"OSI-906の結晶質多形体A。実質的に表1に示すような特徴的ピークを有するX線回折パターン、図2のX線回折パターンに本質的に似ているX線回折パターン、図17に実質的に似ているTGAプロフィール、または図16のDSCサーモグラムに実質的に似ているDSCサーモグラムを示す、請求項1に記載の多形体A。約12.4、12.6、16.6、18.5、19.4、20.2、および22でのピーク°2θを含むX線回折パターンを示す、請求項1または2に記載の多形体。OSI-906の総量を基準として少なくとも約95重量の多形体Aを含む物質として存在する、請求項1~3のいずれか一項に記載の多形体。OSI-906の総量を基準として少なくとも約98重量の多形体Aを含む物質として存在する、請求項1~3のいずれか一項に記載の多形体。非晶質のOSI-906、OSI-906水和物、およびOSI-906溶媒和物を実質的に含有しない物質として存在する、請求項1~5のいずれか一項に記載の多形体。溶媒を実質的に含有しない、請求項1~6のいずれか一項に記載の多形体。aOSI-906のアルコール中スラリーを調製する工程;b該スラリーを加熱する工程;およびc結晶質多形体Aを単離する工程;を含む方法によって製造される、請求項1~7のいずれか一項に記載の多形体。aにおけるスラリー調製工程がpHを約5に調整する工程をさらに含み、aにおけるアルコールが、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、t-ブタノール、またはイソブタノールを含む、請求項8に記載の多形体。cにおける多形体Aを単離する工程が、結晶質多形体Aを濾過して減圧乾燥する工程をさらに含む、請求項8または9のいずれか一項に記載の多形体。OSI-906の結晶質多形体B。表3に示すような特徴的ピークを有するX線回折パターン、図3のX線回折パターンに実質的に似ているX線回折パターン、図18のDSCサーモグラムに実質的に似ているDSCサーモグラム、図19のTGAシグナルに実質的に似ているTGAシグナル、または図31の1H-NMRスペクトルに実質的に似ているDMSO-d6中1H-NMRスペクトルを示す、請求項11に記載のOSI-906の多形体B。約10.1、10.6、11.2、13.3、15.3、16.3、21.8、22.3、22.4、24.4、および27.8でのピーク°2θを含むX線回折パターンを示す、請求項11または12に記載の多形体B。OSI-906の結晶質多形体C。表5に示すような特徴的ピークを有するX線回折パターン、図4のX線回折パターンに実質的に似ているX線回折パターン、図20のDSCサーモグラムに実質的に似ているDSCサーモグラム、または図21のTGAシグナルに実質的に似ているTGAシグナルを示す、請求項14に記載の多形体C。約10.6、11.2、13.3、15.3、21.2、24.3、および25.5でのピーク°2θを含むX線回折パターンを示す、請求項14または15に記載の多形体C。OSI-906の総量を基準として少なくとも約95重量以上の多形体Cを含む物質として存在する、請求項14~16のいずれか一項に記載の多形体C。多形体C以外に、非晶質のOSI-906、OSI-906水和物、およびOSI-906溶媒和物を実質的に含有しない物質として存在する、請求項14~17のいずれか一項に記載の多形体。aOSI-906のアルコール溶液を調製する工程;b該溶液を加熱する工程;およびc結晶質多形体Cを単離する工程;を含む方法によって製造される、請求項14~18のいずれか一項に記載の多形体。OSI-906の結晶質多形体D。表7に示すような特徴的ピークを有するX線回折パターン、図5のX線回折パターンに実質的に似ているX線回折パターン、図22のDSCサーモグラムに実質的に似ているDSCサーモグラム、または図23のTGAシグナルに実質的に似ているTGAシグナルを示す、請求項20に記載の多形体D。約8.9、10.9、11.1、13.8、17.7、20、21.8、22.2、および26.2でのピーク°2θを含むX線回折パターンを示す、請求項20に記載の多形体D。OSI-906の結晶質多形体H。図9のX線回折パターンに実質的に似ているX線回折パターン、および実質的に表16~20に示すようなX線単結晶回折パターンを示す、請求項23に記載の多形体H。請求項1~24のいずれか一項に記載の多形体を治療学的に有用な量にて含み、医薬的に許容しうる1種以上のキャリヤーを配合しないか又は配合した医薬組成物。IR及び/又はIGF-1Rによって少なくともある程度は媒介される癌を治療するための医薬の製造における、請求項25に記載の医薬組成物の使用。前記癌が、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、悪性腹水、肺癌、胃癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、食道扁平上皮癌、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、またはグリア芽腫から選択される、請求項26に記載の使用。前記癌が、副腎皮質癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、肝細胞癌、または腎臓癌を含む、請求項26に記載の使用。本発明は、下記に示すような、そしてここに規定するような式I式中、nとmは、独立して0、0.5、1、または2であり;溶媒は、アルコールや極性溶媒これらに限定されない等の適切な有機溶媒であるの多形体に関する。本発明は、溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、t-ブタノール、イソブタノール、アセトニトリル、およびニトロメタンこれらに限定されない等の適切な有機溶媒である場合の式Iを含む。本発明はさらに、下記に示すような、そしてここに規定するような式II式中、nは、0、0.5、1、または2であるの多形体に関する。本発明は、下記に示すような、そしてここに規定するような式III式中、mは、0、1、または2であり;溶媒はアルコールや極性溶媒これらに限定されない等の適切な有機溶媒であるの多形体に関する。幾つかの態様では、本発明は、OSI-906の結晶質多形体Aを提供する。幾つかの態様では、多形体Aは、約12.4、12.6、16.6、18.5、19.4、20.2、および22でのピーク°2θを含むX線回折パターンを示し;幾つかの態様では、多形体は、OSI-906の総量を基準として少なくとも約95重量の多形体Aを含む物質として存在し;OSI-906の総量を基準として少なくとも約98重量の多形体Aを含む物質として存在し;非晶質のOSI-906、OSI-906水和物、およびOSI-906溶媒和物を実質的に含有しない物質として存在し;あるいは溶媒を実質的に含有しない。幾つかの態様では、表1に実質的に記載の特徴的ピークを有するX線回折パターンの1つ以上、図2のX線回折パターンに実質的に似ているX線回折パターン、図16のDSCサーモグラムに実質的に似ているDSCサーモグラム、図17のTGAシグナルに実質的に似ているTGAシグナル、図10のIRスペクトルに実質的に似ているIRスペクトル、または図30のDMSO-d6中1H-NMRスペクトルに実質的に似ているDMSO-d6中1H-NMRスペクトル、を示す結晶質多形体Aが提供される。幾つかの態様では、OSI-906の総量を基準として少なくとも約50~98重量またはそれ以上の多形体Aを含む物質として存在する結晶質多形体Aが提供される。幾つかの態様では、多形体Aは、OSI-906の総量を基準として少なくとも約95~98重量の多形体Aを含む物質として存在する。幾つかの態様では、非晶質OSI-906を実質的に含有しない、そしてOSI-906の水和物もしくは溶媒和物を実質的に癌用しない物質として存在する結晶質多形体Aが提供される。幾つかの態様では、aOSI-906のアルコール中スラリーを調製する工程;b該スラリーを加熱する工程;およびc例えば濾過によって結晶質多形体Aを単離する工程;を含むプロセスによって製造される、OSI-906の結晶質多形体Aが提供される。幾つかの態様では、1OSI-906を約3の酸性pHにて水中に溶解させる工程;2pHを上げて例えば約5のpH生成物を沈殿させる工程;3生成物を例えば濾過によって単離する工程;4生成物をアルコール例えばIPA中に懸濁させる工程;および5得られる多形体Aを単離乾燥させる工程;を含むプロセスによって製造される、OSI-906の結晶質多形体Aが提供される。さらなる態様では、aにおいてスラリーを調製する工程が、pHを約5に調整する工程をさらに含む。さらなる態様では、aにおいてスラリーを調製する工程が、スラリーを周囲温度で撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、スラリーを加熱する工程が、約60~90°Cまたは約75~85°Cに加熱する工程を含む。さらなる態様では、結晶質多形体Aを単離する工程が、結晶質多形体Aをアルコールで洗浄する工程を含む。さらなる態様では、結晶質多形体Aを単離する工程が、結晶質多形体Aを濾過し、結晶質多形体Aを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。さらなる態様では、アルコールは、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、t-ブタノール、またはイソブタノールを含む。幾つかの態様では、アルコールはイソプロパノールIPAである。本発明はさらに、OSI-906の結晶質多形体Bを提供する。幾つかの態様では、多形体Bは、約10.1、10.6、11.2、13.3、15.3、16.3、21.8、22.3、22.4、24.4、および27.8でのピーク°2θを含むX線回折パターンを示す。幾つかの態様では、多形体Bは、表3に記載の特徴的ピークを有するX線回折パターンの1つ以上、図3のX線回折パターンに実質的に似ているX線回折パターン、図18のDSCサーモグラムに実質的に似ているDSCサーモグラム、図19のTGAシグナルに実質的に似ているTGAシグナル、または図31のDMSO-d6中1H-NMRスペクトルに実質的に似ているDMSO-d6中1H-NMRスペクトル、を示す。幾つかの態様では、OSI-906の総量を基準として約50~98重量もしくはそれ以上の多形体Bである物質として存在する結晶質多形体Bが提供される。幾つかの態様では、多形体Bは、OSI-906の総量を基準として少なくとも約95重量または約98重量の多形体Bを含む物質として存在する。幾つかの態様では、非晶質のOSI-906を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Bが提供される。幾つかの態様では、多形体B以外のOSI-906を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Bが提供される。幾つかの態様では、aOSI-906の極性溶媒/水例えば、CH3CN:水例えば60:40中スラリーを調製する工程;およびb結晶質多形体Bを単離する工程;を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Bが提供される。さらなる態様では、aのスラリー調製工程が、スラリーを超音波処理する工程をさらに含む。さらなる態様では、aのスラリー調製工程が、スラリーを、例えば周囲温度にて、例えば約4日間撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、スラリーに多形体Bを播種するtheslurryisseededwithFormB。さらなる態様では、bの結晶質多形体B単離工程が、結晶質多形体Bを濾過して、結晶質多形体Bを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。さらなる態様では、aの極性溶媒がアセトニトリルを含む。幾つかの実施態様では、OSI-906の溶液を調製してからスラリーを調製する。本発明はさらに、OSI-906の結晶質多形体Cを提供する。幾つかの態様では、多形体Cは、約10.6、11.2、13.3、15.3、21.2、24.3、および25.5でのピーク°2θを含むX線回折パターンを示す。