"式I:[式中、R1AおよびR1Bは、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるシクロアルキル基を形成し、R2は、水素、メチル、エチル、ビニル、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、R3は、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、R4は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、R5は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、R6は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、R7Aは、メチルまたはエチルを表し、R7Bは、トリフルオロメチルを表すか、またはR7AおよびR7Bは、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるジフルオロ置換されていてもよいシクロペンチル環を形成し、R8は、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アセチル、2-シアノビニル、-アルキル、-アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表しここで、-アルキルおよび-アルケニルは、フッ素によって3回まで置換されていてもよく、シクロプロピルおよびシクロブチルは、フッ素によって2回まで置換されていてもよい、R9は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す]で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるシクロアルキル基を形成し、R2が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、R3が、水素、メチルまたはエチルを表し、R4が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはシクロプロピルを表し、R5が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、R6が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、R7Aが、メチルを表し、R7Bが、トリフルオロメチルを表すか、またはR7AおよびR7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるジフルオロ置換されていてもよいシクロペンチル環を形成し、R8が、フッ素、塩素、アセチル、2-シアノビニル、-アルキル、-アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルでありここで、-アルキルおよび-アルケニルは、フッ素によって3回まで置換され得る、R9が、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表す、請求項1記載の式Iで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるジフルオロ置換されていてもよいシクロプロピル環を形成し、R2が、水素またはエチルを表し、R3が、水素を表し、R4が、水素、フッ素または塩素を表し、R5が、水素またはフッ素を表し、R6が、水素を表し、R7Aが、メチルを表し、R7Bが、トリフルオロメチルを表すか、またはR7AおよびR7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示される、ジフルオロ置換されているシクロペンチル環を形成し、R8が、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、11-ジフルオロエチル、222-トリフルオロエチル、イソプロピル、tert-ブチル、111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル、ビニル、22-ジフルオロビニルまたはシクロプロピルを表し、R9が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す、請求項1または2記載の式Iで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、R2が、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、R3が、水素を表し、R4が、水素、フッ素または塩素を表し、R5が、水素またはフッ素を表し、R6が、水素を表し、R7Aが、メチルを表し、R7Bが、トリフルオロメチルを表すか、またはR7AおよびR7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるジフルオロ置換されているシクロペンチル環を形成し、R8が、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、11-ジフルオロエチル、222-トリフルオロエチル、イソプロピル、tert-ブチル、111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル、ビニル、22-ジフルオロビニルまたはシクロプロピルを表し、R9が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す、請求項1または2記載の式Iで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。請求項1~4のいずれか1項に記載の式Iで示される化合物の製造方法であって、式II:[式中、R7A、R7B、R8およびR9は、請求項1~4のいずれか1項において定義した意味を有する]で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、塩基の存在下にて、縮合剤を用いるかまたは対応するカルボニルクロライドの中間体を介して、式III:[式中、R1A、R1B、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項1~4のいずれか1項において定義した意味を有し、T1は、-アルキルまたはベンジルを表す]で示されるアミンとカップリングさせて、式IV:[式中、R1A、R1B、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9およびT1は、上記した意味を有する]で示されるカルボキサミドを得、次いで、塩基性または酸性加溶媒分解によって、またはT1がベンジルを表す場合には水素化分解によってもよく、該エステル基T1を除去して、式Iで示されるカルボン酸を得、該式Iで示される化合物を、当業者に公知の方法によって、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離してもよいか、および/または適当なi溶媒および/またはii塩基と反応させて、それらの溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物を得てもよいことを特徴とする方法。疾患の処置および/または予防のための請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害、腎機能不全、線維性障害および動脈硬化症の処置および/または予防のための医薬を製造するための請求項1~4のいずれか1項記載の化合物の使用。1種類以上の不活性かつ非毒性の医薬的に適している賦形剤と合わせて請求項1~4のいずれか1項記載の化合物を含む医薬。有機硝酸塩、NO供与体、cGMP-PDE阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する剤、降圧作用を有する剤、および脂質代謝を変える剤からなる群から選択される1種類以上のさらなる活性成分と合わせて請求項1~4のいずれか1項記載の化合物を含む医薬。心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害、腎機能不全、線維性障害および動脈硬化症の処置および/または予防のための請求項8または9に記載の医薬。本発明は、一般式I:[式中、R1AおよびR1Bは、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるシクロアルキル基を形成し、R2は、水素、メチル、エチル、ビニル、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、R3は、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、R4は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、R5は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、R6は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、R7Aは、メチルまたはエチルを表し、R7Bは、トリフルオロメチルを表すか、またはR7AおよびR7Bは、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるジフルオロ置換されていてもよいシクロペンチル環を形成し、R8は、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アセチル、2-シアノビニル、-アルキル、-アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表しここで、-アルキルおよび-アルケニルは、フッ素によって3回まで置換されていてもよく、シクロプロピルおよびシクロブチルは、フッ素によって2回まで置換されていてもよい、R9は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す]で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を提供する。本発明の化合物は、式Iで示される化合物およびその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物、以下に記載される式で示される式Iに含まれる化合物およびそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物、ならびに具体的な例として以下に記載される式Iに含まれる化合物およびそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物ここで、以下に記載される式Iに含まれる化合物は、まだ、塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物にはなっていないである。本発明に関して好ましい塩は、本発明の化合物の生理学上許容される塩である。それ自体は医薬用途に適していないが、例えば本発明の化合物の単離、精製または貯蔵等に使用することができる塩も含まれる。本発明の化合物の生理学上許容される塩としては、特に、慣用の塩基の塩が挙げられ、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、およびアンモニアまたは1~16個のC原子を有する有機アミン例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、NN-ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リジンおよび12-エチレンジアミンから誘導されたアンモニウム塩が挙げられる。本発明に関する溶媒和物は、溶媒分子の配位によって固体または液体の状態の錯体を形成する本発明の化合物の形態を表す。水和物は、水との配位が生じる特定の溶媒和物の形態である。本発明に関する好ましい溶媒和物は水和物である。本発明の化合物は、その構造に応じて、様々な立体異性体、すなわち、立体配置異性体または適切な場合には配座異性体エナンチオマーおよび/またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものを含むの形態で存在し得る。したがって、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびこれらの個々の混合物を包含する。公知の方法で、このようなエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物から立体異性的に均一な成分を単離することができる;このために使用するのに好ましいものは、クロマトグラフィー法、特に、アキラルまたはキラル相に対するHPLCクロマトグラフィーである。本発明の化合物が互変異性体で生じ得る場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。本発明は、また、本発明の化合物の好適な同位体変種の全てを包含する。本願明細書では、本発明の化合物の同位体変種とは、本発明の化合物内の少なくとも1個の原子が、原子番号は同じであるが原子量は自然に通常または主に生じる原子量とは異なる別の原子と交換された化合物を意味するもの解される。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体元素、例えば、2Hジューテリウム、3Hトリチウム、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、特に、1個以上の放射性同位体元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機序または活性化合物分布の実験に有益であり得る;比較的に容易な製造性および検出性のために、特に、3Hまたは14C同位体元素で標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体元素の組み込み、例えば、ジューテリウムの取り込みによって、化合物のより大きな代謝安定性の結果として特定の治療上の利点、例えば、体内での半減期の延長、または必要な活性用量の軽減を得ることができる;したがって、このような化合物の変更は、場合によっては、本発明の好ましい実施態様を構成する。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に公知の方法によって、例えば、以下に記載の方法および実施例に記載の方法によって、特定の試薬および/または出発化合物の対応する同位体変更を使用することによって、製造され得る。本発明は、さらにまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグという用語は、それ自体は生物学的に活性であるかまたは不活性であるが、体内での滞留時間の間に本発明の化合物に例えば、代謝的に、または加水分解的に変換される化合物を意味する。本発明は、特に、本発明の式Iで示されるカルボン酸の加水分解性エステル誘導体を含む。これらは、主に、後に記載される生物学的試験の条件下で、特に酵素的または化学的経路によってインビトロで、生理学的媒体中にて、生物学的に活性である化合物としての遊離カルボン酸に加水分解され得るエステルを意味するものと解される。アルキル基が直鎖または分枝鎖であり得る-アルキルエステルがこのようなエステルとして好ましい。特に好ましくは、メチルエステル、エチルエステルまたはtert-ブチルエステルである。本発明に関して、置換基は、他に特記しない限り、以下の意味を有する:本発明に関して、-アルキルは、炭素原子1~4個を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。好ましい例としては、以下のものが挙げられる:メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル。本発明に関して、-アルケニルおよび-アルケニルは、1個の二重結合とそれぞれ2~4個および2または3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を表す。2または3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基が好ましい。好ましい例としては、以下のものが挙げられる:ビニル、アリル、n-プロパ-1-エン-1-イル、イソプロペニル、n-ブタ-1-エン-1-イル、n-ブタ-2-エン-1-イル、n-ブタ-3-エン-1-イル、2-メチルプロパ-1-エン-1-イルおよび2-メチルプロパ-2-エン-1-イル。本発明に関して、2回以上記載される全ての基は、お互いに独立して定義される。本発明の化合物の基が置換されている場合、これらの基は、他に特記しない限り、一置換または多置換され得る。1、2または3個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。特に好ましくは、1または2個の同一または異なる置換基による置換である。本発明に関して、好ましくは、R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるシクロアルキル基を形成し、R2が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、R3が、水素、メチルまたはエチルを表し、R4が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはシクロプロピルを表し、R5が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、R6が、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、R7Aが、メチルを表し、R7Bが、トリフルオロメチルを表すか、またはR7AおよびR7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるジフルオロ置換されているシクロペンチル環を形成し、R8が、フッ素、塩素、アセチル、2-シアノビニル、-アルキル、-アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルでありここで、-アルキルおよび-アルケニルは、フッ素によって3回まで置換され得る、R9が、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表す、式Iで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。本発明の特定の実施態様は、R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるジフルオロ置換されていてもよいシクロプロピル環を形成し、R2が、水素、メチルまたはエチルを表し、R3が、水素を表す、式Iで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。本発明のさらに特定の実施態様は、R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、R2が、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシまたはエトキシを表し、R3が、水素を表す式Iで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。本発明のさらに特定の実施態様は、R4が、水素、フッ素または塩素を表す式Iで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。本発明のさらに特定の実施態様は、R5が、水素またはフッ素を表し、R6が、水素を表す式Iで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。本発明のさらに特定の実施態様は、R7Aが、メチルを表し、R7Bが、トリフルオロメチルを表す式Iで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。本発明のさらに特定の実施態様は、R7AおよびR7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示される、ジフルオロ置換されているシクロペンチル環を形成する式Iで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。本発明のさらに特定の実施態様は、R8が、塩素、-アルキル、-アルケニルまたはシクロプロピルを表すここで、-アルキルおよび-アルケニルは、フッ素によって3回まで置換され得る式Iで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。本発明のさらに特定の実施態様は、R9が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す式Iで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。本発明に関して、特に好ましくは、R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるシクロプロピル環を形成し、R2が、水素またはエチルを表し、R3が、水素を表し、R4が、水素、フッ素または塩素を表し、R5が、水素またはフッ素を表し、R6が、水素を表し、R7Aが、メチルを表し、R7Bが、トリフルオロメチルを表すか、またはR7AおよびR7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるジフルオロ置換されているシクロペンチル環を形成し、R8が、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、11-ジフルオロエチル、222-トリフルオロエチル、イソプロピル、tert-ブチル、111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル、ビニル、22-ジフルオロビニルまたはシクロプロピルを表し、R9が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す式Iで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。本発明に関して、特に好ましくは、R1AおよびR1Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、R2が、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、R3が、水素を表し、R4が、水素、フッ素または塩素を表し、R5が、水素またはフッ素を表し、R6が、水素を表し、R7Aが、メチルを表し、R7Bが、トリフルオロメチルを表すか、またはR7AおよびR7Bが、お互いに結合し合い、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式:で示されるジフルオロ置換されているシクロペンチル環を形成し、R8が、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、11-ジフルオロエチル、222-トリフルオロエチル、イソプロピル、tert-ブチル、111-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル、ビニル、22-ジフルオロビニルまたはシクロプロピルを表し、R9が、水素、フッ素、塩素またはメトキシを表す式Iで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。本発明に関して、特に重要なものは、式I-A:[式中、フェニルアセトアミド基のを付けた炭素原子は、示されるS立体配置を有し、基R1A、R1B、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8およびR9は、それぞれ、上記した意味を有する]で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせで具体的に示される基の定義は、所望により、該基について示された特定の組み合わせと関係なく、他の組み合わせの基の定義と置き換えられる。上記の好ましい2つ以上の範囲の組み合わせが非常に好ましい。本発明は、さらにまた、本発明の式Iで示される化合物の製造方法であって、式II:[式中、R7A、R7B、R8およびR9は、上記した意味を有する]で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、塩基の存在下にて、縮合剤を用いるかまたは対応するカルボニルクロライドの中間体を介して、式III:[式中、R1A、R1B、R2、R3、R4、R5およびR6は、上記した意味を有し、T1は、-アルキルまたはベンジルを表す]で示されるアミンとカップリングさせて、式IV:[式中、R1A、R1B、R2、R3、R4、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9およびT1は、上記した意味を有する]で示されるカルボキサミドを得、次いで、塩基性または酸性加溶媒分解によって、またはT1がベンジルを表す場合には水素化分解によってもよく、該エステル基T1を除去して、式Iで示されるカルボン酸を得、該式Iで示される化合物を、当業者に公知の方法によって、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離してもよいか、および/または適当なi溶媒および/またはii塩基と反応させて、それらの溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物を得てもよいことを特徴とする方法を提供する。IIIII→IVの工程[アミドカップリング]のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、14-ジオキサン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、12-ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または他の溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシドDMSO、NN-ジメチルホルムアミドDMF、NN-ジ-メチルプロピレン尿素DMPUもしくはN-メチルピロリジノンNMPである。記載された溶媒の混合物もまた使用することができる。好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物である。これらのカップリング反応に適している縮合剤は、例えば、NN-ジエチル-、NN-ジプロピル-、NN-ジイソプロピル-、NN-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCCもしくはN--N-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCのようなカルボジイミド、NN-カルボニルジイミダゾールCDIもしくはクロロギ酸イソブチルのようなホスゲン誘導体、2-エチル-5-フェニル-12-オキサゾリウム3-サルフェートもしくは2-tert-ブチル-5-メチル-イソオキサゾリウムパークロレートのような12-オキサゾリウム化合物、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-12-ジ-ヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、1-クロロ-2-メチル-1-ジメチルアミノ-1-プロペンのようなα-クロロエナミン、無水プロパンホスホン酸、シアノホスホン酸ジエチル、ビスホスホリルクロライド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBOPのようなリン化合物、またはO--NNNN-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTBTU、O--NNNN-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU、2--ピリジル-1133-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTPTU、O--NNNN-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUもしくはO--1133-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTCTUのようなウロニウム化合物であり、適宜、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtもしくはN-ヒドロキシスクシンイミドHOSuのようなさらなる補助剤、および塩基としての炭酸アルカリ金属塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、またはトリエチルアミン、N-メチル-モルホリン、N-メチルピペリジン、NN-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4-NN-ジメチル-アミノピリジンのような有機塩基と合わせてよい。好ましくは、O--NNNN-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUをピリジンもしくはNN-ジイソプロピル-エチルアミンと合わせて使用するか、またはN--N-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCを1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtおよびトリエチルアミンと合わせて使用するか、または1-クロロ-2-メチル-1-ジメチルアミノ-1-プロペンをピリジンと一緒に使用する。IIIII→IVの反応は、一般的に、0°C~60°Cの温度範囲、好ましくは10°C~40°Cの温度範囲で行われる。化合物IIに対応するカルボニルクロライドを使用する場合、アミン成分IIIとのカップリングは、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、NN-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-NN-ジメチルアミノピリジン、18-ジアザビシクロ540ウンデカ-7-エンDBUまたは15-ジアザビシクロ430ノナ-5-エンDBNのような慣用の有機補助塩基の存在下で行われる。好ましくは、トリエチルアミンまたはNN-ジイソプロピルエチルアミンを使用する。アミンIIIとカルボニルクロライドとの反応は、一般的に、-20°C~60°Cの温度範囲、好ましくは-10°C~30°Cの温度範囲で行われる。それらに関して、カルボニルクロライドの製造は、カルボン酸IIを塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することによって、慣用の方法で行われる。IV→Iの工程におけるエステル基T1の除去は、不活性溶媒中にて該エステルを酸または塩基で処理することによって、慣用の方法で行われるここで、塩基処理の場合、最初に形成された塩は、酸で処理されて、遊離カルボン酸に変換される。tert-ブチルエステルの場合、該エステル切断は、好ましくは、酸を使用して行われる。ベンジルエステルは、好ましくは、パラジウム-活性炭のような適切な触媒の存在下での水素化分解水素化によって、切断される。これらの反応に適している不活性溶媒は、水またはエステル切断に慣用の有機溶媒である。これらの溶媒としては、好ましくは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールもしくはtert-ブタノールのようなアルコール、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはアセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドのような他の溶媒が挙げられる。上記の溶媒の混合物を使用することもできる。塩基性エステル加水分解の場合、好ましくは、水と、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび/またはエタノールとの混合物を使用する。トリフルオロ酢酸殿反応の場合、好ましくは、ジクロロメタンを使用し、塩化水素との反応の場合、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用する。適切な塩基は、慣用の無機塩基である。これらの塩基としては、特に、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸のアルカリ塩もしくはアルカリ土類金属塩が挙げられる。好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。エステル切断に適している酸は、一般的に、硫酸、塩化水素/塩酸、臭化水素/臭酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの混合物であり、適宜、水を添加してよい。好ましくは、tert-ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸であり、メチルエステルの場合には塩酸である。該エステル切断は、一般的に、-20°C~100°Cの温度範囲、好ましくは、0°C~60°Cの温度範囲で行われる。