"式I:の化合物であって、原子R7、R8、R9、R10及びR11を含む環構造は芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和であり;原子R7、R8、R9、R10及びR11には、原子の結合状態に応じて、対応する数の水素原子が結合し;原子R7はC又はNであり;原子R8はC、N、O又はSであり;原子R9はC、N、O又はSであり;原子R10はC又はNであり;原子R11はCであり;R6はNH、O、S、C又はカルボニルであり;R5はN、NH、O、S、C又はカルボニルであり;R12はCであり;R5とR12との間の結合は一重結合又は二重結合になり得て;R4は水素、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、カルボキシル、低級アルキルエステル、例えば、酸素この場合、R4とR12との間の結合は二重結合であり、すなわちカルボニル基を形成する、テトラゾール、SO3H又はPO3H2であり;R13はCH、CH2、N又はNHであり;R14は同素環式又は複素環式炭素の代わりに窒素が置換する等であり、フェニルを含み、また1つ以上のR2で置換され、ここでR2は、結合している環上の1、2又は3つの位置に存在する水素、ハロゲンハロ、ヒドロキシル、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、SO2R、SO2NHR、SONH2、CONH2、CONHR、NHCOR又はニトロ基であり;Rは置換又は非置換の例えば1~4個の炭素の低級アルキル又はアリールであり、そのためR14がフェニルの場合、前記フェニルは任意でR5に直接結合して五員環を又はメチレン基を介して結合して六員環を形成し得て、また前記フェニルはR6に直接結合して六員環を形成し得て、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得て;R13はR6にメチレンを介して結合して五員環を又はエチレンを介して結合して六員環を形成し得えて、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得て;R15は同素環式又は複素環式炭素の代わりに窒素が置換する等であり、フェニルを含み、また1つ以上のR3で置換され、ここでR3は環上の1、2又は3つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、OH、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、OR、SO2R、SO2NHR、SONH2、-N=NR、CONH2、CONHR、NHCOR、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の、例えば、又はになり得て、式中、nは1~4であり、XはNH2、NCH32、NHCNHNH2、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいはであり、あるいはR3は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し;Rは置換又は非置換の低級アルキル、例えばC1~C4、又はアリールであり;R16はR15又は水素であり、R16及びR15は同一又は異なり得て、R16及びR15はC1~C3アルキルになり得て、1つ以上のR3で置換され又は非置換であり、飽和又は不飽和であり、また互いに共有結合して五員環又は六員環を形成し得て、1つ以上のR3で置換され又は非置換であり、芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和であることを特徴とする化合物。はであり、ZはN又はCHであり、QはNである、請求項1に記載の化合物。構造:又はを有する、請求項2に記載の化合物。構造:を有する、請求項2に記載の化合物。はである、請求項1に記載の化合物。構造:を有する、請求項5に記載の化合物。はであり、ZはN、CH又はCH2であり;QはN又はCである、請求項1に記載の化合物。構造:を有する、請求項7に記載の化合物。構造:を有する、請求項7に記載の化合物。構造:を有する、請求項7に記載の化合物。はであり、ZはN、C又はCH2であり;AはN又はNHであり;QはN又はCH2である、請求項1に記載の化合物。構造:を有する、請求項11に記載の化合物。構造:を有する、請求項11に記載の化合物。構造:を有する、請求項11に記載の化合物。構造:又はを有する化合物であって、nは0、1又は2であり;YはS、NH、NMe又はOであり;XはCH2、O、S、SO、SO2、NH、NMe又はNMe2であり、あるいはであり、R3は環上の1、2又は3つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、OH、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、OR、SO2R、SO2NHR、SONH2、-N=NR、CONH2、CONHR、NHCOR、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の、例えば、又はであり、式中、nは1~4であり、あるいはR3は、ナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を含む共役環構造を形成し:Rは置換又は非置換の低級アルキル、例えばC1~C4、又はアリールであり;R4は、水素、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、カルボキシル、低級アルキルエステル、例えば、酸素この場合、R4とR12との間の結合は二重結合である、テトラゾール、SO3H又はPO3H2であり;R5はN、NH、O、S、C又はカルボニルであり;R6はNH、O、S、C又はカルボニルであり;R12はCであり;R13はCH、CH2、N又はNHであり、あるいは任意でR6にメチレンを介して結合して五員環を又はエチレンを介して結合して六員環を形成し、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得て;R14は同素環式又は炭素の代わりに窒素が置換した複素環式であり、フェニルを含み、また1つ以上のR2で置換され、ここでR2は、結合している環上の1、2又は3つの位置に存在する水素、ハロゲンハロ、ヒドロキシル、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、SO2R、SO2NHR、SONH2、CONH2、CONHR、NHCOR又はニトロ基であり、Rは1~4個の炭素のアルキル又はアリールであり、前記フェニルはR5に直接結合して五員環を又はメチレン基を介して結合して六員環を形成し得て、前記フェニルはR6に直接結合して六員環を形成し得て、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得て;R13-R14は任意でであり、は任意で又はであることを特徴とする化合物。構造:を有する、請求項15に記載の化合物。構造:を有する、請求項15に記載の化合物。構造:を有する、請求項15に記載の化合物。構造:を有する、請求項15に記載の化合物。以下の式:、、、又はを有する化合物であって、XはCH2、O、S、SO、SO2、NH、NMe又はNMe2であり、nは0又は1であることを特徴とする化合物。以下の式:を有する化合物であって、nは0又は1であり;R2は、結合している環上の1、2又は3つの位置に存在する水素、ハロゲンハロ、ヒドロキシル、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、SO2R、SO2NHR、SONH2、CONH2、CONHR、NHCOR又はニトロ基であり;Rは1~4個の炭素のアルキル又はアリールであり;R15は同素環式又は複素環式炭素の代わりに窒素が置換する等であり、フェニルを含み、また1つ以上のR3で置換され、ここでR3は環上の1、2又は3つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、OH、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、OR、SO2R、SO2NHR、SONH2、-N=NR、CONH2、CONHR、NHCOR、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の、例えば、又はになり得て、式中、nは1~4であり、XはNH2、NCH32、NHCNHNH2、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいはであり、あるいはR3は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し;Rは置換又は非置換の低級アルキル、例えばC1~C4、又はアリールであり;R16はR15又は水素であり、R16及びR15は同一又は異なり得て、R16及びR15はC1~C3アルキルになり得て、1つ以上のR3で置換され又は非置換であり、飽和又は不飽和であり、また互いに共有結合して五員環又は六員環を形成し得て、1つ以上のR3で置換され又は非置換であり、芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和であることを特徴とする化合物。構造:又はを有する、請求項21に記載の化合物。以下の構造:を有する化合物であって、は、、、、又はであり、YはS、O又はNであり;XはCH2、O、S、SO、SO2、NH、NMe又はNR3であり;ZはCH又はNであり;Nは0又は1であり;R6はNH、O、S、C又はカルボニルであり;R5はN、NH、O、S、C又はカルボニルであり;R12はCであり;R5とR12との間の結合は一重結合又は二重結合になり得て;R4は水素、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、カルボキシル、低級アルキルエステル、例えば、酸素この場合、R4とR12との間の結合は二重結合であり、すなわちカルボニル基を形成する、テトラゾール、SO3H又はPO3H2であり;R14は同素環式又は複素環式炭素の代わりに窒素が置換する等であり、フェニルを含み、また1つ以上のR2で置換され、ここでR2は、結合している環上の1、2又は3つの位置に存在する水素、ハロゲンハロ、ヒドロキシル、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、SO2R、SO2NHR、SONH2、CONH2、CONHR、NHCOR又はニトロ基であり;Rは置換又は非置換の例えば1~4個の炭素の低級アルキル又はアリールであり、そのためR14がフェニルの場合、前記フェニルは任意でR5に直接結合して五員環を又はメチレン基を介して結合して六員環を形成し得て、また前記フェニルはR6に直接結合して六員環を形成し得て、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得て;R3は環上の1、2又は3つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、OH、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、OR、SO2R、SO2NHR、SONH2、-N=NR、CONH2、CONHR、NHCOR、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の、例えば、又はになり得て、式中、nは1~4であり、XはNH2、NCH32、NHCNHNH2、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいはであり、あるいはR3は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し;Rは置換又は非置換の低級アルキル、例えばC1~C4、又はアリールであることを特徴とする化合物。式:、、、又はを有する、請求項23に記載の化合物。式:又はの化合物であって、nは0、1、2又は3であり、ZはNH2、NHMe、NMe2、、、、CO2H、、、、又はであり;R2は、結合している環上の1、2又は3つの位置に存在する水素、ハロゲンハロ、ヒドロキシル、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、SO2R、SO2NHR、SONH2、CONH2、CONHR、NHCOR又はニトロ基であり;Rは、置換又は非置換の例えば1~4個の炭素の低級アルキル又はアリールであり;R3は環上の1、2又は3つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、OH、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、OR、SO2R、SO2NHR、SONH2、-N=NR、CONH2、CONHR、NHCOR、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の、例えば、又はになり得て、式中、nは1~4であり、XはNH2、NCH32、NHCNHNH2、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいはであり、あるいはR3は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し;Rは置換又は非置換の低級アルキル、例えばC1~C4、又はアリールであることを特徴とする化合物。式:を有する、請求項25に記載の化合物。式:又はを有する化合物であって、nは0又は1であり;XはC、O、S、SO、SO2、NMe又はNMe2であり;YはS、O又はNHであり;R6はNH、O、S、C又はカルボニルであり;R5はN、NH、O、S、C又はカルボニルであり:R2は、結合している環上の1、2又は3つの位置に存在する水素、ハロゲンハロ、ヒドロキシル、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、SO2R、SO2NHR、SONH2、CONH2、CONHR、NHCOR又はニトロ基であり;Rは、置換又は非置換の例えば1~4個の炭素の低級アルキル又はアリールであり;R3は環上の1、2又は3つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、OH、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、OR、SO2R、SO2NHR、SONH2、-N=NR、CONH2、CONHR、NHCOR、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の、例えば、又はになり得て、式中、nは1~4であり、XはNH2、NCH32、NHCNHNH2、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいはであり、あるいはR3は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し;Rは置換又は非置換の低級アルキル、例えばC1~C4、又はアリールであることを特徴とする化合物。治療を必要とするヒト又はヒト以外の哺乳動物において細胞増殖性疾患を治療する方法であって、ヒト又はヒト以外の哺乳動物に、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26又は27の1つ以上の項に記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法。前記化合物を、吸入、経皮、経口、直腸経由、粘膜経由、腸経由、非経口、筋肉内経路、皮下又は静脈内経路で投与する、請求項28に記載の方法。前記細胞増殖性疾患はがんである、請求項28に記載の方法。治療を必要とするヒト又はヒト以外の哺乳動物においてウイルス感染症を治療する方法であって、ヒト又はヒト以外の哺乳動物に、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26又は27の1つ以上の項に記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法。ヒト又はヒト以外の哺乳動物において翻訳を阻害する方法であって、ヒト又はヒト以外の哺乳動物に、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26又は27の1つ以上の項に記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法。細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26又は27の1つ以上の項に記載の化合物と接触させることを含むことを特徴とする方法。前記細胞はがん細胞である、請求項33に記載の方法。本発明の実施形態は、翻訳開始を阻害し、また成長因子及びがん遺伝子産物の合成を選択的に抑制する化合物及び方法を対象とする。特に、本発明の実施形態は、真核生物の翻訳開始因子eIF4EとeIF4Gとの間のタンパク質間相互作用を阻害する化合物及び方法を対象とする。図1に示すように、化合物4EGI-1についてのNMRケミカルシフトマッピング、フラグメントマッピング及び変異データによると、本発明の化合物は、疎水性残基の保存領域並びにPhe72及びTyr76によって描かれ且つeIF4Gの保存された螺旋状のペプチドモチーフによって認識されるeIF4Eの表面領域とオーバーラップする小さなキャビティに結合することによって、これら2つのタンパク質の相互作用をブロックする。非特異的に作用する従来の翻訳阻害物質とは対照的に例えば、シクロヘキサミド、本発明の化合物はキャップ依存性翻訳の選択的な阻害物質であり、既存の一般的なタンパク質合成阻害物質と比較すると目覚ましい進歩である。このような化合物及び方法は、翻訳開始の阻害が有益な1増殖性疾患、2非増殖性変性疾患、3ウイルス感染症、4ウイルス感染症に関連した疾患及び/又は5II型糖尿病等の非増殖性代謝疾患の治療に有用である。少なくとも特定の実施例において、本発明の化合物は翻訳の阻害に効果的である。特定の実施例において、本発明の化合物は、細胞増殖の阻害に効果的である。別の実施例において、本発明の化合物は、ウイルス感染症の抑制に効果的である。別の実施例において、本発明の化合物は、増殖性疾患、非増殖性変性疾患、ウイルス感染症及び/又は非増殖性代謝疾患に関連した症状の治療又は軽減に効果的である。本明細書に記載の化合物の一部は1つ以上の不斉中心を有し、ジアステレオマー及び光学異性体を生み出し得る。本発明には、このようなジアステレオマー、そのラセミ及び分割された光学活性体が含まれる。光学活性R及びS異性体は、慣用の技法を利用して分割し得る。本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン二重結合を有し、特に明記されない限り、E型及びZ型の両方の幾何異性体が含まれる。本発明の方法のある態様において、式Iの化合物を哺乳動物、例えばヒト又はヒト以外の哺乳動物例えば、ヒト以外の霊長類に与える及び/又は投与することによって細胞増殖性疾患を治療する方法を提供する。一例において、この細胞増殖性疾患はがんである。他の実施例において、式Iの化合物を哺乳動物、例えばヒト又はヒト以外の哺乳動物に与える及び/又は投与することによってウイルス感染症を治療する方法を提供する。追加の態様において、1増殖性疾患、2非増殖性変性疾患、3ウイルス感染症及び/又は4ウイルス感染症に関連した疾患の治療のためにキットを提供する。一態様において、このキットは、式Iの化合物、薬学的に許容可能な担体及び任意で使用説明書を含む。この医薬組成物は、治療対象となる疾患に応じて、ヒトである対象又はヒト以外の対象に投与することができる。当業者ならば、本明細書で開示の化合物、組成物、方法及びキットによって、従来の技術より大きな利点が得られることがわかる。化合物、組成物、方法及びキットを、1つ以上の疾患を患っている患者/患畜の症状を軽減及び/又は緩和するように設計又は選択することができる。これら及び他の態様並びに実施例について以下で説明する。添付の図面と共に実例となる実施形態の以下の詳細な説明を参照することによって、本発明の上述及び他の特徴並びにその利点をより十分に理解することができる。特定の実施例において、本明細書に記載の式Iの化合物及び他の化合物は、翻訳例えば、翻訳開始及び細胞増殖を阻害する。このような化合物は、翻訳開始の阻害が有益な1増殖性疾患、2非増殖性変性疾患、3ウイルス感染症、4ウイルス感染症に関連した疾患及び/又は5II型糖尿病等の非増殖性代謝疾患の治療に有用である。様々な化学式を参照しながら特定の実施例について以下で説明する。本明細書で言及する化学式は、互変異性、立体配座異性、立体異性又は幾何異性現象を示す場合がある。本明細書中の化学式図は考えられ得る互変異性体、立体配座異性体、エナンチオマー又は幾何異性体の1つを表したものに過ぎないことから、本発明には、本明細書に記載されるような生物学的又は薬理学的な活性を示す全ての互変異性体、立体配座異性体、エナンチオマー又は幾何異性体が含まれると理解すべきである。以下で提供する化合物及び組成物は、少なくとも、本明細書に記載の1つ以上の細胞増殖性疾患及び他の疾患の効果的な治療に必要な程度まで翻訳例えば、翻訳開始を阻害するのに効果的である。本発明の実施形態において、本発明の化合物は、全てのがん細胞の増殖に必要であると一般に理解されている翻訳開始事象である真核生物の翻訳開始因子eIF4EとeIF4Gとの間でのタンパク質間相互作用を阻害する。本発明の態様において、翻訳開始の阻害によって、細胞の増殖が阻害される。本発明の実施形態において、細胞増殖は全ての型のがんに共通し、全ての型のがんを治療する方法を、細胞増殖の阻害によって提供する。特定の実施形態においては活動が殆ど又は全く行われないように翻訳を実質的に阻害し得るが、他の実施例において、この阻害は、少なくとも、治療対象である選択された疾患の症状を軽減する及び/又は緩和するのに十分である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下に示す一般式で表わされる。本発明の特定の化合物は、式Iに示すタイプのものである。本明細書全体を通して提示する構造に関して本明細書で挙げる置換基又は部分が原子に当業者が理解できる形で結合し得て、また1つ以上の部分は、たとえ明確に記載されていなくても1つ以上の許容可能な結合部位を含み得るということを理解されたい。原子R7、R8、R9、R10及びR11を含む環構造は芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和である。原子R7、R8、R9、R10及びR11には、原子の結合状態に応じて、対応する数の水素原子が結合している。原子R7はC又はNである。原子R8はC、N、O又はSである。原子R9はC、N、O又はSである。原子R10はC又はNである。原子R11はCである。R6は、NH、O、S、C又はカルボニルである。R5は、N、NH、O、S、C又はカルボニルである。R12はCである。R5とR12との間の結合は、一重結合又は二重結合になり得る。R4は、水素、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、カルボキシル、低級アルキルエステル例えば、、酸素この場合、R4とR12との間の結合は二重結合であり、すなわちカルボニル基を形成する、テトラゾール、SO3H又はPO3H2である。R13は、CH、CH2、N又はNHである。R14は同素環式又は複素環式炭素の代わりに窒素が置換する等であり、フェニルを含み、また1つ以上のR2で置換され、ここでR2は、結合している環上の1、2又は3つの位置に存在する水素、ハロゲンハロ、ヒドロキシル、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、SO2R、SO2NHR、SONH2、CONH2、CONHR、NHCOR又はニトロ基であり、Rは1~4個の炭素のアルキル又はアリールである。加えて、フェニルは任意でR5に直接結合して五員環を又はメチレン基を介して結合して六員環を形成し得る。また、フェニルは任意でR6に直接結合して六員環を形成し得る。この五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得る。R13は、R6にメチレンを介して結合して五員環を又はエチレンを介して結合して六員環を形成し得る。五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得る。R15は同素環式又は複素環式炭素の代わりに窒素が置換する等であり、フェニルを含み、また1つ以上のR3で置換され、ここでR3は環上の1、2又は3つの位置に個々に存在する基であり、この基は、水素、ハロ、OH、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、OR、SO2R、SO2NHR、SONH2、-N=NR、CONH2、CONHR、NHCOR、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の、例えば、又はであり、式中、nは1~4であり、XはNH2、NCH32、NHCNHNH2、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基になり得て、あるいはR3は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し、Rは置換又は非置換の低級アルキル例えば、C1~C4又はアリールである。