"明細書中に記載の発明。インフルエンザに対する長期にわたって持続しかつ幅広い免疫は、CD8T細胞の応答を生じる能力に依存し得るが、この応答の形成は、多くの場合、現行のワクチンで有効ではない。例えば、インフルエンザウイルスに対する一次免疫応答および二次免疫応答の間に、ウイルスに対する保護を提供する、未だ満たされない必要性が存在する。本発明は、IL-23レセプターおよびIL-23レセプターのアゴニストならびにアンタゴニストを使用する方法を提供することによって、この必要性を満たす。発明の要旨本発明は、部分的に、IL-23のアゴニストまたはアンタゴニストが、インフルエンザウイルスに対する免疫応答を調節するという知見に基づく。本発明は、ウイルス、ウイルス性抗原、またはウイルス感染に対するCD8T細胞の応答を調節する方法を提供し、この方法は、有効量のp19、IL-23、もしくはIL-23Rのアゴニスト、または有効量のp19、IL-23、もしくはIL-23Rのアンタゴニストを投与する工程を包含する。このアンタゴニストが、以下:ap19、IL-23、またはIL-23Rに特異的に結合する抗体からの結合組成物;bIL-23に特異的に結合するIL-23Rに由来する可溶性レセプター;c低分子;またはdp19またはIL-23Rをコードする核酸に特異的にハイブリダイズする核酸、を含む上記の方法もまた、提供される。さらに、本発明は、この結合組成物が、以下:ポリクローナル抗体;モノクローナル抗体;ヒト化抗体、またはそのフラグメント;Fabフラグメント、Fvフラグメント、またはFab’2フラグメント;抗体のペプチド模倣体mimetic;または検出可能な標識、を含む抗体に由来する上記の方法、ならびにこの核酸が、アンチセンス核酸または低分子干渉RNAを含む上記の方法を提供する。別の局面において、本発明は、ウイルス、ウイルス性抗原、またはウイルス感染に対するCD8T細胞の応答を調節する方法を提供し、この方法は、有効量のアゴニストp19、IL-23、もしくはIL-23R、または有効量のp19、IL-23、もしくはIL-23Rのアンタゴニストを投与する工程を包含する。本発明は、有効量の以下:ap35、IL-12、p40、IL-12Rβ1、もしくはIL-12Rβ2のアンタゴニスト;またはbp35、IL-12、p40、IL-12Rβ1、もしくはIL-12Rβ2のアンタゴニストを同時投与する工程をさらに包含し、そして本発明は、p19、IL-23、またはIL-23Rのアゴニストが、以下:aウイルス性抗原特異的CD8T細胞であるCD8T細胞の割合;bIFNγ産生ウイルス性抗原特異的CD8T細胞であるCD8T細胞の割合;またはcウイルス性抗原特異的CD8T細胞の細胞毒性を減少させる、上記の方法を提供する。本発明はまた、p19、IL-23、またはIL-23Rのアンタゴニストが、二次ウイルス感染に対する免疫応答の間にCD8T細胞の総数を増大する上記の方法だけでなく、その増大が、二次ウイルス感染に対する免疫応答を包含し、有効量のp35、IL-12、p40、IL-12Rβ1またはIL-12Rβ2のアンタゴニストを投与する工程をさらに包含する上記の方法を、企図する。別の実施形態において、本発明は、CD8T細胞の総数が、以下:肺;気管支肺胞洗浄BAL;脾臓;またはリンパ節のCD8T細胞の総数である上記の方法、ならびに有効量のp35、IL-12、IL-12Rβ2、またはp40のアンタゴニストを投与する工程をさらに包含する上記の方法を提供する。本発明のなお別の局面は、ウイルス、ウイルス性抗原、またはウイルス感染に対するCD8T細胞の応答を調節する方法であり、この方法は、有効量のアゴニストp19、IL-23、もしくはIL-23R、または有効量のp19、IL-23、もしくはIL-23Rのアンタゴニストを投与する工程を包含し;このウイルスは、呼吸器ウイルス;粘膜のウイルス;もしくはインフルエンザウイルスであるか;またはこのインフルエンザウイルスは、インフルエンザA型、インフルエンザB型、もしくはインフルエンザC型である方法;あるいはこのウイルス性抗原が、インフルエンザのウイルス性抗原を含む上記方法;そしてこのインフルエンザウイルス抗原が、インフルエンザA型のウイルス性核タンパク質もしくはインフルエンザA型ウイルスの酸性ポリメラーゼに由来するか;またはこのウイルス感染が、呼吸器症候群もしくは肺炎を含む方法である。なお別の実施形態において、本発明は、ワクチンまたはアジュバントを投与する工程をさらに包含する方法、ならびに生物学的サンプルに結合組成物を接触させる工程であって、この結合組成物は、以下:p19、IL-23、もしくはIL-23R;またはp19もしくはIL-23Rをコードする核酸に特異的に結合する工程;およびこの結合組成物の、この生物学的サンプルへの特異的結合を測定もしくは決定する工程を包含するウイルス感染を診断する方法を提供する。この結合組成物は、例えば、抗体、核酸プローブ、PCRプライマー、または分子ビーコンであり得る。有効量のp19、IL-23、もしくはIL-23Rのアゴニストまたはアンタゴニストによって処置する工程を包含する、インフルエンザA型ウイルスの感染を処置する方法が、提供される。本発明のさらなる実施形態は、区画および結合組成物を備える、ウイルス感染の診断のためのキットを提供し、この結合化合物は、以下:ap19、IL-23、もしくはIL-23R;またはbp19もしくはIL-23Rをコードする核酸に、特異的に結合する。本発明は例えば、以下の項目を提供する:項目1ウイルス、ウイルス性抗原またはウイルス感染に対するCD8T細胞応答を調節する方法であって、該方法は、有効量の以下:ap19、IL-23またはIL-23Rのアゴニスト;あるいはbp19、IL-23またはIL-23Rのアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。項目2前記アンタゴニストが、以下:ap19、IL-23またはIL-23Rに特異的に結合する抗体由来の結合組成物;bIL-23に特異的に結合するIL-23R由来の可溶性レセプター;cp19またはIL-23Rをコードするポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズする、核酸;あるいはd低分子を含む、項目1に記載の方法。項目3前記抗体由来の結合組成物が、以下:aポリクローナル抗体;bモノクローナル抗体;cヒト化抗体、またはそのフラグメント;dFabフラグメント、Fvフラグメント、またはFab’2フラグメント;e抗体のペプチド模倣体;あるいはf検出可能な標識を含む、項目2に記載の方法。項目4前記核酸が、以下:aアンチセンス核酸;またはb低分子干渉RNAsiRNAを含む、項目2に記載の方法。項目5有効量の以下:ap35、IL-12、p40、IL-12Rβ1またはIL-12Rβ2のアゴニスト;あるいはbp35、IL-12、p40、IL-12Rβ1またはIL-12Rβ2のアンタゴニストを同時投与する工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。項目6前記p19、IL-23またはIL-23Rのアゴニストが、以下:aウイルス性抗原特異的CD8T細胞であるCD8T細胞の割合;bIFNγ産生ウイルス性抗原特異的CD8T細胞であるCD8T細胞の割合;またはcウイルス性抗原特異的CD8T細胞の細胞毒性を減少する、項目1に記載の方法。項目7前記p19、IL-23またはIL-23Rのアンタゴニストが、以下:aウイルス性抗原特異的CD8T細胞であるCD8T細胞の割合;bIFNγ産生ウイルス性抗原特異的CD8T細胞であるCD8T細胞の割合;またはcウイルス性抗原特異的CD8T細胞の細胞毒性を増大する、項目1に記載の方法。項目8前記p19、IL-23またはIL-23Rのアンタゴニストが、二次ウイルス感染に対する免疫応答の間に、CD8T細胞の総数を増大する、項目1に記載の方法。項目9前記CD8T細胞の総数が、以下:a肺;b気管支肺胞洗浄BAL;c脾臓;またはdリンパ節に由来する、項目8に記載の方法。項目10有効量のp35、IL-12、IL-12β2またはp40のアンタゴニストを当時投与する工程をさらに包含する、項目8に記載の方法。項目11前記ウイルスが、以下:a呼吸器ウイルス;b粘膜のウイルス;またはcインフルエンザウイルスである、項目1に記載の方法。項目12前記インフルエンザウイルスが、以下:aインフルエンザA型;bインフルエンザB型;またはcインフルエンザC型である、項目11に記載の方法。項目13前記ウイルス性抗原が、インフルエンザウイルス抗原を含む、項目1に記載の方法。項目14前記インフルエンザウイルス抗原が、以下:aウイルス性核タンパク質;bウイルス性酸性ポリメラーゼに由来する、項目13に記載の方法。項目15前記ウイルス感染が、以下:a呼吸症候群;またはb肺炎を含む、項目1に記載の方法。項目16aワクチン;またはbアジュバントを投与する工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。項目17インフルエンザA型ウイルス感染を処置する方法であって、該方法は、有効量の項目1に記載のアゴニストまたはアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。項目18ウイルス感染を診断する方法であって、該方法は、以下:結合組成物を生物学的サンプルに接触させる工程であって、ここで、該結合組成物は、以下:ap19、IL-23またはIL-23R;あるいはbp19またはIL-23Rをコードする核酸に特異的に結合する、工程;および該結合組成物の、該生物学的サンプルへの特異的結合を測定または決定する工程を包含する、方法。項目19ウイルス感染の診断をするためのキットであって、該キットは、以下:コンパートメント;および結合組成物であって、以下:ap19、IL-23またはIL-23R;あるいはbp19またはIL-23Rをコードする核酸に特異的に結合する、結合組成物を備える、キット。好ましい実施形態の詳細な説明添付の特許請求の範囲を含む本明細書において使用される場合、a、anおよびtheのような単語の単数形態は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、それらの対応する複数形の言及を包含する。本明細書において引用される全ての参考文献は、あたかも各個々の刊行物または特許出願が、具体的かつ独立して参考として援用されることが示されるのと同じ程度に、本明細書において参考として援用される。I.定義活性化、刺激および処置とは、細胞またはレセプターに対して適用される場合、文脈によってそうでないことが示されないか、または明示的にそうでないことが示されない限り、同じ意味例えば、リガンドでの細胞またはレセプターの活性化、刺激または処置を有し得る。リガンドは、天然リガンドおよび合成リガンド例えば、サイトカイン、サイトカイン改変体、アナログ、ムテイン、および抗体由来の結合組成物を包含する。リガンドはまた、低分子例えば、サイトカインのペプチド模倣体、および抗体のペプチド模倣体も包含する。活性化は、内部機構ならびに外部機構または環境因子によって調節される場合の細胞の活性化について言及し得る。例えば、細胞、組織、器官または生物の応答は、生化学的挙動または生理学的挙動例えば、生物学的画分内の濃度、密度、接着または移動、遺伝子発現の速度、あるいは分化の状態の変化を包含し、ここで、この変化は、活性化、刺激または処置、あるいは遺伝的プログラミングのような内部機構と相関する。分子の活性とは、リガンドもしくはレセプターに対する分子の結合、触媒活性;遺伝子発現もしくは細胞シグナル伝達、分化、または成熟を刺激する能力;抗原性活性、他の分子の活性の調節などを説明し得るか、あるいはこれらについていい得る。分子の活性はまた、細胞-細胞相互作用例えば、接着を調節もしくは維持する活性、または細胞の構造例えば、細胞膜または細胞骨格を維持する活性についていい得る。活性はまた、比活性例えば、[触媒活性]/[mgタンパク質]、または[免疫学的活性]/[mgタンパク質]、生物学的画分における濃度などを意味し得る。増殖活性は、例えば、正常な細胞分裂、ならびに癌、腫瘍、形成異常、細胞形質転換、転移、および新脈管形成を増強する活性すなわち、これらに必要とされるか、またはこれらに特異的に関連する活性を包含する。アジュバントとは、ワクチンに対する免疫応答を増強する、分子、化合物または組成物である。