式IIで示される中間体は、例えば、[A]最初に、不活性溶媒中にて、式V:[式中、R7AおよびR7B上記した意味を有し、T2は、-アルキルまたはベンジルを表す]で示されるカルボン酸エステルを塩基の補助によって脱プロトンして、次いで、適切なパラジウム触媒の存在下にて、式VI:[式中、R8およびR9は上記した意味を有する]で示される臭化フェニルでアリール化して、式VII:[式中、R7A、R7B、R8、R9およびT2は、上記した意味を有する]で示される化合物を得ること、または、[B]塩基の存在下、不活性溶媒中にて、式VIII:[式中、R8およびR9上記した意味を有し、T2は、-アルキルまたはベンジルを表す]で示されるフェニル酢酸エステルを式IX:[式中、R7AおよびR7Bは、上記した意味を有し、X1は、臭素またはヨウ素のような適切な脱離基を表す]で示される化合物でアルキル化して、式VII[式中、R7A、R7B、R8、R9およびT2は、上記した意味を有する]で示される化合物を得ること、次いで、どちらの場合も塩基性または酸性加溶媒分解によってエステル基T2を除去してまたはT2がベンジルを表す場合には水素化分解によってエステル基T2を除去してもよい、カルボン酸IIを得ることによって、製造され得る。VVI→VIIの工程におけるアリール化反応は、好ましくは、20°C~100°Cの温度範囲でトルエンまたはトルエン/テトラヒドロフラン混合物中にて行われる。ここで、エステルVの脱プロトンに使用される塩基は、好ましくは、リチウムビスアミドである。適切なパラジウム触媒は、例えば、酢酸パラジウムまたはトリスジパラジウムであり、どちらの場合も、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2-ビフェニルまたは2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2-ビフェニルのような電子豊富で立体的に嵩高いホスフィンリガンドと合わせて使用される[例えば、WAMoradiSLBuchwaldJAmChemSoc12379968002を参照]。VIIIIX→VIIのアルキル化反応のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分のような炭化水素、またはNN-ジメチル-ホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、NN-ジメチルプロピレン尿素DMPUもしくはN-メチルピロリジノンNMPのような双極性非プロトン性溶媒である。記載された溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物を使用する。VIIIIX→VIIの工程に適している塩基は、慣用の無機または有機強塩基である。これらの塩基としては、特に、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはナトリウムtert-ブトキシドもしくはカリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのようなアルカリ金属の水素化物、またはリチウムビスアミド、ナトリウムビスアミドもしくはカリウムビスアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミドが挙げられる。好ましくは、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを使用する。VIIIIX→VIIの反応は、一般的に、-80°C~40°Cの温度範囲、好ましくは、-20°C~20°Cの温度範囲で行われる。VII→IIの工程におけるエステル基T2の除去は、エステル基T1について上記したものと同様の方法で行われる。別法として、式II-A:[式中、R8およびR9上記した意味を有する]で示される中間体は、最初に、2-シクロペンテン-1-オンへの塩基誘導性添加によって、式VIII[式中、R8、R9およびT2は、上記した意味を有する]で示されるフェニル酢酸エステルを式X:[式中、R8、R9およびT2は、上記した意味を有する]で示される化合物に変換し、次いで、三フッ化ホウ素触媒下にて、この化合物を11-イミノビスでフッ素化して、式VII-A:[式中、R8、R9およびT2は、上記した意味を有する]で示される化合物を得ること、次いで、エステル基T2を除去して、カルボン酸II-Aを得ることによっても製造することができる。VIII→Xの工程において、エステルVIIIの脱プロトンには、好ましくは、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビスアミドのようなアミド塩基を使用する。X→VII-Aの変換におけるデオキシフッ素化について、上記11-イミノビス67756786を参照]。基R2に依存して、式IIIで示される中間体は、例えば、式XI[式中、R1A、R1BおよびT1は、上記した意味を有する]で示されるカルボン酸エステルを、α-脱プロトン後に不活性溶媒中にて、[C]式XII:[式中、R3、R4、R5およびR6は、上記した意味を有し、R2Aは、水素、メチル、エチルまたはビニルを表し、X2は、塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートのような適切な脱離基を表す]で示される3-ブロモベンジル化合物でアルキル化して、式XIII:[式中、R1A、R1B、R2A、R3、R4、R5、R6およびT1は、上記した意味を有する]で示される化合物を得、次いで、塩基およびパラジウム触媒の存在下にてベンジルアミンと反応させて、式XIV:[式中、R1A、R1B、R2A、R3、R4、R5、R6およびT1は、上記した意味を有する]で示される化合物を得、次いで、水素化分解によってN-ベンジル基を除去して、式III-A:[式中、R1A、R1B、R2A、R3、R4、R5、R6およびT1は、上記した意味を有する]で示される3-アミノフェニル誘導体を得るか、または[D]式XV:[式中、R3、R4、R5およびR6は、上記した意味を有する]で示される3-ブロモベンゾイル化合物と反応させて、式XVI:[式中、R1A、R1B、R3、R4、R5、R6およびT1は、上記した意味を有する]で示される化合物を得、次いで、所望により、これを塩基の存在下にて式XVII:[式中、R10は、メチル、トリジュウテロメチル、トリフルオロメチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、X3は、塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートのような適切な脱離基を表す]で示される化合物でアルキル化して、式XVIII:[式中、R1A、R1B、R3、R4、R5、R6、R10およびT1は、上記した意味を有する]で示される化合物を得、次いで、パラジウム触媒の存在下にてベンジルアミンを用いて、[C]で記載した反応シーケンスと同様に式XVIまたはXVIIIで示される化合物を変換して、式XIX:[式中、R1A、R1B、R3、R4、R5、R6およびT1は、上記した意味を有し、R2Bは、ヒドロキシル、メトキシ、トリジュウテロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表す]で示される化合物を得、最後に、水素化分解によってN-ベンジル基を除去して、式III-B:[式中、R1A、R1B、R2B、R3、R4、R5、R6およびT1は、上記した意味を有する]で示される3-アミノフェニル誘導体を得ることによって製造することができる。XIXII→XIIIおよびXIXV→XVIの反応におけるカルボン酸エステルXIのα-脱プロトンに特に適しているのは、ナトリウムtert-ブトキシドもしくはカリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムビスアミド、ナトリウムビスアミドもしくはカリウムビスアミドのような非求核性強塩基であり;好ましくは、リチウムジイソプロピルアミドを使用する。これらの反応に好ましい不活性溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテルである。該反応は、通常、-80°C~25°Cの温度範囲で行われる。XIII→XIVおよびXVIまたはXVIII→XIX[ベンジルアミンとのBuchwaldHartwigカップリング反応]の変換に好ましい触媒は、スフィンリガンドとしての-22-ビス-11-ビナフチルと合わせて用いるトリスジパラジウムであり、好ましい塩基は、ナトリウムtert-ブトキシドまたはカリウムtert-ブトキシドである[例えば、JPWolfeandSLBuchwaldOrganicSynthesesCollVol10423Vol7823を参照]。XIV→III-AおよびXIX→III-Bの工程におけるN-ベンジル基の水素化分解性除去は、一般的に、大気圧下の定常水素雰囲気下にて行われる。ここで、使用される触媒は、好ましくは、パラジウム-活性炭支持材としてである。XVIXVII→XVIIIのアルキル化反応に適している塩基は、同様に、ナトリウムtert-ブトキシドもしくはカリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、リチウムビスアミド、ナトリウムビスアミドもしくはカリウムビスアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのような慣用の非求核性強塩基であり;ここでは、好ましくは、水素化ナトリウムを使用する。この反応に適している不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはNN-ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、N-メチルピロリジノンNMPもしくはNN-ジメチルプロピレン尿素DMPUのような双極性非プロトン性溶媒であり;好ましくは、NN-ジメチルホルムアミドを使用する。この反応は、一般的に、-20°C~40°Cの温度範囲で行われる。上記反応は、大気圧下、高圧下、または減圧下で例えば、05~5バールの範囲で行うことができ;一般的には、それらは、どの場合も、大気圧下で行われる。本発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーへの分離は、適宜、便宜性に応じて、化合物II、アンタゴニストからなる群から選択される、脂質代謝を変える有効化合物である。抗血栓活性を有する剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質からなる群から選択される化合物を意味する。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えば、好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、例えば、好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、Xa因子阻害剤、例えば、好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM―17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512またはSSR-128428と組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量LMWヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ビタミンKアンタゴニスト、例えば、好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。降圧作用を有する剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤からなる群から選択される化合物を意味するものと解される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、α1受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、β受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサタンと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ACE阻害剤、例えば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例えば、好ましくは、アリスキレン、SPP-600またはSPP-800と組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、利尿剤、例えば、好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。脂質代謝を変える有効化合物は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばHMG-CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび/またはPPARδアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質アンタゴニストからなる群から選択される化合物を意味すると解される。本願明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、CETP阻害剤、例えば、好ましくは、トルセトラピブCP-529414、JJT-705またはCETPワクチンAvantと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、D-チロキシン、353-トリヨードチロニンT3、CGS23425またはアキシチロムCGS26214と組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、スタチン類のクラスからのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくは、BMS-188494またはTAK-475と組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ACAT阻害剤、例えば、好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはSMP-797と組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、MTP阻害剤、例えば、好ましくは、インプリタピド、BMS-201038、R-103757またはJTT-130と組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、PPARγアゴニスト、例えば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、PPARδアゴニスト、例えば、好ましくは、GW501516またはBAY68-5042と組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、好ましくは、ASBT=IBAT阻害剤、例えば、AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435またはSC-635と組み合わせて投与される。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、リポタンパク質アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ゲンカベンカルシウムCI-1027またはニコチン酸と組み合わせて投与される。本発明はさらに、少なくとも1種の本発明の化合物を典型的には1種以上の不活性かつ非毒性の医薬的に適している助剤と共に含む医薬、および上記した目的でのそれらの使用を提供する。本発明の化合物は、全身的および/または局所的に作用し得る。この目的で、それらは、適切な方法で、例えば、経口経路、非経口経路、肺経路、鼻腔経路、舌下経路、舌経路、頬側経路、直腸経路、皮膚経路、経皮経路、結膜経路、耳経路経路によって、またはインプラントもしくはステントとして、投与され得る。本発明の化合物は、これらの投与経路に適している投与剤形で投与され得る。経口投与に適している投与剤形は、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速におよび/または改変された方法で送達し、本発明の化合物を結晶形および/または非結晶形および/または溶解形で含有する投与剤形であって、例えば、錠剤非コーティング錠またはコーティング錠、例えば、本発明の化合物の放出を制御する胃液耐性または溶出遅延性または不溶性のコーティング剤によるコーティング錠、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム剤/オブラート剤、フィルム剤/凍結乾燥剤もしくはカプセル剤例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。非経口投与は、吸収段階を回避することができるか例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内、または吸収段階を含むことができる例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内。非経口投与に適している投与剤形としては、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の剤形の注射用および輸液用製剤が挙げられる。他の投与経路に適している例は、吸入用医薬剤形吸入粉末剤、ネブライザー、点鼻液滴剤、点鼻液剤もしくは点鼻スプレー剤、舌投与用、舌下投与用もしくは頬側投与用の錠剤、フィルム剤/オブラート剤もしくはカプセル剤、坐剤、点耳剤もしくは点眼剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤ローション剤、振盪混合剤、親油性懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム剤例えば、パッチ剤、ミルク剤、ペースト剤、フォーム剤、散布用散剤、インプラントまたはステントである。経口または非経口投与が好ましく、特に経口および静脈内投与が好ましい。本発明の化合物は、上記した投与剤形に変換され得る。これは、不活性かつ非毒性の医薬的に適している賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で行われうる。これらの賦形剤としては、担体例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、溶媒例えば、液体ポリエチレングリコール、乳化剤および分散剤または湿潤剤例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート、結合剤例えば、ポリビニルピロリドン、合成および天然ポリマー例えば、アルブミン、安定剤例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、着色剤例えば、無機色素、例えば、酸化鉄および矯味および/または矯臭剤が挙げられる。一般に、有効な結果を達成するのに、非経口投与の場合、体重1kgにつき約0001~1mg、好ましくは約001~05mgの量を投与するのが有利であると判明した。経口投与の場合、その用量は、体重1kgにつき約001~100mg、好ましくは約001~20mg、特に好ましくは01~10mgである。それにも拘わらず、適切な場合には、特に体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上記の量から逸脱することが必要であり得る。例えば、上記の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、上記の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらの量を1日で数用量に分割することが望ましいことがある。以下の実施例によって本発明を説明する。本発明はこれら実施例に限定されるものではない。以下の試験および実施例におけるパーセンテージは、特記しない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度データは、いずれの場合も容量を基準とする。A.実施例略語および頭字語:GC-MSおよびLC-MS法:方法1GC-MS:装置:MicromassGCT、GC6890;カラム:RestekRTX-35、15m×200μm×033μm;ヘリウムの一定流速:088ml/分;オーブン:70°C;入口:250°C;勾配:70°C、30°C/分→310°C3分間維持。方法2LC-MS:MS装置型:WatersMicromassQuattroMicro;HPLC装置型:Agilent1100Series;カラム:ThermoHypersilGOLD3μ20mm×4mm;移動相A:水1L50強ギ酸05ml、移動相B:アセトニトリル1L50強ギ酸05ml;勾配:00分100A→30分10A→40分10A→401分100A流速25ml/分→500分100A;オーブン:50°C;流速:2ml/分;UV検出:210nm。方法3LC-MS:MS装置型:MicromassZQ;HPLC装置型:HP1100Series;UVDAD;カラム:PhenomenexGemini3μ30mm×300mm;移動相A:水1L50強ギ酸05ml、移動相B:アセトニトリル1L50強ギ酸05ml;勾配:00分90A→25分30A→30分5A→45分5A;流速:00分1ml/分→25分/30分/45分2ml/分;オーブン:50°C;UV検出:210nm。方法4LC-MS:装置:WatersUPLCAcquityを装着したMicromassQuattroPremier;カラム:ThermoHypersilGOLD19μ50mm×1mm;移動相A:水1L50強ギ酸05ml、移動相B:アセトニトリル1L50強ギ酸05ml;勾配:00分90A→01分90A→15分10A→22分10A;流速:033ml/分;オーブン:50°C;UV検出:210nm。方法5LC-MS:装置:WatersAcquitySQDUPLCSystem;カラム:WatersAcquityUPLCHSST318μ、50mm×1mm;移動相A:水1L99強ギ酸025ml、移動相B:アセトニトリル1L99強ギ酸025ml;勾配:00分90A→12分5A→20分5A;流速:040ml/分;オーブン:50°C;UV検出:210~400nm。方法6GC-MS:装置:ThermoDFS、TraceGCUltra;カラム:RestekRTX-35、15m×200μm×033μm;ヘリウムの一定流速:120ml/分;オーブン:60°C;入口:220°C;勾配:60°C、30°C/分→300°C333分間維持。方法7LC-MS:装置:WatersAcquitySQDUPLCSystem;カラム:WatersAcquityUPLCHSST318μ、30mm×2mm;移動相A:水1L99強ギ酸025ml、移動相B:アセトニトリル1L99強ギ酸025ml;勾配:00分90A→12分5A→20分5A;流速:060ml/分;オーブン:50°C;UV検出:208~400nm。出発物質および中間体:実施例1A1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルまず、アルゴン下で乾燥THF66mlにジイソプロピルアミン148ml10548mmolを加え、該混合物を-40°Cに冷却した。n-ブチルリチウム溶液ヘキサン中25M422ml10548mmolを少しずつ滴下し、該混合物を30分間撹拌した。次いで、該反応溶液を-78°Cに冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル100g7032mmolのTHF17ml中溶液を添加した。-78°Cで4時間撹拌した後、3-ブロモベンジルブロマイド1934g7736mmolのTHF17ml中溶液を添加した。該反応混合物を一夜かけて徐々に室温に加温し、次いで、塩化アンモニウム水溶液を慎重に添加し、該混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル750gによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/ジクロロメタン50:1、次いで、5:1によって精製した。これにより、標記化合物133g理論値の607を得た。GC-MS方法1:Rt=594分;m/z=256。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=746s,1H、738m,1H、725m,2H、282s,2H、128s,9H、108q,2H、087q,2H。実施例2A1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルまず、アルゴン下で乾燥THF1300mlにジイソプロピルアミン1995ml142molを加え、該混合物を-50°Cに冷却した。n-ブチルリチウム溶液ヘキサン中25M5691ml142molを少しずつ滴下した。得られた混合物を0°Cに加温し、次いで、-70°Cに冷却した。該反応溶液にシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル1619g114molのTHF380ml中溶液を添加し、この添加の間、温度を-60°C以下に保持した。-78°Cで4時間撹拌した後、2-ブロモ-4--1-フルオロベンゼン262g095molのTHF480ml中溶液を添加し、もう一度、温度を-60°C以下に保持した。該反応混合物を一夜かけて徐々に室温に加温し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液15Lおよび酢酸エチル30Lを添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル3kgによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/ジクロロメタン9:1、次いで、5:1により精製した。これにより、標記化合物1899g理論値の504を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=086-092m,2H、106-112m,2H、130s,9H、281s,2H、727-733m,2H、755-760m,1H。実施例3A1-3-ベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルアルゴンおよび乾燥条件下で、1--シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル133g4273mmol、ベンジルアミン56ml5128mmol、トリス-ジパラジウム196g214mmol、ナトリウムtert-ブトキシド493g5128mmolおよび-22-ビス-11-ビナフチル106g171mmolをトルエン50mlに懸濁した。次いで、該反応混合物を110°Cで15時間撹拌した。次いで、該混合物を、珪藻土を介して吸引濾過し、残留物をトルエンで洗浄し、濾液を濃縮した。濾液残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル20:1によって精製した。これにより、標記化合物698g理論値の484を得た。LC-MS方法2:Rt=275分;m/z=338。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=735-726m,4H、720t,1H、691t,1H、645s,1H、638m,2H、612t,1H、423d,2H、269s,2H、128s,9H、099q,2H、069q,2H。実施例4A1-3--4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルアルゴンおよび乾燥条件下で、1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル1740g5285mmol、ベンジルアミン692ml6342mmol、トリスジパラジウム484g529mmol、ナトリウムtert-ブトキシド6095g6342mmolおよび-22-ビス-11-ビナフチル329g529mmolをトルエン1218mlに懸濁した。次いで、該反応混合物を110°Cで20時間撹拌した。冷却後、該反応混合物に酢酸エチル21Lおよび塩化アンモニウム半飽和水溶液17Lを添加した。相分離後、有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル37kgによるクロマトグラフィー移動相:石油エーテル/酢酸エチル20:1によって精製した。これにより、標記化合物1450g理論値の687を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=051-066m,2H、086-099m,2H、125m,9H、265s,2H、430d,2H、607t,1H、629-654m,2H、688dd,1H、715-725m,1H、725-742m,4H。実施例5A1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル1-3-ベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル698g2243mmolをエタノール50mlおよびTHF50mlに溶解し、パラジウム10-炭素048g045mmolを添加した。該混合物を、水素雰囲気下、大気圧下にて室温で2時間撹拌した。次いで、該反応混合物を、珪藻土を介して吸引濾過し、残留物をTHFで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル10:1によって精製した。これにより、標記化合物366g理論値の659を得た。LC-MS方法3:Rt=184分;m/z=192。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=688t,1H、642s,1H、637dd,2H、489d,2H、269s,2H、131s,9H、103q,2H、075q,2H。実施例6A1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル1-3--4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル1450g4079mmolをエタノール1450mlに溶解し、水酸化パラジウム20-炭素967gを添加した。該懸濁液を、水素雰囲気下、大気圧下にて室温で18時間撹拌した。次いで、該反応混合物を、珪藻土を介して吸引濾過し、濾液を濃縮した。高真空下での乾燥後、残留物にペンタン500mlを添加し、その後、生成物が固体として沈殿した。該懸濁液を氷浴中にて1時間撹拌した。次いで、固体を吸引濾過し、少量のペンタンで2回洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物885g理論値の736を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=070-080m,2H、100-110m,2H、130s,9H、268s,2H、498s,2H、628-645m,1H、663dd,1H、684dd,1H。一般的な方法1:ベンジルアルコールの安息香酸からの製造室温で、所定の安息香酸のトルエン中05M溶液に13当量のトリエチルアミンを添加し、次いで、12当量のクロロギ酸メチルを添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、形成された懸濁液をCeliteで濾過し、残留物をトルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、濾液残渣をTHF15ml/mmolに溶解し、次いで、-78°Cに冷却した12当量の水素化アルミニウムリチウムのTHF1ml/mmol中懸濁液に滴下した。-78°Cで15時間後、該反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌し続けた。形成された懸濁液を5強水酸化ナトリウム水溶液5ml/mmol中に注ぎ、該混合物をCeliteで濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この方法に従って、下記の2つの化合物を対応する安息香酸から製造した:一般的な方法2:臭化ベンジルのベンジルアルコールからの製造方法2A:まず、DMF2ml/mmolに所定のベンジルアルコールを加え、2当量の四臭化炭素を添加した。次いで、2当量のトリフェニルホスフィンを少しずつ30分間かけて添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を水中に注ぎ、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサンによって精製した。方法2B:まず、ジクロロメタン2ml/mmolに所定のベンジルアルコールを加え、12当量のトリフェニルホスフィンジブロマイドを添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサンによって精製した。これらの方法に従って、以下の化合物を製造した:一般的な方法3:エステルエノラートの臭化ベンジルによるアルキル化アルゴン下、ジイソプロピルアミンのTHF中03M溶液を-40°Cに冷却した、1当量のn-ブチルリチウムヘキサン中溶液としてを添加した。30分後、該溶液を-78°Cに冷却し、08当量の所定のカルボン酸エステルのTHF07M中溶液を添加した。該反応混合物を-78°Cで4時間撹拌し、075当量の臭化ベンジルのTHF06M中溶液を添加した。該反応混合物を一夜撹拌し、室温に加温した。次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー典型的な移動相混合物:シクロヘキサン/酢酸エチル15:1→10:1によって精製した。