"公知の方法で製造した下記式Iで表される17α-エストラジオール及び/又はアルコール性水酸基又はフェノール性水酸基が修飾された17α-エストラジオールの1種以上の誘導体を不活性医薬担体及び/又は賦形剤と混合し、精神病像の治療及び/又は予防に有用な医薬組成物とする、医薬組成物の製造方法。抗鬱作用を有する医薬組成物を製造する、請求項1に記載の方法。即効性抗鬱医薬組成物を製造する、請求項2に記載の方法。産後鬱病及び/又は閉経後鬱病の治療に有用な医薬組成物を製造する、請求項2又は3に記載の方法。不安症、精神分裂病、鬱病に伴う記憶障害又は双極性鬱病の治療に有用な医薬組成物を製造する、請求項1に記載の方法。式Iで表される17α-エストラジオール及び/又はアルコール性水酸基及び/又はフェノール性水酸基が修飾された17α-エストラジオールの1種以上の誘導体の、精神病像の治療及び/又は予防のための使用。鬱病の治療のための請求項6に記載の使用。即効性抗鬱薬としての請求項7に記載の使用。産後鬱病又は閉経後鬱病の治療のための請求項7又は8に記載の使用。鬱病に伴う記憶障害、不安症、精神分裂病又は双極性鬱病の治療のための請求項6に記載の使用。活性薬剤としての式Iで表される17α-エストラジオール及び/又はアルコール性水酸基又はフェノール性水酸基が修飾された17α-エストラジオールの1種以上の誘導体と、薬学的に許容し得る不活性な固体又は液体担体及び/又は賦形剤と、を含む、精神病像の治療及び/又は予防に有用な医薬組成物。抗鬱作用を有する、請求項11に記載の医薬組成物。即効性抗鬱作用を有する、請求項12に記載の医薬組成物。抗産後鬱作用又は抗閉経後鬱作用を有する、請求項12又は13に記載の医薬組成物。不安症、精神分裂病、鬱病に伴う記憶障害又は双極性鬱病の治療及び/又は予防に有用である、請求項11に記載の医薬組成物。式Iで表される17α-エストラジオール及び/又はアルコール性水酸基及び/又はフェノール性水酸基が修飾された17α-エストラジオールの1種以上の誘導体を含む、薬学的に有効な量の医薬組成物を治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、精神病像、特に鬱病を治療及び/又は予防するための方法。式Iで表される17α-エストラジオール又はその誘導体を0.2~300μg/kg、好ましくは0.5~50μg/kg、特に好ましくは3~15μg/kgの量で使用することを特徴とする、請求項16に記載の方法。本発明の目的は、従来とは異なる適応症における17α-エストラジオールの使用を提供することにある。上記目的は、従来とは適応症が異なる本発明によって達成される。本発明は、公知の方法で製造した下記式Iで表される17α-エストラジオール及び/又はアルコール性水酸基又はフェノール性水酸基が修飾された17α-エストラジオールの1種以上の誘導体を不活性医薬担体及び/又は賦形剤と混合し、精神病像の治療及び/又は予防に適した医薬組成物とする、医薬組成物の製造方法を提供する。本発明の好適な実施形態によれば、抗鬱作用を有する医薬組成物、特に好ましくは即効性抗鬱作用を有する医薬組成物を製造する。特定の実施形態によれば、産後鬱病又は閉経後鬱病の治療及び/又は予防に適した医薬組成物を製造する。別の実施形態によれば、不安症、精神分裂病、鬱病に伴う記憶障害又は双極性鬱病の治療及び/又は予防に適した医薬組成物を製造する。また、本発明は、式Iで表される17α-エストラジオール及びその1種以上の誘導体の、精神病像の治療及び/又は予防のための使用を提供する。本発明の上記態様の好適な実施形態では、式Iで表される17α-エストラジオール及びその誘導体を抗鬱剤、特に好ましくは即効性抗鬱剤として使用する。上記使用の特定の実施形態では、式Iで表される17α-エストラジオール及び/又はその1種以上の誘導体を産後鬱病又は閉経後鬱病の治療及び/又は予防に使用する。本発明の上記態様によれば、式Iで表される17α-エストラジオール及びその誘導体は、不安症、精神分裂病、鬱病に伴う記憶障害又は双極性鬱病の治療及び/又は予防にも使用することができる。また、本発明は、活性薬剤としての式Iで表される17α-エストラジオール及び/又はその1種以上の誘導体と、薬学的に許容し得る不活性な固体又は液体担体及び/又は賦形剤と、を含む、精神病像の治療及び/又は予防に有用な医薬組成物を提供する。本発明の好ましい態様によれば、医薬組成物は抗鬱作用を有する。本発明の別の好ましい態様によれば、本発明に係る医薬組成物は即効性抗鬱作用を有する。また、本発明の上記態様は、産後鬱病又は閉経後鬱病用医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物は、不安症、精神分裂病、鬱病に伴う記憶障害又は双極性鬱病の治療及び/又は予防にも特に有用である。また、本発明は、薬学的に有効な量の式Iで表される17α-エストラジオール及び/又はその1種以上の誘導体を含む医薬組成物を治療を必要とする患者に投与する、精神病像の治療方法を提供する。