"一般式Iの多機能ニトロキシド誘導体であって、式中、YがN、CH、またはN→Oであり、Aが、その末端-NH基を通して、ピリジン、フェニル、またはピリジンオキシド環の任意の炭素原子に結合する、一般式IIの部分であり、Xが、不在であるか、または-CR2R2n-であり、R1が、不在であるか、またはそれぞれ独立して、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-NR62、-OCF3、-CF3、-OR6、-COR6、-COOR6、-CONR62、-OCOOR6、-OCONR62、-C1-C8アルキル、-C1-C8アルキレン-COOR6、-SR6、-SO2R6、-SO2NR62、または-S=OR6から選択される、1~5個の置換基であり、前記-C1-C8アルキルおよび-C1-C8アルキレン-COOR6が、-OH、-OR3、-OCF3、-CF3、-COR3、-COOR3、-OCOOR3、-OCONR32、-C1-C8アルキレン-COOR3、-CN、-NH2、-NO2、-SH、-SR3、-C1-C8アルキル、-O-C1-C8アルキル、-NR32、-CONR32、-SO2R3、または-S=OR3で任意に置換されてよく、あるいは2個の隣接するR1基およびそれらが結合する炭素原子が、5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環式環、C6-C10アリール、または6員~10員ヘテロアリールを形成し、R2が、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-OR7、-COR7、-COOR7、-OCOOR7、-OCONR72、-C1-C8アルキレン-COOR7、-CN、-NO2、-SH、-SR7、-C1-C8アルキル、-NR72、-CONR72、-SO2R7、SO2NR72、もしくは-S=OR7から選択されるか、または2個のR2基およびそれらが結合する炭素原子が、5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環式環を形成し、R3が、それぞれ独立して、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、またはC2-C8アルキニルから選択され、R4が、H、-COOR7、-C1-C8アルキレン-COOR7、-CN、-C1-C8アルキル、または-CONR72から選択され、R5が、H、-OH、-O-C1-C8アルキル、-CO-C1-C8アルキル、-COO-C1-C8アルキル、-CN、または-NH2から選択され、R6が、それぞれ独立して、H、C1-C8アルキル、C3-C10シクロアルキル、4~12員の複素環、C6-C14アリール、または-C1-C8アルキレン-NH2から選択され、R7が、それぞれ独立して、H、C1-C8アルキル、-C1-C8アルキレン-NH2、C3-C10シクロアルキル、4~12員の複素環、またはC6-C14アリールから選択され、H以外のそれぞれが、任意に-OR6、-COR6、-COOR6、-OCOOR6、-OCONR62、-C1-C8アルキレン-COOR6、-CN、-NO2、-SR6、-C1-C8アルキル、-NR62、-CONR62、-SO2R6、または-S=OR6で置換されてよく、nが、1または2の整数である、多機能ニトロキシド誘導体、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。iYがNであり、かつAが前記ピリジン環の2、3、4、5、もしくは6位に結合するか、iiYがCHであり、かつAが前記フェニル環の任意の位置に結合するか、またはiiiYがN→Oであり、かつAが前記1-オキシピリジン環の2、3、4、5、もしくは6位に結合する、請求項1に記載の多機能ニトロキシド誘導体。iR1が不在であるか、またはそれぞれ独立して、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NR62、-OR6、-OCF3、-CF3、-COR6、-COOR6、-CONR62、-OCOOR6、-OCONR62、-C1-C8アルキル、-C1-C8アルキレン-COOR6、-SR6、-SO2R6、-SO2NR62、もしくは-S=OR6から選択される1、2、3、4、もしくは5個、好ましくは1もしくは2個、より好ましくは1個の置換基であり、式中、R6が、それぞれ独立して、H、C1-C8アルキル、もしくは-C1-C8アルキレン-NH2、好ましくはHであるか、あるいはii2個の隣接するR1基およびそれらが結合する炭素原子が、5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環式環、C6-C10アリール、または6員~10員ヘテロアリールを形成する、請求項1または2に記載の多機能ニトロキシド誘導体。R2がHである、請求項1または2に記載の多機能ニトロキシド誘導体。R3が、それぞれ独立してC1-C4アルキル、好ましくはC1-C2アルキル、より好ましくはメチルである、請求項1または2に記載の多機能ニトロキシド誘導体。R3が同一である、請求項5に記載の多機能ニトロキシド誘導体。R4がHである、請求項1または2に記載の多機能ニトロキシド誘導体。R5が-CNである、請求項1または2に記載の多機能ニトロキシド誘導体。YがNであり、Aが前記ピリジン環の2、3、4、5、または6位に結合し、R1が不在であるか、またはそれぞれ独立してハロゲンである1~4個の置換基であり、Xが不在であるか、または-CR2R2n-であって、式中、nが1または2であり、R2がHであり、R3が、それぞれ独立して、C1-C4アルキル、好ましくはC1-C2アルキル、より好ましくはメチルであり、R4がHであり、R5が-CNである、請求項1に記載の多機能ニトロキシド誘導体。iXが不在であり、R1が不在であり、R3がメチルであり、Aが前記ピリジン環の2、3、もしくは4位に結合するか本明細書に識別される化合物1~3、iiXが不在であり、R1がF、Cl、もしくはBrであって、前記ピリジン環の6位に結合し、R3がメチルであり、Aが前記ピリジン環の2、3、4もしくは5位に結合するか本明細書に識別される化合物4a-c~7a-c、iiiXが-CR2R2n-であって、式中、nが1であり、R1が不在であり、R3がメチルであり、Aが前記ピリジン環の2、3、もしくは4位に結合するか本明細書に識別される化合物8~10、ivXが-CR2R2n-であって、式中、nが1であり、R1がF、Cl、もしくはBrであって、前記ピリジン環の6位に結合し、R3がメチルであり、Aが前記ピリジン環の2、3、4もしくは5位に結合するか本明細書に識別される化合物11a-c~14a-c、vXが-CR2R2n-であって、式中、nが2であり、R1が不在であり、R3がメチルであり、Aが前記ピリジン環の2、3、もしくは4位に結合するか本明細書に識別される化合物15~17、またはviXが-CR2R2n-であって、式中、nが2であり、R1がF、Cl、もしくはBrであって、前記ピリジン環の6位に結合し、R3がメチルであり、Aが前記ピリジン環の2、3、4、もしくは5位に結合する本明細書に識別される化合物18a-c~21a-c、請求項9に記載の多機能ニトロキシド誘導体。YがCHであり、Aが前記フェニル環の任意の位置に結合し、R1が不在であるか、またはそれぞれ独立してハロゲンである、1~5個の置換基であり、Xが不在であるか、または-CR2R2n-であって、式中、nが1または2であり、R2がHであり、R3がそれぞれ独立して、C1-C4アルキル、好ましくはC1-C2アルキル、より好ましくはメチルであり、R4がHであり、R5が-CNである、請求項1に記載の多機能ニトロキシド誘導体。iXが不在であり、R1が不在であり、R2がHであり、R3がメチルであるか化合物22、iiXが不在であり、R3がメチルであり、R1がF、Cl、もしくはBrであって、Aに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合するか本明細書に識別される化合物23a-c~25a-c、iiiXが不在であり、R3がメチルであり、R1が、それぞれ独立して、F、Cl、もしくはBrであって、Aに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合する2個の置換基を表すか、ivXが-CR2R2n-であって、式中、nが1であり、R1が不在であり、R2がHであり、R3がメチルであるか化合物32、vXが-CR2R2n-であって、式中、nが1であり、R3がメチルであり、R1がF、Cl、もしくはBrであって、Aに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合するか本明細書に識別される化合物33a-c~35a-c、viXが-CR2R2n-であって、式中、nが1であり、R3がメチルであり、R1が、それぞれ独立して、F、Cl、もしくはBrであって、Aに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合する2個の置換基を表すか、またはviiXが-CR2R2n-であって、式中、nが2であり、R1が不在であり、R2がHであり、R3がメチルであるか化合物36、viiiXが-CR2R2n-であって、式中、nが2であり、R3がメチルであり、R1がF、Cl、もしくはBrであって、Aに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合するか本明細書に識別される化合物37a-c~39a-c、ixXが-CR2R2n-であって、式中、nが2であり、R3がメチルであり、R1が、それぞれ独立して、F、Cl、もしくはBrであって、Aに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合する2個の置換基であることを表す、請求項11に記載の多機能ニトロキシド誘導体。Xが不在であり、R3がメチルであり、R1が、それぞれClであって、Aに対してオルトおよびオルト位、オルトおよびメタ位、オルトおよびパラ位、メタおよびメタ位、またはメタおよびパラ位で前記フェニル環に結合する2個の置換基であることを表す本明細書に識別される化合物26~31、請求項12に記載の多機能ニトロキシド誘導体。YがN→Oであり、Aが前記ピリジン環の2、3、4、5もしくは6位に結合し、R1が不在であるか、またはそれぞれ独立してハロゲンである1~4個の置換基であり、Xが不在であるか、または-CR2R2n-であって、式中、nが1または2であり、R2がHであり、R3がそれぞれ独立して、C1-C4アルキル、好ましくはC1-C2アルキル、より好ましくはメチルであり、R4がHであり、R5が-CNである、請求項1に記載の多機能ニトロキシド誘導体。請求項1~14のいずれか1項に記載の多機能ニトロキシド誘導体、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。前記多機能ニトロキシド誘導体が、化合物1~39からなる群から選択される、請求項15に記載の薬学的組成物。静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経口、経鼻、非経口もしくは局所投与のため、または吸入による投与のための、請求項15に記載の薬学的組成物。錠剤、カプセル、水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液、または乳化剤の形態をとる、請求項17による経口投与のための薬学的組成物。クリーム、軟膏、ゲル、水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液、膏薬、パッチ、硬膏、潤滑剤、または坐薬の形態をとる、請求項17による局所投与のための薬学的組成物。前記担体が、生分解性ポリマーを含む、請求項15に記載の薬学的組成物。前記多機能ニトロキシド誘導体の持続放出のために処方される、請求項20に記載の薬学的組成物。酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、または状態の治療のための、請求項15~21のいずれか一項に記載の薬学的組成物。酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる前記疾患、障害、または状態が、虚血再かん流傷害と関連付けられる疾患、障害、または状態である、請求項22に記載の薬学的組成物。