"式Iの化合物:式中、R1は、水素、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキル、ハロゲン、ニトロおよびアミノから選択され;R2は、水素、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいSO2-チオフェン、および場合により置換されていてもよいC1~C6アルキルから選択され、R3は、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、シアノ、エテニルおよび-NR7R8ここで、R7およびR8は、独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルから選択され、またR7およびR8が置換もしくは非置換のアルキルである場合、これらが一緒になって、窒素原子を含む5~7員環を含むヘテロシクロアルキルを形成してもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子をさらに環中に含んでいてもよいから選択され、;R4は、-O-R5ここで、R5は、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキルであるまたは-SO2-R6ここで、R6はC1~C6アルキルであるから選択され;A1、A2、A3、A4、A5、A6は、独立して、水素およびC1~C6アルキルから選択されるまたはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。R1が水素であり;R2が、水素、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、および場合により置換されていてもよいSO2-チオフェンから選択され;R3が、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキル、および場合により置換されていてもよいシクロアルキルおよびエテニルから選択される、請求項1に記載の化合物。R2が、水素;アルコキシル、ピリジンおよびO-アルキルアミノアルキルから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジンメチル;およびハロゲンで場合により置換されていてもよいSO2-チオフェンから選択される、請求項1または2に記載の化合物。R3が、好ましくは、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいナフチル、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよい1,2,4-トリアゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいイソオキサゾール、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン、場合により置換されていてもよいテトラヒドロフラン-メチル、場合により置換されていてもよいピペリジン、場合により置換されていてもよいピリジン-エチル、場合により置換されていてもよいキノリン、場合により置換されていてもよいベンゾフラン、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよい2,3-ジヒドロチアゾール、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾール、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル、場合により置換されていてもよいシクロプロパン、場合により置換されていてもよいメチル、場合により置換されていてもよいエチル、場合により置換されていてもよいプロピル、場合により置換されていてもよいイソプロピル、場合により置換されていてもよいtert-ブチル、エテニル、場合により置換されていてもよいテトラヒドロフラン、および場合により置換されていてもよいN-モルホリンから選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。R2が、水素;メトキシル、ピリジンおよび-O-CH22-N-CH2-CH32から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジンメチル;およびクロロで場合により置換されていてもよいSO2-チオフェンから選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R3が、メトキシ、メチル、メチルカルボニル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、ブロモ、メタンスルホニル、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、tert-ブチルおよびフェニルから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル;ジメチルアミンで場合により置換されていてもよいナフチル;クロロ、ブロモ、メチル、メチルカルボニル、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、-CH2-NH-CO-CH3、ヒドロキシカルボニルから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいチオフェン;メチル、フルオロ、クロロから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン;ピリジン;1,2,4-トリアゾール;メチル、クロロ、N-アセトアミドから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいチアゾール;メトキシカルボニル、イソオキサゾール、メチル、メチルイソオキサゾールから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいフラン;1個以上のメチルで場合により置換されていてもよいイソオキサゾール;メチル、tert-ブチルから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいピラゾール;ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン;テトラヒドロフラン-メチル;エトキシカルボニルで場合により置換されていてもよいピペリジン;ピリジン-エチル;キノリン;ベンゾフラン;クロロ、メチルから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいイミダゾール;メチル、ケトンから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい2,3-ジヒドロチアゾール;クロロで場合により置換されていてもよいピリミジン;ベンゾチアゾール;シクロヘキシル;シクロプロパン;シアノおよびフルオロから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいメチル;フルオロ、クロロから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいプロピル;イソプロピル;tert-ブチル;1個以上のフッ素原子で場合により置換されていてもよいエチル;エテニル;テトラヒドロフラン;およびN-モルホリンから選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。式Iの化合物において、R1が、水素、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキル、ハロゲン、ニトロおよびアミノから選択され;R2が、水素、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキルおよび場合により置換されていてもよいSO2-チオフェンから選択され;R3が、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよびシアノから選択される、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物。R3が以下から選択される、請求項7に記載の化合物:。R1が水素およびメチルから選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。R2が、水素、場合により置換されていてもよいSO2-チオフェンから選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。R4が、-O-CH3、-O-CH22-NCH2-CH32、および-SO2-CH3から選択される、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。A1、A2、A3、A4、A5、A6が、独立して、水素およびメチルから選択される、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。A1、A2、A3、A4、A5、A6が水素である、請求項12に記載の化合物。以下から選択される、請求項1に記載の化合物:。であり、式中、R3が以下のものである、請求項1に記載の化合物:。医薬として用いられる、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。酸化ストレスが原因である、認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害、心疾患、糖尿病または糖尿病性合併症、虚血が関与する病変、炎症または臓器移植の合併症の治療および/または予防のために用いられる、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害が、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、認識機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、軽度認識機能障害、Dutch型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、β-アミロイド血管症および脳出血、例えば、孤立性脳アミロイド血管症に起因する脳出血、血管性認識機能障害、脳血管性機能不全、プリオン感染、変性認知症血管および変性に由来する混合型認知症、前頭側頭認知症、初老性認知症、老年性認知症を含む、AIDSに関連する認知症、パーキンソン病様障害、例えば、パーキンソン病PD、亜急性硬化性全脳炎、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家認知症、グアムパーキンソニスム痴呆複合、ピック病、多系統萎縮症MSA、進行性核上性麻痺PSP、大脳皮質基底核変性症CBD、レビー小体病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性神経疾患、急性脳梗塞、てんかん、気分障害、例えば、鬱病、統合失調症および双極性障害、機能回復後の卒中の進行、脳の損傷、特に、外傷性の脳の損傷、卒中および虚血、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、痛覚および外傷から選択される、請求項17に記載の化合物。心疾患が、高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全、狭心症、心筋梗塞および虚血性心疾患から選択される、請求項17に記載の化合物。虚血が関与する病変が、肝虚血/再かん流傷害、腎血管疾患、虚血性腎症および網膜疾患から選択される、請求項17に記載の化合物。請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグのうち少なくとも1つと、少なくとも1つの医薬的に許容される担体、アジュバントおよび/または補形薬とを含んでなる、医薬組成物。請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、以下の式の化合物と、式ClSO2R3の塩化スルホニルとを非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒中で混合することを含み、式中、R1~R4およびA1~A6が請求項1に定義されるとおりである、方法。細胞内の酸化ストレスが抑えられる必要があるか、または、可溶性アミロイド前駆体タンパク質-α-セクレターゼの分泌が刺激される必要があるか、または、β-アミロイドの分泌が阻害される必要がある、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグのinvivoでの生物学的アッセイにおける試薬としての使用。酸化ストレスが原因である、認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害、心疾患、糖尿病または糖尿病性合併症、虚血が関与する病変、炎症または臓器移植の合併症を治療および/または予防する方法であって、この方法が、このような治療が必要な患者に治療に有効な量の少なくとも1つの式Iの化合物またはその医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。本発明の内容では、式Iの化合物について以下の用語は、以下に示す意味をもつ。