"慢性片頭痛に罹患する患者の頭痛を予防的に治療するための方法であって、前記片頭痛に罹患する前記患者の前頭筋、皺眉筋、鼻根筋、後頭筋、側頭筋、僧帽筋、および頸部傍脊柱筋へのボツリヌス神経毒の局所投与から本質的になり、前記ボツリヌス神経毒は、4ヶ所の注射部位の間で分割された約20単位で前頭筋に、2ヶ所の注射部位の間で分割された約10単位で皺眉筋に、1ヶ所の注射部位に対して約5単位で鼻根筋に、6ヶ所の注射部位の間で分割された約30単位~8ヶ所の注射部位の間で分割された約40単位で後頭筋に、8ヶ所の注射部位の間で分割された約40単位~10ヶ所の注射部位の間で分割された50単位までで側頭筋に、6ヶ所の注射部位の間で分割された約30単位~10ヶ所の注射部位の間で分割された約50単位までで僧帽筋に、および4ヶ所の注射部位の間で分割された約20単位で頸部傍脊柱筋に投与され、前記ボツリヌス神経毒は、31~39ヶ所の注射部位に注射される、方法。投与されるボツリヌス神経毒の合計量は、約155単位~約195単位のオナボツリヌス毒素AonabotulinumtoxinAである、請求項1に記載の方法。前記ボツリヌス神経毒は、B型である、請求項1に記載の方法。前記ボツリヌス神経毒は、E型である、請求項1に記載の方法。前記ボツリヌス神経毒は、A型である、請求項1に記載の方法。ボツリヌス毒素によって治療可能な疾患の例は、米国において一般集団の1.3~2.4が罹患し、最も一般的な種類の一次性慢性連日性頭痛であると考えられ、日常生活に支障をきたす頭痛障害である、慢性片頭痛CMである。CMは、苦痛、身体障害、および薬物乱用と関連しており、CM患者のうちの3分の1のみが頭痛予防薬を使用している。CMに罹患する患者のための頭痛予防治療についての調査は、ほとんど行われていない。したがって、この疾患を治療するための最適化および標的化された方法、具体的には、CMを治療するためにボツリヌス毒素を用いるための特異的かつ有用な注射および投与パラダイムが、依然として必要である。ボツリヌス毒素を用いた治療を受け入れられる別の状態は、薬物乱用頭痛障害MOUである。それは、抵抗し難くかつ予測可能な即時型緩和剤の使用を伴う連日性またはほぼ連日性の頭痛によって特徴付けられる、自己継続型の律動的な頭痛服薬サイクルとして説明されてきた。MOHの存在を支持する証拠は、医学文献において広く公開されている。一実施形態において、本発明は、慢性片頭痛に罹患する患者の頭痛を予防的に治療するための方法であって、片頭痛に罹患する患者の前頭筋、皺眉筋、鼻根筋、後頭筋、側頭筋、僧帽筋、および頸部傍脊柱筋へのボツリヌス神経毒の局所投与から本質的になり、ボツリヌス神経毒は、4ヶ所の注射部位の間で分割された約20単位で前頭筋に、2ヶ所の注射部位の間で分割された約10単位で皺眉筋に、1ヶ所の注射部位に対して約5単位で鼻根筋に、6ヶ所の注射部位の間で分割された約30単位~8ヶ所の注射部位の間で分割された約40単位で後頭筋に、8ヶ所の注射部位の間で分割された約40単位~10ヶ所の注射部位の間で分割された50単位までで側頭筋に、6ヶ所の注射部位の間で分割された約30単位~10ヶ所の注射部位の間で分割された約50単位までで僧帽筋に、および4ヶ所の注射部位の間で分割された約20単位で頸部傍脊柱筋に投与され、ボツリヌス神経毒は、31~39ヶ所の注射部位に注射される、方法を教示する。本発明の実施形態に従う方法の目的は、筋肉を麻痺させることではなく、神経の中もしくは上、または皮膚の中もしくは下に位置する感覚ニューロンからの疼痛感覚出力を低下させることであるため、特定の実施形態において、本発明の実施形態に従って使用されるボツリヌス毒素の用量は、筋肉を麻痺させるために使用されるであろうボツリヌス毒素の量よりも少ない。本明細書において、以下の定義が適用される。約は、およそ又はほぼを意味し、本明細書に記載される数値または範囲の文脈において、列挙または請求される数値もしくは範囲の±10を意味する。緩和するは、疼痛、頭痛、または頭痛の症状の発生の減少を意味する。よって、緩和することは、いくらかの減少、有意な減少、ほぼ完全な減少、および完全な減少を含む。患者へのクロストリジウム毒素の投与後1~7日間またはその後しばらく、緩和効果が臨床的に現われない可能性がある。ボツリヌス毒素は、純粋な毒素、または複合体、天然、組み換え、もしくは修飾された毒素のいずれかとしてのボツリヌス神経毒を意味し、A型、B型、C1型、D型、E型、F型、およびG型ボツリヌス毒素を含む。本明細書において使用される場合、この用語は、細胞傷害性ボツリヌス毒素C2およびC3等の非神経毒を除外する。局所投与は、非全身経路による患者の筋肉もしくは皮膚下位置へのまたはその近くへの薬剤の投与を意味する。したがって、局所投与は、静脈内投与または経口投与等の全身投与経路を除外する。末梢投与は、局所投与とは対照的に、症状のある部位から離れた位置への投与を意味する。MOUは、薬物乱用頭痛または薬物乱用頭痛障害を意味する。治療するまたは治療は、少なくとも1つの症状例えば、頭痛を一次的にまたは永久的に緩和するまたは排除することを意味する。これは、頭痛の少なくとも1つの症状を防止するための予防的適用を含むことができる。ボツリヌス神経毒のための投与パラダイムの実施形態を本明細書に開示する。いくつかの実施形態において、方法は、例えば、CM、MOU、ND等を含む種々の疾患を治療するための特定の注射位置およびボツリヌス毒素の投与量を含むことができる。本発明の特定の実施形態において、疾患は、患者の胴体上部の特定部位に特定の量または範囲の量の毒素を筋肉内投与することによって治療することができる。特定の実施形態において、そのような部位は、例えば、前方位または後方位の両方の、頭部、頸部、一方もしくは両方の肩を含むことができる。ボツリヌス毒素は、A型、B型、C1型、D型、E型、F型、もしくはG型ボツリヌス毒素か、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。ボツリヌス神経毒は、大腸菌によって生成されるボツリヌス毒素等の、組換えで作製されるボツリヌス神経毒であってもよい。また、ボツリヌス神経毒は、修飾神経毒、すなわち、天然毒素と比較して、そのアミノ酸のうちの少なくとも1つが欠失、修飾、または置換されたボツリヌス神経毒であってもよいか、あるいは修飾ボツリヌス神経毒は、組換えで生成されるボツリヌス神経毒またはその誘導体もしくは断片であってもよい。特定の実施形態において、組換え毒素は、対象となる神経細胞または非神経細胞に対する改変された細胞標的化能力を有する。この改変された能力は、ボツリヌス毒素の天然に発生する標的化ドメインを、非ボツリヌス毒素標的細胞中に存在する非ボツリヌス毒素受容体に対して選択的結合活性を示す標的化ドメインで置換することによって達成される。標的化ドメインに対するそのような改変は、非ボツリヌス毒素標的細胞再標的化される中に存在する非ボツリヌス毒素受容体標的受容体に選択的に結合することができる修飾毒素をもたらす。非ボツリヌス毒素標的細胞に対する標的化活性を有する修飾ボツリヌス毒素は、非ボツリヌス毒素標的細胞上に存在する受容体に結合し、細胞質中に移行し、標的細胞のSNARE複合体に対してそのタンパク質分解効果を発揮することができる。本質的に、酵素ドメインを含むボツリヌス毒素軽鎖は、適切な標的化ドメインを選択することによって、任意の所望の細胞に細胞内で送達される。本発明に従う使用のためのボツリヌス毒素は、真空下でまたは安定な液体として、凍結乾燥した真空乾燥形態で容器中に保存することができる。凍結乾燥の前に、ボツリヌス毒素は、例えばアルブミン等の薬学的に許容される賦形剤、安定剤および/または担体と組み合わせることができる。アルブミンを含む実施形態において、アルブミンは、例えば、ヒト血清アルブミン等であってもよい。凍結乾燥した材料は、例えば、生理食塩水、水等の好適な液体で再構成し、患者に投与されるボツリヌス毒素を含有する溶液または組成物を作製することができる。本発明の実施形態の範囲内の方法に従って投与されるボツリヌス毒素の量は、その重症度、ならびに体格、体重、年齢、および治療に対する応答性を含む他の種々の患者変数を含む、治療される疼痛の特定の特徴に従って異なり得る。施術者を誘導するために、典型的には、患者の治療セッションごとに注射部位当たり約1単位以上かつ約25単位以下のA型ボツリヌス毒素BOTOX登録商標等が投与される。DYSPORT登録商標等のA型ボツリヌス毒素の場合、患者の治療セッションごとに注射部位当たり約2単位以上かつ約125単位以下のA型ボツリヌス毒素が投与される。MYOBLOC登録商標等のB型ボツリヌス毒素の場合、患者の治療セッションごとに注射部位当たり約40単位以上かつ約1500単位以下のB型ボツリヌス毒素が投与される。好ましくは、BOTOX登録商標の場合、患者の治療セッションごとに注射部位当たり約2単位以上かつ約20単位以下のA型ボツリヌス毒素が投与され、DYSPORT登録商標の場合、患者の治療セッションごとに注射部位当たり約4単位以上かつ約100単位以下が投与され、MYOBLOC登録商標の場合、患者の治療セッションごとに注射部位当たり約80単位以上かつ約1000単位以下が投与される。より好ましくは、BOTOX登録商標の場合、約5単位以上かつ約15単位以下のA型ボツリヌス毒素、DYSPORT登録商標の場合、約20単位以上かつ約75単位以下、そしてMYOBLOC登録商標の場合、約200単位以上かつ約750単位以下が、それぞれ、患者の治療セッションごとに注射部位当たり投与される。