虚血再かん流傷害と関連付けられる前記疾患、障害、または状態が、敗血症、敗血性ショック、脳卒中、白内障形成、緑内障、地図状萎縮、黄斑変性、狭心症、出血性ショック、超抗原誘導の循環性ショック、腎再かん流傷害、造影剤誘導の腎症、未熟児網膜症、壊死性腸炎、新生児性呼吸促迫症候群、肺虚血性再かん流傷害、IL-2生物療法の合併症、心筋梗塞、心肺バイパス手術の合併症、四肢再かん流傷害、前立腺切除後関連の勃起障害、頸動脈血管内膜切除術、大動脈瘤修復、末梢静脈塞栓除去、および血栓切除を含む、血管手術に関連する再かん流合併症、圧挫損傷、筋区画症候群、臓器保存、頭部外傷、および脊髄損傷からなる群から選択される、請求項23に記載の薬学的組成物。酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる前記疾患、障害、または状態が、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患である、請求項22に記載の薬学的組成物。酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる前記疾患、障害、または状態が、炎症性疾患または免疫疾患である、請求項22に記載の薬学的組成物。前記炎症性疾患または免疫疾患が、敗血症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、炎症関節、湿疹、炎症性皮膚疾患、炎症性眼疾患、結膜炎、炎症から生じる組織壊死、移植手術後の組織拒絶反応、移植片対宿主病、クローン病、および潰瘍性大腸炎、気道炎症、喘息、気管支炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、緑内障、喫煙誘導の肺傷害、肺線維症、膵炎、化学療法誘導の心筋症を含む心筋症、IL-2生物療法の合併症、糖尿病、糖尿病性網膜症を含む糖尿病性合併症、末梢神経障害、急性黄斑変性、皮膚潰瘍、腎疾患、肺炎、粘膜炎、成人呼吸窮迫症候群、煙吸入、および皮膚火傷からなる群から選択される、請求項26に記載の薬学的組成物。前記炎症性疾患が、塩素、ホスゲン、および煙吸入傷害などの毒物または刺激物の吸入により引き起こされる、肺の炎症性疾患である、請求項26に記載の薬学的組成物。酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる前記疾患、障害、または状態が、癌の化学療法または放射線治療と関連付けられる状態である、請求項22に記載の薬学的組成物。酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、もしくは状態の治療に使用するための、請求項1~14のいずれか1項に記載の多機能ニトロキシド誘導体、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、もしくは状態を治療するための方法であって、治療上有効な量の請求項1~14のいずれか1項に記載の多機能ニトロキシド誘導体、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、それを必要とする個人に投与することを含む、方法。本発明は、カリウムチャネル開口薬、ならびに抗酸化剤として作用し得る活性酸素種ROS分解触媒を含む、本明細書において多機能ニトロキシド誘導体とも呼ばれる、上に定義される一般式Iの化学化合物を提供する。本明細書において使用する、用語活性酸素種ROS分解触媒は、スーパーオキシド、またはスーパーオキシド、ヒドロキシルラジカル、ペルオキシニトライト、ペルオキシカルボネート、次亜塩素酸、および過酸化水素を含む、他のROSのスカベンジャーとして作用することができるか、または触媒的に解毒することができる基を指す。スーパーオキシドを選好的に除去する、または触媒的に解毒する抗酸化剤は、スーパーオキシド不均化酵素模倣体SOD-模倣体またはスーパーオキシド不均化酵素擬態SOD-擬態と呼ばれる。ROSスーパーオキシド、ヒドロキシラジカル、ペルオキシニトライト、ペルオキシカーボネート、次亜塩素酸、および過酸化水素は、生物学的に望ましくないと考えられる。このROS分解触媒は、ニトロキシド遊離基NO.である。本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、炎症性および再かん流疾患、障害、または状態の予防および治療に有用である。カリウムチャネル開口薬およびROS分解活性が共役結合されることによって、本発明の化合物は、カリウムチャネル開口薬を付加することが、ペルオキシニトライト、ペルオキシカーボネート、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル、およびその他の酸化剤代謝物を含む、ROSの減少した値を同時間的かつ空間的に伴うことを保証する。本明細書において使用する、用語ハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられ、好ましくは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。本明細書において使用する、用語アルキルは、通常、1~8炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられる。好ましくは、C1-C6アルキル基、より好ましくはC1-C4アルキル基、最も好ましくは、メチルおよびエチルである。用語アルケニルおよびアルキニルは、通常、それぞれ2~8個の炭素原子と、1個の二重または三重結合とを有する、直鎖および分枝炭化水素基を意味し、エテニル、プロペニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-オクテン-1-イルなど、およびプロピニル、2-ブチン-1-イル、3-ペンチン-1-イルなどが挙げられる。好ましくは、C2-C6アルケニルおよびアルキニル基、より好ましくは、C2-C4アルケニルおよびアルキニルである。用語アルキレンは、通常、1~8個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、2-メチルプロピレン、ペンチレン、2-メチルブチレン、ヘキシレン、2-メチルペンチレン、3-メチルペンチレン、2,3-ジメチルブチレン、ヘプチレン、オクチレンなどが挙げられる。好ましくは、C1-C6アルキレン、より好ましくは、C1-C4アルキレン、最も好ましくはC1-C2アルキレンである。本明細書において使用する、用語シクロアルキルは、3~10個の炭素原子を有する単環または二環飽和ヒドロカルビル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルなどが挙げられ、それらは、例えば1つ以上のアルキル基により置換されてよい。本明細書において使用する、用語炭素環式環は、3~10個の炭素原子からなる飽和または不飽和、すなわち、少なくとも1つの不飽和結合を含む環を指す。好ましくは、5員または6員の炭素環式環、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンなどである。用語複素環式環は、少なくとも1つの炭素原子と、硫黄、酸素、または窒素から選択される、1~3個、好ましくは1~2個のヘテロ原子を含有する、4~12個の原子の単環または多環式非芳香環を指し、それらは、飽和または不飽和であってよく、すなわち、少なくとも1つの不飽和結合を含む。好ましくは、5員または6員の複素環式環である。本明細書において使用する、用語複素環は、任意の環原子から水素を除去することにより、本明細書に定義される複素環式環から派生する任意の一価基を指す。かかる基の例には、非限定的に、ピペリジノ、4-モルホリニル、またはピロリジニルが挙げられる。用語アリールは、共有結合により縮合されるか、または結合する単一環または複数環からなる、6~14個の炭素原子を有する、芳香族炭素環式基を指し、例えば、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナンチリル、およびビフェニルである。アリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、例えば、F、Cl、またはBr、C1-C8アルキル、-O-C1-C8アルキル、-COOC1-C8アルキル、-CN、またはNO2から選択される、1つ以上の基により任意に置換されてよい。用語ヘテロアリールは、N、OおよびSからなる群から選択される、1~3個、好ましくは1~2個のヘテロ原子を含む単環式または多環式ヘテロ芳香族環から派生する基を指す。ヘテロアリールが単環式環であるとき、好ましくは5~6員環、例えば、好ましくは、これらに限定されないが、ピロリル、フリル、チエニル、チアジニル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,4-トリアジニル、および1,3,5-トリアジニルの基である。多環式ヘテロアリール基は、好ましくは、2つの環、例えば、これらに限定されないが、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリド[1,2-a]ピリミジニルおよび1,3-ベンゾジオキシニルから構成される。ヘテロアリールは、置換されてよい。多環式ヘテロアリールが置換されるとき、置換は炭素環式および/または複素環式環のいずれかであってよいことが理解されるべきである。ある実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはN、すなわち、基Aがピリジン環の2、3、4、5、または6位に結合する化合物である。表1に示される特定のかかる化合物は、Aがピリジン環の2、3、または4位に結合し、かつiXが不在であるもの、すなわち、1-1-ヒドロキシピロリジン-3-イル-3-ピリジン-2-イルグアニジン誘導体、1-1-ヒドロキシピロリジン-3-イル-3-ピリジン-3-イルグアニジン誘導体、もしくは1-1-ヒドロキシピロリジン-3-イル-3-ピリジン-4-イルグアニジン誘導体それぞれ式Ia-2、Ia-2、またはIa-3のオキシラジカル;iiXが-CR2R2n-nは1であるもの、すなわち、1-1-ヒドロキシピペリジン-4-イル-3-ピリジン-2-イルグアニジン誘導体、1-1-ヒドロキシピペリジン-4-イル-3-ピリジン-3-イルグアニジン誘導体、または1-1-ヒドロキシピペリジン-4-イル-3-ピリジン-4-イルグアニジン誘導体それぞれ式Ia-4、Ia-5、またはIa-6のオキシラジカル;またはiiiXが-CR2R2n-nは2であるもの、すなわち、1-1-ヒドロキシアゼパン-4-イル-3-ピリジン-2-イルグアニジン誘導体、1-1-ヒドロキシアゼパン-4-イル-3-ピリジン-3-イルグアニジン誘導体、または1-1-ヒドロキシアゼパン-4-イル-3-ピリジン-4-イルグアニジン誘導体それぞれ式Ia-7、Ia-8、またはIa-9のオキシラジカルである。より特定のかかる化合物は、Aがピリジン環の3または4位に結合するものである。表1:式Ia-1~Ia-9の多機能ニトロキシド誘導体他の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物式中、YはCH、すなわち、基Aがフェニル環の任意の位置に結合する化合物である。表2に示される特定のかかる化合物は、iXが不在であるもの、すなわち、1-1-ヒドロキシピロリジン-3-イル-3-フェニルグアニジン誘導体式Ib-1のオキシラジカル、iiXが-CR2R2n-であるものnは1、すなわち、1-1-ヒドロキシピペリジン-4-イル-3-フェニルグアニジン誘導体式Ib-2のオキシラジカル、またはiiiXが-CR2R2n-であるものnは2、すなわち、1-1-ヒドロキシアゼパン-4-イル-3-フェニルグアニジン誘導体式Ib-3のオキシラジカルである。表2:式Ib-1~Ib-3の多機能ニトロキシド誘導体さらなる実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物式中、YはN→O、すなわち、基Aがピリジンオキシド環の2、3、4、5、または6位に結合する化合物である。