アルキルとの用語は、炭素原子と水素原子からなり、不飽和を含まず、1~12個、または1~8個、または1~6個、または1~3個の炭素原子を含み、分子の残りの部分に単結合によって接続している直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルのようなアルキル基が挙げられる。アルキル基は、1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、置換基は、以下に定義されるとおりである。シクロアルキルとの用語は、炭素原子と水素原子を含む非芳香族の単環または多環を意味する。シクロアルキル基は、炭素-炭素二重結合が存在することによって環が芳香族にならない限り、環に1個以上の炭素-炭素二重結合を含んでいてもよい。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、C3~C7の完全に飽和なシクロアルキル基例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、飽和な環状テルペンおよび二環状テルペンおよびC3~C7シクロアルケニル基例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、不飽和の環状テルペンおよび二環状テルペンが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、または1個または2個の適切な置換基によって置換されていてもよく、置換基は、以下に定義されるとおりである。好ましくは、シクロアルキル基は、単環または二環の環である。ヘテロシクロアルキルとの用語は、炭素原子および水素原子と、少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子とを含む非芳香族の単環または多環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、炭素-炭素二重結合または炭素-ヘテロ原子二重結合が存在することによって環が芳香族にならない限り、1つ以上の炭素-炭素二重結合または炭素-ヘテロ原子二重結合を環に含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、または1個または2個の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環または二環の環であり、さらに好ましくは、単環の環であり、環は、2~6個の炭素原子と、1~3個のヘテロ原子とを含み、本明細書では、C1~C6ヘテロシクロアルキルと呼ばれる。ヘテロシクロアルキル基は、1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、置換基は、以下に定義されるとおりである。ハロゲンとの用語は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを指す。アリールとの用語は、6~18個、または6~10個、または6、7または8個の炭素原子を含み、1、2または3個の芳香族核を含み、場合により縮合していてもよい芳香族基を指し、以下の非限定的な例であるフェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニルindehyl、フェナントリルを含む。アリール基は、1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、置換基は、以下に定義されるとおりである。ヘテロアリールは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子とからなる安定な3~15員環の芳香族環基を指す。本発明の一実施形態では、ヘテロアリール基は、3~10員環、または5員環または6員環の芳香族環基である。本発明の目的のために、ヘテロアリールは、単環、二環または三環の環系であってもよく、縮合環系を含んでいてもよく、ヘテロアリール基の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、または、窒素原子は、場合により四級化されていてもよい。このようなヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、ピロール、チオフェン、ピリジン、ビピリジン、ピリミジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、インドール、プリン、キノリン、チアジアゾールが挙げられる。好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジン、ビピリジン、ピリミジンまたはイソオキサゾールを指す。ヘテロアリール基は、1個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、置換基は、以下に定義されるとおりである。ヘテロアリールアルキルとの用語は、上に定義されるようなヘテロアリール基で置換されたアルキル基に関する。好ましくは、ヘテロアリールアルキルとの用語は、4~16個の炭素原子を含む基を指すC4~16ヘテロアリールアルキル。ヘテロシクロアルキルアルキルとの用語は、上に定義されるようなヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基に関する。アリールアルキルとの用語は、上に定義されるようなアリール基で置換されたアルキル基に関する。好ましくは、アリールアルキルとの用語は、7~16個の炭素原子を含む基を指すC7~16アリールアルキル。アルコキシルとの用語は、アルキルが上に定義されるとおりである-O-アルキル基を指す。アルキルカルボニルとの用語は、アルキルが上に定義されるとおりである-CO-アルキル基を指す。アルコキシカルボニルとの用語は、アルキルが上に定義されるとおりである-COO-アルキル基を指す。アルキルアミドとの用語は、アルキルが上に定義されるとおりである-NH-CO-アルキル基を指す。アミンとの用語は、K1およびK2が、独立して水素であるか、または上に定義されるようなアルキル基であるNK1K2基を指す。このようなアミンの例としては、これらに限定されないが、ジメチルアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。第1の態様によれば、本発明は、式Iの化合物式中、R1は、水素、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキル、ハロゲン、ニトロおよびアミノから選択され;R2は、水素、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいSO2-チオフェンおよび場合により置換されていてもよいC1~C6アルキルから選択され、R3は、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、シアノ、エテニルおよび-NR7R8から選択され、ここで、R7およびR8は、独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルから選択され、R7およびR8が置換もしくは非置換のアルキルである場合、これらが一緒になって、窒素原子を含む5~7員環を含むヘテロシクロアルキルを形成してもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子をさらに環中に含んでいてもよく;R4は、-O-R5から選択され、R5は、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキル、または-SO2-R6であり、R6はC1~C6アルキルであり;A1、A2、A3、A4、A5、A6は、独立して、水素およびC1~C6アルキルから選択されるまたはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。上において、場合により置換されていてもよいとは、置換基が、置換可能な炭素原子およびヘテロ原子を含む任意の位置で、ハロゲンフルオロ、クロロ、ブロモ;アルコキシル、好ましくはメトキシル;アルキルカルボニル、好ましくはメチルカルボニル;アルコキシカルボニル、好ましくはメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル;場合により置換されていてもよいメチル、例えば、トリフルオロメチル;シアノ;ニトロ、メタンスルホニル;イソブチル;tert-ブチル;エタノン;アセトアミドメチル-CH2-NH-CO-CH3;C1~C3アルキル例えばメチルによって場合により置換されていてもよいオキサゾールまたはイソオキサゾール;ピリジン;ヒドロキシル;フェニル;アルキルアミド、好ましくはイソブチルアミド-NH-CO-CH-CH32、O-アルキル-アミノ-アルキル、好ましくはO-CH22-N-CH2-CH32;N-アセトアミド;[1,2,3]チアジアゾール;ジアルキルアミン、好ましくはジメチルアミン;エチル;アミン例えば、ジアルキルアミンによって置換されたエチル、またはジアルキルカルボキシアミド、好ましくはジメチルアミンおよびジエチルアミン、好ましくは、ジアルキルカルボキシアミドのジアルキルアミンが4、5、6または7員環を形成するもの;イソプロピル;N-プロピオンアミドおよびケトンから選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよいことを意味する。好ましくは、上の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、エトキシカルボニル、場合により置換されていてもよいメチル、例えば、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、ピリジン、tertブチル、アセトアミドメチル-CH2-NH-CO-CH3、C1~C3アルキル例えばメチルによって場合により置換されていてもよいオキサゾールまたはイソオキサゾール、フェニル、O-CH22-N-CH2-CH32、N-アセトアミド、ジメチルアミン、イソプロピル、N-プロピオンアミドおよびケトンから選択される。好ましい実施形態によれば、式Iの化合物において、R1は水素であり;R2は、水素、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいSO2-チオフェンから選択され、R3は、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキルおよびエテニルから選択される。上において、場合により置換されていてもよいとは、置換基が、置換可能な炭素原子およびヘテロ原子を含む任意の位置で、1個以上の置換基、好ましくは、ハロゲン、メトキシ、場合により置換されていてもよいメチル、トリフルオロメチル、カルボン酸メチルエステル、シアノ、メタンスルホニル、ピリジニルおよびカルボン酸から選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよいことを意味する。R2は、好ましくは、水素;アルコキシル、ピリジンおよびO-アルキルアミノアルキルから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジンメチル;ハロゲンで場合により置換されていてもよいSO2-チオフェンから選択される。R3は、好ましくは、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいナフチル、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよい1,2,4-トリアゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいイソオキサゾール、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン、場合により置換されていてもよいテトラヒドロフラン-メチル、場合により置換されていてもよいピペリジン、場合により置換されていてもよいピリジン-エチル、場合により置換されていてもよいキノリン、場合により置換されていてもよいベンゾフラン、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよい2,3-ジヒドロチアゾール、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾール、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル、場合により置換されていてもよいシクロプロパン、場合により置換されていてもよいメチル、場合により置換されていてもよいエチル、場合により置換されていてもよいプロピル、場合により置換されていてもよいイソプロピル、場合により置換されていてもよいtert-ブチル、エテニル、場合により置換されていてもよいテトラヒドロフラン、場合により置換されていてもよいN-モルホリンから選択される。さらに好ましくは、R2は、水素;メトキシル、ピリジン、-O-CH22-N-CH2-CH32から選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいピリジンメチル;クロロで場合により置換されていてもよいSO2-チオフェンから選択される。