"R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-アルギニン塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸亜鉛塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カルシウム塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸N-メチルグルカミン塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カリウム塩;およびR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸マグネシウム塩からなる群から選択される塩。R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩である、請求項1に記載の塩。2θに関し、約6.9°および約11.4°のピークを含むX線粉末回折図を有する、請求項2に記載の塩の結晶形。2θに関し、約6.9°、約11.4°、約13.7°、約21.7°および約22.9°のピークを含むX線粉末回折図を有する、請求項2に記載の塩の結晶形。2θに関し、約6.9°、約11.4°、約13.6°、約13.7°、約19.8°、約20.6°、約21.7°、約22.1°および約22.9°のピークを含むX線粉末回折図を有する、請求項2に記載の塩の結晶形。実質的に図4に示されているX線粉末回折図を有する、請求項2に記載の塩の結晶形。約213°Cから約217°Cの間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項2から6のいずれか一項に記載の塩の結晶形。約220°Cから約224°Cの間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項2から6のいずれか一項に記載の塩の結晶形。約213°Cから約217°Cの間の第1外挿開始温度;および約220°Cから約224°Cの間の第2外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項2から6のいずれか一項に記載の塩の結晶形。実質的に図5に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項2から6のいずれか一項に記載の塩の結晶形。約110°Cまでに約0.1未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、請求項2から10のいずれか一項に記載の塩の結晶形。実質的に図5に示されている熱重量分析プロファイルを有する、請求項2から10のいずれか一項に記載の塩の結晶形。12θに関し表して約6.9°、約11.4°、約13.7°、約21.7°および約22.9°のピークを含むX線回折図;2約213°Cから約217°Cの間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム;および/または3約110°Cまでに約0.1未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、請求項2に記載の塩の結晶形。12θに関し表して約6.9°、約11.4°、約13.6°、約13.7°、約19.8°、約20.6°、約21.7°、約22.1°および約22.9°のピークを含むX線回折図;2約213°Cから約217°Cの間の第1外挿開始温度;および約220°Cから約224°Cの間の第2外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム;および/または3約110°Cまでに約0.1未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、請求項2に記載の塩の結晶形。式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸:のL-リシン塩を調製するためのプロセスであって、a式IInの化合物:[式中、R6はC1~C4アルキルである]を、加水分解工程の塩基および加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸を形成する工程と;b該R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸をL-リシンまたはその塩と、接触工程の溶媒およびH2Oの存在下で接触させて、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の該L-リシン塩を形成する工程とを含むプロセス。式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸:のL-リシン塩を調製するためのプロセスであって、該R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸をL-リシンまたはその塩と、接触工程の溶媒およびH2Oの存在下で接触させて、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の該L-リシン塩を形成する工程を含むプロセス。前記接触工程の溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトンまたは酢酸エチルを含む、請求項16に記載のプロセス。前記接触工程の溶媒がエタノールまたはイソプロパノールを含む、請求項16に記載のプロセス。前記R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸とL-リシンとのモル比が、約1.0:1.0から約1.0:1.2である、請求項16から18のいずれか一項に記載のプロセス。R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の前記L-リシン塩を単離する工程をさらに含む、請求項16から19のいずれか一項に記載のプロセス。前記単離する工程の後に、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の前記L-リシン塩が、約97以上の純度および約97以上の鏡像体過剰率を有する、請求項20に記載のプロセス。式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸:を調製するためのプロセスであって、式IInの化合物:[式中、R6はC1~C4アルキルである]を、加水分解工程の塩基および加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸を形成する工程を含むプロセス。R6がCH2CH3である、請求項22に記載のプロセス。前記加水分解工程の塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項22または23に記載のプロセス。前記加水分解工程の溶媒が、ジオキサン、メタノールおよび水を含む、請求項22から24のいずれか一項に記載のプロセス。前記加水分解工程が、前記R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸を単離する工程をさらに含む、請求項22から25のいずれか一項に記載のプロセス。前記単離する工程の後に、前記R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸が約97以上の鏡像体過剰率を有する、請求項26に記載のプロセス。前記塩が、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸または請求項22から27のいずれか一項に記載のプロセスによって調製されたR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸のL-リシン塩である、請求項15から21のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された塩。式IIkの4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン:を調製するためのプロセスであって、aイソプロパノールを、式IIIbの4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル:に、付加工程の塩基および付加工程の溶媒の存在下で添加して、式IIIcの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル:を形成する工程と、b式IIIcの該4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリルを、加水分解工程の水酸化物塩基、加水分解工程の溶媒および水の存在下で加水分解して、式IIIdの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸:またはその塩を形成する工程と、c式IIIdの該4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸またはその塩を、還元剤および還元工程の溶媒の存在下で還元して、式IIIeの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニルメタノール:を形成する工程と、d式IIIeの該4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニルメタノールを、塩素化剤および塩素化工程の溶媒の存在下で塩素化して、式IIkの該4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼンを形成する工程とを含むプロセス。前記付加工程の塩基がカリウム2-メチルプロパン-2-オレートを含む、請求項29に記載のプロセス。前記付加工程の溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項29または30に記載のプロセス。前記加水分解工程の水酸化物塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項29から31のいずれか一項に記載のプロセス。前記加水分解工程の溶媒がエタノールを含む、請求項29から32のいずれか一項に記載のプロセス。前記還元工程の剤がBH3を含む、請求項29から33のいずれか一項に記載のプロセス。前記還元工程の溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項29から34のいずれか一項に記載のプロセス。前記塩素化工程の剤が塩化チオニルを含む、請求項29から35のいずれか一項に記載のプロセス。前記塩素化工程の溶媒がトルエンを含む、請求項29から37のいずれか一項に記載のプロセス。請求項1もしくは2に記載の前記塩または請求項3から14のいずれか一項に記載の前記結晶形を含む組成物。前記塩または前記結晶形が、前記組成物の約97重量以上を構成している、請求項38に記載の組成物。請求項1、2もしくは28に記載の前記塩または請求項3からの14いずれか一項に記載の前記結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物。請求項1、2もしくは28に記載の塩または請求項3から14のいずれか一項に記載の前記結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを混合する工程を含む、組成物を調製するためのプロセス。個体におけるS1P1受容体関連障害を処置するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療的有効量の請求項1、2もしくは28に記載の塩または請求項3から14のいずれか一項に記載の前記結晶形または請求項40に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む方法。S1P1受容体関連障害を処置するための薬物の製造における、請求項1、2もしくは28に記載の塩または請求項3から14のいずれか一項に記載の結晶形の使用。治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法で使用するための、請求項1、2もしくは28に記載の塩または請求項3から14のいずれか一項に記載の結晶形または請求項40に記載の薬学的組成物。S1P1受容体関連障害を処置するための方法で使用するための、請求項1、2もしくは28に記載の塩または請求項3から14のいずれか一項に記載の結晶形または請求項40に記載の薬学的組成物。前記S1P1受容体関連障害が、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血-再灌流傷害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発性筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎および胆汁性肝硬変からなる群から選択される、請求項42に記載の方法、請求項43に記載の使用、請求項44、45に記載の塩または請求項40に記載の薬学的組成物。下式:の化合物。式IIh-Eの化合物:またはその塩。式IIh-Zの化合物:またはその塩。R1、R2およびR3がそれぞれHであり、R6がCH2CH3またはt-ブチルである、請求項48または49に記載の化合物。下式の化合物:またはその塩。下式の化合物:またはその塩。式IImの化合物:[式中、R6は、C1~C4アルキルである]またはその塩。R6がCH2CH3またはt-ブチルである、請求項53に記載の化合物。式IInの化合物:[式中、R6は、C1~C4アルキルである]またはその塩。R6がCH2CH3またはt-ブチルである、請求項55に記載の化合物。S1P1受容体関連障害の処置において有用なS1P1アゴニストに対する需要が高まっていることを考慮して、式Iaの化合物R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸:が、重要な新たな化合物として出現したその全体が参照によって本明細書に組み込まれるPCT特許出願PCT/US2009/004851を参照されたい。したがって、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸、塩、中間体およびそれらに関連する結晶形へと至る新しく効率的な経路が必要とされている。本明細書に記載されているプロセスおよび化合物は、これらの必要および他の必要を適えるために役立つ。本発明は特に、式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸を調製するための塩、結晶形およびプロセスを提供する。本発明のプロセスおよび中間体は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の調製において有用である。化合物R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸は、乾癬および多発性硬化症などのS1P1受容体関連障害の処置において有用である。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-アルギニン塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸亜鉛塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カルシウム塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸N-メチルグルカミン塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カリウム塩;およびR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸マグネシウム塩からなる群から選択される塩およびその結晶形を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-アルギニン塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸亜鉛塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カルシウム塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸N-メチルグルカミン塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カリウム塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸マグネシウム塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一態様は、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形を含む組成物を対象とする。本発明の一態様は、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物を対象とする。本発明の一態様は、個体においてS1P1受容体関連障害を処置するための方法であって、それを必要とする個体に治療的有効量の、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする個体に治療的有効量のそれぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体において自己免疫疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする個体に治療的有効量のそれぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体において炎症性疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする個体に治療的有効量のそれぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体において微生物感染または疾患を処置するための方法であって、それを必要とする個体に治療的有効量のそれぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体においてウイルス感染または疾患を処置するための方法であって、それを必要とする個体に治療的有効量のそれぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体において癌を処置するための方法であって、それを必要とする個体に治療的有効量のそれぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体において障害を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に治療的有効量の、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とし、ここで、上記障害は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血-再灌流傷害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発性筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎および胆汁性肝硬変からなる群から選択される。本発明の一態様は、S1P1受容体関連障害を処置するための薬物medicamentの製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、リンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための薬物の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、自己免疫疾患または障害を処置するための薬物の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、炎症性疾患または障害を処置するための薬物の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、微生物感染または疾患を処置するための薬物の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、ウイルス感染または疾患を処置するための薬物の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、癌を処置するための薬物の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血-再灌流傷害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発性筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎および胆汁性肝硬変からなる群から選択されるS1P1受容体関連障害を処置するための薬物の製造における、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、S1P1受容体関連障害を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、リンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、自己免疫疾患または障害を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、炎症性疾患または障害を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、微生物感染または疾患を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、ウイルス感染または疾患を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、癌を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血-再灌流傷害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発性筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎および胆汁性肝硬変からなる群から選択されるS1P1受容体関連障害を処置するための方法で使用するための、それぞれ本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、それぞれ本明細書に記載されている塩または結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを混合する工程を含む、組成物を調製するためのプロセスに関する。本発明はさらに、式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸のL-リシン塩を調製するためのプロセスを特に提供し、このプロセスは以下:a式IIaの化合物またはその塩:[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、ハロゲン、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択される]と、下式の化合物:[式中、R4はC1~C4アルキルである]とを、インドール形成工程の酸およびインドール形成工程の溶媒の存在下で反応させて、式IIcの化合物:を形成する工程と、b式IIcの化合物を、式IIdの化合物:[式中、R5はC1~C4アルキルである]を用いて、アルカリ金属C1~C4アルコキシド塩基および環化工程の溶媒の存在下、環化させて、式IIeの化合物またはそのケト互変異性体:[式中、Mはアルカリ金属またはHである]を形成する工程と、c式IIeの化合物またはそのケト互変異性体を、ブレンステッド酸および水の存在下で脱カルボキシル化して、式IIfの化合物:を形成する工程と、d式IIfの化合物を、式IIgの化合物:[式中、R6はC1~C4アルキルであり;各R7は独立にC1~C4アルキルである]を用いて、オレフィン化工程の塩基およびオレフィン化工程の溶媒の存在下、オレフィン化して、式IIhの化合物:を形成する工程と、e式IIhの化合物を、iキラルホスフィンリガンド;iiCu触媒;iii水素化物試薬;iv還元工程の溶媒;およびv必要に応じて、立体障害型C3~C8アルキルアルコールの存在下で還元して、式IIiの化合物:を形成する工程と、f式IIiの化合物:を水素、パラジウム触媒および脱保護工程の溶媒の存在下で脱保護して、式IIjの化合物またはその塩を形成する工程と、g式IIjの化合物またはその塩を、式IIkの4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン:を用いて、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒の存在下、アルキル化して、式IImの化合物またはその塩:を形成する工程と、h式IImの化合物またはその塩を、塩素化剤を用いて塩素化工程の溶媒の存在下、塩素化して、式IInの化合物:を形成する工程と、i式IInの化合物を加水分解工程の塩基および加水分解工程の溶媒の存在下、加水分解して、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸を形成する工程と;jR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸を、L-リシンまたはその塩と、接触工程の溶媒およびH2Oの存在下、接触させて、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸のL-リシン塩を形成する工程とを含む。本発明の一態様は、式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸、その塩および/または結晶形の調製において、直接的または間接的に使用するための中間体を調製することにおいて有用な、別々か、または一緒に提供される工程aからjに上記されているプロセスのうちの1つ以上に関する。本明細書に開示されている本発明のこれらの態様および他の態様を、本特許開示の手続きに従ってより詳細に記載する。定義明瞭性および一貫性のために、次の定義をこの特許文書全体を通して使用することとする。アゴニストという用語は、S1P1受容体などの受容体と相互作用し、活性化させ、その受容体に特有の生理学的または薬理学的応答を開始させる部分を指す。例えば、受容体に結合すると、部分が細胞内応答を活性化するか、または膜に対するGTPの結合を増大させる。水和物という用語は本明細書で使用される場合、非共有結合の分子間力non-covalentintermolecularforceによって結合している化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を指す。処置を必要とするという用語と、処置に言及する場合のそれを必要とするという用語とは区別なく使用されて、ある個体または動物が処置を必要としているか、または処置によって恩恵を受けるという、介護者例えば、ヒトの場合には医師、看護師、ナースプラクティショナーなど;非ヒト哺乳動物などの動物の場合には獣医師によってなされる判断を意味する。介護者の専門知識の範囲内であるが、本発明の化合物によって処置可能な疾患、状態または障害の結果として、個体または動物が病気である、または病気になるという知識を含む様々な因子に基づいて、この判断はなされる。したがって、本発明の化合物は、防御的もしくは予防的な仕方で使用することができる、または本発明の化合物を使用して、疾患、状態または障害を軽減、抑制もしくは改善することができる。個体という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含めた任意の動物を指す。調節する、または調節することという用語は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果の増大または減少を指す。薬学的組成物という用語は、これらに限定されないが、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含めた、少なくとも1種の有効成分を含む組成物を指し、それによって、この組成物は、哺乳動物例えば、限定されないがヒトにおける特定の有効な成果についての調査に適している。当業者であれば、当業者の必要性に基づき、有効成分が所望の有効な成果を有するかどうかを決定するのに適した技術を理解し、正しく評価する。溶媒和物という用語は本明細書で使用される場合、非共有結合の分子間力によって結合している化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性であり、かつ/または微量でのヒトへの投与が許容される。治療的有効量という用語は、以下の1つ以上を含めた、研究者、獣医師、医師または他の臨床家もしくは介護者によって、または個体において求められている組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を指す:1疾患の予防、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾患の病理または総体的症状をまだ経験していないか、示していない個体における、疾患、状態または障害の予防、2疾患の抑制、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を経験しているか、または示している個体における疾患、状態または障害の抑制即ち、病理および/または総体的症状のさらなる進行の停止、ならびに3疾患の改善、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を経験しているか、または示している個体における疾患、状態または障害の改善即ち、病理および/または総体的症状の逆転。反応させることという用語は本明細書で使用される場合、当分野および一般において公知のとおり、複数の化学的試薬を、分子レベルでそれらの相互作用が可能となるような様式で接触させて、少なくとも1種の化学的試薬の化学的または物理的変換を達成することを指す。化学基、部分または基C1~C4アルコキシという用語は、酸素原子に直接結合している、本明細書で定義されるC1~C4アルキル基を指す。一部の実施形態では、アルコキシという用語は、1から3個の炭素に関し;一部の実施形態は、1から3個の炭素に関し;一部の実施形態は、1または2個の炭素に関する。例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシなどが挙げられる。アルキルという用語は、直鎖または有枝鎖炭素基を指す。一部の実施形態では、C3~C8アルキルという用語は、3から8個の炭素を含有するアルキル基を指す。一部の実施形態では、C1~C6アルキルという用語は、1から6個の炭素を含有するアルキル基を指す。一部の実施形態では、C1~C5アルキルという用語は、1から5個の炭素を含有する基を指す。一部の実施形態では、C1~C4アルキルという用語は、1から4個の炭素を含有するアルキル基を指す。アルキルの例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、t-ペンチル、ネオ-ペンチル、1-メチルブチル[即ち、-CHCH3CH2CH2CH3]、2-メチルブチル[即ち、-CH2CHCH3CH2CH3]、n-ヘキシルなどが挙げられる。ハロゲンまたはハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。C1~C4ハロアルコキシという用語は、酸素原子に直接結合している、本明細書で定義されるC1~C4ハロアルキルを指す。例として、これらに限定されないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられる。C1~C4ハロアルキルという用語は、アルキルが1個のハロゲンで置換されたものから完全置換されたものまでの、本明細書で定義されるC1~C4アルキル基を指し、完全に置換されているC1~C4ハロアルキルは、式CnL2n1によって表すことができ、ここで、Lは、ハロゲンであり、nは1、2、3、4、5または6であり;複数個のハロゲンが存在する場合、それらは同じでも異なっていてもよく、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択され、好ましくはFであり、一部の実施形態は、1から5個の炭素であり、一部の実施形態は、1から4個の炭素であり、一部の実施形態は、1から3個の炭素であり、一部の実施形態は、1または2個の炭素である。ハロアルキル基の例として、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。ニトロという用語は、基-NO2を指す。立体障害型C3~C8アルキルアルコールという用語は、C3からC8炭素を含有する2°アルコールまたは3°アルコールを指す。立体障害型C3~C8アルキルアルコールの例として、イソプロパノール、t-ブチルアルコール、2-メチルブタン-2-オール、2,3-ジメチルブタン-2-オール、2,3,3-トリメチルブタン-2-オール、3-メチルペンタン-3-オール、3-エチルペンタン-3-オールなどが挙げられる。塩および結晶形本発明は特に、式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の塩およびその結晶形を対象とする。本発明はさらに、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-アルギニン塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸亜鉛塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カルシウム塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸N-メチルグルカミン塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カリウム塩を対象とする。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸マグネシウム塩を対象とする。塩および結晶形R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の塩および遊離酸の結晶形は、例えば、示差走査熱分析DSC、粉末X線回折PXRDおよび他の固体状態の方法に関してのその独特な固体状態の識別特性signatureによって同定され得る。結晶形の水または溶媒含有量に関してのさらなる特性決定は、後続の方法、例えば、熱重量分析TGAおよびDSCなどのいずれかによって測定することができる。DSCの場合、熱事象に関して観察される温度は、試料の純度に左右され、また、温度変化の速度、さらに、試料の調製技術および使用される特定の装置に左右され得ることが公知である。したがって、DSCサーモグラムに関連して本明細書において報告される値は、±約5°Cほど変動し得る。DSCサーモグラムに関連して本明細書において報告される値はまた、1グラム当たり±約20ジュールほど変動し得る。PXRDの場合、ピークの相対強度は、試料の調製技術、試料のマウント手順および使用される特定の装置に応じて変動し得る。さらに、装置の変化および他の要因が多くの場合に、2θ値に影響を及ぼし得る。したがって、回折図のピークの帰属は、±約0.2°ほど変動し得る。TGAの場合、本明細書に記載されている温度特徴は、±約5°Cほど変動し得る。指定の温度範囲にわたって本明細書において報告されているTGA重量変化は、例えば、試料の品質および試料のサイズの変化によって、±約2の重量変化で変動し得る。さらに、結晶形の吸湿性に関する特性決定は、例えば動的水分収着DMSによって測定することができる。本明細書において報告されているDMS特徴は、±約5の相対湿度で変動し得る。本明細書において報告されているDMS特徴はまた、±約2の重量変化で変動し得る。AR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形に関する。R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形の物理的特性を、下記の表1にまとめる。TGAデータで観察された僅かな重量損失は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形が無水の非溶媒和結晶形であることを示唆している。DSCサーモグラムによってさらに、約179°Cで開始する吸熱が判明している。DMSデータは、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形が、25°Cで試験されたRHの全範囲10RHから90RHまでにわたって約0.1未満の重量が増加する吸着であって、非吸湿性であることを示唆している。約0.06の最大重量増加は、約70RHでのDMSサイクルの吸着相の間に生じた。R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の代表的な結晶形についての特定のX線粉末回折ピークを下記の表2に示す。本発明の一実施形態は、2θに関し約24.1°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約9.8°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約9.8°および約24.1°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約7.6°、約9.8°、約15.1°、約17.1°および約24.1°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約7.6°、約9.8°、約15.1°、約15.8°、約17.1°、約18.0°、約21.6°、約22.6°および約24.1°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約7.6°、約9.8°、約15.1°、約15.8°、約16.6°、約17.1°、約18.0°、約21.6°、約22.6°、約23.1°、約24.1°および約25.2°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約7.6°、約9.8°、約15.1°、約15.8°、約16.6°、約17.1°、約18.0°、約19.7°、約21.1°、約21.6°、約22.6°、約23.1°、約24.1°、約24.3°および約25.2°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図1に示されているX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約174°Cから約184°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約177°Cから約181°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約179°Cの外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図2に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約100°Cまでに約0.2未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、1分当たり10°Cで走査した場合に、約100°Cまでに約0.2未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図2に示されている熱重量分析プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約9.8°および約24.1°のピークを含むX線回折図;および2約174°Cから約184°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約7.6°、約9.8°、約15.1°、約15.8°、約17.1°、約18.0°、約21.6°、約22.6°および約24.1°のピークを含むX線回折図;2約177°Cから約181°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム;および3約100°Cまでに約0.2未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約7.6°、約9.8°、約15.1°、約15.8°、約16.6°、約17.1°、約18.0°、約19.7°、約21.1°、約21.6°、約22.6°、約23.1°、約24.1°、約24.3°および約25.2°のピークを含むX線回折図;2約179°Cの外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム;および3約100°Cまでに約0.2未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を対象とする。