"1-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の治療上有効な薬用量を含む、中枢神経系の疾患に関連する痴呆の治療用医薬調合物。1-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の前記薬用量が、それぞれ1~200mgの範囲にある、請求項1記載の調合物。1-アミノシクロヘキサン誘導体に対する前記薬用量が10~40mgの範囲にあり、そしてアセチルコリンエステラーゼ阻害薬に対する前記薬用量が5~24mgの範囲にある、請求項2記載の調合物。アミノシクロヘキサン誘導体が、式I:{式中、Rは-An-CR1R2m-NR3R4であり、この際nm=0,1,又は2,Aは線状又は分枝状C1-C6アルキレン,線状又は分枝状C2-C6アルケニレン及び線状又は分枝状C2-C6アルキニレンより成る群から選ばれ,R1及びR2は独立して水素,線状又は分枝状C1-C6アルキル,線状又は分枝状C2-C6アルケニル,線状又は分枝状C2-C6アルキニル、アリール,置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれ、R3及びR4は独立して水素,線状又は分枝状C1-C6アルキル,線状又は分枝状C2-C6アルケニル,及び線状又は分枝状C2-C6アルキニルより成る群から選ばれるか,又は一緒になってC2-C10アルキレン又はC2-C10アルケニレンを形成するか、又はNと一緒になって場合によりC1-C6アルキル-,C2-C6アルケニル-置換された3-7-員のアザシクロアルカン又はアザシクロアルケンを形成するか、又は独立してR3又はR4はRp,Rq,Rr,又はRsと一緒になってアルキレン鎖-CHR6-CH2t-,式中、t=0又は1を形成することができ、そしてこのアルキレン鎖の左側はU又はYに結合し、そしてこのアルキレン鎖の右側はNに結合し、そしてR6は水素,線状又は分枝状C1-C6アルキル,線状又は分枝状C2-C6アルケニル,線状又は分枝状C2-C6アルキニル,アリール,置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれるか;あるいは独立してR3又はR4はR5と一緒になって式-CH2-CH2-CH2-CH2t-で表わされるアルキレン鎖,又は式-CH=CH-CH2-CH2t-,-CH=C=CH-CH2t-又は-CH2-CH=CH-CH2t-式中、t=0又は1で表わされるアルケニレン鎖を形成することができ,このアルキレン鎖又はアルケニレン鎖の左側はWに結合し、そしてアルキレン環の右側はNに結合し、R5は独立して水素,線状又は分枝状C1-C6アルキル,線状又は分枝状C2-C6アルケニル及び線状又は分枝状C2-C6アルキニルより成る群から選ばれるか、又はR5は、これが結合する炭素及び隣接する環炭素と一緒になって二重結合を形成し、Rp,Rq,Rr及びRsは独立して水素,線状又は分枝状C1-C6アルキル,線状又は分枝状C2-C6アルケニル,線状又は分枝状C2-C6アルキニル,C3-C6シクロアルキル及びアリール,置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれるか、又はRp,Rq,Rr及びRsは独立してこれが結合するU又はYと一緒になって二重結合を形成することができるか,又はRp,Rq,Rr及びRsは一緒になってC2-5アルキレン又はアルケニレン架橋を形成することができ,この架橋は次いでR5と一緒になって別のC1-3アルキレン-又はアルケニレン架橋を形成することができ,符号U,V,W,X,Y及びZは炭素原子を示す。}で表わされる化合物,又はその光学異性体,ジアステレオマー,多形体,対掌体,水和物,薬学的に許容し得る塩,及びそれらすべての混合物を含む、請求項1~3ののいずれか1つに記載の調合物。1-アミノシクロヘキサン誘導体が:1-アミノ-3-フェニルアダマンタン,1-アミノ-メチルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタンメマンチン,1-アミノ-3-エチルアダマンタン,1-アミノ-3-イソプロピルアダマンタン,1-アミノ-3-n-ブチルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジエチルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジイソプロピルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジ-n-ブチルアダマンタン,1-アミノ-3-メチル-5-エチルアダマンタン,1-N-メチルアミノ-3,5-ジメチルアダマンタン,1-N-エチルアミノ-3,5-ジメチルアダマンタン,1-N-イソプロピル-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン,1-N,N-ジメチル-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン,1-N-メチル-N-イソプロピル-アミノ-3-メチル-5-エチルアダマンタン,1-アミノ-3-ブチル-5-フェニルアダマンタン,1-アミノ-3-ペンチルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジペンチルアダマンタン,1-アミノ-3-ペンチル-5-ヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-ペンチル-5-シクロヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-ペンチル-5-フェニルアダマンタン,1-アミノ-3-ヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-ヘキシル-5-シクロヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-ヘキシル-5-フェニルアダマンタン,1-アミノ-3-シクロヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジシクロヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-シクロヘキシル-5-フェニルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジフェニルアダマンタン,1-アミノ-3,5,7-トリメチルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジメチル-7-エチルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジエチル-7-メチルアダマンタン,1-N-ピロリジノ及び1-N-ピペリジン誘導体,1-アミノ-3-メチル-5-プロピルアダマンタン,1-アミノ-3-メチル-5-ブチルアダマンタン,1-アミノ-3-メチル-5-ペンチルアダマンタン,1-アミノ-3-メチル-5-ヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-メチル-5-シクロヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-メチル-5-フェニルアダマンタン,1-アミノ-3-エチル-5-プロピルアダマンタン,1-アミノ-3-エチル-5-ブチルアダマンタン,1-アミノ-3-エチル-5-ペンチルアダマンタン,1-アミノ-3-エチル-5-ヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-エチル-5-シクロヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-エチル-5-フェニルアダマンタン,1-アミノ-3-プロピル-5-ブチルアダマンタン,1-アミノ-3-プロピル-5-ペンチルアダマンタン,1-アミノ-3-プロピル-5-ヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-プロピル-5-シクロヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-プロピル-5-フェニルアダマンタン,1-アミノ-3-ブチル-5-ペンチルアダマンタン,1-アミノ-3-ブチル-5-ヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-ブチル-5-シクロヘキシルアダマンタン,その光学異性体,ジアステレオマー,対掌体,水和物,N-メチル誘導体,N,N-ジメチル誘導体,N-エチル誘導体及びN-プロピル誘導体,及びその薬学的に許容し得る塩,及びそれらすべての混合物から選ばれる、請求項4記載の調合物。1-アミノシクロヘキサン誘導体が、メマンチン及びそのプロドラッグ、塩、異性体、同族体及び誘導体より成る群から選ばれる、請求項1~3ののいずれか1つに記載の調合物。1-アミノシクロヘキサン誘導体がメマンチンである、請求項1~3のいずれか1つに記載の調合物。1-アミノシクロヘキサン誘導体が:1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1トランス,3トランス,5-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1シス,3シス,5-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンネラメキサン,1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,5,5-トリメチル-シス-3-エチルシクロヘキサン,1-アミノ-1S,5Sシス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,5,5-トリメチル-トランス-3-エチルシクロヘキサン,1-アミノ-1R,5Sトランス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,N-メチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,N-エチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサン,N-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルピロリジン,3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン,1-アミノ-l-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,1アミノ-1,3,3,5トランス-テトラメチルシクロヘキサンアキシアルアミノ基,3-プロピル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物,1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3-ジメチル-3-プロピルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3トランス,5トランス-トリメチル-3シス-プロピルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3-ジメチル-3-エチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,シス-3-エチル-1トランス-3トランス-5-トリメチルシクロヘキサアミン,1-アミノ-1,3トランス-ジメチルシクロヘキサン,1,3,3-トリメチル-5,5-ジプロピルシクロヘキシルアミン,1-アミノ-1-メチル-3トランス-プロピルシクロヘキサン,1-メチル-3シス-プロピルシクロヘキシルアミン,1-アミノ-1-メチル-3トランス-エチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5シス-エチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5トランス-エチルシクロヘキサン,シス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン,トランス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン,N-エチル-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルアミン,N-メチル-l-アミノ-1,3,3,5.5-ペンタメチルシクロヘキサン,1-アミノ-l-メチルシクロヘキサン,N,N-ジメチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,2-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルエチルアミン,2-メチル-l-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルプロピル-2-アミン,2-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルl-エチルアミン半水和物,N-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル-ピロリジン,1-アミノ-1,3トランス,5トランス-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3シス,5シス-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1R,SSトランス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1S,SSシス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3シス-イソプロピル-シクロヘキサン,1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3トランス-イソプロピル-シクロヘキサン,1-アミノ-1-メチル-3シス-エチル-シクロヘキサン,1-アミノ-1-メチル-3シス-メチル-シクロヘキサン,1-アミノ-5,5-ジエチル-1,3,3-トリメチル-シクロヘキサン,1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン,1-アミノ-l-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,N-エチル-l-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,N-1,3,5-トリメチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-[1,3トランス,5トランス-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン,N-[1,3シス,5シス-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン,N-1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-1,3,3-トリメチル-シス-5-エチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-[1S,SSシス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン,N-1,3,3-トリメチル-トランス-5-エチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-[1R,SSトランス-5-エチル,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン,N-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルピロリジン,その光学異性体,ジアステレオマー,対掌体,水和物及びその薬学的に許容し得る塩,及びそれらすべての混合物から選ばれる、請求項4記載の調合物。1-アミノシクロヘキサン誘導体がネラメキサン及びそのプロドラッグ、塩、異性体、同族体及び誘導体から選ばれる、請求項1~3のいずれか1つに記載の調合物。1-アミノシクロヘキサン誘導体がネラメキサンである、請求項1~3のいずれか1つに記載の調合物。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬が可逆可能であるか又は擬似pseudo-可逆可能である、請求項1~10のいずれか1つに記載の調合物。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がガランタミン,タクリン,ドネペジル,及びリバスチグミンより成る群から選ばれる、請求項1~11のいずれか1つに記載の調合物。単一製剤の形にある、請求項1~12のいずれか1つに記載の調合物。1-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が少なくとも1種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤と共に配合される、請求項13記載の調合物。経口投与用固体投薬形である、請求項13又は14記載の調合物。1-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を、中枢神経系疾患に関連する痴呆の開始又は進行を遅延させるための医薬の製造に使用する方法。前記疾患が脳血管疾患又はダウン症候群である、請求項16記載の使用する方法。前記疾患がアルツハイマー病である、請求項16記載の使用する方法。前記1-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の併用投与conjointadministrationのために、前記医薬を製造する、請求項16~18のいずれか1つに記載の方法。場合により更に少なくとも1種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤を含む単一調合物として前記1-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の複合投与combinedadministrationのために、前記医薬を製造する、請求項16~18のいずれか1つに記載の方法。中枢神経系疾患に関連する痴呆の開始又は進行を遅延させるための医薬の製造に使用する方法において、この治療を必要とする患者に、請求項1~15のいずれか1つに記載の医薬調合物を投与することを特徴とする、上記方法。前記疾患が脳血管疾患又はダウン症候群である、請求項21記載の方法。前記疾患がアルツハイマー病である、請求項21記載の方法。1-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の量が、重度障害検査SIB試験,アルツハイマー病共同調査-日常生活動作ADCS-ADL一覧及び全般臨床症状の評価尺度CIBIC-plusより成る群から選ばれた評価の少なくとも1つの改善に、併用の形で有効であるような量である、請求項23記載の方法。本発明者は、1-アミノシクロヘキサン誘導体、たとえばメマンチン又はネラメキサンとAchEI、たとえばガランタミン,タクリン,ドネペジル又はリバスチグミンの医薬併用が痴呆に対する予想外に価値ある薬物療法であることを最初に着想し、そして実証した。本発明者は、ADの患者に併用投与した場合,1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAChEIsの作用効果が予想外に有効であり、そしてある期間にわたって症状の予想外に極めて相加的緩和をもたらし,これは症状の反転によって証明され、そしてこのようにして痴呆の治療に特に有効であると仮定し、そして実証した。図面の簡単な説明図1は、認知の重度障害検査SevereImpairmentBatterySIB分析を示し、これはドネペジル単独に比べてメマンチン/ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。ベースラインから最終点への変化[ChangefrombaselinetoEndpointLOCF]:LS平均変化SEは偽薬グループに関して-2.50.69であり、そしてメマンチングループに関して0.90.67である;p値<0.001。図2は、日常作用のアルツハイマー病共同調査-日常生活動作一覧ADCS-ADL評価を示し、これはドネペジル単独に比べてメマンチン/ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。ベースラインから最終点への変化LOCF:LS平均変化SEは偽薬グループに関して-3.40.51であり、そしてメマンチングループに関して-2.00.50である;p値<0.028。図3は、全般臨床症状の評価尺度CIBIC-Plus世界的評価を示し、これはドネペジル単独に比べてメマンチン/ドネペジル併用治療のはるかに優れた有効性を証明する。ベースラインから最終点への変化LOCF:LS平均変化SEは偽薬グループに関して4.71.05であり、そしてメマンチングループに関して4.41.05である;p値<0.027。発明の要約本発明は、哺乳類において、中枢神経系CNS疾患に関連する痴呆の治療、予防、停止に、進行の開始の遅延及び又は痴呆の進行の恐れの軽減に有用な新規の複合薬を提供する。別の局面で,本発明はこの目的のために有効な量で1-アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬AChEIを上記哺乳類に投与することを特徴とする、1種以上の前記工程を達成する方法を提供する。具体的実施態様において、本発明の併用療法に有用な1-アミノシクロヘキサン誘導体は、メマンチン又はネラメキサンであり、そしてAChEIはガランタミン,タクリン,ドネペジル,リバスチグミン,ヒューペルジンA,ザナペジル,ガンスチグミン,フェンセリン,フェネチルノルシムセリンPENC,シムセリン,チアシムセリン,SPH1371ガランタミンプラス,ER127528,RS1259,又はF3796である。好ましくは,哺乳類はヒトであり、そしてCNS疾患はアルツハイマー病AD,脳血管疾患VaD,又はダウン症候群である。更に具体的実施態様において、本発明は認知障害又は痴呆の遅延,又は更なる認知機能低下又は認知障害の恐れの軽減,又は痴呆の結果として生じる認知機能低下又は認知障害の停止、又は反転又は軽減のための方法に関する。したがって,本発明の1つの課題は、認知障害又はADの臨床的症状をまだ示していないが、ADの進行の恐れがあるヒト対象者ヒト対象者たとえばアポリポプロテインEイソホルム4の同型又は異型突然変異であるゆえに;Goate,1991,Nature,349:704-706に記載された遺伝学的スクリーニング及び臨床分析も参照に,又は軽度認知障害の症状をすでに示している個体に又はこのような障害の恐れのある個体たとえば下記例2に記載されたβ-アミロイドペプチド[βAP]のより高い値を有する個体;そこに引用された文献も参照に、上記複合薬を投与することにある。1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIを含む複合薬を提供することによって、本発明は上記の個体におけるADの進行の恐れを軽減するか又はADの開始を遅延する調合物及び方法を提供する。さらに,本明細書では,このような併用療法は、少なくとも1種のマーカー又は方法によって測定されるように、更なる認知機能低下の比率を停止させるか又は軽減させ、そして長年にわたって認知機能低下を反転させる。本発明の別の課題は、認知障害又は臨床的に明確なADの臨床的症状をすでに有するヒトに上記複合薬を与えることにある。1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIを投与することを特徴とする併用治療を提供することによって,本発明は、このようなヒトにおけるADの進行を停止させるか又は減速させ、そしてこのようなヒトにおいて長年にわたってADの少なくとも1種のマーカー又は症状で機能低下を反転させる調合物又は方法を提供する。このような症状又はマーカーの例は、患者のADL,SIB又はCIBICスコアである。本明細書では、1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIは、好ましく併用で,最も好ましくは同時に及び更により好ましくは,1つの調合物の形で投与される。これらの医薬は治療上有効な薬用量で投与されのが好ましく、その量はそれぞれの医薬に対して1日あたり1-200mgの範囲にある。AchEIを1日あたり1-40mg,及び特に5-24mg投与するのが最も好ましい。1-アミノシクロヘキサン誘導体を1日あたり5-60mg及び特に10-40mg投与するのが最も好ましい。1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIの治療上有効な量並びに場合により少なくとも1種のキャリヤー又は賦形剤薬学的に許容し得るを含む医薬調合物も本発明で提供される。更に、それぞれの有効成分と薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤を混合することを特徴とする上記調合物を製造する方法を提供する。また1-アミノシクロヘキサン誘導体を含む第一調合物を第一の量で,及びAchEIを含む第二調合物を第二の量で含むキットも本発明で提供される。この際、前記併用量はCNS疾患に関連する痴呆の治療に有効である。好ましい実施態様において,一方の又は他方の有効成分あるいは双方の有効成分の量は、最適値より少ないか又は閾値以下である。別の好ましい実施態様において,それぞれの成分の量は、2種の有効成分の併用投与した場合、少なくとも1種の症状又はマーカーの反転をもたらすのに十分である。発明の詳細な説明本発明の組み合わせ上述のように、1つの局面で,本発明は、中枢神経系CNS疾患,特にアルツハイマー病AD,脳血管疾患VaD又はダウン症候群に関連する痴呆の少なくとも1種の症状の治療、予防、停止、進行の開始の遅延及び又は進行の恐れの軽減、又は反転に有用な新規の複合薬を提供することあって、上記哺乳類に1-アミノシクロヘキサン及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬AChEIを投与することを特徴とする。1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIは、併用した場合に有益な効果を生じる治療上有効な投薬量で投与されるのが好ましい。