本発明は、IL-23もしくはp19のアゴニストまたはIL-23もしくはp19のアンタゴニストをアジュバント例えば、インターフェロンまたはFreundアジュバントと組み合わせて投与する方法を提供する。アジュバントは記載される例えば、Proiettiら2002J.Immunol.169:375-383;BilliauおよびMatthys2001J.Leukoc.Biol.70:849-860;Klinman2003ExpertRev.Vaccines20032:305-315;Hamilton2003J.LeukocyteBiol.73:702-712;Holmgrenら2003Vaccine21補遺2:S89-S95;Lemieux2002ExpertRev.Vaccines1:85-93;Villinger2003ExpertRev.Vaccines2:317-326を参照のこと。投与および処置処理とは、動物、ヒト、実験被験体、細胞、組織、器官または生物学的流体に適用される場合、外因性の薬学的因子、治療的因子、診断因子、化合物または組成物の、動物、ヒト、被験体、細胞、組織、器官または生物学的流体への接触をいう。投与および処置処理はまた、例えば、治療的方法、プラシーボ方法、薬物動態学的方法、診断方法、研究方法および実験方法をいい得る。細胞の処理とは、細胞への試薬の接触ならびに流体への試薬の接触ここで、この流体は細胞と接触しているを包含する。投与および処置処理はまた、インビボ処置処理またはエキソビボ処置処理例えば、試薬、診断、結合組成物、または別の細胞による細胞の処理を意味する。ヒト被験体、獣医学的被験体または研究用被験体に適用される場合、処置処理とは、研究用途および診断用途のための治療的処置、予防的処置、または予防手段をいう。ヒト被験体、獣医学的被験体または研究用被験体、あるいは細胞、組織または器官に適用される場合、処置処理とは、ヒト被験体または動物被験体、細胞、組織、生理学的画分、または生理学的流体へのIL-23アゴニストまたはIL-23アンタゴニストの接触を包含する。細胞の処理はまた、IL-23アゴニストまたはIL-23アンタゴニストが例えば、流体相またはコロイド相においてIL-23レセプターIL-23RおよびIL-12Rβ1のヘテロダイマーに接触する状況、ならびにアゴニストまたはアンタゴニストが流体例えば、ここでこの流体は細胞またはレセプターと接触しているに接触するが、このアゴニストまたはアンタゴニストが、細胞またはレセプターと接触しているということは実証されていない状況を包含する。結合組成物とは、標的に結合可能な、分子、低分子、高分子、抗体、そのフラグメントもしくはアナログ、または可溶性レセプターをいう。結合組成物はまた、標的に結合可能な、分子の複合体例えば、非共有結合性の複合体、イオン化分子、および共有結合的に修飾された分子もしくは非共有結合的に修飾された分子例えば、リン酸化、アシル化、架橋、環化または限定切断による修飾をいい得る。結合組成物はまた、標的に結合可能な、安定剤、賦形剤、塩、緩衝剤、溶媒または添加剤と組み合わせた分子をいい得る。結合するとは、標的との結合組成物の会合として定義され得、ここで、この結合組成物が溶液中に溶解または懸濁され得る場合に、この会合は結合組成物の正常なブラウン運動の縮小をもたらす。保存的に修飾された改変体は、アミノ酸配列および核酸配列の両方に適用される。特定の核酸配列に関して、保存的に修飾された改変体とは、同じアミノ酸配列または本質的に同じアミノ酸配列をコードする核酸、または核酸がアミノ酸配列をコードしない場合、本質的に同じ核酸配列をいう。遺伝暗号の縮重のために、多数の機能的に同じ核酸が任意の所定のタンパク質をコードし得る。アミノ酸配列については、当業者は、1個のアミノ酸または少ない割合のアミノ酸を、コードされた配列において保存されたアミノ酸と置換する、核酸配列、ペプチド配列、ポリペプチド配列またはタンパク質配列への個々の置換が保存的に修飾された改変体であるということを認識する。機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的置換の表も、当該分野において周知である。保存的置換の例は、以下の群のうちの一つのアミンの酸の、同じ群の別のアミノ酸への交換であるLeeらに発行された米国特許第5,767,063号、KyteおよびDoolittle1982J.Mol.Biol.157:105-132:1疎水性:ノルロイシン、Ile、Val、Leu、Phe、CysまたはMet;2中性で親水性:Cys、Ser、Thr;3酸性:Asp、Glu;4塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg;5鎖の配向に影響する残基:Gly、Pro;6芳香性:Trp、Tyr、Phe;7低分子アミノ酸:Gly、Ala、Ser。由来するとは、例えば、親ペプチド、親オリゴヌクレオチド、または親ポリペプチド例えば、抗体からのペプチド、オリゴペプチドまたはポリペプチドの構造に由来することを説明するために使用され得る。この文脈において、由来するとは、例えば、ペプチドが親において見出される配列と同一の配列を有する場合のペプチド構造、例えば、ペプチドが親に同一であるが、親のN末端、C末端またはN末端およびC末端の両方で切断を有するか、あるいは切断および融合を有するか、あるいは融合のみを有するペプチド構造を包含する。由来するはまた、親において見出されるのと同一の配列を有するが、保存的なアミノ酸の交換あるいは欠失または挿入を有するペプチドを包含し、ここでこの欠失または挿入は、親に固有であるペプチドの生物学的特性を保つ。由来するは、このペプチドまたはポリペプチドが親を開始化合物として使用して合成される状況、およびこのペプチドまたはポリペプチドが親の構造を誘導装置として使用して新規に合成される状況を包含する。由来するポリペプチドの例は、内在性膜結合レセプターの細胞外アミノ酸の大半または全てを含むが、この膜結合レセプターの膜貫通セグメントおよび細胞質ゾルのセグメントを一切含まない可溶性レセプターである。有効量または治療有効量とは、障害または生理学的な状態の症状または兆候を改善するのに十分な量、あるいは障害または生理学的な状態の診断を可能にするか、または容易にするのに十分な量を意味する。特定の患者または獣医学的な被験体についての有効量は、処置される状態、患者の全体的な健康状態、投与の方法経路および用量、ならびに副作用の重篤度のような因子に依存して変動し得る例えば、Nettiらに発行された米国特許第5,888,530号を参照のこと。有効量は、最大用量あるいは重大な副作用または毒性作用を避ける投薬プロトコルであり得る。この作用は診断手段、パラメーターまたは検出可能なシグナルの、少なくとも5、通常は少なくとも10、より通常は少なくとも20、最も通常は少なくとも30、好ましくは少なくとも40、より好ましくは少なくとも50、最も好ましくは少なくとも60、理想的には少なくとも70、より理想的には少なくとも80、最も理想的には少なくとも90の改善ここで、100は正常な被験体によって示される診断パラメーターとして定義されるをもたらす例えば、Maynardら1996AHandbookofSOPsforGoodClinicalPractice,InterpharmPress,BocaRaton,FL;Dent2001GoodLaboratoryandGoodClinicalPractice,UrchPubl.,London,UKを参照のこと。外因性のとは、文脈により、生物、細胞またはヒトの身体の外側で生成される物質をいう。内因性のとは、文脈により、細胞、生物またはヒトの身体の内側で生成される物質をいう。障害とは、病理学的状態、または病理学的状態に相関しているか、もしくは病理学的状態になりやすい状態についていう。感染性障害とは、例えば、微生物、細菌、寄生生物、ウイルスなどから生じる障害、およびこの障害に対する不適切な免疫応答、効果の無い免疫応答、または異常な免疫応答をいう。腫瘍形成障害とは、癌、形質転換細胞、腫瘍、形成異常displasia、新脈管形成、転移など、およびこの障害に対する不適切な免疫応答、効果の無い免疫応答、または異常な免疫応答を包含する。有効量とは、例えば、障害、状態、または病理学的状態の症状または徴候を改善するのに十分な、IL-23アゴニスト、IL-23アンタゴニスト、結合化合物または結合組成物の量を意味する。有効量はまた、障害、状態、または病理学的状態の症状または徴候の診断を可能にするか、あるいは容易にするのに十分な、IL-23アゴニスト、IL-23アンタゴニスト、または結合化合物もしくは組成物の量にも関する。インヒビターおよびアンタゴニストあるいは活性化因子およびアゴニストは、それぞれ阻害分子または例えば、例えばリガンド、レセプター、補因子、遺伝子、細胞、組織または器官の活性化のための活性化分子をいう。例えば、遺伝子、レセプター、リガンドまたは細胞の調節因子は、遺伝子、レセプター、リガンドまたは細胞の活性を変更する分子であり、ここで、活性はその調節特性において活性化、阻害または変更され得る。この調節因子は、単独で作用し得るか、または補因子例えば、タンパク質、金属イオンまたは低分子を使用し得る。インヒビターは、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、レセプターまたは細胞の活性を減少、ブロック、阻止、遅延、不活性化、減感、または下方制御する化合物である。活性化因子は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、レセプターまたは細胞の活性を、増大、活性化、促進、増強、増感、または上方制御する化合物である。インヒビターまたは、構成的な活性を減少、ブロック、または不活性化する組成物としても定義され得る。アゴニストとは、標的と相互作用し、標的の活性化の増大を引き起こすか、または促進する化合物である。アンタゴニストは、アゴニストの作用を対抗する化合物である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻止、減少、阻害または中和する。アンタゴニストはまた、同定されたアゴニストが無い場合でさえ、標的例えば、標的レセプターの構成的な活性を、阻止、阻害または減少し得る。阻害の程度を検査するために、例えば、所定のタンパク質、遺伝子、細胞、または生物を含むサンプルまたはアッセイは、強力な活性化因子また強力なインヒビターによって処理され、そしてインヒビターを含まないコントロールサンプルと比較される。コントロールサンプルすなわち、アンタゴニストによって処理されないは、100の相対活性値を示す。阻害は、コントロールに対する活性値が約90以下であり、代表的には85以下であり、より代表的には80以下であり、最も代表的には75以下であり、一般的には70以下であり、より一般的には65以下であり、最も一般的には60以下であり、代表的には55以下であり、通常では50以下であり、より通常では45以下であり、最も通常では40以下であり、好ましくは35以下であり、より好ましくは30以下であり、さらにより好ましくは25以下であり、そして最も好ましくは25未満である場合に達成される。活性化は、コントロールに対する活性値が、約110であり、一般的には少なくとも120であり、より一般的には少なくとも140であり、より一般的には少なくとも160であり、多くの場合は少なくとも180であり、より多くの場合は少なくとも2倍であり、最も多くの場合は少なくとも2.5倍であり、通常では少なくとも5倍であり、より通常では少なくとも10倍であり、好ましくは少なくとも20倍であり、より好ましくは少なくとも40倍であり、そして最も好ましくは40倍を超える場合に達成される。活性化または阻害における終末点は、以下の通りにモニタリングされ得る。例えば、細胞、生理学的流体、組織、器官、および動物被験体またはヒト被験体の、活性化、阻害および処置に対する応答は、終末点によってモニタリングされ得る。この終末点は、例えば、炎症、発癌性、または細胞の脱顆粒もしくは細胞の分泌例えば、サイトカイン、有毒な酸素、またはプロテアーゼの放出の印の所定の量または割合を含み得る。