"式I:[式中、Xは、CHまたはNであり、Yは、H、シアノ、ハロ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルであり、Zは、CR4またはNであり、Wは、CHまたはNであり、WがCHであるとき、Lは、O、S、CR62、C=O、C=ONR7、C=OO、C=OCR62、S=O、S=O2、S=ONR7、S=O2NR7、またはC=NR7aNR7であるか、あるいはWがNであるとき、Lは、CR62、C=O、C=OO、C=ONR7、C=OCR62、S=O、S=O2、S=ONR7、S=O2NR7、またはC=NR7aNR7であり、R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、H、ヒドロキシ、ハロ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルであり、各R5は独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、フッ素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4-アルキル、またはC1-4フルオロアルキルであり、各R6は、独立して、HまたはC1-4アルキルであるか、あるいは2個のR6基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、3、4、5、または6員のシクロアルキル環を形成し、R7は、HまたはC1-4アルキルであり、R7aは、H、OH、CN、C1-4アルコキシ、またはC1-4アルキルであるか、あるいはR7およびR7aは、それらが結合するC=NN部分と一緒になって、4、5、6、もしくは7員のヘテロシクロアルキル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環を形成し、Aは、H、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、またはC1-10ヘテロアリールであり、前記C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であるが、LがO、S、C=O、C=OO、S=O、またはS=O2であるとき、Aは、Hでないことを条件とし、各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキル、-ORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NReRf、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONReRf、-OC=ORb、-OC=ONReRf、-NReRf、-NRcC=ORd、-NRcC=OORd、-NRcC=ONRd、-NRcS=O2Rd、および-NRcS=O2NReRfから選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rbは独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rgは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、C1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキル、-ORa1、-SRa1、-S=ORb1、-S=O2Rb1、-S=O2NRe1Rf1、-C=ORb1、-C=OORa1、-C=ONRe1Rf1、-OC=ORb1、-OC=ONRe1Rf1、-NRe1Rf1、-NRc1C=ORd1、-NRc1C=OORd1、-NRc1C=ONRd1、-NRc1S=O2Rd1、および-NRc1S=O2NRe1Rf1から選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基で置換され、各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Rb1は独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Rhは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、シアノ-C1-4アルキル、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから選択され、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、2、3、または4である]で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。Xは、CHまたはNであり、Yは、H、シアノ、ハロ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルであり、Zは、CR4またはNであり、Wは、CHまたはNであり、WがCHであるとき、Lは、O、S、CR62、C=O、C=ONR7、C=OO、C=OCR62、S=O、S=O2、S=ONR7、またはS=O2NR7であるか、あるいはWがNであるとき、Lは、CR62、C=O、C=OO、C=ONR7、C=OCR62、S=O、S=O2、S=ONR7、またはS=O2NR7であり、R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、H、ヒドロキシ、ハロ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルであり、各R5は独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、フッ素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4-アルキル、またはC1-4フルオロアルキルであり、各R6は、独立して、HまたはC1-4アルキルであるか、あるいは2個のR6基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、3、4、5、または6員のシクロアルキル環を形成し、R7は、HまたはC1-4アルキルであり、Aは、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、またはC1-10ヘテロアリールであり、前記C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であり、各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキル、-ORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NReRf、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONReRf、-OC=ORb、-OC=ONReRf、-NReRf、-NRcC=ORd、-NRcC=OORd、-NRcC=ONRd、-NRcS=O2Rd、および-NRcS=O2NReRfから選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rbは独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rgは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、C1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキル、-ORa1、-SRa1、-S=ORb1、-S=O2Rb1、-S=O2NRe1Rf1、-C=ORb1、-C=OORa1、-C=ONRe1Rf1、-OC=ORb1、-OC=ONRe1Rf1、-NRe1Rf1、-NRc1C=ORd1、-NRc1C=OORd1、-NRc1C=ONRd1、-NRc1S=O2Rd1、および-NRc1S=O2NRe1Rf1から選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基で置換され、各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Rb1は独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Rhは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから選択され、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、2、3、または4である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Xは、Nである、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Zは、Nである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Zは、CHである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Wは、Nである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Lは、CR62、C=O、C=OO、C=ONR7、S=O2、S=O2NR7、またはC=NR7aNR7である、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R6は、Hであり、R7は、Hまたはメチルであり、R7aは、CNである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Wは、CHである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Lは、Oである、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Yは、シアノである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R1、R2、R3、およびR4は各々、Hである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。nは、0である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。mは、1である、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Aは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、1,2-ジメチルプロピル、1-tert-ブチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換されるが、LがO、S、C=O、C=OO、S=O、またはS=O2であるとき、Aは、Hでないことを条件とする、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-ORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NReRf、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONReRf、-OC=ORb、-OC=ONReRf、-NReRf、-NRcC=ORd、-NRcC=OORd、-NRcC=ONRd、-NRcS=O2Rd、および-NRcS=O2NReRfから選択され、前記C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換される、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa、-C=OORa、および-NReRfから選択され、前記C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択される、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。各Rgは独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa1、-S=O2Rb1、-S=O2NRe1Rf1、-C=ORb1、-C=OORa1、および-NRe1Rf1から選択され、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、およびC2-7ヘテロシクロアルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換される、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。各Rgは独立して、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa1、-NRe1Rf1から選択され、前記C2-7ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびヒドロキシ-C1-4アルキルから独立して選択される1個または2個のRh基によって置換され、各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C3-7シクロアルキル、およびC1-6アルキルから選択される、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。各Rhは独立して、フルオロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびヒドロキシ-C1-4アルキルから選択される、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Xは、Nであり、Zは、Nであり、R1、R2、およびR3は各々、Hであり、Yは、シアノであり、Wは、Nであり、Lは、CR62、C=O、C=ONR7、S=O2、またはS=O2NR7であるか、あるいはWは、CHであり、Lは、Oであり、Aは、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、またはC1-10ヘテロアリールであり、前記C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であり、各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-ORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NReRf、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONReRf、-OC=ORb、-OC=ONReRf、-NReRf、-NRcC=ORd、-NRcC=OORd、-NRcC=ONRd、-NRcS=O2Rd、および-NRcS=O2NReRfから選択され、前記C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rgは独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa1、-S=O2Rb1、-S=O2NRe1Rf1、-C=ORb1、-C=OORa1、および-NRe1Rf1から選択され、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Rbは独立して、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから選択され、各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Rb1は独立して、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから選択され、nは、0であり、mは、1である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Xは、Nであり、Zは、Nであり、R1、R2、およびR3は各々、Hであり、Yは、シアノであり、Wは、Nであり、Lは、CR62、C=O、C=ONR7、S=O2、またはS=O2NR7であるか、あるいはWは、CHであり、Lは、Oであり、Aは、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、またはC1-10ヘテロアリールであり、前記C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であり、各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-ORa、および-NReRfから選択され、前記C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rgは独立して、C2-7ヘテロシクロアルキルおよび-NRe1Rf1から選択され、前記C2-7ヘテロシクロアルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Rhは独立して、C1-4アルキルから選択され、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、nは、0であり、mは、1である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Xは、Nであり、Zは、Nであり、R1、R2、およびR3は各々、Hであり、Yは、シアノであり、Wは、Nであり、Lは、CR62、C=O、C=ONR7、S=O2、またはS=O2NR7であり、R6は、Hであり、R7は、Hまたはメチルであり、Aは、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、または3であり、各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-ORa、および-NReRfから選択され、前記C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rgは独立して、C2-7ヘテロシクロアルキルおよび-NRe1Rf1から選択され、前記C2-7ヘテロシクロアルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Rhは独立して、C1-4アルキルであり、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、nは、0であり、mは、1である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Xは、Nであり、Zは、Nであり、R1、R2、およびR3は各々、Hであり、Yは、シアノであり、Wは、CHであり、Lは、Oであり、R6は、Hであり、R7は、Hまたはメチルであり、Aは、フェニルであり、それは任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で任意に置換され、pは、1、2、または3であり、各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-ORa、および-NReRfから選択され、前記C1-6アルキルは任意に、p個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rgは独立して、C2-7ヘテロシクロアルキルおよび-NRe1Rf1から選択され、前記C2-7ヘテロシクロアルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Rhは独立して、C1-4アルキルであり、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、nは、0であり、mは、1である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Xは、Nであり、Zは、Nであり、R1、R2、およびR3は各々、Hであり、Yは、シアノであり、Wは、Nであり、Lは、CR62、C=O、C=OO、C=ONR7、S=O2、S=O2NR7、またはC=NR7aNR7であるか、あるいはWは、CHであり、Lは、Oであり、R6は、Hであり、R7は、Hまたはメチルであり、R7aは、CNであり、Aは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、1,2-ジメチルプロピル、1-tert-ブチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、1,2-ジメチルプロピル、1-tert-ブチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、およびピラジン環は各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換されるが、LがO、S、C=O、C=OO、S=O、またはS=O2であるとき、Aは、Hでないことを条件とし、各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa、-C=OORa、および-NReRfから選択され、前記C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Rgは独立して、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa1、-NRe1Rf1から選択され、前記C2-7ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびヒドロキシ-C1-4アルキルから独立して選択される1個または2個のRh基によって置換され、各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C3-7シクロアルキル、およびC1-6アルキルから選択され、pは、1、2、または3であり、mは、1であり、nは、0である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Xは、Nであり、Zは、Nであり、R1、R2、およびR3は各々、Hであり、Yは、シアノであり、Wは、Nであり、Lは、CR62、C=O、C=OO、C=ONR7、S=O2、またはS=O2NR7であるか、あるいはWは、CHであり、Lは、Oであり、R6は、Hであり、R7は、Hまたはメチルであり、Aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、1,2-ジメチルプロピル、1-tert-ブチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa、-C=OORa、および-NReRfから選択され、前本発明は、とりわけ、式I:の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Xは、CHまたはNであり、Yは、H、シアノ、ハロ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルであり、Zは、CR4またはNであり、Wは、CHまたはNであり、WがCHであるとき、Lは、O、S、CR62、C=O、C=ONR7、C=OO、C=OCR62、S=O、S=O2、S=ONR7、S=O2NR7、またはC=NR7aNR7であるか、あるいはWがNであるとき、Lは、CR62、C=O、C=OO、C=ONR7、C=OCR62、S=O、S=O2、S=ONR7、S=O2NR7、またはC=NR7aNR7であり、R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、H、ヒドロキシ、ハロ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルであり、各R5は独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、フッ素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4-アルキル、またはC1-4フルオロアルキルであり、各R6は、独立して、HまたはC1-4アルキルであるか、あるいは2個のR6基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、3、4、5、または6員のシクロアルキル環を形成し、R7は、HまたはC1-4アルキルであり、R7aは、H、OH、CN、C1-4アルコキシ、またはC1-4アルキルであるか、あるいはR7およびR7aは、それらが結合するC=NN部分と一緒になって、4、5、6、もしくは7員のヘテロシクロアルキル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環を形成し、Aは、H、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、またはC1-10ヘテロアリールであり、該C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であるが、LがO、S、C=O、C=OO、S=O、またはS=O2であるとき、Aは、Hでないことを条件とし、各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキル、-ORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NReRf、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONReRf、-OC=ORb、-OC=ONReRf、-NReRf、-NRcC=ORd、-NRcC=OORd、-NRcC=ONRd、-NRcS=O2Rd、および-NRcS=O2NReRfから選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rbは独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rgは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、C1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキル、-ORa1、-SRa1、-S=ORb1、-S=O2Rb1、-S=O2NRe1Rf1、-C=ORb1、-C=OORa1、-C=ONRe1Rf1、-OC=ORb1、-OC=ONRe1Rf1、-NRe1Rf1、-NRc1C=ORd1、-NRc1C=OORd1、-NRc1C=ONRd1、-NRc1S=O2Rd1、および-NRc1S=O2NRe1Rf1から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基で置換され、各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Rb1は独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Rhは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、シアノ-C1-4アルキル、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから選択され、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、2、3、または4である。幾つかの実施形態では、Xは、CHまたはNであり、Yは、H、シアノ、ハロ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルであり、Zは、CR4またはNであり、Wは、CHまたはNであり、WがCHであるとき、Lは、O、S、CR62、C=O、C=ONR7、C=OO、C=OCR62、S=O、S=O2、S=ONR7、またはS=O2NR7であるか、あるいはWがNであるとき、Lは、CR62、C=O、C=OO、C=ONR7、C=OCR62、S=O、S=O2、S=ONR7、またはS=O2NR7であり、R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、H、ヒドロキシ、ハロ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルであり、各R5は独立して、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、フッ素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4-アルキル、またはC1-4フルオロアルキルであり、各R6は、独立して、HまたはC1-4アルキルであるか、あるいは2個のR6基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、3、4、5、または6員のシクロアルキル環を形成し、R7は、HまたはC1-4アルキルであり、Aは、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、またはC1-10ヘテロアリールであり、該C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であり、各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキル、-ORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NReRf、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONReRf、-OC=ORb、-OC=ONReRf、-NReRf、-NRcC=ORd、-NRcC=OORd、-NRcC=ONRd、-NRcS=O2Rd、および-NRcS=O2NReRfから選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rbは独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rgは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、C1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキル、-ORa1、-SRa1、-S=ORb1、-S=O2Rb1、-S=O2NRe1Rf1、-C=ORb1、-C=OORa1、-C=ONRe1Rf1、-OC=ORb1、-OC=ONRe1Rf1、-NRe1Rf1、-NRc1C=ORd1、-NRc1C=OORd1、-NRc1C=ONRd1、-NRc1S=O2Rd1、および-NRc1S=O2NRe1Rf1から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基で置換され、各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Rb1は独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルから選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、C1-7ヘテロアリール、およびC1-7ヘテロアリール-C1-3-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Rhは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4-アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジC1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジC1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジC1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジC1-6アルキルアミノカルボニルアミノから選択され、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、2、3、または4である。幾つかの実施形態では、WがCHであるとき、Lは、OまたはSであり、WがNであるとき、Lは、CR62、C=O、C=ONR7、C=OCR62、S=O、S=O2、S=ONR7、またはS=O2NR7である。幾つかの実施形態では、Xは、Nである。幾つかの実施形態では、Zは、Nである。幾つかの実施形態では、Zは、CHである。幾つかの実施形態では、Wは、Nである、幾つかの実施形態では、Lは、CR62、C=O、C=ONR7、S=O2、またはS=O2NR7である。幾つかの実施形態では、Lは、CR62である。幾つかの実施形態では、Lは、C=ONR7である。幾つかの実施形態では、Lは、S=O2NR7である。幾つかの実施形態では、Lは、CR62、C=O、C=OO、C=ONR7、S=O2、S=O2NR7、またはC=NR7aNR7である。幾つかの実施形態では、Lは、C=OOである。幾つかの実施形態では、Lは、C=NR7aNR7である。幾つかの実施形態では、R6は、Hである。幾つかの実施形態では、R7は、Hまたはメチルである。幾つかの実施形態では、R7aは、CNである。幾つかの実施形態では、R6は、Hであり、R7は、Hまたはメチルであり、R7aは、CNである。幾つかの実施形態では、Lは、S=O2である。幾つかの実施形態では、Lは、C=Oである。幾つかの実施形態では、Wは、CHである。幾つかの実施形態では、Lは、Oである。幾つかの実施形態では、Yは、シアノである。幾つかの実施形態では、R1、R2、R3、およびR4は各々、Hである。幾つかの実施形態では、nは、0、1、または2である。幾つかの実施形態では、nは、0である。幾つかの実施形態では、mは、1である。幾つかの実施形態では、Aは、p個の独立して選択されたR8置換基で任意に置換される、C1-6アルキルである。幾つかの実施形態では、Aは、p個の独立して選択されたR8置換基で任意に置換される、C3-10シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Aは、p個の独立して選択されたR8置換基で任意に置換される、C6-10アリールである。幾つかの実施形態では、Aは、p個の独立して選択されたR8置換基で任意に置換される、C2-10ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Aは、p個の独立して選択されたR8置換基で任意に置換される、C1-10ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Aは、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換される。幾つかの実施形態では、Aは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、1,2-ジメチルプロピル、1-tert-ブチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換されるが、LがO、S、C=O、C=OO、S=O、またはS=O2であるとき、Aは、Hでないことを条件とする。幾つかの実施形態では、各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキル、-ORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NReRf、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONReRf、-OC=ORb、-OC=ONReRf、-NReRf、-NRcC=ORd、-NRcC=OORd、-NRcC=ONRd、-NRcS=O2Rd、および-NRcS=O2NReRfから選択され、該C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-4-アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-4-アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換される。幾つかの実施形態では、各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-ORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NReRf、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONReRf、-OC=ORb、-OC=ONReRf、-NReRf、-NRcC=ORd、-NRcC=OORd、-NRcC=ONRd、-NRcS=O2Rd、および-NRcS=O2NReRfから選択され、該C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換される。幾つかの実施形態では、各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-ORa、および-NReRfから選択され、該C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換される。幾つかの実施形態では、各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa、-C=OORa、および-NReRfから選択され、該C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換される。幾つかの実施形態では、各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa、-C=OORa、および-NReRfから選択され、該C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択される。幾つかの実施形態では、各Rgは独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa1、-S=O2Rb1、-S=O2NRe1Rf1、-C=ORb1、-C=OORa1、-C=ONRe1Rf1、-OC=ORb1、-OC=ONRe1Rf1、-NRe1Rf1、-NRc1C=ORd1、-NRc1C=OORd1、-NRc1C=ONRd1、-NRc1S=O2Rd1、および-NRc1S=O2NRe1Rf1から選択され、該C1-6アルキルおよびC2-7ヘテロシクロアルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基で置換される。幾つかの実施形態では、各Rgは独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa1、-S=O2Rb1、-S=O2NRe1Rf1、-C=ORb1、-C=OORa1、および-NRe1Rf1から選択され、該C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換される。幾つかの実施形態では、各Rgは独立して、C2-7ヘテロシクロアルキルおよび-NRe1Rf1から選択され、該C2-7ヘテロシクロアルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換される。幾つかの実施形態では、各Rgは独立して、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa1、-NRe1Rf1から選択され、該C2-7ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびヒドロキシ-C1-4アルキルから独立して選択される1個または2個のRh基によって置換され、各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C3-7シクロアルキル、およびC1-6アルキルから選択される。幾つかの実施形態では、各Rhは独立して、C1-4アルキルである。幾つかの実施形態では、各Rhは独立して、フルオロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびヒドロキシ-C1-4アルキルから選択される。幾つかの実施形態では、各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Rbは独立して、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから選択され、各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Rb1は独立して、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから選択される。幾つかの実施形態では、pは、1、2、または3である。幾つかの実施形態では、Xは、Nであり、Zは、Nであり、R1、R2、およびR3は各々、Hであり、Yは、シアノであり、Wは、Nであり、Lは、CR62、C=O、C=ONR7、S=O2、またはS=O2NR7であるか、あるいはWは、CHであり、Lは、Oであり、Aは、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、またはC1-10ヘテロアリールであり、該C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であり、各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-ORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NReRf、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONReRf、-OC=ORb、-OC=ONReRf、-NReRf、-NRcC=ORd、-NRcC=OORd、-NRcC=ONRd、-NRcS=O2Rd、および-NRcS=O2NReRfから選択され、該C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rgは独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa1、-S=O2Rb1、-S=O2NRe1Rf1、-C=ORb1、-C=OORa1、-C=ONRe1Rf1、-OC=ORb1、-OC=ONRe1Rf1、-NRe1Rf1、-NRc1C=ORd1、-NRc1C=OORd1、-NRc1C=ONRd1、-NRc1S=O2Rd1、および-NRc1S=O2NRe1Rf1から選択され、該C1-6アルキルおよびC2-7ヘテロシクロアルキルは任意に、で置換され1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Rbは独立して、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから選択され、各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、nは、0であり、mは、1である。幾つかの実施形態では、Xは、Nであり、Zは、Nであり、R1、R2、およびR3は各々、Hであり、Yは、シアノであり、Wは、Nであり、Lは、CR62、C=O、C=ONR7、S=O2、またはS=O2NR7であるか、あるいはWは、CHであり、Lは、Oであり、Aは、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、またはC1-10ヘテロアリールであり、該C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であり、各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-ORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NReRf、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONReRf、-OC=ORb、-OC=ONReRf、-NReRf、-NRcC=ORd、-NRcC=OORd、-NRcC=ONRd、-NRcS=O2Rd、および-NRcS=O2NReRfから選択され、該C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rgは独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa1、-S=O2Rb1、-S=O2NRe1Rf1、-C=ORb1、-C=OORa1、および-NRe1Rf1から選択され、該C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキルおよびは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Rbは独立して、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから選択され、各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Rb1は独立して、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから選択され、nは、0であり、mは、1である。幾つかの実施形態では、Xは、Nであり、Zは、Nであり、R1、R2、およびR3は各々、Hであり、Yは、シアノであり、Wは、Nであり、Lは、CR62、C=O、C=ONR7、S=O2、またはS=O2NR7であるか、あるいはWは、CHであり、Lは、Oであり、Aは、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、またはC1-10ヘテロアリールであり、該C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であり、各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-ORa、および-NReRfから選択され、該C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rgは独立して、C2-7ヘテロシクロアルキルおよび-NRe1Rf1から選択され、該C2-7ヘテロシクロアルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Rhは独立して、C1-4アルキルから選択され、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、nは、0であり、mは、1である。幾つかの実施形態では、Xは、Nであり、Zは、Nであり、R1、R2、およびR3は各々、Hであり、Yは、シアノであり、Wは、Nであり、Lは、CR62、C=O、C=ONR7、S=O2、またはS=O2NR7であり、R6は、Hであり、R7は、Hまたはメチルであり、Aは、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、または3であり、各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-ORa、および-NReRfから選択され、該C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rgは独立して、C2-7ヘテロシクロアルキルおよび-NRe1Rf1から選択され、該C2-7ヘテロシクロアルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Rhは独立して、C1-4アルキルであり、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、nは、0であり、mは、1である。幾つかの実施形態では、Xは、Nであり、Zは、Nであり、R1、R2、およびR3は各々、Hであり、Yは、シアノであり、Wは、CHであり、Lは、Oであり、R6は、Hであり、R7は、Hまたはメチルであり、Aは、フェニルであり、それは任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で任意に置換され、pは、1、2、または3であり、各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-ORa、および-NReRfから選択され、該C1-6アルキルは任意に、p個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Rgは独立して、C2-7ヘテロシクロアルキルおよび-NRe1Rf1から選択され、該C2-7ヘテロシクロアルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、各Rhは独立して、C1-4アルキルであり、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、nは、0であり、mは、1である。幾つかの実施形態では、Xは、Nであり、Zは、Nであり、R1、R2、およびR3は各々、Hであり、Yは、シアノであり、Wは、Nであり、Lは、CR62、C=O、C=OO、C=ONR7、S=O2、S=O2NR7、またはC=NR7aNR7であるか、あるいはWは、CHであり、Lは、Oであり、R6は、Hであり、R7は、Hまたはメチルであり、R7aは、CNであり、Aは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、1,2-ジメチルプロピル、1-tert-ブチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、該メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、1,2-ジメチルプロピル、1-tert-ブチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、およびピラジン環は各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換されるが、LがO、S、C=O、C=OO、S=O、またはS=O2であるとき、Aは、Hでないことを条件とし、各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa、-C=OORa、および-NReRfから選択され、該C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Rgは独立して、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa1、-NRe1Rf1から選択され、該C2-7ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびヒドロキシ-C1-4アルキルから独立して選択される1個または2個のRh基によって置換され、各Ra1、Re1およびRf1は独立して、H、C3-7シクロアルキル、およびC1-6アルキルから選択され、pは、1、2、または3であり、mは、1であり、nは、0である。幾つかの実施形態では、Xは、Nであり、Zは、Nであり、R1、R2、およびR3は各々、Hであり、Yは、シアノであり、Wは、Nであり、Lは、CR62、C=O、C=OO、C=ONR7、S=O2、またはS=O2NR7であるか、あるいはWは、CHであり、Lは、Oであり、R6は、Hであり、R7は、Hまたはメチルであり、Aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、1,2-ジメチルプロピル、1-tert-ブチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa、-C=OORa、および-NReRfから選択され、該C1-6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルから選択され、各Rgは独立して、C2-7ヘテロシクロアルキル、-ORa1、-NRe1Rf1から選択され、該C2-7ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびヒドロキシ-C1-4アルキルから独立して選択される1個または2個のRh基によって置換され、各Ra1、Re1およびRf1は独立して、H、C3-7シクロアルキル、およびC1-6アルキルから選択され、pは、1、2、または3であり、mは、1であり、nは、0である。幾つかの実施形態では、化合物は、式II:の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、化合物は、式III:の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、化合物は、式IV:の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、化合物は、V:の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、化合物は、3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルメチル]-5-フルオロベンゾニトリル、3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリル、4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、{3-4-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-4-{[2S-2-エチルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-{4-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、[1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル、{3-[4-3,5-ジフルオロベンゾイルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-{4-[2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-{4-[5-フルオロピリジン-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-{4-[2-ジフルオロメチル-3-フルオロイソニコチノイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルカルボニル]-5-フルオロベンゾニトリル、[1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[4-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル、[1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[6-トリフルオロメチルピラジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル、{3-[4-3,4-ジフルオロベンゾイルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-[4-2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-{4-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-{4-[2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-[4-ピロリジン-1-イルカルボニルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル}アセトニトリル、{3-4-{[6-ジフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-{4-[2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-{4-[5-フルオロピリジン-3-イルメチル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-{4-[2-イソプロピルピリミジン-4-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-[4-ピペリジン-1-イルカルボニルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-{4-[4-フルオロ-3-トリフルオロメトキシベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-4-{[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-{4-[4-クロロベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-{4-[2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N,N-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド、{3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロベンゾイル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロベンジル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-[4-エチルスルホニルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-[4-シクロプロピルスルホニルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N,N-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミド、4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-エチル-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミド、{3-{4-[3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-[4-3-フルオロ-5-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシピペリジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロフェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、[シス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル-d1、および[トランス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル-d1、から選択される化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、式Iにおけるシクロブチル環は、シス型である。幾つかの実施形態では、式Iにおけるシクロブチル環は、トランス型である。幾つかの実施形態では、R5がヒドロキシまたはC1-4アルコキシであり、かつnがゼロでない場合、R5は、窒素環員に隣接する炭素に結合されない。明確さのために別個の実施形態の文脈において記載される、本発明のある種の特色はまた、単一の実施形態と組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈において記載される、本発明の種々の特色もまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供され得る。本明細書中の種々の場所で、二価の連結置換基が記載される。各二価の連結置換基が、連結置換基の順方向型および逆方向型forwardandbackwardformの両方を含むことが具体的に意図される。例えば、-NRCR’R’’n-は、-NRCR’R’’n-および-CR’R’’nNR-の両方を含む。構造が連結基を明確に要求する場合、その基について列挙されるマーカッシュ変数は、連結基であることが理解される。nが整数である場合のn員のという用語は、典型的に、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を説明する。例えば、ピペリジニルは、6員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、5員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、6員のヘテロアリール環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは、10員のシクロアルキル基の例である。変数が1回を超えて現れる場合の本発明の化合物について、各変数は、その変数を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、構造が、同じ化合物上で同時に存在する2個のR基を有するように説明される場合、その2個のR基は、Rについて定義される群から独立して選択される異なる部分を表す可能性がある。別の例では、任意に複数の置換基が、形態:で表記されるとき、置換基Rは、環上でpの回数だけ生じることができ、かつRは、各出現につき異なる部分であり得ることを理解されたい。各R基は、CH2n水素原子の一方または両方を含む、環原子に結合された任意の水素原子を置き換えてもよいことを理解されたい。更に、上の例において、QがCH2、NH等であるとされるとき等、仮に変数Qが水素を含むように定義されるとすれば、上の例におけるR等の任意の変動floating置換基は、Q変数の水素ならびに環の任意の他の非可変の構成要素における水素を置き換えることができる。本明細書で使用されるとき、任意に置換されるという表現は、置換されないまたは置換されることを意味する。本明細書で使用されるとき、置換されるという用語は、水素原子が置換基によって除去され、置き換えられることを意味する。所与の原子における置換は、原子価によって限定されることを理解されたい。その定義全体を通じて、Cn-mという用語は、終点を含む範囲を指定し、ここでnおよびmは、整数であり、炭素の数を指定する。例としては、C1-4、C1-6等が挙げられる。本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられるCn-mアルキルという用語は、n~m個の炭素を有する、直鎖または分岐鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個の炭素原子、1~4個の炭素原子、1~3個の炭素原子、または1~2個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル等の化学基、2-メチル-1-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル等の高級相同体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられるアルキレンという用語は、二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基の例としては、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,3-ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、Cn-mアルケニルは、1つ以上の二重炭素-炭素結合を有し、n~m個の炭素を有する、アルキル基を指す。幾つかの実施形態では、アルケニル部分は、2~6個または2~4個の炭素原子を含有する。例となるアルケニル基には、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、sec-ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、Cn-mアルキニルは、1つ以上の三重炭素-炭素結合を有し、n~m個の炭素を有する、アルキル基を指す。例となるアルキニル基には、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル等が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、アルキニル部分は、2~6個または2~4個の炭素原子を含有する。本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられるCn-mアルコキシという用語は、式-O-アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素を有する。例となるアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ例えば、n-プロポキシおよびイソプロポキシ、t-ブトキシ等が含まれる。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、Cn-mアルキルアミノという用語は、式-NHアルキルの基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、ジ-Cn-m-アルキルアミノという用語は、式-Nアルキル2の基を指し、式中、2個のアルキル基は各々、独立して、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、各アルキル基は独立して、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、Cn-mアルコキシカルボニルという用語は、式-COO-アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、Cn-mアルキルカルボニルという用語は、式-CO-アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、Cn-mアルキルカルボニルアミノという用語は、式-NHCO-アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、Cn-mアルキルスルホニルアミノという用語は、式-NHSO2-アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられるアミノスルホニルという用語は、式-SO2NH2の基を指す。本明細書で使用されるとき、Cn-mアルキルアミノスルホニルという用語は、式-SO2NHアルキルの基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、ジCn-mアルキルアミノスルホニルという用語は、式-SO2Nアルキル2の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、アミノスルホニルアミノという用語は、式-NHSO2NH2の基を指す。本明細書で使用されるとき、Cn-mアルキルアミノスルホニルアミノという用語は、式-NHSO2NHアルキルの基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、ジCn-mアルキルアミノスルホニルアミノという用語は、式-NHSO2Nアルキル2の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、アミノカルボニルアミノという用語は、式-NHCONH2の基を指す。本明細書で使用されるとき、Cn-mアルキルアミノカルボニルアミノという用語は、式-NHCONHアルキルの基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、ジCn-mアルキルアミノカルボニルアミノという用語は、式-NHCONアルキル2の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、Cn-mアルキルカルバミルという用語は、式-CO-NHアルキルの基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、ジCn-m-アルキルカルバミルという用語は、式-CONアルキル2の基を指し、式中、2個のアルキル基は各々、独立して、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、各アルキル基は独立して、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、チオという用語は、式-SHの基を指す。本明細書で使用されるとき、Cn-mアルキルチオという用語は、式-S-アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、Cn-mアルキルスルフィニルという用語は、式-SO-アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、Cn-mアルキルスルホニルという用語は、式-SO2-アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、アミノという用語は、式-NH2の基を指す。本明細書で使用されるとき、ヒドロキシ-Cn-m-アルキルという用語は、式-アルキレン-OHの基を指し、該アルキレン基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキレン基は、1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、Co-pアルコキシ-Cn-m-アルキルという用語は、式-アルキレン-O-アルキルの基を指し、該アルキレン基は、n~m個の炭素原子を有し、該アルキル基は、o~p個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基およびアルキレン基は各々独立して、1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、シアノ-Cn-m-アルキルという用語は、式-アルキレン-CNの基を指し、該アルキレン基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキレン基は、1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられるアリールという用語は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等であるが、これらに限定されない、単環式または多環式例えば、2、3、または4個の縮合環を有する芳香族炭化水素を指す。幾つかの実施形態では、アリールは、C6-10アリールである。幾つかの実施形態では、アリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。幾つかの実施形態では、アリール基は、フェニルである。本明細書で使用されるとき、アリールアルキルという用語は、式-アルキレン-アリールの基を指す。幾つかの実施形態では、アリールアルキルは、C6-10アリール-C1-3アルキルである。幾つかの実施形態では、アリールアルキルは、ベンジルである。本明細書で使用されるとき、カルバミルという用語は、式-CONH2の基を指す。本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられるカルボニルという用語は、-CO-基を指す。本明細書で使用されるとき、カルボキシという用語は、式-COOHの基を指す。本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられるシクロアルキルという用語は、環構造の一部として任意に1個以上のアルケニレン基を含有してもよい、非芳香族の環状炭化水素部分を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式例えば、2、3、または4個の縮合環を有する環系を含み得る。シクロアルキル環に縮合されたすなわち、それと共通の結合を有する1つ以上の芳香族環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンのベンゾ誘導体等もまた、シクロアルキルの定義内に含まれる。シクロアルキル基の1個以上の環形成炭素原子は、酸化されて、カルボニル結合を形成することができる。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、C3-12シクロアルキルであり、それは単環式または二環式である。例となるシクロアルキル基には、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニルnorpinyl、ノルカルニルnorcarnyl、アダマンチル等が含まれる。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。本明細書で使用されるとき、シクロアルキルアルキルという用語は、式-アルキレン-シクロアルキルの基を指す。幾つかの実施形態では、シクロアルキルアルキルは、C3-12シクロアルキル-C1-3アルキルであり、ここでシクロアルキル部分は、単環式または二環式である。本明細書で使用されるとき、Cn-mハロアルコキシは、n~m個の炭素原子を有する、式-O-ハロアルキルの基を指す。例となるハロアルコキシ基は、OCF3である。幾つかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、フッ素化されるのみである。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられるCn-mハロアルキルという用語は、同じまたは異なり得る1個のハロゲン原子から2s1個のハロゲン原子までを有するアルキル基を指し、この場合sは、アルキル基における炭素原子の数であり、ここでアルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、ハロアルキル基は、フッ素化されるのみである。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、Cn-mフルオロアルキルという用語は、ハロゲン原子がフッ素から選択されるCn-mハロアルキルを指す。幾つかの実施形態では、フッ化Cn-mハロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。幾つかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられるヘテロアリールという用語は、窒素、硫黄、および酸素から選択される1つ以上のヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式例えば、2、3、または4個の縮合環を有する芳香族炭化水素部分を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、単環式または二環式であり、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子環員を有する、5員~10員のC1-9ヘテロアリールである。ヘテロアリール基が1つを超えるヘテロ原子環員を含有するとき、ヘテロ原子は、同じまたは異なり得る。例となるヘテロアリール基には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、イミダゾ[1,2-b]チアゾール、プリン等が含まれるが、これらに限定されない。5員環ヘテロアリールは、1個以上例えば、1、2、または3個の環原子が独立して、N、O、およびSから選択される、5個の環原子を有する環を含むヘテロアリールである。例となる5員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、および1,3,4-オキサジアゾリルである。6員環ヘテロアリールは、1個以上例えば、1、2、または3個の環原子が独立して、N、O、およびSから選択される、6個の環原子を有する環を含むヘテロアリールである。例となる6員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、およびピリダジニルである。本明細書で使用されるとき、ヘテロアリールアルキルという用語は、式-アルキレン-ヘテロアリールの基を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、C1-9ヘテロアリール-C1-3アルキルであり、ここでヘテロアリール部分は、単環式または二環式であり、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子環員を有する。本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられるヘテロシクロアルキルという用語は、任意に環構造の一部として1個以上のアルケニレン基またはアルキニレン基を含有してもよく、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子環員を有する、非芳香族環系を指す。ヘテロシクロアルキル基が1個を超えるヘテロ原子を含有するとき、ヘテロ原子は、同じまたは異なり得る。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式例えば、2、3、または4個の縮合環を有する環系を含むことができる。非芳香族環に縮合されたすなわち、それと共通の結合を有する1つ以上の芳香族環を有する部分、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン等もまた、ヘテロシクロアルキルの定義内に含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環複数可中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されて、カルボニル、もしくはスルホニル基または他の酸化結合を形成することができ、または窒素原子が、四級化され得る。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、単環式または二環式であり、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子環員を有する、5員~10員のC2-9ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基の例としては、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、アゼチジン、アゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、および2-オキソ-1,3-オキサゾリジン環が挙げられる。本明細書で使用されるとき、ヘテロシクロアルキルアルキルという用語は、式-アルキレン-ヘテロシクロアルキルの基を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルは、ヘテロシクロアルキル部分が単環式または二環式であり、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子環員を有する、C2-9ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキルである。本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る例えば、1つ以上の立体中心を有する。別途指定されない限り、鏡像異性体およびジアステレオマー等の、全ての立体異性体が意図される。不斉置換炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体を光学不活性な出発物質からどのように調製するかについての方法は、ラセミ混合物の分解によって、または立体選択的合成によって等、当該技術分野で既知である。オレフィンの多くの幾何異性体、C=N二重結合等もまた、本発明に記載される化合物中に存在することができ、全てのかかる安定な異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、それは異性体の混合物としてまたは分離した異性体型として単離され得る。化合物のラセミ混合物の分解は、当該技術分野で既知の多数の方法のうちのいずれによっても実行することができる。