一般的に、本明細書に開示される方法に従う患者への投与に好適なBOTOX登録商標、DYSPORT登録商標、またはMYOBLOC登録商標の合計量は、治療セッション当たり、それぞれ、約300単位、約1,500単位、または約15,000単位を超えるべきではない。ボツリヌス毒素の治療効果は、約1ヶ月~約5年間持続し得る。本発明の実施形態は、特定の最小限の回数および体積の注射を用いた、特定のセットの筋肉を対象とする標的化された固定注射パラダイムを提供し、また、選択された筋肉の特定部位に対するさらなるボツリヌス毒素の追加的/任意選択的な投与をさらに提供する。一実施形態において、固定投与量すなわち、添付文書または処方情報に指定された固定量および位置に従う最小限の投与量のボツリヌス毒素が、患者の前頭筋、皺眉筋、鼻根筋、後頭筋、側頭筋、僧帽筋、および頸部傍脊柱筋に投与され、またさらには、投与されるボツリヌス毒素の合計量が、ボツリヌス毒素を含有する薬物に添付される添付文書または処方情報に指定されるような合計最大投与量を超えないように、可変量の追加のボツリヌス毒素が7つの頭部/頸部領域の4つ以下に加えられてもよい。ボツリヌス毒素は、A型、B型、C型、D型、E型、F型、およびG型ボツリヌス毒素からなる群から選択されてもよい。A型ボツリヌス毒素は、好ましいボツリヌス毒素である。ボツリヌス毒素は、約1単位~約3,000単位、または約2単位~約2000単位、または約5単位~約1000単位、または約10単位~約500単位、または約15単位~約250単位、または約20単位~約150単位、または約25単位~約100単位、または約30単位~約75単位、または約35単位~約50単位等の量で投与されてもよく、症状の緩和は、約1ヶ月~約5年間持続し得る。一実施形態において、31ヶ所の固定部位に固定用量1回当たり5単位の注射として投与される155単位のBOTOX登録商標典型的には、再構成用に滅菌真空乾燥状態の、0.5mgのヒト血清アルブミンおよび0.9mgの塩化ナトリウムを含む100単位のA型ボツリヌス菌神経毒素複合体として提供される、ならびに治療サイクル当たり1回の疼痛に沿った方式合計39ヶ所までの注射部位および195単位までを用いた8ヶ所までの追加の注射部位における任意選択的な40単位の用量および注射パラダイムを用いた方法が開示される。全用量は、7つの頭/頸部筋肉にわたって分割され、12週ごとに繰り返される。一実施形態において、例えばCM等の片頭痛を治療するための方法は、7つの頭/頸部筋肉にわたる31ヶ所の固定注射部位へのボツリヌス毒素の投与を包含することができる。任意選択的に、個々の患者の必要性に対応するために、3つの特定の筋肉これらの3つの筋肉は、上記7つの頭/頸部筋肉のサブセットであるへの8ヶ所までの追加の注射部位が、3つの筋肉に用量/筋肉における柔軟性を提供するように疼痛に沿った方式を用いて投与される。特定の実施形態において、最低155単位のA型ボツリヌス毒素、約195単位までのA型ボツリヌス毒素が、本明細書に開示される特定の注射パラダイムに従って投与される。特定の実施形態において、CMを治療するための方法は、投与されるボツリヌス神経毒の合計量が、それぞれ、31~39ヶ所の注射部位で約155単位~約195単位であるように、ボツリヌス神経毒が、4ヶ所の注射部位の間で分割された約20単位で前頭筋に、2ヶ所の注射部位の間で分割された約10単位で皺眉筋に、1ヶ所の注射部位に対して約5単位で鼻根筋に、6ヶ所の注射部位の間で分割された約30単位~8ヶ所の注射部位の間で分割された約40単位で後頭筋に、8ヶ所の注射部位の間で分割された約40単位~10ヶ所の注射部位の間で分割された50単位までで側頭筋に、6ヶ所の注射部位の間で分割された約30単位~10ヶ所の注射部位の間で分割された約50単位までで僧帽筋に、および4ヶ所の注射部位の間で分割された約20単位で頸部傍脊柱筋に投与されるような、CM患者の前頭筋、皺眉筋、鼻根筋、後頭筋、側頭筋、僧帽筋、および頸部傍脊柱筋へのボツリヌス神経毒の局所投与のステップを含む。一態様において、本発明の実施形態は、a患者が経験する頭痛の回数図1を参照およびb患者による急性期頭痛薬の日常的使用図2の両方を減少させるように、MOUに罹患する患者を治療するためにボツリヌス毒素を使用することができるという発見に基づいている。具体的には、我々は、患者による麻薬性鎮痛剤の使用を減少させるためにボツリヌス毒素を使用することができることを見出した図3を参照。さらに、我々は、疼痛緩和剤を乱用していた患者が、ボツリヌス毒素を用いた治療後に、そのような薬物の使用において有意な減少を経験したことを見出した図4を参照。また、我々は、トリプタン薬乱用患者において、トリプタン薬の服用に有意な減少があったことも見出した図5を参照。本発明の実施形態は、急性期鎮痛薬から離脱中の患者が、ボツリヌス毒素の同時投与によってこの目標を達成し易くなる解毒プロトコルの一部としても使用することができる。本発明のさらなる実施形態は、例えば、腰痛、神経因性疼痛、アロディニア、線維筋痛症等を含む他の慢性疼痛状態を治療するために使用することができる。一実施形態において、MOU患者を治療するための方法は、7つの頭/頸部筋肉にわたる31ヶ所の固定注射部位へのボツリヌス毒素の投与を包含することができる。任意選択的に、個々の患者の必要性に対応するために、3つの特定の筋肉これらの3つの筋肉は、上記7つの頭/頸部筋肉のサブセットであるへの8ヶ所までの追加の注射部位が、3つの筋肉に用量/筋肉における柔軟性を提供するように疼痛に沿った方式を用いて投与される。特定の実施形態において、最低155単位のA型ボツリヌス毒素、約195単位までのA型ボツリヌス毒素が、本明細書に開示される特定の注射パラダイムに従って投与される。特定の実施形態において、MOUを治療するための方法は、投与されるボツリヌス神経毒の合計量が、それぞれ、31~39ヶ所の注射部位で約155単位~約195単位であるように、ボツリヌス神経毒が、4ヶ所の注射部位の間で分割された約20単位で前頭筋に、2ヶ所の注射部位の間で分割された約10単位で皺眉筋に、1ヶ所の注射部位に対して約5単位で鼻根筋に、6ヶ所の注射部位の間で分割された約30単位~8ヶ所の注射部位の間で分割された約40単位で後頭筋に、8ヶ所の注射部位の間で分割された約40単位~10ヶ所の注射部位の間で分割された50単位までで側頭筋に、6ヶ所の注射部位の間で分割された約30単位~10ヶ所の注射部位の間で分割された約50単位までで僧帽筋に、および4ヶ所の注射部位の間で分割された約20単位で頸部傍脊柱筋に投与されるような、MOU患者の前頭筋、皺眉筋、鼻根筋、後頭筋、側頭筋、僧帽筋、および頸部傍脊柱筋へのボツリヌス神経毒の局所投与のステップを含む。一実施形態において、うつ病患者を治療するための方法は、7つの頭/頸部筋肉にわたる31ヶ所の固定注射部位へのボツリヌス毒素の投与を包含することができる。任意選択的に、個々の患者の必要性に対応するために、3つの特定の筋肉これらの3つの筋肉は、上記7つの頭/頸部筋肉のサブセットであるへの8ヶ所までの追加の注射部位が、3つの筋肉に用量/筋肉における柔軟性を提供するように疼痛に沿った方式を用いて投与される。特定の実施形態において、最低155単位のA型ボツリヌス毒素、約195単位までのA型ボツリヌス毒素が、本明細書に開示される特定の注射パラダイムに従って投与される。特定の実施形態において、それを必要とする患者において、例えばうつ病等のNDを治療するための方法は、投与されるボツリヌス神経毒の合計量が、それぞれ31~39ヶ所の注射部位で約155単位~約195単位であるように、ボツリヌス神経毒が、4ヶ所の注射部位の間で分割された約20単位で前頭筋に、2ヶ所の注射部位の間で分割された約10単位で皺眉筋に、1ヶ所の注射部位に対して約5単位で鼻根筋に、6ヶ所の注射部位の間で分割された約30単位~8ヶ所の注射部位の間で分割された約40単位で後頭筋に、8ヶ所の注射部位の間で分割された約40単位~10ヶ所の注射部位の間で分割された50単位までで側頭筋に、6ヶ所の注射部位の間で分割された約30単位~10ヶ所の注射部位の間で分割された約50単位までで僧帽筋に、および4ヶ所の注射部位の間で分割された約20単位で頸部傍脊柱筋に投与されるような、患者の前頭筋、皺眉筋、鼻根筋、後頭筋、側頭筋、僧帽筋、および頸部傍脊柱筋へのボツリヌス神経毒の局所投与のステップを含む。重要なのは、本発明の範囲内の方法は、患者の機能の改善を提供することができるということである。患者の機能の改善は、疼痛の減少、ベッドの中で過ごす時間の減少、歩行運動の増加、より健全な態度、より多様な生活習慣および/または正常な筋肉の緊張により可能となる治癒等の因子によって測定される改善として定義することができる。患者の機能の改善は、クオリティオブライフQOLまたは健康関連クオリティオブライフHRQLによって測定されてもよい。QOLは、例えば、SF-12またはSF-36健康調査の採点手順、または片頭痛特異的クオリティオブライフ質問票MSQを使用して評価することができる。SF-36は、身体機能、身体的問題による役割制限、社会的機能、身体的疼痛、総体的な精神的健康状態、情緒的問題による役割制限、活力、および全体的健康観の8つの領域において、患者の物理的および精神的な健康を評価する。得られたスコアを、種々の一般集団および患者集団について利用可能な公表値と比較することができる。片頭痛特異的クオリティオブライフ質問票第2.1版は、片頭痛がHRQLに与える影響を評価するために最も頻繁に利用される疾患特異的ツールである。MSQは、役割機能‐制限RR、役割機能‐予防RP、感情的機能EFの3次元にわたり、片頭痛が患者のHRQLに与える影響を4週間以上測定する。MSQは、片頭痛に関する文献を専門家が検討することによって開発され、新規かつ安定した458人のEM患者の臨床サンプルにおいて有効性が確認された。