処方物調製組成物は、式Iの化合物B形態とステアリン酸マグネシウム以外の賦形剤と秤量し、混合することにより調製される。混合物をふるいにかけ、混合し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムを添加する。混合物をブレンドし、ローラー圧縮によって乾式造粒し、粉砕し、次いでカプセル内に充填する。実施例7:30mgFMI錠剤:30mgの式Iの化合物-フィルムコート錠FCTHPMCコーティング基本ラッカー組成物形態ColorconLdtUK,Opadryとして知られている:調製組成物は、式Iの化合物ポリ-D形態と、半分のステアリン酸マグネシウムおよびAerosil以外の賦形剤とを秤量し、混合することにより調製される。混合物をふるいにかけ、混合し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムを添加する。組成物をブレンドし、ローラー圧縮によって乾式造粒する。この顆粒をAerosilとブレンドし、続いて残りのステアリン酸マグネシウムとブレンドし、この最終混合物を錠剤に圧縮する。錠剤を除塵しdedust、続いて、コーティングパンにてHPMC含有ラッカーでコートする。バッチサイズは約8.28kgである。インプロセス制御は以下のとおりとする標的値:実施例8:75mgFMI:75mgの式Iの化合物-フィルムコート錠HPMCコーティング基本ラッカー組成物形態ColorconLdtUK,Opadryとして知られている:調製組成物は、式Iの化合物ポリ-D形態と、半分のステアリン酸マグネシウムおよびAerosil以外の賦形剤とを秤量し、混合することにより調製される。混合物をふるいにかけ、混合し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムを添加する。組成物をブレンドし、ローラー圧縮によって乾式造粒する。この顆粒をAerosilとブレンドし、続いて残りのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。この混合物をブレンドし、錠剤に圧縮する。錠剤を除塵し、続いて、コーティングパンにてHPMC含有ラッカーでコートする。錠剤のバッチサイズは約9.2kgである。インプロセス制御は以下のとおりとする標的値:実施例9:実施例7および実施例8の試験溶解プロフィール溶解方法:バスケット100rpmリン酸NaバッファーpH7.4900ml方法エラー文献情報源が見つからない参照StdDev=標準偏差図8参照CV=変動係数=標準偏差/平均,相対標準偏差に相当図8参照StdDev=標準偏差CV=変動係数=標準偏差/平均,相対標準偏差に相当。両処方物の溶解は迅速であり、ばらつきが少なく、45分後、十分にUSP基準範囲のQ75内である。溶解プロフィール複数pH方法エラー文献情報源が見つからない参照StdDev=標準偏差CV=変動係数=標準偏差/平均,相対標準偏差に相当図7参照StdDev=標準偏差CV=変動係数=標準偏差/平均,相対標準偏差に相当。両方の有効性成分含量の溶解プロフィールは非常に類似している。実施例10:HPLC法HPLCによる同一性、アッセイおよび分解生成物原則UV検出を備えたRPHPLC試薬アセトニトリル勾配グレード、例えば、Merck1.0030例えば、Nanopureからの脱塩した水、または同等のリン酸水素二アンモニウム≧99.0、例えば、Merck1.01207.050028濃水酸化アンモニウム、分析用、例えば、Sigma338818-5mlアンプル溶媒アセトニトリル/水50/50v/vリン酸水素二アンモニウムバッファーpH9.025mmol/L3.3g25mmolのリン酸水素二アンモニウムを1000mlの水に溶解させ、濃水酸化アンモニウムアンプルを用いてpH値を9.0に調整する機器装置UV検出を備えたHPLC、例えば、HP1200AgilentカラムXSELECTCSHC183.5μm長さ150mm,内径3.0mmまたは同等のカラムおよび粒径クロマトグラフィー条件移動相A:リン酸水素二アンモニウムバッファー25mmol/LpH9.0B:アセトニトリル流速1.0ml/分検出UV250nmカラム温度50°Cオートサンプラー温度20°C針洗浄/洗浄バイアル溶媒インジェクション容積5μlの試験および参照溶液、参照溶液中、約1μgの式Iの化合物に相当。