一般的な方法3に従って、以下の化合物を製造した:一般的な方法4:臭化フェニルのN-ベンジルフェニル-アミンへのBuchwaldHartwig反応アルゴン雰囲気下、トルエン15ml/mmolに12当量のナトリウムtert-ブトキシドを懸濁し、1当量の所定の臭化フェニル、12当量のベンジルアミン、005当量のトリスジパラジウムおよび004当量のrac-22-ビス-11-ビナフチルを添加し、次いで、該混合物を110°Cで2時間加熱した。室温に冷却後、塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、該混合物をCeliteで濾過した。いずれの場合も有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で1回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー典型的な移動相混合物:シクロヘキサン/酢酸エチル50:1によって精製した。一般的な方法4に従って、以下の化合物を製造した:一般的な方法5:N-ベンジルフェニルアミンのフェニルアミンへの水素添加所定のN-ベンジルフェニルアミンをエタノールおよびTHF5ml/mmolの1:1混合物に溶解し、10パラジウム-活性炭35mg/mmolを添加し、該混合物を1バールの水素雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物をCeliteで濾過し、残留物をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー典型的な移動相混合物:シクロヘキサン/酢酸エチル3:1によって精製した。一般的な方法5に従って、以下の化合物を製造した:実施例22Aおよび実施例23A1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルおよび1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルまず、アセトニトリル100mlに1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル10g440mmolを加え、0°CでN-クロロスクシンイミド540mg440mmolを少しずつ添加した。30分後、該混合物を室温に加温し、この温度で一夜撹拌した。減圧濃縮後、残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配液10:1→6:1によって、このようにして得られた粗生成物から、1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルおよび1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルからなる混合フラクション約1:1217mg、ならびに出発物質1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルを不純物として僅かに含む1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル9955mgを単離した。さらに、分取RP-HPLC[カラム:SunfireC185μm、250mm×20mm;注入量:050ml;温度:25°C;移動相:55アセトニトリル/40水/5水1TFA;流速:35ml/分;検出:210nm]によって混合フラクション217mgを分取した。このようにして、1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル実施例22A85mg理論値の75を単離することができた。分取RP-HPLC移動相:アセトニトリル/水の勾配液によって、僅かに不純物を含む物質9955mgから、純粋な1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル実施例23A6776mg理論値の595を単離した。実施例22A1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルLC-MS方法4:Rt=138分;m/z=282。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=067-077m,2H、106-115m,2H、128s,9H、294s,2H、657d,1H、661-672m,1H、695t,1H。実施例23A1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルLC-MS方法5:Rt=117分;m/z=282。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=063-079m,2H、103-116m,2H、129s,9H、286s,2H、514s,2H、639dd,1H、658d,1H、698d,1H。実施例24A~26A1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル、1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル、および1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル129mg0486mmolをアセトニトリル13mlに溶解し、室温でN-クロロスクシンイミド714mg0535mmolを少しずつ添加した。該反応混合物を50°Cに加温し、15時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取RP-HPLC移動相:アセトニトリル/水によって、このようにして得られた粗生成物をある程度その各成分に分けた。これにより、1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルおよび1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルそれぞれ実施例24Aおよび実施例25Aの混合物約15:137mg理論値の25ならびに1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル実施例26A34mg理論値の21を得た。実施例24Aおよび実施例25A1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルおよび1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル約15:1の混合物LC-MS方法4:Rt=143分;m/z=282およびRt=145分;m/z=282比率:約1:15。1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル実施例24A:1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=074-082m,2H、105-111m,2H、129s,9H、282s,2H、525s,2H、653t,1H、699dd,1H。1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル実施例25A:1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=036-046m,2H、095-101m,2H、138s,9H、319d,2H、525s,2H、665t,1H、689-695m,1H。実施例26A1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルLC-MS方法4:Rt=157分;m/z=278/280。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=041-049m,2H、096-106m,2H、137s,9H、317d,2H、553s,2H、722d,1H。実施例27A1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル20g754mmolをアセトニトリル200mlに溶解し、室温でN-クロロスクシンイミド106g792mmolを数回に分けて添加した。該反応混合物を室温で80分間撹拌し、次いで、45°Cで8時間撹拌した。冷却後、アセトニトリルを減圧除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル30:1によって、このようにしてえた粗生成物から標記化合物141g理論値の623を単離した。LC-MS方法5:Rt=123分;m/z=244。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=072-079m,2H、109-115m,2H、129s,9H、284s,2H、524s,2H、680d,1H、709d,1H。実施例28A2-ブロモ-4--1-クロロベンゼン工程1:3-ブロモ-4-クロロ安息香酸1990g0845molをTHF25Lに溶解し、該混合物を-10°Cに冷却し、この温度でボランのTHF中1M溶液169L169molを添加した。該反応混合物を室温に一夜加温し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。水を添加した後、該混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物としてメタノール206gを得、さらなる精製を行わずに反応させた。工程2:メタノール260gいくつかのバッチからの粗生成物、約105molをジクロロメタン286Lに溶解し、該混合物を-5°Cに冷却し、三臭化リン1271g446ml、4596mmolを少しずつ添加した。添加終了後、該混合物を-5°Cでさらに1時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、2-ブロモ-4--1-クロロベンゼン2805g理論値の約84を粗生成物として得た。GC-MS方法1:Rt=536分;m/z=281/283/285。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=471s,2H、749dd,1H、763d,1H、789d,1H。実施例29A1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルアルゴン下、ジイソプロピルアミン1402ml10molを乾燥THF1200mlに溶解し、該混合物を-30°Cに冷却した。n-ブチルリチウム溶液ヘキサン中25M400ml10molを滴下した。得られた混合物を0°Cに加温し、次いで、-70°Cに冷却した。該反応溶液にシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル948g0667molのTHF750ml中溶液を添加し、この添加の間、温度を-60°C以下に保持した。-60°Cで4時間撹拌した後、2-ブロモ-4--1-クロロベンゼン2086g0733molのTHF550ml中溶液を添加し、この添加の間、さらにもう一度、温度を-60°C以下に保持した。該反応混合物を一夜かけて徐々に室温に加温し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を慎重に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/ジクロロメタン4:1によって精製した。これにより、標記化合物955g理論値の414を得た。GC-MS方法1:Rt=654分;m/z=288/290。LC-MS方法4:Rt=165分;m/z=288/290。実施例30A1-3--4-クロロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルアルゴン下、乾燥トルエン633mlに1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル950g2748mmol、ベンジルアミン360ml3300mmol、トリスジパラジウム1258g137mmol、ナトリウムtert-ブトキシド3169g3298mmolおよび-22-ビス-11-ビナフチル685g529mmolを連続して添加した。該反応混合物を110°Cで30時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を、珪藻土を介して吸引濾過し、残留物をトルエンおよび酢酸エチルで完全に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:石油エーテル/酢酸エチル10:1によって精製した。これにより、標記化合物500g理論値の489を得た。LC-MS方法5:Rt=148分;m/z=372。実施例31A1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル1-3--4-クロロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル500g1344mmolを酢酸エチル15Lに溶解し、パラジウム10-炭素143g134mmolを添加した。該反応混合物を、水素雰囲気下、大気圧下にて室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を、珪藻土を介して吸引濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:石油エーテル/酢酸エチル10:1によって精製した。得られた粗生成物をメタノール/水70:30混合物で粉砕し、固体を単離した。これにより、目標化合物243g理論値の641を得た。LC-MS方法5:Rt=122分;m/z=282。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=074-082m,2H、102-109m,2H、130s,9H、269s,2H、521br.s,2H、642dd,1H、667d,1H、705d,1H。実施例32A5--22-ジメチル-13-ジオキサン-46-ジオンジクロロメタン200ml、Meldrum酸787g546mmolおよび4-NN-ジメチルアミノピリジン970g794mmolを4-クロロ-3-ニトロ安息香酸100g496mmolに添加した。該反応混合物を0°Cに冷却し、NN-ジイソプロピルカルボジイミド89ml571mmolのジクロロメタン100ml中溶液を滴下した。該反応混合物を0°Cで一夜撹拌し、次いで、沈殿した固体をCeliteで濾過した。濾液を硫酸水素カリウム飽和溶液で3回、塩化ナトリウム飽和溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して約200mlにした。0°Cに冷却した後、まず、酢酸335mlを添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム469g124mmolを少しずつ添加した。該反応混合物を0°Cで一夜撹拌し、次いで、水300mlを添加した。10分間激しく撹拌した後、分取した有機相を水300mlおよび塩化ナトリウム飽和溶液200mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシクロヘキサン/酢酸エチル5:1で粉砕し、沈殿した固体を吸引濾過し、単離した。母液を減圧下で濃縮し、残留物を、シクロヘキサン/酢酸エチル5:1でもう一度粉砕し、沈殿した固体を再度単離した。この方法をもう一度繰り返した。全ての固体バッチを合わせ、高真空下で乾燥させた。これにより、目標生成物を合計1115g理論値の約70、なおも残留13-ジイソプロピル尿素を不純物として含んでいる得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=171s,3H、180s,3H、351d,2H、380t,1H、746d,1H、756dd,1H、790d,1H。実施例33A2-アクリル酸tert-ブチル5--22-ジメチル-13-ジオキサン-46-ジオン111g残留13-ジイソプロピル尿素を不純物として含んでいるをTHF40mlおよびtert-ブタノール40ml31gに溶解し、NN-ジメチルメチレンイミニウムヨージド164g885mmolを添加した。得られた懸濁液を70°Cで一夜撹拌し、次いで、冷却後、水に添加した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル100:1→50:1によって精製した。これにより、目標生成物822g理論値の約78を得た。GC-MS方法1:Rt=644分;m/z=224。1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=137s,9H、367s,2H、571s,1H、613s,1H、753dd,1H、772d,1H、790d,1H。実施例34A-1--22-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル2-アクリル酸tert-ブチル822g276mmolのジエチレングリコールジメチルエーテル795ml中溶液を140°Cに加熱し、クロロ酢酸ナトリウム42g276mmolを添加した。次いで、該反応混合物を160°Cに加熱し、この温度で1時間撹拌し、その後、さらにクロロ酢酸ナトリウム42gを添加した。160°Cでさらに1時間後、さらにクロロ酢酸ナトリウム42gを添加し、該混合物をさらに2環撹拌した。室温に冷却後、該混合物を氷水に添加した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留ジエチレングリコールジメチルエーテルを高真空下にて除去した。得られた粗生成物から、シリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/ジクロロメタン20:1→3:1によって目標生成物を単離した。このようにして、標記化合物150g理論値の96を得た。LC-MS方法5:Rt=127分;m/z=365。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=130s,9H、212-225m,2H、285d,1H、342d,1H、763dd,1H、777d,1H、798d,1H。実施例35A-1--22-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル-1--22-ジフルオロシクロプロパン-カルボン酸tert-ブチル160g460mmolをジオキサン20mlに溶解し、塩化スズ436g230mmolおよび数滴の1N塩酸を室温で添加した。該反応混合物を70°Cで1時間加熱した。室温に冷却後、10強フッ化カリウム水溶液10mlを添加した。該混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル50:1→10:1によって精製した。これにより、目標生成物116g理論値の793を得た。LC-MS方法4:Rt=154分;m/z=318。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=132s,9H、179-198m,1H、201-222m,1H、253d,1H,不明瞭、319d,1H、519-534m,2H、619-643m,1H、666d,1H、709d,1H。実施例36Aシクロブタンカルボン酸tert-ブチルアルゴン下にて三フッ化ホウ素/ジエチルエーテル錯体99μl078mmolをTHF100ml中のシクロブタンカルボン酸52g523mmolに添加した。次いで、222-トリクロロエタンイミド酸tert-ブチル137g6275mmolを少しずつ添加し、その後、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム5gを添加し、該反応混合物を15分間撹拌した。濾過後、該溶液を減圧下にて濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル4:1によって精製した。これにより、標記化合物52g理論値の64を黄色油状物として得た。GC-MS方法1:Rt=208分;m/z=101。実施例37Aシクロペンチル酢酸tert-ブチルカリウムtert-ブトキシドのTHF136mmol中1M溶液136mlを0°Cに冷却し、シクロペンチル酢酸クロライド210g1432mmolを滴下した。添加終了後、該懸濁液を室温に加温し、一夜撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液に添加した。該混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。クーゲルロール蒸留16バール/160~180°Cによって残留物から所望の生成物を単離した。これにより、目標化合物1758g理論値の666を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=102-120m,2H、139s,9H、142-163m,4H、166-181m,2H、198-214m,1H、215-223m,2H。実施例38A4-シアノフェニル酢酸メチルシアン化銅51g567mmolを4-ブロモフェニル酢酸メチル10g437mmolのNMP44ml中溶液に添加し、次いで、該混合物をマイクロウェーブオーブン中にて200°Cに60分間加熱した。次いで、該反応混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル5:1によって精製した。これにより、標記化合物465g理論値の61を得た。GC-MS方法1:Rt=513分;m/z=175。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=324-335m,3H、383s,2H、749d,2H、780d,2H。実施例39A4-フェニル酢酸メチル4-フェニル酢酸60g294mmolをトルエン671mlおよびメタノール462mlに溶解し、冷却しながらトリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル中2M溶液265ml529mmolを添加した。添加終了後、冷却を外し、該混合物を室温でさらに1時間撹拌し、その後、酢酸20mlの添加によって過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを分解した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル80:1によって精製した。これにより、目標化合物433g理論値の676を得た。GC-MS方法1:Rt=323分;m/z=218。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=363s,3H、383s,2H、751d,2H、769d,2H。同様にして、下記の2つの化合物を得た:実施例40A3-フルオロ-4-フェニル酢酸メチル3-フルオロ-4-フェニル酢酸180g810mmolから目標化合物158g理論値の826を得た。GC-MS方法1:Rt=331分;m/z=236。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=365s,3H、387s,2H、734d,1H、746d,1H、775t,1H。実施例41A4-フェニル酢酸メチル4-フェニル酢酸180g818mmolから目標化合物109g理論値の567を得た。GC-MS方法1:Rt=321分;m/z=234。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=362s,3H、375s,2H、726-735m,2H、735-746m,2H。実施例42A1-ブロモ-4-ベンゼン4-ブロモスチレン50g2731mmolをジクロロメタン40mlに溶解し、該混合物を0°Cに冷却し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩1321g8194mmolを添加した。次いで、N-ブロモスクシンイミド583g3278mmolを3回に分けて添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。ジクロロメタンで希釈した後、該反応混合物を氷水に添加した。有機相を1N塩酸、水および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:ペンタンによって精製した。これにより、標記化合物414g理論値の538を得た。GC-MS方法1:Rt=494分;m/z=277/281/283。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=375-404m,2H、584dt,1H、731-751m,2H、755-778m,2H。実施例43A1-ブロモ-4-ベンゼンカリウムtert-ブトキシド796mg709mmolを数回に分けて、0°Cに冷却した1-ブロモ-4-ベンゼン10g355mmolのペンタン10ml中溶液に添加した。得られた懸濁液を0°Cで30分間撹拌し、次いで、室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で慎重に濃縮した。これにより、標記化合物061g理論値の856を得た。GC-MS方法1:Rt=314分;m/z=200/2021H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=510dd,1H、547dd,1H、748-761m,2H、762-772m,2H。実施例44Aシクロペンチル酢酸tert-ブチルまず、アルゴン下にてカリウムtert-ブトキシド1958g1745mmolをDMF250mlに加え、該混合物を0°Cに冷却し、DMF50mlに溶解した酢酸tert-ブチル30g1454mmolを添加した。次いで、該混合物を0°Cで30分間撹拌した。次いで、シクロペンチルブロマイド1895ml1745mmolを少しずつ滴下し、該混合物を0°Cで2時間撹拌した。次いで、該反応溶液に水200mlおよびジエチルエーテル200mlを添加した。水相をジエチルエーテルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去した。これにより、無色の固体3615g1327mmol、理論値の91を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6、δ/ppm:7192H,d、7112H,d、3121H,d、245-2291H,m、2273H,s、189-1711H,m、167-1453H,m、144-1153H,m、1369H,s、102-0841H,m。MSDCI:m/z=292GC-MS方法1:Rt=589分;m/z=218。実施例45A[4-フェニル酢酸tert-ブチル四塩化炭素10ml中のシクロペンチル酢酸tert-ブチル10g3644mmol、N-ブロモスクシンイミド6811g3826mmolおよび22-アゾビス-。実施例46A-酢酸エチルアルゴン雰囲気下にてカリウムtert-ブトキシド554g494mmolをDMF100mlに溶解し、該混合物を0°Cに冷却した。次いで、DMF20mlに溶解した4-ブロモフェニル酢酸エチル10g411mmolを添加した。該反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで、シクロペンチルブロマイド529ml494mmolを滴下した。該混合物を0~5°Cで1時間撹拌し、次いで、水1Lに添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、標記化合物1241g理論値の97を黄色がかった油状物の形態で得た。LC-MS方法5:Rt=144分;m/z=311/313。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=089-104m,1H、105-169m,9H、172-186m,1H、234-248m,1H、337d,1H、392-417m,2H、724-737m,2H、744-757m,2H。実施例47A-酢酸メチルアルゴン雰囲気下にてカリウムtert-ブトキシド256g228mmolをDMF20mlに溶解し、該混合物を0°Cに冷却し、4-シアノフェニル酢酸メチル2g114mmolを滴下した。添加終了後、シクロペンチルブロマイド147ml137mmolを少しずつ滴下した。該反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。次いで、水を添加し、該反応混合物を15分間撹拌し、次いで、酢酸エチルを添加し、該混合物をさらに15分間撹拌した。有機相を分取し、水相を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル5:1によって精製した。これにより、標記化合物129g理論値の46を得た。LC-MS方法5:Rt=119分;m/z=244。実施例48A-酢酸エチルアルゴン下にてカリウムtert-ブトキシド644mg57mmolをDMF10mlに溶解し、該混合物を0°Cに冷却した。次いで、DMF2mlに溶解した4-ニトロフェニル酢酸エチル1000mg48mmolを添加した。該反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで、シクロペンチルブロマイド855mg57mmolを滴下した。その後、該反応混合物を70°Cで15時間加熱し、次いで、冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー移動相:イソヘキサン/酢酸エチル10:1によって精製した。これにより、標記化合物716mg理論値の51を得た。LC-MS方法5:Rt=132分;m/z=278。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=091-105m,1H、114t,3H、119-170m,6H、174-189m,1H、362d,1H、396-418m,2H、765d,2H、820d,2H。実施例49A4-フェニル酢酸tert-ブチルまず、酢酸セシウム163g849mmolをDMF80mlに加え、室温で4-フェニル酢酸tert-ブチル200g純度約75、約425mmolを添加した。該混合物を50°Cで15時間激しく撹拌し、次いで、冷却後、酢酸エチル100mlに添加した。有機相を水80mlおよび塩化ナトリウム飽和溶液80mlで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル40:1→10:1によって、目標化合物1172g理論値の764を得た。LC-MS方法5:Rt=142分;m/z=350。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=082-102m,1H、115-131m,2H、135s,9H、138-147m,1H、147-169m,3H、176-188m,1H、206s,3H、232-245m,1H、321d,1H、504s,2H、722-738m,4H。実施例50A酢酸メチルカリウムtert-ブトキシド365g325mmolの無水DMF65ml中懸濁液を0°Cに冷却し、4-クロロフェニル酢酸メチル50g2708mmolの無水DMF約2ml中溶液を滴下した。該混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで、シクロペンチルブロマイド484g325mmolを少しずつ滴下した。該反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで、水に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル100:1によって精製した。これにより、目標化合物628g理論値の918を得た。GC-MS方法1:Rt=607分;m/z=193。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=096-104m,1H、108-137m,2H、137-148m,1H、149-170m,3H、179dtd,1H、233-250m,1H、342d,1H、358s,3H、729-746m,4H。同様にして下記の化合物を製造した:実施例51Aシクロペンチル4-フェニル酢酸メチル4-フェニル酢酸メチル43g197mmolおよびシクロペンチルブロマイド353g237mmolから目標化合物498g理論値の882を得た。LC-MS方法4:Rt=157分;m/z=287。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=090-104m,1H、116-133m,2H、137-149m,1H、149-170m,3H、176-188m,1H、241-249m,1H、356d,1H、360s,3H、753-762m,2H、766-774m,2H。実施例52Aシクロペンチル酢酸メチル34-ジクロロフェニル酢酸メチル15g685mmolおよびシクロペンチルブロマイド122g822mmolから目標化合物070g理論値の356を得た。MSDCI:m/z=304。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=086-108m,1H、112-126m,1H、126-136m,1H、138-149m,1H、149-168m,3H、173-183m,1H、236-247m,1H、350d,1H、360s,3H、732-741m,1H、748-754m,1H、757-763m,1H。実施例53A酢酸メチル酢酸メチル65g321mmolおよびシクロペンチルブロマイド574g385mmolから目標化合物755g理論値の869を得た。LC-MS方法5:Rt=107分;m/z=271。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=088-101m,1H、120-130m,1H、134-164m,5H、179-191m,1H、241-248m,1H、360s,3H、369d,1H、730dd,1H、743dd,1H、748t,1H。