例となる方法には、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分解酸を使用する、分別再結晶化が含まれる。分別再結晶化法に好適な分解剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のD型およびL型等の光学活性酸、またはβカンファースルホン酸等の種々の光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶化法に好適な他の分解剤には、α-メチルベンジルアミン例えば、S型およびR型、またはジアステレオマー的に純粋な形態、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンの立体異性的に純粋な形態等が含まれる。ラセミ混合物の分解はまた、光学活性分解剤例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシンを充填したカラム上での溶出によって実行することもできる。好適な溶離溶媒組成物は、当業者によって決定することができる。本発明の化合物はまた、互変異性型も含む。互変異性型は、プロトンの付随する移動と一緒に、単結合を隣位二重結合と交換することからもたらされる。互変異性型は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトン互変異性体prototropictautomersを含む。例となるプロトン互変異性体には、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、およびプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占有し得る環状型、例えば、1H-および3H-イミダゾール、1H-、2H-および4H-1,2,4-トリアゾール、1H-および2H-イソインドール、ならびに1H-および2H-ピラゾールが含まれる。互変異性型は、平衡しているか、または適切な置換によって1つの形態へと立体的に固定され得る。本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中で生じる原子の全ての同位体も含むことができる。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する、原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウムおよびジュウテリウムが含まれる。幾つかの実施形態では、式Iのシクロブチル環における1、2、または3個のCH2またはCH基は、CHDまたはCD2基によって置き換えられる。幾つかの実施形態では、式Iの部分における1、2、または3個のCH2またはCH基は、それぞれ、CHD、CD2、またはCD基によって置き換えられる。例えば、式Iの化合物の幾つかの実施形態は、シクロブチル環のうちの1個の原子に結合されるジュウテリウム原子を有してもよい:本明細書で使用される化合物という用語は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体geometriciosomer、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。本明細書で名称または構造によって1つの特定の互変異性型として特定される化合物は、別途明記されない限り、他の互変異性型を含むことが意図される例えば、プリン環の場合において、別途指定されない限り、化合物名または構造が9H互変異性体を有するとき、7H互変異性体もまた包含されることが理解される。全ての化合物、およびその薬学的に許容される塩は、水および溶媒等の他の物質と一緒に見出され得るか例えば、水和物および溶媒和物、または単離され得る。幾つかの実施形態では、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離される。実質的に単離されるとは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物中で富化された組成物を含み得る。実質的分離は、少なくとも約50重量、少なくとも約60重量、少なくとも約70重量、少なくとも約80重量、少なくとも約90重量、少なくとも約95重量、少なくとも約97重量、または少なくとも約99重量の本発明の化合物、またはその塩を含有する組成物を含み得る。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は、当該技術分野で通例である。薬学的に許容されるという表現は、本明細書で、健全な医療判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な便益/危険性比率に見合った、化合物、物質、組成物、および/または剤形を指すように用いられる。本明細書で使用される周囲温度および室温という表現は、当該技術分野で理解され、おおよそ反応が行われる部屋の温度、例えば約20°C~約30°Cの、例えば、反応温度を一般に指す。本発明はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用されるとき、薬学的に許容される塩は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾される、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基型を、化学量論的量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中で、またはその2つの混合物中で一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール例えば、メタノール、エタノール、イソ-プロパノール、またはブタノール、またはアセトニトリルACN等の非水性媒体が好ましい反応させることによって調製することができる。好適な塩の一覧は、Remington’sPharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985,p.1418およびJournalofPharmaceuticalScience,66,21977に見出され、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。合成本発明の化合物は、その塩およびN-オキシドを含めて、既知の有機合成技法を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の専門家によって容易に選択され得る、好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、出発物質反応物質、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、1つの溶媒または1つを超える溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が、当業者によって選択可能である。本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護に対する必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定可能である。保護基の化学は、例えば、WutsandGreene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,4thed.,JohnWileySons:NewJersey,2007に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法例えば、1Hまたは13C、赤外分光法、分光測光法例えば、紫外可視、質量分析法等の分光手段によって、または高性能液体クロマトグラフィーHPLCもしくは薄層クロマトグラフィーTLC等のクロマト法によって、監視することができる。有用な中間体3-4は、スキーム1に概説される方法に従って作製することができる。ヘテロシクロアルキル環化合物3-1tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート等を、光延カップリング反応条件下でフェノール7-2と反応させて、エーテル3-3を得ることができる。[Mitsunobu,O.1981.TheUseofDiethylAzodicarboxylateandTriphenylphosphineinSynthesisandTransformationofNaturalProducts.Synthesis19821:1-28を参照されたい。]アミノ保護基Pg1を除去して、中間体3-4を得ることができる。WがCHである、式Iの化合物はまた、スキーム2に示される方法によって作製することもできる。従って、化合物4-2は、シクロブタノン4-1と、ホーナー-ワズワース-エモンズ試薬との反応によって形成することができる。式4-3の保護ピラゾール-4-イル-ピロロ[2,3-d]ピリミジンまたはピロール-3-イル-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを、マイケル付加において、カップリング剤の存在下で保護アルケン4-2と反応させて、化合物4-4を得る。エーテル保護基を化合物4-4から除去して、アルコール誘導体4-5を得ることができ、それを酸化させて、化合物4-6を得ることができる。化合物4-6を、還元的アミノ化を介して式4-7および4-8の化合物に変換することができ、それを脱保護してP1を除去して、式Iの化合物を得ることができる。WがNである、式Iの更なる化合物は、スキーム3に示されるように調製することができる。1,3-ジブロモプロパン-2-オールを、0°CのDCM中、tert-ブチルクロロジフェニルシラン、1H-イミダゾール、および4-ジメチルアミノピリジンとの反応によって、そのtert-ブチルジフェニルシリルエーテルとして保護して、[2-ブロモ-1-ブロモメチルエトキシ]tert-ブチルジフェニルシランaを得ることができる。メチルスルフィニルメチルチオメタンの、n-ブチルリチウムとの反応に由来する2当量の陰イオンとの反応によって、tert-ブチル{[3-メチルスルフィニル-3-メチルチオシクロブチル]オキシ}ジフェニルシランbを形成してもよい。水中の過塩素酸を使用した、この中間体の加水分解により、3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロブタノンcを得てもよい。適切なホスホン酸塩を用いたホーナー-ワズワース-エモンズ反応により、共役アクセプターdを得る。アセトニトリル中のDBUによって媒介される、このアクセプターへの4-1H-ピラゾール-4--7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの共役付加により、TBDPS保護アルコールeを得ることができる。シリル保護基を、NaOH水溶液の作用によって除去し、続いて結果として生じるアルコールを、デス-マーチン-ペルヨージナンの作用によって、対応するケトンfに酸化させることが可能である。塩化亜鉛IIおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせによって生成された亜鉛修飾還元試薬J.Org.Chem.1985,50,pp.1927-1932を用いた、このケトンとのBoc保護化合物gの還元的アルキル化により、概ね等分でシス-異性体およびトランス-異性体hおよびiを得ることができる。これらを、キラルHPLCによって、個々の異性体へと分離してもよく、その立体化学は、nOeによって決定することができる。Boc保護基の除去を、THF中のHCl水溶液と共に撹拌することによって達成して、塩基を得ることができ、それを次いで、次の方法に従って官能化することができ、次いでDCM中のTFA、続いてメタノール中のエチレンジアミンの使用によって脱保護して、本明細書に記載される化合物を得ることができる。NH-複素環を、塩基TEAまたはヒューニッヒ塩基等の存在下で酸塩化物と反応させて、アミドを得ることが可能である。代替的に、アミドは、カップリング剤としてBOPまたはHATUを使用して、上述の塩基のうちのいずれかの存在下で、カルボン酸との反応によって形成することができる。尿素は、イソシアン酸塩と、またはホスゲンとアミンとの組み合わせによって形成される中間体と、または塩化カルバモイルとのいずれかの反応によって塩基の存在下で、シス-またはトランス-シクロブチルピペラジン出発物質から形成される。スルホンアミドは、塩基の存在下で、ピペラジンと、スルホニルクロリドまたはスルファモイルクロリドとの反応によって形成される。アルキル化ピペラジンL=CH2を、DCM中のアルデヒド、ピペラジン、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの組み合わせによって調製した。所望の反応体が市販されていなかった場合、使用した調製は、実施例で説明される。式Iの化合物はまた、スキームIVに示される方法によって作製することもできる。したがって、式4-2は、式4-1のシクロブタノンとホーナー-ワズワース-エモンズ試薬との反応によって形成することができる。式4-3の保護ピラゾール-4-イル-ピロロ[2,3-d]ピリミジンまたはピロール-3-イル-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを、マイケル付加において、カップリング剤の存在下で式4-2の保護アルケンと反応させて、式4-4の化合物を得る。式4-4のエーテル保護基の除去により、式4-5のアルコール誘導体を得、それを酸化させて、式4-6の化合物を得ることができる。式4-6の化合物を、還元的アミノ化を介して式4-7および4-8の化合物に変換することができ、それを脱保護してP1を除去して、式Iの化合物を得ることができる。方法本発明の化合物は、JAK阻害剤であり、本発明の化合物の大部分は、JAK1選択的阻害剤である。JAK1選択的阻害剤は、他のヤヌスキナーゼよりも優先的にJAK1活性を阻害する化合物である。例えば、本発明の化合物は、JAK2、JAK3、およびTYK2のうちの1つ以上よりも、JAK1を優先的に阻害する。幾つかの実施形態では、化合物は、JAK2よりも優先的にJAK1を阻害する例えば、JAK1/JAK2IC50比>1を有する。JAK1は、調節不全であるとき、病状をもたらすか、または病状に寄与し得る、幾つかのサイトカインおよび成長因子シグナル伝達経路において中心的役割を果たす。例えば、IL-6レベルは、それが有害効果を有することが示唆されている疾患である、関節リウマチにおいて亢進されるFonesca,J.E.etal.,AutoimmunityReviews,8:538-42,2009。IL-6は、少なくとも一部には、JAK1を通じてシグナル伝達するため、IL-6に直接またはJAK1阻害を通じて間接的に拮抗することは、臨床的便益を提供することが予期されるGuschin,D.,N.,etalEmboJ14:1421,1995、Smolen,J.S.,etal.Lancet371:987,2008。更に、幾つかの癌において、JAK1は突然変異させられて、恒常的な望ましくない腫瘍細胞成長および生存をもたらすMullighanCG,ProcNatlAcadSciUSA.106:9414-8,2009、FlexE.,etal.JExpMed.205:751-8,2008。他の自己免疫疾患および癌において、JAK1を活性化する炎症性サイトカインの亢進された全身濃度もまた、疾患および/または関連する症状に寄与する場合がある。したがって、かかる疾患を有する患者は、JAK1阻害から便益を受け得る。JAK1の選択的阻害剤は、他のJAKキナーゼを阻害する不必要かつ可能性として望ましくない効果を回避しながら、効果的であり得る。他のJAKキナーゼと比べた、JAK1の選択的阻害剤は、選択性のより低い阻害剤を上回る、多数の治療上の利点を有し得る。JAK2に比した選択性に関して、例えば、エリスロポエチンEpoおよびトロンボポエチンTpoを含む、幾つかの重要なサイトカインおよび成長因子は、JAK2を通じてシグナル伝達するParganasE,etal.Cell.93:385-95,1998。Epoは、赤血球生成のための主要な成長因子であり、故に、Epo依存性シグナル伝達の不足は、赤血球の数の低下および貧血症をもたらし得るKaushanskyK,NEJM354:2034-45,2006。JAK2依存性成長因子の別の例であるTpoは、血小板が生成される元となる細胞である巨核球の増殖および成熟を制御することにおいて中心的役割を果たすKaushanskyK,NEJM354:2034-45,2006。したがって、低減されたTpoシグナル伝達は、巨核球数を減少させ巨核球減少症、循環血小板数を低下させるであろう血小板減少症。これは、望ましくない、/または制御不能な出血をもたらし得る。JAK3およびTyk2等の他のJAKの阻害の低減もまた、これらのキナーゼの機能性の型を欠くヒトが、重症複合型免疫不全症または高免疫グロブリンE症候群等の多数の疾病を患うことが示されているため、望ましい場合があるMinegishi,Y,etal.Immunity25:745-55,2006、MacchiP,etal.Nature.377:65-8,1995。したがって、他のJAKに対する低減された親和性を有するJAK1阻害剤は、免疫抑制、貧血症、および血小板減少症を伴う副作用の低減に関して、選択性のより低い阻害剤を上回る、有意な利点を有するであろう。本発明の別の態様は、かかる治療を必要とする個人に、治療上有効量または用量の本発明の化合物、またはその薬学的組成物を投与することによって、個人例えば、患者において、JAK関連疾患または障害を治療する方法に関する。JAK関連疾患は、過剰発現および/または異常な活性レベルを含む、JAKの発現または活性に直接または間接的に関係している任意の疾患、障害、または病態を含み得る。JAK関連疾患はまた、JAK活性を調節することによって予防、寛解、または治癒され得る、任意の疾患、障害、または病態を含み得る。幾つかの実施形態では、JAK関連疾患は、JAK1関連疾患である。JAK関連疾患の例としては、例えば、臓器移植拒絶反応例えば、同種移植拒絶反応および移植片対宿主病を含む、免疫系に関わる疾患が挙げられる。JAK関連疾患の更なる例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫性甲状腺障害等の自己免疫疾患が挙げられる。幾つかの実施形態では、自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡PVまたは水疱性類天疱瘡BP等の自己免疫水疱性皮膚疾患である。JAK関連疾患の更なる例としては、喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、および鼻炎等のアレルギー病態が挙げられる。JAK関連疾患の更なる例としては、エプスタインバーウイルスEBV、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV1、水痘帯状疱疹ウイルスVZV、およびヒトパピローマウイルスHPV等のウイルス疾患が挙げられる。JAK関連疾患の更なる例としては、軟骨代謝に関連する疾患、例えば、痛風性関節炎、化膿性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、疼痛性ジストロフィー、ティーツェ症候群、肋骨関節症costalathropathy、地方病性変形性骨関節炎、ムセレニ病Mselenidisease、ハンディゴデュ病Handigodudisease、線維筋痛症からもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、または強直性脊椎炎が挙げられる。JAK関連疾患の更なる例としては、遺伝性軟骨融解hereditarychrondrolysis、軟骨異形成、および偽軟骨異形成pseudochrondrodysplasias例えば、小耳症、無耳症enotia、および骨幹端軟骨異形成metaphysealchrondrodysplasiaを含む、先天性軟骨奇形が挙げられる。JAK関連疾患または病態の更なる例としては、乾癬例えば、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚発疹、皮膚炎、皮膚感作例えば、接触皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎等の皮膚疾患が挙げられる。例えば、幾つかの医薬品を含むある種の物質は、局所的に適用されると、皮膚感作を引き起こし得る。幾つかの実施形態では、本発明の少なくとも1つのJAK阻害剤を、所望されない感作を引き起こす薬剤と一緒に共投与または連続投与することは、かかる所望されない感作または皮膚炎を治療する一助となり得る。幾つかの実施形態では、皮膚疾患は、本発明の少なくとも1つのJAK阻害剤の局所投与によって治療される。更なる実施形態では、JAK関連疾患は、固形腫瘍例えば、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽細胞腫、カポシ肉腫、キャッスルマン病、黒色腫等、血液癌例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病AML等の白血病、または多発性骨髄腫、ならびに皮膚T細胞リンパ腫CTCLおよび皮膚B細胞リンパ腫等の皮膚癌を特徴とするものを含む、癌である。例となるCTCLには、セザリー症候群および菌状息肉腫が含まれる。幾つかの実施形態では、本発明に記載されるJAK阻害剤、または参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第11/637,545号に報告されるもの等の他のJAK阻害剤と組み合わせたJAK阻害剤を使用して、炎症関連癌を治療することができる。幾つかの実施形態では、癌は、炎症性腸疾患に関連する。幾つかの実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。幾つかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病である。幾つかの実施形態では、炎症関連癌は、大腸炎関連癌である。幾つかの実施形態では、炎症関連癌は、結腸癌または結腸直腸癌である。幾つかの実施形態では、癌は、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍GIST、腺癌、小腸癌、または直腸癌である。JAK関連疾患には、次のものの発現を特徴とする疾患が更に含まれる可能性がある:偽キナーゼドメインにおいて少なくとも1つの突然変異を有するもの等のJAK2突然変異体例えば、JAK2V617F;偽キナーゼドメインの外側に少なくとも1つの突然変異を有するJAK2突然変異体;JAK1突然変異体;JAK3突然変異体;エリスロポエチン受容体EPOR突然変異体;またはCRLF2の脱調節発現。JAK関連疾患には、真性赤血球増加症PV、本態性血小板血症ET、骨髄線維症を伴う骨髄様化生MMM、原発性骨髄線維症PMF、慢性骨髄性白血病CML、慢性骨髄単球性白血病CMML、好酸球増加症候群HES、全身性肥満細胞症SMCD等の、骨髄増殖性疾患MPDが更に含まれ得る。幾つかの実施形態では、骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症例えば、原発性骨髄線維症PMF、または真性赤血球増加症/本態性血小板血症後骨髄線維症Post-PV/ETMFである。本発明は、本発明の化合物を含有する局所製剤の投与によって、乾癬または他の皮膚疾患を治療する方法を更に提供する。幾つかの実施形態では、本発明に記載されるJAK阻害剤を使用して、肺動脈性高血圧症を治療することができる。本発明は、本発明の化合物の投与によって、他の医薬品の皮膚副作用を治療する方法を更に提供する。例えば、多数の医薬品は、座瘡様の発疹または関連皮膚炎として出現し得る、所望されないアレルギー反応をもたらす。かかる望ましくない副作用を有する例となる医薬品には、ゲフィチニブ、セツキシマブ、エルロチニブ等の抗癌薬が含まれる。本発明の化合物は、望ましくない皮膚副作用を有する医薬品と組み合わせて例えば、同時にまたは順次、全身的または局所的に例えば、皮膚炎の付近に限局させる投与することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、1つ以上の他の医薬品と一緒に局所的に投与することができ、この場合の他の医薬品は、本発明の化合物の不在下で局所的に適用されると、接触皮膚炎、アレルギー性接触感作、または同様の皮膚疾患を引き起こす。したがって、本発明の組成物は、本発明の化合物、および皮膚炎、皮膚疾患、または関連する副作用を引き起こす可能性がある更なる薬剤を含有する、局所製剤を含む。更なるJAK関連疾患には、炎症および炎症性疾患が含まれる。例となる炎症性疾患には、サルコイドーシス、眼の炎症性疾患例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連する疾患、気道の炎症性疾患例えば、鼻炎もしくは副鼻腔炎等の鼻および副鼻腔を含む上気道、または気管支炎、慢性閉塞性肺疾患等を含む下気道、心筋炎等の炎症性ミオパシー、および他の炎症性疾患が含まれる。本発明に記載されるJAK阻害剤を更に使用して、虚血再灌流傷害または脳卒中もしくは心停止等の炎症性虚血事象に関連する疾患もしくは病態を治療することができる。本発明に記載されるJAK阻害剤を更に使用して、癌からもたらされるか、または癌に関連するもの等の拒食症、悪液質、または疲労を治療することができる。本発明に記載されるJAK阻害剤を更に使用して、再狭窄、強皮炎、または線維症を治療することができる。本発明に記載されるJAK阻害剤を更に使用して、低酸素症または星状細胞増殖症に関連する病態、例えば、糖尿病性網膜症、癌、または神経変性を治療することができる。例えば、Dudley,A.C.etal.Biochem.J.2005,390Pt2:427-36およびSriram,K.etal.J.Biol.Chem.2004,27919:19936-47.Epub2004Mar2を参照されたく、それらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本発明に記載されるJAK阻害剤を使用して、アルツハイマー病を治療することができる。本明細書に記載されるJAK阻害剤を更に使用して、全身性炎症反応症候群SIRSおよび敗血性ショック等の他の炎症性疾患を治療することができる。本明細書に記載されるJAK阻害剤を更に使用して、痛風、および例えば、良性前立腺肥大症または良性前立腺過形成等に起因する、前立腺サイズの増大を治療することができる。更なるJAK関連疾患には、骨粗鬆症、骨関節炎等の骨吸収疾患が含まれる。骨吸収はまた、ホルモンの不均衡および/もしくはホルモン療法、自己免疫疾患例えば、骨サルコイドーシスosseoussarcoidosis、または癌例えば、骨髄腫等の他の病態に関連し得る。JAK阻害剤に起因する骨吸収の低減は、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、または約90であり得る。幾つかの実施形態では、本発明に記載されるJAK阻害剤を更に使用して、ドライアイ障害を治療することができる。本明細書で使用されるとき、ドライアイ障害は、ドライアイワークショップDEWSの最近の公式報告において要約される病状を包含することが意図され、そこではドライアイを不快感、視覚障害、および眼球表面に対する損傷の可能性を伴う涙液層の不安定性という症状をもたらす、涙および眼球表面の多因子病。それには涙液層の浸透圧の増加および眼球表面の炎症が伴うとして定義している。Lemp,TheDefinitionandClassificationofDryEyeDisease:ReportoftheDefinitionandClassificationSubcommitteeoftheInternationalDryEyeWorkshop,TheOcularSurface,52,75-92April2007、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態では、ドライアイ障害は、涙液欠乏性ドライアイADDEもしくは蒸発亢進型ドライアイ障害、またはそれらの適切な組み合わせから選択される。幾つかの実施形態では、ドライアイ障害は、シェーグレン症候群ドライアイSSDEである。幾つかの実施形態では、ドライアイ障害は、非シェーグレン症候群ドライアイNSSDEである。更なる態様では、本発明は、患者に治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、結膜炎、ブドウ膜炎慢性ブドウ膜炎を含む、脈絡膜炎、網膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、または虹彩炎を治療する;角膜移植、LASIKレーザー支援原位置角膜曲率形成術、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくはLASEKレーザー支援上皮下角膜曲率形成術に関連する炎症または痛みを治療する;角膜移植、LASIK、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくはLASEKに関連する視力の低下を抑制する;または移植拒絶反応を抑制することを、それを必要とする患者において行う方法を提供する。更に、本発明の化合物、または参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第11/637,545号に報告されるもの等の他のJAK阻害剤と組み合わせた化合物を使用して、インフルエンザおよびSARS等のウイルス感染に関連する呼吸機能障害または呼吸不全を治療することができる。幾つかの実施形態では、本発明は、本発明に記載される疾患または障害のいずれかを治療する方法において使用するための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される、式Iの化合物、その薬学的に許容される塩を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、本発明に記載される疾患または障害のいずれかを治療する方法において使用するための薬の調製のための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される式Iの化合物の使用を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、JAK1を調節する方法において使用するための、本明細書に記載される式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。幾つかの実施形態では、本発明はまた、JAK1を調節する方法において使用するための薬の調製のための、本明細書に記載される式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。本明細書で使用されるとき、接触させることという用語は、体外系または体内系において指定される部分を一緒にすることを指す。例えば、JAKを本発明の化合物と接触させることは、本発明の化合物の、JAKを有する、ヒト等の個人または患者への投与、ならびに、例えば、本発明の化合物を、JAKを含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料中に導入することを含む。本明細書で使用されるとき、交換可能に使用される個人個体または患者という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を指す。本明細書で使用されるとき、治療上有効量という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められている、生物学的反応または薬物反応を引き出す、活性化合物または薬剤の量を指す。本明細書で使用されるとき、治療することまたは治療という用語は、1疾患を予防すること、例えば、疾患、病態、または障害の素因があり得るが、未だに疾患の病理または総体症状を経験または呈示していない個人において、疾患、病態、または障害を予防すること、2疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態、または障害の病状または総体症状を経験または呈示している個人において、疾患、病態、または障害を阻害することすなわち、病状および/または総体症状の更なる進行を停止すること、ならびに3疾患を寛解させること、例えば、疾患の重症度を低下させること等の、疾患、病態、または障害の病理または総体症状を経験または呈示している個人において、疾患、病態、または障害を寛解させることすなわち、病状および/または総体症状を反転させることのうちの1つ以上を指す。併用療法1つ以上の追加的薬剤、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤等、ならびにBcr-Abl、Flt-3、RAF、およびFAKキナーゼ阻害剤、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第2006/056399号に記載されるもの等、または他の薬剤を、JAK関連疾患、障害、または病態の治療のために、本発明に記載される化合物と組み合わせて使用することができる。1つ以上の追加的薬剤は、患者に、同時にまたは順次に投与することができる。例となる化学療法剤には、プロテオソーム阻害剤例えば、ボルテゾミブ、サリドマイド、レブリミド、およびメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等のDNA損傷剤が含まれる。例となるステロイドには、デキサメタゾンまたはプレドニゾン等のコルチコステロイドが含まれる。例となるBcr-Abl阻害剤には、米国特許第5,521,184号、国際公開第04/005281号、および米国特許第60/578,491号に開示される属および種の化合物、およびその薬学的に許容される塩が含まれ、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例となるな好適Flt-3阻害剤には、国際公開第03/037347号、国際公開第03/099771号、および国際公開第04/046120号に開示される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれ、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例となる好適RAF阻害剤には、国際公開第00/09495号および国際公開第05/028444号に開示される、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれ、それらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例となる好適FAK阻害剤には、国際公開第04/080980号、国際公開第04/056786号、国際公開第03/024967号、国際公開第01/064655号、国際公開第00/053595号、および国際公開第01/014402号に開示される、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれ、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物のうちの1つ以上は、特に、イマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性がある患者を治療するために、イマチニブを含む1つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。幾つかの実施形態では、本発明の1つ以上のJAK阻害剤は、多発性骨髄腫等の癌の治療における化学療法剤と組み合わせて使用することができ、その毒性作用を増悪させることなく、化学療法剤単独に対する反応と比較して、治療反応を改善し得る。多発性骨髄腫の治療において使用される追加的薬剤の例としては、例えば、限定なしに、メルファラン、メルファランプラスプレドニゾン[MP]、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイドボルテゾミブを挙げることができる。多発性骨髄腫の治療において使用される更なる追加的薬剤には、Bcr-Abl、Flt-3、RAF、およびFAKキナーゼ阻害剤が含まれる。相加的効果または相乗効果は、本発明のJAK阻害剤を追加的薬剤と組み合わせることの望ましい結果である。更に、デキサメタゾン等の薬剤に対する多発性骨髄腫細胞の耐性は、本発明のJAK阻害剤による治療時に反転し得る。薬剤は、本化合物と単一のもしくは連続的剤形で組み合わせることができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは順次に投与することができる。幾つかの実施形態では、デキサメタゾン等のコルチコステロイドは、患者に、少なくとも1つのJAK阻害剤と組み合わせて投与され、ここでデキサメタゾンは、連続的ではなく、断続的に投与される。幾つかの更なる実施形態では、本発明の1つ以上のJAK阻害剤と、他の治療剤との組み合わせは、患者に、骨髄移植または幹細胞移植前、移植中、および/または移植後に投与することができる。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、フルオシノロンアセトニドRetisert登録商標、またはリメキソロンAL-2178、Vexol、Alconである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、シクロスポリンRestasis登録商標である。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。幾つかの実施形態では、コルチコステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、Dehydrex商標HollesLabs、シバミドOpko、ヒアルロン酸ナトリウムVismed,Lantibio/TRBChemedia、シクロスポリンST-603、SirionTherapeutics、ARG101Tテストステロン、Argentis、AGR1012PArgentis、エカベトナトリウムSenju-Ista、ゲファルナートSanten、15-s-ヒドロキシエイコサテトラエン酸15S-HETE、セビレミン、ドキシサイクリンALTY-0501、Alacrity、ミノサイクリン、iDestrin商標NP50301、NascentPharmaceuticals、シクロスポリンANova22007、Novagali、オキシテトラサイクリンデュラマイシン、MOLI1901、Lantibio、CF1012S,3S,4R,5R-3,4-ジヒドロキシ-5-[6-[3-ヨードフェニルメチルアミノ]プリン-9-イル]-N-メチル-オキソラン-2-カルバミル、Can-FiteBiopharma、ボクロスポリンLX212またはLX214、LuxBiosciences、ARG103Agentis、RX-10045合成レゾルビン類似体、Resolvyx、DYN15DyanmisTherapeutics、リボグリタゾンDE011、DaiichiSanko、TB4RegeneRx、OPH-01OphtalmisMonaco、PCS101PericorScience、REV1-31Evolutec、ラクリチンSenju、レバミピドOtsuka-Novartis、OT-551Othera、PAI-2UniversityofPennsylvaniaおよびTempleUniversity、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムスAMS981、Novartis、ロテプレドノールエタボネート、リツキシマブ、ジカフォルソル四ナトリウムINS365、Inspire、KLS-0611KisseiPharmaceuticals、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプトEmbrel登録商標、ヒドロキシクロロキン、NGX267TorreyPinesTherapeutics、またはサリドマイドから選択される。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、抗血管新生剤、コリン作動薬、TRP-1受容体調節物質、カルシウムチャネル遮断薬、ムシン分泌促進剤、MUC1刺激薬、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、P2Y2受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アゴニスト、別のJAK阻害剤、Bcr-Ablキナーゼ阻害剤、Flt-3キナーゼ阻害剤、RAFキナーゼ阻害剤、およびFAKキナーゼ阻害剤、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第2006/056399号に記載されるもの等である。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、テトラサイクリン誘導体例えば、ミノサイクリンまたはドキシサイクリンdoxyclineである。幾つかの実施形態では、追加の治療剤複数可は、鎮痛点眼薬人工涙液としても知られるであり、それらには、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール例えば、PEG400、またはカルボキシメチルセルロースを含有する組成物が含まれるが、これらに限定されない。人工涙液は、涙液層の低減された湿潤および潤滑能力を補うことによって、ドライアイの治療の一助となり得る。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、例えば、N-アセチル-システイン等の粘液溶解薬であり、それはムコタンパク質と相互作用して、したがって、涙液層の粘度を減少させることができる。幾つかの実施形態では、追加の治療剤には、例えば、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤、ならびに抗アレルギー剤を含む、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔薬、抗炎症剤が含まれる。好適な薬の例としては、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、およびカナマイシン等のアミノグリコシド;シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レポフロキサシン、およびエノキサシン等のフルオロキノロン;ナフチリジン;スルホンアミド;ポリミキシン;クロラムフェニコール;ネオマイシン;パラモマイシン;コリスチメタート;バシトラシ;バンコマイシン;テトラサイクリン;リファンピンrifampinおよびその誘導体リファンピン類rifampins;サイクロセリン;ベータ-ラクタム;セファロスポリン;アンホテリシン;フルコナゾール;フルシトシン;ナタマイシン;ミコナゾール;ケトコナゾール;コルチコステロイド;ジクロフェナク;フルルビプロフェン;ケトロラク;スプロフェン;クロモリン;ロドキサミド;レボカバスチン;ナファゾリン;アンタゾリン;フェニラミン;またはアザリド抗生物質が挙げられる。薬学的製剤および剤形医薬品として用いられるとき、本発明の化合物は、薬学的組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は薬学分野で周知の様態で調製することができ、局所的または全身的のいずれの治療が所望されるか、および治療されるべき領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所例えば、経皮、上皮、眼内、ならびに例えば、鼻腔内、膣内、および直腸送達を含む経粘膜、肺例えば、噴霧器によるものを含む、粉末またはエアロゾルの吸入またはガス注入によって;気管内または鼻腔内、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内もしくは注射もしくは注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラスの形態であり得るか、または例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための薬学的組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体、および粉末が含まれてもよい。従来の薬学的担体、水性、粉末、もしくは油性基剤、増粘剤等が必要であるか望ましいことがある。本発明はまた、活性成分として、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体賦形剤と組み合わせて含有する、薬学的組成物も含む。幾つかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本発明の組成物の作製において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たすとき、それは活性成分のビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体物質であり得る。故に、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ、小袋、カシェット、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル固体としてまたは液体媒体中で、例えば最大10重量の活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液および滅菌充填粉末の形態であり得る。製剤を調製する際に、活性化合物は、他の成分と混合する前に粉砕されて適切な粒径を提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それを粉砕して200メッシュ未満の粒径にすることができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は粉砕によって調整されて、例えば約40メッシュの製剤において、実質的に均一な分布を提供することができる。本発明の化合物は、湿式粉砕等の既知の粉砕手順を使用して粉砕して、錠剤形成および他の製剤型に適切な粒径を得ることができる。本発明の化合物の微細に分割されたナノ粒子調製物は、当該技術分野で既知の手順によって調製することができ、例えば、国際出願第WO2002/000196号を参照されたい。好適な賦形剤の幾つかの例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギニン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微小結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油等の滑沢剤;湿潤剤;乳化剤および懸濁化剤;安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤;甘味剤;ならびに香味剤を更に含むことができる。本発明の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることによる患者への投与後に、活性成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投薬量は、約5~約1,000mg1g、より通常には約100mg~約500mgの活性成分を含有する。単位剤形という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬unitarydosageとして好適な、物理的に個別的な単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤に関連して所望の治療効果を生み出すように計算された、既定量の活性物質を含有する。幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、約5mg~約50mgの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約5mg~約10mg、約10mg~約15mg、約15mg~約20mg、約20mg~約25mg、約25mg~約30mg、約30mg~約35mg、約35mg~約40mg、約40mg~約45mg、または約45mg~約50mgの活性成分を含有する化合物または組成物を具体化することを理解するであろう。幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、約50mg~約500mgの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約50mg~約100mg、約100mg~約150mg、約150mg~約200mg、約200mg~約250mg、約250mg~約300mg、約350mg~約400mg、または約450mg~約500mgの活性成分を含有する化合物または組成物を具体化することを理解するであろう。幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、約500mg~約1,000mgの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約500mg~約550mg、約550mg~約600mg、約600mg~約650mg、約650mg~約700mg、約700mg~約750mg、約750mg~約800mg、約800mg~約850mg、約850mg~約900mg、約900mg~約950mg、または約950mg~約1,000mgの活性成分を含有する化合物または組成物を具体化することを理解するであろう。活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、医師によって、治療対象の病態、選定された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度等を含む、関連する状況に従って決定されることが理解されるであろう。錠剤等の固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称するとき、活性成分は典型的には、組成物を、錠剤、丸剤、およびカプセル等の均等に有効な単位剤形へと容易に細分できるように、組成物全体にわたって均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、約0.1~約1000mgの本発明の活性成分を含有する上述のタイプの単位剤形へと細分される。本発明の錠剤または丸薬は、コーティングされるか、または他の方法で組成されて、持効性作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬および外部投薬成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態をとる。2つの構成成分は、胃での崩壊に耐え、内部成分が損なわれずに十二指腸を通過することを可能にする、または放出を遅延することを可能にする機能を果たす、腸溶性層によって分離することができる。多様な物質をかかる腸溶性層またはコーティングのために使用することができ、かかる物質には、幾つかの重合酸、ならびに重合酸と、セラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテート等の物質との混合物が含まれる。本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態には、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油による香味をつけた乳濁液、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルが含まれる。吸入またはガス注入のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上述の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。幾つかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧される溶液は、噴霧装置から直接吸入され得るか、噴霧装置が、顔用マスクのテントまたは間欠的陽圧呼吸機器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、経口または経鼻的に、製剤を適切な様態で送達する装置から投与することができる。局所製剤は、1つ以上の従来の担体を含有することができる。幾つかの実施形態では、軟膏は、水、および例えば、液体パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される、1つ以上の疎水性担体を含有し得る。クリームの担体組成物は、水をベースに、グリセロールおよび1つ以上の他の構成成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、PEG-モノステアリン酸グリセリン、およびセチルステアリルアルコールと組み合わせることができる。ゲルは、イソプロピルアルコールおよび水を使用して、好適には、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等の他の成分と組み合わせて、製剤化することができる。幾つかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約0.1、少なくとも約0.25、少なくとも約0.5、少なくとも約1、少なくとも約2、または少なくとも約5重量の本発明の化合物を含有する。局所製剤は、選択の適応症、例えば、乾癬または他の皮膚病態の治療のための指示書を任意に伴う、例えば、100gのチューブ内に好適にパッケージすることができる。患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、投与の様式等に応じて変動するであろう。治療適用において、組成物は、疾患を既に患っている患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に停止するのに十分な量で投与することができる。有効な用量は、治療されている病態に応じる他、疾患の重症度、患者の年齢、体重、および全身状態等の要因に応じた担当医師の判断によるであろう。患者に投与される組成物は、上述の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌することができるか、または濾過滅菌されてもよい。水溶液は、そのままの使用のためにパッケージするか、または凍結乾燥させることができ、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のpHは典型的に、3~11、より好ましくは5~9、および最も好ましくは7~8である。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうちの幾つかの使用は、薬学的な塩の形成をもたらすことが理解されるであろう。本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、治療を行うための特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康および病態、ならびに処方する医師の判断により変動し得る。薬学的組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学特性例えば、疎水性、および投与経路を含む、幾つかの要因に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約0.1~約10w/vの化合物を含有する、生理学的緩衝水溶液中で提供することができる。幾つかの典型的な用量範囲は、1日当たり体重の約1μg/kg~約1g/kgである。幾つかの実施形態では、用量範囲は、1日当たり体重の約0.01mg/kg~約100mg/kgである。用量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の生物学的効果比、賦形剤の配合、およびその投与経路等の可変要素に依存する可能性が高い。有効な用量は、体外または動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から外挿することができる。本発明の組成物は、化学療法剤、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤等の1つ以上の追加的薬剤を更に含むことができ、それらの例はこれより上に列挙される。幾つかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、眼内組成物としてとして投与される。したがって、幾つかの実施形態では、本方法は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、および眼科的に許容される担体の投与を含む。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、液体組成物、半固体組成物、挿入物、薄膜、微粒子、またはナノ粒子である。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、液体組成物である。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、半固体組成物である。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、局所組成物である。局所組成物には、液体および半固体組成物が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、局所組成物である。幾つかの実施形態では、局所組成物は、水溶液、水性懸濁液、軟膏、またはゲルを含む。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、眼の前部、上眼瞼の下、下眼瞼の上、および結膜嚢中に局所的に適用される。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、滅菌される。滅菌は、溶液の濾過滅菌等の既知の技法によって、または使用準備済のアンプル中での溶液の加熱によって、遂行することができる。本発明の眼内組成物は、眼内製剤の調製に好適な薬学的賦形剤を更に含有することができる。かかる賦形剤の例としては、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、酸化防止剤、および浸透圧を調節するための塩が挙げられる。本明細書で使用されるとき、眼科的に許容される担体という用語は、化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有および放出することができ、かつ眼と適合性である、任意の物質を指す。幾つかの実施形態では、眼科的に許容される担体は、水または水溶液もしくは水性懸濁液であるが、軟膏を作製するために使用されるもの等の油、および眼内挿入物に使用されるもの等の重合体マトリックスもまた含む。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、水性懸濁液であってもよい。液体眼内組成物は、軟膏および懸濁液の両方を含めて、選択される投与経路に適した粘度を有してもよい。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、約1,000~約30,000センチポアズの範囲の粘度を有する。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、界面活性剤、アジュバント、緩衝液、酸化防止剤、等張化剤、防腐剤例えば、EDTA、BAK塩化ベンザルコニウム、亜塩素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタリウムpolyquaterium-1、増粘剤、または粘度調整剤例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリコール400、プロピレングリコールヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルhydroxpropyl-グアー、ヒアルロン酸、およびヒドロキシプロピルセルロース等のうちの1つ以上を更に含んでもよい。製剤中の添加剤には、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ヒマシ油、および過ホウ酸ナトリウムが含まれてもよいが、これらに限定されない。水性眼内組成物溶液または懸濁液は一般に、生理的にまたは眼科的に有害な構成物質を含有しない。幾つかの実施形態では、精製水または脱イオン水が組成物中で使用される。pHは、任意の生理的におよび眼科的に許容されるpH調整酸、塩基、または緩衝液を添加することによって、約5.0~8.5の範囲内に調整されてもよい。眼科的に許容される酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸等が挙げられ、塩基の例としては、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、トリスヒドロキシメチルアミノ-メタン等が挙げられる。塩および緩衝液には、クエン酸塩/デキストロース、炭酸ナトリウム、塩化アンモニウム、ならびに上述の酸および塩基の混合物が含まれる。幾つかの実施形態では、本方法は、治療剤のデポーを眼の外表面と接触して形成または供給することを伴う。デポーは、涙液または他の目のクリアランス機構によって迅速に除去されない治療剤の源を指す。これは、単回適用によって、継続的で持続的な高濃度の治療剤が眼の外表面上の流体中に存在することを可能にする。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、吸収および浸透は、溶解した薬物濃度および外部組織の薬物含有流体との接触持続期間の両方に依存し得ると考えられる。薬物が、眼内流体のクリアランスおよび/または眼組織中への吸収によって除去されると、更なる薬物が、デポーから補充された眼内流体中に提供され、例えば、溶解させられる。したがって、デポーの使用は、より不溶性の治療剤のために眼内組織の充填をより簡便に促進し得る。幾つかの実施形態では、デポーは、最大8時間またはそれを超えて留まることができる。幾つかの実施形態では、眼内デポー形態には、水性重合懸濁液、軟膏、および固体挿入物が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、軟膏またはゲルである。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、油系の送達ビヒクルである。幾つかの実施形態では、組成物は、石油またはラノリン基剤を含み、そこに通常0.1~2としての活性成分、および賦形剤が添加される。一般的な塩基には、鉱物油、ワセリン、およびそれらの組み合わせが含まれてもよいが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、軟膏は、帯として下眼瞼上に適用される。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、眼内挿入物である。幾つかの実施形態では、眼内挿入物は、生物学的に不活性、軟性、生侵食性、粘弾性、治療剤への曝露後に滅菌に対して安定、空中浮遊菌からの感染に耐性、生侵食性、生体適合性、および/または粘弾性である。幾つかの実施形態では、挿入物は、眼科的に許容されるマトリックス、例えば、重合体マトリックスを含む。マトリックスは、典型的に重合体であり、治療剤は、一般に、その中に分散されるか、または重合体マトリックスに結合される。幾つかの実施形態では、治療剤は、マトリックスから、溶解または共有結合の加水分解を通じて緩徐に放出され得る。幾つかの実施形態では、重合体は、生侵食性可溶性であり、その溶解速度は、その中に分散された治療剤の放出速度を制御することができる。別の形態では、重合体マトリックスは、加水分解等によって分解して、それによってそこに結合されたまたはその中に分散された治療剤を放出する、生分解性重合体である。更なる実施形態では、マトリックスおよび治療剤は、放出を更に制御するために、更なる重合体コーティングによって囲むことができる。幾つかの実施形態では、挿入物は、ポリカプロラクトンPCL、エチレン/酢酸ビニル共重合体EVA、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、もしくはポリdl-ラクチド-co-グリコライドPLGA等の生分解性重合体、またはこれらのうちのいずれかの共重合体を含む。幾つかの実施形態では、治療剤は、マトリックス物質中に分散されるか、または重合前にマトリックス物質を作製するために使用される単量体組成物の間で分散される。幾つかの実施形態では、治療剤の量は、約0.1~約50、または約2~約20である。更なる実施形態では、生分解性または生侵食性重合体マトリックスは、使用済みの挿入物を除去しなくてもよいように使用される。生分解性または生侵食性重合体が崩壊または溶解させられると同時に、治療剤が放出される。更なる実施形態では、眼内挿入物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるWagh,etal.,Polymersusedinoculardosageformanddrugdeliverysystems,AsianJ.Pharm.,pages12-17Jan.2008に記載されるものを含むが、これらに限定されない重合体を含む。幾つかの実施形態では、挿入物は、アクリレートまたはメタクリレート重合体または共重合体である、ポリビニルピロリドンPVP例えば、RohmまたはDegussaからのEudragit登録商標ファミリーの重合体、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアミドアミンデンドリマー、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレンオキシド、ポリラクチド-co-グリコライド、ポリ2-ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、またはポリフマル酸プロピレンから選択される重合体を含む。幾つかの実施形態では、挿入物は、Gelfoam登録商標Rを含む。幾つかの実施形態では、挿入物は、450kDa-システイン複合体のポリアクリル酸である。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、眼内薄膜である。かかる薄膜に好適な重合体には、Waghら同書に記載されるものを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、薄膜は、エチレングリコールジメタクリレートと架橋結合したN,N-ジエチルアクリルアミドおよびメタクリル酸の共重合体から作製されるもの等の、ソフトコンタクトレンズである。幾つかの実施形態では、眼内組成物compositonは、ミクロスフェアまたはナノ粒子を含む。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアは、ゼラチンを含む。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアは、後眼部、脈絡膜の空間内、強膜内、硝子体内、または網膜下内に注射される。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるWaghら同書に記載されるものを含むが、これらに限定されない重合体を含む。幾つかの実施形態では、重合体は、キトサン、ポリアクリル酸等のポリカルボン酸、アルブミン粒子、ヒアルロン酸エステル、ポリイタコン酸、ポリブチルシアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリイソブチルカプロラクトン、ポリ乳酸-co-グリコール酸、またはポリ乳酸である。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、固体脂質粒子を含む。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、イオン交換樹脂を含む。幾つかの実施形態では、イオン交換樹脂は、無機ゼオライトまたは合成有機樹脂である。幾つかの実施形態では、イオン交換樹脂は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるWaghら同書に記載されるものを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、イオン交換樹脂は、部分的に中和されたポリアクリル酸である。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、水性重合懸濁液である。幾つかの実施形態では、治療剤または重合懸濁剤は、水性媒体中に懸濁させられる。幾つかの実施形態では、水性重合懸濁液は、それらが眼内で、眼への投与前に有した粘度と同じまたは実質的に同じ粘度を保持するように調合されてもよい。幾つかの実施形態では、それらは、涙液との接触時にゲル化が増加するように調合されてもよい。標識化合物およびアッセイ方法本発明の別の態様は、撮像技法においてだけでなく、ヒトを含む、組織試料中のJAKを位置特定および定量化するため、ならびに標識化合物の阻害結合によってJAKリガンドを特定するための、体外および体内の両方のアッセイにおいてもまた有用である、本発明の標識化合物放射性標識、蛍光標識等に関する。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含有するJAKアッセイを含む。本発明は、同位体標識された本発明の化合物を更に含む。同位体によりまたは放射性標識した化合物は、1個以上の原子が、自然界で典型的に見出されるすなわち、天然発生の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えまたは置換される、本発明の化合物である。本発明の化合物中に組み込まれ得る好適な放射性核種には、3HトリチウムのTとしても表記される、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、および131Iが含まれるが、これらに限定されない。本放射性標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存するであろう。例えば、体外JAK標識化および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I、131I、35S、またはを組み込む化合物が、一般に最も有用であろう。放射線造影用途のためには、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br、または77Brが、一般に最も有用であろう。放射性標識または標識化合物は、少なくとも1つの放射性核種を組み込んだ化合物であることを理解されたい。一部の実施形態において、放射性核種は、3H、14C、125I、35S、および82Brからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、化合物は、1、2、または3個のジュウテリウム原子を組み込む。本発明は、放射性同位体を本発明の化合物に組み込むための合成方法を更に含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当該技術分野で周知であり、当業者であれば、本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。本発明の標識化合物をスクリーニングアッセイにおいて使用して、化合物を特定/評価することができる。例えば、標識される、新たに合成または特定された化合物すなわち、試験化合物は、JAKを結合するその能力について、標識の追跡を通じて、JAKと接触するときのその濃度変動を監視することによって評価することができる。例えば、標識された試験化合物は、JAKに結合することが知られる別の化合物すなわち、標準化合物の結合を低減するその能力について、評価することができる。したがって、JAKへの結合に対して標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接相関する。逆に、幾つかの他のスクリーニングアッセイにおいては、標準化合物が標識され、試験化合物は標識されない。このように、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度が監視され、このようにして試験化合物の相対的結合親和性が確認される。キット本発明はまた、例えば、癌等の、JAK関連疾患または障害の治療または予防において有用な医薬キットも含み、それは、治療上有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を含有する、1つ以上の容器を含む。当業者には容易に明らかであろうが、かかるキットは、所望される場合、例えば、1つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器等の、種々の従来の医薬キット構成要素のうちの1つ以上を更に含むことができる。投与対象の構成成分の量、投与のためのガイドライン、および/または成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物としてまたはラベルとしてのいずれかでの使用説明書もまた、キットに含まれ得る。本発明は、具体的な実施例を用いてより詳述される。次の実施例は、例証目的で提供され、本発明をいかなる様態でも限定するようには意図されない。当業者であれば、変更または修正して本質的に同一の結果が得ることができる様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本発明に記載される少なくとも1つのアッセイに従って、JAK阻害剤であることが見出された。実施例全体を通じた点で、シクロブチル環の立体化学が、現在理解されているようにnOe実験Boc保護ピペラジン中間体の後に示されている例えば、実施例1a、ステップ8の生成物。実施例1a.3-[4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルメチル]-5-フルオロベンゾニトリルステップ1.[2-ブロモ-1-ブロモメチルエトキシ]tert-ブチルジフェニルシラン0°Cまで冷却した塩化メチレンDCM100mL中の1,3-ジブロモ-2-プロパノール20.00g、91.79mmolの溶液に、1H-イミダゾール6.56g、96.4mmol、続いてtert-ブチルクロロジフェニルシラン25.1mL、96.4mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン1.12g、9.18mmolを添加した。反応物を、室温まで一晩加温しながら撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、水層を再度エーテルで1回抽出した。組み合わされた有機抽出物を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー0~15酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するにより、所望の生成物を得た42g、100。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.72-7.66m,4H、7.51-7.37m,6H、4.00-3.91m,1H、3.49-3.45m,4H、1.09s,9H。ステップ2.tert-ブチル{[3-メチルスルフィニル-3-メチルチオシクロブチル]オキシ}ジフェニルシラン-10°Cのテトラヒドロフラン90mL中のメチルスルフィニルメチルチオメタン27.70g、223.0mmolの溶液に、ヘキサン中2.5Mn-ブチルリチウム89.2mL、223mmolの溶液を滴加した。混合物を-10°Cで2時間撹拌した。それを次いで-78°Cまで冷却し、カニューレによって緩徐な様態で、-78°Cに保たれたテトラヒドロフラン中の[2-ブロモ-1-ブロモメチルエトキシ]tert-ブチルジフェニルシラン42g、93mmol、ステップ1からの溶液70mL、900mmolに移した。混合物を、室温まで加温しながら2夜撹拌した。水を添加し、次いで生成物を3回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー0~100酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出するにより、ジアステレオマーの混合物として、所望の生成物を得た34.1g、88。1HNMR300MHz,CDCl3、ジアステレオマー:δ7.74-7.58m,8H、7.48-7.31m,10H、4.52tt,1H、4.42tt,1H、3.05-1.99m,8H、2.47s,3H、2.42s,3H、2.13s,3H、2.00s,3H、1.05s,9H、1.02s,9H。ステップ3.3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロブタノン0°Cまで冷却したエーテル350mL中のtert-ブチル{[3-メチルスルフィニル-3-メチルチオシクロブチル]オキシ}ジフェニルシラン17.05g、40.7mmol、ステップ2からの溶液を、水7mLで事前希釈された、6M過塩素酸の水溶液10mLで処理した。浴を除去し、一晩撹拌した。混合物をpH7緩衝液中に注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。反応を同じ規模で再度行い、2つのバッチを精製のために組み合わせた。0~5酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た15.7g、59。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.75-7.62m,4H、7.49-7.33m,6H、4.59tt,1H、3.22-3.03m,4H、1.07s,9H。ステップ4.3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロブチリデンアセトニトリル0°Cのテトラヒドロフラン中1.0Mカリウムtert-ブトキシドの溶液46.0mL、46.0mmolに、ジエチルシアノメチルホスホン酸塩7.8mL、48mmolを添加した。浴を除去し、反応混合物を、室温まで1時間にわたって温めさせた。反応物を0°Cまで再冷却し、テトラヒドロフラン80mL中の3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロブタノン15.7g、48.4mmol、ステップ3からの溶液を添加した。添加の経過中、追加的なテトラヒドロフラン50mLを受フラスコ中に添加して、撹拌を促進した。ケトンを完全に添加すると、浴を除去し、反応物を室温まで到達させ、一晩撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性画分を酢酸エチルで総計3回抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中0~10酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た16.1g、96。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.74-7.58m,4H、7.49-7.34m,6H、5.13dddd,1H、4.34tt,1H、3.16-2.90m,4H、1.05s,9H。ステップ5.シスおよびトランス{3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルアセトニトリル100mL中の3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロブチリデンアセトニトリル16.1g、35.2mmol、ステップ4からおよび4-1H-ピラゾール-4-イル-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン11.1g、35.2mmol国際公開第2007/070514号、実施例65、ステップ2にあるように調製の溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン5.3mL、35mmolを添加した。反応物を3夜にわたって撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去した。生成物が溶出し始めるまでヘキサン中25酢酸エチル、次いでヘキサン中40~66酢酸エチルで溶出する、フラッシュクロマトグラフィーを使用して、ジアステレオマーの混合物として、所望の生成物を溶出した17.4g、75。