"pH4.4~4.6の範囲のpHを有する持続放出性液体医薬組成物であって、以下を含む:液体溶媒、次式を有するペプチドアナログ:[Aib835]hGGLP-1P-17-36NH2I、二価金属塩ただし、二価金属に対するペプチドアナログのモル比の範囲は、1.5~1である、随意に、酢酸及び/又は酢酸塩ただし、ペプチドに対する酢酸及び/又は酢酸塩のモル比の範囲は、3.2~1よりも小さい、ただし、pH4.4~4.6の範囲にある最終的なpHは、塩酸の添加によって調整されたものであることを特徴とする。液体溶媒が、水である、請求項1に記載の医薬組成物。二価金属塩が、塩化亜鉛である、請求項1又は請求項2に記載の医薬組成物。塩化亜鉛の濃度が、2.72mg/ml20mMである、請求項1~3のいずれかに記載の医薬組成物。ペプチドアナログの濃度が、100mg/ml30mMである、請求項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。酢酸及び/又は酢酸ナトリウム三水和物の最大濃度が、95mMである、請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物。請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物であって、以下を含む:水、100mg/ml30mMの[Aib835]hGLP-17-36NH2、2.72mg/ml20mMの濃度の塩化亜鉛酢酸及び/又は酢酸ナトリウム三水和物ただし、酢酸は0mM~75mMの範囲の濃度で添加される、ただし、pH4.4~4.6の範囲にある最終的なpHは、塩酸の添加によって調整されたものであることを特徴とする。酢酸が、0mM~47.5mMの範囲の濃度で添加される、請求項7に記載の医薬組成物。酢酸が、20mMの濃度で添加される、請求項8に記載の医薬組成物。組成物が、5°Cの温度で、少なくとも1年の間、安定である、請求項1~9のいずれかに記載の医薬組成物。組成物は、式Iのペプチドアナログが、対象内で、少なくとも約1週間、好ましくは2週間、放出されるように、製剤されている、請求項1~10のいずれかに記載の医薬組成物。式Iのペプチドアナログが、2.5よりも小さい濃度で、リン酸バッファーpH7.4での沈殿とそれに続く遠心分離の後の上清中に、検出可能である、請求項1~11のいずれかに記載の医薬組成物。修飾HBSSバッファーpH7.4の中で溶解させて5分後に、式Iのペプチドアナログが0.015mg/分よりも小さく放出される、請求項1~12のいずれかに記載の医薬組成物。請求項1~9のいずれかに記載の医薬組成物を製造する方法であって、以下のステップを含む:a酸性化された溶液を得るために、液体溶媒と、酢酸及び/又は酢酸塩とを、組み合わせるステップ、b酸性化された溶液中にペプチドアナログを溶解するステップ、c塩化亜鉛、さらに随意に塩化ナトリウムを、添加するステップ、dpH4.4~4.6の範囲となるように、塩酸を滴下して、最終溶液のpHを調整するステップ。請求項14に記載の方法であって、さらに、次のステップを含む:eステップdで得られた組成物をろ過殺菌するステップ、f組成物を容器に充填するステップ。容器中に、好ましくはプレフィルドシリンジ中に保管されている、請求項1~13のいずれかに記載の医薬組成物。請求項1~13のいずれかに記載の医薬組成物を含む、プレフィルドシリンジ。[実施例1:[Aib835]hGLP-17-36NH2医薬物質の調製][ペプチドの製造:]クルードな[Aib835]hGLP-17-36NH2ペプチドを、WO2007/147816及びWO2009/074483に記載された方法によって、3つのフラグメントを調製して、これらのフラグメントを溶液中でカップリングさせることによって、調製できる。[RP-HPLC精製:]クルードなペプチドの精製は、RP逆相固定相上で行った。そこで、溶媒は、RP材料、例えばシリカゲル例えばKromasil100-16-C18、又はアクリル酸エステルマクロ網状吸着剤例えばAmberchromCG71M、である。精製は、約pH2での第1回目通過クロマトグラフィー精製と、それに続く約pH9での第2回目通過とを含む。第1回目クロマトグラフィー:クルードな[Aib835]hGLP-17-36NH2を、水/アセトニトリル/酢酸例えば90/9/1v/v/v中に溶解して、HPLCカラム20g/Lまでロード、ベッド深さ約25cm上にロードして、精製プログラム水性リン酸アンモニウム約pH2/アセトニトリル80/20v/vから、水性リン酸アンモニウム約pH2/アセトニトリル60/40v/vまでのグラディエントで開始した。フラクションは、回収して、水又は水酸化アンモニウム溶液で希釈した。