"対象体へ投与される投与剤と、同じ対象体へ投与して、前記対象体の血液から循環する投与剤を除去するための除去剤との組合せであり、ここで前記投与剤が第1の反応性基を含み、かつ前記除去剤が第2の反応性基を含み、前記第1及び第2の反応性基が、生体-直交反応性基であり、お互いに生体-直交反応性であるように選択され、前記生体-直交反応性基のいずれかがジエノフィルであり、他の基がジエンであり、前記ジエノフィルが式1を満たす8員環ジエノフィルであり:ここで、それぞれのRは独立して、H又は最大6まで、アルキル、アリ-ル、O-アリ-ル、O-アルキル、S-アリ-ル、S-アルキル、SO-アリ-ル、SO-アルキル、SO2-アリ-ル、SO2-アルキル、Si-アリ-ル、Si-アルキル、Si-O-アルキル、OCO-アルキル、OCO-アリ-ル、SCO-アルキル、SCO-アリ-ル、OCS-アルキル、OCS-アリ-ル、SCS-アルキル、SCS-アリ-ル、F、Cl、Br、I、N3、SO2H、SO3H、SO4H、PO3H、PO4H、OH、SH、NO2、NO、CN、OCN、SCN、NCO、NCS、CF3、NR’R’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、アリ-ル、C=OO-アルキル、C=OO-アリ-ル、C=SO-アルキル、C=SO-アリ-ル、C=OS-アルキル、C=OS-アリ-ル、C=SS-アルキル、C=SS-アリ-ル、C=ONR’R’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アリ-ル又はアルキル、NR’CO-アルキルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’CO-アリ-ルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’=OO-アルキルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’=OO-アリ-ルR’はH、アルキル又はアリ-ル、OCONR’=OO-アルキルR’はH、アルキル又はアリ-ル、OCONR’=OO-アリ-ルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’CONR’’-アルキルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、NR’CONR’’-アリ-ルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、NR’CSNR’’-アルキルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、NR’CSNR’’-アリ-ルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、CR’NR’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、からなる群から選択される置換基で置換され、ここで2つのR基は共に環を形成し、及びここで、X及びYはそれぞれ独立して、H、又は、アルキル、O-アルキル、S-アルキル、F、Cl、Br、I、SO2、NO2、及びNRR’R及びR’はそれぞれ独立してH又はアルキルを表し、又は共に結合を形成し、1つのRは前記それぞれの投与剤又は除去剤へ場合によりスペ-サ-を介して連鎖リンケ-ジを形成する、組合せ。請求項1に記載の組合せであり、前記除去剤がさらに、タンパク質、デンドリマー及びポリマーからなる群から選択される足場、又はミクロ-又はナノ粒子などの粒状足場から選択される足場を含む、組合せ。請求項1又は2のいずれか一項に記載の組合せであり、前記除去剤がさらに、1以上のヘキソース系基を含む、組合せ。請求項1乃至3のいずれか一項に記載の組合せであり、前記ジエノフィルが、8-員環ジエノフィルであり、次の式1aを満たす:ここで、X、Y、R及びRaのそれぞれは独立して、H又は最大6まで、アルキル、アリ-ル、O-アリ-ル、O-アルキル、S-アリ-ル、S-アルキル、SO-アリ-ル、SO-アルキル、SO2-アリ-ル、SO2-アルキル、Si-アリ-ル、Si-アルキル、Si-O-アルキル、OCO-アルキル、OCO-アリ-ル、SCO-アルキル、SCO-アリ-ル、OCS-アルキル、OCS-アリ-ル、SCS-アルキル、SCS-アリ-ル、F、Cl、Br、I、N3、SO2H、SO3H、SO4H、PO3H、PO4H、OH、SH、NO2、NO、CN、OCN、SCN、NCO、NCS、CF3、NR’R’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、アリ-ル、C=OO-アルキル、C=OO-アリ-ル、C=SO-アルキル、C=SO-アリ-ル、C=OS-アルキル、C=OS-アリ-ル、C=SS-アルキル、C=SS-アリ-ル、C=ONR’R’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アリ-ル又はアルキル、NR’CO-アルキルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’CO-アリ-ルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’=OO-アルキルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’=OO-アリ-ルR’はH、アルキル又はアリ-ル、OCONR’=OO-アルキルR’はH、アルキル又はアリ-ルOCONR’=OO-アリ-ルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’CONR’’-アルキルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、NR’CONR’’-アリ-ルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、NR’CSNR’’-アルキルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、NR’CSNR’’-アリ-ルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、CR’NR’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、からなる群から選択される置換基で置換され、R又はRaの1つが、前記プレターゲットプローブ又は前記エフェクタープローブのいずれかへの、場合によりスペ-サ-を介してリンカ-基を含み;2つのR又はRaが共に環を形成し;及びRaの少なくとも1つ及び最大4つが水素ではない、組合せ。請求項4に記載の組合せであり、前記式1aのジエノフィルが次の1以上を持たす:aXはメチル;bYはメチル;cR2a、R3a、R4a、R5aの1以上がO-アルキル;dR2a、R3a、R4a、R5aの1以上がO-アリール;eR2a、R3a、R4a、R5aの1以上がアリール;fR2a、R3a、R4a、R5aの1以上がアルキル、である、組み合わせ。請求項4又は5のいずれか一項に記載の組合せであり、Xはメチル又は水素、Yはメチル又は水素、及びR3a、R4aがO-アルキル又はO-アリールである、組合せ。請求項1乃至6のいずれか一項に記載の組合せであり、前記ジエンが、以下の式2、3、4、5、6及び7の化合物からなる群から選択される、組合せである:ここで、R1は、H、アルキル、アル-ル、CF3、CF2、CF2-R’、OR’、SR’、C=OR’、C=SR’、C=OOR’、C=OSR’、C=SOR’、C=SSR’、C=OR’R’’、C=SNR’R’’、NR’R’’、NR’C=OR’’、NR’C=SR’’、NR’C=OOR’’、NR’C=SOR’’、NR’C=OSR’’、NR’=SSR’’、NR’C=ONR’’R’’’、NR’C=SNR’R’’R’’’ここで、R’、R’’、R’’’はそれぞれ独立してH、アルキル又はアルキルからなる群から選択され;A及びBはそれぞれ独立して、アルキル置換炭素、アリ-ル置換炭素、NO-、NRA及びBは共に炭素でない場合にRはアルキルからなる群から選択され;Xは、O、N-アルキル及びC=Oからなる群から選択され、及びYは、CRであり、RはH、アルキル、アリ-ル、C=OOR’、C=OSR’、C=SOR’、C=SSR’、C=ONR’R’’ここで、R’、R’’はH、アリ-ル又はアルキルからなる群から選択される;R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリ-ル、CF3、CF2-R’、NO2、OR’、SR’、C=OR’、C=SR’、OC=OR’’’、SC=OR’’’、OC=SR’’’、SC=SR’’’、S=OR’、S=O2R’’’、S=O2NR’R’’、C=OOR’、C=OSR’、C=SOR’、C=SSR’、C=ONR’R’’、C=SNR’R’’、NR’R’’、NR’C=OR’’、NR’C=SR’’、NR’C=OOR’’、NR’C=SOR’’、NR’C=OSR’’、NR’C=SSR’’、OC=ONR’R’’、SC=ONR’R’’、OC=SNR’R’’、SC=SNR’R’’、NR’C=ONR’R’’、NR’C=SNR’R’’ここでR’及びR’’はそれぞれ独立してH、アリ-ル及びアルキルであり、R’’’は独立してアリ-ル又はアルキルからなる群から選択され;Aは、N-アルキル、N-アリ-ル、C=O及びCN-アルキルからなる群から選択され;BはO又はSであり;Xは、N、CH,C-アルキル、C-アリ-ル、CC=OR’、CC=SR’、CS=OR’、CS=O2R’’’、CC=OO-R’、CC=OS-R’、CC=SO-R’、CC=SS-R’、CC=ONR’R’’、CC=SNR’R’’ここでR’及びR’’はそれぞれ独立してH、アリ-ル又はアルキル基であり、R’’’はそれぞれ独立してアリ-ル又はアルキルから成る群から選択され;Yは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、N及びNO-からなる群から選択され;ここでR1及びR2はそれぞれ独立して、H、アルキル、OH、C=OO-アルキル、CC=ONH-アルキル、CF3及びNO2からなる群から選択され;Aは、CO、C-アルキル、CN-アルキル、N-アルキル及びN-アリ-ルからなる群から選択され;BはOであり;Xは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、CC=OO-アルキル及びNであり;Yは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、N及びNO-からなる群から選択され;R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリ-ル、CF3、CF2-R’、NO2、OR’、SR’、C=OR’、C=SR’、OC=OR’’’、SC=OR’’’、OC=SR’’’、SC=SR’’’、S=OR’、S=O2R’’’、S=O2NR’R’’、C=OOR’、C=OSR’、C=SOR’、C=SSR’、C=ONR’R’’、C=SNR’R’’、NR’R’’、NR’C=OR’’、NR’C=SR’’、NR’C=OOR’’、NR’C=SOR’’、NR’C=OSR’’、NR’C=SSR’’、OC=ONR’R’’、SC=ONR’R’’、OC=SNR’R’’、SC=SNR’R’’、NR’C=ONR’R’’、NR’C=SNR’R’’ここでR’及びR’’はそれぞれ独立してH、アリ-ル及びアルキルであり、R’’’は独立してアリ-ル又はアルキルからなる群から選択され;Aは、N、C-アルキル、C-アリ-ル及びNO-からなる群から選択され;BはNであり;Xは、N、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、CC=OR’、CC=SR’、CS=OR’、CS=O2R’’’、CC=OO-R’、CC=OS-R’、CC=SO-R’、CC=SS-R’、CC=ONR’R’’、CC=SNR’R’’ここでR’及びR’’はそれぞれ独立してH、アリ-ル又はアルキル基であり、R’’’はそれぞれ独立してアリ-ル又はアルキルから成る群から選択され;Yは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、N及びNO-からなる群から選択され;ここで、R1は、H,アルキル、アリ-ル、OH、C=OO-アルキル、CF3及びNO2からなる群から選択され;R2は、H、アルキル、アリ-ル、CN、OH、C=OO-アルキル、CF3及びNO2からなる群から選択され;Aは、N、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、CC=OO-アルキル及びNO-からなる群から選択され;BはNであり;Xは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、CC=OO-アルキル及びNからなる群から選択され;Yは、CH、CCN、C-アルキル、C-アリ-ル及びNO-からなる群から選択され;ここで、ここでR1及びR2はそれぞれ独立して、H、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2、6-ピリミジル、2、5-ピリミジル、3、5-ピリミジル、2、4-ピリミジル又はフェニ-ルであって,これらは場合によりNO2、F,Cl,CF3,CN,COOH,COOR,CONH2,CONHR,CONR2,CHO,COR,SO2R,SO2OR,NO,Arなどの1以上の電子吸引基で置換されていてもよいRはC1~C6アルキルであり、Arとは芳香族基、特にフェニ-ル、ピリジル又はナフチル基を表す、からなる群から選択される。