"式Iの構造を有する化合物、および薬学的に許容できるその塩[式中、R1に結合している炭素およびスピロ環炭素における式Iに示される立体配置は、絶対立体配置であり、Aは、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、もしくは5~10員ヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールは、1~3個のR2で置換されていてもよく、R1は、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~6員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~6員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のハロゲン、シアノ、C3~6シクロアルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、各R2は、独立に、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-COR3、-CONR42、-NR4COR3、-NR4CO2R3、-NR4CONR42、-NR4SO2R3、-SO2R3、-SO2NR42、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~10員ヘテロアリール、-CR192t-NR42、もしくは-CR192t-OR5であり、各R2アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、C3~7シクロアルキル、-CF3もしくは-OR6で独立に置換されていてもよく、各R3は、独立に、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R3アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、もしくは-OR6で置換されていてもよく、各R4は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、もしくは-OR6で独立に置換されていてもよく、または2個のR4置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、各R5は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のR7で置換されていてもよく、各R6は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のR8で置換されていてもよく、各R7は、独立に、C1~6アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-CR192tNR92、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R8は、独立に、C1~6アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R9は、独立に、水素もしくはC1~3アルキルであり、または2個のR9置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって4~5員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、Bは、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各Bアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のR10で置換されていてもよく、各R10は、独立に、ハロゲン、C1~6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、-COC1~6アルキル、-CONR112、-NR11COC1~6アルキル、-NR11SO2C1~6アルキル、-SO2C1~6アルキル、-SO2NR112、-NR112、-NR11CONR112、-NR11COOC1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のR12で独立に置換されていてもよく、各R11は、独立に、水素もしくはC1~6アルキルであり、または2個のR11置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、各R12は、独立に、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、-COC1~6アルキル、-CONR112、-CR192tNR132、-NR11COC1~6アルキル、-NR11CO2C1~6アルキル、-NR11CONR112、-NR11SO2C1~6アルキル、-SO2C1~6アルキル、-SO2NR112、-CR192tOR14、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R12アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3もしくは-OR15で独立に置換されていてもよく、各R13は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R13アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、もしくは-OR15で独立に置換されていてもよく、または2個のR13置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、各R14は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R14アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、もしくは-OR15で置換されていてもよく、各R15は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R15アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のR8で置換されていてもよく、が、単結合であるとき、R17AおよびR17Bは、独立に、水素、ヒドロキシル、もしくはC1~6アルキルであり、前記アルキルは、フッ素、-SO2C1~3アルキル、-SO2C3~6シクロアルキル、シアノ、NR11COOC1~3アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、またはR17AおよびR17Bは、これらが結合している炭素と一緒になってC=O、C3~6シクロアルキル、もしくは4~6員ヘテロシクロアルキルを形成し、R18AおよびR18Bは、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~6員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~6員ヘテロアリール、-CR192t-OR16、-CR192tNR112、-CR192t-COC1~6アルキル、-CR192t-CONR112、-CR192t-NR11CONR11、-CR192t-SO2C1~6アルキル、もしくは-CR192t-CO2R3であり、またはR18AおよびR18Bは、これらが結合している炭素と一緒になってC3~6シクロアルキルもしくは4~5員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1~2個のフッ素、C1~6アルキル、シアノ、-CF3、C3~6シクロアルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、各R16は、独立に、水素、C1~3アルキル、C3~5シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、もしくは5~6員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のハロゲンもしくは-CF3で置換されていてもよく、またはR17AおよびR18Aは、これらが結合している炭素と一緒になってC3~6シクロアルキルもしくは4~6員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1~3個のC1~6アルキル、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、が、二重結合であるとき、R17Bは存在せず、R17Aは、水素、-CR192tNR162、-CR192t-OR16、もしくはC1~6アルキルであり、前記アルキルは、1~3個のフッ素で置換されていてもよく、R18Bは存在せず、R18Aは、水素、ヒドロキシル、シアノ、-CR192t-C3~6シクロアルキル、-CR192t-4~6員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~6員ヘテロアリール、フッ素、C1~6アルキル、-CR192t-SO2C1~6アルキル、-CR192t-SO2NR112、-CR192t-CONR112、-CR192t-COOC1~6アルキル、-CR192t-COC1~6アルキル、-CR192t-NR112、-CR192t-NR11COC1~6アルキル、-CR192t-NR11CO2C1~6アルキル、-CR192t-NR11CONR112、もしくは-CR192t-NR11SO2C1~6アルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール置換基は、1~3個のハロゲン、シアノ、-CF3、C1~6アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、またはR17AおよびR18Aは、これらが結合している炭素と一緒になって縮合C5~6シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、6~10員アリールもしくは5~6員ヘテロアリール環を形成することができ、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-CF3、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、各R19は、独立に、水素、C1~3アルキル、もしくはCF3であり、nは、1、2および3から独立に選択される整数であり、各tは、0、1、2および3から独立に選択される整数である]。Aが、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、もしくは5~10員ヘテロアリールであり、Aが、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-COR3、-CONR42、-NR4COR3、-NR4CO2R3、-NR4CONR42、-NR4SO2R3、-SO2R3、-SO2NR42、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~10員ヘテロアリール、-CR192t-NR42、もしくは-CR192t-OR5からなる群から選択される1~3個のR2置換基で置換されていてもよく、各R2アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールが、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロゲン、-CF3もしくは-OR6で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。Aが、C6~10アリールであり、Aが、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-COR3、-CONR42、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~10員ヘテロアリール、もしくは-CR192t-OR5からなる群から選択される1~3個のR2置換基で置換されていてもよく、各R2アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールが、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロゲン、-CF3もしくは-OR6で置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。tが、0もしくは1であり、Bが、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各アリール、もしくはヘテロアリールが、1~3個のR10で置換されていてもよく、R10が、ハロゲン、C1~6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、-CF3、-O-C1~6アルキル、-O-C3~6シクロアルキルから独立に選択され、各R10アルキル、シクロアルキルが、1~3個のR12で独立に置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。R2が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、-CF3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-OC1~6アルキル、-OC3~7シクロアルキル、チオフェン、フェニル、O-CF3、テトラヒドロフラン、-CH2C3~7シクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールオキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾールもしくはピラニルから選択され、前記R2が、1~3個のメチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、アルコキシ、C3~7シクロアルキルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。Aが、5~10員ヘテロアリールであり、Aが、ハロゲン、C1~6アルキル、シアノ、-COR3、-CR192t-OR5、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択される1~3個のR2置換基で置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールが、1~3個のC1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、-CF3、アルコキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。tが、0~1であり、Bが、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各アリール、もしくはヘテロアリールが、1~2個のR10で置換されていてもよく、R10が、フルオロおよびクロロから独立に選択される、請求項6に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。R2が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、-CF3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-OC1~6アルキル、-OC3~7シクロアルキル、チオフェン、フェニル、O-CF3、テトラヒドロフラン、-CH2C3~7シクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾールもしくはピランから選択され、前記R2が、1~3個のメチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、オキサゾール、イソオキサゾールもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。式Iaの構造を有する化合物、および薬学的に許容できるその塩[式中、R1に結合している炭素およびスピロ環炭素における式Iaに示される立体配置は、絶対立体配置であり、Aは、C6~10アリールもしくは5~10員ヘテロアリールであり、前記アリールもしくはヘテロアリールは、1~3個のR2で置換されていてもよく、R1は、C1~6アルキルであり、前記アルキルは、1~3個のハロゲン、シアノ、C3~6シクロアルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、各R2は、独立に、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~10員ヘテロアリールもしくは-CR192t-OR5であり、各R2アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、C3~6シクロアルキル、-CF3もしくは-OR6で独立に置換されていてもよく、各R5は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のR7で置換されていてもよく、各R6は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のR8で置換されていてもよく、各R7は、独立に、C1~6アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R8は、独立に、C1~6アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、Bは、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各Bアリールもしくはヘテロアリールは、1~3個のR10で置換されていてもよく、各R10は、独立に、ハロゲン、C1~6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、-CF3、-O-C1~6アルキル、-O-C3~6シクロアルキルであり、各R10アルキル、シクロアルキルは、1~3個のR12で独立に置換されていてもよく、各R12は、独立に、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであり、R17AおよびR17Bは、独立に、水素、ヒドロキシル、もしくはC1~6アルキルであり、前記アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、またはR17AおよびR17Bは、これらが結合している炭素と一緒になってC=O、C3~6シクロアルキル、もしくは4~6員ヘテロシクロアルキルを形成し、R18AおよびR18Bは、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-OR16であり、またはR18AおよびR18Bは、これらが結合している炭素と一緒になってC3~6シクロアルキルもしくは4~5員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1~2個のフッ素、C1~6アルキル、シアノ、-CF3、C3~6シクロアルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキルで置換されていてもよく、各R16は、独立に、水素、C1~3アルキルもしくはC3~5シクロアルキルであり、前記アルキルもしくはシクロアルキルは、1~3個のハロゲンもしくは-CF3で置換されていてもよく、またはR17AおよびR18Aは、これらが結合している炭素と一緒になってC3~6シクロアルキルもしくは4~6員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1~3個のC1~6アルキル、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、各R19は、独立に、水素、C1~3アルキル、もしくはCF3であり、nは、1、2および3から独立に選択される整数であり、各tは、0、1、2および3から独立に選択される整数である]。R1が、メチルであり、tが、0もしくは1であり、Bが、1~2個のフッ素、C1~6アルキル、シアノ、-CF3、C3~6シクロアルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキルで置換されていてもよいフェニル、ピリジニルもしくはピラジニルである、請求項9に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。nが、1であり、Aが、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、チアゾリルもしくはインドリルであり、前記フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、チアゾリルもしくはインドリルが、1~3個のR2で置換されていてもよい、請求項10に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。Aが、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、-CF3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-OC1~6アルキル、-OC3~7シクロアルキル、チオフェニル、フェニル、O-CF3、テトラヒドロフラニル、-CH2C3~7シクロアルキル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルもしくはピラニルから独立に選択される1~3個のR2置換基で置換されていてもよく、前記R2が、1~3個のメチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、アルコキシ、C3~6シクロアルキルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項11に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。Bが、1~2個のフルオロもしくはメチルで置換されていてもよく、独立に置換されている、請求項12に記載の化合物。式Ibの構造を有する化合物、および薬学的に許容できるその塩[式中、R1に結合している炭素およびスピロ環炭素における式Iaに示される立体配置は、絶対立体配置であり、Aは、C6~10アリールもしくは5~10員ヘテロアリールであり、前記アリールもしくはヘテロアリールは、1~3個のR2で置換されていてもよく、R1は、C1~6アルキルであり、前記アルキルは、1~3個のハロゲン、シアノ、C3~6シクロアルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、各R2は、独立に、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~10員ヘテロアリールもしくは-CR192t-OR5であり、各R2アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、C3~7シクロアルキル、-CF3もしくは-OR6で独立に置換されていてもよく、各R5は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のR7で置換されていてもよく、各R6は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のR8で置換されていてもよく、各R7は、独立に、C1~6アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R8は、独立に、C1~6アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、Bは、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各Bアリールもしくはヘテロアリールは、1~3個のR10で置換されていてもよく、各R10は、独立に、ハロゲン、C1~6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、-O-C3~6シクロアルキルであり、各R10アルキル、シクロアルキルは、1~3個のR12で独立に置換されていてもよく、各R12は、独立に、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであり、R17Aは、水素、-CR192tNR162、-CR192t-OR16、もしくはC1~6アルキルであり、前記アルキルは、1~3個のフッ素で置換されていてもよく、R18Aは、水素、ヒドロキシル、シアノ、-CR192t-C3~6シクロアルキル、-CR192t-4~6員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~6員ヘテロアリール、フッ素、C1~6アルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール置換基は、1~3個のハロゲン、シアノ、-CF3、C1~6アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、またはR17AおよびR18Aは、これらが結合している炭素と一緒になって縮合C5~6シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、6~10員アリールもしくは5~6員ヘテロアリール環を形成することができ、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-CF3、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、各R19は、独立に、水素、C1~3アルキル、もしくはCF3であり、nは、1、2および3から独立に選択される整数であり、各tは、0、1、2および3から独立に選択される整数である]。R1が、メチルであり、tが、0もしくは1であり、Bが、フェニル、ピリジニルもしくはピラジニルであり、前記フェニル、ピリジニルもしくはピラジニルが、1~3個のR10で置換されていてもよい、請求項14に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。nが、1であり、Aが、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、チアゾリルもしくはインドリルであり、前記フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、チアゾリルもしくはインドリルが、1~3個のR2で置換されていてもよい、請求項15に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。Aが、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、-CF3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-OC1~6アルキル、-OC3~7シクロアルキル、チオフェニル、フェニル、O-CF3、テトラヒドロフラン、-CH2C3~7シクロアルキル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルもしくはピラニルから独立に選択される1~3個のR2置換基で置換されていてもよく、前記R2が、1~3個のメチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、アルコキシ、シクロプロピル、-CF3もしくはヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項16に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。Bが、1~2個のフルオロもしくはメチルで置換されていてもよく、独立に置換されている、請求項17に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。哺乳動物に有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、神経障害および精神障害からなる群から選択される疾患または状態を治療する方法。神経障害が、アルツハイマー病である、請求項18に記載の方法。請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。請求項1に記載の化合物と組み合わせた、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、ディメボンまたはNMDA受容体アンタゴニストの投与をさらに含む、請求項21に記載の組成物。4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-イソプロポキシフェノール;6-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-4-イソプロポキシピリジン-3-オール;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-3-メチル-2-チエニルフェノール、塩酸塩;2’-エチル-5-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}ビフェニル-2-オール;2-シクロペンチル-4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;2’-エチル-5-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}ビフェニル-2-オール;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-イソプロポキシフェノール;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-トリフルオロメトキシフェノール、塩酸塩;4-{[5R,7S-1本発明は、薬学的に許容できるその塩を含めた、式Iの構造を有する化合物を対象とし、式中、R1に結合している炭素およびスピロ環炭素における式Iに示される立体配置は、絶対立体配置であり、Aは、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、もしくは5~10員ヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールは、1~3個のR2で置換されていてもよく、R1は、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~6員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~6員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のハロゲン、シアノ、C3~6シクロアルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、各R2は、独立に、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-COR3、-CONR42、-NR4COR3、-NR4CO2R3、-NR4CONR42、-NR4SO2R3、-SO2R3、-SO2NR42、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~10員ヘテロアリール、-CR192t-NR42、もしくは-CR192t-OR5であり、各R2アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3もしくは-OR6で独立に置換されていてもよく、各R3は、独立に、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R3アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、もしくは-OR6で置換されていてもよく、各R4は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、もしくは-OR6で独立に置換されていてもよく、または2個のR4置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、各R5は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のR7で置換されていてもよく、各R6は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のR8で置換されていてもよく、各R7は、独立に、C1~6アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-CR192tNR92、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R8は、独立に、C1~6アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R9は、独立に、水素もしくはC1~3アルキルであり、または2個のR9置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって4~5員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、Bは、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各Bアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のR10で置換されていてもよく、各R10は、独立に、ハロゲン、C1~6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、-COC1~6アルキル、-CONR112、-NR11COC1~6アルキル、-NR11SO2C1~6アルキル、-SO2C1~6アルキル、-SO2NR112、-NR112、-NR11CONR112、-NR11COOC1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R10アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のR12で独立に置換されていてもよく、各R11は、独立に、水素もしくはC1~6アルキルであり、または2個のR11置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、各R12は、独立に、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、-O-C3~6シクロアルキル、-COC1~6アルキル、-CONR112、-CR192tNR132、-NR11COC1~6アルキル、-NR11CO2C1~6アルキル、-NR11CONR112、-NR11SO2C1~6アルキル、-SO2C1~6アルキル、-SO2NR112、-CR192tOR14、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R12アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3もしくは-OR15で独立に置換されていてもよく、各R13は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R13アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、もしくは-OR15で独立に置換されていてもよく、または2個のR13置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって4~6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、各R14は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R14アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、もしくは-OR15で置換されていてもよく、各R15は、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R15アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のR8で置換されていてもよく、が、単結合であるとき、R17AおよびR17Bは、独立に、水素、ヒドロキシル、もしくはC1~6アルキルであり、前記アルキルは、フッ素、-SO2C1~3アルキル、-SO2C3~6シクロアルキル、シアノ、NR11COOC1~3アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、またはR17AおよびR17Bは、これらが結合している炭素と一緒になってC=O、C3~6シクロアルキル、もしくは4~6員ヘテロシクロアルキルを形成し、R18AおよびR18Bは、独立に、水素、C1~6アルキル、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~6員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~6員ヘテロアリール、-CR192t-OR16、-CR192tNR112、-CR192t-COC1~6アルキル、-CR192t-CONR112、-CR192t-NR11CONR11、-CR192t-SO2C1~6アルキル、もしくは-CR192t-CO2R3であり、またはR18AおよびR18Bは、これらが結合している炭素と一緒になってC3~6シクロアルキルもしくは4~5員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1~2個のフッ素、C1~6アルキル、シアノ、-CF3、C3~6シクロアルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、各R16は、独立に、水素、C1~3アルキル、C3~5シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、もしくは5~6員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のハロゲンもしくは-CF3で置換されていてもよく、またはR17AおよびR18Aは、これらが連結している炭素と一緒になってC3~6シクロアルキルもしくは4~6員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1~3個のC1~6アルキル、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、が、二重結合であるとき、R17Bは存在せず、R17Aは、水素、-CR192tNR162、-CR192t-OR16、もしくはC1~6アルキルであり、前記アルキルは、1~3個のフッ素で置換されていてもよく、R18Bは存在せず、R18Aは、水素、ヒドロキシル、シアノ、-CR192t-C3~6シクロアルキル、-CR192t-4~6員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~6員ヘテロアリール、フッ素、C1~6アルキル、-CR192t-SO2C1~6アルキル、-CR192t-SO2NR112、-CR192t-CONR112、-CR192t-COOC1~6アルキル、-CR192t-COC1~6アルキル、-CR192t-NR112、-CR192t-NR11COC1~6アルキル、-CR192t-NR11CO2C1~6アルキル、-CR192t-NR11CONR112、もしくは-CR192t-NR11SO2C1~6アルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール置換基は、1~3個のハロゲン、シアノ、-CF3、C1~6アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、またはR17AおよびR18Aは、これらが連結している炭素と一緒になって縮合C5~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、6~10員アリールもしくは5~6員ヘテロアリール環を形成することができ、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-CF3、ヒドロキシル、-O-C1~6アルキル、もしくは-O-C3~6シクロアルキルで置換されていてもよく、各R19は、独立に、水素、C1~3アルキル、もしくはCF3であり、nは、1、2および3から独立に選択される整数であり、各tは、0、1、2および3から独立に選択される整数である。本発明の一実施形態において、は、単結合であり、R17AおよびR17Bは、両方とも水素であり、R18AおよびR18Bは、両方とも水素である。本発明の別の実施形態において、は、単結合であり、R17AおよびR17Bは、両方とも水素であり、R18Aは、水素であり、R18Bは、C1~6アルキルである。本発明の別の実施形態において、は、単結合であり、R17AおよびR17Bは、これらが結合している炭素と一緒になってC=Oを形成し、R18AおよびR18Bは、両方ともC1~6アルキルである。本発明の別の実施形態において、は、単結合であり、R17Aは、水素であり、R17Bは、-OHであり、R18AおよびR18Bは、両方とも水素である。別の実施形態において、は、二重結合であり、R17Bは、存在せず、R17Aは、水素であり、R18Bは、存在せず、R18Aは、水素である。別の実施形態において、は、二重結合であり、R17Bは、存在せず、R17Aは、-CR192tNR162であり、tは、0であり、一方のR16は、水素であり、他方のR16は、アルキルであり、R18Bは、存在せず、R18Aは、水素である。別の実施形態において、は、二重結合であり、R17Bは、存在せず、R17Aは、-CR192t-OR16であり、tは、0であり、R16は、C1~3アルキルであり、R18Bは、存在せず、R18Aは、水素である。上記の実施形態のいずれかにおいて、Aは、C3~7シクロアルキルである。本発明の別の実施形態において、Aは、4~10員ヘテロシクロアルキルである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Aは、C6~10アリールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Aは、5~10員ヘテロアリールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Aは、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、もしくは5~10員ヘテロアリールであり、Aは、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-COR3、-CONR42、-NR4COR3、-NR4CO2R3、-NR4CONR42、-NR4SO2R3、-SO2R3、-SO2NR42、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~10員ヘテロアリール、-CR192t-NR42、もしくは-CR192t-OR5からなる群から選択される1個のR2置換基で置換されていてもよく、各R2アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3もしくは-OR6で置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、C6~10アリールであり、Aは、ハロゲン、C1~6アルキル、-CR192t-OR5、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択される1個のR2置換基で置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のC1~6アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、5~10員ヘテロアリールであり、Aは、ハロゲン、C1~6アルキル、-CR192t-OR5、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択される1個のR2置換基で置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のC1~6アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、C6~10アリールであり、1個のR2で置換されており、R2は、-CR192t-OR5であり、R5は、-CR192t-C3~7シクロアルキルもしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、tは、0であり、前記R5シクロアルキルもしくはヘテロアリールは、1~3個のR7で置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、C6~10アリールであり、1個のR2で置換されており、R2は、-CR192t-C6~10アリールであり、tは、0であり、R2アリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、もしくは-OR6で置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、C6~10アリールであり、1個のR2で置換されており、R2は、-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、tは、0であり、R2のヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、もしくは-OR6で置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、5~10員ヘテロアリールであり、1個のR2で置換されており、R2は、-CR192t-OR5であり、R5は、-CR192t-C3~7シクロアルキルもしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、tは、0であり、前記R5シクロアルキルもしくはヘテロアリールは、1~3個のR7で置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、5~10員ヘテロアリールであり、1個のR2で置換されており、R2は、-CR192t-C6~10アリールであり、tは、0であり、R2アリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、もしくは-OR6で置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、5~10員ヘテロアリールであり、1個のR2で置換されており、R2は、-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、tは、0であり、R2のヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、もしくは-OR6で置換されていてもよい。本発明の別の実施形態において、Aは、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、もしくは5~10員ヘテロアリールであり、Aは、2個のR2で置換されていてもよく、各R2置換基は、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-COR3、-CONR42、-NR4COR3、-NR4CO2R3、-NR4CONR42、-NR4SO2R3、-SO2R3、-SO2NR42、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~10員ヘテロアリール、-CR192t-NR42、もしくは-CR192t-OR5からなる群から選択され、各R2アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3もしくは-OR6で独立に置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、もしくは5~10員ヘテロアリールであり、Aは、2個のR2で置換されていてもよく、各R2は、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、もしくは-OR6で独立に置換されていてもよいアルキルである別の実施形態において、Aは、C6~10アリールもしくは5~10員ヘテロアリールであり、Aは、2個のR2置換基で置換されていてもよく、各R2置換基は、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-COR3、-CONR42、-NR4COR3、-NR4CO2R3、-NR4CONR42、-NR4SO2R3、-SO2R3、-SO2NR42、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~10員ヘテロアリール、-CR192t-NR42、もしくは-CR192t-OR5からなる群から選択され、各R2アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3もしくは-OR6で独立に置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、C6~10アリールもしくは5~10員ヘテロアリールであり、Aは、2個のR2で置換されていてもよく、各R2は、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、フッ素、-CF3、もしくは-OR6で独立に置換されていてもよいC1~6アルキルである。別の実施形態において、Aは、C6~10アリールもしくは5~10員ヘテロアリールであり、Aは、2個のR2置換基で置換されていてもよく、各R2は、独立に、C1~6アルキル、ハロゲン、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R2シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、もしくは-OR6で独立に置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、C6~10アリールであり、Aは、2個のR2置換基で置換されていてもよく、少なくとも1個のR2は、-CR192t-C6~10アリールであり、tは、0であり、R2アリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、もしくは-OR6で置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、C6~10アリールであり、Aは、2個のR2置換基で置換されていてもよく、少なくとも1個のR2は、-CR192t-OR5であり、tは、0である;および薬学的に許容できるその塩。この実施形態の別の例において、Aは、C6~10アリールであり、Aは、2個のR2置換基で置換されていてもよく、各R2は、-CR192t-OR5であり、tは、0である。この実施形態の別の例において、Aは、5~10員ヘテロアリールであり、Aは、2個のR2置換基で置換されていてもよく、少なくとも1個のR2は、-CR192t-C6~10アリールであり、tは、0であり、R2アリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、もしくは-OR6で置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、C6~10アリールであり、Aは、2個のR2で置換されていてもよく、一方のR2は、-CR192t-OR5であり、tは、0であり、R5は、Hであり、他方のR2は、-CR192t-C3~7シクロアルキルもしくは-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキルであり、R2シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3もしくは-OR6で置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、C6~10アリールであり、Aは、2個のR2で置換されていてもよく、一方のR2は、-CR192t-OR5であり、tは、0であり、R5は、Hであり、他方のR2は、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3もしくは-OR6で置換されていてもよい-CR192t-5~10員ヘテロアリールである。この実施形態の別の例において、Aは、5~10員ヘテロアリールであり、Aは、2個のR2置換基で置換されていてもよく、少なくとも1個のR2は、-CR192t-OR5であり、tは、0である。この実施形態の別の例において、Aは、5~10員ヘテロアリールであり、Aは、2個のR2置換基で置換されていてもよく、各R2は、-CR192t-OR5であり、tは、0である。