"式IIの化合物、1R,4R,5S,6S-6-ヒドロキシ-5-アリールビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オン化合物の合成のための方法であって:-プロリン;及び-芳香族溶媒、エーテル溶媒、塩素化有機溶媒及びエステル;又はこれらの混合物からなる群より選択される溶媒;の存在下;-及び任意にアキラル塩基の存在下;における、-2-シクロヘキセン-1-オンと-式Ar-CH2-CHOの化合物式中、Arはアリール基を表す。との環化を含み;当該溶媒は、2-シクロヘキセン-1-オンに対して約1~10volの量で存在し;当該式IIの化合物を反応混合物から固液分離により単離する、上記方法。当該方法を、キラル塩基の非存在下であって、-アキラル塩基の存在下、又は-塩基の非存在下、で行う、請求項1に記載の方法。当該方法をアキラル塩基の存在下で行う、請求項1又は2に記載の方法。当該アキラル塩基がアキラルN-含有塩基である、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。当該アキラルN-含有塩基がNR1R2R3から成る群より選択され、R1、R2及びR3は独立に、アルキル;1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ4.3.0ノナ-5-エン;及びピリジンを表し、当該ピリジンは未置換であるか又は1、2若しくは3個のメチルにより置換される、請求項4に記載の方法。当該方法を、エナンチオマーを富化したD-又はL-プロリンの存在下で行う、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。当該方法を、芳香族溶媒又はエーテル溶媒の存在下で行う、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。当該アキラルN-含有塩基が、2-シクロヘキセン-1-オンに対して、約0.1equ.~0.5equ.の量で存在する、請求項2~7のいずれか1項に記載の方法。プロリンが、2-シクロヘキセン-1-オンに対して、約0.05equ.~0.5equ.の量で存在する、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。当該式Ar-CH2-CHOの化合物が、2-シクロヘキセン-1-オンに対して、約1equ.~2equ.の量で存在する、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。当該溶媒が、2-シクロヘキセン-1-オンに対して、約5~7vol.の量で存在する、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。当該反応混合物のpHが約8~10である、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。固液分離による反応混合物からの当該単離を、-沈殿した生成物を反応温度にてろ過することにより行うか;又は-1.反応混合物を反応温度より低い温度に冷却し、そして-2.沈殿した生成物をろ過することにより行う、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。式IIの化合物を、さらに式Iの化合物に変換し:式IIの化合物の式Iの化合物への当該変換を、脱離工程を介して行う、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。式Vの化合物:が、当該脱離工程の中間体である、請求項14に記載の方法。相対配置1R,2S,3S,4Rを有する式Vの化合物:式中、Arはアリール基を表す。。下記からなる群より選択される、請求項16に記載の化合物:1R,2S,3S,4R-6-オキソ-3-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルメタンスルホネート;及びrac-1R,2S,3S,4R-6-オキソ-3-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルメタンスルホネート。実施例すべての温度は外部温度で記載し、°Cで記述する。化合物は下記の方法により定性化する:1H-NMR400MHz又は13C-NMR100MHzBruker;化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、p=五重項、hex=六重項、hept=七重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す。;定量的NMRの内部標準は、1,4-ジメトキシベンゼンである;LC-MS及びキラルHPLC方法は以下に記載する。;tRは分で示す。融点はBuechi融点装置B540上で測定し、補正は行わない。別段の記載が無い限り、収率はそのまま記載する。