"気道炎症の縮小を必要とする患者の気道炎症を低減させる方法であって、該患者は慢性閉塞性肺疾患COPD増悪を有する患者であり、該方法は、IL-1R1と特異的に結合してIL-1R1を阻害する抗体を含む組成物の有効量を、該患者に投与することを含む、方法。IL-1αシグナル伝達の低減を必要とする患者のIL-1αシグナル伝達を低減させる方法であって、該患者は慢性閉塞性肺疾患COPD増悪を有する患者であり、該方法は、IL-1R1と特異的に結合して該IL-1R1を阻害する抗体を含む組成物の有効量を、該患者に投与することを含む、方法。前記抗体はIL-1R1のIL-1αへの結合を阻害する組み換え抗体である、請求項1または2に記載の方法。前記抗体はIL-1R1のIL-1βへの結合を阻害する組み換え抗体である、請求項1または2に記載の方法。気道炎症を低減させることはCOPD増悪の治療方法の一部である、請求項1~4のいずれかに記載の方法。気道炎症を低減させることは、肺への好中球流入の低減を含む、請求項1~5のいずれかに記載の方法。前記抗体は約25キロダルトン以上の分子量を有する、請求項1~6のいずれかに記載の方法。前記抗体はIL-1R1のIL-1αへの、およびIL-1R1のIL-1βへの結合を阻害する、請求項1~7のいずれかに記載の方法。前記組み換え抗体はヒト抗体である、請求項1~8のいずれかに記載の方法。前記方法はCOPDを治療するための治療計画の一部である、請求項1~9のいずれかに記載の方法。前記COPDを治療するための治療計画はステロイドの投与を含む、請求項10に記載の方法。前記COPD増悪は細菌感染により引き起こされる、請求項1~11のいずれかに記載の方法。前記COPD増悪はウイルス感染により引き起こされる、請求項1~12のいずれかに記載の方法。前記COPD増悪は煙により引き起こされる、請求項1~13のいずれかに記載の方法。前記抗体は、Biacore商標で測定した場合に50pM以下のKDでIL-1R1と特異的に結合する、請求項1~14のいずれかに記載の方法。前記組成物の投与は全身投与である、請求項1~15のいずれかに記載の方法。前記方法は前記組成物の鼻腔内投与を含まない、請求項1~16のいずれかに記載の方法。前記患者は、COPD増悪の前に、GOLDIII期またはGOLDIV期に分類されるCOPDを有している、請求項1~17のいずれかに記載の方法。気道炎症の縮小を必要とする患者の気道炎症を低減させる方法であって、該患者は慢性閉塞性肺疾患COPD増悪を有する患者であり、該方法は、IL-1αと特異的に結合してIL-1αのIL-1R1への結合を阻害する組み換え抗体を含む組成物の有効量を、該患者に投与することを含む、方法。COPD増悪を治療するための、IL-1R1と特異的に結合してIL-1R1のIL-1αへの結合を阻害する抗体。COPD増悪を治療するための、IL-1αと特異的に結合してIL-1αのIL-1R1への結合を阻害する抗体。COPD増悪の治療を必要とする患者のCOPD増悪を治療する方法であって、該患者はヒトライノウイルス誘発性の気道炎症に起因するCOPD増悪を有する患者であり、該方法は、IL-1R1と特異的に結合してIL-1R1のIL-1αへの結合を阻害する抗体を含む組成物の有効量を、該患者に投与することを含む、方法。COPD増悪の治療を必要とする患者のCOPD増悪を治療する方法であって、該患者はウイルス感染または細菌感染に起因するCOPD増悪を有する患者であり、該方法は、IL-1R1と特異的に結合してIL-1R1のIL-1αへの結合を阻害する抗体を含む組成物の有効量を、該患者に投与することを含む、方法。気道炎症を低減させることはCOPD増悪の治療方法の一部である、請求項22または23に記載の方法。気道炎症を低減させることは、肺への好中球流入の低減を含む、請求項24に記載の方法。COPD増悪の治療は気道炎症を低減させることを含む、請求項20~24のいずれかに記載の方法または抗体。COPD増悪の治療は肺への好中球の流入を低減することを含む、請求項20~25のいずれかに記載の方法または抗体。前記抗体は約25キロダルトン以上の分子量を有する、請求項20~27のいずれかに記載の方法または抗体。前記抗体は約150キロダルトンの分子量を有する、請求項20~27のいずれかに記載の方法または抗体。前記抗体はIL-1R1のIL-1αへの、およびIL-1R1のIL-1βへの結合を阻害する、請求項20または請求項22~29のいずれかに記載の方法または抗体。前記抗体はヒト抗体である、請求項20~30のいずれかに記載の方法または抗体。前記抗体はヒトIL-1R1と特異的に結合できる組み換え抗体である、請求項20または請求項22~31のいずれかに記載の方法または抗体。前記抗体は、非ヒト霊長類の1つ以上の種に由来するIL-1R1と特異的に結合できる組み換え抗体である、請求項20または請求項22~32のいずれかに記載の方法または抗体。前記抗体はマウスIL-1R1と特異的に結合しない、請求項20または請求項22~33のいずれかに記載の方法または抗体。前記方法または抗体はCOPDを治療するための治療計画の一部である、請求項20~34のいずれかに記載の方法または抗体。前記COPDを治療するための治療計画はステロイドの投与を含む、請求項35に記載の方法または抗体。COPD増悪は細菌感染、ウイルス感染、またはこれらの組み合わせにより引き起こされる、請求項20~36のいずれかに記載の方法または抗体。前記患者は、COPD増悪の前に、GOLDIII期またはGOLDIV期に分類されるCOPDを有している、請求項20~37のいずれかに記載の方法または抗体。前記抗体は、Biacore商標で測定した場合に50pM以下のKDでIL-1R1と特異的に結合する、請求項20または請求項22~38のいずれかに記載の方法または抗体。前記組み換え抗体は抗体6であるか、または抗体6のCDRを有する抗体である、請求項20または請求項22~39のいずれかに記載の方法または抗体。前記組み換え抗体は、IL-1R1への結合に対してIL-1Raと競合する、請求項20または請求項22~39のいずれかに記載の方法または抗体。投与は全身投与である、請求項20~41のいずれかに記載の方法または抗体。前記方法は前記組成物の鼻腔内投与を含まない、請求項20~42のいずれかに記載の方法または抗体。前記方法は、前記組成物の鼻腔内投与を含まず、かつ、前記組成物を肺に送達する他の形態の局所投与を含まない、請求項20~42のいずれかに記載の方法または抗体。ウイルス感染または細菌感染に起因するCOPD増悪を治療するための、IL-1R1またはIL-1αと特異的に結合し阻害する抗体。COPD増悪は、COPD患者にとって重篤な合併症である。COPDの増悪COPD増悪の治療法が必要とされている。この特徴的な患者小集団すなわち、増悪を伴うか増悪期にある患者が存在することから、COPD関連の罹患率と死亡率が上昇している有意な疾患進行リスクの増大を含む。こうした薬剤のうちの一部類の薬剤は、IL-1R1と特異的に結合して、IL-1R1のIL-1αへの結合を阻害し、任意で、IL-1R1のIL-1βへの結合も阻害する。別の部類の薬剤は、IL-1αと特異的に結合して、IL-1αがIL-1R1と結合するのを阻害する。ある実施形態では、本開示の薬剤はアンタゴニストである。ある実施形態では、本開示の薬剤は抗体または抗体断片である。本開示は、COPD増悪の治療方法に関する。ある実施形態では、本開示は、気道炎症の縮小を必要とする患者の、気道炎症を低減させる方法に関する。ある実施形態では、本開示は、肺機能の増大を必要とする患者の、肺機能を増大する方法に関する。第1の態様において、本開示は、慢性閉塞性肺疾患COPD増悪を有し気道炎症の縮小を必要とする患者の、気道炎症を低減させる方法を提供する。この方法は、IL-1R1と特異的に結合する抗体を含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。例えば、この抗体はIL-1R1と特異的に結合して、IL-1R1のIL-1αへの結合を阻害する。ある実施形態では、この抗体は、IL-1R1のIL-1βへの結合も阻害する。別の態様において、本開示は、慢性閉塞性肺疾患COPD増悪の治療を必要とする患者のCOPD増悪を治療する方法を提供する。この方法は、IL-1R1と特異的に結合する抗体を含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。例えば、この抗体はIL-1R1と特異的に結合して、IL-1R1のIL-1αへの結合を阻害する。ある実施形態では、この抗体は、IL-1R1のIL-1βへの結合も阻害する。別の態様において、本開示は、ヒトライノウイルス誘発性の気道炎症に起因するCOPD増悪を有し、COPD増悪の治療を必要とする患者の、COPD増悪を治療する方法を提供する。この方法は、IL-1R1と特異的に結合する抗体を含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。例えば、この抗体はIL-1R1と特異的に結合して、IL-1R1のIL-1αへの結合を阻害する。ある実施形態では、この抗体は、IL-1R1のIL-1βへの結合も阻害する。別の態様において、本開示は、ウイルス感染に起因するCOPD増悪を有し、COPD増悪の治療を必要とする患者の、COPD増悪を治療する方法を提供する。この方法は、IL-1R1と特異的に結合する抗体を含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。例えば、この抗体はIL-1Rと特異的に結合して、IL-1R1のIL-1αへの結合を阻害する。ある実施形態では、この抗体は、IL-1R1のIL-1βへの結合も阻害する。別の態様において、本開示は、細菌感染に起因するCOPD増悪を有し、COPD増悪の治療を必要とする患者の、COPD増悪を治療する方法を提供する。この方法は、IL-1R1と特異的に結合する抗体を含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。例えば、この抗体はIL-1Rと特異的に結合して、IL-1R1のIL-1αへの結合を阻害する。ある実施形態では、この抗体は、IL-1R1のIL-1βへの結合も阻害する。別の態様において、本開示は、慢性閉塞性肺疾患COPD増悪を有し、IL-1αのシグナル伝達の縮小を必要とする患者の、IL-1αのシグナル伝達を低減させる方法を提供する。この方法は、IL-1R1と特異的に結合してIL-1R1のIL-1αへの結合を阻害する抗体を含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。治療方法には、単回投与、および治療スケジュールに基づく複数回投与が含まれる。以下に列記する種々の特徴は、本開示の上記または下記の態様および実施形態のいずれにも該当する。ある実施形態では、気道炎症を低減させることは、COPD増悪の治療方法の一部である。ある実施形態では、気道炎症を低減させることは、肺への好中球の流入を低減することを含む。ある実施形態では、COPD増悪の治療は、気道炎症を低減させることを含む。ある実施形態では、COPD増悪の治療は、肺への好中球の流入を低減することを含む。ある実施形態では、抗体は約25キロダルトン以上の分子量を有する。ある実施形態では、抗体は約150キロダルトンの分子量を有する。ある実施形態では、当該抗体は、IL-1R1のIL-1αへの、およびIL-1R1のIL-1βへの結合を阻害する。ある実施形態では、当該抗体はヒト抗体である。ある実施形態では、当該抗体はヒトIL-1R1と特異的に結合することができる。ある実施形態では、当該抗体は、非ヒト霊長類の1つ以上の種に由来するIL-1R1と特異的に結合することができる。ある実施形態では、当該抗体は、マウスあるいはげっ歯類のIL-1R1と特異的に結合しない。ある実施形態では、当該方法は、COPDを治療するための治療計画の一部である。ある実施形態では、COPDを治療するための治療計画は、ステロイドの投与を含む。ある実施形態では、細菌感染、ウイルス感染、またはこれらの組み合わせによりCOPD増悪が生じる。ある実施形態では、当該患者は、COPD増悪の前に、GOLDIII期またはGOLDIV期に分類されるCOPDを有していた。ある実施形態では、当該抗体は、Biacore商標で測定した場合に50pM以下のKDでIL-1R1と特異的に結合する。ある実施形態では、当該抗体は、Biacore商標で測定した場合に300pM以下のKDでIL-1R1と特異的に結合する。ある実施形態では、当該抗体は、IL-1R1への結合に対してIL-1Raと競合する。ある実施形態では、投与は全身投与である。ある実施形態では、当該方法は、上記組成物の鼻腔内投与を含まない。ある実施形態では、当該方法は、上記組成物の鼻腔内投与を含まず、かつ、上記組成物を肺に送達する他の形態の局所投与を含まない。ある特定の、他の実施形態では、2つの異なる投与経路を介してアンタゴニストを投与する。この投与は同時に行ってもよく、時間を変えて行ってもよい。例えば、ある実施形態では、全身投与例えば静脈内投与および鼻腔内投与によりアンタゴニストを投与する。他のいくつかの実施形態では、全身経路および肺への局所送達経路を介してアンタゴニストを投与する。別の態様において、本開示は、慢性閉塞性肺疾患COPD増悪を有し、気道炎症の縮小を必要とする患者の、気道炎症を低減させる方法を提供する。この方法は、IL-1αと特異的に結合してIL-1αのIL-1R1への結合を阻害する抗体を含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。同様に、IL-1αのアンタゴニストを投与することも企図されている。別の態様において、本開示は、慢性閉塞性肺疾患COPD増悪の治療を必要とする患者の、COPD増悪を治療する方法を提供する。この方法は、IL-1αと特異的に結合してIL-1αのIL-1R1への結合を阻害する抗体を含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。同様に、IL-1αのアンタゴニストを投与することも企図されている。別の態様において、本開示は、ヒトライノウイルス誘発性の気道炎症に起因する慢性閉塞性肺疾患COPD増悪を有し、COPD増悪の治療を必要とする患者の、COPD増悪を治療する方法を提供する。この方法は、IL-1αと特異的に結合してIL-1αのIL-1R1への結合を阻害する抗体を含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。同様に、IL-1αのアンタゴニストを投与することも企図されている。別の態様において、本開示は、ウイルス感染に起因するCOPD増悪を有し、COPD増悪の治療を必要とする患者の、COPD増悪を治療する方法を提供する。この方法は、IL-1αと特異的に結合してIL-1αのIL-1R1への結合を阻害する抗体を含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。同様に、IL-1αのアンタゴニストを投与することも企図されている。別の態様において、本開示は、細菌感染に起因するCOPD増悪を有し、COPD増悪の治療を必要とする患者の、COPD増悪を治療する方法を提供する。この方法は、IL-1αと特異的に結合してIL-1αのIL-1R1への結合を阻害する抗体を含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。同様に、IL-1αのアンタゴニストを投与することも企図されている。別の態様において、本開示は、慢性閉塞性肺疾患COPD増悪を有し、IL-1αのシグナル伝達の縮小を必要とする患者の、IL-1αのシグナル伝達を低減させる方法を提供する。この方法は、IL-1αと特異的に結合してIL-1αのIL-1R1への結合を阻害する抗体を含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。同様に、IL-1αのアンタゴニストを投与することも企図されている。治療方法には、単回投与、および治療スケジュールに基づく複数回投与が含まれる。以下に列記する種々の特徴は、本開示の上記または下記の態様および実施形態のいずれにも該当する。ある実施形態では、気道炎症を低減させることは、COPD増悪の治療方法の一部である。ある実施形態では、気道炎症を低減させることは、肺への好中球の流入を低減することを含む。ある実施形態では、COPD増悪の治療は、気道炎症を低減させることを含む。ある実施形態では、COPD増悪の治療は、肺への好中球の流入を低減することを含む。ある実施形態では、当該抗体は約25キロダルトン以上の分子量を有する。ある実施形態では、当該抗体は約150キロダルトンの分子量を有する。ある実施形態では、当該抗体はヒト抗体である。ある実施形態では、当該抗体はヒトIL-1αと特異的に結合することができる。ある実施形態では、当該抗体は、非ヒト霊長類の1つ以上の種に由来するIL-1αと特異的に結合することができる。ある実施形態では、当該抗体は、マウスIL-1αと特異的に結合しない。ある実施形態では、当該方法は、COPDを治療するための治療計画の一部である。ある実施形態では、COPDを治療するための治療計画は、ステロイドの投与を含む。ある実施形態では、細菌感染、ウイルス感染、またはこれらの組み合わせによりCOPD増悪が生じる。ある実施形態では、当該患者は、COPD増悪の前に、GOLDIII期またはGOLDIV期に分類されるCOPDを有している。ある実施形態では、投与は全身投与である。ある実施形態では、当該方法は、上記組成物の鼻腔内投与を含まず、かつ、上記組成物を肺に送達する他の形態の局所投与を含まない。ある実施形態では、当該方法は、上記組成物の鼻腔内投与を含まない。他のいくつかの実施形態では、2つの異なる投与経路を介してアンタゴニストを投与する。この投与は同時に行ってもよく、時間を変えて行ってもよい。例えば、ある実施形態では、全身投与例えば静脈投与および鼻腔内投与によりアンタゴニストを投与する。他のいくつかの実施形態では、全身経路および肺への局所送達経路を介してアンタゴニストを投与する。別の態様において、本開示は、ヒトライノウイルス誘発性の気道炎症に起因するCOPD増悪を有し、COPD増悪の治療を必要とする患者の、COPD増悪を治療する方法を提供する。この方法は、IL-1R1と特異的に結合してIL-1R1を阻害するIL-1R1アンタゴニストを含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。ある実施形態では、IL-1R1のアンタゴニストはIL-1R1と特異的に結合して、IL-1R1のIL-1αへの、および/またはIL-1R1のIL-1βへの結合を阻害する。ある実施形態では、本明細書に記載の任意のアッセイを使用して、拮抗作用を評価する。別の態様において、本開示は、ウイルス感染に起因するCOPD増悪を有し、COPD増悪の治療を必要とする患者の、COPD増悪を治療する方法を提供する。この方法は、IL-1R1と特異的に結合してIL-1R1を阻害するIL-1R1アンタゴニストを含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。ある実施形態では、IL-1R1のアンタゴニストはIL-1R1と特異的に結合して、IL-1R1のIL-1αへの、および/またはIL-1R1のIL-1βへの結合を阻害する。ある実施形態では、本明細書に記載の任意のアッセイを使用して、拮抗作用を評価する。別の態様において、本開示は、細菌感染に起因するCOPD増悪を有し、COPD増悪の治療を必要とする患者の、COPD増悪を治療する方法を提供する。この方法は、IL-1R1と特異的に結合してIL-1R1を阻害するIL-1R1アンタゴニストを含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。ある実施形態では、IL-1R1のアンタゴニストはIL-1R1と特異的に結合して、IL-1R1とのIL-1αへの、および/またはIL-1R1のIL-1βへの結合を阻害する。ある実施形態では、本明細書に記載の任意のアッセイを使用して、拮抗作用を評価する。治療方法には、単回投与、および治療スケジュールに基づく複数回投与が含まれる。以下に列記する種々の実施形態は、本開示の上記または下記の態様および実施形態のいずれにも該当する。ある実施形態では、当該アンタゴニストはヒトIL-1R1と特異的に結合して、ヒトIL-1R1を阻害する。ある実施形態では、IL-1R1のアンタゴニストは、IL-1R1と特異的に結合するヒト抗体およびIL-1Raから選ばれる。ある実施形態では、IL-1R1のアンタゴニストは組み換えIL-1Raである。ある実施形態では、このアンタゴニストはIL-1R1と特異的に結合して、IL-1R1のIL-1αへの結合を阻害する。ある実施形態では、COPD増悪の治療は、気道炎症を低減させることを含む。ある実施形態では、COPD増悪の治療は、肺への好中球の流入を低減することを含む。ある実施形態では、当該アンタゴニストは約25キロダルトン以上の分子量を有する。ある実施形態では、当該方法は、COPDを治療するための治療計画の一部である。ある実施形態では、COPDを治療するための治療計画は、ステロイドの投与を含む。ある実施形態では、当該アンタゴニストは、IL-1R1への結合に対してIL-1Raと競合する。ある実施形態では、投与は全身投与である。ある実施形態では、当該方法は、上記組成物の鼻腔内投与を含まない。