実施例54Aシクロペンチル酢酸エチル酢酸エチル15g643mmolおよびシクロペンチルブロマイド115g772mmolから目標化合物160g理論値の828を得た。LC-MS方法5:Rt=152分;m/z=191。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=086-101m,1H、113t,3H、125-140m,2H、140-149m,1H、149-170m,3H、179-191m,1H、245-253m,1H、387d,1H、399-413m,2H、745dd,1H、754d,1H、763d,1H。実施例55Aシクロペンチル3-フルオロ-4-フェニル酢酸メチル3-フルオロ-4-フェニル酢酸メチル150g635mmolおよびシクロペンチルブロマイド114g762mmolから目標化合物178g理論値の921を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=093-106m,1H、119-135m,2H、138-167m,4H、175-186m,1H、241-249m,1H、361s,3H、362d,1H、741d,1H、752d,1H、776t,1H。実施例56Aシクロペンチル4-フェニル酢酸メチル4-フェニル酢酸メチル10g427mmolおよびシクロペンチルブロマイド076g512mmolから目標化合物109g理論値の714を得た。MSDCI:m/z=320。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=093-102m,1H、115-133m,2H、135-148m,1H、148-168m,3H、173-186m,1H、240-249m,1H、348d,1H、359s,3H、728-736m,2H、742-751m,2H。実施例57A-シクロペンチル酢酸tert-ブチルアルゴン下にて、シクロペンチル酢酸tert-ブチル20g1085mmolの無水トルエン5ml中溶液を-10°Cに冷却したリチウムヘキサ-メチルジシラジドのトルエン163mmol中1M溶液163mlに滴下した。-10°Cで10分後、氷浴を外し、該混合物を室温に加温した。次いで、この反応混合物に1-ブロモ-4-フルオロベンゼン247g141mmol、酢酸パラジウム731mg0326mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2-ビフェニル269mg0684mmolの無水トルエン10ml中混合物を添加した。室温で1時間後、該反応混合物を80°Cで一夜撹拌した。室温に冷却後、沈殿した塩を吸引濾過し、残留物をトルエンで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:まず、シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン/酢酸エチル50:1によって精製した。これにより、標記化合物20g理論値の616を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=089-102m,1H、119-130m,2H、135s,9H、146-166m,4H、176-187m,1H、231-242m,1H、323d,1H、709-719m,2H、731-741m,2H。実施例58A2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸エチルラセミジアステレオマー混合物アルゴン下にて、-444-トリフルオロ-3-メチル-ブタン酸エチル129g702mmolの無水トルエン2ml中溶液を-10°Cに冷却したリチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中1M溶液81ml81mmolに滴下した。-10°Cで10分後、この反応混合物に1-ブロモ-4-エチルベンゼン10g54mmol、酢酸パラジウム364mg016mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2-ビフェニル134mg034mmolの無水トルエン5ml中混合物を添加した。添加終了後、該混合物を室温に加温し、次いで、最初に室温で1時間撹拌し、次いで、80°Cでさらに3時間撹拌した。室温に冷却後、沈殿した塩を吸引濾過し、残留物をトルエンで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物126g理論値の809を得、これをそのままで反応させた。GC-MS方法1:Rt=451分および453分;いずれの場合もm/z=288ジアステレオマー比約1:23。実施例59A酢酸-5-メチル-2-シクロヘキシルまず、酢酸3037g202246mmolおよび-5-メチル-2-シクロヘキサノール301g19262mmolをトルエン933mlに加え、メタンスルホン酸25ml385mmolを添加し、該混合物を環流させながら水分離器にて一夜撹拌した。次いで、反応溶液を冷却し、45強水酸化ナトリウム水溶液30mlおよび水400mlの混合物を添加した。30分後、相を分取し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。これにより、目標生成物5695g理論値の97を得た。1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=712s,4H、456td,1H、357s,2H、250br.s,1H、227s,3H、184d,1H、177-170m,1H、166-157m,2H、148-137m,1H、132t,1H、110-089m,2H、086d,3H、081d,3H、065d,3H。実施例60A-シクロペンチル酢酸-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルまず、アルゴン下にて10°Cでカリウムtert-ブトキシド44273g39455mmolをDMF1230mlに加え、酢酸-5-メチル-2-シクロヘキシル569g19727mmolを少しずつ添加した。次いで、シクロペンチルブロマイド35281g23678mmolを滴下し、この添加の間、温度を-5°C~10°Cに保持した。-10°Cで90分間撹拌した後、水16Lを添加し、該混合物を室温で15分間撹拌した。酢酸エチル12Lを添加し、該混合物をさらに15分間撹拌し、次いで、相を分取した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。粗生成物を50°Cにてメタノール2Lで再結晶した。これにより、目標生成物4230g理論値の60を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=719d,2H、711d,2H、455td,1H、326d,1H、227s,3H、183-173m,2H、168-124m,11H、123-113m,1H、104-094m,2H、088-077m,8H、066d,3H。実施例61A-4-フェニル酢酸-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル米国特許第5714494号の記載に従って、沸騰している四塩化炭素中にて22-アゾビス--シクロペンチル酢酸-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルをN-ブロモスクシンイミドNBSで臭化することによって、標記化合物を製造した。GC-MS方法1:Rt=915分;イオン化無し。LC-MS方法2:Rt=354分;イオン化無し。MSDCI:m/z=452/454。実施例62A-シクロペンチル酢酸--2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルメチルリチウムのジエチルエーテル中16M溶液144ml230g1206mmolを添加した。橙-黄色懸濁液を-78°Cに冷却し、-4-フェニル酢酸1R2S5R-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル50g1148mmolの無水THF125ml中溶液を滴下した。添加終了後、該反応混合物を徐々に0°Cに加温し、次いで、最初に0°Cで3時間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。次いで、25強アンモニア水溶液200mlおよび酢酸アンモニウム10gを添加した。該混合物を10分間激しく撹拌し、次いで、撹拌せずに一夜放置した。相分離後、水相をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/ジクロロメタン10:1→5:1によって精製した。これにより、目標化合物333g理論値の782を得た。MSDCI:m/z=388。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=060-068m,3H、078-087m,8H、093-105m,2H、116t,3H、116-122m,1H、127-147m,4H、148-169m,6H、170-183m,2H、238-248m,1H、257q,2H、329d,1H、455td,1H、712-716m,2H、720-725m,2H。αD20=-375°、c=051、クロロホルム。実施例63A1-ブロモ-4-ベンゼンまず、アルゴン下にて1-エタノン30g1507mmolをジクロロメタン30mlに加え、エチル-アミノエタンDAST159ml12057mmolに少しずつ添加した。次いで、該反応溶液を徐々に50°Cに加温し、この温度で一夜撹拌した。反応終了後、該反応溶液を氷水中に少しずつ注いだ。次いで、有機相を分取し、水相をジクロロメタンでさらに3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:石油エーテル/ジクロロメタン4:1によって精製した。これにより、標記化合物256g1158mmol、理論値の77を黄色がかった液体として得た。GC-MS方法1:Rt=284分;m/z=220/222。実施例64A--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸エチル室温で、エタノール580ml中の-444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸[AGerlachandUSchulzSpecialityChemicalsMagazine243738CASAccNo142179196]287g165molに塩化チオニル133ml182molを少しずつ添加した。次いで、該反応溶液を80°Cに加熱し、この温度で2時間撹拌した。次いで、該混合物を室温に冷却し、水250mlを少しずつ添加し、該混合物をtert-ブチルメチルエーテル各150mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を30°Cで300ミリバールの圧力下にて減圧除去した。次いで、粗生成物を100ミリバールにて65°Cの加熱温度で蒸留させた。これにより、標記化合物2258g113mol、理論値の74を無色の液体として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6、δ/ppm:4102H,q、288-2721H,m、266-2571H,m、246-2361H,m、1193H,t、1113H,d。GC-MS方法1:Rt=119分;m/z=184。αD20=161°、c=041、メタノール。実施例65A444-トリフルオロ-3-メチル-2-ブタン酸エチルジアステレオマー混合物まず、アルゴン下にて、酢酸パラジウム1969mg088mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2-ビフェニル7248mg184mmolを無水トルエン50mlに加えた。リチウムヘキサメチルジシラジドのTHF中1M溶液438ml438mmolを少しずつ添加し、次いで、該反応溶液を室温で10分間撹拌した。次いで、該反応溶液を-10°Cに冷却し、-444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸エチル7g380mmolを少しずつ添加し、該混合物を-10°Cで10分間撹拌した。次いで、トルエン50mlに溶解した4-ブロモトルエン5g292mmolを滴下し、該反応溶液をまず室温に加温し、次いで、80°Cに加熱した。該混合物をこの温度で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、一夜撹拌した。反応終了後TLCによってモニターした;移動相シクロヘキサン/ジクロロメタン2:1、該反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、残留物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで繰り返し洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:石油エーテル/ジクロロメタン4:1→3:1によって精製した。これにより、標記化合物391g143mmol、理論値の488を無色の液体として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6、δ/ppm:7262H,d、720-7122H,m、417-3952H,m、374025H,d、366075H,d、335-3071H,m、229225H,s、228075H,s、117075H,d、1113H,t、076225H,d。GC-MS方法1:Rt=420分;m/z=275ジアステレオマー1;Rt=423分;m/z=275ジアステレオマー2。実施例66A-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸エチルジアステレオマー混合物溶液Aの製造:アルゴン下にて、リチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中1M溶液1639mlを-10°C~-20°Cに冷却しアセトン/ドライアイスを使用して冷却、トルエン150mlに溶解した--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸エチル20g1086mmolを少しずつ添加し、この添加の間、温度が-10°Cを超えないように注意を払った。次いで、該溶液を-10°C以下でさらに10分間撹拌した。溶液Bの製造:アルゴン下にて、室温で1-ブロモ-4-クロロベンゼン2703g1412mmolをトルエン100mlに溶解し、酢酸パラジウム731mg326mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2-ビフェニル2693g684mmolを添加した。該溶液を室温で10分間撹拌した。まず、溶液Aから冷却浴を外した。次いで、なおも冷たい溶液Aに溶液Bを少しずつ滴下した。次いで、合わせた溶液を徐々に室温に加温し、この温度で1時間撹拌した。次いで、該反応溶液を80°C内部温度に加温し、この温度で3時間撹拌した。次いで、該反応溶液を徐々に室温に冷却し、さらに12時間撹拌した。該反応混合物を、最後に珪藻土を介して濾過し、残留物をトルエンで繰り返し洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/ジクロロメタン4:1によって精製した。これにより、ジアステレオマー比3:1の標記化合物274g9298mmol、理論値の86を黄色油状物として得た。GC-MS方法1:Rt=445分;m/z=294ジアステレオマー1;Rt=448分;m/z=294ジアステレオマー2。合成実施例65Aおよび66Aと同様にして、下記の化合物を得た:実施例78A-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸エチルジアステレオマー混合物リチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中1M溶液244ml244mmolを-10°Cに冷却し、--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸エチル30g1629mmolの無水トルエン15ml中溶液を滴下した。該混合物を10分撹拌した。次いで、予め製造しておいた、1-ブロモ-4-エチルベンゼン392g2118mmol、酢酸パラジウム110mg049mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2-ビフェニル404mg103mmolの無水トルエン20ml中溶液を-10°Cで滴下した。次いで、得られた反応混合物を、まず、室温で1時間撹拌し、次いで、80°Cで3時間撹拌した。次いで、該混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水に添加した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物から、シリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:最初に、シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配液200:1→50:1後に、標記化合物3051g理論値の649、ジアステレオマー比約3:1を得た。LC-MS方法4:Rt=152分;m/z=289少量のジアステレオマー;Rt=154分;m/z=289多量のジアステレオマー。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:少量のジアステレオマー:δ[ppm]=076d,3H、113t,3H、117t,3H、255-263m,2H、321-331m,1H、367d,1H、395-416m,2H、715-723m,2H、725-731m,2H。同様の方法で、--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸エチルおよび適当な臭化フェニルから下記の化合物を製造した:実施例79A-444-トリフルオロ-2--3-メチルブタン酸エチルジアステレオマー混合物GC-MS方法1:Rt=363分;m/z=278少量のジアステレオマー;Rt=366分;m/z=278多量のジアステレオマー。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:多量のジアステレオマー:δ[ppm]=077d,3H、112t,3H、323-330m,1H、379d,1H、401-414m,2H、719-724m,2H、743-747m,2H。実施例80A-444-トリフルオロ-3-メチル-2-ブタン酸エチルジアステレオマー混合物GC-MS方法1:Rt=464分および466分;どちらの場合もm/z=286。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:多量のジアステレオマー:δ[ppm]=079d,3H、112t,3H、322-332m,1H、373d,1H、399-417m,2H、528d,1H、584d,1H、672dd,1H、734-740m,2H、745-751m,2H。実施例81A-444-トリフルオロ-2-4-フェニル-3-メチルブタン酸エチルジアステレオマー混合物GC-MS方法1:Rt=460分および463分;どちらの場合もm/z=304。LC-MS方法5:Rt=129分および130分;どちらの場合もm/z=279。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:多量のジアステレオマー:δ[ppm]=079d,3H、112t,3H、334-338m,1H、381d,1H、399-417m,2H、497dd,1H、542dd,1H、746-749m,2H、763d,2H。実施例82A-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸エチルジアステレオマー混合物GC-MS方法1:Rt=433分および436分;どちらの場合もm/z=312。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:多量のジアステレオマー:δ[ppm]=080d,3H、108-119m,3H、334-341m,1H、388d,1H、401-418m,2H、728-734m,1H、751-764m,2H。実施例83A-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸エチルジアステレオマー混合物GC-MS方法1:Rt=421分;m/z=312。実施例84A2-4-フェニル-444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸エチルトリクロロメタン36ml中の444-トリフルオロ-3-メチル-2-ブタン酸エチル225g82mmol、N-ブロモスクシンイミド153g86mmolおよび22-アゾビス-ジアステレオマー1;Rt=574分;m/z=373ジアステレオマー2。実施例85A444-トリフルオロ-3-メチル-2-4-フェニルブタン酸エチルヨウ化銅529mg278mmolおよび22-ジフルオロ-2-酢酸メチル4g2082mmolを1-メチルピロリジン-2-オン40ml中の2-4-フェニル-444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸エチル377g1067mmolに添加し、該混合物を80°Cで一夜撹拌した。反応終了後、該反応溶液を少しずつ氷水100ml中に注いだ。次いで、得られた混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去した。得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/ジクロロメタン4:1によって精製した。これにより、標記化合物148g432mmol、理論値の41を黄色がかった油状物として得た。GC-MS方法1:Rt=406分;m/z=342ジアステレオマー1;Rt=409分;m/z=342ジアステレオマー2。MSDCI:m/z=360。実施例86A酢酸メチルまず、アルゴン下にて、ジイソプロピルアミン148ml1056mmolをTHF150mlに加え、該混合物を-30°Cに冷却し、n-ブチルリチウムのヘキサン中25M溶液423ml10575mmolを少しずつ添加した。次いで、該反応溶液を-20°Cに加温し、THF90mlに溶解した酢酸メチル15g8125mmolを少しずつ添加し、該混合物をこの温度で2時間撹拌した。次いで、該反応溶液を-78°Cに冷却し、THF60mlに溶解した2-シクロペンテン-1-オン72ml861mmolを少しずつ添加した。添加終了後、該溶液をこの温度でさらに1時間撹拌した。TLC移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル9:1後、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、該生成物を酢酸エチルに溶解した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル4:1によって精製した。これにより、標記化合物1565g5867mmol、理論値の72を黄色がかった油状物として得た。GC-MS方法1:Rt=702分;m/z=266ジアステレオマー1;Rt=704分;m/z=266ジアステレオマー2。MSDCI:m/z=284。実施例87A酢酸メチルアルゴン下にて、トルエン200mlで希釈した11-イミノ]ビス-酢酸メチル1565g5867mmolを少しずつ添加し、その後、該反応溶液を55°Cに加温し、この温度で60時間撹拌した。次いで、該反応混合物を、トルエン100mlおよび2M水酸化ナトリウム水溶液100mlからなる0°Cに冷却した混合物に添加した。有機相を分取し、水相を酢酸エチルでさらに3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル7:1によって精製した。これにより、標記化合物1324g4586mmol、理論値の78を無色の油状物として得た。MSDCI:m/z=306。GC-MS方法1:Rt=583分;m/z=288ジアステレオマー1;Rt=586分;m/z=288ジアステレオマー2。実施例88A-酢酸エチル室温で、-2-オキソシクロペンチル酢酸エチル170g9988mmolをジエチルアミノサルファートリフルオライドDAST528ml3995mmolの無水ジクロロメタン150ml中溶液に滴下した。該混合物を環流させながら一夜加熱した。冷却後、さらにジエチルアミノサルファートリフルオライドDAST132ml9988mmolを添加し、該混合物を還流下にてさらに36時間撹拌した。冷却後、該混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を慎重に添加し、次いで、該混合物を激しく撹拌した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で1回、1N塩酸で2回、塩化ナトリウム飽和溶液で1回、連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー移動相:ペンタン/ジクロロメタン10:1→1:1によって、茶褐色の残留物から生成物を単離した。これにより、標記化合物752g理論値の39を得た。GC-MS方法1:Rt=288分;m/z=172。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=118t,3H、133-148m,1H、161-177m,2H、192-220m,3H、224-238m,1H、243-260m,2H、407q,2H。実施例89A-酢酸エチルジアステレオマー混合物リチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中1M溶液226ml226mmolを-20°Cに冷却し、-酢酸エチル290g1509mmolの無水トルエン20ml中溶液を滴下した。該混合物を-20°Cで10分間撹拌した。冷却を外した後、予め製造しておいた、4-ブロモクロロベンゼン375g1961mmol、酢酸パラジウム110mg049mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2-ビフェニル374mg095mmolの無水トルエン20ml中溶液を滴下した。得られた反応混合物を、まず、室温で1時間撹拌し、次いで、90°Cで2時間撹拌した。冷却後、該反応混合物を水に添加した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物から、シリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル50:1後に、標記化合物270g理論値の591、ジアステレオマー比約1:43を得た。GC-MS方法1:Rt=609分および620分。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=101-127m,3H、137-150m,1H、151-175m,3H、194-223m,3H、284-307m,1H、355-379m,1H、393-420m,2H、729-753m,4H。実施例90A-酢酸10強水酸化ナトリウム水溶液386ml964mmolを-酢酸エチル30g964mmolのメタノール655ml中溶液に添加し、該混合物を還流下にて3時間加熱した。冷却後、該溶液を水2L中にて撹拌し、希塩酸の添加によってpHを1~2に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、標記化合物272g理論値の92を得た。LC-MS方法2:Rt=234分;m/z=283/285。実施例91A-酢酸水酸化ナトリウム3165mg79mmolを-酢酸メチル1925mg079mmolのTHF/メタノール1:117ml中溶液に添加し、該混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水中に注ぎ、1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、標記化合物1256mg理論値の69を得た。LC-MS方法2:Rt=211分;m/z=230。実施例92A-酢酸水酸化ナトリウム103g258mmolを-酢酸エチル715mg26mmolのTHF/メタノール1:16ml中溶液に添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を水中に注ぎ、1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をジエチルエーテル80mlに溶解し、石油エーテル250mlを添加した。沈殿した固体を吸引濾過し、石油エーテルで洗浄した。このようにして得られた生成物をさらに分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物895mg理論値の14を得た。LC-MS方法2:Rt=221分;m/z=250。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=086-107m,1H、120-174m,6H、181-196m,1H、349d,1H、763d,2H、820d,2H、1258br.s,1H。実施例93A--シクロペンチル酢酸-シクロ-ペンチル酢酸-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル10g28mmolの12-ジクロロエタン5ml中溶液をヨードトリメチルシラン153ml112mmolと一緒に室温で撹拌し、該混合物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチル50mlで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物539mg理論値の88を得た。LC-MS方法5:Rt=113分;m/z=217。αD20=650°、c=050、クロロホルム。実施例94A-4-フェニル酢酸4-フェニル酢酸tert-ブチル1170g3519mmolをジクロロメタン1085mlに溶解し、該混合物を0°Cに冷却し、トリフルオロ酢酸392mlを添加した。該反応混合物を、まず、0°Cで15時間撹拌し、次いで、室温で15時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン50mlに溶解し、該溶液を水各30mlで4回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させた。これにより、目標化合物983g純度約90、収率:理論値の91を粗生成物として得た。LC-MS方法5:Rt=102分;m/z=275。実施例95A-酢酸酢酸メチル463g183mmolをTHF185mlおよびメタノール185mlの混合物に溶解し、10強水酸化ナトリウム水溶液733ml1832mmolを室温で添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該混合物を1N塩酸の添加によって酸性化した。水相を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、目標化合物431g収率:理論値の986を粗生成物として得た。LC-MS方法2:Rt=230分;m/z=193。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=087-103m,1H、117-133m,2H、135-147m,1H、147-169m,3H、177-190m,1H、233-247m,1H、327d,1H、730-742m,4H、1236s,1H。同様にして、下記のカルボン酸を製造した:実施例98A-シクロペンチル4-フェニル酢酸まず、シクロペンチル4-フェニル酢酸メチル498g174mmolをTHF、メタノールおよび水各249mlの混合物に加え、水酸化リチウム104g4349mmolを0°Cで添加した。該反応混合物を室温に加温し、この温度で4時間撹拌した。次いで、該混合物を水で希釈し、1N塩酸でわずかに酸性化した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、目標化合物456g収率:理論値の963を粗生成物として得た。LC-MS方法5:Rt=118分;m/z=227。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=087-103m,1H、120-134m,2H、135-148m,1H、148-169m,3H、180-192m,1H、239-248m,1H、340d,1H、753-761m,2H、765-774m,2H、1248br.s,1H。実施例99A-シクロペンチル酢酸-シクロペンチル酢酸tert-ブチル220g純度約88、696mmolをジクロロメタン29mlに溶解し、トリフルオロ酢酸107mlを室温で添加した。該混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を高真空下で一夜乾燥させた。得られた固体をアセトニトリルで粉砕し、次いで、吸引濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄した。高真空下で乾燥させて、最初の固体バッチ720mgを得た。上記で得られた濾液を濃縮し、残留物を分取RP-HPLC移動相:アセトニトリル/水によって精製した。これにより、さらに目標生成物529mgを得た総収率:理論値の808。LC-MS方法5:Rt=108分;m/z=221。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=085-103m,1H、116-133m,2H、135-147m,1H、148-169m,3H、175-190m,1H、235-247m,1H、326d,1H、709-719m,2H、731-741m,2H、1230s,1H。