請求項1乃至7のいずれか一項に記載の組合せであり、前記投与剤がプレターゲットプローブであり、好ましくは第1のターゲット部分をとして抗体を含む、組合せ。請求項1乃至8のいずれか一項に記載の組合せであり、前記投与剤が、ターゲット造影又は利用のための剤である、組合せ。生体-直行反応性基及び1以上のヘキソース系部分を含む除去剤であり、前記生体-直行反応性基が、請求項1乃至7のいずれか一項に定められたジエン又はジエノフィルである、除去剤。請求項10に記載の除去剤であり、前記ヘキソース系部分がガラクトース部分である、除去剤。プレターゲット方法であり、対象体へ、請求項8に記載の前記プレターゲットプローブである投与剤を投与すること、前記投与剤を、前記対象体内で、前記第1のターゲット部分が第1のターゲットへ結合を達成するために効果的な期間、循環させ、次に非-結合性の投与剤を前記身体から、請求項10又は11に記載の除去剤を投与することで除去することを含む、方法。動物又は人対象体での循環から生体分子を除去する方法であり、投与剤及び除去剤を投与することを含み、前記投与剤が第1の反応性基を含み、前記除去剤が第2の反応性基を含み、前記第1及び第2の反応性基が、お互いに生体-直交的に反応するように選択され、及び前記反応性基が、請求項3乃至7のいずれか一項に定められている、方法。請求項1乃至7のいずれか一項に記載の投与剤及び除去剤の、動物又は人の循環から生体分子を除去するための使用であり、前記投与剤が、前記生体分子へ結合可能な部分を含む、使用。本発明は、とりわけ、ここで説明される除去剤は、例えば腫瘍などの前記タ-ゲットには迅速に反応することなく、迅速に血液中で反応して、それにより以下定められるTCOなどのタ-ゲット結合分子を、前記プレタ-ゲットプロドラッグとの反応のために遊離させる、という認識に基づく。前記の要求の1以上により好ましく取り組むために、本発明は、1つの側面で、対象体に投与されるべき投与剤と、同じ対象体へ投与されて前記対象体の血液から循環する投与剤を除去するための除去剤との組合せを提供し、ここで前記投与剤が第1の反応性基を含み、かつ前記除去剤が第2の反応性基を含み、前記第1及び第2の反応性基が、生体-直交反応性基であり、お互いに生体-直交反応性であるように選択され、前記生体-直交反応性基のいずれかがジエノフィルであり、他の基がジエンであり、前記ジエノフィルが式1を満たす8員環ジエノフィルであり:ここで、それぞれのRは独立して、H又は最大6まで、アルキル、アリ-ル、O-アリ-ル、O-アルキル、S-アリ-ル、S-アルキル、SO-アリ-ル、SO-アルキル、SO2-アリ-ル、SO2-アルキル、Si-アリ-ル、Si-アルキル、Si-O-アルキル、OCO-アルキル、OCO-アリ-ル、SCO-アルキル、SCO-アリ-ル、OCS-アルキル、OCS-アリ-ル、SCS-アルキル、SCS-アリ-ル、F、Cl、Br、I、N3、SO2H、SO3H、SO4H、PO3H、PO4H、OH、SH、NO2、NO、CN、OCN、SCN、NCO、NCS、CF3、NR’R’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、アリ-ル、C=OO-アルキル、C=OO-アリ-ル、C=SO-アルキル、C=SO-アリ-ル、C=OS-アルキル、C=OS-アリ-ル、C=SS-アルキル、C=SS-アリ-ル、C=ONR’R’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アリ-ル又はアルキル、NR’CO-アルキルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’CO-アリ-ルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’=OO-アルキルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’=OO-アリ-ルR’はH、アルキル又はアリ-ル、OCONR’=OO-アルキルR’はH、アルキル又はアリ-ル、OCONR’=OO-アリ-ルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’CONR’’-アルキルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、NR’CONR’’-アリ-ルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、NR’CSNR’’-アルキルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、NR’CSNR’’-アリ-ルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、CR’NR’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアリ-ル、からなる群から選択される置換基で置換され、ここで2つのR基は共に環を形成し、及びここで、X及びYはそれぞれ独立して、H、又は、アルキル、O-アルキル、S-アルキル、F、Cl、Br、I、SO2、NO2、及びNRR’R及びR’はそれぞれ独立してH又はアルキルを表し、又は共に結合を形成し、1つのRは前記それぞれの投与剤又は除去剤へ場合によりスペ-サ-を介して連鎖リンカー、リンケ-ジを形成する、組合せ。本発明は、他の側面では、タ-ゲット化医学造影及び/又は治療のためのキットを提供し、これは、少なくとも1つのプレタ-ゲットプロ-ブ及び少なくとも1つのエフェクタ-プロ-ブを含み、前記プレタ-ゲットプロ-ブが、プライマリ-タ-ゲット基と第1の生体-直交性反応性基を持ち、及び前記エフェクタ-プロ-ブが、ラベル又は薬学的活性化合物などのエフェクタ-基と、第2の生体-直交性反応性基を持ち、前記第2の生体-直交性反応性基が、前記第1の生体-直交性反応性基と反応し、前記キットがさらに、前記第1の生体-直交性反応性基へ生体-直交性的に反応性である反応基を持つ除去剤を含む。さらに他の側面では、本発明は、対象体へ投与されるべき投与剤及び前記投与剤を前記対象体の循環系から除去するための除去剤を提供するための、生体-直交性反応性対の使用を提供する。さらに他の側面では、本発明は、1以上のヘキソ-ス基及びジエン基を持つ化合物を含む除去剤を含む。さらに他の側面では、本発明は、1以上のヘキソ-ス基及びジエノフィル基板を持つ化合物を含む除去剤を含む。さらに他の側面では、本発明は、動物又は人対象体の循環系から生体分子を除去剤するための方法を提供するものであり、前記方法は、投与剤及び除去剤を投与することを含み、前記投与剤は第1の反応性基を持ち、かつ前記除去剤は第2の反応性基を持ち、前記第1の反応性基及び第2の反応性基が、お互いに生物-直交的反応性であるように選択される。さらなる側面に関連して、本発明は、上で定めた投与剤及び除去剤の、動物又は人対象体の循環系から生体分子を除去するための使用を含む。材料:全ての試薬及び溶媒は、市販品試薬はSigma-Aldrich、Acros、ABCR、Invitrogen及びMerckから入手、通常及び重水素化溶媒はBiosolve、Merck及びCambridgeIsotopeLaboratoriesから入手から入手し、特に記載されていない限りさらに精製することなく使用した。ポリスチレンミクロビ-ズポリビ-ズ、0.5μmはPolysciencesから入手した。[111In]インジウム塩化物及び[125I]ヨウ化ナトリウム溶液はPerkinElmerから入手した。水は蒸留して、milli-Q水濾過システムMilliporeで脱イオン化18MΩcmした。前記ラベル緩衝液は、Chelex-100樹脂BioRadLaboratoriesで一晩処理し、次に0.22μmを通して4°Cで貯蔵した。ビシンコニン酸BCAアッセイのキット、ゲルコ-ド青色タンパク質染色溶液及びZeba脱塩スピンカラム40kDaMWカットオフ、0.5-2mLはPierceProteinResearchThermoFisherScientificから入手した。リン酸緩衝生理食塩水PBSpH7.4を調製するための錠剤はCalbiochemMerckから入手した。AmiconUltra-4及びUltra-15遠心濾過ユニット50kDaMWカットオフはMilliporeから入手した。マウス血清はInnovativeResearchから入手した。テトラジン15の合成及び放射性ラベル化図7、及びトランスシクロオクテンのmAb共役は、RossinらのAngewChemIntEd2010、49、3375-8に記載の方法で実施した。方法:NMRスペクトルはCDCl3又は[D6]DMSO中で、BrukerDPX300スペクトルメータ又はBrukerAvance400スペクトルメータで測定した。13CNMR多重性q=4級、t=3級、s=2級及びp=1級はDEPTパルスシーケンスを用いて識別した。赤外線吸収スペクトルは、PerkinElmer1600FT-IRを用いて測定した。前記MSA-共役物のMALDI-TOF質量スペクトル陽、直線モードは、α-シアノ-4-ヒドロキシ-ケイ皮酸CHCAのマトリクスを用いてVoyager-DE商標ProPerSeptiveBiosystems、PEにより測定した。分取カラムクロマトグラフは、SiliCycleシリカカラムを用いて、CombiflashCompanion装置TeledyneIscoで行った。分取HPLCは、Agilent1200装置を用いて、C18Zorbaxカラム21.2x150mm、5μm粒子で、0.1TFAを含む水とMeCNのグラジエント溶出液を用いて行った。分析放射性-HPLCは、Gabi放射性検出装置Raytestを付けたAgilent1100システムを用いて行った。サンプルを、AgilentEclipseXDB-C18カラム4.6X150mm、5μm粒子に負荷し、0.1TFAを含む水中でMeCNの直線的勾配2分間は19MeCNで、次に11分間45MeCNに増加を用いて1mL/分で溶出した。UV波長は254nmmと設定された。サイズ排除SECHPLCは、Gabi放射性検出装置Raytestを付けたAgilent1200システムを用いて行った。サンプルを、BioSep-SEC-S2000カラム300x7.8mm、5μm粒子、Phenomenexに負荷し、20mMリン酸、150mMNaCl、pH6.8を用いて、1mL/分で溶出した。UV波長は260及び280nmに設定された。111In及び177Luラベル化の収率は、ITLC-SGストリップPallによる放射性TLCにより行い、0.9NaCl水溶液中の200mMEDTAで溶出させ、発光イメージング装置FLA-7000、Fujifilm上で画像化された。これらの条件で、遊離の111In及び177Luは、Rf=0.9で移動し、一方111In/177Lu-テトラジンは最初の位置にとどまった。125Iラベル化収率はまた、ITLC-SGストリップPallによる放射性TLCにより行い、1:1MeOH/酢酸エチル混合物で溶出させ、発光イメージング装置上で画像化された。この条件で、遊離の125I及び125I-SHPPは、Rf=0.9で移動し、一方125I-mAbは最初の位置にとどまった。SDS-PAGEは、7.5のPAGE均一ゲルGEHealthcareLifeSciencesを用いてPhastgelsystemで実施した。タンパク質MW標準溶液PrecisionPlusdualcolorstandardをBioRadから購入した。電気泳動の際に、前記ゲルをゲルコードブルーで時間染色し、水で一晩脱色して、従来にフラットベッドスキャナーでデジタル化した。アルブミンへ共役するテトラジンの数及びCC49溶液の濃度は、NanoDrop1000スペクトルメータThermoFisherScientificで322nm及び280nmでの吸収から、それぞれ決定された。マウス血清アルブミン分子当たりのテトラジンの数はまた、MALDI-TOFで決定された。CC49の濃度はまた、BCAで決定された。アルブミン-テトラジンでコーティングされたポリスチレンビーズの平均流体力学的直径は、動的光散乱ALV-LSE、α=90°により決定された。前記ビース分散物中の凝集物の不存在及びマウスに駐車されたビーズの数は、50μm開口チューブを用いてBeckmanCoulterCounterマルチサイザー3で決定された。前記溶液の一部を50mLのIsotonIIBeckmanCoulterと混合し、それからの100μlを、1.1μmから30μmの範囲の直径で分析した。LS174T腫瘍モデル:ヒト大腸癌細胞下部LS174TはATCCから入手し、10熱不活性化ウシ胎児血清Gibco、ペニシリン100U/mL、ストレプトマイシン100μg/mL及び2mMのGlutamaxを追加したEagleの最小必要培地Sigma中に保持した。ヌードメスBalb/Cマウス20~25g体重、CharlesRiverLaboratoriesに、100μLの滅菌PBS中の5x106細胞を皮下接種した。実施例1:前記テトラジン誘導体部分を本発明の除去剤を得るために足場へリンクする一例として分子5を製造する。