ある実施形態では、当該方法は、上記組成物の鼻腔内投与を含まず、かつ、上記組成物を肺に送達する他の形態の局所投与を含まない。他のいくつかの実施形態では、2つの異なる投与経路を介してアンタゴニストを投与する。この投与は同時に行ってもよく、時間を変えて行ってもよい。例えば、ある実施形態では、全身投与例えば静脈投与および鼻腔内投与によりアンタゴニストを投与する。他のいくつかの実施形態では、全身経路および肺への局所送達経路を介してアンタゴニストを投与する。ある実施形態では、当該患者は、COPD増悪の前に、GOLDIII期またはGOLDIV期に分類されるCOPDを有している。本開示では、上記の態様および実施形態のあらゆる組み合わせ、ならびに、詳細な説明および実施例に記載のあらゆる実施形態との組み合わせを企図している。詳細な説明i序文炎症はCOPDの特徴として確立しており、COPDの増悪時に増加する増悪の期間中増加する。しかし、こうした炎症反応を起こす分子メカニズムはよく分かっていない。本明細書では、気道炎症を低減させる方法、およびCOPD増悪の治療方法を開示する。特に本方法は、IL-1Rと結合してIL-1αおよび/またはIL-1βを阻害する抗体を使用することを含む。気道炎症の縮小を測定する方法については、炎症促進メディエーターおよび副産物例えばサイトカインや、炎症細胞の流入の減少を測定することにより、ミクロレベルで測定でき、また、慢性閉塞性肺疾患のためのグローバルイニシアティブGOLDによるCOPD重篤度の5つの病期分類で分類されているように、肺機能の増大をもとにマクロレベルで測定できる。平滑筋の肥大化、気道組織の慢性炎症、および気管壁のあらゆる部分での全般的肥厚が生じると、COPD患者の気道径が縮小し得る。気道を囲む組織に炎症と浮腫が生じた場合も、気道径が縮小し得る。気道壁内の組織から炎症メディエーターが放出され、このメディエーターが刺激となって、気道の平滑筋収縮を起こす場合がある。炎症メディエーターの産生放出を減少させる治療を使用すれば、平滑筋収縮、気道炎症、および浮腫を縮小し得る。炎症メディエーターの例として、サイトカイン、ケモカイン、ヒスタミンがある。炎症メディエーターを産生放出する組織の例としては、気道平滑筋、上皮、マスト細胞がある。本明細書に開示する組成物および方法を用いた治療により、炎症メディエーターを産生または放出する気道細胞の能力が減少し得る。炎症メディエーターの放出が減少すれば、慢性炎症が縮小するだけでなく、COPD増悪期に見られる急性炎症も減少し、よって気道内径が増大する。さらに、気道平滑筋の過剰反応性が低下する可能性もある。サイトカインのIL-1ファミリーは11の個別メンバーからなり、中でもそのうちの4つ、すなわちIL-1α、IL-1β、IL-18、およびIL-1RaIL-1受容体アンタゴニストは他のメンバーより十分に特徴付けられており、種々の疾患における病理過程と関連付けられている[1]。IL-1は、IL-1α、IL-1βという2種類の形態で存在する。これらは別個の遺伝子の産物である。これらのタンパク質はアミノ酸レベルで関連性があり、IL-1αとIL-1βは22の相同性を共有し、IL-1αとIL-1Raは18の相同性を共有する。IL-1βとIL-1Raは26の相同性を共有する。IL-1α、IL-1β、およびIL-1Raの遺伝子は、ヒト染色体2q14の類似領域に位置する[2、3]。IL-1αとIL-1βの両方とも、31kDaの前駆体ペプチドとして合成され、切断されて17kDaの成熟したIL-1α、IL-1βが生成される。IL-1βは、上皮細胞やマクロファージを含む種々の細胞型により産生される。IL-1βは、システインプロテアーゼカスパーゼ-1IL-1β変換酵素ICEに切断された後、放出される[4]。IL-1αは、カルパインプロテアーゼに切断されるが、原形質膜上に残ることができ、そこから、細胞間の直接の接触により、細胞を活性化するようである[5]。Pro-IL-1αは、自身のアミノ末端に核局在配列を含み、この配列から、種々の細胞経路の活性化が生じ得る[6]。IL-1Raは、天然由来の、IL-1系の阻害物質である。IL-1Raは、選択的mRNAスプライシングおよび選択的翻訳開始から派生した、4種類のアイソフォームとして産生される。IL-1Raの17kDaの分泌型アイソフォームは、可変的にグリコシル化された22~25kDaの種として発現し[7、8]、現在はsIL-1Raと称される。18kDaの細胞内アイソフォームは、icIL-1Ra1と称される[9]。アイソフォームicIL-1Ra2は、選択的転写性スプライスにより、icIL-1Ra1とsIL-1Raの第1エクソンの間に位置するエクソンから産生される[10]。icIL-1Ra3と呼ばれる、第3の16kDaの細胞内アイソフォームも同定されている[11]。KINERET登録商標別名アナキンラは、組み換え型で、非グリコシル化形態のヒトインターロイキン-1受容体アンタゴニストIL-1Raである。KINERET登録商標は、アミノ末端に単一のメチオニン残基の付加を有するという点で、天然ヒトIL-1Raとは異なる。KINERET登録商標は153個のアミノ酸からなり、17.3キロダルトンの分子量を有する。KINERET登録商標は、中程度~重度の活動性関節リウマチの治療用として承認されている。アナキンラ本明細書ではアナキンラおよび/またはKINERET登録商標と称するは、IL-1R1のシグナル伝達に拮抗するIL-1R1アンタゴニストの一例である。ある実施形態では、本開示の方法は、IL-1R1アンタゴニスト例えばアナキンラや、類似形態のIL-1Raを投与することを含む。IL-1αおよびIL-1βは、IL-1受容体ファミリーに属する膜貫通受容体であるIL-1R1ヒトIL-1R1についてはRefSeqNM_00877と結合することにより、それぞれの生物学的効果を及ぼす。IL-1受容体ファミリーには3つのメンバー、すなわちIL-1受容体1IL-1R180kDa、IL-1RII68kDa、およびIL-1受容体アクセサリータンパク質IL-1RacPがある。IL-1R1とIL1RacPは、細胞膜中で複合体を形成して、IL-1αまたはIL-1βの結合時にシグナル伝達できる高親和性の受容体を産生する。IL-1RaはIL-1R1と結合するが、IL-1RAcPとは相互作用しない。IL-1α、IL-1β、およびIL-1Raは、細胞内シグナル伝達ドメインを持たないIL-RIIとも結合する。IL-1R1はシグナル伝達受容体と称される。その理由は、リガンド結合時およびIL-1RAcPとの複合体形成時に、IL-1R1の213個のアミノ酸残基の細胞質側末端を介してシグナル伝達が開始されるからである[12]。最新の文献は、L-1RIIは、可溶型として細胞表面または細胞外でデコイ受容体の働きをするに過ぎないと示唆している[13]。IL-1R1のIL-1αへの、および/またはIL-1R1のIL-1βへの結合を調節することは、IL-1のシグナル伝達を調節する1つの方法である。IL-1のシグナル伝達は、多くの慢性炎症性疾患で重要な役割を持つ。ある実施形態では、本開示は、COPD増悪治療の一部としてIL-1R1抗体を投与することにより、IL-1のシグナル伝達を阻害することを含む。このIL-1R1抗体はIL-1R1と特異的に結合して、少なくともIL-1αとの結合を少なくとも阻害することにより、IL-1R1活性を阻害する。ある実施形態では、この抗体はIL-1R1のIL-1βへの結合も阻害する。ある実施形態では、本開示は、IL-1R1アンタゴニストIL-1R1のアンタゴニストをCOPD増悪治療の一部として投与することにより、IL-1のシグナル伝達を阻害することを含む。上記のIL-1R1抗体は、こうしたIL-1R1のアンタゴニストの例である。他の例として、アナキンラや、天然IL-1Raが挙げられる。ある実施形態では、本開示は、COPD増悪治療の一部としてIL-1αと特異的に結合して、IL-1αのIL-1R1への結合を阻害するIL-1α抗体を投与することにより、IL-1のシグナル伝達を阻害することを含む。これらの方法の他の特徴、およびこれらの方法で使用できる組成物を、本明細書で説明する。ii用語本開示のさらに詳細な説明を続ける前に、本開示は特定の組成物や工程ステップに限定されるものではなく、これらは変更可能であることを理解するものとする。本明細書および添付の請求項において、文脈上明らかに別の指示をしている場合を除き、単数形のa、an、およびtheは複数の指示物を含むことに留意しなければならない。別段の定義がない限り、本明細書で使用する専門用語および科学用語はすべて、本開示が関係する技術分野の当業者が一般に理解している意味と同じ意味を有する。当業者は、例えば、theConciseDictionaryofBiomedicineandMolecularBiology,Juo,Pei-Show,2nded.,2002,CRCPress;TheDictionaryofCellandMolecularBiology,3rded.,1999,AcademicPress;およびtheOxfordDictionaryOfBiochemistryAndMolecularBiology,Revised,2000,OxfordUniversityPressから、本開示で使用されている語の多くを含む一般的辞書を得ることができる。アミノ酸については、本明細書では、IUPAC-IUB生物化学命名法委員会が推奨する、一般に知られている3文字の記号または1文字の記号で示す場合がある。ヌクレオチドについても、一般に容認されている1文字コードで指し示す場合がある。抗体の可変領域、相補性決定領域CDR、およびフレームワーク領域FRにあるアミノ酸の番号付けについては、別段の指示がない限り、Kabatら,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,5thEd.PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD.1991に規定されているKabatの定義に従う。この番号付け体系を使用すると、可変領域のFRもしくはCDRの短縮またはFRもしくはCDRへの挿入に対応して、実際の直鎖状アミノ酸配列に含まれるアミノ酸が減少または増加する場合がある。例えば、重鎖の可変領域で、H2の残基52の後に単一のアミノ酸Kabatに従い52aが挿入され、重鎖FRの残基82の後に残基例えば、Kabatに従い残基82a、82b、82c等が挿入されることがある。抗体の配列相同領域で標準のKabat番号付け配列と整列することにより、所与の抗体のKabat番号付けを決定することができる。フレームワーク残基を最大限に整列するには、Fv領域で使用できるようにするため、番号付け体系にスペーサー残基を挿入する必要があることが多い。加えて、種間または対立遺伝子に相違があるため、任意のKabat部位番号位置の特定の個々の残基の同一性が、抗体鎖ごとに異なる場合がある。本明細書で使用する抗体という語は、免疫グロブリンとも呼ばれ、モノクローナル抗体完全長モノクローナル抗体を含む、ポリクローナル抗体、少なくとも2種類のエピトープ結合断片から形成される多特異的抗体例えば、二重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、一本鎖FvscFv、Fab断片、Fab’2断片、所望の生物活性を示す抗体断片例えば、抗原結合部分、ジスルフィド結合FvdsFv、抗イディオタイプ抗Id抗体例えば、本開示の抗体に対する抗Id抗体を含む、細胞内抗体、および上記抗体のエピトープ結合断片が包含される。特に、抗体には、免疫グロブリン分子、および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な断片、すなわち、少なくとも1つの抗原結合部位を有する分子が含まれる。免疫グロブリンは、任意のアイソタイプ例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、IgY、サブイソタイプ例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、またはアロタイプ例えばG1mf、z、a、またはx、G2mn、G3mg、b、またはc等のGm、Am、Em、Km1、2、または3であり得る。抗体は、限定されないが、ヒト、サル、ブタ、ウマ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス等を任意の哺乳動物、または鳥類例えばニワトリ等の他の動物に由来してもよい。ある実施形態では、分子量に基づいて抗体をさらに詳しく説明することができる。ある実施形態では、分子量は25キロダルトン以上である。ある実施形態では、抗体は定常領域を含む完全長抗体である。本明細書で使用するアンタゴニストという語は、生物活性を阻害する化合物をいう。例えばIL-1R1アンタゴニストは、IL-1R1のシグナル伝達に対するアンタゴニストである。例えば、IL-1R1と結合して、IL-1R1を介するIL-1αおよび/またはIL-1βのシグナル伝達を阻害する化合物は、IL-1R1アンタゴニストである。例えば、IL-1R1と特異的に結合して、IL-1R1のIL-1αへの、および/またはIL-1R1のIL-1βへの結合を阻害する抗体等の中和抗体は、IL-1R1アンタゴニストの例である。IL-1Ra化合物例えばアナキンラは、IL-1R1アンタゴニストの別の例である。ある実施形態では、アンタゴニストはタンパク質であり得る。ある実施形態では、アンタゴニストは非ポリペプチドアンタゴニスト例えば核酸や小分子であり得る。過剰な抗体が、受容体と結合するリガンドの量をインビトロの競合的結合アッセイで測定して少なくとも50、60、または80、より一般的には約85超低減すると、抗体はリガンドの受容体への結合を阻害する。本明細書で使用する気道という語は、空気に曝露される対象の呼吸器系の一部または全体を意味する。したがって、気道には上部と下部の気道経路が含まれ、それには、気管、気管支、細気管支、終末細気管支、呼吸細気管支、肺胞管、および肺胞嚢が含まれるが、これらに限定されない。気道には、洞、鼻道、鼻粘膜、および鼻粘膜上皮が含まれる。また、咽頭、喉頭、気管気管支樹、扁桃も気道に含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用するIL-1R1という語は、インターロイキン1受容体1を意味する。ヒトIL-1R1の核酸配列およびアミノ酸配列は公表されているRefSeqNM_000877。いくつかの実施形態では、IL-1R1はヒトまたはカニクイザルのIL-1R1であり得る。本明細書の別の箇所に記載するように、IL-1R1は組換え型でよく、かつ/またはグルコシル化型もしくは非グリコシル化型でよい。本明細書で使用するIL-1αあるいはIL-1アルファという語は、インターロイキン1αを意味する。ヒトIL-1αの核酸配列およびアミノ酸配列は公表されているRefSeqNM_000575.3。いくつかの実施形態では、IL-1αはヒトまたはカニクイザルのIL-1αでよい。本明細書の別の箇所に記述するように、IL-1αは組換え型でよく、かつ/またはグルコシル化型もしくは非グリコシル化型でよい。本明細書で使用するIL-1βあるいはIL-1ベータという語は、インターロイキン1βを意味する。ヒトIL-1βの核酸配列およびアミノ酸配列は公表されているRefSeqNM_000576。いくつかの実施形態では、IL-1βはヒトまたはカニクイザルのIL-1βでよい。本明細書の別の箇所に記述するように、IL-1βは組換え型でよく、かつ/またはグルコシル化型もしくは非グリコシル化型でよい。本明細書で使用するGeomean幾何平均とも呼ばれるという語は、元の底10の数字に変換された、データセットの対数値の平均をいう。これを求めるには、少なくとも2つの測定値、例えば、少なくとも2、好ましくは少なくとも5、より好ましくは少なくとも10の繰り返しの存在が必要とされる。当業者であれば、繰り返しの数が多いほど、geomean値がより強固になることを理解するであろう。繰り返し数の選択は、当業者の判断に委ねることができる。本明細書で使用するモノクローナル抗体という語は、同一のエピトープに特異的に結合する抗体の実質的に均質な集団から得られた抗体をいう。mAbという語はモノクローナル抗体を指す。本明細書で使用するおよび/またはは、特定の2つの特徴または構成要素の各々を、他方を伴うかまたは伴わない具体的開示として解釈されることを指摘することは都合が良い。例えばAおよび/またはBは、iA、iiB、iiiAおよびB、の各々が本明細書で個別に記述されているかの如く、各々が具体的に開示されたものと解釈される。本明細書で使用する増悪という語は、各患者のベースライン状態と比較して、COPDの症状が悪化することをいう。ある実施形態では、COPD増悪の定義として、疾患の自然経過において、患者のベースラインの肺機能、呼吸困難、咳、および/または喀痰が変化することを特徴とし、この変化が通常の日々の変化量を超え、発症が急性的であり、根底にCOPDを有する患者の投薬変更が正当化される可能性がある事象、と定義され得る。ある実施形態では、COPDの増悪とは、息切れおよび/または喘鳴の症状の急激な増加、および/または膿性痰膿を含む喀痰産生量の増加であり得る。iii抗体およびアンタゴニスト本明細書で開示するCOPD増悪の治療方法は、IL-1R1またはIL-1αと結合するアンタゴニストおよび/または抗体を含む組成物を投与することを含む。ある実施形態では、アンタゴニストとは、標的と結合して標的を阻害し、場合によっては他のリガンドによる結合を阻止する、タンパク質、核酸、または小分子であり得る。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法で使用する抗体は、IL-1R1と結合してIL-1R1を阻害するIL-1R1抗体である米国特許出願公開第20040097712号および第20100221257号。この文献の各々は参照により本明細書に組み込まれる。ある実施形態では、当該抗体はIL-1R1例えばヒトIL-1R1と特異的に結合する。ある実施形態では、当該抗体はIL-1R1と結合して、IL-1R1のIL-1αへの、および/またはIL-1R1のIL-1βへの結合を阻害する。ある実施形態では、当該抗体はヒト抗体である。ある実施形態では、当該抗体は、抗体6と同一のエピトープと結合するか、または、IL-1R1への結合に対して抗体6と競合する。ある実施形態では、当該抗体は、IL-1R1への結合に対してIL-1Raと競合する。ある実施形態では、本開示の抗体は、IL-1R1への結合に対してIL-1Raとの競合を行わない。例として、IL-1R1と特異的に結合する代表的なヒト抗体を本明細書に記述する。表1aと表1bに、これらのヒト抗体のCDRのアミノ酸配列を示す。これらの抗体の1つ抗体6について、VHとVLのアミノ酸配列、およびその生殖細胞系バージョンを本明細書に示す。IL-1R1と特異的に結合する代表的なげっ歯類抗体の1つは、BDファーミンゲン/BDバイオサイエンスから市販されている35F5抗体である。別の実施形態では、代表的なヒト抗体には、米国特許出願公開第20040097712号に開示されている抗体が含まれ、米国特許出願第20040097712号の図5、6、7、8、9、10、および11に開示されている26F5、27F2、15C4が含まれるこれらの図は、参照により明確に組み込まれる。これらの抗体のアミノ酸配列を本明細書に示す。上記抗体をはじめとする、IL-1R1と特異的に結合してIL-1αおよび/またはIL-1βとの結合を阻害する抗体は、本発明の方法において有用な代表的IL-1R1抗体である。このような抗体は、IL-1R1アンタゴニストの例でもある。IL-1R1アンタゴニストのさらなる代表例として、アナキンラまたは他の形態のIL-1Raが含まれる。本開示の方法での使用に適する可能性のある、IL-1R1またはIL-1αのさらに別のアンタゴニストは、少なくとも以下の国際公開特許出願に開示されている:国際公開第2004/022718号、国際公開第2005/023872号、国際公開第2007/063311号、国際公開第2007/063308号、国際公開第2005/086695号、国際公開第1995/014780号、および国際公開第2006/059108号。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法で使用する化合物は、IL-1αと特異的に結合して、IL-1αのIL-1R1への結合を阻害する。代表的な化合物は、IL-1αと特異的に結合する抗体であり、例として、RDシステムズが市販している抗体ALF161カタログ番号MAB4001が挙げられる。請求項でクレームされている方法で使用する抗体およびアンタゴニストを表し得る代表的特徴を、以下に記述する。別の実施形態では、請求項でクレームされている方法で使用する抗体またはアンタゴニストは、30pMのIL-1β存在下のヒト全血において、平均がIL-1β誘導性のIL-6産生の阻害に対して、1nM未満のIC50値を有する。さらなる実施形態では、このIC50値の平均は、800pM未満、700pM未満、600pM未満、500pM未満、400pM未満、300pM未満、200pM未満、または100pM未満である。本開示のアンタゴニスト抗体または非抗体アンタゴニストは、IL-1R1またはIL-1αと結合し、例えば高い効力を伴って、IL-1R1またはIL-1αを中和する。中和とは、IL-1R1またはIL-1αの生物活性を阻害することを意味する。