"安定化された生体接着性ゲル化水性医薬組成物であって、a麻酔有効量の1種以上の局所麻酔薬;b15~70重量の量のモノグリセリド若しくはジグリセリド、又はその長鎖脂肪酸の混合物;及びc5~60重量の量の遊離長鎖飽和又は不飽和脂肪酸を含み、過剰な水分を含む投与部位での膨潤を可能にする異方性有機相挙動を有する、医薬組成物。0~30重量、好ましくは5~25重量、及び最も好ましくは5~15重量の量の1種以上の可溶化剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。前記1種以上の局所麻酔薬は、0.1~20重量の量、好ましくは0.5~12重量の量、最も好ましくは2~10重量の量で存在する、請求項1~2のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記1種以上の局所麻酔薬は、アミド型の局所麻酔薬、ATCコードN01BBである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記アミド型の局所麻酔薬は、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、ロピバカイン、ブピバカイン、及びレボブピバカインから選択される、請求項4に記載の医薬組成物。前記1種以上の局所麻酔薬は、エステル型の局所麻酔薬、ATCコードN01BAである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記エステル型の局所麻酔薬は、ベンゾカイン、テトラカイン、及びクロロプロカインからなる群から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。前記1種以上の局所麻酔薬は、長時間作用型局所麻酔薬である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記長時間作用型局所麻酔薬は、ロピバカイン、ブピバカイン、及びレボブピバカインからなる群から選択され、好ましくは、前記局所麻酔薬は、ロピバカインである、請求項8に記載の医薬組成物。前記1種以上の局所麻酔薬は、短時間作用型局所麻酔薬である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記短時間作用型局所麻酔薬は、リドカイン、プリロカイン、及びメピバカインからなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。モノグリセリド又はジグリセリドと遊離脂肪酸の総量は、前記組成物中50重量超、好ましくは50~75重量である、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。水の含有量は、30重量未満、好ましくは5~20重量である、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記モノグリセリド及び/又はジグリセリドは、20~50重量の量で存在する、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。モノグリセリドは、グリセロールモノオレエートである、請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記1種以上の脂肪酸は、15~70重量の量、好ましくは25~50重量の量で存在する、請求項1~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記脂肪酸は、長鎖不飽和脂肪酸、好ましくは単不飽和脂肪酸の中から選択され、最も好ましくは、前記脂肪酸は、オレイン酸及びリシノール酸の中から選択される、請求項1~16のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記脂肪酸は、長鎖飽和脂肪酸の中から選択され、最も好ましくは、前記脂肪酸は、パルミチン酸及びステアリン酸の中から選択される、請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記可溶化剤は、非イオン性界面活性剤、好ましくはポリソルベート又はソルビタン脂肪酸エステル、グリセロールホルマール、ポリオキシエチル化ヒマシ油例えば、CremophorELからなる群から選択される、請求項2に記載の医薬組成物。前記可溶化剤は、ポリソルベートタイプのもの又はポリオキシエチル化ヒマシ油である、請求項19に記載の医薬組成物。