加えて、Xは、も含み得る。R16はR15又は水素である。R16及びR15は同一又は異なり得る。R16及びR15はC1~C3アルキルになり得て、1つ以上のR3で置換され又は非置換であり、飽和又は不飽和であり、また互いに共有結合して五員環又は六員環を形成し得て、1つ以上のR3で置換され又は非置換であり、芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和である。本開示の範囲内の化合物には、本明細書で提示の式I及び他の式の範囲内のいずれの及び全ての下位構造及び種構造が含まれると理解されたい。当業者ならば、包括的構造又はその下位構造に含まれる種1つ1つを記載しなくとも、様々な置換基の組み合わせを上記及び本開示の別の場所で提示のもの、また本開示の範囲内の特定の化合物について説明する際に別の骨格について記載するものから選択できることがすぐにわかる。例えば、本開示の範囲内の化合物には、RxがR3でありRYがR2である以下に示すものが含まれる:式中、n=1~4であり、R=NH2、NMe2又はである。アルキル、アルケニル及びアルキニルには、直鎖、分岐及び環状構造並びにこれらの組み合わせが含まれる。アルキルには低級アルキルが含まれ、また拡張して最高20個の炭素原子を有する炭素フラグメントをその範囲に含む。アルキル基の例には、オクチル、ノニル、ノルボルニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル等が含まれる。低級アルキルは、1~7個の炭素原子のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。低級アルケニルは、2~7個の炭素原子のアルケニル基を意味する。低級アルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、1-プロペニル、2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル等が含まれる。低級アルキニルは、2~7個の炭素原子のアルキニル基を意味する。低級アルキニル基の例には、エチニル、プロパルギル、3-メチル-1-ペンテニル、2-ヘプチニル等が含まれる。あるいは、アルケニル及びアルキニル基を、不飽和アルキル基と称することもできる。ヘテロアルキルは、アルキル又はシクロアルキル基において炭素原子が酸素、窒素又は硫黄原子の1つ以上で置換されたアルキル又はシクロアルキルを意味する。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。置換は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基上の1つ以上の水素が1つ以上の異なる原子又は原子群に置き換わることを意味する。例えば、水素はヒドロキシで置換され得る。本明細書で使用の用語アリールには芳香族性を有する基が含まれ、0~4個のヘテロ原子を含み得る五員及び六員の非共役又は単環式の芳香族基、少なくとも1つの芳香環を有する共役又は多環式の系を含む。アリール基の例には、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等が含まれる。更に、用語アリールには、多環アリール基、例えば三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン又はインドリジンが含まれる。環構造中にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、アリール複素環、複素環、ヘテロアリール又は複素環式芳香族と称されることもある。芳香環を、環の1つ以上の位置で、上記のような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族若しくは複素環式芳香族部分で置換することができる。アリール基を、芳香族ではない脂環又は複素環と縮合又は架橋させて多環系を形成することもできる。用語ヘテロシクリル又は複素環基には、閉環構造、例えば1つ以上のヘテロ原子を含む3~10員環又は4~7員環が含まれる。ヘテロシクリル基は飽和又は不飽和になり得て、またピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノン、ピロリジノン、スルタム、スルトン等を含む。複素環を、1つ以上の位置で、上記のような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル又は芳香族若しくは複素環式芳香族部分で置換することができる。用語エーテルには、2つの異なる炭素原子又はヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物又は部分が含まれる。例えば、この用語は、別のアルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル、アルケニル又はアルキニル基であるアルコキシアルキルを含む。用語エステルには、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素又はヘテロ原子を含む化合物及び部分が含まれる。用語エステルには、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等が含まれる。アルキル、アルケニル又はアルキニル基は上で定義した通りである。用語ヒドロキシ又はヒドロキシルには、-OH又は-O-を有する基が含まれる。用語カルボキシル又はカルボキシには、-CO2H又は-CO2-を有する基が含まれる。用語ハロゲンには、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等が含まれる。用語過ハロゲン化は一般に、すべての水素がハロゲン原子で置換されている部分のことである。ヘテロ原子には、炭素又は水素以外の任意の元素の原子が含まれる。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄及びリンが含まれる。本発明の一部の化合物は、その構造に不斉炭素原子を含む。したがって、特に明記しない限り、本発明の範囲には、そのような不斉から生じる異性体が含まれると理解されたい。このような異性体は、古典的な分離技法及び立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で得られる。更に、本願で論ずる構造、他の化合物及び部分には、それらの全ての互変異性体も含まれる。アルケン及びイミンは適宜、E型又はZ型のいずれかを含み得る。本発明の実施形態には、式Iの化合物の塩及び本明細書において別の形で記載されるものが含まれ、これらも本開示の化合物と称する。遊離の塩基又は薬理学的に許容可能な塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合した水中で調製する。分散物もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの混合物並びに油中で調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための保存料を含有する。許容可能な塩の例には、以下に限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱物又は有機酸塩;カルボン酸等の塩基性残基のアルカリ又は有機塩等が含まれる。許容可能な塩には、非毒性の無機酸由来の慣用の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。遊離のカルボキシル基で形成される塩は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム又は水酸化第二鉄等の無機塩基及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン等の有機塩基から誘導することもできる。例えば、このような慣用の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導されるもの;及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルモ酸palmoicacid、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から調製される塩が含まれる。具体的には、許容可能な塩には、哺乳動物の生体内で天然で生じる塩を含めることができる。特定の実施形態において、好ましい塩には、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びフッ化物が含まれる。本明細書で使用のアニオン基とは、生理的pHで負に帯電する基のことである。好ましいアニオン基には、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルフィネート、スルファメート、テトラゾリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート若しくはホスホロチオエート又はこれらの機能的等価物が含まれる。アニオン基の機能的等価物functionalequivalentには、生物学的等価体、例えばカルボキシレート基の生物学的等価体が含まれる。生物学的等価体は、古典的な生物学的等価性の等価物及び非古典的な生物学的等価性の等価物の両方を包含している。古典的及び非古典的な生物学的等価体は、当該分野において公知である例えば、Silverman,R.B.TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,AcademicPress,Inc.SanDiego,Calif.,1992,pp.19~23を参照のこと。特に好ましいアニオン基はカルボキシレートである。本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Iに関して説明したR基及びX基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる:。本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Iに関して説明したR基及びX基を使用した、また更にX=CH2、O、S、SO、SO2、NH、NHMe又はNMe2でありn=0又は1である以下に記載のものを含む以下が含まれる:。本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Iに関して説明したR基及びX基を使用した、また更にX=S、O又はNであり、X=CH2、O、S、SO、SO2、NH、NMe又はNR3であり、Y=O又はNであり、n=0又は1である以下に記載のものを含む以下が含まれる:式中、RQはになり得て、ここでZ=CH又はNであり、n=0又は1である。本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Iに関して説明したR基及びX基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる:。例示的な実施形態は、式中、n=1~3であり、Z=NH2、NHMe、NMe2又は以下の化合物:のいずれかであるによって表わされる。本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Iに関して説明したR基及びX基を使用した、また更にRx=R2及びRy=R3である以下に記載のものを含む以下が含まれる:式中、Rx=R2、RyでありRy=R3、-O-CH2n-O-CH22-Zn=2~4、NH2、NHMe、NMe2又は以下の化合物:のいずれかである。本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Iに関して説明したR基及びX基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる:例示的な実施形態がによって表わされる、例示的な実施形態がによって表わされる、例示的な実施形態がによって表わされる、例示的な実施形態がによって表わされる、例示的な実施形態が式中、R=H、Clによって表わされる、例示的な実施形態が式中、R=H、Clによって表わされる、例示的な実施形態が式中、R=H、Clによって表わされる。本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Iに関して説明したR基、X基及びZ基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる:例示的な実施形態が式中、R=NH2、NMe2又はH2N=N-NHであり、n=1~4であるによって表わされる式中、Z=NH2、NHMe、NMe2又は以下の化合物:のいずれかである。本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Iに関して説明したR基、X基及びZ基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる:例示的な実施形態が及び以下の表に記載の更なる実施形態:表中、Tz=1,2,3-トリアゾール-1-イルによって表わされる、例示的な実施形態が及び以下の表に記載の更なる実施形態:によって表わされる、例示的な実施形態が及び以下の表の更なる実施形態:によって表わされる、例示的な実施形態がによって表わされる。本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Iに関して説明したR基、X基及びZ基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる:例示的な実施形態が及び以下の表に記載の更なる実施形態:によって表わされる、例示的な実施形態がによって表わされる、例示的な実施形態が及び以下の表の更なる実施形態:によって表わされる、、、。本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Iに関して説明したR基、X基及びZ基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる:例示的な実施形態が及びによって表わされる、例示的な実施形態が及び以下の表の更なる実施形態:によって表わされる、例示的な実施形態が及び以下の表の更なる実施形態:によって表わされる。本開示の特定の追加の実施形態には、上で、また式Iに関して説明したR基、X基及びZ基を使用した、また更にX=CH2、O、S、SO、SO2、NH、NMe又はNMe2であり、Y=S、NH、NMe又はOであり、n=1又は2である以下に記載のものを含む以下が含まれる:例示的な実施形態がによって表わされる、例示的な実施形態がによって表わされる。本開示の特定の追加の実施形態には、上で、また式Iに関して説明したR基、X基、Y基、Z基及びnを使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる:、式中、R14-R13はを含み得て、は、又はを含み得て、式中、Z=N又はCHであり、Q=Nである、例えば又は。本開示の特定の追加の実施形態には、上で、また式Iに関して説明したR基、X基、Q基及びZ基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる:、例えば、式中、Z=N、CH又はCH2、例えば、又は、式中、Z=N、C又はCH2であり、A=N又はNHであり、Q=CH2又はNである、例えば、又は。本開示の特定の追加の実施形態には、上で、また式Iに関して説明したR基、X基、Y基及びZ基を使用した、また更にX=C、O、S、SO、SO2、NMe、NMe2であり、Y=S、O又はNHであり、n=0又は1である以下に記載のものを含む以下が含まれる:例示的な実施形態がによって表わされる。本開示の範囲内の追加の化合物には、以下の化合物RYF-292、化合物RYF-292の異性体、E型、Z型を含むその誘導体及び類似体並びにRYF-292に構造的に関連している又はRYS-292のE型及びZ型を模倣した化合物が含まれる。RYF-292に構造的に関連している本開示の範囲内の追加の化合物は、以下の式:によって表わされ、そのZ型異性体及びZ型異性体を模倣した化合物を含み、式中、R1は水素、ハロゲン、NO2、CO2Y、COQ、CF3、SO2Z又はNHR10であり、Yは水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;Qは水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はNHR11であり;Zは水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;R10は水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、ウレア又はカルバメートであり;R11は水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;R2はR1、水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;R3はR1、R2、水素、CH、CH2又はLであり;LはNR’であり;R’は水素、COR’’又はSO2R’’であり;R’’はNHR’’’であり;R’’’は水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;R4は=N-、=C-、-CH-又はNであり;R5は=N-又はCH2nn=0、1又は2であり;R6は水素、CH3、アリール、ヘテロアリール、CH2-アリール、CH2-ヘテロアリール、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル又は飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキルであり;R7は水素、ハロゲン、CO2Y、COQ、CF3、SO2Z又はNHR10であり;R6及びR7は上記の構造においてR6-R7として任意で互いに結合して環状構造を形成し得て、R6-R7はCH2、O、S又はNR11であり五員環を形成する、あるいはCH2-CH2、CH2-O、CH2-S、CH2-SO、CH2-SO2、CH2-NH又はCH2-NR11であり六員環を形成し、ヘテロ原子はチアゾリジン部分に結合しない又は非結合であり;R8は水素、ハロゲン、NO2、CO2Y、COQ、CF3、SO2Z又はNHR10であり;R9は水素、ハロゲン、NO2、CO2Y、COQ、CF3、SO2Z又はNHR10である。用語ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、複素環式環状ヘテロアルキルは、本明細書で定義した通りである。RYF-292に構造的に関連した化合物そのZ型異性体及びZ型異性体を模倣した化合物を含むを含む上の式の範囲内の例示的な実施形態には、XがCH2、O、S、SO、SO2、NH又はNR11である以下が含まれる:Z型異性体。RYF-292に構造的に関連した本開示の範囲内の追加の化合物は、以下の式:によって表わされ、そのE型異性体及びE型異性体を模倣した化合物を含み、式中、R1は水素、ハロゲン、NO2、CO2Y、COQ、CF3、SO2Z又はNHR10であり;Yは水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;Qは水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はNHR11であり;Zは水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;R10は水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、ウレア又はカルバメートであり;R11は水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;R2は水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;R3はR1、R2、水素、CH又はCH2nnは0又は1であり;R4は=N-、-=CH-又はCH2であり;R5はCH2nn=0又は1であり;R6は水素、CH3、アリール、ヘテロアリール、CH2-アリール、CH2-ヘテロアリール、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル又は飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキルであり;R7は水素、ハロゲン、CO2Y、COQ、CF3、SO2Z又はNHR10であり;R6及びR7は上記の構造においてR6-R7として任意で互いに結合して環状構造を形成し得て、R6-R7はCH2、O、S又はNR11であり五員環を形成する、あるいはCH2-CH2、CH2-O、CH2-S、CH2-SO、CH2-SO2、CH2-NH又はCH2-NR11であり六員環を形成し、ヘテロ原子はチアゾリジン部分に結合しない又は非結合であり;R8は水素、ハロゲン、NO2、CO2Y、COQ、CF3、SO2Z又はNHR10であり;R9は水素、ハロゲン、NO2、CO2Y、COQ、CF3、SO2Z又はNHR10である。用語ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、複素環式環状ヘテロアルキルは、本明細書で定義した通りである。RYF-292に構造的に関連した化合物そのE型異性体及びE型異性体を模倣した化合物を含むを含む上の式の範囲内の例示的な実施形態には、XがCH2、O、S、SO、SO2、NH又はNR11である以下が含まれる:。本発明はまた、細胞を上記の化合物の1つ以上と接触させることによって細胞内でのキャップ依存性タンパク質合成を阻害する方法を特徴とする。この阻害はその次にアポトーシスを引き起こし、これは成長促進タンパク質の下方制御並びにアポトーシス促進タンパク質及びIRES-依存性タンパク質例えば、Apaf-1、c-myc、XIAP、DAP5の上方制御から起きる。本明細書に記載の化合物は、ヒトeEF4ESEQIDNO:1のポリペプチドセグメント68~84及び120~140によって形成されるeIF4Eの疎水性溝に結合する。これらの化合物は、eIF4E上のeIF4G結合部位をブロックする、競合的結合によってeIF4EからeIF4Gを外す又はその両方によって、eIF4EへのeIF4Gの結合を阻害する。調査した様々な化合物は、セグメント37~39、68~84及び120~140によって形成される溝内の、わずかに異なるが隣接している位置で結合する。4EGI-1以下に示すは、例えば、残基L81、S82及びS83の近くで結合するのに対し、化合物6027288以下に示すは、残基V69、F72、W73及びY76の近くの隣接部位で結合する。隣接する結合部位には、H37、P38、L39、D127、L131、L135及びL138も含まれる。これらの残基は、以下のヒトeIF4Eの配列中の太字部分である。1MATVEPETTPTPNPPTTEEEKTESNQEVANPEHYIKHPLQNRWALWFFKNDKSKTWQANL61RLISKFDTVEDFWALYNHIQLSSNLMPGCDYSLFKDGIEPMWEDEKNKRGGRWLITLNKQ121QRRSDLDRFWLETLLCLIGESFDDYSDDVCGAVVNVRAKGDKIAIWTTECENREAVTHIG181RVYKERLGLPPKIVIGYQSHADTATKSGSTTKNRFVVSEQIDNO:1アポトーシスの間、4E-BP1は、その最初の24個のアミノ酸のカスパーゼ依存性切断を経る。除去されるN末端セグメントは、リン酸化の開始に必要なRAIPモチーフを含んでいる。このため、切断型の4E-BP1はeIF4Eにしっかりと結合するが、効率的にリン酸化はされない。eIF4Eの異所性発現は細胞をアポトーシスから保護するのに対し、4E-BP1の過剰発現は、形質転換を起こした細胞におけるアポトーシスを誘発することができる。培養細胞をペネトラチン配列に融合したeIF4E-結合モチーフを含む合成ペプチドで処理するとアポトーシスが誘発されることが判明している。~に隣接するとは、参照配列における参照アミノ酸の上流NH2又は下流COOHの1、2、3、4又は5つの位置内であることを意味する。本明細書に記載の化合物は、タンパク質の合成を阻害し、それによって腫瘍細胞又は異常細胞良性又は悪性の細胞等の細胞の増殖を阻害するのに有用である。異常細胞は、正常な非がん性細胞より高い増殖指数、低いアポトーシス指数又はその両方を有する細胞である。例えば、阻害性化合物と称されるこれらの化合物は、正常な細胞成長と比較して、腫瘍細胞の成長を優先的に又は選択的に阻害する。例えば、タンパク質合成及び/又は細胞増殖は、非腫瘍細胞と比較して、腫瘍細胞において、少なくとも10、25、50、75、100、そして最高5倍、10倍以上まで阻害される。本発明の方法は、この阻害性化合物を含有する医薬組成物を、それを必要としている患者/患畜に投与することによって行われる。一態様において、治療対象である患者又は動物は、正常な非腫瘍細胞におけるレベルより高いレベルのキャップ依存性翻訳開始因子を含む腫瘍細胞を有するものとする。