本開示のアンタゴニストは、IL-1R1の1つ以上の生物活性を中和することができ、通常は、請求項でクレームされている方法で使用するアンタゴニストは、IL1αおよびIL1βのIL-1R1への結合を阻害する。ある実施形態では、抗体またはアンタゴニストは、ヒトIL-1R1と特異的に結合して、ヒトIL-1R1を阻害する。ある実施形態では、抗体またはアンタゴニストは、ヒトIL-1αと特異的に結合して、ヒトIL-1αを阻害する。また、ある実施形態では、抗体またはアンタゴニストは、非ヒトIL-1R1または非ヒトIL-1αすなわち、ヒト以外の種で天然由来のIL-1R1相同分子種またはIL-1α相同分子種と結合して、非ヒトIL-1R1または非ヒトIL-1αを中和することができる。ある実施形態では、ヒト以外の種は、非ヒト霊長類の1つ以上の種、例えばカニクイザルである。例えば標準の競合アッセイにおいて、結合の特異性を判定または実証することができる。IL-1R1またはIL-1αの中和を測定するための好適なアッセイの例として、リガンド受容体生化学アッセイおよび表面プラズモン共鳴法SPR例えばBIACORE商標が挙げられる。IL-1R1またはIL-1α抗体およびアンタゴニストの結合動態および親和性平衡解離定数KDで表されるは、例えば表面プラズモン共鳴法BIACORE商標を使用して判定できる。本開示の抗体およびアンタゴニストは、通常、IL-1R1またはIL-1α例えばヒトIL-1R1またはヒトIL-1αに対して約1nM未満の親和性KDを有し、いくつかの実施形態では、約500pM、400pM、300pM、250pM、200pM、100pMのKDを有し、他の実施形態では、約50pM未満のKDを有し、他の実施形態では、約25pM未満のKDを有し、他の実施形態では、約10pM未満のKDを有し、他の実施形態では、約1pM未満のKDを有する。抗体またはアンタゴニストの、その抗原に対する結合親和性の測定のために、いくつかの方法が利用可能であり、その1つはKinExAである。KineticExclusionAssayKinExAは、抗原/抗体相互作用に対する平衡解離定数および結合解離速度定数を測定できる、汎用の免疫測定プラットフォーム基本的にフロー蛍光分光計である。KinExAは平衡を得た後で実施するので、相互作用のオフ速度が非常に低くなり得る親和性の高い相互作用のKDを測定する際に使用する方法として、有利な手法である。KinExAの使用が特に適するのは、表面プラズモン共鳴法分析で正確に予測可能な親和性より、抗体と抗原の親和性が高い場合である。Drakeら2004AnalyticalBiochemistry328,35-43の説明に従って、KinExAの技法を実施できる。本開示の一実施形態では、本開示の抗体またはアンタゴニストは、KinExA技法で測定してKDが300pM以下の、IL-1R1に対する特異性を有する。あるいは、KD値は200pM以下、100pM以下、50pM以下、20pM以下、10pM以下、または1pM以下である。生物活性の阻害は、部分的または完全であり得る。アンタゴニストは、IL-1R1の生物活性例えば、CYNOM-K1細胞中のIL-1β誘発によるIL-8の放出、またはHeLa細胞中のIL-1αおよびIL-1β誘発によるIL-8の放出を100阻害することができる。あるいは、アンタゴニストの非存在下で最大可能活性の50または80を誘発するIL-1α濃度またはIL-1β濃度の活性の、少なくとも95、少なくとも90、少なくとも85、少なくとも80、少なくとも75、少なくとも70、少なくとも60、または少なくとも50を阻害することができる。アンタゴニストは、IL-1αの生物活性例えば、HeLa細胞中のIL-1α誘発によるIL-8の放出を100阻害することができる。あるいは、アンタゴニストの非存在下で最大可能活性の50または80を誘発するIL-1α濃度の活性の、少なくとも95、少なくとも90、少なくとも85、少なくとも80、少なくとも75、少なくとも70、少なくとも60、または少なくとも50を阻害することができる。別段の記載がない限り、アンタゴニストの中和能力は、単位nMのIC50値で表す。機能アッセイでは、IC50とは、生物学的反応の最大量を50低下させるアンタゴニスト濃度である。リガンド結合実験では、IC50とは、受容体結合の最大特異的結合レベルを50低下させる濃度である。IC50は、アンタゴニスト濃度の対数の関数として最大生物学的応答の値をプロットし、Prismグラフパッドソフトウェア社、米国カリフォルニア州ラホーヤ等のソフトウェアプログラムを使用して、シグモイド関数をデータに当てはめてIC50値を生成することにより計算できる。効力については、当業者に対して公知の1つ以上のアッセイを使用して、かつ/または、本明細書において説明または参照する方法で特定または測定できる。アンタゴニストの中和効力をgeomeanとして表すことができる。ある実施形態では、当該アンタゴニストがIL-1R1またはIL-1αと結合し中和することを示す本明細書に記載のアッセイまたは任意の標準アッセイを使用して、アンタゴニストによるIL-1R1活性またはIL-1α活性の中和が実証される。アンタゴニストのIL-1R1またはIL-1αへの結合の測定に使用できる他の方法には、ELISA、ウェスタンブロット法、免疫沈降、親和性クロマトグラフィー、および生化学アッセイが含まれる。請求項でクレームされている方法において使用する本開示のアンタゴニストは、他の種のIL-1R1またはIL-1αに対する親和性と比較して、ヒトIL-1R1またはヒトIL-1αに対して同等または強力な親和性を有し得る。ヒトIL-1R1またはヒトIL-1αに対するアンタゴニストの親和性は、カニクイザルIL-1R1またはカニクイザルIL-1αに対する親和性と同等か、または、例えば5倍以内もしくは10倍以内であり得る。請求項でクレームされている方法において使用する本開示のアンタゴニストは、ある実施形態では、1つ以上のCDR例えば、フレームワーク内のCDR一式を含むIL-1R1結合モチーフを含む。CDR一式は、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3ここでHは重鎖を指し、Lは軽鎖を指すから選ばれる1つ以上のCDRを含む。一実施形態では、CDR一式は、表1aまたは表1bに記載のHCDR3を含み、表1aまたは表1bに記載のHCDR1、HCDR2、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3から選ばれる1つ以上のCDRと任意で組み合わされる。別の実施形態では、CDR一式は、表1aまたは表1bに記載のHCDR3とLCDR3を含み、HCDR1、HCDR2、LCDR1、およびLCDR2から選ばれる1つ以上のCDR例えば、表1aまたは表1bに記載のHCDR1、HCDR2、LCDR1、およびLCDR2から選ばれる1つ以上のCDRと任意で組み合わされる。別の実施形態では、CDR一式は、表1aまたは表1bに記載のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体は、表1aに表示されているCDRを有する抗体である。手短に述べると、表1aに示すCDR配列一式を有するヒト親抗体分子が単離された抗体1を参照。最適化プロセスを通じて、親CDR配列から派生したCDR配列を有し、かつ表1aに示す位置に修飾を有する、2~3の番号が付けられたヒト抗体クローンの一団が作製された。したがって、例えば、表1aから分かるように、抗体2は親のHCDR1、HCDR2、LCDR1、およびLCDR2を有する。また親のHCDR3の配列を有するが、この配列のKabat残基100EはTで置き換えられ、Kabat残基100FはVで置き換えられ、Kabat残基100GはDで置き換えられ、Kabat残基100HはAで置き換えられ、Kabat残基100IはAで置き換えられ、Kabat残基101はVで置き換えられ、Kabat残基102はDで置き換えられている。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体は、表1bに表示されているCDRを有する抗体である。手短に述べると、表1bに示すCDR配列一式を有する第2の親ヒト抗体分子が単離された抗体4を参照。最適化プロセスを通じて、親CDR配列から派生したCDR配列を有し、かつ表1bに示す位置に修飾を有する、5~10の番号が付けられたヒト抗体クローンの一団が作製された。したがって、例えば、表1bから分かるように、抗体5は親のHCDR1、HCDR2、LCDR1、およびLCDR2を有する。また、親のHCDR3の配列を有するが、この配列のKabat残基100AはAで置き換えられ、Kabat残基100BはPで置き換えられ、Kabat残基100CはPで置き換えられ、Kabat残基100DはPで置き換えられ、Kabat残基100EはLで置き換えられ、Kabat残基100FはGで置き換えられ、Kabat残基100IはGで置き換えられている。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体またはアンタゴニストは、表1aまたは表1bに記載のCDRの1個以上1、2、3、4、5、または6個を有するヒト抗体である。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体は、表1aまたは表1bに記載のCDRを有するヒト抗体であるが、この場合、CDRのうち1つ以上は、1つ以上のアミノ酸の付加、置換、欠失、および/または挿入を有する。例えば、ある実施形態では、そのような抗体は、抗体1または抗体4の親配列に対して、1~5個1、2、3、4、または5個の付加、置換、欠失、および/または挿入を有し、かつ、IL-1R1と特異的に結合する能力を保持する。ある実施形態では、当該抗体またはアンタゴニストは、抗体6のCDRを有する。ある実施形態では、当該抗体またはアンタゴニストは、抗体6の生殖細胞系バージョンである。ある実施形態では、当該抗体は、抗体6のVHおよび/もしくはVL、またはその生殖細胞系バージョンを含む。抗体6のアミノ酸配列、および抗体6の生殖細胞系バージョンが、本明細書に示されている。ある実施形態では、当該抗体は、抗体6と同一または実質的に同一のエピトープと結合する。ある実施形態では、当該抗体は、IL-1R1への結合に対して抗体6と競合する。ある実施形態では、当該抗体またはアンタゴニストは、以下の置換または欠失の1つ以上を伴う抗体1のHCDR3を含む:Kabat残基100EがTに置き換わる;Kabat残基100FがVまたはLに置き換わる;Kabat残基100GがDに置き換わる;Kabat残基100HがAまたはPに置き換わる;Kabat残基100IがAまたはPに置き換わる;Kabat残基101がVまたはGに置き換わる;Kabat残基102がDまたはVに置き換わる。ある実施形態では、当該抗体またはアンタゴニストは、以下の置換または欠失の1つ以上を伴う抗体4のHCDR3を含む:Kabat残基100AがAまたはEに置き換わる;Kabat残基100BがP、Q、またはAに置き換わる;Kabat残基100CがP、Y、S、またはLに置き換わる;Kabat残基100DがP、G、またはAに置き換わる;Kabat残基100EがLまたはVに置き換わる;Kabat残基100FがG、V、またはPに置き換わる;Kabat残基100GがVに置き換わる;Kabat残基100HがYに置き換わる;Kabat残基100IがGまたはDに置き換わる;Kabat残基100JがAに置き換わるか欠失する;Kabat残基101がFに置き換わる;Kabat残基102がVに置き換わる。ある実施形態では、当該抗体またはアンタゴニストは、以下の置換の1つ以上を伴う抗体1のLCDR3を含む:Kabat残基94がHまたはAに置き換わる;Kabat残基95がAに置き換わる;Kabat残基95AがEまたはRに置き換わる;Kabat残基95BがQまたはVに置き換わる;Kabat残基97がHまたはLに置き換わる;いくつかの実施形態では、当該抗体またはアンタゴニストは、以下の置換の1つ以上を伴う抗体4のLCDR3を含み得る:Kabat残基94がA、V、D、H、L、またはRに置き換わる;Kabat残基95がG、R、またはAに置き換わる;Kabat残基95AがG、L、A、V、またはDに置き換わる;Kabat残基95BがH、R、A、またはDに置き換わる;Kabat残基96がH、P、またはAに置き換わる;Kabat残基97がH、V、またはQに置き換わる。ある実施形態では、当該抗体またはアンタゴニストは、以下の置換または付加の1つ以上を伴う抗体6のHCDR3を含む:Kabat残基100AがGまたはAに置き換わる;Kabat残基100BがS、P、またはAに置き換わる;Kabat残基100CがD、P、S、またはLに置き換わる;Kabat残基100DがY、P、またはAに置き換わる;Kabat残基100EがTまたはLに置き換わる;Kabat残基100FがT、G、またはPに置き換わる;Kabat残基100GがVに置き換わる;Kabat残基100HがYに置き換わる;Kabat残基100IがGまたはDに置き換わる;抗体6で欠失したKabat残基100JがAまたはFとして復活する;Kabat残基101がDに置き換わる;Kabat残基102がIに置き換わる。いくつかの実施形態では、当該抗体またはアンタゴニストは、以下の置換の1つ以上を伴う抗体6のLCDR3を含む:Kabat残基94がS、A、D、H、L、またはRに置き換わる;Kabat残基95がL、G、またはAに置き換わる;Kabat残基95AがS、G、A、V、またはDに置き換わる;Kabat残基95BがG、R、A、またはDに置き換わる;Kabat残基96がS、P、またはAに置き換わる;Kabat残基97がL、H、またはQに置き換わる。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用するアンタゴニストは、IL-1R1への結合に対して、IL-1Raと競合もしくは交差競合cross-competeするものであり得、かつ/または、表1aと表1bに記載のCDRを有する抗体と競合もしくは交差競合するものであり得る。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用するアンタゴニストは、表1aと表1bに記載のCDRを有する抗体と同一のエピトープに結合するものであり得る。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用するアンタゴニストは、抗体6または抗体6のCDRを含む抗体と同一のエピトープと結合するアンタゴニストである。アンタゴニスト間の競合は、インビトロで容易にアッセイすることができる。例えばELISAの使用により、かつ/または、標識されていない他の1つ以上のアンタゴニストの存在下で検出できる、単一のアンタゴニストに対して特異的なレポーター分子を標識することにより、同一エピトープまたは重複しているエピトープと結合するアンタゴニストを特定できる。このような方法は、当業者に容易に周知であり、本明細書でもさらに詳しく説明する。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用するIL-1R1抗体またはIL-1α抗体は、ヒト抗体、キメラ抗体、またはヒト化抗体である。この抗体は、特に、ヒト、マウス、キメラ、またはヒト化由来のモノクローナル抗体であってよく、当業者によく知られた標準の方法に従って取得できる。ある実施形態では、この抗体は、非抗体アンタゴニストnon-antibodyantagonistである。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用するIL-1R1アンタゴニストは、抗体6のVH領域と少なくとも60、70、80、85、90、95、98、もしくは99のアミノ酸配列同一性を有するVH領域を含むか、または、表1aもしくは表1bに示すHCDR一式例えば、HCDR1、HCDR2、および/またはHCDR3を含む、抗体である。また、この抗体分子は、任意で、抗体6のVL領域、または表1aもしくは表1bに示すLCDR一式例えば、LCDR1、LCDR2、および/またはLCDR3と少なくとも60、70、80、85、90、95、98、もしくは99のアミノ酸配列同一性を有するVL領域を含んでいてもよい。2つのアミノ酸配列間の同一性の計算に使用できるアルゴリズムの例として、BLAST[14]、FASTA[15]、スミスウォーターマンアルゴリズム[16]等が挙げられ、例えばデフォルトパラメーターを採用することができる。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用するIL-1R1アンタゴニストは、ヒト抗体26F5、27F2、もしくは15C4のVH領域、および/またはヒト抗体26F5、27F2、もしくは15C4のVL領域を含む、抗体である。ある実施形態では、この抗体はヒト抗体であり、ヒト抗体26F5のVHおよびVL領域、またはヒト抗体27F2のVHおよびVL領域、またはヒト抗体15C4のVHおよびVL領域を含む。他の実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用するIL-1R1アンタゴニストは、ヒト抗体26F5、27F2、または15C4のCDRを1個、2個、3個、4個、5個、または6個含む抗体である。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用するIL-1R1アンタゴニストは、ヒト抗体26F5、27F2、もしくは15C4のVH領域と少なくとも80、85、90、95、99、もしくは99の同一性を有するVH領域、および/または、ヒト抗体26F5、27F2、もしくは15C4のVL領域と少なくとも80、85、90、95、99、もしくは99の同一性を有するVL領域を含む抗体である。請求項でクレームされている方法において使用する抗体は、さらに、抗体の定常領域またはその部分例えば、ヒト抗体の定常領域またはその部分を含み得る。例えば、VL領域がそのC末端において、抗体の軽鎖定常領域ヒトCκ鎖またはCλ鎖を含むに結合してもよい。同様に、VH領域に基づくアンタゴニストがそのC末端において、任意の抗体アイソタイプ例えば、IgG、IgA、IgE、IgM、およびアイソタイプの任意のサブクラス、特にIgG1、IgG2、IgG3、IgG4に由来する免疫グロブリン重鎖の全部または一部例えばCH1領域と結合してよい。IgG1は、製造が容易で、安定性例えば半減期があるので好都合である。アンタゴニストの機能および/または特性を調節する例えば可変領域を安定化する、合成等による定常領域変種も、本開示で有用となり得る。さらに、本開示によれば、本明細書に記載のアミノ酸配列を修飾することが所望される可能性がある。特に、ヒト重鎖定常領域のアミノ酸配列を修飾して、所望のアロタイプ例えば、白人に見られるアロタイプに配列を適応させることが所望され得る。ある実施形態では、当該抗体はヒト生殖細胞遺伝子配列のフレームワーク領域を含むか、または、当該抗体は非生殖細胞系であってよい。したがって、フレームワークは生殖系列化されてもよく、この場合、フレームワーク内の1つ以上の残基が、最も類似性の高いヒト生殖細胞系フレームワークの同等位置の残基と一致するように変更される。したがって、請求項でクレームされている方法において使用するアンタゴニストは、ヒト生殖細胞系フレームワーク例えば、ヒト生殖細胞系IgGVHフレームワーク内にHCDR一式を含むVH領域を有する単離されたヒト抗体分子であり得る。このアンタゴニストはまた、例えばヒト生殖細胞系IgGVLフレームワーク内にLCDR一式を含むVL領域を有してもよい。ある実施形態では、当該抗体には、1つ以上のアミノ酸残基の非天然由来アミノ酸もしくは非標準アミノ酸による置き換え、1つ以上のアミノ酸残基の非天然由来型もしくは非標準型への修飾、または、配列への1つ以上の非天然由来アミノ酸もしくは非標準アミノ酸の挿入が含まれてよい。本明細書の別の箇所で、配列変更の数と位置の例を説明する。天然由来のアミノ酸には、標準の一文字コードでG、A、V、L、I、M、P、F、W、S、T、N、Q、Y、C、K、R、H、D、Eとして識別される、20個の標準のL-アミノ酸が含まれる。非標準アミノ酸には、ポリペプチド骨格に組み込むことができる、または既存のアミノ酸残基の修飾の結果として生じる、任意の他の残基が含まれる。非標準アミノ酸は、天然由来でも、非天然由来でもよい。いくつかの天然由来の非標準アミノ酸は当該技術分野で公知であり、例えば、4-ヒドロキシプロリン、5-ヒドロキシリジン、3-メチルヒスチジン、N-アセチルセリン等がある[17]。これらのアミノ酸残基のうち、N-α位置で誘導体化されたものは、アミノ酸配列のN-末端のみに位置する。通常、アミノ酸はL-アミノ酸であるが、D-アミノ酸であってもよい。したがって、L-アミノ酸を修飾してD-アミノ酸にすること、またはL-アミノ酸をD-アミノ酸に置き換えることが、変更に含まれてよい。アミノ酸のメチル化、アセチル化、および/またはリン酸化した形態も公知であり、本開示のアミノ酸は、これらの修飾を受けてよい。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体は、選択された1つ以上のVH遺伝子および/またはVL遺伝子の無作為変異誘発を使用して、可変領域全体の中に突然変異を発生させることにより、産生される。この技法は、Gramらが変異性PCRを使用して説明している[18]。