本発明の別の実施形態において、Aは、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、もしくは5~10員ヘテロアリールであり、Aは、3個のR2で置換されていてもよく、各R2置換基は、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-COR3、-CONR42、-NR4COR3、-NR4CO2R3、-NR4CONR42、-NR4SO2R3、-SO2R3、-SO2NR42、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~10員ヘテロアリール、-CR192t-NR42、もしくは-CR192t-OR5からなる群から選択され、各R2アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3もしくは-OR6で独立に置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、C6~10アリールもしくは5~10員ヘテロアリールであり、Aは、3個のR2で置換されていてもよく、各R2置換基は、C1~6アルキル、ハロゲン、シアノ、-COR3、-CONR42、-NR4COR3、-NR4CO2R3、-NR4CONR42、-NR4SO2R3、-SO2R3、-SO2NR42、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、-CR192t-5~10員ヘテロアリール、-CR192t-NR42、もしくは-CR192t-OR5からなる群から選択され、各R2アリールもしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3もしくは-OR6で独立に置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、C6~10アリールもしくは5~10員ヘテロアリールであり、Aは、3個のR2置換基で置換されていてもよく、各R2は、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、フッ素、-CF3、もしくは-OR6で独立に置換されていてもよいC1~6アルキルである。別の実施形態において、Aは、C6~10アリールもしくは5~10員ヘテロアリールであり、Aは、3個のR2置換基で置換されていてもよく、各R2は、独立に、ハロゲン、-CR192t-OR5、シアノ、-CR192t-C3~7シクロアルキル、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CR192t-C6~10アリール、もしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各R2アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、1~3個のシアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、もしくは-OR6で独立に置換されていてもよい。別の実施形態において、Aは、C6~10アリールもしくは5~10員ヘテロアリールであり、Aは、3個のR2置換基で置換されていてもよく、少なくとも1個のR2は、-CR192t-4~10員ヘテロシクロアルキルであり、tは、0であり、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、もしくはモルホリニルであり、ヘテロシクロアルキルは、シアノ、C1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、もしくは-OR6で置換されていてもよい。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、-CR192t-C6~10アリールもしくは-CR192t-5~10員ヘテロアリールであり、各Bアリールもしくはヘテロアリールは、1~3個のR10で置換されていてもよい。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、1~3個のR10で置換されていてもよい-CR192t-C6~10アリールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、1個のフッ素で置換されているフェニルである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、1~3個のR10で置換されていてもよい-CR192t-5~10員ヘテロアリールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、ピリジンである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、1個のメチルで置換されているピリジンである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、ピラジンである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、1個のメチルで置換されているピラジンである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、ピリミジンである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、1個のメチルで置換されているピリミジンである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、ピリダジンである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、オキサジアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、1個のメチルで置換されているオキサジアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、チアジアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、1個のメチルで置換されているチアジアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、オキサゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、1個のメチルで置換されているオキサゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、チアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、1個のメチルで置換されているチアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、トリアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Bは、1個のメチルで置換されているトリアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、R1は、C1~6アルキルである。上記の実施形態のいずれかにおいて、R1は、-O-C1~6アルキルで置換されているC1~6アルキルである。上記の実施形態のいずれかにおいて、nは、1である。本発明の例には、2-イソプロポキシ-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}フェノール;2-シクロプロピル-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}フェノール;2-4-メチルイソチアゾール-3-イル-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}フェノール;2-シクロブチル-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}フェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-5-メチル-1,3-チアゾール-4-イルフェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-3-メチルピリジン-2-イルフェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イルフェノール;2-イソプロポキシ-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;2-シクロプロピル-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;2-4-メチルイソチアゾール-3-イル-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;2-シクロブチル-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-5-メチル-1,3-チアゾール-4-イルフェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-3-メチルピリジン-2-イルフェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イルフェノールおよび薬学的に許容できるその塩が含まれる。本発明の他の例には、2-イソプロポキシ-4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}フェノール;2-シクロプロピル-4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}フェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-4-メチルイソチアゾール-3-イルフェノール;2-シクロブチル-4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}フェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-5-メチル-1,3-チアゾール-4-イルフェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-3-メチルピリジン-2-イルフェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イルフェノール;2-イソプロポキシ-4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;2-シクロプロピル-4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-4-メチルイソチアゾール-3-イルフェノール;2-シクロブチル-4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-5-メチル-1,3-チアゾール-4-イルフェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-3-メチルピリジン-2-イルフェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イルフェノールおよび薬学的に許容できるその塩が含まれる。本発明のさらなる例には、2-イソプロポキシ-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピラジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}フェノール;2-シクロプロピル-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピラジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}フェノール;2-4-メチルイソチアゾール-3-イル-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピラジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}フェノール;2-シクロブチル-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピラジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}フェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピラジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-5-メチル-1,3-チアゾール-4-イルフェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピラジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-3-メチルピリジン-2-イルフェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピラジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イルフェノール;2-イソプロポキシ-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピラジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;2-シクロプロピル-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピラジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;2-4-メチルイソチアゾール-3-イル-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピラジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;2-シクロブチル-4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピラジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピラジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-5-メチル-1,3-チアゾール-4-イルフェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピラジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-3-メチルピリジン-2-イルフェノール;4-{[5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピラジン-2-イル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イルフェノールおよび薬学的に許容できるその塩が含まれる。好ましい実施形態には、4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-イソプロポキシフェノール;6-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-4-イソプロポキシピリジン-3-オール;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-3-メチル-2-チエニルフェノール、塩酸塩;2’-エチル-5-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}ビフェニル-2-オール;2-シクロペンチル-4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;2’-エチル-5-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}ビフェニル-2-オール;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-イソプロポキシフェノール;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-トリフルオロメトキシフェノール、塩酸塩;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-テトラヒドロフラン-2-イルフェノール;5R,7S-1-3-フルオロフェニル-8-[5-イソブチル-1,3-オキサゾール-4-イルメチル]-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシド;2-シクロプロピルオキシ-4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール、塩酸塩;2-シクロプロピルオキシ-4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;2-クロロ-4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール、塩酸塩;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-トリフルオロメチルフェノール、ヒドロクロリド;2-フルオロ-4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール、塩酸塩;5R,7S-8-{[4-シクロブチルメチル-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシド;5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-8-[5-ピリジン-3-イル-1,3-オキサゾール-4-イルメチル]-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシド、塩酸塩;5R,7S-8-{[4-シクロプロピルメチル-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシド、塩酸塩;5-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2’-メチルビフェニル-2-オール、塩酸塩;2-エトキシ-4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-テトラヒドロフラン-2-イルフェノール;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-テトラヒドロフラン-2-イルフェノール;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-テトラヒドロフラン-2-イルフェノール;5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-8-[2’-メチルビフェニル-3-イルメチル]-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシド、ギ酸塩;5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-8-[2’-メチルビフェニル-3-イルメチル]-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシド;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-テトラヒドロフラン-2-イルフェノール;5-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2’-メチルビフェニル-2-オール、塩酸塩;4-{[5R,7S-1-3,4-ジフルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-イソプロポキシフェノール;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-4-メチル-1,2-チアゾール-3-イルフェノール、トリフルオロ酢酸塩;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-5-メチル-1,3-チアゾール-4-イルフェノール、アンモニウム塩;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-3-メチルピリジン-2-イルフェノール;2-シクロブチル-4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}フェノール;5R,7S-1-3-フルオロフェニル-8-[4-ヒドロキシ-3-4-メチルイソチアゾール-3-イルベンジル]-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-オン2,2-ジオキシド;5R,7S-1-3-フルオロフェニル-8-[4-ヒドロキシ-3-5-メチル-1,3-チアゾール-4-イルベンジル]-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-オン2,2-ジオキシド;5R,7S-8-3-シクロブチル-4-ヒドロキシベンジル-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-オン2,2-ジオキシド;4-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-4-メトキシ-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル]メチル}-2-4-メチルイソチアゾール-3-イルフェノール、アンモニウム塩;4-{[5R,7S-7-メチル-2,2-ジオキシド-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-4-メチルイソチアゾール-3-イルフェノールが含まれる。R1などの任意の1個の置換基の記載は、R2などの任意の他の置換基の記載と合わせてもよいことが理解され、第1の置換基および第2の置換基の各々および全ての組合せは、各組合せが明確におよび個々に列挙されているのと同じように本明細書において提供される。例えば、1つの変形形態において、R1はR2と一緒になって、R1がメチルであり、R2がハロゲンである実施形態を提供する。式Iの化合物、および薬学的に許容できるその塩はまた、下記に考察する式Iの前記化合物の水和物、溶媒和物および多形、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩を含むことが理解される。一実施形態では、本発明はまた、本出願の実施例の項目で実施例1~92として記載する個々の化合物それぞれ、ならびに上に列挙した例遊離塩基または薬学的に許容できるその塩を含めるに関する。別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、その必要のある患者に、そのような障害の治療に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む方法を提供する。神経障害および精神障害としては、哺乳動物における急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス術および移植術後に生じる脳障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、認知症、AIDSによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢に関連する記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼傷害、網膜症、統合失調症および双極性障害に関連する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙縮ならびに振戦、てんかん、けいれん、片頭痛migraine、偏頭痛migraineheadache、尿失禁、物質耐性、物質離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱を含めた筋肉の痙縮を伴う障害、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域型認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥/多動性障害、自閉症、アスペルガー病、および行為障害が挙げられるがこれに限らず、哺乳動物に、有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。したがって、一実施形態では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物において、上記状態から選択される状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に式Iの化合物を投与することを含む方法を提供する。哺乳動物は、そのような治療を必要とする哺乳動物であることが好ましい。例として、本発明は、注意欠陥/多動性障害、統合失調症、およびアルツハイマー病の治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、その必要のある患者に、そのような障害の治療に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む方法を提供する。式Iの化合物は、場合により別の活性薬剤と組み合わせて使用する。そのような活性薬剤は、たとえば、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、またはNMDA受容体拮抗薬でよい。そうした非定型抗精神病薬としては、限定はしないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたNMDA受容体拮抗薬としては、限定はしないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、限定はしないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。