"式I[式中、XおよびZは、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、非置換または置換C3-C8シクロアルキル、非置換または置換C3-C8シクロアルキル-C1-C8アルキルまたは-C2-C8アルケニル、非置換または置換C5-C8シクロアルケニル、非置換または置換C5-C8シクロアルケニル-C1-C8アルキルまたは-C2-C8アルケニル、C6-C10ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル-C1-C8アルキルまたは-C2-C8アルケニル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール-C1-C8アルキルまたは-C2-C8アルケニル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール-C1-C8アルキルまたは-C2-C8アルケニル、ハロ、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-NRaNRaCOORa、-ORa、-OCORa、および-OCONRaRbからなる群から独立に選択され;Yは、Hまたはハロであり;R1は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、非置換または置換C3-C8シクロアルキル、非置換または置換C3-C8シクロアルキル-C1-C8アルキルまたは-C2-C8アルケニル、非置換または置換C5-C8シクロアルケニル、非置換または置換C5-C8シクロアルケニル-C1-C8アルキルまたは-C2-C8アルケニル、非置換または置換C6-C10ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキルまたは-C2-C8アルケニル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル-C1-C8アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール-C1-C8アルキルまたは-C2-C8アルケニル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール-C1-C8アルキルまたは-C2-C8アルケニル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRbであり;R3は、水素、C1-C8アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、-NRaRb、またはハロであり;R6は、水素、ハロ、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、非置換または置換C3-C8シクロアルキル、非置換または置換C3-C8シクロアルキル-C1-C8アルキル、非置換または置換C5-C8シクロアルケニル、非置換または置換C5-C8シクロアルケニル-C1-C8アルキル、C6-C10ビシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル-C1-C8アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換アリール-C1-C8アルキル、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換ヘテロアリール-C1-C8アルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-NRaNRaCOORa、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbからなる群から選択され;ここで、いずれのC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基も、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C4アルキル、およびヘテロアリールC1-C4アルキルからなる群から独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく;前記アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C4アルキル、またはヘテロアリールC1-C4アルキルのいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、および-OCONRaRbからなる群から独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく;RaおよびRbはそれぞれ独立に、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C6-C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、-CO2H、-CO2C1-C4アルキル、-CONH2、-CONHC1-C4アルキル、-CONC1-C4アルキルC1-C4アルキル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-C4アルキル、または-SO2NC1-C4アルキルC1-C4アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく;あるいはRaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい5~8員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1-C4アルコキシ、およびC1-C4アルコキシC1-C4アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく、前記環はC3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてよく;あるいはRaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒に、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてよい6~10員の架橋二環式環系を表す]の化合物、またはその塩。XおよびZが、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-NRaRb、および-ORaからなる群から独立に選択され;Yが、HまたはFであり;R1が、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;R3が、水素、C1-C8アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、-NRaRb、およびハロからなる群から選択され;R6が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル;アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ;C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、へテロアリールアルキニル;-SO2Ra;-SO2NRaRb、および-NRaSO2Rbからなる群から選択され;ここで、いずれのC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、へテロアリールアルキニル基も、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C4アルキル、およびヘテロアリールC1-C4アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく;RaおよびRbがそれぞれ独立に、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C6-C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、-CO2H、-CO2C1-C4アルキル、-CONH2、-CONHC1-C4アルキル、-CONC1-C4アルキルC1-C4アルキル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NH2,-SO2NHC1-C4アルキル、および-SO2NC1-C4アルキルC1-C4アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく;あるいはRaおよびRbが、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい5~8員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1-C4アルコキシ、およびC1-C4アルコキシC1-C4アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく、前記環は、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてよく;あるいはRaおよびRbが、それらが結合している窒素と一緒に、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてよい6~10員の架橋二環式環系を表し、この特定のサブグループAのアリールまたはヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から独立に選択され、あるいは下記:[1において、AはO、NH、またはSであり;BはCHまたはNであり;かつCは水素またはC1-C8アルキルである];または[2において、Dは、水素もしくはC1-C8アルキルで置換されていてよいNまたはCである;または[3において、EはNHまたはCH2であり;FはOまたはCOであり;かつGはNHまたはCH2である];または[4において、JはO、SまたはCOである];または[5において、QはCHまたはNであり;MはCHまたはNであり;かつL/5は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-ORaであり、ここで、いずれのC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル基も、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく;ここで、RaおよびRbは上記の通りに定義される];または[6において、L/6はNHまたはCH2である];または[7において、M/7は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-ORaであり、ここで、いずれのC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基も、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく;ここで、RaおよびRbは上記の通りに定義される];または[8において、PはCH2、NH、O、またはSであり;Q/8はCHまたはNであり;かつnは0~2である];または[9において、S/9およびT9はCであるか、またはS/9がCであって、T9がNであるか、またはS/9がNであって、T/9がCであり;Rは、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり;Uは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-ORa、4-1H-ピラゾール-4-イルであり、ここで、いずれのC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル基も、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく;ここで、RaおよびRbは上記の通りに定義される]のような別のアリールまたはヘテロアリール基である、請求項1に記載の式Iの化合物。XおよびZが、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-NRaRb、および-ORaからなる群から独立に選択され;YがHであり;R1が、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;R3が、水素、C1-C8アルキルまたはハロであり;R6が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル;アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ;C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、へテロアリールアルキニル;-SO2Ra;-SO2NRaRb、または-NRaSO2Rbであり;ここで、いずれのC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、へテロアリールアルキニル基も、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C4アルキル、およびヘテロアリールC1-C4アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく;RaおよびRbがそれぞれ独立に、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C6-C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、-CO2H、-CO2C1-C4アルキル、-CONH2、-CONHC1-C4アルキル、-CONC1-C4アルキルC1-C4アルキル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-C4アルキル、および-SO2NC1-C4アルキルC1-C4アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく;あるいはRaおよびRbが、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい5~8員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1-C4アルコキシ、およびC1-C4アルコキシC1-C4アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく、前記環は、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてよく;あるいはRaおよびRbが、それらが結合している窒素と一緒に、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてよい6~10員の架橋二環式環系を表し、この定義内でアリールおよびヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびナフチリジンからなる群から選択される、あるいは、下記のようなものの化合物、または下記のような別のアリールまたはヘテロアリール基:[1において、AはO、NH、またはSであり;BはCHまたはNであり、かつCは水素またはC1-C8アルキルである];または[2において、Dは、水素またはC1-C8アルキルで置換されていてよいNまたはCである];または[3において、EはNHまたはCH2であり;FはOまたはCOであり;かつGはNHまたはCH2である]または[4において、JはO、SまたはCOである];または[5において、QはCHまたはNであり;MはCHまたはNであり;かつL/5は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-ORaであり、ここで、いずれのC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル基も、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく、ここで、RaおよびRbは上記の通りに定義される];または[6において、L/6はNHまたはCH2である;または[7において、M/7は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-ORaであり、ここで、いずれのC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基も、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく;ここで、RaおよびRbは上記の通りに定義される];または[8において、PはCH2、NH、O、またはSであり;Q/8はCHまたはNであり;かつnは0~2である];または[9において、S/9およびT9はCであるか、またはS/9がCであって、T9がNであるか、またはS/9がNであって、T/9がCであり;Rは、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり;Uは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-ORa、4-1H-ピラゾール-4-イルであり、ここで、いずれのC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル基も、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてよく、ここで、RaおよびRbは上記の通りに定義される]である、請求項1または2に記載の式Iの化合物。Xが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはベンジルであり;YがHであり;Zが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、またはベンジルであり;R1が、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルエチルシクロプロピル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル、1-Me-ピペリジン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、N,N-ジメチル-1-プロパンアミニル、ベンジル、または4-ピリジルであり;R3が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはBrであり;かつR6が、メチル、ビス1,1-ジメチルエチル、ビス1-メチルエチル、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-プロペン-1-イルアミノ、1-ピペラジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、4-ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ、フェニルアミノ、フェニルメチルアミノ、4-ピリジニルメチルアミノ、[2-2-ピリジニルアミノエチル]アミノ、2-ジメチルアミノエチル]アミノ、4-ピリジニルアミノ、4-アミノカルボニルフェニル]アミノ、3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル、4-ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、2-フラニル、3-チエニル;1H-ピラゾール-4-イル、1H-インダゾール-5-イル、1H-インダゾール-6-イル、3-メチル-1H-インダゾール-5-イル、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル、2,1,3-ベンゾキサジアゾール-5-イル、2-アミノ-6-キナゾリニル、2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジニル、2-アミノ-5-ピリミジニル、7-オキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル、フェニル、2-メチルフェニル、2-ニトロフェニル、2-フェニルエチル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メチルオキシフェニル、3-アセチルアミノフェニル、4-アセチルアミノフェニル、4-アミノカルボニルフェニル、4-1H-ピラゾール-4-イルフェニル、4-アミノスルホニルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、4-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル、4-[メチルアミノカルボニル]フェニル、4-[メチルアミノスルホニル]フェニル、4-[メチルスルホニルアミノ]フェニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-4-モルホリニル-4-ピリジニル、2-アミノ-4-ピリジニル、5-メチルオキシ-3-ピリジニル、5-メチルスルホニル-3-ピリジニル、5-[シクロプロピルスルホニルアミノ]-6-メチルオキシ-3-ピリジニル、5-[フェニルスルホニルアミノ]-3-ピリジニル、6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル、6-4-モルホリニル-3-ピリジニル、6-アセチルアミノ-3-ピリジニル、6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル、6-メチルオキシ-3-ピリジニル、6-[メチルアミノカルボニル]-3-ピリジニル、6-[メチルアミノスルホニル]-3-ピリジニル、6-メチル-3-ピリジニル、4-ピリジニルオキシである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。5-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド;5-{4-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド;5-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド;N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-[6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;5-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-1-メチル-3-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;5-{4-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-1-メチル-3-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;1-メチル-3-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-5-[6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-6-メチル-3-ピリジニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-[6-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;5-2-アミノ-5-ピリミジニル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド;5-6-アミノ-3-ピリジニル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド;N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-2-メチル-5-ピリミジニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-ピペリジニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-1-メチル-4-ピペリジニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-モルホリニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;N-[4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-モルホリニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;5-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド;N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-1-メチル-5-メチルスルホニル-1H-インドール-7-カルボキサミド;N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-メチルオキシ-1H-インドール-7-カルボキサミド;N-4-ベンジル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-5-ブロモ-3-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド;5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-N-[4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド;N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド;5-シクロプロピル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキ実施例15-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミドa5-ブロモ-7-ヨード-3-1-メチルエチル-1H-インドール酢酸25mL中、4-ブロモ-2-ヨードアニリン10.0g、33.6mmolの機械的撹拌溶液に、濃HCl100mLをゆっくり加えた。この溶液はすぐに粘稠な懸濁液となった。その後、この反応物を氷浴中で0°Cに冷却し、水20mL中、亜硝酸ナトリウム2.6g、37.7mmolの溶液でゆっくり滴下処理した。この反応物を1時間撹拌した後、濃HCl20mL中、塩化スズII二水和物16g、70.9mmolの溶液をゆっくり加えた。この反応物を室温まで温め、2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。この懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、粗ヒドラジンHCl塩10.70g、30.6mMol、91をベージュ色の固体として得たLCMSによれば純度94。上記ヒドラジンHCl塩10.6g、30.3mMolをEtOH100mLに懸濁させ、撹拌し、イソバレルアルデヒド3.63mL、33.6mmolで処理した。この反応物を一晩室温で撹拌したLCMSは、反応が完了したことを示した。この時点でほぼ透明となった溶液を炭酸ナトリウム3.5g、33.0mmolで処理し、30分間撹拌した後、真空下で蒸発乾固させた。残渣をヘキサン中10のEtOAc約100mLに懸濁させ、シリカゲルパッドに通し、ヘキサン中10のEtOAc約100mLで洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾固させて粗ヒドラゾン8.91g、23.3mMolを橙色の油状物として得たLCMSによれば純度74。この粗ヒドラゾンをそのまま次の反応で用いた。DMF10mL中、1E/Z-3-メチルブタナール4-ブロモ-2-ヨードフェニルヒドラゾン4.0g、10.50mmolの撹拌溶液に、塩化亜鉛4.0g、29.3mmolを加えた。この反応物をN2流下で170°Cに加熱し、LCMSにより反応が完了するまで約2時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1NNa2CO3で洗浄し、濾過して不溶性材料を除去し、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogixSF25-80g、ヘキサン中0から10CH2Cl2へにより精製し、5-ブロモ-7-ヨード-3-1-メチルエチル-1H-インドール2.23g、6.13mmol、収率58.4を黄色油状物として得た。MSme3642MH極めて弱い。b5-ブロモ-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボニトリルDMF50mL中、5-ブロモ-7-ヨード-3-1-メチルエチル-1H-インドール3.05g、8.38mmolの撹拌溶液に、シアン化亜鉛0.52g、4.43mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.8g、0.692mmolを加えた。この反応物をN2パージし、撹拌し、90°Cで加熱した。LCMSは、反応が完了したことを示した。この反応物を真空下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25-60g、ヘキサン中0から10EtOAcへにより精製し、ヘキサンで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、5-ブロモ-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボニトリル1.67g、6.35mmol、収率76を淡黄色固体として得た。MSme2630MH。c5-ブロモ-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸EtOH45mLおよび水15mL中、5-ブロモ-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボニトリル1.66g、6.31mmolの撹拌溶液に、6NNaOH10mL、60.0mmolを加えた。この反応物をN2下で還流100°C油浴しながら72時間加熱した。LCMSは、24時間後に反応が完了したことを示した。この反応物を室温に冷却し、乾固付近まで蒸発させ、水約100mLで希釈し、6NHCl10mLで酸性化した。この懸濁液を摩砕し、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物5-ブロモ-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸2.29g、8.12mmol、収率129を灰白色固体として得た。MSme2824MH。d5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸0°Cで、DMF100mL中、5-ブロモ-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸4.1g、14.53mmolの撹拌溶液に、ヨードメタン3.6mL、57.6mmol、次いで、水素化ナトリウム60油中分散物1.4g、35.0mmolを15分かけて少量ずつ加えた。この反応物を室温まで温め、2時間撹拌した。この反応物を再び0°Cに冷却し、水5mLで注意深く急冷し、真空下で乾固付近まで蒸発させた。残渣をMeOH50mLに取った後、6NNaOH10mL、60.0mmolで処理した。この反応物を60°Cに加熱し、4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を乾固付近まで濃縮し、水で希釈し、6NHCl10mL、60mmolで酸性化し、CH2Cl2で抽出し、乾燥させNa2SO4、濾過し、蒸発乾固させ、粗酸を褐色固体として得た。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF40-120g、ヘキサン中0から50EtOAcへにより精製して物質を得、これをヘキサンで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、生成物5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸2.98g、10.06mmol、収率69.2を白色固体として得た。MSme2963MH。e5-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミドDMF15mL中、5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸300mg、1.013mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン280mg、1.484mmolおよびHOAt200mg、1.469mmolの撹拌懸濁液に、N-メチルモルホリン170μL、1.546mmolおよびEDC遊離塩基310mg、1.997mmolを得た。この反応物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。この反応物を真空下で乾固付近まで蒸発させた。水約15mLを加え、沈殿した固体を摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させた。LCMSは、この固体が純度87に過ぎないことを示した。この固体をCH2Cl2に部分的に溶かした。この生成物が結晶化し始めたことが認められた。等量のヘキサンをゆっくり加え、摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、生成物5-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド188mg、0.437mmol、収率43.1を白色固体として得た。1HNMRδ1150854775714709587431365311222212126。MSme4299MH。実施例25-{4-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミドガラス製の耐圧試験管に5-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド225mg、0.523mmol、4-N,N-ジメチルアミノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩200mg、0.672mmol、リン酸カリウム340mg、1.602mmol、ジオキサン12mLおよび水3mLを加えた。この反応物を撹拌し、N2でパージした後、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物40mg、0.049mmolを加えた。反応物に蓋をし、110°Cで4時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。この暗黒色の反応物を丸底フラスコに移し、蒸発乾固させた。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25-40g、0~70CH2Cl2/CH2Cl2中20MeOH中5NH4OH。