"式Iの化合物またはその塩:[式中、XはCHまたはNであり;R1はC1-6アルコキシまたはC1-6アルキルであり;R2はシアノ、CF3、ハロゲンC1-4アルコキシまたはCH2OCH3であり;R3はC1-6アルコキシまたはC1-6アルキルであり;ZはC1-5アルキル、C0-3アルキルOC1-5アルキルまたはC0-3アルキルNR4C0-5アルキルであり、それぞれC1-3アルキルで置換されていてもよく;R4は水素、C1-3アルキルであるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジンを形成し;かつR5は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルである]。4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸、4-2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルブタン酸、4-2-エチル-3-{2-[6-[1-メチルエチルオキシ]-5-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]-5-ピリミジニル}フェニルブタン酸、4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸、4-[5-フルオロ-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸、4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸、4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸、N-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-N-メチルグリシン、N-エチル-N-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]グリシン、N-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-b-アラニン、1-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-3-アゼチジンカルボン酸、1-{[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]アミノ}シクロプロパンカルボン酸、1-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-4-ピペリジンカルボン酸、4-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルブタン酸、3-{4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロパン酸、4-{4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]-1-ピペリジニル}ブタン酸、N-{[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]メチル}-N-メチルグリシン、N-{[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]メチル}-N-メチル-b-アラニン、1-{[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]メチル}-3-アゼチジンカルボン酸、1-{[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]メチル}-4-ピペリジンカルボン酸、N-[3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルメチル]-N-メチルグリシン、N-[3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルメチル]-N-メチル-b-アラニン、1-[3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルメチル]-3-アゼチジンカルボン酸、1-[3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルメチル]-3-ピロリジンカルボン酸、1-[3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルメチル]-3-ピペリジンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩、1-{[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]メチル}-3-アゼチジンカルボン酸、N-{2-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]エチル}-N-メチルグリシン、N-{2-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]エチル}-3-アゼチジンカルボン酸、1-{2-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]エチル}-3-ピロリジンカルボン酸、3S-1-{2-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]エチル}-3-ピロリジンカルボン酸、1-{2-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]エチル}-3-ピペリジンカルボン酸、3S-1-{2-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]エチル}-3-ピペリジンカルボン酸、1-{2-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]エチル}-4-ピペリジンカルボン酸、N-[2-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルエチル]-N-メチルグリシン、N-[2-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルエチル]-N-メチル-b-アラニン、1-[2-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルエチル]-3-アゼチジンカルボン酸、1-[2-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルエチル]-3-ピロリジンカルボン酸、1-[2-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルエチル]-3-ピペリジンカルボン酸、3S-1-[2-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルエチル]-3-ピペリジンカルボン酸、1-[2-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルエチル]-4-ピペリジンカルボン酸、4-{[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]オキシ}ブタン酸、4-{[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]オキシ}ブタン酸、4-[3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルオキシ]ブタン酸、およびそれらの塩から選択される、請求項1に記載の化合物。S1P1受容体により媒介される病態または障害該病態または障害は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血-再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾患、疼痛病態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸病態、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病であるの治療に用いるための、請求項1または2に記載の化合物。病態が多発性硬化症である、請求項3に記載の化合物。S1P1受容体により媒介される病態または障害該病態または障害は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血-再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾患、疼痛病態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸病態、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病であるの治療に用いる薬剤を製造するための、請求項1または2に記載の化合物の使用。病態が多発性硬化症である、請求項5に記載の使用。請求項1または2に記載の式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる、医薬組成物。ヒトを含む哺乳類においてS1P1受容体により媒介され得る病態または障害の治療方法であって、その患者に治療上安全かつ有効な量の式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、治療方法。病態が多発性硬化症である、請求項8に記載の治療方法。以下の説明および実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。略語g-グラムmg-ミリグラムml-ミリリットルmin-分μl-マイクロリットルMeCN-アセトニトリルMeOH-メタノールEtOH-エタノールEt2O-ジエチルエーテルEtOAc-酢酸エチルDABCO-1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンDCM-ジクロロメタンDIAD-アゾジカルボン酸ジイソプロピルDME-1,2-ビスメチルオキシエタンDMF-N,N-ジメチルホルムアミドDMSO-ジメチルスルホキシドEDAC-N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC-N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCl-N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩HOBT/HOBt-ヒドロキシベンゾトリアゾールIPA-イソプロピルアルコールNCS-N-クロロスクシンイミドPyBOP-ベンゾトリアゾル-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートTHF-テトラヒドロフランdba-ジベンジリデンアセトンRT-室温°C-摂氏温度M-モルH-プロトンs-一重線d-二重線t-三重線q-四重線MHz-メガヘルツMeOD-重水素化メタノールLCMS-液体クロマトグラフィー質量分析法LC/MS-液体クロマトグラフィー質量分析法MS-質量分析法ES-エレクトロスプレーMH-質量イオンHMDAP-質量分析計自動分取液体クロマトグラフィーsat.-飽和一般化学の節実施例の製造用の中間体は必ずしも記載される前駆体の特定のバッチから製造されたものではない。クロマトグラフィー特の断りのない限り、クロマトグラフィーは全てシリカカラムを用いて行った。LCMS1酸性条件:移動相:0.05TFA/アセトニトリルを含有する水カラム:XBridgeTMC1830×100mm-5ミクロン検出:MSおよび光ダイオードアレイ検出器PDA2塩基性条件:移動相:0.08NH4HCO3/アセトニトリルを含有する水カラム:XBridgeTMC1830×100mm-5ミクロン検出:MSおよび光ダイオードアレイ検出器PDAMDAP1酸性条件1:機器:Waters機カラム:SunfirePrepC18カラム5μm、19×50mm移動相:0.05TFA/アセトニトリルを含有する水2酸性条件2:機器:GilsonGX-281カラム:SunfireprepC18OBD;5μm、100mm×30mm移動相:A:0.05TFA/H2O;B:MeCN3塩基性条件1:機器:Waters機カラム:XbridgePrepC18カラム5μm、19×50mm移動相:0.04アンモニア/アセトニトリルを含有する水4塩基性条件2:機器:Gilson281PHG-005カラム:ShimadzuPRC-ODS20×250mm、15μm2本を直列移動相:A:10mMNH4HCO3B:MeCN5塩基性条件3:機器:GilsonGX-281カラム:AgelaDurashellRP21.5×250mm10μm移動相:A:0.04NH3H2O/水;B:CH3CND1の説明ジエチルカルバミン酸3-クロロフェニルD1室温にて、テトラヒドロフランTHF100mL中、3-クロロフェノール10gの溶液にNaH6.22gを加えた。得られた懸濁液を2時間攪拌した。ジエチルカルバミン酸クロリド21.09gを加え、反応混合物をさらに3時間攪拌した。反応物を水10mLで急冷した。ブライン20mLで3回洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルカルバミン酸3-クロロフェニルD114.2gを淡色の油状物として得た。δH124341705719727。MSC11H14ClNO2理論値227実測値2281。D2の説明ジエチルカルバミン酸3-クロロ-2-エチルフェニルD2-70°Cにて、乾燥テトラヒドロフランTHF25mL中、TMEDA16.94mLおよびジエチルカルバミン酸3-クロロフェニルD114.2gの溶液にsec-ブチルリチウム86mLを加えた。反応混合物をこの温度で2時間攪拌した。ヨウ化エチル15.12mLを加え、反応混合物を-70°Cで1時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液10mLで急冷し、ブライン10mLと酢酸エチル50mLとで分液した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルカルバミン酸3-クロロ-2-エチルフェニルD211.7gを淡黄色油状物として得た。MSC13H18ClNO2理論値255実測値2561。D3の説明3-クロロ-2-エチルフェノールD3室温にて、エタノール8mL中、ジエチルカルバミン酸3-クロロ-2-エチルフェニルD22.5gの溶液にNaOH2.5gを加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cで90分間加熱した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、氷浴下、濃HClと2MHClを用いてpH値を約6に調整した。混合物を酢酸エチルとブラインとで分液した。有機相を濃縮し、3-クロロ-2-エチルフェノールD3990mgを淡褐色油状物として得た。δH109271680685703980。