本発明はまた、式Iの化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物も対象とする。用語アルキルとは、1個~20個の炭素原子、一実施形態では1個~12個の炭素原子、別の実施形態では1個~10個の炭素原子、別の実施形態では1個~6個の炭素原子、別の実施形態では1個~4個の炭素原子を含んでいる、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基すなわち、水素の除去によって炭化水素から得られる置換基を指す。そのような置換基の例として、メチル、エチル、プロピルn-プロピルおよびイソプロピルを含める、ブチルn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチルを含める、ペンチル、iso-アミル、ヘキシルなどが挙げられる。場合によっては、ヒドロカルビル置換基すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールなど中の炭素原子の数は、接頭辞Cx~yによって示され、xは置換基中の炭素原子の最小の数、yは最大の数である。したがって、例えば、C1~6アルキルとは、1~6個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。アルケニルとは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環式基を含めた、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を意味する。好ましくは、これは、2~6個の炭素原子を有する中型のアルケニルである。例えば、本明細書において使用する場合、C2~6アルケニルという用語は、これらに限定されないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニルアリル、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどを含めた、上記定義の1~5個の適切な置換基フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、C1~C6アルコキシ、C6~C10アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくはC1~6アルキルなどで置換されていてもよい、2~6個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の不飽和基を意味する。本発明の化合物がC2~6アルケニル基を含有するとき、化合物は、純粋なE逆の形態、純粋なZ一緒の形態、または任意のその混合物として存在し得る。アルキリデンとは、同じ炭素原子からの2個の水素原子の除去によってアルカンから形成される二価基を意味し、その自由原子価は、二重結合の一部である。アルキニルとは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖、分岐鎖または環式基を含めた、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を意味する。好ましくは、これは、2~6個の炭素原子を有する低級アルキニルである。例えば、本明細書において使用する場合、C2~6アルキニルという用語は、2~6個の炭素原子および1つの三重結合を有する上記定義の直鎖状または分岐状の炭化水素鎖アルキニル基を意味するために本明細書において使用される。用語シクロアルキルとは、飽和炭素環分子から水素を除去することにより得られ、3個~14個の炭素原子を有する炭素環置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、3個~10個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。用語シクロアルキルは、C6~C10芳香環または5~10員ヘテロ芳香環に縮合した置換基も包含し、そのような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、そのシクロアルキル基の炭素原子に結合している。そうした縮合シクロアルキル基は、1個または複数の置換基で置換されており、その1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがシクロアルキル基の炭素原子に結合している。縮合しているC6~C10芳香環または5~10員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。シクロアルキルは、3~6個の環原子を通常含んでいる単環でよい。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。一方、ビシクロデカニルやデカリニルなどの、2個または3個の環が互いに縮合したものでもよい。用語アリールとは、1個の環または2個もしくは3個の縮合した環を含んでいる芳香族置換基を指す。アリール置換基は、6個~18個の炭素原子を有するものでよい。例として、アリール置換基は、6個~14個の炭素原子を有するものでよい。用語アリールとは、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基を指すといえる。用語アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基が、C5もしくはC6炭素環などのC4~10炭素環、または4~10員複素環に縮合したものも包含し、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合している。このような縮合アリール基が、1個または複数の置換基で置換されているとき、その1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがその縮合アリール基の芳香族炭素に結合している。縮合しているC4~10炭素環または4~10員複素環は、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。したがって、アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニルテトラリニルとしても知られる、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニルフェナレニルとしても知られる、およびフルオレニルが挙げられる。ある例では、1個または複数のヘテロ原子を含んでいる環式置換基すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中の原子の数を、接頭辞x~y員によって表記するが、xは、その置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、yは最大数である。したがって、たとえば、5~8員ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環式部分中に、1個または複数のヘテロ原子を含めて5~8個の原子を含んでいるヘテロシクロアルキルを指す。用語ヒドロキシまたはヒドロキシルとは、-OHを指す。別の1つまたは複数の用語と組み合わせて使用するとき、接頭辞ヒドロキシは、接頭辞が付いている置換基が、1個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。1個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物として、たとえば、アルコール、エノール、およびフェノールが挙げられる。用語シアノニトリルとも呼ばれるは、-CNを意味し、以下のように示すこともできる。用語ハロゲンとは、フッ素-Fと示すこともできる、塩素-Clと示すこともできる、臭素-Brと示すこともできる、またはヨウ素-Iと示すこともできるを指す。一実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは臭素である。用語ヘテロシクロアルキルとは、合計4~14個の環原子を含んでいる飽和または部分的に飽和した環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指し、ここで、環原子の少なくとも1個は、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である。例えば、本明細書において使用する場合、4~10員ヘテロシクロアルキルという用語は、置換基が全部で4~10つの員を有する単環であることを意味する。ヘテロシクロアルキルは一方、互いに縮合した2個または3個の環を含むものでもよく、少なくとも1個のその環は、ヘテロ原子すなわち、窒素、酸素、または硫黄を環原子として含んでいる。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、その基に結合している、ヘテロシクロアルキル置換基環原子は、その少なくとも1個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。同様に、今度はヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、その少なくとも1個のヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。用語ヘテロシクロアルキルは、C6~10芳香環または5~10員ヘテロ芳香環に縮合した置換基も包含し、そのような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合ヘテロシクロアルキル基が1個または複数の置換基で置換されているとき、その1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがそのヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはそのヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。縮合しているC6~C10芳香環または5~10員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、または=Oで置換されていてもよい。用語ヘテロアリールとは、5~14個の環原子を含んでおり、その環原子の少なくとも1個がヘテロ原子すなわち、酸素、窒素、または硫黄であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択されたものである芳香環構造を指す。ヘテロアリールは、単環でも、2個または3個の縮合した環でもよい。ヘテロアリール置換基の例として、これらに限定されないが、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの6員環置換基;トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-または1,3,4-オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの5員環置換基;ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、アントラニリルなどの6/5員縮合環置換基;およびキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、1,4-ベンゾオキサジニルなどの6/6員縮合環置換基が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基環原子は、その少なくとも1個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、その少なくとも1個のヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。用語ヘテロアリールは、ピリジルN-オキシド、およびピリジンN-オキシド環を含んでいる基も包含する。単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラジドロフラニル、チオフェニルチオフラニルとしても知られる、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリルオキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルアゾキシミルとしても知られる、1,2,5-オキサジアゾリルフラザニルとしても知られる、または1,3,4-オキサジアゾリルを含める、ピラニル1,2-ピラニルまたは1,4-ピラニルを含める、ジヒドロピラニル、ピリジニルアジニルとしても知られる、ピペリジニル、ジアジニルピリダジニル1,2-ジアジニルとしても知られる、ピリミジニル1,3-ジアジニルまたはピリミジルとしても知られる、またはピラジニル1,4-ジアジニルとしても知られるを含める、ピペラジニル、トリアジニルs-トリアジニル1,3,5-トリアジニルとしても知られる、as-トリアジニル1,2,4-トリアジニルとしても知られる、およびv-トリアジニル1,2,3-トリアジニルとしても知られるを含める、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。2縮合環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、インドリジニル、ピラノピロリル、4H-キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニルピリド[3,4-b]-ピリジニル、ピリド[3,2-b]-ピリジニル、またはピリド[4,3-b]-ピリジニルを含める、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。3縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン、4,5-ジヒドロイミダゾ[4,5,1-hi]インドール、4,5,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5,1-jk][1]ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルが挙げられる。縮合環ヘテロアリールの他の例として、これらに限定されないが、ベンゾ縮合ヘテロアリール、たとえば、インドリル、イソインドリルイソベンゾアゾリルまたはプソイドイソインドリルとしても知られる、インドレニニルプソイドインドリルとしても知られる、イソインダゾリルベンズピラゾリルとしても知られる、ベンゾアジニルキノリニル1-ベンゾアジニルとしても知られるまたはイソキノリニル2-ベンゾアジニルとしても知られるを含める、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニルシンノリニル1,2-ベンゾジアジニルとしても知られるまたはキナゾリニル1,3-ベンゾジアジニルとしても知られるを含める、ベンゾピラニルクロマニルまたはイソクロマニルを含める、ベンゾチオピラニルチオクロマニルとしても知られる、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニルベンゾイソオキサゾリルとしても知られる、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニルクマロニルとしても知られる、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニルベンゾチオフェニル、チオナフテニルまたはベンゾチオフラニルとしても知られる、イソベンゾチエニルイソベンゾチオフェニル、イソチオナフテニル、またはイソベンゾチオフラニルとしても知られる、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル1,3,2-ベンゾオキサジニル、1,4,2-ベンゾオキサジニル、2,3,1-ベンゾオキサジニル、または3,1,4-ベンゾオキサジニルを含める、ベンゾイソキサジニル1,2-ベンゾイソキサジニルまたは1,4-ベンゾイソキサジニルを含める、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルが挙げられる。用語ヘテロアリールは、ピリジルやキノリニルなどの置換基がC5もしくはC6炭素環などのC4~10炭素環、または4~10員複素環に縮合したものも包含し、そのような縮合ヘテロアリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。このような縮合ヘテロアリール基が1個または複数の置換基で置換されているとき、その1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがそのヘテロアリール基の芳香族炭素またはそのヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。縮合しているC4~10炭素環または4~10員複素環は、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのさらなる例として、これらに限定されないが、3-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン、1-置換-2-オキソ-ベンゾイミダゾール-3-イル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、[1,3]-ジオキサラニル、[1,3]-ジチオラニル、[1,3]-ジオキサニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、4-モルホリニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、4-チオモルホリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジアゾロニル、N-置換ジアゾロニル、1-フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ[1,3]ジオキシン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾール[1,5-a]ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。前述の基は、上で列挙した基から派生するものであるので、可能である場合、C結合型でもN結合型でもよい。たとえば、ピロール由来の基は、ピロール-1-イルN結合型でもピロール-3-イルC結合型でもよい。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾール-1-イルN結合型でもイミダゾール-2-イルC結合型でもよい。置換基は、1個または複数の水素原子に結合している少なくとも1個の炭素または窒素原子を含む場合、置換可能である。したがって、たとえば、水素、ハロゲン、およびシアノは、この定義に含まれない。置換基について置換されていると述べる場合、その置換基の炭素または窒素上の水素置換基の代わりに非水素置換基が存在する。したがって、たとえば、置換されているアルキル置換基とは、そのアルキル置換基上の水素置換基の代わりに、少なくとも1個の非水素置換基が存在するアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、1個のフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、2個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。別段記載しない限り置換基に2つ以上の置換が存在する場合、各非水素置換基は、同一でも異なってもよいことを理解されたい。置換基について置換されていてもよいと述べる場合、その置換基は、1置換されていない、または2置換されているのどちらでもよい。置換基の炭素について、置換基のリストのうちの1個または複数で置換されていてもよいと述べる場合、炭素上の水素の1個または複数あるだけの数までが、それぞれ独立に選択されるオプションの置換基で別個にかつ/または一緒に交換されていてよい。置換基の窒素について、置換基のリストのうちの1個または複数で置換されていてもよいと述べる場合、窒素上の水素の1個または複数あるだけの数までが、それぞれ独立に選択されるオプションの置換基でそれぞれ交換されていてよい。1つの例示的置換基は、-NR’R’’として示してもよく、R’およびR’’は、それらが連結している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む複素環を形成してもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分は、置換されていてもよい。R’およびR’’が連結している窒素原子と一緒になって、R’およびR’’から形成される複素環は、部分もしくは完全飽和、または芳香族でよい。一実施形態において、複素環は、4~10個の原子からなる。別の実施形態において、複素環は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルからなる群から選択される。本出願では、用語置換基、ラジカル、および基を区別なく使用する。置換基の群について、置換基のリストのうちの1個または複数で置換されていてもよいことを一まとめにして記載する場合、その群は、1置換不可能な置換基、2オプションの置換基で置換されていない置換可能な置換基、および/または3オプションの置換基の1個または複数で置換されている置換可能な置換基を包含し得る。置換基について、特定の個数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、置換基は、1置換されていないか、または2非水素置換基のその特定の個数、もしくは置換基上の置換可能な位置の最大数までのどちらか少ない方で置換されている場合がある。したがって、たとえば、置換基が、3個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであると記載されている場合、3個未満しか置換可能な位置をもたないヘテロアリールならば、ヘテロアリールが有する置換可能な位置と同じ個数までの非水素置換基のみによって置換されていてもよいことになる。例示すると、置換可能な位置を1箇所しかもたないテトラゾリルならば、1個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。さらに例示すると、アミノ窒素について、2個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、その窒素は、アミノ窒素が第一級窒素であるなら2個までの非水素置換基で置換されていてもよいが、アミノ窒素が第二級窒素であるなら1個までの非水素置換基によってのみ置換されていてもよいことになる。多部分置換基に付いている接頭辞は、最初の部分だけに適用される。例示すると、用語アルキルシクロアルキルは、2つの部分、すなわちアルキルとシクロアルキルを含んでいる。したがって、C1~6アルキルシクロアルキルのC1~6接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が1~6個の炭素原子を含んでいることを意味しており、C1~6接頭辞は、シクロアルキル部分について述べるのものではない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞ハロは、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが1個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分にだけ存在する場合、その置換基は、アルコキシハロアルキルと記載されることになる。ハロゲン置換がアルキル部分とアルコキシ部分の両方に存在する場合、その置換基は、ハロアルコキシハロアルキルと記載されることになる。置換基について、群からそれぞれ独立に選択されると記載する場合、各置換基は、他の1個または複数の置換基とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基複数可と同一または異なり得る。本明細書において使用する場合、式Iという用語は、以下本発明の化合物複数可と称し得る。このような用語にはまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、ならびにその代謝物を含めて、式Iの化合物の全ての形態が含まれると定義される。例えば、式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が強固に結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有する。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物中のように弱く結合しているとき、水/溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって決まる。このような場合、非化学量論が標準である。式Iの化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在し得る。本発明の範囲内に含まれるのは、錯体クラスレート、薬物-ホスト包接錯体などであり、上記の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。また含まれるのは、2種以上の有機および/または無機成分を含有する式Iの錯体であり、これは化学量論量または非化学量論量でよい。このように得られた錯体は、イオン化、部分的にイオン化、または非イオン化し得る。このような錯体の概説については、J.Pharm.Sci.、648、1269~1288、Haleblian1975年8月を参照されたい。式Iの化合物は、不斉炭素原子を有し得る。式Iの化合物の炭素-炭素結合は、実線、実線のくさび、または点線のくさびを使用して本明細書において示し得る。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、この炭素原子における全ての可能性のある立体異性体例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物などが含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、示される立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことを意味する。式Iの化合物が複数の不斉炭素原子を含有し得ることは可能である。これらの化合物において、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、全ての可能性がある立体異性体が含まれることを意味することを示すことを意味する。