前記組成物の最終pH値は、前記局所麻酔薬のpKa-1.0以上であり、好ましくは、前記組成物の最終pH値は、前記局所麻酔薬のpKa-0.5以上であり、さらにより好ましくは、前記組成物の最終pH値は、前記局所麻酔薬のpKa以上である、請求項1~20のいずれか一項に記載の医薬組成物。-3~10重量の量のロピバカイン;-40~70重量の量のグリセロールモノオレエート;-15~30重量の量のオレイン酸又はリシノール酸;及び-10~20重量の量の可溶化剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。体温で本質的に半固体又は固体である10~20重量の量の水を含む、請求項22に記載の組成物。水性環境中で長期麻酔効果を発揮する生体接着性ゲル化医薬組成物を調製する方法であって、以下の連続工程を含む、方法:a局所麻酔薬用に長鎖不飽和脂肪酸のモノグリセリドと遊離長鎖脂肪酸と可溶化剤の混合物を提供する工程;b局所麻酔薬を工程aの混合物に添加する工程;c塩基性pHの水を工程bの混合物に添加する工程;及びd過剰な水分を含む投与部位での膨潤を可能にする異方性有機相挙動を有するゲル化組成物を得る工程。前記製品が内部身体部位への局所投与に好適であるほど生きた微生物のレベルが低い安定化された局所麻酔製品を製造する方法であって、以下の工程を含む、方法:a1~10重量の濃度で、かつ少なくとも5の可溶化剤で可溶化された局所麻酔薬の組成物を提供し、前記組成物はさらに、少なくとも50重量のモノグリセリド若しくはジグリセリド、又はそれらの混合物を長鎖遊離脂肪酸とともに含む、工程;b前記組成物を含む密封容器を用意する工程;c前記組成物を含む前記容器を120°C未満で約10分間加熱滅菌オートクレーブ処理に供する工程;及びd維持されたゲル化特性を有し、かつ前記製品が内部身体部位への局所投与に好適であるほど生きた微生物のレベルが低い局所麻酔製品を得る工程。前記モノグリセリド及び前記脂肪酸はともに、得られる組成物中、50重量超、好ましくは50~75重量まで含まれ;かつ前記水含有量は、得られる組成物中、5~20重量である、請求項24又は25に記載の方法。前記モノグリセリドはグリセロールモノオレエートであり、前記脂肪酸はオレイン酸である、請求項24~26のいずれか一項に記載の方法。前記可溶化剤は、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステル、又はポリオキシエチル化ヒマシ油であり、前記局所麻酔薬はロピバカインである、請求項24~27のいずれか一項に記載の方法。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びその等価物によってのみ限定されるので、本明細書で利用される専門用語は、特定の実施態様を説明する目的で用いられているに過ぎず、限定することを意図したものではないことが、本発明を説明する前に理解されるべきである。本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形のa、an、及びtheは、文脈上そうでないことが明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。また、約という用語は、適用可能な場合、所与の値の±2、好ましくは±5、最も好ましくは数値の±10の偏差を示すために用いられる。本発明は、一般に、少なくともその投与部位で、粘膜などの、過剰な水分を含む投与部位での組成物の膨潤を可能にする異方性有機相挙動を有する麻酔有効量の1種以上の局所麻酔薬の安定化された生体接着性ゲル化水性医薬組成物に関する。この組成物は、約15~約70重量の量の長鎖脂肪酸のモノグリセリド若しくはジグリセリド、又はそれらの混合物と約5~約60重量の量の遊離長鎖脂肪酸とを含む。本発明の組成物の異方性有機相挙動は、組成物が異方性のリオトロピック液晶相を含むことを意味する。膨潤することができるために、組成物は、六方相若しくはラメラ相、又はそれらの混合物を含む。本発明との関連において、組成物は、過剰な水分中で膨潤し、好適には粘膜における生体接着性の増大を確立するように設計することができる。或いは、組成物は、過剰な水分の存在なしに、好適に膨潤した形態で局所部位に投与することができる。組成物は、多くの局所麻酔薬についての麻酔効果のある組成物を提供するために好ましいか、又は必要ですらある、可溶化剤をさらに含むことができる。一般論として、これらの組成物は、沈殿又は分解することなく、高温滅菌従来のオートクレーブ処理後も安定性を保持すると同時に、15ゲージほどの細いカニューレを備えた注射器などの従来の侵襲的な器具を用いて室温で、又は内径約1~2mmの先端を有する投与ツールを用いて投与可能であるほど好適に粘性のある、局所麻酔薬、可溶化剤、モノグリセリド及び/又はジグリセリド、脂肪酸、並びに水の安定系となるように意図的に構成される。