"式I:のカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物、そのプロドラッグ及びその医薬的に適切な塩[式中、は相互に独立して単結合又は二重結合を表し、Xは単結合又は酸素原子を表し、R1はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニルこれら3種の基は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び/又は1、2もしくは3個のR1a置換基をもっていてもよい、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルこれら2種の基のシクロアルキル部分におけるCH2基はO、NH又はSに置換えてもよく、2個の隣接するC原子は二重結合を形成してもよく、シクロアルキル部分は更に1、2、3もしくは4個のR1b基をもっていてもよい、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、ヘタリール-C1-C4-アルキル又はヘタリール-C2-C6-アルケニル最後の6種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換でもよく、1、2、3もしくは4個の同一もしくは異なるR1c基をもっていてもよいであり、R1aは相互に独立してOH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルチオ、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、-NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra5、SO2-Ra4及びNRa6Ra7から選択され、R1bは相互に独立してOH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、ハロゲン、場合により1、2もしくは3個のR1d置換基をもつフェニル、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ最後の3種の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び/又は1、2もしくは3個のR1a置換基をもっていてもよい、COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4及びNRb6Rb7から選択され、更に2個のR1b基は一緒になり、C1-C4-アルキレン基を形成してもよく、あるいは隣接するシクロアルキルのC原子と結合した2個のR1b基はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、ベンゼン環を形成してもよく、R1cは相互に独立してOH、SH、ハロゲン、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルキルチオ最後の4種の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び/又は1、2もしくは3個のR1a置換基をもっていてもよい、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-シクロアルキルオキシ最後の3種の基のシクロアルキル部分は1、2、3もしくは4個のR1b基をもっていてもよい、アリール、ヘタリール、O-アリール、O-CH2-アリール最後の3種の基はアリール部分が非置換でもよく、1、2、3もしくは4個のR1d基をもっていてもよい、COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2-SO2-Rc4、NRc2-CO-Rc5、SO2-Rc4、-CH2p-NRc6Rc7式中、p=0、1、2、3、4、5又は6である及びO-CH2q-NRc6Rc7式中、q=2、3、4、5又は6であるから選択され、Ra1、Rb1及びRc1は相互に独立してH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、1、2もしくは3個のR1a置換基をもつC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリール又はヘタリール-C1-C4-アルキル最後の4種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のR1d置換基をもつであり、Ra2、Rb2及びRc2は相互に独立してH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、1、2もしくは3個のR1a置換基をもつC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリール又はヘタリール-C1-C4-アルキル最後の4種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のR1d置換基をもつであり、Ra3、Rb3及びRc3は相互に独立してH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、1、2もしくは3個のR1a置換基をもつC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリール又はヘタリール-C1-C4-アルキル最後の4種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のR1d置換基をもつであり、あるいは2個の基Ra2とRa3、又はRb2とRb3、又はRc2とRc3はN原子と一緒になり、場合によりO、N、Sの群からの1、2もしくは3個の更に異なるもしくは同一のヘテロ原子を環員としてもち得る、場合により置換された3~7員窒素複素環を形成し、Ra4、Rb4及びRc4は相互に独立してC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、1、2もしくは3個のR1a置換基をもつC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリール又はヘタリール-C1-C4-アルキル最後の4種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のR1d置換基をもつであり、Ra5、Rb5及びRc5は相互に独立してRa1、Rb1及びRc1について記載した意味の1つをもち、Ra6、Rb6及びRc6は相互に独立してH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、1、2もしくは3個のR1a置換基をもつC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C4-アルキル、CO-C1-C6-アルキル、CO-O-C1-C6-アルキル、SO2-C1-C6-アルキル、アリール、ヘタリール、O-アリール、OCH2-アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリール-C1-C4-アルキル、CO-アリール、CO-ヘタリール、CO-アリール-C1-C4-アルキル、CO-ヘタリール-C1-C4-アルキル、CO-O-アリール、CO-O-ヘタリール、CO-O-アリール-C1-C4-アルキル、CO-O-ヘタリール-C1-C4-アルキル、SO2-アリール、SO2-ヘタリール、SO2-アリール-C1-C4-アルキル又はSO2-ヘタリール-C1-C4-アルキル最後の18種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のR1d置換基をもつであり、Ra7、Rb7及びRc7は相互に独立してH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、1、2もしくは3個のR1a置換基をもつC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリール又はヘタリール-C1-C4-アルキル最後の4種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のR1d置換基をもつであり、あるいは2個の基Ra6とRa7、又はRb6とRb7、又はRc6とRc7はN原子と一緒になり、場合によりO、N、Sの群からの1、2もしくは3個の更に異なるもしくは同一のヘテロ原子を環員としてもち得る、場合により置換された3~7員窒素複素環を形成し、あるいは隣接するC原子と結合した2個のR1b基又は2個のR1c基はそれらが結合しているC原子と一緒になり、4員、5員、6員もしくは7員の場合により置換された炭素環又はO、N及びSの群からの1、2もしくは3個の異なるもしくは同一のヘテロ原子を環員としてもつ場合により置換された複素環を形成し、R1dはハロゲン、OH、SH、NO2、COOH、CONH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルチオ、CO-C1-C6-アルキル、CO-O-C1-C6-アルキル、NH-C1-C6-アルキル、NHCHO、NH-COC1-C6-アルキル及びSO2-C1-C6-アルキルから選択され、R2はC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、1、2もしくは3個のRxa置換基をもつC1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル最後の4種の基のシクロアルキル部分もしくはヘテロシクロアルキル部分は1、2、3もしくは4個のRxb基をもっていてもよい、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル最後の2種の基におけるアルケニル及びアルキニルは非置換か又は1、2もしくは3個のRxa置換基をもつ、アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリール又はヘタリール-C1-C4-アルキル最後の4種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のRxd置換基をもつであり、RxaはR1aについて記載した意味の1つをもち、RxbはR1bについて記載した意味の1つをもち、RxdはR1dについて記載した意味の1つをもち、あるいはアリール又はヘタリールの隣接する炭素原子と結合した2個のRxd基は、非置換の縮合ベンゼン環又はハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基をもつ縮合ベンゼン環を形成してもよく、R3及びR4は相互に独立してハロゲン、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C2-アルキル、C1-C2-アルコキシ、C1-C2-アルコキシ-C1-C2-アルキル、C1-C2-アルキルチオ、CH2NRR’から選択され、R及びR’は相互に独立して水素及びC1-C4-アルキルから選択され、mは0、1又は2であり、nは0、1又は2である。]。Xが酸素である、請求項1に記載のカルボキサミド化合物。Xが単結合を表す、請求項1に記載のカルボキサミド化合物。R2がC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル-C1-C3-アルキル、C1-C4-アルキレン-COORa1、C1-C4-アルコキシ-C1-C2-アルキル、フェニル、フェニル-C1-C3-アルキル、ヘタリール及びヘタリール-C1-C3-アルキルから選択され、最後の4種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のRxd置換基をもち、Ra1及びRxdは請求項1に定義した通りである、請求項1から3のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。R2がC1-C6-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C3-C4-シクロアルキル、C3-C4-シクロアルキルメチル、モルホリン-4-イル-C1-C3-アルキル、C1-C2-アルキレン-COO-C1-C4-アルキル、フェニル、フェニル-C1-C3-アルキル、ピリジニル-C1-C3-アルキル、ベンゾ[b]イミダゾール-2-イル-C1-C3-アルキル、オキサゾール-2-イル-C1-C3-アルキル及びベンゾオキサゾール-C1-C3-アルキルから選択される、請求項4に記載のカルボキサミド化合物。R2がメチル、エチル、プロピル、ブチル、プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、モルホリン-4-イルプロピル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-2-イルエチル、ピリジン-2-イルプロピル、1、3-ベンゾオキサゾール-2-イルメチル、ベンゾイミダゾール-2-イルメチル、オキサゾール-2-イルメチル及びCH2-COOCH3から選択される、請求項5に記載のカルボキサミド化合物。X-R2がメチル、エチル、プロピル、ブチル、プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-2-イルエチル、ピリジン-2-イルプロピル、CH2-COOCH3、メトキシ、エトキシ、2-プロペン-1-イルオキシ、ブト-2-エン-1-イルオキシ、ブト-3-エン-1-イルオキシ、2-プロピニルオキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ及びO-CH2-COOCH3から選択される、請求項5又は6に記載のカルボキサミド化合物。R1が、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び/又は1、2もしくは3個のR1a置換基をもっていてもよいC1-C10-アルキル、シクロアルキル部分が1、2、3もしくは4個のR1b基をもっていてもよいC3-C7-シクロアルキルメチル、ベンジル及びヘタリールメチル最後の2種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又は1、2、3もしくは4個の同一もしくは異なるR1c基をもっていてもよいから選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。R1が、非置換か又はハロゲン、C1-C2-アルキル及びC1-C2-アルコキシから選択される1もしくは2個の同一もしくは異なる基をもっていてもよいベンジルである、請求項8に記載のカルボキサミド化合物。mが0又は1であり、m=1の場合、R3はF、Cl、CN、CF3、C1-C2-アルキル及びC1-C2-アルコキシから選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。nが0又は1であり、n=1の場合、R4はF、Cl、CN、CF3、C1-C2-アルキル及びC1-C2-アルコキシから選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。下式Ia式中、X、R1、R2、R3、R4、n及びmは、請求項1から11のいずれか一項に定義した通りであるを有する、請求項1から11のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物、そのプロドラッグ及びその医薬的に適切な塩。下式Ib式中、X、R1、R2、R3、R4、n及びmは、請求項1から12のいずれか一項に定義した通りであるを有する、請求項1から11のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物、そのプロドラッグ及びその医薬的に適切な塩。N-4-シクロプロピルアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド、N-[4-エチルアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド、2-2H-インダゾール-2-イル-N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]ニコチンアミド、N-[4-エトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド、N-[4-シクロプロピルアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド、N-4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル-2-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド、2-5-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル-N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-3-ピリジンカルボキサミド、2-6-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル-N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-3-ピリジンカルボキサミド、N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-[6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル]-3-ピリジンカルボキサミドから構成される群から選択されるカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物、そのプロドラッグ及びその医薬的に適切な塩。R1基をもつ炭素原子がS配置である、請求項1から14のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。治療に使用する請求項1から15のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。請求項1から15のいずれか一項に記載の少なくとも1種のカルボキサミド化合物と担体を含有する医薬組成物。カルパイン活性上昇に伴う疾患、障害又は病態の治療用としての、請求項1から15のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。神経変性疾患又は障害の治療用としての、請求項1から15のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。慢性的な脳供給不足、虚血又は外傷の結果として生じる神経変性疾患に関与する、請求項19に記載のカルボキサミド化合物。アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症又はハンチントン病の治療用としての、請求項19に記載のカルボキサミド化合物。多発性硬化症とそれに伴う神経系損傷の治療用としての、請求項19に記載のカルボキサミド化合物。癲癇の治療用としての、請求項1から15のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。疼痛の治療用としての、請求項1から15のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。心筋虚血後の心臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖に起因する損傷、冠攣縮、脳血管攣縮、黄斑変性症、白内障、又は血管形成術後の血管再狭窄の治療用としての、請求項1から15のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。腎臓損傷又は慢性腎疾患の治療用としての、請求項1から15のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。腫瘍及びその転移の化学療法用としての、請求項1から15のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。HIV患者の治療用としての、請求項1から15のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。インターロイキン-I、TNF又はAβ値上昇に伴う疾患又は障害の治療用としての、請求項1から15のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。マラリアやトキソプラズマ症等の原虫感染に伴う疾患又は障害の治療用としての、請求項1から15のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。請求項18から30のいずれか一項に記載の疾患、病態又は障害を治療するために請求項1から15のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物の有効量を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物の治療及び/又は予防処置方法。請求項18から30のいずれか一項に記載の疾患、病態又は障害の治療用医薬を調製するための、請求項1から15のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物の使用。従って、本発明は主に高い親和性と選択性でカルパインを阻害する化合物を提供することを目的とする。前記化合物が更に肝細胞等のヒト細胞において高いサイトゾル安定性を示し、従って薬物動態を改善することを目的とする。