"式Iの化合物、この薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物[式中、R1は、NRaRb、-CHRaRb、-CRa=CHRb、-C≡CRb、-ORb、-CORb、-CONRa-Rb-、-NRaCO-Rb-または-SRbであり、ここで、Raは、H、場合によって置換されているC1-C6アルキル、場合によって置換されているC2-C6アルケニルまたは場合によって置換されているC2-C6アルキニルであり、およびRbは、場合によって置換されているC1-C6アルキル、場合によって置換されているC2-C6アルケニル、場合によって置換されているC3-C6シクロアルキル、場合によって置換されているC1-C6アルキレン-場合によって置換されているC3-C6シクロアルキル、場合によって置換されている架橋した飽和もしくは部分的に不飽和のC5-C12シクロアルキル、場合によって置換されているC6-C10アリール、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の架橋したC2-C10ヘテロシクリル、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC1-C10ヘテロシクリル、-場合によって置換されているC1-C6アルキレン-場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC1-C10ヘテロシクリル、場合によって置換されているC1-C10ヘテロアリール、-場合によって置換されているC1-C6アルキレン-場合によって置換されているC1-C10ヘテロアリールであり、またはRaおよびRbは一緒になって、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC3-C12炭素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC2-C10複素環、場合によって置換されているC1-C10ヘテロアリール環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC5-C12スピロ炭素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC5-C10スピロ複素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC5-C12架橋炭素環または場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC2-C10架橋複素環を形成しており、R2は、H、重水素、-NRaRb、ハロ、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NO2、-COORa、-CN、-CONRaRb、-NRaCORb、-CORa、-NRaSO2-、-SO2NRa-、-CF3、-OCF3、場合によって置換されている-C1-C6アルキル、場合によって置換されているC2-C6アルケニルまたは場合によって置換されている-C2-C6アルキニルであり、Yは、場合によって置換されているC6-C10アリーレン、場合によって置換されているC1-C6ヘテロシクリレンまたは場合によって置換されているC1-C10ヘテロアリーレンであり、およびZは、H、ハロゲン、-CN、-CONRcRd、-CORd、-NRcRd、-NRcCORd、-ORc、-SO2Rc、-SO2-NRcRd、場合によって置換されているC1-C3アルキル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているC3-C6シクロアルキル、場合によって置換されているC6-C10アリール、C1-C10ヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクリルまたは-場合によって置換されているC1-C3アルキル-場合によって置換されているヘテロシクリルであり、ここで、RcおよびRdは、独立して、H、場合によって置換されているC1-C6アルキル、場合によって置換されているC3-C6シクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、またはRcおよびRdは、これらが結合している原子と一緒になって、場合によって置換されている飽和シクロアルキルまたは場合によって置換されている飽和ヘテロシクリル環を形成することができる]。Yが、場合によって置換されているベンゾ[b]アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]チアジニル、場合によって置換されているベンゾ[c]チオフェニル、場合によって置換されているベンゾ[d]イミダゾリル、場合によって置換されているベンゾ[d]イソチアゾリル、場合によって置換されているベンゾ[d]イソオキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ[d]オキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ[d]チアゾリル、場合によって置換されているクロマニル、場合によって置換されているクロメニル、場合によって置換されているC3-C6シクロアルキレン、場合によって置換されているジヒドロベンゾ[b]アゼピニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、場合によって置換されているジヒドロインデニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているイソインドリニル、場合によって置換されているイソキノリニル、場合によって置換されているイソチアゾリル、場合によって置換されているモルホリン、場合によって置換されているナフタレン、場合によって置換されているオキソインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピロリジニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているピリド[3,2-d][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロフラン、場合によって置換されているテトラヒドロインドール、場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロ-1,6-ナフチリジニル、場合によって置換されているテトラヒドロキノリニル、場合によって置換されているチオモルホリニル、場合によって置換されているテトラヒドロピラニル、場合によって置換されているチアゾリル、場合によって置換されているチオモルホリニルまたは場合によって置換されているトロパニルである、請求項1に記載の化合物。Yが、場合によって置換されているベンゾ[b]アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ[d]イミダゾリル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ[d]イソチアゾリル、場合によって置換されているベンゾ[d]オキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]チアジニル、場合によって置換されているベンゾ[d]チアゾリル、場合によって置換されているベンゾ[c]チオフェニル、場合によって置換されているクロマニル、場合によって置換されているクロメニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ[b]アゼピニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているイソキノリニル、場合によって置換されているオキソインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニル、または場合によって置換されているテトラヒドロ-1,6-ナフチリジニルである、請求項2に記載の化合物。Zが、H、-CN、-NRcRd、-CONH-場合によって置換されているC1-C3アルキレン、-CONHC3-C6シクロアルキル、-CONCH32、-CO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-CO-モルホリニル、-NHモルホリニル、-NHCO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-NHCOCH2-モルホリニル、-NCH3CO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-O-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-SO2-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-SO2-NH場合によって置換されているC1-C4アルキル、-SO2NH2、-SO2NH-ピリジニル、場合によって置換されているC1-C3アルキル、場合によって置換されているC3-C6シクロアルキル、場合によって置換されているイミダゾリル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているトリアゾリル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているアゼチジニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているインドリニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているイソインドリニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているモルホリニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているピペラジニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているピペリジニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているピロリジニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているチオモルホリニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているテトラヒドロピラニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているテトラヒドロフラニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているテトラヒドロインドリル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているチオモルホリニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているトロパニル、場合によって置換されているアザインドリル、場合によって置換されているベンゾbチエニル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているベンゾイミダゾリル、場合によって置換されているベンゾフラニル、場合によって置換されているベンゾオキサゾリル、場合によって置換されているベンゾチアゾリル、場合によって置換されているベンゾチアジアゾリル、場合によって置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合によって置換されているフラニル、場合によって置換されているイミダゾリル、場合によって置換されているイミダゾピリジニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているイソオキサゾリル、場合によって置換されているイソチアゾリル、場合によって置換されているオキサジアゾリル、場合によって置換されているオキサゾリル、場合によって置換されているプリニル、場合によって置換されているピラニル、場合によって置換されているピラジニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリダジニル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリミジニル、場合によって置換されているピロリル、場合によって置換されているピロロ[2,3-d]ピリミジニル、場合によって置換されているピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているキナゾリニル、場合によって置換されているテトラヒドロキノリニル、場合によって置換されているトリアゾリル、場合によって置換されているチアゾリル、場合によって置換されているテトラゾリル、場合によって置換されているチアジアゾリルまたは場合によって置換されているチエニルである、請求項3に記載の化合物。Zが、H、-CN、-NRcRd、-CONH-場合によって置換されているC1-C3アルキレン、-CONH-場合によって置換されているC3-C6シクロアルキレン、-CO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-CO-モルホリニル、-NHCO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-NCH3CO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-ORc、-SO2-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-SO2-NH場合によって置換されているC1-C4アルキル、-SO2NH2、-SO2NH-ピリジニル、場合によって置換されているC1-C3アルキル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピリジニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているモルホリニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているイミダゾリルまたは場合によって置換されているピリジニルである、請求項4に記載の化合物。Zが、CN、ハロゲン、NRcRd、-ORc、-CORc、-COORc、-CONRcRd、-NRcCORd、-CF3、-OCORc、-NRcSO2Rd、-OCF3、オキソ、SRc、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRcRdおよび場合によって置換されている-C1-C6アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。RaおよびRbが一緒になって、N、OおよびSから選択される0から4個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されている4員から10員の単環式、二環式またはスピロ環式飽和、不飽和または部分的に不飽和の環を形成するを形成する、請求項4に記載の化合物。R1が、場合によって置換されているアゼピニル、場合によって置換されているアゼチジニル、場合によって置換されているジアザスピロ[3.5]ノナニル、場合によって置換されているジアザスピロ[4.5]デカニル、場合によって置換されているジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、場合によって置換されているジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジニル、場合によって置換されているジヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピロリジニルまたはテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピリジニルである、請求項7に記載の化合物。R1が、ハロゲン、-CN、-CNH2=NOH、-CONRcRd、-NRcRd、-ORc、-SO2Rc、場合によって置換されているC1-C4アルキル、-CH2-NH-場合によって置換されているヘテロシクリルまたは場合によって置換されているヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている、請求項8に記載の化合物。Yが、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]チアジニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているキノリニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロキノリニルである、請求項9に記載の化合物。Zが、H、F、-NHCO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-NCH3CO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-SO2-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-SO2-NH場合によって置換されているC1-C4アルキル、-SO2NH2、場合によって置換されているC1-C3アルキル、場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピペラジニルである、請求項10に記載の化合物。4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-アミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-4-4-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニル-N-メチルアセトアミド;2,2-ジメチル-6-4-4-2-メチルスルホニルエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;3,3-ジメチル-6-4-4-2-メチルスルホニルエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノインドリン-2-オン;N-3-メトキシプロピル-4-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;2-メチル-2-4-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルプロパンニトリル;6-4-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン6-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4,4-ビスアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-4-2-メチルスルホニルエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;7-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;6-4-4-1-アミノエチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;7-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノキノリン-21H-オン;6-4-3-アミノメチル-3-メチルピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-アミノメチル-4-エチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-アミノメチル-4-シクロプロピルメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;4-{4-[4-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド-メチル]-ピペリジン-1-イル}-フロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-アミン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-3-アミノメチル-4-メチルピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4,4-ビスアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-アミノメチル-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;R-1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピロリジン-2-カルボキサミド;1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミド;S-1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピロリジン-2-カルボキサミド;1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-3-カルボキサミド;4-4-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;1-4-2-4-メチルスルホニルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペラジン-1-イルエタノン;4-4-4-アセチルピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;N-1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチルアセトアミド;4-4-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;4-4-3-アミノピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;4-3-アミノメチルピロリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-アミノアゼパン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-アミノアゼパン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;4-4-アミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-アミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;6-4-4-アミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-アミノアゼパン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;R-6-4-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;2,2-ジメチル-6-4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-56H,7H,7aH-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;6-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;N-3-メトキシ-4-モルホリノフェニル-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メチル-4-モルホリノフェニル-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メトキシ-4-モルホリノフェニル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メチル-4-モルホリノフェニル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-アゼチジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;Z-N’-ヒドロキシ-1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシミドアミド;4-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-54H-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;1-4-4-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;6-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;6-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルブチルアミド;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N2-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-N4-ピペリジン-4-イルメチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-3-クロロ-4-モルホリノフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-3-メチルアミノメチルピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-3-アミノメチルピロリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-3-アミノメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-78H-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-2-フルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-4-オキセタン-3-イルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-4-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニル-N-メチルアセトアミド;4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N-3-メトキシプロピルベンゼンスルホンアミド;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-1-メチル-1H-インダゾール-5-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-3-メチルアミノメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-78H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-4-2-メチルスルホニルエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;4-4-アミノアゼパン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;2,2-ジメチル-6-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;3,3-ジメチル-6-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノインドリン-2-オン;2,2-ジメチル-6-4-3-メチルアミノメチルピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b]発明の要旨第1の実施形態において本発明は、式Iの化合物、この薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物[式中、R1は、NRaRb、-CHRaRb、-CRa=CHRb、-C≡CRb、-ORb、-CORb、-CONRa-Rb-、-NRaCO-Rb-または-SRbであり、ここで、Raは、H、場合によって置換されているC1-C6アルキル、場合によって置換されているC2-C6アルケニルまたは場合によって置換されているC2-C6アルキニルであり、およびRbは、場合によって置換されているC1-C6アルキル、場合によって置換されているC2-C6アルケニル、場合によって置換されているC3-C6シクロアルキル、場合によって置換されているC1-C6アルキレン-場合によって置換されているC3-C6シクロアルキル、場合によって置換されている架橋した飽和もしくは部分的に不飽和のC5-C12シクロアルキル、場合によって置換されているC6-C10アリール、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の架橋したC2-C10ヘテロシクリル、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC1-C10ヘテロシクリル、-場合によって置換されているC1-C6アルキレン-場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC1-C10ヘテロシクリル、場合によって置換されているC1-C10ヘテロアリール、-場合によって置換されているC1-C6アルキレン-場合によって置換されているC1-C10ヘテロアリールであり、またはRaおよびRbは一緒になって、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC3-C12炭素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC2-C10複素環、場合によって置換されているC1-C10ヘテロアリール環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC5-C12スピロ炭素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC5-C10スピロ複素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC5-C12架橋炭素環または場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和のC2-C10架橋複素環を形成しており、R2は、H、重水素、-NRaRb、ハロ、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NO2、-COORa、-CN、-CONRaRb、-NRaCORb、-CORa、-NRaSO2-、-SO2NRa-、-CF3、-OCF3、場合によって置換されている-C1-C6アルキル、場合によって置換されているC2-C6アルケニルまたは場合によって置換されている-C2-C6アルキニルであり、Yは、場合によって置換されているC6-C10アリーレン、場合によって置換されているC1-C6ヘテロシクリレンまたは場合によって置換されているC1-C10ヘテロアリーレンであり、およびZは、H、ハロゲン、-CN、-CONRcRd、-CORd、-NRcRd、-NRcCORd、-ORc、-SO2Rc、-SO2-NRcRd、場合によって置換されているC1-C3アルキル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているC3-C6シクロアルキル、場合によって置換されているC6-C10アリール、C1-C10ヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクリルまたは-場合によって置換されているC1-C3アルキル-場合によって置換されているヘテロシクリルであり、ここで、RcおよびRdは、独立して、H、場合によって置換されているC1-C6アルキル、場合によって置換されているC3-C6シクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、またはRcおよびRdは、これらが結合している原子と一緒になって、場合によって置換されている飽和シクロアルキルまたは場合によって置換されている飽和ヘテロシクリル環を形成することができる]を提供する。第2の実施形態において本発明は、Yが、場合によって置換されているベンゾ[b]アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]チアジニル、場合によって置換されているベンゾ[c]チオフェニル、場合によって置換されているベンゾ[d]イミダゾリル、場合によって置換されているベンゾ[d]イソチアゾリル、場合によって置換されているベンゾ[d]イソオキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ[d]オキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ[d]チアゾリル、場合によって置換されているクロマニル、場合によって置換されているクロメニル、場合によって置換されているC3-C6シクロアルキレン、場合によって置換されているジヒドロベンゾ[b]アゼピニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、場合によって置換されているジヒドロインデニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているイソインドリニル、場合によって置換されているイソキノリニル、場合によって置換されているイソチアゾリル、場合によって置換されているモルホリン、場合によって置換されているナフタレン、場合によって置換されているオキソインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピロリジニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているピリド[3,2-d][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロフラン、場合によって置換されているテトラヒドロインドール、場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロ-1,6-ナフチリジニル、場合によって置換されているテトラヒドロキノリニル、場合によって置換されているチオモルホリニル、場合によって置換されているテトラヒドロピラニル、場合によって置換されているチアゾリル、場合によって置換されているチオモルホリニルまたは場合によって置換されているトロパニルである第1の実施形態による化合物を提供する。第3の実施形態において本発明は、Yが、場合によって置換されているベンゾ[b]アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ[d]イミダゾリル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ[d]イソチアゾリル、場合によって置換されているベンゾ[d]オキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]チアジニル、場合によって置換されているベンゾ[d]チアゾリル、場合によって置換されているベンゾ[c]チオフェニル、場合によって置換されているクロマニル、場合によって置換されているクロメニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ[b]アゼピニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているイソキノリニル、場合によって置換されているオキソインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニル、または場合によって置換されているテトラヒドロ-1,6-ナフチリジニルである前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。第4の実施形態において本発明は、Zが、H、-CN、-NRcRd、-CONH-場合によって置換されているC1-C3アルキレン、-CONHC3-C6シクロアルキル、-CONCH32、-CO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-CO-モルホリニル、-NHモルホリニル、-NHCO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-NHCOCH2-モルホリニル、-NCH3CO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-O-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-SO2-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-SO2-NH場合によって置換されているC1-C4アルキル、-SO2NH2、-SO2NH-ピリジニル、場合によって置換されているC1-C3アルキル、場合によって置換されているC3-C6シクロアルキル、場合によって置換されているイミダゾリル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているトリアゾリル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているアゼチジニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているインドリニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているイソインドリニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているモルホリニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているピペラジニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているピペリジニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているピロリジニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているチオモルホリニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているテトラヒドロピラニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているテトラヒドロフラニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているテトラヒドロインドリル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているチオモルホリニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているトロパニル、場合によって置換されているアザインドリル、場合によって置換されているベンゾbチエニル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているベンゾイミダゾリル、場合によって置換されているベンゾフラニル、場合によって置換されているベンゾオキサゾリル、場合によって置換されているベンゾチアゾリル、場合によって置換されているベンゾチアジアゾリル、場合によって置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合によって置換されているフラニル、場合によって置換されているイミダゾリル、場合によって置換されているイミダゾピリジニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているイソオキサゾリル、場合によって置換されているイソチアゾリル、場合によって置換されているオキサジアゾリル、場合によって置換されているオキサゾリル、場合によって置換されているプリニル、場合によって置換されているピラニル、場合によって置換されているピラジニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリダジニル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリミジニル、場合によって置換されているピロリル、場合によって置換されているピロロ[2,3-d]ピリミジニル、場合によって置換されているピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているキナゾリニル、場合によって置換されているテトラヒドロキノリニル、場合によって置換されているトリアゾリル、場合によって置換されているチアゾリル、場合によって置換されているテトラゾリル、場合によって置換されているチアジアゾリル、または場合によって置換されているチエニルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。第5の実施形態において本発明は、Zが、H、-CN、-NRcRd、-CONH-場合によって置換されているC1-C3アルキレン、-CONH-場合によって置換されているC3-C6シクロアルキレン、-CO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-CO-モルホリニル、-NHCO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-NCH3CO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-ORc、-SO2-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-SO2-NH場合によって置換されているC1-C4アルキル、-SO2NH2、-SO2NH-ピリジニル、場合によって置換されているC1-C3アルキル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピリジニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているモルホリニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているイミダゾリルまたは場合によって置換されているピリジニルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。第6の実施形態において本発明は、Zが、CN、ハロゲン、NRcRd、-ORc、-CORc、-COORc、-CONRcRd、-NRcCORd、-CF3、-OCORc、-NRcSO2Rd、-OCF3、オキソ、SRc、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRcRdおよび場合によって置換されている-C1-C6アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。第7の実施形態において本発明は、RaおよびRbが一緒になって、N、OおよびSから選択される0から4個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されている4員から10員の単環式、二環式またはスピロ環式飽和、不飽和または部分的に不飽和の環を形成するを形成する、第1から第4の実施形態による化合物を提供する。第8の実施形態において本発明は、R1が、場合によって置換されているアゼピニル、場合によって置換されているアゼチジニル、場合によって置換されているジアザスピロ[3.5]ノナニル、場合によって置換されているジアザスピロ[4.5]デカニル、場合によって置換されているジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、場合によって置換されているジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジニル、場合によって置換されているジヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピロリジニルまたはテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピリジニルである、第7の実施形態による化合物を提供する。第9の実施形態において本発明は、R1が、ハロゲン、-CN、-CNH2=NOH、-CONRcRd、-NRcRd、-ORc、-SO2Rc、場合によって置換されているC1-C4アルキル、-CH2-NH-場合によって置換されているヘテロシクリルまたは場合によって置換されているヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている、第8の実施形態による化合物を提供する。第10の実施形態において本発明は、Yが、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]チアジニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているキノリニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロキノリニルである、第9の実施形態による化合物を提供する。第11の実施形態において本発明は、Zが、H、F、-NHCO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-NCH3CO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-SO2-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-SO2-NH場合によって置換されているC1-C4アルキル、-SO2NH2、場合によって置換されているC1-C3アルキル、場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピペラジニルである、第10の実施形態による化合物を提供する。