D4の説明トリフルオロメタンスルホン酸3-クロロ-2-エチルフェニルD4ジクロロメタンDCM50mL中、3-クロロ-2-エチルフェノールD312.4gおよびDMAP13.54gの混合物に、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-[トリフルオロメチルスルホニル]メタンスルホンアミド28.3gを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水1mLを加え、この混合物を2分間攪拌した。得られた混合物を濃縮して溶媒を除去した。石油エーテル50mLを加えたことろ、大部分の懸濁物が現れた。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、トリフルオロメタンスルホン酸3-クロロ-2-エチルフェニルD410.0gを得た。δH115280714733。D5の説明4-3-クロロ-2-エチルフェニルブタン酸エチルD5窒素下、室温にて、テトラヒドロフランTHF8mL中、Pd2dba30.095gおよび1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン0.058gの混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸3-クロロ-2-エチルフェニルD41.5gおよびブロモ[4-エチルオキシ-4-オキソブチル]亜鉛18.71mLを加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cで45分間加熱した。反応を水で急冷し、混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-3-クロロ-2-エチルフェニルブタン酸エチルD50.66gを褐色油状物として得た。MSC14H19ClO2理論値254実測値2551。D6の説明4-[2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ブタン酸エチルD6N,N-ジメチルホルムアミドDMF12mL中、トリシクロヘキシルホスフィン0.550gおよびPd2dba30.144gを窒素下で30分間攪拌した。窒素下、室温にて、この反応混合物に、4-3-クロロ-2-エチルフェニルブタン酸エチルD51g、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン1.794gおよび酢酸カリウム0.770gを加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、180°Cで90分間加熱した。反応物を冷却した後、反応物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ブタン酸エチルD60.617gを褐色油状物として得た。δH115128136192238268296415713721763。MSC20H31BO4理論値346実測値3473。D7の説明4-[3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸エチルD7窒素下、室温にて、N,N-ジメチルホルムアミドDMF4mLおよび水1mL中、4-[2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ブタン酸エチルD6500mg、リン酸三カリウム613mgおよび5-ブロモ-2-クロロピリジン559mgの溶液に、PdPh3P4167mgを一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cで10分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸エチルD7200mgを褐色油状物として得た。MSC18H21ClN2O2理論値332実測値3331。D8の説明5-ブロモ-2-[1-メチルエチルオキシベンゾニトリルD8アセトニトリル150mL中、5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル25gの溶液に、2-ヨードプロパン15.14mLおよび炭酸カリウム34.9gを加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル150mLに溶解し、水2×30mLで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して5-ブロモ-2-[1-メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD829.8gを白色固体として得、それ以上精製しなかった。δH139461685758764。MSC10H10BrNO理論値239実測値2400。D9の説明2-[1-メチルエチルオキシ]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2ylベンゾニトリルD9窒素下、室温にて攪拌したN,N-ジメチルホルムアミドDMF150mL中、5-ブロモ-2-[1-メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD8123mg、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン156mgおよび酢酸カリウム101mgの懸濁液に、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物25.1mgを得た。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cで1時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-[1-メチルエチルオキシ]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルD954mgを得た。MSC16H22BNO3理論値287実測値2882。D10の説明4-ブロモ-2-クロロ-1-[1-メチルエチルオキシ]ベンゼンD10窒素下、室温にて攪拌したN,N-ジメチルホルムアミドDMF250mL中、4-ブロモ-2-クロロフェノール50gの溶液に、K2CO3100gおよび2-ブロモプロパン136mLを一度に加えた。反応混合物を85°Cで16時間攪拌した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル300mLに溶かし、水6×100mLで洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、4-ブロモ-2-クロロフェニル1-メチルエチルエーテルD1056gを黄色油状物として得た。δH137452682729750。D11の説明2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランD11窒素下、室温にて攪拌したN,N-ジメチルホルムアミドDMF150mL中、4-ブロモ-2-クロロ-1-[1-メチルエチルオキシ]ベンゼンD1010g、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン15.26gおよび酢酸カリウム15.73gの懸濁液に、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物1.964gを加えた。反応混合物を80°Cで一晩攪拌した。反応物を冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランD1111.8gを得た。MSC15H22BClO3理論値296実測値2971。D12の説明4-ブロモ-1-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゼンD12氷冷下にて、アセトニトリル50mL中、臭化銅II7.48gの懸濁液に亜硝酸1,1-ジメチルエチル5.02mLを滴下し、混合物を窒素下で5分間攪拌した。氷冷下、この反応混合物に、アセトニトリル中、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルアニリン5gの溶液を加え、混合物を窒素下、室温で2時間攪拌した。得られた懸濁液に1NHClを加え、反応混合物を真空濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-ブロモ-1-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゼンD122gを得た。δH711766774δF1162617。D13の説明4-ブロモ-1-[1-メチルエチルオキシ]-2-トリフルオロメチルベンゼンD13窒素下、乾燥テトラヒドロフランTHF50mL中、2-プロパノール1.997mLの溶液にカリウムtert-ブトキシド3.49gを加えた。反応混合物を10分間50°Cに加熱した後、4-ブロモ-1-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゼンD126.3gを加えた。得られた混合物を50°Cで一晩攪拌した。反応物を冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル100mLで希釈し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-ブロモ-1-[1-メチルエチルオキシ]-2-トリフルオロメチルベンゼンD135.21gを透明油状物として得た。δH136460688755766。D14の説明4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3,2-ジオキサボロランD14-78°Cにて、乾燥テトラヒドロフランTHF50mL中、4-ブロモ-1-[1-メチルエチルオキシ]-2-トリフルオロメチルベンゼンD135.21gの溶液にn-BuLi12.65mLを滴下した温度は-60°Cより低く維持。得られた溶液を-78°Cで30分間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル5.13mLを滴下した<-60°C。反応混合物を室温まで温めた後、ピナコール0.70gおよびAcOH2.107mLを加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Clで急冷し、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3,2-ジオキサボロランD145.3gを透明油状物として得た。δH133136469697788799MSC15H22BF3O3理論値330実測値3312。D15の説明3-トリフルオロメチル-21H-ピリジノンD15室温にて、tert-ブタノール20mL中、2-クロロ-3-トリフルオロメチルピリジン10gの溶液にKOH6.18gを加えた。反応混合物を90°Cで一晩攪拌した。反応物をHOAcで中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、3-トリフルオロメチル-21H-ピリジノンD155.8gを得た。MSC6H4F3NO理論値163実測値1641。D16の説明5-ブロモ-3-トリフルオロメチル-21H-ピリジノンD16空気中、室温にて攪拌したテトラヒドロフランTHF100mL中、3-トリフルオロメチル-21H-ピリジノンD1510gの溶液にNBS14.19gを少量ずつ加えた。反応混合物を4時間攪拌した後、水100mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、5-ブロモ-3-トリフルオロメチル-21H-ピリジノンD1614gを黄色固体として得た。MSC6H3BrF3NO理論値241実測値2420。D17の説明5-ブロモ-2-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルピリジンD17空気中、室温にて攪拌したトルエン25mL中、5-ブロモ-3-トリフルオロメチル-21H-ピリジノンD162gおよび炭酸銀6.84gの溶液に2-ヨードプロパン5.79mLを滴下した。反応混合物を室温で1日攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-ブロモ-2-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルピリジンD171.2gを得た。D18の説明2-[1-メチルエチルオキシ]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジンD18窒素下、-78°Cにて攪拌した乾燥テトラヒドロフランTHF10mL中、5-ブロモ-2-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルピリジンD17828mgの溶液にn-BuLi2.004mLを1分間かけて滴下した。反応混合物を-78°Cで20分間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル0.812mLを30秒で滴下した。20分後、反応混合物を室温まで温め、その後、ピナコール413mg、次いでAcOH0.334mLを加えた。この混合物を一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液で急冷し、この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-[1-メチルエチルオキシ]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジンD18438mgを黄色油状物として得た。MSC15H21BF3NO3理論値331実測値3322。D19の説明4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸エチルD19窒素下、室温にて攪拌したN,N-ジメチルホルムアミドDMF4mLおよび水1mL中、4-[3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸エチルD796mg、2-[1-メチルエチルオキシ]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルエチルD983mgおよびリン酸三カリウム122mgの溶液にPdPh3P433.3mgを一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、130°Cで10分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸エチルD1965mgを淡色の油状物として得た。MSC28H31N3O3理論値457実測値4583。