ヒトIP10に特異的に結合し、以下の特性の少なくとも一つを示す、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分:aCXCR3に対するIP10の結合を阻害すること;bIP10誘導性のカルシウム流入を阻害すること;cIP10誘導性の細胞遊走を阻害すること;dアカゲザルIP10と交叉反応すること;eマウスIP10と交叉反応しないこと;fヒトMIGと交叉反応しないこと;gヒトITACと交叉反応しないこと。IgG1またはIgG4アイソタイプの完全長の抗体である、請求項1記載の抗体。抗体断片または一本鎖抗体である、請求項1記載の抗体。IP10に特異的に結合し、ヒトVH333遺伝子、ヒトVH3303遺伝子、ヒトVH551遺伝子、およびヒトVH461遺伝子からなる群より選択されるヒトVH生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。IP10に特異的に結合し、ヒトVkA27遺伝子、ヒトVkL15遺伝子、ヒトVkL6遺伝子、およびヒトVkL18遺伝子からなる群より選択されるヒトVk生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。IP10に対して特異的に結合し、以下を含む、単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分:aヒトVH333遺伝子、ヒトVH3303遺伝子、ヒトVH551遺伝子、およびヒトVH461遺伝子からなる群より選択されるヒトVH生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域;およびbヒトVkA27遺伝子、ヒトVkL15遺伝子、ヒトVkL6遺伝子、およびヒトVkL18遺伝子からなる群より選択されるヒトVk生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。以下を含む、請求項6記載の抗体:aヒトVH333遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域;およびbヒトVkA27遺伝子、ヒトVkL15遺伝子、およびヒトVkL6遺伝子からなる群より選択されるヒトVk生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。ヒトVkA27遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、請求項7記載の抗体。ヒトVkL15遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、請求項7記載の抗体。ヒトVkL6遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、請求項7記載の抗体。以下を含む、請求項6記載の抗体:aヒトVH3303遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域;およびbヒトVkL6遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。以下を含む、請求項6記載の抗体:aヒトVH551遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域;およびbヒトVkL18遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。以下を含む、請求項6記載の抗体:aヒトVH461遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域;およびbヒトVkA27遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。IP10がヒトIP10である、請求項4~13のいずれか一項に記載の抗体。以下を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、CDR1、CDR2、およびCD3配列を含む重鎖可変領域;およびCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域、以下である、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分:a重鎖可変領域CDR3配列が、配列番号:24~34のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含む、b軽鎖可変領域CDR3配列が、配列番号:73~83のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含む、c抗体がIP10に特異的に結合する、ならびにd抗体が以下の機能的特性の少なくとも一つを示す:i抗体がCXCR3に対するIP10の結合を阻害すること;ii抗体がIP10誘導性のカルシウムの流入を阻害すること;iii抗体がIP10誘導性の細胞の遊走を阻害すること;iv抗体がアカゲザルIP10と交叉反応すること;v抗体がマウスIP10と交叉反応しないこと;vi抗体がヒトMIGと交叉反応しないこと;vii抗体がヒトITACと交叉反応しないこと。重鎖可変領域CDR2配列が、配列番号:13~23のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含む;ならびに軽鎖可変領域CDR2配列が、配列番号:62~72のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含む、請求項15記載の抗体。重鎖可変領域CDR1配列が、配列番号:1~12のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含む;ならびに軽鎖可変領域CDR1配列が、配列番号:51~61のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含む、請求項16記載の抗体。ヒト抗体である、請求項15記載の抗体。ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、請求項15記載の抗体。以下である、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分:a重鎖可変領域が、配列番号:35~46からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80相同であるアミノ酸配列を含む、b軽鎖可変領域が、配列番号:84~94からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80相同であるアミノ酸配列を含む、c抗体がIP10に特異的に結合する、ならびにd抗体が以下の機能的特性の少なくとも一つを示す:i抗体がCXCR3に対するIP10の結合を阻害すること;ii抗体がIP10誘導性のカルシウムの流入を阻害すること;iii抗体がIP10誘導性の細胞の遊走を阻害すること;iv抗体がアカゲザルIP10と交叉反応すること;v抗体がマウスIP10と交叉反応しないこと;vi抗体がヒトMIGと交叉反応しないこと;vii抗体がヒトITACと交叉反応しないこと。ヒト抗体である、請求項20記載の抗体。ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項20記載の抗体。IP10に特異的に結合し、以下を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分:a配列番号:1~12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:13~23からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:24~34からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:51~61からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:62~72からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:73~83からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3。以下を含む、請求項23記載の抗体:a配列番号:1を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:13を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:24を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:51を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:62を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:73を含む軽鎖可変領域CDR3。以下を含む、請求項23記載の抗体:a配列番号:2を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:14を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:25を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:52を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:63を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:74を含む軽鎖可変領域CDR3。以下を含む、請求項23記載の抗体:a配列番号:3を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:15を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:26を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:53を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:64を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:75を含む軽鎖可変領域CDR3。以下を含む、請求項23記載の抗体:a配列番号:4を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:16を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:27を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:54を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:65を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:76を含む軽鎖可変領域CDR3。以下を含む、請求項23記載の抗体:a配列番号:5を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:17を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:28を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:55を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:66を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:77を含む軽鎖可変領域CDR3。以下を含む、請求項23記載の抗体:a配列番号:6を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:18を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:29を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:56を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:67を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:78を含む軽鎖可変領域CDR3。以下を含む、請求項23記載の抗体:a配列番号:7を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:19を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:30を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:57を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:68を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:79を含む軽鎖可変領域CDR3。以下を含む、請求項23記載の抗体:a配列番号:8を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:20を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:31を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:58を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:69を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:80を含む軽鎖可変領域CDR3。以下を含む、請求項23記載の抗体:a配列番号:9を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:21を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:32を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:59を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:70を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:81を含む軽鎖可変領域CDR3。以下を含む、請求項23記載の抗体:a配列番号:10または11を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:22を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:33を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:60を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:71を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:82を含む軽鎖可変領域CDR3。以下を含む、請求項23記載の抗体:a配列番号:12を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:23を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:34を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:61を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:72を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:83を含む軽鎖可変領域CDR3。IP10に特異的に結合し、以下を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分:a配列番号:35~46からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:84~94からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。以下を含む、請求項35記載の抗体:a配列番号:35のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:84のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。以下を含む、請求項35記載の抗体:a配列番号:36のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:85のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。以下を含む、請求項35記載の抗体:a配列番号:37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。以下を含む、請求項35記載の抗体:a配列番号:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:87のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。以下を含む、請求項35記載の抗体:a配列番号:39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。以下を含む、請求項35記載の抗体:a配列番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:89のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。以下を含む、請求項35記載の抗体:a配列番号:41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:90のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。以下を含む、請求項35記載の抗体:a配列番号:42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:91のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。以下を含む、請求項35記載の抗体:a配列番号:43のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。以下を含む、請求項35記載の抗体:a配列番号:44または45のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:93のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。以下を含む、請求項35記載の抗体:a配列番号:46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:94のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。請求項1~46のいずれか一項に記載の抗体と、IP10の結合に関して競合する、単離ヒトモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分。請求項1~46のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合部分、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。治療物質に結合した、請求項1~46のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合部分を含む免疫結合物。治療物質がサイトトキシンである、請求項49記載の免疫結合物。治療物質が放射性同位元素である、請求項49記載の免疫結合物。請求項49~51のいずれか一項に記載の免疫結合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。抗体、またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第二の結合部分に結合した請求項1~46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む二重特異的分子。請求項53記載の二重特異的分子、および薬学的に許容される担体を含む組成物。請求項1~46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする単離核酸分子。請求項55記載の核酸分子を含む発現ベクター。請求項56記載の発現ベクターを含む宿主細胞。請求項1~46のいずれか一項に記載の抗体を発現する、ヒト免疫重鎖および軽鎖トランスジーンを含むトランスジェニックマウス。ハイブリドーマが抗体を産生する、請求項58記載のマウスから調製されたハイブリドーマ。T細胞またはNK細胞を、炎症または自己免疫反応が阻害されるように、請求項1~46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分に接触させる段階を含む、活性化T細胞またはNK細胞によって媒介される炎症または自己免疫反応を阻害する方法。被験者における炎症または自己免疫疾患が治療されるように、請求項1~46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分を被験者に投与する段階を含む、治療を必要とする被験者における炎症または自己免疫疾患を治療する方法。疾患が多発性硬化症である、請求項61記載の方法。リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、I型糖尿病、炎症性皮膚障害例えば、乾癬、扁平苔癬、自己免疫性甲状腺疾患例えば、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、肺の炎症例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシス、リンパ球性肺胞炎、移植の拒絶、脊髄損傷、脳損傷例えば、脳卒中、神経変性疾患例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、歯肉炎、遺伝子治療による炎症、血管新生疾患、炎症性腎疾患例えば、IgA腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、およびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される、請求項61記載の方法。被験者におけるウイルスまたは細菌感染症が治療されるように、請求項1~46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分を被験者に投与する段階を含む、治療を必要とする被験者における望ましくないIP10活性を含むウイルスまたは細菌感染症を治療する方法。ウイルス感染症が、ヒト免疫不全ウイルスHIV、C型肝炎ウイルスHCV、単純ヘルペスウイルスI型HSV1、または重症急性呼吸器症候群SARSウイルスによって媒介される、請求項64記載の方法。以下を含む、抗IP10抗体を調製する方法:ai配列番号:1~12からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号:13~23からなる群より選択されるCDR2配列、および配列番号:24~34からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列;またはii配列番号:51~61からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号:62~72からなる群より選択されるCDR2配列、および配列番号:73~83からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列、を提供する段階;b少なくとも一つの変化した抗体配列を作製するために重鎖可変領域抗体配列および軽鎖可変領域抗体配列から選択される少なくとも一つの可変領域抗体配列内の少なくとも一つのアミノ酸残基を変化させる段階;ならびにcタンパク質のような変化した抗体配列を発現させる段階。発明の詳細な説明本発明は、IP10に特異的に結合し、IP10の機能的特性を阻害する単離されたモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体に関する。特定の態様において、本発明の抗体は、特定の重鎖および軽鎖生殖系列配列に由来して、および/または特定のアミノ酸配列を含むCDR領域のような、特定の構造特徴を含む。本発明は、単離された抗体、そのような抗体、そのような抗体を含む免疫結合体および二重特異的分子を作製する方法、ならびに本発明の抗体、免疫結合体、または二重特異的分子を含む薬学的組成物を提供する。本発明はまた、炎症または自己免疫反応を阻害するために、例えば様々な炎症または自己免疫反応の治療において抗体を用いる方法と共に、望ましくないIP10活性を含むウイルス感染症を治療する方法にも関する。本発明がより容易に理解されるように、特定の用語をまず定義する。さらなる定義は詳細な説明を通して述べる。インターフェロンγ誘導タンパク質10、IP10、およびCXCL10という用語は互換的に用いられ、これには、ヒトIP10の変種、イソ型、および種相同体が含まれる。したがって、本発明のヒト抗体は、特定の場合において、ヒト以外の種のIP10と交叉反応してもよい。他の場合において、抗体はヒトIP10に対して完全に特異的で、種交叉反応性または他のタイプの交叉反応性を示さなくてもよい。ヒトIP10の完全なアミノ酸配列はGenBankアクセッション番号NP001556配列番号:121を有する。アカゲザルIP10の完全なアミノ酸配列は、Genbankアクセッション番号AAK95955配列番号:123を有する。マウスIP10の完全なアミノ酸配列は、GenBankアクセッション番号NP067249配列番号:124を有する。CXCR3という用語は、IP10CXCL10の受容体を指す。ヒトCXCR3の完全なアミノ酸配列は、GenBankアクセッション番号NP001495配列番号:122を有する。MIGという用語は、γインターフェロンによって誘導されるモノカインとしても知られ、IP10とは異なる、CXCR3のリガンドを指す。ヒトMIGの完全なアミノ酸配列は、GenBankアクセッション番号NP002407配列番号:125を有する。ITACという用語は、インターフェロン誘導型T細胞α化学誘引物質としても知られ、IP10とは異なる、CXCR3のリガンドを指す。ヒトITACの完全なアミノ酸配列は、GenBankアクセッション番号NP005400配列番号:126を有する。免疫応答という用語は、例えば、リンパ球、抗原提示細胞、貪食細胞、顆粒球、および上記の細胞または肝臓によって産生された可溶性高分子抗体、サイトカイン、および補体を含むの作用を指し、それによって侵入した病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、癌様細胞、または自己免疫もしくは病的な炎症の場合、正常なヒト細胞もしくは組織の選択的な損傷、破壊、またはヒト体内からの消失が起こる作用を指す。シグナル伝達経路とは、細胞の一つの部分から細胞のもう一つの部分へのシグナルの伝達において役割を果たす多様なシグナル伝達分子間の生化学的関連を指す。本明細書において用いられるように、細胞表面受容体という句には、例えばシグナルを受けることができる、および細胞の細胞質膜を超えてそのようなシグナルを伝達することができる分子および分子の複合体が含まれる。本発明の細胞表面受容体の例は、それに対してIP10分子が結合するCXCR3受容体である。本明細書において参照される抗体という用語には、抗体全体および任意の抗原結合断片すなわち、抗原結合部分、またはその一本鎖が含まれる。抗体は、ジスルフィド結合によって互いに結合した少なくとも二つの重鎖Hおよび二つの軽鎖Lを含む糖タンパク質、またはその抗原結合部分を指す。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域本明細書においてVHと省略されるおよび重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は三つのドメインCH1、CH2、およびCH3を含む。