幾つかの実施態様では、多形体Cは、表5に記載の特徴的ピークを有するX線回折パターンの1つ以上、図4のX線回折パターンに実質的に似ているX線回折パターン、図20のDSCサーモグラムに実質的に似ているDSCサーモグラム、図21のTGAシグナルに実質的に似ているTGAシグナル、または図32のDMSO-d6中1H-NMRスペクトルに実質的に似ているDMSO-d6中1H-NMRスペクトル、を示す。幾つかの態様では、OSI-906の総量を基準として約50~98重量もしくはそれ以上の多形体Cを含む物質として存在する結晶質多形体Cが提供される。幾つかの態様では、多形体Cは、OSI-906の総量を基準として少なくとも約95重量または約98重量以上の多形体Cを含む物質として存在する。幾つかの態様では、非晶質のOSI-906を実質的に含有せず、かつ多形体C以外の水和物もしくは溶媒和物を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Cが提供される。幾つかの態様では、aOSI-906のアルコール溶液を調製する工程;b該溶液を加熱する工程;およびc結晶質多形体Cを単離する工程;を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Cが提供される。さらなる態様では、aの溶液調製工程が、溶液を超音波処理する工程をさらに含む。さらなる態様では、bの加熱工程が、約60~90°Cまたは約65~75°Cに加熱及び/又は撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、cにおける結晶質多形体Cの単離工程が、多形体Cの溶液を冷却浴内の容器中に濾過する工程をさらに含む。さらなる態様では、冷却浴は約-0°C~-20°Cである。さらなる態様では、多形体Cの溶液をフリーザー中で冷却する。さらなる態様では、cにおける結晶質多形体Cの単離工程が、結晶質多形体Cを濾過して、結晶質多形体Cを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。さらなる態様では、aのアルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、またはイソブタノールを含む。幾つかの実施態様では、アルコールはエタノールである。本発明はさらに、OSI-906の結晶質多形体Dを提供する。幾つかの態様では、多形体Dは、約8.9、10.9、11.1、13.8、17.7、20、21.8、22.2、および26.2でのピーク°2θを含むX線回折パターンを示す。幾つかの態様では、表7に記載の特徴的ピークを有するX線回折パターンの1つ以上、図5のX線回折パターンに実質的に似ているX線回折パターン、図22のDSCサーモグラムに実質的に似ているDSCサーモグラム、図23のTGAシグナルに実質的に似ているTGAシグナル、または図33のDMSO-d6中1H-NMRスペクトルに実質的に似ているDMSO-d6中1H-NMRスペクトル、を示す結晶質多形体Dが提供される。幾つかの態様では、OSI-906の総量を基準として約50~98重量もしくはそれ以上の多形体Dである物質として存在する結晶質多形体Dが提供される。幾つかの態様では、多形体Dは、OSI-906の総量を基準として少なくとも約95重量または約98重量以上の多形体Dを含む物質として存在する。幾つかの態様では、非晶質のOSI-906を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Dが提供される。幾つかの態様では、多形体D以外のOSI-906を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Dが提供される。幾つかの態様では、aOSI-906の水性アルコール中スラリーを調製する工程;b該スラリーを加熱する工程;およびc結晶質多形体Dを単離する工程;を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Dが提供される。さらなる態様では、aのスラリー調製工程が、60:40v/vエタノール:水をさらに含む。さらなる態様では、aのスラリー調製工程が、溶液を撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、bの加熱工程が、約50~90°Cに加熱する工程をさらに含む。さらなる態様では、bの加熱工程が、スラリーを撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、cにおける結晶質多形体Dの単離工程が、スラリーに多形体Dを播種する工程をさらに含む。さらなる態様では、cにおける結晶質多形体Dの単離工程が、結晶質多形体Dを濾過して、結晶質多形体Dを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。さらなる態様では、aのアルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、またはイソブタノールを含む。本発明はさらに、OSI-906の結晶質多形体Eを提供する。幾つかの態様では、表9に記載の特徴的ピークを有するX線回折パターンの1つ以上、図6のX線回折パターンに実質的に似ているX線回折パターン、図24のDSCサーモグラムに実質的に似ているDSCサーモグラム、図25のTGAシグナルに実質的に似ているTGAシグナル、または図34のDMSO-d6中1H-NMRスペクトルに実質的に似ているDMSO-d6中1H-NMRスペクトル、を示す結晶質多形体Eが提供される。幾つかの態様では、OSI-906の総量を基準として少なくとも約50重量または約98重量以上の多形体Eである物質として存在する結晶質多形体Eが提供される。幾つかの態様では、非晶質のOSI-906を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Eが提供される。幾つかの態様では、多形体E以外のOSI-906を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Eが提供される。幾つかの態様では、aOSI-906のアルコール中スラリーを調製する工程;b該スラリーを加熱する工程;およびc結晶質多形体Eを単離する工程;を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Eが提供される。さらなる態様では、aのスラリー調製工程が、スラリーを超音波処理する工程をさらに含む。さらなる態様では、bの加熱工程が、約60~90°Cに加熱する工程をさらに含む。さらなる態様では、bの加熱工程が、スラリーを撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、cにおける結晶質多形体Eの単離工程が、スラリーを濾過し、スラリーを約-0~-20°Cに冷却する工程をさらに含む。さらなる態様では、cにおける結晶質多形体Eの単離工程が、スラリーに多形体Cを播種する工程をさらに含む。さらなる態様では、cにおける結晶質多形体Eの単離工程が、結晶質多形体Eを濾過して、結晶質多形体Eを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。さらなる態様では、aのアルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、またはイソブタノールを含む。本発明はさらに、OSI-906の結晶質多形体Fを提供する。幾つかの態様では、表11に記載の特徴的ピークを有するX線回折パターンの1つ以上、図7のX線回折パターンに実質的に似ているX線回折パターン、図25のDSCサーモグラムに実質的に似ているDSCサーモグラム、図26のTGAシグナルに実質的に似ているTGAシグナル、または図35のDMSO-d6中1H-NMRスペクトルに実質的に似ているDMSO-d6中1H-NMRスペクトル、を示す結晶質多形体Fが提供される。幾つかの態様では、OSI-906の総量を基準として少なくとも約50重量または約98重量以上の多形体Fである物質として存在する結晶質多形体Fが提供される。幾つかの態様では、非晶質のOSI-906を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Fが提供される。幾つかの態様では、多形体F以外のOSI-906を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Fが提供される。幾つかの態様では、aOSI-906のイソプロパノール溶液を調製する工程;b該溶液を加熱する工程;およびc結晶質多形体Fを単離する工程;を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Fが提供される。さらなる態様では、aのスラリー調製工程が、溶液を撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、bの加熱工程が、約60~90°Cに加熱する工程をさらに含む。さらなる態様では、cにおける結晶質多形体Fの単離工程が、溶液を濾過し、溶液を周囲温度に、次いで約-0~-20°Cに冷却する工程をさらに含む。さらなる態様では、cにおける結晶質多形体Fの単離工程が、溶液に多形体Fを播種する工程をさらに含む。さらなる態様では、cにおける結晶質多形体Fの単離工程が、結晶質多形体Fを濾過して、結晶質多形体Fを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。本発明はさらに、OSI-906の結晶質多形体Gを提供する。幾つかの態様では、表13に記載の特徴的ピークを有するX線回折パターンの1つ以上、図8のX線回折パターンに実質的に似ているX線回折パターン、図26のDSCサーモグラムに実質的に似ているDSCサーモグラム、図27のTGAシグナルに実質的に似ているTGAシグナル、または図36のDMSO-d6中1H-NMRスペクトルに実質的に似ているDMSO-d6中1H-NMRスペクトル、を示す結晶質多形体Gが提供される。幾つかの態様では、OSI-906の総量を基準として少なくとも約50重量または約98重量以上の多形体Gである物質として存在する結晶質多形体Gが提供される。幾つかの態様では、非晶質のOSI-906を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Gが提供される。幾つかの態様では、多形体G以外のOSI-906を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Gが提供される。幾つかの態様では、aOSI-906のニトロメタン溶液を調製する工程;b該溶液を加熱する工程;およびc結晶質多形体Gを単離する工程;を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Gが提供される。さらなる態様では、bの加熱工程が、溶液を撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、cにおける結晶質多形体Gの単離工程が、溶液を濾過し、溶液を周囲温度に、次いで約-0~-20°Cに冷却する工程をさらに含む。さらなる態様では、cにおける結晶質多形体Gの単離工程が、溶液に多形体Gを播種する工程をさらに含む。さらなる態様では、cにおける結晶質多形体Gの単離工程が、結晶質多形体Gを濾過して、結晶質多形体Gを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。本発明はさらに、OSI-906の結晶質多形体Hを提供する。幾つかの態様では、図9のX線回折パターンに実質的に似ているX線回折パターン、および表16~20に記載のX線単結晶回折パターンを示す結晶質多形体Hが提供される。幾つかの態様では、OSI-906の総量を基準として少なくとも約50重量または約98重量以上の多形体Hである物質として存在する結晶質多形体Hが提供される。幾つかの態様では、非晶質のOSI-906を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Hが提供される。幾つかの態様では、多形体H以外のOSI-906を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Hが提供される。