"平面状環構造の有機化合物および熱安定性可溶化化合物の濃縮物を含む組成物であって、前記の平面状環構造の有機化合物の前記の濃縮物中における濃度が前記の平面状環構造の有機化合物の前記の熱安定性可溶化化合物中における飽和濃度より大きく、そして前記の濃縮物が過飽和していない、前記組成物。前記の平面状環構造の有機化合物がポリフェノールである、請求項1に記載の組成物。前記の平面状環構造の有機化合物がフラボノイドである、請求項1に記載の組成物。前記の平面状環構造の有機化合物がアピゲニンである、請求項1に記載の組成物。前記の熱安定性可溶化化合物が界面活性剤である、請求項1に記載の組成物。前記の界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項5に記載の組成物。前記の熱安定性可溶化化合物がポリソルベートである、請求項1に記載の組成物。前記の平面状環構造の有機化合物がアピゲニンであり、前記の熱安定性可溶化化合物がポリソルベート80である、請求項1に記載の組成物。前記の組成物がさらにキャリヤーを含む、請求項1に記載の組成物。前記のキャリヤーが水に基づくキャリヤーである、請求項9に記載の組成物。前記のキャリヤーがジメチルスルホキシドおよび水を含む、請求項9に記載の組成物。前記のキャリヤーがジメチルスルホキシド、ヒドロキシプロピルセルロースおよび水を含む、請求項9に記載の組成物。前記のキャリヤーがエタノール、プロピレングリコールおよび水を含む、請求項9に記載の組成物。前記のキャリヤーがエタノール、プロピレングリコール、水、ならびにヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウムおよびcarbopolからなる群から選択されるゲル化剤を含む、請求項9に記載の組成物。前記のキャリヤーが油相、界面活性剤および水を含む、請求項9に記載の組成物。前記の油相がエトキシジグリコール、乳酸ミリスチル、シクロメチコンまたはオレイルアルコールを含む、請求項15に記載の組成物。前記のキャリヤーが油に基づくキャリヤーである、請求項9に記載の組成物。前記のキャリヤーが小さい鎖のアルコール、エトキシジグリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、水、生理食塩水、DMSO、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、界面活性剤、またはジメチルイソソルビドを含む、請求項9に記載の組成物。さらにヒアルロン酸を含む、請求項1に記載の組成物。前記の組成物が医薬品の形態である、請求項1に記載の組成物。前記の組成物が機能性食品、コスメシューティカル、食品、または医療用食品の形態である、請求項1に記載の組成物。前記の組成物が飲料の形態である、請求項1に記載の組成物。以下:i平面状環構造の有機化合物、およびii熱安定性可溶化化合物を含む組成物であって、前記の組成物が前記の平面状環構造の有機化合物を前記の熱安定性可溶化化合物の存在下で前記の平面状環構造の有機化合物が前記の熱安定性可溶化化合物中で溶解するような温度に加熱することにより形成される、前記組成物。前記の平面状環構造の有機化合物および前記の熱安定性可溶化化合物が100°Cより高い温度に加熱される、請求項23に記載の組成物。2つの面を有する支持体を含む経皮パッチであって、第1の面がその上に配置された前記の請求項1に記載の組成物および接着剤を有し、第2の面が前記の組成物および前記の接着剤に対して不浸透性である物質を含む、前記パッチ。前記の平面状環構造の有機化合物がフラボノイドである、請求項25に記載のパッチ。2つの面を有する支持体を含む平面状環構造の有機化合物の適用のためのパッチであって、第1の面が半透膜により接着剤から分離された液体リザーバー内に収容された前記の請求項1に記載の組成物を有する、前記パッチ。可溶化された平面状環構造の有機化合物の組成物を調製する方法であって、i前記の平面状環構造の有機化合物を熱安定性可溶化化合物と混合して混合物を形成すること、ii前記の工程iの結果として得られた混合物を、前記の平面状環構造の有機化合物が可溶化されるような温度に加熱して濃縮物を形成すること、そしてiii前記の工程iiの結果として得られた濃縮物を冷却することを含む、前記方法。工程iおよび工程iiが同時に実施される、請求項28に記載の方法。前記の熱安定性可溶化化合物が界面活性剤である、請求項28に記載の方法。前記の界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項30に記載の方法。前記の非イオン性界面活性剤がポリソルベートである、請求項31に記載の方法。前記の混合物が80°Cより高い温度まで加熱される、請求項28に記載の方法。前記の混合物が100°Cより高い温度まで加熱される、請求項28に記載の方法。さらに工程iiおよび工程iiiの後にキャリヤーを添加することを含む、請求項28に記載の方法。前記の平面状環構造の有機化合物がフラボノイドである、請求項28に記載の方法。前記の熱安定性可溶化化合物がポリソルベートであり、前記のフラボノイドがアピゲニンである、請求項36に記載の方法。さらに工程iiおよび工程iiiの後に小さい鎖のアルコールを前記の混合物に添加して前記の混合物の粘着性を低減することを含む、請求項28に記載の方法。可溶性の乏しい平面状環構造の有機化合物の組成物の可溶性を増大させる方法であって、i前記の平面状環構造の有機化合物を熱安定性可溶化化合物と混合して混合物を形成すること、そしてii前記の工程iの結果として得られた混合物を、該平面状環構造の有機化合物が可溶化されるような温度まで加熱して濃縮物を形成することを含む、前記方法。前記の平面状環構造の有機化合物が水中で可溶性が乏しい、請求項39に記載の方法。前記の請求項3に記載の組成物を含むサンスクリーン配合物の療法上有効量を個人の皮膚に適用することを含む、日光曝露の作用を低減または予防する方法。前記の請求項3に記載の組成物を含む配合物の療法上有効量を個人の日光で損傷した皮膚に適用することを含む、日光曝露の作用を処置する方法。癌を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳類に前記の請求項3に記載の組成物を含む配合物の療法上有効量を投与することを含む、前記方法。哺乳類において癌が生じる可能性を低減する方法であって、前記の哺乳類に前記の請求項3に記載の組成物を含む配合物の予防的な量を投与することを含む、前記方法。アクネ、脱毛症、皮膚の敏感化および過敏、乾燥皮膚乾皮症、魚鱗癬、真菌感染、酒さまたは接触皮膚症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳類に前記の請求項3に記載の組成物を含む配合物の療法上有効量を投与することを含む、前記方法。自己免疫疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳類に前記の請求項3に記載の組成物を含む配合物の療法上有効量を投与することを含む、前記方法。前記の自己免疫疾患が乾癬、狼瘡、および関節炎からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。TNFα関連疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳類に前記の請求項1に記載の組成物を含む配合物の療法上有効量を投与することを含み、前記の平面状環構造の有機化合物がフラボノイドである、前記方法。TNFα関連疾患の可能性を低減する方法であって、それを必要とする哺乳類に前記の請求項1に記載の組成物を含む配合物の予防的な量を投与することを含み、前記の平面状環構造の有機化合物がフラボノイドである、前記方法。IL-1β関連疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳類に前記の請求項1に記載の組成物を含む配合物の療法上有効量を投与することを含み、前記の平面状環構造の有機化合物がフラボノイドである、前記方法。IL-1β関連疾患が起こる可能性を低減する方法であって、それを必要とする哺乳類に前記の請求項1に記載の組成物を含む配合物の予防的な量を投与することを含み、前記の平面状環構造の有機化合物がフラボノイドである、前記方法。有効薬剤の送達に適合した組成物を形成するためのキットであって、前記のキットが以下:平面状環構造の有機性有効薬剤および熱安定性可溶化化合物の濃縮物の第1の分割量部分、ならびにキャリヤーの第2の分割量部分を含み、混合した際に前記の第1および第2の分割量部分がその中に含有される前記の有効薬剤の送達のための組成物を形成する、前記キット。前記の有効薬剤がフラボノイドであり、前記の熱可溶化化合物が界面活性剤である、請求項52に記載のキット。前記の第2の分割量部分が皮膚科学的、経口、注射用、またはエアロゾルキャリヤーを含む、請求項52に記載のキット。前記の有効薬剤が抗生物質、麻酔薬、抗腫瘍剤、抗炎症剤、および抗寄生虫薬からなる群から選択される、請求項52に記載のキット。さらにそれぞれ前記の第1および第2の分割量部分を収容する第1および第2の注射筒を有する二重注射器を含む、請求項52に記載のキット。本発明は、平面状環構造の有機化合物、例えばフラボノイド類の新規配合物に関する。そのような配合物を含有する医薬組成物、機能性食品、コスメシューティカル、食品栄養補助剤、および医療用食品、ならびにそれらを作る、および用いるための方法が含まれる。可溶性は、可溶性の乏しい平面状環構造の有機化合物、例えばフラボノイドの局所および経口生物学的利用能に関する重要なパラメーターである。薬物の溶解は、経口吸収および局所吸収に関する水溶性の乏しい薬物の律速段階であり得る。薬物の可溶性は、その薬物が溶解した状態であることが意図される様々な剤形の配合および開発に関する基本的な必要条件でもある。多くの平面状環構造の有機化合物、例えばフラボノイド類と関係する可溶性の問題のため、それらの生物学的利用能が制限され、従って可溶性の増進が必要になる。この開示において教示される可溶性の乏しい平面状環構造の有機化合物の新規の可溶性の形態を作る、および用いる方法は、可溶性の乏しい環構造の有機化合物の改良に取り組む。本発明は、平面状環構造の有機化合物、例えばフラボノイドの熱安定性界面活性剤への添加、次いでその混合物の、その有効薬剤例えばフラボノイドまたはその熱安定性可溶化剤例えば界面活性剤のどちらかの沸点または分解点を超えない高められた温度典型的には100°Cより高い温度までの加熱、次いでその混合物の冷却に関する。予想外にも、このプロセスは溶解を増進することができ、その平面状環構造の有機化合物の界面活性剤を含む溶液中での著しく高い濃度を達成することができることが観察された。さらに、結果として得られた溶液濃縮物は過飽和していない。有効薬剤の可溶化剤に対するモル比は典型的には1:2~1:5であり、時にその有効薬剤/界面活性剤の組み合わせに応じてはるかに大きい例えば1:2~1:20。理論により束縛されることを望むわけではないが、溶解を促進するために必要な熱は、その平面状環構造の有機化合物の自己会合した積み重ねstackingと関係する結合それがそれらの可溶性を制限しているに打ち勝つために必要であると信じられている。これらの平面状環構造の有機化合物の熱安定性可溶化剤中での熱による溶解の際、その可溶化分子はこれらの平面状化合物を覆う、または挟む-すなわち、その熱安定性可溶化剤およびその平面状化合物は会合する、または複合体を形成する。室温まで冷却した際、その濃縮物は、たとえその化合物の濃度が周囲条件-室温その平面状環構造の有機化合物の自己会合したスタッキングの力に打ち勝つのに必要な温度より下の温度におけるそれらの飽和濃度より大きくても、過飽和した溶液ではない。その濃縮物は安定であり、その化合物または有効薬剤はその濃縮物から配合物を作るのに十分な期間の間溶解したままである。これらの平面状環構造の有機化合物の濃縮物は、その濃縮物を使用しないで達成可能である濃度よりも高い濃度の溶解した状態のその化合物を有する組成物を配合するために用いることができる。すなわち、これらの濃縮物を用いて、a標準的な配合物調製技法の使用、またはbその平面状環構造の有機化合物を界面活性剤および賦形剤と全部一緒に混合し、次いで高められた温度まで加熱することにより達成することができる濃度よりも高い濃度の溶解した状態のその平面状環構造の有機化合物を有する配合物を調製することができる。I-本発明の化合物本発明は、積み重ね配置を可能にする少なくとも1個の環構造を有する平面状の分子に関する。その環構造は芳香族構造であることができる。特徴的に積み重なるそれらの分子は、高い融点を有し、乏しい可溶性を示す。典型的にこれらの化合物の局所用製品および薬物配合物における使用に関して実用上の制限となるのは、その乏しい可溶性の特徴である。本明細書で用いられる際、用語乏しい可溶性は、1mg/ml未満、特に0.1mg/ml未満の水または油中での可溶性を有することを意味する。乏しい可溶性を有する平面状環構造の有機化合物の例には、以下の重要なクラスの有効薬剤が含まれる:クラス1.カンプトテシン類似体は抗腫瘍剤として用いられ、水中でわずかに可溶性である。本発明の方法は、これらの薬剤を可溶化するために適用することができる。カンプトテシン、トポテカンtopotecanおよびイリノテカンirinotecanならびにR10、R9およびR7に関して他の置換を有する化合物が含まれる。クラス2.抗ウイルス薬、特に抗ヘルペス処置として用いられるグアニジンヌクレオシド類。そのような薬剤は限られた水溶性を有する。アシクロビルacyclovir、ペンシクロビルpenciclovir、ガンシクロビルganciclovir、およびR1に関して他の置換を有する化合物が含まれる。クラス3.ベンゾジアゼピン類は抑うつおよび不安のためのCNSに有効な薬物である。これらの三環系薬剤は水中でわずかに可溶性であり、本発明の方法を用いて可溶化することができる。そのような化合物には、アルプラゾラム、オキサゼパム、および次の一般式の全ての関連する薬剤が含まれる。クラス4.第三級アミン三環系抗うつ薬は、鉱酸を用いた処理により、および酸塩類として可溶性にすることができる。この発明の方法は、これらの薬剤を酸を使用せずに可溶化する。そのような化合物には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピンおよび全ての関連する化合物、例えばマプロチリンおよびプロトリプチリンが含まれる。クラス5.三環系フェノチアジン類は抗精神病薬として用いられ、本発明の方法により強酸を使用せずに可溶化することができる。そのような化合物には、クロルプロマジン、クロルプロチキセンおよび関連する三環系化合物が含まれる。クラス6.三環系イミノスチルベン類は抗痙攣薬として用いられ、本発明の方法により可溶化することができる。そのような化合物は、カルバマゼピン、オキスカルバゼピンoxcabazepineおよび全ての関連する三環系イミノスチルベン類である。クラス7.本発明の方法は、非融合環系にも適用することができる。そのような化合物には、ジランチンおよびそのジカルバメート類、フェルバメートおよびレベチラセタムlevetiracetamが含まれ、それらは全て非常に水に不溶性の抗痙攣薬である。他の関連する化合物も含まれる。クラス8.ジヒドロ葉酸類似体の多くは水中でわずかに可溶性である。本発明の方法は、乾癬および自己免疫疾患に関して用いられるメトトレキセートおよびトリメトレキセートtrimetrxateが含まれるこのクラスの薬剤に適用することができる。関連する化合物が含まれる。クラス9.サルファ系抗細菌薬は、本発明の方法により可溶化することができる。そのような化合物には、スルファメトキサゾール、スルファドキシンおよび全ての関連するサルファ系抗細菌化合物が含まれる。クラス10.いくつかのサルファ系薬物はカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤でもあり、緑内障、潰瘍の処置に、および利尿薬として有用である。これらの化合物は水溶性が乏しく、本発明の方法により可溶化することができる。そのような化合物には、エトキスゾラミド、アセタゾラミド、および抗痙攣薬であるスルチアムが含まれる。クラス11.アントラサイクリン系抗癌剤は、乏しい水溶性を有するテトラサイクリン類である。そのような化合物には、ドキソルビシンアドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、および全ての関連する化合物が含まれる。クラス12.エピポドフィロトキシン類は有用であり、抗癌剤である。本発明の方法は、このクラスの化合物を可溶化するために用いることができる。そのような薬剤には、エトポシド、テニポシド、および全ての関連する化合物が含まれる。クラス13.ピリミジンヌクレオシド類似体の特定のものは水中で可溶性が乏しく、抗腫瘍剤として、乾癬に関して、またはDNAウイルスの増殖を阻害するために有用である。このクラスの化合物は、5-フルオロウラシル5-FU、フロクスウリジン、ゲムシタビン、ジドブジン、スタブジン、および全ての関連する化合物である。クラス14.ピリミジンヌクレオシドに類似して、DNAウイルスに対して有用であるアデニンおよびグアニジンに基づく化学療法薬も、強酸と組み合わせない限り水中でわずかに可溶性である。本発明の方法は、これらの薬剤を強酸を使用せずに水中で可溶化することができる。このクラスに含まれる化合物には、ジダノシンおよびアバカビルならびに全ての関連する化合物が含まれる。クラス15.特定の選択的エストロゲン受容体調節薬modulatorsは、乳癌、骨粗鬆症および避妊に関する処置としての用途を見出してきた。これらのポリフェニル系薬剤の多くは、強酸と組み合わせない限り低い水中での可溶性を有する。本発明の方法は、酸を使用せずにその水溶性を増大させるために有用である。そのような薬剤には、タモキシフェン、クロミフェン、ラソフォキシフェンおよび全ての関連する薬剤が含まれる。クラス16.さらに他の選択的エストロゲン受容体調節薬は別の構造的クラスに属する。1つのそのような薬剤は、骨粗鬆症および他のエストロゲン関連疾患を処置するために有用であるラロキシフェンである。強酸または非常に低いPHの非存在下では、ラロキシフェンは水中でわずかに可溶性である。本発明の方法は、この薬剤および関連する薬剤の可溶性を増大することができる。クラス17.プロゲステロン類はステロイドホルモンの1つのクラスであり、雌の生殖周期に影響を及ぼす薬剤である。