"式1式中、R1は、ハロゲン又はC16-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよいから選択される1~4つの残基で置換されていてもよい、5~10員の芳香族、ヘテロ芳香族、非芳香族環式又はヘテロ環式の、単一又は縮合多環系であり、X1は、存在しないか、又はC15-アルキル前記アルキルは、1個もしくは複数のF原子で置換されていてもよい、C14-アルキル-O-、CNもしくはC38-シクロアルキルで置換されていてもよいメチレンであり、1個の炭素原子はOで置き換えられていてもよく、R2はHであり、X2は、であり、R3は、H、ハロゲン、CN、C16-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよいであり、Aは、N連結されている7~13員の非芳香族二環系であり、前記2つの環は、互いに縮合しているか、又はスピロ系で結合し、存在する場合、1つのCH基は、Nで置き換えられてもよく、前記系の1、2、3又は4つのCH2基は、NH、CO、O、S、SO、SO2で置き換えられていてもよく、前記環系上の1、2、3又は4つの位置は、1個又は複数のF原子、C16-アルキル1個又は複数のF原子で場合によって置換されていてもよい、C16-アルキル-OCO-、HO-C16-アルキル-又はC16-アルキル-O-C16-アルキルで置換されていてもよく、これら置換基のうちの2つは、結合して別の環を形成してもよいの化合物又は薬学的に許容されるその塩。R1が、フェニル、フラニルハロゲン又はC16-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよいから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が存在しないか、又はC16-アルキルであり、前記アルキルが1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、R2がHであり、X2が、であり、R3がH、ハロゲン、CN、C16-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよいであり、Aが、N連結されている4、5又は6員の非芳香族環であり、別の縮合又はスピロ結合の4、5又は6員環と、二環式のヘテロ環式環系を形成し、存在する場合、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、1、2又は3つのCH2基が、C16-アルキル-CH-、C16-アルキル2-C-、C16-アルキル-OCOCH-、CO、O、NH、C16-アルキルN-、SO2で置き換えられていてもよく、C16-アルキル基がOHで置換されていてもよい、請求項1に記載の式1の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。R1が、フェニル、フラニルハロゲン又はC14-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよいから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキルであり、前記アルキルが、1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、R2がHであり、X2が、であり、R3が、H、ハロゲン、CN、C14-アルキルFで置換されていてもよいであり、Aが、N連結されている4、5又は6員の非芳香族環であり、別の縮合又はスピロ結合の4、5又は6員環と、二環式のヘテロ環式環系を形成し、存在する場合、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、1、2又は3つのCH2基が、C16-アルキル-CH-、C16-アルキル2-C-、C16-アルキル-OCOCH-、CO、O、NH、C16-アルキルN-、SO2で置き換えられていてもよく、C16-アルキル基がOHで置換されていてもよい、請求項1又は2に記載の式1の化合物。R1が、フェニル、フラニルハロゲン又はC14-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよいから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキルであり、前記アルキルが、1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、R2がHであり、X2が、であり、R3が、H、ハロゲン、CN、C14-アルキルFで置換されていてもよいであり、Aが、式式中、存在する場合、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、1、2又は3つのCH2基が、C16-アルキル-CH-、C16-アルキル2-C-、C16-アルキル-OCOCH-、CO、O、NH、C16-アルキルN-、SO2で置き換えられていてもよく、C16-アルキル基がOHで置換されていてもよいの二環式のヘテロ環式系である、請求項1から3のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。R1が、フェニル、フラニルMe、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキルであり、前記アルキルが1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、R2がHであり、X2が、であり、R3がH、Cl、CN、CF3であり、Aが、式式中、存在する場合、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、1、2又は3つのCH2基が、CHMe、CMe2、CHCH2OH、CHCOOMe、CO、O、NH、NMe、SO2で置き換えられていてもよいの二環式のヘテロ環式系である、請求項1から4のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。R1が、フェニル、フラニルMe、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキルであり、前記アルキルが1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、R2がHであり、X2が、であり、R3が、H、Cl、CN、CF3であり、Aが、からなる群から選択される、二環式のヘテロ環式系である、請求項1から5のいずれかに記載の式1の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。R1が、フェニル、フラニルMe、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキルであり、前記アルキルが1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、R2がHであり、X2が、であり、R3がH、Cl、CN、CF3であり、Aが、式式中、存在する場合、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、1、2又は3つのCH2基が、CHMe、CMe2、CHCH2OH、CHCOOMe、CO、O、NH、NMeで置き換えられていてもよいの二環式のヘテロ環式系である、請求項1から5のいずれかに記載の式1の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。R1が、フェニル、フラニルMe、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキルであり、前記アルキルが1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、R2がHであり、X2が、であり、R3がHであり、Aが、からなる群から選択される二環式のヘテロ環式系である、請求項1から5のいずれかに記載の式1の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。R1が、フェニル、フラニルMe、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキルであり、前記アルキルが、1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、R2がHであり、X2が、であり、R3が、H、Cl、CN、CF3であり、Aが、式式中、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、1、2又は3つのCH2基が、CHMe、CMe2、CO、O、NH、NMeで置き換えられていてもよいの二環式のヘテロ環式系である、請求項1から5のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。R1が、フェニル、フラニルMe、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキルであり、前記アルキルが1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、R2がHであり、X2が、であり、R3がHであり、Aが、からなる群から選択される二環式のヘテロ環式系である、請求項1から5のいずれかに記載の式1の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。医薬としての使用のための、請求項1から10のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。気道の粘液生成の増加、炎症及び/もしくは閉塞性疾患を伴う気道及び肺の疾患;又は消化器の愁訴もしくは疾患、関節、皮膚もしくは眼の炎症性疾患、末梢神経系もしくは中枢神経系の疾患又はがんの治療及び/又は予防のための請求項1から10のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩、または、これらの化合物を含有する医薬組成物。急性、アレルギー性もしくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎COPD、咳嗽、肺気腫、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、慢性鼻炎もしくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫疾患、過敏性気道、感染性気管支炎、肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ARDS急性成人呼吸促拍症候群、気管支水腫、肺水腫、様々な原因有毒ガスの吸引、吸入などにより誘発される気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、心不全、照射、化学療法、嚢胞性線維症もしくは膵臓線維症の結果生じる気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、又はα1-アンチトリプシン欠乏症の治療及び/又は予防のための、請求項1から10のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。請求項1から10のいずれかに記載の少なくとも1種の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、1種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含有する医薬組成物。本発明は、CXCR2アンタゴニスト活性を有する低分子量の二環系置換アミド官能化フェノールについて記載している。驚くべきことに、本発明の化合物は、CXCR2依存走化性の阻害に優れた効力を有することが発見された。さらに、本発明の化合物は、満足な薬物動態学的特性を有することが発見された。式中、R1は、ハロゲン又はC16-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよいから選択される1~4つの残基で置換されていてもよい、5~10員の芳香族、ヘテロ芳香族、非芳香族環式又はヘテロ環式の、単一もしくは縮合多環系であり、X1は存在しないか、又はC15-アルキル前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよい、C14-アルキル-O-、CN又はC38-シクロアルキルで置換されていてもよいメチレンであり、1個の炭素原子は、Oで置き換えられていてもよく、R2はHであり、X2は、であり、R3は、H、ハロゲン、CN、C16-アルキル、1個又は複数のF原子で置換されていてもよいであり、好ましくはH又はClであり、好ましくはHであり、Aは、N連結されている7~13員の非芳香族二環式系であり、この2つの環は、互いに縮合しているか、又はスピロ系で結合し、存在する場合、1つのCH基は、Nで置き換えられてもよく、前記系の1、2、3又は4つのCH2基は、NH、CO、O、S、SO、SO2で置き換えられていてもよく、前記環系上の1、2、3又は4つの位置は、1個又は複数のF原子、C16-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよい、C16-アルキル-OCO-、HO-C16-アルキル-又はC16-アルキル-O-C16-アルキル-で置換されていてもよく、これらの置換基のうちの2つは結合して別の環を形成してもよいの化合物又は薬学的に許容されるその塩。使用される用語及び定義本明細書中で具体的に定義されていない用語には、開示及び文脈を考慮して当業者により与えられるような意味が与えられるべきである。しかし本明細書で使用される場合、その反対であると特定されない限り、以下の用語は、指摘された意味を有し、以下の慣例に従う。以下に定義された基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数は、多くの場合基に先行して特定され、例えば、C16-アルキルは、1~6個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、OH、NH2、SO、SO2、CNシアノ、COOH、CF3などの単一の基において、当業者であれば、基それ自体の自由原子価から分子へのラジカル結合点複数可を予想することができる。2個以上のサブグループを含む組み合わせた基については、最後に指名されたサブグループがラジカル結合点であり、例えば、置換基アリール-C13-アルキル-は、C13-アルキル-基に結び付いたアリール基を意味し、その置換基が結合されるコア部又は基にはC13-アルキル-基が結び付く。本発明の化合物が化学名の形態及び式として描写されていて、いずれかの矛盾がある場合には、式が優先されるものとする。アスタリスクは、下位の式において、定義された通りにコア分子に接続されている結合を示すために使用することができる。例えば、3-カルボキシプロピル基という用語は、以下の置換基式中、カルボキシ基は、プロピル基の第3の炭素原子に結合しているを表す。1-メチルプロピル-、2,2-ジメチルプロピル-又はシクロプロピルメチル-基という用語は、以下の基を表す。アスタリスクは、定義された通りにコア分子に接続されている結合を示すために下位の式において使用することができる。以下の用語の多くは、式又は基の定義において繰り返し使用することができ、いずれの場合も、互いに独立して、上記に与えられた意味のうちの1つを有する。具体的に指摘されていない限り、明細書及び付随する特許請求の範囲全体に渡り、与えられた化学式又は名称は、互変異性体及びすべての立体、光学及び幾何異性体例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体などならびにそのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体が異なる割合で含まれる混合物、ジアステレオマー混合物、又はこのような異性体及び鏡像異性体が存在する、前述の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びその溶媒和物を含めた塩、例えば、遊離化合物の溶媒和物を含めた水和物又は化合物の塩の溶媒和物などを包含するものとする。薬学的に許容されるという語句は、本明細書中で利用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、ならびに妥当な損益比の釣り合いがとれているような化合物、物質、組成物、及び/又は剤形を指す。本明細書で使用する場合、薬学的に許容される塩は、その酸性塩又は塩基性塩を作製することによって親化合物が改質されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機又は有機酸塩;カルボン酸など酸性残基のアルカリ又は有機酸塩などが挙げられる。例えば、このような塩として、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン2,2’-イミノビスエタノール、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノ-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4-2-ヒドロキシエチル-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-2-ヒドロキシエチル-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン2,2’,2-ニトリロトリスエタノール、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2.2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、-樟脳酸、-カンファー-10-スルホン酸、炭酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-二スルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、--L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-二スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸エンボン酸、リン酸、プロピオン酸、--L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸由来の塩が挙げられる。さらに薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属からの陽イオンを用いて形成することができるPharmaceuticalsaltsBergeSMetalJPharmSci66119もまた参照されたい。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法により塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的にこのような塩は、水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル、又はこれらの混合物などの有機希釈剤中で、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態と、十分な量の適当な塩基又は酸とを反応させることによって調製することができる。例えば、本発明の化合物例えばトリフルオロ酢酸塩を精製又は単離するのに有用な上述されたもの以外の酸の塩もまた本発明の一部を構成する。ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を一般的に意味する。C1n-アルキル式中、nは2~nの整数であるという用語は、単独又は別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、1~n個のC原子を有する、非環式の、飽和した、分枝又は直鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、C15-アルキルという用語は、ラジカルH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CHCH3-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CHCH3-、H3C-CHCH3-CH2-、H3C-CCH32-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CHCH3-、H3C-CH2-CHCH3-CH2-、H3C-CHCH3-CH2-CH2-、H3C-CH2-CCH32-、H3C-CCH32-CH2-、H3C-CHCH3-CHCH3-及びH3C-CH2-CHCH2CH3-を包含する。カルボシクリルという用語は、単独又は別の基との組合せのいずれかで使用された場合、3~14個の炭素原子からなる単環式、二環式又は三環式の環構造体を意味する。炭素環という用語は、完全に飽和した、芳香族環系及び部分的に飽和した環系を指す。炭素環という用語は、縮合した、架橋した及びスピロ環式の系を包含する。C3n-シクロアルキル式中、nは、4~nの整数であるという用語は、単独又は別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、3~n個のC原子を有する環式の、飽和した、非分枝の炭化水素ラジカルを意味する。例えばC37-シクロアルキルという用語として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。アリールという用語は、本明細書で使用する場合、単独又は別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基を意味し、これら炭素原子は第2の5又は6員の炭素環式基にさらに縮合していてもよく、この第2の炭素環式基は、芳香族、飽和又は不飽和であってもよい。アリールとして、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。ヘテロシクリルという用語は、N、O又はSOr式中r=0、1又は2であるから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有する芳香族環系を含めた、3~14個の環原子からなる飽和又は不飽和の単環式又は多環式環系を意味し、このヘテロ原子のどれもが芳香族環の一部ではない。ヘテロ環という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。したがって、ヘテロシクリルという用語は、適当な原子価が維持されている限り、各形態は共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして描写されていない以下の例示的構造を含む:ヘテロアリールという用語は、N、O又はSOr式中、r=0、1又は2であるから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有する、5~14個の環原子からなる、単環式又は多環式の環系を意味し、このヘテロ原子のうちの少なくとも1個は芳香族環の一部である。ヘテロアリールという用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。したがって、ヘテロアリールという用語は、適当な原子価が維持されている限り、各形態は、共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして描写されていない以下の例示的構造を含む:好ましいのは、R1が、ハロゲン又はC16-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよいから選択される1、2又は3つの残基で置換されていてもよい、5又は6員の芳香族、ヘテロ芳香族、非芳香族環式又はヘテロ環式の環系である、上述の式1の化合物である。好ましいのは、R1が、ハロゲン又はC16-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよいから選択される1、2又は3つの残基で置換されていてもよい、5又は6員のアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環である、上述の式1の化合物である。好ましいのは、R1が、ハロゲン又はC16-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよいから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいフェニル又はフラニルである、上述の式1の化合物である。好ましいのは、Aが、N連結されている4、5又は6員の非芳香族環であり、別の縮合又はスピロ結合の4、5又は6員環と二環式のヘテロ環式環系を形成し、存在する場合、1つのCH基は、Nで置き換えられていてもよく、1、2又は3つのCH2基が、C16-アルキル-CH-、C16-アルキル2-C-、C16-アルキル-OCOCH-、CO、O、NH、C16-アルキルN-、SO2で置き換えられていてもよく、C16-アルキル基はOHで置換されていてもよい、上述の式1の化合物である。好ましいのは、Aが、以下の式式中、存在する場合、1つのCH基は、Nで置き換えられていてもよく、1、2又は3つのCH2基は、C16-アルキル-CH-、C16-アルキル2-C-、C16-アルキル-OCOCH-、CO、O、NH、C16-アルキルN-、SO2で置き換えられていてもよく、C16-アルキル基はOHで置換されていてもよいの二環式のヘテロ環式系である、上述の式1の化合物である。