"医薬活性成分を含有し、医薬活性成分含有細粒に対するメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体の被覆量が80重量より高く300重量以下である被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒と、医薬活性成分を含有し、aアクリル酸エチル/メタクリル酸メチル共重合体と、bメタクリル酸/アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される1種以上のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒とを含有し、細粒及び細粒の平均粒子径が500μm以下であり、及び医薬活性成分がランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である口腔内崩壊錠。医薬活性成分を含有し、aメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体と、bアクリル酸エチル/メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアセテート及びエチルセルロースからなる群から選択される1種以上のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒と、医薬活性成分を含有し、aアクリル酸エチル/メタクリル酸メチル共重合体と、bメタクリル酸/アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される1種以上のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒とを含有し、細粒及び細粒の平均粒子径が500μm以下であり、及び医薬活性成分がランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である口腔内崩壊錠。細粒i及び細粒iiの被覆層が、可塑剤を含有する請求項1又は2記載の口腔内崩壊錠。細粒iの被覆層の膜厚が、35~70μmである請求項1記載の口腔内崩壊錠。医薬活性成分が、ランソプラゾールの光学活性R体である請求項1又は2記載の口腔内崩壊錠。更に、添加剤を含有する請求項1又は2記載の口腔内崩壊錠。添加剤が水溶性糖アルコールである請求項6記載の口腔内崩壊錠。細粒i及び細粒iiの被覆層が、中間層上に形成されていることを特徴とする請求項1又は2記載の口腔内崩壊錠。ポリエチレングリコールを含有し、aアクリル酸エチル/メタクリル酸メチル共重合体と、bメタクリル酸/アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される1種以上のポリマーを含有する被覆層が、細粒i及び細粒iiの被覆層上に更に形成されていることを特徴とする請求項1又は2記載の口腔内崩壊錠。本発明は、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する口腔内崩壊錠の製造において、打錠時における細粒の破損を抑制し、かつ医薬活性成分の溶出性を制御することができる口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。すなわち、本発明は、1医薬活性成分を含有し、医薬活性成分含有細粒に対するメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体の被覆量が80重量より高く300重量以下である被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒本明細書において、細粒と称することがあると、医薬活性成分を含有し、aアクリル酸エチル/メタクリル酸メチル共重合体と、bメタクリル酸/アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される1種以上のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒本明細書において、細粒と称することがあるとを含有し、細粒及び細粒の平均粒子径が500μm以下であり、及び医薬活性成分がランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である口腔内崩壊錠本明細書において、錠剤と称することがある、2医薬活性成分を含有し、aメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体と、bアクリル酸エチル/メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアセテート及びエチルセルロースからなる群から選択される1種以上のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒本明細書において、細粒と称することがあると、医薬活性成分を含有し、aアクリル酸エチル/メタクリル酸メチル共重合体と、bメタクリル酸/アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される1種以上のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒本明細書において、細粒と称することがあるとを含有し、細粒及び細粒の平均粒子径が500μm以下であり、及び医薬活性成分がランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である口腔内崩壊錠本明細書において、錠剤と称することがある、3細粒i及び細粒iiの被覆層が、可塑剤を含有する前記1又は2記載の口腔内崩壊錠、4細粒iの被覆層の膜厚が、35~70μmである前記1記載の口腔内崩壊錠、5医薬活性成分が、ランソプラゾールの光学活性R体である前記1又は2記載の口腔内崩壊錠、6更に、添加剤を含有する前記1又は2記載の口腔内崩壊錠、7添加剤が水溶性糖アルコールである前記6記載の口腔内崩壊錠、8細粒i及び細粒iiの被覆層が、中間層上に形成されていることを特徴とする前記1又は2記載の口腔内崩壊錠、9ポリエチレングリコールを含有し、aアクリル酸エチル/メタクリル酸メチル共重合体と、bメタクリル酸/アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される1種以上のポリマーを含有する被覆層が、細粒i及び細粒iiの被覆層上に更に形成されていることを特徴とする前記1又は2記載の口腔内崩壊錠を提供するものである。本発明の口腔内崩壊錠は、細粒即ち、錠剤に含有される細粒及び細粒、並びに錠剤に含有される細粒及び細粒の破損が抑制されているため、ランソプラゾールのような酸性下において不安定な薬剤の耐酸性を保持でき、医薬活性成分の放出を所望通りに制御することができる。本発明の口腔内崩壊錠は、医薬活性成分の放出性が異なる2つの細粒を含有することにより、医薬活性成分の放出を長時間にわたって制御することができ、治療有効濃度の持続を可能にすることができる。そのため、投与回数の低減のみならず、低投与量での治療の有効性及び血中濃度の立ち上がりに起因する副作用の軽減を図ることができる。本発明の口腔内崩壊錠は、錠剤として有すべき硬度を有する一方、口腔内での優れた崩壊性あるいは溶解性をも有しているため、例え水なしであっても高齢者、小児までもが手軽に服用できる製剤として治療に用いられる。さらに、医薬活性成分を含有する細粒がザラツキ感や粉っぽさを感じない大きさで配合されるので、口当たりが良い。以下、製造例、参考例、実施例、比較例、試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の製剤の製造例、参考例、実施例及び比較例において用いられる製剤添加剤例、マンニトール、スクラロースとしては、第十五改正日本薬局方あるいは医薬品添加物規格2003適合品を用いた。また、以下の製造例、参考例において化合物XはR-2-[[[3-メチル-4--2-ピリジニル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールである。製造例、参考例、実施例及び比較例で得られた細粒、顆粒及び製剤の物性は、下記試験法によって評価した。1溶出試験バスケット法USPApparatus1法またはフロースルーセル法USPApparatus4法を用いた次のいずれかの方法を用いて溶出試験を行った。バスケット法では富山産業株式会社製、フロースルーセル法ではSOTAX社製の溶出試験器を用いた。試験法1バスケット法耐酸性試験後、緩衝液試験,150rpm,900mLを行った。試験法2バスケット法耐酸性試験後、緩衝液試験,150rpm,900mLを行った。試験法3フロースルーセル法耐酸性試験後、緩衝液試験10.5mMドデシル硫酸ナトリウム含有50mMリン酸緩衝液pH6.0,16mLmin,54min、緩衝液試験20.5mMドデシル硫酸ナトリウム含有50mMリン酸緩衝液pH7.0,16mLminを順に行った。2硬度試験錠剤硬度計富山産業株式会社製を用いて測定した。試験は10回行い、その平均値を示す。3口腔内崩壊試験錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定した。試験は被験者3名で行い、その平均値を示す。4崩壊試験錠剤崩壊試験機富山産業株式会社製を用いて崩壊時間を測定した。試験は6回行い、その平均値を示す。製造例1医薬活性成分含有細粒の製造精製水4680gにヒドロキシプロピルセルロース360gを添加して溶解し、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-32、180gおよび炭酸マグネシウム360gを添加して分散した。得られた分散液に化合物X1080gを均一に分散させ、コーティング液を得た。この化合物X含有コーティング液6660gのうち規定量5550gを、乳糖/結晶セルロース粒ノンパレル105T、900gに、転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社製を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約85°C、スプレー圧を約0.25MPa、スプレーエアー量を約80Nl/min、給気風量を約0.7m3/min、ローター回転数を約500rpm、スプレー注入速度を約15g/分、スプレー位置を下部側方とした。[医薬活性成分含有細粒85mg中の組成]乳糖/結晶セルロース粒ノンパレル105T30mg化合物X30mg炭酸マグネシウム10mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース5mgヒドロキシプロピルセルロース10mg計85mg製造例2中間層被覆細粒の製造製造例1で得られた医薬活性成分含有細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社製を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水2700gにヒプロメロースTC-5E、252gおよびマンニトール252gを溶解し、得られる溶液に酸化チタン108g、タルク108gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-32、180gを分散させて製造した。この中間層コーティング液3600gのうち規定量3000gを、製造例1で得られた医薬活性成分含有細粒2550gに、転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約85°C、スプレー圧を約0.35MPa、スプレーエアー量を約100Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約18g/分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで約40分間乾燥し、得られた細粒を丸篩で篩過して、粒径150μm~350μmの中間層被覆細粒を得た。[中間層被覆細粒110mg中の組成]医薬活性成分含有細粒製造例185mgヒプロメロース7mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース5mgタルク3mg酸化チタン3mgマンニトール7mg計110mg製造例3中間層被覆細粒の製造製造例1で得られた医薬活性成分含有細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社製を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水5400gにヒプロメロースTC-5E、504gおよびマンニトール504gを溶解し、得られる溶液に酸化チタン216g、タルク216gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-32、360gを分散させて製造した。この中間層コーティング液7200gのうち規定量6000gを、製造例1で得られた医薬活性成分含有細粒2550gに、転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約85°C、スプレー圧を約0.35MPa、スプレーエアー量を約100Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約18g/分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで約40分間乾燥し、得られた細粒を丸篩で篩過して、粒径150μm~350μmの中間層被覆細粒を得た。[中間層被覆細粒110mg中の組成]医薬活性成分含有細粒製造例185mgヒプロメロース14mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース10mgタルク6mg酸化チタン6mgマンニトール14mg計135mg製造例4放出制御細粒の製造精製水3474.5gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8029.55g、モノステアリン酸グリセリン73.87g、クエン酸トリエチル246.5g、黄色三二酸化鉄2.373g及びベンガラ2.373gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D410.4g、クエン酸1.231gを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-553694gを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例3で得られた中間層被覆細粒1282.5gに、前記コーティング溶液7934gのうち規定量6942g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を80°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約600rpm、スプレー注入速度を約19g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒68.549mg中の組成]中間層被覆細粒製造例333.75mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体24.3mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体2.7mgポリソルベート800.648mgモノステアリン酸グリセリン1.62mgクエン酸トリエチル5.4mgクエン酸0.027mg黄色三二酸化鉄0.052mgベンガラ0.052mg計68.549mg製造例5放出制御細粒の製造精製水4343.3gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8036.94g、モノステアリン酸グリセリン92.34g、クエン酸トリエチル307.8g、黄色三二酸化鉄2.966g及びベンガラ2.966gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D513g、クエン酸1.539gを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-554617gを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例3で得られた中間層被覆細粒1282.5gに、前記コーティング溶液9918gのうち規定量8678g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を80°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約600rpm、スプレー注入速度を約19g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒77.25mg中の組成]中間層被覆細粒製造例333.75mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体30.375mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体3.375mgポリソルベート800.81mgモノステアリン酸グリセリン2.025mgクエン酸トリエチル6.75mgクエン酸0.03375mg黄色三二酸化鉄0.065mgベンガラ0.065mg計77.25mg製造例6放出制御細粒の製造精製水5212.2gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8044.32g、モノステアリン酸グリセリン110.81g、クエン酸トリエチル369.4g、黄色三二酸化鉄3.56g及びベンガラ3.56gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D615.6g、クエン酸1.847gを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-555540gを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例3で得られた中間層被覆細粒1282.5gに、前記コーティング溶液11901gのうち規定量10414g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を80°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約600rpm、スプレー注入速度を約19g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒85.95mg中の組成]中間層被覆細粒製造例333.75mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体36.45mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体4.05mgポリソルベート800.972mgモノステアリン酸グリセリン2.43mgクエン酸トリエチル8.1mgクエン酸0.0405mg黄色三二酸化鉄0.078mgベンガラ0.078mg計85.95mg製造例7放出制御細粒の製造精製水6080gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8051.71g、モノステアリン酸グリセリン129.28g、クエン酸トリエチル430.