ショートDASiカラムを用い、CH2Cl2懸濁液として化合物をロードした。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、生成物を極めて暗い褐色~黒色の固体として得た。この固体をCH2Cl2に取り、SilicycleSi-チオール誘導体化シリカゲル2g、1.46mMol/g、カタログ番号R51030Bで処理した。約30分間、旋回撹拌した後、混合物をセライトパッドで濾過し、CH2Cl2で洗浄し、蒸発乾固させた。この時点で淡黄色となった固体を少量のCH2Cl2に溶かし、ヘキサンで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、5-{4-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド95mg、0.196mmol、収率37.5を淡黄褐色の固体として得た。1HNMRδ1150850783768766740738733710587436369334322226224211131。MSme4853MH。実施例1および2の一般手順に従い、以下の化合物を製造した。実施例35-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド標題化合物は、3-N,N-ジメチルアミノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩200mg、0.67mmolを用い、実施例2に記載したものと同様の方法で製造した。110mgの標題化合物が得られた収率43。1HNMRδppm1150851782756765741732725710587436369334322225224211131。MSMH4853。実施例4N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-[6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド標題化合物は、[6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]ボロン酸160mg、0.72mmolを用い、実施例2に記載したものと同様の方法で製造した。92mgの標題化合物が得られた収率33。1HNMRδppm1150842849789776726708693587436367356320259233224212130。MSMH5272。実施例55-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド標題化合物は、3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン中間体5;620mg、3.44mmolを用い、実施例1に記載したものと同様の方法で製造した。1.2gの標題化合物が得られた収率98。1HNMRδppm1151852775714709590433366311252256213155126094。MSMH4581。実施例65-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-1-メチル-3-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド標題化合物は、5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド300mg、0.65mmolおよび3-N,N-ジメチルアミノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩250mg、0.84mmolを用い、実施例2に記載したものと同様の方法で製造した。210mgの標題化合物が得られた収率63。1HNMRδppm1150849782756764741731725711591438370333322252259226213158131094。MSMH5133。実施例75-{4-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-1-メチル-3-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド標題化合物は、5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド300mg、0.65mmolおよび4-N,N-ジメチルアミノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩250mg、0.84mmolを用い、実施例2に記載したものと同様の方法で製造した。159mgの標題化合物が得られた収率47。1HNMRδppm1151848783767765739737733710590438370334322252259225213152163131094。MSMH5133。実施例81-メチル-3-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-5-[6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド標題化合物は、5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド480mg、1.05mmolおよび[6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]ボロン酸320mg、1.45mmolを用い、実施例2に記載したものと同様の方法で製造した。345mgの標題化合物が得られた収率59。1HNMRδppm1151841848786776726708692590437368348356320252258244225213157130093。MSMH5551。実施例9N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-6-メチル-3-ピリジニル-1H-インドール-7-カルボキサミドa1-メチル-3-1-メチルエチル-5-6-メチル-3-ピリジニル-1H-インドール-7-カルボン酸40mLのバイアルに5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸0.850g、2.87mmol、6-メチル-3-ピリジニルボロン酸0.432g、3.16mmol、K2CO31.190g、8.61mmolおよびPdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.234g、0.287mmolを加えた。これらの試薬を1,2-ジメトキシエタン21.5mLおよび水7.2mLで希釈した。この反応を撹拌しながら30分間100°Cに加熱した後、濾過し、真空濃縮して粘稠な褐色残渣を得た。この残渣を飽和NaHCO315mLおよび水10mLで希釈し、この水溶液をEtOAc3×40mLで洗浄した。次に、この水溶液を、高速撹拌した1NHClの冷却0°C溶液にゆっくり加えた。この混合物を20分間撹拌し、固体を真空濾過により回収した。LCMSは、それらの固体が少量の目的生成物を含むに過ぎないことを示した。これらの固体は廃棄した。酸性水溶液をEtOAc3×250mLで抽出した。LCMSは、両層に目的生成物を示した。従って、有機層と水層の両方を濃縮した。残渣を逆相HPLCGemini50×100mmカラム、アセトニトリルおよび0.1ギ酸/水により精製し、1-メチル-3-1-メチルエチル-5-6-メチル-3-ピリジニル-1H-インドール-7-カルボン酸590mg、収率66.6を淡黄褐色の固体として得た。MSMH3095。bN-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-6-メチル-3-ピリジニル-1H-インドール-7-カルボキサミド20mLのバイアルに、1-メチル-3-1-メチルエチル-5-6-メチル-3-ピリジニル-1H-インドール-7-カルボン酸0.10g、0.324mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン0.098g、0.519mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール0.088g、0.649mmolおよびEDC0.124g、0.649mmolを加えた。これらの試薬をDMSO3mLおよびN-メチルモルホリン0.178mL、1.621mmolで希釈した。この混合物を一晩撹拌した後、氷水50mLにゆっくり注いだ。この混合物を10分間撹拌した後、10分間静置した。次に、この混合物をEtOAcで抽出し2回、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をMTBEで摩砕し、得られた固体を真空乾燥器にて45°Cで4時間乾燥させた。この固体をHPLCGilson;Sunfire30×75mmカラム;勾配B:10から65へ;A:水0.1TFA;B:CH3CN0.1TFAにより精製した。残渣を10MeOH/DCMに溶かし、Silicycleカーボネート樹脂0.65gにて、37°Cで15分間処理した。この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。真空濃縮し、N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-6-メチル-3-ピリジニル-1H-インドール-7-カルボキサミドを得た55mg、収率37.6。1HNMRδppm1302112243163283333684365877117287377867988508771150。MSMH4432。実施例10N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-[6-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インドール-7-カルボキサミド標題化合物は、1-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン81mg、0.28mmolを用い、実施例2に記載したものと同様の方法で製造した。92mgの標題化合物が得られた収率76。1HNMRδppm1302112232732853193393463674355876877077257757858398521149。MSMH5133。実施例115-2-アミノ-5-ピリミジニル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド標題化合物は、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリミジンアミン62mg、0.28mmolを用い、実施例2に記載したものと同様の方法で製造した。74mgの標題化合物が得られた収率70。1HNMRδppm1292112243133253674355876667087257778448571150。MSMH4452。実施例125-6-アミノ-3-ピリジニル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド標題化合物は、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジンアミン61mg、0.28mmolを用い、実施例2に記載したものと同様の方法で製造した。50mgの標題化合物が得られた収率48。1HNMRδppm1292112233193664355825996527057217647768238451140。MSMH4442。実施例13N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-2-メチル-5-ピリミジニル-1H-インドール-7-カルボキサミド標題化合物は、2-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン61mg、0.28mmolを用い、実施例2に記載したものと同様の方法で製造した。36mgの標題化合物が得られた収率34。1HNMRδppm1302112242663173283694365877147407978509041150。MSMH4442。実施例14N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-ピペリジニル-1H-インドール-7-カルボキサミドa4-[7-{[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-5-イル]-3,6-ジヒドロ-12H-ピリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルセプタムキャップをおよび撹拌子備えた、乾燥器で乾燥させた20mLのバイアルを窒素流下で室温に冷却したものに、5-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド0.25g、0.581mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-12H-ピリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル0.180g、0.581mmol、次いで、リン酸カリウム三塩基性0.370g、1.743mmolを固体として加えた。1,4-ジオキサン4mLおよび水1mLを加え、このバイアルを窒素で10分間パージした。次に、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.071g、0.087mmolを加え、バイアルを1分間パージし、密閉し、100°Cの加熱ブロック内に置いた。これを2時間撹拌し、一晩室温で静置した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、シリカゲルを加え、混合物を真空濃縮し、流動状の固体を得た。精製:24グラムのイソシリカカラムを用いた。勾配B:3から85へ。A:ジクロロメタン。B:クロロホルム中10メタノール中2Mアンモニア。適当な画分を合わせ、揮発性物質を真空下で除去し、4-[7-{[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-5-イル]-3,6-ジヒドロ-12H-ピリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルを黄色泡沫として得た0.27g、0.406mmol、収率69.8。MSMH5331。b4-[7-{[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-5-イル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル4-[7-{[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-5-イル]-3,6-ジヒドロ-12H-ピリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル0.27g、0.507mmolをエタノール10mLに溶かし、N2流下で10分間、漏斗中に置いた。パラジウム炭素0.081g、0.076mmolを加え、この反応を、3方バルブを介してN2下とH2下に交互に置いた。水素雰囲気バルーンに切り換え、室温で一晩撹拌した。この反応をN2下に戻し、DCMで希釈し、セライトを加えた。この混合物を5分間撹拌した後、分析級セライトで濾過し、10MeOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去して残渣を得、高真空下で1時間乾燥させ、4-[7-{[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-5-イル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル0.28g、0.524mmol、収率103を得た。MSMH5350。cN-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-ピペリジニル-1H-インドール-7-カルボキサミドジクロロメタン4mL中、4-[7-{[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-5-イル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル0.28g、0.524mmolの溶液に、シリンジを介してTFA1.009mL、13.09mmolを加え、この混合物を1時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して残渣を得、これを10MeOH/DCMに溶かし、Silicylceカーボネート樹脂1.0グラムで処理して混合物を得た。これを37°Cで15分間撹拌した後、15分間静置した。この混合物を濾過し、10MeOH/DCMで洗浄し、濾液を真空濃縮した。精製:12グラムIscoGOLDシリカカラム。勾配B:10から100へ。A:ジクロロメタン。B:クロロホルム中10メタノール中2Mアンモニア。生成物画分を合わせ、揮発性物質を真空下で除去し、N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-ピペリジニル-1H-インドール-7-カルボキサミドを得た0.18g、0.406mmol、収率78。1HNMRδppm1271631882112222702923083173233624335876907027398288421150。MSMH4351。実施例15N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-1-メチル-4-ピペリジニル-1H-インドール-7-カルボキサミド1,2-ジクロロエタン3.0mL中、N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-ピペリジニル-1H-インドール-7-カルボキサミド0.13g、0.299mmolの溶液に、ホルムアルデヒド0.223mL、2.99mmolおよび酢酸0.069mL、1.197mmolを加えた。