"患者において腫瘍または腫瘍転移を含む癌を処置するための、第1薬剤と第2薬剤を同時または任意順序で投与することができる、療法有効量の、C1およびC2mTORキナーゼの触媒サブユニットに結合して直接阻害する第1有効薬剤とIGF-1RおよびIRの触媒サブユニットに結合して直接阻害する第2有効薬剤との組合わせの使用。癌の細胞がIGF-1Rおよびインスリン受容体IRを発現する、請求項1に記載の使用。癌の癌細胞が活性化型のK-RASまたはB-RAF遺伝子変異のうち少なくとも1つを有する、請求項1~2のいずれか1項に記載の使用。癌の癌細胞が活性化型のPI3K変異またはPTEN喪失のうち少なくとも1つを有する、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。第1有効薬剤によるmTOR阻害が、第2有効薬剤の不存在下であればpIGF-1RおよびpIRのレベルを上昇させる、請求項1~4のいずれか1項に記載の使用。癌の癌細胞がOSI-906に対して感受性であり、かつOSI-027に対して非感受性である、請求項1~5のいずれか1項に記載の使用。癌の癌細胞がOSI-027に対して感受性であり、かつOSI-906に対して非感受性である、請求項1~5のいずれか1項に記載の使用。第1薬剤と第2薬剤が相乗活性を生じる、請求項1~7のいずれか1項に記載の使用。癌の細胞においてアポトーシスを誘導する、請求項1~8のいずれか1項に記載の使用。第2有効薬剤がOSI-906を含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の使用。第1有効薬剤がOSI-027を含む、請求項1~10のいずれか1項に記載の使用。癌の癌細胞が間葉性表現型を含む、請求項1~11のいずれか1項に記載の使用。OSI-027およびOSI-906を投与することからなる、請求項1~12のいずれか1項に記載の使用。OSI-027とOSI-906が相乗的に挙動する、請求項13に記載の使用。OSI-027とOSI-906が超相加的に挙動する、請求項13に記載の使用。癌の細胞がPI3K軸の異常調節を伴う、請求項1~15のいずれか1項に記載の使用。癌が、卵巣癌、頭頸部癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫、前立腺癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、神経膠芽細胞腫、ユーイング肉腫、副腎皮質癌、胃癌、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌または骨転移を含む、請求項1~16のいずれか1項に記載の使用。癌が、卵巣癌または非小細胞性肺癌を含む、請求項1~16のいずれか1項に記載の使用。OSI-906を第2薬剤として投与日に1日当たり約0.1~20mg/kgの量で投与する、請求項1~18のいずれか1項に記載の使用。OSI-027を第1薬剤として投与日に1日当たり約0.01~10mg/kgの量で投与する、請求項1~19のいずれか1項に記載の使用。少なくとも約8週間の安定疾患または腫瘍退縮をもたらす、請求項1~20のいずれか1項に記載の使用。さらに少なくとも1種類の追加の有効抗癌薬を投与することを含む、請求項1~21のいずれか1項に記載の使用。容器、OSI-027およびOSI-906を含む組成物、ならびに腫瘍または腫瘍転移を含む癌を処置するのに使用するための指示を含むパッケージ挿入物を含むキット。患者においてその細胞がPI3K軸の異常調節を伴う腫瘍または腫瘍転移を処置するための、IR、IGF-1R、およびmTORmTORC1およびmTORC2の両方の触媒サブユニットを一緒に効果的に直接阻害する療法有効量の1種類以上の有効薬剤の使用であって、その際、mTOR阻害はpIGF-1RおよびpIRのレベルを上昇させるものである使用。相加的および相乗的な組合わせを含めて、IR、IGF-1Rおよび両方のmTOR複合体をターゲティングする組合わせを含む改良された抗癌療法、分子標的療法、および合理的な組合わせが求められている。ある観点において、患者において腫瘍または腫瘍転移を含む癌を処置する方法であって、C1およびC2mTORキナーゼの触媒サブユニットに結合して直接阻害する第1有効薬剤ならびにIGF-1RおよびIRの触媒サブユニットに結合して直接阻害する第2有効薬剤を含む療法有効な方式を投与することを含み、その際、第1薬剤と第2薬剤を同時または任意順序で投与することができる方法が提供される。ある観点において、本発明は、少なくとも一部がPI3K経路により仲介される腫瘍または腫瘍転移を含む癌を処置する方法であって、その必要がある患者に、IR、IGF-1R、mTORC1とC2の両方を一緒に効果的に阻害する1種類以上の有効薬剤を含む療法有効な方式を投与することを含む方法に関するものであり、その際、mTOR阻害は、IRおよび/またはIGF-1Rシグナル伝達を活性化し、あるいはpIGF-1Rを増加させる傾向をもつ。ある態様において、OSI-906とOSI-027の組合わせを投与する。ある観点において、本発明は、第1薬剤と第2薬剤を同時または任意順序で投与することができる、患者において腫瘍または腫瘍転移を含む癌を処置するための、療法有効量の、C1およびC2mTORキナーゼの触媒サブユニットに結合して直接阻害する第1有効薬剤とIGF-1RおよびIRの触媒サブユニットに結合して直接阻害する第2有効薬剤との組合わせの使用を提供する。ある観点において、本発明は、患者において癌、腫瘍または腫瘍転移を処置する方法であって、C1およびC2mTORキナーゼの触媒サブユニットに結合して直接阻害する第1有効薬剤ならびにIGF-1RおよびIRの触媒サブユニットに結合して直接阻害する第2有効薬剤を含む療法有効な方式を投与することを含み、その際、第1薬剤と第2薬剤を同時または任意順序で投与することができる方法を提供する。本発明によれば、触媒サブユニットはそれの基質を結合する受容体の構造ペプチド単位を意味する。したがって、本発明によれば、第1および第2薬剤はモノクローナル抗体ではない。さらに、第1薬剤はmTORC2を阻害しないラパログまたは薬剤ではない。理論により拘束されるのではなく、前記の有効薬剤は、第1薬剤mTORがpIRおよびpIGF-1Rを上昇させる傾向をもち、これに対し第2薬剤がIRおよびIGF-1Rを阻害するという点で、協同作用する。したがって、部分的にオーバーラップしている関係するシグナル伝達経路の関与を示唆することができる。したがって、多様な設定でこの組合わせは相乗的である。ある観点において、癌の細胞はIGF-1Rおよびインスリン受容体IRを発現する。ある観点において、癌の癌細胞は活性化型のK-RASおよび/またはB-RAF遺伝子変異をもつ。たとえば、K-RAS変異たとえば、G13DはpIRおよびpIGF-1Rを増加させる可能性がある。ある観点において、癌の癌細胞は活性化型PI3K変異および/またはPTEN喪失をもつ。ある観点において、第1有効薬剤によるmTOR阻害は、第2有効薬剤の不存在下ではpIGF-1RおよびpIRレベルを上昇させる傾向があり、あるいは上昇させるであろう。ある観点において、mTOR阻害はpAktの上昇を避けるのに十分なものである。mTORC1に加えてmTORC2を阻害するmTOR阻害薬はたとえば、mTORC1のみを阻害するラパマイシンと異なり、腫瘍細胞における活性リン酸化型AKTのレベルを低下させ、したがって腫瘍細胞の生存を低下させる。これは、mTORC2がAKTを残基S473においてリン酸化し、これはPDK1によるAKTの活性化を増強し、したがって細胞生存を促進するという事実による。試験した腫瘍細胞の大部分においてラパマイシンはAKTを活性化し、したがって腫瘍細胞生存を促進するので、これはラパマイシンのようにmTORC1のみを阻害するmTOR阻害薬と対比して有利である。後者は臨床でラパマイシンについてみられた失望する結果における重要な要因であったと考えられる79607965attachedatpage7960secondcolumnlines1721を参照。したがって、mTORC1およびmTORC2の両方を直接阻害するmTOR阻害薬とIGF-1Rキナーゼ阻害薬の組合わせは、各薬剤が相補的機序でAKTの阻害を促進し、したがって腫瘍細胞のアポトーシスを促進するので、有効になることができる。