有効性確認試験において、MSQにより、高い内的一貫性クロンバックのα=79~85、中程度から強度の収束性妥当性、そして適正な弁別的妥当性が明らかになった。MartinおよびColleagues21は、267人の参加者の間で14項目について高い内的一貫性クロンバックのα=86~96、強い信頼性および良好な妥当性をさらに支持する多施設試験を行った。以下の非限定的な実施例は、当業者に本開示の範囲内で慢性片頭痛を治療するための特異的な好ましい方法を提供するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。以下の実施例において、クロストリジウム神経毒の種々の非全身投与様式が実施され得る。例えば、筋肉内注射、皮下注射によるか、または制御放出インプラントの移植によるものである。以下の非限定的な実施例は、当業者に本発明の実施形態の範囲内で状態を治療するための特異的な好ましい方法を提供するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実施例1‐慢性片頭痛に関連する頭痛のためのA型ボツリヌス毒素療法同様に設計した多施設無作為化プラセボ対照第3相試験において、CMに罹患する1384人の成人をオナボツリヌス毒素AonabotulinumtoxinAA型ボツリヌス毒素n=688またはプラセボn=696に無作為に割り付けた。両方の試験とも、28日間のベースラインスクリーニング期間これ以降、ベースラインと称される、24週間の二重盲検DB相2回の注射サイクル、および32週間の非盲検OL相3回の治療サイクルからなっていた。治験のための来院は4週間ごとに発生し、患者は、頭痛の症状および急性期鎮痛薬について報告するために、毎日、電話日記を使用した。参加者は、複雑型片頭痛を例外として、1ヶ月に15日以上頭痛が起こり、頭痛の日の少なくとも50が片頭痛日または片頭痛の疑いのある日である、ICHD-II2004セクション1片頭痛に列挙される診断基準を満たす片頭痛の病歴のある18~65才の年齢の男性または女性であった。A型ボツリヌス毒素は、疼痛の発生に関連する神経伝達物質の放出をブロックする。前臨床試験および臨床試験によって確認されたように、推定される頭痛予防のための機構は、中枢神経系への末梢シグナルをブロックし、中枢感作を阻害することによるものである。本明細書に開示される固定部位アプローチは、V1およびC2神経の神経支配分布における筋肉および皮膚へのA型ボツリヌス毒素の分布を標的とする。以前の治験で調査した投与パラダイムの安全性、忍容性、および有効性の分析に基づいて、本発明の注射パラダイムを開発した。この実施例で用いた特定のボツリヌス神経毒は、オナボツリヌス毒素ABOTOX登録商標AllerganInc.、IrvineCAであった。注射標的は、以下の筋肉を含んでいた:前頭筋、皺眉筋、および鼻根筋:以前の治験において、患者は、頭痛の開始点および終了点として前頭/眉間領域を最も頻繁に報告した:これらおよび他の治験により、最大有効性のためには、3つ全ての筋肉への注射が必要であることが示された。側頭筋:以前の治験において、側頭筋領域は、頭痛が開始および終了すると2番目に頻繁に言及された位置であった。本開示の一態様に従って、合計で片側につき20単位の最低用量から追加の10単位までを疼痛に沿ったストラテジーこの筋肉に投与した5単位ずつ増分して片側または両側に投与。頸部傍脊柱筋:以前の治験において、患者は、頭痛が後頭部後頭筋および/または頸部で頻繁に開始および/または終了すると指摘した。有効性を維持し、全体的な忍容性頸部疼痛、頸部硬直、および頸部筋力低下の発生率低下を向上するために、一態様において、本発明の注射パラダイムは、a頭蓋底の頸上部頸部傍脊柱筋に注射をすること、b頸部領域には疼痛に沿った注射法を用いないこと、c注射を表面に維持すること、およびd固定部位で頸部領域に注射する合計用量を減少させることこの筋肉群には合計20単位の固定用量頭部の各側に10単位ずつの推奨を含む。その結果、以前の試験の10人と比較して、今回は1人の患者のみがソフトカラーを使用する必要があったことから、この用量の調節は良好および安全であることが示された。後頭筋:以前の治験において、後頭筋は、疼痛が3番目に頻繁に報告された位置であった。疼痛に沿ったストラテジーを研究した以前の試験において、後頭筋の用量は20単位片側につき10単位に固定されたのに対し、別の試験においてこの筋肉に許容された最高用量は30単位片側につき15単位であった。頸部に投与される合計用量を減少させ、そうすることで有効性を確保するのに十分な後頭部への用量が確実に存在するように、後頭筋に投与される最低用量は30単位片側につき15単位であった:頸部脱力のリスクを減少させるために、注射部位は、後頭隆起部の上方に標準化および位置決めした。任意選択的な10単位までの追加の疼痛に沿った投薬を許容した。僧帽筋:以前の治験において、約20~30の患者が、僧帽筋で頭痛が開始および/または終了したと報告した。この筋肉群では疼痛に沿った任意選択的な注射が頻繁に行われた。一般的な安全性の問題ではないが、より高い用量では腕肩の疼痛の発生率が増加したため、僧帽筋に対する好ましい投与計画を最低用量30単位片側に15単位に標準化し、臨床的に必要な場合は、最大用量50単位までの任意選択的な疼痛に沿った注射を許容することを決定した。咬筋:驚くべきことに、咬筋への注射は片頭痛の治療に役立たなかったため、咬筋は、本パラダイムの注射の標的筋肉群として含まなかった。以前の治験の一態様において、評価した注射サイクル当たりの最も高い合計用量は260単位、最も低い用量は105単位であった治験1のに対し、第2の治験の用量群は、225単位、150単位、および75単位を含んでいた。この治験において忍容性のために用量反応を評価する際に、有効性および忍容性を最大化するために最適な合計用量は、>150~<200単位の範囲内であると決定された。本実施例において、被験者をオナボツリヌス毒素ABOTOX登録商標155単位またはプラセボに盲検様式で無作為化し1:1、7つの特定の頭/頸部筋肉領域前頭筋、皺眉筋、鼻根筋、側頭筋、後頭筋、頸部傍脊柱筋、および僧帽筋にわたる31固定部位に、固定用量の筋肉内IM注射として投与した図17:前頭筋†20単位片側に2部位:合計4部位、皺眉筋†10単位片側に1部位:合計2部位、鼻根筋5単位1部位、後頭筋†30単位片側に3部位:合計6部位、側頭筋†40単位片側に4部位:合計8部位、僧帽筋†30単位片側に3部位:合計6部位、頸部傍脊柱筋†20単位片側に2部位:合計4部位。合計用量範囲:155単位。各IM注射部位=0.1mL=5Uのオナボツリヌス毒素ABOTOX登録商標。†両側に分配された用量プロトコルによって定義される疼痛に沿ったパラダイムを使用して、3つの筋肉群後頭筋、側頭筋、または僧帽筋、合計8部位の間で40単位までの追加のオナボツリヌス毒素Aまたはプラセボが投与することができた図17。最大用量は、39部位で195単位であった。注射サイクル当たりの用量範囲は、5回のサイクルの間、12週ごとに155単位~195単位までであった。この実施例を実行するにあたり、医療従事者は、以下に従って指示を与えられた:用量/投与:各100単位バイアルのオナボツリヌス毒素ABOTOX登録商標またはプラセボを、保存剤を含まない通常の生理食塩水2mLで希釈し、5単位/0.1mLの濃度を得た。155単位~195単位の用量またはプラセボを、部位当たり0.1mL5単位の注射液として、滅菌した30ゲージの0.5インチ針ルアーロックを含むを使用して筋肉内に投与した。厚みのある頸部筋肉を有する患者の場合、医師の判断により、頸部領域内に1インチ針を許容した。オナボツリヌス毒素Aの投与に関するガイドラインは、以下の通りであった:治療薬の投与中は手袋を着用すること;注射前には、筋肉内注射のための標準的技法に従って例えば、アルコールを用いて皮膚を洗浄すること;針は、約45度の角度で面取り部を上にして筋肉内に挿入すること;トルクおよび血液の逆流をそれぞれ防止するために、一旦挿入したら、針のハブを片手で保持し、他方の手でプランジャをやや引き戻すこと。血液が逆流した場合、針を筋肉内に再度挿入すること;各側に0.1mL5単位を投与するためにプランジャを押すべきであること。以下は、本開示に従ったボツリヌス毒素の投与のために有用な注射の順序の一例である。解剖学的注射部位は、三叉神経第一枝および第二頸神経によって支配される分布および領域に従うものとする。例示的なパラダイムにおいて、医療従事者は、注射前に各筋肉適切である場合は両側を触診して筋肉描写を確認し、筋肉の圧通および/または追加の治療を必要とする疼痛の存在を確認する。皺眉筋注射2回、片側につき1回、鼻根筋中線に注射1回、前頭筋注射4回、片側につき2回、および側頭筋注射8回、片側につき4回にこの順序で注射する場合、患者は仰臥位であった図17。後頭筋注射6回、片側につき3回、頸部傍脊柱筋注射4回、片側につき2、および僧帽筋注射6回、片側につき3にこの順序で注射する場合、患者は座位であった図17。必要に応じて、任意選択的な疼痛に沿ったパラダイムを使用した側頭筋、後頭筋、および僧帽筋への追加の注射を許容した図17。投与後は、治療後10~15分間患者を観察し、24時間は患部を擦らないようにまたはマッサージしないよう患者に指示し、額に顕れるいずれの隆起も約2時間以内に消滅するはずであることを通知した。患者に、破綻的頭痛の場合は急性期鎮痛薬を使用する必要があるかもしれないことおよび使用するべきであること、4週間隔で再度来院すること、ならびに頭痛日記をつけることを助言した。