好ましいのは、R1が、フェニル、フラニルハロゲン又はC16-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよいから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が存在しないか、又はC16-アルキルであり、前記アルキルが1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、R2がHであり、X2が、であり、R3がH、ハロゲン、CN、C16-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよいであり、好ましくはH又はClであり、好ましくはHであり、Aが、N連結されている4、5又は6員の非芳香族環であり、別の縮合又はスピロ結合の4、5又は6員環と二環式のヘテロ環式環系を形成し、存在する場合、1つのCH基が、Nで置き換えられていてもよく、1、2又は3つのCH2基が、C16-アルキル-CH-、C16-アルキル2-C-、C16-アルキル-OCOCH-、CO、O、NH、C16-アルキルN-、SO2で置き換えられていてもよく、C16-アルキル基が、OHで置換されていてもよい、上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。好ましいのは、R1が、フェニル、フラニルハロゲン又はC14-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよいから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキルであり、前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、R2が、Hであり、X2が、であり、R3がH、ハロゲン、CN、C14-アルキルFで置換されていてもよいであり、好ましくはH又はClであり、好ましくはHであり、Aが、N連結されている4、5又は6員の非芳香族環であり、別の縮合又はスピロ結合の4、5又は6員環と二環式のヘテロ環式環系を形成し、存在する場合、1つのCH基が、Nで置き換えられていてもよく、1、2又は3つのCH2基が、C16-アルキル-CH-、C16-アルキル2-C-、C16-アルキル-OCOCH-、CO、O、NH、C16-アルキルN-、SO2で置き換えられていてもよく、C16-アルキル基がOHで置換されていてもよい、上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。好ましいのは、R1が、フェニル、フラニルハロゲン又はC14-アルキル1個又は複数のF原子で置換されていてもよいから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキルであり、前記アルキルが1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、R2がHであり、X2が、であり、R3が、H、ハロゲン、CN、C14-アルキルFで置換されていてもよいであり、好ましくはH又はClであり、好ましくはHであり、Aが、式式中、存在する場合、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、1、2又は3つのCH2基が、C16-アルキル-CH-、C16-アルキル2-C-、C16-アルキル-OCOCH-、CO、O、NH、C16-アルキルN-、SO2で置き換えられていてもよく、C16-アルキル基がOHで置換されていてもよいの二環式のヘテロ環式系である、上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。好ましいのは、R1が、フェニル、フラニルMe、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキル前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよいであり、好ましくは存在しないか、又はCHCH2CH3であり、R2がHであり、X2が、であり、R3がH、Cl、CN、CF3であり、好ましくはH又はClであり、好ましくはHであり、Aが、式式中、存在する場合、1つのCH基は、Nで置き換えられていてもよく、1、2又は3つのCH2基は、CHMe、CMe2、CHCH2OH、CHCOOMe、CO、O、NH、NMe、SO2で置き換えられていてもよいの二環式のヘテロ環式系である、上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。好ましいのは、R1が、フェニル、フラニルMe、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキル前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよいであり、好ましくは存在しないか、又はCHCH2CH3であり、R2がHであり、X2が、であり、R3が、H、Cl、CN、CF3であり、好ましくはHであり、Aがからなる群から選択される二環式のヘテロ環式系である、上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。好ましいのは、R1が、フェニル、フラニルMe、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキル前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよいであり、好ましくは存在しないか、又はCHCH2CH3であり、R2がHであり、X2が、であり、R3がH、Cl、CN、CF3であり、好ましくはHであり、Aが、式式中、存在する場合、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、1、2又は3つのCH2基が、CHMe、CMe2、CHCH2OH、CHCOOMe、CO、O、NH、NMeで置き換えられていてもよいの二環式のヘテロ環式系である、上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。好ましいのは、R1が、フェニル、フラニルMe、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキル前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよいであり、好ましくは存在しないか、又はCHCH2CH3であり、R2がHであり、X2が、であり、R3がHであり、Aが、からなる群から選択される二環式のヘテロ環式系である、上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。好ましいのは、R1が、フェニル、フラニルMe、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキル前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよいであり、好ましくは存在しないか、又はCHCH2CH3であり、R2がHであり、X2がであり、R3が、H、Cl、CN、CF3であり、好ましくはHであり、Aが、式式中、1つのCH基が、Nで置き換えられていてもよく、1又は2つのCH2基が、CHMe、CMe2、CHCH2OH、CHCOOMe、CO、O、NH、NMeで置き換えられていてもよいの二環式のヘテロ環式系である、上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。好ましいのは、R1が、フェニル、フラニルMe、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキル前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよいであり、好ましくは存在しないか、又はCHCH2CH3であり、R2がHであり、X2が、であり、R3がHであり、Aが、からなる群から選択される二環式のヘテロ環式系である、上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。好ましいのは、R1が、フェニル、フラニルMe、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキル前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよいであり、好ましくは存在しないか、又はCHCH2CH3であり、R2がHであり、X2が、であり、R3がH、Cl、CN、CF3であり、好ましくはHであり、Aが、式式中、1つのCH基は、Nで置き換えられていてもよく、1、2又は3つのCH2基は、CHMe、CMe2、CO、O、NH、NMe、好ましくはCO、O、NH、NMeで置き換えられていてもよいの二環式のヘテロ環式系である、上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。好ましいのは、R1が、フェニル、フラニルMe、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよいからなる群から選択され、X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC14-アルキル前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよいであり、好ましくは存在しないか、又はCHCH2CH3であり、R2がHであり、X2が、であり、R3がHであり、Aが、からなる群から選択される二環式のヘテロ環式系である、上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。好ましいのは、R1、R2、R3及びAが上記のように定義され、X2が、である、上述の式1の化合物である。好ましいのは、R1、R2、R3及びAが上記のように定義され、X2が、である、上述の式1の化合物である。好ましいのは、R1、R2、R3及びAが上記のように定義され、X2が、である場合、X1が存在しない、上述の式1の化合物である。好ましいのは、R1、R2、R3及びAが上記のように定義され、X2がである場合、X1が存在しないか、又はCHCH2CH3である、上述の式1の化合物である。調製一般的手順一般式Zの化合物は、当業者に公知の適切な試薬及び方法を使用して以下の一般的手順に従い合成することができる:の場合は、必要ならば保護基Pで保護されている3-ニトロサリチル酸を、適切な試薬で活性化し、二環式アミンとカップリングすることによって、中間体Aを得る。このニトロ基を適切な条件下で還元することによって中間体Bを得る。これをイソシアネート又は同等の試薬と反応させることによって、中間体Cを得る。次いで保護基使用されている場合を取り除くことによって、以下の一般的スキーム1に示されているように必要な生成物を得る。スキーム1必要なイソシアネート又は同等の試薬が容易に入手可能でない場合、アミンを適切なクロロホルメート試薬と反応させることによって、活性化された中間体Dを得ることができる。次いでこれを中間体Bと反応させることによって、中間体Cを得る。次いで保護基使用されている場合を取り除くことによって、以下の一般的スキーム2に示されているように必要な生成物を得る。スキーム2代わりに、必要ならば保護基Pで保護されている3-アミノサリチル酸をイソシアネート又は同等の試薬と反応させることによって、中間体Eを得る。これを適切な試薬で活性化し、二環式アミンでカップリングすることによって、中間体Cを得る。次いで保護基使用されている場合を取り除くことによって、以下の一般的スキーム3に示されているように必要な生成物を得る。スキーム3必要なイソシアネート又は同等の試薬が容易に入手可能でない場合、アミンを、適切なクロロホルメート試薬と反応させることによって、活性化された中間体Dを得ることができる。次いでこれを、必要ならば保護基Pで保護されている3-アミノサリチル酸と反応させることによって、以下の一般的スキーム4示されているような中間体Eを得る。次いで合成をスキーム3に記載されているように完了する。スキーム4の場合は、スキーム1に一般的に記載されているように合成した中間体Bを、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン又は同様の試薬と反応させることによって、中間体Gを得る。これを適切なアミンと反応させることによって、中間体Hを得る。次いで保護基使用されている場合を取り除くことによって、以下の一般的スキーム5に示されているように必要な生成物を得る。スキーム5代わりに、必要ならば保護基Pで保護されている3-アミノサリチル酸を、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン又は同様の試薬と反応させることによって、中間体Iを得る。これを適切なアミンと反応させることによって、中間体Jを得る。これを適切な試薬で活性化し、二環式アミンとカップリングすることによって、中間体Hを得る。次いで保護基使用されている場合を取り除くことによって、以下の一般的スキーム6に示されているように必要な生成物を得る。スキーム6上に記載されている合成に適切な保護基P及びこれらの使用に適切な条件は、ProtectiveGroups3rdEditionPhilipJKocienskiTheime2005又はGreene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis4thEditionPeterGMWutsTheodoraWGreeneJohnWileyandSons2007に記載されている例から当業者が選択できる。略語ACNアセトニトリルAPCI大気圧化学イオン化法MSにおいてBOPベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートbrブロードNMRCtrl対照DADダイオードアレイ検出器DCMジクロロメタンd二重線NMRDMAN,N-ジメチルアセトアミドDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEI電子衝撃MSにおいてESエレクトロスプレーMSにおいてGC/MS質量分析検出を用いたガスクロマトグラフィーh時間HATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェートHPLC高速液体クロマトグラフィーHPLC/MS結合高速液体クロマトグラフィー質量分析法m多重線NMRmin分MS質量分析法NMPN-メチル-2-ピロリジノンNMR核磁気共鳴PyBOPベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートRt保持時間HPLCにおいてs一重線NMRSCX強陽イオン交換sec秒t三重線NMRTBTUO-1H-ベンゾ-1,2,3-トリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートtert第3級TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーUV紫外線吸収分析法HPLC-MS及びUPLC-MSを以下の方法に従い実施する。UPLC法1装置:LC/MSWatersAcquityUPLCSystemDAD、SQDシングル四重極型カラム:HSSC181.8μm2.1×50mm、温度35°C移動相:A=H2O9010CH3CNCF3COOH0.1B=CH3CN90H2O10時間単位:分AB流速単位:ml/分0.0010000.701.2001000.701.4501000.701.5510000.701.7510000.70検出:UV254nm検出:SQD、シングル四重極型イオン源:ES/ES-スキャン範囲:90~900amuUPLC法2装置:LC/MSWatersAcquityUPLCSystemDAD、SQDシングル四重極型カラム:BEHC181.7μm2.1×50mm、温度35°C移動相:A=H2O9010CH3CNNH4COOH5mMB=CH3CN90H2O10時間単位:分AB流速単位:ml/分0.0010000.701.2001000.701.4501000.701.5510000.701.7510000.70検出:UV254nm検出:SQD、シングル四重極型イオン源:ES/ES-スキャン範囲:90~900amuHPLC法3装置:LC/MSWaters.HPLCAlliance2695DAD、ZQQuadrupoleカラム:ZorbaxEclipsePlusC18、3.5μm、4.6×50mm移動相:A=H2O90NH4COOH5mM10ACNB=ACN流速:1300μL/分勾配:A/B90:10から、3.50分で次いでA/B10:90へ、それから1分間検出:UV254nm検出:WatersZQ、Quadrupoleイオン源:ESスキャン範囲:120~900HPLC法4装置:LC/MSWaters.HPLCAlliance2695DAD、ZQQuadrupoleカラム:GeminiC18、3μm、4.6×50mm移動相:A=H2O900.1TFA10ACNB=ACN流速:1300μL/分勾配:A/B70:30から、3.50分で次いでA/B10:90へ、それから1分間検出:UV254nm検出:WatersZQ、Quadrupoleイオン源:ESスキャン範囲:120~900HPLC法5装置:LC/MSThermoFinniganHPLCSurveyorDAD、MSQシングル四重極型カラム:SynergyHydroRP80A、4μm、4.6×100mm移動相:A=H2O9010ACNNH4COOH10mMB=ACN90H2O10NH4COOH10mM時間単位:分:AB流速単位:ml/分0.0010001.21.5010001.211.501001.21301001.213.510001.21510001.2検出:UV254nm検出:FinniganMSQ、シングル四重極型イオン源:APCI/APCI-スキャン範囲:100~900amuHPLC6装置:LC/MSThermoFinniganHPLCSurveyorDAD、LCQDuoIonTrapカラム:SymmetryShieldRP8、5μm、4.6×150mm移動相:A=H2O9010ACNHCOOH0.1B=ACN90H2O10HCOOH0.1時間分:AB流速ml/分0.0095511.50955111.5595113595113.39551159551検出:UV254nm検出:FinniganLCQDuo、IonTrapイオン源:ESスキャン範囲:100~900amu以下の条件下でGC/MSを実施した:GC/MS法7装置:GC/MSThermoScientificTRACEGCULTRA、DSQIIMSシングル四重極型カラム:AgilentDB-5MS、25m×0.25mm×0.25μm担体ガス:ヘリウム、1ml/分の一定流量オーブンプログラム:50°Cから、10°C/分で100°Cへ、20°C/分で200°Cへ、30°C/分で320°Cへ10分間保持。検出:DSQIIMSシングル四重極型イオン源:EIスキャン範囲:50~450amuNMRは、Varian400MHz又はVarianInova500MHz装置で記録する。化学シフトは、内標準として溶媒残留物ピークを使用するテトラメチルシランと比較して、百万分率ppmで表現される。合成例使用されるすべての物質は、他に述べられていない限り販売元から購入する。商業的に入手不可能な試薬の合成に関しては言及してある。FlashVacIST、FlashmasterArgonautSP1又はIsoleraBiotageの手動及び自動の精製装置を使用するバイオタージ製充填シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーを実施する。SCXカラムをBiotage又はPhenomenexから購入し、使用前にメタノールで洗浄する。適切な溶媒を使用するTLCにより、及びUV光吸収又は適切な染色試薬による可視化により反応をモニターする。半分取逆相HPLCを、アセトニトリルの勾配:水中0.5TFA、1:9から9:1、又はアセトニトリルの勾配:水中0.5NH4COOH、1:9から9:1を使用してC18カラム上で実施する。自動の画分収集が質量分析法で誘発される。例1の合成3-ニトロサリチル酸500mg、2.73mmolのジクロロメタン10mL中溶液に、オキサリルクロリドジクロロメタン中2M、1.50ml、3mmol及び3滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させると、粗製残留物が残る。この一部127mg、0.63mmolをジクロロメタン5mL中に溶解し、この溶液を0°Cに冷却する。トリエチルアミン0.22mL、1.57mmolを加え、続いて2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩100mg、0.52mmolを加える。この混合物を室温まで温めておき、一晩撹拌する。水を加え、相分離し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させることによって、化合物1-1を得る。収量:200mgES質量スペクトル:[MH]=320保持時間:0.69分UPLC法2化合物1-1200mg、0.63mmolのエタノール20mL中溶液を、30mgの10Pd/Cを触媒として使用して、3Barで6時間水素化する。この反応混合物を、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で取り除き、粗原料をフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、勾配:シクロヘキサン/酢酸エチル、100:0から0:100ことによって、化合物1-2を得る。収量:130mgES質量スペクトル:[MH]=290保持時間:0.65分UPLC法2化合物1-220mg、0.069mmolをジクロロメタン1mL中に溶解し、2-ブロモフェニルイソシアネート8.52μL、0.069mmolを加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。揮発物を真空下で取り除き、粗原料を、半分取逆相HPLCを介して精製することによって、例1を得る。収量:4mgES質量スペクトル:[MH]=487保持時間:7.53分HPLC法51HNMR8828497937867597336996823883183101991661391Hは認められず。例1の調製に関して記載されているのと類似の方法で、化合物1-2を適当なイソシアネートと反応させることによって、以下の化合物を調製する。例4の合成3-ニトロサリチル酸1.0g、5.46mmolを無水エタノール60mL中に溶解し、活性炭上10パラジウム116mgを触媒として使用して、3Barで6時間水素化する。懸濁液を、セライトを介して濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、化合物4-1を得る。収量:600mgES質量スペクトル:[MH]=154保持時間:0.28分UPLC法24-クロロギ酸4ニトロフェニル868mg、4.31mmolを乾燥ジクロロメタン10mL中に溶解し、0°Cに冷却する。2-クロロ-3-フルオロアニリン627mg、4.31mmol及びピリジン355μL4.48mmolの乾燥DCM10mL中溶液を滴加し、この混合物を15分間撹拌する。化合物4-1600mg、3.92mmolを加え、続いてピリジン1.2mL、15.1mmolを加え、この混合物を3日間撹拌する。この混合物を、0.2MHCl溶液と共に撹拌し、相を分離させる。有機相を乾燥させ、溶媒を取り除く。残基をジエチルエーテルと共にすりつぶすことによって、化合物4-2を得る。収量:850mgES質量スペクトル:[MH]=325保持時間:1.19分UPLC法1化合物4-250mg、0.15mmol及びPyBOP160mg、0.31mmolをDMF1.5mL中に溶解し、20分間撹拌する。2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩41mg、0.22mmol及びトリエチルアミン86μL、0.62mmolを加え、この混合物を一晩撹拌する。溶媒を減圧下で取り除き、残基をDCMに溶解し、5NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を取り除く。残基をフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、勾配:DCM/メタノール、98:2から90:10ことによって例4を得る。収量:14mgES質量スペクトル:[MH]=461保持時間:9.95分方法61HNMR957917908797757731705684391309199167139例5の合成化合物5-1を、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩の代わりに、オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジンを使用して、化合物1-1に関して記載されているのと類似の方法で調製する。収量:600mgES質量スペクトル:[MH]=292保持時間:0.64分UPLC法2化合物1-2に関して記載されているのと類似の方法で、化合物5-1から化合物5-2を調製する。収量:120mgES質量スペクトル:[MH]=262保持時間:5.96分HPLC法5例1に関して記載されているのと類似の方法で、化合物5-2を処理することによって、例5を得る。収量:17mgES質量スペクトル:[MH]=459保持時間:8.83分HPLC法51HNMR9158879478876273369868467933942051891721661283Hは認められず。