式1の化合物の調製方法であって、以下の工程:c化合物4を2-保護アミノ-6-置換プリン化合物5と光延反応させて、カップリング反応生成物6を得る工程[上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siである;又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない;又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成する:{上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す};R及びR’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、C16アルコキシカルボニル又はC510アラルコキシカルボニルであり、好ましくはtertブチルオキシカルボニルであり、ただし、R及びR’は両方ともが水素であることはなく、Xはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアラルコキシであり、例えば、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ又はC510アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tertブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである];dR1及びR2が両方ともアシル保護基であるか又は両方ともがアシル保護基でない場合には、化合物6からヒドロキシ保護基を除去して、化合物7を得る工程上式中、X、R1、R2、R及びR’は上で定義された通りである;e化合物7を加水分解して、式1の化合物エンテカビルを得る工程上式中、X、R及びR’は上で定義された通りである;又は、d’R1及びR2の両方ともがアシル保護基でない場合には、ワンポット様式で化合物6を加水分解しながら脱保護し、式1の化合物を直接的に得る工程上式中、X、R1、R2、R及びR’は上で定義された通りである;又は、dR1及びR2のいずれかがアシル保護基、例えばベンゾイル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、又はビフェニルホルミルである場合には、化合物6を脱保護して、化合物8又は9を得、その後、それを加水分解して式1の化合物を得、又は、化合物7に変換し、その後、加水分解して化合物1を得る工程上式中、X、R1、R2、R及びR’は上で定義された通りであるを含む、前記方法。R1及びR2は同一であるか又は異なり、独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siである、請求項1記載の方法。R1及びR2は同一であるか又は異なり、独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルからなる群から選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない、請求項1記載の方法。R1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成し、上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す、請求項1記載の方法。R1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成している、請求項4記載の方法。工程cにおいて、化合物4の化合物5との反応は、光延反応試薬、例えばPh3PEtO2CNNCO2Et又はPh3PiPrO2CNNCO2iPrの存在下に、非プロトン性溶媒、例えば、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えば、THF中で行われる、請求項1~5のいずれか1項記載の方法。工程dにおいて、化合物6の脱保護は、酸又は塩基の存在下に、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸又はフッ化水素酸、ギ酸、又は、フッ素イオンを含有する第四級アンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドTBAF又はピリジニウムフッ化水素酸塩、又は炭酸カリウム、又はアルコキシド、例えばナトリウムアルコキシドの存在下で行われ、好ましくは、テトラブチルアンモニウムフルオリドTBAF又は塩酸の存在下で行われる、請求項1~6のいずれか1項記載の方法。工程eにおいて、化合物7の加水分解は酸性又は塩基性条件、好ましくは、塩酸又はギ酸の存在下に、水中、又は、水と有機溶媒との混合物、例えば、テトラヒドロフラン又はエタノールと水との混合物の中で行われる、請求項1~7のいずれか1項記載の方法。工程d’において、化合物6の脱保護及び加水分解は希塩酸などのハロゲン化水素酸の存在下に、適切な有機溶媒又は前記溶媒と水との混合物中、例えば、メタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフラン、又は、前記溶媒と水との混合物中で行うことができる、請求項1~5のいずれか1項記載の方法。工程dにおいて、アシル保護基は、塩基の存在下に、例えば、炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物又はアルコキシド、例えば、ナトリウムアルコキシドの存在下に除去される、請求項1~5のいずれか1項記載の方法。c非プロトン性溶媒、例えば芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えばTHF中で、Ph3PEtO2CNNCO2Et又はPh3PiPrO2CNNCO2iPrの存在下に化合物4を2-保護アミノ-6-置換プリン化合物5と反応させ、カップリング反応生成物6を得る工程;dテトラブチルアンモニウムフルオリドTBAF又は塩酸の存在下に化合物6からヒドロキシ保護基を除去して、化合物7を得る工程;及び、eテトラヒドロフラン中で塩酸の存在下に化合物7を加水分解して、式1の化合物を得る工程;を含む、請求項1~10のいずれか1項記載の方法。式6の化合物は前記工程d~eを行うための出発材料として使用される、請求項1~11のいずれか1項記載の方法。式6の化合物は前記工程d’を直接的に行うための出発材料として使用される、請求項1~11のいずれか1項記載の方法。式6の化合物は前記工程dを直接的に行うための出発材料として使用される、請求項1~11のいずれか1項記載の方法。式7の化合物は前記工程eを直接的に行うための出発材料として使用される、請求項1~11のいずれか1項記載の方法。式4[上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siである;又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない;又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成する:{上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ;R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり;符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表わす}]で表される化合物4の調製方法であって、下記工程:a化合物2を開環して、シクロペンタン中間体3を直接的に得る工程上式中、R1及びR2は本請求項に記載されるとおりに定義される;及び、b式3の化合物をアルコリシス又は加水分解して、化合物4を得る工程上式中、R1及びR2は本請求項に記載されるとおりに定義されるを含む、前記方法。R1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、ベンゾイル、ビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない、請求項16記載の方法。R1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成し、上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す、請求項16記載の方法。R1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成している、請求項18記載の方法。工程aにおいて、化合物2の環は、Cu塩の触媒下に、フリーラジカルにより開裂を誘導することができる適切な試薬、例えばPhI2、Mn3又はPb4、好ましくはPb4を用いて、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で開環されて、シクロペンタン中間体3を直接的に得る、請求項16~19のいずれか1項記載の方法。工程bにおいて、式3の化合物のアルコリシス又は加水分解は、塩基、例えばアンモニア、トリエチルアミン、K2CO3又はアルコキシドの存在下に、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール又はそれらの混合物中で、あるいは、水又は水と有機溶媒との混合物、例えば、EtOH及び水の混合物中で行なわれ、化合物4を得る、請求項16~20のいずれか1項記載の方法。下記工程:a化合物2をCu塩の触媒下に、Pb4を用いて開環し、直接的にシクロペンタン中間体3を得る工程;及び、b式3の化合物のアルコリシスを、塩基、例えばK2CO3の存在下に、メタノール中で行い、化合物4を得る工程を含む、請求項16~21のいずれか1項記載の方法。式1の化合物の調製方法であって、下記工程:a化合物2を開環して、シクロペンタン中間体3を直接的に得る工程[上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siである;又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない;又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成する:{上式中R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表わす}];b式3の化合物をアルコリシス又は加水分解させて、化合物4を得る工程上式中、R1及びR2は上記のとおりである;c化合物4を2-保護アミノ-6-置換プリン化合物5と光延反応させて、カップリング反応生成物6を得る工程上式中、R1及びR2は上記のとおりであり;R及びR’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、C16アルコキシカルボニル又はC510アラルコキシカルボニル、好ましくは、tertブチルオキシカルボニルであり、ただし、R及びR’は両方ともが水素であることはなく;Xはハロ、アルコキシ、ハロ-アルコキシ又はアラルコキシ、例えば、C16アルコキシ、ハロ-C16アルコキシ又はC510アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tertブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである;dR1及びR2の両方ともがアシル保護基であるか、又は、その両方ともがアシル保護基でない場合には、化合物6からヒドロキシ保護基を除去して、化合物7を得る工程上式中、X、R1、R2、R及びR’は上記のとおりである;e化合物7を加水分解して、式1の化合物エンテカビルを得る工程上式中、X、R及びR’は上記のとおりである;又は、d’R1及びR2の両方ともがアシル保護基でない場合には、化合物6を脱保護し、その間に、ワンポット様式で加水分解して、式1の化合物を直接的に得る工程上式中、X、R1、R2、R及びR’は上記のとおりである;又は、dR1及びR2のいずれかがアシル保護基、例えば、ベンゾイル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、又は、ビフェニルホルミルである場合には、化合物6を脱保護して、化合物8又は9を得、それをその後加水分解して、化合物1を得るか、又は、化合物7に変換し、次いで加水分解して、化合物1を得る工程上式中、X、R1、R2、R及びR’は上記のとおりであるを含む、前記方法。