BR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩に関する。本発明の他の態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形に関する。R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の代表的な結晶形の物理的特性を下記の表3にまとめる。TGAデータにおいて観察されたわずかな重量損失は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形が無水の非溶媒和結晶形であることを示唆している。DSCサーモグラムによってさらに、約215°Cの開始温度を有する吸熱が判明している。本発明のR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の代表的な結晶形についての特定のX線粉末回折ピークを、下記の表4に示す。本発明の一実施形態は、2θに関し約11.4°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約6.9°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約6.9°および約11.4°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約6.9°、約11.4°および約22.9°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約6.9°、約11.4°、約13.7°、約21.7°および約22.9°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約6.9°、約11.4°、約13.6°、約13.7°、約19.8°、約21.7°および約22.9°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約6.9°、約11.4°、約13.6°、約13.7°、約19.8°、約20.6°、約21.7°、約22.1°および約22.9°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図4に示されているX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約210°Cから約220°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約213°Cから約217°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約215°Cの外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約217°Cから約227°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約220°Cから約224°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約222°Cの外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約213°Cから約217°Cの間の第1外挿開始温度;および約220°Cから約224°Cの間の第2外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約215°Cの第1外挿開始温度および約222°Cの第2外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図5に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、25°Cでの90RH保持で約2.2未満の重量増加を含む動的水分吸着dynamicmoisture-adsorptionプロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約90RHまでの吸着動的水分収着サイクルおよび約10RHに戻す脱着サイクルを行った後に約0.25未満の重量増加を含む動的水分吸着プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図6に示されている動的水分収着プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約110°Cまでに約0.1未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図5に示されている熱重量分析プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約6.9°および約11.4°のピークを含むX線回折図;および2約210°Cから約220°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約6.9°および約11.4°のピークを含むX線回折図;および/または2約210°Cから約220°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約6.9°、約11.4°、約13.7°、約21.7°および約22.9°のピークを含むX線回折図;2約213°Cから約217°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム;および3約110°Cまでに約0.1未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約6.9°、約11.4°、約13.7°、約21.7°および約22.9°のピークを含むX線回折図;2約213°Cから約217°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム;および/または3約110°Cまでに約0.1未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約6.9°、約11.4°、約13.6°、約13.7°、約19.8°、約20.6°、約21.7°、約22.1°および約22.9°のピークを含むX線回折図;2約213°Cから約217°Cの間に第1外挿開始温度;および約220°Cから約224°Cの間に第2外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム;および3約110°Cまでに約0.1未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約6.9°、約11.4°、約13.6°、約13.7°、約19.8°、約20.6°、約21.7°、約22.1°および約22.9°のピークを含むX線回折図;2約213°Cから約217°Cの間に第1外挿開始温度;および約220°Cから約224°Cの間に第2外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム;および/または3約110°Cまでに約0.1未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形を対象とする。CR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物に関する。本発明の他の態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形に関する。R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の代表的な結晶形の物理的特性を、下記の表5にまとめる。TGAデータで観察された有意な重量損失は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形が、低温での重量損失によって示されているとおり、チャネル水和物であることを示している。この特殊なチャネル水和物は、湿度30~50および25°Cで水として約6.6の重量を保持する。DSCサーモグラムによってさらに、1分当たり10°Cで走査した場合に、75°Cの開始温度を有する脱水吸熱が判明している。本発明のR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形についての特定のX線粉末回折ピークを下記の表6に示す。本発明の一実施形態は、2θに関し約12.6°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約17.6°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約12.6°および約17.6°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約12.6°、約17.6°および約22.7°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約7.6°、約12.6°、約17.6°および約22.7°および約23.1°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約7.6°、約10.1°、約12.6°、約17.6°、約19.5°、約22.7°および約23.1°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図7に示されているX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約65°Cから約85°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約70°Cから約80°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約75°Cの外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約85°Cから約95°Cの間にピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約90°Cのピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、1グラム当たり約150ジュールの関連熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図8に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約85から約92RHで水和の基準水nominalwaterを超える約2.0から約3.0の重量の重量増加を含む動的水分収着プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約89から約91RHで水和の基準水を超える約2.4から約2.6の重量の重量増加を含む動的水分収着プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図9に示されている動的水分収着プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約130°Cまでに約6.6の重量損失を含む熱重量分析プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図8に示されている熱重量分析プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約12.6°および約17.6°のピークを含むX線回折図;および2約130°Cまでに約6.6の重量損失を含む熱重量分析プロファイルを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約7.6°、約12.6°、約17.6°および約22.7°および約23.1°のピークを含むX線回折図;および2約130°Cまでに約6.6の重量損失を含む熱重量分析プロファイルを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約7.6°、約10.1°、約12.6°、約17.6°、約19.5°、約22.7°および約23.1°のピークを含むX線回折図;および2約130°Cまでに約6.6の重量損失を含む熱重量分析プロファイルを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の結晶形を対象とする。DR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物に関する。本発明の他の態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形に関する。R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の代表的な結晶形の物理的特性を、下記の表7にまとめる。重量損失が、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形についてのTGAデータで観察された。TGAデータは、低温での重量損失によって示されているとおり、チャネル水和物を示している。この特殊なチャネル水和物は、水として約2.2の重量を保持する。DSCサーモグラムによってさらに、152°Cの開始温度を有する吸熱が判明している。本発明のR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の代表的な結晶形についての特定のX線粉末回折ピークを下記の表8に示す。本発明の一実施形態は、2θに関し約12.4°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約10.0°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約10.0°および約12.4°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約10.0°、約12.4°および約17.4°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約10.0°、約12.4°、約16.5°および約17.4°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約10.0°、約12.4°、約16.5°、約17.4°、約19.1°および約22.4°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約7.5°、約10.0°、約12.4°、約16.5°、約17.4°、約19.1°、約20.8°、約21.1°、約21.4°および約22.4°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図10に示されているX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約147°Cから約157°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約150°Cから約154°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約152°Cの外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図11に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とし、ここで、上記化合物は、約90RHまでに動的水分吸着サイクルを行い、そして約90RHに保持した後に約3.2未満の重量が増加する。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とし、ここで、上記化合物は、約1RHから約90RHまで動的水分収着サイクルを行い、そして約10RHへの戻しを行った後に、約1.5未満の重量が増加する。本発明の一実施形態は、実質的に図12に示されている動的水分収着プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約120°Cまでに約2.2の重量損失を含む熱重量分析プロファイルを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図11に示されている熱重量分析プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約10.0°および約12.4°のピークを含むX線回折図;および2約147°Cから約157°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約10.0°、約12.4°、約16.5°、約17.4°、約19.1°および約22.4°のピークを含むX線回折図;および2約150°Cから約154°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約7.5°、約10.0°、約12.4°、約16.5°、約17.4°、約19.1°、約20.8°、約21.1°、約21.4°および約22.4°のピークを含むX線回折図;2約152°Cの外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム;および3約120°Cまでに約2.2の重量損失を含む熱重量分析プロファイルを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の結晶形を対象とする。ER-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩に関する。TRISは、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールを指すと理解される。本発明の他の態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形に関する。R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の代表的な結晶形の物理的特性を下記の表9にまとめる。TGAデータで観察されるわずかな重量損失は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形が無水の非溶媒和結晶形であることを示唆している。DSCサーモグラムによってさらに、140°Cでの開始温度を有する融解吸熱が判明している。本発明のR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形についての特定のX線粉末回折ピークを下記の表10に示す。本発明の一実施形態は、2θに関し約11.5°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約13.8°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約11.5°および約13.8°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約11.5°、約13.8°および約18.4°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約9.3°、約11.5°、約13.8°、約18.4°および約23.1°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、2θに関し約7.0°、約9.3°、約11.5°、約13.8°、約18.4°および約23.1°のピークを含むX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図13に示されているX線粉末回折図を有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約135°Cから約145°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約138°Cから約142°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約140°Cの外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約140°Cから約144°Cの間にピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約142°Cのピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、1グラム当たり約97ジュールの関連熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図14に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、約110°Cまでに約0.1未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、実質的に図14に示されている熱重量分析プロファイルを有するR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約11.5°および約13.8°のピークを含むX線回折図;および2約135°Cから約145°Cの間に外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約11.5°、約13.8°および約18.4°のピークを含むX線回折図;2約138°Cから約142°Cの間に外挿開始温度および約140°Cから約144°Cの間にピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム;および2約110°Cまでに約0.1未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。本発明の一実施形態は、12θに関し表して約7.0°、約9.3°、約11.5°、約13.8°、約18.4°および約23.1°のピークを含むX線回折図;2約140°Cの外挿開始温度を有する吸熱および約142°Cのピーク温度を含む示差走査熱分析サーモグラム;および3約110°Cまでに約0.1未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の結晶形を対象とする。FR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩に関する。GR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-アルギニン塩本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-アルギニン塩に関する。HR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸亜鉛塩本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸亜鉛塩に関する。IR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カルシウム塩本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カルシウム塩に関する。JR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸N-メチルグルカミン塩本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸N-メチルグルカミン塩に関する。KR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カリウム塩本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カリウム塩に関する。KR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸マグネシウム塩本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸マグネシウム塩に関する。適応症ならびに予防および/または処置方法本出願は、全身性感染に対する免疫応答の障害などの副作用がより僅かであり、少なくとも自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害例えば、急性および慢性炎症性状態、移植片拒絶、癌ならびに/または血管完全性において根底にある欠陥を有する状態、もしくは例えば病的であり得るような例えば炎症、腫瘍発生およびアテローム硬化症で生じ得るような脈管形成に関連する状態に対して治療効力を有し、例えば経口で利用可能であり得る免疫抑制薬に対する満たされていない必要性に対処することに、一部焦点を当てている。スフィンゴシン-1-ホスフェートS1P受容体1~5は、7回膜貫通ドメインを有するGタンパク質共役受容体のファミリーを構成している。S1P1からS1P5と称されるこれらの受容体以前はそれぞれ内皮分化遺伝子EDG受容体-1、-5、-3、-6および-8と名付けられていた;Chunら、PharmacologicalReviews、54巻:265~269頁、2002年は、スフィンゴシンのスフィンゴシンキナーゼ触媒リン酸化によって産生されるスフィンゴシン-1-ホスフェートによる結合を介して活性化される。S1P1、S1P4およびS1P5受容体は、GqではなくGiを活性化する一方で、S1P2およびS1P3受容体は、GiおよびGqの両方を活性化する。S1P1受容体ではなく、S1P3受容体が、細胞内カルシウムの上昇とともにアゴニストに応答する。S1P1受容体においてアゴニスト活性を有するS1P受容体アゴニストは、リンパ球減少末梢リンパ球減少PLLとも称される;Haleら、BioorgMedChemLett、14巻:3351~3355頁、2004年を迅速かつ可逆的に誘発することが示されている。このことは、二次リンパ組織リンパ節およびパイエル板にT細胞およびB細胞を隔離して、炎症および臓器移植の部位から分離することによって臨床的に有用な免疫抑制を伴うRosenら、ImmunolRev、195巻:160~177頁、2003年;Schwabら、NatureImmunol、8巻:1295~1301頁、2007年。例えばリンパ節におけるこのリンパ球隔離は、T細胞でのS1P1受容体のアゴニスト駆動機能拮抗作用それによって、リンパ節からのT細胞脱出を起動するmobilizeS1Pの能力が低下すると、リンパ節内皮でのS1P1受容体の持続性のアゴニズムリンパ球の遊出に対立するバリア機能が増大するなどとが同時に起こる結果であると考えられるMatloubianら、Nature、427巻:355~360頁、2004年;Baumrukerら、ExpertOpinInvestigDrugs、16巻:283~289頁、2007年。S1P1受容体のアゴニズムのみで、リンパ球隔離を達成するために十分でありSannaら、JBiolChem、279巻:13839~13848頁、2004年、このことは、全身性感染に対する免疫応答の障害を伴わずに起こるBrinkmannら、Transplantation、72巻:764~769頁、2001年;Brinkmannら、TransplantProc、33巻:530~531頁、2001年ことが報告されている。内皮S1P1受容体のそのアゴニズムは、血管完全性を促進することにおいて幅広い役割を有し、これは、マウスの皮膚および肺における毛細血管完全性にS1P1受容体を関係させる研究によって裏付けられているSannaら、NatChemBiol、2巻:434~441頁、2006年。血管完全性は、例えば、敗血症、大きな外傷および外科手術に由来し、それにより急性肺損傷または呼吸急迫症候群をもたらし得るような炎症プロセスによって損なわれ得るJohanGroeneveld、VasculPharmacol、39巻:247~256頁、2003年。S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有する例示的なS1P受容体アゴニストは、FTY720フィンゴリモドという現在臨床試験中の免疫抑制薬であるMartiniら、ExpertOpinInvestigDrugs、16巻:505~518頁、2007年。FTY720は、invivoでリン酸化されるプロドラッグとして働く;リン酸化誘導体は、S1P1、S1P3、S1P4およびS1P5受容体に対するアゴニストであるただしS1P2受容体に対してはそうではないChiba、PharmacologyTherapeutics、108巻:308~319頁、2005年。FTY720は、リンパ球減少末梢リンパ球減少PLLとも称されるを迅速かつ可逆的に誘発することが示されているHaleら、BioorgMedChemLett、14巻:3351~3355頁、2004年。このことは、二次リンパ組織リンパ節およびパイエル板にT細胞およびB細胞を隔離して、炎症および臓器移植の部位から分離することによって臨床的に有用な免疫抑制を伴うRosenら、ImmunolRev、195巻:160~177頁、2003年;Schwabら、NatureImmunol、8巻:1295~1301頁、2007年。臨床試験において、FTY720は、S1P3受容体のそのアゴニズムによって、有害事象即ち、一過性無症候性徐脈を誘発したBuddeら、JAmSocNephrol、13巻:1073~1083頁、2002年;Sannaら、JBiolChem、279巻:13839~13848頁、2004年;Ogawaら、BBRC、361巻:621~628頁、2007年。FTY720は、少なくとも、自己免疫心筋炎のためのラットモデルおよび急性ウイルス性心筋炎のためのマウスモデルKiyabayashiら、JCardiovascPharmacol、35巻:410~416頁、2000年;Miyamotoら、JAmCollCardiol、37巻:1713~1718頁、2001年;大腸炎などの炎症性腸疾患のためのマウスモデルMizushimaら、InflammBowelDis、10巻:182~192頁、2004年;Deguchiら、OncologyReports、16巻:699~703頁、2006年;Fujiiら、AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol、291巻:G267~G274頁、2006年;Danielら、JImmunol、178巻:2458~2468頁、2007年;進行性メサンギウム増殖性糸球体腎炎のためのラットモデルMartiniら、AmJPhysiolRenalPhysiol、292巻:F1761~F1770頁、2007年;S1P1受容体アゴニストSEW2871を使用する研究を基にS1P1受容体を主に介することが示唆されている喘息のためのマウスモデルIdzkoら、JClinInvest、116巻:2935~2944頁、2006年;気道炎症および気管支過応答性の誘発のためのマウスモデルSawickaら、JImmunol、171巻;6206~6214頁、2003年;アトピー性皮膚炎のためのマウスモデルKohnoら、BiolPharmBull、27巻:1392~1396頁、2004年;虚血-再灌流傷害のためのマウスモデルKaudelら、TransplantProc、39巻:499~502頁、2007年;全身性エリテマトーデスSLEのためのマウスモデルOkazakiら、JRheumatol、29巻:707~716頁、2002年;Herzingerら、AmJClinDermatol、8巻:329~336頁、2007年;関節リウマチのためのラットモデルMatsuuraら、IntJImmunopharmacol、22巻:323~331頁、2000年;Matsuuraら、InflammRes、49巻:404~410頁、2000年;自己免疫ブドウ膜炎のためのラットモデルKuroseら、ExpEyeRes、70巻:7~15頁、2000年;I型糖尿病のためのマウスモデルFuら、Transplantation、73巻:1425~1430頁、2002年;Makiら、Transplantation、74巻:1684~1686頁、2002年;Yangら、ClinicalImmunology、107巻:30~35頁、2003年;Makiら、Transplantation、79巻:1051~1055頁、2005年;アテローム硬化症のためのマウスモデルNoferら、Circulation、115巻:501~508頁、2007年;Keulら、ArteriosclerThrombVascBiol、27巻:607~613頁、2007年;外傷性脳損傷TBI後の脳の炎症反応のためのラットモデルZhangら、JCellMolMed、11巻:307~314頁、2007年;および移植冠状動脈疾患および移植片対宿主病GVHDのためのマウスモデルHwangら、Circulation、100巻:1322~1329頁、1999年;Taylorら、Blood、110巻:3480~3488頁、2007年において治療効力を有することが報告されている。invitro結果は、FTY720は、アルツハイマー病などのβ-アミロイド関連炎症性疾患に対して治療効力を有し得ることを示唆しているKaneiderら、FASEBJ、18巻:309~311頁、2004年。KRP-203という、S1P1受容体に対してアゴニスト活性を有するS1P受容体アゴニストは、自己免疫心筋炎のためのラットモデルにおいて治療効力を有すると報告されているOgawaら、BBRC、361巻:621~628頁、2007年。S1P1受容体アゴニストであるSEW2871を使用して、内皮S1P1受容体のアゴニズムは、I型糖尿病性血管内皮における炎症促進性単球/内皮相互作用を予防しWhetzelら、CircRes、99巻:731~739頁、2006年、TNFα媒介単球/内皮相互作用に対して血管系を保護するBolickら、ArteriosclerThrombVascBiol、25巻:976~981頁、2005年ことが示されている。加えて、FTY720は、ヒト多発性硬化症のためのモデルであるラットおよびマウスでの実験的自己免疫脳脊髄炎EAEに治療効力を有することが報告されているBrinkmannら、JBiolChem、277巻:21453~21457頁、2002年;Fujinoら、JPharmacolExpTher、305巻:70~77頁、2003年;Webbら、JNeuroimmunol、153巻:108~121頁、2004年;Rauschら、JMagnResonImaging、20巻:16~24頁、2004年;Kataokaら、CellularMolecularImmunology、2巻:439~448頁、2005年;Brinkmannら、PharmacologyTherapeutics、115巻:84~105頁、2007年;Baumrukerら、ExpertOpinInvestigDrugs、16巻:283~289頁、2007年;Balatoniら、BrainResearchBulletin、74巻:307~316頁、2007年。さらに、FTY720は、臨床試験において多発性硬化症に治療効力を有することが見出されている。再発寛解型多発性硬化症についてのフェーズII臨床試験において、FTY720は、多発性硬化症患者における磁気共鳴画像診断MRIによって検出される病変の数および臨床的疾患活性を低下させることが見出されたKapposら、NEnglJMed、355巻:1124~1140頁、2006年;Martiniら、ExpertOpinInvestigDrugs、16巻:505~518頁、2007年;Zhangら、MiniReviewsinMedicinalChemistry、7巻:845~850頁、2007年;Brinkmann、PharmacologyTherapeutics、115巻:84~105頁、2007年。FTY720は現在、再発寛解型多発性硬化症のフェーズIII研究中であるBrinkmann、PharmacologyTherapeutics、115巻:84~105頁、2007年;Baumrukerら、ExpertOpinInvestigDrugs、16巻:283~289頁、2007年;Devら、PharmacologyTherapeutics、117巻:77~93頁、2008年。最近では、FTY720は、抗ウイルス活性を有すると報告されている。具体的なデータは、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスLCMVマウスモデルで示されており、ここでは、マウスをLCMVのArmstrong株またはclone13株のいずれかに感染させたPremenkoLanierら、Nature、454巻、894頁、2008年。FTY720は、Francisellatularensisに感染した樹状細胞の縦隔リンパ節への遊走を損ね、それによって、その細菌コロニー形成を低減することが報告されている。Francisellatularensisは、野兎病、潰瘍腺性感染、呼吸器感染および腸チフス様疾患に関連しているEBarHaimら、PLoSPathogens、4巻11号:e1000211.doi:10.1371/journalppat1000211、2008年。また最近では、短期高用量のFTY720は実験的自己免疫ブドウ膜網膜炎において眼浸潤巣を急速に縮小させることが報告されている。眼炎症の初期段階に投与すると、FTY720は、網膜損傷を急速に予防する。標的臓器の浸潤を予防するだけでなく、既存の浸潤も縮小させることが報告されたRaveneyら、ArchOphthalmol、126巻10号、1390頁、2008年。FTY720での処置が、骨表面に付着している成熟破骨細胞の数を減らすことによって、マウスにおける卵巣摘出誘発骨粗鬆症を軽減することが報告されている。データは、S1Pが骨ミネラルホメオスターシスを動的に調節して、破骨細胞前駆体の移動行動を制御する証拠を示したIshiiら、Nature、458巻7237号、524~528頁、2009年。S1P1受容体のアゴニズムは、オリゴデンドロサイト前駆細胞の生存の増強に関与している。オリゴデンドロサイト前駆細胞の生存は、再有髄化プロセスの必要成分である。多発性硬化症病変の再有髄化は、臨床的再発からの回復を促進すると考えられるMironら、AnnNeurol、63巻:61~71頁、2008年;Coelhoら、JPharmacolExpTher、323巻:626~635頁、2007年;Devら、PharmacologyandTherapeutics、117巻:77~93頁、2008年。S1P1受容体が、血小板由来成長因子PDGFが誘発するオリゴデンドロサイト前駆細胞の有糸分裂誘発において役割を果たすこともまた示されているJungら、Glia、55巻:1656~1667頁、2007年。S1P1受容体のアゴニズムはまた、脊髄損傷のラットモデルなどにおける中枢神経系CNSの損傷領域への神経幹細胞の遊走を媒介することが報告されているKimuraら、StemCells、25巻:115~124頁、2007年。S1P1受容体のアゴニズムは、ケラチノサイト増殖の阻害に関与しておりSauerら、JBiolChem、279巻:38471~38479頁、2004年、これは、S1Pがケラチノサイト増殖を阻害するという報告と一致しているKimら、CellSignal、16巻:89~95頁、2004年。後で詰まって、関連炎症となり得る毛嚢への入口部でのケラチノサイトの過剰増殖は、ざ瘡の重要な病原性因子であるKoreckら、Dermatology、206巻:96~105頁、2003年;Webster、Cutis、76巻:4~7頁、2005年。FTY720は、腫瘍発生の際に生じ得るような病的脈管形成を阻害することにおいて治療効力を有すると報告されている。FTY720による脈管形成の阻害は、S1P1受容体のアゴニズムを必要とすると考えられるOoら、JBiolChem、282巻;9082~9089頁、2007年;Schmidら、JCellBiochem、101巻:259~270頁、2007年。FTY720は、黒色腫のマウスモデルにおいて原発性および転移性腫瘍増殖を阻害するのに治療効力を有すると報告されているLaMontagneら、CancerRes、66巻:221~231頁、2006年。FTY720は、転移性肝細胞癌腫のためのマウスモデルにおいて治療効力を有することが報告されているLeeら、ClinCancerRes、11巻:84588466、2005年。マウスへのFTY720の経口投与は、脈管形成、炎症ならびに敗血症、低酸素症および充実性腫瘍増殖などの病的状態に関連した重要なプロセスであるVEGF誘発血管透過性を有効にブロックしたことが報告されているTSanchezら、JBiolChem、278巻47号、47281~47290頁、2003年。シクロスポリンAおよびFK506カルシニューリン阻害剤は、移植臓器の拒絶を予防するために使用される薬物である。これらは、移植片拒絶を遅延または抑制するのに有効であるが、シクロスポリンAおよびFK506などの従来の免疫抑制薬は、腎毒性、神経毒性、β細胞毒性および胃腸の不快感など、いくつかの望ましくない副作用をもたらすことが公知である。これらの副作用を伴わず、単剤治療として、または従来の免疫抑制薬と組み合わせて、例えば、同種抗原反応性T細胞が移植組織へと遊走することを阻害し、それによって、移植片の生存を延ばすのに有効な免疫抑制薬に対する満たされてない必要性が、臓器移植において存在する。FTY720は、移植片拒絶において、単剤治療としてならびにシクロスポリンA、FK506およびRADmTOR阻害剤などの従来の免疫抑制薬との相乗的組み合わせにおいての両方で、治療効力を有することが示されている。