さらに、mTOR阻害薬はmTORC1およびmTORC2の両方により、IGF-1Rキナーゼ阻害薬はPI-3キナーゼ経路によりタンパク質合成経路を阻害するため、両薬剤は抗増殖効果をもつはずである。これに対し、AKTを活性化するラパマイシンのようなmTORC1阻害薬は、少なくとも部分的にAKTを阻害することにより作用するIGF-1Rキナーゼ阻害薬と潜在的に拮抗する可能性がある。mTORC1およびmTORC2キナーゼの両方に結合して直接阻害することによりmTORを阻害する抗癌化合物は、mTORC1のみを直接阻害するラパマイシンまたはそのアナログのような化合物に優る多数の重要な利点をもつことが見出された。これらには、下記が含まれる:a卓越したpAkt阻害と同時に腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導する、b4E-BP1のリン酸化をより完全に阻害し、その結果、より大きい抗増殖効果が得られる、cすべての腫瘍細胞においてpAktS473を阻害し、これによって卓越したアポトーシス促進効果が生じるラパマイシンはpAktS473を約20の癌細胞系において阻害するにすぎない、d試験したいずれの癌細胞タイプにおいても処理がpAktS473を増加させず、したがって腫瘍細胞の生存を促進しないpAktS473を約65の細胞系において増加させるラパマイシン処理と異なる、およびeはるかに広域スペクトルの腫瘍細胞における抗増殖活性。mTORC1およびmTORC2の両方を直接阻害するmTOR阻害薬の利点は、BarrSetal2009AACRAnnualMeetingposter1839andYuKetalCancerRes6962326240atp6232andp62389にも考察されている。種々の化学構造をもつ多数のmTORC1およびmTORC2キナーゼの両方に結合して直接阻害するmTOR阻害薬がこの機能活性をもつことが知られている。これは、この機能が本明細書に記載する式Iの化合物だけの特別な特性ではないこと、また本発明方法を実施するために重要なのはいずれか特定の化学構造ではなくこの機能であることを指摘する。mTORC1およびmTORC2キナーゼの両方に結合して直接阻害するmTOR阻害薬には、たとえば下記のものが含まれる:aPI-103:たとえばKnightZAetal2006Cell125733747;bNVP-BEZ235:LuiQetal2009DrugDiscoveryToday64755;cXL-765:LuiQetal2009DrugDiscoveryToday64755page52;dGSK2126458:LuiQetal2009DrugDiscoveryToday64755;ePP242:LuiQetal2009DrugDiscoveryToday64755atpage52;fKU-0063794:LuiQetal2009DrugDiscoveryToday64755atpage52;gWyeth-BMCL-200910096-27:LuiQetal2009DrugDiscoveryToday64755page53;hGDC-0941:LuiQetal2009DrugDiscoveryToday64755page51;およびi本明細書WO07061737に記載する式IのOSI化合物。上記に挙げた薬剤および文献は、多様な化学構造体がmTORC1およびmTORC2キナーゼの両方に結合して直接阻害することができ、それらはすべて、IGF-1Rキナーゼ阻害薬と組み合わせて使用した場合に前記の機能活性のような利点をもつであろうということを示す。二重IR/IGF-1R阻害薬とC1/C2mTOR阻害薬の組合わせは、IRをも阻害するものでない他のIGF-1R阻害薬を含む組合わせより、下記の事実のため同様に有利である:たとえば抗IGF-1R抗体によるIGF-1Rのみの阻害はIRシグナル伝達経路のアップレギュレーションを生じことが示され、これは癌細胞の増殖を促進する機能をもつ可能性がある。BucketalMolCancerTher926522664。二重IR/IGF-1R阻害薬はIRシグナル伝達経路の活性化を阻害するであろう。ある観点において、癌の癌細胞はOSI-906に対して感受性であり、かつOSI-027に対して非感受性である。ある観点において、癌の癌細胞はOSI-027に対して感受性であり、かつOSI-906に対して非感受性である。ある観点において、第1薬剤と第2薬剤は相乗活性を生じる。ある観点において、本方法は癌の細胞においてアポトーシスを誘導する。ある観点において、第2有効薬剤はOSI-906を含む。ある観点において、第1有効薬剤はOSI-027を含む。ある観点において、癌の癌細胞は間葉性表現型を含む。ある観点において、本方法はOSI-027およびOSI-906を投与することからなる。ある観点において、OSI-027とOSI-906は相乗的に挙動する。ある観点において、OSI-027とOSI-906は超相加的に挙動する。ある観点において、癌の細胞はPI3K軸の異常調節をもつ。ある経路の異常調節は、細胞のシグナル伝達が不適切に作動してしばしば腫瘍細胞の無制御な成長および拡散を生じることを意味するのは当業者に理解される。特定の経路または軸について、関連する1種類以上のシグナル伝達成分が活性化される可能性がある。ホスファチジルイノシトール-3-OHキナーゼPI3K軸またはPI3K/Akt/mTOR軸は種々の癌における関与が示唆されているシグナル伝達カスケードとして当業者に知られている。たとえば、BioorgMedChem2043084312を参照。ある観点において、癌は、卵巣癌、頭頸部癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫、前立腺癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、神経膠芽細胞腫、ユーイング肉腫、副腎皮質癌、胃癌、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌または骨転移を含む。ある観点において、癌は卵巣癌または非小細胞性肺癌を含む。ある観点において、OSI-906を投与日に1日当たり約0.1~20mg/kgの量で投与する。ある観点において、OSI-027を投与日に1日当たり約0.01~10mg/kgの量で投与する。ある観点において、本方法は、少なくとも約4、8または16週間の安定疾患または腫瘍の退縮もしくは部分的応答をもたらす。ある観点において、本方法はさらに少なくとも1種類の追加の有効抗癌薬を投与することを含む。ある観点において、容器、OSI-027およびOSI-906の組成物、ならびに腫瘍または腫瘍転移を含む癌を処置するのにキットを使用するための指示を含むパッケージ挿入物を含むキットが提供される。ある観点において、その細胞がPI3K経路の異常調節をもつ腫瘍または腫瘍転移を含む癌を伴う患者において癌を処置する方法であって、IR、IGF-1R、およびmTORmTORC1およびmTORC2の両方を一緒に効果的に直接阻害する1種類以上の有効薬剤を含む療法有効な方式を投与することを含む方法が提供され、その際、mTOR阻害はpIGF-1RおよびpIRのレベルを上昇させる。ある観点において、患者においてその細胞がPI3K軸の異常調節を伴う腫瘍または腫瘍転移を処置するための、IR、IGF-1R、およびmTORmTORC1およびmTORC2の両方を一緒に効果的に直接阻害する療法有効量の1種類以上の有効薬剤の使用が提供され、その際、mTOR阻害はpIGF-1RおよびpIRのレベルを上昇させる。ある観点において、約0.2:1~約50:1の質量比のOSI-906:OSI-027を含む医薬組成物が提供される。ある観点において、本発明は、少なくとも一部がPI3K経路により仲介される癌を処置する方法であって、その必要がある患者に、IR、IGF-1R、mTORC1とC2の両方を一緒に効果的に阻害する1種類以上の有効薬剤を含む療法有効な方式を投与することを含む方法に関するものであり、その際、mTOR阻害はIRおよび/またはIGF-1Rシグナル伝達を活性化する傾向をもつ。