例1の調製に関して記載されているのと類似の方法で、化合物5-2を適当なイソシアネートと反応させることによって、以下の化合物を調製する。例8の合成3-ニトロサリチル酸3.7g、20.21mmol、塩化チオニル10mL、138mmol及びN,N-ジメチルホルムアミド2滴の混合物を70°Cで1時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させると、粗製残留物が残る。これをジクロロメタン30mL中に溶解する。トリエチルアミン3.31mL、23.8mmolを加え、続いてR-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン1g、7.92mmolを加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で取り除き、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、勾配:ジクロロメタン/メタノール、100:0から80:20ことによって、化合物8-1を得る。収量:2.25gES質量スペクトル:[MH]=291保持時間:1.54分HPLC法3化合物1-2に関して記載されているのと類似の方法で、化合物8-2を化合物8-1から調製する。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、勾配:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100:0:0から90:10:1。収量:1.12gES質量スペクトル:[MH]=262保持時間:5.80HPLC法5例1に関して記載されているのと類似の方法で、化合物8-2を処理する。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーSilicaGel、勾配:ジクロロメタン/メタノール、100:0から90:10で単離することによって、例8を得る。収量:40mgES質量スペクトル:[MH]=459保持時間:6.58HPLC法61HNMR9639128797957897617336996856802972652051891671281Hは認められず。例9の合成0°Cに冷却した4-ニトロ-フェニル-クロロホルメート41.54mg、0.206mmolのジクロロメタン6mL中溶液に、2-クロロ-3-フルオロ-アニリン30mg、0.206mmol及びピリジン18μL、0.23mmolのジクロロメタン2mL中溶液を滴加する。この反応混合物を0°Cで5分間撹拌し、次いで室温まで温めておく。1時間後、化合物8-240mg、0.15mmol及びピリジン36μL、0.45mmolのジクロロメタン3mL中溶液を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で取り除き、半分取逆相HPLCを介して粗原料を精製する。得た物質をメタノール中に溶解し、SCXカートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中1MNH3で溶出することによって、例9を得る。収量:46mgES質量スペクトル:[MH]=433保持時間:9.20HPLC法51HNMR9639199117987937307056896804203802992662072001861701281Hは認められず。例10の合成R-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジンの代わりにS-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジンを使用して、化合物8-1に関して記載されているのと類似の方法で化合物10-1を調製する。収量:2.3gES質量スペクトル:[MH]=291保持時間:1.52分HPLC法3化合物1-2に関して記載されているのと類似の方法で、化合物10-2を化合物10-1から調製する。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、勾配:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、100:0:0から90:10:1。収量:1.52gES質量スペクトル:[MH]=262保持時間:6.02HPLC法5例1に関して記載されているのと類似の方法で、化合物10-2を処理する。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで単離するSilicaGel、勾配:ジクロロメタン/メタノール、100:0から0:100ことによって、例10を得る。収量:30mgES質量スペクトル:[MH]=459保持時間:6.65HPLC法61HNMR9639128797957897617326996856792982652051891681281Hは認められず。例11の合成化合物9-1に関して記載されているのと類似の方法で、化合物10-2を処理する。この生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、勾配:酢酸エチル/メタノール、100:0:0から90:10ことによって、例11を得る。収量:40mgES質量スペクトル:[MH]=433保持時間:9.40HPLC法51HNMR963919910798793731703685680420380296267207200188166125例12の合成3-ニトロサリチル酸5g、27.30mmol、塩化チオニル25mL、137.85mmol及びN,N-ジメチルホルムアミド2滴の混合物を70°Cで1時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させると、粗製残留物が残る。この一部2gをジクロロメタン7mL中に溶解し、この溶液を0°Cに冷却する。トリエチルアミン1.5mL、10.70mmolを加え、続いてヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6-オン500mg、3.57mmolを加える。この混合物を室温まで温めておき、一晩撹拌する。溶媒を減圧下で取り除き、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、勾配:シクロヘキサン/酢酸エチル、100:0から0:100ことによって、化合物12-1を得る。収量:900mgES質量スペクトル:[MH]=306保持時間:0.74分HPLC法4化合物1-2に関して記載されているのと類似の方法で、化合物12-2を化合物12-1から調製する。収量:700mgES質量スペクトル:[MH]=275保持時間HPLC:0.48分HPLC法4例1の調製に関して記載されているのと類似の方法で適当なイソシアネート例12及び13を用いて、又は例9の調製例14に関して記載されているのと類似の方法で、以下の化合物を化合物12-2から調製する。例15の合成4-ニトロフェニルクロロホルメート663mg、3.29mmolを、乾燥ジクロロメタン10mL中に溶解し、0°Cに冷却する。2-クロロ-3-フルオロアニリン479mg、3.29mmol及びピリジン355μL、4.48mmolの乾燥DCM10mL中溶液を滴加し、この混合物を0°Cで15分間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌する。DCM10mL中の3-アミノ-2-メトキシ安息香酸500mg、2.99mmol及びピリジン710μL、9mmolを加え、この混合物を2時間撹拌する。溶媒を取り除き、残基をフラッシュクロマトグラフィーで精製しSilicaGel、勾配:ジクロロメタン/メタノール、100:0から75:25、次いでDCMから再結晶することによって、化合物15-1を得る。収量:300mgES質量スペクトル:[MH]=339保持時間:5.72分HPLC法5化合物15-140mg、0.12mmolをN,N-ジメチルホルムアミド3mL及びトリエチルアミン49.38μL、0.35mmol中に溶解し、ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-4-オン18.21mg、0.13mmol及びHATU42.39mg、0.13mmolを加える。この反応混合物を部屋で1時間撹拌し、揮発物を減圧下で取り除き、残渣を水5mL中に懸濁させ、ジクロロメタンで2回2×5mL抽出する。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させることによって、化合物15-2を得る。収量:55mgES質量スペクトル:[MH]=461保持時間:1.03分UPLC法2窒素雰囲気下、化合物15-255mg、0.119mmolの乾燥ジクロロメタン2mL中溶液を0°Cに冷却し、三臭化ホウ素ジクロロメタン中1M、1.19mL、1.19mmolを滴加する。この反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いでメタノール1mLでクエンチする。この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液とジクロロメタンとの間に分配し、水層をジクロロメタンで3回抽出する。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で取り除く。半分取逆相HPLCを介して残渣を精製することによって、例15を得る。収量:29mgES質量スペクトル:[MH]=447保持時間:7.98分HPLC法51HNMR9649209117987337036564513763493002101851442Hは認められず。例16の合成3-アミノ-2-メトキシ安息香酸1.4g、8.4mmolをDCM50mL中に懸濁させ、2-ブロモフェニルイソシアネート1.03mL、8.4mmolを加える。均一溶液が得られるまでメタノールを滴加し、この混合物を一晩撹拌する。形成された固体を濾過で収集し、DCMで洗浄し、乾燥させることによって、化合物16-1を得る。収量:1.37gES質量スペクトル:[MH]=363保持時間:5.30分HPLC法5化合物16-1100mg、0.27mmolをテトラヒドロフラン4.5mL中に溶解し、ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-4-オン37.85mg、0.27mmolを加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン46.87μL、0.27mmol及びBOP119.42mg、0.27mmolを加える。この反応混合物を室温で2日間撹拌する。N,N-ジイソプロピルエチルアミンをもう2当量加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を水と酢酸エチルとの間に分配する。有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、酢酸エチルことによって、化合物16-2を得る。収量:49.3mgES質量スペクトル:[MH]=487、489保持時間:0.99分UPLC法2窒素雰囲気下、化合物16-249mg、0.10mmolの乾燥ジクロロメタン7mL中溶液を0°Cに冷却し、三臭化ホウ素ジクロロメタン中1M、1mL、1mmolを滴加する。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで均一溶液を得るまでメタノールを滴加する。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を水とジクロロメタンとの間に分配し、水層をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、溶媒を真空下で取り除く。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、酢酸エチル:メタノール95:5ことによって、例16を得る。収量:16mgES質量スペクトル:[MH]=473保持時間:10.14分HPLC法61HNMR9789138817937347016976854804303953603443343012051651401Hは認められず。例17の合成モルホリン-3,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル4g、17.3mmolを乾燥ジエチルエーテル40mL中に窒素下で溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンジエチルエーテル中2M、16mL、32mmolを加える。この混合物を2時間撹拌し、次いでメタノール4mLを加え、この混合物を一晩撹拌する。溶媒を蒸発させることによって、粗化合物17-1を得る。収量:5.49gEI質量スペクトル:[M]=317保持時間GC:10.81分GC/MS法7化合物17-15.49g、17.3mmolをDCM40mL中に溶解し、トリフルオロ酢酸10mLを加え、この混合物を5時間撹拌する。この溶液を2×50gのSCXカートリッジに充填し、メタノール200mLで洗浄し、次いでメタノール200mL中1Mアンモニア溶液で溶出する。溶媒を減圧下で取り除くことによって、粗化合物17-2を得る。収量:3.3gEI質量スペクトル:[M]=217保持時間GC:8.56分GC/MS法7窒素雰囲気下、化合物17-23.3g15.18mmolを1,2-ジクロロエタン50mL中に溶解し、tert-ブチル-N-2-オキソエチルカルバメート3.63g、22.78mmol及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム9g、42.5mmolを加える。この混合物を室温で16時間、次いで60°Cで6時間撹拌し、次いで室温で3日間撹拌する。この溶液を2×50gのSCXカートリッジに充填し、メタノール200mLで洗浄し、次いでメタノール250mL中1Mアンモニア溶液で溶出する。溶媒を減圧下で取り除くことによって、粗化合物17-3を得る。収量:2.82gEI質量スペクトル:[M]=360保持時間GC:13.06分GC/MS法7化合物17-32.82g、7.82mmolをDCM40mL中に溶解し、トリフルオロ酢酸20mLを0°Cで加える。この混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで室温で4時間撹拌する。この溶液を2×50gのSCXカートリッジに充填し、メタノール200mLで洗浄し、次いでメタノール250mL中1Mアンモニア溶液で溶出する。溶媒を減圧下で取り除くことによって、粗化合物17-4を得る。収量:2.0gES質量スペクトル:[M-OCH2SiMe3]=157保持時間:1.24分HPLC法5化合物17-42.0g、7.68mmolをメタノール80mL中に溶解し、40°Cで3時間加熱する。溶媒を取り除き、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、ジクロロメタン:メタノール95:5ことによって、化合物17-5を得る。収量:480mgEI質量スペクトル:[M]=156保持時間GC:9.57分GC/MS法7化合物17-5150mg、0.96mmolを乾燥THF5mL中に懸濁させ、ボランTHF錯体THF中1M、9.6mL、9.6mmolを加える。この混合物を90°Cで28時間加熱する。この混合物を10gのSCXカートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中2Mアンモニア溶液で溶出する。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を氷浴内で冷却し、塩化水素ジオキサン中6M、10mLを加える。この混合物を60°Cで4時間加熱し、溶媒を取り除く。この混合物を10gのSCXカートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中1Mアンモニア溶液で溶出する。溶媒を減圧下で取り除くことによって、化合物17-6を得る。収量:70mgEI質量スペクトル:[M]=142保持時間GC:6.77分GC/MS法7化合物15-150mg、0.15mmol、化合物17-623mg、0.16mmol、HATU62mg、0.16mmol及びトリエチルアミン55μL0.39mmolをDMF3mL中で合わせ、1時間撹拌する。溶媒を真空下で取り除き、残渣を水5mL中に懸濁させ、DCMで抽出する2×5mL。合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を取り除くことによって、化合物17-7を得る。収量:60mgES質量スペクトル:[MH]=463保持時間HPLC:0.96分UPLC法1化合物17-760mg、0.13mmolを乾燥DCM3mL中に溶解し、三臭化ホウ素DCM中1M、1.3mL、1.3mmolを0°Cで加える。この混合物を90分間撹拌し、溶媒を取り除き、残渣を半分取HPLCで精製することによって、例17を得る。収量:10mgES質量スペクトル:[MH]=449保持時間HPLC:8.13分HPLC法5。1HNMR1025969919910797732706690420289例18の合成R-4-N-Boc-2-ヒドロキシメチル-ピペラジン塩酸塩1g、3.96mmol及びトリエチルアミン1.65mL、11.87mmolをDCM5mL中に懸濁させ、0°Cに冷却する。クロロアセチルクロリド0.35mL、4.35mmolを加え、この混合物を一晩室温で撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発することによって、粗化合物18-1を得る。収量:1.2gES質量スペクトル:[M-tBuH]=237保持時間HPLC:0.87分UPLC法1。化合物18-11.2g、4.1mmolをTHF7mL中に懸濁させ、カリウムtert-ブトキシド552mg、4.92mmolを加える。この混合物を室温で4時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で取り除く。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、勾配、シクロヘキサン:酢酸エチル、100:0から0:100ことによって、化合物18.2を得る。収量:410mgEI質量スペクトル:[M]=256保持時間GC:11.91分GC/MS法7。化合物18-2410mg、1.6mmolをDCM7mL中に懸濁させ、塩化水素ジオキサン中4M、20mLを加える。この混合物を90分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させることによって、化合物18-3を得る。収量:300mgES質量スペクトル:[MH]=157保持時間HPLC:0.25分UPLC法1。化合物17-7に関して記載されているのと類似の方法で、化合物18-331mg、0.16mmol及び15-150mg、0.15mmolを一緒に反応させることによって、化合物18-4を得る。収量:50mgES質量スペクトル:[MH]=477保持時間HPLC:0.99分UPLC法2例17の調製に関して記載されているのと類似の方法で、化合物18-4を処理することによって、例18を得る。収量:4mgES質量スペクトル:[MH]=463保持時間HPLC:9.97分HPLC法6。1HNMR9229127977317056854384054043633052922761Hは認められず。例19の合成化合物18-1の合成に関して記載されているのと類似の方法で、S-4-N-Boc-2-ヒドロキシメチル-ピペラジン塩酸塩1g、3.96mmolを処理することによって、化合物19-1を得る。収量:1.2gES質量スペクトル:[M-tBuH]=237保持時間HPLC:0.87分UPLC法1。化合物18-2の合成に関して記載されているのと類似の方法で、化合物19-11g、3.42mmolを処理することによって、化合物19-2を得る。収量:500mgEI質量スペクトル:[M]=256保持時間GC:11.91分GC/MS法7。化合物18-3の合成に関して記載されているのと類似の方法で、化合物19-2500mg、1.95mmolを処理することによって、化合物19-3を得る。収量:370mgES質量スペクトル:[MH]=157保持時間HPLC:0.25分UPLC法1。化合物17-7の調製に関して記載されているのと類似の方法で、化合物19-331mg、0.16mmol及び15-150mg、0.15mmolを一緒に反応させることによって、化合物19-4を得る。収量:50mgES質量スペクトル:[MH]=477保持時間HPLC:0.99分UPLC法2例17の調製に関して記載されているのと類似の方法で、化合物19-450mg、0.10mmolを処理することによって、例19を得る。収量:5mgES質量スペクトル:[MH]=463保持時間HPLC:9.97分HPLC法6。1HNMR945921912795731688685439405402364351305275例20の合成エタノール10mL中の化合物5-270mg、0.27mmol及び3,4-ジエトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン59.45μL、0.40mmolを2時間加熱還流する。溶媒を減圧下で取り除き、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、勾配:シクロヘキサン/酢酸エチル、100:0から0:100ことによって、化合物20-1を得る。収量:98mgES質量スペクトル:[MH]=386保持時間HPLC:0.72分UPLC法2化合物20-125mg、0.06mmol及びアルファ-エチルベンジルアミン11μL、0.08mmolをエタノール3mL中に溶解し、1時間還流させる。溶媒を取り除き、残渣を半分取HPLC-MSで精製することによって、例20を得る。収量:17mgES質量スペクトル:[MH]=475保持時間HPLC:8.18分HPLC法51HNMR892990868775730740684510358422297205191167127087例21の合成化合物20-130mg、0.078mmol、4-ジメチルアミノピリジン0.95mg、0.008mmol及び2-クロロ-3-フルオロ-フェニルアミン113mg、0.78mmolをエタノール2mL中に溶解し、5日間加熱還流する。溶媒を真空下で取り除き、粗原料を半分取逆相HPLCで精製することによって、例21を得る。収量:4mgES質量スペクトル:[MH]=485保持時間HPLC:7.73分HPLC法51HNMR1008762740715689298206189168128例22の合成例21の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物20-130mg、0.078mmolを2-ブロモアニリンと反応させることによって、例22を得る。収量:6mgES質量スペクトル:[MH]=511保持時間HPLC:7.73分HPLC法51HNMR10037647477377076882972051861691283Hは認められず。例23の合成化合物20-1の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物8-2250mg、0.96mmolを処理することによって、化合物23-1を得る。収量:280mgES質量スペクトル:[MH]=386保持時間HPLC:6.27分HPLC法5例20の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物23-150mg、0.13mmolを、S-1-フェニルプロピルアミン24μL、0.17mmolと反応させることによって、例23を得る。収量:49mgES質量スペクトル:[MH]=475保持時間HPLC:8.00分HPLC法51HNMR933870775740727687682511430373295266210205190166123091例24の合成例20の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物23-150mg、0.13mmolを、R-1-フェニルプロピルアミン24μL、0.17mmolと反応させることによって、例24を得る。収量:46mgES質量スペクトル:[MH]=475保持時間HPLC:8.00分HPLC法51HNMR93486877574073068768251144385295266211203190166125091例25の合成化合物20-1の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物10-2250mg、0.96mmolを処理することによって、化合物25-1を得る。収量:318mgES質量スペクトル:[MH]=386保持時間HPLC:6.15分HPLC法5例20の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物25-150mg、0.13mmolをS-1-フェニルプロピルアミン24μL、0.17mmolと反応させることによって、例25を得た。収量:48mgES質量スペクトル:[MH]=475保持時間HPLC:8.00分HPLC法51HNMR935870775740727687682512420370298266210205190166124091例26の合成例20の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物25-150mg、0.13mmolをR-1-フェニルプロピルアミン24μL、0.17mmolと反応させることによって、例26を得る。