の化合物の調製方法であって:下記工程:a化合物2を開環して、シクロペンタン中間体3を直接的に得る工程;b式3の化合物をアルコリシス又は加水分解させて、化合物4を得る工程;c化合物4を2-保護アミノ-6-置換プリン化合物5と光延反応させて、カップリング反応生成物6を得る工程;d化合物6からヒドロキシ保護基を除去して、化合物7を得る工程;e化合物7を加水分解して、式1の化合物を得る工程;又は、d’化合物6を脱保護し、その間に、ワンポット様式で加水分解して、式1の化合物を直接的に得る工程上記の各工程において、X、R1、R2、R及びR’は請求項23に規定されるとおりであるを含む、請求項23記載の方法。R1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない、請求項23又は24記載の方法。R1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成し、上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す、請求項23又は24記載の方法。R1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成している、請求項26記載の方法。工程aにおいて、化合物2の環は、Cu塩の触媒下に、フリーラジカルにより開裂を誘導することができる適切な試薬、例えばPhI2、Mn3又はPb4、好ましくはPb4を用いて、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下に開環されて、シクロペンタン中間体3を直接的に得る、請求項23~27のいずれか1項記載の方法。工程bにおいて、式3の化合物のアルコリシス又は加水分解は、塩基、例えばアンモニア、トリエチルアミン、K2CO3又はアルコキシドの存在下に、有機溶媒、例えばメタノール、エタノール又はそれらの混合物中、あるいは、水又は水と有機溶媒との混合物、例えば、EtOH及び水の混合物中で行なわれ、化合物4を得る、請求項23~28のいずれか1項記載の方法。工程cにおいて、化合物4と2-保護アミノ-6-置換プリン化合物5との反応を、光延反応試薬、例えばPh3PEtO2CNNCO2Et又はPh3PiPrO2CNNCO2iPrの存在下に、非プロトン性溶媒、例えば、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えばTHF中で行い、カップリング反応生成物6を得る、請求項23~29のいずれか1項記載の方法。工程dにおいて、化合物6の脱保護は、酸又は塩基の存在下に、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸又はフッ化水素酸、ギ酸、又は、フッ素イオンを含有する第四級アンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドTBAF又はピリジニウムフッ化水素酸塩、又は、炭酸カリウム又はアルコキシド、例えばナトリウムアルコキシドの存在下で行われ、好ましくは、テトラブチルアンモニウムフルオリドTBAF又は塩酸の存在下で行われ、ヒドロキシ保護基を除去して化合物7を得る、請求項23~30のいずれか1項記載の方法。工程eにおいて、化合物7の加水分解は酸性又は塩基性条件で行われ、好ましくは、塩酸又はギ酸の存在下に、水中、又は、水と有機溶媒との混合物、例えば、テトラヒドロフラン又はエタノールと水との混合物の中で行われ、式1の化合物を得る、請求項23~31のいずれか1項記載の方法。工程d’において、化合物6の脱保護及び加水分解は、ハロゲン化水素酸、例えば希塩酸の存在下に、適切な有機溶媒又は前記溶媒と水との混合物中、例えば、メタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフラン、又は、前記溶媒と水との混合物中で行うことができる、請求項23~30のいずれか1項記載の方法。工程dにおいて、アシル保護基は、塩基の存在下に、例えば、炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物又はアルコキシド、例えば、ナトリウムアルコキシドの存在下に除去される、請求項23~30のいずれか1項記載の方法。以下の工程:a化合物2を、Cu塩の触媒下、Pb4を用いて、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下にて開環し、直接的にシクロペンタン中間体3を得る工程;b式3の化合物のアルコリシスを、塩基、例えばK2CO3の存在下に、メタノール中で行い、化合物4を得る工程;c非プロトン性溶媒、例えば芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えばTHF中で、Ph3PEtO2CNNCO2Et又はPh3PiPrO2CNNCO2iPrの存在下に化合物4を2-保護アミノ-6-置換プリン化合物5と光延反応させ、カップリング反応生成物6を得る工程;dテトラブチルアンモニウムフルオリドTBAF又は塩酸の存在下に化合物6からヒドロキシ保護基を除去して、化合物7を得る工程;及び、eテトラヒドロフラン中で塩酸の存在下に化合物7を加水分解して、式1の化合物を得る工程;を含む、請求項23~34のいずれか1項記載の方法。式3の化合物を前記工程b~e又はb~d’又はb~dを行うための出発材料として用いる、請求項23~35のいずれか1項記載の方法。下記式[上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に、水素又は下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siである;又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない;又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成する{上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す};R及びR’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、C16アルコキシカルボニル又はC510アラルコキシカルボニル、好ましくは、tertブチルオキシカルボニルであり、ただし、R及びR’は両方ともが水素であることはなく、Xはハロ、アルコキシ、ハロ-アルコキシ又はアラルコキシ、例えば、C16アルコキシ、ハロ-C16アルコキシ又はC510アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tertブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである]で表される化合物。R1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない、請求項37記載の化合物。R1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成し、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す、請求項37記載の化合物。R1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成している、請求項39記載の化合物。94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロN9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル6メトキシ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル6ベンジルオキシ94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル6tertブチルオキシ94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル94ベンジルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル6クロロ94ヒドロキシ3ヒドロキシメチル2メチレンシクロペンチル9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル6クロロ94ヒドロキシ3ヒドロキシメチル2メチレンシクロペンチルN9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル94ヒドロキシ3ヒドロキシメチル2メチレンシクロペンチル6メトキシ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル6ベンジルオキシ94ヒドロキシ3ヒドロキシメチル2メチレンシクロペンチル9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル6tertブチルオキシ94ヒドロキシ3ヒドロキシメチル2メチレンシクロペンチル9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル9342メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル9342メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル9342メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル934ベンゾイルオキシ2メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル9342メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル9432メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル9432メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル94ベンゾイルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル94ベンゾイルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル9432メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル9432メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル9432メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル94ベンゾイルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル9432メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル9432メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル9432メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル9432メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル6クロロ99Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル6クロロ99Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル6クロロ99Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル6クロロ99Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルから選ばれる、請求項37~40のいずれか1項記載の化合物。式6[上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siである;又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない;又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成する:{上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す};R及びR’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、C16アルコキシカルボニル又はC510アラルコキシカルボニルであり、好ましくはtertブチルオキシカルボニルであり、ただし、R及びR’は両方ともが水素であることはなく、Xはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアラルコキシであり、例えば、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ又はC510アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tertブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである]で表される化合物の調製方法であって、化合物4を2-保護アミノ-6-置換プリン化合物5と光延反応試薬の存在下に反応させ、カップリング反応生成物6を得る工程上式中、X、R1、R2、R及びR’は本請求項に記載されるとおりに定義されるを含む、前記方法。R1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない、請求項42記載の方法。R1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成し、上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す、請求項42記載の方法。R1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成している、請求項44記載の方法。化合物4の化合物5との反応は、光延反応試薬、例えばPh3PEtO2CNNCO2Et又はPh3PiPrO2CNNCO2iPrの存在下に、非プロトン性溶媒、例えば、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えばTHF中で行われる、請求項42~45のいずれか1項記載の方法。式7上式中、R及びR’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、C16アルコキシカルボニル又はC510アラルコキシカルボニルであり、好ましくはtertブチルオキシカルボニルであり、ただし、R及びR’は両方ともが水素であることはなく、Xはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアラルコキシであり、例えば、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ又はC510アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tertブチルオキシであり、特に好ましくはクロロであるで表される化合物の調製方法であって、以下の工程:化合物6からヒドロキシ保護基を除去して、化合物7を得る工程[上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siである;又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない;又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成する:{上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれる};R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、R、R’及びXは本請求項に記載さしたがって、上記の問題を克服することができ、そして工業生産で使用するのが便利である新規の調製方法を開発することがなおも必要とされている。発明の内容記載をとおして、以下の用語は以下に示す意味である。用語アルキルは単独で使用されても又は他の基との組み合わせで使用されても、直鎖もしくは枝分かれ鎖の一価の炭素原子及び水素原子からなる飽和炭化水素基を表す。用語C16アルキルは1~6個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれのアルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、secブチル、tertブチル及びnヘキシルである。ハロ又はハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。ハロアルキルは1個以上のハロゲンで置換された上記で定義されるとおりのアルキル基を表し、例えば、トリフルオロメチルである。用語アルコキシは、単独で使用されても又は他の基との組み合わせで使用されても、R-O-を表し、ここで、Rは上記で定義されたとおりのアルキル基を表す。C16アルコキシはR-O-を表し、ここで、Rは上記で定義されたとおりのC16アルキル基を表す。ハロアルコキシは1個以上のハロゲンで置換された、上記で定義されたとおりのアルコキシを表し、例えば、トリフルオロメトキシ基である。アリールは炭素原子を含む単環式又は縮合二環式芳香環を表す。C510アリールは5~10個の炭素原子を有するアリールを表す。例えば、C15アリールはフェニル又はナフチルであることができる。アラルキルは上記で定義されたとおりのアリール基で置換された、上記で定義されたとおりのアルキル基を表す。アラルコキシは上記で定義されたとおりのアリール基で置換された、上記で定義されたとおりのアルコキシを表す。アシルは、基-CO-Rを表し、ここで、Rは上記で定義されたとおりのアルキル、アリール又はアラルキルである。上記のとおりのアリールは、それ自体として使用されても又はアラルキル及びアラルコキシなどのように他の基の一部として使用されても、1つ以上の置換基により場合により置換されていてもよい。置換アリールの場合には、その置換基は好ましくはC16アルキル、C16アルコキシ、ハロ、アリール及びニトロから選ばれ、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれる。本発明は、より少ない反応工程を含み、操作が容易であり、収率を改良し、そしてコストを低減することができるエンテカビルの合成方法に関する。1つの態様において、本発明は2-保護アミノ-6-置換プリン化合物を出発材料として使用するエンテカビル式Iの化合物の合成方法であって、下記の工程を含む方法に関する:c化合物4を2-保護アミノ-6-置換プリン化合物5と光延反応させて、カップリング反応生成物6を得る工程[上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siである;又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない;又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成する:{上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表す}上記複合環は好ましくは、下記縮合環系の1つであり、R及びR’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、C16アルコキシカルボニル又はC510アラルコキシカルボニルであり、好ましくはtertブチルオキシカルボニルであり、ただし、R及びR’は両方ともが水素であることはなく、Xはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアラルコキシであり、例えば、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ又はC510アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tertブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである];dR1及びR2が両方ともアシル保護基であるか又は両方ともがアシル保護基でない場合には、化合物6からヒドロキシ保護基を除去して、化合物7を得る工程上式中、X、R1、R2、R及びR’は上で定義された通りである;e化合物7を加水分解して、式1の化合物エンテカビルを得る工程、上式中、X、R及びR’は上で定義された通りである又は、d’R1及びR2の両方ともがアシル保護基でない場合には、化合物6をワンポット様式で加水分解しながら、式1の化合物を直接的に生じる工程上式中、X、R1、R2、R及びR’は上で定義された通りである;又は、dR1及びR2のいずれかがベンゾイル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、又はビフェニルホルミルなどのアシル保護基である場合には、化合物6を脱保護して、化合物8又は9を得、その後、それを加水分解して化合物1を得る工程、又は、それを化合物7に変換させ、次いで、加水分解して化合物1を得る工程上式中、X、R1、R2、R及びR’は上で定義された通りである。