例えば、特に断りのない限り、式Iの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ化合物およびこれらの混合物として存在することができることを意図する。式Iの化合物において1個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用、および同じ化合物における他の不斉炭素原子への結合を示すための実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、ジアステレオマーの混合物が存在すること示すことを意味する。式Iの立体異性体には、複数のタイプの異性を示す化合物を含めた、式Iの化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体RおよびSエナンチオマー、ジアステレオマーなど、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体、ならびにこれらの混合物ラセミ化合物およびジアステレオマー対などが含まれる。また含まれるのは、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基付加塩例えば、D-乳酸塩もしくはL-リシン、またはラセミ、例えば、DL-酒石酸塩もしくはDL-アルギニンである。任意のラセミ化合物が結晶化するとき、2つの異なるタイプの結晶が可能である。第1のタイプは、上記のラセミ化合物真のラセミ化合物であり、等モル量の両方のエナンチオマーを含有する1つの均一な形態の結晶が生成される。第2のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、各々が単一のエナンチオマーを含む2つの形態の結晶が等モル量で生成される。式Iの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、式Iの化合物は、いくつかの互変異性型エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態を含めた、ならびに幾何異性体ならびにこれらの混合物で存在し得る。全てのこのような互変異性型は、式Iの化合物の範囲に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。固体形態で、通常1つの互変異性体がより優勢である。1つの互変異性体を記載してもよいにも関わらず、本発明は、式Iの化合物の全ての互変異性体を含む。本発明はまた同位体標識化合物を含み、これらは上記の式Iに記載されているものと同一であるが、1個または複数の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実がある。式Iの化合物に組み込んでもよい同位体の例には、これらに限定されないが2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F、および36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。式Iの特定の同位体標識化合物例えば、放射性同位体3Hおよび14Cなどが組み込まれているものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識、すなわち3H同位体、および炭素-14、すなわち14C同位体は、これらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位体重水素、すなわち2Hなどによる置換によって、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少からもたらされる特定の治療上の利点を得ることができ、したがって場合によっては好ましいであろう。式Iの同位体標識化合物は一般に、下記のスキームならびに/または実施例および調製に開示されている手順を行なうことによって、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬で置換することによって調製し得る。本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の1つまたは複数の物理的性質、たとえば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および/または分割の補助手段として使用する場合もある。塩をたとえば、invitroの状況で使用するのとは対照的に患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語薬学的に許容できる塩とは、式Iの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬への使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の薬学的に許容できる塩である。用語薬学的に許容できる塩の範囲内にある塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族araliphatic、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。適切な有機酸の詳細な例として、これらに限定されないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸algenicacid、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩palmoate、ペクチン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウム塩またはマグネシウム塩;および適切な有機配位子と共に形成される塩、たとえば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN-メチルグルカミン、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキルC1~C6ハロゲン化物たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物、ジアルキルスルフェートすなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物、アリールアルキルハロゲン化物すなわち、ベンジルおよびフェネチル臭化物他などの物質で四級化することができる。一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。治療有効量という用語は、本明細書において使用する場合、治療を受ける障害の症状の1つまたは複数をある程度軽減する、投与される化合物の量を意味する。治療するという用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、このような用語が適用する障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状を逆行、軽減、進行を阻害、または予防することを意味する。治療という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、治療する行為を意味する治療するは直前に定義する。治療するという用語にはまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療が含まれる。本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、微細針を含めた針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。化合物および/または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態;医学的状態の重症度;投与経路;ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重1キログラムあたり1日約0.01mg~約100mg程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、1回量または分割した用量で投与される本発明の化合物の合計1日量は通常、約0.01~約100mg/kgである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計1日量は、約0.1~約50mg/kgであり、別の実施形態では、約0.5~約30mg/kgすなわち、体重1kgあたりの本発明の化合物mgである。一実施形態では、投薬量は、0.01~10mg/kg/日である。別の実施形態では、投薬量は、0.1~1.0mg/kg/日である。投与量単位組成物は、そのような量または1日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、1日に複数回通常は4回以下繰り返される。所望なら、通常は、1日あたり複数回の用量を使用して、合計1日量を増やすこともできる。経口投与では、組成物は、患者への投与量を症状によって調整するために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250、および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は通常、約0.01mg~約500mgの活性成分、または別の実施形態では、約1mg~約100mgの活性成分を含有する。静脈内について、定速注入の際の用量は、約0.1~約10mg/kg/分の範囲をとり得る。本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、1種または複数の本発明の化合物の使用を含む。上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、0.05重量~95重量の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、たとえば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、たとえば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。固体投与形態の経口投与は、たとえば、少なくとも1種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、たとえば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、たとえばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Iの化合物に、1種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤すなわち水を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤たとえば甘味剤、および/または着香剤などの佐剤も含んでよい。別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。非経口投与は、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤すなわち、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤、および/または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。局所投与は、たとえば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、FinninおよびMorgan、J.Pharm.Sci.、8810、955~9581999年を参照されたい。眼への局所投与に適する製剤としては、たとえば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、pH調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生分解性すなわち、シリコーン植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー、もしくはネブライザーから、1,1,1,2-テトラフルオロエタンや1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、たとえば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、たとえば、Hoover,JohnE.、Remington’sPharmaceuticalSciences、MackPublishingCo.、ペンシルヴェニア州イーストン、1975;Libermanら編、PharmaceuticalDosageForms、MarcelDecker、ニューヨーク州ニューヨーク、1980;およびKibbeら編、HandbookofPharmaceuticalExcipients第3版、AmericanPharmaceuticalAssociation、ワシントン、1999で論述されている。本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の1種または複数の化合物および他の1種または複数の治療薬は、同じ剤形または別々の剤形のいずれかで同時に、または順次投与することができる。例となる治療薬は、たとえば、代謝型グルタミン酸受容体作動薬でよい。2種以上の化合物を組み合わせての投与とは、2種の化合物を、一方の存在が他方の生物学的効果を変更するのに十分な近い時期に投与することを意味する。2種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。語句並行投与、共投与、同時投与、および同時に投与とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の1種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。別の実施形態では、本発明のキットは、1種または複数の本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体に関する。一般合成スキーム式Iの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変換形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法たとえば、COMPENDIUMOFORGANICSYNTHETICMETHODS、第I巻~第VII巻Wiley-Interscience刊などの標準の参考書に記載の方法によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。以下の合成順序のいずれかの際、問題のいずれかの分子上の高感度または反応性の基を保護することが必要であり、かつ/または望ましい場合もある。これは、T.W.Greene、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JohnWileySons、1981;T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JohnWileySons、1991;ならびにT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicChemistryJohnWileySons、1999に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下本明細書で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段表記しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準の手順によって実現される。当業者には、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ/またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解されたい。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課さない。スキーム1は、式Iの化合物の調製に関する。スキーム1を参照すると、式Iの化合物は、当業者によく知られている条件下でのアルデヒドによる還元的アミノ化によって、例えば、溶媒1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタンなどまたはアルコールメタノールまたはエタノールなど中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水酸化ホウ素ナトリウムとの反応によって、式IIの化合物から調製することができる。好ましくは、反応は、ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによって行われ、式Iの化合物が得られる。代替として、溶媒アセトニトリル、アセトンまたはN,N-ジメチルホルムアミドDMFなど中の塩基炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどを使用した、化合物X-CH2n-AX=Cl、Br、Iによる式IIの化合物のアルキル化によって、式Iの化合物が得られる。好ましくは、反応は、炭酸セシウムを塩基として使用してDMF中で行なわれる。スキーム2は、式IIaおよびIIbの化合物の調製に関する。式IIaおよびIIbの化合物は、スキーム1の方法によって式Iの化合物に変換することができる。スキーム2を参照すると、式IIIaの化合物P1は、保護基であるを、当業者によく知られている種々の手段によって脱保護し、式IIaの化合物を得ることができる。式IIbの化合物R17BおよびR18Bは、Hであるは、例えば、溶媒エタノールなど中、触媒パラジウム担持カーボンなどを使用して、標準的な方法を用いて水素化によって式IIaの化合物から調製することができる。式IIbの化合物R17BおよびR18Bは、Hでもよく、またはそうでなくてもよいの代替的調製は、式IIIbの化合物の脱保護によって達成される。P1がtert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである場合、IIIaおよびIIIbは、好都合に脱保護されて、酢酸もしくは水中の臭化水素による、または塩酸水溶液による処理によって、各々、IIaおよびIIbを得ることができる。スキーム3は、当業者によく知られている方法を用いた式IIの化合物R17A、R17B、R18AおよびR18Bは、Hであるの代替的調製を例示する。式IIの化合物は、スキーム1の方法によって式Iの化合物に変換することができる。スキーム3を参照すると、S.Richardsら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2006、16、6241~6245の方法、それに続くキラル分離によって調製してもよい式XIIの適当に保護されたキラルピペリジノンへの、塩基が媒介するクロロホルム添加によって、ジアステレオマーの分離後に式XIのキラル化合物が得られる。典型的な塩基には、溶媒1,2-ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランなど中のリチウムビストリメチルシリルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。塩基ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなどの影響下でのアジ化ナトリウムとの反応によって、式Xのアジドエステルが得られ、次いでこれを、例えば、金属亜鉛またはスズによるアジド還元、続いてアルコール性溶媒中の水酸化ホウ素ナトリウムなどの薬剤によるエステル還元に供し、式IXのアミノアルコールが得られる。式IXの遊離アルコールは、例えば、塩基N,N-ジメチルピリジン-4-アミンなどの存在下で塩化tert-ブチルジメチルシリルの作用によって適切なシランで保護することができる。それに続く適当な塩化スルホニル誘導体、例えば、式VIIIの化合物例えば、J.B.Grimmら、J.Org.Chem.2007、72、8135~8138の方法によって調整によるアミンのスルホニル化によって、式VIIの化合物が得られる。フッ化物イオンによるアルコールの脱保護、それに続くアルデヒドへの酸化例えば、デス-マーチンペルヨージナンによる、またはスワーン酸化によって、式VIの化合物が得られる。式Vのエステルスルタムへの閉環はピペリジンを使用して達成することができ、それに続いてKrapchoプロトコルによる脱カルボキシル化を行い、式IVaのN-保護されたスルタムを得る。式IVbの化合物は、例えば、溶媒エタノールなど中、触媒パラジウム担持カーボンなどを使用して、水素化によって式IVaの化合物から調製することができる。式IIIの化合物は、当業者によく知られている方法を用いることによって式IVaおよびIVbのスルホンアミドから調製し得る。これらに限定されないが、高温にて適切な塩基と一緒に5-ジ-tert-ブチルホスフィノ-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-1,4’-ビピラゾールなどのリガンドによって媒介されるパラジウム-触媒反応を介した活性化芳香族2-ブロモ-6-メチルピリジンなどの添加によって、アリールもしくはヘテロアリール官能基を加えてもよい。アリールもしくはヘテロアリール官能基を導入する別の方法は、パラジウム触媒トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0およびキサントフォス4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンなどの存在下でのブロモアリールまたはブロモヘテロアリール部分とのIVaまたはIVbの反応を伴う。塩基例えば、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムの存在は有利である。不活性溶媒1,4-ジオキサンなどが好ましい。反応は、従来の加熱装置によって、またはマイクロ波中で行うことができる。適切な反応温度は、従来の加熱装置によって約25°C~約180°C、好ましくは約40°C~約110°C、およびマイクロ波反応器中で約100°C~170°Cの範囲でよい。反応は、マイクロ波中で約10分から約4時間内で、および従来の加熱装置によって約2時間から約48時間内で完了する。アリールまたはヘテロアリール基はまた、A.Klaparsら、J.Am.Chem.Soc.2001、123、7727~7729に記載されている手順を使用して、アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールによるIVaまたはIVbのヨウ化銅Iが媒介する反応によって導入し得る。代替として、式IVaまたはIVbの化合物のアルキル化は、DMF中の適当な反応物X-BX=F、Cl、Br、Iおよび塩基水素化ナトリウムもしくは炭酸セシウムなどを使用して、または適当な反応物B-OHとの光延反応によって行ってもよく、式IIIのさらなる化合物が得られる。次いで、式IIの化合物は、式IIIのアミノ基の脱保護によって調製することができる。スキーム4は、当業者によく知られている方法を用いた式IIIaの化合物R18Aは、Hであるの代替的調製を示す。式IIIaの化合物は、スキーム2および1の方法によって式Iの化合物に変換することができる。スキーム4を参照すると、式XIIの適当に保護されたキラルピペリジノンと、アニリンまたはアミノ複素環および酢酸中のシアン化亜鉛とのストレッカー反応、それに続くジアステレオマー分離によって、式XVIIのキラル化合物が得られる。適当な塩化スルホニルおよび塩基による式XVIIのアミンのアシル化、それに続く塩基アルカリ金属アルコキシドなど、例えば、アルコール溶媒中のナトリウムメトキシドによるさらなる反応によって、式XVIの化合物が得られる。次いで、脱カルボキシル化は、加熱下の水性塩基によるエステル加水分解によって達成され、式XVの化合物R18Aは、Hであるを得ることができる。式XIVのケト-スルホンアミドの形成は、酸性水溶液による加水分解によって達成される。例えば、水酸化ホウ素ナトリウムによる式XIVのカルボニル基の還元によって、式XIIIのアルコールR17A=Hが得られる。化合物R17Aは、Hと等しくないは、式XIVのケトンと試薬R17A-LiまたはR17A-MgBrなどとの反応によって調製し得る。メシレートへの式XIIIのアルコールの変換、および塩基1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなどが媒介する除去によって、式IIIaの化合物R18Aは、Hであるが得られる。式XIVの化合物をまた使用して、当業者が精通した官能基の操作によって、化合物R17Bは、ヒドロキシル、C1~6アルキル-O-または置換アミノであるを調製することができる。例えば、水酸化ホウ素ナトリウムによる式XIVのケト基の還元によって、例えば、式XIIIのアルコールが得られ、これはハロゲン化アルキルおよび塩基を使用してアルキル化され、式IIIcのエーテルを得ることができる。代替として、式XIVの化合物は、式Iの化合物二重結合は、基R17AおよびR18Aの間に存在し、R17Aは、置換アミンまたはアルコキシ基であるに変換することができる。式XIVの化合物と、アミンおよび酢酸との、または例えば、硫酸ジメチルとの反応によって、式IIIdの化合物が得られる。式IIIcおよびIIIdの化合物は、スキーム2および1の方法によって、式Iの化合物に変換し得る。式XIVの化合物をまた使用して、化合物IIIaR17Aは、Hであり、R18Aは、アルキル基または置換アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるを調製することができる。式XIVの活性化メチレンR18AおよびR18B=Hは、任意選択で遷移金属触媒の存在下で、適切な塩基で処理し、アリール、アルキルもしくはハロゲン化ヘテロアリールと反応させ、式XIVの化合物R18Aは、任意選択で置換されているアリール、アルキルもしくはヘテロアリールであり、R18B=Hであるを形成し得ることを当業者なら理解するであろう。この化合物は、式XIIIの化合物に変換され、次いで上記のように脱水され、式IIIaの化合物を調製し得る。式IVaの化合物R18Aは、HまたはH以外の基でよいへの式XIIの化合物の変換のための別の方法を、スキーム5に示す。式IVaの化合物は、スキーム3、2および1の方法によって式Iの化合物に変換することができる。