定義有効成分に適用される用語組み合わせcombinationは、本明細書では、本発明の2つの医薬すなわち1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAChEIを含む単一医薬調合物製剤又は2つの別々の医薬調合物製剤---------それぞれは本発明の単一医薬すなわち1-アミノシクロヘキサン誘導体又はAChEIを含む---------を併用投与することと定義される。本発明の意味では,用語併用投与とは、1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIを1つの調合物中で同時に,又は異なる調合物中で同時に,又は連続的投与することを意味する。しかし併用とみなされる連続投与とは,1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIを、哺乳類において中枢神経系CNS疾患に関連する痴呆の治療、予防、停止、進行の開始の遅延及び又は恐れの軽減に対して結果として得られる有益な効果が依然として容認される時間間隔で別々に投与しなければならない。たとえば1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIを同一日にたとえばそれぞれ-一日1回又は2回,好ましくは相互に1時間以内に及び最も好ましくは同時に投与しなければならない。用語治療するは、本明細書で患者の少なくとも1種の症状を軽減又は緩和するという意味で使用される。たとえば痴呆に関連して,用語治療するは、認知障害たとえば記憶障害及び又は適応障害又は全体機能障害日常生活動作,ADLを軽減又は緩和させることを意味するか及び又はADL又は認知障害の進行性悪化を減速又は反転させることを意味する。本発明の意味する範囲内で,用語治療するは疾患の進行又は悪化の開始すなわち疾患の臨床症状の前の期間を阻止、遅延させるか及び又は疾患の進行又は悪化の恐れを軽減させることも意味する。用語保護するは、本明細書で必要に応じて,患者の疾患の進行又は持続又は悪化の遅延又は治療、あるいはすべてを妨害するという意味で使用される。本発明の意味する範囲内で,痴呆は、これらの制限されないがCNS障害,神経変性疾患、たとえばアルツハイマー病AD,ダウン症候群及び脳血管性痴呆VaDを含むCNS障害に関連する。痴呆はアルツハイマー病ADに関連するのが好ましい。たとえば、本明細書では,AChEIと組み合わせる1-アミノシクロヘキサン誘導体の予防投与が痴呆の進行の恐れのある服用患者を保護することができるたとえば下記例2に記載されたβ-アミロイドペプチド[βAP]のより高い値を有する個体;アポリポプロテインEイソホルム4の同型又は異型突然変異である個体;Goate,1991,Nature,349:704-706に記載された遺伝学的スクリーニング及び臨床分析も参照。同様に,本発明によれば,1-アミノシクロヘキサン誘導体とAchEIの併用による、治療のための投与が、臨床症状の進行の減速を又は症状の軽減さえも導くことができる。用語アセチルコリンエステラーゼ阻害薬又はAChEIは、本明細書では、分解酵素アセチルコリンエステラーゼAChEを阻害することによってコリン作動性ニューロンの機能を増加させる医薬という意味で使用される。この用語は、可逆性,擬似-可逆性及び不可逆性AchEI類並びにAchEを阻害するAchEI類及びあまり選択的でないAchEI類たとえばまた標的ブチリルコリンエステラーゼ,BuChEを含む。本発明の方法及び調合物で有用であるAchEI類は、可逆性又は擬似-可逆性であるのが好ましい。本発明の方法及び調合物で有用であるAchEIs類の具体的例は、これらに限定されないが,タクリンTHA;1,2,3,4-テトラヒドロ-9-アミノアクリジン塩酸塩,ドネペジル,ガランタミン,リバスチグミン,ヒューペルジンA,ザナペジル,ガンスチグミン,フェンセリン,フェネチルノルシムセリンPENC,シムセリン,チアシムセリン,SPH1371ガランタミンプラス,ER127528,RS1259,又はF3796である。本発明の意味する範囲で,用語NMDAアンタゴニスト薬は、NMDA受容体-介在性ニューロン発火firingsの正常な引き金を抑制することができる医薬という意味で使用される。本発明の好ましいNMDAアンタゴニスト薬は、1-アミノシクロヘキサン誘導体、たとえばメマンチン及びネラメキサンである。これらの化合物は5HT3アンタゴニスト活性及び又はニューロン性ニコチン受容体アンタゴニスト活性も有する。用語同族体又は誘導体は、本明細書で通常の薬学的意味で,基本分子たとえば1-アミノシクロヘキサンが構造上似ている分子という意味で使用されるが、目標とされた、そして制御された方法で基本分子の特定の置換基1種以上を代わりの置換基で置換して変更し、それぞれ基本分子に構造上類似する分子をもたらす。同族体の分析及びスクリーニングたとえば構造分析及び又は生化学分析を用いては,ある公知化合物の僅かに変更された種々の形態-------これは改善された特性又は偏った特性たとえばより特異的標的受容体型でより高い有効性及び又は選択性,哺乳類血液脳関門をより多く浸透する能力,より僅かな副作用等々を有する----------を同定するのに薬化学でよく知られた医薬品設計方法である。用語1-アミノシクロヘキサン誘導体は、本明細書で、1-アミノシクロヘキサン又はその入手可能な誘導体,たとえばネラメキサン又はメマンチンから、類似するが、ほんの僅か異なる医薬を製造するのに使用される方法で誘導される化合物を示す際に使用される。本発明の1-アミノシクロヘキサン誘導体は、一般式I{式中、-Rは-An-CR1R2m-NR3R4であり、この際nm=0,1又は2,Aは線状又は分枝状低級アルキルC1-C6,線状又は分枝状低級アルケニルC2-C6,及び線状又は分枝状低級アルキニルC2-C6より成る群から選ばれ,R1及びR2は独立して水素,線状又は分枝状低級アルキルC1-C6,線状又は分枝状低級アルケニルC2-C6,線状又は分枝状低級アルキニルC2-C6アリール,置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれ,R3及びR4は独立して水素,線状又は分枝状低級アルキルC1-C6,線状又は分枝状低級アルケニルC2-C6,及び線状又は分枝状低級アルキニルC2-C6より成る群から選ばれるか、又は一緒になってアルキレンC2-C10又はアルケニレンC2-C10を形成するか又はNと一緒になって3-7-員のアザシクロアルカン又はアザシクロアルケン[置換されたアルキルC1-C6,アルケニルC2-C63-7-員のアザシクロアルカン又はアザシクロアルケンを含む]を形成するか、あるいは独立してR3又はR4はRp,Rq,Rr,又はRsと一緒になって、アルキレン鎖-CHR6-CH2t-式中、t=0又は1を形成することができ、そしてアルキレン鎖の左側はU又はYに結合し、そしてアルキレン鎖の右側はNに結合し、そしてR6は水素,線状又は分枝状低級アルキルC1-C6,線状又は分枝状低級アルケニルC2-C6,線状又は分枝状低級アルキニルC2-C6,アリール,置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれるか、あるいは独立してR3又はR4はR5と一緒になって式-CH2-CH2-CH2-CH2t-で表わされるアルキレン鎖又は式-CH=CH-CH2-CH2t-,-CH=C=CH-CH2t-又は-CH2-CH=CH-CH2t-,式中、t=0又は1で表わされるアルケニレン鎖を形成することができ,そしてアルキレン鎖又はアルケニレン鎖の左側はWに結合し、そしてアルキレン環の側はNに結合し、-R5は独立して水素,線状又は分枝状低級アルキルC1-C6,線状又は分枝状低級アルケニルC2-C6,及び線状又は分枝状低級アルキニルC2-C6より成る群から選ばれるか、又はR5はこれが結合する炭素及び隣の隣接する環炭素と一緒になって二重結合を形成し、-Rp,Rq,Rr,及びRsは独立して水素,線状又は分枝状低級アルキルC1-C6,線状又は分枝状低級アルケニルC2-C6,線状又は分枝状低級アルキニルC2-C6,シクロアルキルC3-C6及びアリール,置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれか、又はRp,Rq,Rr,及びRsは独立してこれが結合するU又はYと一緒になって二重結合を形成することができるか、又はRp,Rq,Rr,及びRsは一緒になって低級アルキレン-CH2x-又は低級アルケニレン架橋式中、xは2-5である。を示すことができ、このアルキレン架橋はついでR5と一緒になって別の低級アルキレン-CH2y-又は低級アルケニレン架橋式中、yは1-3である。を形成することができ、-符号U,V,W,X,Y,Zは炭素原子を示す。}で表わされ、そして式Iで表わされる化合物の光学異性体,ジアステレオマー,多形体,対掌体,水和物,薬学的に許容し得る塩及びその混合物を含む。U-V-W-X-Y-Zによって定義された環は、シクロヘキサン,シクロヘキシ-2-エン,シクロヘキシ-3-エン,シクロヘキシ-1,4-ジエン,シクロヘキシ-1,5-ジエン,シクロヘキシ-2,4-ジエン,及びシクロヘキシ-2,5-ジエンより成る群から選ばれるのが好ましい。代表的なC1-C6アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基を含み、一方代表的なC2-C6アルケニル基及びアルキニル基はエテニル基、プロペニル基、エチニル基及びプロピニル基を含む。存在することができるアリール基はC6-C12基、たとえばフェニル又はナフチルを含み、これは場合によりC1-C6アルキル基、たとえばメチル又はエチル、C1-C6アルコキシ基、たとえばメトキシ又はエトキシ、ヒドロキシ基及びハロゲン原子、たとえば塩素又は臭素によって置換されている。存在することができるアラルキル基はC6-C12アリール-C1-4アルキル基、たとえばベンジル又はフェネチルを含む。本発明にしたがって使用される1-アミノシクロヘキサン誘導体の限定されない例は、1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1トランス,3トランス,5-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1シス,3シス,5-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンネラメキサン,1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,5,5-トリメチル-シス-3-エチルシクロヘキサン,1-アミノ-1S,5Sシス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,5,5-トリメチル-トランス-3-エチルシクロヘキサン,1-アミノ-1R,5Sトランス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,N-メチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,N-エチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサン,N-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルピロリジン,3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン,1-アミノ-l-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,1アミノ-1,3,3,5トランス-テトラメチルシクロヘキサンアキシアルアミノ基,3-プロピル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物,1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3-ジメチル-3-プロピルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3トランス,5トランス-トリメチル-3シス-プロピルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3-ジメチル-3-エチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,シス-3-エチル-1トランス-3トランス-5-トリメチルシクロヘキサアミン,1-アミノ-1,3トランス-ジメチルシクロヘキサン,1,3,3-トリメチル-5,5-ジプロピルシクロヘキシルアミン,1-アミノ-1-メチル-3トランス-プロピルシクロヘキサン,1-メチル-3シス-プロピルシクロヘキシルアミン,1-アミノ-1-メチル-3トランス-エチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5シス-エチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5トランス-エチルシクロヘキサン,シス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン,トランス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン,N-エチル-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルアミン,N-メチル-l-アミノ-1,3,3,5.5-ペンタメチルシクロヘキサン,1-アミノ-l-メチルシクロヘキサン,N,N-ジメチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,2-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルエチルアミン,2-メチル-l-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルプロピル-2-アミン,2-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルl-エチルアミン半水和物,N-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル-ピロリジン,1-アミノ-1,3トランス,5トランス-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,3シス,5シス-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1R,SSトランス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1S,SSシス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3シス-イソプロピル-シクロヘキサン,1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3トランス-イソプロピル-シクロヘキサン,1-アミノ-1-メチル-3シス-エチル-シクロヘキサン,1-アミノ-1-メチル-3シス-メチル-シクロヘキサン,1-アミノ-5,5-ジエチル-1,3,3-トリメチル-シクロヘキサン,1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン,1-アミノ-l-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,N-エチル-l-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,N-1,3,5-トリメチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-[1,3トランス,5トランス-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン,N-[1,3シス,5シス-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン,N-1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-1,3,3-トリメチル-シス-5-エチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-[1S,SSシス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン,N-1,3,3-トリメチル-トランス-5-エチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-[1R,SSトランス-5-エチル,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン,N-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルピロリジン又はピペリジン,N-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルピロリジン,より成る群から選ばれた1-アミノシクロヘキサン誘導体、これらの光学異性体,ジアステレオマー,対掌体,水和物,その薬学的に許容し得る塩,及びその混合物を含む。ネラメキン1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンは、たとえば米国特許出願第09/597,102号明細書及び米国特許第6,034,134号明細書に記載されている。一般式Iで表わされる特定の1-アミノシクロヘキサン誘導体は、3つのアキシャルアルキル置換基,たとえばRp,Rr及びR5のすべてが一緒になって橋頭を形成し、下記式IIb-IIdで表わされる化合物いわゆる1-アミノアダマンタン類を生じる場合を含む:式Iで表わされる特定の1-アミノシクロヘキサン誘導体式中、nm=0,U,V,W,X,Y及びZはシクロヘキサン環を形成し、R3及びR4のうちの1又は2つは独立して、Rp,Rq,Rr,Rs又はR5によって形成されるアルキレン架橋を介して上記シクロヘキサン環に結合する。は上記式IIIa-IIIcによって表わされる:式中、Rq,Rr,Rs,Rr及びR5は式Iに対して定義された通りであり,R6は水素,線状又は分枝状低級アルキルC1-C6,線状又は分枝状低級アルケニルC2-C6,線状又は分枝状低級アルキニルC2-C6,アリール,置換されたアリール又はアリールアルキルであり、Yは飽和されているか、又はR6と一緒になって、これが結合する環炭素と共に炭素-水素結合を形成してよく,l=0又は1及びk=0,1又は2及び------は単結合又は二重結合を示す。本発明にしたがって使用される1-アミノシクロヘキサン誘導体の限定されない例は、1-アミノ-3-フェニルアダマンタン,1-アミノ-メチルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタンメマンチン,1-アミノ-3-エチルアダマンタン,1-アミノ-3-イソプロピルアダマンタン,1-アミノ-3-n-ブチルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジエチルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジイソプロピルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジ-n-ブチルアダマンタン,1-アミノ-3-メチル-5-エチルアダマンタン,1-N-メチルアミノ-3,5-ジメチルアダマンタン,1-N-エチルアミノ-3,5-ジメチルアダマンタン,1-N-イソプロピル-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン,1-N,N-ジメチル-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン,1-N-メチル-N-イソプロピル-アミノ-3-メチル-5-エチルアダマンタン,1-アミノ-3-ブチル-5-フェニルアダマンタン,1-アミノ-3-ペンチルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジペンチルアダマンタン,1-アミノ-3-ペンチル-5-ヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-ペンチル-5-シクロヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-ペンチル-5-フェニルアダマンタン,1-アミノ-3-ヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-ヘキシル-5-シクロヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-ヘキシル-5-フェニルアダマンタン,1-アミノ-3-シクロヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジシクロヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-シクロヘキシル-5-フェニルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジフェニルアダマンタン,1-アミノ-3,5,7-トリメチルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジメチル-7-エチルアダマンタン,1-アミノ-3,5-ジエチル-7-メチルアダマンタン,1-N-ピロリジノ及び1-N-ピペリジン誘導体,1-アミノ-3-メチル-5-プロピルアダマンタン,1-アミノ-3-メチル-5-ブチルアダマンタン,1-アミノ-3-メチル-5-ペンチルアダマンタン,1-アミノ-3-メチル-5-ヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-メチル-5-シクロヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-メチル-5-フェニルアダマンタン,1-アミノ-3-エチル-5-プロピルアダマンタン,1-アミノ-3-エチル-5-ブチルアダマンタン,1-アミノ-3-エチル-5-ペンチルアダマンタン,1-アミノ-3-エチル-5-ヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-エチル-5-シクロヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-エチル-5-フェニルアダマンタン,1-アミノ-3-プロピル-5-ブチルアダマンタン,1-アミノ-3-プロピル-5-ペンチルアダマンタン,1-アミノ-3-プロピル-5-ヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-プロピル-5-シクロヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-プロピル-5-フェニルアダマンタン,1-アミノ-3-ブチル-5-ペンチルアダマンタン,1-アミノ-3-ブチル-5-ヘキシルアダマンタン,1-アミノ-3-ブチル-5-シクロヘキシルアダマンタン,より成る群から選ばれた1-アミノアダマンタン及びその誘導体、これらの光学異性体,ジアステレオマー,対掌体,水和物,N-メチル誘導体,N,N-ジメチル誘導体,N-エチル誘導体,N-プロピル誘導体,その薬学的に許容し得る塩,及びこれらの混合物を含む。たとえばメマンチン1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタンは、米国特許第4,122,193号及び第4,273,774号明細書の対象である。式IIb及びIIdで表わされる1-アミノアダマンタン誘導体メマンチンを含むは一般にハロゲン化アダマンタンのアルキル化,好ましくはブロモ-又はクロロアダマンタン類のアルキル化によって製造される。ジ-又はトリ-置換されたアダマンタン類は付加的なハロゲン化及びアルキル化操作によって得られる。アミノ基は、三酸化クロムによる酸化及びHBrによる臭素化又は臭素による臭素化及びホルムアミドと反応させて、ついで加水分解して導入される。アミノ官能基を一般に認められている方法にしたがってアルキル化することができる。たとえば、メチル化はギ酸クロロメチルと反応させ、ついで還元させることによって達成することができる。エチル基を、それぞれのアセトアミドの還元によって導入することができる。合成に関して更に詳細はたとえば米国特許第5,061,703号及び第6,034,134号明細書を参照。前記化合物に対する別の合成法を、仮出願番号第60/350,974号明細書出願日:2001年11月7日,仮出願番号第60/337,858号明細書出願日:2001年11月8日及び仮出願番号第60/366,386号明細書出願日:2002年3月21日[すべて参考のために示す。]並びに下記の合成例に見出すことができる。本発明によれば,式Iで表わされる1-アミノシクロヘキサン誘導体は、そのまま投与することができるか又はその薬学的に許容し得る塩たとえば酸付加塩、たとえば塩酸塩,臭化水素酸塩,硫酸塩,酢酸塩,コハク酸塩又は酒石酸塩,又はこれをフマル酸,マレイン酸,クエン酸又はリン酸との酸付加塩を含めての形で使用することができる。更に,当業者に周知の方法を用いて,本発明の化合物の同族対掌体及び誘導体を製造することができる。これらは、痴呆のコントロールでの改善された治療効果,すなわち特異的標的受容体タイプでのより高い有効性及び又は選択性、哺乳類の血液脳関門を浸透するより大きい又はより低い能力たとえばより高い又はより低い血液脳関門浸透率,より少ない副作用等を有する。ここに列挙される医薬の種々の塩及び異性対掌体立体異性体及び対掌体を含めてを使用することができる。用語塩は遊離酸及び遊離塩基の付加塩を含むことができる。薬学的に許容し得る酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸、及び有機酸、たとえば酢酸、マレイン酸、コハク酸又はクエン酸等を含む。これらの塩又はその他の類似の塩すべては通常の手段で製造することができる。塩又は異性対掌体の性質は、これが非毒性であり、そして所望の薬理学的活性を実質上妨げないという条件で、厳密なものでない。薬用量又は量に適用される用語治療上有効なは、これを必要とする哺乳類に投与した際に所望の活性を生じるのに十分である化合物又は医薬調合物のその量を意味する。本明細書では、1-アミノシクロヘキサン誘導体及び又はAchEIを含む医薬調合物に関して,用語治療上有効な量/薬用量を用語神経学的に有効な量/薬用量と交換して使用でき、そして哺乳類に投与した際に有効な神経学的応答を生じるのに十分である化合物又は医薬調合物の量/薬用量を意味する。有効成分の組み合わせを投与する場合、その組み合わせの有効量は個々に有効である、それぞれの成分の量を含んでいてよいことに注目してください。有効成分の量を示す用語閾値以下は、応答を生じるのに不十分な量、すなわち最小の有効量に満たない量を意味する。有効成分の量を示す用語最適値より少ないsuboptimalは、より高い量で達成されるであろう応答を、完全な程度でないが生じる有効成分の量を意味する。