9g、黄色三二酸化鉄4.153g及びベンガラ4.153gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D718.2g、クエン酸2.155gを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-556464gを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例3で得られた中間層被覆細粒1282.5gに、前記コーティング溶液13885gのうち規定量12149g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を80°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約600rpm、スプレー注入速度を約19g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒94.65mg中の組成]中間層被覆細粒製造例333.75mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体42.525mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体4.725mgポリソルベート801.134mgモノステアリン酸グリセリン2.835mgクエン酸トリエチル9.45mgクエン酸0.04725mg黄色三二酸化鉄0.091mgベンガラ0.091mg計94.65mg製造例8マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水1140gにマンニトール190gを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例5で得た放出制御細粒2935.5gに、前記コーティング溶液1330gのうち規定量798g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を80°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約600rpm、スプレー注入速度を約17g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒80.25mg中の組成]放出制御細粒製造例577.25mgマンニトール3.0mg計80.25mg製造例9マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水1140gにマンニトール190gを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例7で得た放出制御細粒3596.6gに、前記コーティング溶液1330gのうち規定量798gを転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社、5増し仕込量を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を80°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約600rpm、スプレー注入速度を約17g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒97.65mg中の組成]放出制御細粒製造例794.65mgマンニトール3.0mg計97.65mg製造例10放出制御細粒の製造精製水275.78gを80°Cに加温した後、ポリソルベート802.734g、モノステアリン酸グリセリン6.834g、ポリエチレングリコール11.39g、黄色三二酸化鉄0.2025g及びベンガラ0.2025gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D37.97g、クエン酸0.1139gを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-55341.7gを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例5で得られた放出制御細粒2317.5gに、前記コーティング溶液677gのうち規定量474g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を80°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約600rpm、スプレー注入速度を約19g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒80.26mg中の組成]放出制御細粒製造例577.25mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体2.2781mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体0.2531mgポリソルベート800.0608mgモノステアリン酸グリセリン0.1519mgポリエチレングリコール0.2531mgクエン酸0.0025mg黄色三二酸化鉄0.0045mgベンガラ0.0045mg計80.26mg製造例11マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水900gにマンニトール150gを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例10で得た放出制御細粒2407.8gに、前記コーティング溶液1050gのうち規定量630g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を80°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約600rpm、スプレー注入速度を約17g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒83.26mg中の組成]放出制御細粒製造例1080.26mgマンニトール3.0mg計83.26mg参考例1放出制御細粒の製造精製水677.6gを80°Cに加温した後、ポリソルベート805.775g、モノステアリン酸グリセリン14.44gおよびクエン酸トリエチル28.875gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D962.5gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例2で得られた中間層被覆細粒577.5gに、前記コーティング溶液1689.2gのうち規定量1013.5gを転動流動層コーティング装置MP-01、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を40°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約90Nl/min、給気風量を約0.5m3/min、ローター回転数を約500rpm、スプレー注入速度を約4g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒111.4575mg中の組成]中間層被覆細粒製造例282.5mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体24.75mgポリソルベート800.495mgモノステアリン酸グリセリン1.2375mgクエン酸トリエチル2.475mg計111.4575mg参考例2放出制御細粒の製造精製水677.6gを80°Cに加温した後、ポリソルベート805.775g、モノステアリン酸グリセリン14.44gおよびクエン酸トリエチル28.875gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D962.5gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例2で得られた中間層被覆細粒399.85gに、前記コーティング溶液1689.2gのうち規定量1481.3gを転動流動層コーティング装置MP-01、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を40°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約90Nl/min、給気風量を約0.5m3/min、ローター回転数を約500rpm、スプレー注入速度を約4g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒130.7625mg中の組成]中間層被覆細粒製造例282.5mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体41.25mgポリソルベート800.825mgモノステアリン酸グリセリン2.0625mgクエン酸トリエチル4.125mg計130.7625mg参考例3放出制御細粒の製造精製水216.83gを80°Cに加温した後、ポリソルベート801.848g、モノステアリン酸グリセリン4.62gおよびクエン酸トリエチル9.24gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D308.0gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。参考例2で得られた放出制御細粒209.22gに、前記コーティング溶液540.54gのうち規定量231.66gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約33°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約300rpm、スプレー注入速度を約2.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒159.72mg中の組成]放出制御細粒参考例2130.7625mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体24.75mgポリソルベート800.495mgモノステアリン酸グリセリン1.2375mgクエン酸トリエチル2.475mg計159.72mg製造例12放出制御細粒の製造精製水216.83gを80°Cに加温した後、ポリソルベート801.848g、モノステアリン酸グリセリン4.62gおよびクエン酸トリエチル9.24gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D308.0gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。参考例2で得られた放出制御細粒192.85gに、前記コーティング溶液540.54gのうち規定量374.0gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約33°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約300rpm、スプレー注入速度を約2.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約38.6μmであった。[放出制御細粒179.025mg中の組成]放出制御細粒参考例2130.7625mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体41.25mgポリソルベート800.825mgモノステアリン酸グリセリン2.0625mgクエン酸トリエチル4.125mg計179.025mg製造例13放出制御細粒の製造精製水216.83gを80°Cに加温した後、ポリソルベート801.848g、モノステアリン酸グリセリン4.62gおよびクエン酸トリエチル9.24gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D308.0gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。参考例2で得られた放出制御細粒178.24gに、前記コーティング溶液540.54gのうち規定量505.58gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約33°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約300rpm、スプレー注入速度を約2.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約44.5μmであった。[放出制御細粒198.33mg中の組成]放出制御細粒参考例2130.7625mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体57.75mgポリソルベート801.155mgモノステアリン酸グリセリン2.8875mgクエン酸トリエチル5.775mg計198.33mg製造例14マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水77.1gにマンニトール13.6gを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例13で得た放出制御細粒317.328gに、前記コーティング溶液90.7gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、inlet温度を約45°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約300rpm、スプレー注入速度を約3.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で50°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒206.83mg中の組成]放出制御細粒製造例13198.33mgマンニトール8.5mg計206.83mg製造例15放出制御細粒の製造精製水2297.7gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8019.46g、モノステアリン酸グリセリン48.66g、クエン酸トリエチル97.32g、黄色三二酸化鉄1.708gおよびベンガラ1.708gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D3244gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例3で得られた中間層被覆細粒901.1gに、前記コーティング溶液5710gのうち規定量4997g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約38.1μmであった。[放出制御細粒208.19mg中の組成]中間層被覆細粒製造例3101.25mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体91.125mgポリソルベート801.8225mgモノステアリン酸グリセリン4.55625mgクエン酸トリエチル9.1125mg黄色三二酸化鉄0.1599mgベンガラ0.1599mg計208.19mg製造例16マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水801gにマンニトール133.5gを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例15で得た放出制御細粒1852.8gに、前記コーティング溶液934.5gのうち規定量560.7g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を70°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒217.2mg中の組成]放出制御細粒製造例15208.19mgマンニトール9.0mg計217.2mg製造例17放出制御細粒の製造精製水2807.8gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8023.79g、モノステアリン酸グリセリン59.47g、クエン酸トリエチル118.9g、黄色三二酸化鉄2.088gおよびベンガラ2.088gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D3965gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例3で得られた中間層被覆細粒901.1gに、前記コーティング溶液6979gのうち規定量6107g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約9g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約44.7μmであった。