D20の説明4-2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルブタン酸エチルD20窒素下、室温にて攪拌した1,2-ジメトキシエタンDME5mLおよび水1.250mL中、4-[3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸エチルD770mg、4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3,2-ジオキサボロランD1469.4mgおよびリン酸三カリウム112mgの溶液にPdPh3P424.30mg、0.021mmolを一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cで15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル250mLと飽和ブライン50mLとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物4-2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルブタン酸エチルD20105mgを得、それ以上精製しなかった。MSC28H31F3N2O3理論値500実測値5013。D21の説明4-2-エチル-3-{2-[6-[1-メチルエチルオキシ]-5-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]-5-ピリミジニル}フェニルブタン酸エチルD21窒素下、室温にて攪拌した1,2-ジメトキシエタンDME3mLおよび水0.750mL中、4-[3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸エチルD765.3mg、2-[1-メチルエチルオキシ]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジンD1865mgおよびリン酸三カリウム104mgの溶液にPdPh3P422.68mgを一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、130°Cで15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル50mLおよび飽和ブライン20mLとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-2-エチル-3-{2-[6-[1-メチルエチルオキシ]-5-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]-5-ピリミジニル}フェニルブタン酸エチルD2165mgを得た。MSC27H30F3N3O3理論値501実測値5023。D22の説明4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2エチルフェニル]ブタン酸エチルD22窒素下、室温にて攪拌した1,2-ジメトキシエタンDME3mLおよび水0.600mL中、{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}ボロン酸58.6mg、4-[3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸エチルD770mgおよび炭酸セシウム171mgの溶液にPdPh3P424.30mgを一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、130°Cで15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル100mLと飽和ブライン50mLとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸エチルD22220mgを得、それ以上精製しなかった。MSC27H31ClN2O3理論値466実測値4672。D23の説明1-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルオキシ-3-ニトロベンゼンD23-10°Cにて、攪拌した硫酸31.2ml中、2-ブロモ-4-フルオロ-1-メチルオキシベンゼン2-ブロモ-4-フルオロフェニルメチルエーテル8gの溶液に硝酸2.79mlを滴下した。30分間攪拌した後、混合物を氷中に注ぎ、EtOAc4×50mLで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルオキシ-3-ニトロベンゼンD234.09gを得た。δH400755。D24の説明4-[5-フルオロ-2-メチルオキシ-3-ニトロフェニル]ブタン酸エチルD24窒素下、テトラヒドロフランTHF30mL中、1-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルオキシ-3-ニトロベンゼンD234.09g、炭酸セシウム2.132gおよびトリ-t-ブチルホスフィン1.898gの懸濁液にブロモ[4-エチルオキシ-4-オキソブチル]亜鉛65.4mL、次いでPd2dba31.498gを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応物を急冷した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[5-フルオロ-2-メチルオキシ-3-ニトロフェニル]ブタン酸エチルD243.64gを加えた。MSC13H16FNO5理論値285実測値2861。D25の説明4-[3-アミノ-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD254-[5-フルオロ-2-メチルオキシ-3-ニトロフェニル]ブタン酸エチルD244.19g、鉄8.20gおよび飽和塩化アンモニウム水溶液20mLの混合物を90°Cで一晩攪拌した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[3-アミノ-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD252.27gを得た。MSC13H18FNO3理論値255実測値2562。D26の説明4-[3-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD260°Cにて、アセトニトリル50mL中、4-[3-アミノ-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD251.7gの溶液にHBr7.23mLを加えた。その後、この反応混合物に水5mL中の亜硝酸ナトリウム0.919gの溶液を加えた。10分間攪拌した後、臭化銅II2.97gおよび臭化銅I0.191gを加えた。反応混合物を50°Cで1時間攪拌した。反応物を冷却した後、NH4Cl水溶液を加え、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[3-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD261.84gを得た。MSC13H16BrFO3理論値318実測値3191。D27の説明4-[5-フルオロ-2-メチルオキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ブタン酸エチルD27窒素下、N,N-ジメチルホルムアミドDMF2mL中、4-[3-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD26234mg、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン335mg、トリシクロヘキシルホスフィン103mgおよび酢酸カリウム144mgの溶液にPd2dba326.9mgを加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、150°Cで45分間および加熱した。反応物を冷却した後、混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[5-フルオロ-2-メチルオキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ブタン酸エチルD27113mgを得た。MSC19H28BFO5理論値366実測値3673。D28の説明4-[3-2-クロロ-5-ピリミジニル-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD28窒素下、1,2-ジメトキシエタンDME10mLおよび水2mL中、4-[5-フルオロ-2-メチルオキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ブタン酸エチルD27200mg、5-ブロモ-2-クロロピリミジン169mgおよびリン酸三カリウム290mgの混合物にPdPh3P463.1mgを加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cで15分間加熱した。反応物を冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[3-2-クロロ-5-ピリミジニル-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD2880mgを褐色油状物として得た。MSC17H18ClFN2O3理論値352実測値3532。D29の説明4-[5-フルオロ-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD29窒素下、1,2-ジメトキシエタンDME10mLおよび水2mL中、4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン44.9mgD14、4-[3-2-クロロ-5-ピリミジニル-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD2840mgおよびリン酸三カリウム48.1mgの混合物にPdPh3P413.10mgを加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cで15分間加熱した。反応物を冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[5-フルオロ-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD2940mgを褐色油状物として得た。MSC27H28F4N2O4理論値520実測値5211。D30の説明4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD30窒素下、1,2-ジメトキシエタンDME10mLおよび水2mL中、2-[1-メチルエチルオキシ]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルD939.1mg、4-[3-2-クロロ-5-ピリミジニル-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD2840mgおよびリン酸三カリウム48.1mgの混合物にPdPh3P413.10mgを加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、120°Cで15分間加熱しした。反応物を冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD3050mgを褐色油状物として得た。MSC27H28FN3O4理論値477実測値4782。D31の説明2-ブロモ-6-ニトロフェニルメチルエーテルD31室温にて、アセトン15mL中、K2CO32.54gおよび2-ブロモ-6-ニトロフェノール2gの混合物にMeI3.442mLを加えた。反応混合物を80°Cで6時間加熱し、反応物を冷却した後に混合物を濾過し、濾液を濃縮し、2-ブロモ-6-ニトロフェニルメチルエーテルD312.1gを得た。δH396491706719772。D32の説明4-[2-メチルオキシ-3-ニトロフェニル]ブタン酸エチルD32窒素下、テトラヒドロフランTHF40mL中、2-ブロモ-6-ニトロフェニルメチルエーテルD311.02g、Pd2dba30.604g、トリ-t-ブチルホスフィン0.381gおよび炭酸セシウム0.573gの混合物にブロモ[4-エチルオキシ-4-オキソブチル]亜鉛17.58mLを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液で急冷した。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮の後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[2-メチルオキシ-3-ニトロフェニル]ブタン酸エチルD321.2gを得た。MSC13H17NO5理論値267実測値2681。D33の説明4-[3-アミノ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD33窒素下、エタノール40mL中、4-[2-メチルオキシ-3-ニトロフェニル]ブタン酸エチルD321.2gの溶液にラネーニッケル0.063gを加えた。反応混合物を水素下、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[3-アミノ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD330.96gを得た。MSC13H19NO3理論値237実測値2382。D34の説明4-[3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD340~5°CのHBr3mLの冷溶液に4-[3-アミノ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD330.7gを加えてHBr塩の懸濁液を形成した。この冷懸濁液を0~5°Cの水2mL中、亜硝酸ナトリウム0.214gの冷溶液に加えた。この懸濁液をこの温度で10分間攪拌した後、80°CのHBr1.8mL中、臭化銅I0.423gの温混合物に加えた。反応混合物を80°Cで10分間攪拌した。反応物を冷却した後、混合物を固体重炭酸ナトリウムで中和した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル300mLと飽和ブライン50mLとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、4-[3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD34および4-[3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸0.51gの混合物を得た。MSC13H17BrO3理論値300実測値3011。D35の説明4-[2-メチルオキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ブタン酸エチルD35窒素下、室温にて攪拌したN,N-ジメチルホルムアミドDMF30mL中、4-[3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD34230mg、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン291mgおよび酢酸カリウム187mgの懸濁液にPdCl2dppf55.9mgを加えた。反応混合物を90°Cで16時間攪拌した。