表3に示される特定のかかる化合物は、Aがピリジンオキシド環の2、3、または4位に結合し、iXが不在であるもの、すなわち、1-1-ヒドロキシピロリジン-3-イル-3-1-オキシピリジン-2-イルグアニジン誘導体、1-1-ヒドロキシピロリジン-3-イル-3-1-オキシピリジン-3-イルグアニジン誘導体、または1-1-ヒドロキシピロリジン-3-イル-3-1-オキシピリジン-4-イルグアニジン誘導体それぞれ式Ic-1、Ic-2、もしくはIc-3のオキシラジカル、iiXが-CR2R2n-であるもの式中、nは1、すなわち、1-1-ヒドロキシピペリジン-4-イル-3-1-オキシピリジン-2-イルグアニジン誘導体、1-1-ヒドロキシピペリジン-4-イル-3-1-オキシピリジン-3-イルグアニジン誘導体、または1-1-ヒドロキシピペリジン-4-イル-3-1-オキシピリジン-4-イルグアニジン誘導体それぞれ式Ic-4、Ic-5、もしくはIc-6のオキシラジカル、あるいはiiiXが-CR2R2n-であるもの式中、nは2、すなわち、1-1-ヒドロキシアゼパン-4-イル-3-1-オキシピリジン-2-イルグアニジン誘導体、1-1-ヒドロキシアゼパン-4-イル-3-1-オキシピリジン-3-イルグアニジン誘導体、または1-1-ヒドロキシアゼパン-4-イル-3-1-オキシピリジン-4-イルグアニジン誘導体それぞれ式Ic-7、Ic-8、もしくはIc-9のオキシラジカルである。より特定のかかる化合物は、Aがピリジン環の3または4位に結合するものである。表3:式Ic-1~Ic-9の多機能ニトロキシド誘導体本発明に従って、R1は不在であるか、または上に定義される1~5個の置換基を表す。それにもかかわらず、YがNまたはN→Oである場合では、R1基の最大数は4のみに限定されることを理解されたい。ある実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ia-1~Ia-9の化合物、一般式Ib-1~Ib-3の化合物、または一般式Ic-1~Ic-9の化合物であり、R1は不在である。他の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ia-1~Ia-9の化合物、一般式Ib-1~Ib-3の化合物、または一般式Ic-1~Ic-9の化合物であり、R1は1、2、3、4、または5、好ましくは1または2、より好ましくは1であり、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NR62、-OR6、-OCF3、-CF3、-COR6、-COOR6、-CONR62、-OCOOR6、-OCONR62、-C1-C8アルキル、-C1-C8アルキレン-COOR6、-SR6、-SO2R6、-SO2NR62、または-S=OR6から選択され、R6はそれぞれ独立して、H、C1-C8アルキル、または-C1-C8アルキレン-NH2、好ましくはHである。さらなる実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ia-1~Ia-9の化合物、一般式Ib-1~Ib-3の化合物、または一般式Ic-1~Ic-9の化合物であり、2個の隣接するR1基およびそれらが結合するピリジン環の炭素原子が、5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環式環、C6-C10アリール、または6員~10員ヘテロアリールを形成する。かかる実施形態では、一般式Iの基Aは、実際に、5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環式環、C6-C10アリール、または6員~10員ヘテロアリールから選択される単環式基もしくは二環式基に縮合されたピリジン、フェニル、またはピリジンオキシド部分に結合する。かかる多機能ニトロキシド誘導体の非限定としては、iYがNであり、基Aが6,7,ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン、6,7,ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン、2,3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン、3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾ[g]キノリン、ベンゾ[g]イソキノリン、1,5-ナフチリジン、1,8-ナフチリジン、ピリド[2,3-b]ピラジン、またはピリド[3,2-g]キノロンの部分に結合する、一般式Iの化合物;iiYがCHであり、基Aが2,3-ジヒドロ-1H-インデン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、クロマン、ナフタレン、アントラセン、キノリン、キノキサリン、またはベンゾ[g]キノリンの部分に結合する、一般式Iの化合物、およびiiiYがN→Oであり、基Aが1-オキシ-6,7,ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン、2-オキシ-6,7,ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン、1-オキシ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン、2-オキシ-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン、4-オキシ-2,3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン、5-オキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン、1-オキシキノリン、2-オキシイソキノリン、1-オキシベンゾ[g]キノリン、2-オキシベンゾ[g]イソキノリン、1-オキシ-1,5-ナフチリジン、1-オキシ-1,8-ナフチリジン、5-オキシピリド[2,3-b]ピラジン、または1-オキシピリド[3,2-g]キノリンの部分に結合する、一般式Iの化合物が挙げられる。ある実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ia-1~Ia-9の化合物、一般式Ib-1~Ib-3の化合物、または一般式Ic-1~Ic-9の化合物であり、R2は、それぞれHである。ある実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ia-1~Ia-9の化合物、一般式Ib-1~Ib-3の化合物、または一般式Ic-1~Ic-9の化合物であり、R3は、それぞれ独立して、C1-C4アルキル、好ましくはC1-C2アルキル、より好ましくはメチルである。特定のかかる実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、かかる化合物であり、R3は同一である。ある実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ia-1~Ia-9の化合物、一般式Ib-1~Ib-3の化合物、または一般式Ic-1~Ic-9の化合物であり、R4はHである。ある実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ia-1~Ia-9の化合物、一般式Ib-1~Ib-3の化合物、または一般式Ic-1~Ic-9の化合物であり、R5は-CNである。ある実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物式中、YはNであり、Aはピリジン環の2、3、4、5、または6位に結合し、R1は不在であるか、またはそれぞれ独立してハロゲンである1~4個の置換基であり、Xは不在であるか、または-CR2R2n-であり式中、nは1または2、R2はそれぞれHであり、R3は、それぞれ独立して、C1-C4アルキル、好ましくはC1-C2アルキル、より好ましくはメチルであり、R4はHであり、R5は-CNである。あるより特定の実施形態では、R1はピリジン環の使用可能な炭素原子のいずれかに結合した単一置換基、すなわち、基Aに対してオルト、メタ、またはパラ位でピリジン環に結合したハロゲンである。他のより特定の実施形態では、R1は、それぞれ独立して、ピリジン環の使用可能な炭素原子のいずれかに結合した2個の置換基、すなわち、互いに対してオルト、メタ、またはパラ位でピリジン環に結合した2個のハロゲンを表す。本明細書に記載される特定のかかる化合物は、太字のアラビア数字1~21で識別され化合物4~7、11~14、および18~21のそれぞれは、a~cとして識別された3つの構成を有する、それらの完全な化学構造は、以下の表4に描かれる。ある特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはNであり、Xは不在であり、R1は不在であり、R2はHであり、R3はメチルであり、Aはピリジン環の2、3、または4位、すなわち、2-シアノ-1-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イル-3-ピリジン-2-イルグアニジン化合物1、2-シアノ-1-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イル-3-ピリジン-3-イルグアニジン化合物2、または2-シアノ-1-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イル-3-ピリジン-4-イルグアニジン化合物3のオキシラジカルに結合する。他の特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはNであり、Xは不在であり、R1はF、Cl、またはBrであって、ピリジン環の6位に結合し、R2はHであり、R3はメチルであり、Aはピリジン環の2、3、4、または5位、すなわち、2-シアノ-1-6-フルオロピリジン-2-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン、2-シアノ-1-6-クロロピリジン-2-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-6-ブロモピリジン-2-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジンそれぞれ化合物4a~4c;2-シアノ-1-6-フルオロピリジン-3-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン、2-シアノ-1-6-クロロピリジン-3-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-6-ブロモピリジン-3-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジンそれぞれ化合物5a~5c;2-シアノ-1-6-フルオロピリジン-4-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン、2-シアノ-1-6-クロロピリジン-4-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-6-ブロモピリジン-4-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジンそれぞれ化合物6a~6c;または2-シアノ-1-6-フルオロピリジン-5-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン、2-シアノ-1-6-クロロピリジン-5-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-6-ブロモピリジン-5-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジンそれぞれ化合物7a~7cのオキシラジカルに結合する。さらに特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはNであり、Xは-CR2R2n-であって、nは1であり、R1は不在であり、R2はHであり、R3はメチルであり、Aはピリジン環の2、3、または4位、すなわち、2-シアノ-1-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル-3-ピリジン-2-イルグアニジン化合物8、2-シアノ-1-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル-3-ピリジン-3-イルグアニジン化合物9、2-シアノ-1-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル-3-ピリジン-4-イルグアニジン化合物10のオキシラジカルに結合する。