組成物は、投与部位で接着性ゲル特性を確立することができるので、長時間作用型麻酔効果をゲル化組成物からの麻酔剤複数可の放出から維持することができる。本発明の組成物は、従来の体表面での局所使用に有用であるが、子宮頸部や子宮などの体の内側の部位で、制御された長時間作用型麻酔効果を提供するのに特に適している。本発明による医薬組成物で用いられるべき局所麻酔薬は、任意の局所麻酔薬であることができる。好ましくは、局所麻酔薬は、ATCコードN01BBのアミド型の局所麻酔薬又はATCコードN01BAのエステル型の局所麻酔薬である。最も好ましくは、アミド型の局所麻酔薬は、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、ロピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカインから選択される。最も好ましくは、エステル型の局所麻酔薬は、ベンゾカイン、テトラカイン、及びクロロプロカインから選択される。本発明による医薬組成物の調製で用いられるべき局所麻酔薬は、塩基又は対応する酸の形態であることができる。酸形態の局所麻酔薬を用いる場合、医薬組成物のpHは、好適な量の塩基、例えば、NaOH水溶液を添加して調整する。調製の際、局所麻酔薬は、塩酸塩などの塩の形態、又は水和物などの溶媒和物の形態であることもできる。一実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、ロピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカインなどの1種以上の長時間作用型局所麻酔薬を含む。別の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、リドカイン、プリロカイン、メピバカインなどの、1種以上の短時間作用型局所麻酔薬を含む。本発明の重要な特徴は、医薬組成物の最終pH値であり、これは、十分量の局所麻酔薬複数可が非荷電の塩基形態で存在する場合の値に調整される。この特徴は、局所麻酔薬の組織への透過を促進し、結果として、麻酔効果を発揮することができるために重要である。非荷電の塩基形態の透過が促進されるため、十分量の局所麻酔薬がその塩基形態にあるほどpHが十分に高い局所麻酔薬のpKa付近又はそれより高いのは、生理的pH7.4に優る利点である。したがって、医薬組成物のpH値は、組成物の最終pH値が、局所麻酔薬のpKa-1.0以上となり、好ましくは、組成物の最終pH値が、局所麻酔薬のpKa-0.5以上となり、さらにより好ましくは、組成物の最終pH値が、局所麻酔薬のpKa以上となるように、好適な酸又は塩基で調整される。組成物が2種以上の局所麻酔薬を含む場合、組成物の最終pH値は、最も低いpKa値を有する局所麻酔薬のpKaに関して調整される。本発明の組成物のモノグリセリド若しくはジグリセリド又はそれらの混合物は、長鎖脂肪酸通常、C16~C22のグリセリドである。脂肪酸は、単不飽和を含むことが好ましく、かつそれらは、オレイン酸及びリシノール酸の中から選択されることが最も好ましい。組成物に含めるのに最も好ましいのは、グリセロールモノオレエートモノオレイン及びグリセロールジオレエートである。そのような脂質の多くの市販銘柄は完全には純粋でなく、市販のモノオレエートは、低レベルのジオレインやトリオレインを含み得る。そのような銘柄は、一般に、本発明で適用可能であると考えられる。脂肪酸は、長鎖不飽和脂肪酸、好ましくはオレイン酸、及びリシノール酸から選択されることが好ましい。脂肪酸はオレイン酸であることが最も好ましい。或いは、脂肪酸は、長鎖飽和脂肪酸の中から選択することができ、脂肪酸は、パルミチン酸及びステアリン酸の中から選択することが最も好ましい。本発明の組成物中に含めるのに好適な可溶化剤は、ポリソルベートタイプのもの、例えば、Tween20、Tween80;ソルビタン脂肪酸エステルタイプのもの、例えば、Span20、Span80;Cremophor、例えば、CremophorEL及びグリセロールホルマールである。可溶化剤は、ポリソルベートタイプのもの又はポリオキシエチル化ヒマシ油であることが好ましい。組成物中のモノグリセリド又はジグリセリドと遊離脂肪酸の総量は、好適には、組成物中、50重量超、好ましくは50~75重量である。組成物の水含有量は、通常、50重量未満、好適には30重量未満、及び好ましくは5~20重量である。モノグリセリド及び/又はジグリセリドは、20~50重量の量で存在することが好ましい。