一般式:式中、R1は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、またはCNH2から選択され;Lは、アルキルまたはであり;Xは、C、O、またはNR2であり;Yは、CまたはNであり;Aは、CまたはCH2であり;R2は、水素、アルキル、Cアルキル、またはS2アルキルであり;rは、0~1の範囲の整数であり;pは、0~3の範囲の整数であるの化合物、またはその医薬品として許容可能な塩。式中、R1が、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはアルキルを表す、請求項1に記載の化合物。下記の群から選択される、請求項1に記載の化合物:N4フェニル2アセトアミド二塩酸塩;24フェニルアミノ1エタノン塩酸塩;N42フルオロフェニル2アセトアミド二塩酸塩;N4ベンジルモルホリン4イルアミド;N43フルオロフェニル2アセトアミド;N42メチルフェニル2アセトアミド;N42トリフルオロメチルフェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N42トリフルオロメチルフェニル2アセトアミド;N42メチルフェニル2アセトアミド;N42メチルフェニル2アセトアミド;N42メチルフェニル2アセトアミド;N42メチルフェニル2アセトアミド;N4フェニルNメチル2アセトアミド;N42メチルフェニル2アセトアミド;N42メチルフェニル2アセトアミド;N42メトキシフェニル2アセトアミド;N42トリフルオロメチルフェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N42フルオロフェニル2アセトアミド二塩酸塩;N4フェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N4フェニル3プロピオンアミド;N4フェニル2アセトアミド二塩酸塩;N4フェニル2アセトアミド二塩酸塩;N4フェニル2アセトアミド;N42トリフルオロメチルフェニル2アセトアミド二塩酸塩;N4フェニルNアセトアミド;4フェニルアミン;N4フェニル2アセトアミドL酒石酸塩;N2ピリジン5イルN2エチルアセトアミド;N2ピリジン5イル2アセトアミド;N2ピリジン5イル2アセトアミド;N42フルオロフェニルN2エチルアセトアミド;N4フェニルN2エチルアセトアミドL酒石酸塩;N4フェニル2アセトアミド二塩酸塩;N42メチルフェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N4ベンジル2アセトアミド;N42フルオロベンジル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N42フルオロフェニル2アセトアミド;N42フルオロフェニル2アセトアミド;N2クロロ4フェニル2アセトアミド;N2クロロ4フェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;242フルオロフェニルアミノ1エタノン;およびN42フルオロフェニルNアセトアミド、ならびにその医薬品として許容可能な塩。請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物と、医薬品として許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。H3受容体によって媒介される病態、例えば、認知障害、認知症、注意欠陥多動性障害、統合失調症、てんかん、睡眠障害、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、および疼痛などを治療するための、請求項4に記載の医薬組成物。式の化合物を、式の化合物:とカップリングさせて、式の化合物式中、全ての置換基は請求項1に記載した通りであるを形成させる工程を含み、任意選択で、式の化合物を、その医薬品として許容可能な塩に変換する工程を含んでいてもよい、請求項1に記載の式の化合物の製造方法。式のアミン化合物:を、式の化合物:に変換する工程;および式の化合物を、式の化合物:とカップリングさせて、式の化合物式中、全ての置換基は請求項1に記載した通りであるを形成させる工程を含み、任意選択で、式の化合物を、その医薬品として許容可能な塩に変換する工程を含んでいてもよい、請求項1に記載の式の化合物の製造方法。式の化合物を、式の化合物:とカップリングさせて、式の化合物:を形成させる工程;および式の化合物を変換して、式の化合物式中、全ての置換基は請求項1に記載した通りであるを形成させる工程を含み、任意選択で、式の化合物を、その医薬品として許容可能な塩に変換する工程を含んでいてもよい、請求項1に記載の式の化合物の製造方法。認知障害、認知症、注意欠陥多動性障害、統合失調症、てんかん、睡眠障害、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、および疼痛などを処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬品として許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。ヒスタミンH3受容体に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物の使用。認知障害、認知症、注意欠陥多動性障害、統合失調症、てんかん、睡眠障害、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、および疼痛などの病態を処置するための、請求項10に記載の化合物の使用。