[放出制御細粒231.95mg中の組成]中間層被覆細粒製造例3101.25mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体111.375mgポリソルベート802.228mgモノステアリン酸グリセリン5.569mgクエン酸トリエチル11.138mg黄色三二酸化鉄0.195mgベンガラ0.195mg計231.95mg製造例18マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水845.5gにマンニトール140.9gを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例17で得た放出制御細粒2064.3gに、前記コーティング溶液986.4gのうち規定量591.9g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を70°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒241.45mg中の組成]放出制御細粒製造例17231.95mgマンニトール9.5mg計241.45mg製造例19放出制御細粒の製造精製水435.22gを80°Cに加温した後、ポリソルベート804.315g、モノステアリン酸グリセリン10.786g、ポリエチレングリコール17.98g、黄色三二酸化鉄0.3195g及びベンガラ0.3195gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D59.92g、クエン酸0.1798gを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-55539.3gを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例15で得られた放出制御細粒1852.8gに、前記コーティング溶液1068gのうち規定量374g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約600rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒216.19mg中の組成]放出制御細粒製造例15208.19mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体6.06mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体0.673mgポリソルベート800.162mgモノステアリン酸グリセリン0.404mgポリエチレングリコール0.673mgクエン酸0.007mg黄色三二酸化鉄0.012mgベンガラ0.012mg計216.19mg製造例20マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水712gにマンニトール118.7gを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例19で得た放出制御細粒1924gに、前記コーティング溶液830.7gのうち規定量498.4g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を70°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約600rpm、スプレー注入速度を約12g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒224.19mg中の組成]放出制御細粒製造例19216.19mgマンニトール8mg計224.19mg製造例21放出制御細粒の製造精製水482.625gを80°Cに加温した後、ポリソルベート804.455g、モノステアリン酸グリセリン11.1375gおよびクエン酸トリエチル11.1375gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D371.25g、クエン酸1.1138gを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D371.25gを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例2で得られた中間層被覆細粒742.5gに、前記コーティング溶液1252.97gを転動流動層コーティング装置MP-01、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を30°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約90Nl/min、給気風量を約0.5m3/min、ローター回転数を約500rpm、スプレー注入速度を約4g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒110.34375mg中の組成]中間層被覆細粒製造例282.5mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体12.375mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体12.375mgポリソルベート800.495mgモノステアリン酸グリセリン1.2375mgクエン酸トリエチル1.2375mgクエン酸0.12375mg計110.34375mg製造例22放出制御細粒の製造精製水248.18gを80°Cに加温した後、ポリソルベート802.1152g、モノステアリン酸グリセリン5.288gおよびクエン酸トリエチル10.576gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D352.5333gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例21で得られた放出制御細粒220.6875gに、前記コーティング溶液618.696gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約33°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約300rpm、スプレー注入速度を約3.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒172.21mg中の組成]放出制御細粒製造例21110.34mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体52.88mgポリソルベート801.0576mgモノステアリン酸グリセリン2.644mgクエン酸トリエチル5.288mg計172.21mg製造例23マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水90.67gにマンニトール16gを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例22で得た放出制御細粒344.43gに、前記コーティング溶液106.67gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、inlet温度を約45°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約300rpm、スプレー注入速度を約3.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で50°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒180.21mg中の組成]放出制御細粒製造例22172.21mgマンニトール8.0mg計180.21mg製造例24放出制御細粒の製造精製水625.625gを80°Cに加温した後、ポリソルベート805.775g、モノステアリン酸グリセリン14.4375gおよびクエン酸トリエチル14.4375gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D481.25g、クエン酸1.4438gを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D481.25gを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例2で得られた中間層被覆細粒577.5gに、前記コーティング溶液1624.2gを転動流動層コーティング装置MP-01、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を30°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約90Nl/min、給気風量を約0.5m3/min、ローター回転数を約500rpm、スプレー注入速度を約4g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒128.91mg中の組成]中間層被覆細粒製造例282.5mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体20.625mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体20.625mgポリソルベート800.825mgモノステアリン酸グリセリン2.0625mgクエン酸トリエチル2.0625mgクエン酸0.20625mg計128.91mg製造例25放出制御細粒の製造精製水274.42gを80°Cに加温した後、ポリソルベート802.3388g、モノステアリン酸グリセリン5.8470gおよびクエン酸トリエチル11.694gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D389.8gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例24で得られた放出制御細粒257.81gに、前記コーティング溶液684.1gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約33°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約300rpm、スプレー注入速度を約3.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒197.32mg中の組成]放出制御細粒製造例24128.91mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体58.47mgポリソルベート801.1694mgモノステアリン酸グリセリン2.9235mgクエン酸トリエチル5.847mg計197.32mg製造例26マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水96.3gにマンニトール17gを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例25で得た放出制御細粒394.63gに、前記コーティング溶液113.3gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、inlet温度を約45°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約300rpm、スプレー注入速度を約3.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で50°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒205.82mg中の組成]放出制御細粒製造例25197.32mgマンニトール8.5mg計205.82mg製造例27放出制御細粒の製造精製水726.88gを80°Cに加温した後、ポリソルベート806.6g、モノステアリン酸グリセリン16.5gおよびクエン酸トリエチル19.8gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D440g、クエン酸1.32gを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D660gを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例2で得られた中間層被覆細粒480.92gに、前記コーティング溶液1871.1gのうち規定量1395.34gを転動流動層コーティング装置MP-01、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を30°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約90Nl/min、給気風量を約0.5m3/min、ローター回転数を約500rpm、スプレー注入速度を約4g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒119.92mg中の組成]中間層被覆細粒製造例282.5mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体19.8mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体13.2mgポリソルベート800.66mgモノステアリン酸グリセリン1.65mgクエン酸トリエチル1.98mgクエン酸0.132mg計119.92mg製造例28放出制御細粒の製造精製水176.85gを80°Cに加温した後、ポリソルベート801.5072g、モノステアリン酸グリセリン3.768gおよびクエン酸トリエチル7.5361gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D251.2gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例27で得られた放出制御細粒160.1gに、前記コーティング溶液440.86gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約33°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約300rpm、スプレー注入速度を約2.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒185.97mg中の組成]放出制御細粒製造例27119.92mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体56.45mgポリソルベート801.129mgモノステアリン酸グリセリン2.8225mgクエン酸トリエチル5.645mg計185.97mg製造例29マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水64.3gにマンニトール11.3gを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例28で得た放出制御細粒248.27gに、前記コーティング溶液75.6gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、inlet温度を約45°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約300rpm、スプレー注入速度を約3.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で50°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒194.47mg中の組成]放出制御細粒製造例28185.97mgマンニトール8.5mg計194.47mg製造例30放出制御細粒の製造精製水831.11gを80°Cに加温した後、ポリソルベート807.425g、モノステアリン酸グリセリン18.5625gおよびクエン酸トリエチル25.9875gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D371.25g、クエン酸1.1138gを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D866.25gを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例2で得られた中間層被覆細粒742.5gに、前記コーティング溶液2121.69gを転動流動層コーティング装置MP-01、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を30°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約90Nl/min、給気風量を約0.5m3/min、ローター回転数を約500rpm、スプレー注入速度を約4g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒129.65mg中の組成]中間層被覆細粒製造例282.5mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体28.875mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体12.375mgポリソルベート800.825mgモノステアリン酸グリセリン2.0625mgクエン酸トリエチル2.8875mgクエン酸0.12375mg計129.65mg製造例31放出制御細粒の製造精製水220.77gを80°Cに加温した後、ポリソルベート801.8816g、モノステアリン酸グリセリン4.704gおよびクエン酸トリエチル9.4080gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D313.6gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例30で得られた放出制御細粒207.438gに、前記コーティング溶液550.368gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約33°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約300rpm、スプレー注入速度を約3.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒198.44mg中の組成]放出制御細粒製造例30129.65mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体58.8mgポリソルベート801.176mgモノステアリン酸グリセリン2.94mgクエン酸トリエチル5.88mg計198.44mg製造例32マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水77.1gにマンニトール13.6gを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例31で得た放出制御細粒317.51gに、前記コーティング溶液90.7gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、inlet温度を約45°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約300rpm、スプレー注入速度を約3.