ある観点において、癌は少なくとも一部がPI3KおよびIGF-1両方の経路により推進される。ある観点において、mTOR阻害は癌の癌細胞においてIGF-1Rを上昇させる傾向をもつ。ある観点において、癌は活性化型のK-RASおよび/またはB-RAF遺伝子変異をもつ癌細胞を含む。ある観点において、その状態の癌細胞は間葉性表現型を含む。ある観点において、その状態の癌細胞はOSI-027またはOSI-906のうち一方に対して相対的に非感受性または治療抵抗性である。ある観点において、その状態の癌細胞はOSI-027に対比してOSI-906に感受性である。ある観点において、その状態の癌細胞はOSI-906に対比してOSI-027に感受性である。ある観点において、1種類より多い有効薬剤を投与して相乗活性をもたらす。ある観点において、本方法は癌細胞においてアポトーシスを誘導する。ある観点において、有効薬剤はOSI-906を含む。ある観点において、有効薬剤はOSI-027を含む。ある観点において、有効薬剤はOSI-027およびOSI-906を含む。ある観点において、OSI-027とOSI-906は相乗的に挙動する。ある観点において、OSI-027とOSI-906は超相加的に挙動する。ある観点において、OSI-027とOSI-906を異なる日に投与する。ある観点において、OSI-906を投与日に1日当たり約1~15mg/kgの量で投与する。ある観点において、OSI-027を投与日に1日当たり約0.2~6mg/kgの量で投与する。ある観点において、少なくとも1種類の追加の有効抗癌薬を投与する。IGF-1R薬およびIR薬本発明によるインスリン受容体IRおよびIGF-1Rの阻害は、選択的薬剤または両方のキナーゼを阻害する薬剤により達成できる。IRおよび/またはIGF-1Rを阻害する薬剤は、本発明による投与に適切となることができる。ある態様において、薬剤は、安全かつ有効であることが示されて少なくとも1つの規制当局からの市販承認をもつものである。本明細書中で用いる用語IGF-1Rキナーゼ阻害薬は、当技術分野で既知のいずれかのIGF-1Rキナーゼ阻害薬を表わし、患者に投与すると、患者におけるIGF-1R受容体の活性化と特異的に関連する阻害であってIGF-1Rにそれの天然リガンド単数または複数が結合することからもたらされる生物活性の阻害をもたらす、いずれかの化学物質を含む。そのようなIGF-1Rキナーゼ阻害薬には、患者の癌の処置に関係するIGF-1R活性化およびIGF-1R活性化の下流の生物学的作用を遮断することができる、いずれかの薬剤が含まれる。そのような阻害薬は、その受容体の細胞内触媒ドメインに直接結合してそれのキナーゼ活性を阻害することにより作用することができる。あるいは、そのような阻害薬は、IGF-1受容体のリガンド結合部位またはその一部を占有し、これによってその受容体がそれの天然リガンドに到達できないようにすることにより作用することができ、したがってそれの正常な生物活性が阻止または減弱される。あるいは、そのような阻害薬は、IGF-1Rポリペプチドの二量体化またはIGF-1Rポリペプチドと他のタンパク質との相互作用を変調させることにより、あるいはIGF-1Rのユビキチン化およびエンドサイトーシス分解を増強することにより、作用することができる。IGF-1Rキナーゼ阻害薬は、IGF-1Rの活性化に使われるIGF-1の量を減少させることにより作用することもできる;たとえば、IGF-1がそれの受容体に結合するのに拮抗することによるか、IGF-1のレベルを低下させることによるか、あるいはIGF-1がIGF-1R以外のタンパク質、たとえばIGF結合タンパク質たとえば、IGFBP3と会合するのを促進することによる。IGF-1Rキナーゼ阻害薬には、低分子量阻害薬、抗体または抗体フラグメント、アンチセンス構築体、阻害性小分子RNAすなわち、dsRNAによるRNA干渉;RNAi、およびリボザイムが含まれるが、これらに限定されない。好ましい態様において、IGF-1Rキナーゼ阻害薬は、ヒトIGF-1Rに特異的に結合する小型の有機分子または抗体である。IGF-1Rキナーゼ阻害薬には、たとえばイミダゾピラジン系IGF-1Rキナーゼ阻害薬、キナゾリン系IGF-1Rキナーゼ阻害薬、ピリド-ピリミジン系IGF-1Rキナーゼ阻害薬、ピリミド-ピリミジン系IGF-1Rキナーゼ阻害薬、ピロロ-ピリミジン系IGF-1Rキナーゼ阻害薬、ピラゾロ-ピリミジン系IGF-1Rキナーゼ阻害薬、フェニルアミノ-ピリミジン系IGF-1Rキナーゼ阻害薬、オキシインドール系IGF-1Rキナーゼ阻害薬、インドロカルバゾール系IGF-1Rキナーゼ阻害薬、フタラジン系IGF-1Rキナーゼ阻害薬、イソフラボン系IGF-1Rキナーゼ阻害薬、キナロン系IGF-1Rキナーゼ阻害薬、およびチルホスチン系IGF-1Rキナーゼ阻害薬、ならびにそのようなIGF-1Rキナーゼ阻害薬のすべての医薬的に許容できる塩類および溶媒和物が含まれる。IGF-1Rキナーゼ阻害薬の他の例には、下記の中のものが含まれる:WO05097800、これには6,6-二環式環置換されたヘテロ二環式プロテインキナーゼ阻害薬が記載されている;WO05037836、これにはイミダゾピラジン系IGF-1Rキナーゼ阻害薬が記載されている;WO03018021およびWO03018022、これらにはIGF-1R関連障害を処置するためのピリミジン類が記載されている;WO02102804およびWO02102805、これらにはシクロリグナン類およびIGF-1R阻害薬としてのシクロリグナン類が記載されている;WO02092599、これにはIGF-1Rチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患の処置のためのピロロピリミジン類が記載されている;WO0172751、これにはチロシンキナーゼ阻害薬としてのピロロピリミジン類が記載されている;ならびにWO0071129、これにはピロロトリアジン系のキナーゼ阻害薬が記載されている;ならびにWO9728161、これにはピロロ[2,3-d]ピリミジン類およびチロシンキナーゼ阻害薬としてのそれらの使用が記載されている;ParrizasらはインビトロおよびインビボIGF-1R阻害活性をもつチルホスチン類を記載している;WO0035455、これにはIGF-1R阻害薬としてのヘテロアリール-アリール尿素が記載されている;WO03048133、これにはIGF-1Rの調節薬としてのピリミジン誘導体が記載されている;WO03024967、WO03035614、WO03035615、WO03035616およびWO03035619、これらにはキナーゼタンパク質に対して阻害活性をもつ化合物が記載されている;WO03068265、これには過増殖状態を処置するための方法および組成物が記載されている;WO0017203、これにはプロテインキナーゼ阻害薬としてのピロロピリミジン類が記載されている;JP07133280、これにはセフェム系化合物、それの製造および抗微生物性組成物が記載されている;AlbertAetalJournaloftheChemicalSociety1115401547、これにはプテリジン類の研究および4-位が置換されていないプテリジン類が記載されている;ならびにAAlbertetalChemBiolPteridinesProcIntSymp4th415、これにはプテリジン類4-位が置換されていないを、ピラジン類から3-4-ジヒドロプテリジン類を経て合成することが記載されている。ある好ましい態様において、有効薬剤はIGF-1RおよびIRの触媒サブユニットに結合して直接阻害する。本発明のこの態様において、IGF-1RおよびIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害薬は、これらの受容体型チロシンキナーゼの両方を阻害するいずれのIGF-1Rキナーゼ阻害薬であってもよく、その医薬的に許容できる塩類または多型を含む。ある態様において、IGF-1RおよびIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害薬は小分子IGF-1Rキナーゼ阻害薬である。ある態様において、IGF-1RおよびIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害薬は、キナーゼ触媒部位においてATP競合性である小分子IGF-1Rキナーゼ阻害薬である。