上記の工程cにおいて、化合物4と化合物5との反応は、非プロトン性溶媒、例えば芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えばTHF中で、光延反応試薬、例えばPh3PEtO2CNNCO2Et又はPh3PiPrO2CNNCO2iPrの存在下にて行う。上記の工程dにおいて、化合物6の脱保護は、酸例えば、R1及びR2の両方ともがシリル保護基である場合又は塩基例えば、R1及びR2の両方がアシル保護基である場合の存在下に、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくはフッ化水素酸、ギ酸、又は、フッ素イオンを含有する第四級アンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドTBAF又はピリジニウムフッ化水素酸塩、又は、炭酸カリウム又はアルコキシド、例えばナトリウムアルコキシドの存在下で行われる。好ましくは、反応はテトラブチルアンモニウムフルオリドTBAF又は塩酸の存在下で行われる。上記反応は、適切な溶媒又はかかる溶媒と水の混合物、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール又はエタノールあるいはそれらの任意の組み合わせの中で行われる。上記の工程eにおいて、化合物7の加水分解は酸性又は塩基性条件で行われ、好ましくは、塩酸又はギ酸の存在下に、水中、又は、水と有機溶媒との混合物、例えば、テトラヒドロフラン又はエタノールと水との混合物の中で、好ましくは、テトラヒドロフラン溶媒中で塩酸の存在下に行われる。上記の工程d’において、化合物6の脱保護及び加水分解は希塩酸などのハロゲン化水素酸の存在下に、例えば0.1N~3Nの希塩酸の存在下に、適切な有機溶媒又はその溶媒と水との混合物中、例えば、メタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフラン、又は、上記の溶媒と水との混合物中で行うことができる。上記の工程dにおいて、化合物6から誘導される化合物8又は9は、化合物1を直接的に得るために使用されてもよいし、後に化合物1を得るために使用される化合物7を生成するために使用されてもよい。それは、先にシリル保護基が除去されるか、それとも先にアシル保護基の除去されるかによって決定される。アシル保護基では、例えば、アルカリ加水分解により除去され、反応は炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物、アルコキシド、例えば、ナトリウムアルコキシドの存在下に行われる。このように、好ましい実施形態において、式1のエンテカビルは、c芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えば、THFなどの非プロトン性溶媒中で、Ph3PEtO2CNNCO2Et又はPh3PiPrO2CNNCO2iPrの存在下に化合物4を2-保護アミノ-6-置換プリン化合物5と反応させ、カップリング反応生成物6を得る工程;dテトラブチルアンモニウムフルオリドTBAF又は塩酸の存在下に化合物6からヒドロキシ保護基を除去して、化合物7を得る工程;及び、eテトラヒドロフラン中で塩酸の存在下に化合物7を加水分解して、式1の化合物を得る工程、を含む方法により調製される。上記の工程c~eにおいて、使用する反応条件により、反応時間は数分~数日、例えば、30分~14日であることができ、反応温度は約-78°C~使用する溶媒の還流温度、例えば、0~150°Cであることができ、特に、室温から使用する溶媒の還流温度であることができる。出願人は、上記の工程cにおいて、2-保護アミノ-6-置換プリン化合物を出発材料として使用する場合に、上記の光延反応の反応速度は加速でき、収量は有意に改善し、それにより、エンテカビルの調製の合計収量を大きく上げる。いかなる理論にも拘束されるつもりはないが、反応速度を加速させそして収量を改良する理由は2-保護アミノ-6-置換プリン化合物5の使用が反応溶媒中での非保護アミノ-プリン化合物の溶解度の低さの問題を克服し、得られるカップリング反応生成物の物理化学的特性を改良し、次いで行う反応及び中間体化合物の精製が容易に行えることによるものと考えられる。本発明の2-保護アミノ-6-置換プリン化合物は2-アミノ-6-置換グアニンを出発材料として用いて、文献中に記載されるとおりの2tertブチルオキシカルボニルアミノ6クロログアニンの合成方法にしたがって調製されうる。上記の方法において、式6及び7の中間体化合物は新規の化合物である。このため、1つの態様において、本発明は、また、下記式の化合物に関する。上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に、水素又は下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siである;又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない;又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成する:上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、上記複合環は好ましくは、下記縮合環系の1つであり、R及びR’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、C16アルコキシカルボニル又はC510アラルコキシカルボニルであり、好ましくはtertブチルオキシカルボニルであり、ただし、R及びR’は両方ともが水素であることはなく、Xはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアラルコキシであり、例えば、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ又はC510アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tertブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである。上記の式の化合物において、下記の表の化合物は特に好ましい。別の態様において、本発明は式6の化合物の調製方法に関し、該方法は、化合物4を2-保護アミノ-6-置換プリン化合物5と光延反応試薬の存在下に反応させ、カップリング反応生成物6を得る工程を含む。[上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siである、又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない、又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成する{上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、上記複合環は好ましくは、下記縮合環系の1つである}R及びR’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、C16アルコキシカルボニル又はC510アラルコキシカルボニルであり、好ましくはtertブチルオキシカルボニルであり、ただし、R及びR’は両方ともが水素であることはなく、Xはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアラルコキシであり、例えば、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ又はC510アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tertブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである]。その反応の条件は上記のとおりである。別の態様において、本発明は式7の化合物の調製方法に関し、その方法は化合物6からヒドロキシ保護基を除去して、化合物7を得る工程を含む。[上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siである;又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない;又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成する:{上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、上記複合環は好ましくは、下記縮合環系の1つである}R及びR’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、C16アルコキシカルボニル又はC510アラルコキシカルボニルであり、好ましくはtertブチルオキシカルボニルであり、ただし、R及びR’は両方ともが水素であることはなく、Xはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアラルコキシであり、例えば、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ又はC510アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tertブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである]。その反応の条件は上記のとおりである。別の態様において、本発明は式4の化合物に関する。[上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siである;又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない;又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成する:{式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、上記複合環は好ましくは、下記縮合環系の1つである}]。上記の式4の化合物において、下記の化合物は好ましい。