"所定投与量の末梢投与用のオキシトシンを、血液脳関門-視床下部弓状核経由及び/又は求心性迷走神経経由で所定期間、刺激して摂食抑制させるよう構成されたことを特徴とする肥満メタボリックシンドローム治療薬。浸透性ミニポンプ又は皮下投与を用いることを特徴とする請求項1に記載の肥満メタボリックシンドローム治療薬。前記所定投与量は、室傍核、視床下部弓状核、青斑核、及び迷走神経背側核複合体において、c-Fos発現を誘発する濃度を用いることを特徴とする請求項1又は2に記載の肥満メタボリックシンドローム治療薬。前記所定投与量は、400μg/kg/日~2000μg/kg/日の高濃度であることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項に記載の肥満メタボリックシンドローム治療薬。前記所定期間は、前記所定投与量を10日~1ヶ月間維持することを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1項に記載の肥満メタボリックシンドローム治療薬。請求項1乃至5のいずれか1項に記載の肥満メタボリックシンドローム治療薬を用いることを特徴とする食欲抑制剤。請求項1乃至5のいずれか1項に記載の肥満メタボリックシンドローム治療薬を用いることを特徴とする脂肪消費促進剤。請求項1乃至5のいずれか1項に記載の肥満メタボリックシンドローム治療薬を用いることを特徴とする脂肪肝治療剤。請求項1乃至5のいずれか1項に記載の肥満メタボリックシンドローム治療薬を用いることを特徴とする糖尿病治療剤。請求項1乃至5のいずれか1項に記載の肥満メタボリックシンドローム治療薬を用いることを特徴とする健康食品。請求項1乃至5のいずれか1項に記載の肥満メタボリックシンドローム治療薬を用いることを特徴とする動物用飼料。所定投与量と所定期間でオキシトシンを末梢投与し、血液脳関門-視床下部弓状核経由及び/又は求心性迷走神経経由で摂食抑制をすることを特徴とする動物の肥満メタボリックシンドローム治療方法。しかしながら、従来技術1は、脳内神経伝達物質でもあるセロトニンやドーパミンの作働薬を用いていた。従来技術1のように、代表的な中枢神経伝達物質に働きかけることにより脳の様々な部位に作用する可能性がある薬学的組成物を用いると、食欲/摂食量やエネルギー代謝を特異的、選択的に変化させることができないため、副作用が大きいという問題があった。これに対して、オキシトシンの脳内神経伝達物質としての機能と役割は極めて限局されており、又、既に陣痛促進剤等として医療用に用いられており、副作用の少ない肥満メタボリックシンドローム治療薬として期待できる。ここで、従来技術2のペプチドは、段落[0010]を参照すると、38オキシトシンなる記載があり、段落[0014]に食物摂取および/または体重を低下させることが目的である場合、投与される肥満関連ペプチドは、~、37~43とあり、オキシトシンが体重減少に用いられるように記載されていた。しかしながら、従来技術2の実施例においては、ヒトPYYを酵母に組み込み、乳酸菌には合成したエキセンディン-4を組み込んで実験しており、オキシトシンについて裏付けがなかった。また、従来、オキシトシンの食欲減退作用並びに脂肪分解を含む異化作用、それらの作用機序、及び期間についての詳細は不明だった。実際のところ、末梢オキシトシン投与による根本的な食欲減退及び異化作用の機序の大部分は未知であり、オキシトシンを肥満メタボリックシンドロームの治療薬として用いるための、好適な投与量、投与期間、投与方法も不明であった。このため、未知の副作用を鑑みると、オキシトシンを治療薬として用いることはできなかった。よって、オキシトシンを用いた、作用機構の明らかな肥満メタボリックシンドローム治療薬が求められていた。本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、上述の課題を解消することを課題とする。本発明の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、所定投与量の末梢投与用のオキシトシンを、血液脳関門-視床下部弓状核経由及び/又は求心性迷走神経経由で所定期間、刺激して摂食抑制させるよう構成されたことを特徴とする。本発明の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、浸透性ミニポンプ又は皮下投与を用いることを特徴とする。本発明の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、前記所定投与量が、室傍核、視床下部弓状核、青斑核、及び迷走神経背側核複合体において、c-Fos発現を誘発する濃度を用いることを特徴とする。本発明の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、前記所定投与量が、400μg/kg/日~2000μg/kg/日の高濃度であることを特徴とする。本発明の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、前記所定期間が、前記所定投与量を10日~1ヶ月間維持することを特徴とする。本発明の食欲抑制剤は、前記肥満メタボリックシンドローム治療薬を用いることを特徴とする。本発明の脂肪消費促進剤は、前記肥満メタボリックシンドローム治療薬を用いることを特徴とする。本発明の脂肪肝治療剤は、前記肥満メタボリックシンドローム治療薬を用いることを特徴とする。本発明の糖尿病治療剤は、前記肥満メタボリックシンドローム治療薬を用いることを特徴とする。本発明の健康食品は、前記肥満メタボリックシンドローム治療薬を用いることを特徴とする。本発明の動物用飼料は、前記肥満メタボリックシンドローム治療薬を用いることを特徴とする。本発明の肥満メタボリックシンドローム治療方法は、所定投与量と所定期間でオキシトシンを末梢投与し、血液脳関門-視床下部弓状核経由及び/又は求心性迷走神経経由で摂食抑制をする動物の治療法であることを特徴とする。本発明によれば、所定投与量と所定期間でオキシトシンを末梢投与することで、副作用が少なく、作用機構が明らかで安心な肥満メタボリックシンドローム治療薬を提供することができる。<実施の形態>本発明者らは、副作用の少ない肥満症メタボリック症候群治療剤を開発することを目的としていた。このため、既に陣痛促進剤として臨床使用されているペプチドホルモンであるオキシトシンの、主に末梢投与に注目した。具体的には、本発明者らは、鋭意実験と研究を行い、摂食量とエネルギー収支に対する末梢オキシトシンの長期投与の影響、及び作用機序と投与量等を明確にし、末梢オキシトシン投与によって刺激された脳領域を同定した。実際に、本発明者らは、末梢オキシトシン投与に応じて、摂食代謝に関与する視床下部と脳幹の多くで明白なc-Fos発現があることを示した。これにより、本発明者らは、腹腔内皮下オキシトシン投与の好適な濃度や期間等を求めることができ、本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬及び治療方法を完成させた。本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、皮下注入された浸透性ミニポンプによる長期オキシトシン投与で、効率的に摂食量を抑えることができる。また、高脂肪食HFDにより誘発された肥満マウスの体重減少、特に内臓脂肪量の低下を観察し、同時に、脂肪細胞サイズの縮小、脂肪肝並びに耐糖能障害改善の効果があることを見いだした。