この終末点は、例えば、イオンの流れまたはイオンの輸送;細胞移動;細胞接着;細胞増殖;転移の可能性;細胞分化;および表現型の変化例えば、炎症、アポトーシス、形質転換、細胞周期、または転移に関する遺伝子の発現における変化の所定の量を含み得る例えば、Knight2000Ann.Clin.Lab.Sci.30:145-158;HoodおよびCheresh2002NatureRev.Cancer2:91-100;Timmeら、2003Curr.DrugTargets4:251-261;RobbinsおよびItzkowitz2002Med.Clin.NorthAm.86:1467-1495;GradyおよびMarkowitz2002Annu.Rev.GenomicsHum.Genet.3:101-128;Bauerら、2001Glia36:235-243;StanimirovicおよびSatoh2000BrainPathol.10:113-126を参照のこと。阻害の終末点は、一般的にコントロールの75以下であり、好ましくはコントロールの50以下であり、より好ましくはコントロールの25以下であり、そして最も好ましくはコントロールの10以下である。一般的に、活性化の終末点は、コントロールの少なくとも150であり、好ましくはコントロールの少なくとも2倍であり、より好ましくはコントロールの少なくとも4倍であり、そして最も好ましくはコントロールの少なくとも10倍である。発現とは、特異的遺伝子によってコードされるmRNAまたはポリペプチドの測定をいう。発現の単位は、細胞、組織、細胞抽出物、または組織抽出物による発現の測定における、タンパク質1mgあたりの、mRNAまたはポリペプチドの分子の数、細胞1個あたりのmRNAまたはポリペプチドの分子の数の測定であり得る。発現の単位は、相対的であり得、例えば、コントロール哺乳動物および実験哺乳動物からのシグナルの比較、またはmRNAまたはポリペプチドに非特異的である試薬に対する、mRNAまたはポリペプチドに特異的である試薬を用いたシグナルの比較である。特異的または選択的であるハイブリダイゼーションは、代表的に少なくとも約30ヌクレオチドの伸長に対して少なくとも約55の相同性であり、好ましくは約25ヌクレオチドの伸長に対して少なくとも約75の相同性であり、そして最も好ましくは約20ヌクレオチドに対して少なくとも約90の相同性である場合に起こる例えば、Kanehisa1984NucleicAcidsRes.12:203-213を参照のこと。ストリンジェントな条件例えば、第2の核酸に対する第1の核酸の条件下でのハイブリダイゼーションは、以下の条件である:1洗浄に低イオン強度および高温を使用する条件例えば、50°Cにて0.015Mの塩化ナトリウム/0.0015Mのクエン酸ナトリウム/0.1のドデシル硫酸ナトリウム;2ハイブリダイゼーションの間にホルムアミドのような変性剤を使用する条件例えば、42°Cにて750mMの塩化ナトリウム、75mMのクエン酸ナトリウムを含むpH6.5の0.1ウシ血清アルブミン/0.1Ficoll登録商標Sigma-Aldrich,St.Louis,MO/0.1ポリビニルピロリドン/50mMリン酸ナトリウム緩衝液を含む50vol/volホルムアミド;342°Cにおける0.2×SSCおよび0.1SDS中での洗浄を伴って、42°Cにて、50ホルムアミド、5×SSC0.75MNaCl、0.075Mクエン酸ナトリウム、50mMリン酸ナトリウムpH6.8、0.1ピロリン酸ナトリウム、5×デンハート液、超音波処理したサケ精子DNA50ng/ml、0.1SDS、および10硫酸デキストランを使用する条件;または455°Cにて10硫酸デキストラン、2×SSC塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム、および50ホルムアミドの緩衝液を使用し、その後55°CにてEDTAを含む0.1×SSCからなる高ストリンジェンシーな洗浄を行う条件Botsteinらに発行された米国特許第6,387,657号。核酸のハイブリダイゼーションのためのストリンジェントな条件は、塩、温度、有機溶媒、およびカオトロピック剤の関数である。ストリンジェントな温度条件としては、通常では約30°Cを超える温度が挙げられ、より通常では約37°Cを超える温度が挙げられ、代表的には約45°Cを超える温度が挙げられ、より代表的には約50°Cを超える温度が挙げられ、好ましくは約65°Cを超える温度が挙げられ、そしてより好ましくは約70°Cを超える温度が挙げられる。ストリンジェントな塩条件は、通例では約1M未満であり、より通例では約500mMであり、通常では約400mM未満であり、より通常では約300mM未満であり、代表的には約200mM未満であり、好ましくは約100mM未満であり、そしてより好ましくは約80mMであり、約20mM未満に下がりさえする。しかし、パラメーターの組み合わせは、任意の単一のパラメーターの測定より重要であるWetmurおよびDavidson1968J.Mol.Biol.31:349-370。免疫状態または免疫障害は、例えば、病理学的な炎症、炎症性障害、および自己免疫障害または自己免疫疾患を包含する。免疫状態とはまた、免疫系による排除irradicationに抵抗する感染、腫瘍、および癌を含む感染、持続感染、および増殖性の状態例えば、癌、腫瘍、および新脈管形成をいう。癌性の状態としては、例えば、癌、癌細胞、腫瘍、新脈管形成、および異形成のような前癌状態が挙げられる。炎症性障害とは、病理が、例えば、免疫系の細胞の、数の変化、遊走の速度の変化、もしくは活性化における変化から、全体的または部分的にもたらされる障害または病理学的状態を意味する。免疫系の細胞としては、例えば、T細胞、B細胞、単球またはマクロファージ、抗原提示細胞APC、樹状細胞、小グリア細胞、NK細胞、NKT細胞、好中球、好酸球、肥満細胞、または免疫学と具体的に関連する任意の他の細胞例えば、サイトカインを産生する内皮細胞または上皮細胞が挙げられる。炎症性障害とは、病理が、免疫系の細胞例えば、T細胞、B細胞、単球またはマクロファージ、肺胞マクロファージ、樹状細胞、NK細胞、NKT細胞、好中球、好酸球、または肥満細胞の、数の増加および/もしくは活性化の上昇から、全体的または部分的にもたらされる、障害あるいは病理学的状態を意味する。ノックアウトKOは、遺伝子例えば、IL-23のp19サブユニットによってコードされるポリペプチドの少なくとも一部分の発現の、部分的な減少または完全な減少について示し、上記遺伝子は、単一細胞、選択された細胞、または哺乳動物の全ての細胞に対して内因性である。KOはまた、生物学的機能は低下しているが、発現は必ずしも減少していない実施形態例えば、挿入された不活性化ペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチドを含む発現されたp19ポリペプチドを含有するp19KOポリペプチドを包含する。コード配列または調節配列の破壊は、ノックアウト技術によって包含される。上記細胞または哺乳動物は、内因性遺伝子の一方の対立遺伝子が破壊されているヘテロ接合性ノックアウトであり得る。あるいは、この細胞または哺乳動物は、内因性遺伝子の両方の対立遺伝子が破壊されているホモ接合性ノックアウトであり得る。ホモ接合性ノックアウトは、両方の対立遺伝子の破壊をそのゲノムにおける同一の技術または同一の結果に限定することは意図されない。本発明の範囲内には、一方もしくは両方のp19対立遺伝子がノックアウトされている哺乳動物が含まれる。リガンドとは、例えば、低分子、ペプチド、ポリペプチド、および膜関連分子もしくは膜結合分子、またはそれらの複合体をいい、これらは、レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し得る。リガンドはまた、アゴニストまたはアンタゴニストではないが、その生物学的特性例えば、シグナル伝達または接着に顕著に影響することなくレセプターに結合し得る因子を包含する。さらに、リガンドとしては、例えば、化学的方法または組換え方法によって、膜結合リガンドの可溶性バージョンに変換される膜結合リガンドが挙げられる。慣例に従うと、リガンドは、第1の細胞上に膜結合され、レセプターは、通常、第2の細胞上に存在する。この第2の細胞は、第1の細胞と同じかまたは異なる独自性を有し得る。リガンドまたはレセプターは、全体として細胞内にあり得、サイトゾル、核、または一部の他の細胞内区画に存在し得る。リガンドまたはレセプターは、例えば、細胞内区画から原形質膜の外面にその配置を変化させ得る。リガンドとレセプターとの複合体は、リガンドレセプター複合体と称される。リガンドおよびレセプターが、シグナル伝達経路に関する場合、このリガンドは、そのシグナル伝達経路の上流の位置に存在し、そしてこのレセプターは、そのシグナル伝達経路の下流の位置に存在する。記憶応答とは、免疫系の初回刺激を調節する方法を包含する。初回刺激は、病原体または癌細胞由来の抗原を投与することによって達成され得、一方、初回刺激の調節は、IL-23のアゴニストまたはIL-23のアンタゴニストにより達成され得る。初回刺激の増強は、例えば、IL-23のアゴニストを投与することによって達成され得る。増大された記憶応答、すなわち増大された初回刺激は、抗原の二次投与の有無にかかわらず見出される応答を包含する。増大された記憶応答、すなわち増大された初回刺激は、抗原の二次投与の有無にかかわらず測定され得る。感受性例えば、リガンドに対するレセプターの感受性とは、レセプターへのリガンドの結合が、上記レセプターまたは上記レセプターに特異的に関連した事象もしくは分子の検出可能な変化例えば、上記レセプターに関連したタンパク質のコンホメーション変化、リン酸化、性質もしくは量を生じるか、あるいは上記レセプターによって媒介されるか、または上記レセプターに関連する遺伝的発現の変化を生じることを意味する。低分子は、腫瘍および癌の生理機能ならびに障害の処置のために提供される。低分子は、10kD未満である分子量、代表的には2kD未満である分子量、および好ましくは1kD未満である分子量を有する分子として定義される。低分子としては、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射活性原子を含む分子、合成分子、ペプチド模倣体、および抗体模倣体が挙げられるが、これらに限定されない。治療薬として、低分子は、細胞に対してより浸透性であり得、分解に対する感受性が低く、そして大きい分子より免疫応答を誘導する傾向があり得る。低分子例えば、抗体およびサイトカインのペプチド模倣体、ならびに低分子毒素が、記載される例えば、Cassetら2003Biochem.Biophys.Res.Commun.307:198-205;Muyldermans2001J.Biotechnol.74:277-302;Li2000Nat.Biotechnol.18:1251-1256;Apostolopoulosら2002Curr.Med.Chem.9:411-420;Monfardiniら2002Curr.Pharm.Des.8:2185-2199;Dominguesら1999Nat.Struct.Biol.6:652-656;SatoおよびSone2003Biochem.J.371:603-608;Stewartらに発行された米国特許第6,326,482号を参照のこと。可溶性レセプターとは、水溶性であり、そして例えば、細胞外流体、細胞内流体において存在するか、または膜に弱く結合されたレセプターをいう。さらに、可溶性レセプターとは、水溶性となるように操作されているレセプターをいう。結合の特異性、結合の選択性などは、所定のリガンドと他のリガンドとの間または所定のレセプターと他のレセプターとの間を区別し得る、所定のリガンドと所定のレセプターとの間の結合相互作用をいう。特異的にまたは選択的に結合するとは、リガンド/レセプター、抗体/抗原、または他の結合対についていう場合、タンパク質および他の生物学的物質の不均一な集団においてタンパク質の存在の決定因となる結合反応を示す。従って、指定された条件下において、特定化されたリガンドは、特定のレセプターに結合し、かつサンプル中に存在するかなりの量の他のタンパク質には結合しない。抗体、または抗体の抗原結合部位に由来する結合組成物は、任意の他の抗原に対する親和性よりも、少なくとも2倍超、好ましくは少なくとも10倍超、より好ましくは少なくとも約20倍超、そして最も好ましくは少なくとも100倍超の親和性でその抗原に結合する。好ましい実施形態において、上記抗体は、約109リットル/molを超える親和性を有する例えば、Munsenら1980Analyt.Biochem.107:220-239を参照のこと。II.