第12の実施形態において本発明は、4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-アミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-4-4-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニル-N-メチルアセトアミド;2,2-ジメチル-6-4-4-2-メチルスルホニルエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;3,3-ジメチル-6-4-4-2-メチルスルホニルエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノインドリン-2-オン;N-3-メトキシプロピル-4-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;2-メチル-2-4-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルプロパンニトリル;6-4-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン6-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4,4-ビスアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-4-2-メチルスルホニルエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;7-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;6-4-4-1-アミノエチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;7-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノキノリン-21H-オン;6-4-3-アミノメチル-3-メチルピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-アミノメチル-4-エチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-アミノメチル-4-シクロプロピルメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;4-{4-[4-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド-メチル]-ピペリジン-1-イル}-フロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-アミン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-3-アミノメチル-4-メチルピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4,4-ビスアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-アミノメチル-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;R-1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピロリジン-2-カルボキサミド;1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミド;S-1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピロリジン-2-カルボキサミド;1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-3-カルボキサミド;4-4-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;1-4-2-4-メチルスルホニルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペラジン-1-イルエタノン;4-4-4-アセチルピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;N-1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチルアセトアミド;4-4-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;4-4-3-アミノピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;4-3-アミノメチルピロリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-アミノアゼパン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-アミノアゼパン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;4-4-アミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-アミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;6-4-4-アミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-アミノアゼパン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;R-6-4-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;2,2-ジメチル-6-4-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-56H,7H,7aH-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;6-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;N-3-メトキシ-4-モルホリノフェニル-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メチル-4-モルホリノフェニル-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メトキシ-4-モルホリノフェニル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メチル-4-モルホリノフェニル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-アゼチジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;Z-N’-ヒドロキシ-1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシミドアミド;4-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-54H-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;1-4-4-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;6-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;6-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルブチルアミド;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N2-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-N4-ピペリジン-4-イルメチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-3-クロロ-4-モルホリノフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-3-メチルアミノメチルピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-3-アミノメチルピロリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-3-アミノメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-78H-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-2-フルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-4-オキセタン-3-イルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-4-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニル-N-メチルアセトアミド;4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N-3-メトキシプロピルベンゼンスルホンアミド;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-1-メチル-1H-インダゾール-5-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-3-メチルアミノメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-78H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-4-2-メチルスルホニルエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;4-4-アミノアゼパン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;2,2-ジメチル-6-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;3,3-ジメチル-6-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノインドリン-2-オン;2,2-ジメチル-6-4-3-メチルアミノメチルピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;4-4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N-3-メトキシプロピルベンゼンスルホンアミド;4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イル-N-1-メチル-1H-インダゾール-5-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-2-フルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-2-フルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;1-2-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-3-カルボキサミド;7-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4-メチルキノリン-21H-オン;7-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;7-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノキノリン-21H-オン;7-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4-メチルキノリン-21H-オン;6-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;7-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;7-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチルキノリン-21H-オン;6-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジフルオロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-1-2,2-ジフルオロエチルアミノエチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-1-2,2-ジフルオロエチルアミノエチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イル-N-3-フルオロ-4-モルホリノフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;7-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;6-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;1-2-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピロリジン-3-カルボキサミド;6-4-4-ヒドロキシメチル-4-メチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-3-ヒドロキシピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-アミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-34H-オン;4-アミノメチル-1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-オール;6-4-3S,4S-4-アミノメチル-3-ヒドロキシピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-アミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;2,2-ジメチル-6-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-34H-オン;6-4-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;4-4-2-アミノエチルピペリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノアゼパン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;1-2-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-4-2-ヒドロキシエチルピペリジン-4-カルボニトリル;2,2-ジメチル-6-4-4-3,3,3-トリフルオロプロピルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-アミノメチル-4-メトキシピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-3S,4S-4-アミノ-3-ヒドロキシアゼパン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-3-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;6-4-3-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;3,3-ジメチル-6-4-4-3,3,3-トリフルオロプロピルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノインドリン-2-オン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-4-3,3,3-トリフルオロプロピルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-アミノメチル-4-2-ヒドロキシエチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;3S,4S-4-アミノメチル-1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-3-オール;6-4-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;1-4-4-4-4-ジメチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-4-ピペラジン-1-イルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;1-4-4-4-4-ジメチルアミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-78H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-78H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-3-ジメチルアミノメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-78H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-3-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-78H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;エチル2-1-2-4-ピペラジン-1-イルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;エチル2-1-2-4-4-アセチルピペラジン-1-イルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;エチル2-1-2-4-N-メチルアセトアミドフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;エチル2-1-2-4-ブチルアミドフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;1-4-4-4-4-ヒドロキシ-4-ピロリジン-1-イルメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-3-ジメチルアミノメチルピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;S-1-4-4-4-3-アミノピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;エチル2-1-2-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;エチル2-1-2-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;エチル2-1-2-3-クロロ-4-モルホリノフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;エチル2-1-2-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;1-4-4-4-4-ピリジン-3-イルピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;エチル2-1-2-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;1-6-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-5-メトキシインドリン-1-イル-2-ジメチルアミノエタノン;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-4-4-イソプロピルピペラジン-1-イル-2-メトキシフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-1-ベンジルピロリジン-3-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-ピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;3-1-2-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチルオキサゾリジン-2-オン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-4-2,2,2-トリフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-3-2-アミノエチルアゼチジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-3-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-3-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-3-2-アミノエチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-2-2-アミノエチルモルホリノ-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-2-アミノメチルアゼチジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-4-3-メチルオキセタン-3-イルメチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;1-4-4-4-4-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;R-1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピロリジン-2-カルボキサミド;1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミド;S-1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピロリジン-2-カルボキサミド;1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-3-カルボキサミド;4-4-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;1-4-2-4-メチルスルホニルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペラジン-1-イルエタノン;4-4-4-アセチルピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;N-1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチルアセトアミド;4-4-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;4-4-3-アミノピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;1-4-4-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-4-ジメチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-4-ピペラジン-1-イルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;6-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニル-N-メチルアセトアミド;1-4-4-4-4-ジメチルアミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-78H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-78H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-3-ジメチルアミノメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-78H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;N-4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルブチルアミド;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;1-4-4-4-4-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-3-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-78H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;エチル2-1-2-4-ピペラジン-1-イルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;エチル2-1-2-4-4-アセチルピペラジン-1-イルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;エチル2-1-2-4-N-メチルアセトアミドフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;エチル2-1-2-4-ブチルアミドフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;1-4-4-4-4-ヒドロキシ-4-ピロリジン-1-イルメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-3-ジメチルアミノメチルピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;S-1-4-4-4-3-アミノピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-3-クロロ-4-モルホリノフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;エチル2-1-2-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;エチル2-1-2-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;エチル2-1-2-3-クロロ-4-モルホリノフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;エチル2-1-2-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;1-4-4-4-4-ピリジン-3-イルピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;4-tert-ブチル-N-1-2-5-モルホリン-4-カルボニルピリジン-2-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-3-イルベンズアミドビス2,2,2-トリフルオロアセテート;またはエチル2-1-2-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルアセテート;およびこの薬学的に許容される塩である、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。第13の実施形態において本発明は、R1が、場合によって置換されているアゼピニル、場合によって置換されているジアザスピロ[4.5]デカニル、場合によって置換されているジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、場合によって置換されている1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、場合によって置換されているピペリジニルまたは場合によって置換されているピロリジニルである、第7の実施形態による化合物を提供する。第14の実施形態において本発明は、Yが、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]チアジニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているフェニルまたは場合によって置換されているキノリニルである、第13の実施形態による化合物を提供する。第15の実施形態において本発明は、Zが、H、-CONCH32、-NHCO-C1-C3アルキル、C1-C3アルキル、-SO2NH場合によって置換されているC1-C3アルキル、場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピペラジニルである、第14の実施形態による化合物を提供する。第16の実施形態において本発明は、4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-アミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;2,2-ジメチル-6-4-4-2-メチルスルホニルエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;3,3-ジメチル-6-4-4-2-メチルスルホニルエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノインドリン-2-オン;N-3-メトキシプロピル-4-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;2-メチル-2-4-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルプロパンニトリル;6-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-4-2-メチルスルホニルエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;7-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;6-4-4-1-アミノエチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;7-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノキノリン-21H-オン;6-4-4-アミノメチル-4-エチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-アミノメチル-4-シクロプロピルメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;4-{4-[4-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド-メチル]-ピペリジン-1-イル}-フロ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-アミン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-アミノアゼパン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-アミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-アミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;6-4-4-アミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;R-6-4-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;6-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;N-3-メトキシ-4-モルホリノフェニル-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メチル-4-モルホリノフェニル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;Z-N’-ヒドロキシ-1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシミドアミド;1-4-4-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;1-4-4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;6-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;N-4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルブチルアミド;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-3-アミノメチルピロリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-2-フルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-4-オキセタン-3-イルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N-3-メトキシプロピルベンゼンスルホンアミド;4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-1-メチル-1H-インダゾール-5-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-4-2-メチルスルホニルエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;N-1H-インダゾール-6-イル-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;ジエキソ-3-2-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキサミド;3,3-ジメチル-6-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノインドリン-2-オン;6-4-4-2-フルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-2-フルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;7-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;7-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4-メチルキノリン-21H-オン;6-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-4-4-2,2-ジフルオロエチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;6-4-4-2-ヒドロキシエチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;4-アミノメチル-1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-オール;6-4-3S,4S-4-アミノメチル-3-ヒドロキシピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-4-アミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;2,2-ジメチル-6-4-4-メチルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-34H-オン;1-2-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-4-2-ヒドロキシエチルピペリジン-4-カルボニトリル;6-4-4-アミノメチル-4-メトキシピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;3,3-ジメチル-6-4-4-3,3,3-トリフルオロプロピルアミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノインドリン-2-オン;6-4-4-アミノメチル-4-2-ヒドロキシエチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;3S,4S-4-アミノメチル-1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-3-オール;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N,N-ジメチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;6-4-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-プロピル-4-4-2,2,2-トリフルオロエチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンズアミド;N2-3-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-アリル-N2-4-メチルスルホニルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミドビス2,2,2-トリフルオロアセテート;4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N-プロピルベンズアミド;N4-シクロプロピル-N2-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-ベンゾ[c]チオフェン-5-イル-フロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-4-モルホリノメチルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;1-4-4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;N4-シクロプロピル-N2-1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル-フロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン2;6-4-シクロプロピルアミノ-フロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン;N4-シクロプロピル-N2-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;4-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド2,2,2-トリフルオロアセテート;N4-シクロプロピル-N2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;1R,2S-2-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノシクロペンタンカルボキサミド;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;1R,2R,3S,4S-3-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキサミド;N-4-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニル-N-メチルアセトアミド;N-4-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルブチルアミド;N2-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-N4-シクロブチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロブチル-N2-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニル-N-メチルアセトアミド;N4-アリル-N2-キノリン-4-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-N4-ピペリジン-4-イルメチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-ピペリジン-4-イルメチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-4-4-ピペリジン-4-イルメチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルブチルアミド;N4-シクロプロピル-N2-イソキノリン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;N4-シクロプロピル-N2-4-ピペラジン-1-イルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-1H-インダゾール-6-イル-N4-ピペリジン-4-イルメチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロブチル-N2-4-ピペラジン-1-イルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;7-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-24H-オン;N4-シクロプロピル-N2-1-メチル-1H-インダゾール-5-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N-3-メトキシプロピルベンズアミド;4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N-3-メトキシプロピルベンゼンスルホンアミド;N4-シクロプロピル-N2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-1H-インダゾール-6-イル-N4-2,2,2-トリフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;2,2-ジメチル-6-4-2,2,2-トリフルオロエチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-ピペリジン-4-イルメチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;2,2-ジメチル-6-4-ピペリジン-4-イルメチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-メチル-N-4-4-ピペリジン-4-イルメチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルアセトアミド;N4-シクロプロピル-N2-イソキノリン-4-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-キノリン-4-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-1-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;またはN2-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-N4-2,2,2-トリフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミンである、第15の実施形態による化合物を提供する。第17の実施形態において本発明は、R1が、NRaRb、-CRa=CHRbまたは-ORbであり、ここで、Raが、Hまたは場合によって置換されているC1-C6アルキルであり、およびRbが、場合によって置換されているC1-C6アルキル、場合によって置換されているC2-C6アルケニル、場合によって置換されているC3-C6シクロアルキル、場合によって置換されている架橋した飽和もしくは部分的に不飽和のC5-C12シクロアルキルまたは場合によって置換されているC1-C10ヘテロアリールである、第4の実施形態による化合物を提供する。第18の実施形態において本発明は、Rbが、場合によって置換されているC1-C6アルキル、場合によって置換されているC2-C6アルケニル、場合によって置換されているシクロプロピル、場合によって置換されているシクロブチル、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、場合によって置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているオキセタニル、場合によって置換されているピペリジニル、-CH2-場合によって置換されているアゼチジニル、-CH2-場合によって置換されているイミダゾリル、-CH2-場合によって置換されているピペリジニル、-CH2-場合によって置換されているピリジニルである、第17の実施形態による化合物を提供する。第19の実施形態において本発明は、Yが、場合によって置換されているベンゾ[b]アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ[d]イミダゾリル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ[d]イソチアゾリル、場合によって置換されているベンゾ[d]オキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]チアジニル、場合によって置換されているベンゾ[d]チアゾリル、場合によって置換されているベンゾ[c]チオフェニル、場合によって置換されているクロマニル、場合によって置換されているクロメニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ[b]アゼピニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているイミダゾ[1,2-a]ピリジニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているイソキノリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニル、または場合によって置換されているテトラヒドロ-1,6-ナフチリジニルである、第18の実施形態による化合物を提供する。第20の実施形態において本発明は、Zが、H、-CN、-NH-テトラヒドロピラニル、-CONH-場合によって置換されているC1-C3アルキレン、-CONH-場合によって置換されているC3-C6シクロアルキレン、-CO-モルホリニル、-NHCO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-NCH3CO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-O-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-SO2-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-SO2-NH場合によって置換されているC1-C4アルキル、-SO2NH2、-SO2NH-ピリジニル、場合によって置換されているC1-C3アルキル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピリジニル、-場合によって置換されているC1-C3アルキレン-場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピリジニルである、第19の実施形態による化合物を提供する。第21の実施形態において本発明は、N4-シクロプロピル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;2,2-ジメチル-6-4-3-メチルオキセタン-3-イルメチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N4-シクロプロピル-N2-3-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-3-カルボニトリル;N-シクロプロピル-6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N4-アリル-N4-メチル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;7-4-2,2-ジフルオロエチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;3-2-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノプロパンアミド;6-4-2,2-ジフルオロエチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N4-シクロプロピル-N2-4-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-1H-インダゾール-6-イル-N4-2,2,2-トリフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;S-7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;R-7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;N4-シクロプロピル-N2-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン2,2,2-トリフルオロアセテート;N-プロピル-4-4-2,2,2-トリフルオロエチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンズアミド;N2-3-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-アリル-N2-4-メチルスルホニルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミドビス2,2,2-トリフルオロアセテート;4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N-プロピルベンズアミド;N4-シクロプロピル-N2-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-ベンゾ[c]チオフェン-5-イル-フロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-4-モルホリノメチルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;1-4-4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;N4-シクロプロピル-N2-1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル-フロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロプロピルアミノ-フロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン;4-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;N4-シクロプロピル-N2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;1R,2S-2-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノシクロペンタンカルボキサミド;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;1R,2R,3S,4S-3-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキサミド;N4-1R,3S-3-アミノシクロペンチル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-1S,3R-3-アミノシクロペンチル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;2,2-ジメチル-6-4-メチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-イソプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-N4-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-3,3-ジフルオロシクロブチル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-3,3-ジフルオロシクロブチル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロブチル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;7-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;6-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;7-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;7-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;7-4-イソブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-N4-プロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;7-4-プロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;3,3-ジメチル-7-4-プロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;8-4-プロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-23H-オン;2-メチル-2-4-4-プロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルプロパンニトリル;7-4-イソブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;8-4-イソブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-23H-オン;2-4-4-イソブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニル-2-メチルプロパンニトリル;N-4-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニル-N-メチルアセトアミド;N-4-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルブチルアミド;N2-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-N4-シクロブチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロブチル-N2-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N-4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニル-N-メチルアセトアミド;6-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;N4-シクロプロピル-N2-4-ピペラジン-1-イルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロブチル-N2-4-ピペラジン-1-イルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N4-シクロプロピル-N2-1-メチル-1H-インダゾール-5-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N-3-メトキシプロピルベンズアミド;4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N-3-メトキシプロピルベンゼンスルホンアミド;2,2-ジメチル-6-4-2,2,2-トリフルオロエチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N4-シクロプロピル-N2-1-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-N4-2,2,2-トリフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N-4-4-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルブチルアミド;N4-シクロプロピル-N2-1H-インドール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-3-アミノプロピル-N2-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-4-アミノブチル-N2-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-1H-インダゾール-5-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-1-イソプロピル-1H-インダゾール-5-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-34H-オン;N4-シクロプロピル-N2-4-モルホリノフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゾ[d]オキサゾール-23H-オン;5-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン;5-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン;N-3-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルアセトアミド;3-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;5-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゾ[d]オキサゾール-23H-オン;6-4-シクロプロピルメチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノインドリン-2-オン;3-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルメタノール;N4-シクロプロピル-N2-6-モルホリノピリジン-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-34H-オン;N4-シクロプロピル-N2-4-チオモルホリン1,1ジオキシドフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-3-フルオロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4-メチルキノリン-21H-オン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノキノリン-21H-オン;2,2-ジメチル-6-4-1-メチルシクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-1-ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-エチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジフルオロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;2-4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニル-2-メチルプロパンニトリル;N4-シクロプロピル-N2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-4-イソプロポキシフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-2-メチルキノリン-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-4-イソプロポキシ-3-メチルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-ヒドロキシメチルキノリン-21H-オン;N4-シクロプロピル-N2-2,2-ジメチルクロマン-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-クロメン-2-オン;N4-シクロプロピル-N2-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-23H-オン;1-7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-32H-イルエタノン;N4-シクロプロピル-N4-メチル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;ジエキソ-3-2-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキサミド;ジエキソ-3-2-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキサミド;ジエキソ-3-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキサミド;6,6’-フロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジイルビスアザンジイルビス2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;ジエキソ-3-2-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;6-4-tert-ブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-ジエチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-イソブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;3,3-ジメチル-6-4-プロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノインドリン-2-オン;8-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-23H-オン;N4-シクロプロピル-N2-4-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-4-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-4-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロプロピルエチニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;N2-ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチルキノリン-21H-オン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;3,3-ジメチル-6-4-2-メチルシクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノインドリン-2-オン;N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-N4-ピリジン-3-イルメチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-2,2-ジフルオロエチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;N4-2,2-ジフルオロエチル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N,N-ジメチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル;N4-シクロプロピル-N2-4-メトキシフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-3-イルモルホリノメタノン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N-2-ヒドロキシエチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;2-4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルアセトニトリル;4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N-ピリジン-2-イルベンゼンスルホンアミド;N4-シクロプロピル-N2-4-ピリジン-4-イルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;8-4-シクロブトキシフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-23H-オン;4-シクロブトキシ-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;7-4-シクロブトキシフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;N4-アリル-N2-キノリン-4-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-ピペリジン-4-イルメチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-4-4-ピペリジン-4-イルメチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルブチルアミド;N4-シクロプロピル-N2-イソキノリン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-1H-インダゾール-6-イル-N4-ピペリジン-4-イルメチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-ピペリジン-4-イルメチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;2,2-ジメチル-6-4-ピペリジン-4-イルメチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N-メチル-N-4-4-ピペリジン-4-イルメチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルアセトアミド;N4-シクロプロピル-N2-イソキノリン-4-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-キノリン-4-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;1-4-4-4-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルピペラジン-1-イルエタノン;N4-シクロプロピル-N2-2-メチル-2H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-5-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル-N2-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-1r,4r-4-アミノシクロヘキシル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;R-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-N4-ピペリジン-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-N4-オキセタン-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N4-シクロプロピル-N2-3-ピリジン-4-イルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;2,2-ジメチル-6-4-ピペリジン-3-イルメチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N4-シクロプロピル-N2-3-モルホリノフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;S-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-N4-ピペリジン-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N-4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2-メトキシフェニル-2-モルホリノアセトアミド;または6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オンである、第20の実施形態による化合物を提供する。第22の実施形態において本発明は、R1が、NRaRbまたは-ORbであり、ここで、Raが、Hまたは場合によって置換されているC1-C6アルキルであり、およびRbが、場合によって置換されているC1-C6アルキル、場合によって置換されているC3-C6シクロアルキル、場合によって置換されている架橋した飽和もしくは部分的に不飽和のC5-C12シクロアルキルまたは場合によって置換されているC1-C10ヘテロアリールである、第17の実施形態による化合物を提供する。第23の実施形態において本発明は、Raが、Hであり、およびRbが、場合によって置換されているC1-C6アルキル、場合によって置換されているシクロプロピル、場合によって置換されているシクロブチル、場合によって置換されているビシクル[2.2.1]ヘプテニル、場合によって置換されているビシクル[2.2.1]ヘプタニルまたは場合によって置換されているインダゾリルである、第22の実施形態による化合物を提供する。第24の実施形態において本発明は、Yが、場合によって置換されているベンゾ[b]アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ[b][1,4]チアジニル、場合によって置換されているベンゾ[c]チオフェニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているキノリニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニルである、第23の実施形態による化合物を提供する。第25の実施形態において本発明は、Zが、H、-CN、-CONH-場合によって置換されているシクロプロピル、-CO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-NHCO-場合によって置換されているC1-C3アルキル、-SO2NH2、場合によって置換されているC1-C3アルキル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、-CH2-場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピリジニルである、第24の実施形態による化合物を提供する。第26の実施形態において本発明は、N4-シクロプロピル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-3-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-3-カルボニトリル;N-シクロプロピル-6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;N4-シクロプロピル-N2-4-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-1H-インダゾール-6-イル-N4-2,2,2-トリフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;S-7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;R-7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;N4-シクロプロピル-N2-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン2,2,2-トリフルオロアセテート;N2-3-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド;4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミドビス2,2,2-トリフルオロアセテート;N4-シクロプロピル-N2-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-ベンゾ[c]チオフェン-5-イル-フロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロプロピル-N2-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン2,2,2-トリフルオロアセテート;1R,2R,3S,4S-3-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキサミド;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;N4-シクロブチル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;7-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;6-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;7-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-N4-プロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;7-4-プロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;2-メチル-2-4-4-プロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルプロパンニトリル;N2-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-N4-シクロブチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N4-シクロブチル-N2-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N-4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニル-N-メチルアセトアミド;6-4-シクロブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;N4-シクロプロピル-N2-1-メチル-1H-インダゾール-5-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-3-クロロ-4-モルホリノフェニル-N4-2,2,2-トリフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N-4-4-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルブチルアミド;N4-4-アミノブチル-N2-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-34H-オン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4-メチルキノリン-21H-オン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノキノリン-21H-オン;6-4-エチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジフルオロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン;2-4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニル-2-メチルプロパンニトリル;2-4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニル-2-メチルプロパンニトリル;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-ヒドロキシメチルキノリン-21H-オン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2H-クロメン-2-オン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-23H-オン;1-7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-32H-イルエタノン;ジエキソ-3-2-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキサミド;ジエキソ-3-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキサミド;6,6’-フロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジイルビスアザンジイルビス2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;ジエキソ-3-2-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド、酢酸;6-4-イソブチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;3,3-ジメチル-6-4-プロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノインドリン-2-オン;8-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-23H-オン;N4-シクロプロピル-N2-4-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;N2-ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチルキノリン-21H-オン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;3,3-ジメチル-6-4-2-メチルシクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノインドリン-2-オン;6-4-2,2-ジフルオロエチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;N4-2,2-ジフルオロエチル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N,N-ジメチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-3-イルモルホリノメタノン;2-4-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルアセトニトリル;8-4-シクロブトキシフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-23H-オン;4-シクロブトキシ-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン;または7-4-シクロブトキシフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンである、第25の実施形態による化合物を提供する。第27の実施形態において本発明は、プロテインキナーゼ活性により媒介される状態を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の前述の実施形態のいずれかによる化合物またはこの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。第28の実施形態において本発明は、プロテインキナーゼが、Jak1、Jak2、Jak3、Tyk2、KDR、Flt-3、CDK2、CDK4、TANK、Trk、FAK、Abl、Bcr-Abl、cMet、b-RAF、FGFR3、c-kit、PDGF-R、Syk、PKCおよびオーロラキナーゼからなる群から選択される、第27の実施形態による方法を提供する。第29の実施形態において本発明は、状態が、癌、循環器障害、中枢神経系障害、免疫障害、眼状態、癌、関節リウマチ、過敏反応、運動過剰障害、過敏性肺炎、高血圧症、運動低下障害、大動脈および末梢動脈瘤、視床下部-下垂体-副腎系軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、循環器系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、T細胞またはFAB急性リンパ性白血病、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、移植、外傷/出血、III型過敏反応、IV型過敏、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎/無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ-コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、心移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、A型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶反応、ライム病、フォンヒッペル-リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー-ウェーバー-ランデュ病、慢性閉塞性肺疾患、火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポンプ後症候群、MI後開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児血管腫、単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフサム病、老人性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、硝子体炎、再狭窄、虚血/再潅流傷害、虚血性脳卒中、アレルギー性疾患、皮膚炎強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応骨髄および固形臓器拒絶反応を含むがこれらに限定されない、臓器移植に伴う急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、I型多分泌腺機能低下およびII型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人急性呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患/動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾患、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、ヒス束不整脈、HIV感染/HIV神経障害、分類不能型免疫不全分類不能型低ガンマグロブリン血症、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、ニューモシスチス-カリニ肺炎、肺炎、結合組織病に伴う間質性肺疾患、混合結合組織病、伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、関節リウマチに伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、血管炎びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎、2型自己免疫性肝炎抗LKM抗体肝炎、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮腫を伴うB型インスリン抵抗性、上皮小体機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、円板状エリテマトーデス、男性不妊症特発性またはNOS、精子自己免疫、多発性硬化症すべてのサブタイプ、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、急性および慢性疼痛各種形態の疼痛、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植片および例えば、ヒトにおける未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症による脈絡膜血管新生、小児血管腫などの不適切な血管新生が関与する疾患、脳浮腫、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群ARDS、再狭窄などの増殖性障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群および糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害、心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血/再潅流傷害、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性の血管形成性障害、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症または加齢性黄斑変性症に伴うものなどの網膜症から選択される、第27の実施形態による方法を提供する。さらに、これらの化合物は、過剰増殖性の障害、例えば甲状腺過形成特にグレーブス病および嚢胞例えば、多嚢胞性卵巣症候群スタイン-レーベンタール症候群の特徴である卵巣間質の血管過多などおよび多発性嚢胞腎等に対する活性薬剤として使用され得るが、その理由はかかる疾患が成長および/または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。第30の実施形態において本発明は、癌が、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血器悪性腫瘍、悪性腹水、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病、造血器癌、悪性腫瘍である、第29の実施形態による方法を提供する。第31の実施形態において本発明は、循環器障害が、急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、ウイルス性心筋炎、移植心拒絶反応、心臓弁膜症、血管閉塞、頚動脈閉塞性疾患、規則的狭QRS頻脈、腎血管性高血圧、拘束型心筋症または敗血症関連心機能不全である、第29の実施形態による方法を提供する。第32の実施形態において本発明は、中枢神経系障害が、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、第29の実施形態による方法を提供する。第33の実施形態において本発明は、免疫障害が、関節リウマチ、喘息、アレルギー喘息、変形性関節症、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または炎症性大腸炎である、第29の実施形態による方法を提供する。第34の実施形態において本発明は、眼状態が、眼または黄斑浮腫、眼血管新生病、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症または黄斑変性症である、第29の実施形態による方法を提供する。第35の実施形態において本発明は、糖尿病状態が、インスリン依存性真性糖尿病緑内障、糖尿病性網膜症、糖尿病、真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病または微小血管症である、第29の実施形態による方法を提供する。第36の実施形態において本発明は、式Iの化合物および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を提供する。プロテインキナーゼは、癌遺伝子、増殖因子受容体、シグナル伝達媒介物、アポトーシス関連のキナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼを含めた広範で多様性のある500を超える酵素の種類である。それらはリン酸基の特定のチロシン、セリンまたはトレオニンのアミノ酸残基への転移に関与し、これらの基質特異性を受けてチロシンおよびセリン/トレオニンキナーゼとして広範に分類される。脾臓チロシンキナーゼSykは、ほとんどの造血性細胞中の重要なシグナル伝達制御因子として機能する72kDaの非受容体型のタンパク質チロシンキナーゼである。その最も近い相同体は、ζ鎖会合タンパク質70ZAP-70である。ZAP-70と同様に、完全長Sykは、2つのN末端SH2ドメインを持っている。これらのドメインは、Sykが、脱二リン酸化免疫受容活性化チロシンモチーフITAMを免疫調節に関与するさまざまな受容体の細胞間部分に結合することを可能にする。免疫受容体に対する活性化および補充の直後に、Sykは、T細胞活性化に関連するリンカーLAT、B細胞リンカーBLNK、Vav、ブルトン型チロシンキナーゼ、Gab、Bcap、SH2ドメイン含有白血球タンパク質76SLP-76およびホスホリパーゼCγを含めたさまざまな細胞タンパク質をリン酸化する。B細胞中でSykは、基本的にB細胞受容体BCRシグナル開始に関与して骨髄および末梢の両方のBリンパ球の発達および生存を引き起こすChengら、1995年、Nature378:3003;Turnerら、1995年、Nature378:298。それはSykがBCR上でIgα/β鎖上の二重にリン酸化されたITAMsに結合した後にSrcファミリーキナーゼLynによって活性化される。BCRエンゲージメントの下流効果としては、Ca2フラックス、マイトジェン活性化タンパク質MAPキナーゼ活性化およびAkt活性化が挙げられる。BCRによるシグナル伝達は、骨髄および末梢の両方におけるBリンパ球の発達および生存のために決定的である。肥満細胞および好塩基球中で、Sykは、活性化の下流効果が脱顆粒、腫瘍壊死因子αおよびインターロイキン-6のようなサイトカインの放出ならびにLTC4等の脂質メディエータの放出を含むFcεR1シグナル伝達の決定的な構成要素であるCostelloら、1996年、Oncogene13:2595。類似のSyk依存性シグナル伝達は、マクロファージ、好中球および樹枝状細胞中でFcγ受容体を介したIgG抗原架橋によって推進されるKieferら、1998年、MolCellBiol18:4209;Sedlikら、2003年、J.Immun.170:846。マクロファージ中で、Syk活性は、FcγRによってオプソニン化した外来および自己抗原の食作用を調節すると考えられ、Sykは、樹枝状細胞の成熟からの抗原提示および樹枝状細胞の成熟に対して重要である。Sykについての役割は、破骨細胞成熟に対しておよび骨代謝に関与するこれらの細胞種類においてシグナル伝達をするDAP12受容体の中に提案されている。これらの研究成果の概説はExpertOpin.Invest.Drugs、2004年、137、743およびExpertOpin.Invest.Drugs、2008年、175、641において見出すことができる。それ故、Syk阻害は、炎症に関与する多数の細胞の種類に影響を及ぼす機会を提供し、関節リウマチ、喘息、全身性エリテマトーデスSLEおよび多発性硬化症を含めた自己免疫疾患に対する治療法として有用であると予測され得る。JakファミリーキナーゼJak1、Jak2、Jak3およびTyk2は、膜結合型のサイトカイン受容体に関連する細胞質チロシンキナーゼである。サイトカインのこれらの受容体への結合は、トランスおよび自己リン酸化プロセスを経てJakキナーゼ活性化を開始する。この活性化されたJakキナーゼは、サイトカイン受容体上の残基をリン酸化して、シグナル伝達転写活性化STAT因子ならびにSOCSタンパク質およびSHIPホスファターゼ等その他のシグナル制御因子伝達などのタンパク質を含有するSH2ドメインのためのホスホチロシン結合部位を生じる。このプロセスを経由するSTAT因子の活性化は、これらの二量体化、核移行および新たなmRNA転写につながり、その結果免疫細胞増殖および生存因子ならびに細胞輸送を促進するさらなるサイトカイン、ケモカインおよび分子の発現をもたらすJournalofImmunology、2007年、178、p.2623参照。Jakキナーゼは多くの異なるサイトカインファミリーに対してシグナルを伝達し、それ故、以下の例を含むがそれらに限定されない幅広いさまざまな病理によって疾患において役割を果たす可能性がある。Jak1およびJak3は両方共、いわゆる共通のγ鎖サイトカインIL2、IL4、IL7、IL9、IL15およびIL21のシグナル伝達を制御し、それ故Jak1またはJak3のいずれかの同時阻害が、IL2、IL7およびIL5シグナル伝達の遮断によるTh1により媒介される関節リウマチ等の疾患とIL4およびIL9シグナル伝達の遮断によるTh2により媒介される喘息またはアトピー性皮膚炎等の疾患とに影響を及ぼすことが予測され得る。Jak1およびTyk2はIL13のシグナル伝達を媒介するInt.Immunity、2000年、12、p.1499参照。それ故、これらの遮断は、喘息における治療効果を有することも予測され得る。これら2つのキナーゼは、また、I型インターフェロンシグナル伝達を媒介すると考えられ、これらの遮断は、従って、全身性エリテマトーデスSLEの重症度を低減すると予測され得る。Tyk2およびJak2は、IL12およびIL23のシグナル伝達を媒介する。Jak2は、また、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌および乳癌等の幅広いさまざまなヒトの癌、黒色腫、白血病およびその他の造血器悪性腫瘍においても活性化される。加えて、Jak2遺伝子の体細胞点突然変異は、古典的な骨髄増殖性疾患MPDに大いに関連しており、他の骨髄性障害においてはまれであることが確認されている。Jak2活性の構成的活性化は、造血器悪性腫瘍中の染色体転座によっても引き起こされる。それ故、キナーゼ特にJak2のシグナル伝達を阻害、調節および/またはモジュレートする小分子化合物の同定は、癌に関連する疾患および状態を治療または予防する手段として望ましい。プロテインキナーゼCファミリーは、12の関連したアイソザイムを含むセリン/トレオニンキナーゼの群である。そのメンバーは、異なる遺伝子によってコード化され、それらの活性化のための要件によって細分類される。古典的酵素cPKCは、活性化のためにジアシルグリセロールDAG、ホスファチジルセリンPSおよびカルシウムを必要とする。新規のPKCnPKCは、DAGおよびPSを必要とするがカルシウム非依存性である。非定型PKCaPKCは、カルシウムまたはDAGを必要としない。PKCθは、nPKCサブファミリーのメンバーであるBaier、G.ら、J.Biol.Chem.、1993年、268、4997。それは制限された発現パターンを有し、主にT細胞および骨格筋中に見出されておりMischak,H.ら、FEBSLett.、1993年、326、p.51、いくつかの発現は、肥満細胞Liu,Y.ら、J.Leukoc.Biol.、2001年、69、p.831および内皮細胞Mattila,P.ら、LifeSci.、1994年、55、p.1253中で報告されている。T細胞活性化と同時に、超分子活性化複合体SMACが、T細胞と抗原提示細胞APCとの間の接触部位に形成する。PKCθは、SMACに局在することが見出されている唯一のPKCイソ型でありMonks,C.ら、Nature、1997年、385、83、T細胞活性化プロセスを媒介する他のシグナル伝達酵素に近い。別の研究Baier-Bitterlich,G.ら、Mol.Cell.Biol.、1996年、16、842において、IL-2遺伝子の活性化において重要な転写因子、AP-1の活性化におけるPKCθの役割が確認された。非刺激T細胞において、構成的に活性なPKCθはAP-1活性を刺激し、一方ドミナントネガティブなPKCθを有する細胞においては、AP-1活性はPMAによる活性化によって誘発されなかった。PKCθが不足しているマウスは、ウイルス排除およびTh1依存細胞傷害性T細胞機能において欠陥のないTh2依存マウスの喘息モデルにおいて障害性の肺炎症および気道過敏性AHRを示すことも示されているBerg-Brown,N.N.ら、J.Exp.Med.、2004年、199、p.743;Marsland,B.J.ら、J.Exp.Med.、2004年、200、p.181。PKCθは肥満細胞のIgE受容体FcεRIに媒介された応答に加わることの証拠も存在するLiu,Y.ら、J.Leukoc.Biol.、2001年、69、p.831。前掲の研究およびその他の研究は、T細胞活性化および肥満細胞MCシグナル伝達におけるPKCθの決定的な役割を確認している。かくして、PKCθの阻害剤は、T細胞およびMCシグナル伝達の不適切な活性化によって媒介される免疫障害およびその他の疾患を治療するのに治療的利益のあるものである。キナーゼの多くは、受容体型または非受容体型のチロシンキナーゼであっても、セリン/トレオニンS/Tキナーゼであっても、免疫修飾、炎症または癌等の増殖性障害を含めた多数の発病状態に関与している細胞内シグナル伝達経路に関与していることが見出されている。多くの自己免疫疾患ならびに慢性炎症および急性期反応に関連する疾患は、1つまたは複数のサイトカインの過剰なまたは調節されていない産生もしくは活性と関連づけられている。本発明の化合物は、また、循環器疾患、例えば、急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、ウイルス性心筋炎、移植心拒絶反応および敗血症関連心機能不全などの治療においても有用である。その上、本発明の化合物は、また、中枢神経系障害、例えば、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの治療のために有用でもある。本発明の化合物は、また、関節リウマチ、喘息、アレルギー喘息、変形性関節症、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、眼状態、癌、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、過敏反応、運動過剰障害、過敏性肺炎、高血圧症、運動低下障害、大動脈および末梢動脈瘤、視床下部-下垂体-副腎系軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、循環器系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、T細胞またはFAB急性リンパ性白血病、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、移植、外傷/出血、III型過敏反応、IV型過敏、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎/無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ-コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、心移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、A型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血器癌、糖尿病状態、例えば、インスリン依存性真性糖尿病緑内障、糖尿病性網膜症または微小血管症など、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶反応、ライム病、フォンヒッペル-リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー-ウェーバー-ランデュ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポンプ後症候群、MI後開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児血管腫、単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフサム病、規則的狭QRS頻脈、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老人性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、眼または黄斑浮腫、眼血管新生病、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性症、再狭窄、虚血/再潅流傷害、虚血性脳卒中、血管閉塞、頚動脈閉塞性疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、糖尿病、真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病、アレルギー性疾患、皮膚炎強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応骨髄および固形臓器拒絶反応を含むがこれらに限定されない、臓器移植に伴う急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、I型多分泌腺機能低下およびII型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人急性呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患/動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾患、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、ヒス束不整脈、HIV感染/HIV神経障害、分類不能型免疫不全分類不能型低ガンマグロブリン血症、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、ニューモシスチス-カリニ肺炎、肺炎、結合組織病に伴う間質性肺疾患、混合結合組織病、伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、関節リウマチに伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、血管炎びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎、2型自己免疫性肝炎抗LKM抗体肝炎、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮腫を伴うB型インスリン抵抗性、上皮小体機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、円板状エリテマトーデス、男性不妊症特発性またはNOS、精子自己免疫、多発性硬化症すべてのサブタイプ、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、急性および慢性疼痛各種形態の疼痛、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植片ならびに、例えば、ヒトにおける糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄班変性症による脈絡膜血管新生および小児血管腫などの不適切な血管新生が関与する疾患の治療において有用でもある。加えて、このような化合物は、例えば黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群ARDS、再狭窄などの増殖性障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群および糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害、心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血/再潅流傷害、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性の血管形成性障害、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症または加齢性黄斑変性症に伴うものなどの網膜症を含めた腹水、浸出および浸出物等の障害の治療において有用であり得る。さらに、これらの化合物は、過剰増殖性の障害、例えば甲状腺過形成特にグレーブス病および嚢胞例えば、多嚢胞性卵巣症候群スタイン-レーベンタール症候群の特徴である卵巣間質の血管過多などおよび多発性嚢胞腎等に対する活性薬剤として使用され得るが、その理由はかかる疾患が成長および/または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。本発明の式Iの化合物は、単独でまたはさらなる薬剤、例えば治療剤と組み合わせて使用することができ、前記さらなる薬剤は、その本来の目的のために当業者によって選択される。例えば、このさらなる薬剤は、本発明の化合物によって治療される疾患または状態を治療するために有用であると当技術分野で認められている治療剤であり得る。このさらなる薬剤は、また、治療組成物に有益な特性を与える薬剤、例えば、その組成物の粘度に影響を及ぼす薬剤でもあり得る。本発明の範囲に含められ得る組合せは、それらの本来の目的のために有用な組合せであることがさらに理解されなければならない。以下に明記される薬剤は説明のためであり、限定されることを意図していない。本発明の一部である組合せは、本発明の化合物と以下のリストから選択される少なくとも1つのさらなる薬剤とであり得る。この組合せは、また、形成された組成物がその意図された機能を果たすことができるような組合せである場合、1つより多いさらなる薬剤、例えば、2つまたは3つのさらなる薬剤を含有することもできる。好ましい組合せは、イブプロフェンのような薬物を含む非ステロイド性抗炎症薬1つまたは複数であり、NSAIDとも称される。その他の好ましい組合せは、プレドニゾロンを含むコルチコステロイドであり、ステロイド使用の周知の副作用は、本発明の化合物と組み合わせて患者を治療する場合、必要とされるステロイド用量を徐々に減らすことによって減少されまたは消去さえもされ得る。本発明の式Iの化合物が組み合わせられ得る関節リウマチに対する治療剤の非限定の例としては、以下のもの:サイトカイン抑制性抗炎症薬1つまたは複数CSAID;他のヒトサイトカインまたは増殖因子、例えば、TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、インターフェロン、EMAP-II、GM-CSF、FGF、MMP-13およびPDGFに対する抗体またはこれらのアンタゴニストが挙げられる。本発明の化合物は、細胞表面分子、例えば、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80B7.1、CD86B7.2、CD90、CTLAまたはCD154gp39またはCD40Lを含めたこれらのリガンドに対する抗体と組み合わされ得る。治療剤の好ましい組合せは、自己免疫およびその後の炎症カスケードにおけるさまざまな時点で干渉することができ、好ましい例としては、キメラ、ヒト化またはヒトTNF抗体のようなTNFアンタゴニスト、D2E7米国特許第6,090,382号、HUMIRA商標、CA2REMICADE商標、SIMPONI商標ゴリムマブ、CIMZIA商標、ACTEMRA商標、CDP571および可溶性p55またはp75TNF受容体、これらの誘導体p75TNFR1gGENBREL商標またはp55TNFR1gGレネルセプト、またTNFα変換酵素TACE阻害剤が挙げられ;同様にIL-1阻害剤インターロイキン-1変換酵素阻害剤、IL-1RAなどが、同じ理由で有効であり得る。その他の好ましい組合せとしては、インターロイキン11が挙げられる。さらに他の好ましい組合せは、IL-18の機能に平行、依存または呼応して作用することができるその他の自己免疫応答のキープレーヤーであり、特に好ましいのは、IL-12抗体もしくは可溶性IL-12受容体を含めたIL-12アンタゴニストまたはIL-12結合タンパク質である。IL-12およびIL-18は重複しているが別々の機能を有しており、両方に対するアンタゴニストの組合せは最も効果的であり得ることが示された。さらに別の好ましい組合せは、非枯渇性抗CD4阻害剤である。さらに他の好ましい組合せとしては、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む同時刺激経路CD80B7.1またはCD86B7.2のアンタゴニストが挙げられる。本発明の式Iの化合物は、また、メトトレキセート、6-メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニーネ/ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩筋肉内および経口、アザチオプリン、コルヒチン、コルチコステロイド経口、吸入および局所注射、β-2アドレノレセプターアゴニストサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、キサンチンテオフィリン、アミノフィリン、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、非ステロイド性抗炎症薬NSAID、例えばイブプロフェン、プレドニゾロン等のコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、TNFαまたはIL-1例えば、NIK、IKK、JAK1、JAK2、JAK3、p38またはMAPキナーゼ阻害剤等の炎症誘発性サイトカインによってシグナル伝達に干渉する薬剤、IL-1β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤等のT細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、6-メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体例えば、可溶性p55またはp75TNF受容体および誘導体p75TNFRIgGEnbrel商標およびp55TNFRIgGレネルセプト、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、抗炎症性サイトカイン例えば、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13およびTGFβ、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート/apap、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンHCl、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールHCl、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン/fa/ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン/コンドロイチン、アミトリプチリンHCl、スルファジアジン、オキシコドンHCl/アセトアミノフェン、オロパタジンHCl、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗IL-12、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、ロフルミラスト、IC-485、CDC-801、S1P1アゴニストFTY720など、PKCファミリー阻害剤ルボキシストーリンまたはAEB-071などおよびメソプラムなどの薬剤と組み合わせることもできる。