手順投薬単位の数最低10個の単位を個々に試験する試験ストック溶液TSS10個の投薬単位を表16に従ってメスフラスコに移し、フラスコにその公称容量の約50まで溶媒を入れ、約30分間超音波処理する溶液を15分間振盪する振盪後、フラスコに印まで溶媒を入れ、十分に混合し、上清が透明になるまで4000rpmで約15分間、アリコートを遠心分離する試験溶液手作業表16に指定された容積のTSSを指定されたメスフラスコ内にピペッティングで入れる。印まで溶媒を入れ、混合する式IIの遊離酸の濃度:0.15~0.17mg/ml。水カールフィッシャー原則滴定によるカールフィッシャー法試薬滴定標準酒石酸二ナトリウム二水和物,ACSグレード、例えば、Merck,カタログ番号106664、15.66の水を含む滴定剤ハイドラナール-滴定剤2,RiedeldeHaeon,カタログ番号34811、または同等のピリジン無含有試薬溶媒ハイドラナール-溶媒,RiedeldeHaeon,カタログ番号34800、または同等のピリジン無含有溶媒機器装置例えば、Metrohm784KFPTitrino,MethromAG,Herisau,CHビュレット公称容量5ml標準化係数決定を少なくとも3回行なう30~60mgの滴定標準を少なくとも0.1mg単位まで正確に秤量し、即時に40mlの前滴定溶媒pre-titratedsolventに溶解させ、終点まで滴定する計算滴定剤の水等価係数waterequivalencefactorfF=ms×WsAs×100式中、ms=滴定標準の質量単位:mgWs=滴定標準の水分単位:パーセントas=標準化のための滴定剤の容積単位:ml該係数についての値が1.0より大きく異ならない場合、水分パーセンテージの式においてfとして平均値を代用する。参照溶液参照物質式Iの化合物を0.01mg単位まで正確に秤量し、メスフラスコ内に入れ、4の溶媒アセトニトリル/水7/3に溶解させ、容量まで試験媒質で希釈する。重量および容量は以下の表18を参照のこと。新たな参照物質を使用する場合、秤量はその新たな参照物質の含有量に適合させなければならない。評価試験溶液の吸光度を適当な分光測光器を用いて測定する。参照溶液を用いて結果を計算する場合、参照溶液の吸光度をさらに測定する。参照:試験媒質波長325nm計算,参照溶液を使用Dn=エリノグレル形態Iの溶解,申告含有量の累積パーセンテージにおける開始からn回目の試料採取点までの試験間隔後計算,A1を使用エリノグレル形態Iの標準値=472.6465.5-479.7この標準値は、塩分要因をA1SFの計算に考慮する場合、507.1499.5-514.7の値に対応する。この場合、以下の式を適用する。式中n試料採取点の数Dun採取した容積に関する申告含有量補正なしのエリノグレルの溶解単位:パーセンテージDunn最後とみなされる試料採取点における式Iの化合物の補正なしの溶解Duniそれぞれの試料採取時点における個々の各Dun、iをインデックス表示i試料採取時点のインデックス表示のための実行因子runningfactor。最初の試料採取時点の1から始まって最後とみなされる試料採取点のnで終わる。A11.0cmのセル光路に対して標準化した325nmにおける1m/v溶液の比吸光度ATi試料採取時点iでの試験溶液中での約325nmにおける極大吸光度の式Iの化合物の吸光度mR参照物質の質量単位:mgVT試験溶液の容積単位:mlCR参照物質の申告含有量単位:パーセントAR参照溶液中での約325nmにおける極大吸光度の式Iの化合物の吸光度VR参照溶液の容積単位:mlmD投薬形態あたりの申告薬物物質含有量単位:mgSF塩分/酸要因ModD1.073Vw採取した容積単位:mldセル厚単位:cm10パーセントに対する換算係数mg/ml100パーセントに対する換算係数評価USP<711>,Dissolutionの判定基準表acceptancetableに従う。試験は、結果がステージS1で適合しない限りステージS2まで継続すべきである。実施例11:溶解試験溶解試験法pH7.4原則Ph.Eur.2.9.3DissolutionforSolidDosageFormsまたはUSP<711>Dissolutionに従い、溶解装置1バスケットに溶解させた薬物物質の量を測定。HPLC検出によって測定。試薬-NaH2PO4H2Oリン酸二水素ナトリウム一水和物例えば、Merckp.a.1.06346または同等物-脱イオン水-NaOH10N例えば、Fluka38214または同等物-NaOH2N例えば、Fluka71474または同等物-HCl2N例えば、Fluka35327または同等物-リン酸バッファーpH7.46.9gのNaH2PO4H2Oと3.5mlのNaOH10Nを1000mlの水に溶解させる。必要な場合は、NaOH2NまたはHCl2NでpH値を7.4±0.05に調整する。