分子5は、N-ヒドロスクシニミジル部分であり、前記分子を前記足場例えばタンパク質に存在するアミノ基へ結合させるために使用される。5の合成は図4に示されており、Rossiらにより合成された、5-オキソ-5-6-6-ピリジンn-2-イル-1、2、4、5-テトラジン-3-イルピリジン-3-イルアミノペンタン酸1から出発するRossinetal、AngewandteChemieInternationalEdition2010、4919、3375-8.。tert-ブチル41、45-ジオキソ-45-6-6-pリジン-2-イル-1、2、4、5-テトラジン-3-イルピリジン-3-イルアミノ-4、7、10、13、16、19、22、25、28、31、34、37-ドデカオキサ-40-アザペンタテトラコンタノ-1-エート3:tert-ブチル1-アミノ-3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36-ドデカオキサノナトリアコンタノ-39-エート2123mg、0.182mmol;IRISBiotechGmbHを、乾燥したい反応管へ、共沸2回蒸留したトルエンと共に添加した。前記容器を窒素雰囲気下でさらに乾燥DMF2mlを添加して無色溶液とした。さらに乾燥DMF1mL中に溶解した、1100mg、0.274mmol及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOP;267mg、0.603mmolを順に、窒素雰囲気下で反応溶液に添加し赤色懸濁物を得た。最後に、DIPEA0.5mL、2.74mmolを反応溶液に滴下し、得られた溶液を一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させて乾燥させ、これをDCM2mLに溶解し、DCM中1から10MeOHのグラジエントを用いて、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフにより精製した。関連する画分を集めて真空蒸発させて、暗ピンク色個体として3を得た167mg、0.164mmol、90。1HNMR300MHz、CDCl3:δ=10.58s、1H、9.05d、J=2.4Hz、1H、8.93ddd、J1=0.9Hz、J2=1.7Hz、J3=4.7Hz、1H、8.62d、J=8.8Hz、1H、8.59d、J=8.6Hz、1H、8.43dd、J1=2.4Hz、J2=8.8Hz、1H、8.15td、J1=1.8Hz、J2=7.8Hz、1H、7.93t、J=5.5Hz、1H、7.73ddd、J1=1.1Hz、J2=4.7Hz、J3=7.8Hz、1H、3.57t、J=6.2Hz、2H、3.53-3.47broads、46H、3.25-3.16m、2H、3.41t、J=6.2Hz、2H、2.44t、J=7.3Hz、2H、2.17t、J=7.3Hz、2H、1.85q、J=7.3Hz、2H、1.38s、9H;13CNMR75MHz、CDCl3:δ=172.1q、171.7q、170.4q、163.0q、162.8q、150.6t、150.2q、143.8q、141.3t、138.5q、137.8t、126.5t、126.1t、124.8t、124.2t、79.7q、69.8s、69.7s、69.6s、69.5s、69.1s、66.2s、38.5s、35.8s、35.7s、34.4s27.7p、20.9s。41、45-ジオキソ-45-6-6-ピリジン-2-イル-1、2、4、5-テトラジン-3-イルピリジン-3-イルアミノ-4、7、10、13、16、19、22、25、28、31、34、37-ドデカオキサ-40-アザペンタテトラコンタン-1-酸4:撹拌した、3160mg、0.157mmolの無水DCM2mL溶液中に、窒素雰囲気下でTFA2mLを添加した。反応混合液を2時間室温で撹拌し、その後蒸発乾燥させた。残渣を乾燥DCM2mLに再溶解して再びTFA2mLと2時間処理した。この処理を再度繰り返した。最後に前記反応混合液を蒸発させて乾燥し、DCMで2回共沸させ、脱保護された生成物4を定量的に得た。1HNMR300MHz、CDCl3:δ=10.57s、1H、9.05broads、1H、8.94broads、1H、8.63d、J=8.4Hz、1H、8.60d、J=7.2Hz、1H、8.43dd、J1=2.4Hz、J2=8.8Hz、1H、8.16td、J1=1.7Hz、J2=7.8Hz、1H、7.93t、J=5.5Hz、1H、7.74dd、J1=4.7Hz、J3=6.8Hz、1H、3.58t、J=6.4Hz、2H、3.53-3.46broads、46H、3.41t、J=6.0Hz、2H、3.25-3.17m、2H、2.44t、J=7.3Hz、2H、2.17t、J=7.3Hz、2H、1.85q、J=7.3Hz、2H。2、5-ジオキソピロリジン-1-イル41、45-ジオキソ-45-6-6-ピリジン-2-イル-1、2、4、5-テトラジン-3-イルピリジン-3-イルアミノ-4、7、10、13、16、19、22、25、28、31、34、37-ドデカオキサ-40-アザペンタテトラコンタノ-1-エート5:無水DCM4mL9中の4150mg,0.1555mmolの撹拌溶液中に、窒素雰囲気下で0°Cで、順に、ジ-N-スクシニミジルカーボネート47.8mg、0.187mmol、ピリジン15μL及びトリエチルアミン0.25mLを添加した。混合物を2時間撹拌し、その間に室温へ暖め、次に蒸発させて乾燥し、DCM20mL9へ再溶解して、H2Oで洗浄10mLで3回した。有機層をMgSO4で乾燥し、漏斗した後真空蒸発させて、暗ピンク色固体として5を得た94mg、0.089mmol,57。1HNMR300MHz、CDCl3:δ=9.67s、1H、9.01-8.97m、2H、8.77-8.71m、2H、8.64dd、J1=2.4Hz、J2=8.8Hz、1H、8.02td、J1=1.7Hz、J2=7.7Hz、1H、7.58ddd、J1=1.1Hz、J2=4.7Hz、J3=7.5Hz、1H、6.60t、J=5.4Hz、1H、3.84t、J=6.4Hz、2H、3.70-3.55broads、46H、3.52-3.43m、2H、2.90t、J=6.5Hz、2H、2.85s、4H、2.58t、J=6.8Hz、2H、2.37t、J=6.8Hz、2H、2.09q、J=6.8Hz、2H;13CNMR75MHz、CDCl3:δ=172.9q、172.5q、168.9q、166.7q、163.6q、163.4q、151.0t、150.3q、144.0q、142.0t、138.6q、137.4t、126.5t、126.4t、125.1t、124.3t、70.7s、70.5s、70.2s、69.6s、65.7s39.3s、35.9s、35.0s、32.1s25.6s、21.3s。実施例2:図3で示される除去剤の一例として化合物12図5参照を合成した。化合物12は、9から10テトラジン分子で前記反応相手と反応させるために機能化されたタンパク質状足場マウス血清アルブミン;MSAを含み、前記反応相手はこの場合はシクロオクテン誘導体であり、レトロ-DA反応を介するプレターゲットプローブ上にあり、かつ肝臓のアシュウェルレセプターと相互作用するための16から18ガラクトース分子を持つ。前記除去剤は、最初はガラクトース、次にテトラジンとの2段階のMSAの共有結合変性で順に製造される。ガラクトース変性は、アミノ-反応性の2-イミノ-2-メトキシエチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド9を用いて達成され、これはリジン又はアルブミンと共役する。この剤は、米国特許出願公開第20030129191号に開示された手順手順1で、μmolスケールで、アルブミン-共役の前に市販化合物であるシアノメチル2、3、4、6-テトラ-O-アセチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド8から直接合成される。我々はこの手順を改善した手順2:前記アミン-反応性カップリング剤2-イミノ-2-メトキシエチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド9自体が、以下説明する最適化手順で高純度で単離され、単一のステップでアルブミンとカップリングさせることができる。ガラクトース-MSA11、手順1図5の合成:0.1Mのシアノメチル2、3、4、6-テトラ-O-アセチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド8の無水MeOH溶液に、0.1Mの無水MeOH中NaOMe溶液の容積の1/10を添加し、前記混合物を一晩反応させた1000rpmで振盪。生成物の比率化合物9と化合物10とのを1H-NMRで決定し以下のスペクトル山荘、通常は0.7と1の間であった。前記粗生成物混合物機能化させるべきMSAの望ましい量に対して化合物9の約33モル当量を含むの必要な容積をエッペンドルフバイアル中で凍結乾燥させ、及びPBSpH7.4/0.5Mホウ酸緩衝液pH8.5の10:1混合物200μL中に溶解したMSA3.5mg、0.0530μmolが添加された。反応混合物を室温で2時間振盪1000rpmし、その後一晩4°Cで保存した。反応混合物をまず水で平衡化して、Zeta脱塩スピンカートリッジ7kDaMWCO、PiercePierceを用いて脱塩した。前記ガラクトース変性の程度を続いて、MALDI-TOFにより分析した通常、約15から19ガラクトース/MSA、化合物11。ガラクトース-MSA11、手順2、図5の合成:ガラクトースカップリング剤2-イミノ-2-メトキシエチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド9は図5に示されるように、2、3、4、6-テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクトピラノシルブロミド6から出発して3段階で、中間体2-S-2、3、4、6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシル-2-チオウロニウムブロミド7及びシアノメチル2、3、4、6-テトラ-O-アセチルl-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシル8を経て製造された。2-S-2、3、4、6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシル-2-チオウロニウムビロミド7、2、3、4、6-テトラ、-O-アセチル-α-D-ガラクトピラノシルブロミド6;15.00g、36.48mmol及びチオ尿素3.05g、40.07mmolをアセトン75mlに溶解した。前記溶液を加熱して2時間還流し、続いて濾過し、20°Cへ冷却した。ペンタンを添加して生成物を白色結晶性固体として沈殿させた16.11g,91。1H-NMR400MHz、[D6]DMSO、:δ=1.95s、3H、CH3、2.01s、3H、CH3、2.08s、3H、CH3、2.14s、3H、CH3、4.09m、2H、H6、H6’、4.45t、J=6.4Hz、1H、H5、5.11t、J2、3=10Hz、1H、H2、5.22dd、J2、3=9.9Hz、J3、4=3.2Hz、1H、H3、5.39d、J3.2Hz、1H、H4、5.71d、J1、2=10Hz、1H、H1、9.11br、2H、NH2、9.35br、2H、NH2。シアノメチル2、3、4、6-テトラ-O-アセチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド8:2-S-2、3、4、6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシル-2-チオウロニウムブロミド7;16.11g、31.07mmol、メタ亜硫酸ナトリウム11.81g、62.14mmol、炭酸カリウム4.72g、34.18mmol及びクロロアセトニトリル8.21g、108.7mmolをアセトン/水50:50体積/体積、200mL中に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水300mLへ投入し、かつさらに2時間撹拌した。白色沈殿を集めて濾過し、熱メタノール30mLから再結晶した。生成物を濾過し、白色結晶固体として得た9.61g、77。融点=97°C文献:95から97°C。1H-NMR400MHz、CDCl3:δ=2.00s、3H、CH3、2.07s、3H、CH3、2.09s、3H、CH3、2.17s、3H、CH3、3.35d、J=17Hz、1H、S-CH、3.64d、J=17Hz、1H、S-CH’、4.01t、J6.9Hz、1H、H5、4.16m、2H、H6、H6’、4.7d、J1、2=10Hz、1H、H1、5.11dd、J3、4=3.2Hz、J2、3=10Hz、1H、H3、5.24t、J=10Hz、1H、H2、5.47d、J=2.4Hz、1H、H4。FT-IRATR:ν=2249CN、w、1739C=O、s。2-イミノ-2-メトキシエチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド9:シアノメチル2、3、4、6-テトラ-O-アセチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド8;2.02g、5.00mmolを無水MeOH50mLに溶解し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液25重量、115μL、0.50mmolを添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、続いて15mLまで容積を濃縮した。