プール解析は、二重盲検相の全ての時点で、24週目の頭痛日頻度のベースラインからの変化におけるプールした主要エンドポイントを含む複数の頭痛症状の指標にわたって、プラセボよりも本明細書に開示される155~195単位の用量に有利な統計的有意差を示した-8.4オナボツリヌス毒素A/-6.6プラセボ、p<0.001本明細書に開示されるあらゆる特徴およびそのような特徴の2つ以上のあらゆる組み合わせは、そのような組み合わせに含まれる特徴が互いに矛盾しない限り、本発明の実施形態の範囲内に含まれる。実施例2-頭痛および薬物乱用頭痛障害の疑いに対するA型ボツリヌス毒素療法頭痛を訴えており、疼痛を制御するために頻繁に麻薬およびトリプタン等の急性期鎮痛薬を服用していた患者について臨床試験を実施した。0日目、90日目、および180日目に、ボツリヌス毒素BOTOX登録商標を患者に投与した。3回の注射セッションの各々で、BOTOX登録商標を平均20回の別個の注射で各患者に筋肉内投与した。BOTOX登録商標は、7つまでの異なる筋肉に投与した。3回の注射セッションの各々で、105~260単位のBOTOX登録商標を各患者に投与した。患者は、aそのような患者が経験する頭痛の回数図1およびbこれらの患者の急性期頭痛薬の日常的使用図2の両方の減少を経験したことが分かった。具体的には、ボツリヌス毒素は、これらの患者による麻薬性鎮痛剤の使用を減少させることができることが分かった図3。また、疼痛緩和剤を乱用していた患者において、ボツリヌス毒素の使用が、そのような薬物の使用の著しい減少をもたらしたことも分かった図4を参照。また、乱用患者におけるトリプタン薬の摂取に著しい減少が見られたことも分かった図5。したがって、この臨床試験は、驚くべきことに、薬物乱用頭痛障害MOUを治療するためにボツリヌス毒素を使用できることを示した図6を参照。また本試験は、いかなる薬物乱用の問題にも関わらず、同時頭痛予防治療を使用していた患者において、ボツリヌス毒素がより効果的であったことも実証した図7を参照。さらに、同試験は、同時頭痛予防治療を使用せずに薬物を乱用していた患者において、ボツリヌス毒素がより効果的であったことを示した図8および9を参照。このことは、患者がボツリヌス毒素単独療法による治療を受けているか、または患者が他の頭痛予防薬を用いて頭痛を治療されているかという事実を考慮することなく、急性期薬物を乱用する患者の頭痛を治療するためにボツリヌス毒素を使用することができるという我々の発見に加えての発見である。さらに、患者の急性期薬物の使用乱用ではなく、あらゆる使用に関して、本試験は、ボツリヌス毒素を用いた頭痛の治療が、これらの患者による麻薬の使用に著しい減少をもたらしたことを示した例えば、図10の210日目を参照。最後に、また有意に、本試験は、ベースラインでトリプタン頭痛薬を乱用していた患者において、ボツリヌス毒素を用いた治療後に、トリプタン薬を乱用していなかった患者と比較して、頭痛頻度および急性期鎮痛薬を必要とした日数に大きな減少が見られたことも示した図11および12を参照。これは、ボツリヌス毒素と併用した場合に、トリプタンがより効果的であることを示唆するものである。したがって、頭痛を治療するためにトリプタンの有効性を高めるための方法は、頭痛を治療するためにトリプタンとボツリヌス毒素を同時に使用することによって実施することができる。臨床的に、トリプタン薬の乱用は、通常のトリプタン使用によってもたらされ得る頭痛の緩和とは反対に、実際には頭痛の原因となるか、または頭痛を悪化させると考えられる。したがって、図11および12によって示されるように、ボツリヌス毒素の投与が、頭痛を有する患者集団において、頭痛、より頻繁な頭痛、またはトリプタン薬乱用による頭痛を防止するのに役立つことを見出したことは、驚くべき発見であった。この発見は、ボツリヌス毒素投与後に、トリプタンMOU患者がより少ないトリプタン薬を必要としたことを示す試験結果および患者観察によって裏付けられる。実施例3-慢性頭痛のためのA型ボツリヌス毒素療法この試験では、成人の慢性連日性頭痛集団の頭痛予防におけるBOTOX登録商標の潜在的な利益を評価した。慢性連日性頭痛または慢性のほぼ連日性の頭痛という用語は、器質性または全身性疾患とは関係のない非常に頻度の高い頭痛1ヶ月に16以上の頭痛日を指して使用されてきたSilbersteinandLipton、2001。この試験に登録するための重要な要件は、病歴によると1ヶ月当たり≧16頭痛日のある、ベースラインの間に電子日記によって確認された原発性頭痛障害であった。頭痛疾患は、突発性/慢性の緊張型頭痛、前兆を伴うかまはた伴わない片頭痛、および/または片頭痛様頭痛の任意の組み合わせを含み得るIHS基準によって定義される[HeadacheClassificationSubcommitteeoftheIHS,1988,revised2004]、および/またはSilbersteinandLipton,2001によって定義されるような慢性連日性頭痛。慢性片頭痛集団における頭痛の予防的治療のために、Botox登録商標の複数回治療の多施設二重盲検無作為化プラセボ対照並行群を用いて試験を行った。各患者の試験の全期間は、11ヶ月であった。-60日目ベースライン期間に患者をスクリーニングした。この期間中、電子電話日記を使用して、30日間の頭痛発現の特定の特徴および頭痛薬使用について、毎日患者からデータを収集した。ベースライン期間後、患者は、プラセボ導入期間のために-30日目に再来院した治療1。この来院では、組み入れ/除外基準を満たす患者に一重盲検プラセボを注射し、再度、電子日記を使用して30日間の頭痛発現の特定の特徴を記録した。疼痛の位置および重症度に応じて、最低6つの筋肉領域、およびそれらの領域内の23~58ヶ所の注射部位に治療1の注射を行った。治験責任医師は、患者が咬筋に疼痛を経験していた場合、該筋肉に注射を行う選択肢も有していた。30日後0日目、患者は、治療2のために無作為化されるべく再来院した。無作為化の前に、プラセボ導入期間に収集された日記の情報を使用して、頭痛日が<16であるか、または頭痛日の頻度がベースラインから≧30減少した場合に、その患者をプラセボ応答者として分類した。全ての他の患者は、プラセボ非応答者であると見なした。0日目にBOTOX登録商標またはプラセボのいずれかを投与されるように各層の患者応答者、非応答者を無作為化した。患者は、90日目治療3および180日目治療4に追加の治療を受けた。患者は、270日目まで、各治療後30日間隔で経過観察のために来院した。患者が270日目前のいずれかの来院時に試験を終了した場合、その来院時に全ての終了手順および評価が完結するものとした。治療2、3、および4では、治療1と同じ筋肉領域および部位に同じ用量および体積を使用して、患者にBOTOX登録商標またはプラセボを注射した。治験のための来院および測定のスケジュールを表2に示す。調査者および患者の偏りを最小限に抑えるために、試験を無作為化および二重盲検化した。治験薬のバイアルの外見の類似性によって、また他の試験に関与しない各試験機関の個人に、治験薬を再構成し、注射のために注射液に充填するよう要求することによって、盲検を確実にした。プラセボ対照並行群設計により、他の試験設計に固有の交絡効果の可能性を排除した。突発性片頭痛集団における以前の臨床試験で用いられた固定部位/固定用量治療アプローチとは対照的に、この試験に参加する医師は、患者の頭痛の位置に応じて、より個別化されたまたは患者に合わせた治療アプローチを用いることを許容された。具体的には、医師は、患者の頭痛の位置および重症度に応じて、頭部および頸部の特定の前部および後部筋肉領域に投与されるべくプロトコルによって指定された範囲内で、注射部位の数および用量を決定する機会を与えられた。より大きな後部頭蓋骨膜および頸部筋肉の注射の追加に起因して、この試験で許容された最大用量レベルは、以前の試験で用いられたものよりも高かった。以前の試験で見られた高いプラセボ反応率のために、本発明の試験にプラセボ導入期間を履行し、2つの群プラセボ応答者およびプラセボ非応答者に患者を層別化した。プラセボ導入期間中、患者にはBOTOX登録商標またはプラセボを注射するかどうかを知らせなかった。さらに、3回の二重盲検治療サイクルを含むように試験プロトコルを修正した。有効性基準は以下の通りであった。主要変数については、180日目の1ヶ月当たりの無頭痛日の頻度のベースラインからの平均変化におけるBOTOX登録商標とプラセボとの間の3無頭痛日の差を臨床的に有意であると見なした。この試験に登録した全ての患者は、少なくとも以下の組み入れ基準を満たしていた:18~65歳の男性または女性。前兆を伴うかまはた伴わない片頭痛、突発性/慢性の緊張型頭痛、および/または片頭痛様頭痛1988IHS基準によって定義されるHeadacheClassificationSubcommitteeoftheIHS,1988の任意の組み合わせを含み得る、病歴によると1ヶ月当たり≧16頭痛日がある、ベースラインの間に日記によって確認された、原発性頭痛障害。書面によるインフォームドコンセントを提出する意志があり、そうできること。病状が安定していること。-60日目直前の少なくとも3か月間の安定した慢性投薬もしあれば、非急性の予防的片頭痛薬を含む試験の過程において現在の投薬を続ける意志があり、そうできること。試験の全過程を終了する意志および日記電話システムを含む試験の指示に従う意志があり、そうできること。投与量が固定された後頭筋を除いて、各筋肉領域に注射される単位の用量範囲を定義した。各特定の筋肉領域6~7筋肉領域内の注射部位の数合計23~58ヶ所の注射部位および注射される用量105U~260Uは、特定の筋肉領域における疼痛分布パターンおよび疼痛の重症度に基づいて医師が決定した。