概要本発明は、IL-23ヘテロダイマー、IL-23のp19サブユニット、IL-23およびIL-12のp40サブユニット、IL-23レセプターヘテロダイマー、IL-23RサブユニットまたはIL-12Rβ1サブユニットの、ポリペプチド、核酸、改変体、ムテインおよび模倣体を使用するウイルスまたはウイルス感染に対する免疫応答を調節する方法を提供する。ハイパーカインhyperkineすなわち、例えば、p40サブユニットに結合されたp19サブユニットを含む融合タンパク質ならびにハイパーカインをコードする核酸を使用するための方法もまた提供されるOppmannら前出;Fischerら1997NatureBiotechnol.15:142-145;Rakemannら1999J.Biol.Chem.274:1257-1266;およびPetersら1998J.Immunol.161:3575-3581。インターロイキン-23IL-23;別名IL-B30は、IL-12の新規のp19サブユニットおよびp40サブユニットからなるヘテロダイマーのサイトカインであるOppmannら前出。p35と同様に、p19は生物学的活性のためにp40の共発現を必要とするWiekowskiら、前出。IL-23レセプターは、p40に結合するp19およびIL-12Rβ1に結合する新規のレセプターサブユニットIL-23Rを含む。これら二つのレセプターサブユニットは、機能的シグナル伝達複合体を形成し、そしてCD4CD45Rblo記憶T細胞ならびにIFNγ活性化骨髄マクロファージ上で発現される例えば、Parhamら2002J.Immunol.168:5699-5708を参照のこと。抗体は、その天然全長形態または組換え形態の両方において、種々のサイトカインタンパク質個々の改変体、多型性の改変体、対立遺伝子改変体、系統改変体または種改変体およびそのフラグメントを含むに対して生じ得る。さらに、抗体は、その天然または活性形態またはその不活性例えば、変性した形態の両方において、レセプタータンパク質に対して生じ得る。抗イディオタイプ抗体もまた使用され得る。IL-23アゴニストすなわち、IL-23またはIL-23ハイパーカインの投与は、例えば、記憶T細胞、PHA芽細胞、CD45ROT細胞、CD45ROT細胞の増殖、あるいはPHA芽細胞またはCD45ROT細胞によるインターフェロンγIFNγの産生の増強を誘導し得る。IL-12とは対照的に、IL-23はヒトおよびマウスの両方において、優先的にナイーブT細胞群に対して記憶を刺激する。IL-23は、細胞内の細胞シグナル伝達分子の多く例えば、Jak2、Tyk2、Stat1、Stat2、Stat3およびStat4を活性化する。IL-12は、この同じ分子の群を活性化するが、IL-12に対するStat4応答は強いがIL-23に対するStat4応答は比較的弱いOppmannら前出;Parhamら前出。IL-12およびIL-23は、類似のシグナル伝達機構に関与する。そのレセプター複合体に関与するIL-23は、IL-12と同様にJak2、Tyk2ならびにStat-1、Stat-3、Stat-4、およびStat-5を活性化する。しかしStat-4の活性化は、IL-23に対してIL-12よりも著しく弱い。また、IL-12とは対照的に、IL-23によって誘導される最も顕著なStatは、Stat-3である例えば、Parhamら前出を参照のこと。IL-23のp19サブユニットの投与は、例えば、動物の発育不全、不妊症および死亡、ならびに例えば、胃腸管、肺、皮膚および肝臓における炎症性浸潤、ならびに上皮細胞の肥厚、小球性貧血、増加した好中球数、増加した血清TNFα;ならびに肝臓における急性期遺伝子の増加した発現をもたらし得る。増強されたIL-23発現は、不死化された上皮細胞株において現れ、形質転換された上皮細胞株には現れなかったWiekowskiら前出。他の研究は、IL-23が感染に対して免疫応答を調節することを実証している例えば、Pirhonenら2002J.Immunol.169:5673-5678;Brobergら2002J.InterferonCytokineRes.22:641-651;Elkinsら2002InfectionImmunity70:1936-1948;Cooperら2002J.Immunol.168:1322-1327を参照のこと。本発明は、ウイルスに対する免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は、CD4T細胞、CD8T細胞、マクロファージおよび樹状細胞DCのような抗原提示細胞APC、B細胞の応答、ならびに抗体応答を調節する工程を包含する。一次感染および二次感染に対する応答を調節する方法もまた提供される。CD4T細胞およびCD8T細胞の両方が、インフルエンザウイルス感染に対して役割を有する。CD4T細胞は、MHCクラスIIを発現する感染細胞を溶解することによって応答し得、一方CD8T細胞はMHCクラスIを発現する感染細胞を溶解することによって応答し得る例えば、Epsteinら1998J.Immunol.160:322-327;Jamesonら1999J.Immunol.162:7578-7583を参照のこと。一次感染および二次感染の間に、異なるウイルスサブタイプが侵入する状況において、免疫応答はCD8T細胞により依存し得る例えば、Walzlら2000J.Exp.Med.192:1317-1326;Epsteinら1998J.Immunol.160:322-327;Murali-Krishnaら1998Immunity8:177-187を参照のこと。さらに、本発明はウイルスに対する異常な免疫応答に対して保護する方法を企図する。ウイルス感染に対して免疫応答とともに起こり得る病理学的な状態としては、例えば、肺の好酸球増加症、喘息およびアレルギーが挙げられる例えば、Walzlら2000J.Exp.Med.192:1317-1326;vanBentenら2001Allergy56:949-956;Wohllebenら2003J.Immunol.170:4601-4611を参照のこと。さらに、本発明は免疫細胞を例えば、呼吸器ウイルスでの感染の間に肺に補充する方法を企図する。気道ウイルス感染に対する一次応答が、ウイルス特異的CD8T細胞およびウイルス非特異的CD8T細胞を含み得ることに注意されたい。インフルエンザウイルスは、しばしば単独で肺を感染するが、免疫応答は、非肺性組織例えば、脾臓および流入縦隔リンパ節MLNにおけるT細胞の活性化、ならびにこれらの免疫細胞の肺への補充を包含する例えば、Tophamら2001J.Immunol.167:6983-6990;Romanら2002J.Exp.Med.196:957-968;Dohertyら1997Immunol.Rev.159:105-117;Woodlandら2001Immunol.Res.24:53-67を参照のこと。本発明は、IL-23アゴニストまたはIL-23アンタゴニストを用いて、ウイルス性抗原に特異的な免疫応答およびウイルス性抗原に非特異的な免疫応答を調節する方法を提供する。ウイルス例えば、インフルエンザウイルスに対する免疫応答としては、数多くのIL-12の研究によって記載されるような、特異的応答および非特異的応答が挙げられる。IL-12は、抗原特異的応答例えば、バクテリアおよびウイルスに対する応答を促進するとして同定されてきたが、一貫して、抗IL-12抗体は抗原特異的応答のインヒビターとして同定されてきた例えば、Cooperら2002J.Immunol.168:1322-1327;Millerら1995J.Immunol.155:4817-4828;Jongら1997J.Immunol.159:786-793;KnutsonおよびDisis2004Clin.Exp.Immunol.135:322-329;Clericiら1993Science262:1721-1724;Lohrら2002Clin.Exp.Immunol.130:107-114;Fossら2002ViralImmunol.15:557-566;Seamanら2004J.Virol.78:206-215;vanderMeideら2002Vaccine20:2296-2302を参照のこと。ウイルスについての抗原特異的応答の照会は、例えば、IFNγ産生ならびにCD8T細胞の増殖に関する応答の測定を含み得る。例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスの場合、IL-12は、抗原特異的なCD8T細胞増殖のために必要とされず、かつ抗原特異的なCD8T細胞増殖に寄与しないが、IL-12は抗原特異的なIFNγ産生の増加によって明らかにされる抗原特異的応答を裏付けたCousensら1999J.Exp.Med.189:1315-1327。本発明はまた、B細胞応答を増大する方法も企図する。例えば、CD4T細胞およびCD8T細胞は、種々の機構によってインフルエンザに対するB細胞応答を誘発し得る。B細胞および抗体を含む免疫応答は、一次ウイルス感染および二次ウイルス感染の両方において現れうる例えば、Sangsterら2003J.Exp.Med.198:1011-1021;GrahamおよびBraciale1997J.Exp.Med.186:2063-2068を参照のこと。本発明は、ウイルス例えば、インフルエンザウイルスに対する抗原提示細胞APCの応答を調節する方法を企図する。APCとしては、樹状細胞DC、マクロファージおよびランゲルハンス細胞が挙げられる。マクロファージに対するDCの相対的な重要性は、一次感染および二次感染に対する免疫応答において異なり得る例えば、Benderら1995J.Exp.Med.182:1663-1671;Croweら2003J.Exp.Med.198:399-410を参照のこと。サイトカイン応答は、インフルエンザに対する免疫応答の一部として記載されてきた。インフルエンザ感染は、数多くのサイトカイン例えば、IL-12、IFNγ、IL-4、IL-5、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSFおよびマクロファージコロニー刺激因子の産生をもたらす。IL-12に対する多くの詳説は以下の通りである。IL-12はIFNγの強力な誘発因子であり、活性化されたCD8T細胞の細胞毒性を誘発する。例えばIL-12によって誘導されたIFNγは、感染された標的細胞によるMHCクラスI抗原の発現を起こさせ、ゆえに、CD8T細胞が感染された細胞を認識し、それらを死なせることを可能にする。異なる抗原が、異なる種のMHCにおいて発現され得る。例えば、H-2DbMHCクラスIはインフルエンザウイルスの核タンパク質および酸性ポリメラーゼペプチドを提示するために使用され、一方、H-2KbMHCクラスIはインフルエンザウイルスの多くの他のペプチドを提示するために使用される。IL-12に対する依存性はインフルエンザ感染の経過の間に変化し得る。一次感染の初期段階および後期段階に対する研究は、初期一次感染においてIL-12に対する依存性が存在するが、後期一次感染においてはIL-12に対する依存性は明確には存在しないことを示した例えば、Tsuritaら2001J.Pharmacol.Exp.Therapeutics298:362-368;Pirhonenら2002JImmunol.169:5673-5678;Monteiroら1998J.Virol.72:4825-4831;Julkunenら2001Vaccine19:S32-S37;Julkunenら2001CytokineGrowthFactorRevs.12:171-180;Mbawuikeら1999J.Infect.Dis.180:1477-1486;Turnerら2001J.Immunol.167:2753-2758;Arulandandamら1999J.Infect.Dis.180:940-949;Monteiroら1998JVirol.72:4825-4831を参照のこと。異なるウイルスは、IL-23の発現に関して異なる応答を引き起こし得る。例えば、IL-23は、IL-23のp19サブユニットの発現によって測定されるように、眼球単純疱疹ウイルスI型HSV-1およびセンダイウイルス感染に対する免疫応答において役割を果たすが、対照的に、p19はインフルエンザAウイルスに対しては誘発されないBrobergら2002J.InterferonCytokineRes.22:641-651;Pirhonenら2002J.Immunol.169:5673-5678。