さらに他の特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはNであり、Xは-CR2R2n-であって、nは1であり、R1はF、Cl、またはBrであって、ピリジン環の6位に結合し、R2はHであり、R3はメチルであり、Aはピリジン環の2、3、4、または5位、すなわち、2-シアノ-1-6-フルオロピリジン-2-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジン、2-シアノ-1-6-クロロピリジン-2-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-6-ブロモピリジン-2-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジンそれぞれ化合物11a~11c;2-シアノ-1-6-フルオロピリジン-3-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジン、2-シアノ-1-6-クロロピリジン-3-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-6-ブロモピリジン-3-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジンそれぞれ化合物12a~12c;2-シアノ-1-6-フルオロピリジン-4-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジン、2-シアノ-1-6-クロロピリジン-4-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-6-ブロモピリジン-4-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジンそれぞれ化合物13a~13c;または2-シアノ-1-6-フルオロピリジン-5-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジン、2-シアノ-1-6-クロロピリジン-5-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-6-ブロモピリジン-5-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジンそれぞれ化合物14a~14cのオキシラジカルに結合する。さらに他の特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはNであり、Xは-CR2R2n-であって、nは2であり、R1は不在であり、R2はHであり、R3はメチルであり、Aはピリジン環の2、3、または4位、すなわち、2-シアノ-1-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イル-3-ピリジン-2-イルグアニジン化合物15、2-シアノ-1-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イル-3-ピリジン-3-イルグアニジン化合物16、または2-シアノ-1-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イル-3-ピリジン-4-イルグアニジン化合物17のオキシラジカルに結合する。表4:本明細書において化合物1~21と識別される多機能ニトロキシド誘導体F原子がClまたはBrにより置き換えられる化合物は、それぞれ構成bまたはcと同一の識別番号を有するなおもさらなる特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはNであり、Xは-CR2R2n-であって、nは2であり、R1はF、Cl、またはBrであって、ピリジン環の6位に結合し、R2はHであり、R3はメチルであり、Aはピリジン環の2、3、4、または5位、すなわち、2-シアノ-1-6-フルオロピリジン-2-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジン、2-シアノ-1-6-クロロピリジン-2-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-6-ブロモピリジン-2-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジンそれぞれ化合物18a~18c;2-シアノ-1-6-フルオロピリジン-3-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジン、2-シアノ-1-6-クロロピリジン-3-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-6-ブロモピリジン-3-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジンそれぞれ化合物19a~19c;2-シアノ-1-6-フルオロピリジン-4-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジン、2-シアノ-1-6-クロロピリジン-4-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-6-ブロモピリジン-4-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジンそれぞれ化合物20a~20c;または2-シアノ-1-6-フルオロピリジン-5-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジン、2-シアノ-1-6-クロロピリジン-5-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-6-ブロモピリジン-5-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジンそれぞれ化合物21a~21cのオキシラジカルに結合する。ある特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはCHであり、Aはフェニル環の任意の位置に結合し、R1は不在であるか、またはそれぞれ独立して、ハロゲンである1~5個の置換基であり、Xは不在であるか、または-CR2R2n-であって、nは1または2であり、R2はそれぞれHであり、R3はそれぞれ独立して、C1-C4アルキル、好ましくはC1-C2アルキル、より好ましくはメチルであり、R4はHであり、R5は-CNである。あるより特定の実施形態では、R1はフェニル環の使用可能な炭素原子のいずれかに結合した単一の置換基、すなわち、基Aに対してオルト、メタ、またはパラ位でフェニル環に結合したハロゲンである。他のより特定の実施形態では、R1は、それぞれ独立して、フェニル環の使用可能な炭素原子のいずれかに結合した2個の置換基、すなわち、互いに対してオルト、メタ、またはパラ位でフェニル環に結合した2つのハロゲンを表す。明細書に記載される特定のかかる化合物は、本明細書において、太字のアラビア数字22~39により識別され化合物23~25、33~35、および37~39のそれぞれは、a~cとして識別される3つの構成を有する、それらの完全な化学構造は、以下表5に表される。特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはCHであり、Xは不在であり、R1は不在であり、R2はHであり、R3はメチル、すなわち、2-シアノ-1-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イル-3-フェニルグアニジン化合物22のオキシラジカルである。他の特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはCHであり、Xは不在であり、R2はHであり、R3はメチルであり、R1はF、Cl、またはBrであって、Aに対してオルト、メタ、またはパラ位、すなわち、2-シアノ-1-2-フルオロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン、2-シアノ-1-2-クロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン、2-シアノ-1-2-ブロモフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジンそれぞれ化合物23a~23c;2-シアノ-1-3-フルオロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン、2-シアノ-1-3-クロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン、2-シアノ-1-3-ブロモフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジンそれぞれ化合物24a~24c;または2-シアノ-1-4-フルオロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン、2-シアノ-1-4-クロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン、2-シアノ-1-4-ブロモフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジンそれぞれ化合物25a~25cのオキシラジカルにおいてフェニル環に結合する。さらなる特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはCHであり、Xは不在であり、R2はHであり、R3はメチルであり、R1はそれぞれ独立して、F、Cl、もしくはBrであって、Aに対してオルト、メタ、もしくはパラ位でフェニル環に結合する2個の置換基を表す。特にかかる実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、R1は、それぞれClであり、Aに対して、オルトおよびオルト位、すなわち、2-シアノ-1-2,6-ジクロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン化合物26のオキシラジカル;オルトおよびメタ位、すなわち、2-シアノ-1-2,5-ジクロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジンもしくは2-シアノ-1-2,3-ジクロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジンそれぞれ化合物27および28のオキシラジカル;オルトおよびパラ位、すなわち、2-シアノ-1-2,4-ジクロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン化合物29のオキシラジカル;メタおよびメタ位、すなわち、2-シアノ-1-3,5-ジクロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン化合物30;またはメタおよびパラ位、すなわち、2-シアノ-1-3,4-ジクロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジン化合物31のオキシラジカルにおいてフェニル環に結合する2個の置換基を表す。別の特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはCHであり、Xは-CR2R2n-であって、nは1であり、R1は不在であり、R2はHであり、R3はメチル、すなわち、2-シアノ-1-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル-3-フェニルグアニジン化合物32のオキシラジカルである。