いくつかの実施形態では、全体の可変領域内またはCDR一式内で1つまたは2つのアミノ酸置換が行われる。使用し得る他の方法は、VH遺伝子またはVL遺伝子のCDR領域に突然変異誘発を向けることである。こうした手法は、Barbasら[19]およびSchierら[20]に開示されている。上記のすべての手法は、当該技術分野において、そのように公知であり、当業者であれば、当該技術分野の日常的方法を用い、これらの手法を使用して本開示のアンタゴニストを提供できるであろう。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体またはアンタゴニストは、抗体断片である。断片の例として以下のi~ixが挙げられる:iVL、VH、定常軽鎖領域CL、および定常重鎖領域1CH1の各領域からなるFab断片、iiVH領域およびCH1領域からなるFd断片、iii単一抗体のVL領域とVH領域からなるFv断片、ivVH領域またはVL領域からなるdAb断片[21、22、23]、v単離されたCDR領域、vi2つの連結したFab断片を含む、二価断片のFab’2断片、vii2つの領域を結合して抗原結合部位を形成させるペプチドリンカーによってVH領域とVL領域が連結された、一本鎖Fv分子scFv[24、25]、viii例えば国際公開第WO1993/011161号で開示されている二重特異性の一本鎖Fv二量体、およびix例えば国際公開第WO94/13804号および[26]で開示されている遺伝子融合によって構築される多価または多特異的な断片である二特異性抗体。Fv、scFv、または二特異性抗体分子は、VH領域とVL領域を連結するジスルフィド架橋を組み込むことによって安定化できる[27]。CH3領域に接合するscFvを含むミニ抗体も、作製することができる[28]。結合断片の他の例として、Fab’とFab’-SHがある。Fab’は、重鎖CH1領域のカルボキシル末端に、抗体ヒンジ領域からの1つ以上のシステインを含むいくつかの残基を添加する点で、Fab断片とは異なる。Fab’-SHは、定常領域のシステイン残基が遊離チオール基を有するFab’断片である。ある実施形態では、好適な断片は、本明細書に開示される任意のヒト抗体またはげっ歯類抗体から取得することができる。他の実施形態では、好適な断片は、本明細書に開示される抗体と同一のエピトープと結合するヒト抗体またはげっ歯類抗体から、あるいは、抗原への結合に対して本明細書に開示される抗体と競合するヒト抗体またはげっ歯類抗体から得られる。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体またはアンタゴニストは、標識や、半減期増加のための修飾等が行われる。例えば、ある実施形態では、当該抗体またはアンタゴニストは、PEG化やリポソームへの取り込み等による化学修飾が行われる。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用するアンタゴニストは、非抗体分子内に抗原結合部位を含んでよい。通常、この抗原結合部位は、後で詳述するように、非抗体タンパク質足場proteinscaffold内の1つ以上のCDR例えばCDR一式により提供される。抗原結合部位は、非抗体タンパク質足場例えばフィブロネクチン、シトクロムB等上のCDRの配置を用いて[29、30、31]、あるいは、タンパク質足場内ループのアミノ酸残基を無作為化または変異導入して、所望の標的に対する結合特異性を与えることによって提供できる。タンパク質中で新規の結合部位を操作するための足場については、Nygrenらが詳細に論じている[31]。抗体模倣体に対するタンパク質足場は、国際公開第WO200034784号に開示されておりこの文献は参照により全体が本明細書に組み込まれる、この文献において発明者らは、少なくとも1つの無作為化ループを有するフィブロネクチンIII型ドメインを含むタンパク質抗体模倣体を説明している。1つ以上のCDR例えば、HCDR一式の移植先として好適な足場を、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーの任意のドメインメンバーから提供することができる。この足場は、ヒトタンパク質または非ヒトタンパク質であってよい。非抗体タンパク質足場の利点は、少なくともいくつかの抗体分子と比べて小さく、かつ/または製造しやすい足場分子内に、抗原結合部位を提供できることである。アンタゴニストが小サイズであれば、生理学的に有用な特性が得られる。例えば、細胞に進入して組織の奥深くに浸透する能力や、他の組織内の標的に到達する能力や、標的抗原のタンパク質空洞内で結合する能力が得られる。非抗体タンパク質足場での抗原結合部位の使用については、Wess,2004で概説されている[32]。安定した骨格と1つ以上の可変ループを有するタンパク質が典型的であり、このループのアミノ酸配列が特異的または無作為に変異することにより、標的抗原と結合する抗原結合部位が作製される。このようなタンパク質には、黄色ブドウ球菌由来のプロテインAのIgGドメイン、トランスフェリン、テトラネクチン、フィブロネクチン例えば、第10フィブロネクチンIII型ドメイン、リポカリン、ならびにガンマ結晶性および他のAffilin商標足場タンパク質シルプロテインズScilProteinsが含まれる。他のアプローチの例としては、サイクロチドに基づく合成ミクロボディ分子内ジスルフィド結合を有する小型タンパク質、ミクロプロテインVersabodies商標、米国カリフォルニア州マウンテンビュー、アミュニックスAmunix社、およびアンキリン反復タンパク質DARPins、モルキュラーパートナーズ社、スイス国チューリヒシュリーレンが挙げられる。また、操作により作製される小型のタンパク質ドメイン、例えば、イムノドメイン等も、これらのタンパク質に含まれる例えば、米国特許公開第2003/082630号および第2003/157561号を参照。イムノドメインは、抗体の少なくとも1つの相補性決定領域CDRを含む。ある実施形態では、アンタゴニストは、例えば折り畳みドメイン等のペプチドまたはポリペプチドを形成する他のアミノ酸を含むことができ、あるいは、抗原結合能力に加えて別の機能的特徴を分子に与える他のアミノ酸を含むことができる。アンタゴニストは、検出可能な標識を保有してよく、例えば、ペプチジル結合またはリンカーを介して毒素、標的化部分、もしくは酵素に複合体化されてもよい。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用するアンタゴニストまたは抗体の半減期は、少なくとも約4~7日である。ある実施形態では、平均半減期は少なくとも約2~5日、3~6日、4~7日、5~8日、6~9日、7~10日、8~11日、8~12日、9~13日、10~14日、11~15日、12~16日、13~17日、14~18日、15~19日、または16~20日である。別の実施形態では、本開示は、容器を含む製造品を提供する。この容器は、本明細書で開示するアンタゴニストまたは抗体を含有する組成物と、この組成物を使用してCOPD増悪および/またはCOPD増悪症状を治療できることを示す添付文書またはラベルを含む。他の実施形態では、本開示はキットを含む。このキットは、本明細書で開示するアンタゴニストまたは抗体を含有する組成物と、治療を必要とする対象に当該組成物を投与するための説明書を含む。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体またはアンタゴニストは、変異Fc領域を含む。変異Fc領域とは、非天然由来のFc領域、例えば、1つ以上の非天然由来のアミノ酸残基を含むFc領域である。また、アミノ酸の欠失、付加、および/または修飾を含むFc領域も、本開示の変異Fc領域に包含される。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体またはアンタゴニストは、約25キロダルトン以上の分子量を有する。別の実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体またはアンタゴニストは、少なくとも約50、約75、約90、約100、約110、または約125キロダルトンの分子量を有する。他の実施形態では、抗体またはアンタゴニストは、約150キロダルトン以上の分子量を有する。本開示では、上記特徴の1つ以上の任意の組み合わせを有する抗体およびアンタゴニストの使用を企図している。例えば、IL-1R1と特異的に結合してIL-1αおよび/またはIL-1βの結合を阻害し、かつ、上記特徴の1つ以上を有し得る抗体またはアゴニストを、本明細書に記載の方法において使用することができる。同様に、IL-1αと特異的に結合してIL-1αとIL-1R1間の結合を阻害し、かつ、上記特徴の1つ以上を有し得る抗体またはアゴニストを、本明細書に記載の方法において使用することができる。iv使用方法ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体およびアンタゴニストは、COPDの増悪を治療および/または防止する上で有用である。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体およびアンタゴニストは、COPDの増悪期に肺機能を増大させる上で有用である。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体およびアンタゴニストは、COPDの増悪期間を短縮する上で有用である。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体およびアンタゴニストは、増悪の頻度を低減する上で有用である。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体およびアンタゴニストは、増悪期の気道炎症を低減させる上で有用である。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体およびアンタゴニストは、増悪期のIL-1αのシグナル伝達を減少させる上で有用である。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体およびアンタゴニストは、増悪期のIL-1αおよびIL-1βのシグナル伝達を減少させる上で有用である。ある実施形態では、COPDの増悪は、肺感染例えば、ウイルス感染、ヒトライノウイルス誘発性の気道炎症、細菌感染または大気汚染例えば、煙に起因する。ある実施形態では、気道炎症を低減させることは、COPD増悪の治療方法の一部である。ある実施形態では、気道炎症を低減させることは、肺への炎症細胞の流入を低減することを含む。ある実施形態では、COPD増悪の治療は、肺への炎症細胞の流入を低減することを含む。ある実施形態では、炎症細胞は好中球である。ある実施形態では、炎症細胞はマクロファージである。ある実施形態では、炎症細胞はリンパ球である。ある実施形態では、炎症細胞は単核球である。ある実施形態では、COPD増悪の治療は、気道炎症を低減させることを含む。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体は、約25キロダルトン以上の分子量を有する。ある他の実施形態では、使用する当該抗体は、少なくとも約50、約60、約75、約100、約110、約125、または約150キロダルトンの分子量を有する。ある実施形態では、使用する当該抗体は、約150キロダルトンの分子量を有する。同様に、ある実施形態では、上記のいずれかの範囲の分子量を有する非抗体アンタゴニストを使用する。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体を使用して、COPDの症状の増悪を治療および/または防止することができる。ある実施形態では、COPDの増悪の症状は、次の1つ以上を含む:息切れの増加、咳および喀痰生成の増加、喀痰の色および/または濃さの変化、喘鳴、胸部圧迫感、発熱。COPDの増悪は、患者のベースラインである平均のCOPD状態の変化を表し、例えば肺機能を評価することにより、この変化を評価できる。慢性閉塞性肺疾患のためのグローバルイニシアティブGOLDは、治療方法の指針とする目的で、COPDの重症度を5つの病期に分類したExecutiveSummary:GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD2009年改訂。COPD患者において、0期は、咳、痰、気道閉塞を伴わない息切れという、伝統的な臨床症状で特徴付けられる状態と定義される例えば、スパイロメトリーは正常。I期は、1秒量の強制呼気量FEV1/努力肺活量FVC<70を有し、FEV1>80が予測される患者と定義され、慢性症状の有無を問わず、疾患状態を認識しているかを問わない。II期FEV1/FVC<70、FEV130~79は、患者が経験する増悪の速度に応じてIIaFEV150~79、IIbFEV130~49の2つのサブステージに分かれる。IIb期の方が増悪の速度が高く、健康状態と反比例する。しかし、当該技術分野および本明細書では、サブステージIIbをIII期と称する場合が多い。IV期FEV1/FVC<70かつ、予測FEV1<30、低酸素血症、右心不全の臨床徴候のいずれかは、最悪の健康状態と関連付けられると予想される。したがって、ある実施形態では、本開示の方法は、増悪前に測定したGOLDスコアがI期以降のCOPDを有する患者を治療する目的で使用できる。ある実施形態では、本開示の方法は、GOLDスコアがII期以降のCOPDを有する患者を治療する目的で使用できる。ある実施形態では、本開示の方法は、増悪前に評価したGOLDスコアがIII期以降のCOPDを有する患者を治療する目的で使用できる。ある実施形態では、本開示の方法は、増悪前に評価したGOLDスコアがIV期のCOPDを有する患者を治療する目的で使用できる。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体を使用して、ウイルス感染、細菌感染、および/または環境要因に起因するCOPD症状の増悪を予防または低減できる。ある実施形態では、この環境要因はタバコ煙である。ある実施形態では、細菌感染はLPSと関連がある。ある実施形態では、ウイルス感染はヒトライノウイルスHRV感染である。ある実施形態では、ヒトライノウイルス誘発性の気道炎症に起因するCOPD増悪を有し、COPD増悪の治療を必要とする患者のCOPD増悪を治療する方法を提供する。この場合、この治療方法は、IL-1R1と特異的に結合してIL-1R1のIL-1αへの結合を阻害する抗体を含む組成物の有効量を、当該患者に投与することを含む。HRV感染は好中球の流入を引き起こし、炎症性サイトカインを増加させる。宿主の炎症反応、特にIL-8は、一般的な感冒症状の発症で重要な役割を果たす。慢性肺疾患を有する患者でこれが発生すると、基礎疾患である呼吸器病態の症状悪化につながることがある。COPD増悪の3分の2は、先にウイルス感染が発生する。急性増悪で入院する患者の40は、鼻および/または喀痰の検体にHRVが存在する。ゆえに、ヒトライノウイルス誘発性の気道炎症に起因するCOPD増悪を有する患者を治療することは、重要な治療介入であり、この治療介入により、COPD増悪のリスクを有意に低減し、かつCOPDを有する患者の健康を有意に改善できる可能性がある。ゆえに、本発明の組成物および方法は、HRVまたは他の気道ウイルス感染に誘発されるCOPD増悪を治療、低減、および防止する上で、有用となり得る。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体は、ヒト抗体、キメラ抗体、またはヒト化抗体である。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体は、抗体断片であり、例えば、25キロダルトン以上の分子量を有する断片である。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体またはアンタゴニストは、ヒトIL-1R1またはヒトIL-1αと特異的に結合できる。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体またはアンタゴニストは、ヒト由来および/または非ヒト霊長類の1つ以上の種に由来するIL-1R1またはIL-1αと特異的に結合できる。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体は、マウスIL-1R1およびマウスIL-1αと特異的に結合しない。ある実施形態では、当該方法は、COPD増悪を管理することによりCOPDを治療するための治療計画の一部である。ある実施形態では、COPDを治療するための治療計画は、ステロイドの投与を含む。ある実施形態では、抗体またはアンタゴニストは、Biacore商標で測定した場合に50pM以下のKDでヒトIL-1R1またはヒトIL-1αと特異的に結合する。ある実施形態では、請求項でクレームされている方法において使用する抗体は、抗体6または抗体6gl生殖細胞系である。ある実施形態では、抗体またはアンタゴニストは、IL-1R1への結合に対してIL-1Raと競合する。ある実施形態では、投与は全身投与である。ある実施形態では、当該方法は、上記組成物の鼻腔内投与を含まない。ある実施形態では、当該方法は、2つの投与経路、すなわち全身投与と局所投与を通じてアンタゴニストを投与することを含む。例えば、アンタゴニストを静脈内投与等により全身に投与し、かつ、鼻腔内投与または他の形態の局所投与により肺に送達する。ある実施形態では、当該方法は、1日1回以下の投与計画で上記組成物を投与することを含む。ある実施形態では、治療前、治療中、または治療後にCOPDの症状をモニタリングする。ある実施形態では、モニタリングは継続的に行う。ある実施形態では、モニタリングは治療中定期的に、例えば1時間ごと、1日に1回、または1週間ごとに行う。ある実施形態では、モニタリングは治療後定期的に、例えば1日に1回、1週間ごと、または1ヶ月ごとに行う。当業者であれば、状態の重篤度に応じて、モニタリングの間隔を容易に決定できる。ある実施形態では、スパイロメトリー等の肺機能検査によりCOPDの症状をモニタリングする。ある実施形態では、胸部X線および/またはコンピュータ断層撮影CTスキャンでCOPDの症状をモニタリングする。胸部X線またはCTスキャンにより、COPDの主因の1つである気腫を確認できる。ある実施形態では、動脈血ガス分析によりCOPDの症状をモニタリングする。ある実施形態では、喀痰検査によりCOPDの症状をモニタリングする。ある実施形態では、上記検査の1つ以上を用いて治療効果を評価する。ある実施形態では、治療により、増悪の重症度、期間、または頻度が低減する。ある実施形態では、治療後、患者の状態例えば、ベースライン肺機能等が増悪前のベースラインレベルに戻る。ある実施形態では、当業者に対して公知の煙曝露動物モデル、動物ライノウイルスモデル、または慢性肺疾患モデル例えば、Contoliら,ContribMicrobiol.2007;14:101-12において、本開示の組成物または方法を分析する。ある実施形態では、この動物モデルはマウスモデルである例えば、Bartlettら,NatMed.2008Feb;142:199-204。ある実施形態では、このマウスモデルは、エラスターゼおよびLPS曝露マウスモデルから選ばれるSajjanら,AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2009Nov;2975:L931-44を参照。ある実施形態では、実施例に記載の細胞モデルまたは動物モデルのどれを使用してもよい。ある実施形態では、症状が重篤な場合は、入院が必要とされる。ある実施形態では、症状が比較的軽度の場合は、外来患者として患者を治療してよい。ある実施形態では、喫煙、入院、肺リハビリプログラムび欠如、吸入器の不適正使用、および薬物療法プログラム遵守不徹底のすべてが、COPD増悪症状の高頻度化および/または長期化と関連する。ある実施形態では、次の1つ以上を示す患者を治療する目的で、本開示の方法を使用してよい:喫煙、入院、肺リハビリプログラムの欠如、吸入器の不適正使用、薬物療法プログラム遵守の不徹底。ある実施形態では、本開示の方法を、COPD悪化症状が高頻度化および/または長期化している患者の治療に使用してよい。ある実施形態では、本開示の方法を、COPD増悪の特定のリスクがある患者を治療する目的で使用してよい。本開示はまた、IL-1R1またはIL-1αの少なくとも1つの効果に拮抗する方法を提供する。この拮抗方法は、本開示の1つ以上のアンタゴニストの有効量を接触させるか投与することを含み、それにより、上記IL-1R1またはIL-1αの少なくとも1つの効果に拮抗する。本開示の上記方法により拮抗できるIL-1R1の効果の例には、IL-1αおよび/またはIL-1が介在する生物学的反応、および、こうした結合反応の結果として生じる下流効果が含まれる。本開示の複数のアンタゴニストを投与する場合は、同時に投与してもよく、異なる時間に投与してもよい。ある実施形態では本開示の複数のアンタゴニストを使用し、当該方法は、IL-1R1アンタゴニスト例えば抗体およびIL-1αアンタゴニスト例えば抗体を投与することを含む。複数のアンタゴニストを投与する場合は、同一の投与経路を介してもよく、異なる投与経路を介してもよい。上記のいずれの場合も、当該方法は一般に、適切な用量の抗IL-1R1剤または抗IL-1α剤を含む組成物を投与することを含む。