さらに好ましくは、R3は、好ましくは、メトキシ、メチル、メチルカルボニル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、ブロモ、メタンスルホニル、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、tert-ブチルおよびフェニルから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル;ジメチルアミンで場合により置換されていてもよいナフチル;クロロ、ブロモ、メチル、メチルカルボニル、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、-CH2-NH-CO-CH3、ヒドロキシカルボニルから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいチオフェン;メチル、フルオロ、クロロから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン;ピリジン;1,2,4-トリアゾール;メチル、クロロ、N-アセトアミドから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいチアゾール;メトキシカルボニル、イソオキサゾール、メチル、メチルイソオキサゾールから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいフラン;1個以上のメチルで場合により置換されていてもよいイソオキサゾール;メチル、tert-ブチルから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいピラゾール;ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン;テトラヒドロフラン-メチル;エトキシカルボニルで場合により置換されていてもよいピペリジン;ピリジン-エチル;キノリン;ベンゾフラン;クロロ、メチルから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいイミダゾール;メチル、ケトンから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい2,3-ジヒドロチアゾール;クロロで場合により置換されていてもよいピリミジン;ベンゾチアゾール;シクロヘキシル;シクロプロパン;シアノおよびフルオロから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいメチル;フルオロ、クロロから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよいプロピル;イソプロピル;tert-ブチル;1個以上のフッ素原子で場合により置換されていてもよいエチル;エテニル;テトラヒドロフラン;およびN-モルホリンから選択される。さらに好ましい実施形態によれば、式Iの化合物において、R1は、水素、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキル、ハロゲン、ニトロおよびアミノから選択され;R2は、水素、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、場合により置換されていてもよいSO2-チオフェン、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキルから選択され;R3は、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいC1~C6アルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよびシアノから選択される。上において、場合により置換されていてもよいとは、置換基が、置換可能な炭素原子およびヘテロ原子を含む任意の位置で、1個以上の置換基、好ましくは、ハロゲン、カルボン酸、カルボン酸エチルエステル、イソブチル、エタノン、アセトアミドメチル-CH2-NH-CO-CH3、イソオキサゾール、ピリジン、ヒドロキシ、フェニル、イソブチルアミド-NH-CO-CH-CH32、メタンスルホニル、N-アセトアミド、オキサゾール、[1,2,3]チアジアゾール、エチル、メチル、tert-ブチルシアノ、イソプロピル、N-プロピオンアミド、ケトンから選択される1個以上の置換基でさらに置換されていてもよいことを意味する。好ましい実施形態によれば、R3は、好ましくは、以下のものから選択される。上のすべてにおいて、R1は、好ましくは水素およびメチルから選択される。上のすべてにおいて、R2は、好ましくは水素、場合により置換されていてもよいSO2-チオフェンから選択される。R4は、好ましくは、-O-CH3、-O-CH22-NCH2-CH32または-SO2-CH3から選択される。A1、A2、A3、A4、A5、A6は、好ましくは、独立して、水素、メチルから選択され、さらになお好ましくは、水素である。好ましい実施形態によれば、式Iの化合物は、以下のものから選択される。さらなる実施形態によれば、本発明は、式IAの化合物式中、R2、R3およびR4は、上に定義されるとおりであるまたはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。さらに好ましい実施形態によれば、式Iの化合物は、以下のものから選択され、R3は、以下のものから選択される。本発明の別の態様は、医薬として使用するための式Iの化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグである。本発明のさらなる態様は、酸化ストレスが原因である、認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害、心疾患、糖尿病または糖尿病性合併症、虚血が関与する病変、炎症または臓器移植の合併症の治療および/または予防のための医薬として使用するための式Iの化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害は、好ましくはアルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、認識機能障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、軽度認識機能障害、Dutch型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、β-アミロイド血管症および脳出血、例えば、孤立性脳アミロイド血管症に起因する脳出血、血管性認識機能障害、脳血管性機能不全、プリオン感染、変性認知症血管および変性に由来する混合型認知症、前頭側頭認知症、初老性認知症、老年性認知症を含む、AIDSに関連する認知症、パーキンソン病様障害、例えば、パーキンソン病PD、亜急性硬化性全脳炎、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家認知症、グアムパーキンソニスム痴呆複合、ピック病、多系統萎縮症MSA、進行性核上性麻痺PSP、大脳皮質基底核変性症CBD、レビー小体病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性神経疾患、急性脳梗塞、てんかん、気分障害、例えば、鬱病、統合失調症および双極性障害、機能回復後の卒中の進行、脳の損傷、特に、外傷性の脳の損傷、卒中および虚血、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、痛覚および外傷から選択される。さらに好ましい実施形態によれば、心疾患は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全、狭心症、心筋梗塞および虚血性心疾患から選択される。さらに好ましい実施形態によれば、虚血が関与する病変は、肝虚血/再かん流傷害、腎血管疾患、虚血性腎症および網膜疾患から選択される。さらに好ましい実施形態によれば、網膜疾患は、糖尿病性網膜症、緑内障、前部虚血性視神経症、加齢黄斑変性、未熟児網膜症から選択される。炎症は、慢性炎症性疾患を含むことを意味する。さらに好ましい実施形態によれば、糖尿病性合併症は、網膜症、腎症、神経障害および重大な血管例えば、冠状動脈の損傷、および末梢動脈疾患を引き起こす微小血管および大血管の変化から選択される。本発明は、さらに、式Iの化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグのうち少なくとも1つと、少なくとも1つの医薬的に許容される担体、アジュバントおよび/または補形薬とを含む、医薬組成物に関する。本発明のさらなる態様は、上に定義されるような式Iの化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグを調製する方法であり、以下の式の化合物と式ClSO2R3の塩化スルホニルとを非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒中で混合することを含み、式中、R1~R4およびA1~A6は、上に定義されるとおりである。好ましい実施形態によれば、溶媒は、非プロトン性溶媒である。さらになお好ましくは、非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンまたはアセトニトリルである。代替的な実施形態によれば、溶媒は、プロトン性溶媒である。さらになお好ましくは、プロトン性溶媒は、水または有機アルコール、例えば、イソプロパノールである。さらなる態様において、本発明は、酸化ストレスが原因である、認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害、心疾患、糖尿病または糖尿病性合併症、虚血が関与する病変、炎症または臓器移植の合併症を治療および/または予防する方法に関し、この方法は、このような治療が必要な患者に治療に有効な量の少なくとも1つの式Iの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。本発明の別の態様は、医薬の製造における式Iの化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。本発明のさらなる態様は、酸化ストレスが原因である、認識、神経変性または神経に関わる疾患または障害、心疾患、糖尿病または糖尿病性合併症、虚血が関与する病変、炎症または臓器移植の合併症を治療および/または予防するための医薬の製造における式Iの化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。別の態様において、本発明は、細胞内の酸化ストレスを抑えることが必要な、式Iの化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグのinvivoでの生物学的アッセイにおける試薬としての使用に関する。別の態様において、本発明は、可溶性アミロイド前駆体であるタンパク質-α-セクレターゼの分泌が活性化される必要がある、式Iの化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグのinvivoでの生物学的アッセイにおける試薬としての使用に関する。別の態様において、本発明は、β-アミロイドの分泌が阻害される必要がある、式Iの化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグのinvivoでの生物学的アッセイにおける試薬としての使用に関する。本発明の化合物は、非対称の置換基を含んでいてもよく、異なる立体異性体エナンチオマー、立体異性体などの存在を生じさせる場合がある。また、異なる異性体は、複数の結合の存在に依存して、生じる場合がある例えば、Z、E。単一の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内にある。本発明の化合物は、互変異性体の形態、塩、好ましくは医薬的に許容される塩の形態、溶媒和物の形態またはプロドラッグの形態であってもよい。医薬的に許容される塩との用語は、受容者に投与すると、本明細書に記載の化合物を直接的または間接的に与えることができる塩を指す。塩の調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。好ましくは、医薬的に許容されるは、ヒトに投与したとき、生理学的に忍容され、典型的には、アレルギー反応または同様の不都合のある反応例えば、胃のむかつき、めまいなどを起こさない分子部分および組成物を指す。好ましくは、本明細書で使用する場合、医薬的に許容されるとの用語は、政府または州政府の監督機関によって承認されたもの、または米国薬局方または動物さらに特定的にはヒトに使用するための他の一般的に認識されている薬局方で列挙されている。例えば、本明細書に提供される化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から従来の化学方法によって合成される。一般的に、このような塩は、例えば、水中または有機溶媒中、またはこの2つの混合物中、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態と、化学量論量の適切な塩基または酸とを反応させることによって調製される。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水系媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、鉱物酸付加塩例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、無機塩例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウムの塩、有機アルカリ塩例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、塩基性アミノ酸の塩を含むが挙げられる。