さらに他の特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはCHであり、Xは-CR2R2n-であって、nは1であり、R2はHであり、R3はメチルであり、R1はF、Cl、またはBrであって、Aに対してオルト、メタ、またはパラ位、すなわち、2-シアノ-1-2-フルオロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジン、2-シアノ-1-2-クロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-2-ブロモフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジンそれぞれ化合物33a~c;2-シアノ-1-3-フルオロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジン、2-シアノ-1-3-クロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-3-ブロモフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジンそれぞれ化合物34a~c;または2-シアノ-1-4-フルオロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジン、2-シアノ-1-4-クロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-4-ブロモフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジンそれぞれ化合物35a~cのオキシラジカルにおいてフェニル環に結合する。さらに他の特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはCHであり、Xは-CR2R2n-であって、nは1であり、R2はHであり、R3はメチルであり、R1は、それぞれ独立して、F、Cl、またはBrであって、Aに対してオルト、メタ、またはパラ位でフェニル環に結合する2個の置換基を表す。さらなる特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはCHであり、Xは-CR2R2n-であって、nは2であり、R1は不在であり、R2はHであり、R3はメチル、すなわち、2-シアノ-1-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イル-3-フェニルグアニジンのオキシラジカル化合物36である。またさらなる特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはCHであり、Xは-CR2R2n-であって、nは2であり、R2はHであり、R3はメチルであり、R1はF、Cl、またはBrであって、Aに対してオルト、メタ、またはパラ位でフェニル環、すなわち、2-シアノ-1-2-フルオロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジン、2-シアノ-1-2-クロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-2-ブロモフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジンそれぞれ化合物37a~c;2-シアノ-1-3-フルオロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジン、2-シアノ-1-3-クロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-3-ブロモフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジンそれぞれ化合物38a~c;または2-シアノ-1-4-フルオロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジン、2-シアノ-1-4-クロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジン、もしくは2-シアノ-1-4-ブロモフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,7,7-テトラメチルアゼパン-4-イルグアニジンそれぞれ化合物39a~cのオキシラジカルに結合する。なおもさらなる特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはCHであり、Xは-CR2R2n-であって、nは1であり、R2はHであり、R3はメチルであり、R1は、それぞれ独立して、F、Cl、またはBrであって、Aに対してオルト、メタ、またはパラ位でフェニル環に結合する2個の置換基を表す。表5:本明細書において化合物22~39と識別される多機能ニトロキシド誘導体F原子がClまたはBrにより置き換えられる化合物は、それぞれ構成bまたはcと同一の識別番号を有するある特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Iの化合物であり、式中、YはN→Oであり、Aはピリジン環の2、3、4、5、または6位に結合し、R1は不在であるか、またはそれぞれ独立してハロゲンである1~4個の置換基であり、Xは不在であるか、または-CR2R2n-であって、式中、nは1または2であり、R2はそれぞれHであり、R3は、それぞれ独立して、C1-C4アルキル、好ましくはC1-C2アルキル、より好ましくはメチルであり、R4はHであり、R5は-CNである。あるより特定の実施形態では、R1はピリジンオキシド環の使用可能な炭素原子のいずれかに結合した単一置換基、すなわち、基Aに対してオルト、メタ、またはパラ位でピリジンオキシド環に結合したハロゲンである。他のより特定の実施形態では、R1は、それぞれ独立して、ピリジンオキシド環の使用可能な炭素原子のいずれかに結合した2個の置換基、すなわち、互いに対してオルト、メタ、またはパラ位でピリジンオキシド環に結合した2個のハロゲンである。本発明の様々な多機能ニトロキシド誘導体は、当該技術分野において知られる任意の技法または手順に従って、例えば、以下の実施例セクションに記載されるように、合成されてよい。本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、1つ以上の非対称中心を有してよく、したがって、いずれもエナンチオマー、すなわち、光学異性体としてR、S、またはラセミ化合物、あるエナンチオマーは、90、95、99以上の光学純度を有し得る、およびジアステレオ異性体として存在してよい。具体的に、それらのキラル中心は、例えば、1-ヒドロキシピロリジン-3-イル、1-ヒドロキシピペリジン-4-イル、または1-ヒドロキシアゼパン-4-イル部分のオキシラジカルの炭素原子のそれぞれ1つ、ならびにグアニジノ部分の-NH基のいずれか、または両方に存在し得る。本発明は、すべてのそのかかるエナンチオマー、異性体、およびそれらの混合物、ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグのすべてを包含することを理解されたい。本発明の多機能ニトロキシド誘導体の光学的に活性な形態は、当該技術分野において知られる任意の方法を使用して、例えば、再結晶化技法によるラセミ形態の溶解により、キラル合成により、キラル溶媒を用いた抽出により、またはキラル静止相を使用するクロマトグラフィ分離により調製されてよい。光学的に活性な材料を得るための方法の非限定例は、キラル膜を越える輸送、すなわち、それによりラセミ化合物が薄膜障壁と接触して配置される技法であり、濃度または圧力差が、膜障壁を越える好ましい輸送をもたらし、ラセミ化合物のたった1つのエナンチオマーが通過するのを可能にする、膜の非ラセミキラル性質の結果として、分離が起こる。疑似移動床クロマトグラフィを含む、キラルクロマトグラフィーを使用することもできる。多種のキラル静止相が市販されている。上述のように、化合物2の投与は、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられた様々な疾患、障害、または状態の治療、予防、および/または管理において非常に有益であることがわかった。実施例11に示されるように、化合物2は、心筋虚血再かん流傷害MIRIのラットモデルにおいて、心筋ミエロペルオキシダーゼMPOおよび組織梗塞の両方を著しく低減した。特に、MIRIは、疑似対照と比較して、重篤な筋組織壊死、浮腫、および好中球浸潤中心を誘導したが、再かん流に先行する化合物2の投与は、実質的に、傷害のすべての組織学的特徴を減衰させた。さらに、ノルエピネフリンで事前に収縮させた生体外ラット血管輪系では、化合物2は、ピナシジルと比較して、作用の弱い生体外血管拡張剤であることがわかり、ピナシジルのそれよりも1対数大きいED50を有し、筋線維鞘K-ATPチャネル活性の喪失を示す。実施例12は、化合物2が、腎虚血再かん流傷害のマウスモデルにおいてさらに保護的であったことを示す。より具体的に、再かん流前に腎茎の両側遮断を受けたCDマウスへの化合物2の添加は、血漿血中尿窒素およびクレアチニン、ならびに腎ミエロペルオキシダーゼ、好中球浸潤のマーカーの上昇を大いに減衰させ、組織学的研究により明らかにされたように、重篤な腎尿細壊死に対して完全に近い保護を提供した。虚血再かん流傷害モデルにおけるその治療的特性に加えて、化合物2は、実施例13に示される急性塩素吸入傷害のマウスモデルにおいて救援療法として有効であることがさらにわかった。特に示されるように、塩素への連続暴露から15分後にBalb/cマウスに投与された化合物2は、心筋ミエロペルオキシダーゼMPO値に反映される多形核白血球PMN浸潤、および組織学的肺損傷の両方を顕著に低減した。さらに示されるように、化合物2は、向上した組織学的スコアにより例示されるように、用量依存的に肺傷害を減衰させた。実施例14は、化合物2が、生理食塩水媒体群と比較して、血糖値に対して著しい硬化をまったく呈さなかったことを示す。別の態様では、本発明は、したがって、上に定義される一般式Iの多機能ニトロキシド誘導体、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、化合物1~39から選択される多機能ニトロキシド誘導体、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。本発明の多機能ニトロキシド誘導体および組成物は、多様な製剤において、例えば、薬学的に許容される形態、および/または塩もしくは溶媒和物、例えば、水和物形態、ならびに多様な用量で提供され得る。本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、薬学的に許容されるプロドラッグの形態でも提供され得る。本明細書で使用する、用語プロドラッグは、生体内で代謝または変換されて、上に定義される一般式Iの多機能ニトロキシド誘導体を提供することができる生物活性と呼ばれるプロセス化合物を指す。プロドラッグ使用を裏付ける根拠は、一般に、吸収、分配、代謝、および分泌の最適化のためであり、プロドラッグは、通常、経口生体利用能を改善するように胃腸管からの吸収不良が制限要因である、および/またはその意図した標的に対する薬物の選択性を増加させるように設計される。本発明に従うプロドラッグの非限定例としては、適切なヘテロ原子またはリンカーのいずれかを介して、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、またはベンジル基をピリジン環、フェニル環、またはピリジンオキシド環に添加するか、または一般式Iの多機能ニトロキシド誘導体のシアノグアニジン部分に添加することにより調製された化合物が挙げられ、該多機能ニトロキシド誘導体を提供するように生体内で代謝または変換され得る、対応する化合物を提供する。かかる修飾の例は、例えば、Horinoetal.,Novelpotassiumchannelopenerprodrugswithaslowonsetandprolongeddurationofaction,Chem.Pharm.Bull.Tokyo,2000,484,490-495、およびUematsuetal.,Pharmacokineticsandsafetyofanovel,long-acting,prodrug-typepotassiumchannelopener,Y-27152,inhealthyvolunteers,J.Clin.Pharmacol.,1996,365,439-451において見出され得る。