第2回目クロマトグラフィー:クロマトグラフィー1から、プールされて希釈された、[Aib835]hGLP-17-36NH2のフラクションを、HPLCカラム上にロードして、精製プログラム水性酢酸アンモニウム約pH9~10/アセトニトリル85/15v/vから、水性酢酸アンモニウム約pH9~10/アセトニトリル35/65v/vまでのグラディエントを開始した。フラクションは、回収して、随意に、水、希釈した酢酸、又は酢酸アンモニウムで、希釈した。次にこれらを、次の濃縮ステップのために、HPLCカラム上に、直接にロードした。濃縮ステップ:クロマトグラフィー2から、プールされて希釈されたフラクションを、同じHPLCカラム上にロードして、異なった移動相を使用して、単離されるペプチドの濃縮のために、迅速に溶出した。移動相として、水性酢酸アンモニウム約pH9/メタノール85/15v/vから、水性酢酸アンモニウム約pH9/メタノール20/80v/vへのグラジエントを、使用した。ペプチドを含むフラクションは、単離のためにプールした。単離:医薬製剤に適した、乾燥医薬物質を得るために、上記溶液を、沈殿、凍結乾燥、又は噴霧乾燥の手法に供することができる。ペプチドの沈殿:上記ペプチド溶液は、20°C~25°Cの温度で、イソプロパノールIPAへゆっくりと添加した。混合物は、濁ったものとなった。20~25°Cでの一晩のスターリングの後に、沈殿した生成物[Aib835]hGLP-17-36NH2を、ろ過して、IPAで洗浄して、次に、25°Cで真空下で、質量が一定となるまで乾燥した。あるいは、その代わりに、上記ペプチドを、WO2010/072621に記載されたように、噴霧乾燥によって、単離することもできる:ペプチドを含むフラクションは、NiroSD-4-R-CC噴霧チェンバー01.2x0.75m、容量8kgH2OZhに、直接に供給した。数時間後に、[Aib835]hGLP-17-36NH2の微細な粉末が、サイクロンから回収された。[実施例2:製剤手順]A材料:塩化亜鉛、塩化ナトリウム、及び1M塩酸を、Merckから入手した。酢酸99.5は、Flukaから入手した。酢酸ナトリウム三水和物は、HanselerAGから入手した。注射のための水は、2回蒸留によって内部で調製した。Bストック溶液の調製:塩化亜鉛:5.236g塩化亜鉛を100mLの注射用水に溶解した。塩化ナトリウム:5.844g塩化ナトリウムを100mLの注射用水に溶解した。酢酸ナトリウム三水和物:10.478g酢酸ナトリウム三水和物を100mLの注射用水に溶解した。C液体配合物製剤の調製:目標体積の約70の注射用水で、配合容器を満たし、次に、酸性の酸、1N塩酸、又はその組み合わせで、酸性化した。酸性の酸/酢酸ナトリウムの混合物の場合には、酢酸ナトリウム三水和物ストック溶液を、溶液に添加した。次いで、[Aib835]hGLP-17-36NH2を、スターリングしながら、酸性化した溶液へ、添加した。全ての固体の[Aib835]hGLP-17-36NH2が溶解した後に、塩化亜鉛及び/又は塩化ナトリウムストック溶液を、この配合物製剤に添加した。さらにスターリングした後に、pHを測定して、1N塩酸を添加することによって、それぞれ調整した。最後に、注射用水を、目標体積に達するまで、配合物製剤に添加した。最終バルク配合物製剤を、0.22μmPVDFフィルターを使用して、ろ過殺菌して、清潔で無菌の容器に入れた。殺菌バルク製剤を、フィル体積5mLの加熱殺菌した6mLのガラスバイアルに入れて満たした。これらのバイアルを、テフロン加工した血清ストッパーでストップして、アルミニウムキャップでクリンプした。ろ過殺菌とバイアル充填は、層流エアフローベンチを使用して無菌条件下で行った。組成物Aオリジナル配合物製剤、比較例100mg/mL30mM[Aib835]hGLP-17-36NH295mM酢酸2.72mg/mL20mM塩化亜鉛pH4.5注射用水十分量組成物B100mg/mL30mM[Aib835]hGLP-17-36NH20mM酢酸2.72mg/mL20mM塩化亜鉛50mM塩化ナトリウムpH4.5の調整に十分量の塩酸注射用水十分量組成物C100mg/mL30mM[Aib835]hGLP-17-36NH247.5mM酢酸2.72mg/mL20mM塩化亜鉛25mM塩化ナトリウムpH4.5の調整に十分量の塩酸注射用水十分量組成物D100mg/mL30mM[Aib835]hGLP-17-36NH275mM酢酸20mM酢酸ナトリウム三水和物2.72mg/mL20mM塩化亜鉛50mM塩化ナトリウムpH4.5注射用水十分量組成物E100mg/mL30mM[Aib835]hGLP-17-36NH20mM酢酸2.72mg/mL20mM塩化亜鉛50mM塩化ナトリウムpH4.4の調整に十分量の塩酸注射用水十分量組成物F100mg/mL30mM[Aib835]hGLP-17-36NH275mM酢酸20mM酢酸ナトリウム三水和物2.72mg/mL20mM塩化亜鉛pH4.60注射用水十分量組成物G100mg/mL30mM[Aib835]hGLP-17-36NH20mM酢酸2.72mg/mL20mM塩化亜鉛pH4