好ましい組合せは、メトトレキセートまたはレフルノミドを含み、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロスポリンおよび上記の抗TNF抗体を含む。本発明の式Iの化合物が組み合わせられ得る炎症性腸疾患用治療剤の非限定の例としては、ブデソニド;表皮増殖因子;コルチコステロイド;シクロスポリン、スルファサラジン;アミノサリチレート;6-メルカプトプリン;アザチオプリン;メトロニダゾール;リポキシゲナーゼ阻害剤;メサラミン;オルサラジン;バルサラジン;抗酸化剤;トロンボキサン阻害剤;IL-1受容体アンタゴニスト;抗IL-1βモノクローナル抗体;抗IL-6モノクローナル抗体;増殖因子;エラスターゼ阻害剤;ピリジニル-イミダゾール化合物;その他のヒトサイトカインまたは増殖因子に対する抗体またはこれらのアンタゴニスト、例えばTNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGFおよびPDGF;CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子;メトトレキセート;シクロスポリン;FK506;ラパマイシン;ミコフェノール酸モフェチル;レフルノミド;NSAID、例えばイブプロフェン;プレドニゾロンなどのコルチコステロイド;ホスホジエステラーゼ阻害剤;アデノシンアゴニスト;抗血栓剤;補体阻害剤;アドレナリン作用性の薬剤;TNFαまたはIL-1などの炎症誘発性サイトカインによってシグナル伝達に干渉する薬剤例えばNIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害剤;IL-1β変換酵素阻害剤;TNFα変換酵素阻害剤;キナーゼ阻害剤などのT細胞シグナル伝達阻害剤;メタロプロテイナーゼ阻害剤;スルファサラジン;アザチオプリン;6-メルカプトプリン;アンジオテンシン変換酵素阻害剤;可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体例えば可溶性p55またはp75TNF受容体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6Rおよび抗炎症性サイトカイン例えばIL-4、IL-10、IL-11、IL-13およびTGFβが挙げられる。式Iの化合物が組み合わせられ得るクローン病用治療剤の好ましい例としては、以下のもの、すなわち、TNFアンタゴニスト、例えば、抗TNF抗体、D2E7米国特許第6,090,382号、HUMIRA商標、CA2REMICADE商標、CDP571、TNFR-Igコンストラクト、p75TNFRIgGENBREL商標またはp55TNFRIgGLENERCEPT商標阻害剤およびPDE4阻害剤が挙げられる。式Iの化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドおよびデキサメタゾン;スルファサラジン、5-アミノサリチル酸;オルサラジン;およびIL-1などの炎症誘発性サイトカイン、例えばIL-1β変換酵素阻害剤およびIL-1raの合成または作用に干渉する薬剤;T細胞シグナル伝達阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤;6-メルカプトプリン;IL-11;メサラミン;プレドニゾン;アザチオプリン;メルカプトプリン;インフリキシマブ;コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム;ジフェノキシレート/アトロプ硫酸塩;ロペラミド塩酸塩;メトトレキセート;オメプラゾール;葉酸塩;シプロフロキサシン/デキストロース-水;酒石酸水素ヒドロコドン/apap;テトラサイクリン塩酸塩;フルオシノニド;メトロニダゾール;チメロサール/ホウ酸、コレスチラミン/ショ糖;シプロフロキサシン塩酸塩;ヒヨスチアミン硫酸塩;メペリジン塩酸塩;ミダゾラム塩酸塩;オキシコドンHCl/アセトアミノフェン;プロメタジン塩酸塩;リン酸ナトリウム;スルファメトキサゾール/トリメトプリム;セレコキシブ;ポリカルボフィル;ナプシル酸プロポキシフェン;ヒドロコルチゾン;総合ビタミン剤;バルサラジド二ナトリウム;リン酸コデイン/apap;コレセベラムHCl;シアノコバラミン;葉酸;レボフロキサシン;メチルプレドニゾロン;ナタリズマブおよびインターフェロン-γと組み合わせることができる。式Iの化合物が組み合わせられ得る多発性硬化症用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、コルチコステロイド;プレドニゾロン;メチルプレドニゾロン;アザチオプリン;シクロホスファミド;シクロスポリン;メトトレキセート;4-アミノピリジン;チザニジン;インターフェロン-β1aAVONEX登録商標;Biogen;インターフェロン-β1bBETASERON登録商標;Chiron/Berlex;インターフェロンα-n3InterferonSciences/Fujimoto、インターフェロン-αAlfaWassermann/JJ、インターフェロンβ1A-IFSerono/InhaleTherapeutics、ペグインターフェロンα2bEnzon/Schering-Plough、コポリマー1Cop-1;COPAXONE登録商標;TevaPharmaceuticalIndustries,Inc.;高圧酸素;静脈免疫グロブリン;クラドリビン;その他のヒトサイトカインまたは増殖因子およびこれらの受容体に対する抗体またはこれらのアンタゴニスト、例えばTNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGFおよびPDGFが挙げられる。式Iの化合物は、CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。式Iの化合物は、メトトレキセート、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、S1P1アゴニスト、NSAID例えばイブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、TNFαまたはIL-1などの炎症誘発性サイトカインによってシグナル伝達に干渉する薬剤例えばNIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害剤、IL-1β変換酵素阻害剤、TACE阻害剤、キナーゼ阻害剤などのT細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体例えば可溶性p55またはp75TNF受容体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6Rおよび抗炎症性サイトカイン例えば、IL-4、IL-10、IL-13およびTGFβなどの薬剤と組み合わせることもできる。式Iの化合物が組み合わせられ得る多発性硬化症用治療剤の好ましい例としては、インターフェロンβ、例えばIFNβ1aおよびIFNβ1b;コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害剤例えば、カスパーゼ-1の阻害剤、IL-1阻害剤、TNF阻害剤およびCD40リガンドおよびCD80に対する抗体が挙げられる。式Iの化合物は、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドールsinnabidol、α-イムノカインNNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、ケモカイン受容体アンタゴニスト、BBR-2778、カラグアリンcalagualine、CPI-1189、LEMリポソーム封入ミトキサントロン、THC.CBDカンナビノイドアゴニスト、MBP-8298、メソプラムPDE4阻害剤、MNA-715、抗IL-6受容体抗体、ニューロバクスneurovax、ピルフェニドンアロトラップallotrap1258RDP-1258、sTNF-R1、タランパネルtalampanel、テリフルノミド、TGF-β2、チプリモチドtiplimotide、VLA-4アンタゴニスト例えば、TR-14035、VLA4ウルトラヘイラーUltrahaler、アンテグランAntegran-ELAN/Biogen、インターフェロンγアンタゴニストおよびIL-4アゴニストなどの薬剤と組み合わせることもできる。式Iの化合物が組み合わせられ得る強直性脊椎炎用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾンおよび抗TNF抗体、D2E7米国特許第6,090,382号;HUMIRA商標、CA2REMICADE商標、CDP571、TNFR-Igコンストラクト、p75TNFRIgGENBREL商標およびp55TNFRIgGLENERCEPT商標が挙げられる。式Iの化合物が組み合わせられ得る喘息用治療剤の非限定の例としては、アルブテロール、サルメテロール/フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールHCl、硫酸アルブテロール/イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロミド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド/メントール、アモキシシリン/クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援装置、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンHCl、ドキシサイクリンヒクレート、グアイフェネシン/d-メトルファン、p-エフェドリン/cod/クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジン塩酸塩、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、pe/ヒドロコドン/クロルフェニル、セチリジンHCl/プソイドエフェド、フェニレフリン/cod/プロメタジン、コデイン/プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン/プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン/ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗IL-13抗体および硫酸メタプロテレノールが挙げられる。式Iの化合物が組み合わせられ得るCOPD用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、硫酸アルブテロール/イプラトロピウム、イプラトロピウムブロミド、サルメテロール/フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールHCl、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン/クラブラン酸塩、フルニソリド/メントール、クロルフェニラミン/ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、p-エフェドリン/cod/クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、p-エフェドリン/ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロミド、R,R-フォルモテロール、TgAAT、シロミラストおよびロフルミラストが挙げられる。式Iの化合物が組み合わせられ得るHCV用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、インターフェロン-α-2α、インターフェロン-α-2β、インターフェロン-αcon1、インターフェロン-α-n1、ペグ化インターフェロン-α-2α、ペグ化インターフェロン-α-2β、リバビリン、ペグインターフェロンα-2bリバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミンMaxamine、VX-497およびHCVポリメラーゼ、HCVプロテアーゼ、HCVヘリカーゼ、HCVIRES内部リボソーム侵入部位という標的に介入することでHCVを治療するのに用いられる任意の化合物が挙げられる。式Iの化合物が組み合わせられ得る特発性肺線維症用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ-インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロミド、アクチノマイシンd、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドンHCl、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン-α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン-γ-1βが挙げられる。式Iの化合物が組み合わせられ得る心筋梗塞用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、一硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩/炭酸マグネシウム、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリレート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンHClm-水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンHCl、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、二硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン、エゼチミベ/シンバスタチン、アバシミベおよびカリポリドが挙げられる。式Iの化合物が組み合わせられ得る乾癬用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、増強ベタメタゾン二プロピオン酸塩betamethasonedipropaugmented、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン/フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール/皮膚軟化剤、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、hc/次没食子酸ビスマス/znox/resor、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール/サリチル酸、コールタール/サリチル酸/硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、皮膚軟化剤、フルオシノニド/皮膚軟化剤、鉱油/ヒマシ油/乳酸ナトリウムnalact、鉱油/落花生油、石油/ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸/トリブロンサラン、チメロサール/ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、PUVA、UVB、スルファサラジン、ABT-874、D2E7米国特許第6,090,382号;HUMIRA商標およびウステキヌマブが挙げられる。式Iの化合物が組み合わせられ得る乾癬性関節炎用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強ベタメタゾン二プロピオン酸塩、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、D2E7米国特許第6,090,382号、HUMIRA商標およびエファリズマブが挙げられる。式Iの化合物が組み合わせられ得る再狭窄用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ABT-578およびアセトアミノフェンが挙げられる。式Iの化合物が組み合わせられ得る坐骨神経痛用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、酒石酸水素ヒドロコドン/apap、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンHCl、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンHCl/アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン/apap、トラマドールHCl/アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デキサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンHCl、チザニジンHCl、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール、プロポキシフェンn-pap、asa/オキシコド/オキシコドンter、イブプロフェン/ヒドロコドンbit、トラマドールHCl、エトドラク、プロポキシフェンHCl、アミトリプチリンHCl、カリソプロドール/リン酸コデイン/asa、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパムが挙げられる。式Iの化合物が組み合わせられ得るSLE狼瘡用治療剤の好ましい例としては、以下のもの、すなわち、NSAID、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン;COX2阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ;抗マラリア剤、例えば、ヒドロキシクロロキン;ステロイド類、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン;細胞傷害剤、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート;PDE4の阻害剤またはプリン合成阻害剤、例えば、Cellcept登録商標が挙げられる。式Iの化合物は、また、スルファサラジン、5-アミノサリチル酸、オルサラジン、Imuran登録商標およびIL-1などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用に干渉する薬剤例えば、IL-1β変換酵素阻害剤およびIL-1raなどのカスパーゼ阻害剤のような薬剤と組み合わせることもできる。式Iの化合物は、また、T細胞シグナル伝達阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤;またはT細胞活性化分子を標的とする分子、例えば、CTLA-4-IgGもしくは抗B7ファミリー抗体、抗PD-1ファミリー抗体、と共に用いることもできる。式Iの化合物は、IL-11または抗サイトカイン抗体、例えばフォントリズマブ抗IFNg抗体または抗受容体受容体抗体、例えば抗IL-6受容体抗体およびB細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。式Iの化合物は、また、LJP394アベチムス、B細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば、リツキシマブ抗CD20抗体、リンフォスタット-B抗BlyS抗体など、TNFアンタゴニスト、例えば、抗TNF抗体、D2E7米国特許第6,090,382号;HUMIRA商標、CA2REMICADE商標、CDP571、TNFR-Igコンストラクト、p75TNFRIgGENBREL商標およびp55TNFRIgGLENERCEPT商標などと共に用いることもできる。本発明において、以下の定義を適用することができる。治療有効量とは、状態の進行を完全もしくは部分的に阻害するまたは状態の1つまたは複数の症状を少なくとも部分的に緩和する、式Iの化合物の量または2種以上のそのような化合物の組合せの量である。治療有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、治療される状態、状態の重症度ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しならびに例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸またはスルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸例えば、または--酒石酸またはこれらの混合物、アミノ酸例えば、または--アミノ酸またはこれらの混合物などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。酸の置換基を有する式Iのある種の化合物は、薬学的に許容される塩基による塩として存在することができる。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。式Iのある種の化合物およびこれらの塩は2以上の結晶形態で存在することができ、本発明はそれぞれの結晶形態およびこれらの混合物を包含する。式Iのある種の化合物およびこれらの塩は、また、溶媒和物例えば水和物の形態で存在することもでき、本発明はそれぞれの溶媒和物およびこれらの混合物を包含する。式Iのある種の化合物は1つまたは複数のキラル中心を含有し、異なる光学活性形態で存在することができる。式Iの化合物が1個のキラル中心を含有するとき、該化合物は2種の鏡像異性体形態で存在し、本発明は両方の鏡像異性体および鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物などを包含する。鏡像異性体は、当業者に知られている方法によって、例えば結晶化によって分離され得る例えばジアステレオ異性体の塩の形成によって;例えば結晶化、ガス-液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオ異性体の誘導体もしくは錯体の形成によって;1つの鏡像異性体の鏡像異性体特異試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化によって;または、キラルな環境での例えばキラルな担体上例えば結合されたキラルリガンドを有するシリカ上もしくはキラルな溶媒の存在下でのガス-液体または液体クロマトグラフィーによって、分割することができる。当然のことながら、所望される鏡像異性体が、上に記載された分離手順の1つによって別の化学物質に転化される場合、さらなるステップが、所望される鏡像異性体形態を遊離させるために必要となる。別法では、特定の鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によってまたは、一方の鏡像異性体を不斉変換によりもう一方の鏡像異性体に転化することによって合成することができる。式Iの化合物が2以上のキラル中心を含有するとき、これはジアステレオ異性体形態で存在することができる。このジアステレオ異性体化合物は、当業者に知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、個々の鏡像異性体は上で説明されたように分離することができる。本発明は、式Iの化合物のそれぞれのジアステレオ異性体およびこの混合物を包含する。式Iのある種の化合物は、異なる互変異性形態でまたは、異なる幾何異性体として存在することができ、本発明は、式Iの化合物のそれぞれの互変異性体および/または幾何異性体ならびにこれらの混合物を包含する。式Iのある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在することができる。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されることによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式Iの化合物のそれぞれの立体配座異性体およびこの混合物を包含する。式Iのある種の化合物は両性イオン形態で存在することができ、本発明は、式Iの化合物のそれぞれの両性イオン形態およびこれらの混合物を包含する。本明細書で使用されるプロドラッグという用語は、何らかの生理的化学プロセスによってインビボで親薬剤に変換される薬剤を指す例えば、プロドラッグは、生理的pHにされると、所望の薬剤形態に変換される。。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易であり得るので多くの場合有用である。それらは例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬剤はそうではない。プロドラッグは、また、親薬剤より薬理組成物での溶解性が改善されている可能性もある。限定はしないが、プロドラッグの一例は、本発明の化合物であり、これは水溶解性が有益ではない細胞膜を通過しての送達を容易にするためのエステルプロドラッグとして投与され、けれども次にこれは水溶解性が有益である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終薬剤よりもより水溶性であり得、それによって薬剤の静脈投与を容易にする。プロドラッグは、最終薬剤よりもより高いレベルの経口での生物学的利用能を有することもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。本発明の化合物の、開裂時に相当する遊離酸を放出する例示的なプロドラッグおよびそのような加水分解可能なエステル形成残基としては、遊離の水素がC1-C4アルキル、C1-C12アルカノイルオキシメチル、C4-C91-アルカノイルオキシエチル、5から10個の炭素原子を有する1-メチル-1-アルカノイルオキシ-エチル、3から6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4から7個の炭素原子を有する1-アルコキシカルボニルオキシエチル、5から8個の炭素原子を有する1-メチル-1-アルコキシカルボニルオキシエチル、3から9個の炭素原子を有するN-アルコキシカルボニルアミノメチル、4から10個の炭素原子を有する1-N-アルコキシカルボニルアミノエチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-C1-C2アルキルアミノC2-C3アルキル例えば、β-ジメチルアミノエチルなど、カルバモイル-C1-C2アルキル、N,N-ジC1-C2-アルキルカルバモイル-C1-C2アルキルおよびピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノC2-C3アルキルによって置き換えられているカルボン酸置換基が挙げられるが、これらに限定されない。その他の例示的なプロドラッグは、ヒドロキシル置換基例えば、R1がヒドロキシルを含む。の遊離の水素が、C1-C6アルカノイルオキシメチル、1-C1-C6アルカノイルオキシエチル、1-メチル-1-C1-C6アルカノイルオキシエチル、C1-C12アルコキシカルボニルオキシメチル、N-C1-C6アルコキシカルボニルアミノ-メチル、スクシノイル、C1-C6アルカノイル、α-アミノC1-C4アルカノイル、アリールアクチルおよびα-アミノアシルまたはα-アミノアシル-α-アミノアシルここで、前記α-アミノアシル部分は、独立に、タンパク質中に見出される天然に存在するL-アミノ酸、POOH2、-POOC1-C6アルキル2またはグリコシルのいずれかである。炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じるラジカルによって置き換えられている式Iのアルコールを放出する。本明細書で使用されるC5-C12炭素環架橋環という用語は、2つまたは3つのC3-C10シクロアルキル環を有する飽和または不飽和の二環式または多環式の架橋炭化水素基を意味する。架橋していないシクロアルキルは除かれる。架橋シクロアルキルとしては、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[4.3.1]デシル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、トリシクロブチルおよびアダマンチル等の部分を挙げることができる。本明細書で使用されるC2-C10複素環架橋環という用語は、二環式または多環式のアザ架橋炭化水素基を意味し、アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[3.2.2]ノナニル、アザビシクロ[3.3.0]ノナニルおよびアザビシクロ[3.3.1]ノナニルを挙げることができる。本明細書で使用される複素環式、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンという用語は、完全に飽和していることができまたは1つまたは複数の不飽和単位を含有することができ誤解を避けるため、この不飽和度は芳香族環系をもたらすものではない。、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも1個のヘテロ原子を含む4から12個の原子を有する単環式、二環式、三環式およびスピロ環式の環などが挙げられるがこれらに限定されない非芳香族の環系を含む。例示の目的のために、これは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないが、以下のもの、すなわち、アゼピニル、アゼチジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロインドリル、チオモルホリニルおよびトロパニルが複素環の例である。本明細書で使用されるヘテロアリールまたはヘテロアリーレンという用語は、単環式、二環式および三環式の環これらに限定されないを含み、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも1個のヘテロ原子を含む5から12個の原子を有する芳香族環系を含む。例示の目的のために、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない:アザインドリル、ベンゾbチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、6H-イミダゾ[1,5-a]ピロロ[2,3-e]ピラジニル、1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン、3H-3,4,6,8a-テトラアザ-as-インダセニル、3H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[2,3-e]ピラジニル、ピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1,6-ジヒドロ-1,2,5,6-テトラザ-as-インダセニル、3H-3,4,8a-トリアザ-as-インダセニル、6H-3-オキサ-2,5,6-トリアザ-as-インダセニル、3,6-ジヒドロ-2,3,6-テトラアザ-as-インダセニル、1,6-ジヒドロ-ジピロロ[2,3-b;2’3’-d]ピリジニル、6H-3-thia-2,5,6-トリアザ-as-インダセニルまたは1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン。本明細書で使用されるアルキルまたはアルキレンとしては、完全に飽和している直鎖のまたは枝分かれした炭化水素が挙げられる。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体である。本明細書で使用されるアルケニル、アルケニレン、アルキニレンおよびアルキニルは、C2-C8を意味し、1つまたは複数の不飽和の単位、アルケニルについては1つまたは複数の二重結合およびアルキニルについては1つまたは複数の三重結合を含有する直鎖のまたは枝分かれした炭化水素が挙げられる。本明細書で使用されるアリール基またはアリーレン基としては、芳香族炭素環系例えば、フェニルおよび縮合多環式芳香族環系例えば、ナフチル、ビフェニルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフチルが挙げられる。本明細書で使用されるシクロアルキルまたはシクロアルキレンは、完全に飽和しているか1つまたは複数の不飽和結合を有するが芳香族基を意味するものではないC3-C12単環式または多環式例えば、二環式、三環式、スピロ環式などの炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルである。本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基は、置換されているまたは場合によって置換されていると称されている。ある部分がこれらの用語の1つにより修飾されている場合、別段の断りがない限り、それは、置換のために利用可能であることが当業者に知られている部分の任意の一部が置換され得ること示しており、これは1つまたは複数の置換基を含み、2つ以上の置換基である場合、各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当分野において周知でありおよび/または本開示によって教示される。例示の目的のために、これは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないが、置換基であるいくつかの例は、C1-C8アルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8アルキニル基、C3-C10シクロアルキル基、ハロゲンF、Cl、BrまたはI、ハロゲン化C1-C8アルキル基例えば、非限定で-CF3、-O-C1-C8アルキル基、-OH、-S-C1-C8アルキル基、-SH、-NHC1-C8アルキル基、-NC1-C8アルキル2基、-NH2、-CONH2、-CONHC1-C8アルキル基、-CONC1-C8アルキル2、-NHCOH、-NHCOC1-C8アルキル基、-NHCOC3-C8シクロアルキル基、-NC1-C8アルキルCOH、-NC1-C8アルキルCOC1-C8アルキル基、-NHCONH2、-NHCONHC1-C8アルキル基、-NC1-C8アルキルCONH2基、-NHCONC1-C8アルキル2基、-NC1-C8アルキルCONC1-C8アルキル2基、-NC1-C8アルキルCONHC1-C8アルキル、-COH、-COC1-C8アルキル基、-CN、-NO2、-SOC1-C8アルキル基、-SO2C1-C8アルキル基、-SO2NC1-C8アルキル2基、-SO2NHC1-C8アルキル基、-SO2NHC3-C8シクロアルキル基、-SO2NH2基、-NHSO2C1-C8アルキル基、-NC1-C8アルキルSO2C1-C8アルキル基、-C1-C8アルキル-O-C1-C8アルキル基、-O-C1-C8アルキル-O-C1-C8アルキル基、-COOH、-COOC1-C8アルキル基、NHOH、NHOC1-C8アルキル基、-O-ハロゲン化C1-C8アルキル基例えば、非限定で-OCF3、-SO2-ハロゲン化C1-C8アルキル基例えば、非限定で-SO2CF3、-S-ハロゲン化C1-C8アルキル基例えば、非限定で-SCF3、-C1-C6複素環例えば、非限定で、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピランまたはモルホリン、-C1-C6ヘテロアリール例えば、非限定で、テトラゾール、イミダゾール、フラン、ピラジンまたはピラゾール、-フェニル、-NHCOO-C1-C6アルキル基、-NC1-C6アルキルCOO-C1-C6アルキル基、-C=NH-C1-C6アルキル基、-C=NOH-C1-C6アルキル基または-C=N-O-C1-C6アルキル-C1-C6アルキル基である。本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基は、飽和または部分的に不飽和のと称されている。ある部分がこれらの用語の1つにより修飾されている場合、別段の断りがない限り、それは、その部分の1つまたは複数の結合が不飽和であり得ることを示している。本発明の1つまたは複数の化合物は、単独でまたは、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を治療または改善するための用量で生物学的に適切な担体もしくは添加剤1つまたは複数と混合されている医薬組成物の状態でヒト患者に投与することができる。これらの化合物の混合物もまた、単純な混合物としてまたは適切な製剤化された医薬組成物の状態で患者に投与することができる。治療有効用量とは、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらすのに十分な化合物1つまたは複数の量を指す。本出願の化合物の製剤および投与に関する技術は、Remington’sPharmaceuticalSciences、MackPublishingCo.、Easton、PA、の最新版などの当業者に周知の参考文献において見出すことができる。適切な投与経路としては、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与;筋肉注射、皮下注射、髄内注射ならびにくも膜下注射、直接的な脳室心室内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含めた非経口送達を挙げることができる。別法では、化合物を、全身的様式ではなく局所的様式で、例えば、多くの場合デポ製剤または持続放出製剤の状態で、化合物を浮腫部位内に直接注射することによって投与することができる。さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームの状態で投与することができる。本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式、例えば、従来の、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。本発明に従って使用するための医薬組成物は、従って、活性化合物を、薬学的に使用され得る調製物に加工することを容易にする添加剤および補助剤を含む1つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して従来の様式で製剤化することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。注射用には、本発明の薬剤は、水溶液の状態で、好ましくは、生理学的に適合し得る緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液または生理食塩水緩衝液などの状態で製剤化され得る。経粘膜投与の場合、透過されるバリアに対して適切な浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸透剤は当分野で一般に知られている。経口投与の場合、化合物は、活性化合物を、当分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、治療すべき患者によって経口摂取される錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、活性化合物を固体の添加剤と組み合わせ、得られた混合物を場合によって粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望される場合には適切な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。適切な添加剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールを含めた糖;セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなどおよび/またはポリビニルピロリドンPVPなどの充填剤である。所望により、崩壊剤、例えば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはこの塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどが加えられ得る。糖衣剤コアには、適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮された糖溶液を使用することができ、これは場合によって、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。染料または顔料が、識別のためまたは活性化合物用量のさまざまな組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに加えられ得る。経口使用され得る医薬調製物としては、ゼラチンから作製されたプッシュフィット型カプセル剤ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作製された柔らかい密閉カプセル剤が挙げられる。プッシュフィット型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤ならびに場合により安定化剤との混和物の状態で活性成分を含有し得る。軟カプセル剤においては、活性化合物を適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤が加えられ得る。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために適切な投与量であるべきである。バッカル投与の場合、組成物は、通常の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態を取ることができる。吸入による投与の場合、本発明に従って使用するための化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレープレゼンテーションの形態で簡便に送達される。加圧されたエアゾールの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気器で使用するための例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジが、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合体を含有させて製剤化され得る。化合物は、注射、例えばボーラス注入または連続注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された単位投与量形態、例えば、アンプルまたは複数用量容器中に提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性の形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液が、適切な油性の注射用懸濁液として調製され得る。適切な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームが挙げられる。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる適切な安定化剤または薬剤を含有することもできる。別法では、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質を含まない水と共に構成するための粉末形態であり得る。化合物は、また、例えば、従来のカカオ脂または他のグリセリドなどの坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化することもできる。既に記載された製剤に加えて、化合物は、デポ剤調製物としても製剤化され得る。そのような長期間作用する製剤は、移植、例えば、皮下もしくは筋肉内または筋肉注射によって投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切なポリマー物質または疎水性物質と共に例えば、許容されるオイル中の乳濁液としてまたはイオン交換樹脂と共に、または難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤化することができる。本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系である。この共溶媒系はVPD共溶媒系であり得る。VPDは、無水エタノール中で所定体積にされた、3w/vのベンジルアルコール、8w/vの非極性界面活性剤ポリソルベート80および65w/vのポリエチレングリコール300の溶液である。このVPD共溶媒系VPD:5Wは、5デキストロース水溶液で1:1希釈されたVPDからなる。この共溶媒系は疎水性化合物をよく溶解し、これ自体は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系のその割合は、その溶解性および毒性の特徴を消失させることなく、大幅に変動させることができる。その上、その共溶媒の構成要素は変動させることができ、例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤がポリソルベート80の代わりに使用されてもよく;ポリエチレングリコールの分画サイズが変動されてもよく;他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンがポリエチレングリコールの代わりになることができ;他の糖または多糖類がデキストロースの代わりになることができる。別法では、疎水性の医薬化合物に対する他の送達系が使用され得る。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは送達担体の周知の例である。毒性が大きくなるという代償を通常の場合伴うが、ある種の有機溶媒例えば、ジメチルスルホキシドなども用いることができる。さらに、化合物は、治療薬を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出系を使用して送達することができる。さまざまな持続放出物質が確立されており、当業者に周知である。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から100日以上にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方策が用いられ得る。医薬組成物は、また、適切な固相またはゲル相の担体または添加剤を含むことができる。そのような担体または添加剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の化合物の多くは、薬学的に適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。薬学的に適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むがこれらに限定されない多くの酸と共に形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒中でより溶けやすい傾向がある。本発明での使用に適する医薬組成物としては、活性成分が、その意図した目的を達成するための有効量で含有されている組成物が挙げられる。より具体的には、治療有効量とは、治療される対象に既存の症状の発達を予防するためにまたは症状を緩和するために有効である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。本発明の方法において使用されるいずれの化合物に対しても、治療有効用量は、細胞アッセイから最初に見積もることができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなIC50例えば、所定のプロテインキナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて配合され得る。場合により、3から5の血清アルブミンの存在下でIC50を決定することが、そのような決定は、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果に接近させるので適切である。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与のための最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるプロテインキナーゼのシグナル伝達を効果的に阻害する。治療有効用量とは、患者における症状の改善をもたらす化合物のその量を指す。このような化合物の毒性および治療効能は、例えば、最大耐容量MTDおよびED5050最大応答のための有効用量を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはMTDとED50との間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用するための投与量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性をほとんどまたは全く伴わないED50を含む循環濃度の範囲内である。その投与量は、用いられる投与形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる例えば、Finglら、1975年、ThePharmacologicalBasisofTherapeutics、Ch.1p.1中参照。危機的状況の治療では、MTDに迫る急速なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために必要とされ得る。投与量および投与間隔は、キナーゼ調節効果または最小有効濃度MECを維持するために十分である活性部分の血漿中レベルを提供するために個々に調整され得る。MECは、それぞれの化合物について変動するが、インビトロデータ、例えば、本明細書中に記載されているアッセイを使用してプロテインキナーゼの50-90の阻害を達成するために必要な濃度から見積もることができる。MECを達成するために必要な投与量は個々の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、HPLCアッセイまたはバイオアッセイが、血漿中濃度を決定するために使用され得る。投与間隔もまた、MEC値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の10-90にわたって、好ましくは30-90の間、最も好ましくは50-90の間、MECを超える血漿中レベルを維持する投薬計画を使用して投与されるべきである。局所投与または選択的取込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿中濃度と関連づけられなくてもよい。投与される組成物の量は、勿論、治療される対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与様式および処方医師の判断によって決まる。組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する単位投与形態を1つまたは複数含有し得るパックまたは分注装置で提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含み得る。パックまたは分注装置には、投与のための説明書が添付されていてもよい。適合し得る医薬担体中で製剤化された本発明の化合物を含む組成物は、また、調製され、適切な容器に入れられて、示された状態の治療のためのラベルを貼ることができる。製剤によっては、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さいサイズの粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用が下記の記述によって説明される。この記述において、用語活性化合物は、本発明のいずれかの化合物を示しているが、特に、以下の実施例の1つの最終生成物であるいずれかの化合物を示している。aカプセル剤カプセル剤の調製においては、10重量部の活性化合物および240重量部のラクトースが脱凝集され、ブレンドされ得る。この混合物は、各カプセルが活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含有するように硬いゼラチンカプセル中に満たすことができる。b錠剤錠剤は、例えば下記の成分から調製され得る。重量部活性化合物10ラクトース190トウモロコシデンプン22ポリビニルピロリドン10ステアリン酸マグネシウム3活性化合物、ラクトースおよびデンプンの一部は、脱凝集させ、ブレンドすることができ、得られた混合物はポリビニルピロリドンのエタノール中溶液により粒状にすることができる。この乾燥顆粒は、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンとブレンドすることができる。この混合物は、次に、錠剤機中で圧縮されて、それぞれが活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含有する錠剤を生ずる。c腸溶錠錠剤は、上記のbに記載された方法によって調製することができる。この錠剤は20の酢酸フタル酸セルロースおよび3のフタル酸ジエチルのエタノール:ジクロロメタン1:1中溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。d坐剤坐剤の調製においては、例えば、100重量部の活性化合物が1300重量部のトリグリセリド坐剤基剤に組み込まれ、この混合物は、それぞれが治療有効量の活性成分を含有する坐剤に形成され得る。本発明の組成物において、活性化合物は、必要に応じて、他の適合し得る薬理学的活性成分を伴うことができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療剤と組み合わせて投与することができる。