幾つかの態様では、aOSI-906のアセトニトリル中スラリーを調製する工程;およびb結晶質多形体Hを単離する工程;を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Hが提供される。さらなる態様では、aOSI-906のニトロメタン溶液を調製する工程;bニトロメタンを蒸発除去する工程;およびc結晶質多形体Hを単離する工程;を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Hが提供される。さらなる態様では、aのスラリー調製工程が、スラリーを超音波処理する工程をさらに含む。さらなる態様では、aのスラリー調製工程が、スラリーを周囲温度で4日間撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、bにおける結晶質多形体Hの単離工程が、結晶質多形体Hを濾過して、結晶質多形体Hを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。実験機器の利用手法調製と特性決定-多形体A~I本発明によって得られる結晶質多形体の構造確認は、X線粉末回折XRPD、フーリエ変換赤外FTIRスペクトル、示差走査熱量測定法DSC、熱重量分析TGA、核磁気共鳴NMR、および単結晶X線回折これらに限定されないを含む、当業者に公知の種々の方法によって行うことができる。さらに、理解しておかねばならないことは、オペレーター、機器、および他の関連した変更により、結晶質多形体の分析による特性決定に関して幾らかの誤差マージンが生じることがある、という点である。示差走査熱量測定法DSC:分析は、TAInstruments示差走査熱量計2920により行った。機器は、インジウムを基準物質として使用して較正した。サンプルを標準的なアルミニウムDSCパン中に配置し、重量を正確に記録した。サンプルセルを-50°Cにて平衡化させ、窒素パージ下にて10°C/分の速度で325°Cの最終温度まで加熱した。非晶質物質のガラス転移温度Tgを測定するために、サンプルセルを、窒素パージ下にて周囲温度から10°C/分の速度で260°Cまで加熱して、260°Cで1分保持し;40°C/分の速度で-50°Cに冷却し;次いで20°C/分の速度で325°Cの最終温度まで加熱した。Tgは、移行の変曲点から平均値とした記録した。FT-IR:IRスペクトルは、Ever-Glo中赤外/遠赤外IR源、拡張範囲臭化カリウムKBrビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシンDTGS検出器を装備したMagna-IR登録商標フーリエ変換赤外FT-IR分光光度計ThermoNicoletにより得た。ゲルマニウムGe結晶を組み込んだ減衰全反射ATRアクセサリThunderdome商標,ThermoSpectra-Tech社を使用してデータを取得した。スペクトルは、4cm-1のスペクトル分解能にて収集した256の共加重スキャンcoaddedscansを示す。バックグラウンドのデータセットは、クリーンなGe結晶を使用して得た。log1/RR=反射率スペクトルは、これら2つのデータセットの互いに対する比をとることによって得た。波長の較正は、ポリスチレンを使用して行った。Omnicv.7.2ソフトウェアを使用することによってデータを解析し、ピークリストを作成した。熱重量分析TGA:TGA分析は、TAInstruments2950熱重量分析器により行った。較正標準はニッケルとAlumel商標であった。各サンプルをアルミニウム製サンプルパン中に置き、TG炉中に挿入した。サンプルを、最初に25°Cで平衡化させるか、あるいは周囲条件から直接スタートし、次いで窒素気流下にて10°C/分の加熱速度で、特に明記しない限り325°Cの最終温度にまで加熱した。核磁気共鳴NMR:溶液1H-NMRスペクトルは、VarianunityINOVA-400スペクトロメーターにより周囲温度にて得た。NMR分光法のためのサンプルは、適切な重水素化溶媒中約5~50mg溶液として作製した。特定の所得パラメーターが、データセクションにおける各サンプルの最初の全スペクトルのプロットに関して記載されている。固体状態NMR分光法のためのサンプルは、サンプルを4mmのPENCILタイプのジルコニアローター中に詰めることによって作製した。特定の所得パラメーターが、データセクションにおける各サンプルの最初の全スペクトルのプロットに関して記載されている。X線粉末回折XRPD:InelXRG-3000:X線粉末回折分析は、120°の2θ範囲を有するカーブした位置感受性検出器curvedposition-sensitivedetectorを装備したInelXRG-3000回折計により行った。リアルタイムデータは、Cuκα照射を0.03°2θの分解能にて使用して採取した。管電圧とアンペア数を、それぞれ40kVと30mAに設定した。パターンは、直接的なパターン比較を容易にするために2.5°2θ~40°2θまで表示した。分析のためのサンプルは、サンプルを薄肉のガラスキャピラリー中に詰めることによって作製した。各キャピラリーを、データ取得時にキャピラリーのスピニングを可能にするよう電動化されているゴニオメーターヘッドに据え付けた。機器の較正は、シリコン参照基準を使用して毎日行った。PANalyticalX’PertPro:XRPDパターンは、PANalyticalX’PertPro回折計を使用して収集した。試験片は、Optix長ファインフォーカスソースを使用して得られるCu照射を使用して分析した。楕円状に傾斜した多層ミラーを使用して、試験片を通して検出器上に、供給源のCuκαX線の焦点を合わせた。試験片を3ミクロン厚さのフィルム間に挟み込み、透過幾何学transmissiongeometryにて分析し、回折ベクトルに対して平行に回転して配向統計orientationstatisticsを最適化した。ビームストップとヘリウムパージを使用して、エアスキャッタリングairscatteringによって生成されるバックグラウンドを最小化した。入射ビームと回折ビームに対してソーラースリットを使用して、アキシアルダイバージェンスaxialdivergenceを最小化した。回折パターンは、試験片から240mmの位置に設置された操作位置感受性検出器scanningposition-sensitivedetectorX’Celeratorを使用して収集した。各回折パターンのデータ取得パラメーターを、補遺C中の各パターンの画像上に示す。分析の前に、シリコン試験片NIST参照基準物質640cを分析して、シリコン111ピークの位置を確認した。単結晶X線回折:データ収集:単結晶X線回折は、OSI-906の黄色ニードルをガラス繊維上にランダム配向にて据え付けることによって行った。予備試験とデータ取集は、グラファイト結晶の入射ビーム単色光分光器を装備したNoniusKappaCCD回折計へのMoκα照射λ=0.71073Åにより行った。リファインメントは、SHELX97を使用してLINUX登録商標PCにより行ったSheldrick,G.M.SHELX97,AProgramforCrystalStructureRefinement,UniversityofGottingen,Germany,1997を参照。データ収集のためのセル定数と配向マトリックスは、2°<θ<27°の範囲における16163反射の設定角度を使用して最小二乗リファインメントにより得た。Denzo/Scalepackからのリファインされたモザイシティmosaicityは0.69°であり、したがって中程度の結晶品質であることを示しているOtwinowski,Z.;Minor,W.MethodsEnzymol.,276,307,1997を参照。空間群はプログラムXPREPによって決定した。Bruker,XPREPinSHELXTv.6.12.およびBrukerAXSInc.,Madison,WI,USA,2002を参照。h01hI=2n;0k0k;=2nという条件の系統的プレゼンスから、そして後続する最小二乗リファインメントから、空間群をP21/nであると決定したSSCIDataSummarytoOSIPharmaceuticals,StandardPolymorphScreenofOSI-906,DS-5274.01,2007。データは、150±1Kの温度にて55.03の最大2θ値まで収集した。データ整理:フレームはDENZO-SMNで統合したOtwinowski,Z.;Minor,W.MethodsEnzymol.,276,307,1997を参照。合計で16163反射を収集し、このうちの4065反射が特異的であった。ローレンツ補正と偏光補正をデータに適用した。Moκα照射に対する線吸収係数は0.078mm-1である。SCALEPACKOtwinowski,Z.;Minor,W.MethodsEnzymol.,276,307,1997を参照を使用する実験的吸収補正を適用した。透過係数は0.967~0.991の範囲であった。二次的な吸光補正を適用したSheldrick,G.M.SHELX97,AProgramforCrystalStructureRefinement,UniversityofGottingen,Germany,1997を参照。最小二乗法でリファインされた最終的な係数は0.0190絶対単位にてであった。等価反射の強度を平均化した。平均化に対するアグリーメントファクターagreementfactorは、強度を基準として7.7であった。構造ソリューションとリファインメント:構造は、公知の方法を使用する直接的な方法によって解明したBurla,M.C.,Caliandro,R.,Camalli,M.,Carrozzini,B.,Cascarano,G.L.,DeCaro,L.,Giacovazzo,C.,Polidori,G.,andSpagna,R.,J.Appl.Cryst.,38,381,2005を参照。残りの原子は、後続する差フーリエ合成にて位置決定した。リファインメントにおいて水素原子を組み込んだが、水素原子を、それらが結合している原子上に乗るように拘束した。構造は、フルマトリックス最小二乗にて関数最小化することによってリファインした。重量wは、1/[σ2F020.1528P20.0000P]式中、P=F022Fc2/3であると定義される。散乱因子は、InternationalTablesforCrystallographyから採用したInternationalTablesforCrystallography,Vol.C,KluwerAcademicPublishers:Dordrecht,TheNetherlands,Tables4.2.6.8and6.1.1.4,1992。リファインメントに使用された4065反射のうち、F02>2σF02である反射だけをRの算出に使用した。算出には合計で3142反射を使用した。リファインメントの最終サイクルは、410可変パラメーターを含み、の非加重一致ファクターunweightedagreementfactorと加重一致ファクターweightedagreementfactorで収束した最も大きいパラメーターシフトは、その推定標準偏差に実質的に等しかった。単位重量の測定値の標準偏差は1.009であった。最終的な差フーリエにおける最も高いピークは0.28e/Å3の高さを有した。最小負ピークは-0.46e/Å3の高さを有した。ORTEPダイアグラムとパッキングダイアグラム:ORTEPダイアグラムは、PLATONSpek,A.L.PLUTON.MolecularGraphicsProgram.Univ.ofUltrecht,TheNetherlands1991;Spek,A.L.ActaCrystallogr.,A46,C34,1990ソフトウェアパッケージ内のORTEPIIIJohnson,C.K.ORTEPIII,ReportORNL-6895,OakRidgeNationalLaboratory,TN,U.S.A1996;OPTEP-3forWindows登録商標V1.05.,Farrugia,L.J.,J.Appl.Cryst.,30,565,1997プログラムを使用して作製した。原子は、50確率の異方性熱楕円で表わされている。パッキングダイアグラムは、CAMERONWatkin,D.J.;Prout,C.K.;Pearce,L.J.CAMERON,ChemicalCrystallographyLaboratory,UniversityofOxford,Oxford,1996モデリングフトウェアを使用して作製した。