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域本明細書においてVLと省略されるおよび軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は一つのドメインCLを含む。VHおよびVL領域はさらに、より保存されたフレームワーク領域FRと呼ばれる領域が散在する相補性決定領域CDRと呼ばれる高度可変領域に関してさらに細分化される。それぞれのVHおよびVLは、三つのCDRおよび四つのFRを含み。これらはアミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順に整列する。FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、多様な免疫系の細胞例えば、エフェクター細胞および古典的補体系の第一の成分C1qを含む、宿主組織または因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介する可能性がある。本明細書において用いられるように、抗体の抗原結合部分または単純に抗体部分は、抗原例えば、IP10に対する特異的結合能を保持している抗体の一つまたは複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、完全長の抗体の断片によって行うことができることが示されている。抗体の抗原結合部分という用語に含まれる結合断片の例には、iFab断片、VL、VH、CL、およびCH1ドメインからなる一価の断片;iiF2断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって結合した二つのFab断片を含む二価の断片;iiiVHおよびCH1ドメインからなるFd断片;iv抗体の一つのアームのVLおよびVHドメインからなるFv断片、vVHドメインからなるdAb断片Wardら1989Nature341544~546;およびvi単離された相補性決定領域CDRが含まれる。さらに、Fv断片の二つのドメイン、VLおよびVHは、異なる遺伝子によってコードされるが、それらは、組換え法を用いて、VLおよびVH領域が対を形成して一価の分子を形成する一つのタンパク質の鎖としてそれらを作製することができるようにする合成リンカーによって結合させることができる一本鎖FvscFvとして知られる;例えばBirdらScience242423~426;およびHustonらProcNatlAcadSciUSA855879~5883を参照されたい。そのような一本鎖抗体はまた、抗体の抗原結合部分という用語に含まれると意図される。これらの抗体断片は、当業者に公知の通常の技術を用いて得られ、断片は無傷の抗体と同じように有用性に関してスクリーニングされる。本明細書において用いられるように単離された抗体は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すと意図される例えば、IP10に特異的に結合する単離抗体は、IP10以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。しかし、IP10に特異的に結合する単離抗体は、他の種からのIP10分子のような他の抗原に対して交叉反応性を有する。その上、単離抗体は、他の細胞材料および/または化学物質を実質的に含まない可能性がある。本明細書において用いられるようにモノクローナル抗体またはモノクローナル抗体組成物という用語は、単一の分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す。本明細書において用いられるようにヒト化抗体という用語には、フレームワーク領域およびCDR領域の双方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体が含まれると意図される。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域も同様に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体には、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基例えば、インビトロでランダムもしくは部位特異的変異誘発によって、またはインビボで体細胞変異導入された変異が含まれてもよい。しかし、本明細書において記述されるヒト抗体という用語には、マウスのようなもう一つの哺乳類種の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体は含まれないと意図される。ヒトモノクローナル抗体という用語は、フレームワークとCDR領域の双方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する単一の結合特異性を示す抗体を指す。一つの態様において、ヒトモノクローナル抗体は、トランスジェニック非ヒト動物、例えばヒト重鎖トランスジーンと軽鎖トランスジーンとを含むゲノムを有するトランスジェニックマウスから得たB細胞を、不死化細胞に融合させて含むハイブリドーマによって産生される。本明細書において用いられるように、組換え型ヒト抗体という用語には、aヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックであるまたはトランスクロモゾームである動物例えば、マウス、もしくはそれらから調製されたハイブリドーマ下記においてさらに記述するから単離された抗体、bヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞、例えばトランスフェクトーマから単離された抗体、c組換え型複合ヒト抗体ライブラリから単離された抗体、およびdヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のDNA配列にスプライシングすることを含む任意の他の手段によって調製、発現、作製、または単離された抗体のような、組換え手段によって調製、発現、作製、または単離される全てのヒト抗体が含まれる。そのような組換え型ヒト抗体は、フレームワークおよびCDR領域がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかし、特定の態様において、そのような組換え型ヒト抗体に、インビトロ変異誘発または、ヒトIg配列に関してトランスジェニックである動物を用いる場合には、インビボ体細胞変異誘発を供することができ、このように、組換え型抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VHおよびVL配列に由来して関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列範囲内には天然で存在しない可能性がある配列となる。本明細書において用いられるように、アイソタイプは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス例えば、IgMまたはIgG1を指す。抗原を認識する抗体および抗原に対して特異的な抗体という句は、本明細書において、抗原に特異的に結合する抗体という用語と互換的に用いられる。本明細書において用いられるように、ヒトIP10に特異的に結合する抗体は、KD5×109Mまたはそれ未満、より好ましくは2×109Mまたはそれ未満、およびさらにより好ましくは1×1010Mまたはそれ未満でヒトIP10に結合する抗体を指すと意図される。アカゲザルIP10と交叉反応する抗体は、KD05×108Mまたはそれ未満、より好ましくは5×109Mまたはそれ未満、およびさらにより好ましくは2×109Mまたはそれ未満でアカゲザルIP10に結合する抗体を指すと意図される。マウスIP10と交叉反応しない、ヒトMIGと交叉反応しない、またはヒトITACと交叉反応しない抗体は、マウスIP10、ヒトMIG、またはヒトITACに対して15×108Mまたはそれより大きいKDで、より好ましくは5~10×108Mまたはそれより大きいKDで、およびさらにより好ましくは1×107Mまたはそれより大きいKDで結合する抗体を指すと意図される。特定の態様において、マウスIP10、ヒトMIGおよび/またはヒトITACと交叉反応しないそのような抗体は、標準的な結合アッセイ法においてこれらのタンパク質に対して本質的に検出不可能な結合を示す。本明細書において用いられるように、CXCR3に対するIP10の結合を阻害する抗体は、Ki1nMまたはそれ未満、より好ましくは075nMまたはそれ未満、さらにより好ましくは05nMまたはそれ未満、およびさらにより好ましくは025nMまたはそれ未満でCXCR3に対するIP10の結合を阻害する抗体を指すと意図される。本明細書において用いられるように、IP10誘導性のカルシウム流入を阻害する抗体は、IC5010nMまたはそれ未満、より好ましくは75nMまたはそれ未満、さらにより好ましくは5nMまたはそれ未満、およびさらにより好ましくは25nMまたはそれ未満でIP10誘導性のカルシウム流入を阻害する抗体を指すと意図される。本明細書において用いられるように、IP10誘導性の細胞の遊走を阻害する抗体は、IC502μgmlまたはそれ未満、より好ましくは1μgmlまたはそれ未満、さらにより好ましくは05μgmlまたはそれ未満、およびさらにより好ましくは025μgmlまたはそれ未満でヒトIP10誘導性の細胞遊走を阻害する抗体を指すと意図される。本明細書において用いられるように、KassocまたはKaという用語は、特定の抗体抗原相互作用の会合速度を指し、本明細書において用いられるKdisまたはKdは特定の抗体抗原相互作用の解離速度を指すと意図される。本明細書において用いられるように、KDという用語は、Kaに対するKdの比すなわちKdKaから得られた解離定数を指すと意図され、モル濃度Mとして表記される。抗体のKD値は、当技術分野で十分に確立された方法を用いて決定することができる。抗体のKDを決定するための好ましい方法は、好ましくはBiacore登録商標システムのようなバイオセンサーシステムを用いて表面プラズモン共鳴を用いることによる。本明細書において用いられるように、IgG抗体の高親和性という用語は、標的抗原に対してKD108Mまたはそれ未満、より好ましくは109Mまたはそれ未満、さらにより好ましくは1010Mまたはそれ未満を有する抗体を指す。しかし、高親和性結合は、他の抗体アイソタイプに関して変化しうる。例えば、IgMアイソタイプに関する高親和性結合は、KD107Mまたはそれ未満、より好ましくは108Mまたはそれ未満を有する抗体を指す。本明細書において用いられるように、被験者という用語には、任意のヒトまたは非ヒト動物が含まれる。非ヒト動物という用語には、全ての脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、は虫類等のような哺乳類および非哺乳類が含まれる。本発明の様々な局面は以下の小章においてさらに詳細に記述される。抗IP10抗体本発明の抗体は、抗体の特定の機能的特徴または特性を特徴とする。例えば、抗体はヒトIP10に対して特異的に結合する。さらに、抗体は、アカゲザルのような一つまたは複数の非ヒト霊長類からのIP10と交叉反応してもよい。好ましくは、抗体はマウスIP10と交叉反応しない。その上、MIGおよびITACも同様にCXCR3受容体のリガンドであるが、本発明の抗体は好ましくは、ヒトMIGまたはヒトITACと交叉反応しない。好ましくは、本発明の抗体は、高親和性で、例えばKD108Mまたはそれ未満、109Mまたはそれ未満、または1010Mもしくはそれ未満でIP10に結合する。さらに、本発明の抗体は、IP10の一つまたは複数の機能的活性を阻害することができる。例えば、一つの態様において、抗体はCXCR3に対するIP10の結合を阻害する。もう一つの態様において、抗体はIP10によって誘導されるカルシウム流入を阻害する。さらにもう一つの態様において、抗体はIP10誘導性の細胞遊走走化性を阻害する。様々な種のIP10および/またはMIGまたはITACに対する抗体の結合能を評価するための標準的なアッセイ法は、例えばELISA、ウェスタンブロット、およびRIAを含み、当技術分野で公知である。適したアッセイ法を実施例において詳細に記述する。抗体の結合速度論例えば、結合親和性も同様に、Biacore分析のような、当技術分野で公知の標準的なアッセイ法によって評価することができる。IP10の機能的特性例えば、受容体結合、カルシウム流入、走化性に及ぼす抗体の影響を評価するアッセイ法は、実施例においてさらに詳細に記述される。したがって、当技術分野で公知のおよび本明細書において記述される方法論に従って決定される、これらのIP10機能的特性例えば、生化学、免疫化学、生理的、または他の生物学的活性等の一つまたは複数を阻害する抗体は、抗体の非存在下で認められる場合例えば、または無関係な特異性の対照抗体が存在する場合と比較して特定の活性の統計学的に有意な減少に関連すると理解されるであろう。好ましくは、IP10活性作用を阻害する抗体は、測定したパラメータの少なくとも10、より好ましくは少なくとも20、30、40、50、60、70、80、または90の統計学的に有意な減少を示し、特定の好ましい態様において、本発明の抗体は、IP10機能的活性を92、94、95、97、98、または99より大きく阻害する可能性がある。モノクローナル抗体1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4本発明の好ましい抗体は、実施例1および2において記述されるように単離されて構造的に特徴が調べられたヒトモノクローナル抗体1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4である。もう一つの好ましい抗体は、10A12VHCDR1内の重鎖のアミノ酸残基32位がシステインからセリンに変異している10A12Sである。1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12S、および13C4のVHアミノ酸配列をそれぞれ、配列番号:35~46に示す。1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4のVLアミノ酸配列をそれぞれ、配列番号:84~94に示す。これらの抗体のそれぞれがIP10に結合することができると仮定すると、本発明の他の抗IP10結合分子を作製するために、VHおよびVL配列を混合してマッチさせることができる。そのような混合してマッチさせた抗体のIP10結合は、上記および実施例に記述の結合アッセイ法例えば、ELISAを用いて試験することができる。好ましくは、VHおよびVL鎖を混合してマッチさせる場合、特定のVHVL対からのVH配列を構造的に類似のVH配列に置換する。同様に、好ましくは特定のVHVL対のVL配列を、構造的に類似のVL配列に置換する。例えば、1D4、2G1、6A5、6A8、10A12、または10A12SのVHおよびVL配列は、これらの抗体が同じ生殖系列配列に由来するVHおよびVL配列VH333およびVkA27を用い、このように構造的類似性を示すことから、混合およびマッチングを特に受けやすい。同様に、6B10および8F6はまた、それらも同じ生殖系列配列VH3303およびVkL6に由来するVHおよびVL配列を用いて、このように構造的類似性を示すことから、6B10および8F6のVHおよびVL配列もミキシングおよびマッチングを特に受けやすい。または、例えば、1D4、2G1、6A5、6A8、10A12、または10A12SのVH配列は、本来生殖系列VkA27のVL配列と対を形成したこと、および13C4のVL配列が同様に生殖系列VkA27に由来することから、1D4、2G1、6A5、6A8、10A12、または10A12SのVH配列を13C4のVLと対にすることができる。同様に、7C10および1E1のVL配列は生殖系列VH333のVH配列と本来対を形成すること、および1D4、2G1、6A5、6A8、10A12、および10A12SのVH配列も同様に生殖系列VH333に由来することから、7C10または1E1のVL配列を1D4、2G1、6A5、6A8、10A12、または10A12SのVH配列と対を形成することができる。モノクローナル抗体1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4に関して、本明細書に開示のVHおよびVL配列から、構造的に類似の配列の他のVHVL対を作製できることは当業者に容易に明らかとなるであろう。したがって、一つの局面において、本発明は、IP10に特異的に結合する、以下を含む単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する:a配列番号:35~46からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:84~94からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。好ましい重鎖および軽鎖の組み合わせには、以下が含まれる:a配列番号:35のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:84のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;またはa配列番号:36のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:85のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;またはa配列番号:37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;またはa配列番号:38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:87のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;またはa配列番号:39のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;またはa配列番号:40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:89のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;またはa配列番号:41のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:90のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;またはa配列番号:42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:91のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;またはa配列番号:43のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;またはa配列番号:44もしくは45のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:93のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;またはa配列番号:46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびb配列番号:94のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。もう一つの局面において、本発明は、1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12S、および13C4の重鎖および軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3またはその組み合わせを含む抗体を提供する。1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12S、および13C4のVHCDR1のアミノ酸配列を配列番号:1~12に示す。1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4のVHCDR2のアミノ酸配列を配列番号:13~23に示す。1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4のVHCDR3のアミノ酸配列を配列番号:24~34に示す。1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4のVkCDR1のアミノ酸配列を配列番号:51~61に示す。1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4のVkCDR2のアミノ酸配列を配列番号:62~72に示す。1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4のVkCDR1のアミノ酸配列を配列番号:73~83に示す。CDR領域は、Kabatシステムを用いて描写するKavatEAらSequencesofProteinsofImmunologicalInterest第5版、米国保健社会福祉省、NIHPublicationNo91~3242。これらの抗体のそれぞれがIP10に結合し、抗原結合特異性がCDR1、2、および3領域によって主に提供されると仮定して、VHCDR1、2、および3配列ならびにVLCDR1、2、および3配列を混合およびマッチさせてすなわち、異なる抗体からのCDRを混合してマッチングさせることができるが、各抗体はVHCDR1、2、および3配列ならびにVLCDR1、2、および3配列を含まなければならない、本発明の他の抗IP10結合分子を作製することができる。そのような混合およびマッチ抗体のIP10結合を、先に記述のおよび実施例に記述の結合アッセイ法例えば、ELISAを用いて試験することができる。好ましくは、VHCDR配列を混合およびマッチさせる場合、特定のVH配列のCDR1、CDR2、および/またはCDR3配列を構造的に類似のCDR配列に置換する。同様に、VLCDR配列を混合およびマッチさせる場合、特定のVL配列からのCDR1、CDR2および/またはCDR3配列を構造的に類似のCDR配列に置換する。例えば、1D4、1E1、2G1、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および10A12SのVHCDR1は、何らかの構造的類似性を共有し、したがって、混合およびマッチングを受けやすいが、3C4および13C4のVHCDR1は1D4、1E1、2G1、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12および10A12SのVHCDR1とは構造的に類似ではなく、このようにそれらと混合およびマッチさせることができない。モノクローナル抗体1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4に関して、一つまたは複数のVHおよび/またはVLCDR領域配列を、本明細書に開示のCDR配列からの構造的に類似の配列と置換することによって新規VHおよびVL配列を作製することができることは、当業者に容易に明らかとなるであろう。したがって、もう一つの局面において、本発明は、IP10に特異的に結合する、以下を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する:a配列番号:1~12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:13~23からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:24~34からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:51~61からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:62~72からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:73~83からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3。好ましい態様において、抗体は、以下を含む:a配列番号:1を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:13を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:24を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:51を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:62を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:73を含む軽鎖可変領域CDR3。もう一つの好ましい態様において、抗体は、以下を含む:a配列番号:2を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:14を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:25を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:52を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:63を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:74を含む軽鎖可変領域CDR3。もう一つの好ましい態様において、抗体は、以下を含む:a配列番号:3を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:15を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:26を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:53を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:64を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:75を含む軽鎖可変領域CDR3。もう一つの好ましい態様において、抗体は、以下を含む:a配列番号:4を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:16を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:27を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:54を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:65を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:76を含む軽鎖可変領域CDR3。もう一つの好ましい態様において、抗体は、以下を含む:a配列番号:5を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:17を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:28を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:55を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:66を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:77を含む軽鎖可変領域CDR3。もう一つの好ましい態様において、抗体は、以下を含む:a配列番号:6を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:18を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:29を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:56を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:67を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:78を含む軽鎖可変領域CDR3。