従来の免疫抑制薬であるシクロスポリンA、FK506およびRADとは異なり、FTY720は全身的な免疫抑制を引き起こすことなく、移植片の生存を延ばす効力を有し、薬物作用におけるこの差異は、組み合わせで観察される相乗作用に関係すると考えられることが示されているBrinkmannら、TransplantProc、33巻:530~531頁、2001年;Brinkmannら、Transplantation、72巻:764~769頁、2001年。S1P1受容体のアゴニズムは、マウスおよびラットの皮膚同種移植モデルにおいて同種移植片の生存を延ばす治療効力を有すると報告されているLimaら、TransplantProc、36巻:1015~1017頁、2004年;Yanら、BioorgMedChemLett、16巻:3679~3683頁、2006年。FTY720は、ラットの心臓同種移植モデルにおいて同種移植片の生存を延ばす治療効力を有すると報告されているSuzukiら、TransplImmunol、4巻:252~255頁、1996年。FTY720は、シクロスポリンAと相乗的に働いて、ラットの皮膚同種移植片の生存を延ばしYanagawaら、JImmunol、160巻:5493~5499頁、1998年、シクロスポリンAと、かつFK506と相乗的に働いて、ラットの心臓同種移植片の生存を延ばし、シクロスポリンAと相乗的に働いて、イヌの腎臓同種移植片の生存およびサルの腎臓同種移植片の生存を延ばすChibaら、CellMolBiol、3巻:11~19頁、2006年と報告されている。S1P受容体アゴニストであるKRP-203は、ラット皮膚同種移植モデルにおいて、かつラットの心臓同種移植モデルにおいて単剤治療およびシクロスポリンAとの相乗的組み合わせの両方で同種移植片の生存を延ばす治療効力を有すると報告されているShimizuら、Circulation、111巻:222~229頁、2005年。KRP-203はまた、ミコフェノール酸モフェチルMMF;活性代謝産物がミコフェノール酸であるプロドラッグ、プリン生合成の阻害剤との組み合わせで、ラットの腎臓同種移植モデルおよびラットの心臓同種移植モデルの両方において同種移植片の生存を延ばす治療効力を有することが報告されているSuzukiら、JHeartLungTransplant、25巻:302~209頁、2006年;Fujishiroら、JHeartLungTransplant、25巻:825~833頁、2006年。S1P1受容体のアゴニストであるAUY954は、治療量以下の用量のRAD001サーティカン/エベロリムス、mTOR阻害剤との組み合わせで、ラットの心臓同種移植片の生存を伸ばし得ることが報告されているPanら、ChemistryBiology、13巻:1227~1234頁、2006年。ラット小腸同種移植モデルにおいてFTY720は、シクロスポリンAと相乗的に働いて、小腸同種移植片の生存を延ばすと報告されているSakagawaら、TransplImmunol、13巻:161~168頁、2004年。FTY720は、マウスの島移植モデルにおいて治療効力を有しFuら、Transplantation、73巻:1425~1430頁、2002年;Liuら、Microsurgery、27巻:300~304頁;2007年、ヒト島細胞を使用する研究において、ヒト島機能に対する有害な作用がないことを証明することが報告されているTruongら、AmericanJournalofTransplantation、7巻:2031~2038頁、2007年。FTY720は、プロスタグランジン合成に依存しない神経障害性疼痛のための神経部分損傷モデルsparednerveinjurymodelにおいて侵害受容性行動を減少させると報告されているOCostuら、JournalofCellularandMolecularMedicine、12巻3号、995~1004頁、2008年。FTY720は、マウス接触過敏症CHSの開始を減じることが報告されている。増感相の間にFTY720で処置されたマウスからの免疫されたリンパ節細胞の養子移入は、レシピエントにおけるCHS応答を実際に誘発できなかったDNakashimaら、JInvestigativeDermatology128巻12号、2833~2841頁、2008年。FTY720の予防的経口投与1mg/kg、1週間に3回は、C57BL/6マウスにおける実験的自己免疫重症筋無力症EAMGの発生を完全に防いだことが報告されているTKohonoら、BiologicalPharmaceuticalBulletin、28巻4号、736~739頁、2005年。一実施形態では、本発明は、S1P3受容体を超えた選択性を有するS1P1受容体のアゴニストである化合物を包含する。S1P1受容体でなく、S1P3受容体は、徐脈に直接的に関与しているSannaら、JBiolChem、279巻:13839~13848頁、2004年。少なくともS1P3受容体を超えた選択性を有するS1P1受容体アゴニストは、治療ウィンドウの拡大によって現行の療法を上回る利点を有し、より良好な耐容性をより高い量の投薬で可能にし、したがって療法としての効力を改善する。本発明は、S1P1受容体のアゴニストであり、徐脈の活性を示さないか、または実質的に示さない化合物を包含する。一実施形態では、本発明の化合物は、慢性心不全、鬱血性心不全、不整脈または頻拍性不整脈、不安定狭心症、急性心筋梗塞もしくは心臓手術による合併症の処置に、または心臓エネルギー効率もしくは心拍出量を改善するために使用することができる。S1P1受容体アゴニストは、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害ならびに血管完全性において根底にある欠陥を有する状態、または例えば病的であり得るような脈管形成に関する状態など、免疫系の抑制またはS1P1受容体のアゴニズムが正常な状態を処置または予防するために有用である。一実施形態では、本発明は、良好な総合的物理的特性および生物学的活性を有し、実質的に少なくともS1P1受容体に活性を有する先行化合物の有効性である有効性を有する、S1P1受容体のアゴニストである化合物を包含する。本発明の一態様は、個体におけるS1P1受容体関連障害を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における乾癬を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における関節リウマチを処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体におけるクローン病を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における移植片拒絶を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における多発性硬化症を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における全身性エリテマトーデスを処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における潰瘍性大腸炎を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体におけるI型糖尿病を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体におけるざ瘡を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における心筋虚血-再灌流傷害を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における高血圧性腎症を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における糸球体硬化症を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における胃炎を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における多発性筋炎を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における甲状腺炎を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における白斑を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における肝炎を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、個体における胆汁性肝硬変を処置するための方法であって、それを必要とする上記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。本発明の一態様は、乾癬を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、関節リウマチを処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、クローン病を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、移植片拒絶を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、多発性硬化症を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、全身性エリテマトーデスを処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、潰瘍性大腸炎を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、I型糖尿病を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、ざ瘡を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、心筋虚血-再灌流傷害を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、高血圧性腎症を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、糸球体硬化症を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、胃炎を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、多発性筋炎を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、甲状腺炎を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、白斑を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、肝炎を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、胆汁性肝硬変を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載されている塩または結晶形の使用に関する。本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、乾癬を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、関節リウマチを処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、クローン病を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、移植片拒絶を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、多発性硬化症を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、全身性エリテマトーデスを処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、潰瘍性大腸炎を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、I型糖尿病を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、ざ瘡を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、心筋虚血-再灌流傷害を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、高血圧性腎症を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、糸球体硬化症を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、胃炎を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、多発性筋炎を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、甲状腺炎を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、白斑を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、肝炎を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、胆汁性肝硬変を処置するための方法で使用するための、本明細書に記載されている塩、結晶形または薬学的組成物に関する。薬学的組成物本発明のさらなる態様は、本明細書に記載されている1種以上の化合物と1種以上の薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物に関する。本実施形態は、本発明の化合物と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物に関する。本発明の実施形態は、本明細書中に開示されている任意の化合物実施形態による少なくとも1種の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを混合する工程を含む薬学的組成物を製造する方法を含む。製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には、活性化合物複数可と液体もしくは微細固体キャリアまたはその両方とを、必要とされる割合で均一に混合し、次いで、必要に応じて、生じた混合物を所望の形状に成形することによって、調製することができる。結合剤、増量剤、許容される湿潤剤、錠剤成形滑沢剤、および崩壊剤などの慣用の添加剤を、経口投与用の錠剤およびカプセル剤において使用することができる。経口投与用の液体調剤は、液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤およびシロップ剤の形態であってよい。別法では、経口調剤は、使用前に水または他の適切な液体ビヒクルを用いて再構成することができる乾燥粉末の形態であってよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル食用油など、保存剤および香味剤および着色剤などの追加の添加物を液体調剤に添加することができる。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、溶液を濾過滅菌し、その後、適切なバイアルまたはアンプルに充填および封止することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当分野で周知である多数の適切な方法のうちのほんの数例である。本発明の化合物は、当分野で周知の技術を用いて薬学的組成物に製剤化することができる。本明細書に記載のもの以外の適切な薬学的に許容されるキャリアも当分野で公知である。例えば、Remington、TheScienceandPracticeofPharmacy、第20版、2000年、LippincottWilliamsWilkinsGennaroら編を参照されたい。予防または処置に使用するために、本発明の化合物を、代替的使用において、粗raw、または純粋な化学物質として投与することが可能であるが、薬学的に許容されるキャリアをさらに含む薬学的製剤または組成物として上記化合物または有効成分を提供することが好ましい。本発明はしたがってさらに、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、1種以上の薬学的に許容されるそのキャリアおよび/または予防成分と共に含む薬学的製剤を提供する。キャリア複数可は、製剤の他の成分と相容性であり、そのレシピエントに過度に有害ではないという意味において、許容されなければならない。本明細書に述べられているものを除く、適切な水和物および溶媒和物を製造および同定するための典型的な手順は、当業者には周知であり;例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるKJGuillory、GenerationofPolymorphsHydratesSolvatesandAmorphousSolidsの202~209頁PolymorphisminPharmaceuticalSolids、HarryGBrittan編、95巻、MarcelDekkerInc、NewYork、1999年を参照されたい。薬学的製剤として、経口、直腸、鼻、局所頬側および舌下など、膣もしくは非経口筋肉内、皮下および静脈内など投与に適した製剤、または吸入、吹送insufflationによるか、もしくは経皮パッチ剤による投与に適した形態の製剤が挙げられる。経皮パッチ剤は、最小限の薬物分解で効率的な仕方で吸収されるように薬物を提供することによって、制御された速度で薬物を投与する。典型的には、経皮パッチ剤は、不透過性支持層、単一の圧感接着剤および剥離ライナーを備えた除去可能な保護層を含む。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて、所望の有効な経皮パッチ剤を製造するのに適した技術を理解し、認める。したがって、本発明の化合物は、慣用のアジュバント、キャリアまたは賦形剤と一緒に、薬学的製剤およびその単位投薬量の形態にすることができ、そのような形態で、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤もしくはこれらが充填されたカプセル剤などの液体として全て経口使用向けに使用することができるか、直腸投与のための坐剤の剤形で使用することができるか、または非経口皮下など用の滅菌注射用液剤の形態で使用することができる。そのような薬学的組成物およびその単位剤形は、追加の活性化合物または成分principlesと一緒に、またはそれらなしで、慣用の成分を慣用の割合で含むことができ、そのような単位剤形は、使用される所定の毎日の投薬量範囲に相応した任意の適切な有効量の有効成分を含有してよい。経口投与では、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。薬学的組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含有する投薬量単位の形態で製造される。そのような投薬量単位の例は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはバレイショデンプンなどの慣用の添加物を含み;結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤を含み;トウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤を含み;タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含む、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。有効成分はまた、組成物として注射によって投与することもでき、ここで、例えば、食塩水、デキストロースまたは水を適切な薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。本発明の化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは生理学的機能性誘導体は、薬学的組成物中の有効成分として、特にS1P1受容体修飾物質として使用することができる。有効成分という用語は、薬学的組成物に関連して定義され、主要な薬理学的効果をもたらす薬学的組成物の構成要素を指し、薬学的利点をもたらさないと一般に認識されるであろう不活性成分inactiveingredientとは対照的である。本発明の化合物を使用する場合の用量は、幅広い限度内で変動させることができ、通例であり、医師には公知であるとおり、個々の症例における個体の状態に合わせるべきである。用量は例えば、処置される疾病の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、または急性もしくは慢性病態が処置されるのか、または予防が行われるのか、または本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかに依存する。本発明の代表的用量には、これらに限定されないが、約0.001mgから約5000mg、約0.001mgから約2500mg、約0.001mgから約1000mg、0.001mgから約500mg、0.001mgから約250mg、約0.001mgから100mg、約0.001mgから約50mgおよび約0.001mgから約25mgが挙げられる。日中、特に比較的多量が必要であると考えられる場合には、複数の用量を、例えば2、3または4用量を投与することができる。個体に応じて、患者の医師または介護者が適切であると考える場合には、本明細書に記載の用量からの上方または下方への逸脱が必要なこともある。処置で使用する必要がある有効成分またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、処置される状態の性質ならびに患者の年齢および状態に伴って変動し、最終的には主治医または臨床医の裁量による。一般に、当業者であれば、モデル系、典型的には動物モデルにおいて得られたinvivoデータをヒトなどの他の系に外挿する方法を理解している。一部の状況では、これらの外挿は、哺乳動物などの他の動物、好ましくはヒトと比較した動物モデルの体重に基づくにすぎない場合もあるが、これらの外挿が単に体重に基づくのではなく、むしろ様々な因子を組み込む場合の方が多い。代表的な因子には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および病状、疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、効力、薬物動態学的および毒性プロファイルなどの薬理学的に考慮すべき事項、薬物送達系が利用されるかどうか、急性もしくは慢性病態が処置されているのか、または予防が行われるのか、あるいはさらなる活性化合物が本発明の化合物に加えて薬物併用の一部として投与されるのかどうかが含まれる。本発明の化合物および/または組成物を用いて疾患状態を処置するための投与計画は、上記で挙げた様々な因子に従って選択される。したがって、使用される実際の投与計画は幅広く変動させることができ、そのため、好ましい投与計画から逸脱することもあり、当業者であれば、これらの典型的範囲外の投薬量および投与計画を試験することができ、適切な場合には、本発明の方法において使用することができることを認める。所望の用量を好都合には、単回用量で、または適切な間隔で、例えば、1日当たり2、3、4回以上の下位用量として投与される分割用量として提供することができる。下位用量自体も例えば、いくつかの別個の大まかに間隔を空けた投与にさらに分割することができる。特に比較的多量が適切と考えられて投与される場合には、1日用量を、いくつか、例えば、2、3または4部partの投与に分割することができる。適切ならば、個々の挙動に応じて、規定されている1日量からの上方または下方への逸脱が必要なこともある。本発明の化合物は、幅広い様々な経口および非経口剤形で投与することができる。次の剤形が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物のいずれかを含んでよいことは、当業者には明らかである。本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、適切な薬学的に許容されるキャリアの選択は、固体、液体またはそれら両方の混合物であってよい。固体形態の調剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料として働くこともある1種以上の物質であってよい。散剤では、キャリアは、微細の活性成分と混合されている微細固体である。錠剤では、活性成分を、必要な結合能を有するキャリアと適切な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。散剤および錠剤は、様々な百分率量の活性化合物を含有してよい。散剤または錠剤における代表的量は、活性化合物に対して0.5から約90パーセントを含有してよいが、しかしながら、当業者であれば、この範囲外の量が必要である場合を知っているであろう。散剤および錠剤に適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。調剤preparationという用語は、カプセル剤を提供するキャリアとしてカプセル封入材料を用いた活性化合物の製剤を含むこととし、その場合、活性成分が、キャリアと一緒に、またはキャリアなしで、キャリアによって囲まれるので、キャリアは活性成分と会合している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤を、経口投与に適した固体形態として使用することができる。坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターなどの低融点ワックスを初めに融解させ、撹拌することによって活性成分を均一にその中に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって凝固させる。膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当分野で公知のキャリアを含有する膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提供することができる。液体形態の調剤には、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水または水-プロピレングリコール液剤が挙げられる。例えば、非経口注射液体調剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤化することができる。注射用調剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調剤はまた、無毒の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としての滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうち、使用することができるのは、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、合成モノ-またはジグリセリドなどの任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製で使用される。したがって、本発明による化合物は、非経口投与例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入によるのために製剤化することができ、アンプル剤、充填済みシリンジ、少量注入液の単位用量形態で、または保存剤が添加された多回用量容器で、提供することができる。薬学的組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁物、溶液または懸濁物などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および/または分散化剤などの調合剤formulatoryagentを含有してよい。別法では、有効成分は、適切なビヒクル、例えば発熱物質不含の滅菌水を用いて使用前に構成するために、滅菌固体の無菌単離によって、または溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であってよい。経口使用に適した水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁させ、適切な着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を所望のとおりに添加することによって調製することができる。経口使用に適した水性懸濁剤は、天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠性材料または他の周知の懸濁化剤と共に、微細の活性成分を水に分散させることによって製造することができる。使用直前に経口投与用の液体形態の調剤に変換され得る固体形態の調剤も含まれる。そのような液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの調剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してよい。表皮への局所投与では、本発明による化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として、製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油性基剤を用いて、適切な増粘剤および/またはゲル化剤を添加して製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に、1種以上の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。口内への局所投与に適した製剤には、香味をつけた基剤、通常はスクロースとアラビアゴムまたはトラガカントとの中に活性薬剤activeagentを含むロゼンジ剤;ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠;および適切な液体キャリア中に有効成分を含む洗口剤が挙げられる。液剤または懸濁剤は、慣用の手段、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接塗布される。製剤は、単回または複数回用量の形態で提供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な予め決定された容量の液剤または懸濁剤を投与することによって達成することができる。スプレー剤の場合、これは、例えば、定量アトマイジングスプレーポンプによって達成することができる。呼吸器官への投与も、有効成分が適切な噴射剤と共に加圧パック中に提供されているエアゾール製剤によって達成することができる。本発明の化合物またはそれを含む薬学的組成物をエアゾール、例えば、経鼻エアゾールとして、または吸入によって投与する場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入器械、定量吸入器またはドライパウダー吸入器を使用して実施することができる。本発明の化合物をエアゾールとして投与するための薬学的形態は、当業者に周知の方法によって調製することができる。その調製のために、例えば、水、水/アルコール混合物または適切な食塩溶液中の本発明の化合物の溶液または分散物を、通例の添加物、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤などを用いて使用することができ、適切な場合には、通例の噴射剤には、例えば、二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなどのCFCなどが挙げられる。エアゾールは好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、定量バルブを備えつけることによって制御することができる。鼻腔内製剤など、呼吸器官に投与するための製剤では、化合物は一般に、例えば10ミクロン以下程度の小粒径を有する。そのような粒径は、当分野で公知の手段、例えば、微細化によって得ることができる。所望の場合には、有効成分を徐放するように適合された製剤を使用することができる。別法では、有効成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体およびポリビニルピロリドンPVPなどの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供することもできる。好都合には、粉末キャリアは、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば、例えばゼラチン製のカプセルもしくはカートリッジで、または散剤を吸入器によって投与することができるブリスターパックで提供することができる。薬学的調剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調剤を、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分する。単位剤形は、パッケージングされた調剤、パッケージングされた錠剤、カプセル剤および散剤などの別個の量の調剤をバイアルまたはアンプル中に含有するパッケージであってよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤自体であってよい、またはパッケージングされた形態の適切な数のこれらのいずれかであってよい。経口投与用の錠剤またはカプセル剤および静脈内投与用の液剤は、好ましい組成物である。本発明は、下記の群から選択される1種以上の塩または結晶形のあらゆる組み合わせを含む薬学的組成物を対象とする:R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-アルギニン塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸亜鉛塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カルシウム塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸N-メチルグルカミン塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カリウム塩;R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸マグネシウム塩;およびR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物に関する。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物に関する。酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得ることができる。別法では、遊離塩基を、適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解させることができ、その塩は、溶媒を蒸発させることによって、または別の方法で塩と溶媒とを分離させることによって単離することができる。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して標準的な低分子量の溶媒と溶媒和物を形成していてもよい。本発明の化合物はプロドラッグに変換することができる。プロドラッグという用語は、当分野で公知の特定の化学基で改変されていて、個体に投与されると、これらの基が生体変換biotransformationを受けて親化合物をもたらす化合物を指す。したがって、プロドラッグは、過渡的に使用されて化合物のある特性を変化させる、または排除する1個以上の特定の非毒性保護基を含有する本発明の化合物とみなすことができる。一般的な一態様では、経口吸収を容易にするためにプロドラッグ手法を利用する。徹底した考察は、両方とも、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるTHiguchiおよびVStella、ProdrugsasNovelDeliverySystems、ACSSymposiumSeriesの14巻;およびBioreversibleCarriersinDrugDesign、EdwardBRoche編、AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress、1987年に示されている。本発明の実施形態は、本明細書に開示されている化合物実施形態のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物を、本明細書に記載の少なくとも1種の公知の薬剤および薬学的に許容されるキャリアと混合する工程を含む、併用療法のための薬学的組成物を製造する方法を含む。S1P1受容体修飾物質が薬学的組成物中の有効成分として利用される場合、これらは、ヒトにおいてだけでなく、他の非ヒト哺乳動物においても使用されることが意図されていることに留意されたい。実際に、動物の健康管理の領域における最近の進歩によって、コンパニオン動物例えば、ネコ、イヌなどおよび家畜動物例えば、ウシ、ニワトリ、サカナなどにおけるS1P関連疾患または障害を処置するために、S1P1受容体修飾物質などの活性薬剤を使用するようにみなすことが要求されている。当業者であれば、そのような状況におけるそのような化合物の有用性を容易に理解するはずである。水和物および溶媒和物本明細書に記載されている化合物に言及する際に、薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物という語句または薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物という語句が使用されている場合、これには、化合物の薬学的に許容される溶媒和物および/または水和物、化合物の薬学的に許容される塩、さらに、化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物および/または水和物が包含embraceされると理解される。また、薬学的に許容される溶媒和物複数および水和物複数という語句または薬学的に許容される溶媒和物単数または水和物単数という語句が本明細書に記載されている塩に言及する際に使用されている場合、これには、そのような塩の薬学的に許容される溶媒和物および/または水和物が包含embraceされると理解される。当業者には、本明細書に記載されている剤形は、活性成分として、明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を、または薬学的に許容されるその溶媒和物もしくは水和物として含んでよいことは明らかである。さらに、本明細書に記載されている化合物およびその塩の様々な水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造における中間体としての使用が見出される。本明細書中に述べられているものを除く、適切な水和物および溶媒和物を製造および同定するための典型的な手順は、当業者には周知であり;例えば、KJGuillory、GenerationofPolymorphsHydratesSolvatesandAmorphousSolidsの202~209頁PolymorphisminPharmaceuticalSolids、HarryGBritain編、95巻、MarcelDekkerInc、NewYork、1999年を参照されたい。したがって、本発明の一態様は、熱重量分析TGA、TGA質量分析、TGA赤外分光法、粉末X線回折XRPD、カールフィッシャー滴定、高分解能X線回折などのような当分野で公知の方法によって単離および特性決定することができる、本明細書に記載されている化合物および/またはその薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物を投与する方法に関する。溶媒和物および水和物を常套的なベースで同定するための迅速かつ有効なサービスを提供する数社の商業実体が存在する。これらのサービスを提供している会社の例には、WilmingtonPharmaTechWilmington、DE、AvantiumTechnologiesAmsterdamおよびAptuitGreenwich、CTが挙げられる。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物を含む。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物を含む組成物を対象とする。塩および結晶形を含有する組成物本発明の一態様は、本明細書に記載されている塩または結晶形を含む組成物を対象とする。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩を含む組成物を対象とする。