収量:47mgES質量スペクトル:[MH]=475保持時間HPLC:8.02分HPLC法51HNMR983934869776745725687682512443367295266211204190166124091例27の合成例20の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物25-150mg、0.13mmolをR-1-5-メチル-フラン-2-イルプロピルアミン22mg、0.16mmol、JournalofMedicinalChemistry2006vol49p76037606と反応させることによって、例27を得た。収量:30mgES質量スペクトル:[MH]=479保持時間HPLC:8.23分HPLC法51HNMR933868777687679624604514470380297267226210180167127092例28の合成5-トリフルオロメチル-2-フルアルデヒド998mg、6.08mmol、R-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール627mg、6.08mmol及び硫酸マグネシウム3.02g、25.05mmolを、乾燥DCM9mL中に0°Cで懸濁させ、0°Cで2時間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌する。この混合物をフィルターに通し、溶媒を減圧下で取り除く。残渣をDCM11mL中に溶解し、クロロトリメチルシラン845μL、6.69mmol及びトリエチルアミン932μL、6.69mmolを加える。この混合物を一晩撹拌し、フィルターに通し、溶媒を取り除く。残渣を1:1ジエチルエーテル/n-ヘキサン50mL中に懸濁させ、フィルターに通し、溶媒を取り除くことによって、化合物28-1を得る。収量:1.88gES質量スペクトル:[MH]=322保持時間HPLC:1.63分UPLC法2ヨードエタン568μL、7.03mmolを、アルゴン雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル11mL中に溶解し、-78°Cに冷却し、tert-ブチルリチウムペンタン中1.7M、8.27mmol、14.06mmolを冷却しながら滴加する。10分後、この混合物を室温に温め、1時間撹拌し、次いで-70°Cに冷却する。乾燥ジエチルエーテル8mL中化合物28-11.88g、5.9mmolを滴加し、この混合物を-70°Cで90分間撹拌し、次いで塩酸1M、15mLを加える。この混合物を室温に温め、相を分離し、水相をジエチルエーテルで洗浄する。水相を32NaOH溶液で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を取り除くことによって、化合物28-2を得る。収量:516mgES質量スペクトル:[MH]=280保持時間HPLC:0.85分UPLC法1化合物28-2516mg、1.85mmolをメタノール8mL中に溶解し、メチルアミン水中40、2.46mL、過ヨウ素酸1.38g、6.04mmol及び水2.5mLを加え、この混合物を3時間撹拌する。この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、わずかな減圧下で濃縮することによって、ジエチルエーテルとの混合物として、粗化合物28-3を得る。収量:530mgES質量スペクトル:[M-NH3]=177保持時間HPLC:0.73分UPLC法1例20の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物25-145mg、0.12mmolを、化合物28-360mg、0.13mmolと反応させることによって、例28を得る。収量:23mgES質量スペクトル:[MH]=533保持時間HPLC:7.05分HPLC法61HNMR9308727777216846655283604462971892041680941Hは認められず。例29の合成エタノール2mL中の化合物1-220mg、0.069mmol及び3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン15.34μL、0.104mmolを加熱還流する。1時間後、1-フェニル-プロピルアミン39.85μL、0.28mmolを加え、溶液をさらに30分間還流させる。揮発物を真空下で取り除き、粗原料を、半分取逆相HPLCを介して精製することによって、例29を得る。収量:7mgES質量スペクトル:[MH]=503保持時間HPLC:7.23分HPLC法51HNMR953868774757738728683508390318308194165139092例30の合成化合物20-1の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物12-2450mg、1.63mmolを処理することによって、化合物30-1を得る。収量:200mgES質量スペクトル:[MH]=400保持時間HPLC:0.73分UPLC法1化合物20-2の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物30-150mg、0.13mmolをR-1-フェニルプロピルアミン23μL、0.16mmolと反応させることによって、例30を得る。収量:22mgES質量スペクトル:[MH]=489保持時間HPLC:6.68分HPLC法51HNMR985929867779743733731691686512480420385357279267226207192155090例31の合成3-アミノ-2-メトキシ-安息香酸500mg、2.99mmol、3,4-ジエトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン531μL、3.59mmol及びトリエチルアミン500μL、3.59mmolのエタノール5mL中混合物を1時間加熱還流する。揮発物を減圧下で取り除き、水及び酢酸エチル中1MNaOHを用いて残渣を取り込む。水層を分離し、酢酸エチルで2回洗浄し、濃縮HClでpH=2に酸性化し、次いで酢酸エチルで3回抽出する。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で取り除くことによって、化合物31-1を得る。収量:860mgES質量スペクトル:[MH]=292保持時間HPLC:0.56分UPLC法2。化合物31-1860mg、2.95mmolのエタノール5mL中溶液に、トリエチルアミン493.86μL、3.54mmol及びR-1-フェニル-プロピルアミン467μL、3.25mmolを加え、この混合物を30分間加熱還流する。溶媒を真空下で取り除き、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水中の0.2MHClで2回洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製しSilicaGel、ジクロロメタン:メタノール:酢酸90:9:1、得た物質をジクロロメタンから結晶化させることによって、化合物31-2を得る。収量:800mgES質量スペクトル:[MH]=381保持時間HPLC:5.45分HPLC法5化合物31-230mg、0.079mmolをアセトニトリル5mL中に溶解し、トリエチルアミン22μL、0.34mmol、HATU43mg、0.11mmol及びヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジ-4-オン20mg、0.14mmolを加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。揮発物を減圧下で取り除き、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水中0.2MHClで2回洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、得た物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、勾配:ジクロロメタン/メタノール、100:0から90:10ことによって、化合物31-3を得る。収量:24mgES質量スペクトル:[MH]=503保持時間HPLC:0.93分UPLC法2。乾燥ジクロロメタン2mL中化合物31-322mg、0.044mmolを0°Cに冷却し、三臭化ホウ素ジクロロメタン中1M、111.43μL、0.11mmolを滴加する。この反応混合物を室温で撹拌する。1時間後、水2mL中0.2MHCl及びジクロロメタン2mLを加え、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、例31を得る。収量:20mgES質量スペクトル:[MH]=489保持時間HPLC:7.07分HPLC法51HNMR989928866780742733731691687510480420373351341304201185173155091例32の合成チオモルホリン-2,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル10g、40.43mmolをジクロロメタン50mLとメタノール40mLの混合物中に溶解し、N2下で0°Cに冷却する。トリメチルシリルジアゾメタンジエチルエーテル中2M、44.5mL、89mmolの溶液を撹拌しながら滴加し、この混合物を室温まで温めておき、一晩撹拌する。この溶媒を真空下で取り除き、残渣を酢酸エチルで溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で取り除くことによって、化合物32-1を得る。収量:10.5gES質量スペクトル:[MH-tBu]=206保持時間HPLC:1.76分UPLC法1化合物32-110.5g、40.2mmolをジクロロメタン150mL中に溶解し、5°Cに冷却する。3-クロロペルオキシ安息香酸13.9g、80.4mmolを冷却しながら少しずつ加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。この混合物を濾過し、得た溶液をNaHCO3飽和溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をイソプロパノールから再結晶させることによって、化合物32-2を得る。収量:11.8gES質量スペクトル:[MH-tBu]=238保持時間HPLC:1.14分UPLC法1化合物32-29.9g、33.8mmolをDMF100mL中に溶解し、炭酸セシウム13.2g、40.5mmolを加える。この混合物を30分間撹拌し、次いでDMF10mL中臭化アリル8.76mL、101.3mmolを滴加する。この混合物を45°Cで一晩撹拌する。この混合物を1Lの水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で取り除く。残渣をヘキサンと共にすりつぶすことによって、化合物32-3を得る。収量:10.13gES質量スペクトル:[MH]=334保持時間HPLC:1.25分UPLC法2化合物32-37g、21mmolを、ジオキサン180mLと水60mLの混合物中に溶解し、2,6-ルチジン4.9mL、42mmol、四酸化オスミウムtert-ブタノール中2.5、2.6mL、0.21mmol及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム18g、84mmolを加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでアセトン200mLで希釈し、濾過し、溶媒を取り除く。残渣をDCMと水との間に分配し、DCMで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で取り除く。残渣を55mLのイソプロパノールで再結晶させることによって、化合物32-4を得る。収量:3.93gES質量スペクトル:[MH]=336保持時間HPLC:1.35分UPLC法2化合物32-4500mg、1.49mmolを、メタノール15mL酢酸15mL及びTHF10mLの混合物中に溶解し、酢酸アンモニウム5.75g、75mmol及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム140mg、2.24mmolを加え、この混合物を一晩撹拌する。次いでこの混合物を7時間加熱還流し、真空下で濃縮し、水50mLで希釈する。この混合物を10NaOH溶液で塩基性化し、DCMで数回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で取り除く。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、勾配:シクロヘキサン/酢酸エチル、8:2から0:1ことによって、化合物32-5を得る。収量:126mgES質量スペクトル:[MH]=305保持時間HPLC:6.16分HPLC法3化合物32-5126mg、0-41mmolをジオキサン3mL中に溶解し、塩化水素ジオキサン中4M、4mL、16mmolを加える。この混合物を一晩撹拌し、次いで溶媒を真空下で取り除く。残渣をジエチルエーテル及び高温のイソプロパノールと共にすりつぶすことによって、化合物32-6を得る。収量:96mgES質量スペクトル:[MH]=205保持時間HPLC:0.28分UPLC法1化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物31-240mg、0.11mmolを化合物32-628mg、0.12mmolと反応させることによって、化合物32-7を得る。収量:59mgES質量スペクトル:[MH]=567保持時間HPLC:0.93分UPLC法2。例31の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物32-759mg、0.10mmolを処理することによって、例32を得る。収量:37mgES質量スペクトル:[MH]=553保持時間HPLC:7.27分HPLC法31HNMR957928867860781742735730689510494388358267212191091例33の合成化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物31-240mg、0.11mmolをオクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン22mg、0.16mmolと反応させることによって、化合物33-1を得る。収量:53mgES質量スペクトル:[MH]=503保持時間HPLC:0.99分UPLC法2。例31の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物33-153mg、0.11mmolを処理することによって、例33を得る。収量:24mgES質量スペクトル:[MH]=489保持時間HPLC:8.07分HPLC法51HNMR931871774730740684511393300269205192181168156146116091例34の合成化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物31-230mg、0.08mmolを2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩16mg、0.09mmolと反応させることによって、化合物34-1を得る。収量:41mgES質量スペクトル:[MH]=517保持時間HPLC:0.91分UPLC法2。例31の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物34-141mg、0.08mmolを処理することによって、例34を得る。収量:33mgES質量スペクトル:[MH]=503保持時間HPLC:8.07分UPLC法51HNMR944866774757730740684509391312317190198165139091例35の合成化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物31-250mg、0.13mmolを化合物17-620mg、0.14mmolと反応させることによって、化合物35-1を得る。収量:40mgES質量スペクトル:[MH]=505保持時間HPLC:0.91分UPLC法1。例31の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物35-141mg、0.08mmolを処理することによって、例35を得る。収量:7mgES質量スペクトル:[MH]=491保持時間HPLC:7.22分HPLC法51HNMR983929873777745738736692517379359356313278267227215181134097例36の合成化合物4-1480mg、3.13mmol、3,4-ジエトキシ3-シクロブテン-1,2-ジオン557μL、3.76mmol及びトリエチルアミン1mLをエタノール5mL中に溶解し、この混合物を1時間還流させる。溶媒を取り除き、残渣を、1MのNaOH水溶液と酢酸エチルとの間に分配する。水相を酢酸エチルで3回洗浄し、濃縮HCl溶液でpH2に酸性化し、DCMで3回抽出する。合わせたDCM抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除くことによって化合物36-1を得る。収量:570mgES質量スペクトル:[MH]=270保持時間HPLC:0.65分UPLC法2化合物36-1300mg、1.08mmol、R-1-フェニルプロピルアミン187μL、1.3mmol及びトリエチルアミン377μL、2.71mmolをエタノール5mL中に懸濁させ、30分間加熱還流する。溶媒を取り除き、残渣を1MのNaOH水溶液と酢酸エチルとの間に分配する。水相を酢酸エチルで3回洗浄し、濃縮HCl溶液でpH2に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で溶媒を取り除くことによって、化合物36-2を得る。収量:370mgES質量スペクトル:[MH]=367保持時間HPLC:0.81分UPLC法2化合物36-230mg、0.08mmol、2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタンヘミ-シュウ酸塩24mg、0.08mmol、AngewandteChemieInternationalEdition2008vol47p45124515、HATU74mg、0.2mmol及びトリエチルアミン46μL、0.33mmolをDMF1.5mL中に懸濁し、一晩撹拌する。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を半分取逆相HPLCで精製することによって、例36を得る。収量:4mgES質量スペクトル:[MH]=448保持時間HPLC:10.66分HPLC法61HNMR134839815799746740731721685520497479445203097例37の合成化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物31-280mg、0.21mmolを8-アザ-スピロ[4.5]デカン塩酸塩56mg、0.32mmol、JAmChemSoc2009vol131p80668076と反応させることによって、化合物37-1を得る。収量:90mgES質量スペクトル:[MH]=502保持時間HPLC:3.11分HPLC法4。例31の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物37-190mg、0.17mmolを処理することによって、例37を得る。収量:31mgES質量スペクトル:[MH]=488保持時間HPLC:3.11分HPLC法5。1HNMR975925867771742735730687681510341191158143091例38の合成化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物31-250mg、0.13mmolを、化合物19-328mg、0.14mmolと反応させることによって、化合物38-1を得る。収量:52mgES質量スペクトル:[MH]=519保持時間HPLC:0.93分UPLC法1。例31の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物38-152mg、0.10mmolを処理することによって、例38を得る。収量:10mgES質量スペクトル:[MH]=505保持時間HPLC:3.11分HPLC法5。1HNMR9308678757787427357306875124384054043572942661920973Hは認められず例39の合成例36の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物36-250mg、0.15mmolを3aR,4S,6aR-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-c]ピロール-4-カルボン酸メチルエステル41mg、0.21mmol、TetrahedronLetters2004vol4560976100と反応させることによって、例39を得る。収量:8mgES質量スペクトル:[MH]=548保持時間HPLC:11.79分HPLC法6。1HNMR1040939870748740725703668510461455393342374307218192182125115091例40の合成3aR,4S,6aR-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-c]ピロール-4-カルボン酸メチルエステル250mg、1.25mmol、TetrahedronLetters2004vol4560976100を乾燥THF10mL中に溶解し、水素化ホウ素リチウムTHF中2M溶液、1.25mL、2.5mmolを加える。この混合物を3時間撹拌し、次いで0°Cに冷却し、メタノール4mLを加える。塩化水素のメタノール中1.25モル溶液でこの混合物を酸性になるまで酸性化し、次いでトリエチルアミンで塩基性化し、溶媒を取り除く。ジクロロメタンを加え、懸濁液を濾過する。溶液を0°Cに冷却し、イミダゾール89mg、1.31mmol及びtert-ブチルジメチルクロロシラン181mg、1.2mmolを加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでDCM及び10水性NH4Clで希釈する。水相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、溶媒を真空下で取り除くことによって、化合物40-1を得る。収量:60mgES質量スペクトル:[MH]=286保持時間HPLC:1.60分HPLC法4。例36の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物36-250mg、0.15mmolを化合物40-160mg、0.21mmolと反応させることによって、例40を得る。収量:7mgES質量スペクトル:[MH]=520保持時間HPLC:10.56分HPLC法6。1HNMR87677873074269968153550645142935489290209190154171261181060942Hは認められず例41の合成例36の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物36-250mg、0.15mmolをオクタヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン塩酸塩37mg、0.21mmolと反応させることによって、例41を得る。収量:9mgES質量スペクトル:[MH]=489保持時間HPLC:7.18分HPLC法5。1HNMR7977417297176925194603683153052292111290983Hは認められず例42の合成化合物36-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物36-2130mg、0.33mmolをtrans-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-B][1,4]オキサジン-6-石炭酸tert-ブチルエステル114mg、0.5mmolと反応させることによって、化合物42-1を得る。収量:145mgES質量スペクトル:[MH]=577保持時間HPLC:2.68分HPLC法4。化合物42-1145mg、0.21mmolの乾燥1,4-ジオキサン2mL中溶液に、塩酸0.63mL、2.54mmolを加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、石油エーテルを用いて残渣を取り込み、濾過する。得た物質をエチルエーテル中に懸濁させ、濾過し、この固体をエチルエーテル:アセトン4:1で洗浄することによって、例42を得る。収量:93mgES質量スペクトル:[MH]=477保持時間HPLC:7.42分HPLC法51HNMR1000950929885782743728692510367393350316297191091例43の合成化合物42-265mg、0.13mmol及びトリエチルアミン26.49μL、0.19mmolの乾燥テトラヒドロフラン4mL中溶液に、ホルムアルデヒド47.81μL、0.63mmolを加え、この混合物を室温で撹拌する。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム93.99mg、0.44mmolを加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を水8mLで希釈し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させる。半分取逆相HPLCを介して、粗原料を精製することによって、例43を得る。