"式1B[式中、R1は、H、メチル、-CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CHCH32、-SO2シクロブチルまたは-CONCH32であり、R2は、シクロペンチルまたはテトラヒドロピラニルであり、R4は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはa、b、c、dもしくはeの式ここで、R4aは、メチル、エチル、-CF3、-CO2H、-CH2CO2H、-POOH2、-CH2POOH2、-SO3Hまたはベンジルである]の化合物または薬学的に許容できるその塩。S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピリジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピリジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピリジン-2-イルプロパンアミド;およびS-6-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸;からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピラジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピラジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピラジン-2-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド;およびS-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピラジン-2-イルプロパンアミド;からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピリミジン-4-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピリミジン-2-イルプロパンアミド;およびS-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピリミジン-4-イルプロパンアミド;からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド;S-N-1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド;S-N-1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド;およびS-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルプロパンアミド;からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-イソオキサゾール-3-イルプロパンアミドである請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-キノリン-2-イルプロパンアミドである請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。置換ヘテロアリール、特にピリドンは、GKを媒介することに関与するとされており、NIDDMの治療において重大な役割を果たし得る。例えば、米国特許公開第2006/0058353号、ならびにPCT公開第WO2007/043638号、同第WO2007/043638号および同第WO2007/117995号は、糖尿病の治療に有用性を有するある特定の複素環誘導体を列挙している。調査は継続中であるが、糖尿病、特にNIDDMの、より有効かつ安全な治療的処置が依然として必要である。本発明は、グルコキナーゼモジュレーター、特にグルコキナーゼ活性化因子として作用し、したがって、そのような活性化によって媒介される疾患例えば、2型糖尿病に関連する疾患、ならびに糖尿病関連および肥満関連の共存症の治療において使用され得る式1Aの化合物[式中、X、YおよびZは、それぞれ独立に、CRまたはNであり、ここで、Rは、H、ハロ、ハロ置換C1~C3アルキル、C1~C6アルキルまたはC1~C6アルコキシであり、かつ、X、YおよびZはすべてがNであることはなく、R1は、H、C1~C6アルキル、ハロ置換C1~C3アルキル、-SO2R1aまたはCOR1aであり、ここで、R1aは、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C3アルキルアミノまたはジ-C1~C3アルキルアミノであり、R2は、C3~C6シクロアルキル、または1個のN、OもしくはSヘテロ原子を含有する5~6員の複素環であり、ここで、前記シクロアルキルおよび前記複素環は、1~2個の置換基、それぞれ独立に、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-CF3またはシアノで置換されていてもよく、R3は、HまたはC1~C6アルキルであり、かつR4は、キノリニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジニルまたは1~2個のNヘテロ原子および場合により1個のOもしくはSヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリール、キノリニルおよびチアゾロ[5,4-b]ピリジニルは、1~2個のR4aで置換されていてもよく、各R4aは、独立に、1~3個のヒドロキシで置換されていてもよいC1~C6アルキル、-CF3、シアノ、C1~C6アルコキシ、ハロ、アミノ、C1~C3アルキルアミノ、ジ-C1~C3アルキルアミノ、-CO2R4b、-C1~C6アルキルCO2R4b、-CONR4b2、-POOR4b2、-C1~C6アルキルPOOR4b2、-POOR4bC1~C3アルキル、C1~C3アルキルスルホニル、-SO3H、-NHCOR4cまたはアリールC1~C6アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、C1~C6アルキル、-CF3、シアノ、C1~C6アルコキシ、ハロ、アミノ、C1~C3アルキルアミノまたはジ-C1~C3アルキルアミノで置換されていてもよく、R4bは、各出現時、独立に、水素、C1~C6アルキルまたはベンジルであり、かつR4cは、各出現時、独立に、CO2H、または1~3個のヒドロキシで置換されていてもよいC1~C6アルキルである]または薬学的に許容できるその塩を提供する。R1は、好ましくは、H、メチル、エチル、-CF3、-SO2R1aまたはCOR1aであり、ここで、R1aは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、C1~C3アルキルアミノまたはジ-C1~C3アルキルアミノである。より好ましくは、R1は、H、メチル、エチル、-CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CHCH32、-SO2シクロプロピル、-SO2シクロブチル、-CONHCH3、-CONHCH2CH3または-CONCH32である。最も好ましくは、R1は、H、メチル、-CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CHCH32、-SO2シクロブチルまたは-CONCH32である。R2は、好ましくは、C3~C6シクロアルキル、または1個のN、OもしくはSヘテロ原子を含有する5~6員の複素環であり、ここで、前記シクロアルキルおよび前記複素環は、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-CF3またはシアノで置換されていてもよい。より好ましくは、R2は、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-CF3またはシアノでそれぞれ置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。最も好ましくは、R2は、シクロペンチルまたはテトラヒドロピラニルである。R3は、好ましくは、H、メチルまたはエチルである。最も好ましくは、R3はHである。R4は、好ましくは、1~2個のR4aでそれぞれ置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはキノリニルであり、ここで、R4aは上記した通りである。より好ましくは、R4は、1~2個のR4aでそれぞれ置換されていてもよいピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニルであり、ここで、R4aは上記した通りである。最も好ましくは、R4は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはa、b、c、dもしくはeの式[式中、R4aは、メチル、エチル、-CF3、-CO2H、-CH2CO2H、-POOH2、-CH2POOH2、-SO3Hまたはベンジルである]である。本発明の好ましい化合物は、式1Bの化合物[式中、R1、R2およびR4は、上記した通りである]である。式1Bの好ましい化合物は、S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピリジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピラジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピリミジン-4-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピリミジン-2-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピラジン-2-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-プロパンアミド;S-N-1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピリミジン-4-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピラジン-2-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-イソオキサゾール-3-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピリジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-キノリン-2-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-プロパンアミド;S-N-1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピリジン-2-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピラジン-2-イル-プロパンアミド;S-ベンジル6-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミドニコチネート;およびS-6-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸;または薬学的に許容されるその塩を包含する。本発明の別の好ましい化合物は、式1Cの化合物[式中、R1、R2およびR4は、上記した通りである]である。式1Cの好ましい化合物は、S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-メチルピリジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-メチルピラジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-メチルピリジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-メチルピラジン-2-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピラジン-2-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-ベンジル6-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチネート;S-6-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸;S-6-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸;S-6-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸;S-6-2-4-シクロブチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-3-シクロペンチルプロパンアミドニコチン酸;6-[S-3-シクロペンチル-2-4-ジメチルスルファモイル-イミダゾール-1-イル-プロピオニルアミノ]-ニコチン酸;S-3-シクロペンチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピラジン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-メチル6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチネート;S-ベンジル6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチネート;S-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸;S-3-シクロペンチル-N-2-エチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-5-S-1,2-ジヒドロキシエチルピラジン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-[5-メチルスルホニルピリジン-2-イル]-2-[4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]プロパンアミド;6-[S-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル-プロピオニルアミノ]-ニコチンアミド;S-ベンジル5-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピラジン-2-カルボキシレート;S-5-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピラジン-2-カルボン酸;S-エチル2-3-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド-1H-ピラゾール-1-イルアセテート;S-3-シクロペンチル-N-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-2-3-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド-1H-ピラゾール-1-イル酢酸;S-ジエチル6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルメチルホスホネート;S-ジエチル6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルホスホネート;S-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルメチルホスホン酸;S-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-スルホン酸;S-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルホスホン酸;6-S-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルメチルホスフィン酸;S-2-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イル酢酸;S-2-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イル-2-メチルプロパン酸;S-2-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルアミノ-2-オキソ酢酸;およびS-3-シクロペンチル-N-[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ-ピリジン-2-イル]-2-4-トリフルオロメチル-イミダゾール-1-イル-プロピオンアミド;S-N-5-メチルピラジン-2-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-N-5-メチルピリジン-2-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-N-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-N-5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;2S-N-5-メチルピリジン-2-イル-3-テトラヒドロフラン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-N-5-メチルピリジン-2-イル-3-1H-ピラゾール-1-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;およびS-6-3-シクロヘキシル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸;または薬学的に許容されるその塩。式1Cのより好ましい化合物には、S-3-シクロペンチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル-プロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピラジン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル-プロパンアミド;S-N-5-メチルピラジン-2-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-N-5-メチルピリジン-2-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド;S-6-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸;S-6-2-4-シクロブチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-3-シクロペンチルプロパンアミドニコチン酸;S-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸;S-2-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イル酢酸;およびS-6-3-シクロヘキシル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸;または薬学的に許容されるその塩を包含する。本発明の別の好ましい化合物は、式1Dの化合物[式中、R1、R2およびR4は、上記した通りである]である。式1Dの好ましい化合物は、S-3-シクロペンチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド、S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミドおよびS-3-シクロペンチル-N-5-メチルピラジン-2-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド、または薬学的に許容できるその塩を包含する。本発明の別の好ましい化合物は、式1Eの化合物[式中、R1、R2およびR4は、上記した通りである]である。式1Eの好ましい化合物は、S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-3-メチルスルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-3-メチルスルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピラジン-2-イル-2-3-メチルスルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-ピラジン-2-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミド;S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミド;S-ベンジル6-3-シクロペンチル-2-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミドニコチネート;S-エチル2-3-3-シクロペンチル-2-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミド-1H-ピラゾール-1-イルアセテート;S-6-3-シクロペンチル-2-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸;およびS-2-3-3-シクロペンチル-2-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミド-1H-ピラゾール-1-イル酢酸;または薬学的に許容されるその塩を包含する。本発明の別の態様は、1本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と、2薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。好ましくは、組成物は、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む。組成物は、少なくとも1種の追加の医薬品または薬学的に許容できるその塩を含み得る。好ましい追加の医薬品は、本明細書において記載されている通り、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗高血糖剤および脂質低下剤を包含する。より好ましいのは、本明細書において記載されている通り、抗糖尿病剤および抗肥満剤である。本発明のまた別の態様は、哺乳動物において、グルコキナーゼ酵素、特に前記酵素の活性化によって媒介される疾患、状態または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。グルコキナーゼ活性化因子によって媒介される疾患、障害または状態は、II型糖尿病、高血糖、代謝症候群、耐糖能異常、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症dyslididemia、高血圧、高インスリン血症およびインスリン抵抗性症候群を包含する。好ましい疾患、障害または状態は、II型糖尿病、高血糖、耐糖能異常、肥満およびインスリン抵抗性症候群を包含する。より好ましいのは、II型糖尿病、高血糖および肥満である。最も好ましいのは、II型糖尿病である。本発明のまた別の態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、血中グルコースのレベルを低減させる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。本発明の化合物は、他の医薬品特に、本明細書において記載されている抗肥満剤および抗糖尿病剤と組み合わせて投与され得る。併用療法は、1本発明の化合物と、少なくとも1種の本明細書において記載されている追加の医薬品と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体とを含む単一の医薬組成物、または2i本発明の化合物と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体とを含む第1の組成物、およびii少なくとも1種の本明細書において記載されている追加の医薬品と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体とを含む第2の組成物を含む、2つの別個の医薬組成物として投与され得る。医薬組成物は、同時に、または順次にかつ任意の順序で投与され得る。定義本発明の目的のために、本明細書において記載され特許請求される通り、下記の用語および語句は、次のように定義される。活性化するまたは活性化因子または活性化は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、哺乳動物においてリガンドとしてGK酵素と間接的または直接的に結合し、それにより、前記酵素を部分的または全体的に活性化する本発明の化合物の能力を指す。追加の医薬品複数可は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本明細書において記載されている通りの疾患、状態または障害の治療に有用な治療有効量の前記作用物質を提供する他の医薬化合物または生成物を指す。アルコキシは、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を指す。アルコキシ基のアルキル部すなわちアルキル部分は、以下と同じ定義を有する。アルキルは、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、一般式CnH2n1の飽和一価炭化水素アルカンラジカルを包含する。アルカンラジカルは、直鎖または分枝鎖であってよく、非置換であるかまたは置換されていてよい。例えば、用語C1~C6アルキルは、1~6個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分枝鎖脂肪族基を指す。C1~C6アルキル基の非排他的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、t-ブチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルプロピル、2-メチルペンチル、ヘキシル等を包含するがこれらに限定されない。アルキルは他の用語とともに表され例えばアルキルアミノ例えばCH3NH-、アミノアルキル例えばNH2CH2-、ジ-アルキルアミノ例えばCH32N-、アリールアルキル例えばベンジル等、ここで、前記アルキル部分は上記と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか1つによって化学的部分に結合していてよい。アリールは、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、各環が芳香族である単環式、二環式または縮合環系を指す。典型的なアリール基例えば、フェニル、ナフチルは、6~10員の炭素環または環系である。アリール基は、環系中の炭素原子のいずれか1つによって化学的部分に結合していてよい。アリール環は、1~3個の置換基で置換されていてもよく、ヘテロアリールと縮合して芳香族ヘテロアリール環系を形成することができる。本発明の化合物は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、式1Aの化合物、該化合物の薬学的に許容できる塩、ならびにすべての立体異性体例えば鏡像異性体、互変異性体および同位体標識化合物を指し、したがって、本発明の化合物の均等物とみなされる。式1Aの化合物または薬学的に許容できるその塩の溶媒和物および水和物は、組成物とみなされる。シクロアルキルは、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、完全飽和または部分飽和の炭素環式アルキル部分を包含し、ここでアルキルは上記で定義した通りである。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する3~6員の単環である。シクロアルキル基は、炭素環中の炭素原子のいずれか1つによって化学的部分に結合していてよい。シクロアルキル基は、1~3個の置換基で置換されていてもよい。5~6員のシクロアルキルは、ヘテロアリールと縮合してヘテロアリール環系を形成することができる。糖尿病は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、グルコース恒常性の不全をもたらす、糖質、特にグルコースの産生および利用における代謝欠陥を指す。糖尿病の好ましい形態は、I型糖尿病、つまりインスリンの絶対的欠乏に起因するインスリン依存性真性糖尿病IDDMと、II型糖尿病、つまり、多くの場合、正常な、さらには高いインスリンレベルで発生し、哺乳類細胞および組織がインスリンに対して適切に応答できないことの結果であると思われる非インスリン依存性真性糖尿病NIDDMとを包含する。最も好ましいのは、NIDDMである。糖尿病関連障害は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、代謝症候群シンドロームX、つまり高血中グルコース、高血圧、肥満、脂質異常症、高血糖、高インスリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、肥満、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、ループス、多嚢胞性卵巣症候群、発癌、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫および過形成を指す。ハロ置換アルキルは、別段の指示がない限り、1個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル等を指す。置換されている場合、アルカンラジカルは、好ましくは1~3個のフルオロ置換基で置換されている。ヘテロアリールは、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、N、OまたはSからそれぞれ独立に選択される1個または複数のヘテロ原子、好ましくは1~3個のヘテロ原子を含有する芳香族単環または縮合環を指す。単環の非排他的な例は、ピロリルpyrolyl、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル等を包含する。縮合環の非排他的な例は、キノリニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソ-インドリル、インダゾリル等を包含する。ヘテロアリール基は、環中の炭素原子またはヘテロ原子例えば、N、OおよびSのいずれか1つによって化学的部分に結合していてよい。ヘテロアリールは、1~3個の置換基で置換されていてもよい。複素環は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、部分飽和または完全飽和のいずれかであり、単環または縮合環として存在し得る、N、OまたはSからそれぞれ独立に選択される1個または複数のヘテロ原子、好ましくは1~3個のヘテロ原子を含有する非芳香族環を指す。単環式複素環の非排他的な例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザチアニル等を包含する。縮合複素環の非排他的な例は、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリジニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル等を包含する。複素環式基は、環系中の炭素原子またはヘテロ原子例えば、N、OおよびSのいずれか1つによって化学的部分に結合していてよい。複素環は、1~3個の置換基で置換されていてもよい。哺乳動物または哺乳類は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、分類階級哺乳綱のメンバーである個体動物を指す。哺乳動物の非排他的な例は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを包含し、好ましくはヒトである。媒介するまたは媒介されるは、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、グルコース結合を増強し、肝臓におけるグルコキナーゼ活性の主要調節因子であるグルコキナーゼ調節タンパク質の阻害を軽減することによるグルコキナーゼ酵素の活性化例えば、部分または完全、および/またはグルコキナーゼ酵素の触媒反応速度を増大する例えば、最大反応速度を変化させることを指す。肥満および肥満性は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、概して、その年齢、性別および身長での平均体重を少なくとも約20~30上回っている個体を指す。理論的には、肥満性は、男性および女性について、体格指数がそれぞれ27.8kg/m2および27.3kg/m2より大きい個体と定義される。当業者であれば、本発明の方法が上記基準内の人々に限定されないことを容易に認識する。実際に、本発明の方法は、好都合なことに、これらの慣習的な基準の範囲外である個体によって、例えば、肥満になりやすそうな人々によっても実践され得る。