一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、一般式Iの多機能ニトロキシド誘導体の非毒性の薬学的に許容される塩を含む。適切な薬学的に許容される塩としては、これらに限定されないが、メシル酸塩;マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、エシル酸塩;p-トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、およびコハク酸塩などの酸付加塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、アンモニウムNH4または式R4Nのアミンから派生する有機カチオンの塩が挙げられ、Rのそれぞれは、独立してH、C1-C22、好ましくはC1-C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシルおよび他、フェニル、またはヘテロアリール、例えば、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニルおよび他などから選択されるか、またはRのうち2個が、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、S、およびO、例えば、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される、さらなるヘテロ原子を任意に含有する、3~7員環を形成する。さらに、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、酸性部分を担持し、その適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩などの金属塩例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩、およびアルカリ土類金属塩例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩を含んでよい。さらなる薬学的に許容される塩としては、カチオン脂質またはカチオン脂質の混合物の塩が挙げられる。カチオン脂質は、多くの場合、送達剤として使用する前に、中性脂質と混合される。中性脂質には、これらに限定されないが、レシチン;ホスファチジルエタノールアミン;ジアシルホスファチジルエタノールアミン例えば、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン、およびジステアロイルホスファチジルエタノールアミン;ホスファチジルクロリン;ジアシルホスファチジルクロリン例えば、ジオレオイルホスファチジルクロリン、ジパルミトイルホスファチジルクロリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルクロリン、およびジステアロイルホスファチジルクロリン;ホスファチジルグリセロール;ジアシルホスファチジルグリセロール例えば、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、およびジステアロイルホスファチジルグリセロール;ホスファチジルセリン;ジアシルホスファチジルセリン例えば、ジオレオイルまたはジパルミトイルホスファチジルセリン;およびジホスファチジルグリセロール;脂肪酸エステル;グリセロールエステル;スフィンゴ脂質;カルジオリピン;セレブロシド;セラミド;およびそれらの混合物が挙げられる。中性脂質はまた、コレステロールおよび他の3βヒドロキシ-ステロールも挙げられる。カチオン脂質化合物の例には、これらに限定されないが、Lipofectin登録商標LifeTechnologies,Burlington,Ontarioカチオン脂質N-[1-2,3-ジオレイルオキシプロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリドとジオレイオイルホスファチジル-エタノールアミンの1:1w/w製剤;Lipofectamine商標LifeTechnologies,Burlington,Ontarioポリカチオン脂質2,3-ジオレイルオキシ-N-[2スペルミン-カルボキシアミドエチル]-N,N-ジメチル-1-プロパナミン-イウムトリフルオロ酢酸およびジオレイオイルホスファチジル-エタノールアミンの3:1w/w製剤、LipofectaminePlusLifeTechnologies,Burlington,OntarioLipofectamineandPlus試薬、Lipofectamine2000LifeTechnologies,Burlington,Ontarioカチオン脂質、EffecteneQiagen,Mississauga,Ontario非リポソーム脂質製剤、MetafecteneBiontex,Munich,Germanyポリカチオン脂質、Eu-fectinsPromegaBiosciences,SanLuisObispo,Calif.エタノールカチオン脂質番号1~12:C52H106N6O4.4CF3CO2H、C88H178N8O4S2.4CF3CO2H、C40H84NO3P.CF3CO2H、C50H103N7O3.4CF3CO2H、C55H116N8O2.6CF3CO2H、C49H102N6O3.4CF3CO2H、C44H89N5O3.2CF3CO2H、C100H206N12O4S2.8CF3CO2H、C162H330N22O9.13CF3CO2H、C43H88N4O2.2CF3CO2H、C43H88N4O3.2CF3CO2H、C41H78NO8P;CytofecteneBio-Rad,Hercules,Calif.カチオン脂質および中性脂質の混合物、GenePORTER登録商標GeneTherapySystems,SanDiego,Calif.中性脂質Dopeおよびカチオン脂質の製剤、およびFuGENE6RocheMolecularBiochemicals,Indianapolis,Ind.多成分脂質ベースの非リポソーム試薬が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の手段により、例えば、活性剤、すなわち、本発明の多機能ニトロキシド誘導体の遊離基形態を、塩が不溶性である溶媒もしくは培地中、または真空下で除去される水などの溶媒中で、適切な酸の1つ以上の相当物と反応させることによって、または凍結乾燥させることによって、あるいは適切なイオン交換樹脂上でアニオン/カチオンを交換することによって形成されてよい。一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、ナノ粒子として製剤化される。本発明により提供される薬学的組成物は、例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thEd.,1995に記載される、従来技法により調製されてよい。組成物は、例えば、活性剤例えば、本発明の多機能ニトロキシド誘導体を液体担体、微分割された固体担体、または両方と均一かつ緊密に関連付けた後、必要に応じて、生成物を所望の剤形に成形することにより調製することができる。組成物は、固体、半固体、または液体形態であってよく、さらに薬学的に許容される充填剤、担体、希釈剤、または補助剤、ならびに他の不活性成分および賦形剤を含んでもよい。組成物は、任意の適切な投与経路、例えば、経口、経鼻胃、経鼻腸、経口腔胃、非経口例えば、筋肉内、皮下、腹腔内、静脈内、動脈内もしくは皮下注射、または移植、強制経口、頬、鼻、舌下、または局所投与、ならびに吸入用に製剤化され得る。用量は、患者の状態に依存し、実践者により適切であると見なされるように決定される。本発明の薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末もしくは顆粒、乳化剤、硬性もしくは軟性カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤として経口使用に適した形態であってよい。経口使用に意図された組成物は、薬学的組成物の製造に関して、当該技術分野において知られる任意の方法に従って調製されてよく、薬学的に洗練された味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤から選択される1つ以上の薬剤をさらに含んでよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなど;造粒剤および崩壊剤例えば、コーンスターチまたはアルギニン酸;結合剤例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシアゴム;ならびに潤滑剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってよい。錠剤は、胃腸管内での分解および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的な作用を提供するように、既知の技法を利用して、非コーティングまたはコーティングのいずれかであってよい。例えば、グリセリルモノステアリン酸塩またはグリセリルジステアリン酸塩などの時間遅延材料を用いてもよい。それらは、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成するように、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号、および第4,265,874号に記載の技法を使用してコーティングされてよい。本発明の薬学的組成物は、水中油乳化剤の形態であってもよい。本発明の薬学的組成物は、滅菌注入可能な水性または油性の懸濁剤の形態であってよく、適切な分散、湿潤、または懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化されてよい。滅菌注入可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注入可能な溶液または懸濁剤であってもよい。用いられ得る許容される媒体および溶媒としては、非限定的に、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。本発明の薬学的組成物は、任意の適切な形態、例えば、マトリクス錠剤などの錠剤であってよく、可溶性活性剤の放出は、親水性ポリマーの膨張が溶解液インビトロまたは胃腸液生体内と接触した後に形成されるゲルを通して、活性拡散を有することにより制御される。多くのポリマーは、かかるゲル、例えば、セルロースの誘導体、特にセルロースエーテルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、またはメチルヒドロキシプロピルセルロースを形成することができると説明されたが、これらのエーテルの異なる商用等級の中で、これらは比較的高い粘度を示す。本発明の薬学的組成物は、活性剤の小滴がコーティングまたは膜により取り囲まれて、数マイクロメートル~数ミリメートルの範囲の粒子を形成する、マイクロカプセル化された投与形態で制御放出するように製剤化された、または制御放出マトリクス中の活性剤を含んでよい。別の考慮される製剤は、生分解性ポリマーに基づくデポー系であり、ポリマーが分解すると、活性剤が徐々に放出される。最も一般的な生分解性ポリマーの群は、乳酸、グリコール酸、またはこれら2つの分子の複合から調製される、加水分解的に不安定なポリエステルである。これらの個別のモノマーから調製されるポリマーとしては、ポリD,L-ラクチドPLA、ポリグリコリドPGA、およびコポリマーポリD,L-ラクチド-コグリコリドPLGが挙げられる。本発明に従う薬学的組成物は、吸入用に製剤化されるとき、当該技術分野において知られる任意の適切なデバイス、例えば、計量用量吸入器、液体噴霧器、乾燥粉末吸入器、スプレー、熱蒸発器、電子水力学的エアロゾルなどを利用して投与されてよい。本発明の多機能ニトロキシド誘導体および薬学的組成物は、高濃度の活性酸素種ROS、すなわち、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、または状態を治療、予防、および/または管理するために有用である。