"式I式中:R1は、アルキル、ハロアルキル、または場合によって置換されたシクロアルキルである;は、4、5、6、または7員環であり、式中:それぞれのR2は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、もしくは-COO-アルキルであるか、または2個のR2基は、それらが結合している炭素と一緒になって、架橋もしくは縮合二環式環を形成する可能性がある;nは、0、1、2、または3である;XはCまたはNである;ここで:XがNである場合:R3は存在しない;R3’は、ヘテロアリールアルキルオキシ;アリールスルホニルアミノで置換されたアルキル;シクロアルキルカルボニルアミノで置換されたアルキルから独立して選択される1または2個の基で場合によって置換されたアリールもしくはヘテロアリールである;またはR3’は-SO2-Raであり、ここで、Raは、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニルアルキル、または場合によって置換されたヘテロアリールである;XがCである場合:R3は、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、もしくはヒドロキシであり、R3’は場合によって置換されたフェニルである;またはR3は水素であり、R3’は、フェニル、1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニルで置換されたアルキル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換された1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、場合によって置換されたオキソインドリニル、場合によって置換されたベンゾイミダゾリル、場合によって置換されたピリジニルフラニルで置換されたオキサジアゾリル、2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリニル、-CONRbRcであり、ここで、Rbは水素もしくはアルキルである;そしてRcは場合によって置換されたヘテロアリールアルキルである;またはR3は水素であり、R3’は、式a、b、c、d、e、またはf:の基であり、式中:Z1は、O、NH、またはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルで場合により置換されたNである;Z2はCHまたはNである;AはNC-H、またはC-Rdである;各Rdは、存在する場合、独立して、ハロ、アルキル、場合によって置換されたアルコキシ、もしくは場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり、Reは、アミノもしくはハロアルキルである;またはR3およびR3’は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換された5もしくは6員環g、h、i、j;k、またはl式中、Z3はCH2またはNHであり;Z4はNRfまたはCRfであり、Rfは場合によって置換されたフェニルであるを形成する;Yは存在しないか、またはハロ、アルキル、-C=O-、-NRx-C=O-、もしくは-C=ONRx-、-O-C=O-、-C=OO-、-NRx-C=OO-、もしくは-OC=ONRx-であり、ここで、Rxは水素または場合によって置換されたアルキルである;R4は、水素、ハロ、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールである;そしてYが-NRx-C=O-、または-C=O-NRx-である場合、RxおよびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、N、S、およびOから選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する4、5、または6員環を形成することができるの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物であって、場合によってその薬剤的に許容される塩としての化合物。式Ia式中、は、5、6、または7員環であるの化合物である、請求項1記載の化合物。式Ibの化合物である、請求項1~2記載の化合物。R1が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項1~3記載の化合物。R1が、メチル、エチル、またはシクロプロピルである、請求項1~4記載の化合物。nが0または1である、請求項1~5記載の化合物。R2が、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、またはヒドロキシメチルである、請求項1~6記載の化合物。式Iの化合物が、式IcまたはIdの化合物である、請求項1~7記載の化合物。式Icの化合物が、式Ic-1またはIc-2式中、Rは、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールスルホニルアミノで置換されたアルキル、またはシクロアルキルカルボニルアミノで置換されたアルキルであるの化合物である、請求項8記載の式Icの化合物。R3が、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノメチル、場合によって置換されたアルコキシ、またはカルボキシメチルであり、そしてR3’が、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換された1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、場合によって置換されたオキソインドリニル、または場合によって置換されたベンゾイミダゾリルである、請求項8記載の式Idの化合物。式Id-1、Id-2、1d-3、またはId-4の化合物である、請求項8記載の式Idの化合物。式Id-1a、Id-1b、または1d-2aの化合物である、請求項11記載の式Id-1またはId-2の化合物。式Id-3a、Id-3b、またはId-4aの化合物である、請求項11記載の式Id-3またはId-4の化合物。R1が、アルキル、ハロアルキル、または場合によって置換されたシクロアルキルである;が、4、5、6、または7員環であり、式中:それぞれの場合のR2は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、または-COO-アルキルである;nは、0、1、または2である;XはCまたはNである;ここで:XがNである場合:R3’は存在せず、そしてR3は、ヘテロアリールアルキルオキシ;アリールスルホニルアミノで置換されたアルキル;シクロアルキルカルボニルアミノで置換されたアルキルから独立して選択される1もしくは2個の基で場合によって置換されたフェニルであるか、またはR3は-SO2-Raであり、ここで、Raは、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニルアルキル、または場合によって置換されたヘテロアリールである;XがCである場合:R3は、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、もしくはヒドロキシであり、R3’は場合によって置換されたフェニルである;またはR3は水素であり、R3’は、フェニル、1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニルで置換されたアルキル、1H-インドリル、場合によって置換されたピリジニルフラニルで置換されたオキサジアゾリル、2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリニル、-CONRbRcであり、ここで、Rbは水素もしくはアルキルであり;そしてRcは場合によって置換されたヘテロアリールアルキルである;またはR3は、式a、b、c、d、e、またはf:の基であり、式中、Z1は、OまたはNHまたはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルで場合によって置換されたNであり、Z2はCHまたはNであり、AはNまたはCであり、各Rdは、存在する場合、独立して、ハロ、アルキル、場合によって置換されたアルコキシ、もしくは場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり、Reは、アミノもしくはハロアルキルである;またはR3およびR3’は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換された5もしくは6員環g、h、i、j;またはkを形成し、式中、Z3はCH2またはNHである;Z4はNRfまたはCHRfであり、ここでRfは水素または場合によって置換されたフェニルである;Yは存在しないか、またはハロ、アルキル、-C=O-、-NRx-C=O-、もしくは-C=ONRx-、もしくは-O-C=O-、もしくは-C=OO-、-NRx-C=OO-、もしくは-OC=ONRx-であり、ここで、Rxは水素または場合によって置換されたアルキルである;R4は、水素、ハロ、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールである;そして-NRx-C=O-、または-C=O-NRx-の場合、RxおよびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、N、S、およびOから選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する4、5、または6員環を形成することができる、請求項1~6記載の化合物。Yが存在しないか、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-C=O-、または-C=OO-、-C=ONH-である、請求項1~14記載の化合物。Yが存在せず、R4がエチル、プロペニル、またはトリフルオロメチルである、請求項15記載の化合物。Y-R4が、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、またはハロアルキルで場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項1~15記載の化合物。Y-R4がである請求項17記載の化合物。Yが、-C=O-、-C=OO-、または-C=ONH-である、請求項1~14記載の化合物。Y-R4がである、請求項10記載の化合物。1’-[9-エチル-8-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1’-{9-エチル-8-[5-1-メチルエチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-9H-プリン-6-イル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1’-[8-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-エチル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1’-{9-エチル-8-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-1-{9-エチル-8-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;1’-[9-エチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1’-[9-エチル-8-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-{1-[8-5-ブロモピリジン-3-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1’-{9-メチル-8-[5-1-メチルエチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-9H-プリン-6-イル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1’-9-エチル-8-ピリミジン-5-イル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-1-{9-エチル-8-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[9-エチル-8-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[8-1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-4-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1’-[8-5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9-エチル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-{1-[8-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1’-[9-メチル-8-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1’-[9-エチル-8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;9-エチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミド;1’-[9-メチル-8-5-プロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1’-{9-メチル-8-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-1-{9-メチル-8-[6-メチルオキシピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;9-エチル-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド;1’-[9-メチル-8-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-{1-[8-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[9-エチル-8-2-メチルピリミジン-5-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[8-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-4-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-1-{9-メチル-8-[5-2-メチルプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[8-1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[8-1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;1-[1-9-エチル-8-ピリジン-3-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1’-9-エチル-8-ピリジン-3-イル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-N-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミド;1’-[8-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1’-[9-メチル-8-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-1-{9-メチル-8-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;1’-[8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-{1-[8-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;1-{1-[8-2-アミノピリミジン-5-イル-9-エチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;9-エチル-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミド;N-1-シクロプロピルエチル-9-エチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミド;1-{1-[8-6-クロロピリジン-3-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-1-{9-エチル-8-[2-メチルオキシピリミジン-5-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;9-エチル-N-オキセタン-3-イル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド;9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミド;1-{1-[9-エチル-8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;1-{1-[9-メチル-8-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-[1-9-エチル-8-ピリミジン-5-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;9-エチル-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド;1’-[8-5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-1-{9-エチル-8-[2-メチルアミノピリミジン-5-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[8-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-エチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-1-{9-エチル-8-[5-1-メチルエチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[9-エチル-8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-1-{9-メチル-8-[5-1-メチルエチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[9-メチル-8-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;1-{1-[9-エチル-8-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1’-9-エチル-8-ピリダジン-4-イル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-1-{8-[6-ジメチルアミノピリジン-3-イル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;1-{1-[8-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;1-{1-[8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-4-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1’-[8-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-1-{9-メチル-8-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[8-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[9-メチル-8-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[9-メチル-8-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-1-{9-メチル-8-[2-メチルオキシピリミジン-5-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[9-メチル-8-5-メチルピリジン-3-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-1-{9-メチル-8-[6-メチルアミノピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;1-{1-[8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;N-シクロプロピルメチル-9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド;1’-9-エチル-8-{[3R-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニル}-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-{1-[8-2-アミノピリミジン-5-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[9-メチル-8-5-プロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-9H-プリン-8-カルボキサミド;1-{1-[8-1H-ベンズイミダゾール-1-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1’-[9-エチル-8-5-プロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-1-{9-メチル-8-[6-メチルアミノピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;N-1-シクロプロピルエチル-9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド;1-1-{9-メチル-8-[2-メチルアミノピリミジン-5-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;9-エチル-N-2-メチルプロピル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミド;1’-[9-エチル-8-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-{1-[8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;1-{1-[9-メチル-8-2-メチルピリミジン-5-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;9-エチル-N-オキセタン-3-イル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミド;1’-{8-[3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルカルボニル]-9-エチル-9H-プリン-6-イル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-1-{8-[2-ジメチルアミノピリミジン-5-イル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-プロピル-9H-プリン-8-カルボキサミド;1-1-{9-メチル-8-[4-1-メチルエテニル-1H-イミダゾール-1-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;N-シクロプロピルメチル-9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド;1-1-{9-メチル-8-[1-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミド;1-1-{8-[2-ジメチルアミノピリミジン-5-イル]-9-エチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;1-{1-[9-メチル-8-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;9-エチル-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド;1-{1-[9-エチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;N-シクロプロピルメチル-9-エチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミド;1-1-{9-メチル-8-[1-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド;4-フルオロ-1-{1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[9-メチル-8-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[8-6-アミノピリジン-3-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド;9-エチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-プロピル-9H-プリン-8-カルボキサミド;1-{1-[8-6-アミノピリジン-3-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-1-{8-[6-ジメチルアミノピリジン-3-イル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミド;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-N-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミド;9-エチル-N-[1-ヒドロキシシクロプロピルメチル]-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド;N-2,2-ジメチルプロピル-9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミド;9-エチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-9H-プリン-8-カルボキサミド;1’-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-{1-[8-5-ブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;9-エチル-N-2-メチルプロピル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド;1-{1-[8-5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1’-9-メチル-8-ピリミジン-5-イル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;1-[1-9-エチル-8-{[3R-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニル}-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;1-{1-[9-エチル-8-1-メチル-1H-ピラ以下は、本発明のある態様を単に要約するものであり、事実上限定するものではない。これらの態様および他の態様ならびに実施形態を以下でさらに詳細に記載する。本明細書中のすべての引用文献は、全体として参照することによって本明細書中に組み込まれる。本明細書の明確な開示と、参照によって組み込まれる参考文献との間に相違がある場合、本明細書の明確な開示が支配する。我々は、PI3K、特にPI3Kデルタの、生物学的プロセスおよび病状での重要な役割を認識し、したがって、これらのタンパク質キナーゼの阻害剤が望ましいことがわかった。したがって、本発明は、ほ乳類における様々なガン、自己免疫疾患、炎症性疾患の治療に有用であるPI3Kデルタを阻害、制御、および/または調節する化合物を提供する。本発明はさらに、化合物を作製する方法、ほ乳類、特にヒトにおける疾患、特に過剰増殖性疾患の治療でそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物を含有する医薬組成物も提供する。本発明の第1の態様は、式I:の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩として提供し、式中:R1は、アルキル、ハロアルキル、または場合によって置換されたシクロアルキルである;は、4、5、6、または7員環であり、ここで:それぞれのR2は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、もしくは-COO-アルキルであるか、または2個のR2基は、それらが結合している炭素と一緒になって、架橋もしくは縮合二環式環を形成する可能性がある;nは、0、1、2、または3である;XはCまたはNである;ここで:XがNである場合:R3は存在しない;R3’は、ヘテロアリールアルキルオキシ;アリールスルホニルアミノで置換されたアルキル;シクロアルキルカルボニルアミノで置換されたアルキルから独立して選択される1または2個の基で場合によって置換されたアリールもしくはヘテロアリールである;あるいはR3’は-SO2-Raであり、ここで、Raは、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニルアルキル、または場合によって置換されたヘテロアリールである;XがCである場合:R3は、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、もしくはヒドロキシであり、R3’は場合によって置換されたフェニルである;またはR3は水素であり、R3’は、フェニル、1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニルで置換されたアルキル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換された1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、場合によって置換されたオキソインドリニル、場合によって置換されたベンゾイミダゾリル、場合によって置換されたピリジニルフラニルで置換されたオキサジアゾリル、2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリニル、-CONRbRcであり、ここで、Rbは水素もしくはアルキルである;そしてRcは場合によって置換されたヘテロアリールアルキルである;またはR3は水素であり、R3’は、式a、b、c、d、e、もしくはf:の基であり、式中:Z1は、O、NH、またはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルで場合により置換されたNである;Z2はCHまたはNである;Aは、N、C-H、またはC-Rdである;各Rdは、存在する場合、独立して、ハロ、アルキル、場合によって置換されたアルコキシ、もしくは場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり、Reは、アミノもしくはハロアルキルである;またはR3およびR3’は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換された5もしくは6員環g、h、i、j;k、もしくはlを形成し、式中、Z3はCH2またはNHであり;Z4はNRfまたはCRfであり、Rfは場合によって置換されたフェニルである;Yは存在しないか、またはハロ、アルキル、-C=O-、-NRx-C=O-、もしくは-C=ONRx-、-O-C=O-、-C=OO-、-NRx-C=OO-、もしくは-OC=ONRx-であり、ここで、Rxは水素もしくは場合によって置換されたアルキルである;R4は、水素、ハロ、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールである;そしてYが-NRx-C=O-、または-C=O-NRx-である場合、RxおよびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、N、S、およびOから選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する4、5、または6員環を形成することができる。第2の態様において、本発明は、1式Iの化合物またはその1つの立体異性体もしくは異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩として、および2薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。第3の態様において、本発明は、PI3Kデルタのインビボ活性を阻害する方法であって、患者に、有効なPI3Kデルタ阻害量の式Iの化合物またはその1つの立体異性体もしくは立体異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその医薬組成物として投与することを含む方法を提供する。第4の態様において、本発明は、疾患、障害、または症候群を治療する方法であって、患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその1つの立体異性体もしくは異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物として、あるいは治療有効量の式Iの化合物またはその1つの立体異性体もしくは異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物として、および薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物として投与することを含む方法を提供する。