プロドラッグとの用語は、本明細書で使用する場合、さらなる化学基の置換または付加のような化学誘導体化を受け、医薬用途のためにその物理化学特性のいずれか例えば、溶解度またはバイオアベイラビリティが変化した化学化合物という意味であるとここでは定義される。例えば、被検体に投与した後に、活性化合物自体を与える活性化合物のエステル誘導体およびエーテル誘導体が挙げられる。所与の活性化合物のプロドラッグを製造するよく知られた方法の例は、当業者なら知っており、例えば、Krogsgaard-Larsenら、TextbookofDrugdesignandDiscovery、TaylorFrancis2002年4月中に見いだすことができる。特に望ましいプロドラッグは、本発明の化合物を患者に投与したときに、親化合物種と比較して、例えば、経口投与された化合物を血液にもっと容易に吸収させることによって本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるもの、または、生物学的区画例えば、脳またはリンパ系への親化合物の送達を高めるものである。本発明によれば、溶媒和物との用語は、別の分子ほとんどの場合、極性溶媒であると思われるが非共有結合を介して接続した本発明の活性化合物の任意の形態を意味すると理解すべきである。このような溶媒和物の例としては、水和物およびアルコラート、例えば、メタノラートが挙げられる。塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。医薬的に許容されない塩、溶媒和物またはプロドラッグも、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの調製に有用な場合があるため、本発明の範囲内にあることが理解されるだろう。本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物例えば、水和物のいずれかとして、結晶形態であってもよく、両方の形態が本発明の範囲内にあることが意図されている。溶媒和の方法は、一般的に当該技術分野で知られている。適切な溶媒和物は、医薬的に許容される溶媒和物である。特定的な実施形態では、溶媒和物は水和物である。本発明の化合物は、互変異性を示す場合がある。互変異性体は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態へと簡単に変換するような、化合物の2つ以上の構造異性体の1つである。一般的な互変異性体の対は、アミン-イミン、アミド-イミド酸、ケト-エノール、ラクタム-ラクチムなどである。例えば、本発明の化合物は、として同様に表されてもよい。他の意味であると述べられていない限り、本発明の化合物は、1つ以上の同位体を豊富に含む原子が存在することのみが異なる化合物を含むことも意味している。例えば、本発明の構造を有するが、水素を重水素または三重水素に置き換えた化合物、または炭素を13Cまたは14Cを豊富に含む炭素または15Nを豊富に含む窒素と置き換えたものは、本発明の範囲に入る。一般的に、本発明の化合物またはその医薬組成物の治療に有効な量は、選択した化合物の相対的な効力、治療される障害の重篤度、罹患者の体重によって変わるだろう。しかし、活性化合物は、典型的には、1日に1回以上例えば、1日に1、2、3または4回投与され、典型的な1日の合計投薬量は、0.1~1000mg/kg/日の範囲である。治療または治療するためとの用語は、本明細書の内容では、疾患またはこの疾患に関連する1つ以上の症状を予防、軽減するか、またはなくすための本発明の化合物または製剤の投与を意味する。治療は、疾患の生理学的な後遺症を予防、軽減するか、またはなくすことも包含する。軽減するとの用語は、本明細書の内容では、主観的患者の感覚または客観的測定されるパラメータのいずれかで、治療される患者の状況のなんらかの改善を意味すると理解される。本発明で使用される化合物を、少なくとも1つの他の薬物とともに使用し、組み合わせ治療を提供してもよい。少なくとも他の薬物は、同時または異なる時間に投与するために、組成物の一部であってもよく、または、別個の組成物として提供されてもよい。一実施形態によれば、少なくとも他の薬物は、認識、神経変性または神経の疾患または障害の治療および/または予防に有用な化合物である。別の実施形態によれば、少なくとも他の薬物は、ベータセクレターゼ阻害剤またはBACE1タンパク質阻害剤を含む調整剤、アミロイドベータ-タンパク質阻害剤免疫グロブリン、抗アミロイドモノクローナル抗体およびワクチンを含む、アミロイドベータ-タンパク質前駆体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤または調整剤、ムスカリン受容体調整剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、コリンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシダーゼ2阻害剤、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ビタミンE、ニコチン性アセチルコリン受容体調整剤、セロトニン受容体調整剤、カンナビノイド受容体アゴニスト、CB1受容体逆アゴニストまたはCB1受容体アンタゴニスト、AMPA受容体調整剤、GABA受容体調整剤、アミロイド凝集阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤、アルファセクレターゼ活性のプロモーター、ホスホジエステラーゼ9A阻害剤および10阻害剤、4型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤、エストロゲンおよびコレステロールの吸収阻害剤、11-ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体調整剤、終末糖化産物受容体アンタゴニスト、アルファ-シヌクレイン阻害剤、酸化防止剤、遊離ラジカル捕捉剤、アポリポタンパク質A刺激剤、アポリポタンパク質Eアゴニスト、アポトーシス阻害剤、カルシウムチャネル調整剤、ナトリウムチャネル調整剤、カルパイン阻害剤、カテプシンB阻害剤、幹細胞治療を含む細胞の置き換え、グリア細胞株から誘導される神経栄養因子アゴニスト、神経成長因子刺激剤、キレート化剤、補体因子D阻害剤、環状AMP応答要素に結合するタンパク質の刺激剤、Dアミノ酸オキシダーゼ阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストおよびドーパミン吸収阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子刺激剤、Gタンパク質共役受容体アンタゴニスト、遺伝子発現刺激剤、グルコース刺激剤、メタボトロピックグルタミン酸受容体調整剤、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ミトコンドリア透過性遷移孔調整剤、モノアミンオキシダーゼB阻害剤、ニューロペプチド刺激剤、神経伝達物質調整剤、プラスミノゲン活性化物質阻害剤-1阻害剤、タンパク質キナーゼC刺激剤、Rho結合キナーゼ阻害剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、信号変換経路阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ刺激剤、tauタンパク質調整剤、チューブリン重合プロモーター、toll様受容体アゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤およびWntタンパク質調整剤を含む群から選択される。医薬組成物担体、アジュバントおよび/または補形薬との用語は、本発明の医薬組成物において、活性成分とともに投与される分子部分または物質を指す。このような医薬担体、アジュバントまたは補形薬は、滅菌液例えば、水、および石油、動物由来、植物由来または合成由来、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含む油、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤または希釈剤であってもよい。適切な医薬担体は、E.W.Martinによって、Remington’sPharmaceuticalSciencesに記載されている。一つの実施形態によれば、医薬組成物は、さらに、認識、神経変性、または神経の疾患または障害を治療および/または予防するのに有用な1つ以上の化合物を治療に有効な量含んでいてもよい。別の実施形態によれば、医薬組成物は、さらに、組み合わせ治療について上に定義した群から選択される1つ以上の化合物を治療に有効な量含んでいてもよい。医薬組成物の例としては、経口投与、局所投与または非経口投与のための任意の固体錠剤、丸薬、カプセル、顆粒などまたは液体溶液、懸濁物またはエマルションの組成物が挙げられる。好ましい実施形態にあっては、医薬組成物は、患者にとっての簡便性、治療される多くの疾患の慢性的な特徴のため、経口形態である。経口投与に適切な投薬形態は、錠剤またはカプセルであってもよく、当該技術分野で既知の従来からある賦形剤、例えば、結合剤例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン;フィラー例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;錠剤化滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウム;崩壊剤例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコラート、または微結晶性セルロース;または医薬的に許容される湿潤剤例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。ブレンド、充填または錠剤化といった従来の方法によって固体経口組成物を調製してもよい。大量のフィラーを利用する組成物全体に活性薬剤を分布させるために、ブレンド操作を繰り返してもよい。このような操作は、当該技術分野で従来からある。錠剤を、例えば、湿式または乾式の顆粒化によって調製し、場合により、通常の医薬品実務でよく知られた方法にしたがって、特に、腸溶性コーティングを用いてコーティングしてもよい。また、医薬組成物を非経口投与に合うように、例えば、適切な単位投薬形態の滅菌溶液、懸濁物または凍結乾燥製品になるように調節してもよい。増量剤、緩衝剤または界面活性剤のような適度の賦形剤を使用することができる。上述の製剤は、例えば、スペイン国薬局方および米国薬局方および類似の参考文献に記載されているか、または参照されている標準的な方法を用いて調製されるだろう。化合物の合成以下に詳細に示す一般的な戦略にしたがって、本発明の式Iの化合物を調製した。置換基A1~A6およびR1、R2、R3は、上に定義されるとおりである。これらの置換基は、一般的に、アミン-NH-R2を最終的なスルホンアミド化合物に変換する前に、化合物に導入される。化学者は、このような置換基を導入するのに必要な反応を設計することができる。例えば、このようなスルホンアミドへの変換の前に、置換基R4を化合物に導入する。以下に、異なる意味をもつR4について、いくつかの特定の調製方法を詳細に示す。上の調製における出発化合物、すなわち、4-ニトロ-[2,2’]ビピリジニル1-オキシドを、例えば以下の刊行物の開示内容にしたがって、市販製品から得てもよい。-ActaChemicaScandinavica1998、52、77-85:Norrby、T.ら、RegioselectiveFunctionalizationof2,2’-BipyridineandTransformationsintoUnsymmetricLigandsforCoordinationChemistry。-JournalofOrganicChemistry1965、30、288-290:Corey、E.J.ら、Transformationsinthe1,10-PhenanthrolineSeries。この刊行物は、参照することにより、本明細書の開示の一部とされる。以下に、式Iの化合物の特定の合成について記載する。全ての使用される試薬は、特に断らない限り、市販されている。実施例1:化合物11の合成4-フルオロ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド工程1:代替法A:水素下、Ra-Ni400mg、過剰量のテトラヒドロフラン懸濁物に、4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-カルボニトリル500mg、2.37mmolのテトラヒドロフラン10mL溶液を加え、反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、テトラヒドロフラン100mLで洗浄し、有機相を乾燥するまで蒸発させ、C-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イル-メチルアミンを淡黄色油状物として得た466mg、91。