そのような薬剤には、酢酸メゲストロールMegesterolAcetateおよびメドロキシプロゲステロンおよび全ての関連する薬剤が含まれ、ヒトおよび動物の健康の多くの領域において用いられている。このクラスの全ての化合物は水中でわずかに可溶性である。水中での可溶性は、本発明の方法の適用により向上することができる。クラス18.エストロゲン類は、雌の生殖周期、発生、および成熟に影響を及ぼすステロイドホルモンのクラスである。そのような化合物には、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、メストラノール、エストロンおよび全ての関連する類似体が含まれる。このクラス中の化合物の全ては水中でわずかに可溶性である。可溶性は、本発明の方法の適用により向上することができる。クラス19.テストステロン類およびノルテストステロン類は、ヒトにおける生殖周期に影響を及ぼすステロイドホルモンであり、それは成長、発生および成熟ならびに関連するプロセスにも影響を及ぼす。アナボリックステロイド類もこのクラスに属する。そのような薬剤には、メチルテストステロン、オキサンドロロン、ダナゾールおよびそのクラス内の多くの関連する化合物が含まれる。ステロイド類のほとんどと同様に、これらの化合物は水中でわずかに可溶性であり、本発明の方法により可溶化することができる。クラス20.コルチコステロイド類は炎症、炭水化物および脂質代謝症候群の処置に、ならびに他の疾患状態に関して有用である。そのような化合物には、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、デキサメタゾンおよび全ての関連する薬剤が含まれる。これらのコルチコステロイド類は水中でわずかに可溶性であるが、本発明の方法の適用により、より可溶性にすることができる。クラス21.グリタゾン類glitizonesは、高血糖およびインスリン抵抗性を処置するために用いられる化合物のクラスである。そのような化合物には、ロシグリタゾンrosiglitazone、ピオグリタゾンpioglitazone、トログリタゾンtroglitizoneおよび全ての関連する類似体が含まれる。これらの化合物は水中でわずかに可溶性であるが、本発明の方法の適用によりその可溶性を向上させることができる。クラス22.アトバコンatovaquone、ブパルバコンbuparvaquoneおよびパルバコンparvaquoneが含まれるキノンクラスの薬剤は、抗原虫薬として有用である。これらの薬剤およびそれらの類似体の全ては水中でわずかに可溶性である傾向がある。それらは本発明の方法の適用により可溶化することができる。クラス23.メフロキン、プリマキン、クロロキンおよび全ての関連する類似体が含まれるキノリンクラスの薬剤は、抗マラリア薬として有用である。これらの薬剤は強酸中で、またはそれらの酸塩として可溶性である。本発明の方法はこれらの薬剤を強酸を使用せずに水中で可溶化することができる。クラス24.ピロキシカムおよびメロキシカムならびにそれらの関連する類似体は、痛み、腫れ、および他の関連する症状を処置するのに有用である。これらの薬剤は水中でわずかに可溶性である。これらの薬剤および全ての関連する類似体は、本発明の適用により可溶化することができる。クラス25.プロピオネート類は、痛み、発熱、および炎症を処置するために有用な薬剤のクラスである。このクラスのメンバーには、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ナブメトンおよび多くの関連する類似体が含まれる。これらの化合物は弱酸であり、水中でわずかに可溶性である。それらは強アルカリおよび高pH中で可溶性であることができる。本発明の方法は、これらの薬剤を強アルカリまたは高pHを必要とせずに可溶化する。クラス26.多環系抗炎症剤、例えばインドメタシン、スリンダクおよびそれらの類似体の全ては、強アルカリの添加または高pHなしでは水中でわずかに可溶性である。本発明の方法を用いて、これらの薬剤をアルカリまたは高pHを使用せずに可溶化することができる。クラス27.オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロンおよび全てのそれらの関連する類似体が含まれるインドールに基づく制吐薬は、5-HT3受容体拮抗薬である。これらの薬剤は水中でわずかに可溶性である傾向がある。それらおよびそれらの関連する類似体は、本発明の方法の適用により可溶化することができる。クラス28.アゾール抗真菌薬は、クロトリマゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、ケトコナゾールおよびそれらの関連する類似体の全てが含まれる、重要な療法的クラスの薬剤である。これらの薬剤は水中でわずかに可溶性である傾向がある。それらは本発明の方法の適用により可溶化することができる。クラス29.ベンズイミダゾール類であるオメプラゾール、ランソプラゾールlasoprazole、およびその関連する類似体は、プロトンポンプ阻害剤としての有用性を有する。これらの薬剤は水中でわずかに可溶性であるが、本発明の方法の適用により可溶化することができる。クラス30.強酸または強アルカリによる可溶化のための部位を欠いている様々な芳香環を有する化合物を、本発明の方法の適用により可溶化することができる。可溶化することができるそのような薬剤の例は、以下のものである:クラス31.キノロンクラスの抗細菌薬の化合物、例えばシプロフロキサシン、モキシフロキサシンおよびオフロキサシンは水中でわずかに可溶性である。これらの化合物は塩基性窒素を有する複素環式側鎖を有し、それは強酸と塩を形成することができる。その塩は可溶性を増大させるが、その塩さえも時々望まれるよりも可溶性が低い。本発明の方法は、これらの化合物の水溶性を強酸を使用せずに増大させるであろう。塩基性窒素が存在しない、または弱塩基性の窒素しか存在しない場合でも、本発明の方法はこれらの薬剤を可溶化するであろう。1つのそのような例はWCK771である。一般構造は、その方法が適用されるであろう化合物のいくつかを記述する。クラス32.局所麻酔薬として作用する化合物の特定のもの、例えばベンゾカイン、メピバカイン、リドカインおよび関連する構造は、強酸の添加または低pHなしでは水中でわずかに可溶性である。本発明の方法の適用は、強酸または低pHを使用せずにそのような化合物の可溶性を増大させる。クラス33.カプサイシンおよびその関連する化合物は、痛みまたは損傷の処置に有用である。カプサイシンは冷水中でわずかに可溶性である。本発明の方法の適用は、カプサイシンおよび関連する化合物の可溶性を増大させる。クラス34.アリール酢酸類、例えばトルメチン、ケトロラック、ジクロフェナクおよびそれらの関連する構造は、抗炎症剤として、および痛みの処置に有用である。それらは水中でわずかに可溶性である。より高いpHにおいて、または塩基を用いた処理により、その可溶性が向上する。本発明の方法は、塩基または高められたpHを使用せずにこれらの薬剤およびそれらの類似体の水中での可溶性を増大させる。クラス35.いくつかの抗炎症剤および痛み止め、例えばロフェコキシブ、セレコキシブ、スルフィンピラゾン、フェニルブタゾンおよび関連する化合物は、ジフェニル複素環化合物の広いクラスに属する。これらの化合物は水中でわずかに可溶性である。本発明の方法の適用はこれらの化合物および関連する化合物の水中での可溶性を増大させる。クラス36.スタチン類は、高脂血症および関連する病気を処置するために有用である薬剤の周知のクラスである。このクラスの化合物には、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよび全ての関連する構造が含まれる。これらの化合物は水中でわずかに可溶性であり、その酸塩のいくつかさえも自由には溶けない。本発明の方法の適用は、これらおよびこのクラスの化合物に関する水中での可溶性を増大させる。クラス37.フィブレート類、例えばフェノフィブレートは可溶性の乏しい化合物である。本発明の方法の適用は、これらの化合物の水中での可溶性を増大させる。以下は、いくつかの他の可溶性の乏しい平面状環構造の有機化合物の化学構造および化学的/物理的特性である:フラボノイド類が含まれるポリフェノール類いくつかの一般的に存在する植物性平面状環構造フラボノイド類の化学構造を下記で列挙する。フラボノイド類には、フラボン類例えばアピゲニン、ルテオリン、フラボノール類例えば、ケルセチン、ミリセチン、フラボノン類、例えばナリゲニンnarigenin、ヘスペリジン、フラボノール類またはカテキン類例えば、エピカテキン、ガロカテキン、アントシアニジン類例えばシアニジンcyaniding、ペラルゴニジン、およびイソフラボン類例えばゲニステイン、ダイゼインdaidezinが含まれる。アピゲニンはフラボン構造クラスのメンバーであり、化学的には4’,5,7,-トリヒドロキシフラボンとして知られている。アピゲニンは次の構造式を有する:。ルテオリンもフラボン構造クラスのメンバーであり、化学的には3’,4’,5,7-テトラヒドロキシフラボンとして知られている。ルテオリンは次の構造式を有する:。アピゲニンおよびルテオリンは両方とも実質的に水および医薬、化粧、および食品添加配合物に適したほぼ全ての溶媒中で不溶性であるすなわち、1mg/ml未満の可溶性。1態様において、本発明には平面状環構造の有機化合物が含まれるが、その平面状環構造の有機化合物がポリフェノール、フラボノイドおよび/またはユビキノンQ10ではないという条件が付く。この発明の方法は、1mg/ml未満、特に0.1mg/ml未満の水中での可溶性を有する可溶性の乏しいフラボノイド類に適用可能である。II-本発明の化合物の配合物を調製する方法本発明には、多種多様な適用を可能にする平面状環構造の有機化合物を配合するための多数の方法が含まれる。本明細書で開示するのは、比較的水に不溶性の、ならびに比較的油に不溶性の化合物の可溶性を、熱安定性可溶化化合物内で、高められた濃度レベルまで例えば、周囲温度において約10または20重量まで実質的に増大させるための方法である。その可溶化された化合物を、許容できる局所用、皮下用、経口用、腹膜用、歯周用、エアロゾル用キャリヤーに添加して配合物を作ることができる。本発明は、可溶性の乏しい平面状環構造の有機化合物、例えばフラボノイド類の可溶性濃度を、熱安定性の非毒性の可溶化化合物、例えばポリソルベート類が含まれる非イオン性界面活性剤化合物を用いて実質的に増大させるための方法であって、以下の工程を含む方法に関する:a平面状環構造の有機化合物、例えばフラボノイドを熱安定性可溶化化合物中で混合して混合物を形成し、bその混合物を、その平面状環構造の有機化合物の微粒子が可溶化される温度まで撹拌しながら加熱し、結果として得られた混合物濃縮物は透明な溶液を形成し、そしてcその濃縮物を冷却し、そしてキャリヤーを添加してもよい。その混合物は、例えば100°C、120°C、150°C、または170°Cより高い高温まで加熱される。選択される温度は、その平面状分子が溶解状態になることを可能にする温度である。その混合物は、その平面状化合物またはその可溶化化合物のどちらかの沸点または分解点を超えない温度まで加熱される。その加熱工程は、好都合にはその平面状化合物およびその可溶化化合物のみが存在する状態で行われる。そのキャリヤーは、好都合には混合または加熱の間は存在しない。多くの態様において、平面状分子の可溶化化合物に対するモル比は1:2に近い。平面状分子の可溶化化合物に対するモル比は、特定の組み合わせに関して、2モルの可溶化化合物、例えば界面活性剤に対して1モルの平面状化合物に近い。一部の有効薬剤/界面活性剤の組み合わせに関して、2モルの界面活性剤に対して1モルの有効薬剤よりも著しく多い界面活性剤、例えば20モルの界面活性剤に対して1モルの有効薬剤が必要である。医薬組成物、機能性食品、食事栄養補助剤、コスメシューティカル、食品栄養補助剤、または医療用食品の作製に関して、工程bまたはcの後に、その可溶化された化合物の混合物を皮膚科用、経口用、注射用、皮膚パッチ用、またはエアロゾル用キャリヤーに添加する工程がある。別の態様において、工程bまたはcの後に、アルコール、例えばエチルアルコールをその濃縮物に添加して低減された粘着性を有する可溶性化合物溶液を形成する工程がある。その可溶化された化合物の混合物の粘着性レベルを低減するための他の好都合な物質には、以下のものが含まれる:小さい鎖のアルコール例えばイソプロピルおよびベンジルアルコール、エトキシジグリコールジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはTranscutol、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、水、生理食塩水、DMSO、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、低粘性界面活性剤、およびジメチルイソソルビド。本発明の方法は、乏しい可溶性を有する、または現在特定の適用を妨げる、もしくは困難にするような方法で例えば塩として可溶化されている化合物の可溶性の増大において有用である。アピゲニン/ポリソルベート80配合物は以下のように作ることができる:アピゲニン粉末および粘着性の液体のポリソルベート80を、約5から10重量までのアピゲニン対95から90重量までのポリソルベート80の比率で混合する。少量5~10重量の脱イオン水および、あってもよいアセトンおよび/またはエチルアルコールを添加してもよく、その混合物のブレンドを促進する。この混合物を徹底的に撹拌して濃厚なペースト様のブレンドを形成する。次いでその混合物を比較的高い温度約100~150°Cまで撹拌しながらゆっくりと加熱する。その加熱は、水を、そしてポリソルベート80中に存在する揮発性成分も沸騰させて除くことにより成し遂げられる。揮発性物質が除去され、約200~300°Cを越える温度まで加熱すると、全ての固体のアピゲニンがポリソルベート80混合物中で可溶化されているような暗褐色の透明な液体が結果としてもたらされる。周囲温度まで冷却すると、濃厚な粘着性の褐色の液体が結果としてもたらされる。アピゲニンの含有量がより高いほど、結果として生じる色はより黒ずんでいる。アピゲニンのその粘着性のアピゲニンポリソルベート80の液体中における4.05の濃度に基づいて、アピゲニンの含有量は40.5mg/mlまたは40,500ppmである。アピゲニンおよび他の比較的水に不溶性のフラボノイド類の高い可溶性レベルをもたらすのに高い温度レベルが必要であったことは予想されていなかった。アピゲニン/ポリソルベート80のアルコール溶液中での使用は、アピゲニンおよび他の比較的不溶性のフラボノイド類を望まれる標的部位に送達することができる。本発明には、適切な極性の特徴の釣り合いを有する熱安定性化合物、例えば界面活性剤を他のフラボノイド類と組み合わせてその他のフラボノイド類の高められた濃度レベルを達成する方法が含まれる。実施例2および3は、他のフラボノイド類およびポリソルベート類の配合物を示す。III平面状環状化合物の配合物および組成物本発明は、平面状環構造の有機化合物、例えばフラボノイドおよび熱安定性可溶化化合物、例えば界面活性剤を含む組成物に関し、ここで前記の組成物はその平面状化合物およびその可溶化化合物を混合して前記の平面状化合物が前記の可溶化化合物中で溶解する高められた温度典型的には100°Cより高い温度にすることにより形成される。その溶解した混合物を周囲温度まで冷却した際、前記の溶解した平面状化合物はその周囲温度の飽和濃度レベルを超える濃度においてさえも溶解したままである。その平面状化合物または有効薬剤のその組成物中における濃度は、その有効薬剤の前記の熱安定性可溶化化合物中における周囲温度および圧力での飽和濃度よりも大きく、かつ前記の組成物は過飽和した溶液ではない。その組成物の濃縮物は、少なくとも配合物をその濃縮物から作製するまでの時間の間安定である。本明細書で用いられる際、熱安定性可溶化化合物は、少なくともその可溶化されるべき平面状環構造の有機化合物の融解まで安定である化合物である。熱処理加熱の際、その熱安定性可溶化化合物は、平面状環構造の有機化合物、例えばフラボノイド類と混合された際、その平面状環構造の有機化合物を可溶化し、周囲温度まで冷却した際、その平面状環構造の有機化合物を可溶化し続ける。その混合物は、その平面状化合物またはその可溶化化合物のどちらかの沸点または分解点を超えない温度まで加熱される。医薬品、機能性食品および化粧品適用に関して、その熱安定性可溶化化合物は用いられるレベルにおいて非毒性でなければならない。好都合には、その平面状環構造の有機化合物を可溶化する化合物は、周囲温度において、延長された期間、例えば1または2ヶ月、好都合には1または2年の間であるが少なくともその濃縮物をキャリヤーに添加して配合物を作製するのに必要なだけの長さの時間の間、その平面状環構造の有機化合物を可溶化し続けることができる。本明細書で用いられる際、過飽和した溶液は、飽和濃度より高い濃度の溶質を含有する溶液であり;わずかな乱れまたは種晶添加seedingが過剰な溶質の結晶化を引き起こす。この開示の高温法を用いて平面状環状化合物の高められた可溶性濃度レベルを可能にする熱安定性可溶化化合物には、界面活性剤が含まれる。界面活性剤界面活性剤は以下のように分類される図1参照:それらの尾部の組成に従う界面活性剤界面活性剤の尾部は以下のものであり得る:炭化水素鎖:芳香族炭化水素アレーン類、アルカン類アルキル、アルケン類、シクロアルカン類、アルキンに基づく;アルキルエーテル鎖:○エトキシ化界面活性剤:界面活性剤の親水性の特徴を増大させるためにポリエチレンオキシド類が挿入されている;○プロポキシル化界面活性剤:界面活性剤の親油性の特徴を増大させるためにポリプロピレンオキシド類が挿入されている;フッ化炭素鎖:フッ素系界面活性剤;シロキサン鎖:シロキサン界面活性剤。界面活性剤は1個または2個の尾部を有することができ、これらは二鎖型と呼ばれる。それらの頭部の組成に従う界面活性剤それらの頭部の組成に従う界面活性剤の分類:非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、両性。界面活性剤は、その頭部における正式に荷電した基の存在により分類することができる。非イオン性界面活性剤はその頭部において荷電した基を有しない。イオン性界面活性剤の頭部は正味の電荷を帯びている。その電荷が負である場合、その界面活性剤はより具体的に陰イオン性と呼ばれ;その電荷が正である場合、それは陽イオン性と呼ばれる。界面活性剤が2個の反対の電荷を有する頭部を含有する場合、それは双性イオン性と呼ばれる。