第5の態様において、本発明は、式Iの化合物を作製するプロセスであって:a式1の化合物を塩基およびR1X1で処理して、式2式中、Xはハロ、またはOTfであり、X1はハロ、O-Ms、OTsであるの化合物を形成すること;b式2の化合物を化合物3とともに塩基の存在下で加熱して、式3の化合物を形成すること;c式4の化合物を極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で加熱して、式5のカルボン酸を得ること;d式5のカルボン酸をRaRbNHまたはRcOHでアミド化またはエステル化して、式I式中、YR4はC=O-NRaRbまたはC=O-ORcであるの化合物を形成することここで、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1~C6-アルキル、シクロアルキル、もしくはアルキレン-シクロアルキルであるか、またはRaおよびRbの一方はH、C1~C6-アルキル、シクロアルキル、アルキレン-シクロアルキルであり、他方はC1~C6-アルキルもしくはNH2である;そしてRcはC1~C6-アルキルであるを含むプロセスを提供する。第6の態様において、本発明は、式Iの化合物を作製するプロセスであって:a式6の化合物を式3の化合物で処理して、式7式中、Xはハロ、またはOTfであり、X1はハロ、O-Ms、OTsであるの化合物を形成すること;b式7の化合物を還元して、式8の化合物を形成すること;c式8の化合物を式9のアルデヒドで処理して、式1式中、Yは存在せず、R4は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるの化合物を形成すること;を含むプロセスを提供する。第7の態様において、本発明は、式Iの化合物を作製するプロセスであって:a式10の化合物を無水酢酸で処理して、式10式中、Xはハロ、またはOTfであり、X1はハロ、O-Ms、OTsであるの化合物を形成すること;b式11の化合物を塩基および1,2ジブロモテトラクロロエタンで処理して、式12の化合物を形成すること;c式13の化合物をR4-Hで、塩基の存在下にて処理して、式I式中、Yは存在せず、R4は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるの化合物を形成することを含む、プロセスを提供する。以下の略語および用語は全体を通して表示された意味を有する:記号-は単結合を意味し、=は二重結合を意味し、≡は三重結合を意味し、は単結合または二重結合を意味する。記号は、その記号が結合している二重結合の末端上のいずれかの位置を占める;すなわち、二重結合の幾何配置EまたはZが曖昧である、二重結合上の基を指す。基がその親式から外れて図示されている場合、その基を親構造式から分離するために、理論的に切断された結合の末端で~記号を使用する。化学構造を表現または記載する場合、特に断りのない限り、全ての炭素は4の原子価に合致する水素置換を有すると見なされる。例えば、以下の概略図の左側の構造では、9個の水素が暗示される。9個の水素は右側の構造では表示されている。場合によって、構造中の特定の原子は、本文の式中で、例えば、-CH2CH2-など、水素複数可を置換明確に規定された水素として有するとして記載される。前述の表記技術は、他の方法では複雑な構造の記載を簡潔かつ単純にするために提供するために化学技術で一般的であることは、当業者には理解される。基Rは、例えば、式:におけるように、環系上に浮いているように表示される場合、特に規定されない限り、置換基Rは、環系の任意の原子上にある可能性があり、安定な構造が形成される限り、環原子の1つから、表示、暗示、または明示された水素を置換すると仮定する。基Rが、例えば、式:におけるように縮合または架橋環系上に浮いて記載されている場合、特に規定されない限り、置換基Rは縮合または架橋環系の任意の原子上にある可能性があり、安定な構造が形成される限り、環原子のうちの1つからの表示された水素例えば、上記式では-NH-、暗示される水素例えば、上記式におけるように水素は表示されていないが、存在すると解釈されるべきである場合、または明確に規定された水素例えば、上記式で、Zが=CH-に等しい場合の置換が仮定される。示された例では、R基は、縮合または架橋環系の5員または6員環のいずれかにある可能性がある。例えば、式:式中、この例では、yは2以上である可能性があるにおけるようにR]基が飽和炭素を含有する環系上に存在するとして表示されている場合、ここで図示、暗示、または明確に規定された環上の水素を置換するとされ;したがって、特に規定されない限り、この場合、結果として得られる構造は安定であり、2個のRは同じ炭素上にある可能性がある。別の例では、その炭素を含む同じ炭素上の2個のRは環を形成する可能性があり、したがって、例えば、式:におけるような表示された環とスピロ環式環構造を形成する。アシルは、-CORラジカル式中、Rは、本明細書中で定義されるアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである、例えば、アセチル、トリフルオロメチルカルボニル、または2-メトキシエチルカルボニルなどを意味する。アシルアミノは、-NRR’ラジカル式中、Rは水素、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり、R’は本明細書中で定義されるアシルであるを意味する。アシルオキシは、-ORラジカル式中、Rは、本明細書中で定義されるアシルである、例えば、シアノメチルカルボニルオキシなどを意味する。本発明の化合物に関連した投与およびその変形例えば、化合物を投与するとは、治療を必要とする動物の系に化合物の化合物を導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが1以上他の活性な作用因子例えば、手術、放射線、および化学療法などと組み合わせて提供される場合、投与およびその変形は、それぞれ、化合物またはそのプロドラッグおよび他の作用因子の同時および連続導入を含むと理解される。アルケニルは、2~6個の炭素原子の直線状一価炭化水素ラジカルまたは3~6個の炭素原子の分枝一価炭化水素ラジカルであって、少なくとも1つ二重結合を含むラジカル、例えば、エテニル、プロペニル、1-ブト-3-エニル、および1-ペント-3-エニルなどを意味する。アルコキシは、-OR基式中、Rは本明細書中で定義されるアルキル基であるを意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。アルコキシアルキルは、少なくとも1つ、特に1、2、または3個の本明細書中で定義されるアルコキシ基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。代表例としては、メトキシメチルなどが挙げられる。アルコキシカルボニルは、-COR基式中、Rは、本明細書中で定義されるアルコキシであるを意味する。アルキルは、1~6個の炭素原子の直線状飽和一価炭化水素ラジカルまたは3~6個の炭素原子の分枝飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル全ての異性体形態を含む、またはペンチル全ての異性体形態を含むなどを意味する。アルキルアミノは、-NHR基式中、Rは本明細書中で定義されるアルキルであるを意味する。アルキルアミノアルキルは、1または2個の本明細書中で定義されるアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。アルキルアミノアルキルオキシは、-OR基式中、Rは本明細書中で定義されるアルキルアミノアルキルであるを意味する。アルキルカルボニルは、-COR基式中、Rは本明細書中で定義されるアルキルであるを意味する。アルキルスルホニルは、-SO2R基式中、Rは本明細書中で定義されるアルキルであるを意味する。アルキルスルホニルアルキルは、少なくとも1個、好ましくは1または2個の本明細書中で定義されるアルキルスルホニル基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。アルキニルは、2~6個の炭素原子の直線状一価炭化水素ラジカルまたは3~6個の炭素原子の分枝一価炭化水素ラジカルであって、少なくとも1つ三重結合を含むラジカル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン-2-イルなどを意味する。アミノは-NH2を意味する。アミノアルキルは、少なくとも1個、特に1、2または3個のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。アミノアルキルオキシは、-OR基式中、Rは本明細書中で定義されるアミノアルキルであるを意味する。アミノカルボニルは、-CONH2基を意味する。アルキルアミノカルボニルは、-CONHR基式中、Rは本明細書中で定義されるアルキルであるを意味する。アリールは、一価6~14員単または二炭素環であって、単環式環が芳香族であり、二環式環中の少なくとも1つの環が芳香族であるものを意味する。特に明記しない限り、基の結合価は、ラジカル中の任意の環の任意の原子上に位置する可能性があり、原子価則を可能にする。代表例としては、フェニル、ナフチル、およびインダニルなどが挙げられる。アリールアルキルは、1または2個の本明細書中で定義されるアリール基で置換された、本明細書中で定義されるアルキルラジカル、例えば、ベンジルおよびフェネチルなどを意味する。アリールアルキルオキシとは、-OR基ここで、Rは前記定義のようなアリールアルキルであるを意味する。シアノアルキルは、1または2個のシアノ基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。シクロアルキルは、3~10個の炭素環原子の、単環式または縮合もしくは架橋二環式または三環式、飽和もしくは部分不飽和芳香族ではない、一価炭化水素ラジカルを意味する。特に明記しない限り、原子価則が許す限り、基の結合価は、ラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置し得る。1または2個の環炭素原子は、-CO-、-CS-、または-C=NH-基によって置換されていてもよい。さらに詳細には、シクロアルキルという用語には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシ-3-エニル、または1r,3r,5R,7R-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イルなどが含まれる。シクロアルキルアルキルは、少なくとも1個、特に1個または2個の本明細書中で定義されるシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。ジアルキルアミノは、-NRR’ラジカル式中、RおよびR’は本明細書中で定義されるアルキルである、もしくはNオキシド誘導体、またはその保護誘導体、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N,N-メチルプロピルアミノまたはN,N-メチルエチルアミノなどを意味する。ジアルキルアミノアルキルは、1個または2個の本明細書中で定義されるジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。ジアルキルアミノアルキルオキシは、-OR基式中、Rは本明細書中で定義されるジアルキルアミノアルキルであるを意味する。代表例としては、2-N,N-ジエチルアミノ-エチルオキシなどが挙げられる。ジアルキルアミノカルボニルは、-CONRR’基式中、RおよびR’は本明細書中で定義されるアルキルであるを意味する。ハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。ハロアルコキシは、-OR’基式中、R’は本明細書中で定義されるハロアルキルである、例えばトリフルオロメトキシまたは2,2,2-トリフルオロエトキシなどを意味する。ハロアルキルは、1個以上のハロゲン、特に、1、2、3、4、5、または6個のハロ原子で置換されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、2-クロロエチル、および2,2-ジフルオロエチルなどを意味する。ヘテロアリールは、1個以上、特に1、2、3、または4個の環ヘテロ原子を含有する5~14個の環原子の単環式または縮合もしくは架橋二環式一価ラジカルを意味し、ここで、各ヘテロ原子は独立して、-O-、-SOn-nは0、1、もしくは2である、-NH-、-N=、またはN-オキシドであり、残りの環原子は炭素であり、ここで、単環式ラジカルを含む環は芳香族であり、少なくとも1つの二環式ラジカルを含む縮合環は芳香族である。二環式ラジカルを含む任意の非芳香族環の1または2個の環炭素原子は、-CO-、-CS-、または-C=NH-基で置換されていてもよい。特に明記しない限り、結合価はヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に位置する可能性があり、原子価則が可能になる。さらに詳細には、ヘテロアリールという用語には、限定されないが、1,2,4-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルまたは2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルなどを含む、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール-4-イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン-3-イル、フタラジン-3-イル、フタラジン-4-イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル例えば、テトラヒドロイソキノリン-4-イルまたはテトラヒドロイソキノリン-6-イルなどを含む、ピロロ[3,2-c]ピリジニル例えば、ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルまたはピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イルなどを含む、ベンゾピラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、およびそれらの誘導体、またはそれらのNオキシドもしくは保護誘導体が含まれる。5または6員ヘテロアリールという用語は、ヘテロアリールという用語のサブセットを表す。ヘテロアリールアルキルは、少なくとも1個、特に1または2個の本明細書中で定義されるヘテロアリール基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキルは、3~8個の環原子の飽和もしくは部分不飽和芳香族ではない一価単環式基または5~12個の環原子の飽和もしくは部分不飽和芳香族ではない一価縮合もしくは架橋二環式もしくは三環式基を意味し、ここで、1以上、具体的に1、2、3、または4個の環ヘテロ原子の場合、各ヘテロ原子は独立して、O、SOnnは0、1、もしくは2である、-N=、または-NH-であり、残りの環原子は炭素である。1または2個の環炭素原子は、-CO-、-CS-、または-C=NH-基で置換されていてもよい。特に明記しない限り、基の結合価は、原子価則が許す限り、ラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置し得る。結合価点が窒素原子上に位置する場合、Ryは存在しない。さらに詳細には、ヘテロシクロアルキルという用語には、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、2-オキソピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、3aR,6aS-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、および3aS,6aR-5-メチル-1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ならびにそれらの誘導体およびそれらのN-オキシドまたは保護誘導体が含まれる。ヘテロシクロアルキルアルキルは、1または2個の本明細書中で定義されるヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書中で定義されるアルキルラジカル、例えば、モルホリニルメチル、N-ピロリジニルエチル、および3-N-アゼチジニルプロピルなどを意味する。ヘテロシクロアルキルオキシは、-OR基Rは本明細書中で定義されるヘテロシクロアルキルであるを意味する。ヒドロキシアルキルは、少なくとも1個、好ましくは1、2、3、または4個のヒドロキシ基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。フェニルアルキルは、1または2個のフェニル基で置換された本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。フェニルアルキルオキシは、-OR基Rは本明細書中で定義されるフェニルアルキルであるを意味する。任意のまたは場合によってとは、その後に記載される事象もしくは状況が起こるかもしれないし、または起こらないかもしれず、この記載が、前記事象もしくは状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。当業者は、1以上の任意の置換基を含有するとして記載される任意の分子に関して、立体的に実際的および/または合成的に実行可能な化合物だけが含まれるはずであることを理解するであろう。場合によって置換されたは、特に明記しない限り、用語中の全てのその後の修飾語句にあてはまる。任意の置換の例のリストを、置換されたの定義で以下に示す。場合によって置換されたアリールは、独立してアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、またはアミノアルコキシの1、2、もしくは3個の置換基で場合によって置換された、本明細書中で定義されるアリール基を意味する;あるいはアリールはペンタフルオロフェニルである。アリール上の任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部アルコキシカルボニル中のアルキルを含むとしてのいずれかで、独立して場合によって、1、2、3、4、または5個のハロで置換されている。場合によって置換されたアリールアルキルは、本明細書中で定義される場合によって置換されたアリールで置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。場合によって置換されたシクロアルキルは、独立して、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ニトロ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、カルボキシ、またはシアノである1、2、または3個の基で置換された、本明細書中で定義されるシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル上の前記任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独またはシクロアルキル環上の別の置換基の一部としてのいずれかで、独立して場合によって1、2、3、4、または5個のハロで置換され、例えばハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、またはハロアルキルスルホニルである。場合によって置換されたシクロアルキルアルキルは、少なくとも1個、特に1または2個の、本明細書中で定義される場合によって置換されたシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。場合によって置換されたヘテロアリールは、独立してアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、またはジアルキルアミノアルコキシである1、2、または3個の置換基で場合によって置換されたヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール上の任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含むとしてのいずれかで、1、2、3、4、または5個のハロで独立して場合によって置換されている。場合によって置換されたヘテロアリールアルキルは、少なくとも1個、特に1または2個の、本明細書中で定義される場合によって置換されたヘテロアリール基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。場合によって置換されたヘテロシクロアルキルは、独立してアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、またはフェニルアルキルである1、2、または3個の置換基で場合によって置換された、本明細書中で定義されるヘテロシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル上の任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含むとしてのいずれかで、1、2、3、4、または5個のハロで独立して場合によって置換されている。場合によって置換されたヘテロシクロアルキルアルキルは、少なくとも1個、特に1または2個の、本明細書中で定義される場合によって置換されたヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。場合によって置換されたフェニルは、独立してアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、またはアミノアルコキシである、1、2、もしくは3個の置換基で場合によって置換されたフェニル基を意味するか、あるいはアリールはペンタフルオロフェニルである。フェニル上の任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含むとしてのいずれかで、1、2、3、4、または5個のハロで独立して場合によって置換されている。場合によって置換されたフェニルアルキルは、1または2個の本明細書中で定義される場合によって置換されたフェニル基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。場合によって置換されたフェニルスルホニルは、-SO2R基式中、Rは本明細書中で定義される場合によって置換されたフェニルであるを意味する。オキソは、二重結合によって結合している酸素を意味する。本明細書中で記載される反応のそれぞれについての収率は、理論的収率のパーセンテージとして表される。本発明について、患者は、ヒトおよび他の動物、特にほ乳類、ならびに他の生物を含む。したがって、当該方法は、ヒトの治療および獣医学的応用の両方に適用可能である。具体的な実施形態において、患者はほ乳類であり、さらに具体的な実施形態において、患者はヒトである。化合物の薬剤的に許容される塩は、薬剤的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。薬剤的に許容される塩は非毒性であると理解される。好適な薬剤的に許容される塩に関するさらなる情報は、Remington’sPharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Easton,PA,1985参照することによって、本明細書中に組み込まれるまたはS.M.Berge,etal.,PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.,1977;66:1-19どちらも参照することによって本明細書中に組み込まれるで見出すことができる。薬剤的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など;ならびに有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’-メチレンビス-3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、p-トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などと形成されるものが挙げられる。薬剤的に許容される塩基付加塩の例としては、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などによって置換される場合に形成されるものが挙げられる。具体的な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。薬剤的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第1、第2、および第3アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例示的有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。プラチンおよびプラチン含有剤には、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。治療有効量は、患者に投与された場合、疾患の症状を改善する本発明の化合物の量である。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物、病状およびその重症度、治療される患者の年齢などに応じて変わるであろう。治療有効量は、当業者が自身の知識および本開示を考慮して決定することができる。疾患、障害、もしくは症候群を予防するまたは疾患、障害、もしくは症候群の予防とは、ヒトにおいて疾患が起こるのを阻害すること、すなわち、疾患、障害、もしくは症候群に曝露されるかまたはかかりやすいが、その疾患、障害、もしくは症候群の症状をまだ経験または示さない動物において、疾患、障害、もしくは症候群の臨床症状が発現しないようにすることを含む。疾患、障害、もしくは症候群を治療するまたは疾患、障害、もしくは症候群の治療は、本明細書中で用いられる場合、i疾患、障害、もしくは症候群を阻害すること、すなわち、その発生を阻止すること;およびii疾患、障害、または症候群を軽減すること、すなわち、疾患、障害、もしくは症候群の退縮を引き起こすことを含む。当該技術分野で公知のように、全身的送達対局所的送達、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、薬物間相互作用および状態の重症度についての調節が必要である可能性があり、当業者によって通例の実験で確かめることができるであろう。発明の実施形態以下の段落は、本発明の化合物の多くの実施形態を示す。それぞれの例において、実施形態は、記載された化合物、ならびにそれらの1つの立体異性体または立体異性体の混合物、ならびにその薬剤的に許容される塩を含む。したがって、前述のように、1つの態様において、本発明は式Iの化合物を提供する。1つの実施形態において、2個のR2基は、それらが結合している炭素と一緒になって、架橋二環式環を形成し得る;1つの実施形態において、式Iの化合物は、式Ia式中、は5、6、または7員環であるの化合物である。別の実施形態において、式Iの化合物は、式Ibの化合物である。これらや他の実施形態において、R1はアルキルまたはシクロアルキルである。さらに詳細には、これらや他の実施形態において、R1は、メチル、エチル、またはシクロプロピルである。これらや他の実施形態において、nは0または1であり、R2は、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、またはヒドロキシメチルである。これらや他の実施形態において、式Iの化合物は、式IcまたはIdの化合物である。さらなる実施形態において、式Icの化合物は、式Ic-1またはIc-2の化合物であり、式中、Rは、ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールスルホニルアミノで置換されたアルキル、またはシクロアルキルカルボニルアミノで置換されたアルキルである。さらなる実施形態において、式Ic-1およびIc-2の化合物中のR1はアルキルである。式Idの化合物のさらなる実施形態において、R3は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノメチル、場合によって置換されたアルコキシ、またはカルボキシメチルであり、そしてR3’は、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたインドリル、場合によって置換された1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、場合によって置換されたオキソインドリニル、または場合によって置換されたベンゾイミダゾリルである。さらなる実施形態において、式Idの化合物は、式Id-1Id-2、Id-3、またはId-4の化合物である。さらなる実施形態において、式Id-1またはId-2の化合物は、式Id-1a、Id-1b、またはId-2aの化合物である。さらなる実施形態において、式Id-1a、Id-1b、およびId-2aの化合物中のR1はアルキルである。さらなる実施形態において、式Id-1a、Id-1b、およびId-2aの化合物中のR1は、メチルである。さらなる実施形態において、式Id-1a、Id-1b、およびId-2aの化合物中のR3はHである。さらなる実施形態において、式Id-1a、Id-1b、およびId-2aの化合物中のAはNである。さらなる実施形態において、式Id-1a、Id-1b、およびId-2aの化合物中のYは存在しない。さらなる実施形態において、式Id-1a、Id-1b、およびId-2aの化合物中のR4は、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールである。さらなる実施形態において、1d-3またはId-4の化合物は、式Id-3a、Id-3b、またはId-4aの化合物である。さらなる実施形態において、式Id-3a、Id-3b、およびId-4aの化合物中のR1はアルキルである。さらなる実施形態において、式Id-3a、Id-3b、およびId-4aの化合物中のR1はメチルである。さらなる実施形態において、式Id-3a、Id-3b、およびId-4aの化合物中のYは存在しない。さらなる実施形態において、式Id-3a、Id-3b、およびId-4aの化合物中のYは-C=O-NH-である。さらなる実施形態において、式Id-3a、Id-3b、およびId-4aの化合物中のR4は、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールである。式Iの化合物のさらなる実施形態において、R1は、アルキル、ハロアルキル、または場合によって置換されたシクロアルキルである;は、4、5、6、または7員環であり、式中:XはCまたはNであり;ここで:XがNである場合:R3’は存在せず、R3は、ヘテロアリールアルキルオキシ;アリールスルホニルアミノで置換されたアルキル;シクロアルキルカルボニルアミノで置換されたアルキルから独立して選択される1もしくは2個の基で場合によって置換されたフェニルであるか、またはR3は-SO2-Raであり、ここで、Raは、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニルアルキル、もしくは場合によって置換されたヘテロアリールである;XがCである場合:R3は、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、もしくはヒドロキシであり、R3’は場合によって置換されたフェニルである;またはR3は水素であり、R3’は、フェニル、1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニルで置換されたアルキル、1H-インドリル、場合によって置換されたピリジニルフラニルで置換されたオキサジアゾリル、2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリニル、-CONRbRcであり、ここで、Rbは水素もしくはアルキルであり;そしてRcは場合によって置換されたヘテロアリールアルキルである;またはR3は、式a、b、c、d、e、またはf:の基であり、式中、Z1は、OまたはNHまたはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルで場合によって置換されたNであり、Z2はCHまたはNであり、AはNまたはCであり、各Rdは、存在する場合、独立して、ハロ、アルキル、場合によって置換されたアルコキシ、もしくは場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり、Reは、アミノもしくはハロアルキルである;またはR3およびR3’は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合によって置換された5もしくは6員環g、h、i、j;またはk式中、Z3はCH2またはNHである;Z4はNRfまたはCHRfであり、ここでRfは水素もしくは場合によって置換されたフェニルであるを形成する;Yは存在しないか、またはハロ、アルキル、-C=O-、-NRx-C=O-、もしくは-C=ONRx-、-O-C=O-、もしくは-C=OO-、-NRx-C=OO-、もしくは-OC=ONRx-であり、ここで、Rxは水素または場合によって置換されたアルキルである;R4は、水素、ハロ、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールである;そして-NRx-C=O-、または-C=O-NRx-の場合、RxおよびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、N、S、およびOから選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する4、5、または6員環を形成することができる。式Iの化合物のさらなる実施形態において、R1はメチルである。さらなる実施形態において、式I、Ia、Ib、Ic、およびIdの化合物では、Yは存在しないか、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、-C=O-、もしくは-C=OO-、もしくは-C=ONH-である。さらなる実施形態において、式I、Ia、Ib、Ic、およびIdの化合物では、Yは存在せず、R4がエチル、プロペニル、またはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態において、式I、Ia、Ib、Ic、およびIdの化合物では、R4は、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態において、式I、Ia、Ib、Ic、およびIdの化合物では、Yは存在せず、R4はである。さらなる実施形態において、式I、Ia、Ib、Ic、およびIdの化合物では、Yは、-C=O-、-C=OO-、または-C=ONH-である。さらなる実施形態において、式I、Ia、Ib、Ic、およびIdの化合物では、Y-R4はである。代表的な化合物式Iの代表的な化合物を以下に示す。例は単に例示的であって、本発明の範囲を決して限定するものではない。本発明の化合物は、国際純正応用化学連合IUPAC、国際生化学分子生物学連合IUBMB、および化学情報検索サービス機関CASによって合意された命名法の系統的な適用にしたがって命名される。特に、表1中の名称は、ACD/Labs命名ソフトウェア8.00リリース、製品バージョン8.08以上を用いて作製した。別の態様において、本発明は、1その1つの立体異性体または立体異性体の混合物としての、式I、Ia、Ib、Ic、Id、およびIIもしくはIIaの式化合物のいずれか1つによるか、もしくは前記実施形態のいずれか1つによる化合物、または表1中の化合物を、場合によって薬剤的に許容される塩として、ならびに2その薬剤的に許容される担体、賦形剤、および/または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、疾患、障害、または症候群を治療する方法であって、疾患がPI3Kデルタによって直接的または間接的に影響を受ける無制御、異常、および/または不要な細胞活動と関連するものである方法を提供し、この方法は、それを必要とするヒトに、治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、およびIIまたはIIaの式化合物のいずれか1つの化合物、前記実施形態のいずれか1つの化合物、または表1からの化合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩または医薬組成物として投与することを含む。