薬学的に許容できるは、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、物質または組成物が、製剤、組成物を含む他の構成要素、および/またはそれらによって治療されている哺乳動物と、化学的にかつ/または毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。血中グルコースのレベルを低減させることまたは血中グルコースを低下させるは、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、哺乳動物において血中グルコースレベルを低下させるという所望の効果を達成できるほど高い化合物の循環濃度を提供するのに十分な本発明の化合物の量を指す。治療有効量は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、i特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する、ii特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状を和らげ、寛解し、もしくは解消する、またはiii本明細書において記載されている特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状の発症を防止しもしくは遅延させる、本発明の化合物の量を指す。治療、治療すること等は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態の進行、またはそのような障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状を逆転させ、軽減し、または阻害することを指す。本明細書において使用される場合、これらの用語は、哺乳動物、好ましくはヒトの状態に応じて、障害もしくは状態またはそれらに関連する症状の重症度を、前記障害または状態に罹患する前に低減させることを包含する、障害もしくは状態の、または障害もしくは状態に関連する症状の発症を予防することも包括する。故に、治療は、障害または状態に罹患した投与時ではない哺乳動物への、本発明の化合物の投与を指し得る。治療することは、障害もしくは状態の、またはそれらに関連する症状の再発を予防することも包括する。発明の詳細な説明本発明は、グルコキナーゼ活性化によって媒介される疾患、障害または状態の治療において有用な、式1Aの化合物または薬学的に許容できるその塩、組成物および医薬組成物、特に、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてグルコキナーゼを活性化する化合物を提供する。本発明の化合物は、特に本明細書に含有される記述を考慮して、化学分野において周知の過程に類似した過程を包含する合成経路によって合成できる。出発材料は、概して、AldrichChemicalsMilwaukee、Wis.等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される例えば、LouisF.FieserおよびMaryFieser、ReagentsforOrganicSynthesis、1、19、Wiley、NewYork1967、1999版、またはBeilsteinsHandbuchderorganischenChemie、4、Aufl編、Springer-Verlag、Berlin、付録を包含Beilsteinオンラインデータベースを介しても利用可能に概して記載されている方法によって調製される。例証目的で、以下で描写する反応スキームは、本発明の化合物および主要な中間体を合成するための潜在的経路を明示する。個々の反応ステップのより詳細な記述については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物および多様なその誘導体を合成するために、他の適切な出発材料、試薬および合成経路を使用してよいことを理解するであろう。さらに、以下に記載する方法によって調製される化合物の多くは、本開示を考慮し、当業者に周知である従来の化学を使用してさらに修正され得る。本明細書において記載されている本発明の化合物は、少なくとも1つの不斉またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性形態で存在する。RおよびS配置は、当業者による既知のキラル反転/保持化学に関する知識に基づいている。例えば、中間体のキラリティーは、求核試薬neucleophileが脱離基の反対側から攻撃する際に反転を受け、生成物は、立体中心に結合している基の優先順位に応じてRまたはSと指定され得るStereochemistryofOrganicCompounds、ErnestL.Eliel、SamuelH.Wilen著、JohnWileyandSons,Inc.1994。一方で、求核試薬が脱離基と同じ側を攻撃する場合、中間体のキラリティーは保持される。例のほとんどにおいて、R配置を有する化合物が、立体中心にある4個の置換基すべての優先順位を保持したままでS配置を有する化合物に変換される、配置の反転がある。中間体はラセミ立体異性体の50:50混合物であってもよく、それによりラセミ生成物を生成することにさらに留意されたい。これらの鏡像異性体を分離して特異的RまたはS異性体を提供するために、キラル分離法が使用され得る。中間体はラセミであってもよく、それによりラセミ生成物を生成することにさらに留意されたい。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するために使用され得る技術のより詳細な記述は、JeanJacquesAndreCollet、SamuelH.Wilen、Enantiomers,RacematesandResolutions、JohnWileyandSons,Inc.1981において見ることができる。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を内包する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、cisおよびtrans形態の両方ならびに混合物は本発明の範囲に内包される。本発明の化合物の調製における、中間体の遠隔官能基例えば、第一級または第二級アミンの、保護基またはブロック基との望ましくない反応からの保護。用語保護基またはPgは、他の官能基を化合物と反応させている間、特定の官能基をブロックし、または保護するために一般に用いられる置換基を指す。例えば、アミン保護基Pg1またはカルボキシル保護基Pg2は、化合物のアミンまたはカルボキシル官能基をそれぞれブロックし、または保護するアミンまたはカルボキシル基に結合している置換基である。適切なアミン保護基は、1-tert-ブチルオキシカルボニルBocと、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、o-ニトロフェニルアセチル、o-ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、4-クロロブチリル、イソブチリル、o-ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイル等を包含するアシル基と、メトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリフルオロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1,1-ジメチル-プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニnitrobenzyloxycarbony、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル等を包含するアシルオキシ基とを包含する。代表的なカルボキシル保護基は、メチルエステルを包含するが、他のアルキル、ベンジルエステル、シリルエステルまたは置換ベンジルエステルに制限されない。追加のカルボキシル保護基は、メチル-、エチル-およびt-ブチル-エステル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、ジフェニルメチル、ベンズヒドリル、シアノエチル、2-トリメチルシリルエチル、ニトロエチル、2-トリメチルシリルエトキシメチル、2-p-トルエンスルホニルエチル等を包含する。適切な保護基およびそのそれぞれの使用は、当業者によって容易に決定される。保護基およびその使用の総記については、T.W.Greene、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileySons、NewYork、1991を参照されたい。用語脱離基またはLは、本明細書において使用される場合、有機合成化学においてそれと従来関連する意味を有する基、すなわち、反応例えばアルキル化条件下で置き換え可能な原子または基を指す。脱離基の例は、ハロ例えば、Cl、F、Br、I、アルキル例えば、メチルおよびエチル、チオメチル、トシレート、メシレート等を包含する。好ましくは、脱離基は、トリフレートまたはヨード基である。スキーム1~5は、本発明の化合物の調製に有用な一般的手順を概説している。しかしながら、本発明は、本明細書において完全に記載され、かつ請求項において列挙されている通り、下記のスキームまたは調製モードの詳細によって限定されることを意図していないことを理解されたい。当業者に既知である他の試薬および調製モードを使用してもよい。さらに、脱離基L、保護基Pg1およびPg2、X、Y、Z、R1、R2ならびにR3は、本明細書において記載されている通りである。スキーム1において、Wは、炭素C、窒素Nまたは酸素O、好ましくはCまたはO等の原子を表し、文字mは、0、1または2の値を有する整数を指す。文字Lは、求核試薬による求核置換を受ける脱離基を指し、ハロゲン例えば、塩素、臭素、フッ素またはヨウ化物、トリフレート、メシレートまたはトシレート、好ましくはトリフレートを指す。さらに、アミノ基はtert-ブトキシカルボニル保護基Pg1として保護され、カルボキシル基はメチル-エステル保護基Pg2として保護される。スキーム1は、キラルα-アミノ酸1.5の調製および最終的にはN-連結複素環の導入のための活性化エステル1.8について記載している。スキーム1は化合物1.5の調製方法について記載しているが、このアミノ酸の利用能はこの方法のみに制限されない。アルファ-アミノ酸は当業者に既知である他の方法によって調製することもでき、または、商業的販売業者例えば、Sigma-AldrichSt.Louis、MO、AcrosOrganicsGeel、Belgium、FulcrumScientificLimitedWestYorkshire、UKおよびAmatekChemicalKowloon、HongKongから購入することもできる。アミノエステル1.2は、脱離基L、好ましくはヨード基Jackson,R.F.W.ら、Org.Syn.、81、772005を有する適切に官能化されたアミノ保護N-Pg1およびカルボキシ保護O-Pg2誘導体1.1から、金属媒介性カップリング、例えばパラジウムによって合成することができる。好ましい例において、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルトリフルオロメタンスルホネートを、ジメチル-ホルムアミド等の不活性溶媒中の亜鉛で処理した後、PdCl2PPh32の存在下でR-メチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヨードプロパノエートとカップリングさせることができる。次いで、1.2中のオレフィン官能基を、対応する飽和化合物1.3に水素化条件下で還元することができる。典型的な水素化反応は、触媒量のPd/Cの存在下、メタノール中で水素と実施され得る。1.3中のアミノ保護基のさらなる除去、続いて中間体1.4のカルボキシ保護基の除去により、所望のアミノ酸1.5を生じさせる。例えば、tert-ブトキシカルボニル保護基およびメチルエステルは、酸性条件HCl下、水中で開裂できる。活性化エステル1.8は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の活性化剤での処理により、α-ヒドロキシ-エステル1.7から合成できるDegerbeck,F.ら、J.Chem.Soc.、PerkinTrans.1、11~141993。典型的な手順において、この反応は、無水CH2Cl2等の不活性溶媒中、2,6-ルチジン等の弱塩基の存在下で、ヒドロキシ-エステル1.7へのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の滴下添加により実施され得る。α-ヒドロキシ-エステル1.7は、対応するアミノ酸1.5から、反応シーケンスにより、最初に酸の存在下での水中の亜硝酸ナトリウムによるアミノ酸のジアゾ化McCubbin,J.A.ら、Org.Letters、8、2993~29962006、続いて得られたヒドロキシ-エステル1.6の酸触媒H2SO4エステル化によって調製できる。スキーム2は、カルボキシ保護されたヘテロ置換-エステル2.4および2.7の調製について記載している。方法Aにおいて、中間体2.3は、市販のハロ置換複素環2.1から、t-ブチルリチウムでの処理、続いてジアルキルジスルフィドとの反応によって取得することができるKatritzky,AlanR.ら、J.Chem.Soc.、PerkinTrans.1、6、1139~45、1989。得られたスルフィド2.2を、ペルオキソ一硫酸カリウムOxone登録商標、DuPontSpecialtyChemicalsDeepwater、NJまたはm-クロロ過安息香酸例えば、Bernotas,Ronaldら、BioorganicMedicinalChemistryLetters、1422、5499~5502、2004、Kristof,T.J.ら、Tetrahedron、63、36号、8954~89612007、Kulkarni,Surendraら、AustralianJournalofChemistry、408、1415~25、1987を参照等の適切な酸化剤により、対応するスルホンに酸化することができる。中間体2.3は、求核置換反応によって2.4に変換できる。求核置換反応は、キラル化合物において実施でき、キラル中心における立体化学の反転を伴う。求核試薬は、適切な中間体2.3のヘキサメチルジシラジドリチウムでの処理およびその後のトリフレート-エステル1.8の添加によって生み出すことができ、それにより、カルボキシ保護された2-ヘテロ置換-エステル2.4を生み出す。適切なpKbを加えた他の適切な塩基および他のアルキル化剤例えばスルホン酸アルキル等を利用してもよいEffenberger,Franzら、LiebigsAnnalenderChemie、2、314~33、1986、Terasaka,Tadashiら、BioorganicMedicinalChemistryLetters、136、1115~1118、2003。Qは、ハロゲン、好ましくはBrまたはIである。例えば、4-ブロモ-1H-イミダゾール2.1は、t-ブチルリチウムでの処理、続いてジアルキルジスルフィドとの反応により、4-アルキルチオalkyllthio-1H-イミダゾール2.2に変換できる。中間体2.2中のスルフィド部分は、CH2Cl2等の不活性溶媒中におけるm-クロロ過安息香酸での処理により、対応するスルホン2.3に酸化することができる。次いで、メチル3-置換-2-4-アルキルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノエート2.4を、2.3から、THF等の不活性溶媒中におけるヘキサメチルジシラジドリチウムでの処理、続いてトリフレート-エステル1.8の添加により合成した。さらに、化合物2.4は、方法Bにおいて示されている通りの反応シーケンスの反転によって調製できる。この事例において、スルフィド誘導体2.2の1.8によるアルキル化akylationが最初に実施され得、得られた中間体2.5は所望のスルホン2.4に酸化され得る。例えば、4-置換-1H-ピラゾール2.2は、4-ブロモ-1H-ピラゾール2.1から、金属-ハロゲン交換、続いて低温のTHF中のジアルキル-ジスルフィド例えばジイソプロピルジスルフィドでの処理によって合成できる。4-置換-1H-ピラゾール2.2をリチウムビストリメチルシリルアミドで処理し、続いて活性化エステル1.8で処理して置換-2-4-チオアルキル-1H-ピラゾール-1-イルプロパノエート2.5を提供することができ、これをペルオキソ一硫酸カリウムOxone登録商標、DuPontSpecialtyChemicals、Deepwater、NJ、USAでスルホンにさらに酸化させることができる。最後に、化合物2.7は、市販の複素環hetereocycles3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールShanghaiSinofluoroScientificCorporation、Shanghai、China等から直接、本明細書において記載されている通りのアルキル化化学を使用して、方法Cにおいて示されている通りに調製できる。アミド3.1への最終転換は、酸触媒アミド基転移反応によって達成できる。例えば、α-複素環置換エステル2.7、ここで、描写されているPg2部分はメチルであるからアミド3.1への転換は、AlMe3またはAlMe2Cl等、非プロトン性酸とも称される適切なアミンR4NH2の存在下のルイス酸での処理によって実現できる。例えば、Yadav,J.S.ら、Tet.Letters、48、24号、4169~41721977を参照されたい。他の適切なルイス酸は、Al2O3、TiO2、ZnCl2、SnCl4、TiCl4、FeCl3、AlMe3、AlMe2Cl等を包含する。代替として、この転換は、酸性または塩基性条件下におけるエステル2.7から対応するカルボン酸3.2へのエステル加水分解および適切なアミンとのカップリングにより、ピリドンアミドすなわち、本発明の化合物を生成することによって実現できる。エステルの加水分解は、塩基性または酸性条件下のいずれかで実施することができる。例えば、THFまたはジオキサン等の不活性有機溶媒の存在下におけるNaOH、KOHまたはLiOH水溶液は、塩基触媒加水分解に使用され得る。酸触媒加水分解には、有機溶媒の有無にかかわらず、水の存在下、HClが使用され得る。例えば、Puschl,A.ら、J.Chem.Soc.、PerkinTransactions1、21、2757~27632001を参照されたい。加水分解を触媒するために、他の適切な方法が使用され得る。式2.4の化合物は、同様の酸触媒アミド基転移反応、または最終スルホニル置換アミド転換のためのエステル加水分解を受け得ることに留意されたい。用語カップリング試薬は、1種または複数の特定化合物をカップリングまたは接合して単一の複合化合物を作製するための作用物質として一般に用いられる化学試薬を指す。適切なカップリング剤は、[O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]、1,1’-チオカルボニルジミダゾールthiocarbonyldimidazole等を包含する。その上、酸3.2から酸塩化物への活性化、続いて適切なアミンの処理でも、化合物3.1が提供される。スキーム4は、ヒドロキシ-エステル1.7の代替調製について記載しているAlami,M.ら、Tet.Asym.、817、2949~2959、1997。THF中のCuCl2およびLiClから調製したLi2CuCl4を、THF中の冷グリニャール試薬溶液、例えば好ましい例においては臭化シクロペンチルマグネシウムに添加して、アルキルマグネシウム銅酸化物を形成することができる。4.1、例えばメチル2R-グリシデート、続いてクエンチ水溶液を添加すると、1.7が形成される。スキーム5は、5.5のような化合物を合成するための別の経路について記載している。中間体5.2は、複素環2.4を水素化ナトリウム等の十分な強度の塩基と混合することによって形成された2.4のアニオンによる、5.1上のブロミド等の脱離基の求核置き換えによって合成できるLiu,Z.-C.ら、Tetrahedron、2005、6133、7967~7973。アルデヒドとのアルドール縮合により、ヒドロキシ中間体の脱水を介してアルケン5.3を形成することができるSawyer,J.S.、J.Med.Chem.、2005、48、893~896。この反応は、カリウムtert-ブトキシド等の塩基によって促進される。二重結合の還元により、5.4を形成することができる。これは、Pd/C、水素ガス、または水素ガス以外の水素源、例えばギ酸アンモニウムがPd/Cの存在下で使用される移動水素化を包含する方法により達成できるRanu,B.C.ら、J.IndianChem.Soc.、1998、7510~12、690~694。5.5の形成は、スキーム3において詳述されている通り、直接またはカルボン酸を介してのいずれかで達成できる。本発明の化合物は、それ自体が単離され使用され得るか、またはその薬学的に許容できる塩、水和物および/もしくは溶媒和物の形態で投与されてもよい。例えば、本発明の化合物を、当技術分野において周知の手順に従って、種々の有機および無機の酸および塩基に由来するそれらの薬学的に許容できる塩、アミノ酸の酸、有機および無機酸に由来する塩、ならびにアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン塩に変換し、それらの形態で使用することは、十分本発明の範囲内である。本発明の化合物が遊離塩基形態を保有する場合、該化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容できる無機または有機酸、例えば、ハロゲン化水素塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等、他の鉱酸およびそれらの対応する塩硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩monoarysulfonatesエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩等、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩脂肪族モノ-およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等等と反応させることにより、薬学的に許容できる酸付加塩として調製され得る。そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等を包含する。アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等のアミノ酸の塩も企図されている。例えば、BergeS.M.ら、PharmaceuticalSalts、J.ofPharma.Sci.、66:11977を参照されたい。塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、ハロゲン化C1~C4アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化イソプロピル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化tert-ブチル、硫酸ジ-C1~C4アルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジアミル、ハロゲン化C10~C18アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ドデシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル、ならびに、ハロゲン化アリールC1~C4アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質で四級化されていてよい。そのような塩は、本発明の水溶性および油溶性両方の化合物の調製を可能にする。本発明の化合物が遊離酸形態を保有する場合、薬学的に許容できる塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容できる有機または無機塩基と反応させることによって調製できる。塩基付加塩の非排他的な例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート、ならびに、水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびN-メチルグルタミン等の種々の有機塩基を包含するがこれらに限定されない。本発明の化合物のアルミニウム塩も包含される。本発明のさらなる塩基塩は、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩を包含するがこれらに限定されない。有機塩基塩は、第一級、第二級および第三級アミン、自然発生的な置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびエチルアミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミンおよびグルコサミンの塩を包含するがこれらに限定されない。例えば、BergeS.M.ら、PharmaceuticalSalts、J.ofPharma.Sci.、66:11977を参照されたい。遊離酸形態は、典型的には、極性溶媒中における溶解性等の物理的特性において、それらのそれぞれの塩形態とは幾分異なるが、他の点では、塩は、本発明の目的のために、それらのそれぞれの遊離酸形態と同等であることを認識すべきである。塩形態はすべて、本発明の方法において有用な化合物の範囲内である。従来の濃縮または結晶化技術を用いて、塩を単離することができる。本発明の化合物および塩は、薬学的に許容できる溶媒との、水和物形態を包含する溶媒和物を本質的に形成し得る。溶媒和物は、薬学的に許容できるその塩を包含する式1Aによって表される化合物と1個または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。概して、水和物形態を包含する溶媒和物形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包括されることが意図されている。薬学分野において一般に使用される溶媒和物は、レシピエントに無害であることが既知であり、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシドdimethylysulfoxideDMSO、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミン等を包含する。薬学的に許容できる溶媒が好ましいが、他の溶媒を使用してよく、次いで、薬学的に許容できる溶媒に置き換えて、ある特定の多形を獲得することができる。水和物は、溶媒分子が水である場合の複合体を指す。水和物を包含する溶媒和物は、本発明の化合物の組成物とみなされる。本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることも考えられる。互変異性体は、相互交換可能な、すなわち、化学反応が、単結合と隣接する二重結合との切り換えに付随して起こるプロトンのホルマール移動例えば、エノール/ケト、アミド/イミド酸、およびアミン/イミン形態をもたらす場合の、または以下で例証する通りの有機化合物を指す。例えば、Katritzky,A.R.ら、TheTautomerismofHeterocycles、AcademicPress、NewYork1976を参照されたい。すべてのそのような互変異性形態は、本発明の範囲に内包される。本発明は、1個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式1Aの化合物について列挙されているものと同一である同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125Iおよび36Cl等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体を包含する。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する式1Aの化合物は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、3Hおよび14C等の放射性同位体が組み込まれた同位体標識化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14C放射性同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性によって特に好ましい。さらに、重水素、つまり2H等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減から生じるある特定の治療上の利点を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況においては好ましいことがある。15O、13N、11Cおよび18F等の陽電子放出同位体は、基質占有率を検査するための陽電子放出断層撮影PET研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することにより、本明細書において開示されている手順を行うことによって調製できる。本発明の化合物は、グルコキナーゼの活性化によって媒介される疾患、状態および/または障害を治療するために有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。本発明の化合物その中で使用される組成物および過程を包含するは、本明細書において記載されている治療用途用の薬剤の製造においても使用され得る。典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、賦形剤または添加剤とを混合することによって調製される。適切な担体、賦形剤および添加剤は、当業者に周知であり、糖質、ロウ、水溶性および/または膨潤性ポリマー等の材料、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等を包含する。使用される特定の担体、賦形剤または添加剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的によって決まることになる。溶媒は、概して、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者に認識されている溶媒に基づいて選択される。概して、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒および水中で可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール例えば、PEG400、PEG300等およびそれらの混合物を包含する。製剤は、1種または複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、香味剤、および整った造形の薬物すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物を提供するため、または医薬生成物すなわち薬剤の製造を支援するための他の既知の添加物も包含し得る。製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製できる。例えば、バルク薬物質すなわち、本発明の化合物または該化合物の安定化形態例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯体形成剤との錯体を、上記した添加剤の1つまたは複数の存在下、適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、医薬剤形に製剤化されて、容易に制御可能な投薬量の薬物を提供し、かつ整っていて扱い易い製品を患者に届ける。塗布用の医薬組成物または製剤は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な手法で包装され得る。概して、散布用の物品は、その中に医薬製剤を適切な形態で堆積させた容器を包含する。適切な容器は、当業者に周知であり、ボトルプラスチックおよびガラス、小袋、アンプル、ポリ袋、金属シリンダー等の材料を包含する。容器は、包装の内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止構築物も包含し得る。加えて容器には、容器の内容物を記載したラベルがその上に貼り付けてある。ラベルは、適切な警告も包含し得る。本発明は、哺乳動物において、グルコキナーゼの活性化によって媒介される疾患、状態および/または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体とを含む医薬組成物を投与するステップを包含する方法をさらに提供する。該方法は、摂食障害例えば、むちゃ食い障害、拒食症、過食症、体重の喪失または制御、および肥満、トランスジェニックマウスの骨格筋におけるグルコキナーゼ発現による肥満およびインスリン抵抗性の予防Otaegui,P.J.ら、TheFASEBJournal、17、2097~20992003、ならびにII型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、インスリン抵抗性および高血糖Poitout,V.ら、Anintegratedviewofβ-celldysfunctionintype-IIdiabetes、Annul.Rev.Medicine、47、69~831996を包含する、グルコキナーゼの活性化から利益を得る疾患、状態および/または障害を治療するために特に有用である。