治療、治療する等の語は、本明細書で使用する場合、治療を必要とする対象に薬剤を提供することにより、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得て、当該対象の状態を改善することを一般に意味する。ある実施形態では、治療には、増悪の頻度および/または重症度を低減することが含まれ得る。ある実施形態では、治療には、気道炎症を治療することが含まれ得る。ある実施形態では、治療には、炎症細胞例えば好中球が肺に流入するのを防止または低減することが含まれ得る。本明細書で使用する治療には、以下のaまたはbが含まれる:a増悪を阻止すること例えば、発生を抑止して、症状が悪化しないようにする、またはb疾患または状態を軽減すること例えば、疾患または状態の退行を起こすこと、1つ以上の症状を改善させること、増悪期間を短縮すること、増悪頻度を低下させること。どの状態も、当該技術分野で公知の標準の方法および手法に従って、容易に改善を評価することができる。ある実施形態では、有効な治療の後、患者の状態は増悪前の当該患者のベースライン状態に戻る。ある実施形態では、当該患者は、増悪前に中程度または重度のCOPD例えば、GOLDIII期またはGOLDIV期に分類されるCOPDを有する。治療効果量あるいは効果量という語は、投与目的である所望の効果を及ぼす用量を意味する。正確な用量は治療目的によって異なり、当業者であれば、公知の手法を用いて正確な用量を確認できるであろう例えば、Lloyd1999TheArt,ScienceandTechnologyofPharmaceuticalCompoundingを参照。本開示は、上記または下記態様の1つ以上および/または本開示の実施形態を組み合わせた方法を企図している。例えば、本明細書に記載のどの方法においても、任意の抗体またはアンタゴニストIL-1R1またはIL-1αに拮抗する任意の組成物を使用できる。さらに、本明細書に記載のどの抗体またはアンタゴニストも、単独で使用しても、組み合わせて使用してもよい例えば、本開示の別の抗体またはアンタゴニストと組み合わせて使用してよい。v医薬組成物したがって、本開示のさらなる態様では、本明細書に記載するCOPD増悪を治療する目的での抗体またはアンタゴニストの使用を提供する。抗体およびアンタゴニストは、組成物として、例えば抗体またはアンタゴニストを含む医薬組成物として投与することができる。ある実施形態では、当該抗体またはアンタゴニストを組み換えにより、例えば、当該抗体またはアンタゴニストをコードする核酸を宿主細胞において発現させることにより製造する。薬剤的に許容可能な賦形剤中で組成物を製剤することができる。ある実施形態では、組成物は発熱物質pyrogenを含まないか、または実質的に含まない。薬剤的に許容可能な賦形剤は、二次反応を誘発せずに医薬組成物中に入り、例えば、活性化合物の投与の促進、当該化合物の体内寿命および/または効力の増大、溶液中の溶解度の向上、あるいは保存時の改善等を可能にする化合物または複数化合物の組み合わせであり得る。こうした薬剤的に許容可能な賦形剤はよく知られており、当業者は、選択された活性化合物の性質および投与方法に応じて賦形剤を適応させるであろう。本開示の抗体およびアンタゴニストは、通常は医薬組成物の形態で投与され、この医薬組成物は、当該アンタゴニストに加えて少なくとも1つの成分を含んでよい。したがって、本開示による医薬組成物および本開示に従って使用される医薬組成物は、活性成分に加えて、薬剤的に許容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または当業者に周知の他の物質を含んでよい。こうした物質は無毒であるべきであり、活性成分の効力に干渉すべきでない。担体または他の物質の厳密な性質は、投与経路により異なる。ある実施形態では、組成物を全身に、例えば静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、または皮下注射により投与する。ある実施形態では、組成物を経口投与する。ある実施形態では、当該方法は、組成物を、例えば吸入、肺洗浄、鼻腔内送達等により肺に直接投与することを特定的に含まない。他の実施形態では、同一または異なる複数の抗体/アンタゴニストを、同一または異なる複数の投与経路を介して投与する。例えば、ある抗体を全身投与し、かつ、同一または別のアンタゴニストを全身投与または局所投与してよい。液状医薬組成物は、一般に、水、石油、動物油、植物油、鉱油、合成油等の液状担体を含む。生理食塩溶液、デキストロースもしくは他の糖溶液、またはグリコール例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコールを使用または含有してよい。静脈内注射の場合、有効成分は、発熱物質を含まず、適切なpH、等張性、および安定性を有する、非経口的に許容可能な水溶液の形態にする。当業者であれば、例えば、等張性媒体を使用した適切な溶液、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸加リンゲル注射液等を調製する十分な能力を有する。保存剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、および/または他の添加物を必要に応じて使用してよい。これらの例として、リン酸塩、クエン酸塩、その他の有機酸類等の緩衝剤;アスコルビン酸、メチオニン等の抗酸化剤;保存剤例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;メチル、プロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3’-ペンタノール;およびm-クレゾール;低分子量ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、デキストリンを含む単糖類、二糖類、および他の炭水化物;EDTA等のキレート化剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、ソルビトール等の糖類;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体例えば、Zn-タンパク質錯体;および/または非イオン性界面活性剤、例えば、TWEEN商標、PLURONICS商標、ポリエチレングリコールPEGが挙げられる。本開示のアンタゴニストおよび抗体は、分子の物理化学特性および送達経路に応じて、液体、半固体、または固体の形状で製剤化してよい。製剤には、糖、アミノ酸、界面活性剤等の賦形剤、または複数の賦形剤の組み合わせが含まれていてよい。液状製剤では、広範囲の抗体濃度およびpHを含むことができる。固体製剤の場合は、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、または超臨界流体技術を使用した乾燥により製造してよい。ある実施形態では、本開示の組成物医薬組成物を含むは非発熱性である。換言すれば、ある実施形態では、当該組成物は発熱物質を実質的に含まない。一実施形態では、当該製剤は、エンドトキシンおよび/または関連の発熱性物質を実質的に含まない、発熱物質不含の製剤である。エンドトキシンは、微生物の内部に閉じ込められた毒素を含み、微生物が破壊されるか壊死したときのみ、この毒素が放出される。発熱性の物質には、細菌および他の微生物の外膜に由来する、発熱を誘発し耐熱性がある物質糖タンパク質も含まれる。どちらの物質も、ヒトに投与すると発熱、血圧低下、およびショックを引き起こすことがある。エンドトキシンは潜在的有害性を有するため、たとえ少量であっても、静脈内投与する薬剤溶液から除去しなければならない。米食品医薬品局FDAでは、静脈内薬物投与に関し、服用回数1回あたり、体重1キログラムあたりの1時間中の上限を5エンドトキシンユニットEUに設定しているTheUnitedStatesPharmacopeialConvention,PharmacopeialForum261:2232000。抗体の場合にあり得るように、体重1キログラムあたり数百ミリグラムまたは数千ミリグラムの治療用タンパク質を投与するときは、たとえ微量でも、有害で危険なエンドトキシンを必ず除去しなければならない。ある特定の実施形態では、組成物中のエンドトキシンおよび発熱物質のレベルは、10EU/mg未満、または5EU/mg未満、または1EU/mg未満、または0.1EU/mg未満、または0.01EU/mg未満、または0.001EU/mg未満である。ある実施形態では、当該組成物を静脈点滴により投与する。ある実施形態では、点滴時間は少なくとも10分、少なくとも15分、少なくとも20分、または少なくとも30分である。ある実施形態では、点滴時間は少なくとも60分、90分、または120分である。本開示では、点滴時間にかかわらず、個々の点滴は全体的治療計画の一部であり、定期的スケジュール例えば1日に1回、1週間ごと、1ヶ月ごと等に従って、抗体またはアンタゴニストが投与されることを企図している。同様に、本開示では、投与経路にかかわらず、個々の服用は全体的治療計画の一部であり、定期的スケジュール例えば1日に1回、1週間ごと、1ヶ月ごと等に従って、抗体またはアンタゴニストが投与されることを企図している。ある実施形態では、本開示の組成物例えば、抗IL-1R1抗体、抗IL-1a抗体、抗IL-1R1アンタゴニストを、COPD増悪を治療するための併用療法または治療計画の一部として使用してよい。併用療法、特に抗IL-1R1または抗IL-1αアンタゴニストと他の1つ以上との薬剤との組み合わせにより、相加的効果または相乗効果を提供できる。治療計画に従って複数の化合物例えば、薬剤、生物剤を投与する場合は、当該化合物は、例えば同時または順次的に投与してもよく、あるいは組み合わせ調合剤として投与してもよい。ある実施形態では、治療計画にステロイド療法が含まれる。ある実施形態では、本開示の組成物を、COPDの1つ以上の使用可能な治療法を伴う治療計画の一部として使用してよい。本開示による組成物は、単独療法として提供してもよく、あるいは、本開示の他の1つ以上の薬剤を組み合わせるか添加して、かつ/または、以下の1つ以上の薬剤を組み合わせるか添加して提供してよい:-グルココルチコイド、例えば、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタソン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、および/またはフロ酸モメタゾン;-抗菌剤、例えば、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β-ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、および/または吸入アミノグリコシド;および/または抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル;アマンタジン、リマンタジン;リバビリン;ザナマビルzanamavirおよび/またはオセルタマビルoseltamavir;プロテアーゼ阻害剤、例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、および/またはサキナビル;ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えば、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン;非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えば、ネビラピン、エファビレンツ。併用療法に抗生物質が含まれていてもよい。急性増悪の約50は、主として細菌の肺炎球菌肺炎を惹起、インフルエンザ菌インフルエンザを惹起、およびカタル球菌肺炎を惹起に起因する。多くの抗生物質がこれらの感染を効果的に治療し得る。併用療法に呼吸刺激薬が含まれていてもよい。COPDの急性増悪において、副腎皮質ステロイドが有効となり得る。ステロイドは静脈内に与えてよい。急性増悪期は、急性気管支けいれんを低減するために気管支拡張剤の用量を増加してよい。COPDの急性増悪期は、テオフィリンを使用してよい。ある実施形態では、酸素需要量が増加する場合があり、酸素補給を行ってよい。COPDの急性増悪期の患者は、呼吸不全を発症する危険性がある。呼吸要求量が呼吸器系の応答能力を超えると、呼吸不全が発生する。ある実施形態では、組み合わせに人工呼吸を含めてよい。人工呼吸という手段では、患者が自身の呼吸筋を使って空気を吸い込む代わりに、人工呼吸器で患者の肺に空気を送り込む。したがって、人工呼吸により患者の呼吸作業は低減または排除され、患者は継続的に肺へと空気を受け取り、何ら作業なしに受動的に吐き出す。COPDにおける人工呼吸では、一般に、非侵襲的方法と侵襲的方法という2種類の方法が使われる。侵襲的な人工呼吸の際には、気管内チューブプラスチックの小径管を気管に挿入し、人工呼吸器と接続して、人工呼吸器から肺に空気を送り込む。侵襲的な人工呼吸は、意識不明または重度の鎮静状態の患者に対して実施してよい。また、非侵襲的な人工呼吸より効果が高い。非侵襲的な人工呼吸は、意識があり協力的な患者に対して使用してよい。この方法では、鼻、または口と鼻の周囲を密閉するマスクを通じて酸素を送達する。ある実施形態では、併用療法に肺炎ワクチンおよび/または年1回のインフルエンザワクチンを含めてよい。本開示に従い、提供される組成物をヒト患者等の哺乳動物に投与してよい。通常、投与は有効量で行う。有効量とは、患者に利益を示すのに十分な量である。そのような利益は、少なくとも1つの症状の少なくとも回復であり得る。代表的症状の例として、気道炎症、肺への好中球の流入、肺気量の減少が挙げられる。実際の投与量、および投与速度と経時変化は、治療対象の性質と重症度、治療対象の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、組成物の送達部位、アンタゴニストの種類、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者が知る他の要因によって異なる。処置の処方、例えば投与量等の決定は、一般開業医その他の医師の責任の範囲内にあり、また、治療する疾患の症状の重篤度および/または進行に応じて異なる場合がある。抗体の適切な用量は当該技術分野でよく知られている[33、34]。本明細書または文献Physician’sDeskReference2003に示されている特定の用量を、投与する薬剤の種類に応じて適宜、使用してよい。治療有効量または適当な用量を、そのインビトロの活性と動物モデルでのインビボの活性を比較することにより、決定することができる。マウスおよび他の試験動物の有効投与量をヒトに外挿する方法は、公知となっている。正確な用量は、抗体の詳細な性質例えば、全抗体、断片、二特異性抗体、患者の状態、投与スケジュールによって異なる。抗体の通常の用量は、全身投与の場合、100μg~1gの範囲にある。ある実施形態では、開始時は比較的高い負荷投与量とし、次いで比較的低用量を1回以上投与してよい。一般に、抗体は全抗体であり、例えばIgG1アイソタイプ、IgG2アイソタイプ、IgG3アイソタイプ、またはIgG4アイソタイプである。これは成人患者の単回処置の用量であり、小児および幼児に対しては比例調整してよく、また他の抗体形式についても分子量に比例して調整してよい。処置は1日に1回、週2回、1週間ごと、または1ヶ月ごとの間隔で、医師の裁量で繰り返してよい。ある実施形態では、処置は皮下投与の場合は2~4週ごと、静脈内投与の場合は4~8週ごとでよい。ある実施形態では、本開示の組成物を対象の生存期間に渡って定期的に投与する必要がある。ある実施形態では、本開示の組成物は全身に投与する。ある実施形態では、本開示の組成物は静脈内に投与する。ある実施形態では、本開示の組成物は、吸入では効果的に送達されない。ある実施形態では、本開示の組成物は、非全身投与では効果的に送達されない。ある実施形態では、本開示の組成物は持続投与を必要とする。ある実施形態では、本開示の組成物は、2、3、4、5、6、または7日間の持続投与を必要とする。ある実施形態では、本開示の組成物は、2、3、4、5、または6週間の持続投与を必要とする。ある実施形態では、本開示の組成物は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12ヶ月間の持続投与を必要とする。ある実施形態では、本開示の組成物は、対象の生存期間に渡る持続投与を必要とする。vi抗体およびアンタゴニストの調製ある態様においては、本開示は、効果的薬剤がIL-1R1と特異的に結合する抗体である方法を提供する。ある態様においては、本開示は、効果的薬剤がIL-1αと特異的に結合する抗体である方法を提供する。代表的な抗体には、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体のほか、抗原結合性断片が含まれる。当該技術分野でよく知られている方法を使用して、好適な抗体を調製することができる。例えば、組み換えによる作製、ファージディスプレイを用いた作製、ハイブリドーマ技術を用いた産生等により、抗体を作製できる。非制限的な技術例を以下に簡単に記載する。一般に、モノクローナル抗体またはその機能的断片、とりわけマウス由来のものを調製する場合、特に手引書Antibodies[35]に記載されている手法、または文献KoehlerandMilstein[36]に記載されているハイブリドーマからの調製手法を参照することが可能である。モノクローナル抗体は、例えば、IL-1R1またはIL-1αに対して免疫した動物から取得した細胞から、あるいは、当該モノクローナル抗体が認識するエピトープを含む断片の1つから、モノクローナル抗体を得ることができる。これらを含む適切な断片およびペプチドまたはポリペプチドを使用して動物を免疫し、IL-1R1またはIL-1αに対する抗体を産生できる。当該IL-1R1もしくはIL-1α、またはその断片の1つを、特に、IL-1R1もしくはIL-1αまたはその断片をコードするcDNA配列に含まれる核酸配列で開始する遺伝子組み換えにより、IL-1R1もしくはIL-1αおよび/またはその断片のペプチド配列に含まれるアミノ酸配列から開始するペプチド合成により、通常の作業方法に従って産生することができる。このモノクローナル抗体を、例えば、当該モノクローナル抗体が認識するエピトープを含むIL-1R1もしくはIL-1αまたはその断片が予め固定された親和性カラム上で精製することができる。より詳細には、プロテインAおよび/またはG上でのクロマトグラフィーによりモノクローナル抗体を精製し、次いで、残りのタンパク質汚染物および当該抗体自体のDNAとリポ多糖LPSを除去することを目的としたイオン交換クロマトグラフィーを実施するか実施せずに、次いで、二量体または他の多量体が存在することに起因する潜在的凝集物を除去することを目的とした、Sepharose商標ゲル上の排除クロマトグラフィーを実施するか実施せずに、モノクローナル抗体を精製することができる。一実施形態では、これらの手法全体を同時または順次的に使用することができる。モノクローナル抗体および他の抗体を使用し、組み換えDNA技術の手法を用いることにより、標的抗原と結合する他の抗体またはキメラ分子を産生することが可能である。このような手法では、抗体の免疫グロブリン可変領域またはCDRをコードするDNAを、別の免疫グロブリンの定常領域、または定常領域フレームワーク領域に導入することを伴う場合がある。例えば、欧州特許第184187A号、英国特許第2188638A号、または欧州特許第239400A号、および多数の後続文献を参照のこと。ハイブリドーマその他の抗体産生細胞は、遺伝子突然変異等の変化を受けてもよく、この変化により、産生された抗体の結合特異性を変化させても、変化させなくてもよい。抗体工学分野で利用可能なさらなる手法により、ヒト抗体およびヒト化抗体の単離が可能になった。例えば、KontermannDubel[37]に記述されているように、ヒトハイブリドーマの作製が可能である。アンタゴニストを作製する別の確立された手法であるファージディスプレイについては、次のような多くの公開文献に詳述されている:KontermannDubel[37]および国際公開第92/01047号さらに以下で考察、および米国特許第5,969,108号、米国特許第5,565,332号、米国特許第5,733,743号、米国特許第858,657号、米国特許第5,871,907号、米国特許第5,872,215号、米国特許第5,885,793号、米国特許第5,962,255号、米国特許第6,140,471号、米国特許第6,172,197号、米国特許第6,225,447号、米国特許第6,291,650号、米国特許第6,492,160号、および米国特許第6,521,404号。マウスの抗体遺伝子を不活性化し、機能的にヒト抗体遺伝子と置き換え、一方でマウスの免疫系の他の構成要素は無処置のままにしたトランスジェニックマウスを使用してヒト抗体を単離することができる[38]。ヒト化抗体の作製については、当該技術分野において公知の手法、例えば国際公開第91/09967号、米国特許第5,585,089号、欧州特許第592106号、および国際公開第93/17105号に開示されている手法を用いて作製できる。