収量:14mgES質量スペクトル:[MH]=491保持時間HPLC:7.98分HPLC法51HNMR1007937876781743728689510393366345314286192091例44の合成例36の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物36-250mg、0.15mmolを4-オキサ-1,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-2-オン塩酸塩46mg、0.22mmolと反応させることによって、例44を得る。収量:7mgES質量スペクトル:[MH]=519保持時間HPLC:9.14分HPLC法61HNMR8698337767356845113973653563011901660891Hは認められず。例45の合成Trans-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-B][1,4]オキサジン-6-石炭酸tert-ブチルエステル120mg、0.53mmolを、THF4mL中に溶解し、ホルムアルデヒド水中36、198μL、2.63mmolを加える。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム390mg、1.84mmolを加え、この混合物を一晩撹拌する。水8mLを加え、この混合物をDCMで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ、溶媒を取り除くことによって、化合物45-1を得る。収量:135mgEI質量スペクトル:[MH]=242保持時間GC-MS:10.28分GC/MS法7化合物45-1135mg、0.48mmolを1,4-ジオキサン2mL中に溶解し、塩化水素ジオキサン中4M、1.4mL、5.57mmolを加える。この混合物を3時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で取り除くことによって、化合物45-2を得る。収量:83mg例36の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物36-250mg、0.15mmolを化合物45-248mg、0.22mmolと反応させることによって、例45を得る。収量:31mgES質量スペクトル:[MH]=491保持時間HPLC:8.05分HPLC法51HNMR1065930865783739731704692511374412347291192091例46の合成化合物18-370mg、0.36mmolをTHF中に溶解し、ボラン-THF錯体THF中1M、3.6mL、3.6mmolを加える。この混合物を90°Cで14時間加熱し、次いで0°Cに冷却し、塩酸6M、10mLを加える。この混合物を60°Cで4時間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。残渣をSCXカートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、メタノール中1MNH3で溶出する。溶媒を取り除くことによって、化合物46-1を得る。収量:40mgEI質量スペクトル:[MH]=142保持時間HPLC:6.74分GC/MS法7化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物31-296mg、0.25mmolを、化合物46-140mg、0.28mmolと反応させることによって、化合物46-2を得る。収量:40mgES質量スペクトル:[MH]=505保持時間HPLC:0.92分UPLC法2例31の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物46-240mg、0.08mmolを処理することによって、例46を得る。収量:20mgES質量スペクトル:[MH]=491保持時間HPLC:6.86分HPLC法61HNMR9819258657787297396855113663022722151910912Hは認められず。例47の合成化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物31-2100mg、0.26mmolをヘキサヒドロ-1-チア-5,7a-ジアザ-インデン-1,1-ジオキシド塩酸塩67mg、0.32mmol、WO2007/28654と反応させることによって、化合物47-1を得る。収量:100mgES質量スペクトル:[MH]=539保持時間HPLC:0.94分UPLC法2例31の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物47-1100mg、0.19mmolを処理することによって、例47を得る。収量:3mgES質量スペクトル:[MH]=525保持時間HPLC:9.99分HPLC法61HNMR956865778730682508423295270190088例48の合成例20の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物30-145mg、0.11mmolを化合物28-375mg、0.15mmolと反応させることによって、例48を得る。収量:36mgES質量スペクトル:[MH]=547保持時間HPLC:10.01分HPLC法61HNMR957873781721685664528414490383357280224197155095例49の合成化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物31-2100mg、0.26mmolをヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]ピラジン-1-オン塩酸塩60mg、0.32mmol、WO2007/28654と反応させることによって、化合物49-1を得る。収量:130mgES質量スペクトル:[MH]=518保持時間HPLC:0.85分UPLC法2例31の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物49-1100mg、0.19mmolを処理することによって、例49を得る。収量:11mgES質量スペクトル:[MH]=504保持時間HPLC:8.56分HPLC法61HNMR97892486977973173968351437364307286232218185087例50の合成化合物31-1390mg、1.34mmol、R-1-5-メチル-フラン-2-イルプロピルアミン186mg、1.34mmol、JournalofMedicinalChemistry2006vol49p76037606及びトリエチルアミン224μL、1.61mmolをエタノール3mL中に溶解し、30分間加熱還流する。溶媒を真空下で取り除き、残渣をDCM中に再び溶解し、1:1DCM:メタノールで溶出するSCXカートリッジに通す。溶媒を取り除き、残渣を1MのNaOH水溶液中に懸濁させ、酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸で約pH2に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を取り除くことによって、化合物50-1を得る。収量:210mgES質量スペクトル:[MH]=385保持時間HPLC:0.76分UPLC法2化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物50-155mg、0.14mmolを2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩31mg、0.16mmolと反応させることによって、化合物50-2を得る。収量:60mgES質量スペクトル:[MH]=521保持時間HPLC:1.36分HPLC法4化合物50-260mg、0.11mmolを2,4,6-コリジン中に溶解し、リチウムヨウ化物77mg、0.57mmolを加える。この混合物を封管内、120°Cで12時間加熱する。この混合物を濾過し、溶媒を真空下で取り除く。残渣を半分取HPLCで精製することによって、例50を得る。収量:8mgES質量スペクトル:[MH]=529保持時間HPLC:9.40分HPLC法61HNMR95086577875868462460351439309319226199186167139092例51の合成3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン1.5g、8.82mmol、2-クロロ-3-フルオロアニリン1.28g、8.82mmol及び塩酸37、0.5mL、6mmolを無水エタノール40mL中に溶解し、4時間加熱還流する。溶媒を真空下で取り除き、残渣を1:1DCM/ジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過する。溶質を10水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、溶媒を取り除く。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製するSilicaGel、酢酸エチル/シクロヘキサン3:7ことによって、化合物51-1を得る。収量:550mgES質量スペクトル:[MH]=270保持時間HPLC:1.02分UPLC法1化合物51-1550mg、2.14mmol、3-アミノ-2-メトキシ安息香酸341mg、2.04mmol及びトリエチルアミン340μL、2.45mmolをエタノール25mL中で懸濁し、10時間還流させる。溶液を15mLに濃縮し、水30mLで希釈し、0°Cに冷却し、6M塩酸で約pH2に酸性化する。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、化合物51-2を得る。収量:650mgES質量スペクトル:[MH]=390保持時間HPLC:1.63分HPLC法4化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物51-235mg、0.09mmolをオクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン14mg、0.10mmolと反応させることによって、化合物51-3を得る。収量:40mgES質量スペクトル:[MH]=513保持時間HPLC:0.76分HPLC法4例31の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物51-340mg、0.08mmolを処理することによって、例51を得る。収量:6mgES質量スペクトル:[MH]=499保持時間HPLC:8.03分HPLC法51HNMR10051002950763745735719700455345315290195130例52の合成化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物51-260mg、0.15mmolを2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩32mg、0.17mmolと反応させることによって、化合物52-1を得る。収量:35mgES質量スペクトル:[MH]=527保持時間HPLC:1.25分HPLC法4例31の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物52-135mg、0.06mmolを処理することによって、例52を得る。収量:8mgES質量スペクトル:[MH]=513保持時間HPLC:6.98分HPLC法51HNMR10101003987758740717692386315199168141例53の合成化合物51-2240mg、0.61mmolを乾燥DCM20mL中に懸濁させ、0°Cに冷却する。三臭化ホウ素DCM中1M、3.07mL、3.07mmolを加え、この混合物を室温で12時間撹拌する。メタノール1.8mL及び水0.2mLを加え、溶媒を取り除き、残渣を水:アセトニトリル8:210mL及びジエチルエーテル:アセトン1:1と共にすりつぶし、真空下で乾燥させることによって、化合物53-1を得る。収量:170mgES質量スペクトル:[MH]=377保持時間HPLC:1.88分HPLC法4例36の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物53-1を処理することによって、例53を得る。収量:14mgES質量スペクトル:[MH]=458保持時間HPLC:10.64分HPLC法51HNMR101782739722717692478471433例54の合成化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物51-280mg、0.20mmolを化合物17-632mg、0.23mmolと反応させることによって、化合物54-1を得る。収量:20mgES質量スペクトル:[MH]=515保持時間HPLC:3.04分HPLC法4例31の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物54-135mg、0.06mmolを処理することによって、例54を得る。収量:8mgES質量スペクトル:[MH]=501保持時間HPLC:7.02分HPLC法51HNMR8227637437327106893723653503072672202102Hは認められず。例55の合成化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物51-270mg、0.18mmolをオクタヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン塩酸塩35mg、0.20mmolと反応させることによって、化合物55-1を得る。収量:45mgES質量スペクトル:[MH]=513保持時間HPLC:1.00分HPLC法4例31の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物55-145mg、0.09mmolを処理することによって、例55を得る。収量:8mgES質量スペクトル:[MH]=499保持時間HPLC:6.85分HPLC法51HNMR10971011770741719691444348310287212185157例56の合成化合物31-3の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物51-270mg、0.18mmolをヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジ-4-オン39mg、0.28mmolと反応させることによって、化合物56-1を得る。収量:35mgES質量スペクトル:[MH]=513保持時間HPLC:1.45分HPLC法4例31の合成に使用されたのと類似の方法で、化合物56-135mg、0.07mmolを処理することによって、例56を得る。収量:8mgES質量スペクトル:[MH]=499保持時間HPLC:9.45分HPLC法61HNMR10091004998763744738717698454395360344309299205165141本発明の他の特徴及び利点は、例を用いて、本発明の原理を例示している、以下のさらに詳細な例から明らかとなろう。走化性アッセイ1、トランスフェクトされた細胞株:このアッセイは、ヒトCXCR2を発現するBAF/3細胞のCXCL1誘発性走化性の阻害を測定する。各アッセイ点について、100μLの3×106/mL細胞懸濁液をDMSO中で希釈した1μLの試験化合物でインキュベートする。走化性プレート5μm細孔サイズ、Neuroprobeの底部ウェルを305μLの走化性緩衝液RPMI1640培地フェノールレッドを含まない、2ウシ胎児血清を含有及び3nMのCXCL1で充填する。5μm細孔膜を走化性プレートに適用し、80μLの細胞懸濁液を注意深く膜の上へピペットで取る。走化性プレートにふたをし、このプレートをインキュベーター37°C、5CO2内で4時間インキュベートする。移動した細胞の定量化のため、細胞懸濁液及びふたを取り除き、底部チャンバーから100μLをOptiプレート96PerkinElmerに移す。100μLの基質溶液CellTiterGlokit、Promegaにより提供を加える。この方法は、代謝的活性のある細胞内に存在するATPの測定を使用する。室温での10分間のインキュベーション後、オキシルシフェリンのATP依存性生成の定量化のため、Luminoscanでプレートを測定する。非線形回帰により、及びフィッティングアルゴリズムGraphPadPrismにより提供としてシグモイドの用量反応曲線を使用して、試験した化合物のIC50を計算する。緩衝のみに向かって移動する、緩衝処理された細胞の遊走の定量化によりボトム値を求める。CXCL1に向かって移動する、緩衝処理された細胞の遊走の定量化によりトップ値を求める。走化性アッセイ2、健常なドナーからの初代ヒトPMN多形有核細胞:本アッセイは、健常なドナーから単離した初代ヒトPMN細胞のCXCL1誘発性走化性の阻害を測定する。ヒトPMN細胞の主要な種類である好中球は、CXCR1及びCXCR2の両方を発現する。CXCL1はCXCR2に特異的に結び付き、CXCR1には結び付かない、したがって、CXCL1での刺激の際に、測定はCXCR2に集中する。PMN細胞の単離のため、ヒト全血をDPBS及びACD緩衝液38mMクエン酸、75mMクエン酸三ナトリウム、121mMグルコースと混合することによって凝固を阻止する。血液、DPBS及びACD緩衝液を4:1:1の比率で混合する。単核細胞からPMN細胞を分離するために、抗凝固血液は、18~20mLのFicollFicoll-PaquTMPlus上で層状にして、300×gで30分間ブレーキなしで遠心分離する。単核細胞を含有する上清を廃棄する。ペレットは、PMN細胞及び赤血球を含有する。赤血球を溶解させるため、ペレットを、30mLの水酸化アンモニウム緩衝液155mMNH4Cl、10mMKHCO3、0.1mMEDTA、pH5.0を用いて懸濁させ、氷上で8分間インキュベートする。遠心分離後300×gで5分間、上清を廃棄し、ペレットを水酸化アンモニウム緩衝液で2回処理し、氷上で8分間インキュベートする。遠心分離後300xgで5分間、上清を廃棄し、PMNを含有するペレットを、0.1BSAを含有するHBSS中に懸濁させる。細胞数を2.5×106/mlに調整する。100μLの細胞懸濁液を、DMSO中に溶解した1μLの化合物と共に、室温で20分間インキュベートする。5μm細孔走化性プレートNeuro-Probeの底部ウェルに、305μLのHBSS緩衝液ネガティブコントロール又は10nMCXCL1を含有するHBSS緩衝液のいずれかを充填する。膜を走化性プレート内に適用し、80μlの細胞懸濁液を注意深く膜の上へピペットで取る。走化性プレートにふたをし、インキュベーター37°C、5CO2内で1時間プレートをインキュベートする。移動した細胞の定量化のため、細胞懸濁液及びふたを取り除き、底部チャンバーから100μlをOptiプレート96PerkinElmerに移す。100μlの基質溶液CellTiterGlokit、Promegaから提供を加える。室温での10分間のインキュベーション後、プレートをLuminoscanで測定する。試験した化合物のIC50を非直線回帰で、及びシグモイドの用量反応曲線をフィッティングアルゴリズムGraphPadPrismから提供として使用して計算する。緩衝液のみに向かって移動する、緩衝液処理した細胞の遊走を定量化することによりボトム値を求めた。CXCL1に向かって移動する、緩衝液処理した細胞の遊走の定量化によりトップ値を求めた。上述の薬物動態学的な特性は、EHKernsDLiDruglikePropertiesConceptsStructureDesignandMethodsfromADMEtoToxicityOptimizationAcademicPress2008BurlingtonMAUSAChapter19Pharmacokineticspp228241において記載されているものと同様の方法を使用して測定する。参照した例のすべてが、以下で報告されているように、上に記載されている走化性アッセイ1における活性を有することが見出された。組合せ式1の化合物は、これら自体で、又は本発明による式1の他の活性物質と併用して使用することができる。所望する場合、式1の化合物はまた、他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することもできる。この目的のため、例えば、中でも、以下から選択される活性物質を使用するのが好ましい:β2-アドレナリン受容体-アゴニスト短時間作用型及び長時間作用型β様作動薬、抗コリン作動性短時間作用型及び長時間作用型、抗炎症性ステロイド経口及び局所的コルチコステロイド、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイド模倣剤、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、PDE7阻害剤、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害剤、ドーパミンアゴニスト、スタチン、PAFアンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1モジュレーター、LTB4受容体BLT1、BLT2アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンH1/H3受容体アンタゴニスト、PI3-キナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばLYN、LCK、SYK脾臓チロシンキナーゼ阻害剤、ZAP-70、FYN、BTK又はITKなど、MAPキナーゼの阻害剤、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAPなど、NF-kappaBシグナル伝達経路の阻害剤、例えばIKK2キナーゼ阻害剤など、iNOS阻害剤誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤、MRP4阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン生合成阻害剤、例えば5-リポキシゲナーゼ5-LO阻害剤、cPLA2阻害剤、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤又はフラップ阻害剤など、COX-2阻害剤を含めた、非ステロイド性抗炎症薬NSAID、CRTH2アンタゴニスト、DP1-受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、CCR2アンタゴニスト、CCR4アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR10アンタゴニスト、CCR11アンタゴニスト、CXCR3アンタゴニスト、CXCR4アンタゴニスト、CXCR5アンタゴニスト、CXCR6アンタゴニスト、CX3CR1アンタゴニスト、ニューロキニンNK1、NK2アンタゴニスト、スフィンゴシン1-ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン-1-リン酸リアーゼ阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、例えばA2aアゴニストなど、プリン受容体のモジュレーター、例えばP2X7阻害剤など、ヒストンデアセチラーゼHDACアクチベーター、ブラジキニンBK1、BK2アンタゴニスト、TACE阻害剤、PPARガンマモジュレーター、Rho-キナーゼ阻害剤、インターロイキン1-ベータ変換酵素ICE阻害剤、トール様受容体TLRモジュレーター、HMG-CoA還元酵素阻害剤、VLA-4アンタゴニスト、ICAM-1阻害剤、SHIPアゴニスト、GABAa受容体アンタゴニスト、ENaC阻害剤、メラノコルチン受容体MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5Rモジュレーター、CGRPアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、TNFalphaアンタゴニスト、抗TNF抗体、抗GM-CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL-1抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-5抗体、抗IL-13抗体、抗IL-4/IL-13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、粘液調節薬、免疫療法薬、気道腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、抗ウイルス薬、オピエート受容体アゴニスト、カンナビノイドアゴニスト、ナトリウムチャネル遮断剤、N型カルシウムチャネル遮断剤、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性モジュレーター、プロトンポンプ阻害剤、局所麻酔薬、VR1アゴニスト及びアンタゴニスト、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、P2X3受容体アンタゴニスト、NGFアゴニスト及びアンタゴニスト、NMDAアンタゴニスト、カリウムチャネルモジュレーター、GABAモジュレーター、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性モジュレーター、抗片頭痛薬。本発明はまた、上述のカテゴリーの化合物のうちの1種からそれぞれ選択される3つの活性物質の組合せを包含する。