ある態様において、IGF-1Rキナーゼ対IRキナーゼについての阻害薬のIC50インビトロ生化学的キナーゼアッセイ法を用いて測定したもの、たとえばMulvihillMJetalBioorganicMedicinalChemistryVolume16Issue313591375を参照の比すなわち、IC50IGF-1R:IC50IRは、1:10~10:1の範囲である。他の態様において、IGF-1Rキナーゼ対IRキナーゼについての阻害薬のIC50の比は、1:5~5:1;1:3~3:1;1:2~1:3;1:2~1:5;または1:2~1:10から選択される範囲にある。ある態様において、IGF-1Rキナーゼ阻害薬はIGF-1RおよびIRキナーゼの両方を阻害するが、インビトロ生化学的アッセイで他のいずれかのキナーゼに対してはほとんど阻害活性をもたず、または有意の阻害活性をもたない。IGF-1RおよびIRキナーゼの両方を阻害するキナーゼ阻害薬の例には、US20060235031に公開されているものが含まれる。特に、化合物シス-3-[8-アミノ-1-2-フェニルキノリン-7-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル]-1-メチルシクロブタノールOSI-906としても知られるがそこに記載されている。本明細書中で用いるOSI-906という表記または記載には、そのいずれかの塩類、溶媒和物、水和物、および他の物理的形態、結晶質または非晶質が含まれる。選択的経口活性IGF-1Rキナーゼ阻害薬でありかつインスリン受容体IRに対しても活性をもつOSI-906は、現在、臨床開発中である。予備臨床活性が報告された。OSI-906は、US20060235031、例31に従って製造できる。IGF-1RおよびIRキナーゼの両方を阻害するキナーゼ阻害薬の例には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない:OSI-906、BMS-55441736271;BMS536924CancerRes69161170。他の阻害薬には、BMS-754807、BMS-536924、BMS-554417、AG538、A-947864、KW-2450、AXL-1717、XL-228、INSM-18が含まれる。他の阻害薬には、CP-751871、IMC-A12、MK-0646、AMG-479、MEDI-573、BIIB-022,リンファベート、rhuMabIGFR、SCH-717454が含まれる。他の阻害薬には、NVP-AEW541、NVP-ADW742が含まれる。他の阻害薬は、US20070203143HubbardRDetalBioorgMedChemLettdoi101016jbmcl200901086に引用されている。US20100048552WO2009158431WO20100002655WO2009140128WO2009126304US20090258365WO20080073687WO2009032668US2008017688WO2009020990US20090239924US20090312321US20070129364WO2007056151WO2007056170US20090099133US20090099229US20070032512US20090054508US20060211678US20060019957US20070129399WO2005068452も参照。有効なIRおよび/またはIGF-1R活性について化合物をプロファイリングする方法を当業者は理解しているであろう。本明細書に記載するいずれかの方法、組成物またはキットにおいて、用語小分子IGF-1Rキナーゼ阻害薬は、酵素のキナーゼドメインに結合することによりIGF-1Rキナーゼを阻害する低分子量すなわち、5000ダルトン未満;好ましくは1000ダルトン未満、より好ましくは300~700ダルトン化合物を表わす。mTOR薬ある好ましい態様において、mTORC1およびC2の阻害は、mTORC1およびmTORC2の両方の触媒活性を直接阻害するいずれか適切な薬剤を用いて達成できる。ある態様において、有効薬剤は、安全かつ有効であることが示されて少なくとも1つの規制当局からの市販承認をもつものである。ある態様において、mTORC1およびC2阻害薬は、トランス-4-[4-アミノ-5-7-メトキシ-1H-インドール-2-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロヘキサンカルボン酸OSI-027としても知られるである。OSI-027の好ましい塩類は、トロメタミン塩を含めて、WO2009117482に記載されている。本明細書中で用いるOSI-027という表記または記載には、そのいずれかの塩類、溶媒和物、水和物、および他の物理的形態、結晶質または非晶質が含まれる。mTORC1およびmTORC2の両方の触媒活性の選択的経口活性二重阻害薬であるOSI-027は、現在、臨床開発中である。OSI-027は、US20070112005、例258に従って製造できる。ある態様において、mTORC1およびC2阻害薬はOXA-01である。下記に示すイミダゾピラジン構造をもつOXA-01OSI-950としても知られるによるmTOR阻害はpIGF-1Rリン酸化をもたらし、これはmTORおよびIGF-1RをOSI-027およびOSI-906でターゲティングすることの理論的根拠を示す:ある態様において、mTOR阻害薬はFeldmanetalPLoSBiol7e1000038doi101371journalpbio1000038に記載のものであってもよく、あるいはPP-242、PP-30、またはその誘導体であってもよい。他の二重阻害薬には、AZD8055、INK-128、Torin-1およびWYE-132が含まれる。他の薬剤にはGSK-2126458が含まれる。他の阻害薬は下記に記載されているUS20100048547WO2010006072US20090312319US20100015140US20070254883US20070149521DrugDiscTodayTherStrateg64755。本発明の多重標的法を補足するために論理的に他の薬剤を適宜使用できる。有効なmTORC1およびC2活性について化合物をプロファイリングする方法を当業者は理解しているであろう。本発明はさらに、患者において腫瘍または腫瘍転移を処置するための本明細書に記載するいずれかの方法であって、IGF-1RおよびIRキナーゼの両方を阻害する療法有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害薬患者に投与し、それに加えてそれらの薬剤の効果を増強する1種類以上の他の細胞毒薬、化学療法薬または抗癌薬を同時または逐次投与することを含む方法を提供する。そのような薬剤には、好ましくは規制または市販の承認をもつ細胞毒性化学療法薬、EGFR阻害薬、VEGFR阻害薬、またはPDGFRを含めることができる。組成物本発明のある観点において、有効薬剤を共配合または個別配合することができる。たとえば、希望する設計法に応じてOSI-027およびOSI-906を共配合または個別配合することができる。本発明は、場合により医薬的に許容できるキャリヤーおよび/または賦形剤、ならびに有効成分としてのOSI-906および/またはOSI-027、ならびに場合により1種類以上の他の抗癌薬を含む、医薬組成物をも提供する。それらの医薬組成物は相乗的な抗腫瘍効果をもたらすことができる。上記の医薬組成物には、経口、直腸、局所および非経口皮下、筋肉内および静脈内を含む投与に適した組成物が含まれるが、いずれか特定の場合に最も適した経路は、個々のホスト、ならびにそのために有効成分を投与する状態の性質および重症度に依存するであろう。医薬組成物は好都合には単位剤形で提供でき、医薬技術分野で周知のいずれかの方法により調製できる。医薬組成物の有効成分を、一般的な配合技術に従って医薬用キャリヤーとの密な混合物として組み合わせることができる。キャリヤーは、投与、たとえば経口または非経口静脈内を含むのために希望する製剤の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。