この目的及び他の目的は下記一般式I:のカルボキサミド化合物、その互変異性体、水和物、医薬的に適切な塩及びプロドラッグにより達成され、前記式中、は相互に独立して単結合又は二重結合を表し、Xは単結合又は酸素原子を表し、R1はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニルこれら3種の基は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び/又は1、2もしくは3個のR1a置換基をもっていてもよい、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルこれら2種の基のシクロアルキル部分におけるCH2基をO、NH又はSに置換えてもよく、2個の隣接するC原子が二重結合を形成してもよく、シクロアルキル部分は更に1、2、3もしくは4個のR1b基をもっていてもよい、アリール、ヘタリール、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、ヘタリール-C1-C4-アルキル又はヘタリール-C2-C6-アルケニル最後の6種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換でもよく、1、2、3もしくは4個の同一もしくは異なるR1c基をもっていてもよいであり、R1aは相互に独立してOH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルチオ、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、-NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra5、SO2-Ra4及びNRa6Ra7から選択され、R1bは相互に独立してOH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、ハロゲン、場合により1、2もしくは3個のR1d置換基をもつフェニル、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ最後の3種の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び/又は1、2もしくは3個のR1a置換基をもっていてもよい、COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4及びNRb6Rb7から選択され、更に2個のR1b基は一緒になり、C1-C4-アルキレン基を形成してもよく、あるいはシクロアルキルの隣接するC原子と結合した2個のR1b基はそれらが結合している炭素と一緒になり、ベンゼン環を形成してもよく、R1cは相互に独立してOH、SH、ハロゲン、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルキルチオ最後の4種の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び/又は1、2もしくは3個のR1a置換基をもっていてもよい、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-シクロアルキルオキシ最後の3種の基のシクロアルキル部分は1、2、3もしくは4個のR1b基をもっていてもよい、アリール、ヘタリール、O-アリール、O-CH2-アリール最後の3種の基はアリール部分が非置換でもよく、1、2、3もしくは4個のR1d基をもっていてもよい、COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2-SO2-Rc4、NRc2-CO-Rc5、SO2-Rc4、-CH2p-NRc6Rc7式中、p=0、1、2、3、4、5又は6である及びO-CH2q-NRc6Rc7式中、q=2、3、4、5又は6であるから選択され、Ra1、Rb1及びRc1は相互に独立してH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、1、2もしくは3個のR1a置換基をもつC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリール又はヘタリール-C1-C4-アルキル最後の4種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のR1d置換基をもつであり、Ra2、Rb2及びRc2は相互に独立してH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、1、2もしくは3個のR1a置換基をもつC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリール又はヘタリール-C1-C4-アルキル最後の4種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のR1d置換基をもつであり、Ra3、Rb3及びRc3は相互に独立してH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、1、2もしくは3個のR1a置換基をもつC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリール又はヘタリール-C1-C4-アルキル最後の4種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のR1d置換基をもつであり、あるいは2個の基Ra2とRa3、又はRb2とRb3、又はRc2とRc3はN原子と一緒になり、場合により置換された3~7員窒素複素環を形成し、場合により更にO、N、Sの群からの1、2又は3個の同一又は異なるヘテロ原子を環員とするものでもよく、Ra4、Rb4及びRc4は相互に独立してC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、1、2もしくは3個のR1a置換基をもつC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリール又はヘタリール-C1-C4-アルキル最後の4種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のR1d置換基をもつであり、Ra5、Rb5及びRc5は相互に独立してRa1、Rb1及びRc1について記載した意味の1つをもち、Ra6、Rb6及びRc6は相互に独立してH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルキル、1、2もしくは3個のR1a置換基をもつC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C4-アルキル、CO-C1-C6-アルキル、CO-O-C1-C6-アルキル、SO2-C1-C6-アルキル、アリール、ヘタリール、O-アリール、OCH2-アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリール-C1-C4-アルキル、CO-アリール、CO-ヘタリール、CO-アリール-C1-C4-アルキル、CO-ヘタリール-C1-C4-アルキル、CO-O-アリール、CO-O-ヘタリール、CO-O-アリール-C1-C4-アルキル、CO-O-ヘタリール-C1-C4-アルキル、SO2-アリール、SO2-ヘタリール、SO2-アリール-C1-C4-アルキル又はSO2-ヘタリール-C1-C4-アルキル最後の18種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のR1d置換基をもつであり、Ra7、Rb7及びRc7は相互に独立してH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、1、2もしくは3個のR1a置換基をもつC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C4-アルキル、アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリール又はヘタリール-C1-C4-アルキル最後の4種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のR1d置換基をもつであり、あるいは2個の基Ra6とRa7、又はRb6とRb7、又はRc6とRc7はN原子と一緒になり、場合によりO、N、Sの群からの1、2もしくは3個の更に異なるもしくは同一のヘテロ原子を環員としてもち得る、場合により置換された3~7員窒素複素環を形成し、あるいは隣接するC原子と結合した2個のR1b基又は2個のR1c基はそれらが結合しているC原子と一緒になり、4員、5員、6員もしくは7員の場合により置換された炭素環又はO、N及びSの群からの1、2もしくは3個の異なるもしくは同一のヘテロ原子を環員としてもつ場合により置換された複素環を形成し、R1dはハロゲン、OH、SH、NO2、COOH、CONH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルチオ、CO-C1-C6-アルキル、CO-O-C1-C6-アルキル、NH-C1-C6-アルキル、NHCHO、NH-COC1-C6-アルキル及びSO2-C1-C6-アルキルから選択され、R2はC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、1、2もしくは3個のRxa置換基をもつC1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル最後の4種の基のシクロアルキル部分又はヘテロシクロアルキル部分は1、2、3又は4個のRxb基をもっていてもよい、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル最後の2種の基におけるアルケニル及びアルキニルは非置換か又は1、2もしくは3個のRxa置換基をもつ、アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリール又はヘタリール-C1-C4-アルキル最後の4種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは3個のRxd置換基をもつであり、RxaはR1aについて記載した意味の1つをもち、RxbはR1bについて記載した意味の1つをもち、RxdはR1dについて記載した意味の1つをもち、あるいはアリール又はヘタリールの隣接する炭素原子と結合した2個のRxd基は非置換か又はハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基をもつ縮合ベンゼン環を形成してもよく、R3及びR4は相互に独立してハロゲン、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C2-アルキル、C1-C2-アルコキシ、C1-C2-アルコキシ-C1-C2-アルキル、C1-C2-アルキルチオ、CH2NRR’から選択され、R及びR’は相互に独立して水素及びC1-C4-アルキルから選択され、mは0、1又は2であり、nは0、1又は2である。従って、本発明は一般式Iのカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物、カルボキサミド化合物Iの医薬的に適切な塩、Iのプロドラッグ、及びIのプロドラッグ、互変異性体又は水和物の医薬的に適切な塩に関する。式Iの本発明のカルボキサミド化合物、その塩、そのプロドラッグ、その水和物及びその互変異性体は低濃度でもカルパインを有効に阻害する。これらは更にカテプシンB、カテプシンK、カテプシンL及びカテプシンS等の他のシステインプロテアーゼに比較してカルパインの阻害に関する選択性が高く、サイトゾル分解に対する安定性が改善されていることを特徴とする。従って、式Iの本発明のカルボキサミド化合物、その塩、そのプロドラッグ、その水和物及びその互変異性体は動物、特にヒトにおいてカルパイン活性上昇に伴う疾患及び病態の治療に特に適している。従って、本発明は更に医薬、特にカルパイン活性上昇に伴う疾患又は病態の治療に適した医薬の製造における式Iのカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物及びその医薬的に適切な塩の使用に関する。本発明は更に医薬、特にカルパイン活性上昇に伴う疾患又は病態の治療に適した医薬に関する。前記医薬は本願に記載するような式Iの少なくとも1種のカルボキサミド化合物、化合物Iの互変異性体、水和物もしくはプロドラッグ、又は化合物IもしくはIの互変異性体、水和物もしくはプロドラッグの医薬的に適切な塩を含有する。式Iの化合物等のこのカルボキサミド化合物、その塩、プロドラッグ、水和物及び互変異性体は低濃度でもカルパインを有効に阻害する。これらは更にカテプシンB、カテプシンK、カテプシンL及びカテプシンS等の他のシステインプロテアーゼに比較してカルパインの阻害に関する選択性が高く、サイトゾル分解に対する安定性が改善されていることを特徴とする。従って、これらのカルボキサミド化合物は動物、特にヒトにおいてカルパイン活性上昇に伴う疾患及び病態の治療に特に適している。従って、本発明は更に医薬、特に式Iの化合物について本願に記載するようなカルパイン活性上昇に伴う疾患又は病態の治療に適した医薬の製造におけるこれらのカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物及びその医薬的に適切な塩の使用にも関する。互変異性体、水和物、医薬的に適切な塩又はプロドラッグについては、式Iの化合物を参照する。式Iのカルボキサミド化合物は式Iに示すようにα-ケトアミドの形態で存在することができる。あるいは、水和物の形態で存在することもでき、即ち、下式I-Hに示すように、アミン成分中のアミド部分に対してα位のケト基が2個のジェミナルヒドロキシ基に変換される。式I-HにおけるR1、R2、R3、R4、X、m及びnは上記と同義である。水の存在下、特に生理的条件下において、通常ではα-ケトアミド形態と水和物形態の両方が混合物として共存する。特に指定しない限り、以下の式及び記載中でα-ケトアミド形態のみを示す場合には、水和物及びα-ケトアミド形態とのその混合物も含むものとする。水和物とα-ケトアミド形態はカルパイン阻害剤として同等に適切である。式Iの本発明のカルボキサミド化合物はカルパイン阻害剤として同等に適切な互変異性体を形成することもできる。互変異性体の特定例としては式I-T:の化合物が挙げられる。式I-TにおけるR1、R2、R3、R4、X、m及びnは上記と同義である。式Iの本発明のカルボキサミド化合物はアルカノールと共にヘミアセタール、ヘミケタール、アセタール又はケタールを形成することもできる。これらの化合物は化合物Iのプロドラッグであるので、カルパイン阻害剤として同等に適切である。従って、式I-Hに示すジェミナルヒドロキシ基の一方又は両方がアルカノールに由来する基、特にC1-C6-アルコキシである化合物も本発明により使用することができる。本明細書及び特許請求の範囲で使用するプロドラッグなる用語は代謝条件下で式Iの化合物に変換される化合物を意味する。上記ヘミアセタール、ヘミケタール、アセタール及びケタール以外に、化合物Iのプロドラッグとしては、アミド部分に対してα位のケト基の酸素原子がO-Alk-O、S-Alk-O又はS-Alk-S基式中、Alkは非置換でもよく、C1-C4-アルキル又はハロゲンから選択される1、2、3又は4個の基で置換されていてもよい直鎖C2-C5-アルカンジイルであるで置換えられた式Iの化合物が挙げられ、このような基の例としては、OCH22O、OCH25O、OCH24O、SCH22O、SCH25O、SCH24O等が挙げられる。化合物Iの他のプロドラッグとしては、アミド部分に対してα位のケト基がC=NR5基式中、R5はH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-シクロアルキルオキシ、C3-C6-シクロアルキル-C1-C4-アルキルオキシから選択されるで置換えられた式Iの化合物が挙げられる。代謝条件下で上記プロドラッグは式Iの化合物の対応するα-ケトアミド又は式I-Hの対応する水和物に変換される。従って、前記プロドラッグ及びその医薬的に許容可能な塩も本発明に含まれる。式Iのカルボキサミド化合物、その互変異性体、その水和物又はそのプロドラッグの医薬的に適切な塩、特に生理的に許容される有機酸又は無機酸との酸付加塩を使用することも可能である。適切な生理的に許容される有機酸及び無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、炭素原子数1~12の有機スルホン酸例えばメタンスルホン酸等のC1-C4-アルキルスルホン酸、S--10-樟脳スルホン酸等の脂環式スルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸、炭素原子数2~10のジ及びトリカルボン酸及びヒドロキシカルボン酸例えば蓚酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、粘液酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸及びアジピン酸、並びにシス及びトランス桂皮酸、フラン-2-カルボン酸及び安息香酸である。その他の適切な酸はFortschrittederArzneimittelforschung,Volume10,224頁以下,BirkhauserVerlag,BaselandStuttgart,1966に記載されている。式Iの化合物の生理的に許容される塩は一酸塩、二酸塩、三酸塩又は四酸塩の形態とすることができ、即ち、式Iの分子1個当たり上記酸分子1、2、3又は4個を含むことができる。酸分子はその酸形態又はアニオンとして存在することができる。本発明の化合物はジアステレオマー混合物の形態でもよいし、2種のジアステレオマーの一方が過剰なジアステレオマー混合物の形態でもよいし、本質的に純ジアステレオマー化合物ジアステレオマー過剰率de>90の形態でもよい。前記化合物は本質的に純ジアステレオマー化合物ジアステレオマー過剰率de>90の形態が好ましい。本発明の化合物Iは更にエナンチオマー混合物例えばラセミ体の形態でもよいし、2種のエナンチオマーの一方が過剰なエナンチオマー混合物の形態でもよいし、本質的に純エナンチオマー化合物エナンチオマー過剰率ee>90の形態でもよい。しかし、本発明の化合物はR1基をもつ炭素原子の立体配置に関してラセミ化し易いことが多いため、この炭素原子に関して混合物が得られることが多く、あるいはこのC原子に関して同様の立体配置を示す化合物は生理的条件下で混合物を形成する。他方、他の立体中心とそれに伴うエナンチオマー及びジアステレオマーの存在については、純エナンチオマー又は純ジアステレオマー化合物を使用することが好ましい。本願の記載の文脈において、特に指定しない限り、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アルキレンなる用語と、これらから誘導される基は夫々非分岐及び分岐アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルケニル、アルキニル及びアルキレンを含む。各用語の前に付けたCn-Cm-は炭化水素単位における夫々の炭素数を示す。特に指定しない限り、ハロゲン化置換基は1~5個の同一又は異なるハロゲン原子、特にフッ素原子又は塩素原子をもつことが好ましい。本願の記載の文脈においてC0-アルキレン又はCH20又は同様の表記は特に指定しない限り、単結合を意味する。ハロゲンなる用語は各場合にフッ素、臭素、塩素又はヨウ素、特にフッ素、塩素又は臭素を意味する。他の意味の例を以下に挙げる。アルキル、及び例えばアルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキル、ヘタリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はアルコキシアルキルにおけるアルキル部分:C原子数1以上、例えば炭素原子数1~4、1~6又は1~10の飽和直鎖又は分岐炭化水素基、例えばC1-C6-アルキル例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピルsec-ブチル、2-メチルプロピルイソブチル、1,1-ジメチルエチルtert-ブチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル。本発明の1態様において、アルキルはC1-C4-アルキル等の短鎖アルキル基を意味する。本発明の別の態様において、アルキルはC5-C10-アルキル等の長鎖アルキル基を意味する。ハロアルキル:水素原子がフッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素等のハロゲン原子で部分的又は完全に置換えられ、通常はC原子数1~6又は1~4の上記定義によるアルキル基例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2-ヨードエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、2-フルオロプロピル、3-フルオロプロピル、2,2-ジフルオロプロピル、2,3-ジフルオロプロピル、2-クロロプロピル、3-クロロプロピル、2,3-ジクロロプロピル、2-ブロモプロピル、3-ブロモプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、3,3,3-トリクロロプロピル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチル、1-クロロメチル-2-クロロエチル、1-ブロモメチル-2-ブロモエチル、4-フルオロブチル、4-クロロブチル、4-ブロモブチル及びノナフルオロブチル。シクロアルキル、及び例えばシクロアルコキシ又はシクロアルキル-C1-C6-アルキルにおけるシクロアルキル部分:C原子数3以上、例えば環員炭素数3、4、5、6又は7の単環式飽和炭化水素基例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル。アルケニル、及び例えばアリール-C2-C6-アルケニルにおけるアルケニル部分:任意位置に1個の二重結合をもつC原子数2以上、例えば炭素原子数2~4、2~6又は2~10のモノ不飽和直鎖又は分岐炭化水素基、例えばC2-C6-アルケニル例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル。アルキニル:隣接しない任意位置に1又は2個の三重結合をもつC原子数2以上、例えば炭素原子数2~4、2~6又は2~10の直鎖又は分岐炭化水素基、例えばC2-C6-アルキニル例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、3-メチル-1-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-1-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-1-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、3,3-ジメチル-1-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニル、1-エチル-1-メチル-2-プロピニル。アルコキシ又は例えばアルコキシアルキルにおけるアルコキシ部分:O原子を介して結合した好ましくはC原子数1~6又は1~4の上記定義によるアルキル例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ、1-メチルプロポキシ、2-メチルプロポキシ、1,1-ジメチルエトキシ、ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-エチルプロポキシ、ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ又は1-エチル-2-メチルプロポキシ。ハロアルコキシ:水素原子がハロゲン原子で部分的又は完全に置換えられた上記定義によるアルコキシ、即ち、例えばC1-C6-ハロアルコキシ例えばクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、2-ブロモエトキシ、2-ヨードエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2-フルオロプロポキシ、3-フルオロプロポキシ、2,2-ジフルオロプロポキシ、2,3-ジフルオロプロポキシ、2-クロロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2,3-ジクロロプロポキシ、2-ブロモプロポキシ、3-ブロモプロポキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、3,3,3-トリクロロプロポキシ、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、1-フルオロメチル-2-フルオロエトキシ、1-クロロメチル-2-クロロエトキシ、1-ブロモメチル-2-ブロモエトキシ、4-フルオロブトキシ、4-クロロブトキシ、4-ブロモブトキシ、ノナフルオロブトキシ、5-フルオロ-1-ペントキシ、5-クロロ-1-ペントキシ、5-ブロモ-1-ペントキシ、5-ヨード-1-ペントキシ、5,5,5-トリクロロ-1-ペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、6-フルオロ-1-ヘキソキシ、6-クロロ-1-ヘキソキシ、6-ブロモ-1-ヘキソキシ、6-ヨード-1-ヘキソキシ、6,6,6-トリクロロ-1-ヘキソキシ又はドデカフルオロヘキソキシ、特にクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ又は2,2,2-トリフルオロエトキシ。アルコキシアルキル:通常はC原子数1~4のアルキル基であり、1個の水素原子が通常はC原子数1~6又は1~4のアルコキシ基で置換されたもの。その例はCH2-OCH3、CH2-OC2H5、n-プロポキシメチル、CH2-OCHCH32、n-ブトキシメチル、1-メチルプロポキシメチル、2-メチルプロポキシメチル、CH2-OCCH33、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、2-n-プロポキシエチル、2-1-メチルエトキシエチル、2-n-ブトキシエチル、2-1-メチルプロポキシエチル、2-2-メチルプロポキシエチル、2-1,1-ジメチルエトキシエチル、2-メトキシプロピル、2-エトキシプロピル、2-n-プロポキシプロピル、2-1-メチルエトキシプロピル、2-n-ブトキシプロピル、2-1-メチルプロポキシプロピル、2-2-メチルプロポキシプロピル、2-1,1-ジメチルエトキシプロピル、3-メトキシプロピル、3-エトキシプロピル、3-n-プロポキシプロピル、3-1-メチルエトキシプロピル、3-n-ブトキシプロピル、3-1-メチルプロポキシプロピル、3-2-メチルプロポキシプロピル、3-1,1-ジメチルエトキシプロピル、2-メトキシブチル、2-エトキシブチル、2-n-プロポキシブチル、2-1-メチルエトキシブチル、2-n-ブトキシブチル、2-1-メチルプロポキシブチル、2-2-メチルプロポキシブチル、2-1,1-ジメチルエトキシブチル、3-メトキシブチル、3-エトキシブチル、3-n-プロポキシブチル、3-1-メチルエトキシブチル、3-n-ブトキシブチル、3-1-メチルプロポキシブチル、3-2-メチルプロポキシブチル、3-1,1-ジメチルエトキシブチル、4-メトキシブチル、4-エトキシブチル、4-n-プロポキシブチル、4-1-メチルエトキシブチル、4-n-ブトキシブチル、4-1-メチルプロポキシブチル、4-2-メチルプロポキシブチル、4-1,1-ジメチルエトキシブチル等である。アルキルチオ:S原子を介して結合した好ましくはC原子数1~6又は1~4の上記定義によるアルキル例えばメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ等。ハロアルキルチオ:S原子を介して結合した好ましくはC原子数1~6又は1~4の上記定義によるハロアルキル例えばフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、2-フルオロエチルチオ、2,2-ジフルオロエチルチオ、2,2,2-トリフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオ、2-フルオロプロピルチオ、3-フルオロプロピルチオ、2,2-ジフルオロプロピルチオ、2,3-ジフルオロプロピルチオ及びヘプタフルオロプロピルチオ。アリール:単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素基例えばフェニル又はナフチル、特にフェニル。ヘテロシクリル:飽和でも部分不飽和でも芳香族でもよく、通常は3、4、5、6、7又は8個の環原子を含み、通常は環原子の1、2、3又は4個、特に1、2又は3個が環員としての炭素原子以外のN、S又はO等のヘテロ原子である複素環基。飽和複素環の例としては特に以下のものが挙げられる。ヘテロシクロアルキル:即ち通常は3、4、5、6又は7個の環原子を含み、通常は環原子の1、2又は3個が環員としての炭素原子以外のN、S又はO等のヘテロ原子である飽和複素環基。これらの例としては、例えば以下の基が挙げられる。Cと結合した3~4員飽和環例えば2-オキシラニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、2-アジリジニル、3-チエタニル、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル。Cと結合した5員飽和環例えばテトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、テトラヒドロピロール-2-イル、テトラヒドロピロール-3-イル、テトラヒドロピラゾール-3-イル、テトラヒドロピラゾール-4-イル、テトラヒドロイソオキサゾール-3-イル、テトラヒドロイソオキサゾール-4-イル、テトラヒドロイソオキサゾール-5-イル、1,2-オキサチオラン-3-イル、1,2-オキサチオラン-4-イル、1,2-オキサチオラン-5-イル、テトラヒドロイソチアゾール-3-イル、テトラヒドロイソチアゾール-4-イル、テトラヒドロイソチアゾール-5-イル、1,2-ジチオラン-3-イル、1,2-ジチオラン-4-イル、テトラヒドロイミダゾール-2-イル、テトラヒドロイミダゾール-4-イル、テトラヒドロオキサゾール-2-イル、テトラヒドロオキサゾール-4-イル、テトラヒドロオキサゾール-5-イル、テトラヒドロチアゾール-2-イル、テトラヒドロチアゾール-4-イル、テトラヒドロチアゾール-5-イル、1,3-ジオキソラン-2-イル、1,3-ジオキソラン-4-イル、1,3-オキサチオラン-2-イル、1,3-オキサチオラン-4-イル、1,3-オキサチオラン-5-イル、1,3-ジチオラン-2-イル、1,3-ジチオラン-4-イル、1,3,2-ジオキサチオラン-4-イル。Cと結合した6員飽和環例えばテトラヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-2-イル、テトラヒドロチオピラン-3-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、1,3-ジオキサン-2-イル、1,3-ジオキサン-4-イル、1,3-ジオキサン-5-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、1,3-ジチアン-2-イル、1,3-ジチアン-4-イル、1,3-ジチアン-5-イル、1,4-ジチアン-2-イル、1,3-オキサチアン-2-イル、1,3-オキサチアン-4-イル、1,3-オキサチアン-5-イル、1,3-オキサチアン-6-イル、1,4-オキサチアン-2-イル、1,4-オキサチアン-3-イル、1,2-ジチアン-3-イル、1,2-ジチアン-4-イル、ヘキサヒドロピリミジン-2-イル、ヘキサヒドロピリミジン-4-イル、ヘキサヒドロピリミジン-5-イル、ヘキサヒドロピラジン-2-イル、ヘキサヒドロピリダジン-3-イル、ヘキサヒドロピリダジン-4-イル、テトラヒドロ-1,3-オキサジン-2-イル、テトラヒドロ-1,3-オキサジン-4-イル、テトラヒドロ-1,3-オキサジン-5-イル、テトラヒドロ-1,3-オキサジン-6-イル、テトラヒドロ-1,3-チアジン-2-イル、テトラヒドロ-1,3-チアジン-4-イル、テトラヒドロ-1,3-チアジン-5-イル、テトラヒドロ-1,3-チアジン-6-イル、テトラヒドロ-1,4-チアジン-2-イル、テトラヒドロ-1,4-チアジン-3-イル、テトラヒドロ-1,4-オキサジン-2-イル、テトラヒドロ-1,4-オキサジン-3-イル、テトラヒドロ-1,2-オキサジン-3-イル、テトラヒドロ-1,2-オキサジン-4-イル、テトラヒドロ-1,2-オキサジン-5-イル、テトラヒドロ-1,2-オキサジン-6-イル。Nと結合した5員飽和環例えばテトラヒドロピロール-1-イル、テトラヒドロピラゾール-1-イル、テトラヒドロイソオキサゾール-2-イル、テトラヒドロイソチアゾール-2-イル、テトラヒドロイミダゾール-1-イル、テトラヒドロオキサゾール-3-イル、テトラヒドロチアゾール-3-イル。Nと結合した6員飽和環例えばピペリジン-1-イル、ヘキサヒドロピリミジン-1-イル、ヘキサヒドロピラジン-1-イル、ヘキサヒドロピリダジン-1-イル、テトラヒドロ-1,3-オキサジン-3-イル、テトラヒドロ-1,3-チアジン-3-イル、テトラヒドロ-1,4-チアジン-4-イル、テトラヒドロ-1,4-オキサジン-4-イル、テトラヒドロ-1,2-オキサジン-2-イル。通常は4、5、6又は7個の環原子を含み、通常は環原子の1、2又は3個が環員としての炭素原子以外のN、S又はO等のヘテロ原子である不飽和複素環基。これらの例としては、例えば以下の基が挙げられる。Cと結合した5員部分不飽和環例えば2,3-ジヒドロフラン-2-イル、2,3-ジヒドロフラン-3-イル、2,5-ジヒドロフラン-2-イル、2,5-ジヒドロフラン-3-イル、4,5-ジヒドロフラン-2-イル、4,5-ジヒドロフラン-3-イル、2,3-ジヒドロチエン-2-イル、2,3-ジヒドロチエン-3-イル、2,5-ジヒドロチエン-2-イル、2,5-ジヒドロチエン-3-イル、4,5-ジヒドロチエン-2-イル、4,5-ジヒドロチエン-3-イル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル、4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル、4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-3-イル、3,4-ジヒドロ-5H-ピロール-2-イル、3,4-ジヒドロ-5H-ピロール-3-イル、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル、4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル、4,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-イル、4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル、2,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル、2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-イル、2,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル、2,3-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル、2,3-ジヒドロイソオキサゾール-4-イル、2,3-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル、4,5-ジヒドロイソチアゾール-3-イル、4,5-ジヒドロイソチアゾール-4-イル、4,5-ジヒドロイソチアゾール-5-イル、2,5-ジヒドロイソチアゾール-3-イル、2,5-ジヒドロイソチアゾール-4-イル、2,5-ジヒドロイソチアゾール-5-イル、2,3-ジヒドロイソチアゾール-3-イル、2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル、2,3-ジヒドロイソチアゾール-5-イル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-イル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-5-イル、2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル、2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-イル、2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-イル、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル、4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル、4,5-ジヒドロオキサゾール-5-イル、2,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル、2,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル、2,5-ジヒドロオキサゾール-5-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-2-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-4-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-5-イル、4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル、4,5-ジヒドロチアゾール-4-イル、4,5-ジヒドロチアゾール-5-イル、2,5-ジヒドロチアゾール-2-イル、2,5-ジヒドロチアゾール-4-イル、2,5-ジヒドロチアゾール-5-イル、2,3-ジヒドロチアゾール-2-イル、2,3-ジヒドロチアゾール-4-イル、2,3-ジヒドロチアゾール-5-イル、1,3-ジオキソール-2-イル、1,3-ジオキソール-4-イル、1,3-ジチオール-2-イル、1,3-ジチオール-4-イル、1,3-オキサチオール-2-イル、1,3-オキサチオール-4-イル、1,3-オキサチオール-5-イル。Cと結合した6員部分不飽和環例えば2H-3,4-ジヒドロピラン-6-イル、2H-3,4-ジヒドロピラン-5-イル、2H-3,4-ジヒドロピラン-4-イル、2H-3,4-ジヒドロピラン-3-イル、2H-3,4-ジヒドロピラン-2-イル、2H-3,4-ジヒドロチオピラン-6-イル、2H-3,4-ジヒドロチオピラン-5-イル、2H-3,4-ジヒドロチオピラン-4-イル、2H-3,4-ジヒドロチオピラン-3-イル、2H-3,4-ジヒドロチオピラン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-6-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-3-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-2-イル、2H-5,6-ジヒドロピラン-2-イル、2H-5,6-ジヒドロピラン-3-イル、2H-5,6-ジヒドロピラン-4-イル、2H-5,6-ジヒドロピラン-5-イル、2H-5,6-ジヒドロピラン-6-イル、2H-5,6-ジヒドロチオピラン-2-イル、2H-5,6-ジヒドロチオピラン-3-イル、2H-5,6-ジヒドロチオピラン-4-イル、2H-5,6-ジヒドロチオピラン-5-イル、2H-5,6-ジヒドロチオピラン-6-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-2-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-5-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-6-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン-2-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン-3-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン-4-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン-5-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン-6-イル、4H-ピラン-2-イル、4H-ピラン-3-イル、4H-ピラン-4-イル、4H-チオピラン-2-イル、4H-チオピラン-3-イル、4H-チオピラン-4-イル、1,4-ジヒドロピリジン-2-イル、1,4-ジヒドロピリジン-3-イル、1,4-ジヒドロピリジン-4-イル、2H-ピラン-2-イル、2H-ピラン-3-イル、2H-ピラン-4-イル、2H-ピラン-5-イル、2H-ピラン-6-イル、2H-チオピラン-2-イル、2H-チオピラン-3-イル、2H-チオピラン-4-イル、2H-チオピラン-5-イル、2H-チオピラン-6-イル、1,2-ジヒドロピリジン-2-イル、1,2-ジヒドロピリジン-3-イル、1,2-ジヒドロピリジン-4-イル、1,2-ジヒドロピリジン-5-イル、1,2-ジヒドロピリジン-6-イル、3,4-ジヒドロピリジン-2-イル、3,4-ジヒドロピリジン-3-イル、3,4-ジヒドロピリジン-4-イル、3,4-ジヒドロピリジン-5-イル、3,4-ジヒドロピリジン-6-イル、2,5-ジヒドロピリジン-2-イル、2,5-ジヒドロピリジン-3-イル、2,5-ジヒドロピリジン-4-イル、2,5-ジヒドロピリジン-5-イル、2,5-ジヒドロピリジン-6-イル、2,3-ジヒドロピリジン-2-イル、2,3-ジヒドロピリジン-3-イル、2,3-ジヒドロピリジン-4-イル、2,3-ジヒドロピリジン-5-イル、2,3-ジヒドロピリジン-6-イル、2H-5.6-ジヒドロ-1,2-オキサジン-3-イル、2H-5,6-ジヒドロ-1,2-オキサジン-4-イル、2H-5,6-ジヒドロ-1,2-オキサジン-5-イル、2H-5,6-ジヒドロ-1,2-オキサジン-6-イル、2H-5,6-ジヒドロ-1,2-チアジン-3-イル、2H-5,6-ジヒドロ-1,2-チアジン-4-イル、2H-5,6-ジヒドロ-1,2-チアジン-5-イル、2H-5,6-ジヒドロ-1,2-チアジン-6-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,2-オキサジン-3-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,2-オキサジン-4-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,2-オキサジン-5-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,2-オキサジン-6-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,2-チアジン-3-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,2-チアジン-4-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,2-チアジン-5-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,2-チアジン-6-イル、2H-3,6-ジヒドロ-1,2-オキサジン-3-イル、2H-3,6-ジヒドロ-1,2-オキサジン-4-イル、2H-3,6-ジヒドロ-1,2-オキサジン-5-イル、2H-3,6-ジヒドロ-1,2-オキサジン-6-イル、2H-3,6-ジヒドロ-1,2-チアジン-3-イル、2H-3,6-ジヒドロ-1,2-チアジン-4-イル、2H-3,6-ジヒドロ-1,2-チアジン-5-イル、2H-3,6-ジヒドロ-1,2-チアジン-6-イル、2H-3,4-ジヒドロ-1,2-オキサジン-3-イル、2H-3,4-ジヒドロ-1,2-オキサジン-4-イル、2H-3,4-ジヒドロ-1,2-オキサジン-5-イル、2H-3,4-ジヒドロ-1,2-オキサジン-6-イル、2H-3,4-ジヒドロ-1,2-チアジン-3-イル、2H-3,4-ジヒドロ-1,2