IL-12およびIL-23の各々は、ウイルス感染に対する免疫応答と相関されてきたが、IL-23アゴニストでの治療は、IL-23によるIFNγのより低い誘発、およびより低いIFNγ誘発性毒性に起因して、IL-12での治療に対して利点を有する例えば、Loら2003J.Immunol.171:600-607;Leonardら1997Blood90:2541-2548;Trinchieri2003NatureRevs.Immunol.3:133-146;Cousensら1999J.Exp.Med.189:1315-1328;NaylorおよびHadden2003Int.Immunopharmacol.70:1205-1215;Fernandezら1999J.Immunol.162:609-617;Orangeら1995J.Exp.Med.181:901-914を参照のこと。本発明の研究において、C57BL/6JマウスにおけるインフルエンザウイルスA型感染を用いるヒトインフルエンザについてのモデルが、抗原特異的CD8T細胞応答の特徴づけのために使用された。一次感染が、インフルエンザAウイルスのX31組換え株を用いて鼻内にi.n.実施された。二次感染のために、マウスはインフルエンザAウイルスのPR8株の腹腔内i.p.注射によって初回刺激され、次いで鼻内へのX31株で30日目に再チャレンジされる。肺、脾臓およびリンパ節が、感染されたマウスから回収され、分析された。気管支肺胞洗浄BALではなく、全肺消化物を使用し、インフルエンザに感染されたマウスの肺における全ての細胞型の単離および検出を可能にした。一次インフルエンザA感染および二次インフルエンザA感染に対する、免疫応答に対するIL-23アゴニストおよびIL-23アンタゴニストの影響が研究された。記憶応答に対するIL-23アゴニストおよびIL-23アンタゴニストの影響もまた特徴づけされ、ここで、記憶応答は、例えば初回刺激の間に投与されたIL-23のアゴニストまたはアンタゴニストによって引き起こされる免疫応答の変化として定義される。IL-23アゴニストは、IL-23ポリペプチドの投与形態をとった。IL-23アンタゴニストは、p35KOの形態をとり、IL-12およびp40KOの欠乏を生じ、IL-23およびIL-12両方の欠乏を生じた。ノックアウト研究において、IL-12ではなく、IL-23に対して特異的な生理学的応答は、p35KOおよびp40KOに対する生理学的応答を比較することによって決定され得る。テトラマー技術が、免疫優勢のインフルエンザウイルスA型核タンパク質NPペプチドNP366-374に対して特異的なCD8T細胞を、定量し、そして表現型分類するのに使用された。このテトラマー複合体は、インフルエンザペプチドNP366-374負荷されたMHCクラスIH-2Dbモノマーからなる。反応速度研究が、一次インフルエンザA型感染および二次インフルエンザA型感染の両方において実施された。III.アゴニスト、アンタゴニスト、および結合組成物本発明は、IL-23のアゴニストおよびアンタゴニストを使用する方法を提供する。IL-23のアゴニストは、例えば、IL-23、IL-23改変体、ムテイン、ハイパーカインhyperkine、またはそれらに対するペプチド模倣体、IL-23Rに対するアゴニスト性抗体、およびこれらのアゴニストをコードする核酸を包含する。IL-23のアンタゴニストとしては、例えば、IL-23に対する抗体、IL-23Rに対するブロッキング抗体、IL-23Rのサブユニットの細胞外領域に基づいた可溶性レセプター、それらに対するペプチド模倣体、およびこれらのアンタゴニストをコードする核酸が挙げられる。本発明は、p19のアゴニストおよびアンタゴニスト、p19およびp40の複合体、IL-23R、ならびにIL-23RおよびIL-12Rβ1の複合体p19のタンパク質およびp19のタンパク質複合体、p19およびp40の複合体、IL-23R、ならびにIL-23RおよびIL-12Rβ1の複合体に特異的に結合する結合組成物が挙げられるを使用する方法を提供する。IL-23ハイパーカインとしては、例えば、p19およびp40のポリペプチド配列を含む融合タンパク質を包含し、ここでp19およびp40は、1つの連続的なポリペプチド鎖中に存在する。p19およびp40の配列は、連続的なポリペプチド鎖においていずれかの順序で存在し得る。この融合タンパク質は、1つの連続的なポリペプチド鎖においてp19の配列とp40の配列との間に存在する、リンカー配列を含み得る。抗原性を増加された領域が、抗体産生のために使用され得る。ヒトp19の抗原性を増加させた領域は、例えば、GenBankAAQ89442gi:37183284のアミノ酸16~28;57~87;110~114;136~154;および182~186において存在する。ヒトIL-23Rの抗原性を増加させた領域は、GenBankAAM44229gi:21239252のアミノ酸22~33;57~63;68~74;101~112;117~133;164~177;244~264;294~302;315~326;347~354;444~473;510~530;および554~558において存在する。分析は、VectorNTI登録商標SuiteInformax,Inc,Bethesda,MDを使用したParkerプロットによって行った。抗体が、IL-23、IL-12のサブユニット、およびIL-23レセプターおよびIL-12レセプターのサブユニットに対して調製される。本発明は、pl9、p40、p35、IL-23R、IL-12Rβ1、およびIL-12Rβ2に対する抗体、およびそのフラグメントを提供する例えば、Leeら2004J.Exp.Med.199:125-130;Parhamら2002J.Immunol.168:5699-5708;Roggeら1999J.Immunol.162:3926-3932;Hoeveら2003Eur.J.Immunol.33:3393-3397;Oppmannら2000Immunity13:715-725;Preskyら1998J.Immunol.160:2174-2179を参照のこと。p19およびp40の両方のエピトープ、p35およびp40の両方のエピトープ、IL-23RおよびIL-12Rβ1の両方のエピトープ、およびIL-12β1およびIL-12Rβ2の両方のエピトープに結合する抗体が、企図される。IL-23R、IL-12Rβ1、またはIL-12Rβ2の細胞外ドメインに対応する可溶性レセプターもまた提供される。本発明はまた、ヒトIL-23R例えば、GenBankAAM44229のアミノ酸1~353の細胞外領域またはそのフラグメントを含むIL-23アンタゴニストを提供する。ここでその細胞外領域またはそのフラグメントは、IL-23に特異的に結合する。マウスIL-23Rは、GenBankNP_653131gi:21362353であり、可溶性レセプターを作製するために利用可能である。IL-12Rβ1およびIL-12Rβ2の配列が、利用可能である。これらのレセプターサブユニットの細胞外領域は、IL-12Rβ1GenBankP42701;GI:1170462のアミノ酸24~545およびIL-12Rβ2GenBankQ99665;GI:12229836のアミノ酸22~624を含む。これらの細胞外領域に基づく可溶性レセプターは、これらの正確なN末端アミノ酸およびC末端アミノ酸によって限定されず、そのリガンドの結合特性が実質的に保存される限り、例えば、1個、2個、3個以上アミノ酸が長くても短くてもよい。これらの可溶性レセプターに基づく融合タンパク質はまた、例えば、精製または安定性を増強するために企図される。モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、およびヒト化抗体が、調製され得る例えば、SheperdおよびDean編2000MonoclonalAntibodies,OxfordUniv.Press,NewYork,NY;KontermannおよびDubel編2001AntibodyEngineering,Springer-Verlag,NewYork;HarlowおよびLane1988AntibodiesALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY,pp.139-243;Carpenterら2000J.Immunol.165:6205;Heら1998J.Immunol.160:1029;Tangら1999J.Biol.Chem.274:27371-27378;Bacaら1997J.Biol.Chem.272:10678-10684;Chothiaら1989Nature342:877-883;FooteおよびWinter1992J.Mol.Biol.224:487-499;Vasquezらに対する米国特許第6,329,511号を参照のこと。抗体および可溶性レセプターのムテインならびに改変体例えば、脱アミド化Asn残基を除去または置き換えるためのペグ化pegylationもしくは変異誘発が、企図される。抗原の精製は、抗体の作製のためには必ずしも必要とされない。免疫化は、DNAベクターの免疫化によって実施され得る例えば、Wangら1997Virology228:278-284。あるいは、動物は、目的の抗原を保有する細胞で免疫化され得る。次いで、脾細胞は、免疫化動物から単離さえ得、そしてその脾細胞は、骨髄腫細胞株に融合されて、ハイブリドーマを産生し得るMeyaardら1997Immunity7:283-290;Wrightら2000Immunity13:233-242;Prestonら1997Eur.J.Immunol.27:1911-1918。結果として生じるハイブリドーマは、機能的アッセイまたは生物学的アッセイすなわち、精製抗原があることに依存しないアッセイによって、所望の抗体の産生についてスクリーニングされ得る。細胞による免疫化は、精製抗原による免疫化よりも抗体産生のために優れていることを証明し得るKaithamanaら1999J.Immunol.163:5157-5164。抗体は、通常少なくとも約10-3M、より通常は少なくとも10-6M、代表的には少なくとも10-7M、より代表的には少なくとも10-8M、好ましくは少なくとも約10-9M、そしてより好ましくは少なくとも10-10M、そして最も好ましくは少なくとも10-11MのKDで結合する例えば、Prestaら2001Thromb.Haemost.85:379-389;Yangら2001Crit.Rev.Oncol.Hematol.38:17-23;Carnahanら2003Clin.CancerRes.補遺19:3982s-3990sを参照のこと。IL-23RまたはIL-12Rβ1レセプターのポリペプチドの細胞外ドメインを含む可溶性レセプターが、提供される。可溶性レセプターは、標準的方法に従って調製および使用され得る例えば、Jonesら2002Biochim.Biophys.Acta1592:251-263;Prudhommeら2001ExpertOpinionBiol.Ther.1:359-373;Fernandez-Botran1999Crit.Rev.Clin.LabSci.36:165-224を参照のこと。siRNA干渉のための組成物もまた、提供される例えば、ArenzおよびSchepers2003Naturwissenschaften90:345-359;SazaniおよびKole2003J.Clin.Invest.112:481-486;Pirolloら2003Pharmacol.Therapeutics99:55-77;Wangら2003AntisenseNucl.AcidDrugDevel.13:169-189を参照のこと。IV.治療化合物、方法本発明は、ウイルス感染を処置または予防するための方法を提供する。これらの方法は、ワクチン例えば、不活化インフルエンザ、生きた弱毒化インフルエンザワクチン、および粘膜ワクチン、または低分子例えば、アマンタジンおよびリマンタジンのようなイオンチャネルブロッカー、ならびにザナミビルおよびオセルタミビルのようなノイラミニダーゼインヒビターと組み合わせて使用され得る。