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩を含む組成物を対象とする。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物を含む組成物を対象とする。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物を含む組成物を対象とする。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩を含む組成物を対象とする。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-アルギニン塩を含む組成物を対象とする。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸亜鉛塩を含む組成物を対象とする。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カルシウム塩を含む組成物を対象とする。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸N-メチルグルカミン塩を含む組成物を対象とする。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カリウム塩を含む組成物を対象とする。本発明の一実施形態は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸マグネシウム塩を含む組成物を対象とする。本発明の一実施形態は、結晶形のR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸である、本明細書に記載されている結晶形を含む組成物を対象とする。本発明の一態様は、本明細書に記載されている塩または結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。例えば、一部の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩と薬学的に許容されるキャリアとを含む。一部の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本明細書に記載されているR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む。本発明はさらに、本明細書に記載されている塩または結晶形を含む組成物であって、ここで、その塩または結晶形が、組成物の約5重量、10重量、15重量、20重量、25重量、30重量、35重量、40重量、45重量、50重量、55重量、60重量、65重量、70重量、75重量、80重量、85重量、90重量、95重量、98重量、99重量以上を構成している、組成物を提供する。本発明はさらに、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩を含む組成物であって、ここで、その塩が、組成物の約5重量、10重量、15重量、20重量、25重量、30重量、35重量、40重量、45重量、50重量、55重量、60重量、65重量、70重量、75重量、80重量、85重量、90重量、95重量、98重量、99重量以上を構成している、組成物を提供する。本発明はさらに、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶形を含む組成物であって、ここで、その結晶形が、組成物の約5重量、10重量、15重量、20重量、25重量、30重量、35重量、40重量、45重量、50重量、55重量、60重量、65重量、70重量、75重量、80重量、85重量、90重量、95重量、98重量、99重量以上を構成している、組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている塩または結晶形を含み、ここで、その塩または結晶形は、上記組成物の約50重量以上を構成している。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている塩または結晶形を含み、ここで、その塩または結晶形は、上記組成物の約75重量以上を構成している。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている塩または結晶形を含み、ここで、その塩または結晶形は、上記組成物の約85重量以上を構成している。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている塩または結晶形を含み、ここで、その塩または結晶形は、上記組成物の約95重量以上を構成している。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている塩または結晶形を含み、ここで、その塩または結晶形は、上記組成物の約97重量以上を構成している。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載されている塩または結晶形を含み、ここで、その塩または結晶形は、上記組成物の約99重量以上を構成している。本発明のプロセス本発明はさらに、特にR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸、その塩および結晶形を調製するためのプロセスおよび中間体を対象とする。本明細書に記載されているプロセスは、当分野で公知の任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物形成を、核磁気共鳴分光法例えば、1Hまたは13C、赤外分光法、分光測光法例えば、UV-可視もしくは質量分析法などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィーHPLCもしくは薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによって監視することができる。一部の実施形態では、化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者であれば容易に決定することができる。保護基の化学は例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるGreeneおよびWuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、WileySons、1999年に見出すことができる。本明細書に記載されているプロセスの反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択することができる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応を実施する温度で、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であってよい温度で、出発材料反応物、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応を、1種の溶媒中または1種超の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適した溶媒を選択することができる。一部の実施形態では、反応は、少なくとも1種の試薬が液体またはガスである場合などでは、溶媒なしで実施することができる。適切な溶媒には、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、1,1-ジクロロエタン、2-クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、1,2,4-トリクロロベンゼン、o-ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、1,2-ジクロロテトラフルオロエタン12dichlorotetrafluorethaneおよびヘキサフルオロエタンなどのハロゲン化溶媒を挙げることができる。適切なエーテル溶媒には、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジイソプロピルエーテル、またはt-ブチルメチルエーテルが挙げられる。適切なプロトン性溶媒には、例として限定ではないが、水、メタノール、エタノール、2-ニトロエタノール、2-フルオロエタノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、エチレングリコール、1-プロパノール、2-プロパノール、2-メトキシエタノール、1-ブタノール、2-ブタノール、i-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、2-エトキシエタノール、ジエチレングリコール、1-、2-もしくは3-ペンタノール、ネオペンチルアルコール、t-ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノールまたはグリセロールを挙げることができる。適切な非プロトン性溶媒には、例として限定ではないが、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、N-メチルピロリジノン、ホルムアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、N,N-ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼンまたはヘキサメチルホスホルアミドを挙げることができる。適切な炭化水素溶媒には、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、o、m-もしくはp-キシレン、オクタン、インダン、ノナンまたはナフタレンが挙げられる。超臨界二酸化炭素も、溶媒として使用することができる。本明細書に記載されているプロセスの反応は、当業者であれば容易に決定することができる適切な温度で実施することができる。反応温度は例えば、存在する場合には試薬および溶媒の融点および沸点;反応の熱力学例えば、激しく発熱する反応は、低温で実施する必要がある場合がある;および反応の動力学例えば、高活性化エネルギーバリアは高温を必要とし得るに依存する。本明細書に記載されているプロセスの反応は、空気中または不活性雰囲気下で実施することができる。典型的には、空気と実質的に反応性である試薬または生成物を含有する反応は、当業者には周知である空気感知性の合成技術を使用して実施することができる。一部の実施形態では、化合物の調製は、例えば、所望の反応の触媒作用または酸付加塩などの塩形態の形成をもたらすために、酸または塩基の添加を要することがある。酸の例は、無機酸または有機酸であってよい。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。有機酸には、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、プロピオル酸、酪酸、2-ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸およびデカン酸が挙げられる。塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。強塩基の一部の例には、これらに限定されないが、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミドおよびアリールアミンが挙げられ、ここで;アルコキシドには、メチル、エチルおよびt-ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられ;金属アミドには、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドが挙げられ;金属水素化物には、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムが挙げられ;金属ジアルキルアミドには、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロパノール、n-ブチル、t-ブチル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシル置換アミドのナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。本明細書に記載されている化合物は、不斉であってよい例えば、1個以上の立体中心を有する。別段に示されていない限り、鏡像異性体およびジアステレオ異性体などの全ての立体異性体が意図されている。不斉置換炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体に単離することができる。光学的に活性な出発材料から光学的に活性な形態を調製する方法は、当分野で公知であり、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成などによる。本明細書に記載されているプロセスは、1種の立体異性体で富化された1種以上のキラル試薬で出発する任意の所定の反応が、同様に1つの立体異性体で富化された生成物を形成するように、立体選択的であってよい。反応は、反応の生成物が出発材料中に存在する1個以上のキラル中心を実質的に保持しているように行うことができる。反応はまた、反応の生成物が、出発材料中に存在する対応するキラル中心に対して実質的に逆のキラル中心を含有するように行うこともできる。化合物のラセミ混合物の分割は、当分野で公知の多数の方法のうちのいずれかによって実施することができる。方法の例には、光学的に活性な塩形成性有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶化例えば、ジアステレオマー塩の分割が挙げられる。分別再結晶化方法に適した分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のD形およびL形などの光学的に活性な酸またはβ-カンファースルホン酸などの様々な光学的に活性なカンファースルホン酸である。分別結晶化方法に適した他の分割剤には、立体異性的に純粋な形態のβ-メチルベンジルアミン例えば、S形およびR形またはジアステレオ異性的に純粋な形態、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性な分割剤例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシンを充填されたカラムでの溶離によって実施することができる。適切な溶離溶媒組成物は、当業者であれば決定することができる。本明細書に記載されているプロセスに従って化合物の調製を実施する際に、例えば、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶化、再結晶化を介しての鏡像異性体濃縮、クロマトグラフィーなどの通常の単離および精製操作を使用して、所望の生成物を単離することができる。本発明のプロセスおよび特定の中間体の例を、下記のスキームIからXに示すが、ここで、示されている化合物の置換基はそれぞれ、本明細書において定義されている。代表的なインドール形成工程ならびに本発明の、式IIaの中間体またはその塩、IIb、およびIIcまたはその塩を下記のスキームIに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。本発明の代表的な環化工程ならびに式IIcの中間体またはその塩、IId、およびIIeまたはそのケト互変異性体を下記のスキームIIに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。本発明の代表的な脱カルボキシル化工程ならびに式IIeの中間体またはそのケト互変異性体およびIIfまたはその塩を下記のスキームIIIに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。本発明の代表的なオレフィン化工程ならびに式IIfの中間体またはその塩、IIg、およびIIhまたはその塩を下記のスキームIVに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。本発明の代表的な還元工程ならびに式IIhの中間体またはその塩、およびIIiまたはその塩を下記のスキームVに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。本発明の代表的な脱保護工程ならびに式IIiの中間体またはその塩およびIIjまたはその塩を下記のスキームVIに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。代表的なアルキル化工程ならびに式IIjの中間体またはその塩、IIk、およびIImまたはその塩を、下記のスキームVIIに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。代表的な塩素化工程ならびに式IImの中間体またはその塩、およびIInまたはその塩を、下記のスキームVIIIに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。代表的な加水分解工程ならびに式IInの中間体またはその塩およびIaを、下記のスキームIXに示すが、ここで、式中に示されている置換基はそれぞれ、本明細書で定義されているものと同じ意味を有する。式Iaの化合物から式Iaの化合物のL-リシン塩への代表的な塩形成工程を下記のスキームXに示す。本発明の一態様は、スキームI、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXおよびX前出によって例示されるプロセスならびに式Ia、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIm、およびIInの化合物のような、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ならびにその塩および結晶形の調製で使用される1つ以上のプロセス工程およびそれに関連する中間体のあらゆる組み合わせを含む。本発明の一態様は、式Iaの化合物ならびにその塩および結晶形、例えば、式Iaの化合物のL-リシン塩を調製することにおいて有用な、スキームI、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXおよびX前出において例示される中間体、式Ia、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIm、およびIInの化合物に関する。本発明の一態様は、式Ia、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIm、およびIInの化合物を含むスキームI、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXおよびX前出において例示されている中間体に関し、ここで:R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、ハロゲン、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され;R4はC1~C4アルキルであり;R5はC1~C4アルキルであり;R6はC1~C4アルキルであり;R7はそれぞれ独立にC1~C4アルキルであり;Mはアルカリ金属またはHである。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびC1~C4ハロアルキルからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、CH3、OCH3、OCHCH32およびCF3からなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、CH3およびOCH3からなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、OCHCH32およびCF3からなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1はHである。一部の実施形態では、R2はOCHCH32である。一部の実施形態では、R3はCF3である。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、Hである。一部の実施形態では、R4はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R4はCH3である。一部の実施形態では、R4はCH2CH3である。一部の実施形態では、R4はCH2CH2CH3である。一部の実施形態では、R5はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R5はCH3である。一部の実施形態では、R5はCH2CH3である。一部の実施形態では、R5はCH2CH2CH3である。一部の実施形態では、Mはリチウム、ナトリウムまたはカリウムである。一部の実施形態では、Mはナトリウムである。一部の実施形態では、Mはカリウムである。一部の実施形態では、MはHである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH22CH3またはt-ブチルである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R6はCH3である。一部の実施形態では、R6はCH2CH3である。一部の実施形態では、R6はCH2CH2CH3である。一部の実施形態では、R6はt-ブチルである。一部の実施形態では、R7はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R7はCH3である。一部の実施形態では、R7はCH2CH3である。一部の実施形態では、R7はCH2CH2CH3である。分かりやすいように、別々の実施形態の文脈で記載されている本発明の特定の特徴を、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできることが理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴を別々に、または任意の適切な下位組合せsubcombinationで提供することもできる。本明細書に記載されている例えばIIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIm、IIIb、IIIc、IIId、およびIIIeなどの一般化学式中に含有される、変数記号例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびMによって表される化学基の下位組み合わせは全て、そのような組合せが安定な化合物即ち、単離され、特性決定され得る化合物をもたらす化合物を包含する限り、各々および全ての組合せが個々に明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。なおさらに、本明細書に記載されているプロセス工程に関係する実施形態の下位組合せは全て、それぞれのプロセス工程および全ての組み合わせが個々に明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、そのような変数記号を記載している実施形態に列挙されている化学基の全ての下位組合せ、さらに本明細書に記載の使用および医療適応の全ての下位組合せも、各々および全ての、化学基の下位組合せならびに使用および医療適応の下位組合せが個々に明示的に本明細書に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、明確に本明細書において例示されている塩、溶媒和物、水和物および結晶形の下位組合せの全て、さらに、各々および全ての、本明細書に記載されているその使用およびそれらに関連する医療適応の全ての下位組合せもまた明確に、本明細書において明確に例示されている塩、溶媒和物、水和物および結晶形の下位組み合わせならびにその使用およびそれらに関連する医療適応の下位組合せが個々に明示的に本明細書に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。本発明の化合物はまた、ケト-エノール互変異性体などの互変異性形態を含み得る。互変異性形態は、平衡状態であってよい、または適切な置換によって一方の形態に立体的に固定されていてよい。様々な互変異性形態が本発明の化合物の範囲内にあると理解される。本発明の化合物はまた、中間体および/または最終化合物で生じる原子の全ての同位体を含み得る。同位体には、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。例えば、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが挙げられる。本発明は、本明細書に開示されている各化合物および一般式の各ジアステレオ異性体、各鏡像異性体およびその混合物を、それらが各不斉炭素に対して特定の立体化学的名称でそれぞれ個々に開示されているかのように包含すると理解される。個々の異性体の分離ジアステレオ異性体混合物などのキラルHPLC、再結晶などによってまたは個々の異性体の選択的合成例えば、鏡像異性選択的合成などによっては、当業者に周知の様々な方法を適用することによって達成される。本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸、その結晶形および塩の調製に関し、ここで、本明細書に記載されている脱保護工程およびアルキル化工程は任意選択である。式IIiの化合物が下式:[式中、R6はC1~C4アルキルである]である場合、本明細書に記載されている脱保護工程スキームVIを参照されたいおよび後続の、本明細書に記載されているアルキル化工程スキームVIIを参照されたいは任意選択であることが理解される。なぜなら、これは、所望のベンジルオキシ基即ち、4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ基が存在し、このことに関連して、脱保護およびアルキル化工程が必要ないためである。したがって、本発明の一態様は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸、その結晶形および塩の調製に関し、この調製は、インドール形成工程スキームI、環化工程スキームII、脱カルボキシル化工程スキームIII、オレフィン化工程スキームIV、還元工程スキームV、塩素化工程スキームVIII、加水分解工程スキームIXおよび塩形成工程スキームXを含み、ここで、各工程の詳細は、本明細書に記載されているとおりである。一部の実施形態では、R6はエチルである。I.インドール形成工程本発明の一態様は、式IIcの化合物:を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、式IIaの化合物:[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、ハロゲン、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択される]またはその塩を、下式の化合物:[式中、R4はC1~C4アルキルである]と、インドール形成工程の酸およびインドール形成工程の溶媒の存在下で反応させて、式IIcの化合物を形成する工程を含む。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、CH3およびOCH3からなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、Hである。一部の実施形態では、式IIaの化合物は、4-ベンジルオキシフェニルヒドラジン:またはそのHCl塩である。一部の実施形態では、R4はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R4はCH2CH3である。一部の実施形態では、式IIbの化合物は、エチル2-オキソプロパノエート即ち、エチルピルベートとも称される:である。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、Hであり;R4はCH2CH3である。一部の実施形態では、インドール形成工程の酸は、ブレンステッド酸を含む。一部の実施形態では、インドール形成工程の酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-TsOH、H3PO4、H2SO4、メタンスルホン酸、ギ酸またはHClを含む。一部の実施形態では、インドール形成工程の酸は、p-TsOH、H3PO4、H2SO4またはメタンスルホン酸を含む。一部の実施形態では、インドール形成工程の酸は、H2SO4を含む。一部の実施形態では、インドール形成工程の溶媒は、C1~C4アルキルアルコール溶媒を含む。一部の実施形態では、インドール形成工程の溶媒は、メタノールまたはエタノールを含む。一部の実施形態では、インドール形成工程の溶媒は、エタノールを含む。一部の実施形態では、反応させる工程は、インドール形成工程の溶媒中の式IIbの化合物の溶液を、インドール形成工程の酸およびインドール形成工程の溶媒中の式IIaの化合物の懸濁物に加えて、反応混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、インドール形成工程の酸およびインドール形成工程の溶媒中の式IIaの化合物の懸濁物は、約-15°Cから約25°Cの温度である。一部の実施形態では、インドール形成工程の酸およびインドール形成工程の溶媒中の式IIaの化合物の懸濁物は、約-10°Cから約10°Cの温度である。一部の実施形態では、インドール形成工程の酸およびインドール形成工程の溶媒中の式IIaの化合物の懸濁物は、約0°Cの温度である。一部の実施形態では、反応混合物は、約30°Cから約60°Cの温度である。一部の実施形態では、反応混合物は、約40°Cから約50°Cの温度である。一部の実施形態では、反応混合物は、約45°Cの温度である。一部の実施形態では、インドール形成工程の酸およびインドール形成工程の溶媒中の式IIaの化合物の懸濁物は、約0°Cの温度であり;反応混合物は、約45°Cの温度である。一部の実施形態では、反応させる工程は、反応混合物を約10°Cから約25°Cの温度に冷却する工程をさらに含む。一部の実施形態では、反応させる工程は、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸を単離する工程をさらに含む。一部の実施形態では、単離する工程は濾過を含む。II.環化工程本発明の一態様は、式IIeの化合物:[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、ハロゲン、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され;R5はC1~C4アルキルであり;Mはアルカリ金属またはHである]またはそのケト互変異性体を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、式IIcの化合物:[式中、R4はC1~C4アルキルである]を、式IIdの化合物:で、アルカリ金属C1~C4アルコキシド塩基および環化工程の溶媒の存在下、環化させて式IIeの化合物またはそのケト互変異性体を形成する工程を含む。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、CH3およびOCH3からなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、Hである。一部の実施形態では、R4はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R4はCH2CH3である。一部の実施形態では、R5はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R5はCH2CH3である。一部の実施形態では、Mはリチウム、ナトリウムまたはカリウムである。一部の実施形態では、Mはカリウムである。一部の実施形態では、MはHである。一部の実施形態では、式IIeの化合物は、である。一部の実施形態では、式IIcの化合物は、である。一部の実施形態では、式IIdの化合物は、エチルアクリレート:である。一部の実施形態では、アルカリ金属C1~C4アルコキシド塩基は、リチウムイソプロポキシド、リチウムt-ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムイソプロポキシドまたはカリウムt-ブトキシドを含む。一部の実施形態では、アルカリ金属C1~C4アルコキシド塩基は、リチウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシドまたはカリウムt-ブトキシドを含む。一部の実施形態では、アルカリ金属C1~C4アルコキシド塩基は、カリウムt-ブトキシドを含む。一部の実施形態では、環化工程の溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、環化工程の溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテルMTBEまたはジオキサンを含む。一部の実施形態では、環化工程の溶媒は、テトラヒドロフランまたはメチルtert-ブチルエーテルMTBEを含む。一部の実施形態では、環化工程の溶媒は、テトラヒドロフランを含む。一部の実施形態では、環化工程を、実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、環化工程を、アルゴンまたは窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、環化工程を、窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、環化工程は、アルカリ金属C1~C4アルコキシド塩基および環化工程の溶媒を含む混合物を、式IIcの化合物および環化工程の溶媒を含む混合物に加えて、環化工程の第1混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、環化工程は、式IIdの化合物を、環化工程の第1混合物に加えて、環化工程の第2混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、環化工程の第1混合物は、約10°Cから約40°Cの温度である。一部の実施形態では、環化工程の第1混合物は、約15°Cから約35°Cの温度である。一部の実施形態では、環化工程の第1混合物は、約20°Cから約30°Cの温度である。一部の実施形態では、環化工程は、式IIdの上記化合物を上記環化工程の第1混合物に加えた後に、環化工程の第2混合物を約50°Cから約75°Cの温度に加熱する工程をさらに含む。一部の実施形態では、環化工程は式IIdの上記化合物を上記環化工程の第1混合物に加えた後に、上記環化工程の第2混合物を約55°Cから約70°Cの温度に加熱する工程をさらに含む。一部の実施形態では、環化工程は式IIdの上記化合物を上記環化工程の第1混合物に加えた後に、上記環化工程の第2混合物を約60°Cから約65°Cの温度に加熱する工程をさらに含む。一部の実施形態では、環化工程は、環化工程の第2混合物を約0°Cから約30°Cの温度に冷却する工程をさらに含む。一部の実施形態では、環化工程は、環化工程の第2混合物を約10°Cから約30°Cの温度に冷却する工程をさらに含む。一部の実施形態では、環化工程は、環化工程の第2混合物を約20°Cから約30°Cの温度に冷却する工程をさらに含む。一部の実施形態では、環化工程は、式IIeの化合物を沈殿させる工程をさらに含む。一部の実施形態では、環化工程は、式IIeの化合物を単離する工程をさらに含む。一部の実施形態では、単離する工程は濾過を含む。III.脱カルボキシル化工程本発明の一態様は、式IIfの化合物:[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、ハロゲン、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択される]、を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、式IIeの化合物またはそのケト互変異性体を、[式中、Mはアルカリ金属またはHである];ブレンステッド酸および水の存在下で脱カルボキシル化して、式IIfの化合物を形成する工程を含む。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、CH3およびOCH3からなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、Hである。一部の実施形態では、R4はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R4はCH2CH3である。一部の実施形態では、R5はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R5はCH2CH3である。一部の実施形態では、式IIfの化合物は下式:である。一部の実施形態では、Mはリチウム、ナトリウムまたはカリウムである。一部の実施形態では、Mはカリウムである。一部の実施形態では、式IIeの化合物は、である。一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-TsOH、H3PO4、H2SO4、メタンスルホン酸またはギ酸を含む。一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、酢酸またはトリフルオロ酢酸を含む。一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、酢酸を含む。一部の実施形態では、ブレンステッド酸と水との体積比は、約1.0:1.0から約10.0:1.0である。一部の実施形態では、ブレンステッド酸と水との体積比は、約1.5:1.0から約5.0:1.0である。一部の実施形態では、ブレンステッド酸と水との体積比は、約2.0:1.0である。一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、式IIfの化合物を、ブレンステッド酸および水を含む混合物に加えて、脱カルボキシル化工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、脱カルボキシル化工程の混合物を約75°Cから約120°Cの温度まで加熱する工程をさらに含む。一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、脱カルボキシル化工程の混合物を約85°Cから約120°Cの温度まで加熱する工程をさらに含む。一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、脱カルボキシル化工程の混合物を約95°Cから約120°Cの温度まで加熱する工程をさらに含む。一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、上記脱カルボキシル化工程の混合物を加熱した後に、上記脱カルボキシル化工程の混合物を約0°Cから約30°Cの温度まで冷却する工程をさらに含む。一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、上記脱カルボキシル化工程の混合物を加熱した後に、上記脱カルボキシル化工程の混合物を約10°Cから約25°Cの温度まで冷却する工程をさらに含む。一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、上記脱カルボキシル化工程の混合物を加熱した後に、上記脱カルボキシル化工程の混合物を約20°Cから約30°Cの温度まで冷却する工程をさらに含む。一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、式IIfの化合物を沈殿させる工程をさらに含む。一部の実施形態では、脱カルボキシル化工程は、式IIfの化合物を単離する工程をさらに含む。一部の実施形態では、単離する工程は濾過を含む。IV.オレフィン化工程本発明の一態様は、式IIhの化合物:[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、ハロゲン、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され;R6はC1~C4アルキルである]を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、式IIfの化合物:を、式IIgの化合物:[式中、各R7は独立にC1~C4アルキルである]で、オレフィン化工程の塩基およびオレフィン化工程の溶媒の存在下、オレフィン化して、式IIhの化合物を形成する工程を含む。式IIhの化合物は、E異性体およびZ異性体を包含し、オレフィン化プロセスは、実質的に純粋なE異性体、実質的に純粋なZ異性体ならびにE異性体およびZ異性体の全ての混合物を使用するプロセスを包含すると理解される。一部の実施形態では、式IIhの化合物は、E異性体を含み、式IIh-Eの化合物:に由来する。一部の実施形態では、式IIhの化合物は、Z異性体を含み、式IIh-Zの化合物:に由来する。