それぞれのタイプのいくつかの一般的に遭遇する界面活性剤には、以下のものが含まれる:イオン性○陰イオン性:永久的な陰イオンサルフェート、スルホネート、ホスフェートまたはpH依存性陰イオンカルボキシレートに基づく:サルフェート類:アルキルサルフェート類:ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウムSDS、ドデシル硫酸ナトリウム、その化合物に関する別名;アルキルエーテルサルフェート類:ラウレス硫酸ナトリウムラウリルエーテル硫酸ナトリウムSLESとしても知られている、ミリスmyreth硫酸ナトリウム;スルホネート類:ドクセート類:スルホコハク酸ジオクチルナトリウム;スルホネートフッ素系界面活性剤:ペルフルオロオクタンスルホネートPFOS、ペルフルオロブタンスルホネート;アルキルベンゼンスルホネート類;ホスフェート類:アルキルアリールエーテルホスフェートアルキルエーテルホスフェートカルボキシレート類:アルキルカルボキシレート類:脂肪酸塩類石けん:ステアリン酸ナトリウム;ラウロイルサルコシンナトリウム;カルボキシレートフッ素系界面活性剤:ペルフルオロノナノエート、ペルフルオロオクタノエートPFOAまたはPFO○陽イオン性:以下のものに基づく:pH依存性の第一級、第二級または第三級アミン類:第一級アミン類は10未満のpHにおいて正に荷電した状態になり、第二級アミン類は4未満のpHにおいて正に荷電した状態になる:オクテニジン二塩酸塩;永久的に荷電した第四級アンモニウム陽イオン:アルキルトリメチルアンモニウム塩類:臭化セチルトリメチルアンモニウムCTAB、別名臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウムCTAC;塩化セチルピリジニウムCPC;ポリエトキシ化タローアミンPOEA;塩化ベンザルコニウムBAC;塩化ベンゼトニウムBZT;5-ブロモ-5-ニトロ-1,3-ジオキサン;塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウム臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウムDODAB○双性イオン性両性:以下のものを有する第一級、第二級もしくは第三級アミン類または第四級アンモニウム陽イオンに基づく:スルホネート類:CHAPS3-[3-コールアミドプロピル-ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート;サルテイン類Sultaines:コカミドプロピルヒドロキシサルテイン;カルボキシレート類:アミノ酸類イミノ酸類ベタイン類:コカミドプロピルベタイン;ホスフェート類:レシチン非イオン性○脂肪アルコール類:セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール主にセチルおよびステアリルアルコールからなる、オレイルアルコール;○ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル類Brij:CH3-CH210-16-O-C2H41-25-OH;オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル;○ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル類:CH3-CH210-16-O-C3H61-25-OH;○グルコシドアルキルエーテル類:CH3-CH210-16-O-グルコシド1-3-OH;デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド、○ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル類:C8H17-C6H4-O-C2H41-25-OH;トリトンX-100;○ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル類:C9H19-C6H4-O-C2H41-25-OH;ノノキシノール-9;○グリセロールアルキルエステル類:ラウリン酸グリセリル○ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル類:ポリソルベート類;○ソルビタンアルキルエステル類:スパン類;○コカミドMEA、コカミドDEA;○ドデシルジメチルアミンオキシド;○ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー類:ポロキサマー類それらの対イオンの組成に従う界面活性剤イオン性界面活性剤の場合、その対イオンは以下のものであることができる:単原子/無機性:○陽イオン:金属:アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属;○陰イオン:ハロゲン化物:塩化物Cl-、臭化物Br-、ヨウ化物I-多原子/有機性:○陽イオン:アンモニウム、ピリジニウム、トリエタノールアミンTEA○陰イオン:トシル類、トリフルオロメタンスルホネート類、メチルサルフェート好都合な界面活性剤は以下の通りである:両性界面活性剤アルキルアンモニウムスルホン酸ベタインAMPHOTERIC-2AMPHOTERIC-9二ナトリウムココアンホジアセテートDISODIUMCOCOAMPHODIACETATEリン脂質用途/機能:洗浄剤、可溶化剤、乳化剤投与経路:局所、IV注入陰イオン性界面活性剤アルキルアリールナトリウムスルホネートラウリル硫酸アンモニウムアンモニウムノノキシノール-4サルフェート二ナトリウムラウレススルホスクシネートドクセートナトリウム/安息香酸ナトリウムステアリン酸グリセリルSEラウリルサルフェートセトステアリル硫酸ナトリウムドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムスルホコハク酸化ウンデシレン酸ナトリウムSODIUMSULFOSUCCINATEDUNDECYCLENICモノアルキルオラミドOLAMIDEトロラミンラウリルサルフェート用途/機能:洗浄剤、湿潤剤、可溶化剤投与経路:局所、経口、呼吸吸入、舌下陽イオン性界面活性剤ステアリン酸アルミニウム杏仁油PEG-6エステル類ベヘネス-10用途/機能:乳化剤、可溶化剤、保存剤投与経路:局所、経口、眼、鼻、筋内、耳介非イオン性界面活性剤塩化ベンザルコニウムセテアレス-12、-15、-30セテアリルアルコール/セテアレス-20セテス-2、-10、-20ステアリン酸グリセリル-ラウレス-23ステアリン酸グリセリル/PEGステアレートステアリン酸グリセリル/PEG-100ステアレートステアリン酸グリセリル/PEG-40ステアレートラノリン非イオン性誘導体ラノリン、エトキシ化ラウレス-2、-4、-23ラウロイルポリオキシルグリセリド類オクトキシノール9、-40PEG植物油PEG-120メチルグルコースジオレエートPEG-150ジステアレートPEG-22メチルエーテル/ドデシルグリコールコポリマーPEG-25プロピレングリコールステアレートPEG-75ラノリンPEG-8カプリル/カプリン酸グリセリドPEG-8ラウレートペグリコール-5-オレエートPEGLICOL-5-OLEATEペゴゾール7ステアレートPEGOXOL7STEARATEポロキサマー124、-181、-182、-188、-237、-331、-338、-407ポリグリセリル-10オレエートポリグリセリル-10テトラリノレートポリグリセリル-3オレエート、-4オレエートポリオキシル100グリセリルステアレートポリオキシル12グリセリルラウレートポリオキシル2ステアレートポリオキシル20セトステアリルエーテルポリオキシル20ステアレートポリオキシル35ヒマシ油ポリオキシル4ラウレートポリオキシル40ヒマシ油ポリオキシル40硬化ヒマシ油ポリオキシル40ステアレート、-50ステアレート、-400ステアレートポリオキシル6およびポリオキシル32パルミトステアレートポリオキシル6イソステアレートポリオキシル60ヒマシ油ポリオキシル60硬化ヒマシ油ポリオキシル8ステアレートポリオキシルグリセリルステアレートポリオキシルラノリン、パルミテート、-ステアレートポリソルベート20、-40、-60、-65、-80PPG-15ステアリルエーテルプロピレングリコールモノステアレートソルビタンモノラウレートソルビタンモノパルミテートソルビタンモノステアレートソルビタントリオレエートステアラミドエチルジエチルアミンステアレス-2,-10、-20、-21、-40、-100スクロースパルミテートスクロースステアレートろう、乳化投与経路:局所、経口、筋内、病巣内、耳介OTIC、眼、経皮、皮下、IV注入、鼻、歯周、膣用途/機能:乳化剤、可溶化剤、湿潤剤、ゲル化剤シリコンに基づく界面活性剤有機シリコンとしても知られており、これらはそれらの優秀な広がる能力のため、人気が高まっている。このクラスはポリシロキサン鎖を含有する。これらのいくつかは非イオン性界面活性剤NISおよびシリコンのブレンドであり、一方で他のものは完全にシリコンである。非イオン性界面活性剤ソルビタンの脂肪酸エステル類一般にスパン類と呼ばれるおよびそれらのエトキシ化誘導体一般にポリソルベート類と呼ばれるは、おそらく最も一般的に用いられる非イオン性界面活性剤である。それらは単独で、または混合されたミセルを形成するような組み合わせで例えばポリソルベート80およびスパン80用いることができる。ソルビタンエステル類は水中で不溶性であるが、ほとんどの有機溶媒中で可溶性である親水性-親油性バランスHLBの数が小さい界面活性剤。そのエトキシ化された生成物は一般に水中で可溶性であり、比較的高いHLBの数値を有する。これらの非イオン性界面活性剤は、単独で、または望まれるHLBの混合されたミセルを形成するような適切な組み合わせで用いることができる。そのソルビタンエステル類およびそれらのエトキシ化誘導体の主な利点の1つは、それらの食品添加物としての認可である。それらは化粧品および医薬製剤においても用いられる。水中で1mg/ml未満の水中での可溶性を有するフラボノイド類のこの発明の熱処理法を用いる可溶性濃度レベルの増進に関して有用である非イオン性界面活性剤化合物には、以下のものが含まれる:エトキシ化脂肪族アルコール類;ポリオキシエチレン界面活性剤;カルボン酸エステル類;ポリエチレングリコールエステル類;アンヒドロソルビトールanhydrosorbitolエステルおよびそのエトキシ化誘導体;脂肪酸のグリコールエステル類;ならびに脂肪アミンエトキシレート類。最も一般的な非イオン性界面活性剤はエチレンオキシドに基づく非イオン性界面活性剤であり、エトキシ化界面活性剤と呼ばれる。いくつかのクラスを区別することができる:アルコールエトキシレート類、アルキルフェノールエトキシレート類、脂肪酸エトキシレート類、モノアルカオールアミドmonoalkaolamideエトキシレート類、ソルビタンエステルおよびそれらのエトキシ化誘導体、エトキシレート類、脂肪アミンエトキシレート類、およびエチレンオキシド-プロピレンオキシドコポリマー類時々ポリマー系界面活性剤と呼ばれる。非イオン性界面活性剤の別の重要なクラスは、多ヒドロキシmultihydroxy生成物、例えばグリコールエステル類、グリセロールおよびポリグリセロールエステル類、グルコシド類およびポリグルコシド類およびスクロースエステル類である。アミンオキシド類およびスルフィニル界面活性剤は、小さい頭部基を有する非イオン性界面活性剤であるMJSchickNonionicSurfactantsPhysicalChemistryMarcelDekkerニューヨーク1987。HLBは、界面活性剤の親水性水を好むおよび疎水性水を嫌うの基の関係に関する実験に基づいた表現である。HLB値がより高いほど、その界面活性剤の水溶性がより大きい。最も一般的なエマルジョンのタイプである水中油型o/wは、しばしばより高いHLB好ましくは12~16の界面活性剤を必要とし、一方で油中水型エマルジョンw/oは低いHLB好ましくは7~11の界面活性剤を必要とする。10未満のHLBを有する界面活性剤は油溶性であり、一方で10より大きいHLBを有する界面活性剤は水溶性である。スパン20は油中水型局所用配合物に非常に適しており、一方でポリソルベート80は化合物を水中油型局所用配合物中で可溶化させるのに非常に適している。ポリソルベート80のような高いHLB値を有する界面活性剤は、親水性の水性に基づく配合物の調製およびエマルジョンの水相中への組み込みにおける使用を意図された濃縮物を作るのにも適用可能である。一方で、スパン20のような低いHLB値を有する界面活性剤は、親油性の非水性に基づく配合物の調製およびエマルジョンの非水性の相または油相中への組み込みにおける使用を意図された濃縮物を作るのにも適用可能である。ポリソルベート系界面活性剤ポリソルベート類商業的にTween類としても知られているは非イオン性界面活性剤であり、ポリエトキシ化ソルビタンおよび脂肪酸に由来する乳化剤である。それらはしばしば食品において、および化粧品において、精油を水に基づく製品中に可溶化するために用いられる。ポリソルベート類は粘着性、水溶性の淡黄色の液体である。ポリソルベート類はまた、乳化するべき物質の表面張力を低減することによりエマルジョンを形成するのを助ける。ポリソルベート類は、成分がそれらが通常はその中で溶解しないであろう溶媒中で溶解するのを助けるそれらの能力に関して認識されてきた。ポリソルベート類は、油中水型とは対照的に水中で油を分散させるように機能する。ポリソルベート類は、ポリオールであるソルビトールをエチレンオキシドと反応させることにより生成される。次いでそのポリオキシエチレン化ソルビタンを、植物性脂肪および植物油から得られた脂肪酸、例えばステアリン酸、ラウリン酸、およびオレイン酸と反応させる。プレーンなPEG化されていないソルビタンの脂肪酸とのエステルである界面活性剤は、通常スパンという名前で呼ばれる。ポリソルベート類はポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルからなり、それらの構造は典型的には下記に示す化学的に均質なポリソルベート類として示される。繰り返しエチレンオキシド小単位の数はそれぞれの位置において様々であるが、それらの総数wxyzはそれぞれのポリソルベートに関して一定すなわち20、40、60、80である。ポリソルベート類は、一部の医薬品および食品の調製において用いられる乳化剤のクラスである。それらはしばしば化粧品において精油を水に基づく製品中に可溶化するために用いられる。ポリソルベート類は、PEG化されたソルビタンソルビトールの誘導体が脂肪酸によりエステル化されたものに由来する油性の液体である。プレーンなPEG化されていないソルビタンの脂肪酸とのエステルである界面活性剤は、通常スパンという名前で呼ばれる。ポリソルベート20ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレートポリソルベート40ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテートポリソルベート60ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアレートポリソルベート80ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエートポリオキシエチレン部分の後の20という数は、その分子中にあるオキシエチレン-CH2CH2O-基の総数を指す。ポリソルベート部分の後ろの数は、その分子のポリオキシエチレンソルビタン部分と結合した脂肪酸のタイプに関する。モノラウレートは20により示され、モノパルミテートは60により示され、モノオレエートは80により示される。その同じ番号付けがそれらのスパン均等物スパン20、スパン40、スパン60およびスパン80においても当てはまる。本発明には、可溶性の乏しい化合物の可溶性濃度をポリソルベート類を用いて増大させるための方法が含まれる。前に言及したように、多くのフラボノイド類および特にアピゲニンは水溶液中で可溶性が乏しく、従って局所、医薬および機能性食品適用に関するそれらの生物学的利用能が厳しく制限される。本発明には、ポリフェノール類の水相可溶性レベルを界面活性剤化合物、特にポリソルベート80、60、40および20を利用することにより増大させるための方法が含まれる。この例においてポリソルベート20、40および60は様々な飽和脂肪酸を有するポリソルベート類の同種のhomologous系列であることは特筆すべきである。その脂肪酸鎖中の炭素の数は、12ポリソルベート20から18ポリソルベート60まで増大する。ポリソルベート80は18個の炭素長を有する不飽和脂肪酸オレエートを表す。これらの例は全く包括的ではなく、当業者はあらゆる他の脂肪酸を有するこれらのタイプの非イオン性界面活性剤の有用性を、および脂肪酸のポリオキシエチレンアルキルエーテル類のような他のクラスの他の非イオン性界面活性剤の有用性も認識するべきである。PEGポリエチレングリコールPEGは、他の名前ではポリオキシエチレンまたはポリエチレンオキシドPEOとして知られており、ある範囲の分子量MWで容易に入手できる合成ポリエーテルである。100,000未満の分子量を有する材料が通常PEGと呼ばれ、一方でより高い分子量のポリマーはPEOとして分類される。これらのポリマーは両親媒性であり、水中で、ならびに多くの有機溶媒中で可溶性である。低分子量分子量1,000未満のPEGは粘着性の無色の液体であるが、より高い分子量のPEGは、それらの分子量に比例する上限約67°Cまでの融点を有するろう様、白色の固体である。PEGまたはPEOは次の構造を有する:。しばしばPEGの名前の中に含まれている数はそれらの平均分子量を示し、例えばn=9であるPEGはおおよそ400ダルトンの平均分子量を有すると考えられ、PEG400と呼ばれるであろう。陰イオン性および陽イオン性界面活性剤陰イオン性界面活性剤、例えばドクサートナトリウムdocussatesodiumもしくはラウリル硫酸ナトリウム、または陽イオン性界面活性剤、たとえばセトリミドまたは塩化ベンザルコニウムも、本発明の配合物中で単独で、または非イオン性界面活性剤との組み合わせで用いることができる。2桁より大きい倍率を超える著しい水相の増進が、いくつかの比較的水に不溶性のポリフェノール類に関して達成されてきた。高い平面状化合物濃度を有する新規配合物は、経口用、吸入用、局所用、腹膜用、歯周用および坐剤配合物中で利用することができる。それらは医薬、コスメシューティカルおよび機能性食品適用において有用である下記参照。本明細書で用いられる際、用語医薬組成物または医薬配合物は、その組成物または配合物の構成要素が医薬グレードのものである組成物を意味するものとする。