家庭用ブタdomesticpig、家畜、または家禽と同様に、農業において使用するために、呼吸器ウイルスインフルエンザウイルスを含むを処置および診断するための方法が、提供される例えば、vanGinkelら2000EmergingInfectiousDiseases6:123-132;SidwellおよびSmee2000AntiviralRes.48:1-16;Couch2000NewEngl.J.Med.343:1178-1787;YewdellおよびGarcia-Sastre2002Curr.OpinionMicrobiol.5:414-418;Prober2002Semin.Pediatr.Infect.Dis.13:31-39;EllisおよびZambon2002Rev.Med.Virol.12:375-389;Zambon2001Rev.Med.Virol.11:227-241;Ulmer2002Vaccine20補遺2:S74-S76;TollisおよびDiTrani2002TheVeterinaryJ.164:202-215を参照のこと。p19もしくはIL-23のアゴニストまたはアンタゴニストを含む薬学的組成物または滅菌組成物を調製するために、試薬は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と混合される。治療剤および診断剤の処方物は、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローション、または懸濁液の形態の生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤と混合することによって調製され得る例えば、Hardmanら2001GoodmanandGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,McGraw-Hill,NewYork,NY;Gennaro2000Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,Lippincott,Williams,andWilkins,NewYork,NY;Avisら編1993PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,MarcelDekker,NY;Liebermanら編1990PharmaceuticalDosageForms:Tablets,MarcelDekker,NY;Liebermanら編1990PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystems,MarcelDekker,NY;WeinerおよびKotkoskie2000ExcipientToxicityandSafety,MarcelDekker,Inc.,NewYork,NYを参照のこと。治療薬に対する投与レジメンを選択することは、いくつかの因子実体entityの血清または組織のターンオーバー速度、症状のレベル、実体の免疫原性、および生物学的マトリックス中の標的細胞の接近のしやすさが挙げられるに依存する。好ましくは、投与レジメンは、受容可能な副作用のレベルと両立させて、患者に送達される治療薬の量を最大にする。したがって、送達される生物製剤の量は、部分的に、処置される状態の特定の実体および重症度に依存する。抗体、サイトカイン、および低分子の適切な用量を選択する際の指標が、利用可能である例えば、Wawrzynczak1996AntibodyTherapy,BiosScientificPub.Ltd,Oxfordshire,UK;Kresina編1991MonoclonalAntibodies,CytokinesandArthritis,MarcelDekker,NewYork,NY;Bach編1993MonoclonalAntibodiesandPeptideTherapyinAutoimmuneDiseases,MarcelDekker,NewYork,NY;Baertら2003NewEngl.J.Med.348:601-608;Milgromら1999NewEngl.J.Med.341:1966-1973;Slamonら2001NewEngl.J.Med.344:783-792;Beniaminovitzら2000NewEngl.J.Med.342:613-619;Ghoshら2003NewEngl.J.Med.348:24-32;Lipskyら2000NewEngl.J.Med.343:1594-1602を参照のこと。抗体、抗体フラグメント、およびサイトカインは、例えば、1日、1週間もしくは1週間に1~7回の間隔での持続注入によってか、または投薬によって提供され得る。投薬は、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、経直腸、筋肉内、脳室内に、または吸入によって提供され得る。好ましい用量プロトコルは、重大な望まれない副作用を避ける最大用量または投薬頻度を含むものである。全体の週用量は、一般的に少なくとも0.05μg/kg体重、より一般的には少なくとも0.2μg/kg、最も一般的には少なくとも0.5μg/kg、代表的には少なくとも1μg/kg、より代表的には少なくとも10μg/kg、最も代表的には少なくとも100μg/kg、好ましくは少なくとも0.2mg/kg、より好ましくは少なくとも1.0mg/kg、最も好ましくは少なくとも2.0mg/kg、最適には少なくとも10mg/kg、より最適には少なくとも25mg/kg、そして最も最適には少なくとも50mg/kgである例えば、Yangら2003NewEngl.J.Med.349:427-434;Heroldら2002NewEngl.J.Med.346:1692-1698;Liuら1999J.Neurol.Neurosurg.Psych.67:451-456;Portieljiら20003CancerImmunol.Immunother.52:133-144を参照のこと。低分子治療薬例えば、ペプチド模倣体、天然生成物、または有機化学物質の所望の用量は、モル/kg体重ベースで抗体またはポリペプチドについての用量とほぼ同じである。低分子治療薬の所望の血漿濃度は、モル/kg体重ベースで抗体についての用量とほぼ同じである。特定の患者に対する有効量は、処置される状態、患者の全体的な健康状態、投与の方法経路および投与の用量、ならびに副作用の重症度のような因子に依存して変化し得る例えば、Maynardら1996AHandbookofSOPsforGoodClinicalPractice,InterpharmPress,BocaRaton,FL;Dent2001GoodLaboratoryandGoodClinicalPractice,UrchPubl.,London,UKを参照のこと。代表的な獣医学的被験体、実験被験体、または研究被験体としては、サル、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ブタ、ウマ、およびヒトが挙げられる。適切な用量の決定は、例えば、当該分野において処置に影響することが公知もしくはそれが疑われるか、または処置に影響することが予想されるパラメーターあるいは因子を使用して、医師によってなされる。一般的に、上記用量は、最適用量よりもいくらか少ない量で開始され、その後、あらゆるネガティブな副作用に対して所望の効果または最適な効果が達成されるまで、少量ずつ増加される。重要な診断基準としては、例えば、炎症の症状または産生された炎症性サイトカインのレベルの基準が挙げられる。好ましくは、使用される生物製剤は、処置の標的にされる動物と同じ種に由来し、これによってその試薬に対する液性応答を最小にする。第2の治療因子例えば、サイトカイン、ステロイド、化学療法剤、抗生物質、または放射線の同時投与またはこれらでの処置のための方法は、当該分野で周知である例えば、Hardmanら編2001GoodmanandGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版,McGraw-Hill,NewYork,NY;PooleおよびPeterson編2001PharmacotherapeuticsforAdvancedPractice:APracticalApproach,Lippincott,WilliamsWilkins,Phila.,PA;ChabnerおよびLongo編2001CancerChemotherapyandBiotherapy,Lippincott,WilliamsWilkins,Phila.,PAを参照のこと。治療薬の有効量は、代表的に少なくとも10;通常少なくとも20;好ましくは少なくとも約30;より好ましくは少なくとも40;そして最も好ましくは少なくとも50症状を軽減する。投与の経路は、例えば、局所または皮膚適用によるもの、静脈内経路、腹腔内経路、脳内経路、筋肉内経路、眼内経路、動脈内経路、脳脊髄内経路、病変内経路、もしくは肺経路による注射または注入、あるいは徐放系または移植片によるものである例えば、Sidmanら1983Biopolymers22:547-556;Langerら1981J.Biomed.Mater.Res.15:167-277;Langer1982Chem.Tech.12:98-105;Epsteinら1985Proc.Natl.Acad.Sci.USA82:3688-3692;Hwangら1980Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4030-4034;米国特許第6,350,466号および同第6,316,024号を参照のこと。V.キットおよび診断試薬抗体、核酸ハイブリダイゼーション、およびPCR方法に基づいたインフルエンザの診断方法が、記載される。ウイルス呼吸器ウイルスおよび粘膜ウイルス例えば、インフルエンザを含むに関連する試験および診断のための方法としては、酵素ベースのアッセイ例えば、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼインヒビター、例えば、MadinDarbyイヌ腎細胞を使用した細胞ベースのアッセイ、および動物モデル例えば、インフルエンザ感染についてのフェレット、マウス、およびニワトリの動物モデルが挙げられる。本発明は、例えば、ウイルス障害インフルエンザA型を含む、ならびに気道および粘膜組織のウイルス障害を診断するための診断キットにおいて、IL-23のポリペプチド、そのフラグメント、IL-23の核酸、およびそのフラグメントを提供する。IL-23を検出するための結合組成物抗体または抗体フラグメントを含む、ならびに代謝産物およびその分解産物もまた提供される。代表的には、このキットは、IL-23ポリペプチド、またはその抗原性フラグメント、それらに対する結合組成物、または核酸例えば、核酸のプローブ、プライマー、または分子ビーコンのいずれかを含むコンパートメントを有する例えば、Rajendranら2003NucleicAcidsRes.31:5700-5713;Cockerill2003Arch.Pathol.Lab.Med.127:1112-1120;Zammatteoら2002Biotech.Annu.Rev.8:85-101;Klein2002TrendsMol.Med.8:257-260を参照のこと。診断方法は、被験体例えば、試験被験体由来のサンプルを、IL-23もしくはIL-23レセプターのポリペプチドまたは核酸に特異的に結合する結合組成物と接触させる工程を包含し得る。この方法は、コントロール被験体、正常被験体、または試験被験体由来の正常組織もしくは正常流体由来のサンプルを、結合組成物と接触させる工程をさらに包含し得る。さらに、この方法は、この組成物の試験被験体への特異的結合を、その組成物の正常被験体、コントロール被験体、またはその試験被験体の正常組織もしくは正常流体への特異的結合と比較する工程を加えて包含し得る。試験サンプルもしくは試験被験体の発現または活性は、コントロールサンプルもしくはコントロール被験体由来の発現または活性と比較され得る。コントロールサンプルは、例えば、免疫障害を罹患している患者の非罹患組織または非炎症組織のサンプルを含み得る。コントロール被験体またはコントロールサンプル由来の発現または活性は、例えば、コントロール被験体の統計学的に適切な群から得られた所定値として提供され得る。キットは、例えば、試薬およびコンパートメント、試薬および使用のための指示書、またはコンパートメントを含む試薬および使用のための指示書を含み得る。この試薬は、IL-23のアゴニストもしくはアンタゴニスト、またはその抗原性フラグメント、結合組成物、またはセンス配向および/またはアンチセンス配向の核酸を含み得る。