もう一つの好ましい態様において、抗体は、以下を含む:a配列番号:7を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:19を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:30を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:57を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:68を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:79を含む軽鎖可変領域CDR3。もう一つの好ましい態様において、抗体は、以下を含む:a配列番号:8を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:20を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:31を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:58を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:69を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:80を含む軽鎖可変領域CDR3。もう一つの好ましい態様において、抗体は、以下を含む:a配列番号:9を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:21を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:32を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:59を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:70を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:81を含む軽鎖可変領域CDR3。もう一つの好ましい態様において、抗体は、以下を含む:a配列番号:10または11を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:22を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:33を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:60を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:71を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:82を含む軽鎖可変領域CDR3。もう一つの好ましい態様において、抗体は、以下を含む:a配列番号:12を含む重鎖可変領域CDR1;b配列番号:23を含む重鎖可変領域CDR2;c配列番号:34を含む重鎖可変領域CDR3;d配列番号:61を含む軽鎖可変領域CDR1;e配列番号:72を含む軽鎖可変領域CDR2;およびf配列番号:83を含む軽鎖可変領域CDR3。特定の生殖系列配列を有する抗体特定の態様において、本発明の抗体は、特定の生殖系列重鎖免疫グロブリン遺伝子からの重鎖可変領域および/または特定の生殖系列軽鎖免疫グロブリン遺伝子からの軽鎖可変領域を含む。本明細書において示されるように、ヒト生殖系列VH333遺伝子、VH3303遺伝子、VH551遺伝子またはVH461遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域を含む、IP10に対して特異的なヒト抗体が調製されている。したがって、本発明は、VH333、VH3303、VH551、およびVH461からなる群より選択されるヒトVH生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。好ましくは、抗体は、ヒトIP10ポリペプチドに対して特異的である例えば、GenBankアクセッション番号NP001556の配列を含む。同様に本明細書において示されるように、ヒト生殖系列VkA27遺伝子、VkL15遺伝子、VkL6遺伝子、またはVkL18遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、IP10に対して特異的なヒト抗体が調製されている。したがって、本発明は、VkA27、VkL15、VkL6、およびVkL18からなる群より選択されるヒトVk生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する。好ましくは、抗体はヒトIP10ポリペプチドに対して特異的である例えば、GenBankアクセッション番号NP001556の配列を含む。本発明の好ましい抗体は、上記のヒト生殖系列VH遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域を含み、同様に上記のヒト生殖系列Vk遺伝子の一つの産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む抗体である。したがって、もう一つの態様において、本発明は以下を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する:aVH333、VH3303、VH551、およびVH461からなる群より選択されるヒトVH生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域;ならびにbVkA27、VkL15、VkL6、およびVkL18からなる群より選択されるヒトVk生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域。好ましくは、抗体は、ヒトIP10ポリペプチドに対して特異的である例えば、GenBankアクセッション番号NP001556の配列を含む。本発明はまた、特定のVHおよびVk生殖系列遺伝子の産物である、またはそれに由来する重鎖および軽鎖可変領域の好ましい組み合わせを含む抗体を提供する。例えば、好ましい態様において、本発明は、以下である、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する:aヒトVH333遺伝子配列番号:47に記載のアミノ酸配列をコードするの産物である、またはそれに由来する重鎖可変領域を含む;bヒトVkA27、L15、またはL6遺伝子配列番号:95、98、および97にそれぞれ記載されるアミノ酸配列をコードするの産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む;およびcIP10に特異的に結合する。一つの態様において、抗体は、ヒトVkA27遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む。VH333およびVkA27のVHおよびVkをそれぞれ有する抗体の例には、1D4、2G1、6A5、6A8、10A12、および10A12Sが含まれる。もう一つの態様において、抗体は、ヒトVkL15遺伝子の産物である、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む。VH333およびVkL15のVHおよびVkをそれぞれ有する抗体の例は、7C10である。もう一つの態様において、抗体は、ヒトVkL6遺伝子の軽鎖可変領域を含む。VH333およびVkL6のVHおよびVkをそれぞれ有する抗体の例は、1E1である。もう一つの好ましい態様において、本発明は、以下である、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する:aヒトVH3303遺伝子配列番号:48に記載のアミノ酸配列をコードするの、またはそれに由来する重鎖可変領域を含む;bヒトVkL6遺伝子配列番号:96に記載されるアミノ酸配列をコードするの、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む;およびcIP10に特異的に結合する。VH3303およびVkL6のVHおよびVkをそれぞれ有する抗体の例には、6B10および8F6が含まれる。もう一つの好ましい態様において、本発明は、以下である、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する:aヒトVH551遺伝子配列番号:49に記載のアミノ酸配列をコードするの、またはそれに由来する重鎖可変領域を含む;bヒトVkL18遺伝子配列番号:97に記載されるアミノ酸配列をコードするの、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む;およびcIP10に特異的に結合する。VH551およびVkL18のVHおよびVkをそれぞれ有する抗体の例は、3C4である。さらにもう一つの好ましい態様において、本発明は、以下である、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する:aヒトVH461遺伝子配列番号:50に記載のアミノ酸配列をコードするの、またはそれに由来する重鎖可変領域を含む;bヒトVkA27遺伝子配列番号:95にそれぞれ記載されるアミノ酸配列をコードするの、またはそれに由来する軽鎖可変領域を含む;およびcIP10に特異的に結合する。VH461およびVkA27のVHおよびVkをそれぞれ有する抗体の例は、13C4である。本明細書において用いられるように、ヒト抗体は、抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子を用いる系から得られる場合、特定の生殖系列配列の産物であるまたはに由来する重鎖または軽鎖可変領域を含む。そのような系には、ヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスを対象抗原によって免疫する段階、またはファージにおいて示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリを対象抗原によってスクリーニングする段階が含まれる。ヒト生殖系列免疫グロブリン配列の産物であるまたはに由来するヒト抗体は、ヒト抗体のアミノ酸配列をヒト生殖系列免疫グロブリンのアミノ酸配列と比較する段階、およびヒト抗体の配列に対して配列において最も近いすなわち最大の同一性ヒト生殖系列免疫グロブリン配列を選択する段階によって、同定することができる。特定のヒト生殖系列免疫グロブリン配列の産物であるまたはに由来するヒト抗体は、例えば天然に存在する体細胞変異または部位特異的変異の意図的な導入のために、生殖系列配列と比較してアミノ酸の差を含んでもよい。しかし、選択されたヒト抗体は典型的に、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列に対してアミノ酸配列が少なくとも90同一であり、他の種例えば、マウス生殖系列配列の生殖系列免疫グロブリンアミノ酸配列と比較して、ヒト抗体をヒトであると同定するアミノ酸残基を含む。特定の場合において、ヒト抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列に対してアミノ酸配列が少なくとも95、またはさらに少なくとも96、97、98、もしくは99同一であってもよい。典型的に、特定のヒト生殖系列配列に由来するヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列からアミノ酸わずか10個の差を示すに過ぎないであろう。特定の場合において、ヒト抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列とアミノ酸わずか5個、またはさらに4、3、2、または1個の差を示すに過ぎない可能性がある。相同な抗体さらにもう一つの態様において、本発明の抗体は、本明細書に記述の好ましい抗体のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖領域を含み、本発明の抗IP10抗体の所望の機能的特性を保持している。例えば、本発明は、以下である、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する:a重鎖可変領域が、配列番号:35~46からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80相同であるアミノ酸配列を含む;b軽鎖可変領域が、配列番号:84~94からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも80相同であるアミノ酸配列を含む;c抗体がIP10に特異的に結合する;およびd抗体が以下の機能的特性の少なくとも一つを示す:i抗体がCXCR3に対するIP10の結合を阻害すること;ii抗体がIP10誘導性のカルシウム流入を阻害すること;iii抗体がIP10誘導性の細胞遊走を阻害すること;iv抗体がアカゲザルIP10と交叉反応すること;v抗体がマウスIP10と交叉反応しないこと;vi抗体がヒトMIGと交叉反応しないこと;vii抗体がヒトITACと交叉反応しないこと。様々な態様において、抗体は、上記のdからjに記載した機能的特性の一つもしくは複数、二つもしくはそれ以上、三つもしくはそれ以上、四つもしくはそれ以上、五つもしくはそれ以上、または六つもしくはそれ以上を示してもよい。抗体は例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体となりうる。他の態様において、VHおよび/またはVLアミノ酸配列は、先に記述した配列に対して85、90、95、96、97、98、または99相同であってもよい。配列番号:35~46および84~94のVHおよびVL領域と高いすなわち80またはそれより高い相同性を有するVHおよびVL領域を有する抗体はそれぞれ、配列番号:35~46および/または84~94をコードする核酸分子の変異誘発例えば、部位特異的またはPCRによる変異誘発の後に、本明細書に記述の機能的アッセイ法を用いて、コードされた変化した抗体の保持された機能すなわち上記のc~jに記載の機能に関して試験を行うことによって得ることができる。本明細書において用いられるように、二つのアミノ酸配列間の相同性は、二つの配列間の同一性と同等である。二つの配列間の同一性は、二つの配列を最適に配置するために導入する必要があるギャップの数、各ギャップの長さを考慮に入れた、配列が共有する同一の位置の数の関数すなわち、相同性=同一の位置の数/位置の総数×100である。二つの配列間の配列の比較および同一性の決定は、以下の非制限的な実施例に記述されるように数学的アルゴリズムを用いて行うことができる。二つのアミノ酸配列間の同一性は、ALIGNプログラムバージョン20に組み入れられているEMeyersandWMillerComputApplBiosci411~17のアルゴリズムを用いて、PAM120加重残基表、ギャップ長ペナルティ12およびギャップペナルティ4を用いて決定することができる。さらに、二つのアミノ酸配列間の同一性は、GCGソフトウェアパッケージhttpwwwgcgcomで入手可能におけるGAPプログラムに組み入れられているNeedlemanandWunschJMolBiol48444~453のアルゴリズムを用いて、Blossum62行列またはPAM250行列のいずれかを用いて、ギャップ加重16、14、12、10、8、6、または4および長さの加重1、2、3、4、5、または6を用いて決定することができる。さらに、もしくはまたは、本発明のタンパク質配列はさらに、例えば関連する配列を同定するために公共のデータベースに対する検索を行うための問い合わせ配列として用いることができる。そのような検索は、AltschulらJMolBiol215403~10のXBLASTプログラムバージョン20を用いて行うことができる。BLASTタンパク質検索は、本発明の抗体分子と相同であるアミノ酸配列を得るために、XBLASTプログラム、スコア=50、ワード長=3によって行うことができる。比較目的のためにギャップを加えたアラインメントを得るために、AltschulらNucleicAcidsRes253389~3402に記述されるようなGappedBLASTを利用することができる。BLASTおよびGappedBLASTプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム例えば、XBLASTおよびNBLASTのデフォルトパラメータを用いることができる。httpwwwncbinlmnihgovを参照されたい。保存的改変を有する抗体特定の態様において、本発明の抗体は、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、これらのCDR配列の一つまたは複数は、本明細書に記述の好ましい抗体例えば、1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sおよび13C4またはその保存的改変に基づく特定のアミノ酸配列を含み、抗体は、本発明の抗IP10抗体の所望の機能的特性を保持している。したがって、本発明は、以下である、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を提供する:a重鎖可変領域CDR3配列が、配列番号:24~34のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含む;b軽鎖可変領域CDR3配列が、配列番号:73~83のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその保存的改変を含む;c抗体がIP10に対して特異的に結合する;およびd抗体が以下の機能的特性の少なくとも一つを示す:i抗体がCXCR3に対するIP10の結合を阻害すること;ii抗体がIP10誘導性のカルシウム流入を阻害すること;iii抗体がIP10誘導性の細胞遊走を阻害すること;iv抗体がアカゲザルIP10と交叉反応すること;v抗体がマウスIP10と交叉反応しないこと;vi抗体がヒトMIGと交叉反応しないこと;vii抗体がヒトITACと交叉反応しないこと。好ましい態様において、重鎖可変領域CDR2配列は、配列番号:13~23のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含み;ならびに軽鎖可変領域CDR2配列は、配列番号:62~72のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含む。もう一つの好ましい態様において、重鎖可変領域CDR3配列は、配列番号:1~12のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含み;ならびに軽鎖可変領域CDR3配列は、配列番号:51~61のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、およびその保存的改変を含む。様々な態様において、抗体は、上記のdからjに記載した機能的特性の一つもしくは複数、二つもしくはそれ以上、三つもしくはそれ以上、四つもしくはそれ以上、五つもしくはそれ以上、または六つもしくはそれ以上を示してもよい。そのような抗体は例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体となりうる。本明細書において用いられるように、保存的配列改変は、アミノ酸配列を含む抗体の結合特徴に有意な影響を及ぼさないまたは変化させないアミノ酸改変を指すと意図される。そのような保存的改変には、アミノ酸置換、付加および欠失が含まれる。改変は、部位特異的変異誘発およびPCR媒介変異誘発のような、当技術分野において公知の標準的な技術によって本発明の抗体に導入することができる。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基に置換されている置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン、酸性側鎖例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、非荷電極性側鎖例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン、非極性側鎖例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、β分岐側鎖例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン、および芳香族側鎖例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジンを有するアミノ酸が含まれる。このように、本発明の抗体のCDR領域内の一つまたは複数のアミノ酸残基を、同じ側鎖ファミリーの他のアミノ酸に置換することができ、変化した抗体を、本明細書に記述の機能的アッセイ法を用いて、保持された機能すなわち、上記のc~jに記載の機能に関して試験することができる。本発明の抗IP10抗体と同じエピトープに結合する抗体もう一つの態様において、本発明は、本明細書に記述の1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sまたは13C4抗体と同じエピトープに結合する他のヒト抗体のような、本明細書において提供される本発明の様々な抗IP10抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。そのようなさらなる抗体は、標準的なIP10結合アッセイ法において、1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sまたは13C4のような本発明の他の抗体と交叉競合できるか否か例えば、その結合を統計学的に有意に競合的に阻害するに基づいて同定することができる。ヒトIP10に対する例えば1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sまたは13C4の結合を試験抗体が阻害できることは、試験抗体がヒトIP10に対する結合に関してその抗体と競合できることを示している;そのような抗体は、非制限的な理論に従って、それが競合する抗体とヒトIP10上の同じまたは関連する例えば、構造的に類似または空間的に近位のエピトープに結合してもよい。好ましい態様において、ヒトIP10上で1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sまたは13C4と同じエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。そのようなヒトモノクローナル抗体は、実施例に記述されるように調製および単離することができる。操作および改変された抗体本発明の抗体はさらに、改変抗体を操作するための開始材料として本明細書に開示のVHおよび/またはVL配列の一つまたは複数を有する抗体を用いて調製することができる。抗体は、一つまたは双方の可変領域すなわち、VHおよび/またはVL内、例えば一つまたは複数のCDR領域内、および/または一つまたは複数のフレームワーク領域内の一つまたは複数の残基を改変することによって操作することができる。さらに、もしくはまたは、抗体は、例えば抗体のエフェクター機能を変化させるために、定常領域内の残基を改変することによって操作することができる。行うことができる一つのタイプの可変領域の操作は、CDRの移植である。抗体は主に、重鎖および軽鎖相補性決定領域CDR6個に存在するアミノ酸残基を通して、標的抗原と相互作用する。この理由から、CDR内のアミノ酸配列は、CDR外の配列より個々の抗体間で多様である。CDR配列はほとんどの抗体抗原相互作用に関与していることから、異なる特性を有する異なる抗体からフレームワーク配列に移植された特異的な天然に存在する抗体からのCDR配列を含む発現ベクターを構築することによって、特異的な天然に存在する抗体の特性を模倣する組換え型抗体を発現させることが可能である例えば、RiechmannLらNature332323~327;JonesPらNature321522~525;QueenCらProcNatlAcadSeeUSA8610029~10033;Winterに対する米国特許第5225539号、ならびにQueenらに対する米国特許第5530101号;第5585089号;第5693762号;および第6180370号を参照されたい。したがって、本発明のもう一つの態様は、配列番号:1~12、配列番号:13~23、および配列番号:24~34からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号:51~61、配列番号:62~72、および配列番号:73~83からなる群よりそれぞれ選択されるアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分に関する。このように、そのような抗体は、モノクローナル抗体1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sおよび13C4のVHおよびVLCDR配列を含むが、それでもこれらの抗体の異なるフレームワーク領域を含んでもよい。そのようなフレームワーク配列は、生殖系列抗体遺伝子配列を含む公共のDNAデータベースまたは公表された参考文献から得ることができる。例えば、ヒト重鎖および軽鎖可変領域遺伝子に関する生殖系列DNA配列は、VBaseヒト生殖系列配列データベースインターネットでwwwmrccpecamacukvbaseで入手可能と共に、それぞれの内容物が特に参照として本明細書に組み入れられる、KabatEAらSequencesofProteinsofImmunologicalInterest、第5版、米国保健社会福祉省、NIHPublicationNo913242;TomlinsonIMらTheRepertoireofHumanGermlineVHSequencesRevealsaboutFiftyGroupsofVHSegmentswithDifferentHypervariableLoopsJMolBiol227776~798;およびCoxJPLらADirectoryofHumanGermlineVHSegmentsRevealsaStrongBiasintheirUsageEurJImmuol24827~836において認められうる。本発明の抗体において用いるための好ましいフレームワーク配列は、本発明の選択された抗体によって用いられるフレームワーク配列と構造的に類似の、例えば本発明の好ましいモノクローナル抗体によって用いられるVH333、3303、461、または551配列配列番号:47~50および/またはVkA27、L6、L18、またはL15フレームワーク配列配列番号:95~98と類似の配列である。VHCDR1、2および3配列、ならびにVLCDR1、2、および3配列は、そこからフレームワーク配列が由来する生殖系列免疫グロブリン遺伝子において認められる配列と同一の配列を有するフレームワーク領域に移植することができる、またはCDR配列を生殖系列配列と比較して一つもしくは複数の変異を含むフレームワーク領域に移植することができる。例えば、特定の場合抗体の抗原結合能を維持または増強するために、フレームワーク領域内の残基を変異させることが有用である例えば、Queenらに対する米国特許第5530101号;第5585089号;第5693762号;および第6180370号を参照されたい。もう一つのタイプの可変領域変異は、VHおよび/またはVLCDR1、CDR2、および/またはCDR3領域内のアミノ酸配列を変異させて、それによって対象抗体の一つまたは複数の結合特性例えば、親和性を改善することである。変異を導入するために部位特異的変異誘発またはPCR媒介変異誘発を行うことができ、抗体結合に及ぼす、または対象となる他の機能的特性に及ぼすその効果を、本明細書に記述のおよび実施例において提供されるインビトロまたはインビボアッセイ法において評価することができる。好ましくは、保存的改変上記のようにを導入する。変異は、アミノ酸置換、付加、または欠失であってもよいが、好ましくは置換である。その上、典型的にCDR領域内で変化させる残基は、わずか1、2、3、4、または5個に過ぎない。