実施形態Vの別の実施形態において、疾患はガンである。実施形態Vの別の実施形態において、疾患はガンであり、化合物は式Iの化合物であるか、または表1からの化合物である。別の態様において、本発明は、疾患、障害、または症候群を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、II、もしくはIIaのいずれかの化合物、前記実施形態のいずれか1つの化合物、または表1からの化合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩として、あるいは治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、II、もしくはIIaの化合物、前記実施形態のいずれか1つの化合物、または表1からの化合物と、薬剤的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤とを含む医薬組成物として、患者に投与することを含む。別の実施形態において、疾患はガンであり、化合物は式Iの化合物であるか、または表1からの化合物である。一般的投与1つの態様において、本発明は、本発明によるPI3Kデルタの阻害剤と薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。ある他の特定の実施形態において、投与は経口経路による。本発明の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩の、純粋な形態または適切な医薬組成物での投与は、承認された投与方法または類似した効用を果たす薬剤のいずれかによって実施することができる。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口的静脈内、筋肉内、もしくは皮下、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、大槽内、または直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態で、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、軟カプセルおよび硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアゾルなど、特に正確な投与量の簡単な投与のために適した単位剤形である可能性がある。組成物は、通常の医薬担体または賦形剤および本発明の化合物を活性剤として含み、さらに、担体およびアジュバントなどを含んでもよい。アジュバントは、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤、香料、乳化剤、および分配剤を含む。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい可能性もある。注射可能な剤形の長時間の吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。所望により、本発明の医薬組成物はさらに、少量の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含んでもよい。処方の選択は、薬物投与方法例えば、経口投与については、錠剤、丸薬またはカプセルの形態での処方および製剤原料のバイオアベイラビリティーなどの様々な因子に依存する。近年では、バイオアベイラビリティーは、表面積を増加させること、すなわち粒子サイズを減少させることによって、増加させることができるという原則に基づいて、低バイオアベイラビリティーを示す薬物に関する製剤処方が開発されてきた。例えば、米国特許第4,107,288号は、10~1,000nmのサイズ範囲の粒子を有する製剤処方を記載し、この範囲で、活性物質は巨大分子の架橋マトリックス上に担持される。米国特許第5,145,684号は、製剤処方の製造法であって、製剤原料を表面修飾剤の存在下で微粉砕してナノ粒子400nmの平均粒子サイズにし、次いで液体媒体中に分散させて、著しく高いバイオアベイラビリティーを示す製剤処方を得る、製造法を記載する。非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される滅菌水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含んでもよい。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、それらの好適な混合物、植物油例えばオリーブ油および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合は必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。1つの具体的な投与経路は、経口であって、治療される病状の重症度にしたがって調節することができる簡便な1日の投与計画を使用する。経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物を少なくとも1つの不活性な慣例の賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムまたはa充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、bバインダー、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム、c保湿剤、例えば、グリセロール、d崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、e溶解遅延剤、例えばパラフィン、f吸収促進剤、例えば、第4アンモニウム化合物、g湿潤剤、例えば、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなどh吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、ならびにi潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。前述の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび当該技術分野で周知の他のもので調製することができる。それらは、鎮静剤を含んでもよく、それらが活性化合物または化合物を腸管のある部分で遅延した方法で放出するような組成を有するものである可能性もある。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。活性化合物は、適切ならば、1以上の前述の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態でもあり得る。経口投与のための液体剤形には、薬剤的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。そのような剤形は、例えば、本発明の化合物複数可、またはその薬剤的に許容される塩、および任意の製薬アジュバントを担体、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど;可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド;油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタンの脂肪酸エステル;またはこれらの物質の混合物などに、溶解させ、溶解させるなどによって、溶液または懸濁液を形成することによって、調製される。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物を、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤であり、これらは常温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、好適な体腔中にある間に溶融し、活性成分を体腔中に放出する。本発明の化合物の局所投与のための剤形には、軟膏、粉末、スプレー、および吸入剤が含まれる。活性成分を、滅菌条件下で生理学的に許容され担体および任意の防腐剤、緩衝液、またはプロペラントと必要に応じて混合する。眼科処方、眼軟膏、粉末、および溶液も本発明の範囲内に含まれることが想定される。圧縮ガスを用いて、本発明の化合物をエアゾル形態で分散させることができる。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。一般的に、意図される投与方法に応じて、薬剤的に許容される組成物は、約1~約99重量の本発明の化合物複数可、またはその薬剤的に許容される塩、および99~1重量の好適な医薬賦形剤を含有するであろう。一例において、組成は、約5~約75重量の本発明の化合物複数可、またはその薬剤的に許容される塩と、残余は好適な医薬賦形剤である。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者には、公知であるか、または明らかであろう;例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences,18thEd.,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1990を参照のこと。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の教唆にしたがった病状の治療のために、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を含有する。本発明の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物は、用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与方法および投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の病状の重症度、ならびに治療を受けている受容者をはじめとする様々な因子に応じて変わる治療有効量で投与される。本発明の化合物は、1日あたり約0.1~約1,000mgの範囲の投薬量レベルで患者に投与することができる。体重約70キログラムの正常なヒト成人について、1日あたり体重1キログラムにつき約0.01~約100mgの範囲の投薬量が一例である。しかしながら、使用される具体的な投薬量は、変化する可能性がある。例えば、投薬量は、患者の要件、治療される状態の重症度、および用いられる化合物の薬理学的活性をはじめとする多くの因子に依存する可能性がある。特定の患者について最適な投薬量の決定は当業者には周知である。一定用量として処方されるならば、そのような配合製品は、前述の投薬量範囲内の本発明の化合物およびその承認された投薬量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤複数可を使用する。本発明の化合物は、別法として、併用処方が不適切である場合、公知の薬剤的に許容される薬剤複数可と連続して用いることができる。有用性本発明の化合物はPI3K-デルタの活性を有する。本発明の化合物を生物学的実施例で記載するアッセイを用いて試験し、PI3K-デルタの阻害剤であることが確認された。PI3Kデルタ活性および化合物によるその阻害を測定するための好適なインビトロアッセイは当該技術分野で公知である。PI3Kデルタを測定するためのインビトロアッセイのさらなる詳細に関しては、本明細書中の生物学的実施例を参照のこと。ガンの治療におけるインビトロ有効性の測定のための細胞ベースのアッセイは当該技術分野で公知である。加えて、アッセイを本明細書中で提供する生物学的実施例で記載する。ガンの好適なインビボモデルは当業者には公知である。前立腺腺癌、グリア芽腫,肺癌腫、および黒色腫のインビボモデルのさらなる詳細に関しては、本明細書中で記載する生物学的実施例を参照のこと。本明細書中で開示される実施例、および当該技術分野で開示されている例にしたがって、当業者は本発明の化合物の活性を測定することができる。式Iの化合物は、以下に記載する、自己免疫障害、炎症性疾患、およびガンをはじめとする疾患の治療に有用である。ガン:心臓:肉腫血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性ガン扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、肺胞細気管支癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道扁平上皮細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫、胃癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫、膵臓導管腺ガン、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ、小腸腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、大腸腺癌、腺管状線腫、絨毛状線腫、過誤腫、平滑筋腫;尿生殖路:腎臓腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫、白血病、膀胱および尿道扁平上皮細胞癌腫、移行上皮ガン、腺癌、前立腺腺癌、肉腫、精巣セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形ガン、絨毛ガン、肉腫、間質細胞ガン、線維腫、繊維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫;肝臓:肝ガン肝細胞ガン、胆管ガン、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫osteochronfroma骨軟骨性外骨症、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋骨骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠種症、脳星細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形膠芽細胞腫、希突起膠細胞腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫;婦人科:子宮子宮内膜ガン、頸部子宮頸がん、前腫瘍性子宮頸部異形成pre-tumorcervicaldysplasia、卵巣卵巣ガン[漿液性胞腺癌、粘液性胞腺癌、分類不能癌腫]、顆粒膜-莢膜細胞腫瘍、セルトリライディッヒSertoliLeydig細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰部扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫、膣明細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫胎児性横紋筋肉腫]、卵管癌腫;血液学:血液骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;ならびに副腎:神経芽細胞腫。自己免疫疾患:橋本甲状腺炎、全身性紅斑性狼瘡SLE、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、受容体自己免疫疾患、バセドウ病グレーブス病、重症筋無力症、インスリン耐性疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫血小板減少性紫斑病、自己免疫脳脊髄炎、リウマチ、関節リウマチ、強皮症、混合型結合組織病、多発性筋炎、悪性貧血、特発性アジソン病、ある種の不妊症、糸球体腎炎、水疱性天疱瘡、シェーグレン症候群、ある種の糖尿病、アドレナリン作動性物質耐性、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、内分泌不全、白斑、血管炎、心臓手術後症候群、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎および多発性硬化症、自己免疫多腺性疾患自己免疫多腺性症候群としても知られる、自己免疫脱毛症;悪性貧血;白斑;自己免疫下垂体機能低下症、およびギランバレー症候群。炎症性疾患:喘息、アレルギー性鼻炎、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、呼吸アレルギー喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎または皮膚アレルギー、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症応答例えば、急性呼吸窮迫症候群および虚血/再潅流傷害、皮膚筋炎、アロペシアグレアタalopeciagreata、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、手掌足底膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、および限局性強皮症。したがって、1つの実施形態において、本発明は、PI3Kデルタを阻害する方法であって、PI3Kデルタを有効量の本明細書中で開示される化合物と接触させることを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、PI3Kデルタで調節される疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とするほ乳類に治療有効量の本明細書中で開示される化合物を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、PI3Kデルタによって媒介されるガン疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とするほ乳類に、治療有効量の本明細書中で開示される化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物はさらに、本明細書中で記載される疾患を含む生物学的プロセスにおけるPI3Kデルタのインビボの役割を研究するためのインビボのPI3Kデルタの阻害剤としても有用である。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物または組成物をほ乳類に投与することを含む、インビボでPI3Kデルタを阻害する方法も含む。一般的合成本発明の化合物は、後述の合成手順によって作製することができる。これらの化合物の調製で使用される出発物質および試薬は、AldrichChemicalCo.Milwaukee,Wis.、もしくはBachemTorrance,Calif.などの商業的供給業者から入手可能であるか、またはFieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,Volumes1-17JohnWileyandSons,1991;Rodd’sChemistryofCarbonCompounds,Volumes1-5andSupplementalsElsevierSciencePublishers,1989;OrganicReactions,Volumes1-40JohnWileyandSons,1991,March’sAdvancedOrganicChemistry,JohnWileyandSons,4thEditionandLarock’sComprehensiveOrganicChemistrysVCHPublishersInc.,1989などの文献で記載されている手順にしたがって当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに対して様々な修飾をなすことができ、本開示を参照する当業者に示唆される。反応の出発物質および中間体は、必要に応じて、限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどをはじめとする通常の技術を用いて単離し、精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータをはじめとする通常の手段を用いて特徴づけることができる。特に別段の定めがない限り、本明細書中で記載される反応は、大気圧で、約-78°C~約150°Cの温度範囲にわたって、さらに詳細には、約0°C~約125°C、さらに詳細には、ほぼ室温または周囲温度、例えば、約20°Cで行われる。特に別段の記載がない限り水素化の場合のように、全ての反応は、窒素雰囲気下で実施される。プロドラッグは、当業者に公知の技術によって調製することができる。これらの技術は、一般的に、所定の化合物中の適切な官能基を修飾する。これらの修飾された官能基は、通常の操作によって、またはインビボで、もとの官能基を再生する。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、通常の方法にしたがって調製することができる。プロドラッグの詳細な考察は、T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol14oftheA.C.S.SymposiumSeries,andinBioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987どちらも、あらゆる目的に関して参照することによって本明細書中に組み込まれるで提供されている。本発明の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩は、それらの構造中に不斉炭素原子または四級化窒素原子を有していてもよい。本明細書中で記載される合成法によって調製することができる本発明の化合物は、1つの立体異性体、ラセミ化合物として、ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在し得る。化合物はさらに、幾何異性体としても存在し得る。すべてのそのような1つの立体異性体、ラセミ化合物およびそれらの混合物、ならびに幾何異性体は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の化合物のいくつかは、活性なケトン-COCF3を含有し、そして部分的または全体的に、-COH2CF3形態として存在し得る。化合物が-COCF3または-COH2CF3形として表すことができるかどうかにかかわらず、どちらも本発明の範囲内に含まれる。個々の化合物を-COCF3形として表すことができるが、当業者は、化合物が部分的または全体的に-COH2CF3形で存在することができ、2つの形態の比は、化合物およびそれが存在する状態に依存して変化し得ることを理解するであろう。本発明の化合物のいくつかは互変異性体として存在し得る。例えば、ケトンまたはアルデヒドが存在する場合、分子はエノール形で存在する可能性があり;アミドが存在する場合、分子はイミド酸として存在する可能性があり;そしてエナミンが存在する場合、分子はイミンとして存在する可能性がある。すべてのそのような互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。どの構造またはどの専門用語が用いられるかにかかわらず、各互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。本発明はさらに、本発明の化合物のNオキシド誘導体および保護誘導体も含む。例えば、本発明の化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合、窒素原子を当該技術分野で周知の方法によってNオキシドに変換することができる。本発明の化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子複数可を含有する任意の基を含有する場合、これらの基を好適な保護基protectinggroupまたはprotectivegroupで保護することができる。好適な保護基の総合的リストは、T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,Inc.1991その開示は、全体が参照することによって本明細書中に組み込まれるで見出すことができる。本発明の化合物の保護誘導体は当該技術分野で周知の方法によって調製することができる。立体異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物から1つの立体異性体を調製および/または分離ならびに単離するための方法は、当該技術分野で周知である。例えば、光学活性R-異性体およびS-異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができるか、または通常の技術を用いて分割することができる。エナンチオマーR-異性体およびS-異性体は、当業者に公知の方法、例えば:結晶化などによって分離することができる、ジアステレオ異性体塩または複合体の形成;例えば、結晶化、1つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化または還元によって分離することができるジアステレオ異性体誘導体の形成と、それに続く修飾エナンチオマーおよび非修飾エナンチオマーの分離;あるいは、例えば結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下などのキラル環境中での気液または液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望のエナンチオマーが前述の分離手順のうちの1つによって別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー形を遊離させるためにさらなるステップが必要である可能性があると理解される。別法として、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用した不斉合成によるか、または1つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに不斉変換によって変換することによって、合成することができる。特定のエナンチオマーを多く含むエナンチオマーの混合物について、主成分エナンチオマーを再結晶によってさらに富化させることができる収率の損失を伴う。加えて、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬剤的に許容される溶媒で溶媒和された形態で存在する可能性がある。一般的に、溶媒和形は、本発明の目的に関して非溶媒和形態と同等と見なされる。本発明の化合物の調製の化学は、当業者には公知である。実際、本発明の化合物を調製するためのプロセスが複数ある可能性がある。以下の実施例は、本発明を説明するが、限定するものではない。本明細書中で引用される全ての文献は、それらの全体として参照することによって本明細書中に組み込まれる。合成例実施例1:N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド化合物46-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-アミン28水性水酸化アンモニウム670mL、5.35モル、1.04当量の溶液を、4,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン固体1000g、5.16モル、1.00当量のジエチルエーテル4000mLおよびメタノール670mL中急速に撹拌された溶液に滴加した。添加は2時間にわたって実施した。添加が完了したら、結果として得られた黄色固体をろ過し、水およびヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、標記化合物を黄色固体として得た収量:675g。この粗固体をさらに精製することなく次のステップで使用した。1HNMRδ897791C4H3ClN4O2についてのMSEI:175MH。6-クロロピリミジン-4,5-ジアミン鉄塵1000g、17.9モルを、粗6-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-アミン500g、2.87モルのエタノール5000mLおよび水1000mL中溶液に添加した。触媒量の濃塩酸10mLを20分にわたって反応混合物にゆっくりと添加した。添加の過程で、反応温度は外部加熱なしに85°Cまで上昇することが観察され、反応混合物の色は黄褐色から暗赤色に変化した。反応混合物を50°Cの温度まで冷却した後、セライトパッドを通してスラリーをろ過し、これを次いでエタノールで洗浄した3×250mL。結果として得られたろ液を減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。この固体を次いでヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物を褐色固体として得た。253g、2ステップにわたる全収率:37.1収率。1HNMRδ761671494C4H5ClN4についてのMSEI:145MH。トリメトキシ酢酸メチルテフロンの撹拌棒を含む1Lの一口丸底フラスコに、シュウ酸ジメチル100g、847ミリモル、続いて五塩化リン182g、872ミリモルを添加した。還流冷却器をフラスコに取り付け、混合物を次いで、撹拌しながら、115°Cで約18時間加熱した。両化合物が固体であるので、混合物は、最初は撹拌しにくかった。しかしながら、反応混合物が熱くなるにつれ、シュウ酸ジメチルが徐々に融解し、五塩化リンが溶解し、その結果、明黄色の均一な反応混合物を得、これは反応が進行するにつれ、退色して鈍い黄色になった。18時間後、反応混合物を70°Cまで冷却させ外部加熱マントル、短経路蒸留装置により減圧約5~10Torrで蒸留した。2つの別のフラクションを集めた。第1フラクションは、40°C超付近で蒸留され、オキシ塩化リンと同定された。第2フラクションを45~52°Cにて氷上受容フラスコを氷浴中に入れたで集め、所望の化合物である2,2-ジクロロ-2-メトキシ酢酸メチルと同定された95.4g、65、無色透明液体として注:未反応五塩化リンが一方または両方のフラクションとともに明黄色固体として同時蒸留することはまれではなかった。これは、蒸留液を氷浴で0°Cに冷却し、次いで混合物を、中程度の有孔度のフリットガラス漏斗を通してろ過することによって、最もよく除去された。1HNMRδ395383C4H6Cl2O3についてのMSEI:174MH。500mLの丸底フラスコに、2,2-ジクロロ-2-メトキシ酢酸メチル50g、248.5ミリモル、1当量を入れた。これを氷浴で0°Cまで冷却し、この時点で無水メタノール34.33g、745.7ミリモル、44mL、3当量を撹拌しながら5分にわたって添加した。混合物を次いで直ちに無水ジエチルエーテル150mLで希釈した。反応を外部氷浴で0°Cにて維持しながら、無水ピリジン49.10g、621.4ミリモル、50.20mL、2.5当量を均圧添加漏斗により1時間にわたって添加した。反応混合物を次いでさらに30分間0°Cにて急速に撹拌した。撹拌を次いで停止し、混合物を室温で72時間静置し、これにより、長い白色針状晶が溶液中に形成された。結果として得られた混合物を、中程度の有孔度のガラスフリットを通してろ過し、回収された固体をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を次いで減圧下でロータリーエバポレーションによって濃縮して、淡黄色油状物を得た。この油状物を続いて氷浴で0°Cまで冷却した。油状物を次いで急速に撹拌し、ピロリジン25mLを均圧添加漏斗によって、20分にわたって滴加した。溶液は急速に黄色がかったオレンジ色に変色した。ピロリジンの添加が完了したら、混合物をさらに30分間0°Cで撹拌し、次いで減圧蒸留に付して、未反応ピロリジンおよびエタノールを40Torrおよび28°Cで集め、続いて所望の物質である2,2,2-トリメトキシ酢酸メチル44g、80収率を2Torrおよび58°Cで、無色液体として集めた。1HNMRδ380330C6H12O5についてのMSEI:145MH。4-クロロ-6-メトキシプテリジン-78H-オンテフロン撹拌棒を有する室温の50mLの丸底フラスコに、6-クロロピリミジン-4,5-ジアミン25g、172.9ミリモル、1当量、および無水アセトニトリル300mLを添加した。2,2,2-トリエトキシ酢酸エチル36.87g、224.8ミリモル、36.9mL、1.3当量、続いて触媒量の10-カンファースルホン酸3g、12.97ミリモル、0.075当量を次いで添加した。撹拌した反応混合物を次いで16時間還流加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、減圧下、ロータリーエバポレーターで約100mLまで濃縮し、そして500mLの激しく撹拌した氷水中に注いだ。結果として得られたスラリーを20分間急速に撹拌し、結果として得られた黄褐色固体を次いで、中程度の多孔度のフリットガラス漏斗を通してろ過し、真空ライン上で乾燥して、標記化合物を褐色固体として得た25.7g、76収率。1HNMRδ1332862399C7H5ClN4O2についてのMSEI:213MH。4-クロロ-6-メトキシ-8-メチルプテリジン-78H-オン100mLの丸底フラスコに、4-クロロ-6-メトキシプテリジン-78H-オン2.09g、9.8ミリモル、1.0当量および無水N,N-ジメチルホルムアミド10mLを添加した。無水炭酸カリウム6.8g、49ミリモル、5当量を一度に反応フラスコに添加し、続いてヨードメタン2.09g、15ミリモル、1.5当量を1分にわたって滴加した。反応を次いで室温で激しく撹拌した。14時間でのLC/MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を次いでガラス焼結漏斗に通し、回収された固体をN,N-ジメチルホルムアミド1×10mLおよびジクロロメタン3×15mLで洗浄して、暗褐色ろ液を得た。溶媒を減圧で蒸発させ、結果として得られた粉末をジクロロメタン200mL中に再溶解させ、飽和塩化ナトリウム溶液200mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、1.72g淡褐色粉末、77収率の4-クロロ-6-メトキシ-8-メチルプテリジン-78H-オンを所望の物質として得た。1HNMRδ876404356C8H7ClN4O2についてのMSEI:227MH。8-メチル-6-メチルオキシ-4-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]プテリジン-78H-オン4-クロロ-6-メトキシ-8-メチルプテリジン-78H-オン4.00g、17.7ミリモル、1当量および1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン3.83g、17.7ミリモル、1当量を250mLの一口丸底フラスコ中で無水n-ブタノール40mL中に懸濁させた。トリエチルアミン35.30ミリモル、3.57g、4.92mL、2当量をフラスコに添加し、そして撹拌した反応混合物を80°Cまで加熱した。反応をLC/MSによってモニターし、6時間後に完了した。結果として得られた黄褐色懸濁液を室温まで冷却し、ろ過した。集められた固体をn-ブタノール10mLおよび無水エーテル25mLで洗浄した。固体を空気乾燥して、所望の物質である6-メトキシ-8-メチル-4-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]プテリジン-78H-オンを淡黄色固体として得た5.69g、79収率。1HNMRδ1083833713693530454388355320242182C20H21N7O3についてのMSEI:408MH。