-チアジン-4-イル、2H-3,4-ジヒドロ-1,2-チアジン-5-イル、2H-3,4-ジヒドロ-1,2-チアジン-6-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-3-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-5-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-6-イル、3,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル、3,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-4-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリダジン-4-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリダジン-5-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリダジン-6-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリダジン-4-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,3-オキサジン-2-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,3-オキサジン-4-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,3-オキサジン-5-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,3-オキサジン-6-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,3-チアジン-2-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,3-チアジン-4-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,3-チアジン-5-イル、4H-5,6-ジヒドロ-1,3-チアジン-6-イル、3,4,5-6-テトラヒドロピリミジン-2-イル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-6-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピラジン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピラジン-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-4-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-6-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-チアジン-2-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-チアジン-3-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-チアジン-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-チアジン-6-イル、2H-1,3-オキサジン-2-イル、2H-1,3-オキサジン-4-イル、2H-1,3-オキサジン-5-イル、2H-1,3-オキサジン-6-イル、2H-1,3-チアジン-2-イル、2H-1,3-チアジン-4-イル、2H-1,3-チアジン-5-イル、2H-1,3-チアジン-6-イル、4H-1,3-オキサジン-2-イル、4H-1,3-オキサジン-4-イル、4H-1,3-オキサジン-5-イル、4H-1,3-オキサジン-6-イル、4H-1,3-チアジン-2-イル、4H-1,3-チアジン-4-イル、4H-1,3-チアジン-5-イル、4H-1,3-チアジン-6-イル、6H-1,3-オキサジン-2-イル、6H-1,3-オキサジン-4-イル、6H-1,3-オキサジン-5-イル、6H-1,3-オキサジン-6-イル、6H-1,3-チアジン-2-イル、6H-1,3-オキサジン-4-イル、6H-1,3-オキサジン-5-イル、6H-1,3-チアジン-6-イル、2H-1,4-オキサジン-2-イル、2H-1,4-オキサジン-3-イル、2H-1,4-オキサジン-5-イル、2H-1,4-オキサジン-6-イル、2H-1,4-チアジン-2-イル、2H-1,4-チアジン-3-イル、2H-1,4-チアジン-5-イル、2H-1,4-チアジン-6-イル、4H-1,4-オキサジン-2-イル、4H-1,4-オキサジン-3-イル、4H-1,4-チアジン-2-イル、4H-1,4-チアジン-3-イル、1,4-ジヒドロピリダジン-3-イル、1,4-ジヒドロピリダジン-4-イル、1,4-ジヒドロピリダジン-5-イル、1,4-ジヒドロピリダジン-6-イル、1,4-ジヒドロピラジン-2-イル、1,2-ジヒドロピラジン-2-イル、1,2-ジヒドロピラジン-3-イル、1,2-ジヒドロピラジン-5-イル、1,2-ジヒドロピラジン-6-イル、1,4-ジヒドロピリミジン-2-イル、1,4-ジヒドロピリミジン-4-イル、1,4-ジヒドロピリミジン-5-イル、1,4-ジヒドロピリミジン-6-イル、3,4-ジヒドロピリミジン-2-イル、3,4-ジヒドロピリミジン-4-イル、3,4-ジヒドロピリミジン-5-イル又は3,4-ジヒドロピリミジン-6-イル。Nと結合した5員部分不飽和環例えば2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル、2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル、2,5-ジヒドロイソオキサゾール-2-イル、2,3-ジヒドロイソオキサゾール-2-イル、2,5-ジヒドロイソチアゾール-2-イル、2,3-ジヒドロイソオキサゾール-2-イル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-3-イル、2,3-ジヒドロチアゾール-3-イル。Nと結合した6員部分不飽和環例えば1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、1,4-ジヒドロピリジン-1-イル、1,2-ジヒドロピリジン-1-イル、2H-5,6-ジヒドロ-1,2-オキサジン-2-イル、2H-5,6-ジヒドロ-1,2-チアジン-2-イル、2H-3,6-ジヒドロ-1,2-オキサジン-2-イル、2H-3,6-ジヒドロ-1,2-チアジン-2-イル、2H-3,4-ジヒドロ-1,2-オキサジン-2-イル、2H-3,4-ジヒドロ-1,2-チアジン-2-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-2-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリダジン-1-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリダジン-2-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリダジン-1-イル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-3-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピラジン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-3-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-チアジン-4-イル、2H-1,2-オキサジン-2-イル、2H-1,2-チアジン-2-イル、4H-1,4-オキサジン-4-イル、4H-1,4-チアジン-4-イル、1,4-ジヒドロピリダジン-1-イル、1,4-ジヒドロピラジン-1-イル、1,2-ジヒドロピラジン-1-イル、1,4-ジヒドロピリミジン-1-イル又は3,4-ジヒドロピリミジン-3-イル。ヘタリール:環員としての炭素原子以外に、通常は1、2、3もしくは4個の窒素原子又は酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子と、必要に応じて環員としての1、2又は3個の窒素原子をもつ5員又は6員複素芳香環基、例えば、Cと結合した5員複素芳香環基であって、1、2、3もしくは4個の窒素原子又は酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子と、必要に応じて環員としての1、2又は3個の窒素原子をもつもの例えば2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、1,2,3-オキサジアゾール-4-イル、1,2,3-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-イル、1,2,3-チアジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、テトラゾール-5-イル。Cと結合した6員複素芳香環基であって、環員としての1、2、3又は4個の窒素原子をもつもの例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、1,3,5-トリアジン-2-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル、1,2,4-トリアジン-5-イル、1,2,4-トリアジン-6-イル、1,2,4,5-テトラジン-3-イル。Nと結合した5員複素芳香環基であって、環員としての1、2、3又は4個の窒素原子をもつもの例えばピロール-1-イル、ピラゾール-1-イル、イミダゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、テトラゾール-1-イル。ヘテロシクリルとしては更に、上記5員又は6員複素環の1個と、これと縮合した別の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環例えばベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン又はシクロヘキサジエン環、又は同様に飽和、不飽和もしくは芳香族のいずれでもよく、これと縮合した別の5員もしくは6員複素環をもつ二環式複素環が挙げられる。これらの二環式複素環としては、例えばキノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ[b]チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル及び3,5,6,7-テトラヒドロインダゾリルが挙げられる。縮合ベンゼン環を含む5~6員非芳香族複素環基の例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニル及びクロマニルが挙げられる。アリールアルキル:アルキレン基、特にメチレン、1,1-エチレン又は1,2-エチレン基を介して結合した上記定義によるアリール基例えばベンジル、1-フェニルエチル及び2-フェニルエチル=フェネチル。アリールアルケニル:アルケニレン基、特に1,1-エテニル、1,2-エテニル又は1,3-プロペニル基を介して結合した上記定義によるアリール基例えば2-フェニルエテン-1-イル及び1-フェニルエテン-1-イル。シクロアルコキシ:酸素原子を介して結合した上記定義によるシクロアルキル基例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ。シクロアルキルアルキル:アルキレン基、特にメチレン、1,1-エチレン又は1,2-エチレン基を介して結合した上記定義によるシクロアルキル基例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル。ヘテロシクリルアルキル及びヘタリールアルキル:アルキレン基、特にメチレン、1,1-エチレン又は1,2-エチレン基を介して結合した上記定義によるヘテロシクリル又はヘタリール基。本発明の文脈において場合により置換されたなる用語は夫々の部分がハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C3-C7-シクロアルキル、COO-C1-C6-アルキル、CONH2、CONH-C1-C6-アルキル、SO2NH-C1-C6-アルキル、CON-C1-C6-アルキル2、SO2N-C1-C6-アルキル2、NH-SO2-C1-C6-アルキル、NH-CO-C1-C6-アルキル、SO2-C1-C6-アルキル、O-フェニル、O-CH2-フェニル、CONH-フェニル、SO2NH-フェニル、CONH-ヘタリール、SO2NH-ヘタリール、SO2-フェニル、NH-SO2-フェニル、NH-CO-フェニル、NH-SO2-ヘタリール及びNH-CO-ヘタリール最後の11種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換でもよく、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシから選択される1、2又は3個の置換基をもっていてもよいから選択される1、2又は3個、特に1個の置換基で置換されていること、換言するならばこのような置換基をもつことを意味する。カルパイン阻害剤としてのその使用に関して、変項X、R1、R2、R3、R4、m及びnは以下の意味が好ましく、これらは単独及び他の少なくとも1種又は全部と組合せて式Iの化合物の特定態様を表す。Xは単結合又は酸素原子であり、R1は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び/又は1、2もしくは3個のR1a置換基をもっていてもよいC1-C10-アルキル、好ましくはC3-C8-アルキル、特に非置換C1-C10-アルキル、具体的には非置換C3-C8-アルキル、シクロアルキル部分が1、2、3又は4個のR1b基をもっていてもよいC3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、特にC3-C7-シクロアルキルメチル、1-C3-C7-シクロアルキルエチル又は2-C3-C7-シクロアルキルエチル、具体的にはシクロヘキシルメチル、あるいはフェニル-C1-C4-アルキル又はヘタリール-C1-C4-アルキル、特にベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、ヘタリールメチル、1-ヘタリールエチル、2-ヘタリールエチル例えばチエニルメチル、ピリジニルメチルである最後の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換でもよく、1、2、3又は4個の同一又は異なるR1c基をもっていてもよい。より好ましくは、R1は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び/又は1、2もしくは3個の本願の定義によるR1a置換基をもっていてもよいC1-C10-アルキル、好ましくはC3-C8-アルキルなお、R1aは特にC1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシから選択される;シクロアルキル部分が1、2、3又は4個の本願の定義によるR1b基をもっていてもよいC3-C7-シクロアルキルメチルなお、R1bは特にハロゲン、C1-C3-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ又はC1-C4-ハロアルコキシから選択される;あるいはベンジル又はヘタリールメチルである最後の2種の基におけるフェニル又はヘタリールは非置換でもよく、1、2、3又は4個の同一又は異なる本願の定義によるR1c基をもつものでもよく、R1cは特にハロゲン具体的にはフッ素及び塩素、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ及びCH2pNRc6Rc7から選択され、前記式中、pは0又は1であり、Rc6及びRc7は上記と同義であり、特に水素及びC1-C4-アルキルから選択され、あるいはNRc6Rc7は一緒になって4-モルホリニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルもしくは1-ピペラジニル又は4-メチルピペラジン-1-イル等のNと結合した飽和複素環を形成する。特に、R1はベンジルであり、ベンジルのフェニル基は非置換でもよく、1又は2個の同一又は異なる本願の定義によるR1c基をもつものでもよく、R1cは特にハロゲン具体的にはフッ素及び塩素、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ及びCH2pNRc6Rc7から選択され、前記式中、pは0又は1であり、Rc6及びRc7は上記と同義であり、特に水素及びC1-C4-アルキルから選択され、あるいはNRc6Rc7は一緒になって4-モルホリニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルもしくは1-ピペラジニル又は4-メチルピペラジン-1-イル等のNと結合した飽和複素環を形成し、R1cは特にフッ素、塩素、メチル、メトキシ、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2及びO-CH2Fから選択される。この文脈において、R1a、R1b及びR1cが存在する場合には上記と同義である。特に、R1aはC1-C4-アルコキシ又はC1-C4-ハロアルコキシであり;R1bはハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ又はC1-C4-ハロアルコキシであり;R1cはハロゲン、C1-C4-アルキル、OH、SH、CN、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-ハロアルコキシ、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C3-C7-シクロアルキル、COO-C1-C6-アルキル、CONH2、CONH-C1-C6-アルキル、SO2NH-C1-C6-アルキル、CON-C1-C6-アルキル2、SO2N-C1-C6-アルキル2、NH-SO2-C1-C6-アルキル、NH-CO-C1-C6-アルキル、SO2-C1-C6-アルキル、O-フェニル、O-CH2-フェニル、CONH-フェニル、SO2NH-フェニル、CONH-ヘタリール、SO2NH-ヘタリール、SO2-フェニル、NH-SO2-フェニル、NH-CO-フェニル、NH-SO2-ヘタリール、NH-CO-ヘタリール最後の11種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換でもよく、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシから選択される1、2又は3個の置換基をもっていてもよい、-CH2p-NRc6Rc7式中、p=0、1、2、3、4、5又は6、特に0である、及び-O-CH2q-NRc6Rc7式中、q=2、3、4、5又は6、特に2であるであり、Rc6、Rc7は相互に独立して水素又はC1-C6-アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になり、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はピペラジン残基を形成し、後者5種の基は非置換でもよく、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ又はC1-C4-ハロアルコキシから選択される1、2、3又は4個の基をもっていてもよい。R1cは特にハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、CF3、CHF2、CH2F、O-CHF2、O-CH2F、O-CF3及び-CH2p-NRc6Rc7から選択され、前記式中、p=0、1又は2であり、Rc6はH及びC1-C4-アルキルから構成される群から選択され、Rc7はH及びC1-C4-アルキルから構成される群から選択され、あるいは2個のRc6及びRc7基はN原子と一緒になり、5員、6員又は7員飽和含窒素複素環を形成し、場合によりO、N及びSの群からの同一又は異なるヘテロ原子を更に環員としてもつものでもよく、前記含窒素複素環は非置換か又はC1-C4-アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基をもつ。R1cはハロゲン具体的にはフッ素及び塩素、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ及びCH2pNRc6Rc7が特に好ましく、前記式中、pは0又は1であり、Rc6及びRc7は上記と同義であり、特に水素及びC1-C4-アルキルから選択され、あるいはNRc6Rc7は一緒になり、4-モルホリニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニルもしくは1-ピペラジニル又は4-メチルピペラジン-1-イル等のNと結合した飽和複素環を形成し、R1cは特にハロゲン、C1-C4-アルキル例えばメチル、CF3、CHF2、CH2F、C1-C4-アルコキシ例えばメトキシ、O-CF3、O-CHF2及びO-CH2Fから選択される。