表1および図13に示されるように、患者は、前頭/眉間の筋肉、後頭筋、側頭筋、半棘筋、頭板状筋、および僧帽筋を含む最低6つの筋肉領域に注射されることとした。咬筋への注射は任意選択であった。治療1、2、3、および4と同じ筋肉領域ならびに部位に同じ用量を患者に注射した。可能な限りいつでも、各患者に対する治療は、試験を通して同じ医師が行った。表1-治験薬の用量および注射部位BOTOX登録商標の各バイアルは、防腐剤を含まない滅菌真空乾燥形態で、100UのA型ボツリヌス毒素、0.5mgのアルブミンヒト、および0.9mgの塩化ナトリウムを含んでいた。プラセボの各バイアルは、防腐剤を含まない滅菌真空乾燥形態で0.9mgの塩化ナトリウムを含んでいた。バイアルは、使用前に-20°C~-5°Cで冷凍庫内に保存した。希釈剤である0.9無菌食塩水防腐剤を含まないを用いた注射用の再構成のための指示をプロトコル中に提供した。以前の試験で用いられた固定部位/固定用量治療アプローチとは対照的に、この試験では、医師は、より個別化されたまたは患者に合わせた治療アプローチを用いることを許容された。具体的には、各特定の筋肉領域6~7筋肉領域内の注射部位の数23~58注射部位および注射される用量合計用量105~260Uは、特定の筋肉領域における患者の通常の疼痛分布パターンおよび疼痛の重症度に基づいて医師が決定した。試験の経過中、合計で3回の治療サイクルプラセボの導入後を含むようにプロトコルを修正し、プラセボ非応答者層において主要エンドポイントを180日目に変更した。これらの修正が導入されるまでに、計画した120日目の時点で相当数の被験者が最初の試験を終了した。したがって、少なくとも90人のプラセボ非応答患者治療群当たり45人が第180日目の分析に確実に利用できるよう、登録を延長した。あらゆる併用薬例えば、処方薬または植物性の生薬を含む市販薬を、その薬物を服用した理由とともに患者のCRFに記録した。また、患者が-60日目の7日前以降に頭痛の治療のために服用した薬物も、適切な薬物CRFに記録した。試験中、患者は、電子電話日記を使用して、頭痛の治療のためのあらゆる併用薬物の使用を報告することとした。併用療法を受けていた患者は、特に、非急性の予防的片頭痛薬の使用に関して、試験中、安定した用量および投与計画を維持することとした。患者の福祉のために必要であると見なされた薬物は、調査者の判断で与えることができた。全ての薬物の投与は、CRFに報告することとした。有効性指標患者は、頭痛の開始/終了時刻、頭痛の最大および平均重症度、頭痛の位置と種類、身体的活動に対する影響、前兆の存在、頭痛に関連する症状悪心、嘔吐、羞明/音声恐怖の存在、ならびに使用した頭痛薬および用量を記録した。主要有効性指標は、30日間における無頭痛日の頻度のベースラインからの変化であった。有効性の判定のための初回来院は180日目であり、評価は、前述の30日間を反映するものであった。有効性指標のベースラインは、スクリーニング期間の最初の30日間の無頭痛日の頻度として定義した。180日目の30日間当たりの無頭痛日の頻度のベースラインからの平均変化におけるBOTOX登録商標とプラセボとの間の3無頭痛日の差を、臨床的に有意であると見なした。副次的有効性指標は、180日目の30日間当たりの頭痛日の頻度のベースラインから50以上の減少が見られた患者の比率であった。他の有効性変数は、以下を含んでいた:30日間当たりの頭痛頻度のベースラインから50以上の減少が見られた患者の比率あらゆる重症度の頭痛の頻度30日間当たりあらゆる重症度の片頭痛の頻度30日間当たり30日間当たりの片頭痛の頻度のベースラインから50以上の減少が見られた患者の比率30日間当たりの片頭痛のベースラインから2以上の減少が見られた患者の比率中程度から重度の片頭痛の頻度30日間当たりベースラインからの治療に対する患者の応答の全体的評価は以下の通りである:-4=非常に顕著な悪化約100またはそれより高い悪化-3=顕著な悪化約75の悪化-2=中程度の悪化約50の悪化-1=軽度の悪化約25の悪化0=変化無し1=軽度の改善約25の改善2=中程度の改善約50の改善3=顕著な改善約75の改善4=兆候および症状の解消約100の改善30日間当たりの非片頭痛性頭痛の日数最大および平均頭痛重症度無し、経度、中程度、重度試験中に急性期頭痛薬を使用した日数、および試験中に急性期頭痛薬を使用した服用回数。評価スケジュール治験のための来院および測定の頻度およびタイミングを下の表2にまとめた。表2-評価スケジュール主要有効性変数は、30日のベースライン期間-60日目~-31日目からの無頭痛日の頻度の変化であった。各30日間における無頭痛日は、電子電話日記に記録されたデータから決定した。日記に記録されたデータは、頭痛開始日および時間ならびに頭痛終了日および時間、そして以下の頭痛の特徴を含んでいた:通常の頭痛軽度、中程度、重度、最悪の頭痛軽度、中程度、重度、頭痛のあった側片側/両側、疼痛の種類脈動性/拍動性または圧迫される/締め付けられる、および身体活動が疼痛に与える影響悪化、悪化せず。また、データは、以下の頭痛症状も含んでいた:前兆有りまたは無し、活動の妨害有りまたは無し、および他の症状悪心、嘔吐、光に対する感受性[羞明]、雑音に対する感受性[音声恐怖]。日記データは、頭痛のために服用した急性期薬物有りまたは無しならびに薬物の名称および用量も含んでいた。-60日目~-30日目のベースライン期間にわたってスクリーニングおよび評価した571人の患者のうち、355人を0日目に登録/無作為化した。導入期間終了時0日目に、279人の患者をプラセボ非応答者として、76人の患者をプラセボ応答者として分類した。続いて、BOTOX登録商標またはプラセボ治療のいずれかを受けるように、患者を各層プラセボ非応答者およびプラセボ応答者内で無作為化した。プラセボ非応答者層内では、134人の患者にBOTOX登録商標を投与し、145人の患者にプラセボを投与した。プラセボ応答者層内では、39人の患者にBOTOX登録商標を投与し、37人の患者にプラセボを投与した。無作為化後の治療を1回のみ必要とする最初のプロトコルを完了した132人の患者を含む、合計76.9の患者273/355人が試験を完了した。初期に中断した患者22.8[81/355人]のうち、有効性の欠如が5.118/355人、有害事象が1.45/355人、試験の指示に従うことができなかった患者が0.31/355人、個人的理由が1.14/355人、および追跡不能が2.810/355人であった。人口学的特性に治療群間で有意差は見られなかった。全体として、患者の年齢は19~65歳であり平均年齢43.5歳、84.5300/355人が女性であり、87.9312/355人が白人であった。ベースライン特性に治療群間で有意差は見られなかった表3。表3-ベースライン特性治療を受けた集団ごとベースラインで患者によって報告された病歴的に頭痛が開始および終了する最も一般的な位置を表4に示す。表4-ベースラインで報告された病歴的に頭痛が開始および終了する位置30日間当たりの頭痛頻度の分析において、プラセボ非応答者では30、60、150、180、210、および240日目に、プラセボ応答者では180日目に、30日間当たりの頭痛頻度の統計的に有意な変化が観察された表5。図14は、プラセボ非応答者およびプラセボ応答者の30日間当たりの頭痛頻度の平均ベースラインとベースラインからの平均変化を示す。表5-プラセボ非応答者およびプラセボ応答者の30日間当たりの頭痛頻度のベースラインの平均標準偏差とベースラインからの変化他のプロトコルによって指定された有効性変数の分析において、プラセボ非応答者群およびプラセボ応答者群でBOTOX登録商標とプラセボとの間に統計的有意差が見られた。また、プラセボよりもBOTOX登録商標に対する応答が一貫して良好であった患者のサブグループが同定された。頭痛頻度、プールした集団複数の時点30、60、150、180、210、および240日目で、30日間当たりの頭痛頻度に統計的に有意な変化が観察された表6。図15は、30日間当たりの頭痛頻度の平均ベースラインとベースラインからの平均変化を示す。頭痛頻度の分析により、BOTOX登録商標とプラセボとの間で、BOTOX登録商標に有利な統計的有意差が示された。表6-30日間当たりの頭痛頻度のベースラインの平均標準偏差とベースラインからの変化プールした集団表6および図15に見られるように、30日間当たりの頭痛頻度に治療群間での統計的有意差が最初の見られた時は、プラセボ導入後の最初の治療から30日後であった。この時点で、BOTOX登録商標とプラセボとの間に急速な効果の発現を立証する有意差p=0.021が見られた。ベースラインからの平均変化は、BOTOX登録商標で-4.1、プラセボで-2.7であった。表7-30日間当たりのベースラインから50以上の減少が見られた患者の数プールした集団表8は、プラセボ導入期間後に2回および3回の治療サイクルを完了した患者の30日間当たりの頭痛頻度の平均ベースラインとベースラインからの平均変化を示す。3回の治療サイクルを完了した138人の患者BOTOX登録商標69人、プラセボ69人は、治療に対して持続性応答を有した。270日の治療期間にわたって、BOTOX登録商標を用いた治療に対する応答が概して改善し続けたのに対し、プラセボを用いた治療は比較的安定したままであった。表8-プラセボ導入期間後に2回および3回の注射サイクルを完了した患者の30日間当たりの頭痛頻度のベースラインの平均標準偏差とベースラインからの変化プールした集団表9は、30日間当たりの持続時間が≧4時間および<4時間であった頭痛の回数の平均ベースラインとベースラインからの平均変化を示す。