"以下の式II:{式中、Rは、水素又は有機基から選ばれる。}により表される化合物。式中、Rが水素又はtert-ブチルから選ばれる、請求項1に記載の化合物。合成例1-2-4-アミノ-3-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピロリジン-2-カルボン酸2-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル-アミドI-Aの調製2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル酪酸2氷500g及び水500ml中のL-tert-ロイシン150.0g、38.0mmol及びNaHCO396.0g、114mmolの溶液に対して、ヘロロギ酸ベンジル65.0ml、74.0mmolを加え、そして反応物を0°Cで3時間、次に室温で18時間撹拌した。0.1NのNa2CO3を油層が消滅するまで加え、そしてこの溶液を10EtOAc/ヘキサン2500mlで洗浄した。氷冷した水層を、12NのHClを用いてpH1まで酸性化し、続いてEtOAc3×350mlを用いて抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4上で脱水し、濾過し、そして蒸発させて表題の化合物を無色の油として生成せしめた82.4g、81.5の収率:1-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル30°CのCH2Cl230ml及び無水DMFジメチルホルムアミド10ml中の26.01g、2.0mmolの溶液に、HOBT3.16g、2.0mmol、EDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩7.19g、4.0mmol及びL-プロリン-tert-ブチルエステル4.22g、2.0mmolを加えた。この溶液を0°Cで10分間、続いて室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして生じた油をEtOAcに溶解し、それを水3×200ml及び塩溶液200mlで洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、そして蒸発させて粗製生成物を生成せしめた。シリカゲル上でのヘキサン/EtOAc95/5~80/20を用いるフラッシュクロマトグラフィーは、無色の油として表題の化合物を生成せしめた8.30g、87.5の収率:1-2-4-アミノ-3-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピロリジン-2-カルボン酸-tert-ブチルエステル4の合成MeOH200ml中の319.0g、45.4mmolの溶液に、EtOAc50ml中の10活性型Pd/C2.0gを加え、そして反応物を水素下で18時間撹拌した。この溶液をセライトを介して濾過し、そして溶媒を蒸発させて、粘稠性の無色の油を生成せしめた。遊離アミンを乾燥CH2Cl2/DMF2:1、120mlに溶解し、この溶液を0°Cに冷却し、そして4-アミノ-3-クロロ安息香酸7.79g、45.4mmol及びDIPEA7.90mL、45.4mmolを加えた。反応物を10分間撹拌し、続いてEDC11.32g、59.1mmolを加えた。混合物を0°Cで30分間、続いて室温で18時間撹拌した。この溶液をEtOAc300mlで希釈し、0.5NのNaHSO42×250mL、10NaHCO32×250mL、飽和NaCl150mLで洗浄し、MgSO4上で脱水し、そして乾燥するまで蒸発させた。シリカゲル上でのCH2Cl2/MeOH99/1~98/2を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーは、白色の固体として表題の化合物を生成せしめた19.25、97の収率:分析的HPLCシアノカラム:12.59分。LC-MSESm/e=438.5MH。1-2-4-アミノ-3-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピロリジン-2-カルボン酸5の合成CH2Cl230mL中の415.9g、36.3mmolの溶液に、TFAトリフルオロ酢酸30mLを加え、そしてこの溶液を窒素下で、室温で3時間撹拌した。反応物をビーカー1Lに移し、そしてCH2Cl260mLで希釈した。0°Cのこの溶液に、固体のNaHCO339g、46mmolを加え、そしてEtOAc300mLとH2O300mLとの間に分配する前に15分間撹拌した。抽出後、水層をpH4~5に酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を脱水MgSO4し、そして乾燥するまで蒸発させて、白色固体として5を生成せしめた14.0g、定量的な収率:分析的HPLCシアノカラム:8.24分。