代替法B:4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-カルボニトリル5.0g、23.7mmolのテトラヒドロフラン25mL溶液に、LiAlH4のテトラヒドロフラン1.0M溶液75mL、75.0mmolをゆっくりと加え、反応混合物を25°Cで2時間撹拌した。次いで、反応物を0°Cまで冷却し、水2.5mL、次いで15NaOH水溶液2.5mLをゆっくりと加え、25°Cで16時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、有機溶媒を減圧下で除去した。水系残渣をジクロロメタンで抽出し、有機溶媒を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で除去し、C-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イル-メチルアミンを橙色油状物として得て3.5g、約68、これを精製することなく次の工程で使用した。代替法C:4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-カルボニトリル1.0g、4.73mmol、水酸化パラジウム-Pd20-50を、水0.66g、過剰量、ギ酸アンモニウム1.5g、過剰量およびエタノール60mL中で混合し、この混合物を27°Cで2時間撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、メタノール150mLおよびジクロロメタン150mLで洗浄し、有機相を乾燥するまで蒸発させ、C-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イル-メチルアミンを橙色油状物として得た0.80g、45、生成物と副生成物の比率72対28。m/z:[ES]215[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.783H,s,CH3,3.852H,s,CH2,6,661H,d,ArH,7.151H,ddd,ArH,7.661H,dt,ArH,8.311H,d,ArH,8.531H,d,ArH,NH2が消えている。工程2:C-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イル-メチルアミン62.0mg、0.29mmol、トリエチルアミン55.1μL、0.43mmol、4-フルオロ-ベンゼンスルホニルクロリド72.0mg、0.371mmolおよびジクロロメタン3mLの混合物を25°Cで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中、0~100酢酸エチルで精製し、4-フルオロ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た48.1mg、38。m/z:[ES]374[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.893H,s,CH3,4.282H,d,CH2,6,241H,brs,NH,6.641H,s,ArH,7.01-7.072H,m,ArH,7.341H,ddd,ArH,7.79-7.894H,m,ArH,8.281H,d,ArH,8.661H,d,ArH。実施例2:化合物12の合成3-フルオロ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で3-フルオロ-ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。3-フルオロ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た60.8mg、48。m/z:[ES]374[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.853H,s,CH3,4.282H,d,CH2,6,311H,m,NH,6.631H,s,ArH,7.121H,t,ArH,7.28-7.362H,m,ArH,7.561H,d,ArH,7.631H,d,ArH,7.75-7.802H,m,ArH,8.241H,d,ArH,8.631H,d,ArH。実施例3:化合物13の合成4-シアノ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で4-シアノ-ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。4-シアノ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た63.0mg、49。m/z:[ES]381[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.813H,s,CH3,4.212H,s,CH2,6.671H,s,ArH,7.321H,dd,ArH,7.49-7.543H,m,ArH,7.78-7.833H,m,ArH,8.031H,d,ArH,8.581H,d,ArH,NHが消えている。実施例4:化合物14の合成3-シアノ-4-フルオロ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で3-シアノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。3-シアノ-4-フルオロ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た75.8mg、56。m/z:[ES]399[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.883H,s,CH3,4.292H,s,CH2,6.681H,s,ArH,7.061H,t,ArH,7.361H,dd,ArH,7.561H,s,ArH,7.841H,t,ArH,7.981H,m,ArH,8.03-8.062H,m,ArH,8.651H,d,ArH,NHが消えている。実施例5:化合物15の合成ナフタレン-2-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でナフタレン-2-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。ナフタレン-2-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを白色固体として得た46.3mg、34。m/z:[ES]406[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.783H,s,CH3,4.362H,d,CH2,6.661H,s,ArH,6.961H,brs,NH,7.411H,dd,ArH,7.48-7.562H,m,ArH,7.591H,s,ArH,7.722H,t,ArH,7.822H,t,ArH,7.901H,t,ArH,8.301H,d,ArH,8.401H,s,ArH,8.691H,d,ArH。実施例6:化合物16の合成4-ブロモ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で4-ブロモ-ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。4-ブロモ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た92.1mg、63。m/z:[ES]433,435[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.903H,s,CH3,4.272H,d,CH2,6.141H,brs,NH,6.611H,s,ArH,7.341H,dd,ArH,7.502H,d,ArH,7.702H,d,ArH,7.822H,t,ArH,8.251H,d,ArH,8.661H,d,ArH。実施例7:化合物17の合成C,C,C-トリフルオロ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-メタンスルホンアミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でトリフルオロ-メタンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。C,C,C-トリフルオロ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-メタンスルホンアミドを白色固体として得た59.0mg、47。m/z:[ES]348[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.923H,s,CH3,4.532H,s,CH2,6.701H,s,ArH,7.351H,dd,ArH,7.78-7.822H,m,ArH,8.211H,d,ArH,8.681H,d,ArH,NHが消えている。実施例8:化合物18の合成5-ブロモ-チオフェン-2-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で5-ブロモ-チオフェン-2-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。5-ブロモ-チオフェン-2-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを白色固体として得た96.2mg、61。m/z:[ES]440,442[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.933H,s,CH3,4.382H,d,CH2,6.741H,s,ArH,6.771H,brs,NH,6.891H,d,NH,7.321H,d,ArH,7.411H,dd,ArH,7.811H,s,ArH,7.921H,t,ArH,8.341H,d,ArH,8.711H,d,ArH。実施例9:化合物19の合成2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを無色油状物として得た46.9mg、38。m/z:[ES]430,432[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.933H,s,CH3,4.372H,d,CH2,6.361H,brs,NH,6.681H,s,ArH,7.071H,s,ArH,7.341H,dd,ArH,7.831H,t,ArH,7.861H,s,ArH,8.341H,d,ArH,8.671H,d,ArH。実施例10:化合物20の合成モルホリン-4-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でモルホリン-4-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。モルホリン-4-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを白色固体として得た23.8mg、23。m/z:[ES]365[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.214H,m,CH2,3.644H,m,CH2,3.963H,s,CH3,4.372H,d,CH2,5.861H,brs,NH,6.781H,s,ArH,7.331H,dd,ArH,7.831H,t,ArH,7.921H,s,ArH,8.371H,d,ArH,8.671H,d,ArH。実施例11:化合物21の合成ピリジン-3-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でピリジン-3-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。ピリジン-3-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを黄色固体として得た18.4mg、18。m/z:[ES]357[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.863H,s,CH3,4.292H,s,CH2,6.361H,brs,NH,6.731H,s,ArH,7.261H,dd,ArH,7.361H,dd,ArH,7.581H,s,ArH,7.07-8.132H,m,ArH,8.551H,d,ArH,8.631H,d,ArH,8.971H,s,ArH,NHが消えている。実施例12:化合物22の合成4-メタンスルホニル-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で4-メタンスルホニル-ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。4-メタンスルホニル-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た62.6mg、50。m/z:[ES]434[M1]1HNMR:400MHz,CDCl32.953H,s,CH3,3.883H,s,CH3,4.342H,s,CH2,6.671H,s,ArH,7.411H,dd,ArH,7.581H,s,ArH,7.802H,d,ArH,7.901H,t,ArH,7.982H,d,ArH,8.141H,d,ArH,8.691H,d,ArH,NHが消えている。