実施例100A-酢酸酢酸メチル755g279mmolをTHF、メタノールおよび水各32mlに溶解し、氷冷しながら水酸化ナトリウム1115g2879mmolを添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した、次いで、水で希釈し、1N塩酸でpH2に調整した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留した固体を水で粉砕し、吸引濾過し、完全に減圧乾燥させた。これにより、目標化合物696g理論値の972を得た。LC-MS方法5:Rt=118分;m/z=211。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=086-100m,1H、125-147m,3H、149-165m,3H、180-194m,1H、239-248m,1H、356d,1H、729dd,1H、741dd,1H、748t,1H、1252br.s,1H。同様にして、下記のカルボン酸を製造した:実施例104A--シクロペンチル酢酸トリフルオロ酢酸17ml中の-酢酸-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル-シクロペンチル515mg139mmolを室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。該溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル10:1→2:1によって精製した。これにより、目標化合物286mg理論値の885を得た。LC-MS方法5:Rt=117分;m/z=231。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=089-101m,1H、116m,3H、120-133m,2H、136-146m,1H、148-167m,3H、178-188m,1H、237-247m,1H、257q,2H、318d,1H、712-717m,2H、719-725m,2H、1217br.s,1H。αD20=504°、c=0455、クロロホルム。実施例105A--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸エチル5086g1726mmolをジオキサン68mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液34mlを添加した。該反応を50°Cで2時間撹拌した。次いで、該反応混合物を1N塩酸でpH1に酸性化し、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、目標化合物39g1463mmol、理論値の85、83deを得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6、δ/ppm:1295-12731H,br.s、749-7344H,m、3681H,d、331-3181H,m、120025H,d、078275H,d。GC-MS方法1:Rt=485分;m/z=266。αD20=572°、c=041、メタノール。同様にして、下記の表に記載の化合物を製造した:実施例120A-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸ジアステレオマー混合物-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸エチル30g純度約88、約916mmol;ジアステレオマー混合物をメタノール、THFおよび水各124mlの混合物に溶解し、水酸化ナトリウム549g13735mmolを少しずつ添加した。該反応混合物を40°Cで9時間撹拌した。冷却後、揮発性溶媒を実質的に減圧除去し、残留物を水で希釈した。該混合物を塩酸の添加によって酸性化し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物261gを粗生成物として得、さらなる精製は行わなかったジアステレオマー比約9:1。LC-MS方法5:Rt=108分;m/z=259少量のジアステレオマー;Rt=111分;m/z=259多量のジアステレオマー。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:多量のジアステレオマー:δ[ppm]=076d,3H、117t,3H、254-266m,4H、310-329m,1H、356d,1H、714-722m,2H、722-732m,2H、1258br.s,1H。同様にして反応温度:室温~40°C;反応時間:9~12時間、下記のカルボン酸を対応するエステルから製造した:実施例121A-444-トリフルオロ-2--3-メチルブタン酸ジアステレオマー混合物ジアステレオマー比約9:1。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:多量のジアステレオマー:δ[ppm]=077d,3H、318-330m,1H、367d,1H、717-724m,2H、739-747m,2H、1278br.s,1H。実施例122A-444-トリフルオロ-3-メチル-2-ブタン酸ジアステレオマー混合物ジアステレオマー比約10:1。LC-MS方法5:Rt=104分;m/z=257少量のジアステレオマー;Rt=106分;m/z=257多量のジアステレオマー。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:多量のジアステレオマー:δ[ppm]=078d,3H、318-331m,1H、362d,1H、528d,1H、584d,1H、673dd,1H、731-739m,2H、740-754m,2H、1274br.s,1H。実施例123A-444-トリフルオロ-2-4-フェニル-3-メチルブタン酸ジアステレオマー混合物ジアステレオマー比約9:1。GC-MS方法1:Rt=497分;m/z=276。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:多量のジアステレオマー:δ[ppm]=078d,3H、316-329m,1H、370d,1H、496dd,1H、534d,1H、547d,1H、739-751m,2H、758-769m,2H、1283br.s,1H。実施例124A酢酸ジアステレオマー混合物酢酸エチルジアステレオマー混合物270g892mmolをメタノール10ml、THF10mlおよび水5mlに溶解し、50強水酸化ナトリウム水溶液713g8918mmolを室温で添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該混合物を水で希釈し、塩酸で酸性化した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させた。これにより、目標化合物239g理論値の976、ジアステレオマー比約1:1を得た。LC-MS方法5:Rt=105分および107分;いずれの場合もm/z=273。同様にして、下記のカルボン酸を対応するエステルから製造した:実施例125A-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸ジアステレオマー混合物ジアステレオマー比約1:1。GC-MS方法1:Rt=479分;m/z=284。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:両ジアステレオマー:δ[ppm]=080/119いずれの場合もd,3H、318-329m,1H、374/377いずれの場合もdd,1H、728d,1H、743-765m,2H、1291/1324いずれの場合もbr.s,1H。実施例126A-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸ジアステレオマー混合物LC-MS方法4:Rt=125分;m/z=283。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:多量のジアステレオマー:δ[ppm]=087d,3H、327-337m,1H、402d,1H、735dd,1H、745-752m,2H、1302br.s,1H。実施例127A1--2-シクロペンチル-2-アセチルアミノベンジルシクロプロパン-カルボン酸tert-ブチル室温で、HATU453mg1191μmolおよびNN-ジイソプロピルエチルアミン479μl2750μmolを--シクロペンチル酢酸200mg916μmolのDMF1ml中溶液に添加した。該混合物を30分間撹拌した。次いで、1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル249mg1008μmolを添加した。該反応混合物を一夜撹拌し、次いで、分取HPLCによって直接その成分に分離した。これにより、標記化合物328mg理論値の80を得た。LC-MS方法5:Rt=149分;m/z=448。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=074-085m,2H、089-101m,1H、101-110m,2H、114-169m,15H、170-187m,1H、225s,3H、278s,2H、689d,1H、704-720m,3H、725-732m,2H、736d,1H、750s,1H、991s,1H。実施例128A-1-3-フェニルアセチルアミノベンジルシクロプロパン-カルボン酸tert-ブチル-4-フェニル酢酸950g344mmolをDMF675mlに溶解し、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物HOBt558g4125mmolを添加した。該混合物を0°Cに冷却し、少量のDMFに溶解したNN-ジイソプロピルエチルアミン150ml8595mmolおよび1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル1063g4297mmolを添加した。HATU1438g3782mmolを数回に分けて添加し、該反応混合物を徐々に室温に加温し、次いで、一夜撹拌した。次いで、該混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:ジクロロメタン/酢酸エチル50:1→20:1によって精製した。これにより、目標化合物1286g理論値の694を得た。LC-MS方法5:Rt=140分;m/z=450。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=077-083m,2H、091-102m,1H、103-108m,2H、121-129m,1H、126s,9H、132-140m,1H、141-170m,4H、172-184m,1H、204s,3H、255-265m,1H、278s,2H、339d,1H、502s,2H、689d,1H、715t,1H、727-733m,2H、735d,1H、738-743m,2H、750s,1H、996s,1H。実施例129A-1-3-フェニルアセチルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル-1-3-フェニルアセチル-アミノベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル1250g2472mmolをアンモニアのメタノール中2M溶液228mlに溶解し、30°Cで2時間撹拌し、次いで、40°Cで2時間撹拌し、最後に、室温で一夜撹拌した。次いで、該溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル10:1→2:1によって精製した。これにより、目標化合物1188g理論値の965を得た。LC-MS方法4:Rt=147分;m/z=462。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=077-083m,2H、092-103m,1H、103-109m,2H、121-128m,1H、127s,9H、130-140m,1H、141-169m,4H、173-183m,1H、254-265m,1H、278s,2H、336d,1H、444d,2H、510t,1H、689d,1H、715t,1H、724d,2H、735d,3H、750s,1H、993s,1H。実施例130A-1-アセチルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル-1-3-フェニルアセチルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル40g863mmolのジクロロメタン20ml中溶液を0°Cに冷却し、DessMartin試薬[111-トリアセトキシ-11-ジヒドロ-12-ベンゾジオキソール-3-オン]439g1035mmolを添加した。添加終了後、冷却を外し、該反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、該溶液をジクロロメタンで希釈し、水、炭酸ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル50:1→3:1によって精製した。これにより、目標化合物227g理論値の532を得た。LC-MS方法2:Rt=286分;m/z=460。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=078-084m,2H、092-102m,1H、103-108m,2H、126s,9H、127-139m,2H、142-151m,1H、151-170m,3H、176-186m,1H、258-268m,1H、278s,2H、353d,1H、691d,1H、716t,1H、736d,1H、751s,1H、760-768m,2H、782-790m,2H、997s,1H、1006s,1H。実施例131A-1-アセチルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル水素化ナトリウム390mg098mmol、鉱油中60を無水THF30mlに懸濁し、該混合物を0°Cに冷却し、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド3018mg084mmolを添加した。該混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで、-1-アセチルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル300mg065mmolを添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解し、濾過し、得られた濾液を分取RP-HPLC移動相:アセトニトリル/水によって精製した。これにより、目標化合物2193mg理論値の734を得た。LC-MS方法5:Rt=152分;m/z=460。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=080d,2H、092-102m,1H、106d,2H、122-129m,1H、126s,9H、132-149m,2H、149-171m,3H、174-183m,1H、256-267m,1H、278s,2H、338d,1H、522d,1H、578d,1H、670dd,1H、689d,1H、715t,1H、729-746m,5H、750s,1H、996s,1H。実施例132A-1-3-フェニルアセチルアミノベンジルシクロプロパン-カルボン酸tert-ブチル60°Cで、クロロ酢酸ナトリウム4756mg312mmolを-1-アセチル-アミノベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル8000mg173mmolおよびトリフェニルホスフィン6819mg260mmolの混合物に添加した。該混合物を110°Cに加熱し、この温度で30分間撹拌した。冷却後、該混合物を水中に注いだ。酢酸エチルを添加し、有機相を分取し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取RP-HPLC移動相:アセトニトリル/水によって精製した。これにより、目標化合物3192mg理論値の372を得た。LC-MS方法5:Rt=153分;m/z=494。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=076-085m,2H、092-103m,1H、103-109m,2H、119-126m,1H、126s,9H、132-141m,1H、141-169m,4H、174-184m,1H、257-264m,1H、278s,2H、338d,1H、690d,1H、715t,1H、728-733m,2H、736d,1H、738-745m,2H、750s,1H、997s,1H。実施例133A-1-3-フェニルアセチルアミノベンジルシクロプロパン-カルボン酸tert-ブチルPd/C10100mgを-1-3--フェニルアセチルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル2000mg0404mmolのエタノール5ml中溶液に添加した。大気圧下、水素雰囲気下にて、該混合物を一夜激しく撹拌した。次いで、該反応をCeliteで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取RP-HPLC移動相:アセトニトリル/水によって精製した。これにより、目標化合物1511mg理論値の752を得た。LC-MS方法5:Rt=143分;m/z=498。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=077-083m,2H、091-102m,1H、102-108m,2H、123-129m,1H、126s,9H、130-139m,1H、140-170m,4H、174-184m,1H、255-264m,1H、278s,2H、312td,2H、338d,1H、620dt,1H、689d,1H、715t,1H、723d,2H、732-741m,3H、751s,1H、995s,1H。実施例134A-1-3-フェニルアセチルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル-シクロペンチル4-フェニル酢酸30g1102mmolをDMF160mlに溶解し、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物179g1322mmolを添加した。該混合物を0°Cに冷却し、少量のDMFに溶解したNN-ジイソプロピルエチルアミン38ml2204mmolおよび1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル341g1377mmolを添加した。次いで、HATU503g1322mmolを数回に分けて添加し、該反応混合物を徐々に室温に加温し、次いで、室温で3時間撹拌した。次いで、該反応を水に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル20:1→10:1によって精製した。これにより、目標化合物489g理論値の885を得た。LC-MS方法5:Rt=149分;m/z=502。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=077-083m,2H、092-100m,1H、103-108m,2H、125s,9H、126-140m,2H、143-150m,1H、150-172m,3H、175-186m,1H、256-272m,1H、278s,2H、352d,1H、691d,1H、717t,1H、733-739m,1H、750s,1H、761-766m,2H、766-773m,2H、1006s,1H。実施例135A-1-アセチルアミノベンジルシクロプロパン-カルボン酸tert-ブチル-シクロペンチル酢酸350g1466mmolをDMF288mlに溶解し、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物238g176mmolを添加した。該混合物を0°Cに冷却し、少量のDMFに溶解したNN-ジイソプロピルエチルアミン102ml5865mmolおよび1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル498g純度91、1833mmolを添加した。次いで、HATU613g1613mmolを数回に分けて添加し、該反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで、徐々に室温に加温し、この温度でさらに3時間撹拌した。次いで、該反応を炭酸ナトリウム飽和水溶液に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:ジクロロメタン/酢酸エチル10:1→8:1によって精製した。これにより、目標化合物663g理論値の966を得た。LC-MS方法4:Rt=173分;m/z=412。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=077-083m,2H、091-101m,1H、101-108m,2H、121-129m,1H、126s,9H、132-140m,1H、140-170m,4H、170-184m,1H、255-260m,1H、278s,2H、340d,1H、687-693m,1H、716t,1H、730-746m,5H、750s,1H、999s,1H。一般的な方法6:置換フェニル酢酸誘導体のアニリンとのHATU媒介アミドカップリング0°Cまたは室温で、HATU10~20当量を所定のフェニル酢酸誘導体約08~20当量、015~15mol/lおよびアニリン約08~20当量、015~15mol/lのDMFおよびピリジンの混合物約3:1~15:1中溶液に添加した。別法として、ピリジンの代わりに、NN-ジイソプロピルエチルアミン20~50当量を任意にHOBt10~20当量の存在下で使用することもできる。得られた混合物を室温~60°Cの温度で4時間~48時間撹拌した。適切な場合には、24時間後に、さらなるアニリンまたはフェニル酢酸をHATUと一緒に添加した。反応終了後、減圧で溶媒を除去した後に粗生成物を分取RP-HPLC移動相:アセトニトリル/水の勾配液によって精製、または反応混合物の水性後処理後にシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルまたはジクロロメタン/メタノール混合物によって精製した。純粋な形態の目標生成物を得るために、2つの精製方法を併用することもできる。一般的な方法6に従って、以下の化合物を製造した:実施例175A1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-4-フルオロ-ベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル一般的な方法6に従って、-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸12g45mmolおよび1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル13g495mmolから、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル;移動相シクロヘキサン/酢酸エチル20:1による粗生成物の精製後、標記化合物16g理論値の69を得た。LC-MS方法5:Rt=148分;m/z=512。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=071-092m,5H、099-107m,2H、125s,9H、268-287m,2H、409d,1H、691-705m,1H、711dd,1H、735-754m,4H、770dd,1H、1001s,1H。実施例176A1-アセチルアミノ-4-フルオロベンジルシクロ-プロパンカルボン酸tert-ブチル酢酸ジアステレオマー混合物として490mg178mmolをDMF40mlおよびピリジン10mlの混合物に添加した。室温で、得られた溶液に1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル5680mg214mmolおよびHATU8817mg234mmolを添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル20:1によって精製した。このようにして得られた生成物のさらなる精製を、分取RP-HPLC移動相:アセトニトリル/水によって行った。これにより、目標化合物7740mg理論値の831を得た。LC-MS方法5:Rt=142分;m/z=466。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:両ジアステレオマー:δ[ppm]=076-083m,2H、099-106m,2H、108-121m,1H、121-129m,9H、146-167m,2H、168-176m,1H、195-224m,2H、270-283m,2H、318m,1H、401/407d,1H、692-704m,1H、711ddd,1H、732-742m,2H、743-751m,2H、763-774m,1H、985s,1H。実施例177A-1-3-フェニル-2-シクロペンチルアセチルアミノ-4-フルオロベンジルシクロ-プロパンカルボン酸tert-ブチルアクリロニトリル86μl13mmol、酢酸パラジウム8mg35μmol、トリ-ホスフィン32mg106μmolおよびトリエチルアミン254μl18mmolを-1--2-シクロペンチルアセチル-アミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル627mg118mmolのDMF125ml中溶液に添加した。マイクロウェーブにて、該反応混合物を150°Cで1時間加熱した。次いで、同量のアクリロニトリル、酢酸パラジウム、トリ-ホスフィンおよびトリエチルアミンを添加し、該混合物をもう一度マイクロウェーブにて150°Cで1時間撹拌した。次いで、さらなる後処理は行わずに、該反応混合物を分取HPLCによって直接その成分に分離した。これにより、標記化合物497mg理論値の79を得た。LC-MS方法2:Rt=293分;m/z=503。実施例178A1-3--フェニル-2-シクロペンチルアセチルアミノ-4-フルオロ-ベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル-1-3-フェニル-2-シクロペンチルアセチルアミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル200mgから、キラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAS-H、5μm、250mm×20mm;注入量:025ml;温度:38°C;移動相:80イソヘキサン/20エタノール02TFA1水;流速:15ml/分;検出:220nm]によって、純粋な2Sエナンチオマー89mgを得た。Rt=464分[カラム:DaicelChiralpakAS-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール02TFA1水70:30v/v;流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40°C]。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=076-086m,2H、090-100m,1H、100-107m,2H、121-172m,15H、171-188m,1H、276s,2H、359-369m,1H、644s,1H、692-705m,1H、711dd,1H、748d,2H、758-763m,2H、764-771m,1H、981s,1H。実施例179A-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルクロライド-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸195g7313mmolをジクロロメタン860mlに溶解し、DMF05mlを添加した。次いで、-5°C~-10°C氷/アセトン冷却浴で、塩化オキサリルのジクロロメタン中2M溶液73ml14626mmolを少しずつ滴下し、該混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応完了後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン200mlに溶解し、次いで、もう一度、蒸留乾固した。これにより、標記化合物201g705mmol、理論値の96を無色の油状物として得た。このようにして得られた生成物を、さらなる精製を行わず、また、さらなる光学的特徴付けを行わずに、後の反応に使用した。実施例180Aアセチルクロライドジアステレオマー混合物酢酸470mg171mmolをジクロロメタン8mlに溶解し、DMFを1滴添加した。次いで、0°Cで、塩化オキサリル17ml342mmolを少しずつ滴下し、該混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応完了後、該反応溶液を減圧下にて蒸留し、次いで、得られた残留物をジクロロメタン50mlに溶解し、次いで、もう一度蒸留乾固した。これにより、標記化合物500mg理論値の99を無色の油状物として得た。このようにして得られた生成物を、さらなる精製を行わずに、また、さらなる光学的特徴付けを行わずに、後の反応に使用した。実施例181A-444-トリフルオロ-3-メチル-2-4-フェニルブタノイルクロライド同様にして、-444-トリフルオロ-3-メチル-2-4-フェニルブタン酸から標記化合物を製造した。一般的な方法7:insituで生じた酸塩化物とのアニリンのアミドカップリングアルゴン下で所定のアニリン08~20当量およびNN-ジイソプロピルエチルアミン10~30当量の無水THFまたは無水ジクロロメタン中溶液01~15mol/lを-10°C~0°Cに冷却し、新しく製造した酸塩化物08~20当量の無水THFまたは無水ジクロロメタン中濃溶液を滴下した。添加終了後、該混合物を徐々に室温に加温し、直接後処理をするか、または、室温でさらに2時間~12時間撹拌し、次いで、後処理した。反応混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで希釈した後、有機相を1N塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取RP-HPLC移動相:アセトニトリル/水の勾配液によって精製するか、シリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチルまたはジクロロメタン/メタノール混合物によって精製するか、またはジイソプロピルエーテルのような有機溶媒で粉砕することによって精製した。目標生成物を純粋な形態で単離するために、これらの精製方法を組み合わせて使用することもできる。一般的な方法7に従って、以下の化合物を製造した:実施例186Aおよび実施例187A1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-2-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルおよび1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-2-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル1-シクロプロパン-カルボン酸tert-ブチルおよび1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチルの混合物実施例24A/25A、比率約15:1330mgを無水THF016mlに溶解し、該溶液を-10°Cに冷却し、-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルクロライド38mg0132mmolの無水THF約01ml中溶液を滴下した。添加終了後、該混合物を徐々に室温に加温し、2時間後、水を添加した。該混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を1N塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた生成混合物を、分取RP-HPLC移動相:アセトニトリル/水によって分取した。これにより、1--2--444-トリフルオロ-3-メチル-ブタノイルアミノ-2-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイル-アミノ-2-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-2-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルLC-MS方法4:Rt=165分;m/z=546/548。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=079d,5H、106-111m,2H、126s,9H、283s,2H、333-340m,1H、395d,1H、726s,2H、740-747m,4H、1002s,1H。実施例187A1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-2-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルLC-MS方法4:Rt=182分;m/z=546/548。