本発明の調合物に関連して使用される、語句薬学的に許容し得るは、生理学的に耐性であり、そして哺乳類たとえばヒトに投与した場合、典型的に不利な反応を生じないこのような調合物の医療用物質molecularentities及び他の成分を意味する。好ましくは,本明細書では,用語薬学的に許容し得るは米国連邦政府又は州政府の管理機関によって承認されているか、又は米国薬局方又は哺乳類に使用される,及び更に具体的にはヒトに使用される、その他の一般に容認された薬物類中に列挙されていることを意味する。本発明の医薬調合物に適用される用語キャリヤーは、希釈剤,賦形剤又は媒体vehicleを意味し、これと共に有効化合物たとえば1-アミノシクロヘキサン誘導体及び又はAChEIを投与する。このような医薬用キャリヤーは滅菌液体,たとえば水,食塩水,デキストロース水溶液,グルセロール水溶液及び油状物石油-,動物-,植物-又は合成-由来のもの,たとえばピーナッツ油,大豆油,鉱油,ごま油等々を含む。であることができる。適する医薬用キャリヤーは、Remington’sPharaceuticalSciencesbyE.W.Martin,18thEdition中に記載されている。本明細書では、用語対象者subjectは哺乳類たとえばげっし類、たとえばマウス又はラットを意味する。特に,この用語はヒト意味する。用語約又はおよそは、常に所定の値又は範囲の20以内,より好ましくは10以内,及び最も好ましくはまた5以内を意味する。あるいは,特に生体系で,用語約はほぼ1ログalogすなわち一桁以内、好ましくは2つの所定の値のファクター内であることを意味する。医薬調合物本発明の方法と同時に,1-アミノシクロヘキサン誘導体たとえばメマンチン又はネラメキサンの治療上有効な量及び又はアセチルコリンエステラーゼ阻害薬AChEIたとえばガランタミン,タクリン,ドネペジル又はリバスチグミンの治療上有効な量並びに場合により付加的なキャリヤー又は賦形剤すべて薬学的に許容し得るを含む医薬調合物も提供する。上記1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAChEIを、単一調合物として又は併用投与することができる2つの別個の調合物として調製することができる。好ましくは,これらを単一調合物としてか又は好ましくは同時投与する2つの別個の調合物として調製する。この調合物を、1日1回投与又は1日2回投与に調製することができる。したがってアミノシクロヘキサン誘導体を1日2回及びAChEIを1日2回、それぞれの投与に対して1個の調合物として又は2個の別々の調合物として投与することができる。あるいはアミノシクロヘキサン誘導体を1日2回、ついでAchEIを1日1回投与することができる又はその逆もある。あるいはこれらをそれぞれ1個の調合物として又は2個の別々の調合物として1日1回投与することができる。記載の調合物中に、好ましくは2つの1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAChEIは治療上有効な量で存在する。投与の厳密なモード、医薬が投与される形態、投与の対象となる症状、関係する対象者subjectinvolvedたとえば体重、体の状態、年齢、性別等々及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験を考慮にいれて、治療上有効な最適量は実験で決定されねばならない。本明細書では、ヒトに投与する場合,1-アミノシクロヘキサン誘導体も、AchEIも、好ましい形で、それぞれの医薬に対して1日あたり約1~200mgの投薬量で投与する。更に詳しくは,1-アミノシクロヘキサン誘導体を1日あたり投薬量5-60mg,及び特に10-40mgで投与するのが好ましい。AChEIsを1日あたり投薬量1-40mg,及び特に5-24mgで投与するのが好ましい。ある場合において最適値より少ないか又は閾値以下の量で有効成分の一方又は他方を投与することも望ましく、そしてこのような投与も本発明の範囲内である。本発明はまた治療上有効な量の1-アミノシクロヘキサン誘導体及び又はAchEI、及び場合により1種以上の生理学的に許容し得るキャリヤー及び又は賦形剤及び又は助剤物質を混合することを特徴とする、医薬調合物を製造する方法を提供する。投与本発明の有効な剤を、経口で,局所に,腸管外に又は粘膜にたとえば口腔に,吸入によって,又は直腸に通常の非毒性薬学的に許容し得るキャリヤーを含む単位投薬剤形で投与することができる。通常、経口経路を使用するのが望まれる。有効な剤を、カプセル,錠剤等々の形で経口で投与することができるRemington’sPharaceuticalSciences,Mack5PublishingCo.,Easton,PA参照。経口投与された医薬は、拡散律速系,浸透装置,溶解調節されたマトリックス及び侵食性/分解性マトリックスを含む、時間調節された遊離媒体の形で投与することができる。錠剤又はカプセルの形の経口投与に関して,有効医薬成分を非毒性薬学的に許容し得る賦形剤、たとえば結合剤たとえば前糊化されたトウモロコシデンプン,ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース;増量剤たとえば乳糖,ショ糖,グルコース,マンニトール,ソルビトール及びその他の還元糖及び非還元糖,微結晶セルロース,硫酸カルシウム又はリン酸水素カルシウム;滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム,タルク又はシリカ,ステアリン酸,ステアリルフマル酸ナトリウム,ベヘン酸グリセリル,ステアリン酸カルシウム等;砕解剤たとえばジャガイモデンプン又はグリコールデンプンナトリウム;又は湿潤剤たとえばラウリル硫酸ナトリウム,着色剤及び矯味矯臭薬,ゼラチン,甘味料,天然及び合成ゴムたとえばアカシア,トラガント又はアルギナート類,緩衝塩,カルボキシメチルセルロース,ポリエチレングリコール,ロウ等々と共に配合することができる。液体形での経口投与に関して、医薬成分を非毒性薬学的に許容し得る不活性キャリヤーたとえばエタノール,グリセロール,水,懸濁化剤たとえばソルビトールシロップ,セルロース誘導体又は水素添加された食用油,乳化剤たとえばレシチン又はアカシア,非水性賦形剤たとえばアーモンド油,油状エステル類,エチルアルコール又は分留植物油,保存剤たとえばメチル又はプロピル-p-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸等々と一緒に配合することができる。安定化剤、たとえば酸化防止剤BHA,BHT,没食子酸プロピル,アスコルビン酸ナトリウム,クエン酸を投薬形態を安定化するために添加することができる。錠剤を従来公知の方法によってコーティングすることができる。本発明の調合物は、微小カプセルmicrospheres又はマイクロカプセルたとえばポリグリコール酸/乳酸PGLAから製造されるに加えることもできるたとえば米国特許第5,814,344号;第5,100,669号及び第4,849,222号明細書;PCT公表第WO95/11010号及び第WO93/07861号明細書参照。経口投与用液体調合物は、たとえば溶液、シロップ、エマルション又は懸濁液の形をとることができるか又はこれらは使用前に水又はその他の適当な媒体を用いて再構成させるために乾燥製品として存在させることができる。経口投与用調製物を、調節された又は延期された有効物質の遊離を生じるように適当に製剤化することができる。経口の時間調節された遊離医薬製剤の具体例は、米国特許第5,366,738号明細書に記載されている。有効物質を、リポソーム供給システム,たとえば単層小胞,大単層小胞及び多層小胞の形で投与することもできる。リポソームを種々のホスホリピド,たとえば周知のコレステロール,ステアリルアミン又はホスフファチジルコリンから形成することができる。本発明の医薬を、化合物分子が結合する単一キャリヤーとしてモノクロナール抗体を使用することによって供給してもよい。薬物を標的医薬キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマーは、ポリビニル-ピロリドン,ピランコポリマー,ポリヒドロキシ-プロピルメタアクリルアミド-フェノール,ポリヒドロキシ-エチル-アスパルタートアミド-フェノール,又はパルミトイル残基によって置換されたポリエチレンオキシド-ポリシランを含むことができる。更に,有効物質は、医薬の調節された遊離を達成させるのに有用な、生体分解性ポリマー類、たとえばポリ乳酸,ポリグリコール酸,ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー,ポリイプシロンカプロラクタム,ポリヒドロキシ酪酸,ポリオルトエステル類,ポリアセタール類,ポリヒドロピラン類,ポリシアノアクリレート類,及びヒドロゲル類の架橋された又は両親媒性ブロックコポリマーに結合していてよい。吸入投与のために、本発明の治療薬を、適する噴射剤,たとえばジクロロフルオロメタン,トリクロロフルオロメタン,ジクロロテトラフルオロエタン,二酸化炭素,又はその他の適当なガスの使用と共に、加圧パック又は噴霧器からのエアゾルスプレープレゼンテーションの形で通常供給することができる。加圧エアゾルの場合、単位投薬量は計量された量を供給するためにバルブを備えることによって決定することができる。たとえば吸入器又は通気器insufflator中に使用するためのゼラチンのカプセル及びカートリッジを調製することができ、これは化合物と適する粉末ベース、たとえばラクトース又はデンプンの粉末混合物を含有する。本発明の製剤を、腸管外に、すなわち静脈内i.v.,脳室内i.c.v.,皮下s.c.,腹腔内i.p.,筋肉内i.m.,皮下s.d.,又は皮内i.d.投与によって,直接注射、たとえばボラス注射又は連続吸入によって供給することができる。注射用製剤は、添加された保存剤と共に単位投薬形、たとえばアンプル又は多薬用量容器multi-dosecontainers中にあることができる。調合物は賦形剤,懸濁液,溶液又は油状媒体又は水性媒体中でエマルションのような形態をとることができ、そしてこの調合物は製剤化剤formulatoryagents、たとえば沈殿防止剤,安定化剤及び又は分散剤を含むことができる。あるいは,有効成分は、使用前に適当な媒体,たとえば滅菌発熱物質不含水を用いて再構成される粉末形にあることができる。本発明の調合物を直腸投与、たとえば座薬として又は停留浣腸たとえば通常の座薬基剤、たとえばココアバター又はその他のグリセリドを含むのために製剤化することもできる。本明細書では,1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIを、薬学的に許容することができ、そして有効成分と適合すことができる賦形剤と混合することができる。更に、所望ならば,調製物は少量の助剤物質、たとえば湿潤剤又は乳化剤,pH緩衝剤,及び又は医薬調合物の効果を増大させる剤を含んでいてもよい。これらの助剤分子を蛋白質として全身に又は局所に、あるいは分子の発現をコードするベクターの発現によって供給することができる。1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAChEIの供給のための上記方法は助剤分子の供給に使用することもできる。本発明の有効物質activeagentsは分割投薬量で,たとえば1日2又は3回投与されてもよいが,1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAChEIのそれぞれの単一1日薬用量が好ましく、2つの有効物質の単一1日薬用量の場合、1つの調合物で又は2つの別個の調合物で同時に投与するのが最も好ましい。本発明はまた1-アミノシクロヘキサン誘導体及び又はAChEIを薬学的に許容し得るキャリヤー及び又は賦形剤と共に含む医薬調合物を製造する方法を包含する。本発明の単位投薬量中に使用することができる1-アミノシクロヘキサン誘導体の好ましい具体的な量は、たとえばメマンチンに対して5mg,10mg,15mg及び20mg、そしてネラメキサンに対して5mg,10mg,20mg,30mg,及び40mgを含む。本発明の単位投薬量中に使用することができるAChEIの好ましい具体的な量は、たとえばリバスチグミンに対して1.5mg,3mg,4.5mg,ガランタミンに対して6mgfor,4mg,8mg及び12mg,そしてドネペジルに対して5mg及び10mgを含む。本発明は、本発明の製剤の成分1種以上を含む容器1個以上からなる医薬パック又はキットも提供する。関連する実施態様において、本発明は本発明の医薬調合物の製造用キットを提供する。このキットは第一の容器に1-アミノシクロヘキサン誘導体を、そして第二の容器にAChEIを、そして場合により2つの医薬の混合に関する及び又は調合物の投与に関する指示書を含む。キットのそれぞれの容器は、場合により1種以上の生理学的に許容し得るキャリヤー及び又は賦形剤及び又は助剤物質を含むこともできる。このような容器類に関連して、医薬品又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって定められた形態での注意があり、その注意はヒトへの投与に関して、製造、使用又は販売の機関による承認に反映される。調合物を、望むならば、有効成分を含む単位投薬形1種以上を含有するパック容器又はディスペンサ容器中に存在させることができる。このパックはたとえば金属又はプラスチックホイル、たとえばブリスター包装を含むことができる。。パック容器又はディスペンサ容器は投与の指示書を添付していてよい。適合する薬学的キャリヤー中で製剤化される調合物は、製造され、適当な容器に入れられ、そして表示された病態の治療用であるとラベル表示されてよい。有効薬用量及び安全評価本発明の方法にしたがって、本明細書に記載した医薬調合物を患者に治療上有効な薬用量で、好ましくは最小の毒性でもって投与する。定義の項目では、用語神経学的に有効な薬用量及び治療上有効な薬用量の定義を示した。好ましくは1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIを、組み合わされた場合、増大した効果、最も好ましくはそれぞれの剤単独の投与で観察されない効果を提供する薬用量でそれぞれを適用する。本発明の1-アミノシクロヘキサン誘導体の有効性は、ラット又はヒト脳組織中に結合する[3H]MK-801の転移displacement,培養されたニューロン及び異種発現系中でのNMDA受容体チャネルの遮断,インビボでの抗痙攣効果,チャネル-遮断及び抗痙攣作用の間の相関関係,脳虚血に対する保護、NMDA-誘発された大量死に対する保護等々の測定法のようなインビトロ薬理学的試験を用いて測定することができるたとえば米国特許第5,061,703号明細書参照。本発明のAchEIの有効性は、Ellman等によって記載されたAchE活性のスペクトロホトメトリックアッセイのような十分知られた方法を用いてインビトロで測定することができるBiochem.Pharmacol.,7:86-95,1961;seealsoWenketal.,LifeSci.,2000,66:1079-1083。ついで、技術的に十分に確立されている次の方法、本発明の化合物及び組み合わせの有効な薬用量及び毒性これらはインビトロ試験で十分に実施されたを、小動物モデルたとえばマウス又はラットを用いる臨床前実験で決定する。この実験で、2つの1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIが治療上有効であることが見出され、そしてこの実験でこれらの医薬をヒト臨床試験に対して提案された同一の経路によって投与することができる。好ましい本発明の動物モデルは、下記例2に記載されるADの遺伝子導入モデルである。本発明の方法で使用されるすべての医薬調合物に関して、治療上有効な薬用量を、予め動物モデルから見積もって、IC50を含む血中血漿濃度範囲を達成することができるすなわち、脳の関連領域でNMDA受容体活性及び又はAChE酵素活性の半-最大阻害を達成する供試化合物の濃度。ついで動物系に由来する薬用量-応答曲線を使用して、ヒトでの最初の臨床試験のための供試薬用量を決定する。それぞれの組み合せに対する安全性の決定で,投薬量及び投与の傾向が臨床試験での使用に予想されるそれらを満たすか又は超えねば成らない。本明細書では,本発明の調合物中の成分の投薬量は、連続的に又は間欠的に投与される薬用量が実験動物及び患者の個々の病態に生じる結果を考慮した後に決定された量を必ず超えないことを定める。具体的な薬用量は、当然のことながら投薬処理、患者又は対象となる動物の状態、たとえば年齢体重、性別、感受性、食餌、投薬期間、組み合わせで使用される医薬、疾患の過酷さにしたがって変化する。一定の条件下での適当な薬用量及び投薬回数を、上記の指示に基づく試験によって決定することができるが、精緻化し、そして最後に医師の判断にしたがって及び標準臨床法によるそれぞれの患者の環境年齢,全身状態,症状の重症度,性別等々にしたがって決めることができる。本明細書では、1-アミノシクロヘキサン誘導体の適当な薬用量は一般に体重1kgあたり0.05-1.00mgの範囲で,そしてAChEIの適当な薬用量は一般に体重1kgあたり0.015-0.57mgの範囲にある。本発明の調合物の毒性及び治療有効性は、動物実験で標準医薬操作によって、たとえばLD50人口の50が死に至る量及びED50人口の50に治療上有効な薬用量を測定することによって決定することができる。治療効果と毒性効果の間の薬用量割合は治療指標であり、そしてこれを比率ED50/LD50.として表わすことができる。大きな治療指標を示す調合物が好ましい。動物実験から得られたデータを、ヒトに使用する薬用量の範囲を策定するのに使用することができる。ヒトにおける1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAChEIの治療上有効な薬用量は、ほとんど又は全く毒性のなくED50を含む血中濃度の範囲内にあるのが好ましい。たとえば,メマンチンに対するこのような治療上有効な血中濃度は1μMであり、そしてタクリンAChEIに対しては8-30nMであるRoberts等.,Eur.J.Clin.Pharmacol.,1998,54:721-724。投薬量は、使用される投薬形態及び適用される投与の経路にしたがってこの範囲内を変化することができる。理想的には,それぞれの医薬の1回分薬用量asingledoseは、1日あたりで使用されねばならない。本発明の複合薬drugcombinationsは比較的に低い薬用量で高度に有効であるばかりか、低い毒性を有しそしてほとんど副作用を生じない。確かに,本発明のAchEIに対する唯一普通の副作用はたいしたことない胃の不快感でありたとえば吐き気,下痢又は嘔吐をもたらす,一方、本発明の1-アミノシクロヘキサン誘導体の使用で生じる最も普通の副作用は、マイナー運動障害及び認知障害たとえば吐き気,嘔吐,めまい,又は意識混濁を生じさせる。A.合成例次の合成例は本発明を説明するだけであって、これによって限定されるものではない。反応式:合成例1及び2。合成例1-3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキサンアミン塩酸塩5aエチル2-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデンアセタート2アルゴン下で乾燥THF180ml中にトリエチルホスホノアセタート49.32g,222mmolを有する攪拌溶液に、氷水で冷却しながら少量づつNaH8.8g,222mmol,鉱油中で60懸濁液を添加する。攪拌を1時間室温で続け,ついで3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン30.85g,200mmolを有する溶液を10分かけて添加し、生じた混合物を22時間還流する。ついで氷400g上に注ぎ、生成物をジエチルエーテル4x150mlで抽出し、抽出物をMgSO4を介して乾燥させる。溶剤を減圧で蒸発させた後、油状残留物を145°C11mmHgで蒸留し、油状物として36.8g86の2を生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.96及び0.98全体12H,2つのs,3,5-CH3;1.273H,t,CH3-エチル;1.332H,m,4-CH2;1.95及び2.65全体4H,2つのs,2,6-CH2;4.142H,q,CH2-エチル及び5.69ppm1H,s,=C-H。b2-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデンエタノール3。乾燥エーテル60ml中にLiAlH41.7g,45mmolを有する攪拌溶液に、エーテル20ml中にアセタート23.2g,15mmolを有する溶液を氷水で冷却しながら滴加する。攪拌を1時間続け、残存LiAlH4を水で分解destroyさせる。水層を分離し、2回エーテル30mlで抽出する。一緒にされた抽出物をブライン50mlで洗浄し、MgSO4を介して乾燥させる。減圧で濃縮後、油状残留物をKugelrohrショートパスshortpath蒸留150-170°C,11mmHgによって精製し、油状物として32.3g,89を生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.926H,s,3,5-CH3;1.101H,brs,OH;1.282H,s,4-CH2;1.87及び1.94全体4H,2つのs,2,6-CH2;4.162H,d,7Hz,CH2O及び5.50ppm1H,t,7Hz,=C-H。c2,2,2-トリクロロ-N-3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシルアセトアミド4。ジエチルエーテル5ml中にアルコール30.8g,4.7mmolを有する溶液に、NaH0.22g、鉱油0.22mmol中の55分散液を添加する。反応混合物を、-10°Cに冷却させ、ジエチルエーテル3ml中にトリクロロアセトニトリル0.68g,4.7mmolを有する溶液を滴加する。溶液を室温に暖め、ついで溶剤を蒸発させる。メタノール0.018mlを含有するペンタン8mlを残留物に添加する。生じた混合物をセライトceliteのパッドを介してろ過し、蒸発させる。残存油状物をキシレン10mlに溶解させ、ついで10時間還流させる。キシレンの主な量を減圧11mmHgで蒸留し、ついで残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーヘキサン,ヘキサン-酢酸エチル,10:1によって精製して、油状物として40.98g,66を生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.956H,s,3,5-CH3;1.186H,s,3,5-CH3;1.1-1.52H,m,4-CH2;1.322H,d,15Hz,2,6-CH2;2.152H,d,15Hz,2,6-CH2;5.081H,d,11Hz,=CH2;5.131H,d,18Hz,=CH2;5.851H,dd,18及び11Hz,-HC=及び6.7ppm1H,brs,NH。d3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキサンアミン塩酸塩5DMSO3ml中にアミド40.32g,1mmol及び粉末状NaOH0.4g,10mmolを有する混合物を7日間室温で攪拌する。反応混合物をH2O20mlで希釈し、ついで室温で一晩攪拌する。生成物をヘキサン3x10mlで抽出する。一緒にされた抽出物をブライン20mlで洗浄し,NaOHを介して乾燥させ、セライトceliteのパッドを介してろ過する。得られた溶液に、乾燥エチルエーテル0.5ml中の4MHClを添加し、ついで溶剤を蒸発させる。残留物をアセトニトリル10mlで処理し、沈殿をフィルター上に集め、ついでP2O5を介して減圧で乾燥させ、無色固体として50.12g,53を生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.98及び1.01全体12H,2つのs,3,5-CH3;1.19及び1.29全体2H,2つのd,14Hz,4-CH2;1.622H,d,13.5Hz,2,6-CH2;1.722H,brs,H2O;2.162H,d,13.5Hz,2,6-CH2;5.46及び5.732H,2つのd,18及び11Hz,=CH2;6.161H,dd,18及び11Hz,=CH及び8.24ppm3H,brs,NH3。合成例2N,3,3,5,5-ペンタメチル-1-ビニルシクロヘキシルアミン塩酸塩7aメチル3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシルカルバメート6THF6ml中にアミン塩酸塩50.25g,1.2mmol及びNa2CO30.73g,6.9mmolを有する混合物を、室温で1時間攪拌する。メチルクロロホルマート0.27ml,3.45mmolを添加し、反応混合物を室温で15時間攪拌する。混合物をジエチルエーテル20mlで希釈し,ろ過し、ついで蒸発乾固させる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー軽石油エーテル-酢酸エチル,10:1によって精製して、融点m.p.61-63°Cの無色固体として60.24g,87を生じさせる。1H-NMRCDCl3,TMSδ:0.92及び1.15全体12H,2つのs,3,5-CH3;1.00-1.404H,m,4-CH2及び2,6-CH;2.002H,d,14Hz,2,6-CH;3.623H,s,CH3N;4.721H,brs,NH;5.00及び5.06全体2H,2つのd,10.5及び17Hz,=CH2及び5.83ppm1H,dd,10.5及び17Hz,=CH。bN,3,3,5,5-ペンタメチル-1-ビニルシクロヘキシルアミン塩酸塩7。THF22ml中にLiAlH40.28g,7.4mmol及びカルバメート60.22g,0.92mmolを有する混合物を12時間還流させる。ついでこれを氷浴中で冷却させ、ついで水20mlを滴加する。生じた懸濁液をヘキサン3x20mlで抽出し、一緒にされた抽出物をブライン20mlで洗浄する。抽出物をNaOHを介して乾燥させ,ろ過し、ついでジエチルエーテル1ml中で2.4MHCl溶液を用いて処理する。生じた懸濁液を蒸発乾固させる。残留物をジエチルエーテル10ml及びアセトニトリル1mlで処理する。沈殿をフィルター上に集め、ついでP2O5を介して減圧で乾燥させて、無色固体として70.11g,52を生じさせる。1H-NMRCDCl3,TMSδ:1.00及び1.02全体12H,2つのs,3,5-CH3;1.23及び1.32全体2H,2つのd,15Hz,4-CH2;1.722H,d,13Hz,2,6-CH;2.152H,d,13Hz,2,6-CH;2.453H,t,5Hz,CH3N;5.64及び5.69全体2H,2つのd,11及び17Hz,=CH2;5.981H,dd,11及び17Hz,=CH及び9.30ppm2H,brs,NH3。反応式:合成例3及び4上記式中、AllylMgBrはアリルMgBrを意味する。