1HNMR300MHz、CDCl3、ジアステレオマーM=主要、min=副:δ8.86s、1HM、8.81s、1Hmin、8.37s1H、M、8.30s、1HM、8.26s、1Hmin、8.25s、1Hmin、7.67-7.35m、11HMおよび11Hmin、6.81d、1HM、6.73d、1Hmin、5.68s、2HM、5.66s、2Hmin、4.45tt、1Hmin、4.33tt、1HM、3.59-3.50m、2HMおよび2Hmin、3.23s、2Hmin、3.11-3.00m、2Hmin、2.90s、2HM、2.88-2.80m、4HM、2.64-2.54m、2Hmin、1.08s、9Hmin、1.03s、9HM、0.97-0.88m、2HMおよび2Hmin、-0.06s、9HM、-0.07s、9Hmin;LCMSMH:663.3。ステップ6.シスおよびトランス{3-ヒドロキシ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルエタノール355mL中の{3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル8.7g、13.1mmol、ステップ5からのジアステレオマーの混合物としてに、水中5.0M水酸化ナトリウム90mL、450mmolを添加した。反応物を5時間撹拌した。さらなる水を添加し、次いでエタノールを、回転蒸発を使用して除去した。混合物を次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。水性部分を酢酸エチルで総計3回抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。残渣をベンゼンで共沸させた。この反応を同じ規模で再度行い、双方の実行の粗生成物を精製のために組み合わせた。DCM中0~10MeOHの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、灰白色の泡状物質として、生成物を得た9.3g、83。1HNMR300MHz、CDCl3、ジアステレオマーM=主要、min=副:δ8.84s、1HMおよび1Hmin、8.41s、1Hmin、8.39s、1HM、8.31s、1Hmin、8.30s、1HM、7.40d、1HMおよび1Hmin、6.80d、1HMおよび1Hmin、5.67s、2HMおよび2Hmin、4.60-4.44m、1HMおよび1Hmin、3.59-3.46m、2HMおよび2Hmin、3.25s、2Hmin、3.25-3.16m、2Hmin、3.08s、2HM、3.10-3.00m、2HM、2.84-2.73m、2HM、2.64-2.51m、2Hmin、0.97-0.87m、2HMおよび2Hmin、-0.06s、9HMおよび9Hmin;LCMSMH:425.0。ステップ7.{3-オキソ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0°Cの塩化メチレン300mL中の{3-ヒドロキシ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル9.3g、22mmol、ステップ6からのジアステレオマーの混合物としての溶液に、デス-マーチン-ペルヨージナン10.0g、24mmolを添加した。2時間の反応時間後、混合物を1NのNaOH中に注ぎ、3回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物を更なる1NのNaOHで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、溶媒を真空下で除去した。DCM中0~10MeOHの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、黄色の泡状物質として、生成物を得た。理論収量を、ステップ8で使用するために想定した。1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.85s,1H、8.50s,1H、8.35s,1H、7.42d,1H、6.80d,1H、5.68s,2H、4.11-4.00m,2H、3.74-3.61m,2H、3.59-3.50m,2H、3.31s,2H、0.96-0.88m,2H、-0.06s,9H;LCMSMH:423.0。ステップ8.tert-ブチル4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-カルボキシレート、およびtert-ブチル4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-カルボキシレートJ.Org.Chem.1985,50,pp.1927-1932に記載されるように、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.693g、11.0mmolおよび二塩化亜鉛0.752g、5.51mmolをメタノール中に事前に組み合わせ、2時間撹拌した。{3-オキソ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル4.66g、11.0mmol、ステップ7からおよびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート4.11g、22.0mmolを、メタノール200mL中に溶解させ、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび二塩化亜鉛の予混合溶液を添加した。反応物を4夜にわたって撹拌したまま放置した。メタノールを真空下で除去した。残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。水層を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM中0~10MeOHの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーFlashchromatograpyにより、ジアステレオマーの混合物として、生成物を得た。キラルHPLCChiralcelOJ-H、20×250mm、5uパッキング、12mL/分の流速での30EtOH/70ヘキサン、約31mg/注射の充填を用いるを使用して、シスおよびトランスジアステレオマーを分離した。ピーク1、シス:保持時間9.80分間:1.48g、23;およびピーク2、トランス:保持時間13.54分間:1.58g、24。1HNMRピーク1300MHz,CD3OD:δ8.70s,1H、8.63s,1H、8.35s,1h、7.58d,1H、7.01d,1H、5.65s,2H、3.60-3.52m,2H、3.46-3.38m,4H、2.92tt,1H、2.83-2.72m,2H、2.72-2.60m,2H、2.40-2.29m,4H、1.44s,9H、0.90-0.82m,2H、-0.10s,9H;LCMSMH:593.4。1HNMRピーク2400MHz,d6-dmso:δ8.72s,1H、8.71s,1H、8.39s,1H、7.61d,1H、7.04d,1H、5.67s,2H、3.62-3.53m,2H、3.50-3.40m,4H、3.32dd,2H、3.11-3.01m,2H、2.89tt,1H、2.53-2.42m,2H、2.40-2.31m,4H、1.44s,9H、0.92-0.82m,2H、-0.09s,9H;LCMSMH:593.4。ステップ9.{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル1,4-ジオキサン90mL中のtert-ブチル4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-カルボキシレート1.48g、2.50mmol、ステップ8からのピーク1の溶液に、水中4.0MのHCl20mL、60mmolを添加し、それを2夜にわたって撹拌した。反応混合物を、十分な量の飽和重炭酸ナトリウム中に注ぐと、塩基性となった。ジオキサンを真空下で除去した。生成物を3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。生成物を更に精製することなく使用した1.18g、96。LCMSMH:493.1。ステップ10.3-[4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルメチル]-5-フルオロベンゾニトリル{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.080g、0.16mmol、ステップ9からおよび3-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド0.046g、0.23mmol、MatrixScientificを、塩化メチレン3mL中に組み合わせ、10分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.138g、0.649mmolを添加した。反応を一晩継続した。1NのNaOHを混合物中に添加し、次いで生成物を3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を次いでN,N-ジメチルホルムアミド2mL中に溶解させ、シアン化亜鉛0.114g、0.974mmolを添加した。混合物を、窒素流を混合物に通して発泡させることによって10分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.04g、0.03mmolを添加し、反応槽を密封し、マイクロ波中で120°Cまで30分間加熱した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性画分を酢酸エチルで総計3回抽出した。組み合わされた抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、TFA:DCMの1:1混合物4mL中で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール4mL中の0.3mLエチレンジアミンと共に一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18によって精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として所望の生成物を得た0.01g、10。1HNMR300MHz、CD3OD:δ8.66s,1H、8.65s,1H、8.37s,1H、7.57dd,1H、7.51d,1H、7.50-7.43m,2H、6.98d,1H、3.62s,2H、3.35s,2H、3.13-2.99m,1H、2.88-2.77m,2H、2.77-2.66m,2H、2.65-2.40br,8H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-111.45dd,1F;LCMSMH:496.3。実施例1b.3-[4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルメチル]-5-フルオロベンゾニトリルステップ1.{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル1,4-ジオキサン100mL中のtert-ブチル4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-カルボキシレート1.58g、2.66mmol、実施例1a、ステップ8からのピーク2の溶液に、水中4.0M塩化水素20mLを添加し、2夜にわたって一晩撹拌した。反応混合物を、十分な量の飽和重炭酸ナトリウム中に注ぐと、中和され、塩基性となった。ジオキサンを次いで、真空下で混合物から除去した。生成物を3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。生成物を更に精製することなく使用した1.3g、100。LCMSMH:493.1。ステップ2.3-[4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルメチル]-5-フルオロベンゾニトリル{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.047g、0.095mmol、ステップ1からおよび3-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド0.027g、0.13mmol、MatrixScientificを、塩化メチレン1mL中で10分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.0809g、0.382mmolを添加した。反応を一晩継続した。1NのNaOHを添加し、次いで生成物を3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド2mL中に溶解させ、シアン化亜鉛0.12g、1.0mmolを添加し、次いで混合物を、窒素流を10分間通すことによって脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.040g、0.035mmolを添加した。反応物槽を密封し、マイクロ波中で30分間、120°Cで加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。生成物を総計3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸TFA:DCMの1:1混合物4mL中で2時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣次いで、4mLメタノール中の0.3mLエチレンジアミンと共に一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18によって精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.01g、10。1HNMR300MHz、CD3OD:δ8.72s,1H、8.67s,1H、8.40s,1H、7.57dd,1H、7.51d,1H、7.50-7.42m,2H、6.98d,1H、3.61s,2H、3.32s,2H、3.11-3.01m,2H、2.94tt,1H、2.63-2.36m,10H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-111.43dd,1F;LCMSMH:496.3。実施例2a.3-[4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリル塩化メチレン1mL中の{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1a、ステップ9からおよび6-ジメチルアミノ-2-フルオロ-3-ホルミルベンゾニトリル0.018g、0.091mmolの溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.052g、0.24mmolを添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を、1NのNaOHと、ブラインと、DCMとの間で分配した。層を分離し、水層を更なる2回分のDCMで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。生成物を、1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌することによって脱保護した。溶媒を次いで真空下で除去し、残渣を、0.3mLエチレンジアミンを含有するメタノール1.5mLの溶液中で撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.015g、40。1HNMR400MHz,CDCl3:δ9.50s,1H、8.81s,1H、8.34s,1H、8.28s,1H、7.36dd,1H、7.32t,1H、6.77dd,1H、6.57d,1H、3.50s,2H、3.12s,2H。3.08s,6H、2.87tt,1H、2.82-2.74m,2H、2.72-2.64m,2H、2.60-2.20brm,8H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-112.00d,1F;LCMSMH:539.3。実施例2b.3-[4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリル実施例2aに関しての手順に従って、出発物質として{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1b、ステップ1からを使用して、遊離塩基として同じ収率で生成物を得た0.015g、46。1HNMR400MHz,CDCl3:δ10.22s,1H、8.83s,1H、8.46s,1H、8.33s,1H、7.39dd,1H、7.35t,1H、6.79dd,1H、6.58d,1H、3.54s,2H、3.21s,2H、3.10s,6H、3.04-2.96m,2H、2.95-2.86m,1H、2.80-1.60brm,10H;19FNMR376MHz,d6-dmso:-112.08d,1F;δLCMSMH:539.0。実施例3a.4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペラジン-1-カルボキサミド2.4倍トリフルオロ酢酸塩{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.027g、0.055mmol、実施例1a、ステップ9にあるように調製を、テトラヒドロフラン2mL中に溶解させ、トリエチルアミン23μL、0.16mmol、続いて4-フルオロ-1-イソシアネート-2-トリフルオロメチルベンゼン10mg、0.06mmol、Aldrichを添加した。反応物を1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をTFA/DCM1:1と共に1時間撹拌し、続いて蒸発および脱保護が完了するまでMeOH中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を行なった。HPLC-MS0.1TFAを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を使用して、生成物を精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、2.4倍TFA塩として生成物を得た10mg、22。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.33brs,1H、8.86s,1H、8.76s,1H、8.62s,1H、8.49s,1H、7.69dd,1H、7.63dd,1H、7.55dd,1H、7.47dd,1H、7.11dd,1H、5.24-2.78m,15H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-59.88s,3F、-74.61s,7.2F、-114.58dd,1F;LCMSMH:568.3。実施例3b.4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペラジン-1-カルボキサミド2.3倍トリフルオロ酢酸塩{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.015g、0.030mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製を、テトラヒドロフラン1mL中に溶解させ、トリエチルアミン13μL、0.091mmol、続いて4-フルオロ-1-イソシアネート-2-トリフルオロメチルベンゼン7mg、0.03mmol、Aldrichを添加した。反応物を1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を1:1DCM;TFAと共に1時間、次いでメタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌し、HPLC-MS0.1TFAを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を使用して、生成物を精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、2.3倍トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た7mg、28。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.31brs,1H、8.97s,1H、8.75s,1H、8.60s,1H、8.51s,1H、7.68dd,1H、7.62dd,1H、7.58-7.50m,1H、7.45dd,1H、7.14dd,1H、5.57-2.73m,15H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-59.91s,3F、-74.58s,6.9F、-114.62dd,1F;LCMSMH:568.2。実施例4a.{シス-3-4-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル塩化メチレン0.13mLおよびテトラヒドロフラン0.38mL中の、2S-2-メチルピロリジン0.0142mL、0.142mmolの混合物に、トリエチルアミン0.099mL、0.710mmol、続いてトルエン中1.89Mホスゲン0.113mL、0.213mmolを添加した。反応混合物を1時間撹拌し、続いて蒸発および高真空処理hyvacを行って、過剰の試薬を除去した。再度トリエチルアミン0.040mL、0.28mmol、続いてアセトニトリル0.4mLおよびテトラヒドロフラン0.38mLを添加した。この溶液に、{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.035g、0.071mmol、実施例1a、ステップ9からを添加し、反応物を一晩撹拌した。溶媒を次いで真空下で除去した。残渣を1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌し、次いで蒸発させ、脱保護が完了するまでメタノール1.5mL中の0.2mLエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.007g、20。1HNMR300MHz、d6-dmso:δ12.12brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.39s,1H、7.60d,1H、7.06d,1H、3.89-3.78m,1H、3.47s,2H、3.36-2.99m,6H、2.92tt,1H、2.71-2.53m,4H、2.42-2.19m,4H、2.06-1.95m,1H、1.86-1.71m,1H、1.69-1.48m,1H、1.43-1.26m,1H、1.06d,3H;LCMSMH:474.0。実施例4b.{トランス-3-4-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル塩化メチレン0.11mLおよびテトラヒドロフラン0.32mL中の2S-2-メチルピロリジン0.0122mL、0.122mmolの混合物に、トリエチルアミン0.0849mL、0.609mmol、続いてトルエン中1.89Mホスゲン0.0966mL、0.183mmolを添加した。反応混合物を1時間撹拌し、続いて蒸発および高真空処理を行って、過剰の試薬を除去した。再度トリエチルアミン0.0339mL、0.244mmol、続いてアセトニトリル0.3mLおよびテトラヒドロフラン0.32mLを添加した。この溶液に、{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1b、ステップ1からを添加し、反応物を一晩撹拌した。溶媒を次いで真空下で除去した。残渣を1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌し、次いで蒸発させ、脱保護が完了するまで、メタノール1.5mL中の0.2mLエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.007g、20。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.12brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.91-3.76m,1H、3.42s,2H、3.30-3.18m,4H、3.15-3.05m,2H、3.04-2.94m,2H、2.78tt,1H、2.41-2.18m,6H、2.06-1.94m,1H、1.83-1.70m,1H、1.67-1.49m,1H、1.42-1.26m,1H、1.06d,3H;LCMSMH:474.2。実施例5.{トランス-3-4-{[2S-2-エチルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルトルエン中1.89Mホスゲン0.0966mL、0.183mmolを、塩化メチレン0.11mLおよびテトラヒドロフラン0.32mL中のトリエチルアミン0.0849mL、0.609mmolの溶液に添加した。塩化メチレン0.7mL中の2S-2-エチルピロリジン塩酸塩0.0165g、0.122mmol、Chemistry--AEuropeanJournal,1228,7398-7410;2006および国際公開第2005/103020号に記載されるように調製の溶液を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製を、アセトニトリルの溶液0.5mL中に添加した。反応物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌し、次いで蒸発させ、脱保護が完了するまで、メタノール1.5mL中の0.2mLエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.01g、30。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.12brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.41s,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.86-3.75m,1H、3.42s,2H、3.32-3.18m,4H、3.15-2.94m,4H、2.78tt,1H、2.41-2.18m,6H、2.03-1.90m,1H、1.83-1.72m,1H、1.67-1.49m,2H、1.46-1.31m,1H、1.30-1.15m,1H、0.77t,3H;LCMSMH:488.3。実施例6a.{シス-3-{4-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルN,N-ジメチルホルムアミド5mL中の3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸0.270g、1.29mmol、Oakwoodおよびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩0.636g、1.44mmol、AdvancedChemTechの混合物に、トリエチルアミン0.417mL、2.99mmolを添加し、これを10分間撹拌し、続いてN,N-ジメチルホルムアミドの溶液中の{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.590g、1.20mmol、実施例1a、ステップ9からの添加を行った。反応物を一晩撹拌した。追加のトリエチルアミン1.2mL、8mmol、3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸0.270g、1.29mmol、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩0.636g、1.44mmolを、傍らでN,N-ジメチルホルムアミド5mL、60mmol中に組み合わせ、未完了の反応混合物をそれに添加した。数時間撹拌した後、この段階で完了した反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。層を分離し、水性部分を酢酸エチルで総計3回抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、DCM40mL中の1:1TFAと共に3時間撹拌することによって脱保護し、次いで溶媒を真空下で除去した。脱保護を、メタノール20mL中の過剰のエチレンジアミン総計2.4mLを分割して添加と共に撹拌することによって完了した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性部分を3回抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。DCM中0~10MeOHの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製した。ガラスとしての生成物をMeCN/H2O中に再構成し、凍結させ、凍結乾燥させた260mg、39。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.13brs,1H、8.70s,1H、8.69-8.67m,2H、8.39s,1H、7.91t,1H、7.60dd,1H、7.06dd,1H、3.76-3.58m,2H、3.47s,2H、3.31-3.23m,2H、2.97tt,1H、2.70-2.55m,4H、2.47-2.20m,4H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-64.52d,3F、-129.01qd,1F;LCMSMH:554.3。実施例6b.{トランス-3-{4-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルN,N-ジメチルホルムアミド6mL中の3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸0.331g、1.58mmol、Oakwood、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩0.700g、1.58mmol、AdvancedChemTech、およびトリエチルアミン0.68mL、4.9mmolの混合物を10分間予備撹拌し、続いてN,N-ジメチルホルムアミド6mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.600g、1.22mmol、実施例1b、ステップ1からの添加を行った。反応物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水性部分を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。DCM中0~10MeOHの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、SEM保護中間体を得た。生成物を、塩化メチレン5mL中のトリフルオロ酢酸5mLと共に最初に4時間撹拌し、次いで蒸発、脱保護が完了するまで、続いてメタノール10mL中のエチレンジアミン1.63mL、24.4mmolと共に撹拌することによって脱保護した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性部分を酢酸エチルで総計3回抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。0~10MeOH/DCMの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製した。そのようにして得た生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18によって再精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.2g、30。1HNMR300MHz、CD3OD:δ8.70s,1H、8.66s,1H、8.61d,1H、8.39s,1H、7.75t,1H、7.51d,1H、6.98d,1H、3.90-3.81m,2H、3.43-3.37m,2H、3.34s,2H、3.13-3.02m,2H、2.96tt,1H、2.58-2.46m,4H、2.46-2.38m,2H;19FNMR282MHz,CD3OD:δ-67.40d,3F、-129.37qd,1F;LCMSMH:553.8。実施例7a.[シス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリルテトラヒドロフラン0.5mL中の2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0.015g、0.076mmol、国際公開第2006/067445号に記載されるようにApolloから得たメチルエステルの加水分解によって調製、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩0.023g、0.061mmol、Aldrich、およびトリエチルアミン0.021mL、0.15mmolの溶液を予備撹拌し、次いでこれに、テトラヒドロフランの溶液1mL中の{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.025g、0.051mmol、実施例1a、ステップ9からを添加した。反応物を一晩撹拌し、次いでそれを酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインを添加した。層を分離し、有機層を希釈HClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌することによって脱保護し、次いで溶媒を蒸発させ、脱保護を、メタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌することによって完了した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18によって精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.007g、20。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.12brs,1H、9.22d,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.39s,1H、8.00d,1H、7.60d,1H、7.06d,1H、3.72-3.63m,2H、3.47s,2H、3.39-3.32m,2H、2.97tt,1H、2.74-2.56m,4H、2.47-2.39m,2H、2.36-2.27m,2H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-69.57s,3F;LCMSMH:537.2。実施例7b.[トランス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリルテトラヒドロフラン6mL中の2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0.225g、1.17mmol、国際公開第2006/067445号に記載されるようにApolloから得たメチルエステルの加水分解によって調製、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩0.29g、0.76mmol、Aldrich、およびトリエチルアミン0.26mL、1.9mmolの混合物を15分間予備撹拌し、続いてテトラヒドロフラン10mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.188g、0.380mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製の添加を行った。反応物を一晩撹拌した。THFを真空下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。水性部分を総計3回抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。DCM中0~10MeOHの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーを使用して、SEM保護中間体を精製した。脱保護を、塩化メチレン10mL中のトリフルオロ酢酸10mLと共に2時間、最初に撹拌し、続いて真空下での溶媒の蒸発、次いでエチレンジアミン0.5mL、7mmolを含有するメタノール6mL、200mmolとの撹拌を一晩行うことによって達成した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性部分を酢酸エチルで更に2回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して、DCM中0~10MeOHの勾配で溶出しながら、生成物を精製した。生成物を分取HPLC-MS0.1TFAを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18で再精製した。アセトニトリルを、所望の質量を含有する溶離液から、回転蒸発を介して除去し、次いで残りの水性溶液を、重炭酸ナトリウムの添加によって中和し、酢酸エチルで数回抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18によって再精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た99mg、48。1HNMR300MHz、CD3OD:δ9.13d,1H、8.71s,1H、8.66s,1H、8.39s,1H、7.88d,1H、7.50d,1H、6.98d,1H、3.89-3.81m,2H、3.59-3.52m,2H、3.34s,2H、3.13-3.03m,2H、2.97tt,1H、2.59-2.42m,6H;19FNMR282MHz,CD3OD:δ-72.43s,3F;LCMSMH:537.0。実施例8a.{シス-3-[4-3,5-ジフルオロベンゾイルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルテトラヒドロフラン4mL中の3,5-ジフルオロベンゾイルクロリド54mg、0.30mmol、Aldrichおよび{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.100g、0.203mmol、実施例1a、ステップ9からの溶液に、トリエチルアミン0.085mL、0.61mmolを添加した。反応物を一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。生成物を次いで、1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌し、次いで蒸発させ、ヒドロキシメチルの除去が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌することにより、脱保護した。化合物を次いで、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た16mg、16。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ8.70s,1H、8.68s,1H、8.39s,1H、7.60d,1H、7.36tt,1H、7.20-7.13m,2H、7.06d,1H、3.67-3.56brm,2H、3.47s,2H、3.32-3.23m,2H、2.95tt,1H、2.70-2.55m,4H、2.43-2.24m,4H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-109.01dd,2F;LCMSMH:503.2。実施例8b.{トランス-3-[4-3,5-ジフルオロベンゾイルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルテトラヒドロフラン1mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1b、ステップ1からの溶液に、トリエチルアミン0.025mL、0.18mmol、続いて3,5-ジフルオロベンゾイルクロリド0.012mL、0.091mmol、Aldrichを添加した。反応物を数時間撹拌し、次いで回転蒸発を介して濃縮した。生成物を次いで、1:1TFA:DCMと共に1時間、最初に撹拌し、続いて蒸発およびメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって脱保護して、SEMの脱保護を完了した。化合物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た20mg、60。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.12brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60dd,1H、7.36tt,1H、7.21-7.12m,2H、7.07dd,1H、3.72-3.56m,2H、3.43s,2H、3.37-3.25m,2H、3.08-2.94m,2H、2.83tt,1H、2.46-2.24m,6H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-109.00dd,2F;LCMSMH:503.2。実施例9b.{トランス-3-{4-[2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルテトラヒドロフラン0.6mL中の2-クロロ-5-フルオロニコチン酸0.027g、0.15mmol、Matrix、トリエチルアミン0.041g、0.40mmol、およびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩0.046g、0.12mmol、Aldrichの混合物を10分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン0.6mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.050g、0.10mmol、実施例1b、ステップ1からの添加を行った。反応物を3時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、混合物を1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、続いて蒸発および、脱保護が完了するまで、メタノール中の0.2mLエチレンジアミンとの撹拌を行った。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た23mg、43。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.12brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.55d,1H、8.41s,1H、8.04dd,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.77-3.57m,2H、3.42s,2H、3.27-3.16m,2H、3.08-2.94m,2H、2.84tt,1H、2.45-2.23m,6H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-128.62d,1F;LCMSMH:520.1/522.1。実施例10a.{シス-3-{4-[5-フルオロピリジン-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルテトラヒドロフラン0.6mL中の2-クロロ-5-フルオロニコチン酸0.027g、0.15mmol、Matrix、トリエチルアミン0.041g、0.40mmol、およびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩0.046g、0.12mmol、Aldrichの混合物を10分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン0.6mL中の{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.050g、0.10mmol、実施例1a、ステップ9の添加を行った。反応物を3時間撹拌し、それを、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を蒸発させて、清浄なSEM保護中間体を得た。これを55psiの水素下で、パラジウム炭素0.011g、0.010mmol、10、湿潤デグサタイプおよび重炭酸ナトリウム0.0259g、0.304mmolを含有する、エタノール5mLの脱気された混合物中で一晩水素化した。反応混合物を濾過し、エタノールですすぎ、溶媒を真空下で除去した。残渣を次いで、トルエンで1回共沸させた。脱保護を、1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いで脱保護が完了するまで、メタノール中の0.4mLエチレンジアミンと共に撹拌することによって達成した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.01g、201HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.12brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.67d,1H、8.49t,1H、8.39s,1h、7.85ddd,1H、7.60d,1H、7.06d,1H、3.64br,2H、3.47s,2H、3.37-3.28br,2H、2.96tt,1H、2.69-2.56m,4H、2.41br,2H、2.32br,2H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-126.62dd,1F;LCMSMH:486.4。実施例10b.{トランス-3-{4-[5-フルオロピリジン-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルtrisトリフルオロ酢酸塩エタノール5mL中の{トランス-3-{4-[2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル18mg、0.035mmol、実施例9bからの溶液に、重炭酸ナトリウム0.0259g、0.304mmolを添加し、混合物を脱気した。パラジウム炭素0.011g、0.010mmol、炭素上10、湿潤、デグサタイプを添加し、混合物を撹拌し、55psiの水素下で一晩振盪した。反応混合物を濾過し、メタノールですすぎ、蒸発させ、次いで分取HPLC-MS0.1TFAを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、3倍TFA塩として生成物を得た5mg、10。1HNMR400MHz,CDCl3:δ10.02s,1H、8.85s,1H、8.48s,1H、8.37d,1H、8.36dd,1H、8.34s,1H、7.44ddd,1H、7.40d,1H、6.81dd,1H、3.56s,2H、3.22s,2H、3.05-2.96m,2H、2.92tt,1H、2.66-2.25m,10H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-74.75s,9F、-126.45d,1F;LCMSMH:486.2。実施例11a.{シス-3-{4-[2-ジフルオロメチル-3-フルオロイソニコチノイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.3-フルオロ-2-ビニルイソニコチン酸N,N-ジメチルアセトアミド9mLおよび水3mL中の2-クロロ-3-フルオロイソニコチン酸1.50g、8.55mmol、Matrix、ビニルボロン酸ジブチル2.82mL、12.8mmol、Aldrich、および炭酸カリウム1.42g、10.25mmolの溶液を、窒素流を溶液に通して発泡させることによって20分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.59g、0.51mmolを添加し、混合物を同様に更に10分間脱気した。反応物槽を密封し、マイクロ波中で25分間、135°Cで加熱した。反応混合物を濾過し、0.1TFAを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、分取HPLCUV検出法を使用して精製した。この反応を同じ規模で再度実行し、双方の実行の生成物をプールした。溶媒を、所望の生成物を含有する溶離液から真空下で除去した1.3g、46。1HNMR300MHz、CD3OD:δ8.45d,1H、7.69dd,1H、7.07ddd,1H、6.44dd,1H、5.65dd,1H;19FNMR282MHz,CD3OD:δ-129.64d,1F;LCMSMH:167.9。ステップ2.メチル3-フルオロ-2-ビニルイソニコチン酸塩0°Cまで冷却したメタノール20mL中の3-フルオロ-2-ビニルイソニコチン酸1.3g、7.8mmol、ステップ1からの溶液に、エーテル中2.0Mトリメチルシリルジアゾメタン21.6mL、44mmolを滴加した。反応が完了したとき、酢酸を滴加して、過剰の試薬を反応停止処理し、溶媒の体積を真空下で低減した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とDCMとの間で分配した。水性部分を総計3回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、生成物を更に精製することなく使用した1.4g、100。1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.47d,1H、7.62dd,1H、7.08ddd,1H、6.48dd,1H、5.65dd,1H、3.97s,3H;LCMSMH:182.0。ステップ3.メチル3-フルオロ-2-ホルミルイソニコチン酸塩-78°Cの塩化メチレン100mL中のメチル3-フルオロ-2-ビニルイソニコチン酸塩1.4g、7.73mmol、ステップ2からの溶液に、青色の過剰のオゾンが残存するまで、オゾンを通して発泡させた。.窒素を溶液に通して1分間発泡させて、過剰のオゾンをパージし、次いでトリフェニルホスフィン3.9g、15mmolを添加し、溶液を室温まで加温し、一晩撹拌した。化合物をシリカゲル上に乾式充填した。ヘキサン中40酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、灰白色の結晶質固体として生成物を得た0.8g、57。1HNMR300MHz,CDCl3:δ10.27s,1H、8.73d,1H、8.01dd,1H、4.01s,3H。ステップ4.メチル2-ジフルオロメチル-3-フルオロイソニコチン酸塩0°Cの塩化メチレン30mLおよびエタノール0.06mL中の、メチル3-フルオロ-2-ホルミルイソニコチン酸塩0.80g、4.4mmol、ステップ3からの溶液に、Deoxo-Fluor登録商標Aldrich3mL、20mmolを添加した。反応をこの温度で2時間継続した。水を冷反応混合物中に添加した。生成物を3回分のDCMで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく使用した0.44g、49。1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.59d,1H、7.92dd,1H、6.85t,1H、4.00s,3H;19FNMR282MHz,CDCl3:δ-117.85dd,2F、-125.97td,1F。ステップ5.2-ジフルオロメチル-3-フルオロイソニコチン酸テトラヒドロフラン10mL中のメチル2-ジフルオロメチル-3-フルオロイソニコチン酸塩0.44g、2.1mmol、ステップ4からの溶液に、水10mL中の水酸化リチウム一水和物0.45g、11mmolの溶液を添加した。反応物を2時間撹拌した。反応混合物をクエン酸の溶液の添加によって酸性化した。生成物を3回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮して生成物を得、それをステップ6において更に精製することなく使用した。1HNMR300MHz、CD3OD:δ8.57d,1H、7.99dd,1H、6.96t,1H。ステップ6.{シス-3-{4-[2-ジフルオロメチル-3-フルオロイソニコチノイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルテトラヒドロフラン1.5mL中の2-ジフルオロメチル-3-フルオロイソニコチン酸0.014g、0.076mmol、ステップ5から、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩0.023g、0.061mmol、Aldrich、およびトリエチルアミン0.027mL、0.19mmolの予備撹拌した組み合わせに、固体として{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.025g、0.051mmol、実施例1a、ステップ9を添加した。反応物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、それを飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン、続いて希釈HClで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌することによって脱保護し、次いで溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に、脱保護が完了するまで撹拌すした。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.007g、20。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.08brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.61d,1H、8.39s,1H、7.74dd,1H、7.60d,1H、7.19t,1H、7.05d,1H、3.67br,2H、3.47s,2H、3.28-3.20m,2H、2.97tt,1H、2.70-2.54m,4H、2.41br,2H、2.30br,2H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-117.95dd,2F、-131.83--131.97m,1F;LCMSMH:536.3。実施例11b.{トランス-3-{4-[2-ジフルオロメチル-3-フルオロイソニコチノイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルテトラヒドロフラン20mL中の2-ジフルオロメチル-3-フルオロイソニコチン酸0.34g、1.8mmol、実施例11a、ステップ5から、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩0.72g、1.9mmol、Aldrich、およびトリエチルアミン0.81mL、5.8mmolの混合物を、15分間予備撹拌し、次いでこれに、テトラヒドロフラン30mLの溶液中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.581g、1.18mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いでTHFを真空下で除去した。残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。層を分離し、水溶液を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。DCM中0~10MeOHの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、SEM保護中間体を得た。脱保護を、1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌し、次いで真空下での溶媒の除去、続いて、脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって達成した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.137g、22。1HNMR400MHz、CD3OD:δ8.70s,1H、8.66s,1H、8.56d,1H、8.39d,1H、7.63dd,1H、7.50d,1H、6.97d,1H、6.94t,1H、3.85dd,2H、3.38dd,2H、3.34s,2H、3.10-3.02m,2H、2.95tt,1H、2.55-2.46m,4H、2.41dd,2H;19FNMR376MHz,CD3OD:δ-119.68ddd,2F、-132.42td,1F;LCMSMH:536.0。実施例12a.3-[4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルカルボニル]-5-フルオロベンゾニトリル3-シアノ-5-フルオロ安息香酸12mg、0.076mmol、Oakwoodを、実施例11aのステップ6に概説される手順によって、{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.025g、0.051mmol、実施例1a、ステップ9にあるように調製とカップリングして、遊離塩基として、3-[4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルカルボニル]-5-フルオロベンゾニトリルを得た11mg、41。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.08brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.40s,1H、7.97ddd,1H、7.78t,1H、7.69ddd,1H、7.60d,1H、7.06d,1H、3.69-3.56m,2H、3.50-3.22brm,4H、2.96tt,1H、2.69-2.56m,4H、2.44-2.24brm,4H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-109.87t,1F;LCMSMH:509.9。実施例12b.3-[4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルカルボニル]-5-フルオロベンゾニトリル実施例11a、ステップ6の手順に従って、{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製および3-シアノ-5-フルオロ安息香酸0.015g、0.091mmol、Oakwoodを使用して、生成物を得た0.01g、30。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.12brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.97ddd,1H、7.78s,1H、7.69ddd,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.71-3.57m,2H、3.42s,2H、3.35-3.25m,2H、3.07-2.94m,2H、2.84tt,1H、2.46-2.24m,6H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-109.86t,1F;LCMSMH:510.2。実施例13a.[シス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[4-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル実施例11a、ステップ6に類似した手順によって、4-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-2-カルボン酸15mg、0.076mmol、SynQuest、および{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.025g、0.051mmol、実施例1a、ステップ9にあるように調製を使用することにより、[シス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[4-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル10mg、38を得た。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.11brs,1H、8.79d,1H、8.71s,1H、8.69s,1H、8.40s,1H、7.60d,1H、7.06d,1H、4.24-4.13m,2H、3.72-3.63m,2H、3.48s,2H、2.96tt,1H、2.71-2.56m,4H、2.48-2.39m,4H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-62.71s,3F;LCMSMH:541.8。実施例13b.[トランス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[4-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリルテトラヒドロフラン0.5mL中の4-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-2-カルボン酸0.021g、0.11mmol、SynQuest、トリエチルアミン0.038mL、0.27mmol、およびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩0.032g、0.085mmolの溶液に、テトラヒドロフラン0.5mLのアリコート中溶液として{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.035g、0.071mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製を添加した。反応物を、1NのNaOHと酢酸エチルとの間の分配によって後処理した。水性部分を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。生成物を、1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌し、続いて真空下での溶媒の除去、次いで、脱保護が完了するまで0.2mLメタノール中のエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって脱保護した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.007g、20。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ8.82s,1H、8.77d,1H、8.68s,1H、8.42s,1H、7.59d,1H、7.07d,1H、4.27-4.16m,2H、3.75-3.66m,2H、3.43s,2H、3.07-2.97m,2H、2.85tt,1H、2.48-2.34m,6H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-62.73s,3F;LCMSMH:542.2。実施例14a.[シス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[6-トリフルオロメチルピラジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル実施例11a、ステップ6について記載される手順に従って、6-トリフルオロメチルピラジン-2-カルボン酸15mg、0.076mmol、Anichem、および{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.025g、0.051mmol、実施例1a、ステップ9にあるように調製の溶液をカップリングし、精製して、遊離塩基として生成物を得た7mg、20。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.12brs,1H、9.30s,1H、9.20s,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.40s,1H、7.60d,1H、7.06d,1H、3.75-3.65m,2H、3.48s,2H、3.46-3.40m,2H、2.97tt,1H、2.72-2.55m,4H、2.48-2.39m,2H、2.37-2.29m,2H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-66.71s,3F;LCMSMH:537.2。実施例14b.[トランス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[6-トリフルオロメチルピラジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル実施例11a、ステップ6について記載される手順に従って、6-トリフルオロメチルピラジン-2-カルボン酸12mg、0.061mmol、Anichem、および{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.025g、0.051mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製の溶液をカップリングし、精製して、遊離塩基として生成物を得た6mg、30。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.12brs,1H、9.30s,1H、9.20s,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.77-3.68m,2H、3.50-3.44m,2H、3.43s,2H、3.08-2.95m,2H、2.85tt,1H、2.48-2.29m,6H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-66.71s,3F;LCMSMH:536.8。実施例15a.{シス-3-[4-3,4-ジフルオロベンゾイルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルテトラヒドロフラン1mL中の{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1a、ステップ9にあるように調製の溶液に、トリエチルアミン0.025mL、0.18mmol、続いて3,4-ジフルオロベンゾイルクロリド0.011mL、0.091mmol、Aldrichを添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌し、次いで真空下での溶媒の除去、続いてメタノール中の過剰のエチレンジアミン0.2mLとの撹拌を2時間行うことによって脱保護した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.01g、30。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.11brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.39s,1H、7.60d,1H、7.56-7.47m,2H、7.29-7.24m,1H、7.06d,1H、3.61br,2H、3.47s,2H、3.40-3.26br,2H、2.95tt,1H、2.69-2.55m,4H、2.44-2.21brm,4H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-137.34dddd,1F、-138.23ddd,1F;LCMSMH:503.1。実施例15b.{トランス-3-[4-3,4-ジフルオロベンゾイルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例15aの手順に従って、同じ規模で、{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例1b、ステップ1にあるように調製を使用して、遊離塩基として生成物を得た0.01g、30。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,1H、7.56-7.46m,2H、7.29-7.24m,1H、7.07d,1H、3.63br,2H、3.42s,2H、3.40-3.27br,2H、3.05-2.97m,2H、2.83tt,1H、2.43-2.22m,6H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-137.32dddd,1F、-138.22ddd,1F;LCMSMH:503.1。実施例16a.{シス-3-[4-2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル塩化メチレン1mL中の{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1a、ステップ9にあるように調製および2-クロロ-3,6-ジフルオロベンズアルデヒド0.016g、0.091mmolの溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.052g、0.24mmolを添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を、1NのNaOHと、ブラインと、DCMとの間で分配した。水性部分を3回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌することによって脱保護した。溶媒を次いで真空下で除去し、脱保護が完了するまで、残渣をメタノール中の0.3mLエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.015g、47。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.11brs,1H、8.68s,2H、8.38s,1H、7.60d,1H、7.44ddd,1H、7.30ddd,1H、7.05d,1H、3.61s,2H、3.45s,2H、2.87tt,1H、2.61-2.13m,12H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-117.52--117.64m,1F、-118.99ddd,1F;LCMSMH:523.2/525.2。実施例16b.{トランス-3-[4-2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例16aの手順に従って、同じ規模で、{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製を使用して、遊離塩基として生成物を得た0.015g、47。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.11brs,1H、8.80s,1H、8.68s,1H、8.40s,1H、7.59d,1H、7.45td,1H、7.30td,1H、7.06d,1H、3.62s,2H、3.40s,2H、3.50-2.92m,2H、2.74tt,1H、2.58-2.18m,10H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-117.46--117.65m,1F、-118.89--119.07m,1F;LCMSMH:522.9。実施例17.{シス-3-{4-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例15aの手順に従って、3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド17mg、0.076mmol、Aldrichおよび{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.025g、0.051mmol、実施例1a、ステップ9にあるように調製を使用して、遊離塩基として生成物を得た11mg、40。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.12brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.39s,1H、7.83-7.79m,1H、7.68-7.64m,1H、7.63brs,1H、7.60d,1H、7.06d,1H、3.64br,2H、3.47s,2H、3.29br,2H、2.96tt,1H、2.68-2.56m,4H、2.41br,2H、2.30br,2H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-61.61s,3F、-109.91dd,1F;LCMSMH:553.0。実施例18.{トランス-3-{4-[2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル2.3倍トリフルオロ酢酸塩アセトニトリル0.5mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.033g、0.067mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製およびトリエチルアミン0.0373mL、0.268mmolの溶液に、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド0.018g、0.080mmol、Aldrichを添加した。反応物を2時間撹拌し、次いでそれを、1NのNaOHと酢酸エチルとの間の分配によって後処理した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、1:1DCM:TFAと共に1時間撹拌し、続いて真空下での溶媒の除去、およびメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって脱保護した。生成物を、分取HPLC-MS0.1TFAを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、2.3倍TFA塩として生成物を得た0.01g、20。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.41s,1H、8.98s,1H、8.77s,1H、8.51s,1H、7.87d,1H、7.74-7.72m,2H、7.71dd,1H、7.16dd,1H、3.96-2.73m,15H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-61.78s,3F、-74.59s,6.9F、-113.97brs,1F;LCMSMH:553.3。実施例19.{トランス-3-[4-ピロリジン-1-イルカルボニルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル塩化メチレン1mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.035g、0.071mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製およびトリエチルアミン0.030mL、0.21mmolの溶液に、1-ピロリジンカルボニルクロリド0.010mL、0.092mmol、Aldrichを添加した。一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌し、次いで溶媒を再度蒸発させ、脱保護が完了するまで残渣をメタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.007g、20。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.11brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.41s,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.42s,2H、3.38-3.10m,8H、3.06-2.93m,2H、2.78tt,1H、2.44-2.23m,6H、1.79-1.67m,4H;LCMSMH:460.0。実施例20a.{シス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル}アセトニトリル実施例11a、ステップ6の方法に従って、6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸0.014g、0.076mmol、Matrixおよび{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.025g、0.051mmol、実施例1a、ステップ9にあるように調製を使用して、遊離塩基として生成物を得た0.007g、20。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.11brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.39s,1H、8.24t,1H、8.01dd,1H、7.90d,1H、7.60d,1H、7.06d,1H、3.72-3.62m,2H、3.48s,2H、3.40-3.28m,2H、2.96tt,1H、2.70-2.55m,4H、2.47-2.39m,2H、2.36-2.25m,2H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-66.96s,3F;LCMSMH:536.2。実施例20b.{トランス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル}アセトニトリル実施例11aの方法に従って、6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸0.012g、0.061mmol、Matrixおよび{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.020g、0.040mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製を使用して、遊離塩基として生成物を得た0.006g、30。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.13brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、8.24t,1H、8.01d,1H、7.90d,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.76-3.65m,2H、3.43s,2H、3.42-3.36m,2H、3.07-2.94m,2H、2.84tt,1H、2.47-2.24m,6H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-66.95s,3F;LCMSMH:535.9。実施例21a.{シス-3-4-{[6-ジフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.