したがって、本発明者らは、解明した長期の末梢オキシトシン投与による摂食調節の機構を基に、体重及び脂肪質量を確実に減少させられる肥満メタボリックシンドローム治療薬を完成させた。本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、肥満を始めとする肥満メタボリックシンドロームの主要な症状を改善するため、好適に用いられる。より具体的に説明すると、本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、主にオキシトシンを毎日投与/又は皮下注入された浸透性ミニポンプを用いて、長期間、所定投与量で、末梢投与される。これにより、オキシトシン受容体を介して求心性迷走神経を直接活性化し、肥満メタボリックシンドロームを改善することができる。本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬に用いられる浸透性ミニポンプとしては例えば、Alzet社製のmini-osmoticpump、Model2002等と同様に、所定期間、浸透圧等により所定投与量の薬剤を放出するものが望ましい。この浸透性ミニポンプは、例えば、あらかじめカプセル内に入れた薬液を、浸透圧により体内に注入する。この際に、所定期間、所定流量で本実施形態のオキシトシンを動物の体内に連続注入できる。このような浸透性ミニポンプは、例えば、非透過性のリザーバーと、リザーバーを包む浸透剤を含むシール膜及び半透過膜外筒メンブランと、薬液排出用のフローモデレーターより構成される。本実施形態のオキシトシンが充てんされた浸透性ミニポンプが体液に接すると、浸透剤が半透過性膜で、所定レートで水分を吸収する。吸収された水分は、リザーバーに対して水圧として働き、この水圧によりフローモデレーターを介してリザーバー内のオキシトシンを所定流速で放出させる。浸透性ミニポンプの流速は、例えば固定されており、製造する際に決定できる。また、数時間の始動時間の後の流速は、ポンプ機能が止まるまで所定量で放出させる。また、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬が注射液である場合、所定投与量、投与時間、投与回数により、血中オキシトシンの濃度が平均して所定濃度となるように調整された注射液を用いる。本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬に用いられる注射薬又は浸透性ミニポンプで末梢投与されるオキシトシンの所定投与量としては、400μg/kg/日~2000μg/kg/日程度になるような高濃度が好ましい。この際、血中濃度は、5000pM5nM=5×109M程度になることが推測される。この濃度により、好適に食欲を抑制し、脂質消費を増加させ、脂肪肝及び耐糖能を改善できる。ここで、本実施形態のオキシトシンの所定投与量としては、腹腔内に400μg/kg単回投与すると、摂食量が6時間は確実に抑制されることが分かっている図1A参照ため、下限として好適である。また、1日24時間としたときに、400μg/kgの4倍のdoseの所定投与量として、1600μg/kg/日に設定することが好適である。また、後述する実施例のように、800μg/kg/日でも、充分な体重抑制効果が得られる。さらに、後述する実施例のように、1600μg/kg/日の投与を14日続けることで10前後の体重減少が肥満動物で充分見られる。このため、2000μg/kg/日が程度を所定投与量の上限とすることが好適である。また、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬を投与する所定期間としては、所定投与量を10日~数ヶ月間持続するように長期長期の期間投与することが望ましい。しかしながら、下記実施例のように、投与時にすぐに効果が現れる。また、マウスの代謝とヒトの代謝に係る従来の治験から類推すると、投与を中止しても、少なくともヒトで、1ヶ月~数ヶ月程度は効果が持続することが期待できる。また、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、オキシトシン及びオキシトシンの化学的なアナログを用いて、室傍核、視床下部弓状核、青斑核、及び迷走神経背側核複合体NTS、DMX、APにおいて、c-Fos発現を誘発する濃度を用いることが好ましい。実際のところ、オキシトシンの腹腔内投与が濃度依存性に摂食抑制を誘発するためには、2つの経路を推測することができる。この2つの経路としては、1視床下部弓状核の血液脳関門BBB経路、及び2迷走神経の求心経路が考えられる。視床下部弓状核は、血液脳関門に入り込むホルモンを含む末梢信号を感じる一次センターと考えられている。実際、末梢投与されたペプチドの0.002が中枢神経系に達することが知られているMensWB,WitterA,VanWismersmaGraidanusTB、PenetrationofneurophysealhormonesfromplasmaintocerebrospinalfluidCSF:half-timesofdisappearanceoftheseneuropeptidesfromCSF.、BrainRes.、、、1983、262、、p.143-149、を参照。本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬に上述の腹腔内オキシトシン投与において、上述の所定投与量を用いることで、求心性迷走神経軸索が投射する孤束核のc-Fosの顕著な発現を誘発することができる。本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、オキシトシンの末梢投与後に視床下部弓状核のc-Fosの発現も亢進することから、視床下部弓状核の食欲抑制ニューロンの活性化により、食欲抑制を引き起こす経路の関与が考えられる。候補としてPOMCニューロンが推定される。したがって、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、オキシトシンの末梢投与により、血液脳関門-視床下部弓状核及び/又は求心性迷走神経ルートを経由して、食欲抑制を誘発するよう構成する。以上のように構成することで、以下のような効果を得ることができる。まず、従来より、中枢セロトニンノルアドレナリンカンナビノイド系に作動する食欲抑制薬が開発され臨床使用されている。その多くが、肺高血圧症、心弁膜症等などの循環系の障害、うつ病や自殺者の増加を起したために中止されている。実際、日本で唯一、臨床使用可能な食欲抑制薬であるマジンドールは、ノルアドレナリン系作動薬であるため副作用があり、重度肥満に短期間使用が許可されているのみで、抗肥満効果は限定的であった。このように、脳の神経伝達に作用する物質は重篤な副作用を伴っており、これは従来技術1の薬学的組成物も同様であった。これに対して、本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、既に分娩促進剤として実用化されているオキシトシンを肥満メタボリックシンドロームの治療薬とすることで、副作用の少ない抗肥満薬として応用できる。実際に、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、後述する実施例を所定投与量でオキシトシンを投与することで、マウスの自発運動量に変化が見られなかった。これにより、精神活動に悪影響を及ぼす可能性が低いと考えられる。つまり、鬱状態や吐き気等の副作用もないことが推測される。