いくつかのヒスタミンH3レセプターリガンドが開示されているが、この研究分野において今日までに市販された化合物は全くなく、ヒスタミンH3レセプターの影響を受ける疾患の治療のための、新規な化学構造を有する新たな薬剤を見出す必要性および余地がなお存在する。本発明は、一般式:式中、R1は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、またはCNH2から選択され;Lは、アルキルまたはであり;Xは、C、O、またはNR2であり;Yは、CまたはNであり;Aは、CまたはCH2であり;R2は、水素、アルキル、Cアルキル、またはS2アルキルであり;rは、0~1の範囲の整数であり;pは、0~3の範囲の整数であるの新規なヒスタミンH3受容体リガンド化合物、またはその医薬品として許容可能な塩に関する。本発明は、治療的有効量の式の化合物の、ヒスタミンH3受容体に関連するさまざまな疾患の処置のための薬剤の製造における使用に関する。とりわけ、本発明の化合物は、認知障害、認知症、注意欠陥多動性障害、統合失調症、てんかん、睡眠障害、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、および疼痛などのさまざまな疾患の治療に有用である。別の側面では、本発明は、治療的有効量の少なくとも1種の式の化合物およびその医薬品として許容可能な塩を、医薬品として許容可能な賦形剤と共に含有する医薬組成物に関する。さらに別の側面では、本発明は、式の化合物の使用方法に関する。なお別の側面では、本発明はさらに、式の化合物およびその医薬品として許容可能な塩の製造方法に関する本発明の代表的な化合物には、以下に具体的に記載する化合物およびその医薬品として許容可能な塩が含まれる。N4フェニル2アセトアミド二塩酸塩;24フェニルアミノ1エタノン塩酸塩;N42フルオロフェニル2アセトアミド二塩酸塩;N4ベンジルモルホリン4イルアミド;N43フルオロフェニル2アセトアミド;N42メチルフェニル2アセトアミド;N42トリフルオロメチルフェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N42トリフルオロメチルフェニル2アセトアミド;N42メチルフェニル2アセトアミド;N42メチルフェニル2アセトアミド;N42メチルフェニル2アセトアミド;N42メチルフェニル2アセトアミド;N4フェニルNメチル2アセトアミド;N42メチルフェニル2アセトアミド;N42メチルフェニル2アセトアミド;N42メトキシフェニル2アセトアミド;N42トリフルオロメチルフェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N42フルオロフェニル2アセトアミド二塩酸塩;N4フェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N4フェニル3プロピオンアミド;N4フェニル2アセトアミド二塩酸塩;N4フェニル2アセトアミド二塩酸塩;N4フェニル2アセトアミド;N42トリフルオロメチルフェニル2アセトアミド二塩酸塩;N4フェニルNアセトアミド;4フェニルアミン;N4フェニル2アセトアミドL酒石酸塩;N2ピリジン5イルN2エチルアセトアミド;N2ピリジン5イル2アセトアミド;N2ピリジン5イル2アセトアミド;N42フルオロフェニルN2エチルアセトアミド;N4フェニルN2エチルアセトアミドL酒石酸塩;N4フェニル2アセトアミド二塩酸塩;N42メチルフェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N4ベンジル2アセトアミド;N42フルオロベンジル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;N42フルオロフェニル2アセトアミド;N42フルオロフェニル2アセトアミド;N2クロロ4フェニル2アセトアミド;N2クロロ4フェニル2アセトアミド;N4フェニル2アセトアミド;242フルオロフェニルアミノ1エタノン;およびN42フルオロフェニルNアセトアミド。特に記述しない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用する以下の用語は、以下の意義を有する。用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。用語アルキルは、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素基であって、不飽和を有さず、1個~8個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している基を意味する。例示的なアルキルには、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピルなどが含まれる。用語アルコキシは、酸素結合によって分子の残りの部分に結合しているアルキル基を意味する。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシなどが含まれる。用語ハロアルキルは、1個~3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例示的なハロアルキルには、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルなどが含まれる。用語ハロアルコキシは、1個~3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。例示的なハロアルコキシ基には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシなどが含まれる。