反応物を冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル50mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[2-メチルオキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ブタン酸エチルD35170mgを得た。MSC19H29BO5理論値348実測値3492。D36の説明4-[3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD36窒素下、室温にて攪拌した1,2-ジメトキシエタンDME5mLおよび水1.250mL中、5-ブロモ-2-クロロピリミジン222mg、4-[2-メチルオキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ブタン酸エチルD35200mgおよびリン酸三カリウム305mgの溶液にPdPh3P466.4mgを一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、130°Cで15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル250mLと飽和ブライン50mLとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD36162mgを得た。MSC17H19ClN2O3理論値334実測値3351。D37の説明4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD37窒素下、室温にて攪拌した1,2-ジメトキシエタンDME3mLおよび水0.750mL中、2-[1-メチルエチルオキシ]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルD9139mg、4-[3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD36162mgおよびリン酸三カリウム257mgの溶液にPdPh3P455.9mgを一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、130°Cで15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル70mLと飽和ブライン20mLとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD37120mgを得た。MSC27H29N3O4理論値459実測値4601。D38の説明3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-エチルベンズアルデヒドD38窒素下、1,2-ジメトキシエタンDME10mLおよび水2mL中、2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンズアルデヒド700mg、5-ブロモ-2-クロロピリミジン531mgおよびリン酸三カリウム1428mgの混合物にPdPh3P4311mgを加えた。この混合物を120°Cで2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-エチルベンズアルデヒドD38680mgを褐色油状物として得た。MSC13H11ClN2O理論値246実測値2471。D39の説明2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}ベンズアルデヒドD39窒素下、N,N-ジメチルホルムアミドDMF10mLおよび水2mL中、3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-エチルベンズアルデヒドD38680mg、4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3,2-ジオキサボロランD141001mgおよびリン酸三カリウム1170mgの混合物にPdPh3P4319mgを加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波下、120°Cで15分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}ベンズアルデヒドD39800mgを褐色油状物として得た。MSC23H21F3N2O2理論値414実測値4152。D40の説明N-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-b-アラニン酸エチルD40室温にて、エタノール10.00mL中、2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}ベンズアルデヒドD3950mgおよびβ-アラニン酸エチル70.7mgの混合物に酢酸ナトリウム49.5mgおよび酢酸36.2mgを加えた。20分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣にジクロロメタンDCM10mL、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム77mgを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和NaHCO35mLを加え、得られた溶液を5分間攪拌した。混合物をブライン20mLとEtOAc100mLとで分液した。有機相を濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物N-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-b-アラニン酸エチルD4050mgを得た。MSC28H32F3N3O3理論値515実測値5161。D41の説明1-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-4-ピペリジンカルボン酸エチルD41室温にて、エタノール20.00mL中、2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}ベンズアルデヒドD3980mgおよび4-ピペリジンカルボン酸エチル182mgの混合物に酢酸11.59mgを加えた。1時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣にジクロロメタンDCM20mL、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム123mgを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和NaHCO35mLを加え、得られた溶液を5分間攪拌した。混合物をブライン20mLとEtOAc100mLとで分液した。有機相を濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物1-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-4-ピペリジンカルボン酸エチルD4170mgを得た。MSC31H36F3N3O3理論値555実測値5563。D42の説明2-2-メチルプロピル-5-ニトロベンゾニトリルD42窒素下、室温にて攪拌したトルエン150mLおよび水5mL中、イソブチルボロン酸5.89g、2-ブロモ-5-ニトロベンゾニトリル12.5gおよびCs2CO335.9gの溶液に固体PdCl2dppf-CH2Cl2付加物2.248gを一度に加えた。反応混合物を100°Cで16時間攪拌した。反応物を冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-2-メチルプロピル-5-ニトロベンゾニトリルD4211gを淡黄色油状物として得た。δH100206286752837851。D43の説明5-アミノ-2-2-メチルプロピルベンゾニトリルD43メタノール80mLおよび水80mL中、2-イソブチル-5-ニトロベンゾニトリルD427.5gの溶液に、ギ酸アンモニウム51.9gおよび亜鉛26.9gを加えた。反応混合物を80°Cで4時間攪拌した。反応物を冷却した後、固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc300mL×2で抽出した。合わせた有機層を水30mL×2で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、5-アミノ-2-2-メチルプロピルベンゾニトリルD4317.5gを無色の固体として得た。MSC11H14N2理論値174実測値1751。D44の説明5-ブロモ-2-2-メチルプロピルベンゾニトリルD440°Cにて、アセトニトリル500mL中、5-アミノ-2-イソブチルベンゾニトリルD4334gの溶液にHBr24.37mLを加えた。その後、この反応混合物に水50mL中、亜硝酸ナトリウム16.16gの溶液を加えた。30分間攪拌した後、この反応混合物に臭化銅II87gおよび臭化銅I5.60gを加えた。この混合物を室温で16時間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷した。この混合物をEAで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮の後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-ブロモ-2-2-メチルプロピルベンゾニトリルD4436gを無色の油状物として得た。δH096198269718764755。D45の説明2-2-メチルプロピル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルD45窒素下、室温にて攪拌した1,4-ジオキサン150mL中、5-ブロモ-2-イソブチルベンゾニトリルD4410g、42.0mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン11.20gおよび酢酸カリウム12.36gの溶液にPdCl2dppf-CH2Cl2付加物1.715gを加えた。反応混合物を加熱し、80°Cで12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEA300mLに溶かし、有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。乾燥した溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-2-メチルプロピル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルD4510.1gを白色固体として得た。δH096137201274729790807。D46の説明4-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルブタン酸エチルD46窒素下、室温にて攪拌した1,2-ジメトキシエタンDME4mLおよび水1.000mL中、2-2-メチルプロピル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルD4576mg、0.267mmol、4-[3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸エチルD789mg、0.267mmolおよびリン酸三カリウム142mg、0.669mmolの溶液にPdPh3P415.45mg、0.013mmolを一度に加えた。反応容器を密封し、バイオタージイニシエーターにて初期高を用いて40分間120°Cに加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチル250mLと飽和ブライン50mLとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルブタン酸エチルD4675mgを得た。MSC29H33N3O2理論値4552実測値4561。D47の説明5-ブロモ-2-3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル-ピリミジンD47DME/H2O100mL、1:1中、2-3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランD1110g、33.7mmol、5-ブロモ-2-ヨード-ピリミジン14.25g、50.0mmol、PddppfCl21.37g、1.68mmolおよびNa2CO310.6g、100.0mmolの混合物を窒素下で一晩、還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-ブロモ-2-3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル-ピリミジンD475.8gを加えた。δH898826821727476128。D48の説明1-ベンジル-4-3-ブロモ-2-エチル-フェニル-ピペリジン-4オールD48窒素下、THF150mL中、1,3-ジブロモ-2-エチル-ベンゼン30g、113.65mmolの溶液に45.5mLのBuLiヘキサン中2.5M、113.65mmolを加えた。この混合物を-78°Cで2時間攪拌した。その後、上記混合物にN-ベンジル-4-ピペリドン21.51g、113.65mmolを加え、一晩攪拌した。この混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、1-ベンジル-4-3-ブロモ-2-エチル-フェニル-ピペリジン-4オールD4830.4gを得た。MSC20H24BrNO理論値373実測値374。D49の説明1-ベンジル-4-3-ブロモ-2-エチル-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンD49HOAc300mL中、1-ベンジル-4-3-ブロモ-2-エチル-フェニル-ピペリジン-4オールD11630g、80.15mmolの溶液に塩酸45mL、37を加えた。反応混合物を12時間還流させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-ベンジル-4-3-ブロモ-2-エチル-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンD4924gを得た。MSC20H22BrN理論値355実測値356。D50の説明1-ベンジル-4-[2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンD50ジオキサン300mL中、1-ベンジル-4-3-ブロモ-2-エチル-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンD4920g、56.13mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン17.46g、68.76mmolおよび酢酸カリウム16.52g、168.40mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物4.58g、5.613mmolの混合物を窒素で脱気した後、攪拌した反応混合物に5分間、窒素を通じた。