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、CH3およびOCH3からなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、Hである。一部の実施形態では、式IIfの化合物は下式:である。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH22CH3またはt-ブチルである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R6はCH2CH3である。一部の実施形態では、R6はt-ブチルである。一部の実施形態では、R7はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R7はCH2CH3である。一部の実施形態では、式IIgの化合物は下式:である。一部の実施形態では、オレフィン化工程の塩基は、リチウムイソプロポキシド、リチウムt-ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムイソプロポキシドまたはカリウムt-ブトキシドを含む。一部の実施形態では、オレフィン化工程の塩基は、リチウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシドまたはカリウムt-ブトキシドを含む。一部の実施形態では、オレフィン化工程の塩基は、カリウムt-ブトキシドを含む。一部の実施形態では、オレフィン化工程の溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、オレフィン化工程の溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテルMTBEまたはジオキサンを含む。一部の実施形態では、オレフィン化工程の溶媒は、テトラヒドロフランまたはメチルtert-ブチルエーテルMTBEを含む。一部の実施形態では、オレフィン化工程の溶媒は、テトラヒドロフランを含む。一部の実施形態では、オレフィン化工程を、実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、オレフィン化工程を、アルゴンまたは窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、オレフィン化工程を、窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、オレフィン化工程は、オレフィン化工程の塩基およびオレフィン化工程の溶媒を含む混合物を、式IIgの化合物およびオレフィン化工程の溶媒を含む混合物に加えて、式IIgの化合物のイリドylideを含む第1オレフィン化工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、式IIfの化合物を、式IIgの化合物のイリドを含む第1オレフィン化工程の混合物に加えて、第2オレフィン化工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、上記式IIfの化合物を、上記式IIgの化合物のイリドを含む上記第1オレフィン化工程の混合物に加えた後に、第2オレフィン化工程の混合物を、約10°Cから約50°Cの温度に維持する。一部の実施形態では、上記式IIfの化合物を、上記式IIgの化合物のイリドを含む上記第1オレフィン化工程の混合物に加えた後に、第2オレフィン化工程の混合物を、約15°Cから約35°Cの温度に維持する。一部の実施形態では、上記式IIfの化合物を、上記式IIgの化合物のイリドを含む上記第1オレフィン化工程の混合物に加えた後に、第2オレフィン化工程の混合物を、約20°Cから約30°Cの温度に維持する。一部の実施形態では、プロセスは、上記第2オレフィン化工程の混合物を濃縮して、上記式IIhの化合物を含む濃縮物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、上記式IIhの化合物を含む上記濃縮物に、イソプロパノールを含む混合物を加えて、上記式IIhの化合物を含む沈殿物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、式IIhの化合物の沈殿物を、イソプロパノールを含む混合物から単離する工程をさらに含む。一部の実施形態では、式IIhの化合物の沈殿物を単離する工程は、濾過を含む。一部の実施形態では、式IIhの化合物の沈殿物は,を含む。V.還元工程本発明の一態様は、式IIiの化合物:[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、ハロゲン、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され;R6はC1~C4アルキルである]を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、式IIhの化合物:を、iキラルホスフィンリガンド;iiCu触媒;iii水素化物試薬;iv還元工程の溶媒;およびv必要に応じて、立体障害型C3~C8アルキルアルコール、の存在下で還元して、式IIiの化合物を形成する工程を含む。式IIhの化合物は、E異性体およびZ異性体を包含し、オレフィン化プロセスは、実質的に純粋なE異性体、実質的に純粋なZ異性体ならびにE異性体およびZ異性体の全ての混合物を使用するプロセスを包含すると理解される。一部の実施形態では、立体障害型C3~C8アルキルアルコールが存在する。立体障害型C3~C8アルキルアルコールという用語は、C3からC8炭素を含有する2°または3°アルコールを指す。一部の実施形態では、立体障害型C3~C8アルキルアルコールは、イソプロパノール、t-ブチルアルコール、2-メチルブタン-2-オール、2,3-ジメチルブタン-2-オール、2,3,3-トリメチルブタン-2-オール、3-メチルペンタン-3-オールまたは3-エチルペンタン-3-オールを含む。一部の実施形態では、立体障害型C3~C8アルキルアルコールは、t-ブチルアルコールを含む。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、CH3およびOCH3からなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、Hである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH22CH3またはt-ブチルである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R6はCH2CH3である。一部の実施形態では、R6はt-ブチルである。一部の実施形態では、式IIiの化合物は下式:である。任意の適切なキラルホスフィンリガンド、Cu触媒および水素化物試薬を、還元工程即ち、式IIhの化合物から式IIiの化合物への還元において使用することができる。キラルホスフィンリガンド、Cu触媒および水素化物試薬の代表的な例を下記に示す。キラルホスフィンリガンドの代表的な例キラルホスフィンリガンドを選択するための唯一の要件は、キラルホスフィンリガンドが還元工程のプロセスにおいて使用される場合に、生成物が、正確なR立体化学即ち、式IIiで示されるようなを有することである。正確なR鏡像異性体は、式IIhの化合物のE異性体またはZ異性体のいずれかを利用して調製することができる。式IIhの化合物のE異性体が存在する場合、任意の適切なキラルホスフィンリガンドを使用することができるが、ただし、正確なR立体化学が式IIiの化合物に関して得られることを条件とする。この点を説明するために、式IIhの化合物のE異性体を利用すると、この工程のための有用なキラルホスフィンリガンドの1種は、R---1-[S-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィンである。このキラルホスフィンリガンド、さらに追加的なリガンドを使用する具体的な詳細は、実施例1.5、工程Eに記載する。別法では、式IIhの化合物のZ異性体を使用する場合、有用なキラルホスフィンリガンドの1種は、S-BINAPである。このキラルホスフィンリガンドを使用する具体的な詳細は、実施例1.7、工程Bに記載する。したがって、式IIhのE異性体またはZ異性体のいずれかを、式IIiの化合物を調製するために利用することができる。キラルリガンドのJosiphosファミリー本発明の還元工程で使用するためのJosiphosキラルリガンドの例には、R---1-[S-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-t-ブチルホスフィン;R---1-{S-2-[ビス3,5-ジメチル-4-メトキシフェニルホスフィノ]フェロセニル}エチルジシクロヘキシルホスフィン;R---1-[S-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン;R---1-[S-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-3,5-キシリルホスフィン;などが挙げられる。キラルリガンドのMandyphos商標ファミリー本発明の還元工程で使用するためのMandyphos商標キラルリガンドの例には、S,S--2,2’-ビス[R-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル]-1,1’-ビスジシクロヘキシルホスフィノフェロセン;S,S---2,2’-ビス[R-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル]-1,1’-ビスジ3,5-ジメチルフェニルホスフィノフェロセン;S,S---2,2’-ビス[R-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル]-1,1’-ビス[ジ3,5-ジメチル-4-メトキシフェニルホスフィノ]フェロセン;S,S---2,2’-ビス[R-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル]-1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン;などが挙げられる。キラルリガンドのMeO-biPhepファミリー本発明の還元工程で使用するためのMeO-biPhepキラルリガンドの例には、R--2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-6,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニルR-MeO-BIPHEP;R--2,2’-ビスジ-イソプロパノールホスフィノ-6,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル;R--2,2’-ビスジ-p-トリルホスフィノ-6,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル;R---2,2’-ビス[ジ3,5-ジ-イソプロパノール-4-ジメチルアミノフェニルホスフィノ]-6,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル;などが挙げられる。キラルリガンドのDuphosファミリー本発明の還元工程で使用するためのMeO-biPhepキラルリガンドの例には、--1,2-ビス2S,5S-2,5-ジエチルホスホラノエタンS,S-Et-BPE;-1,2-ビス2R,5R-2,5-ジ-イソプロパノールホスホラノベンゼンR,R-i-Pr-DUPHOS;-1,2-ビス2S,5S-2,5-ジフェニルホスホラノエタンS,S-Ph-BPE;-1,2-ビス2R,5R-2,5-ジメチルホスホラノエタンR,R-Me-BPE;などが挙げられる。キラルリガンドのBINAPファミリー本発明の還元工程で使用するためのBINAPキラルリガンドの例には、R--2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルR-BINAP;S-BINAP;R--2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-オクタヒドロ-11’-ビナフチルR-H8-BINAP;R--2,2’-ビスジ-p-トリルホスフィノ-1,1’-ビナフチルR-Tol-BINAP;R--2,2’-ビス[ジ3,5-キシリルホスフィノ]-1,1’-ビナフチルR-3,5-キシリル-BINAP;などが挙げられる。キラルリガンドのNorPhosファミリー本発明の還元工程で使用するためのNorPhosキラルリガンドの例には、2R,3R---2,3-ビスジフェニルホスフィノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エンR,R-NORPHOSなどが挙げられる。キラルリガンドのP-Phosファミリー本発明の還元工程で使用するためのP-Phosキラルリガンドの例には、R--2,2’,6,6’-テトラメトキシ-4,4’-ビスジフェニルホスフィノ-3,3’-ビピリジンTH-R-P-Phos;R--2,2’,6,6’-テトラメトキシ-4,4’-ビスジ3,5-キシリルホスフィノ-3,3’-ビピリジンCTH-R-キシリル-P-Phos;などが挙げられる。キラルリガンドのPhanephosファミリー本発明の還元工程で使用するためのPhanephosキラルリガンドの例には、R---4,12-ビスジフェニルホスフィノ-[2.2]-パラシクロファンR-PHANEPHOS;R---4,12-ビスジ3,5-キシリルホスフィノ-[2.2]-パラシクロファン、minCTH-R-3,5-キシリル-PHANEPHOS;などが挙げられる。キラルリガンドのSegPhosファミリー本発明の還元工程で使用するためのSegPhosキラルリガンドの例には、R---5,5’-ビス[ジ3,5-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニルホスフィノ]-4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソールR-DTBM-SEGPHOS;R--5,5’-ビスジフェニルホスフィノ-4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソールR-SEGPHOS;R--5,5’-ビス[ジ3,5-キシリルホスフィノ]-4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソールR-DM-SEGPHOS;などが挙げられる。他のキラルリガンド本発明の還元工程で使用するための他のキラルリガンドの例には、--2,3-ビス[2R,5R-2,5-ジメチルホスホラニル]-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1H-ピロール-2,5-ジオン[catASium登録商標MNXylFR];--2,3-ビス[2R,5R-2,5-ジメチルホスホラニル]マレイン酸無水物[catASium登録商標MR];3R,4R--ビスジフェニルホスフィノ-1-ベンジルピロリジン[catASium登録商標DR];-{4-[1R,4S-3-ジフェニルホスフィノ-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-イル]-2,5-ジメチル-3-チエン-3-イル}ビス3,5-ジメチルフェニルホスフィン[catASium登録商標T3];および[R,S,-TanIAphos]が挙げられる。Cu触媒の代表的な例本発明の還元工程で使用するための銅触媒の例には、[PPh3PCuH]6Stryker試薬;Ph3PCuH;CuCl;Ph3PCuFEtOH2;CuOAc2H2O;CuCl2H2O;[3,5-キシリル3P]2CuNO3;CuOt-Bu;CuF2;CuHN-複素環式カルベン錯体などが挙げられる。CuHN-複素環式カルベンNHC錯体を含む銅触媒は、当分野で記載されており、例えば、HerrrmannWA、AngewChemIntEd2002年、41巻、1290~1309頁を参照されたい。水素化物試薬の代表的な例本発明の還元工程で使用するための水素化物試薬の例には、ポリメチルヒドロシロキサンPMHS;テトラメチルジシロキサンTMDSO、TMDS;H2;Et3SH;PhSiH3;PhMe2SiH;Bu3SnH;Ph2Si2H;などが挙げられる。一部の実施形態では、キラルホスフィンリガンドは、Josiphosキラルリガンド、Mandyphos商標キラルリガンド、MeO-biPhepキラルリガンド、MeO-biPhepキラルリガンド、BINAPキラルリガンド、NorPhosキラルリガンド、P-Phosキラルリガンド、PhanephosキラルリガンドまたはSegPhosキラルリガンドを含む。本発明の一部の実施形態は、式IIhの化合物のE異性体を使用する式IIiの化合物の調製に関する。E異性体と共に使用することができる適切なキラルホスフィンリガンドには、例えば、R--2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル;R--2,2’-ビス[ジ3,5-キシリルホスフィノ]-1,1’-ビナフチル;R---5,5’-ビス[ジ3,5-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニルホスフィノ]-4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソール;R---1-[S-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィンなどが挙げられる。一部の実施形態では、式IIhの化合物は、式IIh-Eの化合物:に由来する。一部の実施形態では、式IIhの化合物は、である。一部の実施形態では、キラルホスフィンリガンドは、R--2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル;R--2,2’-ビス[ジ3,5-キシリルホスフィノ]-1,1’-ビナフチル;R---5,5’-ビス[ジ3,5-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニルホスフィノ]-4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソール;またはR---1-[S-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィンを含む。一部の実施形態では、キラルホスフィンリガンドは、R---1-[S-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィンなどを含む。本発明の一部の実施形態は、式IIhの化合物のZ異性体を使用する式IIiの化合物の調製に関する。Z異性体と共に使用することができる適切なキラルホスフィンリガンドには例えば、S--2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルが挙げられる。一部の実施形態では、式IIhの化合物は、式IIh-Zの化合物:に由来する。一部の実施形態では、式IIhの化合物は、である。一部の実施形態では、キラルホスフィンリガンドは、S--2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルを含む。一部の実施形態では、Cu触媒は、[PPh3PCuH]6、Ph3PCuH、CuCl、Ph3PCuFEtOH2、CuOAc2H2O、CuCl2H2O、[3,5-キシリル3P]2CuNO3、CuOt-BuまたはCuF2を含む。一部の実施形態では、Cu触媒は、CuOAc2H2Oを含む。一部の実施形態では、水素化物試薬は、ポリメチルヒドロシロキサンPMHS、テトラメチルジシロキサンTMDS、H2、Et3SH、PhSiH3、PhMe2SiH、Bu3SnHまたはPh2Si2Hを含む。一部の実施形態では、水素化物試薬は、ポリメチルヒドロシロキサンPMHSを含む。一部の実施形態では、還元工程の溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、還元工程の溶媒は、テトラヒドロフランTHF、2-メチル-テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロピランを含む。一部の実施形態では、還元工程の溶媒は、テトラヒドロフランTHFを含む。一部の実施形態では、還元工程を実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、還元工程を、アルゴンまたは窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、還元工程を、窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、式IIhの化合物とキラルホスフィンリガンドとのモル比は、約150.0:1.0から約250.0:1.0である。一部の実施形態では、式IIhの化合物とキラルホスフィンリガンドとのモル比は、約200.0:1.0である。一部の実施形態では、式IIhの化合物とCu触媒とのモル比は、約150.0:1.0から約250.0:1.0である。一部の実施形態では、式IIhの化合物とCu触媒とのモル比は、約200.0:1.0である。一部の実施形態では、式IIhの化合物と、キラルホスフィンリガンドと、Cu触媒とのモル比は、約200.0:1.0:1.0である。一部の実施形態では、式IIhの化合物と水素化物試薬との重量比は、約1.0:0.1から約1.0:3.0である。一部の実施形態では、式IIhの化合物と水素化物試薬との重量比は、約1.0:0.3から約1.0:1.5である。一部の実施形態では、式IIhの化合物と水素化物試薬とのモル比は、約1.0:0.5である。一部の実施形態では、還元工程は、キラルホスフィンリガンド、Cu触媒および還元工程の溶媒を含む第1混合物を、式IIhの化合物および還元工程の溶媒を含む第2混合物に加えて、第1還元工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、式IIhの化合物および還元工程の溶媒を含む第2混合物は、約-10°Cから約25°Cの温度である。一部の実施形態では、式IIhの化合物および還元工程の溶媒を含む第2混合物は、約-5°Cから約15°Cの温度である。一部の実施形態では、式IIhの化合物および還元工程の溶媒を含む第2混合物は、約5°Cの温度である。一部の実施形態では、還元工程は、立体障害型C3~C8アルキルアルコールを第1還元工程の混合物に加えて、第2還元工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、第2還元工程の混合物を、塩化アンモニウムを含む水性混合物で処理して、2相性還元工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、2相性還元工程の混合物を、塩化アンモニウムと第3還元工程の混合物を含む水性相に分離する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、第3還元工程の混合物を濃縮して、式IIiの化合物を単離する工程をさらに含む。VI.脱保護工程本発明の一態様は、式IIjの化合物:[式中、R6はC1~C4アルキルである]またはその塩を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、式IIiの化合物:[式中、R6はC1~C4アルキルである]を、水素、パラジウム触媒および脱保護工程の溶媒の存在下で脱保護して、式IIjの化合物を形成する工程を含む。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、CH3およびOCH3からなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、Hである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH22CH3またはt-ブチルである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R6はCH2CH3である。一部の実施形態では、R6はt-ブチルである。一部の実施形態では、式IIiの化合物は下式:である。一部の実施形態では、式IIjの化合物は下式:である。一部の実施形態では、パラジウム触媒は、パラジウム炭素を含む。一部の実施形態では、パラジウム触媒は、約2のパラジウム炭素から約10のパラジウム炭素を含む。一部の実施形態では、パラジウム触媒は、約10のパラジウム炭素を含む。一部の実施形態では、脱保護工程の溶媒は、適切な溶媒を含む。一部の実施形態では、脱保護工程の溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテルMTBE、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルを含む。一部の実施形態では、脱保護工程の溶媒は、酢酸エチルを含む。一部の実施形態では、酢酸エチルは、溶存酸素を実質的に含まない。一部の実施形態では、脱保護工程は、パラジウム触媒を、式IIiの化合物および脱保護工程の溶媒を含む混合物に加えて、第1脱保護工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、式IIiの化合物および脱保護工程の溶媒を含む混合物をHClで処理し、その後、パラジウム触媒を加える工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、第1脱保護工程の混合物を、水素雰囲気に曝露して、第2脱保護工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、第1脱保護工程の混合物を、水素雰囲気に約10psiから約70psiの圧力で曝露して、第2脱保護工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、第1脱保護工程の混合物を、水素雰囲気に約30psiから約60psiの圧力で曝露して、第2脱保護工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、第1脱保護工程の混合物を、水素雰囲気に約50psiの圧力で曝露して、第2脱保護工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、第2脱保護工程の混合物を濾過して、第3脱保護工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、第3脱保護工程の混合物は、パラジウム触媒を実質的に含まない。一部の実施形態では、プロセスは、第3脱保護工程の混合物を濃縮して、式IIjの化合物を含む濃縮物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、上記式IIjの化合物を含む上記濃縮物に、メチルtert-ブチルエーテルMTBEおよびヘキサンを含む混合物を加えて、上記式IIjの化合物を含む沈殿物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、メチルtert-ブチルエーテルMTBEとヘキサンとの体積比は、約1.0:2.0である。一部の実施形態では、プロセスは、式IIjの化合物の沈殿物を、メチルtert-ブチルエーテルMTBEおよびヘキサンを含む混合物から単離する工程をさらに含む。一部の実施形態では、式IIjの化合物の沈殿物を単離する工程は、濾過を含む。VII.アルキル化工程本発明の一態様は、式IImの化合物:[式中、R6はC1~C4アルキルである]またはその塩を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、式IIjの化合物:またはその塩を、式IIkの4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン:で、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒の存在下、アルキル化して、式IImの化合物を形成する工程を含む。一部の実施形態では、R6は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH22CH3またはt-ブチルである。一部の実施形態では、R6は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R6はCH2CH3である。一部の実施形態では、R6はt-ブチルである。一部の実施形態では、式IIjの化合物は、下式:またはその塩である。一部の実施形態では、アルキル化工程の塩基は、無機塩基を含む。一部の実施形態では、アルキル化工程の塩基は、カーボネート塩基を含む。一部の実施形態では、アルキル化工程の塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを含む。一部の実施形態では、アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含む。一部の実施形態では、アルキル化工程の溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、アルキル化工程の溶媒は、アセトン、2-ブタノン、ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルアセトアミドDMA、テトラヒドロフランTHFまたはアセトニトリルを含む。一部の実施形態では、アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。一部の実施形態では、アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミドDMFを含む。一部の実施形態では、アルキル化工程の溶媒は、水を実質的に含まない。一部の実施形態では、アルキル化工程を実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、アルキル化工程を、アルゴンまたは窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、アルキル化工程を、窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIkと、式IIjの化合物またはその塩と、アルキル化工程の塩基とのモル比は、約1.0:1.0:0.5から約2.0:1.0:3.0である。一部の実施形態では、4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIkと、式IIjの化合物またはその塩と、アルキル化工程の塩基とのモル比は、約1.0:1.0:1.0から約1.5:1.0:2.0である。一部の実施形態では、4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIkと、式IIjの化合物またはその塩と、アルキル化工程の塩基とのモル比は、約1.0:1.0:1.0から約1.2:1.0:1.5である。一部の実施形態では、4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIkと、式IIjの化合物またはその塩と、アルキル化工程の塩基とのモル比は、約1.0:1.0:1.3である。一部の実施形態では、アルキル化工程を約20°Cから約80°Cの温度で行う。一部の実施形態では、アルキル化工程を約55°Cから約75°Cの温度で行う。一部の実施形態では、アルキル化工程を約60°Cから約70°Cの温度で行う。一部の実施形態では、アルキル化工程を約65°Cの温度で行う。一部の実施形態では、アルキル化工程は、4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIkを、式IIjの化合物またはその塩、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒を含む混合物に加えて、アルキル化工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン式IIkの、式IIjの化合物またはその塩、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒を含む混合物への添加を、約20°Cから約35°Cの温度で行う。一部の実施形態では、アルキル化工程の混合物を、約25°Cから約80°Cの温度で維持する。一部の実施形態では、アルキル化工程の混合物を、約55°Cから約75°Cの温度で維持する。一部の実施形態では、アルキル化工程の混合物を、約60°Cから約70°Cの温度で維持する。一部の実施形態では、アルキル化工程の混合物を、約65°Cの温度で維持する。一部の実施形態では、プロセスは、式IImの化合物をアルキル化工程の混合物から単離して、式IImの化合物を含む濃縮物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、上記式IImの化合物を含む上記濃縮物に、メチルtert-ブチルエーテルMTBEおよびヘキサンを含む混合物を加えて、沈殿物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、メチルtert-ブチルエーテルMTBEとヘキサンとの体積比は、約1.0:1.0である。一部の実施形態では、プロセスは、式IImの化合物の沈殿物を、メチルtert-ブチルエーテルMTBEおよびヘキサンを含む混合物から単離する工程をさらに含む。一部の実施形態では、式IImの化合物の沈殿物を単離する工程は、濾過を含む。VIII.塩素化工程本発明の一態様は、式IInの化合物:[式中、R6はC1~C4アルキルである]を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、式IImの化合物:またはその塩を、塩素化剤で、塩素化工程の溶媒の存在下で塩素化して、式IInの化合物を形成する工程を含む。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH22CH3またはt-ブチルである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R6はCH2CH3である。一部の実施形態では、R6はt-ブチルである。一部の実施形態では、式IImの化合物は、下式:またはその塩である。一部の実施形態では、塩素化剤は、次亜塩素酸t-ブチル、塩素即ち、Cl2、N-クロロスクシンアミドNCSまたはトリクロロシアヌル酸TCCAを含む。一部の実施形態では、塩素化剤は、N-クロロスクシンアミドNCSを含む。一部の実施形態では、塩素化工程の溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルアセトアミドDMA、テトラヒドロフランTHFまたはアセトニトリルを含む。一部の実施形態では、塩素化工程の溶媒は、塩化メチレンを含む。一部の実施形態では、塩素化工程は、塩素化剤および塩素化工程の溶媒の混合物を、式IImの化合物またはその塩および塩素化工程の溶媒の混合物に加えて、塩素化工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、式IImの化合物またはその塩および塩素化工程の溶媒の混合物は、約-20°Cから約30°Cの温度である。一部の実施形態では、式IImの化合物またはその塩および塩素化工程の溶媒の混合物は、約-15°Cから約15°Cの温度である。一部の実施形態では、式IImの化合物またはその塩および塩素化工程の溶媒の混合物は、約-10°Cから約10°Cの温度である。一部の実施形態では、塩素化剤および塩素化工程の溶媒の混合物を、式IImの化合物またはその塩および塩素化工程の溶媒の混合物に加えた後に、塩素化工程の混合物は、約-10°Cから約30°Cの温度である。一部の実施形態では、プロセスは、塩素化工程の混合物を、チオ硫酸ナトリウムの水性混合物で処理して、塩素化工程の2相性混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、塩素化工程の2相性混合物を、チオ硫酸ナトリウムを含む水性相と第2塩素化工程の混合物とに分離する工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、第2塩素化工程の混合物を濃縮して、式IInの化合物を単離する工程をさらに含む。IX.加水分解工程本発明の一態様は、式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸:を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、式IInの化合物:[式中、R6はC1~C4アルキルである]を、加水分解工程の塩基および加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸式Iaを形成する工程を含む。一部の実施形態では、R6は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH22CH3またはt-ブチルである。一部の実施形態では、R6は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R6はCH2CH3である。一部の実施形態では、R6はt-ブチルである。一部の実施形態では、加水分解工程の塩基は、アルカリ金属水酸化物である。一部の実施形態では、加水分解工程の塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される。一部の実施形態では、加水分解工程の塩基は、水酸化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、加水分解工程の塩基は、水酸化カリウムを含む。一部の実施形態では、加水分解工程の溶媒は、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはテトラヒドロフランを含む。一部の実施形態では、加水分解工程の溶媒はジオキサンを含む。一部の実施形態では、加水分解工程の溶媒はメタノールを含む。一部の実施形態では、加水分解工程の溶媒は、ジオキサン、メタノールおよび水を含む。一部の実施形態では、加水分解工程を水の存在下で行う。一部の実施形態では、加水分解工程を約10°Cから約40°Cの温度で行う。一部の実施形態では、加水分解工程を約15°Cから約35°Cの温度で行う。一部の実施形態では、加水分解工程を約20°Cから約30°Cの温度で行う。一部の実施形態では、加水分解工程を約25°Cの温度で行う。一部の実施形態では、加水分解工程は、式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸を単離する工程をさらに含む。一部の実施形態では、単離する工程は濾過を含む。一部の実施形態では、単離する工程の後に、式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸は、約95以上の鏡像体過剰率を有する。一部の実施形態では、単離する工程の後に、式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸は、約97以上の鏡像体過剰率を有する。一部の実施形態では、単離する工程の後に、式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸は、約98以上の鏡像体過剰率を有する。X.接触工程本発明の一態様は、式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸:のL-リシン塩を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸をL-リシンまたはその塩と、接触工程の溶媒およびH2Oの存在下で接触させて、式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸のL-リシン塩を形成する工程を含む。一部の実施形態では、接触工程の溶媒は、適切な溶媒を含む。一部の実施形態では、接触工程の溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、接触工程の溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトンまたは酢酸エチルを含む。一部の実施形態では、接触工程の溶媒は、アセトニトリルを含む。一部の実施形態では、接触工程の溶媒は、プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、接触工程の溶媒は、C1~C6アルコールを含む。一部の実施形態では、接触工程の溶媒は、エタノールまたはイソプロパノールを含む。一部の実施形態では、接触工程を実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、接触工程を、アルゴンまたは窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、接触工程を、窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸とL-リシンとのモル比は、約1.0:1.0から約1.0:1.2である。一部の実施形態では、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸とL-リシンとのモル比は、約1.0:1.0である。