合成例31-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩11a1-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノール8アリルマグネシウムブロマイド60ml,60mmolの攪拌された1Mエーテル溶液に、乾燥エーテル20ml中に3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン3.86g,25mmolを有する溶液を滴加する。混合物を1時間室温で攪拌し、ついで10分間還流煮沸する。ついで氷水で冷却し、飽和NH4Cl40ml水溶液で慎重に処理する。有機層を分離し、ついで水及びブラインで洗浄する。無水MgSO4を介して乾燥した後,溶液を減圧で濃縮する。残留物を減圧で分別蒸留して、3.5g72の8[沸点b.p.98-100°C/12mmHg]を生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.886H,s,3,5-CH3eq;1.206H,s,3,5-CH3ax;0.95-1.606H,m,2,4,6-CH2;2.152H,d,7.5Hz,CH2C=;4.95-5.302H,m,=CH2及び5.65-6.20ppm1H,m,=CH。b1-アリル-1-アジド-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン9及び1-メチル-2-3,3,5,5-テトラメチル-シクロヘキシリデンエチルアジド10アルゴン下に乾燥ベンゼン20ml中にシクロヘキサノール81.96g,10mmolを有する溶液に、アジドトリメチルシラン12mmolを添加する。この冷却された5°C溶液に、スリンジを介して20分以内にBF3OEt212mmolを徐々に添加する。混合物を6時間攪拌し,ついで水を徐々に添加する。有機層を分離し、ついで飽和NaHCO3,水溶液、ついでブラインで洗浄し、MgSO4を介して乾燥させる。濾過し、25°C以下の温度を保ちながら溶剤を蒸発させて、油状物を生じさせ、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー軽石油エーテルによって分離する。分画Rf0.85ヘキサンを集める。溶剤を蒸発させて無色油状物として9を生じさせる。0.26g,11.7.1HNMRCDCl3,TMSδ:0,896H,s,3,5-CH3eq;0.901H,d,14Hz,4-CHax;1.052H,d,14Hz,2,6-CHax;1.186H,s,3,5-CH3ax;1.371H,d,14Hz,4-CHeq;1.602H,d,14Hz,2,6-CHeq,2.292H,d,7Hz,CH2C=;4.95-5.252H,m,=CH2及び5.65-6.15ppm1H,m,=CH。別の分画Rf0.65ヘキサンを蒸発させて、無色油状物として0.425g20.3のアジド10を生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.916H,s,0.943H,s及び0.963H,s,3,5-CH3;1.233H,d,6.5Hz,1-CH3;1.262H,s,4-CH2;1.892H,s及び1.962H,s,2,6-CH2;4.311H,dq,6.5及び9.5Hz,1-CH及び5.21ppm1H,dm,9.5Hz,=CH。c1-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩11乾燥エーテル4ml中にアジド90.221g,1.0mmolを有する溶液を、エーテル10ml中にリチウムアルミニウムヒドリド0.152g,4mmolを有する攪拌懸濁液に10分以内に滴加する。混合物を4時間攪拌し,ついで20NaOH8ml水溶液で処理する。水層を分離し、ジエチルエーテル2x15mlで抽出する。一緒にされた有機抽出物をブラインで洗浄し、NaOHを介して乾燥させる。濾過された溶液をジエチルエーテル中の乾燥HCl溶液で処理し、蒸発させる。乾燥ジエチルエーテルを固体残留物に添加し、フィルター上に集め、乾燥エーテルで洗浄して、無色固体として110.105g,47を生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSδ:1.036H,s,3,5-CH3eq;1.066H,s,3,5-CH3ax;1.292H,s,4-CH2;1.632H,d,13Hz,2,6-CHax;1.802H,d,13Hz,2,6-CHeq,2.712H,d,7Hz,CH2C=;5.10-5.402H,m,=CH2;5.75-6.251H,m,=CH及び8.25ppm3H,brs,NH3。合成例41-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン-2-プロパンアミン塩酸塩24乾燥ジエチルエーテル4ml中に1-メチル-2-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデンエチルアジド100.33g,1.5mmolを有する溶液を、エーテル15ml中にリチウムアルミニウムヒドリド0.152g,4mmolを有する攪拌懸濁液に10分以内に滴加する。混合物を4時間攪拌し,ついで20NaOH8ml水溶液で処理する。水層をエーテル2x15mlで抽出する。有機抽出物を一緒し、ブラインで洗浄し、ついでNaOHを介して乾燥させる。濾過された溶液をエーテル中の乾燥HCl溶液で処理し、ついで減圧で蒸発させる。乾燥エーテルを固体残留物に添加し、フィルター上に集め、乾燥エーテルで洗浄し、無色固体として240.18g,54を生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.896H,s,0.923H,s及び0.983H,s,3,5-CH3;1.272H,s,4-CH2;1.473H,d,6.5Hz,3-CH3;1.841H,d,13.5Hz,2-CH;1.872H,s,6-CH2,2.061H,d,13.5Hz,2-CH;4.171H,dq,6.5及び9.5Hz,2-CH;5.351H,d,9.5Hz,=CH及び8.25ppm3H,brs,NH3。反応式:合成例5,6,及び7。下記式中、piperidineはピペリジンを、propargylBrはプロパルギルBrを意味する。合成例51-1-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルピペリジン塩酸塩13a1-3,3,5,5-テトラメチル-1-シクロヘキセニル-1ピペリジン12水の共沸除去と共にベンゼン中で加熱することによって、ピペリジン1.2当量及び3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを縮合して製造する。減圧蒸留条件100°C/10mmHgで出発化合物を除去することによって粗生成物を得る。琥珀色油状物。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.946H,s及び0.976H,s,3,5-CH3;1.252H,s,4-CH2;1.40-1.706H,m,ピペリジン3,4,5-CH2;1.762H,s,6-CH2;2.60-2.854H,m,ピペリジン2,6-CH2及び4.40ppm1H,s,=CH。b1-1-アリル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルピペリジン塩酸塩13THF20ml中にエナミン122.1g,9mmolを有する溶液に、酢酸0.675g,11.25mmolを添加する。混合物を5分間攪拌し、亜鉛粉末0.74g,11.25mgAを添加する。ついでTHF20ml中にアリルブロマイド1.63g,13.5mmolを有する溶液を滴加し、混合物を環境温度で6時間攪拌する。Na2CO3水溶液を添加し、生じた混合物をエーテルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し,無水MgSO4を介して乾燥させ、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトフラフィーによって分離するヘキサン,ヘキサン中の5EtOAc。分画Rf0.85ヘキサン-EtOAc,13:2を集め,蒸発させて、ついでエーテル中の乾燥HCl溶液で処理する。沈殿を濾過し、ヘキサン-EtOAc混合物で洗浄して、無色固体として130.79g,29を生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSδ:1.076H,s,3,5-CH3eq,1.106H,s,3,5-CH3ax;1.341H,d,12.2Hz及び1.451H,d,12.2Hz,4-CH2;1.70-1.956H,m,2,6-CHax及びピペリジン3,5-CH,4-CH2,;2.372H,d,13.4Hz,2,6-CHeq;2.40-2.702H,m,ピペリジン3,5-CH;2.762H,d,7.2Hz,CH2C=;2.75-3.002H,m,ピペリジン2,6-CH;3.642H,d,11.6Hz,ピペリジン2,6-CH;5.131H,d,9.6Hz及び5.241H,d,17.8Hz,=CH2;5.85-6.151H,m,=CH及び10.72ppm1H,brs,NH。合成例61-[3,3,5,5-テトラメチル-1-3-メチル-2-ブテニルシクロヘキシル]ピペリジン塩酸塩14アリルブロマイドの代わりに4-ブロモ-2-メチル-2-ブテンを用いて化合物13合成例5,bに対する操作にしたがってピペリジン12から製造する。収率:20.1HNMRCDCl3,TMSδ:1.07及び1.08全体12H,2つのs,3,5-CH3,1.32及び1.442H,2つのd,14.2Hz,4-CH2;1.69及び1.766H,2つのs,=CCH32;1.68-1.964H,m,3,5-CH及び4-CH2,;1.842H,d,13.4Hz,,2,6-CHax;2.312H,d,13.4Hz,,2,6-CHeq;2.40-2.804H,m,NCH2,3,5-CH;2.602H,d,7.2Hz,CH2C=;3.632H,d,10.4Hz,NCH2;5.311H,t,6.8Hz,=CH及び10.55ppm1H,brs,NH。合成例71-[3,3,5,5-テトラメチル-1-2-プロピニルシクロヘキシル]ピペリジン塩酸塩15アリルブロマイドの代わりに3-ブロモプロピンを用いて化合物13合成例5,bに対する操作にしたがってピペリジン12から製造する。収率:6.1HNMRCDCl3,TMSδ:1.076H,s,3,5-CH3eq,1.116H,s,3,5-CH3ax;1.23及び1.44全体2H,2つのd,14.3Hz,4-CH2;1.75-2.004H,m,ピペリジン3,5-CH,4-CH2,;1.912H,d,13.2Hz,2,6-CHax;2.281H,s,HCC;2.342H,d,13.2Hz,2,6-CHeq;2.40-2.702H,m,ピペリジン3,5-CH;2.812H,s,CH2CC;2.85-3.102H,m,ピペリジン2,6-CH;3.692H,d,10.2Hz,ピペリジン2,6-CH及び11.12ppm1H,brs,NH。反応式:合成例8及び9。上記式中、cat.は触媒を、aq.HClはHCl水溶液を、benzeneはベンゼンを、そしてrefluxは還流を意味する。合成例82-3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシルエタンアミン塩酸塩19aエチル2-3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシルアセタート16トリエチルオルト酢酸18.6ml,102mmol,2-3,3,5,5-テトラメチル-シクロヘキシリデンエタノール34.63g,25.4mmol及びプロピオン酸0.19ml,2.5mmolの混合物を、145°Cで10時間加熱する。エタノ-ルを反応の過程で混合物から留去する。反応混合物を冷却し、水100ml中に注ぐ。水相をヘキサン2x50mlで抽出し、ついで一緒にされた有機相を5KHSO450ml水溶液及びブライン50mlで洗浄する。抽出物をMgSO4,を介して乾燥させ、濾過し、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー軽石油エーテル及び軽石油エーテル-酢酸エチル,100:2によって精製して、油状物として164.64g,73を生じさせる。1H-NMRCDCl3,TMSδ:0.916H,s,3,5-CH3;1.016H,s,3,5-CH3;1.233H,t,7Hz,エチルCH31.00-1.304H,m,4-CH2及び2,6-CH;1.862H,d,13Hz,2,6-CH;2.222H,s,CH2C=O;4.082H,q,7Hz,エチルCH2;5.06及び5.07全体2H,2つのd,11及び17.5Hz,=CH2及び5.95ppm1H,dd,11及び17.5Hz,-CH=。b2-3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシル酢酸17メタノール26ml中にNaOH1.03g,25.8mmol及びアセタート161.3g,5.15mmolを有する溶液を3時間還流させる。混合物を室温で冷却し、ついで水100ml中に注ぐ。水相を濃HCl水溶液によって酸性化し、ヘキサン3x30mlで抽出する。一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、ついでCaCl2を介して乾燥させ、蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して軽石油エーテル-酢酸エチル,10:1、無色固体として170.7g,71m.p.92-94°C生じさせる。1H-NMRCDCl3,TMSδ:0.926H,s,3,5-CH3;1.026H,s,3,5-CH3;1.00-1.304H,m,4-CH2及び2,6-CH;1.902H,d,14Hz,2,6-CH;2.272H,s,CH2C=O;5.11及び5.13全体2H,2つのd,11及び18Hz,=CH2;5.991H,dd,18及び11Hz,=CH及び10.80ppm1H,brs,COOH。c2-3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシルアセトアミド18N-ヒドロキシスクシンイミド0.25g,2.2mmol及びN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド0.45,2.2mmolを、THF5ml中にシクロヘキシル酢酸170.45g,2mmolを有する溶液に添加する。混合物を18時間室温で攪拌し、ついで氷浴中で冷却する。25NH4OH水溶液2mlを一度に添加し、ついで混合物を室温で2時間攪拌する。沈殿を濾過し、ジエチルエーテル30mlで洗浄する。濾液の有機層を分離し、5KHSO410ml水溶液、ついでブラインで洗浄する。抽出物をMgSO4を介して乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して軽石油エーテル-酢酸エチル,4:1to1:1、無色固体として180.34g,76m.p.44-46°C生じさせる。1H-NMRCDCl3,TMSδ:0.916H,s,3,5-CH3;1.026H,s,3,5-CH3;1.00-1.304H,m,4-CH2及び2,6-CH;1.852H,d,14Hz,2,6-CH;2.132H,s,CH2C=O;5.18及び5.19全体2H,2つのd,18及び11Hz,=CH2;5.40及び5.60全体2H,2つのbrs,NH2及び6.03ppm1H,dd,18及び11Hz,=CH。d2-3,3,5,5-テトラメチル-1-ビニルシクロヘキシルエタンアミン塩酸塩19THF18ml中にLiAlH40.41g,11mmol及びアミド180.30g,1.4mmolを有する混合物を17時間還流させる。ついで氷浴中で冷却し、水30mlを滴加する。生じた懸濁液をヘキサン3x30mlで抽出し、ついで一緒にされた有機相をブラインで洗浄する。抽出物をNaOHを介して乾燥させ,ろ過し、ついで~10ml容量に濃縮する。ジエチルエーテル1ml中の4.8MHCl溶液を添加し、生じた懸濁液を蒸発乾固させる。残留物をアセトニトリル5mlで処理し、ついで沈殿をフィルター上に集め、NaOHを介して減圧で乾燥させて、無色固体として190.16g,50を生じさせる。1H-NMRCDCl3,TMSδ:0.896H,s,3,5-CH3;1.026H,s,3,5-CH3;0.90-1.808H,m,環プロトン及びエタンアミン2-CH2;2.922H,brs,CH2N;5.05及び5.152H,2つのd,18及び11Hz,=CH2;5.771H,dd,18及び11Hz,=CH及び8.10ppm3H,brs,NH3。合成例93-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデンプロパンアミン塩酸塩32トリエチルアミン0.25ml,1.76mmol及びジフェニルホスホリルアジド0.38ml,1.76mmolを、ベンゼン6ml中に酸170.36g,1.6mmolを有する溶液に添加する。混合物を2時間還流させ,室温に冷却させ、ついで蒸発乾固させる。冷~5°C濃HCl水溶液3mlを残留物に添加する。生じた混合物を18時間室温で攪拌し、ついで10NaOH水溶液の添加によって積極的にアルカリ性にする。ヘキサン20mlを混合物に添加し、ついで二相をろ過する。沈殿をヘキサン2x5ml及び水2x5mlで洗浄する。ろ液の有機相を分離する。水相をヘキサン2x10mlで洗浄する。一緒にされた有機相をブライン10mlで洗浄し,NaOHを介して乾燥させ、ついでろ過する。ジエチルエーテル1ml中の4.8MHCl溶液を添加し、生じた懸濁液を蒸発させる。残留物アセトニトリルから再結晶し、ついでP2O5を介して減圧で乾燥させて、無色固体として320.1g,43を生じさせる。1H-NMR:CDCl3,TMSδ:0.90及び0.92全体12H,2つのs,c-Hex-3,5-CH3;1.232H,s,c-Hex-4-CH2;1.86及び1.92全体4H,2つのs,c-Hex-2,6-CH2;2.492H,q,7Hz,プロパンアミン-2-CH2;2.982H,t,7Hz,プロパンアミン-1-CH2;5.151H,t,7Hz,=CH-及び8.30ppm3H,brs,NH3。反応式:合成例10及び11合成例102-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデンエタンアミン塩酸塩22a3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデンアセトニトリル20鉱油0.96g,24mmol中の60NaH分散液を、氷水で冷却しながら、THF30ml中にジエチルシアノメチルホスホネート4.25g,24mmolを有する溶液に添加する。混合物を30分間攪拌し、THF10ml中に3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン3.08g,20mmolを有する溶液を滴加する。冷却浴を除き、混合物を室温で72時間攪拌する。氷水100ml中に注ぎ、ジエチルエーテル3x50mlで抽出する。一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4を介して乾燥させ,ろ過し、ついで蒸発させる。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して軽石油エーテル-酢酸エチル,10:1、無色油状物として202.38g,71生じさせる。1H-NMRCDCl3,TMSδ:0.97及び1.01全体12H,2つのs,3,5-CH3;1.362H,s,4-CH2;2.012H,s,2-CH2;2.262H,s,6-CH2及び5.14ppm1H,s,=CH。b2-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデンエタンアミン塩酸塩22ジエチルエーテル30ml中にLiAlH40.68g,18mmolを有する懸濁液を氷浴中で冷却し、ついでジエチルエーテル9ml,9mmol中の1MZnCl2溶液を添加する。生じた混合物を15分間攪拌し、ジエチルエーテル30ml中にニトリル201g,6mmolを有する溶液を、温度を0-5°Cで保ちながら滴加する。ついで氷浴を除き、混合物を24時間室温で攪拌する。氷浴で冷却しながら、水30ml及び20NaOH水溶液20mlを添加する。水相をジエチルエーテル4x50mlで抽出する。一緒にされた有機相ブライン50mlで洗浄し、NaOHを介して乾燥させ,ろ過し、ついで蒸発させる。残留物を160°C/20mmHgでKugelrohrショートパス蒸留によって精製する。蒸留液をジエチルエーテルで希釈し、ついでジエチルエーテル3ml中の4.8MHCl溶液を添加する。生じた沈殿をフィルター上に集め,ジエチルエーテル3x5mlで洗浄し、ついでNaOHを介して減圧で乾燥させて、無色固体として22を生じさせる。1H-NMRCDCl3,TMSδ:0.91及び0.92全体12H,2つのs,3,5-CH3;1.282H,s,4-CH2;1.89及び1.93全体4H,2つのs,2,6-CH2;3.622H,d,7Hz,CH2N;5.411H,t,7Hz,-C=CH及び8.3ppm3H,brs,NH3。合成例112-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデンプロパンアミン塩酸塩23a2-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデンプロピオニトリル21化合物20合成例10,aを、ジエチル1-シアノエチルホスホネートを用いて化合物20合成例10,aに対する操作にしたがって製造する。ニトリル21が41の収率で無色油状物として得られる。1H-NMR:CDCl3,TMSδ:0.96及び1.00全体12H,2つのs,c-Hex-3,5-CH3;1.342H,s,c-Hex-4-CH2;1.913H,s,プロピオニトリル-3-CH3;2.04及び2.28ppm全体4H,2つのs,c-Hex-2,6-CH2。b2-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデンプロパンアミン塩酸塩23化合物22合成例10,bに対する操作にしたがってニトリル21から製造する。アミン塩酸塩23が無色固体として得られる。1H-NMR:CDCl3,TMSδ:0.92及び0.93全体12H,2つのs,c-Hex-3,5-CH3;1.272H,s,c-Hex-4-CH2;1.893H,s,プロパンアミン-3-CH3;1.99及び2.01全体4H,2つのs,c-Hex-2,6-CH2;3.642H,brs,プロパンアミン-1-CH2及び8.40ppm3H,brs,NH3。反応式:合成例12上記式中、AllylMgBrはアリルMgBrを意味する。合成例12E,Z-1-3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキシリデエン-2-プロパンアミン塩酸塩28a1-アリル-3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキサノール26アリルマグネシウムブロマイド20ml,20mmolの攪拌された1Mエーテル溶液に、乾燥エーテル5ml中に3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキサノン251.47g,8.06mmolを有する溶液を滴加する。混合物を1時間室温で攪拌し、ついで10分間還流煮沸する。ついで氷水で冷却し、飽和NH4Cl水溶液40mlで処理する。有機層を分離し、ついで水及びブラインで洗浄する。無水MgSO4を介して乾燥した後,溶液を減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー軽石油エーテルによって分離する。Rf0.7ヘキサン:EtOAc,13:2の分画を集める。溶剤を蒸発させて、無色油状物として261.35g,74を生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.746H,t,7Hz,2CH3ofエチル;0.883H,s,5-CH3eq;1.193H,s,5-CH3ax;0.80-2.0510H,m,2,4,6-CH2及び2CH2ofエチル;2.142H,d,7Hz,CH2C=;4.95-5.302H,m,=CH2及び5.65-6.20ppm1H,m,=CH。bE,Z-1-メチル-2-3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキシリデエンエチルアジド27化合物9及び10合成例3,bに対する操作にしたがってシクロヘキサノール26から製造する。アジド27が15の収率で無色油状物として得られる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.73及び0.74全体6H,2つのt,7Hz,2CH3エチル;0.91,0.94及び0.97全体6H,すべてのs,5,5-CH3;1.10-1.454H,m,2CH2エチル;1.223H,d,6.5Hz,1-CH3;1.262H,s,4-CH2;1.892H,s及び1.972H,m,2,6-CH2;4.08-4.481H,m,1-CH及び5.18ppm1H,dm,9.5Hz,=CH。cE,Z-1-3,3-ジエチル-5,5-ジメチルシクロヘキシリデエン-2-プロパンアミン塩酸塩28化合物24合成例4の操作にしたがってアジド27から製造する。アミン塩酸塩28が16の収率で無色固体として得られる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.726H,brt,7Hz,2CH3エチル,0.90,0.92及び0.98全体6H,すべてのs,5,5-CH3;1.256H,m,4-CH2及び2CH2エチル;1.473H,d,6.5Hz,2-CH3;1.70-2.252H,brABq,13Hz,2-CH2;1.872H,s,6-CH2,4.181H,m,2-CH;5.341H,brd,9.5Hz,=CH及び8.38ppm3H,brs,NH3。反応式:合成例13上記式中、benzeneはベンゼンを意味する。合成例132-メチル-1-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン-2-プロパンアミン塩酸塩31a2-メチル-1-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン-2-プロパノール29ジエチルエーテル20ml中にアセタート22.14g,10mmolを有する溶液を、氷浴中で冷却しながら、ジエチルエーテル26ml,40mmol中の1.6MMeLi溶液に添加する。反応混合物を室温で1時間攪拌する。ついで氷浴中で冷却し、飽和NH4Cl水溶液20mlを滴加する。水相をジエチルエーテル2x30mlで抽出する。一緒にされた有機相をブライン30mlで洗浄し、MgSO4を介して乾燥させ,ろ過し、ついで蒸発させる。残留物をKugelrohrショートパス蒸留100°C/4mmHgによって精製し、291.86g,86を無色油状物として生じさせる。