その組成物または配合物は、好都合には単位剤形で与えられることができ、薬学の技術で既知の方法により調製することができる。その配合物は、その拡散増進化合物の即時、または遅延もしくは制御放出のためのものであることができる。持続放出系時間放出timerelease、制御放出等としても知られているの利点は、投与頻度を減少させることができ、全身薬物濃度がその同じ薬物の他の配合物と比較してより長い期間の間より安定することである。本発明の組成物の適切な投与量は、投与方式、所与の化合物の代謝、および処置されている病気の重症度に依存するであろう。本発明には、平面状化合物、例えばフラボノイド類を配合するための多数の方法が含まれ、多種多様な適用を可能にする。本発明の化合物、組成物、および配合物は、下記で論じる障害および疾患の予防および処置において有用である。本明細書で用いられる際、療法上有効量は、望まれる作用を有するために必要な用量である。例えば、尋常性乾癬の場合、療法上有効量はその斑またはプラークの大きさまたは重症度を低減する量である。予防的な量は、障害または疾患が起こる可能性を予防または低減する用量である。表IVは、対象配合物を送達するための手段として役立ち得る様々な投薬タイプおよび形態を列挙する。A.局所投与可溶化された化合物の局所投与は、典型的にはパッチ、ローション、クリーム、ゲル、溶液、スプレー、液体および美容液serums、泡または軟膏の形態で行われる。上記で記述したフラボノイド類または他の可溶性の乏しい平面状化合物の可溶性レベルを界面活性剤中で増大させるための方法は、その平面状化合物が溶解した状態であるローション、クリーム、ゲル、溶液、スプレー、泡または軟膏局所用製品の配合を可能にし;その比較的不溶性の平面状化合物の物理状態はこれらの方法の使用なしでは達成することができない。経皮送達平面状化合物の可溶性レベルを界面活性剤内で増大させるための記述された方法は、制御された速度での浸透による全身循環中への経皮送達を可能にする。対象配合物は、本質的に低い皮膚の浸透性に関する問題に取り組むことにより、薬物投与の非侵襲的経路を提供する。皮膚は薬物透過に対する優れた防壁である。透過増進剤の組み込みは、角質層の防壁の特性を変化させることにより、薬物の吸収を促進する。局所、経口および腹膜適用におけるいくつかの非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80は、薬理学的に不活性、非毒性、非刺激性、非アレルギー性、無臭であり、ほとんどの薬物および賦形剤と適合可能であり、優れた溶媒特性を有すると考えられる。透過増進剤アルコールおよびポリオール類エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、界面活性剤Tween、スパン、脂肪酸類オレイン酸、アミン類およびアミド類アゾンAzone、N-メチルピロリドン、テルペン類リモネン、スルホキシド類ジメチルスルホキシド-DMSO、エステル類ミリスチン酸イソプロピルが含まれる様々なクラスの透過増進剤が過去20年にわたって開発されてきた。マイクロエマルジョン皮膚の透過を増進することを目的とする別の配合アプローチは、マイクロエマルジョンの調製である。マイクロエマルジョンは水、油、および界面活性剤で構成され、それは透明な熱力学的に安定な溶液をもたらす。マイクロエマルジョンの特性には、光学的透明性、熱力学的安定性、ならびに疎水性および親水性構成要素の両方の可溶性が含まれる。マイクロエマルジョンは油、水、および界面活性剤、しばしば補助界面活性剤との組み合わせの透明、安定、等方性液体混合物である。その水相は塩単数または複数および/または他の成分を含有している可能性があり、その油は実際には様々な炭化水素およびオレフィン類の複雑な混合物である可能性がある。通常のエマルジョンとは対照的に、マイクロエマルジョンはその構成要素の単純な混合の際に形成され、通常のエマルジョンの形成において一般的に用いられる高剪断条件を必要としない。マイクロエマルジョンの2つの基本的なタイプは、直接水中で分散した油、o/wおよび逆油中で分散した水、w/oである。マイクロエマルジョンからの透過増進は、そのビヒクルから皮膚への大きな濃度勾配を提供する薬物濃度の増大によるものである可能性がある。高められたフラボノイド濃度を含有する非イオン性界面活性剤溶媒本明細書で記述されるは、経皮、経口および腹膜適用のためのマイクロエマルジョンの調製に十分に適している。1態様において、マイクロエマルジョンは、水および補助界面活性剤としてのエチルアルコールと一緒でのポリソルベート80中で溶解したアピゲニンならびにミリスチン酸イソプロピルIPMの油相を含有する。この態様は、皮膚透過特性による局所適用、ならびに経口、注射および鼻内噴霧適用を有する。この発明において開示される配合物は、フラボノイド類に関する増進された経皮薬物送達方法論を可能にする。特筆するのは、アピゲニンが含まれる比較的水に不溶性のフラボノイド類が非イオン性界面活性剤混合物中で可溶化されている、開示された配合物である。ヒトおよびマウスの皮膚を用いたインビトロ皮膚透過試験は、開示された非イオン性界面活性剤混合物の適用の結果としてもたらされた表皮および真皮層内の予想外に高いアピゲニンの蓄積を実証した。実施例15参照。経皮パッチ可溶性の乏しい平面状化合物の経皮有効薬剤送達に有用なのは、比較的揮発性のエチルアルコールのようなアルコールで希釈された可溶化剤、例えば界面活性剤内に可溶化された化合物を含有する経皮パッチの使用である。そのパッチの外側の無孔性の障壁は、皮膚に適用された際に、その比較的揮発性のアルコールの蒸発を低減する役目を果たし、それによりその有効薬剤の増大された透過および送達を可能にする。化粧および食品適用において用いられる他の溶媒希釈剤、例えばアルコールすなわち、エチルアルコール、グリコール類、エトキシジグリコール等、エステル類ジメチルイソソルビド等は、比較的粘着性の非イオン性界面活性剤の粘着性を低減する役目を果たし、それにより皮膚の表面に適用された際に、または経皮パッチ内に含有された際に、皮膚透過の速度および深度を増大させる。特に、皮膚パッチおよび経皮パッチに有用なのは、有効薬剤のマイクロエマルジョン配合物の使用である。その配合物は、水中油型および油中水型マイクロエマルジョンからなる。経皮パッチは、2つのタイプの送達系に分類することができる-リザーバーに基づくものおよびマトリックスに基づくもの。両方に関する組成物は、リザーバー系からの拡散を制御するために半透膜が用いられること以外は類似している。用いられる膜の例には、ポリプロピレン、低密度ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー等が含まれる。マトリックスに基づく配合物では、薬物は接着剤中で分散している/可溶化されていることができる。2種類の一般的に用いられる接着剤のクラスには、アクリレートおよびシリコンに基づく物質が含まれる。感圧性アクリレート接着剤の例には、DURO-TAK登録商標シリーズHenkel,米国が含まれるが、それに限定されない。感圧性シリコン接着剤の例には、Bio-PSA登録商標シリーズDowComing,米国が含まれるが、それに限定されない。いくつかの特定のアクリレートおよびシリコンに基づく感圧性接着剤に関する追加の情報を表Vにおいて要約する。当業者に既知の溶媒および透過増進剤もその組成物中に含まれ得る。可能性のある溶媒/増進剤には、脂肪酸類オレイン酸、エステル類ミリスチン酸イソプロピル、アルコールエチルおよびイソプロピルおよびグリコール類プロピレングリコール、ヘキシレングリコールが含まれ得るが、それらに限定されない。他の構成要素には、抗酸化剤例えばBHTおよびBHAまたはキレート剤例えばクエン酸が含まれ得る。実施例15において、本発明の配合物は、表皮および真皮の皮膚層の両方に著しいアピゲニン濃度を送達した。B.経口投与この発明の配合物は経口投与することもできる。経口投与に関して、本明細書で開示される組成物は、例えば液体ゲルカプセルまたは溶液の形態であることができる。経口投与に関して、開示される組成物は、あらゆる経口で許容できる剤形であることができ、それにはエマルジョン、マイクロエマルジョン、および水溶液、および液体ゲルカプセルが含まれるが、それらに限定されない。その化合物が経口投与のために調製される場合、それらは一般に医薬配合物または単位剤形を形成するために医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤と組み合わせられる。経口投与に関して、化合物は溶液、懸濁液、エマルジョンとして、またはその有効成分のチューインガムからの摂取のために天然もしくは合成のポリマーもしくは樹脂中に存在することができる。経口投与される化合物は持続放出のために配合することもでき、例えばフラボノイド類は、コートされる、マイクロ封入される、または他の状況では持続送達デバイス内に配置されることができる。そのような配合物中の総有効成分は、その配合物の0.01から10重量までを構成する。医薬配合物は、当技術で既知の手順により、周知のすぐに入手できる成分を用いて調製することができる。例えば、フラボノイド類は一般的な賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを用いて配合することができ、カプセル、溶液、懸濁液、エアロゾル等のような剤形へと形作ることができる。これらの剤形の全ては、即時放出、持続放出のためのものであることができ、または腸溶コーティングされることができる。これらは経口または舌下またはバッカル送達のいずれかのためのものであることができる。そのような配合物に適した賦形剤、希釈剤、およびキャリヤーの例には、充填剤および増量剤、例えばデンプン、セルロース、糖類、マンニトール、およびケイ酸誘導体silicicderivativesが含まれる。結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキプロピルシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギネート類、ゼラチン、ならびにポリビニルピロリドンも含まれ得る。保湿剤、例えばグリセロール、崩壊剤、例えば炭酸カルシウムおよび重炭酸カルシウムが含まれ得る。溶解を遅らせるための薬剤、例えばパラフィンも含まれ得る。再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物も含まれ得る。表面活性剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートが含まれ得る。吸収性キャリヤー、例えばカオリンおよびベントナイトを添加することができる。潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、ならびに固体ポリエチルグリコール類も含まれ得る。本発明の組成物は、増粘剤、例えばセルロースおよび/またはセルロース誘導体も含有することができる。それらはガム類、例えばキサンタン、グアーガムまたはアラビアガム、あるいはポリエチレングリコール類、ベントン類bentones等も含有することができる。フラボノイド類を含有する軟ゼラチンカプセルは、不活性成分、例えばゼラチン、微結晶性セルロース、グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプン、タルク、および二酸化チタン等、ならびに液体ビヒクル、例えばポリエチレングリコール類PEG類および植物油を含有することができる。さらに、胃の中での分解に耐え、十二指腸のより中性~アルカリ性の環境で溶解するように設計されたフラボノイド類または他の化合物を含有する腸溶コーティングされたカプセルは、典型的にはセルロースアセテート誘導体でコートされている。その平面状化合物は、好都合な経口投与のためにエリキシル剤または溶液として配合することもできる。そのフラボノイド類の医薬配合物は、水性または無水の溶液または分散液の形態、あるいはエマルジョンまたは懸濁液の形態をとることもできる。C.非経口投与この発明の配合物は非経口で投与することもできる。非経口投与に関して、本明細書で開示される組成物は、注射可能な溶液または懸濁液、例えば生理食塩水溶液の形態であることができる。用語非経口には、本明細書で用いられる際、静脈内、皮下、筋内、滑液包内、胸骨内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法が含まれる。典型的な配合物には、エマルジョンおよびマイクロエマルジョンが含まれる。エマルジョンが含まれる注射可能な配合物は、しばしば注射のための精製水、有機性共溶媒、界面活性剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤およびpH調節剤の混合物からなる。それぞれのカテゴリーを説明する成分の例は以下の通りであるが、それらに限定されない:共溶媒プロピレングリコール、エチルアルコール、グリセリン、ポリエチレングリコール類、ベンジルアルコール、植物油、大豆油、ベニバナ油、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、落花生油、ヒマシ油、オリーブ油、中または長鎖脂肪酸のエステル、例えばモノ-、ジ-またはトリグリセリド、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ポリオキシル硬化ヒマシ油、リン脂質、およびそれらの組み合わせ。界面活性剤ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロックコポリマー類、ホスファチド類、およびポリソルベート類が合成非イオン性界面活性剤として一般的に用いられる。懸濁化剤ポリビニルピロリドンPVP、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびデキストラン保存剤エデト酸二ナトリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、メチルパラベンおよびプロピルパラベン抗酸化剤アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、チオ硫酸ナトリウムpH調節剤水酸化ナトリウム、トロメタミン、クエン酸ナトリウム、二塩基性および一塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸、リン酸、酢酸ならびにリン酸。D.吸入投与この発明の配合物は、吸入手段により投与することもできる。吸入投与に関して、本明細書で開示される組成物は、フラボノイド成分を微細な液滴のガス中における懸濁物として口または鼻の流路passagesに送達するエアロゾルの形態であることができる。気化器および吸入装置はフラボノイド成分の送達を容易にする。その組成物は気道に投与することができる。その組成物は、例えばカプセルもしくはカートリッジ、または例えばゼラチンもしくはブリスター包装中の単位剤形において与えられることができ、それからその組成物を吸入器、注入器、または定量吸入器MDIもしくは乾燥粉末吸入器DPIの助けにより投与することができる。その化合物は、エアロゾル中で、またはドロッパーを用いて投与する際、水溶液中で投与することもできる。従って、他のエアロゾル医薬配合物は、例えば、約0.01~10の開示されたフラボノイド成分を含有する生理的に許容できる緩衝生理食塩水溶液を含むことができる。液体配合物は、保存剤、例えばメチルおよびプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム等、緩衝剤、例えばリン酸およびクエン酸緩衝剤、張性調節剤、例えばマンニトール、塩化ナトリウム等、ならびに抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ流酸ナトリウム等、ならびに着色剤、例えばDC黄色10号、FDC黄色6号等も含有していてよい。上気道鼻または下気道への吸入による投与に関して、その有効薬剤は好都合にはネブライザーもしくは加圧されたパックまたはエアロゾルスプレーを送達する他の好都合な手段から送達される。加圧されたパックは適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを含むことができる。加圧されたエアロゾルの場合、その投薬単位は、計量された量を送達するための弁を提供することにより決定することができる。製品はネブライザーの使用により送達することもできる。鼻内投与に関して、その療法剤は点鼻剤、液体スプレーにより、例えばプラスチックボトルの噴霧器または定量吸入器により投与することもできる。噴霧器の典型的なものは、MistometerWintropおよびMedihalerRikerである。キャリヤーおよびビヒクル有効薬剤に加えて、その配合物は1種類以上のビヒクル、例えば医薬的に許容できるまたは化粧的にもしくは皮膚科学的に許容できるキャリヤー/ビヒクルを含む。医薬的に許容できるキャリヤーは、その有効薬剤の薬理活性に実質的に悪影響を及ぼさず、その受容者に有害または不適切に有害ではなく、その有効成分の有効量を送達するのに十分な投与量で投与された際に非毒性であり、そのキャリヤー希釈剤、賦形剤、および/または塩等はその配合物の他の成分と適合性である。同様に、皮膚科学的に許容できるキャリヤーは同じ質を有する。皮膚科学的に許容できるキャリヤーには典型的には、その有効成分単数または複数と化学的および物理的に適合性であり、十分な貯蔵寿命を有して安定であり、局所投与後にその有効成分単数または複数の皮膚中への例えば表皮および/または真皮への送達を助ける成分が含まれる。その皮膚科学的キャリヤーは、適用の容易さに寄与し、気持ちのよい美的特性色、香り、感触等を有する成分を含有してもよい。薬物送達プロフィールに関する配合の目的は、局所用製品の意図される使用に依存する。サンスクリーン剤、抗真菌薬、および角質溶解配合物に関して、角質層皮膚の外層における増進された薬物送達および保持が望まれる。逆に、皮膚の生理を改変することを意図する局所用配合物は、皮膚のより低い層生存可能な表皮および真皮における、そしてしばしばそれを通る薬物の沈着を必要とする。そのキャリヤーは、例えば、希釈剤、分散剤、および/またはその配合物中に存在する他の物質のための例えばその組成物が皮膚に適用された際にそれらの分布を促進するようなキャリヤーの役目を果たすことができる。