9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸メタノール25mLおよび2Mの水酸化ナトリウム水溶液25.4ミリモル、12.7mL、10当量を、テフロンスターラーを装着した100mLの一口丸底フラスコ中、8-メチル-6-メチルオキシ-4-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]プテリジン-78H-オン1.00g、2.54ミリモル、1当量に添加した。結果として得られた撹拌スラリーを次いで80°Cまで加熱し、そして反応をLC/MSによってモニターした。反応混合物は徐々に透明かつ均一になった。LC/MSは、12時間後に反応が完了したことを示した。新しい生成物ピークは、394MH分子イオンおよび350MH-44-CO2脱カルボキシル化フラグメンテーションピークによって特徴づけられた。反応混合物を次いで室温まで冷却させた。撹拌された反応混合物を次いで水性3M塩酸を徐々に添加することによってpH2まで酸性化し、その結果、白色固体が沈殿した。結果として得られたスラリーを次いで30分間撹拌し、次いでろ過した。固体を冷水2×10mLで洗浄し、減圧で乾燥して、5.89g82収率の標記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ1089833717691540456322233185C18H17N7O3についてのMSEI:394MH、350MH-44-CO2。N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド:化合物4テフロンスターラーを装着した50mLの丸底フラスコに、9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸0.715g、1.817ミリモル、1当量および無水N,N-ジメチルアセトアミド8mLを入れ、撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン1.17g、9.08ミリモル、1.58mL、5当量およびシクロプロピルメチルアミン0.258g、3.63ミリモル、0.31mL、2当量を次いで添加し、そして反応混合物は急速に均一になった。反応混合物を室温で2分間撹拌したブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロ-ホスフェートPyBrop、1.27g、2.72ミリモル、1.5当量を1ロットで添加し、反応混合物を室温で撹拌させた。反応の進行をLC/MSによってモニターした。4時間後、メタノール4mLおよび水1mLの添加によって反応をクエンチした。混合物を続いて、0.2μm、17mmのナイロンシリンジフィルターを通してろ過した。結果として得られた固体を含まない溶液を分取HPLC逆相、アセトニトリル/0.01酢酸アンモニウムを含む水によって精製し、続いて真空で濃縮し、凍結乾燥して、所望の物質であるN-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドを白色固体として得た。別法として、反応混合物を、酢酸エチル100mLを用いて分液漏斗に移し、0.5Mのクエン酸100mLで洗浄した。水性層を酢酸エチル3×100mLでさらに洗浄した。合わせた酢酸エチル洗浄液を次いで1Mの炭酸カリウム溶液100mL、水3×100mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液100mLで洗浄した。有機溶液を次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、透明な粘稠性油を得た。結果として得られた油を次いでメタノール25mLで摩砕して白色固体を得、これを30分間室温で撹拌し、ろ過し、メタノール5mLで洗浄し、減圧下で乾燥して、N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドを白色固体として得た。1HNMRδ1063865809694670540435376302293211163084018002C22H24N8O2についてのMSEI:433MH。実施例2:N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミド化合物66-メトキシ-8-メチル-4-2-オキソスピロ[インドリン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプテリジン-78H-オン100mLの丸底フラスコ中に、4-クロロ-6-メトキシ-8-メチルプテリジン-78H-オン2.00g、8.83ミリモル、1当量およびスピロ[インドリン-3,4’-ピペリジン]-2-オン2.14g、10.6ミリモル、1.2当量を入れた。無水n-ブタノール20mLおよびトリエチルアミン2.46mL、2当量を添加し、反応混合物を撹拌しながら80°Cまで加熱した。反応は、LC/MSによってモニターされるように5時間後に完了した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、残留物を水5mLでリンスして、黄褐色沈殿を得、これを真空ろ過によって集め、水でリンスして、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく直接使用した。1HNMRδ1049839749720697687453445380355193180C20H20N6O3についてのMSEI:393MH。9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボン酸6-メトキシ-8-メチル-4-2-オキソスピロ[インドリン-3,4’-ピペリジン]-1’-イルプテリジン-78H-オンをメタノール45mL中でスラリー化した。水酸化ナトリウムの水溶液2N、45mLを添加し、反応混合物を撹拌しながら80°Cまで加熱した。LC/MSは、12時間後に反応が完了したことを示した。新しい生成物ピークは379MH分子イオンおよび335MH-44-CO2脱カルボキシル化フラグメンテーションピークによって特徴付けられた。反応混合物を次いで室温まで冷却させた。ロータリーエバポレーションによってメタノールを除去し、残留する溶液を4N水性塩酸で酸性化してpH3にした。結果として得られた沈殿をろ過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物を得た1.4g、2ステップ後の収率41。1HNMRδ1050837736715692687507497475465440417396183173C19H18N6O3についてのMSEI:379MH、335MH-44-CO2。N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミド:化合物625mLの丸底フラスコ中の5mLの無水DMA中に、9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボン酸800mg、2.11ミリモル、1.0当量、シクロプロピルメタンアミン217μL、2.54ミリモル、1.2当量、ジイソプロピルエチルアミン1846μL、10.57ミリモル、5当量、および2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、965mg、2.54ミリモル、1.2当量を溶解させた。反応を4時間撹拌し、次いで分取逆相HPLCアセトニトリル/1ギ酸を含む水により直接生成し、続いて真空で濃縮し、凍結乾燥して、所望の物質501mg、55収率を白色粉末として得た。1HNMRδ102686381872769767366550460455435430400375295170155090080018013008000C23H25N7O2についてのMSEI:432MH。実施例3:N,N,9-トリメチル-6-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デク-8-イル-9H-プリン-8-カルボキサミド化合物76-メトキシ-8-メチル-4-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デク-8-イルプテリジン-78H-オン6-メトキシ-8-メチル-4-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デク-8-イルプテリジン-78H-オンを8-メチル-6-メチルオキシ-4-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]プテリジン-78H-オンと同様の方法で調製し、この場合、1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンを市販の1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オンと置き換えた。1HNMRδ882837708666661499460381357263176C21H23N7O3についてのMSEI:422MH。9-メチル-6-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デク-8-イル-9H-プリン-8-カルボン酸6-メトキシ-8-メチル-4-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デク-8-イルプテリジン-78H-オン1g、2.37ミリモルを水酸化リチウム一水和物0.281g、4.74ミリモル、テトラヒドロフラン2.5mLおよび水2.5mLで処理した。この混合物を60°Cで48時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1M塩酸8mLでpH4に酸性化し、そして減圧下で蒸発させた。結果として得られた粗物質を次いでさらに精製することなく次のステップで使用した。C20H21N7O3についてのMSEI:408MH、364MH-44-CO2。N,N,9-トリメチル-6-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デク-8-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドN,N,9-トリメチル-6-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デク-8-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドを、N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドと同様の方法で、9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸0.09g、0.21ミリモルおよびジメチルアミンテトラヒドロフラン中2Mをカップリングすることによって合成して、0.046gのN,N,9-トリメチル-6-4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デク-8-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドを白色固体として得た。1HNMRδ881823707663506459373355333317261171C26H28N8O2についてのMSEI:435MH。実施例4:9-シクロプロピル-N-シクロプロピルメチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド化合物171。6-クロロ-N4-シクロプロピルピリミジン-4,5-ジアミン4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン10g、60.9ミリモルおよびシクロプロピルアミン10.44g、182.93ミリモル、12.7mLの無水エタノール100mL中撹拌溶液を125°Cにて密封管中4日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体を得、これを冷水200mLで摩砕した。結果として得られたスラリーを1時間室温で撹拌し、次いでろ過した。単離された固体を水で洗浄し2×25mL、減圧下で乾燥して、11.32gの標記化合物を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。1HNMRδ776694497334281070046C7H9ClN4についてのMSEI:185MH。4-クロロ-8-シクロプロピル-6-メトキシプテリジン-78H-オン4-クロロ-8-シクロプロピル-6-メトキシプテリジン-78H-オンを4-クロロ-8-メチル-6-メトキシプテリジン-78H-オンと同じ方法で調製した。6-クロロ-N4-シクロプロピル-ピリミジン-4,5-ジアミン3.00g、16.2ミリモル、2,2,2-トリメトキシ酢酸メチル3.73g、22.7ミリモル、1-カンファースルホン酸0.754g、3.25ミリモルをアセトニトリル30mL中80°Cで16時間反応させて、3.045gの4-クロロ-8-シクロプロピル-6-メトキシプテリジン-78H-オンを黄褐色固体として得た。1HNMRδ875401295116086C10H9ClN4O2についてのMSEI:253MH。8-シクロプロピル-6-メトキシ-4-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]プテリジン-78H-オン8-シクロプロピル-6-メトキシ-4-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]プテリジン-78H-オンを、8-メチル-6-メトキシ-4-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]プテリジン-78H-オンと同じ方法で調製した。4-クロロ-8-シクロプロピル-6-メトキシプテリジン-78H-オン0.59g、2.33ミリモル、1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0.507g、2.33ミリモル、トリエチルアミン0.708g、7.99ミリモル、0.98mL、無水n-ブタノール8mLを80°Cで16時間反応させて、0.856gの8-シクロプロピル-6-メトキシ-4-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]プテリジン-78H-オンを明褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。1HNMRδ1085836715695527453386338319243182115084C22H23N7O3についてのMSEI:434MH。9-シクロプロピル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸9-シクロプロピル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸を、9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸と同じ方法で調製した。8-シクロプロピル-6-メトキシ-4-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]プテリジン-78H-オン0.836g、1.93ミリモルをメタノール中2M水酸化ナトリウム10mL、20ミリモルで80°Cにて18時間処理して、0.789の9-シクロプロピル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸を灰白色固体として得た。1HNMRδ1120807693671519427340319243182115084C21H21N7O4についてのMSEI:420MH。9-シクロプロピル-N-シクロプロピルメチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド化合物2319-シクロプロピル-N-シクロプロピルメチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドを、9-メチル-N-シクロプロピルメチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドと同じ方法で調製した。9-シクロプロピル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸0.09g、0.21ミリモルをシクロプロピルアミン0.305g、0.429ミリモル、0.037mL、HATU0.163g、0.429ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン0.110g、0.858ミリモル、0.149mLおよびDMA8mLで室温にて18時間処理した。分取逆相HPLC0.01水性酢酸アンモニウムおよびアセトニトリルで溶出によって精製して、0.057gの9-シクロプロピル-N-シクロプロピルメチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドを白色固体として得た。1HNMRδ105086380769866716511430338313293207163083018002C25H28N8O2についてのMSEI:473MH。実施例5:9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-N-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミド化合物319.6-クロロ-N4-メチルピリミジン-4,5-ジアミン温度計を装着した50mLの三口フラスコに、1,4-ジオキサン20mLおよび4,5-ジクロロピリミジン-5-アミン5.00g、30.5ミリモルを入れた。反応混合物を次いで30分間室温で撹拌して、4,5-ジクロロピリミジン-5-アミンを確実に完全に溶解させ、その後、メチルアミンの水中溶液40重量、120ミリモル、9.3mLを30分にわたって均圧滴下漏斗によって添加した。添加が完了したら、滴下漏斗を還流冷却器と置換した。撹拌された反応混合物を次いで40分にわたって75°Cまで加熱し、進行をLCMSによってモニターした。反応は16時間後に完了した。結果として得られた混合物を次いで50°Cまで冷却し、120mLの氷および水約1:1体積比中に注ぎ、その結果、固体が急速に沈殿した。結果として得られた懸濁液を次いで2時間にわたって。沈殿した固体を真空ろ過によって集め、氷冷水20mLで洗浄し、フィルター上で乾燥して、4.76g98.4収率の6-クロロ-N4-メチルピリミジン-4,5-ジアミンを明黄色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに供した。1HNMRδ773687494286C5H7ClN4についてのMSEI:159MH。4-クロロ-6-ヒドロキシ-8-メチルプテリジン-78H-オン6-クロロ-N4-メチルピリミジン-4,5-ジアミン4.00g、25.2ミリモルの無水ピリジン40mL中溶液を撹拌しながら氷水浴中で0°Cまで冷却した。2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル4.13g、30.3ミリモル、1.2当量、3.4mLの無水ジクロロメタン40mL中溶液を続いて反応混合物に2時間にわたって添加し、そして温度を10°Cより低く維持した。添加が完了したら、反応混合物を室温まで温め、さらに1時間撹拌し、この時点でLCMSによる反応混合物の分析は、消費されていない6-クロロ-N4-メチルピリミジン-4,5-ジアミンに加えて生成物を示した。さらなる2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル1.21g、8.83ミリモル、987μL、0.35当量をニートで15分にわたって室温にて添加した。この添加が完了し、さらに1時間撹拌すると、LCMSによる分析は、6-クロロ-N4-メチルピリミジン-4,5-ジアミンが完全に消費され、アシル化生成物m/e259MHが形成されたことを示し、この生成物を部分閉環して、所望の4-クロロ-6-ヒドロキシ-8-メチルプテリジン-78H-オンm/e212MHを得た。反応混合物を次いで室温で16時間撹拌し、結果として4-クロロ-6-ヒドロキシ-8-メチルプテリジン-78H-オンを単独の生成物として得た。反応混合物をジクロロメタン20mLで希釈し、分液漏斗に移した。結果として得られたスラリーを冷3M塩酸でpH1に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した5×20mL。合わせたジクロロメタン溶液を次いで減圧下で濃縮して、白色固体生成物およびピリジン塩酸塩を得、これを冷水25mLで摩砕した。結果として得られたスラリーを室温で2時間撹拌し、ろ過して白色固体を得、これを減圧下で乾燥して、4.63gの4-クロロ-6-ヒドロキシ-8-メチルプテリジン-78H-オンを所望の生成物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1HNMRδ1206857349C7H5ClN4O2についてのMSEI:213MH。4-[2-アミノピリジン-3-イルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル温度計およびオーバーヘッドスターラーを装着した50mLの三口丸底フラスコに4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル3.00g、15.1ミリモルおよびアセトニトリル25mL、HPLCグレードを入れた。反応混合物を室温で10分間撹拌して、全ての固体物質の完全な溶解を確実にした。ピリジン-2,3-ジアミン1.50g、13.7ミリモルを添加し、スラリーをさらに30分間撹拌し、その結果、暗褐色溶液が形成された。反応混合物を5°Cまで冷却し、トリフルオロ酢酸2mLを20分にわたって添加した。添加の過程で、10~15°Cまでの若干の温度上昇を伴う発煙が観察された。反応混合物をさらに30分間5~10°Cで撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム4.37g、20.6ミリモルを20分にわたって添加した。氷浴をはずし、反応混合物をさらに30分間撹拌した。フラスコを氷浴に戻し、水性4M水酸化ナトリウムを反応に少量ずつ添加して、反応混合物をpH8に調節した。溶液をさらに30分間撹拌し、5°Cまで冷却し、氷冷水80mLで希釈し、その結果、褐色沈殿が形成された。結果として得られたスラリーを室温で一晩攪拌した。固体を真空ろ過によって集め、冷水で洗浄し3×5mL、一定重量まで乾燥して、35.4g88収率の4-2-アミノピリジン-3-イルアミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに供した。1HNMRδ725664617543448388338287187138119C15H24N4O2についてのMSEI:293MH4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル100mLの丸底フラスコにアセトニトリル20mL、HPLCグレードを入れ、4-[2-アミノピリジン-3-イルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル11、1.89g、6.47ミリモルを添加した。添加が完了したら、アセトニトリル5mLを添加し、結果として得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。カルボニルジイミダゾール1.57g、97.1ミリモルを次いで10分にわたって添加した。反応混合物を50°Cまで加熱し、一晩攪拌した。結果として得られた溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。この固体を次いで20mLの酢酸イソプロピルおよび20mLの氷冷水と混合した。結果として得られた濃厚スラリーを室温で一晩攪拌した。褐色固体を真空ろ過によって集め、冷水3×25mLおよび酢酸イソプロピル3×25mLで洗浄して、明灰色固体を得、これを一定重量まで乾燥して、1.73g84収率の4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに供した。1HNMRδ11567897546984344082852131729143C16H22N4O3についてのMSEI:319MH1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩温度計を装着した50mLの三口丸底フラスコに30mLのメタノールHPLCグレードを入れ、4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.71g、5.37ミリモルを次いで5分にわたって添加した。結果として得られた褐色懸濁液を室温で30分間撹拌した。塩化水素ガスReagentPlus、スチール製シリンダー、Aldrichを反応混合物中に慎重に吹き込み、その結果、暗褐色溶液が得られた注:反応混合物の温度は38°Cまで上昇する。反応混合物が塩化水素で飽和されたら気体流を停止した。20分後、固体が溶液から沈殿し、結果として得られたスラリーを室温まで冷却した。反応の進行をLCMSによってモニターした。反応は6時間で完了した。反応混合物を酢酸イソプロピル25mLで希釈し、さらに30分間撹拌した;固体を次いで真空ろ過によって集めた。結果として得られた褐色固体を酢酸イソプロピル5mLで洗浄し、一定重量まで乾燥して、1.32g84収率の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに供した。1HNMRδ1177832795793706460339307365186C11H14N4についてのMSEI;219MH9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸100mLの丸底フラスコに4-クロロ-6-ヒドロキシ-8-メチルプテリジン-78H-オン250mg、1.26ミリモルおよび1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩407mg、1.40ミリモルを入れた。無水ジメチルアセトアミド5mLおよびジイソプロピルエチルアミン1mLを添加し、フラスコに還流冷却器でふたをした。反応を次いで撹拌しながら120°Cまで加熱した。4時間後、LCMSによって示されるように、出発プテリジンジオンは完全に消費された。反応を室温まで冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残留物を次いでメタノール20mLおよび1Nの水酸化ナトリウム水溶液40mL中に溶解させた。溶液を次いで一晩85°Cで加熱した。LCMSはプリンカルボン酸へ完全に変換されたことを示した。反応を室温まで冷却し、4Nのジオキサン中塩酸で酸性化して、所望の生成物を沈殿させた。この沈殿を真空ろ過によって集め、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、320mg0.81ミリモル、64全収率の9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸を得た。1HNMRδ1158833788754694464453396228190C18H18N8O3についてのMSEI:395MH。9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-N-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミド10mLの丸底フラスコに、9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸100mg、0.25ミリモル、1当量を入れた。物質をジメチルアセトアミド1.5mL中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン84μL、0.51ミリモル、2当量および2,2,2-トリフルオロエタンアミン30μL、0.38ミリモル、1.5当量を添加した。2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、116mg、0.30ミリモル、1.2当量を次いで添加し、反応を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物をメタノールで希釈し、分取逆相HPLCアセトニトリル/1ギ酸を含む水、45~60勾配によって精製した。精製されたフラクションを合わせ、凍結し、凍結乾燥して、29mgの9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-N-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミドを得た。1HNMRDMSOd6δ1155935834786752693460415405332231189C20H20F3N9O2についてのMSEI:476MH。実施例1~5で記載した化合物と同様の方法で、以下の化合物を合成した。N-シクロプロピルメチル-6-4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD3;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD5;8-[9-メチル-8-ピロリジン-1-イルカルボニル-9H-プリン-6-イル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オンCMPD8;8-[9-メチル-8-ピペリジン-1-イルカルボニル-9H-プリン-6-イル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オンCMPD9;8-8-{[3-ジメチルアミノアゼチジン-1-イル]カルボニル}-9-メチル-9H-プリン-6-イル-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オンCMPD10;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD11;N-[1-ヒドロキシシクロプロピルメチル]-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD12;N-4-ヒドロキシブチル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD13;N-シクロプロピル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD14;N-シクロブチル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD15;N-ブチル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD16;N-フラン-2-イルメチル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD17;N-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD18;N-3-ヒドロキシプロピル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD19;9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-2-チエニルメチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD20;9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-2-ピリジン-2-イルエチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD21;9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-ピリジン-4-イルメチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD22;9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-1-フェニルエチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD23;9-メチル-N-1-メチルエチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD24;N-2-ヒドロキシエチル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD25;9-メチル-N-{[2-メチルオキシフェニル]メチル}-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD26;9-メチル-N-[2-メチルフェニルメチル]-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD27;N-[3-フルオロフェニルメチル]-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD28;9-メチル-N-{[4-メチルオキシフェニル]メチル}-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD29;9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD30;9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-2-フェニルプロピル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD31;N-エチル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD32;9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-2-フェニルエチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD395N-[2,4-ジフルオロフェニルメチル]-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD33;9-メチル-N-2-メチルプロピル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD34;1’-[9-メチル-8-ピロリジン-1-イルカルボニル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD35;9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-プロピル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD36;N-ヘキシル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD37;N,9-ジメチル-N-1-メチルエチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD38:N-2-シアノエチル-N,9-ジメチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD39;9-メチル-N-3-メチルブチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD40;1’-{8-[3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルカルボニル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD41;N-4-ヒドロキシブチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD42;N-シクロプロピル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD43;N-シクロブチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD44;N-ブチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD45;N-フラン-2-イルメチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD46;N-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD47;N-3-ヒドロキシプロピル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD48;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-2-チエニルメチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD49;N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD50;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-2-ピリジン-2-イルエチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD51;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-ピリジン-4-イルメチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD52;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-1-フェニルエチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD53;9-メチル-N-1-メチルエチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD54;N-2-ヒドロキシエチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD55;9-メチル-N-{[2-メチルオキシフェニル]メチル}-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD56;9-メチル-N-[2-メチルフェニルメチル]-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD57;N-[3-フルオロフェニルメチル]-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD58;9-メチル-N-{[4-メチルオキシフェニル]メチル}-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD59;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD60;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-2-フェニルプロピル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD61;N-エチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD62;N-[2-4-クロロフェニルエチル]-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD63;9-メチル-N-[2-4-メチルフェニルエチル]-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD64;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-3-フェニルプロピル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD65;N-[2,4-ジフルオロフェニルメチル]-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD66;9-メチル-N-2-メチルプロピル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD67;1-{1-[9-メチル-8-ピロリジン-1-イルカルボニル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD68;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-プロピル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD69;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-ペンチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD70;N-ヘキシル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD71;9-メチル-N-3-メチルブチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD72;1-1-{8-[3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD73;1-1-{8-[3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルカルボニル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD74;N-1,1-ジメチルエチル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD75;9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD77;9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD82;N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD83;N-1-シクロプロピルエチル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD84;9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-テトラヒドロフラン-2-イルメチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD85;9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD86;N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD87;N-シクロヘキシルメチル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD88;N-シクロブチルメチル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD89;1’-[8-アゼチジン-1-イルカルボニル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD90;N,9-ジメチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD91;N,9-ジメチル-N-メチルオキシ-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD94;N-2,2-ジメチルプロピル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD96;N-シクロプロピルメチル-9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD97;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD98;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-1-オキソ-4-フェニル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デク-8-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD99;N-シクロプロピルメチル-6-[4-1H-インドール-3-イルピペリジン-1-イル]-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD100;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-{4-[2-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD101;1’-{8-[3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルカルボニル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD103;1-1-{8-[3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルカルボニル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD104;N-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD105;1’-{8-[3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルカルボニル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD106;N-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD207;1-1-{8-[3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルカルボニル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD108;1’-8-{[3S-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニル}-9-メチル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD109;1’-8-{[3R-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニル}-9-メチル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD110;N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD111;1-[1-8-{[3S-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニル}-9-メチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD396;1-[1-8-{[3R-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニル}-9-メチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD112;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD117;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-32H-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD118;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1’H-スピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD119;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1’H-スピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD120;N-シクロプロピルメチル-6-[4-1H-インドール-1-イルピペリジン-1-イル]-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD121;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-2-オキソ-1’H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD129;N-シクロプロピルメチル-6-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1’H-スピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD130;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD131;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD132;N-シクロプロピルメチル-6-[4-2,2-ジオキシド-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-13H-イルピペリジン-1-イル]-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD133;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[5-1-メチルエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD136;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[3-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルアゼチジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD137;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD138;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-プロプ-2-イン-1-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD139;9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-プロプ-2-イン-1-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD140;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD141;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1’H-スピロ[イソインドール-1,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD142;6-[4-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-シクロプロピルメチル-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD143;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-{3-[2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD145;6-[4-2-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-シクロプロピルメチル-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD150;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-1-フェニル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD151;9-エチル-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD154;9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD155;9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD156;N-ブチル-9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD157;9-エチル-N-2-メチルプロピル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD158;9-エチル-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD159;9-エチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD160;9-エチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD161;N-ブチル-9-エチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD162;N-シクロプロピルメチル-9-エチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD163;9-エチル-N-2-メチルプロピル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD164;6-7-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-シクロプロピルメチル-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD168;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[4-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD169;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1’H,3H-スピロ[1,5-ベンゾオキサゼピン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD170;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[3-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピロリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD172;9-シクロプロピル-N-2-メチルプロピル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD173;9-シクロプロピル-N-シクロプロピルメチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD175;9-シクロプロピル-N-2-メチルプロピル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD176;N-2-メチルプロピル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD183;N-シクロブチルメチル-9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD185;1-[1-9-エチル-8-{[3R-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニル}-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD186;N-1-シクロプロピルエチル-9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD187;9-エチル-N-[1-ヒドロキシシクロプロピルメチル]-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD188;1-1-{8-[3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルカルボニル]-9-エチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD189;N-2,2-ジメチルプロピル-9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD190;1-1-{8-[3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルカルボニル]-9-エチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD191;N,9-ジエチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD192;9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-プロピル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD193;N-シクロブチル-9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD194;9-エチル-N-4-ヒドロキシブチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD195;9-エチル-N-1-メチルエチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD196;9-エチル-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD197;9-エチル-N-3-メチルブチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD198;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[1-2-メチルフェニル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD199;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[1-3-メチルフェニル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD200;N-シクロプロピルメチル-6-[1-2,4-ジメチルフェニル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD201;N-シクロプロピルメチル-6-[1-2,6-ジメチルフェニル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD202;N-シクロプロピルメチル-6-[4-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD205;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[4-6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD206;9-エチル-N-[5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルメチル]-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD207;9-エチル-N-オキセタン-3-イル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD208;6-7-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-シクロプロピルメチル-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD211;N-シクロブチルメチル-9-エチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD212;1’-9-エチル-8-{[3R-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニル}-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD213;N-1-シクロプロピルエチル-9-エチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD214;9-エチル-N-[1-ヒドロキシシクロプロピルメチル]-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD215;1’-{8-[3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルカルボニル]-9-エチル-9H-プリン-6-イル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD216;N-2,2-ジメチルプロピル-9-エチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD217;1’-{8-[3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルカルボニル]-9-エチル-9H-プリン-6-イル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD218;N,9-ジエチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD219;9-エチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-N-プロピル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD220;N-シクロブチル-9-エチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD221;9-エチル-N-4-ヒドロキシブチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD222;9-エチル-N-1-メチルエチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD223;9-エチル-N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD224;9-エチル-N-3-メチルブチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD225;9-エチル-N-オキセタン-3-イル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD226;6-[4-5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-シクロプロピルメチル-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD228;6-[4-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-シクロプロピルメチル-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD229;6-[4-4-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-N-シクロプロピルメチル-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD230;N-シクロプロピルメチル-6-[3R,4R-3-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル]-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD235;N-シクロプロピルメチル-6-{1-[2-ジメチルアミノエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル}-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD397;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD240;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-12H-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD248;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-3’-オキソ-3’,4’-ジヒドロ-1H,1’H-スピロ[ピペリジン-4,2’-キノキサリン]-1-イル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD249;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[3-メチル-4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD255;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[3-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD256;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-{4-[4-メチルオキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD257;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-{4-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD258;N-シクロプロピルメチル-6-[4-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾール-3-イルピペラジン-1-イル]-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD264;N-シクロプロピルメチル-9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD270;N-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD273;6-4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1-イル-N-シクロプロピルメチル-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD275;N-シクロプロピルメチル-6-[4-4-{[2-ジメチルアミノエチル]オキシ}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD276;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[2-メチル-4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD277;N-シクロプロピルメチル-6-[4-4-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9-メチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD278;N-シクロプロピルメチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD289;9-エチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-N-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD318;9-エチル-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD328;およびN-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミドCMPD329。実施例6:9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボン酸メチル化合物76。9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボン酸メチル25mLの丸底フラスコ中の10mLの無水DMA中に、9-メチル-6-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1’H-スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-1’-イル-9H-プリン-8-カルボン酸378mg、1.0ミリモル、1当量、メタノール203μL、5.0ミリモル、5当量、ジイソプロピルエチルアミン210μL、1.2ミリモル、1.2当量、および2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、500mg、1.3ミリモル、1.3当量を溶解させた。反応を4時間撹拌し、次いで分取逆相HPLCアセトニトリル/1ギ酸を含む水によって直接精製し、続いて真空で濃縮し、凍結乾燥して、所望の物質65mgを白色粉末として得た。1HNMRδ1046836745718693684396390183C20H20N6O3についてのMSEI:393MH。実施例6で記載した化合物と同様の方法で、以下の化合物を合成した。