式Iで表される17α-エストラジオールの一日あたりの用量は、0.2~300μg/kg、好ましくは0.5~50μg/kg、特に好ましくは3~15μg/kgである。本発明に関連して使用する17α-エストラジオールの誘導体という用語は、17位のアルコール性水酸基及び/又は3位のフェノール性水酸基が修飾された誘導体を意味する。誘導体は所与の水酸基のエステル化によって得られる。例えば、17α-エストラジオールのエステル化は、二価の酸例えば、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸又はマレイン酸を使用してハーフエステルを得るか、多価の無機酸例えば、硫酸又はリン酸を使用してエステルを得ることによって行うことができる。本発明によれば、17α-エストラジオールの誘導体は薬学的に許容され得る塩であってもよい。17α-エストラジオールの誘導体の例を以下に示す。式中、Rは、C1~4アルキル基、C2~4ヒドロキシアルキル基、又は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換されたC2~4アミノアルキル基を示す。そのような誘導体の生物学的利用性及び/又は吸収特性は17α-エストラジオールの対応する特性よりも通常は優れており、そのような化合物はより有益な薬理特性を有する場合がある。そのような誘導体は、おそらくは17α-エストラジオールのプレドラッグとして機能する。誘導体の水溶性は誘導体化によって向上し、例えば胃からよりよく吸収されるため、誘導体はおそらく17α-エストラジオールよりも有益な活性物質である。そのため、17α-エストラジオールよりも優れた水溶性を有する誘導体は、本発明の態様における好ましい誘導体と考えられる。水溶性を向上させるために分子骨格に使用することができる官能基及び分子部分moleculepartsは薬剤研究の当業者には明らかであろう。水溶性を得るために、例えばシクロデキストリン等の可溶化剤を使用することもできる。例えば、可溶性が低いプレドニゾロンのための可溶化剤としてβ-シクロデキストリンが知られており、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをマトリックスとして含有する錠剤からプレドニゾロンを制御下で完全に吸収させることができるRaoVMHaslamJLStellaVJJPharmSci2001Jul90807816。式Iで表される17α-エストラジオールが抗鬱作用を有することは予測不可能だった。女性は男性と比較して2倍の頻度で鬱病を発症することが知られているKesslerRCatalSexanddepressionintheNationalComorbiditySurveyILifetimeprevalencechronicityandrecurrenceJAffectDisord298596。このような差は女性における17β-エストラジオールの存在によるものと一般に考えられているSteinerMatalHormonesandmoodfrommenarchetomenopauseandbeyondJAffectDisord746783。従って、多くの前臨床研究及び臨床研究によって17β-エストラジオールは抗鬱作用を有していないことが裏付けられているMorrisonMFetalLackofefficacyofestradiolfordepressioninpostmenopausalwomenarandomizedcontrolledtrialBiolPsychiatry55406412ResnickSMetalEffectsofcombinationestrogenplusprogestinhormonetreatmentoncognitionandaffectJClinEndocrinolMetab9118021810LaPlantQetalRoleofnuclearfactorkappaBinovarianhormonemediatedstresshypersensitivityinfemalemiceBiolPsychiatry65874880AutryAEetalGenderspecificimpactofbrainderivedneurotrophicfactorsignalingonstressinduceddepressionlikebehaviorBiolPsychiatry668490。本発明によれば、17α-エストラジオール及びその誘導体を好ましくは抗鬱薬、特に好ましくは即効性抗鬱薬として使用することができる。即効性抗鬱薬としての使用の利点は組成物の非常に迅速な作用である。最新の技術によれば、公知の抗鬱薬は有益な作用を達成するために3~4週間にわたって投与しなければならないが、本発明に係る医薬組成物は数時間以内で有益な作用を示す。従って、17α-エストラジオールは本発明に係る適応症例えば自殺未遂後の外来治療にも有用である。