用語ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシル基がアルキル鎖に直接結合した基を意味する。例示的なヒドロキシアルキルには、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなどが含まれる。用語治療または処置は、阻止、予防、緩和などの全ての意味を包含する。医薬品として許容可能なの句は、その物質または組成物が、化学的および/または毒性学的に、製剤に含まれる他の成分およびそれによって処置される哺乳動物と適合可能でなければならないことを示す。治療的有効量のの句は、本発明の化合物が、特定の疾患、状態、または障害を治療または予防し、この特定の疾患、状態、または障害の1つ以上の症状を減弱、改善、または除去し、この特定の疾患、状態、または障害の1つ以上の症状の発現を予防または遅延させる量として定義される。市販の試薬をさらに精製することなく利用した。室温は、25~40°Cを指す。特に記述しない限り、全ての質量分析は、ESI条件を用いて実施した。1H-NMRスペクトルは、Brucker装置において400MHzで記録した。重水素化されたクロロホルム、メタノール、またはジメチルスルホキシドを溶媒として用いた。TMSを内部参照標準として使用した。化学シフト値は、100万分の1δの値で表す。以下の略語をNMRシグナルの多重性に使用した:s=一重項、bs=幅広い一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、qui=五重項、h=七重項、dd=二重の二重項、dt=二重の三重項、tt=三重の三重項、m=多重項。カラムクロマトグラフィーは、100~200メッシュのシリカゲルを用い、窒素圧下フラッシュクロマトグラフィー条件で実施するカラムクロマトグラフィーを指す。[医薬組成物]式の化合物を使用するために、これらの化合物は、通常、標準的な製薬実務に従って医薬組成物に製剤化される。本発明の医薬組成物は、医薬品として許容可能な1種以上の賦形剤を用いて従来技術の方法で製剤化することができる。医薬品として許容可能な賦形剤は、担体または希釈剤である。したがって、本発明の活性化合物は、経口、経鼻、または非経口例えば、静脈注入、筋肉注入、または皮下注入に向けて製剤化することができる。このような医薬組成物および医薬組成物の調製方法は、当分野で周知である薬剤学の科学と実際TheScienceandPracticeofPharmacy、DBTroy21stEditionWilliamsWilkins2006。活性化合物の用量は、投与経路、患者の年齢および体重、ならびに治療すべき疾患の性質および重篤度などの要因次第で変動させることができる。したがって、本願明細書における式の化合物の医薬品として有効な量に関するいずれの記述にも、前述した要因が加味される。本発明の活性化合物の推奨用量は、経口または非経口のいずれでも、平均的な成人用の上述した状態の治療のための量である。[調製方法]式の化合物は、以下に示すスキームIによって調製することができる。上記スキームIにおいて、Bは、OH、Cl、またはBrであり、他の記号は全て上述により定義した通りである。式の化合物を式の化合物とカップリングさせて、式の化合物を形成させる。この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなど、またはこれらの混合の溶媒中で、好ましくは、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドを用いることによって実施する。反応は、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、またはこれらの混合などの塩基の存在下で、好ましくは、炭酸カリウムおよびジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施することができる。反応は、カップリング剤、例えば、ONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートなどの存在によって促進され得る。反応は、溶媒および塩基の選択に基づいて、25°C~85°Cの温度で実施する。反応の継続時間は、4時間~18時間の範囲であってよく、好ましくは10時間~14時間であってよい。式および式の化合物は、商業的に入手可能であり、あるいは既知の方法を用いて従来の方法または変形方法によって調製することができる。式の化合物は、以下に示すスキームIIによって調製することもできる。上記スキームIIにおいて、全ての記号は上述により定義した通りである。式の化合物を式の化合物に変換する。この式の化合物を式の化合物とカップリングさせて、式の化合物を形成させる。上述した調製の第一工程において、式の化合物を式の化合物に変換する。この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなど、またはこれらの混合の溶媒中で、好ましくは、ジクロロメタンを用いることによって実施する。反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど、またはこれらの混合の存在によって促進され得、好ましくはトリエチルアミンを用いて実施することができる。反応は、溶媒および塩基の選択に基づいて、10°C~10°Cの温度で実施する。反応の継続時間は、05時間~2時間の範囲であってよく、好ましくは45分間~15時間であってよい。上述した調製の第二工程において、式の化合物を式の化合物とカップリングさせて、式の化合物を形成させる。