補正収率は、出発物質及び生成物を内部標準としたNMRアッセイで補正したものである。LC-MS法1:AgilentG1956BMS、イオン化:ESI、APCI、AgilentG1312BBinPump、AgilentG1315CDAD、AgilentG1316B温度制御カラムコンパートメント、AgilentG1367CオートサンプラーLC-MS法2:LC-方法1と同じハードウェアキラルHPLC法:DionexHPG-3400SDBinpump、DionexDAD-3000この項において、及び明細書の上記の部分において使用される略語:aqu.水性DCMジクロロメタンDMFジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルフォキシドd.r.ジアステレオマー比DSC示差走査熱量測定ee鏡像体過剰率equ.当量e.r.エナンチオマー比EtOAc酢酸エチルh時間iPrOAc酢酸イソプロピルIPCインプロセス制御LC-MS液体クロマトグラフィー-質量分析GC-MSガスクロマトグラフィー-質量分光min.分m.p.融点Msメタンスルホニルメシル、-SO2-CH3org.有機rac.rac.r.t.室温soln.溶液TBMEtert-ブチルメチルエーテルtemp.温度THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーtR保持時間w/w質量NMRアッセイa/a面積面積による純度。実施例1:1R,4R,5S,6S-6-ヒドロキシ-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オン化合物2の製造一般的方法1:2-シクロヘキセン-1-オン1wt.、1equ.とフェニルアセトアルデヒド1.1equ.の、トルエン7vol.中の混合物に、窒素下、20-25°Cにて、L-プロリン0.25equ.、次いで、塩基0.25equ.を添加した。混合物を、45°Cにて4d攪拌した。懸濁液を20-25°Cに冷却し、水2vol.を添加し、混合物を20-25°Cにて15分攪拌した。懸濁液をろ過し、水3×1vol.、次いでトルエン3×1vol.で洗浄した。フィルターケークを、真空下、45°Cにて乾燥し、化合物2を得た。一般的方法2:2-シクロヘキセン-1-オン1wt.、1equ.とフェニルアセトアルデヒド1.1equ.の、後記する溶媒6vol.中の混合物に、窒素下、20-25°Cにて、L-プロリン0.25equ.を添加した。混合物を45°Cにて3d攪拌した。懸濁液を20-25°Cに冷却し、水2vol.を添加し、混合物を20-25°Cにて15分攪拌した。懸濁液をろ過し、水3×1vol.で洗浄し、次いで、後記する溶媒3×1vol.を用いた洗浄工程に付した。フィルターケークを、真空下、45°Cにて乾燥し、化合物2を得た。1H-及び13C-NMRによる分析、LC-MS法1及びキラルHPLC。ジアステレオマー比2:dia-2の比率;キラルHPLC法によれば、他のジアステレオマーは0.5未満。及びエナンチオマー比2:ent-2の比率は、キラルHPLC法で決定した。2:無色の固体;LC-MS法1:>99a/a、tR=1.23、[M-181]=199;1H-NMRCDCl3:δ=7.34-7.42m、4H、7.27-7.32m、1H、4.48t、J=3.7Hz、1H、2.93-2.97m、1H、2.58q、J=3.1Hz、1H、2.49-2.56m、1H、2.35-2.44m、2H、1.87-1.95m、3H、1.72-1.83m、1H、1.42-1.53m、1H;13C-NMRCDCl3:δ=215.40、142.21、128.60、127.56、126.59、74.37、52.83、51.50、45.55、34.42、20.21、18.22。14d後の反応混合物の2:dia-2比IPC:よく攪拌した混合物からサンプルを採取し、蒸発乾固した。LC-MS用に、2mgの残渣を水/アセトニトリル1mLに溶解した。2単離した生成物の2:dia-2比3単離した生成物の2:ent-2比4トルエン中の溶液6vol.13d後の反応混合物の2:dia-2比IPC:よく攪拌した混合物からサンプルを採取し、蒸発乾固した。LC-MS用に、2mgの残渣を水/アセトニトリル1mLに溶解した。2単離した生成物の2:dia-2比3単離した生成物の2:ent-2比1L1S,4S,5R,6R-6-ヒドロキシ-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オン化合物ent-2の製造D-プロリン2.93g、N-エチル-ジイソプロピルアミン4.36mLの、トルエン70mL中の混合物に、20-25°Cにて、2-シクロヘキセン-1-オン10mLとフェニルアセトアルデヒド14.6mLを添加した。混合物を45°Cにて3d攪拌した。LC-MS法1によるIPCが99を超える変換を示した。懸濁液を20-25°Cに冷却し、ろ過した。