反応混合物を一晩90°Cに加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジオキサンを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。この混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、1-ベンジル-4-[2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンD5015gを得た。MSC26H34BNO2理論値403実測値404。D51の説明4-[2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ピペリジンD51EtOAc300mL中、1-ベンジル-4-[2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンD508g、19.83mmolの溶液に乾燥Pd/C8g、10を加えた。反応混合物を55psi下、50°Cで12時間水素化した後、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をMassDirectedAutoPrepにより精製し、4-[2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-ピペリジンD513.5gを得た。MSC19H30BNO2理論値3152実測値3162。D52の説明2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-[2-エチル-3-4-ピペリジニルフェニル]ピリミジンD52窒素下、室温にて攪拌した1,2-ジメトキシエタンDME10mLおよび水2.500mL中、4-[2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-ピペリジンD51346mg、0.806mmol、5-ブロモ-2-3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル-ピリミジンD47240mg、0.733mmolおよび炭酸セシウム597mg、1.831mmolの溶液にPdPh3P442.3mg、0.037mmolを一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージイニシエーターにて初期高を利用して120°Cに30分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル250mLと飽和ブライン50mLとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-[2-エチル-3-4-ピペリジニルフェニル]ピリミジンD520.5gを得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。D53の説明3-{4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロパン酸エチルD53窒素下、室温にて攪拌したアセトニトリル10mL中、2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-[2-エチル-3-4-ピペリジニルフェニル]ピリミジンD520.25g、0.350mmolおよび2-プロペン酸エチル0.140g、1.399mmolの溶液にDBU0.026mL、0.175mmolを一度に加えた。反応容器を密封し、80°Cで3時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチル250mLと飽和ブライン50mLとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-{4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロパン酸エチルD53120mgを得た。MSC31H38ClN3O3理論値5352実測値5361。D54の説明4-{4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]-1-ピペリジニル}ブタン酸エチルD54窒素下、室温にて攪拌したアセトニトリル10mL中、2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-[2-エチル-3-4-ピペリジニルフェニル]ピリミジンD520.25g、0.350mmolおよび炭酸カリウム0.145g、1.049mmolの溶液に4-ブロモブタン酸エチル0.273g、1.399mmolを一度に加えた。反応容器を密封し、80°Cで3時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-{4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]-1-ピペリジニル}ブタン酸エチルD54130mgを得た。MSC32H40ClN3O3理論値5492実測値5501。D55の説明窒素下、室温にて攪拌した1,2-ジメトキシエタンDME15mLおよび水3.75mL中、{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}ボロン酸1.865g、8.70mmol、3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-エチルベンズアルデヒドD381.43g、5.80mmolおよび炭酸セシウム4.72g、14.49mmolの溶液にPdPh3P40.335g、0.290mmolを一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージイニシエーターにて初期高を利用し120°Cに15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルベンズアルデヒドD552.3gを得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。δH1171463034727077487998378578741040。D56の説明5-[5-2-エチル-3-ホルミルフェニル-2-ピリミジニル]-2-2-メチルプロピルベンゾニトリルD56窒素下、室温にて攪拌した1,2-ジメトキシシエタンDME16mLおよび水4.00mL中、3-2-クロロ-5-ピリミジニル-2-エチルベンズアルデヒドD380.865g、3.51mmol、2-2-メチルプロピル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルD451g、3.51mmolおよびリン酸三カリウム1.861g、8.77mmolの溶液にPdPh3P40.405g、0.351mmolを一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージイニシエーターにて初期高を利用し130°Cに15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル250mLと飽和ブライン50mLとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-[5-2-エチル-3-ホルミルフェニル-2-ピリミジニル]-2-2-メチルプロピルベンゾニトリルD561.25gを得た。MSC24H23N3O理論値3692実測値3701。D57の説明5-5-ブロモ-ピリミジン-2-イル-2-イソプロポキシ-ベンゾニトリルD57DME/H2O200mL、1:1中、2-イソプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンゾニトリルD910g、34.8mmol、5-ブロモ-2-ヨード-ピリミジン11.9g、41.8mmol、PddppfCl21.42g、1.74mmolおよびNa2CO37.4g、69.6mmolの混合物を窒素下で一晩、還流攪拌した。その後、この混合物を室温まで冷却し、DCMで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-5-ブロモ-ピリミジン-2-イル-2-イソプロポキシ-ベンゾニトリルD576gを得た。MSC14H12BrN3O理論値317実測値318。D58の説明5-[5-2-エチル-3-ホルミルフェニル-2-ピリミジニル]-2-[1-メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD58窒素下、室温にて攪拌した1,2-ジメトキシシエタンDME10mLおよび水2.500mL中、5-5-ブロモ-ピリミジン-2-イル-2-イソプロポキシ-ベンゾニトリルD57489mg、1.538mmol、2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンズアルデヒド400mg、1.538mmolおよびリン酸三カリウム816mg、3.84mmolの溶液にPdPh3P4178mg、0.154mmolを一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージイニシエーターにて初期高を利用し120°Cに1時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-[5-2-エチル-3-ホルミルフェニル-2-ピリミジニル]-2-[1-メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD58269mgを得た。MSC23H21N3O2理論値3711実測値3720。D59の説明1-{[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]メチル}-3-アゼチジンカルボン酸メチルD59窒素下、室温にて攪拌したジクロロメタンDCM10mL中、5-[5-2-エチル-3-ホルミルフェニル-2-ピリミジニル]-2-[1-メチルエチルオキシ]ベンゾニトリルD58249mg、0.670mmolおよび酢酸ナトリウム220mg、2.68mmolの溶液に3-アゼチジンカルボン酸メチル254mg、1.676mmolを一度に加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。その後、上記混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム284mg、1.341mmolを加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、1-{[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]メチル}-3-アゼチジンカルボン酸メチルD59315mgを得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MSC28H30N4O3理論値4702実測値4711。D60の説明5-5-ブロモ-ピリミジン-2-イル-2-イソブチル-ベンゾニトリルD60DME/H2O60mL/60mL中、2-イソブチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンゾニトリルD456g、21mmolの溶液に、5-ブロモ-2-ヨード-ピリミジン7.2g、25mmol、Na2CO34.5g、42mmolおよびPddppfCl21.5g、2.1mmolを加えた。この混合物を窒素で脱気し、90°Cで一晩攪拌した。その後、この混合物を室温まで冷却し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーによろ精製し、5-5-ブロモ-ピリミジン-2-イル-2-イソブチル-ベンゾニトリルD605.6gを得た。δH883867850738277203096。D61の説明2-[2-エチル-3-2-メトキシ-ビニル-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサ-ボロランD610°Cにて、THF1000mL中、2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンズアルデヒド100g、384.41mmol、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド197.66g、576.61mmolの混合物にカリウムtert-ブトキシド69.04g、615.05mmolを加えた。反応混合物を12時間室温で攪拌した。残渣を酢酸エチル2000mLとH2O1000mLの間に加えた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。その後、残渣をEtOAcおよびヘキサンの混合物1:20、3000mLに加えた。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-[2-エチル-3-2-メトキシ-ビニル-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランD6182gを得た。MSC17H25BO3理論値288実測値289。D62の説明2-クロロ-5-{2-エチル-3-[E-2-メチルオキシエテニル]フェニル}ピリミジンD62窒素下、室温にて攪拌したN,N-ジメチルホルムアミドDMF15mLおよび水3.75mL中、5-ブロモ-2-クロロピリミジン2.014g、10.41mmol、2-{2-エチル-3-[E-2-メチルオキシエテニル]フェニル}-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランD611.5g、5.20mmolおよびリン酸三カリウム2.76g、13.01mmolの溶液にPdPh3P40.601g、0.520mmolを一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージイニシエーターにて初期高を利用し120°Cに15分間加熱した。反応物を冷却した後、LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル600mLと飽和ブライン150mLとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-クロロ-5-{2-エチル-3-[E-2-メチルオキシエテニル]フェニル}ピリミジンD621.13gを得た。MSC15H15ClN2O理論値2741実測値2751。D63の説明2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-{2-エチル-3-[E-2-メチルオキシエテニル]フェニル}ピリミジンD63窒素下、室温にて攪拌した1,2-ジメトキシシエタンDME10mLおよび水2.500mL中、{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}ボロン酸539mg、2.51mmol、2-クロロ-5-{2-エチル-3-[E-2-メチルオキシエテニル]フェニル}ピリミジンD62460mg、1.674mmolおよび炭酸セシウム1364mg、4.19mmolの溶液にPdPh3P497mg、0.084mmolを一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージイニシエーターにて初期高を利用し120°Cに15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-{2-エチル-3-[E-2-メチルオキシエテニル]フェニル}ピリミジンD630.8gを得た。