スキーム5を参照すると、式XIIのケトンは、メチルジメトキシホスホリルアセテートおよび塩基を用いたHorner-Emmons反応、それに続く水素化物試薬水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化トリエチルホウ素リチウムなどによるこのように得られたエステル部分の還元によってオレフィン化され、オレフィン異性体の混合物として式XXIの化合物を得ることができる。式XXIのアルコールをトリクロロアセトニトリルとの反応に供することによって、中間体イミデートが得られ、これは熱への長期曝露によって再編成を誘発され、式XXのトリクロロアセトアミドを得ることができる。例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムによるアミドの還元によるトリクロロアセトアミド基の除去、それに続く必要なビニルスルホニル試薬によるこのように得られたアミンの塩基が媒介するスルホニル化によって、式XIXのジビニル化合物が得られる。次いで、式IVaの化合物への環化は、例えば、Grubbs第2世代触媒である1,3-ビス-2,4,6-トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデンジクロロフェニルメチレン-トリシクロヘキシルホスフィンルテニウムを使用して、メタセシス反応によって起こすことができる。スキーム6を参照すると、式Iの化合物R18Aおよび/またはR18Bは、水素ではないはまた、塩基リチウムジイソプロピルアミドなどによる脱プロトン化の後の式XIVcの化合物のモノ-またはビス-アルキル化によって調製し得る。式XIVのこのように得られた化合物は、スキーム4、2および1の方法によって式Iの化合物に変換し得る。式Vの化合物を使用して、様々なR18AおよびR18B基をまた導入し得る。スキーム7を参照すると、式Vのオレフィンの水素化によって、式XXIVの化合物R17Bは、Hであるが得られる。スキーム3の方法によるスルタム窒素への部分Bの導入に続いて、式XXIIIの化合物R18Aは、Hであるのエステル基に隣接した脱プロトン化を行い、引き続いて式R18A-XX=Cl、Br、Iの適当な反応物と反応させることができる。エステル基の加水分解およびこのように得られたカルボン酸の脱カルボキシル化によって、式IIIbの化合物R17BおよびR18Bは、Hであるが得られる。多数の官能基への式XXIIIのエステルの変換は、当業者によく知られている方法によって行なうことができる。例えば、相当するカルボン酸への加水分解、それに続くクルチウス転位によって、式XXIIのアミンが得られ、これはアルキル化、または還元的アミノ化に供され、スキーム2および1の方法によってさらなる式Iの化合物を提供することができる。ピペリジン窒素保護基の除去P1=ベンジルオキシカルボニルである場合は、適切なパラジウム触媒による水素化によって、または求核剤ヨウ化トリメチルシリルなどによる反応によって、または酸性水溶液6NのHClなどの作用によって達成される。P1=tert-ブチルオキシカルボニルである場合、脱保護は、水性または無水溶媒中の酸の作用によって達成し得る。実験手順および作業例下記は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内のさらなる化合物は、単独で、または当技術分野において一般に知られている技術と組合せて、これらの実施例において例示した方法を使用して調製し得る。上記で示した本発明の中間体化合物は示された特定のエナンチオマーに限定されず、全ての立体異性体およびこれらの混合物をまた含むことが理解される。式Iの化合物には、式Iの化合物の中間体を含むことができることがまた理解される。特に、酸素または湿気に感受性の試薬または中間体が用いられた場合、実験は一般に不活性雰囲気窒素またはアルゴン下で行った。適切な場合には無水溶媒一般に、AldrichChemicalCompany、Milwaukee、WisconsinからのSure-Seal商標製品を含めて市販の溶媒および試薬を一般にそれ以上精製することなく使用した。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析LCMS、大気圧化学イオン化APCIまたはガスクロマトグラフィー質量分析GCMS計器類から報告する。核磁気共鳴NMRデータについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率ppm、δで表す。他の実施例または方法における手順を参照した合成について、反応条件反応の長さおよび温度は変化し得る。一般に、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合後処理に供した。精製は、実験の間で変化し得る。一般に、溶離液/勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適当なRfまたは保持時間を実現するために選択した。調製調製1:5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドP1の調製ステップ1、ベンジル2S,4R-4-シアノ-4-[3-フルオロフェニルアミノ]-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC1の合成。ベンジル2S-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートC.Coburnら、PCT特許出願公開第WO2007011810A120070125号を参照されたい31g、125mmolの酢酸250mL溶液を、3-フルオロアニリン24.1mL、250mmol、続いてシアン化亜鉛36.8g、313mmolで処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、この時点でこれを氷浴中で冷却し、水酸化アンモニウム水溶液でゆっくりと塩基性化した。このように得られた混合物をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:ヘプタン中の20~40酢酸エチルによる残渣の精製によって、C1およびその異性体であるベンジル2S,4S-4-シアノ-4-[3-フルオロフェニルアミノ]-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC2の混合物を油として得た。収量:38g、103mmol、82。この材料をChiralcelOJ-Hカラム、5μm、30×250mm移動相:80/20CO2/メタノール;流速:80g/分を使用したクロマトグラフィーに供し、16.5g36のC1を油として得た。MSmz34111HNMRδ732741718724660668516459467424431374335242249189170149この材料の絶対配置を、その異性体C2の単結晶のX線結晶解析に基づいて割り当てた。化合物C2のX線解析:代表的な結晶を調査し、0.85Åデータセット最大sinθ/λ=0.59をBrukerAPEX回折計で集めた。絶対配置を、メチル基を担持する既知のキラル中心によって確立した。原子散乱因子は、InternationalTablesforCrystallography1から取った。全ての結晶学的計算は、SHELXTL2システムによって円滑化した。全ての回折計データは、室温で集めた。関連する結晶、データ収集、および精密化を、表1に要約する。試行構造を、直接方法によって得た。この試行構造は常法通りに精密化した。水素位置は可能な限り計算した。窒素上の水素を差フーリエ技術によって位置付け、自由に精密化した。残りの水素原子を理想的な位置に配置した。水素パラメーターを構造要因計算に加えたが、精密化しなかった。最小二乗精密化の最終サイクルにおいて計算したシフトは、全て相当する標準偏差の0.1未満であった。最終Rインデックスは、3.11であった。最終差フーリエは、欠損したまたは置き違えた電子密度を明らかにしなかった。座標、異方性温度因子、距離および角度を、表2~5に示す。X線結晶構造解析研究についての参照文献1.InternationalTablesforCrystallographyVolCpp219500KluwerAcademicPublishers19922.SHELXTLVersion51BrukerAXS19973.HDFlackActaCrystallogrA398768811983ステップ2、ベンジル2S,4R-4-シアノ-4-{3-フルオロフェニル[2-メトキシ-2-オキソエチルスルホニル]アミノ}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC3および8-ベンジル3-メチル5R,7S-4-アミノ-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-3,8-ジカルボキシレート2,2-ジオキシドC4の合成。2,6-ジメチルピリジン99、3.84mL、32.6mmolを、ベンジル2S,4R-4-シアノ-4-[3-フルオロフェニルアミノ]-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC14.00g、10.9mmolのジクロロメタン40mL溶液に加えた。5分後、反応混合物を0°Cに冷却し、メチルクロロスルホニルアセテートJ.B.Grimmら、J.Org.Chem.2007、72、8135~8138の方法によって調製4.70g、27.2mmolで処理した。氷浴を除去し、反応物を室温に温め、1時間後、40°Cに18時間加熱した。次いで、反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー溶離液:3:1酢酸エチル:ヘプタンによって、C3を黄色の泡収量:1.58g、3.14mmol、29として、およびC4を黄色の固体収量:2.70g、5.36mmol、49として得た。C3についての物理データ:LCMSmz50451HNMRδ745729739715726508515453461416424414385326335251264216230192199146156144および145C4についての物理データ:LCMSmz50451HNMRδ722739719706485388381388363372296248231212185105ステップ3、8-ベンジル3-メチル5R,7S-4-アミノ-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-3,8-ジカルボキシレート2,2-ジオキシドC4へのベンジル2S,4R-4-シアノ-4-{3-フルオロフェニル[2-メトキシ-2-オキソエチルスルホニル]アミノ}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC3の変換。ナトリウムメトキシド95、312mg、5.48mmolを、ベンジル2S,4R-4-シアノ-4-{3-フルオロフェニル[2-メトキシ-2-オキソエチルスルホニル]アミノ}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC31.38g、2.74mmolのメタノール14mL溶液に加え、反応物を室温で18時間撹拌した。次いでこれを炭酸水素ナトリウムの水溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中の50~75酢酸エチルによる残渣の精製によって、表題生成物をオフホワイトの固体として得た。収量446mg0886mmol32LCMSmz50271HNMRδ723739719705710487389384391365374295249234212182107ステップ4、ベンジル5R,7S-4-アミノ-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC5の合成。水酸化リチウムの水溶液2.3M、5.18mL、11.9mmolを、8-ベンジル3-メチル5R,7S-4-アミノ-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-3,8-ジカルボキシレート2,2-ジオキシドC4600mg、1.19mmolのテトラヒドロフラン6mL溶液に加え、混合物を18時間加熱還流させた。次いで、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中の50~100酢酸エチルによる精製によって、表題生成物を白色の固体として得た。収量353mg0792mmol67LCMSmz44661HNMRδ723739705710563486419392399363372292250233218184109ステップ5、ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-4-オキソ-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC6の合成。ベンジル5R,7S-4-アミノ-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC51.16g、2.60mmolのメタノール26mL溶液を、塩酸水溶液1M、20.8mL、20.8mmolで処理した。さらなるメタノール50mLを加え、反応混合物を30分間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いで酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:ジクロロメタンによって、生成物を淡黄色の泡として得た。収量105g235mmol901HNMRδ743727737718724713503431439406402409341350205220168177123ステップ6、ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシ-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC7の合成。水酸化ホウ素ナトリウム88.6mg、2.34mmolを、ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-4-オキソ-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC6950mg、2.13mmolのメタノール18mL懸濁液に加え、反応を室温で1時間進行させた。次いでこれを水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を白色の泡として得た。1HNMR分析によって、この材料は、アルコールジアステレオマーの混合物であった。収量952mg212mmol995LCMSmz44901HNMR選択ピークδ738745728737716722708712702707503511364372344351320および332127および130ステップ7、ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC8の合成。メタンスルホニルクロリド0.215mL、2.77mmolを、0°Cのベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシ-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC7952mg、2.12mmolおよびトリエチルアミン0.592mL、4.25mmolのジクロロメタン11mL溶液に加えた。1時間後、反応物を水に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体メシレートを得た。この材料をジクロロメタン10mLに溶解し、0°Cに冷却し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.312mL、2.09mmolで処理した。30分後、反応物を水に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中の0~50酢酸エチルによって、生成物を白色の泡として得た。収量713mg166mmol78LCMSmz43161HNMRδ745739729737723716710691504511457466416426308317206174186129ステップ85R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドP1の合成。ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC81.08g、2.51mmolの塩酸水溶液6M、12.5mL、75mmol、および1,4-ジオキサン5mL懸濁液を、3時間加熱還流させた。室温に冷却した後に、反応物をジクロロメタンに注いだ。水層を1Nの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで4回抽出した。これらの有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を黄色の固体として得た。収量636mg215mmol861HNMRδ740747727730718724676286260268256205213192157100ベンジル5R,7S-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドコアC18の代替的調製ステップ1、ベンジル2S,4S-4-ヒドロキシ-2-メチル-4-トリクロロメチルピペリジン-1-カルボキシレートC9の合成。クロロホルム4.06mL、50.7mmolを、1,2-ジメトキシエタン45mL中のベンジル2S-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート98.5、4.24g、16.9mmolおよび塩化マグネシウム4.83g、50.7mmolの混合物に加え、反応混合物をドライアイス/アセトン浴中で冷却した。リチウムビストリメチルシリルアミドテトラヒドロフラン中1M、25.4mL、25.4mmolを30分に亘り滴下添加し、その間反応の内部温度を-72°C未満に維持した。反応物を-72~-77°Cで4時間撹拌し、次いでフラスコを湿った氷-メタノール浴に移すことによって-15°Cに温めた。1時間後-15°Cで、反応物を水25mLでゆっくりとクエンチし、次いで水75mLおよび酢酸エチル150mLに分配した。水相を酢酸エチル2×50mLで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液75mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル30mLに溶解し、これによって白色の沈殿物が形成され、この混合物を18時間撹拌した。固体を濾過によって集め、冷たいジエチルエーテル10mLですすぎ、C9を白色の固体として得た。収量:2.95g、8.05mmol、48。1HNMRδ127および128181196207215309325395403444453504514620729740メチルおよびヒドロキシ基の相対配置を、同様にして調製した試料の単結晶X線結晶解析によって決定した。この試料を、アセトニトリル-水から結晶化した。化合物C9のX線解析:データ収集は、BrukerAPEX回折計で室温にて行った。データ収集は、低角度での3回のωスキャンおよび高角度での3回のスキャンからなった各々、0.5ステップを有する。さらに、2φスキャンを集め、吸収補正の質を改善した。構造を、空間群P212121においてSHELXTLソフトウェアスイートを使用して直接的方法によって解析した。構造を、フルマトリックス最小二乗法によってそれに続いて精密化した。異方性原子変位パラメーターを使用して全ての非水素原子を見出し、精密化した。全ての残りの水素原子を計算した位置に配置し、それらのキャリア原子上に乗せることを可能とした。最終精密化は、全ての水素原子についての等方性原子変位パラメーターを含んだ。O3に結合した水素原子を、回転するOHとして精密化したAFIX147。この結晶構造から、分子の絶対配置をX線回折データから直接割り当てることは可能であった。構造を、0.019のesdでflackパラメーター=0.023、さらに、0.012のesdでHooftパラメーター=0.033によって、示したように精密化した。関連する結晶、データ収集および精密化を、表6に要約する。原子座標、結合距離、結合角、ねじれ角および原子変位パラメーターを、下記の表7~10に列挙する。ソフトウェアおよび参照文献SHELXTL、バージョン5.1、BrukerAXS、1997PLATONALSpekJApplCryst200336713MERCURYCFMacraePREdingtonPMcCabeEPidcockGPShieldsRTaylorMTowlerおよびJvandeStreekJApplCryst200639453457絶対配置を有する構造については、HDFlackActaCryst1983A39867881RWWHooftLHStraverおよびALSpekJApplCryst20084196103ステップ2、1-ベンジル4-メチル2S,4R-4-アジド-2-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレートC10の合成。ベンジル2S,4S-4-ヒドロキシ-2-メチル-4-トリクロロメチルピペリジン-1-カルボキシレートC918.00g、49.09mmol、18-クラウン-6エーテル2.00g、7.57mmolおよびアジ化ナトリウム98、9.00g、136mmolのメタノール130mL懸濁液を、室温で1時間撹拌した。次いで、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン98、24.0mL、157mmolを10分に亘り加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。メタノールの大部分を真空中で除去し、残渣を水200mLで希釈し、酢酸エチル2×250mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水150mLで洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液150mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の濾過および除去の後、C10を淡黄色の油として得た。収量158g475mmol97APCImz33331HNMRδ109160194223232316384407445453514730740ステップ3、1-ベンジル4-メチル2S,4R-4-アミノ-2-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート、塩酸塩C11の合成。ジンクダスト99、4.76g、72mmolを、化合物1-ベンジル4-メチル2S,4R-4-アジド-2-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレートC104.8g、14.4mmolの酢酸35mLおよびテトラヒドロフラン35mL溶液に加え、反応混合物を50°Cで4時間加熱した。室温に冷却した後に、セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、溶媒の大部分を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で数回洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、生成物の遊離塩基を淡黄色の油として得た。収量:4.4g、14.4mmol、定量的。LCMSmz30751HNMRδ105144173215226316375405442450514729739この材料は、ジエチルエーテルおよびメタノールの5:1混合物への溶解、および過剰な塩化水素のジエチルエーテル溶液によるこの溶液の処理によって、その塩酸塩に変換することができる。表題化合物は、白色の固体として濾過によって単離する。APCImz30731HNMRδ899729740509433442399378317325227213218207182100ステップ4、ベンジル2S,4R-4-アミノ-4-ヒドロキシメチル-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC12の合成。水酸化ホウ素ナトリウム24.1g、0.64molをエタノール500mLに懸濁させ、フラスコを水浴で冷却した。1-ベンジル4-メチル2S,4R-4-アミノ-2-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート、塩酸塩C1125.0g、73.0mmolを少しずつ加え、その間温度を30°C未満に維持した。懸濁液を室温で18時間撹拌し、この時点で5Nの塩酸水溶液を加えpHを7にし、スラリーを真空中で濃縮した。水50mLを残渣に加え、このように得られた混合物を酢酸エチル4×200mLで抽出した。合わせた抽出物を水2×250mL、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中での溶媒の濾過および除去によって、生成物を透明な油として得た。収量:18.65g、67.00mmol、92。この生成物を、次のステップで精製せずに使用した。LCMSmz27921HNMRδ731739515428437400348303157183140152121ステップ5、ベンジル2S,4R-4-アミノ-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC13の合成。ベンジル2S,4R-4-アミノ-4-ヒドロキシメチル-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC1218.65g、67.00mmolを、ジクロロメタン350mLに溶解した。トリエチルアミン20.8mL、149mmol、4-ジメチルアミノピリジン81mg、0.66mmolおよび塩化tert-ブチルジメチルシリル11.15g、74.0mmolを加え、溶液を室温で18時間撹拌した。水350mLを加え、混合物を20分間撹拌した。層を分離し、有機画分を水2×200mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を透明な油として得た。収量:24.3g、61.9mmol、92。粗生成物を、精製せずに次のステップにおいて使用した。LCMSmz39321HNMRδ731738514422437394346302158173139150120091007ステップ6、ベンジル2S,4R-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-4-{[2-メトキシ-2-オキソエチルスルホニル]アミノ}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC14の合成。