1H-NMR:CDCl3,TMSδ:0.91及び0.96全体12H,2つのs,c-Hex-3,5-CH3;1.252H,s,c-Hex-4-CH2;1.386H,s,-CCH32O;1.79及び2.232つの2H,2つのs,c-Hex-2,6-CH2及び5.39ppm1H,s,=CH-。b2-アジド-2-メチル-1-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデンプロパン30BF3Et2O0.3ml,2.4mmolを、ベンゼン4.5ml中にアルコール290.42g,2mmol及びTMSN30.31ml,2.4mmolを有する溶液に、氷浴で冷却しながら3分間添加する。反応混合物を5-10°Cで1時間攪拌し、ついでショートシリカゲルカラムを通してろ過する。溶液を蒸発させて、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して軽石油エーテル、300.30g,64を無色油状物として生じさせる。1H-NMRCDCl3,TMSδ:0.92及び0.98全体12H,2つのs,c-Hex-3,5-CH3;1.272H,s,c-Hex-4-CH2;1.406H,s,-CCH32N3;1.85及び2.232つの2H,2つのs,c-Hex-2,6-CH2及び5.27ppm1H,s,=CH-。c2-メチル-1-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン-2-プロパンアミン塩酸塩31アミン24合成例4に対するのと同一の操作によってアジド30から製造する。アミン塩酸塩31が無色固体として69の収率で得られる。1H-NMRCDCl3,TMSδ:0.91及び0.98全体12H,2つのs,c-Hex-3,5-CH3;1.262H,s,c-Hex-4-CH2;1.686H,s,-CCH32N;1.84及び2.102つの2H,2つのs,c-Hex-2,6-CH2;5.151H,s,=CH-及び8.5ppm3H,brs,NH3。反応式:合成例14及び15合成例143,5,5-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-アミン塩酸塩35a3-アジド-1,5,5-トリメチル-1-シクロヘキセン34CH2Cl25ml中にナトリウムアジド0.81g,12.5mmolを有する冷却された0°C懸濁液に、53H2SO4水溶液8mlを滴加する。混合物を10分間攪拌し,ついでCH2Cl28ml中に3,5,5-トリメチル-2-シクロヘキサノール330.70g,5mmolを有する溶液を添加する。混合物を20時間攪拌し,氷水中に注ぎ、NH4OH水溶液で中和し、ついでCH2Cl2で抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、ついでMgSO4を介して乾燥させる。濾過し、25°C以下の温度を保ちながら溶剤を蒸発させて、油状物を生じさせ、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー軽石油エーテルによって分離する。Rf0.8の分画ヘキサンを集める。溶剤を蒸発させて、34を無色油状物として生じさせる0.365g,44。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.89及び1.01全体6H,2つのs,5,5-CH3;1.341H,m,c-4-CH;1.55-1.953H,m,4-CH,6-CH2;1.713H,s,1-CH3;3.901H,m,3-CH及び5.39ppm1H,s,C=CH。b3,5,5-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-アミン塩酸塩35化合物11合成例3,cの操作にしたがってアジド34から製造する。アミン塩酸塩35が無色固体として57の収率で得られる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.89及び1.03全体6H,2つのs,5,5-CH3;1.25-2.154H,m,4,6-CH2;1.723H,s,3-CH3;3.881H,m,1-CH;5.411H,s,C=CH及び8.40ppm3H,brs,NH3。合成例151,3,5,5-テトラメチル-2-シクロヘキセン-1-アミン塩酸塩40a1,3,5,5-テトラメチル-1,3-シクロヘキサジエン37及び1,5,5-トリメチル-3-メチレン-1-シクロヘキセン38混合物メチルマグネシウムヨーダイド15ml,30mmolの攪拌された2Mエーテル溶液に、乾燥エーテル15ml中に3,5,5-トリメチル-2-シクロヘキセン-1-オン361.38g,10mmolを有する溶液を滴加する。混合物を1時間攪拌し,氷水で冷却し、慎重に15CH3COOH水溶液15mlで処理する。混合物を更に1時間攪拌する。有機層を分離し、ついで水及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。MgSO4を介して乾燥した後,溶液を減圧で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して軽石油エーテル,Rf0.95ヘキサン、37及び38の混合物0.955g,707:10,GCを主体とするを油状物として生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.89,0.98及び1.03全体10.2H,すべてのs,5,5-CH3;1.55-2.20全体12.6H,m,CH2C=及びCH3C=;4.692H,dm,4Hz,=CH2;5.060.7H,m,=CH;5.500.7H,sept,1.5Hz,=CH及び5.92ppm1H,m,=CH。b3-アジド-1,5,5,5-テトラメチル-1-シクロヘキセン39化合物34合成例14,aに対する操作にしたがって37及び38混合物から製造する。アジド39が無色油状物として43の収率で得られる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.93及び0.99全体6H,2つのs,5,5-CH3;1.313H,s,1-CH3;1.36及び1.62全体2H,2つのd,13Hz,4-CH2;1.725H,s,1-CH3,6-CH2;5.321H,s,C=CH。c1,3,5,5-テトラメチル-2-シクロヘキセン-1-アミン塩酸塩40化合物11合成例3,cに対する操作にしたがってアジド39から製造する。アミン塩酸塩40が無色固体として60の収率で得られる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.96及び1.07全体6H,2つのs,5,5-CH3;1.563H,s,1-CH3;1.733H,s,3-CH3;1.60-2.054H,m,4,6-CH2;5.491H,s,C=CH及び8.27ppm3H,brs,NH3。反応式:合成例16合成例161,3,トランス-5-トリメチル-シス-3-ビニルシクロヘキサンアミン塩酸塩45a3,5-ジメチル-3-ビニルシクロヘキサノン42THF90ml,90mmol中に臭化ビニルマグネシウムを有する1M溶液を、不活性雰囲気で乾燥氷-アセトン浴中で-20°Cに冷却させ、ついでCuCl4.45g,45mmolを一度に添加しする。混合物を30分間攪拌し、THF40ml中に3,5-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オン413.73g,30mmolを有する溶液を反応温度を-20°Cで保ちながら、滴加する。冷却浴を除き、反応混合物を室温に2時間で達させる。氷浴で冷却しながら、飽和NH4Cl水溶液50mlを完全に添加する。ついでヘキサン150mlを添加し、水層を分離し、ついでヘキサン2x100mlで抽出する。一緒にされた有機抽出物を20酢酸水溶液100mlで、ついで飽和NaHCO3水溶液3x200mlで洗浄する。抽出物をMgSO4を介して乾燥させ、ろ過し、ついで蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して軽石油エーテル-酢酸エチル,20:1、422.4g,52を無色油状物として生じさせる。1H-NMRCDCl3,TMSδ:0.993H,d,6Hz,5-CH3;1.113H,s,3-CH3;1.2-2.67H,m,環プロトン;4.94及び5.01全体2H,2つのd,17及び10.5Hz,CH2=及び5.64ppm1H,dd,17及び11Hz,=CH。b1,3,トランス-5-トリメチル-シス-3-ビニルシクロヘキサノール43ジエチルエーテル10ml中にケトン421g,6.6mmolを有する溶液を、氷浴中で冷却しながら、ジエチルエーテル12ml,19.6mmolの1.6Mメチルリチウム溶液に添加する。生じた混合物を1時間0-5°Cで攪拌し、飽和NH4Cl水溶液10mlを完全に添加する。水層を分離し、ついでジエチルエーテル2x15mlで抽出する。一緒にされた有機相をブライン20mlで洗浄し、ついでMgSO4を介して乾燥させる。抽出物をろ過し、ついで蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する軽石油エーテル中の3酢酸エチル。シクロヘキサノール430.82g,74が無色油状物として得られ、これは特性指摘することなく次の工程に使用される。c1-アジド-1,3,トランス-5-トリメチル-シス-3-ビニルシクロヘキサン44化合物9合成例3,bに対する操作にしたがってシクロヘキサノール43から製造する。アジド44が無色油状物として17の収率で得られる。1H-NMRCDCl3,TMSδ:0.943H,d,6.5Hz,5-CH3;0.973H,s,3-CH3;1.273H,s,1-CH3;0.7-2.07H,m,環プロトン;4.95及び4.97全体2H,2つのd,18及び11Hz,=CH2及び5.77ppm1H,dd,18及び11Hz,=CH。d1,3,トランス-5-トリメチル-シス-3-ビニルシクロヘキサンアミン塩酸塩45化合物11合成例3,cに対する操作にしたがってアジド44から製造する。アミン塩酸塩45が無色固体として32の収率で得られる。1H-NMRCDCl3,TMSδ:0.923H,d,6.5Hz,5-CH3;0.963H,s,3-CH3;1.453H,s,1-CH3;0.8-2.19H,m,2,4,6-CH2,5-CH及びH2O;4.94及び4.972H,2つのd,18及び11Hz,=CH2;5.761H,dd,18及び11Hz,=CH及び8.26ppm3H,brs,NH3。反応式:合成例17合成例172-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル-4-ペンテニルアミン塩酸塩49aエチル2-シアノ-2-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルアセタート47塩化銅I0.05g,0.5mmolを、アルゴン雰囲気中で冷却された-10°C、エチルエーテル15ml,15mmol中の1Mメチルマグネシウムヨーダイドの添加し、ついで5分間攪拌する。ついでTHF25ml中にアセタート462.5g,10mmolを有する溶液を、20分以内に0°C以下の温度を保ちながら、滴加する。混合物を1時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液で急冷し、ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し,無水MgSO4を介して乾燥させ,ろ過し、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して軽石油エーテル-酢酸エチル,20:1、471.5g,56.5を無色油状物として生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSδ:1.01,1.07及び1.09全体12H,s,3,5-CH3;1.00-1.856H,m,環CH;1.303H,s,1-CH3;1.333H,t,7Hz,CH3-エチル;3.441H,s,2-CH及び4.27ppm2H,q,7Hz,COH2。bエチル2-シアノ-2-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル-4-ペンテノエート48無水DMSO10ml中にシアノアセタート471.25g,4.71mmolを有する溶液に、水素化ナトリウム0.284g,7.09mmol;60鉱油分散液を添加する。混合物を30分間50°Cで攪拌しついで20°Cに冷却する。これにアリルブロマイド0.86g,7.1mmolを添加し、混合物を3時間室温で,ついで30分間50°Cで攪拌する。混合物を冷却し,水で処理し、ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水、ついでブラインで洗浄し,無水MgSO4を介して乾燥させ,ろ過し、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して軽石油エーテル-酢酸エチル,20:1、480.92g,63.7を無色油状物として生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSδ:0.986H,s,3,5-CH3eq;1.116H,s,3,5-CH3ax;1.00-1.856H,m,環CH;1.313H,t,7Hz,CH3-エチル;1.333H,s,1-CH3;2.42及び2.86全体2H,2つのdd,13及び7Hz,3-CH2;4.022H,q,7Hz,OCH2;5.05-5.372H,m,=CH2及び5.55-6.05ppm1H,m,=CH。c2-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル-4-ペンテニルアミン塩酸塩49DMSO10ml中にエステル480.9g,2.95mmolを有する溶液に、水0.53ml,2.95mmol及び塩化リチウム0.25g,5.9mmolを添加する。混合物を3時間175-180°Cで攪拌し,ついでこれを冷却し、水30mlを添加する。混合物をジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水、ついでブラインで洗浄し,無水MgSO4を介して乾燥させ,ろ過し、濃縮して10ml容量とする。得られた溶液を、ジエチルエーテル15ml中にリチウムアルミニウムヒドリド0.25g,6.6mmolを有する懸濁液に滴加し、3時間還流攪拌する。混合物を冷却し、20NaOH水溶液で処理し,ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し,NaOHを介して乾燥させ,ろ過し、ついでジエチルエーテル中の無水HCl溶液で処理する。溶剤を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製してクロロホルム-メタノール,20:1、490.245g,31を無色固体として生じさせる。1HNMRDMSO-D6,TMSδ:0.92,0,96及び1.04全体15H,すべてのs,3,5-CH3及び1-CH3,1.00-1.65全体6H,m,環CH2;1.85-2.403H,m,3-CH2,4-CH;2.60-3.102H,m,CH2N;4.90-5.252H,m,=CH2;5.62-6.101H,m,=CH及び7.92ppm3H,brs,NH3。合成例181,エキソ-3,5-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-1a1,エキソ-3,5-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン5-1乾燥ベンゼン125ml中に1,3,3,トランス-5-テトラメチルシクロヘキサンアミン4-13.88g,25mmol,K2CO328g,0.2mol及び四酢酸鉛22.2g,50mmolを有する混合物を、還流煮沸しながら3時間攪拌する。ついで氷水で冷却し、ろ過する。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、ついでろ液を減圧下に蒸発させる。油状残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトフラフィーによって分離するジクロロメタン-イソ-プロピルアルコール,20:1,10:1。Rf0.7EtOAcの分画を集め、減圧下に濃縮後1.0g26のイミン5-1をコハク色油状物として生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSd:0.863H,d,6Hz,3-CH3,0.90-1.807H,m,環CH;1.123H,s,1-CH3;1.343H,s,5-CH3及び7.36ppm1H,s,HC=。b1,エキソ-3,5-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-1MeOH2ml中にイミン5-10.8g,5.3mmolを有する溶液をMeOH6ml中に水素化ホウ素ナトリウム0.4g,10.6mmolを有する懸濁液に滴加する。混合物を室温で24時間攪拌し、ついで10mlの5NaOH水溶液を添加する。混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaOHペレットを介して乾燥させる。濾過された溶液をジエチルエーテル中の乾燥HCl溶液で処理し、減圧下に蒸発させ、ついで残留物を乾燥CH3CNから再結晶させ、化合物1-1を無色固体として生じさせる0.33g,35。1HNMRCDCl3,TMSd:0.963H,d,6Hz,3-CH3,0.95-1.151H,m,2-CH;1.113H,s,1-CH3;1.411H,d,12.4Hz,8-CH;1.55-1.701H,m,2-CH;1.573H,s,5-CH3;1.70-1.902H,m,4-CH及び8-CH;2.00-2.302H,m,3-CH及び4-CH;3.00-3.252H,m,7-CH2及び9.30-9.85ppm2H,brs,NH2。合成例195-エチル-1,エキソ-3-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-2a1-アジド-1-エチル-3,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサン7クロロホルム50ml中に1-エチル-3,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサノール63.3g,18.1mmol,ナトリウムアジド2.36g,36.3mmol及びトリフルオロ酢酸10.7mlを有する冷却された~0°C混合物を、24時間攪拌する。ついで希釈されたアンモニア水の添加によって塩基性にする。有機相を分離し,水で洗浄し、ついでK2CO3を介して乾燥させる。ろ過し、減圧で溶剤を蒸発させて、油状残留物を生じさせ、これをシリカゲル上で軽石油エーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、アジド72.0g,56を軽い無色油状物として生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSd:0.641H,d,14Hz,環CH;0.85-2.158H,m,環CH及びEt-CH2;;0.903H,d,7Hz,5-CH3;0.923H,s,3-CH3eq;0.973H,t,7.5Hz,Et-CH3及び1.10ppm3H,s,3-CH3ax。b1-エチル-3,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサンアミン4-2ジエチルエーテル10ml中のアジド71.97g,10mmol溶液を、ジエチルエーテル30ml中にリチウムアルミニウムヒドリド1.13g,30mmolを有する懸濁液に滴加する。混合物を20時間室温で攪拌する。ついでこれを10NaOH水溶液で慎重に急冷する。有機相を分離し、ついで水相をジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、ついでNaOHを介して乾燥させる。ろ過し、減圧で溶剤を蒸発させて、アミン4-21.36g,80を油状物として生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSd:0.55-2.159H,m,環CH及びEt-CH2;0.883H,s,3-CH3eq;0.893H,d,6.5Hz,5-CH3;0.893H,t,7Hz,Et-CH3及び1.12ppm3H,s,3-CH3ax。c5-エチル-1,エキソ-3-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-2例18bに記載された操作にしたがってイミン5-2から30の収率で無色固体として製造する。1HNMRCDCl3,TMSd:0.95-1.157H,m,環CH,3-CH3及びCH3-Et;1.123H,s,1-CH3;1.481H,d,13.6Hz,8-CH;1.55-1.763H,m,環CH及びCH2-Et;1.84-2.042H,m,環CH及び2.04-2.282H,m,4,8-CH;3.142H,m,7-CH2及び9.40ppm2H,brs,NH2。d5-エチル-1,エキソ-3-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン5-2例18aに記載された操作にしたがってアミン4-2から32の収率で製造する。油状物。1HNMRCDCl3,TMSd:0.82-0.951H,m,環CH;0.913H,d,6Hz,3-CH3,0.943H,t,7.5Hz,Et-CH3;1.15-1.756H,m,環CH;1.153H,s,1-CH3;1.712H,q,7.5Hz,Et-CH2及び7.38ppm1H,s,HC=。合成例20エキソ-3-エチル-1,5-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-3atert-ブチルトランス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキシルカルバメート8-1THF20ml中に1,3,3-トリメチル-トランス-5-エチルシクロヘキサンアミン塩酸塩4-31.54g,7.5mmolを有する溶液に、Na2CO33.18g,30mmolを添加し、混合物を30分間攪拌する。ついで氷水で冷却し、ジ-tert-ブチルジカルボネート1.7g,7.65mmolを添加し、攪拌を20時間続ける。水を添加し、ついで混合物を2回ジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し,MgSO4を介して乾燥させ、ついで蒸発させる。固体残留物をヘキサンで処理し,ろ過し、ついでヘキサンで洗浄して、カルバメート8-1を生じさせる。ろ液を蒸発させ、アセトニトリルで処理した後、別の量の8-1を単離させる。カルバメート8-11.18g,57がmp70-71°Cの無色固体として得られる。1HNMRCDCl3,TMSd:0.65-1.657H,m,CH2-Et及び環CH;0.883H,t,6.5Hz,CH3-Et;0.88及び0.992つの3H,s,3,3-CH3;1.429H,s,t-Bu;1.851H,dq,13.5及び2.5Hz,6-CHeq;2.241H,d,14Hz,2-CHeq及び4.30ppm1H,brs,NH。btert-ブチルエキソ-3-エチル-1,5-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート9-1乾燥ベンゼン35ml中にカルバメート8-11.05g,3.85mmol及びヨウ素1.95g,7.7mmolを有する混合物に、四酢酸鉛3.92g,8.85mmolを一度に添加する。混合物を、4時間還流煮沸しながら攪拌し、ついで氷水で冷却し、ろ過する。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、ついでろ液を慎重に飽和メタ重亜硫酸カリウム水溶液、ついで飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4を介して乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して軽石油エーテル-酢酸エチル,20:1、化合物9-10.76g,73を無色油状物として生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSd:0.863H,t,6.5Hz,CH3-Et;1.003H,s,1-CH3;1.00-1.807H,m,CH2-Et及び環CH;1.4612H,s,t-Bu及び5-CH3;1.95-2.452H,m,環CH;3.06及び3.36ppm2つの1H,d,11Hz,7-CH2。cエキソ-3-エチル-1,5-ジメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-3カルバメート9-10.73g,2.7mmolを、ジクロロメタン15ml中にトリフルオロ酢酸3mlを有する溶液に添加し、混合物を室温で10時間攪拌する。溶液を減圧下に蒸発させ、ついで残留物を10NaOH水溶液5mlで処理し、ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、ついでNaOHを介して乾燥させる。濾過された溶液をジエチルエーテル中の乾燥HCl溶液で処理し、溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を乾燥アセトニトリルで処理して、アミン塩酸塩1-3を無色固体として生じさせる0.34g,62。1HNMRCDCl3,TMSd:0.85-2.459H,m,2,4,8-CH2,3-CH及びCH2-Et;0.903H,t,7Hz,CH3-Et;1.123H,s,1-CH3;1.593H,s,5-CH3;3.132H,t,6Hz,7-CH2及び9.55ppm2H,brs,NH2。合成例211,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-4atert-ブチル1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルカルバメート8-2例20aに記載された操作にしたがって1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩4-4から70の収率で製造する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する軽石油エーテル-酢酸エチル,20:1。無色油状物。1HNMRCDCl3,TMSd:0.876H,s,3,5-CH3eq;0.90-1.454H,m,4-CH2及び2,6-CHax;1.126H,s,3,5-CH3ax;1.273H,s,1-CH3;1.429H,s,t-Bu;2.242H,d,15Hz,2,6-CHeq及び4.30ppm1H,brs,NH。