生成物を室温で、さらに-18°Cで再結晶化させた1.11g;83。融点=129°C。1H-NMR400MHz、CD3OD:δ=3.44dd、J2、3=10Hz、J3、4=4.2Hz、1H、H3、3.52dd、J2、3=10Hz、J1、2=9.0Hz、1H、H2、3.54m、1H、H5、3.73-OCH3、3.78m、2H、H6、H6’、3.87dd、J3、4=4.0Hz、J4、5=1.5Hz、1H、H4、4.27d、J1、2=9.6Hz、1H、H1。FT-IRATR:ν=3287N-H、s、1650C=NH、s。MSA-カップリング:PBSpH7.4/0.5Mホウ酸緩衝液pH8.5の10:1混合物900μLに溶解したMSA20mg、0.303μmolの溶液に、同じ緩衝液200μL中の新たに調製した2-イミノ-2-メトキシエチル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド9の18.2mg/mlストック溶液を添加し、MSAに関して45-倍モル過剰のガラクトースカップリング剤9を得た。前記反応混合物を室温で2時間振盪1000rpmし、予め水で平衡化させた後Zeba脱塩スピンカートリッジ7kDaMWCO、Pierceを用いて脱塩した。凍結乾燥後、ガラクトース-MSA化合物11を白色綿状固体として得た15.3mg,72。ガラクトース変性の程度は続いてMALDI-TOFにより分析した:MSA:MH=65941。ガラクトース-MSA:MH=69823であり、これは平均16.5ガラクトース/MSA添加ガラクトース断片の質量は236Daである。異なるバッチ間の変動は、約16から18ガラクトース/MSAであった。4°Cでの水中でガラクトース-MSAの10mg/ml溶液の安定性は、全部で5ヶ月かけて2週間ごとにMALDI-TOF分析を繰り返して評価した。共役物は安定であることが示された。ガラクトース-MSA-テトラジン12の合成:PBS中のガラクトース-機能化マウス血清アルブミン11、ガラクトース-MSA、1mgの溶液を、DMF中テトラジン-NHS5の10mg/mL溶液30μL、ガラクトース-MSAに対して20当量と混合し、さらに1M炭酸緩衝液pH9.67.5μLを添加した。溶液250μL合計を37°Cで30分間インキュベーションし、次にこれをUltra-15遠心濾過ユニット30kDaMWカットオフへ移した。生成物12を水で完全に洗浄し、次に一晩凍結乾燥してピンク色綿状粉末を得た。テトラジン変性の程度は、MALDI-TOFで分析した。ガラクトース-MSA-テトラジン:MH=79010であり、これは平均9.7テトラジン/ガラクトース16.4-MSAに対応する添加テトラジン断片の質量は948Da;MHガラクトース16.4-MSA=69823。ナノドロップでのUV-VIS測定は、分子当たり9から10のテトラジンの存在を確認した測定値:8.9テトラジン/ガラクトース16.4-MSA。実施例3:化合物14は、前記レトロDA反応を介して血液中でプレターゲットプローブと反応し、それを、サイズなどの物理化学的性質により排出器官、例えば肝臓へ輸送する除去剤の例として合成される。化合物14は、テトラジン機能化学反応タンパク質でコーティングされたポリスチレンビーズを含み、図6で示されるように合成された。リン酸緩衝生理食塩PBS中のウシ血清アルブミンBSA、1.5mgの溶液を、DMF中のテトラジン-NHS5の10mg/mL溶液63μL、BSAに関して26当量と混合し、そこに1Mの炭酸緩衝液pH9.67.5μLを添加した。前記溶液250μLを37°Cで30分間インキュベーションし、次に低MW成分を溶液から、PBSで前洗浄したZeta脱塩スピンカートリッジ7kDaMWCO、Pierceを用いて除去した。PBS中のBSA-テトラジン13を含む溶液を、H2O中のポリスチレンビーズポリビーズ、0.5μm、Polyscience懸濁物750μLへ添加し、得られた懸濁物を室温で、転倒回転ミキサー10rpmでインキュベーションした。インキュベーション後、BSA-テトラジン14でコーティングしたビーズの懸濁物を、12000rpmで4分間遠沈させた。上澄みを注意して除き、得られたペレットを1mLのPBS中の0.3BSA重量/体積中に、低パワーのチップシニケーターで再懸濁SonicsVibraCell、5秒パルス4回、40パワーさせた。遠心沈殿-再懸濁サイクルを3回繰り返し、次いで前記ビーズペレットをPBS中の750μLの0.3PBS中に懸濁させた。前記ビーズ懸濁物中にミクロ凝集物は存在しないことが、CoulterCounter測定粒子の99が2.7μm未満で確認され、及び506ビーズ直径数重み付けが動的散乱により測定された。実施例4:テトラジン放射線ラベル化:DOTA共役テトラジン15;図7、RossinらのAngewChemIntEd2010、49、3375に記載を、0.2M酢酸アンモニウムpH7.0中に溶解1mg/mLし、使用前に-80°Cで保存した。15の一定量を[111In]塩化インジウムの適切な量と組み合わせて、ゆっくりと撹拌しつつ37°Cで10分間インキュベートし、次に、5μLの10mmDTPAを添加して溶液をさらに5分間インキュベートした。通常は定量的ラベル収率及び98を超える放射化学純度がこの方法で得られた。mAb放射線ラベル化学反応:50μLのPBS中の[125I]ヨウ素5~15MBqの適切な量に、DMSO中のBolton-Hunter試薬N-スクシミジル-3-[4-ヒドロキシフェニル]プロピオネートSHPPの1mg/mL溶液の1μL、及びPBS中のクロラミン-TN-クロロ-4-メチルベンゼンスルホンアミド、ナトリウム塩の4mg/mLの25μLを添加した。得られた溶液を10~20秒混合して、5μLDMF及び100μLトルエンを前記容器に投入し、及び125I-SHPPを有機層に抽出し、次にこれをガラスバイアルに移した。トルエンをN2のゆっくりとした流れで除去し、その後CC49-TCO溶液50~250μLPBS中の0.1~0.5mg、RossinらのAngewChemIntEd2010、49、3375-8に記載の手順を加え、pHを炭酸塩緩衝液で9に調節し、及び反応混合物を室温で30分間ゆっくりと振り混ぜながらインキュベートした。インキュベート後、前記ラベル化収率を放射性-ITLCで決定した。粗反応混合物を次に、生理食塩水で前平衡化させたZebaスピン脱塩カラム40kDaMWCO、Pierceに負荷した。前記反応バイアルを20μL生理食塩水でリンスし、リンスされたものも前記カラムに同様に負荷した。Zeba精製後、125I-CC49-TCO溶液の放射性純度を放射性-ITLC及びSDS-PAGEで決定し;タンパク質濃度はBCAアッセイで決定した。通常、この手順で、70を超える125I-SHPPmAb共役及び、精製125I-CC49-TCOの放射性純度は98を超えるものが得られた図8参照。実施例5:本発明の除去剤を使用する方法の一例として、除去剤12及び14の注入の有無での125I-CC49-TCOの血中動態を示す。3匹のヌードメスマウス20~25g体重が、125I-ラベル化CC49-TCO約9TCO/mAb;マウス当たり100μg/100μL、t=0を皮下注射され、血液サンプルを、伏在静脈から、5分、3時間、6時間、1日、2日及び3日で取り出した。注射後4日で、マウスを屠殺し心臓穿刺して血液を取り出した。血液サンプルは秤量し、1mLPBSで希釈し、放射活性を、血液の1グラム当たりの注入投与量ID/gを決定するために標準と共にガンマカウンターでカウントした。この実験の結果が図9に示される。血液データを双方向指数関数的減衰フィッティングGraphPadPrismv4.1、R2=0.972し、前記アルファ-相での半減期が1.97時間、前記ベータ相での半減期が23.5時間と決定された。3匹のヌードメスマウス体重20から25gが、125I-ラベル化CC49-TCO約20μg/75μL、t=0を皮下注射され、血液サンプルを、伏在静脈から、5分、30分で取り出した。その後t=35分、それぞれのマウスは、ガラクトース-MSA-テトラジン12、マウス当たり120μg/100μL、又はBSA-テトラジン14、マウス当たり約4x107ビーズ/100μLが注射され、血液サンプルが、45分、60分、90分及び150分後に取り出された。mAb注射後210分で、マウスを屠殺し、心臓穿刺して血液を取り出した。血液サンプル及び組織ブロット乾燥は秤量され、1mLPBSが添加され、放射活性を、標準と共にガンマカウンターでカウントした。2つの血液動態の結果を図10に示した。血液中の125I-CC49-TCO濃度の大きな減少が、除去剤投与の直ぐ後に観察された12注射前5分で35.8±4.7ID/g及び注射後25分で1.6±0.4ID/g、及び14注射前5分で32.3±4.7ID/g及び注射後10分で2.7±0.4ID/g。血液放射濃度の突然の減少は、血液中で、前記除去剤と前記mAb-TCOとの反応が起こったこと、及び得られた共役物が肝臓に取り込まれ図11、従って、腸内を通じて除去された、ことを示す12及び14の注射後175分でそれぞれ、注射されたmAbの投与量の22.8±4.9及び13.0±1.8。実施例6:本発明の除去剤を使用する方法の例示として、プレターゲットプローブ125I-CC49-TCOを注射し、続いて異なる量の除去剤12の投与を含む前記エフェクタープローブ111In-15を注射する場合に得られる腫瘍取り込み及び腫瘍-対-血液T/B比率が示される。LS174T異種移植されたヌードメスマウスn=3から4は、125I-CC49-TCOt=0、マウス当たり100μg/100μlを注射され、続いて、100μl生理食塩溶液に溶解した20から200μgのガラクトース-MSA-テトラジン12t=24時間及び111In-ラベル化15マウス当たり、21.3μg/75μl、t=26時間を注射された。mAb注射後29時間で、マウスを屠殺し、血液を心臓穿刺で取り出し、選択された器官及び組織を取り出しブロット乾燥した。血液サンプル及び組織を秤量し、1mLPBSを加えて、放射活性を標準と共にガンマカウンターで測定して、ID/gを決定した表1。表1:二重同位体実験からの、異なる量のガラクトース-MSA-テトラジン12を注射された腫瘍を持つマウスにおける、125I-CC49-TCO及び111In-テトラジンの腫瘍取り込みID/g及び腫瘍-対-血液比率。データは平均±1標準偏差で表されるn=3から4。予想通り、腫瘍を持つマウスへの化合物12の投与量を増加することは、血液中に循環する残留125I-CC49-TCOを減少させる結果となったマウス当たり20μgで、2.9±0.3ID/gからマウス当たり160μgでの0.5±0.0ID/g。このことは、除去剤のテトラジン分子とmAbのトランスシクロオクテン分子とのレトロ-DA反応、及び続いて肝細胞のアッシュウェルレセプターにより捕捉を含む機構を支持する。この改善された循環系からのmAb除去は、マウス当たり20μgから160μgの12注射で、125I-CC49-TCO比率について5倍のT/B増加となる結果である。注意すべきは、マウス当たり160μgまでの除去剤の量の増加は、111In-テトラジンの腫瘍取り込みを阻害しない、ということである。これは化合物12のサイズが最も寄与し、注射と肝臓での捕捉の間の短い時間で腫瘍組織内への血管外漏出を阻害する。循環系からの効果的なCC49-TCOの除去は、血液中および血液の多い器官の111In-テトラジン滞留時間を減少させる従って、より高いT/B比率図12。同時に、前記mAb-除去剤構成物が肝臓細胞へ取り込まれる場合に肝臓で111In放射活性の増加が見られず、ここでは極性テトラジンとの相互作用の機会を持たないように思われる。除去剤がマウス当たり160μgを超えると、しかし、肝臓は恐らく飽和し、全てのmAb-除去剤付加物及び残留未反応除去剤を処理できない。事実、血液中に循環するmAb-関連放射活性は、血液中を循環するmAb種が111In-テトラジンとは反応しないことから、125I-CC49-TCOによるものではなく減少する1.1±0.6ID/g。この知見は、高投与量で、前記除去剤-mAb共役物は十分には除去されないことを示唆する。200μg除去剤投与量で、腫瘍での111In-テトラジンの取り込みは、この組織では高い量のCC49-TCOが存在するにも拘わらず、やや減少する。前記差は有意ではないが、これは、漏出除去剤による腫瘍ブロッキングの結果であり得る。このあり得る現象は、低除去剤投与量では問題とはならず、肝臓によりより効果的に排出される。実施例7:本発明の除去剤の使用の方法の例として、前記プレターゲットプローブ125I-CC49-TCOを注射し、その後除去剤12の単一投与及び繰り返し投与量を持つ投与によるエフェクタープローブ111In-15の注射の際の、選択された組織での生体内分布及び腫瘍-対-器官T/B比率が示される。LS174T異種移植を持つヌードメスマウスn=4から6は、125I-CC49-TCOt=0、マウス当たり100μg/100μLを注射し、続いて、amAb注射48時間後、ガラクトース-MSA-テトラジン12の1回の160μg/100μl投与量、又はbmAb注射46時間及び48時間後、12の2回の160μg/100μl投与量、又はcmAb注射28時間及び48時間後、12の2回の160μg/100μl投与量を注射した。