"血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第一の抗原結合部位、および血液凝固第X因子を認識する第二の抗原結合部位を含む、血液凝固第VIII因子の機能を代替する機能を有する多重特異性抗原結合分子であって、該血液凝固第VIII因子の機能を代替する機能が、配列番号:165と166からなるH鎖および配列番号:167からなる共通L鎖を有する二重特異性抗体と比較して高い活性化血液凝固第X因子産生促進活性に起因する機能である、多重特異性抗原結合分子。血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第一の抗原結合部位を含む第一のポリペプチドおよび血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第三の抗原結合部位を含む第三のポリペプチド、並びに、血液凝固第X因子を認識する第二の抗原結合部位を含む第二のポリペプチドおよび血液凝固第X因子を認識する第四の抗原結合部位を含む第四のポリペプチドを含む、請求項1に記載の多重特異性抗原結合分子。第一のポリペプチドと第三のポリペプチドがそれぞれ血液凝固第IX因子または活性化血液凝固第IX因子に対する抗体のH鎖またはL鎖の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドがそれぞれ血液凝固第X因子に対する抗体のH鎖またはL鎖の抗原結合部位を含む、請求項2に記載の多重特異性抗原結合分子。第一のポリペプチドの抗原結合部位が下記a1~a11から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドの抗原結合部位が下記b1~b11から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を有する請求項3に記載の多重特異性抗原結合分子:a1配列番号:75、76、77Q1のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a2配列番号:78、79、80Q31のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a3配列番号:81、82、83Q64のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a4配列番号:84、85、86Q85のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a5配列番号:87、88、89Q153のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a6配列番号:90、91、92Q354のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a7配列番号:93、94、95Q360のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a8配列番号:96、97、98Q405のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a9配列番号:99、100、101Q458のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a10配列番号:102、103、104Q460のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a11配列番号:105、106、107Q499のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b1配列番号:108、109、110J232のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b2配列番号:111、112、113J259のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b3配列番号:114、115、116J268のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b4配列番号:117、118、119J300のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b5配列番号:120、121、122J321のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b6配列番号:123、124、125J326のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b7配列番号:126、127、128J327のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b8配列番号:129、130、131J339のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b9配列番号:132、133、134J344のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b10配列番号:135、136、137J346のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b11配列番号:174、175、176J142のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。第一のポリペプチドの抗原結合部位が下記a1~a11から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドの抗原結合部位が下記b1~b11から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を有する請求項3に記載の多重特異性抗原結合分子:a1配列番号:35Q1のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a2配列番号:36Q31のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a3配列番号:37Q1のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a4配列番号:38Q85のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a5配列番号:39Q153のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a6配列番号:40Q354のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a7配列番号:41Q360のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a8配列番号:42Q405のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a9配列番号:43Q458のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a10配列番号:44Q460のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a11配列番号:45Q499のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b1配列番号:46J232のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b2配列番号:47J259のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b3配列番号:48J268のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b4配列番号:49J300のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b5配列番号:50J321のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b6配列番号:51J326のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b7配列番号:52J327のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b8配列番号:53J339のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b9配列番号:54J344のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b10配列番号:55J346のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b11配列番号:172J142のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。第三のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗原結合部位が下記c1~c10から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるL鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含む、請求項3に記載の多重特異性抗原結合分子:c1配列番号:138、139、140L2のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c2配列番号:141、142、143L45のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c3配列番号:144、145、146L248のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c4配列番号:147、148、149L324のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c5配列番号:150、151、152L334のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c6配列番号:153、154、155L377のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c7配列番号:156、157、158L404のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c8配列番号:159、160、161L406のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c9配列番号:137、138、139L408のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c10配列番号:177、178、179L180のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。