btert-ブチル1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート9-2例20bに記載された操作にしたがってカルバメート8-2から48の収率で製造する。無色油状物。1HNMRCDCl3,TMSd:0.91,0.94及び0.99全体9H,すべてのs,1,3,3-CH3;0.80-1.755H,m,環CH;1.34及び1.52全体3H,2つのs,5-CH3;1.41及び1.44全体9H,2つのs,t-Bu;1.91及び2.09全体1H,2つのd,14.5Hz,6-CH;3.00及び3.28一方の回転異性体;及び3.03及び3.33他方の回転異性体;全体2H,すべてのdd,11及び2Hz,7-CH2。c1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-4例20cに記載された操作にしたがってカルバメート9-2から68の収率で製造する。無色固体。1HNMRCDCl3,TMSd:1.00,1.13及び1.29全体9H,s,1,3,3-CH3;1.25-1.654H,m,2-CH2及び4,8-CH;1.643H,s,5-CH3;1.811H,dt,12.4及び2.3Hz,4-CH;2.211H,d,14.5Hz,8-CH;3.10-3.402H,m,7-CH2;9.10及び9.90ppm全体2H,2つのbrs,NH2。合成例221,3,3,5,6-ペンタメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-5aメチル1,3,3,5-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート11例20bに記載された操作にしたがってメチル1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルカルバメート10から50の収率で製造する。無色油状物。1HNMRCDCl3,TMSd:0.87及び0.96全体9H,2つのs,1,3,3-CH3;1.00-1.704H,m,2-CH2及び4,8-CH;1.33及び1.46全体3H,2つのs,1-CH3;1.70-1.202H,m,4,8-CH;3.04及び3.34大major回転異性体及び3.10及び3.39小minor回転異性体;全体2H,すべてのdd,11.5及び1.5Hz,7-CH2;3.59大及び3.64全体3H,2つのs,COH3。b1,3,3,5,6-ペンタメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-5ジエチルエーテル10ml中にカルバメート111.0g,4.44mmolを有する溶液を、ジエチルエーテル25ml中にリチウムアルミニウムヒドリド0.34g,9mmolを有する懸濁液に添加する。混合物を20時間室温で攪拌する。ついで氷水で冷却し、10NaOH水溶液で慎重に急冷する。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相を、飽和NaCl水溶液でで洗浄し、NaOHを介して乾燥させる。ろ過された溶液を、過剰の乾燥HCl溶液を用いてジエチルエーテル中で処理する。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を乾燥アセトニトリル及びジエチルエーテル2:1で処理し、ついで24時間冷蔵庫中で冷却する。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、アミン塩酸塩1-50.25g,26を無色固体として生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSd:1.03,1.09,1.16及び1.22全体9H,すべてのs,1,3,3-CH3;1.443H,s,5-CH3;1.50-2.506H,m,2,4,8-CH2;2.73d,5Hz及び2.80全体3H,d,5.5Hz,N-CH3;2.55m及び2.94全体1H,dd,12及び6Hz,7-CH;3.73dd,12及び8.5Hz及び4.07全体1H,dd,13及び7Hz,7-CH;9.50及び10.80ppm全体1H,brs,NH。合成例235-エチル-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-6a5-エチル-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン5-3例18aに記載された操作にしたがって1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサンアミン4-5から28の収率で製造する。油状物。1HNMRCDCl3,TMSd:0.933H,s,3-CH3;0.943H,t,7.4Hz,Et-CH3;0.983H,s,3-CH3;1.153H,s,1-CH3;1.20-1.505H,m,環CH;1.571H,dt,12.4及び2Hz,環CH;1.692H,dq,7.5及び2.8Hz,Et-CH2及び7.47ppm1H,s,HC=。b5-エチル-1,3,3-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-6例18bに記載された操作にしたがってイミン5-3から33の収率で製造する。無色固体。1HNMRCDCl3,TMSd:1.013H,s,3-CH3;1.033H,t,7.5Hz,CH3-Et;1.13及び1.312つの3H,s,1,3-CH3;1.25-1.351H,m,環CH;1.35-1.654H,m,CH2-Et及び環CH;1.691H,d,12Hz,2-CH;1.92-2.122H,m,4,8-CH;3.05-3.452H,m,7-CH2:9.05及び9.65ppm2つの1H,brs,NH2.合成例241,エキソ-3,5,エキソ,エンド-7-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-7atert-ブチルシス-3-エチル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシルカルバメート8-3例20aに記載された操作にしたがって1,3,5-トリメチル-シス-3-エチルシクロヘキサンアミン塩酸塩4-6から81の収率で製造する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する軽石油エーテル-酢酸エチル,20:1。無色油状物。1HNMRCDCl3,TMSd:0.631H,d,12.5Hz,環CH;0.70-0.901H,m,環CH;0.793H,t,7.5Hz,CH3-Et;0.863H,d,6.4Hz,5-CH3;1.283H,s,3-CH3;1.25-1.856H,m,環CH及びCH2-Et;1.419H,s,t-Bu;1.523H,s,1-CH3;2.351H,d,12.5Hz,2-CH及び4.31ppm1H,brs,NH。btert-ブチル1,エキソ-3,5,エキソ,エンド-7-テトラメチル6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート9-3例20bに記載された操作にしたがってカルバメート8-3から57の収率で製造する。無色油状物。1HNMRCDCl3,TMSd:0.60-1.856H,m,環CH;0.85-1.156H,m,1,3-CH3;1.35-1.556H,m,5,7-CH3;1.459H,s,t-Bu;2.06及び2.27全体1H,m,環CH;3.36及び3.51ppm全体1H,m,7-CH。c1,エキソ-3,5,エキソ,エンド-7-テトラメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-7。例20cに記載された操作にしたがってカルバメート9-3から70の収率で製造する。無色固体。1HNMRCDCl3,TMSd:0.963H,d,5.8Hz,3-CH3;1.003H,s,1-CH3;1.00-1.151H,m,2-CH;1.361H,d,12Hz,8-CH;1.433H,d,7.4Hz,7-CH3;1.55-1.752H,m,2-CH及び4-CH;1.623H,s,5-CH3;1.901H,d,12.6Hz,8-CH;2.15-2.352H,m,3-CH及び4-CH;3.651H,m,7-CH;9.00及び9.95ppm全体2H,2つのbrs,NH2。合成例251,エキソ-3,5-トリメチル-エキソ,エンド-7-フェニル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-8a3-ベンジル-3,5-ジメチルシクロヘキサノン13アルゴン下でジエチルエーテル50ml中の冷却された-20°C1Mベンジルマグネシウムブロマイド溶液に、CuCl0.52g,5.3mmolを添加し、混合物を5分間攪拌する。ついでジエチルエーテル15ml中に3,5-ジメチル-2-シクロヘキセン-1-オン124.4g,35.1mmolを有する溶液を、-10°C以下の温度を保ちながら滴加する。混合物を2時間攪拌し、ついで10酢酸水溶液40mlで急冷する。有機層を分離し、水,飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、ついでMgSO4を介して乾燥させる。ろ過し、減圧で濃縮して、油状残留物が得られ、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって分離する軽石油エーテル-酢酸エチル,10:1。シクロヘキサノン134.0g,53を無色油状物として得る。1HNMRCDCl3,TMSd:0.923H,s,3-CH3;1.063H,d,6Hz,5-CH3,1.10-2.457H,m,環CH;2.42及び2.56全体2H,2つのd,13Hz,CH2Ph及び7.05-7.35ppm5H,m,Ph。bシス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサノール14ジエチルエーテル10ml中にケトン133.9g,18.1mmolを有する溶液を、ジエチルエーテル40ml中に1MMeMgIに滴加する。混合物を室温で1時間攪拌する。グリニャール反応に対する伝統的な後処理の後に得られたエーテル抽出物を、Na2SO4を介して乾燥させ,ろ過し、ついで蒸発させ、油状残留物を生じさせ、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する軽石油エーテル-酢酸エチル。シクロヘキサノール143.2g,76が無色油状物として得られる。1HNMRCDCl3,TMSd:0.753H,s,3-CH3;0.95-1.253H,m,環CH;0.923H,d,6.6Hz,5-CH3,1.233H,s,1-CH3;1.45-1.753H,m,環CH;2.05-2.251H,m,5-CH;2.77及び3.042つの1H,d,13Hz,CH2Ph及び7.05-7.35ppm5H,m,アリールCH。cN-シス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル-2-クロロアセトアミド15硫酸2.1ml,3.83g,39mmolを、酢酸2.1ml中にシクロヘキサノール143.0g,13mmol及びクロロアセトニトリル4.0g,52mmolを有する攪拌溶液に、氷水で冷却すながら滴加する。混合物を24時間室温で攪拌し、ついで氷水10ml中に注ぐ。混合物を20NaOH水溶液で中和し、ついでジエチルエーテル3x15mlで抽出する。一緒にされた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4を介して乾燥させる。抽出物をろ過し、溶剤を蒸発させる。残留物をシリカゲル上で軽石油エーテル及び酢酸エチル10:1の混合物で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アミド151.32g,33を無色油状物として生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSd:0.733H,s,3-CH3;0.90-1.403H,m,環CH;0.983H,d,6.6Hz,5-CH3,1.423H,s,1-CH3;1.631H,m,環CH;1.80-2.051H,m,5-CH;2.121H,dq,13.8及び3Hz,6-CH;2.331H,d,12.7Hz,CH2Ph;2.511H,dt,15及び2.2Hz,2-CH;3.171H,d,12.7Hz,CH2Ph;3.95及び3.96全体2H,2つのs,CH2CO;6.521H,brs,NH及び7.00-7.35ppm5H,m,アリールCH。dシス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩4-7エタノール5ml及び酢酸1mlに混合物中にアミド150.62g,2mmol及びチオ尿素0.18g,2.4mmolを有する溶液を10時間還流させる。反応混合物を室温で冷却し、20mlの10NaOH水溶液を攪拌しながら添加する。生じた混合物をジエチルエーテル3x10mlで抽出する。一緒にされた抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し,NaOHを介して乾燥させ,ろ過し、ついでジエチルエーテル中の乾燥HCl溶液で処理する。溶剤を減圧下で蒸発させ、ついで残留物を乾燥ジエチルエーテルで処理して、アミン塩酸塩4-70.33g,35を無色固体として生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSd:0.683H,d,6.5Hz,5-CH3;0.70-1.303H,m,環CH;0.733H,s,3-CH3;1.283H,s,1-CH3;1.501H,d,15.4Hz,環CH;1.60-1.851H,m,環CH;2.051H,d,16Hz,環CH;2.15-2.501H,m,5-CH;2.47及び3.332つの1H,d,12.8Hz,CH2Ph;7.00-7.355H,m,アリールCH及び8.42ppm3H,brs,NH3。e1,エキソ-3,5-トリメチル-7-フェニル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン5-4例18aに記載された操作にしたがって遊離アミン4-7から40の収率で製造する。油状物。1HNMRCDCl3,TMSd:0.943H,d,6.6Hz,3-CH3;0.90-1.152H,m,環CH;1.263H,s,1-CH3;1.30-1.905H,m,環CH;1.433H,s,5-CH3及び7.30-7.65ppm5H,m,アリールCH。f1,エキソ-3,5-トリメチル-エキソ,エンド-7-フェニル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩1-8例18bに記載された操作にしたがってイミン5-4から33の収率で製造する。無色固体。1HNMRCDCl3,TMSd:0.75-1.954H,m,環CH;0.863H,d,5,8Hz,3-CH3;1.203H,s,1-CH3;1.563H,s,5-CH3;1.991H,d,14.4Hz,8-CH;2.05-2.151H,m,環CH;2.20-2.301H,m,環CH;4.571H,m,7-CH;7.24及び7.65全体5H,2つのbrs,Ph;9.15及び10.40ppm全体2H,2つのbrs,NH2。合成例261,5,エキソ-7-トリメチル-2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン塩酸塩1-9a2-{シス-3-[2-クロロアセチルアミノ]-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル}酢酸16アセトニトリル16ml,テトラクロロメタン16ml及び水23mlの混合物中で化合物15,例25cを合成した後に分離された1.5g4.9mmolのN-シス-3-ベンジル-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル-2-クロロアセトアミドRf0.7-0.8ヘキサン-EtOAc,2:1の分画から得られるを有する溶液に、過ヨウ化ナトリウム10.5g,49mmol及び二酸化ルテニウム7mg,0.06mmolを添加する。混合物を室温で72時間攪拌し,ついでこれをろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄する。ろ液の有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。一緒にされた有機相をCaCl2を介して乾燥させ,ろ過し、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロロホルムで溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、酸160.55g,41を油状物として生じさせる。1HNMRDMSO-d6,TMSd:0.8-2.67H,m,環CH;0.84及び0.85全体3H,d,6Hz,5-CH3;0.92及び1.01全体3H,s,1-CH3;1.21及び1.22全体3H,s,3-CH3;2.19及び2.39全体2H,2つのd,13.5Hz,CH2CO;3.97ppm2H,s,CH2Cl;7.57及び7.70全体1H,2つのbrs,NH及び12.05ppm1H,brs,COOH。bエチル2-{シス-3-[2-クロロアセチルアミノ]-1,3,トランス-5-トリメチルシクロヘキシル}アセタート17チオニルクロライド0.73ml,10mmolを、乾燥エタノール5ml中に酸160.55g,1.99mmolを有する溶液に氷水で冷却すながら滴加する。生じた溶液を、15時間室温で攪拌し、減圧で蒸発させる。残留物をシリカゲル上で軽石油エーテル及び酢酸エチル6:1の混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチルエステル170.32g,54を油状物として生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSd:0.7-1.64H,m,環CH;0.88-0.943H,m,5-CH3;1.04及び1.14全体3H,s,1-CH3;1.252H,t,7Hz,CH3-エチル;1.35及び1.36全体3H,s,3-CH3;1.6-1.81H,m,5-CH;2.05-2.352H,m,環CH;2.16及び2.79全体2H,d,13Hz,CH2CO;3.92及び3.95全体2H,s,CH2Cl;4.122H,q,7Hz,CH2O;6.42及び7.28ppm全体1H,brs,NH。c1,5,エキソ-7-トリメチル-2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン18エタノール5ml及び酢酸1.2mlの混合物中にエチルエステル170.32g,1.07mmol及びチオ尿素0.098g,1.3mmolを有する溶液を20時間還流させる。反応混合物室温で冷却し、ついで溶剤を蒸発させる。10NaOH水溶液を添加し、混合物をクロロホルム3x10mlで抽出する。一緒にされた有機抽出物をCaCl2を介して乾燥させ,ろ過し、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上で軽石油エーテル及び酢酸エチル6:1,3:1の混合物で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。Rf0.4ヘキサン-EtOAc,2:1の分画を集め、mp176-177°Cのラクタム180.12g,39を無色固体として生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSd:0.893H,d,5.8Hz,7-CH3;0.75-1.053H,m,環CH;0.993H,s,5-CH3;1.203H,s,1-CH3;1.24-1.361H,m,環CH;1.45-1.602H,m,環CH;1.60-1.841H,m,7-CH;2.142H,s,4-CH2及び5.40ppm1H,brs,NH。d1,5,7-トリメチル-2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン塩酸塩1-9-テトラヒドロフラン2ml,2mmol中の1Mボラン溶液を、テトラヒドロフラン2ml中にラクタム180.07g,0.385mmolを有する溶液に添加し、15時間還流させる。混合物を室温で冷却し、ついで濃HCl水溶液の添加によって酸性にする。溶剤を減圧下に蒸発させ、ヘキサン10ml及び20NaOH水溶液10mlを残留物に添加する。有機相を分離し、水相をヘキサン2x5mlで抽出する。一緒にされた有機相を飽和NaCl水溶液10mlで洗浄し、ついでNaOHを介して乾燥させる。抽出物をろ過し、ジエチルエーテル中の乾燥HCl溶液を添加する。溶剤を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル5mlで処理する。沈殿をフィルター上に集め、アミン塩酸塩1-90.02g,25を無色固体として生じさせる。1HNMRCDCl3,TMSd:0.80-1.857H,m,環CH;0.883H,d,6.5Hz,7-CH3;0.963H,s,5-CH3;1.503H,s,1-CH3;2.10-2.402H,m,7-CH及び8-CH;3.15-3.35及び3.30-3.552つの1H,m,3-CH2;9.15及び9.55ppm2つの1H,brs,NH2。合成例277,7,9,9-テトラメチル-1-アザスピロ[4.5]デカン塩酸塩3-1a3,3,5,5-テトラメチル-1-2-フェニルエチルシクロヘキサノール20-1ジエチルエーテル10ml中に3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノン191.54g,10mmolを有する溶液を、ジエチルエーテル25ml,20mmol中に臭化フェニルエチルマグネシウムを有するto0.85M溶液に氷浴で冷却しながら添加する。生じた混合物を0.5時間攪拌し、ついで飽和NH4Cl水溶液30mlを完全に添加する。有機相を分離し、ついで水相をジエチルエーテル2x20mlで洗浄する。一緒にされた有機相を飽和NaCl水溶液20mlで洗浄し、MgSO4を介して乾燥させる。溶液をろ過し、蒸発させて、残留物を生じさせ、これをシリカゲル上で軽石油エーテル及び酢酸エチル10:1の混合物で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、シクロヘキサノール20-12.1g,82を油状物として生じさせる。1H-NMRCDCl3,TMSd:0.916H,s,3,5-CH3;1.236H,s,3,5-CH3;1.0-1.67H,m,環プロトン及びOH;1.6-1.82H,m,PhCH2CH2;2.6-2.82H,m,PhCH2CH2及び7.0-7.4ppm.5H,m,Ph。b2-クロロ-N-[3,3,5,5-テトラメチル-1-2-フェニルエチルシクロヘキシル]アセトアミド21-1例25cに記載された操作にしたがってシクロヘキサノール20-1から96の収率で製造する。無色油状物。1H-NMRCDCl3,TMSd:0.936H,s,3,5-CH3;1.176H,s,3,5-CH3;1.0-1.54H,m,4-CH2,2,6-CH;2.0-2.22H,m,PhCH2CH2;2.242H,d,14Hz,2,6-CH;2.5-2.62H,m,PhCH2CH2;3.902H,s,CH2Cl;6.601H,brs,NH及び7.1-7.3ppm5H,m,Ph。c3-{1-[2-クロロアセチルアミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}プロピオン酸22-1例26aに記載された操作にしたがってアミド21-1から53の収率で製造する。mp130-131°Cの無色結晶。1H-NMRCDCl3,TMSd:0.926H,s,3,5-CH3;1.176H,s,3,5-CH3;1.0-1.54H,m,4-CH2,2,6-CH,;2.0-2.46H,m,OCCH2CH2,2,6-CH;3.972H,s,CH2Cl及び6.6ppm1H,brs,NH。dエチル3-{1-[2-クロロアセチルアミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}プロパノエート23-1例26bに記載された操作にしたがって酸22-1から82の収率で製造する。油状物。1H-NMRCDCl3,TMSd:0.916H,s,3,5-CH3;1.146H,s,3,5-CH3;1.253H,t,7Hz,CH3CH2O;0.8-1.64H,m,4-CH2,2,6-CH;2.0-2.46H,m,OCCH2CH2,2,6-CH;3.952H,s,CH2Cl;4.112H,q,7Hz,CH3CH2O及び6.50ppm1H,brs,NH。e7,7,9,9-テトラメチル-1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン24-1例26cに記載された操作にしたがってエステル23-1から54の収率で製造する。mp158-160°Cの無色固体。1H-NMRCDCl3,TMSd:1.0112H,s,7,9-CH3;1.191H,d,14Hz,8-CH;1.271H,d,14Hz,8-CH;1.454H,s,6,10-CH2;2.022H,t,7.5Hz,4-CH2;2.362H,t,7.5Hz,3-CH2及び5.8ppm1H,brs,NH。f7,7,9,9-テトラメチル-1-アザスピロ[4.5]デカン塩酸塩3-1例26dに記載された操作にしたがってスピロラクタム24-1から76の収率で製造する。無色固体。1H-NMRCDCl3,TMSd:1.016H,s,7,9-CH3;1.086H,s,7,9-CH3;1.231H,d,14Hz,8-CH;1.351H,d,14Hz,8-CH;1.84H,brs,6,10-CH2;2.0-2.24H,m,3,4-CH2;3.32H,brs,2-CH2及び9.4ppm2H,brs,NH2。合成例288,8,10,10-テトラメチル-1-アザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩3-2a3,3,5,5-テトラメチル-1-3-フェニルプロピルシクロヘキサノール20-2例27aに記載された操作にしたがってケトン19から無色油状物として90の収率で製造する。1H-NMRCDCl3,TMSd:0.866H,s,3,5-CH3;1.196H,s,3,5-CH3;1.0-1.811H,m,環プロトン,OH及びPhCH2CH2CH2;2.602H,t,7.5Hz,PhCH2CH2CH2及び7.1-7.4ppm5H,m,Ph。b2-クロロ-N-[3,3,5,5-テトラメチル-1-3-フェニルプロピルシクロヘキシル]アセトアミド21-2例25cに記載された操作にしたがってシクロヘキサノール20-2から37の収率で製造する。mp83-85°Cの無色固体。