本発明に係る医薬組成物は、0.1~95w/w、好ましくは5~50w/w、より好ましくは1~10w/wの活性薬剤を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、皮下投与又は直腸投与に適したものであることが好ましい。経口投与可能な固体医薬組成物としては、粉末、カプセル、錠剤、フィルムコート錠、マイクロカプセル等が挙げられ、ゼラチン、ソルビトール、ポリビニルピロリドン等の結合剤、ラクトース、グルコース、澱粉、リン酸カルシウム等の充填剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素等の錠剤成型助剤,ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤を担体として含んでいてもよい。経口投与可能な液体医薬組成物としては、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース等の懸濁化剤、ソルビタンモノオレイン酸エステル等の乳化剤、水、油、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール等の溶媒、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤を担体として含む溶液、懸濁液又は乳液が挙げられる。非経口投与可能な医薬組成物は、通常は活性物質の無菌液からなる。上記の剤形及びその他の剤形は公知である例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences18theditionMackPublishingCoEastonUSAを参照。医薬組成物は、通常は単位用量を含む。成人の場合の一日あたりの活性薬剤の用量は、0.2~300μg/kg体重、好ましくは0.5~50μg/kg体重、特に好ましくは3~15μg/kg体重である。一日あたりの用量は、1回で投与するか、複数回に分けて投与することができる。実際の用量は複数の要因に依存し、医師が決定する。医薬組成物は、活性薬剤を1種以上の担体と混合し、混合物から公知の方法で医薬組成物とすることによって製造する。医薬組成物の製造に適当な方法は公知であり、例えば、上記のRemingtonsPharmaceuticalSciencesに記載されている。以下の実施例において本発明についてさらに説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。17α-エストラジオールの即効性抗鬱及び抗不安作用実験では、式Iで表される17α-エストラジオール活性薬剤を使用し、動物モデルによるNSFnoveltysuppressedfeedingテストを行った。NFSテストは、被験者が差し迫った摂食刺激と新規な環境によって誘発される不安との間の葛藤を解消しなければならないコンフリクトテストであるBodnoffSRetalTheeffectsofchronicantidepressanttreatmentinananimalmodelofanxietyPsychopharmacology95298302BodnoffSRetalAcomparisonoftheeffectsofdiazepamversusseveraltypicalandatypicalantidepressantdrugsinananimalmodelofanxietyPsychopharmacology97277279。NSFモデルは、抗鬱薬の効能及び機序を調べると共に新たな抗鬱薬を同定するために広く使用されているSantarelliLetalRequirementofhippocampalneurogenesisforthebehavioraleffectsofantidepressantsScience301805809WarnerSchmidtJLetalVEGFisanessentialmediatoroftheneurogenicandbehavioralactionsofantidepressantsProcNatlAcadSciUSA10446474652BanasrMetalGliallossintheprefrontalcortexissufficienttoinducedepressivelikebehaviorsBiolPsychiatry64863870GreeneJetalVascularendothelialgrowthfactorsignalingisrequiredforthebehavioralactionsofantidepressanttreatmentpharmacologicalandcellularcharacterizationNeuropsychopharmacology3424592468。そのため、例えば、抗鬱薬による治療に対する陽性の行動的反応における神経発生の主要な役割がNSFテストによって証明されているSantarelliLetalRequirementofhippocampalneurogenesisforthebehavioraleffectsofantidepressantsScience301805809。