mAb注射50時間後で、マウスは、8.52μgの111In-テトラジンを受け、3時間後の屠殺され、血液が心臓穿刺で取り出され、及び選択された器官及び組織が取り出されブロット乾燥された。前記血液サンプル及び組織は秤量され、1mLPBSを添加され、放射活性が、標準と共にガンマーカウンターで測定されて5ID/gを決定した。125I-CC49-TCO及び111In-テトラジンの生体内分布データは表2に示され、及び111In-テトラジンT/器官値は表3に示される。表2:腫瘍持ちマウスでの125I-CC49-TCO及び111In-テトラジンの生体内分布を示す:ここでamAb注射後48時間で除去剤12を1回投与、又はbmAb投与後46時間で1回投与かつ48時間で1回投与、又はcmAb注射後28時間で1回投与かつ48時間で1回投与。データは平均ID/g±1標準偏差n=4から6。表3:腫瘍持ちマウスでの125I-CC49-TCO及び111In-テトラジンの生体内分布を示す:ここでamAb注射後48時間で除去剤12を1回投与、又はbmAb投与後46時間で1回投与かつ48時間で1回投与、又はcmAb注射後28時間で1回投与かつ48時間で1回投与。データは、平均腫瘍-対-器官比率T/器官±1標準偏差n=4から6。この実施例は、腫瘍持ちマウスでの125I-CC49-TCOの生体内分布への、従って、111In-テトラジンの滞留への、除去剤12の一回投与対二回投与の効果を示す。RossinらのAngewChemIntEd2010、49、3375-8では、前記CC49-TCO構成体は、血液循環系で維持されることが記載されている。従って、除去剤を使用しない場合には、100μgmAb/マウスの注射後27時間ではT/血液比率は低い2.8±0.8。その結果、非-腫瘍結合性mAb-TCO及びプレターゲットエフェクタープローブ111In-テトラジンはまた低いT/血液比率となりmAb注射後24時間で21.3μgテトラジン/マウスを投与、非-ターゲット器官で比較的高い111In-放射活性バックグラウンドを生じる。ここで、マウス当たり100μgのCC49-TCOを投与し、続いて一回の除去剤12の投与160μg、t=48時間は、血液からmAbの枯渇により高いT/器官比率を与える結果となる表2、表3。予想されるように、血液、筋肉及び血液の多い器官肝臓及び脾臓を除くのT/器官値は、第2の除去剤をさらに第1の除去剤投与の後投与することで増加し、これは、前記第1の投与でなお循環系に残留する125I-CC49-TCOを除去するからである。留意すべきは、前記2回の除去剤投与の間の時間遅延が、2から20時間へ増加する場合は、血液からの125I-CC49-TCOの除去が最も効果的となる、ということである。このことは、肝臓が第1のmAb-除去剤構成物を処理するために長時間を要することに起因すると考えられる。事実、ガラクトース-含有構成物は肝臓細胞のアッシュウェルレセプターに強く結合し、次に前記レセプター-リガンド複合体はエンドサイトーシス小胞体内に取り込まれ、ゆっくりとレセプターから解離しKoff<0.9×10-5秒-1、ゴルジ-リソソーム領域へ運ばれ、そこで分解される一方で前記レセプターは細胞表面で再利用されるA.L.Schwartz、CritRevBiochemMolBiol、1984、16、207-233。前記生態分布データは、mAb-除去剤構成物の代謝及び排出がむしろ遅いことを示す。事実、除去剤の2回投与がmAb注射後46及び48時間で投与される場合には、マウス屠殺の際mAb注射後53時間にも相当量の放射活性がなを肝臓内2.35±0.39ID/g及び腸内1.44±0.67IDに存在する。一方、第1の除去剤が第2の除去剤投与の前20時間で投与される場合、マウス屠殺の際には、肝臓及び腸内のmAb-関連放射性活性は大きく減少しているそれぞれ、0.95±0.13ID/g及び0.56±0.13ID。前記系から非-腫瘍結合性CC49-TCOが枯渇することは、腫瘍テトラジンが腫瘍-結合CC49-TCOと反応する及び腎臓テトラジン排出以外の全ての考慮している器官内で111In-テトラジンの滞留を大きく減少させることとなる。従って、改善された実験条件では2回の除去剤を長時間の間隔で別々に投与する、111In-テトラジンのT/血液及びT/筋肉比率は、それぞれ89.0±14.3及び146.3±30.3となり、これは、除去剤の1回投与で達成し得る場合T/血液=8.2±4.1及びT/筋肉=9.2±3.6に比較して骨髄などの放射線感受性の器官での線量測定のために好ましい意味を有する。実施例8:追加のトランス-シクロオクテン構成物の合成及びその対応する抗体共役物前記TCOと抗体の共役は、R.Rossin、P.RenartVerkerk、SandraM.vandenBosch、R.C.M.Vulders、l.Verel、J.Lub、M.S.RobillardのAngewChemIntEd2010、49、3375-78の記載に基づき行った。TCOE-マイナー-2、5-ジオキシピロリジン-1-イル4-シクロオクタ-4-エニルオキシメチルベンゾエート18:図13が参照される。E-シクロオクタ-4-エノール16、マイナー異性体は文献の手順にしたがって合成した。60の水素化ナトリウム2.1g、53mmolを、50mLテトラヒドロフラン中の氷浴冷却された162.53g、20.1mmolへ添加した。4時間室温で撹拌した後、混合物を再び冷却し、4-ブロモメチル安息香酸4.53g,21.1mmolを5分間で分けながら添加した。テトラヒドロフラン25mlを添加して、懸濁液を4日、室温で撹拌した。氷を加え、続いて12.0gのクエン酸を加えた。混合物を2回150mLのtert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を25mLの水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣を、80gシリカゲル及び溶出液としてヘキサン中に酢酸エチルをグラジエントとして用いてクロマトグラフにより精製した。分取された生成物生成物と出発物質とは完全に分離されていないを集めて、約30mLのヘプタンから再結晶させ、白色固体として17を得た0.86g、17。これを40mLジクロロメタンに溶解した。N-ヒドロキシスクシンイミド0.48g、4.17mmolを添加し、混合物を氷冷した。N、N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド0.80g,3.88mmolを添加し、混合物を氷冷して30分間撹拌し、次に室温で18時間撹拌した。濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、及び25gのシリカゲルで、ヘプタン-酢酸エチル溶出液を用いてクロマトグラフを行い生成物を得た。蒸発させた生成物画分を75mLのtert-ブチルメチルエーテルと混合し、混合物を60°Cに温めて溶液とした。前記溶液を20mLへ濃縮した。50mLヘプタンを徐々に加えることで、生成物を沈殿させた。沈殿を濾過して集め、ヘプタンで洗浄して1.05gの18を得た15。1HNMR300MHz、CDCl3:δ=8.10d、J=8.5Hz、2H、7.46d、J=8.5Hz、2H、5.73m、1H、5.52m、1H、4.60d、J=13.4Hz、1H、4.45d、J=13.4Hz、1H、3.65m、1H、2.92s、4H、2.43-1.10m、10H;13CNMR75MHz、CDCl3:δ=169.0q、161.5q、146.7q、135.1t、132.1t、130.4t、127.0t、123.7q、85.3t、68.0s、40.5s、37.7s、34.2s、32.7s、31.4s、25.4s;HRMSESI、m/z:計算値C20H23NO5Na[M-Na]:380.1474、実測値:380.1472。TCOマイナーE-2、5-ジオキソピロリジン-1-イル2-シクロオクタ-4-エン-1-イルオキシアセテート20:合成経路の詳細は図14を参照。THF30mL中の16マイナー、0.78g、6.19mmolを氷冷し、そこにオイル中の水素化ナトリウム60、0.94g、23.5mmolを添加した。混合物を15分間室温で撹拌し、その後50°Cに1時間加熱した。混合物を氷冷し、ブロモ酢酸1.41g,10.14っもlを添加した。懸濁物を約25°Cで20時間撹拌しカップリングが生じていないことが示されるサンプル、その後55°Cで6時間、25°Cで3日間及びさらに55°Cで6時間撹拌した。ロータリーエバポレーターでTHFをほとんど除去し、50mLのMTBEを加え、続いて氷及び25mLno水を加えた。層分離して水層を30mLのMTBEで抽出した。有機層を集めて25mLの水で洗浄した。水層を集めて氷で冷却し、50mLMTBEを添加し、次いで5.1gクエン酸を添加した。前記層を分離し、水層を50mLMTBEで抽出した。これを乾燥してロータリーエバポレーターで蒸発させて得られた残渣19を次にステップに使用したこれは相当量のブロモ酢酸を含む。1H-NMRCDCl3:δ=1.2-2.45m、10H、3.65-3.75m、1H、4.1s、2H、5.45-5.65m、2H。生成物19を30mLのジクロロメタンに溶解した。N-ヒドロキシスクシニミド1.60g、13.91mmolを添加し、混合物を氷冷した。DCC3.11g、15.10mmolを添加し、混合物を氷冷して30分間撹拌し、その後室温で3時間撹拌した。濾過しロータリーエバポレーターで濃縮し、トルエン次いでジクロロメタンを溶出液として用いて40gのシリカゲルでクロマトグラフして、20を、ブロモ酢酸のNHSエステルと共に得た。混合物を25mLのMTBE中に溶解し、及び25mLのヘプタンを溶液に添加した。2時間撹拌後、混合物を濾過した固体は、ブロモ酢酸のNHSエステルである。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣を温MTBEに溶解し、ヘプタンを添加し、溶液を室温へ冷却した。これにより生成物が沈殿した。濾過により30mgの生成物20を得た0.11mmol、2。1H-NMRCDCl3:δ=1.1-2.45m、10H、2.85s、4H、3.65-3.75m、1H、4.4s、2H、5.4-5.7m、2H。実施例9:本発明の除去剤を使用する方法の例示として、プレターゲットプローブ125I-CC49-TCOを注射し、続いて異なる量の除去剤12の投与を含む前記111Lu-ラベル化テトラジン15を注射する場合に得られる選択された器官の生体分布及び腫瘍-対-血液T/器官比率が示される。この実施例で使用されたガラクトース-MSA-テトラジン12は、図5で示される手順により合成され、ここで合成中間体11は、5との反応の前にサイズ排除クロマトグラフで精製してアルブミン凝固物を除去した。LS174T異種移植されたヌードメスマウスn=40.29±0.16gは、125I-CC49-TCO18t=0、マウス当たり100μg/100μlが注射され、ついで、mAb注射後30時間で、1回の160μg/100μlのガラクトース-MSA-テトラジン12を投与するか、又はmAb注射後30及び48時間で、2回の160μg/100μlの12を投与した。最後の除去剤投与の後2時間でマウスは、177Lu-ラベル化テトラジン15mAbに対して10当量を投与し、テトラジン注射後3時間でマウスを屠殺した。血液を心臓穿刺で取り出し、選択された器官及び組織を取り出しブロット乾燥した。血液サンプルおよび組織を秤量し、1mLのPBSを添加し、標準と共にガンマカウンターで測定してID/gを決定した。生体分布データ及び腫瘍/器官比率を表4及び5に示す。列間の差は、両側不対-tテストGraphpadPrismv.5.01を用いて解析した。表4:腫瘍持ちマウスでの125I-CC49-TCO18及び177Lu-テトラジン15の生体内分布を示す:mAb注射後30時間で除去剤12を1回投与、又はmAb投与後30及び48時間で1回投与。データは平均ID/g±1標準偏差n=4。表5::腫瘍持ちマウスでの125I-CC49-TCO18及び177Lu-テトラジン15の生体内分布を示す:mAb注射後30時間で除去剤12を1回投与、又はmAb投与後30及び48時間で1回投与。データは平均ID/g±1標準偏差n=4。実施例7と同様に、得られた結果は、除去剤12の2回投与が、血液及び正常組織から125I-CC49-TCO18を枯渇させるために一回投与よりもより効果的であることを示す。さらに、ここで我々は、前記系から非-腫瘍結合性CC49-TCOの改善された除去剤が、ほとんどの考慮される正常組織内での177Lu-テトラジン滞留時間を大幅に減少させることを示す。留意すべきは、腫瘍内のテトラジン蓄積は、二回の除去剤投与には影響されないということであり、前記ID/gで観察されるわずかな減少表4は、急速な腫瘍の成長による腫瘍内での放射性活性の希釈によるものと考えられる1回投与対2回投与での腫瘍の平均サイズは、それぞれ0.24±0.22g及び0.40±0.07gであった。ガラクトース-MSA-テトラジンによる腫瘍のブロックの欠如は、Gal-MSA-テトラジンの高MWにより、注射及び肝臓捕捉の間の短い時間で腫瘍組織への漏出を阻害することによると考えられる。留意すべきは、ガラクトース-HSA-ビオチンとは対照的に、腫瘍ブロック代謝物は、肝臓でガラクトース-MSA-テトラジンの分解後に循環されないということである。