実際に、近年、オキシトシンの中枢作用として、信頼形成自閉症改善作用が明らかになっており、本実施形態の所定投与量で所定期間投与しても、鬱や自殺を引き起こす可能性は考えにくい。また、後述する実施例を参照すると、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、マウスにおいて、13日間の浸透性ミニポンプによる長期皮下オキシトシン投与で、HFD誘発肥満のマウスの体重を-13引き下げることを示した。これは、抗肥満剤として通常、必要とされる水準-10より大きい体重減少効果である。さらに、オキシトシンの日々の皮下注射で体重を低減させる効果は、オキシトシン注射の終了の後に9日~2週間程度続いており、投与後も継続する効果があることを示唆している。また、オキシトシンは、交感神経性の緊張により、血圧を上昇させる作用があることが以前に報告されているPynerS.、Neurochemistryoftheparaventricularnucleusofthehypothalamus:Implicationforcardiovascularregulation.、J.Chem.Neuroanat.、、、2009、38、、p.197-208、を参照。これに対して、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、浸透圧ミニポンプ等を用いた皮下投与で時間をかけて拡散させることにより、急激に高濃度に達することを避けることができる。実際に、下記の実施例によると、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、副作用として問題となる血圧に変化を及ぼさなかった。つまり、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、抗肥満結果が得られた1,600μg/kg/日のオキシトシン投与においては、安全性の指標である、収縮期血圧の正常レベルに影響を与えなかった。さらに、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬による、所定投与量のオキシトシン投与は、交感神経性活動、心不全、心筋梗塞、狭心症、ストレスレベル等に関連する尿中カテコールアミン図示せずのレベルも有意に変化させなかった。これにより、本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、急性の有害な副作用を避けることができ、さらに安全性が高まる。よって、安全な食欲抑制剤として用いることが可能である。また、皮下投与はドラッグデリバリーのための有用な方法であり、患者の負担が少ないという効果も得られる。また、本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、浸透性ミニポンプによる長期オキシトシン注入により、脂肪分解脂肪消費促進作用も得られる。これにより、効果的に体重及び腹部脂肪質量を減少させることができる。具体的には、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、自発運動量後述する実施例の図4EおよびFを著しく変えずに、特にマウスで明期図4AおよびBの呼吸商Respiratoryquotient、RQを減少させ、脂肪消費亢進を示した。この際、コントロール群とオキシトシン投与群図示せず間で明期の摂食量は異なっていなかったことから呼吸商の低下は、摂食量の変化に起因しないことが示唆されている。これらの結果は、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬が、浸透圧ミニポンプ等を用いて所定投与量で皮下投与することで、エネルギー基質として脂肪の消費を促進することを示す。つまり、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、中枢神経系の食欲抑制効果に加え、脂肪組織に分布した交感神経を賦活する効果、及び脂肪細胞に対する直接の刺激等を含む多数の機構により、末梢オキシトシン投与により、脂肪量を減らすことができる。また、本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、肥満と肥満メタボリックシンドロームを治療するための薬剤としてのオキシトシンを末梢投与することで、脂肪肝を改善、治療することができるという更なる効果が得られる。脂肪肝はグルコースと脂質代謝を阻害し、それによって、2型糖尿病、メタボリック症候群及び心疾患を促進し、また肝硬変及び肝癌のリスクを増加させる。このため、肝臓での脂肪蓄積の抑制は肥満メタボリックシンドロームの治療において、重要である。末梢オキシトシン投与は肝細胞への直接または中枢を介した間接的作用により肝臓脂肪を分解または蓄積阻害すると考えられる。また、本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、糖負荷試験において耐糖能を改善したが、インスリン負荷試験では変化がなかった。すなわち、所定投与量でオキシトシンを投与することで、血中グルコース濃度に応じたインスリン分泌を刺激する可能性がある。これにより、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、糖尿病等の治療剤にも用いることができる。実際、迷走神経のコリン作動性ニューロンは、インスリン分泌を促進することが知られている。このため、オキシトシンは、後述した実施例に示したように、膵β細胞に神経を分布させる迷走神経のコリン作動性ニューロンを活性化させることで、マウスの膵β細胞からのインスリン放出を刺激すると考えられる。以上をまとめると、本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、長期の末梢オキシトシン投与により、摂食抑制、内臓脂肪質量減少、及びエネルギー基質として脂肪消費を促進することにより、HFD誘発肥満のマウスの肥満を改善するしかも、これらの変化は、このモデルマウスの正常血圧レベルを変えずに、脂肪肝の改善及び耐糖能障害の改善を行うことができる。すなわち、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、充分安定した抗肥満効果があり、肥満メタボリックシンドロームに関わる摂食亢進症、内臓の肥満、脂肪肝及び耐糖能障害のすべてを改善することができる。加えて、本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、副作用が少ないため、健康食品や動物用飼料としても健康被害がなく用いることが期待できる。また、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、長期末梢オキシトシン投与により、肥満、摂食亢進症及び2型糖尿病の患者自体を治療することもできる。また、本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、任意の製剤上許容しうる担体例えば、生理的食塩水、補助薬を含む等張液、例えばD-ソルビトール、D-マンノース、D-マンニトール、塩化ナトリウム等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80TM、HCO-50等を挙げることができるが、それらに限定されないと共に投与することができる。また、適切な賦形剤等を含んでもよい。