一部の実施形態では、接触工程は、L-リシンの水溶液を、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸および接触溶媒contactingsolventを含む第1接触混合物に加えて、第2接触混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、第1接触混合物は、約50°Cから約80°Cの温度である。一部の実施形態では、第1接触混合物は、約60°Cから約75°Cの温度である。一部の実施形態では、第1接触混合物は、約65°Cから約75°Cの温度である。一部の実施形態では、第1接触混合物は、約70°Cの温度である。一部の実施形態では、プロセスは、第2接触混合物を冷却し、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸のL-リシン塩を結晶化させる工程をさらに含む。一部の実施形態では、プロセスは、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸のL-リシン塩を単離する工程をさらに含む。一部の実施形態では、単離する工程は、濾過を含む。一部の実施形態では、単離する工程の後に、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸のL-リシン塩は、約95以上の純度を有する。一部の実施形態では、単離する工程の後に、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸のL-リシン塩は、約97以上の純度を有する。一部の実施形態では、単離する工程の後に、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸のL-リシン塩は、約99以上の純度を有する。一部の実施形態では、単離する工程の後に、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸のL-リシン塩は、約95以上の鏡像体過剰率を有する。一部の実施形態では、単離する工程の後に、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸のL-リシン塩は、約97以上の鏡像体過剰率を有する。一部の実施形態では、単離する工程の後に、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸のL-リシン塩は、約99以上の鏡像体過剰率を有する。XI.式IIkの中間体4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼンに関連するプロセス本発明の一態様は、式IIkの4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン:を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは,aイソプロパノールを、式IIIbの4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル:に、付加工程の塩基および付加工程の溶媒の存在下で添加して、式IIIcの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル:を形成する工程と、b式IIIcの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリルを、加水分解工程の水酸化物塩基、加水分解工程の溶媒および水の存在下で加水分解して、式IIIdの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸:またはその塩を形成する工程と、c式IIIdの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸またはその塩を、還元剤および還元工程の溶媒の存在下で還元して、式IIIeの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニルメタノール:を形成する工程と、d式IIIeの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニルメタノールを、塩素化剤および塩素化工程の溶媒の存在下で塩素化して、式IIkの4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼンを形成する工程とを含む。一部の実施形態では、付加工程の塩基は、アルカリ金属C3~C8アルキルオキシドを含む。一部の実施形態では、付加工程の塩基は、アルカリ金属プロパン-2-オレート、アルカリ金属2-メチルプロパン-2-オレート、アルカリ金属2-メチルブタン-2-オレート、アルカリ金属2,3-ジメチルブタン-2-オレート、アルカリ金属2,3,3-トリメチルブタン-2-オレート、アルカリ金属3-メチルペンタン-3-オレートまたはアルカリ金属3-エチルペンタン-3-オレートを含む。一部の実施形態では、アルカリ金属はリチウム、ナトリウムまたはカリウムである。一部の実施形態では、付加工程の塩基は、カリウムプロパン-2-オレートpotassiumpropan-2-olate、カリウム2-メチルプロパン-2-オレート、カリウム2-メチルブタン-2-オレート、カリウム2,3-ジメチルブタン-2-オレート、カリウム2,3,3-トリメチルブタン-2-オレート、カリウム3-メチルペンタン-3-オレートまたはカリウム3-エチルペンタン-3-オレートを含む。一部の実施形態では、付加工程の塩基はカリウム2-メチルプロパン-2-オレートを含む。一部の実施形態では、付加工程の溶媒は、非プロトン性溶媒を含む。一部の実施形態では、付加工程の溶媒は、テトラヒドロフランTHF、2-メチル-テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロピランを含む。一部の実施形態では、付加工程の溶媒は、テトラヒドロフランTHFを含む。一部の実施形態では、付加工程の溶媒は、水を実質的に含まない。一部の実施形態では、付加工程を実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、付加工程を、アルゴンまたは窒素を含む実質的に不活性な雰囲気下で行う。一部の実施形態では、付加工程を、実質的に窒素を含む雰囲気下で行う。一部の実施形態では、付加工程は、付加工程の塩基および付加工程の溶媒を含む混合物を、イソプロパノール、式IIIbの4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび付加工程の溶媒を含む混合物に加えて、付加工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、イソプロパノール、式IIIbの4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび付加工程の溶媒を含む混合物は、約-10°Cから約10°Cの温度である。一部の実施形態では、付加工程の混合物は、約-10°Cから約35°Cの温度である。一部の実施形態では、付加工程の混合物は、約0°Cから約35°Cの温度である。一部の実施形態では、付加工程の混合物は、約15°Cから約35°Cの温度である。一部の実施形態では、付加工程は、付加工程の混合物を水でクエンチして、式IIIcの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリルを含む2相性混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、付加工程は、式IIIcの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリルを含む2相性混合物を水性相と、式IIIcの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリルを含む有機相とに分離する工程をさらに含む。一部の実施形態では、付加工程は、式IIIcの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリルを、式IIIcの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリルを含む有機相から単離する工程をさらに含む。一部の実施形態では、加水分解工程の水酸化物塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含む。一部の実施形態では、加水分解工程の水酸化物塩基は、水酸化ナトリウムを含む。一部の実施形態では、加水分解工程の溶媒は、C1~C4アルキルアルコールを含む。一部の実施形態では、加水分解工程の溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールまたはn-ブタノールを含む。一部の実施形態では、加水分解工程の溶媒はエタノールを含む。一部の実施形態では、加水分解工程は、加水分解工程の水酸化物塩基の水性混合物を、式IIIcの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび加水分解工程の溶媒を含む混合物に加えて、加水分解工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、加水分解工程の混合物は、約20°Cから約90°Cの温度である。一部の実施形態では、加水分解工程の混合物は、約40°Cから約85°Cの温度である。一部の実施形態では、加水分解工程の混合物は、約60°Cから約80°Cの温度である。一部の実施形態では、加水分解工程は、加水分解工程の混合物を濃縮して、式IIIdの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸またはその塩を含む濃縮物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、加水分解工程は、式IIIdの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸またはその塩を含む濃縮物を、ブレンステッド酸で処理して、式IIIdの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸またはその塩を含む懸濁物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、HCl水溶液を含む。一部の実施形態では、加水分解工程は、式IIIdの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸またはその塩を、式IIIdの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸またはその塩を含む懸濁物から単離する工程をさらに含む。一部の実施形態では、式IIIdの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸またはその塩を単離する工程を、濾過によって行う。一部の実施形態では、還元工程の剤は、BH3または水素化アルミニウムリチウムLAHを含む。一部の実施形態では、還元工程の剤はBH3を含む。一部の実施形態では、還元工程の剤はBH3THFまたはBH3SCH32を含む。一部の実施形態では、還元工程の溶媒は、テトラヒドロフランTHF、2-メチル-テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロピランを含む。一部の実施形態では、還元工程の溶媒はテトラヒドロフランTHFを含む。一部の実施形態では、還元工程は、還元工程の剤および還元工程の溶媒を含む混合物を、式IIIdの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸またはその塩および還元工程の溶媒を含む混合物に加えて、第1還元工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、式IIIdの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸および還元工程の溶媒を含む混合物は、約-15°Cから約15°Cの温度である。一部の実施形態では、式IIIdの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸および還元工程の溶媒を含む混合物は、約-5°Cから約5°Cの温度である。一部の実施形態では、還元工程は、第1還元工程の混合物を約20°Cから約35°Cの温度に加温する工程をさらに含む。一部の実施形態では、還元工程は、第1還元工程の混合物を約20°Cから約30°Cの温度に加温する工程をさらに含む。一部の実施形態では、還元工程は、第1還元工程の混合物を約25°Cの温度に加温する工程をさらに含む。一部の実施形態では、還元工程は、第1還元工程の混合物を、C1~C4アルキルアルコールまたはブレンステッド酸またはそれら両方でクエンチして、式IIIeの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニルメタノールを含む第2還元工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、C1~C4アルキルアルコールはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールまたはn-ブタノールを含む。一部の実施形態では、C1~C4アルキルアルコールはメタノールを含む。一部の実施形態では、ブレンステッド酸はHClを含む。一部の実施形態では、ブレンステッド酸はHCl水溶液を含む。一部の実施形態では、式IIIeの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニルメタノールを第2還元工程の混合物から単離する工程。一部の実施形態では、塩素化工程の剤は、塩化チオニル、トリクロロシアヌル酸TCCA、塩化オキサリル、塩化オキサリル/DMF、PPh3/Cl3CCOCCl3またはPPh3/Cl3CNを含む。一部の実施形態では、塩素化工程の剤は、塩化チオニルを含む。一部の実施形態では、塩素化工程の溶媒は、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランTHF、2-メチル-テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロピランを含む。一部の実施形態では、塩素化工程の溶媒は、トルエンを含む。一部の実施形態では、塩素化工程は、塩素化工程の剤を、式IIIeの4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニルメタノールおよび塩素化工程の溶媒を含む混合物に加えて、第1塩素化工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、第1塩素化工程の混合物は、約10°Cから約55°Cの温度である。一部の実施形態では、第1塩素化工程の混合物は、約15°Cから約45°Cの温度である。一部の実施形態では、第1塩素化工程の混合物は、約20°Cから約35°Cの温度である。一部の実施形態では、塩素化工程は、第1塩素化工程の混合物を濃縮して、式IIkの4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼンを含む第2塩素化工程の混合物を形成する工程をさらに含む。一部の実施形態では、塩素化工程は、式IIkの4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼンを含む第2塩素化工程の混合物を、塩素化工程の塩基で処理する工程をさらに含む。一部の実施形態では、塩素化工程は、式IIkの4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼンを単離する工程をさらに含む。一部の実施形態では、式IIkの4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼンを単離する工程は、蒸留を含む。一部の実施形態では、式IIkの4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼンを単離する工程は蒸留を含み、ここで、式IIkの4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼンを約80°Cから約90°Cの温度で、約0.1mTorrの真空下で蒸留する。使用および中間体本発明の一態様は特に、本明細書に記載されているプロセスのいずれかによって調製される中間体を提供する。本発明はさらに、本明細書に記載されているプロセスのいずれかによって調製される化合物を含む薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、式Iaの化合物またはその塩と、薬学的に許容されるキャリアとを混合する工程を含む薬学的組成物を調製するプロセスを提供し、ここで、式Iaの化合物またはその塩は、本明細書に記載されているプロセスのいずれかによって調製されている。本発明はさらに、個体におけるS1P1受容体関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスで使用するための、本明細書に記載されている中間体を提供する。本発明はさらに、S1P1受容体関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスでの、本明細書に記載されている化合物の使用を提供する。本発明の一態様は、本明細書に記載されている式のいずれかによって表される化合物に関する。本発明の一態様は、個体におけるS1P1受容体関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスで使用するための、本明細書に記載されている式のいずれかによって表される化合物に関する。本発明の一態様は、本明細書に記載されているプロセスのいずれかに従って調製される、本明細書に記載されている式のいずれかによって表される化合物に関する。本発明の一態様は、個体におけるS1P1受容体関連障害を処置するための薬学的組成物を調製するためのプロセスにおいて使用するための、本明細書に記載されているプロセスのいずれかに従って調製される、本明細書に記載されている式のいずれかによって表される化合物に関する。本発明はさらに、式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸、その塩および結晶形の調製において有用な中間体を提供する。1式IIeの化合物本発明の一態様は、式IIeの化合物:[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、ハロゲン、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され;R5はC1~C4アルキルであり;Mはカリウムである]に関する。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、CH3およびOCH3からなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、OCHCH32およびCF3からなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1はHである。一部の実施形態では、R2はOCHCH32である。一部の実施形態では、R3はCF3である。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、Hである。一部の実施形態では、R5はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R5はCH2CH3である。一部の実施形態では、式IIeの化合物は下式:である。2式IIhの化合物本発明の一態様は、式IIhの化合物:[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、ハロゲン、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され;R6はC1~C4アルキルである]またはその塩に関する。一部の実施形態では、式IIhの化合物は、式IIh-Eの化合物:に由来する。一部の実施形態では、式IIhの化合物は、式IIh-Zの化合物:に由来する。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、CH3およびOCH3からなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、Hである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH22CH3またはt-ブチルである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R6はCH2CH3である。一部の実施形態では、R6はt-ブチルである。一部の実施形態では、式IIhの化合物は、下式:またはその塩である。一部の実施形態では、式IIhの化合物は、下式:またはその塩である。3式IIiの化合物本発明の一態様は、式IIiの化合物:[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、ハロゲン、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシおよびニトロからなる群から独立に選択され;R6はC1~C4アルキルである]に関する。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、H、CH3およびOCH3からなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、R1、R2およびR3はそれぞれ、Hである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH22CH3またはt-ブチルである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R6はCH2CH3である。一部の実施形態では、R6はt-ブチルである。一部の実施形態では、式IIhの化合物は、下式:またはその塩である。一部の実施形態では、式IIhの化合物は、下式:またはその塩である。3式IIjの化合物本発明の一態様は、式IIjの化合物:[式中、R6は、C1~C4アルキルである]またはその塩に関する。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH22CH3またはt-ブチルである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R6はCH2CH3である。一部の実施形態では、R6はt-ブチルである。一部の実施形態では、式IIjの化合物は、下式:またはその塩である。一部の実施形態では、式IIjの化合物は、下式:またはその塩である。4式IImの化合物本発明の一態様は、式IImの化合物:[式中、R6は、C1~C4アルキルである]またはその塩に関する。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH22CH3またはt-ブチルである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R6はCH2CH3である。一部の実施形態では、R6はt-ブチルである。一部の実施形態では、式IImの化合物は、下式:またはその塩である。一部の実施形態では、式IImの化合物は、下式:またはその塩である。5式IInの化合物本発明の一態様は、式IInの化合物:[式中、R6は、C1~C4アルキルである]またはその塩に関する。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH22CH3またはt-ブチルである。一部の実施形態では、R6はCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3またはCH2CH22CH3である。一部の実施形態では、R6はCH2CH3である。一部の実施形態では、R6はt-ブチルである。一部の実施形態では、式IInの化合物は、下式:またはその塩である。一部の実施形態では、式IInの化合物は、下式:またはその塩である。他の有用性本発明の他の目的は、ヒトを含む組織試料におけるS1P1受容体の位置確認を行いlocalizing、定量するための、かつ放射性標識化合物の阻害結合によってS1P1受容体リガンドを同定するための、invitroとinvivoとの両方で、放射性イメージングにおいてだけでなく、アッセイにおいても有用であろう放射性標識された本発明の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、そのような放射性標識された化合物を含む新規なS1P1受容体アッセイを開発することである。本発明は、同位体標識された本発明の化合物を包含する。同位体標識または放射性標識された化合物は、1個以上の原子が、天然で最も一般的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているか、または置換されているという事実以外は、本明細書に開示されている化合物と同一のものである。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種には、これらに限定されないが、2H重水素のDとしても記述される、3HトリチウムのTとしても記述される、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、75Br、76Br、77Br、82Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存する。例えば、invitroS1P1受容体標識および競合アッセイでは、3H、14C、82Br、125I、131Iまたは35Sが組み込まれている化合物が一般的に最も有用である。放射性イメージング用途では、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般に最も有用である。放射性標識または標識化合物は、少なくとも1個の放射性核種が組み込まれている式Ia、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIm、IIIb、IIIc、IIId、またはIIIeの化合物であると理解され;一部の実施形態では、放射性核種は、3H、14C、125I、35Sおよび82Brからなる群から選択される。特定の同位体標識された本発明の化合物は、化合物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。一部の実施形態では、放射性核種3Hおよび/または14C同位体がこれらの試験において有用である。さらに、重水素即ち、2Hなどのより重い同位体で置換すると、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点例えば、invivo半減期の延長、または必要投薬量の減少が得られることがあり、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物は一般に、本明細書中のスキームおよび実施例に開示されている手順に類似した手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。有用な他の合成方法を下記で考察する。さらに、本発明の化合物中に示されている原子は全て、そのような原子の最も一般的に存在する同位体またはよりまれな放射性同位体もしくは非放射性同位体であってよいと理解すべきである。有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、それは、当分野で周知である。これらの合成方法、例えば活性レベルのトリチウムを標的分子に組み入れる方法は、次のとおりである:A.トリチウムガスを用いる接触還元:この手順は普通、高い比活性の生成物をもたらし、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。B.水素化ホウ素ナトリウム[3H]を用いる還元:この手順はやや安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなどの還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。C.水素化アルミニウムリチウム[3H]を用いる還元:この手順は、ほぼ理論的な比活性で生成物をもたらす。これもまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなどの還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。D.トリチウムガス曝露標識化:この手順は、適切な触媒の存在下で、交換可能なプロトンを含有する前駆体をトリチウムガスに曝露することを伴う。E.ヨウ化メチル[3H]を用いるN-メチル化:この手順は通常、適切な前駆体を高い比活性のヨウ化メチル3Hで処理することによってO-メチルまたはN-メチル3H生成物を調製するために使用される。この方法は一般に、例えば約70~90Ci/mmolなどのより高い比活性を可能にする。活性レベルの125Iを標的分子に組み込む合成方法には、以下が含まれる:A.サンドマイヤー反応および同様の反応:この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをテトラフルオロホウ酸ジアゾニウムなどのジアゾニウム塩に変換し、続いてNa125Iを使用して125I標識化合物に変換する。代表的な手順は、ZhuGDおよび共同研究者によってJOrgChem、2002年、67巻、943~948頁に報告された。B.フェノールのオルト125ヨウ素化:CollierTLおよび共同研究者によってJLabelledCompdRadiopharm、1999年、42巻、S264~S266頁に報告されているとおり、この手順は、フェノールのオルト位での125Iの組み込みを可能にする。C.125Iとのアリールおよびヘテロアリールブロミド交換:この方法は一般に、2段階方法である。第一段階は、例えば、トリアルキルスズハライドまたはヘキサアルキルジスズ[例えば、CH33SnSnCH33]の存在下、Pd触媒反応[即ち、PdPh3P4]を使用するか、またはアリールまたはヘテロアリールリチウムを介する、アリールまたはヘテロアリールブロミドの対応するトリアルキルスズ中間体への変換である。代表的な手順は、LeBasMDおよび共同研究者によってJLabelledCompdRadiopharm、2001年、44巻、S280~S282頁に報告された。放射性標識された式IaのS1P1受容体化合物をスクリーニングアッセイにおいて使用して、化合物を同定/評価することができる。一般論として、新規に合成または同定された化合物即ち、試験化合物は、S1P1受容体に対する放射性標識された式Iaの化合物の結合を低減するその能力について評価することができる。したがって、S1P1受容体との結合について放射性標識された式Iaの化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接相関する。標識された本発明の化合物は、S1P1受容体に結合する。一実施形態では、標識された化合物は約500μM未満のIC50を有し、他の実施形態では、標識された化合物は約100μM未満のIC50を有し、なお他の実施形態では、標識された化合物は約10μM未満のIC50を有し、なお他の実施形態では、標識された化合物は約1μM未満のIC50を有し、なおさらに他の実施形態では、標識された阻害剤は約0.1μM未満のIC50を有する。開示されている受容体および方法の他の使用は、特に本開示を見直しすれば当業者に明らかになる。当然のことながら、本発明の方法の工程を、任意の特定の回数または任意の特定の順序で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、下記の実施例を検討することによって当業者には明らかになるが、下記の実施例は説明を意図したものであって、限定的なものではない。実施例1本発明の化合物の合成本発明の化合物およびその合成を下記の実施例によってさらに説明する。下記の実施例は、本発明をさらに規定するために提供されているが、ただし、本発明をこれらの実施例の詳細事項に限定するものではない。本明細書に記載されている上記および下記の化合物は、CSChemDrawUltraVersion7.0.1、AutoNomversion2.2またはCSChemDrawUltraVersion9.0.7.に従って命名されている。特定の例では一般名を使用し、これらの一般名は当業者によって認められることになると理解される。化学的性質:プロトン核磁気共鳴1HNMRスペクトルは、QNPQuadNucleusProbeまたはBBIBroadBandInverseおよびz勾配を備えたBrukerAvance-400で記録した。化学シフトは、残留溶媒シグナルを基準として使用して百万分率ppmで示す。NMR略語を下記のとおりに使用する:s=一重線、d=二重線、dd=二重線の二重線、ddd=二重線の二重線の二重線、dt=三重線の二重線、t=三重線、td=二重線の三重線、tt=三重線の三重線、q=四重線、m=多重線、bs=幅広の一重線、bt=幅広の三重線、sep=七重線。マイクロ波照射をSmithSynthesizer商標またはEmrysOptimizer商標Biotageを使用して実施した。薄層クロマトグラフィーTLCをシリカゲル60F254Merck上で行い、分取薄層クロマトグラフィー分取TLCを、PK6Fシリカゲル60A1mmプレートWhatman上で行いpreformed、カラムクロマトグラフィーを、Kieselgel60、0.063~0.200mmMerckを使用するシリカゲルカラム上で実施した。蒸発をBuechi回転蒸発器で、減圧下で実行した。LCMS仕様:HPLCポンプ:LC-10ADVP、ShimadzuInc.;HPLCシステム制御装置:SCL-10AVP、ShimadzuInc.;UV検出器:SPD-10AVP、ShimadzuInc;オートサンプラー:CTCHTS、PAL、LeapScientific;質量分析計:ターボイオンスプレー源を備えたAPI150EX、AB/MDSSciex;ソフトウェア:Analyst1.2。実施例1.14-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼンの調製工程A:4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリルの調製4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル154g、814mmolのTHF1.5L中の溶液に、イソプロパノール73.4g、1.22molを加えた。反応フラスコをN2でパージし、氷浴1.5°Cの内部温度で冷却した。t-BuOKTHF中1.0M、847mL、847mmolを、添加漏斗を介して10分かけて徐々に加え31°Cまでの僅かな発熱が観察された、その温度で30分間撹拌したこの時間の間に温度は18°Cに低下した。氷浴を外し、LC/MSによって観察して出発材料が消費されるまで約20分室温で撹拌した。生じた混合物を水500mLでクエンチし、層を分離した。有機層を濃縮し、水性層をMTBE1Lで抽出した。有機層を合わせ、H2O750mLおよびブライン750mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル183g、798mmol、収率98を黄色の固体として得た。C11H10F3NOの正確な質量計算値229.1、実測値:LCMSm/z=230.2、[MH];1HNMRδppm141473706775785工程B:4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸の調製4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル183g、798mmolのEtOH1L中の溶液に、5NのNaOH559mL、2.80molを加えた。反応混合物を80°Cに18時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、混合物が酸性になるまで、3NのHClを加えた。沈殿物が形成し、これを真空濾過によって集めた。固体を水およびヘキサンで洗浄した。固体をEtOAcに溶かし、MgSO4で乾燥させて、4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸191g、770mmol、収率96を白色の固体として得た。C11H11F3O3の正確な質量計算値:248.1、実測値:LCMSm/z=249.3、[MH];1HNMRδppm141476705822833工程C:4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニルメタノールの調製5L丸底フラスコ中の4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル安息香酸191g、770mmolのTHF2L中の溶液に0°C、N2下で、BH3THFTHF中1Mの溶液、1.08L、1.08molを15分かけて徐々に加えた。混合物を0°Cで30分間撹拌し、この時点で、氷浴を外し、反応物を室温に加温した。反応物をMeOH80.0mL、506mmolで、続いてHCl水溶液1M、1000mL、1000mmolでクエンチした36°Cまでの僅かな発熱が観察された。揮発性有機物を真空中で除去し、水性相をEtOAc2×1Lで抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3750mLおよびブライン750mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニルメタノール181g、763mmol、収率99を透明なオイルとして得た。1HNMRδppm137166459469699746756工程D:4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼンの調製4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルフェニルメタノール181g、773mmolのトルエン1L中の溶液に、SOCl2338mL、4637mmolを加えSOCl2の添加の後に、35°Cまでの僅かな発熱、2L丸底フラスコ中で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ヘキサン1Lで希釈した。溶液を飽和NaHCO32×750mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン194g、768mmol、収率99をオレンジ色のオイルとして得た。必要に応じて、生成物を、蒸留によってさらに精製して0.1mTorrでbp=85°C、透明なオイルを得ることができる。1HNMRδppm137456465698748757実施例1.2tert-ブチル2-メチル-4-トリイソカルプロピルシリルオキシフェニルカルバメートの調製工程A:2-メチル-4-トリイソプロピルシリルオキシアニリンの調製4-アミノ-3-メチルフェノール75.0g、609mmolのTHF1.5L中の溶液に、イミダゾール83g、1.22molを加えた。反応物を0°Cに冷却し、トリイソプロピルシリルクロリド123mL、579mmolを加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌し、MTBE1.5Lで希釈し、濾過した。濾液を水1.0Lで洗浄した。水性相をMTBE500mLで逆抽出した。有機相を合わせ、0.5NのNaOH2×500mL、ブライン500mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮して、2-メチル-4-トリイソプロピルシリルオキシアニリン135g、482mmol、収率83を赤色のオイルとして得た。C16H29NOSiの正確な質量計算値:279.2、実測値:LCMSm/z=280.5、[MH];1HNMRδppm109121212331653657662工程B:tert-ブチル2-メチル-4-トリイソプロピルシリルオキシフェニルカルバメートの調製2-メチル-4-トリイソプロピルシリルオキシアニリン130g、465mmolのTHF1.0L溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル102g、465mmolを加えた。生じた反応混合物を室温で一晩撹拌し、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミン10mLを加え、30分間撹拌した。混合物を全体積のほぼ半分まで真空濃縮し、MTBE1.0Lで希釈した。生じた混合物を1NのHCl2×500mL、ブライン500mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。混合物を濃縮し、シリカゲルプラグ濾過ヘキサンで精製し、濃縮して、tert-ブチル2-メチル-4-トリイソプロピルシリルオキシフェニルカルバメート100g、263mmol、収率56.6を赤色のオイルとして純度約901HNMRで得た。