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で50°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒206.94mg中の組成]放出制御細粒製造例31198.44mgマンニトール8.5mg計206.94mg製造例33放出制御細粒の製造精製水1108.7gを80°Cに加温した後、ポリソルベート809.829g、モノステアリン酸グリセリン24.57g、クエン酸トリエチル34.4g、黄色三二酸化鉄0.8426g及びベンガラ0.8426gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D491.5g、クエン酸1.474gを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D1147gを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例3で得られた中間層被覆細粒900.1gに、前記コーティング溶液2819gのうち規定量2466g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を42°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.3m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約8g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒154.1mg中の組成]中間層被覆細粒製造例3101.25mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体32.25mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体13.82mgポリソルベート800.92mgモノステアリン酸グリセリン2.3mgクエン酸トリエチル3.22mgクエン酸0.138mg黄色三二酸化鉄0.079mgベンガラ0.079mg計154.1mg製造例34放出制御細粒の製造精製水1630gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8013.81g、モノステアリン酸グリセリン34.51g、クエン酸トリエチル69.03g、黄色三二酸化鉄1.211g及びベンガラ1.211gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D2301gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例33で得られた放出制御細粒1369.6gに、前記コーティング溶液4050gのうち規定量3544g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.3m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒230mg中の組成]放出制御細粒製造例33154.1mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体64.71mgポリソルベート801.294mgモノステアリン酸グリセリン3.235mgクエン酸トリエチル6.471mg黄色三二酸化鉄0.1136mgベンガラ0.1136mg計230mg製造例35マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水800.1gにマンニトール133.4gを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例34で得た放出制御細粒2044.7gに、前記コーティング溶液933.5gのうち規定量560g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を70°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.3m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約11g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒239mg中の組成]放出制御細粒製造例34230mgマンニトール9mg計239mg参考例4放出制御細粒の製造精製水379.24gを80°Cに加温した後、ポリソルベート801.0395g、モノステアリン酸グリセリン2.5988gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D173.25gを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例2で得られた中間層被覆細粒742.5gに、前記コーティング溶液556.13を転動流動層コーティング装置MP-01、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を30°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約90Nl/min、給気風量を約0.5m3/min、ローター回転数を約500rpm、スプレー注入速度を約4g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒88.67925mg中の組成]中間層被覆細粒製造例282.5mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体5.775mgポリソルベート800.1155mgモノステアリン酸グリセリン0.28875mg計88.67925mg参考例5放出制御細粒の製造精製水259.4gを80°Cに加温した後、ポリソルベート802.2109g、モノステアリン酸グリセリン5.5272gおよびクエン酸トリエチル11.0544gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D368.48gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。参考例4で得られた放出制御細粒212.83gに、前記コーティング溶液646.68gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約33°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約500rpm、スプレー注入速度を約3.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒142.57mg中の組成]放出制御細粒参考例488.67925mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体46.06mgポリソルベート800.9212mgモノステアリン酸グリセリン2.303mgクエン酸トリエチル4.606mg計142.57mg参考例6マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水95.2gにマンニトール16.8gを溶解し、コーティング溶液を製造した。参考例5で得た放出制御細粒342.17gに、前記コーティング溶液112gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、inlet温度を約50°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約300rpm、スプレー注入速度を約3.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で50°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒149.57mg中の組成]放出制御細粒参考例5142.57mgマンニトール7.0mg計149.57mg参考例7放出制御細粒の製造精製水715gを80°Cに加温した後、ポリソルベート806.6g、モノステアリン酸グリセリン16.5gおよびクエン酸トリエチル16.5gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D550g、クエン酸1.65gを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-55550gを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例2で得られた中間層被覆細粒660gに、前記コーティング溶液1856.25gを転動流動層コーティング装置MP-01、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を30°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約90Nl/min、給気風量を約0.5m3/min、ローター回転数を約500rpm、スプレー注入速度を約4g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒128.91mg中の組成]中間層被覆細粒製造例282.5mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体20.625mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体20.625mgポリソルベート800.825mgモノステアリン酸グリセリン2.0625mgクエン酸トリエチル2.0625mgクエン酸0.20625mg計128.91mg参考例8放出制御細粒の製造精製水219.5gを80°Cに加温した後、ポリソルベート801.871g、モノステアリン酸グリセリン4.6776gおよびクエン酸トリエチル9.3552gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D311.84gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。参考例7で得られた放出制御細粒206.25gに、前記コーティング溶液547.28gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約33°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約500rpm、スプレー注入速度を約2.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒197.32mg中の組成]放出制御細粒参考例7128.91mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体58.47mgポリソルベート801.1694mgモノステアリン酸グリセリン2.9235mgクエン酸トリエチル5.847mg計197.32mg参考例9マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水77.1gにマンニトール13.6gを溶解し、コーティング溶液を製造した。参考例8で得た放出制御細粒315.71gに、前記コーティング溶液90.7gを転動流動層コーティング装置SPIR-A-FLOW、フロイント産業株式会社製を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、inlet温度を約50°C、スプレー圧を約0.2MPa、スプレーエアー量を約30Nl/min、BED圧を約1.4MPa、ローター回転数を約300rpm、スプレー注入速度を約4.0g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で50°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒205.82mg中の組成]放出制御細粒参考例8197.32mgマンニトール8.5mg計205.82mg参考例10医薬活性成分含有顆粒の製造化合物X1327g、炭酸マグネシウム972.4g、グラニウ糖4716g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-32、732gをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機CF-600S、フロイント産業株式会社製に白糖/デンプン球状顆粒ノンパレル101、2258gを投入し、ヒドロキシプロピルセルロースHPC-L、26.18g溶液2w/wを噴霧しながら上記の散布剤7747.4gのうち規定量7169gをコーティングし、医薬活性成分含有顆粒を得た。得られた医薬活性成分含有顆粒を40°Cで16時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径710μm~1400μmの顆粒を得た。コーティング条件は、スプレーエアー量を約40L/min、給気風量を約1.2m3/min、スプレー注入速度を約60g/分、ローター回転数を約125rpmとした。[医薬活性成分含有顆粒57.78mg中の組成]白糖/デンプン球状顆粒ノンパレル10113.8mg化合物X7.5mg炭酸マグネシウム5.5mgグラニウ糖26.68mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース4.14mgヒドロキシプロピルセルロース0.16mg計57.78mg参考例11中間層被覆顆粒の製造参考例10で得られた医薬活性成分含有顆粒に中間層コーティング液を流動層コーティング装置FD-S2、パウレック株式会社製を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水20427gにヒプロメロースTC-5EW、1131gを溶解し、得られる溶液に酸化チタン685.2g、タルク452.6gを分散させ製造した。この中間層コーティング液22695.8gのうち規定量19840gを、参考例10で得られた医薬活性成分含有顆粒15120gに、流動層コーティング装置FD-S2、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約60°C、スプレー圧を約0.5MPa、スプレーエアー量を約250Nl/min、給気風量を約7m3/min、スプレー注入速度を約70g/分とした。コーティング操作終了後、得られた顆粒を丸篩で篩過して、粒径710μm~1400μmの中間層被覆顆粒を得た。得られた顆粒を40°Cで16時間真空乾燥した。[中間層被覆細粒65mg中の組成]医薬活性成分含有顆粒参考例1057.78mgヒプロメロース3.6mgタルク1.44mg酸化チタン2.18mg計65mg参考例12放出制御顆粒の製造精製水12693gにポリエチレングリコール6000268.2g、ポリソルベート80122.9gを溶解し、得られた溶液に酸化チタン268.2g、タルク810.3g及びをメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-558997gを分散させ、均一に混合してコーティング溶液を製造した。参考例11で得られた中間層被覆顆粒15270gに、前記コーティング溶液23159.6gのうち規定量20440gを流動層コーティング装置FD-S2、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を60°C、スプレー圧を約0.5MPa、スプレーエアー量を約250Nl/min、給気風量を約7m3/min、スプレー注入速度を約70g/分とした。得られた顆粒を丸篩で篩過して、粒径850μm~1400μmの放出制御顆粒を得た。得られた顆粒を40°Cで16時間真空乾燥した。[放出制御細粒79.92mg中の組成]中間層被覆細粒参考例1165mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体9.66mgポリエチレングリコール60000.96mgポリソルベート800.44mg酸化チタン0.96mgタルク2.9mg計79.92mg参考例13医薬活性成分含有顆粒の製造化合物X3652g、炭酸マグネシウム972g、グラニウ糖2394g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-32、729gをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機CF-600S、フロイント産業株式会社製に白糖/デンプン球状顆粒ノンパレル101、2250gを投入し、ヒドロキシプロピルセルロースHPC-L、27g溶液2w/wを噴霧しながら上記の散布剤7747gのうち規定量7173gをコーティングし、医薬活性成分含有顆粒を得た。得られた医薬活性成分含有顆粒を40°Cで16時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径710μm~1400μmの顆粒を得た。コーティング条件は、スプレーエアー量を約40L/min、給気風量を約1.0m3/min、スプレー注入速度を約60g/分、ローター回転数を約125rpmとした。[医薬活性成分含有顆粒189mg中の組成]白糖/デンプン球状顆粒ノンパレル10145mg化合物X67.5mg炭酸マグネシウム18mgグラニウ糖44.46mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース13.5mgヒドロキシプロピルセルロース0.54mg計189mg参考例14中間層被覆顆粒の製造参考例13で得られた医薬活性成分含有顆粒に中間層コーティング液を流動層コーティング装置FD-S2、パウレック株式会社製を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水20420gにヒプロメロースTC-5EW、1135gを溶解し、得られる溶液に酸化チタン679.7g、タルク455gを分散させ製造した。この中間層コーティング液22689.7gのうち規定量19860gを、参考例13で得られた医薬活性成分含有顆粒15120gに、流動層コーティング装置FD-S2、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約60°C、スプレー圧を約0.5MPa、スプレーエアー量を約250Nl/min、給気風量を約7m3/min、スプレー注入速度を約70g/分とした。コーティング操作終了後、得られた顆粒を丸篩で篩過して、粒径710μm~1400μmの中間層被覆顆粒を得た。得られた顆粒を40°Cで16時間真空乾燥した。[中間層被覆細粒212.64mg中の組成]医薬活性成分含有顆粒参考例13189mgヒプロメロース11.82mgタルク4.74mg酸化チタン7.08mg計212.64mg参考例15放出制御顆粒の製造精製水7899gと99エタノール71100gの混液にメタクリル酸メタクリル酸メチルコポリマーオイドラギットS100、4115g、メタクリル酸メタクリル酸メチルコポリマーオイドラギットL100、1373g、クエン酸トリエチル547gを溶解し、得られた溶液にタルク2743gを分散させ、均一に混合してコーティング溶液を製造した。参考例14で得られた中間層被覆顆粒15310gに、前記コーティング溶液87777gのうち規定量77160gを流動層コーティング装置FD-S2、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を55°C、スプレー圧を約0.5MPa、スプレーエアー量を約280Nl/min、給気風量を約7m3/min、スプレー注入速度を約140g/分とした。得られた顆粒を丸篩で篩過して、粒径1000μm~1700μmの放出制御顆粒を得た。得られた顆粒を40°Cで16時間真空乾燥した。[放出制御細粒314.7mg中の組成]中間層被覆細粒参考例14212.64mgオイドラギットS10047.85mgオイドラギットL10015.96mgクエン酸トリエチル6.36mgタルク31.89mg計314.7mg参考例16参考例12で得られた顆粒と参考例15で得られた顆粒104.9mgを混合し、さらにタルク0.09mg及びエアロジル0.09mgを添加した。これらをHPMCカプセル0号に充填してカプセル剤を得た。参考例17医薬活性成分含有細粒の製造精製水4680gにヒドロキシプロピルセルロース360gを添加して溶解し、この溶液にマンニトール270g、タルク270g低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-32、180gおよび炭酸マグネシウム360gを添加して分散した。得られた分散液に化合物X540gを均一に分散させコーティング液を得た。この化合物X含有コーティング液6660gのうち規定量5550gを、乳糖/結晶セルロース粒ノンパレル105T、900gに、転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社製を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約85°C、スプレー圧を約0.25MPa、スプレーエアー量を約80Nl/min、給気風量を約0.7m3/min、ローター回転数を約500rpm、スプレー注入速度を約15g/分、スプレー位置を下部側方とした。