例えば、患者/患畜は、正常な非腫瘍細胞におけるレベルより多いキャップ依存性翻訳因子を特徴とする腫瘍又は異常増殖細胞を有すると診断される。例えば、腫瘍細胞は、異常に多いeIF4E及び/又はeIF4Gを含有する。このような腫瘍型には、肺、乳房、皮膚、骨、頭部脳、脊髄等の神経組織、頸部、膀胱、結腸、前立腺、卵巣、子宮、子宮頸部、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、腎臓、気管支、肝臓、消化管の腫瘍、リンパ腫及び神経芽細胞腫が含まれる。本発明の化合物及びその他の薬理学的に活性な薬剤を、同時に、連続的に又は組み合わせて患者/患畜に投与し得る。当然のことながら、本発明を併用する場合、本発明の化合物及びその他の薬理学的に活性な薬剤を同じ薬学的に許容可能な担体に含ませて同時に投与してもよい。別々の医薬担体に含ませて従来の経口剤形等同時に摂取してもよい。用語併用combinationは更に、化合物を別々の剤形で提供し、連続的に投与する場合のことも言う。併用療法combinationtherapy/co-therapyには、特定の治療レジメンの一部として、本発明の化合物及び少なくとも第2の薬剤を投与することによって、これらの治療薬の協働により有益な効果を得ようとすることが含まれる。この併用の有益な効果には、以下に限定するものではないが、治療薬の併用によって生じる薬物動態的又は薬力学的協働が含まれる。これらの併用治療薬の投与は、典型的には、規定の時間通常、分、時間、日又は週単位であり、選択した組み合わせによるにわたって行われる。併用療法は、一般にはそうではないが、偶発的及び恣意的に本発明の併用に至るところの別々の単独療法レジメンの一部としての2種以上のこれらの治療薬の投与を包含することができる。併用療法は、これらの治療薬を連続的に投与する、すなわち各治療薬を異なるタイミングで投与する、またこれらの治療薬又はこれらの治療薬のうちの少なくとも2種を実質的に同時に投与することを含む。実質的な同時投与は、例えば、対象に、各治療薬を一定の比で含む1つのカプセル又は治療薬1種につき1つのカプセルを複数個投与することによって達成することができる。各治療薬の連続的又は実質的に同時の投与は、吸入、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮下、直腸、腹腔内、非経口、経皮、消化管及び粘膜組織を介しての直接吸収を含むがこれらに限定されない任意の適切な経路によって行うことができる。複数の治療薬を、同一経路又は異なる経路で投与することができる。例えば、選択した組み合わせの第1の治療薬を静脈内注射で投与し、その組み合わせの残りの治療薬を経口で投与し得る。あるいは、治療薬を、経口で又は静脈内注射により投与し得る。治療薬を投与する順番は厳密には重要ではない。併用療法には、上記の治療薬を更に他の生物学的に活性な成分や非薬物療法例えば、外科手術、放射線治療と組み合わせて投与することも含めることができる。併用療法に非薬物治療を更に含める場合、この非薬物治療は、治療薬と非薬物治療との併用による協働から有益な効果が得られる限り、いずれの適切なタイミングでも行い得る。例えば、適切なケースでは、この有益な効果は、非薬物治療を治療薬投与から一時的に切り離してもなお、恐らくは数日又は数週間にもわたって得られる。少なくとも特定の実施例において、本明細書で開示の化合物を、細胞増殖性疾患がん又はがん以外の増殖性疾患等の治療に使用することができる。細胞増殖性疾患の治療は、以下に限定するものではないが、急速な増殖を含めた増殖の阻害を含む。本明細書で使用の用語細胞増殖性疾患には、以下に限定するものではないが、多細胞生物における細胞の1つ以上のサブセットの望ましくない又は不適切な増殖を特徴とする疾患が含まれる。用語がんは様々の型の悪性新生物を指し、その殆どは周辺組織を侵襲し得て、また異なる部位に転移する可能性がある例えば、PDRMedicalDictionary1stedition1995を参照のこと。その開示は参照により目的に関わらず全て本明細書に組み込まれる。用語新生物及び腫瘍は、通常より急速な細胞増殖によって成長し且つ増殖を惹起した刺激が取り除かれた後でも成長を継続する異常組織のことである。同文献このような異常な組織は、構造的な組織化及び正常な組織との機能的協調に部分的に又は完全に欠き、良性すなわち、良性腫瘍又は悪性すなわち、悪性腫瘍のいずれかになり得る。細胞増殖性疾患の治療という表現は、以下に限定するものではないが、対象における新生物の成長の防止又は対象の体内に既に存在している新生物の成長の縮小を含む。この阻害は、ある部位から別の部位への新生物の転移の阻害にもなり得る。特定の実施形態において、新生物は本発明の化合物に対して感受性である。本発明が対象とする新生物のタイプの例には、以下に限定するものではないが、乳房、皮膚、骨、前立腺、卵巣、子宮、子宮頸部、肝臓、肺、脳、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、免疫系、神経組織、頭頸部、結腸、胃、気管支及び/又は腎臓のがんに関連する新生物が含まれる。がんのおおまかな分類の例には、以下に限定するものではないが、癌腫すなわち、上皮細胞由来の悪性腫瘍、例えば乳がん、前立腺がん、肺がん及び結腸がんの一般的な形態、肉腫すなわち、結合組織又は間葉系細胞由来の悪性腫瘍、リンパ腫すなわち、造血細胞由来の悪性腫瘍、白血病造血細胞由来の悪性腫瘍、胚細胞性腫瘍すなわち、全能性細胞由来の腫瘍。成人では精巣又は卵巣で最も多く見られ、胎児、乳児及び幼児では身体正中線、特には尾骨の先端で最もよく見られる、芽細胞腫瘍すなわち、未熟組織又は胚組織に似た典型的には悪性の腫瘍等が含まれる。本発明が対象とする具体的な新生物の例には、以下に限定するものではないが、急性リンパ芽球性白血病;骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病;副腎皮質がん;AIDS関連がん;AIDS関連リンパ腫;肛門がん;虫垂がん;星状細胞腫例えば、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫;非定型奇形/ラブドイド腫瘍;基底細胞がん;肝外胆管がん;膀胱がん;骨がん、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫;脳腫瘍例えば、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍及び/又は松果体芽腫、視覚路及び/又は視床下部膠腫、脳脊髄腫瘍;乳がん;気管支腫瘍;バーキットリンパ腫;カルチノイド腫瘍例えば、消化管カルチノイド腫瘍;原発巣不明のがん;中枢神経系例えば、非定型奇形/ラブドイド腫瘍、胚芽腫例えば、リンパ腫、原発腫瘍;小脳星状細胞腫;大脳星状細胞腫/悪性神経膠腫;子宮頸がん;脊索腫;慢性リンパ性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性疾患;結腸がん;結腸直腸がん;頭蓋咽頭腫;皮膚T細胞リンパ腫;胚芽腫、中枢神経系;子宮内膜がん;上衣芽細胞腫;上衣腫;食道がん;ユーイング腫瘍ファミリー;頭蓋外胚細胞腫瘍;性腺外胚細胞腫瘍;肝外胆管がん;眼がん例えば、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫;胆嚢がん;胃がん;胃腸腫瘍例えば、カルチノイド腫瘍、間質性腫瘍消化管間質性腫瘍、間質細胞腫瘍;胚細胞腫瘍例えば、頭蓋外、性腺外、卵巣;娠性絨毛性腫瘍;神経膠腫例えば、脳幹、大脳星状細胞腫;ヘアリー細胞白血病;頭頸部がん;肝細胞がん;ホジキンリンパ腫;下咽頭がん;視床下部及び視覚路膠腫;眼球内黒色腫;膵島細胞腫瘍;カポジ肉腫;腎臓がん;大細胞腫瘍;咽頭がん例えば、急性リンパ性、急性骨髄性;白血病例えば、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、ヘアリー細胞;口唇及び/又は口腔がん;肝がん;肺がん例えば、非小細胞、小細胞;リンパ腫例えば、AIDS関連、バーキット、皮膚T細胞、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;骨の悪性線維性組織球腫及び/又は骨肉腫;髄芽腫;髄上皮腫;メラノーマ;メルケル細胞がん;中皮腫;転移性扁平上皮頸部がん;口腔がん;多発性内分泌腫瘍症候群;多発性骨髄腫/形質細胞新生物;菌状息肉症;骨髄異形成症候群;骨髄異形成/骨髄増殖性疾患;骨髄性白血病例えば、慢性、急性、多発性;慢性骨髄増殖性疾患;鼻腔及び/又は副鼻腔がん;鼻咽頭がん;神経芽細胞腫;非ホジキンリンパ腫;非小細胞肺がん;口腔がん;口腔がん、中咽頭がん;骨肉腫及び/又は骨の悪性線維性組織球腫;卵巣がん例えば、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍;膵臓がん例えば、膵島細胞腫瘍;乳頭腫;副鼻腔及び/又は鼻腔がん;副甲状腺がん;陰茎がん;咽頭がん;クロム親和性細胞腫;中間型松果体実質腫瘍;松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍;下垂体腫瘍;形質細胞新生物/多発性骨髄腫;肺胸膜芽腫;原発性中枢神経系リンパ腫;前立腺がん;直腸がん;腎細胞がん;腎臓、骨盤及び/又は尿管の移行細胞がん;第15番染色体上のnut遺伝子が関わる気道がん;網膜芽腫;横紋筋肉腫;唾液腺がん;肉腫例えば、ユーイング腫瘍ファミリー、カポジ、軟組織、子宮;セザリー症候群;皮膚がん例えば、非黒色腫、メラノーマ、メルケル細胞;小細胞肺がん;小腸がん;軟組織肉腫;扁平上皮がん;原発不明転移性扁平上皮性頸部がん;胃がん;テント上原始神経外胚葉性腫瘍;皮膚T細胞リンパ腫;精巣がん;咽喉がん;胸腺腫及び/又は胸腺がん;甲状腺がん;腎臓、骨盤及び/又は尿管の移行細胞がん;絨毛性腫瘍;原発部位不明のがん;尿道がん;子宮がん、子宮内膜;子宮肉腫;膣がん;視覚路及び/又は視床下部膠腫;外陰がん;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;ウィルムス腫瘍等が含まれる。概説については、NationalCancerInstituteのサイトcancer.gov/cancertopics/alphalistを参照のこと。当業者ならば、このリストが単なる例にすぎず、全てを網羅しているわけではないことがわかる。当業者ならば、本明細書の開示に基づいて更に別のがん及び/又は新生物をすぐに挙げることができるからである。非がん性の細胞増殖性疾患の例には、線維腺腫、アデノーマ、乳管内乳頭腫、乳頭部腺腫、腺疾患、乳房の線維嚢胞性疾患又は変化、形質細胞増殖性疾患PCPD、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、筋線維腫症、線維性過誤腫、顆粒リンパ球増加症、良性前立腺肥大症、重鎖病HCD、リンパ球増殖性疾患、乾癬、特発性肺線維症、強皮症、肝硬変、IgAネフロパチー、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、血管腫、血管性及び非血管性眼内増殖性疾患等が含まれる。当業者ならば、このリストが単なる例にすぎず、全てを網羅しているわけではないことがわかる。当業者ならば、本明細書の開示に基づいて更に別の非がん性の細胞増殖性疾患をすぐに挙げることができるからである。他の特定の実施例において、ウイルス感染症を治療する方法も開示する。ウイルス感染症の治療は、以下に限定するものではないが、ウイルスタンパク質合成の開始を防止するための、本明細書に記載の化合物の使用を含む。本明細書で使用の用語ウイルス感染は、ウイルス、例えばDNA又はRNA動物ウイルスに感染している1つ以上の細胞のことである。本明細書での使用において、RNAウイルスには、以下に限定するものではないが、ピコナウイルス科例えば、ポリオウイルス、レオウイルス科例えば、ロタウイルス、トガウイルス科例えば、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、風疹ウイルス、オルトミクソウイルス科例えば、インフルエンザウイルス、パラミクソウイルス科例えば、呼吸器合胞体ウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ラブドウイルス科例えば、狂犬病ウイルス、コロナウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、レトロウイルス科例えば、ヒトTリンパ球向性ウイルスHTLV、ヒト免疫不全ウイルスHIV等のウイルスファミリーが含まれる。本明細書での使用において、DNAウイルスには、以下に限定するものではないが、パポバウイルス科例えば、パピローマウイルス、アデノウイルス科例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス科例えば、単純ヘルペスウイルス及びポックスウイルス科例えば、痘瘡ウイルス等のウイルスファミリーが含まれる。特定の実施形態において、ウイルス感染症は、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス及び/又はHIVによって引き起こされる。当業者ならば、このリストが単なる例にすぎず、全てを網羅しているわけではないことがわかる。当業者ならば、本明細書の開示に基づいて更に別のウイルス感染症をすぐに挙げることができるからである。他の実施例において、ウイルス感染症に関連した疾患を治療する方法を開示する。ウイルス感染症に関連した1つ以上の疾患の治療は、以下に限定するものではないが、ウイルス感染症の1つ以上の症状を軽減又は緩和するための、本明細書に記載の化合物の使用を含む。本明細書で使用の用語ウイルス感染症に関連した疾患とは、1種以上のウイルスへの感染に対する宿主の反応のことである。このような反応には、以下に限定するものではないが、神経症状例えば、脳炎、髄膜脳炎、麻痺、ミエロパチー、ニューロパチー、無菌性髄膜炎、不全片麻痺、認知症、嚥下障害、筋協調の喪失、視覚障害、昏睡等、消耗性症状例えば、炎症細胞浸潤、血管の血管周囲細胞浸潤、脱髄、壊死、反応性神経膠症等、胃腸炎症状例えば、下痢、嘔吐、筋痙攣等、肝炎症状悪心、嘔吐、右上腹部痛、肝酵素レベルの上昇例えば、AST、ALT等、黄疸等、出血熱症状例えば、頭痛、発熱、悪寒、身体痛、下痢、嘔吐、眩暈、錯乱、異常行動、咽頭炎、結膜炎、赤ら顔、レッドネック、出血、臓器不全等、発がん症状例えば、肉腫、白血病等、また稀な悪性腫瘍、例えばカポジ肉腫、口腔毛状白板症、リンパ腫等、免疫不全症状例えば、日和見感染、消耗症、希少腫瘍、神経疾患、発熱、下痢、発疹等、病変例えば、疣贅例えば、尋常性疣贅、扁平疣贅、深部角質増殖性掌蹠疣贅、表在性モザイク型掌蹠疣贅superficialmosaictypepalmoplantarwart等、表皮異形成、粘膜病変、潰瘍等、全身症状例えば、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、骨痛、関節痛、咽頭炎、扁桃炎、副鼻腔炎、耳炎、気管支炎、肺炎、気管支肺炎、悪心、嘔吐、唾液分泌の増加、発疹、斑、リンパ節症、関節炎、潰瘍、光線過敏症、体重減少、被刺激性、不穏状態、不安、昏睡、死等が含まれる。ウイルス感染症に関連した疾患は、FieldsVirology4thEd.2001Lippincott,WilliamsWilkins及び医学ウイルス学概論のサイトweb.uct.ac.za/depts./mmi/jmoodie/introvi2.htmlに記載されており、その開示は参照により目的に関わらず全て本明細書に組み込まれる。当業者ならば、このリストが単なる例にすぎず、全てを網羅しているわけではないことがわかる。当業者ならば、本明細書の開示に基づいて更に別のウイルス感染症に関連した疾患をすぐに挙げることができるからである。他の実施例において、非増殖性変性疾患に関連した1つ以上の症状を緩和及び/又は軽減するために、本明細書に記載の化合物を使用して異常な翻訳開始に関連した非増殖性変性疾患を治療する方法を開示する。非増殖性変性疾患の治療は、以下に限定するものではないが、本明細書に記載の化合物の使用を含む。本明細書で使用の用語非増殖性変性疾患は、以下に限定するものではないが、異常な翻訳開始に起因する、細胞、組織及び又は臓器の機能の喪失を特徴とする疾患を含む。非増殖性変性疾患には、以下に限定するものではないが、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、関節炎、ケロイド瘢痕、乾癬及びインスリン抵抗性等の疾患が含まれる。当業者ならば、このリストが単なる例にすぎず、全てを網羅しているわけではないことがわかる。当業者ならば、本明細書の開示に基づいて更に別の非増殖性変性疾患をすぐに挙げることができるからである。他の実施例において、1つ以上の変異及び/又は野生型タンパク質の無用な合成及び/又は異常な蓄積を特徴とする疾患を治療するための方法を提供する。無用な合成及び/又は異常な蓄積に関連した1つ以上の疾患の治療は、以下に限定するものではないが、無用な合成及び/又は異常な蓄積を特徴とする1つ以上の症状を軽減又は緩和するための本発明の化合物の使用を含む。科学理論による拘束を意図するものではないが、1つ以上の変異及び/又は野生型タンパク質の無用な合成及び/又は異常な蓄積を特徴とする疾患を患った対象を本明細書に記載の化合物例えば、翻訳開始を阻害できる化合物に接触させることによって、タンパク質フォールディング機構の負荷を低下させることができ、その結果、疾患の重症度を低下させ得る。1つ以上の変異及び/又は野生型タンパク質の無用な合成及び/又は異常な蓄積に関連した疾患には、以下に限定するものではないが、ティサックス病、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症、ファブリー病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、コンゴーレッド親和性血管障害、プリオン関連疾患すなわち、伝播性海綿状脳症、例えばクロイツフェルトヤコブ病、クールー病、致死性家族性不眠症、スクレイピー、ウシ海綿状脳症等等が含まれる。当業者ならば、このリストが単なる例にすぎず、全てを網羅しているものではないことがわかる。当業者ならば、本明細書の開示に基づいて、1つ以上の変異及び/又は野生型タンパク質の無用な合成及び/又は異常な蓄積を特徴とする更に別の疾患をすぐに挙げることができるからである。他の特定の実施例において、1増殖性疾患、2非増殖性変性疾患、3ウイルス感染症及び/又は4ウイルス感染症に関連した疾患の1つ以上を治療するためのキットを提供する。一実施例において、キットは、本発明の1つ以上の化合物又は本発明の1つ以上の化合物の組み合わせを含み得る。別の実施例において、キットは、薬学的に許容可能な担体を含み得る。追加の実施例において、キットは、1増殖性疾患、2非増殖性変性疾患、3ウイルス感染症及び/又は4ウイルス感染症に関連した疾患を治療するための使用説明書も含み得る。一部の実施例において、キットは、例えば緩衝剤、保存料又はタンパク質安定化剤も含み得る。他の実施例において、キットは対照試料又は一連の対照試料も備え得て、これらの対照試料をアッセイし、キットに含まれる試験試料と比較することができる。キットに含めるのに適した他の構成要素は、本開示に基づいて当業者が選択する。特定の実施例において、本発明の化合物を、投与に適した医薬組成物に組み入れることができる。このような組成物は、典型的には、本明細書で開示の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書で使用の用語薬学的に許容可能な担体には、医薬品の投与に適合した全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤並びに吸収遅延剤等が含まれる。薬学的に活性な物質にこのような媒体及び剤を使用することは、当該分野において周知である。慣用の媒体又は剤が活性化合物と不適合でない限り、組成物におけるその使用が考えられる。補助的な活性化合物も、組成物に組み入れることができる。特定の実施例においては、本発明の医薬組成物を、その意図している投与経路に適合するように製剤する。そのような医薬組成物を、本開示に基づいて、吸入、経皮、経口、経直腸、経粘膜、経腸、非経口、筋肉内、皮下、静脈内又は当業者により容易に選択され得る他の適切な方法で投与し得る。例えば、非経口、皮内又は皮下適用に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分を含むことができる:注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒等の無菌希釈剤;ベンジルアルコール、メチルパラベン等の抗菌剤;アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤;アセテート、シトレート、ホスフェート等の緩衝液及び塩化ナトリウム、デキストロース等の張性を調整するための剤。pHは、酸又は塩基例えば、塩酸、水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回量バイアルに封入することができる。他の実施例において、注射に適した医薬組成物は、滅菌水溶液水溶性の場合又は分散液及び滅菌注射溶液若しくは分散液の即時調製用の滅菌粉末を含む。静脈内投与に適した担体には、生理食塩水、静菌水、CREMOPHOREL登録商標BASF、パーシッパニー、NJ又はリン酸緩衝食塩水PBSが含まれる。すべてのケースにおいて、組成物は無菌でなくてはならず、またシリンジでの投与が容易な程度に流動性であるべきである。組成物は、製造及び貯蔵条件下で安定でなくてはならず、また細菌、真菌等の微生物による汚染から保護されなくてはならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等及びこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒になり得る。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散液の場合は必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等により防止することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば糖、多価アルコールマンニトール、ソルビトール等、塩化ナトリウムを含めることが好ましい。吸収を遅らせる物質、例えばステアリン酸アルミニウム、ゼラチンを組成物に含めることによって、注射用組成物の吸収を持続性にすることができる。他の実施例において、滅菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上で挙げた成分の1つ又は組み合わせと共に適切な溶媒に組み入れ、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を、基礎分散媒及び上で挙げたものの中で必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み入れることによって調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法は、それまでは滅菌濾過溶液であったものから活性成分に所望の成分を追加したものの粉末が得られる真空乾燥及び凍結乾燥になり得る。経口組成物は一般に、不活性な希釈剤又は可食性の担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセルに封入する、あるいは圧縮して錠剤にすることができる。治療薬を経口投与する場合、活性化合物を賦形剤と共に組み入れ、錠剤、トローチ又はカプセルの形態で使用することができる。マウスウォッシュとして使用するために、経口組成物を液状の担体を使用して調製することもでき、液状の担体中の化合物を口に含み、口内でゴロゴロさせてから吐き出す又は飲み込む。薬学的に適合性の結合剤及び/又はアジュバント材料を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、以下の成分又は同様の性質の化合物のいずれをも含むことができる:結晶セルロース、トラガカントガム、ゼラチン等の結合剤;デンプン、ラクトース等の賦形剤、アルギン酸、Primogel、コーンスターチ等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、Sterotes等の滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素等のグライダント;スクロース、サッカリン等の甘味料;又はペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料等の香料。少なくとも特定の実施例において、活性化合物は、この化合物が体内から速やかに排出されないように保護する担体と共に調製され、例えばインプラント及びマイクロカプセル化送達系を含めた徐放性製剤である。生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができ、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸である。このような製剤の調製方法は、当業者に明らかである。材料は、AlzaCorporation及びNovaPharmaceuticals,Inc.からも商業的に入手可能である。