媒質は使用前に脱気する。溶解条件USP<711>,Dissolutionによるバスケット法回転速度100±4rpm試験媒質リン酸バッファーpH7.4試験媒質の容積900ml温度37±0.5°C試験した単位の数現行のUSPの判定基準表に従う規定数最低6個、容器1つあたり1個の単位を調べる。手順試験溶液45分後、≧10mlの溶液を採取し、ガラス繊維フィルター例えば、WhatmanGF/F0.7μmまたは同等物に通して濾過する。任意選択で溶解プロフィールを測定してもよい。この場合、少なくとも15、30、45、60および75分後に試料採取することが推奨される無限試験。試料採取分は試験媒質で置き換えなければならない。溶解させた薬物物質を実施例10に記載のHPLC法に従って測定。溶解試験法複数pHステージ5:250rpm無限試験試料採取容積:5ml媒質交換なし。この方法は最大試料採取時間のものを示す。最低試料採取時間はステージ1~4において少なくとも1回の試料採取点である。実施例11:飽和溶解度方法:試料の溶解度を、フラスコ振盪方法論を用いて測定し、試料をUV分光法によって一連の異なる媒質;酢酸ナトリウムバッファーpH4.52;リン酸ナトリウムバッファーpH6.81;絶食状態の消化管内を模した溶液FaSSIF,pH6.5;食後状態の消化管内を模した溶液FeSSIF,pH5.0および人工胃液SGF,pH2.1において定量した。FaSSIFとFeSSIFの溶液は、PharesSIF粉末を用いて処方指示書に従って調製し、SGF溶液は、備えられたガイドラインを用いて調製した。多形体Aのモル吸光係数を25.0μΜの試料濃度で各溶解度媒質において測定した。低pHでは試料が溶解しないため、SGF溶液では正確なMECを得ることができなかった。したがって、酢酸バッファーpH4.5中で測定したMECを使用し、SGF溶液中における試料の溶解度を確認した。溶解度の測定のため、2.0mlの溶解度媒質を適切な重量の純粋な多形体A5.0~10.9mgに添加して懸濁液を作製し、続いてこれを電子振盪プレート上で72時間攪拌した。攪拌後、懸濁液を96時間放置して沈降/平衡化させた後、適切な量の上清をピペットで抜き出し、0.2μmPVDFフィルタープレートに通して減圧濾過し、その吸収スペクトルを記録した。上清のpHと温度をSiriusT3機器で測定した。続いて、上清溶液の測定された吸光度および事前に求めたモル吸光係数280~320nmFaSSIFとFeSSIFの溶解度では310~330nmの波長範囲を使用から溶解度を求めた。試料は各溶解度媒質において二連で分析した。その結果を表21に記録している。一部の実験で得られたpHが、試料の溶解のため溶解度媒質のpHからシフトしていることに注目されたい。したがって、報告した溶解度の値は、測定された最終pHに対応しており、表21に報告する。調製の48時間以内の使用の推奨により、FaSSIFとFeSSIFの溶解度を48時間後と7日後の両方で求めた。5.0mlのFaSSIF/FeSSIFを30mgの試料に添加し、24時間攪拌した。この時間後、この懸濁液のうち2mlを抜き出し、さらに24時間放置して沈降/平衡化させた後、濾過と分析を行なった。残りの溶液は合計72時間攪拌を継続し、次いで、さらに96時間放置して沈降/平衡化させた後、分析その他の実験と同一を行なった。48時間実験と7日間実験のどちらのデータ処理にも、48時間後にFaSSIFとFeSSIFで得られたMECを使用している。FaSSIF溶液は48時間後、不透明になったため、溶解度の測定の7日間実験に必要とされる希釈必要であればは脱イオン水を用いて行なった。結果:pH7あたりでの緩衝溶液および該模した流体における飽和溶解度は、多形体ポリ-Dで最も高く>B>A>遊離酸である。結晶性形態ポリ-Dの式Iの化合物は、水性緩衝媒質および人工胃液または消化管内を模した流体中において、式Iの化合物の他の結晶性形態と比べて、および構造式II:を有する遊離酸と比べて驚くほど高い溶解速度を示す。実施例12:湿潤性方法:接触角angel機器:EasyDropDSA15EKruess,Hamburg,Germanyシリンジ:NE44,針の直径0.5mmKruess,Hamburg,Germany標準Kruess,Hamburg,Germany:CP2420007107,接触conatct角ゲージ4=30.00°/-0.3,ゲージ5=60.00°/-0.3,ゲージ6=120.00°/-0.3。粉末を錠剤にプレスしおよそ50mgの粉末,3トン,2分間、接触角の測定によって分析した。