270日の治療期間にわたって、持続時間≧4時間の頭痛のベースラインの頭痛総数からの変化は、全ての再来院でプラセボよりもBOTOX登録商標で有意に大きかったp≦0.044、表14.5-325。持続時間<4時間では、いずれの再来院においても群間の有意差は見られなかった。表9-30日間当たりの持続時間が≧4時間および<4時間であった頭痛の頭痛頻度の平均ベースラインとベースラインからの変化このサブ集団のサブグループにおいて、BOTOX登録商標とプラセボとの間で臨床的に重要な差が見られた有効性変数は以下を含んでいた:30日間当たりの頭痛頻度のベースラインからの50の減少、30日間当たりの頭痛頻度のベースラインからの30の減少、30日間当たりの片頭痛または片頭痛の疑いの頻度、ならびに30日間当たりの急性期頭痛沈痛薬の使用日数および使用回数。表10-ベースラインで予防的頭痛薬を使用したおよび使用しなかった患者のベースライン特性プールした集団ベースラインで予防的頭痛薬を使用したおよび使用しなかった患者の集団について、30日間当たりの頭痛日の頻度の平均ベースラインおよびベースラインから各評価時点までの平均変化を表11および図16に示す。ベースラインで使用された予防的頭痛薬の種類は、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、抗痙攣薬、および抗うつ薬を含んでいたこのクラスの頭痛について、いずれの効果の証拠も見られなかったため、セロトニン取り込み阻害剤[例えばPROSAC登録商標]は除外した。表11-ベースラインでの予防的頭痛薬の使用による30日間当たりの頭痛頻度のベースラインの平均標準偏差とベースラインからの変化プールした集団ベースラインで抗うつ薬を使用した患者BOTOX登録商標で31人、プラセボで43人の場合、210日p=0.048を除いて、30日間当たりの頭痛頻度のベースラインからの変化に治療群間で統計的有意差は見られなかった。120日目~270日目に、ベースラインからの平均減少が、30日間当たり1.6~3.7頭痛分BOTOX登録商標が大きかった。ベースラインで抗うつ薬を使用しなかった患者の場合、60日目~270日目に、ベースラインからの平均減少が30日間当たり1.7~3.6頭痛分BOTOX登録商標が大きかった。ベースラインからの変化は、30、60、および180日目にBOTOX登録商標で有意に大きかったp≦0.020。ベースラインで予防的頭痛薬を使用したおよび使用しなかった患者について、30日間当たりの頭痛頻度のベースラインから少なくとも50の減少が見られた各評価時点での患者応答者として定義されるの割合を表12に示す。ベースラインで予防的頭痛薬を使用した患者の場合、BOTOX登録商標とプラセボとの間に統計的有意差は見られなかった。ベースラインで予防的頭痛薬を使用しなかった患者の場合、150日目~270日目にはBOTOX登録商標治療を受けた患者のうちの少なくとも50が応答者であった。BOTOX登録商標とプラセボとの差は、150日目~210日目に、統計的に有意であった。これらの時点では、BOTOX登録商標に対する応答率は、プラセボに対する応答率よりも少なくとも20高かった。表12-ベースラインでの予防的頭痛薬の使用により、30日間当たりのベースラインから50以上の頭痛の減少が見られた患者の数割合プールした集団ベースラインで予防的頭痛薬を使用したおよび使用しなかった患者について、30日間当たりの頭痛頻度のベースラインから少なくとも30の減少が見られた各評価時点での患者の割合を表13に示す。ベースラインで予防的頭痛薬を使用した患者の場合、BOTOX登録商標とプラセボとの間に統計的有意差は見られなかった。ベースラインで予防的頭痛薬を使用しなかった患者の場合、30日目~270日目に、BOTOX登録商標治療を受けた患者のうちの少なくとも50が、30日間当たりの頭痛頻度に少なくとも30の減少を示した。BOTOX登録商標とプラセボとの差は、30、60、150、180、および210日目に統計的に有意であった。これらの時点で、BOTOX登録商標に対する応答率は、プラセボに対する応答率よりも16.4~26.2高かった。表13-ベースラインでの予防的頭痛薬の使用により、30日間当たりのベースラインから30以上の頭痛の減少が見られた患者の数プールした集団疾患発症から10~20年および>20年の患者について、30日間当たりの頭痛頻度の分析を表14に示す。180日目のみに統計的有意差を示した疾患発症10~20年の患者、ならびに30、60、および210日目に統計的有意差を示した疾患発症>20年の患者の治療期間全体にわたって、BOTOX登録商標に対する応答は、プラセボに対する応答よりも一貫して良好であった。注目すべきなのは、>20年の患者のサブループでは、10~20年の患者のサブグループの治療に対する応答と比較して、プラセボ治療に対する応答が、一貫してかつ大幅に低かったという観察である。表14-疾患発症後の時間10~20年および>20年ごとの、30日間当たりの頭痛頻度の平均ベースライン標準偏差およびベースラインからの変化プールした集団ベースラインの頭痛日頻度20~24および25~30頭痛日による30日間当たりの頭痛頻度の分析を表15にまとめる。60日目および180日目に統計的有意差が見られたベースラインの頭痛日頻度が20~24日の患者、ならびに30、60、および180日目に統計的有意差が見られたベースラインの頭痛日頻度が25~30日の患者の治療期間全体にわたって、BOTOX登録商標に対する応答が、プラセボに対する応答よりも一貫して良好であった。各時点でのBOTOX登録商標とプラセボとの間の平均変化の差は、ベースラインの頭痛日頻度が25~30日の患者のほうが大きかった。表15-ベースラインの頭痛日頻度が20~24日および25~30日である患者の30日間当たりの頭痛頻度のベースラインの平均標準偏差とベースラインからの変化プールした集団ベースラインでの鎮痛性急性期頭痛薬乱用による頭痛頻度薬物乱用は、≧15日および≧2日/週のあらゆる急性期鎮痛薬の使用として定義した。この定義に基づいて、ベースラインで急性期鎮痛薬の乱用がなかった患者では、いずれの時点でも、30日間当たりの頭痛頻度のベースラインからの変化にBOTOX登録商標とプラセボとの間に統計的有意差は見られなかった表16。ベースラインで急性期鎮痛薬の乱用があった患者については、90日目を除いて、ベースラインからの減少における差は、プラセボよりもBOTOX登録商標で有意に大きかった。ベースラインからの平均減少は、90日目を除く全ての時点で、2.0~5.6倍の頭痛分BOTOX登録商標が大きかった表16。表16-ベースラインで急性期頭痛沈痛薬の乱用無し、有り患者についての30日間当たりの頭痛頻度のベースラインの平均標準偏差とベースラインからの変化プールした集団頭痛の種類各頭痛を片頭痛ICHD1または非片頭痛性頭痛ICHD2、例えば緊張型頭痛に分類した。全ての患者が、ベースライン期間中に少なくとも1回の片頭痛を経験し、たとえ、調査者が全ての患者についてこの診断を認識していないとしても、全ての患者が実際に片頭痛の診断を有する可能性があることを示唆した。試験中、患者は、片頭痛性および非片頭痛性の両方の頭痛を経験した。両方の治療群において、頭痛の大半が片頭痛として分類されたICHD基準による。片頭痛30日間当たりの片頭痛ICHD1.1もしくは1.2または片頭痛の疑いICHD1.5.1の頻度の平均ベースラインおよびベースラインからの変化を表17に示す。ベースラインからの減少は、全ての時点で、プラセボと比較してBOTOX登録商標のほうが大きく、また120、180、および210日目に有意により高かったp≦0.048。これらの時点では、ベースラインからの減少は、BOTOX登録商標のほうが1.6~2.8頭痛分大きかった。表17-30日間当たりの片頭痛および片頭痛の疑いの頻度のベースラインの平均標準偏差およびベースラインからの変化プールした集団非片頭痛性頭痛ベースラインの30日間当たりの非片頭痛性頭痛の平均頻度は、BOTOX登録商標およびプラセボ群で、それぞれ2.3および1.8であった。90日目p=0.034を除く全ての時点で、30日間当たりの非片頭痛性頭痛の頻度のベースラインからの変化にBOTOX登録商標とプラセボとの間で統計的有意差p≧0.065は見られなかった。ベースラインからの平均減少は、導入期間後の全ての時点で、BOTOX登録商標のほうが0.3~1.0非片頭痛性頭痛分大きかった。90日目の平均減少は、BOTOX登録商標で1.0、プラセボで0.2であった。MOUいかなる30日の治療期間中も、いずれの急性期頭痛薬例えば、トリプタン、オピオイド等の使用にも治療群間で統計的有意差はほとんど見られなかった。また、個々の薬物のカテゴリー、すなわち、エルゴタミン、トリプタン、単純な鎮痛薬、または抗嘔吐薬についても、統計的に有意な群間差は見られなかった。オピオイドでは210日目11.4[8/70]、BOTOX登録商標24.7[19/77]プラセボ、p=0.038、そして併用療法では210日目34.3[24/70]BOTOX登録商標、18.2[14/77]プラセボ、p=0.026および240日目に32.9[23/70]BOTOX登録商標、18.3[13/71]プラセボ、p=0.048に、治療群間で有意差が見られた。ベースラインで急性期頭痛沈痛薬を乱用したおよび乱用しなかった患者のベースライン特性を表18にまとめる。急性期頭痛沈痛薬を乱用した患者は、ベースラインでの年齢が有意により高かったが平均年齢45.6歳対41.6歳、p=0.001、それ以外は、ベースラインでの急性期頭痛沈痛薬の乱用者および非乱用者の人口学的特性の間に統計的有意差は見られなかった。