リポソーム懸濁物感染細胞をターゲットとした、ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体のリポソームを含むも、薬学的に許容可能な担体として使用することができる。これらは、例えば米国特許第4522811号明細書参照により目的に関わらず全て本明細書に組み込まれるに記載されるような当業者に公知の方法に従って調製し得る。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物をPEG化と称されるプロセスにおいて化学的に修飾することによって、本発明の化合物にポリエチレングリコールPEGを含ませる又は結合させることができる。ペグ化の具体的な利点には、有効性の上昇、投与頻度の低下、毒性の低下、免疫原性の低下、副作用の減少、安定性の上昇、より長い有効期間、より長い半減期及びより高い溶解性が含まれる。本発明の化合物は、Davis,Adv.DrugDeliv.Rev.54,457~4582002、Veronese,Bioorg.Med.Chem.Lett,12,177~1802002、Harris,Adv.Drug.Deliv.Rev.54,459~4762002、Chapman,NatureBiotechnology17,780~7831999及びSato,Adv.DrugDeliv.Rev.54,487~5042002参照により全て本明細書に組み込まれる及び当業者が容易に入手可能な他の参考文献等の当業者に公知の方法に従って、直接又はリンカーを介してペグ化し得る。同様に、本発明の化合物に糖類を結合させる限り、当業者に公知の方法を利用して本発明の化合物を化学的にグリコシル化することができる。グリコシル化の例には、N結合型グリコシル化及びO結合型グリコシル化が含まれる。グリコシル化の具体的な利点には、有効性の上昇、投与頻度の低下、毒性の低下、免疫原性の低下、副作用の減少、安定性の上昇、より長い有効期間、より長い半減期及びより高い溶解性が含まれる。本発明の化合物の更なる実施形態には、その二量体、三量体、オリゴマー等が含まれる。本発明の化合物の修飾には、有効性を上昇させ、投与頻度を下げ、毒性を低下させ、免疫原性を低下させ、副作用を減少させ、安定性を上昇させ、有効期間をより長くし、半減期をより長くし、また溶解性を上昇させるために当業者が利用する、コア化合物への化学的、物理的又はその他の方法による修飾、例えばペグ化、グリコシル化、二量体化又は当業者に公知の他の方法が含まれると理解されたい。特定の実施例において、本発明の医薬組成物は、ペプチドすなわち、2つ以上のアミノ酸を含むポリペプチドに共有結合している本発明の1つ以上の化合物を含む。ペプチドは、個々のアミノ酸から逐次的に、あるいは適当な小さいペプチドフラグメントを連結することによって構築することができる。逐次的に構築する場合、ペプチド鎖をC末端から1ステップにつきアミノ酸1つで段階的に伸長する。フラグメントをカップリングする場合、異なる長さのフラグメント同士を連結することができ、そのフラグメントも、アミノ酸から逐次的に構築することによって又は更に短いペプチドのフラグメントカップリングによって得ることができる。逐次的な構築、フラグメントカップリングのいずれの場合であっても、アミド結合の形成により各単位例えば、アミノ酸、ペプチド、化合物等を連結する必要があり、様々な酵素的方法及び化学的方法により達成することができる。ペプチド性アミド結合を形成するための本明細書に記載の方法は、非ペプチド性アミド結合の形成にも適している。アミド結合を形成するための化学的方法は、Muller,MethodenderorganischenChemieVol.XV/2,1~364,ThiemeVerlag,Stuttgart,1974;StewartandYoung,SolidPhasePeptideSynthesis,31~34及び71~82,PierceChemicalCompany,Rockford,Ill.1984;Bodanszkyetal.,PeptideSynthesis,85~128,JohnWileySons,NewYork,1976;PracticeofPeptideSynthesis,M.Bodansky,A.Bodansky,Springer-Verlag,1994及びペプチド化学の他の標準的な研究を含め、ペプチド化学に関する標準的な参考文献に詳細に記載されている参照により目的に関わらず全て本明細書に組み込まれる。方法には、アジド法、対称及び混合無水物法、インシチュで発生した又は事前に生成した活性エステルの使用、ウレタン保護N-カルボキシアミノ酸無水物の使用並びにジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、ジイソプロピルカルボジイミドDIC、1-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリンEEDQ、塩化ピバロイル、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリドEDCI、n-プロパン-ホスホン酸無水物PPA、N,N-ビス2-オキソ-3-オキサゾリジニルアミドホスホリルクロリドBOP-Cl、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBrop、ジフェニルホスホリルアジドDPPA、カストロ試薬BOP、PyBop、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム塩HBTU、O-アザベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム塩TATU、ジエチルホスホリルシアニドDEPCN、2,5-ジフェニル-2,3-ジヒドロ-3-オキソ-4-ヒドロキシチオフェンジオキシドステグリッヒSteglich試薬;HOTDO、1,1’-カルボニルジイミダゾールCDI等のカップリング試薬を使用したアミド結合の形成が含まれる。カップリング試薬は、単独で又は添加剤N,N-ジメチル-4-アミノピリジンDMAP、N-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールHOBt、N-ヒドロキシ-ベンゾトリアジンHOOBt、N-ヒドロキシスクシンイミドHOSu、2-ヒドロキシピリジン等と組み合わせて利用することができる。他の実施例において、治療を目的として翻訳開始を調節する方法を開示する。一実施例において、方法は、細胞を翻訳開始を阻害する剤と接触させることを伴う。翻訳開始を阻害する剤は、本明細書に記載の化合物のいずれにもなり得る。少なくとも特定の実施例において、化合物は、eIF4EとeIF4Gとの相互作用を調節する又は阻害する。翻訳開始を調節する方法はインビトロで例えば、細胞を剤と共に培養することにより又は、代替の方法として、インビボで例えば、剤を対象に投与することにより行うことができる。本明細書で開示の特定の実施例は、異常な翻訳開始を特徴とする疾病又は疾患を患っている個体を治療する方法を対象としている。そのような疾患の例は、本明細書に記載している。一実施形態において、この方法は、翻訳開始を阻害する本明細書に記載の化合物又は化合物の組み合わせを投与することを伴う。本明細書において、疾病又は疾患を患っている個体には、ヒト及びヒト以外の哺乳動物の両方が含まれる。ヒト以外の哺乳動物の例には、以下に限定するものではないが、ヒト以外の霊長類、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等が含まれる。本発明は、翻訳開始の阻害が有益な1増殖性疾患、2非増殖性変性疾患、3ウイルス感染症、4ウイルス感染症に関連した疾患及び/又は5II型糖尿病等の非増殖性代謝疾患の1つ以上について対象を治療する予防方法及び治療方法の両方を提供するものである。一態様において、本発明は、翻訳開始の阻害が有益な1増殖性疾患、2非増殖性変性疾患、3ウイルス感染症、4ウイルス感染症に関連した疾患及び/又は5II型糖尿病等の非増殖性代謝疾患の1つ以上を調節する、本明細書に記載の化合物の1つ以上を対象に投与することによって、対象において、疾病又は翻訳開始の阻害が有益な1増殖性疾患、2非増殖性変性疾患、3ウイルス感染症、4ウイルス感染症に関連した疾患及び/若しくは5II型糖尿病等の非増殖性代謝疾患の1つ以上に関連した状態を予防する方法を提供する。症状が顕在化する前に予防薬を投与すると、その結果、疾病又は疾患が予防される、あるいはその進行が遅延する。本発明の別の態様は、翻訳開始の阻害が有益な1増殖性疾患、2非増殖性変性疾患、3ウイルス感染症、4治療を目的としたウイルス感染症に関連した疾患及び/又は5II型糖尿病等の非増殖性代謝疾患の1つ以上を治療する治療方法に関する。したがって、例示的な実施形態において、本発明の治療方法は、対象を、翻訳開始の阻害が有益な1増殖性疾患、2非増殖性変性疾患、3ウイルス感染症、4ウイルス感染症に関連した疾患及び/又は5II型糖尿病等の非増殖性代謝疾患の1つ以上を治療する、本明細書に記載の1つ以上の化合物と接触させることを伴う。本発明の一実施形態は翻訳開始に関連した疾病又は疾患を治療する方法を含み、本方法は、治療及び/又は予防有効量の翻訳開始を阻害する化合物を対象に投与するステップを含む。別の実施形態においては、eIF4EとeIF4Gとの相互作用の阻害に効果的な治療及び/又は予防有効量を対象に投与する。本明細書で定義するところの剤の治療及び/又は予防有効量すなわち、有効用量は、約0.001~30mg/kg体重、約0.01~25mg/kg体重、約0.1~20mg/kg体重、約1~10mg/kg、約2~9mg/kg、約3~8mg/kg、約4~7mg/kg又は約5~6mg/kg体重である。当業者ならば、以下に限定するものではないが、疾病又は疾患の重症度、治療歴、対象の全身状態及び/又は年齢並びに抱えているその他の疾病を含めた特定の要因が、対象を効果的に治療するのに必要な用量に影響し得ることがわかる。対象を治療及び/又は予防有効量の阻害物質で治療することには単回治療を含めることができ、あるいは一連の治療を含めることができる。また、当然のことながら、治療で使用する有効用量を特定の治療の過程で増減させ得る。実施例IeIF4E/eIF4G阻害化合物の合成本開示の範囲内の具体的な代表的化合物を以下のようにして生成し、またキャラクタリゼーションした。本明細書に記載の化合物を再結晶化又はカラムクロマトグラフィで精製し、1H核磁気共鳴NMR及び液体クロマトグラフィ大気圧化学イオン化質量分析LC-APCI-MSによりキャラクタリゼーションした。実施例II2-キノリントリアゾール誘導体の合成一般スキームメチル2-ヒドロキシキノリン-4-カルボキシレート1500mgの2-ヒドロキシキノリン-4-カルボン酸2.65mmolを無水メタノールに懸濁させ、40滴の濃縮H2SO496を添加した。次に、反応物を加熱して還流させると溶液は透明になり、その溶液を18時間にわたって出発材料がLC-MSで観察されなくなるまで還流下で撹拌した。次に、室温まで冷却すると、白色の沈殿物が発生した。この沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。白色の固形物、収率700.38g:1HNMRDMSO、INOVA-400:δ3.91s、3H、6.88d、1H、J=1.6Hz、7.22td、1H、Jt=7.5Hz、Jd=0.8Hz、7.35d、1H、J=8.4Hz、7.55td、1H、Jt=7.2Hz、Jd=1.2Hz、8.05d、1H、J=8.4Hz、12.15s、1H。13C{1H}NMRDMSO、INOVA-400:δ53.64、116.10、116.53、123.05、124.70、126.58、131.78、140.10、140.64、161.45、166.20;LC-MSES:m/z203.90、理論値203.06M。メチル2-ブロモキノリン-4-カルボキシレート20.203gのメチル2-ヒドロキシキノリン-4-カルボキシレート1mmolを20mlのドライトルエンに溶解させ、次に0.356mgのP2O52.5mmolを添加し、反応物を100°Cまで2時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後、トルエンを25mlの飽和NaHCO3、次に25mlのブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると生成物が得られた。黄色を帯びた固形物、890.237g。1HNMRDMSO、INOVA-500:δ4.00s、3H、7.81td、1H、Jt=7.2Hz、Jd=1.0Hz、7.92td、1H、Jt=7.5Hz、Jd=1.5Hz、8.06s、1H、8.08d、1H、J=8.57Hz、d、1H、J=8.0Hz。13C{1H}NMRDMSO、INOVA-500:δ56.73、123.84、126.34、127.03、129.40、129.54、132.15、138.60、141.40、149.43、165.46;LC-MSES:m/z265.94、267.94。理論値265.97、267.97M。化合物3の一般手順1mmolのメチル2-ブロモキノリン-4-カルボキシレートを2mlのDMSOに溶解させ、次に1.05当量のアジ化ナトリウムを添加し、続いて1.0当量の所望のフェニルアセチレン誘導体、0.1当量のアスコルビン酸ナトリウム、0.1当量のCuI及び0.15当量のN,N’-ジメチルシクロヘキサン-l,2-ジアミンを添加した。次に、反応物を18時間にわたって還流させた。次に室温まで冷却し、5mlのブラインを添加すると沈殿物が発生し、次にこの沈殿物を分離し、冷水で洗浄した。この生成物を逆相カラムクロマトグラフィでDDW-0.1ギ酸中のメタノールを勾配上昇させながら精製した。メチル2-4-フェニル-lH-l,2,3-トリアゾール-l-イルキノリン-4-カルボキシレート3a:黄色の固形物、収率85280mg、1HNMRDMSO、INOVA-400:δ4.01s、3H、7.44m、2H、7.88t、1H、J=8.0Hz、7.88s、1H、8.04t、1H、J=6.5Hz、8.60s、1H、8.68d、1H、J=8.0Hz、8.72d、1H、J=8.0Hz。メチル2-4-3,4-ジクロロフェニル-lH-l,2,3-トリアゾール-l-イルキノリン-4-カルボキシレート3b黄色の固形物、収率1767mg、1HNMRCDCl3、INOVA-500:δ4.01s、3H、6.90d、1H、J=8.0Hz、7.34m、2H、7.41m、2H、7.49d、1H、J=8.0Hz、7.66d、1H、J=8.5Hz、7.67s、1H、7.91s、1H。化合物4の一般手順0.155mmolのエステル誘導体を1mLのMeOHに溶解させ、次に1mLのDDWを添加し、次に0.2当量のNaOHを添加した2.64mg。反応物を室温で4時間にわたって撹拌し、沈殿物を分離し、エーテルで洗浄し、真空ポンプ下で乾燥させた。4-4-フェニル-lH-l,2,3-トリアゾール-l-イルキノリン-2-カルボン酸4a:黄色の固形物、収率9545mg。1HNMRDMSO、INOVA-400:δ7.45m、2H、7.58s、1H、7.60t、1H、J=8.0Hz、7.73t、2H、J=6.5Hz、7.87s、1H、7.89d、2H、J=8.0Hz、8.57d、1H、J=8.0Hz、8.89d、1H、J=8.0Hz。HPLC30~70ACN/DDW-0.1TFA、25分:13.715分、98.54。4-4-3,4-ジクロロフェニル-lH-l,2,3-トリアゾール-l-イルキノリン-2-カルボン酸4b:黄色の固形物、9527.5mg、1HNMRCDCl3、INOVA-500:δ6.90d、2H、J=8.0Hz、7.33d、1H、J=7.0Hz、7.34s、1H、7.41m、2H、7.48d、1H、J=8.5Hz、7.66dd、1H、J1=8.5Hz、J2=2.0Hz、7.67s、1H、7.91d、1H、J=2.0Hz。HPLC30~70ACN/DDW-0.1TFA、25分:9.072分、95.23。実施例III4-キノリントリアゾール誘導体の合成一般スキーム:メチル4-ヒドロキシキノリン-2-カルボキシレート5i500mgのキヌレン酸2.65mmolを無水メタノールに懸濁させ、40滴の濃縮H2SO496を添加すると、溶液は透明になった。次に、この反応物を加熱して還流させ、還流下で24時間にわたって出発材料がLC-MSで観察されなくなるまで反応させた。次に、室温まで冷却した。溶媒を、ロータリーエバポレータを使用して乾燥するまで蒸発させた。生成された固形物を1mlのメタノールに溶解させ、10mlのDDWを添加した。飽和重炭酸ナトリウムを添加すると、白色の沈殿物が発生した。この沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。白色の固形物、650.35g。1HNMRDMSO、INOVA-500:δ3.52s、3H、6.48s、1H、7.25t、1H、J=7.0Hz、7.58t、1H、J=7.0Hz、7.96d、1H、J=8.5Hz、8.05d、1H、J=8.5Hz、11.32s、1H;LC-MSES:m/z204.09、理論値204.06M。メチル4-ブロモキノリン-2-カルボキシレート60.203gのメチル2-ヒドロキシキノリン-4-カルボキシレート1mmolを20mlのドライトルエンに溶解させ、次に0.356mgのP2O52.5mmolを添加し、反応物を100°Cまで2時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後、トルエンを25mlの飽和NaHCO3、次に25mlのブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると生成物が得られた。黄色を帯びた固形物、500.13g。1HNMRDMSO、INOVA-500:δ3.97s、3H、7.92t、1H、J=7.0Hz、7.99t、1H、J=7.0Hz、8.23d、2H、J=7.5Hz、8.41s、1H。13C{1H}NMRDMSO、INOVA-500:δ53.64、125.27、127.06、131.34、131.38、132.55、148.24、165.46。LC-MSES:m/z265.94、267.94、理論値265.97、267.97M。化合物7の一般手順1mmolのメチル4-ブロモキノリン-2-カルボキシレートを2mLのDMSOに溶解させ、次に1.05当量のアジ化ナトリウム及び1当量の所望のフェニルアセチレン誘導体を添加した。次に、0.1当量のアスコルビン酸ナトリウム、0.1当量のCuI及び0.15当量のN,N’-ジメチルシクロヘキサン-l,2-ジアミンを添加し、反応物を18時間にわたって還流させた。次に、5mlのブラインを添加すると沈殿物が発生し、次にこの沈殿物を分離し、冷水で洗浄した。この生成物を逆相カラムクロマトグラフィでDDW-0.1ギ酸中のメタノールを勾配上昇させながら精製した。化合物8の一般手順30mgのエステル誘導体を1.5mlのMeOH/DDW溶液1:1に溶解させ、次に10当量のNaOHを添加した。反応物を室温で4時間にわたって撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。化合物を、逆相カラムクロマトグラフィで溶離液としてのDDW中のメタノールを勾配上昇させながら精製した。実施例IVナフタル酸トリアゾール誘導体の合成一般スキーム:3-ブロモナフトエ酸無水物98mlの硫酸中のナフタル酸無水物0.4g、1mmolの溶液に、0.312g、0.5mmolの硫酸銀を添加した。次に、2.5mmolの臭素を滴加した。添加完了後、反応物を65°Cまで撹拌しながら6時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を慎重に50mlの氷蒸留水に注いだ。沈殿物が速やかに発生し、次にこの沈殿物を濾過し、冷水及びエタノールで洗浄した。7MeOH/DCMでのTLCは、新しい生成物Rf=0.84を示した。出発材料のRfは0.75であった。白色の固形物、収率800.428g。1HNMRCDCl3、INOVA-400:δ7.86t、1H、J=7.6Hz、8.25d、1H、J=8.0Hz、8.50d、1H、J=1.6Hz、8.64dd、1H、J1=7.2Hz、J2=1.2Hz、8.69d、1H、J=2.0Hz。3-ブロモナフタル酸100.25gの3-ブロモナフトエ酸無水物0.9mmolを15mlの0.4NのNaOHに溶解させ、次に60°Cまで加熱し、続いてUV検出におけるピークがほぼ消失するまでLC-MSを行ったイオン化しない。次に、0.21gのHgO1.1当量を2mlの50AcOH水溶液に溶解させ、次に反応混合物を100°Cまで加熱し、5日間にわたって反応させた。次に室温まで冷却し、50mlの5NのHClを添加し、反応物を100°Cまで再加熱し、更に4時間にわたって撹拌した。次に0°Cまで氷浴で冷却すると、沈殿物が発生した。この沈殿物を回収し、冷水で洗浄した。白色の固形物、収率580.13g。1HNMRDMSO、INOVA-400:δ7.94t、1H、J=7.6Hz、8.48d、1H、J=8.0Hz、8.49s、1H、8.52dd、1H、J1=7.6Hz、J2=1.2Hz、8.85d、1H、J=2.0Hz。LC-MSES-:m/z248.84、250.84、理論値:248.96、250.96M-。メチル3-ブロモ-1-ナフトエート11500mgの3-ブロモ-l-ナフトエ酸を25mlの無水メタノールに溶解させ、50滴の濃縮H2SO4を添加し、次に反応物を加熱して24時間にわたって還流させた。次に室温まで冷却すると、沈殿物は発生しなかったため、メタノールを蒸発させると白色の沈殿物が得られた。白色の固形物、収率800.42g。1HNMRDMSO、INOVA-500:δ3.36s、3H、7.90t、1H、J=7.6Hz、8.43d、1H、J=8.0Hz、8.48s、1H、8.46dd、1H、J1=7.6Hz、J2=1.2Hz、8.79d、1H、J=2.0Hz。化合物12の一般手順0.2gのメチル3-ブロモ-1-ナフトエート0.76mmolを2mlのDMSOに溶解させ、次に1.05当量のアジ化ナトリウムを添加し51.7mg、次に1当量の所望のフェニルアセチレン誘導体を添加した。次に、続いて0.1当量のアスコルビン酸ナトリウム11.3mg、0.1当量のCul14.5mg及び0.15当量のΝ,Ν’-ジメチルシクロヘキサン-l,2-ジアミン16.2mgを添加し、反応物を18時間にわたって還流させ、次に5mlのブラインを添加すると沈殿物が発生した。この沈殿物を濾過し、冷水で洗浄した。この生成物を逆相カラムクロマトグラフィでDDW-0.1ギ酸中のメタノールを勾配上昇させながら精製した。メチル3-4-フェニル-lH-l,2,3-トリアゾール-l-イル-l-ナフトエート12a:黄色の固形物、収率15。LC-MSES:m/z330.08、理論値:330.12M。HPLC30~70ACN/DDW-0.1TFA、25分:13.983分、95.87。メチル3-4-3,4-ジクロロフェニル-lH-l,2,3-トリアゾール-l-イル-l-ナフトエート12b:黄色の固形物、収率16。LC-MSES:m/z398.01、400.29、理論値:398.04、400.04M。化合物13の一般手順化合物12を15mlのMeOH/DDW溶液1:1に溶解させ、次に10当量のNaOHを添加した。反応物を室温で4時間にわたって撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。生成物を逆相カラムクロマトグラフィでDDW-0.1ギ酸中のメタノールを勾配上昇させながら精製した。実施例Vテンプレートクリック4EGI-1-トラゾール類似体の合成一般スキーム:2-2-カルバモチオイルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸1lg4.781mmolの2-ニトロフェニルピルビン酸及び0.436g4.781mmolのチオセミカルバジドを40mLのエタノールに溶解させ、次に20mLの5AcOH/DDWを添加し、反応物を2時間にわたって還流させた。次に室温まで冷却すると沈殿物が発生し、この沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させた。淡黄色の固形物、収率99.81.345g。異性体E:1HNMRDMSO、INOVA-500:δ4.36s、2H、6.98s、1H、7.51m、2H、7.63t、1H、J=7.5Hz、8.05d、1H、J=7.5Hz、8.82s、2H、11.21s、1H。13C{1H}NMRDMSO、INOVA-500:δ29.38、125.77、128.54、129.69、131.71、134.50、137.65、149.51、165.31、180.70。異性体Z:1HNMRDMSO、INOVA-500:δ4.09s、2H、6.96s、1H、7.51t、1H、J=7.5Hz、7.63m、2H、7.96d、1H、J=7.5Hz、8.76s、2H、12.13s、1H。13C{1H}NMRDMSO、INOVA-500:δ36.08、125.08、128.86、132.18、132.72、134.02、135.18、150.05、164.15、179.28。LC-MSES:m/z282.96でE型及びZ型異性体に対応する2つのピークが得られ、理論値283.04M。