前記リストは、制限的な性質を有するとはみなされない。式1の化合物は、これら自体で、又は本発明による式Iの他の活性物質と併用して使用することができる。所望する場合、式Iの化合物はまた他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することもできる。この目的のため、例えば、中でも、以下から選択される活性物質を使用するのが好ましい:β2-アドレナリン受容体-アゴニスト短時間作用型及び長時間作用型β様作動薬、抗コリン作動性短時間作用型及び長時間作用型、抗炎症性ステロイド経口及び局所的コルチコステロイド、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイド模倣剤、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、PDE7阻害剤、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害剤、ドーパミンアゴニスト、スタチン、PAFアンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1モジュレーター、LTB4受容体BLT1、BLT2アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンH1/H3受容体アンタゴニスト、PI3-キナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばLYN、LCK、SYK脾臓チロシンキナーゼ阻害剤、ZAP-70、FYN、BTK又はITKなど、MAPキナーゼの阻害剤、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAPなど、NF-kappaBシグナル伝達経路の阻害剤、例えばIKK2キナーゼ阻害剤など、iNOS阻害剤誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤、MRP4阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン生合成阻害剤、例えば5-リポキシゲナーゼ5-LO阻害剤、cPLA2阻害剤、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤又はフラップ阻害剤など、COX-2阻害剤を含めた非ステロイド性抗炎症薬NSAID、CRTH2アンタゴニスト、DP1-受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、CCR4アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR10アンタゴニスト、CCR11アンタゴニスト、CXCR1アンタゴニスト、CXCR2アンタゴニスト、CXCR3アンタゴニスト、CXCR4アンタゴニスト、CXCR5アンタゴニスト、CXCR6アンタゴニスト、CX3CR1アンタゴニスト、ニューロキニンNK1、NK2アンタゴニスト、スフィンゴシン1-ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン-1-リン酸リアーゼ阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、例えばA2aアゴニストなど、プリン受容体のモジュレーター、例えばP2X7阻害剤など、ヒストンデアセチラーゼHDACアクチベーター、ブラジキニンBK1、BK2アンタゴニスト、TACE阻害剤、PPARガンマモジュレーター、Rho-キナーゼ阻害剤、インターロイキン1-ベータ変換酵素ICE阻害剤、トール様受容体TLRモジュレーター、HMG-CoA還元酵素阻害剤、VLA-4アンタゴニスト、ICAM-1阻害剤、SHIPアゴニスト、GABAa受容体アンタゴニスト、ENaC-阻害剤、メラノコルチン受容体MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5Rモジュレーター、CGRPアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、TNFalphaアンタゴニスト、抗TNF抗体、抗GM-CSF抗体、抗-CD46抗体、抗IL-1抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-5抗体、抗IL-13抗体、抗IL-4/IL-13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、粘液調節薬、免疫療法薬、気道腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、抗ウイルス薬、オピエート受容体アゴニスト、カンナビノイドアゴニスト、ナトリウムチャネル遮断剤、N型カルシウムチャネル遮断剤、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性モジュレーター、プロトンポンプ阻害剤、局所麻酔薬、VR1アゴニスト及びアンタゴニスト、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、P2X3受容体アンタゴニスト、NGFアゴニスト及びアンタゴニスト、NMDAアンタゴニスト、カリウムチャネルモジュレーター、GABAモジュレーター、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性モジュレーター、抗片頭痛薬。本発明はまた、上述のカテゴリーの化合物のうちの1種からそれぞれ選択される3つの活性物質の組合せを包含する。前記リストは、制限的な性質を有するとはみなされない。述べることができる好ましいβ刺激薬の例として、アルブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、ノロミロール、及び1-2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル-t-ブチルアミノエタノール、--2-[7S-[2R-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシフェニル-エチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキシ]-N,N-ジメチルアセトアミドヒドロクロリド一水和物、3-4-{6-[2-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル-ベンジル-スルホンアミド5-[2-5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-2-フェニルエトキシプロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-23H-ベンゾチアゾロン1-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル-2-[4-1-ベンゾイミダゾリル-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール1-[3-4-メトキシベンジル-アミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-1-ベンゾイミダゾリル-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-4-メトキシフェニル-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-4-n-ブチルオキシフェニル-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-4-メトキシフェニル-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール5-ヒドロキシ-8-1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-4H-オン1-4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオルメチルフェニル-2-tert.-ブチルアミノエタノール6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-4-メトキシ-フェニル-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-4-フェノキシ-酢酸エチルエステル-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-4-フェノキシ-酢酸-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン8-{2-[1,1-ジメチル-2-2,4,6-トリメチルフェニル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-4-イソプロピル-フェニル-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン8-{2-[2-4-エチル-フェニル-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン8-{2-[2-4-エトキシ-フェニル-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン4-4-{2-[2-ヒドロキシ-2-6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ-酪酸8-{2-[2-3,4-ジフルオル-フェニル-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン1-4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル-2-tert.-ブチルアミノエタノールN-[2-ヒドロキシ-5-1-ヒドロキシ-2-{2-[4-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ-フェニル]-エチルアミノ}-エチル-フェニル]-ホルムアミド8-ヒドロキシ-5-1-ヒドロキシ-2-{2-[4-6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ-フェニル]-エチルアミノ}-エチル-1H-キノリン-2-オン8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ-エチル]-1H-キノリン-2-オン5-[2-2-{4-[4-2-アミノ-2-メチル-プロポキシ-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン[3-4-{6-[2-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル-5-メチル-フェニル]-尿素4-2-{6-[2-2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル-2-ヒドロキシメチル-フェノール3-4-{6-[2-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル-ベンゼンスルホンアミド3-3-{7-[2-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル-ベンゼンスルホンアミド4-2-{6-[4-3-シクロペンタンスルホニル-フェニル-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル-2-ヒドロキシメチル-フェノールN-アダマンタン-2-イル-2-3-{2-[2-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル-アセトアミドR,S-4-2-{[6-2,2-ジフルオロ-4-フェニルブトキシヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル-2-ヒドロキシメチルフェノールR,S-4-2-{[6-2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル-2-ヒドロキシメチルフェノールR,S-4-2-{[4,4-ジフルオロ-6-4-フェニルブトキシヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル-2-ヒドロキシメチルフェノールR,S-4-2-{[6-4,4-ジフルオロ-4-フェニルブトキシヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル-2-ヒドロキシメチルフェノールR,S-5-2-{[6-2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル-8-ヒドロキシキノリン-21H-オンR,S-[2-{6-[2,2-ジフルオロ-2-3-メチルフェニルエトキシ]ヘキシル}アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシメチルフェノール4-1R-2-{[6-2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル-2-ヒドロキシメチルフェノールR,S-2-ヒドロキシメチル-4-1-ヒドロキシ-2-{[4,4,5I5-テトラフルオロ-6-3-フェニルプロポキシ-ヘキシル]アミノ}エチルフェノールR,S-[5-2-{[6-2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル-2-ヒドロキシフェニル]ホルムアミドR,S-4-[2-{6-[2-3-ブロモフェニル-2,2-ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシメチルフェノールR,S-N-[3-1,1-ジフルオロ-2-{[6-{2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]-エチル}アミノヘキシル]オキシ}エチルフェニル]尿素3-[3-1,1-ジフルオロ-2-{[6-{2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]エチル}-アミノヘキシル]オキシ}エチルフェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオンR,S-4-[2-{6-[2,2-ジフルオロ-2-3-メトキシフェニルエトキシ]ヘキシル}アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシメチルフェノール5-1R-2-{[6-2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-21H-オン4-1R-2-{[4,4-ジフルオロ-6-4-フェニルブトキシヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル-2-ヒドロキシメチルフェノールR,S-4-2-{[6-3,3-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル-2-ヒドロキシメチルフェノールR,S-2-{[6-2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ-4,4-ジフルオロヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル-2-ヒドロキシメチルフェノールR,S-4-2-{[6-2,2-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル-2-ヒドロキシメチルフェノール3-[2-3-クロロ-フェニル-エトキシ]-N-2-ジエチルアミノ-エチル-N-{2-[2-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル-エチルアミノ]-エチル}-プロピオンアミドN-2-ジエチルアミノ-エチル-N-{2-[2-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル-エチルアミノ]-エチル}-3-2-ナフタレン-1-イル-エトキシ-プロピオンアミド7-[2-2-{3-[2-2-クロロ-フェニル-エチルアミノ]-プロピルスルファニル}-エチルアミノ-1-ヒドロキシ-エチル]-4-ヒドロキシ-3H-ベンゾチアゾール-2-オン及び7-[1R-2-2-{3-[2-2-クロロ-フェニル-エチルアミノ]-プロピルスルファニル}-エチルアミノ-1-ヒドロキシ-エチル]-4-ヒドロキシ-3H-ベンゾチアゾール-2-オンが挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。述べることができる好ましい抗コリン作用薬の例として、チオトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、アクリジニウム塩、好ましくはその臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくはその臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくはその塩化物塩、トルテロジンが挙げられる。上述の塩からの薬理学的に活性のある部分はその陽イオンであり、可能な陰イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンである。好ましい抗コリン作用薬のさらなる例は、2,2-ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル-メトブロミド2,2-ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル-メトブロミド2-フルオル-2,2-ジフェニル酢酸スコピンエステル-メトブロミド2-フルオル-2,2-ジフェニル酢酸トロペノールエステル-メトブロミド3,3’,4,4’-テトラフルオルベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド3,3’,4,4’-テトラフルオルベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド4,4’-ジフルオルベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド4,4’-ジフルオルベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド3,3’-ジフルオルベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド3,3’-ジフルオルベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド9-フルオル-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステル-メトブロミド9-フルオル-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド9-メチル-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステルメトブロミド9-メチル-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミドベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド2,2-ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド9-メチル-フルオレン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド9-メチル-キサンテン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド4,4’-ジフルオルベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド9-メチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド9-メチル-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド9-エチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステルメトブロミド9-ジフルオルメチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステル-メトブロミドの中から選択される。述べることができる好ましいコルチコステロイドの例として、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコート、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、テプレダンTepredane、及び{20R-16α,17α-[ブチリデンビスオキシ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-17β-メチルチオアンドロスタ-4-エン-3-オン}、9-フルオロ-11ベータ,17,21-トリヒドロキシ-16アルファ-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン21-シクロヘキサンカルボキシレート17-シクロプロパンカルボキシレート、16,17-ブチリデンジオキシ-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-17-メチルチオアンドロスト-4-エン-3-オンフルニソリド-21-[4’-ニトロオキシメチルベンゾエート]6,9-ジフルオロ-17-[2-フラニルカルボニルオキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-チオカルボン酸S-フルオロメチルエステル、6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-チオカルボン酸S-2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イルエステル、及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステルが挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましい塩及び誘導体の例は、アルカリ塩、すなわちナトリウム塩又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩である。述べることができる好ましいPDE4阻害剤の例として、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロシロミラスト、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスタム、テトミラスト及び5-[N-2,5-ジクロロ-3-ピリジニル-カルボキサミド]-8-メトキシ-キノリン5-[N-3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル-カルボキサミド]-8-メトキシ-2-トリフルオロメチル-キノリンN-3,5-ジクロロピリド-4-イル-[1-4-フルオロベンジル-5-ヒドロキシ-インドール-3-イル]グリオキシル酸アミド、9-[2-フルオロフェニルメチル]-N-メチル-2-トリフルオロメチル-9H-プリン-6-アミン4-[2R-2-[3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル]-2-フェニルエチル]-ピリジン、N-[3R-3,4,6,7-テトラヒドロ-9-メチル-4-オキソ-1-フェニルピロロ[3,2,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-3-イル]-4-ピリジンカルボキサミド、4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビスヒドロキシメチル-1-ナフタレニル]-1-2-メトキシエチル-21H-ピリジノン、2-[4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビスヒドロキシメチル-1-ナフタレニル]-2-ピリジニル]-4-3-ピリジニル-12H-フタラジノン、3-3-シクロペニルオキシ-4-メトキシベンジル-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリン、β-[3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル]-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-プロパンアミド、9-エチル-2-メトキシ-7-メチル-5-プロピル-イミダゾ[1,5-a]ピリド[3,2-e]ピラジン-65H-オン5-[3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル]-3-[3-メチルフェニルメチル]3S,5S-2-ピペリジノン、4-[1-[3,4-ビスジフルオロメトキシフェニル]-2-3-メチル-1-オキシド-4-ピリジニルエチル]-α,α-ビストリフルオロメチル-ベンゼンメタノールN-3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド-p-[4aR,10bS-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミドR--1-4-ブロモベンジル-4-[3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル-1-4-N’-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル-2-ピロリドンcis[4-シアノ-4-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニルシクロヘキサン-1-炭素酸]2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニルシクロヘキサン-1-オンcis[4-シアノ-4-3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニルシクロヘキサン-1-オール]R--エチル[4-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニルピロリジン-2-イリデン]アセテートS---エチル[4-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニルピロリジン-2-イリデン]アセテート9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-2-チエニル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-tert-ブチル-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンが挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。