一実施形態では、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる該疾患、障害、または状態は、虚血再かん流傷害と関連付けられる疾患、障害、または状態である。かかる疾患の非限定例としては、敗血症、敗血性ショック、脳卒中、白内障形成、緑内障、地図状萎縮、黄斑変性、狭心症、出血性ショック、超抗原誘導の循環性ショック、腎再かん流傷害、造影剤誘導の腎症、未熟児網膜症、壊死性腸炎、新生児性呼吸促迫症候群、肺虚血性再かん流傷害、例えば、移植後、IL-2生物療法の合併症、心筋梗塞、心肺バイパス手術の合併症、四肢再かん流傷害、前立腺切除後関連の勃起障害、頸動脈血管内膜切除術、大動脈瘤修復、末梢静脈塞栓除去、および血栓切除を含む、血管手術に関連する再かん流合併症、圧挫損傷、筋区画症候群、臓器保存、頭部外傷、および脊髄損傷が挙げられる。別の実施形態では、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる該疾患、障害、または状態は、これらに限定されないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患である。さらなる実施形態では、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる該疾患、障害、または状態は、炎症性疾患または免疫疾患である。ある特定の実施形態では、該炎症性疾患または免疫疾患は、敗血症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、炎症関節、湿疹、炎症性皮膚疾患、炎症性眼疾患、結膜炎、炎症から生じる組織壊死、移植手術後の組織拒絶反応、移植片対宿主病、クローン病、および潰瘍性大腸炎、気道炎症、喘息、気管支炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、緑内障、喫煙誘導の肺傷害、肺線維症、膵炎、化学療法誘導の心筋症を含む心筋症、IL-2生物療法の合併症、糖尿病、糖尿病性網膜症を含む糖尿病性合併症、末梢神経障害、急性黄斑変性、皮膚潰瘍、腎疾患、肺炎、粘膜炎、成人呼吸窮迫症候群、煙吸入、および皮膚火傷から選択される。他の特定の実施形態では、該炎症性疾患は、塩素、ホスゲン、および煙吸入傷害などの毒物または刺激物の吸入により引き起こされる、肺の炎症性疾患である。さらに別の実施形態では、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる該疾患、障害、または状態は、癌または癌の化学療法または放射線治療と関連付けられる状態である。さらなる態様では、本発明は、したがって、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、または状態の治療に使用するための、上に定義される一般式Iの多機能ニトロキシド誘導体、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。さらに別の態様では、本発明は、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、または状態を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効な量の多機能ニトロキシド誘導体、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、それを必要とする個人に投与することを含む。本発明は、ここで以下の非限定例により例示される。実施例1.化合物2の合成概してスキーム1に描かれるように、塩化メチレン30mL中の3-イソチオシアナトピリジン1.735gおよび3-アミノ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-ニトロキシド2.0gの混合物を室温で8時間攪拌した。薄層クロマトグラフィTLCは、いくらかの未反応の出発物質を示した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にロータリーエバポレータで濃縮した。得られた残渣1-ピリジン-3-イル-3-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-ニトロキシド-3-イルチオ尿素3.730gをさらなる反応に使用した。アセトニトリル50mL中の1-ピリジン-3-イル-3-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-ニトロキシド-3-イルチオ尿素3.6g、シアナミド5.125g、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCI2.805g、およびトリエチルアミン4.928gの混合物を室温で24時間攪拌し、次に混合物を80°Cで4時間還流させた。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、シリカゲルカラムでメタノール-塩化メチレン5~10を使用して精製し、2-シアノ-1-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イル-3-ピリジン-3-イルグアニジンのオキシラジカル、23.050gを得た。MSCIm/z301.17M1,302.18。スキーム1:化合物2、5b、25a~c、29、および35a~cなどのニトロキシド誘導体の合成の一般的な手順実施例2.化合物3の合成2-シアノ-1-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イル-3-ピリジン-4-イルグアニジンのオキシラジカル、3の合成は、4-イソチオシアナトピリジンおよび3-アミノ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-1-ニトロキシドの反応からのチオ尿素の調製で開始する。得られた1-ピリジン-4-イル-3-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-ニトロキシド-3-イルチオ尿素は、次に実施例1に記載されるものと同一条件下で、DMF中のシアナミド、EDCI、およびジイソプロピルエチルアミンと反応させて、所望のシアノグアニジン生成物を得た。実施例3.化合物5bの合成概してスキーム1に描かれるように、塩化メチレン20mL中の3-アミノ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-1-イルオキシダニル1.580g、0.01molおよび6-クロロ-3-ピリジルイソチオシアネート1.706g、0.01molの混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。濃縮後に得られた残渣をシリカゲルカラムで5メタノール-塩化メチレンを使用して精製し、3-{[6-クロロピリジン-3-イルカルバモチオイル]アミノ}-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-1-イルオキシダニルを黄色油として得た3.130g。アセトニトリル40mL中の3-{[6-クロロピリジン-3-イルカルバモチオイル]アミノ}-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-1-イルオキシダニル2.825g、0.0086mol、シアナミド3.612g、0.086mol、EDCI2.465g、0.0129mol、およびトリエチルアミン4.81mL、0.034molの混合物を80°Cで2日間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで5メタノール-塩化メチレンを使用して精製し、2-シアノ-1-6-クロロピリジン-3-イル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジンのオキシラジカル、5bを薄黄色の固体として得た1.8g。MSESm/z335.14M1,336.2。実施例4.化合物25aの合成概してスキーム1に描かれるように、塩化メチレン20mL中の3-アミノ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-1-イルオキシダニル0.532g、0.0033molおよび4-フルオロフェニルイソチオシアネート0.408mL、0.0033molの混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、濃縮後に得られた残渣をヘキサン中で懸濁した。液体を除去し、固体を真空下で乾燥させて、{2,2,5,5-テトラメチル-3-[4-フルオロフェニル-1-イルカルバモチオイルアミノ]ピロリジン-1-イル}オキシダニルを黄色の固体として得た。得られた{2,2,5,5-テトラメチル-3-[4-フルオロフェニル-1-イルカルバモチオイルアミノ]ピロリジン-1-イル}オキシダニルを、アセトニトリル25mL中のシアナミド1.385g、0.033mol、EDCI0.945g、0.0049mol、およびトリエチルアミン1.850mL、0.012molと混合し、80°Cで24時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水それぞれ25mLで希釈した。有機層を採取し、ロータリーエバポレータで濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルカラムで40~50酢酸エチル-ヘキサンを使用して精製し、2-シアノ-1-4-フルオロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジンのオキシラジカル、25a0.355gを得た。MSESm/z318.17M1,319.34。実施例5.化合物25bの合成概してスキーム1に描かれるように、塩化メチレン25mL中の3-アミノ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-1-イルオキシダニル0.500g、0.0031molおよび4-クロロフェニルイソチオシアネート0.538mL、0.0031molの混合物を室温で6時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、濃縮後に得られた残渣をヘキサン中で懸濁した。液体を除去し、固体を真空下で乾燥させて、{2,2,5,5-テトラメチル-3-[4-クロロフェニル-1-イルカルバモチオイルアミノ]ピロリジン-1-イル}オキシダニルを黄色の固体として得た。得られた{2,2,5,5-テトラメチル-3-[4-クロロフェニル-1-イルカルバモチオイルアミノ]ピロリジン-1-イル}オキシダニルを、アセトニトリル30mL中のシアナミド1.3g、0.031mol、EDCI0.710g、0.0037mol、およびトリエチルアミン1.250g、0.012molと混合し、80°Cで24時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水それぞれ25mLで希釈した。有機層を採取し、ロータリーエバポレータで濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルカラムで40酢酸エチル-ヘキサンを使用して精製し、2-シアノ-1-4-クロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジンのオキシラジカル、25b0.175gを得た。MSESm/z334.13M1,335.25。実施例6.化合物25cの合成概してスキーム1に描かれるように、塩化メチレン30mL中の3-アミノ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-1-イルオキシダニル0.450mg、0.0028molおよび4-ブロモフェニルイソチオシアネート0.615g、0.0028molの混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、濃縮後に得られた残渣をヘキサン中で懸濁した。液体を除去し、固体を真空下で乾燥させて、{2,2,5,5-テトラメチル-3-[4-ブロモフェニル-1-イルカルバモチオイルアミノ]ピロリジン-1-イル}オキシダニルを黄色の固体として得た。