この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなど、またはこれらの混合の溶媒中で、好ましくは、アセトニトリルを用いることによって実施する。反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど、またはこれらの混合の存在によって促進され得、好ましくは炭酸カリウムを用いて実施することができる。反応は、溶媒および塩基の選択に基づいて、25°C~85°Cの温度で実施する。反応の継続時間は、3時間~7時間の範囲であってよく、好ましくは4時間~6時間であってよい。式および式の化合物は、商業的に入手可能であり、あるいは既知の方法を用いて従来の方法または変形方法によって調製することができる。式の化合物は、以下に示すスキームIIIによって調製することもできる。上記スキームIIIにおいて、全ての記号は上述により定義した通りである。式の化合物を式の化合物とカップリングさせて、式の化合物を形成させる。この式の化合物を式の化合物に変換する。上述した調製の第一工程において、式の化合物を式の化合物とカップリングさせて、式の化合物を形成させる。この反応は、好ましくは、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなど、またはこれらの混合の溶媒中で、好ましくは、アセトニトリルを用いることによって実施する。反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど、またはこれらの混合の存在によって促進され得、好ましくは炭酸カリウムを用いて実施することができる。反応は、溶媒および塩基の選択に基づいて、25°C~70°Cの温度で実施する。反応の継続時間は、3時間~7時間の範囲であってよく、好ましくは4時間~6時間であってよい。上述した調製の第二工程において、式の化合物を脱保護し、次いで、還元的にシクロアルキル化して式の化合物を形成させる。この反応は、好ましくは、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど、またはこれらの混合の溶媒中で、好ましくは、アルコール性溶媒またはジクロロメタンを用いることによって実施する。反応は、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、硫酸、酢酸、過塩素酸、塩酸など、またはこれらの混合の存在によって促進され得、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて実施することができる。反応は、25°C~60°Cの温度で実施する。反応の継続時間は、4時間~10時間の範囲であってよく、好ましくは4時間~8時間であってよい。脱保護の後、単離された塩基を、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど、またはこれらの混合の存在下で、好ましくは酢酸が存在するジクロロエタン中で、アセトン、シクロブタノン、またはシクロペンタノンなどのカルボニル化合物で処理する。反応は、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムなど、またはこれらの混合の存在によって促進され得、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施することができる。反応は、10°C~40°Cの温度で実施する。反応の継続時間は、4時間~16時間の範囲であってよい。式および式の化合物は、商業的に入手可能であり、あるいは既知の方法を用いて従来の方法または変形方法によって調製することができる。必要であれば、以下の工程のいずれか1つ以上を実施することができる:i式の化合物を、式の別の化合物に変換する工程;またはii医薬的に許容可能な塩を形成させる工程。工程は、よく知られている反応、例えば、酸化、還元、保護、脱保護、転位、ハロゲン化、ヒドロキシル化、アルキル化、アルキルチオ化、脱メチル化、Oアルキル化、Oアシル化、Nアルキル化、Nアルケニルル化、Nアシル化、Nシアノ化、Nスルホニル化、カップリングなどを用いるさらなる化学修飾によって実施することができる。工程では、医薬品として許容可能な塩を、適切な酸または酸誘導体との反応によって、従来の方法で調製することができる。式の化合物のための、医薬品として許容可能な適切な塩は、当業者には明らかであり、JPharmSci197766119に記述されている塩、例えば、無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸および有機酸例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、pトルイル酸、pトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸などを用いて形成される酸付加塩が含まれる。本発明の新規な化合物は、適切な材料および条件を用いて、以下の実験手順に従って調製することができた。調製例1:4オキシアニリンの調製工程:1シクロブチル4ピペリジノールの調製4ピペリジノールおよびシクロブタノンのジクロロエチレン中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少しずつに分けて添加し、混合物を室温で5時間各藩した。この反応混合物を、冷水に入れて反応を停止させ、得られた混合物massを苛性アルカリ溶液で塩基性にした。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、濃縮して、表題の化合物100gを得た。