.4の調整に十分量の塩酸注射用水十分量組成物H100mg/mL30mM[Aib835]hGLP-17-36NH295mM酢酸2.72mg/mL20mM塩化亜鉛50mM塩化ナトリウムpH4.5注射用水十分量組成物I100mg/mL30mM[Aib835]hGLP-17-36NH20mM酢酸2.72mg/mL20mM塩化亜鉛pH4.5の調整に十分量の塩酸注射用水十分量組成物J100mg/mL30mM[Aib835]hGLP-17-36NH220mM酢酸2.72mg/mL20mM塩化亜鉛pH4.5の調整に十分量の塩酸注射用水十分量実施例3分析手順[Aib835]hGLP-17-36NH2の持続放出プロファイルへの配合物製剤修飾の影響を、インビトロでの沈殿及び溶解アッセイを使用して、検討した。さらに、[Aib835]hGLP-17-36NH2配合物製剤を、バッファー容量、粘度粘性及び濁度について分析した。[実施例3.1沈殿アッセイ]沈殿アッセイで、USP50mMリン酸バッファーpH7.4中で、[Aib835]hGLP-17-36NH2製剤の沈殿後に、残余の可溶性活性成分を、測定した。200μlの[Aib835]hGLP-17-36NH2製剤を、250μlリン酸バッファーに混合した。この混合物を、遠心分離して、透明な上清について、[Aib835]hGLP-17-36NH2の濃度を分析した。改変修飾した製剤配合物は、オリジナルな製剤Aと比較して、リン酸バッファーpH7.4中での[Aib835]hGLP-17-36NH2の溶解性が、有意に減少していた。[実施例3.2HBSS溶媒中での溶解アッセイ]溶解アッセイでは、沈殿したデポ貯留物から放出溶媒の連続した流れへの、[Aib835]hGLP-17-36NH2の放出を、時間の関数として測定した。200μlの[Aib835]hGLP-17-36NH2製剤を、ガラスビーズで満たしたUSPIVパウダーセル中へ入れた。この溶解アッセイは、オープン配置で、2mL/minで60分間、流して行った。試料は、5,10,15,30及び60分後に、回収した。放出溶媒は、Iyeretal.,J.Pharmaceut.Biomed.Anal.2006,pages119-125、Characterizationofapotentialmediumforbiorelevantinvitroreleasetestingofanaltrexoneimplant,employingavalidatedstability-indicatingHPLCmethodにしたがって、pH7.4で25mMHEPESをバッファとして添加した修飾ハンクス液HBSSを使用した。修飾製剤は、オリジナル製剤Aと比較して、修飾HBSSpH7.4中での[Aib835]hGLP-17-36NH2の溶解が、有意に低減していた。[実施例3.3バッファー容量の検討]バッファー容量キャパシティアッセイによって、所定量の[Aib835]hGLP-17-36NH2製剤をpH7.4へ滴定するために必要なNaOH量を、決定した。5mLの[Aib835]hGLP-17-36NH2製剤を、20mLガラスビーカーに満たした。0.1M水酸化ナトリウムを、連続的にスターリングしながら、この溶液に滴下した。pHは、pH7.4になるまでガラス電極を使用したポテンシオメーターで記録した。バッファー容量キャパシティは、試験溶液1Lあたりの水酸化ナトリウムのミリモルmmolとして示す。修飾製剤B,C,E,G,I及びJは、オリジナル製剤A及び製剤D及びHと比較して、バッファーキャパシティが明らかに減少していた。[実施例3.4粘度の測定]粘度は、プレート型及びコーン型レオメータによって、2000s1の剪断速度、20°Cの温度で、測定した。粘度は、注射針を通じて製剤を皮下に送達させるシリンジの能力を評価する相対的なパラメータであり、粘度が10mPasよりも小さければ、手動で非常に容易に注射するために、適しているW.RungseevijitprapaandR.Bodmeier;Eur.J.Pharm.Sci..362009,524-531,InjectabilityofbiodegradableinsituformingmicroparticlesystemsISM。製剤A,C,F,G,I及びJの粘度は、製剤B,D,E及びHと比較して、明らかに低かった。製剤B,D,E及びHにおける50mMの塩化ナトリウムの存在は、粘度を明らかに増大させた。[実施例3.5濁度の測定][Aib835]hGLP-17-36NH2製剤の濁度は、Hach2199AN濁度計によって測定した。濁度は、液体溶液の物理的安定性を示すものであり、濁度の上昇は、[Aib835]hGLP-17-36NH2の溶解性の低減と、沈殿が生じる潜在的なリスクとを、示す。製剤A,C,F,G,I及びJの濁度は、製剤B,D,E及びHよりも、明らかに低かった。製剤B,D,E及びHの50mM塩化ナトリウムの存在は、濁度を明らかに増大させた。"