例えば、生物学的サンプルまたは化学的ライブラリーから得られる試験化合物の結合を決定するためのキットは、コントロール化合物、標識化合物、および遊離した標識化合物を結合した標識化合物から分離するための方法を備え得る。このコントロール化合物は、p19、p40、IL-23R、IL-12Rβ1のポリペプチドのセグメント、またはp19、p40、IL-23R、IL-12Rβ1をコードする核酸を含み得る。このセグメントは、0個、1個、2個以上の抗原性フラグメントを含み得る。標識されている組成物は、分光学的方法、光化学的方法、生化学的方法、免疫化学的方法、同位体的方法、または化学的方法によって、直接的または間接的に検出可能である。例えば、有用な標識としては、32P、33P、35S、14C、3H、125I、安定な同位体、蛍光色素、高電子密度試薬、基質、エピトープタグ、または酵素例えば、酵素結合免疫アッセイにおいて使用されるまたはフルオレットfluoretteが挙げられるRozinovおよびNolan1998Chem.Biol.5:713-728。診断アッセイは、生物学的マトリックス例えば、生細胞、細胞抽出物、細胞溶解物、固定された細胞、細胞培養物、体液、または法医学的サンプルを用いて使用され得る。診断またはキットの目的に有用な結合体化抗体としては、色素、同位体、酵素、および金属に結合された抗体が挙げられる。例えば、LeDoussalら1991NewEngl.J.Med.146:169-175;Gibelliniら1998J.Immunol.160:3891-3898;HsingおよびBishop1999NewEngl.J.Med.162:2804-2811;Evertsら2002NewEngl.J.Med.168:883-889を参照のこと。ラジオイムノアッセイRIA、ELISA、およびラボオンアチップlabonachip米国特許番号第6,176,962号および同第6,517,234号のような種々のアッセイ形式が存在する。VI.使用本発明は、粘膜ウイルス、呼吸器ウイルス、オルソミクソファミリーのウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルスPIV、RSウイルスRSV、およびヘルペスウイルスを診断、予防、および処置するためのIL-23およびIL-23レセプターのアゴニストならびにアンタゴニストを使用する方法を提供する例えば、Mackie2003Paediatr.Respir.Rev.4:84-90;WilsonおよびvonItzstein2003Curr.DrugTargets4:389-408;Coxら2004Scand.J.Immunol.59:1-15;Wileyら2001J.Immunol167:3293-3299;Ninomiyaら2002Vaccine20:3123-3129;CroweおよびWilliams2003PaediatricRespiratoryRevs.4:112-119;O’Hagan1998J.Pharm.Pharmacol.50:1-10を参照のこと。身体の粘膜領域としては、例えば、肺粘膜、鼻粘膜、胃腸粘膜、および尿生殖器粘膜が挙げられる。粘膜感染を引き起こすウイルスとしては、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス、および免疫不全ウイルスが挙げられる。非抗原特異的免疫およびウイルスに対する抗原特異的免疫を増加するための方法、ならびに一次感染、二次免疫に対する免疫応答を増加するための方法、およびインフルエンザウイルスのようなウイルスに対して記憶応答を増加するための方法が、提供される。ウイルスまたはウイルス抗原に応答してCD8T細胞応答CD8T細胞媒介性細胞毒性およびCD8T細胞の活性化または増殖を含むを調節するための方法もまた、提供される。本発明の広範な範囲は、以下の実施例の参照によって最もよく理解されるが、以下の実施例が、本発明を特定の実施形態に限定することは意図されない。I.一般的方法ウイルスの特徴付け、遺伝的操作によるウイルスの改変、ならびにウイルス感染の処置および診断のための標準的な技術が利用可能である例えば、MahyおよびKango1996VirologyMethodsManual,AcademicPress,SanDiego,CA;Flintら2003PrinciplesofVirology:MolecularBiology,Pathogenesis,andControlofAnimalViruses,Am.Soc.Microbiol.,Wash.D.C.;Fieldsら編2001Virology,Lippincott,Williams,andWilkins,NY,NY;Cann2001PrinciplesofMolecularVirology,AcademicPress,SanDiego,CA;WhiteおよびFenner1994MedicalVirology,第4版,AcademicPress,SanDiego,CA;Murphyら1999VeterinaryVirology,第3版,AcademicPress,SanDiego,CA;Richmanら編2002ClinicalVirology,第2版,Am.Soc.Microbiol.,Wash.D.C.を参照のこと。蛍光細胞分析分離FACSを含むフローサイトメトリーのための方法が、利用可能である例えば、Owensら1994FlowCytometryPrinciplesforClinicalLaboratoryPractice,JohnWileyandSons,Hoboken,NJ;Givan2001FlowCytometry,第2版;Wiley-Liss,Hoboken,NJ;Shapiro2003PracticalFlowCytometry,JohnWileyandSons,Hoboken,NJを参照のこと。核酸核酸のプライマーおよびプローブ、ポリペプチドが挙げられるを改変するための適切な蛍光試薬、および例えば診断試薬として使用するための抗体が、利用可能である例えば、MolecularProbes2003Catalogue,MolecularProbes,Inc.,Eugene,OR;Sigma-Aldrich2003Catalogue,St.Louis,MOを参照のこと。免疫系の組織学の標準的な方法が記載される例えば、Muller-Harmelink編1986HumanThymus:HistopathologyandPathology,SpringerVerlag,NewYork,NY;Hiattら2000ColorAtlasofHistology,Lippincott,Williams,andWilkins,Phila,PA;Louisら2002BasicHistology:TextandAtlas,McGraw-Hill,NewYork,NYを参照のこと。動物モデル例えば、ノックアウトマウスを使用するための方法、ならびに診断剤、治療剤、および医薬品を試験、評価、およびスクリーニングするための細胞ベースのアッセイが、利用可能である例えば、CarおよびEng2001Vet.Pathol.38:20-30;Kenyonら2003Toxicol.Appl.Pharmacol.186:90-100;Deurlooら2001Am.JRespir.CellMol.Biol.25:751-760;Zuberiら2000J.Immunol.164:2667-2673;Temelkovskiら1998Thorax53:849-856;Horrocksら2003Curr.Opin.DrugDiscov.Devel.6:570-575;Johnstonら2002DrugDiscov.Today7:353-363を参照のこと。分子生物学の標準的方法が、記載される例えば、Maniatisら1982MolecularCloning,ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY;SambrookおよびRussell2001MolecularCloning,第3版,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY;Wu1993RecombinantDNA,第217巻,AcademicPress,SanDiego,CAを参照のこと。標準的方法はまた、Ausbelら2001CurrentProtocolsinMolecularBiology,第1-4巻,JohnWileyandSons,Inc.NewYork,NYにおいて出版され、これは、細菌細胞でのクローニングおよびDNA変異誘発第1巻、哺乳動物細胞および酵母でのクローニング第2巻、複合糖質およびタンパク質発現第3巻、ならびにバイオインフォマティクス第4巻を記載する。免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化を含むタンパク質精製のための方法が、記載されるColiganら2000CurrentProtocolsinProteinScience,第1巻,JohnWileyandSons,Inc.,NewYork。化学的分析、化学的改変、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生、タンパク質のグリコシル化が、記載される例えば、Coliganら2000CurrentProtocolsinProteinScience,第2巻,JohnWileyandSons,Inc.,NewYork;Ausubelら2001CurrentProtocolsinMolecularBiology,第3巻,JohnWileyandSons,Inc.,NY,NY,pp.16.0.5-16.22.17;Sigma-Aldrich,Co.2001ProductsforLifeScienceResearch,St.Louis,MO;pp.45-89;AmershamPharmaciaBiotech2001BioDirectory,Piscataway,N.J.,pp.384-391を参照のこと。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の産生、精製、およびフラグメント化fragmentationのための方法が、記載されるColiganら2001CurrentProtcolsinImmunology,第1巻,JohnWileyandSons,Inc.,NewYork;HarlowおよびLane1999UsingAntibodies,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY;HarlowおよびLane,前出。リガンド/レセプター相互作用を特徴付けるための標準的方法が、利用可能である例えば、Coliganら2001CurrentProtcolsinImmunology,第4巻,JohnWiley,Inc.,NewYorkを参照のこと。例えば、抗原性フラグメント、リーダー配列、タンパク質の折り畳み、機能的ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが、利用可能である例えば、GenBank,VectorNTI登録商標SuiteInformax,Inc,Bethesda,MD;GCGWisconsinPackageAccelrys,Inc.,SanDiego,CA;DeCypher登録商標TimeLogicCorp.,CrystalBay,Nevada;Menneら2000Bioinformatics16:741-742;Menneら2000BioinformaticsApplicationsNote16:741-742;Wrenら2002Comput.MethodsProgramsBiomed.68:177-181;vonHeijne1983Eur.J.Biochem.133:17-21;vonHeijne1986NucleicAcidsRes.14:4683-4690を参照のこと。II.野生型マウス、p35KOマウスおよびp40KOマウスの一次感染細胞障害アッセイ、細胞内IFNγアッセイ、抗原特異的CD8T細胞を同定するための四量体方法のためのプロトコルおよびマウスを感染させるためのプロトコルが、提供される例えば、Leanderら2002MechanismsAgeingDevel.123:1167-1181;Halsteadら2002NatureImmunol.3:536-541を参照のこと。