固体と液体との間の角度を0秒後および60秒後まで水を用いて測定する。すべての決定は上記の方法を使用し、標準の測定値の限界は、十分、所与の範囲内である。臨界角は、BCLippold,A.Ohm,Correlationbetweenwettablityanddissolutionrateofpharmaceuticalpowders,InternatioalJournalofPharmaceutics,28198667-74によると50°>50°疎水性物質<50°親水性物質あたりであると推定される。結果:接触角の測定値により、親水性である多形体ポリ-Dと比べて疎水性物質である多形体Bと多形体Aとの間で表面疎水性hydrophobilicityに有意差が示される。実施例13:過飽和測定および安定化過飽和実験過飽和測定はよく知られており、既刊文献で見ることができる[1-Stuart,M.Box,K.Chasingequilibrium:measuringtheintrinsicsolubilityofweakacidsandbases.Anal.Chem.2005,774,983-990;2-Box,KJ.Volgyi,G.Baka,E.Stuart,M.Takacs-Novak,K.Comer,JEA.Equilibriumvs.kineticmeasurementsofaqueoussolubility,andtheabilityofcompoundstosupersaturateinsolution-avalidationstudy.J.Pharm.Sci.2006,95,1298-1307;3-Skold,C.Winiwarter,S.JohanWernevik,J.Bergstrom,F.Engstrom,L.Allen,R.Box,K.Comer,J.Mole,J.Hallberg,A.Lennernas,H.Lundstedt,T.Ungell,A-L.Karlen,A.PresentationofaStructurallyDiverseandCommerciallyAvailableDrugDataSetforCorrelationandBenchmarkingStudies.J.Med.Chem.2006,4923,6660-6671;4-Llinas,A.Burley,JC.Box,KJ.Glen,RC.Goodman,JM.J.DiclofenacSolubility:IndependentDeterminationoftheIntrinsicSolubilityofThreeCrystalForms.Med.Chem.;2007,505,979-983;5-Llinas,A.Box,KJ.Burley,JC.GIen,RC.Goodman,JM.J.Anewmethodforthereproduciblegenerationofpolymorphs:twoformsofSulindacwithverydifferentsolubilities.J.AppliedCrystallography,2007,402,379-381.6-BoxKetal,UsingMeasuredpKa,LogPandSolubilitytoInvestigateSupersaturationandPredictBCSClass,CurrentDrugMetabolism,2008,9,869-878]。例えば、引用するCheqSol測定を使用すると、式Iの化合物の多形体Bは、363の過飽和比、および式IIの遊離酸は178の過飽和比を示す。溶解度の定義は以下のとおりとする:1-速度論的溶解度は、誘導沈殿物が最初にみられたときの溶液中の化合物の濃度である。2-平衡溶解度熱力学的溶解度とも称されるは、過剰の固体が存在し、溶液と固体が平衡である場合の飽和溶液中の化合物の濃度である。3-固有溶解度[Horter,D.;Dressman,J.B.Adv.DrugDeliv.Rev.,1997,25,3-14]は、イオン化性の化合物の遊離酸または塩基形態の完全に非イオン化状態のpHでの平衡溶解度である。過飽和比は、速度論的溶解度を固有溶解度で除算した比として計算する。種々の過飽和比を有する薬物の例を表23に示す。式IIの化合物の遊離酸またはカリウムおよびナトリウム塩で測定された過飽和比は、表24に示されるように、公表されているすべての比表23より高い。過飽和安定化実験典型的には、過飽和が高いほど、起こる沈殿はより迅速で、より大量となる。他方において、より高いバイオアベイラビリティは、過飽和状態において、薬物と相互作用する賦形剤を使用することにより得られ得る。