いくつかの典型的なビヒクルには以下のものが含まれる:有機性成分例えばアルコール、油等、水性に基づく溶媒例えばその有効フラボン成分を、その療法処置における使用に適した濃度で溶解する、または分散させることができる溶媒。より具体的には、そのキャリヤー単数または複数にはエタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリコール例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、エトキシジグリコール等、油例えばブドウ種子油、ホホバ油、ココナッツ油、ゴマ油、鉱油等、グリセロール、脂肪酸エステル類、ジメチルイソソルビド、ならびに前記のキャリヤーの少なくとも1種類を含む組み合わせが含まれ得る。その配合物中にその配合物の総重量に基づいて99.99重量以下、例えば80重量~99.99重量の量で存在することができるそのキャリヤーは、上記で論じたような望まれる最終的な配合物の様々な形態のいずれかであることができる。水および油に加えてキャリヤー構成要素には液体皮膚軟化薬、固体皮膚軟化薬、溶媒、湿潤薬、シックナー、粉末、芳香、臭いマスキング剤、着色剤、分散剤、潤滑剤、シリケート類、ならびに前記のものの少なくとも1種類を含む組み合わせが含まれ得る。典型的な溶媒には、エチルアルコール、イソプロパノール、エトキシジグリコール、およびジメチルイソソルビド、およびアセトンが、乾燥の予防および/または軽減として、および/または皮膚の保護のために、例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、アセチル化ラノリンアルコール類、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラノリン、カカオ脂、シアバター、油例えばオリーブ油、ヒマワリ種子油、アボカド油、鉱油、ワセリン、およびミリステート例えばミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ならびに前記のものの少なくとも1種類を含む組み合わせが含まれる。本発明の1態様において、その組成物は腸において有効薬剤を放出するための腸溶コーティングと共に配合される。添加剤ヒアルロン酸HA皮膚構造内で、HAは顕著な展性の物理的特性および優秀な生体適合性特性を有する空間充填、構造安定化、および細胞保護分子として機能する。加えて、高レベルの粘弾性を有するHAの構造は、この皮膚の高レベルの水和を保持する役目を果たす。皮膚中の水分含量と皮膚組織内のHAのレベルの間には強い相関が存在する。皮膚が特に皮膚の代謝、内容物および機械的特性における劣化において老化するにつれて、HAの物理的および生物学的特性に重大な変化があることは、十分に文書で裏付けられている。皮膚の細胞間構造内の存続可能なviableHAの存在の維持は健康な皮膚の物理的外観の存続可能性に寄与していると信じられている。別の観点において、多糖分子、例えばHAは酵素的および酸化的フリーラジカル機序の結果として分解することは十分に文書で裏付けられてきた。従って、多糖、例えばHAの分解を予防する役目を果たす局所用配合物を開発することが望ましい。この目的のため、フラボノイド類、例えばフラボン類はこの必要性をそれらの十分に文書で裏付けられた抗ヒアルロニダーゼおよび抗酸化特性により満たす役目を果たし、それによりその分解に寄与する機序に対して保護するHAの望ましい機能の存続可能性を維持する役目を果たす。局所的に、HAは水を貯蔵する特性を有し、それはHAを膨潤剤および潤滑剤として有益なものにし、皮膚の状態の知覚可能かつ目に見える向上をもたらす化粧品中へのそれの組み込みを可能にする。使用において、それは薄い透明な粘弾性表面被膜を形成し、それは若く健康な皮膚の特徴:柔軟性、弾性および張りを保つのを助ける。増大した皮膚の水和は、角質層の密に詰まった構造を膨潤させ、開くopenupことができ、それは本明細書で記述した局所用配合物の有効フラボノイド成分の透過の増大をもたらす。その配合物はさらに添加剤単数または複数を、その特定の添加剤単数または複数が有効成分単数または複数に悪影響を及ぼさない限り含むことができる。その配合物の様々な態様において用いることができるいくつかの可能性のある添加剤単数または複数には、以下のものが含まれる:抗酸化剤単数または複数例えば、トコフェロール、トコフェリルアセテート、ブチルヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ流酸ナトリウム、および没食子酸プロピル、界面活性剤単数または複数例えば、相の間の界面張力を低減する、および/またはその配合物の安定性を向上することができる、および/または乳化剤として作用することができる、例えばステアリン酸グリセリル、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリン酸、ジメチコーン、シリコンシロキサン界面活性剤、ポリソルベート類、ラウレスナトリウム、皮膚条件調節剤単数または複数、例えばシリコン油、保存剤単数または複数例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム等、湿潤剤単数または複数または皮膚軟化薬または保湿剤、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、鉱油、ミリスチン酸イソプロピル等、緩衝剤単数または複数例えばリン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、および酢酸緩衝剤等、pH調節剤、例えばトリエタノールアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、塩酸およびリン酸等、ゲル化剤、例えばヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースhydroxyrthylcellulose、ポリアクリル酸ポリマー類、およびポロキサマー類等。ビタミン単数または複数例えば、A、B、C、D、E、K等、鉱質単数または複数、植物抽出物単数または複数例えばアロエベラ、ウィッチヘーゼル、ニワトコ、キュウリ、カモミール等、抗炎症剤単数または複数、皮膚軟化薬単数または複数、保湿剤単数または複数、皮膚保護剤単数または複数、シリコン単数または複数、鎮痛薬単数または複数、皮膚透過増進剤単数または複数、例えばプロピレングリコール、トランスクトールtranscutol、ミリスチン酸イソプロピル、着色剤単数または複数、例えば黄色5号、芳香単数または複数または香料ろう剤単数または複数例えば蜜ろう、パラフィンろう等、噴射剤単数または複数例えば圧縮空気、炭化水素例えばプロパン、ブタン、イソブテン等、サンスクリーン成分単数または複数例えば無機性および/または有機性サンスクリーン剤、例えば酸化チタン類、酸化亜鉛類、アボベンゾン、オキシベンゾン、ホモサラート、オクトクリレンoctocrylene、オクチノキサート等、または前記のものの少なくとも2種類を含む組み合わせ。サンスクリーン剤に関して、その配合物はその配合物の総重量に基づいて0.01重量~20重量、具体的には0.1重量~約10重量、より具体的には0.5重量~5重量のサンスクリーン成分単数または複数を含有することができる。皮膚用製品に関して、それらのビヒクルは脂溶性であり、すなわちそれは有効に皮膚層を透過してそのフラボノイド類を皮膚の脂質に富む層に送達することができる。分散した、および/または可溶化されたフラボノイド類を混合コロイド形態中に含有する配合物は、そのフラボノイド類が使用者の皮膚内に優先的に吸収され、一方で亜鉛およびチタン酸化物を含有する相は吸収されないがその皮膚の表面の外部に紫外線保護薄膜防壁を形成するであろうように、チタンおよび亜鉛の酸化物と一緒にビヒクルに添加することができる。本発明の濃縮物は、それを油/水o/wおよび/または水/油/水w/o/wエマルジョン中に添加することにより配合物中に装填するloadedことができ、それは分散剤単数または複数、乳化剤、界面活性剤等を含むことができる。そのキャリヤーは比較的単純な溶媒または分散剤例えば油および有機性アルコール類を含むことができるが、そのキャリヤーがより局所適用の助けとなる組成物、特にそれが適用された皮膚上でその適用を限局化して発汗に対するいくらかの耐性を提供するように薄膜または層を形成するであろう組成物、および/またはその有効成分の皮膚への例えば皮膚の表面下層への送達および皮膚の脂質層中への透過を助ける組成物を含むことが一般に好まれることを特筆する。多くのそのような組成物は、ローション、クリーム、スプレーおよびゲルの形をとる。典型的な組成物には、水および/またはアルコール、皮膚軟化薬例えば炭化水素油、炭化水素ろう、シリコン油、植物性脂肪および/または油、動物性脂肪および/または油、海産物性marine脂肪および/または油、グリセリド誘導体、脂肪酸類、脂肪酸エステル類、アルコール類例えば多価アルコール類、アルコールエステル類、ラノリン誘導体を含む、エステル類例えば多価エステル類、ろうエステル類、ステロール類、リン脂質、ならびに前記のものの少なくとも1種類を含む組み合わせを、ならびに一般に乳化剤非イオン性、陽イオン性または陰イオン性も含有するローションが含まれる。これらの同じ一般的成分は、その成分の異なる比率の利用により、および/または増粘剤、例えばガム類または他の形態の親水性コロイド類を含ませることにより、ローションではなくクリームの中に、またはゲルの中に配合することができる。1態様において、その配合物はその平面状化合物を溶解した形態および分散した例えば微粒子形態の両方で含む。その溶解した形態単数または複数は皮膚層を透過して生理活性になり、一方でその分散した化合物はその溶解した化合物が消費された際に持続的な送達を維持するために溶解した濃度レベルを維持するためのリザーバーの役目を果たすことができる。配合物は、その配合物の総重量に基づいて約2.0重量のアピゲニンおよび約0.5重量のアスコルビン酸、約0.5重量のトコトリエノールアセテートおよび約0.25重量のグリコール酸を含み、残りの部分はビヒクルの構成要素を含む、レシチンに基づく水中油型クリームを用いて調製することができる。別の例において、その配合物は、その配合物の総重量に基づいて3.0重量のレシチン、約0.5重量のアスコルビン酸、約0.5重量のトコトリエノールアセテート、約0.25重量のグリコール酸、ならびに合計約8重量の亜鉛およびチタンの酸化物を含み、残りの部分はビヒクルの構成要素を含む、レシチンに基づく水中油型クリームを用いて調製することができる。その組成物はさらに以下のものを含んでもよい:i界面活性剤、ビタミン類、鉱質、植物抽出物、抗炎症剤、植物抽出物の濃縮物、皮膚軟化薬、保湿剤、皮膚保護剤、湿潤剤、シリコン類、皮膚を鎮静させるsoothing成分、皮膚透過増進剤、着色剤、香料芳香、保存剤、pH調節剤、および前記のものの少なくとも1種類を含む組み合わせからなる群から選択される添加剤;および/またはii酸化チタン、酸化亜鉛、または前記のものの少なくとも1種類を含む組み合わせ。一般に、その平面状化合物の組成物は、その配合物の総重量に基づいて0.01重量パーセント重量以上、具体的には1重量以上、例えば0.1重量~10または20重量、具体的には0.5重量~8重量、より具体的には2重量~5重量の平面状化合物を含むことができる。その配合物は、その配合物の総重量に基づいて0.01重量以上例えば0.01重量~20重量の平面状化合物、具体的には0.05重量~15重量、より具体的には0.1重量~10重量の平面状化合物、さらにもっと具体的には0.5重量~4重量の平面状化合物、さらにもっと具体的には1重量~2重量の平面状化合物を含むことができる。本明細書で開示される範囲は、包括的かつ組み合わせ可能である例えば、25重量まで、またはより具体的には0.5重量~5重量は端点および5重量~25重量の範囲の全ての中間の値を含む、等。組み合わせはブレンド、混合物、合金、反応産物等を含む。さらに、本明細書における用語第1、第2等はいずれかの順序、量、または重要性を意味するのではなく、1つの要素を別の要素と区別するために用いられており、本明細書における用語aおよびanは量の限定を意味するのではなく、言及された項目の少なくとも1個の存在を意味する。接尾辞単数または複数は、本明細書で用いられる際、それが修飾する用語の単数および複数の両方が含まれ、それによりその用語の1個以上が含まれる例えば、薄膜単数または複数には1個以上の薄膜が含まれることを意図している。本明細書全体にわたる1態様oneembodiment、別の態様、1態様anembodiment等への言及は、その態様に関連して記述されている特定の要素例えば特徴、構造、および/または特性が本明細書で記述される少なくとも1個の態様中に含まれ、他の態様中に存在していてよく、または存在していなくてよいことを意味する。加えて、その記述された要素は様々な態様においてあらゆる適切な様式で組み合わせられてよいことは理解されるべきである。本明細書で用いられる際、用語メタアクリレートはアクリレートおよびメタクリレート基の両方を含む。本発明の配合物の例を表VIにおいて述べる。好都合な局所用組成物以下の組成物は本発明の好都合な態様である。他の態様において、濃縮物を作製するために、別のフラボノイド、例えばルテオリン、またはフラボノイド類の組み合わせをアピゲニンの代わりに用いることができ、別の界面活性剤をポリソルベート80の代わりに用いることができる。本発明のさらに別の態様において、本発明の他の平面状化合物、例えばポリフェノール類をアピゲニンの代わりに用いることができる。その配合物の総重量に基づいて1~20重量好都合には約10重量のアピゲニン/ポリソルベート80濃縮物、0~99.9重量好都合には約45重量のジメチルスルホキシド、および水を含む残りの部分を含むジメチルスルホキシド-水溶液を用いるアピゲニン配合物。その配合物の総重量に基づいて1~20重量好都合には約10重量のアピゲニン/ポリソルベート80濃縮物、0~60重量好都合には約45重量のジメチルスルホキシド、2~4重量好都合には約3重量のヒドロキシプロピルセルロース望まれる粘性を達成するのに十分な量、および水を含む残りの部分を含むジメチルスルホキシド-水溶液を用いるアピゲニンゲル配合物。その配合物の総重量に基づいて1~20重量好都合には約10重量のアピゲニン/ポリソルベート80濃縮物、0~80重量好都合には約66重量のエタノール、0~20重量好都合には約10重量のプロピレングリコール、および水を含む残りの部分を含むエタノール-水溶液を用いるアピゲニン溶液配合物。その配合物の総重量に基づいて1~20重量好都合には約10重量のアピゲニン/ポリソルベート80濃縮物、0~80重量好都合には約66重量のエタノール、0~20重量好都合には約10重量のプロピレングリコールを含み、約0.5~約2.5重量のヒドロキシエチルセルロースまたは約0.5~約2.5重量のヒアルロン酸ナトリウムまたは約0.5~約2重量のcarbopol望まれる粘性を達成するのに十分な量のいずれかによりゲル化されており、水を含む残りの部分を含む、エタノール-水溶液を用いるアピゲニンゲル配合物。その配合物の総重量に基づいて1~20重量好都合には約5~10重量のアピゲニン/ポリソルベート80濃縮物、0~20重量好都合には約10重量のエトキシジグリコール、0~20重量好都合には約12重量の乳酸ミリスチル、0.1~1.0重量好都合には約0.4重量のcarbopol980、0.1~1.0重量好ましくは約0.3重量のPemulenTR1、約0.17重量のメチルパラベン、約0.03重量のプロピルパラベン、約0.1重量のEDTA、0~15重量好都合には約10重量のシクロメチコン、0~10重量好都合には約2重量のオレイルアルコール、約0.1重量のブチルヒドロキシトルエン、および水を含む残りの部分を含む最終的なpHは希HClまたは10水酸化ナトリウム溶液を用いて約6.5に調節されている、アピゲニンエマルジョン配合物。Pemulenポリマー類は、アクリル酸およびC10~C30アルキルアクリレートの高分子量の架橋されたコポリマーである。Carbopol980は架橋されたポリアクリレートポリマーである。機能性食品/食事栄養補助剤可溶化された化合物、例えばポリフェノール濃縮物、またはそのような濃縮物の配合物は、多くの機能性食品製品、例えば単離された栄養素、栄養強化食品および食事栄養補助剤のために用いることができる。本明細書で用いられる際、機能性食品は、疾患の処置および予防の両方に関して科学的に証明された健康への利益を有するあらゆる非毒性の食品抽出物栄養補助剤である。食品/医療用食品医療用食品は、医師の監督の下で消費される、または内部に投与されるために配合されている。それらは、認められた科学的原理に基づいて独特の栄養要求が医学的評価により確立されている疾患または病気の特定の食事管理に関して意図されている。医療用食品は、口を通して、または経管栄養法により摂取することができる。医療用食品は常に特定の疾患を有すると診断された人々に関する特定の栄養要求を満たすように設計されている。平面状化合物の濃縮物、例えばフラボノイド濃縮物、またはその配合物は、医療用食品において用いることができる。例えば、ポリフェノール例えばフラボノイド濃縮物の飲料例えばアルコールタイプへの添加は、可溶性が乏しいが有益なポリフェノール類の経口送達のための手段として役立つであろう。濃縮物を含む機能性飲料および機能性ショットshots、遺伝学的に設計されたデザイナー食品、ハーブ製品、ならびに加工された製品、例えばシリアル、スープ、および飲料も、本発明に含まれる。化粧品/コスメシューティカル例えばポリフェノール濃縮物が含まれる本発明の濃縮物または配合物は、化粧用製品および皮膚科の製品のような多くの製品において用いることができ、それにはファンデーション、サンスクリーン製品、日光を用いずに皮膚を日焼けさせる製品sunlessskintanningproducts、脱毛製品、クリーム例えば保湿クリーム、火傷クリームburncreams、皮膚の利益になるクリーム、ナイトクリーム、皮膚科用クリーム等、美容液、液体、利益になるローション、軟化剤、ゲル、スプレー、泡、溶液、石鹸、シャンプー、軟膏、リップスティック、洗浄剤、トナー、マスク、毛髪用製品、指の爪用の製品、ならびに他の化粧用製品または適用が含まれる。IV-キットこの発明の別の観点によれば、生理活性薬剤の送達のための配合物を形成するためのキットが提供される。本発明のキットは、濃縮物溶液の第1の分割量aliquot部分、およびキャリヤーの第2の分割量部分を含む。混合した際、その第1および第2の分割量部分はその中に含有される生理活性薬剤の送達のための組成物を形成する。