キラル中心、空間計算voidcalculations、および付加的形態additionalfiguresの評価は、PLATONWatkin,D.J.;Prout,C.K.;Pearce,L.,J.CAMERON,ChemicalCrystallographyLaboratory,UniversityofOxford,Oxford,1996ソフトウェアパッケージを使用して行った。絶対配置は、分子キラリティ則の規定Chan,R.S.,Ingold,C.,Prelog,V.,Angew.Chem.Intern.Ed.,Eng,5,385,1996;Prelog.V.G.Helmchen,Angew.Chem.Intern.Ed.Eng.,21,567,1982を使用して評価する。付加的形態はさらに、Mercury1.5Macrae,C.F.et.al.,J.Appl.Cryst.,39,453-457,2006視覚化パッケージを使用して生成させた。水素結合は点線で示される。示差走査熱量測定分析:そのままの状態asisのサンプルに対して示差走査熱量測定DSC分析を行った。サンプルをアルミニウムパン中に計量し、穴のあいたふたで蓋をし、次いで圧着した。分析条件は、10°C/分にて30~105°C、30~300°C、および30~350°Cであった。さらに、105°C~200°Cで5分の継続時間にて等温保持を行った。熱重量分析:そのままの状態asisのサンプルに対して熱重量分析TGAを行った。サンプルをアルミナるつぼ中に計量し、10°C/分にて30°Cから230°Cまで、および30°Cから300°Cまで分析した。X線粉末回折:サンプルをそのままの状態で分析した。サンプルを、Siゼロリターン超微量サンプルホルダー上に置いた。10mmの照射幅を使用して分析を行い、ハードウェア/ソフトウェア内に下記のパラメーターを設定した。X線管:CuKV,45kV,40mA検出器:X’CeleratorASS一次スリット:1°に固定発散スリットProg:自動-5mmの照射長ソーラスリット:0.02ラジアン散乱スリットPASS:自動-5mmの実測長スキャン範囲:3.0~45.0°スキャンモード:連続的ステップサイズ:0.02°1ステップ当たりの時間:10秒有効長:2.54°分析後に、下記のパラメーターを含むX’PertHighScorePlusソフトウェアを使用して、データを可動スリットから固定スリットに変換した:固定発散スリットサイズ:1.00°、1.59mm交差点:44.3°Ω核磁気共鳴:1H-NMRスペクトルの取得は、2~10mmgのサンプルを0.8mlのDMSO-d6中に溶解して行った。スペクトルは、32~64スキャンと、30°のパルス幅で1.0秒のパルス遅延にて取得した。機器の利用手法OSI-906の多形体A、C、およびDのラマン分光法による定量分析:ラマン分光法:ラマンスペクトルの取得は、PhATプローブもしくは同等物を装備したKaiserRamanWorkStationにより行った。ソフトウェア:HoloGRAMS4.1もしくは同等ソフトウェア、GRAMS/AI7.02もしくは同等ソフトウェア、TQAnalyst7.1もしくは同等ソフトウェア。ラマン源:785nmレーザースペクトル範囲:300~1800cm-1より大きい。サンプルスポットサイズ:1.2m1回の暴露時間:0.1秒Accums:24使用可能な暴露オプション:宇宙線フィルタリング、ダークサブトラクションDarkSubtraction、および強度較正。調製と特性決定下記の実験例において、表1~20は、それぞれ実施例1~8の特性決定時に得られる、XRPDデータ、IRデータ、および単結晶X線回折データを開示している。下記の説明は、表1~20を簡単に表わしている。表1:多形体Aに対するXRPDデータ表2:多形体Aに対するIRデータ表3:多形体Bに対するXRPDデータ表4:多形体Bに対するIRデータ表5:多形体Cに対するXRPDデータ表6:多形体Cに対するIRデータ表7:多形体Dに対するXRPDデータ表8:多形体Dに対するIRデータ表9:多形体Eに対するXRPDデータ表10:多形体Eに対するIRデータ表11:多形体Fに対するXRPDデータ表12:多形体Fに対するIRデータ表13:多形体Gに対するXRPDデータ表14:多形体Hに対するXRPDデータ表15:OSI-906の多形体Hに対する結晶データとデータ収集パラメーター表16:OSI-906の多形体Hに対する位置パラメーターとそれらの推定標準偏差表17:OSI-906の多形体Hに対する結合距離Å表18:OSI-906の多形体Hに対する結合角°表19:OSI-906の多形体Hに対する水素結合距離Åと水素結合角°表20:OSI-906の多形体Hに対するねじれ角°下記の実験例において、表21~26は、それぞれ多形体A、B、C、D、E、およびFの熱力学的安定性実験時に得られる、XRPDと1H-NMRを含む安定性データを開示している。下記の説明は、表21~26を簡単に表わしている。表21:多形体Aの固体状態安定性と多形体CDのソリッドステート安定性表22:OSI-906ソリッド形のスラリー表23:還流/安定性実験表24:多形体Fの単離IPA溶媒和物表25:OSI-906ソリッド形を単離するための追加実験表26:OSI-906ソリッド形の物理的安定性の検討下記の実験例において、表27~30は、OSI-906の多形体A、C、およびDのラマン分光法による定量分析時に得られるラマンスペクトルを開示している。下記の説明は、表27~30を簡単に表わしている。表27:較正サンプル調製の概要表28:確認サンプル調製の概要表29:多形体Cに関する正確度結果の概要表30:多形体Dに関する正確度結果の概要全般的に、OSI-906シス-3-[8-アミノ-1-2-フェニル-キノリン-7-イル-イミダゾール[1,5-a]ピラジン-3-イル]-1-メチルシクロブタノールの多形体を製造する方法は、以下を含む:アルコール、水性アルコール、または極性溶媒これらに限定されない等の適切な有機溶媒から選択される溶媒中で、第1の所定温度にて、OSI-906の溶液またはスラリーを調製して、溶液を生成すること;該溶液またはスラリーを冷却するかもしくは周囲温度に維持して第2の所定温度とすることにより、OSI-906の一部もしくは全部が結晶化すること;ここで該第1の所定温度が周囲温度~120°Cであり、該第2の所定温度が周囲温度~-20°Cである。本発明は、スキーム1に示すような、OSI-906の多形体A~Gの製造方法を提供する。多形体の選別熱力学的手法と動力学的手法の両方を使用した。これらの手法については、後述にてより詳細に説明する。結晶化の試みから固体サンプルが得られたら、それらを顕微鏡で複屈折とモルホロジーに関して調べるか又は肉眼で観察した。結晶形はすべて記録したが、場合によっては、粒子のサイズが小さいために固体が不明なモルホロジーを示した。次いで固体サンプルをXRPDによって分析し、結晶パターンを互いに比較して新たな結晶形を識別した。クラッシュ冷却CrashCoolCC:種々の溶媒による飽和溶液を高温にて調製し、0.2μmのナイロンフィルターを通してバイアル中に濾過した。次いでバイアルを、ドライアイスイソプロパノール冷却浴中に置くか又はフリーザー中に置いた。得られる固体を濾過によって単離し、乾燥させてから分析した。Cryo粉砕:固体サンプルを、粉砕棒の付いたステンレス鋼製粉砕カップ中に置いた。次いでサンプルを、SPEXCertiprepモデル6750FreezerMillによりある設定時間にわたって粉砕した。粉砕した固体を単離し、分析に供するまではフリーザー中にて乾燥剤上に保存した。速やかな蒸発FE:種々の溶媒を使用して溶液を調製した。固体を一定分量ずつ加え、超音波処理により溶解しやすくした。混合物が完全に溶解したら目視観察により判断、溶液を、0.2μmのナイロンフィルターを通して濾過した。濾過した溶液を、蓋を取ったバイアル中にて周囲温度で自然蒸発させた。生成した固体を単離し、分析した。凍結乾燥:1,4-ジオキサン溶液を調製し、0.2μmのナイロンフィルターを通して濾過し、液体窒素またはドライアイス/イソプロパノールの浴中に浸漬したバイアル中にて凍結させた。凍結サンプルを収容するバイアルをFlexi-Dry凍結乾燥器に取り付け、実測時間にわたって乾燥させた。乾燥後、固体を単離し、試験に供するまでは乾燥剤上にてフリーザー中に保存した。融解/急冷:OSI-906の一部を、均一な層にてシンチレーションバイアル中に分配した。バイアルに蓋をし、固体が完全に融解するまでホットプレート上の油浴中で加熱した。次いでバイアルをホットプレートから取り外し、フードまたは液体窒素浴中に置いて冷却した。徐冷SC:種々の溶媒を使用して高温にて飽和溶液を調製し、0.2μmのナイロンフィルターを通して、温かいうちにオープンバイアル中に濾過した。バイアルに蓋をし、室温に徐々に冷却した。固体の有無を記録した。固体が存在しない場合は、あるいはXRPDの分析に対しては固体の量が少なすぎる場合は、バイアルを冷蔵庫中に置いた、再び、固体の有無を記録し、固体が存在しない場合は、バイアルをフリーザー中に置いた。生成した固体を濾過によって単離し、自然乾燥させてから分析に供した。ゆっくりした蒸発SE:種々の溶媒を使用して溶液を調製した。固体を一定分量ずつ加え、超音波処理により溶解しやすくした。混合物が完全に溶解したら目視観察により判断、溶液を、0.2μmのナイロンフィルターを通して濾過した。濾過した溶液を、小さい穴を開けたアルミニウム箔で蓋をしたバイアル中にて周囲温度で自然蒸発させた。生成した固体を単離し、分析した。スラリー実験:充分な量の固体を所定の溶媒に、過剰の固体が存在する程度に加えることによって溶液を調製した。次いで、混合物を密閉されたバイアル中に入れ、周囲温度または高温にて激しく揺り動かした。所定時間の後、固体を真空濾過によって単離した。本発明の方法と材料を、下記の非限定的な実施例においてさらに説明する。OSI-906の多形体Aの製造aOSI-906をpH3に調整された水中に溶解し、次にIPAを加えた。次いで溶液をpH5に調整して生成物を沈殿させた。固体を濾過により単離し、減圧乾燥した。固体をIPA中に懸濁してスラリーを形成させた。固体を濾過により単離し、減圧乾燥して多形体Aを生成させた。b密閉可能な20mlのガラスバイアルに26.6mgのOSI-906を入れ、これを7.0mlのEtOH中に溶解してスラリーを生成させ、このスラリーを超音波処理してから256.9mgのOSI-906を加えた。密閉したバイアル中の溶液を周囲温度にて激しく揺り動かした。液に多形体Eを播種した。19日後に、得られた固体を真空濾過によって単離して245.8mgの多形体Aを得た。c密閉可能な20mlのガラスバイアルに71.8mgの多形体Cを加え、これを0.87mlのIPA中に懸濁し、かき混ぜながら82°Cで3時間加熱した。固体を窒素雰囲気下で濾過し、0.1mlのIPAで洗浄し、40°Cで約20時間減圧乾燥して、淡黄色固体を多形体Aとして得た。サンプルのXRPD、IR、DSC、TGA、および1H-NMRDMSO-d6を、図2、3、11、17、18、および31、ならびに表1と2に示す。OSI-906の多形体Bの製造密閉可能な20mlのガラスバイアルに23.7mgのOSI-906と8mlのアセトニトリル/水60/40v/vを加えて、超音波処理後に溶液を形成させた。次いで248.4mgのOSI-906を加え、激しく揺り動かして、密閉したバイアル中にスラリーを形成させた。次いで液に多形体Bを播種した。4日後、得られた固体を濾過によって単離して257.2mgの多形体Bを得た。サンプルのXRPD、IR、DSC、TGA、および1H-NMRDMSO-d6を、図2、4、12、19、20、および32、ならびに表3と4に示す。OSI-906の多形体Cの製造密閉可能な20mlのガラスバイアルに24.3mgのOSI-906と3.5mlのEtOHを加えた。混合物を約70°Cにて激しく揺り動かして溶液を形成させた。次いで溶液を、予熱した0.2μmのナイロンフィルターを通して、冷却浴ドライアイスIPA中の予冷した20mlのガラスバイアル中に濾過してから濾液を0°Cに冷却した。得られた固体を減圧濾過により単離して多形体Cを得た。