表18-ベースラインで頭痛鎮痛薬の乱用のあったおよびなかった患者のベースライン特性プールした集団ベースライン後の全ての時点で、BOTOX登録商標の急性期頭痛沈痛薬の使用回数にプラセボ群と比較してより大きな減少が見られ、90および210日目に統計的有意差p≦0.047が見られた。これは、急性期頭痛沈痛薬を使用した平均日数の分析においても観察され、90、180、210、および240日目に統計的有意差p≦0.033が見られた。表19-ベースラインで予防的頭痛薬を使用しなかった患者の30日間当たりの急性期頭痛沈痛薬の使用回数および使用日数のベースラインの平均標準偏差とベースラインからの変化プールした集団全体として、患者の97.7347/355が急性期頭痛薬を服用し、本試験では各治療群で同様の比率であった:BOTOX登録商標群で患者の98.3170/173、プラセボ群で97.3177/182。全体として、患者の87.6311/355が併用薬急性期頭痛薬以外を服用し、各治療群で同様の比率であった:BOTOX登録商標群で患者の90.2156/173、プラセボ群で85.2155/182。合計で患者の35.8127/355が、ベースラインの間に頭痛予防薬を服用していた。これらは、β遮断薬10.437/355、カルシウムチャネル遮断薬7.627/355、抗痙攣薬14.150/355、および抗うつ薬20.874/355を含んでいた。上記頭痛予防薬のうちのいずれかを使用した患者数に、BOTOXプロゲストゲン群とプラセボ群との間で統計的有意差は見られなかった。プラセボ導入期間中最初の治療サイクル1、-30日目~0日目、-30日目に全ての患者にプラセボを投与した。0日目に、BOTOX登録商標またはプラセボの筋肉内注射の治療サイクルを3回受けるよう患者を無作為化した。試験に登録した355人の患者のうち、173人に105U~260UのBOTOX登録商標を投与し、182人にプラセボを投与した。プロトコルに従って患者に投与することができたBOTOX登録商標の最大用量は、3回の治療サイクルの各々の治療サイクル当たり260Uであり、累積曝露は780Uであった。用量第2、第3、および第4回目の治療サイクルのBOTOX登録商標の平均合計用量中央値は、それぞれ、190.8U200U、190.9U200U、および190.5200Uであった。第2、第3、および第4回目の治療サイクルで各筋肉群に注射したBOTOX登録商標の平均および中央値の用量を表20に示す。注目すべきは、BOTOX登録商標群およびプラセボ群の両方で、患者の半数未満に咬筋の任意選択的な注射が投与されたという観察である。表20-治療当たりに各筋肉群に注射したBOTOX登録商標の平均用量中央値第1、第2、および第3回目の注射について、筋肉群当たりのBOTOX登録商標を注射した部位の平均数中央値を表21に示す。表21-治療サイクル当たりの筋肉群当たりのBOTOX登録商標注射部位の平均数中央値30日間当たりの頭痛頻度のベースラインからの変化に、プラセボよりもBOTOX登録商標に有利な有意かつ一貫した有効性が観察された。これらの変化は、プラセボ非応答者およびプラセボ応答者層プールしたデータの、ベースラインで頭痛の予防的治療を受けなかった患者のサブグループに観察された。頭痛頻度の変化は、片頭痛の治験における好ましい主要エンドポイントであるEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts,2003。最近、米国FDAは、同様に頭痛頻度の変化を測定することによって有効性が確立された片頭痛の予防的治療を承認したDepakote添付文書、2003。180日目54.2対38.0、p=0.046および210日目57.1対36.4、p=0.012の頭痛の回数において30日間当たりに少なくとも50以上のベースラインからの減少があった患者の割合に、BOTOX登録商標に有利な群間有意差が見られた。また、30日間当たりの頭痛に50以上の減少があった患者の割合は、BOTOX登録商標群では150、180、210、240、および270日目に患者の50であったが、プラセボ群では、270日目にこのレベルに到達したのみであった。実施例4-慢性片頭痛を治療するためのA型ボツリヌス毒素注射パラダイム片頭痛、特に慢性片頭痛の治療において有用なボツリヌス毒素の投与のための投与および注射パラダイムを開発および最適化するために、臨床試験を実施した。この試験は、新しい方法および注射される筋肉の選択を開発した:この試験では、筋肉当たりの最低および最大最適用量ならびに注射部位の数を特定した。この試験において、我々は、好ましいボツリヌス毒素製剤BOTOX登録商標を使用した。本明細書の注射パラダイムは、28日間の間に15日以上の頭痛日がある片頭痛患者を治療するために特に有用である。一態様二重盲検相において、本試験は、この注射および投与パラダイムに従って、4週間当たりに15日以上の頭痛日がある片頭痛患者のための頭痛予防治療として、ボツリヌス毒素投与をプラセボと比較した。我々は、好ましい実施形態において、後に詳述する最低31~最高39ヶ所の注射部位、最低用量155~195単位までの最大投与量のA型ボツリヌス毒素本明細書ではBOTOX登録商標注射の注射パラダイムが、治療した患者に非常に有益かつ効果的な臨床結果を提供したことを発見した。実施例3で用いた投与パラダイムの一実施形態において、治療サイクル当たり155単位~195単位31~39ヶ所の注射部位にの投与を12週ごとに最高5回の注射サイクルまで繰り返した。一実施形態において、この注射パラダイムは、7つの頭/頸部筋肉にわたる31部位への固定部位、固定用量の注射法を用いて最低用量155Uを必要とする。個々の患者の必要性に対応するために、疼痛に沿った方式を用いた40Uまで8部位までの任意選択的な追加用量のボツリヌス毒素により、3つの筋肉側頭筋、後頭筋、および僧帽筋の筋肉当たりの投与量における柔軟性を提供した。これらの3つの筋肉側頭筋、後頭筋、および僧帽筋に対するこの新しい注射パラダイムの任意選択的な追加の疼痛に沿った方式部分を用いる際に、特定の頭/頸部筋肉領域のうちの1つまたは3つまで側頭筋および/または後頭筋および/または僧帽筋の片側または両側のいずれかに任意選択的および追加のボツリヌス毒素を投与した。図17を参照すると、注射パラダイムの一態様に従ってボツリヌス毒素の用量を患者に投与した固定位置の例例えば、ここでは仰臥位および座位に投与したが示されている。図17では、示される各部位に、0.1mL=5UのA型ボツリヌス毒素を投与した。図17で用いた略語名前を挙げた筋肉の各々、平均FSFD=固定部位、固定用量;FTP=任意選択的な疼痛に沿った場合注射パラダイムの任意選択的な疼痛に沿った部分を用いた場合の、投与したボツリヌス毒素の位置および量を以下に詳述する。我々は、前頭/眉間領域が最も頻繁に頭痛が開始および終了する位置であると断定した。治療の有効性、一貫性、および標準化を確実にするために、我々は、実施例2の注射パラダイムの31ヶ所の固定部位および固定投与量を注射する筋肉の一部として含まれるように3つの筋肉前頭筋、皺眉筋、および鼻根筋を選択することを決定した。眼瞼下垂等の局所的な有害事象の可能性を減少させるために、合計用量35Uが最も有利であると断定した。さらに、最適な忍容性を確保し、特に眼瞼下垂を最小限に抑えるために、これらの筋肉への注射の正確な数および位置を特定した。実際に、二重盲検プラセボ対照相でBOTOX登録商標治療を受けた患者の全体的な眼瞼下垂の割合を含む複数の頭痛症状指標にわたって、プラセボから統計的に有意な差異が認められたため、これらの筋肉において特定した注射方法は、これらの目的を達成した。これらの浅い筋肉に注射する際、骨膜にぶつからないように、好ましくは針を表面に維持した。一態様において、額の各側に1回ずつ、合計2回の注射を皺眉筋に対して行った図17、A。注射部位は、眼窩突起骨標識点の内側上端部の約1.5cm指1本分上に位置する。皺眉筋の下に親指を配置し、眼瞼の下垂を防止するために、眼から離して上方に額に向かって針を斜めにして注射を行う。別の態様において、鼻根筋は、額の約1.5cm上の正中線上にあり、かつ各眼の眼窩突起骨標識点の内側上面に対して正中線側にある1ヶ所の注射部位を有することができる図17、B。この注射部位は、実質的に2ヶ所の皺眉筋注射の中間である。前頭筋に注射する際、これらの注射の場合、針を上向きに方向付ける必要はなかった。前頭筋には合計4回の注射左側に2回、右側に2回を行った。2ヶ所の内側注射部位については、皺眉筋注射部位から約1.5cm指1本分にある眉毛の内側端部からの想像上の線が、針の配置を決定するための有用な方法である図17、C。外側注射部位は平行であり、内側注射部位の約1.5cm外側である。側頭筋を参照して、我々は、側頭筋領域が2番目に頻繁に頭痛が開始および終了する位置であると断定した。本発明の注射パラダイムにおいて、この筋肉のための固定部位、固定用量法を用いた。この筋肉は、多くの患者にとって支配的な疼痛が非常によく見られた位置であるため、片側につき20単位の最低用量合計で最低40単位を決定し、疼痛に沿ったストラテジーを使用して合計で追加の10単位まで5単位ずつ増分して片側または両側に投与をこの筋肉群に許容した。側頭領域には、各側に4回ずつ、最低で合計8回の注射を行った図17、D。また、任意選択的な疼痛に沿ったパラダイムを使用した2回までの追加の注射を用いた。いずれの注射の前にも、頭部の両側の筋肉を圧痛および疼痛について触診した。側頭筋の前面を特定する際に、患者が歯を食いしばることによって医師の補助とし、その後触診を行った。