メチル6-ジフルオロメチルピリジン-2-カルボキシレート0°Cの少量のエタノール0.1mLを含有する塩化メチレン35mL中のメチル6-ホルミルピリジン-2-カルボキシレート1.00g、6.06mmolChemBridgeBuildingBlocksの溶液に、Deoxo-Fluor登録商標4.46mL、24.2mmol、Aldrichを添加した。3時間後、反応物を氷浴中で冷却し、水の添加によって反応停止処理した。生成物を3回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮して、生成物を得、それを更に精製することなく使用した1.1g、100。1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.27-8.22m,1H、8.02t,1H、7.85dd,1H、6.75t,1H、4.03s,3H;LCMSMH:187.9。ステップ2.6-ジフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸水22mLおよびテトラヒドロフラン20mL、250mmol中のメチル6-ジフルオロメチルピリジン-2-カルボキシレート0.58g、3.1mmol、ステップ1からの溶液に、水酸化リチウム、一水和物0.65g、15mmolを添加した。反応物を2時間撹拌した。塩基性混合物をエーテルで抽出し、それを破棄した。混合物を次いで、1NのHClの添加によって酸性化し、溶媒の体積を真空下で低減した。生成物を、分取HPLC-MS0.1TFAを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を回転蒸発によって蒸発させて、固体生成物を得た0.35g、65。1HNMR400MHz、CD3OD:δ8.27ddd,1H、8.17dd,1H、7.92dd,1H、6.78t,1H;1HNMR400MHz,CD3OD:δ-117.52d,2F;LCMSMH:173.9。ステップ3.{シス-3-4-{[6-ジフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例11aステップ6の手順に従って、6-ジフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸0.016g、0.091mmol、ステップ2からおよび{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1a、ステップ9にあるように調製を使用したが、カップリング後の後処理において、希釈HCl洗浄を省略したことを例外とする。精製により、遊離塩基として生成物を得た0.01g、30。1HNMR300MHz、CD3OD:δ8.66s,1H、8.64s,1H、8.37s,1H、8.11dd,1H、7.76dd,1H、7.51d,1H、6.98d,1H、6.73t,1H、3.86-3.77m,2H、3.60-3.49m,2H、3.34s,2H、3.01tt,1H、2.89-2.76m,2H、2.76-2.65m,2H、2.61-2.52m,2H、2.51-2.42m,2H;19FNMR282MHz,CD3OD:δ-118.19d,2F;LCMSMH:517.9。実施例21b.{トランス-3-4-{[6-ジフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例11aステップ6の手順に従って、6-ジフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸0.016g、0.091mmol、実施例21a、ステップ2および{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製を使用したが、カップリング後の後処理において、希釈HCl洗浄を省略したことを例外とする。精製により、遊離塩基として生成物を得た0.01g、30。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.11brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、8.13dd,1H、7.79d,1H、7.75d,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、6.98t,1H、3.73-3.66m,2H、3.43s,2H、3.41-3.37m,2H、3.05-2.96m,2H、2.84tt,1H、2.46-2.27m,6H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-116.20d,2F;LCMSMH:517.8。実施例22.{シス-3-{4-[2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例8bの手順に従って、{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル25mg、0.051mmol、実施例1a、ステップ9からおよび2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド23mg、0.101mmolを使用した。精製により、遊離塩基として生成物を得た15mg、54。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.10brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.39s,1H、7.88ddd,1H、7.77ddd,1H、7.60d,1H、7.50dd,1H、7.06d,1H、3.67br,2H、3.47s,2H、3.26-3.19m,2H、2.96tt,1H、2.69-2.54m,4H、2.40brs,2H、2.29brs,2H;LCMSMH:553.3。実施例23a.{シス-3-{4-[5-フルオロピリジン-3-イルメチル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1a、ステップ9にあるように調製および5-フルオロニコチンアルデヒド0.011g、0.085mmolを、塩化メチレン1mL中に組み合わせ、10分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.0516g、0.244mmolを添加した。反応を一晩継続した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性部分を酢酸エチルで更に2回抽出した。組み合わされた抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。残渣をTFA:DCM4mLの1:1混合物中で2時間、最初に撹拌し、続いて真空下での溶媒の除去、次いで2mLメタノール中の0.2mLエチレンジアミンとの一晩の撹拌を行うことによって脱保護した。溶液を濾過し、生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.01g、30。1HNMR400MHz,CDCl3:δ10.13brs,1H、8.82s,1H、8.37d,1H、8.35dd,1H、8.33s,1H、8.27s,1H、7.43ddd,1H、7.37dd,1H、6.76dd,1H、3.54s,2H、3.13s,2H、2.89tt,1H、2.84-2.76m,2H、2.75-2.67m,2H、2.64-2.27br,8H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-128.43dd,1F;LCMSMH:472.5。実施例23b.{トランス-3-{4-[5-フルオロピリジン-3-イルメチル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例23aの手順に従って、{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製および5-フルオロニコチンアルデヒド0.011g、0.085mmolを使用した。同じ方法による精製により、遊離塩基として生成物を得た0.01g、30。1HNMR400MHz,CDCl3:δ10.02brs,1H、8.85s,1H、8.48s,1H、8.37d,1H、8.36dd,1H、8.34s,1H、7.44ddd,1H、7.40dd,1H、6.81dd,1H、3.56s,2H、3.22s,2H、3.05-2.96m,2H、2.92tt,1H、2.68-2.22m,10H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-128.41dd,1F;LCMSMH:472.5。実施例24a.{シス-3-{4-[2-イソプロピルピリミジン-4-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例21aのステップ3に従って、2-イソプロピルピリミジン-4-カルボン酸0.013g、0.076mmol、ChemBridge、および{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.025g、0.051mmol、実施例1aにおける手順に従って調製を使用して、遊離塩基として生成物を得た0.010g、38。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.13brs,1H、8.88d,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.40s,1H、7.60d,1H、7.45d,1H、7.06d,1H、3.69-3.60m,2H、3.47s,2H、3.38-3.32m,2H、3.15sept,1H、2.96tt,1H、2.69-2.54m,4H、2.45-2.38m,2H、2.37-2.29m,2H、1.27d,6H;LCMSMH:511.4。実施例25.{トランス-3-[4-ピペリジン-1-イルカルボニルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルピペリジン0.020mL、0.203mmol、Aldrichを、塩化メチレン0.18mLおよびアセトニトリル0.5mL中に溶解させ、トルエン中1.89Mホスゲン0.161mL、0.304mmol、続いてジイソプロピルエチルアミン0.177mL、1.01mmolを導入した。反応混合物を1時間撹拌し、溶媒および過剰のホスゲンを真空下で除去した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.100mL、0.574mmolを再度、続いてアセトニトリル0.5mLを添加した。この溶液に、アセトニトリル1mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.050g、0.10mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで溶媒および過剰の試薬を蒸発によって除去した。粗生成物を、1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌し、次いで蒸発、続いて、脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって脱保護した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.02g、40。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.12brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.42s,2H、3.17-3.05m,8H、3.04-2.94m,2H、2.79tt,1H、2.41-2.24m,6H、1.57-1.39m,6H;LCMSMH:474.1。実施例26.{シス-3-{4-[4-フルオロ-3-トリフルオロメトキシベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル室温で15分間予備撹拌したテトラヒドロフラン0.50mL中の4-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ安息香酸17.0mg、0.0761mmol、JRDFluorochem、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩23.2mg、0.0609mmol、およびトリエチルアミン42.4μL、0.304mmolの混合物に、{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル25mg、0.051mmol、実施例1aにあるように調製を添加した。混合物を1時間撹拌し、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を振盪し、層を分離した。有機層を水、0.1NのNaOH、および飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。残渣をDCM:TFAの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を1mLメタノールおよび0.2mLエチレンジアミン中に溶解させた。この溶液を1時間撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.012g、42。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ8.70s,1H、8.68s,1H、8.39s,1H、7.64ddd,1H、7.60d,1H、7.59dd,1H、7.51ddd,1H、7.05d,1H、3.61br,2H、3.47s,2H、2.95tt,1H、2.70-2.54m,4H、2.42-2.22m,4H;LCMSMH:569.3。実施例27.{シス-3-4-{[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.2-ブロモ-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジンN,N-ジメチルホルムアミド2.9mL、38mmol中の3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-オール1.0g、5.5mmol、Matrixおよび三臭化リン1.6g、5.5mmolの混合物を、130°Cまで70分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、氷および重炭酸ナトリウム溶液の混合物上に注いだ最終pH=8。生成物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水2回、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中0~10酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、無色の油として生成物を得た0.59g、44。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.53-8.50m,1H、7.66dd,1H。ステップ2.3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸ヘキサン中2.5Mn-ブチルリチウム1.1mL、2.7mmolを、-75°Cのトルエン3.0mL、29mmolに添加した。トルエン0.50mL中の2-ブロモ-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン0.59g、2.4mmol、ステップ1からの溶液を添加した。-75°Cで1時間後、CO2ガス傍らでフラスコ中でのドライアイスの蒸発によって発生させ、表面下でカニューレを介して反応フラスコの中へと誘導を、-75°Cで15分間溶液に通して発泡させ、継続する間に、反応物は周囲温度まで温まった。溶媒を蒸発させた。残渣を4mLの水と混合し、この水性混合物をエーテル2×2mlで洗浄し、これらの抽出物を破棄した。水溶液を次いで、濃縮HClの添加によってpH1に酸性化した。結果として生じた薄黄色の沈殿物を、濾過0.30g、59によって収集した。1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.78s,1H、7.93d,1H;LCMSMH:210.1。ステップ3.{シス-3-4-{[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例26の手順に従って、3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸16mg、0.076mmol、および{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル25mg、0.051mmol、実施例1aに記載されるように調製をカップリングし、脱保護し、精製して、遊離塩基として生成物を得た13mg、46。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.06brs,1H、8.91s,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.51dd,1H、8.39s,1h、7.60d,1H、7.06d,1H、3.74-3.63m,2H、3.47s,2H、3.28-3.19m,2H、2.97tt,1H、2.70-2.54m,4H、2.46-2.35m,2H、2.33-2.21m,2H;LCMSMH:554.2。実施例24b.{トランス-3-{4-[2-イソプロピルピリミジン-4-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例21aのステップ3に従って、2-イソプロピルピリミジン-4-カルボン酸0.010g、0.061mmol、ChemBridge、および{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.020g、0.040mmol、実施例1b、ステップ1における手順に従って調製を使用して、遊離塩基として生成物を得た0.008g、40。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.13brs,1H、8.88d,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,1H、7.45d,1H、7.07d,1H、3.72-3.64m,2H、3.43s,2H、3.41-3.35m,2H、3.15sept,1H、3.07-2.96m,2H、2.84tt,1H、2.46-2.29m,6H;LCMSMH:511.4。実施例9a.{シス-3-{4-[2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルテトラヒドロフラン0.6mL中の2-クロロ-5-フルオロニコチン酸0.027g、0.15mmol、Matrix、トリエチルアミン0.041g、0.40mmol、およびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩0.046g、0.12mmol、Aldrichの混合物を10分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン0.6mL中の{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.050g、0.10mmol、実施例1aにあるように調製の添加を行った。溶媒を真空下で除去し、残渣を1:1TFA:DCMの溶液中で1時間撹拌し、蒸発させ、次いで、脱保護が完了するまで、メタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た22mg、42。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.12brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1h、8.55d,1H、8.39s,1H、8.04dd,1H、7.60d,1H、7.06d,1H、3.77-3.52m,2H、3.47s,2H、3.25-3.15m,2H、2.96tt,1H、2.75-2.56m,4H、2.48-2.21m,4H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-128.61d,1H;LCMSMH:520.1/522.1。実施例28.{シス-3-{4-[4-クロロベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例8bの手順に従って、{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル25mg、0.051mmol、実施例1a、ステップ9からおよび4-クロロ安息香酸クロリド17.8mg、0.101mmolを使用して、遊離塩基として生成物を得た15mg、59。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.13brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.39s,1H、7.60s,1H、7.53-7.47m,2H、7.45-7.39m,2H、7.06d,1H、3.61br,2H、3.47s,2H、3.36-3.23br,2H、2.95tt,1H、2.70-2.53m,4H、2.45-2.20m,4H;LCMSMH:501.2/503.2。実施例29.{シス-3-{4-[2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル2.3倍トリフルオロ酢酸塩アセトニトリル0.5mL中の{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.033g、0.067mmol、実施例1aにあるように調製およびトリエチルアミン0.0373mL、0.268mmolの溶液に、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド0.018g、0.080mmolを添加した。反応物を2時間撹拌した。反応混合物を1NのNaOHと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、1:1DCM:TFAの溶液中で1時間撹拌し、次いで蒸発、および脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって脱保護した。生成物を、分取HPLC-MS0.1TFAを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、2.3倍TFA塩として生成物を得た。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.35s,1H、8.80s,1H、8.70s,1H、8.42s,1H、7.81d,1H、7.72-7.65m,2H、7.64dd,1H、7.07dd,1H、3.91-2.73brm,15H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-61.77s,3F、-74.60s,6.9F、-113.98brs,1F;LCMSMH:553.2。実施例30.[シス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル-d1ステップ1.tert-ブチル4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-カルボキシレート-d1およびtert-ブチル4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-カルボキシレート-d1シアノ三水和物ホウ酸ナトリウム1--d30.02g、0.2mmol、Aldrichおよび二塩化亜鉛0.02g、0.1mmolを、少量のメタノール中に事前に組み合わせ、それを2時間撹拌した。{3-オキソ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.100g、0.237mmol、実施例1a、ステップ7およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート0.0882g、0.473mmolを、メタノール4mL、100mmol中に組み合わせ、15分間撹拌して溶解させた。シアノ三水和物ホウ酸ナトリウム1--d3および二塩化亜鉛の混合物を次いで添加した。反応を4時間継続した。メタノールを真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に再構成し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。塩基性水溶液を更なる5回分の酢酸エチルで抽出し、それを元の有機層と組み合わせた。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シスおよびトランス異性体を、キラルHPLCChiralcelOJ-H、20×250mm、5uパッキング、12mL/分の流速で30EtOH/70ヘキサンによって分離した。ピーク1、シス-:保持時間10.58分間、55mg39。ピーク2、トランス-:保持時間14.95分間、51mg36。1HNMRピーク1、シス、300MHz,CDCl3:δ8.83s,1H、8.37s,1H、8.28s,1H、7.39d,1H、6.79d,1H、5.66s,2H、3.53dd,2H、3.45-3.38m,4H、3.12s,2H、2.78d,2H、2.67d,2H、2.35-2.26m,4H、1.45s,9H、0.91dd,2H、-0.07s,9H;LCMSMH:594.1。1HNMRピーク2、トランス、300MHz,CDCl3:δ8.84s,1H、8.46s,1H、8.32s,1H、7.40d,1H、6.81d,1H、5.67s,2H、3.54dd,2H、3.50-3.43m,4H、3.21s,2H、3.02d,2H、2.51d,2H、2.40-2.31m,4H、1.45s,9H、0.91dd,2H、-0.07s,9H;LCMSMH:594.0。ステップ2.{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル-d11,4-ジオキサン5mL中のtert-ブチル4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-カルボキシレート-d10.083g、0.14mmol、ピーク1、ステップ1の方法に従って調製の溶液に、水中4.0M塩化水素0.7mL、3mmolを添加し、脱保護反応物を2夜にわたって撹拌した。反応混合物を次いで、十分な飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注いで、混合物を塩基性にし、これを酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、それを更に精製することなく使用した0.07g、100。LCMSMH:494.0。実施例30のステップ3.[シス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル-d1テトラヒドロフラン1mL中の2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0.049g、0.25mmol、国際公開第2006/067445号に記載されるようにApolloから入手可能なエステルの加水分解によって調製、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩0.085g、0.22mmol、Aldrich、およびトリエチルアミン0.10mL、0.75mmolの混合物を5分間予備撹拌し、続いてテトラヒドロフラン4mL中の{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル-d10.07g、0.15mmol、ステップ2からの添加を行った。反応物を一晩撹拌した。THFを真空下で除去し、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水溶液を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。DCM中0~10MeOHの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーを使用して、SEM保護中間体を精製した。この生成物を、塩化メチレン2mL中のトリフルオロ酢酸2mLと共に2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をメタノール4mL中に再構成し、エチレンジアミン0.2mL、3mmolを添加した。脱保護の第2ステップを一晩継続した。反応物を水と酢酸エチルとの間の分配によって後処理し、水性部分を酢酸エチルで総計3回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.010g、12。1HNMR300MHz、CD3OD:δ9.13d,1H、8.66s,1H、8.63s,1H、8.37s,1H、7.88d,1H、7.51d,1H、6.98d,1H、3.82dd,2H、3.53dd,2H、3.34s,2H、2.81dd,2H、2.69dd,2H、2.57dd,2H、2.49dd,2H;19FNMR282MHz,CD3OD:δ-72.46s,3F;LCMSMH:537.8。実施例31.[トランス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル-d1ステップ1.{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル-d1実施例30、ステップ2の手順に従って、実施例30、ステップ1で生成されたピーク2:tert-ブチル4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-カルボキシレート-d10.076g、0.13mmolを使用して、トランス-生成物を得、それを更に精製することなく使用した47mg、74。LCMSMH:494.0。ステップ2.[トランス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル-d1実施例30、ステップ3に従って、ステップ1の生成物、{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル-d10.047g、0.095mmolを、2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0.046g、0.24mmol、国際公開第2006/067445号に記載されるようにApolloから入手可能なエステルの加水分解によって調製とカップリングした10mg、20。1HNMR300MHz、CD3OD:δ9.13d,1H、8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.88d,1H、7.51d,1H、6.98d,1H、3.94-3.79m,2H、3.64-3.50m,2H、3.34s,2H、3.07d,2H、2.64-2.43m,6H;19FNMR282MHz,CD3OD:δ-72.45s,3F;LCMSMH:537.8。実施例32.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N,N-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1b、ステップ1からを、アセトニトリル1mLおよび塩化メチレン0.5mL中に溶解させた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.10mL、0.57mmol、続いてN,N-ジメチル塩化カルバモイル25μL、0.27mmol、Aldrichを添加した。1.5時間の反応時間後、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌し、次いで蒸発させ、脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミン0.2mLと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.012g、45。1HNMR300MHz,d6-dmso:δ12.10s,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.41s,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.42s,2H、3.16-3.07m,4H、3.05-2.94m,2H、2.78tt,1H、2.71s,6H、2.40-2.24m,6H;LCMSMH:434.2。実施例33.{トランス-3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロベンゾイル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.メチル3-フルオロ-5-安息香酸メチルアセトン40mL中の3-フルオロ-5-メチル安息香酸1.50g、9.73mmol、Oakwoodの溶液に、炭酸カリウム1.34g、9.73mmol、続いてヨウ化メチル0.73mL、12mmolを添加した。反応混合物を65°Cまで1時間加熱し、加熱を中断し、一晩撹拌し、次いで加熱をその温度で更に2時間再開した。追加のヨウ化メチル0.5mL、8mmolを添加し、加熱を6時間継続した。固体を濾過によって除去し、アセトンを真空下で除去した。残渣を1NのNaOHと酢酸エチルとの間で分配した。水性部分を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。そのようにして得た生成物を更に精製することなく使用した1.64g、100。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.66-7.63m,1H、7.51d,1H、7.10-7.04m,1H、3.91s,3H、2.40s,3H。ステップ2.メチル3-ブロモメチル-5-フルオロ安息香酸炭素テトラクロリド20mL中のメチル3-フルオロ-5-安息香酸メチル1.64g、9.75mmol、ステップ1からおよびN-ブロモスクシンイミド2.05g、11.5mmolの溶液に、過酸化ベンゾイル0.1g、0.6mmolを添加し、混合物を4時間加熱還流させた。反応物を次いで、室温まで冷却し、濾過し、DCMで希釈した。溶液を、チオ硫酸ナトリウム、1NのNaOH、水、およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中0~20酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、部分的に精製された生成物を得た。最も清浄な画分を、ステップ3におけるアミンでの置換に使用した。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.87-7.85m,1H、7.68-7.62m,1H、7.31ddd,1H、4.47s,2H、3.93s,3H。ステップ3.メチル3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロ安息香酸THF中2.0Mジメチルアミン3.24mL、6.48mmolの溶液に、塩化メチレン2mLおよびメチル3-ブロモメチル-5-フルオロ安息香酸0.200g、0.810mmolステップ2からを添加した。反応物を、60°Cに保たれた油浴中の密封反応槽中で2時間加熱した。溶媒および過剰の試薬を真空下で除去し、残渣を、幾らかのNH4OH50mg、29を含有する、DCM中0~20MeOHの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーに共した。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.80-7.77m,1H、7.62ddd,1H、7.29ddd,1H、3.90s,3H、3.53s,2H、2.29s,6H;19FNMR282MHz,CDCl3:δ-113.10t,1F;LCMSMH:212.1。ステップ4.3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロ安息香酸メチル3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロ安息香酸0.040g、0.19mmol、ステップ3からを、テトラヒドロフラン3mL中に溶解させ、水1mL中に溶解させた水酸化リチウム一水和物0.0954g、2.27mmolを添加した。反応物を3時間撹拌した。粗反応混合物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18によって精製した。所望の質量を含有する溶離液を、回転蒸発を使用して蒸発させて、生成物を得22mg、59、それをステップ5で直接使用した。LCMSMH:198.1。ステップ5.{トランス-3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロベンゾイル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL、19mmolおよびトリエチルアミン0.06mL、0.4mmol中の、3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロ安息香酸0.018g、0.091mmol、ステップ4からの混合物に、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩0.028g、0.073mmolを添加した。5分間撹拌した後、テトラヒドロフラン1.5mL、18mmol中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1b、ステップ1からを添加し、反応物を3時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物を3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。残渣を1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いで脱保護が完了するまでメタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18によって精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た15mg、45。1HNMR500MHz、CD3OD:δ8.69s,1H、8.66s,1H、8.38s,1H、7.49d,1H、7.22-7.19m,1H、7.18s,1H、7.09ddd,1H、6.96d,1H、3.87-3.72brs,2H、3.51s,2H、3.52-3.43brs,2H、3.33s,2H、3.10-3.03m,2H2.95tt,1H、2.55-2.34m,6H、2.24s,6H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-113.45dd,1F;LCMSMH:542.3。実施例34.{トランス-3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロベンジル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロフェニル}メタノール氷浴中、0°Cのエーテル4mL中のメチル3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロ安息香酸0.14g、0.66mmol、実施例33、ステップ3の溶液に、THF中1.0M水素化アルミニウムリチウム1.32mL、1.32mmolを滴加した。反応物を室温まで温めさせ、1.5時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で再冷却し、メタノール、続いて1NのNaOHを添加して、反応物を反応停止処理した。生成物を、3回分の酢酸エチルで反応混合物から抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮して、生成物を得、それを更に精製することなく使用した0.100g、82。1HNMR300MHz、CD3OD:δ7.13-6.94m,3H、4.59s,2H、3.47s,2H、2.24s,6H;19FNMR282MHz,CD3OD:δ-116.41t,1F;LCMSMH:184.0。ステップ2.3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロベンズアルデヒドクロロホルム3mL中の{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロフェニル}メタノール0.100g、0.546mmol、ステップ1からの溶液に、酸化マンガンIV0.145g、1.42mmolを添加し、混合物を、80°Cに保たれた油浴中で7時間加熱した。反応混合物を濾過し、大量のCHCl3ですすぎ、溶媒を真空下で濾液から除去した。およそ50のアルデヒドおよび50の未反応のアルコールを含有する反応の生成物を、ステップ3で更に精製することなく使用した。1HNMR300MHz,CDCl3:δ9.99d,1H、7.78dd,1H、7.67ddd,1H、7.52ddd,1H、4.28s,2H、2.84s,6H;LCMSMH:182.0。ステップ3.{トランス-3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロベンジル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル塩化メチレン1mL、20mmol中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1b、ステップ1および3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロベンズアルデヒド0.022g、0.12mmol、ステップ2からの溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.0645g、0.304mmolで処理し、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。SEM保護中間体をメタノール中に再構成し、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18によって精製した。所望の質量を含有する溶離液を回転蒸発に共して、溶媒を除去した。脱保護するために、生成物を1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に30分間撹拌した。脱保護された生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18によって精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た8mg、20。1HNMR500MHz、CD3OD:δ8.69s,1H、8.66s,1H、8.38s,1H、7.49d,1H、7.10s,1H、7.02ddd,1H、6.98ddd,1H、6.96d,1H、3.55s,2H、3.46s,2H、3.31s,2H、3.08-3.01m,2H、2.93tt,1H、2.61-2.40m,10H、2.23s,6H;19FNMR282MHz,d6-dmso:δ-115.07t,1F;LCMSMH:528.3。実施例35.{トランス-3-[4-エチルスルホニルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル30.0mg、0.061mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製を、塩化メチレン0.50mL中に溶解させ、次いでトリエチルアミン17μL、0.12mmolおよびエタンスルホニルクロリド7.5μL、0.079mmolを添加した。反応物を1時間撹拌し、混合物を濃縮した。残渣を1:1TFA/DCM中で1時間撹拌し、次いでそれを濃縮し、1mLメタノール中に溶解させ、0.2mLエチレンジアミンを添加した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た15mg、54。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.10brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.42s,2H、3.23-3.16m,4H、3.06q,2H、3.06-2.96m,2H、2.84tt,1H、2.43-2.29m,6H、1.21t,3H;LCMSMH:455.3。実施例36.{トランス-3-[4-シクロプロピルスルホニルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル化合物を、実施例35にあるように、シクロプロパンスルホニルクロリド8.1μL、0.079mmolを使用して調製した。10.2mg、36。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.12brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.42s,2H、3.26-3.16m,4H、3.06-2.97m,2H、2.84tt,1H、2.61tt,1H、2.44-2.30m,6H、1.03-0.88m,4H;LCMSMH:467.1。実施例37.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N,N-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミド化合物を、実施例35にあるように、ジメチルスルファモイルクロリド8.5μL、0.079mmolを使用して調製した。13mg、45。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.12brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.42s,2H、3.21-3.15m,4H、3.05-2.96m,2H、2.83tt,1H、2.76s,6H、2.40-2.29m,6H;LCMSMH:470.0。実施例38.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-エチル-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミド{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製を、塩化メチレン0.50mL中に溶解させ、トリエチルアミン0.0339mL、0.244mmolおよびエチルメチルカルバミン酸クロリド14.8mg、0.122mmol、TorontoResearchChemicalsを添加した。反応混合物を2時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、次いで蒸発させ、脱保護が完了するまでメタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た15.4mg、56。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.08brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.42s,2H、3.14-3.05m,6H、3.04-2.95m,2H、2.78tt,1H、2.70s,3H、2.40-2.25m,6H、1.03t,3H;LCMSMH:448.2。実施例39.{トランス-3-{4-[3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルリチウム3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチル安息香酸塩23.1mg、0.0913mmol、米国特許第2010/197924号を、テトラヒドロフラン0.67mL中に溶解させ、トリエチルアミン33.9μL、0.244mmolおよびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩32.4mg、0.0852mmolを添加し、15分間撹拌した後、{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル30.0mg、0.0609mmol、実施例1b、ステップ1にあるように調製を添加した。反応を2時間継続した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、振盪し、層を分離した。有機層を水、0.1NのNaOH、および飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM:TFAの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を1mLメタノール中に溶解させ、0.2mLのエチレンジアミンを添加した。脱保護が完了するまで反応物を撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た20mg、56。1HNMR400MHz,d6-dmso:δ12.08brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.71s,1H、7.62s,1H、7.60d,1H、7.59s,1H、7.07d,1H、3.67brs,2H、3.51s,2H、3.43s,2H、3.40-3.27m,4H、3.05-2.96m,2H、2.84tt,1H、2.46-2.23m,6H、2.15s,6H;19FNMR376MHz,d6-dmso:δ-61.48s,3F;LCMSMH:592.3。実施例40.{シス-3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロフェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、および{トランス-3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロフェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロブチリデンアセトニトリル0°Cのテトラヒドロフラン中1.0Mカリウムtert-ブトキシド5.95mL、5.95mmolの溶液に、ジエチルシアノメチルホスホン酸塩1.05g、5.95mmolを添加した。浴を除去し、反応室温まで1時間温めさせた。反応物を0°Cまで冷却し、THF10mL中の3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロブタノン1.95g、6.01mmolの溶液を添加した。完全に添加すると、浴を除去し、反応物を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムで精製して、油として所望の生成物を得た2.07g、90。LCMSMH:348.2。ステップ2.{3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルアセトニトリル10mL中の3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロブチリデンアセトニトリル1.859g、4.065mmolおよび4-1H-ピラゾール-4-イル-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1.28g、4.06mmolの溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.61mL、4.1mmolを添加した。反応物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルカラムにより精製して、油として生成物を得た2.7g、79。LCMSMH:663.3。ステップ3.{3-ヒドロキシ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルエタノール120mL中の{3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル2.85g、4.30mmolに、水中5.0M水酸化ナトリウム29mL、150mmolを添加した。反応物を3時間撹拌し、水で希釈した。エタノールを減圧下で除去した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、0~10MeOH/DCMの勾配で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、灰白色の泡状物質として生成物を得た1.62g、88。LCMSMH:425.2。ステップ4.{3-オキソ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0°CのDCM50mL中の{3-ヒドロキシ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル1.62g、3.82mmolの溶液に、デス-マーチン-ペルヨージナン2.1g、5.0mmolを添加した。2時間撹拌した後、反応液をエーテルおよび飽和NaHCO3溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、蒸発させた。粗物質を、精製することなく次のステップで使用した。LCMSMH:423.2。ステップ5.tert-ブチル4-3-ブロモ-5-フルオロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートTHF20.mL中のトリフェニルホスフィン1.75g、6.66mmolおよび3-ブロモ-5-フルオロフェノール795mg、4.16mmolおよびtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート922mg、4.58mmolの混合物に、0°Cのアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル1.53g、6.66mmolDBADを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノール中に溶解させ、分取LCMS0.15NH4OHを含有するACN/H2Oの勾配で溶出する、C18カラムによって精製して、所望の生成物を得た1.09g、70。LCMSMNa:396.0,398.0。ステップ6.tert-ブチル4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロフェノキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートマイクロ波バイアルに、THF3.5mL中のtert-ブチル4-3-ブロモ-5-フルオロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレート215mg、0.574mmol、炭酸セシウム562mg、1.72mmol、ジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン130mg、0.27mmol、[ジメチルアミノメチル]トリフルオロホウ酸カリウム1-114mg、0.689mmol、酢酸パラジウム30.7mg、0.137mmol、および5.05Mの水を添加した。管を密封し、排気し、N23回を再充填した。密封管を次いで、80°Cで20時間加熱した。反応物を水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。組み合わされた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、分取LCMS0.1TFAを含有するACN/H2Oの勾配で溶出する、C18カラムにより精製して、所望の生成物を得た180mg、89。LCMSMH:353.2。ステップ7.1-[3-フルオロ-5-ピペリジン-4-イルオキシフェニル]-N,N-ジメチルメタンアミンジヒドロクロリドDCM2.4mL中のtert-ブチル4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロフェノキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート180mg、0.51mmolの溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素1.0mL、4.1mmolを添加した。反応液を室温で6時間撹拌した。溶媒を除去して、白色の固体として所望の生成物を得た145mg、87。LCMSMH:253.1。ステップ8.{シス-3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロフェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、および{トランス-3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロフェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルメタノール2mL中の二塩化亜鉛14.8mg、0.109mmolの溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム13.7mg、0.218mmolを添加した。2時間撹拌した後、メタノール0.50mL中の{3-オキソ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル91.9mg、0.217mmolおよび1-[3-フルオロ-5-ピペリジン-4-イルオキシフェニル]-N,N-ジメチルメタンアミン78mg、0.31mmolの溶液を、反応バイアルに添加した。結果として生じた混合物を一晩、室温で撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、分取LCMS0.15NH4OHを含有するACN/H2Oの勾配で溶出する、C18カラムにより精製して、2つの異性体を得た。異性体11番目に溶出:LCMSMH:659.4。異性体22番目に溶出:LCMSMH:659.4。ステップ9.{シス-3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロフェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、および{トランス-3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロフェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルDCM0.5mL中の{シス-3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロフェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル前のステップからの異性体123.1mg、0.0350mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸0.5mLを添加した。反応液を1時間撹拌した。溶媒を次いで除去し、残渣をメタノール1.0mL中に溶解させ、エチレンジアミン100μL、1.50mmolを添加した。反応液を2時間撹拌し、メタノールで希釈し、分取LCMS0.15NH4OHを含有するACN/H2Oの勾配で溶出する、C18カラムにより精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。異性体11番目に溶出:1HNMR400MHz、CD3OD:δ8.67d,1H、8.66s,1H、8.37s,1H、7.51d,1H、7.00d,1H、6.74s,1H、6.63m,2H、4.46m,1H、3.42s,2H、3.35s,2H、3.00m,1H、2.85-2.66m,6H、2.36m,2H、2.23s,6H、2.04m,2H、1.81m,2H;LCMSMH:529.3。トランス異性体を、出発物質として{トランス-3-4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-フルオロフェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル前のステップからの異性体2を使用して、同じ様式で調製した。異性体22番目に溶出:1HNMR400MHz、CD3OD:δ8.74s,1H、8.67s,1H、8.41s,1H、7.51d,1H、6.99d,1H、6.73s,1H、6.63m,2H、4.44m,1H、3.41s,2H、3.31s,2H、3.10m,2H、2.95m,1H、2.71m,2H、2.47m,2H、2.31m,2H、2.23s,6H、2.04m,2H、1.80m,2H;LCMSMH:529.3。実施例41.{シス-3-[4-3-フルオロ-5-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシピペリジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、および{トランス-3-[4-3-フルオロ-5-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシピペリジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.tert-ブチル4-3-フルオロ-5-ホルミルフェノキシピペリジン-1-カルボキシレート-78°CのTHF9.0mL中のtert-ブチル4-3-ブロモ-5-フルオロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレート0.666g、1.78mmolの溶液に、ヘキサン中2.5Mn-ブチルリチウム0.78mL、2.0mmolを添加した。溶液を同じ温度で30分間撹拌し、次いでN,N-ジメチルホルムアミド1.4mL、18mmolを反応フラスコに添加した。反応液を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。組み合わされた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、分取LCMS0.15NH4OHを含有するACN/H2Oの勾配で溶出する、C18カラムにより精製して、油として所望の生成物を得た75mg、13。LCMSMH-100:224.1。ステップ2.tert-ブチル4-3-フルオロ-5-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシピペリジン-1-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩DCM1.3mL中の2S-2-メチルピロリジン30μL、0.30mmolおよびtert-ブチル4-3-フルオロ-5-ホルミルフェノキシピペリジン-1-カルボキシレート90.0mg、0.278mmolの混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド13mg、0.032mmolの樹脂を添加した。結果として生じた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、追加のDCMでの洗浄を行い、濃縮した。残渣を、分取LCMS0.1トリフルオロ酢酸TFAを含有するアセトニトリルACN/H2Oの勾配で溶出する、C18カラムによって精製して、所望の生成物を得た98mg、70。LCMSMH:393.2。ステップ3.3-フルオロ-5-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシピペリジンこの化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-3-フルオロ-5-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシピペリジン-1-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を使用して調製した。LCMSMH:293.1。ステップ4.{シス-3-[4-3-フルオロ-5-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシピペリジン-1-イル]-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、および{トランス-3-[4-3-フルオロ-5-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシピペリジン-1-イル]-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこれらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として3-フルオロ-5-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシピペリジンを使用して調製した。LCMSMH:699.5。ステップ5.{シス-3-[4-3-フルオロ-5-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシピペリジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、および{トランス-3-[4-3-フルオロ-5-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシピペリジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこれらの化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{シス-3-[4-3-フルオロ-5-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシピペリジン-1-イル]-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、および{トランス-3-[4-3-フルオロ-5-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}フェノキシピペリジン-1-イル]-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。異性体11番目に溶出:1HNMR500MHz,CD3CN:δ10.41bs,1H、8.68s,1H、8.34s,1H、8.27s,1H、7.43d,1H、6.82d,1H、6.70s,1H、6.65m,1H、6.54m,1H、4.35m,1H、3.92d,1H、3.20s,2H、3.09d,1H、2.90-2.82m,2H、2.74-2.62m,5H、2.40m,1H、2.21m,3H、2.07m,1H、1.92m,3H、1.66m,4H、1.38m,1H、1.09d,3H;LCMSMH:569.3。異性体22番目に溶出:1HNMR500MHz,CD3CN:δ10.18bs,1H、8.74s,1H、8.56s,1H、8.37s,1H、7.43d,1H、6.90d,1H、6.73s,1H、6.64m,1H、6.56m,1H、4.36m,1H、3.94d,1H、3.22s,2H、3.08d,1H、2.96m,2H、2.82m,2H、2.64m,2H、2.40m,3H、2.35-2.08m,4H、2.04m,1H、1.91m,1H、1.64m,4H、1.38m,1H、1.07d,3H;LCMSMH:569.3。実施例42.3-[4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルカルボニル]-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾニトリル表題化合物を、実施例136の方法に従って、{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル40.0mg、0.0812mmol、実施例1aのステップ9からを使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た12.3mg、28。1HNMR400MHz,dmsoδ12.12brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.39s,1H、7.80dd,1H、7.77dd,1H、7.62dd,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.06d,J=3.6Hz,1H、3.63brm,2H、3.47s,4H、3.29brm,2H、2.96tt,J=7.5,7.6Hz,1H、2.68-2.52m,4H、2.40brm,2H、2.30brm,J=5.6Hz,2H、2.15s,6H;LCMSMH:549.2。実施例43.3-[4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルメチル]-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾニトリルステップA.メチル3-ブロモ-5-[ジメチルアミノメチル]安息香酸塩塩化メチレン20mL中のメチル3-ブロモ-5-ホルミル安息香酸塩1.8g、7.4mmol、国際公開第2003/048111号に記載されるように、5-ブロモイソフタル酸ジメチルAlfaAesarから出発して調製の溶液に、テトラヒドロフラン中2.0Mジメチルアミン7.4mL、15mmolの溶液を添加し、反応物を15分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド4.7g、22mmolを次いで添加し、結果として生じた混合物を一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、結果として生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油として生成物を得た1.87g、93。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.08-8.03m,1H、7.90-7.87m,1H、7.70-7.67m,1H、3.91s,3H、3.42s,2H、2.24s,6H;LCMSMH:272.0,274.0。ステップB.{3-ブロモ-5-[ジメチルアミノメチル]フェニル}メタノールヘキサン中1.0Mジイソブチルアルミニウムヒドリド6.2mL、6.2mmolを、-78°Cのテトラヒドロフラン10mL中のメチル3-ブロモ-5-[ジメチルアミノメチル]安息香酸塩0.50g、1.8mmol、ステップAからの溶液に滴加した。2時間撹拌した後、混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液で反応停止処理し、それを室温まで温めさせた。酢酸エチルを添加し、混合物を次いで二相性溶液が形成されるまで撹拌した。酢酸エチル層を水3回、続いてブラインで洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、薄黄色の油を得た0.41g、93。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.41dd,J=1.7Hz,1H、7.37dd,J=1.8Hz,1H、7.24dd,J=1.4,0.7Hz,1H、4.65s,2H、3.37s,2H、2.22s,6H。LCMSMH:244.0,246.0。ステップC.3-ブロモ-5-[ジメチルアミノメチル]ベンズアルデヒド酸化マンガンIV0.71g、8.2mmolを、トルエン10mL中の{3-ブロモ-5-[ジメチルアミノメチル]フェニル}メタノール0.40g、1.6mmol、ステップBからの溶液に添加した。混合物を105°Cまで2時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、それを濾過し、濃縮して、薄黄色の油を得た0.31g、80。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.95s,1H、7.90dd,J=1.7Hz,1H、7.82-7.69m,2H、3.46s,2H、2.25s,6H。LCMSMH:241.9,243.9。ステップD.3-[4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルメチル]-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾニトリル塩化メチレン1mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル40.mg、0.081mmol、実施例1bのステップ1からおよび3-ブロモ-5-[ジメチルアミノメチル]ベンズアルデヒド39.3mg、0.162mmol、ステップCからの溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド86.0mg、0.406mmolで処理し、それを2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水、0.1NのNaOH、および飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド1.0mL中に溶解させ、シアン化亜鉛57mg、0.48mmolを添加した。反応混合物を、窒素流を混合物に通して発泡させることによって10分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム019mg、0.016mmolを添加した。反応物をマイクロ波中で120°Cまで30分間加熱した。反応物を、水と酢酸エチルとの間の分配によって後処理した。酢酸エチル層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を次いで1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、蒸発させ、メタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に30分間撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た12mg、28。1HNMR400MHz,dmsoδ12.11brs,1H、8.81s,1H、8.69s,1H、8.41s,1H、7.63-7.58m,3H、7.57s,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、3.52s,2H、3.42s,2H、3.41s,2H、3.04-2.95m,2H、2.77tt,J=7.1,7.2Hz,1H、2.47-2.17m,10H、2.13s,6H;LCMSMH:535.3。実施例44.3-[4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルメチル]-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾニトリル表題化合物を、実施例43、ステップDの手順によって、{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル40.mg、0.081mmol、実施例1aのステップ9からおよび3-ブロモ-5-[ジメチルアミノメチル]ベンズアルデヒド39.3mg、0.162mmol、実施例43、ステップCを使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た14.5mg、33。1HNMR400MHz,dmsoδ12.11brs,1H、8.68s,2H、8.38s,1H、7.62-7.58m,3H、7.56s,1H、7.06d,J=3.6Hz,1H、3.50s,2H、3.46s,3H、3.42s,2H、2.90tt,J=7.5,7.6Hz,1H、2.67-2.53m,4H、2.47-2.16m,8H、2.13s,6H;LCMSMH:535.2。実施例45.{トランス-3-{4-[3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルベンジル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップA.1-[3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]-N,N-ジメチルメタンアミン塩化メチレン10mL中の3-ブロモ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド2.0g、7.9mmol、Combi-blocksの溶液に、テトラヒドロフラン中2.0Mジメチルアミン7.9mL、16mmolの溶液を添加し、反応物を15分間室温で撹拌した。反応物を次いで、0°Cまで冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド2.5g、12mmolを添加した。結果として生じた混合物を室温まで加温し、それを24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、結果として生じた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中10~40酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の油として生成物を得た1.58g、71。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.68s,1H、7.65s,1H、7.57-7.46m,1H、3.45s,2H、2.25s,6H;19FNMR282MHz,CDCl3δ-63.10s;LCMSMH:282.0,284.0。ステップB.3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒドヘキサン中2.5Mn-ブチルリチウム0.47mL、1.2mmolを、-78°CのTHF6.0mL中の1-[3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]-N,N-ジメチルメタンアミン0.30g、1.1mmol、ステップAからの溶液に滴加した。この温度で20分間撹拌した後、N,N-ジメチルホルムアミド160μL、2.1mmolを滴加した。-78°Cで50分間の総反応時間後、反応物を、水中1.0M塩化水素2.1mL、2.1mmolで反応停止処理した。室温まで加温した後、混合物を更なる水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで処理して、pH7を達成し、次いで酢酸エチルEtOAcで抽出した。組み合わされた抽出物を水3回、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、脱臭素副生成物と一緒に所望の4:1混合物である、薄黄色の油を得、それを更に精製することなく使用した0.2g、60。1HNMR300MHz,CDCl3δ10.06d,J=0.9Hz,1H、8.03s,2H、7.87s,1H、3.55s,2H、2.27s,6H;19FNMR282MHz,CDCl3δ-63.15s;LCMSMH:232.1。ステップC.{トランス-3-{4-[3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルベンジル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル塩化メチレンDCM1mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1bのステップ1からおよび3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド0.0352g、0.122mmol、ステップBからの溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.0645g、0.304mmolで処理し、一晩撹拌した。