4-{4-[5S-5-アミノメチル-2-オキソ-13-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}モルホリン-3-オンVII塩酸塩を5-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリドIVと反応させることによる、式Iの5-クロロ-N-{5S-2-オキソ-3-[4-3-オキソ-4-モルホリニルフェニル]-13-オキサゾリジン-5-イル}メチル-2-チオフェンカルボキサミドの製造方法であって、エーテル、アルコール、ケトンおよび水の群から選択される溶媒中で、またはこれらの混合物中で、無機塩基を使用して反応を実施することを特徴とする、方法。溶媒としてのケトンまたはケトンと水の混合物中で反応を実施することを特徴とする、請求項1に記載の方法。無機塩基としての水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを用いて反応を実施することを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の方法。溶媒としてのアセトン/水混合物中、塩基としての炭酸ナトリウムを使用して反応を実施することを特徴とする、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の方法。水性炭酸ナトリウム溶液を最初に入れ、反応物を10ないし15°Cの温度で添加し、次いで、反応混合物を50°Cで撹拌することを特徴とする、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の方法。かくして得られる式Iの化合物の粗生成物を、後続の段階で酢酸から再結晶することを特徴とする、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の方法。オキサゾリジノンメチルフタルイミドVIからフタルイミド保護基を溶媒としてのエタノール中でメチルアミンを用いて除去することにより、アミノメチルオキサゾリジノンVII塩酸塩を製造し、アミノメチルオキサゾリジノンVIIが固体の塩酸塩として単離されることを特徴とする、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の方法。オキサゾリジノンメチルフタルイミドVIのメチルアミンとの反応に続き、pHが2ないし3になるまで、水性塩酸を反応混合物に50ないし60°Cの温度で添加することを特徴とする、請求項7に記載の方法。オキサゾリジノンメチルフタルイミドVIが、ホスゲン等価物を用いるヒドロキシアミノ化合物Vの環化により製造され、溶媒としてのトルエン中でこの反応を実施することを特徴とする、請求項7または請求項8に記載の方法。オキサゾリジノンメチルフタルイミドVIを濾過により単離することを特徴とする、請求項9に記載の方法。S-エポキシフタルイミドIIをアニリノモルホリノンIIIと、溶媒としての水性エタノール中で反応させることにより、ヒドロキシアミンVを製造し、エタノール/水の比が1:2であることを特徴とする、請求項9または請求項10に記載の方法。反応が1ないし2時間続いた後、反応生成物Vの種結晶を反応混合物に添加することを特徴とする、請求項11に記載の方法。反応混合物を還流下で反応時間の終点に向かって2回加熱し、各回で続いて55ないし65°Cの反応温度に再度冷却することを特徴とする、請求項12に記載の方法。請求項1ないし請求項13のいずれかに記載の方法により得ることができる、式Iの5-クロロ-N-{5S-2-オキソ-3-[4-3-オキソ-4-モルホリニルフェニル]-13-オキサゾリジン-5-イル}メチル-2-チオフェンカルボキサミド。請求項1ないし請求項13のいずれかに記載の方法により得ることができる、式Iの5-クロロ-N-{5S-2-オキソ-3-[4-3-オキソ-4-モルホリニルフェニル]-13-オキサゾリジン-5-イル}-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの、血栓塞栓性障害の予防および/または処置用の医薬を製造するための使用。好ましい例示的実施態様により本発明を詳細に説明するが、これらに限定されない。断りのない限り、全ての量的データは、重量パーセントに関するものである。5-クロロ-N-{5S-2-オキソ-3-[4-3-オキソ-4-モルホリニルフェニル]-13-オキサゾリジン-5-イル}-メチル-2-チオフェンカルボキサミドIの合成a2-2R-2-ヒドロキシ-3-{[4-3-オキソ-4-モルホリニルフェニル]アミノ}プロピル-1H-イソインドール-132H-ジオンV2-[2S-2-オキシラニルメチル]-1H-イソインドール-132HジオンII1173gおよび4-4-アミノフェニル-3-モルホリノンIIIを、水67lおよびエタノール144lと、20°Cで混合する。懸濁液を58ないし60°Cに加熱し、得られる溶液を36時間撹拌する。