MSC24H25ClN2O2理論値4082実測値4092。D64の説明[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]アセトアルデヒドD64窒素下、室温にて攪拌したテトラヒドロフランTHF30mL中、2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-{2-エチル-3-[E-2-メチルオキシエテニル]フェニル}ピリミジンD630.8g、1.956mmolの溶液にHCl2mL、4.00mmolを一度に加えた。反応混合物を70°Cで6時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]アセトアルデヒドD641gを得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MSC23H23ClN2O2理論値3941実測値3951。D65の説明5-5-{2-エチル-3-[E-2-メチルオキシエテニル]フェニル}-2-ピリミジニル-2-2-メチルプロピルベンゾニトリルD65-78°Cにて、テトラヒドロフランTHF20mL中、[メチルオキシメチル]トリフェニルホスホニウムクロリド835mg、2.436mmolの溶液にn-BuLi1.522mL、2.436mmolをゆっくり加えた。得られた溶液を-78°Cで20分間、その後、室温で20分間攪拌した。反応混合物を-78°Cに冷却した。上記反応混合物に、THF5mL中、5-[5-2-エチル-3-ホルミルフェニル-2-ピリミジニル]-2-2-メチルプロピルベンゾニトリルD56600mg、1.624mmolの溶液をゆっくり加えた。反応物を飽和NH4Clで急冷した。残渣をEAで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-5-{2-エチル-3-[E-2-メチルオキシエテニル]フェニル}-2-ピリミジニル-2-2-メチルプロピルベンゾニトリルD65292mgを得た。MSC26H27N3O理論値3972実測値3982。D66の説明5-{5-[2-エチル-3-2-オキソエチルフェニル]-2-ピリミジニル}-2-2-メチルプロピルベンゾニトリルD665-5-{2-エチル-3-[E-2-メチルオキシエテニル]フェニル}-2-ピリミジニル-2-2-メチルプロピルベンゾニトリルD65420mg、1.057mmolを10mlのアセトニトリルに溶かした後、ヨウ化ナトリウム317mg、2.113mmolを加えた。得られた溶液を0°Cに冷却し、TMSCl0.270mL、2.113mmolをゆっくり加えた。反応混合物を20分間攪拌した。反応物を水で急冷した。CH3CNを真空蒸発させた。得られた溶液をEAで洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させ、5-{5-[2-エチル-3-2-オキソエチルフェニル]-2-ピリミジニル}-2-2-メチルプロピルベンゾニトリルD66180mgを得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MSC25H25N3O理論値3832実測値3841。D67の説明4-{[2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]オキシ}ブタン酸エチルD67窒素下、室温にて攪拌したアセトニトリル20mL中、2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェノール1g、4.03mmolおよび炭酸カリウム1.671g、12.09mmolの溶液に4-ブロモブタン酸エチル2.358g、12.09mmolを一度に加えた。反応容器を密封し、80°Cで3時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物4-{[2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]オキシ}ブタン酸エチルD671.46gを得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MSC20H31BO5理論値4622実測値3631。D68の説明4-{[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]オキシ}ブタン酸エチルD68窒素下、室温にて攪拌した1,2-ジメトキシシエタンDME4mLおよび水1.000mL中、5-ブロモ-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}ピリミジンD47180mg、0.549mmol、4-{[2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]オキシ}ブタン酸エチルD67498mg、1.374mmolおよびリン酸三カリウム292mg、1.374mmolの溶液にPdPh3P431.7mg、0.027mmolを一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージイニシエーターにて初期高を利用し120°Cに15分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-{[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]オキシ}ブタン酸エチルD68200mgを得た。MSC27H31ClN2O4理論値4822実測値4832。D69の説明4-{[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]オキシ}ブタン酸エチルD691,2-ジメトキシシエタンDME5.00mLおよび水1mL中、5-5-ブロモ-ピリミジン-2-イル-2-イソプロポキシ-ベンゾニトリルD57176mg、0.552mmol、4-{[2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]オキシ}ブタン酸エチルD67200mg、0.552mmol、PdPh3P463.8mg、0.055mmolおよびリン酸三カリウム293mg、1.380mmolの混合物をバイオテージイニシエーターにて120°Cで15分間加熱した。この混合物を酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、4-{[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]オキシ}ブタン酸エチルD69を得た。MSC28H31N3O4理論値4732実測値4741。D70の説明4-{[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]オキシ}ブタン酸エチルD701,2-ジメトキシシエタンDME10.00mLおよび水2mL中、5-5-ブロモ-ピリミジン-2-イル-2-イソブチル-ベンゾニトリルD60175mg、0.552mmol、4-{[2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]オキシ}ブタン酸エチルD67200mg、0.552mmol、PdPh3P463.8mg、0.055mmolおよびリン酸三カリウム293mg、1.380mmolの混合物をバイオテージイニシエーターにて120°Cで15分間加熱した。この混合物を酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、4-{[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]オキシ}ブタン酸エチルD70220mgを得た。MSC28H31N3O3理論値4712実測値4721。実施例14-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸E1室温にて、イソプロパノール20mLおよび水5mL中、4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸エチルD19200mgの溶液にNaOH17.48mgを加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶かし、pH値を約6に調整した後、混合物をブライン10mLとTHF40mLとで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMassDirectedAutoPrepにより精製し、4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸E1178mgを白色固体として得た。δH0861321752282522634867057227428598821206。MSC26H27N3O3理論値429実測値4302。実施例24-2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルブタン酸E2室温にて攪拌したイソプロパノール3mLおよび水0.750mL中、4-2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルブタン酸エチルD20105mgの溶液に2MNaOH0.105mLを一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶かし、pH値を約6に調整した。その後、混合物をブライン10mLとTHF40mLとで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMassDirectedAutoPrepにより精製し、4-2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルブタン酸E250mgを得た。δH0861281762282522634867057227448598821207。δF612MSC26H27F3N2O3理論値472実測値4732。実施例34-2-エチル-3-{2-[6-[1-メチルエチルオキシ]-5-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]-5-ピリミジニル}フェニルブタン酸E3室温にて攪拌したイソプロパノール3mLおよび水0.750mL中、4-2-エチル-3-{2-[6-[1-メチルエチルオキシ]-5-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]-5-ピリミジニル}フェニルブタン酸エチルD2165mgの溶液に2MNaOH0.233mLを一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶かし、pH値を約6に調整した。その後、混合物をブライン10mLとTHF40mLとで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMassDirectedAutoPrepにより精製し、4-2-エチル-3-{2-[6-[1-メチルエチルオキシ]-5-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]-5-ピリミジニル}フェニルブタン酸E35mgを得た。δH0861321762282522635487057228838879331205。δF627MSC25H26F3N3O3理論値473実測値4742。実施例44-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸E4窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール3mLおよび水0.750mL中、4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸エチルD22240mgの溶液に20NaOH溶液216mgを一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶かし、pH値を約6に調整した。その後、混合物をブライン10mLとTHF40mLとで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMassDirectedAutoPrepにより精製し、4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]ブタン酸E431mgを得た。δH0861281752282522624767047217298308368791212。MSC25H27ClN2O3理論値438実測値43921341852292693374917217347488669091211。δF1178612MSC25H24F4N2O4理論値492実測値4932。実施例64-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸E6イソプロパノール8mLおよび水2mL中、4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD3040mgの溶液にNaOH6.7mgを加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に溶かし、pH値を約7に調整した後、混合物をブライン10mLとTHF40mLとで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMassDirectedAutoPrepにより精製し、4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-5-フルオロ-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸E619mgを白色固体として得た。δH1361852312693364927217347468659091210。δF1178735。MSC25H24FN3O4理論値449実測値4501。実施例74-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸E7イソプロパノール2.5mLおよび水2.500mL中、4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸エチルD3060mgの混合物に水酸化リチウム10.96mgを加えた。混合物を79°Cで2時間攪拌した。反応物を冷却した後、反応混合物をAcOHで中和し、蒸発させ、残渣をMassDirectedAutoPrepにより精製し、4-[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-メチルオキシフェニル]ブタン酸E738mgを得た。δH1321792252633284867187287357408809011203。δF735MSC25H25N3O4理論値431実測値4321。