R2はC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキルもしくはC1-C6-アルキルなお、以上の基は1、2又は3個のRxa置換基をもつ、C3-C7-シクロアルキル、C3-C7-ヘテロシクロアルキル、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキルもしくはC3-C7-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル最後の4種の基のシクロアルキル部分又はヘテロシクロアルキル部分は1、2又は3個のRxb基をもっていてもよい、C2-C6-アルケニルもしくはC2-C6-アルキニル最後の2種の基のアルケニル又はアルキニルは非置換か又は1、2もしくは3個のRxa置換基をもつ、アリール、アリール-C1-C4-アルキル、ヘタリールもしくはヘタリール-C1-C4-アルキル最後の4種の基におけるアリール及びヘタリールは非置換か、又は1、2もしく3個のRxd置換基をもつであり;Rxa、Rxb及びRxdは上記と同義であり、特に、RxaはCN、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ又はCOORa1であり、なお、Ra1は本願に定義する通りであり;Rxb及びRxdは相互に独立してCN、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ又はC1-C4-ハロアルコキシである。より好ましくは、R2はC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル-C1-C3-アルキル、C1-C4-アルキレン-COORa1、C1-C4-アルコキシ-C1-C2-アルキル、フェニル、フェニル-C1-C3-アルキル、ヘタリール及びヘタリール-C1-C3-アルキルから選択され、後者4種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又は1、2もしくは個のRxd置換基をもち、Ra1及びRxdは本願に定義する通りである。特定態様において、XはOである。別の特定態様において、Xは単結合を表す。特定態様において、XはOであり、R2はC1-C6-アルキル具体的にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、C2-C4-アルケニル具体的にはプロプ-2-エン-1-イル=アリル、ブト-2-エニル又はブト-3-エニル、C2-C4-アルキニル例えば2-プロピニル、C3-C5-シクロアルキル特にC3-C4-シクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル、C3-C4-シクロアルキルメチル具体的にはシクロプロピルメチル、モルホリン-4-イル-C1-C3-アルキル具体的には2-モルホリン-4-イルエチル又は3-モルホリン-4-イルプロピル、C1-C2-アルキレン-COO-C1-C4-アルキル例えばCH2-COOCH3、CHCH3-COOCH3、CH2-COOC2H5又はCHCH3-COOC2H5、フェニル、フェニル-C1-C3-アルキル具体的にはベンジル又は2-フェニルエチル、ピリジニル-C1-C3-アルキル具体的にはピリジン-2-イルメチル、2-ピリジン-2-イルエチル又は3-ピリジン-2-イルプロピル、ベンゾ[b]イミダゾール-2-イル-C1-C3-アルキル例えばベンゾイミダゾール-2-イルメチル、オキサゾール-2-イル-C1-C3-アルキル例えばオキサゾール-2-イルメチル及びベンゾオキサゾール-C1-C3-アルキル例えば1,3-ベンゾオキサゾール-2-イルメチルから構成される群から選択される。別の特定態様において、Xは単結合を表し、R2はC1-C6-アルキル具体的にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、C2-C4-アルケニル具体的にはプロプ-2-エン-1-イル=アリル、ブト-2-エニル又はブト-3-エニル、C2-C4-アルキニル例えば2-プロピニル、C3-C5-シクロアルキル特にC3-C4-シクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル、C3-C4-シクロアルキルメチル具体的にはシクロプロピルメチル、モルホリン-4-イル-C1-C3-アルキル具体的には2-モルホリン-4-イルエチル又は3-モルホリン-4-イルプロピル、C1-C2-アルキレン-COO-C1-C4-アルキル例えばCH2-COOCH3、CHCH3-COOCH3、CH2-COOC2H5又はCHCH3-COOC2H5、フェニル、フェニル-C1-C3-アルキル具体的にはベンジル又は2-フェニルエチル、ピリジニル-C1-C3-アルキル具体的にはピリジン-2-イルメチル、2-ピリジン-2-イルエチル又は3-ピリジン-2-イルプロピル、ベンゾ[b]イミダゾール-2-イル-C1-C3-アルキル例えばベンゾイミダゾール-2-イルメチル、オキサゾール-2-イル-C1-C3-アルキル例えばオキサゾール-2-イルメチル及びベンゾオキサゾール-C1-C3-アルキル例えば1,3-ベンゾオキサゾール-2-イルメチルから構成される群から選択される。特定態様において、XはOであり、R2はメチル、エチル、プロピル、ブチル、プロペニル具体的にはアリル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-3-エン-1-イル、2-プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、モルホリン-4-イルプロピル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-2-イルエチル、ピリジン-2-イルプロピル、1,3-ベンゾオキサゾール-2-イルメチル、ベンゾイミダゾール-2-イルメチル、オキサゾール-2-イルメチル及びCH2-COOCH3から構成される群から選択される。別の特定態様において、Xは単結合を表し、R2はメチル、エチル、プロピル、ブチル、プロペニル具体的にはアリル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-3-エン-1-イル、2-プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、モルホリン-4-イルプロピル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-2-イルエチル、ピリジン-2-イルプロピル、1,3-ベンゾオキサゾール-2-イルメチル、ベンゾイミダゾール-2-イルメチル、オキサゾール-2-イルメチル及びCH2-COOCH3から構成される群から選択される。具体的には、-X-R2はメチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-2-イルエチル、ピリジン-2-イルプロピル、CH2-COOCH3、メトキシ、エトキシ、2-プロペン-1-イルオキシ、ブト-2-エン-1-イルオキシ、ブト-3-エン-1-イルオキシ、2-プロピニルオキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ及びO-CH2-COOCH3である。その状況に応じて、R3は特にハロゲン具体的にはフッ素又は塩素、CN、CF3、CHF2、CH2F、C1-C2-アルキル又はC1-C2-アルコキシである。その状況に応じて、R4は特にハロゲン具体的にはフッ素又は塩素、CN、CF3、CHF2、CH2F、C1-C2-アルキル又はC1-C2-アルコキシである。特に、R3及びR4は相互に独立してフッ素、塩素、メチル、エチル又はメトキシであり、具体的にはフッ素又はメチルである。mは0又は1、具体的には0であり;nは0又は1、具体的には0である。上記以外に、R1d、Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2、Ra3、Rb3、Rc3、Ra4、Rb4、Rc4、Ra5、Rb5、Rc5、Ra6、Rb6、Rc6、Ra7、Rb7、Rc7、R及びR’基は特に指定しない限り、相互に独立して以下の意味の1つであることが好ましい。R1dはハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ又はC1-C4-ハロアルコキシである。Ra1、Rb1、Rc1は相互に独立して水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール又はヘタリールメチルであり、後者4種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又はハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基をもつ。Ra2、Rb2、Rc2は相互に独立して水素、C1-C6-アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール又はヘタリールメチルであり、後者4種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又はハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基をもつ。Ra3、Rb3、Rc3は相互に独立して水素又はC1-C6-アルキルであり、あるいはRa2とRa3同様にRb2とRb3及びRc2とRc3はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はピペラジン残基を形成し、後者5種の基は非置換でもよく、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシから選択される1、2、3又は4個の基をもっていてもよい。Ra4、Rb4、Rc4は相互に独立してC1-C6-アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール又はヘタリールメチルであり、後者4種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又はハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基をもつ。Ra5、Rb5、Rc5は相互に独立して水素、C1-C6-アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール又はヘタリールメチルであり、後者4種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又はハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基をもつ。Ra6、Rb6、Rc6は相互に独立して水素、C1-C6-アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール又はヘタリールメチルであり、後者4種の基におけるフェニル及びヘタリールは非置換か又はハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基をもつ。Ra7、Rb7、Rc7は相互に独立して水素又はC1-C6-アルキルであり、あるいはRa6とRa7同様にRb6とRb7及びRc6とRc7はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はピペラジン残基を形成し、後者5種の基は非置換でもよく、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシから選択される1、2、3又は4個の基をもっていてもよい。R及びR’は相互に独立して水素、メチル又はエチルである。本発明の好ましい態様によると、カルボキサミド化合物Iは式Iaで表され、式中、X、R1、R2、R3、R4、n及びmは本願に定義する通りであり、R1、R2、R3、R4、X、m及びnは単独又は組み合わせて特に上記の好ましい意味又は具体的な意味である。式I-Hに示す水和物形態で存在する式Iaのカルボキサミド化合物を本願では式Ia-Hの化合物と呼ぶ。本発明の別の好ましい態様によると、カルボキサミド化合物Iは式Ibで表され、式中、X、R1、R2、R3、R4、n及びmは本願に定義する通りであり、R1、R2、R3、R4、X、m及びnは単独又は組み合わせて特に上記の好ましい意味又は具体的な意味である。式I-Hに示す水和物形態で存在する式Ibのカルボキサミド化合物を本願では式Ib-Hの化合物と呼ぶ。本発明の更に別の好ましい態様によると、式Iの化合物は主にR1基をもつ炭素原子がS配置であり、特定の好ましい態様によると、化合物Iは前記位置が完全なS配置である。本発明の1側面によると、下式I-Dに示すように、化合物IのR1基をもつ炭素原子と結合した水素原子を重水素原子で置換える。式I-HにおけるR1、R2、R3、R4、X、m及びnは上記と同義であり、R1、R2、R3、R4、X、m及びnは単独又は組み合わせて特に上記の好ましい意味又は具体的な意味である。前記位置における重水素化率は通常では80を上回り、好ましくは90を上回り、特に95を上回る。式I-Dの重水素化されたジアステレオマーは恐らく速度論的同位体効果により、多くの場合に式Iのその対応物よりもラセミ化に対する安定性が著しく高いF.Maltaisetal.J.Med.Chem,DOI10.1021/jm901023f参照。従って、本発明の上記好ましい態様による化合物IのR1基をもつ炭素原子に重水素を導入することにより、この炭素原子のと配置を安定化させることが一般に可能である。下表1~77に示す一般式Ia、Ia-H、Ib及びIb-Hの化合物とその互変異性体、プロドラッグ及び医薬的に許容可能な塩はそれ自体本発明の好ましい態様に相当する。下表Aに示すR1及びX-R2の意味は相互に独立して同様に好ましい本発明の態様、特に組合せた場合に好ましい態様に相当する。表1n=0、即ちR4nが不在であり、m=0、即ちR3mが不在であり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表2n=0、即ちR4nが不在であり、R3mが3-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表3n=0、即ちR4nが不在であり、R3mが4-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表4n=0、即ちR4nが不在であり、R3mが5-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表5n=0、即ちR4nが不在であり、R3mが6-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表6n=0、即ちR4nが不在であり、R3mが7-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表7n=0、即ちR4nが不在であり、R3mが3-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表8n=0、即ちR4nが不在であり、R3mが4-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表9n=0、即ちR4nが不在であり、R3mが5-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表10n=0、即ちR4nが不在であり、R3mが6-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表11n=0、即ちR4nが不在であり、R3mが7-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表12R4nが4-Fであり、m=0、即ちR3mが不在であり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表13R4nが4-Fであり、R3mが3-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表14R4nが4-Fであり、R3mが4-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表15R4nが4-Fであり、R3mが5-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表16R4nが4-Fであり、R3mが6-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表17R4nが4-Fであり、R3mが7-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表18R4nが4-Fであり、R3mが3-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表19R4nが4-Fであり、R3mが4-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表20R4nが4-Fであり、R3mが5-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表21R4nが4-Fであり、R3mが6-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表22R4nが4-Fであり、R3mが7-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表23R4nが5-Fであり、m=0、即ちR3mが不在であり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表24R4nが5-Fであり、R3mが3-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表25R4nが5-Fであり、R3mが4-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表26R4nが5-Fであり、R3mが5-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表27R4nが5-Fであり、R3mが6-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表28R4nが5-Fであり、R3mが7-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表29R4nが5-Fであり、R3mが3-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表30R4nが5-Fであり、R3mが4-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表31R4nが5-Fであり、R3mが5-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表32R4nが5-Fであり、R3mが6-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表33R4nが5-Fであり、R3mが7-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表34R4nが6-Fであり、m=0、即ちR3mが不在であり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表35R4nが6-Fであり、R3mが3-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表36R4nが6-Fであり、R3mが4-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表37R4nが6-Fであり、R3mが5-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表38R4nが6-Fであり、R3mが6-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表39R4nが6-Fであり、R3mが7-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表40R4nが6-Fであり、R3mが3-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表41R4nが6-Fであり、R3mが4-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表42R4nが6-Fであり、R3mが5-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表43R4nが6-Fであり、R3mが6-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表44R4nが6-Fであり、R3mが7-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表45R4nが4-Clであり、m=0、即ちR3mが不在であり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表46R4nが4-Clであり、R3mが3-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表47R4nが4-Clであり、R3mが4-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表48R4nが4-Clであり、R3mが5-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表49R4nが4-Clであり、R3mが6-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表50R4nが4-Clであり、R3mが7-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表51R4nが4-Clであり、R3mが3-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表52R4nが4-Clであり、R3mが4-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表53R4nが4-Clであり、R3mが5-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表54R4nが4-Clであり、R3mが6-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表55R4nが4-Clであり、R3mが