本発明の一態様は、II型糖尿病の治療、II型糖尿病、代謝症候群シンドロームX、つまり高血中グルコース、高血圧、肥満、HDLコレステロールの減少および高トリグリセリドの組合せ、高血糖、耐糖能異常インスリン抵抗性に関連する血糖代謝異常の前糖尿病状態、糖尿腎臓によるグルコースの排泄を原因とする浸透圧利尿の異常状態、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、肥満により悪化した状態、高血圧、脂質異常症、高インスリン血症代謝症候群およびNIDDMに多くの場合関連する過剰な循環血中インスリン、および糖尿病性黄斑浮腫における疾患の進行の治療である。治療される好ましい疾患、障害または状態は、II型糖尿病、高血糖および血中グルコースの低減である。最も好ましいのは、II型糖尿病である。糖尿病は、概して、低レベルのホルモンインスリン、または補えないほど不十分なレベルのインスリン分泌と相まったインスリンの影響に対する異常な抵抗性のいずれかから生じる代謝障害および不適切に高い血中グルコース高血糖を特徴とする症候群として定義される。糖尿病は、概して、3つの主な形態:1I型、2II型および3妊娠性糖尿病として特徴付けられる。I型糖尿病は、通常、膵臓ベータ細胞の自己免疫破壊を原因とする。II型糖尿病は、標的組織におけるインスリン抵抗性を特徴とする。これは、異常に大量のインスリンの必要性を引き起こし、ベータ細胞がこの要求量を満たせない場合、糖尿病が発病する。妊娠性糖尿病は、インスリン抵抗性が関与するという点でII型糖尿病と同様であり、妊娠のホルモンは、この状態を遺伝的に発病しやすい女性においてインスリン抵抗性を引き起こし得、典型的には、出産とともに消散する。しかしながら、I型およびII型は慢性状態である。膵臓によってインスリンが分泌されない1型糖尿病は、インスリンで直接治療可能であるが、食事および他の生活様式の調整は疾患管理の一部である。II型糖尿病には、食習慣および医薬生成物例えば薬剤の組合せ、ならびに高頻度でインスリン補充によって対処することができる。糖尿病は、多くの合併症を引き起こし得る。急性合併症は、低血糖、高血糖、ケトアシドーシスまたは非ケトン性高浸透圧性昏睡を包含する。重篤な長期合併症は、心臓血管疾患、腎不全、網膜損傷、血液循環の減少、神経損傷および高血圧を包含するがこれらに限定されない。本発明のまた別の態様は、代謝症候群等の糖尿病関連障害の治療である。代謝症候群は、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、冠動脈疾患、肥満および心不全等の疾患、状態または障害を包含する。代謝症候群についてのより詳細な情報は、例えば、Zimmet,P.Z.ら、TheMetabolicSyndrome:PerhapsanEtiologicMysterybutFarFromaMyth-WhereDoestheInternationalDiabetesFederationStand、DiabetesEndocrinology、72、2005、およびAlberti,K.G.ら、TheMetabolicSyndrome-ANewWorldwideDefinition、Lancet、366、1059~622005を参照されたい。好ましくは、本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿レプチン、C反応性タンパク質CRPおよび/またはコレステロールの低下等の少なくとも1つの心臓血管疾患危険因子における統計的に有意なp<0.05低減を提供する。本発明の化合物の投与は、グルコース血清レベルにおける統計的に有意なp<0.05低減も提供し得る。約100kgの体重を有する正常な成人では、典型的には体重1キログラムにつき約0.001mg~約10mg、好ましくは約0.01mg/kg~約5.0mg/kg、より好ましくは約0.01mg/kg~約1mg/kgの範囲の投薬量で十分である。しかしながら、治療されている対象の年齢および重量、意図されている投与経路、投与されている特定の化合物等に応じて、一般的な投薬量範囲における若干の変動性が必要となり得る。特定の患者のための投薬量範囲および最適投薬量の決定は、本開示の利益を有する当業者の能力内に十分入るものである。本発明の化合物は、持続放出、制御放出および遅延放出製剤中に使用され得、これらの形態も当業者に周知であることにも留意されたい。本発明の化合物は、本明細書において記載されている疾患、状態および/または障害の治療用の他の医薬品と併せて使用してもよい。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与するステップを包含する治療方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切な医薬品は、抗肥満剤食欲抑制剤を包含する、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤および抗高血圧剤を包含する。適切な抗肥満剤は、カンナビノイド-1CB-1アンタゴニストリモナバン等、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-111β-HSD1型阻害剤、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1SCD-1阻害剤、MCR-4アゴニスト、コレシストキニン-ACCK-Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤シブトラミン等、交感神経様作用剤、β3アドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニストブロモクリプチン等、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、5HT2cアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチンOBタンパク質、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット等、食欲低下剤ボンベシンアゴニスト等、ニューロペプチド-Yアンタゴニスト例えばNPYY5アンタゴニスト、PYY3~36その類似体を包含する、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1アゴニスト、毛様体神経栄養因子RegeneronPharmaceuticals,Inc.、Tarrytown、NYおよびProcterGambleCompany、Cincinnati、OHから入手可能なAxokine商標等、ヒトアグーチ関連タンパク質AGRP阻害剤、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン3アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンUアゴニスト、MTP/ApoB阻害剤例えば、ジルロタピド等の腸選択的MTP阻害剤、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト等を包含する。本発明の併用態様において使用するための好ましい抗肥満剤は、CB-1アンタゴニスト例えば、リモナバン、タラナバン、スリナバン、オテナバンotenabant、SLV319CAS番号464213-10-3およびAVE1625CAS番号358970-97-5、腸選択的MTP阻害剤例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、R56918CAS番号403987およびCAS番号913541-47-6、CCKaアゴニスト例えば、PCT公開第WO2005/116034号または米国公開第2005-0267100A1号において記載されているN-ベンジル-2-[4-1H-インドール-3-イルメチル-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-2,3,6,10b-テトラアザ-ベンゾ[e]アズレン-6-イル]-N-イソプロピル-アセトアミド、5HT2cアゴニスト例えばロルカセリン、MCR4アゴニスト例えばUS6,818,658において記載されている化合物、リパーゼ阻害剤例えばセチリスタット、PYY3~36本明細書において使用される場合、PYY3~36は、ペグ化PYY3~36、例えば、米国公開第2006/0178501号において記載されているもの等の類似体を包含する、オピオイドアンタゴニスト例えばナルトレキソン、オレオイル-エストロンCAS番号180003-17-2、オビネピチドobinepitideTM30338、プラムリンチドSymlin登録商標、テソフェンシンNS2330、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチドByetta登録商標、AOD-9604CAS番号221231-10-3およびシブトラミンを包含する。好ましくは、本発明の化合物および併用療法は、運動および健康的な食習慣と併せて適用される。適切な抗糖尿病剤は、アセチル-CoAカルボキシラーゼ-2ACC-2阻害剤、ホスホジエステラーゼPDE-10阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼDGAT1または2阻害剤、スルホニル尿素例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミドおよびトルブタミド、メグリチニド、α-アミラーゼ阻害剤例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびAL-3688、α-グルコシドglucosideヒドロラーゼ阻害剤例えば、アカルボース、α-グルコシダーゼ阻害剤例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン-Qおよびサルボスタチン、PPARγアゴニスト例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、PPARα/γアゴニスト例えば、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767およびSB-219994、ビグアニド例えばメトホルミン、グルカゴン様ペプチド1GLP-1アゴニスト例えば、エキセンディン-3およびエキセンディン-4、タンパク質チロシンホスファターゼ-1BPTP-1B阻害剤例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびZhang,S.ら、DrugDiscoveryToday、129/10、373~3812007によって開示されている化合物、SIRT-1阻害剤例えばレスベラトロルreservatrol、ジペプチジルペプチダーゼpeptideaseIVDPP-IV阻害剤例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン、インスリン分泌促進物質secreatagogue、脂肪酸酸化阻害剤、A2アンタゴニスト、c-junアミノ末端キナーゼJNK阻害剤、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、VPAC2受容体アゴニストおよびグルコキナーゼ活性化因子を包含する。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびDPP-IV阻害剤例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンである。適切な抗高血糖剤は、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤すなわちアカルボース、ビグアニド、インスリン、インスリン分泌促進物質すなわちスルホンウレアsulfonureasすなわち、グリクラジド、グリメピリド、グリブリドおよび非スルホニルウレアすなわち、ナテグリニドおよびレパグリニド、チアゾリジンジオンすなわち、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等を包含するがこれらに限定されない。適切な脂質低下剤は、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、フィブレート、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤、コレステロール転送タンパク質阻害剤、アシル転送タンパク質阻害剤、低密度脂質抗酸化剤等を包含するがこれらに限定されない。適切な抗高血圧剤は、利尿薬、アドレナリンベータアンタゴニスト、アドレナリンアルファアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、神経節遮断薬、血管拡張剤等を包含するがこれらに限定されない。本発明の方法によれば、本発明の化合物および少なくとも1種の他の医薬品が一緒に投与される場合、そのような投与は、時間内に順次であってよく、または同時であってもよく、同時法が概して好ましい。順次投与について、本発明の化合物および追加の医薬品は、任意の順序で投与され得る。そのような投与は経口であるのが概して好ましい。そのような投与は経口かつ同時であるのが特に好ましい。本発明の化合物および追加の医薬品が順次に投与される場合、それぞれの投与は、同じ方法、または異なる方法、例えば、錠剤およびシロップ剤もしくはカプセル剤および非経口注射剤もしくは注入剤によるものであってよい。投与および投薬は、処方医師によって決定されることになる。これらの化合物を調製するのに使用される出発材料および試薬は、AldrichChemicalCompanyMilwaukee、WI、BachemTorrance、CA、Sigma-AldrichSt.Louis、MO、AcrosOrganicsGeel、BelgiumもしくはLancasterSynthesisLtd.Morecambe、UnitedKingdom等の商業的供給業者から入手可能であるか、または当業者に周知の方法により、FieserおよびFieser著、ReagentsforOrganicSynthesis、1~17巻、JohnWileyandSons、NewYork、NY1991、Rodd’sChemistryofCarboncompounds、1~5巻および付録、ElsevierSciencePublishers1989、OrganicReactions、1~40巻、JohnWileyandSons、NewYork、NY1991、MarchJ.、AdvancedOrganicChemistry、第4版、JohnWileyandSons、NewYork、NY、ならびにLarock、ComprehensiveOrganicTransformations、VCHPublishers、NewYork1989等の標準的な参考文献において記載されている手順に準じて調製できるかのいずれかである。無水テトラヒドロフランTHF、塩化メチレンCH2Cl2およびN,N-ジメチルホルムアミドは、Aldrichからシュアシールボトル入りのものを購入し、そのまま使用することができる。溶媒は、別段の指示がない限り、当業者に既知の標準的な方法を使用して精製してよい。さらに、出発材料は、商業的供給業者から取得し、別段の指示がない限り、さらに精製することなく使用した。以下で説明する反応は、概して、アルゴンもしくは窒素の陽圧下でまたは乾燥管を用い、別段の定めがない限り周囲温度にて、無水溶媒中で行い、反応フラスコには、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム隔膜を取り付けた。ガラス製品は、オーブン乾燥および/または加熱乾燥させた。分析用薄層クロマトグラフィーTLCは、ガラス裏打ちシリカゲル60F254プレコートプレートMerckArt5719を使用して実施し、適切な溶媒比v/vで溶離した。反応をTLCまたはLCMSによってアッセイし、出発材料の消費によって判断される通りに終了した。TLCプレートの可視化はUV光254nM波長または適切なTLC可視化溶媒を用いて行い、熱で活性化させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーStillら、J.Org.Chem.、43、29231978は、シリカゲル60MerckArt9385、またはBiotageもしくはISCO精製システム等の種々のMPLCシステムを使用して実施した。当業者に既知である分離および精製の従来の方法および/または技術を使用して、本発明の化合物およびそれに関連する種々の中間体を単離することができる。そのような技術は、当業者に周知となり、例えば、あらゆる種類のクロマトグラフィー高圧液体クロマトグラフィーHPLC、シリカゲル等の一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィーTLC、再結晶および差分すなわち、液液抽出技術を包含し得る。Biotage材料は、BiotageABCharlottesville、VAから購入した。以下の実施例における化合物構造は、下記の方法の1つまたは複数によって確認した:プロトン磁気共鳴分光、質量分析および微量元素分析。プロトン磁気共鳴1HNMRスペクトルは、300または400メガヘルツMHzの電界強度で動作するBrukerまたはVarian分光計を使用して決定した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン標準から低磁場の100万分の1PPM、δで報告される。代替として、1HNMRスペクトルは、次のような重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナルを参照した:CDCl3=7.25ppm、DMSO-d6=2.49ppm、C6D6=7.16ppm、CD3OD=3.30ppm。質量スペクトルMSデータは、Agilent質量分析計またはWatersマイクロ質量分析計を使用し、大気圧化学または電子スプレーイオン化によって取得した。方法:クロマトグラフィーとともにアクイティーUPLCをWatersBEHC18カラム2.1×30mm、1.75μm上で60°Cにて実施した。移動相は、アセトニトリル0.05トリフルオロ酢酸を含有と水5~95との二成分勾配とした。微量元素分析は、AtlanticMicrolabInc.によって実施され、理論値の±0.4以内と定められた元素についての結果を得た。本発明の実施形態を下記の実施例によって例証する。しかしながら、本発明の実施形態は、それらの他の変形形態が当業者に既知である、または本開示を考慮して明らかであるため、これらの実施例の具体的詳細に限定されないことを理解されたい。上記で列挙した米国特許および刊行物はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。主要な中間体の調製下記の中間体は、処理条件のより詳細な記述を提供するものである。しかしながら、本発明は、本明細書において完全に記述され、請求項において列挙されている通り、下記のスキームまたは調製モードの詳細によって限定されることを意図されないことを理解されたい。下記の中間体において、Bocは1-tert-ブチルオキシカルボニルを指し、Tfはトリフレートを指す。中間体:R-メチル3-シクロペンチル-2-ヒドロキシプロパン酸I-1a0°CのR-2-アミノ-3-シクロペンチルプロパン酸5.0グラム、Chem-ImpexInternational,Inc.、WoodDale、ILおよび1MH2SO445.1mLの撹拌溶液に、H2O15.6mL中のNaNO23.12gの溶液を10分間かけて滴下添加した。反応混合物を、0°Cで3時間、次いで室温で2時間撹拌した。次いで、溶液をジエチルエーテルで抽出した3回。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、2.36gのI-1aを生じさせた。1HNMRδ426428199207176181160162112116LCMSC8H14O3mz1571中間体:R-メチル3-シクロペンチル-2-ヒドロキシプロパノエートI-1b室温の無水メタノール15mL中の2.36gのI-1aの撹拌溶液に、SOCl21.64mLを添加した。得られた混合物を2時間加熱還流した。次いでこれを冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。二相混合物を分離し、水性分を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘプタン/酢酸エチルによって精製して、1.5gのI-1bを透明油として生じさせた。1HNMRδ415420377262263197205149186106117LCMSC9H16O3mz1716中間体I-1bは、代替として、以下に記載する方法によって調製できる。Li2CuCl4の0.2M溶液を、次のように調製した。無水CuCl226.9g、200molおよび無水LiCl17.0g、400mmolをTHF1000mLに溶解した。固体を完全に溶解するために、混合物を穏やかに加熱する必要があった。冷却後、溶液は使用できるようになる。Li2CuCl4の溶液THF中0.2M、125mL、25.0mmolを、臭化シクロペンチルマグネシウムジエチルエーテル中2M、135mL、270mmol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIおよびTHF500mLの懸濁液に-50°Cで2~3分間かけてゆっくり添加した。次いで、淡灰色/褐色懸濁液を30分間かけて-10°Cにゆっくり加温し、この時までに暗灰色に発色した。混合物を-78°Cに再冷却し、R-メチルオキシラン-2-カルボキシレート25.0g、245mmol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIをシリンジにより90秒間かけて未希釈で添加した。次いで、反応物を-78°Cで20分間撹拌した後、氷浴を除去し、30分間かけて約-50°Cに加温した。次いで、飽和NH4Cl水溶液、700mLを添加し、混合物を30分間撹拌した。有機層を収集し、水層をジエチルエーテル2×250mLで抽出した。合わせた有機物を飽和NH4Cl水溶液、350mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗残留物の蒸留0.8ミリバールで68~70°Cにより、65~70のI-1bを淡黄色油として産出した。少量の揮発性の低い材料が蒸留釜内に残っていた。1HNMRδ417376267201148188111中間体:R-メチル3-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシプロパノエートI-1c中間体I-1b6.37g、37.0mmolを乾燥ジクロロメタン260mLに溶解し、窒素下、氷浴中で撹拌した。2,6-ルチジン9.0mL、77mmolを添加した。乾燥ジクロロメタン75mL中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物11mL、65mmolを滴下添加した。反応物を氷浴中で60分間撹拌し、減圧下で濃縮し、1NHClおよびメチルt-ブチルエーテルに溶かした。水層を分離し、有機層を追加の1NHClで洗浄して、すべてのルチジンの除去を確実にした。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させてI-1c11.3g、37mmol、100を生じさせ、これをさらに精製することなく直ちに使用した。1HNMRδ510514382202212179198151166108118中間体:4-イソプロピルチオ-1H-ピラゾールI-2a0°C、窒素下のTHF中の4-ブロモ-1H-ピラゾール2.49g、16.9mmol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIの撹拌溶液に、n-ブチルリチウム34.9mL、ヘキサン中1.6Mを滴下添加した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、1時間撹拌した。次いでこれを0°Cに冷却し、ジイソプロピルジスルフィド2.70mL、16.9mmolを滴下添加し、撹拌を同じ温度で2時間続けた。反応混合物を、100mLの酢酸エチルおよび50mLの氷水の二相混合物に注ぎ入れた。混合物のpHを約6に調整し、有機分を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1.88gのI-2aを生じさせた。中間体:S-メチル3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルチオ-1H-ピラゾール-1-イルプロパノエートI-3a窒素下、9mLの無水THF中の124mgのI-2aの撹拌溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミドの溶液0.784mL、ヘキサン中1Mを添加した。45分後、中間体I-1cの溶液6mLの無水THF中265mgを滴下添加し、撹拌を室温で2時間続けた。次いでこれを飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーシリカsilcaゲル、ヘプタン中0~100酢酸エチルによって精製して、I-3aを生じさせた。mz2971中間体:S-メチル3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパノエートI-4a10°Cの5mLのジクロロメタン中の0.157gのI-3aの撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸0.041mL、続いてm-クロロ過安息香酸0.229gを添加した。30分後、氷浴を除去し、反応物を室温でもう30分間撹拌した後、酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。水性分を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させた。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘプタン中0~100酢酸エチルによって精製して、0.167gのI-4a1を白色固体として生じさせた。mz3292中間体S-メチル3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパノエートI-4a2mz3012およびS-メチル3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパノエートI-4a3mz3154は、中間体I-4a1の合成について記載したのと類似の方式で、4-ブロモ-1H-ピラゾールから、適切な出発材料例えば、それぞれジメチルジスルフィドまたはジエチルジスルフィドを使用して調製した。中間体:3-メチルスルホニル-1H-1,2,4-トリアゾールI-5aTHF20mLおよび水20mL中の3-メチルチオ-4H-1,2,4-トリアゾール1.00g、OakwoodProducts,Inc.、WestColumbia、SCの撹拌溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウムOxone登録商標、DuPontSpecialtyChemicals、Deepwater、NJ、USA10.7gを添加した。室温で1日間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをTHFで洗浄した。濾液を水と酢酸エチルとに分配し、二重層を分離し、水性分を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル/メタノール、0~10によって精製して、0.496gのI-5aを白色固体として生じさせた。mz1481中間体:S-メチル3-シクロペンチル-2-3-メチルスルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパノエートI-5b窒素下、無水THF4mL中の42.7mgのI-5aの撹拌溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド0.261mL、THF中1Mを添加した。30分間撹拌後、無水THF10mL中の中間体I-1c88.3mgの溶液を滴下添加した。1時間後、反応物を水でクエンチし、ブラインを添加し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー40M、75:25、60:40、50:50、0:100ヘプタン:酢酸エチルによって精製して、0.0447gのI-5bを透明油として得た。mz3022中間体:4-イソプロピルチオ-1H-イミダゾールI-6aオーブン乾燥させた500mLの3口丸底フラスコ内、-78°Cの100mLの無水THF中の4-ブロモ-1H-イミダゾール5.0g、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIの撹拌溶液に、t-ブチル-リチウム48.0mL、ペンタン中1.7Mを、滴下漏斗により45分間かけて滴下添加した。完全添加後、混合物を約10°C~15°Cに2時間加温し、次いでこれを-78°Cに冷却し、30mLのTHF中のジイソプロピルジスルフィド6.78mLの冷-78°C溶液をカニューレによって添加した。浴を加温しながら、反応物を16時間撹拌した。淡黄色溶液を飽和NH4Clによってクエンチし、続いて10HClで中和した。層を分離し、水性物をTHFで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー40M、100:0、95:5、90:10酢酸エチル/メタノールによって精製して、3.3767gのI-6aを生じさせた。mz1430中間体:4-イソプロピルスルホニル-1H-イミダゾールI-6b0°Cのジクロロメタン14mL中の1.00gのI-6aの撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸0.54mLを添加し、続いてm-クロロ過安息香酸6.07gを小分けにして添加した。追加で10mLのジクロロメタンを混合物に添加し、撹拌を続けた。20分後、氷浴を除去し、反応物を室温でもう30分間撹拌した後、1当量の1NNaOH7.03mLを添加した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル/ヘプタン0~10によって精製して、1.19gのI-6bを生じさせた。mz1751中間体:S-メチル3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノエートI-7a1窒素下、無水THF4mL中の50mgのI-6aの撹拌溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド0.260mL、THF中1Mを添加した。30分間撹拌後、中間体I-1cの溶液3mLの無水THF中88mgを滴下添加した。75分後、反応物を水でクエンチし、ブラインを添加し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル/ヘプタン、25~100によって精製して、53mgのI-7a1を生じさせた。mz3291中間体S-メチル3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノエートI-7a2mz3154およびS-メチル3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノエートI-7a3mz3014は、上記の中間体I-7a1の合成について記載したのと類似の方式で、4-ブロモ-1H-イミダゾールから、適切な出発材料例えば、それぞれジエチルジスルフィドまたはジメチルジスルフィドを使用して調製した。中間体:S-メチル3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノエートI-8a4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール5.0g、37.0mmol、ApolloScientificLtd.、Bredbury、Cheshire、UKを、乾燥THF180mL中、窒素下室温で撹拌した。ヘキサメチルジシラジドリチウムTHF中1M、33.4mL、33.4mmolを添加漏斗によって滴下添加した。混合物を室温で50分間撹拌し、次いで、氷浴中で冷やした。氷浴中で冷やした乾燥THF45mL中のI-1c11.3g、37mmolの溶液を、一度に添加した。反応物を室温に加温し、2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液20mLでクエンチし、終夜撹拌させた。水層を分離し、有機層を濃縮し、次いで、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を、リン酸希釈水溶液、10炭酸カリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油とした。望ましくない位置異性体を少量不純物として含有する粗材料を、10酢酸エチル/ヘプタン、線形勾配~70酢酸エチル/ヘプタンで溶離する330gプレパックシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を、シリカTLCプレート上にスポッティングし、KMnO4染色剤で可視化することによって位置付けた。TLC1:1酢酸エチル/ヘプタン、過マンガン酸カリウム中に展開したものにより、純粋な画分および混合した画分を位置付けた。清浄な生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、I-8aを透明油6.61g、22.4mmol、67として生じさせた。1HNMRδ757738471474376201214145179103118mz2914中間体:S-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパン酸I-8b6NHCl140mLをI-8a6.61g、22.4mmolに添加し、混合物を95°Cに16時間加温し、次いで冷却させた。