実施例13:化合物23の合成N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-C-4-トリフルオロメチル-フェニル-メタンスルホンアミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で4-トリフルオロメチル-フェニル-メタンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-C-4-トリフルオロメチル-フェニル-メタンスルホンアミドを白色固体として得た67.3mg、53。m/z:[ES]438[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.943H,s,CH3,4.30-4.324H,m,CH2,5.901H,brs,NH,6.701H,s,ArH,7.331H,dd,ArH,7.412H,d,ArH,7.492H,d,ArH,7.771H,t,ArH,7.911H,s,ArH,8.211H,d,ArH,8.661H,d,ArH。実施例14:化合物24の合成5-メチル-チオフェン-2-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で5-メチル-チオフェン-2-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。5-メチル-チオフェン-2-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを淡黄色固体として得た45.0mg、37。m/z:[ES]376[M1]1HNMR:400MHz,CDCl32.413H,s,CH3,3.933H,s,CH3,4.362H,d,CH2,6.221H,brs,NH,6.621H,s,CH3,7.34-7.392H,m,ArH,7.862H,m,ArH,8.371H,d,ArH,8.681H,d,ArH。実施例15:化合物1の合成2,5-ジメトキシ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で2,5-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。2,5-ジメトキシ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た53.0mg、14。m/z:[ES]416[M1]1HNMR:400MHz,DMSO-d63.653H,s,CH3,3.703H,s,CH3,3.843H,s,CH3,4.212H,d,CH2,6.921H,d,ArH,6.961H,d,ArH,7.021H,dd,ArH,7.201H,d,ArH,7.42-7.451H,m,ArH,7.711H,d,ArH,7.831H,t,NH,7.911H,td,ArH,8.291H,d,ArH,8.651H,d,ArH。実施例16:化合物2の合成5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で5-クロロ-チオフェン-2-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを黄色油状物として得た56.0mg、15。m/z:[ES]396,398[M1]1HNMR:400MHz,DMSO-d63.883H,s,CH3,4.282H,d,J=6.22Hz,CH2,6.951H,d,J=2.13Hz,ArH,7.091H,d,J=3.64Hz,ArH,7.391H,d,J=3.82Hz,ArH,7.451H,dd,J=7.32,4.84Hz,ArH,7.781H,d,J=2.20Hz,ArH,7.931H,td,J=7.73,1.21Hz,ArH,8.371H,d,J=7.95Hz,ArH,8.661H,d,J=4.71Hz,ArH,8.691H,t,J=6.25Hz,NH。実施例17:化合物3の合成N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で4-メチル-ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-4-メチル-ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た59.0mg、17。m/z:[ES]370[M1]1HNMR:400MHz,DMSO-d62.313H,s,CH3,3.853H,s,CH3,4.142H,d,CH2,6.901H,d,ArH,7.292H,d,ArH,7.441H,dd,ArH,7.672H,d,ArH,7.751H,d,ArH,7.911H,td,ArH,8.211H,t,NH,8.311H,d,ArH,8.661H,d,ArH。実施例18:化合物4の合成N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミドを黄色油状物として得た76.0mg、19。m/z:[ES]424[M1]1HNMR:400MHz,DMSO-d63.833H,s,CH3,4.262H,d,CH2,6.861H,d,ArH,7.441H,ddd,ArH,7.701H,d,ArH,7.772H,d,ArH,7.87-7.951H,m,ArH,7.922H,d,ArH,8.271H,d,ArH,8.601H,t,NH,8.641H,ddd,ArH。実施例19:化合物5の合成N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-メタンスルホンアミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でメタンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-メタンスルホンアミドを黄色油状物として得た10.0mg、4。1HNMR:400MHz,DMSO-d62.953H,s,CH3,3.933H,s,CH3,4.322H,d,CH2,7.071H,d,ArH,7.461H,dd,ArH,7.701H,t,NH,7.841H,d,ArH,7.951H,td,ArH,8.441H,d,ArH,8.681H,dd,ArH。実施例20:化合物6の合成N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミドを黄色油状物として得た8.0mg、2。m/z:[ES]356[M1]1HNMR:400MHz,DMSO-d63.853H,s,CH3,4.182H,d,CH2,6.911H,d,ArH,7.441H,dd,ArH,7.512H,t,ArH,7.54-7.601H,m,ArH,7.741H,d,ArH,7.802H,d,ArH,7.911H,t,ArH,8.28-8.352H,m,ArHおよびNH,8.651H,d,ArH。実施例21:化合物7の合成シクロヘキサンスルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でシクロヘキサンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。シクロヘキサンスルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを黄色油状物として得た9.0mg、3。m/z:[ES]362[M1]1HNMR:400MHz,DMSO-d61.00-1.153H,m,CH2,1.26-1.392H,m,CH2,1.49-1.561H,m,CH2,1.65-1.742H,m,CH2,2.022H,d,CH2,2.881H,tt,CH,3.923H,s,CH3,4.302H,d,CH2,7.071H,d,ArH,7.461H,dd,ArH,7.691H,t,NH,7.841H,d,ArH,7.951H,t,ArH,8.431H,d,ArH,8.681H,d,ArH。実施例22および23:化合物28および29の合成チオフェン-2-スルホン酸[4-2-ジエチルアミノ-エトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル]-アミドおよびチオフェン-2-スルホン酸ビス-[4-2-ジエチルアミノ-エトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル]-アミド工程1:2-ジエチルアミノ-エタノール50mL、過剰量に水素化ナトリウム603.68g、92.0mmolを25°Cでゆっくり加え、15分間撹拌し、次いで、4-ニトロ-[2,2’]ビピリジニル1-オキシド10.0g、46.0mmolを加え、反応混合物を50°Cで2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製物を水50mLおよびジクロロメタン1Lで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し250mL×3回、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中、2メタノールと、メタノール中0.2アンモニアによって精製し、ジエチル-[2-1-オキシ-[2,2’]ビピリジニル-4-イルオキシ-エチル]-アミンを暗褐色油状物として得た5.75g、47。1HNMR:400MHz,CDCl31.07-1.146H,m,CH3,2.65-2.754H,m,CH2,2.91-2.992H,m,CH2,4.17-4.252H,m,CH2,6.851H,m,ArH,7.341H,m,ArH,7.751H,d,ArH,7.831H,t,ArH,8.191H,d,ArH,8.701H,d,ArH,9.041H,d,ArH。工程2:ジエチル-[2-1-オキシ-[2,2’]ビピリジニル-4-イルオキシ-エチル]-アミン5.75g、22.2mmolおよびトリエチルアミン3.70mL、26.6mmolをアセトニトリル100mL中で混合し、この混合物にシアノホスホン酸ジエチル9010.11mL、66.6mmolを25°Cでゆっくり加え、90°Cで3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中10メタノールと、メタノール中5アンモニアによって精製した後、PoraPakRxnCXカートリッジによって精製し、4-2-ジエチルアミノ-エトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-カルボニトリルを暗褐色油状物として得た3.40g、52。m/z:[ES]297[M1]1HNMR:400MHz,CDCl30.996H,t,CH3,2.564H,q,CH2,2.842H,t,CH2,4.142H,t,CH2,7.131H,s,ArH,7.261H,m,ArH,7.751H,t,ArH,8.091H,s,ArH,8.321H,d,ArH,8.571H,d,ArH。工程3:4-2-ジエチルアミノ-エトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-カルボニトリル1.4g、5.22mmol、水酸化パラジウム-Pd20-50を水2.25g、過剰量、ギ酸アンモニウム1.65g、過剰量、エタノール66mL中で混合し、この混合物を27°Cで2時間撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、メタノール200mLおよびジクロロメタン200mLで洗浄し、有機相を乾燥するまで蒸発させ、[2-6-アミノメチル-[2,2’]ビピリジニル-4-イルオキシ-エチル]-ジエチル-アミンを橙色油状物として得た1.03g、30、生成物と副生成物の比率1対1。1HNMR:400MHz,CDCl31.046H,t,CH3,2.624H,q,CH2,2.862H,t,CH2,3,772H,brs,NH2,3.972H,s,CH2,4.172H,t,CH2,6,781H,s,ArH,7.231H,m,ArH,7.681H,m,ArH,7.801H,m,ArH,8.401H,m,ArH,8.611H,d,ArH。工程4:[2-6-アミノメチル-[2,2’]ビピリジニル-4-イルオキシ-エチル]-ジエチル-アミン107mg、0.357mmol、トリエチルアミン136.5μL、1.07mmol、チオフェン-2-スルホニルクロリド195.4mg、1.07mmol、ジクロロメタン5mLの混合物を25°Cで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中、0~10メタノールによって精製し、チオフェン-2-スルホン酸[4-2-ジエチルアミノ-エトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル]-アミドを黄色油状物として85.0mg、53、チオフェン-2-スルホン酸ビス-[4-2-ジエチルアミノ-エトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル]-アミドを褐色油状物として得た58.7mg、22。化合物28チオフェン-2-スルホン酸[4-2-ジエチルアミノ-エトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル]-アミドm/z:[ES]447[M1]1HNMR:400MHz,CDCl31.116H,t,CH3,2.724H,q,CH2,2.972H,t,CH2,4.222H,t,CH2,4.342H,s,CH2,6,361H,brs,NH,6,711H,s,ArH,6.961H,m,ArH,7.301H,dd,ArH,7.471H,d,ArH,7.571H,d,ArH,7.77-7.812H,m,ArH,8.271H,d,ArH,8.621H,d,ArH。