C21H37NO3Siの正確な質量計算値:379.3、実測値:LCMSm/z=380.4、[MH];1HNMRδppm109123150218605669744実施例1.3R-4-tert-ブチル1-メチル2-2-ベンジルオキシエチルスクシネートの調製工程A:R-2-2-ベンジルオキシエチル-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸の調製S-4-ベンジル-3-4-ベンジルオキシブタノイルオキサゾリジン-2-オン170g、482mmolのTHF1.0L中の溶液に-78°Cで、LiHMDSTHF中1.0M、530mL、530mmolを10分かけてカニューレを介して加えた。-78°Cで1時間撹拌した後に、ブロモ酢酸tert-ブチル82.0mL、554mmolを、シリンジポンプを介して45分かけて徐々に加えた。混合物を室温まで一晩かけて徐々に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム300mLでクエンチし、10分間撹拌し、さらにH2O500mLで希釈し、MTBE1.0Lで抽出した。有機層を単離し、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミン5mLで処理し、2分間振盪して、過剰のブロモ酢酸tert-ブチルを除去した。混合物を1NのHCl2×750mLおよびブライン1.0Lで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製R-tert-ブチル3-S-4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル-5-ベンジルオキシペンタノエート262gを得た。R-tert-ブチル3-S-4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル-5-ベンジルオキシペンタノエートのTHF:H2O4:1、3.0L中の溶液に、30H2O2水溶液230mLを0°Cで20分かけて加えた。混合物に、H2O300mL中の水酸化リチウム一水和物31.0g、738mmolを加え、室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、水350mLに懸濁させた亜硫酸ナトリウム264g、2.10molを少量ずつ20分かけて加えた発熱に注意。混合物を1.0時間撹拌し、2NのHClでpH5まで酸性化した。混合物を濃縮して、THFを除去し、体積を減らした。生じた混合物をMTBE1.0Lで希釈し、有機相を分離し、水性相をMTBE2×500mLで逆抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、R-2-2-ベンジルオキシエチル-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸およびキラルオキサゾリジノン副次物auxiliaryの混合物を得た。粗製のオイルをMTBE約1Lに溶かし、1NのNaOH1.0Lを加えて、酸性生成物を水性相にカルボキシレートアニオンとして移動させた。有機層を1NのNaOH750mLで逆抽出した。塩基性水性相をMTBE500mLで抽出した。有機相を廃棄した。水性相をMTBE1.0Lで希釈し、6NのHClを用いて、水性相をpH2まで酸性化して、カルボキシレート基を完全にプロトン化し、化合物を有機相に分配した。相を分離し、有機相をブライン1.0Lで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製オイルは、最大25のキラル副次物をまだ含有しており、上記の後続サイクルを下記のとおり繰り返した。有機相をMTBE1.0Lに溶かし、1NのNaOH1.0Lで洗浄した。相を分離し、水性層をMTBE2×500mLで抽出した。有機相を廃棄した。水性相をMTBE1.0Lで希釈し、6NのHClを用いて、水性相をpH約2まで酸性化して、有機相へと再び酸を移動させた。有機相を単離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、R-2-2-ベンジルオキシエチル-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸137g、378mmol、収率78、91eeを淡黄色のオイルとして得た;1HNMRによる純度約85。C17H24O5の正確な質量計算値:308.2、実測値:LCMSm/z=309.6、[MH];1HNMRδppm142183203245264298357450732鏡像体過剰率を、酸を対応するS-Phg-OMeアミドおよびR-Phg-OMeアミドに別々に変換することによって決定した。各アミド誘導体からの1HNMRスペクトルは、対応するジアステレオ異性体4.5を含有した91de。工程B:R-4-tert-ブチル1-メチル2-2-ベンジルオキシエチルスクシネートの調製R-2-2-ベンジルオキシエチル-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸120g、388mmolのDMA750mL溶液に、NaHCO365.2g、776mmolを加え、続いてMeI36.4mL、582mmolを加え、室温で一晩撹拌した。追加のNaHCO3130g、1.55molおよびMeI72.8mL、1.16molを加え、撹拌をさらに20時間続けた。混合物を濾過し、濾液をMTBE1.5LとH2O1.5Lとに分配した。水性相を分離し、MTBE1.0Lで逆抽出した。合わせた有機相をH2O2×1.5L、ブライン1Lで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、R-4-tert-ブチル1-メチル2-2-ベンジルオキシエチルスクシネート140g、379mmol、収率98を含有する淡黄色のオイルを得た。C18H26O5の正確な質量計算値:322.2、実測値:LCMSm/z=323.3、[MH];1HNMRδppm143182197242263296350365448732実施例1.4R-メチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートの調製工程A:R-5-ベンジルオキシ-3-5-トリイソプロピルシリルオキシ-1H-インドール-2-イルペンタン酸の調製tert-ブチル2-メチル-4-トリイソプロピルシリルオキシフェニルカルバメート181g、477mmolのTHF1L溶液に、N2下、-40°CACN/ドライアイス浴で、sec-ブチルリチウムシクロヘキサン中1.4M、797mL、1.12molをカニューレ/目移し針を介して約15分かけて加えた。撹拌を1時間続け、この時点で、ジルチエートdilthiateをカニューレ/目移し針を介して、-78°Cに冷却されたR-4-tert-ブチル1-メチル2-2-ベンジルオキシエチルスクシネート98.5g、306mmolのTHF600mL中の溶液にN2下で加えた。混合物を-78°Cで30分間撹拌し、さらに冷却しながら10クエン酸水溶液100mLでクエンチした。約0°Cに加温し、追加の10クエン酸水溶液400mLおよびEtOAc1Lを加えた。相を分離し、有機相を10クエン酸水溶液500mLおよびブライン500mLで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をDCM1Lに溶かし、氷浴内部温度15°C中で0°Cに冷却した。TMS-I306g、1.53molを15分かけて加えたおそらく残りのEtOAcからのCO2の遊離によって、発泡が生じたが、温度上昇はなかった。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。追加のTMSI100g、0.500molを加え、室温で1.5時間撹拌した。混合物を、0°Cに冷却されているDCM/MeOH/Et3N溶液1:1:1、900mLに徐々に加えた。混合物を真空中で濃縮した。EtOAc1.0Lで希釈し、2NのHCl2×800mLで洗浄した。有機相をブライン800mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をMTBE600mLに溶かした。シクロヘキシルアミン58.1g、586mmolを加え、続いてヘキサン75mLを加え、2~3分間穏やかに加熱した。生じた混合物を室温に冷却すると、白色の沈殿物が形成した。0.5時間後に、混合物を濾過した。固体をMTBE1Lに再懸濁させ、穏やかに加熱した。懸濁物を濾過して、所望の生成物をシクロヘキシルアミン塩として得た。全ての濾液を合わせ、後の使用のために濃縮した下記を参照されたい。固体をEtOAc1.5Lに懸濁させ、2NのHCl水溶液1.0L、シクロヘキシルアミンを除去するためで処理した。相を分離し、有機相を2NのHCl750mLおよびブライン750mLで洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、R-5-ベンジルオキシ-3-5-トリイソプロピルシリルオキシ-1H-インドール-2-イルペンタン酸54gを薄茶色のオイル10重量EtOAcとして得た。C29H41NO4Siの正確な質量計算値:495.3、実測値:LCMSm/z=496.3、[MH];1HNMRδppm112127203279351446453609671698734836最初の濾液を追加のシクロヘキシルアミン10mLで処理し、シリカゲルカラムに負荷した。0.1のトリエチルアミンを含有する50:50のヘキサン/EtOAcを用いて約3カラム体積で溶離した。溶離液を廃棄した。カラムをヘキサン中25のEtOAcトリエチルアミン含有せずを用いて、約2カラム体積でフラッシュし、溶離液を廃棄した。EtOAc中0.5のAcOHを含有する溶媒系をカラムに通過させて、所望の酸を溶出した。フラクションを真空濃縮して、MTBE:EtOAc1:1、500mLに溶かし、飽和NaHCO32×500mL、1NのHCl2×250mLおよびブライン250mLで順次洗浄して、追加のR-5-ベンジルオキシ-3-5-トリイソプロピルシリルオキシ-1H-インドール-2-イルペンタン酸を含有する茶色のオイル25gを得た。工程B:R-メチル5-ベンジルオキシ-3-5-トリイソプロピルシリルオキシ-1H-インドール-2-イルペンタノエートの調製R-5-ベンジルオキシ-3-5-トリイソプロピルシリルオキシ-1H-インドール-2-イルペンタン酸54gのDMA150mL中の溶液に、NaHCO328.8g、343mmolを加え、続いてMeI41.7g、294mmolを加え、室温で一晩撹拌した。生じた混合物に、追加量のNaHCO315g、179mmolおよびMeI25.0g、176mmolを加え、混合物をさらに20時間撹拌した。この混合物に、さらなるNaHCO325g、297mmolおよびMeI35.0g、247mmolを加え、一晩撹拌した。混合物をMTBE1Lで希釈し、濾過した。濾液をH2O2×500mL、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液500mLおよびブライン500mLで順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を含有するオレンジ色のオイル59.6gを得た。上記の実施例1.4、工程Aからカラムクロマトグラフィーを介して単離された物質混合物25gをDMA60mLに溶かし、NaHCO314.0g、167mmolを加え、続いてMeI54.7g、386mmolを加え、室温で一晩撹拌した。生じた混合物に、追加量のNaHCO34.00g、47.6mmolおよびMeI7.00g、49.3mmolを加え、室温でさらに2時間撹拌した。混合物をMTBE500mLで希釈した。有機相をH2O2×250mL、ブライン250mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中5のEtOAcからヘキサン中30のEtOAcへの勾配によって精製して、所望のエステル4.43gを茶色のオイル約75重量として、より高い分子量の不純物と共に得た。全部で、R-メチル5-ベンジルオキシ-3-5-トリイソプロピルシリルオキシ-1H-インドール-2-イルペンタノエート52.5g、103mmol、収率33.7が、R-4-tert-ブチル1-メチル2-2-ベンジルオキシエチルスクシネート98.5g、306mmolから得られた。C30H43NO4Siの正確な質量計算値:509.3、実測値:LCMSm/z=510.4、[MH];1HNMRδppm112127203274352366446452608671697701734848工程C:R-メチル5-ヒドロキシ-3-5-トリイソプロピルシリルオキシ-1H-インドール-2-イルペンタノエートの調製R-メチル5-ベンジルオキシ-3-5-トリイソプロピルシリルオキシ-1H-インドール-2-イルペンタノエート52.5g、103mmolのEtOAc150mL中の溶液に、10Pd/C湿潤、15gを加え、Parrシェーカー中、水素45psi下に2.5時間置いた2.5時間の間に10psi低下。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、R-メチル5-ヒドロキシ-3-5-トリイソプロピルシリルオキシ-1H-インドール-2-イルペンタノエート47.6g、93mmol、収率92を粘稠性の黄色のオイルとして得た。C23H37NO4Siの正確な質量計算値:419.2、実測値:LCMSm/z=420.3、[MH];1HNMRδppm111127197275349369613673699721858工程D:R-メチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートの調製R-メチル5-ヒドロキシ-3-5-トリイソプロピルシリルオキシ-1H-インドール-2-イルペンタノエート39.0g、93mmolのDCM250mL中の溶液に0°Cで、MsCl8.33mL、107mmolを加え、続いてDMAP34.1g、279mmolを加えた。混合物を1.5時間かけて室温に加温しながら撹拌した。生じた混合物を濃縮して、DCMを除去し、MTBE350mLと1NのHCl250mLとに分配した。相を分離し、有機相を1NのHCl2×250mL、飽和NaHCO3250mLおよびブライン250mLで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体のメシレートを得た。C24H39NO6SSiについて算出された正確な質量:497.2、実測値:LCMSm/z=498.3、[MH]。DMF150mLに溶かした生じたメシレートの溶液に0°Cで、NaI2.79g、18.6mmolを加え、続いて、NaH2.0当量、鉱油中60の分散物を2分かけて加えた。生じた混合物を2.0時間撹拌し、氷水を加えることによってクエンチした。混合物を1NのHClで酸性化し、MTBE3×500mLで抽出した。有機相を水2×500mLおよびブライン500mLで洗浄した。相を分離し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をTHF250mLに溶かし、TBAFTHF中1.0M、139mL、139mmolで処理した。室温で2時間撹拌した後に、生じた混合物をMTBE500mLで希釈し、1NのHCl2×250mLおよびブライン250mLで洗浄した。相を分離し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物質は、LC/MSによって決定すると有意な量の遊離酸を含有していた。続いて、粗製物質をPhMe:MeOH2:1、450mLに溶かし、0°Cに冷却した。生じた混合物に、TMS-ジアゾメタンEt2O中2.0M、67.4mL、135mmolを10分かけて徐々に加え、15分間撹拌した。反応混合物をAcOH10mLでクエンチし、10分間撹拌し、溶液を真空濃縮した。生じた濃縮物を、MTBE:ヘキサン3:1、100mLで処理し、穏やかに加熱した。冷却したら、懸濁物を濾過して、R-メチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートを薄ピンク色の固体バッチ1:12.2g、純度90、98eeで得た。濾液を濃縮し、上記沈殿プロセスを繰り返して、追加のR-メチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテート1.00gを黄色の固体純度90、80eeとして得た。残りの濾液を全て濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中40のEtOAcからヘキサン中85のEtOAcへの勾配によって精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、MTBE/ヘキサンでの処理によって沈殿させて、R-メチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートを濾過の後に白色の固体1.99g、45eeとして得た。全部で、R-メチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテート15.5g、56.9mmol、収率61.2が得られた。C14H15NO3の正確な質量計算値:245.1、実測値:LCMSm/z=246.1、[MH];1HNMRδppm220266275358366392405588654677706855鏡像体過剰率は、キラルHPLC分析[250mm×4.6mmchiralcel登録商標OD-Hカラム、0.05のTFAを含有するヘキサン中20のIPA、1mL/分。第1ピークS-鏡像異性体、tr=15.2分;第2ピークR-鏡像異性体、tr=16.8分]によって決定した。実施例1.5R-エチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートの調製工程A:エチル5-ベンジルオキシ-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製エタノール450mLに溶かした硫酸80.0mL、1.50molの混合物に0°Cで、4-ベンジルオキシフェニルヒドラジンヒドロクロリド90.0g、359mmolを加えて、懸濁物を形成した。懸濁物に、EtOH90mL中のエチル2-オキソプロパノエート43.9mL、395mmolを加え、機械撹拌機を使用して2時間機械的に撹拌した。混合物を45°Cに加熱し、16時間維持した。混合物を室温に冷却し、冷EtOH200mLを加えた。混合物をコースフリットcoursefritで濾過した。集めた固体を冷EtOH、ヘキサンおよび水で順次洗浄した。固体を真空炉45°C、2Torrで乾燥させて、エチル5-ベンジルオキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート73.1g、247mmol、収率69を得た。C18H17NO3の正確な質量計算値:295.1、実測値:LCMSm/z=296.2、[MH];1HNMRδppm141440510708714720732739747875工程B:カリウム7-ベンジルオキシ-2-エトキシカルボニル-3H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-オレートの調製機械撹拌機、温度プローブ、窒素入口および加熱マントルを備えた5000mL3つ口丸底フラスコに、エチル5-ベンジルオキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート150g、508mmolを加え、続いて無水THF2000mLを加えた。生じた混合物に、カリウムt-ブトキシドTHF中1.0M、762mL、762mmolを、添加漏斗を介して15分かけて加えた添加時間にわたって、温度が20°Cから26°Cへ上昇。混合物を1時間撹拌し、アクリル酸エチル166mL、1.52molを、添加漏斗を介して15分かけて加えた温度が34°Cに上昇。添加漏斗を還流凝縮器に代え、混合物を加熱還流し、18時間撹拌した0.5時間だけ加熱した後に、生成物が白色の沈殿物として現れ始めた。フラスコを室温に冷却した。生じた沈殿物を真空濾過によって集めた。濾液を約750mLまで濃縮し、MTBE約500mLで希釈した。追加の生成物が沈殿し、この物質を濾過し、元のフィルターケーキに加えた。合わせた固体を冷THF:MTBE1:1で洗浄し、真空炉乾燥させて45°C、2Torr、カリウム7-ベンジルオキシ-2-エトキシカルボニル-3H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-オレートをオフホワイト色の固体120g、収率61として得た。C21H19NO4の正確な質量計算値プロトン化ケト-エノール型:349.1、実測値:LCMSm/z=350.3、[MH];1HNMRδppm118399459509614680711730738746工程C:7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-オンの調製;この反応を、下記のとおり並行する4つの別々のバッチとして行った。機械撹拌機、温度プローブおよび還流凝縮器を備えた3つ口5L丸底フラスコに、カリウム7-ベンジルオキシ-2-エトキシカルボニル-3H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-オレート206g、530mmolを加え、続いてAcOH:H2O2:1、v/v、2.65Lを加えた。混合物を40時間加熱還流し、室温に冷却した。冷却すると、薄茶色の沈殿物が形成した。4つのバッチ全てからの混合物を合わせ、濾過した。固体をH2Oおよびヘキサンで洗浄した。濾液を水1Lでさらに希釈すると、追加の固体が沈殿した。第2の収穫物を濾過し、固体を水およびヘキサンで洗浄した。両方の収穫物を合わせ、真空炉50°C、2Torr中で乾燥させて、7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-オン4つのバッチ全てから493g、1.72mol、収率81が茶色の固体として得られた。C18H15NO2の正確な質量計算値:277.1、実測値:LCMSm/z=278.2、[MH];1HNMRδppm320440511691713720733739747工程D:E-エチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イリデンアセテートの調製、この反応は、下記に記載されているとおり並行する4つの別々のバッチとして行った。エチル2-ジエトキシホスホリルアセテート114mL、577mmolのTHF2.0L溶液を含有する、機械撹拌機、添加漏斗および温度プローブを備えた5000mL3つ口丸底フラスコに室温、N2下で、カリウムt-ブトキシドTHF中1.0M、554mL、554mmolを、添加漏斗を介して10分かけて加えた温度は22°Cから29°Cに上昇。反応混合物を2時間撹拌し、7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-オン123g、444mmolを4回に分けて加えた。追加量のTHF750mLを加えて、ケトンをさらに溶かした。混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSを使用する反応混合物からのアリコートの分析によって、表題化合物への約75~85の変換率が判明した。イリド全部で0.4当量、710mmolの別々の溶液を下記のとおり調製した。エチル2-ジエトキシホスホリルアセテート167g、745.5mmolのTHF1.25L中の溶液を含有する、機械撹拌機および窒素入口を備えた5000mLフラスコに室温、N2下で、カリウムt-ブトキシドTHF中1M、710mL、710mmolを、添加漏斗を介して10分かけて加えた。1.5時間撹拌した後に、この溶液500mLを、4つの反応混合物それぞれに添加漏斗を介して加え、混合物を室温でさらに20時間撹拌した。生じた反応混合物をセライト約5cm×15cm上のサンドパッド約3cm×15cmを介して3000mLコースフリットcoursefrittedブフナー漏斗へと別々に濾過して、不溶性のリン酸塩を除去した。フィルターケーキをTHFで洗浄し、有機相を各濾液についてほぼ半分の体積まで濃縮した。合わせた濾液を全て、20L厚肉SCHOTT/Duranフィルターフラスコ全体積9L中で合わせた。混合物を氷浴中に置き、機械撹拌機で撹拌し、その際、IPA2倍体積に十分、8Lを加えて、生成物を沈殿させた。混合物に、少量バッチの種結晶を加え、生じた混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過して、ベージュ色の固体を残し、これを、真空炉乾燥させて45°C、2Torr、E-エチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イリデンアセテート249gを得た。濾液を半分の体積8Lまで濃縮し、一晩放置した。濾過によって、暗茶色固体の第2の収穫物190gが得られたが、これは、LC/MS分析によって決定すると、純度約75であった。第2の収穫物をIPA:ACN2:1、v/v、450mLに懸濁させ、80°Cに3時間加熱した。40°Cに冷却し、中程度のフリットフィルターfrittedfilterで濾過した。フィルターケーキを温IPA:ACN2:1、冷IPAおよびヘキサンで順次洗浄して、追加のE-エチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イリデンアセテートを薄茶色の固体90.5gとして得た。全部でE-エチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イリデンアセテート339g、974mmol、収率58が薄茶色の固体として得られた。C22H21NO3の正確な質量計算値:347.2、実測値:LCMSm/z=348.3、[MH];1HNMRδppm134379423511630662699713722733739748工程E:R-エチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートの調製500mL丸底フラスコにN2下で、酢酸銅II水和物259mg、1.30mmolおよびR---1-[S-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン710mg、1.30mmolの無水THF100mL中の混合物を加え、混合物を30分間撹拌した。生じた混合物に、ポリメチルヒドロシロキサンPMHS49.0mLを加え、さらに30分間撹拌した。混合物を、カニューレを介して、5°Cに冷却外部氷-塩浴、内部温度されたE-エチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イリデンアセテート90.0g、259mmolの無水THF1500mL中の溶液を含有する3000mLフラスコに移した。生じた混合物に、t-BuOH74.3mL、777mmolを加え、混合物をN2下で機械的に撹拌し、その間、16時間かけて10°Cに徐々に加温した。混合物をMTBE1000mLで希釈し、飽和NH4Cl水溶液500mLおよびブライン500mLで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をメタノールから再結晶化させ、生じた固体収穫物1をヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、上記のプロセスを繰り返して、生成物の2つの追加収穫物を得た。全部で、R-エチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテート81.1g、232mmol、収率90を黄褐色の結晶質固体として得た。C22H23NO3の正確な質量計算値:349.2、実測値:LCMSm/z=350.3、[MH];1HNMRδppm130238257283288375399411421510608688712730738747次の表に示されている条件を利用して、いくつかの他のキラルホスフィンリガンドを使用して、69以上のeeを少なくとも有するR鏡像異性体を得た。ホスフィンリガンド、条件およびeeの表BINAPは22ビス11ビナフチルでありキシリルBINAPは22ビスジホスフィノ11ビナフチルでありDTBMSEGPHOSは55ビスジホスフィノ44ビ13ベンゾジオキソールでありPPFP2は12フェロセニルエチルジtertブチルホスフィンである。工程F:R-エチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートの調製R-エチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテート81.1g、232mmolをEtOAc1.0Lに溶かし、0.5NのHCl水溶液2×350mLで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、ほぼ600mLの全体積まで濃縮した。溶液をParrボトルに移し、10Pd/C22gを加えた。混合物をParrシェーカーに水素50psi下で3.5時間置いた。混合物をセライトで濾過し、真空濃縮した。粗製物質をヘキサン:MTBE1:1、v/v、500mLで処理し、濃縮して、白色のペーストを得た。生じたペーストをヘキサン:MTBE2:1、v/v、350mLの混合物に懸濁させ、濾過した。フィルターケーキをヘキサン2回で洗浄して、R-エチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートの第1の収穫物を白色の固体約70g、湿潤として得た。放置すると、合わせた濾液は、追加の沈殿生成物を含有し、これを濾過し、ヘキサン2回で洗浄して、R-エチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートの第2の収穫物約7g、湿潤を得た。残りの濾液を全て濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中45のEtOAcから、ヘキサン中85のEtOAcへの勾配によって精製した。生成物を含有するフラクションの濃縮によって、白色の固体が得られ、これを濾過し、ヘキサンで洗浄して、追加の所望の生成物6.73gを得た。全ての固体を合わせ、真空炉45°C、2Torr中で乾燥させて、R-エチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテート53.86g、204mmol、収率88、>98eeを白色の固体として得た。C15H17NO3の正確な質量計算値:259.1、実測値:LCMSm/z=260.2、[MH];1HNMRδppm121220263275358392405413587654677706854鏡像体過剰率は、キラルHPLC分析[250mm×4.6mmchiralcel登録商標OD-Hカラム、ヘキサン中7のIPA、1mL/分。第1ピーク-少量鏡像異性体S、tr=45.3分;第2ピーク-大量鏡像異性体R、tr=50.2分]によって決定した。実施例1.6R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の調製工程A:R-エチル2-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートの調製R-エチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテート35.0g、135mmolのDMF250mL中の溶液に、Cs2CO366.0g、202mmolを加えた。5分間撹拌した後に、4-クロロメチル-1-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン34.1g、135mmolを加え、混合物を65°C油浴温度、N2下で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、回転蒸発器5Torr、45°C水浴温度を介して真空濃縮して、ほぼ乾燥させた。濃縮物をEtOAc:MTBE3:1、v/v、1.5Lが相分離を生じせしめるためには必要であったとH2O1Lとに分配した。相を分離し、水性相を2NのHCl水溶液で酸性化した。水性相をEtOAc1Lで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をMTBE:ヘキサン1:1、v/v、300mLで処理して、生成物を沈殿させた。混合物を濾過し、固体をヘキサン2回で洗浄して、生成物の第1収穫物40gを得た。合わせた濾液は、追加の沈殿生成物を含有しており、これを濾過し、ヘキサン2回で洗浄して、生成物の第2収穫物1.5gを得た。全ての濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中10のEtOAcからヘキサン中45のEtOAcへの勾配によって精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮してほぼ乾燥させて、白色の固体を得、これを、濾過し、ヘキサンで洗浄した。全ての固体を合わせ、真空炉45°C、2Torr、1時間中で乾燥させて、R-エチル2-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテート52.81g、111mmol、収率82を白色の固体として得た。C26H28F3NO4の正確な質量計算値:475.2、実測値:LCMSm/z=476.2、[MH];1HNMRδppm130137228258282288375400411421464502608685700709713755766工程B:R-エチル2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートの調製R-エチル2-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテート52.8g、111mmolのDCM350mL中の溶液に-5°C氷-塩浴で、NCS14.8g、111mmolのDCM350mL中の溶液を、添加漏斗を介して20分かけて徐々に加えた。0.5時間撹拌した後に、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液300mLで洗浄した。有機相を約300mLに濃縮し、硫酸ナトリウム頂部層、サンド中間層およびシリカゲル底部を含有するカラム60cm×80cmを使用し、溶離液としてDCMを使用して濾過した。濾液を濃縮して、R-エチル2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテート54.6g、107mmol、収率96を白色/やや黄色の固体として得た。C26H27ClF3NO4の正確な質量計算値:509.2、実測値:LCMSm/z=510.3、[MH];1HNMRδppm128137234252293322381400412420465504689701706712756767工程C:R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の調製R-エチル2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテート54.6g、107mmolのジオキサン750mLおよびMeOH75mL中の溶液に、NaOH3N水溶液、89.0mL、268mmolを加えた。混合物を室温で17時間撹拌し、約150mLまで真空濃縮し、3NのHCl水溶液300mLで酸性化した。生じたスラリーを振盪し、固体を濾過し、H2O2回、ヘキサンで洗浄し、真空炉50°C、2Torr、15時間中で乾燥させて、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸51.3g、101mmol、収率94、>98eeを白色の固体として得た。C24H23ClF3NO4の正確な質量計算値:481.1、実測値:LCMSm/z=482.2、[MH];1HNMRδppm133234258286306373401414475508687701718721763768910鏡像体過剰率は、キラルHPLC分析[250mm×10mmchiralpak登録商標IAカラム、0.1のTFAを含有するヘキサン中35のMTBE、8mL/分。第1ピーク-少量鏡像異性体S、tr=27.9分;第2ピーク-大量鏡像異性体R、tr=29.0分]によって決定した。実施例1.7R-tert-ブチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートの調製工程A:Z-tert-ブチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イリデンアセテートの調製7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-オン20.0g、72.1mmolおよびtert-ブチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート136g、361mmolのTHF700mL中の混合物を4日間加熱還流した。追加のtert-ブチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート27.1g、72.1mmolを加え、還流での撹拌をさらに24時間続けた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。温IPAからの再結晶化によって、E-tert-ブチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イリデンアセテートを白色の固体として得た。C24H25NO3の正確な質量計算値:375.2、実測値:LCMSm/z=376.2、MH;1HNMRδppm153375420511623658698713721733739748純粋なZ-tert-ブチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イリデンアセテートの単離を、次のとおり達成した。上記再結晶化からの濾液を減圧下で濃縮し、エーテルに懸濁させ、これにより、tert-ブチルトリフェニルホスホラニリデンアセテートを白色の固体として沈殿させ、これを真空濾過によって除去した。固体を廃棄し、濾液をヘキサンで処理して、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させて、これを濾過によって除去した。残りの溶媒を減圧下で除去し、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン中0のEtOAcからヘキサン中40のEtOAcへの勾配、シリカを介して精製して、純粋なZ-tert-ブチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イリデンアセテートを得た。C24H25NO3の正確な質量計算値:375.2、実測値:LCMSm/z=376.2、[MH];1HNMRδppm156340413511580700718733739748755工程B:Z-tert-ブチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イリデンアセテートおよびS-BINAPからのR-tert-ブチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートの調製酢酸銅II水和物13.0mg、0.067mmolおよびS-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル41.0mg、0.067mmolの混合物をトルエン2mL中、室温、窒素下で30分間撹拌した。この混合物に、ポリメチルヒドロシロキサン0.330mLを加え、混合物をさらに30分間撹拌した。Z-tert-ブチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イリデンアセテート0.332g、0.880mmolのトルエン2mL中の溶液を加え、続いてt-BuOH0.509mL、5.33mmolを加えた。混合物をバイアル中、窒素下で密閉し、一晩撹拌した。飽和NH4Cl20mLを加え、混合物をエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中0のEtOAcからヘキサン中30のEtOAcへの勾配を介して精製して、R-tert-ブチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートを白色の固体として得た。C24H27NO3の正確な質量計算値:377.2、実測値:LCMSm/z=378.4、[MH];1HNMRδppm150227249273286371399410510608687712730738747工程C:R-tert-ブチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテートの調製R-tert-ブチル2-7-ベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテート0.320g、0.848mmol、PdOAc20.019g、0.085mmolおよびギ酸アンモニウム0.214g、3.39mmolのメタノール20mL中の混合物を一晩還流下で加熱した。冷却後に、混合物をセライトで濾過し、次いで溶媒を減圧下で除去した。水10mLおよびDCM10mLを加え、2層を分離した。水性層をDCMで抽出し、次いで、合わせた有機層を、相分離カートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、R-tert-ブチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテート0.240g、0.835mmol、収率99、>70eeを無色のオイルとして得た。