保存剤をその第1および第2の分割量部分の一方の中に組み込むことができる。そのキャリヤーは典型的には皮膚科用、経口用、注射用、またはエアロゾル用キャリヤーである。本発明のキットは、好都合には、それぞれがその反応混合物の第1および第2の分割量部分を含有する第1および第2の注射筒を有する二重注射器doublesyringeを用いて提供される。二重注射器の構成は、本発明に従う配合物の調製において用いることができる。例えば、フラボノイド、例えばアピゲニンの濃縮物溶液を一方の注射器の筒の内部に収容し、一方でキャリヤーを他方の注射器の筒の内部に収容することができる。その注射器は、その混合物を一方の注射筒から別の注射筒に約30サイクル交互に移動させることによりその内容物を混合することができるように、互いに連結されている。その濃縮物溶液は少なくとも1年間安定であり、そのキャリヤーは少なくともその時間の間、一部の場合では無期限に安定である。その生理活性薬剤の無菌性、幅広い適用可能性、安定性、および使用の容易さの維持は、そのような二重注射器システムの特質である。V-本発明の化合物および配合物の使用フラボノイド類フラボノイド類は、それらがフリーラジカル除去剤、抗酸化剤、スーパーオキシドアニオン、紫外線吸収剤、血管拡張剤、抗ヒアルロニダーゼ性ヒアルロニダーゼを阻害することによりヒアルロン酸の分解を阻害する、抗コラゲナーゼ性コラゲナーゼを阻害することによりコラーゲンの分解を阻害する、抗エラスターゼ性エラスターゼを阻害することによりエラスチンの分解を阻害するであり、脂質過酸化物ラジカルを除去するため、多数の療法的適用を有する。フラボノイド化合物はコラーゲンの構造の強化において有効であることも知られている。さらに、フラボノイド類は抗変異原性、抗血管新生、抗腫瘍形成、抗炎症、抗細菌および抗ウイルス作用を有する。その抗炎症作用には、TNF-アルファ、IL-ベータ、COX-2、プロテインキナーゼPKC、iNOS、ならびにヘルパーT細胞Th1およびTh17の阻害が含まれる。フラボノイド類、特にアピゲニンはp53の刺激物質である。研究者は、アピゲニンが細胞周期のG1およびG2/M期における可逆的な細胞周期の停止を誘導することを見出した。単独または他の予防的および/または療法的有効薬物との組み合わせでのフラボノイド類は、ヒトが含まれる哺乳類においてほとんどの一般的な病気、例えば癌、自己免疫疾患、糖尿病、潰瘍、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、および肝疾患の処置または予防において有効である。その化合物は抗血栓活性も有する。皮膚疾患この開示は、フラボノイド類、例えばアピゲニンを皮膚科学的に許容できるpH範囲において医薬的に意味のある濃度で含有する局所用配合物を作製するための方法を提供する。そのフラボノイド類は溶解した形態である。その局所適用配合物は、十分なフラボノイドを哺乳類例えばヒトの組織中に例えば哺乳類の角質組織中に送達するために、ゲル、軟膏、溶液、ローション、クリーム、スプレー、皮膚パッチ、経皮パッチ等の形態の組成物であることができる。局所適用量典型的な局所用量は、1から10mg/cm2まで、好ましくは1から5mg/cm2まで、最も好ましくは1から3mg/cm2までの範囲である。その投与量は、投与の条件および方式に従って様々である。FDAサンスクリーン局所試験において用いられる局所用量は、露出した皮膚に適用される2mg/cm2の配合物である。ReTentativeFinalMonographforOTCSunscreenFoodandDrugAdministration1998091120090925に訂正された。身長5フィート4インチ163cmおよび体重150ポンド68kg、ウエスト32インチ82cmの平均的な成人の体格を仮定するならば、鼠径部領域を覆う水着を着ているその成人は覆われていない身体領域に29gおおよそ1オンスを均等に適用するべきである。顔のみを考えると、これは平均的な成人の顔に関して茶さじ約1/4~1/3杯分に換算される。より大きな人はこれらの量をそれに応じて調整するべきである。一般に冒された皮膚に適用されるべき局所用医薬品の量に関して、皮膚科医は推奨される手引きとして指先単位を参照する。1指先単位は、標準的なチューブから成人の指先に沿って搾り出された局所用配合物の量である。1指先単位はおおよそ500mgの配合物標準的な5mmノズルを有するチューブであり、冒された領域を覆うのに必要な単位の数に関する推奨が提供される。例えば、頭皮上の乾癬を十分に覆うのには3指先単位が必要であり、一方で脚および足全体に関して8指先単位が必要である。この方法は、患者に彼らの局所用医薬品をより正確に投与するための手段を提供する。太陽放射による皮膚の損傷の予防および処置フラボノイド、例えばアピゲニンおよび/またはルテオリンの可溶性の形態は、損傷光老化を予防するために、または損傷を受けた皮膚マトリックスを修復するために、すぐに皮膚中に透過し、皮膚により吸収されることができる。下記の実施例15で示すように、本発明の配合物はフラボノイドの著しい皮膚透過を可能にする。典型的にローションおよびクリームを構成する賦形剤中でのアピゲニンおよび/またはルテオリンの低い可溶性は、望まれる量の溶解した状態のフラボノイドを含むそのような組成物の形成を困難にする。1態様において、その配合物は、生きた皮膚マトリックス中に透過して皮膚組織の損傷を最小限にして、または排除して生きた皮膚を紫外線への曝露により引き起こされる損傷から保護する、および/または予め透過するpre-penetrateために、ほぼ中性のpHにおいて十分な量の可溶化されたフラボノイドを含有する。その局所用配合物は個人に、好ましくはその個人の皮膚への局所適用、経口例えば食品栄養補助剤として等により投与することができる。その配合物は、紫外線損傷を予防するために、例えばフリーラジカル、活性酸素種、および/または他の酸化性の種を阻害するために有効な量で投与することができる。その抗皮膚癌活性に関して、アピゲニンは非常に低い濃度約50μM未満においてさえも有効に作用する。アピゲニンは、前立腺癌、乳癌、肺癌、白血病、甲状腺癌および肝臓癌が含まれる様々な癌細胞の主な特徴である細胞増殖および血管新生の間にアポトーシスおよび壊死の機序に影響を及ぼすことにより、抗増殖および細胞毒性作用を示す。機序フラボノイド類、例えばアピゲニンの主な機序は、p53の安定性を増大させ、それによりG1およびG2/M細胞周期停止の両方を誘導するそれらの能力、ならびにその十分に文書で裏付けられた抗炎症、抗酸化、非毒性、および非変異原性の特性であると信じられている。これらの細胞周期停止は、皮膚からの洗浄またはそれの拡散によるアピゲニンの除去の後、完全に可逆的である。アピゲニンがG1およびG2/M細胞周期停止の両方を引き起こすという事実を考慮すると、アピゲニンの化学予防活性の本質は、DNA損傷および腫瘍促進因子の存在下で十分な内在性の、および人為的に課した細胞周期チェックポイントが存在することを確実にすることにより癌の開始および進行を阻害することである可能性がある。太陽光曝露の前の皮膚のアピゲニンおよびルテオリン処置は、細胞が通常DNA損傷に応答してG1およびG2/Mで停止する時間を延長する可能性がある。これらのフラボン類はG1期の期間を通常の細胞においてDNA損傷に応答して起こるG1期の期間を越えて増大させ、あるいはこれらのフラボン類は、活性化された癌遺伝子を含有する細胞を、そうでなければ実質的なDNA損傷の存在下においてさえも細胞周期の進行が継続するであろう場合に、G1において遅延させる。従って、G1およびG2/Mにおいて費やされる時間は細胞にとって効率的に全てのDNA変異を修復する、従って発癌プロセスを遅くする、または妨げるために重要である。太陽光損傷の作用は生涯にわたって蓄積するため、全てのヒトおよび動物の癌において最も一般的に変異している遺伝子である腫瘍抑制タンパク質p53は、人がアピゲニンおよび/またはルテオリンの局所適用を用いる時までに一部の角化細胞において既に不活性化されている可能性がある。これらのフラボン類の作用はG1停止においてp53に依存し、G2/M停止においてp53に依存しないため、角化細胞が既に不活性化されたp53遺伝子を有する場合、アピゲニンは有糸分裂の間の追加の変異、転座、および/または染色体喪失を予防するために前悪性細胞のこれらの小さい焦点においてG2/M停止を強めるであろう。加えて、アピゲニンおよび/またはルテオリンはその保護作用をUV-B/A太陽光照射に応答して生成されたフリーラジカルを除去することにより発揮する可能性がある。アピゲニン処置はUVBにより開始されるアポトーシス応答を増進することができると信じられている。理論により束縛されるわけではないが、アピゲニンの化学予防作用は、皮膚癌のアポトーシスプロセスの主な要因であるp53の安定性を著しく増大させることにより紫外線に誘導されるアポトーシスを増進するその能力により説明される。従って、アピゲニンを生存可能な表皮または全皮膚層中に皮膚癌の予防において有効であるような医薬的に意味のある濃度で送達する必要性が存在する。本明細書で開示される際、フラボノイド類、特にアピゲニンおよび/またはルテオリンを含有する局所適用のための組成物は、太陽放射UVAおよび/またはUVBに対する曝露に起因する皮膚損傷の予防および/または処置に有用である。アピゲニンおよび/またはルテオリン組成物は、日焼けの予防および処置のための局所用組成物中の他の成分の有効性も増強する。使用において、その製品は望まれる結果を達成するために1回または多数回の適用で用いることができる。一部の態様において、そのサンスクリーン成分はその配合物の一部であることができ、および/またはそのサンスクリーン成分を含有する薄膜が紫外線放射を遮断または反射することにより追加の完全なスペクトルの紫外線放射保護を提供する役目を果たすような第2の適用として適用することができる。アピゲニンおよびルテオリンは細胞内で細胞周期に対して機能するため、どちらも単に太陽光中の紫外線エネルギーを吸収、遮断または反射するための細胞の外側上の防壁として機能する他のサンスクリーン剤と組み合わせることができるであろう。従って、可逆的な細胞周期調節剤であるアピゲニンおよび/またはルテオリンの局所適用は、皮膚癌の予防のための有用かつ新規のアプローチであり、現在市場に出されている局所用サンスクリーン製品と順次的に、またはそれとの組み合わせで用いることができる。これらのフラボノイド類は、それらの抗酸化、抗炎症、紫外線皮膚保護および他の望ましい特性に関して、局所用配合物への添加剤として例外的に有益である。従って、アピゲニンおよびルテオリンの局所適用は、皮膚癌の予防/処置のための有用かつ新規のアプローチであり、現在市場に出されている局所用サンスクリーン製品の前に、またはそれとの組み合わせで用いることができるであろう。理論により限定されるべきではないが、その配合物は、例えば紫外UV線または太陽光への曝露により引き起こされる皮膚癌を処置または予防するために用いることができる。本明細書で開示されるのは、フラボノイド類を含有する組成物、または皮膚癌ならびに子宮頚癌および乳癌が含まれるがそれらに限定されない他の局所的な癌の予防および/または処置のための局所適用である。その組成物は、皮膚層中に透過して例えばp53の安定性を増大させて皮膚癌および他の局所的な癌を予防および処置するための、医薬的に十分な量のアピゲニンを含有する。抗酸化剤であるアピゲニンおよびルテオリンのUVB光保護作用は、適切なビヒクル中での別個の混合物中で適用された際に重要であると信じられている。フラボノイド類は、他の成分と一緒に、日焼けおよび慢性的な紫外線損傷からの保護の提供において、体自身の防御機構を効率的に支持するための自然なアプローチを提供する。鉱物質顔料と組み合わせられたアピゲニンおよび/またはルテオリンの天然の抗酸化剤特性および抗癌特性は、紫外線損傷および皮膚癌の危険性を低減するための相乗的な光保護作用を提供する。抗酸化剤、例えばビタミンEが含まれる他の天然成分および保湿剤moisturizesを添加して、紫外線保護を、そして皮膚の鎮静も増進する相乗作用を作り出すことができる。フラボノイドおよびそのフラボノイド構成要素の送達を可能にするための皮膚科学的に許容できるキャリヤーを含む局所用配合物を哺乳類の角質組織に適用することを含み得る、日光曝露の作用を低減および/または予防する方法も、本明細書で開示される。その局所用化粧用組成物は、2回、3回、またはより多い回数適用してもよい。癌癌化学予防剤の3つの理想的な質は、以下:1それが低減した癌の発生率と関係することが知られている食品中に存在する天然化合物であること;2それが既知の作用機序を有すること;および3その作用が可逆的であることである。フラボノイド類、例えばアピゲニンおよびルテオリンは3つの基準全てを満たすと信じられている。本発明の配合物は、癌の予防ならびに癌の処置のために用いることができる。その配合物は、皮膚癌日光性角化症、メラノーマ、基底細胞癌が含まれる、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、白血病、甲状腺癌、肝臓癌および神経芽細胞腫が含まれる脳癌の処置または予防に有用である。他の皮膚障害の処置の方法本発明の化合物および配合物は、乾癬の処置に有用である。実施例15は、局所用配合物が療法的価値があるのに十分な濃度でヒトの皮膚を透過することを実証している。この発明の配合物および組成物の局所使用により処置または予防することができる追加の皮膚科学的障害および関連する苦痛/病気には以下のものが含まれるが、それらに限定されない:アクネ、脱毛症、アトピー性皮膚炎/湿疹、皮膚エリテマトーデス、皮膚の敏感化および過敏、乾燥皮膚乾皮症、魚鱗癬、真菌感染、ならびに酒さ、接触皮膚症、乾癬が含まれる自己免疫の苦痛、ならびに関節炎。アピゲニン/フラボノイド類の局所投与は、優れた生物学的利用能を可能にする。従って、これらの局所配合物は、高価でより望ましくないステロイド類および細胞毒性薬物に対する代替物である。他の障害の処置の方法本発明の化合物、組成物および配合物は、他の自己免疫疾患、例えば狼瘡、関節炎、アレルギーおよび喘息の処置のために用いることもできる。本発明のフラボノイド配合物は、自己免疫疾患における有効性を有する新規の補助療法である。食事性植物由来のCOX-2およびNF-κB阻害剤、例えばアピゲニンの生物学的利用能は、狼瘡ならびに関節リウマチ、クローン病、および乾癬のような他のTh17に媒介される疾患における炎症を抑制するのに、ならびにCOX-2を過剰発現する炎症に基づく腫瘍例えば大腸、乳房の予防において役立つ。アピゲニンは、自己反応性Th1およびTh17細胞の拡張に関する自己抗原の提示を阻害することにより狼瘡を抑制する。この発明の配合物は、自己免疫適応症/疾患の処置のためにアピゲニン/フラボノイド類を送達する新規の手段を提供する。その投与は、他の自己免疫療法、例えば例えば乾癬に関する、または関節リウマチに関する抗TNF抗体への付属としてであることができる。その化合物および配合物は、神経性障害および神経変性障害の処置にも有用である。いくつかの調査研究は、アルツハイマー病が含まれるさまざまな神経変性障害におけるアピゲニンおよびルテオリンの抗炎症作用およびそれらの神経保護/疾患修正特性に関する支持を提供してきた。別の態様において、この発明の化合物および組成物は、アレルギー性疾患ならびに細菌感染の処置に有用である。本発明のフラボノイド類を用いて処置、予防または改善され得るTNFαが関連する病気の例には以下の病気が含まれるが、それらに限定されない:関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、脊椎関節症spondyloarthropaties、炎症性腸疾患、慢性心不全、糖尿病、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、多発性筋炎/皮膚筋炎、乾癬、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、パーキンソン病、エイズ認知症複合、アルツハイマー病、抑うつ、敗血症sepsis、壊疽性膿皮症、敗血症hematosepsis、敗血症性ショック、ベーチェット症候群、移植片対宿主疾患、ブドウ膜炎uveitus、ヴェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性膵炎、歯周疾患、悪液質、癌、中枢神経系損傷、ウイルス性呼吸器疾患、および肥満。本発明のフラボノイド類を用いて処置、予防または改善されるべきIL-1βが関連する病気の例には以下の病気が含まれるが、それらに限定されない:関節リウマチ、敗血症、歯周疾患、慢性心不全、多発性筋炎/皮膚筋炎、急性膵炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、骨関節炎、細菌感染症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ブドウ膜炎、中枢神経系損傷、ウイルス性呼吸器疾患、喘息、抑うつ、および強皮症。フラボノイド類のIL-4およびIL-13合成への阻害活性のため、フラボノイド類の摂取は量および質に依存してアレルギー症状を改善する、またはアレルギー性疾患の開始を予防することができることが予想され得る13540。アピゲニンはヒトの歯周靭帯hPDL細胞において抗炎症活性を有し、ヘムオキシゲナーゼ-1HO-11の作用が関わる新規の機序により作用する。従って、アピゲニンは喫煙および歯垢と関係する歯周疾患の予防および処置において宿主調節剤hostmodulatoryagentとしての利益を有する。別の態様において、この発明の化合物および配合物は毛髪の成長を促進するのに有用である可能性がある。調査研究は、アピゲニンがTGF-ベータ1遺伝子の下方制御により毛髪の成長を刺激することを教示している。この発明の配合物は、動脈硬化の処置および予防においても有用である。他の有効薬剤上記の節I本発明の化合物において言及された化合物の、本発明の方法を用いて作製された配合物は、それらの化合物に関して明記された、または既知の適応使用のために用いることができる。例えば、本発明におけるようにポリソルベートを用いて作製されたカンプトテシンの配合物は、癌の処置において用いることができる。実施例1.ポリソルベート類中での可溶性アピゲニンおよびポリソルベート80の結果としてもたらされる生成物は、A/PS80と呼ばれる。A/PS80は以下のように形成された:未処理のアピゲニン粉末および粘着性の液体ポリソルベート80PS80を、約5から10重量までのアピゲニン対95から90重量までのポリソルベート80の比率で、ならびに少量の脱イオン水および場合によりアセトンおよび/またはエチルアルコールを、ビーカー中で混合した。