したがって、もう一つの態様において、本発明は、a配列番号:1~12からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号:1~12と比較した場合にアミノ酸置換、欠失、もしくは付加1、2、3、4もしくは5個を有するアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;b配列番号:13~23からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号:13~23と比較した場合にアミノ酸置換、欠失、もしくは付加1、2、3、4もしくは5個を有するアミノ酸配列を含むVHCDR2領域;c配列番号:24~34からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号:24~34と比較した場合にアミノ酸置換、欠失、もしくは付加1、2、3、4もしくは5個を有するアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;d配列番号:51~61からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号:51~61と比較した場合にアミノ酸置換、欠失、もしくは付加1、2、3、4もしくは5個を有するアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;e配列番号:62~72からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号:62~72と比較した場合にアミノ酸置換、欠失、もしくは付加1、2、3、4もしくは5個を有するアミノ酸配列を含むVLCDR2領域;f配列番号:73~83からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号:73~83と比較した場合にアミノ酸置換、欠失、もしくは付加1、2、3、4もしくは5個を有するアミノ酸配列を含むVLCDR3領域、を含む、重鎖可変領域を含む、単離された抗IP10モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。本発明の好ましい置換変異は、10A12mAbのVH鎖のCDR1内の32位でのシステイン残基の代わりにセリン残基を用いることである。10A12のこの改変型を本明細書において10A12Sと呼ぶ。10A12のVH鎖のアミノ酸配列を配列番号:44に示し、10A12SのVH鎖のアミノ酸配列を配列番号:45に示す。本発明の操作された抗体には、例えば抗体の特性を改善するために、VHおよび/またはVL内のフレームワーク残基に対して改変を行った抗体が含まれる。典型的に、そのようなフレームワーク改変は、抗体の免疫原性を減少させるように行われる。例えば、一つのアプローチは、対応する生殖系列配列に対して一つまたは複数のフレームワーク残基を復帰突然変異させることである。より詳しく述べると、体細胞変異を受けた抗体は、そこから抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク残基を含んでもよい。そのような残基は、抗体のフレームワーク配列を、抗体が由来する生殖系列配列と比較することによって同定することができる。例えば、6A5の場合、VHのアミノ酸残基2位FR1内はメチオニンであるが、対応するVH333生殖系列配列におけるこの残基はバリンである図12を参照されたい。フレームワーク領域の配列をその生殖系列の形状に戻すために、体細胞変異を、例えば部位特異的変異誘発またはPCR媒介変異誘発によって生殖系列配列に復帰突然変異させることができる例えば、6A5のVHの残基2をメチオニンからバリンに復帰突然変異させることができる。そのような復帰変異抗体も同様に、本発明によって含まれると意図される。もう一つのタイプのフレームワーク改変は、T細胞エピトープを除去して、それによって抗体の起こりうる免疫原性をそれによって減少させるために、フレームワーク領域内または一つまたは複数のCDR領域内の一つまたは複数の残基を変異させることを含む。このアプローチはまた、Carrらによる米国特許公開第20030153043号にさらに詳細に記述されている。フレームワークまたはCDR領域内で行う改変の他にまたはその代わりに、本発明の抗体は、典型的に、血清中半減期、補体固定、Fc受容体結合、および/または抗原依存的細胞障害性のような抗体の一つまたは複数の機能的特性を変化させるために、Fc領域内での改変を含むように操作してもよい。さらに、本発明の抗体は化学的に改変してもよく例えば、一つまたは複数の化学部分を抗体に結合させることができるまたはそのグリコシル化を変化させるように、再度抗体の一つまたは複数の機能的特性を変化させるように改変してもよい。これらの態様のそれぞれを下記にさらに詳細に記述する。Fc領域における残基の番号付けは、KabatのEUインデックスの通りである。一つの態様において、CH1のヒンジ領域は、ヒンジ領域におけるシステイン残基の数が変化するように、例えば増加または減少するように改変される。このアプローチはBodmerらの米国特許第5677425号においてさらに記述される。CH1のヒンジ領域におけるシステイン残基の数は、例えば軽鎖および重鎖の集合を容易にするように、または抗体の安定性を増加もしくは減少させるように改変される。もう一つの態様において、抗体のFcヒンジ領域は、抗体の生物学的半減期を減少させるように変異させる。より詳しく述べると、抗体が天然のFcヒンジドメインSpA結合と比較してブドウ球菌プロテインASpA結合の障害を有するように、一つまたは複数のアミノ酸変異をFcヒンジ断片のCH2CH3ドメイン界面領域に導入する。このアプローチは、Wardらによる米国特許第6165745号においてさらに詳細に記述される。もう一つの態様において、抗体は、その生物学的半減期を増加させるように改変される。様々なアプローチが可能である。例えば、Wardらに対する米国特許第6277375号に記述されるように、一つまたは複数の以下の変異を導入することができる。T252L、T254S、T256F。または、生物学的半減期を増加させるために、Prestaらによって米国特許第5869046号および第6121022号に記述されるように、IgGのFc領域のCH2ドメインの二つのループから得たサルベージ受容体結合エピトープを含むように、抗体をCH1またはCL領域内で変化させることができる。さらに他の態様において、Fc領域は、抗体のエフェクター機能を変化させるために少なくとも一つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基に置換することによって変化させる。例えば、アミノ酸残基234、235、236、237、297、318、320、および322から選択される一つまたは複数のアミノ酸を、抗体がエフェクターリガンドに対して変化した親和性を有するが、親抗体の抗原結合能を保持するように、異なるアミノ酸残基に置換することができる。それに対する親和性が変化するエフェクターリガンドは、例えばFc受容体または補体のC1成分となりうる。このアプローチは、いずれもWinterらによる米国特許第5624821号および第5648260号にさらに詳しく記述されている。もう一つの例において、抗体が、C1q結合の変化、および/または補体依存的細胞障害性CDCの減少または消失を示すように、アミノ酸残基329、331、および322から選択される一つまたは複数のアミノ酸を異なるアミノ酸残基に置換することができる。このアプローチは、Idusogieらによる米国特許第6194551号にさらに詳しく記述されている。もう一つの例において、アミノ酸231および239位内での一つまたは複数のアミノ酸残基を変化させて、それによって抗体の補体固定能を変化させる。このアプローチは、BodmerらによるPCT出願国際公開公報第9429351号に詳しく記述されている。さらにもう一つの例において、Fc領域は、以下の位置:238、239、248、249、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438、または439での一つまたは複数のアミノ酸を改変することによって、抗体の抗体依存的細胞障害性ADCCの媒介能を増加させるように、および/またはFcγ受容体に対する抗体の親和性を増加させるように、改変される。このアプローチは、PrestaによるPCT出願国際公開公報第0042072号に詳しく記述されている。その上、FcγRI、FcγRII、FcγRIIIおよびFcRnに関するヒトIgG1上の結合部位がマッピングされており、結合の改善を示す変種が記述されているShieldsRLらJBiolChem2766591~6604を参照されたい。256、290、298、333、334、および339位での特異的変異は、FcγRIIIに対する結合を改善することが示された。さらに、以下の複合変異体は、FcγRIII結合を改善することが示された:T256AS298A、S298AE333A、S298AK224AおよびS298AE333AK334A。なおもう一つの態様において、抗体のグリコシル化が改変される。例えば、無グリコシル化抗体を作製することができるすなわち、抗体はグリコシル化を欠損する。グリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増加させるように変化させることができる。そのような糖質の改変は、例えば抗体配列内の一つまたは複数のグリコシル化部位を変化させることによって行うことができる。例えば、一つまたは複数の可変領域フレームワークグリコシル化部位を消失させて、それによってその部位でのグリコシル化を消失させる一つまたは複数のアミノ酸置換を行うことができる。そのような無グリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増加させる可能性がある。そのようなアプローチは、Coらの米国特許第5714350号および第6350861号にさらに詳細に記述されている。さらにもしくはまたは、フコシル残基の減少量を有する低フコシル化抗体または二等分GlcNac構造の増加を有する抗体のような、変化したタイプのグリコシル化を有する抗体を作製することができる。そのような変化したグリコシル化パターンは、抗体のADCC能を増加させることが証明されている。そのような糖質改変は、例えば変化したグリコシル化機構を有する宿主細胞において抗体を発現させることによって行うことができる。変化したグリコシル化機構を有する細胞は当技術分野で記述されており、本発明の組換え型抗体を発現させて、それによって変化したグリコシル化を有する抗体を産生するための宿主細胞として用いることができる。例えば、Hanaiらによる欧州特許第1176195号は、そのような細胞株において発現された抗体が低フコシル化を示すように、フコシルトランスフェラーゼをコードする機能的に破壊されたFUT8遺伝子を有する細胞株を記述している。PrestaによるPCT出願国際公開公報第03035835号は、Asn結合炭化水素にフコースを結合させる能力が低下した変種CHO細胞株であるLec13細胞について記述しており、同様にその宿主細胞において発現された抗体の低フコシル化が得られたことを記述している同様に、ShieldsRLらJBiolChem27726733~26740を参照されたい。UmanaらによるPCT出願国際公開公報第9954342号は、操作された細胞株において発現された抗体が、二等分GlcNac構造の増加を示し、それによって抗体のADCC活性の増加が起こる同様に、UmanaらNatBiotech17:176~180を参照されたいように、糖タンパク質改変グリコシルトランスフェラーゼ例えば、βNアセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIIIGnTIIIを発現させるように操作された細胞株を記述している。本発明によって企図される本明細書に記述の抗体のもう一つの改変は、PEG化である。抗体は例えば、抗体の生物学的例えば、血清半減期を増加させるためにPEG化することができる。抗体をPEG化するために、抗体またはその断片を典型的に、一つまたは複数のPEG基が抗体または抗体断片に結合するようになる条件で、PEGの反応性エステルまたはアルデヒド誘導体のようなポリエチレングリコールPEGと反応させる。好ましくは、PEG化は、反応性PEG分子または類似の反応性水溶性ポリマーとのアシル化反応またはアルキル化反応によって行われる。本明細書において用いられるように、ポリエチレングリコールという用語は、モノアルコキシまたはアリールオキシポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールマレイミドのような、他のタンパク質を誘導体化するために用いられているPEGの任意の型を含むと意図される。特定の態様において、PEG化される抗体は、無グリコシル化抗体である。タンパク質をPEG化する方法は当技術分野で公知であり、本発明の抗体に適用することができる。例えば、Nishimuraらによる欧州特許第0154316号およびIshikawaらによる欧州特許第0401384号を参照されたい。抗体を操作する方法先に記述したように、本明細書に開示のVHおよびVL配列を有する抗IP10抗体を用いて、VHおよび/またはVL配列、またはそれに結合した定常領域を改変することによって、新規抗IP10抗体を作製することができる。このように、本発明のもう一つの局面において、本発明の抗IP10抗体、例えば1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sまたは13C4の構造的特徴を用いて、ヒトIP10およびアカゲザルIP10に結合するが、マウスIP10、ヒトMIG、またはヒトITACには結合しない、ならびに同様にIP10の一つまたは複数の機能的特性例えば、CXCR3結合、カルシウム流入、走化性を阻害するような、少なくとも一つの機能的特性を保持する構造的に関連する抗IP10抗体を作製する。例えば、1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、10A12Sもしくは13C4またはその変異の一つもしくは複数のCDR領域を、組換えによって公知のフレームワーク領域および/または他のCDRと組み合わせて、先に記述するように、さらなる組換えによって産生された本発明の抗IP10抗体を作製することができる。他のタイプの改変には、先の章で記述された改変が含まれる。操作された方法の開始材料は、本明細書において提供したVHおよび/またはVL配列の一つまたは複数または一つまたは複数のそのCDR領域である。操作された抗体を作製するために、本明細書において提供されたVHおよび/またはVL配列の一つもしくは複数、または一つもしくは複数のそのCDR領域を有する抗体を実際に調製する必要はない。むしろ、配列に含まれる情報を開始材料として用いて、当初の配列に由来する第二世代の配列を作製した後、第二世代の配列を調製してタンパク質として発現させる。したがって、もう一つの態様において、本発明は、以下を含む、抗IP10抗体を調製する方法を提供する:ai配列番号:1~12からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号:13~23からなる群より選択されるCDR2配列、および/または配列番号:24~34からなる群より選択されるCDR3配列を含む、重鎖可変領域抗体配列;ならびにii配列番号:51~61からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号:62~72からなる群より選択されるCDR2配列、および/または配列番号:73~83からなる群より選択されるCDR3配列、を含む軽鎖可変領域抗体配列、を提供する段階;b重鎖可変領域抗体配列および/または軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも一つのアミノ酸残基を変化させて、少なくとも一つの変化した抗体配列を作製する段階;およびc変化した抗体配列をタンパク質として発現させる段階。標準的な分子生物学技術を用いて変化した抗体配列を調製および発現させることができる。好ましくは、変化した抗体配列によってコードされる抗体は、機能的特性が以下を含むがこれらに限定されない、本明細書に記述の抗IP10抗体の機能的特性の一つ、一部、または全てを保持する抗体である:iヒトIP10に特異的に結合すること;iiCXCR3に対するIP10の結合を阻害すること;iiiIP10誘導性のカルシウムの流入を阻害すること;ivIP10誘導性の細胞の遊走を阻害すること;vアカゲザルIP10と交叉反応すること;viマウスIP10と交叉反応しないこと;viiヒトMIGと交叉反応しないこと;viiiヒトITACと交叉反応しないこと。変化した抗体は、上記のi~viiiに記載の機能的特性の一つもしくは複数、二つもしくはそれ以上、三つもしくはそれ以上、四つもしくはそれ以上、五つもしくはそれ以上、六つもしくはそれ以上、または七つもしくはそれ以上を示してもよい。改変抗体の機能的特性は、実施例に記載されるような、当技術分野で利用可能なおよび/または本明細書に記述の標準的なアッセイ法例えば、ELISA、カルシウム流入アッセイ法、走化性アッセイ法を用いて評価することができる。本発明の抗体を操作する方法の特定の態様において、抗IP10抗体コード配列の全てまたは一部に沿って変異を無作為または選択的に導入することができ、得られた抗IP10抗体を、本明細書に記述の結合活性および/または他の機能的特性に関してスクリーニングすることができる。変異法は当技術分野において記述されている。例えば、ShortによるPCT出願国際公開公報第02092780号は、飽和変異誘発、合成ライゲーションアセンブリ、またはその組み合わせを用いて抗体の変異を作製してスクリーニングする方法を記述している。または、LazarらによるPCT出願国際公開公報第03074679号は、抗体の物理化学特性を最適にするために、コンピュータースクリーニング法を用いる方法を記述している。本発明の抗体をコードする核酸分子本発明のもう一つの局面は、本発明の抗体をコードする核酸分子に関する。核酸は全細胞、細胞溶解物、または部分精製もしくは実質的に精製型で存在してもよい。核酸は、アルカリ/SDS処置、CsClバンド形成、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動および当技術分野で周知の他の技術を含む標準的な技術によって、他の細胞成分または他の混入物から精製されている場合に単離されているまたは実質的に純粋にされている。例えば、FAusubelら編CurrentProtocolsinMolecularBiologyGreenePublishingandWileyInterscienceNewYorkを参照されたい。本発明の核酸は、例えば、DNAまたはRNAとなりえて、イントロン配列を含んでも含まなくてもよい。好ましい態様において、核酸はcDNA分子である。本発明の核酸は、標準的な分子生物学技術を用いて得ることができる。ハイブリドーマ例えば、下記にさらに記述するように、ヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスから調製したハイブリドーマによって発現される抗体に関して、ハイブリドーマによって作製される抗体の軽鎖および重鎖をコードするcDNAは、標準的なPCR増幅またはcDNAクローニング技術によって得ることができる。免疫グロブリン遺伝子ライブラリ例えば、ファージディスプレイ技術を用いてから得られた抗体の場合、抗体をコードする核酸をライブラリから回収することができる。本発明の好ましい核酸分子は、1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、または13C4モノクローナル抗体のVHおよびVL配列をコードする分子である。1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4のVH配列をコードするDNA配列はそれぞれ、配列番号:99~109に示される。1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4のVL配列をコードするDNA配列はそれぞれ、配列番号:110~120に示される。VHおよびVLセグメントをコードするDNA断片が得られた後、例えば、可変領域遺伝子を完全長の抗体鎖遺伝子、Fab断片遺伝子、またはscFv遺伝子に変換するために、これらのDNA断片を標準的な組換えDNA技術によってさらに操作することができる。これらの操作において、VLまたはVHコードDNA断片を、抗体の定常領域または柔軟なリンカーのようなもう一つのタンパク質をコードするもう一つのDNA断片に機能的に結合させる。この状況において用いられるように、機能的に結合したという用語は、二つのDNA断片によってコードされるアミノ酸配列がなおもインフレームに留まるように二つのDNA断片を結合させることを意味すると意図される。VH領域をコードする単離DNAは、VHコードDNAを、重鎖定常領域CH1、CH2、およびCH3をコードするもう一つのDNA分子に機能的に連結させることによって、完全長の重鎖遺伝子に変換することができる。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は、当技術分野で公知であり例えば、KabatEAらSequencesofProteinsofImmunologicalInterest第5版、米国保健社会福祉省、NIHPublicationNo91~3242、これらの領域を含むDNA断片は、標準的なPCR増幅によって得ることができる。重鎖定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM、またはIgD定常領域となりうるが、最も好ましくはIgG1またはIgG4定常領域である。Fab断片重鎖遺伝子に関して、VHコードDNAを重鎖CH1定常領域のみをコードするもう一つのDNA分子に機能的に結合させることができる。VL領域をコードする単離されたDNAは、VLコードDNAを、軽鎖定常領域CLをコードするもう一つのDNA分子に機能的に結合させることによって、完全長の軽鎖遺伝子に変換することができる。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は当技術分野で公知であり例えば、KabatEAらSequencesofProteinsofImmunologicalInterest第5版、米国保健社会福祉省、NIHPublicationNo91~3242を参照されたい、これらの領域を含むDNA断片は標準的なPCR増幅によって得ることができる。軽鎖定常領域はκまたはλ定常領域となりうるが、最も好ましくはκ定常領域である。scFv遺伝子を作製するために、VHおよびVL配列が、VHおよびVL領域が柔軟なリンカーによって結合した連続した一本鎖タンパク質として発現されうるように、VHおよびVLコードDNA断片を、柔軟なリンカー、例えばアミノ酸配列3をコードするもう一つの断片に機能的に結合させる例えば、BirdらScience242423~426;HustonらProcNatlAcadSciUSA855879~5883;McCaffertyらNature348552~554を参照されたい。本発明のモノクローナル抗体の産生本発明のモノクローナル抗体mAbは、通常のモノクローナル抗体の方法論、例えばKohlerandMilsteinNature256495の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術を含む、多様な技術によって産生することができる。体細胞ハイブリダイゼーション技法は原則として好ましいが、モノクローナル抗体を産生するための他の技術、例えばBリンパ球のウイルスまたは腫瘍遺伝子形質転換を用いることができる。ハイブリドーマを調製するための好ましい動物系は、マウス系である。マウスにおけるハイブリドーマ産生は非常によく確立された技法である。免疫プロトコールおよび融合のために免疫した脾臓を単離する技術は、当技術分野で公知である。融合パートナー例えば、マウス骨髄腫細胞および融合技法も同様に公知である。本発明のキメラまたはヒト化抗体は、上記のように調製したマウスモノクローナル抗体の配列に基づいて調製することができる。重鎖および軽鎖免疫グロブリンをコードするDNAは、対象マウスハイブリドーマから得ることができ、標準的な分子生物学技術を用いて、非マウス例えば、ヒト免疫グロブリン配列を含むように操作することができる。例えば、キメラ抗体を作製するために、当技術分野で公知の方法を用いてマウス可変領域をヒト定常領域に結合させることができる例えば、Cabillyらに対する米国特許第4816567号を参照されたい。ヒト化抗体を作製するために、当技術分野で公知の方法を用いてマウスCDR領域をヒトフレームワークに挿入することができる例えば、Winterらの米国特許第5225539号、およびQueenらの米国特許第5530101号、第5585089号、第5693762号、および第6180370号を参照されたい。好ましい態様において、本発明の抗体はヒトモノクローナル抗体である。IP10に対するそのようなヒトモノクローナル抗体は、マウス系よりむしろヒト免疫系の一部を有するトランスジェニックまたはトランスクロモゾームマウスを用いて作製することができる。これらのトランスジェニックおよびトランスクロモゾームマウスには、本明細書においてHuMabマウスおよびKMマウスとそれぞれ呼ばれるマウスが含まれ、これらを本明細書において集合的にヒトIgマウスと呼ぶ。HuMabマウス登録商標MedarexIncは、内因性のμおよびκ鎖座を不活化する標的化変異と共に非再配列ヒト重鎖μおよびγおよびκ軽鎖免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子ミニ座を含む例えば、LonbergらNature368856~859。したがって、マウスは、マウスIgMまたはκの発現の減少を示し、免疫に反応して、導入されたヒト重鎖および軽鎖トランスジーンがクラススイッチおよび体細胞変異を受けて、高親和性ヒトIgGκモノクローナル抗体を産生するLonbergNら、上記;LonbergNHandbookofExperimentalPharmacology11349~101における論評;LonbergNandHuszarDInternRevImmunol1365~93、およびHardingFandLonbergNAnnNYAcadSci764536~546。HuMabマウスの調製および使用、ならびにそのようなマウスが有するゲノム改変は、その全ての内容物が全体として特に参照として本明細書に組み入れられる、TaylorLらNucleicAcidsResearch206287~6295;ChenJらInternationalImmunology5647~656;TuaillonらProcNatlAcadSciUSA903720~3724;ChoiらNatureGenetics4117~123;ChenJらEMBOJ12821~830;TuaillonらJImmunol1522912~2920;TaylorLらInternationalImmunology6579~591;およびFishwildDらNatureBiotechnology14845~851に詳しく記述されている。さらに、全てLonbergおよびKayに対する米国特許第5545806号;第5569825号;第5625126号;第5633425号;第5789650号;第5877397号;第5661016号;第5814318号;第5874299号;および第5770429号;Suraniらに対する米国特許第5545807号;全てLonbergおよびKayに対するPCT出願国際公開公報第9203918号;国際公開公報第9312227号、国際公開公報第9425585号、国際公開公報第9713852号、国際公開公報第9824884号および国際公開公報第9945962号;ならびにKormanらに対するPCT出願国際公開公報第0114424号を参照されたい。もう一つの態様において、本発明のヒト抗体は、ヒト重鎖トランスジーンとヒト軽鎖トランスクロモゾームとを有するマウスのような、トランスジーンおよびトランスクロモゾーム上にヒト免疫グロブリン配列を有するマウスを用いて作製することができる。本明細書においてKMマウスと呼ばれるそのようなマウスは、Ishidaらに対するPCT出願国際公開公報第0243478号において詳細に記述されている。なおさらに、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現するもう一つのトランスジェニック動物系は、当技術分野で入手可能であり、本発明の抗IP10抗体を作製するために用いることができる。例えば、XenomouseAbgenixIncと呼ばれるもう一つのトランスジェニックシステムを用いることができる;そのようなマウスは例えば、Kucherlapatiらに対する米国特許第5939598号;第6075181号;第6114598号;第6150584号;および第6162963号に記述されている。その上、代わりのトランスクロモゾーム動物システムが、当技術分野で入手可能であり、本発明の抗IP10抗体を作製するために用いることができる。例えば、TCマウスと呼ばれるヒト重鎖トランスクロモゾームおよびヒト軽鎖トランスクロモゾームの双方を有するマウスを用いることができる;そのようなマウスはTomizukaらProcNatlAcadSciUSA97722~727に記述されている。さらに、ヒト重鎖および軽鎖トランスクロモゾームを有するウシが当技術分野において記述されておりKuroiwaらNatureBiotechnology20889~894、本発明の抗IP10抗体を作製するために用いることができる。本発明のヒトモノクローナル抗体はまた、ヒト免疫グロブリン遺伝子のライブラリをスクリーニングするために、ファージディスプレイ法を用いて調製することができる。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージディスプレイ法は、当技術分野において確立されている。