例えば、VEGFもしくはアンギオポイエチン類の産生を阻害もしくは防止し、VEGFもしくはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱め、細胞内のシグナル伝達を遮断し、血管透過性亢進を阻害し、炎症を低減しまたは浮腫もしくは血管新生の形成を阻害もしくは防止する1つもしくは複数のさらなる医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、さらなる医薬の前に、さらなる医薬に続いてまたはさらなる医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬としては、抗浮腫性ステロイド、NSAID、ras阻害剤、抗TNF剤、抗IL-1剤、抗ヒスタミン剤、PAF拮抗薬、COX-1阻害剤、COX-2阻害剤、NO生成酵素阻害剤、Akt/PTB阻害剤、IGF-1R阻害剤、PKC阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、カルシニューリン阻害剤および免疫抑制剤などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物およびさらなる医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管透過性亢進を阻害しおよび/または浮腫の形成を阻害するような物質の組合せの投与は、いずれかの物質を単独で投与するよりも、過増殖性の障害、血管形成、血管透過性亢進または浮腫の有害な効果からのより大きな解放を提供することができる。悪性障害の治療においては、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法または放射線との組合せが、本発明の範囲に包含される。本発明はまた、医薬品としての式Iの化合物の使用を含む。本発明のさらなる態様は、哺乳動物、特にヒトにおける血管透過性亢進、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および/または免疫系の障害を治療するための医薬品の製造における式Iの化合物またはこの塩の使用を提供する。本発明は、また、治療有効量の式Iの化合物を、それを必要としている哺乳動物、特にヒトに投与することを含む、血管透過性亢進、不適切な血管新生、増殖性疾患および/または免疫系の障害を治療する方法を提供する。略号aaアミノ酸AcアシルまたはアセテートAcOH氷酢酸t-AmOHtert-アミルアルコールATPアデノシン三リン酸Boct-ブトキシカルボニルBoc2Oジ-tert-ブチルジカーボネートBOP-Clビス2-オキソ-3-オキサゾリジニルホスフィン酸クロリドt-BuOHt-ブタノールBSAウシ血清アルブミンBu4NIヨウ化テトラブチルアンモニウムCbzカルボキシベンジルCDIカルボニルジイミダゾールCTコンピュータ断層撮影d二重線dbaジベンジリデンアセトンDBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンDCE1,2-ジクロロエタンDCIN,N’-カルボニルジイミダゾールDCMジクロロメタンメチレンクロリドdd二重の二重線DIBAL-H水素化ジイソブチルアルミニウムDIEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンDMAジメチルアセトアミドDMAPN,N-ジメチルアミノピリジンDME1,2-ジメトキシエタンDMEMダルベッコ変法イーグル培地DMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドDNP-HSAジニトロフェニル-ヒト血清アルブミンDTTジチオスレイトールdppf1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンEDCHCl1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸EDTAエチレンジアミンテトラ酢酸EPOエリスロポエチンequiv当量複数可EtOAc酢酸エチルEt2OジエチルエーテルEtOHエタノールFBSウシ胎仔血清FLAGDYKDDDDKペプチド配列Fmocフルオレニルメチルオキシカルボニルgグラム複数可GM-CSF顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GSTグルタチオンS-トランスフェラーゼh時間複数可HATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHEPESN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸HOBt1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHPLC高圧液体クロマトグラフィーHPMCヒドロキシプロピルメチルセルロースIBCFクロロギ酸イソブチルi.d.皮内IFA不完全フロイントアジュバントIPAイソプロピルアルコールKHMDSカリウムビストリメチルシリルアミドKOAc酢酸カリウムKOt-Buカリウムtert-ブトキシドLAH水素化アルミニウムリチウムLC/MS液体クロマトグラフィー/質量分析LDAリチウムジイソプロピルアミドLiHMDSリチウムビストリメチルシリルアミドm多重線MモルMeCNアセトニトリルMeOHメチルアルコールmin分複数可mmolミリモルMOPS3-N-モルホリノ-プロパンスルホン酸MOPSO3-N-モルホリノ-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸MS質量分析MsCl塩化メタンスルホニルMsOHメタンスルホン酸n-ノルマル非枝分かれN規定NaHMDSナトリウムビストリメチルシリルアミドNaOEtナトリウムエトキシドNaOMeナトリウムメトキシドn-BuLin-ブチルリチウムNaOt-Buナトリウムtert-ブトキシドNH4OAc酢酸アンモニウムNMPN-メチルピロリドンNMR核磁気共鳴OD光学密度or旋光度OVAオボアルブミンPBSリン酸緩衝生理食塩水Pd2dba3トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0PdOAc2酢酸パラジウムIIPetether石油エーテルpH-log[H]pNAGニトロフェニル-N-アセチル-β-D-グルコサミニドPdPPh34テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0PdPPh32Cl2ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリドPPh3トリフェニルホスフィンppm100万分の1PPTSp-トルエンスルホン酸ピリジニウムPrOHn-プロパノールpsi毎平方インチ当りポンドp-TSAp-トルエンスルホン酸rcf相対遠心力RP-HPLC逆相高圧液体クロマトグラフィーRPM1分当りの回転数Rt保持時間rt室温RuPhos2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニルs一重線SEM2-トリメチルシリルエトキシメチルSEMCl2-トリメチルシリルエトキシメチルクロリドSFC超臨界流体クロマトグラフィーSLM標準リットル毎分SPE固相抽出t三重線t-第三級TBDMSCltert-ブチルジメチルクロロシランTBDMSOTftert-ブチルジメチルシリルトリフレートTEAトリエチルアミンtert-第三級tert-ButylX-Phos2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルTESClトリエチルクロロシランTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTHPテトラヒドロピランTIPSトリイソプロピルシリルTLC薄層クロマトグラフィーTMSトリメチルシリルTMSClトリメチルクロロシランTsClp-トルエンスルホニルクロリドUSP米国薬局方UV紫外線wt重量パーセントXantphos4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンX-Phos2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルアッセイ時間分解蛍光共鳴エネルギー転移trFRETにより測定されるインビトロSykキナーゼ活性精製したSyk触媒ドメイン固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィーによりインハウスで精製したC末端His-タグを有するaa356-635;最終0.14nMを、ペプチド基質ビオチン-TYR1、配列:ビオチン-Ahx-GAEEEIYAAFFA-COOH、最終0.2μMと、反応緩衝液中、変動する阻害剤濃度:50mMのMOPSOpH6.5、10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、2.5mMのDTT、0.01のBSA、0.1mMのNa3VO4および0.001mMのATPにおいて混合した。室温で約60分のインキュベーションの後、反応はEDTA最終濃度:100mMを加えることによって停止させ、顕色試薬おおよその最終濃度:30mMのHEPESpH7.0、0.06のBSA、0.006のTween-20、0.24MのKF、80ng/mLのPT66Kユウロピウム標識した抗ホスホチロシン抗体カタログ61T66KLBCisbio、Bedford、MAおよび0.6μg/mLのSAXLPhycolinkストレプトアビジン-アロフィコシアニンアクセプター、カタログPJ25S、Prozyme、SanLeandro、CAを加えることによって現像した。現像した反応は暗所で、約4°Cで約14時間または室温で約60分インキュベートし、その後励起のために337nmのレーザーを用いるおよび665nmの発光波長をモニタリングする時間分解蛍光検出器Rubystar、BMGにより読み取った。アッセイの線形範囲内で、665nmで観察されたシグナルは、リン酸化生成物と直接関連づけられており、IC50値を計算するために使用することができる。以下の表および実施例のために、Syk触媒ドメイン固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィーによりインハウスで精製したC末端His-タグを有するaa356-635を用いる本明細書に記載のアッセイ方法を用いて測定することができるそれぞれの化合物のSykIC50は、以下のように表される:A=0.1μM未満のSykIC50を有する化合物、B=0.1から1.0μMの範囲内のSykIC50を有する化合物、C=1.0から10.0μMの範囲内のSykIC50を有する化合物およびD=10μMを超えるSykIC50を有する化合物。購入したSykの全長酵素Millipore、カタログ14-314、より詳細は表1も酵素効力を評価するために使用された。選択性を評価するために使用されたさらなるキナーゼアッセイは、同様のプロトコル表1参照を用いて実施された。さらなる精製酵素Jak1酵素aa845-1142;GST融合物としてSF9細胞中で発現され、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーによって精製;Lckaa62-509;DEAEイオン交換およびATP-セファロースアフィニティークロマトグラフィーによってインハウスで精製およびITKHisタグを有するaa354-620、固定化金属イオンアフィニティーおよびmonoQイオン交換クロマトグラフィーによってインハウスで精製がSF9細胞中で発現された。使用されるその他の酵素は商業的供給源から入手可能である。酵素は、異なる反応緩衝液中のさまざまな阻害剤の濃度表1参照でビオチニル化基質と混合された。室温で約60分インキュベートした後、反応はEDTAを加えることによって停止させ、顕色試薬おおよその最終濃度:30mMのHEPESpH7.0、0.06のBSA、0.006のTween-20、0.24MのKF、さまざまな量の供与体のユウロピウム標識した抗体およびアクセプターのストレプトアビジン標識したアロフィコシアニンSAXLを加えることによって現像した。現像した反応は暗所で、約4°Cで約14時間または室温で約60分インキュベートし、その後上記の時間分解蛍光検出器Rubystar、BMGLabtech中で読み取った。反応緩衝液:MOPSO緩衝液は、50mMのMOPSOpH6.5、10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、2.5mMのDTT、0.01のBSAおよび0.1mMのNa3VO4を含む。HEPES緩衝液は、50mMのHEPESpH7.1、2.5mMのDTT、10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、0.01のBSAおよび0.1mMのNa3VO4を含む。MOPS緩衝液は、20mMのMOPSpH7.2、10mMのMgCl2、5mMのEGTA、5mMのβ-ホスホグリセロール、1mMのNa3VO4、0.01のトリトンX-100および1mMのDTTを含む。基質:ビオチン-TYR1-ペプチド配列:ビオチン-Ahx-GAEEEIYAAFFA-COOHビオチン-TYR2-ペプチド配列:ビオチン-Ahx-AEEEYFFLFA-アミドKinEASES1ペプチドは、Cisbioカタログ62ST0PEB、Bedford、MAから購入した。検出試薬:PT66Kは、Cisbioカタログ61T66KLB、Bedford、MAから購入した。EuSTKは、Cisbioカタログ62ST0PEB、Bedford、MAから購入した。SAXLは、ProzymeカタログPJ25S、SanLeandro、CAから購入した。ヒトT芽球IL-2pSTAT5細胞アッセイ材料:フィトヘマグルチニンT芽球は、BiologicalSpecialtyCorporation、Colmar、PA18915、から購入したロイコパックから調製し、アッセイの前は5DMSO/培地中に冷凍保存した。このアッセイのために、細胞は、以下の組成を有するアッセイ培地:2mMのL-グルタミンGibco25030-081、10mMのHEPESGibco15630-080、100μg/mLのPen/StrepGibco15140-122および10の加熱不活性化したFBSGibco10438026を含むRPMI1640培地Gibco11875093中で解凍した。このアッセイで使用されたその他の材料:DMSOSigmaD2650、96ウェルの希釈プレートポリプロピレンCorning3365、384ウェルのアッセイプレート灰色、1/2の面積、96ウェルPerkinElmer6005350、D-PBSGibco14040133、IL-2RD202-IL-1010μg、AlphascreenpSTAT5キットPerkinElmerTGRS5S10KおよびAlphascreenプロテインAキットPerkinElmer6760617M。方法:T芽球は、アッセイに先立ち、解凍してIL-2を含む培地中で約3日間、次いでIL-2なしの培地中でさらに24時間培養した。試験化合物またはコントロールは、100DMSO中に溶解して連続的に希釈した。DMSOストックはその後細胞培養培地中1:50で希釈して4倍の化合物ストック2DMSOを含有するを生じさせた。細胞は、384ウェルの灰色プレートに5μL培地中1×105/5μL/ウェルで蒔き、その後5μLの4倍の試験化合物を2連で加えた。細胞は、化合物と共に約37°Cで約0.5時間インキュベートした。次に、2.5μLのIL-2ストックを20ng/mLの最終濃度で加えた。IL-2は、メーカーによって指定されたように10μg/mLストック溶液として、アリコートとして約-20°Cで保存し、使用直前にアッセイ培地により1:50で希釈した80ng/mLまで。ウェルの内容物をプレート1つまたは複数の端を数回注意深くたたくことによって混合し、続いて約37°Cで約20分間インキュベートした。アッセイは、2.5μLの5倍のAlphaScreen溶解緩衝液を加え、軌道振盪器によって室温で約10分間振盪することによって終了させた。AlphaScreenアクセプタービーズ混合体および供与体ビーズ混合体はPerkinElmerのプロトコルに従って再構成した。同体積のアクセプタービーズおよび供与体ビーズの混合物を調製し、21μL/ウェルの混合ビーズをアッセイプレートに加えた。プレートをホイルで覆い、次いで軌道振盪器によって約25°Cで約16時間低速で振盪させた。プレートは、励起=680nm、発光=570nmでのPerkinElmerのAlphaScreenプロトコル指示に従うEnVision読取り装置で読み取った。アッセイの線形範囲内で、570nmにおいて観察されたシグナルは、pSTAT5濃度に直接関連づけられて、IC50値を計算するために使用され得る。TF-1IL-6pSTAT3細胞アッセイ材料:TF-1細胞ATCCCRL-2003。培養培地:2mMのL-グルタミンGibco25030-081、10mMのHEPESGibco15630-080、100μg/mLのPen/StrepGibco15140-122、10の加熱不活性化したFBSGibco10437-028および2ng/mLのGM-CSFRD215-GM-010を含むRPMI培地Gibco21870。このアッセイで使用されたその他の材料:DMSOSigmaD2650、96ウェルの希釈プレートポリプロピレンCorning3365、384ウェルのアッセイプレート灰色、1/2の面積、96ウェルPerkinElmer6005350、D-PBSGibco14040133、IL-6RD206-IL/CF-05050μg、AlphaScreenpSTAT3キットPerkinElmerTGRS3S10KおよびAlphaScreenプロテインAキットPerkinElmer6760617M。方法:アッセイに先立ち、細胞は、GM-CSFを含まない培養培地に約18時間培養した。試験化合物またはコントロールは、100DMSO中に溶解して連続的に希釈した。DMSOストックはその後細胞培養培地中1:50で希釈して4倍の化合物ストック2DMSOを含有するを生じさせた。細胞は、384ウェルの灰色プレートに5μL培地中1×105/5μL/ウェルで蒔き、その後2.5μLの4倍の試験化合物ストックを2連で加えた。細胞は、化合物と共に約37°Cで約0.5時間インキュベートし、続いて2.5μLの400ng/mLのIL-6を加えた。IL-6は、約-20°Cで内毒素を含まないD-PBS0.1BSAを用いて10μg/mLのアリコートとして保存した。アッセイに先立ち、IL-6は、培養培地中400ng/mLに希釈し、2.5μL/ウェルの培地が加えられるネガティブコントロールのウェルを除くすべてのウェルに適用2.5μL/ウェルした。ウェルの内容物をプレートの端を数回たたくことによって注意深く混合した。プレートは、約37°Cで約30分間インキュベートした。細胞は、2.5μLの5倍のAlphaScreen細胞溶解緩衝液をすべてのウェルに加えることによって溶解させ、室温で約10分間振盪させ、その後アッセイにかけた。別法では、アッセイプレートは、約-80°Cで凍結させ、後ほど室温で解凍した。pSTAT3SureFireアッセイキットPerkinElmerTGRS3S10Kを用いて、AlphaScreenアクセプタービーズ混合体および供与体ビーズ混合体はPerkinElmerのプロトコルに従って再構成した。同体積のアクセプタービーズおよび供与体ビーズの混合物を調製し、21μL/ウェルの混合ビーズをアッセイプレートに加えた。プレートをホイルで覆い、次いで軌道振盪器によって約25°Cで約16時間低速で振盪させた。プレートは、励起=680nm、発光=570nmでのPerkinElmerのAlphaScreenプロトコル指示に従うEnVision読取り装置で読み取った。アッセイの線形範囲内で、570nmにおいて観察されたシグナルは、pSTAT3濃度に直接関連づけられて、IC50値を計算するために使用され得る。UT7/EPOpSTAT5細胞アッセイ材料:UT7/EPO細胞は、エリスロポエチンEPOにより継代培養し、1週当り2回分裂させ、新鮮な培養培地を解凍して分裂のときに加えた。培養培地:2mMのL-グルタミンGibco25030-081、10mMのHEPESGibco15630-080、100U/mLのPen/StrepGibco15140-122、10の加熱不活性化FBSGibco10437-028、EPO5μL/mL=mLの培地当り7.1μLの7μg/mLストックを含むDMEM培地Gibco11960-044。アッセイ培地:DMEM、2mMのL-グルタミン、5FBS、10mMのHEPES。このアッセイで使用されたその他の材料:DMSOSigmaD2650、96ウェルの希釈プレートポリプロピレンCorning3365、96ウェルのアッセイプレート白色、1/2の面積、96ウェルCorning3642、D-PBSGibco14040133、IL-2RD202-IL-1010μg、AlphaScreenpSTAT5キットPerkinElmerTGRS5S10KおよびAlphaScreenプロテインAキットPerkinElmer6760617M。方法:細胞は、アッセイを行う前に、EPOなしで約16時間培養した。試験化合物またはコントロールは、100DMSO中に溶解して連続的に希釈した。DMSOストックはその後細胞培養培地中1:50で希釈して4倍の化合物ストック2DMSOを含有するを生じさせた。Corning白色96ウェル、1/2の面積のプレートを用いて、細胞は、10μL培地中2×105/10μL/ウェルで蒔き、その後5μLの4倍の試験化合物ストックを2連で加えた。細胞は、化合物と共に約37°Cで約0.5時間インキュベートした。インキュベーションの後、5μLのEPOを加えて1nMのEPOの最終濃度を得た。ウェルの内容物をプレートの端を数回注意深くたたくことによって混合し、続いて約37°Cで約20分間インキュベートした。5μLの5倍のAlphaScreen溶解緩衝液を加え、次いで軌道振盪器によって室温で約10分間振盪させた。30μL/ウェルのアクセプタービーズを、PerkinElmerのAlphaScreenプロトコルに従う再構成の後に加え、ホイルで覆い、軌道振盪器によって約2分間高速で、次いで約2時間低速で振盪させた。供与体ビーズは、PerkinElmerのAlphaScreenプロトコルに従って再構成し、その後12μL/ウェルを加え、ホイルで覆い、軌道振盪器によって約2分間高速で、次いで約2時間低速で振盪させた。プレートは、励起=680nm、発光=570nmでのPerkinElmerのAlphaScreenプロトコル指示に従うEnVision読取り装置で読み取った。アッセイの線形範囲内で、570nmにおいて観察されたシグナルは、pSTAT5濃度に直接関連づけられて、IC50値を計算するために使用され得る。RBL-2H3細胞の抗原誘発脱顆粒:RBL-2H3細胞をT75フラスコ中に約37°Cおよび5CO2で維持し、3-4日毎に継代させた。細胞を採取するために、20mLのPBSを用いてフラスコを1回濯ぎ、次に3mLのトリプシン-EDTAを加え、約37°Cで約2分間インキュベートした。細胞を20mLの培地を有する管に移し、室温で約5分間1000RPMで遠心沈降させ、1×106細胞/mLで再懸濁させた。細胞を、DNP特異的マウスIgESigmaD8406を0.1μg/mLの最終濃度まで加えることによって感作させた。50μLの細胞を96ウェルの平底プレートの各ウェルに加え50×103細胞/ウェル、5CO2中約37°Cで一晩インキュベートした。翌日、化合物を100DMSO中に10mMで調製した。それぞれの化合物を次に100DMSO中1:4で6回連続的に希釈した。それぞれの化合物の希釈物は、次に、1:20で、次に1:25で、両方の希釈物共タイロードの緩衝液CaおよびMgを含むHBSSGibco1402520mMのHepesGibco156300.2mg/mLのBSASigma85275.6mMのグルコースSigmaG8270で希釈した。培地は、細胞プレートから吸引し、細胞は100μLのタイロード緩衝液約37°Cに予め温めたにより2回濯いだ。タイロード緩衝液で希釈した化合物の50μLを各ウェルに加え、プレートを5CO2中約37°Cで約15分間インキュベートした。タイロード緩衝液中の0.2μg/mLのDNP-HSABioresearchTechnologies,Inc.D-5059-100の50μLを次に各ウェルに加え、プレートを5CO2中約37°Cで約30分間インキュベートした。インキュベーション混合体中のさまざまな構成要素の最終濃度は、0.002-10μMの化合物、0.1のDMSOおよび0.1μg/mLのDNP-HSAである。1つのコントロールとして、DNP-HSAを含むタイロード緩衝液が、最大の刺激放出を測定するために化合物なしで0.2のDMSOを含有する一組のウェルに加えられた。第2のコントロールとして、DNP-HSAなしのタイロード緩衝液が、非刺激放出を測定するために化合物なしで0.2のDMSOを含有する一組のウェルに加えられた。30分間のインキュベーションが終わると、次に100μLの新たに調製した1mMの4-メチルウンベリフェリルN-アセチル-β-D-グルコサミニドMUG、SigmaM2133をそれぞれのウェルに加え、プレートを、5CO2中約37°Cで約45分間インキュベートする。プレートは、次に励起=355nm、発光=460nmでのEnVisionプレート読取り装置で読み取った。アッセイの線形範囲内で、460nmにおいて観察されたシグナルは、MUG反応生成物生成に直接関連づけられて、IC50値を計算するために使用され得る。Ramosカルシウムフラックスアッセイ材料:Ramos細胞ATCCCRL-1596をT150フラスコ中約37°Cおよび5CO2で維持した。培養培地:10の加熱不活性化したFBSInvitrogen10438-026および1Pen/StrepInvitrogen15140-122を補ったRPMI培地Invitrogen21870-075。アッセイ緩衝液:40mMのHepesInvitrogen15630-080、0.1のウシ血清アルブミンBSASigmaA8577、2.5mMのプロベネシドInvitrogenP36400および10mMのグルコースSigmaG-7528を含むHBSSInvitrogen:14025-092。このアッセイで使用されたその他の材料:DMSOSigmaD8418、96ウェル希釈プレートポリプロピレンCorning3365、96ウェルアッセイプレートCorning3603、FLIPRカルシウム5アッセイバルクキットMolecularDevicesR8186およびDonkey抗ヒトIgMアフィニティー精製したFab2JacksonImmunoResearchLaboratories709-006-073、FLIPRTETRAマシンMolecularDevices。方法:細胞を、アッセイの約16-18時間前にmL当り5e5個の細胞で培養培地中に播種した。アッセイの日に細胞は1000rpmで5分間遠心分離機にかけ、培養培地中に再懸濁させて数を数えた。適切な体積の細胞懸濁液を通常の培養培地中に2×106細胞/mLの濃度で植えつけ、アッセイプレート中に2×105細胞/ウェル100μL/ウェルで蒔いた。Calcium5染料のストック溶液を、バルクキットからの染料のバイアル当り10mLのアッセイ緩衝液を加えて調製した。2X染料溶液は、1mLの染料ストック溶液を9mLのアッセイ緩衝液に加えて調製し、アッセイプレートに加え100μL/ウェル、約37°Cおよび5のCO2で約1時間インキュベートした。DMSO化合物ストックは、試験化合物またはコントロールを100DMSO中に溶解して連続的に希釈することによって調製した。化合物を試験する直前に、DMSO化合物ストックをアッセイ緩衝液中で、1:33で希釈して6Xの化合物ストック2DMSOを作製した。FLIPRTetraマシンを使用して、6X化合物ストックをアッセイプレートに移し50μL/ウェル、0.33最終DMSO、起こり得るカルシウム流出を化合物の添加に続いて約3.5分間モニタリングした励起波長:470/495nm;発光波長:515/575nm;第1の読取り間隔:1秒、読取りの数:60;分注の前の読取りの数:10;第2の読取り間隔:6秒、読取りの数:30。化合物は室温で30分間インキュベートした。6X刺激溶液は、1.3mg/mLの抗IgM抗体ストック溶液をアッセイ緩衝液中で60μg/mLに希釈することによって細胞に加える前に新たに作製した。化合物のインキュベーション後、FLIPRTetraマシンにより、6X刺激溶液を細胞に移し50μL/ウェル、抗IgM抗体は最終の10μg/mL、カルシウム流出を抗体添加に続いて3.5分間モニタリングした励起波長:470/495nm;発光波長:515/575nm;第1の読取り間隔:2秒、読取りの数:60;分注の前の読取りの数:10;第2の読取り間隔:6秒、読取りの数:80。試験した化合物についてのIC50値を、次に、抗IGM抗体により誘発されるカルシウム流出の阻害のパーセントに基づいて計算した。化合物のFcγ受容体シグナル伝達阻害の短期インビボacuteinvivo測定は、以下のモデルを用いて測定される:逆受身アルサスモデル0日目に、OVAは、PBS中で溶液が形成されるまで穏やかに揺することによって17mg/mLの濃度で作製された。2のエバンスブルー溶液SigmaAldrich、カタログE2129を次に加えて、8.5mg/mLのOVAおよび1のエバンスブルー染料の最終濃度のために体積を倍にした。ストック濃度10mg/mLの抗OVA抗体Abazymeを解凍して、4mg/mLの溶液をPBSにより作製した。化合物は、0.02のTween80を含む0.5のHPMC中で作製し、約15秒間ボルテックスされ、その後最低限約2分間28,000RPMで、化合物の塊のない細かい粒子懸濁液が存在するまでホモジナイズした。ラットの体重を量り、化合物を薬物動態学的研究で決定された化合物Tmaxに基づく予め決められた時間に投薬した。動物はその後、5イソフルランと酸素との混合物で全身麻酔の下に置き剪毛した。0.5ccのインスリンシリンジを用いて2部位に、1部位は100μLの4.0mg/mLの抗OVA抗体を、1部位は、100μLの無菌のPBSを皮内注射した。それぞれの注射部位はその部位を目立たせるためにマジックインキで囲った。皮内注射の直後に、動物は、200μLのOVA10mg/kg/1エバンスブルーの混合物を静脈内に0.5ccのインスリンシリンジを用いて注射した。注射の約4時間後、動物は安楽死させ、心穿刺により出血させ、血液を血漿分離管中に入れた。血液試料は遠心分離するまで収集の約2時間以内冷蔵庫に入れて保存した。各注射部位を使い捨てできる生検パンチAcudermAcu-Punchディスポーザブル12mmにより除去し、4片に切断し、2mLのプレラベルエッペンドルフチューブに入れた。1mLのDMF99を各生検管に加え、これらを約50°Cの熱ブロック中に約24時間置いた。インキュベーション後、100μLの各試料を96ウェルの平底プレートに移し、Softmaxソフトウェアを用いるプレート読取り装置により620nmで読み取った。バックグラウンドは、それぞれの個々の動物について、抗OVAを注射した部位のODからPBSを注射した部位からのODを差し引くことによって除去した。血漿試料は、微量遠心機Eppendorf5415R中で16.1rcfで約5分間遠心沈降させた。200μLの血漿を薬物レベル測定のため1.7mLのエッペンドルフチューブに入れ、チューブは評価まで約-80°Cで保存した。コラーゲン誘発関節炎CIAウシ鼻中隔に由来するII型コラーゲンCIIElastinProducts、カタログCN276を0.01MのAcOH150μLのAcOHUSPグレード、J.T.Baker、注文9522-03および250mLのミリQ水に可溶化させて4mg/mLの濃度を生じさせた。バイアルをアルミホイルで覆い、ロッカー上に約4°Cで一晩置いた。このコラーゲンのストック溶液を不完全フロイントアジュバントIFADifcolabs、カタログ263910と1:1で希釈し、乳濁液をガラスのHamiltonルアーロックシリンジSGESyringePerfectionVWRカタログ007230中で2mg/mLの最終濃度になるように作製した。体重約150gのメスのルイスラットCharlesRiverLaboratoriesを麻酔チャンバー中でイソフルラン5および酸素を用いて麻酔した。麻酔は、注射中ノーズコーンを用いて維持された。ラットは尾の付け根を剪毛し、600μgのコラーゲンをラットの尻に3回の100μLの皮下注射で送達した1群当りn=9。ネガティブコントロール群は0.01MのAcOHとIFAの1:1の乳濁液で免疫を与えたn=6。動物は、研究の6日目に前記免疫付与と同じ様式で追加免疫した。化合物の投薬は、最初の免疫付与後10日目に疾患の最初の兆候が観察されたときに始めた。化合物は、0.5HPMCSigma、カタログH3785/水中0.02のTween80Sigma、カタログ4780等の不活性ビヒクル中に配合され、1日1回または2回少なくとも9日間経口投薬された。基準足体積を発病前の7日目に水置換プレチスモグラフVgoBasileNorthAmericaInc.PA19473、モデル7140を用いて確かめた。ラットは吸入麻酔薬イソフルランにより軽く麻酔し、両方の後足をプレチスモグラフ中に浸して足体積を記録した。ラットは、免疫付与後10-18日の1週間に3回記録を取った。免疫付与後18日目に、すべてのラットをイソフルラン麻酔の下で心穿刺によって失血させ、後足を収集し、18μmのボクセルサイズ、400の閾値、シグマガウス0.8、サポートガウス1.0でのマイクロCTスキャンSCANCOMedical、Southeastern、PA、モデルμCT40を用いて骨浸食に対する影響を評価した。骨体積および密度を足の足根骨部分を包囲する360μm200スライスの縦断面について測定した。この360μm部分を中足骨底から脛骨の頂上まで、低い方の基準点を脛距接合部に固定して解析した。薬物曝露はLC/MSを用いて血漿から測定した。学術論文、特許および公開特許出願を含めたすべての参考文献の教示は、それらが全体として参照により本明細書に組み込まれている。以下の実施例は、説明を目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきものではない。一般的な合成スキーム本発明の化合物は、スキームIおよびIIに図示されている合成変換を用いて調製され得る。出発材料は、市販されており、本明細書に記載されている手順によって、文献の手順によってまたは有機化学の分野の当業者に周知の手順によって調製することができる。フロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン本発明の化合物5を調製する方法は、スキームIに図示されている。スキームIにおいて、市販されている2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジンArkPharm1は、一般手順Aに記載されているアミン2スキームI、ステップaと反応させてRaおよびRb置換基によって置換されている2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン3を生ずることができる。一般手順Bにより記載されているBuchwaldカップリング条件を用いる第一級アミン4との後続反応スキームI、ステップbは、フロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン5を生ずる。別法では、この変換は、2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン3、第一級アミン4および酸源、例えば、TFA、HClまたはAcOHなどにより加熱ありまたはなしで達成してフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン5を生ずることができる。アミン2および/または4は、市販されているまたは当業者に知られている方法例えば、Larock,R.C.ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations,2ndedition、1999年、Wiley-VCHまたは下の一般手順参照によって調製することができる。中間体のいずれか、例えばスキームIにおける化合物2、3および/または4および/またはフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン化合物5のさらなる官能化は、Ra、Rbおよび/またはR3上の適切な官能性により、必要に応じて、当業者に公知の反応例えば、Larock,R.C.[上で参照されている]または下の一般手順参照を用いて実施することができる。例えば、アミドまたはスルホンアミドの形成は、第一級または第二級アミンの酸ハロゲン化物またはカルボン酸との反応によって、別法ではスルホニルクロリドとの反応によって達成され得る例えば、一般手順D、E.1およびE.2参照。さらに、アミド類は、エステル類のカルボン酸へのけん化例えば、一般手順AI参照と次いでアミド形成のための上記の方法による第一級または第二級アミンとのその後の反応とによって調製され得る。アミノアルコールは、環化されてカルバメートになり得る例えば、一般手順AL参照。アミン類は当業者に既知の多くの様式で調製され得る。例えば、ニトロ基は還元されて第一級アミンになり得る例えば、一般手順I参照。アミンは、その後アミンに直接置き換えられ得る例えば一般手順U参照またはアジドに転化され、それが次に還元されて一般手順F参照アミンを提供するメシレートへのアルコールの転化例えば、一般手順V参照によって形成される。別法では、アルコールは、酸化されてケトンまたはアルデヒドになることができ例えば、一般手順P参照、それは次に第一級または第二級アミンによる還元的アミノ化によって転化され例えば、一般手順H参照、アミンを生ずることができる。さらに、ニトリルは、還元によってアミンに転化され得る例えば、一般手順AE参照。ニトリルは、アルデヒドから得ることができる例えば、一般手順AA参照。アルコールはアルコールを提供するエステルの還元から得ることができる例えば、一般手順W参照。さらに、アルコールは、ケトンもしくはアルデヒドのグリニャール試薬との反応例えば、WO2010138487、試薬調製5参照によってまたはケトンもしくはアルデヒドの還元剤による還元例えば、WO20110092475、中間体39aまたはEuropeanJournalofOrganicChemistry2009年、9、1372頁参照によっても得ることができる。ハロゲン化物を持っているアリールもしくはヘテロアリールは、アリールもしくはヘテロアリールボロネートまたはボロン酸とカップルさせることができる例えば、一般手順Z参照。中間体または最終化合物は、ニトリルに対するα位のアルキル化例えば、一般手順AFまたはBioorganicMedicinalChemistryLetters2010、202、608参照またはエステルに対するα位のアルキル化例えば、α位フッ素化、一般手順XまたはWO2008108957によってさらに官能化することができる。さらに、カルバメートをアルキル化することができる例えば、一般手順L参照。スキームIに関して、いくつかの場合に中間体または出発材料の合成において2および4は、Greene,T.W.およびWuts,P.G.M.[上で参照されている]に記載されているような条件を用いる保護を必要とし得る。例えば、Boc例えば、一般手順O参照またはCbz例えば、一般手順O参照基が保護アミンを形成するために使用され得る。ヘテロアリールの窒素は、Boc例えば、一般手順O参照、トシル例えば、一般手順AJ参照、SEM例えば、一般手順N参照またはTHP例えば、一般手順AB参照により保護され得る。アルコールは、エーテルとして例えば、JournalofMedicinalChemistry2008年、5120、6538または2011、543、869参照またはシリルエーテルとして例えば、一般手順AH参照保護され得る。また、脱保護された化合物を生じるための化合物5ならびに保護された第一級または第二級アミンを含有する中間体2、3および/または4の脱保護は、Greene,T.W.およびWuts,P.G.M.のProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEdition、1999年、Wiley-Interscienceまたは一般手順C、G、J、K、S、T、ANまたはACに記載されているような条件を用いて実施され得る。例えば、Boc等の保護基は、保護アミンから除去されて脱保護されたアミンを生じることができ例えば、一般手順Cまたは実施例番号3、ステップE参照、脱保護された化合物5は、その後上に記載されているようにさらに反応させることができる。さらに、環状カルバメートは、一般手順AMに記載されている条件を用いて加水分解されてアミノアルコールを生じることができる。また、脱保護された化合物を生じるためのシリル保護されたアルコールを含有する化合物5ならびに中間体2、3および/または4の脱保護は、Greene,T.W.およびWuts,P.G.M.[上で参照されている]または一般手順Rに記載されているような条件を用いて実施され得る。場合によっては、異なる性質の複数の保護基の脱保護は、一般手順Q、AD、AGおよびAKに記載されているように同時に除去され得る。例えば、Boc基およびSEM基の両方を含有する保護されたジアミン化合物の脱保護は、一般手順Qを使用して実施され、脱保護されたジアミンを生じることができる例えば、実施例番号5、ステップE参照。4-アルコキシ-2-アミノフロ[3,2-d]ピリミジン本発明の化合物8を調製する方法はスキームIIに図示されている。スキームIIにおいて、市販されている2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジンArkPharm1は、一般手順Yに記載されているアルコール6スキームII、ステップaと反応させてRa置換基によって置換されている2-クロロ-4-アルコキシフロ[3,2-d]ピリミジン7を生ずることができる。一般手順Bにより記載されているBuchwaldカップリング条件を用いる第一級アミン4との後続反応スキームII、ステップbは、4-アルコキシ-2-アミノフロ[3,2-d]ピリミジン8を生ずる。アルコール6および/またはアミン4は、市販されているまたは当業者に知られている方法例えば、Larock,R.C.[上で参照されている]または下の一般手順参照によって調製することができる。中間体のいずれか例えば、スキームIIにおける化合物6、7および/または4および/または4-アルコキシ-2-アミノフロ[3,2-d]ピリミジン化合物8のさらなる官能化は、Raおよび/またはR3上の適切な官能性により、必要に応じて、上の段落でスキームIに対して記載されているように当業者に既知の反応例えば、Larock,R.C.[上で参照されている]または下の一般手順参照を用いて実施することができる。さらに、いくつかの場合に中間体または出発材料の合成において4および6は、上の段落でスキームIに対して記載されているように、Greene,T.W.およびWuts,P.G.M.[上で参照されている]に記載されているような条件を用いる保護を必要とし得る。必要に応じて、スキームIおよびIIにおける任意のキラル化合物のキラル分離は、キラルSFC例えば、一般手順M、キラル分取HPLCまたはジアステレオマー塩の結晶化等の当業者に既知の方法を用いて行われ得る。一般手順および実施例本願に開示した化合物の大半を構築するのに使用した一般合成スキームを、下記においてスキーム1-41に記載している。これらのスキームは例示のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。スキーム1.アミンを用いるアリールハライドの求核置換一般手順Aスキーム2.アニリンを用いるアリールハライドのBuchwald反応一般手順Bスキーム3.N-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基の除去一般手順Cスキーム4.アミンおよびスルホニルクロリドからのスルホンアミドの形成一般手順Dスキーム5.アミンおよび酸ハライドまたは無水物からのアミドの形成一般手順E.1スキーム6.アミンおよびカルボン酸からのアミドの形成一般手順E.2スキーム7.アジドのアミンへの還元一般手順Fスキーム8.N-ベンジルアミンからのベンジル基の除去一般手順Gスキーム9.第一級または第二級アミンを用いるアルデヒドまたはケトンの還元アミノ化一般手順Hスキーム10.ニトロ基のアミンへの還元一般手順Iスキーム11.N-SEMヘテロ芳香族からのSEM基の除去一般手順Jスキーム12.N-CbzアミンからのCbz基の除去一般手順Kスキーム13.カルバメートのアルキル化一般手順Lスキーム14.キラル分離一般手順Mスキーム15.N-SEMヘテロ芳香族の調製一般手順Nスキーム16.アミンおよびクロロホルメートまたはジカルボネートからのカルバメートの形成一般手順Oスキーム17.アルコールのアルデヒドまたはケトンへの酸化一般手順Pスキーム18.N-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基およびN’-SEMヘテロ芳香族からのSEM基の除去一般手順Qスキーム19.O-シリルエーテルからのシリル基の除去一般手順Rスキーム20.N-2,4-ジメトキシベンジルアミンからの2,4-ジメトキシベンジル基の除去一般手順Sスキーム21.フタルアミドのアミンへの加水分解一般手順Tスキーム22.アミン求核剤を用いるメシレートの置換一般手順Uスキーム23.アルコールからのメシレートの形成一般手順Vスキーム24.エステルのアルコールへの還元一般手順Wスキーム25.エステルのα位での求核フッ素化一般手順Xスキーム26.アルコールを用いるアリールハライドの求核置換一般手順Yスキーム27.アリールまたはヘテロアリールボロン酸もしくはボロネートを用いるアリールまたはヘテロアリールハライドの鈴木反応一般手順Zスキーム28.アルデヒドのニトリルへの転化一般手順AAスキーム29.N-THPヘテロ芳香族の形成一般手順ABスキーム30.N-THPヘテロ芳香族からのTHP基の除去一般手順ACスキーム31.N-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基およびO-シリルエーテルからのシリル基の除去一般手順ADスキーム32.ニトリルのアミンへの還元一般手順AEスキーム33.ニトリルへのαアルキル化一般手順AFスキーム34.N-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基およびN’-アシルアミンからのアシル基の除去一般手順AGスキーム35.O-シリルエーテルの形成一般手順AHスキーム36.エステルのカルボン酸への加水分解一般手順AIスキーム37.N-トシルヘテロ芳香族の形成一般手順AJスキーム38.N-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基およびN’-トシルヘテロ芳香族からのトシル基の除去一般手順AKスキーム39.アミノアルコールからの環状カルバメートの形成一般手順ALスキーム40.環状カルバメートのアミノアルコールへの加水分解一般手順AMスキーム41.ベンゾフェノンイミンからのベンジリジンの除去一般手順AN一般手順のリスト一般手順Aアミンを用いるアリールハライドの求核置換一般手順Bアニリンを用いるアリールハライドのBuchwald反応一般手順CN-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基の除去一般手順Dアミンおよびスルホニルクロリドからのスルホンアミドの形成一般手順E.1アミンおよび酸ハライドまたは無水物からのアミドの形成一般手順E.2アミンおよびカルボン酸からのアミドの形成一般手順Fアジドのアミンへの還元一般手順GN-ベンジルアミンからのベンジル基の除去一般手順H一級または二級アミンを用いるアルデヒドまたはケトンの還元アミノ化一般手順Iニトロ基のアミンへの還元一般手順JN-SEMヘテロ芳香族からのSEM基の除去一般手順KN-CbzアミンからのCbz基の除去一般手順Lカルバメートのアルキル化一般手順Mキラル分離一般手順NN-SEMヘテロ芳香族の調製一般手順Oアミンおよびクロロホルメートまたはジカルボネートからのカルバメートの形成一般手順Pアルコールのアルデヒドまたはケトンへの酸化一般手順QN-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基およびN’-SEMヘテロ芳香族からのSEM基の除去一般手順RO-シリルエーテルからのシリル基の除去一般手順SN-2,4-ジメトキシベンジルアミンからの2,4-ジメトキシベンジル基の除去一般手順Tフタルアミドのアミンへの加水分解一般手順Uアミン求核剤を用いるメシレートの置換一般手順Vアルコールからのメシレートの形成一般手順Wエステルのアルコールへの還元一般手順Xエステルのα位での求核フッ素化一般手順Yアルコールを用いるアリールハライドの求核置換一般手順Zアリールまたはヘテロアリールボロン酸もしくはボロネートを用いるアリールまたはヘテロアリールハライドの鈴木反応一般手順AAアルデヒドのニトリルへの転換一般手順ABN-THPヘテロ芳香族の形成一般手順ACN-THPヘテロ芳香族からのTHP基の除去一般手順ADN-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基およびO-シリルエーテルからのシリル基の除去一般手順AEニトリルのアミンへの還元一般手順AFニトリルへのαアルキル化一般手順AGN-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基およびN’-アシルアミンからのアシル基の除去一般手順AHO-シリルエーテルの形成一般手順AIエステルのカルボン酸への加水分解一般手順AJN-トシルヘテロ芳香族の形成一般手順AKN-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基およびN’-トシルヘテロ芳香族からのトシル基の除去一般手順ALアミノアルコールからの環状カルバメートの形成一般手順AM環状カルバメートのアミノアルコールへの加水分解一般手順ANベンゾフェノンイミンからのベンジリジンの除去これらの調製において使用される最終一般手順に従って、以下の実施例を並べている。名称の後の括弧に一般手順文字コードを順次挙げ、適宜に追加の反応物または試薬を挙げることで、新規中間体に至る合成経路を詳細に説明する。非限定的例示としての実施例番号C.1を用いて、このプロトコルの作業例を下記に示す。実施例番号C.1は4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミドジアセテートであり、それはスキームAに示した一般手順Cを用いてtert-ブチル1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチルカルバメートから調製した。実施例番号C.1への前駆体であるtert-ブチル1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチルカルバメートを、スキームBに示した通りに調製した。2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[ArkPharm]およびtert-ブチルピペリジン-4-イルメチルカルバメート[Astatech]を、一般手順Aに示した条件に従って反応させて、tert-ブチル1-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチルカルバメートを得る。次いで中間体を、一般手順Bに記載した条件を用いて4-アミノベンゼンスルホンアミドと反応させて、実施例番号C.1への前駆体を得る。上記で詳細に説明した反応の順序は、調製および実施例セクションで、2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[ArkPharm]とtert-ブチルピペリジン-4-イルメチルカルバメート[Astatech]とからAを用いておよび4-アミノベンゼンスルホンアミドからBを用いて調製と言い換えている。分析方法分析データを、下記の手順内、一般手順の説明または実施例の表に含めてある。別段の断りがない限り、すべての1HNMRデータはVarianMercuryPlus400MHz、VarianInova600MHz装置、VarianInova500MHz装置、BrukerAVIII400装置またはBrukerAVIII300MHz装置で収集し、化学シフトは百万分率ppmで引用している。LC/MSおよびHPLCデータでは、表2で示した小文字の方法文字を用いて、LC/MSおよびHPLC条件の表について言及している。一般的精製方法一般手順において、最終化合物は、当業者に知られている技術または技術の組合せのいずれかにより精製できる。いくつかの例として固相すなわちシリカゲル、アルミナなどおよび所望の化合物を溶離する溶媒または溶媒の組合せすなわちヘキサン、ヘプタン、EtOAc、DCM、MeOH、EtOH、MeCN、水などを用いるカラムクロマトグラフィー;固相すなわちシリカゲル、アルミナなどおよび所望の化合物を溶離する溶媒または溶媒の組合せすなわちヘキサン、ヘプタン、EtOAc、DCM、MeOH、EtOH、MeCN、水などを用いる分取TLC;逆相HPLC多少の非限定的条件については表2参照のこと;適切な溶媒すなわちMeOH、EtOH、IPA、EtOAc、トルエンなどまたは溶媒の組合せすなわちEtOAc/ヘプタン、EtOAc/MeOHなどからの再結晶化;固相および所望の化合物を溶離するための適切な溶媒すなわちEtOH/ヘプタン、MeOH/ヘプタン、IPA/ヘプタンなどであり、ジエチルアミン、TFAなどの調整剤を含むまたは含まないを用いるキラルLC;固相および適切な調整剤すなわちMeOH、EtOH、IPAであり、さらにジエチルアミン、TFAなどの調整剤を含むまたは含まないを含むCO2を用いるキラルSFC;溶媒の組合せすなわちDMF/水、DMSO/DCM、EtOAc/ヘプタンなどからの沈殿;適切な溶媒すなわちEtOAc、DCM、MeCN、MeOH、EtOH、IPA、PrOHなどを用いての摩砕;化合物を液体に溶解し、適切な非混和液すなわちDCM/水、EtOAc/水、DCM/飽和NaHCO3、EtOAc/飽和NaHCO3、DCM/10HCl水溶液、EtOAc/10HCl水溶液などで洗浄することによる抽出;蒸留すなわち単蒸留、分別蒸留、クーゲルロール蒸留など;適切な温度、搬送ガスおよび流量を用いるガスクロマトグラフィー;適切な温度および圧力での昇華;媒体すなわちFlorosil登録商標、アルミナ、セライト登録商標、シリカゲルなどを通して溶媒すなわちヘプタン、ヘキサン、EtOAc、DCM、MeOHなどまたは溶媒の組合せを用いる濾過;固体支持体樹脂基材、すなわちイオン交換を用いるまたは用いない塩形成を含むがこれらに限定されるものではない。これらの技術の説明は、以下の参照中に見ることができる、Gordon,A.J.およびFord,R.A.TheChemist’sCompanion、1972年;Palleros,D.R.ExperimentalOrganicChemistry、2000年;Still,W.C.