次いでこの混合物を徹底的に撹拌して濃厚なペースト様のブレンドを形成した。次いでその混合物を撹拌しながら比較的高い温度までゆっくりと加熱した。その加熱は、水を、そしてポリソルベート80中に存在する揮発性成分も沸騰させて除くことにより成し遂げられた。その加熱プロセスは、その加熱プロセスの結果としてもたらされる発泡によりその混合物がビーカーから溢れるのを避けるため、注意深く実施された。揮発性物質が除去され、約200~300°Cを越える温度まで加熱すると、全ての固体のアピゲニンがポリソルベート80混合物中で可溶化されているような暗褐色の透明な液体が結果としてもたらされた。周囲温度まで冷却すると、結果として粘着性の褐色の透明な液体が生じた。アピゲニンの含有量がより高いほど、結果として生じる色はより黒ずんでいた。アピゲニンの少数の結晶のその冷却されたA/PS80液への添加は、結果として沈殿をもたらさなかった;それにより、A/PS80液は過飽和していないことが実証される。表VIIにおいて示した公開された溶解度の結果に従って、アピゲニンの水、エチルアルコールおよびスパン80中における溶解度は以下のように列挙される:アピゲニンのA/PS80中における濃度をHPLC-MSにより測定した。アピゲニンの粘着性A/PS80液中における4.05濃度の計算された値に基づいてアピゲニンのA/PS80中における濃度を測定し;アピゲニンの含有量は40.5mg/mlまたは40,500ppmである。以下の段落は、A/PS80に起因し得る実験観察を列挙する。A/PS80の標準的な水和されたアピゲニンローション実質的な濃度のナノ微粒子を含有するへの添加は、飽和可溶性濃度レベルの増大に寄与した。その高められた可溶性レベルは、0.2ミクロンフィルターを通過させた濾液に対して実施された比色試験により定性的に決定された。A/PS80のPurell広く用いられている殺菌液への添加は、結果としてPureilの高いエチルアルコール含有量に起因し得る容易に認識できるアピゲニン可溶性レベルをもたらした。ポリソルベート80を用いて達成された可溶性アピゲニンレベルは、水和されたアピゲニンおよび未処理のアピゲニンの両方よりも有意に大きかった。A/PS80がPurellに添加された後アピゲニンローションが適用された実験は、極めて上手くいった。その考えは、エチルアルコールの好ましい透過および可溶性特性エチルアルコールは適用後直ちに蒸発すると考えられ、それは皮膚を乾燥させる傾向があるであろうことを特筆するを利用し、続いて我々のアピゲニン配合物を適用して皮膚の再水和を助けることであった。LCMS液体クロマトグラフィー-質量分析により決定された、選択された溶媒に関する重量でのアピゲニンの濃度を、表VIIIにおいて示す。追加の試験は、本質的に、PS80をアピゲニンと共に約250~300°C近い高められた温度まで加熱したことの結果としてもたらされたわずかな分解産物が存在していたことを確かめた。図2は、A/PS80溶液と比較した、加熱前のPS80の統計分析を示す。対照試料および本発明の試料の間でわずかな違いが観察され、これは界面活性剤が分解していなかったことを示す。図2において、検出されたそれぞれの構成要素は点により表されている。PS80はポリマーであり、従って多くのオリゴマーを示す。これは、そのプロット上の多数の構成要素または点を説明する。Xは、A/PS80試料と統計的に異なる質量の特徴を示す。非常に少数の異なる特徴しか観察されず、これはPS80が有意に分解しなかったことを示している。ごく少数のXの存在は、対照および本発明の試料の間のわずかな違いを示している。実施例2.HPLCにより決定された、選択されたフラボノイド濃縮物のポリソルベート80およびPEG400中における可溶性この研究の目的は、PS80およびPEG-400中の合計6種類の異なるフラボノイド類を定量化することであった。その試料は、熱処理プロセスで必要とされる高められた温度による溶媒の分解の徴候を探すために、定性的にも分析された。この計画は3つの別個の相に分けられた:方法の検証/開発、個々のフラボン類の定量化、およびPS80/PEG400の分解の徴候を探すための定性分析。方法開発は、以前に用いられたアピゲニンに関するHPLC法の、PEG400またはPS80のどちらかにおいて定量化されるべき残りのフラボノイド類への適合性を決定するために実施された。表IXは、PS80およびPEG-400両方における熱処理プロセスにより配合された調製されたままのフラボノイド濃縮物中の、HPLCで測定されたフラボノイド濃度を提供する。対照のPS-80およびPEG-400基準物質と比較した場合の、表IXの様々なフラボノイド試料における独特の特徴の存在を探すために、統計分析ソフトウェアを用いた。液体クロマトグラフィー質量分析LCMSを用いてPS80およびPEG-400分解産物を決定した。それぞれの試料中の独特の構成要素の数は、ヘスペリジン-PEG-400試料における12個からアピゲニン-PEG-400試料における55個までの範囲であった。少数の独特の構成要素は、フラボノイド類の添加およびフラボノイドと共に導入されたあらゆる微量の構成要素によるものであると予想された。従って、独特の構成要素の小さい数は、容易に認識できる分解が起きなかったことを示している。実施例3.追加のフラボノイドポリソルベート配合物アピゲニンに加えて、ポリソルベート80を用いた試験をいくつかのフラボノイド化合物を含むように拡張した。表Xには、ポリソルベート80を用いた可溶性試験のために選択されたフラボノイド類の化学的および物理的特性データが含まれる。表XIは、様々なフラボノイド類を用いたポリソルベート80可溶性試験の結果の要約を含む。実施例4.高温処理法による、ポリソルベート80以外のポリソルベート類中での可溶性非イオン性界面活性剤は、それらは多価アルコール、例えばソルビタン、スクロース、およびグリセリンの脂肪酸エステル類であるためにそれらは無害であると考えられるため、化粧品および食品において広く用いられている。従って、実施例1で開示した高温処理法による飽和溶解度濃度を高めるため、いくつかの適切な非イオン性のポリソルベート構造の界面活性剤を評価することが決定された。表XIIは、脂肪酸でエステル化されたPEG化ソルビタンソルビトールの誘導体からなるいくつかの非イオン性界面活性剤を列挙する。試験した全ての界面活性剤は油性の液体であり、それは200°Cより高い温度で安定なままであるという基準を満たしていた。同様に、アピゲニンが含まれる全ての試験したフラボノイド類は、乏しい可溶性の特性を有することに基づいて選択された。温度レベルが200~300°Cを超えた際に、フラボノイドスラリー混合物が微粒子の可溶性および色暗褐色~赤色の両方において変化することが観察された。アピゲニンの少数の結晶のその冷却された液体への添加は結果として沈殿をもたらさなかった;それによりその液体が過飽和していないことが実証される。表XIIにおいて列挙された非イオン性界面活性剤は、親水性-親油性バランスHLB値が上がっていく順番で並んでいる。HLBは、界面活性剤の親水性水を好むおよび疎水性水を嫌うの基の関係に関する実験に基づいた表現である。HLB値がより高いほど、その界面活性剤の水溶性がより大きい。大部分はローション水中油型エマルジョンまたはクリーム油中水型エマルジョンである。最も一般的なエマルジョンのタイプである水中油型o/wは、しばしばより高いHLB好ましくは12~16の界面活性剤を必要とし、一方で油中水型エマルジョンw/oは低いHLB好ましくは7~11の界面活性剤を必要とする。10未満のHLBを有する界面活性剤は油溶性であり、一方で10より大きいHLBを有する界面活性剤は可溶性である。表XIIにおいて言及したように、スパン20は油中水型局所用配合物に非常に適しており、一方でポリソルベート80はアピゲニンを水中油型局所用配合物中で可溶化するのに最も適している。実施例5.熱処理法による有効薬剤のPS80およびPEG400中での可溶性開示された熱処理プロセスによりPS80およびPEG400中で溶解した有効薬剤の水溶性の増大の可能性を調べるための試験を行った。表XIIIは、濃縮物を形成するための開示された熱処理プロセスを用いた4種類の有効薬剤の可溶性の結果を簡潔に要約しており、それは結果としていくつかの比較的不溶性のフラボノイド類の水溶性の増大をもたらした。この試験の結果は、その熱処理プロセスが可溶性の乏しい薬物の可溶性、溶解速度、および続いて生物学的利用能を向上させるのに有用であることを示した。実施例6.高温処理法によるセテアレス-20中での可溶性非イオン性界面活性剤であるセテアレス-20ならびにフラボノイド類であるアピゲニン、ルテオリンおよびケルセチンを用いた可溶性試験を熱処理プロセスを用いて行い、水溶液中での可溶性の増大の可能性を調べた。セテアレス-20CAS68439-49-6はワシントン州レントンに位置するMakingCosmetics.comから得た。セテアレス-20は高級飽和脂肪アルコール類セチル/ステアリルアルコールのポリオキシエチレンエーテルである。室温においてセテアレス-20は固体であり、臭いを有しておらず、40°Cで融解する。セテアレス-20は水中油型エマルジョンを形成し、15~17の範囲のHLB値を有する。そのフラボノイド可溶性試験のそれぞれに関して、以下の手順に従った:1.6.0グラムの固体白色セテアレス-20ペレットを50mlPyrex容器中に量り分ける。2.そのセテアレス-20ペレットを、約100°Cをわずかに超える温度に加熱するそのペレットの融点は約40°Cである。3.0.06グラムのフラボノイドを量り分ける。4.次いでそのフラボノイドをその融解したセテアレス-20に添加する。5.その混合物を200°Cを超える温度までゆっくりと加熱してそのフラボノイド/セテアレス-20混合物を完全に可溶化する。6.その可溶化された混合物を約80°C未満まで冷却し、一方でなお液体状態において、水およびアルコール溶媒の両方を添加して可溶性の観察結果を記録する。結晶の添加により過飽和の観察結果も記録し、結果として沈殿が生じた場合は記録する。表XIVは、熱処理で高められた可溶性の観察の実験観察結果を要約する。溶解の容易さは次の順序であるようである:ケルセチン>ルテオリン>アピゲニンその3種類の試験したフラボノイド類は、セテアレス-20中で1wt/wtを完全に可溶化するのに200°Cより高い温度を必要とした。全てのフラボノイド濃縮溶液はエチルアルコール中で完全に可溶性であった。また、全てのフラボノイド類溶液は、そのフラボノイド/セテアレス-20溶液を等量の水と混合した際に完全に可溶化された。3種類の比較的水に不溶性のフラボノイド類のセテアレス-20中における有意に増大した水溶性濃度が、その熱処理プロセスにより結果としてもたらされた。実施例7.熱処理プロセスによる濃縮物の形成を用いた、および用いない、水に不溶性の平面状環状有機化合物のポリソルベート80中での水溶性の比較水に不溶性の平面状芳香族化合物であるメフェナム酸、ルテオリンおよびアピゲニンを、高められた温度においてポリソルベート80中で可溶化させて安定な可溶性の濃縮物を形成し、それは周囲温度まで冷却した際に結果として可溶性の濃縮物をもたらし、それは過飽和しておらず、予想される飽和濃度をはるかに超えていた。過飽和に関する試験は、室温における結晶のその溶液への添加により評価された。水をこれらの濃縮物に添加し、それらの水溶液の特徴を記録した。比較目的のため、濃縮物中の成分の同じ量を同じ量の水に別々に添加した後、沸騰近くまで加熱した。室温まで冷却した後、ポリソルベート80濃縮物および非濃縮物法の両方の視覚的観察結果を比較した。その濃縮物を調製するために用いられた量と類似の量のメフェナム酸、ルテオリンおよびアピゲニンならびにポリソルベート80を17mlの水に添加し、沸騰近くの温度に加熱した際、不透明な溶液が形成された。その溶液を周囲温度まで冷却した際、そのメフェナム酸、ルテオリンおよびアピゲニンのほとんどが水溶液から沈殿した。比較的水に不溶性の環状有機化合物の水溶液中での可溶性を高めるためのポリソルベート80の比較的水に不溶性の環状有機化合物との混合における順序および様式に関するそのデータは、その化合物を最初にポリソルベート80中で加熱して可溶化して濃縮物を形成した後水中で溶解させるべきであることを示している。実施例8.熱処理プロセスによるノノキシノール-9濃縮物の形成を用いた、および用いない、比較的水に不溶性の平面状環状有機化合物のノノキシノール-9中での水溶性の比較化粧製品および洗浄製品において一般的に利用されている非イオン性界面活性剤であるノノキシノール-9を用いた可溶性試験を、比較的水に不溶性の平面状芳香族化合物、例えばアピゲニンに加えてメフェナム酸有効薬剤、ルテオリンフラボノイドのための可溶化剤として試験した。メフェナム酸、ルテオリンおよびアピゲニンを、高められた温度においてノノキシノール-9中で可溶化させて安定な可溶性の濃縮物を形成し、それは周囲温度まで冷却した際に結果として可溶性の濃縮物をもたらし、それは過飽和しておらず、予想される飽和濃度を超えていた。その濃縮物を水に添加し、それらの水溶液の特徴を記録した。濃縮物中の成分の同じ量を同じ量の水に別々に添加した後、沸騰近くまで加熱した。室温まで冷却した後、濃縮物および非濃縮物法の両方の視覚的観察結果を比較した。表XVIは、調製されたノノキシノール-9濃度、可溶化に必要な温度、およびその水性濃縮物溶液の透明性に関する観察の結果を要約する。濃縮物を調製するために用いられた量と類似の量のメフェナム酸、ルテオリンおよびアピゲニンならびにノノキシノール-9を17mlの水に添加し、沸騰近くの温度まで加熱した際、不透明な溶液が形成された。その溶液を周囲温度まで冷却した際、そのメフェナム酸、ルテオリンおよびアピゲニンのほとんどが水溶液から沈殿した。比較的水に不溶性の環状有機化合物の水溶液中での可溶性を高めるためのノノキシノール-9の比較的水に不溶性の環状有機化合物との混合における順序および様式に関するそのデータは、その化合物を最初にノノキシノール-9中で加熱して可溶化して濃縮物を形成した後水中で溶解させるべきであることを示している。実施例9.コレステロール可溶性試験コレステロールの環は、その環のそれぞれの角が炭素原子からなり、その環から2個の水素原子が突き出ているため、飽和炭化水素環からなる。フラボノイド類は主に環状平面状不飽和芳香環からなり、一方でコレステロールは環状平面状飽和環を含有する。重要なことに、ほとんどのステロイド類はそのコレステロール環構造を共有している。熱処理プロセスによる濃縮物の形成および非濃縮物法による、非イオン性界面活性剤PS80およびノノキシノール-9ならびに溶媒PEG400を用いたコレステロールの水溶性試験を実施した。この試験に関して用いられた物質には以下のものが含まれる:超精製グレードSuper-refinedgradesのPS80およびPEG400は、ニュージャージー州エジソンのCrodaIncから得た。ノノキシノール-9はSpectrumChemicalニュージャージー州ニューブランズウィックから得た。コレステロールはSigma-Aldrichミズーリ州セントルイスから99より大きい純度のものを得た。コレステロールの特性および調製された濃縮物の濃度を表XVIIにおいて要約する。最初に溶媒の濃縮物を形成することによるPS80、ノノキシノール-9およびPEG400中でのコレステロール可溶性試験には、以下の工程が含まれていた:30mgのコレステロールを、別々の50mlビーカー中に含まれる2.97グラムのPS80、ノノキシノール-9およびPEG400に添加した。その混合物を、PS80、ノノキシノール-9およびPEG400組成物に関してそれぞれ約120°Cおよび80°Cに加熱した。室温における過飽和に関する試験を、結晶をその溶液に添加して沈殿が生じるかどうか決定することにより評価した。17mlの水をその濃縮物のそれぞれに添加した後のPS80、ノノキシノール-9およびPEG400中におけるコレステロール水溶液の透明性の視覚的観察を、室温まで冷却した50時間より長い時間後に行った。コレステロールのPS80およびノノキシノール-9水溶液は、その溶液を周囲温度まで冷却した後50時間以上、透明なままであった。しかし、17mlの水をそのコレステロール/PEG400濃縮物に添加した際、結果として濁った不透明な溶液がもたらされた。数mlの水の添加の後、結果として透明な溶液がもたらされたことを特筆するべきである。比較目的のため、コレステロール濃縮物中に存在する成分の類似の量を同じ量の水に別々に添加した後、沸騰近くまで加熱した。水溶液試験には以下の工程が含まれていた:別々の50mlビーカーにおいて、30mgのコレステロールおよび17mlの水を別々の50mlビーカー中に含まれる2.97グラムのPS80、ノノキシノール-9およびPEG400に添加した。それぞれの溶液を、混合しながら約100°Cに加熱した。コレステロール含有溶液のそれぞれの透明性の視覚的観察を、その溶液を室温まで冷却した後に行った。PS80、ノノキシノール-9およびPEG400コレステロール溶液は結果として不透明な濁った溶液をもたらした。この実施例は、その化合物を水の添加の前に界面活性剤、例えばPS80およびノノキシノール-9中で加熱して可溶化して濃縮物を形成するべきであることを示している。実施例10-アピゲニンのプロピレングリコールおよびエチレングリコール中での可溶性試験アピゲニンは、25°Cにおいて試験した親水性および親油性溶媒中でごく希薄に可溶性である0.15~0.68mg/mlことが知られている。本明細書で開示される界面活性剤の熱処理法は結果として著しく高められた水相および親油性の相の可溶性の増大をもたらしたため、上記で評価された界面活性剤のいくつかを製造するための前駆体として用いられる界面活性剤溶媒であるプロピレングリコールPGおよびエチレングリコールEG中でのアピゲニンの可溶性特性/特徴を決定するための実験を実施することが決定された。PGおよびEG中で可溶化されたアピゲニンの曝露の結果の観察を行った。プロピレングリコールは無色、ほぼ無臭、透明、粘着性の液体であり、かすかに甘い味を有し、吸湿性であり水と混和性である。PGは、経口、注射用および配合物が含まれる多くの医薬品における溶媒である。それは多くの適用に関して湿潤剤として、ならびに医薬品、化粧品、食品、練り歯磨き、シャンプー、マウスウォッシュ、ヘアケアおよびタバコ製品において保湿剤として用いられている。その沸点は188°Cであり、その分子量は76グラム/モルである。プロピレングリコールは、ポリプロピレングリコール界面活性剤PPG類を構成する基本小単位である。