混合物を0.1NのNaOHで反応停止処理し、DCMで抽出した。組み合わされた有機抽出物を3回分の水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に30分間撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た21.4mg、61。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.41s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.55-7.47m,3H、7.08d,J=3.6Hz,1H、3.56s,2H、3.46s,2H、3.41s,2H、3.04-2.93m,2H、2.77tt,J=7.2,7.2Hz,1H、2.48-2.18m,10H、2.14s,6H;19FNMR376MHz,dmsoδ-61.25s;LCMSMH:578.3。実施例46.{シス-3-{4-[3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルベンジル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例45の方法によって、{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1aのステップ9からおよび3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド0.0352g、0.122mmol、実施例45、ステップBからを使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た29.4mg、84。1HNMR400MHz,dmsoδ12.14brs,1H、8.69s,1H、8.68s,1H、8.39s,1H、7.60d,J=3.5Hz,1H、7.54-7.46m,3H、7.06d,J=3.6Hz,1H、3.54s,2H、3.46s,4H、2.89tt,J=7.8,8.0Hz,1H、2.64-2.16m,12H、2.13s,6H。19FNMR376MHz,dmsoδ-61.25s;LCMSMH:578.2。実施例47.{トランス-3-4-{[6-[エチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップA.エチル6-ブロモメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート酢酸12mL中のエチル6-メチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート2.00g、8.54mmol、国際公開第2007/090748号に記載されるように調製の溶液を、臭素1.36g、8.54mmolで処理し、反応物を密封バイアル中、80°Cまで30分間加熱し、その時点で、臭素の色は消散した。酢酸を真空下で除去し、続いてトルエン中での残渣の溶解、および真空下での溶媒の除去を行った。混合物未反応の出発物質および過臭素化overbrominated生成物を含有する中の所望の構成成分の重量パーセントを、NMRによって決定し、混合物を、更に精製することなく使用した1.62g、61。1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.32s,1H、4.60s,2H、4.54q,2H、1.46t,3H;LCMSMH:313.0,315.0ステップB.エチル6-[アセチルオキシメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレートエチル6-ブロモメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート1.62g、5.17mmol、ステップAからを、アセトニトリル15mL中に溶解させ、酢酸ナトリウム2.8g、34mmolを添加した。混合物を80°Cまで4時間加熱し、次いで、室温で一晩放置させた。アセトニトリルを真空下で除去した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0~60EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、精製された生成物を得た0.95g、63。1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.15s,1H、5.36s,2H、4.53q,2H、2.25s,3H、1.46t,3H;LCMSMH:293.0。ステップC.6-[アセチルオキシメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0°Cのテトラヒドロフラン8.7mL中のエチル6-[アセチルオキシメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート0.95g、3.2mmol、ステップBからの溶液を、水1.3mL中の水酸化リチウム、一水和物140mg、3.2mmolで処理した。反応物を15分間撹拌し、次いでそれを、依然として氷浴中にある間に、1NのHClで処理して、pH約4にした。THFを真空下で混合物から除去した。生成物を最初に酢酸エチルで、次いでCHCl3中の複数回分の10iPrOHで抽出し、必要に応じてpHの周期的調整を含めた。抽出物を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得、それを更に精製することなく使用した0.86g、100。1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.25s,1H、5.35s,2H、2.23s,3H;LCMSMH:265.0。ステップD.{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルトリエチルアミン3.5mL、25mmolおよびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩3.11g、7.02mmolを、N,N-ジメチルホルムアミド50.mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル3.01g、6.11mmol、実施例1bのステップ1からおよび6-[アセチルオキシメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸1.91g、7.23mmol、ステップCからの溶液に添加した。1時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水性部分を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、0~5MeOH/酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4.5gの茶色の油を得た。油を、テトラヒドロフラン50.0mL中に溶解させ、水中水酸化リチウム、一水和物0.31g、7.3mmolの溶液12mL、670mmolを添加した。30分間撹拌した後、1NのHClを使用して、pHを7に調整した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わされた有機抽出物を水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、薄黄色の固体として生成物を得た3.24g、76。1HNMR300MHz,CDCl3δ8.84s,1H、8.46s,1H、8.32s,1H、7.97s,1H、7.41d,J=3.7Hz,1H、6.81d,J=3.7Hz,1H、5.67s,2H、4.91s,2H、3.92-3.78m,2H、3.71-3.57m,2H、3.59-3.43m,2H、3.34brs,1H、3.20s,2H、3.12-2.83m,3H、2.55-2.36m,6H、0.99-0.84m,2H、-0.06s,9H。19FNMR282MHz,CDCl3δ-70.74s;LCMSMH:697.3。ステップE.{トランス-3-4-{[6-[エチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル塩化メチレン1.5mL中のメタンスルホニルクロリド22μL、0.28mmolの溶液を、塩化メチレン7.1mL中の{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.15g、0.22mmol、ステップDからおよびトリエチルアミン0.060mL、0.43mmolの混合物に添加した。15分間撹拌した後、エチルアミン0.5mL、9mmolを添加した。1時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣をTFA/DCMの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、次いで再度濃縮した。残渣を10mlMeOH中に再溶解させ、0.5mlエチレンジアミンを添加した。脱保護を完了した後、生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製し、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た37mg、28。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13s,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.96s,1H、7.60dd,J=3.6,2.3Hz,1H、7.07dd,J=3.6,1.7Hz,1H、3.95s,2H、3.77-3.63m,2H、3.43s,2H、3.41-3.35m,2H、3.06-2.95m,2H、2.85tt,J=7.3,7.3Hz,1H、2.58q,J=7.1Hz,2H、2.47-2.40m,2H、2.40-2.33m,2H、2.33-2.25m,2H、1.04t,J=7.1Hz,3H;19FNMR376MHz,dmsoδ-69.43s;LCMSMH:594.3実施例48.6-[4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルカルボニル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸6-[4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルカルボニル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸を、実施例47、ステップDに記載される加水分解反応の副生成物として生成した。この生成物は、その反応混合物から、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製することが可能であった。生成物を、1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、続いて蒸発およびメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって脱保護した。脱保護を完了した後、生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して再度精製し、凍結乾燥させて、生成物を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.39s,1H、8.21s,1H、7.50d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.7Hz,1H、3.91-3.77m,2H、3.61-3.46m,2H、3.35s,2H、3.14-3.02m,2H、3.03-2.88m,1H、2.63-2.36m,6H;LCMSMH:581.2実施例49.{トランス-3-4-{[6-アゼチジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップA.エチル6-アゼチジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレートアゼチジン0.62mL、9.2mmol、Aldrichを、塩化メチレン39mL中のエチル6-ブロモメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート1.76g、4.16mmol、実施例47、ステップAに概説される様態で調製の溶液に添加し、反応物を20分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、DCM中0~5MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た0.74g、61;LCMSMH:290.0。ステップB.6-アゼチジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸ジヒドロクロリド水酸化リチウム、一水和物108mg、2.57mmolを、テトラヒドロフラン6.0mLおよび水1.5mL中のエチル6-アゼチジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート0.34g、1.2mmol、ステップAからの混合物に添加した。15分後、THFを真空下で除去し、混合物を、水中1.0M塩化水素5.3mL、5.3mmol、およびアセトニトリル7.0mLで処理した。混合物を次いで濾過し、濃縮して、黄色の固体として生成物を得た。LCMSMH:262.1。ステップC.{トランス-3-4-{[6-アゼチジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル20.0mg、0.0406mmol、実施例1bのステップ1からを、15分間予備撹拌したDCM0.4mLおよびTHF0.45mL中の、6-アゼチジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸ジヒドロクロリド27mg、0.061mmol、ステップBから、トリエチルアミン33.9μL、0.244mmol、およびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩21.6mg、0.0568mmolの混合物に添加した。一晩撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、0.1NのNaOH、およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、1:1DCM/TFAと共に1時間撹拌し、真空下での溶媒の除去、およびMeOH1mL中のエチレンジアミン0.1mLとの撹拌を行うことによって脱保護した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た6.2mg、25。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13s,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.82s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、3.82s,2H、3.75-3.64m,2H、3.43s,2H、3.39-3.35m,2H、3.28t,J=7.0Hz,4H、3.06-2.96m,2H、2.85tt,J=7.0,7.4Hz,1H、2.47-2.40m,2H、2.40-2.33m,2H、2.33-2.26m,2H、2.04p,J=7.1Hz,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-69.49s;LCMSMH:606.2。実施例50.{トランス-3-4-{[6-[メチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルメタンスルホニルクロリド0.006mL、0.08mmolを、塩化メチレン1mL中の{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.043mmol、実施例47、ステップDからおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.025g、0.19mmolの溶液に添加した。LCMSによって決定してメシル酸塩形成が完了したとき、エタノール中10.6Mメチルアミン0.20mL、2.2mmolを添加したエタノール中33重量、Aldrich。総計2時間撹拌した後、溶媒および過剰の試薬を真空下で除去した。脱保護するために、トリフルオロ酢酸1mLを添加した。2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール1mL中に溶解させ、エチレンジアミン0.2mL、3mmolを添加した。30分後、脱保護が完了し、生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製し、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た5mg、20。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.88s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、4.00s,2H、3.89-3.79m,2H、3.58-3.50m,2H、3.34s,2H、3.13-3.02m,2H、2.97tt,J=7.0,7.1Hz,1H、2.58-2.43m,6H;19FNMR376MHz,CD3ODδ-72.35s;LCMSMH:580.2。実施例51.{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例47、ステップDにあるように調製を、1:1TFA/DCMと共に1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を次いで、メタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に一晩撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ9.08s,1H、8.84s,1H、8.50s,1H、8.33s,1H、7.96s,1H、7.38dd,J=3.7,2.1Hz,1H、6.82dd,J=3.7,1.8Hz,1H、4.93d,J=4.6Hz,2H、3.87brm,2H、3.68brm,2H、3.22s,2H、3.14-2.88m,3H、2.80t,J=5.6Hz,1H、2.66-2.27m,6H;19FNMR376MHz,CDCl3δ-70.77s;LCMSMH:551.2実施例52.{トランス-3-4-{[6-[ジメチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルトリエチルアミン0.16mL、1.1mmolおよびメタンスルホニルクロリド58μL、0.75mmolを、塩化メチレン19mL、3.0E2mmol中の{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.4g、0.6mmol、実施例47、ステップDにあるように調製の溶液に順次添加した。15分後、THF中2.0Mジメチルアミン2.87mL、5.74mmol、Aldrichを添加した。2時間後、混合物を濃縮し、残渣をTFA/DCMの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、次いで再度濃縮した。残渣を10mLMeOH中に再溶解させ、1.0mLのエチレンジアミンを添加した。完全な脱保護後、生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有する20~38MeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18、を介して精製し、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た134mg、38。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.94s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.7Hz,1H、3.92-3.77m,4H、3.64-3.45m,2H、3.35s,2H、3.16-3.02m,2H、2.97tt,J=7.1,7.3Hz,1H、2.62-2.41m,6H、2.40s,6H;19FNMR376MHz,CD3ODδ-72.31s;LCMSMH:594.2実施例53.{トランス-3-4-{[6-ピロリジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルメタンスルホニルクロリド0.022mL、0.29mmolを、DCM3mL中の{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.100g、0.144mmol、実施例47、ステップDにあるように調製およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.083g、0.64mmolの溶液に添加した。LCMSによって決定してメシル酸塩形成が完了したとき、ピロリジン0.120mL、1.44mmol、Aldrichを添加した。反応物を40時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性部分を酢酸エチルで更に2回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を1:1TFA:DCMと共に2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール3mLおよびエチレンジアミン0.7mL、10mmolで置き換え、脱保護を30分間撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて分取HPLC-MS0.1TFAを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて再度、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製により、凍結乾燥後、遊離塩基として生成物を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.93s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.94s,2H、3.89-3.77m,2H、3.59-3.46m,2H、3.34s,2H、3.13-3.03m,2H、2.97tt,J=7.0,7.2Hz,1H、2.72-2.61m,4H、2.62-2.40m,6H、1.91-1.71m,4H;19FNMR376MHz,CD3ODδ-72.31s;LCMSMH:620.3実施例54.{トランス-3-4-{[6-アミノメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルトリエチルアミン0.012mL、0.089mmolおよびメタンスルホニルクロリド4.5μL、0.058mmolを、塩化メチレン1.5mL中の{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル31mg、0.044mmol、実施例47、ステップDにあるように調製の溶液に添加した。15分後、混合物を真空下で濃縮し、メタノール中7.0Mアンモニア0.6mL、4mmolを添加した。2時間後、溶媒および過剰の試薬を真空下で除去し、残渣をTFA/DCMの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、次いで再度濃縮した。結果として生じた残渣を、0.2mLのエチレンジアミンを含有する1mLMeOH中で撹拌することによって、脱保護を完了した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た2.6mg、10。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、8.03s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、3.94s,2H、3.79-3.65m,2H、3.43s,2H、3.40-3.36m,2H、3.09-2.96m,2H、2.84tt,J=7.3,7.4Hz,1H、2.47-2.24m,6H;19FNMR376MHz,dmsoδ-69.42s;LCMSMH:566.3。実施例55.{トランス-3-4-{[6-[イソプロピルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルトリエチルアミン0.012mL、0.089mmolおよびメタンスルホニルクロリド4.5μL、0.058mmolを、塩化メチレン1.5mL中の{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル31mg、0.044mmol、実施例47、ステップDにあるように調製の溶液に添加した。15分後、2-プロパンアミン37.9μL、0.445mmol、Aldrichを添加した。一晩撹拌した後、溶媒および過剰の試薬を真空下で除去した。残渣をTFA/DCMの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、次いで再度濃縮した。残渣を1mLMeOH中に再溶解させ、0.2mLのエチレンジアミンを添加した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た4.3mg、16。1HNMR400MHz,dmsoδ12.14s,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.99s,1H、7.61d,J=3.6Hz,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、3.94s,2H、3.78-3.63m,2H、3.43s,2H、3.41-3.37m,2H、3.07-2.96m,2H、2.84tt,J=7.2,7.2Hz,1H、2.74hept,J=6.7,6.3Hz,1H、2.48-2.40m,2H、2.40-2.32m,2H、2.32-2.21m,2H、1.00d,J=6.2Hz,6H;LCMSMH:608.3。実施例56.{トランス-3-4-{[6-[シクロブチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル31mg、0.044mmol、実施例47、ステップDにあるように調製から出発し、シクロブタンアミン40μL、0.4mmol、Aldrichを使用するが、アミンの添加後に40°Cで一晩の撹拌を伴う、実施例55の修正によって調製して、遊離塩基として生成物を得た9.0mg、33。1HNMR300MHz,dmsoδ12.12brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.95s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、3.86s,2H、3.76-3.60m,2H、3.26-3.10m,1H、3.43s,2H、3.40-3.35m,2H、3.10-2.93m,2H、2.84tt,J=6.7,6.5Hz,1H、2.75brs,1H、2.46-2.20m,6H、2.14-1.94m,2H、1.80-1.38m,4H;19FNMR282MHz,dmsoδ-69.43s;LCMSMH:620.2。実施例57.{トランス-3-4-{[6-[tert-ブチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例56にあるように、{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル81mg、0.12mmol、実施例47、ステップDにあるように調製で出発し、tert-ブチルアミン100μL、1mmol、Aldrichを使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た19.5mg、26。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、8.02s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、3.92s,2H、3.73-3.60m,2H、3.43s,2H、3.40-3.35m,2H、3.07-2.94m,2H、2.84tt,J=7.1,7.2Hz,1H、2.46-2.40m,2H、2.40-2.33m,3H、2.33-2.25m,2H、1.07s,9H;19FNMR376MHz,dmsoδ-69.41s;LCMSMH:622.2。実施例58.{トランス-3-4-{[6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップA.エチル6-イソプロピル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレートエタノール85mL、1400mmol中の2,2,2-トリフルオロエタンイミドアミド7.08g、53.7mmol、Matrixの溶液に、エチル3Z-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソヘキサ-3-エノエート10.00g、53.70mmol、AlfaAesarを添加した。混合物を次いで、氷浴中で冷却し、エタノール中の塩化水素の溶液84mL、HClガスをエタノールに通して10分間発泡させることによって調製を添加した。反応物を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に滴加した。完全な中和が達成された後、エタノールを真空下で除去した。生成物を3回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、0~25EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した9.14g、65。1HNMR300MHz,CDCl3δ8.02s,1H、4.52q,J=7.1Hz,2H、3.22hept,J=6.9Hz,1H、1.45t,J=7.1Hz,3H、1.38d,J=6.9Hz,6H;LCMSMH:263.1ステップB.6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸テトラヒドロフラン40mL中のエチル6-イソプロピル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート2.00g、7.63mmol、ステップAからの溶液を、-40°Cに保たれたTHF中1.0Mカリウムtert-ブトキシド22.9mL、22.9mmolに添加した。この温度で45分間撹拌した後、酸素を、酸素を含有するバルーンに取り付けられたシリンジを介して、反応液の表面下に導入した。反応温度を-40~-30°Cの間に維持しながら、酸素を、表面下に周期的に排出口の追加および除去によって20分間発泡させた。反応物を次いで、酸素を溶液に通して周期的に発泡させながら、室温に緩徐に到達させた。-30摂氏度の温度近くで、反応物は、紫からオレンジの色に変わった。反応物を酸素の雰囲気下で一晩維持し、その時点で反応物を水で反応停止処理し、硫酸ナトリウム2g、20mmolを添加した。水酸化リチウム、一水和物0.928g、22.1mmolもまた添加し、反応物を一晩撹拌した。濃縮HClを反応物中に滴加して、3~4の間のpHを達成した。層を分離し、THF層を、その後の2回の酢酸エチル抽出への添加のために確保した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでMeOHと2回共沸させて、黄色のシロップを得、それを更に精製することなく使用した1.7g、62。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.51s,1H、1.57s,6H;LCMSMH:251.0ステップC.{トランス-3-4-{[6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル1.145g、2.324mmol、実施例1bのステップ1から、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩1214mg、2.746mmol、およびトリエチルアミン1.6mL、11mmolを、N,N-ジメチルホルムアミド60mL、700mmol中の6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0.572g、2.29mmol、ステップBからの溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。SEM保護生成物を、DCM中0~10MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、TFA:DCM1:1と共に1時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。結果として生じた残渣メタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に、脱保護が完了するまで撹拌した。溶液を濾過し、pH100.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18、次いでpH2MeCN/H2Oの勾配で溶出する、C180.1TFAを含有するでの、順次の分取HPLC-MS実行を介して精製した。凍結乾燥後、生成物を、酢酸エチル中への溶解、飽和重炭酸ナトリウムでの洗浄、次いで更なる2回分の酢酸エチルでの塩基性水層の抽出によって遊離塩基化した。組み合わされた抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。扱いが容易な固体を得るために、試料をMeCNおよびH2O中に再溶解させ、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として所望の化合物を得た0.18g、13。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.77s,1H、8.85s,1H、8.48s,1H、8.34s,1H、8.05s,1H、7.40dd,J=3.8,1.6Hz,1H、6.81d,J=3.4Hz,1H、3.91-3.76m,2H、3.72-3.57m,2H、3.21s,2H、3.11-3.01m,2H、2.97tt,J=6.4,7.2Hz,1H、2.60-2.37m,6H、1.62s,6H;19FNMR376MHz,CDCl3δ-70.70s;LCMSMH:595.1実施例59.{シス-3-4-{[6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0.010g、0.040mmol、実施例58、ステップBを、N,N-ジメチルホルムアミド1mL、10mmol中に溶解させ、これに、{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.020g、0.040mmol、実施例1aのステップ9から、続いてベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩21.2mg、0.0480mmol、およびトリエチルアミン0.028mL、0.20mmolを添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水性部分を更に2回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、TFA:DCM1:1と共に1時間撹拌し、続いて蒸発およびメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を脱保護が完了するまで行うことによって脱保護した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、遊離塩基として生成物を得た0.01g、40。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13s,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.40s,1H、8.06s,1H、7.60dd,J=3.6,2.3Hz,1H、7.06dd,J=3.6,1.8Hz,1H、5.78s,1H、3.76-3.62m,2H、3.47s,2H、3.41-3.24m,2H、2.97brm,1H、2.62brm,4H、2.44brm,2H、2.32brm,2H、1.47s,6H;19FNMR376MHz,dmsoδ-69.40s;LCMSMH:595.2実施例60.{トランス-3-4-{[6-メトキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップA.6-メトキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸炭酸カリウム1.2g、8.7mmolを、メタノール10mL中のエチル6-ブロモメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート0.65g、1.2mmol、実施例47、ステップAに概説される様式で調製の溶液に添加した。2時間撹拌した後、反応物を次いで1NのHClで処理してpH4を達成し、それを水で希釈し、クロロホルム中、6回分の10イソプロパノールで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、油として生成物を得、それを更に精製することなく使用した0.25g、88。1HNMR300MHz,CDCl3δ8.48s,1H、4.74s,2H、3.58s,3H;LCMSMH:237.1。ステップB.{トランス-3-4-{[6-メトキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルトリエチルアミン36μL、0.26mmolおよびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩34.5mg、0.0779mmolを、N,N-ジメチルホルムアミド0.64mL、8.3mmol中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル32mg、0.065mmol、実施例1bのステップ1からおよび6-メトキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸18mg、0.078mmol、ステップAからの溶液に添加した。1時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水3回、次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をTFA:DCMの1:1混合物中で1時間撹拌し、次いでそれを濃縮した。残渣を1.0mLMeOH中に溶解させ、200μlエチレンジアミンを添加した。脱保護が完了したとき、生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、遊離塩基として生成物を得た5.0mg、13。1HNMR300MHz,dmsoδ12.12brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.87s,1H、7.60d,J=3.5Hz,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、4.68s,2H、3.77-3.58m,2H、3.46-3.36m,7H、3.11-2.94m,2H、2.85tt,J=7.1,7.2Hz,1H、2.46-2.24m,6H;19FNMR282MHz,dmsoδ-69.49s;LCMSMH:581.3実施例61.{トランス-3-4-{[6-1-アミノシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップA.エチル-4-シクロブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソブタ-3-エノエートエタノール4.39mL、75.2mmolを、氷浴中で保たれたフラスコ中の水素化ナトリウム0.607g、15.2mmol、鉱物油中60の懸濁液に滴加した。完全な添加の10分後、1-シクロブチルエタノン1.5mL、14mmol、Aldrichおよびシュウ酸ジエチル2.01g、13.8mmol、Aldrichの混合物を滴加した。一晩撹拌した後、水中4.0M硫酸0.00759L、30.4mmolを添加した。生成物をジエチルエーテル中に抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をステップBで更に精製することなく使用した。ステップB.エチル6-シクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレートエタノール22mL、370mmol中の2,2,2-トリフルオロエタンイミドアミド1.80g、13.6mmol、Matrixの溶液に、少量のエタノール中のエチル3Z-4-シクロブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソブタ-3-エノエート2.7g、14mmol、ステップAからの溶液を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、エタノール中の塩化水素の溶液21mL、360mmol、HClガスをエタノールに通して10分間発泡させることによって調製を添加した。反応物を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に緩徐に添加した。追加の固体炭酸カリウムを添加した。中和が完了した後、エタノールを真空下で除去した。生成物を3回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、0~25EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油を得た1.8g、48。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.98s,1H、4.51q,J=7.1Hz,2H、3.81p,J=8.6Hz,1H、2.48-2.33m,4H、2.21-2.08m,1H、2.03-1.93m,1H、1.45t,J=7.1Hz,3H;LCMSMH:275.1ステップC.6-1-ブロモシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸臭素0.13mL、2.6mmolを、酢酸2.0mL中のエチル6-シクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート0.65g、2.4mmol、ステップBからの溶液に添加し、反応物を80°Cまで1時間加熱した。混合物を濃縮し、結果として生じた油を、THF8.0mL中に溶解させ、0°Cまで冷却した。水2.0mL中の水酸化リチウム、一水和物0.20g、4.7mmolの溶液を添加した。20分間撹拌した後、1NのHClを添加してpH4を達成した。追加の水を導入し、生成物を、クロロホルム中、6回分の10イソプロパノールで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、それを更に精製することなく使用した0.64g、80。1HNMR400MHz,dmsoδ8.27s,1H、3.17-2.97m,2H、2.92-2.71m,2H、2.34dtt,J=10.9,9.1,6.9Hz,1H、1.84dtt,J=11.0,8.6,5.6Hz,1H;LCMSMH:324.9,326.7。ステップD.{トランス-3-4-{[6-1-ブロモシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルトリエチルアミン0.14mL、0.97mmolおよびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩0.129g、0.292mmolを、N,N-ジメチルホルムアミド2.4mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.12g、0.24mmol、実施例1bのステップ1からおよび6-1-ブロモシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0.095g、0.29mmol、ステップCからの溶液に添加した。1時間の反応時間後、混合物をEtOAcで希釈し、水3回、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。EtOAc中0~5MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た0.068g、35。1HNMR300MHz,CDCl3δ8.85s,1H、8.47s,1H、8.33s,1H、8.04s,1H、7.41d,J=3.7Hz,1H、6.81d,J=3.7Hz,1H、5.68s,2H、3.91-3.80m,2H、3.75-3.63m,2H、3.59-3.48m,2H、3.21s,2H、3.20-1.85m,15H、1.05-0.74m,2H、-0.06s,9H;LCMSMH:799.3,801.2。ステップE.{トランス-3-4-{[6-1-アミノシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルアジ化ナトリウム16mg、0.24mmolを、ジメチルスルホキシド0.42mL中の{トランス-3-4-{[6-1-ブロモシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.065g、0.081mmol、ステップDからの溶液に添加した。4時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルとブラインとの間の分配によって後処理した。EtOAc層を追加のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた生成物を、THF1.8mLおよび水0.4mL中に溶解させ、THF中1.0Mトリメチルホスフィン0.098mL、0.098mmolを滴加した。20分間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、DCM中0~5MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油として生成物を得た14mg、24。1HNMR300MHz,CDCl3δ8.85s,1H、8.46s,1H、8.33s,1H、8.03s,1H、7.41d,J=3.7Hz,1H、6.81d,J=3.7Hz,1H、5.68s,2H、3.93-3.79m,2H、3.72-3.57m,2H、3.21s,2H、3.12-2.79m,3H、2.75-2.57m,2H、2.56-2.37m,6H、2.30-2.10m,3H、2.05-1.90m,1H、1.01-0.77m,2H、-0.06s,9H;LCMSMH:736.3。ステップF.{トランス-3-4-{[6-1-アミノシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル{トランス-3-4-{[6-1-アミノシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル14mg、0.019mmol、ステップEからを、TFA:DCMの1:1混合物と共に1時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣を0.5mLMeOH中に溶解させ、0.1mLのエチレンジアミンを添加した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た3.5mg、30。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、8.06s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、3.78-3.63m,2H、3.43s,2H、3.41-3.31m,2H、3.08-2.94m,2H、2.84tt,J=7.2,7.2Hz,1H、2.59-2.51m,2H、2.46-2.24m,6H、2.14-1.97m,3H、1.92-1.77m,1H。19FNMR376MHz,dmsoδ-69.41s;LCMSMH:606.2。実施例62.{シス-3-4-{[6-1-アミノシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例61の方法によって、{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例1aのステップ9からを使用して調製した。1HNMR400MHz,dmsoδ12.12brs,1H、8.68s,1H、8.66s,1H、8.38s,1H、8.05s,0H、7.94s,0H、7.58d,J=3.5Hz,1H、7.04d,J=3.6Hz,1H、3.76-3.57m,2H、3.45s,2H、3.40-3.19m,2H、2.95tt,J=7.6,7.9Hz,1H、2.72-2.45m,7H、2.44-2.34m,2H、2.34-2.24m,2H、2.13-1.91m,1H、1.95-1.68m,1H、1.32-1.18m,1H、1.18-1.05m,1H;LCMSMH:606.2。実施例63.{トランス-3-4-{[6-[1-ジメチルアミノシクロブチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル{トランス-3-4-{[6-1-アミノシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル15mg、0.020mmol、実施例61、ステップEを、メタノール0.86mL、21mmol中に溶解させ、酢酸0.013mL、0.22mmol、シアノ水素化ホウ素ナトリウム7.7mg、0.12mmol、および水中37重量ホルムアルデヒド5.4mg、0.066mmol、Sigma-Aldrichを添加した。20分間後、混合物を濃縮した。残渣をTFA:DCM1:1の溶液中で1時間撹拌し、再度濃縮した。残渣を0.5mLMeOH中に溶解させ、そこに100μLエチレンジアミンを添加し、脱保護が完了するまで撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た5.3mg、40。1HNMR400MHz,dmsoδ12.12brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.89s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、3.84-3.61m,2H、3.43s,2H、3.41-3.36m,2H、3.07-2.97m,2H、2.85tt,J=7.2,7.2Hz,1H、2.48-2.19m,10H、1.96s,6H、1.88-1.73m,1H、1.65-1.49m,1H;19FNMR376MHz,dmsoδ-69.52s;LCMSMH:634.2。実施例64.{シス-3-4-{[6-[1-ジメチルアミノシクロブチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例63の様式で、実施例6222mg、0.030mmolの生成物で出発して調製して、精製された生成物を得た7.4mg、33。1HNMR400MHz,dmsoδ12.17brs,1H、8.68s,1H、8.66s,1H、8.38s,1H、7.88s,1H、7.58d,J=3.6Hz,1H、7.04d,J=3.6Hz,1H、3.72-3.60m,2H、3.45s,2H、3.41-3.00m,2H、2.95tt,J=7.4,7.6Hz,1H、2.76-2.16m,12H、1.94s,6H、1.86-1.68m,1H、1.64-1.46m,1H;19FNMR376MHz,dmsoδ-69.53s、-73.86s;LCMSMH:597.0実施例65.{トランス-3-4-{[4-[ジメチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップA.6-トリフルオロメチル-4-ビニルピリジン-2-カルボン酸トルエン4.2mL中の4-ブロモ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸0.50g、1.8mmol、Anichem、2-エテニルトリ-n-ブチルすず919μL、3.14mmol、Aldrich、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0428mg、0.370mmol、Stremの混合物を、溶液を通した窒素流によって15分間脱気した。トリエチルアミン774μL、5.56mmolを添加し、混合物を80°Cまで2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、水および1NのNaOHを添加し、生成物を4回分の酢酸エチルで抽出した。水層を次いで1NのHClで処理して、4~5の間のpHを達成し、それをクロロホルム中、6回分の10イソプロパノールで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをステップBで更に精製することなく使用した。1HNMR300MHz,CDCl3δ8.40d,J=1.3Hz,1H、7.88d,J=1.5Hz,1H、6.82dd,J=17.6,10.9Hz,1H、6.23d,J=17.4Hz,1H、5.78d,J=10.9Hz,1H;LCMSMH:218.1。ステップB.4-ホルミル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸6-トリフルオロメチル-4-ビニルピリジン-2-カルボン酸0.30g、0.69mmol、粗生成物ステップAからを、1,4-ジオキサン20.mLおよび水5.0mL中に溶解させ、次いで過ヨウ素酸ナトリウム0.44g、2.1mmol、Aldrich、続いて水中4重量の四酸化オスミウム0.152mL、0.0240mmol、Aldrichを添加した。反応物を一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を30分間撹拌した。1NのHClを添加して、pHを4~5の間に調整し、生成物を、CHCl3中、10回分の10イソプロパノールで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM中0~10MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、部分的に精製された生成物を得た94mg、ステップAおよびBにわたって収率20。1HNMR300MHz,CDCl3δ10.25s,1H、8.83d,J=0.8Hz,1H、8.38d,J=1.3Hz,1H。ステップC.{トランス-3-4-{[4-ホルミル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルトリエチルアミン0.095mL、0.68mmolおよびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩0.14g、0.31mmolを、N,N-ジメチルホルムアミド1.7mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.15g、0.31mmol、実施例1bのステップ1からおよび4-ホルミル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸90mg、0.2mmol、ステップBからの溶液に添加した。30分間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、それを水3回、続いてブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM中0~10MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、薄黄色の固体として生成物を得た52mg、24。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.17s,1H、8.85s,1H、8.47s,1H、8.38s,1H、8.33s,1H、8.15d,J=1.3Hz,1H、7.41d,J=3.7Hz,1H、6.81d,J=3.7Hz,1H、5.68s,2H、3.96-3.81m,2H、3.79-3.59m,2H、3.59-3.49m,2H、3.21s,2H、3.09-3.01m,2H、2.97tt,J=6.3,6.7Hz,1H、2.57-2.38m,6H、0.95-0.86m,2H、-0.06s,9H;LCMSMH:694.2。ステップD.{トランス-3-4-{[4-[ジメチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルTHF中2.0Mジメチルアミン130μL、0.26mmol、Aldrich、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド27mg、0.129mmolを、塩化メチレン1.0mL中の{トランス-3-4-{[4-ホルミル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル15mg、0.022mmol、ステップCからの溶液に添加し、反応物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次いで溶媒をイソプロピルアルコール0.50mLで置き換えた。これに続いて、THF中2.0Mジメチルアミン22μL、0.043mmol、および過剰のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの添加を行った。24時間撹拌した後、0.1NのNaOHを添加し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わされた抽出物を水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をDCM:TFAの1:1混合物中で1時間撹拌し、それを濃縮し、次いでそれを1mLメタノール中に再溶解させ、そこに0.15mLエチレンジアミンをその後添加した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た2.0mg、16。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.89d,J=1.3Hz,1H、7.82s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.99d,J=3.6Hz,1H、3.91-3.81m,2H、3.64s,2H、3.60-3.55m,2H、3.35s,2H、3.11-3.04m,2H、2.97tt,J=6.9,7.1Hz,1H、2.62-2.38m,6H、2.28s,6H;19FNMR376MHz,CD3ODδ-71.39s;LCMSMH:593.2実施例66.{トランス-3-4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例66を、実施例65、ステップDの反応における副生成物として得、それを、HPLC精製中に、その実施例に上で説明されるように単離した2.5mg、20。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.72s,1H、8.67s,1H、8.40s,1H、7.88d,J=1.4Hz,1H、7.82s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.99d,J=3.6Hz,1H、4.78s,2H、3.92-3.73m,2H、3.63-3.49m,2H、3.35s,2H、3.15-3.02m,2H、2.97tt,J=6.7,6.9Hz,1H、2.64-2.36m,6H;19FNMR376MHz,CD3ODδ-69.84s;LCMSMH:566.2。実施例67.{トランス-3-4-{[4-アミノメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルトリエチルアミン6.0μL、0.043mmolおよびメタンスルホニルクロリド2.2μL、0.028mmolを、塩化メチレン0.75mL中の{トランス-3-4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル15mg、0.022mmol、実施例68、ステップAに記載されるように調製の溶液に添加した。15分後、溶媒を真空下で除去し、メタノール中7.0Mアンモニア0.3mL、2mmol、Aldrichを導入した。3.5時間後、混合物を濃縮し、残渣をTFA:DCMの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、次いで再度濃縮した。残渣を1mLMeOH中に再溶解させ、0.2mLエチレンジアミンを次いで添加した。脱保護が完了したとき、生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、遊離塩基として生成物を得た2.0mg、16。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.95-7.87m,1H、7.82s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.96s,2H、3.92-3.80m,2H、3.61-3.53m,2H、3.35s,2H、3.14-3.02m,2H、2.97tt,J=6.9,7.0Hz,1H、2.61-2.40m,6H;19FNMR376MHz,CD3ODδ-69.78s;LCMSMH:565.3実施例68.{トランス-3-4-{[4-[メチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップA.{トランス-3-4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルテトラヒドロホウ酸ナトリウム1.7mg、0.046mmolを、エタノール0.50mL中の{トランス-3-4-{[4-ホルミル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル32mg、0.046mmol、実施例65、ステップCの溶液に添加した。30分後、反応物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わされた抽出物を水3回、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ほぼ理論収量の生成物を得、ステップBで更に精製することなく使用した。LCMSMH:696.3。ステップB.{トランス-3-4-{[4-[メチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルトリエチルアミン4.8μL、0.034mmolおよびメタンスルホニルクロリド1.7μL、0.022mmolを、塩化メチレン0.60mL中の{トランス-3-4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル12mg、0.017mmol、ステップBからの溶液に添加した。15分後、溶媒を真空下で除去し、エタノール中メチルアミン33重量50mg、0.5mmol、Aldrichを添加した。反応を1.5時間継続し、次いで溶媒を再度真空下で除去した。粗生成物を、TFA:DCMの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、次いで再度濃縮した。残渣を1mLのMeOH中に再溶解させ、0.2mLエチレンジアミンを添加した。LCMSによって脱保護が完了したと決定されたとき、生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、遊離塩基として生成物を得た3.9mg、39。1HNMR300MHz,dmsoδ12.11brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.41s,1H、7.93d,J=1.3Hz,1H、7.81s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、3.81s,2H、3.76-3.63m,2H、3.43s,2H、3.41-3.36m,2H、3.08-2.94m,2H、2.84tt,J=7.0,7.0Hz,1H、2.45-2.27m,6H、2.26s,3H;19FNMR282MHz,dmsoδ-66.83s;LCMSMH:579.2実施例69.{トランス-3-4-{[6-1-メトキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップA.6-1-メトキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸水素化ナトリウム0.032g、0.80mmol、鉱物油中60およびヨウ化メチル0.031mL、0.50mmolを、N,N-ジメチルホルムアミド1mL、10mmol中の6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0.050g、0.20mmol、実施例58、ステップBの溶液に添加した。一晩撹拌した後、水および水酸化リチウム一水和物0.050g、1.2mmolを反応物中に添加した。1.5時間撹拌した後、反応物を1NのHClの添加によって酸性化して、3~4の間のpHを達成した。生成物を酢酸エチル3回で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を溶解させ、MeOHで2回、回転蒸発させてrotovapped、生成物を得、それを更に精製することなく使用した0.045g、85。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.35s,1H、3.29s,3H、1.56s,6H;LCMSMH:265.1ステップB.{トランス-3-4-{[6-1-メトキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルN,N-ジメチルホルムアミド4mL中の6-1-メトキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0.045g、0.17mmol、ステップAからの溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド2.5mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.0852g、0.173mmol、実施例1bのステップ1からの溶液、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩90.4mg、0.204mmol、およびトリエチルアミン0.12mL、0.85mmolを順次添加した。一晩撹拌した後、反応物を酢酸エチルとブラインとの間の分配によって後処理し、水層を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、TFA:DCM1:1と共に1時間撹拌し、蒸発およびメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を一晩行うことによって脱保護した。溶液を濾過し、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.03g、30。1HNMR300MHz,CDCl3δ9.68s,1H、8.84s,1H、8.48s,1H、8.34s,1H、8.06s,1H、7.40dd,J=3.7,2.2Hz,1H、6.81dd,J=3.7,1.8Hz,1H、3.95-3.71m,2H、3.71-3.55m,1H、3.29s,3H、3.21s,2H、3.10-2.87m,3H、2.57-2.30m,6H、1.56s,6H;LCMSMH:609.3実施例70.{トランス-3-4-{[6-[1-メチルアミノシクロブチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルエタノール0.30mL中の1H-ベンゾトリアゾール-1-メタノール3.0mg、0.020mmol、Aldrichに、{トランス-3-4-{[6-1-アミノシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル15mg、0.020mmol、実施例61、ステップEを添加した。溶液を78°Cまで、密封バイアル中で1時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン0.60mL中に溶解させた。テトラヒドロホウ酸ナトリウム4.6mg、0.12mmolを添加し、混合物を40分間撹拌した後、溶媒を再度真空下で除去した。残渣を2.0mLのDCM中に再溶解させ、0.40mLのTFAを滴加した。1.5時間撹拌した後、混合物を回転蒸発によって濃縮した。これに続いて、残渣を、MeOH1.0mL中のエチレンジアミン0.10mLと共に撹拌した。脱保護が完了したとき、生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、遊離塩基を得た2.0mg、16。LCMSMH:620.4実施例71.2-[4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルカルボニル]-6-トリフルオロメチルイソニコチノニトリルステップA.4-シアノ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸4-ブロモ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸0.150g、0.556mmol、Anichemおよびシアン化亜鉛0.39g、3.3mmolを、N-メチルピロリジノン2mL中に混合し、混合物を、窒素流を混合物に通して発泡させることによって10分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.096g、0.083mmolを添加し、脱気を5分間継続し、次いで反応物を密封し、マイクロ波中で160°Cの温度まで15分間加熱した。混合物を濾過し、分取HPLC0.1TFAを含有する18.8~40.9MeCN/H2Oの勾配で、1~6分間にわたって60mL/分で、C18SunFire30×100mm、5μm粒径を通して溶出するによって、UV検出法を使用して精製した。生成物は、5.25分時点で溶出した。ステップB.2-[4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルカルボニル]-6-トリフルオロメチルイソニコチノニトリル4-シアノ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸0.025g、0.12mmol、ステップAからを、N,N-ジメチルホルムアミド3mL中に溶解させ、これに、N,N-ジメチルホルムアミド1.7mL中溶液としての{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.0579g、0.117mmol、実施例1bのステップ1から、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩61.4mg、0.139mmol、およびトリエチルアミン0.081mL、0.58mmolを順次添加した。一晩撹拌した後、反応物を酢酸エチルとブラインとの間の分配によって後処理した。層を分離し、水溶液を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。SEM保護中間体を、ヘサン中最大100EtOAc、次いでDCM中10~15MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質の3分の1を、TFA:DCM1:1と共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に30分間撹拌した。溶液を次いで濾過し、精製し、それを、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た5mg、20。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、8.33d,J=1.3Hz,1H、8.26d,J=1.1Hz,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.7Hz,1H、3.89-3.80m,2H、3.62-3.53m,2H、3.35s,2H、3.12-3.03m,2H、2.97tt,J=7.1,7.3Hz,1H、2.67-2.29m,6H;19FNMR376MHz,CD3ODδ-70.18s;LCMSMH:561.0実施例72.{トランス-3-4-{[6-1-ヒドロキシシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップA.6-1-ヒドロキシシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸水1mLおよびtert-ブチルアルコール1mL中のエチル6-シクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート0.200g、0.729mmol、実施例61、ステップBの溶液に、過マンガン酸カリウム0.23g、1.4mmol、続いてすぐに炭酸ナトリウム0.15g、1.4mmolを添加した。一晩撹拌した後、混合物を濾過した。結果として生じた混合物を、3日間の期間にわたって空気に曝露して放置し、その時間の間に茶色の沈殿物が形成された。混合物を再度濾過し、それを、分取HPLC-MS0.1TFAを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製し、蒸発させて、ほんの少量のTFAが存在する生成物を得た0.01g、5。1HNMR300MHz,CD3ODδ8.41s,1H、2.75-2.46m,2H、2.44-2.15m,2H、2.18-1.77m,2H;19FNMR282MHz,CD3ODδ-72.09s;LCMSMH:263.0ステップB.{トランス-3-4-{[6-1-ヒドロキシシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルN,N-ジメチルホルムアミド1mL中の6-1-ヒドロキシシクロブチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0.010g、0.038mmol、ステップAからおよび{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.019g、0.038mmol、実施例1bのステップ1からに、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩20.2mg、0.0458mmolおよびトリエチルアミン0.026mL、0.19mmolを添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水溶液を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。脱保護を、1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、蒸発、次いでメタノール中のエチレンジアミン0.2mLと共に脱保護が完了するまで撹拌することによって行った。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た15mg、65。1HNMR500MHz,CDCl3δ9.83s,1H、8.84s,1H、8.48s,1H、8.34s,1H、8.09s,1H、7.40dd,J=3.7,2.3Hz,1H、6.81dd,J=3.7,1.8Hz,1H、3.92-3.75m,2H、3.70-3.64m,2H、3.64s,1H、3.21s,2H、3.10-3.01m,2H、2.98tt,J=6.7,6.7Hz,1H、2.69-2.57m,2H、2.57-2.37m,8H、2.20-1.93m,2H。19FNMR376MHz,CDCl3δ-70.72s;LCMSMH:607.2実施例73.{トランス-3-4-{[4-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例71の手順に従ったが、脱保護中に、エチレンジアミンとの撹拌を、30分間ではなく一晩継続するという修正を伴った。1HNMR300MHz,dmsoδ12.11brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、8.28d,J=1.4Hz,1H、8.21d,J=1.1Hz,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.46s,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、3.89t,J=10.1Hz,2H、3.77-3.61m,2H、3.49t,J=10.4Hz,2H、3.44-3.36m,4H、3.07-2.96m,2H、2.84tt,J=6.8,7.0Hz,1H、2.47-2.14m,6H;19FNMR282MHz,dmsoδ-67.02s;LCMSMH:604.3実施例74.{トランス-3-4-{3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾイル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップA.メチル3-[ジメチルアミノメチル]-5-ヒドロキシメチル安息香酸塩反応バイアルに、メチル3-ブロモ-5-ヒドロキシメチル安息香酸塩1.2g、4.9mmol、国際公開第2003/048111号に記載されるように、5-ブロモイソフタル酸ジメチルから調製、AlfaAesar、炭酸セシウム4.79g、14.7mmol、ジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン280mg、0.59mmol、Aldrich、[ジメチルアミノメチル]トリフルオロホウ酸カリウム1-0.970g、5.88mmol、Aldrich、酢酸パラジウム66mg、0.29mmol、およびTHF:H2O10:1、30mLを添加した。反応混合物を、窒素流で10分間パージすることによって脱気した。バイアルを密封し、80°Cで17時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水で2回洗浄した。組み合わされた水性部分を次いでNaClで飽和し、生成物を8回分のDCMで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油として生成物を得た0.37g、34。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.94s,1H、7.88s,1H、7.56s,1H、4.74s,2H、3.91s,3H、3.46s,2H、2.24s,6H;LCMSMH:224.1。ステップB.メチル3-[ジメチルアミノメチル]-5-ホルミル安息香酸塩酸化マンガンIV0.72g、8.3mmolを、トルエン15mL中のメチル3-[ジメチルアミノメチル]-5-ヒドロキシメチル安息香酸塩0.37g、1.6mmol、ステップAからに添加した。混合物を105°Cまで2時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、濾過した。