これにより、除去剤代謝に続いて放出され得る未反応テトラジンが、プロトン化され及び従って、捕捉され及び/又は肝細胞のリソソーム区画内で分解されることが予想される。その結果、最適化実験条件では長時間の間隔で分けた2回投与、非常に高いT/血液比率が177Lu-テトラジンで得られる195.7±12.9;表5。これは、除去剤の1回投与で達成し得る場合T/血液=45.9±14.2に比較して骨髄などの放射線感受性の器官での線量測定のために好ましい意味を有する。実施例10:CC49-TCO20でプレターゲットされた腫瘍マウスでの177Lu-テトラジン15の生体分布:腫瘍マウス約100mm3腫瘍サイズ;n=4は、7.5TCO-20グループグループ100μg/マウス、約0.2MBqで機能化された125I-CC49を注射された。mAb注射後30及び48時間で、マウスは一回の除去剤ガラクトース-MSA-テトラジン、160μg/投与を投与され、続いて2時間後に177Lu-テトラジン15前記mAbに対して10当量、約0.5MBqを投与された。テトラジン投与後3時間で、マウスは麻酔され頸椎脱臼で屠殺し、心臓穿刺で血液を取り出し、対象となる組織及び器官を取り出してブロット乾燥した。全ての集めたサンプルは秤量され、1mLPBSを添加された。前記サンプルの放射性は、二重同位体手順に従い125Iでは10から80keV窓、177Luについては155から380keV窓、1グラムの組織当たりの注入投与量パーセントID/gを決定するために標準と共にガンマ-カウンターで測定された。生体分布データは、腫瘍による高い125I-CC49-TCO20の取り込みを示した。前記腫瘍取り込みは、他のTCO構成物で得られた値よりも高く下記参照、これは7.5TCO-20グループで機能化されたCC49の長い血液循環によるものと考えられる。一方で、全ての他の器官でのmAb滞留時間は、除去剤の2回投与により低く、これは除去剤が循環CC49-TCOを捕捉して肝臓へ送り、そこで迅速に代謝されるからである。腫瘍でのより高いmAb取り込みの結果として、177Lu-テトラジン取り込みもまた、これまでの実施例で得られたものよりも有意に高くなった以下説明。また、テトラジン投与の前の捕捉段階で非-腫瘍結合性CC49-TCOの除去により、全ての他の器官での177Lu取り込みは無視できる。腎臓のみがむしろ高い177Lu滞留を示したが、これはテトラジンの尿中排出の結果である。これは、腎臓以外の全ての考慮する器官で、高いターゲット-対-非ターゲット比率を与える結果となる。留意すべきは、腫瘍及び血液内に存在する前記TCOの、それぞれ34±4及び10±1がテトラジンと反応したことである。表6:二重同位体生体分布データ:177Lu-テトラジン158マウス当たり.5μg/80μmL、約0.5MBq注射後3時間、125I-CC49-TCO-20マウス当たり100μg/100μmL、約0.2MBq投与後50時間。データは、ID/g±SD又は腫瘍/器官比率±SDn=4で表す。実施例11:抗体DOTA共役及び177Lu-放射性ラベル化:2mgCC49PBSの5mg/mL溶液を、4当量のDOTA-NHS10mg/mLDMSO;Macrocyclicsを全容積500μlPBS中で変性した。pHを1M炭酸ナトリウム緩衝液pH9.6で9に調節した。反応は、室温で30分間暗所で撹拌することで行った。続いて、DOTA-CC49をPBSで、AmiconUltra-15遠心装置で十分に洗浄し、最終溶液中のmAb濃度をNanodropにて測定した。mAb分子当たりのDOTAグループの数は、既定量のDOTA-CC49を既定量の過剰なLuCl3放射性177Luがスパイクされたと2時間37°Cで反応させ、放射性-ITLCnDOTA=nLux反応収率/100を通して結合Luを測定した。この手順で、共役後、CC49分子当たり、平均3DOTAグループが検出された。177Luのストック溶液は、1M酢酸アンモニウムpH5.0金属不含で調製された。その後、望ましい量の放射線活性が前記DOTA-CC49溶液0.2M酢酸アンモニウムpH7.0中の100μgに添加され、前記溶液は、1M酢酸アンモニウムpH5.0で50μLへ希釈された。前記ラベル化混合物は、1時間37°Cでインキュベートされ、その後5μLの10mMDTPAが添加され、前記溶液を10分間さらにインキュベートされた。放射線ラベル化収率は、放射性-ITLCで決定され通常は65から70、次に前記粗177Lu-DOTA-CC49が、生理食塩水で前平衡化されたZeba脱塩スピンカラム7から40kDaMWカットオフに2回通して精製された。その後溶出溶液中177Lu-DOTA-CC49の回収は、前記ラベル化収率及び前記スピンカラムカラムから回収された放射活性から評価された。177Lu-DOTA-CC49の放射性純度は、ITLC、SDS-PAGE及びSEC-HPLCで評価され通常は98を超える、その後比活性を、非-放射性mAbを加えることで望ましい値に調節された。実施例12:177Lu-DOTA-CC49及びCC49-TCO-18プレターゲット177Lu-テトラジンの比較生体分布:LS174T異種移植70から100mm3された4マウスの群に、直接ラベル化された177Lu-DOTA-CC49マウス当たり100μg/100μl、約0.5MBq又はCC49-TCO-18でプレターゲット化177Lu-テトラジン15100μg/100μlCC49-TCO-18、続いて2回の160μg/100μl投与量のガラクトース-MSA-テトラジン12を30及び48時間、及びマウス当たり8.52μg/80μml177Lu-テトラジン15、マウス当たり0.8から1.2MBq、100μgゲンチシン酸を含むを注射した。177Lu-DOTA-CC49を注射されたマウスの1群及びプレターゲット化された177Lu-テトラジンを注射されたマウスの1群が、選択された時間で、伏在静脈から血液サンプルを取り出しで2つのトレーサーの初期に血液分布を評価した177Lu-DOTA-CC49については、2、30及び60分、及びプレターゲット化された177Lu-テトラジンについては2、5、10、2030及び45分後図15。これらの2つの群のマウスを次に、177Lu-DOTA-CC49及び177Lu-テトラジンの注射後それぞれ3時間及び1時間後に屠殺された。全ての他のマウス群は、注射後7日まで種々の時間で屠殺された。屠殺後、血液を心臓穿刺により取り出し、選択された器官及び組織が取り出されブロット乾燥された。血液サンプル及び組織サンプルは秤量されて、1mLPBSを加え、放射活性を、標準と共にガンマ計測してID/g及びIDを決定した表7、8。腫瘍マウスの前記2つの群は、排泄プロフィルのために使用された図16。177Lu-DOTA-CC49を注射されたマウスは、濾過カゴユニット内に置かれて種々の時間で床を標準と共にガンマ計測した。マウスの他の群はより高い比放射能177Lu-テトラジンマウス当たり約12MBq/8.52μgテトラジンを注射され、全身除去を種々の時間で線量計装置で動物を測定することでモニターした。表7:腫瘍マウスでの177Lu-DOTA-CC49の生体分布データは、平均ID/g及びID±1標準偏差で表されるn=4。表8:腫瘍マウスのCC49-TCO-18プレターゲット化177Lu-テトラジン15の生体分布。データは、平均ID/g及びID±1標準偏差で表されるn=4。予想の通り、直接ラベル化した177Lu-DOTA-CC49は、2相血液除去プロフィルTα=1.0時間及びTβ=32.6時間、及び全半減期22時間T1/2=ln2xAUC/C0から計算を持って長い循環を示した。長い血液循環の結果として、腫瘍のmAb取り込みは腫瘍-対-血液比率が、注射後約6時間で1から注射後4日で30の範囲で高かった。全身体mAb除去は、ゆっくりであり、注射後4日で、注射された放射活性の20のみが尿及び糞から回収された。従って、全観測期間7日で、高濃度の放射性が全ての考慮される器官、特に肺、肝臓、脾臓及び生殖器官に保持されていた。一方、CC49-TCOプレターゲット化マウスでは、177Lu-テトラジンは血液から迅速に除去されT1/2=11.2分、注射後3時間で、注射された放射活性の95が既に尿中に排泄されていた。その結果、腫瘍取り込みID/gは注射後数時間内でピークとなりその後時間と共に減少した表8。しかし、実験の7日間では腫瘍からの放射活性の放出は観測されず、このことはインビボでのディールスアルダー反応生成物の安定性を確認するものであり、かつ腫瘍取り込み減少は主に腫瘍増殖によることを確認する。考慮される器官においては、テトラジンのかなりの量を保持する非ターゲット器官は腎臓のみであった。しかし、注射後数日内には、この器官からもまた効果的に放射活性が除去された。留意すべきは、比較的低い絶対腫瘍取り込みにも拘わらず、プレターゲット化された177Lu-テトラジンの腫瘍-対-血液比率は、注射後約3時間で既に約200となり、実験の終了時までの500を超えるまで増加した、ということである。このことは、177Lu-DOTA-CC49の高い腫瘍取り込みにも拘わらず、直接ラベル化されたmAbの循環の骨髄などの放射性感受性器官での線量について好ましいことである。実施例13:人及びマウス線量:従来の放射免疫治療とディールスアルダー反応を使用するプレターゲット方法との比較:推定放射線線量は、男性人モデル標準73kg成人と、ボクセル化マウスモデルにつて、MIRD手法により前記のマウス生体分布データ実施例12、表7及び8を用いて行った。これらの器官の活性濃度は、注射量パーセントIDに変換され、崩壊については注射時に補正された。血液、筋肉及び骨についてのIDは、組織のID/g及び身体の6、42及び11と仮定して評価された。可能な場合には、時間活性曲線は、2相指数関数的除去関数でフィッティングさせた。フィッティング関数は次に分析的に積分して器官での滞留時間を計算した表9。曲線フィッティングができない場合には、積分は、最後の生体分布時間を過ぎた活性は放射線崩壊によってのみ減少する、と仮定して台形方法で実行した。腫瘍での家政時間曲線は、Ft=a01-exp-a1tとして定められる単一の指数関数的取り込み関数によりフィッティングさせた。表9:滞留時間時間。177Lu-DOTA-CC49については、いくらかの放射活性が、尿及び糞の混合物として回収された。残留する測定されない活性は、身体の残部にあるものとした121時間。プレターゲット化177Lu-テトラジンについては、合計97.8IDが排泄された。動物の残量活性から、20が残部又は身体で観察されたか、滞留時間1時間に対応するものであった。人放射線量表10は、前記の測定滞留時間及び次の仮定の元でOLINDA/EXMプログラムを用いて計算された:血液滞留時間の10は、心臓内容物に、及び90は身体の残部に帰属する;小腸及び大腸で測定された活性は、器官内容物に帰属する、しかし投与線量は器官自体に帰属する;大腸の活性は上部及び株大腸に均等に帰属する;骨の活性は、骨梁及び海綿状褒め成分に均等に帰属する。OLINDA/EXMにおいて膀胱排尿モデルが使用された。赤色骨髄への滞留時間は、血液滞留時間の部分として計算したτ骨髄=0.08τ血液。表10:器官放射線線量mGy/MBq。マウス器官への放射線線量は、MIRD手法を用いて評価し、マウスのS-ファクタは、マウスのボクセル化モデルを用いて計算し、電子移送プログラムEGSNRCを用いてエネルギー蓄積を計算した。SegarsらのMOBYマウスファントムを0.2mm格子に、さらに、次の器官が含まれるようにボクセル化した:腸壁と内容物、胃壁と内容物、膀胱壁と内容物及び20μLの胆嚢。最終的に、0.53g腫瘍が、動物の首の左側に追加された。27の独立したシミュレーション、一千万崩壊につきそれぞれ、プログラムEGSNRCを実行してそれぞれの元の器官につきそれぞれのターゲット化器官でのエネルギー蓄積を計算した。このシミュレーションは、177Luからの全ての崩壊粒子、www.nndc.bnl.gov/MIRDtablesに列記された粒子を含む。これらのS-ファクタは次に前記測定された器官滞留時間と共に使用された。両方の成分につき、器官放射線線量は表11に列記される。表11:マウスモデルでの器官放射線線量mGy/MBq。実施例14:ガラクトース及びテトラジン基で官能基化されたデンドリマー状除去剤の合成:PPI-G1-ガラクトース2-テトラジン223の合成;合成経路の詳細は図17を参照:PPI-G1-ガラクトース2-NH2222:PPI-G1-NH2221;35.86mg;1.13x10-4molを水1.5mLの溶解し、酢酸30mg;5.09x10-4molを添加した。2-イミノ-メトキシエチル-β-D-チオガラクトピラノシド9;60.56mg;2.27x10-4molを添加し、反応混合物を2時間室温で撹拌した。続いて反応混合物を凍結乾燥して精製物22を白色固体として得た86.0mg;97。1H-NMRD2O:δ=4.52d、J=10Hz、2H、galactoseH1、3.96d、J=2.8Hz、2H、ガラクトースH2、3.75-3.5m、14H、ガラクトースH3H4H5H6H6’CH2S、3.45br.m、4H、CH2NHC=NH、3.02m、J=6.8Hz、4H、CH2NH2、3.0-2.8br.m、12H、CH2N、1.97br.m、8H、CH2CH2N、1.62br.m、4H、NCH2CH2CH2CH2Nppm。ESI-MS:m/z=316.3、551.4、786.5、1021.6Da計算値:787.1Da。PPI-G1-ガラクトース2-テトラジン223:PPI-G1-ガラクトース2-NH2222;7.47mf;9.36x10-6molを水0.5mLに溶解した。