LC-MSESm/e=382.4MH。1-2-4-アミノ-3-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピロリジン-2-カルボン酸2-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル-アミドI-Aの合成0°CのCH2Cl250mL中の65.05g、22.0mmolの溶液に、1,3-ジメチルバルビツール酸DMBA3.78g、24.2mmol及びPdPPh340.15g、0.13mmolを加えた。10分後、DMF25mL中の58.40g、22.0mmolの溶液に、続けてジイソプロピルエチルアミンDIPEA7.66mL、44.1mmol、2.98g、22.0mmol及びEDC5.06g、26.4mmolを加えた。この溶液を0°Cで10分間、続けて室温で18時間撹拌した。反応物をEtOAc200mLで希釈し、0.5NのNaHSO42×200mL、10NaHCO32×200mL、飽和NaCl1×500mLで希釈し、無水MgSO4上で脱水し、そして乾燥するまで蒸発させた。シリカゲル上でのCH2Cl2/MeOH99/1~98/2を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーは、白色固体として表題の化合物を生成せしめた11.20、77の収率:分析的HPLCシアノカラム:13.10分。LC-MSESm/e=509.4MH、融点=96~99°C。経口薬理動態学雄性のSprague-DawleラットHarlanIndianapolisIN300~350gをケタミン/セラクタールrompun混合液の筋肉内注射によって麻酔した。PE-50カニューレを、動脈血の試料採取のために右の頸動脈に挿入した。ラットは、研究に使用する前に、手術からの回復のために一晩16時間放置した。試験化合物は、50mg/kg100プロピレングリコールPEと一緒に10mL/kgの投与量で経口投与した。血液試料~0.30mLを投与から0.25、0.50、1.0、1.5、2.3、4、6、及び8時間後に採取し、血漿を遠心によって分離し、そして解析まで-80°Cで保存した。血漿試料の定量は、下文に詳述するものと同様に、グラジエントHPLC/MS/MSを用いて行った:ラット血漿中のICE阻害剤の定量のためのHPLC/MS/MS方法試料の調製1.100mlの血漿をエッペンドルフ遠心管に等分する。2.等量のアセトニトリルを血漿に加え、血漿タンパク質を沈澱させる。3.試料を2分間ボルテックスし、そして14,000rpmで3分間遠心する。4.100μlの上清を12mmのHPLC液体試料容器に載せる。5.20μlの外部標準を100μlのアリコートに加え、機器の応答における変化を監視する。6.10μlの試料を、質量分析計を介する解析のために注入する。HPLC機器パラメーターHPLC:HewlettPackardHP1100BinarySolventDeliveryシステム。HPLCグラジエント条件A=H2O0.2ギ酸B=アセトニトリル0.2ギ酸HPLC分析カラム:KeystonePhenyl-1Hypersil2.0×100mm、5μ120Å細孔細孔サイズ、P/N105-36-2インジェクション容量:10μl流速:0.20mL/分質量分析装置パラメーター装置:MicromassQuattroUltimaTandemMassSpectrometerイオン化技術:オルソゴナルスプレーESI極性:陽滞留時間:300m秒一時停止時間:5m秒スキャン時間:0.9秒スキャンモード:MRM多反応モニタリングイオン/トランジション:化合物I-Am/z509.1-243.1化合物IIm/z481.1-215.1薬理動態パラメーター上記血漿濃度データの薬理動態分析を、非コンパートメント法noncompartmentalmethodsを用いて実施した。曲線下の面積AUCを、線形台形方法を用いて時刻0から最後の計測時点まで推定した。除去速度keを、血漿濃度-時間曲線の終期からの対数-線形回帰により推定した。上記曲線の尾の下の面積を、最後に計測された濃度対keの比として推定した。時刻0から無限までの上記曲線下の面積AUC0~∞を、上記尾下の面積をAUC0-tに加えることにより得た。推定半減期を、0.693/keとして推定した。ピーク血漿濃度Cmaxに関して観察された値を、記録した。上記表1は、化合物Iの薬理動態値を、構造が密接に関連する化合物A及びBと、比較する。上記データから分かるように、CmaxとAUCは、他の2つの化合物に関してよりも化合物Iに関してかなり高い。我々は、本発明の多くの態様を記載してきたが、我々の基本的構成を変更して、本発明の物及び方法を使用する他の態様を提供することができるということは、明らかである。"