脂肪酸は、15~70重量の量、好ましくは25~50重量の量で存在することが好ましい。特定の実施態様は、ラメラ相及び/又は六方相を含む、40°Cで半固体又は固体であるゲルを提供し、ここで、組成物は、3~10重量の量のロピバカイン;40~70重量の量のグリセロールモノオレエート;15~30重量の量のオレイン酸又はリシノール酸;及び10~20重量の量のポリソルベートタイプ又はポリオキシエチル化ヒマシ油タイプCremophorの可溶化剤を含む。水は、10~20重量の量で存在する。Tween80は好適な可溶化剤である。好適には、これらの組成物は、所与の濃度範囲内で変化する40対6040/60であるモノオレエート対オレイン酸の比を有する。ラメラ相及び/又は六方相を含む固体ゲルを40°Cで提供する1つの好適な例では、組成物は、約3のロピバカイン;約42~約56のグリセロールモノオレイン酸;約14~約29重量のオレイン酸、及び約10重量のポリソルベート可溶化剤Tween80など、並びに約14~約18重量の水を含む。ラメラ相を含む安定なゲルが確立されている本実施態様の別の例では、組成物は、5~10重量のポリソルベート可溶化剤例えば、Tween20又はソルビタン脂肪酸エステル例えば、Span20若しくはSpan80又はCremophorタイプの可溶化剤例えば、CremophorEL、及び14~20重量の水とともに、10重量のロピバカインを含む。本発明のさらに好ましい実施態様は、以下を含む医薬組成物である;a1~20重量の量のプリロカイン、リドカイン、及びテトラカインから選択される局所麻酔薬;b10~30重量の量の中鎖モノグリセリド及びグリセロールモノオレエートから選択される1種以上の脂質;c15~50重量の量のオレイン酸及びリシノール酸から選択される1種以上の脂肪酸;並びにd0~30重量の量のグリセロールホルマール。本発明の他の好ましい実施態様は、以下を含む医薬組成物である;a1~20重量の量のプリロカイン、リドカイン、及びテトラカインから選択される局所麻酔薬;b10~30重量の量の中鎖モノグリセリド及びグリセロールモノオレエートから選択される1種以上の脂質;c15~50重量の量のオレイン酸及びリシノール酸から選択される1種以上の脂肪酸;並びにd0~30重量の量;好ましくは0~10重量の量のTween80。別の態様によれば、本発明は、水性環境で長期麻酔効果を発揮することができる生体接着性ゲル化医薬組成物を調製する方法に関する。本方法は、局所麻酔薬用に長鎖不飽和脂肪酸のモノグリセリドと遊離長鎖脂肪酸と可溶化剤の混合物を提供し;局所麻酔薬を前述の工程の混合物に添加し;塩基性pH好適には、pH約8.0~8.5の水を前述の工程の混合物に添加し;かつそれにより、過剰な水分を含む投与部位での膨潤を可能にする等方性有機相挙動を有するゲル化組成物を得るという連続工程を含む。出発混合物に添加される局所麻酔薬は、固体形態であるか、又は好適には、出発混合物の成分の1つに溶解させることができる。好ましくは、モノグリセリドと脂肪酸はともに、得られる組成物中、50重量超、好ましくは50~75重量まで含まれ;この水含有量は、得られる組成物中、5~20重量である。モノグリセリドは、好ましくは、グリセロールモノオレエートであり、かつ脂肪酸は、好ましくは、オレイン酸である。可溶化剤は、好ましくは、ポリソルベートタイプのもの又はポリオキシエチル化ヒマシ油であり、かつ局所麻酔薬は、好ましくは、ロピバカインである。通常、このように記載された方法に従って、先に具現化されている組成物のいずれかを産生することができる。本発明による医薬組成物は、限定するものではないが、経口、経鼻、膣内、子宮頸部内、子宮頸部周辺pericervical、子宮内、直腸内投与などの、任意の粘膜組織への局所投与用に処方することができる。本発明による医薬組成物は、健康な皮膚、罹患した皮膚、及び/又は損傷した皮膚への皮膚投与用に処方することができる。皮膚投与は、容器から手で直接、又は貼付剤、包帯、及び創傷被覆材によるか、若しくはそれらと一緒に行なうことができる。医薬組成物は、注射器で投与することができる。注射器にはさらに、アプリケータを備えることができる。アプリケータは、チューブの形態であることができる。本発明による医薬組成物は、様々な臨床的状態及び臨床的処置と関連する疼痛を軽減するために用いることができる。したがって、一態様では、本発明は、臨床的状態及び臨床的処置と関連する疼痛を軽減する方法であって、本発明による医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。