[医薬活性成分含有細粒85mg中の組成]乳糖/結晶セルロース粒ノンパレル105T30mg化合物X15mgマンニトール7.5mgタルク7.5mg炭酸マグネシウム10mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース5mgヒドロキシプロピルセルロース10mg計85mg参考例18中間層被覆細粒の製造参考例17で得られた医薬活性成分含有細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社製を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水5400gにヒプロメロースTC-5E、504gおよびマンニトール504gを溶解し、得られる溶液に酸化チタン216g、タルク216gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-32、360gを分散させ製造した。この中間層コーティング液7200gのうち規定量6000gを、参考例17で得られた医薬活性成分含有細粒2550gに、転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約85°C、スプレー圧を約0.35MPa、スプレーエアー量を約100Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約18g/分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで約40分間乾燥し、得られた細粒を丸篩で篩過して、粒径150μm~350μmの中間層被覆細粒を得た。[中間層被覆細粒110mg中の組成]医薬活性成分含有細粒参考例1785mgヒプロメロース14mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース10mgタルク6mg酸化チタン6mgマンニトール14mg計135mg参考例19放出制御細粒の製造精製水1715.5gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8014.26g、モノステアリン酸グリセリン36.29g、クエン酸トリエチル72.58g、黄色三二酸化鉄2.16gおよびベンガラ2.16gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D2059g及びメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-55360gを添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。参考例18で得られた中間層被覆細粒1215gに、前記コーティング溶液4262gのうち規定量3733g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約9g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒107mg中の組成]中間層被覆細粒参考例1867.5mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体28.6mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合5mgポリソルベート800.7mgモノステアリン酸グリセリン1.7mgクエン酸トリエチル3.4mg黄色三二酸化鉄0.05mgベンガラ0.05mg計107mg参考例20マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水900gにマンニトール150gを溶解し、コーティング溶液を製造した。参考例19で得た放出制御細粒1961.6gに、前記コーティング溶液1050gのうち規定量630g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を70°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒112mg中の組成]放出制御細粒参考例19107mgマンニトール5mg計112mg参考例21放出制御細粒の製造精製水1715.5gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8014.4g、モノステアリン酸グリセリン36g、クエン酸トリエチル72g、黄色三二酸化鉄2.16gおよびベンガラ2.16gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D2302g及びメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-55120gを添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例3で得られた中間層被覆細粒1215gに、前記コーティング溶液4264gのうち規定量3733g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約9g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒160.5mg中の組成]中間層被覆細粒製造例3101.25mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体48mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合2.5mgポリソルベート801mgモノステアリン酸グリセリン2.5mgクエン酸トリエチル5.1mg黄色三二酸化鉄0.075mgベンガラ0.075mg計160.5mg参考例22マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水900gにマンニトール150gを溶解し、コーティング溶液を製造した。参考例21で得た放出制御細粒1961.6gに、前記コーティング溶液1050gのうち規定量630g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を70°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒168mg中の組成]放出制御細粒参考例21160.5mgマンニトール7.5mg計168mg参考例23放出制御細粒の製造精製水1715.5gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8014.4g、モノステアリン酸グリセリン36g、クエン酸トリエチル72g、黄色三二酸化鉄2.16gおよびベンガラ2.16gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D2422gを添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例3で得られた中間層被覆細粒1215gに、前記コーティング溶液4264gのうち規定量3733g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約9g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒160.5mg中の組成]中間層被覆細粒製造例3101.25mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体50.5mgポリソルベート801mgモノステアリン酸グリセリン2.5mgクエン酸トリエチル5.1mg黄色三二酸化鉄0.075mgベンガラ0.075mg計160.5mg参考例24マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水900gにマンニトール150gを溶解し、コーティング溶液を製造した。参考例23で得た放出制御細粒1961.6gに、前記コーティング溶液1050gのうち規定量630g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を70°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで40分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒168mg中の組成]放出制御細粒参考例23160.5mgマンニトール7.5mg計168mg試験例1製造例4、6、8、9及び参考例12、20で得られた細粒、顆粒について溶出試験試験法1を行った。結果を図1に示す。試験例2製造例8、11で得られた細粒について溶出試験試験法1を行った。結果を図2に示す。試験例3製造例12、14、参考例1、2、3、15、24で得られた細粒、顆粒について溶出試験試験法2を行った。結果を図3に示す。試験例4製造例16、18、参考例15、24で得られた細粒、顆粒について溶出試験試験法2を行った。結果を図4に示す。試験例5製造例16、20で得られた細粒について溶出試験試験法2を行った。結果を図5に示す。試験例6製造例23、26、29、32、参考例15、24で得られた細粒、顆粒について溶出試験試験法2を行った。結果を図6に示す。試験例7製造例35、参考例15、24で得られた細粒、顆粒について溶出試験試験法2を行った。結果を図7に示す。試験例8製造例23、26、参考例6、9で得られた細粒について溶出試験試験法2を行った。結果を図8に示す。参考例6のように細粒が放出制御膜として拡散制御ポリマーであるアクリル酸エチル/メタクリル酸メチル共重合体のみから成る層を有する場合、溶出性が著しく低下した。本発明の錠剤IIに含有される細粒iの製造例23及び製造例26のように腸溶性被膜と拡散制御膜の混合層において、腸溶性被膜としてメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体を用いた場合は、参考例9のように腸溶性被膜と拡散制御膜の混合層において、腸溶性被膜としてメタクリル酸/アクリル酸エチル共重合体を用いた場合と比較して、より少ない被膜量で薬物放出制御が可能であることがわかった。これは、細粒のザラツキ感や粉っぽさを感じない大きさにするために有用であり、また細粒を含有する口腔内崩壊錠を小型化し、飲みやすい大きさとすることができることを示す。試験例9製造例8で得られた細粒及び参考例16で得られたカプセルについて溶出試験試験法3を行った。結果を図9に示す。試験例10製造例12、14で得られた細粒及び参考例16で得られたカプセルについて溶出試験試験法3を行った。結果を図10に示す。試験例11製造例16、18で得られた細粒及び参考例16で得られたカプセルについて溶出試験試験法3を行った。結果を図11に示す。試験例12製造例23、26、32で得られた細粒、参考例16で得られたカプセルについて溶出試験試験法3を行った。結果を図12に示す。製造例36外層成分造粒末の製造マンニトール2743g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-33、432g、結晶セルロース432g、クロスポビドン216gを流動層造粒機MP-10特2型、パウレック株式会社に仕込み、マンニトール216gおよびクエン酸43.2gを精製水1440gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末4082gを得た。[外層成分造粒末314.07mg中の組成]マンニトール227.66mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース33.23mgクロスポビドン16.62mg結晶セルロース33.23mgクエン酸3.32mg計314.07mg比較例1口腔内崩壊錠の製造参考例20で得たマンニトール被覆細粒1232g、参考例22で得たマンニトール被覆細粒1848g、製造例36で得た外層成分造粒末3326g、スクラロース105.6g、フレーバーSTRAWBERRYDURAROME35.2gおよびステアリン酸マグネシウム52.8gを袋混合し、混合末を得た。得られた混合末6599.6gを、ロータリー式打錠機Correct19K、菊水製作所を用いて、1錠600mg、12mmφ隅角平面の杵で打錠圧13kNで打錠し、化合物X30mgを含有する口腔内崩壊錠600mgを製造した。[口腔内崩壊錠600mg中の組成]マンニトール被覆細粒参考例20112mgマンニトール被覆細粒参考例22168mg外層成分造粒末製造例36302.4mgスクラロース9.6mgフレーバー3.2mgステアリン酸マグネシウム4.8mg計600mg得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間、崩壊時間は、それぞれ45.6N、35.3秒、48秒であった。得られた錠剤の0.1NHClへの薬物の溶出率は2時間後において2であり、良好な耐酸性を示した。比較例2口腔内崩壊錠の製造参考例20で得たマンニトール被覆細粒1232g、参考例24で得たマンニトール被覆細粒1848g、製造例36で得た外層成分造粒末3326g、スクラロース105.6g、フレーバーSTRAWBERRYDURAROME35.2gおよびステアリン酸マグネシウム52.8gを袋混合し、混合末を得た。得られた混合末6599.6gを、ロータリー式打錠機Correct19K、菊水製作所を用いて、1錠600mg、12mmφ隅角平面の杵で打錠圧13kNで打錠し、化合物X30mgを含有する口腔内崩壊錠600mgを製造した。[口腔内崩壊錠600mg中の組成]マンニトール被覆細粒参考例20112mgマンニトール被覆細粒参考例24168mg外層成分造粒末製造例36302.4mgスクラロース9.6mgフレーバー3.2mgステアリン酸マグネシウム4.8mg計600mg得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間、崩壊時間は、それぞれ43.5N、35秒、48秒であった。得られた錠剤の0.1NHClへの薬物の溶出率は2時間後において2であり、良好な耐酸性を示した。実施例1口腔内崩壊錠の製造製造例8で得たマンニトール被覆細粒385.2g、製造例16で得たマンニトール被覆細粒1042.6g、製造例36で得た外層成分造粒末1507.5g、スクラロース48.38g、フレーバーSTRAWBERRYDURAROME16.13gおよびステアリン酸マグネシウム24.19gを袋混合し、混合末を得た。得られた混合末3024gを、ロータリー式打錠機Correct19K、菊水製作所を用いて、1錠630mg、13mmφ隅角平面の杵で打錠圧19.5kNで打錠し、化合物X30mgを含有する本発明の口腔内崩壊錠630mgを製造した。[口腔内崩壊錠630mg中の組成]マンニトール被覆細粒製造例880.25mgマンニトール被覆細粒製造例16217.2mg外層成分造粒末製造例36314.07mgスクラロース10.08mgフレーバー3.36mgステアリン酸マグネシウム5.04mg計630mg得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間、崩壊時間は、それぞれ47N、43.3秒、44秒であった。得られた錠剤の0.1NHClへの薬物の溶出率は1時間後において0.8であり、良好な耐酸性を示した。実施例2口腔内崩壊錠の製造製造例8で得たマンニトール被覆細粒361.1g、製造例18で得たマンニトール被覆細粒1086.8g、製造例36で得た外層成分造粒末1522.4g、スクラロース48.96g、フレーバーSTRAWBERRYDURAROME16.34gおよびステアリン酸マグネシウム24.48gを袋混合し、混合末を得た。得られた混合末3060gを、ロータリー式打錠機Correct19K、菊水製作所を用いて、1錠680mg、13mmφ隅角平面の杵で打錠圧19.5kNで打錠し、化合物X30mgを含有する本発明の口腔内崩壊錠680mgを製造した。[口腔内崩壊錠680mg中の組成]マンニトール被覆細粒製造例880.25mgマンニトール被覆細粒製造例18241.5mg外層成分造粒末製造例36338.3mgスクラロース10.88mgフレーバー3.63mgステアリン酸マグネシウム5.44mg計680mg得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間、崩壊時間は、それぞれ50N、46.7秒、51.3秒であった。得られた錠剤の0.1NHClへの薬物の溶出率は1時間後において1.0であり、良好な耐酸性を示した。実施例3口腔内崩壊錠の製造製造例8で得たマンニトール被覆細粒361.1g、製造例35で得たマンニトール被覆細粒1075.5g、製造例36で得た外層成分造粒末1490g、スクラロース48.24g、フレーバーSTRAWBERRYDURAROME16.07gおよびステアリン酸マグネシウム24.12gを袋混合し、混合末を得た。得られた混合末3015gを、ロータリー式打錠機Correct19K、菊水製作所を用いて、1錠670mg、13mmφ隅角平面の杵で打錠圧19.0kNで打錠し、化合物X30mgを含有する本発明の口腔内崩壊錠670mgを製造した。[口腔内崩壊錠670mg中の組成]マンニトール被覆細粒製造例880.25mgマンニトール被覆細粒製造例35239mg外層成分造粒末製造例36331.1mgスクラロース10.72mgフレーバー3.57mgステアリン酸マグネシウム5.36mg計670mg得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間、崩壊時間は、それぞれ43.9N、38.7秒、37.5秒であった。得られた錠剤の0.1NHClへの薬物の溶出率は1時間後において1.1であり、良好な耐酸性を示した。実施例4口腔内崩壊錠の製造製造例11で得たマンニトール被覆細粒391.3g、製造例20で得たマンニトール被覆細粒1053.7g、製造例36で得た外層成分造粒末1520.3g、スクラロース48.88g、フレーバーSTRAWBERRYDURAROME16.31gおよびステアリン酸マグネシウム24.44gを袋混合し、混合末を得た。得られた混合末3055gを、ロータリー式打錠機Correct19K、菊水製作所を用いて、1錠650mg、13mmφ隅角平面の杵で打錠圧19.5kNで打錠し、化合物X30mgを含有する本発明の口腔内崩壊錠650mgを製造した。[口腔内崩壊錠650mg中の組成]マンニトール被覆細粒製造例1183.26mgマンニトール被覆細粒製造例20224.2mg外層成分造粒末製造例36323.47mgスクラロース10.4mgフレーバー3.47mgステアリン酸マグネシウム5.2mg計650mg得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間、崩壊時間は、それぞれ45.9N、25.3秒、22.6秒であった。得られた錠剤の0.1NHClへの薬物の溶出率は1時間後において1.2であり、良好な耐酸性を示した。試験例13実施例1、2、3、4、参考例16、比較例2で得られた製剤について溶出試験試験法2を行った。結果を図13に示す。試験例14実施例1、2、及び参考例16、比較例1で得られた製剤について溶出試験試験法3を行った。結果を図14に示す。試験例15実施例3、及び参考例16、比較例1で得られた製剤について溶出試験試験法3を行った。結果を図15に示す。参考例25医薬活性成分含有顆粒の製造化合物X3645g、炭酸マグネシウム972g、グラニウ糖2401g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-32、729gをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機CF-600S、フロイント産業株式会社製に白糖/デンプン球状顆粒ノンパレル101、2250gを投入し、ヒドロキシプロピルセルロースHPC-L、27g溶液2w/wを噴霧しながら上記の散布剤7747gのうち規定量7173gをコーティングし、医薬活性成分含有顆粒を得た。得られた医薬活性成分含有顆粒を40°Cで16時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、710μm~1400μmの顆粒を得た。