1HNMR:155202264274368370;Mass:1559工程:1シクロブチル4ピペリジンの調製撹拌下の水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド中の溶液に、ジメチルホルムアミド中の1シクロブチル4ピペリジノールを、窒素雰囲気下、10°Cで添加した。この混合物を、1時間撹拌した。ジメチルホルムアミド中の4フルオロニトロベンゼンを、上記反応混合物に、室温にて少しずつに分けて添加した。反応が完結した後、混合物を冷水に入れて反応を停止させ、1時間撹拌した。得られた固体を分離し、酢酸エチルに溶解させた。得られた酢酸エチル相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮した。こうして得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム=2:8によって精製して、表題の化合物997gを得た。1HNMR:167171183191200208211219251260271278444446693695817820;Mass:2773工程:4オキシアニリンの調製1シクロブチル4ピペリジンの、10PdCが存在するメタノール中の溶液に、水素ガスを、室温にて5時間バブリングさせた。この混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物81gを得た。1HNMR:162207262276343347413417661663675677;Mass:2475調製例2:4ベンジルアミンの調製工程:4、炭酸カリウム、および4ピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルのジメチルホルムアミド中の溶液を、100°Cにて、薄層クロマトグラフィーで反応の進行を監視しながら撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水に入れて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、酢酸エチル:ヘキサン1:9を用いるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、表題の化合物2125gを得た。1HNMR:147174180191196333340366372453457694696757759;Mass:3034工程:4ベンンゾニトリルの調製4のジクロロメタン中の溶液に、トリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応が完結した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、10苛性アルカリ溶液で塩基性にした。この反応混合物を、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で蒸発させた。こうして得られた粗生成物を、ジクロロエチレン中、シクロブタノンおよび酢酸で処理し、室温にて4時間撹拌した。この反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを一度に添加し、この反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を、水中に入れて反応を停止させ、苛性アルカリ溶液を用いて塩基性にした。層を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮し、残った混合物をフラッシュクロマトグラフィージクロロメタン:トリエチルアミン=95:05でさらに精製して、表題化合物092gを得た。1HNMR:167176188197204214249264268285291447449692694756758;Mass:2574工程:4ベンジルアミンの調製4ベンンゾニトリルの無水テトラヒドロフラン中の溶液を、水素化アルミニウムリチウムの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、窒素雰囲気下、10°C~15°Cにて添加した。得られた混合物を、周囲温度でさらに20分間撹拌した後、4時間還流させた。反応が完結した後、反応混合物を10°C~15°Cに冷却し、水で反応を停止させ、4N水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にした。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮して、表題化合物717gを得た。1HNMR:165172182188196205214262266275379429431685688720721;Mass:2614調製例3:tertブチル443フルオロフェノキシピペリジン1カルボキシレートの調製工程:tertブチル4ピペリジン1カルボキシレートの調製3フルオロ4ニトロフェノール、炭酸カリウム、およびtertブチル4ピペリジン1カルボキシレートのジメチルホルムアミド中の溶液を、100°Cで撹拌した。反応が完結した後、混合物を水に注いで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を、塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮した。これを、酢酸エチル:ヘキサン05:95を用いるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、923gの表題の化合物を得た。