述べることができる好ましいEGFR阻害剤の例として、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、カネルチニブ、エルロチニブ、MabICR-62及び4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-6-{[4-モルホリン-4-イル-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-6-{[4-N,N-ジエチルアミノ-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-6-{[4-N,N-ジメチルアミノ-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン4-[R-1-フェニル-エチルアミノ]-6-{[4-モルホリン-4-イル-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{[4-R-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{[4-R-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[S-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{[4-R-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-[2-S-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-6-{4-[N-2-メトキシ-エチル-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-6-{[4-N,N-ジメチルアミノ-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン4-[R-1-フェニル-エチルアミノ]-6-{[4-N,N-ビス-2-メトキシ-エチル-アミノ-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン4-[R-1-フェニル-エチルアミノ]-6-{4-[N-2-メトキシ-エチル-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン4-[R-1-フェニル-エチルアミノ]-6-{4-[N-2-メトキシ-エチル-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン4-[R-1-フェニル-エチルアミノ]-6-{4-[N-テトラヒドロピラン-4-イル-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-6-{[4-N,N-ジメチルアミノ-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-R-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-6-{[4-N,N-ジメチルアミノ-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-S-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-6-{4-[N-2-メトキシ-エチル-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-6-{[4-N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-6-{[4-N,N-ジメチルアミノ-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[R-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-6-{[4-N,N-ジメチルアミノ-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[S-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]-キナゾリン4-[3-エチニル-フェニルアミノ]-6,7-ビス-2-メトキシ-エトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-7-[3-モルホリン-4-イル-プロピルオキシ]-6-[ビニルカルボニルアミノ]-キナゾリン4-[R-1-フェニル-エチルアミノ]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン3-シアノ-4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-6-{[4-N,N-ジメチルアミノ-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン4-{[3-クロル-4-3-フルオル-ベンジルオキシ-フェニル]アミノ}-6-5-{[2-メタンスルホニル-エチルアミノ]メチル}-フラン-2-イルキナゾリン4-[R-1-フェニル-エチルアミノ]-6-{[4-R-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-6-{[4-モルホリン-4-イル-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオルフェニルアミノ]-6-{4-[N,N-ビス-2-メトキシ-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ-7-[テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]-キナゾリン4-[3-エチニル-フェニルアミノ]-6-{[4-5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-[2-2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-[2-2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル-エトキシ]-7-[R-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-7-[2-2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル-エトキシ]-6-[S-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{2-[4-2-オキソ-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-[1-tert.-ブチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-trans-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-テトラヒドロピラン-3-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{1-[モルホリン-4-イルカルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{1-[メトキシメチルカルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-ピペリジン-3-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-[1-2-アセチルアミノ-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-7-エトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-S-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-7-ヒドロキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-7-2-メトキシ-エトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{trans-4-[ジメチルアミノスルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{trans-4-[モルホリン-4-イルカルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{trans-4-[モルホリン-4-イルスルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-7-2-アセチルアミノ-エトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-7-2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{1-[ピペリジン-1-イルカルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-cis-4-{N-[テトラヒドロピラン-4-イルカルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ-7-メトキシキナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-cis-4-{N-[モルホリン-4-イルカルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-cis-4-{N-[モルホリン-4-イルスルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-trans-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ-7-エトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ-7-2-メトキシ-エトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-[1-2-メトキシ-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-2-メトキシ-エトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-cis-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-エチニル-フェニルアミノ]-6-[1-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-エチニル-フェニルアミノ]-6-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-cis-4-{N-[ピペリジン-1-イルカルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-cis-4-{N-[4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{cis-4-[モルホリン-4-イルカルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{1-[2-2-オキソピロリジン-1-イルエチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{1-[モルホリン-4-イルカルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-2-メトキシ-エトキシ-キナゾリン4-[3-エチニル-フェニルアミノ]-6-1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-エチニル-フェニルアミノ]-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-エチニル-フェニルアミノ]-6-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-72-メトキシ-エトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-cis-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{cis-4-[N-2-メトキシ-アセチル-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-エチニル-フェニルアミノ]-6-ピペリジン-4-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-エチニル-フェニルアミノ]-6-[1-2-メトキシ-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-エチニル-フェニルアミノ]-6-{1-[モルホリン-4-イルカルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{1-[cis-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルカルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{1-[2-メチル-モルホリン-4-イルカルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{1-[S,S-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルカルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{1-[N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノカルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{1-[2-メトキシエチルカルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-{1-[3-メトキシプロピル-アミノ-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-[cis-4-N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-[cis-4-N-アセチル-N-メチル-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-[trans-4-N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-trans-4-{N-[モルホリン-4-イルカルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-[2-2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル-エトキシ]-7-[S-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン4-[3-クロル-4-フルオル-フェニルアミノ]-6-1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ-7-メトキシ-キナゾリンが挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。述べることができる好ましいSYK阻害剤の例として、2-[2-アミノエチルアミノ]-4-[3-ブロモフェニルアミノ]-5-ピリミジンカルボキサミド;2-[[7-3,4-ジメトキシフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル]アミノ]-3-ピリジンカルボキサミド;6-[[5-フルオロ-2-[3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-34H-オン;N-[3-ブロモ-7-4-メトキシフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;7-4-メトキシフェニル-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;N-[7-4-メトキシフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-2-チエニル-1,6-ナフチリジン-5-イル-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-エタンジアミン;N-[7-4-メトキシフェニル-2-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-4-メトキシフェニル-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-7-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル-1,3-プロパンジアミン;N-[7-3-フルオロフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-3-クロロフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[3-トリフルオロメトキシフェニル]-1,6-ナフチリジン-5イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-4-フルオロフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-4-フルオロフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-4-クロロフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-4’-メチル[1,1’-ビフェニル]-4-イル-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-ジエチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-4-モルホリニルフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-[[2-ジメチルアミノエチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-4-ブロモフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-4-メチルフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-メチルチオフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-1-メチルエチルフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;7-[4-ジメチルアミノフェニル]-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;7-[4-ジメチルアミノフェニル]-N,N-ジメチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;N-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;N-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,5-ペンタンジアミン;3-[[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-1-プロパノール;4-[5-4-アミノブトキシ-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;4-[[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-1-ブタノール;N-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N-メチル-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N’-メチル-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N,N’-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;1-アミノ-3-[[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;N-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;7-[4-ジメチルアミノフェニル]-N-3-ピリジニルメチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;N-[2-アミノフェニルメチル]-7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;N-[7-[6-ジメチルアミノ[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[3-クロロ-4-ジエチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-ジメチルアミノ-3-メトキシフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-ジエチルアミノフェニル]-3-メチル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-エタンジアミン、N-[7-4-メトキシフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;N,N’-ビス3-アミノプロピル-7-4-メトキシフェニル-2,5-ジアミン;N-[7-4-メトキシフェニル-2-フェニルメトキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;N5-3-アミノプロピル-7-4-メトキシフェニル-N2-フェニルメチル-2,5-ジアミン;N-[7-2-ナフタレニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-2’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-3,4,5-トリメトキシフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-3,4-ジメチルフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;1-アミノ-3-[[7-2-ナフタレニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