固体炭酸カリウム58gを小分けにして添加して、pHを約4にした。沈殿物を潰した。酢酸エチルを添加し、混合物をすべてが溶解するまで撹拌した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、I-8bを透明ガラス6.15g、21.9mmol、98として生じさせた。1HNMRδ773734685715466470198217141175101119mz2774中間体:S-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノイルクロリドI-8cジクロロメタン5mL中の中間体I-8b0.25g、0.9mmolの懸濁液に、塩化オキサリル0.35g、2.7mmolおよびN,N-ジメチルホルムアミド1滴を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタンで2回追跡し、真空濃縮して、I-8c0.27g、100を油として生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した。中間体:S-メチル3-シクロペンチル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパノエートI-9a1窒素下、10mLの無水THF中の3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール500mg、3.67mmol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIの撹拌溶液に、ヘキサメチルジシラジドリチウムの溶液3.30mL、ヘキサン中1M、3.3mmolを添加した。室温で40分間撹拌後、中間体I-1cの溶液2mLの無水THF中1.12g3.67mmolを滴下添加し、撹拌を室温で2時間続けた。次いでこれを飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン/メタノール、0~10によって精製して、I-9a1を生じさせた。mz2910中間体S-メチル-3-シクロペンチル-2-4-ジメチルカルバモイル-1H-ピラゾール-1-イル-プロパノエートI-9a2、mz2942は、中間体I-9a1の合成について記載したのと類似の方式で、1H-ピラゾール-4-カルボン酸AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIジメチルアミドおよび中間体I-1cから調製した。中間体:3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルトリフルオロメタンスルホネートI-10aアルゴン下、ジイソプロピルアミン66.8g92.5mL、0.66molをTHF1Lに溶解し、氷/メタノール浴中で-5°Cに冷却した。温度を1°C未満に維持しながら、30分間かけてn-ブチル-リチウム2.34M、290mL、0.66molを添加した。混合物を約0°C~約-5°Cで15分間撹拌し、アセトンおよび乾燥氷浴で-72°Cに冷却した。温度を-78°Cに1時間維持しながら、ジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンAldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIを15分間かけてゆっくり添加した。N-フェニル-ビス-トリフルオロメチルスルホンイミド、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIをTHF500mLに懸濁させ、温度を-60°C未満に維持しながら、混合物にゆっくり添加した。混合物を冷却浴中で撹拌したまま放置し、室温に終夜加温した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を50°Cのヘキサン1Lおよび250mL中でスラリー化し、液を減圧下で濃縮して、I-10aを生じさせた。1HNMRδ574419380239中間体:R-メチル2-tert-ブトキシカルボニル-3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロパノエートI-10b厳密に嫌気性条件において、亜鉛末72.7g、1.11molを無水N,N-ジメチルホルムアミド100mLに懸濁させ、この撹拌溶液に、塩化トリメチルシリル23mL、0.18molを添加した55°Cに発熱。混合物を20分間撹拌し、この時間中に上清の色が褐色になった。混合物を沈降させ、真空を使用して上清をデカント除去した。活性化した亜鉛粉末を、上清溶媒が無色になるまでN,N-ジメチルホルムアミド4×50mLで洗浄した。R-メチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヨードプロパノエートOakwoodProducts、WestColumbia、SC85g、0.26molを、アルゴン下、N,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、活性化した亜鉛粉末に一度に添加し、手早く撹拌した。約5分後、混合物が急速に自己発熱した約15秒間かけて21~30°C。撹拌を停止し、直ちに冷却浴を適用し、発熱反応を50°Cで中断させた。温度が落ち着いたら、冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で20分間撹拌し、沈降させた。上清を、I-10a60g、0.26molおよびPdCl2PPh325.44g、7.75mmolの予め調製した溶液にシリンジで加えた。金属固体をN,N-ジメチルホルムアミド30mLで洗浄し、洗液をトリフレート/触媒混合物に添加し、これを50°Cで終夜撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を水500mLおよびヘキサン中20酢酸エチル500mL中でスラリー化した。混合物を濾過し、分配し、水層をヘキサン中20酢酸エチル500mLで再抽出した。合わせた有機相をブライン500mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。半粗製生成物semi-crudeproductが自由流動性の赤褐色油81gとして取得され、これを乾燥フラッシュクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチルおよびヘキサン、2~20によって2回精製し、続いて10酢酸エチル/ヘキサン中で炭素処理して、I-10bを生じさせた。1HNMRδ550495440410377373250231207143中間体:R-メチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロパノエートI-10cステンレス鋼製オートクレーブ中、22.83g80.0mmolのI-10bをメタノール150mLに溶解し、これに5Pd/C2.3gをトルエン10mL中のスラリーとして添加した。オートクレーブに20バールまで水素を投入し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、I-10cを生じさせた。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1HNMRδ49243839237333515181431214中間体:R-2-アミノ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロパン酸I-10d最初に、中間体I-10c22.9g、80.0mmolを6NHCl水溶液200mLに懸濁させ、100°Cで終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、20酢酸エチル/ヘキサン100mLで抽出して、あらゆる不要な有機物を除去した。水相を減圧下で濃縮し、トルエン2×200mLと共蒸留してI-10dのHCl塩を生じさせ、17.9gの収量、108オフホワイトの粉末、水またはトルエンで湿っていると推定されるを得た。1HNMRδ8493793192441419112次に、I-10dのHCl塩11.6g、55.3mmolおよび酸化イソブチレン5.33mLを、4つのAntonPaar製30mLマイクロ波バイアル中のN,N-ジメチルホルムアミド120mLに懸濁させた。混合物を100°Cで1時間反応させ、冷却させた。混合物を酢酸エチル各50mLでバイアルから洗い流し、合わせ、さらなる酢酸エチル総体積500mL中で手早く10分間撹拌し、この時間中に濃厚なクリーム色の懸濁液が形成された。固体を濾過除去し、スパチュラで砕き、真空オーブン中50°Cで終夜乾燥させて、中間体I-10dを生じさせた。中間体:R-2-ヒドロキシ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロパン酸I-10e中間体I-10d7.68g、44.3mmolを1NH2SO4140mLに溶解し、アルゴン下で0°Cに冷却した。NaNO24.6g、66.45mmolを水中溶液25mLとして混合物の表面下に滴下導入し、全体を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル100mLで抽出した。水相をさらなる酢酸エチル5×100mLで抽出した。水相をアルゴン下で0°Cに冷却し、濃H2SO43.5mLおよび水中溶液25mLとしてのNaNO24.6g、66.45mmolを再追加re-doseし、終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル6×100mLで抽出し、上記の通り再追加し、終夜撹拌し、最後に酢酸エチル6×100mLで3回目の抽出をした。1800mLの有機物すべてを合わせ、揮散させて、7.0g91の収量を有する化合物I-10eを橙色油として生じさせた。1HNMRδ4203923391716127中間体:R-メチル2-ヒドロキシ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロパノエートI-10f中間体I-10e9.0g、51mmolをメタノール100mLに溶解し、撹拌した。HClを混合物中に15分間スパージし発熱20°C~65°C、全体を7時間還流させ、冷却させた。混合物を揮散させて約1/3の体積とし、水100mLで希釈し、酢酸エチル2×100mLで抽出した。有機物を揮散させ、粗生成物を乾燥フラッシュクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチルおよびヘキサン、10~20によって精製して、3.8gのI-10fとした。水相を酢酸エチル2×200mLで再抽出し、揮散させ、再精製して、さらに1.2gのI-10fとした。1HNMRδ424395378339273183152175122142中間体:R-メチル3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-プロパノエートI-10g中間体I-10f、1.21g、6.43mmolを無水ジクロロメタン60mLに窒素下で溶解した。混合物を氷浴中で撹拌し、ルチジン1.6mLを添加した。トリフリック無水物1.95mL、11.6mmolを滴下添加し、反応物を60分間撹拌し、次いでメチルtert-ブチルエーテルで希釈し、3:1ブライン/1NHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させてI-10gを生じさせ、これをさらに精製することなく下記の反応において利用した。中間体:S-メチル3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノエートI-10h4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾールFlourineChemicals、Shanghai、China291mgを、20mLの無水THF中、窒素下室温で撹拌した。リチウムビストリメチルシリルアミド溶液1.96mL、THF中1.0Mを添加した。50分後、10mLの無水THF中の中間体I-10g685mgの溶液を添加した。反応物を2時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。水層を抽出し、乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物を精製コンビフラッシュ、レディセップ40g、30酢酸エチル/ヘプタン勾配~100酢酸エチル/ヘプタンして、I-10hを生じさせた。mz3074中間体:5-メチルスルホニル-1H-テトラゾールI-11aTHF15mLおよび水15mL中の5-メチルチオ-1H-テトラゾール300mg、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIの撹拌溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウムOxone登録商標、DuPontSpecialtyChemicals、Deepwater、NJ、USA3.18gを添加した。室温で5日間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをTHFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗NMRはこれが所望生成物と出発材料との混合物であることを示したため、混合物をメタノールに溶かし、ペルオキソ一硫酸カリウムOxone登録商標、DuPontSpecialtyChemicals、Deepwater、NJ、USAで処理した。室温で5日間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、0.400gの不純なI-11aを固体として生じさせ、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。mz1469中間体:S-メチル3-シクロペンチル-2-5-メチルスルホニル-2H-テトラゾール-2-イルプロパノエートI-11b窒素下、無水THF10mL中の200mgのI-11aの撹拌溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド0.276mL、THF中1Mを添加した。40分間撹拌後、無水THF2mL中の中間体I-1c414mgの溶液を滴下添加した。2時間後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー10gスナップBiotage、ジクロロメタン中0~10メタノールによって精製して、0.180gのI-11bを油として得た。mz3031中間体:R-2-アミノ-3-テトラヒドロフラン-2-イルプロパン酸I-12a400mLビーカー中、D-2-フリルアラニン8.16g、52.6mmol、Chem-ImpexInternational,Inc.、WoodDale、ILを、水200mL中で10Pd/C0.85gとともにスラリー化した。ビーカーを2Lステンレス鋼製オートクレーブの底面に入れ、20バール290psiまで水素を投入し、室温で5時間撹拌した。TLC1:1:1:1:1トルエン/アセトン/ブタン-1-オール/水/酢酸は、若干の出発材料が残っていることを示した。反応物に20バールまで水素を再投入し、室温で終夜撹拌し、この時間の後、TLCは出発材料がもはや存在しないことを示した。混合物をセライトのパッドに通して濾過しパッドは2×200mlの水で洗浄した、合わせた濾液を揮散させて、I-12aをジアステレオマーの混合物8.4g、52.8mmol、100である褐色固体として生じさせた。1HNMRδ46041225824021235189中間体:R-2-ヒドロキシ-3-テトラヒドロフラン-2-イルプロパン酸I-12b中間体I-12a8.4g、52.8mmolを1NH2SO4160mLに溶解し、氷/ブライン浴中で0°Cに冷却した。水中溶液20mLとしてのNaNO25.46g、79.2mmolを溶液の液面下に滴らせ、混合物を室温に次第に加温しながら終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル6×100mLで抽出すると、TLCTABWAは終わりに近づくにつれて各画分中の生成物が漸減しているのを示し、水相のTLCは出発材料が残っていることを示した。水相を3°Cに冷却し、濃H2SO44.5mL、続いて水20mL中のさらなるNaNO25.46g、79.2mmolを-2°Cで慎重に再追加した。混合物を室温に終夜加温し、翌朝、さらに3回、上記の通り抽出および再追加した。最終抽出物は、水相中に有意な量の生成物も明白な出発材料も示さなかった。合わせた有機物を揮散させて、I-12bを、ジアステレオマーの混合物8.34g、52.0mmol、98である橙色油として生じさせ、NMRによってわずかに不純であることが判明した。1HNMRδ422405381369182210155中間体:R-メチル2-ヒドロキシ-3-テトラヒドロフラン-2-イルプロパノエートI-12c中間体I-12b4.23g、26.4mmolをHPLCグレードのメタノール100mLに溶解し、これにアンバーリスト-154.23gを一度に添加し、混合物を72時間撹拌した。アリコートを濾過し、揮散させると、1HNMRは生成物のみが存在することを示した。混合物を合わせてワークアップし、さらに2回実行した1g、6.2mmolのI-12bおよび1.99g、12.4mmolのI-12b。合わせた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル2×100mLで洗浄し、合わせた濾液を揮散させて、粗生成物を黄色油6.2g、35.6mmol、79として得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン1:1によって精製して、I-12cを、ジアステレオマーの混合物3.9g、22.4mmol、43である淡黄色油として生じさせた。1HNMRδ4333733733721821151中間体:2R-メチル3-テトラヒドロフラン-2-イル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシプロパノエートI-12d中間体I-12c1.57g、9mmolを、窒素でパージしたフラスコに添加し、18mLの無水ジクロロメタンに溶解した。温度を0°Cにし、2,6-ルチジン1.8mL、16mmolを添加し、続いてトリフリック無水物2.48mL、14.8mmolを滴下添加した。この黄色溶液を0°Cで45分間撹拌した後、エーテルを添加し、水と1NHClpH=1との混合物で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濃縮して、3.40gのI-12dを、ジアステレオマーの混合物である黄色油として生じさせた。これを特徴付けせずに続行した。中間体:S-メチル3-テトラヒドロフラン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノエートI-12e4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール397mg、2.9mmolを、窒素下、無水THF4mL中で撹拌し、ヘキサメチルジシラジドリチウム2.90mL、THF中1M、2.9mmolを添加した。これを溶液として室温で90分間撹拌した後、3mLの無水THF中の中間体I-12d900mg、2.9mmolの溶液を滴下添加した。反応物を混合物として室温で3時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーIsco、30~50酢酸エチル/ヘプタンで溶離する12グラムレディセップカラムにかけて、370mg43のI-12eを、ジアステレオマーの混合物である黄色固体として生じさせた。mz2931中間体:R-メチル2-ヒドロキシ-3-1H-ピラゾール-1-イルプロパノエートI-13a50mLの丸底フラスコ中、メチル-2R-グリシデート2.5g、24.5mmolおよびピラゾール4.17g、61.2mmolを工業用変性アルコール25mLに溶解し、5時間還流させた。0.2mLの試料を採取し、揮散させ、1HNMRによって試験すると、メチル-2R-グリシデートがすべて消費されたことを示した。反応物を冷却させ、揮散させ、メタノール20mLと共蒸留した。粗材料である黄色油6.67gを、先の実験からの130mgの粗材料と合わせ、カラムクロマトグラフィー20~50酢酸エチル/ヘキサンによって精製した。2つの画分を収集し、NMRによって分析すると、第一時点の材料は約5のピラゾールを含有しており、第二時点は約27であった。2つの画分を別個に再精製して、I-13aを黄色油2.6g、15.2mmol、62として得た。1HNMRδ750742624455447377中間体:R-メチル3-1H-ピラゾール-1-イル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシプロパノエートI-13b中間体I-13a800mg、4.7mmolを秤量してフラスコに入れ、乾燥ジクロロメタン60mLに窒素下で溶解した。混合物を氷浴中で撹拌し、2,6-ルチジン1.2mL、10mmolを添加した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物1.4mL、8.5mmolを滴下添加し、反応物を60分間撹拌し、メチルtert-ブチルエーテル50mLで希釈し、3:1ブライン:HClで3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、I-13bを薄褐色油1.42g、4.7mmol、100として生じさせた。化合物を粗製のまま次のステップにおいて使用した。1HNMRδ761747627637550554456485388中間体:S-メチル3-1H-ピラゾール-1-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノエートI-13c4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール640mg、4.7mmolを、乾燥THF30mL中、窒素下室温で撹拌した。ヘキサメチルジシラジドリチウムTHF中1M、4.2mL、4.2mmolを添加した。45分後、乾燥THF20mL中の中間体I-13b1.42g、4.7mmolの溶液を添加した。反応物を12時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。十分な水を添加して、沈殿した塩を溶解した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、100ヘプタン勾配~80酢酸エチル/ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、I-13cを黄色油689mg、2.39mmol、57として生じさせた。mz2892中間体:S-3-シクロペンチル-N-5-S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルピラジン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドI-14a0°Cの3mLの無水ジクロロメタン中のI-8b167mg、0.605mmolの溶液に、塩化オキサリル0.129mL、1.45mmol、続いて2滴のN,N-ジメチルホルムアミドを滴下添加した。これを0°Cで5分間、次いで室温で60分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。1,2-ジクロロエタンを添加し、濃縮して、すべての塩化オキサリルが確実に除去されるようにした。次いで、この残留物を3mLの無水ジクロロメタンに溶解し、0°Cにした。別個のバイアル中、Chenら、US2004/0147748の通りに調製したS-5-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルピラジン-2-アミン118mg、0.605mmolを、ジクロロメタンdichloeoromethane2mLおよびピリジン0.147mL、1.82mmolと合わせた。次いで、アミン溶液を酸塩化物溶液に添加した。氷浴を溶融させ、反応物を15時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン50mLおよび1NHCl5mLで希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー12gスナップBiotage、ヘプタン/酢酸エチルによって精製して、不純な所望材料の3つの画分を得た。これらを合わせ、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。これを濾過し、真空濃縮して、76mgのI-14aを油として生じさせた。mz4541中間体:3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールI-15aヒドラジン一水和物4.8g、96mmolを工業用変性アルコール160mLに溶解し、0°Cに冷却した後、トリフルオロ酢酸エチル14g、100mmol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIを滴下添加した。次いで、得られた反応混合物を周囲温度に加温し、1時間撹拌した。この時間の後、溶媒を真空下で除去し、残留物を工業用変性アルコール100mLに再溶解した。次いで、酢酸ホルムアミジン9.9g、95mmol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIを添加し、反応混合物を80°Cに2.5時間加熱した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、溶媒を真空下で除去した。次いで、残留物にNaHCO3水溶液100mLを添加し、生成物を酢酸エチル2×100mLで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー1:3ヘキサン/酢酸エチルによって精製して約10gの淡桃色油を得、これを終夜静置して結晶化させた。次いで、結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄し、オーブン中で終夜乾燥させて、I-15aを無色結晶8.73g、66収率として生じさせた。1HNMRδ881中間体:S-メチル3-シクロペンチル-2-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパノエートI-15b中間体I-15a248mg、1.8mmolを乾燥THF20mLにアルゴン下で溶解し、ヘキサメチルジシラジドリチウムTHF中1M、1.62mL、1.62mmolを添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した後、中間体I-1c550mg、1.8mmolをTHF中溶液20mLとして添加し、得られた反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この時間の後、反応物をNH4Cl水溶液10mLの0°Cでの添加によってクエンチし、生成物を酢酸エチル2×40mLで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー2:1ヘキサン/酢酸エチルによって精製して、I-15bを無色油198mg、42収率として生じさせた。1HNMRδ834510378228216183176174147121104中間体:S-3-シクロペンチル-2-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパン酸I-15c6NHCl10mLを中間体I-15b380mg、1.30mmolに添加し、混合物を95°Cに16時間加温し、次いで冷却させた。固体炭酸カリウムを添加して、pHを約4にした。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、I-15cを生じさせた。mz2779中間体:R-メチル3-シクロヘキシル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシプロパノエートI-16aD-シクロヘキシルアラニン塩酸塩10g、48mmol、Chem-ImpexInternational,Inc.、WoodDale、ILを含有する100mLの丸底フラスコに、2NH2SO450mLを添加し、撹拌溶液を0°Cに冷却した。この溶液に、NaNO25g、72.2mmolをH2O中溶液5mLとして5分間かけて滴下添加した。反応混合物を0°Cで3時間撹拌し、次いで、浴を溶融させ、終夜で室温にした。溶液を分液漏斗に移し、メチルtert-ブチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、生成物と出発材料との6gの混合物を淡色油として生じさせた。水層を元の丸底フラスコに入れ、もう4mLの濃H2SO4を添加した。0°Cに冷却後、H2O0.5mL中のNaNO22gの溶液を添加した。反応物を0°Cで数時間撹拌した後、終夜でゆっくり室温にし、室温で16時間撹拌した。6gの混合物を2NH2SO450mLに溶解し、撹拌溶液を0°Cに冷却した。この溶液に、NaNO22.5g、36.1mmolをH2O中溶液5mLとして5分間かけて滴下添加した。反応混合物を0°Cで3時間撹拌し、次いで、浴を溶融させ、終夜で室温にした。両方の反応物を合わせ、分液漏斗に移し、次いで、メチルtert-ブチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、I-16a4.8gを淡色油として生じさせた。mz1711中間体:R-メチル3-シクロヘキシル-2-ヒドロキシプロパノエートI-16b無水メタノール50mL中の中間体I-16a6.3g、36.58mmolの溶液に、塩化チオニル4.mL、54.9mmolを滴下添加し、次いで反応物を60分間還流させた。次いでこれを冷却し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和NaHCO3とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーBiotage40M、0~303CV、303CV、30~1001CV、1002CV酢酸エチル/ヘプタンで溶離で精製して、I-16b2.4gを無色油として生じさせた。1HNMRδ412434377245272180142175104135071101中間体:R-メチル3-シクロヘキシル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシプロパノエートI-16c2,6-ルチジン0.354mL、3.04mmolを、0°Cにて窒素でパージした無水ジクロロメタン7mL中の中間体I-16b298mg,1.6mmolを含有するフラスコに添加した。これに、ビストリフルオロメタンスルホン酸無水物0.469mL、2.72mmolを添加し、40分間撹拌した。溶液は薄黄色であることが観察された。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルに溶かした。これをブライン3×および1NHCl水溶液3×で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、I-16c509mgを生じさせた。mz3190中間体:S-メチル3-シクロヘキシル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノエートI-16d4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール204mg、1.50mmolを無水THFに溶かし、窒素でパージした。これに、ヘキサメチルジシラジドリチウム1.50mL、1.15mmol、THF中1Mを添加し、反応物を溶液として室温で40分間撹拌した。40分後、2mLの無水THF中の中間体I-16c478mg、1.28mmolを滴下添加した。これを室温で2時間撹拌し、この時点で反応物は暗黄色になっていた。2時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。酢酸エチルを添加し、材料を分液漏斗に移した。有機層を、1MHCl水溶液3×、水3×、重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン2×で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物とした。粗生成物の精製を、コンビフラッシュ/イスココンパニオンシステムSiO2、0~60酢酸エチル/ヘプタンの勾配でを使用して実施し、I-16dを黄色油として生じさせた。mz3050中間体:S-ベンジル6-3-シクロヘキシル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチネートI-16e中間体I-28a272mg、1.19mmolを4mLのトルエンに溶かした。アミンは難溶性であることが観察された。塩化ジメチルアルミニウム1.19mL、1.19mmolをこの混合物に添加した。固体が溶解し、溶液は鮮黄色/緑色であることが観察された。1分以内に、この溶液を、3mLのトルエン中の中間体I-16d250mg、0.822mmolの50°C溶液に添加した。この黄色溶液を50°Cで2時間撹拌し、次いで、さらに0.3当量の塩化ジメチルアルミニウムを添加し、もう1時間撹拌した。加熱を中止し、飽和ロッシェル塩水溶液15mLを添加し、0.5時間撹拌した。15mLの酢酸エチルを使用して分液漏斗に移した。有機層を水3×およびブライン2×で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物とした。