この過飽和状態では、沈殿が抑制および/または遅滞され、したがって、インビボで溶存薬物の高い管腔内薬物濃度がもたらされる。驚くべきことに、記載のCheqSol測定を用いたその後の調査により、式IIの化合物の過飽和は、特別な薬学的賦形剤を使用すると長期間にわたって保存され得るという所見が得られている。したがって、本発明は、薬物物質の高バイオアベイラビリティが得られる薬学的組成物を提供する。かかる賦形剤の例は、薬物に対する比が重量基準で1:1のPVPK90である。pH>6.0において、66時間の約17~86倍の安定な過飽和が観察される。pH6.0でSiriusCheqSolによって測定される溶解度は9.9ug/mlである。66時間後、pHは7.2にシフトした。このpHにおいて、式IIの化合物の溶解度はおよそ170ug/mlであるのに対し、PVPを用いると67時間後に860ug/mlとなる。これにより17~86倍の過飽和比がもたらされる。賦形剤に対して1:1薬物比重量基準を用いて調査した例を表25に示す。溶解度-賦形剤スクリーニング:0.15M水性KClにおける式IIの化合物の溶解度挙動を、さまざまな賦形剤の存在下でSiriusCheqSol法を用いてスクリーニングした。すべての実験において、式IIの化合物と賦形剤は1:1の重量比で存在させた。各賦形剤について、カリウム塩のA形態を約1mg/mlの初期濃度でpH12から低pHまで0.5MHClを用いて滴定した。UV-濁度プローブを用いて試料沈殿物の存在を検出し、実験はすべて、標準的なCheqSol手順に従って行なった。速度論的溶解度は、PVPを使用すると極度に増大し、程度はずっと低いがHPMCおよびHPCなどの他の薬学的ポリマーを使用すると増大する。界面活性剤ポロキサマー188が有する速度論的溶解度は純粋な薬物と比べてずっと低かった。最高速度論的溶解度と最低速度論的溶解度との間に有意な範囲が存在する。実施例14:表面張力方法-KibronDelta-8Tensiometerによる表面張力の測定ミクロテンシオメトリー表面張力は、8つの試料を同時に測定することができることを意味する8チャネル微量天秤であるKibronDelta-8張力計を用いて測定する。試料は、標準フットプリント96ウェルプレート内に50μLの試料容積を用いて調製する。この手法により、メニスカスの重量が高性能微量天秤を用いて測定される。細いロッドを試料中に浸漬させ、次いで引き上げ、最大力を測定するDu-Nouy-Padday法としても知られている,J.Chem.Soc,FaradayTrans.1,1975,71,1919-1931,DOI:10.1039/F19757101919。メニスカスの重量は表面張力、ロッドの直径および液体密度のみに依存する。較正は、表面張力が既知の液体、例えば、脱イオン水を用いて行なう。界面活性剤/両親媒性分子は、親水性部分と疎水性部分の両方を含むものである。該分子の親水性部分は水との相互作用を好むが、疎水性部分は水をはじく。表面活性分子は空気/水界面において吸収され、表面張力を低下させる。界面が飽和状態になるにつれて、該分子は液体バルク中で凝集体またはミセルを形成し始めるが、表面張力は一定のままである。KibronDelta-8により、最低濃度から最高濃度までの試料の連続希釈物表面張力を記録し、CMC臨界ミセル濃度に必要とされる界面活性剤の濃度を得る。臨界ミセル濃度CMCでは、急激な移行がもたらされ、これより上では遊離界面活性剤/両親媒性分子の濃度は一定のままである。濃度の増大に伴うさらなる表面張力の低下は起こらず、濃度に対する表面張力の曲線において平坦部が得られる。結果式Iのカリウム塩の試料のストック溶液は、脱イオン水で1.62mg/mLおよび1.81mg/mLの濃度で調製した。これらのストック溶液を使用し、測定プレートの希釈系列を調製した。試験プレートは、1列に12個のウェルを有し、8列で合計96個のウェルを有するものである。A列には、脱イオン水で調製し、以下の濃度:A125mM、A212.5mM、A36.25mM、A110.024mMで二倍希釈した既知の界面活性剤を含めた。位置A12には脱イオン水を含めた。B列には、pH2のリン酸バッファーで調製し、以下の濃度:B1100mM、B250mM、B325mM、B110.098mMで二倍希釈した社内QC試料を含めた。位置B12にはpH2のリン酸バッファーを含めた。C列には1.62mg/mLのストックから調製した式Iのカリウム塩の溶液を含めた。位置C1には1.62mg/mLの式IIの化合物Kを含む脱イオン水を含めた。