第1の注射は、生え際の後ろに留まるよう努力を払いながら、この点のすぐ後に行った。第2の注射は、筋肉の内側面で第1の注射の約0.5cm上かつ1.5cm後ろであった。第3の注射部位は、平行であり、第2の注射の約1.5cm後ろであった。第4の固定部位注射は、筋肉の内側面で第2の注射の1.5cm下であり、それに対して垂直であった。ボツリヌス毒素の追加の注射実施例2の注射パラダイムの疼痛に沿った態様を用いてを使用した場合、追加の部位で注射を行った固定された4部位に対する注射容積を増加させるのではなく。頸部傍脊柱筋群頸部筋肉を参照して、我々は、頭痛が後頭部後頭筋および/または頸部のいずれかで頻繁に開始および/または終了すると断定した。したがって、この実施例で用いた注射パラダイムでは、頸中部ではなくむしろ頭蓋底の頸上部後頭部の隆起の上の頸部傍脊柱筋に注射を行うことを決定し頸部疼痛および頸部頸部硬直を回避するため、よって、頸部領域には疼痛に沿った注射法を許容せず、注射は、頸部筋肉内に深く挿入するのではなく、より表面的であり好ましい一実施形態において、注射針の長さおよびゲージをそれぞれ0.5インチおよび30ゲージに標準化した、頸部領域に注射される合計用量を減少させた。したがって、頸部傍脊柱筋群への全体的な用量は、この筋肉群の場合、固定部位に合計20Uの固定用量であった4部位の間で分割された頭部の各側に10Uずつ部位当たり5U、図17、F。我々は、有効性の観点からこの用量が十分であると断定し、この特定の頸部用量は、頸部疼痛の軽減または解消、頸部硬直の軽減または解消、および過剰な頸部筋力低下の危険性の軽減をもたらし、有効性を維持する一方で、全体的な忍容性プロファイルを向上させた。左側から始めて、頸椎を触診することにより頸部傍脊柱筋群の注射部位を特定した:頸部傍脊柱筋および僧帽筋内に注射を深く挿入し過ぎないことが好ましかった0.5インチ針のハブが、比較的正確な深さのガイドとしての役割を果たす。第1の注射は、中線の外側、後頭隆起部の約3~5センチメートル下に投与した。第2の注射は、同じ側の、第1の注射の1cm外側かつ上に第1の注射から耳に向かって斜めに投与した。合計4回の注射分固定部位、対側で対照的にこの手技を繰り返した。僧帽筋に関して、我々は、頭痛が僧帽筋で頻繁に開始および/または終了すると断定した。したがって、僧帽筋の投与計画を最低用量30Uに標準化し各側に15Uずつ腕肩の疼痛を回避する/最小限に抑えるため、臨床的に必要である場合は、最大用量50U即ち、追加の20単位、全体で10部位までの追加の疼痛に沿った治療の選択肢を設けた。それに応じて、僧帽筋の上部を触診し、圧痛および/または疼痛の領域を同定した。左側から始めて、筋肉を視覚的に3つのセクションに分割した。一実施形態において、僧帽筋への第1の注射は、筋肉の外側面に投与した。内側に移動して、僧帽筋の中間部に第2の注射を投与し、第3の注射は、筋肉の第3のセクション内の中心かつ上部に投与した。合計6回の注射分固定部位、対側で対照的にこの手技を繰り返した図17、G。疼痛に沿った任意選択的な投与パラダイムの一態様に従って、必要に応じて、追加の4回の注射を、最大の圧痛を有すると同定された領域内で右僧帽筋と左僧帽筋との間で分配した。頸部脱力の可能性を制限するために僧帽筋の下内側部は避けた。後頭筋に関して、我々は、後頭筋が3番目に頻繁に頭痛が開始および終了する位置であると断定した。我々の新しい注射および投与パラダイムの一態様に従って後頭筋に投与した最低用量は、主として後頭隆起部の上に位置する後頭筋への注射のための6部位に30Uであり、頸部脱力の危険性を減少させた。また我々は、後頭部に起こり得る疼痛の主訴に対応するために、後頭筋への追加の疼痛に沿った投薬を許容した。後頭領域に注射を行う前に、左側および右側の両方を触診して圧痛および/または疼痛の領域を同定した。後頭筋注射部位を特定するために、外側後頭隆起を触診した。部位は、この隆起のいずれかの側の上項部隆起の上である。一実施形態において、右後頭筋および左後頭筋に注射を3回、合計で6回の注射を投与した図17、E。一例として、上項部隆起に沿って後頭隆起のすぐ上、および外側後頭隆起の約1cm左/右側に応じてに第1の注射を行った。第2の注射は、第1の注射の約1cm左/右、かつ約1cm上に行った。第3の注射は、第1の注射部位の1cm内側かつ1cm上に行った。実施形態の一態様に従って、または一態様において、疼痛に沿った任意選択的な投与パラダイム、必要に応じて、追加の2回の注射を、最大の圧痛を有すると同定された領域内で右後頭筋と左後頭筋の間で分配した各側に1回の注射、または片側に2回の注射。我々の発明の実施形態において、咬筋は、用いた本発明の注射/投与パラダイムにおける注射の標的筋肉群として含まれなかった。意外なことに、我々は、慢性片頭痛症状の一環として咬筋領域に疼痛を有した患者もあったが、咬筋へのボツリヌス毒素の注射は、頭痛患者にとって有益な臨床結果を得るために必ずしも必要ではないと断定した。したがって、ボツリヌス毒素の投与に固定部位と疼痛に沿った部位との組み合わせを用いるこのパラダイムは、個々の患者の症状に基づいて、A型ボツリヌス毒素等のボツリヌス毒素の最適な分布を提供する。よって、一実施形態において、7つの特定の頭部および頸部の筋肉にわたって分割された固定最低用量155Uおよび固定注射部位数31部位固定部位、固定用量法と称される表23について調べた。興味深いことに、このプロトコルも、3つの特定の筋肉にわたって分割された追加の40Uまでの、修正され、概説した疼痛に沿った方式を許容した:側頭筋追加の2部位までに合計で追加の10Uまで、後頭筋追加の2部位までに合計で追加の10Uまで、および僧帽筋追加の4部位までに合計で追加の20Uまで表24。下に示すように、疼痛に沿った部分の方式は必要ではなく、また、ある注射サイクルから別の注射サイクルに疼痛に沿った方式の使用を標準化する必要もなかった毒素は12週ごとに投与した。全体としての試験は、非多盲検延長相を含む施設二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間臨床試験であり、60週間実施した4週間のベースライン相、その後の32週目に患者が登録するまでの24週間の二重盲検治療相、非盲検延長相を含む。4週間のベースライン相の後に患者を無作為化/層別化し、そうすることにより、組み入れ/除外基準を満たす患者に、集中電話無作為化システムによって提供される無作為化番号を割り当てた。患者がこれらのカテゴリーの1つ以上を満たす場合は、薬物乱用有りとして分類した。表22-乱用基準各層内で、ボツリヌス毒素またはプラセボのいずれかを1:1の比率で投与するように患者を無作為に割り付けた。投与量および投与計画については、二重盲検相で2回の治療セッション、非盲検延長試験で3回の治療セッションを実施した。二重盲検相において、表23に列挙した7つの特定の頭/頸部筋肉領域にわたる31ヶ所の固定部位、固定用量として投与される最低用量155Uのボツリヌス毒素またはプラセボを全ての患者に投与した。また、医療従事者の判断により、3ヶ所までの特定の頭/頸部筋肉領域側頭筋、後頭筋、および/または僧帽筋における疼痛に沿ったパラダイムを使用して、ボツリヌス毒素またはプラセボの追加注射を片側または両側に投与した。一実施形態に従って、用量および可能な注射部位の数を表形態に記載する。表23-固定部位、固定用量注射を用いた場合に必要な用量用量おまたは注射部位の数に関して、任意選択的な追加の注射すなわち、表23に詳述するもの以外は、治療のための来院を通して一定である必要はなかったそれらは個々の事例に応じて、および医療従事者の判断によって投与されたが、許容される最大用量すなわち195単位を超えることはなかったため。我々は、特定の筋肉領域例えば、側頭筋および/または後頭筋および/または僧帽筋への固定最大量を超えてどれくらい多くの追加単位を注射するかを決定する際に、医療従事者は、患者が報告する主な疼痛の通常の位置、注射前に筋肉を触診する際の筋肉圧痛の重症度、および特定の筋肉例えば、サイズの大きい筋肉への追加用量について考えられる利益に関する医療従事者の最良の判断を考慮に入れることを決定した。したがって、一例において、合計最低用量は、31ヶ所の頭/頸部注射で155Uであり、合計最大用量は、39ヶ所の頭/頸部注射で195Uであった。表24-疼痛に沿った注射パラダイムを用いた任意選択的な追加の用量a1注射部位=0.1mL=5UのA型ボツリヌス毒素群または0Uのプラセボ群b片側にまたは両側に分配された最大追加用量は次の通りである:後頭筋=10U、側頭筋=10U、僧帽筋=20U。この実施例のベースライン相の間4週目~0日目、患者は、少なくとも15頭痛日および最低持続時間が4時間である少なくとも4回の任意の種類の頭痛の発現を有した。これらの頭痛の発現のうちの少なくとも50は、片頭痛ICHD-II1.1もしくは1.2または片頭痛の疑いICHD-II1.6として分類された。4週間のベースライン相の後、見込みのある患者は、24週間の二重盲検治療相に参加する資格を得るために調査者のオフィスを再訪した。妊娠の可能性がある女性は、4週間のベースライン相に参加する前、および0日目の第1回目の治験薬注射の前にも、尿妊娠検査が陰性であった。このようにして、また一例として、最低用量のボツリヌス毒素が投与される最低数の頭部、頸部、肩領域を、追加のボツリヌス毒素添付文書または処方情報に列挙される最大投与量等の記載された最大投与量までを投与することができるこれらの頭部、頸部、肩領域のサブセットとともに有する、ボツリヌス毒素の用量および投与部位の固定部位と疼痛に沿った方式とを組み合わせたパラダイムを開示する。"