この混合物を5分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.159g、0.748mmolを加え、さらに6時間撹拌を続けた。この反応物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。層に分け、水層をでDCM抽出した。合わせた有機を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。精製:12グラムIscoシリカカラムを用いた。勾配B:20から100へ。A:ジクロロメタン。B:クロロホルム中10メタノール中2Mアンモニア。合わせた生成物画分を真空濃縮し、N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-1-メチル-4-ピペリジニル-1H-インドール-7-カルボキサミドを得た77mg、0.168mmol、収率56.2。1HNMRδppm1261631791962112172252863083163624325876916997408311149。MSMH4490。実施例16N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-モルホリニル-1H-インドール-7-カルボキサミドa5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸メチル0°Cで、DMF100mL中、5-ブロモ-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸15g、53.2mmolの撹拌溶液に、ヨードメタン13.25mL、212.7mmol、次いで、水素化ナトリウム2.8g、122.3mmolを加えた。この反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。残渣を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:石油エーテル中8EtOACにより精製し、5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸メチルを得た10.58g、64。1HNMRδppm123310319374392722758795。MSme3101MH。b1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-モルホリニル-1H-インドール-7-カルボン酸密閉試験管にて、5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸メチル200mg、0.65mmol、ナトリウムtert-ブトキシド155mg、1.61mmol、Pd-XPhos触媒前駆体クロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]PdIIMe-t-ブチルエーテル付加物26.7mg、0.032mmolおよびモルホリン112mg、1.29mmolをジオキサン5mLに懸濁させ、この混合物を98°Cで一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、1NHClを加えることによりpHを3~4に調整した。これをEtOAcおよびDCM/イソプロパノール8:2で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに溶かし、順相クロマトグラフィーDCM/MeOHDCM中0から80:20への勾配を用いて精製した。MeOHを加え、これを、逆相HPLC30×100VarianPorarisC18、12分にわたる0.1TFAを含む水中、15から80MeCNへの勾配を用いてさらに精製した。目的生成物を含有する画分を残留する水が最小となるまで濃縮し、飽和NaHCO3溶液を加えた。砕けた固体を濾過し、15分間風乾し、真空乾燥器で一晩乾燥させ、1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-モルホリニル-1H-インドール-7-カルボン酸を得た125mg、収率62.2。1HNMRδppm702703695375378374308300305127126。MSMH3034。cN-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-モルホリニル-1H-インドール-7-カルボキサミド1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-モルホリニル-1H-インドール-7-カルボン酸62.5mg、0.21mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノンHCl58.5mg、0.31mmolおよび1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール47.8mg、0.35mmolを、窒素下で10分間、2mLのDMSO中で撹拌した。N-メチルモルホリン0.095mL、0.87mmolをEDC67.4mg、0.35mmolとともに加え、この混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。氷水を加えたが、固体は砕けなかった。この反応混合物をDMSOだけが残るまで濃縮し、逆相HPLC30×100VarianPorarisC18、12分にわたる0.1TFAを含む水中、15から80MeCNへの勾配を用いて精製した。目的生成物を含有する画分を残留する水が最小となるまで蒸発させ、飽和NaHCO3溶液を加えた。砕けた淡橙色の固体を濾別し、DMFに溶かした。水を加え、砕けた固体を濾過し、15分間風乾し、真空乾燥器で一晩乾燥させ、N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-モルホリニル-1H-インドール-7-カルボキサミドを得た24mg、収率26.1。1HNMRδppm1149833704696680587433431372378360306312300306222211126。MSMH4370。実施例17N-[4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-モルホリニル-1H-インドール-7-カルボキサミド標題化合物は、3-アミノメチル-4-エチル-6-メチル-21H-ピリジノン塩酸塩63mg、0.31mmolを用い、実施例16cに記載したものと同様の方法で製造した。62mgの標題化合物が得られた収率67。1HNMRδppm1148833704696680592434433372378360306312300305257213126113。MSMH4509。実施例185-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミドDMF15mL中、5-ブロモ-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸400mg、1.418mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン300mg、1.590mmolおよびHOAt220mg、1.616mmolの撹拌懸濁液に、N-メチルモルホリン180μL、1.637mmolおよびEDC遊離塩基330mg、2.127mmolを加えた。この反応物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。この反応物を真空下で乾固付近まで蒸発させた。水約15mLを加え、沈殿した固体を摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、5-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド571mg、1.372mmol、収率97を白色固体として得た。1HNMRδppm11521103858785782712589435313220213127。MSMH41594180。実施例19N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-1-メチル-5-メチルスルホニル-1H-インドール-7-カルボキサミドa3-イソプロピル-1-メチル-5-メチルスルホニル-1H-インドール-7-カルボン酸メチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸メチル502mg、1.62mmol、メタンスルフィン酸、ナトリウム塩811mg、7.9mmolおよびヨウ化銅I1.51g、7.9mmolを密閉バイアルのN-メチル-2-ピロリドン5mL中に懸濁させ、この混合物を150°Cで10時間撹拌した。懸濁液を冷却し、EtOAcを加え、不溶性材料を濾挙した。濾液をEtOAcおよびDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィーヘキサン/EtOAc0から100EtOAcへの勾配を用いて精製した。砕けた固体を濾過し、15分間風乾し、真空乾燥器で一晩乾燥させ、1-メチル-3-1-メチルエチル-5-4-モルホリニル-1H-インドール-7-カルボン酸を得た125mg、収率62.2。EtOAcを少量のヘキサンとともに加え、これを音波処理し、砕けた固体を濾過し、15分間風乾し、真空乾燥器で一晩乾燥させ、3-イソプロピル-1-メチル-5-メチルスルホニル-1H-インドール-7-カルボン酸メチルを得た198mg、39。1HNMRδppm131133322328382396743799832。MSMH3101。b3-イソプロピル-1-メチル-5-メチルスルホニル-1H-インドール-7-カルボン酸THF/MeOH3:1mL中、3-イソプロピル-1-メチル-5-メチルスルホニル-1H-インドール-7-カルボン酸メチル500mg、1.61mmolを5NNaOH3mLで処理した。この黄色二相溶液を窒素下、室温で一晩撹拌した。6NHClをpH4まで加え、この溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過し、真空乾燥器で3時間乾燥させ、3-イソプロピル-1-メチル-5-メチルスルホニル-1H-インドール-7-カルボン酸を得た167mg、35。1HNMRδppm139315327395402703840845MS。MH2962。cN-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-1-メチル-5-メチルスルホニル-1H-インドール-7-カルボキサミド3-イソプロピル-1-メチル-5-メチルスルホニル-1H-インドール-7-カルボン酸80.7mg、0.27mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン塩酸塩66.2mg、0.35mmolおよび1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール56.7mg、0.42mmolを、窒素下、3mLのDMSO中で10分間撹拌した。N-メチルモルホリン0.12mL、1.09mmolをEDC78.3mg、0.41mmolとともに加え、この混合物を室温で19時間撹拌した。氷水15mLおよび炭酸カリウムの濃溶液をpH10まで加え、この溶液を室温で40分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。DMFを水とともに加え、固体を濾過し、真空乾燥器で一晩乾燥させ、N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-1-メチル-5-メチルスルホニル-1H-インドール-7-カルボキサミドを得た88mg、73。1HNMRδppm1312122243183263713754365897337518148651152。MSMH4303。実施例20N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-メチルオキシ-1H-インドール-7-カルボキサミドa1-メチル-3-1-メチルエチル-5-メチルオキシ-1H-インドール-7-カルボン酸5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸メチル620mg、2mmolおよびヨウ化銅I476mg、2.500mmolにN-メチル-2-ピロリドンNMP4mLを加えた。この混合物に撹拌しながらナトリウムメトキシド溶液メタノール中1802mg、8.34mmolを5分かけて滴下し、その間に内容物は暗緑色となった。この反応物を120°Cに加熱し、この時には内容物はほぼ黒色となった。この黒色混合物を120°Cで撹拌した。1時間45分後、暗赤色がかった褐色の内容物を加熱系から取り出し、冷却した。80°Cになったところで、水150μLを加え、撹拌しながら一晩、反応混合物を室温に冷却した。次に、この反応内容物を1NHCl8mLで酸性化し、この時に内容物は褐色懸濁液となった。この混合物を水8mLで希釈すると、やや明るい色になった。次に、EtOAc10mLを加えると、この内容物は二相混合物となった。この培養物をセライトで濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を分液漏斗に注ぎ、有機相を分離し、取っておいた。水相をEtOAc2×10mLで抽出し、従前に取っておいた有機層と合わせた。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:ヘキサン中10から50EtOAcへの勾配により精製し、標題化合物をクリーム色の固体として得た80mg、16。注:精製中に回収不調のためいくらかの材料損失があった。1HNMRδppm128308316374380709721129131。MSMH2482。bN-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-5-メチルオキシ-1H-インドール-7-カルボキサミドDMF4mL中、1-メチル-3-1-メチルエチル-5-メチルオキシ-1H-インドール-7-カルボン酸78mg、0.315mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン塩酸塩59.5mg、0.315mmol、HOAt64mg、0.473mmolの撹拌懸濁液に、EDC121mg、0.631mmolおよびN-メチルモルホリン52μL、0.473mmolを加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、その後、内容物を乾固付近まで蒸発させた。水約5mLを加え、沈殿した固体を単離した。回収した固体をDCM/MeOH4:1、5mLに溶かし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、クリーム色の固体を得た。この固体をDCM/MeOH4:1、5mLに再溶解し、6NNaOH1mLおよび水4mLで洗浄した。有機層を真空濃縮してほぼ白色の固体を得た。次に、この粗生成物をDCM/MeOH4:1、2mLに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:CH2Cl2中1から5MeOHの勾配により精製した。標題化合物を白色固体として回収した80mg、67。1HNMRδppm126211220305315361377432587666700705835114116。MSMH3821。実施例21N-4-ベンジル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-5-ブロモ-3-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド乾燥器で乾燥させた20mLのバイアルに5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸0.075g、0.253mmol、3-アミノメチル-4-ベンジル-6-メチルピリジン-21H-オン塩酸塩0.080g、0.304mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール0.041g、0.304mmolおよびEDC0.058g、0.304mmolを充填した。ジメチルスルホキシドDMSO2mLをシリンジを介して加えた後、N-メチルモルホリン0.111mL、1.013mmolを加えた。この混合物に蓋をし、室温で週末にわたって撹拌した。この反応物を60mLの水に注ぎ、得られた混合物を10分間撹拌した後、冷蔵庫内に10分間置いた。固体を濾過し、水10mLで洗浄し、5分間風乾し、真空乾燥器40°C内に2時間置いた。固体を回収し、真空乾燥器45°C内でさらに18時間乾燥させ、N-4-ベンジル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-5-ブロモ-3-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミドを得た120mg、0.225mmol、収率89。1HNMRδppm1158863775730722713705578439396364311209126。MSMH5063。実施例225-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-N-[4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド乾燥器で乾燥させた20mLのバイアルに5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボン酸0.10g、0.338mmol、3-アミノメチル-4-メチル-21H-ピリジノン0.088g、0.506mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール0.069g、0.506mmolおよびEDC0.097g、0.506mmolを充填した。