また、本発明の実施の形態に係る本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、製剤上許容しうる担体を調製するために、適切な薬学的に許容可能なキャリアを含み得る。このキャリアとしては、シリコーン、コラーゲン、ゼラチン等の生体親和性材料を含んでもよい。あるいはまた、種々の乳濁液であってもよい。さらには、例えば、希釈剤、香料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、可塑剤などから選択される1または2以上の製剤用添加物を含有させてもよい。本発明の実施の形態に係る本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、経口投与のための投与に適した投与形態において、当該分野で周知の製剤上許容しうる担体を用いて処方され得る。本発明の実施の形態に係る医薬組成物の投与経路は、特に限定されないが、非経口的に投与することが好ましい。非経口投与としては、例えば、経皮、静脈内、動脈内、皮下、真皮内、筋肉内または腹腔内の投与が挙げられる。この際、1日~数日毎の末梢/脳内注射、又は皮下投与を用いることが好適である。特に、上述したような浸透圧ミニポンプのインプラントを用いることが好適である。本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、注射を行う場合に、1回の投与量および投与回数は、投与の目的により、さらに患者の年齢、体重、症状および疾患の重篤度などの種々の条件に応じて適宜選択および変更することが可能である。投与回数および期間は、1日1回約2~4週間程度投与して状態をモニターし、その状態により再度あるいは繰り返し投与を行う。本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、ヒトを含む脊椎動物動物を治療対象とすることができる。この脊椎動物は特に限定されるものではなく、例えば、ヒト、家畜動物種、野生動物を含む。このため、本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、広く動物の治療、家畜の発育等の対象とすることができる。また、疾病の予防や健康増進のため、健康食品のような食物、動物用の飼料、又は食餌に含ませることもできる。また、本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬の治療対象としては、肥満メタボリックシンドロームの他に、摂食変調を伴う疾病、糖尿病、高血圧等の症状自体を治療するものであってもよい。また、本発明の実施の形態に係る治療用組成物を上述の治療に用いるために、投与間隔および投与量は、疾患の状況、さらに対象の状態などの種々の条件に応じて適宜選択および変更することが可能である。本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、他の組成物等と併用することも可能である。また、他の組成物と同時に本発明の組成物を投与してもよく、また間隔を空けて投与してもよいが、その投与順序は特に問わない。このような他の組成物として、例えば、CholecystokininCCKやCCKの部分ペプチドで活性領域であるCCK-8や、これのアゴニスト/アンタゴニストを用いることができる。CCK/CCK-8の末梢投与も、求心性迷走神経を介して食欲抑制を誘発することが可能である。後述する実施例で示すように、CCK-8投与は、本発明の末梢のオキシトシン注射によって活性化された脳領域と同じ孤束核、最後野、青斑核、及び室傍核のc-Fos発現を誘発するため、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬の効果を増強するのに用いることが可能である。また、GLP-1Glucagon-likepeptide-1は、食後に腸から分泌されインスリン分泌促進作用を持つインクレチンホルモンの代表であり、そのアゴニスト及び分解酵素阻害剤が最近2型糖尿病治療薬として発売され、体重増加を起さない糖尿病治療薬として注目されている。その背後に摂食抑制作用があると推察されている。さらにその作用が迷走神経求心路を介することも明らかにされている。このため、GLP-1のアゴニスト及び分解酵素阻害剤を他の組成物として用いることもできる。さらに、末梢投与Nesfatin-1も迷走神経求心路を介して摂食を抑制することを本発明者らは明らかにしているため、これも他の組成物として用いることもできる。オキシトシンと、これらの他の組成物を同時に投与することで、使用濃度を低下させることができ、副作用を起こさない投与量で有効な摂食抑制効果を得ることが可能になると期待される。また、本発明の実施の形態において、疾患が改善または軽減される期間は特に限定されないが、一時的な改善または軽減であってもよいし、一定期間の改善または軽減であってもよい。なお、本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、血液脳関門-視床下部弓状核及び/又は求心性迷走神経ルートを活性化させる物質であれば、オキシトシン又はオキシトシン受容体を活性化する安定長期持続型の小分子アゴニストも用いることができる。つまり、求心性迷走神経オキシトシン受容体に対する高感受性アゴニストを開発し、より副作用の少ない安全な肥満メタボリックシンドローム治療薬として用いることができる。また、本発明の実施の形態に係る肥満メタボリックシンドローム治療薬は、鼻から吸入したり、脳内に直接注射等で投与するような形態であってもよい。また、本実施形態の肥満メタボリックシンドローム治療薬は、抗体を含むリポカプセル等の各種DDSドラッグデリバリーシステムを用いて、血液脳関門-視床下部弓状核及び/又は求心性迷走神経ルートを、上記の所定投与量より少ない濃度で活性化することもできる。本発明の実施の形態に係る実施例以下で、本発明の実施の形態に係る治療用組成物について、具体的な実験を基にして、実施例としてさらに具体的に説明する。しかしながら、この実施例は一例にすぎず、これに限定されるものではない。実験方法動物6週齢オスマウスC57BL/6J:日本エスエルシー株式会社を使用し、これらのマウスを12時間の明期/暗期周期で飼育した。マウスは、8週間、水、及び標準食SrandardDiet若しくは高脂肪食HighFatDiet:HFDを自由摂取条件下で飼育した。標準食は、CE-2日本クレア株式会社製を用いた。また、高脂肪食は、HFD32食餌中脂肪重量32:日本クレア株式会社製を用いた。また、動物の実験手順及び処理は、自治医科大学の動物倫理委員会の規定に従って実行した。単回オキシトシン投与の摂食量の測定動物は暗期の2時間前から絶食し、暗期の始めに、オキシトシンを200若しくは400μg/10ml/kgを腹腔内IP、又は1,600μg/5ml/kgを皮下投与した。この投与用オキシトシンは、株式会社ペプチド研究所製のオキシトシンを用いた。その際、0.5時間、1時間、2時間、3時間、及び6時間経過時の累積摂食量を測定した。vehicleとして、滅菌した生理的食塩水0.9NaClを使用した。連続的オキシトシン投与1回/日による摂食量及び体重の測定オキシトシン投与群は、HFD誘発肥満マウスDIOマウス、体重43.9±0.8gに、17日間にわたり、暗期の2時間前に、皮下にvehicle又は投与量1,600μg/5ml/kgのオキシトシンを投与した。