サンプルのXRPD、IR、DSC、TGA、および1H-NMRDMSO-d6を、図2、5、13、21、22、および33、ならびに表5と6に示す。OSI-906の多形体Dの製造密閉可能な20mlのガラスバイアルに50.6mgのOSI-906と5mlのEtOH/水60/40v/vを加えてスラリーを得、これを約60°Cに加熱した。次いで液に261.2mgのOSI-906を加え、密閉したバイアル中にて激しく揺り動かし、約60°Cに加熱した。液に多形体Dを播種し、2日後に、得られた固体を減圧濾過により単離して265.3mgの多形体Dを得た。サンプルのXRPD、IR、DSC、TGA、および1H-NMRDMSO-d6を、図2、6、14、23、24、および34、ならびに表7と8に示す。OSI-906の多形体Eの製造20mlのガラスバイアルに21.4mgのOSI-906と7mlのEtOHを加え、超音波処理後に溶液を形成させた。次いで6.0mgのOSI-906を加えて不透明な溶液を得た。次に31.9mgのOSI-906を加えた。密閉したバイアル中にて周囲温度で激しく撹拌してスラリーを形成させた。19日後、得られた固体を減圧濾過して多形体Eを得た。50mlのフラスコに265.1mgのOSI-906と40mlのEtOHを加え、70°Cにて激しく揺り動かして溶液を形成させた。溶液を、予熱したナイロンフィルターを通して、冷却浴ドライアイスIPA中の予冷した20mlのガラスバイアル中に濾過した。次いで溶液をフリーザー中にて冷却した。溶液に多形体Cを播種した。得られた固体を減圧濾過によって単離して257.0mgの多形体Eを得た。サンプルのXRPD、IR、DSC、TGA、および1H-NMRDMSO-d6を、図2、7、15、25、26、および35、ならびに表9と10に示す。OSI-906の多形体Fの製造ガラスフラスコに267.0mgのOSI-906と70mlのIPAを加えて溶液を形成させた。溶液を激しく揺り動かし、70°Cに加熱して不透明溶液を得た。溶液を、予熱したナイロンフィルターを通して、予熱した125mlのフラスコ中に濾過した。周囲温度に徐々に冷却し、溶液に多形体Fを播種した。溶液を冷蔵庫中にて、次いでフリーザー中にて冷却した。得られた固体を減圧濾過によって単離して207.9mgの多形体Fを得た。サンプルのXRPD、IR、DSC、TGA、および1H-NMRDMSO-d6を、図2、8、16、27、28、および36、ならびに表11と12に示す。OSI-906の多形体Gの製造ガラスフラスコに128.3mgのOSI-906と75mlのニトロメタンを加えた。溶液を激しく揺り動かし、70°Cに加熱して不透明の溶液を得た。不透明溶液を、予熱したナイロンフィルターを通して、予熱した125mlのフラスコ中に濾過した。溶液を周囲温度に冷却し、溶液に多形体Gを播種した。溶液を冷蔵庫中にて、次いでフリーザー中にて冷却した。得られた固体を減圧濾過によって単離して67.6mgの多形体Gを得た。サンプルのXRPD、IR、DSC、TGA、および1H-NMRDMSO-d6を、図2、9、29、30、および37、ならびに表13に示す。OSI-906の多形体Hの製造アセトニトリル中にスラリー化することによってOSI-906の結晶を成長させた。全体的な実験の詳細を表14に示す。単斜晶系の格子パラメータと算出体積calculatedvolumeは、a=13.72743Å、b=10.98533Å、c=15.60164Å、α=90.00°、β=96.534612°、γ=90.00°、V=2337.4310Å。OSI-906の結晶構造における非対称ユニットの式量は、Z=4にて462.56gcm-3であり、その結果、算出密度は1.314gcm-3となった。空間群は、P21/nNo.14であると決定された。結晶データと結晶学的データの収集パラメーターの概要を表15に示す。単結晶のX線結晶学的データを図37と表15~20に示す。サンプルのXRPDを図10に示す。OSI-906の多形体Iの製造ガラスフラスコに1.0gのOSI-906と10mlのsec-ブタノールを加えた。液を激しく揺り動かし、30分加熱還流させた。得られたスラリーを周囲温度に冷却した。微細固体を濾過によって捕集し、1mlのsec-ブタノールで洗浄した。固体を減圧下にて45°Cで乾燥させて、795.0mgの多形体Iを得た。熱力学的安定性実験重量水分収着:選択した材料に関して、サンプルを先ず最初に平衡重量に達するまで、あるいは最大で4時間にわたって40RHおよび25°Cにて乾燥させることによって、重量水分収着実験を行った。次いでサンプルを、40RHから90RHまで10のステップにて等温25°C吸着スキャンに付した。最大4時間にわたって、サンプルを、各点において漸近重量に平衡化させた。吸着の後に、85RHから0RH25°Cにてまでの脱着スキャンを-10のステップにて行い、再び最大4時間にわたって漸近重量に平衡化させた。次いで0RHから40RHまで、10RHのステップにて吸着スキャンを行った。サンプルを60°Cで1~2時間乾燥し、得られた固体をXRPDによって分析した。固体状態安定性:約50mgの多形体Aまたは多形体CDを個別の8mlバイアルに計量し、蓋をしないで以下の貯蔵条件にて静置した:減圧下にて40°C、減圧下にて80°C、乾燥剤、25°C/60RH、および40°C/75RH。24時間と7日間の平衡化後、固体をXRPDと1H-NMRによって分析した表21。粉砕実験:約50mgの多形体Aを、乳鉢と乳棒にて5分間、またはボールミル中にて10Hzで2分間粉砕した。得られた物質をXRPDによって分析して固体形体を確認し、次いで8mlのバイアルに移した。バイアルを、蓋をしないで、減圧下にて80°Cで7日間貯蔵し、XRPDと1H-NMRによって分析した表21。スラリー実験:磁気撹拌棒を備えた個別の8mlのバイアルに、約20~50mgの選択した結晶形を計量した。THF、水、EtOH、EtOH/水80/20、またはIPAを加えて、易流動性のスラリーを得た。50°Cまたは周囲温度にて3日、5日、7日、および11日の平衡化後、各スラリーからの固体を、0.45μmのナイロンフィルターを通しての遠心濾過によって回収した。単離した固体をXRPDによって分析して形体変換をチェックした。次いで選択した物質を、減圧下にて周囲温度で一晩乾燥させ、1H-NMRによって分析して残留溶媒の含量を測定した表22。還流実験:多形体の安定性-磁気撹拌棒を備えた4mlと8mlのバイアルに、約40~100mgの選択したOSI-906結晶形を計量した。各容器に1.2mlのEtOHまたはIPAを加え、得られたスラリーを80~83°Cに加熱した。3時間激しく揺り動かした後、溶液を10°C/時にて室温に冷却した。得られたスラリーを、周囲温度にて最大3日にわたって平衡化させ、固体を遠心濾過によって単離した。回収した物質をXRPDによって分析して結晶形を決定した表23。熱力学的安定性多形体A多形体Aは、重量水分収着分析によって非吸湿性であることがわかった。この固体形は、60RHにて0.2重量の水を、そして90RHにて0.3重量の水を吸着した。この実験の後、乾燥固体のXRPD分析は、初期の多形体と一致する回折パターンをもたらした図39を参照。多形体Aの安定性を評価するために、この固体形を、本明細書に記載の異なった環境条件にて貯蔵した。約50mgの多形体Aを8mlのバイアスに計量し、下記の貯蔵条件にて蓋をしないで静置した:減圧にて40°C、減圧にて80°C、乾燥剤、25°C/60RH、および40°C/75RH。24時間と7日間の平衡化後に、固体をXRPDによって分析した表21を参照。多形体Aは、減圧にて40°C、減圧にて80°C、25°C/60RH、40°C/75RH、および乾燥剤の条件下での24時間貯蔵と7日間貯蔵の後でも安定であることを示した。時間ポイントの後に得られる代表的なXRPDパターンを図39と図40に示す。減圧にて40°Cで7日間、および減圧にて80°Cで7日間乾燥した後に得られるサンプルの1H-NMRスペクトルには、IPAのレベルに大幅な減少が見られなかった図41を参照。IPA保持の特質をより深く理解するために、結晶化を行って多形体FこれまでIPA溶媒和物として識別されているを生成させた。これらの実験は、表24、図42、図43、および図7に示すように、適切に行われたことが確認された。多形体Fの1H-NMRスペクトルは約20.8重量のIPAを示し、この数値は、OSI-906のジ-IPA溶媒和物の理論IPA含量22.2に匹敵する。多形体Fをラマン分光法とFTIR分光法によって分析し、得られたスペクトルを、多形体Aに関して得られた対応するデータと比較した。図45と図46に示すように、多形体Aに関して得られるデータには、多形体Fの幾つかの主要なスペクトル痕跡が観察されず、このことは、保持されているIPAが溶媒和されていないか、あるいはIPAの濃度が検出可能限界未満であることを示している。多形体Fは、固体状態では不安定であり、密閉バイアル中にて周囲温度で8日間貯蔵した後は、多形体CFの混合物に転化することがわかった図43を参照。熱力学的安定性多形体C多形体Cは、重量水分収着分析によってOSI-906の一水和物であることが確認された。この固体形は、30RHにて約4.2重量の水を吸着し、この数値は、OSI-906の一水和物の理論的な含水量4.1重量と一致する図47を参照。脱着が起こると、25RHと5RHとの間でヒステリシスが観察された。湿度を15未満に低下させたときに水の損失が観察され、多形体Cがこの環境においては安定でないということがわかる。60°C/0RHにて2時間乾燥させた実験から回収した固体のXRPD分析は、多形体Cと未確認結晶形との混合物であることを示す回折パターンをもたらした図48を参照。これらの知見に基づいて、この新規な結晶形を単離するためにさらなる実験を行った。多形体Cを含有するXRPD物質を、室温にてデシケーター中に置いた。一晩貯蔵後、固体を環境から取り出し、実験室湿度40~50RHに短時間10分未満さらした後に、固体を直ちにXRPDによって分析した。得られた回折パターンは、他のすべての識別された多形体と比較してユニークな反射を示し、この固体形を多形体Iと指定した図48を参照。実験室条件に1時間平衡化させた後、サンプルを再度試験したところ、多形体Cへの転化を示した図48を参照。多形体CのDSC分析によれば、90°Cにて幅広い吸熱を示した。これは、水の損失、ならびにそれに続く多形体Aの205°Cと207°Cにおけるさらなる事象、および多形体Aの246°Cにおける融解によるものである図49を参照。さらなる熱事象を明らかにすべく、さらにDSC実験を行った。多形体Cを105°Cで5分保持し、室温に冷却し、次いで105°Cに再加熱した。図50に示すように、90°Cでの初期吸熱はもはや存在せず、これはサンプルから水が除去されたことを示している。回収された物質のXRPD分析は、多形体Cを表わす回折パターンを示した図48を参照。等温保持実験を繰り返し、サンプルを実験室環境約40~50RHに一晩さらした。DSCによる再分析は、90°Cでの幅広い吸熱の再現を示し、これは、実験室環境にさらすと、サンプルが再び水を吸着したことを示している図50を参照。これらの観察結果は、多形体Cの乾燥剤条件下での貯蔵後にもたらされる先述の結果と矛盾しない。これらの知見に基づくと、205°Cでの吸熱遷移は、多形体Iの融解と、その後の207°Cでの多形体Aへの再結晶化によるものと思われる。これらの結果は、多形体IとAがモノトロピー的に関係している、ということを示している。多形体Cのカールフィッシャー分析によれば4.2重量の水分が示され、該固体形がOSI-906の一水和物であるということを示した重量水分収着実験から得られる結果と矛盾しない。多形体Cは、TGAによれば1.5重量の水分の損失を示した図51を参照。この結果はカールフィッシャー分析から得られる値より小さく、これはおそらく、高温とTGA窒素環境への暴露時に起きた速やかな脱水によるものと思われる。表21に示すように、多形体CとDは、25°C/60RH条件、40°C/75RH条件、および乾燥剤条件下にて1日および7日間貯蔵した後において混合物のままであった図52を参照。多形体Cの多形体Iへの転化を示した前述の乾燥剤安定性実験とは対照的に、これらのサンプルは、実験室環境約40~50RHにおける滞留時間がはるかに長く、したがって水和物形への転化が促進されたものと思われる。この結論はさらに、IPAでの競合的スラリー実験のための充分な量の多形体Iを単離すべく行われた、多形体CとDの混合物に対するさらなる実験によって支持される。