化合物4は文献中に記載される方法と同様の方法により合成でき、又は、化合物4は、a化合物2を開環して、シクロペンタン中間体3を直接的に得る工程;上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siである;又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない;又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成する:{上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、上記複合環は好ましくは、下記縮合環系の1つである};及び、b化合物3をアルコリシス又は加水分解して、化合物4を得る工程;上式中、R1及びR2は上記のとおりであるを含む方法により調製されうる。化合物2はEP134153などの文献に記載される既知の方法又はそれと同様の方法により、あるいは、本願の実施例に記載の方法又はそれと同様の方法により調製されうる。上記の工程aにおいて、化合物2の環は、Cu塩の触媒下に、PhI2、Mn3又はPb4、好ましくはPb4などの、フリーラジカルにより分解を誘導することができる適切な試薬を用いて直接的に開環され、シクロペンタン中間体3が提供される。この反応は、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、石油エーテル又はn-ヘプタンなどの炭化水素溶媒、アセトニトリル、酢酸エチルなどの非プロトン性極性溶媒、ハロゲン化炭化水素又はトリフルオロトルエンなどのハロゲン化芳香族炭化水素又はそれらの混合物中で、好ましくはトリエチルアミン又はピリジンなどの有機塩基の存在下に行うことができる。上記の工程bにおいて、式3の化合物のアルコリシス又は加水分解を、アンモニア、トリエチルアミン、K2CO3又はアルコキシドなどの塩基の存在下に、メタノール、エタノール又はそれらの混合物などの有機溶媒、あるいは、水又は水と有機溶媒との混合物、例えば、EtOH及び水の混合物中で行い、化合物4を得る。好ましくは、K2CO3及びメタノールをこの工程の反応に使用する。このように、好ましい実施形態において、化合物4を、下記工程を含む方法により調製することができる。a化合物2をCu塩の触媒下に、Pb4を用いて、好ましくはトリエチルアミン又はピリジンなどの有機塩基の存在下に開環し、直接的にシクロペンタン中間体3を得る工程;及び、b式3の化合物のアルコリシスを、K2CO3の存在下に、メタノール中で行い、化合物4を得る工程。上記の方法の各工程において、使用する反応条件により、反応時間は数分から数日と様々であり、例えば、30分~14日であり、反応温度は約78°Cから使用する溶媒の還流温度であることができ、例えば、0°C~150°Cであり、特に、室温から使用する溶媒の還流温度である。上記の工程aにおいて、得られる式3の化合物は新規の化合物である。このように、1つの態様において、本発明は式3の化合物にも関する。上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siであり;又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはなく;又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成する;上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、上記複合環は好ましくは、下記縮合環系の1つである。特に好ましくは、式3の化合物は43メチル2メチレンシクロペンチルホルメートであり、下記の構造を有する。さらに、特に好ましくは、式3の化合物は下記の化合物である。別の態様において、本発明は下記の工程を含む式3の化合物の調製方法に関する。a化合物2を開環し、シクロペンタン中間体3を直接的に得る工程;上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siであり、又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはなく、又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成し、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、上記複合環は好ましくは、下記縮合環系の1つであり、工程aの反応条件は上記のとおりである。別の態様において、本発明は下記の工程を含む、出発材料として化合物2を用いた式1の化合物の調製方法に関する。a化合物2を開環して、シクロペンタン中間体3を直接的に得る工程;[上式中、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に下記の群i~iiiのヒドロキシ保護基から選ばれ:iR1及びR2は互いに独立に、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siから選ばれ、好ましくはtBuMe2Siである;又は、iiR1及びR2は互いに独立に、tBuMe2Si、tBuPh2Si、ベンゾイル、テトラヒドロピラン-2-イル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、及びビフェニル-4-ホルミルから選ばれ、ただし、R1及びR2の両方ともがtBuMe2Siであることはない;又は、iiiR1及びR2はそれらが結合している5員炭素環と一緒になって、下記の縮合環系の1つを形成する:{上式中、R3は水素原子、C16アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニル上の置換基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選ばれ、R4及びR5は同一であるか又は異なり、独立にC16アルキル又はアリールから選ばれ、好ましくはtertブチル又はフェニルであり、符号は縮合環が分子の残りの部分に結合している結合点を表し、上記複合環は好ましくは、下記縮合環系の1つである}];b式3の化合物をアルコリシス又は加水分解させて、化合物4を得る工程上式中、R1及びR2は上記のとおりである;c化合物4を2-保護アミノ-6-置換プリン化合物5と光延反応させて、カップリング反応生成物6を得る工程[上式中、R1及びR2は上記のとおりであり、R及びR’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、C16アルコキシカルボニル又はC510アラルコキシカルボニル、好ましくは、tertブチルオキシカルボニルであり、ただし、R及びR’は両方ともが水素であることはなく、Xはハロ、アルコキシ、ハロ-アルコキシ又はアラルコキシ、例えば、C16アルコキシ、ハロ-C16アルコキシ又はC510アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tertブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである];dR1及びR2の両方ともがアシル保護基であるか、又は、その両方ともがアシル保護基でない場合には、化合物6からヒドロキシ保護基を除去して、化合物7を得る工程上式中、X、R1、R2、R及びR’は上記のとおりである;e化合物7を加水分解して、式1の化合物エンテカビルを得る工程上式中、X、R及びR’は上記のとおりである;又は、d’R1及びR2の両方ともがアシル保護基でない場合には、化合物6を脱保護し、その間に、ワンポット様式で加水分解して、式1の化合物を直接的に得る工程上式中、X、R1、R2、R及びR’は上記のとおりである;又は、dR1及びR2のいずれかがアシル保護基、例えば、ベンゾイル、フェニル環が置換基を有するベンゾイル、又は、ビフェニルホルミルである場合には、化合物6を脱保護して、化合物8又は9を得、それを、その後、加水分解して、化合物1を得るか、又は、化合物7に変換し、次いで、加水分解して、化合物1を得る工程上式中、X、R1、R2、R及びR’は上記のとおりである。上記の方法の各工程の反応条件は上記のとおりである。好ましい実施形態において、式1の化合物の調製方法は下記の工程を含む。a化合物2を開環して、シクロペンタン中間体3を直接的に得る工程b式3の化合物をアルコリシス又は加水分解させて、化合物4を得る工程c化合物4を2-保護アミノ-6-置換プリン化合物5と光延反応させて、カップリング反応生成物6を得る工程d化合物6からヒドロキシ保護基を除去して、化合物7を得る工程e化合物7を加水分解して、式1の化合物を得る工程又は、d’化合物6を脱保護し、その間に、ワンポット様式で加水分解して、式1の化合物を直接的に得る工程。上記の方法の各工程において、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、独立に下記のヒドロキシ保護基から選ばれ、例えば、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、tBuMe2Si、tBuPh2Si、3Si又はEt3Siであり、好ましくはtBuMe2Siであり、R及びR’は同一であるか又は異なり、独立に、水素、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルから選ばれ、例えば、C16アルコキシカルボニル又はC510アラルコキシカルボニル、好ましくは、tertブチルオキシカルボニルであり、ただし、R及びR’は両方ともが水素であることはなく、Xはハロ、アルコキシ、ハロ-アルコキシ又はアラルコキシ、例えば、C16アルコキシ、ハロ-C16アルコキシ又はC510アラルコキシであり、好ましくは、クロロ、メトキシ、ベンジルオキシ、tertブチルオキシであり、特に好ましくはクロロである。工程a~工程eの反応条件は上記のとおりである。特に好ましい実施形態において、式1のエンテカビルは下記の工程を含む方法により合成される。a化合物2をPb4を用いることにより、Cu塩の触媒下に、好ましくはトリエチルアミン又はピリジンなどの有機塩基の存在下に開環し、シクロペンタン中間体3を直接的に得る工程;b式3の化合物を、メタノール中でK2CO3の存在下にアルコリシスして、化合物4を得る工程;c化合物4を2-保護アミノ-6-置換プリン化合物5と、Ph3PEtO2CNNCO2Et又はPh3PiPrO2CNNCO2iPrの存在下に、非プロトン性溶媒、例えば、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はエーテル、例えば、THF中で、光延反応させて、カップリング反応生成物6を得る工程;dテトラブチルアンモニウムフルオリド又は塩酸の存在下に、化合物6からヒドロキシ保護基を除去して、化合物7を得る工程;e化合物7を、塩酸の存在下に、テトラヒドロフラン中で、加水分解して、式1の化合物を得る工程。当業者は、エンテカビルの上記の調製方法において、工程a~eのいずれの反応生成物も、式1の化合物を得るための上記の後続の工程を実施するための出発材料として使用されうることを理解するであろう。例えば、式3の化合物は式1の化合物を得るための上記の工程b~eを行うための出発材料として使用されうる。又は、式6の化合物は式1の化合物を得るための上記の工程d及びeを行うための出発材料として使用されうる。