1600μg/kg/dayに設定した理由としては、400μg/kgの腹腔内単回投与で、摂食量が6時間は確実に抑制されていたため、1日を24時間としたときにその4倍のdoseを設定した。コントロール群は、17日間、vehicleのみ投与した。その後10日間、両群の動物はvehicleを投与した。体重と摂食量は毎日の皮下投与の際、同時間に測定した。浸透圧ミニポンプでの長期オキシトシン投与の際の摂食量、体重、及び脂肪量の測定上述したように、DIOマウス体重35.5±0.8gに、浸透圧ミニポンプAlzet社製、Alzetmini-osmoticpumpモデル2002を使用して、14日間、生理的食塩水又は1,600μg/kg/日のオキシトシンを皮下投与した。投与開始後14日目に、コントロール群Cont及びオキシトシン投与群Oxtの肝臓、腸間膜、及び精巣周囲脂肪重量を測定した。これらの組織断片を4のパラホルムアルデヒドに浸漬、固定し、パラフィンに包埋した。5μmのパラフィン切片を作成し、ヘマトキシリンとエオシンで染色した。脂肪細胞のサイズ相対面積は、NIHイメージソフトウェアイメージJ1.44p、米国国立保健研究所NIH製によって測定した。c-Fos発現の測定オキシトシン400μg/kgの腹腔内投与の90分後に、4パラホルムアルデヒドにより灌流固定した。120μm間隔での前額断切片を作成しc-Fos免疫染色に供試した。抗体はウサギ抗c-Fossc-52:SantacruzCAを1:5000の希釈倍率で使用した。呼吸商、エネルギー消費量、及び自発運動量の測定マウスの呼吸商RQ及びエネルギー消費量Energyexpenditure、EEは、オキシマックスColombusInstrument社製を使用して、間接熱量測定法によって測定した。DIOマウスを、オキシトシン投与開始9~14日目に、HFDと水に自由摂取の条件下で、アクリル製のカロリーメータチャンバーにそれぞれ入れ、20~24時間チャンバーに馴化させた後測定を開始した。0.6L/minの空気流量下で、VO2とVCO2は1つのチャンバーにつき1分の測定を5分毎、24時間測定した。呼吸商RQは1分あたりのVCO2/O2により計算し、エネルギー消費量EEは、EE=3.851.232×RQ×VO2として計算した。自発運動量LocomotorActivityは、個々のマウスを入れたカロリーメータチャンバーに設置したマウス用運動量測定装置ACTIMO-100、株式会社シンファクトリー製を使用して、XおよびY方向の両方の赤外線ビームを遮った数によって推定した。耐糖試験及びインスリン感受性試験糖負荷試験GTTについては、4時間絶食させたDIOマウスに、グルコース2g/kgを腹腔内投与した。インスリン負荷試験ITTについては、4時間絶食させたDIOマウスに、ヒトインスリン1IU/kgを腹腔内投与した。血糖値はGlucocardアークレイ株式会社製により測定した。糖負荷試験は、オキシトシン投与後7日目に、インスリン負荷試験は11日目に行った。収縮期血圧収縮期血圧の測定は、MK-2000ST室町機械株式会社製を用いて、Tail-Cuff法により測定した。マウスを測定に馴化させるために、マウスにオキシトシン投与開始5日前から血圧測定を開始した。収縮期血圧は、オキシトシン投与手術から完全に回復したと考えられる8日目からデータとした。5回測定した平均値をデータとした。統計解析2群間の平均値の差の統計解析は、対応のないt-検定により行った。多群間の平均値の差の統計解析は一元配置分散分析により行った。カプサイシン全身処理によるカプサイシン感受性感覚神経/自律神経障害マウスの作成Averin麻酔下tribromoethanol200mg/kg、腹腔内注射のC57BL6/J雄性に対して、カプサイシンcapsaicin、50mg/kgand75mg/kgcontaining10ethanoland10Tween80insalineを、低用量から順に1日おきに皮下投与した。さらに1日おいて、カプサイシン5mg/kgを無麻酔下で腹腔投与した。2日間以上回復させた後、2週間以内に実験を行った。横隔膜下迷走神経切断マウスの作成Averin麻酔下tribromoethanol200mg/kg、腹腔内注射のC57BL6/J雄性の腹部を、正中線に沿って開腹した。食道を露出するために臓器を左右に移動させ、食道と平行して走行する迷走神経束を同定し、この周囲の組織から露出後、神経束を切断した。位置を移動させた臓器を元に位置に戻し、開腹部を縫合した。この迷走神経束を露出までし、切断しなかった動物を偽手術群Sham群とした。術後は液体食乳幼児用粉ミルクと水を自由摂取させ、一週間以上回復期間を与え、その後実験を行った。単一NodoseGanglionNGニューロンの調製と、細胞内Ca2濃度の測定雄性ICRマウスのNGを摘出、酵素処理Collagenase/Dispaseにより単一細胞を調製し、FBS、抗生物質含有MEM培地で一晩培養した。灌流下にfura-2蛍光画像解析により[Ca2]iをリアルタイム計測し、ホルモン添加の作用を調べた。[Ca2]iは、2波長励起fura-2蛍光顕微測光画像解析法にて測定された。蛍光は画像カメラICCDインテンシファイア付電荷結合素子カメラ又はCCDカメラにより検出された。また、レシオ比イメージは、蛍光画像解析装置であるARGUS-50システム又はAquacosmosシステム浜松ホトニクス社製、浜松、日本を用いて取得した。[Ca2]iの測定は、単一ニューロンの調製後、2~6時間静置し、Ca2感受性酵素fura-2を用いたレシオメトリックイメージングにより行った。fura-2の負荷は、[Ca2]i測定直前の1時間、2μMのfura-2/アセトキシメチルエステルAM株式会社ケミカル同仁製、熊本、日本を添加して、室温で培養して行った。その後、細胞は倒立顕微鏡のステージ上の保温装置付チェンバーに取り付けられ、32°Cで1ml/分でHKRBにより灌流された。細胞は、340及び380nmで交互に12.0秒ごとに励起され、510nm蛍光はICCDカメラ又はCCDカメラにより検出された。また、レシオF340/F380イメージはARGUS-50あるいはAquacosmosシステムで取得した。データは従来に報告された手順により、形態学的及び生理学的なニューロン判定基準を満たす細胞から得られた。薬剤に応じた[Ca2]i増加のピーク振幅が、自発的な変動の2倍以上だった場合、それらは[Ca2]i応答であるとした。薬剤に応じた[Ca2]i増加の振幅は、ピーク[Ca2]iレシオから刺激前の基準となる[Ca2]iレシオを引くことにより計算された。阻害剤の影響を調査する実験では、刺激性の薬剤に誘発された[Ca2]i増加の振幅が30以上阻害剤で抑えられた場合、抑制と判定した。結果オキシトシンの腹腔内投与による摂食量抑制及び視床下部のc-Fos発現まず、図1A~Fを参照して、オキシトシンの腹腔内投与の実験について説明する。オキシトシンの腹腔内投与は摂食量を抑制し、c-Fosを視床下部と脳幹において発現させる。c-Fosの発現は、神経興奮のマーカーとしてよく用いられている。つまり、オキシトシンの腹腔内投与は、視床下部および脳幹のニューロンを活性化し、摂食量を抑制する。図1Aは、標準食を与えたマウスにおける、オキシトシンの腹腔内投与の後の摂食量を示すグラフである。白いバーは、コントロール群以下、図中でContとして示す。の生理的食塩水n=5を腹腔内投与した結果を示す。グレーのバーは、オキシトシン群以下、図中でOxtとして示す。であり、200μg/kgの投与量を与えた結果を示すn=5。黒いバーは、400μg/kgの投与量のオキシトシンn=5を与えた結果を示す。横軸は腹腔内投与からの時間、縦軸は摂食量gを示す。