1H-NMRCDCl3,TMSd:0.896H,s,3,5-CH3;1.136H,s,3,5-CH3;0.9-1.98H,m,4-CH2,2,6-CH及びPhCH2CH2CH2;2.152H,d,14.5Hz,2,6-CH;2.562H,t,8Hz,PhCH2CH2CH2;3.932H,s,CH2Cl;6.51H,brs,NH及び7.1-7.4ppm.5H,m,Ph。c4-{1-[2-クロロアセチルアミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}ブタン酸22-2例26aに記載された操作にしたがってアミド21-2から74の収率で製造する。mp140-141°Cの無色固体。1H-NMRCDCl3,TMSd:0.916H,s,3,5-CH3;1.156H,s,3,5-CH3;0.9-1.88H,m,4-CH2,2,6-CH,OCCH2CH2CH2;2.172H,d,14.2Hz,2,6-CH;2.332H,t,7.2Hz,OCCH2CH2CH2;3.972H,s,CH2Cl及び6.6ppm.1H,brs,NH。dエチル4-{1-[2-クロロアセチルアミノ]-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル}ブタノエート23-2例26bに記載された操作にしたがって酸22-2から98の収率で製造する。無色油状物。1H-NMRCDCl3,TMSd:0.916H,s,3,5-CH3;1.146H,s,3,5-CH3;1.253H,t,7Hz,CH3CH2O;0.9-1.84H,m,4-CH2,2,6-CH,OCCH2CH2CH2;2.182H,d,15Hz,2,6-CH;2.262H,t,8.4Hz,OCCH2CH2CH2;3.952H,s,CH2Cl;4.132H,q,7Hz,CH3CH2O及び6.52ppm.1H,brs,NH。e8,8,10,10-テトラメチル-1-アザスピロ[5.5]ウンデカン-2-オン24-2例26cに記載された操作にしたがってエステル23-2から76の収率で製造する。mp126-128°Cの無色固体。1H-NMRCDCl3,TMSd:1.016H,s,8,10-CH3;1.096H,s,8,10-CH3;1.19及び1.302つの1H,d,14Hz,9-CH2;1.39及び1.462つの2H,d,14Hz,7,11-CH2;1.63-1.904H,m,4,5-CH2;2.332H,t,6Hz,3-CH2及び5.8ppm.1H,brs,NH。f8,8,10,10-テトラメチル-1-アザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩3-2.例26dに記載された操作にしたがってスピロラクタム24-2から45の収率で製造する。無色固体。1H-NMRCDCl3,TMSd:1.016H,s,8,10-CH3;1.096H,s,8,10-CH3;1.0-2.112H,m,3,4,5,7,9,11-CH2;3.12H,brs,2-CH2及び9.1ppm.2H,brs,NH2。合成例298,10,10-トリメチル-6-アザトリシクロ[6.3.1.01,6]ドデカン塩酸塩2a8,10,10-トリメチル-6-アザトリシクロ[6.3.1.01,6]ドデカン-5-オン25例20bに記載された操作にしたがってスピロラクタム24-2から20の収率で製造する。油状物。1H-NMRCDCl3,TMSd:0.953H,s,10-CH3;1.003H,s,10-CH3;1.083H,s,8-CH3;1.201H,d,12Hz及び1.25-1.705H,m,9,11,12CH2;1.75-1.904H,m,2,3-CH2;2.25-2.402H,m,4-CH2;3.14及び3.43ppm2つの1H,d,12.0Hz,7-CH2。b8,10,10-トリメチル-6-アザトリシクロ[6.3.1.01,6]ドデカン塩酸塩2例26dに記載された操作にしたがってラクタム25から36の収率で製造する。無色固体。1H-NMRCDCl3,TMSd:0.85-2.4512H,m,2,3,4,9,11,12-CH2;0.993H,s,10-CH3;1.053H,s,10-CH3;1.193H,s,8-CH3;3.122H,m,5-CH2;3.20-3.752H,m,7-CH2及び9.05ppm.1H,brs,NH。B.治療例次の治療例は、本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。治療例1:メマンチンとアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の組み合わせは、大規模なヒト臨床試験で十分に容認され、そして有効である。本発明者はドイツ人の医者の間で調査を実施する。メマンチンとAchEIで処置された平均74才の痴呆症患者158人で調査を行う。メマンチンを広い範囲の1日投薬量1日あたり5-60mg,平均20mgで処方し、そしてAchEIと、84の症例でドネペジルと配合させる。併用療法は、不変の薬用量で4ヶ月の平均観察期間内でほとんどすべての患者98に対して十分に容認される。血液化学における重大な有害事象又は変化を、ほとんどの患者96及び80,それぞれが経験しない;報告された6つの有害事象のすべてが後遺症なしに及びいずれの医薬の中断なしに解決される。ほとんどの患者の臨床全般状態は改善されるか54又は依然として安定である39。これらのデータは、メマンチンとAchEIの併用薬物治療は安全であり,十分に容認され,そして有効であることを示す。方法次の医薬を調査に使用した:メマンチンAXURA登録商標MerzPharmaceuticalsGmbH,フランクフルト,ドイツ;前商品名AKATINOL登録商標;ドネペジルARICEPT登録商標,EisaiGmbH,フランクフルト及びPfizerGmbH,Karlsruhe,ドイツ;リバスチンEXELON登録商標,NovartisPharmaGmbH,ニュルンベルグ,ドイツ;タクリンCOGNEX登録商標,OTLPharma,パリ,フランス。この調査を、ドイツで該当の規制法にしたがって行う。調査は、ドイツで私的な診療及び記憶クリニックによって管理される。求められる情報は、基礎デモグラフィックス,投薬,全般臨床格付け,耐性,臨床化学及び併用薬物療法での変化を含む。データは少なくとも4週間、安定な1日投薬量で、2つの医薬のその個々の最良の投薬量まで増量された患者に対してのみ集められる。患者の大部分に関して,その4ヶ月観察期間は、併用薬物療法のイニシエーションで開始する。開始時に及び観察休止期間の最後に集められた変数を、臨床印象及び前/後変化判定によって統計学的に評価される。評価される158人の患者のうち、8151が女性であり、そして6944が男性である;8人の患者の性別の情報は紛失した。年齢は26~100才に及び平均して74才である。26才の患者を、器質性認知障害に関して、更に特定しないで治療する。診断[ICD10コードとしても表わされる]は、アルツハイマー病AD[F00及びG30]121人の患者,77,血管性痴呆[F01]14人の患者,9,非特異的痴呆[F03]14患者,9,進行性神経系疾患[G31]2人の患者,1,及び他の疾患による痴呆[F02及びG04]2人の患者,1を含む;診断は5人の患者3に対して非特異的である。多くの患者は合併症を示さないが43患者,27,循環系疾患は普通に報告される58人の患者,37。1日あたりのメマンチン投薬量は5~60mgに及ぶ;中央値themediandoseは提言通り1日あたり20mgである72人,46。同時にドネペジル;リバスチグミン及びタクリンを投与されたほとんどの患者132人,84に、別のAchEIを投与する;ガランタミンはその時点で全く市場になかった;AchEIは2人の患者に関して医師によって特定されない表1。表1:メマンチン及びAchEIの一日投薬量AchEIの投薬量は中央値である。略号:n=患者の数統計学的分析に定められた参考データで、治療継続期間を中央値として算出する。メマンチンを0.5年の中央値0.09-7.27,n=157に対して投与し、そしてAchEIを0.6年の中央値0.1-4.99,n=141に対して投与する。140人の患者に対して,メマンチン及びAchEl,それぞれを用いる治療に関する開始順序を記載する表2。表2:治療順序結果医師による併用薬物療法の許容性許容性評価は、ほとんどの89人,56患者に関して極めて良好であり、そして残りの患者のほとんど66人,42に関して良好である。2つの許容性評価が欠け、許容性を1人の患者に対して悪いと判定する。併用治療で158人の患者のうち,6人が有害事象を経験する。全ての有害事象が後遺症及び薬物投与中止もなく解決される。6つの有害事象のうちの5つが、メマンチン及びネペジルの組み合わせの間に報告され、一方1つがメマンチン及びリバスチグミンの次の併用薬物療法を生じる。この6つの有害事象のうち,2つが多分、そして恐らくメマンチンに関連すると考えられる軽度の重症度;1つか恐らくドネペジルに関連すると考えられ中程度の重症度,そして残りに関して因果関係のない評価が示される。有害事象のどれも過酷又は予想されないと判定されない。併用治療の有効性を決定するために,調査資料形式は医師による全般臨床印象の評価に対する4-ポイントカテゴリースケールを含む極めて良好/良好/悪い/より悪い。この評価を155人の患者に行う。患者に大多数が改善された84人,54又は安定化された60人,39と判定される。残りの11人の患者に対して,臨床状態は悪化するか9人,6又はその状態は特定化されない2人,>1。この観察形式の操作されていない自由なコメントセクションで、医師は改善された伝達能力及び高められた気分に関連する記載をしばしば加えた。議論最近,ADに利用できる2つの許可された治療方法がある:AChE阻害又はNMDA受容体アンタゴニズム。種々の神経伝達物質系に影響を及ぼすADの性質を考慮して,そしてこの調査からのデータの裏付けをもって、本発明者は、最適な薬物療法及び臨床効果をいくつかの方法の組み合わせによって増大させることができると仮定する。この調査の前に,2つの治療薬を伴うヒトにおける併用医療の有効性,安全性及び許容性は、知られていなかった。AchEIはコリン作動性伝達を促進し、そしていくつかは軽度~中程度ADに適しているFarlow等,Arch.Neurol.,2001,58:417-422;Knapp等,JAMA,1994,271:985-991;Mohs等,Neurology,2001,14:481-488;Zurad,薬物BenefitTrends,2001,13:27-40。メマンチンはグルタマート誘発されたニューロン性興奮毒性を減少させると思われ、そして症状により進行性advancedADにも有効である上記Winblad及びPoritis,1999。最近、欧州連合認可のためにCPMPによって肯定的な意見が得られた。メマンチンはすでにドイツ市場で長年にわたってアルツハイマー病及びその他の痴呆を含むいわゆる痴呆症候群兆候に分野にあった。現在の調査は、メマンチンとAchEIの組み合わせの有益な効果を第一に実証することによって、ADの最初の道理にかなった組み合わせ薬物療法を提供する。調査される患者の半分より多くが、臨床上改善されたとしてかれらの医師によって評価される。この種の結果は、以前観察されなかった。以前の治療法は、悪化の減速しか達成しなかった。現在の治療は、ヒトの特定の症状及び改善すなわち悪化の反転のより減速された進行を顕著に達成した。更に、本明細書で報告される臨床データは、過酷な有害事象又は医薬反応が何ら存在しないことを示す:膨大な割合の患者が組み合わせを十分に容認した。コントロールされた実験環境とは対照的に、本発明の所見は、メマンチンのかなり広い投薬範囲,ある場合には推奨される20mgの1日投薬量よりはるかに多くを用いる日常生活条件に基づく;一方、実際に処方されるAChEI一日投薬量は、むしろこれらの物質,特にリバスチグミンに対する投薬量範囲の下端に及ぶと思われた。これらの結果の後押によって,本発明者は、メマンチンとAchEIの組み合わせを用いる治療が興奮毒性から神経保護を供与することによって疾患の進行を減速させ、そして2つのグルタミン酸作動性及びコリン作動性神経伝達を改善することによって認知行為を増大させるかもしれないと結論づけたJacobson,EvidenceBasedMentalHealth,1999,2:112-113;上記非特許文献19;上記Danysz等,2000。治療例2:1-アミノシクロヘキサン誘導体/AChEI併用治療の種々のパラメーターの評価にアルツハイマー病の細胞培養及び動物モデルを使用する。ヒトにおけるADの臨床的症状は、記憶,認知行為及び人格に重要な意味をもつ脳領域に、ニューロンの選択的変性を生じる。機能障害及びこれらのニューロンの死はその標的領域でシナップスマーカーの減少した数の原因となる。シナップス情報伝達の崩壊は、精神障害、そして最後に重度の痴呆によって現れる。脳中に見出される蛋白質凝集体に2種類は、ADの病理学的特徴:細胞内神経原線維の変化及び細胞外アミロイド斑である最近の検討に関して、Wong等,NatureNeurosci.,2002,5:633-639参照。変化tangle、斑も優先的に皮質,海馬及び扁桃腺に局在化される。神経原線維の変化は、細胞体及び近位樹枝状突起proximaldendrites内に,及び末端神経突起及びシナップス末端での糸状の腫れfilamentousswellings内に見つかる内包物である。微小管構成成分タウ蛋白質のハイパーリン酸化されたイソホルムこれは不完全に可溶性の対のらせんフィラメントに集まるは、これらの神経原線維の変化の主たる特徴であるGoedert等,Curr.Opin.Neurobiol.,1998,8:619-632。細胞外斑は、β-アミロイドペプチドβAP又はときにはAβ,AβP又はβ/A4と名づけられた約39-43個のアミノ酸のおよそ4.2キロダルトンkD蛋白質の高められた量を生じるGlenner及びWong,Biochem.Biophys.Res.Commun.,120:885-890,1984;米国特許No.4,666,829参照。分子生物学分析及び蛋白質化学分析は、βAPがはるかに大きい前駆体蛋白質β-アミロイド前駆体蛋白質APPとして呼ばれるの小さいフラグメントであることを示した。APPは、多種の細胞タイプ中で正常に発現されるタイプI膜貫通蛋白質であるが、特にニューロン中に豊富にある。βAPモノマーはオリゴマー及びマルチマーを形成し、これらはプロトフィラメント、ついで原線維に集まる。場合により,βAP原線維は、神経炎又は老人斑アミロイド症のアミロイドコアとして沈着し、これらはジストロフィー神経突起,星状細胞及びミクログリアも有する複雑な構造である。病原性βAPペプチドを、3つの異なるプロテアーゼα-,β-及びγ-セクレターゼと呼ばれるによってAPPの分解cleavageを経て発生する。α-セクレターゼはAβ内でAPPを分解させて分泌された誘導体sAPPαを生じさせ、これはAβ形成を妨げる。これに反して,β-及びγ-セクレターゼによるAPPの分解はβAP産生を生じさせ、アミロイド沈着に至る上記文献Wong等,2002参照。早発型開始ADの幾人かの個体で,病気は常染色体優性として遺伝されるすなわち突然変異遺伝子の単一複写のみが疾患を引き起こすのに必要である。。このような突然変異は少なくとも3つの異なる遺伝子中で認められる:APP,プレセニリン1PS1及びプレセリニン2PS2Price等,Annu.Rev.Genet.,1998,32:461-493;Hardy等,Science,1998,282:1075-1079;Tanzi,Neuron,2001,32:181-184;Selkoe,ibid.,pp.177-180;Sherrington等,Nature,1995,375:754-760;Levy-Lahadetal.,Science,1995,269:973-977;Rogaev等,Nature,1995,376:775-778。FAD家族型ADの症例で報告された種々のAPP突然変異は、βAPの形成に関与する分解部位に近いたとえばGoate等,1991,Nature,349:704-706;Harlan等,1991,Nature,353:844-846;Murrell等,1991,Science,254:97-99;及びMullan等,1992,NatureGenet.,1:345-347。APP717突然変異はβAPのC-末端の近くに位置し、そしてβ-セクレターゼ活性を促進して、より長い及びより毒性のβAPペプチド,βAP42の増加された分泌に至らしめる。このより長いβAP42ペプチドは、βAP凝集体及びアミロイド斑の形成を促進すると考えられる。APPswe突然変異、βAPのN-末端での二重突然変異,はBACE1分解を増加させ、そしてβAP42を含むβAPペプチドの高められた量に関与する。これに反して,βAPペプチドドメイン中のAPP突然変異たとえば、APP-E693Q,A692G又はE693GはβAPの量を上昇させないが、βAPオリゴマー又はプロトフィブリル形成を増加させることによってアミロイド症を引き起こす。PS1及びPS2は、安定なN-末端フラグメント及びC-末端フラグメントにされる高度に相同な43-~50-kD複数回貫通型膜蛋白質をコードし、広範に発現されるが、中枢神経系で低い量atlowabundanceで発現される。PS1はAPPプロセシングに影響を与えるBorchelt等、Neuron,1997,19:939-945;上記文献Wong等,2002。PS1遺伝子は、80より多くの異なるFAD突然変異を有するharborと報告されAD突然変異データベース,http://molgen-www.uia.ac.be参照,一方、ほんの少数の突然変異がPS2-関連ファミリーlinkedfamiliesに見出された。PS遺伝子での異常の圧縮的多数は単一アミノ酸置換を生じるミスセンス突然変異であり,これが一般にセクレターゼ活性に影響を与え、βAP42ペプチドの発生を増加させると考えられる。ADにおける最近の治療戦略の1つは、毒性βAPのレベルの減少である。AchEIがAPPプロセシングに影響を与えることを裏付ける証拠が増している。たとえばタクリンは、すべての検出可能な細胞損傷又は毒性の不在下にヒト神経芽腫細胞中でAPP,sAPPα,及び全体βAP,βAP40及びβAP42の分泌型の遊離を減少させることが分かったLahiri等.,Mol.BrainRes.1998,62:131-140。NMDA受容体は、APPプロセシングに影響を及ぼす又はAPPプロセシングによって影響を及ぼされる情報伝達カスケードsignallingcascadesにも係わっていた。したがって培養された海馬ニューロンで,sAPPαはNMDA-媒介された電流を選的に抑制することが分かったFurukawa及びMattson,Neurscience,1998,83:429-438。本発明者及びその同僚は、培養されたヒト神経芽腫細胞SK-N-SH中でメマンチンNMDA受容体アンタゴニストのAPPのプロセシングへの影響を調査した。細胞をメマンチン1-4μM又は賦形剤で処理し、ついで条件つきの培地中でsAPP及びβAP40の量及び全細胞内APPの量を、特異抗体を用いてウエスタンイムノブロッティング又はELISAで測定した。その結果は、メマンチン1-4μMの治療濃度でのヒト神経芽腫細胞の治療は、全細胞内APPの量に影響を与えることなく条件つき培地中でsAPP及びβAP40量の増加を生じさせることを示す。MTT及びLDHアッセイで決定された細胞生存及び毒性は,上記濃度でメマンチンによって影響を及ばされなかった。メマンチンによる細胞APP量の同時増加なしに生じるsAPP及びβAP40量の観察される増加は、メマンチンがアミロイド生成性アミロイド形成パスウエイを潜在的に阻害するらしいことを示唆する。それゆえに,脳中でフィブリロジェニックAβペプチドの沈着を減少させる可能性を有するようである。本発明者は、1-アミノシクロヘキサン誘導体たとえばメマンチン又はネラメキサン及びAChEIたとえばガランタミン,タクリン,ドネペジル又はリバスチグミンの組み合わせの種々の濃度の投与が、細胞培養でインビトロで種々のAPP誘導体sAPPα,及び全体βAP,βAP40及びβAP42の分泌及びプロセシングに影響を与えることを測定することを決めた。適当な細胞株はヒト及び動物細胞株、たとえばヒト神経芽腫細胞株たとえばSK-N-SH,ヒト神経膠腫細胞株,ヒトヒーラ細胞,ヒト肝臓細胞株HEK-293,第一ヒト内皮細胞たとえばHUVECcells,第一ヒト線維芽細胞1又はリンパ芽球、第一ヒト混合脳細胞ニューロン,星状細胞,及び神経膠を含む,チャイニーズハムスター卵巣CHO等々を含む。本発明による使用にあたり、APPバリアントを発現するか又はβAPを過産生するヒト細胞株が好ましい。たとえばAPPバリアントは、βAP分解部位のN-末端で直接1種又は数種のアミノ酸置換を有するたとえば米国特許第6,284,221号明細書に記載された、正常APPを発現する細胞に比べて約6~8倍多いβAPを産生するスウェーデンのFAD家族に見られる二重突然変異[Lys595→Asn595及びMet596→Leu596]に耐えるAPPDNAを発現するK293細胞。細胞培養でアミロイド生成性βAPのプロセシング及び又は分泌作用の治療上重要な増加を生じる、1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAChEIの濃度は、ADのトランスジェニック動物モデル、たとえばFAD-関連APP突然変異体をコードするAPPミニ遺伝子たとえば米国特許第5,912,410号明細書に記載されたswe又は717を発現するマウス動物モデル又はBorchelt等によって記載されている二重突然変異体マウスモデルNeuron,19:939-945,1997でβAP量を監視することによって、更にインビボで試験される。後者のトランスジェニックマウスは、早発型開始家族ADFAD-関連ヒトプレセニリン1PS1バリアントA246E及びスウェーデンFAD親類に関連する突然変異のあるキメラマウス/ヒトAPPAPPsweを共発現する。これらのマウスは、APPswe及びワイルド-タイプヒトPS1を発現する年齢-適合マウスによりもはるかに早くおびただしいアミロイド沈着を生み出す。FAD-関連APP突然変異体及び,特に,突然変異体ヒトPS1A246E及びAPPsweの共発現をコードするAPPミニ遺伝子の発現は、脳中でβAPの量を上昇させ,そしてこれらのマウスは海馬及び皮質で非常に多くの広がったβAP沈着及び斑を生み出すCalhoun等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1999,96:14088-14093。これらの斑は、神経突起ハイパーリン酸化されたtau免疫反応性をを示すいくつか,星状細胞及びミクログリアを含む;しかし神経原線維の変化存在しない。2つの斑及び変化のあるマウスを得るために,突然変異体APPトランスジェニックマウスは、P301Ltau突然変異体Lewis等,Science,2001,293:1487-1491,パーキンソン病のある家族フロントテンポラル痴呆に関連する突然変異FTDP、を発現するマウスと交尾させることができる。ADのこれらの及びその他のトランスジェニック動物モデルは、種々の認知欠陥、たとえばニューロン障害,学習障害,物体認識記憶にある問題及び交互-空間関連alternation-spatialreferenceを有する問題及び作動記憶Chen等,Nature,2000,408:975-979によって特徴づけられる。このよな障害の改善はまた本発明の併用療法の有効性を判断するのに使用される相加及び相乗作用の決定を含む。具体的に,トランスジェニック動物の4つのグループを調べた:コントロールグループIは治療しない,コントロールグループIIは1-アミノシクロヘキサン誘導体たとえばメマンチン又はネラメキサン,コントロールグループIIIはAChEIたとえばガランタミン,タクリン,ドネペジル,又はリバスチグミンを与え,及び実験グループIVは1-アミノシクロヘキサン誘導体及びAchEIの併用治療を行う。薬物投与は範囲の決められた時間期間にわたって実施され、ついでたとえばi学習能力,ii記憶,iii体液中のβAP40又はβAP42フラグメントの量,iv脳内のβ-アミロイド斑の量及びv脳内のハイパーリン酸化されたtau免疫反応性を試験する。実験グループIVにおいて最初の2つの基準のどちらかの改善及び最後の3つの基準のどれかの減少コントロールグループに比べてを、本発明の併用療法の有効性の尺度として使用する。トランスジェニック動物モデルを、更に最適投薬量,有効性,毒性並びに本発明の併用療法に関連する副作用を決定するのに使用する。治療例3:健康な若い被験者採用において、メマンチン及びARICEPT登録商標の薬物動態学的相互作用調査男性に経口投与した後,メマンチンは完全に吸収されるのが分かったおよそ100の絶対的バイオアベイラビリティ。14Cメマチンの投与後,投薬量の84が、主に尿中に回収された。10~40mgのメマンチンの経口投与後に最大血漿濃度Tmaxになる時間は、3~8時間に及ぶ。1回分20mgの経口投与後のピーク血漿濃度Cmaxは22~46ng/mLに及ぶ。メマンチンのAUC及びCmax値は、5~40mgの投薬量範囲にわたる投薬量と比例して増加する。メマンチンの半減期はおよそ60-80時間である。インビトロ調査は、サイトクロムP450系を介して代謝される、メマンチンと薬物の間の低いポテンシャルの薬物相互作用を示した。ドネペジルHClARICEPT登録商標は、ピペリジン-主体の,アセチルコリンエステラーゼAChEの特異阻害剤であり、これは最近米国などで軽度~中程度のアルツハイマー病ADに治療に認可された。経口投与後の薬物動態学は、投薬量に直線的に比例する。健康な被験者に28日間、1日あたり5mgのドネペジルを投薬した後、ピーク血漿濃度Cmax=34.1ng/mLが、3時間で得られるTiseo等,Br.J.Clin.Pharmacol.,46Suppl.1:13-18,1998。ドネペジルは、およそ70時間の半減期を有する。本発明者は、iメマンチンとドネペジルの間にインビボ薬物動態学的相互作用があるか及びiiメマンチンの併用投与がドネペジルの能力に影響を与え、AchE活性を阻害するかを決定することに着手する。調査計画被験者集団:試験は書面によるのインフォームドコンセントの後に始める。24人に若い健康な被験者16人の男性及び8人の女性を登録する。平均年齢,体重及び身長は、それぞれ27.6才18-35才,73.6kg及び171.4cmである。6人の被験者は白人であり、そして18人は非白色人種黒人である。通常の身体検査、バイタルサイン心臓拡張期及び心臓収縮期血圧,脈拍数、呼吸数,体温及び体重,血液生化学検査,血液学,尿検査,陰性Anti-HIV1及び2,HbsAg,anti-HCV及びVDRL/RPRが、登録時及び終了時に求められる。女性被験者は、調査の開始前に陰性血清妊娠テストを、そして1日目に陰性尿妊娠テストを受けなくてはならなず、そしてスクリーニングの前の少なくとも30日間、医学的に容認された避妊法経口避妊薬は含まないを適用しなければならず、そして避妊を調査の間継続しなければならない。被験者はタバコを吸わない過去2年以内、たばこを吸っていない。19人の被験者は調査を終了した。被験者8人目,12人目及び21人目はコンセントを撤回し,被験者9人目を不承諾で除き,そして被験者22人目は興味を失った。調査手順被験者は、1個の10mgメマンチン錠剤を調査1日目に服用する。メマンチンに対する血液検体プロフィールが、1日目を起点として、ついで14-日の回復期間washoutperiodに得られる。