たとえば、本発明の医薬組成物は経口投与に適した個別の単位、たとえばそれぞれ前決定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供できる。さらに、組成物を散剤として、顆粒剤として、液剤として、水性液体中の懸濁液剤として、非水性液体として、水中油型乳剤として、または油中水型液状乳剤として提供できる。上記に述べた一般的な剤形のほかに、組成物の有効成分またはその医薬的に許容できる塩を制御放出手段および/または送達デバイスにより投与してもよい。組成物はいずれかの製剤方法により調製できる。一般にそのような方法は、有効成分を、1種類以上の必要成分を構成するキャリヤーと一緒にする工程を含む。一般に組成物は、有効成分を液状キャリヤーもしくは微粒状固体キャリヤーまたは両方と均一かつ密に混合することにより調製される。次いで生成物を好都合に付形して目的製品にすることができる。使用する医薬用キャリヤーは、たとえば固体、液体または気体であってもよい。固体キャリヤーの例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体キャリヤーの例は、ショ糖シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油および水である。気体状キャリヤーの例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により1種類以上の補助成分または佐剤と共に圧縮または成形することにより製造できる。圧縮錠は、さらさらした形態、たとえば粉末または顆粒状の有効成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な装置で圧縮することにより製造できる。成形錠は、適切な装置で、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより作成できる。錠剤はそれぞれ好ましくは約0.05mgから約5gまでの有効成分を含有し、カシェ剤またはカプセル剤はそれぞれ好ましくは約0.05mgから約5gまでの有効成分を含有する。ヒトに経口投与するための配合物は約0.5mgから約5gまでの有効成分を適切かつ好都合な量のキャリヤー材料と配合して含有することができ、キャリヤー材料は全組成物の約5パーセントから約95パーセントの範囲であってもよい。単位剤形は、一般に約1mgから約2gまで、一般に20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mgまたは1000mgの有効成分を含有するであろう。ある態様において、OSI-906およびOSI-027を約0.5:1~約50:1のOSI-906:OSI-027の質量比で含む医薬組成物が提供される。ある態様において、容器、OSI-027およびOSI-906、ならびに腫瘍または腫瘍転移状態を処置するのにキットを使用するための指示を含むパッケージ挿入物を含むパーツのキットが提供される。本発明の化合物は、高純度、たとえば少なくとも90、95または98重量の純度での配合のために提供できる。非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中における有効成分の液剤または懸濁液剤として調製できる。適切な界面活性剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロースを含有させることができる。分散液剤は油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその混合物中に調製できる。さらに、微生物の有害な成長を阻止するために保存剤を含有させることができる。注射用に適した本発明の医薬組成物には、無菌の水性液剤または分散液剤が含まれる。さらに、組成物はそのような無菌の注射用液剤または分散液剤を即時調合するための無菌粉末の形態であってもよい。すべての場合、最終的な注射用形態は無菌でなければならず、かつ容易に注射できるように効果的に流体でなければならない。医薬組成物は製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない;したがって、好ましくは細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存処理すべきである。キャリヤーは、たとえば水、エタノール、ポリオールたとえば、グリセロール、ポリプロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール、植物油、およびその適切な混合物を含有する、溶剤または分散媒質であってもよい。本発明の医薬組成物は、局所用に適した形態、たとえばエアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散粉剤などであってもよい。さらに、組成物は経皮デバイスに使用するのに適した形態であってもよい。これらの配合物は一般的な加工法により調製できる。一例として、クリーム剤または軟膏剤は、親水性材料および水を約5重量~約10重量の化合物と一緒に混合して、希望する稠度をもつクリーム剤または軟膏剤を調製することにより製造される。本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態であってもよく、その際、キャリヤーは固体である。混合物が単位量の坐剤を形成することが好ましい。適切なキャリヤーには、カカオ脂、および当技術分野で慣用される他の材料が含まれる。坐剤は、まず組成物を軟化または融解したキャリヤー単数または複数と混合し、続いて冷却し、型内で付形することによって、好都合に作成できる。上記のキャリヤー成分のほかに、前記の医薬配合物は、適宜、1種類以上の追加のキャリヤー成分、たとえば希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤抗酸化剤を含むなどを含有してもよい。さらに、配合物を意図するレシピエントの血液と等張にするために、他の佐剤を含有させることができる。組成物は粉末または濃縮物の形態で調製することもできる。患者および適応症本発明の方法は、それに対してIR、IGF-1R、mTORC1およびmTORC2の阻害が有用である癌状態、腫瘍または腫瘍転移の処置に使用できる。そのような状態は少なくとも一部はIGFおよび/またはPI3K軸の異常調節により仲介または推進される可能性があり、それには本方法のmTOR阻害がIRおよび/またはIGF-1Rシグナル伝達を活性化する傾向があるものが含まれる。ある態様において、処置される患者は、単剤としてのOSI-906もしくはOSI-027または他のIGF-1RもしくはmTOR阻害薬による処置に対して非感受性または治療抵抗性であってもよい。ある態様において、患者は、癌、前癌の状態もしくは病変、または他の形態の異常な細胞成長の処置を必要とするヒトであってもよい。癌はたとえば下記のものであってもよい:非小細胞性肺NSCL癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、細気管支-肺胞細胞肺癌、骨癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織癌、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、尿管癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、慢性または急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系CNSの新生物、脊柱腫瘍、脳幹神経膠腫、多形性神経膠芽腫、星状細胞腫、シュヴァン鞘腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫;上記のいずれかの癌の治療抵抗型、あるいは上記癌のうち1種類以上の組合わせを含む。