オキシトシン200μg/kg及び400μg/kgの腹腔内投与は、コントロール図1Aと比較して、1~6時間の摂食量を有意に抑制した。図1B~図1Eは、400μg/kgのオキシトシンの腹腔内投与による、脳内のc-Fosの発現を示す写真である。それぞれの図において、左図はコントロール右図はオキシトシン投与後の写真を示す。また、図1Bは室傍核paraventricularnucleus、PVN、図1Cは弓状核arcuatenucleus、ARC、図1Dは青斑核locuscoeruleus、LC、図1Eは孤束核nucleustractussolitarius、NTS、迷走神経背側運動核dorsalmotornucleusofvagusnerve、DMXおよび最後野areapostrema、APのc-Fos発現を示す。オキシトシンの腹腔内投与によりこれらの部位に、c-Fosの発現が見られた。つまり、これらの領域のニューロンが活性化した。なお、図1Eにおいて、図中のCCは中心管centralcanalを示す。図1Fのグラフは、400μg/kgのオキシトシン黒又は生理的食塩水白の投与後の、視床下部および脳幹の摂食関連の領域横軸のc-Fos陽性のニューロンの数縦軸を示す。図1Fにおいて、オキシトシン群及びコントロール群はn=5である。また、以降の図面において、はp<0.05、はp<0.01を示す。室傍核、青斑核、孤束核、迷走神経背側運動核、最後野において、顕著にc-Fosの発現が増加していることが分かる。対照的に、視交叉上核suprachiasmaticnucleus、SCN、視索上核supraopticnucleus、SON、背内側核dorsomedialhypothalamicnucleus、DMHおよび腹内側核ventromedialhypothalamicnucleus、VMHにはオキシトシン投与によりc-Fos発現は増加しなかった。連続的オキシトシン投与1回/日による摂食量及び体重の減少次に、図2A~図2Dを参照して、オキシトシンを毎日繰り返し皮下投与した際の、摂食量と体重の変化ついて説明する。図2A及び図2Bは、標準食マウス図2A及びDIOマウス図2Bにオキシトシンを1,600μg/kgの投与量で単回皮下投与した際の、1、2、3、6、24時間横軸の累積的な摂食量縦軸を示すグラフである。オキシトシン投与群及びコントロール群はそれぞれn=5である。結論として、単回のオキシトシン1,600μg/kg皮下投与は、標準食を与えたマウス図2A及びHFDを与えたマウス図2Bの両方の摂食量を有意に抑制した。図2C及び図2Dは、DIOマウスにおいて、一日に一回の皮下オキシトシン投与1,600μg/kgした際の、日々の摂食量図2C及び体重変化量図2Dを示すグラフである。図2Cおよび図2Dのそれぞれのグラフで、横軸は投与開始からの日数、縦軸は摂食量gを示す。また、灰色のエリアは、投与開始から1日~17日目のオキシトシン投与期間を示す。また、オキシトシン皮下投与は17日目でまでとし18日目からvehicleのみを投与した。図2Cによると、オキシトシン1,600μg/kgを、17日間、毎日、皮下投与したところ、DIOマウスで最初の6日図2Cまで、摂食量を減少させた。6日目以降の摂食量においてコントロールとオキシトシンのグループ間に有意差はなかった。図2Dによると、体重変化量は、オキシトシンを投与開始してから9日目まで減少した。オキシトシン投与を中止した17日目に、体重変化量は-1.6±0.4gで、投与日0日目の体重の-3.6に匹敵した。体重変化量の減少は、オキシトシン投与期間には、コントロールのレベルには回復しなかった。体重変化量の顕著な減少は、9日目から26日目まで継続して観察された。浸透圧ミニポンプによる長期オキシトシン投与次に、図3A~図3Nを参照して、浸透圧ミニポンプによって長期オキシトシン投与1,600μg/kg/日をした際の、DIOマウスの、体重および摂食量と内臓脂肪の測定について説明する。図3Aは、浸透圧ミニポンプによるオキシトシン1,600μg/kg/日投与後の体重変化量を示す。横軸はオキシトシン投与開始からの日数、縦軸は体重変化量gを示す。結論として、浸透圧ミニポンプによる長期オキシトシン投与1,600μg/kg/日は、DIOマウスで、有意な体重変化量の減少につながった。また、浸透圧ミニポンプをインプラントした最初の2日間に、体重変化量の急激な低下が検出された。オキシトシン投与群の13日目の体重変化量は-4.6±1.2gであり、これはオキシトシン投与群の0日目の体重の-13に匹敵した。図3Bは、図3Aにおける日々の摂食量を示すグラフである。横軸はオキシトシン投与開始からの日数、縦軸は摂食量gを示す。図3Cは、図3Bから計算された累積的な1~6日の摂食量である。白いバーはコントロール群、黒いバーはオキシトシン投与群を示す。縦軸は、累積的な1~6日の摂食量gを示す。最初の6日間の摂食量は、有意に減少した。結論として、長期にわたるオキシトシン投与は、体重変化量、摂食量、を有意に減少させた。図3D~図3Eは、コントロール群及び浸透圧ミニポンプによるオキシトシン投与マウス群における、腸間膜脂肪の湿重量g図3D、脂肪組織の切片から計算された脂肪細胞の相対面積図3Eである。また、図3F~図3Gは、コントロール群のマウス図3Fおよびオキシトシン投与群のマウスの腸間膜脂肪組織の顕微鏡写真図3Gである。図3H~図3Iは、各群のマウスの、精巣周囲脂肪の湿重量g図3H、脂肪細胞の相対面積図3Iを示す。また、図3J~図3Kは、コントロール群図3Jおよび、オキシトシン投与群の精巣周囲脂肪組織の顕微鏡写真図3Kである。図3Lは、各群のマウスの肝臓の脂肪の湿重量図3Lを示す。また、図3M~図3Nは、コントロール群図3Mおよび、オキシトシン投与群の肝臓組織の顕微鏡写真図3Nを示す。図3A~図3Nのそれぞれのグラフで、白いバーはコントロール群、黒いバーはオキシトシン投与群を示す。図3A~図3Nの顕微鏡写真の目盛バーは50μmを示す。これらの結果によると、オキシトシン投与により腸間膜脂肪図3D~図3G及び精巣周囲脂肪図3H~図3Kの湿重量及び脂肪組織の相対面積、脂肪細胞サイズが有意に減少した。さらに、肝臓細胞に蓄積する脂肪含量が有意に減少し、脂肪肝の顕著な改善が観察された図3L~図3N。長期オキシトシン投与における、脂肪の消費と耐糖能次に、図4A~図4Iを参照して、浸透圧ミニポンプによる長期オキシトシン投与時の脂肪の消費と耐糖能への影響について説明する。エネルギー消費およびその基質利用に対するオキシトシンの影響を同定するため、投与後7~11日目における、呼吸商図4A、図4B、エネルギー消費量図4C、図4Dおよび自発運動量図4E、図4Fを調べた。結論として、長期オキシトシン投与は、脂肪の消費を促進することが明らかになった。より詳しく説明すると、図4Aは、オキシトシン投与における、呼吸商RQの経時的変化を示す。白はコントロール群を示し、黒はオキシトシン投与群を示す。グラフの横軸は時間hrを示す。また、グラフのLightは明期を示し、Darkは暗期を示す。図4Bは、図4Aの明期と暗期における呼吸商の平均を示す。白いバーはコントロール群、黒いバーはオキシトシン投与群を示す。また、Lightは明期を示し、Darkは暗期を示す。結果として、呼吸商は、オキシトシン投与グループ図4A、図4Bで、明期特異的に有意に減少した。つまりオキシトシン投与によりエネルギー基質として脂肪の利用が増加した。図4Cは、図4Aと同様に、長期的なオキシトシン投与によるエネルギー消費量kcal/g/hrの経時的変化示している。グラフの横軸は時間hrを示す。