さらに、国際公開第2004/006955号に記載されている抗体のヒト化方法は、非ヒト抗体の可変領域のCDR配列に対する標準的CDR構造と、ヒト抗体配列例えば、生殖細胞系抗体遺伝子セグメントのライブラリーから得られる、対応するCDRの標準的CDR構造タイプとを比較することにより、ヒト抗体遺伝子由来の可変領域フレームワーク配列とを選択することに基づく。非ヒトCDRと類似の標準的CDR構造タイプを有するヒト抗体可変領域は、ヒトフレームワーク配列を選択するときの選択対象であるメンバーヒト抗体配列サブセットを構成する。このサブセットメンバー群を、ヒトCDR配列と非ヒトCDR配列間のアミノ酸類似性により、さらにランク付けできる。国際公開第2004/006955号の方法では、トップランクのヒト配列を選択することにより、キメラ抗体を構築するためのフレーム枠配列を提供する。このキメラ抗体は、選択されたサブセットメンバーヒトフレームワークを使用して、ヒトCDR配列を機能的に非ヒトCDR相当物と置き換える。これにより、非ヒト抗体とヒト抗体間のフレームワーク配列を比較する必要なしに、高親和性かつ低免疫原性のヒト化抗体が得られる。この方法により作製されるキメラ抗体も開示されている。例えばKnappikら[39]やKrebsら[40]が説明しているように、適切な発現ベクター内でオリゴヌクレオチドを合成、構築し、このオリゴヌクレオチドを用いて産生した遺伝子から発現させることにより、合成抗体分子を作製することができる。留意すべきは、関心対象の抗体が最初に同定または作製された方法にかかわらず、そのような抗体のいずれも、その後、組み換え手法を用いて作製できることである。例えば、宿主細胞において、当該抗体をコードする核酸を発現することができる。具体的には、重鎖と軽鎖をコードする核酸配列を個別のベクターから発現させる、これらの核酸配列を同じベクターから発現させる、といった方法がある。各種細胞型を使用した上記および他の手法は、当該技術分野でよく知られている。1つ以上のアッセイで抗体の適切さを試験できる。例えば、実施例に示す任意のアッセイで抗体を試験して、各抗体の代表的な抗体と同一の機能特性を有するかを確認できる。追加または代替して、抗体を試験して、対象抗体と同一または実質的に同一のエピトープと結合するかどうかを評価できる。また、結合アッセイを実施することにより、抗体が、1つ以上の所望の種に由来する標的抗原と特異的に結合することを確認することもできる。さらに、中和能例えば、抗IL-1R1抗体が、IL-1R1のIL-1αへの、および/またはβへの結合を阻止する能力も試験できる。非抗体アンタゴニストの場合、当該技術分野で公知の方法を用いて調製することができる。例えば、組み換え技術を使用するか合成により、タンパク質アンタゴニストを調製できる。代表的なタンパク質アンタゴニストとして、IL-1Raの市販品型であるKINERETがある。ここで本開示の概要を説明したが、下記実施例を参照することにより、本開示がより容易に理解されるであろう。下記実施例は、本開示のいくつか特定の態様および実施形態を例示する目的で記載するものであり、本開示を制限することは意図されていない。例えば、本明細書で開示する特定の構築物および実験計画は、適切に機能することを確認するための代表的なツールおよび方法を表す。実施例1-IL-1R1の遮断により、IL-1βの効果がインビトロとインビボで阻害される本実施例および後続の実施例で使用されたツールの一部は、抗体6IL-1R1と特異的に結合するヒト抗体。配列は本明細書に記載されているおよびアナキンラ別名KINERETである。抗体6は、初代ヒトCOPD線維芽細胞においてIL-1βに誘発されたIL-6を完全に阻害した図1A。アナキンラは、マウスの気管内に滴下注入された際、4時間後のBALで回収された好中球では、好中球を増加させるIL-1βの能力を71阻害した図1B。アナキンラおよび他の抗IL-1R1抗体例えば、抗マウスIL-1R1抗体35F5に関する文献でも、IL-1R1でのIL-1β介在性の効果を阻害することが示されており、この実験結果は文献と一致する。実施例でさらに説明するように、本開示により、IL-1α介在性の活性に対する追加の驚くべき効果が明らかになり、ゆえにCOPDにおけるIL-1αの関与が初めて示された。COPD組織中のIL-1βに対するIL-1R1の効果を試験するため、IL-1R1アンタゴニストで処置した初代COPD肺線維芽細胞中のIL-6レベルを試験した。IL-1R1拮抗性抗体6ヒトIL-1R1と特異的に結合するヒト抗体;この実験では生殖細胞系を使用は、COPDの肺線維芽細胞において、IL-1βに誘発されるIL-6放出を阻害した図1A。IL-1β処置濃度は0.5ng/ml約EC80であった。上記の通り、マウス肺において、IL-1R1アンタゴニスト処置がIL-1β誘発性の好中球介在性炎症に与える影響も試験した図1B。5ng/50μlのIL-1βの処置の1時間前に、アナキンラKINERET商標を皮下投与した。4時間後、BALにより細胞数をカウントした。IL-1処置した対照動物群と比較して、アナキンラは細胞数を71低下させていた。インビトロの方法:肺移植を受けている重症COPD患者の肺組織から内皮細胞を産生する際の副産物として、COPD線維芽細胞を産生させた。組織を除去するときの患者の疾患は安定しており、増悪していなかった。細菌ろ過の後で組織培養フラスコにゼラチン蒸留水中0.2を塗布し、細胞培養液ですすいでから使用した。胸膜を切断して組織を取り出し、RPMI培養液中でメザルーナmezzalunaを用いて切り刻んだRPMIは、RPMI培養液10FCS、1ペニシリン/ストレプトマイシン/アムホテリシンB溶液。切り刻んだ組織標準のパスツールピペットに容易に吸引できるほど十分に微細になった組織を40ミクロンフィルター上で洗浄し、壊死組織片と赤血球を除去した。滅菌器具を使ってフィルターから細胞を取り除き、消化のためRPMI、0.1BSA、0.2II型コラゲナーゼ中で再度懸濁させた。室温で2時間、ローラー上で組織をインキュベートした。チューブをときおり静かに振り動かして、組織が凝集し定着するのを防止した。2時間後、懸濁液を静かに撹拌してから、目の大きなストレーナーに通してろ過し、次いで100ミクロンフィルターでろ過した。次に、室温、1200rpmで5分間、ろ液を回転させた。次に、細胞ペレットをRPMIで洗浄して、回転と洗浄を繰り返した。次に、細胞を内皮細胞培養液EGM-2-MVBulletKit、CLoneticsCC3202中で再懸濁させ、ゼラチンを塗布したフラスコに細胞を蒔いた。T225フラスコ1個あたり約2e7細胞の割合で細胞を蒔いた。翌日、細胞全体に培養液を流し、細胞がコンフルエントな状態に近づいたとき、細胞解離液を使用して継代した。この時点で、CD31Dynabeadsを使用して上皮細胞を濃縮した。ビーズとの結合に対して陰性の細胞は大部分が線維芽細胞であり、カウントが可能で、COPD線維芽細胞アッセイに使用することができた。この時点から、10ウシ胎仔血清FCSを補充したDMEM中で細胞を培養した。ウェル1つあたり1e5細胞の割合で96ウェル平底ポリスチレンプレートに線維芽細胞を蒔き、37°Cで一晩インキュベートし付着させた。抗体または培地のみを重複ウェルduplicatewell中で細胞とともにあらかじめ30分間インキュベートしてから、最終アッセイ濃度0.5ng/mlのIL-1β濃度でIL-1βRDシステムズ201-LB/CFを添加した。各ウェルの最終量は200μlであった。プレートを37°C、5CO2下で24時間インキュベートした。プレートを短時間回転させてから、上清を除去し、RDシステムズのELISADY206を使用してIL-6のレベルを分析した。インビボの方法:成体Balb/c雌性マウスを使用した。アナキンラを皮下投与してから1時間後に、IL-1βを50μl中5ngの用量でマウスの肺に気管内投与した。4時間後、基本的に急性煙モデル実施例2と同様に、マウスの肺を洗浄し、総細胞数および分画細胞数をカウントした。実施例2-IL-1R1アンタゴニストは、急性タバコ煙肺炎症モデルにおいて、細胞流入を阻止する。抗体35F5は、マウスのIL-1R1と結合して、IL-1βとIL-1αの両方が受容体IL-1R1と結合するのを阻止するモノクローナル抗体である。アナキンラは、IL-1βとIL-1αの両方の効果に拮抗する。インターロイキン1は、ヒトの炎症過程において、安定病態、および喫煙が誘発する変化との強力な疾病関連性を示す。この実施例に示すデータで確認されることは、COPDに関連する刺激例えば煙により誘発された急性のマウス肺炎症モデルにおいて、35F5がIL-1R1を阻害することにより、炎症が減少することである。このことは、以前の公知の観察事項と一致しており、IL-1Raアナキンラ;IL-1受容体アンタゴニストを使用した別の実験とも一致している。このマウスモデルでは、タバコ煙は、煙の吸入から4時間後に好中球BAL細胞数を著しく増加させる。タバコ煙吸入に対する急性炎症反応に及ぼすIL-1R1経路阻害の影響を調べるため、5日間、Balb/cマウスをタバコ煙に1日に2回50分間曝露させた。また、煙への初回曝露の48時間前から連続して4日間、35F5、アイソタイプ対照のラットIgG1MAB005、または食塩水を1日に1回腹腔内投与した。5日目に動物を屠殺しBALを行った。さらに追加の処置群を含めた。この群は、動物をタバコ煙に曝露させる点は上記と同じであるが、初回の煙曝露の48時間前から、注入ポンプALZETを用いて連続的にアナキンラを皮下投与した。35F5と、ALZETで投与したアナキンラのどちらも、マウスのBAL中において、タバコ煙誘発性の急性炎症細胞の浸潤が有意に阻害されていた。これに対して、アイソタイプ対照抗体MAB005はまったく効果がなかった。35F5は、煙に誘発される総細胞、好中球、およびリンパ球の増加を有意に低減した総細胞p<0.001、好中球p<0.01、リンパ球p<0.001。この実験では、煙曝露に対してBAL中のマクロファージの有意な増加はなかった。図3に、煙曝露が肺炎症細胞に与える影響と、IL-1R1アンタゴニストによる肺炎症細胞の阻害の概要を示す。図2に、この実験のプロトコルを示す。また方法に本実験のプロトコルを記述する。ALZET処置用の浸透圧ポンプは、処置前に回収できるようにするため、順応と処置の間に植え込みをした。35F5は、BDバイオサイエンス/BDファーミンゲンから市販されているげっ歯類抗体である。MAB005アイソタイプ対照は、RDシステムズから入手できる。方法:両試験で成体Balb/c雌性マウスを使用した。BDバイオサイエンスサンディエゴから、抗体35F5精製NA/LEラット抗マウスCD121aカタログ番号624094を調達した。この抗体は、IL-1R1に特異的なラットIgG1モノクローナル抗体であった。この抗体は超低レベルのエンドトキシン<0.01ng/μgエンドトキシンを含有し、防腐剤は含有していなかった。RDシステムズから、ラットアイソタイプ対照カタログ番号MAB005、バッチCAN070905Aを調達した。この対照は、低レベルのエンドトキシン<0.1EU/μgを含有していた。薬局からアナキンラ-KineretDB00026BTD00060;BIOD00060ロット番号1004729004699exp072009Amgenを購入した。ケンタッキーリサーチ等級IR3Fの紙巻タバコを、フィルターを除去して使用したケンタッキー大学、タバコ健康研究所TobaccoandHealthResearchInstitute。一部のマウスにアナキンラを持続投与するための浸透圧ポンプとして、公称性能37°C時0.93ul/hr、持続期間7日、リザーバー容量0.23mlのALZETモデル2001を使用した。アナキンラを事前に室温にしてから遮光する、ポンプに充填した。用量48mg/kg/日を投与するため、150mg/mlのストックを等張食塩水で希釈し、製造者の指示に従って滅菌状態でポンプに充填した。実験開始の7日前までに動物を受け取り、煙を受けさせずに、スモーキングマシンに接続した曝露ボックスに長時間順応させ、温度21±2°C、湿度55±15、明暗周期12時間の設備内に保管した。これらの動物に標準の固形飼料と水道水を与え、自由に摂食、飲用させた。実験開始前に、これらの動物を無作為にグループ分けした。浸透圧ポンプを植え込む動物群は、重量測定してからイソフルラン混合物N2O、O21.4:1.2、および3イソフルランで麻酔し、麻酔下で左肩甲骨領域を剃毛し洗浄した後、margus尾側肩甲骨の後ろ5mmの背腹方向の皮膚を小さく切開した。切開領域を消毒液Marcain50mg/mlに浸してから、皮下組織内のポケットをハサミで開いた。切開部分との相互作用を最小化するため、充填したポンプの送達口を先にしてポケットに挿入した。滅菌条件下で縫合により切開部分を閉じ、回復するまでマウスを観察した。この手技から48時間以上が経過してから、タバコ煙CSセッションを開始した。容量200μl未満から10ml/kg体重以下の抗体アナキンラ腹腔内投与群の場合はアナキンラを、腹腔内投与した個々の実験スケジュールに従い4回注射。投与した抗体アナキンラ腹腔内投与群の場合はアナキンラの設定濃度nominalconcentrationは、15mg/kgであった。浸透圧ポンプの植え込みから48時間後、または抗体の腹腔内投与から1時間後、マウスに1回目の煙セッションを与えた。個々の煙曝露セッションでマウスを全身曝露ボックス内に無作為に配置し、1日目~4日目の間、1日に2回、50分間煙に曝露させた。50分間の煙はタバコ10本に相当し、スモークマシンは空気と煙の吐き出しを交互に行う。対照群の手順も同じであるが、煙でなく空気に曝露させた。5日目煙の最終曝露から16時間後に、ペントバルビタールを投与してマウスを屠殺した。気管を露出した後、室温のPBSMgとCaを含まないを使用して、23cmの静水圧で肺を洗浄した2分注入、1分排出、および繰り返し。細胞を遠心分離したところ、上清のメディエーター介在物質の分析が可能となり、SysmexXT-1800iVet等の自動計数器を使って総細胞数および分画細胞数を分析した。動物群間の有意差の計算には、最小有意性として片側分散分布および2標本不等分散を用いたスチューデントt検定を使用した片側スチューデントt検定、不等分散。p値の限界値はp≦0.05である。実施例3-急性マウスモデルのタバコ煙に起因する炎症において、IL-1αが重要な役割を果たす。煙誘発性炎症モデルにおけるIL-1αの阻害を説明する実験は存在しない。IL-1αとIL-1βのどちらも、同等濃度の単純なインビトロの活性検査では、IL-1R1の同等の活性化を誘発する。よって我々は、IL-1αとIL-1βが疾患に存在する場合に、両方ともIL-1R1を活性化すると仮定した。しかし、文献では、IL-1αが疾患に何らかの関わりをすることは、まだ説明されていなかった。そこで我々は、煙誘発性の急性炎症でIL-1αが決定的役割を果たすことを以下の通り実証する。最初に、煙に曝露したマウスの肺にIL-1αとIL-1βの両方が存在することを実証した。室内空気対照マウス群では、IL-1αの発現は、主に肺胞腔内のマクロファージに限定され、ときおり細気管支粘膜内の上皮内細胞に発現し、細気管支上皮細胞と上皮分泌細胞のところどころで低度の染色が確認された図4A。煙に曝露したマウス群では、拡大した肺胞マクロファージ集団での顕著なIL-1α発現が主要な組織学的表現型であったが、ところどころ過形成の細気管支上皮細胞でもIL-1αの染色が確認された。注目すべきは、細気管支コンパートメントおよび外膜コンパートメント内の浸潤細胞が陰性であったことである。IL-1αの発現パターンとは対照的に、室内空気、煙曝露のどちらのマウスにも、広範な組織にIL-1βが発現しているのが観察された図4A。室内空気対照群では、肺胞マクロファージ集団に可変性の発現が見られた。加えて、I型肺胞細胞ATIおよびATII細胞、特に、AITT細胞の肺胞終末芽および、ときおり肥大するATII細胞に発現が見られた。煙に曝露した動物群では、拡大した肺胞マクロファージ集団に著しい染色が観察された。さらに、ATI細胞とATII細胞の両方、特に肥大型の細胞で発現の増加が観察された。また、細気管支上皮でも、IL-1βの広範かつ顕著な発現が観察された。このことは特に、肥大型細胞および上皮分泌細胞で明らかであった。実施例12および図13A、13Bと比較すると分かるように、煙に曝露したマウスの組織におけるIL-1α、IL-1βの発現は、COPD患者に見られる炎症性浸潤および常在細胞の集団に似た集団を伴っている。COPD患者から得た検体と上記マウスモデルの間でIL-1αとIL-1βの発現プロファイルが類似していることから、この実験モデルを土台にして、タバコ煙誘発性の炎症およびウイルス性増悪に対するIL-1αとIL-1βの機能的重要性を調べた。上記がCOPDおよびCOPD増悪を模倣するものと期待される。対照群と比較して、煙に曝露した動物群の肺では、IL-1αとIL-1βの全体レベルが増加していることが観察されたそれぞれ図4B、図4C。我々のモデルで好中球性炎症が果たす役割を評価するため、IL-1R1欠損マウスと野生型マウスをタバコ煙に曝露させた。野生型対照群と比較して、IL-1R1欠損動物群は、気管支肺胞洗浄BAL液中の好中球増加が完全に減弱していた図4F。煙曝露マウスのBAL内の総細胞数と単核球数に対しては、IL-1R1欠損の影響はなかったそれぞれ図4D、図4E。野生型マウスでは、煙に曝露した後、好中球動員ケモカインであるCXCL-1、CXCL-2、CXCL-5が増加したのに対し、IL-1R1欠損群では、この誘発が有意に減少していた。カスパーゼ-1が成熟前のIL-1を切断して生物活性型に変えること、および、このプロセスがタバコ煙誘発性の好中球性炎症に寄与することが示されていることから、カスパーゼ-1欠損マウスをタバコ煙に曝露させた。カスパーゼ-1欠損群では、BAL中の煙誘発性好中球増加は有意に変化していなかった図4I。同様に、野生型対照群と比較して、煙に曝露したカスパーゼ-1欠損マウスは、BALの総細胞数と単核球数が減少していなかったそれぞれ図4G、図4H。興味深いことに、野生型マウスとカスパーゼ-1欠損マウスでは、IL-1αとIL-1βのタンパク質レベルがほぼ同じであることが認められた図4J、図4K。このことは、カスパーゼ-1と無関係に、あるいはカスパーゼ-1の非存在下でも、IL-1βのプロセシングと活性化は達成可能であること、あるいは、IL-1βを検出しても、不活性の成熟前IL-1βと活動型の成熟IL-1βが区別されないことを示唆している。好中球性炎症に対するIL-1αとIL-1βの相対的役割を確認するため、タバコ煙に曝露したマウスに、抗IL-1α遮断抗体、抗IL-1β遮断抗体、アイソタイプ対照抗体のいずれかを投与した。抗IL-1αへの介入が煙誘発性の好中球増加を抑止したのに対し図5A、抗IL-1β遮断とアイソタイプ対照投与の両方は、タバコ煙誘発性の炎症にまったく影響していなかった。これらのデータは、タバコ煙誘発性炎症の介在に際して、IL-1αが決定的役割を果たしていることを示唆している。IL-1αが、煙曝露マウスの肺への好中球の動員を大幅に減弱したことから、IL-1αを遮断すれば好中球動員ケモカインが優先的に減少するかどうかを評価した。タバコ煙に曝露した後、CXCL-1のRNAとタンパク質の発現が有意に増加することを観察したそれぞれ図5B、図5C。抗IL-1αにより、煙に曝露したマウスのCXCL-1のRNAとタンパク質の発現が減少したが、抗IL-1βでは減少しなかった。アイタイプ抗体送達群では、転写産物発現、タンパク質発現のどちらのレベルも変化しなかった。さらに、煙曝露の後に増加したCXCL-2、CXCL-10、およびCXCL-5の遺伝子発現については、抗IL-1αで処置した後はこれらが減少し、IL-1βでは減少しなかった図5F。まとめると、これらのデータと合致する結論として、煙に曝露した動物に見られる好中球性炎症にはCXCL-1、CXCL-2、CXCL-5の発現が必要であり、IL-1αの遮断でこれらの因子の発現が減弱するが、IL-1βの遮断では減弱しない、という結論が得られる。IL-1αとIL-1βのどちらもIL-1R1を通じてシグナル伝達するので、次の実験として、IL-1αの阻害がIL-1βの発現を減少させるかどうかを調べた。図5は、抗IL-1α抗体を投与されたタバコ煙曝露したマウスにおいて、IL-1βの転写産物とタンパク質のレベルが大幅に減少したことを示す。同様に、最近、タバコ煙誘発性炎症と関係付けられているサイトカインであるGM-CSFの発現が減少することも観察された。また、抗IL-1αにより、マクロファージエラスターゼMMP-12の発現レベルが有意に減少したが、IL-1βの阻害では有意に減少しないことを確認した。これらのデータは、煙曝露マウスの肺に好中球を蓄積させるシグナルを伝達する上で、IL-1αが非常に重要であり、IL-1βは重要でないことを示している。動物。チャールズリバーラボラトリーズカナダ国モントリオールからBALB/cマウス6~8週齢を購入した。ジャクソン研究所米国メイン州バーハーバーから、C57BL/6マウス、IL-1R1欠損マウス、およびカスパーゼ-1欠損マウスを入手した。立ち入り制限区域内の無菌条件下でマウスを保管し、明暗周期12時間で、食物と水を随時与えた。タバコ煙への曝露。上記のように、SIU-48全身煙曝露システムPromechLabAB、スウェーデン国Vintrieを使用して、マウスをタバコ煙に曝露させた。手短に述べると、フィルターを除去した122R4F基準紙巻きタバコ米国ケンタッキー州レキシントン、ケンタッキー大学タバコ健康研究所に約50分間、マウスを曝露させた。