例えば、Ladnerらの米国特許第5223409号第5403484号、および第5571698号;Dowerらの米国特許第5427908号、および第5580717号;MaCaffertyらの米国特許第5969108号および第6172197号、ならびにGriffithsらの米国特許第5885793号、第6521404号、第6544731号、第6555313号、第6582915号、および第6593081号を参照されたい。本発明のヒトモノクローナル抗体はまた、免疫時にヒト抗体反応が産生されうるように、SCIDマウスを用いて調製することができる。そのようなマウスは、例えばWilsonらの米国特許第5476996号および第5698767号に記述されている。ヒトIgマウスの免疫ヒトIgマウスを用いて本発明のヒト抗体を産生する場合、LonbergNらNature368856~859;FishwildDらNatureBiotechnology14845~851;およびPCT出願国際公開公報第9824884号および国際公開公報第0114424号に記述されるように、IP10抗原および/または組換え型IP10、またはIP10融合タンパク質の精製または濃縮調製物によって、そのようなマウスを免疫することができる。好ましくは、マウスは初回注射時6~16週齢であろう。例えば、IP10抗原の精製または組換え型調製物5~50μgを用いてヒトIgマウスを腹腔内注射によって免疫することができる。IP10に対する完全なヒトモノクローナル抗体を作製するための詳細な技法を、下記の実施例1に記述する。様々な抗原による経験の蓄積から、抗原をフロイントの完全アジュバントと共に最初に腹腔内注射によって免疫した後、2週間毎に抗原をフロイントの不完全アジュバントと共に注射した場合に全体で6回までトランスジェニックマウスが反応することが示されている。しかし、フロイント以外のアジュバントも同様に有効であることが判明している。さらに、アジュバントの非存在下では細胞全体が非常に免疫原性であることが判明している。免疫応答は、眼窩後方採血によって得られた血漿試料によって免疫プロトコールの経過のあいだモニターすることができる。血漿をELISA下記によってスクリーニングすることができ、抗IP10ヒト免疫グロブリンの十分な力価を有するマウスを融合のために用いることができる。屠殺および脾臓摘出の3日前に、マウスに抗原を静脈内に追加免疫することができる。各免疫に関して融合2~3回を行う必要があると予想される。典型的に、マウス6~24匹を各抗原によって免疫する。通常、HCo7およびHCo12系統の双方を用いる。さらに、HCo7およびHCo12トランスジーンの双方を、二つの異なる重鎖トランスジーンHCo7HCo12を有するマウス1匹に交配させることができる。本発明のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマの作製本発明のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを作製するために、免疫したマウスから脾細胞および/またはリンパ節細胞を単離して、マウス骨髄腫細胞株のような適当な不死化細胞株に融合させることができる。得られたハイブリドーマを抗原特異的抗体の産生に関してスクリーニングすることができる。例えば、免疫したマウスの脾細胞リンパ球の単細胞浮遊液を、50PEGによって、16の数のP3X63Ag8653非分泌マウス骨髄腫細胞ATCC、CRL1580に融合することができる。平底マイクロタイタープレートにおいて細胞を約2×105個で播種した後、20胎児クローン血清、18653条件培地、5originIGEN、4mMLグルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、5mMHEPES、0055mM2メルカプトエタノール、50単位mlペニシリン、50mgmlストレプトマイシン、50mgmlゲンタマイシン、1×HATSigma;HATを融合後24時間で加えるを含む選択培地において2週間インキュベートした。約2週間後、HATをHTに置換した培地において細胞を培養することができる。次に、個々のウェルをヒトモノクローナル抗体IgMおよびIgG抗体に関してELISAによってスクリーニングすることができる。ハイブリドーマの十分な増殖が起こった後、培地を通常10~14日後に観察することができる。抗体を分泌するハイブリドーマを再度播種して、再度スクリーニングし、ヒトIgGに関してなおも陽性であれば、モノクローナル抗体を限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングすることができる。次に、安定なサブクローンをインビトロで培養して、特徴付けのために組織培養培地において抗体の少量を産生させることができる。ヒトモノクローナル抗体を精製するために、選択したハイブリドーマを、モノクローナル抗体精製のために、2Lスピナーフラスコにおいて増殖させることができる。上清を濾過して濃縮してから、プロテインAセファロースPharmaciaPiscatawayNJによるアフィニティクロマトグラフィーを行うことができる。溶出したIgGをゲル電気泳動および高速液体クロマトグラフィーによってチェックして、純度を確認することができる。緩衝液をPBSに交換して、濃度を吸光係数143を用いてOD280によって決定することができる。モノクローナル抗体は少量に分けて、80°Cで保存することができる。本発明のモノクローナル抗体を産生するトランスフェクトーマの作製本発明の抗体はまた、例えば、当技術分野において周知である例えば、MorrisonSScience2291202組換えDNA技術および遺伝子トランスフェクション法の組み合わせを用いて、宿主細胞トランスフェクトーマにおいて産生することができる。例えば、抗体またはその抗体断片を発現させるために、部分的または完全長の軽鎖および重鎖をコードするDNAを、標準的な分子生物学技術例えば、対象抗体を発現するハイブリドーマを用いるPCR増幅またはcDNAクローニングによって得ることができ、遺伝子が転写および翻訳制御配列に機能的に結合するように発現ベクターにDNAを挿入することができる。この状況において、機能的に結合したという用語は、ベクター内の転写および翻訳制御配列が、抗体遺伝子の転写および翻訳を調節するというその意図される機能を示すように、抗体遺伝子がベクターにライゲーションされていることを意味すると意図される。発現ベクターおよび発現制御配列は、用いる発現宿主細胞と適合性であるように選択される。抗体軽鎖遺伝子および抗体重鎖遺伝子を、異なるベクターに挿入することができ、またはより典型的に双方の遺伝子を同じ発現ベクターに挿入する。抗体遺伝子は、標準的な方法によって発現ベクターに挿入する例えば、抗体遺伝子断片およびベクター上の相補的制限部位のライゲーション、または制限部位が存在しない場合には平滑末端ライゲーション。本明細書に記述の抗体の軽鎖および重鎖可変領域を用いて、VHセグメントがベクター内でCHセグメントに機能的に結合し、VLセグメントがベクター内でCLセグメントに機能的に結合するように、所望のアイソタイプの重鎖定常および軽鎖定常領域を既にコードする発現ベクターにそれらを挿入することによって、任意の抗体アイソタイプの完全長の抗体遺伝子を作製することができる。さらに、もしくはまたは、組換え型発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードすることができる。シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで結合するように、抗体鎖遺伝子をベクターにクローニングすることができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種シグナルペプチドすなわち、非免疫グロブリンタンパク質からのシグナルペプチドとなりうる。抗体鎖遺伝子の他に、本発明の組換え型発現ベクターは、宿主細胞における抗体鎖遺伝子の発現を制御する調節配列を有する。調節配列という用語には、抗体鎖遺伝子の転写または翻訳を制御するプロモーター、エンハンサー、および他の発現制御エレメント例えば、ポリアデニル化シグナルが含まれると意図される。そのような調節配列は、例えばGoeddelGeneExpressionTechnologyMethodsinEnzymology185AcadamicPressSanDiegoCAに記述される。調節配列の選択を含む発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、望ましいタンパク質の発現レベル等のような要因に依存する可能性があることは、当業者によって認識されるであろう。哺乳類宿主細胞発現にとって好ましい調節配列には、サイトメガロウイルスCMV、シミアンウイルス40SV40、アデノウイルス例えば、アデノウイルス主要後期プロモーターAdMLPおよびポリオーマに由来するプロモーターおよび/またはエンハンサーのような、哺乳類細胞において高レベルのタンパク質発現を指示するウイルスエレメントが含まれる。または、ユビキチンプロモーターまたはβグロビンプロモーターのような、非ウイルス調節配列を用いてもよい。なおさらに、SV40初期プロモーターからの配列および1型ヒトT細胞白血病ウイルスの長末端反復を含む、SRαプロモーター系のような異なる起源からの配列からなる調節エレメントTakebeYらMolCellBiol8466~472。抗体鎖遺伝子および調節配列の他に、本発明の組換え型発現ベクターは、宿主細胞においてベクターの複製を調節する配列例えば、複製開始点および選択マーカー遺伝子のようなさらなる配列を有してもよい。選択マーカー遺伝子は、ベクターが導入される宿主細胞の選択を容易にする例えば、全てAxelらによる米国特許第4399216号、第4634665号、および第5179017号を参照されたい。例えば、典型的に選択マーカー遺伝子は、G418、ヒグロマイシン、またはメソトレキセートのような薬物に対する抵抗性を、ベクターが導入されている宿主細胞に付与する。好ましい選択マーカー遺伝子には、ジヒドロ葉酸レダクターゼDHFR遺伝子メソトレキセート選択/増幅によってdhfr宿主細胞において用いるためおよびneo遺伝子G418選択のためが含まれる。軽鎖および重鎖を発現させるために、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターを標準的な技術によって宿主細胞にトランスフェクトする。様々な型のトランスフェクションは、外因性のDNAを原核または真核宿主細胞に導入するために一般的に用いられる広範な技術、例えば、電気穿孔、燐酸カルシウム沈殿、DEAEデキストラントランスフェクション等を含むと意図される。原核または真核宿主細胞のいずれかにおいて本発明の抗体を発現させることは理論的に可能であるが、真核細胞および最も好ましくは哺乳類宿主細胞における抗体の発現は、そのような真核細胞および特に哺乳類細胞が、適切に構築された免疫学的に活性な抗体を集合および分泌させる可能性が原核細胞より高いことから、最も好ましい。抗体遺伝子の原核細胞発現は、高い収率で活性な抗体を産生するためには無効であることが報告されているBossMAandWoodCRImmunologyToday612~13。本発明の組換え型抗体を発現させるための好ましい哺乳類宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞例えばRJKaufmanandPASharpMolBiol159601~621において記述されるDHFR選択マーカーと共に用いられる、UrlaubandChasinProcNatlAcadSciUSA774216~4220に記述されるdhfrCHO細胞を含む、NSO骨髄腫細胞、COS細胞、およびSP2細胞が含まれる。特に、NSO骨髄腫細胞に関して用いるために、もう一つの好ましい発現系は国際公開公報第8704462号、国際公開公報第8901036号、および欧州特許第338841号に開示のGS遺伝子発現系である。抗体遺伝子をコードする組換え型発現ベクターを哺乳類宿主細胞に導入する場合、宿主細胞において抗体を発現させるために、またはより好ましくは宿主細胞が増殖した培養培地に抗体を分泌させるために十分な期間、宿主細胞を培養することによって抗体が産生される。抗体は、標準的なタンパク質精製法を用いて培養培地から回収することができる。抗原に対する抗体結合の特徴付け本発明の抗体は、例えば標準的なELISAによってIP10に対する結合に関して試験することができる。簡単に説明すると、マイクロタイタープレートを025μgml精製IP10のPBS溶液によってコーティングした後、5ウシ血清アルブミンのPBS溶液によってブロックした。抗体の希釈液例えば、IP10免疫マウスからの血漿の希釈液を各ウェルに加えて、37°Cで1~2時間インキュベートした。プレートをPBSTweenによって洗浄した後、アルカリホスファターゼに結合させた二次試薬例えば、ヒト抗体に関して、ヤギ抗ヒトIgGFc特異的ポリクローナル試薬と共に37°Cで1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをpNPP基質1mgmlによって展開させて、OD450650で分析した。好ましくは、最高の力価を示すマウスを融合のために用いるであろう。上記のELISA法はまた、IP10免疫原との反応陽性を示すハイブリドーマに関してスクリーニングするために用いることができる。IP10に対して高い結合力で結合するハイブリドーマをサブクローニングしてさらに特徴を調べる。親細胞の反応性を保持するELISAによる各ハイブリドーマからのクローン1個を140°Cで保存されるバイアル5~10個の細胞バンクを作製するため、および抗体を精製するために選択することができる。抗IP10抗体を精製するために、選択したハイブリドーマをモノクローナル抗体精製のために2Lスピナーフラスコにおいて増殖させることができる。上清を濾過して濃縮してから、プロテインAセファロースによるアフィニティクロマトグラフィーPharmaciaPiscatawayNJを行うことができる。溶出したIgGは、純度を確保するために、ゲル電気泳動および高速液体クロマトグラフィーによってチェックすることができる。緩衝液をPBSに交換して、濃度を吸光係数143を用いてOD280によって決定することができる。モノクローナル抗体を少量に分けて、80°Cで保存することができる。選択された抗IP10モノクローナル抗体が独自のエピトープに結合する能力を決定するために、各抗体を市販の試薬を用いてビオチン結合することができるPierceRockfordIL。上記のように、IP10コーティングELISAプレートを用いて、非標識モノクローナル抗体およびビオチン化モノクローナル抗体を用いる競合試験を行うことができる。ビオチン化mAb結合は、ストレプトアビジンアルカリホスファターゼプローブによって検出することができる。精製抗体のアイソタイプを決定するために、特定のアイソタイプの抗体に対して特異的な試薬を用いて、アイソタイプELISAを行うことができる。例えば、ヒトモノクローナル抗体のアイソタイプを決定するために、マイクロタイタープレートのウェルを1μgml抗ヒト免疫グロブリンによって4°Cで一晩コーティングした。1BSAによってブロックした後、プレートを1μgmlまたはそれ未満の試験モノクローナル抗体または精製アイソタイプ対照に室温で1~2時間反応させた。次に、ウェルをヒトIgGまたはヒトIgM特異的アルカリホスファターゼ結合プローブに反応させることができる。プレートを上記のように展開して分析する。抗IP10ヒトIgGは、ウェスタンブロッティングによってIP10抗原に対する反応性に関してさらに試験することができる。簡単に説明すると、IP10を調製して、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動に供することができる。電気泳動後、分離した抗原をニトロセルロースメンブレンに転写して、10仔ウシ胎児血清によってブロックし、試験すべきモノクローナル抗体によってプロービングした。ヒトIgG結合は、抗ヒトIgGアルカリホスファターゼを用いて検出し、BCIPNBY基質タブレットSigmaChemStLouisMoによって展開することができる。免疫結合体もう一つの局面において、本発明は、細胞毒素、薬物例えば、免疫抑制剤または放射性毒素のような治療部分に結合した抗IP10抗体またはその断片を特徴とする。そのような結合体は、本明細書において免疫結合体と呼ばれる。一つまたは複数の細胞毒素を含む免疫結合体は免疫毒素と呼ばれる。細胞毒素または細胞障害物質には、細胞にとって有害である例えば殺す任意の物質が含まれる。例にはタキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミスラマイシン、アクチノマイシンD、1デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ならびにピューロマイシンおよびその類似体または相同体が含まれる。治療物質にはまた、例えば抗代謝剤例えば、メソトレキセート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、シタラビン、5フルオロウラシルデカルバジン、アルキル化剤例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチンBSNU、およびロムスチンCCNU、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、およびシスジクロロジアミンプラチナIIDDPシスプラチン、アントラサイクリン例えば、ダウノルビシンこれまでのダウノマイシンおよびドキソルビシン、抗生物質例えば、ダクチノマイシンこれまでのアクチノマイシン、ブレオマイシン、ミスラマイシン、およびアンスラマイシンAMC、および抗分裂剤例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチンが含まれる。本発明の抗体に結合することができる他の好ましい治療的細胞毒素の例には、デュオカルマイシン、カリケアミシン、メイタンシン、およびアウリスタチンならびにその誘導体が含まれる。カリケアミシン抗体結合体の例は市販されているMylotarg登録商標;WyethAyerst。細胞毒素は、当技術分野で利用できるリンカー技術を用いて本発明の抗体に結合することができる。細胞毒素を抗体に結合するために用いられているリンカーのタイプの例には、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィド、およびペプチド含有リンカーが含まれるがこれらに限定されない。ライソゾーム分画内で低いpHによる切断に対して感受性がある、またはカテプシン例えば、カテプシンB、C、Dのような腫瘍組織において選択的に発現されるプロテアーゼのようなプロテアーゼによる切断に対して感受性があるリンカーを選択することができる。細胞毒素のタイプに関するさらなる考察に関して、治療物質を交代に結合させる方法は、同様にSaitoGらAdvDrugDelivRev55199~215;TrailPAらCancerImmunolImmunother52328~337;PayneGCancerCell3207~212;AllenTMNatRevCancer2750~763;PastanIandKreitmanRJCurrOpinInvestigDrugs31089~1091;SenterPDandSpringerCJAdvDrugDelivRev53247~264を参照されたい。本発明の抗体はまた、細胞障害性放射性医薬品を作製するために放射活性同位元素に結合させることができ、同様に放射性免疫結合体と呼ばれる。診断または治療的に用いるために抗体に結合させることができる放射活性同位元素の例には、ヨウ素131、インジウム111、イットリウム90およびルテニウム177が含まれるがこれらに限定されない。放射性免疫結合体を調製する方法は当技術分野で確立されている。放射性免疫結合体の例は、Zevalin登録商標IDECPharmaceuticalsおよびBexxar登録商標CorixaPharmaceuticalsを含み、市販されており、類似の方法を用いて、本発明の抗体を用いて放射性免疫結合体を調製することができる。本発明の抗体結合体を用いて、所定の生体反応を改変することができ、薬物部分は古典的な治療物質に限定されないと解釈される。例えば、薬物部分は、所望の生物活性を有するタンパク質またはポリペプチドであってもよい。そのようなタンパク質には、例えばアブリン、リシンA、シュードモナスPseudomonasのエンドトキシン、もしくはジフテリア毒素のような酵素的に活性な毒素またはその活性断片;腫瘍壊死因子もしくはインターフェロンγのようなタンパク質;または例えばリンフォカイン、インターロイキン1IL1、インターロイキン2IL2、インターロイキン6IL6、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSF、顆粒球コロニー刺激因子GCSF、もしくは他の増殖因子が含まれてもよい。そのような治療部分を抗体に結合させるための技術は周知であり、例えば、ArnonらMonoclonalAntibodiesForImmunotargetingOfDrugsInCancerTherapyMonoclonalAntibodiesAndCancerTherapyReisfeldらpp243~56AlanRLissInc1985;Hellstromら、AntibodiesForDrugDelivery、ControlledDrugDeliveryRobinsonらpp623~53MarcelDekkerInc1987;ThorpeAntibodyCarriersOfCytotoxicAgentsInCancerTherapyAReviewinMonoclonalAntibodies84BiologicalAndClinicalApplicationsPincheraらpp475~506:AnalysisResultsAndFutureProspectiveOfTheTherapeuticUseOfRadiolabeledAntibodyInCancerTherapyinMonolonalAntibodiesForCancerDetectionAndTherapyBaldwinらpp303~16、およびThorpeらThePreparationAndCytotoxicPropertiesOfAntibodyToxinConjugatesImmunolRev62119~58を参照されたい。二重特異的分子もう一つの局面において、本発明は、本発明の抗IP10抗体またはその断片を含む二重特異的分子を特徴とする。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、もう一つの機能的分子、例えばもう一つのペプチドまたはタンパク質例えば、もう一つの抗体または受容体のリガンドに誘導体化または連結させて、少なくとも二つの異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異的分子を作製することができる。本発明の抗体を、実際に、一つより多い他の機能的分子に誘導体化または連結させて、二つより多い異なる結合部位および/または標的部位に結合する多重特異的分子を作製してもよい;そのような多重特異的分子はまた、本明細書において用いられるように二重特異的分子という用語に含まれると意図される。本発明の二重特異的分子を作製するために、本発明の抗体は、それによって二重特異的分子が得られるように、もう一つの抗体、抗体断片、ペプチド、または結合模倣体のような一つまたは複数の他の結合分子に機能的に連結させることができる例えば、化学共役、遺伝的融合、非共有結合会合、またはその他。したがって、本発明には、IP10に対する少なくとも一つの第一の結合特異性および第二の標的エピトープに対する第二の結合特異性を含む二重特異的分子が含まれる。本発明の特定の態様において、第二の標的エピトープは、Fc受容体、例えばヒトFcγRICD64またはヒトFcα受容体CD89である。したがって、本発明には、FcγR、FcαR、またはFcεR発現エフェクター細胞例えば、単球、マクロファージ、または多形核細胞PMNとIP10を発現する標的細胞の両方に結合することができる二重特異的分子が含まれる。これらの二重特異的分子は、IP10発現細胞をエフェクター細胞にターゲティングして、IP10発現細胞の貪食、抗体依存的細胞性細胞障害性ADCC、サイトカイン放出、またはスーパーオキシド陰イオンの産生のような、Fc受容体媒介エフェクター細胞活性を誘発する。二重特異的分子が多重特異的である本発明の一つの態様において、分子にはさらに、抗Fc結合特異性および抗IP10結合特異性の他に、第三の結合特異性が含まれうる。一つの態様において、第三の結合特異性は抗増強因子EF部分、例えば、細胞障害活性に関与する表面タンパク質に結合し、それによって標的細胞に対する免疫応答を増加させる分子である。抗増強因子部分は、所定の分子、例えば抗原または受容体に結合し、それによってFc受容体または標的細胞抗原に対する結合決定因子の作用の増強が起こる抗体、機能的抗体断片、またはリガンドとなりうる。抗増強因子部分は、Fc受容体または標的細胞抗原に結合することができる。または、抗増強因子部分は、第一および第二の結合特異性が結合する実体とは異なる実体に結合することができる。例えば、抗増強因子部分は、細胞障害性T細胞例えば、CD2、CD3、CD8、CD28、CD4、CD40、ICAM1、または標的細胞に対する免疫応答の増加が起こる他の免疫細胞によってに結合することができる。一つの態様において、本発明の二重特異的分子は、結合特異性として、例えば、Fab、Fab、F2、Fv、または一本鎖Fvを含む少なくとも一つの抗体、またはその抗体断片を含む。抗体はまた、その内容が特に参照により本明細書に組み入れられる、Ladnerら、米国特許第4946778号に記述されるようにFvまたは一本鎖構築物のような軽鎖もしくは重鎖二量体、またはその任意の最小の断片であってもよい。一つの態様において、Fcγ受容体に対する結合特異性は、その結合がヒト免疫グロブリンGIgGによって遮断されないモノクローナル抗体によって提供される。本明細書において用いられるように、IgG受容体という用語は、第1染色体上に存在する任意のγ鎖遺伝子8個を指す。これらの遺伝子は、三つのFcγ受容体クラスに分類される膜貫通または可溶性受容体イソ型を全体で12個コードする。FcγRICD64、FcγRIICD32、およびFcγRIIICD16。一つの好ましい態様において、Fcγ受容体はヒト高親和性FcγRIである。ヒトFcγRIは、72kDa分子であり、これは単量体IgGに対して高い親和性108~109M1を示す。特定の好ましい抗Fcγモノクローナル抗体の産生および特徴付けは、その教示が完全に参照により本明細書に組み入れられる、FangerらのPCT出願国際公開公報第8800052号および米国特許第4954617号に記述される。これらの抗体は、受容体のFcγ結合部位とは異なる部位でFcγRI、FcγRII、またはFcγRIIIのエピトープに結合し、このようにその結合は、IgGの生理的レベルによって実質的に遮断されない。本発明において有用である特異的抗FcγRI抗体は、mAb22、mAb32、mAb44、mAb62、およびmAb197である。mAb32を産生するハイブリドーマは、AmericanTypeCultureCollectionATCCアクセッション番号HB9469から入手可能である。一つの態様において、抗Fcγ受容体抗体は、モノクローナル抗体22H22のヒト化型である。H22抗体の産生および特徴付けは、GrazianoRFらJImmunol1554996~5002およびPCT出願国際公開公報第9410332号に記述されている。H22抗体産生細胞株は、AmericanTypeCultureCollectionにHA022CL1の名称で寄託され、アクセッション番号CRL11177を有する。さらに他の好ましい態様において、Fc受容体の結合特異性は、その結合が好ましくはヒト免疫グロブリンAIgAによって遮断されないヒトIgA受容体、例えばFcα受容体FcαRICD89に結合する抗体によって提供される。IgA受容体という用語には、第19染色体に存在する一つのα遺伝子FcαRIの遺伝子産物が含まれると意図される。この遺伝子は、55~110kDaのいくつかの選択的スプライシング膜貫通イソ型をコードすることが公知である。FcαRICD89は、単球/マクロファージ、好酸球および好中球顆粒球において構成的に発現されるが、非エフェクター細胞集団には発現されない。FcαRIは、IgA1およびIgA2の双方に関して中等度の親和性~5×107M1を有し、これはGCSFまたはGMCSFのようなサイトカインに対する暴露後増加するMortonHCらCriticalReviewsinImmunology16423~440。IgAリガンド結合ドメイン外でFcαRIに結合するA3、A59、A62、およびA77と同定された四つのFcαRI特異的モノクローナル抗体が記述されているMonteiroRCらJImmunol1481764。FcαRIおよびFcγRIは、1免疫エフェクター細胞、例えば単球、PMN、マクロファージ、および樹状細胞において主に発現される、2高レベルで発現される例えば、細胞あたり5000~100000個、3細胞障害活性のメディエータである例えば、ADCC、貪食、4それらにターゲティングされる自己抗原を含む抗原の抗原提示の増強を媒介することから、それらは本発明の二重特異的分子において用いるための好ましい誘発受容体である。