位置C2は、pH6のリン酸バッファーでの二倍希釈物、すなわち0.81mg/mLとした。残りのウェルは、pH6のリン酸バッファーでのさらなる二倍希釈物:C30.40mg/mL、C40.20mg/mL、C110.0016mg/mLとした。位置C12にはpH6のリン酸バッファーを含めた。D列は、C列の繰り返しとし、1.62mg/mLのストックから調製した式Iのカリウム塩の溶液を含めた。位置D1には1.62mg/mLの式Iのカリウム塩を含む脱イオン水を含めた。位置D2は、pH6のリン酸バッファーでの二倍希釈物、すなわち0.81mg/mLとした。残りのウェルは、pH6のリン酸バッファーでのさらなる二倍希釈物:D30.40mg/mL、D40.20mg/mL、D110.0016mg/mLとした。位置D12にはpH6のリン酸バッファーを含めた。E列には1.81mg/mLのストックから調製した式Iのカリウム塩の溶液を含めた。位置E1には1.81mg/mLの式Iのカリウム塩を含む脱イオン水を含めた。位置E2は、pH9.5のホウ酸バッファーでの二倍希釈物、すなわち0.91mg/mLとした。残りのウェルは、pH9のホウ酸バッファーでのさらなる二倍希釈物:E30.45mg/mL、E40.23mg/mL、E110.0018mg/mLとした。位置E12にはpH9.5のホウ酸バッファーを含めた。F列は、E列の繰り返しとし、1.81mg/mLのストックから調製した式Iのカリウム塩の溶液を含めた。位置F1には1.81mg/mLの式Iのカリウム塩を含む脱イオン水を含めた。位置F2は、pH9.5のホウ酸バッファーでの二倍希釈物、すなわち0.91mg/mLとした。残りのウェルは、pH9のホウ酸バッファーでのさらなる二倍希釈物:F30.45mg/mL、F40.23mg/mL、F110.0018mg/mLとした。位置F12にはpH9.5のホウ酸バッファーを含めた。G列は、A列の繰り返しとし、脱イオン水で調製し、以下の濃度:G125mM、G212.5mM、G36.25mM、G110.024mMで二倍希釈した既知の界面活性剤を含めた。位置G12には脱イオン水を含めた。H列には、脱イオン水を含めた。結果:式Iのカリウム塩は、ホウ酸バッファー中のpH9.5において表面活性を有しない。式Iのカリウム塩試料は、脱イオン水で1.6~1.8mg/mLの濃度で調製した場合、表面活性を有しない。これらの溶液の天然状態のpHは約pH8であると推定される。式Iのカリウム塩試料は、リン酸バッファー中のpH6において表面活性を示す。最大表面圧力変化は11mN/mであり、臨界ミセル濃度は0.1mg/mLと決定される。表面活性により、特定のpH範囲でのこの薬物の過飽和の安定化が支持され得る。実施例15:薬物動態試験1これは、健常成人志願者における非盲検無作為化4期不完全クロスオーバー単一施設試験とした。試験には、4つの処置:3用量のFMI絶食または高脂肪の朝食の食後に投与と、1回の参照IRカプセル剤典型的な朝食の食後に投与を入れた。用語FMIは、実施例730mgFMIまたは実施例875mgFMIの投薬形態を示す。各被験体を、各々4つの処置期を有する18種類の処置シーケンスのうちの1つに無作為化した表27。第1の処置期は、3つの用量のFMIのうちの1用量の食後投与からなるものとし、処置期2~4は、1用量のIRカプセル剤食後および3つの用量のFMIのうちの2用量の絶食時投与からなるものとした。被験体は、3つの用量すべてののFMIを受けたわけではなく処置期1食後に投与される用量を処置期2~4の絶食時にも投与された、そのため、試験設計を不完全クロスオーバー試験と記載している。したがって、各被験体は、FMI処方物での2回の絶食時処置、FMI処方物での1回の食後処置、および参照処置IRカプセル剤を受けた。72名の被験体を登録し、試験で投薬を受け、70名が完了した。試験は、28日間のスクリーニング期間、4つのベースライン期間各処置期の前に1つ、最低5日間のウォッシュアウト期間を伴う4つの処置期、続いて、最後の薬物投与のおよそ72時間後の試験完了評価からなるものとした。スクリーニング時に適格基準を満たした被験体に、ベースライン評価を許可した。投与前にすべてのベースライン安全性評価結果を入手可能にした。絶食時投与では、一晩少なくとも10時間の絶食後、エリノグレルを午前中に投与した。被験体には投与後4時間まで絶食を継続させた。FMI錠剤の食後投与では、高脂肪の朝食およそ1000カロリーの30分以内にエリノグレルを午前中に投与した。被験体には投与後4時間まで絶食を継続させた。