そのような臨床的状態は、創傷治癒、特に、火傷、皮膚潰瘍、痔、裂肛;帯状疱疹、単純ヘルペス感染、特に、口唇ヘルペス、及び陰部ヘルペスによって例示されるが、これらに限定されない。そのような臨床的処置は、産科処置、例えば、出産時の処置、婦人科処置、例えば、子宮内器具IUDの適用、子宮鏡検査、体外受精、自然流産及び合法中絶、並びに一般的な膣内診、歯科処置、外科処置、例えば、皮膚移植によって例示されるが、これらに限定されない。本方法は、限定するものではないが、経口、経鼻、膣内、子宮頸部内、子宮頸部周辺、子宮内、直腸内投与などの、任意の粘膜組織への投与を含むことができる。本方法は、健康な皮膚、罹患した皮膚、及び/又は損傷した皮膚への皮膚投与を含むことができる。皮膚投与は、容器から手で直接、又は貼付剤、包帯、及び創傷被覆材によるか、若しくはそれらと一緒に行なうことができる。投与は、注射器で行なうことができる。注射器にはさらに、アプリケータを備えることができる。アプリケータは、チューブの形態であることができる。本発明による生体接着性医薬組成物は、通常、粘膜接着と説明される過程で粘膜表面に付着することができる。この過程は、粘膜表面での医薬組成物の拡散、湿潤、及び膨潤を含み、医薬組成物の成分と粘膜層の密接な接触を開始させる。医薬組成物の成分と粘膜ゲル網の間で相互拡散と相互浸透が起こり、接触部分をより大きくする。もつれと二次的化学結合が、医薬組成物の成分とムチン分子の間に形成される。相互作用に関与する粘膜成分は、ムチン分子である。これらは、粘膜の粘弾性特性にも関与する高分子量の糖タンパク質である。ムチンは、多糖単位中のシアル酸残基のために、生理的pHで負の電荷を有する。水素結合は、粘膜接着過程で形成され得る二次的化学結合のタイプのうち最も重要なものであると考えられることが多い。関与し得るその他のタイプの結合としては、イオン結合やファンデルワールス相互作用が挙げられる。さらに別の態様によれば、本発明は、製品が内部身体部位への局所投与に好適であるほど生きた微生物のレベルが低い安定化された局所麻酔製品の製造方法に関する。本方法は、1~10重量の濃度で、かつ少なくとも5の可溶化剤で可溶化された局所麻酔薬の組成物を提供する第1の工程を含み、この組成物はさらに、少なくとも50重量のモノグリセリド若しくはジグリセリド、又はそれらの混合物を長鎖遊離脂肪酸とともに含む。好ましくは、モノグリセリドと脂肪酸はともに、得られる組成物中、50重量超、好ましくは50~75重量まで含まれ;かつ水含有量は、得られる組成物中、50重量未満、好ましくは5~20重量である。最も好ましくは、モノグリセリドはグリセロールモノオレエートであり、かつ脂肪酸はオレイン酸である。本方法の以下の工程は、組成物を含む密封容器を用意し;この組成物を含む容器を120°C未満、好ましくは115°C未満、最も好ましくは約105°Cで約10分間加熱滅菌オートクレーブ処理に供し;かつ維持されたゲル化特性を有し、かつ製品が内部身体部位への局所投与に好適であるほど生きた微生物のレベルが低い局所麻酔製品を最終的に得ることに関する。等方性リオトロピック液晶挙動を有する先に開示又は具現化されたゲル化組成物のいずれかをこの製造方法で利用することができる。臨床責任者によってそうでないことが期待/要求されるような、121°Cでの15分間のオートクレーブ処理よりも厳しくない条件で本発明の組成物を滅菌して許容し得る製品にすることができることは、それによって、有害な可能性のある分解産物のリスクが顕著に低下するので、かなりの利点である。この系成分は、本方法の条件下で抗微生物効果に相乗的に寄与し得ると考えられる。記載されている本発明の組成物は、通常、及び前述の節の特定の実施態様では、厳しい滅菌条件に曝されても優れた安定性を示す。それらは、通常、ラメラ相及び/若しくは六方相を含むか、又は特定の実施態様では、粘膜などの水性環境でゲル化するラメラゲルの挙動を有する。組成物は、好適に粘着性があるか、又は生体接着特性を有する半固体若しくは固体であるため、それらは、投与部位に正確に留まり、望ましい所定の麻酔効果を発揮する。これらの及びその他の利点を以下の実験の節で示すことにする。脂肪酸及びグリセロールモノオレエート/グリセロールジオレエート/グリセロールトリオレエートの存在下で形成される凝集構造を局所麻酔薬を含む医薬組成物を調製するための手段として検討した。これらの系では、様々な相構造が可能である。材料麻酔薬ロピバカイン塩基形態-ロピバカインHClは、ChemosGmbH、Regenstauf、Germanyにより供給された。このHClを水に溶解させ、1MのNaOHを添加してpHをpH>8に調整し、その後、沈殿した塩基を濾過により回収した。