表25に示すように、多形体CとDの3日間の乾燥剤貯蔵の後に、多形体CとDとIの混合物が得られた図53を参照。多形体CDの混合物は、高温の乾燥条件にて1日と7日間の貯蔵後に、多形体Cへの転化を示した図52を参照。前述の実験に示されているように、水和物形は、実験室環境にさらされると、脱水されて多形体Iになり、次いで多形体Cに転化すると思われる。スラリー実験によれば、多形体Cは、周囲温度および高温での長時間平衡化の後、水中およびEtOH/水80/20中にて安定である、ということが示された表22。これとは対照的に、多形体Cは、THFおよびIPA中においては多形体Aへの転化を示した。EtOH中での多形体Cの安定性は、結晶形が、周囲条件での安定性を示しつつも、高温にて多形体AまたはEへの転化を示すので温度媒介されるようである図54を参照。熱力学的安定性多形体D多形体Dは、重量水分収着分析によってOSI-906の一水和物であることが確認された。この固体形は、60RHにて約3.9重量の水を吸着し、この数値は、OSI-906の一水和物の理論的な含水量4.2重量と同等である図55を参照。脱着が起こると、湿度を15未満に低下させたときに水の損失が観察され、多形体Dがこの環境においては安定でないということがわかる。60°C/0RHにて2時間乾燥させた実験から回収した固体のXRPD分析は、多形体CとDの混合物であることを示す回折パターンをもたらした図56を参照。表21に示すように、多形体Dは、25°C/60RH条件、40°C/75RH条件、および乾燥剤条件下にて1日および7日間貯蔵した後において安定性を示した。これとは対照的に、多形体Dは、高温乾燥条件にて多形体Cへの転化を示した図52を参照。多形体CがOSI-906の一水和物であるとすると、多形体Dが脱水して多形体Iとなり、次いでこの多形体Iが、実験室の湿潤環境40~50RHにさらされると多形体Cに転化するものと思われる。スラリー実験によれば、多形体Dは、周囲温度および高温での長時間平衡化の後、水中にて安定であるということが示された表22、図57。多形体CとDの混合物は、水中において転化の兆候を示さず、したがってOSI-906の最も安定な水和物形を調べるためにさらなる研究が必要とされる。多形体Dは、THFとIPA中にて多形体Aへの転化を示した図58を参照。多形体DはEtOH中において不安定性を示し、高温にて多形体AまたはEに、そして周囲温度にて多形体Cに転化した添付書類39。多形体Dは、EtOH/水80/20中において高温または周囲温度での長時間平衡化の後、多形体Cへの転化を示した図59を参照。熱応力実験多形体B、D、E、およびF固体に対し、減圧オーブン中にて異なる温度40°Cまたは80°Cで実測時間にわたって応力をかけた。応力環境から取り除いた後、サンプルを分析して表26に示すような結果を得た。OSI-906の多形体A、C、およびDのラマン分光法による定量分析:OSI-906の多形体A、C、およびDに対する定量化法を、ラマン分光法とPLS部分最小二乗回帰に基づいて開発した。定義精度:精度試験は、ラマン法が、OSI-906薬物物質の多形体CまたはDを測定するための充分な精度を有するかどうかを確認するために使用される。ラマン法によって決定される多形体CとDの濃度を、多形体A、C、およびDの合成混合物に対する重量測定による実際の濃度と比較する。特異性:特異性とは、該定量化法が、OSI-906薬物物質の多形体CまたはDの、多形体Aが存在する場合の濃度を評価できる能力を表わしている。検出限界LOD:定量化法によって検出することができるOSI-906薬物物質の多形体CまたはDの最少濃度。定量化限界LOQ:定量化法によって正確に測定することができるOSI-906薬物物質の多形体CとDの最小濃度。線形性:重量測定で得られる実際の濃度に対する、ラマン法によって決定される多形体CとDの濃度のプロットは、ラマン法の範囲内で線形でなければならない。範囲:多形体CとDのより高濃度とより低濃度との間の幅は、適切なレベルの正確さ、精度、および線形性を有した状態にてラマン法によって決定することができる。堅牢性:堅牢性試験は、ラマン法の性能を、平均サンプルサイズを変えて評価するという試験である。試験法OSI-906の多形体A、C、およびDの基準物質を使用して較正サンプルと確認サンプルを作製した。分析手順:約250mgのサンプルを乳鉢と乳棒にて軽く粉砕する。一般には約25mgの粉砕サンプル物質の嵩密度により変わるを受け入れる100μlのアルミニウムるつぼに充填する作製するには12mg以上を使用しなければならない。スパチュラを使用してサンプルを押し、滑らかな表面にする。るつぼをラマン試料ステージ上に置く。顕微鏡の焦点を合わせ、サンプルのラマンスペクトルを取得する。るつぼでのサンプル作製とラマンスペクトル取得の手順をさらに2回繰り返して、各粉砕サンプルに対する測定を合計3回とする。各スペクトルをGRAMSSPCファイルフォーマットにて保存する。多形体CとDの定量分析および算出:OSI-906の多形体A、C、およびDに対する定量法を、ラマン分光法とPLS部分最小二乗回帰に基づいて開発した。この方法は、サンプル中に多形体A、C、およびDだけしか存在しないことを仮定している。これら3種の多形体の代表的なラマンスペクトルを図60に示す。定量化のために、平均センタリング正規化meancenteringnormalizationを使用してラマンスペクトルを前処理した。PLS回帰に対しては、1478~1644cm-1の範囲内のスペクトルを使用した。較正モデル図61と図62に示すようなを確立するために、そしてサンプルを定量化するためにTQアナリストソフトウェアを使用した。多形体CとDの重量は較正モデルを使用して決定した。サンプルに対して得られた3つのスペクトルを定量化するために、TQアナリストソフトウェアを使用して定量化法をロードする。各スペクトルに対する定量化レポートquantitationreportをプリントアウトする。3回の測定結果に関して多形体CとDの濃度重量表示の平均を算出する。LOQ定量化限界、5重量より高い場合は、少数第1位に対する多形体CとDの平均重量を記録し、そうでない場合は、多形体C<LOQおよび多形体D<LOQとして記録する。サンプル混合物の作製とデータ解析サンプル作製手順:多形体A、C、およびDの算出量を、多形体CとDの所望重量に従って計量し、約250mgの合計量になるようにした。サンプルを乳鉢中にてスパチュラで混合し、5分間軽く粉砕してコンシステンシーと均一性を得た。作製したサンプルの詳細を表27と28に示す。ラマンスペクトルを得るために、較正サンプルと確認サンプルを試験法に従って分析した。次いでTQアナリストソフトウェアバージョン7.1を使用して、多形体Cと多形体Dの定量分析を行った。定量化のために、1478~1654cm-1間の区域に基づいた二次ベースライン補正aquadraticbaselinecorrectionを使用してラマンスペクトルを前処理して、ベースラインシフトとサンプル間の強度変化を補正した。平均センタリング正規化を使用するPLS部分最小二乗回帰に対して、1478~1654cm-1の範囲内のラマンスペクトルを使用した。受け入れ基準:<8重量、[多形体Cまたは多形体Dの実測重量の平均-多形体Cまたは多形体Dの実際の重量]絶対値として算出される試験法に従って作製した各サンプルに対して3回の測定を行った。各サンプルに対する多形体CとDの重量の平均標準偏差SDと平均相対標準偏差RSDを算出した。得られた結果を表29と30に示す。全ての確認サンプルに対する、多形体CまたはDの実測重量の平均と、多形体CまたはDの実際の重量との間の最大差によって決定される該方法の精度は±1.7重量である。これは8重量未満であり、該方法の精度に関して受け入れ基準内である。該方法の精度がこのようにして確認される。受け入れ基準:<8重量得られた結果によれば、該方法の精度は±1.7重量であることが決定された。これらの観察結果に基づくと、受け入れ可能な精度と正確さを有するサンプルにおける多形体CとDの最低濃度として決定されるLOQは5重量であ。この値は8重量未満という受け入れ基準を満たしており、したがって該方法のLOQは受け入れ可能である。該方法の検出は定量化を介してなされるので、該定量化方法のLODをLOQと同じすなわち5重量であると設定した。この値は8重量未満であり、したがって該方法のLODは受け入れ可能である。受け入れ基準:-R1≧0.95、ここでR1は、較正サンプルに対する相関係数である。-R2≧0.95、ここでR2は、確認サンプルと較正サンプルとを合わせたものに対する相関係数である。図61と62に示すように、ラマン分光法によって測定された個々の多形体CとDの平均重量を、較正サンプルに関して重量測定法で得られた多形体CとDの実際の重量に対してプロットした。線形回帰を行い、これをプロットで示す。多形体Cの較正サンプルに対する相関係数R1は0.9999であると決定された線形性に対する受け入れ基準として設定された0.95より高い。回帰線の勾配とy切片は、それぞれ0.9929と0.0747である。多形体Dの較正サンプルに対する相関係数R1は0.9999であると決定された線形性に対する受け入れ基準として設定された0.95より高い。回帰線の勾配とy切片は、それぞれ1.0136と-0.0813である。どちらの回帰線ついても、R1>0.95の受け入れ基準に適合した。較正サンプルを使用して該方法の線形性を決定することに加えて、確認プロトコルの要件に従った確認サンプルと較正サンプルに対する結果の組み合わせを使用して線形性を評価した。図63と44に示すように、ラマン分光法によって測定された多形体CとDの平均重量を、確認サンプルと較正サンプルに関して重量測定法で得られた多形体CとDの実際の重量に対してプロットした。線形回帰を行い、これをプロットで示す。多形体Cのサンプルに対する相関係数R2は0.9967であると決定された。回帰線のy切片と勾配は、それぞれ0.9434と0.2317である。多形体Dのサンプルに対する相関係数R2は0.9978であると決定された。回帰線のy切片と勾配は、それぞれ0.9676と0.643である。R2>0.95という受け入れ基準が満たされ、このことは該方法が、多形体Aの存在下での、OSI-906薬物物質の多形体Cと多形体Dの測定に対して線形性であるということを示している。定量化法の範囲は、LOQと、受け入れ可能な精度と正確さを有する確認サンプルにて使用される多形体CまたはDの最大濃度との間として確立されている。したがって該方法の有効範囲は5~20重量である。幾つかの態様では、多形体A~Hのいずれか1種の多形体を含む医薬組成物1種以上の医薬的に許容しうるキャリヤーを配合する場合と、配合しない場合があるが提供される。幾つかの態様では、癌の治療を必要とする患者に、多形体A~Hのいずれか1種の結晶質多形体を含む治療学的に有効な量の組成物を投与することを含む、少なくとも一部はIR及び/又はIGF-1Rによって媒介される癌を治療する方法が提供される。幾つかの態様では、多形体A~Hのいずれか1種の結晶質多形体を含む治療学的に有効な量の組成物を使用して、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、悪性腹水、肺癌、胃癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、食道扁平上皮癌、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、またはグリア芽腫を治療する方法が提供される。さらなる態様では、多形体A~Hのいずれか1種の結晶質多形体を含む治療学的に有効な量の組成物を使用して、副腎皮質癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、肝細胞癌、または腎臓癌を治療する方法が提供される。組成物本発明は、所望の投与モード用に配合された、1種以上の医薬的に許容しうる有用なキャリヤーを含むか又は含まない、OSI-906の多形体A~Hの医薬組成物を提供する。該化合物はさらに、医薬組成物中に、他の1種以上の治療学的に活性な化合物と組み合わせて組み込むこともできる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、活性成分、医薬的に許容しうる任意のキャリヤー、および必要に応じた他の治療成分もしくは治療補助剤として含む。