フィルターケークを水3×10mL、次いで、トルエン3×10mLで洗浄した。フィルター上で、フィルターを通して空気を吸引することにより、フィルターケークを乾燥した。収量:13.2g、60。化合物ent-2の構造に対応する1H-NMRCDCl3。キラルHPLC法:エナンチオマー比=27:732:ent-2、ジアステレオマー純度:100;LC-MS法1:100a/a、tR=1.19。実施例2:rac-1R,4R,5S,6S-6-ヒドロキシ-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オン化合物rac-2の製造実施例2AL-プロリン5.87g、2-シクロヘキセン-1-オン20g及びフェニルアセトアルデヒド29.9g、1.1equ.の、トルエン140mL中の混合物に、20-25°Cにて、N-ジイソプロピルエチルアミン6.6mLと20mMリン酸ナトリウム緩衝溶液pH8、14mLを添加した。混合物を45°Cにて10d攪拌した。懸濁液pH8-9をろ過した。フィルターケークを水3×10mL、次いでトルエン3×20mLで洗浄した。フィルターケークを、減圧下、45°Cにて乾燥し、rac-2を白色の固体として得た。収量:15.7g、36。化合物rac-2の構造に対応する1H-NMRCDCl3。キラルHPLC法:エナンチオマー比=50:50、ジアステレオマー純度:100;LC-MS法1:100a/a、tR=1.23。実施例2BL-プロリン1.46gの、TBME34mL中の混合物に、20-25°Cにて、2-シクロヘキセン-1-オン5gとフェニルアセトアルデヒド8.1g、1.2equ.を添加した。1NNaOH3.47mLを添加した後、混合物を20-25°Cにて1d攪拌した。懸濁液pH8-9をろ過した。フィルターケークを水3×5mL、次いでTBME3×5mLで洗浄した。フィルターケークを、減圧下、45°Cにて乾燥し、rac-2を白色の固体として得た。収量:2.59g、24。化合物rac-2の構造に対応する1H-NMRCDCl3。キラルHPLC法:エナンチオマー比=50:50、ジアステレオマー純度:100。実施例2CL-プロリン1.46gのTBME34mL中の混合物に、20-25°Cにて、2-シクロヘキセン-1-オン5gとフェニルアセトアルデヒド13.5g、2equ.を添加した。1NNaOH3.47mLを添加した後、混合物を20-25°Cにて1d攪拌した。懸濁液pH8-9をろ過した。フィルターケークを水3×5mL、次いでTBME2×4mLで洗浄した。フィルターケークを、減圧下、45°Cにて乾燥し、rac-2を明-黄色の固体として得た。収量:3.4g、32。化合物rac-2の構造に対応する1H-NMRCDCl3。実施例3:エナンチオマーを富化した1R,4R,5S,6S-6-ヒドロキシ-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オン化合物2の再結晶:1出発物質の2:ent-2比2単離した生成物の2:ent-2比実施例4:1R,4R-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-2-オン化合物1の製造4.11R,2S,3S,4R-6-オキソ-3-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルメタンスルホネート化合物5の製造化合物225gを、DCM125mL、次いで、トリエチルアミン24mLに溶解した。懸濁液を0°Cに冷却し、メタンスルフォニルクロリド11.6mLを10-20°Cにて添加した。1.5h後、混合物を洗浄し、ろ過し、ろ液を水3×125mLで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、化合物5を、r.t.にて固化する黄色のオイルとして得た。収量:32.5g、96。その20gを、50°Cにて、ヘプタン350mLとEtOAc350mLに溶解し、シリカゲル15g上でろ過した。ろ液を0°Cに冷却し、ろ過し、フィルターケークをヘプタン100mLで洗浄し、化合物5の第1生成物を無色の固体として得た。第1生成物の収量:8.33g回収率42。さらなる結晶を母液からろ過し、化合物5の第2の生成物を無色の固体として得た。第2の生成物の収量:2.75g。M.p.=87°CDSCのピーク;LC-MS法1:100a/a、tR=1.4、[M-961]=199;1H-NMRCDCl3:δ=7.38-7.49m、2H、7.30-7.38m、3H、5.45t、J=3.8Hz、1H、3.22-3.30m、1H、2.88-3.00m、4H、2.54-2.63m、1H、2.44-2.53m、1H、2.35-2.42m、1H、1.96-2.08m、2H、1.71-1.88m、1H、1.43-1.60m、1H;13C-NMRCDCl3:δ=210.97、139.91、129.03、127.34、82.51、50.59、48.58、45.54、39.45、35.41、20.21、18.02。