テトラカイン塩基形態-Sigma-Aldrich≧98ベンゾカイン塩基形態-Sigma99リドカイン塩基形態-ApoteketProduktionLaboratorierEur.Kval.E.脂質GMOグリセロールモノオレエート-Danisco、RYLOMG19Pharma融点約40°CテクニカルGMO-Aldrich総不純物:20~40ジグリセリド、20~40トリグリセリドMCM中鎖モノグリセリド-AarhusKarlshamnSwedenAB、Karlshamn、SwedenGDOグリセロールモノオレエート-Danisco、RyloDG19PharmaGMSグリセロールモノステアレート-Danisco、RyloMG19PharmaGMLグリセロールモノリノレエート-Danisco、RyloMG13WAPharma有機酸オレイン酸-Aldrichpurissリシノール酸-Aldrichテクニカル80パルミチン酸-SigmaSigma等級ステアリン酸-Sigma99製剤中で用いられる他の賦形剤グリセロールホルマール-Fluka≧98.0非イオン性界面活性剤、Tween80ポリソルベート80-Sigma-Aldrich非イオン性界面活性剤、Tween20ポリソルベート20-Sigma-Aldrich非イオン性界面活性剤。Span80ソルビタン脂肪酸エステル80-Sigma-Aldrich非イオン性界面活性剤。Span20ソルビタン脂肪酸エステル20-Sigma-Aldrich水酸化ナトリウム水溶液-1~5M医薬組成物の調製方法様々な賦形剤を混合する順序全てのゲル製剤についての一般手順:i.脂質グリセロールモノ及び/又はジオレエート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノリノレエートのみの融解ii.脂質と有機酸の混合iii.必要に応じて、他の賦形剤:グリセロールホルマール又はTween80の添加iv.ロピバカインの添加v.完全に溶解するまでの溶液の撹拌vi.水酸化ナトリウム溶液を穏やかに撹拌しながら添加して、この溶液に一定量の水約10を添加した。ロピバカインを含む溶液のpHをpH8.5に調整した。vii.場合により、さらに水純粋なMilli-Q水を添加して、過剰な水の添加のゲル化挙動を検討した。実施例1.リオトロピック相を用いた製剤この手法の実行可能性を立証するために、リオトロピック相系を用いる表2の初期試験を行なった。グリセロールモノオレエートGMO、オレイン酸、及び水を混合することにより、ゲル立方相である可能性が非常に高いが形成されることが分かった。ロピバカインがGMO、オレイン酸、及び水と混合されている製剤を調製し、白いゲルが形成された。実施例2.GMO及びオレイン酸を含む製剤様々な賦形剤の組成範囲を製剤中のロピバカインの量と連動させる。表3に、様々なロピバカイン濃度の製剤を示す。この表は、製剤中のロピバカイン濃度の増加に従って並べられている。これらの成分の様々な組合せにより、ロピバカインが可溶化されたゲル製剤が提供された。ゲル製剤中のラメラ相と立方相を区別するために、これらの製剤の相挙動をクロスポラライザーで調べた。pHは、製剤の粘性に劇的な影響を及ぼし、その場合、pH9に近いより高いpHが粘性を高めることに留意すべきである。pHと製剤に添加される水の量はともに、所望のゲル化挙動を有するロピバカイン製剤を得るためのツールとして用いることができる。製剤中の水の含有量は、粘膜表面への適用時に容易に適用される低粘性製剤を得るためにかなり低くすることができる。とはいえ、製剤の粘性は、製剤が粘膜表面に確実に接着するように十分に高くすべきである。この製剤が粘膜表面に接着するとき、それは、より多くの水を吸収し、より硬いゲルを形成することができ、これが、粘膜表面への接着をさらに促進することになる。高い水濃度によるゲル強度の増加は、ロピバカイン濃度は同じであるが、水の量は様々に異なる製剤を調製することによって確認されている。高い水濃度最大50を有するゲル試料は、粘性溶液として存在する低い水濃度10の試料よりもはるかに硬い。実施例3.GMOを他の脂質に置き換えた製剤GMOをテクニカルGMO及び以下に定める他の脂質に置き換えた製剤を調製した。様々な賦形剤の組成範囲を製剤中のロピバカインの量と連動させる。調製した製剤の内容を表4~6に記載する。調べた脂質は全て、ラメラ相構造と立方相構造の両方のゲル製剤を形成する可能性を示した。本研究で用いた脂質は全て、ゲルを形成する可能性を示したので、これにより、製剤中で用いられる成分を柔軟に選択することが可能となる。表5及び6では、GDOを異なる銘柄のGMOとともに用いた:GMO-グリセロールモノオレエートRyloMG19、最低96のモノグリセリド、最大4のジグリセリドGDO-グリセロールジオレエートRyloDG19Pharma、最低94のジグリセリド、最大1のモノグリセリド、最大5のトリグリセリド実施例4.