本発明の組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、および非経口投与皮下投与、筋内投与、および静脈内投与を含むに適した組成物を含むが、任意のあるケースにおける最も適切な投与経路は、該活性成分が投与される個々の受容者および疾病の特質と深刻度によって異なる。本発明の医薬組成物は、単位剤形にて便利に提供することもできるし、また薬剤業界によく知られている方法のいずれかによって製造することもできる。本発明の化合物は、従来の医薬配合技術にしたがって、活性成分として、医薬用キャリヤーとの均質混合物の形で混合することができる。キャリヤーは、投与例えば、経口投与、または静脈内投与を含めた非経口投与に対して要求される製剤形態に応じて多種多様な形態をとってよい。したがって本発明の医薬組成物は、経口投与に好適な個別的ユニット例えば、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤、または錠剤として提供することができる。本発明の組成物はさらに、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中懸濁液として、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、または油中水液体エマルジョンとして提供することができる。上記の一般的な剤形のほかに、式Iで示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩はさらに、制御放出手段及び/又はデリバリーデバイスによって投与することもできる。本発明の組成物は、どの調剤方法でも製造することができる。このような方法は一般に、活性成分を1種以上の必要な成分を構成するキャリヤーとを結びつける工程を含む。本発明の組成物は一般に、液体キャリヤーもしくは微細固体またはこれら両方と活性成分とを均一かつ均質に混合することによって製造される。次いで生成物を所望の体裁に適切に造形することができる。使用する医薬用キャリヤーは、例えば固体、液体、または気体であってよい。固体キャリヤーの例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などがある。液体キャリヤーの例としては、シュガーシロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、および水などがある。気体キャリヤーの例としては、二酸化炭素や窒素などがある。本発明の組成物を含有する錠剤は、必要に応じて1種以上の補助的成分またはアジュバントを使用して、圧縮もしくは成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、さらさらした形態例えば、粉末や顆粒の活性成分を、必要に応じて結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合して、適切な装置にて圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な装置にて成形することによって製造することができる。各錠剤は、約0.05mg~約5gの活性成分を含有するのが好ましく、各カシェ剤もしくはカプセルは、約0.05mg~約5gの活性成分を含有するのが好ましい。ヒトへの経口投与を意図した製剤は、約0.5mg~約5gの活性成分を、適切で且つ好都合な量のキャリヤー物質全組成物の約5から約95まで変わってよいと配合した状態で含有してよい。単位剤形は一般に、約1mg~約2g典型的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または1000mgの活性成分を含有する。本発明の化合物は、製剤用に高純度で例えば、少なくとも約90重量、95重量、または98重量以上の純度で得ることができる。非経口投与に好適な本発明の医薬用組成物は、活性化合物の水溶液として、あるいは活性化合物の水中懸濁液として製造することができる。好適な界面活性剤例えばヒドロキシプロピルセルロースを組み込むことができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物中の分散液も製造することができる。さらに、保存剤を組み込んで微生物の有害な増殖を防止することもできる。注射可能な用途に好適な本発明の医薬組成物は、無菌の水溶液もしくは分散液を含む。本発明の組成物はさらに、こうした注射可能な無菌溶液もしくは無菌分散液を即時作製するための無菌粉末の形態であってもよい。全ての場合において、注射可能な最終的形態は無菌でなければならず、また注射針が容易に通過できるよう実質上液状でなければならない。医薬組成物は、製造条件下および貯蔵条件下にて安定でなければならず、したがって好ましくは、微生物例えば、バクテリアや真菌等の汚染作用を受けないで保存されなければならない。キャリヤーは、溶媒であるか、あるいは、例えば水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール、植物油、およびこれらの適切な混合物を含有する分散媒体であってよい。本発明の医薬組成物は、局所用途に好適な形態例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、またはダスティングパウダーなどであってよい。本発明の組成物はさらに、経皮器具にて使用するのに適した形態であってよい。これらの製剤は、本発明の式Iで示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を使用して、従来の処理方法によって作製することができる。例えばクリームもしくは軟膏は、親水性の物質および水と、約5重量~約10重量の本発明の化合物とを混合して、所望のコンシステンシーを有するクリームもしくは軟膏を生成させることによって作製される。本発明の医薬組成物は、キャリヤーが固体である場合の直腸投与に適した形態であってよい。該混合物が単位用量の坐剤を形成するのが好ましい。好適なキャリヤーとしては、ココアバターや当業界に一般的に使用される他の物質がある。坐剤は、先ず本発明の組成物と軟化もしくは融解したキャリヤーとを混合し、次いでモールド中にて冷却造形することによって適切に作製することができる。先述のキャリヤー成分のほかに、上記の医薬製剤は、必要に応じて、1種以上のさらなるキャリヤー成分例えば、希釈剤、緩衝剤、風味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、または保存剤酸化防止剤を含む等を含んでよい。さらに、対象とするレシピエントの血液と等張性の製剤にするために、他のアジュバントを組み込むこともできる。さらに、式Iで示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有する組成物は、粉末形態または濃縮液体の形態で作製することができる。生物学的活性と用途本発明はさらに、IGF-1Rの阻害剤であるOSI-906の多形体非溶媒和の多形体A、水和した多形B~E、および溶媒和した多形体FとGを含むを使用して癌を治療する方法を提供する。OSI-906のインスリン様成長因子-1受容体IGF-1R阻害剤としての効力を明らかにし、多くの薬理学的インビトロアッセイによって確認した。これらのアッセイとそれぞれの方法は、本発明の化合物を使用して行うことができる。OSI-906が有する活性がインビボにて明らかにされている例えば、FutureMed.Chem.,2009,16,1153-1171を参照。米国特許出願第2006/0235031号明細書2006年10月19日付け公開は、OSI-906として知られているIGF-1R阻害剤に相当する実施例31を含めた、二環式の環置換タンパク質キナーゼ阻害剤のある種類を説明している。OSI-906は、種々の腫瘍型に対して臨床開発中である。本発明は、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を含む。本発明は、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、IGF-1R活性を阻害する方法を含む。本発明は、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、タンパク質キナーゼの活性が過剰増殖性障害に影響を及ぼすという場合の、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を含む。本発明は、式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、タンパク質キナーゼの活性が、血管形成、血管透過性、免疫反応、細胞アポトーシス、腫瘍増殖、または炎症に影響を及ぼすという場合の、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を含む。本発明は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される疾病に罹患している患者に治療学的に有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される疾病に罹患している患者を治療する方法を含む。本発明は、IGF-1R活性によって媒介される疾病に罹患している患者に治療学的に有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、IGF-1R活性によって媒介される疾病に罹患している患者を治療する方法を含む。本発明は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される疾病に罹患している患者に治療学的に有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される疾病が癌である場合の、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される疾病に罹患している患者を治療する方法を含む。幾つかの態様では、本発明は、癌の治療を必要とする哺乳類に治療学的に有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、少なくともある程度はIR及び/又はIGF-1Rによって媒介される癌例えば前述の癌を治療する方法を含む。その幾つかの態様では、癌は、少なくともある程度は、増幅されたIGF-1Rによって媒介される。その幾つかの態様では、化合物はIGF-1RとIRの二重阻害剤であり、選択的阻害剤であってもよい。本発明の式Iの化合物は、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、および悪性腹水これらに限定されないを含めた種々の癌の治療に対して有用である。さらに詳細には、本発明の式Iの化合物が有用な癌は、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌骨転移を含む、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、およびグリア芽腫これらに限定されないを含む。幾つかの態様では、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または前立腺癌の1種以上を治療するのに上記の方法が使用される。幾つかの態様では、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫の1種以上を治療するのに上記の方法が使用される。幾つかの態様では、本発明は、EMTを阻害するのに本発明の化合物が使用されるという、上記の方法を含めた方法を含む。IGF-1Rは、ヒトの上皮性癌において広く発現される。IGF-1Rの役割は、結腸直腸癌、NSCLC癌、および卵巣癌の場合に重要であり、これにより腫瘍が、自己分泌IGF-IIの過剰発現を介して増殖と生き残りを促進する。IGF-1の発現に対して前立腺癌、乳癌、および結腸直腸癌が発症することが広く研究されている。したがって、EMTを阻害するために使用される場合は、IGF-1Rが癌を治療するための重要な治療標的を示す。