2-2-4-4-アジドフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸2300mgの2-2-カルバモチオイルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸1.06mmol及び255mgの4-アジドフェナシルブロミド1.06mmolを2mLのドライジオキサンに溶解させ、次に室温で18時間にわたって反応させると沈殿物が発生し、この沈殿物を回収し、ジオキサン及び冷水で洗浄し、次に真空下で乾燥させた。白色の固形物、収率980.44g。異性体E:1HNMRDMSO、INOVA-500:δ4.196s、2H、7.13d、2H、J=8.5Hz、7.36s、1H、7.54m、2H、7.72t、1H、J=7.5Hz、7.84d、2H、J=8.5Hz、8.07d、1H、J=8.5Hz、12.76s、1H。13C{1H}NMRDMSO、INOVA-500:δ36.86、106.18、110.91、120.07、125.29、127.88、128.92、131.56、132.62、133.65、134.79、139.52、141.15、149.80、146.72。LC-MSES:m/z424.00、理論値:424.07M。アミン保護の一般手順1mmolの所望のアミン誘導体を20mlのメタノールに溶解させ、次に1.1当量のジ-tert-ブチルジカーボネートを別の20mlのメタノールに溶解させ、次に反応混合に滴加し、室温で18時間にわたって又はTLC5MeOH/DCMが完全な転化を示すまで撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。3の一般手順鉱物油1.0mmol中の0.04gの60NaH分散物を20mLのドライヘキサンに懸濁させ、次にヘキサンを両頭針を使用して除去窒素下することによって鉱物油を洗い流し、これを3回繰り返した。次に、NaHを真空下で乾燥させた。NaHを20mLのドライTHFに溶解させ、1.0当量の所望のアミノエタノール1.0mmolを滴加し、次に1.1mLの所望のn-ハロアルキンを反応混合物に滴加し、反応物を室温で2時間にわたって反応させた。発生した沈殿物を廃棄し、THFを20mLのブラインで抽出し、次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に溶媒を蒸発させ、真空乾燥させると所望の生成物が得られた。tert-ブチル2-プロプ-2-イニルオキシエチルカルバメート3a:無色の油、収率430.86g。Rf5MeOH/DCM=0.77。N,N-ジメチル-2-プロプ-2-イニルオキシエタンアミン3b:褐色の油、収率150.19g。Rf10MeOH/DCM=0.16。LC-MSES:m/z127.99、理論値128.10M。ジ-Boc-2-2-プロプ-2-イニルオキシエチルグアニジン3c:オレンジ色の固形物、収率500.34g。tert-ブチル2-ヘキシ-5-イニルオキシエチルカルバメート3d:白色の固形物、収率750.18g。2-ヘキシ-5-イニルオキシ-N,N-ジメチルエタンアミン3e:オレンジ色の固形物、収率750.13g。LC-MSES:m/z170.08、理論値170.15M。ジ-boc-2-2-ヘキシ-5-イニルオキシエチルグアニジン3f:白色の固形物、収率800.30g。4の一般手順0.75mmolの2-2-4-4-アジドフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸2を3.5mlのアセトニトリルに溶解させ、次に1.5mlのtert-ブタノールを添加した。150μLのジイソプロピルアミンを添加した。次に、1mmolの3を添加した。次に、0.33当量のCuI及びアスコルビン酸ナトリウムを添加し、反応物を18時間にわたって室温で撹拌した。次に、溶媒を部分的に蒸発させた。次に、20mlの冷水を添加すると、沈殿物が発生した。この沈殿物を分離し、冷水及びエーテルで洗浄した。次に、真空ポンプ上で乾燥させた。生成物を、逆相カラムクロマトグラフィでDDW-0.1ギ酸中のメタノールを勾配上昇させながら精製した。保護アミンにおいて、生成物を5mlのドライDCMに溶解させ、次に5mlのTFAを添加し、反応物を室温で1~2時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、生成物を逆相カラムクロマトグラフィでDDW-0.1ギ酸中のメタノールを勾配上昇させながら精製した。下の表1は、以下の一般構造を有する合成した4EGI-1誘導体についての実験データである。単離収率、a30~70ACN/DDW、25分実施例VIスペーサを伴ったテンプレートクリック4EGI-1-トラゾール類似体の合成一般スキームブロモアルコキシアセトフェノン5の合成の一般手順1gの4’-ヒドロキシアセトフェノン7.345mmolを20mlのドライアセトンに溶解させた。次に、3当量の炭酸カリウムを添加した3g。反応物を15分間にわたって撹拌し、次に1.1当量の1、m-ジブロアルカンを添加し、反応物を室温で18時間にわたって撹拌した。次に、沈殿物を廃棄し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。生成物を順相カラムクロマトグラフィで移動相としてのDCM中のメタノールを勾配上昇させながら精製した。表2は、合成したブロモアルコキシアセトフェノン5についての実験データである。単離収率ブロモアルコキシフェナシルブロミド6の合成の一般手順1mmolのブロモアルコキシアセトフェノン5を10mlのMeOHに溶解させ、0°Cまで冷却した。次に、1当量の臭素を10のMeOHに溶解させ、次に反応混合物に滴加した。次に、反応物を室温にまで4時間にわたって撹拌しながら徐々に温めた。沈殿物を回収し、DCMで洗浄した。生成物を、順相カラムクロマトグラフィヘキサン/エチルアセテートで精製した。表3は、合成したブロモアルコキシフェナシルブロミドの実験データである。単離収率7の合成の一般手順1mmolの事前に調製したブロモアルコキシフェナシルブロミド6を2mlの1,4-ジオキサンに溶解させ、次に1当量の事前に調製した2-2-カルバモチオイルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸1を添加し、反応物を室温で12時間にわたって撹拌した。次に、10mlのDDWを添加すると、沈殿物が発生した。この沈殿物を分離し、DDWで洗浄し、真空ポンプ上で乾燥させた。次に、生成物を逆相クロマトグラフィMeOH/DDWで精製した。表4は、合成した4EGI-1誘導体7の実験データである。単離収率、a30~70ACN/DDW、25分、b40~70ACN/DDW、25分、c50~70ACN/DDW、25分、d50~100ACN/DDW、25分8の合成の一般手順1mmolの事前に調製した7を2mlのメタノールに溶解させた。次に、2当量のアジ化ナトリウムを添加し、反応物を18時間にわたって還流させた。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。生成物を、逆相カラムクロマトグラフィでDDW-0.1ギ酸中のメタノールを勾配上昇させながら精製した。表5は、以下の一般構造8を有する合成した4EGI-1誘導体の実験データである。単離収率、a30~70ACN/DDW、25分9の合成の一般手順1mmolの8を2mlのアセトニトリルに溶解させ、次に1mlのtert-ブタノールを添加した。50μLのジイソプロピルアミンを添加した。次に、1.2当量の3、続いて0.33当量のCuIを添加したそして反応物を一晩、室温で撹拌した。次に、溶媒を部分的に蒸発させ、5mlのDDWを添加すると、通常、沈殿物が発生し、発生しない場合は溶媒を乾燥するまで蒸発させた。この生成物を逆相カラムクロマトグラフィでDDW-0.1ギ酸中のメタノールを勾配上昇させながら精製した。表6は、以下の一般構造9を有する合成した4EGI-1誘導体の実験データである。単離収率、a30~100、25分、ACN/DDW実施例VIIオキサゾール化合物の合成2-アミノ-オキサゾールの調製の一般手順2-ブロモアセトフェノン2.18mmol及び尿素10当量をアセトニトリル25ml中で一晩、還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物をエチルアセテート/ヘキサン混合物3:7を使用してシリカゲル上で精製した。収率70RYF-330、94RYF-358、85RYF-381。RYF-330メタノール-d4、600MHz1H-nmrδ=7.79d、J=2.4Hz、1H、7.71s、1H、7.53dd、J=7.8、2.4Hz、1H、7.48d、J=7.8Hz、1H。13C-nmr:RYF-358メタノール-d4、600MHz1H-nmrδ=7.52dt、J=9.0、2.4Hz、2H、7.49s、1H、6.91dt、J=9.0、2.4Hz、2H、3.79s、3H。3-ニトロフェニル-2-4-フェニルオキサゾール-2-イルイミノ-プロピオン酸の調製の一般手順2-アミノ-オキサゾール及び3-3-ニトロフェニル-2-オキソプロピオン酸2当量をエタノール中の5酢酸の混合物中で一晩、50°Cで撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をRPBiotageに装填し、水中のメタノール50~20の勾配で溶離した。関連する分画を回収し、蒸発させると中程度の収率でオレンジ色の粉末が得られた。RYF-341DMSO-d6、600MHz1H-nmrδ=13.25bs、1H、8.13dd、J=8.4、1.2Hz、1H、7.32dt、J=7.8、1.2Hz、1H、7.66d、J=1.8Hz、1H、7.60dd、J=8.4Hz、1H、7.59dt、J=7.8、1.2Hz、1H、7.47dd、J=8.4、2.4Hz、1H、7.46d、J=7.8Hz、1H、7.36s、1H、3.3s、2H。13C-nmr:167.0、161.4、147.7、136.6、136.3、134.5、133.8、132.2、131.7、131.2、131.1、131.0、130.9、130.0、129.5、127.9、126.0、125.3、41.1。RYF-359メタノール-d4、600MHz1H-nmrδ=8.11dd、J=8.4、1.2Hz、1H、7.62dt、J=7.8、1.2Hz、1H、7.52dt、J=7.8、1.2Hz、1H、7.48dd、J=7.8、1.2Hz、1H、7.42d、J=9.0Hz、2H、7.35s、1H、6.90d、J=8.4Hz、2H、3.78s、2H。RYF-382DMSO-d6、600MHz1H-nmrδ=13.25bs、1H、8.13dd、J=8.4、1.2Hz、1H、7.32dt、J=7.8、1.2Hz、1H、7.66d、J=1.8Hz、1H、7.60dd、J=8.4Hz、1H、7.59dt、J=7.8、1.2Hz、1H、7.47dd、J=8.4、2.4Hz、1H]、7.46d、J=7.8Hz、1H]、7.36s、1H、3.3s、2H。13C-nmr:167.0、161.4、147.7、136.6、136.3、134.5、133.8、132.2、131.7、131.2、131.1、131.0、130.9、130.0、129.5、127.9、126.0、125.3、41.1。実施例VIII4EGI-1のC4~C5チアゾリル縮合類似体の合成スキーム1:2-2-7,8-ジクロロ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸PC159:4-3,4-ジクロロフェニル-l-オキソ-酪酸PC6の合成手順:塩化アルミニウム19.9g、0.15molを、周囲温度の1,2-ジクロロベンゼン44.1g、0.03mol中の無水コハク酸5g、0.05molの溶液に添加した。反応物を60°Cにまで2.5時間にわたって加熱し、次に温度を50°C未満に維持しながら冷水120mlへと逆クエンチし、30分間にわたって撹拌した。次に、60mlのヘキサンを添加し、撹拌を2時間にわたって継続するとオフホワイト色の固形物が得られた。この化合物4-3,4-ジクロロフェニル-l-オキソ-酪酸を濾過し、ポンプで12時間にわたって乾燥させた。生成物をLCMSで分析した。LCMS分析は、必要とする化合物の生成を示したm/e:247.01。PC06:白色の粉末、収率:59.3g80;1HNMRDMSO-d6、400MHzppm:δ2.54~2.57t、2H、3.24t、2H、7.79d、J=8Hz、1H、7.90~7.93dd、J=8Hz及び4Hz、1H、8.12d、J=4Hz、1H;13CNMRDMSO-d6、100MHzppm:δ28.4、33.9、128.6、130.4、131.7、136.6、137.2、174.3、197.5;ESI-MSMW理論値247.01m/z=248.82M-H。4-3,4-ジクロロフェニル酪酸PC08の合成手順:純粋な亜鉛末982.6g0.04mol及び塩化第二水銀0.180g0.66mmolを0.25mlの濃縮HCl及び0.5mlの水と共に10分間にわたって撹拌した。次に、水溶液をシリンジで取り出すとアマルガム亜鉛が固形溶融物として残った。この材料に、4mlの水及び8mlの濃縮HClを添加した。この撹拌懸濁液に4mmol1gの4-3,4-ジクロロフェニル-l-オキソ-酪酸、続いて8mlのトルエンを添加した。次に、反応混合物を撹拌しながら36時間にわたって還流させ、5時間間隔で各4mlの濃縮HClを添加した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。反応混合物をエチルアセテートでの抽出により分割した。エチルアセテート層を乾燥させ、濃縮すると酪酸誘導体が油として得られた。次に、この油をカラムクロマトグラフィにヘキサン/エチルアセテート混合物を溶離液として使用してかけた。生成物のLCMS分析は、必要とする質量m/e:232.98を示した。PC08:白色の固形物、収率:0.28g30;1HNMRCDCl3、400MHzppm:δ1.91~1.97m、2H、2.35~2.39t、2H、2.61~2.64t、2H、7.00~7.02dd、J=8Hz及び4Hz、1H、7.26d、J=4Hz、1H、7.34d、J=8Hz、1H;13CNMRCDCl3、100MHzppm:δ26.0、33.3、34.2、123.2、125.7、128.1、130.5、131.8、141.6、179,9;ESI-MSMW理論値232.98m/z=233.00M-H。6,7-ジクロロテトラロンPC107の合成手順:ポリリン酸35gを120°Cで30分間にわたって加熱して溶融させた。これに1.2g5.1mmolの4-3,4-ジクロロフェニルブタン酸PC08を添加し、この混合物を更に10時間にわたって130°Cで撹拌しながら加熱した。LCMS分析は、生成物の生成及び出発材料の消失を示した。次に、反応混合物を冷却し、水100mlを添加した。次に、エチルアセテート100mlで抽出し、次に飽和重炭酸ナトリウム50mlで洗浄した。有機相を真空下で乾燥、蒸発させた。油状残留物を、ヘキサン/エチルアセテート98:2でのカラムクロマトグラフィに供するとテトラロンが得られた。PC107:白色の固形物、収率:320mg30;1HNMRCDCl3、400MHzppm:δ2.11~2.66m、2H、2.64t、2H、2.91t、1H、7.37s、1H、8.08s、1H。2-ブロモ-6,7-ジクロロテトラロンの合成手順:5mlのドライジエチルエーテル中の100mg0.46mmolの6,7-ジクロロテトラロンの溶液に、1mlのエーテル中の0.074g0.024ml、0.46mmolの臭素を添加した。反応混合物を室温で30分間にわたって撹拌した。LCMS分析は生成物の生成及び出発材料の消失を示した。次に、溶媒を真空下で蒸発させ、5水性重炭酸ナトリウム10mlを残留物に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空下で乾燥、濃縮した。次に、残留物を、5エチルアセテート/ヘキサンでのカラムクロマトグラフィに供すると臭化物が得られた。PC114:白色の粉末、収率:120mg88;1HNMRCDCl3、400MHzppm:δ2.83~2.88m、2H、3.22~3.29m、2H、4.69t、1H、7.40s、1H、8.12s、1H;13CNMRCDCl3、100MHzppm:δ25.4、31.4、49.2、129.6、130.5、130.8、132.1、138.8、142.3、188.8。8,9-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-4aH-ナフト[l,2-e][l,3,4]チアジアジン-3-アミンPC121F及びl-7,8-ジクロロ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラジンPC121Sの合成手順:20mlの無水ジオキサン中の400mg1.36mmolの2-ブロモ-6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロナフタレン-l2H-オン及びチオセミカルバジド124mg、1.36mmolの溶液を80°Cまで1時間にわたって加熱し、次に室温で48時間にわたって加熱した。得られた沈殿物を濾過し、ジオキサン10mlで洗浄した。次に、乾燥させた沈殿物を2Mの炭酸ナトリウム15ml溶液で塩基性化した。生成された淡黄緑色の生成物をポンプで濾過し、水で洗浄した。LCMS分析は、必要とするl-7,8-ジクロロ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラジンPC121Sm/e=286.18が8,9-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-4aH-ナフト[l,2-e][l,3,4]チアジアジン-3-アミンPC121Fm/e=286.18と共に生成されたことを示した。これら2つの生成物を分取HPLCにより単離した。PC121F:淡いピンク色を帯びた固形物、収率:50mg13;1HNMRDMSO-d6、400MHzppm:δ1.73~1.84m、2H、2.77~2.95m、2H、4.31~4.35m、1H、7.66s、1H、8.05s、1H;13CNMRDMSO-d6、100MHzppm:δ25.8、27.1、34.3、127.0、129.2、130.5、131.4、134.3、141.6、148.0、164.4。PC121S:くすんだ白色の固形物、収率:150mg39;1HNMRDMSO-d6、400MHzppm:δ2.86~2.95m、4H、7.49s、1H、7.67s、1H、9.27bs、2H。2-2-7,8-ジクロロ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸PC159F及びPC159Sの合成手順:7mLの5酢酸中の1-7,8-ジクロロ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラジン186mg0.649mmolの懸濁液を、14mLのエタノール中の2-ニトロフェニルピルビン酸135mg、0.649mmolに添加した。得られた混合物を1時間にわたって90~100°Cで還流させた。2つの異性体PC159F及びPC159Sを、300mgの粗混合物からトリエチルアンモニウムバイカーボネート緩衝液50mmol及びメタノールを溶離系として使用して逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。各異性体についてそれぞれの分画を10HClで酸性化すると、生成物が沈殿した。固形物を遠心分離し、5HClで繰り返し洗浄し、濾過し、乾燥させた。黄色を帯びた粉末。収率:60mg20。融点:255~256°C;1HNMRDMSO-d6、400MHzppm:δ2.85~2.89m、2H、2.93~2.97m、2H、4.27s、2H、7.05d、J=8.0Hz、1H、7.47~7.51m、2H、7.55s、1H、7.60~7.65m、1H、8.04~8.06m、1H、12.44bs、1H;13CNMRDMSO-d6、100MHzppm:δ21.3、27.7、29.8、123.6、125.7、128.5、129.2、129.5、129.7、130.5、131.7、134.5、136.0、149.6、166.0;RP-HPLCを、C18Xbridgeカラム4.6x100mm、1mL/分で、tR=8.37分、純度100、アセトニトリル/水A中、B50~100の直線勾配系を使用して20分間にわたって行った。Aは水中の0.1トリフルオロ酢酸であり、Bはアセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸である。HRMSESI理論値:MW476.01128、実測値:m/z=477.01951[MH]。黄色の粉末。収率:55mg18。254~255°C;1HNMRDMSO-d6、400MHzppm:δ2.73~2.80m、2H、2.88~2.92m、2H、4.15s、2H、7.46~7.55m、3H、7.59s、1H、7.66~7.70m、1H、8.02~8.05m、1H、12.72bs、1H;13CNMRDMSO-d6、100MHzppm:δ21.2、27.7、36.7、123.9、125.2、128.9、129.3、129.8、130.4、132.5、133.60、134.2、135.9、149.7、164.7;RP-HPLCを、C18Xbridgeカラム4.6x100mm、1mL/分で、tR=8.23分、純度99.24、アセトニトリル/水A中、B50~100の直線勾配系を使用して20分間にわたって行った。Aは水中の0.1トリフルオロ酢酸であり、Bはアセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸である。HRMSESI理論値:MW476.01128、実測値:m/z=477.01929[MH]。スキーム2:2-2-6,7-ジクロロ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸PC163の合成:4-2,3-ジクロロフェニル酪酸PC09の合成手順:窒素ガス注入口及び滴下漏斗を備えた100mlの3つ口RBフラスコに、4mlのn-ブチルリチウム4ml、ヘキサン中1.8Mを取り分けた。次に、10mlのドライTHFを添加し、反応混合物を-80°Cで0.5時間にわたって維持した。10mlのTHF中のオルトジクロロベンゼン0.01mol、1.47gの溶液を滴下漏斗でn-ブチルリチウム溶液に10分間にわたって温度を-78°C未満に維持しながら滴加した。混合物を30分間にわたって撹拌すると淡黄色となった。次に、10mlのTHF中の無水コハク酸lg0.01molの溶液をゆっくりと15分間にわたって添加した。添加が続くにつれ、反応混合物は黄色に変化した。1時間後、水20mlを添加して反応物をクエンチし、5NのHClで酸性化した。次に、DCMで抽出を行った。有機層を乾燥、蒸発させると必要とする生成物が油として得られ、この油をトルエンから再結晶させた。LCMS分析は、生成物m/e:246.98の生成を示した。PC09:淡黄色の固形物、収率:0.74g30;1HNMRCDCl3、400MHzppm:δ2.81t、2H、3.20t、2H、7.25~7.29m、1H、7.34~7.36m、1H、7.53~7.55m、1H;13CNMRCDCl3、100MHzppm:δ28.4、37.6、126.9、127.9、132.5.134.3、141.4、178.7、200.8。4-2,3-ジクロロフェニルブタン酸PC68の合成手順:純粋な亜鉛末984g及び塩化第二水銀0.4gを0.20mlの濃縮HCl及び6.6mlの水と共に10分間にわたって撹拌した。次に、水溶液をシリンジで取り出すとアマルガム亜鉛が固形溶融物として残った。この材料に、2.5mlの水及び6mlの濃縮HCl及び3.5mlのトルエンを添加した。この撹拌溶液に0.009mol2.3gの4-3,4-ジクロロフェニル-l-オキソ-酪酸を添加した。次に、反応混合物を24時間にわたって還流させ、6時間毎に濃縮HCl2mlを添加した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。反応混合物をエチルアセテートでの抽出により分割した。エチルアセテート層を乾燥、濃縮すると酪酸が白色の固形物として得られた。生成物のLCMS分析は、必要とする質量m/e:233.03を示した。PC68:白色の固形物、収率:1.2g57。5,6-ジクロロ-3,4-ジヒドロナフタレン-l2H-オンPC70の合成手順:ポリリン酸35gを120°Cで30分間にわたって加熱して溶融させた。これに1.2g5.1mmolの4-2,3-ジクロロフェニルブタン酸PC68を添加し、この混合物を更に撹拌しながら10時間にわたって130°Cで加熱した。LCMS分析は生成物の生成及び出発材料の消失を示した。次に、反応混合物をを冷却し、水100mlを添加した。次に、エチルアセテート100mlで抽出し、次に飽和重炭酸ナトリウム50mlで洗浄した。有機相を真空下で乾燥、蒸発させた。油状残留物を、ヘキサン/エチルアセテート98:2でのカラムクロマトグラフィに供するとテトラロンが黄色の固形物として得られた。PC70:淡黄色の固形物、収率:320mg30;1HNMRCDCl3、400MHzppm:δ2.12~2.17m、2H、2.59~2.62t、2H、3.01~3.04t、2H、7.38d、J=8.0Hz、1H、7.86d、J=8.0Hz、1H;13CNMRCDCl3、100MHzppm:δ22.3、28.1、38.0、126.4、128.4、128.5、132.6、138.5、143.9、196.7。2-ブロモ-5,6-ジクロロ-3,4-ジヒドロナフタレン-l2H-オンPC160の合成手順:20mlのドライジエチルエーテル中の250mg1.1mmolの6,7-ジクロロテトラロンの溶液に、2mlのエーテル中の74mg1当量、62μl、1.1mmolの臭素を添加した。