もとのロピバカイン製剤からのオレイン酸の置換オレイン酸をリシノール酸に置き換えた製剤を調製した。脂質GMO又はレシチンをリシノール酸と混合し、その後、グリセロールホルマールとロピバカインを添加し、製剤を評価した。表7及び8を参照されたい。様々な賦形剤の組成範囲を製剤中のロピバカインの量と連動させる。リシノール酸を製剤中で用いるのに成功した。この実施例で示された結果を実施例3様々な脂質を検討しているで示された結果と合せて、脂質及び有機酸とロピバカインとの様々な組合せが用いられ、それでも、ゲル化挙動を有する製剤を得ることができる柔軟な製剤レシピが開発されることが示されている。表8Aの好適な組成物は、以下を含む:オレイン酸3ロピバカイン:14~29オレイン酸を含むラメラゲル10Tween80、水濃度:15~173ロピバカイン:7オレイン酸を含むラメラ相と立方相の混合物10Tween80、水濃度:13~143ロピバカイン:40オレイン酸を含むラメラ相と立方相の混合物10Tween80、水濃度:1710ロピバカイン:38~42オレイン酸を含むラメラゲル10Tween80、水濃度:10~25リシノール酸3ロピバカイン:25リシノール酸を含むラメラ相と立方相の混合物10Tween80、水濃度:27パルミチン酸3ロピバカイン:25~35パルミチン酸を含むラメラゲル10Tween80、水濃度:25-308ロピバカイン:15パルミチン酸を含むラメラ相と立方相の混合物10Tween80、水濃度:7~812ロピバカイン:沈殿、15パルミチン酸10Tween80ステアリン酸3ロピバカイン:白いクリーム、25~35ステアリン酸を含むラメラ相と立方相の混合物10Tween80、水濃度:23~4711ロピバカイン:固体の白いクリーム、27ステアリン酸を含むラメラ相と立方相の混合物10Tween80、水濃度:11実施例5.様々な濃度及び様々な可溶化剤を含むロピバカイン製剤ゲル製剤の相安定性を改善するために、界面活性剤Tween80を、ロピバカイン、GMO、及びオレイン酸を含む製剤に添加した。Tween80を含む製剤の安定性の改善を確認するために、Tween80を含むゲル/Tween80を含まないゲルの2つを緩衝溶液pH7.4、0.9NaClに添加した。Tween80を含むゲルは緩衝液に溶解しなかったが、Tween80を含まない試料は緩衝液に溶解した。これにより、Tween80がゲル製剤を安定化する能力を有することが示唆された。Tween80を含む製剤を表9Aに示す。ラメラタイプのゲル製剤を形成させることができることが示された。表9Bは、他の可溶化剤の有効性を示している。Tween80が製剤レシピに存在するとき、グリセロールホルマールを除くことができることが分かった。表9Bの好適な組成物は、以下を含む:Tween803ロピバカイン:10~20Tween80を含むラメラゲル水濃度:1710ロピバカイン:10~20Tween80を含むラメラゲル水濃度:17~2510ロピバカイン:30Tween80を含む沈殿水濃度:16~2015ロピバカイン:10Tween80を含む非ラメラ溶液水濃度:1415ロピバカイン:10Tween80を含む沈殿水濃度:17濃度範囲:3~10ロピバカイン15ロピバカイン沈殿10~20Tween80>17水濃度Tween2010ロピバカイン:5Tween20水濃度:17を含むラメラゲルSpan2010ロピバカイン:10Span20水濃度:17を含むラメラゲルSpan8010ロピバカイン:10Span80水濃度:19を含むラメラゲルCremophorELポリオキシル35ヒマシ油10ロピバカイン:10CremophorEL水濃度:14を含むラメラゲル実施例6.他の局所麻酔薬を含むリオトロピック相を用いた製剤ロピバカインの場合と同様の製剤化手順を用いて、すなわち、脂質と有機酸を混合し、その後、他の賦形剤グリセロールホルマール、Tween80、ロピバカイン、及び水を添加して、3つのさらなる局所麻酔薬をこの研究で調べた。表10に、リドカイン5及び10を含む製剤を示す。リドカインは、ロピバカインと同様のpKaを有する。そのため、製剤レシピは、リドカインゲル製剤に転換可能であった。グリセロールホルマールは除かれたが、それでもラメラゲルを得ることができたことに留意すべきである。テトラカインとベンゾカインは、水の存在下で加水分解し得るエステル基を含む2つの局所麻酔薬である。テトラカインやベンゾカインを含む製剤については、そのため、製剤中に存在する水の量を最小限に抑えることが望ましい。