コーティング条件は、スプレーエアー量を約40L/min、給気風量を約1.0m3/min、スプレー注入速度を約60g/分、ローター回転数を約125rpmとした。[医薬活性成分含有顆粒57.78mg中の組成]白糖/デンプン球状顆粒ノンパレル10115.0mg化合物X22.5mg炭酸マグネシウム6.0mgグラニウ糖14.82mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース4.5mgヒドロキシプロピルセルロース0.18mg計63.0mg参考例26中間層被覆顆粒の製造参考例25で得られた医薬活性成分含有顆粒に中間層コーティング液を流動層コーティング装置FD-S2、パウレック株式会社製を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水20420gにヒプロメロースTC-5EW、1135gを溶解し、得られる溶液に酸化チタン679.7g、タルク455.0gを分散させ製造した。この中間層コーティング液22689.7gのうち規定量19860gを、参考例25で得られた医薬活性成分含有顆粒15120gに、流動層コーティング装置FD-S2、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約60°C、スプレー圧を約0.5MPa、スプレーエアー量を約250Nl/min、給気風量を約7m3/min、スプレー注入速度を約70g/分とした。コーティング操作終了後、得られた顆粒を丸篩で篩過して、粒径710μm~1400μmの中間層被覆顆粒を得た。得られた顆粒を40°Cで16時間真空乾燥した。[中間層被覆細粒65mg中の組成]医薬活性成分含有顆粒参考例2563.00mgヒプロメロース3.94mgタルク1.58mg酸化チタン2.36mg計70.88mg参考例27放出制御顆粒の製造精製水12600gにポリエチレングリコール6000273.0g、ポリソルベート80124.8gを溶解し、得られた溶液に酸化チタン273.0g、タルク759.2g及びメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-559126gを分散させ、均一に混合してコーティング溶液を製造した。参考例26で得られた中間層被覆顆粒15310gに、前記コーティング溶液23156.0gのうち規定量20200gを流動層コーティング装置FD-S2、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を60°C、スプレー圧を約0.5MPa、スプレーエアー量を約250Nl/min、給気風量を約7m3/min、スプレー注入速度を約70g/分とした。得られた顆粒を丸篩で篩過して、粒径850μm~1400μmの放出制御顆粒を得た。得られた顆粒を40°Cで16時間真空乾燥した。[放出制御細粒79.92mg中の組成]中間層被覆細粒参考例2670.88mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体10.53mgポリエチレングリコール60001.05mgポリソルベート800.48mg酸化チタン1.05mgタルク2.92mg計86.91mg比較例3口腔内崩壊錠の製造参考例15で得た放出制御顆粒2.098g、参考例27で得た放出制御顆粒0.5794g、製造例36で得た外層成分造粒末2.977g、およびステアリン酸マグネシウム0.0456gを袋混合し、混合末を得た。得られた混合末5.7gを、オートグラフ打錠機AG-IS、島津製作所を用いて、1錠285mg、9mmφ隅角平面の杵で打錠圧10kNで打錠し、化合物X30mgを含有する口腔内崩壊錠285mgを製造した。[口腔内崩壊錠285mg中の組成]放出制御顆粒参考例15104.9mg放出制御顆粒参考例2728.97mg外層成分造粒末製造例36148.85mgステアリン酸マグネシウム2.28mg計285mg得られた錠剤の0.1NHClへの薬物の溶出率は1時間後において17.4であった。参考例15及び参考例27で用いられている放出制御被膜では打錠後の耐酸性を確保できず、該被膜を有する細粒及び顆粒の口腔内崩壊錠への適用は困難であることがわかった。製造例37医薬活性成分含有細粒の製造精製水184.8kgにヒドロキシプロピルセルロース13.2kgを添加して溶解し、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-32、6.6kgおよび炭酸マグネシウム13.2kgを添加して分散した。得られた分散液に化合物X39.6kgを均一に分散させ、コーティング液を得た。この化合物X含有コーティング液257.4kgを、乳糖/結晶セルロース粒ノンパレル105T、39.6kgに、転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社製を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約70°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約55.0Nm3/min、ローター回転数を約100rpm、スプレー注入速度を約320mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。[医薬活性成分含有細粒85mg中の組成]乳糖/結晶セルロース粒ノンパレル105T30mg化合物X30mg炭酸マグネシウム10mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース5mgヒドロキシプロピルセルロース10mg計85mg製造例38中間層被覆細粒の製造製造例37で得られた医薬活性成分含有細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社製を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水198kgにヒプロメロースTC-5E、18.48kgおよびマンニトール18.48kgを溶解し、得られる溶液に酸化チタン7.92kg、タルク7.92kgおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-32、13.2kgを分散させて製造した。この中間層コーティング液264kgを、製造例37で得られた医薬活性成分含有細粒112.2kgに、転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約75°C、スプレーエアー量を約1100Nl/min/gun、給気風量を約55Nm3/min、ローター回転数を約120rpm、スプレー注入速度を約270mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで約20分間乾燥し、得られた細粒を丸篩で篩過して、粒径150μm~350μmの中間層被覆細粒を得た。[中間層被覆細粒110mg中の組成]医薬活性成分含有細粒製造例3785mgヒプロメロース14mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース10mgタルク6mg酸化チタン6mgマンニトール14mg計135mg製造例39放出制御細粒の製造精製水105.3kgを70°Cに加温した後、ポリソルベート801.102kg、モノステアリン酸グリセリン2.756kg、黄色三二酸化鉄0.08845kg及びベンガラ0.08845kgを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D15.31kg、クエン酸0.046kgを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-55137.8kgクエン酸トリエチル9.185kg、精製水21.1kgを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例38で得られた中間層被覆細粒43.74kgに、前記コーティング溶液292.7kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約80°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約50Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約250mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒77.2488mg中の組成]中間層被覆細粒製造例3833.75mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体30.375mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体3.375mgポリソルベート800.81mgモノステアリン酸グリセリン2.025mgクエン酸トリエチル6.75mgクエン酸0.0338mg黄色三二酸化鉄0.065mgベンガラ0.065mg計77.2488mg製造例40放出制御細粒の製造精製水52.7kgを70°Cに加温した後、ポリソルベート800.5552kg、モノステアリン酸グリセリン1.388kg、黄色三二酸化鉄0.04442kg及びベンガラ0.04442kgを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D7.711kg、クエン酸0.02313kgを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-5569.4kgポリエチレングリコール2.313kg、精製水4.2kgを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例39で得られた放出制御細粒100.1kgに、前記コーティング溶液138.5kgのうち規定量20.4kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約80°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約50Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約250mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒80.2209mg中の組成]放出制御細粒製造例3977.2488mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体2.25mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体0.25mgポリソルベート800.06mgモノステアリン酸グリセリン0.15mgポリエチレングリコール0.25mgクエン酸0.0025mg黄色三二酸化鉄0.0048mgベンガラ0.0048mg計80.2209mg製造例41マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水24.3kgにマンニトール4.054kgを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例40で得た放出制御細粒104.0kgに、前記コーティング溶液28.354kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を70°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約50Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で80°Cで10分間乾燥し、その後排気温度が35°Cになるまで冷却した。得られたマンニトールオーバーコート放出制御細粒を丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒83.2mg中の組成]放出制御細粒製造例4080.2209mgマンニトール2.9791mg計83.2mg製造例42放出制御細粒の製造精製水78.0kgを70°Cに加温した後、ポリソルベート800.8165kg、モノステアリン酸グリセリン2.041kg、黄色三二酸化鉄0.06532kgおよびベンガラ0.06532kgを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D136.1kg、クエン酸トリエチル4.082kg、精製水15.6kgに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例38で得られた中間層被覆細粒43.74kgに、前記コーティング溶液236.7kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を48°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約37.7μmであった。[放出制御細粒206.838mg中の組成]中間層被覆細粒製造例38101.25mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体90.0mgポリソルベート801.8mgモノステアリン酸グリセリン4.5mgクエン酸トリエチル9.0mg黄色三二酸化鉄0.144mgベンガラ0.144mg計206.838mg製造例43放出制御細粒の製造精製水52.8kgを70°Cに加温した後、ポリソルベート800.5535kg、モノステアリン酸グリセリン1.384kg、黄色三二酸化鉄0.04413kg及びベンガラ0.04413kgを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D7.687kg、クエン酸0.02315kgを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-5569.19kg、ポリエチレングリコール2.306kg、精製水4.2kgを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例42で得られた放出制御細粒89.3kgに、前記コーティング溶液138.3kgのうち規定量17.3kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を48°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒214.4173mg中の組成]放出制御細粒製造例42206.838mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体5.738mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体0.6375mgポリソルベート800.153mgモノステアリン酸グリセリン0.3825mgポリエチレングリコール0.6375mgクエン酸0.0064mg黄色三二酸化鉄0.0122mgベンガラ0.0122mg計214.4173mg製造例44マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水22.5kgにマンニトール3.757kgを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例43で得た放出制御細粒92.6kgに、前記コーティング溶液26.3kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を55°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で給気温度80°Cで15分間乾燥し、その後排気温度が35°Cになるまで冷却した。得られたマンニトールオーバーコート放出制御細粒を丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒222.7mg中の組成]放出制御細粒製造例43214.4173mgマンニトール8.2827mg計222.7mg製造例45放出制御細粒の製造精製水86.7kgを70°Cに加温した後、ポリソルベート800.9072kg、モノステアリン酸グリセリン2.268kg、黄色三二酸化鉄0.07258kgおよびベンガラ0.07258kgを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D151.2kg、クエン酸トリエチル4.536kg、精製水17.3kgに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例38で得られた中間層被覆細粒43.74kgに、前記コーティング溶液263.1kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を48°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約41.0μmであった。[放出制御細粒218.57mg中の組成]中間層被覆細粒製造例38101.25mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体100.0mgポリソルベート802.0mgモノステアリン酸グリセリン5.0mgクエン酸トリエチル10.0mg黄色三二酸化鉄0.16mgベンガラ0.16mg計218.57mg製造例46放出制御細粒の製造精製水52.7kgを70°Cに加温した後、ポリソルベート800.5533kg、モノステアリン酸グリセリン1.383kg、黄色三二酸化鉄0.04426kg及びベンガラ0.04426kgを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D7.684kg、クエン酸0.02311kgを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-5569.16kg、ポリエチレングリコール2.305kg、精製水4.2kgを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例45で得られた放出制御細粒94.4kgに、前記コーティング溶液138.2kgのうち規定量19.3kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を48°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒226.9909mg中の組成]放出制御細粒製造例45218.57mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体6.375mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体0.7083mgポリソルベート800.17mgモノステアリン酸グリセリン0.425mgポリエチレングリコール0.7083mgクエン酸0.0071mg黄色三二酸化鉄0.0136mgベンガラ0.0136mg計226.9909mg製造例47マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水23.2kgにマンニトール3.86kgを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例46で得た放出制御細粒98.1kgに、前記コーティング溶液27.1kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を55°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で給気温度80°Cで15分間乾燥し、その後排気温度が35°Cになるまで冷却した。