反応混合物を室温で40分間にわたって撹拌した。LCMS分析は生成物の生成及び出発材料の消失を示した。次に、溶媒を真空下で蒸発させた。5水性重炭酸ナトリウム10mlを残留物に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空下で乾燥、濃縮した。粗生成物は、次のステップで使用するのに十分に純粋であった。PC160:白色の粉末、収率:130mg90;1HNMRCDCl3、400MHzppm:δ2.49~2.59m、2H、3.16~3.19m、2H、4.67~4.69m、1H、7.47d、J=8.0Hz、1H、7.95d、J=8.0Hz、1H;13CNMRCDCl3、100MHzppm:δ24.9、30.6、48.6、127.7、129.0、132.5、139.5、142.5、189.3。9,10-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-4aH-ナフト[l,2-e][l,3,4]チアジアジン-3-アミンPC161F及びl-8,9-ジクロロ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラジンPC161Sの合成手順:15mlの無水ジオキサン中の250mg0.85mmolの2-ブロモ-6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロナフタレン-l2H-オン及びチオセミカルバジド78mg、0.85mmolの溶液を80°Cまで1時間にわたって加熱し、次に室温で48時間にわたって撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジオキサン10mlで洗浄した。次に、乾燥させた沈殿物を2Mの炭酸ナトリウム15ml溶液で塩基性化した。生成された淡黄緑色の生成物をポンプで濾過し、水で洗浄した。LCMS分析は、必要とするl-7,8-ジクロロ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラジンPC161Sm/e=286.18が8,9-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-4aH-ナフト[l,2-e][l,3,4]チアジアジン-3-アミンPC161Fm/e=286.18と共に生成されたことを示した。PC161F:オフホワイト色の固形物、収率:mg;1HNMRDMSO-d6、500MHzppm:δ1.83~1.90m、2H、2.79~2.85m、2H、3.19~3.23m、2H、4.31~4.35m、1H、7.62d、J=5.0Hz、1H、7.99d、J=5.0Hz、1H;13CNMRDMSO-d6、125MHzppm:δ25.5、26.1、34.0、125.6、129.5、129.7、131.6、135.1、140.6、148.5。PC161S:くすんだ白色の固形物:1HNMRDMSO-d6、400MHzppm:δ2.88~2.95m、2H、3.09~3.15m、2H、7.53d、J=8.0Hz、1H、7.61d、J=8.0Hz、1H、9.74bs、2H;13CNMRDMSO-d6、100MHzppm:δ20.9、26.7、122.6、123.0、129.1、130.3、131.0、131.9、134.9、143.1、168.2。2-2-6,7-ジクロロ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸PC163の合成:手順:5mLの5酢酸中のl-8,9-ジクロロ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラジン130mg0.454mmolの懸濁液を、10mLのエタノール中の2-ニトロフェニルピルビン酸94mg、0.454mmolに添加した。得られた混合物を1時間にわたって90~100°Cで還流させた。反応混合物を冷却し、沈殿した黄色の生成物を濾過し、水で洗浄した。2つの異性体PC163F及びPC163Sを、300mgの粗混合物からトリエチルアンモニウムバイカーボネート緩衝液50mmol及びメタノールを溶離系として使用して逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィにで精製した。各異性体についてそれぞれの分画を10HClで酸性化すると、生成物が沈殿した。固形物を遠心分離し、5HClで繰り返し洗浄し、濾過し、乾燥させた。黄色の粉末。融点:254~255°C;1HNMRDMSO-d6、500MHzppm:δ2.92~2.97m、2H、3.11~3.15m、2H、4.20s、2H、7.05~7.08m、1H、7.45~7.50m、3H、7.62~7.68m、1H、8.04~8.07m、1H、12.3bs、1H;13CNMRDMSO-d6、125MHzppm:δ20.9、26.6、29.8、122.2、125.7、128.4、129.1、129.5、130.3、131.0、131.8、134.5、135.0、149.7、166.1;RP-HPLCを、C18Xbridgeカラム4.6x100mm、1mL/分で、tR=8.69分、純度98.74、アセトニトリル/水A中、B50~100の直線勾配系を使用して20分間にわたって行った。Aは水中の0.1トリフルオロ酢酸であり、Bはアセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸である。HRMSESI理論値:MW476.01128、実測値:m/z=477.01923[MH]。PC163S:黄色の粉末。融点:261~262°C;1HNMRDMSO-d6、500MHzppm:δ2.84t、2H、3.06t、2H、4.15s、2H、7.44d、J=5Hz、1H、7.49~7.55m、3H、7.67~7.70m、1H、8.03~8.05m、1H、12.70bs、1H;13CNMRDMSO-d6、125MHzppm:δ20.9、26.5、36.7、122.5、125.2、128.8、129.0、130.4、130.9、132.5、134.1、134.8、149.7、164.7;RP-HPLCを、C18Xbridgeカラム4.6x100mm、1mL/分で、tR=11.39分、純度100、アセトニトリル/水A中、B50~100の直線勾配系を使用して20分間にわたって行った。Aは水中の0.1トリフルオロ酢酸であり、Bはアセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸である。HRMSESI理論値:MW476.01128、実測値:m/z=477.01961[MH]。スキーム3:2-2-6,7-ジクロロ-4H-クロメノ[4,3-d]チアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸PC202の合成:3-2,3-ジクロロフェノキシプロピオン酸PC164の合成手順:0.4g0.01molの水酸化ナトリウムを4mlの水に溶解させた。この撹拌溶液に1.63g0.01molの2,3-ジクロロフェノールを添加した。固形物が一旦溶解したら、アルカリ性溶液を100°Cで1時間にわたって撹拌し続けた。その後、β-プロピオラクトン0.72g0.628ml、0.01molをゆっくりと5分間にわたって滴加した。反応混合物を更に12時間にわたって加熱し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、水10mlを添加した。この希釈した混合物を濃縮HClの添加により酸性化した。生成物をジエチルエーテル20mlで2回抽出した。次に、エーテル層を10重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層をpH=2まで酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、乾燥させると必要とする生成物3-2,3-ジクロロフェノキシプロピオン酸が得られた。PC164:白色の固形物、収率:1g42;1HNMRCD3OD、400MHzppm:δ2.00t、2H、4.28t、2H、6.98~7.00m、1H、7.06~7.08m、1H、7.17~7.21m、1H;13CNMRCD3OD、100MHzppm:δ33.9、65.2、11.6、121.4、122.2、127.7、133.3、155.8、173.3。7,8-ジクロロ-2,3-ジヒドロクロメン-4-オンPC164Cの合成手順:500mgの3-2,3-ジクロロフェノキシプロピオン酸を、固形二酸化炭素/アセトン浴に囲まれた50mlの液体フッ化水素中で撹拌する。このスラリーを冷却浴を補充することなく一晩、撹拌する。フッ化水素を空気流で除去する。次に、残留した固形物をエーテルに溶解させ、10水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると必要とするクロマノンが十分な純度で得られる。PC164C:白色の固形物、収率:350mg76;1HNMRCDCl3、400MHzppm:δ2.82t、2H、4.65t、2H、7.10d、J=8.0Hz、1H、7.12d、J=8.0Hz、1H;13CNMRCDCl3、100MHzppm:δ37.2、68.2、120.8、122.0、122.9、125.6、140.5、158.5、190.2。3-ブロモ-7,8-ジクロロ-2,3-ジヒドロクロメン-4-オンPC173の合成手順:100mg0.46mmolの7,8-ジクロロクロマン-4-オンの混合物を無水エタノール5ml及びクロロホルム5mlに溶解させた。この溶液に、ピリジニウムトリブロミド0.442g、1.38mmol、3当量を添加した。赤褐色の混合物を、撹拌しながら50°Cで30分間にわたって加熱した。次に、反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。次に、水20mlを残留物に添加し、次に20mlのジクロロメタンで抽出した。次に、ジクロロメタン層を5重炭酸ナトリウム溶液、続いて水20mlで洗浄した。次に、有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した。PC173:淡黄色の固形物、収率:100mg74;1HNMRCDCl3、400MHzppm:δ4.62~4.64m、1H、4.75~4.80m、1H、7.20d、J=8.0Hz、1H、7.79d、J=8.0Hz、1H;13CNMRCDCl3、100MHzppm:δ44.0、72.2、118.2、122.2、123.9、126.6、141.5、157.3、184.0。l-6,7-ジクロロ-4H-クロメノ[4,3-d]チアゾール-2-イルヒドラジンPC201の合成:手順:15mlの無水ジオキサン中の200mg0.7mmolの臭化物及びチオセミカルバジド70mg、0.7mmolの溶液を60°Cで24時間にわたって撹拌した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、ジオキサン10mlで洗浄した。次に、乾燥させた沈殿物を2Mの炭酸ナトリウム20ml溶液で塩基性化した。生成された淡褐色の生成物をポンプで濾過し、水で洗浄した。LCMS分析は、必要とするl-6,7-ジクロロ-4H-クロメノ[4,3-d]チアゾール-2-イルヒドラジンが少量のチアジアジンと共に生成されたことを示した。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。収率:80mg。2-2-6,7-ジクロロ-4H-クロメノ[4,3-d]チアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸PC202の合成手順:3.5mLの5酢酸中の1-6,7-ジクロロ-4H-クロメノ[4,3-d]チアゾール-2-イルヒドラジン80mg0.27mmolの懸濁液を、7mLのエタノール中の2-ニトロフェニルピルビン酸58mg、0.27mmolに添加した。得られた混合物を1時間にわたって還流させた。沈殿した黄色の生成物を濾過し、カラムクロマトグラフィに供した。LCMS分析は、m/e=479.29の生成物の2つの異性体の生成を示した比65:35、粗収率:80mg。生成物を、トリエチルアンモニウムバイカーボネート緩衝液50mmol及びメタノールを溶離液として使用して逆相カラムクロマトグラフィで精製した。黄色の粉末。1HNMRDMSO-d6、400MHzppm:δ4.27s、2H、5.58s、2H、7.21d、1H、7.35d、1H、7.49~7.51m、1H、7.61~7.65m、1H、8.05d、1H;13CNMRDMSO-d6、100MHzppm:δ29.9、66.3、119.8、121.4、123.5、125.7、128.5、129.5、131.4、131.6、134.5、149.6、150.7、165.9;RP-HPLCを、C18Xbridgeカラム4.6x100mm、1mL/分で、tR=7.03分、純度98.94、アセトニトリル/水A中、B50~100の直線勾配系を使用して20分間にわたって行った。Aは水中の0.1トリフルオロ酢酸であり、Bはアセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸である。HRMSESI理論値:MW477.99055、実測値:m/z=479.00179[MH]。黄色の粉末。1HNMRDMSO-d6、400MHzppm:δ4.17s、2H、5.47s、2H、7.18~7.20m、1H、7.40d、1H、J=5Hz、7.51~7.56m、2H、7.68~7.71m、1H、8.05d、1H、J=5Hz、12.72bs、1H;13CNMRDMSO-d6、100MHzppm:δ36.8、66.2、119.7、121.8、123.5、125.3、128.9、131.5、132.4、133.7、134.2、149.6、150.6、164.7;RP-HPLCを、C18Xbridgeカラム4.6x100mm、1mL/分で、tR=9.22分、純度99.51、アセトニトリル/水A中、B50~100の直線勾配系を使用して20分間にわたって行った。Aは水中の0.1TFAであり、Bはアセトニトリル中の0.1TFAである。HRMSESI理論値:MW477.99055、実測値:m/z=479.02029[MH]。スキーム4:2-2-7,8-ジクロロ-4H-クロメノ[4,3-d]チアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸PC204の合成:3-3,4-ジクロロフェノキシプロピオン酸PC165の合成手順:水素化ナトリウム0.24g0.01molを10mlのドライDMFに溶解させた。30分後、5mlのDMFに溶解させた3,4-ジクロロフェノール1.63g0.01molの溶液を滴加した。反応混合物を100°Cまで加熱した。1時間後、β-プロピオラクトン0.72g0.628ml、0.01molをゆっくりと5分間にわたって添加した。反応混合物を更に12時間にわたって加熱し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水10ml上に注いだ。この希釈した混合物を濃縮HClの添加により酸性化した。生成物をジエチルエーテル20mlで2回抽出した。次に、エーテル層を10重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層をpH=2まで酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、乾燥させると必要とする生成物3-3,4-ジクロロフェノキシプロピオン酸PC165が得られた。PC165:白色の固形物、収率:1.2g50;1HNMRCD3OD、400MHzppm:δ2.74t、2H、4.19t、2H、6.83~6.86m、1H、7.06d、J=4.0Hz、1H、7.35d、J=8.0Hz、1H;13CNMRCD3OD、100MHzppm:δ33.9、64.3、114.7、116.3、123.6、130.6、132.5、158.2、173.4。6,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロクロメン-4-オンPC165Cの合成手順:500mgの3-3,4-ジクロロフェノキシプロピオン酸を、固形二酸化炭素/アセトン浴に囲まれた50mlの液体フッ化水素中で撹拌する。このスラリーを冷却浴を補充することなく一晩、撹拌する。フッ化水素を空気流で除去する。次に、残留した固形物をエーテルに溶解させ、10水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると必要とするクロマノンが十分な純度で得られる。PC165C:オフホワイト色の固形物、収率:350mg76;1HNMRCDCl3、400MHzppm:δ2.79t、2H、4.52t、2H、7.10s、1H、7.90s、1H;13CNMRCDCl3、100MHzppm:δ37.4、67.6、118.0、120.2、120.9、126.0、128.3、140.0、160.3、189.9。3-ブロモ-6,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロクロメン-4-オンPC174の合成手順:100mg0.46mmolの6,7-ジクロロクロマン-4-オンの混合物を無水エタノール5ml及びクロロホルム5mlに溶解させた。この溶液に、ピリジニウムトリブロミド0.442g、1.38mmol、3当量を添加した。赤褐色の混合物を撹拌しながら50°Cで30分間にわたって加熱した。次に、反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。次に、水20mlを残留物に添加し、次に20mlのジクロロメタンで抽出した。次に、ジクロロメタン層を5重炭酸ナトリウム溶液、続いて水20mlで洗浄した。次に、有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した。PC174:白色の粉末、収率:104mg76;1HNMRCDCl3、400MHzppm:δ4.59~4.66m、3H、7.20s、1H、7.98s、1H;13CNMRCDCl3、100MHzppm:δ44.3、71.7、118.4、120.2、127.1、129.3、141.1、159.0、183.5。l-7,8-ジクロロ-4H-クロメノ[4,3-d]チアゾール-2-イルヒドラジンPC203の合成手順:15mlの無水ジオキサン中の250mg0.84mmolの臭化物及びチオセミカルバジド77mg、0.84mmolの溶液を、60°Cで24時間にわたって撹拌した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、ジオキサン10mlで洗浄した。次に、乾燥させた沈殿物を2Mの炭酸ナトリウム20ml溶液で塩基性化した。生成された淡褐色の生成物をポンプで濾過し、水で洗浄した。LCMS分析は、必要とするl-7,8-ジクロロ-4H-クロメノ[4,3-d]チアゾール-2-イルヒドラジンが少量のジアジンと共に生成されたことを示した。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。収率:140mg。2-2-7,8-ジクロロ-4H-クロメノ[4,3-d]チアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸PC204の合成手順:3.5mLの5酢酸中のl-7,8-ジクロロ-4H-クロメノ[4,3-d]チアゾール-2-イルヒドラジン140mg0.48mmolの懸濁液を、7mLのエタノール中の2-ニトロフェニルピルビン酸101mg0.48mmolに添加した。得られた混合物を1時間にわたって還流させた。沈殿した黄色の生成物を濾過し、カラムクロマトグラフィに供した。LCMS分析は、生成物の2つの異性体の生成を示した。生成物を、トリエチルアンモニウムバイカーボネート緩衝液50mmol及びメタノールを溶離液として使用して逆相カラムクロマトグラフィで精製した。黄色の粉末。1HNMRDMSO-d6、500MHzppm:δ4.28s、2H、5.45s、2H、7.06d、J=5.0Hz、1H、7.17s、1H、7.43s、1H、7.50t、1H、7.64t、1H、8.05d、J=10.0Hz、1H;13CNMRDMSO-d6、125MHzppm:δ30.0、65.6、118.8、123.2、124.2、125.7、128.5、129.6、130.6、131.7、134.5、149.6、152.9、165.9。RP-HPLCを、C18Xbridgeカラム4.6x100mm、1mL/分で、tR=7.82分、純度99.25、アセトニトリル/水A中、B50~100の直線勾配系を使用して20分間にわたって行った。Aは水中の0.1トリフルオロ酢酸であり、Bはアセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸である。HRMSESI理論値:477.99055、実測値:m/z=478.99796[MH]。黄色の粉末。1HNMRDMSO-d6、500MHzppm:δ4.17s、2H、5.38s、2H、7.16s、1H、7.51~7.56m、3H、7.69s、1H、8.04d、J=10.0Hz、1H;13CNMRDMSO-d6、125MHzppm:δ36.8、65.5、118.7、123.6、124.3、125.2、129.0、130.7、132.4、133.7、134.2、149.6、152.8、164.6。RP-HPLCを、C18Xbridgeカラム4.6x100mm、1mL/分で、tR=10.20分、純度100、アセトニトリル/水A中、B50~100の直線勾配系を使用して20分間にわたって行った。Aは水中の0.1トリフルオロ酢酸であり、Bはアセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸である。HRMSESI理論値:MW477.99055、実測値:m/z=478.99785[MH]。スキーム5:2-2-7,8-ジメトキシ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸PC1954-3,4-ジメトキシフェニル-4-オキソブタン酸PC185の合成手順:ベラトロール7g、0.05molを30分間にわたって、10°Cの40mlのニトロベンゼン中の無水コハク酸6g、0.6mol及び塩化アルミニウム16g、0.12molの撹拌懸濁液に滴加した。次に、温度をゆっくりと室温まで上昇させ、室温で12時間にわたって撹拌した。次に、反応混合物を氷冷水上に注ぎ、次に濃縮HClで酸性化した。固形生成物を濾別し、次に1NのNaOHに再溶解させ、エーテルで抽出した。エーテル層を廃棄し、水層を濃縮HClで酸性化すると、必要とする生成物が得られた。淡黄色の生成物を濾過し、乾燥させた。PC185:淡黄色の固形物、収率:5.4g46;1HNMRCDCl3、400MHzppm:δ2.52~2.55t、2H、3.17~3.20t、2H、3.79s、3H、3.82s、3H、7.04d、J=8.0Hz、1H、7.43d、J=4.0Hz、1H、7.62~7.64m、1H;13CNMRCDCl3、100MHzppm:δ28.6、33.3、56.1、56.3、110.7、11.5、123.1、130.0、149.1、153.6、174.5、197.4。4-3,4-ジメトキシフェニルブタン酸PC186の合成手順:純粋な亜鉛末9810.5g0.12mol及び塩化第二水銀1.05g3.9mmolを3.5mlの濃縮HCl及び18mlの水と共に10分間にわたって撹拌した。次に、水溶液をシリンジで取り出すとアマルガム亜鉛が固形溶融物として残った。この材料に6mlの水及び13.5mlの濃縮HClを添加した。この撹拌懸濁液に15mlのトルエン、続いて0.018mol4.5gの4-3,4-ジメトキシフェニル-4-オキソ-ブタン酸を添加した。次に、反応混合物を撹拌しながら24時間にわたって還流させた。5時間間隔で、3.5mlの濃縮HClを添加した。反応混合物を室温まで冷却した。トルエン層を分離し、水層をエチルアセテートで抽出した。トルエン層及びエチルアセテート分画を合わせ、乾燥、蒸発させると酪酸が油状物質として得られた。この生成物のLCMS分析は、必要とする質量m/e:224.25を示した。PC186:褐色を帯びた油、収率:3g70。6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-l2H-オンPC189の合成手順:ポリリン酸50gを90°Cで30分間にわたって加熱して溶融させた。これに3g0.013molの4-3,4-ジメトキシフェニルブタン酸を添加し、この混合物を更に撹拌しながら6時間にわたって90°Cで加熱した。次に、反応混合物を冷却し、氷冷水200mlを添加した。次に、エチルアセテート100mlで抽出し、次に飽和重炭酸ナトリウム100mlで洗浄した。有機相を真空下で乾燥、蒸発させた。環化した生成物6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-l2H-オンをヘキサン/エチルアセテート混合物から再結晶化した。LCMS分析は、生成物の生成及び出発材料の消失を示した。