テトラカインは、ロピバカインと同様のpKaを有しており、ロピバカインの場合と同様の製剤で容易に製剤化することができる。表11を参照されたい。テトラカインを含むラメラタイプのゲルが形成された。実施例7.粘膜接着水浸しの布巾表面での粘膜接着の定性的評価のためにいくつかの試料を選択した。布巾表面での2種類のゲル挙動を区別することができ、ゲルが表面に存在するか、又はそれが布巾に染み込むかのどちらかであった。ゲルが表面に存在していたとき、それは、しっかりと接着しており、布巾を傾けても滑り落ちなかった。布巾に染み込んだ試料は、通常、布巾の表面に留まっている試料よりも粘性が低かった。表12に、粘膜接着試験の結果をまとめる。50mMのリン酸緩衝液pH5.0に予め浸した1枚の多孔質セルロース基材を2つのクランプホルダーの間に取り付けることにより、SlipPeelテスターSP2000Imass,USAを用いて、3ロピバカイン製剤に対する粘膜接着測定を行なった。2mlの3ロピバカイン製剤又は16の水濃度を有する3ロピバカイン製剤及びプラセボ製剤の場合は1mlを水浸しの基材全体に適用し、この製剤を基材表面で30分間膨潤させた後、測定を開始した。測定を開始すると、基材の表面を押し付け、その後、12.5mm/sの速度で引き離した。表面を引き離す間、接着力を図2に示すような距離の関数として記録した。各製剤の記録された最大接着力と製剤中の水濃度との相関を示すことはできなかった。その代わりに、異なる方法を用いて、各面積下面積を解析することにより、試料の粘膜接着の程度を評価した。この面積は、接着力の大きさを表し、すなわち、より大きい面積は、大きい程度の粘膜接着を有する製剤を表す。様々な程度の水濃度の3ロピバカイン製剤の粘膜接着の程度を可視化することができるように、図2の力-距離曲線下の面積を計算した。面積計算の結果は、より高い水濃度の製剤が、より大きい面積を有し、より大きい面積が、ロピバカイン製剤と多孔質セルロース基材の間のより大きい程度の粘膜接着に相当することを示している。実施例7の結果から、水性投与部位で膨潤する本発明の組成物の能力が確認され、生体接着粘膜接着特性が立証される。これは、制御された期間にわたって麻酔効果を発揮するために、組成物の臨床性能にとって重要な特徴である。実施例8.医薬組成物からのロピバカインのインビトロ放出上記のように調製した表14の医薬組成物からのロピバカインの放出を経時的に測定した。結果を図1に示す。ロピバカインの安定した放出を様々な医薬調製物から観察することができた。放出速度は、基本的には、組成物中のロピバカインの濃度と関連することが分かった。実施例9.医薬組成物の滅菌本発明の組成物が、沈殿するか又は本質的特徴を喪失することなく、加熱滅菌されるほど十分に安定であるかどうかを評価するために、125/140°C及び115/121°C用のバルブを備えたCertoClavRO122259Austriaでオートクレーブ処理を行なった。表15の結果から、この組成物が十分に安定であることが確認される。実施例10.様々なオートクレーブ条件での滅菌ゲオバシラスステアロサーモフィラスGeobacillussearothermophilusATCC7953の胞子を様々な量で組成物308mg/gのグリセロールモノオレエート、432mg/gのオレイン酸、100mg/gのTween80、30mg/gのロピバカイン、100mg/gの2.57MNaOHに添加した。表16の結果は、本発明の組成物が、105°Cという低い温度でも細菌の胞子を減少させる驚くほど効率的な能力を示すことを示している。特定の実施態様が本明細書で詳細に開示されているが、これは、説明目的で例として行なわれているに過ぎず、以下の添付の特許請求の範囲に関して限定するものであることを意図するものではない。特に、特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な代替、変更、及び修正を本発明に加えることができることが本発明者らによって企図されている。実施例11.XRDによる組成物のさらなる検討本発明の組成物を、その相挙動を調べるために、XRDを用いて検討した。3050/60θ/θゴニオメーターとPW3064回転ステージを用いて、XRD粉末パターンPANalyticalX’PertPRO,TheNetherlandsを得た。CuKa放射線λ=1.5418Åを全ての実験で用い、発電機を45kV及び35mAで操作した。粉末を回転する試料ホルダーの中央に置き、2θ範囲0.5~25°のディフラクトグラムを0.033°の刻み幅で得た。検討した4つの製剤は全て六方相及び/又はラメラ相を含み、このことは、それらが水性環境で膨潤する能力を有することを示している。"