化合物29チオフェン-2-スルホン酸ビス-[4-2-ジエチルアミノ-エトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル]-アミドm/z:[ES]730[M1]1HNMR:400MHz,CDCl31.1512H,t,CH3,2.808H,q,CH2,3.034H,t,CH2,4.214H,t,CH2,4.674H,s,CH2,6,792H,s,ArH,6.901H,m,ArH,7.192H,dd,ArH,7.411H,d,ArH,7.451H,d,ArH,7.602H,dt,ArH,7.692H,s,ArH,8.132H,d,ArH,8.532H,d,ArH。実施例24:化合物30の合成5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸[4-2-ジエチルアミノ-エトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル]-アミド化合物28実施例22および23の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で5-クロロ-チオフェン-2-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸[4-2-ジエチルアミノ-エトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル]-アミドを黄色油状物として得た59.1mg、34。m/z:[ES]481,483[M1]1HNMR:400MHz,CDCl31.166H,t,CH3,2.804H,q,CH2,3.052H,t,CH2,4.292H,t,CH2,4.332H,s,CH2,6,761H,s,ArH,7.291H,dd,ArH,7.331H,s,ArH,7.76-7.812H,m,ArH,8.261H,d,ArH,8.621H,d,ArH,NHが消えている。実施例25:化合物32の合成5-メチル-チオフェン-2-スルホン酸[4-2-ジエチルアミノ-エトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル]-アミド化合物28実施例22および23の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で5-メチル-チオフェン-2-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。5-メチル-チオフェン-2-スルホン酸[4-2-ジエチルアミノ-エトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル]-アミドを黄色油状物として得た45.9mg、28。m/z:[ES]461[M1]1HNMR:400MHz,CDCl31.116H,t,CH3,2.393H,s,CH3,2.734H,q,CH2,2.982H,t,CH2,4.232H,t,CH2,4.312H,s,CH2,6,201H,brs,NH,6,611H,d,ArH,6.721H,s,ArH,7.301H,dd,ArH,7.361H,d,ArH,7.67-7.822H,m,ArH,8.291H,d,ArH,8.631H,d,ArH。実施例26:化合物33の合成5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸4-メタンスルホニル-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド工程1:ジメチルホルムアミド15mL中の4-ニトロ-[2,2’]ビピリジニル1-オキシド3.0g、13.8mmolにナトリウムチオメトキシド1.06g、15.2mmolを25°Cで加え、50°Cで2時間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しつつ、氷200gに入れ、生成した固体を濾過し、水100mLおよびエーテル100mLで洗浄し、濾液を濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し100mL×3回、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中、0~100酢酸エチルによって精製し、4-メチルスルファニル-[2,2’]ビピリジニル1-オキシドを白色固体として得た650.0mg、22。m/z:[ES]2191[M1]1HNMR:400MHz,CDCl32.303H,s,CH3,6.861H,d,ArH,7.121H,d,ArH,7.601H,m,ArH,7.751H,s,ArH,7.971H,d,ArH,8.481H,d,ArH,8.721H,d,ArH。工程2:4-メチルスルファニル-[2,2’]ビピリジニル1-オキシド650.0mg、2.98mmolおよびトリエチルアミン0.50mL、3.58mmolをアセトニトリル14mL中で混合し、この混合物にシアノホスホン酸ジエチル901.3mL、8.4mmolを25°Cでゆっくり加え、90°Cで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール5mLを加え、固体を濾過し、メタノールで洗浄し5mL×2回、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中、0~10メタノールによって精製し、4-メチルスルファニル-[2,2’]ビピリジニル-6-カルボニトリルを白色固体として得て、これをすでに得ていた白色固体と合わせた500.0mg、74。m/z:[ES]228[M1]1HNMR:400MHz,CDCl32.593H,s,CH3,7.361H,dd,ArH,7.441H,s,ArH,7.841H,t,ArH,8.40-8.452H,m,ArH,8.651H,m,ArH。工程3:4-メチルスルファニル-[2,2’]ビピリジニル-6-カルボニトリル217mg、0.96mmolのジクロロメタン3mL中の混合物にメタ-クロロ過安息香酸430mg、1.92mmolを25°Cで加え、90°Cで2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン200mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し50mL×2回、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し50mL×2回、水で洗浄し50mL×2回、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メタノール25mLを加え、生成した固体を濾過し、メタノールで洗浄し15mL×2回、4-メタンスルホニル-[2,2’]ビピリジニル-6-カルボニトリルを白色固体として得た235.1mg、95。m/z:[ES]260[M1]1HNMR:400MHz,DMSO-d63.453H,s,CH3,7.601H,dd,ArH,8.041H,t,ArH,8.401H,d,ArH,8.651H,s,ArH,8.791H,d,ArH,8.991H,s,ArH。工程4:4-メタンスルホニル-[2,2’]ビピリジニル-6-カルボニトリル200.0g、0.772mmol、水酸化パラジウム-Pd20-50を、水2.25g、過剰量、ギ酸アンモニウム334.0mg、過剰量、エタノール10mL中で混合し、これを27°Cで1時間撹拌した。次いで、反応物をセライトで濾過し、メタノール50mLおよびジクロロメタン50mLで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中、0~10メタノールによって精製し、C-4-メタンスルホニル-[2,2’]ビピリジニル-6-イル-メチルアミンを黄色固体として得て40.0mg、20、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1HNMR:400MHz,CDCl33.243H,s,CH3,4.152H,s,CH2,7,461H,dd,ArH,7.901H,s,ArH,7.941H,t,ArH,8.511H,d,ArH,8.66-8.682H,m,ArH,NH2が消えている。工程5:C-4-メタンスルホニル-[2,2’]ビピリジニル-6-イル-メチルアミン40.0mg、0.153mmol、トリエチルアミン58.0μL、0.459mmol、5-クロロチオフェン-2-スルホニルクロリド42.0mg、0.184mmolおよびDCM2mLの混合物を25°Cで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中、0~10メタノールによって精製し、5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸4-メタンスルホニル-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを白色固体として得た20.0mg、30。m/z:[ES]443,445,446[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.133H,s,CH3,4.542H,m,CH2,6.411H,brs,NH,6,781H,s,ArH,7.381H,d,ArH,7.431H,m,ArH,7.731H,d,ArH,7.901H,m,ArH,8.331H,d,ArH,8.72-8.752H,m,ArH。実施例27:化合物34の合成2,4-ジフルオロ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。2,4-ジフルオロ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た93mg、80。m/z:[ES]392[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.893H,s,CH3,4.322H,s,CH2,6.341H,brs,NH,6.691H,ddd,ArH,6.891H,ddd,ArH,7.341H,ddd,ArH,7.853H,m,ArH,8.331H,d,ArH,8.661H,dd,ArH。実施例28:化合物35の合成5-メチル-フラン-2-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で5-メチル-フラン-2-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。5-メチル-フラン-2-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを白色固体として得た93mg、72。m/z:[ES]360[M1]1HNMR:400MHz,CDCl32.123H,s,CH3,3.893H,s,CH3,4.362H,s,CH2,5.941H,dd,ArH,6.121H,brs,NH,6.681H,ddd,ArH,6.891H,ddd,ArH,7.331H,ddd,ArH,7.811H,dd,ArH,7.851H,dd,ArH,8.351H,td,ArH,8.661H,ddd,ArH。実施例29:化合物36の合成4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-チアゾール-5-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-チアゾール-5-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-チアゾール-5-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを白色固体として得た83mg、74。m/z:[ES]393[M1]1HNMR:400MHz,CDCl32.303H,s,CH3,3.953H,s,CH3,4.382H,s,CH2,6.161H,brs,NH,6.751H,d,ArH,7.351H,dd,ArH,7.841H,dt,ArH,7.891H,d,ArH,8.331H,d,ArH,8.671H,d,ArH,1NHが消えている。実施例30:化合物37の合成2-メチル-プロパン-1-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で2-メチル-プロパン-1-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。2-メチル-プロパン-1-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを白色固体として得た48mg、50。m/z:[ES]336[M1]1HNMR:400MHz,CDCl31.046H,d,CH3,2.271H,m,CH,2.922H,d,CH2,3.953H,s,CH3,4.422H,s,CH2,5.681H,brs,NH,6.801H,d,ArH,7.321H,ddd,ArH,7.821H,dt,ArH,7.911H,d,ArH,8.371H,d,ArH,8.661H,dd,ArH。実施例31:化合物38の合成4-メトキシ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。4-メトキシ-N-4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た84mg、76。