OSI-906は、IGF-1Rおよび他の受容体を介して広範囲の腫瘍タイプに対する抗腫瘍活性を高めると考えられる。本発明は、ヒトへの好ましい経口投与を意図した製剤を含む。一般には、一日当たり体重1kg当たり約0.01mg~約150mgあるいは、これとは別に約0.5mg~約7gのオーダーの用量レベルが、上記疾病の治療に対して有用である。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー/喘息、免疫系の疾患と疾病、および中枢神経系CNSの疾患と疾病は、一日当たり体重1kg当たり約0.01mg~50mgあるいは、これとは別に一日当たり体重1kg当たり約0.5mg~約3.5gの本発明の化合物を投与することによって効果的に治療することができる。しかしながら、任意の個々の患者に対する個別の容量レベルは、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、日常の飲食物、投与時間、投与経路、薬物組み合わせ、および治療を受ける特定の疾患の深刻度を含む種々のファクターに依存することは言うまでもない。幾つかの態様では、本発明は、癌の治療を必要とする哺乳類に治療学的に有効な量のある化合物またはその塩を投与することを含む癌の治療方法を含み、ここで少なくとも1種の追加の活性抗癌剤が該方法の一部として使用される。本発明は、腫瘍もしくは腫瘍転移に罹患している患者に、治療学的に有効な量のEGFRキナーゼ阻害剤と式Iの化合物を同時に又は逐次に投与することを含み、そしてさらに1種以上の他の抗癌剤を投与することを含む、患者の腫瘍もしくは腫瘍転移を治療する方法を含む。本発明は、腫瘍もしくは腫瘍転移に罹患している患者に、治療学的に有効な量のEGFRキナーゼ阻害剤であるエルロチニブと式Iの化合物を同時に又は逐次に投与することを含み、そしてさらに1種以上の他の抗癌剤を投与することを含む、患者の腫瘍もしくは腫瘍転移を治療する方法を含む。本発明は、腫瘍もしくは腫瘍転移に罹患している患者に、治療学的に有効な量のEGFRキナーゼ阻害剤と式Iの化合物を同時に又は逐次に投与することを含み、そしてさらに1種以上の他の抗癌剤を投与することを含む、患者の腫瘍もしくは腫瘍転移を治療する方法を含み、ここで他の抗癌剤は、アルキル化剤、シクロホスファミド、クロラムブシル、シスプラチン、ブスルファン、メルファラン、カルムスチン、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン、マイトマイシンC、アンチメタボライト、メトトレキサート、エトポシド、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシル、ラルチトレキセド、カペシタビン、ダカルバジン、抗生物質、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、アルカロイド、ビンブラスチン、パクリタキセル、グルココルチコイド、デキサメタゾン、コルチコステロイド、プレドニゾン、ヌクレオシド酵素阻害剤、ヒドロキシウレア、アミノ酸枯渇酵素、アスパラギナーゼ、フォリン酸、ロイコボリン、および葉酸誘導体から選ばれる1種以上の薬剤である。本明細書に記載の化合物は1つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがってジアステレオマーや光学異性体を生じることがある。本発明は、こうした可能な全てのジアステレオマーとそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解エナンチオマー、可能な全ての幾何異性体、およびこれらの医薬的に許容しうる塩を含む。本発明は、式Iの化合物の全ての立体異性体とそれらの医薬的に許容しうる塩を含む。さらに、立体異性体の混合物と単離された特定の立体異性体も本発明に含まれる。このような化合物を製造するのに使用される合成法の過程において、あるいは当業者に公知のラセミ化法もしくはエピマー化法を使用する際において、こうした方法の生成物は立体異性体の混合物であってよい。本発明の化合物はさらに、非晶質であってもよいし、あるいは溶媒和物や水和物を含めた種々の結晶質多形体で存在していてもよいし、またはこうした種々の結晶質多形体にて製造することもできる。本発明は、本明細書に記載のこのような全ての多形体を含む。ある化合物それ自体の記載arecitationofacompoundperseは、特定されていない立体化学に関係なく、特定されていない物理的形体に関係なく、そして溶媒もしくは水と結びついているかどうかに関係なく本発明の化合物を意味する。本発明の化合物は、天然同位体存在度におけるそれら元素の全てを含有する化合物に限定されない。むしろ、化合物または化合物中のある原子の記載はアイソトポローグisotopologsすなわち、原子または化合物が、同位体濃縮に対してのみ、及び/又は、同位体濃縮の位置においてのみ変わるという場合の化学種を含む。例えば、幾つかのケースでは、1つ以上の水素原子を重水素Dで濃縮するのが、あるいは炭素を13Cで濃縮するのが望ましい場合がある。式Iの化合物の互変異性体が存在する場合、本発明の式Iの化合物は、特に明記されている場合を除いて、可能な全ての互変異性体、それらの医薬的に許容しうる塩、およびこれらの混合物を含む。本発明はさらに、式Iの化合物、およびそれと組み合わされた医薬的に許容しうるキャリヤーで構成される医薬組成物を包含する。医薬組成物は、医薬的に許容しうるキャリヤー、および上記した無毒性の治療学的に有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩で構成されるのが好ましい。さらに、この好ましい実施態様内にて、本発明は、医薬的に許容しうるキャリヤー、および上記した無毒性の治療学的に有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む、キナーゼを阻害することによって疾患を治療するための医薬組成物を包含する。医薬的に許容しうる塩とは、医薬的に許容しうる無毒性の塩基または酸から製造される塩を表わしている。本発明の化合物が酸性である場合、それに対応する塩は、医薬的に許容しうる無毒性の塩基無機塩基と有機塩基を含むから適切に製造することができる。こうした無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩第二銅塩と第一銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩第二マンガン塩と第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などがある。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩である。医薬的に許容しうる無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一アミン、第二アミン、および第三アミン、ならびに環状アミンと置換アミン例えば、天然に存在するアミンや合成された置換アミンの塩などがある。塩を形成させることができる、医薬的に許容しうる他の無毒性有機塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N’,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミン等のイオン交換樹脂がある。本発明の化合物が塩基性である場合、それに対応する塩は、医薬的に許容しうる無毒性の酸無機酸と有機酸を含むから適切に製造することができる。このような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびp-トルエンスルホン酸などがある。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。特に好ましいのはギ酸と塩酸である。一般的な定義と略語特に明記しない限り、本明細書で使用されている用語は、本発明通りに、当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有するものとする。さらに、同等の方法と材料を使用して本発明を実施することができるが、好ましい方法と材料が説明されている。上記の各可変定義は、それらのあらゆるサブセットを含み、式Iの化合物は、こうした可変体または可変サブセットの全ての組み合わせを含む。幾つかの態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物例、およびそれらの医薬的に許容しうる塩の全てを含む。本発明は、本発明の化合物とそれらの塩、それらの物理的形体、本発明化合物の製造、有用な中間体、および医薬組成物とそれらの製剤を含む。XRPDという用語はX線粉末回折を表わす。RHという用語は相対湿度を表わす。単離するisolatingという用語は、特定の形態で単離される本発明の化合物の分離、採集、または回収を表わす。溶液を調製するpreparingasolutionというフレーズは、任意の方法にてある物質を溶媒中に混合して溶液を得ることを表わしている。このフレーズはさらに、部分溶液apartialsolutionすなわちスラリーも含む。安定なstableという用語は、ある化合物が、周囲条件下20°C/60RHにて少なくとも1ヶ月好ましくは6ヶ月、さらに好ましくは少なくとも1年または少なくとも3年にわたって、実質的に同じ物理的形態にとどまる傾向を表わす。実質的に同じ物理的形態にsubstantiallyinthesamephysicalformというフレーズは、結晶形の少なくとも70、好ましくは80、さらに好ましくは90、さらに好ましくは98がそのままである、ということを表わす。形体formという用語は、本明細書に記載の詳細に基づいて、当業者が他の結晶形と区別することができる新規の結晶形を表わす。実質的に非含有substantiallyfreeというフレーズは、少なくとも5重量未満、好ましくは2重量未満を表わす。スラリーという用語は、所定の溶媒に充分な量の固体を、過剰な固体が存在するように加えることによって調製される溶液を表わす。極性溶媒という用語は、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチルスルホキシド、ギ酸、n-ブタノール、t-ブタノール、2-ブタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水、および約15より大きい誘電率を有する溶媒を表わす。下記のような略語が使用されている:B/R複屈折;ext.吸光度;min.分;h時間;d日;RTまたはrt室温;tR保持時間;Lリットル;mLミリリットル;mmolミリモル;μmolマイクロモル;equiv.またはeq.当量;NMR核磁気共鳴;MDPS質量ディレクテッドHPLC精製システム;LC/MS液体クロマトグラフィー/質量分析法;HPLC高速液体クロマトグラフィー;TLC薄層クロマトグラフィー;CDCl3重水素化クロロホルム;CD3ODまたはMeOD重水素化メタノール;DMSO-d6重水素化ジメチルスルホキシド;LDAリチウムジイソプロピルアミド;DCMジクロロメタン;THFテトラヒドロフラン;EtOAc酢酸エチル;MeCNアセトニトリル;DMSOジメチルスルホキシド;Boctert-ブチルオキシカルボニル;DME1,2-ジメトキシエタン;DMFN,N-ジメチルホルムアミド;DIPEAジイソプロピルエチルアミン;PS-DIEAポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン;PS-PPh3-Pdポリマー担持PdPPh34;EDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド;HOBt1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;DMAP4-ジメチルアミノピリジン;TBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート;TEMPO2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル;TFAトリフルオロ酢酸"