粗生成物の精製を、0~50酢酸エチル/ヘプタンの勾配でコンビフラッシュ/イスココンパニオンシステムを使用して実施して、I-16eを透明な泡状物として生じさせた。mz5010中間体:S-メチル3-シクロペンチル-2-2-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノエートI-17aN2下、無水THF8mL中の2-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾールChireachUSALLC、SanDiego、CA197mg、1.3mmolの撹拌溶液に、ヘキサメチルジシラジドリチウムの溶液1.24mL、ヘキサン中1M、1.24mmolを添加した。室温で45分間撹拌後、8mLの無水THF中の中間体I-1c400mg、1.32mmolの溶液を滴下添加し、撹拌を室温で4時間続けた。次いでこれを飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、ヘプタン/酢酸エチル、0~50によって精製して、I-17aを47収率で生じさせた。mz3054中間体:S-ベンジル6-3-シクロペンチル-2-2-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチネートI-17b中間体I-28aを3mLのトルエンに溶かした。アミンは難溶性であることが観察された。塩化ジメチルアルミニウム0.44mL、ヘキサン中1.0M、1.19mmolをこの混合物に添加した。固体が溶解し、溶液は鮮黄色/緑色であることが観察された。1分以内に、この溶液を、2mLのトルエン中の中間体I-17aの50°C溶液に添加した。この黄色溶液を50°Cで2時間撹拌し、次いで、もう0.3当量の1.0M塩化ジメチルアルミニウムを添加し、もう1時間撹拌した。反応物を1時間かけて室温に冷却し、次いで、飽和ロッシェル塩水溶液15mLを添加し、0.5時間撹拌した。15mLの酢酸エチルを使用して材料を分液漏斗に移した。有機層を水3×およびブライン2×で順次に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー20~80酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、I-17bを生じさせた。mz5014中間体:S-メチル3-シクロペンチル-2-4-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパノエートI-18a窒素下、無水THF8mL中の4-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールRyanScientific,Inc.、Mt.Pleasant、SC197mg、1.3mmolの撹拌溶液に、ヘキサメチルジシラジドリチウムの溶液1.24mL、ヘキサン中1M、1.24mmolを添加した。室温で45分間撹拌後、8mLの無水THF中の中間体I-1c400mg、1.32mmolの溶液を滴下添加し、撹拌を室温で4時間続けた。次いでこれを飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、ヘプタン/酢酸エチル、0~50によって精製して、I-18aを70収率で生じさせた。mz3054中間体:S-3-シクロペンチル-2-4-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパン酸I-18b6NHCl2mLを中間体I-18a89mg、0.29mmolに添加し、混合物を95°Cに16時間加温し、次いで冷却させた。固体炭酸カリウムを添加して、pHを約3にした。沈殿物を潰した。酢酸エチルを添加し、混合物をすべてが溶解するまで撹拌した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、若干の出発材料が存在する不純なI-18bを生じさせた。mz2909中間体:2S-3-シクロペンチル-2-[4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]プロパンアミドI-19a窒素下、ジクロロメタン中の中間体I-8b150mg、0.54mmolを、塩化オキサリル0.1mL、1.1mmolおよび1滴のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を1時間撹拌し、次いで濃縮した。ジクロロメタンに溶解した残留物を、ジオキサン中のアンモニア0.5M、3mLで処理した。得られた混合物に蓋をし、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、I-19a80mg、54を生じさせた。mz2761中間体:3-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールI-20aトルエン13mL中の4,4,4-トリフルオロブタン-2-オン2.0g、16mmol、AlfaAesar、WardHill、MAおよび1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン4.2mL、32mmol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIの溶液を、4時間撹拌還流した。反応物を冷却し、混合物を真空濃縮した。粗残留物をエタノール13mLに溶かし、ヒドラジン3.7mLを添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで3回再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、不純なI-20aを赤色油1.28gとして生じさせた。これをさらに精製することなく続行した。1HNMRδ773242中間体:S-メチル3-シクロペンチル-2-3-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパノエートI-20b、S-メチル3-シクロペンチル-2-5-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパノエートI-20c中間体I-20a150.1mg、1.00mmolを、5mLの乾燥THF中、窒素下室温で撹拌した。ヘキサメチルジシラジドリチウム溶液THF中1.0M、0.91mL、0.909mmolを滴下添加した。50分後、1mLの乾燥THF中の中間体I-1c304mg、1.00mmolの溶液を添加した。反応物を3時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーISCO12g、酢酸エチル/ヘプタン30~100によって精製して、I-20bとI-20cとの混合物を黄色油153mgとして生じさせた。mz3049中間体:S-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチノイルクロリドI-21a塩化チオニル225mg、1.89mmolを、ジクロロメタン1.5mL中の実施例48の化合物150mg、0.387mmolの溶液に添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。メタノール中のアリコートのLCMSは、約67のメチルエステルを示した。反応混合物に、もう25uLの塩化チオニルを添加し、これを室温でもう30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、157mg100のI-21aを帯灰白色固体として生じさせた。メチルエステルを生み出すためのメタノール中でのLCMSにより、mz3959が得られた。中間体:ベンジル5-アミノピラジン-2-カルボキシレートI-22a5-アミノピラジン-2-カルボン酸493mg、3.54mmol、ArkPharm,Inc.、Libertyville、ILを、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド3.0mL中、窒素下室温で撹拌した。固体炭酸カリウム742mg、5.37mmol、続いて臭化ベンジル0.43mL、3.6mmolを添加した。混合物を22時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルで溶離する40gプレパックカラムを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、I-22a161.2mg、0.70mmol、20を生じさせた。mz2299中間体:S-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパン酸I-23a6NHCl4mLを中間体I-4a2189mg、0.629mmolに添加し、混合物を95°Cに16時間加温し、次いで室温に冷却させた。固体炭酸カリウムを添加して、pHを約3にした。酢酸エチルを添加し、混合物をすべてが溶解するまで撹拌した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、I-23aを生じさせた。mz2868中間体:S-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパン酸I-24a6NHCl1mLを中間体I-7a350mg、0.17mmolに添加し、混合物を95°Cに16時間加温し、次いで室温に冷却させた。固体炭酸カリウムを添加して、pHを約3にした。酢酸エチルを添加し、混合物をすべてが溶解するまで撹拌した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、I-24aを生じさせた。mz2849中間体:ジエチル6-アミノピリジン-3-イルホスホネートI-25aエタノール100mL中の、2-アミノ-5-ブロモピリジン5g、0.029mol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WI、リン酸ジエチル5.02g、0.036mol、トリエチルアミン4.4g、0.043mol、PdOAc20.78g、3.4mmol、トリフェニルホスフィン2.28g、8.7mmolの混合物を、窒素下で14時間還流させた。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、I-25a4.3g、64.4を白色固体として生じさせた。mz2313中間体:イミドジカルボン酸、N-5-メチル-2-ピリジニル-、C,C’-ビス1,1-ジメチルエチルエステルI-26aジクロロメタン200mL中の化合物2-アミノ-5-メチルピリジン10.0g、0.092molの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン23.86g、0.185molを0°Cで滴下添加した。添加後、ジクロロメタン50mL中のBoc2O50.4g、0.231molの溶液、続いてN,N-ジメチルアミノピリジン11.3g、0.092molを混合物に添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。混合物をNH4Cl水溶液50mLで洗浄し、残留物をジクロロメタン50mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させ、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-26a11.4g、40を白色固体として生じさせた。中間体:イミドジカルボン酸、N-[5-ブロモメチル-2-ピリジニル]-、C,C’-ビス1,1-ジメチルエチルエステルI-26b四塩化炭素70mL中の、中間体I-26a5g、0.016mol、N-ブロモコハク酸イミド2.9g、0.016mol、過酸化ベンゾイル0.37g、0.0016molの混合物を、12時間還流させた。TLC石油エーテル/酢酸エチル=5:1は、反応が完了していないことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-26b3.1g、49.5を白色固体として生じさせた。中間体:イミドジカルボン酸、N-[5-[ジエトキシホスフィニルメチル]-2-ピリジニル]-、C,C’-ビス1,1-ジメチルエチルエステルI-26cTHF100mL中の、中間体I-26b4.0g、0.01mol、亜リン酸トリエチル5.2g、31.2mmolの混合物を、72時間還流させた。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了していないことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-26c4.4g、95.6を油として生じさせた。中間体:ジエチル6-アミノピリジン-3-イルメチルホスフェートI-26dジクロロメタン60mL中の中間体I-26c4.7g、0.011mmolおよびトリフルオロ酢酸14mLの混合物を、室温で2時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=0:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物をNaHCO3水溶液100mLで洗浄した。混合物をジクロロメタン20mL×3で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、I-26d1.8g、69.7を白色固体として生じさせた。1HNMRδ787737640433398290120中間体:3-ニトロ-1H-ピラゾールI-27aベンゾニトリル42mL中の1-ニトロ-1H-ピラゾール4.23gm、37.4mmol、OakwoodProducts,Inc.、WestColumbia、SCの溶液を、2時間加熱還流した。45°Cに冷却後、沈殿し始めていた反応混合物を175mLのヘキサンに注ぎ入れた。白色固体が沈殿した。これを真空濾過によって収集し、ヘキサンで繰り返しすすぎ、高真空下で乾燥させて、3.85グラム91のI-27aを白色固体として生じさせた。1HNMRδ1390801701中間体:3-ニトロ-1H-ピラゾールI-27b中間体I-27a830mg、7.0mmolを、厚肉の反応管中の無水N,N-ジメチルホルムアミド20mLに溶解した。炭酸カリウム1.408g、10.19mmolおよびジメチルオキシラン1.016g、14.09mmol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIを添加し、管をテフロンネジ蓋で密閉し、1時間撹拌しながら100°Cに加熱した。室温に冷却後、反応物を水40mLで希釈し、酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーchromatograpy40分間かけて50~60酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、985mg76のI-27bを透明無色油として生じさせた。1HNMRδ759690417211123中間体:1-2-メチル-2-トリエチルシリルオキシプロピル-3-ニトロ-1H-ピラゾールI-27c中間体I-27b948mg、5.12mmolを無水N,N-ジメチルホルムアミド25mLに溶解し、氷浴中で0°Cに冷却した。これに、クロロトリエチルシラン0.945mL、5.63mmolおよびイミダゾール871mg、12.8mmolを添加した。混合物を0°Cで撹拌し、次いで、室温にゆっくり加温し、2日間撹拌した。反応物を酢酸エチル75mLで希釈し、ブライン50mLで洗浄した。水層を酢酸エチル2×75mLで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー40分間かけて5~25酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、1.133gのI-27cを透明無色油として生じさせた。mz3000中間体:1-2-メチル-2-トリエチルシリルオキシプロピル-1H-ピラゾール-3-アミンI-27dParrシェーカーボトルに、10パラジウム活性炭素145mgおよびエタノール10mL、続いてエタノール40mL中の中間体I-27c1.125g、0.65mmolの溶液を入れた。次いで、ボトルをParrシェーカーに40psiの水素圧で1時間載置した。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、エタノールで洗浄した。真空濃縮により、981mg96.9のI-27dを透明淡緑色油として生じさせた。mz2700中間体:ベンジル6-アミノニコチネートI-28aN,N-ジメチルホルムアミド700mL中の6-アミノニコチン酸100g、0.72mol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIの撹拌懸濁液に、手早く機械的に撹拌しながら、炭酸カリウム150g、1.08molを添加し、反応物を10分間撹拌した後、臭化ベンジル95mL、0.80molを小分けにして添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで、固体を濾過除去し、酢酸エチルで徹底的に洗浄し、溶媒を真空下で除去した。濾過ケーキを水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。N,N-ジメチルホルムアミドの蒸発後、残留物を酢酸エチル抽出物総体積2Lの酢酸エチルと合わせ、合わせた有機抽出物をブライン5×500mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を1:1ジエチルエーテル:ヘキサンで30分間還流させ、次いで、固体を濾過除去し加温、ジエチルエーテル:ヘキサン1:1で洗浄し、乾燥させた。この固体を熱トルエンから沈殿させ熱濾過にはジベンジル化した材料を除去することが必要であった、乾燥させて、I-28a107.2g、65をオフホワイトの固体として生じさせた。1HNMRδ850782734729684643523mz2294中間体:tert-ブチル5-ブロモピリジン-2-イルカルバメートI-29aTHF100mL中の2-アミノ-5-ブロモピリジン8.65g、50mmolの溶液に、ヘキサメチルジシラジドリチウム105mL、105mmolを窒素下0°Cで添加した。添加後、混合物を0°Cで30分間撹拌した。この時点で、BOC2O12g、55mmolを反応混合物に添加し、混合物を0°Cでもう30分間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=5:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を1NHCl20mLで洗浄し、残留物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-29a8g、58.6を白色固体として生じさせた。中間体:ブチルホスフェナイトphospheniteI-29bTHF400mL中の次亜リン酸アニリニウム20g、0.131mol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIおよびオルトケイ酸テトラブチル28.23g、0.088mol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIの混合物を、窒素下で12時間還流させた。得られた混合物を冷却してI-29bを溶液として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。中間体:メチルホスフィン酸ブチルI-29c粗中間体I-29bの溶液400mLのTHF溶液、0.131molに、ヨウ化メチル12.44g、0.087molおよびn-ブチルリチウム42mL、0.105molを窒素下-78°Cで滴下添加した。添加後、反応混合物を室温に次第に加温した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液50mLで洗浄し、残留物を酢酸エチル50mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-29c4.3g、24を油として生じさせた。1HNMRδ782648388409159166145153132144084090中間体:tert-ブチル5-エトキシメチルホスホリルピリジン-2-イルカルバメートI-29dエタノール100mL中の、中間体I-29c2.7g、19.8mmol、中間体I-29a5.4g、19.8mmol、トリエチルアミン3.0g、29.7mmol、PdOAc20.533g、2.38mmolおよびトリフェニルホスフィン1.56g、5.94mmolの混合物を、窒素下で18時間還流させた。TLCジクロロメタン/メタノール=10:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を水で洗浄し、酢酸エチル50mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-29d1.8g、30.4を油として生じさせた。中間体:エチル6-アミノピリジン-3-イルメチルホスフィネートI-29eジクロロメタン30mL中の中間体I-29d1.8g、0.006molおよびトリフルオロ酢酸20mLの混合物を、室温で12時間撹拌した。TLCジクロロメタン/メタノール=10:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLで洗浄し、混合物をジクロロメタン20mL×3で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、I-29e1.1g、91.7を薄黄色固体として生じさせた。1HNMRδ826827773779657660588396406377385156160118125中間体:エチル6-S-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルメチルホスフィネートI-29fジクロロメタン20mL中の中間体I-8c0.6g、2.06mmolの溶液に、中間体I-29f0.41g、2.06mmolおよびトリエチルアミン0.89mL、6.18mmolを室温で添加し、混合物を窒素下室温で12時間撹拌した。TLCジクロロメタン/メタノール=10:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-29f250mg、26.6を油として生じさせた。1HNMRδ998861822800771751505407382214139178101133中間体:2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-オンI-30a2,2-ジメトキシプロパン300mL中のサリチルアミド20.0g、0.146mol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIの溶液に、ピリジニウムp-トルエンスルホネート11.0g、0.044molを添加し、次いで2時間加熱還流した。TLCジクロロメタン:メタノール=20:1は、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、次いで、残留物を酢酸エチル150mLに溶かした。溶液を、重炭酸ナトリウムで2回およびブラインで1回洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、I-30a26.0g、収率:93.4を黄色固体として生じさせ、これを何ら精製することなく次のステップに使用した。中間体:4-クロロ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジンI-30bPOCl3200mL中の中間体I-30a42.0g、0.237molの溶液に、PCl571.95g、0.356molを添加し、室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を終夜加熱還流した。溶媒を大気圧下で蒸留によって除去し、残留物を減圧下85~86°C、2.5mmHgで蒸留して、粗製のI-30b10.2g、収率:22.7を生じさせた。1HNMRδ755762737742695701680685160170中間体:1-オキシ-ピリジン-3-イル-酢酸エチルエステルI-30cジクロロメタン300mL中の3-ピリジル酢酸エチル10.0g、0.061mol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIおよびm-クロロ過安息香酸36.87g、0.182molの溶液を、室温で終夜撹拌した。TLCジクロロメタン:メタノール=15:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物をNa2SO3でクエンチし、次いで、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=60:1→30:1→20:1によって精製して、粗製のI-30c15.2g、LC-MSにより純度40.5を固体として得た。中間体:エチル2-6-2,2-ジメチル-4-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-34H-イルピリジン-3-イルアセテートI-30d1,2-ジクロロエタン100mL中の中間体I-30c10.0g、55.19mmolおよび中間体I-30b10.0g、46.36mmolの溶液を、3日間加熱還流した。TLCジクロロメタン:メタノール=15:1は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去して粗製のI-30d11.0g、収率:69を油として生じさせ、これを何ら精製することなく次のステップにおいて使用した。中間体:2-6-アミノピリジン-3-イル酢酸塩酸塩I-30e濃HCl75mL中の中間体I-30d11.0g、0.0324molの溶液を終夜還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を凍結乾燥によって乾燥させて粗中間体I-30e11.0gを固体として得、これを何ら精製することなく次のステップに持ち込んだ。中間体:メチル2-6-アミノピリジン-3-イルアセテートI-30f乾燥メタノール80mL中の中間体I-30e11.0g、72.36mmolの溶液に、濃H2SO41.6mLを添加し、終夜加熱還流した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH8.0に塩基性化し、酢酸エチル30mL×3で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCによって精製して、I-30f2.2g、収率:18を白色固体として生じさせた。1HNMRδ778782740750659662369378350360mz1673中間体:S-メチル2-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルアセテートI-30gジクロロメタン20mL中の中間体I-8c0.33g、1.12mmolの溶液に、中間体I-30f0.223g、0.9mmolおよびトリエチルアミン0.48mL、3.36mmolを室温で添加し、混合物を窒素下室温で12時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-30h220mg、46.4を油として生じさせた。1HNMRδ829812800777745521374225180170168158135122中間体:2-メチル-2-1-オキシ-ピリジン-3-イル-プロピオン酸エチルエステルI-31aTHF250mL中の中間体I-30c15.2g、0.084molの溶液に、カリウムt-ブトキシド18.81g、0.168mmolを-20°Cでゆっくり添加し、30分間撹拌した。内部温度を-20°C~-15°Cに維持するように、ヨウ化メチル23.86g、0.168molを滴下添加した。次いで、混合物を0°Cで12時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、氷水150mLおよび酢酸エチル150mLに注ぎ入れた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル100mL×2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCによって精製して、I-31a4.0g、収率:23を油として生じさせた。1HNMRδ840847830837770780752761408415152163112120中間体:エチル2-6-2,2-ジメチル-4-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-34H-イルピリジン-3-イル-2-メチルプロパノエートI-31b1,2-ジクロロエタン50mL中の中間体I-31a4.0g、0.019molおよび中間体I-30b3.135g、0.016molの溶液を、3日間加熱還流した。TLCジクロロメタン:メタノール=15:1は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=80:1→60:1→30:1→20:1によって精製して、不純なI-31b3.68g、LC-MSにより純度48.5を固体として生じさせた。中間体:2-6-アミノピリジン-3-イル-2-メチルプロパン酸塩酸塩I-31c濃HCl30mL中の中間体I-31b3.68g、0.01molの溶液を、終夜還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を凍結乾燥によって乾燥させてI-31c3.4gを固体として生じさせ、これを何ら精製することなく次のステップに持ち込んだ。中間体:メチル2-6-アミノピリジン-3-イル-2-メチルプロパノエートI-31d乾燥メタノール25mL中の中間体I-31c3.4g、0.019mmolの溶液に、濃H2SO40.5mLを添加し、終夜加熱還流した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH8.0に塩基性化し、酢酸エチル30mL×3で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCによって精製して、I-31d0.5g、収率:14を白色固体として生じさせた。1HNMRδ780790746751653660360370148160mz1953中間体:S-メチル2-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イル-2-メチルプロパノエートI-31eジクロロメタン10mL中の中間体I-8c0.26g、0.88mmolの溶液に、中間体I-31d0.171g、0.88mmolおよびトリエチルアミン0.38mL、2.64mmolを室温で添加し、混合物を窒素下室温で12時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-31e240mg、60.2を薄黄色固体として生じさせた。1HNMRδ837812805788784518372222185180172167161138128中間体:S-3-シクロペンチル-N-5-ニトロピリジン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドI-32aジクロロメタン40mL中の中間体I-8c2.13g、7.2mmolの溶液に、2-アミノ-5-ニトロピリジン1.0g、7.2mmol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIおよびトリエチルアミン3.12mL、21.6mmolを室温で添加し、混合物を窒素下室温で12時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-32a1.1g、38.7を薄黄色固体として生じさせた。中間体:S-N-5-アミノピリジン-2-イル-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドI-32bN,N-ジメチルホルムアミド20mL中の中間体I-32a0.62mg、1.56mmolの溶液に、亜鉛1.02g、15.6mmolおよび水20mL中のFeCl32.53mg、15.6mmolの溶液を室温で添加した。混合物を窒素下100°Cで3時間加熱した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を水20mLで洗浄し、混合物を酢酸エチル20mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させて粗製のI-32b0.58g、101.2を薄黄色固体として生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した。中間体:S-エチル2-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルアミノ-2-オキソアセテートI-32cジクロロメタン20mL中の中間体I-32b粗製物0.35g、0.95mmolの溶液に、クロロオキソ酢酸エチル130mg、0.95mmol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIおよびトリエチルアミン0.41mL、2.85mmolを室温で添加し、混合物を窒素下室温で12時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、不純なI-32c130mg、29.2を油として生じさせた。