溶媒を、真空下で濾液から除去して、無色の油として生成物を得た0.30g、82。1HNMR400MHz,CDCl3:δ10.07s,1H、8.43dd,1H、8.25dd,1H、8.05dd,1H、3.96s,3H、3.54s,2H、2.26s,6H;LCMSMH:222.1。ステップC.メチル3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]安息香酸塩メチル3-[ジメチルアミノメチル]-5-ホルミル安息香酸塩99mg、0.45mmol、ステップBからを、エタノール5μL、0.09mmolを含有するdeoxoFluor登録商標495μL、2.69mmol中で24時間撹拌した。混合物を、氷冷飽和NaHCO3溶液中への滴加によって反応停止処理した。生成物を、DCMを使用した抽出によって単離した。有機抽出物を水で2回、ブラインで1回洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油として生成物を得、それを更に精製することなく使用した0.046g、30。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.09s,2H、7.69s,1H、6.68t,1H、3.94s,3H、3.36s,2H、2.25s,6H;LCMSMH:244.1。ステップD.3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]安息香酸水0.7mL中の水酸化リチウム、一水和物65.2mg、1.55mmolを、テトラヒドロフラン2mL中のメチル3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]安息香酸塩45mg、0.13mmol、ステップCからの溶液に添加した。3.5時間撹拌すると、混合物を1NのHClで処理して、pHを7に調整し、次いでTHFを回転蒸発によって除去した。アセトニトリルを添加して、1:1ACN:水混合物を作製し、混合物を濾過し、濾液を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、白色の固体として生成物を得た0.030g、100。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.95s,2H、7.50s,1H、7.05t,1H、3.44s,2H、2.15s,6H;LCMSMH:230.1。ステップE.{トランス-3-4-{3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾイル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]安息香酸14.0mg、0.0609mmol、ステップDからを、THF0.56mL中に溶解させた。トリエチルアミン28.3μL、0.203mmolおよびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩21.2mg、0.0558mmolを添加し、混合物を15分間撹拌した。{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル25.0mg、0.0507mmol、実施例1bのステップ1からを添加し、反応物を2時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、0.1NのNaOH、および飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、DCM:TFAの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、再度濃縮し、次いで脱保護が完了するまでメタノール1mL中のエチレンジアミン0.2mLと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基を得た11.8mg、40。1HNMR400MHz,dmsoδ8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.5Hz,1H、7.58s,1H、7.45s,2H、7.26-6.77m,2H、3.66brm,2H、3.47s,2H、3.43s,2H、3.34brm,2H、3.07-2.89m,2H、2.83tt,J=7.3,7.4Hz,1H、2.43-2.21m,6H、2.15s,6H;19FNMR376MHz,dmsoδ-107.70d,J=55.9Hz;LCMSMH:574.3。実施例75.{トランス-3-4-{[4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップA.2-クロロ-6-トリフルオロメチルイソニコチン酸および2-クロロ-6-トリフルオロメチルニコチン酸2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン20.0g、110mmol、Synquestを、テトラヒドロフラン400mL中に溶解させ、次いでTHF中1.0Mリチウムクロリド-クロロ2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イルマグネシウム1:1132mL、132mmol、Aldrichを添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、それを次いで、-78°Cまで冷却し、67gの固体ドライアイスをフラスコ中に添加した。反応物を-78°Cで1時間撹拌し、その後、室温まで緩徐に温めさせた。室温に到達すると、反応物を水で反応停止処理し、それを1NのNaOH中に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を次いで濃縮HClでpH約1に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。組み合わされた抽出物を水、次いで飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、カルボン酸の1.2:1位置異性体混合物を得た11.65g、47。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.43dd,J=7.9,0.8Hz,1H、8.17d,J=1.1Hz,1H、8.11dd,J=1.1,0.6Hz,1H、7.71d,J=7.9Hz,1H。ステップB.2-[2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]プロパン-2-オール単離された所望の異性体氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン10mL中の2-クロロ-6-トリフルオロメチルニコチン酸0.45g、2.0mmolおよび2-クロロ-6-トリフルオロメチルイソニコチン酸0.55g、2.4mmolステップAからの混合物としての溶液に、トリエチルアミン0.64mL、4.6mmol、続いてクロロぎ酸イソブチル0.60mL、4.6mmol、Aldrichを添加した。反応物を30分間撹拌し、次いでそれを、セライトのパッドを通して、それもまた氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン5mL中のジエチルエーテル中3.0M臭化メチルマグネシウム4.0mL、12mmol、Aldrichを含有する、フラスコの中へと濾過した。セライトパッドを更なる10mLのTHFですすいだ。室温まで加温した後、更なる1回分のジエチルエーテル中3.0M臭化メチルマグネシウム4.0mL、12mmolを、反応混合物に添加した。LCMSによって反応が完了したと決定されたとき、飽和塩化アンモニウム溶液を、反応物に添加した。20分間撹拌した後、混合物を分液漏斗に移し、それを酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0~30EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た0.28g、58。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.70d,J=1.4Hz,1H、7.63d,J=1.2Hz,1H、1.60s,6H;LCMSMH:240.1,242.1。ステップC.4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボニトリルN-メチルピロリジノン4mL中の2-[2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]プロパン-2-オール0.230g、0.960mmol、ステップBからおよびシアン化亜鉛0.676g、5.76mmolの溶液を、窒素流を溶液に通して発泡させることによって10分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.22g、0.19mmolを添加し、同様に更に5分間脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で140°Cまで10分間加熱した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配し、抽出し3回、組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させることによって後処理した乾燥した抽出物を次いで濾過し、濃縮した。0~25EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た110mg、50。1HNMR400MHz、CDCl3δ8.00d、J=1.5Hz、1H、7.99d、J=1.6Hz、1H、1.62s、6H;19FNMR282MHz、CDCl3δ-68.39s;LCMSMH:231.1。ステップD.4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸エタノール4mL中の4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボニトリル0.088g、0.38mmol、ステップCからの溶液に、水中1.0M水酸化ナトリウム1.5mL、1.5mmolを添加し、反応物を90°Cまで20分間加熱した。室温まで冷却すると、反応物を1NのHClの添加によって酸性化して、pH5を達成し、エタノールを真空下で除去した。残りの水性混合物を酢酸エチル3回で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮して、生成物を得、更に精製することなく使用した80mg、84。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.43d,J=1.6Hz,1H、8.10d,J=1.6Hz,1H、1.57s,6H;19FNMR376MHz,CD3ODδ-69.39s;LCMSMH:250.1。ステップE.{トランス-3-4-{[4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸0.0498g、0.200mmol、ステップDからを、N,N-ジメチルホルムアミド5mL中に溶解させ、これに、{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.100g、0.203mmol、実施例1bのステップ1から、続いてベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩106.1mg、0.2398mmolおよびトリエチルアミン0.14mL、1.0mmolを添加した。反応物を一晩撹拌し、次いでそれを酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水性部分を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、TFA:DCM1:1と共に1時間撹拌し、次いで蒸発させ、脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基を得た62mg、52。1HNMR300MHz,CDCl3δ9.79brs,1H、8.83s,1H、8.48s,1H、8.34s,1H、8.00d,J=1.5Hz,1H、7.87d,J=1.6Hz,1H、7.39d,J=3.7Hz,1H、6.81d,J=3.6Hz,1H、3.93-3.80m,2H、3.77-3.64m,2H、3.22s,2H、3.13-2.87m,3H、2.58-2.35m,6H、1.61s,6H;19FNMR282MHz,CDCl3δ-68.19s;LCMSMH:594.3。実施例76.{トランス-3-4-{[4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップA.[2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]メタノールおよび[2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]メタノール氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン20mL中の2-クロロ-6-トリフルオロメチルニコチン酸0.90g、4.0mmolおよび2-クロロ-6-トリフルオロメチルイソニコチン酸1.1g、4.9mmol実施例75、ステップAで調製された位置異性体の混合物の溶液に、トリエチルアミン1.3mL、9.2mmol、続いてクロロぎ酸イソブチル1.2mL、9.2mmol、Aldrichを添加した。反応物を30分間撹拌し、次いでそれを、セライトのショートパッドshortpadを通して、それもまた氷浴中で冷却した水10mL中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム1.0g、26mmolを含有する、フラスコの中へと濾過した。追加のTHF10mLを使用して、セライトを通して反応フラスコの中へとすすいだ。室温まで加温した後、水を添加し、層を分離した。THF層を確保し、水溶液を3回分の酢酸エチルで抽出し、それを元のTHF有機層と組み合わせた。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。理論収量を想定し、生成物を、更に精製することなく、位置異性体の混合物として使用した。1HNMR300MHz,CDCl3δ8.11dq,J=7.8,0.9Hz,1H、7.68d,J=7.8Hz,1H、7.61s,1H、7.55s,1H、4.85s,2H、4.83s,2H;LCMSMH:212.0。ステップB.2-クロロ-4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン単離された所望の異性体N,N-ジメチルホルムアミド8.6mL中の[2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]メタノール0.84g、4.0mmolおよび[2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]メタノール0.84g、4.0mmolステップAからの位置異性体の混合物としての溶液に、炭酸カリウム3.3g、24mmol、続いてヨウ化メチル0.99mL、16mmolを添加した。反応物を一晩撹拌した。追加のDMF10mL、ヨウ化メチル2.0mL、32mmol、および炭酸カリウム3.3g、24mmolを添加し、反応物を72時間撹拌した。水を反応物中に添加し、生成物を3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0~25EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、少量の所望されない異性体で汚染された、所望の異性体の単離が可能となった。所望の異性体:1HNMR300MHz,CDCl3δ7.56s,1H、7.50s,1H、4.53dd,2H、3.48s,3H。ステップC.4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボニトリルN-メチルピロリジノン8mL中の2-クロロ-4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン0.5g、2mmol、ステップBからおよびシアン化亜鉛1.56g、13.3mmolの溶液を、窒素流を溶液に通して発泡させることによって10分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.51g、0.44mmolを添加し、混合物を同様に5分間脱気した。反応バイアルを密封し、マイクロ波中で140°Cまで10分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性部分を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0~30EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製された生成物を得た0.36g、80。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.87-7.83m,2H、4.60dd,J=0.9Hz,2H、3.51s,3H;19FNMR376MHz,CDCl3δ-68.55s;LCMSMH:217.1。ステップD.4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸エタノール20mL中の4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボニトリル0.36g、1.7mmol、ステップCからの溶液に、水中1.0M水酸化ナトリウム6.5mL、6.5mmolを添加し、反応物を、90°Cに保たれた油浴中で4時間加熱した。室温まで冷却すると、1NのHClを添加してpH2を達成し、生成物を酢酸エチル3回で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮して、結晶質固体を得、それを更に精製することなく使用した。1HNMR300MHz,CD3ODδ8.29s,1H、7.95s,1H、4.66s,2H、3.49s,3H;19FNMR282MHz,CD3ODδ-69.56s;LCMSMH:236.0。ステップE.{トランス-3-4-{[4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸0.0470g、0.200mmol、ステップDからを、N,N-ジメチルホルムアミド5mL中に溶解させ、これに、{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.100g、0.203mmol、実施例1bのステップ1から、続いてベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩106.1mg、0.2398mmolおよびトリエチルアミン0.14mL、1.0mmolを添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水性部分を酢酸エチルで更に2回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、TFA:DCM1:1と共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いで脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基を得た49mg、42。1HNMR300MHz,CDCl3δ10.14brs,1H、8.85s,1H、8.48s,1H、8.34s,1H、7.84s,1H、7.74d,J=1.4Hz,1H、7.41d,J=3.7Hz,1H、6.81d,J=3.6Hz,1H、4.57s,2H、3.94-3.80m,2H、3.76-3.61m,2H、3.48s,3H、3.22s,2H、3.12-2.80m,3H、2.60-2.34m,6H;19FNMR282MHz,CDCl3δ-68.34s;LCMSMH:580.3。実施例77.{シス-3-4-{[6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップA.{3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}-1-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルジアステレオマーの混合物アセトニトリル10mL、200mmol中の3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロブチリデンアセトニトリル4.0g、8.7mmol、実施例1aのステップ4からおよび4-1H-ピラゾール-4-イル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1.50g、4.77mmol、米国特許第20090181959号の溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンを添加した0.68mL、4.6mmol。反応物を一晩撹拌した。更なる1回分の1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.7mL、5mmolを添加し、反応を更に72時間継続させた。アセトニトリルを真空下で除去した。0~30EtOAc/ヘキサンで溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを使用して、ジアステレオマーの混合物として得た生成物を精製した2g、60。1HNMR300MHz、CDCl3δ8.33d、J=5.0Hz、1H主要、8.29d、J=5.0Hz、1H副、8.06s、1H主要、8.03s、1H主要、8.00s、1H副、7.93s、1H副、7.70-7.31m、10H主要および10H副、7.19d、J=5.0Hz、1H主要、7.11d、J=5.0Hz、1H副、6.74d、J=3.6Hz、1H主要、6.63d、J=3.7Hz、1H副、5.71s、2H主要、5.69s、2H副、4.49-4.39m、1H副、4.33tt、J=7.0、7.0Hz、1H主要、3.67-3.45m、2H主要および2H副、3.22s、2H副、3.11-2.95m、2H副、2.92-2.77m、6H主要、2.65-2.50m、2H副、1.08s、9H副、1.03s、9H主要、0.98-0.80m、2H主要および2H副、-0.06s、9H主要、-0.08s、9H副;LCMSMH:662.1。ステップB.{3-ヒドロキシ-1-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルジアステレオマーの混合物{3-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}-1-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル2.0g、3.0mmol、ステップAからのジアステレオマーの混合物エタノール82mLに、水中5.0M水酸化ナトリウム9mL、50mmolを添加した。反応物を一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エタノールを真空下で除去した。水性混合物を酢酸エチル3回で抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ジアステレオマーの混合物としての生成物を、ステップCで更に精製することなく使用した。LCMSMH:424.2。ステップC.{3-オキソ-1-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル塩化メチレン40mL中の{3-ヒドロキシ-1-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル1.3g、3.1mmol、ステップBからのジアステレオマーの混合物の溶液に、デス-マーチン-ペルヨージナン1.63g、3.84mmolを添加した。1時間15分撹拌した後、反応混合物を1NのNaOH中に注ぎ、3回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物を1NのNaOH、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、溶媒を真空下で除去した。0~30EtOAc/ヘキサンの最初の勾配、次いで最大100EtOAcの迅速な勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た1.1g、85。1HNMR300MHz,CDCl3δ8.34d,J=5.0Hz,1H、8.14s,1H、8.11s,1H、7.42d,J=3.7Hz,1H、7.18d,J=5.0Hz,1H、6.71d,J=3.7Hz,1H、5.71s,2H、4.10-3.97m,2H、3.74-3.61m,2H、3.61-3.47m,2H、3.28s,2H、0.98-0.86m,2H、-0.07s,9H;LCMSMH:422.2。ステップD.tert-ブチル4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-カルボキシレート単離された各ジアステレオマー二塩化亜鉛0.210g、1.54mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.194g、3.08mmolを、メタノール6.5mL中に組み合わせJOC1985,50,1927-1932に見出される手順に従って、2時間撹拌した。還元性混合物が生成された後、{3-オキソ-1-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル1.10g、2.61mmol、ステップCからおよびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート1.15g、6.17mmol、Aldrichを、メタノール30mL中に組み合わせ、次いで二塩化亜鉛およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせによって生成された還元性溶液を添加した。反応物を一晩撹拌した。メタノールを真空下で除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、溶液を3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM中0~10MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た1.27g、82:1HNMR300MHz,CDCl3δ8.32d,J=5.1Hz,1H、8.31d,J=5.0Hz,1H、8.12s,1H、8.08s,1H、8.04s,1H、8.04s,1H、7.41d,J=3.7Hz,1H、7.40d,J=3.7Hz,1H、7.19d,J=5.1Hz,1H、7.17d,J=5.8Hz,1H、6.73d,J=3.1Hz,1H、6.71d,1H、5.71s,4H、3.59-3.50m,4H、3.45m,8H、3.19s,2H、3.11s,2H、3.07-2.95m,2H、2.94-2.60m,6H、2.53-2.39m,2H、2.33m,8H、1.61s,18H、0.99-0.73m,4H、-0.07d,J=0.7Hz,18H。キラルHPLCを使用して、シスおよびトランス異性体を分離した:CHIRALPAKIAカラム、14mL/分で30EtOH/ヘキサン、約75mg/注射、ピーク1保持時間:9.725分間;ピーク2保持時間:12.804分間。ステップE.{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルtert-ブチル4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-カルボキシレート0.7g、1mmol、ステップDからのピーク1を、1,4-ジオキサン14mL中に溶解させ、ジオキサン中4.0M塩化水素10mL、40mmolを添加した。72時間撹拌した後、水10mLを添加し、不均一な混合物は溶液となり、反応が次いで続行した。5時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注いで中和し、ジオキサンを真空下で除去した。水性混合物を酢酸エチル4回で抽出し、組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0.56g、93。LCMSMH:492.1。ステップF.{シス-3-4-{[6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0.0125g、0.0501mmol、実施例58、ステップBを、N,N-ジメチルホルムアミド1mL中に溶解させ、これに、{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.025g、0.051mmol、ステップDのピーク1に由来する、ステップEから、続いてベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩26.57mg、0.06008mmolおよびトリエチルアミン0.035mL、0.25mmolを添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、水性部分を酢酸エチルで更に2回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、TFA:DCM1:1と共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール5mL中のエチレンジアミン1.5mLと共に一晩撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基を得た5mg、20。1HNMR500MHz,CDCl3δ9.05s,1H、8.30d,J=5.0Hz,1H、8.06s,1H、8.05s,2H、7.37d,J=3.5Hz,1H、7.18d,J=5.1Hz,1H、6.72d,J=3.6Hz,1H、3.90-3.78m,2H、3.69-3.58m,2H、3.12s,2H、2.94tt,J=7.2,7.7Hz,1H、2.88-2.78m,2H、2.78-2.63m,2H、2.57-2.50m,2H、2.50-2.41m,2H、1.62s,6H。19FNMR282MHz、cdcl3δ-70.71s;LCMSMH:594.1。実施例78.{トランス-3-4-{[6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例77の様式で、ステップDからのピーク2で出発して調製して、遊離塩基として生成物を得た5mg、20。1HNMR500MHz,CDCl3δ10.00s,1H、8.31d,J=5.0Hz,1H、8.14s,1H、8.10s,1H、8.08s,1H、7.40d,J=3.5Hz,1H、7.19d,J=5.0Hz,1H、6.72d,J=3.5Hz,1H、3.97-3.83m,2H、3.76-3.51m,2H、3.19s,2H、3.11-3.00m,2H、2.98tt,J=6.5,6.8Hz,1H、2.59-2.39m,6H、1.62s,6H;19FNMR282MHz,cdcl3δ-70.71s;LCMSMH:594.1。実施例79.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-イソプロピル-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミドアセトニトリル0.5mL中のN-メチル-2-プロパンアミン13.4μL、0.183mmol、Aldrichに、トルエン中1.89Mホスゲン0.193mL、0.365mmol、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.0318mL、0.183mmolを添加した。1時間撹拌した後、溶媒および過剰の試薬を真空下で除去した。残渣を1:1MeCN:DCM中に再構成し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.0318mL、0.183mmol、続いて{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1bのステップ1からを添加し、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18によって精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た12.8mg、46。1HNMR400MHz,dmsoδ12.06brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.90hept,1H、3.42s,2H、3.14-3.04m,4H、3.04-2.94m,2H、2.79tt,J=7.2,7.3Hz,1H、2.60s,3H、2.42-2.21m,6H、1.04d,6H;LCMSMH:462.3。実施例80.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-メチル-N-プロピルピペラジン-1-カルボキサミド表題化合物を、実施例79の手順に従って、N-メチル-n-プロピルアミン18.7μL、0.183mmol、Acrosを使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た13mg、46。1HNMR400MHz,dmsoδ12.10brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、3.42s,2H、3.10m,4H、3.06-2.92m,4H、2.78tt,J=7.5,7.8Hz,1H、2.72s,3H、2.40-2.18m,6H、1.54-1.38m,2H、0.79t,3H;LCMSMH:462.3。実施例81.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-エチルピペラジン-1-カルボキサミド{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル30.0mg、0.0609mmol、実施例1bのステップ1からを、アセトニトリル0.40mL中に溶解させ、エタン、イソシアネート-8.6mg、0.12mmol、Aldrichを添加した。1時間撹拌した後、溶媒および過剰の試薬を真空下で除去した。残渣を1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に撹拌すると、やがて脱保護が完了した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18によって精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た16.7mg、63。1HNMR400MHz,dmsoδ12.06brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,1H、7.07d,1H、6.47t,1H、3.42s,2H、3.32-3.21m,4H、3.08-2.93m,4H、2.76tt,J=7.3,7.3Hz,1H、2.40-2.30m,2H、2.28-2.15m,4H、0.99t,J=7.1Hz,3H;LCMSMH:434.1。実施例82.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[3-ジメチルアミノプロピル]-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミドアセトニトリル0.5mL中のN,N,N’-トリメチルプロパン-1,3-ジアミン0.0212g、0.183mmol、AlfaAesarに、トルエン中1.89Mホスゲン0.193mL、0.365mmolを添加した。1時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を、1:1MeCN:DCMおよび{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1bのステップ1から中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン64μL、0.36mmolを添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、それをEtOAcで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いで脱保護が完了するまでメタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18によって精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た10.3mg、34。1HNMR400MHz,dmsoδ12.10s,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.5Hz,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、3.42s,2H、3.14-2.93m,8H、2.77tt,J=7.4,7.5Hz,1H、2.73s,3H、2.40-2.23m,6H、2.13t,J=7.0Hz,2H、2.09s,6H、1.58p,J=7.0Hz,2H;LCMSMH:505.2。実施例83.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-シクロプロピル-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミド表題化合物を、実施例79の方法によって、N-メチルシクロプロパンアミン塩酸塩0.0196g、0.183mmol、AccelaChemBio,Inc.を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た21.8mg、78。1HNMR400MHz,dmsoδ11.98brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、3.42s,2H、3.26-3.17m,4H、3.04-2.94m,2H、2.78tt,J=7.3,7.4Hz,1H、2.70s,3H、2.57tt,J=6.9,3.7Hz,1H、2.39-2.31m,2H、2.31-2.22m,4H、0.63td,J=6.9,4.9Hz,2H、0.50-0.44m,2H;LCMSMH:460.3。実施例84.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-メチル-N-2,2,2-トリフルオロエチルピペラジン-1-カルボキサミド表題化合物を、実施例79の方法によって、2,2,2-トリフルオロ-N-メチルエタンアミン塩酸塩0.0273g、0.183mmol、MatrixScientificを使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た11.5mg、38。1HNMR376MHz,dmsoδ12.11brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、4.04q,J=9.8Hz,2H、3.42s,2H、3.24-3.11m,4H、3.04-2.96m,2H、2.94s,3H、2.79tt,J=7.3,7.3Hz,1H、2.40-2.26m,6H;19FNMR376MHz,dmsoδ-70.04t,J=9.7Hz;LCMSMH:502.2。実施例85.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド塩化メチレン1mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1bのステップ1からの溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン26μL、0.15mmol、続いて2-イソシアネートプロパン7μL、0.07mmol、Aldrichを添加し、反応物を2時間撹拌した。TFA1mLを添加し、反応物を1時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をメタノール1.8mL中に再溶解させ、エチレンジアミン0.2mLを添加した。30分間撹拌した後、生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18によって精製し、溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た9mg、30。1HNMR300MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.39s,1H、7.50d,J=3.7Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.94-3.78m,1H、3.49-3.37m,4H、3.33s,2H、3.14-3.00m,2H、2.97-2.85m,1H、2.57-2.43m,2H、2.43-2.31m,4H、1.12d,J=6.7Hz,6H;LCMSMH:448.1。実施例86.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルピペラジン-1-カルボキサミドPhoxime登録商標樹脂0.19g、Aldrichを含有するバイアルに、塩化メチレン2.5mL中のトランス-4-アミノシクロヘキサノール56mg、0.49mmol、Aldrichを添加した。反応物を一晩撹拌した。樹脂を濾過によって収集し、DCMで、次いでMeOHで洗浄した。収集した樹脂を反応バイアルに戻し、1,2-ジクロロエタン2mLで膨張させた。塩化メチレン1mL中溶液としての{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.040g、0.081mmol、実施例1bのステップ1から、続いてトルエン5mLを添加した。バイアルを密封し、80°Cまで一晩加熱した。室温まで冷却した後、樹脂を濾過によって除去し、DCMおよびMeOHで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いで脱保護が完了するまでメタノール1.5mL中のエチレンジアミン0.2mLと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18によって精製し、溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た5mg、10。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.39s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.56-3.44m,2H、3.44-3.37m,4H、3.33s,2H、3.13-3.02m,2H、2.95-2.83m,1H、2.55-2.44m,2H、2.41-2.33m,4H、1.98-1.80m,4H、1.40-1.20m,4H;LCMSMH:504.4。実施例87.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[3R-テトラヒドロフラン-3-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド表題化合物を、実施例86の方法に従って、3R-テトラヒドロフラン-3-アミン4-ベンゼンスルホン酸メチル0.13g、0.49mmol、Flukaで出発して調製し、それを、DCM2.5mL中のトリエチルアミン0.068mL、0.49mmolと共に撹拌した後、結果として生じた混合物をPhoxime登録商標樹脂に添加した。精製して、遊離塩基として生成物を得た5mg、10。1HNMR300MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.39s,1H、7.51d,J=3.7Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、4.34-4.17m,1H、3.98-3.81m,2H、3.76td,J=8.3,6.1Hz,1H、3.56dd,J=9.1,4.3Hz,1H、3.50-3.38m,4H、3.33s,2H、3.14-2.95m,2H、2.98-2.83m,1H、2.56-2.43m,2H、2.44-2.32m,4H、2.18dq,J=14.8,7.4Hz,1H、1.92-1.72m,1H;LCMSMH:476.2。実施例88.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-2-ヒドロキシシクロペンチルピペラジン-1-カルボキサミドラセミ表題化合物を、実施例87の方法によって、塩化メチレン2.5mL中のトランス-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩67mg、0.49mmol、ラセミおよびトリエチルアミン0.068mL、0.49mmolの混合物を使用して調製した。ラセミ生成物を遊離塩基として得た5mg、10。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.62s,1H、8.57s,1H、8.31s,1H、7.42d,J=3.6Hz,1H、6.89d,J=3.7Hz,1H、3.83q,J=6.2Hz,1H、3.74-3.63m,1H、3.39-3.30m,4H、3.23s,2H、3.04-2.90m,2H、2.86-2.71m,1H、2.45-2.36m,2H、2.36-2.25m,4H、2.05-1.89m,1H、1.89-1.77m,1H、1.67-1.51m,2H、1.51-1.25m,2H;LCMSMH:490.4。実施例89.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[1S,2R-2-ヒドロキシシクロペンチル]ピペラジン-1-カルボキサミド生成された単一の鏡像異性体アセトニトリル1mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1bのステップ1からの溶液に、トルエン中1.89Mホスゲン0.042mL、0.079mmol、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.021mL、0.12mmolを添加した。1時間撹拌した後、溶媒および過剰の試薬を真空下で除去した。残渣を塩化メチレン0.2mLおよび1R,2S-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩0.025g、0.18mmol、Fluka中に再溶解させ、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.04mL、0.2mmolを添加した。45分後、追加の1R.2S-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩0.025g、0.18mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.04mL、0.2mmolを添加した。TFA0.2mLを添加し、反応物を3時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。脱保護を、メタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌することによって完了し、生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、遊離塩基を得た13mg、44。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.7Hz,1H、4.07td,J=4.5,2.0Hz,1H、3.86ddd,J=9.9,7.6,4.4Hz,1H、3.49-3.42m,4H、3.34s,2H、3.11-3.03m,2H、2.91tt,J=6.7,6.8Hz,1H、2.55-2.45m,2H、2.44-2.36m,4H、1.96-1.71m,3H、1.71-1.48m,3H;LCMSMH:490.1。実施例90.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-シクロペンチルピペラジン-1-カルボキサミド表題化合物を、実施例85の方法によって、イソシアネートシクロペンタン8.2uL、0.073mmol、Aldrichを使用し、かつDIPEAを省略して調製して、遊離塩基として生成物を得た13mg、45。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.39s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.7Hz,1H、4.07-3.86m,2H、3.48-3.37m,4H、3.32s,2H、3.13-2.99m,2H、2.91tt,J=7.3,7.6Hz,1H、2.56-2.43m,2H、2.44-2.29m,4H、1.99-1.76m,2H、1.80-1.62m,2H、1.62-1.47m,2H、1.48-1.27m,2H;LCMSMH:474.1。実施例91.{トランス-3-4-{[3S-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル3S-ピロリジン-3-オール0.011g、0.12mmol、Aldrichを、塩化メチレン0.2mLおよびアセトニトリル1mL中に溶解させ、トルエン中1.89Mホスゲン0.097mL、0.18mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.021mL、0.12mmolを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて溶媒および過剰の試薬の蒸発を行った。N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.062mL、0.35mmolを再度、続いてアセトニトリル0.5mLを添加し、塩化メチレン1mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1bのステップ1からの溶液を添加した。反応物を一晩撹拌した。TFA1mLを添加し、反応物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール1.8mLおよびエチレンジアミン0.2mLで置き換えた。30分間撹拌した後、生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、遊離塩基を得た3mg、10。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.72s,1H、8.67s,1H、8.40s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.99d,J=3.6Hz,1H、4.41-4.29m,1H、3.70-3.50m,2H、3.45-3.15m,8H、3.14-3.00m,2H、2.93tt,J=7.0,7.0Hz,1H、2.56-2.32m,6H、2.04-1.68m,2H;LCMSMH:476.1。実施例92.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-シクロプロピルメチルピペラジン-1-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩アセトニトリル1mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.021g、0.043mmol、実施例1bのステップ1からの溶液に、トルエン中1.89Mホスゲン0.042mL、0.079mmol、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.021mL、0.12mmolを添加した。1時間撹拌した後、過剰の試薬溶媒を真空下で除去した。生成物を塩化メチレン0.2mL中に再構成し、1-シクロプロピルメタンアミン塩酸塩80mg、0.74mmol、Aldrich、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.080mL、0.46mmolを添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで窒素流下で蒸発させた。残渣をDCM中に再構成し、TFAを添加した1:1。1時間後、これら溶媒を蒸発させ、メタノール中のエチレンジアミン0.2mLで置き換えた。脱保護が完了したとき、生成物を、2回の順次の分取HPLC-MS実行第1:0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18;続いて0.1TFAを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た6mg。1HNMR400MHz,CD3ODδ9.02s,1H、8.87s,1H、8.53s,1H、7.80d,J=3.7Hz,1H、7.27d,J=3.7Hz,1H、3.93tt,J=8.8,9.1Hz,1H、3.73brm,4H、3.51-3.36m,4H、3.21brm,4H、3.07-2.90m,4H、0.98dddd,J=14.9,8.1,7.2,3.7Hz,1H、0.45ddd,2H、0.18dt,J=6.0,4.5Hz,2H;LCMSMH:460.2。実施例93.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[1R-1,2-ジメチルプロピル]ピペラジン-1-カルボキサミド表題化合物を、実施例92の方法によって、2R-3-メチルブタン-2-アミン0.05g、0.6mmol、Aldrichを使用して調製し、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18によって精製して、遊離塩基として生成物を得た7mg、30。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.39s,1H、7.50d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.64-3.52m,1H、3.51-3.38m,4H、3.33s,2H、3.13-2.98m,2H、2.91tt,J=7.3,7.5Hz,1H、2.54-2.46m,2H、2.45-2.34m,4H、1.66h,J=6.8Hz,1H、1.07d,J=6.7Hz,3H、0.89d,J=6.8Hz,3H、0.88d,J=6.8Hz,3H;LCMSMH:476.3。実施例94.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[1S-1,2-ジメチルプロピル]ピペラジン-1-カルボキサミド表題化合物を、実施例92の方法によって、2S-3-メチルブタン-2-アミン0.05g、0.6mmol、AlfaAesarを使用して調製し、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18によって精製して、遊離塩基として生成物を得た7mg、30。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.58tt,1H、3.51-3.38m,4H、3.33s,2H、3.12-3.00m,2H、2.91tt,J=7.2,7.2Hz,1H、2.54-2.45m,2H、2.44-2.31m,4H、1.67dq,J=13.4,6.6Hz,1H、1.07d,J=6.7Hz,3H、0.89d,J=6.8Hz,3H、0.88d,J=6.8Hz,3H;LCMSMH:476.4。実施例95.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-カルボキサミド表題化合物を、実施例92の手順に従って、1R-1-シクロプロピルエタンアミン0.05mL、0.5mmol、AlfaAesarを使用したときの副生成物として得た。シクロプロピルエチル置換基は、脱保護のTFAステップに対して不安定であった。副生成物を純粋な形態で、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して単離した7mg、40。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.39s,1H、7.50d,J=3.7Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.52-3.42m,4H、3.33s,2H、3.11-2.96m,2H、2.91tt,J=7.0,7.1Hz,1H、2.56-2.44m,2H、2.44-2.33m,4H;LCMSMH:406.1。実施例96.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[1S-1-シクロプロピルエチル]ピペラジン-1-カルボキサミドDCM1mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.100g、0.203mmol、実施例1bのステップ1からの溶液に、TFA1mLを添加した。1時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を、MeOH1.5mL中に溶解させ、エチレンジアミン0.5mLを添加し、LCMSによって脱保護が完了したと決定されるまで撹拌を継続した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た0.030g、41、MH=363.2。アセトニトリル2mLおよび塩化メチレン2mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.015g、0.041mmolの溶液に、トルエン中1.89Mホスゲン0.022mL、0.041mmol、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.0072mL、0.041mmolを添加した。15分間撹拌した後、1S-1-シクロプロピルエタンアミン0.023mL、0.24mmol、AlfaAesarを添加した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、遊離塩基を得た8mg、40。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.7Hz,1H、3.48-3.39m,4H、3.33s,2H、3.21-3.10m,1H、3.11-3.02m,2H、2.92tt,J=7.1,7.4Hz,1H、2.54-2.45m,2H、2.44-2.34m,4H、1.19d,J=6.7Hz,3H、0.88tdd,J=8.3,4.9,3.4Hz,1H、0.51-0.43m,1H、0.43-0.35m,1H、0.28ddd,J=9.8,4.9Hz,1H、0.15ddd,J=9.3,4.8Hz,1H;LCMSMH:474.2。実施例97.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[1R-1-シクロプロピルエチル]ピペラジン-1-カルボキサミド実施例96の手順に従って、{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.010g、0.027mmol、その実施例に記載されるように調製および1R-1-シクロプロピルエタンアミン0.010mL、0.11mmol、AlfaAesarを使用した。生成物を遊離塩基として得た5mg、40。1HNMR300MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.51d,J=3.8Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.48-3.39m,4H、3.33s,2H、3.21-3.01m,3H、2.99-2.81m,1H、2.59-2.45m,2H、2.45-2.32m,4H、1.19d,J=6.7Hz,3H、1.03-0.65m,1H、0.59-0.33m,2H、0.34-0.22m,1H、0.22-0.09m,1H;LCMSMH:474.2。実施例98.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-シクロプロピルピペラジン-1-カルボキサミドアセトニトリル1mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1bのステップ1からの溶液に、トルエン中1.89Mホスゲン0.032mL、0.061mmol、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.011mL、0.061mmolを添加した。塩化カルバモイルの形成が完了したとき、シクロプロピルアミン0.010g、0.18mmol、TCIを添加し、LCMS分析によって完了とされるまで反応物を撹拌した。溶媒を次いで蒸発させた。生成物を1:1TFA:DCM中で1時間、次いで脱保護が完了するまでメタノール中のエチレンジアミン0.2mL中で撹拌することによって脱保護した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、遊離塩基を得た5mg、20。1HNMR300MHz,CD3ODδ8.70s,1H、8.66s,1H、8.39s,1H、7.50d,J=3.7Hz,1H、6.98d,J=3.7Hz,1H、3.46-3.38m,4H、3.33s,2H、3.13-3.00m,2H、2.90tt,J=7.0,7.3Hz,1H、2.59-2.43m,3H、2.43-2.31m,4H、0.69-0.60m,2H、0.48-0.39m,2H;LCMSMH:446.1。実施例99.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-シクロブチルピペラジン-1-カルボキサミド表題化合物を、実施例98の方法に従って、シクロブタンアミン0.013g、0.18mmol、Aldrichを使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た5mg、20。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.66s,1H、8.64s,1H、8.36s,1H、7.50d,J=3.7Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、4.22-4.12m,1H、3.45-3.37m,4H、3.34s,2H、2.94tt,J=7.0,7.2Hz,1H、2.85-2.73m,2H、2.73-2.58m,2H、2.47-2.30m,4H、2.23dtt,J=8.7,7.3,2.8Hz,2H、2.00-1.86m,2H、1.72-1.57m,2H;LCMSMH:460.1。実施例100.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-2,2-ジメチルプロピルピペラジン-1-カルボキサミドアセトニトリル1mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1bのステップ1からの溶液に、トルエン中1.89Mホスゲン0.035mL、0.067mmol、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.011mL、0.061mmolを添加した。塩化カルバモイルの形成が完了したとき、ネオペンチルアミン0.016g、0.18mmol、TCIを添加した。尿素形成が完了したとき、溶媒を蒸発させた。粗生成物を次いで、1:1DCM中TFAと共に1時間撹拌し、蒸発させ、脱保護が完了するまでメタノール中のエチレンジアミン0.2mLと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、遊離塩基を得た6mg、20。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.39s,1H、7.50d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、6.40t,J=6.2Hz,1H、3.49-3.41m,4H、3.33s,2H、3.11-3.02m,2H、2.99d,2H、2.91tt,J=7.2,7.3Hz,1H、2.55-2.44m,2H、2.44-2.30m,4H、0.86s,9H;LCMSMH:476.3。実施例101.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-イソブチルピペラジン-1-カルボキサミド表題化合物を、実施例100の手順に従って、{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.020g、0.040mmol、実施例1bのステップ1から、トルエン中1.89Mホスゲン0.030mL、0.057mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.0078mL、0.045mmol、および2-メチル-1-プロパンアミン9mg、0.12mmol、Aldrichを使用して調製した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た5mg、30。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.72s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.49-3.41m,4H、3.33s,2H、3.11-3.02m,2H、2.95d,J=7.1Hz,2H、2.91tt,J=7.1,7.4Hz,1H、2.55-2.45m,2H、2.44-2.36m,4H、1.75hept,J=6.5Hz,1H、0.88d,J=6.7Hz,6H;LCMSMH:462.1。実施例102.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[1R-1-メチルプロピル]ピペラジン-1-カルボキサミド表題化合物を、実施例101の方法によって、2R-ブタン-2-アミン9mg、0.12mmol、Aldrichを使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た7mg、40。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.67h,J=6.6Hz,1H、3.47-3.39m,4H、3.33s,2H、3.12-3.01m,2H、2.90tt,J=7.2,7.2Hz,1H、2.55-2.43m,2H、2.43-2.34m,4H、1.53-1.38m,2H、1.10d,J=6.6Hz,3H、0.88t,J=7.4Hz,3H;LCMSMH:462.2。実施例103.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[1S-1-メチルプロピル]ピペラジン-1-カルボキサミド表題化合物を、実施例101の方法によって、2S-ブタン-2-アミン9mg、0.12mmol、Aldrichを使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た7mg、40。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.68hept,J=6.6,6.2Hz,1H、3.50-3.40m,4H、3.33s,2H、3.13-3.00m,2H、2.90tt,J=7.1,7.2Hz,1H、2.55-2.44m,2H、2.42-2.35m,4H、1.54-1.36m,2H、1.10d,J=6.6Hz,3H、0.88t,J=7.4Hz,3H;LCMSMH:462.2。実施例104.4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-シクロブチルピペラジン-1-カルボキサミド塩化メチレン2.0mL中の{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.040g、0.081mmol、実施例1aのステップ9からの溶液に、トルエン中1.89Mホスゲン0.0472mL、0.0893mmolを添加した。15分後、シクロブタンアミン0.029g、0.40mmol、Aldrichを添加した。LCMSによって反応が完了とされたとき、TFA1mLを添加し、1時間撹拌した。溶媒を次いで蒸発させ、残渣をMeOH中に溶解させ、エチレンジアミン0.2mLを添加した。脱保護が完了したとき、反応物を、分取HPLC-MSを介して精製した0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18。生成物を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.01g、30。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.65s,1H、8.63s,1H、8.36s,1H、7.50d,J=3.7Hz,1H、6.97d,J=3.6Hz,1H、4.23-4.08m,1H、3.45-3.36m,4H、3.33s,2H、2.94tt,J=7.7,7.8Hz,1H、2.83-2.74m,2H、2.73-2.56m,2H、2.44-2.30m,4H、2.28-2.13m,2H、2.00-1.85m,2H、1.72-1.55m,2H。LCMSMH:460.3。実施例105.4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[1R-1-メチルプロピル]ピペラジン-1-カルボキサミド実施例104の手順に従って、2R-ブタン-2-アミン30.mg、0.40mmol、Aldrichを使用して、遊離塩基として生成物を得た0.01g、30。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.66s,1H、8.64s,1H、8.37s,1H、7.50d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.7Hz,1H、3.67h,J=6.7Hz,1H、3.46-3.37m,4H、3.34s,2H、2.95tt,J=7.6,7.7Hz,1H、2.80ddd,J=9.9,6.9,2.9Hz,2H、2.69ddd,J=10.7,8.0,2.3Hz,2H、2.48-2.33m,4H、1.56-1.34m,2H、1.10d,J=6.6Hz,3H、0.89t,J=7.4Hz,3H;LCMSMH:462.3。実施例106.4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[1S-1-メチルプロピル]ピペラジン-1-カルボキサミド実施例104の手順に従って、2S-ブタン-2-アミン30.mg、0.40mmol、Aldrichを使用して、遊離塩基として生成物を得た0.01g、30。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.66s,1H、8.64s,1H、8.37s,1H、7.50d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.67h,J=6.7Hz,1H、3.47-3.37m,4H、3.34s,2H、2.95tt,J=7.5,7.6Hz,1H、2.80ddd,J=9.8,7.1,2.6Hz,2H、2.74-2.62m,2H、2.45-2.30m,4H、1.54-1.36m,2H、1.10d,J=6.6Hz,3H、0.89t,J=7.4Hz,3H;LCMSMH:462.2。実施例107.4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-シクロプロピルピペラジン-1-カルボキサミド実施例104の手順に従って、シクロプロピルアミン23mg、0.40mmol、TCIを使用して、遊離塩基として生成物を得た0.005g、14。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.65s,1H、8.63s,1H、8.36s,1H、7.49d,J=3.6Hz,1H、6.96d,J=3.7Hz,1H、3.43-3.35m,4H、3.33s,2H、2.93tt,J=7.6,7.7Hz,1H、2.79ddd,J=9.7,7.0,2.5Hz,2H、2.72-2.62m,2H、2.52tt,J=7.1,3.7Hz,1H、2.42-2.34m,4H、0.64td,J=6.9,4.9Hz,2H、0.46-0.40m,2H;LCMSMH:446.1。実施例108.4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド塩化メチレン1mL中の{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.040g、0.081mmol、実施例1aのステップ9からの溶液に、2-イソシアネートプロパン16μL、0.16mmol、Aldrichを添加し、反応物を2時間撹拌した。メタノールを添加し、次いで溶媒を真空下で除去した。粗生成物を1:1TFA:DCM中で1時間撹拌することによって脱保護し、続いて蒸発、および脱保護が完了するまでメタノール中のエチレンジアミン0.2mLとの撹拌を行った。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製した。生成物を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基を得た0.009g、20。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.65s,1H、8.64s,1H、8.36s,1H、7.50d,J=3.6Hz,1H、6.97d,J=3.6Hz,1H、3.87hept,J=6.7Hz,1H、3.45-3.36m,4H、3.33s,2H、2.94tt,J=7.6,7.7Hz,1H、2.80ddd,J=9.6,7.0,2.4Hz,2H、2.73-2.59m,2H、2.44-2.36m,4H、1.12d,J=6.6Hz,6H;LCMSMH:448.2。実施例109.4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-シクロペンチルピペラジン-1-カルボキサミド実施例108の手順に従って、イソシアネートシクロペンタン18μL、0.16mmol、Aldrichを使用して、遊離塩基として生成物を得た7mg、18。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.66s,1H、8.64s,1H、8.36s,1H、7.50d,J=3.6Hz,1H、6.97d,J=3.6Hz,1H、3.99p,J=7.3Hz,1H、3.45-3.38m,4H、3.33s,2H、2.94tt,J=7.6,7.7Hz,1H、2.80ddd,J=9.6,7.0,2.6Hz,2H、2.72-2.62m,2H、2.54-2.20m,4H、1.97-1.84m,2H、1.76-1.62m,2H、1.62-1.48m,2H、1.48-1.36m,2H;LCMSMH:474.2。実施例110.4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[1R-1,2-ジメチルプロピル]ピペラジン-1-カルボキサミド実施例104の手順に従って、2R-3-メチルブタン-2-アミン0.045mL、0.40mmol、Aldrichを使用して、遊離塩基として生成物を得た5mg、10。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.66s,1H、8.65s,1H、8.37s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.99d,J=3.6Hz,1H、6.11d,J=8.5Hz,1H、3.64-3.53m,1H、3.47-3.38m,4H、3.34s,2H、2.96tt,J=7.5,7.5Hz,1H、2.81ddd,J=9.9,7.0,2.8Hz,2H、2.75-2.63m,2H、2.46-2.36m,4H、1.67h,J=6.8Hz,1H、1.08d,J=6.8Hz,3H、0.89d,J=6.8Hz,3H、0.89d,J=6.8Hz,3H;LCMSMH:476.2。実施例111.4-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[1S-1,2-ジメチルプロピル]ピペラジン-1-カルボキサミド実施例104の手順に従って、2S-3-メチルブタン-2-アミン0.035g、0.40mmol、AlfaAesarを使用して、遊離塩基として生成物を得た5mg、10。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.66s,1H、8.65s,1H、8.37s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.99d,J=3.7Hz,1H、6.11d,J=8.4Hz,1H、3.64-3.52m,1H、3.46-3.39m,4H、3.34s,2H、2.96tt,J=7.2,7.2Hz,1H、2.86-2.73m,2H、2.74-2.63m,2H、2.46-2.35m,4H、1.66dq,J=13.6,6.8Hz,1H、1.08d,J=6.8Hz,3H、0.89d,J=6.7Hz,3H、0.89d,J=6.8Hz,3H;LCMSMH:476.2。実施例112.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミド実施例108の手順に従って、{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1bのステップ1からおよびメチルイソシアン酸塩3.98μL、0.0670mmol、Supelcoを使用して、遊離塩基として生成物を得た0.02g、80。1HNMR300MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.39s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.48-3.38m,4H、3.33s,2H、3.14-3.00m,2H、2.90tt,J=6.3,6.7Hz,1H、2.70s,3H、2.58-2.43m,2H、2.43-2.33m,4H;LCMSMH:420.1。実施例113.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル]ピペラジン-1-カルボキサミド塩化メチレン1.0mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.040g、0.081mmol、実施例1bのステップ1からの溶液に、トルエン中1.89Mホスゲン0.0472mL、0.0893mmolを添加し、これを15分間撹拌した。この時間の間、塩化メチレン1.0mL中の2R-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン塩酸塩0.024g、0.16mmol、SynquestおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.028mL、0.16mmolの混合物を調製し、それを次いで出発物質およびホスゲンの混合物に添加した。反応バイアルを密封し、50°Cの温度で1時間加熱し、次いで、室温で一晩放置した。メタノールを添加し、次いで溶媒を窒素流で蒸発乾固させた。残渣をMeCNおよび1NのNaOH中に再構成し、濾過し、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製した。生成物を含有する溶離液を蒸発させた。生成物を、4mLのTFA:DCM1:1と共に2時間撹拌することによって脱保護した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解させた。