、Kahn,M.およびMitra,A.J.Org.Chem.1978年、43巻、2923頁;Yan、B.AnalysisandPurificationMethodsinCombinatorialChemistry2003年;Harwood,L.M.、Moody,C.J.およびPercy,J.M.ExperimentalOrganicChemistry:StandardandMicroscale、2ndEdition、1999年;Stichlmair,J.G.およびFair,J.R.Distillation;PrinciplesandPractices1998年;BeesleyT.E.およびScott,R.P.W.ChiralChromatography、1999年;Landgrebe,J.A.TheoryandPracticeintheOrganicLaboratory、4thEdition、1993年;Skoog,D.A.およびLeary,J.J.PrinciplesofInstrumentalAnalysis、4thEdition1992年;Subramanian,G.ChiralSeparationTechniques3rdEdition2007年;Kazakevich,Y.およびLobrutto,R.HPLCforPharmaceuticalScientists2007年。以下の一般手順のいずれかにより調製された最終または中間体化合物は、場合によって上記した1つまたはそれ以上の精製方法を用いて精製することができる。調製例および実施例各一般手順で使用した一般合成方法を下記に示し、指定の一般手順を用いて合成した化合物の説明を含んでいる。本明細書で記載されている具体的な条件および試薬は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではなく、例示のみを目的として提供されるものである。化学名の後に別段の断りがない限り、すべての原料はSigma-AldrichFlukaおよびDiscoveryCPRを含むから市販されたものである。示した試薬/反応物の名称は、市販の瓶上に名称が記載されているものか、IUPAC会議、CambridgeSoft登録商標ChemDrawUltra9.0.7、CambridgeSoft登録商標ChemistryE-Notebook9.0.127またはAutoNom2000により作成されたものである。塩例えば、塩酸塩、酢酸塩と表される化合物は、その塩の複数当量を含んでいてもよい。調製番号1.6-アミノ-1,2-ベンゾイソチアゾール-32H-オン-1,1-ジオキシドステップA:5-ニトロ-2-メチル-フェニルスルホニルクロリドクロロスルホン酸50mL、750mmolを、p-ニトロトルエン13.7g、100mmolのCHCl350mL中溶液に氷冷下約30分内で滴下添加した。添加後、混合物を約6時間還流し、冷却し、混合物を氷水500mL中に注ぎ入れ、CHCl33x300mLで抽出した。CHCl3層を水2x200mLで洗浄し、Na2SO4で脱水した。CHCl3を蒸発させて、5-ニトロ-2-メチル-フェニルスルホニルクロリド18.4g、78を得た:1HNMRDMSO-d6δ:8.92d,J=2.4Hz,1H、8.46dd,J=2.4Hz,1H、7.66s,1H、2.92s,3H。ステップB:2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホンアミド2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホニルクロリド10.0g、43.7mmolおよびEt2O300mLの溶液を、N2下約0°Cに冷却し、濃縮した。NH4OH40mLを加えた。約42時間撹拌した後、混合物を濾過し、次いでDCM600mLで希釈した。有機層を分離し、MgSO4で脱水した。次いで溶液を減圧下に濃縮して、2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホンアミド9.2g、100を得た。1HNMRDMSO-d6δ:8.60d,J=2.4Hz,1H、8.34dd,J=8.0,2.4Hz,1H、7.77brs,2H、7.70d,J=8.4Hz,1H、2.71s,3H。ステップC:6-ニトロ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1lambda6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オンCrO320.8g、208mmolの水150mL中溶液に、濃硫酸190mLをゆっくり加えた。得られた混合物に、2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホンアミド10.0g、46.3mmolを加え、混合物を室温で約42時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水100mLで洗浄した。固体を10NaHCO3水溶液に溶解し、濾過し、濾液を2NHClで酸性化したpH=1。沈殿物を濾過により集め、水2x50mLで洗浄して、6-ニトロ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1lambda6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン7.2g、68を得た。1HNMRDMSO-d6δ:8.42-8.53m,2H、8.00s,1H、3.70brs,1H。ステップD:6-アミノ-1,2-ベンゾイソチアゾール-32H-オン-1,1-ジオキシド6-ニトロ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1lambda6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン11.4g、50.0mmolおよびシクロヘキセン25.4mL、250mmolのEtOH100mL中溶液に、5Pd-C35gを約0°Cで加えた。混合物を撹拌しながら終夜還流し、次いで室温に冷却し、濾液が透明になるまで数回セライト登録商標を通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。物質を飽和NaHCO3水溶液200mLに溶解し、濾過し、濾液に濃塩酸を加えたpH=7。沈殿物を濾過により集め、水2x50mLで洗浄して、6-アミノ-1,2-ベンゾイソチアゾール-32H-オン-1,1-ジオキシド8.0g、68を得た:1HNMRDMSO-d6δ:7.61s,1H、7.59s,1H、6.95d,J=2.0Hz,2H、6.91d,J=2.4Hz,1H、6.89d,J=2.0Hz,1H。調製番号2.1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1lambda6-ベンゾ[d]イソチアゾール-6-イルアミン6-アミノ-1,2-ベンゾイソチアゾール-32H-オン-1,1-ジオキシド7.0g、35mmol、調製番号1の濃HCl80mL中溶液に、約70°C以下に温度を維持しながら約30分かけて少しずつ、亜鉛粉末19.0g、292mmolを加えた。混合物を室温で約3時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液50mLで、次いで固体のNaHCO3で塩基性化したpH=7。混合物をEtOAc100mLに加え、濾過し、濾液をEtOAc3x150mLで抽出した。有機相を合わせ、ブライン3x150mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た。濾過残渣をEtOAc2x200mLで摩砕し、濾過した。有機相を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た。すべての固体をMeOHに溶解し、合わせ、次いで濃縮して、1,1-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1lambda6-ベンゾ[d]イソチアゾール-6-イルアミン5.7g、88を得た:1HNMRDMSO-d6δ7.54s,1H、7.14d,J=8.5Hz,1H、6.83dd,J=2.5,2.0Hz,1H、6.79d,J=1.5Hz,1H、5.81s,2H、4.18s,2H。調製番号3.4-アミノ-N-プロピルベンズアミド4-ニトロ-N-プロピルベンズアミド3.31g、15.9mmolをEtOAc125mLおよびEtOH125mLに溶解し、完全な水素下約50°Cの温度設定で、10Pd/CcatcartThalesNanoを装着したH-Cube登録商標に1mL/分で通した。溶媒をストリップ除去し、固体を真空乾燥器中約50°Cで終夜乾燥して、4-アミノ-N-プロピルベンズアミド2.58g、91を得た:1HNMRDMSO-d6δ7.93t,J=5.48Hz,1H;7.54d,J=8.57Hz,2H;6.51d,J=8.67Hz,2H5.54brs,2H3.13m,2H1.47六重線,J=7.29Hz,2H0.85t,J=8.49Hz,3H。調製番号4:ベンジル4-アミノメチル-4-シアノピペリジン-1-カルボキシレートベンジル4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート1.0g、4.0mmol、OakwoodのTHF50mL中混合物に、約-78°CでLiHMDSTHF中1.0M溶液、6.14mL、6.14mmolを注射器により滴下添加した。混合物を約1時間撹拌した。パラホルムアルデヒド0.25g、8.2mmolを一度に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取TLC1:1EtOAc/石油エーテルにより精製して、ベンジル4-シアノ-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシレート0.45g、35を得た:LC/MS表2、方法kRt=0.60分;MSm/z:274MH。調製番号5:2-クロロ-4-シクロプロピルエチニルフロ[3,2-d]ピリミジンフラスコに、2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン0.30g、1.6mmol、ArkPharm、THF1.2mL中のPPh30.008g、0.03mmolおよびTEA1.764mLを加えた。混合物を真空下に置き、N2で3回パージし、次いでPdPPh32Cl20.011g、0.016mmolおよびCuI0.006g、0.03mmolを加えた。混合物を真空下に置き、N2で3回パージし、次いでエチニルシクロプロパン0.161mL、1.905mmolを加えた。混合物を真空下に置き、N2でパージし、次いで混合物を室温で約18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc3x20mLで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルに堆積させ、カラムクロマトグラフィー12gシリカゲル、0から30EtOAc/ヘプタンにより精製して、2-クロロ-4-シクロプロピルエチニルフロ[3,2-d]ピリミジン0.090g、26を得た:LC/MS表2、方法cRt=2.11分;MSm/z219MH。調製番号6:メチル6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレート6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド1.72g、5.35mmol、調製番号N.1を、2-メチル-2-ブテンTHF中2.0M、26.8mL、53.5mmolおよびt-BuOH48.2mLの溶液にN2下加えた。リン酸二水素ナトリウム3.35g、27.9mmolおよび亜塩素酸ナトリウム1.50g、16.6mmolの水16.1mL中溶液を加え、混合物を室温で約3時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。DCM50mLおよび1NHCl水溶液20mLを加え、層を分離した。水層をDCM15mLで抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2CO3で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。固体をTHF64.3mLとMeOH16.1mLとの混合物に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタンEt2O中2M、4.01mL、8.03mmolを滴下添加した。約2時間後、AcOH1mLを加え、混合物を約14時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。DCM100mLを加え、混合物を飽和NaHCO3水溶液25mLで洗浄し、層を分離した。有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2CO3で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を10から20EtOAc/ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー80gシリカゲルにより精製して、メチル6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレート1.66g、88を得た:LC/MS表2、方法cRt=2.99分;MSm/z:352MH、369MH2O。一般手順A:アミンを用いるアリールハライドの求核置換アリールハライドおよび適切な有機溶媒1,4-ジオキサン、DME、n-ブタノール、THFまたはDMFなど、好ましくは1,4-ジオキサンの溶液に、アミン1から5当量、好ましくは1当量および塩基TEA、DIEA、K2CO3など、好ましくはTEA;1から5当量、好ましくは1当量を加える。得られた混合物を、約20から150°C好ましくは約25°Cで約1時間から24時間好ましくは約4から16の期間撹拌する。混合物を場合によって真空でまたは加温窒素気流下で濃縮して、中間体または標的化合物を得る、もしくは場合によって媒体SiCO3またはセライト登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOH、DMSO、1:1MeOH/DMSO、2:1MeOH/DMSOなどで濯ぎ、次いで場合によって真空でまたは加温窒素気流下で濃縮して、標的化合物を得る。一般手順Aの例示調製番号A.1:2-クロロ-N-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンバイアルに、2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン0.50g、2.6mmol、ArkPharm、TEA0.369mL、2.65mmol、1,4-ジオキサン20mLおよびシクロプロピルアミン0.186mL、2.65mmolを仕込んだ。混合物を室温で約5時間撹拌し、次いで5.0gSiCO3SPEカートリッジMeOH溶離液に通し、減圧下に濃縮した。残渣を0から50EtOAc/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-クロロ-N-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン0.5g、90を得た。1HNMRCDCl3:δ7.77s,1H;6.80s,1H、5.51s,1H3.07m,1H0.96q,J=5Hz,15Hz,2H0.70、q,J=5Hz,15Hz,2H。一般手順B:アニリンを用いるアリールハライドのBuchwald反応アリールハライド1.0当量、アニリン1から2.2当量、好ましくは1から1.2当量、パラジウム触媒Pd2dba3、PdOAc2など、好ましくはPd2dba30.01から1.0当量、好ましくは0.04から0.1当量、リガンドX-phos、Xanthphosまたはtert-ブチル-X-phosなど、好ましくはtert-ブチル-X-phosまたはX-Phos、0.01から2.0当量、好ましくは0.04から0.1当量および塩基K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4、NaOt-Bu、KOt-Bu、KOAc、KOHなど、好ましくはK2CO3;1から5当量、好ましくは1から3当量の混合物を、溶媒1,4-ジオキサン、t-BuOHなど、好ましくはt-BuOHに加える。混合物を不活性雰囲気窒素またはアルゴンなど、好ましくは窒素下で脱気し、通常の加熱にて約80から100°C好ましくは約85から95°Cで約2から24時間好ましくは約16時間加熱する。混合物を室温に冷却する。混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはセライト登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOH、DMSO、1:1MeOH/DMSOまたは2:1MeOH/DMSOなど、好ましくはMeOH/DMSOで濯ぎ、次いで濾液を場合によって真空でまたは加温窒素気流下で濃縮して、残渣を得る。一般手順Bの例示[実施例番号B.1]N2-3-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミンバイアルに、2-クロロ-N-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン0.099g、0.476mmol、調製番号A.1、3-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルアニリン0.118g、0.523mmol、Art-Chem、X-Phos0.0136g、0.029mmol、K2CO30.079g、0.571mmolおよびPd2dba30.026g、0.029mmolを加えた。次いでt-BuOH2mLを加え、チューブを密封した。チューブを排気し、窒素3回でパージし、約85°Cで終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過パッドをEtOAcで洗浄し、次いで溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、MeOH/DCM2から10で溶離した。試料を分取逆相HPLC表2、方法bによりさらに精製した。集めたフラクションをDCM10mLに溶解し、飽和NaHCO3水溶液10mLで洗浄し、Biotage相分離カラムを用いて分離した。濾液を濃縮して、N2-3-クロロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル-N4-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン0.082g、43を得た:LC/MS表2、方法aRt=1.04分;MSm/z399.2MH。SykIC50=B一般手順C:N-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基の除去N-Bocアミンまたはヘテロ芳香族1当量の有機溶媒DCM、DCE、1,4-ジオキサンまたはMeOHなど、好ましくはDCMまたは1,4-ジオキサン中溶液に、酸TFAまたはHClなど、好ましくはTFA;2から35当量、好ましくは15から25当量を加える。混合物を約0から100°C好ましくは約20から60°Cで約1から24時間好ましくは約1から6時間撹拌する。場合によって、さらに酸2から35当量、好ましくは20から25当量を加えることができ、混合物を約0から100°C好ましくは約15から60°Cで約1から24時間好ましくは約1から6時間撹拌する。固体が混合物中に存在する場合、混合物を場合によって濾過し、固体を1,4-ジオキサンまたはEt2Oなどの有機溶媒で洗浄できる。次いで得られた固体を場合によって減圧下に乾燥して、標的化合物を得る。その代わりに、混合物を場合によって真空で濃縮して、最終化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはセライト登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順Cの例示[実施例番号C.1]4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミドtert-ブチル1-2-4-スルファモイルフェニルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチルカルバメート0.215g、0.428mmol、4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチルピペリジン[Tyger]を用いて2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[ArkPharm]からのAおよび4-アミノベンゼンスルホンアミドを用いてのBを用いて調製したを含むフラスコに、20TFA/DCM3mL溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で約4時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を逆相分取HPLC表2、方法bにより精製して、4-4-4-アミノメチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノベンゼンスルホンアミド0.142g、63を得た:LC/MS表2、方法aRt=0.20分;MSm/z403.2MH。SykIC50=A一般手順D:アミンおよびスルホニルクロリドからのスルホンアミドの形成フラスコに、アミン1.0当量、場合によって塩酸塩として、溶媒または溶媒の混合物DCM、DCE、EtOAc、THF、1,4-ジオキサンまたはDME、好ましくは1:1ピリジン/DCMおよびスルホニルクロリド0.9から2.0当量、好ましくは1.0から1.25当量を加える。混合物を約0から80°C好ましくは約15から35°Cで約1時間から16時間好ましくは5から16時間撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物として残渣を得ることができる。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順Dの例示調製番号D.1:2-クロロ-4-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジンフラスコに、2-クロロ-4-ピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン、塩酸塩0.325g、1.18mmol、ピペラジンを用い2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[ArkPharm]からのAを用いて調製した、DCM7mL、ピリジン7.00mLおよびMsCl0.101mL、1.29mmolを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を約35°Cに加温し、約5時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をDCM20mLに溶解した。有機物を水約20mLで、および飽和NaHCO3水溶液約20mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を溶離勾配EtOAc/ヘキサン50から75でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-クロロ-4-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン0.162g、43を得た:LC/MS表2、方法aRt=1.11分;MSm/z317.2MH。一般手順E.1:アミンおよび酸ハライドまたは無水物からのアミドの形成アミン1当量、場合によって塩酸塩としての有機溶媒DCM、DCE、DMF、DMA、NMP、THF、Et2Oまたは1,4-ジオキサンなど、好ましくはDMFまたはDCM中溶液に、塩基TEA、DIEAまたはピリジンなど;1から4当量、好ましくはTEA1から1.5当量および酸ハライドまたは無水物1から4当量、好ましくは1から2.5当量を加える。混合物を約10から60°C好ましくは約25から50°Cで約5分から20時間好ましくは約18時間撹拌する。混合物を場合によってAcOHで中和する。混合物を場合によって真空で濃縮して、最終化合物を得る。混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順E.1の例示:調製番号E.1.1:1-4-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペラジン-1-イルエタノンフラスコに、2-クロロ-4-ピペラジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン、塩酸塩0.325g、1.18mmol、ピペラジンを用い2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[ArkPharm]からのAを用いて調製した、DMF10mL、TEA0.543mL、3.90mmolおよび塩化アセチル0.185mL、2.60mmolを加えた。混合物を約35°Cに加温し、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、DCM50mLで希釈した。有機層を水50mL、飽和NaHCO3水溶液50mLおよびブライン50mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、真空乾燥器中約40°Cで乾燥して、1-4-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペラジン-1-イルエタノン0.214g、64を得た:LC/MS表2、方法aRt=1.04分;MSm/z281.4MH。一般手順E.2:アミンおよびカルボン酸からのアミドの形成フラスコに、任意の順序で、カルボン酸またはカルボン酸塩1から5当量、好ましくは1.1から1.5当量、アミン1から5当量、好ましくは1から1.5当量、有機溶媒DCM、DCE、THFまたは1,4-ジオキサンなど、好ましくはDCM、ペプチドカップリング試薬BOP-Cl、IBCF、HATU、DCIまたはEDCHClなど、好ましくはHATU;1から10当量、好ましくは1から2当量、塩基TEA、DIEA、ピリジンまたはDIEAなど、好ましくはDIEA;1から20当量、好ましくは1から5当量および場合によってHOBt0から5当量、好ましくは0から1当量を加える。次いで混合物を約10から60°C好ましくは約25から50°Cで約15分から48時間好ましくは約15分から24時間撹拌する。場合によって、さらに上記試薬を加えて、反応が完結するよう促進することができる。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得る。混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順E.2の例示:[実施例番号E.2.1]N-シクロプロピル-6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-3-カルボン酸0.13g、0.37mmol、[メチル6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレート[WO2010/027500、171頁、中間体83ステップA]からのI、調製番号A.1を用いてのB、JおよびAIを用いて調製した]、シクロプロピルアミン0.013mL、0.18mmolおよびHATU0.078g、0.20mmolを、DMF1.9mL中で合わせた。DIEA0.081mL、0.46mmolを加え、混合物を室温で約18時間撹拌した。さらにシクロプロピルアミン0.013mL、0.19mmolを加え、混合物を約6時間撹拌した。HATU0.04g、0.10mmolおよびDIEA0.1mLを加え、混合物を約24時間撹拌した。1MのNa2CO3水溶液5mLを加えた。水層を分離し、DCM3x10mLで抽出した。合わせた有機層をブライン5mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をMeOHとDCMとの混合物に溶解し、シリカゲル約3mL上に吸着させた。残渣をDCM中2-8MeOHで溶離するカラムクロマトグラフィー25gシリカゲルにより精製し、約40°Cで真空乾燥して、N-シクロプロピル-6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-3-カルボキサミド0.052g、72を白色固体として得た:LCMS表2、方法cRt=1.80分;MSm/z:390MH。SykIC50=A一般手順F:アジドのアミンへの還元方法1:ホスフィントリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたはtert-ブチルホスフィンなど、好ましくはトリフェニルホスフィン;1.0から1.05当量、好ましくは1.0当量および水3から13当量、好ましくは8当量を、アジド1当量の有機溶媒THFなど中溶液に約25°Cで加える。混合物を約60から110°C好ましくは約100°Cで約45分から16時間好ましくは約8から15時間加熱する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得る。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOHまたはEtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。方法2:EtOH、MeOH、EtOAcまたはTHFなどの有機溶媒好ましくはMeOH中のアジド好ましくは1当量に、炭素担持20重量PdOH2または10重量Pd/Cなどの触媒好ましくは10重量Pd/C、0.05から0.5当量、好ましくは0.1から0.3当量を加える。次いで混合物を水素1大気圧下室温で約1から48時間、好ましくは約4から16時間撹拌する。セライト登録商標のパッドを通して濾過することにより触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。一般手順Fの例示:[実施例番号F.1]6-4-4-アミノメチル-4-メトキシピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン6-4-4-アジドメチル-4-メトキシピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン0.030g、0.063mmol、tert-ブチル4-アジドメチル-4-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート[WO2010/080864、実施例257]からのC、2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[ArkPharm]を用いるAおよび6-アミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン[ArkPharm]を用いるBを用いて調製したおよびトリフェニルホスフィン0.025g、0.094mmolのTHF16mLおよび水2mL中混合物を、約100°Cで終夜撹拌した。有機相を除去し、水で希釈した。水相を2NNaOH水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮し、HPLC表2、方法vにより精製して、6-4-4-アミノメチル-4-メトキシピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン0.022g、76を得た。LC/MS表2、方法hRt=1.77分;MSm/z:453MH。SykIC50=A一般手順G:N-ベンジルアミンからのベンジル基の除去N-ベンジルアミン好ましくは1当量を仕込んだフラスコに、Pd触媒例えば炭素担持PdOH2またはPd/C;好ましくは炭素担持PdOH20.01から0.3当量、好ましくは0.02から0.25当量および有機溶媒MeOHまたはEtOHなど、好ましくはMeOHを加える。混合物を、約0から60°C好ましくは室温で約1から96時間好ましくは約6時間H2雰囲気下約10から60psi水素好ましくは約10から20psiにて振盪または撹拌する。水素源を除去し、窒素雰囲気を導入し、混合物をセライト登録商標のパッドを通して濾過する。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得る。その代わりに、N-ベンジル保護化アミン好ましくは1当量を仕込んだ容器に、パラジウム触媒例えば炭素担持PdOH2またはPd/C;好ましくは炭素担持PdOH20.01から0.3当量、好ましくは0.02から0.25当量および有機溶媒MeOHまたはEtOHなど、好ましくはMeOH、ギ酸1から10当量、好ましくは5当量、ならびにギ酸アンモニウム10から30当量、好ましくは20当量を加える。混合物を約50から80°C好ましくは約70°Cに約2から24時間好ましくは約12時間加熱する。混合物を室温に冷却し、濾過する。溶媒を減圧下に除去し、有機溶媒DCMまたはEtOAcなどおよび場合によって酸HClなどを加える。溶液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得る。一般手順Gの例示調製番号G.1:tert-ブチル5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチルカルバメートフラスコに、tert-ブチル7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチルカルバメート0.500g、1.46mmol、Boc2Oを用い調製番号S.1からのOを用いて調製した、MeOH20mLおよび炭素担持PdOH220重量、0.255g、0.363mmolを加えた。混合物を排気し、N2で3回パージし、H2風船をフラスコに装着した。フラスコをH2で3回パージし、室温で約6時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、tert-ブチル5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチルカルバメート0.40g、109を得た:LC/MS表2、方法eRt=1.58分;MSm/z:253MH。一般手順H:一級または二級アミンを用いるアルデヒドまたはケトンの還元アミノ化アルデヒドまたはケトン好ましくは1.0当量およびアミンまたはアミン塩1.0から2.2当量を、有機溶媒または有機溶媒の混合物DCM、DCEまたはMeOH、もしくはDCEとMeOHとの混合物など、好ましくはDCE中に約室温から80°C好ましくは約室温で加える。アミン塩を使用する場合、次いでアミン塩基TEAまたはDIEAなど、1.0から2.2当量を場合によって加える。AcOH0.1当量から5.0当量を場合によって加える。混合物を室温で約0から90分間好ましくは5から30分撹拌する。還元剤NaBHOAc3、NaCNBH3、NaBH4、Biotage商標からのMP-シアノボロヒドリドなど、0.5から5.0当量、好ましくは3.0当量を、固体としてまたは有機溶媒DCM、DCEまたはMeOH、もしくはDCEとMeOHとの混合物など中の溶液として加える。混合物を室温で約30分から72時間好ましくは1から24時間撹拌する。粗製の混合物を場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaClまたはNa2SO3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順Hの例示調製番号H.1:N-1-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチル-2,2-ジフルオロエタンアミン1-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルバルデヒド0.672g、2.53mmol;調製番号P.1、2,2-ジフルオロエタンアミン0.226g、2.78mmol、MatrixおよびAcOH0.217mL、3.79mmolを、室温にてDCE25.3mL中で合わせた。約10分撹拌した後、NaBHOAc30.804g、3.79mmolを一度に加え、混合物を約24時間撹拌した。混合物をDCM50mLおよび飽和NaHCO3水溶液50mLで希釈した。層を分離し、水層をDCM3x15mLで抽出した。次いで合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液25mL、ブライン25mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー80gシリカゲル、50-100EtOAc/ヘプタンにより精製して、N-1-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチル-2,2-ジフルオロエタンアミン0.748g、89を得た:LC/MS表2、方法cRt=1.52分;MSm/z:331、333MH。一般手順I:ニトロ基のアミンへの還元フラスコに、触媒10重量Pd/C、PdOH2/C、PtO2、RuCl2PPh33、FeCO3PPh32およびラネーNiなど、好ましくは10重量Pd/C、0.005から0.05当量、好ましくは0.02当量を仕込む。フラスコを排気し、次いでN2で2から5回好ましくは3回フラッシュし、次いで場合によって約-10から30°C好ましくは約0°Cに冷却する。フラスコに、有機溶媒または溶媒の混合物EtOAc、MeOH、EtOH、MeOH/THFまたはMeOH/AcOHなど、好ましくはEtOAcまたはMeOHをN2雰囲気下加える。混合物の温度を室温に調節し、次いでニトロ含有化合物1当量を無溶媒でまたは場合によって有機溶媒または溶媒の混合物EtOAc、MeOH、EtOH、MeOH/THFまたはMeOH/AcOHなど、好ましくはEtOAcまたはMeOH中の溶液として加える。反応容器を排気し、H2ガスで2から5回好ましくは3回フラッシュし、混合物をH2雰囲気下約12から60時間好ましくは約12から24時間撹拌する。次いで水素源を除去し、混合物をN2で約1から20分間好ましくは約5分吹き込み、セライト登録商標のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。一般手順I.1の例示[実施例番号I.1]6-アミノ-2,2-ジフルオロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オンフラスコに、10Pd/C0.819g、0.769mmolを加えた。フラスコを真空下に置き、N2で3回パージし、次いでMeOH25mLを加えた。フラスコに、2,2-ジフルオロ-6-ニトロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン5.90g、25.6mmol、WO2008024634A1、161頁、中間体CのMeOH20mL中溶液を加えた。次いで混合物を排気し、N2でパージし、再度排気した。混合物をH2の雰囲気下に置き、室温で約16時間撹拌した。混合物を真空下に置き、N2で3回パージした。混合物をセライトパッド登録商標上で濾過し、MeOH300mLで洗浄し、減圧下に濃縮して、6-アミノ-2,2-ジフルオロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン3.4g、66を得た;LC/MS表2、方法cRt=1.42分;MSm/z:201MH。一般手順J:N-SEMヘテロ芳香族からのSEM基の除去方法1:N-SEM-ヘテロ芳香族1当量の有機溶媒DMF、1,4-ジオキサンまたはDCMなど、好ましくはDCM中溶液に、酸TFAまたはHClなど、5から50当量、好ましくは30当量を加え、混合物を約0から100°C好ましくは約60から90°Cで約1から48時間好ましくは約4から16時間撹拌する。その代わりに、さらに酸5から20当量、好ましくは10当量を加えることができる。混合物を減圧下に濃縮し、次いで物質を有機溶媒MeOH、EtOH、THFまたは1,4-ジオキサンなど、好ましくはMeOHまたは1,4-ジオキサンに溶解し、塩基エチレンジアミンまたはNH4OHなど、好ましくはNH4OHを加え、混合物を約30から100°C好ましくは約50から80°Cに約0.5から10時間好ましくは約1から5時間加熱する。方法2:N-SEMヘテロ芳香族1当量の有機溶媒DMF、1,4-ジオキサンまたはDCMなど、好ましくはDMF中溶液に、TBAF1から10当量、好ましくは4当量を加え、場合によってエチレンジアミン5から40当量、好ましくは30当量を加えることができ、混合物を約30から110°C好ましくは約90°Cで約1から20時間好ましくは約2時間撹拌する。場合によって、さらにTBAF1から10当量、好ましくは2当量を加えることができ、混合物を約30から110°C好ましくは約90°Cで約1から20時間好ましくは約2時間撹拌する。いずれの方法でも、標的化合物を、場合によって混合物を冷却し、沈殿物を濾過することにより単離できる。その代わりに、混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得る。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOHまたはEtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順Jの例示:[実施例番号J.1]6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N,N-ジメチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミドバイアルに、DCE4mL中の6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N,N-ジメチル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド0.94g、0.19mmol、ジメチルアミンを用い調製番号AI.1からのE.2を用いて調製したおよびHClの水溶液6N、0.401mL、2.41mmolを加えた。混合物を約70°Cで約15時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、1,4-ジオキサン4mLおよびNH4OH0.956mL、7.36mmolを加えた。混合物を約75°Cで約3時間加熱し、減圧下に濃縮し、残渣をMeOH1mLに懸濁し、濾過した。濾液を35から85のDCM/DCM中10MeOH12gシリカゲルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-N,N-ジメチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド0.029g、42を得た:LC/MS表2方法cRt=1.52分;MSm/z:378MH。SykIC50=A一般手順K:N-CbzアミンからのCbz基の除去N-Cbzアミン好ましくは1当量および炭素担持10Pd0.05から0.30当量、好ましくは0.10当量のプロトン性溶媒MeOH、EtOH、AcOHなど、好ましくはEtOH中混合物を、H2下約15から100psi好ましくは約60psiにて約4から48時間好ましくは約4から16時間室温で振盪または撹拌する。混合物をセライト登録商標を通して濾過し、真空で減圧下に濃縮乾固して、標的化合物を得る。一般手順K.1の例示:調製番号K.1:tert-ブチル4-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルメチルカルバメート一度に10Pd/C0.159g、1.491mmolを、ベンジル4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-4-シクロプロピルメチルピペリジン-1-カルボキシレート0.60g、1.5mmol、ブロモメチルシクロプロパンを用いてベンジル4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート[Oakwood]からのAF、AE、Boc2Oを用いてのOを用いて調製したのMeOH50mL中混合物に室温で加えた。混合物をH2下室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、tert-ブチル4-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イルメチルカルバメート0.40g、95を得た:LC/MS表2、方法iRt=1.59分;MSm/z:269MH。一般手順L:カルバメートのアルキル化カルバメート好ましくは1当量の有機溶媒例えばEt2O、1,4-ジオキサン、DMFまたはTHF、好ましくはTHF中溶液に、約-10°Cから室温好ましくは約0°Cで塩基例えばLDA、LiHMDSまたはNaH、好ましくはNaH、1から5当量、好ましくは約2当量を加える。混合物を約0°Cで約5分から1時間好ましくは約30分撹拌する。次いでアルキル化剤例えばアルキルハライド、メシレートまたはトシレート、好ましくはアルキルハライド、約1から5当量、好ましくは約2当量を混合物に加え、約-10°Cから室温好ましくは約0°Cで約5分から24時間好ましくは約30分撹拌する。得られた混合物を真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、有機溶媒Et2O、EtOAcまたはDCMなどおよび水または飽和NH4Cl水溶液好ましくは飽和NH4Cl水溶液を加え、層を分離する。水層をさらに有機溶媒で抽出し、合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、次いでデカント除去または濾過した後、減圧下に濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順Lの例示調製番号L.1:tert-ブチル7-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチルメチルカルバメートtert-ブチル7-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチルカルバメート0.300g、0.741mmol、調製番号G.1を用い2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[Arkpharm]からのAを用いて調製したのTHF10mL中溶液を約0°Cに冷却した。フラスコにNaH鉱油中60重量分散液、0.036g、1.5mmolを加え、混合物を約0.5時間約0°Cで撹拌した。混合物にMeI0.21g、1.48mmolを加え、混合物を約30分間撹拌した。飽和NH4Cl15mLを加え、次いで混合物をEtOAc3x20mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで無水Na2SO4で脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、tert-ブチル7-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチルメチルカルバメート0.255g、82を得た:LC/MS表2、方法hRt=1.93分;MSm/z:419MH。一般手順M:キラル精製キラル精製は以下のようなシステムを用いて行う:フラクションコレクターを有するChiralPakカラム好ましくは粒径5μMを用いるThar-SFCPrep80。検出方法はGilsonUV/VIS-151波長検出器である。精製した化合物の絶対立体化学は、任意に割り当て、そのように記載している。市販されているエナンチオマー的に純粋な原料または立体化学的に明確にされた中間体、もしくはX-線回折を使用することにより絶対立体化学が決定されている本発明の化合物は、実施例番号の後に星印で示している。一般手順Mの例示調製番号M.1.1およびM.1.2:tert-ブチル6-4-1R,3S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロペンチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル6-4-1S,3R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロペンチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレートラセミ体のtert-ブチル6-4-cis-3-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロペンチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレートをキラルSFC表3、方法1により分離して、tert-ブチル6-4-1R,3S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロペンチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレートRt=2.08分0.23g、27およびtert-ブチル6-4-1S,3R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロペンチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレートRt=2.69分0.34g、35を得た:LC/MS表2、方法hRt=2.24分;MSm/z:564MH。一般手順N:N-SEMヘテロ芳香族の形成ヘテロ芳香族環1当量の有機溶媒THF、1,4-ジオキサンまたはDMFなど、好ましくはDMF中混合物に、約-30から25°C好ましくは約0°Cで塩基NaH、Cs2CO3またはKOHなど、好ましくはNaH;1から3当量、好ましくは1.2当量を加える。混合物を約1から60分間好ましくは約1から30分間、約-30から25°C好ましくは約0°Cで撹拌する。次いでSEMCl1から3当量、好ましくは1.5当量を混合物に加える。混合物を約0から30°C好ましくは約室温で約1分から72時間好ましくは約1から72時間撹拌する。次いで混合物を場合によって水溶液水、氷水もしくはNH4Cl、NaHCO3またはNaClの水溶液など中にゆっくり注ぎ入れるまたは希釈し、撹拌して、懸濁液を得る。固体を場合によって濾過により集め、乾燥して、標的化合物を得る。その代わりに、混合物を場合によって真空で濃縮して、最終化合物を得る。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOHまたはEtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順Nの例示調製番号N.1:3-メチル-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾールフラスコに、NaH鉱油中60、0.473g、11.8mmolおよびTHF59.1mLを加えた。混合物を約0°Cに冷却した。6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド2.26g、11.8mmol、ChemPacificを少量ずつ加え、混合物を約0°Cで約20分間撹拌した。SEMCl2.30mL、13.0mmolを滴下添加し、混合物を約0°Cで約10分間撹拌し、次いで室温で約72時間撹拌した。混合物に飽和NH4Cl水溶液25mLおよび水10mLを加えた。水層を分離し、DCM2x50mLで抽出した。合わせた有機層をブライン20mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を10から25EtOAc/ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー80gシリカゲルにより精製して、3-メチル-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール1.915g、50を得た:1HNMR400MHz,DMSOδ10.24s,1H、8.94d,J=1.5Hz,1H、8.36dd,J=6.5,2.3Hz,1H、8.31-8.13m,1H、6.08s,2H、3.58s,2H、0.83s,2H、-0.12s,9H。一般手順O:アミンおよびクロロホルメートまたはジカルボネートからのカルバメートの形成アミンまたはアミン塩好ましくは1当量を仕込んだフラスコに、有機溶媒THFまたは1,4-ジオキサンなど、好ましくはTHFを加える。混合物を場合によって約0°Cに冷却し、続いてクロロホルメートまたはジカルボネート1から3当量、好ましくは1.3当量および塩基K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、TEAまたはDIEAなど、好ましくはTEAまたはK2CO31から5当量、好ましくは1.5当量を加える。混合物を約0から50°C好ましくは室温で約1から24時間好ましくは約4時間撹拌する。混合物を水中に注ぎ入れ、所望の生成物を有機溶媒DCMまたはEtOAcなどで抽出する。合わせた抽出物を場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント除去し、減圧下に濃縮する。その代わりに、NH4ClまたはHCl水溶液などの酸を加えることにより、得られた水溶液を酸性化し、次いで有機溶媒EtOAcまたはDCMなどで抽出する。一般手順Oの例示調製番号O.1:tert-ブチル1-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアゼパン-4-イルカルバメート1-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアゼパン-4-アミン1.5g、5.6mmol、アゼパン-4-オン[Arkpharm]を用いて2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[Arkpharm]からのA、NH4OAcを用いてのHを用いて調製したのTHF30mL中溶液をTEA0.784mL、5.62mmolに加えた。次いでBoc2O0.818g、3.75mmolを溶液に一度に加えた。次いで混合物を約4時間撹拌した。