前癌の状態または病変には、たとえば口腔白板、紫外線角化症日光性角化症、結腸または直腸の前癌性ポリープ、胃上皮形成異常、腺腫様形成異常、遺伝性非ポリポーシス大腸癌症候群HNPCC、バレット食道、膀胱形成異常、および前癌性子宮頚状態からなるグループが含まれる。癌/腫瘍の好ましい態様には、卵巣癌、前立腺癌、非小細胞性肺癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、神経膠芽細胞腫、リンパ腫、または膵臓癌が含まれる。ある態様において、状態には卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫、前立腺癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、神経膠芽細胞腫、ユーイング肉腫、副腎皮質癌、胃癌、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌、または骨転移が含まれる。ある態様において、状態には卵巣癌が含まれる。使用方法および結果本発明による投与処置の厳密な方式が担当医の裁量によることは当業者に認識されるであろう。投与量、他の抗癌薬との組合わせ、投与のタイミングおよび頻度などを含めた投与様式は、患者の応答の可能性の診断、ならびに患者の状態および病歴によって影響される可能性がある。本明細書に記載する処置方法のいずれかの処置の有効性は、たとえば新生物状態を伴う患者に存在する腫瘍のサイズの縮小を測定することにより、あるいは腫瘍細胞の増殖度の決定分子をアッセイすることにより、判定できる。ある態様において、OSI-906とOSI-027を同一配合物中において患者に共投与することができる。ある態様において、OSI-906とOSI-027を異なるまたは個別の配合物中において患者に共投与することができる。ある態様において、患者へのOSI-906とOSI-027の投与は同時であってもよい。ある態様において、患者へのOSI-906とOSI-027の投与は逐次であってもよい。本発明の処置方法を実施する際には、OSI-906およびOSI-027を当技術分野で既知のいずれか有効な方法で、たとえば処置される癌のタイプ、およびたとえば公開された臨床試験の結果に基づく処方医の医学的判断に応じて、経口、局所、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、皮下、鼻内、眼内、膣、直腸、または皮内経路で投与することができる。OSI-906とOSI-027を、同一または異なる経路で個別または一緒に、多種多様な剤形で投与することができる。両方とも好ましくは経口による。両方とも単回または多数回投与で投与することができる。1態様において、OSI-906とOSI-027を同一経路で患者に共投与することができる。他の態様において、OSI-906とOSI-027を異なる経路で患者に共投与することができる。OSI-906およびOSI-027は、当技術分野で知られているように、また以下に開示するように、一般に、患者をそれに対して処置する癌の最も有効な処置有効性と安全性の両方の見地からを提供する投与計画で患者に投与することができる。OSI-906およびOSI-027の投与量および投与のタイミングは、処置される患者のタイプ種、性別、年齢、体重などおよび状態、処置される疾患または状態の重症度、ならびに投与経路に依存するであろう。たとえば、OSI-906およびOSI-027をそれぞれ1日または1週当たり約0.001から約100mg/kg体重までの範囲の投与量で1回量または分割量で患者に投与することができる。前記方法の1態様において、OSI-906とOSI-027を異なる日に投与する。他の態様において、ある日にはOSI-906またはOSI-027のいずれかを投与しない。ある態様において、処置方法は約4、8、16、32週間またはそれ以上の週の間、安定疾患をもたらす。前記方法のある態様において、処置はRECIST基準に従って5、10、20、30、40、50、60、70、またはそれ以上の腫瘍サイズ縮小をもたらす。実験細胞系:ヒト癌細胞系をアメリカンタイプカルチャーコレクションATCCから購入した。細胞系Ovcar-3、MDAH2774、Caov3、Igrov-1、およびMDA-MB-231を、ATCCが処方した10のFCSを含有する培地で成長させた。HNSCC1483、HNSCC1386、HNSCC1186はMemorialSloanKetteringからの贈与であり、10のFCSを含む1:1DMEM:HamsF12で培養された。Ovcar-4、Ovcar-5、およびOvcar-8をNCIから入手し、10のFCSを含むRPMIで成長させた。増殖の測定:CellTiterGloアッセイPromegaCorporation,ワイオミング州マディソンを用いて増殖の阻害を測定した。細胞系を96ウェルプレートにウェル当たり3000細胞の密度で接種した。接種の24時間後に、細胞に種々の濃度の薬物を単剤または組合わせとして投与した。CellTiterGloの信号を投与の24時間後に測定し、ビヒクル処理対照に対して正規化した。ビヒクル処理対照に対比した増殖阻害を、1のフラクションとして表わし、PRISM登録商標ソフトウェアGraphpadSoftware,カリフォルニア州サンディエゴを用いてグラフにした。アポトーシスの測定:カスパーゼ3/7活性の増大として測定したアポトーシスの誘導を、Caspase3/7GloアッセイPromegaCorporation,,ワイオミング州マディソンにより測定した。細胞系を96ウェルプレートにウェル当たり3000細胞の密度で接種した。接種の24時間後に、細胞に種々の濃度の薬物を単剤または組合わせとして投与した。Caspase3/7Gloの信号を投与の24時間後に測定した。CellTiterGloPromegaCorporation,ワイオミング州マディソンで処理した並行プレートを用いて、カスパーゼ3/7活性をウェル当たりの細胞数に正規化した。各ウェルについての信号を次式を用いて正規化した:Caspase3/7Glo発光単位/DMSO対照のCellTiterGloフラクション。すべてのグラフがPRISM登録商標ソフトウェアGraphpadSoftware,カリフォルニア州サンディエゴを用いて作成された。相乗性の分析:Bliss相加性モデルを用いてOSI-027とOSI-906の組合わせの効果を相加性、相乗性または拮抗性として分類した。組合わせ阻害について次式を用いて理論曲線を計算した:Ebliss=EAEB-EAEB、ここでEAおよびEBは特定濃度の薬物A単独および薬物B単独により得られた阻害フラクションである。ここで、Eblissは2薬物の組合わせが厳密に相加的であった場合に予想される阻害フラクションである。実験により測定した阻害フラクションがEbliss未満であれば、その組合わせは相乗的であるとされた。実験により測定した阻害フラクションがEblissより大きければ、その組合わせは拮抗的であるとされた。用量応答曲線を得るために、種々の用量の薬物Aを一定用量の薬物Bと組み合わせた場合についてbliss相加性を計算した。これにより、薬物Bが薬物Aの力価に影響を与えたか、あるいはそれの固有活性をシフトさせたかについて評価することができた。すべてのプロットをGraphpadPrismソフトウェアにより作成した。リン酸化された受容体型チロシンキナーゼの測定:市販の膜ベースの抗体アレイProteomeProfilerArray,RDSystems,ミネソタ州ミネアポリスを用いて42の異なる受容体型チロシンキナーゼRTKを二重で同時に共免疫沈降させ、それぞれにおける特異的ホスホ-エピトープを調べた。ホスホ-エピトープを化学発光により検出し、各対のスポットについてピクセル密度に基づいて定量し、ビヒクル処理対照と対比して表わした。AlphaEaseFCソフトウェアAlphaInnotech,カリフォルニア州サンレアンドロを用いてピクセル密度を測定した。タンパク質溶解物の調製およびウェスタンブロット法:界面活性剤溶解50mMTris-HCl,pH8.0,150mMNaCl,1NP-40,0.5デオキシコール酸ナトリウム,0.1SDS,プロテアーゼ阻害剤P8340,Sigma,ミズーリ州セントルイスおよびホスファターゼ阻害剤P5726,Sigma,ミズーリ州セントルイスを含有カクテルにより、細胞抽出物を調製した。