又は、式7の化合物は式1の化合物を得るための上記の工程eを行うための出発材料として使用されうる。実施例本発明の方法を下記の実施例によりさらに例示されるであろう。下記の実施例は本発明をよりよく理解するために提供され、本発明の範囲をいかなるやり方でも限定することを意図しないことが理解されるべきである。本願中で使用される略語は下記の意味を有する。略語:Boctert-ブチルオキシカルボニルDEADジエチルアゾジカルボキシレートEtOAc酢酸エチルTBAFテトラブチルアンモニウムフルオリドTHFテトラヒドロフランt-BuMe2Sitert-ブチルジメチルシリル出発材料の調製:式2の化合物の合成のための出発材料及び方法は当業者に知られている。式2の化合物は下記の方法又はそれに類似する方法により調製されうる。1R1及びR2が、それらが結合している5員炭素環と一緒に式2の化合物中の縮合環系を形成する場合には、例えば、出発材料の合成は下記のとおりに例示される。下記化合物の合成2メチルオクタヒドロフロ3234シクロペンタ12d132ジオキサシリン6オンN2下で反応瓶に、コーリージオールCoreyDiol、26ジメチルピリジン及びDMFを添加した。混合物に、ジtertブチルシリルビスエステルを、室温にて攪拌しながら、滴下して加えた。添加後に、反応が完了するまで室温にて反応を行った。反応混合物を水中にゆっくりと注いだ。固形分を沈殿させ、ろ過し、そして濾過物を乾燥して、所望の生成物を得た。NMR1HNMRδ09810318322923927038620142448313CNMRδ2004229227302762332037804025505268257883。下記化合物の合成:2メチルヘキサヒドロフロ3234シクロペンタ12d13ジオキシン6オンN2下で反応瓶に、コーリーラクトンジオールCoreylactonediol、無水p-トルエンスルホン酸、ジクロロメタン及びアセタールを添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、その後、反応が完了するまで加熱還流した。反応混合物を濃縮して結晶化し、90gの所望の生成物を得た。NMR1HNMRδ13216318222726333635342346448513CNMRδ20703256367037074540705279848068998017618。2式2の化合物中のR1及びR2の各々が独立にシリル保護基又はアシル保護基である場合に、例えば、出発材料の合成は下記のとおりに例示される。最初に、下記式の化合物略称:TCOD:ヘキサヒドロ5ヒドロキシ42Hシクロペンタbフラン2オンを合成した。N2下で反応瓶に、コーリーラクトンジオールCoreylactonediol、イミダゾール及びDMFを添加し、そして混合物を攪拌した。その混合物に、TBDMClを、制御された温度下にて部分分けして添加した。添加が完了した後に、反応が完了するまで、混合物を攪拌しながら同一の温度に維持した。後処理後に、220gの所望の生成物を得た。次いで、下記の出発材料をTCODから合成した。下記式の化合物の合成:ヘキサヒドロ542Hシクロペンタbフラン2オンN2下で反応瓶に、TCOD、イミダゾール及びDMFを添加し、そして混合物を室温にて透明になるまで攪拌した。その溶液に、tertブチルジフェニルクロロシランを部分分けして添加した。添加が完了した後に、反応が完了するまで、反応混合物を同一の温度に維持した。後処理の後に、混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、515gの所望の生成物を得た。NMR1HNMRδ0020871092012052142642803334441548473976913CNMRδ561181018972583267535893990410557246334763684521275712972133581358317708。下記式の化合物の合成:ヘキサヒドロ542Hシクロペンタbフラン2オンN2下で反応瓶に、TCOD、イミダゾール及びDMFを添加し、そして混合物を室温にて透明になるまで攪拌した。その溶液に、ビフェニル4ホルミルクロリドを部分分けして添加した。添加が完了した後に、反応が完了するまで、反応混合物を同一の温度に維持した。後処理の後に、343gの所望の生成物を得た。NMR1HNMRδ0080912354925929237037651153877413CNMRδ535183726053645392840745537636478998565127401283412872129111303614015146081661017710。下記式の化合物の合成:ヘキサヒドロ5ベンゾイルオキシ42Hシクロペンタbフラン2オンN2下で反応瓶に、TCOD、イミダゾール及びDMFを添加し、そして混合物を室温にて透明になるまで攪拌した。その溶液に、塩化ベンゾイルを滴下して加えた。添加が完了した後に、反応が完了するまで、反応混合物を同一の温度に維持した。後処理の後に、混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、300gの所望の生成物を得た。NMR1HNMRδ00208622824325128736437050352876713CNMRδ5531818258836213905405555126345787885381284312972133051659617685。実施例1:54ヘキサヒドロシクロペンタbフラン2オールの調製EP134153に開示されている参考例1の方法により、755gの題記化合物を白色固形分として得る合成を行った。MS4023。同様の方法により、上記のとおりの化合物2の調製のための出発材料を使用して、R1及びR2が種々のタイプの保護基、例えば、環式エーテル保護基、シリル保護基又はアシル保護基である式2の種々の化合物を調製した。実施例243メチル2メチレンシクロペンチルホルメートの調製123gの化合物2a、265gPb4及び01gの無水Cu2を、100mlのトルエン及び05mlのピリジンに添加した。混合物を攪拌しながら1時間、加熱還流し、その後、室温に冷却し、セライトでろ過した。ろ取物を石油エーテル酢酸エチルで洗浄し、そしてろ液を水で洗浄し、その後、Na2SO4により乾燥した。その後、混合物をろ過し、そしてろ液を乾燥まで蒸発させ、11gの残留物を得た。残留物を、10gのシリカゲルを充填した短カラムで、石油エーテル酢酸エチルで溶離させることにより精製し、074gの題記化合物を無色の油状物として得た。1HNMRδ00200300500580871724258368412519521547811。実施例3:実施例2と同様の方法により、上記のとおりの化合物2の調製のために種々の対応する出発材料を用いて、下記の化合物を調製した。これらの化合物の中で、化合物3k:のNMRデータを下記に示す。NMR1HNMRδ13417625126332335943646749052255080313CNMRδ20783604451668647175785910002113041447716079。実施例4a:43メチル2メチレンシクロペンタノールの調製490mgの化合物3aに、15mlのメタノール及びメタノール及び250mgの無水K2CO3を添加した。その混合物を室温で1時間撹拌し、そして減圧下に乾燥まで蒸発させた。残留物に、20mlの石油エーテル及び15mlの水を添加し、そして混合物を15分間攪拌した。有機層を分離し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を乾燥まで蒸発させ、440mgの題記化合物を白色固形分として得た。mp6466°C。1HNMRδ00200400908818199275330356436512538。実施例4b4ベンジルオキシ32メチレンシクロペンタノールの調製題記化合物を実施例1~4aと同様の方法により調製した。1HNMRδ192202130733034540644448453514537729736。実施例4a及び4bと同様の方法によって、下記化合物も調製されうる:化合物4c432メチレン1シクロペンタノールNMR1HNMRδ10311719420529330235144344952254874913CNMRδ19201929268827194299546565247496760411143127751278712976129941334413370135741354715466。化合物4d432メチレン1シクロペンタノールNMR1HNMRδ00108511819220529130634543952154376013CNMRδ544183219182600271742955468644274677548110731277212987133781359315465。化合物4e4tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレン1シクロペンタノールNMR1HNMRδ02009711818920929232035637544545251654676113CNMRδ457180119322595268142565495652874767727111631278012985133431357215411。化合物4f4tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレン1シクロペンタノールNMR1HNMRδ01109218822230731043044852954977313CNMRδ4751791257942585143652274121122712715127231282112872128941300813980145751526816632。化合物4g22ジtertブチル5メチレン6ヒドロキシ6Hテトラヒドロシクロペンタd132ジオキサシリンNMR1HNMRδ09916021125928038644848451813CNMRδ2017228727422765422549656768710475031102615075。化合物4h432メチレン1シクロペンタノールNMR1HNMRδ11319322031736140441943552354475913CNMRδ187526714259510464237262733511073126741275112790128571297313310135481395114519152341657317057。化合物4i432メチレン1シクロペンタノールNMR1HNMRδ00500709019426130137138845852154176913CNMRδ526184826104111517064977411110401272827511283812916129261303414022145941540416627。化合物4j4ベンゾイルオキシ32メチレン1シクロペンタノールNMR1HNMRδ00408718922225829636738445551753577113CNMRδ533184026034098515564887384762511018128521297613047133131538316636。化合物4k2メチル5メチレン6ヒドロキシ6Hテトラヒドロシクロペンタ13ジオキサンNMR1HNMRδ12515824631233935242946147750913CNMRδ20713876450468777059784499871099914822。