7-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表56R4nが5-Clであり、m=0、即ちR3mが不在であり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表57R4nが5-Clであり、R3mが3-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表58R4nが5-Clであり、R3mが4-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表59R4nが5-Clであり、R3mが5-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表60R4nが5-Clであり、R3mが6-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表61R4nが5-Clであり、R3mが7-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表62R4nが5-Clであり、R3mが3-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表63R4nが5-Clであり、R3mが4-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表64R4nが5-Clであり、R3mが5-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表65R4nが5-Clであり、R3mが6-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表66R4nが5-Clであり、R3mが7-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表67R4nが6-Clであり、m=0、即ちR3mが不在であり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表68R4nが6-Clであり、R3mが3-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表69R4nが6-Clであり、R3mが4-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表70R4nが6-Clであり、R3mが5-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表71R4nが6-Clであり、R3mが6-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表72R4nが6-Clであり、R3mが7-Fであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表73R4nが6-Clであり、R3mが3-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表74R4nが6-Clであり、R3mが4-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表75R4nが6-Clであり、R3mが5-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表76R4nが6-Clであり、R3mが6-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。表77R4nが6-Clであり、R3mが7-Clであり、各場合の化合物のR1とX-R2の組合せが表Aの1行に対応する式Ia、Ia-H、Ib、及びIb-Hの化合物。本発明は特に、N-4-シクロプロピルアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド、N-[4-エチルアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド、2-2H-インダゾール-2-イル-N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]ニコチンアミド、N-[4-エトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド、N-[4-シクロプロピルアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド、N-4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル-2-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド、2-5-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル-N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-3-ピリジンカルボキサミド、2-6-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル-N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-3-ピリジンカルボキサミド、N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-[6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル]-3-ピリジンカルボキサミドから構成される群から選択される式Iの化合物とその互変異性体、その水和物、そのプロドラッグ及びその医薬的に適切な塩に関する。一般式Iの本発明の化合物と前記化合物を製造するために使用される必要な出発材料は有機化学の標準成書例えばHouben-Weyl,MethodenderOrganischenChemie,Thieme-VerlagStuttgart;JerryMarchAdvancedOrganicChemistry,第5版,WileySonsとその引用文献;及びR.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,第2版,Weinheim,1999とその引用文献に記載されているような公知有機化学法と同様に製造することができる。一般式Iの本発明のカルボキサミド化合物は以下及び/又は実験セクションに記載する方法により製造すると有利である。式Iの化合物はWO99/54305の6~10頁及びWO2008/080969の65~70頁に記載されているスキーム及び方法と同様に製造することができる。変項Xが単結合である式Iの化合物以下、式I’の化合物と言うの主要な合成経路をスキーム1に示す。スキーム1中、R1、R2、R3、R4、m及びnは上記と同義である。第1段階iではカルボン酸IIをアミノヒドロキシアミドIIIと反応させることにより対応するヒドロキシジアミドIVに変換する。これについては、例えばR.C.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublisher,1989,972~976頁又はHouben-Weyl,MethodenderorganischenChemie,第4版,E5,第V章に記載されているような慣用ペプチドカップリング法を通常では使用する。カルボン酸IIを予め活性化しておくと有利であると思われる。このためには、例えば、好ましくはヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、2,4,5-トリクロロフェノール又はN-ヒドロキシスクシンイミドの存在下でカルボン酸IIをカップリング剤例えばジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、CDIカルボニルジイミダゾール、DCIジイソプロピルカルボジイミド又は1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDC等のカルボジイミドと反応させ、活性化エステルIIaを得る。塩基例えば第3級アミンの存在下で活性化エステルIIaを製造すると更に有利であると思われる。段階Iに適切な他のカップリング剤は下記スキーム3の段階iiiに記載するものであり、例えばベンゾトリアゾール誘導体、ピリジノトリアゾール誘導体及びホスホニウム系活性化剤が挙げられる。次に活性化エステルIIaを式IIIのアミノヒドロキシアミド又はそのハロゲン化水素酸塩と反応させ、ヒドロキシジアミドIVを得る。反応は一般に塩素化炭化水素類例えばジクロロメタン又はジクロロエタン、エーテル類例えばテトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサン又はカルボキサミド類例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はN-メチルピロリドン等の無水不活性溶媒中で実施される。段階iは通常では-20°C~25°Cの範囲の温度で実施される。次に、第2段階iiでヒドロキシジアミド化合物IVを酸化させ、本発明のカルボキサミド化合物I’とする。これには例えばスワーン酸化及びスワーン様酸化T.T.Tidwell,Synthesis1990,pp.857-870又はフィッツナーモファット酸化等の種々の慣用酸化反応が適しているR.C.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublisher,1989,604頁以下参照。適切な酸化剤はジメチルスルホキシドDMSOとジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドの併用、ジメチルスルホキシドとピリジン-SO3錯体の併用、又はジメチルスルホキシドと塩化オキサリル、次亜塩素酸ナトリウム/TEMPOS.L.Harbensonetal.,J.Med:Chem.1994,37,2918-2929もしくは超原子価ヨウ素試薬ペルヨージナン例えば2-ヨードオキシ安息香酸IBXJ.Org.Chem.1995,60,7272又はデスマーチンペルヨージナンJ.Org.Chem.1983,48,4155の併用である。使用する酸化剤に応じてヒドロキシアミド化合物IVの酸化は-50~35°Cの温度で実施される。あるいは、式I’の化合物はスキーム2に示す合成経路に従って製造することもできる。スキーム2中、R1、R2、R3、R4、m及びnは上記と同義であり、PGは保護基であり、カルボン酸基を保護するのに適した当分野で公知の任意保護基とすることができ、C1-C6-アルキル、特にメチル及びエチルから選択することが好ましい。第1段階iでは、スキーム1の同様の段階iについて記載した手順を使用してカルボン酸IIをアミノヒドロキシエステルVと反応させることにより対応するヒドロキシアミドエステルVIに変換する。次段階iiでは、常法を使用して保護基PGを脱離させる。PGがアルキル基の場合には、化合物VIを水性溶媒中にて塩基で処理する例えばテトラヒドロフランTHF/水混液中にて水酸化リチウムで処理することにより反応を実施することが好ましい。次段階iiiでは、スキーム1の段階iについて上述したペプチドカップリング法を利用し、得られたカルボン酸をアミンVIIとカップリングさせ、ヒドロキシジアミドIVとする。次に、スキーム1に示した前記方法の段階iiに従って化合物IVを目的化合物I’に変換する。変項Xが酸素原子である式Iの化合物以下、式I’’の化合物と言うの主要な合成経路をスキーム3に示す。スキーム3中、R1、R2、R3、R4、m、n及びPGは上記と同義である。スキーム3の段階iにおける式VIのアミドエステルの脱保護はスキーム2の段階iiについて記載した手順と同じである。スキーム1の段階iについて記載した手順と同様のカップリング法を利用し、得られたカルボン酸をヒドロキシルアミンVIIIとカップリングさせ、ヒドロキシジアミドIXとする。適切なカップリング試薬活性化剤は当分野で公知であり、例えばDCC、EDC、CDIカルボニルジイミダゾール、カルボニルジピラゾール及びDCIジイソプロピルカルボジイミド等のカルボジイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、HBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及びHCTU1-[ビスジメチルアミノメチレン]-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾリウムテトラフルオロボラート等のベンゾトリアゾール誘導体、HATU2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート等のピリジノトリアゾール誘導体、並びにBOPベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Py-BOPベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファート及びPy-BrOPブロモトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファート等のホスホニウム系活性化剤から選択される。一般に、活性化剤は過剰に使用する。一般にVIIIとは異なるアミン、好ましくは例えば第3級脂肪族アミン、特にジイソプロピルエチルアミン、及び脂環式アミン等の非求核性アミンの存在下で塩基溶媒中にてベンゾトリアゾール及びホスホニウム系カップリング試薬を使用する。反応条件は通常ではスキーム1の段階iについて上述した条件に対応する。得られた化合物IXを次にスキーム1の段階iiについて記載した手順と同様の手順に従って目的化合物I’’に変換する。アミノヒドロキシアミドIIIとアミノヒドロキシエステルVは市販品を購入してもよいし、文献に開示されている方法により製造することもでき、例えば化合物IIIはS.L.Harbensonetal.,J.Med.Chem.1994,37,2918-2929又はJ.P.Burkhardtetal.,TetrahedronLett.1988,29,3433-3436に記載されている合成法により取得できる。3位を重水素化されたプロパンアミド誘導体IIIの3-S-ジアステレオマーIII’は以下に示すように、F.Maltaisetal.,J.Med.Chem.2009,5224,7993-8001DOI10.1021/jm901023fに記載されている9段階法と同様にアルキノールXから出発して合成することができる。この方法によると、デオキシコール酸でアミド化することにより、中間体として得られたラセミ混合物のキラル分割を行う。同様に、3位を重水素化されたプロパン酸エステルVの3-S-ジアステレオマーV’もF.Maltaisらの上記方法の明白な変形によりアルキノールXから取得できる。スキーム1、2又は3の各合成経路で化合物III’又はV’を利用することにより、R1基をもつ炭素原子がS配置である化合物I-Dを取得できる。アミンVII及びヒドロキシルアミンVIIIは市販品でもよいし、既存方法により製造することもできる。カルボン酸IIは一般に慣用されている条件下でカルボン酸エステルXIを酸又は塩基で加水分解することにより製造することができる。加水分解は例えば水と有機溶媒例えばメタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル類の混液中、室温又は高温例えば25~100°Cにて塩基例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用して実施することが好ましい。式II及びXI中、R3、R4、m及びnは上記と同義である。式IX中、R6はアルキル、好ましくはC1-C6-アルキルである。式XIのカルボン酸エステルは一般式XIIのカルボン酸エステルをインダゾール化合物XIIIと反応させることにより有利に取得することができるスキーム4参照。スキーム4中、LGは求核置換性脱離基を表す。適切な求核置換性脱離基の例はハロゲン例えば塩素又は臭素、又はトシラートである。R6はアルキル、好ましくはC1-C6-アルキルである。R3、R4、m及びnは上記と同義である。スキーム4に示すように、エステルXIIを式XIIIの適切なインダゾール化合物と反応させる。反応は通常では不活性溶媒中、高温にて塩基の存在下で慣用条件下に実施される。必要に応じて触媒活性量の遷移金属、特に周期表の10又は11族の金属の存在下で反応を実施すると有利な場合がある。反応は希釈剤の不在下又は不活性溶媒例えばテトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル、N,N-シメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドもしくはN-メチルピロリドン等のカルボキサミド、又はベンゼン、トルエン、o-キシレン、m-キシレンもしくはp-キシレン等の芳香族炭化水素中で高温にて実施することが好ましい。反応は無機又は有機塩基とクラウンエーテルの存在下で実施される。適切な無機塩基はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アミド例えばナトリウムアミド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウム又はアルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウムである。適切な有機塩基は例えばトリメチルアミンやトリエチルアミン等の第3級アミンである。適切なクラウンエーテルは18-クラウン-6である。必要に応じて例えばCuI、CuCN、Cu2O等のCuI塩を加える例えばUS4,826,835及びWO88/00468参照。ニコチン酸エステル誘導体XIIとインダゾール化合物XIIIは市販品でもよいし、常法により製造することもできる。一般式XIIIのインダゾールの一般的な製造方法は例えばR.FuscoinTheChemistryofHeterocyclicCompounds:Pyrazoles,Pyrazolines,Pyrazolidines,IndazolesandCondensedRings,Wiley,R.H.編;Wiley:NewYork,1967;Vol.22,1~174頁;又はJ.Elguero,inComprehensiveHeterocyclicChemistry;Potts,K.T.編;Pergamon:Oxford1984;Vol.5,291~298頁に記載されている。最も広く使用されている方法の1つは1,3-ジカルボニル化合物又は同様に反応性の類似体とヒドラジン又は置換ヒドラジン誘導体の環縮合である。例えば水と混合し、相分離し、必要に応じて粗生成物をクロマトグラフィーにより精製することにより、反応混合物を従来通りに後処理する。中間体と最終生成物は場合により無色又は薄茶色がかった粘性油状物の形態となり、揮発分を除去するか又は減圧下に中高温で精製する。中間体と最終生成物が固体として得られる場合には、再結晶又は温浸により精製を行うこともできる。上記経路により個々の化合物Iを取得できない場合には、他の化合物Iの誘導体化により製造することができる。本発明の化合物はカルパインの阻害に関して非常に低いKi値を示すため、低血清濃度でカルパイン、特にカルパインIの有効な阻害を可能にする。本発明の化合物は通常では、カルパインのインビトロ阻害に関して<1500nM、好ましくは<800nM、特に<400nM、具体的には≦250nMのKi値を示す。従って、本発明の化合物はカルパイン活性上昇に伴う疾患の治療に特に適している。更に、本発明の化合物は選択的カルパイン阻害剤であり、即ちカテプシンB、カテプシンK、カテプシンL又はカテプシンS等の他のシステインプロテアーゼの阻害はカルパインの阻害に必要な濃度よりも著しく高濃度でしか生じない。従って、カルパインの阻害に関して比較的非選択的であり、他のシステインプロテアーゼも阻害する従来技術の化合物に比較して、本発明の化合物は副作用が著しく少ないはずである。従って、本発明の好ましい化合物はカテプシンBの阻害に関する選択性をカテプシンBの阻害に関するKiとカルパインの阻害に関するKiの比で表すと、≧5、特に≧9、具体的には≧30である。従って、本発明の好ましい化合物はカテプシンKの阻害に関する選択性をカテプシンKの阻害に関するKiとカルパインの阻害に関するKiの比で表すと、≧5、特に≧9、具体的には≧30である。従って、本発明の好ましい化合物はカテプシンLの阻害に関する選択性をカテプシンLの阻害に関するKiとカルパインの阻害に関するKiの比で表すと、≧5、特に≧10、具体的には≧50である。従って、本発明の好ましい化合物はカテプシンSの阻害に関する選択性をカテプシンSの阻害に関するKiとカルパインの阻害に関するKiの比で表すと、≧5、特に≧10、具体的には≧50である。更に、本発明の化合物はヒト細胞のサイトゾルにおける安定性の改善を特徴とするため、総合的な代謝安定性が著しく良好になる。サイトゾル安定性は、例えば本発明の化合物の溶液を特定種例えばラット、イヌ、サル又はヒトに由来する肝サイトゾルの存在下でインキュベートし、これらの条件下で化合物の半減期を測定することにより測定することができる。半減期の延長から、化合物の代謝安定性が改善されていると判断することができる。ヒト肝サイトゾルの存在下の安定性はヒト肝臓における化合物の代謝分解の予測を可能にするため、特に重要である。従って、サイトゾル安定性の高い化合物は肝臓内の分解速度が遅くなると思われる。肝臓内の代謝分解が遅くなると、体内の化合物の濃度有効レベルを上昇及び/又は長時間持続させることができるので、本発明の化合物の排出半減期は長くなる。有効レベルが上昇及び/又は長時間持続すると、各種カルパイン依存性疾患の治療又は予防における化合物の効力は良好になると思われる。化合物は腸で吸収された後に肝臓で低代謝分解初回通過効果と言うを受けるため、代謝安定性の改善は更に経口投与後の生体利用率の上昇につながると思われる。経口生体利用率が上昇すると、化合物の濃度有効レベルが上昇するため、経口投与後の化合物の効力が良好になると思われる。従って、サイトゾル安定性の改善により、本発明の化合物はサイトゾルに長時間留まり、即ちサイトゾルクリアランスが低下するため、ヒト薬物動態が改善されるはずである。従って、本発明の好ましい化合物はヒト肝サイトゾルにおけるサイトゾルクリアランスが≦30μl/min/mg、特に≦15μl/min/mgである。