一水素リン酸二ナトリウム6.00mg;4.21x10-5molを添加して、混合物のpHを9の調節した。次に、NHS-活性化テトラジン5;19.9mg;1.87x10-5molを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、透明ピンク色溶液を得た。続いて反応混合物を凍結乾燥して、生成物23をピンク色固体として得た30.5mg;122。1H-NMRD2O:δ=8.9-7.4br.m、12H、テトラジン、4.56d、2H、ガラクトースH1、3.99s、2H、ガラクトースH2、3.8-3.6m、102H、PEGCH2OガラクトースH3H4H5H6H6’CH2S、3.43m、4H、CH2NHCO、3.36m、4H、CH2NHC=NH、3.21m、4H、CH2NHCO、2.9-2.6br.m、12H、CH2N、2.51m、4H、CH2CO、2.4-2.2br.m、8H、CH2CO、2.0-1.65br.m、12H、CH2CH2N、1.57br.m、4H、NCH2CH2CH2CH2Nppm。ESI-MS:m/z=1971.6、2684.4、3394.4Da計算値:2679.8Da。PPI-G3-ガラクトース12-テトラジン426の合成:合成経路の詳細は図18を参照。PPI-G3-ガラクトース12-NH2225:PPI-G3-NH21624;33.8mg;2.00x10-5molを水0.6mLに溶解し、酢酸10mg;1.67x10-4molを添加した。2-イミノ-2-メトキシメチル-β-D-チオガラクトピラノシド9;64.3mg;2.40x10-4molを添加して、反応混合物を2時間室温で撹拌した。続いて反応混合物を水2mLに希釈し、凍結乾燥して白色固体として生成物を得た89mg;99。1H-NMRD2O:δ=4.53d、J=9.2Hz、12H、ガラクトースH1、3.99d、J=2.8Hz、12H、galactoseH2、3.8-3.6m、60H、ガラクトースH3H4H5H6H6’、3.29br.m、24H、CH2NHC=NH、2.72br.m、8H、CH2NH2、2.65-2.4br.m、84H、CH2N、1.83br.m、24H、CH2CH2NHC=NH、1.66br.m、32H、CH2CH2N、1.46br.m、4H、NCH2CH2CH2CH2Nppm。ESI-MS:m/z=3807.3、4043.4、4278.8、4514.4、4750.0、4984.1Da計算値:4510.1Da。PPI-G3-ガラクトース12-テトラジン426:PPI-G3-ガラクトース12-NH2225;10.0mg;2.34x10-6molを水0.6mLに溶解し、NHS-活性化テトラジン5;12.4mg;1.17x10-5molを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、透明なピンク色溶液を得た。続いて、反応混合物を水3mLで希釈し、凍結乾燥して、生成物をピンク色固体として得た21.1mg;100。1H-NMRD2O:δ=8.7-7.3br.m、40H、テトラジン、4.54d、J=9.2Hz、12H、ガラクトースH1、3.99br.m、12H、ガラクトースH2、3.9-3.6m、355H、PEGCH2OガラクトースH3H4H5H6H6’、3.42br.m、10H、3.35br.m、24H、CH2NHC=NH、3.12br.m、10H、3.0-2.6br.m、84H、CH2N、2.52br.m、10H、2.26br.m、20H、2.0-1.6br.m、60H、CH2CH2Nppm。FT-IR:ν=3298、2871、1671、1643、1583、1538、1394、1200、1124、1082cm-1。PPI-G5-ガラクトース50-テトラジン1429の合成:合成の詳細は図19を参照。PPI-G5-ガラクトース50-NH21428:PPI-G5-NH26427;20.9mg;2.92x10-6molを水0.6mLに溶解し、酢酸17.5mg;2.92x10-4molを添加した。2-イミノ-2-メトキシエチル-β-D-チオガラクトピラノシド9;46.8mf;1.75x10-4molを添加し、反応混合物を4時間室温で撹拌した。続いて、反応混合物を水2mL9で希釈し凍結乾燥して、精製物を白色固体として得た74.4mg;120。1H-NMRD2O:δ=4.61d、J=9.2Hz、50H、ガラクトースH1、4.04d、J=2.8Hz、50H、ガラクトースH2、3.8-3.6m、350H、ガラクトースH3H4H5H6H6’CH2S、3.41br.m、100H、CH2NHC=NH、3.1-2.6br.m、380H、CH2N、1.95br.m、252H、CH2CH2N、1.98s、270H、CH3COOHppm。PPI-G5-ガラクトース50-テトラジン1429:PPI-G5-galactose50-NH21428;28.3mg;1.25x10-6molを水0.6mLに溶解した。一水素リン酸二ナトリウム17.7mg;1.25z10-4molを添加してpHを9に調節した。次に、NHS-活性化テトラジン5;19.9mg;1.88x10-5molを添加した。反応混合物を室温で90分間撹拌し、透明ピンク色溶液を得た。続いて反応混合物を低MW副生成物をPD-10カラムを通すことで除去して精製した。高MW分画を集めて凍結乾燥して、生成物をピンク色固体として得た10.9mg;27。1H-NMRD2O:δ=8.9-7.6br.m、105H、テトラジン、4.59d、J=8.4Hz、50H、ガラクトースH1、4.02s、50H、ガラクトースH2、3.9-3.5m、1070H、PEGCH2OガラクトースH3H4H5H6H6’CH2S、3.41br.m、158H、3.0-2.6br.m、380H、CH2N、2.47br.m、40H、2.35br.m、80H、2.1-1.7br.m、252H、CH2CH2Nppm。さらにいくつかの本発明の実施態様を以下に示す。[1]対象体へ投与される投与剤と、同じ対象体へ投与して、前記対象体の血液から循環する投与剤を除去するための除去剤との組合せであり、ここで前記投与剤が第1の反応性基を含み、かつ前記除去剤が第2の反応性基を含み、前記第1及び第2の反応性基が、生体-直交反応性基であり、お互いに生体-直交反応性であるように選択され、前記生体-直交反応性基のいずれかがジエノフィルであり、他の基がジエンであり、前記ジエノフィルが式1を満たす8員環ジエノフィルであり:ここで、それぞれのRは独立して、H又は最大6まで、アルキル、O-アリ-ル、O-アルキル、S-アルキル、F、Cl、Br、I、SO2、NO2;NR’R’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、C=OO-アルキル、C=OO-アリ-ル、C=ONR’R’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アリ-ル又はアルキル、OCOアルキル、OCOアリール、NR’CO-アルキルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’COアリ-ルR’はH又はアルキル、NR’=OOアルキルR’はH又はアルキル、NR’=OOアリ-ルR’はH又はアルキル、OCONR’=OOアルキルR’はH又はアルキル、OCONR’=OOアリ-ルR’はH又はアルキル、NR’CONR’’アルキルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、NR’CONR’’アリ-ルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、NR’CSNR’’アルキルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、NR’CSNR’’アリ-ルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、ここで2つのR基は共に環を形成し、及びここで、X及びYはそれぞれ独立して、アルキル、O-アルキル、S-アルキル、F、Cl、Br、I、SO2、NO2、及びNRR’R及びR’はそれぞれ独立してH又はアルキルを表し、又は共に結合を形成し、1つのRは前記それぞれの投与剤又は除去剤へ場合によりスペ-サ-を介して連鎖リンケ-ジを形成し、前記除去剤がさらに、1以上のヘキソース系部分を含む、組合せ。[2]前記[1]の組合せであり、前記ジエノフィルが8-員環ジエノフィルであり式1aを満たす:ここで、それぞれのX、Y、R及びRaは独立して、H又は最大6まで、アルキル、O-アリ-ル、O-アルキル、Si-アルキル、F、Cl、Br、I、SO2、SO3、SO4、NO2;NR’R’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、C=OO-アルキル、C=OO-アリ-ル、C=ONR’R’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アリ-ル又はアルキル、OCOアルキル、OCOアリール、NR’CO-アルキルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’COアリ-ルR’はH又はアルキル、NR’=OOアルキルR’はH又はアルキル、NR’=OOアリ-ルR’はH又はアルキル、OCONR’=OOアルキルR’はH又はアルキル、OCONR’=OOアリ-ルR’はH又はアルキル、NR’CONR’’アルキルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、NR’CONR’’アリ-ルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、NR’CSNR’’アルキルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、NR’CSNR’’アリ-ルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキルであり、R又はRaは、リンカー部分に含まれ、場合によりスペーサを介して、前記プレターゲットプローブ又はエフェクタープローブへ結合され;2つのR又はRa部分は共に環を形成してもよく;Raの少なくとも1つ最大4つが水素ではない、組合せ。[3]組合せ[2]により組合せであり、前記式1aのジエノフィルが次の要求の1以上を満たす:aXはメチル;bYはメチル;cR2a、R3a、R4a、R5aの1以上がO-アルキル;dR2a、R3a、R4a、R5aの1以上がO-アリールである。[4][2]、[3]の組合せであり、Xがメチル又は水素、Yがメチル又は水素、及びR3a、R4aがO-アルキル又はO-アリールである、組合せ。[5][1]乃至[4のいずれかに記載の組合せであり、前記ジエンが以下の式2、3、4、5、6及び7の化合物からなる群から選択される、組合せである:ここで、、R1は、アルキル、アリール、O-アルキル、O-アリール、C=OO-アルキル、C=OO-アリール、S-アルキル、S=O2-アルキル、及びNR’R’’はそれぞれ独立して水素又はアルキル;A及びBはそれぞれ独立して、アルキル置換炭素、アリ-ル置換炭素、窒素、NO-、NRA及びBは共に炭素でない場合にRはアルキルからなる群から選択され;Xは、O、N-アルキル及びC=Oからなる群から選択され、及びYは、CRであり、RはH、アルキル、アリ-ル、C=OOアルキルからなる群から選択され;ここで、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリ-ル、OH、C=OO-アルキル、C=ONH-アルキル、CF3及びNO2;Aは、N-アルキル、N-アリ-ル、C=O及びCN-アルキルからなる群から選択され;BはOであり;Xは、N、CH,C-アルキル、C-アリ-ル、CC=Oo-アルキルから成る群から選択され;Yは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、N及びNO-からなる群から選択され;ここでR1及びR2はそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール、OH、C=OO-アルキル、CC=ONH-アルキル、CF3及びNO2からなる群から選択され;Aは、CO、C-アルキル、CN-アルキル、N-アルキル及びN-アリ-ルからなる群から選択され;BはOであり;Xは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、CC=OO-アルキル及びNであり;Yは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、N及びNO-からなる群から選択され;ここでR1及びR2はそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール、OH、C=OO-アルキル、CC=ONH-アルキル、CF3及びNO2からなる群から選択され;Aは、N、C-アルキル、C-アリール、及びNO-からなる群から選択され;BはNであり;Xは、N、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、CC=OO-あるきるから成る群から選択され;Yは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、N及びNO-からなる群から選択され;ここで、R1は、アルキル、アリール、OH、C=OO-アルキル、CF3及びNO2からなる群から選択され;R2は、H、アルキル、アリール、OH、C=OO-アルキル、CF3及びNO2からなる群から選択され;Aは、N、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、CC=OO-アルキル及びNO-からなる群から選択され;BはNであり;Xは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、CC=OO-アルキル及びNからなる群から選択され;Yは、CH、CCN、C-アルキル、C-アリ-ル、N及びNO-からなる群から選択され;ここで、ここでR1及びR2はそれぞれ独立して、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミド、フェニ-ル及び、これらは場合により好ましくはNO2、F,Cl,Br、I、CN,COOH,COOR,CONH2,CONHR,CONR2,CHO,COR,SO2R,SO2OR,NO及びArなどの1以上の電子吸引基で置換されていてもよいフェニールRはC1~C6アルキルであり、Arとは芳香族基、特にフェニ-ル、ピリジル、ピリミジル及びナフチル基を表す、からなる群から選択される。