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=045-053m,2H、078d,3H、097-106m,2H、132s,9H、316-324m,2H、334-344m,1H、411d,1H、724d,1H、745s,4H、770t,1H、1017s,1H。実施例188A1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-ベンジル-22-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルジアステレオマー混合物-1--22-ジフルオロシクロプロパン-カルボン酸tert-ブチル115g362mmolをDMF5mlに溶解し、--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸149g543mmol、ピリジン25mlおよびHATU179g471mmolを室温で添加した。次いで、該反応混合物を40°Cで一夜撹拌した。冷却後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、該溶液を1N塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル30:1によって精製した。これにより、182g理論値の888を得た。LC-MS方法4:Rt=186分;m/z=564。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:両ジアステレオマー:δ[ppm]=080d,3H、120/127各々s,一緒に9H、191-202m,1H、203-216m,1H、264-271m,1H、326-332m,1H,不明瞭、335-341m,1H、410/412各々d,一緒に1H、709dt,1H、734-752m,6H、984/986各々d,一緒に1H。実施例189A1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノベンジル-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸368mg138mmolをジクロロメタン15ml、1-クロロ-NN2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン246mg184mmolを添加し、次いで、該混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ピリジン279μl345mmolおよび1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル324mg115mmol添加し、該反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取RP-HPLC移動相:アセトニトリル/水によって精製した。これにより、目標化合物540mg理論値の88を得た。LC-MS方法5:Rt=152分;m/z=528/530。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=076-083m,5H、101-106m,2H、124s,9H、272-285m,2H、332-343m,1H、H2Oシグナルにより部分的に不明瞭、410d,1H、705d,1H、735d,1H、741-750m,5H、983s,1H。同様にして、下記の表に挙げられた化合物を製造した:実施例193A-1-メチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルn-ブチルリチウムのヘキサン中25M溶液422ml1055mmolを、-20°C~-30°Cに冷却したジイソプロピルアミン148ml1055mmolの無水THF60ml中溶液に滴下した。添加終了後、該混合物を-20°C~-30°Cでさらに30分間撹拌した。次いで、該混合物を-78°Cに冷却し、この温度でシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル120g844mmolの無水THF60ml中溶液を滴下した。-78°Cで4時間後、3-ブロモ-4-クロロベンズアルデヒド154g703mmolの無水THF60ml中溶液を添加した。該反応混合物を一夜かけて徐々に室温に加温し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル40:1→10:1によって精製した。これにより、目標化合物162g理論値の525を得た。LC-MS方法4:Rt=147分;m/z=286/288。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=084-099m,2H、102-117m,2H、124s,9H、488d,1H、555d,1H、739dd,1H、757d,1H、771d,1H。実施例194A-1-メチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル-1-メチル-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル160g442mmolをDMF80mlに溶解し、室温でヨウ化メチル41ml666mmolを添加した。該反応混合物を10°Cに冷却し、水素化ナトリウム195g鉱油中60、487mmolを数回に分けて添加した。添加終了から10分後、該混合物を室温に加温し、室温でさらの15時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル50:1によって精製した。これにより、目標化合物153g理論値の922を得た。GC-MS方法1:Rt=65分。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=076-082m,1H、089-108m,3H、130s,9H、316s,3H、469s,1H、736dd,1H、762d,1H、771d,1H。実施例195A-1-3--4-クロロフェニルメチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルアルゴンでフラッシュした乾燥反応フラスコ中にて、ナトリウムtert-ブトキシド460g479mmolを無水トルエン100mlに懸濁し、ベンジルアミン52ml479mmol、rac-22-ビス-11-ビナフチル099g16mmol、トリスジパラジウム183g20mmolおよび-1-メチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル150g399mmolを添加した。該反応混合物を110°Cで3時間加熱した。冷却後、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、該混合物をCeliteで濾過した。有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル40:1→20:1によって精製した。これにより、目標化合物120g理論値の748を得た。LC-MS方法5:Rt=148分;m/z=402。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=022ddd,1H、056ddd,1H、068ddd,1H、078ddd,1H、130s,9H、298s,3H、440dd,2H、465s,1H、617t,1H、638d,1H、643dd,1H、718-722m,2H、728-733m,4H。実施例196A-1-メチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル-1-3--4-クロロフェニル-メチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル620g154mmolを酢酸エチル300mlに溶解し、アルゴンで不活性処理し、パラジウム10-炭素350mgを添加した。水素雰囲気下、大気圧下にて室温で、該反応混合物を撹拌した。次いで、該反応混合物をCeliteで濾過し、残留物を酢酸エチルで完全に洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル30:1→10:1によって精製した。これにより、目標化合物336g理論値の699を得た。LC-MS方法5:Rt=122分;m/z=312。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=047-056m,1H、081-095m,3H、134s,9H、313s,3H、469s,1H、521-539m,2H、644dd,1H、672d,1H、713d,1H。実施例197A1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-フェニルメチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルジアステレオマー混合物of-1-メチルシクロ-プロパンカルボン酸tert-ブチル200mg0641mmolおよび--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸188mg0706mmolをDMF23mlおよびピリジン07mlに溶解し、HATU293mg0770mmolを室温で添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、さらに06当量の--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸を添加し、該反応混合物を45°Cで14時間撹拌した。冷却後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、該溶液を1N塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル30:1によって精製した。これにより、目標化合物168mg理論値の399を得た。LC-MS方法5:Rt=153分;m/z=558/560。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:両ジアステレオマー:δ[ppm]=051-062m,1H、080d,3H、084-096m,3H、126/130各々s,一緒に9H、313s,3H、335-344d,1H、413/414各々d,一緒に1H、474s,1H、710dd,1H、739-753m,6H、991/992各々s,一緒に1H。実施例198A1-メチルシクロブタンカルボン酸tert-ブチルn-ブチルリチウムのヘキサン中25M溶液2165ml5412mmolを-20°C~-30°Cに冷却したジイソプロピルアミン76ml5412mmolの無水THF30ml中溶液に滴下した。添加終了後、該混合物を-20°C~-30°Cでさらに30分間撹拌した。次いで、該混合物を-78°Cに冷却し、この温度で、シクロブタンカルボン酸tert-ブチル62g397mmolの無水THF10ml中溶液を滴下した。次いで、-78°Cで4時間後、3-ブロモ-4-クロロベンズアルデヒド79g361mmolの無水THF10ml中溶液を添加した。該反応混合物を一夜かけて徐々に室温に加温し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル50:1→10:1によって精製した。これにより、目標化合物777g理論値の56を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=133s,9H、155-177m,2H、198-211m,2H、221-235m,1H、235-247m,1H、470d,1H、589d,1H、731dd,1H、753-760m,2H。実施例199A1-メチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル1-メチルシクロプロパン-カルボン酸tert-ブチル3g83mmolをDMF10mlに溶解し、ヨウ化トリジュウテロメチル774μl1244mmolを室温で添加した。該反応混合物を10°Cに冷却し、水素化ナトリウム398mg鉱油中60、995mmolを数回に分けて添加した。添加終了から10分後、該混合物を室温に加温し、室温でさらに15時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで3回抽出し。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル50:1によって精製した。これにより、目標化合物274g理論値の87を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=075-083m,1H、088-107m,3H、130s,9H、469s,1H、736dd,1H、762d,1H、771d,1H。同様にして、下記の表に挙げられた化合物を製造した:合成実施例30Aと同様にして、下記の化合物を得た:合成実施例196Aと同様にして、下記の化合物を得た:合成実施例29Aと同様にして下記の化合物を得た:実施例215A1-1-プロピルシクロプロパンカルボン酸1-1-プロピルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル262mg089mmolをジクロロメタン8mlに溶解し、該混合物を0°Cに冷却し、テトラフルオロホウ酸ニトロシル284mg214mmolを少しずつ添加した。次いで、該反応溶液を-10°C~0°Cの温度で4時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水に添加し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、目標生成物262mgを得、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。LC-MS方法5:Rt=101分;m/z=282/284。実施例216A1-1-プロピルシクロプロパンカルボン酸メチル1-1-プロピルシクロプロパンカルボン酸262mg約093mmolをメタノール5mlに溶解し、該混合物を0°Cに冷却し、塩化チオニル014ml185mmolを滴下した。次いで、該反応溶液を徐々に室温に加温し、この温度で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジクロロメタン10mlに溶解した。該溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、目標化合物224mg理論値の81を得た。MSDCI:m/z=315。実施例217A1-1-プロピルシクロプロパンカルボン酸メチル1-1-プロピルシクロプロパンカルボン酸メチル224mg076mmolを酢酸エチル48mlに溶解し、該混合物をアルゴンで不活性処理し、パラジウム10-炭素40mgを添加した。水素雰囲気下、大気圧下にて室温で合計24時間、該反応混合物を撹拌した。次いで、該混合物をCeliteで濾過し、残留物を酢酸エチルで完全に洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。これにより、目標化合物195mg理論値の96を得た。LC-MS方法5:Rt=115分;m/z=268。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=051-059m,1H、074t,3H、077-084m,1H、094-101m,1H、102-109m,1H、164-181m,2H、268-275m,1H、355s,3H、504-539m,2H、641dd,1H、668d,1H、706d,1H。実施例218A1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル1-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル200mg071mmolをジオキサン6mlに溶解し、該混合物をアルゴンで不活性処理し、シクロプロピルボロン酸122mg142mmol、リン酸カリウム256mg121mmol、トリシクロヘキシルホスフィン5mg002mmolおよびトリスジパラジウム65mg0007mmolを添加した。次いで、該反応混合物をマイクロウェーブPPARatusBiotage中にて150°Cの目標温度で1時間撹拌した。TLC移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル4:1によって、反応をチェックした後、さらにトリシクロヘキシルホスフィン10mgおよびトリスジパラジウム13mgを計量して入れ、該反応混合物を150°Cでさらに2時間撹拌した。次いで、該混合物を、珪藻土を介して濾過し、残留物をジオキサンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル4:1によって精製した。これにより、目標化合物120mg理論値の59を得た。LC-MS方法5:Rt=114分;m/z=288。実施例219A1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイル-アミノフェニルメチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルジアステレオマー混合物1-メチル-シクロプロパンカルボン酸tert-ブチル661mg21mmolおよび-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸560mg21mmolをDMF4mlおよびピリジン2mlに溶解し、HATU1038g273mmolを室温で添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、該混合物を酢酸エチルで希釈し、該溶液を1N塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン→シクロヘキサン/酢酸エチル100:1→シクロヘキサン/酢酸エチル50:1によって精製した。これにより、標記化合物912mg理論値の77を得た。LC-MS方法5:Rt=155分;m/z=561/563。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=053-062m,1H、080d,3H、084-096m,3H、126s,45H、130s,45H、329-346m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、412d,05H、415d,05H、474s,1H、707-713m,1H、740-754m,6H、991d,1H。合成実施例189A~197Aと同様にして、下記の化合物を得た:実施例226A1-メチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルn-ブチルリチウムのヘキサン中25M溶液97ml243mmolを、-20°C~-30°Cに冷却したジイソプロピルアミン34ml243mmolの無水THF20ml中溶液に滴下した。添加終了後、該混合物を-20°C~-30°Cでさらに30分撹拌した。次いで、該混合物を-78°Cに冷却し、この温度でシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル253g178mmolの無水THF15ml中溶液を滴下した。次いで、-78°Cで4時間後、4-クロロ-3-ニトロベンズアルデヒド3g162mmolの無水THF15ml中溶液を添加した。該反応混合物を一夜かけて徐々に室温に加温し、次いで、室温で3日間放置し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル50:1→20:1によって精製した。これにより、目標化合物321g理論値の606を得た。LC-MS方法2:Rt=242分;m/z=328。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=091-101m,2H、105-112m,1H、114-121m,1H、123s,9H、491d,1H、574d,1H、767-776m,2H、800d,1H。合成実施例226Aと同様にして、下記の化合物を得た:実施例228A1-メチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル1-メチルシクロプロパン-カルボン酸tert-ブチル272g830mmolを酢酸エチル100mlに溶解し、パラジウム-炭素10177mgを添加した。該反応混合物を、定常水素雰囲気下、大気圧下にて3日間、強く撹拌した。次いで、該混合物をCeliteで濾過し、得られた濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル10:1によって精製した。これにより、目標化合物197g理論値の80を得た。LC-MS方法5:Rt=102分;m/z=298。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=076-086m,2H、095-104m,2H、127s,9H、491d,1H、518d,1H、525br.s,2H、651dd,1H、681d,1H、708d,1H。合成実施例228Aと同様にして、下記の化合物を得た:実施例230A1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイル-アミノフェニルメチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルジアステレオマー混合物-2--444-トリフルオロ-3-メチルブタン酸265g992mmol、1-メチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル197g662mmolおよび21H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1133-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU327g860mmolのピリジン5mlおよびDMF10ml中溶液を室温で3日間撹拌した。次いで、該混合物に酢酸エチル100mlを添加し、得られた溶液を1M塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル50:1→40:1→30:1によって精製した。この方法で得られた生成物を酢酸エチル100mlに溶解し、該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で3回抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で1回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に、減圧下にて濃縮乾固した。これにより、目標化合物275g理論値の76を得た。LC-MS方法5:Rt=136分;m/z=544/546。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=077-085m,5H、093-108m,2H、118s,45H、122s,45H、327-344m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、408-414m,1H、494-498m,1H、540-545m,1H、712-717m,1H、736-741m,1H、741-750m,4H、753d,05H、755d,05H、985d,1H。合成実施例230Aと同様にして、下記の化合物を得た:実施例232A1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイル-アミノフェニルメチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルジアステレオマー混合物アルゴン下、1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニルメチルシクロプロパン-カルボン酸tert-ブチルジアステレオマー混合物として473mg087mmolをジクロロメタン24mlに溶解し、室温でエチルビニルエーテル124ml13mmolおよびビスパラジウム[JOrgChem6215601562]11mg003mmolを添加した。次いで、該反応溶液を50°Cに加熱し、この温度で2日間撹拌した。次いで、さらにエチルビニルエーテル124ml13mmolおよびビスパラジウム11mg003mmolを添加し、該反応混合物の撹拌を50°Cで一夜続けた。この方法をさらに2回繰り返した。次いで、該反応溶液を室温に冷却し、減圧下にて濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/ジクロロメタン1:1によって精製した。これにより、目標化合物298mg理論値の60を得た。LC-MS方法7:Rt=153分;m/z=570/572。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=048-059m,1H、080d,3H、082-090m,1H、092-099m,1H、100-108m,1H、130s,45H、132s,45H、328-346m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、394d,1H、407-419m,2H、545s,1H、634-644m,1H、710d,1H、740-752m,6H、993s,1H。実施例233A1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイル-アミノフェニルメチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルジアステレオマー混合物亜鉛/銅対68mg052mmolを無水ジエチルエーテル5mlに溶解し、室温でクロロヨードメタン41μl056mmolを添加した。次いで、該反応混合物に1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-フェニルメチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルジアステレオマー混合物として200mg035mmolの無水ジエチルエーテル10ml中溶液を滴下した。次いで、該反応溶液を加熱環流し、一夜撹拌した。冷却後、該溶液を、珪藻土を介して濾過し、該珪藻土をジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。得られた濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮乾固した。残留物を分取RP-HPLC移動相:メタノール/水80:20、アイソクラチックによって精製した。これにより、目標化合物54mg理論値の27を得た。LC-MS方法5:Rt=152分;m/z=584/586。実施例:一般的な方法8:トリフルオロ酢酸を使用するtert-ブチルエステルの対応するカルボン酸による切断0°C~室温で、ジクロロメタン/TFA比が約2:1~1:2v/vとなるまで、所定のtert-ブチルエステルのジクロロメタン濃度約01~20mol/l;さらに水1滴中溶液にトリフルオロ酢酸TFAを添加した。該混合物を室温で1~24時間撹拌した;必要に応じて、完全に変換されるまで、該混合物を最高40°Cに加温した。次いで、該反応混合物を室温で減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィージクロロメタン/酢酸エチル、シクロヘキサン/酢酸エチルまたはジクロロメタン/メタノール混合物で、必要に応じて、少量の酢酸を添加して、溶離、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリルまたはアセトニトリル/水混合物から結晶化または分取RP-HPLC移動相:アセトニトリル/水の勾配液によって精製した。純粋な形態の目標生成物を単離するために、これらの精製方法を併用することもできる。一般的な方法8に従って、以下の化合物を製造した:実施例50-1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-ベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル573mg108mmolをジクロロメタン5mlに溶解し、室温でTFA25mlを添加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物に水を添加し、該混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、得られた結晶を、ヌッチェフィルターを介して吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物445mg理論値の86を得た。LC-MS方法5:Rt=123分;m/z=472/474。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=075-088m,5H、106-114m,2H、282s,2H、329-345m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、411d,1H、708dd,1H、734d,1H、740-750m,5H、983s,1H、1216br.s,1H。αD20=954°、c=040、メタノール。実施例51-1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-4-フルオロベンジル-シクロプロパンカルボン酸一般的な方法8に従って、-1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル159g31mmolから標記化合物136g理論値の96を得た。LC-MS方法5:Rt=120分;m/z=458。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=073-084m,5H、105-112m,2H、281s,2H、406-414m,1H、695-704m,1H、711dd,1H、741-750m,4H、767dd,1H、1001s,1H、1212s,1H。αD20=1256°、c=0545、クロロホルム。実施例521--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-2-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイル-アミノ-2-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル220mg0040mmolをジクロロメタン019mlに溶解し、室温でTFA05mlを添加した。室温で1時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で一夜乾燥させた。これにより、目標化合物178mg理論値の822を得た。LC-MS方法5:Rt=114分;m/z=492。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=074-084m,5H、106-118m,2H、286s,2H、319-343m,1H、395d,1H、723-733m,2H、738-750m,4H、1002s,1H。実施例53-1-3-フェニルアセチルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸-1-3-フェニルアセチル-アミノベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル483g963mmolをジクロロメタン25mlに溶解し、水1滴を添加した後、室温でTFA75mlを添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル4:1→2:1によって精製した。これにより、目標化合物389g理論値の908を得た。LC-MS方法4:Rt=146分;m/z=446。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=074-083m,2H、096dq、1H、107-114m,2H、124-140m,2H、141-171m,4H、174-187m,1H、261dt,1H、282s,2H、352d,1H、692d,1H、716t,1H、739-748m,2H、756-766m,2H、767-773m,2H、1009s,1H、1209br.s,1H。実施例54-1-3--2-シクロペンチル-2-4-フェニルアセチルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸上記で得た1-3-フェニルアセチル-アミノベンジルシクロプロパンカルボン酸のラセミ体実施例53から、キラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;注入量:05ml;温度:30°C;移動相:70イソヘキサン/30イソプロパノール02TFA1水;流速:15ml/分;検出:220nm]によって-エナンチオマーを単離した。ラセミ体390gから-エナンチオマー169gを得た。LC-MS方法5:Rt=115分;m/z=446。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=075-085m,2H、090-103m,1H、108-115m,2H、122-139m,2H、141-171m,4H、175-188m,1H、261dt,1H、283s,2H、353d,1H、692d,1H、716t,1H、738-749m,2H、757-766m,2H、767-776m,2H、1009s,1H、1209br.s,1H。