ベンジル2S,4R-4-アミノ-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC1324.3g、61.9mmolを、テトラヒドロフラン300mLに溶解した。2,4,6-コリジン99、11.0mL、82.4mmol、4-ジメチルアミノピリジン75mg、0.61mmolおよびメチルクロロスルホニルアセテート11.9g、68.9mmolを加えた。混合物を室温で66時間撹拌し、この時点で揮発性物質を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル500mLに溶解した。溶液を1Nの硫酸水素カリウム水溶液2×250mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用した精製勾配:ヘプタン中の50~100酢酸エチルによって、生成物を黄色の油として得た。収量51g96mmol16LCMSmz52911HNMRδ731738513496425437407394402378376305215197182170122091010ステップ7、ベンジル2S,4R-4-ヒドロキシメチル-4-{[2-メトキシ-2-オキソエチルスルホニル]アミノ}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC15の合成。ベンジル2S,4R-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-4-{[2-メトキシ-2-オキソエチルスルホニル]アミノ}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC145.1g、9.6mmolを、テトラヒドロフラン100mLに溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液テトラヒドロフラン中1M、14.2mL、14.2mmolを、この溶液に10分に亘り滴下添加した。添加が完了した後、混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル350mLに溶解した。溶液を水2×70mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:酢酸エチルによって、生成物を黄色の油として得た。収量:2.4g、5.8mmol、60。1HNMRは、この材料が概ね回転異性体の3:2混合物であったことを示した。LCMSmz41511HNMR選択ピークδ729741588509519444458301316222および212123および122ステップ8、ベンジル2S,4R-4-ホルミル-4-{[2-メトキシ-2-オキソエチルスルホニル]アミノ}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC16の合成。ベンジル2S,4R-4-ヒドロキシメチル-4-{[2-メトキシ-2-オキソエチルスルホニル]アミノ}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC150.76g、1.83mmolを、ジクロロメタン25mLに溶解した。デス-マーチンペルヨージナン15重量のジクロロメタン、5.69g、2.01mmol溶液を加え、混合物を18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液25mLを加え、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:2:1ヘプタン中の酢酸エチルによって、生成物を黄色の油として得た。収量:0.41g、0.99mmol、54。生成物は、NMRによって、回転異性体の混合物のようであった。1HNMR選択ピークδ965734739510519318116および126ステップ9、8-ベンジル3-メチル5R,7S-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-3,8-ジカルボキシレート2,2-ジオキシドC17の合成。ベンジル2S,4R-4-ホルミル-4-{[2-メトキシ-2-オキソエチルスルホニル]アミノ}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC160.41g、0.99mmolを、エタノール2mLに溶解した。ピペリジン2滴を加え、混合物を65°Cで45分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィー溶離液:1:1ヘプタン中の酢酸エチルによって、生成物をオフホワイトの固体として得た。収量027g068mmol69LCMSmz39311HNMRδ770734742516462441452407415395315326203211190202185129ステップ10、ベンジル5R,7S-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC18の合成。8-ベンジル3-メチル5R,7S-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-3,8-ジカルボキシレート2,2-ジオキシドC170.22g、0.56mmolを、圧力管中でジメチルスルホキシド1.52mLに溶解した。水0.11mLおよび塩化ナトリウム39mg、0.67mmolを加えた。管を密封し、混合物を撹拌し、165°Cで6時間加熱した。室温に冷却した後に、反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液6mLで処理し、混合物を酢酸エチル3×7mLで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:1:1酢酸エチル:ヘプタンによって、生成物を黄色の油として得た。収量67mg020mmolLCMSmz33511HNMRδ733740692671516439449404411314324204190197177184127調製2:tert-ブチル5R,7S-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドP2の調製ステップ1、tert-ブチル2S-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートC19の合成。ベンジル2S-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート6.00g、24.3mmol、パラジウム担持カーボン1.03g、エタノール50mLおよびテトラヒドロフラン50mLの混合物を、ジ-tert-ブチルジカーボネート5.82g、26.7mmolで処理し、15psiで18時間Parr水素化に供した。セライトを通して反応物を濾過し、濾過ケークをエタノール3×150mLで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、油性残渣を得て、これは高真空下に置くと結晶化した。生成物を固体として得た。収量552g259mmol定量的APCImz114011HNMRδ467475420427332268248231238225149118ステップ2、tert-ブチル2S,4E-およびtert-ブチル2S,4Z-4-2-メトキシ-2-オキソエチリデン-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC20の合成。水素化ナトリウム鉱油中60、1.35g、33.6mmolをヘキサン2×5mLで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド40mLに懸濁させ、0°Cに冷却した。メチルジメトキシホスホリルアセテート4.66mL、32.3mmolを、滴下により反応物に加え、混合物を激しく撹拌しながら20分間0°Cに保持した。tert-ブチル2S-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートC19前の実験から5.52g、<24.3mmolのN,N-ジメチルホルムアミド10mL溶液を滴下添加し、このように得られた溶液を16時間に亘り室温に温めた。次いで、反応物をジエチルエーテル400mLで希釈し、水300mLで洗浄した。水層をジエチルエーテル200mLで抽出し、合わせた有機層を水4×200mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液200mLで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。オレフィン異性体の概ね1:1混合物からなる生成物を無色の油として得た。収量663g246mmol定量的1HNMRδ583および572444461398414371および370358370293303206211218233および253259147108および107ステップ3、tert-ブチル2S,4E-およびtert-ブチル2S,4Z-4-2-ヒドロキシエチリデン-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC21の合成。tert-ブチル2S,4E-およびtert-ブチル2S,4Z-4-2-メトキシ-2-オキソエチリデン-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC202.91g、10.8mmolのトルエン75mL溶液を、-78°Cに冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン中1.5M、18.0mL、27.0mmolで滴下処理した。反応物を-78°Cに18時間維持し、次いでメタノール0.5mLでクエンチし、室温に温め、2時間撹拌した。セライトを通す濾過および酢酸エチル3×100mLによる濾過ケークの洗浄の後、合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中30~50酢酸エチルによって精製した。1HNMR分析によって判断してオレフィン異性体の概ね1:1混合物からなる生成物を無色の油として得た。収量219g907mmol84APCImz142011HNMRδ560565および546551439457412421398406282293236254および210221195203147128135103107ステップ4、tert-ブチル2S,4E-およびtert-ブチル2S,4Z-2-メチル-4-{2-[2,2,2-トリクロロエタンイミドイルオキシ]エチリデン}ピペリジン-1-カルボキシレートC22の合成。トリクロロアセトニトリル1.37mL、13.7mmolを、0°Cのtert-ブチル2S,4E-およびtert-ブチル2S,4Z-4-2-ヒドロキシエチリデン-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートC212.19g、9.07mmolおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン95、0.287mL、1.82mmolのジクロロメタン65mL溶液に加えた。このように得られた溶液を、室温にゆっくりと温めた。2時間後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~30酢酸エチルによって精製した。1HNMR分析から判断してオレフィン異性体の概ね1:1混合物からなる生成物を無色の油として得た。収量332g861mmol951HNMRδ829569574および553558477492442460400409285296258264243251216228および200209147106ステップ5、tert-ブチル2S,4R-2-メチル-4-[トリクロロアセチルアミノ]-4-ビニルピペリジン-1-カルボキシレートC23の合成。炭酸カリウム10g、72mmolを、tert-ブチル2S,4E-およびtert-ブチル2S,4Z-2-メチル-4-{2-[2,2,2-トリクロロエタンイミドイルオキシ]エチリデン}ピペリジン-1-カルボキシレートC223.22g、8.35mmolのキシレン350mL溶液に加え、混合物を140°Cに72時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル20mLによる残渣の処理によって、固体が沈殿した。濾過によるこの固体の単離およびジエチルエーテル2×10mLによる洗浄によって、生成物を白色の固体1.16gとして得た。減圧下での濾液からの溶媒の除去によって油を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~60酢酸エチルに供し、さらなる生成物を白色の固体として得た。メチルおよびビニル基のcis配向を、プロトンNMRにおけるこれらの置換基の間の核オーバーハウザー効果の観察によって確立した。総収量148g384mmol461HNMRδ653607530528418426401305240215221185194145118ステップ6、tert-ブチル2S,4R-4-アミノ-2-メチル-4-ビニルピペリジン-1-カルボキシレートC24の合成。水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン中1.5M、0.124mL、0.186mmolを、-78°Cのtert-ブチル2S,4R-2-メチル-4-[トリクロロアセチルアミノ]-4-ビニルピペリジン-1-カルボキシレートC2347.7mg、0.124mmolのジクロロメタン2.5mL溶液に加え、反応物をこの温度で1時間維持した。酢酸エチル4mL、それに続いて酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液10mLを、冷たい反応物に加えた。さらなる酢酸エチル15mLを加え、反応物を室温に温め、1.5時間撹拌した。水層を酢酸エチル2×25mLで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:ジクロロメタン中3.5~10メタノールによる精製によって、生成物を油として得た。収量22mg0092mmol74LCMSmz24121HNMRδ602526516431440395299220193199177172156146115ステップ7、tert-ブチル2S,4R-2-メチル-4-ビニル-4-[ビニルスルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートC25の合成。tert-ブチル2S,4R-4-アミノ-2-メチル-4-ビニルピペリジン-1-カルボキシレートC2459mg、0.24mmolのジクロロメタン2mLおよびピリジン2mL溶液を0°Cに冷却し、2-クロロエタンスルホニルクロリド96、27.0μL、0.248mmolで滴下処理した。混合物を0°Cで15分間撹拌し、次いで室温に温め、18時間撹拌した。反応物をクエン酸水溶液1M、10mLで希釈し、酢酸エチル2×25mLで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~100酢酸エチルによって、生成物を無色の油として得た。収量37mg011mmol44LCMSmz32911HNMRδ654615596581529536455434388396296218225207187193183145113ステップ8、tert-ブチル5R,7S-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドP2の合成。tert-ブチル2S,4R-2-メチル-4-ビニル-4-[ビニルスルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートC2536mg、0.11mmol、1,3-ビス-2,4,6-トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデンジクロロフェニルメチレントリシクロヘキシルホスフィンルテニウム4.2mg、0.0050mmolおよびトルエン5mLの混合物を、80°Cに18時間加熱した。真空中での溶媒の除去によって油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~100酢酸エチルによって精製し、生成物を灰色の固体として得た。収量268mg00886mmol81LCMSmz30101HNMRδ693671431439402310199206189194179148124調製3:5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-オール2,2-ジオキシドP3の調製パラジウム担持カーボン10、38mgを、ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシ-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC7118mg、0.263mmolのエタノール5mL溶液に加え、反応混合物を50psiで18時間水素化した。セライトを通す濾過、酢酸エチルおよびエタノールによるすすぎの後、反応物を真空中で濃縮し、生成物をガラスとして得た。1HNMR分析によって、この材料はアルコールジアステレオマーの混合物であった。収量84mg027mmol定量的LCMSmz31501HNMR選択ピークδ749755739744725730440446385392344350230245203212184192117および126調製4:5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシドP4の調製パラジウム担持カーボン10、35mgを、ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC8103mg、0.239mmolのエタノール溶液に加え、反応混合物を50psiで4時間水素化した。反応が完了しないため、さらなるパラジウム担持カーボンを加え、水素化を18時間続けた。セライトを通す濾過、酢酸エチルおよびエタノールによるすすぎの後、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:ジクロロメタン中の0~20[5濃水酸化アンモニウムを含有するメタノール]によって、生成物をガムとして得た。収量43mg0144mmol60LCMSmz29911HNMRδ739722712718342282260268255233245217225173141100調製5:5R,7S-1-3-フルオロフェニル-N,7-ジメチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-4-アミン2,2-ジオキシドP5の調製ステップ1、ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-4-メチルアミノ-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC26の合成。メチルアミンメタノール中2M、0.116mL、0.232mmolおよび酢酸7.0μL、0.12mmolを、ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-4-オキソ-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC652mg、0.12mmolの1,2-ジクロロエタン1.2mL溶液に加えた。20分後、反応混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム49.2mg、0.232mmolで処理し、反応物を12日撹拌した。さらなるメチルアミン溶液0.25mL、0.50mmolを加え、撹拌を18時間続けた。反応物を酢酸エチルに注ぎ、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過した後、真空濃縮によって粗生成物55mgを得て、これを次のステップに精製せずに取り入れた。LCMSmz46011HNMR特徴的ピークδ274ステップ2、5R,7S-1-3-フルオロフェニル-N,7-ジメチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-4-アミン2,2-ジオキシドP5の合成。ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-4-メチルアミノ-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC26前のステップからの材料のエタノール5mL溶液を、H-Cube商標登録連続的流通反応装置ThalesNano40°C、10Pd/C、1気圧のH2を使用して水素化した。粗生成物を、精製せずに使用した。LCMSm/z326.1M1。調製6:5R,7S-1-3-フルオロフェニル-4-メトキシ-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドP6の調製ステップ1、ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-4-メトキシ-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC27の合成。アセトン1mL中のベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-4-オキソ-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC648mg、0.11mmol、硫酸ジメチル0.051mL、0.54mmolおよび無水炭酸カリウム37.3mg、0.270mmolのスラリーを56°Cで1時間加熱し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を固体54mgとして得た。この材料を次のステップに直接取り入れた。LCMSmz46101HNMRδ73173972472772171171658449339240390308315208220201114ステップ2、5R,7S-1-3-フルオロフェニル-4-メトキシ-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドP6の合成。化合物P6を、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー勾配:ジクロロメタン中の0~20[5濃水酸化アンモニウムを含有するメタノール]によって精製したことを除いては、調製3における5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-オール2,2-ジオキシドP3の合成のための一般手順によって、ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-4-メトキシ-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC27から調製した。生成物を固体として得た。収量25mg0077mmol2段階で70LCMSmz32751HNMRδ742732724719583386284244253215201207178096調製7:5R,7S-1-3-フルオロフェニル-3,3,7-トリメチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-オン2,2-ジオキシドP7の調製ステップ1、ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-3,3,7-トリメチル-4-オキソ-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC28の合成。N,N-ジメチルホルムアミド0.35mL中のベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-4-オキソ-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC631mg、0.069mmolおよび炭酸カリウム28.6mg、0.207mmolのスラリーを、0°Cに冷却し、ヨードメタン7.0μL、0.11mmolのジクロロメタン63μL溶液で処理した。室温で18時間後、反応物をさらなるヨードメタン0.5当量で処理し、さらに2時間撹拌し、この時点でこれを酢酸エチルに注ぎ、水で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、炭酸セシウムを塩基として使用して、33mg0.074mmolの基質上の同様の反応操作からの材料と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~100酢酸エチルによる精製によって、生成物をガラスとして得た。収量48mg010mmol70LCMSmz47501HNMRδ742726737716723714501418426399407337346201211180189166164123ステップ2、5R,7S-1-3-フルオロフェニル-3,3,7-トリメチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-オン2,2-ジオキシドP7の合成。ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-3,3,7-トリメチル-4-オキソ-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC2848mg、0.10mmolのメタノール溶液を、H-Cube商標登録連続的流通反応装置ThalesNano45°C、10Pd/C、1気圧のH2を使用して水素化した。部分的還元のみが達成され、そのため水素化を繰り返した。ガムとして得た粗生成物を、精製せずに使用した。収量30mg0088mmol88LCMSmz34101HNMRδ748729731724720309261269249237224230204210161161118調製8:4-ヒドロキシ-3-イソプロポキシベンズアルデヒドP8の調製ステップ1、3-イソプロポキシ-4-メトキシベンズアルデヒドC29の合成。3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド5.00g、32.9mmolのN,N-ジメチルホルムアミド100mL溶液を、炭酸カリウム9.08g、65.7mmolおよび2-ヨードプロパン6.57mL、65.7mmolで処理した。反応物を4時間撹拌し、次いでさらなる2-ヨードプロパン3.29mL、32.9mmolを加え、混合物をさらに1時間反応させた。次いで、これを水に注ぎ、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を1Nの水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を油として得た。