この混合物にジメチルスルホキシドDMSO3mLをシリンジを介して加えた後、N-メチルモルホリン0.148mL、1.351mmolを加えた。この混合物に蓋をし、室温で週末にわたって撹拌した。この反応物を60mLの水に注ぎ、得られた混合物を10分間撹拌した後、冷蔵庫内に10分間置いた。固体を濾過し、水10mLで洗浄し、5分間風乾し、真空乾燥器40°C内に置いた。固体をDCM/MeOHに溶かし、シリカゲルに吸着させ、真空下で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー12gIscoGOLDシリカカラム;勾配B:5から85へ、A:ジクロロメタン、B:クロロホルム中102Mアンモニア/メタノールにより精製し、5-ブロモ-1-メチル-3-1-メチルエチル-N-[4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-7-カルボキサミドを得た85mg、0.200mmol、収率59.3。1HNMRδppm1252263033173644346057097147227758571148。MSMH4159。実施例23N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド撹拌子およびH2/N2流入口を備えた、乾燥させた50mL丸底フラスコに、10Pd/Cdegussa0.025g、0.012mmolを加えた。この容器をN2で脱気し、EtOH約0.5mLを加えた。このスラリーに、エタノール6mLおよび温テトラヒドロフランTHF1.0mL中、5-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミド0.10g、0.232mmol固体の溶液、次いで、トリエチルアミン0.032mL、0.232mmolを加えた。この反応物をN2下に戻し、5分間撹拌した後、排気/H2の再充填を行った3回。この反応物をH2バルーン下で4時間撹拌した。次に、この反応物に排気/N2の再充填を行い、DCM10mLで希釈した。少量のセライトを加え、反応物を10分間撹拌した。この混合物を分析級のセライトで濾過し、10MeOH/DCM、EtOH、およびDCMで順次洗浄した。有機層を濃縮し、hivac上で一晩乾燥させた。残渣をMeOH/DCMに溶かし、シリカゲルに吸着させ、真空下で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー4gIscoシリカカラム;勾配B:5から85へ、A:ジクロロメタン、B:クロロホルム中102Mアンモニア/メタノールにより精製し、N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-メチル-3-1-メチルエチル-1H-インドール-7-カルボキサミドを得た77mg、0.215mmol、収率92。1HNMRδppm1272112223063193654335866916996997087598311147。MSMH3524。実施例245-シクロプロピル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミドa5-シクロプロピル-3-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸5-ブロモ-3-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸メチル0.40g、1.290mmol、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム0.382g、2.58mmolおよびリン酸カリウム0.821g、3.87mmolを含有するバイアルに、1,4-ジオキサン5mLおよび水1.25mLを加えた。この混合物をアルゴンで10分間脱気した後、S-Phos0.106g、0.258mmolおよび酢酸パラジウムII0.029g、0.129mmolを加えた。この反応物を密閉し、加熱ブロックにて115°Cで20時間加熱した。さらなるシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム0.250g、S-Phos0.100gおよび酢酸パラジウムII0.030g、0.129mmolを追加し、115°Cで一晩18時間加熱を続けた。次に、この反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー40gIscoシリカカラム;勾配B:0から50へ、A:ヘキサン、B:酢酸エチルにより精製し、透明な油状物140mgを得た。THF1mLおよびMeOH3mL中、この粗油状物の溶液に3MNaOH0.5mLを加え、この反応物を室温で10日間維持した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を水5mLに溶かした。1MHClでpH4~5までゆっくり酸性化し、氷浴中で1時間冷却した。固体を濾過し、少量の水で洗浄し、真空乾燥器45°Cで18時間乾燥させ、5-シクロプロピル-3-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸を得87mg、0.304mmol、収率23.60、これをそれ以上精製せずに用いた。MSMH2582。b5-シクロプロピル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド実施例22の一般手順に従い、5-シクロプロピル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド79mg、0.198mmol、収率59.9を単離した。1HNMRδppm1146831729698674586431360309221210198127089064。MSMH3923。実施例25N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-5-2-メトキシチアゾール-5-イル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミドaN-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール-7-カルボキサミド5-ブロモ-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミド0.5g、1.162mmol固体、酢酸カリウム0.228g、2.324mmolおよびビスピナコラト二ホウ素0.354g、1.394mmolの混合物に、1,4-ジオキサン6mLを加えた。この反応物をアルゴンで10分間脱気した。次に、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.095g、0.116mmolを加え、この混合物を1分間脱気した。この反応物を密閉し、加熱ブロックにて85°Cで約20時間一晩加熱した。この混合物を氷/水100mLに注ぎ、EtOAc60mLを加えた。この懸濁液をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。層に分け、水素に飽和NH4Clを加えた。合わせた水層をさらにEtOAcで抽出し2回、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油とした。残渣をカラムクロマトグラフィー40グラムIscoGOLDシリカカラム;勾配B:3から60へ、A:ジクロロメタン、B:10メタノール/ジクロロメタン0.1AcOHにより精製した。得られた淡褐色油状物をTBMEで摩砕し、N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール-7-カルボキサミド0.52g、0.871mmol、収率75.0を黄褐色ガラス質固体として得た。MSMH4785。bN-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-5-2-メトキシチアゾール-5-イル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミドN-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール-7-カルボキサミド0.150g、0.314mmolおよび重炭酸ナトリウム0.106g、1.257mmolを含有する容器に、1,4-ジオキサン3mLおよび水1mL中、5-ブロモ-2-メトキシチアゾール0.067g、0.346mmolの溶液を加えた。この混合物をアルゴンで10分間脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.036g、0.031mmolを加え、得られた混合物を1分間脱気し、Biotageマイクロ波リアクターにて120°Cで60分間加熱した。この反応物をEtOAcで希釈し、シリカゲルに吸着させた。カラムクロマトグラフィー12グラムIscoGOLDシリカカラム;A:ジクロロメタン、B:クロロホルム中102Mアンモニア/メタノールにより精製して油状物を得た。残渣をTBMEで摩砕したところ、約14のプロトンクエンチ生成物が混入した標題化合物が得られた。HPLCSunfire30×75mm;勾配B:25から85へ、A:水0.1TFA、B:CH3CN0.1TFAにより精製して画分を得た。合わせた画分を真空濃縮し、水性懸濁液を得た。この混合物NaHCO3をpH7.5まで中和し、氷浴中で30分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥器50°Cで乾燥させ、N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-イソプロピル-5-2-メトキシチアゾール-5-イル-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキサミドを得た0.064g、0.135mmol、収率43。1HNMRδppm1150850768751719710587434404365316223211128。MSMH4654。中間体中間体13-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン塩酸塩2Lの乾燥パールボトルにパラジウム炭素103.24gを充填し、少量の酢酸を加えた。次に、4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル30g、202.7mmol、酢酸ナトリウム30.75g、375.0mmol、酸化白金0.218g、および酢酸1Lを加えた。このボトルに蓋をし、パール装置に入れ、H2雰囲気100psi下で2日間振盪した。この反応混合物を濾過した。溶媒を除去して残渣を得、これを150mLの濃HClで処理し、生じた固体を濾過した。この黄色濾液を濃縮した。この粗化合物に30mLの濃HClおよび150mLのEtOHを加え、内容物を0°Cに冷却し、0°Cで2時間撹拌した。生じた固体を濾過し、冷EtOH、エーテルで洗浄し、乾燥させた。生成物は36g回収された。このバッチを、より小規模で調製された他のバッチと合わせ、エーテルで摩砕し、51gの純粋な化合物を得た。1HNMRδppm1185813593601372380222216。中間体23-アミノメチル-6-メチル-4-トリフルオロメチル-21H-ピリジノン窒素流入口を備えた、乾燥させた500mLのパールボトルに、窒素流下、酢酸ナトリウム1.502g、18.30mmol、10パラジウム炭素1.579g、0.742mmol、酸化白金IV0.011g、0.049mmolおよび触媒を湿らせるための少量の酢酸を加えた。次に、窒素雰囲気下で、2-ヒドロキシ-6-メチル-4-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボニトリル2.0g、9.89mmol、次いで、酢酸175mLを加えた。内容物を密閉し、パールシェーカー上に置き、40psiのH2下でおよそ6時間、H2のpsiを20~40psiの間に維持しつつ反応させた容器を2回再充填した。この容器を窒素でパージし、反応混合物をセライトで濾過し、このフィルターパッドをさらに少量の酢酸で洗浄した。揮発性物質を真空下で除去して残渣を得、これを高真空下で45分間乾燥させた。固体を濃HCl12mLに懸濁させ、撹拌し、濾過した。この透明な濾液を真空濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。回収した固体を濃HCl2mLに懸濁させ、EtOH13mLで希釈した。内容物を振盪し、およそ0°C冷蔵庫で30分間保存して白色固体を得た。固体を濾過し、冷エタノール5mLで洗浄した。固体を濾過し、真空乾燥器で1時間乾燥させ、3-アミノメチル-6-メチル-4-トリフルオロメチル-21H-ピリジノンを得た0.95g、40。LCMSES20691HNMRδppm231340362387812837。中間体33-アミノメチル-4-シクロヘキシル-6-メチル-21H-ピリジノン3a4-シクロヘキシル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルTHF1500mL中、CrCl258g、472.8mmolの撹拌懸濁液に、1,1-ジクロロ-2-プロパノン10g、78.8mmolおよびシクロヘキサンカルバルデヒド8.84g、78.8mmolのTHF溶液500mLを加えた。この反応混合物を還流下で2時間加熱した後、1.0MHClを加えることにより急冷した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空濃縮した。粗残渣10gを、t-BuOK7.5g、65.7mmolおよびシアノアセトアミド6.1g、72.3mmolを含有するDMSOの溶液150mLに加え、室温で30分間撹拌した。さらなるt-BuOK22.5g、197.1mmolを追加し、反応混合物を酸素雰囲気下でさらに1時間撹拌した。内容物をアルゴンでパージし、4容量のH2O、次いで、5容量の4NHClをゆっくり加えて希釈した。この反応混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、4-シクロヘキシル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルを得た4.5g、32。1HNMRδppm625261265222166179124146。3b3-アミノメチル-4-シクロヘキシル-6-メチル-21H-ピリジノン工程1から得られた生成物2g、9.26mmolの氷浴冷却したTHF100mL溶液に、NaBH40.81g、21.3mmolおよびI22.3g、9.26mmolを加え、この混合物を30分間撹拌した。次に、この反応混合物を還流下で3時間加熱した後、室温に冷却した。0°Cに冷却した後、3NHCl1mLをゆくり加えることにより反応混合物を酸性化した。この反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を逆相HPLCにより精製し、3-アミノメチル-4-シクロヘキシル-6-メチル-21H-ピリジノンを固体として得た0.5g、25。LCMSES22111HNMRδppm118119780793607369267275217158172119141。中間体43-アミノメチル-4-シクロプロピル-6-メチル-21H-ピリジノン標題化合物は、4-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル5g、28.7mmolを用い、3-アミノメチル-4-シクロヘキシル-6-メチル-21H-ピリジノン中間体3に関して記載されたものと同様の方法で製造した。0.50g10が得られた。LCMSES17911HNMRδppm11761178782792561394399211198205095101074079。中間体53-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン5a6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルt-BuOK20g、178mmolおよびシアノアセトアミド16.5g、196mmolを含有するDMSO300mLの溶液に、3E-3-ヘプテン-2-オン20g、178mmolを加え、内容物を室温で30分間撹拌した。さらなるt-BuOK60g、534mmolを追加し、この反応混合物を酸素雰囲気下にさらに1時間置いた。この反応混合物をアルゴンでパージし、4容量のH2O、次いで、5容量の4NHClをゆっくり加えて希釈した。この反応混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルを得た10g、32。1HNMRδppm12251240618253222157164084。5b3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン標題化合物は、6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル2g、11.2mmolを用い、3-アミノメチル-4-シクロヘキシル-6-メチル-21H-ピリジノン中間体3に関して記載されたものと同様の方法で製造した。1.2g60が得られた。LCMSES18111HNMRδppm785795599380385242214143149086。中間体63-アミノメチル-6-メチル-4-フェニル-21H-ピリジノン標題化合物は、3E-4-フェニル-3-ブテン-2-オン20g、137mmolを用い、3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン中間体5に関して記載されたものと同様の方法で製造した。LCMSES21501HNMRδppm122123788800743751729738608367370223。