1HNMRδ883852820802763745469440215140165135114中間体:S-1-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルアミノ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアセテートI-33aジクロロメタン20mL中の中間体I-32b粗製物1.0g、2.72mmolの溶液に、1-クロロカルボニル-1-メチルエチルアセテート448mg、2.72mmol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIおよびトリエチルアミン1.17mL、8.16mmolを室温で添加し、混合物を窒素下室温で12時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-33a350mg、26.1を油として生じさせた。1HNMRδ851809795786513220210182175152174137118中間体:S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパン酸I-34aTHF6.3mLおよび水6.3mL中の中間体I-7a20.63g、2.0mmolの溶液に、水酸化リチウム一水和物0.252g、6.01mmolを室温で小分けにして添加した。添加後、混合物を室温で2時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を0.5NHCl水溶液で酸性化し、混合物を酢酸エチル20mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させて粗製のI-34a0.55g、91.7を油として生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した。中間体:S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノイルクロリドI-34bジクロロメタン10mL中の中間体I-34a0.35g、1.17mmolの溶液に、塩化オキサリル0.443g、3.49mmolおよびN,N-ジメチルホルムアミド1滴を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮した。残留物をジクロロメタンで2回追跡し、真空濃縮して粗製のI-34b0.35g、94.33を油として生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した。中間体:S-ベンジル6-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチネートI-34c1ジクロロメタン10mL中の中間体I-34b0.35g、1.09mmolの溶液に、中間体I-28a0.25g、1.09mmolおよびトリエチルアミン0.47mL、3.29mmolを室温で添加し、混合物を窒素下室温で12時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了していないことを示した。反応混合物を真空濃縮し、0.5NHCl水溶液10mLで希釈し、酢酸エチル20mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-34c1100mg、17.82を油として生じさせた。中間体S-ベンジル6-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチネートI-34c2およびS-ベンジル6-2-4-シクロブチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-3-シクロペンチルプロパンアミドニコチネートI-34c3は、上記の中間体I-34c1の合成について記載したのと類似の方式で、適切な出発材料例えば、それぞれI-7a1またはI-34eを使用して調製した。中間体:シクロブタンチオールI-34dTHF20mL中のマグネシウム0.87g、36.2mmolの溶液に、臭化シクロブチル5.0g、37mmol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WIを50°Cで滴下添加した。添加後、混合物を2時間還流させ、この時点でマグネシウムは完全に消費されていると思われた。混合物を0°Cに冷却し、硫黄0.95g、29.6mmolを小分けにして混合物に添加し、得られた混合物を50°Cで2時間撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、水素化アルミニウムリチウム0.76g、19.95mmolを小分けにして混合物に添加した。得られた混合物を30分間還流させた。混合物を塩化アンモニウム水溶液20mLでクエンチし、1NHCl20mLを添加し、ジエチルエーテル20mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、THFおよびジエチルエーテル中の中間体I-34dの粗溶液を得、これを次のステップにおいて直接使用した。中間体:1,2-ジシクロブチルジスルファンI-34eTHFおよびジエチルエーテル中の中間体I-34dの粗溶液に、エタノール中のナトリウム0.562g、0.024molの溶液を滴下、続いてヨウ素I2、5.6g、0.022molを添加した。添加後、混合物を室温で1時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=5:1は、反応が完了したことを示した。混合物をNaHSO3水溶液50mLでクエンチし、ジエチルエーテル20mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-34e2.1g、32.6を油として生じさせた。1HNMRδ348221208185中間体:N,N-ジメチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドI-35aジクロロメタン10mL中の1H-イミダゾール-4-スルホニルクロリド0.5g、3.0mmol、MatrixScientific、Columbia、SCの溶液に、ジメチルアミン塩酸塩0.245g、3.0mmolおよびトリエチルアミン1.3mL、9.0mmolを室温で添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=0:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液30mLで洗浄し、ジクロロメタン:メタノール=4:13×50mLで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、メタノールから沈殿させて、I-35a0.36g、68.2を白色固体として生じさせた。1HNMRδ774761268中間体:S-3-シクロペンチル-2-4-ジメチルスルファモイル-イミダゾール-1-イル-プロピオン酸メチルエステルI-35bTHF10mL中の中間体I-35a0.36g、2.045mmolの溶液に、ヘキサメチルジシラジドリチウム1.84mL、1.84mmolを室温で滴下添加した。添加後、混合物を室温で1時間撹拌し、中間体I-1c0.622g、2.045mmolを添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。混合物を塩化アンモニウム水溶液30mLでクエンチし、残留物を酢酸エチル20mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-35b580mg、86.4を油として生じさせた。1HNMRδ796790517378276220172168155123110中間体:S-3-シクロペンチル-2-4-ジメチルスルファモイル-イミダゾール-1-イル-プロピオン酸I-35cTHF3.5mLおよび水3.5mL中の中間体I-35b0.35g、1.06mmolの溶液に、水酸化リチウム一水和物133mg、3.18mmolを室温で小分けにして添加した。添加後、混合物を室温で2時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を0.5NHCl水溶液で酸性化し、混合物を酢酸エチル20mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させて、粗製のI-35c0.32g、95.5を薄黄色固体として生じさせた。中間体:S-3-シクロペンチル-2-4-ジメチルスルファモイル-イミダゾール-1-イル-プロピオニルクロリドI-35dジクロロメタン10mL中の中間体I-35c0.33g、1.04mmolの溶液に、塩化オキサリル0.397g、3.13mmolおよびN,N-ジメチルホルムアミド1滴を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタンで2回追跡し、真空濃縮して粗製のI-35d0.35g、100を油として生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した。中間体:6-[S-3-シクロペンチル-2-4-ジメチルスルファモイル-イミダゾール-1-イル-プロピオニルアミノ]-ニコチン酸ベンジルエステルI-35eジクロロメタン15mL中の中間体I-35d0.35g、1.09mmolの溶液に、中間体I-28a0.24g、1.04mmolおよびピリジン0.25mL、3.13mmolを室温で添加し、混合物を窒素下室温で12時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了していないことを示した。反応混合物を真空濃縮し、0.5NHCl水溶液10mLを添加し、酢酸エチル20mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、I-35e80mg、14.6を油として生じさせた。中間体:メチル2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルアセテートI-36a0°CのTHF75mL中の4-トリフルロメチルtrifluromethyl-1H-イミダゾール10.0g、73.5mmolの溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60、3.25g、80.8mmolを窒素下で添加した。混合物を0°Cで30分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル1.67mL、17.6mmolを添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗材料をジエチルエーテルに再溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液および1NHCl水溶液で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで3回再抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、固体と油との混合物とした。粗製物を濾過して油のほとんどを除去し、固体をヘプタンで洗浄した。この黄色固体を最少量のジエチルエーテル中で粉砕して、黄色不純物を洗浄除去した。材料を濾過し、固体をジエチルエーテルでまた再粉砕した。濾液を濃縮し、先の粉砕ステップを繰り返した。これにより、I-36aを白色固体9.33g、61として生じさせた。1HNMRδ753730473381mz2090中間体:メチル3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルアクリレートI-36bTHF中の中間体I-36aの0.2M溶液に、1.1当量の1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒドRyanScientific,Inc.、Mt.Pleasant、SCを添加し、次いで、この溶液を0°Cに冷却した。この溶液に、0.5当量のカリウムt-ブトキシドをTHF中1M溶液として添加し、反応物を室温にゆっくり加温した。18時間後、溶液を1NHClで酸性化し、ブラインを添加し、酢酸エチルで3回抽出した。次いで、得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製のI-36bを生じさせた。この材料を粗製のまま活用した。中間体:メチル3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノエートI-36c1粗中間体I-36bをTHFに溶解した。次いで、この溶液に、30当量の水、10当量のギ酸アンモニウムおよび最後に0.1当量のパラジウム炭素10を添加した。次いで、この混合物を加熱還流させた。60分後、反応物を、シリンジフィルターに通して濾過し、エタノールで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮することによってワークアップして、粗製のI-36c1を生じさせ、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。中間体メチル3-4-エチルチアゾール-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノエートI-36c2およびメチル3-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパノエートI-36c3は、中間体I-36c1の合成について記載したのと類似の方式で、それぞれ4-エチルチアゾール-2-カルバルデヒドAcesPharma,Inc.、Branford、CTおよび1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドRyanScientific,Inc.、Mt.Pleasant、SCから調製した。以下に提供される化合物は、市販されている適切な出発材料を使用し、本明細書において記載されている通りの手順を使用して調製でき、当業者に周知の調製法を使用して調製でき、または、本明細書において記載されている経路に類似する方式で調製できる。一般式1A-1の実施例1~24を以下に提供する。実施例1S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピリジン-2-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。無水トルエン中の2-アミノ-5-ピコリン57mg、0.531mmolの撹拌溶液に、AlMe3トルエン中2.0M、0.284mL、0.567mmolを添加した。混合物を室温で35分間撹拌し、次いで、ジクロロエタン2mL中の中間体I-4a183mg、0.25mmolの溶液を添加した。反応混合物を80°Cで48時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液を添加した。混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーSiO2、0~100酢酸エチル/ヘプタンで溶離して、表題化合物を生じさせた。1HNMRδ1094852815785789757760533537323328222229201208143165132143120129113116102110mz40504031実施例2S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピラジン-2-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。実施例2は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a1および2-アミノピラジンから合成した。1HNMRδ948937838827809798503411314220239204145169133125mz3922実施例3S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。実施例3は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a1および2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジンから合成した。1HNMRδ940856830803794498320232242219229172185148171130138117130104116mz4591実施例4S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピリミジン-4-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。実施例4は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a1および4-アミノピリミジンから合成した。1HNMRδ939888865810801798495320237220176158170136118102mz3921実施例5S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピリミジン-2-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。実施例5は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a1および2-アミノピリミジンから合成した。1HNMRδ991867866818786708320222181158166130132123102mz3922実施例6S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピラジン-2-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。実施例6は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a1および2-アミノ-5-メチルピリジンから合成した。1HNMRδ930920809806794502314319249221235176144160129131116120108114mz4062実施例7S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。実施例7は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a1および3-アミノ-1-メチルピラゾールから合成した。1HNMRδ1096848783753637520523371322328216223199206144164136144120126113116099110mz39403921実施例8S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。実施例8は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a2および2-アミノ-5-メチルピリジンから合成した。1HNMRδ1097855816788791757760534536320211224201208158164144158136144120130104111mz37693751実施例9S-3-シクロペンチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。実施例9は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a2および3-アミノ-1-メチルピラゾールから合成した。1HNMRδ1098851790753638518522371319211219199206160168145160117145117126103110mz36603641実施例10S-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。実施例10は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a2および2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジンから合成した。1HNMRδ931855824828802807790797489496317230240218228144185115128103117mz43094290実施例11S-3-シクロペンチル-N-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。実施例11は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a2および3-アミノ-1-エチルピラゾールから合成した。1HNMRδ881806798729660584488400408313218235139182101124mz38003781実施例12S-N-1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。実施例12は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a2および3-アミノ-1-ベンジルピラゾールから合成した。1HNMRδ881803798728736713718664517483488311218231172181142171101122LCMSC22H27N5O3S1mz44204400実施例13S-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピリミジン-4-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。実施例13は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a2および4-アミノピリミジンから合成した。1HNMRδ925888862865809811803486491315230239217224175183144174102123mz36403620実施例14S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピラジン-2-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。実施例14は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a2および2-アミノ-5-メチルピラジンから合成した。1HNMRδ935901812807802489497312251228240219225175182142175116124102116mz37803760実施例15S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-イソオキサゾール-3-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。実施例15は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a1および3-アミノイソオキサゾールから合成した。mz381実施例16S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-ピリジン-2-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。実施例16は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a1および2-アミノピリジンから合成した。mz391実施例17S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-キノリン-2-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。実施例17は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a1および2-アミノキノリンから合成した。mz441実施例18S-3-シクロペンチル-N-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。実施例18は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a1および3-アミノ-1-エチルピラゾールから合成した。1HNMRδ916912805790726659527493497400405310318214228161174138155129131112117101110mz4082実施例19S-N-1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。実施例19は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a1および3-アミノ-1-ベンジルピラゾールから合成した。1HNMRδ9008007907287797147166675284884923113182022301671761451601301321921247106118mz4703実施例20S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはエチルであり、かつR4はである]。実施例20は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a3および3-アミノ-1-メチルピラゾールから合成した。1HNMRδ937811790722659495499377309314216223140175120131098112mz3805実施例21S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピリジン-2-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはエチルであり、かつR4はである]。実施例21は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a3および2-アミノ-5-メチルピリジンから合成した。1HNMRδ942813803794749496499310316227214225140172129133100116mz3915実施例22S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピラジン-2-イルプロパンアミド、式1A-1[式中、R1aはエチルであり、かつR4はである]。実施例22は、実施例1のものと類似の方式で、中間体I-4a3および2-アミノ-5-メチルピラジンから合成した。1HNMRδ931921808797497500311317250224232144177128132107121mz3905実施例23S-ベンジル6-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミドニコチネート、式1A-1[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。中間体I-23a165mg、0.576mmolを、乾燥ジクロロメタン6mL中、窒素下室温で撹拌した。1滴のDMF、続いて塩化オキサリル0.10mL、1.15mmolを添加した。発泡が鎮静した後、反応物を90分間撹拌したまま放置し、次いで蒸発させた。残留物を、連続した2回分の1,2-ジクロロエタンに溶解し、蒸発させて過剰な塩化オキサリルを除去し、次いで乾燥ジクロロメタン4mLに溶解した。中間体I-28a105mg、0.46mmolおよびピリジン0.10mL、1.24mmolを、乾燥ジクロロメタン6mL中で撹拌し、酸塩化物溶液に添加した。反応物を18時間撹拌させておき、ジクロロメタンおよび10炭酸カリウム水溶液で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、10酢酸エチル/ヘプタン、線形勾配~70酢酸エチルで溶離する12gプレパックカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物182.9mg、0.368mmol、80を白色ガラスとして生じさせた。1HNMRδ928893830833819821807803734744536490494313231235221225148178107124mz4972実施例24S-6-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸、式1A-1[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。実施例23の化合物182mg、0.367mmolを、250mLのParrボトル中の酢酸エチル3mLおよびエタノール6mLに溶解した。10パラジウム炭素20mgを添加し、混合物を50psiの水素下で90分間振とうした。反応物を濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物134.3mg、0.33mmol、90を生じさせた。1HNMRδ1144883857823826809811793538542320221229203210138188120131104111mz4049一般式1A-2の実施例25~27を以下に提供する。実施例25S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-3-メチルスルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-2[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。無水トルエン中の2-アミノ-5-ピコリン33mg、0.307mmolの撹拌溶液に、AlMe3トルエン中2.0M、0.164mL、0.327mmolを添加した。混合物を室温で45分間撹拌し、次いで、ジクロロエタン2mL中の44mg0.15mmolの中間体I-5bの溶液を添加した。反応混合物を80°Cで18時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液を添加した。混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘプタン/酢酸エチル、25~80により、表題化合物を生じさせた。1HNMRδ1113908818785792758763541550328220231211220146168138146121132102119mz37813761実施例26S-3-シクロペンチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-3-メチルスルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-2[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。実施例26は、実施例25のものと類似の方式で、中間体I-5bおよび3-アミノ-1-メチルピラゾールから合成した。1HNMRδ918859725657524528379330219229142176102115mz3654実施例27S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピラジン-2-イル-2-3-メチルスルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-2[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。実施例27は、実施例25のものと類似の方式で、中間体I-5bおよび2-アミノ-5-メチルピラジンから合成した。1HNMRδ91239038578085445248333249227232142181108124mz3774一般式1A-3の実施例28~42を以下に提供する。実施例28S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-メチルピリジン-2-イルプロパンアミド、式1A-3[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。無水トルエン中の2-アミノ-5-ピコリン36mg、0.332mmolの撹拌溶液に、AlMe3トルエン中2.0M、0.177mL、0.354mmolを添加した。混合物を室温で45分間撹拌し、次いで、ジクロロエタン2mL中の52mg0.158mmolの中間体I-7a1の溶液を添加した。反応混合物を80°Cで16時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液を添加した。混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル/ヘプタン、50~100により、表題化合物を生じさせた。1HNMRδ10979088177978027857897567615185523322330222202222132164124132110115097107mz40494030実施例29S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルプロパンアミド、式1A-3[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。実施例29は、実施例28のものと類似の方式で、中間体I-7a1および3-アミノ-1-メチルピラゾールから合成した。1HNMRδ878790726660652531379215163177159147134140104120mz3942実施例30S-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-メチルピラジン-2-イルプロパンアミド、式1A-3[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。