ヒトモノクローナル抗体が好ましいが、本発明の二重特異的分子において用いることができる他の抗体は、マウス、キメラ、およびヒト化モノクローナル抗体である。本発明の二重特異的分子は、当技術分野で公知の方法を用いて、構成成分結合特異性、例えば抗FcγRおよび抗IP10結合特異性を結合させることによって調製することができる。例えば、二重特異的分子の各結合特異性を個々に産生して、それらを互いに結合させることができる。結合特異性がタンパク質またはペプチドである場合、共有結合のために多様な共役またはクロスリンク剤を用いることができる。クロスリンク剤の例には、プロテインA、カルボジイミド、NスクシニミジルSアセチルチオアセテートSATA、55ジチオビスDTNB、oフェニレンジマレイミドoPDM、Nスクシニミジル3プロピオネートSPDP、およびスルホスクシニミジル4シクロヘキサン1カルボキシレートスルホSMCC例えば、KarpovskyらJExpMed1601686;LiuMAらProcNatlAcadSciUSA828648を参照されたい。他の方法には、PaulusBehringInsMittNo78118~132;BrennanらScience22981~83およびGlennieらJImmnol1392367~2375において記述される方法が含まれる。好ましい結合物質はSATAおよびスルホSMCCであり、いずれもPierceChemicalCoRockfordILから入手できる。結合特異性が抗体である場合、それらを、二つの重鎖のC末端ヒンジ領域のスルフヒドリル結合によって結合させることができる。特に好ましい態様において、ヒンジ領域は結合の前に奇数、好ましくは1個のスルフヒドリル残基を含むように改変される。または、双方の結合特異性が同じベクターにおいてコードされ、同じ宿主細胞において発現および構築される。この方法は、二重特異的分子がmAb×mAb、mAb×Fab、Fab×F2、またはリガンド×Fab融合タンパク質である場合に、特に有用である。本発明の二重特異的分子は、一つの一本鎖抗体および結合決定基を含む一本鎖分子となりうる、または二つの結合決定基を含む一本鎖二重特異的分子となりうる。二重特異的分子は少なくとも二つの一本鎖分子を含む。二重特異的分子を調製する方法は、例えば、米国特許第5260203号、米国特許第5455030号、米国特許第4881175号、米国特許第5132405号、米国特許第5091513号、米国特許第5476786号、米国特許第5013653号、米国特許第5258498号、および米国特許第5482858号に記述される。その特異的標的に対する二重特異的分子の結合は、例えば酵素結合イムノソルベントアッセイ法ELISA、ラジオイムノアッセイ法RIA、FACS分析、バイオアッセイ法例えば、増殖阻害またはウェスタンブロットアッセイ法によって確認することができる。これらのアッセイ法のそれぞれは一般的に、対象複合体に対して特異的な標識試薬例えば、抗体を用いることによって、特に対象となるタンパク質抗体複合体の存在を検出する。例えば、FcR抗体複合体は、例えば、抗体FcR複合体を認識して特異的に結合する酵素結合抗体または抗体断片を用いて検出することができる。または、複合体は、任意の多様な他のイムノアッセイ法を用いて検出することができる。例えば、抗体を放射活性標識して、ラジオイムノアッセイ法RIAにおいて用いることができる例えば、参照により本明細書に組み入れられる、WeinstraubBPrinciplesofRadioimmunoassays、SeventhTrainingCourseonRadioligandAssayTechniquesTheEndocrineSocietyMarch1986を参照されたい。放射活性同位元素は、γカウンターもしくはシンチレーションカウンター、またはオートラジオグラフィーを用いるような手段によって検出することができる。薬学的組成物もう一つの局面において、本発明は、薬学的に許容される担体と共に製剤化された、本発明のモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を一つまたは併用して含む組成物、例えば薬学的組成物を提供する。そのような組成物には、一つまたは併用の例えば、二つまたはそれ以上の異なる本発明の抗体、免疫結合体、または二重特異的分子が含まれてもよい。例えば、本発明の薬学的組成物は、標的抗原上で異なるエピトープに結合する、または相補的活性を有する抗体または免疫結合体もしくは二重特異的分子の組み合わせを含みうる。本発明の薬学的組成物はまた、併用治療において、すなわち他の物質と併用して投与することができる。例えば、併用治療には、少なくとも一つの他の抗炎症または免疫抑制剤と併用した本発明の抗IP10抗体が含まれうる。併用治療において用いることができる治療物質の例は、本発明の抗体の使用に関する下記の章においてより詳しく記述される。本明細書において用いられるように、薬学的に許容される担体には、生理的に適合性である任意の全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤等が含まれる。好ましくは、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄、または表皮内投与例えば注射または注入に適している。投与経路に応じて、活性化合物、すなわち抗体、免疫結合体、または二重特異的分子は、酸の作用および化合物を不活化する可能性がある他の天然の条件から化合物を保護する材料によってコーティングしてもよい。本発明の薬学的組成物には、一つまたは複数の薬学的に許容される塩が含まれてもよい。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を保持して、望ましくない毒性作用を付与しない塩を指す例えば、BergeSMらJPharmSci661~19を参照されたい。そのような塩の例には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。酸付加塩には、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐等のような非毒性の無機酸と共に、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のような非毒性有機酸に由来する塩が含まれる。塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のようなアルカリ土類金属と共にNNジベンジルエチレンジアミン、Nメチルグルカミン、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカイン等のような非毒性の有機アミンに由来する塩が含まれる。本発明の薬学的組成物にはまた、薬学的に許容される抗酸化剤が含まれてもよい。薬学的に許容される抗酸化剤の例には、1アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤、2アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソールBHA、ブチル化ヒドロキシトルエンBHT、レシチン、プロピルガレート、αトコフェロール等のような脂溶性抗酸化剤、および3クエン酸、エチレンジアミン四酢酸EDTA、ソルビトール、酒石酸、燐酸等のような金属キレート剤、が含まれる。本発明の薬学的組成物において用いてもよい適した水溶性および非水溶性担体の例には、水、エタノール、ポリオールグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等、およびその適した混合物、オリーブ油のような植物油、およびオレイン酸エチルのような注射用有機エステルが含まれる。例えば、レシチンのようなコーティング材料を用いることによって、分散剤の場合には必要な粒子径を維持することによって、および界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含んでもよい。微生物の存在の予防は、上記の滅菌技法によって、および様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることによって確保してもよい。同様に、糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を組成物に加えることが望ましいかも知れない。さらに、注射用製剤の吸収持続型は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる物質を含むことによって得てもよい。薬学的に許容される担体には、滅菌水溶液または分散液、ならびに滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。薬学的に活性な物質のためにそのような媒体および物質を用いることは、当技術分野で公知である。如何なる通常の培地または物質も活性化合物と不適合性である場合を除き、本発明の薬学的組成物におけるその使用が企図される。補助活性化合物も同様に、組成物に組み入れることができる。治療的組成物は典型的に、製造および保存条件で滅菌および安定でなければならない。組成物は、高い薬物濃度に適した溶液、微小乳剤、リポソーム、または他の秩序だった構造として調製することができる。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等、およびその適した混合物を含む溶媒または分散媒体となりうる。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングを用いることによって、分散剤の場合には必要な粒子径を維持することによって、および界面活性剤を用いることによって維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、マンニトールのような多価アルコール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましいであろう。注射用組成物の持続的な吸収は、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含めることによって得ることができる。滅菌注射溶液は、必要な量の活性化合物を、先に列挙した成分の一つまたは組み合わせと共に適当な溶媒に組み入れた後、必要に応じて微細濾過滅菌することによって調製することができる。一般的に、分散剤は、基礎分散培地および先に列挙した中から必要な他の成分を含む滅菌媒体に活性化合物を組み入れることによって調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、既に濾過滅菌されたその溶液から活性成分プラス任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる真空乾燥および凍結乾燥凍結乾燥である。担体材料と配合して単一の投与剤形を生じることができる活性成分の量は、治療すべき被験者、および特定の投与様式に依存して変化するであろう。担体材料と配合して単一の投与剤形を生じることができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる組成物の量であろう。一般的に100の中で、この量は活性成分の約001~約99、好ましくは約01~約70、最も好ましくは、薬学的に許容される担体と配合して活性成分約1~約30の範囲であろう。投与レジメンは、最適な所望の反応例えば、治療反応を提供するように調節される。例えば、1回ボーラス投与を行ってもよく、数回の分割用量を経時的に投与してもよく、または用量を治療的状況の緊急性に応じて比例的に減少または増加させてもよい。投与の容易さおよび用量の均一性のために、非経口組成物を単位投与剤形に調製することが特に都合がよい。本明細書において用いられる単位投与剤形は、治療すべき被験者に関して単位用量として適している物理的に個別の単位を指す;各単位は、必要な薬学的担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された活性成分の既定量を含む。本発明の単位投与剤形の明細は、a活性化合物の独自の特徴および得られる特定の治療効果、ならびにb個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を合成する場合の当技術分野において固有の制限、によって左右され、直接依存する。抗体を投与する場合、用量は、約00001~100mgkg、より通常001~5mgkg宿主体重の範囲である。例えば、用量は03mgkg体重、1mgkg体重、3mgkg体重、5mgkg体重、もしくは10mgkg体重となりえて、または1~10mgkgの範囲内となりうる。例としての治療レジメンは、1週間に1回、2週間に1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、毎月1回、3ヶ月に1回、または3~6ヶ月毎に1回の投与を含む。本発明の抗IP10抗体に関する好ましい投与レジメンには、1mgkg体重または3mgkg体重を静脈内投与によって投与することが含まれ、抗体は以下の投与スケジュールの一つを用いて投与される:i4週間毎に6回投与、その後3ヶ月毎;ii3週間毎;iii3mgkg体重の後に1mgkg体重を3週間毎。いくつかの方法において、異なる結合特異性を有する二つまたはそれ以上のモノクローナル抗体を同時に投与して、この場合、投与される各抗体の用量は、示された範囲内に入る。抗体は通常、複数回投与される。投与間隔は、例えば毎週、毎月、3ヶ月毎または毎年となりうる。間隔はまた、患者における標的抗原に対する抗体の血液中レベルを測定することによって示されるように不規則となりうる。いくつかの方法において、用量は約1~1000μgmlの抗体血漿濃度を得るように、およびいくつかの方法において約25~300μgmlを得るように調節される。または、抗体は徐放製剤として投与することができ、この場合必要な投与回数はより少ない。用量および投与回数は、患者における抗体の半減期に応じて変化する。一般的に、ヒト抗体は最も長い半減期を示し、その後にヒト化抗体、キメラ抗体、および非ヒト抗体が続く。投与の用量および回数は、治療が予防的または治療的であるか否かに依存して変化しうる。予防的適用の場合、比較的低用量を比較的少ない回数で長期間投与する。患者によっては、人生の残りの期間、治療を受け続ける。治療的応用の場合、疾患の進行が減少または停止するまで、および好ましくは患者が疾患症状の部分的または完全な改善を示すまで、比較的高用量を比較的短期間で投与することが時に必要である。その後、患者に予防レジメンを投与することができる。本発明の薬学的組成物における活性成分の実際の投与レベルは、患者に対して毒性を示すことなく、特定の患者に関する所望の治療反応、組成物、および投与様式を得るために有効である活性成分の量を得るために変化してもよい。選択された用量レベルは、用いられる本発明の特定の組成物、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄速度、治療期間、他の薬剤、用いる特定の組成物と併用して用いられる化合物および/または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全身健康およびこれまでの既往、および医学の技術分野において周知の同様の要因を含む多様な薬物動態因子に依存するであろう。本発明の抗IP10抗体の治療的有効量によって、好ましくは疾患の症状の重症度の減少、疾患の無症状期間の回数および期間の増加、または疾患罹患による障害または無能の予防が得られる。リウマチ性関節炎RAの場合、治療的有効量は好ましくは、例えば疼痛、疲労、朝のこわばり1時間より長く続く、びまん性の筋痛、食欲喪失、虚弱、暖かい関節痛、腫脹、圧痛、および無動後の関節のこわばりのような、RAに関連する身体症状のさらなる悪化を予防する。治療的有効量は、好ましくは疾患の初期または予備的徴候が存在する場合に望ましいような、RAの発病を予防または遅らせる。同様に、これにはRAに関連した慢性の進行を遅らせることが含まれる。RAの診断において利用される臨床検査には、化学IP10レベルの測定を含む、血液学、血清学および放射線学が含まれる。したがって、前述の如何なるものもモニターする任意の臨床または生化学アッセイ法を用いて、特定の治療がRAを治療するための治療的有効量であるか否かを決定してもよい。当業者は、被験者の体格、被験者の症状の重症度、および特定の組成物、または選択される投与経路のような要因に基づいてそのような量を決定することができるであろう。本発明の組成物は、当技術分野で公知の多様な方法の一つまたは複数を用いて、一つまたは複数の投与経路によって投与することができる。当業者によって認識されるように、投与経路および投与様式は所望の結果に応じて変化するであろう。本発明の抗体の好ましい投与経路には、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄、または他の非経口投与経路が含まれる。本明細書において用いられるように非経口投与という句は、通常、注射による腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、これには、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢内、くも膜下、脊髄内、硬膜外、および大槽内注射および注入が含まれるがこれらに限定されない。または、本発明の抗体は、局所、表皮、または粘膜内投与経路のような、例えば鼻腔内、経口、膣内、直腸内、舌下、または局所のような、非非経口経路によって投与することができる。活性化合物は、インプラント、経皮パッチ、および微小封入送達系を含む、徐放製剤のような迅速な放出に対して化合物を保護するであろう担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような生体分解性の生体適合性ポリマーを用いることができる。そのような製剤の調製に関する多くの方法が特許出願されており、または一般的に当業者に公知である。例えば、SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystemsJRRobinsonedMarcelDekkerIncNewYork1978を参照されたい。治療組成物は、当技術分野で公知の医学装置によって投与することができる。例えば、好ましい態様において、本発明の治療組成物は、米国特許第5399163号、第5383851号、第5312335号、第5064413号、第4941880号、第4790824号、または第4596556号に開示される装置のような、針のない皮下注射装置によって投与することができる。本発明において有用な周知のインプラントおよびモジュールの例には、以下が含まれる:制御された速度で医薬品を分配するための埋め込み型微量注入ポンプを開示する米国特許第4487603号、皮膚を通して医薬品を投与するための治療装置を開示する米国特許第4486194号、正確な注入速度で医薬品を送達するための医薬品注入ポンプを開示する米国特許第4447233号、持続的薬物送達のための可変流速埋め込み型注入装置を開示する米国特許第4447224号、多室区画を有する浸透圧薬物送達システムを開示する米国特許第4439196号、および浸透圧薬物送達システムを開示する米国特許第4475196号。これらの特許は、参照により本明細書に組み入れられる。そのような多くの他のインプラント、送達システム、およびモジュールが当業者に公知である。特定の態様において、本発明のヒトモノクローナル抗体は、インビボで適切な分布を確保するために調製することができる。例えば、血液脳関門BBBは、多くの非常に親水性の化合物を排除する。本発明の治療化合物がBBBを確実に通過するためには望ましければ、それらを例えばリポソームにおいて調製することができる。リポソームを製造する方法に関しては、例えば米国特許第4522811号、第5374548号、および第5399331号を参照されたい。リポソームは、特定の細胞または臓器に選択的に輸送され、このように標的化薬物送達を増強する一つまたは複数の部分を含んでもよい例えば、VVRanadeJClinPharmacol29685を参照されたい。例としてのターゲティング部分には、葉酸塩またはビオチン例えば、Lowらに対する米国特許第5416016号を参照されたい、マンノシドUmezawaらBiochemBiophysResCommun1531038、抗体PGBloemanらFEBSLett357140;MOwaisらAntimicrobAgentsChemother39180、界面活性剤プロテインA受容体BriscoeらAmJPhysiol1233134、p120SchreierらJBiolChem2699090が含まれる;同様にKKeinanen;MLLaukkanenFEBSLett346123;JJKillionIJFidlerImmunomethods4273を参照されたい。本発明の用途および方法本発明の抗体ならびに免疫結合体および二重特異的分子は、インビトロおよびインビボ診断および治療的有用性を有する。例えば、これらの分子は、例えばインビトロまたはエクスビボで培養細胞に投与することができる、または例えば多様な障害を治療、予防、または診断するためにインビボで被験者に投与することができる。本明細書において用いられるように、被験者という用語には、ヒトおよび非ヒト動物が含まれると意図される。非ヒト動物には、全ての脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ニワトリ、両生類、およびは虫類のような、哺乳類および非哺乳類が含まれる。方法は、異常なIP10発現に関連した障害を有するヒト患者を治療するために特に適している。IP10に対する抗体をもう一つの物質と共に投与する場合、両者をいずれかの順序でまたは同時に投与することができる。一つの態様において、本発明の抗体ならびに免疫結合体および二重特異的分子は、IP10レベル、またはIP10を含む細胞のレベルを検出するために用いることができる。これは、例えば試料インビトロ試料のようなおよび対照試料を、抗体とIP10とのあいだに複合体を形成することができる条件で抗IP10抗体に接触させることによって得ることができる。試料および対照において、抗体とIP10とのあいだに形成された如何なる複合体も検出および比較される。例えば、本発明の組成物を用いて、ELISAおよびフローサイトメトリー法のような、当技術分野で周知の標準的な検出法を行うことができる。したがって、一つの局面において、本発明は、試料および対照試料を、IP10に特異的に結合する本発明の抗体またはその抗原結合部分に、抗体またはその一部とIP10とのあいだに複合体が形成される条件で接触させる段階を含む、試料中のIP10例えば、ヒトIP10抗原の存在を検出する方法、またはIP10の量を測定する方法をさらに提供する。次に、複合体の形成を検出して、対照試料と比較して試料間の複合体形成に差があれば、試料においてIP10が存在することが示される。同様に、本発明の組成物例えば、抗体、ヒト抗体、免疫結合体、および二重特異的分子および使用説明書を含むキットも本発明の範囲に含まれる。キットはさらに、少なくとも一つのさらなる試薬、または一つもしくは複数の本発明のさらなる抗体例えば、第一の抗体とは異なる標的抗原上のエピトープに結合する補体活性を有する抗体を含みうる。キットには典型的に、キットの内容物の意図される使用を示す表示が含まれる。表示という用語には、キットに供給されたまたはキットと共に供給された、またはそうでなければキットに添付された任意の書面または記録された材料が含まれる。IP10は、活性化T細胞およびNK細胞において化学誘引作用を有し、炎症および自己免疫反応部位にそのような細胞を動員することが知られている。したがって、本発明の抗IP10抗体ならびに免疫結合体および二重特異的分子は、多様な臨床での適応において、活性化T細胞および/またはNK細胞によって媒介される炎症または自己免疫反応を阻害するために用いることができる。したがって、本発明は、炎症または自己免疫反応が阻害されるように、T細胞またはNK細胞を本発明の抗体またはその抗原結合部分または本発明の免疫結合体もしくは二重特異性分子に接触させる段階を含む、活性化T細胞および/またはNK細胞によって媒介される炎症または自己免疫反応を阻害する方法を提供する。本発明の抗体を用いることができる炎症または自己免疫疾患の特定の例には、以下が含まれるがこれらに限定されない。A多発性硬化症および他の脱髄疾患IP10mRNAの発現は、マウス多発性硬化症モデルであるマウス実験的アレルギー性脳脊髄炎EAEにおいて増加することが示されているGodiskaPらJNeuroimmunol58167~176。その上、IP10レベルの増加は、急性脱随事象の際にMS患者の脳脊髄液において認められているSorensenTLらJClinInvest103807~815;FranciottaらJNeuroimmunol115192~198。IP10はまた、MS病変において星状細胞によって発現されることが示されているが、非罹患白質では発現されずBalashovKEらProcNatlAcadSciUSA966873~6878、MS斑内のマクロファージ、および周辺の実質における反応性星状細胞によって発現されることが示されているSimpsonJEらNeuropatholApplNeurobiol26133~142。PCT特許出願国際公開公報第0215932号は、MSのマウス肝炎ウイルスMHVモデルにおいて抗IP10抗体を投与したところ、Tリンパ球およびマクロファージ浸潤の減少、脱髄の進行の阻害、再有髄化の増加、および神経機能の改善が得られることを示した同様に、LiuMTらJImmunol1674091~4097を参照されたい。マウス抗IP10抗体の投与は、マウスEAEにおいて臨床および組織学疾患の発生率および重症度を減少させることが示されているFifeBTらJImmunol1667617~7624。前述を考慮して、本発明の抗IP10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、MSおよび他の脱髄疾患の治療において用いることができる。抗体は単独またはインターフェロンβ1a例えば、Avonex登録商標、Rebif登録商標、インターフェロンβ1b例えば、Betaseron登録商標、グラチラマーアセテート例えば、Copaxone登録商標および/またはミトキサントロン例えば、Novantrone登録商標のような他の抗MS物質と併用して用いることができる。Bリウマチ性関節炎IP10レベルは、リウマチ性関節炎RA患者の滑液、滑膜組織、および血清において有意に上昇していることが示されているPatelDDらClinImmunol9839~45;HanaokamRらArthritisResandTherapy5R74~R81。IP10受容体であるCXCR3は、RA患者からの滑膜組織内の肥満細胞において選択的に発現されることが示されているRuschplerPらArthritisResTher5R241~R252。アジュバントによる関節炎AAのラットモデルにおいて、自己IP10に対する検出可能な自己抗体反応が報告されているSalomonIらAmJPathol155331~336。さらに、IP10の中和は、急性の結腸炎において上皮潰瘍化からマウスを保護する、および陰窩細胞の生存を増強することが示されているSasakiSらEurJImmunol323197~3205。同様に、ヒトにおけるクローン病と類似の結腸炎を発症するIP10マウスにおいて、抗IP10抗体による治療によって、炎症スコアが改善されたSinghUPらJImmunol1711401~1406。前述を考慮して、本発明の抗IP10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患IBDの治療に用いることができる。抗体は単独で、または、メサラミンを含む薬剤スルファサラジンならびにオルサラジンおよびバルサラジドのような5アミノサリチル酸5ASAを含む他の物質を含む、非ステロイド性抗炎症薬NSAIDs、鎮痛剤、コルチコステロイド例えば、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、TNF阻害剤アジリムマブHumira登録商標、エタネルセプトEnbrel登録商標、およびインフリキシマブRemicade登録商標を含む、免疫抑制剤6メルカプトプリン、アザチオプリン、およびシクロスポリンAのような、および抗生物質のような、他の抗IBD物質と併用して用いることができる。D全身性紅斑性狼瘡血清中のIP10レベルは、全身性紅斑性狼瘡SLE患者において顕著に増加していることが示されており、レベルは疾患の活動度と相関することが示されている例えば、NarumiSらCytokine121561~1565を参照されたい。したがって、もう一つの態様において、本発明の抗IP10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによってSLEの治療において用いることができる。