4.21R,4R-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-2-オン化合物1の製造エナンチオマー比72:28の化合物2を出発物質とした工程bとcを共に化合物2100g、エナンチオマー比72:28を、トルエン500mL、次いで、トリエチルアミン97mLに溶解した。懸濁液を0°Cに冷却し、メタンスルフォニルクロリド46.5mLを10-20°Cにて添加した。10min後、IPCLC-MS法1が99を超える変換を示した。混合物を水2×250mLで洗浄し、減圧下で濃縮乾固して、化合物5を、r.t.にて固化する明-黄色のオイルとして得た。化合物5の収量:136g、100。NMRアッセイ値:95w/w。キラルHPLC法:エナンチオマー比=72:28;LC-MS法1:100a/a、tR=1.39、[M-961]=199。CDCl3において、構造に対応する1H-NMRデータ。化合物567.8gを2,4,6-コリジン65mLに溶解し、140-145°Cにて80min攪拌した。2NHCl320mLとヘプタン800mLを添加し、層を分離した。有機相を2NHCl2×170mL、次いで水170mLで洗浄し、MgSO4上でろ過した。ろ液を、減圧下、50°Cにて蒸発乾固して、粗製の化合物1をオイルとして得た。粗製の化合物1の収量:36g、79。キラルHPLC法:エナンチオマー比=69:31。LC-MS法1:95。2a/a、tR=1.54;CDCl3において、構造に対応する1H-NMRデータ。この粗生成物36gを、50°Cにて、TBME30mLに溶解した。0°Cに冷却し、0°Cにて0.5-1h攪拌した後、懸濁液をろ過し、フィルターケークをTBME3×3mLで洗浄した。生成物を、減圧下、50°Cにて乾燥し、第1生成物の結晶1♯1を無色の固体として得た。結晶1♯1:11.95g、回収率33、化合物5からの収率26。キラルHPLC法:エナンチオマー比=98:2。CDCl3において、構造に対応する1H-NMRデータ。第1の結晶化の母液をヘプタン30mLで希釈し、0°Cにて0.5h攪拌した。懸濁液をろ過し、フィルターケークをTBME3×1mLで洗浄した。生成物を、減圧下、50°Cにて乾燥し、第2生成物の結晶1♯2を無色の固体として得た。結晶1♯2:1.63g、4。キラルHPLC法:エナンチオマー比=98:2。CDCl3において、構造に対応する1H-NMRデータ。実施例5:エナンチオマーを富化した1R,4R-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-2-オン化合物1の再結晶:フィルターケークを、結晶化に用いた溶媒2-3×0.1vol.で洗浄した。1出発物質の1:ent-1比。2単離した生成物の1:ent-1比。実施例6:rac-1R,4R-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-2-オン化合物rac-1の製造6.1rac-1R,2S,3S,4R-6-オキソ-3-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルメタンスルホネート化合物rac-5の製造化合物rac-2171gを、DCM1200mL、次いでトリエチルアミン221mLに溶解した。懸濁液を0°Cに冷却し、メタンスルフォニルクロリド11.6mLを10-20°Cにて添加した。1h後、混合物を濃縮乾固した。残渣を、iPrOAc1Lと水1L中に取った。層を分離し、水相をiPrOAc500mLで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、化合物rac-5を茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。収量:208g粗収量、89。LC-MS法2:70a/a、tR=1.1。1H-NMRCDCl3:化合物rac-5に対応。6.2rac-1R,4R-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-2-オン化合物rac-1の製造化合物rac-5190gのDMF380mL中の溶液を、r.t.にて、LiBr56gとLi2CO348gの、DMF570mL中の懸濁液に添加した。得られた混合物を150°Cに1h加熱した。それをr.t.に冷却した。水1300mLとiPrOAc1300mLを添加し、層を分離した。有機層を塩水Brine1300mL、水1300mLで洗浄し、真空下、50°Cにて濃縮乾固し、化合物rac-1を得た。収量:117g粗収量、91。この粗生成物108gを、短工程蒸留short-pathdistillationにより、120°C、0.001mbarにて精製し、47g37の化合物rac-1を得た。LC-MS法2:97a/a、tR=1.26。1H-NMRCD3OD:δ=化合物rac-1に対応。"