実施例30は、実施例28のものと類似の方式で、中間体I-7a1および2-アミノ-5-メチルピラジンから合成した。1HNMRδ936929810803526529338345250208219143164132141106117mz4062実施例31S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルプロパンアミド、式1A-3[式中、R1aはエチルであり、かつR4はである]。実施例31は、実施例28において記載されている手順に従って、中間体I-7a2および3-アミノ-1-メチルピラゾールから合成した。1HNMRδ945792726656496499375324329213219140169125131104112mz3805実施例32S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-メチルピリジン-2-イルプロパンアミド、式1A-3[式中、R1aはエチルであり、かつR4はである]。実施例32は、実施例28において記載されている手順に従って、中間体I-7a2および2-アミノ-5-ピコリンから合成した。1HNMRδ820786794545552323240220231207217138192120134100115mz3915実施例33S-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-メチルピラジン-2-イルプロパンアミド、式1A-3[式中、R1aはエチルであり、かつR4はである]。実施例33は、実施例28において記載されている手順に従って、中間体I-7a2および2-アミノ-5-メチルピラジンから合成した。1HNMRδ931906811795792511330252208224138179132104120mz3904実施例34S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピラジン-2-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-3[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。実施例34は、実施例28において記載されている手順に従って、中間体I-7a3および2-アミノ-5-メチルピラジンから合成した。1HNMRδ915830836802807527313245217227205216138173125136100115mz3764実施例35S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-3[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。実施例35は、実施例28において記載されている手順に従って、中間体I-7a3および2-アミノ-5-ピコリンから合成した。1HNMRδ817819803800793760765523313225205221136171124135104114mz3775実施例36S-3-シクロペンチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-メチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-3[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。実施例36は、実施例28において記載されている手順に従って、中間体I-7a3および3-アミノ-1-メチルピラゾールから合成した。1HNMRδ1102799757641509374312200219137mz3644実施例37S-ベンジル6-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチネート、式1A-3[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。中間体I-24a852mg、2.98mmolを、乾燥ジクロロメタン50mL中、窒素下室温で撹拌した。1滴のDMF、続いて塩化オキサリル0.65mL、7.5mmolを添加した。発泡が鎮静した後、反応物を90分間撹拌したまま放置し、次いで蒸発させた。残留物を再溶解し、連続した2回分の1,2-ジクロロエタンとともに再蒸発させて、未反応の塩化オキサリルを除去した。次いで、残留物を乾燥ジクロロメタン60mLに溶解し、中間体I-28a816mg、3.58mmolおよびピリジン0.65mL、8.0mmolを添加した。反応物を窒素下室温で18時間撹拌し、水で2回およびブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、プレパック80gカラムを使用し、線形勾配の10酢酸エチル/ヘプタン~70酢酸エチル/ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下60°Cで乾燥させて、表題化合物1.08g、2.17mmol、73を白色ガラスとして生じさせた。1HNMRδ892888831834819822789783733744536492495321215219145176109118mz4969実施例38S-6-3-シクロペンチル-2-4-メチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸、式1A-3[式中、R1aはメチルであり、かつR4はである]。実施例37の化合物1.08g、2.18mmolを、Parrボトル中の酢酸エチル10mLおよびエタノール20mLに溶解した。10パラジウム炭素を添加し200mg、混合物を30psiの水素下で90分間振とうした。混合物を濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、透明ガラスとした。ガラスをジエチルエーテルで粉砕し、1時間撹拌した。得られた材料を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下60°Cで乾燥させて、表題化合物651.1mg、1.60mmol、73を白色粉末として生じさせた。1HNMRδ1145883826828809812800802524528310210219129164101108mz4069実施例39S-6-3-シクロペンチル-2-4-エチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸、式1A-3[式中、R1aはエチルであり、かつR4はである]。エタノール:酢酸エチルの:1混合物30mL中の中間体I-34c1100mg、0.196mmolの溶液に、PdOH2/C50mgを室温で添加し、混合物を50psiのH2下で12時間撹拌した。TLC1:1石油エーテル/酢酸エチルは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物17.5mg、21.2を白色固体として生じさせた。1HNMRδ881823810795511313211171158141124112108mz4213実施例40S-6-3-シクロペンチル-2-4-イソプロピルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸、式1A-3[式中、R1aはイソプロピルであり、かつR4はである]。エタノール:酢酸エチルの5:1混合物20mL中の中間体I-34c280mg、0.153mmolの溶液に、PdOH2/C40mgを室温で添加し、混合物を50psiのH2下で12時間撹拌した。TLC1:1石油エーテル/酢酸エチルは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物22.7mg、34.3を白色固体として生じさせた。1HNMRδ890832819803521331221180165150130112mz4355実施例41S-6-2-4-シクロブチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル-3-シクロペンチルプロパンアミドニコチン酸、式1A-3[式中、R1aはシクロブチルであり、かつR4はである]。エタノール:酢酸エチルの5:1混合物30mL中の中間体I-34c3200mg、0.373mmolの溶液に、PdOH2/C100mgを室温で添加し、混合物を50psiのH2下で12時間撹拌した。TLC1:1石油エーテル/酢酸エチルは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物66.5mg、39.9を白色固体として生じさせた。1HNMRδ889831820802521404249221198180160130111mz4475実施例426-[S-3-シクロペンチル-2-4-ジメチルスルファモイル-イミダゾール-1-イル-プロピオニルアミノ]-ニコチン酸、式1A-3[式中、R1aはジメチルアミノであり、かつR4はである]。5:1のエタノール:酢酸エチル20mL中の中間体I-35e80mg、0.152mmolの溶液に、PdOH2/C40mgを室温で添加し、混合物を50psiのH2下で12時間撹拌した。TLC1:1石油エーテル/酢酸エチルは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物5.3mg、14.6を白色固体として生じさせた。1HNMRδ880822808785511265211221171158142121108mz4364一般式1A-4の実施例43~67を以下に提供する。実施例43S-3-シクロペンチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-4[式中、R4はである]。3mLの無水トルエン中の2-アミノ-N-メチル-ピラゾール49.1mg、0.506mmolの撹拌溶液に、AlMe3の溶液0.270mL、トルエン中2.00M、0.54mmolを添加した。室温で35分間撹拌後、2mLの無水ジクロロエタン中の70mgの中間体I-8aの溶液を添加した。反応物を80°Cに18時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ロッシェル塩とともに数分間撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をBiotageカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル/ヘプタンhepatane、50~100によって精製した。精製画分を収集し、濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕して、表題化合物を生じさせた。1HNMRδ1097791789754638502505371201208140162120122104107mz3562実施例44S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-4[式中、R4はである]。実施例44は、実施例43のものと類似の方式で、中間体I-8aおよび2-アミノ-5-メチルピリジンから合成した。1HNMRδ902807769754473477228213220145167110112mz3670実施例45S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピラジン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-4[式中、R4はである]。実施例45は、実施例43のものと類似の方式で、中間体I-8aおよび2-アミノ-5-メチルピラジンから合成した。1HNMRδ934865811772753483486252221224217127150108114mz3680実施例46S-メチル6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチネート、式1A-4[式中、R4はである]。窒素下室温の、無水ジクロロメタン12mL中の中間体I-8b328.5mg、1.189mmolの撹拌溶液に、塩化オキサリル、続いて1滴のDMFを添加した。反応物は発泡し、次いで鎮静した。これを90分間撹拌したまま放置し、次いで減圧下で蒸発させた。1,2-ジクロロエタンを添加し、2回濃縮した。次いで、残留物を無水ジクロロメタン10mLに溶解した。6-アミノニコチン酸メチル221mg、1.45mmol、AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee、WI、続いてピリジン0.21mL、2.6mmolを添加した。反応物を室温で終夜撹拌した後、酢酸エチルおよび水で希釈した。1Mリン酸二水素カリウム水溶液を添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製コンビフラッシュ、レディセップ40g、45酢酸エチル/ヘプタンして、表題化合物をオフホワイトのガラスとして生じさせた。1HNMRδ889857831833824770751476482392216221148179111117mz4111実施例47S-ベンジル6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチネート、式1A-4[式中、R4はである]。窒素下室温の乾燥ジクロロメタン400mL中で撹拌している中間体I-8b16.28g、59.8mmolに、2滴のDMFを添加した。塩化オキサリル11mL、130mmolを滴下添加した。発泡が鎮静した後、反応物を90分間撹拌したまま放置し、次いで減圧下で濃縮した。連続した2回分の1,2-ジクロロエタンを添加し、蒸発させてすべての過剰な塩化オキサリルを除去した。粗酸塩化物をジクロロメタン150mLに溶かし、室温で撹拌した。中間体I-28a14.3g、62.5mmolおよびピリジン10mL、130mmolを、400mLの乾燥ジクロロメタン中で撹拌した。これを酸塩化物溶液に添加し、もう50mLの乾燥ジクロロメタンを使用して移動を完了させた。混合物を、窒素下室温で18時間撹拌したまま放置した。反応物をジクロロメタンおよび水で希釈し、1Mリン酸水溶液を添加した。有機層を分離し、希釈炭酸カリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄した。次いで、これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してガラスとし、これを熱酢酸エチルに溶かし、室温で撹拌した。約30分で沈殿物が現れた。混合物を16時間撹拌し、次いで濾過した。沈殿物を、酢酸エチル、次いでジエチルエーテルで洗浄し、高真空下60°Cで乾燥させて、表題化合物を白色固体17.8g、36.6mmol、61として生じさせた。母液を蒸発させ、40酢酸エチル/ヘプタンで溶離する120gプレパックカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させてガラスとし、先に記載した通り、追加生成物3.5g、7.2mmol、12、全収率73に変換した。1HNMRδ1150887888829832812814793794739746730737532521525206219126163101106mz4875実施例48S-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸、式1A-4[式中、R4はである]。実施例47の化合物4.07g、8.35mmol、続いて酢酸エチル50mLおよびエタノール100mLを、500mLのParrボトルに添加した。混合物を、固体がすべて溶解するまで加温し、次いで室温に冷却した。10Pd/C450mgを添加し、混合物を50psiの水素下で90分間振とうした。反応物をマイクロファイバーフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下50°Cで乾燥させて、生成物をガラス状固体3.0g、7.75mmol、90.6として生じさせた。ガラス状固体をジエチルエーテル中で終夜撹拌した。白色固体沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥させ、高真空下50°Cで乾燥させて、表題化合物を白色固体として生じさせた。1HNMRδ131013251144883823826809812794795522526206217129164104107mz3973実施例49S-3-シクロペンチル-N-2-エチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-4[式中、R4はである]。実施例49は、実施例43のものと類似の方式で、中間体I-8aおよび2-エチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-アミンChembridgeCorporation、SanDiego、CAから合成した。1HNMRδ819793767749474434204234167184157163143154107122mz3712実施例50S-3-シクロペンチル-N-5-S-1,2-ヒドロキシエチルピラジン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-4[式中、R4はである]。THF2.5mL中の中間体I-14a75mg、0.16mmolの溶液に、1NHCl2.4mLを添加し、これを室温で18時間撹拌した。1日後、反応物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー12gスナップBiotage、ヘプタン/酢酸エチルによる精製により、30mgの実施例50を油として生じさせた。1HNMRδ928850794782516483477377394366377210234140189122136mz4141実施例51S-3-シクロペンチル-N-[5-メチルスルホニルピリジン-2-イル]-2-[4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]プロパンアミド、式1A-4[式中、R4はである]。中間体I-19a80mg、0.29mmol、2-ブロモ-5-メチルスルホニルピリジン69mg、0.29mmol、炭酸セシウム144mg、0.44mmol、キサントホス26.2mg、0.04mmol、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム14mg、0.015mmolを、無水脱気トルエン4mL中で合わせた。混合物を100°Cで12時間撹拌した。反応物を酢酸エチル50mLで希釈し、H2O10mL、NaHCO3飽和水溶液、10mLおよびブライン10mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーシリカゲル、ヘプタン中0~100EtOAc勾配によって精製してゴム状残留物を得、これを、Et2O/ヘプタン/ジクロロメタンを使用して沈殿させて、表題化合物を白色固体55mg、44として生じさせた。1HNMRδ880845835822770750480216225168186160167145156108128mz4309実施例526-[S-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル-プロピオニルアミノ]-ニコチンアミド、式1A-4[式中、R4はである]。中間体I-21a157mg、0.378mmolをTHF1.2mLに溶かし、氷水浴中で冷却した。これにNH4OH0.8mLを添加し、これを室温に終夜ゆっくり加温した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を2回目分の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、粗材料を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン/メタノール、4~10によって精製して、67.7mg45.3の実施例52を黄褐色固体として生じさせた。1HNMRδ870873809819768753496330333298201217169140162102126mz3960実施例53S-ベンジル5-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピラジン-2-カルボキシレート、式1A-4[式中、R4はである]。中間体I-8b157.5mg、0.57mmolを乾燥ジクロロメタン6mLに溶解し、窒素下室温で撹拌した。1滴のDMF、続いて塩化オキサリル0.10mL、1.18mmolを添加した。発泡が鎮静した後、混合物を90分間撹拌したまま放置し、次いで蒸発させた。残留物を、連続した2回分の1,2-ジクロロエタンに溶解し、蒸発させて過剰な塩化オキサリルを除去し、残留物を乾燥ジクロロメタン4mLに溶解した。中間体I-22a161mg、0.70mmolおよびピリジン0.10mL、1.24mmolを乾燥ジクロロメタン5mLに溶解し、酸塩化物の溶液に添加した。反応物を、窒素下室温で2日間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、25酢酸エチル/ヘプタン、線形勾配~100酢酸エチルを使用する40gプレパックカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物145mg、0.3mmol、52を黄色ガラスとして生じさせた。1HNMRδ957896897830832769750739747732738545480485204225149181111118mz4879実施例54S-5-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピラジン-2-カルボン酸、式1A-4[式中、R4はである]。実施例53の化合物145mg、0.3mmolを、250mLのParrボトル中のエタノール6mLおよび酢酸エチル3mLに溶解した。10パラジウム炭素20mgを添加し、反応物を50psiの水素下で90分間振とうした。混合物を濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物109.2mg、0.27mmol、92を生じさせた。1HNMRδ1176933895797525529217225205215128164101108mz3983実施例55S-エチル2-3-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド-1H-ピラゾール-1-イルアセテート、式1A-4[式中、R4はである]。中間体I-8b145mg、0.525mmolを乾燥ジクロロメタン5mLに溶解し、窒素下室温で撹拌した。1滴のDMF、続いて塩化オキサリル0.095mL、1.1mmolを添加した。発泡が鎮静した後、混合物を90分間撹拌したまま放置し、次いで蒸発させた。残留物を、連続した2回分の1,2-ジクロロエタンに溶解し、蒸発させて過剰な塩化オキサリルを除去し、残留物を乾燥ジクロロメタン4mLに溶解した。エチル2-3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イルアセテート塩酸塩OakwoodProducts,Inc.、WestColumbia、SC130mg、0.630mmolおよびピリジン0.130mL、1.61mmolを乾燥ジクロロメタン5mLに溶解し、酸塩化物の溶液に添加した。反応物を、窒素下室温で1日間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、50酢酸エチル/ヘプタン、線形勾配~75酢酸エチルを使用する12gプレパックカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物153mg、68を白色ガラスとして生じさせた。1HNMRδ836771750736674470475420425206220143177125129107115mz4280実施例56S-3-シクロペンチル-N-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-4[式中、R4はである]。窒素雰囲気下、中間体I-27dを無水トルエン4mLに溶解した。トリメチルアルミニウムトルエン中2.00M、0.488mLを滴下添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した後、4mLの1,2-ジクロロエタン中の中間体I-8aの溶液を添加した。次いで、反応物を80°Cで撹拌した。21時間後、反応物を飽和ロッシェル塩水溶液でクエンチした。これをジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、ヒドロキシ生成物とシリル保護生成物との混合物である可能性が高い材料を生じさせた。次いで、この材料を無水THF10mLに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムTHF中1.00M、3.77mLを添加した。これを室温で2日間撹拌した後、酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー40gISCO、ヘプタン中20~100EtOAcによる精製、続いて粗いフリットに通して濾過してあらゆる固体を除去し、ジクロロメタン/エーテル、次いでエーテルで数回粉砕することにより、表題化合物を白色固体0.1563gとして生じさせた。1HNMRδ903780756733674483399393220230207218149188109121mz4139実施例57S-2-3-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド-1H-ピラゾール-1-イル酢酸、式1A-4[式中、R4はである]。実施例55の化合物153mg、0.358mmolおよび水酸化リチウム50.6mg、1.18mmolを、THF/メタノール/水1:1:1、3mL中、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、水および1NHClを添加して約4のpHを実現した。濃厚な沈殿物が沈降した。酢酸エチルを添加し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物31.5mg、22を生じさせた。1HNMRδ791778752656501505481213217150181121128111118mz3980実施例58S-ジエチル6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルメチルホスフェート、式1A-4[式中、R4はである]。ジクロロメタン10mL中の中間体I-8c0.27g、0.9mmolの溶液に、中間体I-26d0.223g、0.9mmolおよびピリジン0.22g、2.74mmolを室温で添加した。混合物を窒素下室温で12時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物270mg、58.7を薄黄色固体として生じさせた。1HNMRδ879809803762758745473401306208170158148120110mz5033実施例59S-ジエチル6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルホスホネート、式1A-4[式中、R4はである]。ジクロロメタン8mL中の中間体I-8c0.329g、1.12mmolの溶液に、中間体I-25a0.257g、1.12mmolおよびピリジン0.265g、3.36mmolを室温で添加した。混合物を窒素下室温で12時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=0:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物360mg、66.2を薄黄色固体として生じさせた。1HNMRδ861839815810763744471407210170158148128110mz4895実施例60S-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルメチルホスホン酸、式1A-4[式中、R4はである]。ジクロロメタン2mL中の実施例58の化合物138mg、0.27mmolの溶液に、ブロモトリメチルシラン2mLを室温で添加した。混合物を窒素下室温で12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をメタノール2mLでクエンチし、混合物を真空濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物54.3mg、47.4を白色固体として生じさせた。1HNMRδ823800798781773512306218175170161151130118mz4455実施例61S-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-スルホン酸、式1A-4[式中、R4はである]。ジクロロメタン10mL中の中間体I-8c0.40g、1.35mmolの溶液に、6-アミノピリジンスルホン酸0.236g、1.35mmol、TorontoResearchChemicals、NorthYork、Ontario、Canadaおよびピリジン0.32mL、4.1mmolを室温で添加した。混合物を窒素下で12時間還流させた。LCMSは、出発材料が完全には消費されていないことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物47.2mg、8.1を白色固体として生じさせた。1HNMRδ1118850798703522218160148131111mz4314実施例62S-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルホスホン酸、式1A-4[式中、R4はである]。ジクロロメタン2mL中の実施例59の化合物170mg、0.348mmolの溶液に、ブロモトリメチルシラン2mLを室温で添加し、混合物を窒素下室温で12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をメタノール2mLでクエンチし、混合物を真空濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物47.1mg、30.0を白色固体として生じさせた。1HNMRδ864815793781512218180170155130125mz4314実施例636-S-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルメチルホスフィン酸、式1A-4[式中、R4はである]。ジクロロメタン4mL中の中間体I-29f300mg、0.655mmolの溶液に、ブロモトリメチルシラン2mLを室温で添加し、混合物を窒素下室温で12時間撹拌した。TLCジクロロメタン/メタノール=10:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を水5mLで洗浄し、ジクロロメタン20mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物132.3mg、46.9を白色固体としておよびジアステレオマーの混合物として生じさせた。1HNMRδ870828816800788521220184175170160146128mz4314実施例64S-2-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イル酢酸、式1A-4[式中、R4はである]。酢酸エチル5mL中の中間体I-30g207mg、0.488mmolおよびヨウ化リチウム649mg、4.88mmolの溶液を、24時間還流させた。LCMSは、出発材料が完全には消費されていないことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物36.9mg、18.45を白色固体として生じさせた。1HNMRδ814799785773768510354211175163155148121118mz4414実施例65S-2-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イル-2-メチルプロパン酸、式1A-4[式中、R4はである]。EtOAc11mL中の中間体I-31e220mg、0.486mmolおよびLiI647mg、4.86mmolの溶液を、72時間還流させた。LCMSは、出発材料が完全には消費されていないことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、実施例6545.6mg、21.3を白色固体として生じさせた。1HNMRδ825794785773504210173165155150148123109mz4394実施例66S-2-6-3-シクロペンチル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドピリジン-3-イルアミノ-2-オキソ酢酸、式1A-4[式中、R4はである]。酢酸エチル14mL中の中間体I-32c280mg、0.599mmolおよびヨウ化リチウム796mg、5.99mmolの混合物を、24時間還流させた。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物119.1mg、45.3を白色固体として生じさせた。1HNMRδ872816797785517221184175170160132118mz4402実施例67S-3-シクロペンチル-N-[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ-ピリジン-2-イル]-2-4-トリフルオロメチル-イミダゾール-1-イル-プロピオンアミド、式1A-4[式中、R4はである]。