得られたマンニトールオーバーコート放出制御細粒を丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒235.5mg中の組成]放出制御細粒製造例46226.9909mgマンニトール8.5091mg計235.5mg製造例48放出制御細粒の製造精製水95.3kgを70°Cに加温した後、ポリソルベート800.9979kg、モノステアリン酸グリセリン2.495kg、黄色三二酸化鉄0.07983kgおよびベンガラ0.07983kgを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D166.3kg、クエン酸トリエチル4.99kg、精製水19.1kgに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例38で得られた中間層被覆細粒43.74kgに、前記コーティング溶液289.4kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を48°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約44.2μmであった。[放出制御細粒230.302mg中の組成]中間層被覆細粒製造例38101.25mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体110.0mgポリソルベート802.2mgモノステアリン酸グリセリン5.5mgクエン酸トリエチル11mg黄色三二酸化鉄0.176mgベンガラ0.176mg計230.302mg製造例49放出制御細粒の製造精製水52.8kgを70°Cに加温した後、ポリソルベート800.5514kg、モノステアリン酸グリセリン1.378kg、黄色三二酸化鉄0.04423kg及びベンガラ0.04423kgを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D7.657kg、クエン酸0.023kgを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-5568.92kg、ポリエチレングリコール2.297kg、精製水4.2kgを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例48で得られた放出制御細粒99.5kgに、前記コーティング溶液137.9kgのうち規定量21.2kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を48°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒239.5655mg中の組成]放出制御細粒製造例48230.302mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体7.013mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体0.7791mgポリソルベート800.187mgモノステアリン酸グリセリン0.4675mgポリエチレングリコール0.7791mgクエン酸0.0078mg黄色三二酸化鉄0.015mgベンガラ0.015mg計239.5655mg製造例50マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水23.8kgにマンニトール3.962kgを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例49で得た放出制御細粒103.5kgに、前記コーティング溶液27.8kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を55°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で給気温度80°Cで15分間乾燥し、その後排気温度が35°Cになるまで冷却した。得られたマンニトールオーバーコート放出制御細粒を丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒248.3mg中の組成]放出制御細粒製造例49239.5655mgマンニトール8.7345mg計248.3mg製造例51外層成分造粒末の製造マンニトール40810g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-33、7168g、結晶セルロース7168g、クロスポビドン3584gを流動層造粒機FD-WSG-60、パウレック株式会社に仕込み、マンニトール3584gおよびクエン酸716.8gを精製水19900gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末を得た。[外層成分造粒末315.156mg中の組成]マンニトール221.972mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース35.84mgクロスポビドン17.92mg結晶セルロース35.84mgクエン酸3.584mg計315.156mg製造例52外層成分造粒末の製造マンニトール41530g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-33、7241g、結晶セルロース7241g、クロスポビドン3621gを流動層造粒機FD-WSG-60、パウレック株式会社に仕込み、マンニトール3621gおよびクエン酸724.1gを精製水19940gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末を得た。[外層成分造粒末331.468mg中の組成]マンニトール233.916mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース37.52mgクロスポビドン18.76mg結晶セルロース37.52mgクエン酸3.752mg計331.468mg製造例53外層成分造粒末の製造マンニトール42080g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-33、7291g、結晶セルロース7291g、クロスポビドン3646gを流動層造粒機FD-WSG-60、パウレック株式会社に仕込み、マンニトール3646gおよびクエン酸729.1gを精製水19940gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末を得た。[外層成分造粒末347.78mg中の組成]マンニトール245.86mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース39.2mgクロスポビドン19.6mg結晶セルロース39.2mgクエン酸3.92mg計347.78mg実施例5口腔内崩壊錠の製造製造例41で得たマンニトール被覆細粒15640g、製造例44で得たマンニトール被覆細粒41870g、製造例51で得た外層成分造粒末59250g、スクラロース1925g、フレーバーSTRAWBERRYDURAROME673.8gおよびステアリン酸マグネシウム962.6gをタンブラー混合機で混合し、混合末を得た。得られた混合末120300gを、ロータリー式打錠機AQU31029SW4JIIローマ数字、菊水製作所を用いて、1錠640mg、13mmφ隅角平面の杵で打錠圧26.0kNで打錠し、化合物X30mgを含有する本発明の口腔内崩壊錠640mgを製造した。[口腔内崩壊錠640mg中の組成]マンニトール被覆細粒製造例4183.2mgマンニトール被覆細粒製造例44222.7mg外層成分造粒末製造例51315.156mgスクラロース10.24mgフレーバー3.584mgステアリン酸マグネシウム5.12mg計640mg得られた錠剤の硬度、崩壊時間は、それぞれ45N、30秒であった。得られた錠剤の0.1NHClへの薬物の溶出率は1時間後において1.2であり、良好な耐酸性を示した。実施例6口腔内崩壊錠の製造製造例41で得たマンニトール被覆細粒14980g、製造例47で得たマンニトール被覆細粒42390g、製造例52で得た外層成分造粒末59660g、スクラロース1930g、フレーバーSTRAWBERRYDURAROME675.4gおよびステアリン酸マグネシウム964.8gをタンブラー混合機で混合し、混合末を得た。得られた混合末120600gを、ロータリー式打錠機AQU31029SW4JIIローマ数字、菊水製作所を用いて、1錠670mg、13mmφ隅角平面の杵で打錠圧27.0kNで打錠し、化合物X30mgを含有する本発明の口腔内崩壊錠670mgを製造した。[口腔内崩壊錠670mg中の組成]マンニトール被覆細粒製造例4183.2mgマンニトール被覆細粒製造例47235.5mg外層成分造粒末製造例52331.468mgスクラロース10.72mgフレーバー3.752mgステアリン酸マグネシウム5.36mg計670mg得られた錠剤の硬度、崩壊時間は、それぞれ46N、30秒であった。得られた錠剤の0.1NHClへの薬物の溶出率は1時間後において1.1であり、良好な耐酸性を示した。実施例7口腔内崩壊錠の製造製造例41で得たマンニトール被覆細粒14310g、製造例50で得たマンニトール被覆細粒42710g、製造例53で得た外層成分造粒末59820g、スクラロース1926g、フレーバーSTRAWBERRYDURAROME674.2gおよびステアリン酸マグネシウム963.2gをタンブラー混合機で混合し、混合末を得た。得られた混合末120400gを、ロータリー式打錠機AQU31029SW4JIIローマ数字、菊水製作所を用いて、1錠700mg、13mmφ隅角平面の杵で打錠圧27.0kNで打錠し、化合物X30mgを含有する本発明の口腔内崩壊錠700mgを製造した。[口腔内崩壊錠700mg中の組成]マンニトール被覆細粒製造例4183.2mgマンニトール被覆細粒製造例50248.3mg外層成分造粒末製造例53347.78mgスクラロース11.2mgフレーバー3.92mgステアリン酸マグネシウム5.6mg計700mg得られた錠剤の硬度、崩壊時間は、それぞれ45N、30秒であった。得られた錠剤の0.1NHClへの薬物の溶出率は1時間後において11であり、良好な耐酸性を示した。製造例54放出制御細粒の製造精製水2267.8gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8019.22g、モノステアリン酸グリセリン48.06g、クエン酸トリエチル96.12g、黄色三二酸化鉄1.538gおよびベンガラ1.538gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D3204gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例3で得られた中間層被覆細粒901.1gに、前記コーティング溶液5638gのうち規定量4934g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約37.7μmであった。[放出制御細粒206.838mg中の組成]中間層被覆細粒製造例3101.25mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体90.0mgポリソルベート801.8mgモノステアリン酸グリセリン4.5mgクエン酸トリエチル9.0mg黄色三二酸化鉄0.144mgベンガラ0.144mg計206.838mg製造例55中間層被覆細粒の製造精製水1682.1gにヒプロメロースTC-5E、156.996gおよびマンニトール156.996gを溶解し、得られる溶液に酸化チタン67.284g、タルク67.284gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-32、112.14gを分散させて中間層コーティング液を製造した。この中間層コーティング液2242.8gのうち規定量280.35gを、製造例54で得られた放出制御細粒1840.8gに、転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約45°C、スプレー圧を約0.35MPa、スプレーエアー量を約100Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで約40分間乾燥し、得られた細粒を丸篩で篩過して、粒径250μm~425μmの中間層被覆細粒を得た。[中間層被覆細粒214.713mg中の組成]放出制御細粒製造例54206.838mgヒプロメロース2.205mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1.575mgタルク0.945mg酸化チタン0.945mgマンニトール2.205mg計214.713mg製造例56放出制御細粒の製造精製水1188.9gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8010.08g、モノステアリン酸グリセリン25.2g、クエン酸トリエチル50.4g、黄色三二酸化鉄0.806gおよびベンガラ0.806gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D1680gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例55で得られた中間層被覆細粒1288gに、前記コーティング溶液2956gのうち規定量370g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒のメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体を含有する膜の膜厚は約41.0μmであった。[放出制御細粒226.445mg中の組成]中間層被覆細粒製造例55214.713mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体10mgポリソルベート800.2mgモノステアリン酸グリセリン0.5mgクエン酸トリエチル1mg黄色三二酸化鉄0.016mgベンガラ0.016mg計226.445mg製造例57放出制御細粒の製造精製水1188.9gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8010.08g、モノステアリン酸グリセリン25.2g、クエン酸トリエチル50.4g、黄色三二酸化鉄0.806gおよびベンガラ0.806gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D1680gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例55で得られた中間層被覆細粒1288gに、前記コーティング溶液2956gのうち規定量739g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約44.1μmであった。[放出制御細粒238.177mg中の組成]中間層被覆細粒製造例55214.713mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体20mgポリソルベート800.4mgモノステアリン酸グリセリン1mgクエン酸トリエチル2mg黄色三二酸化鉄0.032mgベンガラ0.032mg計238.177mg製造例58放出制御細粒の製造精製水1188.9gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8010.08g、モノステアリン酸グリセリン25.2g、クエン酸トリエチル50.4g、黄色三二酸化鉄0.806gおよびベンガラ0.806gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D1680gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例55で得られた中間層被覆細粒1288gに、前記コーティング溶液2956gのうち規定量1109g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約47.1μmであった。[放出制御細粒249.909mg中の組成]中間層被覆細粒製造例55214.713mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体30mgポリソルベート800.6mgモノステアリン酸グリセリン15mgクエン酸トリエチル3mg黄色三二酸化鉄0.048mgベンガラ0.048mg計249.909mg製造例59放出制御細粒の製造精製水1188.9gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8010.08g、モノステアリン酸グリセリン25.2g、クエン酸トリエチル50.4g、黄色三二酸化鉄0.806gおよびベンガラ0.806gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D1680gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例55で得られた中間層被覆細粒1288gに、前記コーティング溶液2956gのうち規定量1478g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約50.0μmであった。[放出制御細粒261.641mg中の組成]中間層被覆細粒製造例55214.713mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体40mgポリソルベート800.8mgモノステアリン酸グリセリン2mgクエン酸トリエチル4mg黄色三二酸化鉄0.064mgベンガラ0.064mg計261.641mg製造例60放出制御細粒の製造精製水1188.9gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8010.08g、モノステアリン酸グリセリン25.2g、クエン酸トリエチル50.4g、黄色三二酸化鉄0.806gおよびベンガラ0.806gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D1680gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例55で得られた中間層被覆細粒1288gに、前記コーティング溶液2956gのうち規定量1848g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約52.9μmであった。[放出制御細粒273.373mg中の組成]中間層被覆細粒製造例55214.713mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体50mgポリソルベート801mgモノステアリン酸グリセリン2.5mgクエン酸トリエチル5mg黄色三二酸化鉄0.08mgベンガラ0.08mg計273.373mg製造例61放出制御細粒の製造精製水1188.9gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8010.08g、モノステアリン酸グリセリン25.2g、クエン酸トリエチル50.4g、黄色三二酸化鉄0.806gおよびベンガラ0.806gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D1680gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例55で得られた中間層被覆細粒1288gに、前記コーティング溶液2956gのうち規定量2217g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約55.6μmであった。