1HNMR:147175182194199335341367373454459672677807811;Mass:3413工程:tertブチル4ピペリジン1カルボキシレートの調製tertブチル4ピペリジン1カルボキシレートを、メタノール中、10PdC上で、周囲温度にて水素ガスを5時間バブリングさせることによって水素化した。この混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、754gの表題の化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。1HNMR:147175182194199335341367373454459623635;Mass:3116工程:tertブチル443フルオロフェノキシピペリジン1カルボキシレートの調製tertブチル4ピペリジン1カルボキシレートを、ジクロロメタンに溶解させ、室温にて、トリエチルアミンを添加した。得られた混合物に、ジクロロメタン中のクロロ酢酸クロライドの溶液を、室温にて滴下により添加した。反応が完結した後、有機混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、酢酸エチル:ヘキサン1:5を用いるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して、表題の化合物594gを得た。1HNMR:147172176189194331337365371421440444670674803807832;Mass:38723891実施例1:N4フェニル2アセトアミド二塩酸塩の調製工程:2クロロN4フェニルアセトアミドの調製トリエチルアミンを、4オキシアニリンのジクロロメタン中の溶液に、窒素雰囲気下、0°Cで添加した。その後、得られた混合物を、クロロ酢酸クロライドのジクロロメタン中の溶液に、0°Cにて滴下により添加し、0°Cにて1時間撹拌した。この藩王混合物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮した。得られたこの粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム=2:8によって精製して、表題化合物761gを得た。1HNMR:1551992492674194264286886907447461013;Mass:3232工程:N4フェニル2アセトアミドの調製2クロロN4フェニルアセトアミド、モルホリン、および炭酸ナトリウムのアセトニトリル中の溶液を、還流温度で5時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルと水との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮した。粗化合物を、メタノール:クロロホルム2:8を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物71gを得た。1HNMR:15319924626830636036342442868568874775095;Mass:3742工程:N4フェニル2アセトアミド二塩酸塩の調製N4フェニル2アセトアミドのジエチルエーテルおよびメタノール中の溶液を、315のwvメタノール性塩酸で処理した。この反応混合物を、室温にてさらに2~3時間撹拌した。溶媒をデカンテーションし、得られた固体混合物を、エーテルで洗浄して、表題化合物70gを得た。IR:2983293424991688160415531509124312341120830;1HNMR:163175189201211215234239280290317320321326343357369373390392415416420422448450697703751754105710781111;Mass:3742;HPLC:9954;MP:24922515oC;Saltcontent:1609実施例2:24フェニルアミノ1エタノン塩酸塩の調製工程:24フェニルアミノ1エタノンの調製4アニリン、2クロロ1エタノン、および炭酸カリウムのジメチルホルムアミド中の溶液を、還流温度で撹拌した。反応が完結した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配させた。合わせた有機相を、塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮した。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィークロロホルム:トリエチルアミン=95:05によって精製して表題化合物03gを得た。工程:24フェニルアミノ1エタノン塩酸塩の調製24フェニルアミノ1エタノンのジエチルエーテル中の溶液を、15メタノール性塩酸塩で処理した。この反応混合物を、室温にてさらに1時間撹拌した。溶媒をデカンテーションし、得られた固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物028gを得た。1HNMR:1651751962012082172362372802903153193343483553674224264454484644686997017197211115;Mass:3744実施例3:N42フルオロフェニル2アセトアミド二塩酸塩の調製工程:tertブチル43フルオロ4アセチルアミノフェノキシピペリジン1カルボキシレートの調製tertブチル443フルオロフェノキシピペリジン1カルボキシレート、モルホリン、および炭酸カリウムのアセトニトリル中の混合物を、還流温度にて5時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチルと水との間で分配させた。