メタノール8.75mLおよび水8.75mL中の中間体I-33a350mg、0.70mmolの溶液に、炭酸カリウム146.4mg、1.05mmolを室温で添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液20mLで洗浄し、混合物を酢酸エチル10mL×3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物177.9mg、55.6を白色固体として生じさせた。1HNMRδ863810797786514204185180170158147135120mz4542式1A-5の実施例68~70を以下に提供する。実施例68S-3-シクロペンチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-5[式中、R4はである]。0°Cのジクロロエタン2mL中の1-メチル-3-アミノピラゾール1.219g、1.25mmolの撹拌溶液に、AlCH32Cl1.0M、1.25mL、1.25mmolを添加し、15分間撹拌した。次いで、0.5mLの1,2-ジクロロエタン中の中間体I-9a150mg、0.16mmolの溶液を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を20酒石酸カリウムナトリウム四水和物5mLでゆっくりクエンチし、次いで、水30mLで希釈し、CHCl330mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をBiotageカラム上で精製SiO2、ジクロロメタン/メタノール、0~8して、表題化合物を生じさせた。1HNMRδ899764722660499385222173144158110120102107mz3562実施例69S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-5[式中、R4はである]。実施例69は、実施例68のものと類似の方式で、中間体I-9a1および2-アミノ-5-メチルピリジンから合成した。1HNMRδ931894812763662495499250221238168181144164107130mz3670実施例70S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピラジン-2-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-5[式中、R4はである]。実施例70は、実施例68のものと類似の方式で、中間体I-9a1および2-アミノ-5-メチルピラジンから合成した。1HNMRδ931894812763662495499250221238168181144164107130mz3680式1A-6の実施例71~73を以下に提供する。実施例71S-1-3-シクロペンチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、式1A-6[式中、R4はである]。実施例71は、実施例68のものと類似の方式で、中間体I-9a2および3-アミノ-1-メチルピラゾールから合成した。1HNMRδ946793782717655487491372315303219249138168108117097102mz3592実施例72S-1-3-シクロペンチル-1-5-メチルピリジン-2-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、式1A-6[式中、R4はである]。実施例72は、実施例68のものと類似の方式で、中間体I-9a2および2-アミノ-5-メチルピリジンから合成した。1HNMRδ1261848817803779528324308243216232144177126108114mz3701実施例73S-1-3-シクロペンチル-1-5-メチルピラジン-2-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、式1A-6[式中、R4はである]。実施例73は、実施例68のものと類似の方式で、中間体I-9a2および2-アミノ-5-メチルピラジンから合成した。1HNMRδ961932808795788494498319307249229237140176105119mz3711式1A-7の実施例74~78を以下に提供する。実施例74S-N-5-メチルピラジン-2-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-7[式中、R4はである]。2-アミノ-5-メチルピラジンAnichemLLC.、Northbrunswick、NJ48.2mg、0.44mMを秤量して8ドラムArquleバイアルに入れ、無水トルエン0.5mL中で撹拌した。トリメチルアルミニウム溶液0.23mL、トルエン中2.0Mを添加し、反応物を密閉し、室温で45分間撹拌した。1mLアリコートのジクロロエタンを、63mg0.21mmolの中間体I-10hに添加し、反応物を密閉し、80°Cで撹拌した。反応物を冷却し、残留物をジクロロメタンおよび0.5Mロッシェル塩で希釈し、振とうし、90分間静置させた。混合物をオートバイアルフィルターに通して濾過して、難溶性材料を除去した。有機層をAlltechフィルターに通して濾過し、窒素下で乾燥させた。粗生成物のクロマトグラフィーカラム:Phenomenexルナ2C18、150×4.6mm、5μ21.2×150mm5μ、勾配水中0.1ギ酸およびアセトニトリル中0.1ギ酸5~95精製により、表題化合物を生じさせた。1HNMRδ938905806770750492389394327333253204218133162mz3842実施例75S-N-5-メチルピリジン-2-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-7[式中、R4はである]。実施例75は、実施例74のものと類似の方式で、中間体I-10hおよび2-アミノ-5-メチルピリジンから合成した。1HNMRδ962809811802770758760751487491389395326333231202217134164mz3832実施例76S-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-7[式中、R4はである]。実施例76は、実施例74のものと類似の方式で、中間体I-10hおよび3-アミノ-1-メチルピラゾールから合成した。1HNMRδ791778742647510514385391378328335207210131169mz3722実施例77S-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-N-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-7[式中、R4はである]。実施例77は、実施例74のものと類似の方式で、中間体I-10hおよびチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルアミンAstaTech,Inc.、Bristol、PAから合成した。1HNMRδ849851789791771755735738512517391394328353224231206211134162mz4261実施例78S-N-5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-7[式中、R4はである]。実施例78は、実施例74のものと類似の方式で、中間体I-10hおよび5-メトキシチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンMaybridge、Tevillett、Cornwall、UKから合成した。1HNMRδ779781778754679681506511398391397328335221228206212131162mz4561式1A-8の実施例79~81を以下に提供する。実施例79S-3-シクロペンチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-5-メチルスルホニル-2H-テトラゾール-2-イルプロパンアミド、式1A-8[式中、R4はである]。3-アミノ-1-メチルピラゾール38.9mg、0.40mmolを無水トルエン2mL中で撹拌した。トリメチルアルミニウム溶液0.21mL、トルエン中2.0Mを添加し、反応物を室温で35分間撹拌した。2mLアリコートのジクロロエタンを、60mg0.20mmolの中間体I-11bに添加した。この溶液を添加し、80°Cで16時間撹拌した。反応物を冷却し、飽和ロッシェル塩水溶液とともに数分間撹拌した。これをジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー精製により、13.5mgの表題化合物を生じさせた。1HNMRδ867726660567380342254264238248176186155176144154102127mz3664実施例80S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-5-メチルスルホニル-2H-テトラゾール-2-イルプロパンアミド、式1A-8[式中、R4はである]。実施例80は、実施例79のものと類似の方式で、中間体I-11bおよび2-アミノ-5-メチルピリジンから合成した。1HNMRδ902817797696562574343258271239248237145185105125mz3795実施例81S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピラジン-2-イル-2-5-メチルスルホニル-2H-テトラゾール-2-イルプロパンアミド、式1A-8[式中、R4はである]。実施例81は、実施例79のものと類似の方式で、中間体I-11bおよび2-アミノ-5-メチルピラジンから合成した。1HNMRδ931843814575345262272255240251146190107131mz3784実施例82式1A-9の、2S-N-5-メチルピリジン-2-イル-3-テトラヒドロフラン-2-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド。4mLのジメトキシエタン中の5-メチルピリジン-2-アミン205mg、1.9mmolの溶液に、塩化ジメチルアルミニウムヘキサン中1.0M、3.8mL、1.8mmolを添加した。薄黄色溶液を0.5時間撹拌した後、2.3mLのジメトキシエタン中の中間体I-12e185mg、0.63mmolの溶液を混合物に添加した。反応物を混合物として90°Cで終夜加熱した後、室温に冷却した。粗反応混合物を酢酸エチルに溶かし、0.5Mロッシェル塩水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーISCO12g、30~60酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、表題化合物を黄色固体としておよびジアステレオマーの混合物85mg、収率36として生じさせた。1HNMRδ1093816820788797759765529540371380344366228246225212222138199mz3691実施例83式1A-10の、S-N-5-メチルピリジン-2-イル-3-1H-ピラゾール-1-イル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミド。5-メチルピリジン-2-アミン97mg、0.9mmolを秤量して8ドラムArquleバイアルに入れ、乾燥トルエン1.0mL中で撹拌した。トリメチルアルミニウム0.44mL、トルエン中2.0M、0.88mmolを添加し、反応物を密閉し、室温で45分間撹拌した。1,2-ジクロロエタン2.0mL中の中間体I-13c116.3mg、0.40mmolを添加し、反応物を密閉し、80°Cに16時間加温した。反応物を冷却し、0.5Mロッシェル塩水溶液1mLとともに振とうした。ジクロロメタン1mLを添加し、混合物を40分間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾液の有機相をAlltechフィルターに通過させ、蒸発させた。材料を精製コンビフラッシュ、レディセップ40g、1:1酢酸エチル/ヘプタン勾配~100酢酸エチルし、推定される生成物画分を合わせ、蒸発させた。TLC5メタノール/ジクロロメタンは、残留物が2つの成分を含有していることを示した。材料を、6メタノール/ジクロロメタンで展開するシリカ分取TLCによって精製した。3つの狭く緊密なバンドをかき取って破砕し、化合物を1:1酢酸エチル/メタノールで浸出させ、濾過した。溶媒を窒素気流下で除去した。残留物をLC-MSによって調べて、所望生成物塊を位置付けた。生成物を含有する材料を、LCPhenomenexジェミニC1821.2×150mm、5um、重合調整剤0.1水酸化アンモニウム、95水/5アセトニトリル線形勾配~5水/95アセトニトリルによって精製して、表題化合物19.2mg、0.053mmol、13を生じさせた。1HNMRδ806808755760742745713714616617547551486491454459231mz3650式1A-11によって表される実施例84~89を以下に提供する。実施例84S-3-シクロペンチル-N-ピラジン-2-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-11[式中、R4はである]。トリメチルアルミニウムヘプタン中2M、0.510mL、1.02mmolを、乾燥トルエン4mL中の2-アミノピラジン97mg、1.02mmolの溶液にアルゴン下0°Cで添加し、得られた反応混合物を周囲温度に加温し、30分間撹拌した。この時間の後、テトラヒドロフラン4mL中の中間体I-15b99mg、0.34mmolの溶液を反応混合物に滴下添加し、反応物を終夜加熱還流した。周囲温度に冷却後、反応物を塩化アンモニウム水溶液5mLの添加によってクエンチし、生成物を酢酸エチル2×10mLで抽出し、ブライン10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー2:1ヘキサン/酢酸エチルによって精製を実現して、表題化合物を無色粘性油81mg、67収率として生じさせた。1HNMRδ946863841838829510239227166179175149127110mz3549実施例85S-3-シクロペンチル-N-5-メチルピリジン-2-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミド、式1A-11[式中、R4はである]。実施例85は、実施例84のものと類似の方式で、中間体I-15bおよび2-アミノ-5-メチルピリジンから合成した。1HNMRδ854841813801753504231227230183177175158154147123108mz3679実施例86S-ベンジル6-3-シクロペンチル-2-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミドニコチネート、式1A-11[式中、R4はである]。中間体I-15c180mg、0.65mmolを、乾燥ジクロロメタン5mL中、窒素下室温で撹拌した。1滴のジメチルホルムアミド、続いて塩化オキサリル0.12mL、1.3mmolを添加した。発泡が鎮静した後、反応物を90分間撹拌したまま放置し、次いで蒸発させた。残留物を1,2-ジクロロエタンに再溶解し、2回再蒸発させて未反応の塩化オキサリルを除去し、次いで、残留物を乾燥ジクロロメタン5mLに溶解した。中間体I-28a180mg、0.789mmolおよびピリジン0.11mL、1.36mmolを酸塩化物溶液に添加し、反応物を18時間撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物を、25酢酸エチル/ヘプタンで溶離する12gプレパックカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物262mg、0.537mmol、83を白色ガラスとして生じさせた。1HNMRδ895882839832834817819734744536508511228233149181108121mz4880実施例87S-エチル2-3-3-シクロペンチル-2-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミド-1H-ピラゾール-1-イルアセテート、式1A-11[式中、R4はである]。中間体I-15c180mg、0.65mmolを、乾燥ジクロロメタン5mL中、窒素下室温で撹拌した。1滴のジメチルホルムアミド、続いて塩化オキサリル0.12mL、1.3mmolを添加した。発泡が鎮静した後、反応物を90分間撹拌したまま放置し、次いで蒸発させた。残留物を1,2-ジクロロエタンに再溶解し、2回再蒸発させて未反応の塩化オキサリルを除去し、次いで乾燥ジクロロメタン5.0mLに溶かした。エチル2-3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イルアセテート塩酸塩OakwoodProducts,Inc.、WestColumbia、SC160mg、0.78mmolおよびピリジン0.16mL、2.0mmolを添加し、反応物を18時間撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、線形勾配の25酢酸エチル/ヘプタン~50酢酸エチルで溶離する12gプレパックカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物174mg、0.406mmol、62を白色ガラスとして生じさせた。1HNMRδ848837736672499503477419425220230146181125129104122mz4290実施例88S-6-3-シクロペンチル-2-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸、式1A-11[式中、R4はである]。実施例86の化合物262mg、0.537mmolを、小型Parrボトル中の酢酸エチル4mLおよびエタノール6mLに溶解した。10パラジウム炭素40mgを添加し、反応物を50psiの水素下で2時間振とうした。混合物を濾過し、蒸発させ、高真空下50°Cで乾燥させて、表題化合物176.3mg、0.44mmol、82を白色ガラスとして生じさせた。1HNMRδ888890829832816818542547224236149180128133114117mz3960実施例89S-2-3-3-シクロペンチル-2-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルプロパンアミド-1H-ピラゾール-1-イル酢酸、式1A-11[式中、R4はである]。実施例87の化合物174mg、0.406mmolおよび水酸化リチウム57.4mg、1.34mmolを、テトラヒドロフラン2mL、メタノール2mLおよび水2mL中、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、水および1NHClを添加して約pH4に到達させた。高密度固体を潰した。酢酸エチルを添加し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物160mg、0.40mmol、99を白色ガラスとして生じさせた。1HNMRδ1021840735678503507475203224141175101126mz3990実施例90式1A-12の、S-6-3-シクロヘキシル-2-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸。中間体I-16e0.145mg、290mmolを30mLのメタノールに溶かし、H-Cube商標に注入した。水素化は、H2の連続流下、10Pd/Cカートリッジ上において流速1mL/分で発生した。濾液を収集し、濃縮して、表題化合物を生じさせた。1HNMRδ890889832829820817793781528524208204184181173163118116107099mz411式1A-13の実施例91~92を以下に提供する。実施例91S-3-シクロペンチル-2-2-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-メチルピリジン-2-イルプロパンアミド、式1A-13[式中、R4はである]。5-メチルピリジン-2-アミン96mg、0.88mmolを4mLのジメトキシエタンに溶かし、0°Cに冷却した。塩化ジメチルアルミニウムDimethyaluminium1.48mmol、ヘキサン中1Mを滴下添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、30分間撹拌した。次いで、ジメトキシエタン2mL中の中間体I-17a90mg、0.3mmolの溶液を、活性化したアミン溶液にカニューレによって添加した。合わせた溶液を終夜加熱還流した。反応物を室温に冷却し、ロッシェル塩水溶液濃縮、10mLの滴下添加によってゆっくりクエンチした。混合物を20分間撹拌した後、層を分離した。有機層を、ロッシェル塩水溶液10mL、次いでブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘプタン中酢酸エチル20~100の勾配によって精製して、表題化合物を11収率で生じさせた。1HNMRδ819796810753746464242225232214225200213143178104130mz3814実施例92S-6-3-シクロペンチル-2-2-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸、式1A-13[式中、R4はである]。中間体I-17bをメタノール2mLに溶解し、次いで、Pd-Cカートリッジ上、完全H2および1mL/分のH-Cube商標で水素化した。TLC10メタノール/ジクロロメタンは、出発材料のほとんどが反応したことを示した。反応溶液を濃縮し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー4gカラム、ジクロロメタン中0~15メタノールによって精製して、表題化合物を生じさせた。1HNMRδ1173901854758504254217231203217176191145174127144107124mz4114式1A-14の実施例93~95を以下に提供する。実施例93S-3-シクロペンチル-2-4-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピリジン-2-イルプロパンアミド、式1A-14[式中、R4はである]。5-メチルピリジン-2-アミン144mg、1.33mmolを4mLのジメトキシエタンに溶かし、0°Cに冷却した。塩化ジメチルアルミニウム2.22mmol、ヘキサン中1Mを滴下添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、30分間撹拌した。次いで、ジメトキシエタン2mL中の中間体I-18a135mg、0.44mmolの溶液を、活性化したアミン溶液にカニューレによって添加した。合わせた溶液を終夜加熱還流した。反応物を室温に冷却し、ロッシェル塩水溶液濃縮、10mLの滴下添加によってゆっくりクエンチした。混合物を20分間撹拌した後、層を分離した。有機層を、ロッシェル塩水溶液10mL、次いでブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘプタン中酢酸エチル20~100の勾配によって精製して、表題化合物を41収率で生じさせた。1HNMRδ856806811799745750739484366374216233213216142184101121mz3814実施例94S-ベンジル6-3-シクロペンチル-2-4-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミドニコチネート、式1A-14[式中、R4はである]。中間体I-18b65mg、0.22mmolを、乾燥ジクロロメタン5mL中、窒素下室温で撹拌した。1滴のジメチルホルムアミド、続いて塩化オキサリル0.04mL、0.46mmolを添加した。発泡が鎮静した後、反応物を90分間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を1,2-ジクロロエタンに再溶解し、2回再蒸発させて未反応の塩化オキサリルを除去し、次いで、残留物を乾燥ジクロロメタン2.5mLに溶かした。中間体I-28a61.4mg、0.269mmolおよびピリジン0.048mL、0.48mmolを添加し、反応物を18時間撹拌させておいた。溶媒を蒸発させ、残留物を、線形勾配の10酢酸エチル/ヘプタン~50酢酸エチルで溶離するプレパック12gカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物68.4mg、0.14mmol、62を白色ガラスとして生じさせた。1HNMRδ910893828831818820733743533487491216235146179105120mz5009実施例95S-6-3-シクロペンチル-2-4-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンアミドニコチン酸、式1A-14[式中、R4はである]。実施例94の化合物68mg、0.14mmolを、小型Parrボトル中の酢酸エチル2mLおよびエタノール4mLに溶解した。10パラジウム炭素20mgを添加し、反応物を30psiの水素下で90分間振とうした。混合物を濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物47mg、0.11mmol、82を透明ガラスとして生じさせた。1HNMRδ888828830816818777519523215229145183108130mz4109実施例96式1A-15の、S-3-シクロペンチル-2-3-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピリジン-2-イルプロパンアミド。1.4mLのジメトキシエタン中の5-メチルピリジン-2-アミン63.6mg、0.59mmolの溶液に、塩化ジメチルアルミニウムヘキサン中1.0M、1.2mL、1.2mmolを添加した。0°Cで1時間撹拌後、これを、1.5mLのジメトキシエタン中の中間体I-20bおよびI-20c合わせて、89.4mg、0.29mmolの溶液に注ぎ入れた。混合物を3時間加熱還流した後、冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、飽和ロッシェル塩水溶液とともに1時間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーISCO12g、30~60酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、実施例96および実施例97を生じさせた。1HNMRδ918810814802773749473482240227224227213222137181101129mz3810実施例97式1A-16の、S-3-シクロペンチル-2-5-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル-N-5-メチルピリジン-2-イルプロパンアミド。実施例96について上記した反応によって調製して、表題化合物を提供した。1HNMRδ924808801784748480242251241226214224142176097132mz3809生物学的アッセイ完全長グルコキナーゼベータ細胞アイソフォームのN末端にHis標識し、Niカラム、続いてサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。320mLのカラムは、スーパーデックス75AmershamPharmacia、Carlsbad、CA調製グレード樹脂を使用して屋内で充填した。グルコースはCalbiochemSanDiego、CAから取得し、他の試薬はSigma-AldrichSt.Louis、MOから購入した。すべてのアッセイは、Corning384ウェルプレート中、スペクトラマックスプラス分光光度計MolecularDevices、Sunnyvale、CAを使用して室温で実施した。最終アッセイ体積は40μLであった。このアッセイにおいて使用した緩衝液条件は次の通りであった:50mMのHEPES、5mMのグルコース、2.5mMのATP、3.5mMのMgCl2、0.7mMのNADH、2mMのジチオスレイトール、1単位/mLのピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼPK/LDH、0.2mMのホスホエノールピルビン酸塩および25mMのKCl。緩衝液のpHは7.1であった。ジメチルスルホキシド溶液中の試験化合物を緩衝液に添加し、プレートシェーカーによって7.5分間混合した。アッセイに導入されたジメチルスルホキシドの最終濃度は0.25であった。グルコキナーゼを緩衝液混合物に添加して、化合物の存在下および不在下で反応を開始した。反応は、NADHの欠乏を原因とする340nmにおける吸光度によってモニターした。初期反応速度は、0~300秒の線形経時変化の傾斜によって計測した。最大活性化のパーセンテージは、下記の方程式によって算出した。最大活性化=Va/Vo-1×100[式中、VaおよびVoのそれぞれは、試験化合物の存在下および不在下における初期反応速度としてそれぞれ定義される]EC50半数有効濃度および最大活性化を決定するために、化合物をジメチルスルホキシド中で3倍に連続希釈した。グルコキナーゼ活性を、化合物濃度の関数として計測した。データを以下の方程式に当てはめて、EC50および最大活性化値を取得した。Va/Vo=1最大活性化/100/1EC50/化合物濃度ベータ細胞グルコキナーゼHis標識精製成長および誘導条件:pBCGKCまたはNHisベクターを含有するBL21DE3細胞InvitrogenCorporation、Carlsbad、CAを、OD600が0.6~1.0となるまで37°C2XYT中で成長させた。イソプロピルチオガラクトシドを0.1~0.2mMの最終濃度まで細胞に添加することによって発現が誘導され、次いで、この細胞を23°Cで終夜インキュベートした。翌日、4°Cにおける5000rpmでの15分間の遠心分離によって細胞を収穫した。細胞ペレットをこの後の精製のために-80°Cで保存した。精製:分離には、Ni-NTAQuigan、Germantown、MDカラム15~50mLを使用した。2種の緩衝液、1融解/ニッケル平衡化および洗浄緩衝液、ならびに2ニッケル溶出緩衝液を調製した。融解/平衡化/洗浄緩衝液は、最終濃度で、pH7.5の25mMのHEPES緩衝液、250mMのNaCl、20mMのイミダゾールおよび14mMのβ-メルカプトエタノールとなるように調製した。溶出緩衝液は、最終濃度で、pH7.5の25mMのHEPES、250mMのNaCl、400mMのイミダゾールおよび14mMのβ-メルカプトエタノールとなるように調製した。緩衝液を使用前に0.22μmフィルターでそれぞれ濾過した。細胞ペレット1L培養物を、300mLの融解/平衡化緩衝液に再懸濁させた。次いで、細胞をMicrofluidicsモデル110YマイクロフルイダイザーMicrofluidicsCorporation、Newton、MAで融解3回した。スラリーを、BeckmanCoulterモデルLE-80K超遠心分離機BeckmanCoulter、Fullerton、CAにより、4°Cにおいて40,000rpmで45分間遠心分離した。冷やしたフラスコに上清を移した。20μlの体積をゲル分析用に確保した。分離には、ファルマシアAKTAGMI,Inc.、Ramsey、MN精製システムを使用した。初代系統primelineを融解/平衡化緩衝液でパージした。Ni-NTAカラムを、200mLの融解/平衡化緩衝液により流速5mL/分で平衡化した。上清を4mL/分でカラムに装填し、フロースルーをフラスコ中に収集した。非結合タンパク質を、融解/平衡化緩衝液により流速5mL/分で、紫外線がベースラインに到達するまで洗浄した。次いで、イミダゾール溶出緩衝液により、20mM~400mMのイミダゾール勾配320mL超を介してタンパク質をカラムから溶離した。次いで、80mLの溶出緩衝液によりカラムからあらゆる追加のタンパク質を剥離させた。溶出画分は、50試料の全収率についてそれぞれ8mLであった。画分をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドSDS-PAGEによって分析し、関心対象のタンパク質を含有する画分をプールし、10,000分画分子量MWCOのミリポア膜を有する限外濾過細胞Sigma-Aldrich、St.Louis、MOを使用して、窒素ガス60psi下で10mLに濃縮した。タンパク質を、セデックス75蒸発光散乱検出器320mLAmershamPharmacia、Uppsala、Swedenを使用するサイズ排除クロマトグラフィーSECによってさらに精製した。SECを、25mMのHEPES、pH7.0、50mMのNaClおよび5mMのジチオスレイトールを含有する450mLのサイジング緩衝液sizingbufferで平衡化した。次いで、濃縮タンパク質をSECに装填し、400mLのサイジング緩衝液による溶出を0.5mL/分で終夜実施した。溶出画分はそれぞれ5mLであった。画分をSDS-PAGEによって分析し、タンパク質含有画分をプールした。濃度はブラッドフォードアッセイ/BSA標準を使用して計測した。精製タンパク質を小アリコートで-80°Cにおいて保存した。生物学的データ上記で定義した通りの生物学的手順から取得した実施例1~97についてのEC50μMおよびパーセント最大活性化データは、以下の表において単一値または範囲として提示され、ここで、試料サイズNは1より大きい。生物学的データ表:上記した方法によって決定された通りのEC50および最大活性化パーセント"