C17H21NO3の正確な質量計算値:287.2、実測値:LCMSm/z=288.2、[MH];1HNMRδppm1563404135115807007187337397487551HNMRδppm144218252262274354391405588654676706854鏡像体過剰率は、キラルHPLC分析[250mm×4.6mmchiralcel登録商標AD-Hカラム、ヘキサン中15のIPA、1mL/分。第1ピーク-S-tert-ブチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテート、tr=13.8分;第2ピーク-R-tert-ブチル2-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イルアセテート、tr=15.0分]によって決定できる。実施例1.8粉末X線回折粉末X線回折PXRDデータを、45kVおよび40mAに設定されたCu源、CuKα放射線およびX’Celerator検出器を備えたX’PertPROMPD粉末回折計PANalyticalIncで集めた。試料を試料ホルダーに加え、スパチュラおよび計量紙で平らにならした。試料を回転させて、X線ディフラクトグラムdiffractogramを2θ範囲5~40°の2θにわたる12分の走査によって得た。回折データをX’PertDataViewerソフトウェア、バージョン1.0aおよびX’PertHighScoreソフトウェア、バージョン1.0bを用いて検査して、分析した。実施例1.9示差走査熱分析示差走査熱分析DSC研究を、TAInstrumentsQ2000を使用して加熱速度10°C/分で行った。装置を、インジウム標準品の融点および融解のエンタルピーを使用して温度およびエネルギーについて較正した。熱事象脱溶媒和、融解などを、UniversalAnalysis2000ソフトウェア、バージョン4.1D、Build4.1.0.16を使用して評価した。実施例1.10熱重量分析熱重量分析TGAを、TAInstrumentsTGAQ500またはQ5000を使用して加熱速度10°C/分で行った。装置を、秤用の基準分銅ならびに炉用のAlumelおよびNickel標準品キュリー点測定を使用して較正した。重量損失などの熱事象を、UniversalAnalysis2000ソフトウェア、バージョン4.1D、Build4.1.0.16を使用して算出する。実施例1.11動的水分収着DMS化合物約5mgから約20mgを、VTI秤上のタール試料ホルダーに置くことによって、試料を動的水分収着分析のために調製した。装置は、動的水分収着分析機、VTICorporation、SGA-100である。乾燥工程を40°Cおよび約1RHで1時間行う。等温は25°Cである。どちらが初めに起こるとしても、dm/dt=0.010の10分にわたる重量変化5回の重量読み取りまたは2時間が、次の工程に続く前に必要である。上記のとおり平衡化された試料の含水量を、30RHから90RHへ、次いで10RHへと戻して決定した。実施例1.12式IaのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の結晶質形態Fromの調製R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸102mgをIPA0.5mL中で16時間スラリー化し、真空濾過によって集めて、表題化合物88mgを固体として得た。表題化合物のPXRD図を図1に示す;DSCおよびTGAを図2に示し、DMSを図3に示す。実施例1.13R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の調製R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩を、IPA、MeCN、THF、アセトン、EtOAcおよびEtOHなどの様々な異なる溶媒を使用して調製することに成功した。これらの異なる溶媒を利用する各調製が、PXRDによって決定すると同じ結晶形をもたらした。2つの代表的な方法を下記に記載する。方法1:R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2.7265g、5.6579mmolをアセトン90mLに溶かし、外部油浴を使用して45°Cに加熱した。L-リシン水溶液2.829mL、2.0Mを加えて、白色の沈殿物を形成させた。油浴をオフにして、溶液を室温に徐々に冷却した。冷却後に、撹拌を全部で18時間継続した。固体を濾過によって集めて、L-リシン塩のR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2.58gを得た。表題化合物のPXRD図を図4に示し;DSCおよびTGAを図5に示す。方法2:R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2.0g、4.15mmolをアセトニトリル66mLに加熱70°C、油浴しながら溶かし、2.0MのL-リシン水溶液2.075mL、4.15mmolを加えた。加えた後に、油浴をオフにして、反応物を室温に徐々に冷却し、16時間撹拌した。白色の固体を真空濾過によって集め、所望のR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩2.365グラム収率91を得た。実施例1.14R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸ナトリウム塩水和物の調製R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸20mgをIPA0.5mLに加熱しながら溶かし、2.0MのNaOH21μLを加えた。溶液を室温に冷却し、24時間撹拌した。IPAをデカンテーションによって除去した後に、その結果形成した固体を集めた。表題化合物のPXRD図を図7に示し;DSCおよびTGAを図8に示す。TGAサーモグラムは、約6.6の重量損失を示し、これは、塩が二水和物であることを示している。実施例1.15R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸エチレンジアミン塩水和物の調製R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸15mgをTHF0.5mLに溶かし、エチレンジアミン水溶液16μL、2.27Mを加えた。均一な溶液を室温で2日間撹拌した。次いで、ACN300μLを加え、反応物をもう1日室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、EtOAc0.5mLを加えた。室温で24時間撹拌した後に、固体が形成し、これを濾過によって集めた。表題化合物のPXRD図を図10に示し;DSCおよびTGAを図11に示す。実施例1.16R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールTRIS塩の調製R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸15mg、0.0311mmolをEtOAc0.5mLに溶かし、60°Cに加温した。2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール水溶液TRIS、8.0μL、4.0Mを加えた。反応混合物を24時間かけて室温に冷却し、固体を濾過によって集めた。表題化合物のPXRD図を図13に示し、DSCおよびTGAを図14に示す。実施例1.17R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-アルギニン塩の調製R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸15mgをアセトン0.5mLに溶かし、60°Cに加熱した。L-アルギニン水溶液14μL、2.22Mを加え、反応混合物を35°Cに冷却した。次いで、水14μLを加え、混合物を24時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、EtOAcを加えて、白色の固体を得、これを濾過によって集めた。実施例1.18R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸亜鉛塩の調製R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸[15mg]をTHF[0.5mL]に溶かし、60°Cに加熱した。ZnOAc2水溶液[8.0μL、1.95M]を加え、反応混合物を24時間かけて35°Cに冷却した。水[8μL]を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、EtOAcを加えて白色の固体を得、これを濾過によって集めた。実施例1.19R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カルシウム塩の調製R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸15mgをアセトンに溶かし、10分間60°Cに加熱した。CaOAc2水溶液15μL、1.04Mを加えた。反応混合物を24時間かけて35°Cに冷却し、固体を濾過によって集めた。実施例1.20R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸N-メチルグルカミン塩の調製R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸15mg、0.0311mmolをアセトン0.5mLに溶かし、50°Cに加温した。N-メチルグルカミン水溶液14μL、2.27Mを加え、混合物を24時間かけて30°Cに徐々に冷却した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、EtOAc0.5mLを加えて固体を得、これを濾過によって集めた。実施例1.21R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸カリウム塩の調製R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸15mg、0.031mmolを適切な溶媒THFまたはアセトン、0.5mLに溶かし、60°Cに加熱した。2.08MのKOH水溶液15mL、0.031mmolを加え、反応混合物を35°Cに冷却し、24時間撹拌した。固体生成物は得られなかった。実施例1.22R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸マグネシウム塩の調製R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸15mg、0.031mmolを適切な溶媒THFまたはアセトン、0.5mLに溶かし、60°Cに加熱した。1.04MのMgOAc2水溶液15mL、0.0156mmolを加え、反応混合物を35°Cに冷却し、24時間撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させた。固体生成物は得られなかった。実施例2ダイレクトcAMP測定のための均一時間分解蛍光HTRF登録商標アッセイダイレクトcAMP測定Gabrielら、ASSAYandDrugDevelopmentTechnologies、1巻:291~303頁、2003年のためのHTRF登録商標アッセイおよびS1P1を安定導入された組換えCHO-K1細胞を使用して、化合物をS1P1受容体例えば、ヒトS1P1受容体のアゴニストについてスクリーニングした。CHO-K1細胞は、ATCC登録商標Manassas、VA;カタログCCL-61から得た。S1P1受容体のアゴニストを、ダイレクトcAMP測定のためのHTRF登録商標アッセイにおいてcAMP濃度を低下させる化合物として検出した。HTRF登録商標アッセイをまた、S1P1受容体アゴニストについてのEC50値を決定するためにも使用した。アッセイの原理:HTRF登録商標アッセイキットはCisbio-US,Inc.Bedford、MA;カタログ62AM4PECから購入した。キットによってサポートされるHTRF登録商標アッセイは、CHO-K1細胞によって産生される内生cAMPと色素d2で標識されたトレーサーcAMPとの間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、Cryptateで標識されたモノクローナル抗cAMP抗体によって可視化される。特異的シグナル即ち、蛍光共鳴エネルギー移動、FRETは、標準品または試料中の非標識cAMPの濃度に対して反比例する。標準曲線:キット製造者の指示に従って、アッセイに含まれる標準品0.17から712nMのcAMPの蛍光比665nm/620nmを算出し、cAMP標準曲線を作成するために使用した。試料試験化合物または化合物バッファーの蛍光比を算出し、cAMP標準曲線を参照して、個々のcAMP濃度を推定するために使用した。アッセイのセットアップ:2工程プロトコルを使用し、本質的にキット製造者の指示に従って、384ウェルプレートフォーマットProxiPlates;PerkinElmer、Fremont、CA;カタログ6008280において、1ウェル当たり20μLの全容量で、HTRF登録商標アッセイを実施した。各実験ウェルに、IBMX250μMおよびロリプラム20μMホスホジエステラーゼ阻害剤;Sigma-Aldrich、St.Louis、MO;それぞれカタログI5879およびカタログR6520を補足されている塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含有するリン酸緩衝食塩水5μLPBS;Invitrogen、Carlsbad、CA;カタログ14040中の組換えCHO-K1細胞1500個を、続いて、化合物バッファー5μLNKH47710μL水溶性フォルスコリン誘導体;SignaGenLaboratories、Gaithersburg、MD;カタログPKI-NKH477-010を補足されているPBS中の試験化合物または化合物バッファー5μLを移した。次いで、プレートを室温で1時間インキュベートした。次いで、キット製造者の指示に従って、溶解バッファー中のcAMP-d2コンジュゲート5μLおよび溶解バッファー中のCryptateコンジュゲート5μLを各ウェルに加えた。次いで、プレートを室温で1時間さらにインキュベーションし、その後、アッセイプレートを読み取った。アッセイの読み出し:HTRF登録商標の読み出しを、PHERAstarBMGLABTECHInc.、Durham、NCまたはEnVision商標PerkinElmer、FremontCAマイクロプレートリーダーを使用して達成した。HTRFアッセイにおけるR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸化合物Iaについての対応する活性を表11に示す。実施例3S1P3受容体におけるアゴニスト活性についての細胞/機能性Ca2アッセイS1P3優勢、S1P2およびS1P5受容体を内因生発現するが、S1P1やS1P4受容体は内因生発現しないヒト神経芽細胞腫細胞系をアッセイで使用することによって、mRNA分析をベースとして、本発明の化合物がS1P3受容体に対してアゴニスト活性を有さない、または実質的に有さないことを示すことができるVillullasら、JNeurosciRes、73巻:215~226頁、2003年。これらのうち、S1P3およびS1P2受容体は、S1Pなどのアゴニストに対して、細胞内カルシウムの上昇を伴って応答する。試験化合物に応答して細胞内カルシウムが上昇しない、または実質的に上昇しないことは、試験化合物が、S1P3受容体に対してアゴニスト活性を示さない、または実質的に示さないことを表している。そのようなアッセイは、例えばCaliperLifeSciencesHopkinton、MAによって商業的に行われ得る。アッセイ:ヒト神経芽細胞腫細胞を洗浄し、生理学的バッファーに再懸濁させる。次いで、細胞に、細胞内カルシウムを測定する色素を負荷する。S1Pを、参照アゴニストとして使用する。S1Pまたは試験化合物を加えた後に、蛍光を485nm励起/525nm発光で2秒毎に少なくとも60秒間測定する。次いで、カルシウムイオノフォアA23187を、内部陽性対照として加える。実施例4R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の、雄のBALB/cマウスでの末梢リンパ球減少PLLアッセイにおける効果マウスPLLアッセイ動物:雄のBALB/cマウスCharlesRiverLaboratories、Wilmington、MAを、ケージ1つ当たり4匹収容し、湿度制御40~60および温度制御68~72°F施設内、12時間:12時間の明/暗サイクル午前6:30に点灯で、食物HarlanTeklad、Orange、CA、RodentDiet8604および水を自由にとらせるようにして維持した。試験前に、マウスを動物施設に約1週間順応させた。PLLアッセイ:マウスに、0.300mg/kgの経口用量のR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩または投与用ビヒクル水中0.5のメチルセルロースを10mL/kgの全容量で与えた。末梢血試料を投与後5時間目に採取した。マウスにイソフルランで麻酔をかけ、血液を、心臓穿刺を介して採取した。リンパ球数を含めた全血球数completecellcountCBCを、CELL-DYN登録商標3700AbbottLaboratories、AbbottPark、IL機器を使用して得た。結果を図15に示すが、ここで、末梢血リンパ球PBL数は、5時間群について示されている。ビヒクルと比較しての試験化合物によるPBL数の低下は、試験化合物が末梢リンパ球減少に活性を示すか、それを誘導することを表している。図15の精査から、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩は、マウスでのPBL減少リンパ球減少の誘導について活性を示したことが明らかである。実施例5R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸の、雄のSprague-Dawleyラットでの末梢リンパ球減少PLLアッセイにおける効果ラットPLLアッセイ動物:雄のSprague-DawleyラットCharlesRiverLaboratories、Hollister、CAを収容し、湿度制御40~60および温度制御68~72°F施設内、12時間:12時間の明/暗サイクル午前6:30に点灯で、食物HarlanTeklad、Orange、CA、RodentDiet8604および水を自由にとらせるようにして維持した。試験前に、ラットを動物施設に約1週間順応させた。PLLアッセイ:ラットに、1.0mg/kgの経口用量のR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸または投与用ビヒクル水中0.5のメチルセルロースを1mL/kgの全容量で与えた。末梢血試料を投与後5時間目に採取した。血液を、留置カテーテルを介して採取した。リンパ球数を含めた全血球数CBCを、CELL-DYN登録商標3700AbbottLaboratories、AbbottPark、IL機器を使用して得た。結果を図16に示すが、ここで、末梢血リンパ球PBL数は、5時間群について示されている。ビヒクルと比較しての試験化合物によるPBL数の低下は、試験化合物が末梢リンパ球減少に活性を示すか、それを誘導することを表している。図16の精査から、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸は、ラットでのPBL減少リンパ球減少の誘導について活性を示したことが明らかである。実施例6R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩の、実験的自己免疫脳脊髄炎EAEに対する効果実験的自己免疫脳脊髄炎EAEという多発性硬化症のための動物モデルにおいて本発明の化合物が治療効力を有することを示すことによって、本発明の化合物が多発性硬化症において治療効力を有することを示すことができる。特定の例示的な十分に確立されたモデルにおいて、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質MOGペプチドを注射するか、ミエリン塩基性タンパク質MBPを注射するか、プロテオリピドタンパク質PLPペプチドを注射することによって、EAEをげっ歯類において誘発する。A.マウスにおけるMOG誘発EAE動物:雌のC57BL/6マウス研究開始のとき8から10週齢JacksonLaboratory、BarHarbor、MEを、ケージ1つ当たり4匹収容し、湿度制御40~60および温度制御68~72°F施設内、12時間:12時間の明/暗サイクル午前6:30に点灯で、食物HarlanTeklad、Orange、CA、RodentDiet8604および水を自由にとらせるようにして維持した。試験前に、マウスを動物施設に1週間順応させた。EAEの誘発:4mg/mLの加熱殺菌したMycobacteriumtuberculosisを含有する完全フロイントアジュバントと1:1で乳化された全部で100μgのMOG35~55ペプチドを用いて、マウスの後側腹部に50μLを皮下免疫した。マウスはまた、免疫の日およびその48時間後に、腹腔内に百日咳毒素200ngを与えられる。臨床的スコアリング:疾患症状の重症度を次のとおりスコアリングした順に重症度は高くなる:0=正常;1=弱々しい尾または後肢の衰弱;2=弱々しい尾および肢の衰弱/2本以上の肢の衰弱;3=重度の肢の衰弱または肢1本が麻痺;4=2本以上の肢の麻痺;5=死亡。薬物処置:マウスに、ビヒクルまたはR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩を1日1回、3日目から21日目まで経口投与した。投与容量は5mL/kgであった。化合物Iaを例えば、0.1mg/kg、0.3mg/kgおよび1.0mg/kgで投与した。マウスを毎日体重測定した。マウスを疾患症状について7日目以降は毎日監視した。21日目の最後の投与の後、疾患の進行を毎日さらに2週間監視した。ビヒクルと比較してのR-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩による疾患症状の重症度の軽減が図17に示されており、これは、R-2-9-クロロ-7-4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチルベンジルオキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-1-イル酢酸L-リシン塩がEAEにおいて治療効力を示すことを明らかに示している。B.マウスにおけるPLP誘発EAE動物:雌のSJL/Jマウス研究開始のとき8から10週齢JacksonLaboratory、BarHarbor、MEを、ケージ1つ当たり4匹収容し、湿度制御40~60および温度制御68~72°F施設内、12時間:12時間の明/暗サイクル午前6:30に点灯で、食物Harlan-Teklad、WesternRes、Orange、CA、RodentDiet8604および水を自由にとらせるようにして維持する。試験前に、マウスを動物施設に1週間順応させる。EAEの誘発:4mg/mLの加熱殺菌したMycobacteriumtuberculosisを含有する完全フロイントアジュバントと1:1で乳化された100μgのPLP139-151ペプチドを用いて、マウスを皮下免疫する。マウスはまた、免疫の日に腹腔内に百日咳毒素200ngおよび48時間後に第2の200ng用量を与えられる。臨床的スコアリング:疾患症状の重症度を次のとおりスコアリングする順に重症度は高くなる:0=正常;1=弱々しい尾または後肢の衰弱;2=弱々しい尾および肢の衰弱/2本以上の肢の衰弱;3=重度の肢の衰弱または肢1本が麻痺;4=2本以上の肢の麻痺;5=死亡。薬物処置:マウスに、ビヒクルまたは試験化合物を1日1回、3日目から21日目まで経口投与する。投与容量は5mL/kgである。試験化合物を例えば、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kgまたは30mg/kgで投与する。マウスを毎日体重測定する。マウスを疾患症状について7日目以降は毎日監視する。21日目の最後の投与の後、疾患の進行を毎日さらに2週間監視する。C.ラットにおけるMBP-誘発EAE動物:雄のLewisラット研究開始のとき325~375gHarlan、SanDiego、CAを、ケージ1つ当たり2匹収容し、湿度制御30~70および温度制御20~22°C施設内、12時間:12時間の明/暗サイクル午前6:30に点灯で、食物Harlan-Teklad、WesternRes.、Orange、CA、RodentDiet8604および水を自由にとらせるようにして維持する。試験前に、ラットを動物施設に1週間順応させる。研究の間、臨床的スコアリングの前に毎日午前11時に、ラットを体重測定する。EAEの誘発:ミエリン塩基性タンパク質MBP;モルモットを無菌食塩水に、1mg/mlの濃度で溶かし、次いで、完全フロイントアジュバント1mg/mlと1:1で乳化する。この乳剤50μLを、足底内ipl注射によって各ラットの両方の後肢hindpawに、ラット1匹当たり100μLの全注射容量およびラット1匹当たりMBP50μgの全用量で投与する。臨床的スコアリング:体重測定の後、薬物投与の前に毎日、疾患症状の重症度をスコアリングする。疾患症状の重症度を次のとおりスコアリングする順に重症度は高くなる:0=正常;1=尾または肢の衰弱;2=尾および肢の衰弱;3=重度の後肢hindlimbの衰弱または肢1本が麻痺;4=尾の緊張喪失および2本以上の肢の麻痺;5=死亡。薬物処置:ラットに、0日目のMBP注射の1時間前およびその後は臨床的スコアリングの後に毎日、研究期間にわたってビヒクルまたは試験化合物を経口投与する。投与容量は5mL/kgである。試験化合物を例えば、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kgまたは30mg/kgで投与する。ビヒクルと比較しての試験化合物による疾患症状の重症度の軽減は、試験化合物がEAEにおいて治療効力を表すことを示している。実施例7I型糖尿病に対する化合物の効果マウスでのシクロフォスファミド誘発I型糖尿病などのI型糖尿病のための動物モデルを使用して、本発明の化合物がI型糖尿病において治療効力を有することを示すことができる。動物:ベースラインの血液グルコース測定値を、9~10週齢の雌のNOD/LtjマウスJacksonLaboratory、BarHarbor、MEから得、実験の開始前に、それらが血糖正常である血液グルコースが80~120mg/dLことを保証する。OneTouch登録商標Ultra登録商標メーターおよび検査用ストリップLifeScan、Milpitas、CAを使用して、血液グルコースを尾の出血から測定する。I型糖尿病のシクロフォスファミド誘発:0日目および14日目に、血糖正常NODマウスに、0.9食塩水に溶かしたシクロフォスファミド一水和物4mg200mg/kgを腹腔内注射する。マウスが糖尿病性血液グルコースが>250mg/dLであれば、それらには、14日目のシクロフォスファミドのブースター用量を与えない。薬物処置:マウスに1日1回、0日目から25日目まで、ビヒクルまたは試験化合物を経口投与する。均一な懸濁物を保証するために音波発生装置を使用して、化合物を0.5メチルセルロースビヒクルに懸濁させる。マウスを週に2回体重測定し、体重に応じて投与する。投与容量は、5mL/kgである。試験化合物を例えば、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kgまたは30mg/kgで投与する。血液グルコースを週に2回測定する。25日目に投与を完了した後、マウスの監視を続け、血液グルコース測定を週に1回、3週間行う。ビヒクルと比較しての試験化合物による血糖正常の促進は、試験化合物がI型糖尿病において治療効力を表すことを示している。実施例8同種移植片の生存例えば、動物モデルでの皮膚同種移植片の生存を延ばすことにおいて本発明の化合物が治療効力を有することを示すことによって、本発明の化合物が、同種移植片の生存を延ばすことにおいて治療効力を有することを示すことができる。動物:雌のBalb/cマウス研究開始のとき6から7週齢JacksonLaboratory、BarHarbor、MEを、ケージ1つ当たり4匹収容し、湿度制御40~60および温度制御68~72°F施設内、12時間:12時間の明/暗サイクル午前6:30に点灯で、食物HarlanTeklad、Orange、CA、RodentDiet8604および水を自由にとらせるようにして維持する。雌のC57BL/6マウス研究開始のとき8から10週齢JacksonLaboratory、BarHarbor、MEも同様に収容し、維持する。試験前に、マウスを動物施設に1週間順応させる。皮膚同種移植片:Balb/cおよびC57BL/6マウスを皮膚同種移植のモデルにおいて、それぞれドナーおよびレシピエントとして使用する。ドナーBalbc/Jマウスに麻酔をかけ、腹部皮膚の0.5cm直径の全層面fullthicknessareaを外科的に切除する。Balb/cマウスから得られた皮膚移植片を、麻酔をかけられたレシピエントC57BL/6マウスの背部に縫合する。縫合された同種移植片をワセリンガーゼおよびBolster包帯で7日間覆う。同種移植されたマウスをそれぞれマウス8匹からなる8群に分ける。臨床的スコアリング:移植片の80超が壊死した初日として定義される拒絶まで、毎日、皮膚同種移植片を検査し、デジタル画像で記録する。拒絶された移植片の組織学的分析を、ヘマトキシリンおよびエオシンHE染色された切片で実施する。任意選択の関連研究では、移植後5日目に、末梢リンパ節および脾臓から単離されたリンパ球をカウントし、フローサイトメトリーによって、活性化マーカー例えば、T細胞活性化マーカーについて特徴付ける。また5日目には、移植片を移植されたレシピエントから除去し、小さな断片に切り、コラゲナーゼで消化し、Ficoll-PaquePharmaciaBiotech、Uppsala、Swedenで沈降させて、移植片浸潤リンパ球を単離し、これをカウントし、フローサイトメトリーによって活性化マーカー例えば、T細胞活性化マーカーについて特徴付ける。5日目の移植片の組織学的分析は、ヘマトキシリンおよびエオシンHE染色された切片で実施することができる。薬物処置:マウスに、ビヒクルまたは試験化合物を1日1回、移植の日から研究が終了するまで、例えば14、21または28日目まで経口投与する。投与容量は5mL/kgである。試験化合物を例えば、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kgまたは30mg/kgで投与する。ビヒクルと比較しての試験化合物による皮膚同種移植片の拒絶時間の遅延は、試験化合物が皮膚同種移植片の生存を延ばすことにおいて治療効力を表すことを示している。実施例9大腸炎に対する化合物の効果大腸炎のための動物モデルを使用して、本発明の化合物が大腸炎に治療効力を有することを示すことができる。適切な動物モデルは、当分野で公知であるBoismenuら、JLeukocBiol、67巻:267~278頁、2000年。大腸炎のための第1の例示的な動物モデルは、トリニトロベンゼンスルホン酸TNBS誘発大腸炎であり、これは、クローン病の場合のものと似ている臨床的および組織病理学的所見を表すNeurathら、JExpMed、182巻:1281~1290頁、1995年;Boismenuら、JLeukocBiol、67巻:267~278頁、2000年。大腸炎のための第2の例示的な動物モデルは、デキストラン硫酸ナトリウムDSS誘発大腸炎であり、これは、潰瘍性大腸炎の場合のものと似ている臨床的および組織病理学的所見を表すOkayasuら、Gastroenterology、98巻:694~702頁、1990年;Boismenuら、JLeukocBiol、67巻:267~278頁、2000年。化合物は、少なくともDSS誘発大腸炎およびTNBS誘発大腸炎での効力について、例えばJacksonLaboratoryBarHarbor、MEによって商業的に試験され得る。A.大腸炎のためのマウスモデル動物:雄のBALB/cマウス研究開始のとき6週齢JacksonLaboratory、BarHarbor、MEを、ケージ1つ当たり4匹収容し、湿度制御40~60および温度制御68~72°F施設内、12時間:12時間の明/暗サイクル午前6:30に点灯で、食物HarlanTeklad、Orange、CA、RodentDiet8604および水を自由にとらせるようにして維持する。試験前に、マウスを動物施設に1週間順応させる。大腸炎のTNBS誘発:マウスをベースラインの体重について体重測定し、消灯直前の午後6:15に開始して、以降その日は絶食させる0日目。翌朝1日目のほぼ午前7:30に、体重を再び測定する。マウスにイソフルランで麻酔をかけ、その後、大腸炎を誘発する。マウスを、尾をもってbythetail垂直位に保持して、肛門に完全に挿入した挿管針22g、1.5inを使用して、50エタノール中のTNBS約150mg/kg容量で150μLを結腸内注射することによって、大腸炎をマウスにおいて誘発させる。マウスをさらに30秒間垂直に保持して、完全に吸収させ、かつ漏れを最小限にし、その後、マウスをそのケージに戻す。次いで、先行する約14時間の絶食の後に、マウスに食餌をとらせる。その後は毎朝、マウスの体重を測定する。対照実験では、同じプロトコルを使用して、マウスに50エタノールのみを与える。薬物処置:薬物処置を2日目に開始する。1日1回、2日目から実験の終結まで、例えば7、14または21日目に、マウスにビヒクルまたは試験化合物を経口投与する。投与容量は5mL/kgである。試験化合物を例えば、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kgまたは30mg/kgで投与する。臨床的スコアリング:実験が終了したら、結腸を摘出し、測定する。CO2でマウスを安楽死させ、結腸を肛門から盲腸まで取り出す。切除された結腸を全長、肛門から炎症領域の末端までの長さおよび炎症罹患領域の長さについて測定する。測定の後に、食塩水でフラッシュすることによって、結腸から排泄物を除去し、次いで、より完全にクリアーになるように切り開く。次いで、結腸を秤量し、中性緩衝ホルマリンNBF;10ホルマリン、pH6.7~7.0中に保存する。結腸組織をパラフィンに包埋し、ヘマトキシリンおよびエオシンHE染色切片のために処理する。疾患症状の重症度を次のとおり、染色切片から組織学的にスコアリングする:0=炎症の証拠なし;1=高倍率視野の<10で見られる浸潤を伴う低レベルの白血球浸潤、構造変化はなし;2=高倍率視野の10から25で見られる浸潤を伴う中程度の白血球浸潤および陰窩伸長および粘膜層を超えて広がってはいない腸壁肥厚、潰瘍形成はなし;3=高倍率視野の25から50で見られる高レベルの白血球浸潤および陰窩伸長および粘膜層を超える浸潤および腸壁肥厚および表在性の潰瘍形成;4=高倍率視野の>50で見られる顕著な程度の経壁白血球浸潤および長く伸びた破壊された陰窩および腸壁肥厚および広範な潰瘍形成。ビヒクルと比較しての試験化合物による疾患症状の重症度の軽減は、試験化合物が大腸炎に治療効力を表すことを示している。B.大腸炎のためのラットモデル動物:雄のWistarラット研究開始のとき175~200gCharlesRiverLaboratories、Wilmington、MAを、ケージ1つ当たり2匹収容し、湿度制御40~60および温度制御68~72°F施設内、12時間:12時間の明/暗サイクル午前6:30に点灯で、食物HarlanTeklad、Orange、CA、RodentDiet8604および水を自由にとらせるようにして維持する。試験前に、ラットを動物施設に1週間順応させる。大腸炎のTNBS誘発:ラットをベースラインの体重について体重測定し、消灯直前の午後6:15に開始して、以降その日は絶食させる0日目。翌朝1日目のほぼ午前7:30に、体重を再び測定する。ラットにイソフルランで麻酔をかけ、その後、大腸炎を誘発する。ラットを、尾をもって垂直位に保持して、肛門に8cm挿入した加工挿管針7.5Fr臍帯カテーテルumbilicalcatheterおよび14gハブを使用して、50エタノール中のTNBS約60mg/kg容量で500μLを結腸内注射することによって、大腸炎をラットにおいて誘発させる。ラットをさらに30秒間垂直に保持して、完全に吸収させ、かつ漏れを最小限にし、その後、ラットをそのケージに戻す。次いで、先行した約14時間の絶食の後に、ラットに食餌をとらせる。その後は毎朝、ラットの体重を測定する。対照実験では、同じプロトコルを使用して、ラットに50エタノールのみを与える。薬物処置:薬物処置を2日目に開始する。1日1回、2日目から実験の終結まで、例えば7、14または21日目に、ラットにビヒクルまたは試験化合物を経口投与する。投与容量は5mL/kgである。試験化合物を例えば、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kgまたは30mg/kgで投与する。臨床的スコアリング:実験が終了したら、結腸を摘出し、測定する。CO2でラットを安楽死させ、結腸を肛門から盲腸まで取り出す。切除された結腸を全長、肛門から炎症領域の末端までの長さおよび炎症罹患領域の長さについて測定する。測定の後に、食塩水でフラッシュすることによって、結腸から排泄物を除去し、次いで、より完全にクリアーになるように切り開く。次いで、結腸を秤量し、中性緩衝ホルマリンNBF;10ホルマリン、pH6.7~7.0中に保存する。結腸組織をパラフィンに包埋し、ヘマトキシリンおよびエオシンHE染色切片のために処理する。疾患症状の重症度を次のとおり、染色切片から組織学的にスコアリングする:0=炎症の証拠なし;1=高倍率視野の<10で見られる浸潤を伴う低レベルの白血球浸潤、構造変化はなし;2=高倍率視野の10から25で見られる浸潤を伴う中程度の白血球浸潤および陰窩伸長および粘膜層を超えて広がってはいない腸壁肥厚、潰瘍形成はなし;3=高倍率視野の25から50で見られる高レベルの白血球浸潤および陰窩伸長および粘膜層を超える浸潤および腸壁肥厚および表在性の潰瘍形成;4=高倍率視野の>50で見られる顕著な程度の経壁白血球浸潤および長く伸びた破壊された陰窩および腸壁肥厚および広範な潰瘍形成。ビヒクルと比較しての試験化合物による疾患症状の重症度の軽減は、試験化合物が大腸炎に治療効力を表すことを示している。実施例10ラットにおける心臓遠隔測定に対する化合物の効果動物:CharlesRiverLaboratoriesWilmington、MAによって、雄のSprague-Dawleyラット手術開始のとき250~300gに、心臓送信デバイスDataSciencesPhysioTelC50-PXTが腹膜空間に、下行大動脈に挿入された感圧カテーテルと共に移植される。ラットを少なくとも1週間回復させる。ラットを個々のケージ内に収容し、湿度制御30~70および温度制御20~22°C施設内、12時間:12時間の明/暗サイクル午前7:00に点灯で、食物Harlan-Teklad、Orange、CA、RodentDiet8604および水を自由にとらせるようにして維持する。試験前に、ラットを動物施設に1週間順応させる。心臓血管パラメーターの測定:移植された送信デバイスは、自由行動している意識のある動物における血圧収縮期、拡張期、平均動脈、脈拍、心拍数、体温および運動活動の連続測定を送信する。これらのデータは無線周波を介してコンピュータに送信され、コンピュータは、DataSciencesAroomtemperatureソフトウェアを使用して、データを1分平均1minavarageにビン処理する。遠隔測定記録を正午に開始して、翌日の午前9:00まで続け、21時間にわたって行う。同時に最大8匹のラットを試験し、同じ8匹のラットを、主題内設計within-subjectdesignにおける全ての処置群のために利用する。薬物処置:午後1:00に、ラットにビヒクルまたは化合物を経口注入する。全ての研究ビヒクル3用量は、4つの別々の試験セッションを必要とし、これらを、月曜日-火曜日および木曜日-金曜日に行う。各試験セッションの間、8匹のラットを4つの処置群に分けて、各群がいずれの所定のセッションに対してN=2を含むようにする。ラットを後続の試験セッションにおいて交差設計で再試験して、4つのセッションの終了までに、全ての動物が全ての処置を擬無作為の順序で受け、各群がN=8を含むようにする。例示的な徐脈アッセイ:ラットを使用して、本発明の化合物が徐脈に関して活性を有さないか、または実質的に有さないことを示し得ることが明らかに企図されている。例としてであって限定ではないが、ラットにビヒクルまたは試験化合物を投与し、次いで、心拍数を120分間にわたって測定する。ビヒクルと比較すると、試験化合物に応答しての心拍数の低下がないか、または実質的にないことは、試験化合物が、徐脈に関して活性を表さないか、または実質的に表さないことを示している。当業者であれば、本発明の意図から逸脱することなく、本明細書に記載されている例示的な実施例に様々な変更、追加、置換および変形を加えることができ、したがってそれらは、本発明の範囲内とみなされることを認める。これらに限定されないが、刊行物および仮特許出願および通常特許出願を含めた上記で参照された文献は全て、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本出願を通してどの参照文献の引用も、そのような参照文献が本出願の先行技術であることを認めるものとして解釈されるべきではない。"