本発明の化合物のサイトゾル安定性の改善は主にヒト及びサルの肝サイトゾルにおいてカルボニル基を有する化合物の代謝分解を媒介するアルドケト還元酵素AKRに対する感受性の低下に起因すると思われる。従って、AKRに触媒される式Iのケトアミドの還元は安定性の低いケトアミドの還元よりも低下するはずである。このため、親化合物、即ち式Iのケトアミドの濃度と代謝物、即ちケトアミドから生成されるヒドロキシアミドの濃度の比は本発明の化合物の安定性の指標となる。従って、本発明の好ましい化合物はヒト肝細胞中で4時間インキュベーション後のヒドロキシアミド代謝物とその対応する式Iの親化合物の濃度比が≦5、特に≦2、具体的には≦0.5である。カルパインに対するその阻害効果と、他のシステインプロテアーゼと比較した場合のカルパインに対するその選択性と、そのサイトゾル安定性により、その互変異性体、その水和物及びその医薬的に適切な塩を含めた本発明の化合物は例えば冒頭に挙げた従来技術に記載されているようなカルパイン活性上昇に伴う疾患又は病態の治療に特に適している。カルパイン活性上昇に伴う疾患は特に神経変性疾患、特に慢性的な脳供給不足、虚血脳卒中又は外傷例えば脳外傷の結果として生じる神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症及びハンチントン病等の神経変性疾患、更に多発性硬化症とそれに伴う神経系損傷、特に視神経視神経炎及び眼球運動を制御する神経の損傷である。従って、本発明の好ましい態様は神経変性疾患、特にヒトにおける上記神経変性疾患の治療と、これらの疾患の治療用医薬の製造における式Iの本発明の化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩の使用に関する。カルパイン活性上昇に伴う疾患としては更に癲癇が挙げられる。従って、本発明の好ましい態様はヒトにおける癲癇の治療と、癲癇の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。カルパイン活性上昇に伴う疾患又は病態としては更に疼痛及び疼痛性障害が挙げられる。従って、本発明の好ましい態様は哺乳動物、特にヒトにおける疼痛及び疼痛性障害の治療と、疼痛及び疼痛性障害の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。カルパイン活性上昇に伴う疾患又は病態としては更に心筋虚血後の心臓損傷、腎虚血後の腎臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖に起因する損傷、冠攣縮、脳血管攣縮、黄斑変性症、白内障又は血管形成術後の血管再狭窄が挙げられる。従って、本発明の好ましい態様は哺乳動物、特にヒトにおける心筋虚血後の心臓損傷、腎虚血後の腎臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖に起因する損傷、冠攣縮、脳血管攣縮、黄斑変性症、白内障又は血管形成術後の血管再狭窄に伴う疾患又は病態の治療と、これらの疾患の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。更にカルパインの阻害は腫瘍細胞に対して細胞傷害作用を生じることが判明した。従って、本発明の化合物は腫瘍及びその転移の化学療法に適している。従って、本発明の好ましい態様は腫瘍及び転移の治療における本発明の化合物の使用と、腫瘍及び転移の治療用医薬の製造におけるその使用に関する。更に、HIV疾患に伴う各種障害、特に神経損傷HIV誘発性神経毒性はカルパインに介在されるため、カルパインの阻害はこのような障害を治療又は緩和できることが判明した。従って、本発明の化合物はHIV患者の治療に適している。従って、本発明の好ましい態様はHIV感染患者の治療、特にHIV誘発性神経毒性に起因する障害の治療における本発明の化合物の使用と、HIV患者の治療用医薬の製造におけるその使用に関する。更に、カルパイン阻害剤によりインターロイキン-1、TNF又はβアミロイドペプチドAβないしAβペプチドの放出を抑制又は完全に阻止できることも判明した。従って、式Iの本発明の化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩を使用することにより、インターロイキン-1、TNF又はAβ値上昇に伴う障害又は疾患を治療することができる。従って、本発明の好ましい態様はリウマチ、関節リウマチ等のインターロイキン-1、TNF又はAβ値上昇に伴う障害又は疾患の治療における本発明の化合物の使用と、このような障害又は疾患の治療用医薬の製造におけるその使用に関する。更にカルパインの阻害はマラリアやトキソプラズマ症等の原虫感染症原生生物感染症の治療にも適することが判明したLietal.,MolBiochemParasitol.2007;1551:26-32;Jungetal.ArchivesofPharmacalResearch2009,326,899-906。従って、本発明の化合物はマラリアやトキソプラズマ症等の原虫感染症の治療と、このような障害又は疾患の治療用医薬の製造におけるその使用に特に適している。そのサイトゾル安定性の改善に加え、本発明の化合物は肝ミクロソームにおける分解に対する良好な安定性も特徴とする。化合物の代謝安定性は、例えばこの化合物の溶液を特定種例えばラット、イヌ又はヒトに由来する肝ミクロソームの存在下でインキュベートし、これらの条件下で化合物の半減期を測定することにより測定することができるRSObach,CurrOpinDrugDiscovDevel.2001,4,36-44。その良好なミクロソーム安定性により、本発明の化合物は総体的な代謝安定性が向上する。本発明の化合物は更に従来技術に開示されているカルボキサミド化合物に比較してヒト又は治療用予後所見を可能にする関連する動物モデルにおいて薬理活性の改善を示すことを特徴とする。本発明は更に、少なくとも1種の本発明の化合物と、必要に応じて1種以上の適切な薬剤担体を含有する医薬組成物即ち医薬に関する。これらの薬剤担体は剤形と所望投与方法に従って選択される。本発明の化合物は経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻孔内、経皮又は直腸投与用医薬組成物を製造するために使用することができ、上記障害又は疾患の予防又は治療のために従来の医薬担体と混合した単位用量形態で動物又はヒトに投与することができる。適切な単位用量形態としては、経口投与用形態例えば経口摂取用錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤及び溶液又は懸濁液、舌下、口腔、気管内又は鼻孔内投与用形態、エアゾール、インプラント、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態及び直腸投与形態が挙げられる。本発明の化合物は局所投与用クリーム、軟膏又はローションとして使用することができる。所望の予防又は治療効果を達成するためには、活性主成分の用量を1日体重1kg当たり0.01~50mgとすることができる。各単位用量は医薬担体と共に活性成分0.05~5000mg、好ましくは1~1000mgを含有することができる。0.5~25000mg、好ましくは1~5000mgの1日用量を投与するように、この単位用量を1日1~5回投与することができる。錠剤形態で固体組成物を製造する場合には、主成分をゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素等の医薬担体と混合する。錠剤はスクロース、セルロース誘導体又は別の適切な物質でコーティングしてもよいし、活性の延長又は遅延を示したり、所定量の活性主成分を連続的に放出するように他の方法で処理してもよい。ゼラチンカプセル形態の製剤は、活性成分を増量剤と混合し、得られた混合物をソフト又はハードゼラチンカプセルに充填することにより得られる。シロップもしくはエリキシル剤形態又はドロップ形態で投与するための製剤は好ましくはノンカロリーの甘味料、防腐剤としてメチルパラベン又はプロピルパラベン、着香剤及び適切な着色料と共に活性成分を含有することができる。水分散性散剤又は顆粒剤は分散剤、湿潤剤又は懸濁剤例えばポリビニルピロリドン及び甘味料又は矯味剤と混合した活性成分を含有することができる。直腸投与は直腸温度で溶融する結合剤例えばココアバターやポリエチレングリコールを使用して製造される座剤を使用することにより行われる。非経口投与は薬理的に適切な分散剤及び/又は湿潤剤例えばプロピレングリコールやポリエチレングリコールを加えた水性懸濁液、等張塩類溶液又は滅菌注射用溶液を使用することにより行われる。1種以上の担体又は添加剤に適合する場合には、活性主成分をマイクロカプセル又はリポソーム/セントロソームとして製剤化してもよい。一般式Iの化合物、その互変異性体、その水和物又はその医薬的に適切な塩に加え、本発明の組成物は上記障害又は疾患の治療に有益であると思われる他の活性主成分を含有することができる。従って、本発明は更に、複数の活性主成分が共存し、その少なくとも1種が本発明の化合物である医薬組成物に関する。以下、実施例により本発明を例証するが、これらの実施例により本発明を限定するものではない。反応及び後処理の操作によっては、本発明の化合物は式Iの化合物と式I-Hの対応する水和物の混合物として存在する。純カルボニル化合物への変換は一般に前記物質を不活性溶媒中、HClで処理することにより行われる。製造例使用した中間体は市販品を使用するか、又はWO2008/080969に記載の手順に従って製造した。N-[4-シクロプロピルアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド1.12-2H-インダゾール-2-イルニコチン酸テトラヒドロフランTHF50mlとメタノール100mlの混液に溶解した2-2H-インダゾール-2-イルニコチン酸エチル3.44g,12.87mmol;WO2008/080969の手順に従って製造の溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、室温で一晩撹拌した。次に混合物を濃縮した。水200mlを加えた後、2N塩酸水溶液HCl40mlを加え、すぐに形成された固体を吸引濾別した。固体を酢酸エチル50mlで処理し、標記化合物2.95gを白色固体として得た。ESI-MS[MH]:240.1。1H-NMR400MHzDMSOδ[ppm]:13.35broad,1H,9.05s,1H,8.72dd,1H,8.23dd,1H,7.82d,1H,7.63m,1H,7.33m,1H,7.13m,1H。1.23-[2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド]-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸エチル4-エトキシ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1-フェニルブタン-2-アミニウムクロリド1.303g,5.02mmolと2-2H-インダゾール-2-イルニコチン酸1g,4.18mmolの5°Cのジクロロメタン75ml懸濁液に2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートHATU1.748g,4.60mmolとEt3N1ml,7.17mmolを順次加え、混合物を5分間撹拌した。Et3N750μl,5.41mmolを加えることによりpHを10に調整し、5°Cで1時間、次いで室温で一晩撹拌を続けた。次に反応混合物を減圧濃縮し、水100mlに注いだ。形成された沈殿を吸引濾別し、減圧乾燥し、標記化合物1.05gをオフホワイト固体として得た。ESI-MS[MH]:445.2。1.33-[2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド]-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸3-[2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド]-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸エチル1.05g,2.362mmolのTHF50ml懸濁液に水酸化リチウム100mgの水5ml溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を減圧濃縮し、水100mlの添加後、2NHClを使用して酸性化した。形成された沈殿を濾別し、乾燥し、標記化合物895mgをオフホワイト固体として得た。ESI-MS[MH]:417.2。1.4N-[4-シクロプロピルアミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド3-[2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド]-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸200mg,0.480mmolとシクロプロピルアミン0.034ml,0.48mmolの5°Cのジクロロメタン50ml懸濁液にHATU201mg,0.528mmolとEt3N0.127ml,0.913mmolを順次加え、混合物を5分間撹拌した。Et3N0.1ml,0.720mmolを加えることによりpHを10に調整し、5°Cで1時間、次いで室温で一晩撹拌を続けた。次に反応混合物を減圧濃縮し、水50mlに注いだ。形成された沈殿を吸引濾別し、減圧乾燥し、標記化合物136mgを白色固体として得た。ESI-MS[MH]:456.2。1.5N-[4-シクロプロピルアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミドN-[4-シクロプロピルアミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド116mg,0.255mmolのジクロロメタン30ml溶液にデスマーチンペルヨージナン市販15重量ジクロロメタン溶液;1ml,0.460mmolを加え、混合物を5分間撹拌した。次に炭酸水素ナトリウムNaHCO3の飽和水溶液と水各25mlを加えることにより反応をクエンチした。次に有機層を2回水洗し、硫酸マグネシウムMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をn-ペンタン100mlで処理し、濾別後、メチル-tert-ブチルエーテル15mlとHClの4Nジオキサン50μl溶液の混液中で還流させた。室温で2時間撹拌後、固形分を吸引濾別し、イソプロパノールから再結晶させ、標記化合物70mgを白色固体として得た。ESI-MS[MH]:454.2。1H-NMR400MHzDMSOδ[ppm]:9.05d,1H,8.98s,1H,8.75d,1H,8.65d,1H,7.83d,1h,7.80d,1H,7.62m,1H,7.51m,1H,7.25m6H,7.10m,1H,5.40m,1H,3.15m,1H,2.89m,1H,2.77m,1H,0.68及び0.59各々m,2H。N-[4-エチルアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド2.1N-[4-エチルアミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド3-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸とエチルアミンを反応させることにより反応ステップ1.4と同様に反応を実施した。ESI-MS[MH]:444.2。2.2N-[4-エチルアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミドN-[4-エチルアミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミドを反応ステップ1.5と同様に酸化させた。ESI-MS[MH]:442.2。1H-NMR400MHzDMSOδ[ppm]:9.05d,1H,8.97s,1H,8.68m,1H,8.65d,1H,7.82m,2H9,7.62m,1H,7.50d,1H,7.20m,6H,7.10m,1H,5.40m,1H,3.14m,3H,2.91dd,1H,1.07t,3H。2-2H-インダゾール-2-イル-N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]ニコチンアミド3.1N-[3-ヒドロキシ-4-メトキシアミノ-4-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド3-[2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド]-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸1200mg,2.88mmolとO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.350ml,4.61mmolの5°CのDMF35ml溶液に1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩663mg,3.46mmolとEt3N0.900ml,6.46mmolを順次加え、混合物を5分間撹拌した。Et3N0.643ml,4.61mmolを加えることによりpHを10に調整し、5°Cで1時間、次いで室温で一晩撹拌を続けた。次に反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に水150mlと飽和NaHCO3水溶液20mlを撹拌下に加えた。約20分間撹拌後、形成された沈殿を吸引濾別し、メチル-tert-ブチルエーテル40mlで処理し、濾過と減圧乾燥後に標記化合物1.07gをオフホワイト固体として得た。ESI-MS[MH]:446.2。3.22-2H-インダゾール-2-イル-N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]ニコチンアミドN-[3-ヒドロキシ-4-メトキシアミノ-4-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド1050mg;2.357mmolのDMSO30ml溶液に2-ヨード安息香酸470mg,0.755mmolを加えた。4時間30°Cで撹拌後、更に2-ヨード安息香酸470mg,0.755mmolを加え、30°Cで3時間、次いで室温で一晩撹拌を続けた。反応混合物を15°Cまで冷却後、飽和NaHCO3水溶液40ml、水40ml及びジクロロメタン80mlを加えた。有機層を回収し、水層をジクロロメタンCH2Cl2で2回再抽出した。次に有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄茶色固体968mgを得た。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:CH2Cl20→10v/vメタノールにより精製し、粗生成物800mgを得、イソプロパノールから再結晶させ、標記化合物456mgを白色固体として得た。ESI-MS[MH]:444.2。1H-NMR400MHzDMSOδ[ppm]:12.07braod,1H,9.10broad,1H,8.97s,1H,8.65d,1H,7.84d,1H,7.78d,1H,7.61dd,1H,7.50d,1H,7.2m,6H,7.12m,1H,5.31m,1H,3.64broad,3H,3.13及び2.91各々dd,1H。N-[4-エトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド4.1N-4-エトキシアミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド3-[2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド]-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸とO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより反応ステップ3.1と同様に反応を実施した。ESI-MS[MH]:460.2。4.2N-[4-エトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミドN-[4-エチルアミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミドを反応ステップ3.2と同様に酸化させた。ESI-MS[MH]:458.2。1H-NMR400MHzDMSOδ[ppm]:11.93broad,1H,9.08sbroad,1H,8.97s,1H,8.65d,1H,7.82m,2H,7.61d,1H,7.49d,1H,7.25m,6H,7.10m,1H,5.32m,1H,3.87braod,2H,3.16及び2.95各々dd,1H,1.05m,3H。N-[4-シクロプロピルアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド5.1N-4-シクロプロピルアミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル-2-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド3-[2-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド]-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸とシクロプロピルアミン塩酸塩を反応させることにより反応ステップ3.1と同様に反応を実施した。ESI-MS[MH]:460.2。5.2N-[4-シクロプロピルアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミドN-4-シクロプロピルアミノ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル-2-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミドを反応ステップ3.2と同様に酸化させた。