[6][1]乃至[5]のいずれか一項に記載の組合せであり、前記投与剤がプレターゲットプローブであり、好ましくは第1のターゲット部分として抗体を含む、組合せ。[7][1]乃至[5]のいずれか一項に記載の組合せであり、前記投与剤がターゲット造影又は治療のための剤である、組合せ。[8]生体-直交性反応基と1以上のヘキソース系部分を持つ除去剤であり、前記生体-直交性反応基が、[1]乃至[5]のいずれか一項に記載のジエン又はジエノフィルである、組合せ。[9][8]の組合せであり、前記ヘキソース系部分がガラクトース部分である、組合せ。[10]プレターゲット方法であり、前記方法が、[6]に記載されたプレターゲットプローブである投与剤を対象体に投与し、前記投与剤を、対象体のシステム内で、前記第1のターゲット部分の第1のターゲットへの結合が達成されるために効果的な時間の間循環させ、次に非結合投与剤を身体から、[8]又は[9]による除去剤を投与することで除去することを含む、プレターゲット方法。[11]動物又は人対象体で循環系から生体分子を除去するための方法であり、前記方法が、投与剤と除去剤を投与することを含み、前記投与剤が第1の反応性基を持ち、前記除去剤が第2の反応性基を持ち、前記第1の反応性基と第2の反応性基がお互いに直交的に反応するように選択され、前記除去剤が[1]乃至[5]のいずれか一項に記載に反応基である、方法。[12][1]乃至[5]のいずれか一項に記載の投与剤及び除去剤の使用であり、動物又は人対象体から生体分子を除去するための使用であり、前記投与剤が前記生体分子と結合し得る部分を含む、使用。本発明のさらなる実施態様は以下示される。[実施態様1]対象体へ投与される投与剤と、同じ対象体へ投与して、前記対象体の血液から循環する投与剤を除去するための除去剤との組合せであり、前記投与剤が第1の反応性基を持ち、前記除去剤が第2の反応性基を持ち、前記第1及び第2の反応性基がお互いに生体-直交性反応を行うように選択されている。[実施態様2]実施態様[1]による組合せであり、前記生体-直交性反応基のいずかが、ジエノフィルであり他のジエンであり、ここで前記ジエンが8-員環ジエノフィルであり、式1aを満たす:ここで、それぞれのRは独立して、H又は最大6まで、アルキル、O-アリ-ル、O-アルキル、S-アルキル、F、Cl、Br、I、SO2、NO2;NR’R’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキルC=OO-アルキル、C=OO-アリ-ル、C=ONR’R’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アリ-ル又はアルキル、OCOアルキル、OCOアリール、NR’CO-アルキルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’COアリ-ルR’はH又はアルキル、NR’=OOアルキルR’はH又はアルキル、NR’=OOアリ-ルR’はH又はアルキル、OCONR’=OOアルキルR’はH又はアルキル、OCONR’=OOアリ-ルR’はH又はアルキル、NR’CONR’’アルキルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、NR’CONR’’アリ-ルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、NR’CSNR’’アルキルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、NR’CSNR’’アリ-ルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、ここで2つのR基は共に環を形成し、及びここで、X及びYはそれぞれ独立して、アルキル、O-アルキル、S-アルキル、F、Cl、Br、I、SO2、NO2、及びNRR’R及びR’はそれぞれ独立してH又はアルキルを表し、又は共に結合を形成し、1つのRが、場合によりスペーサーを介してそれぞれの投与剤又は除去剤とリンケージを形成する。[実施態様3]実施態様2]による組合せであり、前記ジエノフィルが8-員環ジエノフィルであり、式1aを満たす:ここで、それぞれのX、Y、R及びRaは独立して、H又は最大6まで、アルキル、O-アリ-ル、O-アルキル、Si-アルキル、F、Cl、Br、I、SO2、SO3、SO4、NO2;NR’R’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、C=OO-アルキル、C=OO-アリ-ル、C=ONR’R’’R’及びR’’はそれぞれ独立して、H、アリ-ル又はアルキル、OCOアルキル、OCOアリール、NR’CO-アルキルR’はH、アルキル又はアリ-ル、NR’COアリ-ルR’はH又はアルキル、NR’=OOアルキルR’はH又はアルキル、NR’=OOアリ-ルR’はH又はアルキル、OCONR’=OOアルキルR’はH又はアルキル、OCONR’=OOアリ-ルR’はH又はアルキル、NR’CONR’’アルキルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、NR’CONR’’アリ-ルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、NR’CSNR’’アルキルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキル、NR’CSNR’’アリ-ルR’及びR’’はそれぞれ独立して、H又はアルキルであり、R又はRaは、リンカー部分に含まれ、場合によりスペーサを介して、前記プレターゲットプローブ又はエフェクタープローブへ結合され;2つのR又はRa部分は共に環を形成してもよく;Raの少なくとも1つ最大4つが水素ではない、組合せ。[実施態様4][実施態様3]により組合せであり、前記式1aのジエノフィルが次の要求の1以上を満たす:aXはメチル;bYはメチル;cR2a、R3a、R4a、R5aの1以上がO-アルキル;dR2a、R3a、R4a、R5aの1以上がO-アリールである。[実施態様5][実施態様3]、[実施態様4]の組合せであり、Xがメチル又は水素、Yがメチル又は水素、及びR3a、R4aがO-アルキル又はO-アリールである、組合せ。[実施態様6][実施態様2]乃至[実施態様5のいずれかに記載の組合せであり、前記ジエンが以下の式2、3、4、5、6及び7の化合物からなる群から選択される、組合せである:ここで、、R1は、アルキル、アリール、O-アルキル、O-アリール、C=OO-アルキル、C=OO-アリール、S-アルキル、S=O2-アルキル、及びNR’R’’はそれぞれ独立して水素又はアルキル;A及びBはそれぞれ独立して、アルキル置換炭素、アリ-ル置換炭素、窒素、NO-、NRA及びBは共に炭素でない場合にRはアルキルからなる群から選択され;Xは、O、N-アルキル及びC=Oからなる群から選択され、及びYは、CRであり、RはH、アルキル、アリ-ル、C=OOアルキルからなる群から選択され;ここで、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリ-ル、OH、C=OO-アルキル、C=ONH-アルキル、CF3及びNO2;Aは、N-アルキル、N-アリ-ル、C=O及びCN-アルキルからなる群から選択され;BはOであり;Xは、N、CH,C-アルキル、C-アリ-ル、CC=Oo-アルキルから成る群から選択され;Yは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、N及びNO-からなる群から選択され;ここでR1及びR2はそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール、OH、C=OO-アルキル、CC=ONH-アルキル、CF3及びNO2からなる群から選択され;Aは、CO、C-アルキル、CN-アルキル、N-アルキル及びN-アリ-ルからなる群から選択され;BはOであり;Xは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、CC=OO-アルキル及びNであり;Yは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、N及びNO-からなる群から選択され;ここでR1及びR2はそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール、OH、C=OO-アルキル、CC=ONH-アルキル、CF3及びNO2からなる群から選択され;Aは、N、C-アルキル、C-アリール、及びNO-からなる群から選択され;BはNであり;Xは、N、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、CC=OO-アルキルから成る群から選択され;Yは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、N及びNO-からなる群から選択され;ここで、R1は、アルキル、アリール、OH、C=OO-アルキル、CF3及びNO2からなる群から選択され;R2は、H、アルキル、アリール、OH、C=OO-アルキル、CF3及びNO2からなる群から選択され;Aは、N、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、CC=OO-アルキル及びNO-からなる群から選択され;BはNであり;Xは、CH、C-アルキル、C-アリ-ル、CC=OO-アルキル及びNからなる群から選択され;Yは、CH、CCN、C-アルキル、C-アリ-ル、N及びNO-からなる群から選択され;ここで、ここでR1及びR2はそれぞれ独立して、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミド、フェニ-ル及び、これらは場合により好ましくはNO2、F,Cl,Br、I、CN,COOH,COOR,CONH2,CONHR,CONR2,CHO,COR,SO2R,SO2OR,NO及びArなどの1以上の電子吸引基で置換されていてもよいフェニールRはC1~C6アルキルであり、Arとは芳香族基、特にフェニ-ル、ピリジル、ピリミジル及びナフチル基を表す、からなる群から選択される。[実施態様7][実施態様1]乃至[実施態様6]のいずれか一項に記載の組合せであり、前記投与剤がプレターゲットプローブであり、好ましくは第1のターゲット部分として抗体を含む、組合せ。[実施態様8][実施態様1]乃至[実施態様6]のいずれか一項に記載の組合せであり、前記投与剤がターゲット造影又は治療のための剤である、組合せ。[実施態様9]生体-直交性反応性基及び1以上のヘキソース、好ましくはガラクトース部分を含む除去剤。[実施態様10[実施態様9]による除去剤であり、前記生体-直交性反応性基が、[実施態様2]乃至[実施態様5]のいずれか一項に記載のジエン又はジエノフィルである、除去剤。[実施態様11]プレターゲット方法であり、前記方法が、[実施態様7]に記載されたプレターゲットプローブである投与剤を対象体に投与し、前記投与剤を、対象体のシステム内で、前記第1のターゲット部分の第1のターゲットへの結合が達成されるために効果的な時間の間循環させ、次に非結合投与剤を身体から、[実施態様1]乃至[実施態様6]のいずれか一項による除去剤、好ましくは[実施態様9]又は[実施態様10]に記載の除去剤を投与することで除去することを含む、プレターゲット方法。[実施態様12]動物又は人対象体で循環系から生体分子を除去するための方法であり、前記方法が、投与剤と除去剤を投与することを含み、前記投与剤が第1の反応性基を持ち、前記除去剤が第2の反応性基を持ち、前記第1の反応性基と第2の反応性基がお互いに直交的に反応するように選択される、方法。[実施態様13][実施態様12]に記載の方法であり、前記反応性基が、[実施態様2]乃至[実施態様6]のいずれか一項に定められる、方法。[実施態様14][実施態様1]乃至[実施態様6]のいずれか一項に記載の投与剤及び除去剤の使用であり、動物又は人対象体から生体分子を除去するための使用であり、前記投与剤が前記生体分子と結合し得る部分を含む、使用。"