2時間後、結晶の2-2R-2-ヒドロキシ-3-{[4-3-オキソ-4-モルホリニルフェニル]アミノ}プロピル-1H-イソインドール-132H-ジオンV5gを反応混合物に添加する。その後、生成物が結晶化し始める。26°Cに冷却後、沈殿した反応生成物を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。収量:1522g;理論値の814に相当融点:215°Cb2-{5S-2-オキソ-3-[4-3-オキソ-4-モルホリニルフェニル]-13-オキサゾリジン-5-イル}メチル-1H-イソインドール-132H-ジオンVI2-2R-2-ヒドロキシ-3-{[4-3-オキソ-4-モルホリニルフェニル]アミノ}プロピル-1H-イソインドール-132H-ジオンV2641gを、トルエン22lに懸濁し、19°Cで、NN-カルボニルジイミダゾール1300gを添加する。続いて、反応混合物を還流下で1時間加熱し、次いで、60°Cで、エタノール45lを添加する。25ないし30°Cに冷却後、沈殿した反応生成物を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。収量:2756g;理論値の979に相当融点:2205°Cc4-{4-[5S-5-アミノメチル-2-オキソ-13-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}モルホリン-3-オンVII2-{5S-2-オキソ-3-[4-3-オキソ-4-モルホリニルフェニル]-13-オキサゾリジン-5-イル}メチル-1H-イソインドール-132H-ジオンVI1360gを、エタノール102lに22°Cで懸濁し、メチルアミン溶液水中、40強度1103gを添加する。次いで、反応混合物を60ないし63°Cに加熱し、得られる溶液をこの温度で2時間撹拌する。55ないし60°Cに冷却後、全部で2348gの塩酸溶液水中、20強度を、pHが27になるまで添加する。その後、生成物が結晶化し始める。20°Cに冷却後、沈殿した反応生成物を吸引濾過し、メタノールで洗浄し、次いで乾燥させる。収量:875g;理論値の827に相当融点:280°Cより高温で分解1HNMR3253723984424977427578443Hppmd5-クロロ-N-{5S-2-オキソ-3-[4-3-オキソ-4-モルホリニルフェニル]-13-オキサゾリジン-5-イル}-メチル-2-チオフェンカルボキサミドI第1段階:5-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリドIV5-クロロチオフェン-2-カルボン酸購入できる300kgを、トルエン848kgに懸濁し、75ないし80°Cに加熱する。この温度で、塩化チオニル263kgを85分間かけて滴下して添加し、続いて75ないし80°Cで30分間、次いで還流温度で気体の放出が止まるまで撹拌する。冷却後、反応混合物を、減圧下、段々と上昇する内部温度最高で60°Cまでで蒸留し、過剰の塩化チオニルおよびトルエンを、約30強度の酸塩化物のトルエン溶液が産生されるまで除去する。第2段階:5-クロロ-N-{5S-2-オキソ-3-[4-3-オキソ-4-モルホリニルフェニル]-13-オキサゾリジン-5-イル}-メチル-2-チオフェンカルボキサミドI-粗生成物4-{4-[5S-5-アミノメチル-2-オキソ-13-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}モルホリン-3-オンVII塩酸塩1160g、水350mlおよびアセトン27lを、順次、水595l中の炭酸ナトリウム464gの溶液に10°Cで添加する。8ないし12°Cで、5-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリドIV30強度トルエン溶液2535gおよびさらなるトルエン517mlを添加する。次いで、反応混合物を50°Cに加熱し、アセトン2700mlを添加し、混合物を50ないし53°Cでさらに30分間撹拌する。26°Cに冷却後、沈殿した反応生成物を吸引濾過し、水およびアセトンで洗浄する。収量:溶媒を含有する粗生成物1998g残存水分含量は、243と判明し、これは、計算上の乾燥重量1505gまたは理論値の987に相当する。第3段階:5-クロロ-N-{5S-2-オキソ-3-[4-3-オキソ-4-モルホリニルフェニル]-13-オキサゾリジン-5-イル}-メチル-2-チオフェンカルボキサミドI-再結晶溶媒を含有する粗生成物残存水分含量942120gを、酢酸12kgに懸濁し、110ないし115°Cに加熱する。得られる溶液をこの温度で10分間撹拌し、次いで、清澄濾過clarifyingfiltration後、20°Cに冷却する。沈殿した生成物を吸引濾過し、酢酸および水で洗浄し、次いで乾燥させる。収量:1818g;理論値の947に相当粗生成物の乾燥重量をベースとして融点:230°C