可溶性タンパク質濃度をmicro-BSAアッセイPierce,イリノイ州ロックフォードにより測定した。AlphaEaseFCソフトウェアAlphaInnotech,カリフォルニア州サンレアンドロを用いてピクセル密度を測定した。SDS-PAGE分離したタンパク質を電気泳動によりニトロセルロースへ移行させ、抗体と共にインキュベートし、化学発光による第2工程検出PicoWest;Pierce,イリノイ州ロックフォードすることにより、タンパク質免疫検出を実施した。抗体は下記を含有していた:4E-BP1、p-4E-BP1T37/46、PRAS40、およびpPRAS40T246。抗体はCellSignalingTechnology,Inc.マサチュセッツ州ダンバースから入手された。薬剤が下流のシグナル伝達タンパク質のリン酸化に及ぼす効果を分析するために、細胞系を約80の集密度にまで成長させ、この時点で、指示した薬剤を指示した濃度で添加し、細胞を37°Cで2時間インキュベートした。培地を除去し、細胞をPBSで2回洗浄し、前記に従って細胞を溶解した。インビボでの腫瘍成長阻害の評価:インビボでの腫瘍成長の評価は、AmericanAssociationforAccreditationofLaboratoryAnimalCareAAALAC認定された動物飼育施設内の、InstitutionalAnimalCareandUseCommitteeIACUCの承認を得たOSI施設で、InstituteofLaboratoryAnimalResearch9で良好に耐容された。OSI-027と10mg/kgのOSI-906との組合わせは、同様な腫瘍成長阻害100TGI,OSI-027またはOSI-906の単剤と対比してP<0.001および退縮15をもたらした。この組合わせは平均12の体重減少率で耐容された。これらのデータは、OSI-027と低用量のOSI-906との組合わせが、最大耐量のいずれかの単剤と比較して卓越した腫瘍成長阻害および腫瘍退縮をもたらすことを指摘する。受容体型チロシンキナーゼのパネルの活性化状態の評価は、mTORの触媒部位阻害薬、たとえばOSI-027またはOXA-01が、IGF-1RまたはIRの阻害薬、たとえばOSI-906の作用に対して細胞を増感させる機序を指摘する。図4Aに示すように、IRの免疫沈降に続いて汎-抗ホスホチロシン抗体による検出は、OSI-027で処理したOvcar-3卵巣癌細胞においてIRが過剰リン酸化されることを指摘する。この亢進したリン酸化状態は、IGF-1RおよびIRの両方について活性が増大したことの指標である。それぞれ一対のテクニカルレプリケートとしてスポットした抗体アレイ上で、42の異なるリン酸化された受容体型チロシンキナーゼのパネルとして実験した免疫沈降反応のイメージを示す。ピクセル密度を計算し、ビヒクル処理対照に対するパーセントとして下部の棒グラフにグラフで示す。IRおよびIGF-1Rの選択的阻害薬であるOSI-906は、ホスホル-IRをDMSO処理試料において検出された基礎レベルより低く完全に減弱させる。OSI-027とOSI-906との組合わせもp-IRの完全な減少をもたらす。同様に、MDAH2774卵巣癌細胞において図4B、IGF-1RおよびIRの両方のリン酸化がOSI-027による2時間の処理後に増大し、これがOSI-906またはOSI-027とOSI-906との組合わせによる処理によって低下する。増殖の相乗阻害がOvcar3およびMDAH2774の両方の細胞にみられた。IRおよびIGF-1Rのリン酸化に対するこの効果はOSI-027に独特ではなく、OXA-01で処理したH460肺癌細胞にもみられる図5A,5B。選択的EGFR阻害薬であるエルロチニブは代償性シグナル伝達機序によりホスホル-IGF-1Rを増加させることが以前に示され、本発明者らは今回、OXA-01処理がこの細胞モデルにおいてp-IGF-1Rをエルロチニブより大幅に増加させることを証明する。本発明者らは、OSI-027とOSI-906との組合わせがAktシグナル伝達軸において下流エフェクターをより良好に阻害するであろうという仮説を立てた。OSI-027に対して比較的非感受性である卵巣癌細胞MDAH2774において、300nMのOSI-027による処理は、Aktの直接基質であるホスホル-PRAS40を部分的に阻害し、これはAkt活性化の強固な尺度である図6A。OSI-906はホスホル-PRAS40をより大幅に阻害し、OSI-027とOSI-906との組合わせはいずれの単剤よりも大きな阻害をもたらす。バンド密度を計算し、棒グラフとして示す図6B。4E-BP1はmTORシグナル伝達の下流エフェクターであり、かつCAP依存性タンパク質翻訳の鍵となる調節因子である。4E-BP1のリン酸化はOSI-027処理によって低下する図7A~7B。OSI-906処理では有意の低下はみられないが、OSI-027とOSI-906の組合わせはいずれかの単剤と比較して卓越したp4E-BP1阻害を生じる。mTOR阻害薬、たとえばOSI-027と、IGF-1RまたはIRの阻害薬、たとえばOSI-906との組合わせは、インビトロで多数の腫瘍タイプに由来する細胞系において相乗作用して増殖を阻害することができる。これらの薬剤は相乗作用して腫瘍細胞アポトーシスを誘導することができ、したがってこの組合わせは有意に低下した用量ですら、いずれの薬剤についての単剤療法よりも優れている。OSI-027またはOXA-01両方ともmTORの触媒部位阻害薬であるおよびエルロチニブ選択的EGFR阻害薬による処理は、IGF-1受容体またはインスリン受容体の活性化を増強させることができ、これが起きると相乗的な増殖阻害もみられる。これらのデータは、IGF-1RまたはIRのリン酸化を増大させる薬剤による処理が細胞をOSI-906の作用に対して増感させるという概念を支持する。これと一致して、本発明者らはOSI-027とOSI-906の組合わせがいずれの単剤よりもAkt/mTORシグナル伝達軸の下流エフェクターをより大きく阻害するという証拠を提示し、これは観察された相乗的な増殖阻害と一致する。参考文献LopaczynskiWetalBiochemBiophysResCommun279955960BasergaRetalExpCellRes25316BucketalCancerRes68832232。定義本明細書中の言語および用語は、別に明記しない限り、当業者が受け入れている最も広い意味が与えられるものとする。ヒトを含めた動物における用語癌は、癌を引き起こす細胞に典型的な特徴、たとえば無制御な増殖、不死性、転移ポテンシャル、急速な成長および増殖速度、ならびにある特徴的な形態学的特徴をもつ細胞の存在を表わす。しばしば癌細胞は腫瘍の形態であるが、それらの細胞は動物内に単独で存在する場合があり、あるいは白血病細胞のように独立した細胞として血流中を循環している場合がある。本明細書中でたとえば腫瘍細胞成長に関連して用いる細胞成長は、別に指示しない限り腫瘍学において一般的に用いられるように用いられ、その際この用語は原則として細胞数の成長と関連し、これは細胞の複製すなわち増殖によって細胞複製の速度が細胞死たとえば、アポトーシスまたは壊死によるの速度より大きい場合に起き、細胞集団のサイズの増大が生じる;ただし、その成長の小部分は、ある状況では個々の細胞の細胞サイズまたは細胞質体積の増大によるものである可能性もある。したがって、細胞の成長を阻害する薬剤は増殖の阻害もしくは細胞死の刺激または両方により阻害を行なう可能性があり、これによってこれら2つの対向するプロセス間の平衡が変化する。本明細書中で用いる腫瘍成長または腫瘍転移成長は、別に指示しない限り腫瘍学において一般的に用いられるように用いられ、その際この用語は原則として、主に腫瘍細胞の成長の結果としての腫瘍または腫瘍転移の質量または体積の増加と関連する。本明細書中で用いる異常な細胞成長は、別に指示しない限り、正常な調節機序とは無関係な細胞成長たとえば、接触阻害の喪失を表わす。