PCI89:無色の固形物、収率:2g74;1HNMRCDCl3、400MHzppm:δ2.03~2.08m、2H、2.50~2.54m、2H、2.81~2.84m、2H、3.84s、3H、3.87s、3H、6.61s、1H、7.45s、1H;13CNMRCDCl3、100MHzppm:δ23.8、29.6、30.7、56.1、56.2、108.6、110.3、125.9、139.5、148.0、153.6、197.3。2-ブロモ-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-l2H-オンPC190の合成手順:500mg2.4mmolの6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-12H-オンの混合物を無水エタノール10ml及びクロロホルム10mlに溶解させた。この溶液に、ピリジニウムトリブロミド0.768g、2.4mmolを添加した。赤褐色の混合物を撹拌しながら50°Cで20分間にわたって加熱した。次に、反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。次に、水20mlを残留物に添加し、次に50mlのジクロロメタンで抽出した。次に、ジクロロメタン層を10重炭酸ナトリウム溶液50ml、続いて水50mlで洗浄した。次に、有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させると粗生成物2-ブロモ-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-12H-オンが得られ、この粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した。PC190:オフホワイト色の固形物、収率:500mg74;1HNMRCDCl3、400MHzppm:δ2.39~2.49m、2H、2.75~2.81m、1H、3.18~3.24m、1H、3.86s、3H、3.90s、3H、4.64~4.65m、1H、6.64s、1H、7.47s、1H;13CNMRCDCl3、100MHzppm:δ26.0、32.4、56.2、56.3、109.7、110.2、123.1、138.3、148.5、154.4、189.7。l-7,8-ジメトキシ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラジンPC194の合成手順:20mlの無水ジオキサン中の400mg1.4mmolの2-ブロモ-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-l2H-オン及びチオセミカルバジド127mg、1.4mmolの溶液を、80°Cで24時間にわたって撹拌した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、ジオキサン10mlで洗浄した。次に、乾燥させた沈殿物を2Mの炭酸ナトリウム20ml溶液で塩基性化した。生成された淡褐色の生成物をポンプで濾過し、水で洗浄した。LCMS分析は、必要とするl-7,8-ジメトキシ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラジンが7,8-ジメトキシ-4,5-ジヒドロ-4aH-ナフト[l,2-e][1,3,4]チアジアジン-3-アミンと共に生成されたことを示した。PC194:オフホワイト色の粉末、収率:250mg。E-2-2-7,8-ジメトキシ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸及びZ-2-2-7,8-ジメトキシ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸PC195の合成:手順:7mLの5酢酸中のl-7,8-ジメトキシ-4,5-ジヒドロナフト[l,2-d]チアゾール-2-イルヒドラジン250mg0.5mmolの懸濁液を、14mLのエタノール中の2-ニトロフェニルピルビン酸119mg、0.5mmolに添加した。得られた混合物を1時間にわたって還流させた。沈殿した黄色の生成物を濾過し、カラムクロマトグラフィに供した。LCMS分析は、m/e=468.26の生成物の2つの異性体の生成を示した。粗収率:250mg。黄色の粉末。1HNMRDMSO-d6、500MHzppm:δ2.71t、2H、2.84t、2H、3.73s、6H、4.16s、2H、6.84s、1H、7.15s、1H、7.49~7.56m、2H、7.67~7.71m、1H、8.03~8.05m、1H;13CNMRDMSO-d6、125MHzppm:δ21.8、28.3、36.6、56.2、125.2、127.4、128.8、132.7、133.5、134.1、148.0、148.4、149.7、164.6。RP-HPLCを、C18Xbridgeカラム4.6x100mm、1mL/分で、tR=13.21分、純度98.79、アセトニトリル/水A中、B20~80の直線勾配系を使用して20分間にわたって行った。Aは水中の0.1トリフルオロ酢酸であり、Bはアセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸である。実施例IXピペラジン誘導体の合成4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-2-カルボン酸20mLの水/ジオキサン1:1中の2-ピペラジン-カルボン酸ジヒドロクロリド1.0g、4.92mmolの溶液に、NaOH6Nを添加してpHを11に調節した。次に、ジオキサン5mL中のBOC-ON1.34g、5.41mmolの溶液を、添加中、pH=11を維持しながら滴加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。別の0.134gのBOC-ONを添加し、反応混合物を2時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル/水60mLで希釈した。相を分離し、水層のpHを、HCl1Nをゆっくりと添加することによって7に調節した。減圧下での水の蒸発により表題の化合物が白色の固形物として得られ、この固形物を真空オーブンで50°Cで乾燥させ、それ以上精製することなく次のステップに使用した。あるいは、20mLの水/ジオキサン1:1中の2-ピペラジン-カルボン酸ジヒドロクロリド1.17g、5.79mmolの溶液に、NaOH6NをpHが塩基性になるまで添加した。次に、ジオキサン5mL中のBOC-ON1.57g、12.0mmolの溶液を、添加中、塩基性を維持しながら滴加し、得られた溶液を18時間にわたって室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル/水60mLで希釈した。相の分離及び減圧下での水の蒸発により化合物が白色の固形物として得られ、この固形物を更に精製することなく次のステップに使用した。RYF-206、220l-フルオロ-2-ニトロベンゼン0.14g、0.98mmol、0.1mlを、ドライDMSO4ml中の炭酸カリウム0.55g、4mmol及び4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-2-カルボン酸0.2g、0.89mmolの懸濁液にN2雰囲気下で添加した。反応混合物を一晩、110°Cで撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、HCl1NをpHが酸性になるまで滴加した。混合物を水で希釈し、エチルアセテートで3回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、溶媒を蒸発させた。残留物をBiotageRP、水中のメタノール勾配0~100、8CVに装填すると、所望の生成物が収率76で得られた0.24g。RYF-206:1H-nmrメタノール-d4、600MHz:δ=7.73dd、J=8.4、1.8Hz、1H、Ar、7.50td、J=8.4、1.8Hz、1H、Ar、7.36d、J=8.4Hz、1H、Ar、7.09td、J=7.8、1.2Hz、1H、Ar、4.01bs、1H、3.81t、J=4.2Hz、1H、3.74~3.63m、3H、3.39bs、1H、3.35s、1H、2.88m、1H、1.41s、9H、CH3。LCMS:C16H21N3O6の理論値:351.35、実測値:352.20[MH]。RYF-251、272SOCl22.2mlを、0°Cのドライメタノール15ml中のRYF-2200.54g、1.54mmolの溶液に滴加した。添加完了後、反応混合物を1.5時間にわたって加熱して還流させた。LCMSによると、SMは完全に所望の生成物に転化した。メタノールを乾燥するまで蒸発させるとRYF-251が収率920.38gで得られ、この生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。RYF-206エステル1H-nmrD2O、600MHz:δ=7.85dd、J=8.4、1.8Hz、1H、Ar、7.57td、J=8.4、1.8Hz、1H、Ar、7.34dd、J=8.4、1.2Hz、1H、Ar、7.19td、J=7.8、1.2Hz、1H、Ar、4.41t、J=4.2Hz、1H、3.65dd、J=13.2、3.6Hz、1H、3.57s、3H、3.55t、J=3.6Hz、1H、3.53dd、J=8.4、4.2Hz、1H、3.35m、1H、3.28m、2H、1.41s、9H、CH3。13C-nmrD2O、600MHz:δ=171.0、143.7、135.0、126.2、125.2、124.5、59.0、53.1、45.0、44.2、43.5。LCMS:C12H15N3O4の理論値:265.27、実測値:266.14[MH]。RYF-2670.36~0.45gの尿素RYF-2510.36g、1.36mmolをドライDMF2mlにN2雰囲気下で溶解させ、N2雰囲気下、0°CのドライCH2Cl2中のFmoc-イソチオシアネートフルオレニルメチルオキシカルボニルイソチオシアネート、0.38g、1.36mmolの溶液に添加した。混合物を自然に室温まで温まるにまかせ、一晩、撹拌した。LCMSは、251が所望のFmoc誘導体に完全に転化したことを示した。メタノール1ml中の10ピペリジンの溶液をゆっくりと添加し、室温で3時間にわたって撹拌した後、溶媒を高圧下で除去した。Fmoc誘導体のLCMSは、C28H26N4O6Sの理論値:546.59、実測値:547.24[MH]。チオウレア誘導体のLCMSは、C13H16N4O4Sの理論値:324.36、実測値:325.09[MH]。チアゾール環形成の一般手順適当なブロモアセトフェノン2.1mmolをジオキサン2mlに溶解させ、ジオキサン中のRYF-2512mmolの溶液に添加した。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。LCMSは、チオウレアの完全な消費を示し、溶媒を真空下で除去し、残留物をBiotageNP、ヘキサン中のエチルアセテート勾配0~80、12CVで分離すると、所望の生成物が黄褐色の油として得られた収率:RYF-27348、40234、40556。RYF-273:1H-nmrCDCl3、400MHz:δ=7.93s、1H、Ar、7.82d、J=8.0Hz、1H、Ar、7.63d、J=8.0Hz、1H、Ar、7.23t、J=7.8Hz、1H、Ar、7.42d、J=8.4Hz、2H、Ar、7.14d、J=8.0Hz、1H、Ar、6.82s、1H、H-チアゾール、4.34d、J=12.0Hz、1H、4.0s、1H、4.07d、J=12.0Hz、1H、3.95t、J=11.2Hz、1H、3.73dd、J=12.4、1.6Hz、1H、3.62s、3H、CH3、3.40t、J=12.0Hz、1H、3.14d、J=12.0Hz、1H。13C-nmrCDCl3、600MHz:δ=170.7、170.6、149.3、177.7、144.3、134.8、133.6、132.6、131.2、131.0、130.4、127.9、125.7、125.1、124.8、124.5、123.6、103.5、60.9、52.1、50.7、48.3、46.9。LCMS:C21H18Cl2N4O4Sの理論値:494.04、492.04、実測値:494.93、492.98[MH]。RYF-402:1H-nmrCDCl3、600MHz:δ=7.82d、J=8.4Hz、1H、Ar、7.77d、J=8.4Hz、2H、Ar、7.53t、J=7.8Hz、1H、Ar、7.42d、J=7.8Hz、1H、Ar、7.14t、J=7.8Hz、1H、Ar、6.90d、9.0Hz、2h、Ar、6.68s、1H、H-チアゾール、4.35d、J=12.0Hz、1H、4.20s、1H、4.06d、J=12.6Hz、1H、3.95td、J=11.4、2.4Hz、1H、3.83s、3H、CH3,3.73dd、J=12.0、3.6Hz、1H、3.62s、3H、CH3、3.40td、J=14.4、3.0Hz、1H、3.14d、J=12.0Hz、1H。13C-nmrCDCl3、600MHz:δ=170.7、170.6、159.3、151.5、144.8、144.3、133.6、127.9、127.3、125.7、124.4、123.5、113.9、100.4、61.0、55.3、52.1、50.8、48.4、46.9。LCMS:C22H22N4O5Sの理論値:454.50、実測値:455.11[MH]。RYF-405:1H-nmrCDCl3、600MHz:δ=7.84d、J=7.8Hz、2H、Ar、7.82d、J=8.4Hz、1H、Ar、7.52td、J=8.4、1.0Hz、1H、Ar、7.41d、J=8.4Hz、1H、Ar、7.34t、J=7.8Hz、2H、Ar、7.27、dd、J=14.4、7.2Hz、1H、Ar、7.13t、J=7.8Hz、6.81s、1H、H-チアゾール、4.36dd、J=12.0、1.2Hz、1H、H-3、4.20s、1H、H-2、4.07dt、J=12.6Hz、1H、H-5、3.94td、J=l1.4、3.0Hz、1H、H-4、3.73dd、J=12.0、3.6Hz、1H、H-3、3.61s、3H、CH3、3.40td、J=14.4、2.4Hz、1H、H-5、3.13d、J=12.0Hz、1H、H-4。13C-nmrCDCl3、600MHz:δ=170.7、170.6、151.7、144.8、144.3、134.9、133.5、128.5、127.7、126.0、125.6、124.4、123.4、102.2、61.0、52.1、50.8、48.4、46.9。LCMS:C21H22N4O4S理論値:424.47、実測値:425.06[MH]。エステル加水分解の一般手順メチルエステル0.87mmolを、ジオキサン及び2NのNaOHの1:1溶液3.6mlに溶解させ、反応混合物を30分間にわたって還流させた。溶液を室温まで冷却し、HC11Nで酸性化し、溶媒を除去し、残留物をBiotageRP、水中のメタノールの勾配0~1000.1酢酸を含有、12CVで精製した。溶媒の除去後、最終生成物が黄色/オレンジ色の泡として得られた。収率:RYF-27651、40469、40878。RYF-408:1H-nmrCDCl3、600MHz:δ=7.08m、3H、Ar、7.30d、4H、Ar、7.24t、J=7.2Hz、1H、Ar、7.03d、J=7.8Hz、1H、Ar、6.71s、1H、H-チアゾール、4.32d、J=16.8Hz、1H、4.13s、1H、4.01d、J=17.4Hz、1H、3.86t、J=9.6Hz、1H、3.67dd、J=12.0、3.0Hz、1H、3.36t、J=14.4、2.4Hz、1H、3.08d、J=11.4Hz、1H。13C-nmrCDCl3、600MHz:δ=171.2、151.8、145.2、143.9、135.0、133.8、128.7、127.9、126.2、125.9、124.2、123.0、102.4、61.3、51.1、48.4、47.4。LCMS:C20H18N4O4S理論値:410.45、実測値:411.14[MH]。実施例X4EGI-1の縮合ベンゾチアゾール類似体の合成酢酸60ml中の臭素2.67g、0.017molの溶液を、0°Cの酢酸50ml中のチオシアン酸カリウム0.43g、0.025mol及び3-クロロアニリン2.12g、0.017molの溶液に滴加した。氷浴を取り外し、混合物を更に7時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、pHを水酸化アンモニウムで11にし、発生した沈殿物を濾過した。1H-nmrRYF-36a、DMSO-d6:7.42d、J=8.4Hz、1H、H-7、7.78d、J=2.4Hz、1H、H-4、6.56dd、J=8.8、2.4Hz、1H、H-6、6.07bs、2H、NH2。13C-nmr:153.8、138.4、137.7、115.2、114.4、112.5、104.1。RYF-41エチレングリコール5ml中の361.3g、7mmolの溶液にH2SO40.5mlに滴加し、続いてヒドラジン水和物65、0.5ml、10.6mmolを添加し、反応混合物を4時間にわたって加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、一晩、撹拌した。夜の間に生成された懸濁液を水で希釈し、濾過し、高真空下、P2O5の存在下で乾燥させた。これ以上の精製を必要とはしなかった。1H-nmrRYF-42ヒドラジン、DMSO-d6:7.08d、J=8.4Hz、1H、H-7、6.65d、J=2.0Hz、1H、H-4、6.40dd、J=8.4、2.4Hz、1H、H-6、5.78bs、2H、NH2、3.3s。13C-nmr:152.3、138.5、137.4、118.2、114.8、113.5。RYF-473-2-ニトロフェニル-2-オキソプロピオン酸0.42mg、2mmol及び410.4mg、2mmolを、メタノール中の5酢酸の溶液8.4mlに溶解させ、反応混合物を一晩、加熱して還流させた。水を添加すると、オレンジ色の油が沈殿した。エチルアセテートを添加し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、蒸発させた。得られた油を、25~50の勾配エチルアセテート:シクロヘキサンで、Biotageによるクロマトグラフィにかけた。実施例XI追加の化合物の合成KY-383分子量=585.59g/mol純度:97LC-MS分析:OKHPLC分析:OK1H-NMR:OK1:化学経路2-{[5-[4-4-ヒドロキシメチル-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-フェニル]-4-4-メトキシ-フェニル-チアゾール-2-イル]-ヒドラゾノ}-3-2-ニトロ-フェニル-プロピオン酸KY-383の合成2-4-アミノ-フェニル-l-4-メトキシ-フェニル-エタノンKY-375の合成4-アミノ-フェニル-酢酸1g、6.6mmolを、オープンフラスコ内でDCM7mlに溶解させ、ポリリン酸22gを添加した。混合物を慎重に80°Cで10分間にわたって撹拌した。次に、メトキシ/ベンゼン0.7ml、6.6mmolを同温度で2時間にわたって添加し、次に砕いた氷の上に注いだ。溶液を25アンモニアで慎重にアルカリ化し、次にDCM3x50mlで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させたNa2SO4。生成物を、溶媒の蒸発後、MeOHからの再結晶化により精製した。収率0.459930。2-4-アジド-フェニル-l-メトキシ-フェニル-エタノンKY-377の合成0°Cの4.2mlのTFA中の2-4-アミノ-フェニル-l-4-メトキシ-フェニル-エタノン0.4599g、1.96mmolの溶液に、亜硝酸ナトリウム0.26g、3.79mmolを1回で添加した。混合物を1時間にわたって撹拌した後、アジ化ナトリウム0.618g、9.49mmolをゆっくりと20分間にわたって添加し、続いて5mlのEt2Oを添加した。得られた混合物を暗所で更に1時間にわたって撹拌後、温度を室温まで上昇させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を20mlの1NのHClに溶解させ、EtOAC3x30mlで抽出し、合わせた有機相をブライン50mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を圧力下で除去した。残留物を、MeOHから再結晶化により精製した。収率0.2330。2-{[5-4-アジド-フェニル-4-メトキシ-フェニル-チアゾール-2-イル]-ヒドラゾノ}-3-2-ニトロ-フェニル-プロピオン酸KY-379の合成2-4-アジド-フェニル-2-ブロモ-l-4-メトキシ-フェニル-エタノン:ステップAKY-379-ADCM1.87ml中の臭素46.14μl、0.89mmolの溶液を、DCM2.8ml中の2-4-アジド-フェニル-l-メトキシ-フェニル-エタノン0.2g、0.748mmolの溶液にゆっくりと添加した。次に、溶液を5分間にわたって撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。2.3.22-{[5-4-アジド-フェニル-4-メトキシ-フェニル-チアゾール-2-イル]-ヒドラゾノ}-3-2-ニトロ-フェニル-プロピオン酸KY-379-priの合成ジオキサン1.5ml中のヒドラジン-チオセミカルバジドKY-3850.211g、0.748mmol及びブロモ-エタノンインシチュ0.748の溶液を室温で一晩、撹拌した。沈殿物である化合物異性体は1つだけを濾過し、ジオキサン及びシクロヘキサンで洗浄した。また、真空下で乾燥させた。収率:160mg40、1つの異性体。溶液は2つの異性体250mgを含有する。2.42-{[5-[4-4-ヒドロキシメチル-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-フェニル]-4-4-メトキシ-フェニル-チアゾール-2-イル]-ヒドラゾノ}-3-2-ニトロ-フェニル-プロピオン酸KY-383の合成CH3CN0.4ml、tert-ブタノール0.2ml中のアジドKY-379-pri60mgの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン50μl、続いてプロパルギルアルコール10μl、0.169mmol、CuI5mgを添加した。反応物を室温で一晩、撹拌した。溶液をMeOHで希釈し、溶液を濾過し、酢酸100μLを添加した。溶媒を圧力下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィに供したDCM:MeOH10NH3OH。KY-577分子量=564.61g/mol純度:98LC-MS分析:OKHPLC分析:OK1H-NMR:-1:化学経路2-{[4-ビフェニル-4-イル-5-4-メトキシ-フェニル-チアゾール-2-イル]-ヒドラゾノ}-3-2-ニトロ-フェニル-プロピオン酸KY-577の合成l-ビフェニル-4-イル-2-4-メトキシ-フェニル-エタノンKY-560の合成ガス注入口及びマグネチックスターラを備えた丸底フラスコに、ビフェニル2.1g、13.65mmol、三塩化アルミニウム1.5g、11.25mmol及び150mlのテトラクロロエタンTCMを入れた。TMC溶液を撹拌しながら、25mlのテトラクロロエタン及び0.830mlの4-メトキシ-フェニル-アセチルクロリド5.5mmolの溶液をシリンジで5分間にわたって滴下した。反応混合物を3~4時間にわたって撹拌した。150mlの水及び5mlのHClをゆっくりと添加した。層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせたDCM及びTCE溶液を、水中のNaCl飽和溶液で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させた。濾過に続く回転蒸発により、暗黄色の固形物が得られた。フラッシュクロマトグラフィによるクロマトグラフィシクロヘキサン:DCM。白色の固形物としての収率1.2g71。2-ビフェニル-4-イル-2-ブロモ-l-メトキシ-フェニル-エタノンステップA:KY-577-A2mlのDCM中の臭素51μlの溶液を、3.1mlのDCM中の1-ビフェニル-4-イル-2-4-メトキシ-フェニル-エタノン0.25g、0.826mmolの溶液にゆっくりと添加した。次に、溶液を室温で15分間にわたって撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。2-{[4-ビフェニル-4-イル-5-4-メトキシ-フェニル-チアゾール-2-イル]-ヒドラゾノ}-3-2-ニトロ-フェニル-プロピオン酸:KY-577の合成ジオキサン1.65ml中のヒドラジン-チオセミカルバジドKY-3850.23g、0.826mmol及びブロモ-エタノンインシチュ0.826mmolの溶液を室温で一晩、撹拌した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにかけたDCM:MeOH。LC-MSアッセイは、所望の生成物を示した。2つの分画が得られ、一方の分画は2つの異性体を有する。収率318mg68。第2の分画は1つの異性体Sを有する。収率64mg14。RS-2-l-シアノ-2-フェニルエチルヒドラジンカルボチオアミド3a及びRS-2-l-シアノ-2-2-ニトロフェニルエチルヒドラジンカルボチオアミド3bの合成H2O-メタノール55ml1:10v/v中のフェニル-アセトアルデヒド1a又は2-ニトロ-フェニル-アセトアルデヒドlb8.3mmol、チオセミカルバジド2b0.757g、8.32mmolの溶液に、NaCN0.624g、12.7mmol及びNH4C11.04g、19.44mmolを添加した。