NSFテストの重要な特性は抗鬱薬の遅効性を良好にモデル化することでありBodnoffSRetalTheeffectsofchronicantidepressanttreatmentinananimalmodelofanxietyPsychopharmacology95298302、即効性抗鬱薬のスクリーニングが可能となる。実験では雌のSprague-Dawleyラット175~200g;CharlesRiverLaboratoriesハンガリーを使用した。第1のステップでは、抱水クロラール全身麻酔生理的食塩水400mg/kgに溶解、腹腔内投与i.p.下でラットの卵巣を除去し、ラットの行動に対するエストロゲンレベルの変化の周期的作用を排除したHajszanTetalEffectsofestradiolonlearnedhelplessnessandassociatedremodellingofhippocampalspinesynapsesinfemaleratsBiolPsychiatry67168174。2週間の回復期間後、ラットを3つの治療群12匹/群に分け、24時間の絶食後、0.5mLの溶媒1エタノールSigmaハンガリー、1DMSOSigma、15SolutolBASFドイツ、83生理食塩水に溶解した0mg/kg、50mg/kg又は150mg/kgの17α-エストラジオール活性薬剤を投与した。具体的には、17α-エストラジオールをエタノールとDMSOの1:1混合物に15mg/mLの濃度で溶解させ、得られた溶液から活性物質を含む溶液を希釈によって得て、得られた溶液を胃管を介してラットの胃に直接投与した。活性薬剤の投与から2時間後、ラットに対してNSFテストを行った。NSFテストの開始時には、ラットを暗いプレキシガラスケージPlexiglascage75×75×50cmの隅角に置いた。明るく照明されたケージの中央には、3種類の標準ラットフードスティックAkronomKftハンガリーを配置した。ケージ内には、フード以外に物又は目印はなかった。最大6分間にわたり、ラットにケージを調べさせ、ケージの中央に配置されたフードを食べさせた。テストの開始から摂食最初の噛みつきの開始までの時間を測定記録した。各テストはケージの上方に吊したビデオカメラによって記録した。各テスト後、ケージの床と四方の壁を70アルコールを使用して清掃し、フードを新しいフードに取り替えた。テストは薄暗い部屋の中で10時から16時にわたって行い、ケージのみを中程度の強さの白色光で照らした。NSFテスト後、フードを配置した元のケージにラットを戻し、摂食を5分間にわたって測定して治療がラットの食欲に影響を与えたか否かを調べた。実験では文献に記載されているNSFテスト方法を使用したWarnerSchmidtJLetalVEGFisanessentialmediatoroftheneurogenicandbehavioralactionsofantidepressantsProcNatlAcadSciUSA10446474652BanasrMetalGliallossintheprefrontalcortexissufficienttoinducedepressivelikebehaviorsBiolPsychiatry64863870GreeneJetalVascularendothelialgrowthfactorsignalingisrequiredforthebehavioralactionsofantidepressanttreatmentpharmacologicalandcellularcharacterizationNeuropsychopharmacology3424592468。得られた結果から群平均及び標準誤差standarderrorofthemeanSEMを算出した。最初にデータのone-wayANOVA分析を行った後、治療群を対にしてTukeypost-hoc試験を使用して比較した。p<0.05を有意差の評価基準として使用した。統計的検定はソフトウェアパッケージSPSS米国イリノイ州シカゴを使用して行った。得られた結果を群平均±標準誤差SEMとしてプロットした。図1における略語の意味を以下に記載する。アスタリスク:p<0.05VEH=対照、賦形剤活性薬剤を含まない担体群A50=50μg/kgの17α-エストラジオール活性薬剤を含む溶液を投与したラットA150=150μg/kgの17α-エストラジオール活性薬剤を含む溶液を投与したラット図1に示すように、卵巣を除去し、17α-エストラジオールを投与したラットは、新規な環境に置いた場合に、担体のみを投与した対照ラットと比較して短い時間で摂食を開始した。双方の治療群において有意差がみられた。摂食までの時間が短いということは、17α-エストラジオールを投与したラットにおいて鬱病に対応する行動摂食の阻害が減少したことを意味するものであり、抗鬱作用の明白な証拠である。"