参照IRカプセル剤の食後投与では、典型的な朝食およそ500カロリーの30分以内に午前中に投与した。被験体には投与後4時間まで絶食を継続させた。ベースライン評価のための各期間では、投与のおよそ12時間前に被験体を試験会場に入れた。単一用量のエリノグレル後、投与後48時間までPK評価を行ない、72時間まで安全性評価を行なった。被験体は、PK試料収集のため投与後24時間会場内に留め、その後、試験会場を退去させた。被験体を、その後2日間の朝、48時間PKおよび72時間安全性試料採取のために戻した。処置期4の72時間安全性評価後または被験体が試験を中止した場合、被験体は試験完了評価を受け、試験から解放された。安全性評価には、身体検査、ECG、バイタルサイン、標準的な臨床検査評価、起立性低血圧刺激、有害事象および重篤な有害事象のモニタリングを含めた。以下は、被験体をどのように投与群に割り当てたかの表による記載である表27。これは、付加食事効果期間第1期を有する3期の4処置クロスオーバー試験設計とした。処置1T1=エリノグレル30mgFMI絶食時投与処置2T2=エリノグレル75mgFMI絶食時投与処置3T3=エリノグレル150mgFMI絶食時投与参照R=エリノグレル150mgIRカプセル剤食後投与典型的な朝食;実施例6参照食後処置1F1=エリノグレル30mgFMI食後投与高脂肪の朝食食後処置2F2=エリノグレル75mgFMI食後投与高脂肪の朝食食後処置3F3=エリノグレル150mgFMI食後投与高脂肪の朝食被験体には以下の処置を無作為の順序で与える:処置T1,F1、pH改良アルカリ化剤を含有する実施例7のIRIR=即放錠剤、30mg、絶食状態および食後状態処置T2,F2、pH改良アルカリ化剤を含有する実施例8のIRIR=即放錠剤、75mg、絶食状態および食後状態処置R、実施例6のIRIR=即放カプセル剤を2つ参照:2×75mg150mg、食後状態処置T3,F3、pH改良アルカリ化剤を含有する実施例8のIRIR=即放錠剤を2つ、2×75mg150mg、絶食状態および食後状態上記の表のPKパラメータは、エリノグレルを高脂肪食事とともに投与したとき、すべての用量のFMI錠剤で食物の効果が観察されたことを示す。食物の効果を評価するため、各用量レベルでの食後対絶食時のPKパラメータの幾何平均比およびその90CIを以下の表29に示したとおりに推定した。高脂肪食事では、30mg、75mgおよび150mg用量のエリノグレルのCmaxが、それぞれ、58、36および48減少した。高脂肪食事では、30mg、75mgおよび150mg用量のエリノグレルのAUCが、それぞれ、44~52、14~18および29~30減少した。薬物物質多形体Dでは有意なマイナスの食物の効果が観察される。実施例17:薬物動態試験2この試験では、健常な男性および女性の被験体において非盲検無作為化5処置の単一用量5期クロスオーバー設計を使用した。合計50名の被験体を登録することを計画し、5つの処置シーケンスのうちの1つを受けるように無作為化し、すべての処置期を完了させるのにおよそ40名の被験体が必要とされた。合計43名の被験体を登録し、37名の被験体が試験を完了した。各被験体を、スクリーニング期間投与の21日前から投与の2日前まで、各期間のためのベースライン来院用量投与の少なくとも12時間前、および単一用量処置期に参加させた。各処置期は、投与日および投与後72時間までのPK評価期間で構成した。試験終了時評価は、第5期後または早期終了時に完了した。各用量投与の間に少なくとも5日間のウォッシュアウト期間を設けた。このウォッシュアウト期間は、エリノグレルの半減期平均範囲値:9~16時間ならびにエリノグレルに関連する被験体間および被験体内の既知の薬物動態学的ばらつきに基づいたものとした。被験体はすべて、以下の5つの処置を無作為の順序で受けるように計画した。処置T1バリアント001:pH改良アルカリ化剤を含むIR即放錠剤,150mg処置T2バリアント002:腸溶コーティング錠剤,150mg処置T3バリアント003:標準的なIR錠剤,150mg処置T4バリアント004:IRカプセル剤,PortolaMFカプセル処方物にかなりの程度まで適合,2×75mg処置R参照:PortolaMFカプセル処方物、2×75mg5処置のRussellnearlybalancedLatinSquare設計を使用し、ドロップアウト被験体を補うためのより良好な堅調性を得た。被験体を、この5つのRussellnearlybalancedLatinSquareシーケンスのうちの1つに同数で無作為化した。適格被験体を、表30において以下に示した以下の処置シーケンスのうちの1つに無作為化した。