CD8T細胞は、パーフォリン/グランザイム機構によってか、またはFas媒介性細胞障害性によって、ウイルスに感染した細胞の細胞死を媒介する。51C放出アッセイ5hは、パーフォリン/グランザイム機構に対してのみ感受性であるBelzら2000J.Virol.74:3486-3493。インフルエンザウイルスにマウスを感染させる研究は、比較的軽い株であるHKx31H3N2としてもまた公知、およびより毒性のPR8株Flynnら1998Immunity8:683-691;Belzら2000J.Virol.74:3486-3493の使用を包含する。X31組換えインフルエンザA型ウイルスを鼻腔内に投与することによって、一次感染を誘導した。野生型マウス、p35KOマウスp35-/-マウスとしてもまた公知このマウスは、IL-12を特異的に欠損している、およびp40KOマウスp40-/-マウスとしてもまた公知このマウスは、IL-12とIL-23との両方を欠損しているに、感染を誘導した。接種の10日後に、肺を収集した。p35KOにおいて、一次感染の間に肺から収集した全CD8T細胞は、増加した。p40マウスにおいて増加は起こらなかった表1。IL-12が欠損していることに起因して、p40KOマウスにおいて増加が予測されるが、この上昇は、p40KOによって防げられ、このことは、IL-23のさらなる欠損は、CD8T細胞において予想される上昇を防げたことを示した。本発明は、全CD8T細胞の増加を刺激するためのIL-12アンタゴニストを提供する表1。全CD8T細胞を刺激するためのIL-23のアゴニストもまた、提供する表1。CD8T細胞の総数を調節することに加えて、p35KOおよびp40KOは、ウイルス抗原に対して特異的であるCD8T細胞の割合または比に影響した。抗原特異的CD8T細胞の比または割合は、野生型における約7.0から、p35KOによって約11.5まで増加した。本発明は、抗原特異的CD8T細胞応答において増加を刺激するためのIL-12のアンタゴニストを提供する表1。抗原特異的CD8T細胞応答の増加は、p40KOでは起こらず、このことは、IL-23の欠損が、抗原特異的CD8T細胞の増加を防げることを示し、すなわち、p35KOで見出された同じ種類の検出の増加を防げる表1。従って、本発明は、抗原特異的CD8T細胞応答を増加させるためのIL-23のアゴニストを提供する表1。IFNγ発現研究は、以下の結果を提供した。IFNγ産生抗原特異的CD8T細胞の比は、野生型での約9.0から、p35KOでの約13.0に増加した。従って、本発明は、抗原特異的CD8T細胞であるCD8T細胞の割合を増加させるためのIL-12のアンタゴニストを提供する。この増加は、p40KOマウスでは起こらなかった表1。従って、本発明は、IFNγ産生抗原特異的CD8T細胞応答を増加させるためのIL-23のアゴニストを提供する表1。表1.一次感染の肺から収集した細胞におけるCD8T細胞の数およびウイルス抗原特異的CD8T細胞の比。IFNγ産生を、細胞内染色によって測定した。エフェクター:標的の比を50:1;25:1;12.5:1;および6.25:1にして、細胞障害アッセイクロム放出を行った。表1は、50:1の比における細胞障害性の結果を開示するエキソビボ細胞障害アッセイエフェクター/標的の比は、50:1、25:1、12.5:1、および6.25:1は、全て、野生型由来の細胞を使用した低い細胞障害性;p35KOマウス由来の細胞を使用した中間の細胞障害性、およびp40KO由来の細胞を使用した高い細胞障害性を実証した。50:1の比における試験からの結果を示す表1。本発明は、抗原特異的細胞障害性を増加させるためのIL-12のアンタゴニスト、IL-23のアンタゴニスト、または抗原特異的CD8T細胞の細胞障害性を増加させるためのIL-12に対するアンタゴニストとIL-23に対するアンタゴニストとの組み合わせを提供する表1。III.野生型マウス、p35KOマウス、およびp40KOマウスの二次感染インフルエンザA型ウイルスによる二次感染を、野生型マウス、p35KOマウス、およびp40KOマウスにおいて研究した。二次感染のためのプロトコルは、0日目にインフルエンザウイルスのPR8株を腹腔内に用いてプライミングし、30日目にインフルエンザウイルスのX31株を鼻腔内に再チャレンジする工程を包含する。35日目、すなわちX31ウイルスに曝露した5日後に、組織を収集した表2。野生型マウスにおいて見出された数に対して、p35KOマウスの肺ではCD8T細胞の総数が増加した一方で、この相対的な増加は、p40KOマウスでは起こらなかった。抗原特異的CD8T細胞の一部の濃縮enrichmentが、p35KOマウスとp40KOマウスとの両方の肺において見出された表2。表2.野生型マウス、p35KOマウス、およびp40KOマウスの二次感染IV.一次感染および二次感染の間のIL-23投与以下に記載するように、間隔を置いて、IL-23またはIL-12をマウスに投与i.p.した。一次感染の試験において、鼻腔内接種時にサイトカインの投与を開始した表3。二次感染の試験において、再チャレンジ時にサイトカインの投与を開始した表4。記憶応答についての試験において、最初のプライミング時にサイトカインの投与を開始したが、再チャレンジ時にはサイトカインを投与しなかった表5。さらなる方法論の詳細は、以下である。一次感染のために、インフルエンザA型ウイルスのX31株をマウスに鼻腔内i.n.感染させ、1日おきに20nmoleのIL-23またはIL-12のいずれかで処置したi.p.。0日目、2日目、4日目、6日目、および8日目に、サイトカイン処置を行った。免疫応答の分析例えば、CD8T細胞の量および細胞障害性に対する試験において使用するために、10日目に肺を収集した表3。二次感染のために、インフルエンザA型ウイルスのPR8株でマウスをプライミングしたi.p.0日目。30日目に、インフルエンザウイルスのX31株でそのマウスに鼻腔内で再チャレンジしi.n.、1日おきに20nmoleのIL-23i.p.またはIL-12i.p.のいずれかで処置した。30日目、32日目、および34日目に、サイトカイン処置を行った。免疫応答の分析のために、35日目に肺を収集した表4。記憶応答試験のために、インフルエンザウイルスのPR8株でマウスをプライミングi.p.し、そして8日目まで、1日おきに20nmoleのIL-23i.p.またはIL-12i.p.のいずれかで処置した。0日目、2日目、4日目、6日目、および8日目に、サイトカイン処置を行った。次いで、30日目にインフルエンザウイルスのX31株でマウスを再チャレンジしたi.n.。免疫応答の分析で使用するために、35日目に肺を収集した表5。インフルエンザ感染に対する一次応答の間のサイトカイン投与は、以下の結果を提供した。全CD8T細胞数の試験において、CD8T細胞の総数は、未処置のマウスについての数とIL-23処置マウスについての数はほぼ同じであったが、CD8T細胞の総数は、IL-12処置マウスにおいて増加した表3。ウイルス抗原特異的であるCD8T細胞の比は、IL-23処置マウスにおいて減少した表3。抗原特異的IFNγ産生CD8T細胞のアッセイにおいて、この結果はまた、IL-23投与が抗原特異的CD8T細胞の比を低下したことを実証した表3。本発明は、例えば、一次感染の間に、抗原特異的CD8T細胞の比を低下するためのIL-23のアゴニスト、および抗原特異的CD8T細胞の比を増加するためのIL-23のアンタゴニストを提供する表3。細胞障害試験の結果は、以下のとおりであった。一次感染の研究において、IL-23の投与は、CD8T細胞によって媒介されるウイルス抗原特異的細胞障害性を減少させた。本発明は、CD8T細胞によって媒介されるウイルス抗原特異的細胞障害性を減少するためのIL-23のアゴニストを提供する。CD8T細胞によって媒介されるウイルス抗原特異的細胞障害性を刺激または増加するための、IL-23のアンタゴニストをまた提供する表3。血清IFNγレベルをまた、測定する。一次感染の経過の間に、IL-12の投与IL-23ではないは、ELISAアッセイによって決定されたとおり感染マウスにおいて血清IFNγを増加させた。感染後、1日目、3日目、および5日目におけるIL-12処置マウスの血清IFNγは、それぞれ約100pg/ml、570pg/ml、および130pg/mlであった。非サイトカイン処置マウスおよびIL-23処置マウスの血清IFNγレベルは、研究した時間枠内で50pg/ml未満であった。二次感染に対する試験はまた、全CD8T細胞、ウイルス抗原特異的であるCD8T細胞の比、および細胞障害アッセイを扱った表4。CD8T細胞の総数は、サイトカインで処置されていないマウスでの数と比較して、IL-23処置によって減少し、CD8T細胞の総数のより大きな減少は、IL-12処置によって起こった。本発明は、二次感染の間にCD8T細胞の総数を減少させるために、IL-23のアゴニスト、IL-12のアゴニスト、またはIL-23とIL-12との両方のアゴニストを使用する方法を提供する。二次感染の間にCD8T細胞の総数を増加させるために、IL-23のアンタゴニスト、IL-12のアンタゴニスト、またはIL-23とIL-12との両方に対するアンタゴニストを使用する方法もまた、提供する表4。IL-23またはIL-12の投与は、ウイルス抗原に特異的であるCD8T細胞の総数の比に対してほとんど影響を有さない一方、IL-23またはIL-12の投与は、ウイルス抗原特異的なIFNγ産生CD8T細胞であるCD8T細胞の比を低下する傾向があった表4。二次感染の間のサイトカイン処置は、細胞障害性の変化を引き起こした。IL-23の投与は、いずれのサイトカインも受けていないマウスで見出されたものと比較して、細胞障害性の低下を生じる一方、IL-12の投与は、細胞障害性の大きな低下をもたらした表4。本発明は、IL-23アゴニスト、またはIL-12アゴニストと一緒にIL-23を投与して、抗原特異的CD8T細胞の細胞障害性を低下する方法を提供する。IL-23アンタゴニスト、またはIL-12アンタゴニストと一緒にIL-23アンタゴニストを投与して、抗原特異的CD8T細胞の細胞障害性を増加する方法をまた提供する。血清IFNγは、二次感染の間のIL-12処置マウスの収集の日に決定したとおり、血清1mlにつき約1000pgであった。二次感染の間、非サイトカイン処置マウス、またはIL-23処置マウスにおいて、血清IFNγを検出しなかった。記憶応答研究は、最初のプライミングの後の数日間のサイトカインによる処置を包含したが、再チャレンジ時にはサイトカイン処置をしなかった表5。IL-23は、CD8T細胞の総数の増加を引き起こした。この増加は、抗原特異的CD8T細胞の総数の増加、およびIFNγ産生抗原特異的CD8T細胞の総数の増加を包含した一方、IL-12処置は、CD8T細胞の総数により大きな増加さえ引き起こした。抗原特異的IFNγ産生CD8T細胞の割合によって測定した場合、IL-23処置によってこの割合はわずかに増加し、そしてIL-12処置によって割合は大きく増加した表5。本発明は、例えば、IL-23のアゴニストまたはアンタゴニストを投与することによって、ウイルス感染に対する記憶応答を調節する方法を企図する。IL-23アゴニスト、またはIL-23アゴニストとIL-12アゴニストとの組み合わせを使用して、例えば、抗原特異的CD8T細胞の比、またはIFNγ陽性である抗原特異的CD8T細胞の比によって決定されるような、記憶応答を増加する方法を提供する。本明細書中の全ての引用は、各個々の刊行物、特許出願、または特許が、あたかも具体的かつ個別に、全ての図面figureおよび図面drawingを含んで参考として援用されることが示されるのと同じ程度に、本明細書において参考として援用される。本発明の多くの改変および変化物が、当業者には明らかなように、本発明の目的、趣旨および範囲を保存するために、特定の状況、材料、組成物、プロセス、処理工程に適合するようになされ得る。全てのこのような改変物は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。本明細書において記載される特定の実施形態は、実施例のみによって提供され、そして本発明は、権利を与えられるこのような特許請求の範囲と等価の全体の範囲に加えて、添付された特許請求の範囲の用語によって限定されるべきである。そして、本発明は、実施例によって本明細書中に提示されている特定の実施形態によって、限定されるべきではない。"