混合物を水30mL中に注ぎ入れ、EtOAc3x30mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、tert-ブチル1-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアゼパン-4-イルカルバメートを得、これを精製または定量化せずに直ちに使用した:LC/MS表2、方法hRt=2.01分;MSm/z367MH。一般手順P:アルコールのアルデヒドまたはケトンへの酸化アルコール好ましくは1当量の有機溶媒DCMまたはDCEなど、好ましくはDCM中溶液に、酸化剤デス-マーチンペルヨージナン、二クロム酸ピリジニウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムなど、好ましくはデス-マーチンペルヨージナン;1.0から1.5当量、好ましくは1.2当量を加える。混合物を室温で約0.5から24時間好ましくは約1から16時間撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはセライト登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順Pの例示:調製番号P.1:1-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルバルデヒドフラスコに、1-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメタノール11.2g、41.8mmol、2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[Arkpharm]からのA、ピペリジン-4-イルメタノールを用いて調製した、DCM200mLおよびデス-マーチンペルヨージナン18.6g、43.9mmolを仕込んだ。混合物を室温で約3時間撹拌した。混合物をDCM100mLで希釈し、1NNa2CO3の水溶液200mLで洗浄した。水層をDCM2x100mLで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2CO3で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣を20-80EtOAc/ヘプタン120gシリカゲルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルバルデヒド10g、90を得た:LC/MS表2、方法uRt=1.22分;MSm/z:266MH。一般手順Q:N-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基およびN’-SEMヘテロ芳香族からのSEM基の除去酸TFAまたはHClなど、好ましくはTFA;5から60当量、好ましくは20から50当量を、N-Bocアミンまたはヘテロ芳香族を含む化合物およびN’-SEMヘテロ芳香族1当量の有機溶媒DCMなど中溶液に約25°Cで加える。混合物を約1から48時間好ましくは約1から24時間撹拌した後、減圧下に溶媒を蒸発させる。物質を有機溶媒MeOH、EtOH、THFまたは1,4-ジオキサンなど、好ましくはMeOHまたは1,4-ジオキサンに溶解し、次いで混合物を濃NH4OH水溶液30から50当量、好ましくは45当量で処理する。混合物を場合によって約50から65°C好ましくは約60°Cで約15分から2時間好ましくは約30分加熱する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得る。その代わりに、残渣をHPLCまたはカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOHまたはEtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順Qの例示:[実施例Q.1]4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミンtert-ブチル1-2-3-メチル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチルカルバメート0.62g、1.0mmol、tert-ブチルピペリジン-4-イルメチルカルバメート用いて2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[ArkPharm]からのAおよび実施例番号5、ステップCを用いてのBを用いて調製したを、DCM10mLに溶解した。TFA10mL、130mmolを加え、得られた混合物を約30°Cで約16時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残渣を得た。残渣をMeOHで希釈し、pHが約9になるまでNH4OHを加えた。溶媒を減圧下に除去し、残渣を分取-HPLC表2、方法wにより精製して、4-4-アミノメチルピペリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン0.2g、52を得た:LC/MS表2、方法hRt=1.56分;MSm/z:378MH。SykIC50=A一般手順R:O-シリルエーテルからのシリル基の除去方法1:O-シリル-エーテル1当量の有機溶媒DMF、1,4-ジオキサンまたはDCMなど、好ましくはDCM中溶液に、酸TFAまたはHClなど、5から50当量、好ましくは30当量を加え、混合物を約0から50°C好ましくは約15から25°Cで約1から48時間好ましくは約4から16時間撹拌する。その代わりに、さらに酸5から20当量、好ましくは10当量を加えることができ、混合物を約30から100°C好ましくは約50から80°Cに約0.5から10時間好ましくは約1から5時間加熱する。方法2:O-シリルエーテル1当量の有機溶媒DMF、1,4-ジオキサンまたはDCMなど、好ましくはDMF中溶液に、HF、TBAFなどのフッ素源1から10当量、好ましくは4当量を加え、混合物を約20から110°C好ましくは約25から60°Cで約1から20時間好ましくは約2から8時間撹拌する。いずれの方法でも、標的化合物を場合によって混合物を冷却し、沈殿物を濾過することにより単離できる。その代わりに、混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得る。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOHまたはEtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順Rの例示:[実施例番号R.1]6-4-4-アミノ-3-ヒドロキシアゼパン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン6-4-4-アミノ-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシアゼパン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン0.400g、0.724mmol、調製番号AH.1からのF、Boc2Oを用いてのO、K、2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[Arkpharm]を用いてのA、6-アミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン[ArkPharm]を用いてのBおよびCを用いて調製したおよびTBAF0.378g、1.45mmolのTHF10mL中混合物を、約25°Cで約4時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC表2、方法tにより精製して、6-4-4-アミノ-3-ヒドロキシアゼパン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン0.11g、35を得た:LC/MS表2、方法hRt=1.69分;MSm/z:439MH。SykIC50=B一般手順S:N-2,4-ジメトキシベンジルアミンからの2,4-ジメトキシベンジル基の除去フラスコに、2,4-ジメトキシベンジルアミン好ましくは1当量、有機溶媒DCMまたはDCEなど、好ましくはDCMおよびTFA有機溶媒のTFAに対する比、約2:1を加える。フラスコに、トリエチルシラン1から5当量、好ましくは1.2当量を加え、混合物を約25から70°C好ましくは約55°Cで約1から24時間好ましくは約6時間撹拌する。混合物を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得る。その代わりに、混合物を減圧下に濃縮し、有機溶媒DCMまたはEtOAcなどを加え、溶液を水および/またはブラインで洗浄する。層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント除去し、減圧下に濃縮する。一般手順Sの例示調製番号S.1:7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメタンアミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩フラスコに、1-7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル-N-2,4-ジメトキシベンジルメタンアミン1.0g、2.6mmol、2,4-ジメトキシベンジルアミンを用いて7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-カルバルデヒド[WO03/076427、調製138]からのHを用いて調製した、DCM20mLおよびTFA10mLを仕込んだ。混合物にトリエチルシラン0.50mL、3.1mmolを加え、混合物を約55°Cに約6時間加熱した。溶媒を減圧下に除去して、7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イルメタンアミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩1.6gを粗生成物として得、これをさらには精製せずに直接使用した:LC/MS表2、方法hRt=1.65分;MSm/z:243MH。一般手順T:フタルアミドのアミンへの加水分解フタルアミド1当量の有機溶媒EtOH、1,4-ジオキサンまたはMeOHなど、好ましくはMeOH中溶液に、約0から30°C好ましくは室温でヒドラジンまたはヒドラジン水和物1から10当量、好ましくは5当量を加える。混合物を約1から24時間好ましくは約3から8時間約25から80°C好ましくは約60から70°Cで撹拌する。次いで混合物を場合によって真空で濃縮し、残渣を場合によって有機溶媒EtOAc、DCMまたはDCM/MeOHなど、好ましくは10:1DCM/MeOHに溶解または懸濁し、濾過する。濾液を集め、真空で濃縮して、標的化合物を得る。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOHまたはEtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順Tの例示調製番号T.1:4-4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-イル-N-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン2-4-フルオロ-1-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン0.510g、0.795mmol、調製番号X.1からのW、V、フタルアミドを用いてのU、G、2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[ArkPharm]を用いてのAおよび1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-アミン[WO2010/027500中間体21、ステップC]を用いてのBを用いて調製したのMeOH20mL中混合物を、ヒドラジン水和物0.190mL、2.50mmolで処理した。混合物を約70°Cで約3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をDCM/MeOH10:130mLに溶解し、約30分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮して、4-4-アミノメチル-4-フルオロピペリジン-1-イル-N-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン0.41g、100を得た。LC/MS表2、方法iRt=1.60分;MSm/z512MH。一般手順U:アミン求核剤を用いるメシレートの置換フラスコに、アルキルメシレート好ましくは1当量およびDMF、DMA、NMPまたはDMSOなどの有機溶媒好ましくはDMFを仕込む。フラスコに、任意の順序でアミン求核剤1から2当量、好ましくは1.2当量、場合によるBu4NIなどの触媒0.1から1当量、好ましくは0.5当量、塩基LiHMDS、NaH、NaHMDS、NaOt-Bu、KHMDSまたはKOt-Buなど、好ましくはKOt-Bu;1から5当量、好ましくは2当量を加える。混合物を約10から100°C好ましくは約100°Cで約1から24時間好ましくは約8から20時間撹拌する。場合によって、さらにアミン求核剤および/または塩基使用した最初の量の5-300、好ましくは100.05から3.0当量、好ましくは0.1当量を加えることができ、混合物を約10から100°C好ましくは約100°Cで約0.5から24時間好ましくは約2時間撹拌する。混合物をEtOAcまたはDCMなどの有機溶媒好ましくはEtOAcと水との間で分配する。層を分離し、有機溶液を無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。一般手順Uの例示:調製U.1:2-1-ベンジル-4-フルオロピペリジン-4-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン1-ベンジル-4-フルオロピペリジン-4-イルメチルメタンスルホネート1.82g、6.04mmol、調製番号V.1をDMF18mLに溶解し、イソインドリン-1,3-ジオン1.07g、7.25mmol、Bu4NI1.12g、3.02mmolおよびKOtBu1.36g、12.1mmolを加えた。得られた混合物を約100°Cで約12時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を水10mLで希釈し、Et2O3x10mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2x20mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を0から10MeOH/DCMの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-1-ベンジル-4-フルオロピペリジン-4-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン0.8g、38を得た:LC/MS表2、方法fRt=2.21分;MSm/z353MH。一般手順V:アルコールからのメシレートの形成アルコール好ましくは1当量の有機溶媒DCMなど中溶液に、任意の順序で、有機塩基DBU、TEAまたはDIEAなど;1から4当量、好ましくは2当量、塩化メシルまたはメタンスルホン酸無水物などのメシル化剤1から2当量、好ましくは1.1当量を加え、場合によってDMAP0.1から1当量を使用することができる。混合物を約0から40°C好ましくは室温で撹拌する。混合物を室温以下に冷却する場合、この温度で約1から3時間好ましくは約2時間撹拌し、次いで場合によって約8から14時間撹拌しながら室温に加温できる。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順Vの例示:調製番号V.1:1-ベンジル-4-フルオロピペリジン-4-イルメチルメタンスルホネートフラスコに、1-ベンジル-4-フルオロピペリジン-4-イルメタノール3.34g、14.9mmol、調製番号X.1からのWを用いて調製したおよびDCM100mLを仕込んだ。混合物に、メタンスルホン酸無水物3.91g、22.4mmol、DBU6.76mL、44.9mmolおよびDMAP0.183g、1.496mmolを加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液50mLおよび飽和NaHCO3水溶液50mLで順次洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた混合物をシリカゲル上に堆積させ、2:1ヘキサン/EtOAcで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-ベンジル-4-フルオロピペリジン-4-イルメチルメタンスルホネート4.51g、100を得た。得られた物質を同定せずに使用した。一般手順W:エステルのアルコールへの還元還元剤LAH、DIBAL-H、NaBH4またはLiBH4など、好ましくはDIBAL-H;1.0から3.0当量、好ましくは1.25当量を、カルボニル化合物好ましくは1当量の有機溶媒THF、Et2O、EtOHまたはMeOHなど、好ましくはMeOH中溶液に約-40から50°C好ましくは室温で、固体として少しずつ、または有機溶媒THF、Et2O、EtOHまたはMeOHなど、好ましくはTHF中の溶液として滴下添加する。混合物を約1から20時間好ましくは約4から16時間撹拌した後、水または塩水溶液NH4ClまたはNaHCO3など、好ましくは飽和NH4Cl水溶液を加える。混合物を約10分から3時間好ましくは約20から30分撹拌し、次いで溶液を有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなど、好ましくはEt2Oで分配する。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。一般手順Wの例示:調製W.1:tert-ブチル4-ヒドロキシメチル-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート1-tert-ブチル4-エチル4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート0.10g、0.37mmolのTHF10mLおよびエタノール20mL中混合物に、LiBH40.032g、1.5mmolを加えた。混合物を室温で約8時間撹拌した。混合物を水20mLで希釈し、EtOAc3x20mLで抽出した。EtOAc抽出物を合わせ、無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮して、tert-ブチル4-ヒドロキシメチル-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート0.067g、80を得た:LC/MS表2、方法iRt=0.29分;MSm/z:130M-BocH。一般手順X:エステルのα位での求核フッ素化フラスコに、有機溶媒THF、1,4-ジオキサン、Et2OまたはDMFなど、好ましくはTHF中の塩基LDA、LiHMDS、NaHMDS、NaOEt、NaOMe、KOtBuまたはNaNH2など、好ましくはLDA1から3当量、好ましくは1.5当量を仕込む。混合物の温度を約-78から-30°C好ましくは約-40°Cに調節し、エステル好ましくは1当量の有機溶媒1,4-ジオキサン、THF、Et2OまたはDMFなど、好ましくはTHF中溶液を、混合物の温度を約/-10°C内に維持するようにゆっくり加える。混合物を約-40から0°C好ましくは約-15から-10°Cで約30分から2時間好ましくは約1時間撹拌し、次いで約-78から-40°C好ましくは約-78°Cに冷却する。混合物にN-フルオロ-N-フェニルスルホニルベンゼンスルホンアミド1-2当量、好ましくは1.05当量の有機溶媒1,4-ジオキサン、THF、Et2OまたはDMFなど、好ましくはTHF中溶液をゆっくり加えて、混合物の温度を約/-15°C内に維持する。得られた混合物を約-78から0°C好ましくは約-78°Cで約30分から4時間好ましくは約1時間撹拌する。混合物を氷水中に注ぎ入れ、有機溶媒DCMまたはEtOAcなどで抽出する。合わせた抽出物を場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント除去し、減圧下に濃縮する。粗生成物を場合によってシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。一般手順Xの例示調製番号X.1:エチル1-ベンジル-4-フルオロピペリジン-4-カルボキシレートフラスコに、DIEA8.64mL、60.6mmolおよびTHF100mLを仕込んだ。混合物を約-78°Cに冷却し、続いてn-BuLi24.3mL、60.6mmolを約5分かけて加えた。混合物を約0°Cに加温し、約30分間撹拌し、次いで約-40°Cに冷却した。エチル1-ベンジルピペリジン-4-カルボキシレート10.0g、40.4mmol、OakwoodのTHF75mL中溶液を、-40と-30°Cとの間に溶液が維持されるように約10分かけて混合物に加えた。混合物を約-10°Cで約1時間撹拌した後、約-78°Cに冷却した。N-フルオロ-N-フェニルスルホニルベンゼンスルホンアミド14.0g、44.5mmolのTHF75mL中溶液を、混合物を約-65と-78°Cとの間に維持しながら、約20分かけて加えた。次いで混合物を約-78°Cで約1時間撹拌した。混合物を氷水30mLを含む分液漏斗中に注ぎ入れ、EtOAc30mLを加えた。水層をEtOAc3x25mLで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、ヘキサン/EtOAc10:1で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル1-ベンジル-4-フルオロピペリジン-4-カルボキシレート7.13g、66を得た:LC/MS表2、方法hRt=2.21分;MSm/z:266MH。一般手順Y:アルコールを用いるアリールハライドの求核置換アリールハライドおよび適切な有機溶媒1,4-ジオキサン、DME、n-ブタノール、THFまたはDMFなど、好ましくは1,4-ジオキサンの溶液に、アルコール1から10当量、好ましくは1から5当量および塩基NaH、TEA、DIEA、K2CO3など、好ましくはNaH;1から5当量、好ましくは1から1.5当量を加える。得られた混合物を約0から150°C好ましくは約20から80°Cで約1時間から24時間好ましくは約4から16撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順Yの例示調製番号Y.1:2-クロロ-4-シクロブトキシフロ[3,2-d]ピリミジンフラスコに、シクロブタノール0.820mL、10.5mmol、2-クロロ-4-シクロブトキシフロ[3,2-d]ピリミジン0.400g、2.11mmol、ArkPharmおよび1,4-ジオキサン0.1mLを加えた。混合物にNaH鉱油中60分散液、0.102g、2.54mmolを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をDCM3x5mLおよび水5mLで抽出した。有機層をMg2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。水20mLを残渣に加え、沈殿物を濾過により集め、真空乾燥器中約60°Cで終夜乾燥して、2-クロロ-4-シクロブトキシフロ[3,2-d]ピリミジン0.4g、91を得た:LC/MS表2、方法cRt=2.57分;MSm/z:225MH。一般手順Z:アリールまたはヘテロアリールボロン酸もしくはボロネートを用いるアリールまたはヘテロアリールハライドの鈴木反応アリールハライド好ましくは1当量、ボロン酸またはボロン酸エステル1から2当量、好ましくは1.1当量および無機塩基KF、Na2CO3、K2CO3またはCs2CO3など、好ましくはCs2CO31.1から16当量、好ましくは2当量の溶媒THF、DME、DMF、1,4-ジオキサン、DME/水、1,4-ジオキサン/水、トルエン/EtOH/水、1,4-ジオキサン/EtOH/水または水など;好ましくは1,4-ジオキサン中混合物に、パラジウム触媒例えばPd2dba3、PdPPh34、ビスアセテートトリフェニルホスフィンパラジウムII、ポリマー-担持FibreCat商標1032、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIとDCMとの錯体またはPdPPh32Cl2;好ましくはPd2dba3、0.01から0.20当量、好ましくは0.1当量を加え、リガンド例えばトリシクロヘキシルホスフィン、トリ-tert-ブチル-ホスフィン;好ましくはトリシクロヘキシルホスフィン;0.01-1.0当量、好ましくは0.16当量を場合によって加える。混合物を熱的に約40から120°C好ましくは約85°Cで約1から24時間好ましくは約2時間または約100から200°C好ましくは約120°Cで約5から60分好ましくは約20から45分間マイクロ波好ましくは5分ランプ時間、300ワット最大出力、250psi最大圧中で加熱する。混合物を室温に冷却し、以下の方法の1つを用いて処理する。方法1.水を含む反応の場合、混合物を有機溶媒DCMまたはEtOAcなどで希釈できる。層を分離し、有機溶液を場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。方法2.混合物を減圧下に濃縮し、場合によって上記した1つまたはそれ以上の精製方法を用いて、所望の化合物を得る。方法3.触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮する。一般手順Zの例示:調製番号Z.1:6-ニトロ-3-ピリジン-4-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾールマイクロ波バイアルに、3-ヨード-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール1.2g、2.9mmol、WO2010/027500、中間体57、ステップB、ピリジン-4-ボロン酸0.704g、5.72mmolおよびPdPPh340.165g、0.143mmol、1,4-ジオキサン25mLならびにNa2CO3水溶液2M、6.3mL、12.6mmolを加えた。バイアルを密封し、混合物をマイクロ波中約120°Cで約40分間加熱した。混合物をEtOAc100mLおよび水25mLで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc15mLで抽出した。合わせた抽出物をブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を20から80EtOAc/ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー80gシリカゲルにより精製して、6-ニトロ-3-ピリジン-4-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール0.893g、84を得た:LC/MS表2、方法cRt=3.02分;MSm/z:371MH。一般手順AA:アルデヒドのニトリルへの転換任意の順序でフラスコに、DCM、THF、DMFなどの有機溶媒好ましくはDMF中のアルデヒド1当量、ヒドロキシルアミン塩酸塩、アンモニア、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸などのアミン源好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩1から3当量、好ましくは1から1.5当量、ピリジン、TEAなどの塩基好ましくはTEA1から3当量、好ましくは1から1.5当量および過酸化水素、四酢酸鉛、無水酢酸、2,2,2-トリクロロアセチルクロリドまたは2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシドなどの脱水剤好ましくは2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシドを仕込む。混合物を約40から120°C好ましくは約80から110°Cで約2から15時間好ましくは約4から8時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、場合によって媒体シリカゲルまたはセライト登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOH.LiClまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順AAの例示:調製番号AA.1:6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-3-カルボニトリル6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド0.2g、0.622mmol、6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド[Chempacific]からのNを用いて調製した、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.048g、0.68mmolおよびTEA0.095mL、0.68mmolを、密封バイアル中DMF1.24mL中で合わせた。2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシドDMF中50溶液、0.400mL、0.684mmolを加え、混合物を約100°Cで約6時間加熱した。混合物を室温に冷却した。EtOAc15mLおよび飽和NaHCO3水溶液5mLを加え、層を分離した。水層をEtOAc1x5mLで抽出した。合わせた抽出物を5LiCl水溶液3x10mLで洗浄した。合わせた抽出物をブライン10mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。試料をDCMに再度溶解し、シリカゲル2mL上にドライロードした。残渣を10から25EtOAc/ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー25gシリカゲルにより精製して、6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-3-カルボニトリル0.132g、67を得た:1HNMR400MHz,DMSO-d6δ9.02dd,J=1.5,1.1Hz,1H、8.22-8.21m,2H、6.05s,2H、3.60-3.54m,2H、0.83-0.78m,2H、-0.12s,9H。一般手順AB:N-THPヘテロ芳香族の形成ヘテロ芳香族1当量およびp-TSA、H2SO4、TFA、MsOH、PPTSなどの有機酸好ましくはp-TSA0.01から1当量、好ましくは0.1当量を、有機溶媒THF、DCM、Et2O、トルエン、CHCl3、CDCl3、EtOAcまたは1,4-ジオキサンなど、好ましくはTHFに溶解する。3,4-ジヒドロ-2H-ピラン1から10当量、好ましくは5当量を加え、混合物を約30から100°C好ましくは約70°Cで約1から24時間好ましくは約6時間加熱する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順ABの例示調製番号AB.1:6-ブロモ-4-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール6-ブロモ-4-メチル-1H-インダゾール1.0g、4.7mmol、JWPharmLabおよびp-TSA0.082g、0.47mmolをTHF20mLに溶解した。3,4-ジヒドロ-2H-ピラン1.99g、23.7mmolを加え、混合物を約70°Cで約6時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー5:1ヘキサン:EtOAcにより精製して、6-ブロモ-4-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール0.80g、41を得た:LC/MS表2、方法gRt=2.28分;MSm/z:295、297MH。一般手順AC:N-THPヘテロ芳香族からのTHP基の除去N-THPヘテロ芳香族好ましくは1当量を、酸好ましくは1,4-ジオキサン中4MHCl、5-50当量、好ましくは17当量を含む有機溶媒に溶解し、室温から約70°C好ましくは約50°Cで約0.5から10時間好ましくは約2時間撹拌する。混合物を減圧下に濃縮し、場合によって精製する。その代わりに、残渣を有機溶媒DCMまたはEtOAcなどに溶解し、塩基水溶液NaHCO3など、水および/またはブラインで洗浄する。層を分離し、有機溶液を無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント除去し、減圧下に濃縮する。一般手順ACの例示[実施例番号AC.1]N4-シクロプロピル-N2-4-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミンフラスコに、N4-シクロプロピル-N2-4-フルオロ-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン0.19g、0.45mmol、調製番号AN.1を用いて調製番号A.1からのBを用いて調製したおよび1,4-ジオキサン中4MHCl2mLを仕込んだ。混合物を約50°Cで約2時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下に濃縮し、逆相HPLC表2、方法oにより精製して、N4-シクロプロピル-N2-4-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン0.030、20を得た:LC/MS表2、方法hRt=1.85分;MSm/z:321MH。SykIC50=A一般手順AD:N-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基およびO-シリルエーテルからのシリル基の除去N-Bocアミンまたはヘテロ芳香族およびO-シリルエーテルを含む化合物のDCM、DMF、THFまたは1,4-ジオキサンなどの有機溶媒好ましくは1,4-ジオキサン中溶液に、TFAまたはHClなどの酸好ましくはHCl15から60当量、好ましくは30から60当量を加え、混合物を約25から80°C好ましくは約25から45°Cで撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順ADの例示:[実施例番号AD.1]6-4-4-アミノメチル-4-2-ヒドロキシエチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オンtert-ブチル4-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル-1-2-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチルカルバメート0.40g、0.587mmol、TBDMSClを用いて2-ヨードエタノールからのAH、tert-ブチル2-ヨードエトキシジメチルシランを用い1-ベンジルピペリジン-4-カルボニトリル[Ryan]を用いてのAF、AE、Boc2Oを用いてのO、G、2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[ArkPharm]を用いてのAおよび6-アミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン[Arkpharm]を用いてのBを用いて調製したおよびHCl水溶液4M、7.34mL、29.4mmolを1,4-ジオキサン15mLに溶解し、室温で約4時間撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、残渣を分取-TLCEtOAc/石油エーテル1:2により精製して、6-4-4-アミノメチル-4-2-ヒドロキシエチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン0.121g、43を得た:LC/MS表2、方法hRt=1.69分;MSm/z:467MH。SykIC50=A一般手順AE:ニトリルのアミンへの還元フラスコに、ニトリルおよびTHF、DCM、1,4-ジオキサン、MeOH、トルエンなどの有機溶媒好ましくはTHFを仕込み、混合物を場合によって約0から10°Cに冷却できる。次いで混合物に、還元剤LAH、ラネーニッケル/H2、ジボラン、塩化錫IIまたは塩化コバルトIIなどを加える。場合によって、還元剤を溶媒に加え、続いて冷却し、次いでニトリルを加えることができる。ラネーニッケル/H2を使用する場合、NH3またはNH4OHを加え、水を共溶媒として使用できる。混合物を約25から80°C好ましくは室温で約2から20時間好ましくは約4から8時間撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順AEの例示:調製番号AE.11-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルメタンアミンLAH0.019g、0.499mmolのTHF5mL中混合物に、1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボニトリル0.050g、0.250mmol、Tygerを約0°Cで加え、次いで得られた混合物を約25°Cで約4時間撹拌した。EtOAc2mLおよび水3mLを加え、形成した沈殿物を濾別した。濾液を濃縮して、1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルメタンアミン0.05g、39を得た:LCMS表2、方法lRt=0.22分;MSm/z:205MH。一般手順AF:ニトリルへのαアルキル化LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、NaHなどの塩基1から5当量、好ましくは1.5当量を、THF、1,4-ジオキサン、Et2O、ヘキサン、DMF、DMAなどの適切な有機溶媒好ましくはTHF中のニトリル化合物に、約-78°Cから室温好ましくは約-78°Cから0°Cで加え、0.5から2時間好ましくは約1時間撹拌する。アルキル化剤1から5当量、好ましくは1.5当量を加え、混合物を30分から24時間好ましくは約16時間撹拌する。混合物に塩水溶液好ましくは飽和NH4Clを加え、混合物をEtOAc、DCM、Et2Oなどの適切な有機溶媒好ましくはDCMで抽出する。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得る。その代わりに、有機抽出物を濃縮することにより得られた残渣を、HPLCまたはカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物を得ることができる。一般手順AFの例示:調製番号AF.1:ベンジル4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートLiHMDS47.6mL、47.6mmolを、ベンジル4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート8.00g、31.8mmol、[Oakwood]のTHF50mL中混合物に約-78°Cで注射器により滴下添加し、約1時間撹拌した。MeI6.76g、47.6mmolを約-78°Cで注射器により滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl水溶液200mLを加えた。混合物をDCM3x300mLで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。試料をシリカゲル上に堆積させ、10:1石油エーテル/EtOAcで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル4-シアノ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート6.6g、74を得た:LC/MS表2、方法iRt=2.03分;MSm/z:259MH。一般手順AG:N-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基およびN’-アシルアミンからのアシル基の除去N-Bocアミンまたはヘテロ芳香族およびN’-アシルアミンを含む化合物好ましくは1当量に、有機溶媒MeOHまたはEtOHなど、好ましくはMeOHおよび酸TFAまたは濃HClなど、好ましくは濃HCl好ましくは溶媒の酸に対する比1:1としてを加える。得られた混合物を約50から100°C好ましくは約90°Cで約10から48時間好ましくは約32時間加熱する。混合物を室温に冷却し、得られた固体を真空濾過により集め、場合によって水で洗浄する。固体を場合によって酸1から6MのHCl水溶液などに溶解し、濾過して、如何なる未溶解物をも除去する。濾液をさらに塩基NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、NH4OHまたはNaOHなど、好ましくはNH4OHを用いて中和し、固体を真空濾過により集める。一般手順AGの例示[実施例番号AG.1]4-3-アミノメチルピロリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミンtert-ブチル6-4-3-アセトアミドメチルピロリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレート0.57g、1.1mmol、塩化アセチルを用いてtert-ブチル3-アミノメチルピロリジン-1-カルボキシレート塩酸塩[Astatech]からのE.1、C、2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[ArkPharm]を用いてのAおよび実施例番号3、ステップBを用いてのBを用いて調製したのMeOH12mL中溶液に、濃HCl12mLを加えた。混合物を約90°Cで約32時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、白色沈殿物が生成し、これを真空濾過により集め、水で洗浄した。固体を加熱した1MのHCl水溶液に溶解し、懸濁液を熱時濾過した。濾液にNH4OH水溶液を加えてpHを約9にし、得られた沈殿物を集めて、4-3-アミノメチルピロリジン-1-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン0.27g、61を得た:LC/MS表2、方法hRt=1.61分;MSm/z:364MH。SykIC50=A一般手順AH:O-シリルエーテルの形成アルコール1当量のDCM、DMF、THFなどの有機溶媒好ましくはDMF中混合物に、任意の順序でTMSCl、TESCl、TBDMSCl、TBDMSOTf、ヘキサメチルジシリルアミンなどのシリル化剤好ましくはTBDMSCl1から5当量、好ましくは1.2当量、TEA、2,6-ルチジンまたはイミダゾールなどの塩基好ましくはTEA1から10当量、好ましくは2.5当量を加え、場合によってDMAPなどの添加剤0.1から0.6当量を加えることができる。混合物を約10から60°C好ましくは室温で約1から24時間好ましくは約2から4時間撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順AHの例示:調製番号AH.1:ベンジル4-アジド-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシアゼパン-1-カルボキシレートTBDMSOTf0.010g、0.038mmolを、ベンジル4-アジド-3-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート0.010g、0.034mmol、WO2010/114971、実施例90.5およびTEA0.0096mL、0.069mmolのDCM50mL中混合物に滴下添加した。混合物を約25°Cで約3時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を分取-TLCEtOAc/石油エーテル1/4により精製して、ベンジル4-アジド-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシアゼパン-1-カルボキシレート0.005g、36を得た。物質を同定せずに使用した。一般手順AI:エステルのカルボン酸への加水分解エステル好ましくは1当量を含むフラスコに、無溶媒または有機溶媒1,4-ジオキサン、MeOHまたはTHF/MeOHなど、好ましくはMeOH中のいずれかで塩基水溶液NaOHまたはLiOH水溶液など;1-10当量、好ましくは2-6当量を加える。混合物を約0から100°C好ましくは約25から60°Cで約1から48時間好ましくは約4から24時間撹拌する。次いで混合物を、適切な酸水溶液HCl水溶液などを加えることにより酸性化する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物をカルボン酸塩として得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順AIの例示:調製番号AI.1:6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレート0.839g、1.70mmol、調製番号6からのIおよび調製番号A.1を用いてのBを用いて調製したを、MeOH15.4mLに加えた。NaOH0.102g、2.54mmolの水1.54mL中溶液を一度に加え、混合物を室温で約18時間撹拌した。温度を約50°Cに上げた。約18時間後、混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下に除去した。DCM30mLおよび水5mLを加えた。水層を1NHClの水溶液3mLで酸性化した。沈殿物を真空濾過により集めた。有機層を濃縮し、固体沈殿物と合わせた。固体を6:3:1DCM/MeOH/濃NH4OHの混合物に溶解し、シリカゲル3g上に吸着させた。残渣を6:3:1CHCl3/MeOH/NH4OHで溶離するカラムクロマトグラフィー40gシリカゲルにより精製した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を少量のMeOHに溶解し、Et2O30mLを加えることにより生成物を沈殿させた。得られた固体を真空濾過により集め、真空下50°CにてP2O5で脱水して、6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸0.463g、57を得た:LC/MS表2、方法cRt=2.24分;MSm/z:481MH。一般手順AJ:N-トシルヘテロ芳香族の形成約-78から0°Cに冷却したフラスコに、任意の順序で有機溶媒DMFまたはTHFなど、好ましくはDMFおよびNaH鉱油中60分散液、1-2当量、好ましくは1.2当量ならびにヘテロアリール化合物好ましくは1当量を仕込む。得られた混合物を約-78から0°C好ましくは約0°Cで約15分から90分好ましくは約30から90分撹拌し、続いてTsCl1から2当量、好ましくは1.1当量を加える。混合物を約-78から0°C好ましくは約0から5°Cで約0.5から2時間好ましくは約1.5時間および約0から40°C好ましくは室温で約0.5から5時間好ましくは約3から5時間撹拌する。混合物に有機溶媒DCMまたはEtOAcなどおよび水を加える。層を分離し、有機溶液を場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水Na2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過またはデカント除去し、減圧下に濃縮する。一般手順AJの例示調製番号AJ.1:tert-ブチル3-トシル-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-54H-カルボキシレートフラスコに、tert-ブチル6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-54H-カルボキシレート0.44g、2.0mmol、WO2009158394、実施例M-In-1およびDMF10mLを仕込んだ。混合物を約0°Cに冷却し、NaH鉱油中60分散液、0.095g、2.4mmolを加えた。混合物を約0°Cで約20分間撹拌し、続いてTsCl0.41g、2.2mmolを加えた。得られた混合物を約0°Cで約90分間、次いで約室温で約3.5時間撹拌した。混合物をDCM40mL中に注ぎ入れ、水20mLを加えた。層を分離し、有機溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をDCM中0から50EtOAcの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル3-トシル-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-54H-カルボキシレート0.21g、28を得た:LC/MS表2、方法nRt=2.53分;MSm/z:378MH。一般手順AK:N-Bocアミンまたはヘテロ芳香族からのBoc基およびN’-トシルヘテロ芳香族からのトシル基の除去N-Boc-アミンまたはヘテロ芳香族およびN’-トシル-ヘテロ芳香族を含む化合物好ましくは1当量の1,4-ジオキサン、THFまたはDMEなどの有機溶媒好ましくは1,4-ジオキサン中溶液に、NaOH、KOHまたはNa2CO3などの塩基水溶液、好ましくはNaOH2から20当量、好ましくは3から5当量を加える。混合物を約25から90°C好ましくは約65°Cで約1から24時間好ましくは約4.5時間撹拌する。温度を室温に調節し、有機溶媒DCMまたはEtOAcなどおよび飽和NH4Cl水溶液を加える。層を分離し、有機溶液を場合によって水および/またはブラインで洗浄し、無水MgSO4またはNa2SO4で脱水し、濾過またはデカント除去し、減圧下に濃縮する。生成物が有機溶媒から沈殿する場合、この固体を真空濾過により集めることができる。その代わりに、混合物を直接減圧下に濃縮し、精製することができる。一般手順AKの例示[実施例番号AK.1]4-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-54H-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミンフラスコに、tert-ブチル3-メチル-6-4-3-トシル-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-54H-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート0.040g、0.062mmol、調製番号AJ.1からのC、2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[ArkPharm]を用いてのAおよび実施例番号3、ステップBを用いてのBを用いて調製したおよび1,4-ジオキサン1.0mLを仕込んだ。混合物に2NNaOH水溶液0.094mL、0.19mmolを加え、混合物を約65°Cに約4.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCM10mLおよび飽和NH4Cl水溶液3mLを加えた。層を分離し、固体は水層に残った。固体を真空濾過により集め、真空乾燥器中約60°Cで終夜乾燥して、4-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-54H-イル-N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン0.008g、33を得た:LC/MS表2、方法cRt=1.60分;MSm/z:387MH。SykIC50=A一般手順AL:アミノアルコールからの環状カルバメートの形成THF、PhH、DMF、DCMなどの有機溶媒好ましくはDMF中のアミノアルコール1当量を含むフラスコに、CDI1から2当量、好ましくは1当量を加える。混合物を約25から80°C好ましくは約60から65°Cで約0.5から20時間好ましくは約0.5から2時間撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順ALの例示:調製番号AL.1:4aS,8aS-7-ベンジルオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-オンフラスコに、3S,4S-4-アミノメチル-1-ベンジルピペリジン-3-オール1.0g、4.5mmol、SunshineLabs、DMF10mLおよびCDI0.736g、4.54mmolを加えた。混合物を約65°Cに約40分間加熱した。混合物にEtOAc20mLを加え、水3x20mLで洗浄した。水層を合わせ、DCM2x20mLで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、4aS,8aS-7-ベンジルオクタヒドロ-2H-ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-2-オン0.773g、69を得た:LC/MS表2、方法cRt=1.11分;MSm/z:247MH。一般手順AM:環状カルバメートのアミノアルコールへの加水分解有機溶媒1,4-ジオキサン、MeOHまたはTHF/MeOHなど、好ましくはMeOH中の環状カルバメート好ましくは1当量を含むフラスコに、塩基水溶液NaOHまたはLiOH水溶液など、5から40当量、好ましくは15から25当量を加える。