抗体は単独または、非ステロイド性抗炎症薬NSAIDs、鎮痛剤、コルチコステロイド例えば、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、免疫抑制剤シクロホスファミド、アザチオプリン、およびメソトレキセート、抗マラリア剤ヒドロキシクロロキンのような、およびdsDNA抗体の産生を阻害する生物製剤例えば、LJP394のような、他の抗SLE剤と併用して用いることができる。EI型糖尿病血清中のIP10レベルはI型糖尿病患者において、特に発症したばかりの患者において上昇していることが示されており、レベルは、GAD自己抗体に関して陽性の患者において、GAD反応性γインターフェロン産生T細胞数と相関することが示されたShimadaAらDiabetesCare24510~515。別の試験において、血清中のIP10レベルは、新たに診断された疾患を有する患者および疾患のリスクが高い患者において増加していることが判明し、IP10濃度はIFNγレベルと相関したNicolettiFらDiabetologia451107~1110。その上、β細胞は、IP10分泌することが示されており、それによってT細胞の化学誘引を引き起こし、CXCR3を欠損するマウスは、晩発性I型糖尿病を有することが示されているFrigerioSらNatureMedicine81414~1420。したがって、もう一つの態様において、本発明の抗IP10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、I型糖尿病の治療に用いることができる。抗体は、単独またはインスリンのような他の抗糖尿病剤と併用して用いることができる。F炎症性皮膚障害IP10発現は多様な炎症性皮膚障害に関連することが示されている。例えば、IP10は、ケラチノサイトおよび活性な乾癬斑からの皮膚浸潤物において検出されているGottliebABらJExpMed168941~948。その上、CXCR3は皮膚CD3リンパ球によって発現され、このことは、CXCR3が乾癬皮膚へのTリンパ球の移動に関与していることを示唆しているRottmanJBらLabInvest81335~347。したがって、もう一つの態様において、本発明の抗IP10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、乾癬の治療に用いることができる。抗体は、単独または局所治療例えば、ステロイド、コールタール、カルシポトリエン、タザロテン、アントラリン、サリチル酸、光線療法、全身性投薬例えば、メソトレキセート、経口レチノイド、シクロスポリン、フマル酸エステル、および/または生物製剤例えば、アレファセプト、エファリズマブのような、他の物質または治療と併用して用いることができる。扁平苔癬は、皮膚および口腔粘膜の慢性炎症疾患であり、CXCR3を発現する浸潤性CD4およびCD8T細胞に関連することが示されており、その上、CD8浸潤性細胞溶解性T細胞は、その細胞溶解顆粒においてIP10を有することが示されており、病変のケラチノサイトは、IP10を過剰発現することが示されているIijimaWらAmJPathol163261~268。したがって、もう一つの態様において、本発明の抗IP10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、扁平苔癬の治療に用いることができる。抗体は単独、または抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、および光線療法のような他の物質または治療と併用して用いることができる。IP10の発現は、慢性円板状紅斑性狼瘡およびジェスナーのリンパ球性皮膚浸潤のような他の炎症性皮膚障害において上昇していることが示されているFlierJらJPathol194398~405。したがって、本発明の抗IP10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、これらの炎症性皮膚障害の治療に用いることができる。抗体は単独または上記のような他の物質または治療と併用して用いることができる。G自己免疫性甲状腺疾患IP10およびCXCR3はいずれも、グレーヴス病GDを有する患者の甲状腺において発現されるが、正常な甲状腺組織には発現されないまたはほとんど発現されないことが示されており、発現は新たに発症したGD患者において最高であったRomagnaniPら。IP10はまた、橋本甲状腺炎を有する患者の甲状腺組織にも発現されることが示されているKempEHらClinEndocrinol59207~213。したがって、もう一つの態様において、本発明の抗IP10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、グレーヴス病および橋本甲状腺炎を含む自己免疫性甲状腺疾患の治療に用いることができる。抗体は、単独または抗甲状腺薬、放射活性ヨウ素、および部分的甲状腺切除のような他の物質または治療と併用して用いることができる。Hシェーグレン症候群IP10mRNAの発現は、シェーグレン症候群SS患者の唾液腺において有意にアップレギュレートされることが示されており、発現は、リンパ様浸潤物に隣接する管上皮において最も顕著である例えば、OgawaNらArthritisRheum462730~2741を参照されたい。したがって、もう一つの態様において、本発明の抗IP10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、シェーグレン症候群の治療に用いることができる。抗体は単独または人工潤滑剤例えば、保存剤を含まない人工涙液、人工唾液、無香料皮膚ローション、生理食塩液鼻腔内スプレー、および膣潤滑剤、ドライアイの治療のためのLacriserts登録商標、塩酸ピロカルピンSalagen登録商標、およびドライマウスの治療のためのセイメリンEyoxac登録商標、非ステロイド性抗炎症薬NSAIDs、ステロイドおよび免疫抑制剤のような、他の抗SS剤と併用して用いることができる。I肺の炎症IP10発現をマウスアレルギー性喘息モデルにおいて調べたところ、結果から、IP10がアレルゲンのチャレンジ後の肺においてアップレギュレートされていること、およびIP10の過剰発現は、気道の過敏性の増加、好酸球増多症、IL4レベルの増加、およびCD8リンパ球の動員に関連することが示されたMedoffBDらJImmunol1685278~5286。その上、慢性閉塞性肺疾患COPDを発症する喫煙者は、その気管支上皮においてIP10を発現することが示されているSaettaMらAmJRespirCritCareMed1651404~1409。なおさらに、高レベルのIP10が肺サルコイドーシスおよびリンパ球性肺胞炎患者の気管支肺胞洗浄液において示されているAgostiniCらJImmunol1616413~6420。したがって、もう一つの態様において、本発明の抗IP10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、喘息、COPD、肺サルコイドーシス、またはリンパ球性肺胞炎のような、肺の炎症を特徴とする疾患の治療に用いることができる。抗体は、単独または、クロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウム、吸入コルチコステロイド、全身性例えば、経口コルチコステロイド、短時間持続型βアゴニスト、短時間持続型気管支拡張剤、長時間作用型βアンタゴニストまたはアゴニスト経口または吸入、ロイコトリエン改変剤、テオフィリンおよび酸素療法のような、肺の炎症を減少させる他の物質と併用して用いることができる。J移植の拒絶IP10は、移植された組織の拒絶において役割を果たすことが示されている。例えば、中和性抗IP10抗体によるマウスの治療は、小腸の同種異系移植片の生存を増加させて、固有層における宿主T細胞およびNK細胞の蓄積を減少させたZhangZらJImmunol1683205~3212。さらに、膵島の同種異系移植片を移植したマウスにおいて、抗IP10抗体治療によって同様に、同種異系移植片の生存の増加およびリンパ球の移植片浸潤の減少が認められたBakerMSらSurgery134126~133。さらに、心移植片はIP10およびCXCR3を発現するが正常な心臓は発現せず、IP10レベルの増加は心同種異系移植片の血管症に関連したZhaoDXらJImmunol1691556~1560。CXCR3およびIP10はまた、肺の同種異系移植片に浸潤する炎症細胞によって発現されることが示されているAgostiniCらAmJPathol1581703~1711。インビボでのCXCR3またはIP10の中和は、マウス肺移植モデルにおいて、肺移植レシピエントが生存するための主な制限である閉塞性細気管支炎症候群BOSを減弱させることが示されたBelperioJAらJImmunol1691037~1049。前述を考慮して、本発明はまた、治療を必要とする移植のレシピエントに本発明の抗IP10抗体を投与することによって、移植の拒絶を阻害する方法を提供する。治療することができる組織移植の例には、肝臓、肺例えば、BOSの治療、腎臓、心臓、小腸、および膵島細胞が含まれるがこれらに限定されない。抗体は、単独または免疫抑制剤例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ミコフェノレートメフェチル、シリリムス、ラパマイシン、タクロリムス、抗感染剤例えば、アシクロビル、クロトリマゾール、ガンシクロビル、ニスタチン、トリメトプリムスルファメトキサゾール、利尿剤例えば、ブメタニド、フロセミド、メトラゾンおよび潰瘍治療薬例えば、シメチジン、ファルノチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラニチジン、スクラルファートのような、移植の拒絶を阻害するための他の物質と併用して用いることができる。K脊髄損傷外傷による脊髄の損傷によって、炎症細胞の浸潤が起こる。IP10は脊髄損傷後の二次変性において中心的な役割を果たすことが示されているGonzalezらExpNeurol184456~463;同様にPCT特許公開国際公開公報第0306045号を参照されたい。IP10は、挫傷を受けたラット脊髄において損傷後6および12時間でMcTigueDMらJNeurosciRes53368~376および損傷を受けたマウス脊髄において損傷後6時間でGonzalezら上記有意に上昇することが示されている。したがって、脊髄損傷後のIP10活性の阻害は、炎症細胞の浸潤を減少させるために、そしてこのように炎症に対する二次的な組織障害を減少させるために有用であることが示されている。阻害はまた、外傷による脳損傷および卒中後の炎症細胞の浸潤を減少させ、二次変性を減少させ、および回復を改善させる可能性がある。このように、本発明はまた、本発明の抗IP10抗体を被験者に投与する段階を含む、治療を必要とする被験者における脊髄損傷および脳損傷例えば、脳卒中を治療する方法を提供する。抗体は、単独、または他の抗炎症剤のような他の物質と併用して用いることができる。L神経変性疾患中枢神経系におけるIP10およびCXCR3発現は、アルツハイマー病ADに関連した病理的変化に関連してアップレギュレートされることが判明しているXiaMQandHymanDTJNeurovirol532~41。AD脳において、CXCR3は、様々な皮質および皮質下領域におけるニューロンおよびニューロンの突起において構成的に発現されることが示され、そしてIP10は星状細胞において発現されることが示され、そのレベルは正常な脳と比較して顕著に上昇したXiaMQらJNeuroimmunol108227~235。したがって、本発明の抗体は、治療を必要とする被験者に抗IP10抗体を単独、または他の治療物質と併用して投与することによって、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患の治療に用いることができる。抗IP10抗体をアルツハイマー病治療のために併用することができる物質の例には、コリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリンおよびビタミンEが含まれる。パーキンソン病治療のために抗IP10抗体を併用することができる物質の例は、レボドパである。M歯肉炎辺縁性歯肉炎は、炎症を有する歯肉組織に関連する。IP10を産生する細胞は、炎症を有するヒト歯肉組織と共に、CXCR3受容体を発現する細胞において認められているKabashimaHらCytokine2070~77。したがって、もう一つの態様において、本発明の抗IP10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、歯肉炎の治療において用いることができる。抗体は、単独、または抗歯肉炎マウスウォッシュ例えば、抗生物質マウスウォッシュ、歯周歯石除去、ならびにルートプレーニングおよび歯周手術のような、他の物質または治療と併用して用いることができる。N遺伝子治療関連炎症遺伝子治療において用いられるアデノウイルスベクターとして用いられる複製欠損アデノウイルスは、ウイルスベクターの感染組織において急性の損傷および炎症を引き起こしうる。そのようなアデノウイルスベクターは、NFκBのカプシド依存的活性化を通してIP10の発現を誘導することが示されているBorglandSLらJVirol743941~3947。したがって、本発明の抗IP10抗体は、アデノウイルスベクターのように、IP10の望ましくない産生を刺激するウイルスベクターを利用する遺伝子治療の際のIP10誘導性の損傷および/または炎症を阻害するために用いることができる。O血管新生疾患IP10は、インビトロおよびインビボにおいて血管新生を阻害することが示されているStrieterらBiochemBiophysResCommun21051~57;AngiolilloらJExpMed182155~162;LusterらJExpMed182219~231。血管新生は、外傷に対する治癒反応のような、多くの疾患プロセスにおいて重要な役割を果たしている。例えば、損傷した脊髄内の血管は、損傷後少なくとも28日まで能動的リモデリング状態に留まっているPopovichらJCompNeurol377443~464。IP10は、内皮細胞の増殖および走化性の阻害を通してその血管抑制作用を発揮すると考えられている。これは、そのヘパリン結合モチーフを通してと共に受容体媒介メカニズムを通してこの作用を発揮する。ヘパリン結合モチーフを通して、これは血管新生因子FGF2およびVEFG165のその受容体に結合する結合を防止する。同様にこれは、受容体媒介プロセスによってもその作用を発揮する。IP10の受容体であるCXCR3は、選択的スプライシングを受けて、公知の二つの変種CXCR3AおよびCXCR3Bを産生する。CXCR3A受容体にIP10が結合すると、標的細胞の増殖および走化性が起こり、一方CXCR3BにIP10が結合すると、増殖および走化性の阻害と反対の作用を有する。IP10が血管抑制因子として作用するのはCXCR3B受容体によるLasagniらJExpMed1971537~1549。前述を考慮して、本発明の抗IP10抗体は、例えばIP10の血管抑制挙動が治癒を遅らせ、または防止して疾患プロセスを悪化させる、血管新生を必要とする疾患の治療において用いることができる。そのような疾患には:1創傷治癒、女性の月経周期、妊娠、運動性過栄養等に影響を及ぼす可能性がある異常な生理的血管新生;2側副血管形成の誘導心筋虚血、末梢虚血、脳虚血を含む、冠動脈疾患、末梢血管疾患、卒中、創傷治癒、島細胞移植のような臓器移植後の肥大、骨折および腱の修復、再建手術、組織操作、再狭窄、脱毛、褥瘡およびうっ血性潰瘍、消化管潰瘍、胎盤不全、無菌性壊死、肺および全身高血圧症、血管性痴呆、アルツハイマー病、皮質下梗塞および白質脳症を伴う脳常染色体優性動脈症CADASIL、甲状腺偽嚢胞、およびリンパ浮腫を含む、脈管新生の刺激を必要とする可能性がある適応;ならびに3血管奇形、乾癬、および子癇前症を含む血管リモデリングを必要とする可能性がある適応、が含まれる。本発明の抗体は、単独、または他の血管新生誘導物質と併用して用いることができる。P炎症性腎疾患CXCR3受容体は、IgA腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、または急速進行性糸球体腎炎を有する患者のメサンギウム細胞によって発現されることが報告されているRomagnaniPらJAmSocNephrol102518~2526。さらに、腎毒性腎炎のマウスモデルにおいて、IP10mRNAレベルは、腎炎の腎臓の皮質において腎炎の誘導後7日目で6倍増加したSchaddeEらNephrolDialTransplant151046~1053。なおさらに、正常な腎臓と比較して糸球体腎炎のヒト患者の腎生検標本において、高レベルのIP10発現を認めたRomagnaniPらJAmSocNephrol1353~64。したがって、本発明の抗IP10抗体は、IgA腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、および急速進行性糸球体腎炎を含む、炎症性腎疾患の治療に用いることができる。本発明の抗体は、単独、または抗生物質、利尿薬、高血圧治療薬および透析のような、糸球体腎炎の治療に用いられる他の物質もしくは治療と併用して用いることができる。Qアテローム性動脈硬化症IP10は、アテローム性動脈硬化症の発病に対するその関与に関する平滑筋細胞の重要な特徴である、血管平滑筋細胞のマイトゲンおよび走化性因子であることが示されているWangXらJBiolChem27124286~24293。IP10はまた、LPSまたはインターフェロンγによる治療後に平滑筋細胞において誘導されることが示されており、同様にバルーン血管形成術後のラット頚動脈において誘導されたWangXら、上記。その上、IP10は、アテローム関連内皮細胞、平滑筋細胞およびマクロファージにおいて発現されることが証明されており、このことはアテローム発生の際の血管壁病変内で認められる活性化T細胞の動員および保持におけるIP10の役割を示唆しているMachFらJClinInvest1041041~1050。したがって、本発明の抗IP10抗体は、アテローム性動脈硬化症の治療または予防において用いることができる。抗体は、単独、または高血圧治療薬およびコレステロール低下薬のような、アテローム性動脈硬化症の治療に用いられる他の物質または治療と併用して用いることができる。Rウイルス感染症IP10は、様々なウイルス感染症においてアップレギュレートされ、ウイルス感染症と闘うために活性化T細胞の動員において有用な役割を果たす可能性がある。しかし、特定の場合において、ウイルス感染の際のIP10の産生によって有害な作用が起こる可能性があり、このように、IP10活性は、望ましくない可能性があり、本発明の抗IP10抗体を用いてそのようなウイルス感染症におけるIP10活性を阻害することは望ましいかも知れない。例えば、IP10は、単球由来マクロファージおよび末梢血リンパ球においてヒト免疫不全ウイルスHIVの複製を刺激することが示されているLaneBRらVirology307122~134。さらに、IP10レベルは、HIV感染患者の脳脊髄液および脳において、ならびにHIVgp120トランスジェニックマウスの中枢神経系AsensioVCらJVirol757067~7077において上昇している。IP10レベルはまた、慢性持続性C型肝炎ウイルスHCV患者および慢性活動性肝炎患者において上昇していることが示されているNarumiSらJImmunol1585536~5544。HCV感染肝臓において、IP10は、肝細胞によって発現されるが、肝臓内の他の細胞タイプによって発現されないことが示されており、CXCR3陽性T細胞の有意に高い比率が血液と比較して肝臓において認められたHarveyCEらJLeukocBiol74360~369。IP10の分泌の増加は、マウスにおける急性眼部単純ヘルペスウイルスI型HSV1感染症に対する炎症反応に関連することが示されており、HSV1感染マウスの抗IP10抗体による治療は、角膜間質への単核球浸潤を減少させる、角膜病態を減少させる、および角膜間質から網膜へのウイルスの進行を阻害することが示されているCarrDJらJVirol7710037~10046。IP10発現はまた、ウイルス性髄膜炎において発現されることが示されている。IP10は、ウイルス性髄膜炎患者のCSFに存在することが示されており、好中球、末梢血単核球、および活性化T細胞における走化性活性に関与することが示されているLahrtzFらEurJImmunol272484~2489;LahrtzFらJNeuroimmunol8533~43。前述を考慮して、本発明の抗IP10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、望ましくないIP10活性を含むウイルス感染症の治療に用いることができる。治療することができるウイルス感染症の非制限的な例には、HIV例えば、HIV脳炎、HCV、HSV1、ウイルス性髄膜炎、重症急性呼吸器症候群SARSが含まれる。抗体は単独、またはHIV感染症の場合、ヌクレオシド/ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤および/またはプロテアーゼ阻害剤およびその組み合わせのような抗ウイルス薬、HCV感染症の場合、インターフェロンα2a、PEG化インターフェロンα2a、および/またはリバビリンのような抗ウイルス薬、およびHSV1感染症の場合、アシクロビル、バラシクロビルおよび/またはファムシクロビルのような他の抗ウイルス薬と併用して用いることができる。S細菌感染症細菌感染症は、罹患細胞においてIP10産生を誘導するGasperNAらInfectImmun704075~82を参照されたい。細菌性髄膜炎はまた、特にIP10発現を誘発することが公知であるLapinetJAらInfectImmun686917~23。IP10は、細菌感染症モデルにおいて輸精管の精巣体細胞によって産生され、このことは、細菌感染症の発病において古典的に認められている精巣の炎症の際の好中球およびTリンパ球の蓄積におけるこれらのケモカインの可能性がある役割を強く示しているAubryFらEurCytokineNetw11690~8。前述を考慮して、本発明の抗IP10抗体は、治療を必要とする被験者に抗体を投与することによって、望ましくないIP10活性を含む細菌感染症の治療に用いることができる。細菌感染症の例には、細菌性髄膜炎および細菌性肺炎が含まれるがこれらに限定されない。抗体は単独、または抗生物質のような他の抗菌剤と併用して用いることができる。本発明は、さらに制限的に解釈すべきではない以下の実施例によってさらに説明する。本出願を通して引用した全ての図面および全ての参考文献、特許、ならびに公表された特許出願の内容物は、特に参照として本明細書に組み入れられる。実施例1:IP10に対するヒトモノクローナル抗体の作製抗原大腸菌由来の精製組換え型ヒトIP10PeproTechIncカタログ番号30012、またはキーホールリンペットヘモシアニンKLHに結合した精製組換え型ヒトIP10を抗原として用いた。トランスジェニックHuMabおよびKMマウスIP10に対する完全なヒトモノクローナル抗体を、それぞれがヒト抗体遺伝子を発現するHuMabトランスジェニックマウスのHCo7、HCo12、およびHco17系統、ならびにトランスジェニックトランスクロモゾームマウスのKM株を用いて調製した。これらのマウス系統のそれぞれにおいて、内因性のマウスκ軽鎖遺伝子をChenらEMBOJ12811~820に記述されるようにホモ接合的に破壊して、内因性のマウス重鎖遺伝子をPCT公開国際公開公報第0109187号の実施例1に記述されるようにホモ接合的に破壊した。これらのマウス系統のそれぞれは、FishwildらNatureBiotechnology14845~851に記述されるように、ヒトκ軽鎖トランスジーン、KCo5を有する。HCo7系統は、米国特許第5545806号、第5625825号、および第5545807号に記述されるようにHCo7ヒト重鎖トランスジーンを有する。HCo12系統は、PCT公開国際公開公報第0109187号の実施例2に記述されるようにHCo12ヒト重鎖トランスジーンを有する。HCo17系統は、下記の実施例8に記述されるように、HCo17ヒト重鎖トランスジーンを有する。KM系統は、PCT公開国際公開公報第0243478号に記述されるようにSC20トランスクロモゾームを含む。HuMabおよびKM免疫IP10に対する完全なヒトモノクローナル抗体を産生するために、HuMabマウスおよびKMマウスを、抗原として大腸菌由来精製組換え型IP10またはIP10KLH結合体によって免疫した。HuMabマウスの一般的な免疫スキームは、LonbergNらNature368856~859;FishwaldDらNatureBiotechnology14845~851、およびPCT公開国際公開公報第9824884号に記述される。マウスは、抗原の初回注入時6~16週齢であった。IP10抗原の精製組換え型調製物5~50μg例えば、IP10を発現するトランスフェクト大腸菌細胞から精製を用いて、HuMabマウスおよびKMマウスを腹腔内、皮下Scまたはフットパッド注射によって免疫した。トランスジェニックマウスは、フロイントの完全アジュバントまたはRibiアジュバントと共に抗原によって、腹腔内IP、皮下Sc、またはフットパッドFP注射によって2回免疫した後、3~21日後に抗原をフロイントの不完全アジュバントまたはRibiアジュバントと共にIP、Sc、またはFP免疫した全体で免疫11回まで。免疫反応は、眼窩後方採血によってモニターした。血漿をELISA下記のようにによってスクリーニングして、十分な力価の抗IP10ヒト免疫グロブリンを有するマウスを融合のために用いた。マウスに抗原を静脈内に追加免疫した3および2日後、屠殺して脾臓を摘出した。典型的に、各抗原について10~35回の融合を行った。各抗原に関して数ダースのマウスを免疫した。HCo7、HCo12、HCo17、およびKMマウス系統の全体で82匹をIP10によって免疫した。抗IP10抗体を産生するHuMabまたはKMマウスの選択IP10に結合した抗体を産生するHuMabまたはKMマウスを選択するために、免疫したマウスからの血清をFishwildDらによって記述されるようにELISAによって試験した。簡単に説明すると、マイクロタイタープレートを、大腸菌の精製組換え型IP10の1~2μgmlPBS溶液によって50μlウェルで4°Cで一晩コーティングした後、5ニワトリ血清のPBSTween005溶液200μlウェルによってブロックした。IP10免疫マウスからの血清の希釈液を各ウェルに加えて室温で1~2時間インキュベートした、プレートをPBSTweenによって洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼHRP結合ヤギ抗ヒトIgGFcポリクローナル抗体と共に室温で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをABTS基質SigmaA1888、022mgmlによって展開して、分光光度計によってOD415~495で分析した。抗IP10抗体の最も高い力価を示したラットを融合のために用いた。融合を下記のように行って、ハイブリドーマの上清をELISAによって抗IP10活性に関して試験した。IP10に対するヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマの作製HuMabマウスおよびKMマウスから単離したマウス脾細胞を、標準的なプロトコールに基づいて、PEGによってマウス骨髄腫細胞株と融合させた。得られたハイブリドーマを抗原特異的抗体の産生に関してスクリーニングした。免疫したマウスからの脾臓リンパ球の単細胞浮遊液を、50PEGSigmaを用いてSP20非分泌マウス骨髄腫細胞ATCCCRL1581の4分の1の数に融合させた。細胞を平底マイクロタイタープレートにおいて約1×105個ウェルで播種した後、10ウシ胎児血清、10P388D1ATCCCRLTIB63条件培地、3~5オリゲンIGENのDMEM溶液MediatechCRL10013、高グルコース、Lグルタミン、およびピルビン酸ナトリウムプラス5mMHEPES、055mM2メルカプトエタノール、50mgmlゲンタマイシン、および1×HATSigmaCRLP7185を含む選択培地において約2週間インキュベートした。1~2週間後、HATをHTに交換した培地において細胞を培養した。次に、個々のウェルをヒト抗IP10モノクローナルIgG抗体に関してELISA上記のようにによってスクリーニングした。十分なハイブリドーマの増殖が起こった後、培地を通常10~14日後にモニターした。抗体分泌ハイブリドーマを再度播種して、再度スクリーニングして、なおもヒトIgGに関して陽性であれば、抗IP10モノクローナル抗体を、限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングした。次に、安定なサブクローンをインビトロで培養して、さらなる特徴付けのために組織培養培地において少量の抗体を産生した。ハイブリドーマクローン1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4をさらなる分析のために選択した。