中間体73-アミノメチル-6-メチル-4-1-メチルエチル-21H-ピリジノン標題化合物は、3E-5-メチル-3-ヘキセン-2-オン20g、137mmolを用い、3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン中間体5に関して記載されたものと同様の方法で製造した。LCMSES1811。1HNMRδppm118119786796610382386302309217108。中間体83-アミノメチル-4-メチル-6-プロピル-21H-ピリジノン8a4-メチル-2-オキソ-6-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル30°Cにて、無水エーテル500mL中、NaNH232.5g、862mmolの溶液に、酪酸エチルエステル50g、431mmolとアセトン37.5g、646.5molの混合物を滴下した。添加後、反応混合物を4時間撹拌した。この反応混合物を撹拌しながら氷水に注いだ。さらなるエーテルを追加し、層に分けた。水層を2NHClでpH5.0まで酸性化した後、Na2CO3でpH7.5とした。次に、この水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物2,4-ヘプタンジオン20g、156mmol、および2-シアノアセトアミド13.12g、156mmolを75°CでEtOH160mLに懸濁させた後、ピペリジン13.2g、156mmolを加えた。内容物を撹拌し、還流下で1時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濾過した。回収した固体を水に懸濁させ、1時間撹拌した。この混合物を濾過し、乾燥させ、4-メチル-2-オキソ-6-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルを得た11g、40。LCMSES18111HNMRδppm123124625364250163094。8b3-アミノメチル-4-メチル-6-プロピル-21H-ピリジノン窒素でフラッシュした乾燥パールボトルに、酢酸ナトリウム3.5g、42.6mmol、パラジウム炭素0.81gおよび酸化白金0.1gを入れた後、少量の酢酸を加えた触媒を湿らせるため。このパールボトルに酢酸中、4-メチル-2-オキソ-6-プロピル-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル5g、28mmolの溶液を加えた後、酢酸200mLを追加した。この容器に蓋をし、パール装置に入れ、45psiで12時間水素化した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、標題化合物TFA塩を4.1g87得た。LCMSES18111HNMRδppm118119783788599377381237153083。中間体93-アミノメチル-6-シクロプロピル-4-メチル-21H-ピリジノン塩酸塩9a1-シクロプロピル-1,3-ブタンジオンTHF100mLの撹拌溶液にカリウムtert-ブトキシド5.60g、49.5mmolを加えた後、35°Cにて、30mLのTHF中、シクロプロピルメチルケトン3.27mL、33mmolと酢酸エチル9.69mL、99mmolの混合物を添加漏斗を介し、25分かけて加えた。内容物を加熱し、60°Cで撹拌した。3時間後、内容物を加熱系から取り出し、室温に冷却した。この反応混合物を30mLの2NHClで注意深く希釈し、10分間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル3×50mLで抽出し、合わせた有機層をブライン1×50mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン中0から15EtOAcへにより、良好な分離で精製し、1-シクロプロピル-1,3-ブタンジオンを淡黄色油状物3.9gを純度約75溶媒の残留、全体の収率70で得た。1HNMRδppm089096109115159169204563155160。9b6-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルエタノール5mLの撹拌溶液に、1-シクロプロピル-1,3-ブタンジオン505mg、3.00mmolおよびシアノアセトアミド252mg、3.00mmolを加え、この不均一な内容物を均一になるまで加熱したおよそ75°C。ピペリジンを加え0.395mL、4.00mmol、この混合物を還流下で30分間加熱した。この反応混合物を室温に冷却したところ、沈殿が生じた。この固体沈殿を濾過し、取っておいた。濾液を真空濃縮し、油性残渣を最少量のEtOAc、次いで、10mLのヘキサンで処理し、第2生成物としての固体を得た。この固体生成物を合わせ、水7mLに懸濁させ、強く撹拌し、真空濾過し、6-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルをほぼ白色の固体として得た380mg、73。LCMSES1751。1HNMRδppm101109128195201243582。9c[6-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル6-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル0.35g、2.01mmolをメタノール20mLに加え、この撹拌内容物を-10°Cに冷却した。次に、ジ-tert-ブチルオキシカルボニル0.933mL、4.02mmolを加え、この懸濁液を15分間撹拌した。次に、NiCl2-6H2O0.055g、0.201mmolを固体として加え、5分間撹拌した。その後、NaBH40.532g、14.06mmolを5分間隔で6回に分けて加えた。次に、氷浴を外し、内容物を室温に温めながら一晩撹拌した。この反応混合物を再び-10°Cに戻した後、NaBH40.532g、14.06mmolをさらに3回加えた。氷浴を外し、混合物を室温で1時間撹拌した。内容物をジエチルエチレンアミン0.218mL、2.01mmolの添加により急冷し、室温で45分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3に懸濁させた。有機層を、NaHCO3を追加して洗浄した。層に分け、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:ジクロロメタン中10メタノールにより精製した。回収した生成物を高真空下で乾燥させた後、エーテルで処理し、濾過した。真空乾燥器にて45°Cで2時間乾燥させた後、[6-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルを回収した0.28g、50。1HNMRδppm0730800880961361701822113955666511150。9d3-アミノメチル-6-シクロプロピル-4-メチル-21H-ピリジノン塩酸塩[6-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル0.28g、1.006mmolEtOAc9mLおよびメタノール1.0mLに加えた。この懸濁液を室温で5分間撹拌した後、ジオキサン中4MのHCl5.03mL、20.12mmolを加え、内容物を室温で一晩撹拌した。その後、揮発性物質を真空下で除去して固体を得た。この固体をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾燥器にて45°Cで4時間乾燥させた。標題化合物を回収した0.22g、収率100。1HNMRδppm0780860951031832162223755798021192。中間体103-アミノメチル-4-エチル-6-メチル-21H-ピリジノン塩酸塩10aヘクス-3-エン-2-オンDCM500mL中、1-トリフェニルホスホランイリデン-2-プロパノン100g、307mmolの撹拌溶液に、室温でプロピオンアルデヒド140mL、1929mmolを加えた。次いで、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。溶媒DCMを通常の蒸留を用いて留去した。次に、残渣を真空下約450mbarで分別蒸留を用いて蒸留し、目的生成物を単離した。標題化合物ヘクス-3-エン-2-オン20g、66を110°Cで回収した。1HNMRδppm10711121225022996054609468236895。10b4-エチル-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-3-カルボニトリルDMSO300mL中、t-BuOK22.85g、204.08mmolおよびシアノアセトアミド18.8g、224.1mmolの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ヘクス-3-エン-2-オン20g、204.08mmolを加えた。次に、この反応混合物を室温で30分間撹拌した後、さらなるt-BuOK68.5g、612.05mmolを追加した。アルゴンガスを酸素ガスに置き換え、この混合物を酸素の存在下、室温で48時間撹拌した。この反応をTLCによりモニタリングした。反応混合物を0°Cに冷却し、水100mL、次いで、4NHCl120mLで希釈した。この混合物を15分間撹拌し、得られた固体を濾過した。この固体を水1Lで洗浄し、乾燥させ、標題化合物4-エチル-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-3-カルボニトリル10.5g、31を灰白色固体として得た。1HNMRδppm11481185223725572614621112330。MSMH16106。10c3-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21H-オンメタノール200mL中、ラネーニッケル6gの懸濁液に、4-エチル-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-3-カルボニトリル10g、61.7mmolおよびメタノール性アンモニア750mLを加えた。この反応混合物を室温、水素圧80psi下で48時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール250mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をCHCl3中10MeOHで溶出させる、シリカゲル60~120メッシュを用いたファイルターカラムにより精製し、3-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21H-オン5.6g、54を灰白色固体として得た。1HNMRδppm1063110121012412244934485835。MSMH16706。10d3-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21H-オン塩酸塩3-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21H-オン5.6g、33mmolをDCM560mLに懸濁させ、不溶性内容物/粒子を濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させた。残渣をDCM10mLに溶かし、0°Cで1,4-ジオキサン中4MHCl16mL、66mmolを加え、10分間撹拌し、この時点で反応混合物を高真空下で濃縮し、乾燥させた。得られた粗固体をヘキサン150mLで摩砕し、濾過した。この固体を真空下で乾燥させた。3-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21H-オン塩酸塩5.9g、86を回収した。1HNMRδppm10821120217925032544378537986024798511858。MSMH1672。中間体113-アミノメチル-6-エチル-4-メチル-21H-ピリジノン11a4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルCH3CN225mL中、t-BuOK17.2g、153mmolおよびシアノアセトアミド13g、153mmolの溶液に、室温、N2雰囲気下で、3E-3-ヘキセン-2-オン15g、153mmolを加えた。この反応混合物を30分間撹拌した。この反応混合物にさらなるt-BuOK51.4gを追加し、N2を酸素に置き換えた。外部冷却を行わずに1時間撹拌した後、この混合物を、4NHClをよく撹拌しながらゆっくり加えて希釈した。この混合物を濾過し、EtOHで洗浄し、乾燥させ、6-エチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルを得た5g、21。1HNMRδ1233618245230111。11b3-アミノメチル-6-エチル-4-メチル-21H-ピリジノン6-エチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル7g、43.2mmolの、氷浴冷却したTHF溶液200mLに、NaBH44.2g、108mmol、およびI211.2g、43.2mmolを加え、内容物を30分間撹拌した。次に、この反応混合物を還流下で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、0°Cで4NHClをゆっくり加えることにより注意深く中和した。この混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この生成物をHPLCにより精製し、3-アミノメチル-6-エチル-4-メチル-21H-ピリジノンをTFA塩として得た1.9g,26.4。LCMSMH1671。1HNMRδ1182782597375377239217109。中間体123-アミノメチル-6-メチル-4,4’-ビピリジン-21H-オン12a2Z-3-ヒドロキシ-1-4-ピリジニル-2-ブテン-1-オンTHF150mL中、4-ピリジンカルボン酸エチル30g、198mmolおよびアセトン34.58g、595mmolの溶液に、35~40°Cで、NaOMe12.87g、238mmolをゆっくり加えた。この混合物を室温で0.5時間撹拌した後、還流下で3時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濾過して固体を得、これをt-BuOMeで洗浄し、H2Oに溶かした。この溶液を酢酸で酸性化し、得られた油性生成物をCHCl3で抽出した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得12g、37、それ以上精製せずに用いた。1HNMRδ873776663221注:エノール型OHは現れない。12b6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4,4’-ビピリジン-3-カルボニトリルおよび4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2,4’-ビピリジン-5-カルボニトリル無水EtOH100mL中、2Z-3-ヒドロキシ-1-4-ピリジニル-2-ブテン-1-オン8g、粗物質、49mmolおよびシアノアセトアミド4.12g、49mmolの溶液に、N2下、75°Cでピペリジン4.17g、49mmolを加えた。この混合物を還流下で1時間加熱した後、室温に冷却した。濾過後、固体を回収し、H2Oで洗浄し、粗生成物4gを2つの異性体として得た。HPLCによる分離により、1.8gの6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4,4’-ビピリジン-3-カルボニトリルおよび1.2gの4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2,4’-ビピリジン-5-カルボニトリルを得た。6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4,4’-ビピリジン-3-カルボニトリルの同定はnOE分析により行った。1HNMRδ1279875758637231。12c3-アミノメチル-6-メチル-4,4’-ビピリジン-21H-オン6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4,4’-ビピリジン-3-カルボニトリル4g、18.9mmolの氷浴冷却したTHF100mL溶液に、NaBH41.43g、37.9mmol、およびI24.81g、18.9mmolを加え、この混合物を0.5時間撹拌した。次に、この反応混合物を還流下で4時間加熱した。0°Cに冷却した後、反応混合物を4NHClでpH5に調整した。この混合物を真空濃縮して粗化合物を得、これをHPLCにより精製し、3-アミノメチル-6-メチル-4,4’-ビピリジン-21H-オン1.9g、31をTFA塩として得た。LCMSMH2160。1HNMRδ887787613365217。中間体133-アミノメチル-6-シクロブチル-4-メチル-21H-ピリジノン13aシクロブタンカルボン酸エチルEtOH1.2L中、シクロブタンカルボン酸50g、500mmolの溶液に、室温でH2SO420mLをゆっくり加えた。この溶液を還流下で一晩撹拌した後、冷却し、H2Oに注いだ。水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、シクロブタンカルボン酸エチルを無色の油状物として得た44g、69。1HNMRδ404304212188118。13b1-シクロブチル-1,3-ブタンジオンN2下、30°Cで、無水エーテル150mL中、NaNH211.7g、91mmolの溶液に、シクロブタンカルボン酸エチル19.2g、150mmolとアセトン21.75g、375mmolの混合物を滴下した。添加後、反応混合物を4時間撹拌した後、撹拌しながら氷水に注いだ。エーテルを加え、未反応成分を有機相に抽出した。透明な水性抽出液を2NHClでpH5.0まで酸性化した後、Na2CO3でpH7.5とした。この溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮し、1-シクロブチル-1,3-ブタンジオン9.7g、76の粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。1HNMRδ542366211223202193199。13c6-シクロブチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルおよび4-シクロブチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルEtOH25mL中、1-シクロブチル-1,3-ブタンジオン1.5g、10.7mmolおよびシアノアセトアミド1.07g、12.8mmolの溶液に、75°Cでピペリジン1.08g、12.8mmolを加えた。添加後、混合物を還流加温しながら撹拌した。1時間後、混合物を室温に冷却したところ、その間に沈殿が生じた。内容物を濾過し、濾過固体を水に懸濁させ、1時間撹拌した。この不均一な混合物を濾過し、乾燥させ、6-シクロブチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルと4-シクロブチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルの混合物1.14g、57を得た。1HNMRδ12151230639634240228223225218221199211184190。13d3-アミノメチル-6-シクロブチル-4-メチル-21H-ピリジノンおよび3-アミノメチル-4-シクロブチル-6-メチル-21H-ピリジノン6-シクロブチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルおよび4-シクロブチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル6g、32mmolの氷浴冷却したTHF100mL溶液に、NaBH42.73g、71.8mmol、およびI28.3g、32mmolを加え、この混合物を30分間撹拌した。次に、この反応混合物を還流下で3時間加熱した。0°Cに冷却した後、反応混合物を6NHClでpH5に調整した。内容物を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製し、3-アミノメチル-6-シクロブチル-4-メチル-21H-ピリジノンと3-アミノメチル-4-シクロブチル-6-メチル-21H-ピリジノンの混合物5.6g、91を得た。1HNMRδ11601170785615603372379329333216205210188193169179。13e[6-シクロブチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルおよび[4-シクロブチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルTHF10mLおよびDMF10mL中、3-アミノメチル-6-シクロブチル-4-メチル-21H-ピリジノンおよび3-アミノメチル-4-シクロブチル-6-メチル-21H-ピリジノン3.5g、18mmolの氷浴冷却溶液に、Boc2O4.68g、21.8mmolおよびトリエチルアミン5.4g、54mmolを加えた。次に、内容物を30°Cで30分間撹拌した。この反応を氷水を加えることにより急冷したところ、その間に沈殿が生じた。この反応混合物を濾過し、乾燥させ、粗生成物の混合物を得た。粗生成物をHPLCにより分離し、[6-シクロブチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル2.1g、20および[4-シクロブチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル1g、9.5を得た。[6-シクロブチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル:1HNMRδ1128649586385197214187194172177128。13f3-アミノメチル-6-シクロブチル-4-メチル-21H-ピリジノン塩酸塩4NHCl15mLの1,4ジオキサン中中、[6-シクロブチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3ピリジニルメチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル2.1g、7.2mmolの溶液を1時間、60°Cに加熱した。この混合物を室温に冷却した。この混合物を濾過し、乾燥させ、3-アミノメチル-6-シクロブチル-4-メチル-21H-ピリジノンをHCl塩として得た1.95g、90。LCMSMH1931。1HNMRδ1170801604374332339222217220206211185195171179。中間体143-アミノメチル-6-メチル-4-[メチルオキシメチル]-21H-ピリジノン14a1-メチルオキシ-2,4-ペンタンジオン乾燥トルエン62.5mL中、ナトリウム5.83g、243.3mmolの溶液に、-5°Cでメチルオキシ酢酸エチル24g、203.4mmolを加えた。3時間撹拌した後、アセトン14g、231.4mmolをゆっくり加えたところ、混合物は褐色および粘稠となった。次に、72mLのtert-ブチルメチルエーテルを加え、この反応混合物を室温で12時間撹拌し、その後、ナトリウム塩が沈殿した。回収し、さらなるtert-ブチルメチルエーテルで洗浄した後、ナトリウム塩を46mLの20H2SO4に溶かした。内容物をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を濃縮し、1-メチルオキシ-2,4-ペンタンジオン9.76g、36.9を得た。1HNMRδ576396338207。14b6-メチル-4-[メチルオキシメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル1-メチルオキシ-2,4-ペンタンジオン9.51g、73.12mmolおよびシアノアセトアミド6.17g、73.12mmolをEtOH76mLに溶かし、均一になるまで加熱したおよそ75°C。ピペリジン6.25g、73.12mmolを加え、この反応混合物を還流下で20分間加熱した後、室温に冷却した。内容物を濾過して固体を得、これを140mLの水に懸濁され、20分間強く撹拌した。この不均一な混合物を濾過し、6-メチル-4-[メチルオキシメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル7.8g、65.6を得た。LCMSMH1790。1HNMRδ1247626440329225。14c3-アミノメチル-6-メチル-4-[メチルオキシメチル]-21H-ピリジノン6-メチル-4-[メチルオキシメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル1.000g、5.61mmolを酢酸150mlに懸濁させ、この溶液を50psi、60°Cにて、ラネーNiカートリッジを備えたHキューブ装置に1mL/分の速度で通した。18時間後、酢酸を減圧下で除去し、残留する残渣をMeOHに溶かした。このメタノール性溶液を0.2μmテフロン商標シリンジフィルターに通した。このメタノール性濾液を逆相HPLCGemini50×1005μmカラムラン1:3分、90~10。ラン2、5分、0~10。ラン3、10分、0~20。により精製した。生成物画分をGenevacHT-4装置で濃縮乾固させ、3-アミノメチル-6-メチル-4-[メチルオキシメチル]-21H-ピリジノンを淡灰色の蝋状固体として得た900mg、収率70.2。LCMSMH1830。1HNMRδ840610439366332219。中間体153-アミノメチル-6-メチル-4-フェニルメチル-21H-ピリジノンおよび3-アミノメチル-4-メチル-6-フェニルメチル-21H-ピリジノン15a1-フェニル-2,4-ペンタンジオンN2下、-5°Cで、無水エーテル400mL中、NaNH219.02g、480mmolの溶液に、強く撹拌しながら、フェニル酢酸エチル19.2g、150mmol、次いで、アセトン21.23g、370mmolを滴下した。添加後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を1NHClでpH4.0~5.0まで酸性化した。有機層を分離し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1-フェニル-2,4-ペンタンジオン18.32g、44を得た。1HNMRδ1549733745553366210。15b6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルおよび4-メチル-2-オキソ-6-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル1-フェニル-2,4-ペンタンジオン18.32g、104mmolおよびシアノアセトアミド8.74g、104mmolをEtOH104mLに溶かし、均一になるまで加熱したおよそ75°C。ピペリジン8.86g、104mmolを加え、この反応混合物を還流下で15~30分間加熱した後、室温に冷却したところ、その間に沈殿が生じた。この不均一な内容物を濾過して固体を得、これを200mLの水に懸濁させ、20分間強く撹拌した。この不均一な混合物を濾過し、6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルおよび4-メチル-2-オキソ-6-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルを得た12.06g、52。LCMSMH2251。1HNMRδ721731606389379224215。15c3-アミノメチル-6-メチル-4-フェニルメチル-21H-ピリジノンおよび3-アミノメチル-4-メチル-6-フェニルメチル-21H-ピリジノン酢酸ナトリウム6.14g、74.8mmol、Pd/C0.65g、1mmol、および酸化白金II45mg、1mmolを、窒素流入口を備えた、乾燥させたパールボトルに入れた。少量の酢酸を加えて触媒を湿らせた。この容器に、酢酸300mL中、6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルおよび4-メチル-2-オキソ-6-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル6g、26.7mmolの溶液を加えた。内容物を密閉し、パールシェーカーにて45psiで12時間水素化した。この反応混合物を濾過し、酢酸で洗浄した。濾液を減圧下で除去した。残渣をメタノールで洗浄し、濾過し、3-アミノメチル-6-メチル-4-フェニルメチル-21H-ピリジノンおよび3-アミノメチル-4-メチル-6-フェニルメチル-21H-ピリジノンの粗混合物を得た。この反応を2回行ったところ、全体の粗回収量は14.5gとなった。THF10mLおよびDMF10mL中、上記粗生成物混合物4.0g、17.5mmolの溶液に、0°Cで、無水ジ-tert-ブトキシカルボニル5.0g、23.4mmoLおよびトリエチルアミン5.2g、52.5mmolを加えた。この反応混合物を室温まで温めながら撹拌した後、さらに4時間撹拌した。内容物を氷水で希釈した後、濾過した。回収した固体を乾燥させ、生成物をHPLCにより分離し、1.2gの{[4-メチル-2-オキソ-6-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチルδ1155160720729585392390210132と1.0gの{[6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチルδ11501155718725575402385205132を得た。15d3-アミノメチル-4-メチル-6-フェニルメチル-21H-ピリジノン塩酸塩4NHCl15mLの1,4ジオキサン中中、{[4-メチル-2-オキソ-6-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル1.2g、3.66mmolの溶液を1時間、60°Cに加熱した。この混合物を室温に冷却した。この混合物を濾過し、乾燥させ、3-アミノメチル-4-メチル-6-フェニルメチル-21H-ピリジノンをHCl塩として得た0.725g、87。LCMSMH2291。1HNMRδ119120799720597372375217。15e3-アミノメチル-6-メチル-4-フェニルメチル-21H-ピリジノン塩酸塩4NHCl15mLの1,4ジオキサン中中、{[6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル1.0g、3.0mmolの溶液を1時間、60°Cに加熱した。この混合物を室温に冷却した。この混合物を濾過し、乾燥させ、3-アミノメチル-6-メチル-4-フェニルメチル-21H-ピリジノンをHCl塩として得た0.600g、86。LCMSMH2291。1HNMRδ119120803716730584391381210。中間体163-アミノメチル-6-メチル-4-4-モルホリニルメチル-21H-ピリジノンa5-4-モルホリニル-3-ペンチン-2-オンTHF5mL中、4-2-プロピン-1-イルモルホリン2.2g、17.58mmolの冷却-40°C、CH3CN/CO2溶液に、N2下、シリンジを介して、THF中2M塩化イソプロピルマグネシウム溶液10mL、20.00mmolを滴下した。この反応物を1時間撹拌した後、THF5mL中、N-メトキシ-N-メチルアセトアミド2.2mL、20.69mmol溶液を一度に加えた。この反応物を2時間撹拌し室温にゆっくり温めた、NH4Cl水溶液で急冷し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25-60g、ヘキサン中0から80EtOAcへにより精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、生成物5-4-モルホリニル-3-ペンチン-2-オン2.09g、12.50mmol、収率71.1を黄色油状物として得た。1HNMRδ362357356249243234。MSme1680MH。b6-メチル-4-4-モルホリニルメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルEtOH30mL中、EtOH4.2g、12.96mmol中21重量のナトリウムエトキシドの撹拌溶液に、2-シアノアセトアミド1.1g、13.08mmolを加えた。この反応物を15分間撹拌した後、この反応物にEtOH中、5-4-モルホリニル-3-ペンチン-2-オン2.0g、11.96mmolの溶液を一度に加えた。反応物はすぐに暗赤色になった。この反応物を室温で一晩撹拌し、6NHCl2.17mL、13.02mmolで中和し、真空下で蒸発乾固させた。真空下で一晩乾燥させた。残留する暗色の固体をCH2Cl2:MeOH9:1溶液50mLで摩砕し、不溶性材料から濾過し、CH2Cl2:MeOH9:1で洗浄し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。この暗色固体をヘキサン中EtOAc1:1溶液で摩砕し、濾過し、ヘキサン中EtOAc1:1で洗浄し、真空下で乾燥させて褐色固体を得た流出の早い多くの非極性不純物を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25-60g、0から15CH2Cl2/CH2Cl2中20MeOH中5NH4OHにより精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、ヘキサンで摩砕し、真空下で乾燥させ、生成物6-メチル-4-4-モルホリニルメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル0.90g、3.86mmol、収率32.3を淡黄褐色の固体として得た。1HNMRδ1244634363356348245236227。MSme2341MH。c3-アミノメチル-6-メチル-4-4-モルホリニルメチル-21H-ピリジノンHOAc20mL中、6-メチル-4-4-モルホリニルメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル0.60g、2.57mmolの透明な溶液を、Hキューブ装置50psi、60°C、1mL/分、ラネーニッケルカートリッジで一晩、18時間処理した。LCMSは、反応が完了したことを示した。この反応物を蒸発乾固させ、少量のMeOHに取り、ジオキサン4NHCl5mL、20.00mmolで処理した。この混合物を真空下で蒸発乾固させ蒸発中に沈殿し始めた、Et2Oで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、生成物3-アミノメチル-6-メチル-4-4-モルホリニルメチル-21H-ピリジノン0.76g、2.450mmol、収率95を淡灰色固体として得た。1HNMRδ639428399387327222。MSme2380MH2213MHNH3。中間体175-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルa4-エトキシ-2-オキソペント-3-エン酸エチルエタノール60mL中、2,4-ジオキソペンタン酸エチル36.5g、231mmolおよびオルトギ酸トリエチル41mL、246mmolの撹拌溶液に、塩化アンモニウム3.7g、69mmolを加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。LCMSは、この反応がほほとんど完了したことを示した。LCMSではどの程度まで加水分解するのか。この反応物を真空濃縮した。残留する油状物をEt2O300mLに取り、濾過して不溶性物質を除去し、Et2Oですすぎ、真空濃縮した。