化合物4l432メチレン1シクロペンタノールNMR1HNMRδ00108414815117018821327736042446550652813CNMRδ53618361962257131053846411752096516628864757462787696661104415416。実施例5:化合物5a~5eの調製上述のとおり、式5の化合物は下記一般式を有する。上式中、化合物5aXCl、RH、R’Boc化合物5bXOMe、RH、R’Boc化合物5cXOBn、RH、R’Boc化合物5dXCl、RBoc、R’Boc化合物5eXOBut、RH、R’Boc化合物5aはJOrgChem20006576977699に記載の方法により調製した。化合物5a化合物5b、5c及び5dは化合物5aの調製方法と類似の方法により調製し、そして化合物5eはOrgLett2009112465に記載の方法により調製した。得られる化合物5b、5c及び5eの物性を下記に示した。化合物5b1HNMRδ14540381971308。化合物5c1HNMRδ158561732753828。化合物5e1HNMRδ156171729819。実施例694tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルの調製186mgの化合物4a、200mgの化合物5a及び156mgPh3Pを50ml丸底フラスコ中に入れ、それに、8mlの無水THFを添加した。反応混合物を23°Cに冷却し、それに、その後、017mlのDEADを滴下して加えた。添加が完了した後に、反応混合物を23°Cで35時間攪拌した。TLCは出発材料のドットが消失したことを示した。3滴の水を添加した。反応混合物を室温に温め、その後、THFを減圧下に蒸発除去した。5mlのtBuOMeを添加し、混合物を5分間攪拌し、そして15mlのnヘキサンを添加した。混合物を5時間維持し、そしてろ過して、不溶性物質を除去した。ろ液を石油エーテルEtOAcで溶離して、カラムクロマトグラフィーにより精製し、320mgの題記化合物を無色のシロップとして得た。1HNMRδ008009010090092154223233266383445482522564738803。実施例7:94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロN9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル化合物6dR1R2tBuMe2SiRBocR’Bocの調製640mgの化合物4a、888mgの化合物5dRBocR’Boc及び607mgPh3Pを50ml丸底フラスコ中に入れ、それに、20mlの無水THFを添加した。反応混合物を23°Cに冷却し、それに、その後、05mlのDEADを滴下して加えた。添加を完了した後に、反応混合物を23°Cで2時間攪拌し、室温で12時間攪拌し、その後、THFを減圧下に蒸発除去した。150mlのnヘキサンを添加した。混合物を5時間維持し、そしてろ過して不溶性物質を除去した。ろ液を、石油エーテルEtOAcで溶離して、カラムクロマトグラフィーにより精製し、108gの題記化合物を無色のシロップとして得た。1HNMRδ007008010089093143230270383450485525570824。実施例8実施例6と同様の方法により、出発材料として化合物5b、5c及び5eを用いて、化合物4aとカップリング反応を行うことにより、化合物6b、6c及び6eを調製した。実施例6と同様の方法により、化合物5aを用いて化合物4bとカップリング反応を行うことにより化合物6fを調製した。化合物6b94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル6メトキシ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル1HNMRδ0001011019090092154227265381416445484521563797。化合物6c6ベンジルオキシ94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル1HNMRδ0006700780195089092140202262683844448452256473273575175381。化合物6e6tertブチルオキシ94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル1HNMRδ001009086088154163219268377443481518541768。化合物6f94ベンジルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル1HNMRδ1532523037442243545648152356671874280。実施例6と同様の方法により、対応する出発材料として化合物4c~4lを用いて、化合物5aと反応させて、下記の化合物を調製した化合物6g9432メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルNMR1HNMRδ09911215520421029136145147851758374978113CNMRδ1923193027012714283440395447568465187386815711154127881279912995133021331713368133801336513587143471491815029151231523915315。化合物6h9342メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルNMR1HNMRδ00408311115521222827735536644048452257774879213CNMRδ53118581938261627232846411384605690646274398475111881279613005133871339813597143871496815039151251524215326。化合物6i94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルNMR1HNMRδ00809011015322527738045247251256774978713CNMRδ44318211948260427202843404354995698651672478175111681281313014133321358113593143751489815032151411524015316。化合物6j94tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルNMR1HNMRδ01109115222227630846047248353356374980181213CNMRδ4521824260128403934521657686516726381651127212738127501284612863128831291613028140061442814616147821503015158152351526116667。化合物6k6クロロ99Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルNMR1HNMRδ10410815423727241245046948956475378813CNMRδ201622952739276628454001503853816719767381871106512796143361462715022151571526415303。化合物6l9432メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルNMR1HNMRδ11115121525832244645849153457475013CNMRδ192327062827388651845749647973598140113081271312734127911283112842128591290513002130061301813342135761399614406145901475915028151371522715251。化合物6m9342メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルNMR1HNMRδ01409515426330239941449153356058477113CNMRδ5131869262628483892515656836526766881881121312738127531280012849128911292113050140181436114625149131504415152152601534316615。化合物6n934ベンゾイルオキシ2メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルNMR1HNMRδ00507513424728438239247351554256675879813CNMRδ55318282588280938275122565664807620812211173127611283012956129951330714335148711503015100152411530316578。化合物6o6クロロ99Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルNMR1HNMRδ14115223324639344445648850055076579413CNMRδ2084284136694621543368537928817299991094812821144011456915006151511524415249。実施例96クロロ94ヒドロキシ3ヒドロキシメチル2メチレンシクロペンチル9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルの調製312mgの化合物6aを10mlのTHF中に溶解させ、それに、780mgのTBAFを、その後に添加した。混合物を室温にて2時間攪拌した。TLCは出発材料のドットが消失したことを示した。THFを減圧下に蒸発除去した。30mlのEtOAcを残留物に添加した。混合物を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を減圧下に乾燥まで蒸発させ、ゲルを得、そのゲルを、その後、吸引ろ過に付し、190mgの題記化合物を固形分として得た。1HNMRδ153229266275403475487527560741816。実施例106クロロ94ヒドロキシ3ヒドロキシメチル2メチレンシクロペンチル9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルの調製312mgの化合物6aを10mlのTHF中に溶解させ、それに、3mlのメタノール、そして塩酸を逐次的に添加した。混合物を室温にて2時間攪拌した。TLCは出発材料のドットが消失したことを示した。THFを減圧下に蒸発除去した。30mlのEtOAcを残留物に添加した。混合物を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で洗浄し、そしてろ過した。ろ液を減圧下に乾燥まで蒸発させ、題記化合物を固形分として得た。収率957。