得られた{2,2,5,5-テトラメチル-3-[4-ブロモフェニル-1-イルカルバモチオイルアミノ]ピロリジン-1-イル}オキシダニルを、アセトニトリル25mL中のシアナミド0.028mol、EDCI0.0042mol、およびトリエチルアミン0.011molと混合し、70°Cで24時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水それぞれ25mLで希釈した。有機層を採取し、ロータリーエバポレータで濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルカラムで40~100酢酸エチル-ヘキサンを使用して精製し、2-シアノ-1-4-ブロモフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジンのオキシラジカル、25c0.280gmを得た。MSESm/z378.10M1,379.22。実施例7.化合物29の合成概してスキーム1に描かれるように、塩化メチレン25mL中の3-アミノ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-1-イルオキシダニル0.500g、0.0031molおよび2,4-ジクロロフェニルイソチオシアネート0.0034molの混合物を室温で6時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、濃縮後に得られた残渣をヘキサン中で懸濁した。液体を除去し、固体を真空下で乾燥させて、{2,2,5,5-テトラメチル-3-[2,4-ジクロロフェニル-1-イルカルバモチオイルアミノ]ピロリジン-1-イル}オキシダニルを黄色の固体として得た。得られた{2,2,5,5-テトラメチル-3-[2,4-ジクロロフェニル-1-イルカルバモチオイルアミノ]ピロリジン-1-イル}オキシダニルを、アセトニトリル30mL中のシアナミド1.3g、0.031mol、EDCI0.710g、0.0037mol、およびトリエチルアミン1.250g、0.012molと混合し、80°Cで24時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水それぞれ25mLで希釈した。有機層を採取し、ロータリーエバポレータで濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルカラムで5メタノール-塩化メチレンを使用して精製し、2-シアノ-1-2,4-ジクロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-イルグアニジンのオキシラジカル、290.705gmを得た。MSESm/z368.06M1,379.23。実施例8.化合物35aの合成概してスキーム1に描かれるように、塩化メチレン20mL中の4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イルオキシダニル0.500g、0.0029molおよび4-フルオロフェニルイソチオシアネート0.0029molの混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。濃縮後に得られた残渣を真空下で乾燥させて、{2,2,6,6-テトラメチル-3-[4-フルオロフェニル-1-イルカルバモチオイルアミノ]ピペリジン-1-イル}オキシダニルを黄色の固体として得た。得られた{2,2,6,6-テトラメチル-3-[4-フルオロフェニル-1-イルカルバモチオイルアミノ]ピペリジン-1-イル}オキシダニルを、アセトニトリル20mL中のシアナミド1.220g、0.029mol、EDCI0.840g、0.0043mol、およびトリエチルアミン1.620ml、0.011molと混合し、70°Cで4時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水それぞれ25mLで希釈した。有機層を採取し、ロータリーエバポレータで濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルカラムで10メタノール-塩化メチレンを使用して精製し、2-シアノ-1-4-フルオロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジンのオキシラジカル、35a0.248gを得た。MSESm/z332.19M1,333.4。実施例9.化合物35bの合成概してスキーム1に描かれるように、塩化メチレン20mL中の4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イルオキシダニル0.500g、0.0029molおよび4-クロロフェニルイソチオシアネート0.490g、0.0029molの混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。濃縮後に得られた残渣を真空下で乾燥させて、{2,2,6,6-テトラメチル-3-[4-クロロフェニル-1-イルカルバモチオイルアミノ]ピペリジン-1-イル}オキシダニルを黄色の固体として得た。得られた{2,2,6,6-テトラメチル-3-[4-クロロフェニル-1-イルカルバモチオイルアミノ]ピペリジン-1-イル}オキシダニルを、アセトニトリル20mL中のシアナミド1.220g、0.029mol、EDCI0.840g、0.0043mol、およびトリエチルアミン1.620ml、0.011molと混合し、80°Cで24時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水それぞれ25mLで希釈した。有機層を採取し、ロータリーエバポレータで濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルカラムで10メタノール-塩化メチレンを使用して精製し、2-シアノ-1-4-クロロフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジンのオキシラジカル、35b0.415gを得た。MSESm/z348.1M1,339.30。実施例10.化合物35cの合成概してスキーム3に描かれるように、塩化メチレン30mL中の4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イルオキシダニル0.600g、0.0035molおよび4-ブロモフェニルイソチオシアネート0.0035molの混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンそれぞれ10mL中に懸濁した。固体をろ過し、真空下で乾燥させて、{2,2,6,6-テトラメチル-3-[4-ブロモフェニル-1-イルカルバモチオイルアミノ]ピペリジン-1-イル}オキシダニルを薄黄色の固体として得た。得られた{2,2,6,6-テトラメチル-3-[4-ブロモフェニル-1-イルカルバモチオイルアミノ]ピペリジン-1-イル}オキシダニルを、アセトニトリル20mL中のシアナミド1.470g、0.035mol、EDCI1.0g、0.0052mol、およびトリエチルアミン2.00ml、0.014molと混合し、75°Cで7時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水それぞれ25mLで希釈した。有機層を採取し、ロータリーエバポレータで濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルカラムで50~100酢酸エチル-ヘキサンを使用して精製し、2-シアノ-1-4-ブロモフェニル-3-1-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルグアニジンのオキシラジカル、35c0.240gを得た。MSESm/z392.24M1,393.26。実施例11.化合物2は心筋虚血再かん流傷害MIRIのラットモデルにおいて梗塞面積および心筋傷害を低減する雄の成体ウィスター系ラット250~300gをチオペントンナトリウムで麻酔し、人工呼吸で[吸入酸素の分画FiO2=30、間欠的強制換気法IMV=70bpm、一回換気量TV=8~10mL/kg]、左前下行枝LAD冠動脈の周囲に、その起源から約1~2mm下に結紮糸の配置を行った。冠動脈縫合の糸を締め付けることにより虚血を誘導し、20分間維持した。胸部を再び開き、冠動脈の周囲の結紮糸を切断することにより2時間の再かん流を得た。ラットは以下の群実験治療群あたりn=10にランダムに分配した:iMIRI媒体群:ラットは冠動脈閉塞20分に続いて再かん流2時間を受けた。iiMIRI化合物2群:ラットは上記の外科手術を受け、化合物2を1mg/kgIVボーラス、続いて2mg/kg/hの連続IV注入で処置された。iiiSham媒体群:ラットは冠動脈閉塞を除いて同一の外科手術を受け、実験期間の間、麻酔下で保持された。2時間の再かん流期間の終了時に、LADを再閉塞し、1mLのEvans青色染料2wt/volを、頸静脈を介して動物に注入した。リスク領域AAR、すなわち、非かん流、したがって非染色心筋を非虚血青色組織から分離し、左心室のパーセンテージとして表した。p-ニトロブルーテトラゾリウムによるAAR染織から得た組織を梗塞組織から分離して計量し、梗塞面積をAARのパーセンテージとして表した。化合物2は、図1に示されるように、MIRIを受けたラットにおいて全身性低血圧を起こさなかった。全身性低血圧は局所冠動脈虚血をひどく傷害し、悪化させるため、これは重要であった。図2A~2Bに示されるように、化合物2は、心筋ミエロペルオキシダーゼMPO2Aおよび組織梗塞2Bの両方を著しく低減した。図3A~3Cにさらに示されるように、MIRIは、疑似対照3Bと比較して、重篤な筋細胞壊死、浮腫、および好中球浸潤3Aを誘導したが、再かん流前の化合物2の投与は、実質的に傷害のすべての組織学的特徴を大いに減衰させた3C。ノルエピネフリン1μMで事前に収縮させた生体外ラットの血管輪系では、化合物2100μMは、ピナシジルと比較して、作用の弱い生体外血管拡張剤であることがわかり、ピナシジルのそれよりも1対数大きいED50を有し、筋線維鞘K-ATPチャネル活性の喪失を示す。実施例12.化合物2は腎虚血再かん流傷害のマウスモデルにおいて保護的である麻酔下の雄CDマウスは、腎茎の両側遮断を30分間、続いて6時間の再かん流を受けた。図4A~4Cに示されるように、再かん流前の化合物2の添加は、血漿血中尿素窒素BUNおよびクレアチニンそれぞれ4Aおよび4B、腎ミエロペルオキシダーゼMPO、好中球浸潤のマーカー4Cの上昇を大いに減衰させた媒体対照に対してp<0.01。組織下句的研究図示せずは、化合物2が重篤な腎尿細管壊死に対して完全に近い保護を提供したことを明らかにした。実施例13.化合物2は急性塩素吸入傷害のマウスモデルにおいて救援治療として有効である雄Balb/cマウス25g、実験群あたりn=6は、閉鎖環境室内で、空気中400ppmCl2に30分間暴露した。Cl2暴露の終了から15分後、マウスに化合物2のq12時間レジメンを開始した水中0.5mLデキストロース5の30mg/kg/用量IP[D5W]。24時間後、マウスを安楽死させ、多形核白血球PMN浸潤MPO値に反映されるおよび組織学を審査するために、実験治療群の割り当てを知らない病理学者により肺組織を採取した。図5A~5Bに示されるように、化合物2療法は、MPO5Aの上昇および組織学的肺傷害5Bを、プラセボD5Wに対してそれぞれ52p<0.0001および43p<0.001低減した。ほとんど修正することなく、上述のように用量応答評価を行った。化合物2は、生理食塩溶液中で製剤化され、IPによるCl2暴露から2時間および6時間後に0.25mL容積で投与された。見出されたように、化合物2は、図6に示される向上した組織学的スコアにより例示されるように、1用量あたり3mg~80mg1日あたり6mg~160mgの範囲で、用量依存的方法で肺傷害を減衰させた。実施例14.化合物2は血糖値に影響しない血糖値に対する化合物2の効果を試験するために、生理食塩溶液中で製剤化された薬物0.25mLをIPボーラスにより、体重約25gの雄Balb/cマウスn=5に付与した。実験前4時間、マウスを断食させて、研究期間の間、断食を持続した。表示される時点で、20μLの血液試料を、エーテル麻酔下で尾静脈から採取し、血糖計を使用することにより血糖値を測定した。図7に示されるように、化合物2は、生理食塩水媒体群と比較して、血糖値に対して著しい効果を全く呈さなかった。"