生成物を真空下での短行程蒸留0.09mmHgにて、bp70~77°Cにより得、生成物4-エトキシ-2-オキソペント-3-エン酸エチル36.5g、47.3mmol、収率79を淡黄色油状物として得た。1HNMRδ624432402241141139。MSme1868MH2088MNa。b5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸エチルアセトン250mL中、4-エトキシ-2-オキソペント-3-エン酸エチル22.5g、121mmolおよび2-シアノアセトアミド9.0g、107mmolの撹拌溶液に、炭酸カリウム15.8g、114mmolを加えた。この反応物を10時間還流させた85°C油浴この反応物は深赤色溶液中に粘稠な沈殿を形成した。このスラリーを氷中の冷1NHCl230mLに加えた。30分間撹拌した後、この懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸エチル14.51g、70.4mmol、収率65.7を淡桃色の固体として得た。1HNMRδ1260705434245132。MSme2068MH。c5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピコリン酸エチルCH2Cl225mL中、5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸エチル2.0g、9.70mmolの撹拌懸濁液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム2.0g、13.52mmolを加えた。この反応物をCH2Cl2ですすぎ、室温で24時間撹拌した。この反応物は最終的に透明となった。この反応物に1NNaOH75mLを加えた。10分間撹拌した後、この混合物を分液漏斗に注いだ。CH2Cl2相を取り出し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogixSF25-40g、ヘキサン中50から100CH2Cl2へにより精製し、生成物5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピコリン酸エチル1.13g、5.13mmol、収率52.9を白色固体として得た。1HNMRδ775437403255133。MSme2212MH。d5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピコリン酸MeOH30mLおよびTHF10mL中、5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピコリン酸エチル1.0g、4.54mmolの撹拌溶液に、6NNaOH2mL、12.00mmolを加えた。この懸濁液を60°Cに加熱し、2時間撹拌した。この反応物はすぐに透明となった。LCMSは、反応が完了したことを示した。この反応物を室温に冷却し、乾固付近まで濃縮した。このスラリーを6NHCl2mLで中和し、水で希釈し、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピコリン酸0.76g、3.95mmol、収率87を白色固体として得た。1HNMRδ1365773403254。MSme1929MH。e5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルtert-ブタノール25mL中、5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピコリン酸0.75g、3.90mmolの撹拌溶液に、トリエチルアミン0.7mL、5.02mmolを加えた。この反応物が透明となった後、DPPA1mL、4.64mmolを5分間かけて滴下した。この反応物を100°Cまでゆっくり加熱し、4時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、真空下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25-60g、ヘキサン中0から20EtOAcへにより精製し、摩砕およびヘキサンからの濾過の後に、生成物5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル0.61g、2.317mmol、収率59.4を白色固体として得た。1HNMRδ1020744391240148。MSme2640MH。f5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルHOAc5mLおよびエタノール20mL中、5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル0.60g、2.279mmolの透明溶液を、Hキューブ装置50psi、40°C、1mL/分、ラネーニッケルカートリッジで18時間処理した。LCMSは、反応が完了したことを示した純度86。この反応物を真空下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25-60g、CH2Cl2中0から125NH4OH/MeOHへにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発乾固させ、生成物5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル0.42g、1.571mmol、収率68.9を白色固体として得た。1HNMRδ933716380357228146。MSme2681MH。中間体18[5-アミノメチル-4-メチル-6-メチルオキシ-2-ピリジニル]メタノールa6-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル氷浴中、0°Cで、テトラヒドロフラン50mLおよびエタノール50.0mL中、5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピコリン酸エチル5.0g、22.70mmolおよび塩酸カルシウム10g、90mmolの撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム2.5g、66.1mmolを加えた。この反応物を室温までゆっくり温め、18時間撹拌した。多量の沈殿が生じ、LCMSは、反応が完了したことを示した。等容量のEtOAcを加え、反応物を1時間撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、NH4Cl水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF40-120g、CH2Cl2中0から30EtOAcへにより精製し、生成物6-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル3.75g、21.05mmol、収率93を白色固体として得た。1HNMRδ716561451394247。MSme1791MH。b5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメタノールHOAc5mLおよびエタノール20mL中、6-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル0.50g、2.81mmolの透明溶液を、Hキューブ装置50psi、40°C、1mL/分、ラネーニッケルカートリッジで一晩、18時間処理した。LCMSは、反応が完了したことを示した粗物質は57の生成物と43の二量体副生成物を含んでいた。この反応物を真空下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25-40g、CH2Cl2中0から12MeOH中5NH4OHへにより精製した二量体副生成物を溶出させるための8から、その後、生成物を溶出させるための12への段階的勾配。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発乾固させ、生成物5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメタノール0.30g、1.646mmol、収率58.7を白色固体として得た。MSme1831MH1661MHNH3。中間体195-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルa6-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルメチル-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル氷浴中、0°Cで、テトラヒドロフランTHF50mL中、6-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル1.50g、8.42mmol、フタルイミド1.3g、8.84mmolおよびトリフェニルホスフィン2.3g、8.77mmolの撹拌溶液に、DIAD1.8mL、9.26mmolを滴下した。何分かのうちに白色懸濁液が生じた。さらなるTHF約50mLを追加し、撹拌した。この反応物を室温まで温め、3時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。この反応物を真空下で蒸発乾固させた。残留する固体を少量のEtOAcで摩砕し、濾過し、少量のEtOAcで洗浄した後、真空下で乾燥させ、生成物6-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルメチル-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル2.12g、6.90mmol、収率82を白色固体として得た。1HNMRδ800792792787715486374243。MSme3082MH。b5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルエタノール100mL中、6-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルメチル-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル2.1g、6.83mmolの撹拌最終懸濁液に、ヒドラジン一水和物1.4ml、28.9mmolを加えた。この反応物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、反応がなされたことを示した。粘稠な白色懸濁液を濾過し、圧縮乾燥させ、EtOHで洗浄し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。残留する固体をジクロロメタン50mlに取り、濾過してさらなる不溶性材料を除去し、CH2Cl2で洗浄した。この透明濾液に撹拌しながらBoc2O1.809ml、7.79mmolを加えた。室温で1時間撹拌した後、LCMSは、反応が完了したことを示した。この反応物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25-60、ヘキサン中0から10EtOAcへにより精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、生成物5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル1.42g、5.12mmol、収率74.9を白色固体として得た。1HNMRδ748691416396245141。MSme2782MH。c5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルHOAc5mLおよびエタノール20mL中、5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル0.65g、2.344mmolの透明溶液を、Hキューブ装置50psi、40°C、1mL/分、ラネーニッケルカートリッジを一晩、18時間処理した。LCMSは、反応が完了したことを示した。この反応物を真空下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25-60g、CH2Cl2中0から105NH4OH/MeOHへにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発乾固させ、生成物5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル0.58g、2.061mmol、収率88を透明で粘稠な油状物を得た。1HNMRδ731663406384361229153141。MSme2822MH。中間体20標題化合物は、3-アミノメチル-4-エチル-6-メチル-21H-ピリジノン中間体10cに関して記載したものと同様の方法で製造した。LCMSmz19522。1HNMRδ080907741113109715041468218428392822382260598315。中間体212-メトキシ-5-トリブチルスタンニルチアゾールテトラヒドロフランTHF50mL中、2-メトキシチアゾール5g、43.4mmolの撹拌溶液に、n-BuLi35.3mL、56.4mmolを加え、内容物を-78°Cで撹拌した。15分後、トリブチルクロロスタンナン14.13mL、52.1mmolを加え、この混合物を3時間かけて室温に温めながら撹拌した。この反応混合物を水20mLで急冷し、内容物をエーテル25mLで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、粗生成物6gを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出剤:2EtOAc/ヘキサンにより精製し、2-メトキシ-5-トリブチルスタンニルチアゾール4g、22を黄色液体として得た。1HNMRδppm090098105115130140150165404703。LCMSMH40599。中間体222-メトキシチアゾール-5-イルボロン酸テトラヒドロフランTHF15mL中、5-ブロモ-2-メトキシチアゾール500mg、2.58mmolの撹拌溶液に、ホウ酸トリイソプロピル0.598mL、2.58mmol、次いで、n-BuLi2.416mL、3.87mmolを加え、内容物を-78°Cで3時間撹拌した。この反応混合物をNH4Cl水溶液5mLで急冷し、内容物を酢酸エチル15mLで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物400mgを得、これをそれ以上精製せずに用いた。アッセイプロトコールパートA化合物の製造1.100DMSO中、固体由来化合物の10mM原液を調製する。2.384ウェルGreinerプレートカタログ番号781280の列1と13に化合物を入れる。3.マルチプローブ装置を、11点連続希釈1:3希釈、列6および18はDMSO対照であるを行うように設定する。4.希釈溶液プレートから100nLの化合物を反応プレートCorning、384ウェル、カタログ番号3706に、ハミングバードを用いてスタンプする。パートB試薬の調製1.終濃度50mMTrispH8、5mMMgCl2、4mMDTT、0.00185Tween-20、および7μg/mlHelaヌクレオソームGRITS36431で2倍アッセイバッファー混合物を調製する。2.アッセイバッファー中、酵素終濃度10nMで2倍EZH2GRITS37108酵素混合物を調製する。3.ddH2O中、終濃度0.24μM冷SAMSigmaおよび0.02μCi/μL3H-SAMPerkinElmerで、温および冷SAMの2倍混合物を調製する。4.ddH2O中、溶解のために5~10滴の濃HClを含む500μMSAHクエンチ溶液を調製する。5.0.2Mクエン酸、pH2.2に懸濁した6mg/mlRNA結合SPAビーズPerkinElmerを調製する。アッセイはSAMおよびヌクレオソームの見掛けの基質Kmで行う。パートC384ウェルCorning3706プレートにおけるアッセイ反応100nL化合物でスタンプした反応プレートにおいて1.プレートの列18に5μLの酵素不含対照アッセイバッファー混合物を分注する。2.プレートの残りのウェルに5μLの酵素混合物を分注する。プレートを遠心機にかけて混合し、室温で30分間インキュベートする。3.5μLの基質混合物を総てのウェルに分注し、反応を介しさせる。プレートを遠心機にかけて混合し、室温で2時間インキュベートする。4.反応を10μLの500μMSAH溶液終濃度250μMで急冷する。5.0.2Mクエン酸、pH2.2中に調製した10μLの6mg/mlRNA結合SPAビーズを、Evolution装置を用いて分注する。ビーズをプレートに加えながら、ビーズが固まらないように絶えずビーズを振盪する。6.PerkinElmerトップシールでプレートを封止し、室温で少なくとも30分間、プレート内でビーズを平衡化させる。7.プレートを2000RPM657rcf超で1分間遠心機にかける。少なくとも5時間インキュベートした後、Microbetaにてプレートを読み取る。プレートはすぐに読み取ることができるが、シグナルは経時的に増大する。試薬の添加は手作業で、または自動液体ハンドラーで行うことができる。このアッセイのDMSO終濃度は1である。陽性対照は列6であり、陰性対照は列18である。化合物の開始終濃度は100μMである。パートDデータ分析データは、Grafitプログラムにて、2パラメーターIC50フィットを用いて分析した。例示化合物のIC50範囲は16~3981nmの範囲に入るように記録された。本発明の化合物は、本明細書の上記の教示に従って使用した場合、また、適当かつ通常の化学的および医学的実践に従って使用した場合には、許容されない不適当な効果を持つとは思われない。以上の例は本発明を説明するために示されるものであり、何ら限定を意図するものではない。本発明者らに保有されるものは、特許請求の範囲を参照することにより判断されるべきである。"