αD20=373°、c=0700、クロロホルム。実施例55-1-アセチルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸-1-アセチルアミノ-ベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル660g141mmolをジクロロメタン418mlに溶解し、水1滴を添加した後、室温でTFA109mlを添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、まず、高真空下で乾燥させ、次いで、ジイソプロピルエーテルで粉砕した。得られた固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、目標化合物452g理論値の778を得た。LC-MS方法4:Rt=143分;m/z=412。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=073-082m,2H、090-101m,1H、108-117m,2H、121-139m,2H、141-170m,4H、171-185m,1H、256-263m,1H、282s,2H、340d,1H、691d,1H、715t,1H、732-750m,6H、1002s,1H、1210br.s,1H。実施例56-1--2--2-シクロペンチルアセチルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸上記で得られた1-アセチルアミノ-ベンジルシクロプロパンカルボン酸のラセミ体実施例55から、キラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;注入量:016ml;温度:28°C;移動相:75イソヘキサン/25イソプロパノール02TFA1水;流速:15ml/分;検出:220nm]によって-エナンチオマーを単離した。ラセミ体452gから-エナンチオマー190gを得た。LC-MS方法5:Rt=123分;m/z=412。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=076-082m,2H、089-101m,1H、108-115m,2H、119-139m,2H、140-170m,4H、172-184m,1H、254-262m,1H、282s,2H、340d,1H、691d,1H、715t,1H、732-747m,6H、1002s,1H、1209br.s,1H。αD20=314°、c=0560、クロロホルム。実施例57および実施例58上記で得られた1-アセチル-アミノベンジルシクロプロパンカルボン酸のラセミ体実施例1を、キラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;注入量:035ml;温度:30°C;移動相:80イソヘキサン/20エタノール02TFA1水;流速:15ml/分;検出:220nm]によってエナンチオマーに分離した。ラセミ体150mgからエナンチオマー1実施例5767mgおよびエナンチオマー2実施例5872mgを得た。実施例57エナンチオマー1:-1--2--2-シクロペンチルアセチルアミノベンジル-シクロプロパンカルボン酸LC-MS方法5:Rt=128分;m/z=430。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=076-083m,2H、094-104m,1H、094-112m,2H、132-161m,5H、162-179m,2H、250-255m,1H,不明瞭、283s,2H、378d,1H、693d,1H、716t,1H、729dd,1H、740dd,1H、743-749m,2H、770t,1H、1013s,1H、1210br.s,1H。αD20=436°、c=0520、クロロホルム。実施例58エナンチオマー2:-1--2--2-シクロペンチルアセチルアミノベンジル-シクロプロパンカルボン酸LC-MS方法5:Rt=128分;m/z=430。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=076-084m,2H、094-103m,1H、107-115m,2H、133-161m,5H、163-179m,2H、252-257m,1H,不明瞭、283s,2H、378d,1H、693d,1H、716t,1H、729dd,1H、740dd,1H、743-752m,2H、770t,1H、1013s,1H、1210br.s,1H。αD20=-397°、c=0540、クロロホルム。実施例59-1--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノベンジルシクロプロパン-カルボン酸-1--444-トリフルオロ-3-メチル-ブタノイルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル152g311mmolをジクロロメタン3mlに溶解し、室温でTFA12mlを添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で一夜乾燥させた。この残留物をアセトニトリルで粉砕し、得られた固体を吸引濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、目標化合物116g理論値の862を得た。LC-MS方法4:Rt=142分;m/z=434。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=075-082m,5H、108-113m,2H、116t,3H、257q,2H、282s,2H、331-336m,1H、378d,1H、691d,1H、715t,1H、717-723m,2H、729-735m,2H、737s,1H、743d,1H、1013s,1H、1208br.s,1H。実施例60-1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノベンジルシクロ-プロパンカルボン酸エナンチオマー1上記で得られた1--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイル-アミノベンジルシクロプロパンカルボン酸のラセミ体実施例59をキラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;注入量:02ml;温度:28°C;移動相:75イソヘキサン/25イソプロパノール02TFA1水;流速:15ml/分;検出:220nm]によって分離した。ラセミ体1300mgからエナンチオマー1641mgを得た。LC-MS方法4:Rt=141分;m/z=434。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=075-082m,5H、111q,2H、116t,3H、255-261m,2H、282s,2H、329-341m,1H、378d,1H、691d,1H、715t,1H、718-723m,2H、728-735m,2H、737s,1H、743d,1H、1013s,1H、1208br.s,1H。αD20=738°、c=0560、クロロホルム。実施例61および実施例62上記で得られた1-アセチルアミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸のラセミ体実施例8をキラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;注入量:035ml;温度:35°C;移動相:30イソヘキサン/70イソプロパノール;流速:15ml/分;検出:220nm]によってエナンチオマーに分離した。ラセミ体167mgからエナンチオマー1実施例6195mgおよびエナンチオマー2実施例6289mgを得たともに、なおも残留溶媒を含んでいる。実施例61エナンチオマー1:-1--2--2-シクロペンチルアセチルアミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸LC-MS方法5:Rt=126分;m/z=430。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=067-072m,2H、090-098m,1H、100-106m,2H、121-139m,2H、139-169m,4H、172-186m,1H、252-257m,1H、280s,2H、360d,1H、698-705m,1H、705-714m,1H、735-740m,2H、740-746m,2H、763dd,1H、980s,1H。αD20=-657°、c=0360、クロロホルム。実施例62エナンチオマー2:-1--2--2-シクロペンチルアセチルアミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸LC-MS方法5:Rt=126分;m/z=430。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=068br.s,2H、090-099m,1H、101-104m,2H、126-139m,2H、140-170m,4H、174-185m,1H、252-257m,1H、280s,2H、360d,1H、698-704m,1H、705-712m,1H、734-740m,2H、741-746m,2H、763dd,1H、980s,1H。αD20=635°、c=0550、クロロホルム。実施例63-1--444-トリフルオロ-3-メチル-2-ブタノイルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸室温で、-1--444-トリフルオロ-3-メチル-2-ブタノイル-アミノベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル120mg0237mmolを塩化水素のジオキサン中4M溶液17mlで処理した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ドライアイスで凍結させ、その後、高真空下にて凍結乾燥させた。得られた生成物を少量のジクロロメタンに溶解し、高真空下で泡沫化させた。これにより、目標化合物69mg理論値の65を得た。LC-MS方法5:Rt=119分;m/z=450。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=075-082m,5H、109q,2H、280s,2H、334-342m,1H、407d,1H、527d,1H、583d,1H、672dd,1H、695-703m,1H、710dd,1H、738-742m,2H、745-750m,2H、767dd,1H、998s,1H、1212s,1H。αD20=377°、c=0385、クロロホルム。実施例64-1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸室温で、-1-4-フルオロ-3--444-トリフルオロ-2-4-フェニル-3-メチル-ブタノイルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチル90mg0172mmolを塩化水素のジオキサン中4M溶液52ml中にて一夜撹拌した。次いで、該反応混合物をドライアイスで凍結させ、その後、高真空下で凍結乾燥させた。得られた残留物を分取RP-HPLC移動相:アセトニトリル/水によって精製した。これにより、標記化合物27mg理論値の337を得た。LC-MS方法5:Rt=105分;m/z=465。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=075-083m,5H、109q,2H、257s,3H、280s,2H、343dd,1H、419d,1H、696-704m,1H、710dd,1H、755-762m,2H、766dd,1H、794-800m,2H、1006s,1H、1212s,1H。αD20=1218°、c=049、クロロホルム。実施例651-アセチルアミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸ラセミジアステレオマー混合物1-アセチルアミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルラセミジアステレオマー混合物として750mg144mmolをジクロロメタン16mlに溶解し、室温でTFA55mlを添加した。該混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、次いで、アセトニトリルで粉砕した。得られた沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をもう一度アセトニトリルで粉砕し、さらなる固体バッチを単離した。この方法をもう一度繰り返し、次いで、全ての固体バッチを合わせた。これにより、標記化合物を4種類の異性体の混合物として合計553mg理論値の826得た。LC-MS方法5:Rt=118分;m/z=466。実施例66~68上記で得られたラセミ体ジアステレオマー1-アセチルアミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸の混合物実施例65を、さらに、キラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;注入量:10μl;温度:40°C;移動相:80イソヘキサン/20イソプロパノール02TFA1水;流速:15ml/分;検出:220nm]によって分離した。ジアステレオマー混合物540mgから純粋な異性体1実施例66163mgを得た。異性体2および異性体3を、まず、混合物として得、これを同キラル相による別の分取HPLC[注入量:10μl;温度:40°C;移動相:85イソヘキサン/15イソプロパノール02TFA1水;流速:15ml/分;検出:220nm]によって分離した。これにより、純粋な異性体2実施例67140mgおよび純粋な異性体3実施例68107mgを得た。実施例66異性体1=ジアステレオマー2のエナンチオマー1:-1--2--2-アセチルアミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸LC-MS方法4:Rt=133分;m/z=466。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=073-081m,2H、105-112m,2H、112-122m,1H、143-155m,1H、156-169m,2H、198-225m,2H、280s,2H、299-322m,1H、401d,1H、694-703m,1H、709dd,1H、737-743m,2H、743-751m,2H、765-775m,1H、984s,1H、1210br.s,1H。αD20=-791°、c=0525、クロロホルム。実施例67異性体2=ジアステレオマー1のエナンチオマー2:-1--2--2-アセチルアミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸LC-MS方法4:Rt=133分;m/z=466。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=073-081m,2H、105-111m,2H、111-122m,1H、145-153m,1H、156-169m,2H、197-224m,2H、281s,2H、301-320m,1H、401d,1H、693-702m,1H、709dd,1H、736-743m,2H、744-750m,2H、766-773m,1H、984s,1H、1208br.s,1H。αD20=896°、c=0480、クロロホルム。実施例68異性体3=ジアステレオマー2のエナンチオマー2:-1--2--2-アセチルアミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸LC-MS方法4:Rt=132分;m/z=466。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=075-082m,2H、105-112m,2H、150-164m,1H、167-179m,2H、194-222m,3H、280s,2H、285-302m,1H、407d,1H、696-705m,1H、707-715m,1H、734-740m,2H、743-751m,2H、763dd,1H、998s,1H。αD20=962°、c=0460、クロロホルム。実施例691--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノベンジル-22-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸ジアステレオマー混合物1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-ベンジル-22-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルジアステレオマー混合物として180g318mmolをジクロロメタン5mlに溶解し、室温で、TFA49mlを添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した移動相:まず、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン/酢酸エチル10:1→5:1。これにより、目標化合物125g理論値の771を得た。LC-MS方法5:Rt=120分;m/z=510。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:両ジアステレオマー:δ[ppm]=080d,3H、181-194m,1H、210-220m,1H、265-275m,1H、336-341m,1H、411d,1H、707dd,1H、735-761m,6H、985s,1H、1325br.s,1H。実施例70および実施例71上記で得られた1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノベンジル-22-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸実施例69のジアステレオマー混合物をさらにキラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;注入量:008ml;温度:25°C;移動相:90イソヘキサン/10エタノール;流速:15ml/分;検出:230nm]によって分離した。ジアステレオマー混合物125gから、まず、わずかに不純物を含む形態でジアステレオマー1298mgおよびジアステレオマー2400mgを得た。分取RP-HPLC移動相:メタノール/水によるさらなる精製によって、純粋なジアステレオマー1実施例70200mgおよび純粋なジアステレオマー2実施例71202mgを得た。実施例70-1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノベンジル-22-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸ジアステレオマー1LC-MS方法5:Rt=120分;m/z=510。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=080d,3H、176-195m,1H、199-221m,1H、270d,1H、334-341m,1H、412d,1H、701-711m,1H、730-756m,6H、986s,1H、1328br.s,1H。αD20=641°、c=048、クロロホルム。実施例71-1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノベンジル-22-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸ジアステレオマー2LC-MS方法5:Rt=120分;m/z=510。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=080d,3H、179-195m,1H、211-222m,1H、270d,1H、334-340m,1H,不明瞭、411d,1H、707dd,1H、739d,1H、742-754m,5H、986s,1H、1325br.s,1H。αD20=323°、c=0530、クロロホルム。実施例72~751-アセチルアミノ-ベンジルシクロプロパンカルボン酸異性体1~41-アセチルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物実施例35340mg063mmolをさらにキラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/エタノール80:20v/v;流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:35°C]によって分離した。これにより、4種類の異性体を得た:実施例72異性体1:収量56mgRt=731分;化学的純度:>99;>99ee;>99de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/エタノール80:20v/v;流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30°C]。LC-MS方法5:Rt=122分;m/z=480/482。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=075-083m,2H、106-113m,2H、152-171m,2H、179-196m,1H、197-231m,3H、276-293m,1H、282s,2H、377d,1H、709d,1H、736d,1H、738-749m,5H、977s,1H、1195-1230br.s,1H。実施例73異性体2:収量48mgRt=803分;化学的純度:>985;>99ee;>98de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/エタノール80:20v/v;流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30°C]。LC-MS方法5:Rt=123分;m/z=480/482。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=076-084m,2H、106-113m,2H、112-136m,1H、144-158m,1H、183-220m,3H、226-243m,1H、275-291m,1H、283s,2H、374d,1H、710d,1H、736d,1H、739-750m,5H、974s,1H、1190-1238br.s,1H。実施例74異性体3:収量57mgRt=994分;化学的純度:>99;>99ee;>99de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/エタノール80:20v/v;流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30°C]。LC-MS方法5:Rt=123分;m/z=480/482。1H-NMR:実施例73を参照。実施例75異性体4:収量68mgRt=1079分;化学的純度:>99;>99ee;>99de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/エタノール80:20v/v;流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30°C]。LC-MS方法5:Rt=122分;m/z=480/482。1H-NMR:実施例72を参照。実施例76~791-アセチルアミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸異性体1~41-アセチルアミノ-4-フルオロベンジルシクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物実施例341310mg281mmolをさらにキラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=075-083m,2H、105-113m,2H、150-168m,2H、179-194m,1H、195-204m,1H、206-230m,2H、276-292m,1H、281s,2H、377d,1H、699-706m,1H、707-716m,1H、738-747m,4H、761-767m,1H、994s,1H、1170-1250br.s,1H。実施例77異性体2:収量210mgRt=609分;化学的純度:>99;>99ee;>985de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=075-083m,2H、105-113m,2H、120-135m,1H、143-156m,1H、179-220m,3H、223-239m,1H、275-289m,1H、281s,2H、374d,1H、700-706m,1H、707-715m,1H、738-748m,4H、759-766m,1H、989s,1H、1144-1268br.s,1H。実施例78異性体3:収量224mgRt=665分;化学的純度:>99;>987ee;>99de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR:実施例77を参照。実施例79異性体4:収量276mgRt=881分;化学的純度:>985;>99ee;>99de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR:実施例76を参照。実施例80および実施例811-3-フェニルブタノイルアミノベンジルシクロ-プロパンカルボン酸異性体1および21-3-フェニルブタノイルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物実施例36120mg025mmolをさらにキラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralcelOD-H、5μm、250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/。実施例81異性体2:収量42mgRt=695分;化学的純度:>99;>98ee[カラム:DaicelChiralcelOD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。実施例82および実施例831-4-クロロ-3-フェニルブタノイルアミノ-ベンジルシクロプロパンカルボン酸エナンチオマー1および21-4-クロロ-3-フェニルブタノイルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸のラセミ混合物実施例46120mg023mmolをキラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAY-H、5μm、250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/エタノール85:15v/v;流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:45°C]によってエナンチオマーに分離した:実施例82エナンチオマー1:収量55mgRt=423分;化学的純度:975;99ee[カラム:DaicelChiralpakAY-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。αD20=853°、c=031、メタノール。実施例83エナンチオマー2:収量56mgRt=745分;化学的純度:99;99ee[カラム:DaicelChiralpakAY-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。αD20=-78°、c=0255、メタノール。実施例84および実施例851--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノベンジルシクロプロパン-カルボン酸エナンチオマー1および21--444-トリフルオロ-3-メチル-ブタノイルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸のラセミ混合物実施例45400mg091mmolをキラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/。αD20=608°、c=035、メタノール。実施例85エナンチオマー2:収量288mgなおも残留溶媒を含んでいるRt=918分;>99ee[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。αD20=-581°、c=037、メタノール。実施例86および実施例871-ブタノイルアミノベンジルシクロプロパン-カルボン酸エナンチオマー1および21-ブタノイルアミノベンジルシクロプロパンカルボン酸のラセミ混合物実施例47339mg081mmolキラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=067-089m,5H、103-117m,2H、227s,3H、282s,2H、325-344m,1H、377d,1H、691d,1H、716d,3H、730d,2H、737s,1H、743d,1H、1012s,1H、1100-1295br.s,1H。実施例87エナンチオマー2:収量168mgなおも残留溶媒を含んでいるRt=510分;>99ee[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR:実施例86を参照。実施例881--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニル-メチルシクロプロパンカルボン酸ジアステレオマー混合物1--2--444-トリフルオロ-3-メチル-ブタノイルアミノフェニルメチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルジアステレオマー混合物として151mg0269mmolをジクロロメタン29mlに溶解し、室温でTFA10mlを添加した。室温で30分後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をRP-HPLC移動相:アセトニトリル/水によって精製した。これにより、目標化合物87mg理論値の64を得た。LC-MS方法4:Rt=144分;m/z=521。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:両ジアステレオマー:δ[ppm]=037-045m,1H、080d,3H、082-105m,3H、313/314各々s,一緒に3H、413d,1H、487s,1H、698-716m,1H、736-755m,6H、991s,1H。実施例89および実施例90-1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニル-メチルシクロプロパンカルボン酸ジアステレオマー1および2上記で得られた1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニルメチルシクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物実施例88をさらにキラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;注入量:040ml;温度:25°C;移動相:90イソヘキサン/10イソプロパノール;流速:15ml/分;検出:220nm]によって分離した。ジアステレオマー混合物63mgからジアステレオマー1実施例8926mgおよびジアステレオマー2実施例9034mgを得た。実施例89ジアステレオマー1:LC-MS方法5:Rt=122分;m/z=502。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=035-050m,1H、080d,3H、083-105m,3H、313s,3H、413d,1H、486s,1H、710dd,1H、738-754m,6H、991s,1H、1233br.s,1H。αD20=28°、c=0255、クロロホルム。実施例90ジアステレオマー2:LC-MS方法5:Rt=122分;m/z=502。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=036-052m,1H、080d,3H、082-104m,3H、314s,3H、413d,1H、486s,1H、709dd,1H、741d,1H、744-752m,5H、991s,1H、1235br.s,1H。αD20=66°、c=0240、クロロホルム。実施例911--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニルメチルシクロプロパンカルボン酸ジアステレオマー混合物1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-フェニルメチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルジアステレオマー混合物として885mg157mmolをジクロロメタン2mlに溶解し、室温でTFA24mlを添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させた。このようにして得られた粗生成物をRP-HPLC移動相:メタノール/水によって精製した。これにより、目標化合物456mg理論値の57を得た。LC-MS方法5:Rt=122分;m/z=505/507。