各ベースライン-1日目では、被験体に一晩投与前の少なくとも10時間絶食するように求め、投与後4時間まで絶食を継続させた。薬物動態学的評価を行ない、投与前0時間,1日目に開始し、投与後72時間まで継続した。被験体は、PK試料収集のため投与前の少なくとも12時間から投与後の少なくとも24時間まで会場内に留め、その後、試験施設を退去させた。安全性評価を投与後48時間まで行なった。次いで、残りのPK試料すなわち、投与の48時間後および72時間後の試料収集期間を完了させるために、被験体に次の2日間の朝、試験施設に戻るように求めた。最後の処置期での72時間薬物動態検査用血液採取後、または早期終了の場合、試験完了評価を行なった。pH改良アルカリ化剤を含有する米国特許出願第61/294,385号WO/2011/088152も参照のことに記載の実施例12の即放錠剤での処置,150mg、絶食状態pH改良アルカリ化剤を含有していない米国特許出願第61/294,385号WO/2011/088152も参照のことに記載の実施例13の即放錠剤での処置,150mg、絶食状態米国特許出願第61/294,385号WO/2011/088152も参照のことに記載の実施例2のIRカプセル剤での2回の処置,2×75mg150mg、絶食状態実施例6のIRカプセル剤での2回の処置参照:2×75mg150mg、絶食状態Tmax中央値を示している以外は、すべてのパラメータについて平均およびSDを示しているT1=pH改良剤を有するIR錠剤150mg、T2=腸溶コーティング錠剤150mg、T3=IR錠剤150mg、T4=NovartisIRカプセル剤2×75mg、R=PortolaMFカプセル剤2×75mg。参照Rカプセル処方物では、単一経口用量の投与後、最も高い曝露が得られた。PKパラメータの統計分析のため、試験/参照比の推定値および関連する90信頼区間を計算した。統計学的比較を以下の表2に示す。PKパラメータの統計学的比較pH改良剤を有する単一150mg用量のエリノグレルIR錠剤、即放IR錠剤、腸溶コーティング錠剤、IR錠剤、NovartisIRカプセル剤およびPortolaMFカプセル処方物の経口投与後のエリノグレルのPKパラメータの統計学的比較T1=pH改良剤を有するIR錠剤150mg、T2=腸溶コーティング錠剤150mg、T3=IR錠剤150mg、T4=NovartisIRカプセル剤2×75mg、R=PortolaMFカプセル剤2×75mg。幾何平均比に基づくと、pH改良剤を有するIR錠剤でのエリノグレルの相対バイオアベイラビリティは、単一経口用量の投与後のPortolaMFカプセル処方物に最も近かった。エリノグレルのカリウム塩の多形のB形態、A形態およびD形態に関するヒト試験での薬物動態学的効果の比較エリノグレルのカリウム塩の種々の多形体間で観察された150mg用量のバイオアベイラビリティAUCには約2倍の範囲が存在するAUC[ngh/ml]多形体A:17000,B:27590およびD:35227。したがって、多形形態は、薬物のバイオアベイラビリティに対して強い影響を有する。熱力学的に最も安定な多形体Dが3種類の多形体のうちで最も高い溶解度、また最も高いバイオアベイラビリティを有することは自明ではないMADHUPUDIPEDDI,ABUT.M.SERAJUDDIN,JOURNALOFPHARMACEUTICALSCIENCES,VOL.94,NO.5,MAY2005第929頁。熱力学的に最も安定な多形体である本発明によるエリノグレルカリウム塩の多形体Dでは、エリノグレルカリウム塩の多形体AおよびBと比べて高いバイオアベイラビリティがもたらされる。バイオアベイラビリティは、ヒトでの試験においてバイオアベイラビリティ試験実施のためのFDAガイドラインに従って測定される。エリノグレルカリウム塩の多形体Dの曲線下面積AUCでは、エリノグレルカリウム塩の他の多形体と比べて、少なくとも5大きいAUC、または少なくとも10大きいAUC、または少なくとも15大きいAUCが得られる。本明細書において挙げた刊行物および特許出願はすべて、引用により、個々の各刊行物または特許出願があたかも具体的に個々に示されて引用により組み込まれているのと同程度に本明細書に組み込まれる。前述の発明は、例示および一例として明白な理解の目的のために一部詳細に説明したが、本発明の教示に鑑みると添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく一定の変更および修正が本発明に対して行なわれ得ることは当業者に容易にわかるであろう。"