プロピレングリコールの構造式は次のものである:。エチレングリコールは無色の油性の液体であり、甘い味および穏やかな臭いを有する。その分子量は62であり、その沸点は197°Cである。エチレングリコールはポリエチレングリコール界面活性剤PEG類を構成する基本小単位である。エチレングリコールの構造式は次のものである:。PGおよびEG両方に関する可溶性試験を以下のように実施した。:別々の18mlバイアル中で、200mgのアピゲニンを4.80グラムのPGに、およびEGにも添加した。両方のバイアルを、PGのバイアルに関して約175°Cに、EGのバイアルに関して約190°Cに加熱した。アピゲニンは両方のバイアル中で完全に可溶化され、40mg/mlの溶液が形成された。室温まで冷却した際、PGおよびEG溶液の両方に関して容易に認識できるアピゲニンの沈殿が観察された。従って、これらの溶液は過飽和していたことが示された。次いで、アピゲニン/PGおよびアピゲニン/EG混合物を3,600rpmで20分間遠心分離し;結果として淡黄色の透明な液体および実質的な割合の沈殿したアピゲニンがもたらされ、それを両方の溶液から分離した。加えて、数滴の水をその飽和した可溶化されたアピゲニン/PGおよびEG溶液に添加した後、可溶化されたアピゲニンのかなりの割合が両方の溶液から沈殿し、従ってそれに続く水性配合物の開発におけるそれらの有用性は限定される。実施例11-フラボノイド界面活性剤およびPEG400濃縮物の油性溶媒中における可溶性この試験の主な目的は、平面状環構造の有機化合物の油中における可溶性濃度の増大を評価することであった。一般に、非イオン性界面活性剤は、水中で感知されるほどにはイオン化しない親水性頭部基を特徴とする。例には、ポリオキシエチレン化アルキルフェノール類、アルコールエトキシレート類、アルキルフェノールエトキシレート類、およびアルカノールアミド類が含まれる。非イオン性界面活性剤は優れた可溶化剤である傾向があり、比較的非毒性である。それらは通常は他のタイプの界面活性剤と容易にブレンドされすなわち補助界面活性剤として用いられ、従って化粧的、医薬的および環境的適用において広範な用途を見出してきた。非イオン性界面活性剤の性能は、陰イオン性界面活性剤とは異なり、比較的溶液中の塩の存在の影響を受けない。親水性-親油性バランスHLBの数はその分子の親水性および疎水性部分の相対強度の指標であり、水相および有機相への界面活性剤の相対的親和性を特性付けるために用いることができる。高いHLBの数は一般に水中での優れた界面活性剤の可溶性を示し、一方で低いHLBの数はより低い水溶性および有機相へのより高い相対的親和性を示す。低いHLBの数を有する界面活性剤は有機相中に著しく分配され、親水性の内側および親油性の外側を有する逆ミセルを形成することができる。ポリグリセリル-4オレエートCAS68605-19-6は、5のHLB値を有する非イオン性界面活性剤であり、これは油に基づく局所用配合物のために平面状環構造の有機化合物の可溶性を高めるのに適していることを示唆しており、一方で15のHLB値を有するポリソルベート80は、実施例4で言及したように、アピゲニンを水中油型局所用配合物中で可溶化するのに最も適しているはずである。MakingCosmeticsワシントン州レントンから得たポリグリセロール-4オレエートは、植物性オレイン酸に基づく蒸留されたトリグリセロールエステルであり、PEGを含まない。それは水中で分散し、油中水型エマルジョンに十分に適している。ボラージオイルはSigma-Aldrichミズーリ州セントルイスから得て、鉱油、USP、カノーラ油およびホホバ油はニュージャージー州ニューブランズウィックのSpectrumChemicalから得た。表XVIII、XIXおよびXXは、ルテオリンのポリグリセリル-4オレエート中における濃縮物ならびにアピゲニンのポリソルベート80およびPEG-400中における濃縮物を様々な油に添加した際の視覚的観察結果を要約している。ルテオリンおよびアピゲニンはその試験された油中で不溶性であり、ポリグリセリル-4オレエート中における10mg/mlルテオリン濃縮物は、ルテオリンの結晶をそのルテオリン/ポリグリセリル-4オレエート濃縮物に添加した際に沈殿が存在しないことにより決定されるように、室温で過飽和していなかった。より低いHLB値の乳化剤は、それらがより親油性であるため、油中水型においてより優れており;より高いHLB値の乳化剤はより親水性である。実施例12.カプサイシン可溶性試験熱処理プロセスによる濃縮物の形成および非濃縮物法によるカプサイシン鎮痛剤の非イオン性界面活性剤PS80および溶媒PEG400を用いた水溶性試験を比較した。この試験に関して用いられた物質には以下のものが含まれていた:超精製グレードのPS80およびPEG400は、ニュージャージー州エジソンのCrodaIncから得た。カプサイシンは、Sigma-Aldrichミズーリ州セントルイスから得た製品番号360376。カプサイシンの特性および調製された濃縮物の濃度を、表XXIにおいて要約する。最初に熱処理法を用いて濃縮物を形成することによるPS80およびPEG400中でのカプサイシン可溶性試験:30mgのカプサイシンを、別々の50mlビーカー中に含まれる2.97グラムのPS80およびPEG400に添加した。これらの混合物を、混合しながら約50°Cに加熱した。カプサイシンの少数の結晶のその冷却された溶液への添加は結果として沈殿をもたらさず、それによりこれらの液体が過飽和していないことが示された。17mlの水をそのカプサイシン濃縮物のそれぞれに添加した際のそのPS80およびPEG400中におけるカプサイシン水溶液の透明性の視覚的観察を、室温まで冷却した後50時間より長い時間後に行った。17mlのH2Oの添加の後にPS80濃縮物の透明な溶液が結果としてもたらされ、その溶液を室温まで冷却した後50時間以上そのままであった。しかし、17mlのH2Oの添加により不透明な濁った状態になったカプサイシン/PEG400濃縮物に数mlの水約2~4mlを添加しただけで、その後結果として透明な溶液がもたらされた。比較目的のため、カプサイシン濃縮物中に存在する成分の類似の量を同じ量の水に別々に添加した後、沸騰近くまで加熱した。水溶液試験には以下の工程が含まれていた:別々の50mlビーカーにおいて、30mgのカプサイシンおよび17mlの水を別々の50mlビーカー中に含まれる2.97グラムのPS80およびPEG400に添加した。それぞれの溶液を、混合しながら約100°Cに加熱した。17mlの水をそのカプサイシン濃縮物のそれぞれに添加した後のPS80およびPEG400中におけるカプサイシン水溶液の透明性の視覚的観察を、室温まで冷却した後50時間以上行った。PS80およびPEG400カプサイシン溶液は結果として不透明な濁った溶液をもたらした。この実施例は、これらの化合物を水の添加の前に界面活性剤、例えばPS80中で加熱して可溶化して濃縮物を形成するべきであることを示している。実施例13.補酵素Q10、ポリソルベート80およびホホバ油可溶性試験濃縮物非イオン性界面活性剤、例えばPS80および平面状芳香環構造を含有する様々な有機化合物から作られるを形成する熱的プロセスは水溶性を高めるのに有効であることが実験的に観察されたため、追加のデータを提供するために優れた油溶性を有する平面状芳香環構造の化合物であるCoQ10をPS80およびホホバ油のような油と一緒に用いた可溶性試験を実施した。油溶性のビタミン様物質である補酵素Q10は、ほとんどの細胞中に、主にミトコンドリア中に存在する。それは電子伝達系の構成要素であり、ATPの形態のエネルギーを生成する好気性細胞呼吸に参加している。人体のエネルギーの95パーセントはこの方法で生成される。ホホバ油は、長さ36~46炭素原子のろうエステル類の混合物である。それぞれの分子はエステル結合により連結された脂肪酸および脂肪アルコールからなる。その脂肪酸分子の98は9番目の炭素-炭素結合において不飽和である。ホホバ油、補酵素Q10およびポリソルベート80は、MakingCosmeticsワシントン州レントンから得た。最初の試験試験1は、ホホバおよび水油相wateroilphasesの不混和性を確かめた。従って、6mlのホホバ油および20mlの水を30mlビーカー中で徹底的に混合した。2時間より長い時間の後、淡黄色のホホバ油および水相が分離したことが観察された。その水相は透明であり、無色でもあり、これはその淡黄色のホホバ油がその水相中で不溶性であったことを示している。次の試験試験2は以下のように実施された:0.3グラムのオレンジ色のCoQ10粉末を1グラムのPS80に添加し、約50°Cに加熱した。CoQ10はPS80中で溶解し、赤/オレンジ色の溶液を形成した。そのCoQ10は可溶化されたままであり、その混合物を室温まで冷却した際に可溶化されたままであった。室温における過飽和に関する試験を、結晶をその溶液に添加して沈殿が起きたかどうか決定することにより評価した。そのCoQ10/PS80濃縮物は過飽和していなかったことが観察された。6mlのホホバ油を20mlの水と混合し、その混合物を約50°Cに加熱しながら徹底的に撹拌した。次いでその50°Cにおける油中水混合物をそのCoQ10/PS80濃縮物に添加し、約1分間徹底的に撹拌した。2時間より少し長い時間の後、透明な赤/オレンジ色の水相により観察されるように、水相がCoQ10を含有したことに気付いた。ホホバ油相は水相から分離し、可溶化されたCoQ10/PS80濃縮物を示す水相の赤/オレンジ色とは異なる淡黄色のホホバ油相により観察されるように、溶解したCoQ10を例えあるとしてもわずかしか有しないように見えた。CoQ10、ホホバ油および水を用いた最後の試験試験3を以下のように実施した:0.3グラムのCoQ10粉末を6mlのホホバ油中で室温において溶解させた。この混合物に1グラムのPS80を添加し、次いで結果として得られた混合物を約50°Cに加熱した。約50°Cに予熱した20mlの水をこの混合物に添加した。その組み合わせられた混合物を1分間徹底的に撹拌した。約2時間後、そのCoQ10のほとんどが水相から分離し、大部分が赤/オレンジ色のホホバ油相中で濃縮されていたことが視覚的に観察された。また、その水相は部分的に不透明であり、赤/オレンジ色の可溶化されたCoQ10の大部分を含有していた試験2におけるビーカーの透明な水相とは極めて異なっていた。これらの試験の結果として、可溶性の乏しいCoQ10の水溶液中での可溶性を高めるために最初にPS80中で可溶化して濃縮物を形成するべきであると結論付けられた。実施例14-アピゲニン/界面活性剤濃縮物を用いたアピゲニンの局所用配合物の調製有効薬剤濃縮物を用いて、最初の有効薬剤濃縮物の作製を用いずに達成することができるよりも高い濃度の溶解した有効薬剤を調製された配合物中に有する組成物を配合することができる。アピゲニンを溶解した状態で含有する多数の原型溶液、ゲル、軟膏、およびエマルジョン型局所用配合物を、アピゲニン/ポリソルベート80濃縮物およびアピゲニン/PEG300濃縮物を用いて調製した。これらの配合物を表XXIIおよびXXIIIにおいて要約する。実施例15-ヒトの皮膚を用いたアピゲニンの配合物からのインビトロ経皮吸収全体として、このインビトロ皮膚浸透実験からのデータは、DPSI原型が対照的な感覚受容/化粧的特性を有する様々な配合基剤からのある範囲の送達プロフィールを示すことを示した。この試験の目的は、待機手術からの切除されたヒトの皮膚への適用後の局所配合物からのアピゲニンのインビトロ経皮吸収を特性付けることであった。この試験は、インビトロ経皮透過研究の原理および実践に関する研究集会のFDAおよびAAPSの報告:生物学的利用能および生物学的同等性への関連性FDAandAAPSReportoftheWorkshoponPrinciplesandPracticesofInVitroPercutaneousPenetrationStudiesRelevancetoBioavailabilityandBioequivalenceから適合させた手順を用いて実施された。単一の提供者からのヒトの組織に5mg/cm2の配合物を投与した。この研究において評価された全ての配合物の組成を表XXIVおよびXXVにおいて要約する。臨床的に意義のある用量である5mg/cm2を、待機手術後に得られた単一の提供者からの皮膚採取したdermatomedヒトの腹部の組織に適用した。その組織の厚さは0.034インチ0.870mmからの範囲であり、厚さにおける平均/-標準偏差は/-0.005インチ/-0.131mmであり、変動係数は15であった。経皮吸収を、Bronaughフロースルー拡散セル中にマウントしたこの単一の提供者からのヒトの腹部の組織を用いて評価した。セルを再循環水浴の使用により32°Cの一定温度で維持した。これらのセルは0.64cm2の名目上の拡散領域を有する。新しい受容器相receptorphasePBS、pH7.4、0.1アジ化ナトリウムおよび4ウシ血清アルブミンを含有をその組織の下に名目上0.25ml/時間の流速で連続的にポンプで送り、6時間の間隔で収集した。その受容器相の試料を予め重量を量ったシンチレーションバイアル中に収集し;後の重量をその試験の終了時に得た。24時間の期間の曝露の後、組織表面上にある配合物をCuDermD-Squameストリッピングディスクstrippingdiscsを用いてテープストリッピングtape-strippingすることにより除去した。表皮、真皮、および受容器相の試料にラベルを付け、凍結した後、その後のLC-MS/MSによるアピゲニン含有量の分析を行い、最終的に試料を廃棄した。一般に、アピゲニンの受容器区画中への浸透は少なかった。しかし、アピゲニンをニートのneatDMSO中で適用した場合に、受容器相中への比較的高い浸透が達成された。中程度の真皮沈着が観察され、一方で比較的高い表皮の値が評価した組成物の大部分と関係していた。全体的に、DMSOに基づく溶液、3530-14A、-15Bおよび-31ニートDMSO対照は最も高い組織透過および沈着をもたらした。無水溶液3530-14B、EtOH/PG/IPM/ML/オレイン酸も比較的好ましい送達特性を与えた。配合物3530-14BはDMSOに基づく溶液よりも低い組織透過および沈着をもたらしたが、それは実行可能な代替物を与える可能性がある。予想されたように、PEGに基づく溶液はPEG軟膏よりも大きな送達をもたらした。いくつかの半固体の原型を評価し、それには水性ゲル3530-22、水性ゲルに基づくナノ懸濁液3530-24、2種類のエマルジョン3530-29[乳化ろう基剤]および-30[Pemulen基剤]およびPEG軟膏3530-18Bが含まれていた。水性ゲル中のヒアルロン酸ナトリウムポリマーの存在は、類似の溶液対照と比較した場合に受容器透過および真皮沈着を有意に損なわなかったことは注目に値した。アピゲニンの送達効率適用された用量のの点から、Pemulenエマルジョンは可溶化されたアピゲニン/ヒアルロン酸ナトリウムに基づくゲル3530-22と比較してわずかにより好ましい送達特性を与えた。送達された量を考慮した場合、その水性ゲル3530-22はPemulenエマルジョンよりも高い組織沈着をもたらした。しかし、効率および送達された量を評価した場合、Pemulenエマルジョンは試験した半固体組成物の最も高い受容器レベルをもたらした。図3は、いくつかの局所用配合物に関する適用されたアピゲニン投与量の含有量の百分率としての表皮、真皮、受容器流体および総透過アピゲニンプロフィールのグラフによる図説である。実施例16-アピゲニン配合物のインビトロでの刺激性の決定この試験の目的は、表皮MTTET50アッセイを用いて5種類のアピゲニン含有配合物の急性皮膚刺激の可能性を比較することであった。試験物が組織の生存率を50まで低減するために必要な時間、すなわちET50は、伝統的なインビボでのウサギ皮膚刺激試験と十分に相関する。この試験は、表皮MTTアッセイを実施するために、MBResearchLaboratoriesペンシルバニア州スピナーズタウンにおいて実施された。表皮組織をアピゲネシスApiGenesis配合物と共に1、4および24時間培養したそれぞれの試験物に関して時点あたり2つの組織。トリトンX-1001を陽性対照として用いた。培養後、その組織をすすいで試験物を除去し、細胞毒性をMTT色素[3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド、チアゾリルブルー]を用いて決定した。生存可能な細胞のみがMTTの紫色のホルマザン生成物への酵素的還元を行うことができ、それを組織から抽出した後定量的に測定する。死んだ細胞はMTTを還元せず、従ってこのアッセイは、未処理の対照組織と比較した場合の組織の生存率への試験物の曝露の作用の決定を可能にする。3つの培養時点における組織の生存率のデータを用いて、それぞれの配合物に関して組織の生存率を50まで低減するのに必要な時間有効時間、ET50を計算した。ET50は伝統的なドレイズウサギ皮膚刺激試験の皮膚の点数と十分に相関し、刺激性分類を予測するために用いられる表XXVI。表XXVIIは、未監査のET50値およびそれらの予測されるインビボ刺激性の分類に基づく試験物のランク付けを示す。これらの配合物は、非刺激性から軽度~中程度の刺激性の範囲であった。配合物は、以下のようにET50値に基づいてランク付けすることができる:陽性対照である1トリトンX-100に関するET50は5.9時間であり、これは製造業者のそのアッセイに関する歴史的historical範囲内であり、それはその試験系が刺激物に感受性であることを確証した。要約すると、5種類の配合物のインビボでの刺激性の決定は非刺激性から軽度~中程度の刺激性までの範囲であり、低い急性皮膚刺激の可能性を有すると考えられる。上記で記述した態様に広い範囲の変更および修正を行うことができるであろうことは理解されるべきである。従って、前記の記述はこの発明を限定するものではなく説明するものであり、この発明を定義するのは全ての均等物を含む以下の特許請求の範囲であることを意図している。上記で引用された全ての文書および参考文献を、この出願において本明細書にそのまま援用する。本発明は典型的な態様に関連して記述されたが、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができ、その要素を均等物で置き換えることができることは当業者には理解されるであろう。加えて、個々の状況または物質を本発明の教示に適合させるために、その本質的な範囲から逸脱することなく多くの修正を行うことができる。従って、本発明はこの発明の実施に関して考えられる最高の方式として開示された特定の態様に限定されず、本発明は全てを含むであろうことを意図している。"