この煙曝露プロトコルはバリデーションが実施され、血中一酸化炭素ヘモグロビンおよびコチニン濃度が、習慣的ヒト喫煙者に見られる濃度に匹敵することが示されている。対照動物群は、室内空気のみに曝露させた。抗体の投与。初回の煙曝露より12時間前と、2回目の煙曝露後の毎日1時間、抗IL-1α抗体クローンALF161;RDシステムズ、カナダ国バーリントン、抗IL-1β抗体クローンB122;RDシステムズ、アルメニアンハムスターアイソタイプ対照抗体ジャクソンイムノリサーチ、カナダ国バーリントンのいずれかを400μgずつ、マウスの腹腔内に注射した。IL-1α抗体とIL-1β抗体は、bEnd-3マウス内皮細胞株細胞からのIL-1誘発性IL-6放出の阻害を示したため、これらの抗体の生物活性が供給者の品質管理手順に加えてインビトロで確認された。標本の収集および測定。肺に0.25mlの氷冷1xPBSを満たし、次いで0.2mlの1xPBSを満たした後、気管支肺胞洗浄BAL液を回収した。血球計数器を使用して総細胞数を得た。分画細胞の計数のためサイトスピンを調製し、Hema3バイオケミカルサイエンス社、米国ニュージャージー州スウェーデスボロで染色した。サイトスピン1つあたり細胞300個をカウントし、標準の血球細胞学的基準を用いて単核球、好中球、および好酸球に分類した。組織学的解析および免疫組織化学検査。マウス肺のBALの後、10ホルマリンを用いて圧力30cmH2Oで左葉を固定した。肺をパラフィンブロックに包埋し、4μm厚の断片を作製した。IL-1αとIL-1βの染色のため、抗体の一次インキュベーションの前に、各スライドにRodentMBlockバイオケアメディカル、米国カリフォルニア州コンコードを加えて30分置き、0.05Tween-20を含むトリス緩衝生理食塩水TBS-Tで洗い流した。10μg/mlのヤギ抗マウスIL-1α、IL-1βRDシステムズ、米国ミネソタ州ミネアポリスをUltraAntibodyDiluentサーモサイエンティフィック、米国イリノイ州ロックフォード中で調製し、スライドとともに1時間インキュベートした。製造者の指示に従いバイオケアメディカル、米国カリフォルニア州コンコード、二次ヤギポリマーsecondarygoatpolymer西洋ワサビペルオキシダーゼを使用した。フリューダイム解析のためのRNA抽出。製造者キアゲン、ドイツヒルデンのプロトコルに従って、QiagenRNeasyFibrousTissueキットを使用して単一のマウス肺葉から抽出した。RNAを定量して均一化し、AgilentRNA6000NanoKitを用いたAgilentBioanalyzerアジレント、米国カリフォルニア州サンタクララによりRNAの完全性を評価した。ライフテクノロジーズが提供するSuperScriptIIIキットを使用して、製造者ライフテクノロジーズ、米国カリフォルニア州カールスバッドのプロトコルに従ってcDNAを作製した。上記関心部位の転写産物を調べるため、プローブをセットしたFluidigmBiomarkダイナミックアレイを用いて転写産物の相対的発現を評価した。ELISAおよびメソスケールディスカバリー解析。IL-1αおよびIL-1β用の酵素結合免疫測定キットをRDシステムズ米国ミネソタ州ミネアポリスから購入し、推奨プロトコルに従ってアッセイを行った。メソスケールディスカバリーMSD、米国メリーランド州ゲイサーズバーグが開発したマルチアレイマウス炎症促進性およびTh1/Th2ケモカインパネル検出システムを使用して、ケラチン由来サイトカインKCおよびIL-1βのマルチアレイプラットフォームサイトカイン検出を行った。データおよび統計解析。GraphpadPrismソフトウェアバージョン5米国カリフォルニア州ラホーヤを使ってデータを解析し、平均値±標準誤差でデータを表した。統計解析には、SPSS統計ソフトウェアバージョン17.0米国イリノイ州シカゴを使用した。SPSSの一変量一般線形モデルを使って有意性p<0.05を評価した後、2群の比較にはt-検定、多群の比較には、Dunnett事後検定を用いた一元配置ANOVAを実施した。実施例4-タバコ煙誘発性炎症には、放射線抵抗性のストローマ細胞にIL-1受容体が発現することが不可欠である。図6Aと図6Bを比較すると分かるように、煙に曝露したマウスのIL-1R1組織発現は、COPD患者に見られる常在細胞集団に似た集団を伴う。COPDのタバコ煙誘発炎症モデルにおける造血細胞と非造血細胞間のクロストークの重要性を試験するため、IL-1R1欠損骨髄キメラマウスを作製した。野生型またはIL-1R1欠損型マウス由来の骨髄細胞を、照射を受けた野生型またはIL-1R1欠損型のレシピエントマウスの静脈内に移植した図6C。8週間の再構成の後、マウスをタバコ煙に曝露させ、種々の炎症パラメーターを評価した。野生型骨髄細胞が移植された野生型動物WT→WTは、タバコ煙曝露に反応して強い好中球増加症を発症した図6D。これに対して、IL-1R1が欠損した骨髄細胞で再構成されたIL-1R1欠損動物KO→KOには、好中球増加症がまったく認められなかった。照射を受けたIL-1R1欠損マウスに野生型の造血細胞を移植して作製したキメラマウスWT→KOの場合、煙に対する好中球反応を示さなかった。このことは、タバコ煙誘発性の炎症には、放射線抵抗性の非造血細胞にIL-1R1が発現することが不可欠であったことを示唆している。最後に、照射を受けた野生型のレシピエントマウスに、IL-1R1欠損造血細胞を移植したケースではKO→WT、有意ではあるが部分的な、タバコ煙誘発性の好中球増加症の低下を示した。また、CXCL-1、GM-CSF、MMP-12それぞれ図6E、図6F、図6Gを含む各種遺伝子の発現を調べたところ、IL-1R1欠損骨髄細胞で再構成されたIL-1R1欠損動物で、これらのすべての発現が減少していた。興味深いことに、WT→WT対照動物群と比較して、タバコ煙に曝露したWT→KOキメラ動物群で遺伝子発現が有意に減少したのに対し、KO→WT動物群は有意に減少しなかった。これらの結果は次のことを裏付ける。すなわち、IL-1R1の介在により非造血細胞が活性化することは、タバコ煙誘発性の炎症が生じるための前提条件であるが、好中球浸潤が最大になるには、造血細胞上にIL-1R1が発現する必要がある。このことは重要である。なぜなら、肺の中で上方制御されているIL-1αとIL-1βは、理論上は、IL-1R1を発現する肺常在細胞に急速かつ局所的に作用して、炎症を誘導するからである。理論に拘束されるものではないが、これらの結果は次のことを示唆すると考えられる。すなわち、可溶性のIL-1を遮断するより、IL-1R1を遮断する戦略の方が効果が高く、肺と全身の両方でIL-1R1を遮断すれば、さらに有益となる可能性がある。方法:ヒト切片でのIL-1R1染色の免疫化学については、実施例12を参照のこと。マウスの免疫化学は基本的に実施例3と同様であるが、抗IL-1αまたはβ抗体の代わりに、ヤギ抗マウスIL-1R1抗体RDシステムズ、米国ミネソタ州ミネアポリス5μg/mlを、スライド上で1時間インキュベートしたものを用いた。IL-1R1欠損骨髄細胞キメラマウスの作製。照射線量550ラド×2計11グレイを受けたレシピエントC57BL/6野生型WTマウス、またはIL-1R1欠損ノックアウトKOマウスに対し、C57BL/6野生型またはIL-1R1欠損型の500万個の骨髄細胞を静脈内注射した。照射前の1週間と照射後の2週間、レシピエントマウスに対し、トリメトプリムとスルファメトキサゾールで抗生物質処置した水を与えた。マウスを8週間放置して、造血性の骨髄細胞を再構成させた。煙の投与は、実施例3と基本的に同様であった。次の実施例は、COPDの急性増悪AECOPDに関連するモデルに関する。実施例5-IL-1R1アンタゴニストは、LPS介在性の肺への炎症細胞流入を阻止した。リポ多糖LPSは、グラム陰性細菌の細菌細胞壁の構成成分である。COPD急性増悪を引き起こす誘因の1つにこうした細菌があることが示されており、LPS吸入誘発性の炎症を1つの方法として、こうした事象をモデル化できる。LPS介在性の肺への炎症細胞流入のマウスモデルにおいて、IL-1R1アンタゴニストであるアナキンラの効果を調べた。BALで測定したところ、アナキンラは、LPS介在性の炎症細胞の流入を阻害していた。対照LPSで処置したマウスと比べて、肺に流入する総細胞数が47阻止されていたP<0.001図7。方法:急性煙モデルの説明と同様に、ALZET浸透圧ポンプを使ってアナキンラを送達した。また、LPS投与の48時間前にも、マウスにアナキンラを投与した。使用したマウスは、成体雌性Balb/cマウスである。半開放の曝露吸入ボックスにマウスを入れ最大10匹、エアロゾル化したLPSに1回曝露させた。全体の吸入セッション時間は12分である。濃度5mg/mlの緑膿菌LPSを使用し、ネブライザー例えばPariStarJetStarネブライザーを用いて、5ml量を充填してエアロゾル化した。ネブライザーからの流量は5l/分であった圧力=2バール。対照群にも同じ手順を施したが、PBSを用いた点が異なる。LPS攻撃から48時間後、ペントバルビタールを腹腔内注射してマウスを屠殺し、気管を露出し、室温のPBSCaとMgを含まないを使用して、23cm流体圧力で肺を洗浄した2分注入、1分排出、以降この手技を繰り返す。次にBALを遠心分離し、標準の自動細胞計数および分画細胞計数により細胞ペレットを分析した。また、ホモジナイト均質化してmRNAまたはサイトカイン/メディエーターを分析する目的で、肺を除去した。片側分散分布と2標本不等分散を用いたスチューデントt検定を使用して、群間の有意差を計算した。不等分散T-検定を使用したp値の限度はp<0.05である。実施例6-IL-1R1はライノウイルス感染に対する肺上皮細胞株と初代正常ヒト気管支上皮細胞の反応を調節する。ヒトライノウイルスは、COPDの急性増悪AECOPDと関連付けされている一般的なウイルスである。ライノウイルスに対して、COPD患者が増悪反応を有することが示されている。ヒトライノウイルスHRVが介在する炎症反応でのIL-1の役割を調べるため、PEGで精製されたHRV14を使ってBEAS-2b/H292細胞ATCCから入手可能なヒト細胞に感染させ、同時にこれらの細胞をIL-1Rアンタゴニストに曝露させた図8A。方法については、実施例8を参照のこと。細胞を処置してHRV14に感染させた後、原型炎症性メディエーターIL-8CXCL-1を調べた図8。生殖細胞系抗体6、アナキンラの両方でIL-8レベルが減少したが、アイソタイプ対照抗体では減少しなかった。この細胞に使用したアナキンラの濃度は25nMであった。図8Cに示すように、別のプロトコルを追加して実施した。結果を図8Dに示す。アナキンラを3種類の濃度で試験したところ、いずれも、HRV14への反応によるBEAS-2B細胞中のIL-8放出が減少した。BEAS-2B細胞とH292細胞は上皮細胞株であるため、より生理学的関連性が高い初代正常ヒト気管支上皮細胞をロンザ社から調達し、この細胞でさらに反応を分析した図8E。正常ヒト気管支上皮NHBE細胞がヒトライノウイルスHRV1bに感染した結果、感染から48時間後に測定したとき、培地に放出されるIL-8が増加していた。ライノウイルスアイソタイプ対照と比較して、生殖細胞系抗体6Ab6GL;10nMは、ライノウイルスに対する反応を有意に阻害した。正の対照としてアナキンラKineret登録商標を使用したところ、Ab6GLはアナキンラと同程度に反応を阻害した。アナキンラ10nMについては、ライノウイルスのみの群と比較して、ライノウイルス感染に反応して上皮細胞から産生されるIL-8に有意な影響を及ぼした図8E。この実験では、ヒトライノウイルス-1b少数群ウイルスを使用し、IL-1R1遮断の影響をインビトロとインビボで比較できるようにした実施例7を参照。ヒトライノウイルス-1bがマウスに感染できるのに対し、多数群HRVHRV14等はマウスに感染できない。ライノウイルスに誘発されたIL-8産生に対するIL-1遮断のインビトロの効果は、少数群と多数群のライノウイルスHRV14で同様の傾向を示した。このことは、IL-1R1の遮断により、ヒトライノウイルスに対する炎症促進反応がインビトロで減少することを具体的に示している。ライノウイルス感染に対するCOPD増悪反応を常態に戻す上で、この属性は有用である。実施例7-HRVに反応する急性煙マウスにおいて、IL-1R1遮断がウイルス誘発性炎症を低減させる。ウイルスに対する好中球の炎症促進反応を抗IL-1R1が抑止できるかどうかを調べるため、市販の抗マウスIL-1R1抗体35F5上述をマウスHRV攻撃モデルにおいて使用した。少数群の血清型HRV1bは、マウスの上皮細胞に感染してマウス肺に急性炎症を誘発することが示されているため、本実験ではこのHRV1bを使用した。インビボのウイルス攻撃モデルでも抗IL-1R1阻害が同様の抗炎症効果を有するかを試験するため、全身および鼻腔内に投与した35F5が、HRV誘発性の肺の細胞炎症を低減させる能力を測定した。ヒトライノウイルス-1b精製ウイルス、107プラーク形成単位[pfu]/mLを鼻腔内投与したところ、ウイルス投与から24時間後に、BAL液中の総細胞数および好中球数が有意に増加していた。このモデルは急性性質を有するため、ウイルス負荷は測定しなかった。紫外線照射されたライノウイルスの場合、BALへの細胞浸潤で測定すると炎症性反応が無処置ウイルスより少なかった。このことは、炎症反応のかなりの部分が無処置ウイルスに依存することを示す。精製HRV1bで鼻腔内攻撃する24時間前に、抗マウスIL-1R1抗体35F5またはアイソタイプ対照ラットIgG1;MAB005を、単回投与としてマウスに15mg/kgを腹腔内投与するか100μgを鼻腔内投与した。ウイルス注入から24時間後、動物のBAL液中の細胞浸潤を測定した。35F5の投与により、全体の細胞浸潤が減少し図9、HRV1b攻撃に反応してマウスのBALに流入する好中球も減少していた。基本的に慢性炎症がありウイルス感染で増悪するCOPDにおいて、ウイルス感染に反応する好中球性炎症が減少することは有益であると考えられる。実施例8-IL-1R1の遮断により、上皮細胞での煙および煙ウイルスへの反応による炎症が低減させる。上皮細胞のインビトロの炎症反応を測定するため、煙条件培養液、または煙条件培養液とウイルスに対する反応で測定した。タバコ煙を組織培養TC液に通してバブリングすることにより、煙条件培養液を作製した。本実施例では以下、この煙条件培養液を煙または細胞の煙処置と称する。フィルターを除去し25mLの培養液を通してバブリングした紙巻きタバコ1本が、100煙処置培養液に相当する。IL-8の放出とBEAS-2b細胞のコンフルエンスを目的として、タバコ煙で処置した培養液を滴定した。20煙処置培養液が、有意な細胞死なく炎症促進性サイトカインの放出を誘発したため、すべての実験で20煙処置培養液を使用した。煙とウイルスに誘発される炎症におけるIL-1Rの役割を調べるため、最初に、IL-1Rアンタゴニストの前処置を行って細胞を煙処置した。次に、必要に応じて、IL-1Rアンタゴニスト、アナキンラの別の前処置を行って、細胞をHRVウイルスに感染させた図10A、10C。図示の通りアナキンラの濃度を変えて4回実験を行った。アナキンラで処置した結果、煙に誘発されるIL-8反応が部分的に阻害された図10B。煙ウイルス刺激は、IL-8反応の点で相加的であった。煙とウイルス曝露後のアナキンラ処置により、煙とウイルスに対する複合的なIL-8反応が阻害された図10D。濃度に依存した完全な阻害が達成された。これらの結果から、IL-8反応の阻害で評価した場合、IL-1Rアンタゴニストで処置すると、ウイルス感染に対する炎症性反応を阻害でき、また、煙とウイルス感染の組み合わせに対する反応も阻害できることが分かる。方法実施例6、実施例8の両方に関連:煙とウイルスに対する上皮の実験で使用した細胞は、BEAS-2B細胞またはH292細胞であった。BEAS-2B細胞はATCCから入手しカタログ番号CRL-9609、供給者の指示に従って生育させた。H292細胞はECACCから入手しカタログ番号91091815NCI-H292、同様に供給者の指示に従って生育させた。火のついたタバコフィルターなしを、組織培養液を入れガラスのフラスコで支えたファルコンチューブ容量50mlに管で接続した。ぜん動ポンプで管から煙を抜き取り、組織培養液に注入した。廃棄煙は、洗剤の入ったビーカーに抜き取った。作業者および実験室の他の使用者を保護するため、この手技全体をヒュームフードの内部で行った。したがって、この手技は無菌化しなかった。可能な限り無菌性を維持するため、培養液の入ったファルコンチューブを三角フラスコに置く際、70エタノールで拭いたピンセットを使用した。栓に挿して煙を組織培養液に送達するピペットは、毎回交換して、次の手順の直前に70エタノールできれいに拭いた。ピンセットでファルコンチューブを取り出し、できるだけ速やかに蓋を元に戻した。次に、できるだけ速やかに、好ましくは煙処置手技の完了から1時間以内に、煙処置した培養液を希釈し細胞上に注入した[注意:煙抽出手技で培養液に血清が含まれなかった]。加えて、上記細胞用の標準の培養液/アッセイ培地には抗生物質ゲンタマイシンを含めた。この細胞株の基本培地BEBMおよび添加剤はすべて、ロンザ/クローネティックス社からキットBEGM、キットカタログ番号CC-3170として入手した。示されたスケジュールに従って、細胞をライノウイルスHela-Ohio細胞を使用して標準技法で調製、滴定された多数群HRV14。粗製ウイルスまたはウイルスのPEG沈殿物を使用に曝露させた。底が平らで透明のプレートにコラーゲンを塗布し、このプレートに細胞を播種して、37°C、5CO2でインキュベートしてから、一晩放置して定着させた。ウェルから培養液を除去し、培養液/-150μl中アナキンラ2x最終濃度のアナキンラを入れ替えた。細胞を37°C、5CO2で30分間インキュベートした。上記のように煙培養液を調製したケンタッキー研究所等級の紙巻きタバコを使って煙抽出液を調製できる。煙抽出液を培養液で40に希釈して、培養液/-アナキンラを除去していない150μl中の細胞に加えた。一部の細胞は、対照として培養液のみを有した。これらを24時間インキュベートした。上清200μlを除去し、その後のサイトカイン分析用に凍結した。残りの培養液を除去し、廃棄した。アナキンラまたは培養液を100ul中の細胞に移し、30分後、HeLaOHIO細胞に対するウイルスストックの力価で決定される希釈度でウイルスを加えて、追加の100ul中に作製される各バッチの等価活性equivalentactivityを決定した。細胞を37°C、5CO2で3時間インキュベートした。細胞から培養液を完全に除去し、細胞にアナキンラまたは新しい培養液を加えて、37°C、5CO2でさらに48時間インキュベートした。ELISAキットRDシステムズDuosetDY208を使用し、製造者の指示に従って、またアッセイの基準としてRDの組み換えタンパク質を使用して、上清内のIL-8を測定した。実施例9-煙に曝露した精密切断肺切片PCLSにおいて、IL-1R1の欠損が、ウイルス刺激に対する肺常在反応を減弱させる。この実施例では、煙に曝露した肺がウイルス攻撃に対して示す様々な反応の根底に、類似のメカニズムが存在する可能性があるかどうかを評価した。室内空気および煙に曝露した野生型マウスとIL-1R1欠損マウスから、精密切断肺切片PCLSを作製した。PCLSを、dsRNAリガンドであるポリイノシンポリシチジル酸polyI:Cでエキソビボで刺激して、主要メディエーターの発現を評価した。室内空気に曝露した対照群と比較して、煙に曝露した野生型から作製したPCLSから、polyI:Cの刺激に反応して誘発されるケモカインとして、好中球動員ケモカインであるCXCL-1とCXCL-5が有意に大きく誘発され、CXCL-2は中程度に増加したことを観察した図10E。煙に曝露しウイルス模倣体で刺激されたIL-1R1欠損型PCLSでは、測定したすべての転写産物が有意に減弱していた。まとめると、これらのデータは、煙誘発性の炎症を促進する際に肺常在細胞が果たす役割を示し、また、煙に曝露した肺がウイルス感染に対して様々な反応を示す際に、IL-1R1が果たす役割を裏付けるものである。方法:精密切断肺切片の作製および培養。以前にBergnerら,2002,JournalofGeneralPhysiology119:187-198で説明されている標準プロトコルの修正版を使用して、肺をスライスした。この修正は、さらにKhanら,2007,EuropeanRespirJournal30:691-700により説明されている。手短に述べると、アガロースタイプIII-A低ゲル化温度;シグマアルドリッチ、米国ミズーリ州セントルイスを37°Cに温め、ハンクス緩衝塩溶液HBSSの2濃度に調製し、N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸HEPES0.2M、pH7.4を補充し、このアガロース約1.4mlで肺を膨張させた。次いで、アガロース-HBSS溶液を誘導気道から流し出すため、0.2mlの空気を肺に注入した。肺を15分かけて4°Cに冷却することにより、アガロースをゲル化させた。肺葉を切断して取り出し、主気管支に対して並行かつ尾側の肺葉上の平面を切断した。切片の作製時と作製前、肺葉を氷冷の1xHBSS溶液中に保存した。ビブラトームライカ;モデルVT1000S、カナダ国リッチモンドヒルを4°Cで使用して、120μm厚の切片を作製した。マウスの各肺葉から約40の切片を分離した。