また、グラフのLightは明期を示し、Darkは暗期を示す。図4Dは、図4Cにおいて、明期と暗期のエネルギー消費量の平均を示す。白いバーはコントロール群、黒いバーはオキシトシン投与群を示す。また、Lightは明期を示し、Darkは暗期を示す。コントロールとオキシトシン投与グループ間のエネルギー消費量の平均値に明期、暗期ともに有意な差はなかった図4Dが、オキシトシン投与グループのいくつかの測定ポイントでわずかに増加した図4C。図4Eは、長期的なオキシトシン投与による、自発運動量への経時的変化を0.5時間の累積count/0.5hrで示したグラフである。グラフの横軸は時間hrを示す。また、グラフのLightは明期を示しDarkは暗期を示す。図4Fは、明期と暗期の累積自発運動量countの平均を示す。白いバーはコントロール群、黒いバーはオキシトシン投与群を示す。また、Lightは明期を示し、Darkは暗期を示す。コントロールとオキシトシンの投与グループ間の自発運動量に差異はなかった図4E、図4F。図4Gは、グルコース代謝を評価するため、4時間絶食させたマウスで糖負荷試験を行った際の血糖値mg/dl示す。図4Gでは、2g/kgのブドウ糖を腹腔内投与した。グラフの横軸は、投与後の時間分である。空腹時血糖はコントロールとオキシトシンの投与グループ間で差はなかった。しかしながら、オキシトシン投与群のマウスは、ブドウ糖腹腔内投与15分後の血糖上昇が、コントロール群と比較して抑制されており、耐糖能改善作用を示した。図4Hは、4時間絶食させたマウスでインスリン負荷試験をした結果を示す。図4Hでは、1IU/kgのヒトインスリンを投与した。縦軸は血糖値mg/dl,横軸はインスリン投与後の時間分である。図4Hの各計測点で、血糖値は、コントロール群とオキシトシンの投与群間で差はなかった。DIOマウスの血圧図4Iは、この正常血圧に対する持続的なオキシトシン投与の影響を検討するために、オキシトシン投与後8~12日間の5日間の収縮期血圧を測定した結果を示す。横軸は、オキシトシン投与後の日数日、縦軸は血圧mmHgである。DIOマウスの血圧は正常値を示した。これら5日間の測定において、コントロールとオキシトシンの投与グループの間で、血圧図4Iレベルと心拍数図示せずの差はなかった。以上のように、オキシトシンの腹腔内投与及び浸透圧ミニポンプによる投与により、マウスで摂食量を濃度依存的に減少させることができた。また、オキシトシンの腹腔内投与の後にc-Fosタンパク質は、室傍核PVN、孤束核NTS及び弓状核を含むいくつかの脳領域に分布した。このように、オキシトシンの腹腔内投与により、正常又は食物誘発された食餌性肥満DietInducedObesityマウスの摂食行動が抑制された。具体的には、17日間、食餌性肥満マウスのオキシトシンを皮下投与したところ、摂食量と体重を減少させた。浸透圧ミニポンプによる13日の長期オキシトシン処理では、摂食量を減少させ、体重を13減少させた。さらに、オキシトシンは腸間膜及び精巣周囲脂肪の組織量及びサイズを減少させた。その上に、オキシトシンは、食餌性肥満マウスの脂肪肝及び耐糖能を改善した。また、オキシトシンは呼吸商を減少させて、わずかにエネルギー消費を増加させた。しかし、オキシトシン処理は自発運動と血圧には、影響しなかった。これらの結果は、オキシトシン処理されたマウスの腹部脂肪量の減少は、摂食量の減少とエネルギー基質としての脂肪消費の亢進に起因すると考えられる。よって、末梢のオキシトシン治療はヒト肥満の治療のための有用な治療の手法でありえる。オキシトシンの摂食への影響次に、図5A~図5Dを参照して、オキシトシン投与マウスの摂食量に関する影響の結果について説明する。図5Aは、オキシトシン投与後の摂食量の測定を示すグラフである。図5Aの実験では、標準食で飼育し、実験当日17:30から絶食させた正常マウスに対して、200又は400μg/kgのオキシトシンを、暗期開始時の19:30に末梢腹腔内投与し、その後の摂食量を測定した。白いバーは、コントロール生理的食塩水投与群の結果を示す。灰色のバーは、200μg/kgのオキシトシン投与群の結果を示す。黒色のバーは、400μg/kgのオキシトシン投与群を示す。図5Aでは、0.5、1、3、6、24時間後の節食量gを測定した。結果として、オキシトシンの末梢投与は、200又は400μg/kgの両容量に対して、6時間まで有意に摂食量を抑制させた。図5Bは、カプサイシン全身処理によるカプサイシン感受性感覚神経障害マウスの摂食量の測定を示すグラフである。標準食で飼育し、実験当日17:30から絶食させたマウスに対して、200又は400μg/kgのオキシトシンを、暗期開始時の19:30に末梢腹腔内投与し、その後の摂食量を測定した。白いバーは、コントロール生理的食塩水投与群の結果を示す。灰色のバーは、200μg/kgのオキシトシン投与群の結果を示す。黒色のバーは、400μg/kgのオキシトシン投与群を示す。図5Bでも、図5Aと同様に、0.5、1、3、6、24時間後の節食量gを測定した。結果として、カプサイシン全身処理によるカプサイシン感受性感覚神経障害マウスに対しては、200μg/kgの腹腔内投与群で、オキシトシン末梢投与による摂食抑制効果は完全に消失した。400μg/kgオキシトシン腹腔内投与群の摂食抑制効果については、1時間までは完全に消失したが、投与後3時間、6時間の摂食抑制効果は観察された。従って、末梢オキシトシン投与により、求心性迷走神経が含まれるカプサイシン感受性感覚神経を介して摂食を抑制可能であることが示唆された。図5Cと図5Dは、それぞれ、横隔膜下迷走神経切断の偽手術群Sham群と、迷走神経切断マウスVagotomy群の液体食摂食量の測定を示すグラフである。術後から液体食で飼育し、実験前日18:00から絶食させたマウスに対して、200μg/kgのオキシトシンを、明期時の10:00に末梢腹腔内投与し、その後の摂食量を測定した。それぞれ白いバーは、コントロール生理的食塩水投与後の摂食量を示す。灰色のバーは、オキシトシン200μg/kg腹腔内投与後の摂食量を示す。図5C及び図5Dでは、0.5、1、3、6時間後の節食量gを測定した。図5CのSham群は、実験前日の18:00から16時間絶食させた条件下においても、200μg/kgのオキシトシンの末梢投与によって1時間まで強い摂食抑制効果が観察された。一方で、図5Dの迷走神経切断マウスでは、オキシトシン投与による摂食抑制効果は消失した。従って、末梢オキシトシンは迷走神経を介して摂食を抑制することが示された。単離ニューロンにおける細胞内Ca2濃度次に、図6A~図6Dを参照して、オキシトシン末梢投与による摂食抑制効果に対する作用機構について説明する。ここでは、末梢オキシトシンの摂食抑制に求心性迷走神経が関与することから、オキシトシンの求心性迷走神経への直接作用を検証した。図6Aと図6Bは、求心性迷走神経の細胞体であるNodoseGanglionから単離されたニューロン以下、単に単離ニューロンという。の細胞内Ca2濃度[Ca2]iの変化を示す図である。上部に示す化合物名とバーが、投与している試薬と投与時間を示す。図6Aは、1011M、1010M、107Mのオキシトシンと、神経を脱分極させる高濃度55mMのKClを投与した際の[Ca2]i変化のグラフである。図6Bは、同様に、109M、108M、107Mのオキシトシンと、55mMのKClを投与した際の[Ca2]iのグラフである。図6A、図6Bとも、横軸は時間分を示し、縦軸は[Ca2]i変化を示す。オキシトシンは単離ニューロンの[Ca2]iを濃度依存的に増加させた。