15日目を起点として,被験者は1個の5mgARICEPT登録商標錠剤を7日間、1日1回服用する。22日目を起点として,被験者は2個の5mgARICEPT登録商標錠剤10mgドネペジルを22日間1日1回服用する。42日目に,ドネペジル投薬前に被験者は採血される。ドネペジル濃度及び赤血球RBCAChE活性の薬物動態学的検査用血液検体を採取する。43日目に,被験者は朝、10mgのメマンチンを10mgのドネペジルの最後の服用と同時に服用する。ドネペジル及びメマンチン濃度の薬物動態学的検査及びRBCAChE活性の薬理作用検査用血液検体が、調査の43日目を起点として得られる。血液検体コレクション及びプロセシング43個の血漿サンプルを、薬物動態学的及び薬理作用分析の調査の間採取する。メマンチン濃度測定用血液検体は、1日目にゼロ時間服用前,並びにl,2,3,4,6,8,12,24,48,72,96,120,144,168及び192時間服用後で服用後に採取する。服用前のドネペジル濃度測定用血液検体を、各被験者から15,40及び41日目に0時間で採取する。ドネペジル濃度測定用血液検体を、42日目に0時間服用前,1,2,3,4,6,8及び12時間服用後で採取する。ドネペジル及びメマンチン濃度測定用血液検体を43日目に0時間服用前,並びに1,2,3,4,6,8,12,及び24時間服用後で採取する。メマンチン濃度測定用の別の血液検体を,43日目に服用後,48,72,96,120,144,168,及び192時間服用後で採取する。15日目0時間,Day42日目0,1,2,3,4,6,8,及び12時間及び43日目0,1,2,3,4,6,8,12,及び24時間に採血された血液検体をまたRBC中のAChE活性測定に使用する。メマンチン及びドネペジルに関する血液検体プロセシング:およそ7mLの血液を直接予め冷やされた7mL又は10mLのグリーントップVacutainer登録商標管ナトリウムヘパリン含有に採取する。血液検体を、採血の時点から30分以内に2,500gで10分間4°Cで遠心分離し、血漿を集め、予め冷やされ、コード化されたポリプロピレン管中に移す。ついで検体をイソプロピルアルコール/乾燥氷浴中で急速冷凍させ、70°Cのフリーザー中に貯蔵する。RBCAchE活性に関する血液検体プロセシング:15,42及び43日目に血漿を集めた後に残存する血液残渣から,軟膜部分RBCと血漿の間の残存した、遠心分離血液の上部を除き、廃棄する。残存RBCをスクリューキャップポリプロピレン管にいれ、イソプロピレンアルコール浴中で急速冷凍させ、ついで70°Cのフリーザー中に入れる。RBCサンプルを採血の20分以内に凍結させねばならない。分析処理メマンチンメマンチン血漿濃度を、マススペクトル検出法LC/MS/MSを用いて高速液体クロマトグラフィー分離によって測定する。[2H6]メマンチン内部標準を使用する。血漿サンプルを70μLの0.01N塩酸を用いて酸性化する。0.5M重炭酸ナトリウム緩衝液を添加し、化合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を室温で減圧で蒸発させる。乾燥残留物を移動相中で再構成後に分析する。再構成された検体の成分をZorbaxSBC8カラム4.6x150μm,3.5gm上で分離し、陽性イオンモードで選択された反応モニタリングSRMを用いて大気圧化学イオン化APCIによって検出する。SRMは、m/z180→163及びm/z186→169の前駆体陽性生成物イオンを使用し、メマンチン及びその内部標準のそれぞれを監視する。メマンチン及び[2H6]メマンチンのプロトン化された分子イオンはSRMモードのための前駆体イオンである。メマンチン生成物イオンのピーク高さとその内部標準のピーク高さの比率は、定量化に使用される応答である。ヒト血漿中でメマンチン特性コントロールサンプルに対する精密及び精度は7.7内にあり、そしてそれぞれ0.4~6.9の間に及ぶ外れ値を含む。定量の下限は0.5ng/mLである。ドネペジル液体/液体抽出及びLC/MS/MS含む、ヒト血漿中のドネペジルの測定分析法アセチルコリンエステラーゼ阻害アッセイ放射酵素測定法を、赤球細胞RBC中のAChE活性の測定に及びドネペジルinRBC中のドネペジルによるAChE活性の阻害の測定に使用する。コントロール及び調査サンプルRBCホモジナートのアリコートを[3H]アセチルコリンヨウダイドと共にインキュベートし,これをRBCサンプル中でAchEによって加水分解する。酵素反応をクロロ酢酸の添加によって停止させ、加水分解生成物,[3H]アセタート,を液体シンチレーションカクテルに抽出し、カウントする。AchE活性1分あたりで加水分解されたnmoleのアセチルコリンを1分あたりのカウントに基づいて算出する。15日目最初のドネペジル投薬の前の活性測定を100活性に設定する。薬物動態学的及び薬理作用データ分析薬物動態学的分析次のパラメータを、メマンチン単独及びドネペジルとの併用の1回分薬用量投与の後にメマンチンの血漿濃度から測定する:血漿濃度対時間曲線下の面積AUC0-t及びAUC0-∞,最大血漿濃度Cmax、最大血漿濃度の時間Tmax,排出半減期T1/2,平均滞留時間MRT,経口限界測定oralclearanceCL/F及び分布の見かけ体積Vz/F。ドネペジル単独及びメマンチンとの併用の複数回投与の後,次のパラメータを血漿ドネペジル濃度データ:Cmax,Tmax,AUC0-24,及びCL/Fから決定する。メマンチン及びドネペジルに対する最大血漿濃度Cmax及び最大濃度Tmaxの時間を観察して決定する。薬理作用分析RBCAchE活性を、ベースラインドネペジル投与の前及び引き続きのドネペジル単独42日目及びメマンチンと併用43日目投与で決定する。次の薬理作用パラメータを、AchE活性データ:Amax,Amin,AUCA,阻害,Imax及びAUCIから決定する。最初のネペジル投与前に、15日目に測定されたAchE活性はベースライン活性値を示し、100活性に設定させる。Amaxは最大AchE活性であり,ベースラインコントロールのパーセントとして表わされる,42日目及び43日目で0-24時間間隔で観察される。Aminは最小AChE活性であり,ベースラインのパーセントとして表わされる,42日目及び43日目で0-24時間間隔で観察される。AUCAはAChE活性ベースラインに対する対0-24時間からの時間曲線下の面積である。阻害はドネペジルによるAChE活性阻害であり、服用前値からのパーセント変化として表わされる。Imaxは最大パーセント阻害であり、42日目及び43日目で0-24時間間隔で観察される。AUCIは、阻害対線状台形公式を用いて算出された時間曲線下の面積である。統計学的評価調査を終了しなかった被験者は、薬物動態学的及び薬理作用パラメータの評価に含まれない。Tmaxを除くすべての薬物動態学的及び薬理作用パラメータに関して処理薬物併用対薬物単独間の統計学的比較を、差異分析ANOVAを用いて実施する。TmaxパラメータをWilcoxonテストを用いて比較する。メマンチン及びドネペジルの間の薬物動態学的及び薬理作用相互作用の可能性を、次の最初の薬物動態学的及び薬理作用パラメータに対する2つの片側,90信頼区間を構成させることによって評価する。:メマンチンCmax,AUC0-t及びAUC0-∞パラメータメマンチンとドネペジルの併用投与対メマンチン単独投与の後。ドネペジルCmax及びAUC0-24パラメータドネペジルとメマンチンの併用投与対ドネペジル単独投与の後。AChEImax及びAUCIパラメータドネペジルとメマンチンの併用投与対ドネペジル単独投与の後。PK及びPDパラメータに関する統計学的推論は対数変換値に基づく。T1/2MRT及びTmaxに対する比較は、オリジナルデータに基づく。対数変換第一PK及びPDパラメータに対する90信頼区間が80~125の範囲内にあるならば、一回分投与メマンチン及び複数回投与ドネペジルの間の薬物動態学的及び薬理作用相互作用の不在を決定する。ドネペジルに対する定常状態の到達を、40,41及び42日目で線状軽減の傾斜に関するp値が0.05よりも大きいならば、決定する。結果メマンチン及びドネペジルへの暴露の程度ExtentofExposure有害事象どの被験者も有害事象の理由で調査からはずれない。報告された過酷な有害事象はない。24人の被験者のうちの20人83.3が合計27の有害事象を報告した。被験者がドネペジル単独で服用した場合、有害事象の大多数が起こった。この事象は一般に重症度の点で軽度~中程度である。最も通常の有害事象すなわち3人以上の被験者に起こるは、頭痛,吐き気,倦怠感,弱さ,めまい,嘔吐及び軽い頭痛である。メマンチン薬物動態学的パラメータ10mgの経口錠剤の一回分投与の後のメマンチン吸収の割合は、ドネペジルを用いて又は用いずに6.5時間で達成されるピーク血漿濃度と共に中程度である。メマンチンCmaxの最大濃度は、メマンチンを単独投与12.8ng/mLした場合及びドネペジル13.0ng/mLとの併用投与の間と似ている。末端半減期,MRT及び分布値の容量は、メマンチン単独の投与及びドネペジルとの併用投与の後と似ている。平均経口メマンチン限界測定clearanceはメマンチンとドネペジルの併用投与の間に5.6に減少させられる。対数変換されたCmax,AUC0-t及びAUC0-∞の比較に対する90信頼区間は、10mgのドネペジルの1日に複数回投与が一回分10mgのメマンチン投与の吸収の割合又は程度を著しく変えなかったことを示す80-125の範囲内にある。ドネペジル薬物動態学的パラメータドネペジルの複数回投与後の定常状態の到達は、40,41,及び42日目に服用前ドネペジル濃度の線状軽減分析によって評価される。軽減ラインの傾斜に対するp-値に基づいて,定常状態は全体で15人の被験者p>0.05に到達されるが、調査を終了した被験者のうちの4人にはないp<0.05。被験者1,5,6及び17は顕著な非ゼロ傾斜を有するp<0.05。10mgのドネペジルの1日1回の複数回投与oncedailymultipledosing後のドネペジル吸収の割合は、メマンチンの不在及び存在それぞれ3.4及び3.3時間で達成されるピーク血漿濃度と共に中程度である。ドネペジルCmaxの平均最大濃度は、ドネペジルとメマンチンの併用投与の後に13より高い。ドネペジル単独に比べてドネペジルをメマンチンと一緒に投与した場合、平均AUC0-24は9増加し、そしてCL/Fは15減少した。対数変換AUC0-24に対する90信頼区間は、10mgのメマチンの1回分投与が複数回投与のト ゙ネペジルの吸収の割合又は程度を著しく変えなかったことを示す80-125の範囲内にある。対数変換Cmaxに対する90信頼区間は、80-125範囲の僅かに外側である104.2-126.5。定常状態に到達しなかった4人の被験者被験者1,5,6,及び17p<0.05をドネペジル薬物動態学的パラメータデータの統計学的比較から除外した後、対数変換Cmax及びAUC0-24の比較に対する90信頼区間は、80-125の範囲内にある。AChE測定ベースライン値ImaxからAChE活性のパーセント最大阻害は、ドネペジル単独で及びドネペジルとメマンチンを一緒に用いてそれぞれ77.8及び81.1に平均してなる。対数変換されたImax及びAUCIに対する90信頼区間は、RBCAChE活性の阻害がドネペジル単独投与に比べてドネペジル及びメマンチンの併用投与によって著しく変化されなかったことを示す80-125の範囲内にある。結論この調査で,10mgのメマンチン単独の一回分投与及び10mgのネペジルの複数回1日投与との組み合わせは、安全であって、十分に許容されることが分かった。薬物動態学的又は薬理作用相互作用はメマンチンとドネペジルの間で観察されなかった。これは、これら2つの薬物が安全に併用投与されうることを示唆する。治療例4:メマンチン及びドネペジルARICEPT登録商標を含む併用治療のアルツハイマー病の治療で治療効果の可能性の評価アルツハイマー病ADの患者の治療の目標は、記憶喪失及び認知を改善又は少なくとも遅延させ、そして独立した機能を維持させることにある。コリン作動性パスウエイの低下が早期に起こり、記憶障害と相互に関係するので、ADに対する対照療法はコリン作動性神経伝達を増大させることに注目した。軽度~中程度ADに対する、最近許可された薬物治療はいくつかのAChEIタクリン,ドネペジル,リバスチグミン及びガランタミンを含む。これらはAchEを経てアセチルコリンの代謝を阻害することによってコリン作動性神経伝達を増加さぜる。しかし,米国において、より重病AD患者に対して最近許可された治療はない。病気がかなり進行したADの段階に対する有効な薬物療法疾患に関連する認知,機能,及び全般低下globaldeteriorationの速度を遅延させることによるは、患者の健康及び生活の質を改善するばかりでなく、介護者に改善された生活の質をもたらし、そして介護施設への入所を遅らせることによって病気の経済的影響を減少させることになる。メマンチンは、すでにドイツ及び41の他の国で痴呆の治療,痙縮及びパーキンソン病のために市販され、そして最近すべての欧州連合で中程度に重い~重度ADの治療に対して許可された。現在,米国で容認された軽度~中程度ADに対する治療のみが、AchEIを用いる単剤治療である。メマンチン,中程度の親和性,非競合NMDA受容体アンタゴニスト,がこの疾患の治療に付加的な治療選択肢を提供する。調査計画本調査は、マンチン及びドネペジルARICEPT登録商標からなる併用治療のAD処置での治療効果の可能性を評価することを目的とする。具体的には、メマンチンの安全性及び有効性偽薬に対するは、おそらく中程度ないし重度のアルツハイマー型痴呆の外来患者かれらはドネペジルを継続して服用する最近の治療も受けているで判断される。調査は多施設臨床試験であり、任意の選ばれ,二重盲検,並行した治療群parallelarmであり、そして偽薬コントロ-ルされている。試験対象患者基準は:NINCDS-ADRDA基準によるprobableADの診断,簡易知能評価スコアMiniMentalStateExamscoreMMSE5~14,probableADの診断と同一のMRI又はCTスキャン及び過去6ヶ月間日常ドネペジル治療過去3ヶ月間継続服用である。調査は、1週間の単一盲検偽薬スクリーニング期間、ついで24週間の二重盲検治療から成る。患者を任意に選び、そのドネペジル治療に加えて、メマンチン1日あたり20mg10mgを1日2回;4週間かけて増量した又は偽薬のどちらかで6ヶ月治療する。痴呆の認知治療効果を評価するために,患者に重度障害検査SevereImpairmentBatterySIBを行いSchmitt等,AlzheimerDis.Assoc.Dis.,11[Suppl.2]:S51-S56,1997,成果に基づく他覚的認知評価機器これは既定の感度及び効力を備える,及び変化されたアルツハイマー病共同調査一覧-日常生活動作ADCS-ADLGalasko等,AlzheimerDis.Assoc.Dis.,11[Suppl.2]:S33-S39,1997,日常機能の測定を行う。医師の全般評価,theClinician’sInterview-BasedImpressionofChange-PlusCIBIC-Plusも行われるSchneide等,AlzheimerDis.Assoc.Dis.,11[Suppl.2]:S22-S32,1997。調査対象集団403人の患者を、およそ200人の患者を含む二重盲検処置グループメマンチン又は偽薬のそれぞれと共にこの調査に登録される。調査対象集団は、年齢少なくとも50才である男性及び女性外来患者からなる。AD重症度は、簡易知能評価スコアMiniMentalStateExaminationscoresMMSEに基づいて判断された中程度ないし重度の範囲に及ぶ5及び14。資格のある患者に関して、スクリーニング往診の間,身体検査,実験室評価及びECGの結果は正常である又は異常の知見は臨床上有意でないと判断することができた。すべての資格のある患者は、継続する日常ドネペジルARICEPT登録商標治療を少なくとも過去6ヶ月間受け、そして継続服用1日あたり5-10mgで最近の3ヶ月間受ける。調査手順有効性評価重度障害検査SIB試験を、ベースラインで開始する、それぞれの外来往診で実施する。SIB試験は認知,すなわち記憶,言語,習慣、信条及び注意力を評価する。試験はスコア0-100である100を最も悪いとする。AD共同調査-日常生活動作ADCS-ADL一覧を使用して、調査被験者の機能能力を測定する。完全な42-項目一覧から選ばれた中程度ないし重度痴呆の患者に適合する19項目から成る。Galasko等,Alzheimer’sdisease及びAssociatedDisorders11,Suppl.2:S33,1997。ADCS-ADLをベースラインで開始する、それぞれの外来往診で実施する。Clinician’sInterview-BasedImpressionofChange-PlusVersionCIBIC-plusは、全般臨床症状の評価尺度である。これは臨床医による患者及び介護者との独立した,包括的な面談によって引き出される。この臨床医は、プロトコルの一部として実施されるすべてのその他の心理試験スコアの認識を使用できない。参考用ベースラインからの結果を用いて,臨床医は患者及び介護者を4,8,12,18及び24週目の最後に又は期限前終了時に面談し,変化の印象ImpressionofChange評価尺度を得る。この尺度用フォマットはアルツハイマー病共同調査-変化に対する医師の包括的印象ADCS-CGICに由来するSchneider等,Alzheimer’sdiseaseandAssociatedDisorders,1997,Vol.112:S22-S32。ResourceUtilizationindementiaRUD評価は、ADの患者を担当する介護者にとって苦痛である介護を判断するために作成されているWimo等,Evaluationofthehealthcareresourceutilizationandcaregivertimeinanti-dementiadrugtrials:aquantitativebattery.In:TheHealthEconomicsofdementia.,eds.Wimo等,WileypressLondon,1998。評価は調査被験者の介護者との構成的インタビューからなる。RUDはで実施されるアンケートであり、そしてパートBは追跡アンケートである。基本のデモグラフ思い出すために介護者に尋ねる。患者と過ごす時間の変化,介護者の仕事状況の変化及び健康管理運用の変化も質問する。RUDをベースラインで,及び24週目の最後に又は期限前終了時に行う。FunctionalAssessmentStagingFASTはADの患者で進行性機能崩壊を判断するために作成されるReisberg,Psychopharmacol.Bull.,24:653-659,1988。これは、日常及び必要ば生活活動を行う患者の能力を評価する。FASTを、正常段階1ないし重度段階7の7つの重要な段階にわける。段階6及び7をさらに11副段階6aないし6e及び7aないし7fに細分される。各段階は、機能的能力の具体的欠損に基づく。FASTをベースラインで、及び24週目の最後に又は期限前終了時に行う。老人患者に対する行動評価尺度BehavioralRatingScaleforGeriatricPatientsBGPは、介護者によって記入される観察者評価尺度である。この尺度は、ストックトン老人尺度から適合され、そして痴呆の老人患者の機能及び行動障害を測定する信頼できかつ確かな方法であると証明されているDiesfeldt,Gerontologie,11:205-212,1980。この尺度は35項目からなる。BGPをベースラインで、及び24週目の最後に又は期限前終了時に行う。調査薬物療法及び投薬計画メマンチン5mgの錠剤及び偽薬薬物療法を、同一外観のフィルムコーティングされた錠剤として供給する。資格のある患者をベースライン二重盲検薬物療法で分配する。治療の最初の1週間、患者を任意に選び、1日あたり5mgのメマンチン,ついで第二週の間1日あたり10mg、そして第三週の間1日あたり15mgを与える積極的治療を受ける。4つの偽薬錠剤又は錠のメマンチンのどちらかからなる日常の投薬を4週目で開始する。1日あたり20mgの標的薬用量の服用を10mg1日2回二重盲検治療の第4週に開始し、調査の間続ける。二重盲検治療の期間の間,患者は薬物療法の4つの錠剤を毎日摂取し続ける。統計学的評価第一有効性パラメータは、24週目でSIB及びADCS-ADL一覧スコアにおいてベースラインからの変化である。第二有効性対象は、メマンチンと偽薬の有効性を比較することである。パラメータは、24週目でCIBIC-plus評価尺度である。第一有効性パラメータに関するメマンチンと偽薬グループの比較を、二元配置分散分析ANCOVAを用いて行う。第一有効性分析は24週目の最後に得られたスコアに注目し、SIB及びADCS-ADLに関してベースラインからの変化を調べる。CIBIC-Plusスコアに関して、変化されたリジトスコアvanElterenテストを用いるCochran-Mantel-Haenszel統計値を採用して、メマンチン及び偽薬グループの間の分布を比較する。すべての有効性分析は、調査薬物療法の少なくとも1回分を摂取し、そして少なくとも1つのポスト-ベースライン第一有効性評価を有する、任意に選ばれた患者に基づく。すべての統計的検定は、両側あり、p値≦0.05は統計学的に有意であるとみなされる。第一分析を、24週目でLastObservationCarriedForwardLOCF法を用いてITT集団について実施した。これらの分析で,欠損値前の最後の測定値を繰り越して、欠損値に負わせる。観測ケースtheobservedcasesoc法を対照分析に使用し、そこでそれぞれの往診eachvisitでの測定値のみが分析に使用される。LOCF法も、対照分析に対するそれぞれの往診で使用される。24週目で総SIB及びADCS-ADL一覧スコアにおいてベースラインからの変化に関して,メマンチンと偽薬の比較は、二元配置分散分析ANCOVAを用いて治療グループ及び2つのファクターとしてのセンター,及び共変量としてのベースラインスコアCMHテストを用いて分析し,調査センターのために管理する。記述的統計値を往診によって算出する。解析をUNIX登録商標操作システム下でSASバージョン6.12又はより新しいものを用いて行う。結果調査グループ403人の中程度ないし重度ADの患者[かれらは任意に選ばれ、そしてそれらの背景のドネペジルARICEPT登録商標治療投薬計画に加えて、1日2回10mgのメマンチンn=202又は偽薬n=201を用いて37の施設で治療される]のうち,85のメマンチン-処置患者及び75の偽薬処置患者は試験を終了した。有害事象は離脱の最も普通の理由であり、つぎが納得して離脱した。参加者の平均MMSEは10人である。任意に選ばれた治療グループの間で患者デモグラフィックス特徴で臨床上重要な差異はなかった。有効性24週目で,ドネペジル単独に比べて、併用メマンチン/ドネペジル治療に対する臨床及び統計学的に著しく優れた治療は、すべて3つの大きな調査指標で実証された。したがって,メマンチン及びドネペジルで治療された患者は、ドネペジル及び偽薬で治療された患者に比べて認知機能SIBで臨床的、統計学的に著しい重要性を示しp<0.001図1,及び日常機能ADCS-ADLで明らかにより小さい減少を示すp=0.028図2。メマンチン/ドネペジルを支持する顕著な差異は全般尺度でも見られるCIBIC-Plusp=0.027;図3。安全性1日あたりメマンチン20mg10mg1日2回とドネペジルの併用治療は、安全であり、そして十分に許容された。一般に,治療-緊急有害事象の発生は、メマンチン/ドネペジル又は偽薬/ドネペジルで治療された患者で類似した。以下の表中で、DonepMemはドネペジルメマンチンを、DonepPlcはドネペジル偽薬を意味する。表7:有害事象>3、メマンチンを用いて。1日投薬量範囲:ドネペジル5-10mg及びメマンチン5-20mg。メマンチン維持量1日あたり20mg。表8:中程度ないし重度アルツハイマー病の患者において調査薬物療法に関係なくドネペジルメマンチンvsドネペジル偽薬の≧3差異を有する最も頻発する有害事象。ドネペジル5-10mg及びメマンチン5-20mgの1日投薬範囲。メマンチン維持量1日あたり20mg。メマンチン及びドネペジル投薬患者の百分率とドネペジル及び偽薬投薬患者の百分率の間の通常最小3差異によれば,併用及びドネペジル及び偽薬グループの間に≧3の異なる発生率を有する5つのタイプの有害事象意識混濁,頭痛,加害損傷,下痢及び高血圧しかなかった。これらのうち,3つのタイプの有害事象意識混濁,頭痛,高血圧に関してのみ、より高い頻度がドネペジル単独に比べて添加されたメマンチンで観察された。これらは周知であり、そしてメマンチンの副作用を<10範囲内に予想している。2つの有害事象加害損傷及び下痢に関して,より高い頻度がドネペジル-メマンチン併用に比べてドネペジル偽薬で観察された。概して,併用治療は単独で考えられる、2つの薬物のあらゆる公知の副作用を増加させないようである。さらに、メマンチンとの併用は、極めて多くの患者数に証明されたコリン作動性薬物ドネペジルの典型的な胃腸副作用を低下させるようである。下痢及び時折生じる便失禁が、これらの重度の疾病患者を必要な養護施設に移す要因となることは周知である。したがって,この結果は、それぞれの薬物単独投与にある公知の有害事象プロフィールに基づく相対的付加的な有害事象発生の証拠を何ら示さない。これとは対照的に、AChEI有害事象はむしろ調節されるようであるが、一方公知のメマンチン有害事象は性質及び発生の点でその双方を基本的に残した。さらに、本例で示した結果は、メマンチンとの併用に起因すると考えられる、AchEIの顕著な胃腸副作用の改善された許容性を示唆する。また認知的利益の性質及び効果は新規であり、そして予期されておらず、併用法に対する治療的優位性を裏付ける。論議上記結果は、中程度ないし重度ADの患者に対するメマンチン治療の安全性及び有効性を裏付け、そしてメマンチンをドネペジルと併用治療がドネペジル単独に比べてはるかに優れていることを実証する。メマンチンをドネペジルの投薬計画に加える有益な効果は、認知,日常機能及び臨床全般状態の尺度で観察された。併用治療の優位性は、任意に選ばれた後、4週間ほどの早さで現われ、そしてそれは調査往診studyvisitの6ヶ月末に明らかである。ドネペジルと併用して1日あたり20mgの投薬量として与えられたメマンチンは安全であり、そして中程度ないし重度ADの患者に十分に許容された。結論メマンチン/ドネペジルの治療は、ベースラインに対して改善された認知行為をもたらした。一方、ドネペジル単独の治療は、連続した認知機能低下を伴った。換言すると、現在使用されているAD治療-----この治療のうちのすべては認知の予想された機能低下の減速をせいぜい実証するだけである--------と対照的に,本発明の調査で記載した組み合わせは、6ヶ月の調査期間内ですでにメマンチンとAchEIは認知の改善を生じる。このような結果はメマンチン単独でも観察されなかった。したがってこれらは驚きであり、予想されないことである。本発明はここに記載した具体的な実施態様によって範囲を限定するものではない。確かに,ここの記載した変更に加えて、本発明の種々の変更は、前述の記載から当業者に明になる。このような変更は付加された請求項の範囲内にあることを意図している。すべての特許明細書,出願明細書,公表明細書,試験法,文献及びここに引用されたその他の記事を参考としてここに援用する。"