実施例2:IP10に対するヒトモノクローナル抗体の構造的特徴付け1D4、1E1、2G1、3C4、6A5、6A8、6B10、7C10、8F6、10A12、および13C4モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖可変領域をコードするcDNA配列を、標準的なPCR技術を用いて対応するハイブリドーマから得て、標準的なDNAシークエンシング技術を用いてシークエンシングした。DNAシークエンシングのみでは抗体の構造を明白に決定するために十分ではない場合、タンパク質分析例えば、N末端アミノ酸分析および質量分析も同様に行って、結果をDNA配列分析と比較して、それによって正確な抗体構造を決定した。構造分析の結果は以下の通りである。1D4の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図1A、ならびに配列番号:99および35にそれぞれ示す。1D4の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図1Bならびに配列番号:110および84にそれぞれ示す。1E1の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図2A、ならびに配列番号:100および36にそれぞれ示す。1E1の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図2Bならびに配列番号:111および85にそれぞれ示す。2G1の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図3A、ならびに配列番号:101および37にそれぞれ示す。2G1の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図3Bならびに配列番号:112および86にそれぞれ示す。3C4の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図4A、ならびに配列番号:102および38にそれぞれ示す。3C4の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図4Bならびに配列番号:113および87にそれぞれ示す。6A5の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図5A、ならびに配列番号:103および39にそれぞれ示す。6A5の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図5Bならびに配列番号:114および88にそれぞれ示す。6A8の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図6A、ならびに配列番号:104および40にそれぞれ示す。6A8の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図6Bならびに配列番号:115および89にそれぞれ示す。6B10の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図7A、ならびに配列番号:105および41にそれぞれ示す。6B10の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図7Bならびに配列番号:116および90にそれぞれ示す。7C10の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図8A、ならびに配列番号:106および42にそれぞれ示す。7C10の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図8Bならびに配列番号:117および91にそれぞれ示す。8F6の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図9A、ならびに配列番号:107および43にそれぞれ示す。8F6の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図9Bならびに配列番号:118および92にそれぞれ示す。10A12の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図10A、ならびに配列番号:108および44にそれぞれ示す。10A12の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図10Bならびに配列番号:119および93にそれぞれ示す。13C4の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図11A、ならびに配列番号:109および46にそれぞれ示す。13C4の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図11Bならびに配列番号:120および94にそれぞれ示す。1D4、1E1、2G1、6A5、6A8、7C10、および10A12重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較すると、これらの抗体がヒト生殖系列VH333からのVHセグメントを利用することが示された。1D4、1E1、2G1、6A5、6A8、7C10、および10A12VH配列の生殖系列VH333配列配列番号:47とのアラインメントを図12に示す。KabatCDR決定システムを用いて1D4、1E1、2G1、6A5、6A8、7C10、および10A12VH配列のさらなる分析によって、図1A、2A、3A、5A、6A、8A、および10Aに示されるように、重鎖CDR1、CDR2、およびCD3領域が示された。6B10および8F6重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較すると、これらの抗体重鎖がヒト生殖系列VH3303のVHセグメントを利用することが示された。6B10および8F6VH配列の生殖系列VH333配列番号:48とのアラインメントを図13に示す。KabatCDR領域決定システムを用いた6B10および8F6VH配列のさらなる分析により、図7Aおよび9Aにそれぞれ示されるように、重鎖CDR1、CDR2およびCD3領域が示された。3C4重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較すると、この抗体重鎖がヒト生殖系列VH551のVHセグメントを利用することが示された。3C4VH配列の生殖系列VH551配列番号:49とのアラインメントを図14に示す。KabatCDR領域決定システムを用いた3C4VH配列のさらなる分析により、図4Aに示されるように、重鎖CDR1、CDR2およびCD3領域が示された。13C4重鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン重鎖配列と比較すると、この抗体重鎖がヒト生殖系列VH461のVHセグメントを利用することが示された。13C4VH配列の生殖系列VH461配列番号:50とのアラインメントを図15に示す。KabatCDR領域決定システムを用いた13C4VH配列のさらなる分析により、図11Aに示されるように、重鎖CDR1、CDR2およびCD3領域が示された。1D4、2G1、6A5、6A8、10A12、および13C4軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較すると、これらの抗体がヒト生殖系列VkA27からのVLセグメントを利用することが示された。1D4、2G1、6A5、6A8、10A12、および13C4VL配列の生殖系列VkA27配列配列番号:95とのアラインメントを図16に示す。KabatCDR決定システムを用いた1D4、2G1、6A5、6A8、10A12、および13C4VL配列のさらなる分析によって、図1B、3B、5B、6B、10B、および11Bにそれぞれ示されるように、軽鎖CDR1、CDR2、およびCD3領域が示された。1E1、6B10、および8F6軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較すると、これらの抗体がヒト生殖系列VkL6からのVLセグメントを利用することが示された。1E1、6B10、および8F6VL配列の生殖系列VkL6配列配列番号:96とのアラインメントを図17に示す。KabatCDR決定システムを用いた1E1、6B10、および8F6VL配列のさらなる分析によって、図2B、7B、および9Bにそれぞれ示されるように、軽鎖CDR1、CDR2、およびCD3領域が示された。3C4軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較すると、3C4抗体軽鎖がヒト生殖系列VkL18のVL配列を利用することが示された。3C4VL配列の生殖系列VkL18配列番号:97とのアラインメントを図18に示す。KabatCDR領域決定システムを用いた3C4VL配列のさらなる分析により、図4Bに示されるように、軽鎖CDR1、CDR2およびCD3領域が示された。7C10軽鎖免疫グロブリン配列を公知のヒト生殖系列免疫グロブリン軽鎖配列と比較すると、7C10抗体軽鎖がヒト生殖系列VkL15のVL配列を利用することが示された。7C10VL配列の生殖系列VkL15配列番号:98とのアラインメントを図19に示す。KabatCDR領域決定システムを用いた7C10VL配列のさらなる分析により、図8Bに示されるように、軽鎖CDR1、CDR2およびCD3領域が示された。実施例3:抗IP10ヒトモノクローナル抗体の結合特異性および結合速度論の特徴付け本実施例において、抗IP10抗体の結合親和性、結合速度論および結合特異性をBiacore分析によって決定した。同様に、結合特異性および交叉競合をELISAによって調べた。Biacore分析抗IP10抗体をBiacore分析BiacoreABUppsalaSwedenによって親和性および結合速度論に関して特徴を調べた。大腸菌発現精製組換え型ヒトIP10RDSystemsを、BiacoreABによって提供されたEDCNHS共役プロトコールを用いて、CM5センサーチップ97RUに共役させた。結合は、流速40μl分で33~267nMの濃度でHB緩衝液BiacoreABによって提供において抗体を流動させることによって測定した。抗原抗体解離速度論を5分間追跡して、解離速度論を8分間追跡した。結合および解離曲線を、BIA評価ソフトウェアBiacoreABを用いて1:1ラングミュアー結合モデルに適合させた。結合および解離相単独に関する初回の数十秒間に対応するデータを結合力の影響を最小限にするように曲線を適合するために検討した。実験は25°Cおよび37°Cの双方で行った。決定されたKD、konおよびkoff値を25°Cでの結合に関して表1に、および37°Cでの結合に関して表2に示す。表125°CでのヒトIP10による結合特徴6A5バッチ2は、試料6A5と比較した場合の6A5ハイブリドーマ上清からの精製抗体の独立した試料である。表237°CでのヒトIP10による結合特徴解離相の際の抗体抗原複合体の半数が解離するために必要な時間であると定義される抗体の半減期時間を25°Cおよび37°Cで測定した。値は、解離センソグラムのY軸の50減少に必要な時間を得るために解離曲線の伸長によって決定した。結果を下記の表3に示す。表325°Cおよび37°Cでの抗体の半減期25°CでのアカゲザルIP10、ヒトMIG、ヒトITAC、およびマウスIP10との抗体の交叉反応性を、ヒトIP10に関して先に記述した方法と同じ方法を用いてBiacore分析によって決定した。ヒトMIG、ヒトIP10およびマウスIP10は購入したPeproTechRockyHillNJが、アカゲザルIP10は組換え発現によって作製して標準的な方法によって精製した。抗原をCM5センサーチップ140RUアカゲザルIP10、457RUヒトMIG、206RUヒトITACおよび150RUマウスIP10に結合させた。抗体をHB緩衝液において濃度133nMで5分間流動させることによって解離センソグラムを得た。次に、流動を停止させて、解離を5分間モニターした。結合および解離曲線を、BIA評価ソフトウェアBiacoreABを用いてラングミュアー結合モデルに適合させた。交叉反応性実験の結果を下記の表4に要約する。表4様々なCXCR3リガンドとの抗IP10の交叉反応性ELISA分析ヒトMIG、アカゲザルIP10またはマウスIP10に関して抗IP10抗体の抗原性交叉反応性を調べるために、ELISA法を用いてさらなる実験を行った。ELISAのために用いた技法は、マイクロタイタープレートを1μgml組換え型ヒトIP10、ヒトMIGPeproTechカタログ番号30026、マウスIP10PeproTechカタログ番号25016または組換え型アカゲザルIP10のいずれかによってコーティングしたことを除き、先の実施例1に記述した通りであった。EC50値ngmlとして表記された結果を以下の表5に要約する。表5様々なCXCR3リガンドによるELISAによる抗IP10交叉反応性抗体がIP10上の異なるエピトープを認識するか否かを決定するために、様々な抗IP10抗体のあいだの交叉競合試験も同様に、ビオチン化型6A5および2G1を用いてELISAによって行った。競合的ELISAのための技法は、実施例1において先に記述したELISAと類似であった。簡単に説明すると、マイクロタイタープレートを、大腸菌からの精製組換え型IP10の02μgmlPBS溶液によって50μlウェルでコーディングして4°Cで一晩インキュベートした。次に、ウェルを5ニワトリ血清のPBSTween005溶液200μlウェルによってブロックした。精製ヒト抗ヒトIP10抗体の希釈液2μgml~391ngmlを各ウェルに加えて、室温で30分間インキュベートした。プレートをPBSTweenによって洗浄した後、01μgmlビオチン6A5またはビオチン2G1と共に30分間インキュベートした。プレートをPBSTweenによって3回洗浄した。洗浄後、ホスファターゼ標識ストレプトアビジンKPL、カタログ番号153000を、5ニワトリ血清において2000倍希釈して各ウェルに加えて、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートをpNPP基質MossIncロット10274021によって展開して、分光光度計においてOD405で分析した。予想されたように、非標識2G1は、IP10に対する結合に関してビオチン2G1と競合することができ、その上、非標識6A5、7C10、10A12、10A12S、6B10、8F6、および1D4はそれぞれ、ヒトIP10に対するビオチン2G1の結合に競合することができる。同様に、非標識6A5は、IP10に対する結合に関してビオチン6A5と競合することができ、その上非標識2G1、7C10、10A12、10A12S、6B10、8F6、および1D4はそれぞれ、ヒトIP10に対するビオチン6A5の結合に競合することができる。これらの結果は、これらの抗体のそれぞれが、ヒトIP10の同じエピトープまたはエピトープ群に対して結合特異性を有することを示している。実施例4:CXCR3に対するIP10結合の阻害本実施例において、抗IP10抗体が、受容体発現細胞上のその受容体CXCR3に対するヒトIP10の結合を阻害できるか否かを調べた。最初に、CXCR3を発現するようにトランスフェクトした30019細胞に対する125IIP10結合に関するスキャッチャード分析を行った。細胞を10FCSおよびG418選択を含むRPMI培地において増殖させた。使用前、細胞をHanksBalancedSaltSolutionHBSSによって4°Cで2回洗浄して、4×107個mlに調節した。ガラス繊維プレートMilliporeMultiScreen登録商標、カタログ番号MAFBN0B50を01ポリエチレンジアミン溶液200μlによって実験の1日前にブロックした。試験当日、ブロッキング緩衝液をMilliporeマニホルドを用いて吸引した。プレートを結合緩衝液50mMHEPES、pH72、1mMCaCl2、5mMMgCl2、05BSA200μlによって3回洗浄した。結合緩衝液25マイクロリットルを各ウェルに加えた後、1000倍過剰量の非標識IP10または結合緩衝液25μlのいずれかを加えた。増加濃度の125IIP10Amersham、カタログ番号IM33225μCi25μlを加えた後、細胞1×106個ウェルの密度25μlを加えた。プレートをプレートシェーカーにおいて室温で60分間インキュベートして、洗浄緩衝液10mMHEPES、pH72、05MNaCl、05BSAによって各200μlで3回洗浄した。プレートを乾燥させて、シンチラント25μlを加えて、プレートをWallacMicrobetaカウンターにおいて計数した。Prismソフトウェアを用いてデータを分析して、KDを計算した。0231nMのKDの平均値を受容体結合に関して決定した。次に、抗IP10抗体が100pM125IhIP10のCXCR3発現細胞に対する結合の阻害能を調べた。競合アッセイ法は、上記の実験と類似のように行った。簡単に説明すると、結合緩衝液25μlをガラス繊維フィルタープレートに加えた後、抗IP10抗体の増加濃度25μlを加えた。125IIP1025μlを最終濃度0100nMで加えた。最後に、密度1×106個ウェルの細胞25μlを加えて、プレートをプレートシェーカーにおいて室温で60分間インキュベートして、洗浄して上記のように計数した。Prismソフトウェアを用いてEC50値を計算した。Ki値nMを以下の式を用いて決定した。結果を下記の表6に概要する。表6CXCR3に対するIP10結合の阻害実施例5:IP10誘導性のカルシウム流入の阻害本実施例において、抗IP10抗体がIP10誘導性のカルシウム流入を阻害できるか否かを、CXCR3を発現するようにトランスフェクトした30019細胞またはCXCR3を発現する抗CD3活性化ヒト末梢血リンパ球PBLsのいずれかを用いて調べた。PBLsを調製するために、正常ヒト血液を標準的なFicoll分離によって精製した。3μgml抗CD3抗体によってコーティングしたプレートに細胞を加えて精製ヒトPBLsを刺激して、10FBSを含むRPMIにおいて増殖させた。3日間インキュベーション後、500UmlIL2を含む増殖培地において細胞を維持した。試験当日、細胞を洗浄して、密度25×107個mlで培地に浮遊させた。CXCR3を発現するようにトランスフェクトした30019細胞を10FBSを含むRPMI培地において増殖させた。30019細胞を2×106個mlで増殖培地に浮遊させた。アッセイ法を行うために、細胞浮遊液100μlを、ポリDリジンCorningCostar、カタログ番号3667によってコーティングした側面の黒い底の透明な96ウェルプレートに加えた。カルシウム3キットローディング色素FlexStation商標、MolecularDevicesIncSunnyvaleCA100μlを各ウェルに加えて、プレートを1100rpmで4分間遠心した後、37°Cで30分間インキュベートした。96ウェル試薬プレートを用いて、ヒトIP10Peprotech、カタログ番号30012を、20mMHEPESおよび1FBS30019細胞に関して800pM、ヒトPBLに関して1200pMを含むHanksBalancedSaltSolutionにおいて希釈した。IP10を含む試薬プレートにおいて抗体を連続希釈した。緩衝液単独またはIP10単独を含む対照ウェルを含めた。各ウェルあたりIP10抗体溶液22μlを、色素標識細胞を含むプレートに加えて、FlexStation商標機器を用いて製造元の説明書に従って、カルシウム3蛍光を200秒間モニターすることによって、カルシウム流入を決定した。標準的なプロトコールに従って20~100秒のあいだカルシウム流入を積分することによって、曲線下面積AUCを計算した例えば、SmartDらBrJPharmacol1281~3。データをPrism商標ソフトウェアMolecularDevicesIncを用いて分析して、IC50値nMを決定した。結果を下記の表7に要約する。表7IP10誘導性のカルシウム流入の阻害実施例6:IP10誘導性の細胞遊走の阻害抗IP10抗体がIP10によって誘導される細胞遊走を阻害する能力を、インビトロ走化性アッセイ法において試験した。これらの実験において、CXCR3発現30019細胞を用いて以下のいずれかによって刺激した:i100ngml組換え型ヒトIP10rhIP10;iiTHP1誘導IP10が濃度16ngmlであって、MIG活性が25μgml抗MIGRDsystemの添加によって遮断される、IFNγ天然のIP10およびMIGの分泌を誘導するによって刺激したTHP1細胞の上清;またはiii100ngml組換え型アカゲザルIP10rrmIP10。細胞遊走の阻害は、様々な濃度の抗体を用いて評価して、走化性指標を決定した。特に、走化性の阻害は、標準的な96ウェルプレートアッセイ法MultiscreenMICプレートMilliporeを用いて評価した。トランスフェクト細胞株に関して5μmフィルターを用い、初代培養細胞に関して3μmフィルターを用いた。反応する細胞30019CXCR3;MBP特異的ヒトPBMC細胞を、走化性緩衝液RPMI1BSAまたはFBSに1×106個mlで浮遊させた。細胞浮遊液100μlを上部のウェルに加えて37°Cで30分間インキュベートさせた。5CO2を適用した後、底のウェルに加えた。ヒトおよびアカゲザルIP10を100ngmlで調製した;THP1由来IP10に関して、THP1細胞をIFNγ02ngmlによって刺激して、上清を回収した。MSCSF由来IP10を無希釈で用いた。リガンドを走化性緩衝液150μLにおいて調製して、下室に入れた。走化性阻害アッセイ法において、リガンドを様々な濃度の表記の抗IP10抗体5μgml、25μgml、125μgml、0613μgml、03μgml、0015μgmlと共に37°C5CO2においてアッセイ前に30分間プレインキュベートした。上室をウェルの上に置いて、ウェルを37°C5CO2において2時間インキュベートした。インキュベーション終了時、反応する細胞を上室から吸引した。上室を注意深く除去した。細胞を無作為の視野4個ウェルで倍率400倍で計数した。データをウェル3個について平均して、走化性指標として表したすなわち、培地単独に対してリガンドに反応した遊走倍率。結果をIC50値として表記して、下記の表8に概要する。表8IP誘導性細胞遊走の阻害多発性硬化症患者の脳脊髄液CSFに反応して抗IP10抗体がCXCR3発現30019細胞を阻害するか否かも同様に調べた。この場合も抗MIG抗体を25μgmlでCSF試料に加えて、MIG活性を中和した。実験2回の結果をIC50値として表記し、下記の表9に要約する。表9MSCSF誘導性細胞遊走の阻害細胞遊走試験はまた、抗IP10抗体がMIG誘導細胞遊走を阻害できるか否かを調べるために、CXCR3発現30019細胞および200ngml組換え型ヒトMIGRDSystemsを用いて行った。抗IP10抗体6B10、8F6、1D4、6A5バッチ2、10A12、および10A12Sを1μgmlで個々に試験して、MIG誘導細胞遊走を阻害しないことが判明した。実施例7:MS患者の脳切片に対する抗体の結合本実施例において、抗IP10抗体が多発性硬化症からの脳切片を染色できるか否かを調べた。57歳女性MS患者の脳切片を死後198時間に得て、これは不規則な形状の脳室周囲斑13cm×10cmを示し、残りの白質全体に多数のさらなる小さい斑を示した。LFB染色は、完全な脱髄を示した。6A5バッチ2および10A12S抗IP10抗体と共に、陽性対照として抗GFAPおよび抗CD68を用いて、ならびに陰性対照抗体を用いて切片に対して免疫組織化学を行った。切片の抗IP10染色に関して標準的な免疫組織化学プロトコールを用いた。切片を2~10血清を用いてブロックした。2血清において1:100倍希釈した一次抗体例えば、6A5を100μl切片で加えた後、RTで1時間インキュベートした。選択的に切片を4°Cで一晩インキュベートして、洗浄した。二次抗ヒトビオチン化抗体2血清において希釈100μl切片を加えて、RTで30~60分間インキュベートした。H2O2のMeOH希釈液を加えることによって、内因性のペルオキシダーゼを除去した。次に、ABC溶液VectorLabsを100μl切片で加えて、RTで30分間インキュベートした。DAB基質溶液を使用直前に調製した。100μl切片をスライドガラスに適用した後、暗所で10~20分間インキュベートした現像にとって必要であれば。次に、スライドガラスをヘマトキシリン核染色によって3分間対比染色した進行を1分後にチェックする。最後にスライドガラスを2重炭酸ナトリウムにおいて45秒間インキュベートして、発色させた。結果は、6A5および10A12Sの双方が、MS患者の脳切片においてインサイチューでIP10に結合でき、6A5染色は10A12S染色より強いことを示した。実施例8:トランスジェニックマウスのHCo17株の構築pHC2の80kbインサート、pVX6の25kbインサート、およびyIgH24染色体の~460kb酵母人工染色体断片を同時注入することによってHCo17トランスジェニックマウス系統を作製した。pCH2構築物は単独で、インビボで完全に再配列を受けて、機能的ヒト重鎖免疫グロブリン座を形成することができる;さらなる生殖系列VH多様性を与えるためにpVX6およびyIgH24を加えた。HCo17を産生するために用いたDNA混合物の個々の成分を以下に示す。上記のpHC2インサートは、四つの機能的ヒト生殖系列VH遺伝子セグメントを含む:169DP10、551DP73、434DP63、および3303DP46。さらに、この構築物はまた、機能的Dセグメント、全ての6Jセグメントと共にμおよびγ1定常領域セグメントならびに機能的μγ1スイッチ領域を含むヒトゲノム配列を含む。pVX6インサートはヒト生殖系列VHセグメント3個、すなわちVH118DP14、VH551DP73、VH323DP47を含む。生殖系列ヒトVH118DP14遺伝子を含む85kbHindIIISalIDNA断片を、約25kbの5隣接および5kbの3隣接ゲノム配列と共にプラスミドベクターpSP72PromegaMadisonWisにサブクローニングして、プラスミドp343716を作製した。生殖系列ヒトVH551DP73遺伝子を含む7kbBamHIHindIIIDNA断片を、約5kbの5隣接および1kbの3隣接ゲノム配列と共にpBR322に基づくプラスミドクローニングベクターpGP1fTaylorらNucleicAcidsRes206287~6295にクローニングして、プラスミドp251fを作製した。pGP1fに由来する新規クローニングベクターpGP1kをEcoRVBamHIによって消化して、約4kbの5隣接および5kbの3隣接ゲノム配列と共に生殖系列ヒトVH323DP47遺伝子を含む10kbEcoRVBamHIDNA断片にライゲーションした。得られたプラスミドp1122RR7をBamHISalIによって消化して、p251fの7kb精製BamHISalIインサートにライゲーションした。得られたプラスミドpVx4をXhoIによって消化して、p343716の85kbXhoISalIインサートにライゲーションした。クローンをVH118遺伝子に関して他の二つのV遺伝子と同じ方向で得た。pVx6と呼ばれるこのクローンを、インサート調製のためにNotIによって消化した。酵母人工染色体YACyIgH24は、当初、VH3およびVH4ファミリー特異的プライマーを用いてPCRスクリーニングによって同定され、VH含有量によってヒト第14染色体にマッピングされる。yIgH24が、VHファミリーのメンバー、VH1、VH2、VH3、VH4、およびVH5、ならびに特に少なくともVH124、VH145、VH146、VH226、VH330、V3305、VH3303、VH333、VH343、VH348、VH349、VH353、VH428、VH430、VH4304、VH4303、VH431、VH434、439、およびVH551を含むVHセグメントを含むことが確立された。pVX626kb、pHC280kb、およびyIgH24~460kbからの精製インサートを1:1:1モル比で混合して、HoganらBHoganらManipulatingtheMouseEmbryoALaboratoryManual2ndedition1994ColdSpringHarborLaboratoryPressPlainviewNYによって記述されるように、1日半のC57BL6J×DBA2JF2胚の前核にマイクロインジェクションした。pVx6、HC2、およびyIgH24からの配列を含むトランスジェニックマウスの創始動物を、注入した胚から発達させたマウスから確立した。この系統をHCo1725950と命名した。HCo1725950系統を、CMD変異PCT公開国際公開公報第0109187号の実施例1に記述される、JKD変異ChenらEMBOJ12811~820、およびKco59272トランスジーンFishwildらNatureBiotechnology14845~851を含むマウスと交配させた。得られたマウスは、内因性のマウス重鎖およびκ軽鎖座の破壊に関してホモ接合であるバッググラウンドにおいて、ヒト免疫グロブリン重鎖およびκ軽鎖トランスジーンを発現する。配列表の概要同等物当業者は、単なる日常的な実験を用いて、本明細書に記述の本発明の特定の態様の多くの同等物を認識、または確認することができるであろう。そのような動物は、以下の請求の範囲に含まれると意図される。