実施例8N-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-N-メチルグリシンE8室温にて、エタノール30.00mL中、2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}ベンズアルデヒドD3970mgおよびN-メチルグリシン150mgの混合物に酢酸9.67μLを加えた。反応混合物を80°Cで5時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣にジクロロメタンDCM30mL、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム107mgを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和NaHCO35mLを加え、得られた溶液を5分間攪拌した。混合物をブライン20mLとEtOAc100mLとで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMassDirectedAutoPrepにより精製し、N-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-N-メチルグリシンE87mgを白色固体として得た。δH086127227244260372486715725741860882。δF612MSC26H28F3N3O3理論値487実測値4883。実施例9N-エチル-N-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]グリシンE9室温にて、エタノール20mL中、2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}ベンズアルデヒドD3970mgおよびN-エチルグリシン174mgの混合物に酢酸9.67μLを加えた。反応混合物を80°Cで1時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣にジクロロメタンDCM30mL、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム107mgを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和NaHCO35mLを加え、得られた溶液を5分間攪拌した。混合物をブライン20mLおよびEtOAc100mLとで分液した。有機相を濃縮し、残渣をMassDirectedAutoPrepにより精製し、N-エチル-N-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]グリシンE923mgを白色固体として得た。δH087115128264305384426486728738742756860883。δF738612MSC27H30F3N3O3理論値501実測値5021。実施例10N-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-b-アラニンE10室温にて、イソプロパノール20mLおよび水10mL中、N-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-β-アラニン酸エチルD4050mgの混合物にNaOH7.76mgを加えた。5時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣を水に溶かし、pH値を約6に調整し、得られた溶液を濃縮し、残渣をMassDirectedAutoPrepにより精製し、N-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-β-アラニンE1018mgを白色固体として得た。δH0911282582663254264867307417548588801269。δF736612MSC26H28F3N3O3理論値487実測値4883。実施例111-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-3-アゼチジンカルボン酸E11室温にて、ジクロロメタンDCM10mL中、2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}ベンズアルデヒドD3960mgおよび3-アゼチジンカルボン酸58.6mgの混合物に酢酸8.29μLを加えた。1時間攪拌した後、この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム77mgを加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物に飽和NaHCO35mLを加え、得られた溶液を5分間攪拌した。混合物をブライン20mLとEtOAc100mLとで分液した。有機相を濃縮し、MassDirectedAutoPrepにより精製し、1-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-3-アゼチジンカルボン酸E1114mgを得た。δH0891272543203594847107227347428598811226δF612。MSC27H28F3N3O3理論値499実測値5003。実施例121-{[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]アミノ}シクロプロパンカルボン酸E12室温にて、エタノール30.00mL中、2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}ベンズアルデヒドD3980mgおよび1-アミノシクロプロパンカルボン酸78mgの混合物に酢酸55μLを加えた。20分攪拌下後、この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム102mgを加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和NaHCO35mLを加え、得られた溶液を5分間攪拌した。混合物をブライン20mLおよびEtOAc100mLとで分液した。有機相を濃縮し、MassDirectedAutoPrepで精製し、1-{[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]アミノ}シクロプロパンカルボン酸E1214mgを得た。δH092128142266433486729737745753859881。δF737612MSC27H28F3N3O3理論値499実測値5001。実施例131-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-4-ピペリジンカルボン酸E13室温にて、イソプロパノール20mLおよび水8mL中、1-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-4-ピペリジンカルボン酸エチルD3170mgの混合物にNaOH10.08mgを加えた。3時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣を水に溶かし、pH値を約6に調整し、得られた溶液を濃縮し、残渣をMassDirectedAutoPrepにより精製し、1-[2-エチル-3-{2-[4-[1-メチルエチルオキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ピリミジニル}フェニルメチル]-4-ピペリジンカルボン酸E1330mgを白色固体として得た。δH0831281712012633103284364867337427588618859131253。δF736612MSC29H32F3N3O3理論値527実測値5283。実施例144-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルブタン酸E14窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール4mLおよび水1.000mL中、4-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルブタン酸エチルD4675mg、0.165mmolの溶液にNaOH0.5mL、1.000mmolを一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、1NHCl水溶液でpH=5に酸性化した。これらのサンプルをTHF6mLに溶かし、MassDirectedAutoPrepのより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、4-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルブタン酸E1416mgを得た。δH0931821992342582727127287648668931207。MSC27H29N3O2理論値4272実測値4282。実施例153-{4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロパン酸トリフルオロ酢酸塩E15窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノールおよび水中、3-{4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロパン酸エチルD53120mg、0.224mmolの溶液にNaOH179mg、0.895mmolを一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、1NHCl水溶液でpH=6に酸性化した。これらのサンプルをTHF6mLに溶かし、MassDirectedAutoPrepにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、3-{4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]-1-ピペリジニル}プロパン酸E1570mgをTFA塩として得た。δH1001361942602813203353584837177348398849321281。δF735MSC29H34ClN3O3理論値5072実測値5083。実施例164-{4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]-1-ピペリジニル}ブタン酸トリフルオロ酢酸塩E16窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール3mLおよび水1.000mL中、4-{4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]-1-ピペリジニル}ブタン酸エチルD54130mg、0.236mmolの溶液をNaOH189mg、0.945mmolを一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、1NHCl水溶液でpH=6に酸性化した。これらのサンプルをTHF6mLに溶かし、MassDirectedAutoPrepにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、4-{4-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]-1-ピペリジニル}ブタン酸E1681mgをTFA塩として得た。δH1001351942372603113183604827177348368438849301237。δF735MSC30H36ClN3O3理論値5212実測値5223。実施例17~20実施例17N-{[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]メチル}-N-メチルグリシントリフルオロ酢酸塩E17室温にて攪拌したジクロロメタンDCM8mL中、3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルベンズアルデヒドD55300mg、0.788mmolおよび酢酸ナトリウム323mg、3.94mmolの溶液にN-メチルグリシン酸エチル461mg、3.94mmolおよび酢酸0.15mL、2.62mmolを一度に加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌した。その後、上記混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム417mg、1.969mmolを加えた。反応混合物をさらに2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、N-{[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]メチル}-N-メチルグリシン酸エチル436mgを得た。その後、窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール6mLおよび水2.000mL中、N-{[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]メチル}-N-メチルグリシン酸エチル436mg、0.787mmolの溶液にNaOH630mg、3.15mmolを一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、1NHCl水溶液でpH=5に酸性化した。これらのサンプルをTHF6mLに溶かし、MassDirectedAutoPrepにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、N-{[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]メチル}-N-メチルグリシンE17202mgをTFA塩として得た。以下の実施例は実施例17に関して記載した手順を用いて製造した。実施例21~25実施例21N-[3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルメチル]-N-メチルグリシントリフルオロ酢酸塩E21室温のジクロロメタンDCM4mL中、5-[5-2-エチル-3-ホルミルフェニル-2-ピリミジニル]-2-2-メチルプロピルベンゾニトリルD56200mg、0.541mmol、N-メチルグリシン酸メチルおよび酢酸0.093mL、1.624mmolの混合物を室温で15分間攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム229mg、1.083mmolを加えた。室温で3時間攪拌した後、得られた混合物をEAで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。N-[3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルメチル]-N-メチルグリシン酸メチル247mg、0.541mmol、イソプロパノール2.5mLおよび水2.5mLの混合物に水酸化リチウムを加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をAcOHで中和し、真空蒸発させ、DMFに溶かし、MassDirectedAutoPrepにより精製し、N-[3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルメチル]-N-メチルグリシンE21174mgをTFA塩として得た。