1HNMRδ153229266275403475487527560741816。実施例116クロロ94ヒドロキシ3ヒドロキシメチル2メチレンシクロペンチルN9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル化合物7dRBocR’Bocの調製216gの化合物6dR1R2tBuMe2SiRBocR’Bocを50mlTHF中に溶解させ、それに、その後、46gTBAFを添加した。混合物を室温にて2時間攪拌した。TLCは出発材料のドットが消失したことを示した。THFを減圧下に蒸発除去した。100mlのEtOAcを残留物に添加した。混合物を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を減圧下に乾燥まで蒸発させ、ゲルを得、そのゲルを吸引ろ過に付し、147gの題記化合物を固形分として得た。1HNMRδ143234261277390401458484526565827。実施例12:実施例9と同様の方法により、化合物6b6c及び6eを出発材料として用い、化合物7b、7c及び7eを調製した。化合物7b94ヒドロキシ3ヒドロキシメチル2メチレンシクロペンチル6メトキシ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル1HNMRδ15322522628033940415465490527556814。化合物7c6ベンジルオキシ94ヒドロキシ3ヒドロキシメチル2メチレンシクロペンチル9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル1HNMRδ135226261274388393456480521560729735748750805。化合物7e6tertブチルオキシ94ヒドロキシ3ヒドロキシメチル2メチレンシクロペンチル9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステル1HNMRδ152173225262840466483529545783。実施例1394ヒドロキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルの調製11gの化合物6mを155mlの無水メタノール中に溶解させ、それに、2gの炭酸カリウムを添加した。反応混合物を、出発材料が完全に消費されるまで攪拌した。混合物をろ過し、そして減圧下に濃縮した。後処理の後に、化合物8aを得た。収率95。NMR1HNMRδ0070861502282432713813954474795115877478213CNMRδ5291853261328465336543956006536734281351111511785140881501815094152321534516137。実施例1494tertブチルジメチルシリルオキシ3ヒドロキシメチル2メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2カルバミン酸tertブチルエステルの調製11gの化合物6jを155mlの無水メタノール中に溶解させ、それに、2gの炭酸カリウムを添加した。反応混合物を出発材料が完全に消費されるまで攪拌した。混合物をろ過し、そして減圧下に濃縮した。後処理の後、化合物9aを得た。収率94。NMR1HNMRδ00308314521025526238940045347051454373878413CNMRδ4661808259028315436549258266383737681201113311885141991488215072151771520416146。実施例15:化合物7aの調製9gの化合物8aを100mlのTHF中に溶解させた。25gのテトラブチルアンモニウムフルオリドを室温にて添加し、そして一晩反応を維持した。反応混合物を減圧下に、ほとんど乾燥するまで濃縮した。100mlの酢酸エチルを添加して、残留物を完全に溶解させた。得られた溶液を5塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、乾燥し、そして乾燥まで濃縮した。カラムクロマトグラフィーの後に、題記化合物を白色固形分として得た。収率96。得られた題記化合物の1HNMRデータは例10で得られた化合物7aのデータと同一である。実施例16化合物7aの調製9gの化合物9aを100mlTHF中に溶解させた。25gのテトラブチルアンモニウムフルオリドを室温にて添加し、そして一晩反応を維持した。反応混合物を減圧下に、ほとんど乾燥するまで濃縮した。100mlの酢酸エチルを添加して、残留物を完全に溶解させた。得られた溶液を5塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、乾燥し、そして乾燥まで濃縮した。カラムクロマトグラフィーの後に、題記化合物を白色固形分として得た。収率95。得られた題記化合物の1HNMRデータは例10で得られた化合物7aのデータと同一である。実施例172アミノ19ジヒドロ94ヒドロキシ32メチレンシクロペンチル6Hプリン6オンの調製化合物7aを出発材料として用いた化合物1の調製150mgの化合物7aに、3mlの2NHCl及び3mlのTHFを添加した。反応混合物を6時間攪拌しながら、加熱還流した。THFの一部を減圧下に蒸発除去させた。残留溶液を25NNaOHでpH7に調節し、室温で20分間維持し、その後、結晶が沈殿し始めた。溶液を室温で一晩維持し、そしてろ過した。少量の水で洗浄した後に、オフホワイト色の固形分を得た。その固形分を2mlの水から再結晶し、73mgの無色の結晶を得た。化合物7dを出発材料として用いた化合物1の調製12gの化合物7dに、20mlの2NHCl及び20mlのTHFを添加した。反応混合物を8時間攪拌しながら、加熱還流した。THFの一部を減圧下に蒸発除去させた。残留溶液を20mlのエチルエーテルで抽出した。水層を25NNaOHでpH7に調節し、室温で一晩維持し、そしてろ過した。少量の水で洗浄した後に、オフホワイト色の固形分を得た。その固形分を2mlの水から再結晶し、360mgの無色の結晶を得た。1HNMRδ2032203514214544804865087641054。実施例18:2アミノ19ジヒドロ94ヒドロキシ32メチレンシクロペンチル6Hプリン6オンの調製312mgの化合物6aを15mlのテトラヒドロフラン中に溶解させ、それに、その後、15mlの希塩酸を添加した。反応混合物を、TLCが、出発材料のドットが消失したことを示すまで攪拌しながら加熱した。テトラヒドロフランを減圧下に蒸発除去させた。30mlのEtOAcを残留物に添加した。水相をアルカリ溶液により中性に調節し、冷却して結晶を沈殿させた。混合物をろ過した。得られた固形分を再結晶化させ、そして乾燥して、題記化合物を白色固形分として得た。収率75。得られた題記化合物の1HNMRデータは実施例17で得られた化合物1のデータと同一である。実施例19化合物1の調製9gの化合物8aを200mlのTHF中に溶解させ、それに、100mlの2NHClを添加した。反応混合物を反応が完了するまで加熱還流した。混合物を濃縮した。水相を塩基性pHに調節し、結晶を沈殿させた。得られた固形分を乾燥して、題記化合物を白色固形分として得た。収率80。得られた題記化合物の1HNMRデータは実施例17で得られた化合物1のデータと同一である。実施例20化合物1の調製9gの化合物9aを200mlのTHF中に溶解させ、それに、100mlの2NHClを添加した。反応混合物を反応が完了するまで加熱還流した。混合物を濃縮した。水相を塩基性pHに調節し、結晶を沈殿させた。得られた固形分を乾燥して、題記化合物を白色固形分として得た。収率78。得られた題記化合物の1HNMRデータは実施例17で得られた化合物1のデータと同一である。参考例:国際公開第2004052310A2号に記載されている方法により、中間体化合物4及びアミノが保護されていない2アミノプリン化合物を出発材料として用いて、光延反応を行った。得られた化合物をTBAFにより脱保護し、その後、得られた化合物を加水分解して、エンテカビルを得た。上記反応の反応条件は本発明の方法で使用した条件と実質的に同一であったが、本発明の方法に記載される2保護アミノ6置換プリンの代わりに、アミノが保護されていない2アミノプリン化合物を用いた。参考例194tertブチルジメチルシリルオキシ32メチレンシクロペンチル6クロロ9Hプリン2アミンの調製370mgの43メチル2メチレンシクロペンタノール、338mgの6クロロ2アミノプリン及び524mgのPh3Pを20ml丸底フラスコに入れ、それに、5mlの無水THFを、その後添加した。混合物を23°Cに冷却し、それに、350mgのDEAD5mlのTHFの溶液を滴下して加えた。添加の完了後に、反応混合物を23°Cで35時間攪拌し、室温に温め、そして室温で一晩攪拌した。次いで、THFを減圧下に蒸発除去させた。10mlのtBuOMeを残留物に添加した。混合物を5分間攪拌し、それに、15mlのnヘキサンを添加した。混合物を5時間維持し、そしてろ過して、不溶性物質を除去した。ろ液を石油エーテルEtOAcで溶離してカラムクロマトグラフィーにより精製し、305mgの題記化合物を淡黄色油状物として得た。参考例26クロロ94ヒドロキシ32メチレンシクロペンチル9Hプリン2アミンの調製:200mgの化合物24を10mlのTHF中に溶解させ、それに、720mgTBAFを添加した。混合物を室温にて1時間攪拌した。TLCは出発材料のドットが消失したことを示した。THFを減圧下に蒸発除去させた。40mlのEtOAcを残留物に添加した。混合物を順次に20mlの水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を減圧下に乾燥まで蒸発させ、52mgの題記化合物を淡黄色固形分として得た。参考例32アミノ19ジヒドロ94ヒドロキシ32メチレンシクロペンチル6Hプリン6オンの調製148mgの化合物25に、5mlの2NHCl及び5mlのTHFを添加した。混合物を攪拌しながら6時間加熱還流した。THFの一部を減圧下に蒸発除去させた。残りの溶液を25NのNaOH溶液でpHを7に調節し、そして室温に20分間維持した。結晶が沈殿し始めた。混合物を室温に一晩維持し、そしてろ過した。少量の水で洗浄した後に、オフホワイト色の固形分を得た。その固形分を2mlの水から再結晶し、85mgの無色の結晶を得た。上記の参考例に記載されるとおり、中間体化合物4及びアミノが保護されていない2-アミノプリン化合物を出発材料として用いて光延反応を国際公開第2004052310A2号に記載の方法により行った。得られた化合物を、その後、TBAFにより脱保護し、次いで、加水分解して、エンテカビルを得た。これらの3つの工程の合計収率はわずか17であった。対照的に、中間体化合物4及び2-保護アミノ-6-置換プリン化合物を出発材料として用いた、本発明に記載の光延反応は高収率を得ることができ、そして上記のカップリング反応の得られる生成物は続く反応工程で単純に精製することができ、それにより、続いて行う反応の収率も増加される。同様に、中間体化合物4の量を基準として、本発明の3つの工程の合計収率は52を超える。それゆえ、本発明の方法は調製プロセス及び操作を単純化し、有意に収率を改良し、そして顕著にコストを低減することができる。