m/z:[ES]386[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.783H,s,CH3,3.883H,s,CH3,4.242H,s,CH2,5.951H,brs,NH,6.621H,d,ArH,6.842H,d,ArH,7.311H,ddd,ArH,7.804H,m,ArH,8.291H,d,ArH,8.641H,ddd,ArH。実施例32:化合物39の合成3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド化合物11実施例1の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で3-クロロ-プロパン-1-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸4-メトキシ-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを白色固体として得た73mg、71。m/z:[ES]356[M1]1HNMR:400MHz,CDCl32.282H,td,CH2,3.182H,t,CH2,3.582H,t,CH2,3.963H,s,CH3,4.442H,d,CH2,5.721H,t,NH,6.801H,d,ArH,7.341H,ddd,ArH,7.831H,dt,ArH,7.931H,d,ArH,8.371H,td,ArH,8.681H,ddd,ArH。実施例33~101:適切な塩化スルホニルを用い、化合物11実施例1を合成するために記載した手順にしたがって、さらなる化合物も調製した。但し、化合物105については、2-クロロエタンスルホニルクロリドを使用した。以下の表において、それぞれの得られた化合物の収率および質量スペクトルデータが示されている。実施例102:化合物109の合成チオフェン-2-スルホン酸4-メタンスルホニル-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド化合物33実施例26の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程でチオフェン-2-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。チオフェン-2-スルホン酸4-メタンスルホニル-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを無色油状物として得た85mg、81。m/z:[ES]410[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.113H,s,CH3,4.532H,d,CH2,6.311H,t,NH,6.961H,dd,ArH,7.361H,ddd,ArH,7.481H,dd,ArH,7.591H,dd,ArH,7.701H,d,ArH,7.821H,dt,ArH,8.321H,td,ArH,8.661H,ddd,ArH,8.711H,d,ArH。実施例103:化合物110の合成5-メチル-チオフェン-2-スルホン酸4-メタンスルホニル-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミド化合物33実施例26の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で5-メチル-チオフェン-2-スルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。5-メチル-チオフェン-2-スルホン酸4-メタンスルホニル-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-アミドを白色固体として得た79mg、77。m/z:[ES]424[M1]1HNMR:400MHz,CDCl32.373H,s,CH3,3.113H,s,CH3,4.512H,d,CH2,6.261H,t,NH,7.351H,d,ArH,7.371H,dd,ArH,7.691H,d,ArH,7.821H,dt,ArH,8.331H,d,ArH,8.661H,ddd,ArH,8.711H,d,ArH。実施例104:化合物111の合成3-クロロ-2-フルオロ-N-4-メタンスルホニル-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミド化合物33実施例26の合成について記載した手順にしたがうが、ただし、最後の工程で3-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を調製した。3-クロロ-2-フルオロ-N-4-メタンスルホニル-[2,2’]ビピリジニル-6-イルメチル-ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た98mg、88。m/z:[ES]456[M1]1HNMR:400MHz,CDCl33.103H,s,CH3,4.542H,d,CH2,6.461H,t,NH,7.101H,dt,ArH,7.371H,ddd,ArH,7.451H,ddd,ArH,7.631H,d,ArH,7.721H,ddd,ArH,7.831H,dt,ArH,8.301H,d,ArH,8.671H,ddd,ArH,8.691H,d,ArH。実施例105:式Iのさらなる化合物の合成実施例1、22/23および26に記載したような類似の手順を用い、それぞれのアミンと、以下の試薬のいずれかとを最後の工程で反応させることによって、対応するさらなる化合物を得てもよい。生体活性実施例106過酸化水素によって誘発される細胞死からの保護このアッセイの目的は、ヒト神経芽腫細胞が過酸化水素によって誘発される酸化ストレスにさらされ、細胞死が引き起こされる際の、化合物の神経保護効果を決定することである。したがって、適切な市販のキットCytotoxicityDetectionKit、RocheDiagnosticsGmbH、マンハイム、ドイツを用い、残った生存細胞の溶解物から得られる乳酸脱水素酵素活性を、吸光度の最終測定値が492nmである比色アッセイを用いて定量化することに基づき、細胞の生存をモニタリングすることによって、化合物の保護効果を測定した。SH-SY5Yヒト神経芽腫細胞を10,000細胞/ウェルの密度で96ウェル培養プレートに播種した。10ウシ胎児血清foetalbovineserum、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、1mMのそれぞれの非必須アミノ酸GIBCO、ペーズリー、UKの市販製品、2mML-グルタミンを追加した最少必須培地MEMおよび栄養混合物HAMF12の等容積混合物中、細胞を、1v/vのDMSO濃度で異なる濃度の化合物とともに、あらかじめ1時間インキュベートしておいた。次いで、過酸化水素を100μMになるように加え、24時間まで延長してインキュベートした。次いで、培地を除去し、プレートの底部に接続したままの生きた細胞を、50μlの1v/vTritonX-100のKrebs-Hepesバッファー10mMHepespH7.3、145mMNaCl、5.5mMKCl、1mMMgCl2、2mMCaCl2、1mMグルコースを含む溶液を用いて5分間インキュベートすることによって溶解させた。この溶解物を使用し、製造業者の指示にしたがって、市販のキットを用いてLDH活性を測定した。培養プレートには、細胞死のコントロールとしていくつかのウェルが含まれており、これらのウェル中、過酸化水素を加える前に、細胞を1v/vDMSOとともにあらかじめインキュベートしておいた。同様に、いくつかのウェルが、完全に細胞が生存するコントロールとして含まれており、これらのウェルには、H2O2の添加は行わなかった。それぞれの試験サンプルの吸光度をコントロールウェルの吸光度に対して正規化し、あらゆる化合物濃度について、保護効果の割合を以下の式を用いて計算した。式中、Sは、検討中のサンプルの吸光度であり、Eは、完全に細胞が生存するコントロールとして使用したウェルの平均吸光度であり、Bは、細胞死のコントロールとして使用したウェルの平均吸光度である。最終的に、それぞれの化合物濃度で得られた値を用い、試験した化合物のEC50すなわち、保護効果50を生じる濃度を計算した。このデータを、GraphPadTMPrism5.0GraphPadSoftwareInc.の非線形回帰関数を用い、伝統的な4パラメーター等温式にフィッティングする際の、当該式を以下に記載する。式中、Lは、理論的なS字形曲線の下側漸近線であり、Hは、上側の漸近線であり、Cは、化合物の濃度であり、nは、Hill係数である。以下に示す第2表に、試験した化合物の平均EC50値単位μMを示す。第2表観察結果からわかるように、化合物8は、アッセイした中で最も活性な化合物であった。実施例107β-アミロイド分泌の阻害アミロイドペプチドβ1-40Aβ1-40の分泌に対し、化合物が及ぼす阻害度を、細胞をいくつかの濃度の試験化合物とともにインキュベートした後に、細胞上澄み中のこのペプチドの量を測定することによって決定した。ヒトアミロイド前駆体タンパク質APPを用いて安定にトランスフェクトされるCHO7w細胞株を使用した。細胞を96ウェル培養プレートに分注し5,000細胞/ウェル、あらかじめDMSOに溶解しておいたいくつかの濃度の試験化合物存在下1v/vDMSO最終濃度、2v/vの胎児ウシ血清、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mML-グルタミン、200μg/mlG418を追加したDMEM中で成長させた。24時間インキュベートした後、ELISAに基づく市販キットHumanAmyloidβ-40ELISAHighSensitivityKit、Millipore、ビルリカ、MA、USAを用い、最終的な読みとして450nmの吸光度を用いて培地に分泌したAβ1-40の量を測定した。培養プレートには、Aβ1-40を分泌しないコントロールとしていくつかのウェルが含まれており、これらのウェル中、細胞の成長を抑制し、それによってAβ1-40分泌を止めるために、16v/vDMSO存在下、細胞をインキュベートした。同様に、いくつかのウェルも、完全にAβ1-40を分泌するコントロールとして含まれており、これらのウェル中、1v/vDMSO存在下で細胞を成長させた。それぞれの試験サンプルの吸光度をコントロールウェルの吸光度に対して正規化し、あらゆる化合物濃度について、阻害の割合を以下の式を用いて計算した。式中、Sは、検討中のサンプルの吸光度であり、Eは、Aβ1-40が分泌しないウェルの平均吸光度であり、Bは、Aβ1-40が完全に分泌するウェルの平均吸光度である。すべての化合物濃度で得られた阻害値を、上に記載するように4パラメーター等温式にフィッティングし、IC50すなわち、Ab1-40分泌を50阻害する濃度を計算した。化合物2、4、10、19、24、26、27、29、30、33、38、40、42、44、46、47、51、52、55、56、66、73、74、75、82、84、85、86、87、88、89、97、100、101、102、106および107をこのアッセイで試験すると、0.3~42μMの範囲の平均IC50が得られた。IC50値が最も低い化合物は、化合物85であった。実施例108sAPPα分泌の刺激化合物が、可溶性アミロイド前駆体タンパク質-asAPPαの分泌刺激に及ぼす影響を、細胞をいくつかの濃度の試験化合物とともにインキュベートした後に、細胞上澄み中のこのタンパク質の量を測定することによって決定した。ヒトAPPを用いて安定にトランスフェクトされるCHO7w細胞株を使用した。細胞を96ウェル培養プレートに分注し5,000細胞/ウェル、あらかじめDMSOに溶解しておいたいくつかの濃度の試験化合物存在下1v/vDMSO最終濃度、2v/vの胎児ウシ血清、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mML-グルタミン、200μg/mlG418を追加したDMEM中で成長させた。24時間インキュベートした後、培養物の上澄み5μlを抜き取り、市販キットAlphaLISA登録商標AmyloidPrecursorProtein-αSecretedResearchkit、PerkinElmer、ウォルサム、MA、USAを用い、製造業者の指示にしたがってsAPPα濃度を測定した。培養プレートには、バックグラウンドsAPα分泌のコントロールとしていくつかのウェルが含まれており、これらのウェル中、細胞を1v/vDMSOとともにインキュベートした。それぞれの試験サンプルの吸光度を以下の式を用いて正規化した。式中、Sは、検討中のサンプルのsAPPα濃度であり、Bは、バックグラウンド分泌のために使用したウェルの平均sAPPα濃度であり、Mは、最も高い値を与えたウェルのsAPPα濃度である。それぞれの化合物濃度で得られたこれらの正規化した値を最終的に用い、試験化合物のEC50を計算し、これをすでに記載したように4パラメーター等温式にフィッティングした。最大の観察効果およびこの効果に達した濃度とともに、平均EC50の範囲を表4に報告し、この最大効果の値を、以下の式にしたがってそれぞれの化合物について計算した。式中、MおよびBは、上に定義したとおりである。化合物2、6、8、9、10、11、12、13、14、16、18、19、28、30、32および33をこのアッセイで試験すると、0.5~11μMの範囲の平均EC50が得られ、250~500の最大効果が観察された。最大効果は、化合物2で得られ、化合物8は、最も低い濃度で最大効果に達した。"