;1-アミノ-3-[[7-2’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;1-アミノ-3-[[7-4’-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;1-アミノ-3-[[7-3,4,5-トリメトキシフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;1-アミノ-3-[[7-4-ブロモフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;N-[7-4’-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;1-[[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;2-[[2-[[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]エチル]チオ]-エタノール;7-[4-ジメチルアミノフェニル]-N-3-メチル-5-イソオキサゾリル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;7-[4-ジメチルアミノフェニル]-N-4-ピリミジニル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;N-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-シクロヘキサンジアミン;N,N-ジメチル-4-[5-1-ピペラジニル-1,6-ナフチリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;4-[5-2-メトキシエトキシ-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;1-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジノール;1-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-3-ピロリジノール;7-[4-ジメチルアミノフェニル]-N-2-フラニルメチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;7-[4-ジメチルアミノフェニル]-N-[3-1H-イミダゾール-1-イルプロピル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;1-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジンカルボキサミド;1-[3-[[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]プロピル]-2-ピロリジノン;N-[3’-[5-[3-アミノプロピルアミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;N-[7-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[4’-[5-[3-アミノプロピルアミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;N-[7-[4-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-2-チエニルフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-3-ピリジニルフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-6-メトキシ-2-ナフタレニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;7-[4-ジメチルアミノフェニル]-N-4-ピリジニルメチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;3-[[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]メチルアミノ]-プロパンニトリル;7-[4-ジメチルアミノフェニル]-N-[1-フェニルメチル-4-ピペリジニル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;N-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-シクロヘキサンジアミン、N-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-シクロヘキサンジアミン,1R,2S-rel-.N-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-ベンゼンジメタンアミン;N-[7-[4-ジエチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;N-[7-[3’,5’-ビストリフルオロメチル[1,1’-ビフェニル]-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-,3-プロパンジアミン;N-[7-3’-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;4-[[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-1-ブタノール;N-[7-[4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;7-[4-ジメチルアミノフェニル]-N-2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;N-[7-[3-ブロモ-4-ジメチルアミノフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-1-メチル-1H-インドール-5-イル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-3-ブロモ-4-メトキシフェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N-[7-[4-[[3-ジメチルアミノプロピル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;N-[7-[4-[[2-ジメチルアミノエチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;N-[7-[4-ジメチルアミノ-3-メトキシフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;N-[7-[4-4-モルホリニルフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;N-[7-[3-ブロモ-4-4-モルホリニルフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;4-[[7-[4-[[2-ジメチルアミノエチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-シクロヘキサノール;N-[7-[3-ブロモ-4-4-モルホリニルフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;N,N-ジメチル-4-[5-4-メチル-1-ピペラジニル-1,6-ナフチリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;4-[[7-[4-[[3-ジメチルアミノプロピル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-シクロヘキサノール;N-[7-[4-[[2-ジメチルアミノエチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;[3-[[5-[3-アミノプロピルアミノ]-7-4-メトキシフェニル-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]プロピル]-カルバミン酸-1,1-ジメチルエチルエステルが挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。述べることができる好ましい抗アレルギー剤の例として、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラチジン及びメクロジンが挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。述べることができる好ましいMAPキナーゼ阻害剤の例として、ベンタマピモドAs-602801ドラマピモドBIRB-796、5-カルバモイルインドールSD-169、6-[アミノカルボニル2,6-ジフルオロフェニルアミノ]-2-2,4-ジフルオロフェニル-3-ピリジンカルボキサミドVX-702、α-[2-[[2-3-ピリジニルエチル]アミノ]-4-ピリミジニル]-2-ベンゾチアゾールアセトニトリルAS-601245、9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-10-カルボン酸CEP-1347、4-[3-4-クロロフェニル-5-1-メチル-4-ピペリジニル-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリミジンSC-409が挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。適応症本発明は、これらに限定されないが、炎症性疾患の治療及び/又は予防を含めた、CXCR2アンタゴニズムの活性が治療的利点となる疾患及び/又は状態の予防及び/又は治療に有用な一般式1の化合物を対象とする。例として、呼吸器又は消化器の疾患又は愁訴、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、がん、さらには末梢神経系又は中枢神経系の疾患が挙げられる。一般式1の化合物は、気道の粘液生成の増加、炎症、及び/又は閉塞性疾患を伴う気道及び肺の疾患の予防及び/又は治療に有用である。例として、急性、アレルギー性、もしくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎COPD、咳嗽、肺気腫、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、慢性鼻炎もしくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫疾患、過敏性気道、感染性気管支炎、肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ARDS急性成人呼吸促拍症候群、気管支浮腫、肺浮腫、様々な原因有毒ガスの吸引、吸入などにより誘発される気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、心不全、照射、化学療法、嚢胞性線維症、もしくは膵臓線維症の結果生じる気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、又はα1-アンチトリプシン欠乏症が挙げられる。したがって、本発明は、医薬としての一般式1の化合物に関する。さらに、本発明は、CXCR2アンタゴニズムの活性が治療的利点となる疾患及び/又は状態の治療及び/又は予防のための一般式1の化合物の使用に関する。さらに、本発明は、炎症性疾患の治療及び/又は予防のための一般式1の化合物の使用に関する。例として、呼吸器又は消化器の疾患又は愁訴、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、がん、さらには末梢神経系又は中枢神経系の疾患が挙げられる。さらに、本発明は、気道の粘液生成の増加、炎症、及び/又は閉塞性疾患を伴う気道及び肺の疾患の治療及び/又は予防のための一般式1の化合物の使用に関する。例として、急性、アレルギー性、もしくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎COPD、咳嗽、肺気腫、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、慢性鼻炎もしくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫疾患、過敏性気道、感染性気管支炎もしくは肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ARDS急性成人呼吸促拍症候群、気管支浮腫、肺浮腫、様々な原因有毒ガスの吸引、吸入などにより誘発される気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、心不全、照射、化学療法、嚢胞性線維症、もしくは膵臓線維症の結果生じる気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、又はα1-アンチトリプシン欠乏症が挙げられる。本発明のさらなる態様では、本発明は、上述の疾患及び状態の治療又は予防のための方法であって、一般式1の化合物の有効量のヒトへの投与を含む方法に関する。一般式1の化合物の一日当たりの適用可能な用量範囲は、普通0.1mg~500mgであり、好ましくは1mg~50mgである。実際の薬学的有効量又は治療用量は当然、当業者に公知の要素、例えば、患者の年齢及び体重、投与経路ならびに疾患の重症度によって異なる。いずれにせよ、この組合せを、患者独自の状態に基づき、薬学的有効量の送達が可能となるような投与量及び方法で投与する。製剤調製物は、錠剤の形態で、散剤として、カプセル中の散剤例えば硬質ゼラチンカプセル剤として、溶液剤として又は懸濁剤として経口投与することができる。吸入で投与する場合、この活性物質の組合せは、散剤として、水性又は水性エタノール性の溶液剤として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えることができる。したがって、好ましくは、医薬製剤は、これらが上記の好ましい実施形態による式Iの1種又は複数の化合物を含有することを特徴とする。式Iの化合物が経口的に投与される場合が特に好ましく、これらが1日1回又は2回投与される場合も特に好ましい。適切な錠剤は、例えば活性物質複数可を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトースなど、崩壊剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸など、結合剤、例えばデンプンもしくはゼラチンなど、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなど、及び/又は放出を遅延させるための作用剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニルなどと混合することによって得ることができる。錠剤はまたいくつかの層を含んでもよい。コーティング錠剤は、錠剤コーティングのために通常使用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖などを用いて、錠剤と同様に生成されたコア部をコーティングすることによって適宜に調製することができる。コア部はまた、いくつかの層からなることによって、遅延放出を達成するか、又は配合禁忌を阻止してもよい。同様に錠剤コーティングは、おそらく錠剤に関して上述された賦形剤を使用して、いくつかの層からなることによって、遅延放出を達成してもよい。本発明による活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、甘味剤、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖など、及び香味増強剤、例えば香味剤、例えばバニリン又はオレンジ抽出物などをさらに含有し得る。これらはまた、懸濁剤アジュバント又は増粘剤例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合物など、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエートなどを含有することもできる。1種もしくは複数の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトールなどと混合し、これらをゼラチンカプセル剤に充填することによって、調製することができる。適切な坐剤は、例えばこの目的のために提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はこれらの誘導体との混合によって作製することができる。使用することができる賦形剤として、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン例えば石油画分、植物性油脂例えばラッカセイ又はゴマ油、単官能性又は多官能性アルコール例えばエタノール又はグリセロール、担体、例えば天然鉱物粉末例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク、合成鉱物粉末例えば高度に分散したケイ酸及びケイ酸塩、糖例えばショ糖、ラクトース及びグルコース、乳化剤例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン及び滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。経口投与のため、錠剤は当然、上記の担体とは別に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウムなどを、様々な添加剤、例えばデンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどと一緒に含有してもよい。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどを、打錠プロセス用に同時に使用することもできる。水性懸濁剤の場合、活性物質を、上述された賦形剤に加えて、様々な香味エンハンサー又は着色剤と合わせることができる。式Iの化合物が吸入により投与される場合もまた好ましく、これらが1日1回又は2回投与されると特に好ましい。この目的のために、式Iの化合物は、吸入に適切な形態で利用可能にする必要がある。吸入可能な調製物として、吸入可能な粉末、噴射剤を含有する定量エアゾール剤又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液剤が挙げられるが、これらは、従来の生理的に許容される賦形剤との混合物の形で存在してもよい。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液剤という用語はまた、濃縮物又は無菌のすぐに使える吸入可能溶液剤を含む。本発明に従い使用することができる調製物は明細書の次の部分においてさらに詳細に記載されている。吸入可能な粉末式Iの活性物質が生理的に許容される賦形剤と混合して存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用することによって、本発明による吸入可能な粉末を調製することができる:単糖例えばグルコース又はアラビノース、二糖例えばラクトース、サッカロース、マルトース、オリゴ糖及び多糖例えばデキストラン、ポリアルコール例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール、塩例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム又はこれら賦形剤を互いに混合したもの。好ましくは、単糖又は二糖が使用されるが、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、これだけに限らないが、これらの水和物の形態が好ましい。本発明の目的のため、ラクトースは特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が特に最も好ましい。粉砕及び微粉化し、最後に成分を一緒に混合することによる、本発明による吸入可能な粉末を調製する方法は、従来の技術から公知である。噴射剤を含有する吸入可能なエアゾール剤本発明に従い使用することができる、噴射剤を含有する吸入可能なエアゾール剤は、噴射剤ガス中に溶解した形態、又は分散した形態で1を含有することができる。本発明による吸入エアゾール剤を調製するために使用することができる噴射剤ガスは、従来の技術から公知である。適切な噴射剤ガスは、炭化水素、例えばn-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ化誘導体の中から選択される。上述された噴射剤ガスは、これら自体で、又はこれらの混合物として使用することができる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134a1,1,1,2-テトラフルオロエタン、TG2271,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン及びこれらの混合物から選択されるフッ化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲で使用される、噴射剤駆動吸入エアゾール剤はまた、他の成分、例えば、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤及びpH調整剤などを含有してもよい。これらのすべての成分は当技術分野で公知である。噴射剤を含まない吸入可能な溶液剤本発明による式Iの化合物は、好ましくは、噴射剤を含まない吸入可能溶液剤及び吸入可能懸濁剤を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒として、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性の溶液剤が挙げられる。溶媒は、水単独であっても、又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液剤又は懸濁剤は、適切な酸を使用して、2~7のpH、好ましくは2~5のpHに調整される。pHは、無機酸又は有機酸から選択される酸を使用して調整することもできる。特に適切な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の1つと共に酸付加塩をすでに形成している酸を使用することもできる。有機酸の中でも、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。必要に応じて、特にこれらの酸性化する性質に加えて他の特性を有する酸、例えば香味剤、抗酸化剤又は錯生成剤としての、例えばクエン酸又はアスコルビン酸の場合、上記酸の混合物も使用することができる。本発明に従い、塩酸を使用してpHを調整するのが特に好ましい。共溶媒及び/又は他の賦形剤を、本発明による目的のために使用される噴射剤を含まない吸入可能な溶液剤に加えてもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含有するもの、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。本文脈で賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、薬理学的に適切な溶媒中で、活性物質又は物質と共に製剤化することによって、活性物質の製剤の定性的特性を改善することができるような、任意の薬理学的に許容される物質を意味する。好ましくは、これら物質は、薬理学的作用は持たず、又は、所望の療法に関連して、所望の薬理学的作用をほとんど持たない、又はまったく持たない。賦形剤及び添加剤として、例えば、界面活性剤、例えばダイズレシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯生成剤、抗酸化剤及び/又は最終医薬製剤の有効期間を保証もしくは延長する保存剤、香味剤、ビタミン及び/又は当技術分野で公知の他の添加剤が挙げられる。添加剤はまた、等張剤としての薬理学的に許容される塩、例えば塩化ナトリウムなどが挙げられる。好ましい賦形剤として、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸ただし、pHを調整するためにすでに使用されていないことを前提とする、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び類似のビタミン又はヒト体内で生じるプロビタミンなどが挙げられる。保存剤を使用することによって、病原体による汚染から製剤を保護することができる。適切な保存剤は、当技術分野で公知のもの、特に、従来の技術から公知の濃度での、塩化セチルピリジニウム、ベンズアルコニウムクロリド又は安息香酸又は安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムなどである。上に記載されている治療形態のために、例えば呼吸器疾患、COPD又は喘息などの単語を含む、同封の説明書と、プテリジンと、上に記載されているものから選択される1種又は複数の組合せパートナーとを含有する、呼吸器愁訴の治療のための、すぐに使える医薬のパックが提供される。"