混合物を、約45から150°C好ましくは75から110°Cで約0.5から20時間好ましくは0.5から12時間熱的にまたはマイクロ波中約0.5から2時間好ましくは0.5から1時間のいずれか、好ましくはマイクロ波中で撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体シリカゲルまたはCelite登録商標などを通して濾過し、これを適切な溶媒EtOAc、1,4-ジオキサン、THF、MeCN、DCM、Et2O、MeOH、EtOHなどで濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒EtOAc、Et2OまたはDCMなどとの間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および/または酸HCl、AcOHまたはNH4Clなどを含む水溶液および/または塩基NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOHまたはNH4OHなどを含む水溶液および/または無機塩NaCl、Na2SO3またはNa2S2O3などを含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤無水MgSO4またはNa2SO4などで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。一般手順AMの例示:[実施例番号AM.1]4-アミノメチル-1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-イルピペリジン-4-オールバイアルに、MeOH3mL中の8-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン0.100g、0.238mmol、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン[Chembridge]を用いて2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[ArkPharm]からのA、実施例番号3、ステップBを用いてのBおよびCを用いて調製したを加えた。次いでNaOH水溶液5M、0.715mL、3.58mmolを加えた。混合物をマイクロ波中約100°Cで約30分間300psi最大圧、2分ランプ、250最大ワット加熱した。NaOH水溶液5M、0.350mL、1.75mmolを加えた。混合物をマイクロ波中約120°Cで約40分間300psi最大圧、2分ランプ、250最大ワット加熱した。混合物を濾過し、濾液を氷上で冷却し、形成した沈殿物を濾過により集め、真空乾燥器中約75°Cで約15時間乾燥して、4-アミノメチル-1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-イルピペリジン-4-オール0.07g、75を得た:LC/MS表2、方法cRt=1.44分;MSm/z:394MH。SykIC50=A一般手順AN:ベンゾフェノンイミンからのベンジリジンの除去有機溶媒MeOHまたはEtOHなど中のベンゾフェノンイミン好ましくは1当量に、Pd触媒例えば炭素担持PdOH2またはPd/C;好ましくはPd/C0.01から0.5当量、好ましくは0.1から0.4当量を加える。混合物を約25から60°C好ましくは室温で約1から96時間好ましくは約16時間H2雰囲気下約10から60psiH2好ましくは約10から20psiにて振盪または撹拌する。混合物を室温に調節し、H2源を除去し、フラスコにN2を仕込む。混合物をセライト登録商標のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得る。一般手順ANの例示調製番号AN.1:4-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-6-アミンN-ジフェニルメチレン-4-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-6-アミン0.80g、2.0mmol、ジフェニルメタンイミン[AlfaAesar]を用いて調製番号AB.1からのBを用いて調製したおよびPd/C0.080g、0.752mmol、10重量のMeOH10mL中混合物を、H2雰囲気下室温で約16時間撹拌した。混合物をセライト登録商標を通して濾過し、濾過ケーキをMeOHで洗浄した。濾液を濃縮して、4-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-6-アミン0.45g、74を得た:LC/MS表2、方法hRt=1.76分;MSm/z:232MH。[実施例番号1]N4-アリル-N2-4-メチルスルホニルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミンバイアルに、2-クロロ-N-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン0.09g、0.429mmol、調製番号A.1、4-メチルスルホニルアニリン0.077g、0.451mmol、Oakwood、X-Phos0.020g、0.043mmol、Pd2dba30.020g、0.021mmol、K2CO30.062g、0.451mmolおよびt-BuOH3.5mLを仕込んだ。バイアルをアルゴンでパージし、約100oCで終夜加熱した。混合物をCHCl3約10mLで希釈し、SiCO3SPEカートリッジに通し、濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLC表2、方法aにより精製して、N4-アリル-N2-4-メチルスルホニルフェニルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン0.041g、27を得た:1HNMRDMSO-d6δ9.53s,1H、8.11d,J=2.1Hz,1H、8.02m,3H、7.72d,J=8.9Hz,2H、6.80d,J=2.1Hz,1H、6.00ddd,J=17.1,10.2,5.1Hz,1H、5.22dd,J=17.1,1.6Hz,1H、5.11dd,J=10.5,1.6Hz,1H、4.14dd,J=5.1Hz,2H、3.11s,3H。SykIC50=B。[実施例番号2]N2-ベンジル-N4-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミンステップA:2-クロロ-N-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンフラスコに、2-クロロ-N-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、TEA0.286g、2.83mmol、EtOH5mLおよび5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン0.174g、1.41mmol、WO2007/099323、134頁を仕込んだ。混合物を約60°Cで約18時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を分取逆相HPLCにより精製して、2-クロロ-N-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン0.042g、11を得た。LC/MSRt=1.31分;MSm/z276.4MH。ステップB:N2-ベンジル-N4-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミンバイアルに、2-クロロ-N-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン0.20g、0.73mmol、ベンジルアミン0.79mL、7.3mmol、X-Phos0.02g、0.04mmol、K2CO30.50g、3.6mmolおよびPd2dba30.04g、0.04mmolを加えた。バイアルにt-BuOH3.6mLを加え、チューブを密封した。チューブを排気し、窒素で3回パージし、約100°Cで終夜撹拌した。混合物に、さらにベンジルアミン0.79mL、7.3mmol、X-Phos0.02g、0.04mmolおよびPd2dba30.04g、0.04mmolを加えた。混合物を約100°Cで約26時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過パッドをDCMで洗浄し、次いで溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、EtOAc/DCM50から100勾配で、続いてEtOH/DCM中2.0MのNH32で溶離して、N2-ベンジル-N4-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン0.013g、5を得た。LC/MSRt=1.30分;MSm/z347.29MH。SykIC50=B。[実施例番号3]N4-シクロプロピル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミンステップA:tert-ブチル3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシレートフラスコに、3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール5.00g、28.2mmol、ArkPharm、TEA3.93mL、28.2mmol、DMAP0.345g、2.82mmolおよびDCM282mLを加えた。Boc2O6.47g、29.6mmolを加え、混合物を室温で約8日間撹拌した。混合物を1NHCl100mLで洗浄し、層を分離した。水層をDCM20mLで抽出した。合わせた抽出物をブライン50mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ほとんどのDCMを除去し、懸濁液が残った。ヘプタン100mLを加え、混合物を約50mLに濃縮して出来る限りのDCMを除去した。得られた沈殿物を真空濾過により集め、ヘプタン15mLで洗浄して、tert-ブチル3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート7.4g、95を得た:LC/MS表2、方法cRt=2.62分;MSm/z:278MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.82d,J=1.5Hz,1H、8.18dd,J=8.7,2.0Hz,1H、8.12-8.08m,1H、2.58s,3H、1.65s,9H。ステップB:tert-ブチル6-アミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレートtert-ブチル3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート7.40g、26.7mmolをEtOH534mLに溶解した。溶液に、Pd/C10重量、1.42g、1.33mmolを加えた。混合物をH2でフラッシュし、H2雰囲気下大気圧にて室温で約6時間置いた。混合物をセライト登録商標を通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を20-80EtOAc/ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー120gシリカゲルにより精製して、固体を得た。固体をDCM20mLに再度溶解し、ヘプタン50mLを加えた。混合物を濃縮して、DCMを除去した。得られた沈殿物を真空濾過により集め、ヘプタン20mLで洗浄して、tert-ブチル6-アミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレート4.57g、69を得た:LCMS表2、方法cRt=1.81分;MSm/z:248MH、1HNMR400MHz,DMSO-d6δ7.36d,J=8.5Hz,1H、7.14d,J=1.7Hz,1H、6.59dd,J=8.5,1.9Hz,1H、5.71d,J=19.5Hz,2H、2.33s,3H、1.58s,9H。ステップC:2-クロロ-N-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン30g、159mmol、ArkPharmを1,4-ジオキサン330mL中で撹拌した。TEA26.5mL、190mmolおよびシクロプロピルアミン12.2mL、175mmolを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をEtOAc500mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液400mLで洗浄した。水層をEtOAc2x150mLで抽出した。有機層を合わせ、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を水400mLに懸濁し、室温で約1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を真空乾燥器中約70°Cで終夜乾燥して、2-クロロ-N-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン31.9g、96を得た;LC/MS表2、方法cRt=1.58分;MSm/z:210MH、1HNMR400MHz,CDCl3δ7.77d,J=2.1Hz,1H、6.79d,J=2.1Hz,1H、5.57-5.50m,1H、3.12-3.01m,1H、1.02-0.88m,2H、0.77-0.65m,2H。ステップD:tert-ブチル6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレートフラスコ中、RuPhos3.63g、7.79mmolおよびPd2dba33.56g、3.89mmolをt-AmOH100mLに合わせた。溶液中にN2を吹き込むことにより混合物を脱気した。混合物を約60°Cに約30分間加熱した。次いでCs2CO338.3g、117mmol、tert-ブチル6-アミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレート16.0g、64.9mmolおよび2-クロロ-N-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン13.6g、64.9mmolを一度に加えた。混合物にt-AmOH200mLを加え、混合物を真空下に置き、N2でパージし、次いで約75°Cで約15時間撹拌した。混合物をセライト登録商標のプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、DCM50mLに再度溶解した。混合物をカラムクロマトグラフィー330gシリカゲル上30分かけてDCM中0-2.5MeOHにより精製して、固体を得た。固体をDCM20mLに溶解し、室温で約10分後、濃厚沈殿物が生成し、これを濾取した。固体をDCM25mLで洗浄し、真空乾燥器中約70°Cで約12時間乾燥して、tert-ブチル6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレート12.5g、46を得た;LC/MS表2、方法cRt=2.29分;MSm/z:421MH、1HNMR400MHz,CDCl3δ8.76s,1H、7.64d,J=2.1Hz,1H、7.50d,J=8.6Hz,1H、7.42dd,J=8.6,1.8Hz,1H、7.26s,1H、6.67d,J=2.1Hz,1H、5.29s,1H、3.20-3.12m,1H、2.55s,3H、1.72s,9H、0.99-0.91m,2H、0.71-0.64m,2H。ステップE:N4-シクロプロピル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミンフラスコに、tert-ブチル6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシレート12.5g、29.7mmol、DCM270mLおよびTFA45.8mL、595mmolを加えた。混合物を約4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をMeOH100mLに溶解した。得られた溶液を撹拌したNaHCO3水溶液10重量、1000mL中に加え、混合物を約1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。固体に熱水60°C、1000mLを加え、混合物を約45分間撹拌し、次いで濾過した。次いで固体をフラスコ中DCM270mLとMeOH30mLとの混合物に加え、混合物を加熱還流し、次いで透明溶液が生成するまで、さらにMeOH25mLを約45分間かけて少しずつ加えた。溶液を熱時濾過した。濾液を氷浴中約1時間冷却した。次いで混合物を濾過して、所望の生成物6gを得た。濾液をシリカゲル15g、200-400メッシュサイズと合わせ、濃縮して、自由に流動する粉体を得た。物質をカラムクロマトグラフィー35分かけてDCM中0-3MeOH;120gシリカゲルにより精製して、さらに生成物2.2gを得た。生成物の2バッチを合わせて、N4-シクロプロピル-N2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン8.2g、86を得た;LC/MS表2、方法cRt=1.61分;MSm/z:321MH、1HNMR400MHz,DMSO-d6δ12.24s,1H、9.04s,1H、8.44s,1H、8.06d,J=2.1Hz,1H、7.83s,1H、7.46d,J=8.7Hz,1H、7.26dd,J=8.8,1.7Hz,1H、6.75d,J=2.1Hz,1H、3.00td,J=7.1,3.6Hz,1H、2.41s,3H、0.90-0.83m,2H、0.68-0.61m,2H。SykIC50=A。[実施例番号4]Z-N’-ヒドロキシ-1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシミドアミドステップA:1-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボニトリル2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン0.40g、2.1mmol、ArkPharm、ピペリジン-4-カルボニトリル0.23g、2.1mmol、OakwoodおよびTEA0.59mL、4.2mmolの1,4-ジオキサン10mL中混合物を、約25°Cで約12時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、水5mLおよびDCM10mLを残渣に加えた。層を分離し、有機溶液を減圧下に濃縮して、1-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボニトリル0.50g、90を得た:LC/MS表2、方法lRt=0.76分;MSm/z:263MH。ステップB:1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボニトリルK2CO30.052g、0.38mmol、Pd2dba30.017g、0.019mmol、3-メチル-1H-インダゾール-6-アミン0.028g、0.19mmol、AdvancedChemBlocks、1-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボニトリル0.050g、0.19mmolおよびX-phos0.018g、0.038mmolの1,4-ジオキサン10mL中混合物を、約100°Cで約12時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取-TLCDCM/MeOH20:1により精製して、1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボニトリル0.020g、28を得た:LC/MS表2、方法lRt=0.63分;MSm/z:374MH。ステップC:N’-ヒドロキシ-1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシミドアミド1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボニトリル0.082g、0.22mmol、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.061g、0.88mmolおよびNaHCO30.15g、1.7mmolのMeOH20mL中混合物を、約70°Cで約120時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取HPLC表2、方法pにより精製して、N’-ヒドロキシ-1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシミドアミド0.020g、22を得た:LC/MS表2、方法hRt=1.66分;MSm/z:407MH。SykIC50=B[実施例番号5]N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミンステップA:tert-ブチル8-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレートtert-ブチル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート0.83g、3.4mmol、AlfaAesar、2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン0.65g、3.4mmol、ArkPharmおよびTEA0.96mL、6.9mmolの1,4-ジオキサン35mL中混合物を、約25°Cで約12時間撹拌した。水4mLおよびEtOAc25mLを加え、層を分離した。有機層を減圧下に濃縮して、tert-ブチル8-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート1.25g、55を得た:LC/MS表2、方法fRt=2.12分;MSm/z:393MH。ステップB:3-メチル-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾールフラスコに、NaH鉱油中60分散液、0.325g、13.6mmolおよびTHF40mLを仕込んだ。混合物を約0°Cに冷却し、続いて3-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール2.00g、11.3mmol、ArkPharmを加えた。混合物を約30分間撹拌し、続いてSEMCl2.26g、13.6mmolを加えた。混合物を室温に加温し、約12時間撹拌した。水5mLおよびEtOAc70mLを加え、層を分離した。有機層を減圧下に濃縮して、3-メチル-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール3.2g、91を得た:LC/MS表2、方法fRt=2.18分;MSm/z:308MH。ステップC:3-メチル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-アミン3-メチル-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール2.37g、7.70mmolおよびPd/C10重量0.082g、0.77mmolのMeOH35mL中溶液をH2雰囲気下約25°Cで約12時間撹拌した。水素源を除去し、フラスコをN2でパージした。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、3-メチル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-アミン1.9g、84を得た:LC/MS表2、方法hRt=2.09分;MSm/z:278MH。ステップD:tert-ブチル8-2-3-メチル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレートtert-ブチル8-2-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート0.20g、0.51mmol、3-メチル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-アミン0.21g、0.76mmol、Pd2dba30.047g、0.051mmol、K2CO30.14g、1.0mmolおよびX-Phos0.048g、0.10mmolの1,4-ジオキサン20mL中混合物を、約110°Cで約6時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、DCM/MeOH20:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル8-2-3-メチル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート0.21g、65を得た:LC/MS表2、方法hRt=2.62分;MSm/z:634MH。ステップE:N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミンフラスコに、tert-ブチル8-2-3-メチル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート0.21g、0.33mmolおよびDCM8mLを仕込んだ。TFA2mLを加え、溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取HPLC表2、方法qにより精製して、N-3-メチル-1H-インダゾール-6-イル-4-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン0.040g、30を得た:LC/MS表2、方法hRt=1.61分;MSm/z:404MH。SykIC50=A[実施例番号6]7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンステップA:3-2,4-ジニトロフェニル-2-メチルプロパン酸2-メチル-3-フェニルプロパン酸1.0g、6.1mmolをH2SO45mLに溶解し、約-15°Cに冷却した。温度を-15°C以下に維持しながら、濃HNO31.00mL、15.2mmolを注射器を通して滴下添加した。次いで混合物を室温に加温し、約2時間撹拌した。混合物を氷水30mL中に注ぎ入れ、生成物をEtOAc3x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、3-2,4-ジニトロフェニル-2-メチルプロパン酸1.6g、83を得た:LC/MS表2、方法fRt=2.10分;MSm/z:255M-H-。ステップB:メチル3-2,4-ジニトロフェニル-2-メチルプロパノエート3-2,4-ジニトロフェニル-2-メチルプロパン酸1.6g、5.0mmolのMeOH10mL中溶液に、H2SO40.85mL、16mmolを加え、混合物を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をDCM100mLに溶解した。有機溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、層を分離した。有機溶液を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。有機溶液を5:1石油エーテル/EtOAcで溶離する分取TLC1.0mmプレートにより直接精製して、メチル3-2,4-ジニトロフェニル-2-メチルプロパノエート1.1g、81を得た:LC/MS表2、方法fRt=1.95分;MSm/z:267M-H-。ステップC:7-アミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンフラスコに、メチル3-2,4-ジニトロフェニル-2-メチルプロパノエート1.1g、4.1mmol、炭素担持10重量Pd0.25g、2.3mmolおよびt-BuOH15mLを仕込んだ。混合物をH2で3回脱気し、約50°Cで約72時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、7-アミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン0.70g、92を得た:LC/MS表2、方法gRt=1.04分;MSm/z:177MH。ステップD:7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンフラスコに、1,4-ジオキサン20mL中の2-クロロ-N-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン0.38g、1.8mmol、実施例番号3、ステップC、7-アミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン0.30g、1.7mmol、K2CO30.38g、2.7mmol、Pd2dba30.17g、0.18mmolおよびX-Phos0.17g、0.36mmolを仕込んだ。フラスコを排気し、N23回でパージし、混合物を約100°Cに終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮して残渣にした。残渣を、DCM/MeOH12:1で溶離する分取TLC1.0mmプレートにより精製した。得られた生成物を分取HPLC表2、方法rによりさらに精製して、7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン0.15g、24を得た:LC/MS表2、方法gRt=1.04分;MSm/z:177MH。SykIC50=A[実施例番号7]7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンフラスコに2-メチル-2-ブタノール140mLを仕込み、溶媒をN2で約15分間パージした。溶媒に、2-クロロ-N-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン6.5g、31mmol、実施例番号3、ステップC、7-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン5.03g、31.0mmol、AstatechおよびK2CO38.57g、62.0mmolを加えた。フラスコをN23回でパージし、続いてX-Phos2.07g、4.34mmolおよびPd2dba31.99g、2.17mmolを加えた。フラスコを再度N22回でパージし、混合物を約78°Cに約24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライト登録商標のパッドを通して濾過した。濾過パッドをDCM約900mLで洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して初期容量の約1/2にした。混合物をDCM200mLに溶解し、水100mLで洗浄した。層を分離し、有機溶液を無水MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して約1/5容量にした。さらにDCM/MeOH3:1、100mLをシリカゲル約25g、200-400メッシュ、60Åと共に加え、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、約20分かけてDCM中0.5から2.5MeOH、15分かけてDCM中2.5から3.5MeOH、および約25分間DCM中3.5MeOHでの定組成で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー220gにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して固体を得、これをMeOH約30mLで摩砕した。固体を真空濾過により集めて、7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン3.2g、31を得た:LC/MS表2、方法cRt=1.71分;MSm/z:336MH。SykIC50=A[実施例番号8]8-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-23H-オンフラスコに、2-クロロ-N-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン0.50g、2.385mmol、実施例番号3、ステップC、8-アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-23H-オン0.420g、2.385mmol、Astatech、K2CO30.989g、7.16mmolおよびt-BuOH9mLを仕込んだ。フラスコをN2で10分間パージした。Pd2dba30.153g、0.167mmolおよびX-Phos0.159g、0.334mmolを加えた。フラスコをN2で5分間再度パージし、混合物を約85°Cに約18時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物をDCM200mLと水200mLとの間で分配し、水層をDCM3x100mLで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。得られた残渣をEtOAc200mLに懸濁し、摩砕した。懸濁液を濾過し、固体を集め、EtOAc50mLで洗浄した。固体をDCM100mLとMeOH10mLとの混合物溶媒に懸濁し、濾過して灰色固体を得、これを分取逆相HPLC表2、方法vにより精製した。フラクションを集め、次いでほとんどのMeCNを減圧下に除去し、得られた懸濁液を濾過し、固体を集めて、8-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-23H-オン0.338g、40を得た:LC/MS表2、方法cRt=1.80分;MSm/z:350MH。SykIC50=A[実施例番号9]3S,4S-4-アミノメチル-1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-3-オールバイアルに、MeOH5mL中のtert-ブチル3-メチル-6-4-4aS,8aS-2-オキソテトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-e][1,3]オキサジン-73H,8H,8aH-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート0.367g、0.706mmol、3S,4S-4-アミノメチル-1-ベンジルピペリジン-3-オール[SunshineLabs]からのAL、G、2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[ArkPharm]を用いてのAおよび実施例番号3、ステップBを用いてのBを用いて調製したを加えた。NaOH水溶液5M、2.83mL、14.1mmolを加えた。混合物を約80°Cで約3時間加熱した。得られた懸濁液を濾過した。得られた沈殿物を廃棄した。濾液中に沈殿物が観察され、沈殿物を濾過により集め、乾燥して、3S,4S-4-アミノメチル-1-2-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-3-オール0.14g、50を得た:LC/MS表2、方法nRt=1.16分;MSm/z:394MH。SykIC50=A[実施例番号10]6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オンフラスコに、2-クロロ-N-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン7.82g、37.3mmol、6-アミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン8.60g、44.7mmol、実施例番号3、ステップC、K2CO36.18g、44.7mmolおよびt-BuOH249mLを加えた。混合物に、Pd2dba32.05g、2.24mmolおよびX-Phos2.13g、4.47mmolを加えた。フラスコを脱気し、N2で3回ベントした。混合物を約85°Cに加熱し、終夜撹拌した。混合物をEtOAc700mLで希釈し、水700mLで洗浄した。水層をEtOAc2x300mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、セライト登録商標のパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。物質を30から100EtOAc/DCMの勾配を用いるカラムクロマトグラフィー300gシリカゲルにより精製した。物質を30EtOAc/DCM150mLに懸濁し、撹拌しながら約77°Cに加熱した。MeOH20mLを、透明溶液になるまで加熱された溶液に徐々に加えた。混合物を約1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。形成した沈殿物を濾過により集めて、固体を得た。母液を冷蔵庫中に終夜置き、得られた沈殿物を濾過により集めて、第2のバッチの生成物を得た。2つの固体を合わせた。次いで物質をDCMに懸濁し、濾過した。沈殿物を真空乾燥器中約70°Cで約18時間乾燥した。次いで物質を乳鉢と乳棒を用いて粉砕し、真空乾燥器中約80°Cで約16時間乾燥した。物質をIPA200mLに溶解し、懸濁液を撹拌しながら約50°Cに約2時間加熱した。混合物を室温にし、濾過した。沈殿物を真空乾燥器中約80°Cで約16時間乾燥した。物質をMeOH200mLに溶解し、減圧下に蒸発させた。残渣を真空乾燥器中約80°Cで約16時間乾燥した。物質を水200mLに懸濁し、約10分間超音波処理し、次いで約1時間激しく撹拌した。混合物を濾過し、沈殿物を真空乾燥器中約80°Cで約20時間乾燥して、6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-2,2-ジメチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン5.0g、37を得た:LC/MS表2、方法cRt=1.87分;MSm/z:366MH。SykIC50=A[実施例番号11]6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オンフラスコに、2-クロロ-N-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン0.45g、2.14mmol、実施例番号3、ステップC、6-アミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン0.378g、2.14mmol、Astatech、K2CO30.89g、6.44mmolおよびt-AmOH5mLを加えた。混合物にPd2dba30.118g、0.129mmolおよびX-Phos0.123g、0.258mmolを加えた。混合物を約100°Cに加熱し、約15時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を0から70の10MeOH/DCMEtOH中2Mの1.5NH3を含むおよびDCM25gシリカゲルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより直接精製した。次いで物質を真空乾燥器中約65°Cで約48時間乾燥した。次いで固体をEt2O5mLに懸濁し、2分間超音波処理し、濾過した。固体を真空乾燥器中約80°Cで約16時間乾燥して、6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン0.195g、26を得た:LC/MS表2、方法cRt=1.81分;MSm/z:350MH。SykIC50=A[実施例番号12]4-4-アミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミンtert-ブチル6-4-4-ベンジルオキシカルボニルアミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート0.13g、0.213mmol、ベンジル4-メチルピペリジン-4-イルメチルカルバメート[US6,140,333実施例3ステップ5]を用いて2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン[ArkPharm]からのA、tert-ブチル6-アミノ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート[Frontier]を用いてのBおよびCを用いて調製したのAcOH3mL中混合物に、HBr1mLを加えた。混合物を約40°Cで約8時間撹拌した。水30mLを加え、混合物をDCM4x20mLで抽出した。混合物を真空で濃縮して、4-4-アミノメチル-4-メチルピペリジン-1-イル-N-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン0.015g、19を得た:LC/MS表2、方法hRt=1.72分;MSm/z:378MH。SykIC50=A[実施例番号13]N2-1H-インダゾール-6-イル-N4-2,2,2-トリフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミンステップA:6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾールフラスコに、NaH4.90g、123mmolTCIおよびTHF100mLを加えた。6-ニトロ-1H-インダゾール10g、61.3mmolを、撹拌しながら約0°Cで一度に加えた。混合物を約0°Cで約20分間撹拌した。SEMCl13.29g、80mmolを混合物にゆっくり加えた。混合物を約0°Cで約1時間撹拌し、次いで室温に約3時間加温した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈した。水層をEtOAc2x50mLで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、10:1ヘキサン/EtOAcにより精製して、6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール16g、89を得た:LC/MS表2、方法lRt=1.03分。ステップB:1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-アミン6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール19.2g、65.4mmolおよびPd/C10重量、1.920gを、MeOH60mL中で合わせた。混合物をH2雰囲気下周囲圧力および室温で約18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、10:1Hex/EtOAcにより精製して、1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-アミン12.3g、71を得た:LC/MS表2、方法hRt=2.09分;MSm/z:264MH。ステップC:2-クロロ-N-2,2,2-トリフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンフラスコに、2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン0.80g、4.23mmol、ArkPharmおよびDMF3.0mLを加えた。2,2,2-トリフルオロエタンアミン1.05g、10.58mmol、Acrosを加えた。混合物をマイクロ波中約120°Cで約15分間加熱した。混合物をEt2O100mLで希釈した。混合物を水3x25mLで洗浄した。合わせた水層をEt2O2x50mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を無溶媒で移し、3:1ヘキサン/EtOAcで溶離する分取TLCにより精製して、2-クロロ-N-2,2,2-トリフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン0.76g、71を得た:LC/MS表2、方法hRt=1.85分;MSm/z:252、254MH。ステップD:N4-2,2,2-トリフルオロエチル-N2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン2-クロロ-N-2,2,2-トリフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン1.56g、6.20mmolおよび1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-アミン1.797g、6.82mmolを1,4-ジオキサン10mLに溶解した。RuPhos0.296g、0.620mmol、Pd2dba30.568g、0.620mmol、AlfaおよびK2CO31.714g、12.40mmolを加えた。チューブを排気し、N23回でパージし、混合物を約110°Cで約5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをDCM3x25mLで洗浄した。濾液を飽和NaCl水溶液3x20mLで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、2:1ヘキサン/EtOAcにより精製して、N4-2,2,2-トリフルオロエチル-N2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン2.22g、75を得た:LC/MS表2、方法hRt=2.26分;MSm/z:479MH。ステップE:N2-1H-インダゾール-6-イル-N4-2,2,2-トリフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミンN4-2,2,2-トリフルオロエチル-N2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン1.08g、2.257mmolをDCM15mLに溶解した。TFA10mL、130mmolを加えた。得られた混合物を約30°Cで約6時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をDCM30mLで希釈し、pHを濃NH4OHで約pH=9.0に調節した。溶媒を減圧下に除去し、得られた混合物を分取-HPLC表2、方法wにより精製して、N2-1H-インダゾール-6-イル-N4-2,2,2-トリフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン0.15g、19を得た:LC/MS表2、方法hRt=1.79分;MSm/z:349MH。SykIC50=A[実施例番号14]7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンのキラル分離実施例6にて調製した通りに7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンを、キラルSFC表3、方法2を用いて単一エナンチオマーに分離して、S-7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン0.128g、27を得た:LC/MS表2、方法hRt=1.89分;MSm/z:350MH;キラルHPLC表2、方法3Rt=3.82分。SykIC50=A。R-7-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン0.16g、36:LC/MS表2、方法hRt=1.89分;MSm/z:350MH;キラルHPLC表2、方法3Rt=4.47分。SykIC50=A[実施例番号15]N4-シクロプロピル-N2-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミンステップA:tert-ブチル6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-1-カルボキシレートフラスコに、2-クロロ-N-シクロプロピルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン10.5g、50.1mmol、実施例番号3、ステップC、tert-ブチル6-アミノ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート14.02g、60.1mmol、Frontier、K2CO38.31g、60.1mmolおよびt-BuOH334mLを加えた。反応容器を真空下にパージし、N2で3回ベントした。混合物にPd2dba32.75g、3.01mmolおよびX-Phos2.87g、6.01mmolを加えた。反応容器を真空下にパージし、N2でベントした。混合物を約85°Cに約3日間加熱した。混合物をEtOAc1000mLで希釈し、水1000mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、セライト登録商標のパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー300gシリカゲル、DCM/MeOH1:0から10:1により精製して、固体を得た。物質をカラムクロマトグラフィー300gシリカゲル、DCM/EtOAc1:0から0:1によりさらに精製して、tert-ブチル6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート9.78g、48を得た:LC/MS表2、方法uRt=1.48分;MSm/z:407MHステップB:N4-シクロプロピル-N2-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミンフラスコに、tert-ブチル6-4-シクロプロピルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート9.78g、24.1mmol、DCM120mLおよびTFA18.5mL、241mmolを加えた。混合物を室温で約18時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。得られた固体をDCM100mLに懸濁し、超音波処理し、室温で約1時間撹拌した。固体を真空濾過により集め、真空下に約70°Cで終夜乾燥して、N4-シクロプロピル-N2-1H-インダゾール-6-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミンジ-トリフルオロ酢酸塩4.38g、34を固体として得た:LC/MS表2、方法uRt=1.29分;MSm/z:307MH。SykIC50=A[実施例番号16]6-4-2,2-ジフルオロエチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オンステップA:2-クロロ-N-2,2-ジフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンフラスコに、2,4-ジクロロフロ[3,2-d]ピリミジン2g、10.58mmol、Arkpharm、DCM20mLおよびTEA2.95mL、21.16mmolを加えた。2,2-ジフルオロエタンアミン0.858g、10.6mmol、MatrixのDCM5mL中溶液を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残渣に、1,4-ジオキサン20mL、TEA2.95mL、21.2mmolおよび2,2-ジフルオロエタンアミン0.858g、10.58mmol、Matrixの1,4-ジオキサン5mL中溶液を加えた。混合物を室温で約4時間、次いで約55°Cで終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をEtOAc120mLおよび水25mLに溶解した。有機層を単離し、水2x25mLで洗浄した。合わせた水層をEtOAc2x25mLで洗浄した。合わせた有機層をブライン25mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、真空乾燥器中約70°Cで2日間かけて乾燥して、2-クロロ-N-2,2-ジフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン2.20g、89を得た:LC/MS表2、方法cRt=1.69分;MSm/z:234MH。ステップB:6-4-2,2-ジフルオロエチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オンバイアルに、t-AmOH8.00mL中のPd2dba30.235g、0.257mmol、Cs2CO32.37g、7.28mmolおよびRu-Phos0.240g、0.514mmolを加えた。混合物を排気し、N2でパージした。混合物を約65°Cで約20分間撹拌した。2-クロロ-N-2,2-ジフルオロエチルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン1.00g、4.28mmolおよび6-アミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン0.754g、4.28mmol、Astatechを一度に加えた。さらにt-AmOH12.00mLを加えた。混合物を排気し、N2でパージした。混合物を約70°Cで約5時間撹拌し、約60°Cで約15時間撹拌し、次いで約75°Cで約2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。沈殿物をDCM20mLおよびMeOH20mLで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、25-65EtOAc/ヘプタン40gシリカゲルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。物質をEt2O約15mLに懸濁し、超音波処理した。懸濁液を濾過し、Et2O50mL、次いでDCM約30mLで洗浄した。沈殿物をDCM50mLに溶解し、濾液と合わせ、減圧下に濃縮し、MeOH40mLに溶解し、シリカゲルメッシュ番号200-400、60A ゚;3g上に吸着させた。物質を0から28の10MeOH/DCMおよびDCM40gシリカゲルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得た。固体を質量トリガー式HPLC表2、方法x精製により精製して、6-4-2,2-ジフルオロエチルアミノフロ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン0.397g、25を得た:LC/MS表2、方法cRt=1.75分;MSm/z:374MH。SykIC50=A"