図6Cは、オキシトシンの濃度と[Ca2]iを増加させる単離ニューロンの割合を示すグラフである。横軸は、オキシトシンの対数濃度Mを示す。結果として、オキシトシンは、濃度依存的に、[Ca2]iを増加させるニューロンの割合を増加させた。図6Dは、オキシトシンの濃度と各単離ニューロンの[Ca2]i変化量振幅を示すグラフである。横軸は、オキシトシンの対数濃度Mを示す。結果として、オキシトシンは、濃度依存的に、[Ca2]iの変化量振幅も増加させた。従って、オキシトシンは、直接迷走神経細胞に作用し、神経活性化の指標である[Ca2]iを濃度依存的に上昇させることが明らかとなった。オキシトシンによる単離ニューロン[Ca2]i上昇作用におけるオキシトシン受容体の関与次に、図7A~図7Cを参照して、オキシトシンによる単離ニューロンの[Ca2]i上昇における、オキシトシン受容体の関与を調べた。近年、単離ニューロンにはオキシトシン受容体が発現していることが報告されたM.G.Welchetal.、、J.Comp.Neurol.、、、2009、vol.512、p.256~を参照。図7Aは、108Mのオキシトシンの2回連続投与における、[Ca2]i変化のグラフである。S1は最初の投与を示し、S2は2回目の投与を示す。また、横軸は時間分を示す。結果として、オキシトシンの2回連続投与では、ほぼ等しい[Ca2]i上昇が生じた。図7Bは、図7Aと同様のオキシトシンの2回連続投与において、最初の投与の際、オキシトシン受容体アンタゴニストであるH4928で前処理した際の[Ca2]i変化のグラフである。S1は最初の投与を示し、S2は2回目の投与を示す。また、横軸は時間分を示す。具体的に、最初の108Mのオキシトシン投与による刺激の際だけ、107MのH4928を前投与した。この結果、オキシトシン受容体アンタゴニストH4928存在下でのオキシトシン誘発[Ca2]i上昇は、アンタゴニスト非存在下での[Ca2]i上昇と比較して顕著に抑制された。図7Cは、図7Aと図7Bの結果をまとめた結果を示した。縦軸は、2回目のオキシトシン誘発の[Ca2]i増加量を100としたときの、1回目のオキシトシン誘発[Ca2]i増加量をで示した。また、図7Aの結果を左側のグラフに、図7Bの結果を右側のグラフに示した。オキシトシン受容体アンタゴニスト存在下のオキシトシン誘発[Ca2]i上昇は、非存在下と比較して統計的に有意に減少した。従って、単離ニューロンにおけるオキシトシン誘発[Ca2]i上昇は、オキシトシン受容体を介していることが明らかとなった。オキシトシン、CCK、カプサイシン、及びNesfatin-1によって活性化される単離ニューロンが重複するのか、別々で異なるのか、その反応性と反応ニューロンの関係次に、図8A~図8Cを参照して、オキシトシン、CholecystokininCCK、及びカプサイシンcapsaicin、CAP反応ニューロンとの関係を調べた。従来の研究より、求心性迷走神経に作用して摂食を抑制する末梢因子としてCholecystokininが明らかとなっている。また、上述の結果から、オキシトシン誘発摂食抑制効果はカプサイシン全身処理マウスで消失したことより、カプサイシン感受性感覚神経の関与が示唆された。さらに、近年、本発明者らは、新規摂食抑制ペプチドNesfatin-1の末梢投与が摂食を抑制し、この効果はカプサイシン全身処置マウスで完全に消失することを報告しているH.Shimizuetal.、、Peptides、、2009、Vol30、、p.995-998を参照。また、本発明者らは、Nesfatin-1が求心性迷走神経の単離ニューロンを直接活性化することを報告しているY.Iwasakietal.、、Biochem.Biophys.Res.Commun.、、2009、Vol390、、p.958-962を参照。従って、オキシトシンによって活性化する求心性迷走神経の単離ニューロンと、CCKの部分ペプチドで活性領域であるCCK-8、カプサイシン、Nesfatin-1によって活性化される単離ニューロンが重複するのか、別々で異なるのか、その反応性の分布を検証した。図8Aは、107MのオキシトシンOxt、108MのCCK-8CCK、及び107MのカプサイシンCAP、及び神経の脱分極刺激となる55mMのKClを、それぞれの順番で投与した時の単離ニューロンの[Ca2]i変化を示す代表例である。横軸は時間を示す。この単離ニューロンは、オキシトシン、CCK-8、及びカプサイシンの全てにおいて[Ca2]i上昇を引き起こした。図8Bは、図8Aと同様の濃度と順番でオキシトシンOxt、CCK-8、カプサイシンCAP投与により応答した各単離ニューロンの割合を示したグラフである。図8Cは、オキシトシン、CCK-8、カプサイシンで応答する単離ニューロンの反応の組み合わせを図で示した。オキシトシンに応答する単離ニューロンの93がCCK-8に応答し、98がカプサイシンに応答することが明らかとなった。従って、オキシトシン誘発の摂食抑制機構は、CCK誘発摂食抑制機構と一部共通している可能性が示された。図9Aは、108MのNesfatin-1Nesf-1、107MのオキシトシンOxt、及び神経の脱分極刺激となる55mMのKClを、この順番で投与した時、全ての刺激に応答した単離ニューロンの[Ca2]i変化を示す代表例である。横軸は時間を示す。図9Bは、Nesf-1及びオキシトシンOxt投与により応答した各単離ニューロンの割合を示すグラフである。図9Cは、Nesf-1及びオキシトシンOxtで応答する単離ニューロンの反応組み合わせを図で示した。Nesf-1に応答する単離ニューロンは全てオキシトシンに応答することが明らかとなった。現在、Nesf-1の迷走神経求心路を介した摂食抑制の神経科学的機構も不明である段階であるが、Nesf-1応答単離ニューロンの全てがオキシトシンによっても活性化することより、オキシトシン誘発摂食抑制機構と、Nesf-1誘発摂食抑制機構は一部共通している可能性が示唆された。以上によると、本発明の実施例において、オキシトシンがオキシトシン受容体を介して求心性迷走神経を直接活性化すること明らかとした。さらに、末梢オキシトシンは、求心性迷走神経を介して摂食を抑制することを明らかとした。また、末梢オキシトシンは、求心性迷走神経の投射先である延髄弧束核に、神経活性化マーカータンパクのc-Fosの発現を誘導することを明らかとした。また、オキシトシンによって活性化される単離ニューロンは、CCKやNesf-1によっても活性化されることより、求心性迷走神経を介したオキシトシン誘発摂食抑制機構は、CCKやNesf-1の摂食抑制機構と共通である可能性が示唆された。図10を参照すると、結論として、血液脳関門-視床下部弓状核経由に加え、求心性迷走神経経由でオキシトシンの末梢投与が食欲抑制を誘発すると考えられる。オキシトシン投与濃度と体重の関係図11を参照して、上述の実施例と同様に、連続的オキシトシン投与1回/日による体重の測定の際、濃度を変化させた結果について説明する。図11では、800μg/kg/日のオキシトシンn=3、1600μg/kg/日n=3、及びvehicleのみ与えたコントロールn=4のデータを示す。横軸は、2010/07/09を浸透性ミニポンプの埋め込み日とした測定日を示し、縦軸は体重gを示す。なお、左端の体重は、浸透性ミニポンプの埋め込み前の体重である。このように、800μg/kg/dayでも同等の体重減少作用はあった。なお、上記実施の形態の構成及び動作は例であって、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更して実行することができることは言うまでもない。"