次いで、肺切片をダルベッコ変法イーグル培地DMEM/F12Gibco、カナダ国バーリントンに移し、L-アスコルビン酸シグマアルドリッチ、カナダ国オークビル35μg/ml、トランスフェリンGibco、カナダ国バーリントン5μg/ml、インシュリンシグマアルドリッチ、カナダ国オークビル2.85μg/ml、およびセレン原子吸光用標準溶液;シグマアルドリッチ、カナダ国オークビル3.25ng/mlを加えて培養した。この溶液を0.22μmポアフィルターでろ過して滅菌した。さらに、このDMEM/F12溶液にアムホテリシンBシグマアルドリッチ、カナダ国オークビル250ng/mlと1ペニシリン/ストレプトマイシンを追加した。残りのアガロースと細胞残骸を肺切片培養から完全に除去するため、培養の最初の3時間は、1時間おきに培養液を交換した。翌日、dsRNA模倣性ポリイノシンポリシチジル酸100μg/mlGEヘルスケア、カナダ国ミシソーガで6時間、肺切片を刺激した。この模倣剤は、リン酸緩衝食塩水で再構成するか、未処置のままにされていたものである。検体をRNAlaterアンビオン、米国テキサス州オースチンに回収し、RNAの抽出まで-80°Cで保存した。精密切断肺切片のRNA抽出およびリアルタイム定量RT。PCR肺切片を回収して200μlのRNAlaterキアゲン、カナダ国オンタリオ州ミシソーガに格納し、必要時まで-80°Cで保存した。RNEasyKitキアゲン、カナダ国オンタリオ州ミシソーガの動物組織プロトコルに従って、肺切片からRNAを抽出した。任意実施のオンカラムデオキシリボヌクレアーゼ消化を行った。Agilent2100バイオアナライザーアジレントテクノロジーズ、カナダ国オンタリオ州ミシソーガを使用して、RNAを定量した。Agilent2100バイオアナライザー米国カリフォルニア州パロアルトを使用して、単離したRNAの量と完全性を測定した。次に、SuperscriptIIインビトロジェン、カナダ国バーリントンの100Uを使用して、総量20μL中で計100ngのRNAを逆転写した。無作為ヘキサマープライマーを使用して、40°Cで50分かけてcDNAを合成した後、70°Cで15分間インキュベートした。UniversalPCRMasterMixアプライドバイオシステムズ、米国カリフォルニア州フォスターシティーを使用して、総量25μlでリアルタイム定量RT-PCRを3回繰り返した。CXCL-1、CXCL-2、CXCL-5、GAPDH用のプライマーおよびFAM標識プローブは、アプライドバイオシステムズから購入した。BIPRISM7900HT配列検出システムおよびSequenceDetectorソフトウェアバージョン2.2アプライドバイオシステムズ、米国カリフォルニア州フォスターシティーを使用して、PCRを行った。データ解析にはデルタデルタCt法を使用した。手短に述べると、遺伝子発現をハウスキーピング遺伝子GAPDHに対して正規化し、対照群室内空気、模擬群に対する倍率変化foldchangeとして表した。実施例10-煙曝露マウスのH1N1インフルエンザウイルス感染モデルにおいて、IL-1R1欠損およびIL-1α抗体遮断が過剰炎症を減弱させる煙誘発性の炎症を誘発するためにIL-1R1を介してシグナルを伝達する上で、IL-1αが重要であることが明確になり、また、ウイルス性傷害に反応する際、煙に曝露した肺の常在細胞が役割を果たすことが示されたことから実施例9を参照、次の実験として、こうしたメカニズムが、ウイルス感染後に観察される炎症反応の増悪の根底にあるかどうかをインビボで評価することにした。野生型マウスとIL-1R1欠損マウスをタバコ煙に曝露させ、次いでH1N1インフルエンザウイルスに感染させた。野生型マウスでは、ウイルス感染した室内空気対照群と比較して、タバコ煙に曝露しウイルス感染したマウスのBALに、炎症性反応の増悪が観察された図11A。IL-1R1欠損マウスでは、煙曝露とインフルエンザ感染を受けたマウスにおいて、BALの全体の炎症は中程度に減弱したがp=0.089、野生型対照群と比較して、好中球増加が有意に減少していた図11C。これらのデータは、煙に曝露し、ウイルス感染したマウスの炎症反応の増悪には、IL-1R1に依存するメカニズムが寄与していることを示唆している。煙曝露とインフルエンザ感染を受けた動物において、IL-1R1の欠損が炎症反応の増悪を減少させた可能性もあるが、我々は、この反応の促進でIL-1αが支配的な役割を果たすと仮定した。これを試験するため、タバコ煙の曝露とウイルス感染の経過中、抗IL-1α抗体またはアイソタイプ抗体を毎日動物に注射した。感染から5日後、タバコ煙を曝露したマウスに、インフルエンザAウイルス反応の増悪が観察された図11D。抗IL-1αの中和により、BAL液中の全体の炎症が著しく減弱した。この効果は、単核球に有意に影響したが、好中球には有意に影響していなかったそれぞれ図11E、図11F。これらのデータを総合すると、疾患が不安定な期間、特にCOPD増悪期では、IL-1α/IL-1R1の遮断を目的とする治療が有効となる可能性がある、という結論が裏付けられる。方法:基本的に、実施例3に記載の煙モデルと同様である。また、インフルエンザ感染する動物群は、感染経過中の毎日、腹腔内注射を受けた。インフルエンザ感染。35μlの1xリン酸緩衝食塩水PBS媒体中のマウス適応50PFUのH1N1インフルエンザAA/FM/1/47-MAウイルスを、麻酔したマウスの鼻腔内に感染させた。対照動物群には、35μlのPBS媒体を与えた。A/FM/1/47-MAは完全に配列が決定され、プラーク精製された調製品であり、マウス肺の感染に関して生物学的特性を示す。ウイルスの送達日およびウイルス感染の経過中、動物群をタバコ煙に曝露させなかった。ウイルス実験のため、BALの前に右肺から肺葉を1つ取り出し、ウイルスの力価を測定した。右肺の残りはRNAlaterアンビオン、米国テキサス州オースチン内に保存し、左肺の肺葉は、組織学的評価のためホルマリンで膨張させた。次の実施例は、特にヒトのCOPDに関係する。実施例11-COPD患者の増悪は、IL-1αレベルとIL-1βレベルの増加と相関関係がある。COPD患者の喀痰測定値をもとに、長期間中の増悪のタイミングとの比較において、IL-1αとIL-1βのレベルを分析した。喀痰のサイトカイン含量をできるだけ変えないようにするため、DTT処理でなくPBS処理を使用して喀痰を処理した。この患者の場合、COPDの増悪時にIL-1αとIL-1βの両方が上方制御されていた図12A。増悪期間とIL-1α、IL-1βレベルの上昇は強く相関していた。また、患者の別の部分集団で、細菌状態とIL1-βの相関関係を分析した。喀痰細菌検査で陽性の患者は、IL-1βが有意に高かった図12B。実施例12-COPD患者の肺においてIL-1αとIL-1βが増加する。この実施例では、GOLDI、IIのCOPD患者の肺に出現するIL-1αとIL-1βを調べた。IL-1α、IL-1βの両方とも、肺切片の生検は陽性に染色されたそれぞれ図13A、図13B。非COPD対照群と比較して、GOLDI、IIのCOPD患者から取得した生検検体には、IL-1α、IL-1βの有意に多くの陽性細胞が観察された図13C。炎症反応を惹起する上で肺構造細胞が重要であることから実施例4を参照、非COPD対照群との比較において、COPD患者の肺上皮のIL-1α、IL-1βの染色を評価した。非COPD対照群と比較して、COPD患者の上皮でIL-1αは増加していなかったが、IL-1βの染色は有意に増加していたp<0.0001それぞれ図13D、13E。安定病態中、増悪発症時追加処置の前、増悪後7日、および増悪後35日では、COPD患者の喀痰から回収したIL-1α、IL-1βのレベルは有意に相関していたp<0.0001図13F~13I。IL-1αとIL-1βの相関が最も強いのは、増悪後7日目であった。患者の部分集合において、安定病態時に測定したレベルと比べて、増悪時はIL-1αとIL-1βのレベルが増加した。まとめると、これらのデータが裏付ける結論として、IL-1のシグナル伝達は、安定期のCOPDだけでなく、急性増悪の発現時にも何らかの役割を果たしており、IL-1R1の遮断は、増悪状態を治療する有効な戦略であると言える。方法:ヒト肺生検および喀痰検体。GOLDIn=3、男性1女性2;習慣的喫煙者n=3;FEV1/FVCの平均±標準偏差=60±8、およびGOLDIIn=6、男性4女性2;習慣的喫煙者n=2;FEV1/FVCの平均±標準偏差=56±10のCOPD患者から得た生検検体から、肺切片を取得した。この2群の生検データを組み合わせた。肺癌の解剖学的に正常な肺葉領域の肺葉切除から取得した非COPD試料と、データとを比較した。安定病態期の登録時、増悪発症時、増悪発症後7日目および35日目のCOPD患者から、喀痰検体を取得した。増悪は、重要な症状呼吸困難、喀痰量、喀痰の化膿のうち2つ、または重要な症状1つと軽微な症状咳、喘鳴、咽頭痛、鼻漏、発熱のうち1つが、48時間以上に渡り増加することと定義した。患者には、その時点の状況下で正常な標準的治療を行い、実験調査者の判断で喀痰検体を取得した。ヒトのIL-1α、IL-1β、およびIL-1R1の発現のため、切片を蒸留H2O中の0.2トリプシン/0.2CaCl2下、37°Cで10分間インキュベートすることにより抗原回復を行った。6H2O2を使用して、内因性ペルオキシダーゼ活性を10分間遮断した。二次抗体の非特異的結合を遮断するため、20正常ウサギ血清またはヤギ血清とともに、スライドを20分間インキュベートした。過剰血清を除去し、IL-1αウサギ抗ヒト抗体アブカム、9614、2.5μg/ml、IL-1βウサギ抗ヒト抗体アブカム、2105、10μg/ml、IL-1R1ヤギ抗ヒト抗体RDシステムズ、Ab-269-NA、10μg/mlのいずれか、またはウサギもしくはヤギIgG陰性対照とともに、スライドを1時間インキュベートした。ビチオン標識したウサギ抗ヤギ二次抗体1:200またはブタ抗ウサギ二次抗体1:200とともに、スライドを20分間インキュベートした。ヒト組織の各組に対し、以下の2つの抗原検出プロトコルを使用した。1室温でStrepABComplex/HRPDakoを20分、緩衝液洗浄2x10分、DABの適用1分。2室温でStrepABComplex/APDakoを30分、緩衝液洗浄2x10分、FuchsinSubstrate-ChromagenSystemDako5分。ヘマトキシリンシグマでスライドを対比染色した。各患者から約10μmずつ採取した2つの別個の生検検体から、陽性細胞をカウントした。基底膜に250mm2計数線を揃え、隣接する3領域中の固有層内の細胞をカウントした。配列:いくつかの抗体の配列情報を以下に示す。抗体6VHアミノ酸配列=GluValGlnLeuLeuGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGlySerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSerGlyPheThrPheSerSerTyrAlaMetSerTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpValSerAlaIleSerGlySerGlyGlySerThrTyrTyrAlaAspSerValLysGlyArgPheThrIleSerArgAspAsnSerLysAsnThrLeuTyrLeuGlnMetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCysAlaLysProLeuTyrTyrTyrAspGluGlnTyrGlyValValTyrAspAlaPheValTrpGlyArgGlyThrMetValThrValSerSer配列番号1抗体6重鎖CDR1=SerTyrAlaMetSer配列番号2抗体6重鎖CDR2=AlaIleSerGlySerGlyGlySerThrTyrTyrAlaAspSerValLysGly配列番号3抗体6重鎖CDR3=ProLeuTyrTyrTyrAspGluGlnTyrGlyValValTyrAspAlaPheVal配列番号4抗体6VLアミノ酸配列=GlnSerValLeuThrGlnProProSerValSerGlyAlaProGlyGlnArgValThrIleSerCysThrGlySerSerSerAsnIleGlyAlaGlyTyrAspValHisTrpTyrGlnGlnLeuProGlyThrAlaProLysLeuLeuIleTyrGlyAspThrHisArgProSerGlyValProAspArgPheSerGlySerLysSerGlyThrSerAlaSerLeuValIleAlaGlyLeuGlnAlaGluAspGluAlaAspTyrTyrCysGlnSerTyrAspThrValArgLeuHisHisValPheGlyGlyGlyThrLysLeuThrValLeu配列番号5抗体6軽鎖CDR1=ThrGlySerSerSerAsnIleGlyAlaGlyTyrAspValHis配列番号6抗体6軽鎖CDR2=GlyAspThrHisArgProSer配列番号7抗体6軽鎖CDR3=GlnSerTyrAspThrValArgLeuHisHisVal配列番号8抗体6VH-生殖細胞系=GluValGlnLeuLeuGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGlySerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSerGlyPheThrPheSerSerTyrAlaMetSerTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpValSerAlaIleSerGlySerGlyGlySerThrTyrTyrAlaAspSerValLysGlyArgPheThrIleSerArgAspAsnSerLysAsnThrLeuTyrLeuGlnMetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCysAlaLysProLeuTyrTyrTyrAspGluGlnTyrGlyValValTyrAspAlaPheValTrpGlyArgGlyThrLeuValThrValSerSer配列番号9抗体6VL-生殖細胞系=GlnSerValLeuThrGlnProProSerValSerGlyAlaProGlyGlnArgValThrIleSerCysThrGlySerSerSerAsnIleGlyAlaGlyTyrAspValHisTrpTyrGlnGlnLeuProGlyThrAlaProLysLeuLeuIleTyrGlyAspThrHisArgProSerGlyValProAspArgPheSerGlySerLysSerGlyThrSerAlaSerLeuAlaIleThrGlyLeuGlnAlaGluAspGluAlaAspTyrTyrCysGlnSerTyrAspThrValArgLeuHisHisValPheGlyGlyGlyThrLysLeuThrValLeu配列番号10CDR1、CDR2、CDR3は下線を付け、太字で表示している。CDR1=NYGMH配列番号32CDR2=GIWNDGINKYHAHSVRG配列番号33CDR3=ARSFDWLLFEF配列番号34抗体26F5-VL軽鎖可変領域CDR1、CDR2、CDR3は下線を付け、太字で表示している。CDR1=RASQSVSSYLA配列番号36CDR2=DASNRAT配列番号37CDR3=QQRSNWPPLT配列番号38抗体27F2-VH重鎖可変領域CDR1、CDR2、CDR3は下線を付け、太字で表示している。CDR1=TFSNYGMH配列番号40CDR2=AIWNDGENKHHAGSVRG配列番号41CDR3=GRYFDWLLFEY配列番号42抗体27F2-VL軽鎖可変領域CDR1、CDR2、CDR3は下線を付け、太字で表示している。CDR1=RASQSVSSYLA配列番号36CDR2=DASNRAT配列番号37CDR3=QQRSNWPPLT配列番号38抗体15C4-VH重鎖可変領域CDR1、CDR2、CDR3は下線を付け、太字で表示している。CDR1=FHWIA配列番号44CDR2=IIHPGASDTRYSPSFQG配列番号45CDR3=QRELDYFDY配列番号46抗体15C4-VL軽鎖可変領域CDR1、CDR2、CDR3は下線を付け、太字で表示している。CDR1=RASQSIGSSLH配列番号48CDR2=YASQSFS配列番号49CDR3=HQSSSLPLT配列番号50参照による組み込み本明細書で言及するすべての出版物および特許は、各出版物または各特許が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示されているかの如く、参照により、ここにその全体が本明細書に組み込まれる。本件開示の具体的な実施形態を考察したが、上記明細は例示的なものであり、限定的ではない。当業者であれば、本明細書および下記特許請求の範囲を精査後、本開示の多くの変形が明白になるであろう。本開示の全範囲は、特許請求の範囲およびその均等物の全範囲、ならびに本仕様書および当該変形を参照して決定すべきである。表1Aは、抗体1~3の各々のCDRのアミノ酸配列を列記する。表1Aは、配列番号2~3、11、2~3、12、2-3、13~15、14~15、および14~18のそれぞれを出現順に開示している。表1Bは、抗体4~10の各々のCDRのアミノ酸配列を列記する。表1Bは、配列番号2~3、19、2~3、20、2~4、2~3、21、2~3、22、2~3、23、2~3、24、6~7、6~7、6~7、6~7、6~7、6~7、6~7、25~26、8、および27~30のそれぞれを出現順に開示している。参考文献本明細書中の任意の箇所で引用されているすべての参考文献は、上記の任意の箇所で引用されているものを含めて、参照により、その全体がすべての目的のために本明細書中に組み込まれる。1Dinarello20022Patterson19933Steinkasser19924Black19885Niki20046Wessendorf19937Carter19908Eisenberg19909Dewberry200010Muzio199511Gabay199712Sims199413Colotta199414Altschulら1990J.Mol.Biol.215:405-41015PearsonandLipman1988PNASUSA85:2444-244816SmithandWaterman1981J.MolBiol.147:195-19717VoetVoet,Biochemistry,2ndEdition,Wiley1995.18Gramら,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,89:3576-358019Barbasら,1994,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,91:3809-381320Schierら,1996,J.Mol.Biol.263:551-56721Ward,E.S.ら,Nature341,544-546198922McCaffertyら1990Nature,348,552-55423Holtら2003TrendsinBiotechnology21,484-49024Birdら,Science,242,423-426,198825Hustonら,PNASUSA,85,5879-5883,198826Holliger,P.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA906444-6448,199327Reiter,Y.ら,NatureBiotech,14,1239-1245,199628Hu,S.ら,CancerRes.,56,3055-3061,199629HaanMaggos2004BioCentury,125:A1-A630Koideら1998JournalofMolecularBiology,284:1141-1151.31Nygrenら1997CurrentOpinioninStructuralBiology,7:463-46932Wess,L.In:BioCentury,TheBernsteinReportonBioBusiness,1242,A1-A7,200433LedermannJ.A.ら1991Int.J.Cancer47:659-66434BagshaweK.D.ら1991Antibody,ImmunoconjugatesandRadiopharmaceuticals4:915-92235HarlowandLane,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratory,ColdSpringHarborN.Y.,pp.726,198836KoehlerandMilstein,Nature,256:495-497,197537Kontermann,RDubel,S,AntibodyEngineering,Springer-VerlagNewYork,LLC;2001,ISBN:354041354538Mendez,M.ら1997NatureGenet,152:146-15639KnappikらJ.Mol.Biol.2000296,57-8640KrebsらJournalofImmunologicalMethods254200167-84"