以下の実施例は実施例21に関して記載した手順を用いて製造した。実施例261-{[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]メチル}-3-アゼチジンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩E26窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール4mLおよび水1.000mL中、1-{[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]メチル}-3-アゼチジンカルボン酸メチルD59315mg、0.669mmolの溶液にNaOH1.339mL、2.68mmolを一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、1NHCl水溶液でpH=5に酸性化した。これらのサンプルをTHF6mLに溶かし、MassDirectedAutoPrepにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、1-{[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]メチル}-3-アゼチジンカルボン酸E26150mgをTFA塩として得た。δH093137263353393401426492729737746864887。δF736MSC27H28N4O3理論値4562実測値4570。実施例27~33実施例27N-{2-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]エチル}-N-メチルグリシンE27窒素下、室温にて攪拌したメタノール10mL中、[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]アセトアルデヒドD64300mg、0.243mmol、酢酸ナトリウム100mg、1.216mmolおよび酢酸0.15mL、2.62mmolの溶液にN-メチルグリシン酸メチル170mg、1.216mmolを一度に加えた。反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。メタノールを真空蒸発させた後、残渣をジクロロメタンDCM10.00mLに溶かした。上記混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム258mg、1.216mmolを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、N-{2-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]エチル}-N-メチルグリシン酸メチル117mgを得た。その後、窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール3mLおよび水0.750mL中、N-{2-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]エチル}-N-メチルグリシン酸メチル117mg、0.243mmolの溶液にNaOH194mg、0.971mmolを一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、1NHCl水溶液でpH=5に酸性化した。これらのサンプルをTHF6mLに溶かし、MassDirectedAutoPrepにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、N-{2-[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]エチル}-N-メチルグリシンE2710mgを得た。以下の実施例は実施例27に関して記載した手順を用いて製造した。実施例34~40実施例34N-[2-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルエチル]-N-メチルグリシントリフルオロ酢酸塩E34ジクロロメタンDCM4mL中、5-{5-[2-エチル-3-2-オキソエチルフェニル]-2-ピリミジニル}-2-2-メチルプロピルベンゾニトリルD66100mg、0.261mmol、N-メチルグリシン酸メチル182mg、1.304mmolおよび酢酸0.045mL、0.782mmolの混合物を室温で15分間攪拌した。上記の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム111mg、0.522mmolを加えた。室温で3時間攪拌した後、得られた混合物をEAで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、N-[2-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルエチル]-N-メチルグリシン酸メチル123mgを得た。N-[2-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルエチル]-N-メチルグリシン酸メチル80mg、0.170mmol、イソプロパノール2.5mLおよび水2.500mLの混合物に水酸化リチウム14.27mg、0.340mmolを加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。反応物をAcOHで中和し、真空蒸発させ、DMFに溶かし、MassDirectedAutoPrepにより精製し、N-[2-3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルエチル]-N-メチルグリシンE3420mgをTFA塩として得た。以下の実施例は実施例34に関して記載した手順を用いて製造した。実施例414-{[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]オキシ}ブタン酸E41窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール3mLおよび水1.000mL中、4-{[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]オキシ}ブタン酸エチルD68200mg、0.414mmolの溶液にNaOH331mg、1.656mmolを一度に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、1NHCl水溶液でpH=6に酸性化した。これらのサンプルをTHF6mLに溶かし、MassDirectedAutoPrepにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、4-{[3-2-{3-クロロ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]オキシ}ブタン酸E41100mgを得た。δH1031352002442544064826897077318388428841217。MSC25H27ClN2O4理論値4542実測値4550。実施例424-{[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]オキシ}ブタン酸E424-{[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]オキシ}ブタン酸エチルD69220mg、0.465mmol、イソプロパノール2.5mLおよび水2.500mLの混合物に水酸化リチウム39.0mg、0.929mmolを加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、真空蒸発させ、DMFに溶かし、MassDirectedAutoPrepにより精製し、4-{[3-2-{3-シアノ-4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}-5-ピリミジニル-2-エチルフェニル]オキシ}ブタン酸E4246mgを得た。δH1031352002452534064926887077287468658851216。δF742MSC26H27N3O4理論値4452実測値4461。実施例434-[3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルオキシ]ブタン酸E43イソプロパノール2.5mLおよび水2.500mL中、4-[3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルオキシ]ブタン酸エチルD70220mg、0.467mmolの混合物に水酸化リチウム39.2mg、0.933mmolを加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、真空蒸発させ、DMFに溶かし、MassDirectedAutoPrepにより精製し、4-[3-{2-[3-シアノ-4-2-メチルプロピルフェニル]-5-ピリミジニル}-2-エチルフェニルオキシ]ブタン酸E4370mgを得た。δH0931031992452532754066897087297628658901218。δF736MSC27H29N3O3理論値4432実測値4442。S1P1Tangoアッセイ組換えEDG1-bla/U2OS細胞TEVプロテアーゼ部位およびTangoGPCR-blaU2OS細胞系統に安定に組み込まれているGal4-VP16転写因子に連結しているヒト内皮分化遺伝子1EDG1を含むを増殖培地から採取し、アッセイ培地InvitrogenFreestyleExpressionMediumで継代培養した。これらの細胞を37°C、5CO2にて24時間飢餓状態にし、採取し、アッセイ培地に~200,000細胞s/mlの密度で再懸濁させた。試験化合物は全てDMSOに10mMの濃度で溶かし、10点用量応答曲線が得られるように100DMSOで調製した。BravoVelocity11により調製した試験化合物を列2~11および列13~22のウェルに加え、列12および23のウェルには無刺激対照としてDMSOを加え、列1および24のウェルには無細胞対照としてアッセイ培地を加えた。行2、列2~11のウェルには刺激対照としてS1P1作用薬を加え、行2、列13~22および行3~15、列2~11/13~22のウェルには試験化合物を加えた列1および16は空であり、使用しなかった。化合物溶液は、EchoLabcyte用量応答プログラムを用いてアッセイプレートGreiner781090に加えた50nl/ウェル。無刺激対照および無細胞対照には50nl/ウェルの純粋DMSOを加え、全てのアッセイでDMSO濃度が一定となるようにした。プレートの列2~23の各ウェルに50μlの細胞懸濁液を加えた~10,000細胞/ウェル。無細胞対照列1と24の各ウェルには50μlのアッセイ培地を加えた。これらの細胞を37°C/5CO2で一晩インキュベートした。10μlの6倍基質混合物LiveBLAzer商標-FRETB/G基質CCF4-AMカタログ番号K1096Invitrogen,Inc.製を、Bravoを用いて各ウェルに加え、これらのプレートを暗所にて室温で2時間インキュベートした。最後に、プレートをEnVisionにて、1つの励起チャネル409nmと2つの発光チャネル460nmと530nmを用いて読み取った。各ウェルに関して、青/緑の発光比460nm/530nmは、バックグランドを差し引いた青色発光値を、バックグランドを差し引いた緑色発光値で割ることによって算出した。用量応答曲線は、S字用量応答モデルに基づいている。比率のデータは全て、各プレートの陽性対照の最大発光比と陰性対照DMSOの最小発光比に基づき正規化した。各化合物の固有活性IAは、曲線の当てはめ後のその最大応答の正規化済みパーセンテージとなる。本発明の例示化合物はpEC50≧6.4であった。実施例1~8、10~11、13~15、19~30および33~37、40~43はpEC50≧7であった。実施例1~7、10、11、14~16、19、22~28、30、33~37および40~43はpEC50≧8であった。実施例1、10、11、14~16、23、26、35、36および41~43はpEC50≧9であった。S1P3GeneBlazerアッセイGeneBLAzerEDG3-Ga15-NFAT-blaHEK293T細胞ヒト内皮分化Gタンパク質共役受容体3EDG3ならびにNFTA応答要素およびGeneBLAzerGa15-NFAT-blaHEK293T細胞系統に安定に組み込まれているプロミスキュアスGタンパク質、Ga15の制御下のβラクタマーゼレポーター遺伝子を含むを増殖培地から採取し、アッセイ培地90DMEM、10活性炭処理済みFBS、0.1mMNEAA、25mMHEPESpH7.3、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンに~200,000細胞/mlの密度で懸濁させた。試験化合物は全て、DMSOに10mM濃度で溶解させ、10点用量応答曲線が得られるように100DMSOで調製した。BravoVelocity11により調製した試験化合物を列2~11および列13~22のウェルに加え、列12および23のウェルには無刺激対照としてDMSOを加え、列1および24のウェルには無細胞対照としてアッセイ培地を加えた。行2、列2~11のウェルには刺激対照としてS1P3作用薬を加え、行2、列13~22および行3~15、列2~11/13~22のウェルには試験化合物を加えた列1および16は空であり、使用しなかった。化合物溶液は、EchoLabcyte用量応答プログラムを用いてアッセイプレートGreiner781090に加えた50nl/ウェル。無刺激対照および無細胞対照には50nl/ウェルの純粋DMSOを加え、全てのアッセイでDMSO濃度が一定となるようにした。プレートの列2~23の各ウェルに50μlの細胞懸濁液を加えた~10,000細胞/ウェル。無細胞対照列1と24の各ウェルには50μlのアッセイ培地を加えた。これらの細胞を37°C/5CO2で一晩インキュベートした。10μlの6倍基質混合物LiveBLAzer商標-FRETB/G基質CCF4-AMカタログ番号K1096Invitrogen,Inc.製を、Bravoを用いて各ウェルに加え、これらのプレートを暗所にて室温で2時間インキュベートした。最後に、プレートをEnVisionにて、1つの励起チャネル409nmと2つの発光チャネル460nmと530nmを用いて読み取った。各ウェルに関して、青/緑の発光比460nm/530nmは、バックグランドを差し引いた青色発光値を、バックグランドを差し引いた緑色発光値で割ることによって算出した。用量応答曲線は、S字用量応答モデルに基づいている。比率のデータは全て、各プレートの陽性対照の最大発光比と陰性対照DMSOの最小発光比に基づき正規化した。各化合物の固有活性IAは、曲線の当てはめ後のその最大応答の正規化済みパーセンテージとなる。本発明の例示化合物はpEC50<6.3であった。本発明の例示化合物は、実施例10、28、29、30、33および40を除き、pEC50<5.7であった。本発明の例示化合物は、実施例10、11、13、15および27~40を除き、pEC50<5であった。"