[放出制御細粒285.105mg中の組成]中間層被覆細粒製造例55214.713mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体60mgポリソルベート801.2mgモノステアリン酸グリセリン3mgクエン酸トリエチル6mg黄色三二酸化鉄0.096mgベンガラ0.096mg計285.105mg製造例62放出制御細粒の製造精製水1188.9gを80°Cに加温した後、ポリソルベート8010.08g、モノステアリン酸グリセリン25.2g、クエン酸トリエチル50.4g、黄色三二酸化鉄0.806gおよびベンガラ0.806gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D1680gに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例55で得られた中間層被覆細粒1288gに、前記コーティング溶液2956gのうち規定量2587g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.2m3/min、ローター回転数を約550rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約58.3μmであった。[放出制御細粒296.837mg中の組成]中間層被覆細粒製造例55214.713mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体70mgポリソルベート801.4mgモノステアリン酸グリセリン3.5mgクエン酸トリエチル7mg黄色三二酸化鉄0.112mgベンガラ0.112mg計296.837mg製造例63放出制御細粒の製造精製水494.11gを80°Cに加温した後、ポリソルベート804.896g、モノステアリン酸グリセリン12.24g、ポリエチレングリコール20.4g、黄色三二酸化鉄0.3917g及びベンガラ0.3917gを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D68g、クエン酸0.2045gを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-55612gを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例62で得られた放出制御細粒1781gに、前記コーティング溶液1213gのうち規定量438g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を45°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約600rpm、スプレー注入速度を約10g/分、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒310.7315mg中の組成]放出制御細粒製造例62296.837mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体10.51875mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体1.168695mgポリソルベート800.2805mgモノステアリン酸グリセリン0.70125mgポリエチレングリコール1.168695mgクエン酸0.011715mg黄色三二酸化鉄0.02244mgベンガラ0.02244mg計310.7315mg製造例64マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水595.3gにマンニトール99.2gを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例63で得た放出制御細粒1864gに、前記コーティング溶液694.5gのうち規定量427g、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-10特2型、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を70°C、スプレー圧を約0.45MPa、スプレーエアー量を約120Nl/min、給気風量を約1.5m3/min、ローター回転数を約600rpm、スプレー注入速度を約12g/分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で85°Cで40分間乾燥し、最外層被覆細粒を得た。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒320.9mg中の組成]放出制御細粒製造例63310.7315mgマンニトール10.1685mg計320.9mg試験例16製造例41で得られた細粒について溶出試験試験法1を行った。結果を図16に示す。試験例17製造例44、47、50で得られた細粒について溶出試験試験法2を行った。結果を図17に示す。試験例18実施例5、6、7で得られた製剤について溶出試験試験法2を行った。結果を図18に示す。試験例19製造例55、56、57、58、59、60、61、62で得られた細粒について溶出試験試験法2を行った。結果を図19に示す。試験例20実施例5、6、7、比較例1および参考例16で得られた製剤について溶出試験試験法3を行った。結果を図20に示す。製造例65中間層被覆細粒の製造精製水51kgにヒプロメロースTC-5E、4.763kgおよびマンニトール4.763kgを溶解し、得られる溶液に酸化チタン2.041kg、タルク2.041kgおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-32、3.402kgを分散させて中間層コーティング液を製造した。この中間層コーティング液68kgのうち規定量13.61kgを、製造例42で得られた放出制御細粒89.4gに、転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約48°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で80°Cで約15分間乾燥し、中間層被覆細粒を得た。[中間層被覆細粒214.713mg中の組成]放出制御細粒製造例42206.838mgヒプロメロース2.205mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1.575mgタルク0.945mg酸化チタン0.945mgマンニトール2.205mg計214.713mg製造例66放出制御細粒の製造精製水70.0kgを70°Cに加温した後、ポリソルベート800.7327kg、モノステアリン酸グリセリン1.832kg、黄色三二酸化鉄0.05861kgおよびベンガラ0.05861kgを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、規定量をメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D48.38kg、クエン酸トリエチル1.452kg、精製水5.5kgに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例65で得られた中間層被覆細粒74.2kgに、前記コーティング溶液84.1kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を48°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約50.0μmであった。[放出制御細粒261.641mg中の組成]中間層被覆細粒製造例65214.713mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体40mgポリソルベート800.8mgモノステアリン酸グリセリン2mgクエン酸トリエチル4mg黄色三二酸化鉄0.064mgベンガラ0.064mg計261.641mg製造例67放出制御細粒の製造精製水54.7kgを70°Cに加温した後、ポリソルベート800.5728kg、モノステアリン酸グリセリン1.432kg、黄色三二酸化鉄0.04583kg及びベンガラ0.04583kgを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D7.956kg、クエン酸0.02392kgを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-5571.6kg、ポリエチレングリコール2.387kg、精製水4.4kgを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例66で得られた放出制御細粒90.4kgに、前記コーティング溶液143.2kgのうち規定量23.13kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を48°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒274.2724mg中の組成]放出制御細粒製造例66261.641mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体9.5625mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体1.06245mgポリソルベート800.255mgモノステアリン酸グリセリン0.6375mgポリエチレングリコール1.06245mgクエン酸0.01065mg黄色三二酸化鉄0.0204mgベンガラ0.0204mg計274.2724mg製造例68マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水20.5kgにマンニトール3.421kgを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例67で得た放出制御細粒94.8kgに、前記コーティング溶液23.92kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を55°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で給気温度80°Cで15分間乾燥し、その後排気温度が35°Cになるまで冷却した。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒283.7mg中の組成]放出制御細粒製造例67274.2724mgマンニトール9.4276mg計283.7mg製造例69放出制御細粒の製造精製水71.3kgを70°Cに加温した後、ポリソルベート800.7465kg、モノステアリン酸グリセリン1.866kg、黄色三二酸化鉄0.05972kgおよびベンガラ0.05972kgを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、規定量をメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットFS30D72.58kg、クエン酸トリエチル2.177kg、精製水8.3kgに添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例65で得られた中間層被覆細粒74.2kgに、前記コーティング溶液126.2kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を48°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約55.6μmであった。[放出制御細粒285.105mg中の組成]中間層被覆細粒製造例65214.713mgメタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチル共重合体60mgポリソルベート801.2mgモノステアリン酸グリセリン3mgクエン酸トリエチル6mg黄色三二酸化鉄0.096mgベンガラ0.096mg計285.105mg製造例70放出制御細粒の製造精製水53.9kgを70°Cに加温した後、ポリソルベート800.5640kg、モノステアリン酸グリセリン1.410kg、黄色三二酸化鉄0.04512kg及びベンガラ0.04512kgを分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液オイドラギットNE30D7.833kg、クエン酸0.02356kgを添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液オイドラギットL30D-5570.5kg、ポリエチレングリコール2.350kg、精製水4.3kgを添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例69で得られた放出制御細粒98.5kgに、前記コーティング溶液141.0kgのうち規定量24.67kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を48°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。[放出制御細粒298.5784mg中の組成]放出制御細粒製造例69285.105mgメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体10.2mgアクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体1.13328mgポリソルベート800.272mgモノステアリン酸グリセリン0.68mgポリエチレングリコール1.13328mgクエン酸0.01136mg黄色三二酸化鉄0.02176mgベンガラ0.02176mg計298.5784mg製造例71マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造精製水21.6kgにマンニトール3.6kgを溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例70で得た放出制御細粒103.2kgに、前記コーティング溶液25.2kg、5増し仕込量を転動流動層コーティング装置MP-400、パウレック株式会社を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を55°C、スプレーエアー量を約1200Nl/min/gun、給気風量を約60Nm3/min、ローター回転数を約150rpm、スプレー注入速度を約180mL/min/gun、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で給気温度80°Cで15分間乾燥し、その後排気温度が35°Cになるまで冷却した。[マンニトールオーバーコート放出制御細粒308.5mg中の組成]放出制御細粒製造例70298.5784mgマンニトール9.9216mg計308.5mg試験例21製造例68、71で得られた細粒について溶出試験試験法2を行った。結果を図21に示す。製造例72外層成分造粒末の製造マンニトール42670g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-33、7460g、結晶セルロース7460g、クロスポビドン3730gを流動層造粒機FD-WSG-60、パウレック株式会社に仕込み、マンニトール3730gおよびクエン酸746.0gを精製水20400gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末を得た。[外層成分造粒末380.308mg中の組成]マンニトール268.196mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース43.12mgクロスポビドン21.56mg結晶セルロース43.12mgクエン酸4.312mg計380.308mg製造例73外層成分造粒末の製造マンニトール42650g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC-33、7485g、結晶セルロース7485g、クロスポビドン3742gを流動層造粒機FD-WSG-60、パウレック株式会社に仕込み、マンニトール3742gおよびクエン酸7485gを精製水20470gに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末を得た。[外層成分造粒末404.028mg中の組成]マンニトール284.636mg低置換度ヒドロキシプロピルセルロース45.92mgクロスポビドン22.96mg結晶セルロース45.92mgクエン酸4.592mg計404.028mg実施例8口腔内崩壊錠の製造製造例41で得たマンニトール被覆細粒13060g、製造例68で得たマンニトール被覆細粒44540g、製造例72で得た外層成分造粒末59710g、スクラロース1934g、フレーバーSTRAWBERRYDURAROME677.0gおよびステアリン酸マグネシウム967.1gをタンブラー混合機で混合し、混合末を得た。得られた混合末120900gを、ロータリー式打錠機AQUA0836SS2JIIローマ数字、菊水製作所を用いて、1錠770mg、13mmφ隅角平面の杵で打錠圧28.0kNで打錠し、化合物X30mgを含有する本発明の口腔内崩壊錠770mgを製造した。[口腔内崩壊錠770mg中の組成]マンニトール被覆細粒製造例4183.2mgマンニトール被覆細粒製造例68283.7mg外層成分造粒末製造例72380.308mgスクラロース12.32mgフレーバー4.312mgステアリン酸マグネシウム6.16mg計770mg得られた錠剤の硬度、崩壊時間は、それぞれ42N、30秒であった。得られた錠剤の0.1NHClへの薬物の溶出率は1時間後において1.2であり、良好な耐酸性を示した。実施例9口腔内崩壊錠の製造製造例41で得たマンニトール被覆細粒12230g、製造例71で得たマンニトール被覆細粒45350g、製造例73で得た外層成分造粒末59390g、スクラロース1929g、フレーバーSTRAWBERRYDURAROME675.0gおよびステアリン酸マグネシウム964.3gをタンブラー混合機で混合し、混合末を得た。得られた混合末120500gを、ロータリー式打錠機AQUA0836SS2JIIローマ数字、菊水製作所を用いて、1錠820mg、13mmφ隅角平面の杵で打錠圧27.0kNで打錠し、化合物X30mgを含有する本発明の口腔内崩壊錠820mgを製造した。[口腔内崩壊錠820mg中の組成]マンニトール被覆細粒製造例4183.2mgマンニトール被覆細粒製造例71308.5mg外層成分造粒末製造例73404.028mgスクラロース13.12mgフレーバー4.592mgステアリン酸マグネシウム6.56mg計820mg得られた錠剤の硬度、崩壊時間は、それぞれ41N、30秒であった。得られた錠剤の0.1NHClへの薬物の溶出率は1時間後において1.2であり、良好な耐酸性を示した。試験例22実施例8、9で得られた製剤について溶出試験試験法2を行った。結果を図22に示す。"