9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸メチルCMPD78;9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸シクロプロピルメチルCMPD79;および9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸エチルCMPD80。実施例7:1-[1-8,9-ジメチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン化合物811-{1-[5-アミノ-6-メチルアミノピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン6-クロロ-N-メチル-5-ニトロピリミジン-4-アミン550mg、2.92ミリモルのメタノール11mL中懸濁液に、トリエチルアミン0.55mL、3.94ミリモルおよび4-2-ケト-1-ベンズイミダゾリニルピペリジン638mg、2.94ミリモルを添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで10重量Pd/C湿潤を添加し、混合物を水素下で1時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、そして結果として得られた固体を50メタノール水溶液で摩砕した。メタノールを真空で除去し、水性スラリーをろ過し、乾燥して、1-{1-[5-アミノ-6-メチルアミノピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン842mg、2.48ミリモル、85収率を桃色固体として得た。1HNMRδ1086782743736701694629431420350285274254168C17H21N7OについてのMSEI:340MH。1-[1-8,9-ジメチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンアセトニトリル2mL中1-{1-[5-アミノ-6-メチルアミノピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン150mg、0.442ミリモルに、カンファースルホン酸4.9mg、0.02ミリモルおよびオルト酢酸トリメチル2mL、16.6ミリモルを添加した。混合物を15時間還流加熱し、次いで周囲まで冷却し、分取HPLCによって精製して、1-[1-8,9-ジメチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンをベージュ色固体として得た28mg、0.077ミリモル、17収率。1HNMRδ1083821715708696689555457446364313248235221185176C19H21N7OについてのMSEI:364MH。実施例7で記載した化合物と同様の方法で以下の化合物を合成した。1-[1-8-エチル-9-メチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD92;1-[1-8-ブチル-9-メチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD335;1-1-{9-メチル-8-[1E-プロプ-1-エン-1-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD144;および{9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-イル}メチルカルバミン酸1,1-ジメチルエチルCMPD339。実施例8:1-{1-[9-メチル-8-トリフルオロメチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン化合物1341-{1-[9-メチル-8-トリフルオロメチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン6-クロロ-N4-メチルピリミジン-4,5-ジアミン100mg、0.63ミリモルをジクロロメタン3mL中にピリジン1.02mL、12.6ミリモルとともに溶解させ、続いて無水トリフルオロ酢酸0.175mL、1.26ミリモルを添加した。反応を室温で一晩攪拌した。さらなる175uLの無水物を添加し、反応を4時間撹拌した。粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、6-クロロ-9-メチル-8-トリフルオロメチル-9H-プリンを油状物として得た。この油状物をエタノール3mL中にDIPEA0.2mL、1.26ミリモルとともに溶解させ、続いて4-2-ケト-1-ベンズイミダゾリニルピペリジン205mg、0.95ミリモルを添加した。反応を80°Cまで一晩加熱した。生成物を分取HPLCによって精製して、1-{1-[9-メチル-8-トリフルオロメチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンを得た46.5mg、0.112ミリモル、17収率。1HNMRδ1085840720714698689555456385338329243224186C19H18F3N7OについてのMSEI:418MH。実施例9:1-[1-8-アセチル-9-メチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン化合物95N-メトキシ-N,9-ジメチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸450mg、1.14ミリモルをジメチルアセトアミド3mLおよびDIPEA0.57mL、3.43ミリモル中に溶解させた。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩123mg、1.26ミリモルを溶液に添加し、続いてジクロロメタン3mLおよびHATU522mg、1.37ミリモルを添加した。反応を室温で1時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、80mLのジクロロメタンで希釈し、2×50mLの水および3×50mLの飽和炭酸カリウムで洗浄した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、N-メトキシ-N,9-ジメチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド定量的収率を油状物として得た。1HNMRδ1084832718712696688538455376375349309240223183C21H24N8O3についてのMSEI:437MH。1-[1-8-アセチル-9-メチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンN-メトキシ-N,9-ジメチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボキサミド30mg、0.07ミリモルをTHF2mL中に窒素下で溶解させ、-78°Cまで冷却した。メチルマグネシウムクロリドTHF中3M;0.046mL、0.14ミリモルを反応混合物に添加した。反応を-78°Cで30分間撹拌し、ゆっくりと室温まで温めた。1時間後、粗反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和炭酸カリウムで洗浄した。有機層を集め、濃縮し、メタノール中に溶解させ、そして分取HPLCによって精製して、1-[1-8-アセチル-9-メチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン9.3mg、0.023ミリモル、34収率を得た。1HNMRδ1085835720714696688627492466445393342320263242226187C20H21N7O2についてのMSEI:392MH。実施例9で記載した化合物と同様の方法で以下の化合物を合成した。1-[1-8-ブタノイル-9-メチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD113。実施例10:1-{1-[8-1H-イミダゾール-1-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン化合物1246-クロロ-9-メチル-9H-プリン6-クロロ-N-4-メチルピリミジン-4,5-ジアミン5g、31.53ミリモルを無水酢酸20mLおよびオルトギ酸トリエチル20mL中に溶解させた。結果として得られた混合物を還流まで3時間温めた。冷却したら、反応混合物を真空で濃縮し、残留物を熱ベンゼン200mL中に溶解させ、木炭と混合し、そしてろ過した。ろ液を30mLまで濃縮し、そして加熱して全ての固体を溶解させた。4gの標記化合物は黄色結晶として結晶化した。1HNMRδ8738623848-ブロモ-6-クロロ-9-メチル-9H-プリン乾燥フラスコに、ジイソプロピルアミン1.6mL、11.42ミリモルおよびTHF15mLを添加した。溶液を-78°Cまで冷却し、n-ブチルリチウムヘキサン中2.5M、4.5mL、11.25ミリモルを滴加した。10分間-78°Cで撹拌した後、溶液を0°Cまで温め、さらに10分間撹拌した。溶液を-78°Cに冷却し、そして6-クロロ-9-メチル-9H-プリン1.5g、8.9ミリモルをTHF20mL中懸濁液として添加した。20分間-78°Cで撹拌した後、1,2-ジブロモテトラクロロエタン5.7g、17.5ミリモルを添加し、さらに20分後、飽和水性NH4Cl15mLの添加によって反応をクエンチした。室温まで温めたら、溶液を酢酸エチル75mLで希釈し、水性層を捨てた。有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を真空で除去して、褐色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー25~50ヘキサン中酢酸エチルによって精製して、1.493gの黄褐色固体生成物を得た。1HNMRδ8843761-[1-8-ブロモ-9-メチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン8-ブロモ-6-クロロ-9-メチル-9H-プリン175mg、0.71ミリモルを4-2-ケト-1-ベンズイミダゾリニルピペリジン185mg、0.85ミリモルと合わせ、エタノール2mL中に溶解させた。結果として得られた溶液を100°Cまで密封管中で15分間温めた。沈殿が形成され、これを集め、エタノールで洗浄した。225mgの量の黄褐色固体が単離され、これはLCMS分析によって示されるように80の純度であった。この物質の一部を分取HPLCによって精製して、6mgの白色固体を得た。1HNMRδ1080821714700688538448362313225178C18H18BrN7OについてのEIMS、実測値428。1-{1-[8-1H-イミダゾール-1-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン1-[1-8-ブロモ-9-メチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン50mg、0.12ミリモルをエタノール1mL中に溶解させた。この溶液に、イミダゾール24mg、0.35ミリモルおよびジイソプロピルエチルアミン39μL、0.23ミリモルを添加した。この混合物をマイクロ波中、180°Cにて6時間照射した。エタノールを真空で除去し、DMA1mLで置換した。この溶液に、1当量の水素化ナトリウムを添加した。100°Cまで1時間加熱した後、混合物をろ過し、分取HPLCによって精製して、24mgの所望の生成物を得た。1HNMRδ1085839828827816778718714699682547463440367322242220180C21H21N9OについてのEIMS、実測値416MH。実施例10で記載した化合物と同様の方法で以下の化合物を合成した。1-[1-9-メチル-8-ピロリジン-1-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD126;1-{1-[9-メチル-8-1H-ピロール-1-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD127;1-{1-[8-4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD153;1-1-{9-メチル-8-[4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD165;1-1-{9-メチル-8-[4-1-メチルエテニル-1H-イミダゾール-1-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD167;および1-{1-[8-1H-ベンズイミダゾール-1-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD259。実施例11:1-{1-[8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン化合物1466-クロロ-8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン6-クロロ-N4-メチルピリミジン-4,5-ジアミン300mg、1.9ミリモルの無水DMF8mL中溶液に、1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド236mg、1.9ミリモルおよび塩化鉄III6水和物0.51g、1.9ミリモルを添加した。暗褐色溶液を90°Cまで14時間、開放型容器中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷20g上に注いだ。結果として得られた沈殿を真空ろ過によって集め、10mLのエタノールで50°Cにて30分間摩砕した。固体を真空ろ過によって集めて、514mgの標記化合物を得た。1HNMRδ866819425395143C11H11ClN6についてのMSEI:263.3MH。1-{1-[8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0.1g、0.33ミリモルの無水イソプロパノール8mLおよびトリエチルアミン0.2mL中溶液に、6-クロロ-8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン65mg、0.25ミリモルを添加した。反応混合物を80°Cまで16時間加熱し、室温まで冷却した。結果として得られた沈殿を真空ろ過によって集め、15mLのエタノールで75°Cにて30分間摩砕した。固体を真空ろ過によって集めて、107mg97収率の標記化合物を得た。1HNMRδ1086844825803713693561453422384318233182140C23H25N9OについてのMSEI:444.3MH。実施例12:1-{1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン化合物1491-{1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン1-1-5-アミノ-6-メチルアミノピリミジン-4-イルピペリジン-4-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン70mg、0.2ミリモルの無水エタノール8mL中溶液に、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド34mg、0.3ミリモルおよび触媒量の塩酸0.05mL、ジオキサン中4MのHCl、Aldrichを添加した。反応混合物を80°Cまで18時間加熱した。結果として得られた沈殿を真空ろ過によって集め、エタノール2mLで洗浄し、減圧下で乾燥して、62.6mg70収率の標記化合物を得た。1HNMRδ1084841825802713693453392381333324233182C22H23N9OについてのMSEI:430.4MH。実施例13:1-1-{8-[1-シクロブチルメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン化合物2311-{1-[9-メチル-8-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル181mg、0.93ミリモルのジオキサン1.5mLおよび水0.2mL中溶液に、1-1-8-ブロモ-9-メチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン100mg、0.23ミリモル、PddppfCl219mg、0.02ミリモル、および三塩基性リン酸カリウム297mg、1.4ミリモルを添加した。反応混合物をマイクロ波リアクター中で180°Cまで60分間加熱した。生成物を分取HPLC逆相、アセトニトリル/0.1ギ酸を含む水によって精製して、60mg62.8収率の標記化合物を得た。1HNMRδ13401081842819800713699688460447384318240225180C21H21N9OについてのMSEI:416.4MH。1-1-{8-[1-シクロブチルメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン1-{1-[9-メチル-8-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン30mg、0.07ミリモルのDMF0.5mL中溶液に、ブロモメチルシクロブタン0.02mL、0.18ミリモル、および重炭酸ナトリウム9mg、0.11ミリモルを添加した。反応混合物を100°Cまで24時間加熱した。生成物を分取HPLC逆相、アセトニトリル/0.1ギ酸を含む水によって精製して、7mg23収率の標記化合物を得た。1HNMRδ1085842825801713695690462445421386382279240225201192187170C26H29N9OについてのMSEI:484.5MH。実施例14:1’-[8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン化合物2371’-8-ブロモ-9-メチル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドリン-3,4’-ピペリジン]-2-オンスピロインドリン-3,4’-ピペリジン-2-オン塩酸塩1.04g、4.42ミリモルの無水エタノール15mLおよびジイソプロピルエチルアミン1.5mL中溶液に、8-ブロモ-6-クロロ-9-メチル-9H-プリン1.0g、4.04ミリモルを添加した。反応混合物を85°Cまで30分間加熱した。結果として得られた溶液を室温まで冷却し、沈殿を真空ろ過によって集め、エタノール2mLで洗浄し、減圧下で乾燥した。結果として得られた固体を15mLのエタノールで80°Cにて30分間摩砕した。沈殿を真空ろ過によって集めて、940mg57収率の標記化合物を得た。C18H17BrN6OについてのMSEI:413.4MH。1’-[8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル134mg、0.60ミリモルのジオキサン1.5mLおよび水0.2mL中溶液に、1’-8-ブロモ-9-メチル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドリン-3,4’-ピペリジン]-2-オン100mg、0.24ミリモル、PddppfCl220mg、0.02ミリモル、および三塩基性リン酸カリウム153mg、0.72ミリモルを添加した。反応混合物をマイクロ波リアクター中で150°Cまで10分間加熱した。生成物を分取HPLC逆相、アセトニトリル/0.1ギ酸を含む水によって精製して、48mg46.7収率の標記化合物を得た。1HNMRδ1045842824805747718693685421384182141C23H24N8OについてのMSEI:429.4MH。実施例15:1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル化合物2631-8-ブロモ-9-メチル-9H-プリン-6-イル-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル8-ブロモ-6-クロロ-9-メチル-9H-プリン200mg、0.80ミリモルをDMF4mL中に溶解させた。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.21mL、1.21ミリモルを添加した。この撹拌された混合物に、少量のDMF中に溶解させた4-シアノ-4-フェニルピペリジン塩酸塩165mg、0.88ミリモルを添加した。結果として得られた混合物を70°Cまで加熱し、そして30分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗物質を精製することなく使用した。1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル1-8-ブロモ-9-メチル-9H-プリン-6-イル-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル400mg、1.0ミリモル、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル419mg、2.0ミリモル、およびリン酸カリウム427mg、2.0ミリモルをジオキサン5mL中に懸濁させた。その混合物に、PddppfCl282mg、0.10ミリモルおよび水を添加した。この懸濁液をマイクロ波中で150°Cまで30分間加熱した。冷却すると、結果として得られた混合物を、セライトおよびPL-チオールSPEカートリッジを通してろ過した。ろ液を次いで分取HPLCによって精製して、2mgの所望の生成物を得た。1HNMRδ842826803759751742735562393384334227208C22H22N8についてのEIMS:399.29MH。実施例16:1-{1-[8-1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン化合物3376-クロロ-8-1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン6-クロロ-N4-メチルピリミジン-4,5-ジアミン355mg、2.25ミリモルの無水DMF8mL中溶液に、1-エチル-1H-5-メチル-ピラゾール-4-カルボアルデヒド340mg、2.46ミリモル、AlindaChemicalおよび塩化鉄III6水和物0.61g、2.25ミリモルを添加した。暗褐色溶液を開放型容器中で85°Cまで14時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷5g上に注いだ。結果として得られた沈殿を真空ろ過によって集め、5mLのエタノールで50°Cにて30分間摩砕した。固体を真空ろ過によって集めて、465mg74.8収率の標記化合物を得た。1HNMRδ867809418389263135C12H13ClN6についてのMSEI:277.3MH。1-{1-[8-1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾロ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩0.22g、0.78ミリモルの無水エタノール8mLおよびジイソプロピルエチルアミン0.56mL中溶液に、6-クロロ-8-1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン0.18g、0.65ミリモルを添加した。反応混合物を75°Cまで18時間加熱した。結果として得られた溶液を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。固体をジクロロメタン15mL中に溶解させ、そして溶液を水10mLで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。結果として得られた固体を真空ろ過によって集め、5mLのエタノールで75°Cにて30分間摩砕した。沈殿を真空ろ過によって集めて、218mg73収率の標記化合物を得た。1HNMRδ1154825795785747692560455414377322251226186133C23H26N10OについてのMSEI:459.3MH。実施例17:9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-4-{3-[2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチルオキシ]フェニル}ピペラジン-1-イル-9H-プリン化合物3579-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-4-{3-[2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチルオキシ]フェニル}ピペラジン-1-イル-9H-プリン6-クロロ-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン30mg、0.12ミリモル、2-3-ピペラジン-1-イルフェノキシ-1-ピペリジン-1-イルエタノン45.5mg、0.15ミリモル、およびトリエチルアミン84.0uL、0.60ミリモルのイソプロピルアルコール2.0mL中撹拌溶液を80°Cまで16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。生成物を分取HPLC逆相、アセトニトリル/0.1ギ酸を含む水によって精製して、6.1mg10収率の標記化合物を得た。1HNMRδ844827825805712662655639635473396385346337330324317163148143C27H33N9O2についてのMSEI:516.7MH。実施例18:6-4-{4-[シクロプロピルメチルオキシ]フェニル}ピペラジン-1-イル-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン化合物3606-4-{4-[シクロプロピルメチルオキシ]フェニル}ピペラジン-1-イル-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン6-クロロ-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン30mg、0.12ミリモル、1-4-シクロプロピルメトキシフェニルピペラジン34.8mg、0.15ミリモル、およびトリエチルアミン84.0uL、0.60ミリモルのイソプロピルアルコール2.0mL中撹拌溶液を80°Cまで16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。生成物を分取HPLC逆相、アセトニトリル/0.1ギ酸を含む水によって精製して、16.1mg30収率の標記化合物を得た。1HNMRδ844827823805697691686679396385373316308124112058051033023C24H28N8OについてのMSEI:445.7MH。実施例19:3-メチル-N-[2-{4-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペラジン-1-イル}フェニルメチル]ベンズアミド化合物3633-メチル-N-[2-{4-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペラジン-1-イル}フェニルメチル]ベンズアミド6-クロロ-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン30mg、0.12ミリモル、3-メチル-N-2-ピペラジン-1-イルベンジルベンズアミド46.4mg、0.15ミリモル、およびトリエチルアミン84.0uL、0.60ミリモルのイソプロピルアルコール2.0mL中撹拌溶液を80°Cまで16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。生成物を分取HPLC逆相、アセトニトリル/0.1ギ酸を含む水によって精製して、31.5mg50収率の標記化合物を得た。1HNMRδ892842825803774771735724722718714709703466393384300235C29H31N9OについてのMSEI:522.8MH。実施例20:6-4-{[5-クロロ-2-メチルオキシフェニル]スルホニル}ピペラジン-1-イル-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン化合物3886-4-{[5-クロロ-2-メチルオキシフェニル]スルホニル}ピペラジン-1-イル-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン6-クロロ-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン30mg、0.12ミリモル、1-5-クロロ-2-メトキシフェニルスルホニルピペラジン43.6mg、0.15ミリモル、OakwoodProducts,Inc.、およびトリエチルアミン84.0uL、0.60ミリモルのイソプロピルアルコール2.0mL中撹拌溶液を80°Cまで16時間加熱した。結果として得られた沈殿を真空ろ過によって集め、エタノール2mL、水2mLおよびジエチルエーテル2mLで洗浄し、減圧下で乾燥して、29.6mg49収率の標記化合物を得た。1HNMRδ843823805770727395388383331325C21H23ClN8O3SについてのMSEI:503.7MH。実施例11~20で記載された化合物と同様の方法で以下の化合物を合成した:1-{1-[9-メチル-8-5-メチルフラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD115;1-[1-8-フラン-2-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD116;1-{1-[9-メチル-8-3-メチルフラン-2-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD128;1-{1-[9-メチル-8-1,3-オキサゾール-5-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD135;1-{1-[9-メチル-8-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD147;1-1-{9-メチル-8-[1-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD148;1-1-{9-メチル-8-[1-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD152;1-{1-[9-メチル-8-1H-ピロール-3-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD166;1-1-{8-[1-2-ヒドロキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD178;1-{1-[9-メチル-8-1,3-オキサゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD179;4-{9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-イル}-1H-ピラゾール-1-イル酢酸エチルCMPD181;1-1-{9-メチル-8-[1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-4-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD233;1’-[9-メチル-8-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD234;1’-[9-メチル-8-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD238;1’-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン239;1-{1-[8-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD241;1-{1-[9-メチル-8-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD242;1-{1-[9-エチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD243;1-{1-[9-エチル-8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD244;1’-[9-エチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD245;1’-[8-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD246;1’-[9-メチル-8-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD247;1’-[9-エチル-8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD250;1’-[9-エチル-8-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD251;1’-[9-エチル-8-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン;CMPD2521-{1-[9-エチル-8-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD253;1-{1-[9-エチル-8-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD254;1-{1-[8-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-エチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD260;1’-[8-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-エチル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD261;1-1-{9-メチル-8-[5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD262;1-[1-8-フラン-3-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD265;1-{1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンCMPD269;1-{1-[8-5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD272;1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸メチルCMPD274;1-{1-[8-1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD281;1-{1-[9-メチル-8-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD286;1-{1-[8-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD287;1-{1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD288;4-フルオロ-1-{1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD295;1-{1-[9-メチル-8-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD301;1-{1-[9-メチル-8-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD302;3S,4R-1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]-4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-3-カルボン酸メチルCMPD317;1-{1-[8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンCMPD322;1-{1-[9-エチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンCMPD323;1-{1-[9-エチル-8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンCMPD325;1-{1-[8-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-4-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD330;1-{1-[8-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンCMPD331;1-{1-[8-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD333;3R,4R-1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]-4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-3-カルボン酸メチルCMPD334;1-{1-[8-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンCMPD336;1-{3R,4R-3-ヒドロキシメチル-1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD338;1-{1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]-4-フェニルピペリジン-4-イル}メタンアミンCMPD1;1-{1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンCMPD341;1-{1-[8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-4-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD344;1-{1-[8-1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-4-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD345;3R,4R-1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]-4-フェニルピペリジン-3-オールCMPD346;3R,4R-1-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]-4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-3-カルボン酸CMPD347;6-[4-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾール-3-イルピペラジン-1-イル]-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD348;6-[4-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾール-3-イルピペラジン-1-イル]-8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリンCMPD349;9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-{4-[2-メチルスルホニルフェニル]ピペラジン-1-イル}-9H-プリンCMPD350;6-[4-1H-インドール-3-イルピペリジン-1-イル]-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD351;9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-[4-フェニルスルホニルピペラジン-1-イル]-9H-プリンCMPD355;N-シクロペンチル-2-[3-{4-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペラジン-1-イル}フェニルオキシ]アセトアミドCMPD356;N-シクロヘキシル-2-[3-{4-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペラジン-1-イル}フェニルオキシ]アセトアミドCMPD358;6-4-{3-[2-アゼパン-1-イル-2-オキソエチルオキシ]フェニル}ピペラジン-1-イル-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD359;2-{[4-{4-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペラジン-1-イル}フェニルオキシ]メチル}キノリンCMPD361;N-[2-{4-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペラジン-1-イル}フェニルメチル]シクロプロパンカルボキサミドCMPD362;N-[2-{4-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペラジン-1-イル}フェニルメチル]ナフタレン-2-スルホンアミドCMPD364;8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-[4-1H-インドール-3-イルピペリジン-1-イル]-9-メチル-9H-プリンCMPD366;8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-6-[4-フェニルスルホニルピペラジン-1-イル]-9H-プリンCMPD367;8-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-6-4-フェニルピペラジン-1-イル-9H-プリンCMPD368;9-メチル-6-{4-[4-メチルフェニルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD370;9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-{4-[フェニルメチルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-9H-プリンCMPD371;6-{4-[4-フルオロフェニルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD372;9-メチル-6-4-{[4-メチルオキシフェニル]スルホニル}ピペラジン-1-イル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD373;6-{4-[4-クロロフェニルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD374;6-{4-[2-クロロフェニルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD375;6-4-{[2,5-ビスメチルオキシフェニル]スルホニル}ピペラジン-1-イル-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD376;9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]スルホニル}ピペラジン-1-イル-9H-プリンCMPD377;9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-4-{[2-トリフルオロメチルフェニル]スルホニル}ピペラジン-1-イル-9H-プリンCMPD378;6-{4-[2,5-ジクロロフェニルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD379;6-{4-[3,4-ジクロロフェニルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD380;2-{4-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペラジン-1-イル}スルホニルベンゾニトリルCMPD381;3-{4-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペラジン-1-イル}スルホニルベンゾニトリルCMPD382;6-{4-[2,4-ジフルオロフェニルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD383;1-[4-{4-[9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペラジン-1-イル}スルホニルフェニル]エタノンCMPD384;9-メチル-6-4-{[4-メチル-2-メチルオキシフェニル]スルホニル}ピペラジン-1-イル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD385;6-{4-[2-クロロ-6-メチルフェニルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD386;6-4-{[3,4-ビスメチルオキシフェニル]スルホニル}ピペラジン-1-イル-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD387;6-{4-[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD389;6-{4-[2-クロロピリジン-3-イルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD390;6-{4-[2,6-ジクロロフェニルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD391;6-{4-[2,4-ジクロロフェニルスルホニル]ピペラジン-1-イル}-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD392;および1-{1-[9-メチル-8-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンCMPD394。実施例21:1-{1-[8-4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン化合物3329-メチル-6-4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル-9H-プリン-8-カルボヒドラジド10mLの丸底フラスコ中で、9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸250mg、0.68ミリモル、1当量およびHATU390mg、1.03ミリモル、1.5当量を無水ジメチルホルムアミド3mL中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン235μL、1.35ミリモル、2当量に続いてヒドラジン一水和物330μL、6.81ミリモル、10当量を添加し、反応を1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、水10mLで抽出した。合わせた水性層を次いで1N水性塩酸で酸性化して、所望の生成物を沈殿させた。この沈殿をろ過し、水2mLおよびアセトニトリル1mLで洗浄し、空気乾燥して、115mgの9-メチル-6-4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル-9H-プリン-8-カルボヒドラジドを得、これを次のステップで直接使用した。C19H21N9O2についてのMSEI:408MH。1-{1-[8-4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンAce圧力管中に、9-メチル-6-4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル-9H-プリン-8-カルボヒドラジド115mg、0.28ミリモル、1.0当量、オルト酢酸トリエチル80μL、0.43ミリモル、1.5当量、メチルアミン775μL、THF中2M、1.55ミリモル、5.5当量、および酢酸0.5mL、ならびにジオキサン1.5mLを入れた。管を密封し、130°Cまで12時間加熱した。管を室温まで冷却し、メタノール1mLで希釈した。標記化合物を分取逆相HPLCアセトニトリル/1ギ酸を含む水、25~45勾配によって単離した。精製されたフラクションを合わせ、凍結し、凍結乾燥して、28mgの物質を得た。1HNMRδ108183171268755452398382240232182C22H24N10OについてのMSEI、実測値445.3MH。実施例22:1-{1-[9-メチル-8-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン化合物203N’-アセチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボヒドラジド10mLの丸底フラスコ中で、9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボン酸185mg、0.51ミリモル、1当量およびHATU290mg、0.76ミリモル、1.5当量を無水DMA2mL中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン175μL、1.0ミリモル、2当量、続いて酢酸ヒドラジド45mg、0.61ミリモル、1.2当量を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、そして水20mL、および塩酸水溶液0.1M、40mLで抽出した。合わせた水性層を次いで飽和水性重炭酸ナトリウムでpH=7に中和した。結果として得られた沈殿をろ過し、水2mLおよびアセトニトリル1mLで洗浄し、空気乾燥して135mgのN’-アセチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボヒドラジドを59の収率で得た。1HNMRδ1082991829718708687452392231186179C21H23N9O3についてのMSEI:450MH。1-{1-[9-メチル-8-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンN’-アセチル-9-メチル-6-[4-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イルピペリジン-1-イル]-9H-プリン-8-カルボヒドラジド85mg、0.19ミリモル、1当量およびトリフェニルホスフィン90mg、0.34ミリモル、1.8当量を2ドラムバイアル中に計り分け、そしてアセトニトリル1mL中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン165mL、0.95ミリモル、5当量および四塩化炭素36μL、0.38ミリモル、2当量を添加し、反応を室温で一晩撹拌し、この間に沈殿が形成された。LCMSによる分析は、所望の生成物に約40変換されたことを示した。80°Cに数時間加熱しても、さらに四塩化炭素、DIPEA、またはTPPを添加しても、環化は推進されなかった。沈殿を集め、DMF3.5mL中に溶解させ、分取逆相HPLCアセトニトリル/1ギ酸を含む水によって精製した。純粋な1-{1-[9-メチル-8-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンを含有するフラクションをあわせた。フラクションの濃縮によって沈殿した所望の物質をろ過によって集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥し、その結果、16mgの物質が単離された。1HNMRδ1080833716710693682453403259230183C21H21N9O2についてのMSEI:432MH。以下の化合物を実施例22で記載した化合物と同様の方法で合成した:1-{1-[8-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD114;1-1-{9-メチル-8-[5-1-メチルエチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD112;1-{1-[9-メチル-8-5-プロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD123;1-{1-[8-5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD125;1’-{9-メチル-8-[5-1-メチルエチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-9H-プリン-6-イル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD174;1’-[9-メチル-8-5-プロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD177;1-1-{9-エチル-8-[5-1-メチルエチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD180;1’-[8-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD182;1’-[8-5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD184;1-1-{9-メチル-8-[5-2-メチルプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD204;1’-{9-エチル-8-[5-1-メチルエチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-9H-プリン-6-イル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD209;1’-[8-5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9-エチル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD210;1’-[9-エチル-8-5-プロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD227;1-{1-[8-5-ブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD232;および1’-[9-エチル-8-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-9H-プリン-6-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD236。実施例23:1-[1-9-メチル-8-ピリジン-3-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン化合物2681-[1-9-メチル-8-ピリジン-3-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンピリジン-3-イルボロン酸50mg、0.41ミリモル、Maybridgeのジオキサン0.75mLおよび水0.1mL中溶液に、1-1-8-ブロモ-9-メチル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン50mg、0.12ミリモル、PddppfCl220mg、0.02ミリモル、および三塩基性リン酸カリウム75mg、0.36ミリモルを添加した。反応混合物をマイクロ波リアクター中で150°Cまで20分間加熱した。生成物を分取HPLC逆相、アセトニトリル/0.1ギ酸を含む水によって精製して、15mg29.3収率の標記化合物を得た。1HNMRδ1084903872832825759715691455385235184C23H22N8OについてのMSEI:427.4MH。実施例24:1’-9-メチル-8-ピリミジン-5-イル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン化合物2931’-5-アミノ-6-メチルアミノピリミジン-4-イルスピロ[インドリン-3,4’-ピペリジン]-2-オン6-クロロ-N-メチル-5-ニトロピリミジン-4-アミン1.0g、5.3ミリモルのメタノール20mL中撹拌溶液に、トリエチルアミン2.0mL、14.3ミリモルおよびスピロ[インドリン-3,4’-ピペリジン]-2-オン1072.5mg、5.3ミリモルを添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで10重量のPd/C湿潤を添加した。結果として得られた混合物を水素下で18時間撹拌し、メタノールで希釈し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、そして結果として得られた固体を50メタノール水溶液で摩砕した。メタノールを真空で除去し、混合物をろ過し、減圧下で乾燥した。結果として得られた化合物をさらに精製することなく次のステップに供した。1HNMRδ1039786745720698687630415345326318286197188182C14H20N6OについてのMSEI:325.6MH。1’-9-メチル-8-ピリミジン-5-イル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン1’-[5-アミノ-6-メチルアミノピリミジン-4-イル]スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オン100mg、0.30ミリモルの無水エタノール12mL中溶液に、ピリミジン-5-カルボアルデヒド38mg、0.35ミリモル、ApolloScientificLtd.および触媒量の塩酸0.05mL、4N、ジオキサン、Aldrichを添加した。反応混合物を80°Cまで18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。生成物を分取HPLC逆相、アセトニトリル/0.1ギ酸を含む水によって精製して、35.0mg28収率の標記化合物を得た。1HNMRδ1049935932836749720699692687391180C22H20N8OについてのMSEI:413.6MH。実施例25:1-[1-9-メチル-8-ピリミジン-4-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン化合物2981-[1-9-メチル-8-ピリミジン-4-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン1-1-5-アミノ-6-メチルアミノピリミジン-4-イルピペリジン-4-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン50mg、0.14ミリモルの無水DMA5mLおよびジイソプロピルエチルアミン0.5mL中溶液に、HATU150mg、0.39ミリモル、およびピリミジン-4-カルボン酸100mg、0.8ミリモルを添加した。反応混合物を1時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。結果として得られた油状物を10mLのジクロロメタン中に溶解させ、溶液を5mLの水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そして残留物を酢酸2mL中に溶解させた。反応混合物をマイクロ波リアクター中で150°Cまで20分間加熱し、そして減圧下で濃縮した。生成物を分取HPLC逆相、アセトニトリル/0.1ギ酸を含む水によって精製して、3mgの標記化合物を得た。1HNMRδ1085934896836827721714693464452418237185C23H21N9OについてのMSEI:428.4MH。実施例26:1-{1-[9-メチル-8-2-メチルピリミジン-5-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン化合物3401-{1-[9-メチル-8-2-メチルピリミジン-5-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン1-1-5-アミノ-6-メチルアミノピリミジン-4-イルピペリジン-4-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン300mg、0.88ミリモルの無水DMF5mL中溶液に、2-メチルピリミジン-5-カルボアルデヒド108mg、0.88ミリモルおよび塩化鉄III6水和物0.88g、0.24ミリモルを添加した。暗褐色溶液を90°Cまで14時間、開放型容器中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷5g上に注いだ。結果として得られた混合物を酢酸エチル50mLで抽出し、有機層を塩水10mLで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶液をろ過し、そして減圧下で濃縮した。結果として得られた固体を15mLのジエチルエーテル15mLで30分間摩砕した。沈殿を真空ろ過によって集めて、201mg51収率の標記化合物を得た。1HNMRδ1086916833718711698687455386271234184C23H23N9OについてのMSEI:442.3MH。実施例27:6-4-4,5-ジメチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イルオキシメチルピペリジン-1-イル-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリンCMPD2。クロロベンズアルデヒド160ミリモルを、2,3-ブタンジオンモノオキシム240ミリモルのEtOH中懸濁溶液に添加した。30分間撹拌後、2,3-ブタンジオンモノオキシム240ミリモルおよび112mLの28アンモニア水を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレンで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。CH2Cl2中5MeOHの溶離液を用いたシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、19.3g64の4,5-ジメチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-1-オールを白色固体として得た。4,5-ジメチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-1-オール49.4ミリモル、4-メチルスルホニルオキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル46.9ミリモルおよびK2CO374.1ミリモルのDMF中懸濁溶液を80°Cで12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物v/v、1/1で希釈した。溶液を塩水、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。MeOH中5MeOHを溶離液として用いたシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、17.0g89.3のO-アルキル化生成物を油状物として得た。上記で得られた生成物44ミリモルの60mLの塩化メチレン中撹拌溶液に、18mLのMeOH中26HClgをゆっくりと0°Cで添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィーTLCで出発物質が完全に消滅した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥して、12.8gの4-4,5-ジメチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イルオキシメチルピペリジン塩酸塩を固体として得た。1HNMRδ1511962112322953414027667866-クロロ-9-メチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-9H-プリン30mg、0.12ミリモル、4-4,5-ジメチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イルオキシメチルピペリジン塩酸塩48mg、0.15ミリモル、およびトリエチルアミン84.0uL、0.60ミリモルのイソプロピルアルコール2.0mL中撹拌溶液を80°Cまで16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。生成物を分取HPLC逆相、アセトニトリル/0.1ギ酸を含む水によって精製して、20mg33の標記化合物を得た。1HNMRδ842822804789746735395386383336312220218206188133C27H31N9OについてのMSEI:498.1MH。実施例28:1’-8-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドリン-3,4’-ピペリジン]-2-オンCMPD393。実施例14で記載した化合物と同様の方法でこの化合物を合成した。1HNMRδ1040821788743713688681376373335325322180168C23H24N8OについてのMSEI:429.0MH。以下の化合物を、実施例23~26で記載した化合物と同様の方法で合成した:1-[1-9-メチル-8-ピリジン-4-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD266;1-[1-9-メチル-8-フェニル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD267;1-[1-9-メチル-8-ピリミジン-5-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD271;1-1-{9-メチル-8-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD279;1-[1-9-メチル-8-ピリダジン-4-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD280;1-{1-[9-メチル-8-5-メチルピリジン-3-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD282;1-{1-[8-6-クロロピリジン-3-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD283;1-1-{9-メチル-8-[2-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD284;1-{1-[8-5-ブロモピリジン-3-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD285;1’-9-メチル-8-ピリジン-3-イル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD290;1’-9-エチル-8-ピリジン-3-イル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD291;1’-9-エチル-8-ピリミジン-5-イル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD292;1-[1-9-エチル-8-ピリミジン-5-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD294;1-[1-9-エチル-8-ピリジン-3-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD296;1-[1-9-メチル-8-ピリダジン-3-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD297;1-1-{9-メチル-8-[6-メチルオキシピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD299;1-{1-[8-6-ヒドロキシピリジン-3-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD300;1-{1-[8-6-アミノピリジン-3-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD303;1-{1-[8-2-アミノピリミジン-5-イル-9-エチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD304;1-{1-[8-2-アミノピリミジン-5-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD305;1-1-{9-エチル-8-[2-メチルオキシピリミジン-5-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD306;1-1-{9-エチル-8-[2-メチルアミノピリミジン-5-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD307;1-1-{8-[2,4-ビスメチルオキシピリミジン-5-イル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD308;1-1-{9-メチル-8-[2-メチルアミノピリミジン-5-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD309;1-1-{9-メチル-8-[2-メチルオキシピリミジン-5-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD310;1-1-{8-[2-ジメチルアミノピリミジン-5-イル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD311;1-[1-9-エチル-8-ピリダジン-4-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD312;1’-9-メチル-8-ピリダジン-4-イル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD313;1-1-{9-エチル-8-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD314;1-1-{9-メチル-8-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンCMPD315;1’-9-エチル-8-ピリダジン-4-イル-9H-プリン-6-イルスピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD316;1-1-{8-[2-ジメチルアミノピリミジン-5-イル]-9-エチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD320;1-1-{8-[2,4-ビスメチルオキシピリミジン-5-イル]-9-エチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD321;1’-{9-エチル-8-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD324;1-1-{9-エチル-8-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンCMPD326;1’-{9-メチル-8-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}スピロ[インドール-3,4’-ピペリジン]-21H-オンCMPD327;1-[1-9-メチル-8-ピリダジン-3-イル-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンCMPD335;1-{1-[9-エチル-8-2-メチルピリミジン-5-イル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD342;1-{1-[8-6-アミノピリジン-3-イル-9-メチル-9H-プリン-6-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンCMPD343;1-1-{8-[6-ジメチルアミノピリジン-3-イル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD352;1-1-{9-メチル-8-[6-メチルアミノピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンCMPD353;1-1-{9-メチル-8-[6-メチルアミノピリジン-3-イル]-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンCMPD354;および1-1-{8-[6-ジメチルアミノピリジン-3-イル]-9-メチル-9H-プリン-6-イル}ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンCMPD365。