ESI-MS[MH]:458.2。1H-NMR400MHzDMSOδ[ppm]:8.84d,1H,8.70d,1H,8.46m,1H,8.07s,1H,7.65dd,1H,7.35dd,1H,7.23m,4H,7.21m,1H,5.35m,1H,3.20及び2.85各々dd,1H,2.75m,1H,2.60-2.30水と重なる,1.70m,4H,0.66及び0.57各々m,2H。N-4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル-2-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド6.1N-3-ヒドロキシ-4-メトキシアミノ-4-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル-2-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド3-[2-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド]-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸とO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより反応ステップ3.1と同様に反応を実施した。ESI-MS[MH]:450.2。6.2N-4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニルブタン-2-イル-2-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミドN-3-ヒドロキシ-4-メトキシアミノ-4-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル-2-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミドを反応ステップ3.2と同様に酸化させた。ESI-MS[MH]:448.2。2-5-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル-N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-3-ピリジンカルボキサミド7.12-5-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル-N-[3-ヒドロキシ-4-メトキシアミノ-4-オキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-3-ピリジンカルボキサミド2-5-フルオロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド]-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸とO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより反応ステップ3.1と同様に反応を実施した。ESI-MS[MH]:464.1。7.22-5-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル-N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-3-ピリジンカルボキサミド2-5-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル-N-[3-ヒドロキシ-4-メトキシアミノ-4-オキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-3-ピリジンカルボキサミドを反応ステップ3.2と同様に酸化させた。ESI-MS[MH]:462.1。1H-NMR400MHzDMSOδ[ppm]:12.04broad,1H,9.08m,1H,8.95s,1H,8.65d,1H,7.84m,1H,7.61m,1H,7.48m,2H,7.20m,5H,5.31m,1H,3.67broad,3H,3.13及び2.88各々dd,1H。2-6-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル-N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-3-ピリジンカルボキサミド8.12-6-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル-N-[3-ヒドロキシ-4-メトキシアミノ-4-オキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-3-ピリジンカルボキサミド2-6-フルオロ-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド]-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸とO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより反応ステップ3.1と同様に反応を実施した。ESI-MS[MH]:464.1。8.22-6-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル-N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-3-ピリジンカルボキサミド2-6-フルオロ-2H-インダゾール-2-イル-N-[3-ヒドロキシ-4-メトキシアミノ-4-オキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-3-ピリジンカルボキサミドを反応ステップ3.2と同様に酸化させた。ESI-MS[MH]:462.1。1H-NMR400MHzDMSOδ[ppm]:8.91s,1H,8.63m,2H,7.84m,2H,7.59m,1H,7.20m,6H,7.12d,1H,7.01m,1H,5.51m,1H,3.62s,3H,3.26及び2.78各々dd,1H。N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-[6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル]-3-ピリジンカルボキサミド9.12-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル-N-[3-ヒドロキシ-4-メトキシアミノ-4-オキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-3-ピリジンカルボキサミド2-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イルニコチンアミド]-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸とO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより反応ステップ3.1と同様に反応を実施した。ESI-MS[MH]:514.2。9.2N-[4-メトキシアミノ-3,4-ジオキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-2-[6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル]-3-ピリジンカルボキサミド2-6-トリフルオロメチル-2H-インダゾール-2-イル-N-[3-ヒドロキシ-4-メトキシアミノ-4-オキソ-1-フェニル-2-ブタニル]-3-ピリジンカルボキサミドを反応ステップ3.2と同様に酸化させた。ESI-MS[MH]:512.2。カルパイン及びカテプシンの阻害の生物学的試験Iインビトロ酵素阻害:速度論的蛍光アッセイ390nm励起,460nm発光により対応する酵素活性の阻害試験を実施した。実験により決定したIC50値から可逆的競合酵素阻害を想定してチェン-プルソフ式により見かけのKi値を計算した。上記アッセイ条件下で使用した基質のKm値は90μMZ-Phe-Arg-AMC,カテプシンB、10μMZ-Gly-Pro-Arg-AMC,カテプシンK、2μMZ-Phe-Arg-AMC,カテプシンL、及び30μMZ-Val-Val-Arg-AMC,カテプシンSであった。上記Kiは2~4個の独立した用量作用プロットに基づいて計算した阻害定数の平均である。以下のアッセイを使用した:1.カルパインI:62mMイミダゾール,0.3mMCaCl2,0.10CHAPS,0.05BSA,1mMDTTを含有する緩衝液pH7.3中で、ヒト赤血球から単離された20nMカルパインICalbiochem208713と、基質として100μMSuc-Leu-Tyr-AMCBachemI-1355を室温にて使用した。2.カテプシンB:50mMMES,2mMEDTA,0.05Brij35,2.5mML-システイン,pH6.0中で、ヒト肝臓から単離された0.25nMカテプシンBCalbiochem219362と、基質として100μMZ-Phe-Arg-AMCBachemI-1160を室温にて使用した。3.カテプシンK:50mMMES,2mMEDTA,0.05Brij35,2.5mML-システイン,pH6.0中で、大腸菌由来組換えヒトプロカテプシンKから活性化された3nMカテプシンKCalbiochem342001と、基質として10μMZ-Gly-Pro-Arg-AMCBiomolP-142を室温にて使用した。4.カテプシンL:50mMMES,2mMEDTA,0.05Brij35,2.5mML-システイン,pH6.0中で、ヒト肝臓から単離された1nMカテプシンLCalbiochem219402と、基質として2μMZ-Phe-Arg-AMCBachemI-1160を室温にて使用した。5.カテプシンS:50mMMES,2mMEDTA,0.05Brij35,2.5mML-システイン,pH6.0中で、0.5nM大腸菌由来組換えヒトカテプシンSCalbiochem219343と、基質として20μMZ-Val-Val-Arg-AMCBachemI-1540を室温にて使用した。インビトロ測定結果を表1に示す。表1では以下の略語を使用する:カルパイン活性の列において、はカルパインKiKiカルパイン<250nMを意味し、は250nM≦Kiカルパイン≦400nMを意味し、は400nM<Kiカルパイン≦800nMを意味し、oは800nM<Kiカルパイン≦1000nMを意味する。Sel.cat.Bの列はKiカテプシンB/Kiカルパイン比を示す。なお、はKiカテプシンB/Kiカルパイン比>30を意味し、は9<KiカテプシンB/Kiカルパイン≦30を意味し、は5≦KiカテプシンB/Kiカルパイン≦9を意味し、oはKiカテプシンB/Kiカルパイン<5を意味する。Sel.cat.Kの列はKiカテプシンK/Kiカルパイン比を示す。なお、はKiカテプシンK/Kiカルパイン比>30を意味し、は9<KiカテプシンK/Kiカルパイン≦30を意味し、は5≦KiカテプシンK/Kiカルパイン≦9を意味し、oはKiカテプシンK/Kiカルパイン<5を意味する。Sel.cat.Lの列はKiカテプシンL/Kiカルパイン比を示す。なお、はKiカテプシンL/Kiカルパイン比>50を意味し、は10<KiカテプシンL/Kiカルパイン≦50を意味し、は5≦KiカテプシンL/Kiカルパイン≦10を意味し、oはKiカテプシンL/Kiカルパイン<5を意味する。Sel.cat.Sの列はKiカテプシンS/Kiカルパイン比を示す。なお、はKiカテプシンS/Kiカルパイン比>50を意味し、は10<KiカテプシンS/Kiカルパイン≦50を意味し、は5≦KiカテプシンS/Kiカルパイン≦10を意味し、oはKiカテプシンS/Kiカルパイン<5を意味する。II細胞内カルパイン阻害を測定するためのスペクトリンmolt-4アッセイ:以下の溶液及び緩衝液を使用した:-HBS40ml当たり:800μl1MHEPES;2.16ml100mMKCl;4.8ml1MNaCl;3.59ml5グルコース;60μl1MMgSO4;400μl100mMピルビン酸Na;28.19ml水;pH7.2-7.5。-溶解バッファー20ml当たり:400μl1MTrispH8.2;2.74ml1MNaCl;520μl0.5MEDTA;2ml10tritonX-100;0.8ml=1:25CompletePlus1錠/2mlH2O;200μl100mMPefabloc;13.34ml水,pH8.2。-TBST10×1l当たり:100mMTris12.1g;1.5MNaCl87g;1Tween2010g,pH8に調整。アッセイデザイン及び手順はChatterjee;BMC1998,6,pp.509-522に開示されている通りとし、用量の関数としてスペクトリンの分解百分率からEC50値を計算する。細胞培養条件:RPMI1640Glutamax登録商標I培地Gibcoに10FCSと50μg/mlゲンタマイシンを添加した中でmolt-4細胞を37°C,5CO2に維持し、週に2回1:15で分割する。molt-4細胞の作製:細胞を洗浄し、計数し、2×107個/mlの濃度でHBSバッファーに溶解する。阻害剤物質の希釈:全阻害剤を10-2Mの濃度でDMSOに溶解する。次にストック溶液をDMSOで15倍に希釈する=6.67×10-4M。その後、15倍に希釈したストック溶液を2段階でDMSOで4倍に希釈する=1.67×10-4M及び4.17×10-5M。その後、これらの3種類の溶液を更にHBSバッファーで50倍に希釈し、1.33×10-5M、3.36×10-6M及び8.34×10-7Mの濃度の溶液とする。試験混合物:混合物毎に細胞106個上記参照を1.5mlエッペンドルフチューブに導入する。これらに各々物質希釈液150μl最終濃度10-5M、2.5×10-6M及び6.25×10-7Mを加え、十分に混合する。対照として陰性対照と陽性対照を使用する。この場合には、まずHBSバッファー150μlのみをピペットで細胞に添加する。全混合物をインキュベーターで37°C,5CO2にて10分間インキュベートする。その後、陰性対照を除いて各場合にCaCl2最終濃度5mMとイオノマイシン最終濃度5μMを加え、十分に混合し、インキュベーターで37°C,5CO2にて30分間インキュベートする。次に700gで5分間遠心する。上清を捨て、ペレットを溶解バッファー20μlに溶解する。次に混合物を氷上に30~60分間静置した後、15000gで15分間遠心する。上清を採取し、別のエッペンドルフチューブに入れる。次に例えばMicroBCAアッセイPierceにより蛋白質定量を実施する。SDS-PAGE電気泳動:各混合物からの全蛋白質10μgを別のエッペンドルフチューブに入れ、同一容量の2×Tris-グリシンSDSサンプルバッファーInvitrogenと1/10容量の1MDTTにピペットで注入後、十分に混合し、95°Cに15分間加熱する。溶液を短時間遠心し、6SDSゲルInvitrogenにロードする。マーカーの下部バンドがゲルの下端に到達するまで1×Tris-グリシンレムリバッファーBiomolを使用してゲルを100Vで泳動させる。ウェスタンブロッティング:ゲルを装置から取出し、FastBlotチャンバーBiometraで1×Tris-グリシン転写バッファーInvitrogen20メタノール中、1.5A/cm2で30分間ニトロセルロースにブロッティングする。ニトロセルロースフィルターを取出し、TBSTバッファーで短時間洗浄し、TBST/5粉乳で1時間室温にてブロックする。ブロックしたニトロセルロースを次に抗スペクトリンAbChemiconTBST/5粉乳で10000倍に希釈の存在下で室温にて3時間又は4°Cにて一晩インキュベートする。ニトロセルロースをTBSTバッファーで3回洗浄する。次に抗マウスIgGPOD抗体SigmaTBST/5粉乳で10000倍に希釈の存在下で室温にて1時間インキュベートする。次にニトロセルロースをTBSTバッファーで5回洗浄する。次段階で、SuperSignal登録商標WestPico化学発光基質Pierceの調製溶液5mlをフィルターに加え、5分間インキュベートする。次にニトロセルロースを溶液から取出し、軽く叩いて水分を取除き、現像フィルムフォルダーTropixに挿入する。デジタル画像分析システムVersaDoc,Bioradを使用してECLを記録及び定量しQuantityOne、データからスペクトリンの分解百分率を計算する。グラフパッドプリズムを使用し、用量の関数としてのスペクトリン分解百分率をS字状用量作用プロット最高100、最低0にフィットさせ、EC50を計算する。III式Iの化合物のサイトゾルクリアランスを測定するためのアッセイ:比較のために、ヒト肝サイトゾルで測定されたデータをカニクイザル肝サイトゾルで得られたデータと対比させた。0.5Mリン酸緩衝液pH7.5中、0.5μM被験化合物をヒト肝サイトゾル及びサル肝サイトゾル1mg/mlの存在下で37°Cにて振盪下にインキュベートした購入元:雌性カニクイザル肝サイトゾルをTebubio、ヒト肝サイトゾルをBDgentestから購入。各場合に0分、5分、10分及び15分後に65μlを分取し、ウェルプレートのウェルに注入し、すぐにエタノール130μlを加えて反応を停止した。LC/MS/MSシステムAppliedBiosystemsSCIEX4000で分析するまでサンプルを凍結保存した。読取りパラメータは親化合物の減少とし、これから半減期T1/2を計算した。これらのデータに基づき、下式:1cytCL=In2/T1/2×[サイトゾル蛋白質]×10002CLs=cytCL×[サイトゾル収率]/1,000,000×603CLp=CLs肝血漿流量/肝血漿流量/CLsを使用してサイトゾルクリアランスcytCL、スケールドクリアランスCLs及び推定クリアランスCLpの各パラメータを計算した。被験化合物の安定性を評価するために、以下の基準:安定=肝血漿流量の0~約1/3;やや安定=肝血漿流量の約1/3~約2/3;不安定=肝血漿流量の>2/3に従ってクリアランス範囲を種毎の肝血漿流量に補正した。この補正に基づき、以下の範囲を割り当て、被験化合物のサイトゾル安定性を評価した。実施例1~5の化合物についてこうして得られたcytCLデータを上記表1に示す。表1から明らかなように、本発明による式Iの化合物は安定性が改善されている。IV肝細胞における化合物Iから対応するヒドロキシアミド代謝物への分解を測定するためのインビトロアッセイ:各被験化合物10μlをサル及びヒト肝細胞中でインキュベートし、親化合物としての式Iの化合物に対するヒドロキシアミド代謝物の濃度比を求めた。インキュベーションは各ウェルに細胞密度約500,000個/mlの肝細胞培地0.5mlを播種した24ウェルプレートで37°Cにて0~4時間実施した。各時点の終了時にアセトニトリル/エタノール1/1,v/v1mlを各ウェルに加え、反応をクエンチした。溶液をボルテックスし、十分に混合した。アリコートをUV波長254nmでLC-UV-MS/MS分析した。被験化合物Iとその対応するヒドロキシアミド代謝物をMS/MS分析及び合成標準との比較により同定した。各被験化合物とそのヒドロキシルアミド代謝物のUV面積を積分した。吸光係数εP及びεMはほぼ一致すると仮定し、化合物IのUV面積に対する代謝物のUV面積の比として親化合物に対するヒドロキシアミド代謝物の濃度比M/P比を求めた。4時間後にインキュベーションを終了し、こうして得られたM/P比を表2に示す。表2から明らかなように、本発明による実施例1及び3の化合物の還元分解はヒト及びカニクイザルのどちらの肝細胞でもWO08/080969比較例38の類縁化合物に比較して著しく遅かった。Vカニクイザルの血漿中の親化合物Iに対するヒドロキシアミド代謝物の比のインビボ測定:雌性カニクイザル群への静脈内又は経口投与用溶液として被験化合物を調製した。静脈内投与用には、化合物を10DMSO/PEG-400溶媒に2mg/mlの濃度で調製した。経口投与用には、化合物を脂質系溶媒に3mg/mlの濃度で調製した。3匹ずつに1mg/kg0.5ml/kgを静脈内投与又は3mg/kg1ml/kgを経口投与した。静脈内投与は伏在静脈に低速ボーラスとして投与し、経口投与は胃内挿管による投与後に水約5mlを投与した。薬剤投与後24時間までの選択した時点で1匹毎に連続血液サンプルを採取した。遠心により血液から血漿を分離し、分析時まで凍結保存した<-15°C。メタノール、アセトニトリル及び水の混液による蛋白沈殿を使用して親化合物Iと選択代謝物を血漿から分離した。乾燥窒素流下で上清を蒸発乾涸させた。サンプルを移動相のアリコートで再構成した後、HPLC-MS/MSにより定量した。無投与サル血漿における信頼できる標準から親化合物と選択代謝物の両方の標準曲線を作成し、標準をサンプルと同時に分析した。濃度に対するスパイク付き血漿標準のピーク面積比親化合物又は代謝物/内部標準の最小二乗直線回帰分析により各サンプルの血漿中濃度を計算した。1匹毎の血漿中濃度データからピーク血漿中濃度Cmaxとピーク血漿中濃度到達時間Tmaxを直接読取った。WinNonlinを使用して親化合物と代謝物の両方の血漿中濃度データに対して多次指数関数曲線フィットを行った。血漿中濃度対時間プロファイルの線形台形則を使用して投与後0~t時間血漿中濃度を測定可能な最終時点の血漿中濃度対時間曲線下面積AUC0-tを計算した。最終測定血漿中濃度Ctを最終相排出速度定数βで割った値として無限時間に外挿した残余面積を求め、AUC0-tに加え、曲線下総面積AUC0-infを得た。投与量をAUC0-infで割ることにより見掛けの総血漿クリアランスCLpを計算した。用量を時間=0の外挿濃度C0で割った値として初期分布容積Vcを計算した。血漿クリアランスCLpと平均滞留時間MRTの積として定常状態の分布容積Vssを推定し、血漿クリアランス値CLpを血漿排出速度定数βで割り、最終相分布容積Vβを求めた。経口投与からのAUC0-infを静脈内投与からの対応する値で割ることにより用量を正規化し、生体利用率を計算した。夫々ピーク濃度及び曲線下面積のCmax代謝物/Cmax親又はAUC代謝物/AUC親として親に対する代謝物の比M/P比を計算した。こうして得られた結果を表3に示す。表3から明らかなように、実施例3からの本発明の化合物は比較例に比較して有意に高い経口生体利用率を示す。"