エチレンジアミン0.2mLを添加した。1時間後、生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、遊離塩基として生成物を得た1.2mg、3。LCMSMH:502.1。実施例114.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエチル]ピペラジン-1-カルボキサミド表題化合物を、実施例113の方法によって、2S-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン塩酸塩0.024g、0.16mmol、Synquestを使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た1.9mg、5。LCMSMH:502.0。実施例115.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[1S-1-トリフルオロメチルプロピル]ピペラジン-1-カルボキサミド塩化メチレン1mL中の2S-1,1,1-トリフルオロブタン-2-アミン0.050g、0.39mmol、Oakwoodの溶液に、ピリジン32μL、0.39mmolおよびクロロぎ酸p-ニトロフェニル0.087g、0.43mmolを添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性部分を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、1,4-ジオキサン1mLおよび{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.060g、0.12mmol、実施例1bのステップ1から中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン42μL、0.24mmolを次いで添加した。混合物を60°Cまで1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。ジオキサンを真空下で除去した。残渣を1:1TFA:DCMと共に1時間、次いでや脱保護が完了するまでメタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製した。溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た0.01g、16。1HNMR400MHz,dmsoδ12.11brs,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、6.75d,J=8.7Hz,1H、4.42-4.09m,1H、3.42s,2H、3.41-3.35m,4H、3.06-2.93m,2H、2.78tt,J=7.2,7.3Hz,1H、2.42-2.31m,2H、2.31-2.20m,4H、1.76-1.48m,2H、0.87t,J=7.3Hz,3H;19FNMR376MHz,dmsoδ-75.22d,J=8.3Hz;LCMSMH:516.3。実施例116.[トランス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[2R-2-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル塩化メチレン0.4mLおよびテトラヒドロフラン0.1mL中の2R-2-トリフルオロメチルピロリジン0.013g、0.091mmol、AldrichおよびN,N-カルボニルジイミダゾール0.015g、0.091mmolの溶液を一晩撹拌した。テトラヒドロフラン0.2mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、実施例1bのステップ1からの溶液を次いで添加した。撹拌を96時間、室温で継続した。反応物を次いで、70°Cまで、密封バイアル中で一晩、次いで90°Cまで3時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、続いて蒸発、および脱保護が完了するまでメタノール中の0.2mLエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって脱保護した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製した。溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た2mg、6。1HNMR500MHz,CDCl3δ9.12s,1H、8.84s,1H、8.47s,1H、8.33s,1H、7.39-7.33m,1H、6.85-6.74m,1H、5.07-4.67m,1H、3.65-1.74m,21H;LCMSMH:528.4。実施例117.[トランス-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-4-{[2S-2-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イルシクロブチル]アセトニトリル表題化合物を、実施例116について記載されるように、2S-2-トリフルオロメチルピロリジン0.013g、0.091mmol、Aldrichを使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た3mg、9。1HNMR500MHz,CDCl3δ9.38s,1H、8.84s,1H、8.47s,1H、8.33s,1H、7.38dd,J=3.7,2.2Hz,1H、6.81dd,J=3.6,1.8Hz,1H、4.99-4.90m,1H、3.64-3.45m,2H、3.43-3.30m,4H、3.23s,2H、3.12-2.83m,3H、2.61-2.23m,6H、2.24-2.07m,1H、2.06-1.88m,2H、1.88-1.74m,1H;LCMSMH:528.4。実施例118.N’-シアノ-4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N,N-ジメチルピペラジン-1-カルボキシイミドアミドテトラヒドロフラン0.5mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.025g、0.051mmol、実施例1bのステップ1からに、シアノカルボンイミド酸ジフェニル0.0121g、0.0507mmol、Aldrichを添加した。一晩撹拌した後、THF中2.0Mジメチルアミン0.5mL、1mmol、Aldrichを添加し、反応物を2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を1:1TFA:DCMと共に1時間撹拌し、溶媒を再度蒸発させ、残渣を、メタノール中のNH4OHと共に一晩撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製し、遊離塩基として得た2mg、9。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.51d,J=3.7Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.53-3.42m,4H、3.35s,2H、3.11-3.02m,2H、2.99s,6H、2.99-2.91m,1H、2.57-2.44m,6H;LCMSMH:458.1。実施例119.{トランス-3-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル前のステップステップDにおける不完全なアミド形成からもたらされた不純物に起因して、表題化合物を、実施例47のステップEの間の副生成物として得た。副生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を使用して、3mgの量で単離した。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.71s,1H、8.66s,1H、8.40s,1H、7.51d,J=3.6Hz,1H、6.98d,J=3.6Hz,1H、3.33s,2H、3.28-3.23m,4H、3.11-3.02m,2H、2.96tt,J=7.1,7.1Hz,1H、2.85s,3H、2.58-2.44m,6H;LCMSMH:441.0。実施例120.イソプロピル4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-カルボキシレート塩化メチレン1mL中の{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.040g、0.081mmol、実施例1bのステップ1からの溶液に、トリエチルアミン0.023mL、0.16mmol、続いてトルエン中1.0Mクロロぎ酸イソプロピル0.097mL、0.097mmol、Aldrichを添加した。反応物を2時間撹拌した。メタノールを反応物に添加し、次いで溶媒を真空下で除去した。粗生成物を1:1TFA:DCMと共に1時間、次いで脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、0.01gを得た30。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13s,1H、8.82s,1H、8.69s,1H、8.41s,1H、7.60dd,J=3.6,2.3Hz,1H、7.07dd,J=3.6,1.6Hz,1H、4.76hept,1H、3.42s,2H、3.38-3.32m,4H、3.06-2.94m,2H、2.83-2.71m,1H、2.40-2.30m,2H、2.30-2.17m,4H、1.17d,J=6.2Hz,6H;LCMSMH:449.2。実施例121.{シス-3-4-{[4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル単離された単一の異性体ステップA.[2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]メタノールテトラヒドロホウ酸ナトリウム74mg、2.0mmolを、0°Cのエタノール17mL中のエチル2-クロロ-6-トリフルオロメチルイソニコチン酸塩0.50g、2.0mmol、Anichemの溶液に添加した。混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いでそれを室温まで温めさせ、2時間撹拌させた。混合物を氷浴中で再冷却し、それを4.0mL、1NのHClの滴加によって反応停止処理した。pHを次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって7に調整した。反応物を水で更に希釈し、次いでそれをEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0~40EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た0.33g、79。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.61s,1H、7.56s,1H、4.84d,J=5.2Hz,2H、2.20t,J=5.6Hz,1H;LCMSMH:212.1。ステップB.2-クロロ-4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジンN,N-ジメチルホルムアミド0.65mL、8.4mmol中の[2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]メタノール130mg、0.614mmol、ステップAからおよびヨウ化メチル42μL、0.68mmolの溶液に、炭酸カリウム250mg、1.8mmolを添加した。混合物を密封し、室温で24時間撹拌した。追加のヨウ化メチル42μL、0.68mmolを添加した。混合物を再度24時間撹拌し、次いでそれを水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を水3回、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0~20EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、無色の油として生成物を得た56mg、40。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.56s,1H、7.50s,1H、4.53s,2H、3.48s,3H;19FNMR282MHz,CDCl3δ-68.45s;LCMSMH:226.1。ステップC.tert-ブチル4-{[4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートテトラヒドロフラン0.50mL中の水素化ナトリウム18mg、0.45mmol、鉱物油中60に、tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート91mg、0.45mmol、Aldrichを添加した。混合物を45分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン0.30mL中の2-クロロ-4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン51mg、0.23mmol、ステップBからの添加を行った。バイアルを密封し、室温で一晩撹拌した。混合物を水で反応停止処理して希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の0~10EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た42mg、48。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.19s,1H、6.85s,1H、5.26tt,J=7.7,4.0Hz,1H、4.46s,2H、3.73dq,J=11.1,3.9Hz,2H、3.44s,3H、3.32ddd,J=13.6,8.3,3.7Hz,2H、1.98ddq,J=10.3,6.9,3.5Hz,2H、1.73ddt,J=16.0,7.5,3.6Hz,2H、1.47s,9H;19FNMR282MHz,CDCl3δ-68.88s;LCMSM-tBuH:335.1。ステップD.4-メトキシメチル-2-ピペリジン-4-イルオキシ-6-トリフルオロメチルピリジン塩化メチレン1.0mL中のtert-ブチル4-{[4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート40.mg、0.10mmol、ステップCからの溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素0.50mL、2.0mmolを添加した。反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、DCM中に溶解させ、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム、水2回、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、それを更に精製することなく使用した30mg、100。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.18s,1H、6.84s,1H、5.19tt,J=8.4,3.6Hz,1H、4.45s,2H、3.44s,3H、3.19-3.03m,2H、2.88-2.70m,2H、2.13-1.97m,2H、1.73-1.53m,2H;19FNMR376MHz,CDCl3δ-68.89s;LCMSMH:291.1。ステップE.{シス-3-4-{[4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル単一の異性体JOC1985,50,1927-1932に見出される手順に従って、シアノ水素化ホウ素ナトリウム7.8mg、0.12mmolおよび二塩化亜鉛8.4mg、0.062mmolを、メタノール0.5mL中に事前に組み合わせ、2時間撹拌した。これに続いて、メタノール0.9mL、20mmol中の{3-オキソ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル58mg、0.12mmol、実施例1aのステップ7からおよび4-メトキシメチル-2-ピペリジン-4-イルオキシ-6-トリフルオロメチルピリジン30.mg、0.10mmol、ステップDからを撹拌して溶解させ、次いで二塩化亜鉛およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムから生成された還元性溶液を添加した。反応物を一晩撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有する53.8~71.8MeCN/H2Oの勾配で、12分間にわたって60mL/分で溶出する、WatersXBridgeC18、30×100mmを介した精製により、2つのSEM保護異性体を得た:ピーク1、溶出された1番目のピークLCMSMH:697.4、13.6mg;ピーク2、溶出された2番目のピークLCMSMH:697.4、13.9mg。ピーク1を、1:1TFA/DCMと共に1時間撹拌し、溶媒の除去、次いで脱保護が完了するまで0.10mLエチレンジアミンを含有する1.0mLのMeOH中での撹拌を行うことにより、脱保護した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製により、遊離塩基としてシス生成物を得た6.7mg、11。ピーク1:シス、1HNMR500MHz,CDCl3δ10.67s,1H、8.80s,1H、8.28s,1H、8.24s,1H、7.35dd,J=3.7,2.1Hz,1H、7.24s,1H、7.16s,1H、6.82s,1H、6.75-6.68m,1H、5.17-5.10m,1H、4.43s,2H、3.42s,3H、3.12s,2H、2.90tt,J=7.4,7.5Hz,1H、2.83-2.71m,4H、2.66brm,2H、2.28brm,J=11.1Hz,2H、2.11-1.99m,2H、1.90-1.75m,2H;19FNMR376MHz,CDCl3δ-69.01s;LCMSMH:567.2。実施例122.{トランス-3-4-{[4-メトキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル単一の異性体表題化合物を、実施例121、ステップEの方法によって、そのステップにおけるSEM保護中間体の分離からのピーク2を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た7.2mg、12。1HNMR500MHz,CDCl3δ10.98s,1H、8.87s,1H、8.50s,1H、8.36s,1H、7.43dd,J=3.7,2.0Hz,1H、7.18s,1H、6.84s,1H、6.81dd,J=3.6,1.6Hz,1H、5.17-5.10m,1H、4.45s,2H、3.43s,3H、3.23s,2H、3.07-2.99m,2H、2.94tt,J=6.8,6.9Hz,1H、2.66brm,2H、2.53-2.41m,2H、2.27brm,J=10.5Hz,2H、2.13-2.03m,2H、1.88-1.75m,2H;19FNMR376MHz,CDCl3δ-68.93s;LCMSMH:567.2。実施例123.{トランス-3-4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル単離された単一の異性体ステップA.4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン0°Cの塩化メチレン1.0mL中の[2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]メタノール142mg、0.671mmol、実施例121、ステップAの溶液に、1H-イミダゾール55mg、0.80mmol、続いてtert-ブチルクロロジフェニルシラン190μL、0.74mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン4mg、0.03mmolを添加した。反応物を室温まで加温しながら64時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、それを水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中0~4EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体として生成物を得た0.20g、66。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.70-7.58m,4H、7.55-7.34m,8H、4.77s,2H、1.12s,9H;19FNMR282MHz,CDCl3δ-68.49s;LCMSMH:450.1。ステップB.tert-ブチル4-{[4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートテトラヒドロフラン1.0mL中の水素化ナトリウム36mg、0.89mmol、鉱物油中60に、tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート0.18g、0.89mmol、Aldrichを添加した。45分間撹拌した後、テトラヒドロフラン0.60mL中の4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン0.20g、0.44mmol、ステップAからを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を水で反応停止処理して希釈し、エーテルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0~5EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た0.19g、52。LCMSM-tBuH:559.2ステップC.4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}メチル-2-ピペリジン-4-イルオキシ-6-トリフルオロメチルピリジン1,4-ジオキサン2.0mL中のtert-ブチル4-{[4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート0.19g、0.23mmol、ステップBからの溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素0.50mL、2.0mmolを添加した。反応混合物を1時間撹拌した。追加のジオキサン中4.0M塩化水素0.50mL、2.0mmolを添加し、撹拌を2時間継続した。混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムを使用して、pHを7~8の間に調整し、次いで生成物を2回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM中0~15MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た62mg、52。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.69-7.62m,4H、7.48-7.34m,6H、7.14-7.11m,1H、6.91s,1H、5.17tt,J=8.7,4.0Hz,1H、4.71s,2H、3.13dt,J=12.7,4.5Hz,2H、2.78ddd,J=12.7,9.7,3.0Hz,2H、2.07dq,J=12.2,4.1Hz,2H、1.67dtd,J=13.0,9.4,3.9Hz,2H、1.11s,9H;LCMSMH:515.2。ステップD.{3-4-{[4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルシス-およびトランス-異性体の混合物シアノ水素化ホウ素ナトリウム8.8mg、0.14mmolおよび二塩化亜鉛9.5mg、0.070mmolを、メタノール0.56mL、14mmol中に組み合わせ、2時間撹拌して、JOC1985,50,1927-1932に参照される還元性溶液を生成した。その後、{3-オキソ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル66mg、0.14mmol、実施例1aのステップ7からおよび4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}メチル-2-ピペリジン-4-イルオキシ-6-トリフルオロメチルピリジン60.mg、0.12mmol、ステップCからを、メタノール2.0mL中に組み合わせて溶解させ、次いで上記で生成された還元性混合物を添加した。反応物を一晩撹拌した。追加の0.3当量の予備撹拌したNaCNBH3/ZnCl2混合物を添加した。3時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0~80EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、シス-およびトランス-異性体の混合物として生成物を得た43mg、40。LCMSM2H2:461.4。ステップE.{シス-3-4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルおよび{トランス-3-4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル単離された各ジアステレオマーエタノール10.mL、180mmol中の{3-4-{[4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.35g、0.38mmol、ステップDからのシス-およびトランス-異性体の混合物に、水中5.0M水酸化ナトリウムを添加した1.5mL、7.6mmol。3時間撹拌した後、反応混合物をDCMとブラインとの間で分配した。水層を更なる1回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM中0~10MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、異性体の混合物を得た0.22g、76。異性体を、キラルHPLCヘキサン中45EtOHで、18mL/分、約44mg/注射で溶出する、PhenomenexLux-Cellulose2カラムによって分離した。ピーク1保持時間:6.0分間、ピーク2保持時間:10.2分間。ピーク1、トランス異性体、83mg:1HNMR500MHz,CDCl3δ8.84s,1H、8.47s,1H、8.33s,1H、7.40d,J=3.7Hz,1H、7.21s,1H、6.89s,1H、6.81d,J=3.7Hz,1H、5.68s,2H、5.15brm,1H、4.73s,2H、3.61-3.45m,2H、3.22s,2H、3.08-2.97m,2H、2.97-2.84m,1H、2.67brm,2H、2.48brm,2H、2.25brm,2H、2.07brm,2H、1.84brm,2H、0.98-0.84m,2H、-0.05s,9H;LCMSMH:683.4。ピーク2、シス異性体、78mg:1HNMR500MHz,CDCl3δ8.83s,1H、8.39s,1H、8.29s,1H、7.39d,J=3.7Hz,1H、7.21s,1H、6.90s,1H、6.80d,J=3.7Hz,1H、5.67s,2H、5.20-5.06m,1H、4.73s,2H、3.64-3.46m,2H、3.14s,2H、2.90tt,J=7.4,7.8Hz,1H、2.84-2.76m,2H、2.75-2.52m,4H、2.28brm,2H、2.04brm,2H、1.81brm,2H、1.69s,2H、1.01-0.81m,2H、-0.06s,9H;LCMSMH:683.3。ステップF.{トランス-3-4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル{トランス-3-4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル30.mg、0.044mmol、ステップEからのピーク1を、塩化メチレン3.0mL中に溶解させ、トリフルオロ酢酸3.0mL、39mmolを添加した。1.5時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を、1.0mLメタノール中に溶解させ、0.10mLエチレンジアミンを添加した。LCMSによって決定して脱保護が完了したとき、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た18mg、75。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13s,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60dd,J=3.6,2.3Hz,1H、7.37s,1H、7.08dd,J=3.6,1.7Hz,1H、6.99s,1H、5.57t,J=5.8Hz,1H、5.00tt,J=8.5,4.2Hz,1H、4.56d,J=5.7Hz,2H、3.42s,2H、3.09-2.93m,2H、2.81tt,J=7.3,7.3Hz,1H、2.65brm,J=11.5Hz,2H、2.41-2.28m,2H、2.17brm,2H、2.01brm,2H、1.69brm,J=11.1Hz,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.39s;LCMSMH:553.2。実施例124.{シス-3-4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル単離された単一の異性体実施例123、ステップFの手順に従って、実施例123、ステップEからのピーク2を使用して、遊離塩基として生成物を得た。LCMSMH:553.2。実施例125.{トランス-3-4-{[4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル単離された単一の異性体ステップA.2-[2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]プロパン-2-オール0°Cのテトラヒドロフラン5mL中のエチル2-クロロ-6-トリフルオロメチルイソニコチン酸塩0.200g、0.789mmol、Anichemの溶液に、ジエチルエーテル中3.0M臭化メチルマグネシウム0.66mL、2.0mmolを添加した。30分後、反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって反応停止処理し、3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ステップBで更に精製することなく使用した。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.70d,J=1.4Hz,1H、7.66-7.59m,1H、1.59s,6H;19FNMR282MHz,CDCl3δ-68.30s;LCMSMH:240.1。ステップB.2-[2-ピペリジン-4-イルオキシ-6-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]プロパン-2-オールTert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート0.95g、4.7mmol、Aldrichを、テトラヒドロフラン7mL、80mmol中の水素化ナトリウム0.19g、4.7mmol、鉱物油中60に添加した。4時間撹拌した後、追加のテトラヒドロフラン5mLを添加し、続いてテトラヒドロフラン7mL中溶液としての2-[2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]プロパン-2-オール0.189g、0.789mmol、ステップAからを添加した。反応物を50°Cまで4時間加熱し、次いで65°Cまで上昇させ、一晩撹拌した。室温まで冷却すると、水を添加し、生成物を3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。生成物を、分取HPLC-MS0.1TFAを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製した。中間体Boc保護生成物:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.33s,1H、6.97s,1H、5.29-5.21m,1H、3.71ddd,J=13.7,6.9,3.8Hz,2H、3.30ddd,J=13.1,8.3,3.6Hz,2H、2.64s,1H、1.99-1.91m,2H、1.77-1.65m,2H、1.55s,6H、1.45s,9H;19FNMR376MHz,CDCl3δ-68.72s。この生成物の一部分87mgを、ジオキサン中4.0M塩化水素2mL、8mmolを含有する1,4-ジオキサン5mL中で、一晩撹拌することによってBoc-脱保護した。反応混合物を十分な飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注いで、混合物を塩基性にした。生成物を次いで、4回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。LCMSMH:305.1。ステップC.{トランス-3-4-{[4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル単離された単一の異性体メタノール中1mL、20mmolの二塩化亜鉛0.017g、0.13mmolに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.0161g、0.256mmolを添加した。この溶液を2時間撹拌し、これを溶液Aと称す。次いで、2-[2-ピペリジン-4-イルオキシ-6-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]プロパン-2-オール0.078g、0.26mmol、ステップBからおよび{3-オキソ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.108g、0.256mmol、実施例1aのステップ7からを、メタノール2mL中に組み合わせて、溶液Bを形成した。数分後、溶液Aを溶液Bに添加し、反応物を40時間撹拌した。水を添加し、生成物を3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。0~10MeOH/DCMの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、シスおよびトランス異性体の混合物としてSEM保護生成物を得た。キラルHPLCを使用して、異性体PhenomenexLux-Cellulose2、30EtOH/Hx、22mL/分、約22mg/注射を分離した。1番目の異性体が溶出する保持時間ピーク1:6.65分間、2番目の異性体が溶出する保持時間ピーク2:11.45分間。ピーク1を1:1TFA:DCMと共に1.5時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、次いで残渣を、メタノール中の0.7mLエチレンジアミンと共に2時間撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ9.56s,1H、8.84s,1H、8.49s,1H、8.34s,1H、7.38dd,J=3.7,1.6Hz,1H、7.33d,J=1.4Hz,1H、6.96s,1H、6.81d,J=4.0Hz,1H、5.16ddd,J=11.2,7.4,3.6Hz,1H、3.23s,2H、3.07-3.00m,2H、2.94tt,J=6.8,7.0Hz,1H、2.67brm,2H、2.52-2.40m,2H、2.26brm,2H、2.08brm,2H、1.85brm,J=4.3Hz,3H、1.56s,6H;19FNMR282MHz,CDCl3δ-68.72s;LCMSMH:581.3。実施例126.{シス-3-4-{[4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル単離された単一の異性体表題化合物を、実施例125、ステップCに記載されるように、そのステップにおけるキラルHPLC実行からのピーク2を使用して調製した。1HNMR500MHz,CDCl3δ9.81s,1H、8.82s,1H、8.34s,1H、8.28s,1H、7.36d,J=3.6Hz,1H、7.33d,J=1.3Hz,1H、6.97s,1H、6.77d,J=3.6Hz,1H、5.15ddd,J=11.4,7.6,3.3Hz,1H、3.14s,2H、2.92tt,J=7.5,7.5Hz,1H、2.84-2.58m,6H、2.30brm,2H、2.13-1.99m,2H、1.94-1.74m,2H、1.56s,6H;19FNMR282MHz,CDCl3δ-68.72s;LCMSMH:581.3。実施例127.{トランス-3-4-{[4-[tert-ブチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルN,N-ジイソプロピルエチルアミン7.6μL、0.044mmolおよびメタンスルホン酸無水物methanesulphonicanhydride5.4mg、0.031mmol、Aldrichを、塩化メチレン0.30mL中の{トランス-3-4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル15mg、0.022mmol、実施例123、ステップEからのピーク1の溶液に添加した。1時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、テトラヒドロフラン0.20mLおよびtert-ブチルアミン34μL、0.33mmol、Aldrichを添加した。混合物をバイアル中に密封し、50°Cまで2時間加熱した。溶媒および過剰のアミンを真空下で除去した。残渣をTFA/DCMの1:1混合物中で1時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を、脱保護が完了するまでエチレンジアミン0.1mLを含有するメタノール1mL中で撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た5.5mg、41。1HNMR300MHz,dmsoδ12.12s,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.43s,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、7.06s,1H、5.04-4.94m,1H、3.71d,J=6.4Hz,2H、3.42s,2H、3.08-2.96m,2H、2.81tt,J=7.6,7.7Hz,1H、2.63brm,2H、2.40-2.28m,2H、2.20-1.90m,4H、1.68d,J=10.4Hz,2H、1.05s,9H;19FNMR282MHz,dmsoδ-67.26s;LCMSMH:608.4。実施例128.{シス-3-4-{[4-[tert-ブチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例127の手順に従って、{シス-3-4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル15mg、0.022mmol、実施例123、ステップEからのピーク2を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た6.3mg、47。1HNMR300MHz,dmsoδ12.12brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.40-8.38m,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.43s,1H、7.09-7.00m,2H、5.05-4.93m,1H、3.71d,J=6.6Hz,2H、3.47s,2H、2.93tt,J=7.4,7.7Hz,1H、2.70-2.55m,4H、2.25-1.89m,6H、1.77-1.52m,2H、1.05s,9H;19FNMR282MHz,dmsoδ-67.25s;LCMSMH:608.4。実施例129.{トランス-3-4-{[4-アミノメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例127の方法に従って、メタノール中7.0Mアンモニア0.16mL、1.1mmol、Aldrichを室温で一晩使用して調製した7.7mg、64。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.43s,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、7.04s,1H、5.06-4.92m,1H、3.74s,2H、3.42s,2H、3.07-2.93m,2H、2.81tt,J=7.2,7.4Hz,1H、2.65brm,J=14.0Hz,2H、2.40-2.29m,2H、2.16brm,2H、2.01brm,2H、1.77-1.52m,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.26s;LCMSMH:551.8。実施例130.{トランス-3-4-{[4-[ジメチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例127の方法に従って、THF中2.0Mジメチルアミン0.11mL、0.22mmol、Aldrichを室温で2時間使用して調製した8.3mg、65。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.36s,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、6.99s,1H、5.04-4.96m,1H、3.46s,2H、3.42s,2H、3.06-2.94m,2H、2.81tt,J=7.3,7.4Hz,1H、2.65brm,2H、2.42-2.21m,2H、2.22-2.07m,8H、2.00brm,J=8.4Hz,2H、1.75-1.63m,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.35s;LCMSMH:580.3。実施例131.{トランス-3-4-{[4-[エチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例127の手順に従って、エチルアミン0.124mL、2.20mmol、Aldrichを室温で一晩使用して調製した6.2mg、49。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13s,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.41s,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、7.03s,1H、4.99tt,J=8.0,3.2Hz,1H、3.73s,2H、3.42s,2H、3.08-2.95m,2H、2.81tt,J=7.4,7.5Hz,1H、2.65brm,J=12.8Hz,2H、2.48q,J=7.1Hz,2H、2.40-2.31m,2H、2.17brm,J=10.7Hz,2H、2.00brm,2H、1.77-1.55m,2H、1.01t,J=7.1Hz,3H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.29s;LCMSMH:580.3。実施例132.{トランス-3-4-{[4-[メチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例127の手順に従って、エタノール中33重量メチルアミン69mg、0.73mmolを室温で一晩使用して調製した4.7mg、57。1HNMR300MHz,dmsoδ12.13s,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.41s,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、7.02s,1H、5.05-4.95m,1H、3.68s,2H、3.42s,2H、3.07-2.95m,2H、2.81tt,J=7.3,7.5Hz,1H、2.64brm,2H、2.41-2.30m,2H、2.23s,3H、2.21-2.09m,2H、2.01brm,3H、1.80-1.54m,2H;19FNMR282MHz,dmsoδ-67.30s;LCMSMH:566.3。実施例133.2-[1-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペリジン-4-イルオキシ]-6-トリフルオロメチルイソニコチノニトリル単一の異性体ステップA.2-クロロ-6-トリフルオロメチルイソニコチノニトリル2-クロロ-4-ヨード-6-トリフルオロメチルピリジン0.50g、1.5mmol、EuropeanJournalofOrganicChemistry,183793-3798;2004に記載される方法に従って調製およびシアン化銅0.52g、5.8mmolを、N-メチルピロリジノン2mL中に混合した。反応バイアルを密封し、マイクロ波中で120°Cまで10分間加熱した。混合物を水およびEtOAcで希釈し、それを濾過した。有機層を水3回、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中0~15EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、無色の油として生成物を得た0.24g、64。ステップB.tert-ブチル4-{[4-アミノカルボニル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートTert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート0.37g、1.8mmol、Aldrichを、テトラヒドロフラン2.1mL中の水素化ナトリウム74mg、1.8mmol、鉱物油中60に添加した。45分間撹拌した後、テトラヒドロフラン1.3mL中の2-クロロ-6-トリフルオロメチルイソニコチノニトリル0.24g、0.93mmol、ステップAからを導入した。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わされた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0~40EtOAcの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た0.20g、44。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.58d,J=1.2Hz,1H、7.23dd,J=1.3,0.6Hz,1H、6.15s,1H、5.75s,1H、5.30tt,J=7.7,3.8Hz,1H、3.95-3.62m,4H、3.33ddd,J=13.5,8.4,3.7Hz,2H、3.02ddd,J=13.3,9.8,3.4Hz,2H、1.58s,9H;19FNMR282MHz,CDCl3δ-68.97s;LCMSMNa:412.0。ステップC.2-ピペリジン-4-イルオキシ-6-トリフルオロメチルイソニコチンアミドtert-ブチル4-{[4-アミノカルボニル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート0.20g、0.41mmol、ステップBからを、1,4-ジオキサン3.0mL、38mmol中に溶解させ、ジオキサン中4.0M塩化水素2.4mL、9.8mmolで処理した。2.5時間後、混合物を水酸化アンモニウムで処理して、pH11を達成し、15mLのアセトニトリルを添加した。混合物を濾過し、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、生成物を得た72mg、60。1HNMR400MHz,dmsoδ8.35s,1H、7.91s,1H、7.76d,J=1.2Hz,1H、7.49s,1H、5.05tt,J=8.9,4.1Hz,1H、2.95dt,J=12.6,4.2Hz,2H、2.57ddd,J=12.7,10.0,2.9Hz,2H、2.01-1.87m,2H、1.60-1.41m,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.49s;LCMSMH:290.1。ステップD.2-[1-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペリジン-4-イルオキシ]-6-トリフルオロメチルイソニコチンアミドおよび2-[1-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペリジン-4-イルオキシ]-6-トリフルオロメチルイソニコチンアミド単離された各ジアステレオマーシアノ水素化ホウ素ナトリウム21mg、0.34mmolおよび二塩化亜鉛23mg、0.17mmolを、メタノール中1.2mLに組み合わせ、2時間撹拌した。別個に、{3-オキソ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.11g、0.27mmol、実施例1aのステップ7からおよび2-ピペリジン-4-イルオキシ-6-トリフルオロメチルイソニコチンアミド70.mg、0.24mmol、ステップCからを、メタノール3.4mL中で撹拌して溶解させ、次いでZnCl2およびNaCNBH3を組み合わせた溶液を添加した。一晩撹拌した後、混合物を、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、次の2つの異性体を得た:ピーク1溶出された1番目のピークは、シス-異性体49mg、29であり、ピーク2溶出した2番目のピークは、トランス-異性体56mg、33であった。ピーク1、シス-:1HNMR300MHz,CDCl3δ8.90s,1H、8.45s,1H、8.36s,1H、7.63d,J=1.2Hz,1H、7.46d,J=3.7Hz,1H、7.28s,1H、6.86d,J=3.7Hz,1H、6.17s,1H、5.80s,1H、5.73s,2H、5.29-5.19m,1H、3.72-3.44m,2H、3.21s,2H、3.06-2.49m,7H、2.48-2.22m,2H、2.24-2.01m,2H、1.99-1.80m,2H、1.08-0.87m,2H、0.00s,9H;19FNMR282MHz,CDCl3δ-68.97s;LCMSMH:696.1。ピーク2、トランス-:1HNMR300MHz,CDCl3δ8.85s,1H、8.48s,1H、8.33s,1H、7.57d,J=1.2Hz,1H、7.41d,J=3.7Hz,1H、7.22s,1H、6.82d,J=3.7Hz,1H、6.12s,1H、5.74s,1H、5.68s,2H、5.19tt,J=7.5,3.9Hz,1H、3.62-3.46m,2H、3.22s,2H、3.11-2.99m,2H、2.93tt,J=6.4,7.0Hz,1H、2.66brm,2H、2.57-2.41m,2H、2.27brm,2H、2.05brm,2H、1.93-1.76m,2H、1.01-0.77m,2H、-0.06s,9H;19FNMR282MHz,CDCl3δ-68.97s;LCMSMH:696.1。ステップE.2-[1-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペリジン-4-イルオキシ]-6-トリフルオロメチルイソニコチノニトリルトリエチルアミン16μL、0.11mmol、続いてトリクロロ酢酸無水物16μL、0.086mmol、Aldrichを、0°Cの塩化メチレン1.5mL中の2-[1-{シス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペリジン-4-イルオキシ]-6-トリフルオロメチルイソニコチンアミド20.mg、0.029mmol、ステップDからのピーク1の溶液に添加した。25分後、1.5mLTFAを反応物に添加した。1時間撹拌した後、TFAおよびDCMを真空下で除去した。残渣を、1.0mLメタノール中に溶解させ、0.20mLエチレンジアミンを添加した。脱保護を完了した後、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を使用して、遊離塩基として生成物を得た13mg、83。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13s,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.39s,1H、8.00s,1H、7.78s,1H、7.60d,J=3.5Hz,1H、7.06d,J=3.5Hz,1H、5.04tt,J=7.5,3.2Hz,1H、3.47s,2H、2.94tt,J=7.6,7.7Hz,1H、2.75-2.55m,6H、2.19brm,J=10.5Hz,2H、2.01brm,2H、1.78-1.58m,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.77s;LCMSMH:548.0。実施例134.2-[1-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペリジン-4-イルオキシ]-6-トリフルオロメチルイソニコチノニトリル調製された単一の異性体表題化合物を、実施例133、ステップEの手順に従って、2-[1-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペリジン-4-イルオキシ]-6-トリフルオロメチルイソニコチンアミド48mg、0.069mmol、実施例133、ステップDからのピーク2を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た29mg、77。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13s,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42d,J=0.6Hz,1H、8.00d,J=1.0Hz,1H、7.77s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、5.09-4.94m,1H、3.42s,2H、3.08-2.96m,2H、2.82tt,J=7.4,7.4Hz,1H、2.66brm,J=12.3Hz,2H、2.41-2.28m,2H、2.15brm,J=10.8Hz,2H、2.03brm,2H、1.81-1.52m,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.78s;LCMSMH:548.0。実施例135.{シス-3-{4-[3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペラジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルリチウム3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチル安息香酸塩23.1mg、0.0913mmol、米国特許第2010/197924号を、テトラヒドロフラン0.67mL中に溶解させ、トリエチルアミン33.9μL、0.244mmolおよびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩32.4mg、0.0852mmolを添加し、混合物を15分間撹拌した。{シス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル30.0mg、0.0609mmol、実施例1aのステップ9からを次いで添加し、反応物を2時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離した。有機層を水、0.1NのNaOH、および飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、DCM:TFAの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、再度濃縮した。メタノール1mL、続いて0.2mLのエチレンジアミンを添加した。、脱保護が完了するまで反応物を撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た20mg、40。1HNMR400MHz,dmsoδ12.14brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.40s,1H、7.71brm,1H、7.62brm,1H、7.61d,J=3.6Hz,1H、7.59brm,1H、7.06d,J=3.6Hz,1H、3.64brm,2H、3.51s,2H、3.47s,2H、3.30brm,2H、2.95tt,J=7.6,7.7Hz,1H、2.69-2.54m,4H、2.40brm,2H、2.29brm,2H、2.15s,6H;19FNMR376MHz,dmsoδ-61.46s;LCMSMH:592.3。実施例136.3-[4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペラジン-1-イルカルボニル]-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾニトリルメチル3-ブロモ-5-[ジメチルアミノメチル]安息香酸塩0.30g、1.1mmol、実施例43、ステップAからを、THF20mLおよび水6mLの混合物中の水酸化リチウム一水和物0.555g、13.2mmolと共に3時間撹拌することによって加水分解した。混合物を1NのHClの添加によって酸性化して、pH10を達成し、溶媒を真空下で除去した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18による精製により、0.26gの生成物91を得た。加水分解によって得られた3-ブロモ-5-[ジメチルアミノメチル]安息香酸31.4mg、0.122mmolの一部分を、テトラヒドロフラン0.90mL中に溶解させ、トリエチルアミン45.3μL、0.325mmolおよびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩43.2mg、0.114mmolを添加した。混合物を15分間撹拌し、次いで{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル40.0mg、0.0812mmol、実施例1bのステップ1からを添加した。反応物を2時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層を水、0.1NのNaOH、および飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、N,N-ジメチルホルムアミド1.0mL中に溶解させ、シアン化亜鉛57mg、0.49mmolを添加した。反応混合物を、窒素流を混合物に通して発泡させることによって10分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム019mg、0.016mmolを次いで添加した。反応物を120°Cまでマイクロ波中で30分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層の分離後、有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM:TFAの1:1混合物中で1時間撹拌し、次いで濃縮した。脱保護を完了するために、残渣をメタノール1mL中に再溶解させ、0.2mLのエチレンジアミンを添加し、脱保護が完了するまで撹拌した。2回の順次の分取HPLC-MS実行最初に酸性方法acidicmethodを用いて、0.1TFAを含有するMeCN/H2Oの勾配を使用して溶出する、C18、次いで塩基性方法basicmethod:0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た14.1mg、31。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.80dd,1H、7.77dd,1H、7.62dd,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、3.65brm,2H、3.46s,2H、3.43s,2H、3.31brm,2H、3.07-2.93m,2H、2.83tt,J=7.2,7.3Hz,1H、2.44-2.21m,6H、2.14s,6H;LCMSMH:549.2。実施例137.3-[1-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾニトリルステップ1.tert-ブチル4-[3-ブロモ-5-メトキシカルボニルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート表題化合物を、実施例40、ステップ5の方法に従って、出発物質としてメチル3-ブロモ-5-ヒドロキシ安息香酸塩を使用して調製した。LCMSMH-100:314.0,316.0。ステップ2.tert-ブチル4-[3-ブロモ-5-ヒドロキシメチルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートTHF10mL中のtert-ブチル4-[3-ブロモ-5-メトキシカルボニルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート520mg、1.2mmolの溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム27.3mg、1.26mmolを添加した。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。反応物を1NのHClで反応停止処理した。有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。LCMSMNa:408.1,410.1。ステップ3.tert-ブチル4-3-ブロモ-5-ホルミルフェノキシピペリジン-1-カルボキシレート0°CのDCM20mL中のtert-ブチル4-[3-ブロモ-5-ヒドロキシメチルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート0.47g、1.2mmolの溶液に、デス-マーチン-ペルヨージナン0.67g、1.6mmolを添加した。2時間撹拌した後、反応液を飽和NaHCO3中に注ぎ、DCM3回で抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、蒸発させて、所望の生成物を得、それを更に精製することなく使用した。ステップ4.tert-ブチル4-{3-ブロモ-5-[E-ヒドロキシイミノメチル]フェノキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートエタノール1.9mLおよび水0.6mL中のtert-ブチル4-3-ブロモ-5-ホルミルフェノキシピペリジン-1-カルボキシレート205mg、0.533mmolの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩40.8mg、0.587mmolおよび酢酸ナトリウム61.3mg、0.747mmolを順次添加し、次いで結果として生じた溶液を1時間還流した。大部分の有機溶媒を真空下で除去し、溶液を水で希釈した。結果として生じた沈殿物を収集し、真空下で乾燥させて、白色の固体として所望の生成物を得た。LCMSMH:399.1,401.1。ステップ5.tert-ブチル4-3-ブロモ-5-シアノフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートピリジン1.2mL中のtert-ブチル4-{3-ブロモ-5-[E-ヒドロキシイミノメチル]フェノキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート157mg、0.393mmolの溶液に、メタンスルホニルクロリド0.12mL、1.6mmolを添加した。反応混合物を60°Cで2時間加熱した。反応液を酢酸エチルおよび飽和CuSO4溶液で希釈した。有機層をCuSO4で2回、1NのHCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。LCMSMH:381.1,383.1。ステップ6.tert-ブチル4-{3-シアノ-5-[ジメチルアミノメチル]フェノキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートこの化合物を、実施例40、ステップ6の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-3-ブロモ-5-シアノフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートを使用して調製した。LCMSMH:360.1。ステップ7.3-[ジメチルアミノメチル]-5-ピペリジン-4-イルオキシベンゾニトリルこの化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-{3-シアノ-5-[ジメチルアミノメチル]フェノキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して調製した。LCMSMH:260.1。ステップ8.3-[1-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾニトリル、3-[1-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾニトリルこれらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として3-[ジメチルアミノメチル]-5-ピペリジン-4-イルオキシベンゾニトリルを使用して調製した。LCMSMH:666.3ステップ9.3-[1-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾニトリル表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として3-[1-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾニトリルを使用して調製した。LCMSMH:536.3。実施例138.{トランス-3-{4-[3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.メチル3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5-トリフルオロメチル安息香酸塩ジオキサン50mL中のメチル3-ブロモ-5-トリフルオロメチル安息香酸塩6.72g、23.7mmol、4,4,5,5,4’,4’,5’5’-オクタメチ-[2,2’]ビ[1,3,2]ジオキサボロライルdioxaborolayl]6.63、26.1mmol、Pddppf0.58g、0.71mmol、および酢酸カリウム7.0g、71mmolの混合物をN2で脱気し、100°Cで14時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、粗残渣を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。7.2g、92。LCMSMH:331.1。ステップ2.3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル安息香酸水90mL中の硫酸銅II五水和物0.43g、1.7mmol、o-フェナントロリン0.62g、3.4mmol、メチル3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5-トリフルオロメチル安息香酸塩5.70g、17.3mmol、および水酸化カリウム3.42g、51.8mmolの混合物を、室温で空気に曝露して一晩撹拌した。反応物を6MのHClで酸性化し、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。組み合わされた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、精製することなく次のステップで使用した。ステップ3.メチル3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル安息香酸塩メタノール110mL中の3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル安息香酸3.56g、17.3mmolの溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素110mL、460mmolを添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。ステップ4.tert-ブチル4-[3-メトキシカルボニル-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート表題化合物を、実施例40、ステップ5の方法に従って、出発物質としてメチル3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル安息香酸塩を使用して調製した。LCMSMH-100:304.0。ステップ5.tert-ブチル4-[3-ヒドロキシメチル-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート表題化合物を、実施例137、ステップ2これは、LiBH4還元であるの方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-[3-メトキシカルボニル-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して調製した。LCMSMH-56:320.0。ステップ6.tert-ブチル4-[3-ホルミル-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート表題化合物を、実施例137、ステップ3の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-[3-メトキシカルボニル-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して調製した。LCMSMH-56:318.0。ステップ7.tert-ブチル4-[3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート表題化合物を、実施例41、ステップ2の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-[3-ホルミル-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートおよびジメチルアミンを使用して調製した。LCMSMH:403.2。ステップ8.N,N-ジメチル-1-[3-ピペリジン-4-イルオキシ-5-トリフルオロメチルフェニル]メタンアミンこの化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-[3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して調製した。LCMSMH:303.1。ステップ9.{トランス-3-{4-[3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-イル}-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質としてN,N-ジメチル-1-[3-ピペリジン-4-イルオキシ-5-トリフルオロメチルフェニル]メタンアミンを使用して調製した。LCMSMH:709.3。ステップ10.{トランス-3-{4-[3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス-3-{4-[3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-イル}-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。LCMSMH:579.2。実施例139.{トランス-3-{4-[3-[ジエチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.tert-ブチル4-[3-[ジエチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩表題化合物を、実施例41、ステップ2の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-[3-ホルミル-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートおよびジエチルアミンを使用して調製した。LCMSMH-100:331.2。ステップ2.NN-エチル-N-[3-ピペリジン-4-イルオキシ-5-トリフルオロメチルベンジル]エタンアミンこの化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-[3-[ジエチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を使用して調製した。LCMSMH:331.2。ステップ3.{シス-3-{4-[3-[ジエチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-イル}-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{トランス-3-{4-[3-[ジエチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-イル}-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこれらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質としてN,N-エチル-N-[3-ピペリジン-4-イルオキシ-5-トリフルオロメチルベンジル]エタンアミンを使用して調製した。LCMSMH:737.3ステップ4.{トランス-3-{4-[3-[ジエチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-イル}-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス-3-{4-[3-[ジエチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-イル}-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。LCMSMH:607.3。実施例140.{トランス-3-4-{3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]フェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.tert-ブチル4-{3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]フェノキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートこの化合物を、実施例40、ステップ6の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-[3-ブロモ-5-ジフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して調製した。LCMSMH-100:331.2。ステップ2.1-[3-ジフルオロメチル-5-ピペリジン-4-イルオキシフェニル]-N,N-ジメチルメタンアミンこの化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-{3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]フェノキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して調製した。LCMSMH:331.2。ステップ3.{シス-3-4-{3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]フェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{トランス-3-4-{3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]フェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこれらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として1-[3-ジフルオロメチル-5-ピペリジン-4-イルオキシフェニル]-N,N-ジメチルメタンアミンを使用して調製した。LCMSMH:691.3。ステップ4.{トランス-3-4-{3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]フェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス-3-4-{3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]フェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。1HNMR300MHz,DMSO:δ12.06brs,1H、8.77s,1H、8.63s,1H、8.36s,1H、7.54d,1H、6.94m,5H、4.40m,1H、3.31m,4H、3.95m,2H、2.73m,2H、2.55m,2H、2.27m,2H、2.05m,8H、1.91m,2H、1.59m,2H;;LCMSMH:561.3。実施例141.{トランス-3-[4-{6-クロロ-4-[ジメチルアミノメチル]ピリジン-2-イル}オキシピペリジン-1-イル]-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.tert-ブチル4-{6-クロロ-4-[ジメチルアミノメチル]ピリジン-2-イル}オキシピペリジン-1-カルボキシレートDMF0.7mL中のtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート44.2mg、0.219mmolの溶液に、水素化ナトリウム13.2mg、0.329mmolを添加した。30分間撹拌した後、1-2,6-ジクロロピリジン-4-イル-N,N-ジメチルメタンアミン45mg、0.22mmolを反応バイアルに添加した。反応液を100°Cで一晩加熱した。反応液をメタノールで希釈し、分取LCMSにより精製して、所望の生成物を得た。LCMSMH:370.1。ステップ2.1-[2-クロロ-6-ピペリジン-4-イルオキシピリジン-4-イル]-N,N-ジメチルメタンアミンこの化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-{6-クロロ-4-[ジメチルアミノメチル]ピリジン-2-イル}オキシピペリジン-1-カルボキシレートを使用して調製した。LCMSMH:270.1。ステップ3.