反応混合物を一晩、50°Cで撹拌した。1bからの生成物を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させると0.157g10の純粋なヒドラジンカルボチオアミド3bが得られた。1aからの沈殿した粗生成物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィカラムでB流量40mL/分中のA0~30の直線勾配AはCH3CN中の0.1ギ酸であり、Bは水中の0.1のギ酸で精製すると、310mg15の純粋な3bが得られた。RS-2-l-シアノ-2-フェニルエチルヒドラジンカルボチオアミド3aKY-703:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ2.88dd、J=12.4、9.2Hz、1H、3.05dd、J=12.4、5.6Hz、1H、4.1m、1H、5.91d、J=4.4Hz、1H、7.1~7.46H、7.9s、bs、1H、8.98s、bs、1H。13C-NMRδ36.85CH2、54.02CHCH2、119.7CN、127.78、128.640、128.640、129.97、130.24、136.4、182.44CS。MSESIm/z220.86[MH]=221.98、理論質量220.08。RS-2-l-シアノ-2-2-ニトロフェニルエチルヒドラジンカルボチオアミド3bKY-716:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ3.22dd、J=13.6、9.6Hz、1H、3.39dd、J=13.6、5.6Hz、1H、4.26m、1H、6.04d、J=3.6Hz、1H、7.3s、1H、7.57m、2H、7.73m、1H、8.02m、1H、9.06s、1H。13C-NMRδ33.81CH2、52.90CHCH2、119.27CN、125.57、129.64、130.84、133.84、134.34、149.85CNO2、182.51CS。MSESIm/z=265.96[MH]=267.95、理論質量265.06。RS-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラジニル-3-2-フェニルプロピオン酸6a及びRS-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラジニル-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸6bの合成:HClaq6M、4.5ml中の2-アミノチオウレア-3-2-R-フェニル-プロピオニトリル0.454mmolの溶液を、還流温度で5時間にわたって撹拌すると、その対応する酸[4a、4b]が得られた。中間体である酸を、DMF1.4ml中の2-ブロモ-l-3,4-ジクロロフェニルエタノン50.121g、0.454mmolで1時間にわたって室温で環化すると、必要とするRS-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラジニル-3-フェニルプロピオン酸6a及びRS-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラジニル-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸6bが得られた。6a及び6bからの沈殿した粗生成物を、C18-逆相フラッシュクロマトグラフィカラムでB流量40mL/分中のA0~40の直線勾配AはCH3CN中の0.1ギ酸であり、Bは水中の0.1ギ酸で精製すると、80mg43の純粋な6a及び87mg72の純粋な6bが得られた。RS-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラジニル-3-フェニルプロピオン酸6a:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ2.84dd、J=13.6、7.6Hz、1H、2.93dd、J=13.6、6.4Hz、1H、3.6m、1H、5.72s、bs、1H、7.16~7.31m、6H、7.59d、J=8.4Hz、1H、7.73dd、J=8.4、1.88Hz、7.95d、J=1.88Hz、1H、8.9s、bs、1H。13C-NMRδ37.03CHCH2、65.31CHCH2、105.814CH、126.07、126.941、127.65、128.77、129.93、131.39、131.96、136.29、138.64、148.55、174.58、175.09CO2H。MSESIm/z=407.84[MH]=409.8、理論質量407.03。RS-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラジニル-3-2-ニトロフェニルプロピオン酸6b:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ3.10dd、J=13.6、9.2Hz、1H、3.27dd、J=13.6、6Hz、1H、3.64m、1H、5.87s、bs、1H、7.24s、1H、7.54m、3H、7.68m、2H、7.98m、2H、8.71s、1H、12.85s、bs、1H。13C-NMRδ33.75CHCH2、64.03CHCH2、105.822CH、125.14、126.07、127.66、128.75、129.96、131.39、131.95、133.14、133.73、134.19、136.23、148.65CNO2、149.99、174.38、175.02CO2H。MSESIm/z=452.86[MH]=453.89、理論質量452.01。Z/E-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノ-2-2-ニトロフェニル酢酸:KY-782-バッチBの合成R,S-2-ヒドロキシ-2-2-ニトロフェニルアセトニトリル:KY-771-バッチの合成亜硫酸水素ナトリウム2.47gを、水18ml中の2-ニトロベンズアルデヒド13g、19.86mmolの懸濁液に添加した。反応混合物を10分間にわたって撹拌した後、氷水中で冷却した。シアン化カリウム1.548g、23.77mmol、9mlの水に溶解の溶液を滴加した。混合物を5時間にわたって撹拌し、室温まで温め、濾過した。固形物を水で洗浄し、乾燥させると2.6g73が得られた。R,S-2-ヒドロキシ-2-2-ニトロフェニルアセトニトリルKY-771-バッチB:1HNMR400MHz、CDCl3δ3.73s、1H、6.19s、1H、7.65m、1H、7.8m、1H、7.98dd、1H、8.2dd、1H。13C-NMRδ60.92CHCN、117.54、126.10、129.70、130.93、131.14、135.11、147.45CNO2。MSESIm/z[MNa]=200.91、理論質量178.04。R,S-2-ヒドロキシ-2-2-ニトロフェニル酢酸:KY-778-バッチBの合成2-ヒドロキシ-2-2-ニトロフェニルアセトニトリルKY-771-バッチB1.2g、6.74mmolを、濃塩酸12ml中で3時間にわたって還流させた。溶液を水30mlで希釈し、エーテルで3日間にわたって連続的に抽出した。抽出物を乾燥Na2SO4、蒸発させると1.3g98が得られた。1HNMR400MHz、アセトン-d6δ5.4s、bs、1H、5.92s、1H、7.61~7.63m、1H、7.75~7.79m、1H、7.90~7.92m、1H、8.01~8.03m、1H。13C-NMRδ69.53、124.73、129.23、129.34、133.51、134.65、148.55、171.92。2-2-ニトロフェニル-2-オキソ酢酸:KY-780-バッチBの合成KMnO40.168gを、水6ml中の2-ヒドロキシ-2-2-ニトロフェニル酢酸0.3g、4.1mmol、NaOH70mgの冷却氷水溶液に添加した。混合反応物を2時間にわたって0°Cで撹拌した。混合反応物を真空下で濃縮し、残留物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィカラムでB流量40mL/分中のA0~30の直線勾配AはCH3CN中の0.1ギ酸であり、Bは水中の0.1ギ酸で精製すると、80mg10の純粋なKY-780-バッチBが得られた。2-2-ニトロフェニル-2-オキソ酢酸KY-780-バッチB:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.73d、J=8Hz、1H、7.82~7.86m、1H、7.92~7.96m、1H、8.21~8.23d、J=8Hz、lH。13C-NMRδ124.57、130.82、133.34、133.74、135.97、147.82、161.33、186.66。Z/E-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノ-2-2-ニトロフェニル酢酸:KY-782-バッチBの合成5酢酸65μl中の2-2-ニトロフェニル-2-オキソ酢酸60mg、0.3mmolを、エタノール1ml中の[4-3,4-ジクロロ-フェニル-チアゾール-2-イル]-ヒドラジン80mg、0.3mmolの溶液に添加した。反応混合物を90°Cで1時間にわたって撹拌した。LC-MSアッセイは2つの異性体E/Z、2つの異性体間の比を示した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィカラムでB流量40mL/分中のA0~20の直線勾配AはMeOHであり、BはDCMで精製すると、純粋なKY-782のZ-KY-78239mg、30、E-KY-78214mg、10が得られた。Z-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノ-2-2-ニトロフェニル酢酸Z-KY-782:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.49~7.55m、3H、7.622~7.64m、1H、7.69~7.72m、1H、8.849dd、J=1.84、8.4Hz、1H、7.90d、8Hz、1H、8.082d、J=1.64Hz、1H、15.87s、1H。13C-NMRδ106.93、123.96、126.37、127.85、129.19、130.34、131.48、132.03、132.10、133.48、133.98、135.89、143.50、148.76、150.10、164.62、168.66。MSESIm/z[MH]=436.79、理論質量435.98。E-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノ-2-2-ニトロフェニル酢酸E-KY-782:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.59~7.62m、3H、7.75~7.77m、3H、8.01~8.03m、1H、8.12~8.22m、1H、11.17s、1H。MSESIm/z[MH]=436.74、理論質量435.98。E/Z-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノ-2-3-ニトロフェニル酢酸:KY-788-バッチA、バッチBの合成2-3-ニトロフェニル-2-オキソ酢酸:KY-787の合成25mlのピリジン中のl-3-ニトロフェニルエタノン1g、6.05mmol及び二酸化セレン1g、9mmolを100°Cまで一晩、加熱した。セレンを濾過した。溶液を濃縮HClで酸性化し、50mlx3回のエチルアセテートで抽出した。合わせた有機層を50mlのブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィカラムでB流量40mL/分中のA0~30の直線勾配AはCH3CN中の0.1ギ酸であり、Bは水中の0.1ギ酸で精製すると、0.8g67の純粋なKY-787が得られた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.83~7.87m、1H、8.35d、J=8Hz、1H、8.51dd、J=2.8、8Hz、1H、8.66t、J=1.88Hz、1H。13C-NMRδ124.68、129.42、131.55、134.31、136.33、148.6、164.97、186.66。E/Z-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノ-2-3-ニトロフェニル酢酸:KY-788の合成5酢酸129μl中の2-3-ニトロフェニル-2-オキソ酢酸120mg、0.61mmolを、エタノール1.5ml中の[4-3,4-ジクロロ-フェニル-チアゾール-2-イル]-ヒドラジン160mg、0.61mmolの溶液に添加した。反応混合物を90°Cで1時間にわたって撹拌した。LC-MSアッセイは、2つの異性体E、Zを、2つの異性体間の比E/Z、1:2と共に示した。残留物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィカラムでB流量40mL/分中のA0~30の直線勾配AはCH3CN中の10NH4OHであり、Bは水で精製すると、純粋なKY-788のE-KY-78850mg、18、Z-KY-78876mg、28が得られた。E-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノ-2-3-ニトロフェニル酢酸E-KY-788:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.63d、J=6.8Hz、3H、7.66s、1H、7.8~7.7m、3H、8.04d、J=1.56Hz、1H、8.21s、1H、8.28~8.3m、1H、12.35s、1H。13C-NMRδ108.82、124.56、125.20、126.19、127.88、130.58、130.81、1351.59、132.16、133.87、136.72、148.67、165.16。MSESIm/z[MH]=437、理論質量435.98。Z-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノ-2-3-ニトロフェニル酢酸Z-KY-788:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.02~7.274H、NH4、7.59~7.64m、3H、7.dd、J=2、8.4Hz、8.08d、J=2Hz、1H、8.11~8.13m、1H、8.27d、J=7.84Hz、1H、8.76t、J=2Hz、ΙΗ、15.3s、1H。13C-NMRδ107.44、122.76、123.49、126.36、127.87、129.76、130.433、131.48、132.13、134.97、135.73、139.47、140.63、148.11、148.73、163.7、169.01。MSESIm/z[MH]=437、理論質量435.98。{[4-3,4-ジクロロ-フェニル-チアゾール-2-イル]-ヒドラゾノ}-lH-インドール-3-イル-酢酸:KY-689の合成ヒドラゾノチオセミカルバジド-lH-インドール-3-イル-酢酸:KY-684の合成5酢酸0.89中のlH-インドール-3-イル-オキソ-酢酸0.8g、4.22mmolを、エタノール1.78ml中のチオセミカルバジド0.389g、4.2mmolの溶液に添加した。反応混合物を90°Cで30分間にわたって撹拌し、室温まで冷却した。黄色の固形物が沈殿し、濾過して水で洗浄した。MSESIm/z[MH]=263.03、理論質量262.29。{[4-3,4-ジクロロ-フェニル-チアゾール-2-イル]-ヒドラゾノ}-lH-インドール-3-イル-酢酸:KY-689の合成ジオキサン1.5ml及びDMF0.2ml中のヒドラゾノチオセミカルバジド-lH-インドール-3-イル-酢酸:KY-684200mg、0.76mmol及びブロモ-エタノン0.204g、0.76mmolの溶液を一晩、室温で撹拌した。沈殿した化合物を1つの異性体。2番目の異性体は溶液中にあったを濾過し、ジオキサンで洗浄した。収率320mg97。MSESIm/z431.3、理論質量430.84。Z/E-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-lH-インドール-3-イルプロピオン酸:KY-753の合成5酢酸154μl中の3-lH-インドール-3-イル-2-オキソプロピオン酸150mg、0.738mmolを、エタノール0.6ml中の[4-3,4-ジクロロ-フェニル-チアゾール-2-イル]-ヒドラジン0.19g、0.738mmolの溶液に添加した。反応混合物を、90°Cで1時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。黄色の固形物が沈殿し、濾過して水で洗浄した2つの異性体、E型及びZ型が沈殿した。収率160mg160。MSESIm/z444.93、理論質量444.04。アンモニウムE-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-4-ピリジン-2-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルプロパノエート:KY-767-バッチ-Aの合成3-アジド-2-オキソプロピオン酸:KY-740の合成3-ブロモ-2-オキソプロピオン酸1.66g、10mmolを、DMSO中でアジ化ナトリウムを室温で40分間にわたって撹拌することによって調製したDMSO20ml中のアジ化ナトリウム0.715g、11mmolの溶液に添加した。混合反応物を、2時間にわたって室温で撹拌した。反応物を水50mlでクエンチした。混合物を、Et2O3x100mlで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。収率1.1g85。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ6.3s、2H。13C-NMRδ113.52、136.31、165.3。E-3-アジド-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノプロピオン酸:KY-757の合成5酢酸162μl中の3-アジド-2-オキソプロピオン酸KY-740100mg、0.77mmolを、エタノール2ml中の[4-3,4-ジクロロ-フェニル-チアゾール-2-イル]-ヒドラジン0.2g、0.77mmolの溶液に添加した。反応混合物を室温で5時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。黄色の固形物が沈殿し、濾過し、水で洗浄した。収率0.1g35。MSESIm/z371.91、理論質量371.2。アンモニウムE-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノ-3-4-ピリジン-2-イル-lH-l,2,3-トリアゾール-l-イルプロパノエート:KY-767-バッチ-Aの合成CH3CN1ml、tert-ブタノール0.4ml中のE-3-アジド-2-2-4-3,4-ジクロロフェニルチアゾール-2-イルヒドラゾノプロピオン酸E-KY-757100mgの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン96μl、続いて2-エチニルピリジン0.4mmol、41μl、Cul15mgを添加した。反応物を、室温で3時間にわたって撹拌した。LC-MSアッセイは2つの異性体を示した。溶媒を圧力下で除去した。残留物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィカラムでB流量40mL/分中のA0~30の直線勾配AはCH3CN中の10NH4OHであり、Bは水で精製すると、14mg18の純粋なE-KY-788が得られた。MSESIm/z373.91、理論質量473.85。実施例XII蛍光偏光法代表的な化合物を、均一フォーマットで、eIF4Gペプチドの組み換えeIF4Eへのその結合阻害能について、Moerkeetal.,SmallMoleculeInhibitionoftheInteractionBetweentheTranslationInitiationFactorseIF4EandeIF4G,Cell,2007;128:257~267参照により全て本明細書に組み込まれるの方法に従って、蛍光偏光により分析した。簡単に説明すると、Cell,2007;128:257~267に記載されるような18個のアミノ酸がFITC標識された4Gペプチドを、eIF4Gの存在下又は不在下でインキュベートし、蛍光偏光を測定する。2つの測定間での差が、アッセイの全シグナルと見なされる正味の偏光となる100対照。化合物がeIF4E/eIF4G相互作用を阻害するかどうかを確認するために、FITC標識したペプチド、組み換えeIF4E及び様々な濃度の試験化合物を混合し、最低15分間にわたってインキュベートし、蛍光偏光シグナルを、偏光シグナルを記録可能なマイクロプレートプレートリーダーで読む。各濃度の化合物の活性を、化合物の存在下での蛍光偏光FPシグナルを対照化合物なしの値と比較して求める。阻害率は=100-FP化合物/FP対照x100である。実施例XIIISRB法硫黄ローダミンBSRB法を使用して、細胞増殖阻害度を、本開示の化合物の抗がん活性の尺度として測定した。試薬SRBは細胞タンパク質に結合し、細胞タンパク質含有量に比例して光を吸収し、これが細胞数の代理マーカーとなる。本開示の態様において、SRB法を、乳がん細胞株、前立腺がん細胞株、メラノーマ細胞株、肺がん細胞株又は本明細書に記載のがんのその他の細胞株を含めた全てのがん細胞株で行うことができる。以下のプロトコルに従って、特定の細胞株:CRL2351ヒト乳がん及びCRL2813ヒトメラノーマに特徴的な成長を測定し、これらの細胞株から、48時間未満の倍加時間を有する細胞株を成長阻害実験用に選択した。CRL2351ヒト乳がん及びCRL2813ヒトメラノーマはがん細胞株を代表するものとして選択されたこと、また当業者ならば、本明細書に記載の多くのがんについてのがん細胞株を含め、異常な増殖を示し、細胞増殖を阻害する本発明の化合物の能力を実証できる他の細胞株を容易に選択できることを理解されたい。がん細胞株に加えて、以下の材料を使用した:完全5ウシ胎仔血清を添加組織培地、96ウェル組織培養プレート、スルホローダミンB染料SRB、0.57v/w、トリカルボキシ酢酸TCA、10、氷酢酸1及び10mMのトリス塩基。細胞を準備し、播種した。がん細胞は、インキュベータ内で80の培養密度まで増殖した。細胞を、標準プロトコルに従って又は各細胞株について必要に応じてトリプシン処理した。トリプシンを中和し、細胞を解離させ、数を数えた。各細胞株を、5枚の別々のプレートの各ウェルそれぞれ6個のウェルに細胞密度500、1000及び3000細胞数で播種した。次に、細胞をインキュベータに戻した。次に、播種後1日目から開始して毎日、1枚のプレートを取り出した。次に、100μlの10TCAを添加し、全ての細胞が固定されるまで細胞を4°Cで固定した。次に、細胞を、VichaiandKirtikara,NatureMethods2006,1:1112~1115参照により全て本明細書に組み込まれるの方法に従って硫黄ローダミンBで染色した。全てのプレートを洗浄し、スルホローダミンB染料で染色すると、余分な染料が洗い流され、結合した染料を溶解させ、マルチウェルプレートリーダーで510nMで定量化する。ビヒクルで処理したものについての細胞増殖は100と見なされる。次に、光学密度を測定し、各開始時細胞数及び細胞株を時間に対してプロットした。細胞増殖阻害率を、100-対照の細胞増殖のとして計算した。対照の細胞増殖の=平均OD試料-平均OD0日目/平均ODビヒクル-平均OD0日目x100。以下の表は、様々な代表化合物のそのeIF4E/eIF4G相互作用阻害能及びがん細胞株増殖阻害能についての評価をまとめたものである。実施例XIVNMR結合実験本発明の化合物がeIF4Eに結合し、結果的にeIF4EのeIF4Gへの結合を阻害する物質として働く能力を示すために、代表的な化合物について実験を行った。NMRスペクトルを漸増濃度のタンパク質で化合物について記録すると、タンパク質の結合により、化合物のシグナルの消失が観察された。同時に、タンパク質のスペクトルが現れ、上昇した。例えば、4EGI-1をD26eIF4Eで滴定し、化合物KY-549をGB1-eIF4Eで滴定した。減衰は、親和性の定性的尺度となる。代表的な化合物及び構造についてのデータを、代表的な化合物が4EGI-1よりeIF4Eに結合することを表している以下の表に示す:化合物IC50値4EGI-1Z型異性体約4μM4EGI-1E型異性体約13μMKY-549約7μMKY-A6約5μMKY-383約3μMKY-720約4μM他の実施形態は当業者に明らかである。上記の説明が本発明を明確にするためだけの単なる例示にすぎないことを理解すべきである。本発明の精神及び範囲は上記の実施例に限定されず、以下の請求項によって規定される。上で引用した全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願が具体的に示されて参照により組み込まれるのと同じように、参照により目的に関わらず全て本明細書に組み込まれる。"