生物学的実施例実施例1.生化学アッセイ1以上の後述のアッセイフォーマットを用いて、キナーゼ活性および化合物阻害を調査した。様々なアッセイで用いられるATP濃度は、各キナーゼのそれぞれのKMとほぼ等しいか、またはそれよりも低かった。384ウェルマイクロタイタープレート中で10の異なる阻害剤濃度でのプレート内希釈スキームを用いて、用量応答実験を実施した。IC50値は、下記の4パラメータ式を用いた非線形回帰分析によって計算した:式1;Y=minmax-min/1X/IC50N式中、Yは観察されたシグナルであり、Xは阻害剤濃度であり、minは酵素の非存在下0酵素活性でのバックグラウンドシグナルであり、maxは阻害剤の非存在下100酵素活性でのシグナルであり、IC50は50酵素阻害での阻害剤濃度であり、Nは協同作用の尺度としての実験的ヒル勾配を表す。典型的には、Nは1に近づく。曲線の適合は、XLFitまたはActivityBaseを用いて実施した。ルシフェラーゼ結合化学発光アッセイプロトコルキナーゼ活性は、ルシフェラーゼ-ルシフェリン結合化学発光を用いてキナーゼ反応後に消費されるATPのパーセントとして測定される。反応を384または1536ウェル白色培地結合マイクロタイタープレートGreiner中で実施した。試験化合物、キナーゼ、およびATPを20μL容積1536ウェルプレートについては6μL容積で組み合わせることによって、キナーゼ反応を開始した。反応混合物を周囲温度で2時間インキュベートした。キナーゼ反応後、20μLまたは1536ウェルプレートについては3μLアリコートのKinaseGloPromegaを添加し、化学発光シグナルは、EnVisionプレートリーダーPerkinElmerを用いて測定した。総ATP消費量は25~60に限定され、IC50値は放射分析によって測定される値とよく相関する。式Iの化合物のPI3Kデルタ活性を表2に示す。表2.式Iの化合物のPI3Kデルタ活性A0<PI3Kデルタ活性<50nMB50<PI3Kデルタ活性<250nMC250<PI3Kデルタ活性<500nMD500<PI3Kデルタ活性<1500nMキナーゼ阻害の機序表1で記載される式Iの化合物である化合物Aは、結合の可逆性、阻害の種類、およびKi値について特徴付けられる。ATP変化の研究は、増加するATP濃度を用いてPI3Kデルタに対する化合物AのIC50値を測定することによって実施した。アッセイは、2μLのPI3Kデルタを0.1μLの化合物と384ウェル低容積白色培地結合プレート中で混合することによって実施した。15分のインキュベーション後、2μLの基質PIP2および様々な濃度1500、1000、500、250、1μM最終のATPをプレートに添加した。キナーゼ反応のインキュベーション15~120分後、4μLのADP-GloPromega試薬1を全プレートに添加し、40分間インキュベートした。最後に、8μLのADP-Glo試薬2を全プレートに添加し、60分間インキュベートし、次いでEnvisionマイクロプレートリーダーを用いてプレートを読み取った。結果として得られたIC50値をATP濃度の関数としてプロットし、次式を用いてKi値を導いた。式2IC50=Ki/KM[ATP]Ki[E]/2式中、[E]は酵素濃度を表す阻害の可逆性酵素阻害の可逆性は、酵素-阻害剤複合体を飽和ATP中で希釈後に残留酵素活性を測定することによってPI3Kデルタについて評価した。PI3Kデルタ2μMおよび式Iの化合物2μMを30分間周囲温度にてインキュベートすることによって、阻害剤複合体が形成された。EI複合体を次いで緩衝液中に連続希釈し、平衡に到達させた。EI複合体の定量的阻害約75は、緩衝液中に希釈することなく酵素活性を測定することによって見出される。各希釈の5μL試料を次いで384ウェル低容積培地結合白色プレートに移し、次いで基質の5μLアリコート40μMのPIP2および1mMATPをプレートに添加する。反応のインキュベーション5~60分後、ADP-Glo試薬1の10μLアリコートを添加し、40分間インキュベートする。最後に、10μLのADP-Glo試薬2をプレートに添加し、60分のインキュベーション後、Envisionマイクロプレートリーダーで反応を読み取った。ATPのKM値の測定前述のADP-GLOアッセイフォーマットを用いてATPのKM値を測定した。ATPのKMは、一定PIP2濃度50μMでATP濃度を変える15~1600μMことによって誘導された。実施例2.細胞アッセイ抗IgM刺激ラージ細胞における内因性AKTT308リン酸化ELISAアッセイラージ細胞ATCC,CCL-86を、10FBS熱不活化、Gibco,10082、および1ペニシリン/ストレプトマイシンCellgro,30-002-CIを含有するRPMI1640培地ATCC、30-2001中96ウェルプレートCorning,Costar3960上に1×106細胞/ウェルで播種した。0.3DMSOビヒクルの最終濃度中試験化合物の連続希釈を細胞に添加し、90分間インキュベートした。細胞を0.25μg/mLの抗IgMSouthernBiotech,9023-01で30分間刺激した。最小シグナルウェルは、抗IgM刺激なしに0.3DMSOで処理された細胞であった;最大シグナルウェルは、抗IgM刺激をした0.3DMSO中であった。刺激後、細胞を290×gで4分間沈降させ、120μLの冷溶解緩衝液50mMTris-HCl、pH7.6;150mMNaCl;0.1TritonX-100;1mMEDTA;プロテアーゼ阻害剤カクテルRoche,11697498001およびPhosSTOPRoche,04906837001で直ちに溶解させた。ホスホ-AKTT308および全AKTを検出するために、市販のELISAキットを使用したInvitrogen、KHO0201およびKHO0101。100または10μLの細胞溶解物をそれぞれホスホ-AKTT308または全AKTプレートに移した。さらなる90μLの溶解緩衝液を全AKTプレートに添加した。プレートを一晩4°Cでインキュベートし、200μLの製造業者から提供された洗浄緩衝液Invitrogen,WB01で4回洗浄した。プレートを100μLの検出抗体溶液で1.5時間インキュベートした。プレートを200μLの洗浄緩衝液で4回洗浄し、次いで対応する緩衝液を用いて二次抗体とともに1時間インキュベートした。プレートを前述のように洗浄し、続いて100μL/ウェルの安定化色素原溶液を20分間添加した。100μLの停止溶液の添加によって反応を停止させた。分光光度計MolecularDevices,SpectraMaxPlusを用いて450nmの波長での吸光度を測定した。ホスホ-AKTT308OD値を全AKTOD値で割ることによって、ウェル内正規化を行った。次いで、化合物で処理した試料の値を前述の最小および最大シグナル状態ウェルの平均と比較することによって、IC50値を推定した。抗IgM刺激ラージ細胞のウェスタンブロットプロファイリング分析1×107ラージ細胞ATCC,CCL-86を14mLの丸底試験管中、10FBS熱不活化、Gibco、10082、および1ペニシリン/ストレプトマイシンCellgro,30-002-CIを含有するRPMI1640培地ATCC,30-2001中に播種した。0.3のDMSOビヒクルの最終濃度中試験化合物の連続希釈を細胞に添加し、90分間インキュベートし、続いて0.25μg/mLの抗IgMSouthernBiotech,,9023-01刺激を30分間おこなった。刺激後、細胞を290×gで4分間沈降させ、冷リン酸塩緩衝生理食塩水PBS;Cellgro,21-030-CVで1回洗浄し、直ちに、120μLの冷溶解緩衝液50mMTris-HCl、pH7.6;150mMNaCl;0.1TritonX-100;1mMEDTA;プロテアーゼ阻害剤カクテルRoche,,11697498001;およびPhosSTOPRoche,04906837001で30分間溶解させた。溶解物を集め、17,800×gで15分間遠心分離することによって清澄化した。タンパク質濃度をBCA法によって測定したPierce,23227。溶解物をNuPageLDS試料緩衝液Invitrogen,NP0007および還元剤Invitrogen,NP0004と混合し、次いで70°Cで10分間加熱した。26μgのタンパク質をNuPage4-12Bis-TrisゲルInvitrogen,NP0323上にロードした。タンパク質をニトロセルロース膜Invitrogen,LC2001に移し、1時間Odysseyブロッキング緩衝液Li-Cor,927-40000中でブロックし、そして4°Cで一晩、0.1Tween-20を含有するOdysseyブロッキング緩衝液中で希釈された以下の抗体とともにインキュベートした:抗ホスホ-AKTT3081:500、CellSignalingTechnology,2965、抗ホスホ-AKTS4731:1,000、CellSignalingTechnology,4060、抗-AKT1:2,000,RDSystems,MAB2055、抗-ホスホ-PRAS40T2461:500、CellSignalingTechnology,2640、抗-ホスホ-GSK3βS91:500、CellSignalingTechnology,9336、抗-ホスホ-S6S240/2441:500、CellSignalingTechnology,2215、抗-S61:1,000、CellSignalingTechnology,2217、抗-GAPDH1:100,000、AdvancedImmunochemicalInc,MAB6C5。膜を4回、それぞれ10分間TBS-T緩衝液50mMTris-HCl、pH7.2;150mMNaCl;0.1Tween-20で洗浄し、0.1Tween-20を含有するOdysseyブロッキング緩衝液中、ヤギ抗マウス-IRDye680Li-Cor,926-32220およびヤギ抗-ウサギ-IRDye800Li-Cor、926-32211二次抗体で60分間、室温にてブロットした。膜を4回、それぞれ10分間TBS-T緩衝液で洗浄し、PBSで2回リンスした。OdysseyScannerLi-Corを用いて膜をスキャンし、ImageQuantMolecularDevicesを用いて各バンドのシグナル強度を定量化した。IC50値を、ビヒクルDMSO対照と比較した化合物治療のシグナルに基づいて計算した。ヒト末梢血Bリンパ球における抗IgMで誘発されたAKTリン酸化のウェスタンブロット分析ヒト初代Bリンパ球B細胞、AllCells,PB010を、6×105細胞/ウェルで、48ウェルクラスタープレートNunc150687上、10FBS熱不活化、Gibco,10082、1ペニシリン/ストレプトマイシンCellgro,30-002-CI、1L-グルタミンCellgro,25-015-CI、および50μMβ-メルカプトエタノールGibco,21985-023を含有するRPMI1640培地ATCC、30-2001中に播種した。0.3DMSOビヒクルの最終濃度中の試験化合物の連続希釈を細胞に添加し、2時間インキュベートし、続いて10μg/mL抗IgMSouthernBiotech,9023-01刺激を5分間おこなった。刺激後、細胞を290×gで4分間遠心分離し、冷リン酸塩緩衝生理食塩水PBS;Cellgro,21-030-CVで1回洗浄し、そして直ちに40μLの冷溶解緩衝液50mMTris-HCl、pH8.0、150mMNaCl、1NP-40、0.1SDS、0.5デオキシコール酸ナトリウム、1mMEDTA、50mMNaF、1mMピロリン酸ナトリウム、1mMオルトバナジン酸ナトリウム、2mMフッ化フェニルメチルスルホニル、10μg/mLアプロチニン、5μg/mLロイペプチン、および5μg/mLペプスタチンAで30分間溶解させた。溶解物を集め、17,800×gで15分間遠心分離することによって清澄化した。溶解物をNuPageLDS試料緩衝液InvitrogenNP0007および還元剤Invitrogen,NP0004と混合し、次いで70°Cで10分間加熱した。試料をNuPage4-12Bis-TrisゲルInvitrogen,NP0323上にロードした。タンパク質をニトロセルロース膜Invitrogen,LC2001へ移し、Odysseyブロッキング緩衝液Li-Cor,927-40000中で1時間ブロックし、Odysseyブロッキング緩衝液中で希釈された以下の抗体とともに4°Cで一晩インキュベートした:抗-ホスホ-AKTT3081:200、CellSignalingTechnology,2965、抗-ホスホ-AKTS4731:200、CellSignalingTechnology,4060、抗-AKT1:1,000、RDSystems,MAB2055、および抗-GAPDH1:100,000、AdvancedImmunochemicalInc,MAB6C5。膜を10分間、それぞれTBS-T緩衝液50mMTris-HCl、pH7.2;150mMNaCl;0.1Tween-20で4回洗浄し、ヤギ抗マウスIRDye680Li-Cor、926-32220およびヤギ抗ウサギIRDye800Li-Cor、926-32211二次抗体で0.1Tween-20を含有するOdysseyブロッキング緩衝液中、60分間室温でブロットした。膜を4回、それぞれ10分間TBS-T緩衝液で洗浄し、PBSで2回リンスした。OdysseyScannerLi-Corを用いて膜をスキャンし、各バンドのシグナル強度を、ImageQuantMolecularDevicesを用いて定量化した。IC50値を、ビヒクルDMSO対照と比較した化合物治療のシグナルに基づいて計算した。抗IgM刺激ラージ細胞TNF-アルファサイトカイン放出アッセイラージ細胞ATCC,CCL-86を、2×105細胞/ウェルで96ウェル細胞培養クラスター丸底プレートCorning,Costar3790中、10FBS熱不活化、Gibco、10082と1ペニシリン/ストレプトマイシンCellgro、30-002-CIを含有するRPMI1640培地ATCC、30-2001中に播種した。細胞を、連続希釈された化合物で2時間37°Cにて5CO2中で処理した。細胞を1μg/mL抗-IgM抗体SouthernBiotech,9023-01で4時間刺激した。最小シグナルウェルを市販のPI-103CAS371935-74-9で処理し、最大シグナルウェルは0.3DMSO中であり、どちらも抗IgMで刺激した。刺激されていない細胞も負の対照として含めた。処理後、培養上清を、96ウェル0.2μmPVDFフィルタープレートCorning,Costar3504を用いてろ過した。ろ過された条件培地をMSDプレートK151BHB-2に添加し、3時間室温でシェーカー600rpm上で撹拌しながらインキュベートした。プレートを、0.05Tween-20Bio-Rad、161-0781を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水PBS;137mMNaCl、2.7mMKCl、6.5mMNa2HPO4、1.7mMKH2PO4で3回洗浄した。検出抗体溶液MesoScaleDiscovery,K151BHB-2を各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートした。プレートを次いで3回、0.05Tween20Bio-Rad,161-0781を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水PBS;137mMNaCl、2.7mMKCl、6.5mMNa2HPO4、1.7mMKH2PO4で洗浄した。Read緩衝液TMesoScaleDiscovery,K151BHB-2を各ウェルに添加し、次いでプレートをMSDSECTORImagerで分析した。IC50値を、対応する最大および最小シグナルウェルの値と比較した化合物処理をした細胞のシグナルに基づいて計算した。抗IgM刺激ヒト末梢血Bリンパ球サイトカイン放出アッセイヒト初代末梢血B細胞負に選択、CD19、AllCells,PB010を1×105細胞/ウェルで96ウェルマイクロタイタークラスタープレートCostar,3790上、10FBS熱不活化、Gibco,10082、1ペニシリン/ストレプトマイシンCellgro,30-002-CI、1L-グルタミンCellgro,25-015-CI、および50μMβ-メルカプトエタノールGibco,21985-0233を含有するRPMI1640培地ATCC,30-2001中に播種した。0.3DMSOビヒクルの最終濃度中化合物の連続希釈を細胞に添加し、37°C、5CO2で2時間インキュベートした。各化合物濃度について二連のウェルを使用した。最小シグナルウェルは30μMPI-103、pan-PI3K阻害剤を受容した。全ウェル中の細胞を次いで抗IgMJacksonImmunoresearch,109-006-129でさらに4時間37°C、5CO2で刺激した。細胞を次いで96ウェルフィルタープレートCorningCostar,3504上に移し、そして真空ろ過によって上清を集めた。上清をアッセイの時まで-80°Cで凍結した。製造業者の指示書にしたがって、上清は、ヒト炎症誘発性9-Plex組織培養キットGM-CSF、IFN-ガンマ、IL-1β、IL-10、IL-12p70、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-アルファ;MesoScaleDiscovery,K15007B-1を用いてサイトカインレベルについて分析した。簡単に説明すると、上清をあらかじめブロックされたアッセイプレート上に添加し、室温にて2時間600rpmで激しく振とうしながらインキュベートした。検出抗体を次いで上清上に添加し、室温にてさらに2時間、600rpmで激しく振とうしながらインキュベートした。プレートを、0.05Tween-20Bio-Rad,161-0781を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水PBS;137mMNaCl、2.7mMKCl、6.5mMNa2HPO4、1.7mMKH2PO4で3回洗浄し、そして電気化学発光を、MSDSI2400プレートリーダーを用いて検出した。IC50値は、DMSOビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた、化合物処理のサイトカイン濃度計算値に基づいて計算された。CpGODN刺激ヒト末梢血Bリンパ球サイトカイン放出アッセイヒト初代末梢血B細胞負に選択、CD19、AllCells,PB010を1×105細胞/ウェルで、96ウェルマイクロタイタークラスタープレートCorning,Costar3790上、10FBS熱不活化、Gibco,10082、1ペニシリン/ストレプトマイシンCellgro,30-002-CI、1L-グルタミンCellgro,25-015-CI、および50μMベータ-メルカプトエタノールGibco,21985-023を含有するRPMI1640培地ATCC,30-2001中に播種した。0.3DMSOビヒクルの最終濃度中化合物の連続希釈を細胞に添加し、37°C、5CO2で2時間インキュベートした。各化合物濃度について二連のウェルを使用した。最小シグナルウェルは、30μM市販のPI-103CAS371935-74-9、pan-PI3K阻害剤を受容した。全ウェル中の細胞を次いでCpGODNImgenex,IMG-2209Hでさらに4時間、37°C、5CO2にて刺激した。細胞を次いで96ウェルフィルタープレートCorning、Costar3504上に移し、そして真空ろ過によって上清を集めた。上清をアッセイの時まで-80°Cで凍結した。製造業者の指示書にしたがって、上清を、ヒト炎症誘発性9-Plex組織培養キットGM-CSF、IFN-ガンマ、IL-1ベータ、IL-10、IL-12p70、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-アルファ;MesoScaleDiscovery,K15007B-1を用いてサイトカインレベルについて分析した。簡単に説明すると、上清をあらかじめブロックされたアッセイプレート上に添加し、室温にて2時間600rpmで激しく振とうしながらインキュベートした。検出抗体を次いで上清上に添加し、室温にてさらに2時間、600rpmで激しく振とうしながらインキュベートした。プレートを、0.05Tween-20Bio-Rad、161-0781を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水PBS;137mMNaCl、2.7mMKCl、6.5mMNa2HPO4、1.7mMKH2PO4で3回洗浄し、そして電気化学発光を、MSDSI2400プレートリーダーを用いて検出した。IC50値は、DMSOビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた化合物処理のサイトカイン濃度の計算値に基づいて計算された。抗CD3媒介性ヒト末梢血T-リンパ球サイトカイン放出アッセイ健常ヒトドナーからのヒト末梢血単核細胞PBMCを、ジアトリアゾール酸ナトリウムポリスクロース勾配AccuspinSystemHistopaque-1077,Sigma-Aldrich,A7054を用いて単離した。細胞を次いで、製造業者の指示書にしたがい、EasySepヒトT細胞富化キットStemCellTechnologies,19051を用いて負の選択をおこなった。細胞は95を超える純度であった。CD3T細胞を、1×105細胞/ウェルで96ウェルマイクロタイタークラスタープレートCorning,Costar3790上、10FBS熱不活化、Gibco,10082、1ペニシリン/ストレプトマイシンCellgro、30-002-CI、1L-グルタミンCellgro,25-015-CI、および50μMベータ-メルカプトエタノールGibco,21985-023を含有するRPMI1640培地ATCC,30-2001中に播種した。0.3DMSOビヒクルの最終濃度中化合物の連続希釈を細胞に添加し、37°C、5CO2で2時間インキュベートした。各化合物濃度について二連のウェルを使用した。最小シグナルウェルは30μMの市販のPI-103CAS371935-74-9、pan-PI3K阻害剤を受容した。全ウェル中の細胞を次いで抗ヒトCD3でコーティングされた96ウェルマイクロタイタープレートBDBiosciences,354725上にさらに4時間、37°C、5CO2で播種した。細胞を次いで96ウェルフィルタープレートCorning,Costar3504上に移し、そして真空ろ過によって上清を集めた。上清をアッセイの時まで-80°Cで凍結した。製造業者の指示書にしたがって、上清を、ヒトTH1/TH210-Plex組織培養キットIFN-ガンマ、IL-1ベータ、IL-10、IL-12p70、IL-13、IL-2、IL-4、IL-5、IL-8、TNF-アルファ;MesoScaleDiscovery,K15010B-1を用いてサイトカインレベルについて分析した。簡単に説明すると、上清をあらかじめブロックされたアッセイプレート上に添加し、室温にて2時間600rpmで激しく振とうしながらインキュベートした。検出抗体を次いで上清上に添加し、室温にてさらに2時間、600rpmで激しく振とうしながらインキュベートした。0.05Tween-20Bio-Rad、161-0781を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水PBS;137mMNaCl、2.7mMKCl、6.5mMNa2HPO4、1.7mMKH2PO4でプレートを3回洗浄し、MSDSI2400プレートリーダーを用いて電気化学発光を検出した。IC50値を、DMSOビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた化合物処理のサイトカイン濃度計算値に基づいて計算した。LPS刺激末梢血単核細胞サイトカイン放出アッセイヒト初代末梢血単核細胞PBMC、AllCells,PB001を、2×105細胞/ウェルで、96ウェルマイクロタイタークラスタープレートCorning,Costar3790上、10FBS熱不活化、Gibco,10082、1ペニシリン/ストレプトマイシンCellgro,30-002-CI、1L-グルタミンCellgro,25-015-CI、および50μMβ-メルカプトエタノールGibco,21985-023を含有するRPMI1640培地ATCC,30-2001中に播種した。0.3DMSOビヒクルの最終濃度中化合物の連続希釈を細胞に添加し、37°C、5CO2で2時間インキュベートした。各化合物濃度について二連のウェルを使用した。最小シグナルウェルは30μMの市販のPI-103CAS371935-74-9、pan-PI3K阻害剤を受容した。全ウェル中の細胞を次いでリポポリサッカライドLPS、Sigma,L4391でさらに6時間37°C、5CO2で刺激した。細胞を次いで96ウェルフィルタープレートCorning,Costar3504上に移し、そして真空ろ過によって上清を集めた。上清をアッセイの時まで-80°Cで凍結した。製造業者の指示書にしたがって、上清を、ヒト炎症誘発性9-Plex組織培養キットGM-CSF、IFN-ガンマ、IL-1ベータ、IL-10、IL-12p70、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-アルファ;MesoScaleDiscovery,K15007B-1を用いてサイトカインレベルについて分析した。簡単に説明すると、希釈していないか、または1:2に希釈した上清を、あらかじめブロックされたアッセイプレート上に添加し、室温にて2時間600rpmで激しく振とうしながらインキュベートした。検出抗体を次いで上清上に添加し、600rpmで激しく振とうしながらさらに2時間室温でインキュベートした。0.05Tween-20Bio-Rad,161-0781を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水PBS;137mMNaCl、2.7mMKCl、6.5mMNa2HPO4、1.7mMKH2PO4でプレートを3回洗浄し、MSDSI2400プレートリーダーを用いて電気化学発光を検出した。IC50値は、DMSOビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた化合物処理のサイトカイン濃度の計算値に基づいて計算した。初代ヒトBおよびT-リンパ球BrdU増殖アッセイヒト初代Bリンパ球B細胞、AllCells,PB010を1×105細胞/ウェルで96ウェルマイクロタイタークラスタープレートCorning,Costar3790上に播種し、ヒト初代T-リンパ球T細胞、AllCells,PB009-1を2×105細胞/ウェルにて抗ヒトCD3でコーティングされた96ウェルマイクロタイタープレートBDBiosciences,354725上、10FBS熱不活化、Gibco,10082、1ペニシリン/ストレプトマイシンCellgro,30-002-CI、1L-グルタミンCellgro,25-015-CI、および50μMベータ-メルカプトエタノールGibco,21985-023を含有するRPMI-1640培地ATCC,30-2001中に播種した。ヒト初代B細胞を、25μg/mLの最終濃度の抗ヒトIgMJacksonImmunoresearch,109-006-129または2μg/mLの最終濃度のCpGODNImgenex,IMG-2209Hのいずれかで刺激した。BおよびT細胞の両方を培地0.3DMSOの最終濃度を含む中化合物の連続希釈で刺激した直後に処理した。三連ウェルをB細胞中の各化合物濃度について使用し、二連ウェルをT細胞中の各化合物濃度について使用した。対照ウェルは0.3DMSO培地を受容した。最小シグナルウェルは、30μMの市販のPI-103CAS371935-74-9、pan-PI3K阻害剤を受容した。培養物を37°C、5CO2で72時間B細胞または96時間T細胞インキュベートした。細胞を分析するために、それらを20μMのブロモデオキシウリジンBrdU、Sigma,B5002-500MGで標識し、96ウェルフィルタープレートCostar3504に移し、次いでFixDenat溶液70エタノール0.1MNaOHで固定した。抗BrdU-POD1:2,000;Roche,11585860001複合体を細胞に添加し、その後、プレートを3回、リン酸塩緩衝生理食塩水PBS;137mMNaCl、2.7mMKCl、6.5mMNa2HPO4、1.7mMKH2PO4で洗浄した。1部の過酸化物ThermoScientific,37075Aおよび1部のルミノールThermoScientific,37075Bから作製された基質溶液を添加し、そしてプレートをVictorWallac照度計を用いて発光0.1sについて読み取った。IC50値を、DMSOビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた化合物処理の細胞増殖に基づいて計算した。MC/9マウス肥満細胞β-ヘキソサミニダーゼ脱顆粒アッセイMC/9細胞ATCC,CRL-8306を1×106細胞s/mLで組織培養フラスコNunc,144903上、10FBS熱不活化、Gibco,10082、1.5g/L重炭酸ナトリウム、0.05mM2-メルカプトエタノール、10ラットT-STIMBD,354115、および1ペニシリン/ストレプトマイシンCellgro,30-002-CIを含有するDMEMCellgro,10-013-CV中に播種した。細胞を200ng/mLの抗DNPIgESigma,D8406とともに一晩、37°Cで5CO2中インキュベートした。細胞を、タイロード緩衝液135mMNaCl、5mMKCl、5.6mMグルコース、1.8mMCaCl2、1mMMgCl2、20mMHEPES、および0.5mg/mLBSA;pH7.3で2回洗浄し、2×105細胞/ウェルで96ウェルマイクロタイタープレートCostar,3904中、70μLのタイロード緩衝液中に播種した。0.3DMSOビヒクルの最終濃度の30μLのタイロード緩衝液中連続希釈された試験化合物を細胞に添加し、75分間インキュベートした。細胞を200ng/mLのDNP-HSASigma,A6661で45分間刺激した。バックグラウンドウェルは、DNP-HSA刺激のない0.3DMSO中細胞であった。最小シグナルウェルを市販のPI-103CAS371935-74-9、10μMで処理し、最大シグナルウェルは0.3DMSO中であり、どちらもDNP-HSAで刺激した。ウェルごとの最終容積は110μLであった。刺激後、細胞を400×gで4分間沈降させた。50μLの上清を慎重に集め、96ウェルプレートNunc,260895に移し、クエン酸塩緩衝液pH4.5中、37°Cで2時間、75μLの1mMp-ニトロフェニルアセチル-D-グルコサミンSigma,N9376とともにインキュベートした。反応は、75μLの2MNaOHを添加することによって停止させた。ウェルを、分光光度計MolecularDevices,SpectraMaxPlusを用いて630nmで修正して、405nmの波長での吸光度について測定した。平均バックグラウンドウェル値を全ウェルから差し引いた。IC50値は、対応する最大および最小シグナルウェルの吸光度と比較した、化合物処理した細胞の吸光度に基づいて計算した。実施例3.薬力学的異種移植腫瘍モデル5~8週齢および約20~25gの体重のメスおよびオス胸腺欠損ヌードマウスNCrを以下のモデルで使用する。研究の開始前に、動物を最低48時間順応させる。これらの研究中に、動物に食物および水を任意に提供し、70~75°Fおよび60相対湿度で調節した室内で飼育する。12時間の明および12時間の暗サイクルを自動タイマーで維持する。全動物を化合物で誘発される死または腫瘍に関連する死について毎日調査する。前記モデルにおける腫瘍重量TWは、垂直直径をキャリパーで測定し、次式:腫瘍重量mg=[腫瘍容積=長さmm×幅2mm2]/2を用いることによって決定した。これらのデータを記録し、腫瘍重量対移植後の日数の折れ線グラフにプロットし、腫瘍成長速度の指標としてグラフで表した。腫瘍成長の阻害パーセントTGIを次式で決定する:式中:X0=グループ化当日の全腫瘍の平均TWXf=f日の治療群のTWYf=f日のビヒクル対照群のTW。腫瘍がそれらの出発サイズ以下に退縮するならば、腫瘍退縮パーセントは次式で決定される:腫瘍サイズを各腫瘍について個々に計算して、各実験群の平均±SEM値を得る。統計的有意差は、両側スチューデントt検定を用いて決定される有意性はP<0.05として定義される。明確さと理解のために、前述の発明を説明および例のために少し詳しく記載した。本発明を様々な具体的実施形態および技術に関して記載した。しかしながら、本発明の精神および範囲内にありながら多くの変形および修飾をなすことができるということを理解すべきである。変更および修飾を添付の特許請求の範囲内で実施できることは、当業者には明らかであろう。したがって、上記が例示であって、拘束することを意図しないことは理解されるべきである。本発明の範囲は、したがって、上記に関してではなく、以下の添付の特許請求の範囲と、そのような請求項が権利を与えられる同等物の全範囲に関連して決定されるべきである。本出願で引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、個々の特許、特許出願または刊行物がそのように個々に示されているのと同じ範囲まで、あらゆる目的に関してそれらの全体が参照することによって本明細書中に組み込まれる。"