これには下記の異常な成長が含まれる:1変異チロシンキナーゼの発現または受容体型チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞腫瘍;2異常なチロシンキナーゼ活性化が起きる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞;4受容体型チロシンキナーゼにより増殖するいずれかの腫瘍;5異常なセリン/トレオニンキナーゼ活性化により増殖するいずれかの腫瘍;ならびに6異常なセリン/トレオニンキナーゼ活性化が起きる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞。本明細書中で用いる用語処置するは、別に指示しない限り、患者において腫瘍、腫瘍転移、または他の癌原因細胞もしくは新生細胞の成長の進行を反転、軽減、阻害し、または部分的もしくは完全に阻止することを意味する。本明細書中で用いる用語処置は、別に指示しない限り、処置する行為を表わす。処置する方法という句またはそれの均等物は、たとえば癌に適用した場合、動物において癌細胞の数を減少させもしくは癌細胞を排除しまたは癌の症状を軽減するために企画された行動の手順または経過を表わす。癌または他の増殖性障害を処置する方法は、必ずしも癌細胞もしくは他の障害が実際に排除されること、細胞数もしくは障害が実際に低減すること、または癌もしくは他の障害の症状が実際に軽減することを意味するわけではない。しばしば、癌を処置する方法は、成功の可能性が低い場合ですら、ただしそれにもかかわらず動物の病歴および推定生存期待が全般的にみて有益な行動経過を予測させれば、実施されるであろう。本明細書中で用いる薬剤または生物学的に有効な薬剤は、生物学的、医学的もしくは化学的な化合物または他の部分を表わす。限定ではない例には、簡単もしくは複雑な有機分子もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法用化合物が含まれる。種々の化合物、たとえば小分子およびオリゴマーたとえば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド、ならびに種々のコア構造を基礎とする合成有機化合物を合成できる。さらに、種々の天然源が、スクリーニング用の化合物、たとえば植物または動物の抽出物などを供給できる。本発明の薬剤の構造性質について制限がないことを当業者は容易に認識できるであろう。本明細書中で用いる用語アゴニストは、標的タンパク質の活性または発現を阻害することにより標的タンパク質の生物学的機能を開始または増強する能力をもつ化合物を表わす。したがって用語アゴニストは、標的ポリペプチドの生物学的役割に関連して定義される。本発明において好ましいアゴニストは標的と特異的に相互作用するそれに結合するが、そのシグナル伝達経路標的ポリペプチドがそのメンバーであるの他のメンバーと相互作用することにより標的ポリペプチドの生物活性を開始または増強する化合物も、具体的にこの定義に含まれる。用語アンタゴニストと阻害薬は互換性をもって用いられ、それらは、標的タンパク質の活性または発現を阻害することにより標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力をもつ化合物を表わす。したがって、用語アンタゴニストおよび阻害薬は標的タンパク質の生物学的役割に関連して定義される。本発明において好ましいアゴニストは標的と特異的に相互作用するそれに結合するが、そのシグナル伝達経路標的タンパク質がそのメンバーであるの他のメンバーと相互作用することにより標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物も、具体的にこの定義に含まれる。アンタゴニストにより阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の発症、成長もしくは拡散、または自己免疫疾患において現われる望ましくない免疫応答に関連する。抗癌薬、抗腫瘍薬、または化学療法薬は、新生物状態の処置に有用ないずれかの薬剤を表わす。1クラスの抗癌薬は、化学療法薬を含む。化学療法は、1種類以上の化学療法薬および/または他の薬剤を、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口腔、もしくは吸入により、または坐剤の形態を含めた種々の方法で癌患者に投与することを意味する。用語有効量または療法有効量は、限定ではなく下記に定める疾患の処置を含めた意図する用途を果たすのに十分な本明細書に記載する化合物の量を表わす。療法有効量は意図する用途インビトロまたはインビボまたは処置される対象および疾患状態、たとえば対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに応じて異なる可能性があり、これらは当業者が容易に決定できる。この用語は、標的細胞において特定の応答、たとえば血小板付着および/または細胞移動の低下を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、選択した個々の化合物、行なわれる投与計画、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それを投与する組織、およびそれが運ばれる物理的送達システムに応じて異なるであろう。生物活性薬剤に適用される選択的阻害または選択的に阻害するは、その薬剤が標的との直接または相互の相互作用により、標的外のシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を選択的に低下させる能力を表わす。本発明の目的に関して、の共投与および共投与するは、2種類の有効薬剤を個別または一緒に投与することを表わし、その際、それら2種類の有効薬剤は組合わせ療法の有益性を得るために企画された適宜な投与計画の一部として投与される。たとえば、2種類の有効薬剤を同一の医薬組成物の一部として、または個別の医薬組成物中において投与することができる。OSI-906をOSI-027の投与の前、同時、もしくは後に、またはそのある組合わせで投与することができる。用語医薬を製造するための方法または医薬を製造するための使用は、本明細書中に特定した適応症に使用するための、特に腫瘍、腫瘍転移、または癌全般に使用するための、医薬の製造に関する。この用語は、特定した適応症におけるいわゆるスイス型クレーム方式に関する。本発明に関して、IGF-1Rキナーゼ阻害薬OSI-906に対する腫瘍細胞成長の感受性は、腫瘍細胞が1μM未満のEC50半最大有効濃度で阻害されるならば高い感受性と定義され、腫瘍細胞が10μMより大きいEC50で阻害されるならば低いすなわち、抵抗性と定義される。これらの数値の間の感受性を中間的とみなす。IGF-1RおよびIRキナーゼの両方を阻害する他のIGF-1Rキナーゼ阻害薬、特に本明細書に記載する式Iの化合物について、それらは同じシグナル伝達経路を阻害することにより腫瘍細胞の増殖を阻害するので、量的に類似の結果が予想される;ただし、OSI-906に対比した他の阻害薬の相対的細胞力価に応じて量的にEC50値は異なる可能性がある。たとえば、OSI-906より効力の高いIGF-1Rキナーゼ阻害薬に対する腫瘍細胞成長の感受性はそれに相応してより低いEC50で腫瘍細胞が阻害される場合に高いと定義されるであろう。インビトロ培養ですべてOSI-906に対する高い感受性をもつ多様な腫瘍細胞タイプの腫瘍細胞を用いた腫瘍異種移植試験で、腫瘍はインビボで一貫して高いパーセントの腫瘍成長阻害率TGIで阻害される本明細書中の実験のセクションを参照。これに対し、インビトロ培養でOSI-906に対する低い感受性をもつ腫瘍細胞を用いた同様な試験で、腫瘍はインビボで低いパーセントの腫瘍成長阻害率TGIで阻害されるにすぎない。これらのデータは、OSI-906などのIGF-1Rキナーゼ阻害薬の腫瘍細胞培養における感受性がインビボでの腫瘍感受性を予測させることを指摘する。本発明に関して、OSI-027に対する腫瘍細胞成長の感受性は、腫瘍細胞が1μM未満のEC50半最大有効濃度で阻害されるならば高い感受性と定義され、腫瘍細胞が10μMより大きいEC50で阻害されるならば低いすなわち、抵抗性と定義される。これらの数値の間の感受性を中間的とみなす。用語EC50半最大有効濃度は、特定した曝露時間についてベースラインと最大の間の半分の応答を誘導する化合物濃度を表わし、その化合物の力価の尺度として用いられる。"