{シス-3-[4-{6-クロロ-4-[ジメチルアミノメチル]ピリジン-2-イル}オキシピペリジン-1-イル]-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{トランス-3-[4-{6-クロロ-4-[ジメチルアミノメチル]ピリジン-2-イル}オキシピペリジン-1-イル]-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこれらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として1-[2-クロロ-6-ピペリジン-4-イルオキシピリジン-4-イル]-N,N-ジメチルメタンアミンを使用して調製した。LCMSMH:676.3ステップ4.{トランス-3-4-{3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]フェノキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス-3-[4-{6-クロロ-4-[ジメチルアミノメチル]ピリジン-2-イル}オキシピペリジン-1-イル]-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。1HNMR400MHz,DMSO:δ;LCMSMH:546.3。実施例142.{トランス-3-4-{[6-[ジメチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.tert-ブチル4-{[6-クロロ-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート反応フラスコ中、tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート2.02g、10.0mmolおよび4,6-ジクロロ-2-トリフルオロメチルピリミジン2.18g、10.0mmolを、THF19.7mL中に溶解させ、0°Cまで冷却した。水素化ナトリウム0.603g、15.1mmolを添加し、次いで混合物を30分間0°Cで、および25°Cで更に16時間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、それを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ステップ2.tert-ブチル4-{[2-トリフルオロメチル-6-ビニルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートDMF8.7mL中のtert-ブチル4-{[6-クロロ-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート0.742g、1.94mmolの溶液に、2-エテニルトリ-n-ブチルすず0.682mL、2.33mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0112mg、0.0972mmolを添加した。反応液を65°Cで一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和KF溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、薄茶色の油として所望の生成物を得た。LCMSMH:374.2。ステップ3.tert-ブチル4-{[6-1,2-ジヒドロキシエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートメタノール7mLおよびtert-ブチルアルコール5.2mL中のtert-ブチル4-{[2-トリフルオロメチル-6-ビニルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート614mg、1.64mmolの溶液に、N-メチルモルホリンN-オキシド212mg、1.81mmolおよび水5.2mLを添加した。この溶液に、四酸化オスミウム20.9mg、0.0822mmolを次いで添加した。3時間撹拌した後、更なる1当量のN-メチルモルホリンN-オキシドを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。LCMSMH:408.2。ステップ4.tert-ブチル4-{[6-ホルミル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートTHF10.mLおよび水6.0mL中のtert-ブチル4-{[6-1,2-ジヒドロキシエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート542mg、1.33mmolの溶液に、酢酸20μL、0.35mmolおよび過ヨウ素酸ナトリウム854mg、3.99mmolを-5°Cで添加した。30分間撹拌した後、反応混合物をエーテルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、無色の油として所望の生成物を得た。LCMSMH:376.1。ステップ5.tert-ブチル4-{[6-[ジメチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート表題化合物を、実施例41、ステップ2の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-{[6-ホルミル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートおよびジメチルアミンを使用して調製した。LCMSMH-100:405.2。ステップ6.N,N-ジメチル-1-[6-ピペリジン-4-イルオキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]メタンアミンこの化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-{[6-[ジメチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して調製した。LCMSMH:305.1。ステップ7.{シス-3-4-{[6-[ジメチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{トランス-3-4-{[6-[ジメチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこれらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質としてN,N-ジメチル-1-[6-ピペリジン-4-イルオキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]メタンアミンを使用して調製した。LCMSMH:711.3ステップ8.{トランス-3-4-{[6-[ジメチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス-3-4-{[6-[ジメチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。1HNMR400MHz、CD3OD:δ8.74s,1H、8.67s,1H、8.41s,1H、7.52d,1H、7.06s,1H、6.99d,1H、5.26m,1H、3.59m,2H、3.30m,1H、3.09m,2H、2.96m,2H、2.76m,2H、2.49m,2H、2.30m,8H、2.14m,2H、1.91m,2H;LCMSMH:581.3。実施例143.{トランス-3-4-{[6-[エチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.tert-ブチル4-{[6-[エチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートこの化合物を、実施例41、ステップ2の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-{[6-ホルミル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートおよびエチルアミンを使用して調製した。LCMSMH:405.2。ステップ2.N-{[6-ピペリジン-4-イルオキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]メチル}エタンアミンこの化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-{[6-[エチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して調製した。LCMSMH:305.2。ステップ3.{シス-3-4-{[6-[エチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{トランス-3-4-{[6-[エチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこれらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質としてN-{[6-ピペリジン-4-イルオキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]メチル}エタンアミンを使用して調製した。LCMSMH:711.3。ステップ4.{トランス-3-4-{[6-[エチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス-3-4-{[6-[エチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。LCMSMH:581.3。実施例144.{トランス-3-4-{[6-[3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.tert-ブチル4-{[6-[3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートこの化合物を、実施例41、ステップ2の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-{[6-ホルミル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートおよびアゼチジン-3-オールを使用して調製した。LCMSMH:433.3。ステップ2.1-{[6-ピペリジン-4-イルオキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]メチル}アゼチジン-3-オールこの化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-{[6-[3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して調製した。LCMSMH:333.1。ステップ3.{シス-3-4-{[6-[3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{トランス-3-4-{[6-[3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこれらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として1-{[6-ピペリジン-4-イルオキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]メチル}アゼチジン-3-オールを使用して調製した。LCMSMH:739.3。ステップ4.{トランス-3-4-{[6-[3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス-3-4-{[6-[3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。LCMSMH:609.2。実施例145.{トランス-3-4-{[6-メチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.6-メチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-43H-オンメタノール25mL中の2,2,2-トリフルオロエタンイミドアミド3.02g、22.9mmolおよび3-オキソ酪酸、メチルエステル2.60mL、24.0mmolの溶液に、25重量ナトリウムメトキシド10.5mL、45.8mmolを添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルおよび5MのHClで希釈した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。ステップ2.tert-ブチル4-{[6-メチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート表題化合物を、実施例40、ステップ5の方法に従って、出発物質として6-メチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-43H-オンを使用して調製した。LCMSMH:362.2。ステップ3.4-メチル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-2-トリフルオロメチルピリミジントリフルオロ酢酸塩この化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-{[6-メチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して調製した。LCMSMH:333.1。ステップ4.{シス-3-4-{[6-メチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{トランス-3-4-{[6-メチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこれらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として4-メチル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-2-トリフルオロメチルピリミジントリフルオロ酢酸塩を使用して調製した。LCMSMH:668.3。ステップ5.{トランス-3-4-{[6-メチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス-3-4-{[6-メチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。LCMSMH:538.2。実施例146{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.tert-ブチル4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートメタノール2.0mL中のtert-ブチル4-{[6-ホルミル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート202mg、0.538mmolの溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム20.4mg、0.538mmolを添加した。反応液を室温で4時間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、酢酸エチル2回で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た。LCMSMH:378.2。ステップ2.[6-ピペリジン-4-イルオキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]メタノールこの化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して調製した。LCMSMH:278.2。ステップ3.{シス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこれらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として[6-ピペリジン-4-イルオキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]メタノールを使用して調製した。LCMSMH:684.3。ステップ4.{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。LCMSMH:554.2。実施例147{トランス-3-4-{[6-アミノメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.[6-[1-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペリジン-4-イルオキシ]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]メチルメタンスルホネートDCM1.0mL中の{トランス-3-4-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル98.5mg、0.144mmolの溶液に、メタンスルホニルクロリド13.4μL、0.173mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン37.6μL、0.216mmolを0°Cで添加した。溶液を同じ温度で1時間撹拌した。反応液をDCMおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。粗物質を、精製することなく次で使用した。LCMSMH:762.2。ステップ2.{トランス-3-4-{[6-アミノメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル6-[1-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}ピペリジン-4-イルオキシ]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]メチルメタンスルホネート23mg、0.030mmolを充填したバイアルに、メタノール中7.0Mアンモニア0.6mL、4mmolを添加した。2時間、室温で撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を実施例40、ステップ9で使用された条件下で処理して、所望の生成物を得た。LCMSMH:553.2。実施例148~150下記の表における実施例を、実施例147を生成するための手順に類似した手順によって生成した。実施例151.{トランス-3-4-{[4-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルステップ1.4-メチル-6-トリフルオロメチル-2H-ピラン-2-オン0°Cのクロロホルム85mL中のトリフルオロ酢酸無水物10.63g、50.61mmolおよび3,3-ジメチルアクリロイルクロリド5.0g、42mmolの溶液に、トリエチルアミン12.91mL、92.60mmolを添加した。結果として生じた反応混合物を同じ温度で1時間撹拌し、次いで室温まで一晩温めさせた。反応液を水2回、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を次のステップで使用した。ステップ2.4-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-21H-オン酢酸330mL中の粗4-メチル-6-トリフルオロメチル-2H-ピラン-2-オン28.8g、162mmolの溶液に、酢酸アンモニウム25.0g、324mmolを添加した。反応液を120°Cで週末にわたって加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、パッドシリカゲルにより精製した。溶媒を除去した。固体を10:1ヘキサン/酢酸エチルで洗浄して、白色の固体として所望の生成物を得た。LCMSMH:178.0。ステップ3.tert-ブチル4-{[4-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート表題化合物を、実施例40、ステップ5の方法に従って、出発物質として4-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-21H-オンを使用して調製した。LCMSMH-56:305.1。ステップ4.4-メチル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-2-トリフルオロメチルピリジンこの化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert-ブチル4-{[4-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して調製した。LCMSMH:261.1。ステップ5.{シス-3-4-{[4-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル、{トランス-3-4-{[4-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこれらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として4-メチル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-2-トリフルオロメチルピリジンを使用して調製した。LCMSMH:667.3。ステップ6.{トランス-3-4-{[4-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス-3-4-{[4-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。LCMSMH:537.2。実施例152.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチルエチル]ピペラジン-1-カルボキサミドステップ1.3,3,3-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルプロパノイルクロリド3,3,3-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルプロパン酸4.63g、23.6mmolおよび五塩化リン5.21g、25.0mmolを1分間撹拌し、固体はほとんど溶解した。混合物を2時間還流し、次いで室温まで冷却した。酸塩化物を、分留:油温度:100~130C、蒸気温度:30~35Cによって単離した。3.9gの無色の液体を収集した収率77。1HNMR300MHz,CDCl3:δ4.45m,1H。ステップ2.1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-イソシアネートプロパン0°Cの、水15mL、830mmol中のアジ化ナトリウム5.0g、77mmolおよび1,3-ジメチル-ベンゼン10.0mL、81.8mmolに、1,3-ジメチル-ベンゼン5mL、40mmol中の3,3,3-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルプロパノイルクロリド1.0mL、7.6mmolの溶液を1分間にわたって添加した。1時間後、氷浴を除去した。3時間、室温で撹拌した後、有機相を分離し、それを乾燥させて、キシレン中のアシルアジド中間体を得た。アジド溶液を70°Cで1時間加熱して、キシレン中の溶液としてイソシアン酸塩を得た。ステップ3.4-3-シアノメチル-3-4-7-2-トリメチルシリルエトキシメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イルシクロブチル-N-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルピペラジン-1-カルボキサミド塩化メチレン5mL、80mmol中の{3-ピペラジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.10g、0.20mmolの溶液に、添加した。m-キシレン中0.21M1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-イソシアネートプロパン1.2mL、0.24mmol、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン71μL、0.41mmolを添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物を回転蒸発させ、酢酸エチルを添加し、飽和NH4Cl2回、飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄した。抽出物を乾燥させ、溶媒を回転蒸発によって除去して、164mgのオレンジ色の油を得た。粗油を、40gシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、0~8MeOH/DCM、0~0.8NH4Clの勾配を使用して精製した。生成物を82mgのガラスとして収集した収率59。LCMSM1:586。ステップ4.4-{トランス-3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-トリフルオロメチルエチル]ピペラジン-1-カルボキサミド3mLのDCMおよび3mLのTFA中の4-3-シアノメチル-3-4-7-2-トリメチルシリルエトキシメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イルシクロブチル-N-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルピペラジン-1-カルボキサミドの溶液を1時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を、3mLMeOHおよび0.3mLエチレンジアミン中で0.5時間撹拌した。反応物をLCMS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2O勾配を用いて、5mL/分で溶出する、C18カラムよって精製して、43mgの白色の固体を得た収率64。1HNMR400MHz,dmsoδ12.12Br,1H、8.81s,1H、8.68s,1H、8.41s,1H、7.80d,J=9.3Hz,1H、7.59d,J=3.6Hz,1H、7.06d,J=3.6Hz,1H、5.69q,J=8.0Hz,1H、3.46-3.39m,5H、3.05-2.95m,2H、2.78t,J=7.3Hz,1H、2.40-2.30m,2H、2.27s,3H。LCMSM1:556。実施例153.{トランス-3-4-{[4-{[2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルアミノ]メチル}-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこの化合物を、実施例127の方法に従って、塩化メチレン0.50mL中の、{トランス-3-4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル25mg、0.037mmol、実施例123、ステップEからのピーク1、N,N-ジイソプロピルエチルアミン13μL、0.073mmol、およびメタンスルホン酸無水物8.9mg、0.051mmolを使用し、続いて50°Cのテトラヒドロフラン0.50mL中の2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール52μL、0.55mmol、Flukaを1時間、続いて脱保護1:1TFA:DCMを最初に使用し、続いて蒸発、次いでメタノール2mL中のエチレンジアミン0.4mLを用いるによって調製した。実施例127の条件下での精製により、遊離塩基として生成物を得た11mg、48。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.42s,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、7.06s,1H、5.04-4.91m,1H、4.58t,J=5.5Hz,1H、3.71s,2H、3.42s,2H、3.20d,J=5.0Hz,2H、3.10-2.93m,2H、2.81tt,J=7.4,7.4Hz,1H、2.70-2.57brm,2H、2.42-2.28m,2H、2.21-2.10brm,2H、2.06-1.95brm,2H、1.73-1.62brm,2H、0.95s,6H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.25s;LCMSMH:624.3。実施例154.{トランス-3-4-{[4-{[2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこの化合物を、実施例153に従って、置換ステップにおいてエタノールアミン33μL、0.55mmol、Aldrichを使用して調製した14mg、64。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.42s,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、7.04s,1H、5.22-4.61m,1H、4.50t,J=5.4Hz,1H、3.76s,2H、3.47-3.42m,2H、3.42s,2H、3.10-2.95m,2H、2.81tt,J=7.4,7.5Hz,1H、2.72-2.56brm,2H、2.55-2.50m,2H、2.41-2.23m,2H、2.22-2.08brm,2H、2.06-1.93brm,2H、1.75-1.60brm,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.28s;LCMSMH:596.3。実施例155.{トランス-3-4-{[4-{[3-ヒドロキシプロピルアミノ]メチル}-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例153の手順に従って、3-アミノ-1-プロパノール42μL、0.55mmol、Aldrichを一晩、室温で使用した13mg、58。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.42s,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、7.03s,1H、5.13-4.67m,1H、4.41brs,1H、3.72s,2H、3.49-3.38m,4H、3.10-2.94m,2H、2.81tt,J=7.51,7.52Hz,1H、2.72-2.55m,2H、2.52-2.47m,2H、2.41-2.27m,2H、2.23-2.08brm,2H、2.07-1.94brm,2H、1.80-1.61m,2H、1.56tt,J=6.6,6.7Hz,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.28s;LCMSMH:610.1。実施例156.{トランス-3-4-{[4-アゼチジン-1-イルメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例153の手順に従って、アゼチジン37μL、0.55mmol、Aldrichを一晩、室温で使用した9mg、40。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.31s,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、6.94s,1H、5.21-4.67m,1H、3.59s,2H、3.42s,2H、3.16t,J=7.0Hz,4H、3.07-2.93m,2H、2.81tt,J=7.4Hz,1H、2.70-2.55m,2H、2.40-2.25m,2H、2.23-2.07m,2H、2.07-1.92m,4H、1.74-1.59m,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.37s;LCMSMH:592.1。実施例157.{トランス-3-4-{[4-[3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例153の手順に従って、置換ステップにおいてN,N-ジイソプロピルエチルアミン64μL、0.37mmolおよびアゼチジン-3-オール塩酸塩30mg、0.3mmol、Oakwoodを使用した。一晩、室温で撹拌した後、メタノール0.20mLを添加して、均一な溶液を得、それを更に2.5時間、室温で撹拌し、実施例153で与えられた脱保護および精製条件に従って処理して、遊離塩基として生成物を得た9.7mg、44。1HNMR400MHz,dmsoδ12.12brs,1H、8.81s,1H、8.67s,1H、8.40s,1H、7.59d,J=3.6Hz,1H、7.29s,1H、7.06d,J=3.6Hz,1H、6.93s,1H、5.34d,J=6.4Hz,1H、5.05-4.77m,1H、4.19h,J=6.1Hz,1H、3.60s,2H、3.50td,J=6.1,2.0Hz,2H、3.40s,2H、3.06-2.92m,2H、2.86-2.71m,3H、2.68-2.53m,2H、2.38-2.22m,2H、2.22-2.07brm,2H、2.05-1.95brm,2H、1.75-1.48m,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.36s;LCMSMH:608.2。実施例158.{トランス-3-4-{[4-ピロリジン-1-イルメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例127の方法に従ったが、アミンでのメシル酸塩の置換を、メタノール0.30mL中のピロリジン10μL、0.2mmol、Aldrichにより、室温で1時間行ったことを例外とした。脱保護を、その実施例に記載されるように行ったが、0.3mLのエチレンジアミンを使用した。生成物を、その実施例に記載される方法によって、遊離塩基として純粋な形態で得た8.7mg、65。1HNMR400MHz,dmsoδ12.12brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.36s,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、7.00s,1H、5.00tt,J=7.6,3.8Hz,1H、3.64s,2H、3.42s,2H、3.09-2.94m,2H、2.81tt,J=7.4,7.4Hz,1H、2.71-2.57brm,2H、2.47-2.40m,4H、2.38-2.27m,2H、2.23-2.08brm,2H、2.06-1.95brm,2H、1.81-1.49m,6H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.32s;LCMSMH:606.1。実施例159.{トランス-3-4-{[4-モルホリン-4-イルメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルこの化合物を、実施例158の方法に従って、置換ステップにおいてモルホリン20μL、0.2mmol、Aldrichを1時間、室温で使用して調製した8.1mg、59。1HNMR400MHz、dmsoδ12.12brs、1H、8.83s、1H、8.69s、1H、8.42s、1H、7.60d、J=3.6Hz、1H、7.38s、1H、7.08d、J=3.6Hz、1H、7.02s、1H、5.00tt、J=8.1、3.8Hz、1H、3.58dd、J=4.6Hz、4H、3.55s、2H、3.41s、2H、3.08-2.92m、2H、2.81tt、J=7.4、7.4Hz、1H、2.71-2.57brm、2H、2.42-2.25m、6H、2.23-2.08brm、2H、2.07-1.94brm、2H、1.76-1.57m、2H;19FNMR376MHz、dmsoδ-67.33s;LCMSMH:622.2。実施例160.{トランス-3-4-{[4-[3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例158の方法に従ったが、アミンでのメシル酸塩の置換を、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩20mg、0.2mmol、Oakwood、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン30μL、0.2mmolを室温で一晩使用して行ったことを例外とした5.6mg、40。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.45-7.31m,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、7.02s,1H、5.26-4.62m,1H、3.70s,2H、3.42s,2H、3.09-2.96m,2H、2.90t,J=13.3Hz,2H、2.81tt,J=7.7,7.8Hz,1H、2.72t,J=7.0Hz,2H、2.69-2.56m,2H、2.45-2.09m,6H、2.07-1.94brm,2H、1.77-1.58m,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.35s、-91.48p,J=14.4Hz;LCMSMH:642.1。実施例161.{トランス-3-4-{[4-{[2S-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]メチル}-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例158の方法に従ったが、アミンでのメシル酸塩の置換を、2S-ピロリジン-2-イルメタノール20μL、0.2mmol、Aldrichを室温で一晩使用して行ったことを例外とした8.3mg、59。1HNMR500MHz,DMSOδ12.09brs,1H、8.81s,1H、8.69s,1H、8.41s,1H、7.59d,J=3.5Hz,1H、7.39s,1H、7.06d,J=3.6Hz,1H、7.03s,1H、5.00tt,J=8.4,3.9Hz,1H、4.48s,1H、4.12d,J=14.8Hz,1H、3.45d,J=15.0Hz,1H、3.41s,2H、3.42-3.25m,2H、3.06-2.97m,2H、2.87-2.77m,2H、2.69-2.62m,2H、2.59dddd,J=5.8,5.8,5.8,8.1Hz,1H、2.41-2.31m,2H、2.22-2.09m,3H、2.08-1.95m,2H、1.83dddd,J=8.1,8.1,8.3,12.2Hz,1H、1.75-1.46m,5H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.24s;LCMSMH:636.3。実施例162.{トランス-3-4-{[4-{[2R-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]メチル}-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル実施例158の方法に従ったが、アミンでのメシル酸塩の置換を、2R-ピロリジン-2-イルメタノール20μL、0.2mmol、Aldrichを室温で一晩使用して行ったことを例外とした8.3mg、59。1HNMR400MHzdmsoδ12.14brs,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.39s,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、7.03s,1H、5.04-4.94m,1H、4.52t,J=5.4Hz,1H、4.12d,J=14.9Hz,1H、3.52-3.22m,5H、3.09-2.92m,2H、2.86-2.73m,2H、2.70-2.53m,3H、2.42-2.27m,2H、2.22-2.09m,3H、2.06-1.87m,2H、1.82dddd,J=8.0,8.0,8.4,11.9Hz,1H、1.77-1.37m,5H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.24s;LCMSMH:636.3。実施例163.{トランス-3-4-{[4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル-1-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸0.0125g、0.0501mmol、実施例75、ステップDからを、N,N-ジメチルホルムアミド1mL中に溶解させ、これに、{トランス-3-ピペラジン-1-イル-1-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル0.0250g、0.0508mmol、実施例77からのステップDのピーク2の処理によって、実施例77のステップEに見出される条件を用いて得られた、続いてベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩26.57mg、0.06008mmolおよびトリエチルアミン0.035mL、0.25mmolを添加した。反応物を6時間撹拌し、それを酢酸エチルとブラインとの間の分配によって後処理した。水性部分を酢酸エチルで総計3回抽出した。組み合わされた抽出物を水で2回、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、TFA:DCM1:1と共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール中のエチレンジアミン1.5mLを一晩用いることによって脱保護した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18による精製により、遊離塩基として生成物を得た0.01g、30。1HNMR300MHz,CD3ODδ8.53d,J=0.7Hz,1H、8.20s,J=0.7Hz,1H、8.15d,J=5.2Hz,1H、7.99d,J=1.6Hz,1H、7.97-7.92m,1H、7.43d,J=3.6Hz,1H、7.31d,J=5.2Hz,1H、6.82d,J=3.6Hz,1H、3.99-3.74m,2H、3.64-3.47m,2H、3.17-3.01m,2H、2.96tt,J=6.7,7.0Hz,1H、2.60-2.40m,6H、1.55s,6H;19FNMR282MHz,CD3ODδ-69.03s;LCMSMH:593.1。実施例164.{シス-3-4-{[6-2-ヒドロキシエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルおよび{トランス-3-4-{[6-2-ヒドロキシエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル単離された各ジアステレオマーステップ1.メチル[6-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]酢酸塩2,2,2-トリフルオロエタンイミドアミド6.7g、50.mmol、Oakwoodを、メタノール中0.5Mナトリウムメトキシド120mL、60.mmol中に溶解させ、3-オキソ-ペンタン二酸ジメチルエステル8.4mL、55mmol、Aldrichを添加した。反応液を室温で72時間撹拌し、続いて50°Cまで42時間の加熱を行った。溶媒を真空下で除去した。1NのHCl50mLを添加し、これはpH5をもたらした。一晩撹拌した後、4MのHCl10mLおよび酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。勾配溶媒A=ヘキサン、溶媒B=3iPrOH/EtOAc、溶媒A中0~30のBを40分間、および30で20分間保持、60mL/分の流速で溶出する、120gシリカゲルカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー。生成物含有画分の蒸発時に得られた残渣を、DCMと混合し、結果として生じた白色の沈殿物不純物を濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、結果として生じた残渣を、A中0~20のBを25分間、および20Bで保持、60mL/分の流速の勾配で溶出する、120gシリカゲルカートリッジ上で再精製したA=ヘキサン、溶媒B=iPrOH。蒸発させて、油を得、それは放置すると結晶化した5.2g、75純粋。物質の一部分を、分取HPLC-MS0.1TFAを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介して精製して、生成物を得、その後のステップで使用した。1HNMR300MHz,CDCl3δ6.76s,1H、3.76s,3H、3.75s,2H。ステップ2.tert-ブチル4-{[6-2-メトキシ-2-オキソエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートテトラヒドロフラン2.0mL中のtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート213mg、1.06mmol、Aldrichに、トリフェニルホスフィン0.284g、1.08mmol、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル0.215mL、1.09mmolを添加した。10分後、メチル[6-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]酢酸塩0.20g、0.85mmol、ステップ1からを添加した。反応物を1時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中0~20EtOAcの勾配で溶出する、40gシリカゲルカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、粘性の油として生成物を得た127mg、25。LCMSMH:420.0。ステップ3.tert-ブチル4-{[6-2-ヒドロキシエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートテトラヒドロホウ酸ナトリウム32mg、0.83mmolを、テトラヒドロフラン2.0mL中のtert-ブチル4-{[6-2-メトキシ-2-オキソエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート125mg、0.209mmol、ステップ2からの溶液に添加した。メタノール0.21mLを分割して添加した。2時間撹拌した後、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって反応停止処理した。反応物を追加の水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0~30EtOAcの勾配で溶出する、12gシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た26mg、32。1HNMR400MHz,CDCl3δ6.74s,1H、5.35tt,J=7.8,3.7Hz,1H、4.07-3.96m,2H、3.81-3.61m,2H、3.31ddd,J=13.5,8.4,3.7Hz,2H、2.99t,J=5.4Hz,2H、2.03-1.92m,2H、1.79-1.68m,2H、1.47s,9H;19FNMR376MHz,CDCl3δ-71.37s;LCMSMNa:414.0。ステップ4.{シス-3-4-{[6-2-ヒドロキシエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルおよび{トランス-3-4-{[6-2-ヒドロキシエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル単離された各ジアステレオマーtert-ブチル4-{[6-2-ヒドロキシエチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート26.0mg、0.0664mmol、ステップ3からを、ジオキサン中4.0M塩化水素0.50mL、2.0mmol中に溶解させ、混合物を30分間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって中和し、それをDCM6回で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム5.9mg、0.093mmolおよび二塩化亜鉛6.3mg、0.046mmolをメタノール0.34mL中に組み合わせ、2時間撹拌した。これに続いて、上で生成された、脱保護されたピペリジン、および{3-オキソ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル34mg、0.080mmol、実施例1aのステップ7からを、メタノール0.95mL中に混合し、撹拌して溶解させ、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび二塩化亜鉛の組み合わせによって生成された還元性混合物を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いでそれをDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を更なる2回分のDCMで抽出し、組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、TFA:DCMの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、次いで濃縮し、2.0mLメタノール中に再溶解させ、0.20mLエチレンジアミンを添加した。分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製により、シス-およびトランス-異性体の混合物として、収率32で12mg生成物を得た。キラルHPLCを使用して、異性体を分離したヘキサン中45EtOH、18mL/分、1注射当たり6mgで溶出する、PhenomenexLuxCellulose-2、21.1×250mm。トランス異性体であるピーク1は、8.84分時点で溶出した4.6mg、全体的収率12。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.40s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.09s,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、5.11tt,J=8.6,3.7Hz,1H、4.74t,J=5.2Hz,1H、3.79-3.72m,2H、3.47s,2H、2.94tt,J=7.7,7.8Hz,1H、2.86t,J=6.3Hz,2H、2.71-2.54m,6H、2.28-2.10m,2H、2.07-1.89m,2H、1.81-1.59m,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-69.87s;LCMSMH:568.0。シス異性体であるピーク2は、12.55分時点で溶出した4.3mg、全体的収率11。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13s,1H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.13-6.99m,2H、5.10tt,J=9.0,4.3Hz,1H、4.74t,J=5.3Hz,1H、3.78-3.72m,2H、3.42s,2H、3.06-2.96m,2H、2.86t,J=6.2Hz,2H、2.81tt,J=7.4,7.4Hz,1H、2.70-2.55m,2H、2.40-2.30m,2H、2.26-2.12m,2H、2.08-1.96m,2H、1.79-1.63m,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-69.87s;LCMSMH:568.0。実施例165.{シス-3-4-{[4-[2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イルメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルおよび{トランス-3-4-{[4-[2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イルメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル単離された各ジアステレオマーステップ1.tert-ブチル2-クロロ-6-トリフルオロメチルイソニコチン酸塩2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン20.00g、110.2mmol、Oakwoodを、テトラヒドロフラン400mL中に溶解させ、THF中1.0Mリチウムクロリド-クロロ2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イルマグネシウム1:1132.2mL、132.2mmol、Aldrichを25°Cで添加した。反応物を25°Cで1時間撹拌し、それを-78°Cまで冷却し、テトラヒドロフラン135mL中の二炭酸ジ-tert-ブチル48.1g、220mmol、Aldrichを添加した。反応物を室温まで温めさせ、分析LCMSによって決定して反応が完了した後、反応物を、飽和NH4Cl溶液の添加によって反応停止処理し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わされた有機抽出物を1NのHCl、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。5EtOAc/ヘキサンで溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、薄黄色の固体として所望の生成物を得た14.0g、45。1HNMR300MHz,CDCl3δ8.07d,J=1.2Hz,1H、8.01dq,J=1.1,0.6Hz,1H、1.62s,9H;19FNMR282MHz,CDCl3δ-68.43s;LCMSMH:282.0。ステップ2.tert-ブチル4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート0°Cのテトラヒドロフラン45mL中の水素化ナトリウム1.1g、28mmol、鉱物油中60の混合物に、tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート5.8g、29mmol、Aldrichを添加した。混合物を次いで、室温で50分間撹拌した。テトラヒドロフラン15mL中のtert-ブチル2-クロロ-6-トリフルオロメチルイソニコチン酸塩3.0g、11mmol、ステップ1からの溶液を添加し、混合物を室温で3夜にわたって撹拌した。混合物を次いで、15mLの1NのNaOHの添加によって反応停止処理した。2時間撹拌した後、混合物を水で更に希釈し、2回分のジエチルエーテルで抽出した。水層を濃縮HClの添加によってpH6に酸性化し、固体塩化ナトリウムを添加して飽和させ、生成物をEtOAc3回で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4.2gの黄色の固体を得た。固体をメタノール100mL中に溶解させ、0°Cまで冷却した。エーテル中2.0Mトリメチルシリルジアゾメタンの溶液を十分な量で添加して、TLCおよび分析LCMSによって決定される、メチルエステルへの完全な変換を達成した。過剰の試薬を、酢酸の混合物への添加によって反応停止処理し、混合物は依然として0°Cであった。飽和重炭酸ナトリウム溶液を導入して、7~8の範囲のpHを達成し、ブラインもまた添加した。生成物を、1回分のEtOAc中に抽出し、この抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。テトラヒドロホウ酸ナトリウム1.2g、32mmolを、0°Cのエタノール60.mL中のこの生成物の溶液に添加し、反応混合物を室温まで温めさせ、3.5時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって反応停止処理した。混合物を水で更に希釈し、2回分のEtOAcで抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。アルコール生成物を、ヘキサン中0~40EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル120g上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として生成物を得た2.8g、70。LCMSMNa:399.1。ステップ3.tert-ブチル4-{[4-[2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イルメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートトリエチルアミン220μL、1.6mmol、次いでメタンスルホニルクロリド82μL、1.1mmolを、0°Cの塩化メチレン2mL中のtert-ブチル4-{[4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート0.20g、0.53mmol、ステップ2からの溶液に添加した。この温度で30分間撹拌した後、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗メシル酸塩中間体を、N,N-ジメチルホルムアミド2.0mL中に溶解させ、オキサゾリジン-2-オン230mg、2.6mmolを添加した。混合物を0°Cまで冷却し、水素化ナトリウム53mg、1.3mmol、鉱物油中60を添加した。反応物を室温まで加温し、40分間撹拌し、次いでそれを水で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0~70EtOAcの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た95mg、40。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.14s,1H、6.79s,1H、5.27tt,J=7.7,4.1Hz,1H、4.44s,2H、4.44-4.38m,2H、3.80-3.68m,2H、3.58-3.47m,2H、3.31ddd,J=13.6,8.5,3.6Hz,2H、1.99ddt,J=13.2,6.3,3.0Hz,2H、1.78-1.67m,2H、1.47s,9H;19FNMR376MHz,CDCl3δ-68.89s;LCMSMNa:468.0。ステップ4.{シス-3-4-{[4-[2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イルメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリルおよび{トランス-3-4-{[4-[2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イルメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル-1-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル単離された各ジアステレオマーtert-ブチル4-{[4-[2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イルメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート93mg、0.21mmol、ステップ3からを、ジオキサン中4.0M塩化水素1.6mL、6.3mmol中に溶解させ、それを30分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、次いでクロロホルム6回で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物および{3-オキソ-1-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブチル}アセトニトリル97mg、0.23mmol、実施例1aのステップ7からを、メタノール3.0mL中に混合し、撹拌して溶解させ、次いで50分間予備撹拌された、メタノール1.1mL中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム18mg、0.29mmolおよび二塩化亜鉛20.mg、0.15mmolの組み合わせから調製された溶液を添加した。3時間撹拌した後、SEM保護シス-およびトランス-中間体を精製し、分取HPLC-MS12分間にわたって、0.15NH4OHを含有するH2O中、45.7~63.7MeCNの勾配で溶出する、WatersXBridge、30×100mmを介して別個に単離した。ピーク1保持時間:9.5分間、ピーク2保持時間:10.3分間。後蒸発溶媒、ピーク1およびピーク2の各々を、TFA:DCMの1:1混合物中で1時間撹拌し、蒸発、次いで分析LCMSによって決定して脱保護が完了するまで0.20mLエチレンジアミンを含有する2.0mLメタノールで撹拌することによって別個に脱保護した。脱保護されたピーク1の、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製により、シス-異性体を得た16.8mg、収率13。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13brs,1H、8.70s,1H、8.68s,1H、8.39d,J=0.6Hz,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.36d,J=0.6Hz,1H、7.07d,J=3.6Hz,1H、7.00s,1H、5.02ddd,J=11.6,7.5,3.4Hz,1H、4.43s,2H、4.38-4.27m,2H、3.55-3.49m,2H、3.47s,2H、2.93tt,J=7.5,7.6Hz,1H、2.70-2.56m,6H、2.27-2.09m,2H、2.06-1.94m,2H、1.74-1.60m,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.40s;LCMSMH:622.2。脱保護されたピーク2の、分取HPLC-MS0.15NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18を介した精製により、トランス-異性体を得た21.6mg、収率17。1HNMR400MHz,dmsoδ12.13s,2H、8.83s,1H、8.69s,1H、8.42s,1H、7.60d,J=3.6Hz,1H、7.36s,1H、7.08d,J=3.6Hz,1H、6.99s,1H、5.05-4.97m,1H、4.43s,2H、4.38-4.27m,2H、3.57-3.47m,2H、3.42s,2H、3.13-2.90m,2H、2.82tt,J=7.4,7.5Hz,1H、2.72-2.58m,2H、2.42-2.29m,2H、2.24-2.09m,2H、2.09-1.88m,2H、1.78-1.62m,2H;19FNMR376MHz,dmsoδ-67.40s;LCMSMH:622.2。実施例A:体外JAKキナーゼアッセイ本明細書の化合物を、JAK標的の阻害活性について、Parketal.,AnalyticalBiochemistry1999,269,94-104に記載される、次の体外アッセイに従って試験した。N末端Hisタグを有するヒトJAK1a.a.837-1142およびJAK2a.a.828-1132の触媒ドメインを、昆虫細胞中のバキュロウイルスを使用して発現させ、精製した。JAK1およびJAK2の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによってアッセイした。リン酸化されたペプチドを、均一時間分解蛍光測定homogennoustimeresolvedfluorescence、HTRFによって検出した。化合物のIC50を、100mMNaCl、5mMDTT、および0.1mg/mL0.01BSAを含む、50mMトリスpH7.8緩衝液中、酵素ATPおよび500nMペプチドを含有する40マイクロリットルの反応物中の各キナーゼについて測定した。1mMのIC50測定のためには、反応物中のATP濃度は1mMであった。反応を室温で1時間行い、次いでアッセイ緩衝液PerkinElmer,Boston,MA中、20μL45mMEDTA、300nMSA-APC、6nMEu-Py20により停止した。Europium標識抗体への結合は、40分間にわたって起こり、HTRFシグナルをFusionプレートリーダーPerkinElmer,Boston,MA上で測定した。実施例の化合物1mMでに関連するデータについては、表A~Fを参照されたい。データは範囲として示され、ここでは10nM未満であり、は10nM~25nMであり、は25nM超~100nMであり、は100nM超である。25nM超~100nMは、下限の終点が25nM超にあり、上限の終点が100nMにある、範囲を特定する。実施例B:細胞アッセイ成長のためにサイトカインおよび故にJAK/STATシグナル伝達に依存する癌細胞株を、1ウェル当たり96ウェルプレート型6000細胞で、RPMI1640、10FBS、および1nG/mLの適切なサイトカインにおいてプレートすることができる。化合物を、DMSO/培地最終濃度0.2DMSO中の細胞に添加し、72時間、37°C、5CO2でインキュベートすることができる。細胞生存能に対する化合物の効果を、CellTiter-GloLuminescentCellViabilityAssayPromega、続いてTopCountPerkinElmer,Boston,MA定量化を使用して測定する。化合物の可能性のあるオフターゲット効果を、同じアッセイ読出しを用いた非JAK主導型細胞株を使用して、並行して測定する。全ての実験を、典型的に二重で行う。上記の細胞株を使用して、JAKキナーゼ、またはSTATタンパク質、Akt、Shp2、もしくはErk等の可能性のある下流基質のリン酸化に対する、化合物の効果を検査することもできる。これらの実験は、一晩のサイトカイン飢餓処理、続いて化合物での短時間のプレインキュベーション2時間以下、およびおよそ1時間以下のサイトカイン刺激に続いて行うことができる。タンパク質を次いで細胞から抽出し、ウエスタンブロッティングまたはELISAを含む、当業者に周知の技法によって、リン酸化タンパク質と総タンパク質との間で差異が生じ得る抗体を使用して分析する。これらの実験は、正常細胞または癌細胞を利用して、腫瘍細胞生存生物学に対するまたは炎症性疾患のメディエーターに対する、化合物の活性を調べるることができる。例えば、後者に関して、IL-6、IL-12、IL-23、またはIFN等のサイトカインを使用してJAK活性化を刺激して、STATタンパク質複数可のリン酸化、ならびに可能性として、IL-17等のタンパク質の転写プロフィールアレイまたはqPCR技術によって評価または生成および/もしくは分泌をもたらすことができる。これらのサイトカイン媒介型効果を阻害する化合物の能力は、当業者に一般的な技法を使用して測定することができる。本明細書の化合物はまた、突然変異体JAK、例えば、骨髄増殖性障害において見出されるJAK2V617F突然変異に対するそれらの効力および活性を評価するために設計された細胞モデルにおいて試験することもできる。これらの実験はしばしば、野生型または突然変異体JAKキナーゼが中で異所的に発現される、血液系譜のサイトカイン依存性細胞例えば、BaF/3を利用するJames,C.,etal.Nature434:1144-1148、Staerk,J.,etal.JBC280:41893-41899。エンドポイントは、細胞生存、増殖、およびリン酸化JAK、STAT、Akt、またはErkタンパク質に対する化合物の効果を含む。本明細書のある種の化合物は、T細胞増殖を阻害するそれらの活性について評価することができる。かかるアッセイは、第2のサイトカインすなわちJAK主導型増殖アッセイとして、また、免疫抑制または免疫活性化の阻害の単純化されたアッセイとして見なすことができる。以下は、かかる実験をどのように行うことができるかについての簡潔な概要である。末梢血単核細胞PBMCを、ヒト全血試料から、FicollHypaque分離法を使用して調製し、T細胞分画2000を、PBMCから、水簸によって得ることができる。新鮮な単離ヒトT細胞を、細胞培養物10ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンを補充した、RPMI1640中に、2×106細胞/mLの密度で、37°Cで最大2日間維持することができる。IL-2刺激型細胞増殖分析のために、T細胞を最初に、フィトヘムアグルチニンPHAを用いて、10μg/mLの最終濃度で72時間処理する。PBSで1回洗浄した後、6000細胞/ウェルを96ウェルプレート中にプレートし、異なる濃度の化合物を用いて、培養培地中、100U/mLヒトIL-2ProSpec-TanyTechnoGene;Rehovot,Israelの存在下で処理する。プレートを37°Cで72時間インキュベートし、増殖指数を、CellTiter-GloLuminescent試薬を使用して、製造業者が推奨するプロトコルPromega;Madison,WIに従って評価する。実施例C:体内抗腫瘍の有効性本明細書の化合物は、免疫欠陥を有するマウスのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価することができる。例えば、INA-6形質細胞腫細胞株の腫瘍形成変異型を使用して、SCIDマウスに皮下接種することができるBurger,R.,etal.HematolJ.2:42-53,2001。腫瘍担持動物を次いで、薬物またはビヒクル処置群に無作為化することができ、異なる用量の化合物を、経口、腹腔内、または埋め込み型ポンプを使用する連続注入を含む、任意の数の通常経路によって投与することができる。腫瘍成長を、カリパスを使用して経時的に追跡する。更に、腫瘍試料を、処置の開始後いずれの時点でも、上述の分析実施例Bのために採取して、JAK活性および下流シグナル伝達経路に対する化合物効果を評価することができる。更に、化合物複数可の選択性を、K562腫瘍モデル等の、他の既知のキナーゼ例えば、Bcr-Ablによって主導される異種移植腫瘍モデルを使用して評価することができる。実施例D:マウス皮膚接触遅延型過敏反応試験本明細書の化合物はまた、それらのJAK標的を阻害する有効性について、T細胞主導型マウス遅延型過敏性試験モデルにおいて試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏DTH反応は、臨床接触性皮膚炎、および乾癬等の他の皮膚のTリンパ球媒介型免疫障害の有効モデルと見なされているImmunolToday.1998Jan;191:37-44。マウスDTHは、免疫浸潤物、炎症性サイトカインの随伴する増加、およびケラチノサイト過剰増殖を含む、乾癬の多数の特性を共有する。更に、臨床において乾癬を治療する際に効果的である薬剤の多くのクラスもまた、マウスにおけるDTH反応の有効な阻害剤であるAgentsActions.1993Jan;381-2:116-21。0および1日目に、Balb/cマウスを、剪毛した腹部への、抗原2,4,ジニトロ-フルオロベンゼンDNFBの局所適用により感作する。5日目に、耳の厚さについて、技師用マイクロメーターを使用して測定する。この測定を記録し、ベースラインとして使用する。動物の耳の両方を次いで、0.2の濃度で、総計20μLのDNFBの局所適用10μLを内側耳介に、10μLを外側耳介にによって攻撃する。攻撃の24~72時間後、耳を再度測定する。試験化合物での処置を、感作および攻撃相全体を通じて1日目~7日目、または攻撃相の前およびその全体を通じて通常は4日目~7日目の午後与える。試験化合物異なる濃度でのの処置を、全身的または局所的耳への処置の局所適用のいずれかで施す。試験化合物の有効性は、処置なしの状況と比較した、耳介腫脹における低減によって示される。20以上の低減を引き起こす化合物を効果的と見なした。幾つかの実験においては、マウスを攻撃するが、感作はしない陰性対照。試験化合物の阻害JAK-STAT経路の活性化を阻害する効果は、免疫組織化学分析によって確認することができる。JAK-STAT経路複数可の活性化は、機能的転写因子の形成および移行をもたらす。更に、免疫細胞の流入およびケラチノサイトの増殖の増加はまた、調査および定量化され得る、耳における固有の発現プロフィール変化も提供するはずである。ホルマリン固定されパラフィン包埋された耳切片DTHモデルにおける攻撃相の後に採取を、リン酸化STAT3クローン58E12、CellSignalingTechnologiesと特異的に相互作用する抗体を使用する免疫組織化学分析に供する。マウス耳を、比較のためにDTHモデルにおいて、試験化合物、ビヒクル、もしくはデキサメタゾン乾癬に対する臨床的に効果的な処置で処置するか、またはいかなる処置も用いない。試験化合物およびデキサメタゾンは、定性的かつ定量的に同様の転写変化をもたらすことができ、試験化合物とデキサメタゾンの両方が、浸潤細胞の数を低減することができる。試験化合物の全身投与および局所投与の両方が、阻害効果、すなわち、浸潤細胞の数の低減および転写変化の阻害をもたらすことができる。実施例E:体内抗炎症活性本明細書の化合物は、単一または複合炎症反応を再現するよう設計された齧歯類または非齧歯類モデルにおいて評価することができる。例えば、関節炎の齧歯類モデルを使用して、予防的または治療的に投薬された化合物の治療可能性を評価することができる。これらのモデルには、マウスまたはラットコラーゲン誘発型関節炎、ラットアジュバント誘発型関節炎、およびコラーゲン抗体誘発型関節炎が含まれるが、これらに限定されない。多発性硬化症、I型糖尿病、網膜ブドウ膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作喘息、狼瘡、または大腸炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患もまた使用して、本明細書の化合物の治療可能性を評価し得る。これらのモデルは、研究者の中で定着しており、当業者に周知であるCurrentProtocolsinImmunology,Vol3.,Coligan,J.E.etal,WileyPress.、MethodsinMolecularBiology:Vol.225,InflammationProtocols.,Winyard,P.G.andWilloughby,D.A.,HumanaPress,2003.。実施例F:ドライアイ、ブドウ膜炎、および結膜炎の治療のための動物モデル薬剤は、ウサギコンカナバリンAConA涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル皮下または経皮、ボツリヌスマウス涙腺モデル、または眼球腺機能障害をもたらす幾つかの自然性齧歯類自己免疫モデル例えば、NOD-SCID、MRL/lpr、またはNZB/NZWBarabinoetal.,ExperimentalEyeResearch2004,79,613-621およびSchraderetal.,DevelopmentalOpthalmology,Karger2008,41,298-312、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるのうちのいずれかを含むが、これらに限定されない、当業者に既知のドライアイの1つ以上の前臨床モデルにおいて評価し得る。これらのモデルにおけるエンドポイントは、眼球腺および眼角膜等の組織病理、ならびに場合によっては、涙液生成を測定する古典的なシルマー試験またはその修正版Barabinoらを含み得る。活性は、測定可能な疾患が存在する前または存在した後に開始し得る、多数の投与経路例えば、全身的または局所的を介して投薬することによって、評価することができる。薬剤は、当業者に既知のブドウ膜炎の1つ以上の前臨床モデルにおいて評価し得る。これらには、実験的自己免疫ブドウ膜炎EAUおよびエンドトキシン誘発型ブドウ膜炎EIUのモデルが含まれるが、これらに限定されない。EAU実験は、ウサギ、ラット、またはマウスにおいて行ってもよく、受動免疫化または能動免疫化を伴い得る。例えば、幾つかの網膜抗原のうちのいずれかを使用して、動物を関連する免疫原に対して感作し得、その後、動物を、同一の抗原で眼部攻撃することができる。EIUモデルは、より急性であり、致死未満用量のリポ多糖類の局所投与または全身投与を伴う。EIUモデルおよびEAUモデルの両方のエンドポイントは、とりわけ、眼底検査、組織病理を含み得る。これらのモデルは、Smithらによって概説されるImmunologyandCellBiology1998,76,497-512、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。活性は、測定可能な疾患が存在する前または存在した後に開始し得る、多数の投与経路例えば、全身的または局所的を介して投薬することによって、評価され得る。上に列挙された幾つかのモデルはまた、強膜炎/上強膜炎、脈絡膜炎、毛様体炎、または虹彩炎も発症し得、しがたってこれらの疾患の治療処置に対する化合物の活性の可能性を調査する際に有用である。薬剤はまた、当業者に既知の結膜炎の1つ以上の前臨床モデルにおいて評価され得る。これらには、モルモット、ラット、またはマウスを利用する齧歯類モデルを含むが、これらに限定されない。モルモットモデルには、受動免疫化もしくは能動免疫化および/または卵白アルブミンもしくはブタクサ等の抗原による免疫攻撃プロトコルを利用するモデルが含まれるGroneberg,D.A.,etal.,Allergy2003,58,1101-1113に概説され、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ラットモデルおよびマウスモデルは、一般設計においてモルモットにおけるモデルと同様であるこれもGronebergによって概説される。活性は、測定可能な疾患が存在する前または存在した後に開始し得る、多数の投与経路例えば、全身的または局所的を介して投薬することによって、評価され得る。かかる研究のエンドポイントは、例えば、結膜等の眼組織の組織学的、免疫学的、生化学的、または分子アッセイを含み得る。実施例G:骨の体内保護化合物は、当業者に既知の骨減少症、骨粗鬆症、または骨吸収の種々の前臨床モデルにおいて評価し得る。例えば、卵巣切除された齧歯類を使用して、骨再構築および/または密度の徴候およびマーカーに影響を及ぼす、化合物の能力を評価することができるW.S.S.JeeandW.Yao,JMusculoskel.Nueron.Interact.,2001,13,193-207、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。代替的に、骨密度および骨構造を、療法例えば、糖質コルチコイド誘発型骨減少症のモデルにおける対照または化合物処置齧歯類において、評価することができるYao,etal.ArthritisandRheumatism,2008,586,3485-3497、および同書5811,1674-1686、それらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。更に、骨吸収および密度に対する化合物の効果は、上述の関節炎の齧歯類モデルにおいて評価可能であり得る実施例E。全てのこれらのモデルに対するエンドポイントは、異なり得るが、しばしば、骨再構築の組織学的および放射線学的評価、ならびに免疫組織学immunohisotologyおよび適切な生化学マーカーを含む。本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正が、前述の説明から当業者に明らかとなろう。かかる修正もまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。本出願において引用される、全ての特許、特許出願、および刊行物を含む、各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。"