得られた水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、濃縮した。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル:ヘキサン=37によって精製して、表題化合物31gを得た。1HNMR:147171175189192262264316330336365371377379439442669671814818927;Mass:4382工程:N42フルオロフェニル2アセトアミドの調製tertブチル43フルオロ4アセチルアミノフェノキシピペリジン1カルボキシレートのジクロロメタン中の溶液に、トリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応が完結した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、10苛性アルカリで塩基性にした。この反応混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で蒸発させた。こうして得られた粗生成物を、ジクロロエチレン中のシクロブタノンで処理し、室温にて4時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、反応混合物に一度に添加し、混合物を室温にて2時間撹拌した。この反応混合物を、水に入れて反応を停止させ、苛性アルカリ溶液で塩基性にした。層を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィージクロロメタン:トリエチルアミン=95:05によって精製して、表題化合物152gを得た。1HNMR:164168170173182191196205214215262264316377379425426668670812816920;Mass:3922工程:N42フルオロフェニル2アセトアミド二塩酸塩の調製メタノール性塩酸塩を、撹拌下のN42フルオロフェニル2アセトアミドのジエチルエーテル中の溶液に添加し、反応混合物を、室温にてさらに2~3時間撹拌した。溶媒をデカンテーションした。得られた固体を、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物16gを得た。1HNMR:163172192202213221235236280289315326356370377380390391393421455476683689704707758760103910551105;Mass:3922実施例4:N4ベンジルモルホリン4イルアミドの調製モルホリン4カルボニルクロライド、4ベンジルアミン、およびトリエチルアミンのジクロロメタン中の溶液を、室温にて撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水に注いで反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで無水にし、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=98:2によってさらに精製して、表題の化合物045gを得た。1HNMR:166178175178207219259267269293297334336367369435436441466684686721723;Mass:3743実施例5~39:実施例5~39の化合物を、いくつかの重要ではない変更を加えて、実施例1~4で記述した手順に従って調製した。実施例40~51:当業者であれば、上述した手順に従って、実施例40~51の化合物を調製することができる。[生物学的アッセイ]実施例52:ヒトまたはラットのH3受容体に対する結合および機能アッセイ化合物を、以下の手順に従って評価した。材料および方法受容体源:ラットの脳の前頭葉またはCHO細胞で発現された組換えヒトcDNA放射性リガンド:3HRαメチルヒスタミン最終的なリガンド濃度:30nM非特異的決定因子:Rαメチルヒスタミン100μM参照化合物:Rαメチルヒスタミン陽性対照:Rαメチルヒスタミンインキュベーション条件漸増濃度の試験化合物または標準物質を、5mMのMgCl2および50mMのTRISHClpH74中の膜受容体および放射性リガンドとともに室温で60分間インキュベートした。ガラス繊維フィルターへの迅速な真空濾過によって反応を終了させた。試験化合物と、クローンヒト受容体結合部位またはラット受容体結合部位のいずれかとの相互作用の有無を確認するために、フィルターに捕捉された放射活性を決定し、対照値と比較した。参照文献:ミリポアデータシート実施例53:げっ歯類薬物動態研究NINNationalInstituteofNutrition、Hyderabad、インドから得たオスのウィスターラット230~280グラムを実験動物として用いた。3頭の動物を各ケージに収容した。動物を夜の間絶食させ、12時間の明/暗サイクルを維持した。3頭のラットに、新規な化学物質NCEを、経口投与3mgkgまたは10mgkgおよび静脈内投与1mgkgまたは5mgkgにより0日目および2日目に投与した。それぞれの時点で、頸静脈から血液を採取した。血液は、分析まで2~8°Cで貯蔵した。血液中のNCE化合物の濃度を、LC-MS/MS法により定量した。スケジュール時点前用量、投薬の008、025、05、1、2、4、6、8、および24時間後。アセトニトリル沈殿技術を使用する部分的に有効なLCMSMS法によって、血液中のNCE化合物を定量した。NCE化合物は、血液中1~2000ngmLの較正範囲で定量された。試験サンプルはそのバッチにおいて較正サンプルを用いて分析され、品質管理サンプルはそのバッチ全体にわたっている。