収量460g237mmol72LCMSmz19521HNMRδ985742746699465395141ステップ2、2-3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル-1,3-ジオキソランC30の合成。エチレングリコール99、2.63mL、47.4mmolおよびパラ-トルエンスルホン酸一水和物97、75mg、0.38mmolを、3-イソプロポキシ-4-メトキシベンズアルデヒドC294.6g、23.7mmolのトルエン79mL溶液に加えた。反応フラスコにディーンスタークトラップを備え、内容物を5時間加熱還流させた。反応物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、次いで、有機層を炭酸カリウム水溶液でさらに2回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。NMRおよびLCMSによって、反応が不完全であったことが明らかになった。そのため生成物を反応条件に再び供し、18時間加熱還流させた。後処理を繰り返し、生成物を油として得た。収量50g210mmol891HNMRδ703688575457414402386138ステップ3、4-ヒドロキシ-3-イソプロポキシベンズアルデヒドP8の合成。リチウムワイヤー小さな断片に切断、204mg、29.4mmolをクロロジフェニルホスフィン2.17mL、11.7mmolのテトラヒドロフラン18.7mL溶液に加え、反応物を1時間撹拌した。次いで、2-3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル-1,3-ジオキソランC302.00g、8.39mmolのテトラヒドロフラン5mL溶液を、暗赤色の混合物に滴下添加し、反応物を2時間撹拌した。次いで、これを水酸化ナトリウム水溶液中に濾過し、ジエチルエーテル3×15mLで抽出した。合わせた有機層を1Nの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を合わせ、氷浴中冷却した。この水相を濃塩酸水溶液で酸性化した。混合物をジエチルエーテル3×10mLで抽出し、これらの3つの有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、生成物を油として得た。収量740mg411mmol491HNMRδ982740705630473141調製9:5R,7S-1-3,4-ジフルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドP9の調製5R,7S-1-3,4-ジフルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドP9は、3,4-ジフルオロアニリンを3-フルオロアニリンの代わりに用いたことを除いては、調製1における5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドP1と同様にして調製した。LCMSmz31521HNMRδ723736677289261270256203210195161103調製10:tert-ブチル5R,7S-7-メチル-1-ピリジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドP10の調製ステップ1、tert-ブチル5R,7S-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC31の合成。tert-ブチル5R,7S-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドP2を、ベンジル5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC8の水素化について調製4に記載された方法を使用して、生成物に変換した。この場合、クロマトグラフィー精製は必要ではなかった。生成物を白色の固体として得た。収量306mg101mmol98APCImz30331HNMRδ121147172179185190199239251302316328398404431438ステップ2、tert-ブチル5R,7S-7-メチル-1-ピリジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドP10の合成。tert-ブチル5R,7S-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC31100mg、0.329mmol、ヨウ化銅I251mg、1.32mmolおよびリン酸カリウム210mg、0.989mmolを密封バイアル中で合わせ、バイアルを排気し、アルゴンで3回フラッシュした。2-ブロモピリジン35μL、0.36mmolおよびN,N’-ジメチルエチレンジアミン99、178μL、1.64mmolのN,N-ジメチルホルムアミド6mL溶液を反応バイアルに加え、反応混合物を110°Cで72時間プレートスターラー上に置いた。次いで、反応物を室温に冷却し、水150mLと混合した。このように得られた混合物をジエチルエーテル3×25mLで抽出し、合わせた有機層を水50mLで洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液50mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の濾過および除去によって残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中20~50酢酸エチルを使用して精製し、生成物を微量の不純物を含有する油として得た。収量112mg00294mmol9LCMSmz38211HNMRδ124146164178183256264269287300336339406413443452715747770845調製11:5R,7S-7-メチル-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシドP11の調製ステップ1、tert-ブチル5R,7S-7-メチル-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC36の合成。密封した管に、ヨウ化銅I0.047g、0.246mmol、炭酸カリウム0.459g、3.29mmolおよびtert-ブチル5R,7S-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC310.500g、1.64mmolを充填した。N,N-ジメチルホルムアミド11mL、続いてtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.52mL、3.3mmolおよび2-ヨードピラジン0.162mL、1.64mmolを加えた。このように得られた青色の懸濁液を室温で5分間撹拌し、次いで100°Cに16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル100mLおよび塩化アンモニウム水溶液10、200mLに分配した。水相を酢酸エチル3×50mLで抽出し、合わせた有機層を水3×100mL、飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および真空濃縮によって残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中40~50酢酸エチルによって精製し、生成物を油として得た。収量0268g0701mmol43LCMSmz38311HNMRδ880837840446457407417340345301287256278177183164147126ステップ2、5R,7S-7-メチル-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシドP11の合成。トリフルオロ酢酸0.39mL、5.0mmolおよびトリエチルシラン0.155mL、0.968mmolを、tert-ブチル5R,7S-7-メチル-1-ピラジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC36148mg、0.387mmolのジクロロメタン5mL溶液に加え、反応物を18時間撹拌した。水100mLを加え、水層をジクロロメタン2×20mLで洗浄した。次いで、水層を水酸化ナトリウム水溶液1M、15mLでpH12に塩基性化した。ジクロロメタン3×25mLによる抽出の後、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を黄色の油として得た。収量84mg030mmol78LCMSmz28321HNMRδ873855852349284290246267163132099実施例14-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-2-イソプロポキシフェノール14-ヒドロキシ-3-イソプロポキシベンズアルデヒドP858.9mg、0.327mmol、4Å分子篩および酢酸12μL、0.21mmolを、5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシドP464.0mg、0.214mmolの1,2-ジクロロエタン1mL溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム92.4mg、0.436mmolを加え、反応をさらに24時間続けさせ、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。酢酸エチルによる2回の抽出後、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。2回のシリカゲル上のクロマトグラフィー精製第1の勾配:ジクロロメタン中の0~10メタノール;第2の勾配:酢酸エチル中の0~10メタノールによって、生成物を無色の泡として得た。収量960mg0208mmol97LCMSmz46311HNMRδ737713718708680673664561450340332337277285244259228235202194170177166132109実施例25R,7S-1-3-フルオロフェニル-8-[4-イソブチル-1,3-オキサゾール-5-イルメチル]-3,7-ジメチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシド、ギ酸塩2リチウムジイソプロピルアミドヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中1.8M、0.157mL、0.28mmolの溶液を、5分に亘り-78°Cで5R,7S-1-3-フルオロフェニル-8-[4-イソブチル-1,3-オキサゾール-5-イルメチル]-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシド実施例2141mg、0.094mmolのテトラヒドロフラン0.5mL溶液に滴下添加し、溶液をこの温度で1時間撹拌した。ヨードメタン18.0μL、0.288mmolのテトラヒドロフラン0.3mL溶液をシリンジによって加え、生成物がLCMS分析によって可視となるまで反応をモニターした。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。室温に温めた後、これを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーカラム:PhenomenexLunaC182、5μm;移動相A:水中の0.1ギ酸v/v;移動相B:メタノール中の0.1ギ酸v/v;勾配:5~100Bによる精製によって、生成物をガムとして得た。1HNMRによって、生成物は、新たに導入されたメチル基におけるジアステレオマーの概ね2:1混合物であった。収量26mg0052mmol55LCMSmz45021HNMRδ823772および775727733708715703706375および383344356237284183230149118および132089プラス084および086プラス082実施例36-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-4-イソプロポキシピリジン-3-オール3ステップ1、5-ベンジルオキシ-2-ブロモメチル-4-イソプロポキシピリジンC33の合成A、[5-ベンジルオキシ-4-イソプロポキシピリジン-2-イル]メタノールC32の合成。5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシメチルピリジン-41H-オンM.M.O’Malleyら、OrganicLetters2006、8、2651~2652によって報告されたのと同様の手順によって調製1.3g、5.6mmolのN,N-ジメチルホルムアミド11.2mL溶液を、2-ヨードプロパン95、1.77mL、16.8mmolおよび炭酸カリウム1.17g、8.42mmolで処理した。スラリーを室温で2.5時間撹拌し、次いで最初の1時間の後2-ヨードプロパン1.3mL、12mmolを添加しながら80°Cで18時間加熱した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中での溶媒の濾過および除去によって残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:酢酸エチル中の0、次いで20、次いで402-プロパノールによって精製し、生成物を茶色の固体として得た。収量700mg256mmol461HNMRδ806730744706528513472442132B、5-ベンジルオキシ-2-ブロモメチル-4-イソプロポキシピリジンC33の合成。三臭化リン0.104mL、1.10mmolを、[5-ベンジルオキシ-4-イソプロポキシピリジン-2-イル]メタノールC32100mg、0.366mmolのジクロロメタン1.46mL溶液に0°Cで加えた。室温で1.5時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深くクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を油として得た。収量115mg0342mmol931HNMRδ809730744695516469448143ステップ2、5R,7S-8-{[5-ベンジルオキシ-4-イソプロポキシピリジン-2-イル]メチル}-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドC34の合成。炭酸セシウム99、111mg、0.337mmolを、5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドP150mg、0.17mmolおよび5-ベンジルオキシ-2-ブロモメチル-4-イソプロポキシピリジンC3385.4mg、0.254mmolのN,N-ジメチルホルムアミド0.85mL溶液に加え、混合物を18時間撹拌した。次いでこれを水4.25mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:ジクロロメタン中0~60[1:1メタノール:ジクロロメタン]による精製によって、生成物をガムとして得た。収量70mg013mmol761HNMRδ802728743716721713709680678511457352283288266234216200182187176134136113ステップ3、6-{[5R,7S-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2,2-ジオキシド-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル]メチル}-4-イソプロポキシピリジン-3-オール3の合成。5R,7S-8-{[5-ベンジルオキシ-4-イソプロポキシピリジン-2-イル]メチル}-1-3-フルオロフェニル-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドC3435mg、0.063mmolのメタノール溶液を、H-Cube商標登録連続的流通反応装置ThalesNano50°C、10Pd/C、1気圧のH2を使用して水素化した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:ジクロロメタン中の0~100[1:1メタノール:ジクロロメタン]を使用して精製し、生成物をガムとして得た。収量16mg0035mmol561HNMRδ806737712717707679459355331339284292264245259238206196174182170134113実施例45R,7S-8-3-イソプロポキシベンジル-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシド4ステップ1、tert-ブチル5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC35の合成。酢酸パラジウム1.8mg、0.0080mmolおよび5-ジ-tert-ブチルホスフィノ-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-1,4’-ビピラゾール8.1mg、0.016mmolを、トルエン1mL中で20°Cにて30分間撹拌した。この溶液に、tert-ブチル5R,7S-7-メチル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドP220mg、0.66mmol、2-ブロモ-6-メチルピリジン35mg、0.20mmolおよび炭酸セシウム12.3mg、0.205mmolを加えた。容器を密封し、このように得られた混合物を110°Cで20時間撹拌した。反応混合物を冷却し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中の25~75酢酸エチルによって単離した。生成物を無色の油として得た。収量29mg0074mmol11LCMSmz39411HNMRδ756747737692674462318332299309246171160146126ステップ2、5R,7S-8-3-イソプロポキシベンジル-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシド4の合成。塩酸1,4-ジオキサン、50μL中4.0M、0.20mmolを、20°Cのtert-ブチル5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-カルボキシレート2,2-ジオキシドC351.7mg、0.0040mmolのメタノール50μL溶液に加えた。このように得られた溶液を、20時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、5R,7S-7-メチル-1-6-メチルピリジン-2-イル-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドを黄色の固体として得た。固体をアセトニトリル100μL、1-ブロモメチル-3-イソプロポキシベンゼン0.90mg、0.0040mmolおよび炭酸カリウム5.0mg、0.036mmolで処理し、20時間撹拌した。反応混合物をOasis商標MCXSPEカラム上に添加し、カラムをジクロロメタン6mLで洗浄し、次いでアンモニアのメタノール1M、3mL溶液で溶出させた。アンモニア/メタノール溶液を真空中で濃縮し、琥珀色の残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:ヘプタン中の75酢酸エチルによって精製した。生成物を無色の油として得た。収量050mg000011mmol30LCMSmz44201HNMRδ759745717722700687685677669449459382342316312302289277257236244166173157162134116方法A還元的アミノ化による8-置換5R,7S-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドおよび8-置換5R,7S-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシドの調製適当な5R,7S-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドまたは5R,7S-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシドの1,2-ジクロロエタン0.05~0.1M溶液を、必要なアルデヒド1.5~2当量および酢酸1当量で処理した。場合によっては、4Å分子篩を加えた。反応混合物を、25°C~50°Cの温度で3~18時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2当量を加えた後、薄層クロマトグラフィーまたは質量スペクトル分析によって評価して、反応が完了するまで撹拌を続けた。場合によっては、熱を加えた。さらなる量の試薬を必要に応じて加えた。反応が完了したとき、これを酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物の精製を、下記の方法の1つを使用して行なった:1適当な勾配ジクロロメタン中のメタノール、ヘプタン中の酢酸エチル、または酢酸エチル中の2-プロパノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィー;2逆相HPLCカラム:WatersXBridgeC18、5μm;移動相A:水中の0.03NH4OHv/v;移動相B:アセトニトリル中の0.03NH4OHv/v;勾配:15~100B。方法Bアルキル化による8-置換5R,7S-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドおよび8-置換5R,7S-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシドの調製適当な5R,7S-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン2,2-ジオキシドまたは5R,7S-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシドのN,N-ジメチルホルムアミド0.1~0.3M溶液を、必要なアルキル化剤1.2~2当量で処理した。クロロ化合物について、炭酸カリウム2~3当量を加え、反応混合物を80°Cで5時間加熱した。ブロモ化合物について、炭酸セシウム3当量を塩基として使用し、反応を室温で5日まで18時間行った。いずれにしても、反応が完了したとき、これを酢酸エチルおよび水に分配した。水層をさらなる酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の濾過および除去後、残渣を下記の方法の1つによって精製した:1適当な勾配ジクロロメタン中のメタノール、ヘプタン中の酢酸エチル、または酢酸エチル中の2-プロパノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィー;2逆相HPLCカラム:Phenomenexフェニル-ヘキシル、5μm;移動相A:水中の0.1ギ酸、移動相B:メタノール中の0.1ギ酸;勾配:5~100B。化合物が方法AまたはBによって調製されたいくつかの場合において、最終化合物をその塩酸塩に変換した。これは、1遊離塩基をジエチルエーテルに溶解し、これを塩化水素のジエチルエーテル2N、1当量溶液で処理し、続いて濾過による塩酸塩の単離;または2遊離塩基のメタノール性溶液を塩化水素のジオキサン4M溶液で処理し、続いて溶媒の除去および残渣の適当な粉砕によって達成された。方法C水素化による5R,7S-2-チア-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン2,2-ジオキシドの調製メタノール2~5mL中の基質0.04~0.15mmolを、H-Cube商標登録連続的流通反応装置ThalesNano20~30°C、10Pd/C、1気圧のH2を使用して水素化した。溶離液を真空中で濃縮した。精製が必要な場合、材料を下記の方法の1つによって精製した。1分取プレートシリカゲル上のクロマトグラフィー溶離液:酢酸エチル中の2-プロパノール;2逆相HPLCカラム:PhenomenexGemini-NX、5μm;移動相A:水中の0.1NH4OH、移動相B:メタノール中の0.1NH4OH;勾配:5~100B;3逆相HPLCカラム:WatersXBridgeC18、5μm;移動相A:水中の0.03NH4OH、移動相B:アセトニトリル中の0.03NH4OH;勾配:15~100B;4逆相HPLCカラム:WatersSunfireC18、5μm;移動相A:水中の0.05ギ酸、移動相B:アセトニトリル中の0.05ギ酸;勾配:20~100B;5ChiralcelODカラム上のクロマトグラフィー、10μm移動相:80/20CO2/メタノール。さらなる実施例の構造を、表11、12および13に示し、これはまた、これらの実施例についての物理データおよび調製の情報も示す。市販でない出発物質についての調製は、脚注に記載する。実施例の多くについての生物活性を、表14に示す。生物学的アッセイBACE1蛍光偏光FPアッセイ蛍光標識された合成基質、ビオチン-GLTNIKTEEISEISY^EVEFR-C[オレゴングリーン]KK-OHは、β-セクレターゼ酵素によって効率的に切断することができ、したがって阻害性化合物の存在下または非存在下でβ-セクレターゼ活性をアッセイするのに有用である。hisタグ付きBACE1酵素は、可溶性切断型BACE酵素BACE1δTM96Hisを発現するようにトランスフェクトされたCHO-K1細胞の条件培地からアフィニティー精製された材料であった。化合物を、100mMの酢酸ナトリウムpH4.5酢酸によってpHとする、および0.001Tween-20を含有するアッセイ緩衝液中で、BACE1酵素最終0.1nMおよびビオチン化蛍光性ペプチド基質最終150nMと共に、半対数用量反応においてインキュベートした100μMの最も高い濃度から。30μLの総反応容量を、384ウェルブラックプレートThermoScientific4318において行った。プレートを覆い、37°Cで3時間インキュベートした。次いで、30μLのストレプトアビジン1.5μMPierce、21125を加えることによって反応を停止させた。室温での10分のインキュベーション後、プレートを、蛍光偏光のためのPerkinElmerEnvisionで読み取ったEx485nm/Em530nm。β-セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化△mPによって検出する。阻害性化合物の存在下でのインキュベーションは、ペプチド基質のβ-セクレターゼ酵素的切断の特異的阻害を示す。"