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=041-049m,1H、080d,3H、083-104m,3H、329-345m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、413d,1H、486s,1H、707-712m,1H、739-751m,6H、991s,1H、1221-1251br.s,1H。一般的な方法8に従って、下記の例を製造した:実施例981-1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイル-アミノフェニルプロピルシクロプロパンカルボン酸ジアステレオマー混合物1-1--2--444-トリフルオロ-3-メチル-ブタノイルアミノフェニルプロピルシクロプロパンカルボン酸メチルジアステレオマー混合物として79mg015mmolを酢酸3mlに溶解し、濃塩酸15mlを添加し、該混合物を100°Cに加熱し、この温度で12時間撹拌した。次いで、該反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取RP-HPLC移動相:メタノール/水7:3によって精製した。これにより、目標化合物36mg理論値の43を得た。LC-MS方法7:Rt=133分;m/z=500/502。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:両ジアステレオマー:δ[ppm]=047-058m,1H、068-077m,4H、080d,3H、093-106m,2H、165-189m,2H、265-276m,1H、327-345m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、412d,1H、710d,1H、734d,1H、739-750m,5H、984s,1H、1200-1223br.s,1H。実施例99および実施例100-1--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-フェニルメチルシクロプロパンカルボン酸ジアステレオマーおよび21--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニルメチルシクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物実施例91430mg076mmolをさらにキラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール90:10v/v;流速:20ml/分;UV検出:230nm;温度:25°C]によって分離した:実施例99ジアステレオマー1:収量180mgRt=651分;化学的純度:>99;>99de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×4mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=042-049m,1H、080d,3H、083-090m,1H、090-097m,1H、097-104m,1H、330-347m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、413d,1H、485s,1H、710dd,1H、742d,1H、743-751m,5H、991s,1H、1222-1244br.s,1H。αD20=540°、c=051、クロロホルム。実施例100ジアステレオマー2:収量215mgRt=768分;化学的純度:>99;>99de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×4mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=041-048m,1H、080d,3H、083-096m,1H、097-106m,1H、329-349m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、414d,1H、486s,1H、709dd,1H、741d,1H、743-752m,5H、991s,1H、1208-1254br.s,1H。αD20=964°、c=047、クロロホルム。実施例101および実施例1021--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニルメチルシクロプロパンカルボン酸ジアステレオマー1および21--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニルメチルシクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物実施例92130mg025mmolをさらにキラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール93:7v/v;流速:20ml/分;UV検出:230nm;温度:25°C]によって分離した:実施例101ジアステレオマー1:収量56mgなおも残留溶媒を含んでいるRt=579分;>99de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×4mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=041-050m,1H、080d,3H、083-089m,1H、089-096m,1H、097-107m,1H、104t,3H、321-346m,3H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、413d,1H、496s,1H、710dd,1H、740d,1H、743-751m,5H、989s,1H、1229br.s,1H。αD20=540°、c=042、クロロホルム。実施例102ジアステレオマー2:収量77mgなおも残留溶媒を含んでいるRt=617分;>96de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×4mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=040-047m,1H、080d,3H、083-095m,2H、097-110m,1H、105t,3H、321-346m,3H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、413d,1H、497s,1H、709dd,1H、740d,1H、744-751m,5H、990s,1H、1217-1240br.s,1H。αD20=936°、c=0405、クロロホルム。実施例103および実施例1041--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニルメチルシクロプロパンカルボン酸ジアステレオマー1および21--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニルメチルシクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物実施例93850mg173mmolをさらにキラル相での超臨界流体クロマトグラフィーSFC[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;移動相:一酸化炭素/メタノール70:30v/v;流速:100ml/分;圧力:120バール;温度:40°C;UV検出:210nm]によって分離した:実施例103ジアステレオマー1:収量271mgRt=1144分;化学的純度:>95;>99de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=065-074m,1H、080d,3H、087-094m,1H、096-105m,2H、327-345m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、411d,1H、506s,1H、576s,ほぼ1H、715dd,1H、736d,1H、741-750m,4H、752d,1H、985s,1H、1175-1264br.s,ほぼ1H。αD20=961°、c=047、クロロホルム。実施例104ジアステレオマー2:収量290mgRt=1524分;化学的純度:>96;>99de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=064-073m,1H、080d,3H、088-096m,1H、096-105m,2H、326-344m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、411d,1H、505s,1H、576s,ほぼ1H、715dd,1H、736d,1H、742-750m,4H、754d,1H、985s,1H、1152-1280br.s,ほぼ1H。αD20=573°、c=0465、クロロホルム。実施例105および実施例1061--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニルメチルシクロブタンカルボン酸ジアステレオマー1および21--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニルメチルシクロブタンカルボン酸のジアステレオマー混合物実施例94260mg050mmolをさらにキラル相による分取HPLCによって[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール92:8v/v;流速:11ml/分;UV検出:220nm;温度:23°C]によって分離した:実施例105ジアステレオマー1:収量127mgRt=828分;化学的純度:>99;>99de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=080d,3H、128-141m,1H、157-171m,1H、199-220m,3H、220-230m,1H、330-347m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、415d,1H、438d,1H、708dd,1H、743d,1H、744-751m,4H、754d,1H、991s,1H、1224-1245br.s,1H。αD20=254°、c=041、クロロホルム。実施例106ジアステレオマー2:収量94mgRt=905分;化学的純度:>99;>98de[カラム:DaicelChiralpakAD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=080d,3H、127-140m,1H、157-171m,1H、198-219m,3H、219-229m,1H、327-350m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、415d,1H、438d,1H、709dd,1H、741-751m,5H、754d,1H、990s,1H、1221-1247br.s,1H。αD20=540°、c=051、クロロホルム。実施例107および実施例1081--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニルメチルシクロブタンカルボン酸ジアステレオマー1および21--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニルメチルシクロブタンカルボン酸のジアステレオマー混合物実施例95220mg044mmolをさらにキラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiralpakIC、5μm、250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール92:8v/v;流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:30°C]によって分離した:実施例107ジアステレオマー1:収量113mgRt=559分;化学的純度:>965;>99de[カラム:DaicelChiralpakIC、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=080d,3H、128-141m,1H、157-171m,1H、199-230m,4H、313s,3H、329-346m,1H、415d,1H、438d,1H、708dd,1H、741-751m,5H、754d,1H、990s,1H、1203-1268br.s,1H。αD20=254°、c=041、クロロホルム。実施例108ジアステレオマー2:収量98mgRt=627分;化学的純度:>99;>99de[カラム:DaicelChiralpakIC、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=080d,3H、127-141m,1H、157-171m,1H、198-229m,4H、313s,3H、327-345m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、415d,1H、438d,1H、709dd,1H、741-751m,5H、754d,1H、990s,1H、1202-1262br.s,1H。αD20=540°、c=051、クロロホルム。実施例109および実施例1101--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイル-アミノフェニルメチルシクロブタンカルボン酸ジアステレオマー1および21--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-フェニルメチルシクロブタンカルボン酸のジアステレオマー混合物実施例96255mg048mmolをさらにキラル相による分取HPLC[カラム:ChiracelOZ-H、5μm、250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール95:5v/v;流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:25°C]によって分離した:実施例109ジアステレオマー1:収量77mgRt=535分;化学的純度:>98;>985de[カラム:ChiralcelOZ-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=080d,3H、106t,3H、128-141m,1H、156-170m,1H、197-229m,4H、328q、2H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、333-345m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、414d,1H、448s,1H、709dd,1H、742d,1H、744-750m,4H、753-757m,1H、989s,1H、1233br.s,1H。αD20=387°、c=051、クロロホルム。実施例110ジアステレオマー2:収量60mgRt=577分;化学的純度:>98;>978de[カラム:ChiralcelOZ-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=080d,3H、107t,3H、127-140m,1H、156-169m,1H、196-229m,4H、328q、2H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、332-347m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、414d,1H、449s,1H、710dd,1H、742d,1H、744-750m,4H、757d,1H、989s,1H、1233br.s,1H。αD20=1093°、c=0415、クロロホルム。一般的な方法8に従って、下記の2つの例を製造した:実施例113および実施例1141--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノ-フェニルメチルシクロプロパンカルボン酸ジアステレオマー1および21--2--444-トリフルオロ-3-メチルブタノイルアミノフェニルメチルシクロプロパンカルボン酸のジアステレオマー混合物実施例11258mg011mmolをさらにキラル相による分取HPLC[カラム:DaicelChiracelOD-H、5μm、250mm×20mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=027-042m,3H、043-050m,1H、055-063m,1H、076-083m,1H、080d,3H、088-095m,1H、096-104m,1H、308-315m,1H、331-345m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、414d,1H、504s,1H、713dd,1H、742d,1H、744-751m,5H、992s,1H、1210-1255br.s,ほぼ1H。実施例114ジアステレオマー2:収量10mgRt=509分;化学的純度:>99;>985de[カラム:DaicelChiralpakOD-H、5μm、250mm×46mm;移動相:イソヘキサン/。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ[ppm]=028-042m,3H、043-051m,1H、055-064m,1H、075-086m,1H、081d,3H、088-095m,1H、096-103m,1H、308-316m,1H、330-345m,1H、H2Oシグナルによって部分的に不明瞭、414d,1H、505s,1H、712dd,1H、742d,1H、744-753m,5H、992s,1H、1232br.s,1H。B.薬理活性の評価本発明の化合物の薬理作用は、以下のアッセイにて明らかにされ得る:B-1.インビトロにおける組換え可溶性グアニル酸シクラーゼsGCの刺激ニトロプルシドナトリウムと共にまたはなしで、およびヘム依存性sGC阻害剤1H-124-オキサジアゾロ-43a-キノキサリン-1-オンODQと共にまたはなしで、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼsGCの刺激についての研究を、以下の文献で詳細に記載される方法により実施する:MHoenickaEMBeckerHApelerTSirichokeHSchroederRGerzerおよびJPStaschPurifiedsolubleguanylylcyclaseexpressedinabaculovirus/Sf9systemStimulationbyYC1nitricoxideandcarbonoxideJMolMed771423。ヘム不含グアニル酸シクラーゼは、サンプルバッファーにTween20を添加することで得られる最終濃度05。試験物質によるsGCの活性化は、基底活性のx倍刺激として報告される。実施例50についての結果を表1Aに、実施例99についての結果を表1Bに示す:[DEA/NO=2-ジアゼノレート2-オキシド;ODQ=1H-124-オキサジアゾロ-43a-キノキサリン-1-オン]。ヘム含有およびヘム不含酵素の両方の刺激が達成されることが表1Aおよび表1Bより明らかである。さらには、実施例50または実施例99とNOドナーである2-に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。本発明の化合物の代表的な結果を表2に列挙する:MEC=最小有効濃度。比較すると、この試験では、PPARアゴニストであると記載されている従来技術から選択された2つの化合物、1-アミノ]メチル-4-メトキシベンジルシクロプロパンカルボン酸および2-アミノメチル-4-エトキシベンジル-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸[それぞれ、EP1452521A1の実施例11および実施例73]は、>10μmのMECを有する下記の試験B-6の結果も参照。B-3.sGC酵素活性の刺激可溶性グアニル酸シクラーゼsGCは、刺激によりGTPをcGMPおよびピロリン酸PPiに変換する。PPiは下記のアッセイを利用して検出される。該アッセイで生成されるシグナルは、反応の進行と共に増加し、所定の刺激の下でsGC酵素活性の尺度として供する。該アッセイを実施するために、酵素溶液[50mMTEA、2mMMgCl2、01BSAフラクションV、0005Brij登録商標、pH75の0~10nM可溶性グアニル酸シクラーゼHoenickaetalJMolMed771423に従って調製]29μlを、まず、マイクロプレートに導入し、DMSOによる連続希釈溶液として試験されるべき1μlの物質を添加する。該混合物を室温で10分間インキュベートする。次いで、検出混合物[50mMTEA、2mMMgCl2、01BSAフラクションV、0005Brij登録商標、pH75の12nMのFireflyLuciferasePhotinuspyralisluciferase、Promega、29μMのデヒドロルシフェリンBitlerMcElroyArchBiochemBiophys72358に従って調製、122μMのルシフェリンPromega、153μMのATPSigmaおよび04mMDTTSigma]20μlを添加する。基質溶液[50mMTEA、2mMMgCl2、01BSAフラクションV、0005Brij登録商標、pH75の125mMのグアノシン5’-トリホスフェートSigma]20μlを加えることによって、酵素反応を開始させ、ルミノメーターにて連続的に測定する。試験されるべき物質による刺激の程度は、非刺激反応のシグナルと比較して測定され得る。ヘム不含グアニル酸シクラーゼの活性化は、25μMの1H-124-オキサジアゾロ43-aキノキサリン-1-オンODQを酵素溶液に添加し、その後、30分間インキュベートし、天然の酵素の刺激と比較して試験される。本発明の化合物についての代表的な結果を表3に列挙する:MEC=最小有効濃度;EC50=最大の効能の50となる濃度。比較すると、この試験では、PPARアゴニストであると記載されている従来技術から選択された2つの化合物、1-アミノメチル-4-メトキシベンジルシクロプロパンカルボン酸および2-アミノメチル-4-エトキシベンジル-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸[それぞれ、EP1452521A1の実施例11および実施例73]は、>10μmのMECを有する下記の試験B-6の結果も参照。B-4.インビトロにおける血管弛緩作用ウサギをチオペンタールナトリウム約50mg/kgの静脈内注射によって麻酔して殺屠し、失血させる。伏在動脈を摘出し、3mm幅の環に分ける。端が開口し、03mm厚の特別なワイヤーRemanium登録商標でできた一対の三角形のフックに、各ケースにて一つずつ環を固定する。各環を、37°Cで、カルボゲンを通気し、以下の組成を有する、クレブス-ヘンゼライト溶液を含む5mlの臓器浴中で初張力の下に置く:NaCl119mM;KCl48mM;CaCl22H2O1mM;MgSO47H2O1.4mM;KH2PO412mM;NaHCO325mM;グルコース10mM;ウシ血清アルブミン0.001。StathamUC2セルで収縮力を検出し、A/D変換器DAS-1802HC、KeithleyInstruments、Munichを介して増幅してデジタル化し、並行してチャート記録計に記録する。フェニレフリンの添加で収縮が誘発される。数回一般に4回のコントロールサイクルの後、研究物質を実験毎に増加する量で加え、試験物質の影響下で達成される収縮レベルを、直前の実験で得られる収縮レベルと比較する。先行対照で達成された収縮が50軽減するのに必要な濃度をこれより算定するIC50。標準的な適用容量は5μlである。浴溶液中のDMSOの割合は01に相当する。本発明の化合物の代表的な結果を表4に列挙する:B-5.意識のあるSHラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー測定DataSciencesInternationalDSIUSAより市販されているテレメトリーシステムを利用し、意識のあるSHラットについて以下に記載されるように測定する。該システムは、3つの主要コンポーネント:1埋設式トランスミッター、2マルチプレクサーを介してデータ獲得コンピューターに連結される受信器、および3上記したデータ獲得コンピューターからなる。該テレメトリーシステムは、その通常の生活環境にある意識のある動物の血圧および心拍数を連続的に記録することを可能とする。体重が200gよりも重い成体のメスの自然発症高血圧ラットSHラットで研究を行う。トランスミッターを埋設した後、実験動物を1匹ずつ3型Makrolonケージに収容する。該ラットは標準的な食餌および水を自由に摂取できる。実験室での昼/夜のリズムは、午前6時および午後7時に部屋の照明を切り替えることでなされる。利用されるテレメトリートランスミッターTAMPA-C40、DSIは、最初に実験的に使用する少なくとも14日前に、無菌条件下にて実験動物に外科的に埋設される。このように装置を埋設された動物は、傷口が治癒し、埋設が安定した後に繰り返して用いることができる。埋設には、絶食の動物をペントバルビタールNembutal、Sanofi、腹腔内50mg/kgで麻酔処理し、腹部の大部分を除毛し、消毒する。白線に沿って腹腔を切開した後、該システムの液体で満たされた測定用カテーテルを、分岐より上にある下行大動脈に頭蓋方向に挿入し、組織接着剤VetBonDTM、3Mで固定する。トランスミッターハウジングを腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の積層封鎖を実施する。抗生物質TardomyocelCOMP、Bayer、皮下1ml/kgを感染予防のために術後に投与する。実験の概要:研究物質を、各ケースにて、一群6匹の動物に胃管栄養法によって経口投与する。試験物質を、体重1kg当たり5mlの容量を投与するのに適する、適当な溶媒混合物に溶かすか、または05濃度のTyloseに懸濁させる。溶媒処置群の動物を対照として用いる。テレメトリー測定装置を24匹の動物に設定する。各実験は実験番号を付して記録される。そのシステムにおいて生存する装置装着ラットに、各々、別々の受信アンテナ1010ReceiverDSIを割り当てる。埋設されたトランスミッターは、組み込まれた磁気スイッチにより外部から起動され得、実験を行う際に伝達するようにスイッチが入れられる。発信される信号はデータ獲得システムDataquestTMA.R.T.forWindows、DSIによりオンラインで検出され得、適宜処理され得る。データは各ケースでこの目的のために設定され、実験番号を付されたファイルに収容される。標準的操作において、各ケースにて以下の要素を10秒間測定する:1収縮期血圧SBP、2拡張期血圧DBP、3平均動脈圧MAPおよび4心拍数HR。測定値の獲得は、5分間隔で、コンピューター制御の下、繰り返される。絶対値として得られた原始データを、図中で、現在測定された気圧で修正し、個々のデータとして格納する。さらに技術的な詳細は、製造会社DSIからの説明書に記載される。実験当日の午前9時に試験物質が投与される。投与後、上記したパラメータを24時間にわたって測定する。実験終了後、獲得された個々のデータを解析ソフトウェアDataquestTMA.R.T.Analysisを用いて分類する。選択されるデータのセットが実験当日の午前7時から翌日の午前9時までの期間を含むように、間隙の値を物質投与の2時間前の時間であると想定する。事前に設定できる時間にわたって、平均15分平均、30分平均を決定することでデータを平滑化し、テキストファイルとして記録媒体に移す。このように予め分類され、かつ圧縮された測定値はExcelテンプレートに移され、表が作成される。B-6.細胞ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体PPARトランス活性化アッセイ比較のためa試験の概要ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の3つのヒトアイソフォームPPARα、PPARγおよびPPARδに関して、本発明の化合物の活性化特性の可能性を試験するために細胞アッセイを使用する。哺乳動物の細胞は、結果の明瞭な解釈を複雑にし得る様々な内在性核内受容体を含んでいるので、ヒトPPARアイソフォームの各リガンド結合ドメインを酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメインと融合させた確立されたキメラシステムが使用される。得られるGAL4-PPARα、γおよびδキメラは、レポーター構築物を有するCHO細胞において同時形質導入され、安定に発現される。bクローニング:GAL4-PPAR発現構築物は、PCR増幅され、ベクターpcDNA31にクローン化される、PPARαのリガンド結合ドメインアミノ酸167-468、PPARγのリガンド結合ドメインアミノ酸203-506およびPPARδのリガンド結合ドメインアミノ酸138-442を含有する。各発現ベクターは、既に、ベクターpFC2-dbdStratageneのGAL4DNA結合ドメインアミノ酸1-147を含有している。チミジンキナーゼプロモーターの上流にGAL4結合部位を5コピー含有するレポーター構築物は、活性化およびGAL4-PPARα、γまたはδの結合の後にホタルルシフェラーゼPhotinuspyralisを発現する。c試験方法および評価:試験前日、上記GAL4-PPARキメラの1つを安定に発現するCHO-K1細胞チャイニーズハムスター卵巣細胞;ATCCCCL-61およびルシフェラーゼレポーター遺伝子構築物を、96ウェルマイクロタイタープレートGreiner中にて1×103細胞の密度で培地[2活性炭精製ウシ胎仔血清Hyclone、135mMピルビン酸ナトリウムGIBCOおよび02炭酸水素ナトリウムGIBCOを添加したOptimemGIBCO]に蒔き、細胞インキュベーター大気湿度96、CO25v/v、37°C中に保持する。試験当日、ウシ血清を添加していない上記培地に試験物質を溶解し、様々な濃度で上記細胞に添加する。6時間の刺激期間の後、ビデオカメラを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。測定された相対的なライトニットから、物質濃度に応じてS字形の刺激曲線が得られる。コンピュータープログラムGraphPadPRISMVersion302を使用してEC50値を算出する。各PPARアッセイにおける試験物質の最大効果を、最大効果が100と定義された適当な参照化合物と比べた効力としてパーセントで決定する。本試験で選択した参照化合物は、従来技術にて強力なpan-PPARアゴニストとして記載されている化合物2-アミノメチル-4-エトキシベンジル-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸[EP1452521A1の実施例73]であった。別の比較物質1-アミノメチル-4-メトキシベンジルシクロプロパンカルボン酸[EP1452521A1の実施例11]は、この試験において実質的に無効であることが分かった。下記の表5は、代表的な実施例化合物および上記の2つの比較物質のEC50および有効性値を列挙する:かくして、これらの研究によると、本発明の化合物は、ヒトPPARαおよびPPARδ受容体に対してアゴニスト特性を有しない。観察され得る場合があるヒトPPARγ受容体に対する該活性は、比較限界であるとみなされるべきであり、sGC活性化、特に血管作用の発明による薬理学的活性プロフィールに貢献しないと判断すべきである。C.医薬組成物の例示的実施態様本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:錠剤:組成:本発明の化合物100mg、ラクトース一水和物50mg、トウモロコシデンプン天然50mg、ポリビニルピロリドンPVP25独国LudwigshafenのBASFより10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。調製:本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5強度PVP水溶液m/mで造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用の打錠機で打錠する錠剤の形状について、上記参照。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。経口投与用懸濁剤:組成:本発明の化合物1000mg、エタノール961000mg、Rhodigel登録商標米国PennsylvaniaのFMCからのキサンタンガム400mgおよび水99g。経口懸濁剤10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。調製:Rhodigelをエタノールに懸濁し、該懸濁液に本発明の化合物を添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。経口投与用液剤:組成:本発明の化合物500mg、ポリソルベート25gおよびポリエチレングリコール40097g。経口液剤20gは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。調製:本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。iv液剤:本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒例えば、等張塩水、5グルコース溶液および/または30PEG400溶液に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンフリー注射容器に満たすのに使用する。"