薬物動態的パラメータを、WinNonLinのバージョン501のソフトウェアを使用して、非コンパートメントモデルによって算出した。実施例54:げっ歯類脳透過性試験NINNationalInstituteofNutrition、Hyderabad、インドから得たオスのウィスターラット230~280グラムを実験動物として用いた。3頭の動物をそれぞれケージに収容した。動物にこの試験を通して不断に水と食餌を与え、12時間の明/暗サイクルを維持した。新規な化学物質NCEを、適切なビヒクルに溶解させ、経口投与した10mgkg。Tmaxすなわち、05時間、10時間、および20時間の前後で、動物を犠牲にした。血液および脳の組織を集め、脳をホモジナイズして20とした。血液は、分析まで2~8°Cで貯蔵し、脳のホモジネートは、分析まで20°Cで貯蔵した。血液中および脳内のNCE化合物の濃度を、LC-MS/MS法を用いて測定した。アセトニトリル沈殿技術を使用する部分的に有効なLCMSMS法によって、血液中および脳内のNCE化合物を定量した。NCE化合物は、血液中および脳のホモジネート中で1~500ng/mLの較正範囲内で定量した。試験サンプルはそのバッチ内で較正サンプルを用いて分析し、品質管理サンプルはそのバッチ全域に及ぶ。脳-血液の比の程度を算出したCbrain/Cblood。実施例55:物体認識タスクモデルこのモデルを用いて、本発明の化合物の認識増強特性を評価した。NINNationalInstituteofNutrition、Hyderabad、インドから得たオスのウィスターラット230~280グラムを実験動物として用いた。4頭の動物をそれぞれケージに収容した。動物は、1日前から20の食餌欠乏に保ち、試験を通して水を不断に与え、12時間の明/暗サイクルを維持した。また、これらのラットを、1時間の間、何の物体もなしに、個別の活動領域に慣れさせた。習熟試験T1及び選択試験T2の1時間前に、12頭のラットの1つのグループには経口でビヒクル1mLKgを与え、別の組の動物には経口又は静脈内注入のいずれかで式の化合物を与えた。試験は、アクリルで作られた50x50x50cmのオープンフィールド内で行った。習熟フェーズT1では、ラットを個別にそのオープンフィールド内に3分間置き、フィールド内には、黄色のマスキングテープのみで覆った2つの同じ物体プラスチックボトル、高さ125cmx直径55cmを2つの隣接した角部に、壁から10cm離して置いたa1およびa2。長期記憶試験のためのT1試験の24時間後に、T1試験においてラットたちが置かれたのと同じ活動領域にその同じラットたちを置いた。選択フェーズT2のラットたちに、1つの馴染みの物体a3と1つの新規な物体b琥珀色のガラスボトル、高さ12cmx直径5cmが存在するなかで、そのオープンフィールドを3分間探索させた。馴染みの物体はいずれも、同様の質感、色、及び大きさを呈していた。T1及びT2試験の間、それぞれの物体に対する探索活動においを嗅ぐ、なめる、噛む、又は鼻を1cm未満の距離でその物体に向ける間に鼻毛を動かすこととして定義されるを、ストップウォッチを使って別個に記録した。物体上に座ることは探索活動とは見なさなかったが、それは殆ど観察されなかった。T1は馴染みの物体a1a2を探索するのに費やした合計時間である。T2は馴染みの物体および新規な物体a3bを調探索するのに費やした合計時間である。この物体認識試験は、EnnaceurADelacourJ1988AnewonetrialtestforneurobiologicalstudiesofmemoryinratsBehaviouraldataBehavBrainRes314759に記述されている通りに行った。実施例56:モリス水迷路本発明の化合物の認知力強化特性を、このモデルを用いることによって見積もることができた。水迷路装置は、黒い風防ガラスTSESystems、独国で構成された円形プール直径18m、高さ06mからなるものであり、水24±2°Cで満たされ、動物を追跡するための広角のビデオカメラの下に置かれていた。10cm2の風防ガラスのプラットフォームを、4つの仮想的な四分円のうちの1つの中心の水面下10cmに置き、これはすべてのラットにとって一定であった。迷路およびプラットフォームの作製に用いた黒い風防ガラスは、逃避行動を誘導する迷路内の手がかりを全く与えない。一方、訓練室には、逃避の学習に必要な空間的なマップの形成を助けるためのいくつかの強い迷路外の視覚的手がかりが提供されている。自動追跡システムVideoonot2、TSESystems、独国を採用した。このプログラムは、デジタルカメラおよび画像取得ボードによって取得されたビデオ画像が分析され、経路長、水泳速度、および、水迷路の各四分円内における入場数および費やした水泳時間の長さを測定する。実施例57:食物摂取量の阻害本発明の化合物の抗肥満特性を、このモデルを用いることによって見積もることができた。この試験は6日からなる。ラットを、18時間の絶食および6時間の給餌パターンに適合させた。この動物を、絶食グリルを備えたケージ内に3匹ずつの群で収容し、18時間絶食させた。18時間の絶食後、ラットを分離し、個別にケージに入れた。秤量した飼料をラットに6時間提供し、1、2、4および6時間の飼料摂取量を測定した。再び、ラットを再度群分けし、18時間絶食させた。上記の手順に5日間従った。最後の3日間のラットによる累加平均食物摂取量を算出した。最後の3日間の食物摂取量に基づいて、動物を無作為化した。試験の日に、ラットに試験化合物またはビヒクルを経口投与した。60分後、ラットに食物を摂取させ、1、2、4および6時間の食物摂取量を測定した。アンペアードスチューデントt検定を使用することにより、試験化合物で処置したラットによる食物摂取量を、ビヒクル処置群と比較した。