第三のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗原結合部位が下記c1~c10から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるL鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含む、請求項3に記載の多重特異性抗原結合分子:c1配列番号:56L2のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c2配列番号:57L45のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c3配列番号:58L248のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c4配列番号:59L324のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c5配列番号:60L334のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c6配列番号:61L377のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c7配列番号:62L404のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c8配列番号:63L406のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c9配列番号:64L408のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c10配列番号:173L180のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。さらに第一および第二のポリペプチドが抗体のH鎖定常領域を含み、第三および第四のポリペプチドが抗体のL鎖定常領域を含む、請求項3に記載の多重特異性抗原結合分子。第一および第二のポリペプチドが抗体のH鎖定常領域を含み、第三および第四のポリペプチドが抗体のL鎖定常領域を含む請求項3に記載の多重特異性抗原結合分子であって、さらに第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが共通L鎖である、請求項3に記載の多重特異性抗原結合分子。第一のポリペプチドが下記d1~d6のグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列または下記d7~d9のグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなる抗体のH鎖定常領域を含み、第二のポリペプチドが上記第一のポリペプチドとは異なるグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなる抗体のH鎖定常領域を含む、請求項8または9に記載の多重特異性抗原結合分子:d1配列番号:65G4kに記載のH鎖定常領域、d2配列番号:66z7に記載のH鎖定常領域、d3配列番号:67z55に記載のH鎖定常領域、d4配列番号:68z106に記載のH鎖定常領域、d5配列番号:69z118に記載のH鎖定常領域、d6配列番号:70z121に記載のH鎖定常領域、d7配列番号:71G4hに記載のH鎖定常領域、d8配列番号:72z107に記載のH鎖定常領域、d9配列番号:73z119に記載のH鎖定常領域。第三と第四のポリペプチドが下記eのアミノ酸配列からなる抗体のL鎖定常領域を含む、請求項8または9に記載の多重特異性抗原結合分子:e配列番号:74kに記載のL鎖定常領域。第一のポリペプチドが下記a1~a14から選ばれるいずれかの抗体H鎖を含み、第二のポリペプチドが下記b1~b12から選ばれるいずれかの抗体H鎖を含み、第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが下記c1~c10から選ばれるいずれかの抗体L鎖を含む、請求項8または9に記載の多重特異性抗原結合分子:a1配列番号:1Q1G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a2配列番号:2Q31z7に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a3配列番号:3Q64z55に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a4配列番号:10Q64z7に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a5配列番号:11Q85G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a6配列番号:12Q153G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a7配列番号:13Q354z106に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a8配列番号:14Q360G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a9配列番号:15Q360z118に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a10配列番号:16Q405G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a11配列番号:17Q458z106に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a12配列番号:18Q460z121に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a13配列番号:19Q499z118に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a14配列番号:20Q499z121に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b1配列番号:4J268G4hに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b2配列番号:5J321G4hに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b3配列番号:6J326z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b4配列番号:7J344z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b5配列番号:21J232G4hに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b6配列番号:22J259z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b7配列番号:23J300z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b8配列番号:24J327z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b9配列番号:25J327z119に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b10配列番号:26J339z119に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b11配列番号:27J346z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b12配列番号:170J142G4hに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、c1配列番号:8L2kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c2配列番号:9L45kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c3配列番号:28L248kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c4配列番号:29L324kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c5配列番号:30L334kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c6配列番号:31L377kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c7配列番号:32L404kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c8配列番号:33L406kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c9配列番号:34L408kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c10配列番号:171L180kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖。第一のポリペプチドが、請求項12のa1~a14のいずれかに記載の抗体のH鎖とc1~c10のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドが、請求項12のb1~b12のいずれかに記載の抗体のH鎖とc1~c10のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗原結合部位を含む、請求項1に記載の多重特異性抗原結合分子。第一のポリペプチドが、下記e1~e3から選ばれるいずれかの抗体のH鎖を含み、第二のポリペプチドが下記f1~f3から選ばれるいずれかの抗体のH鎖を含み、第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが下記g1~g4から選ばれるいずれかの抗体のL鎖を含む、請求項8または9に記載の多重特異性抗原結合分子:請求項12のa1~a14のいずれかの抗体のH鎖とc1~c10のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabatナンバリングによる34位、35位、49位、61位、62位、96位、98位、100位、100b位および102位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabatナンバリングによる34位のアミノ酸残基がイソロイシン、35位のアミノ酸残基がアスパラギン、グルタミンまたはセリン、49位のアミノ酸残基がセリン、61位のアミノ酸残基がアルギニン、62位のアミノ酸残基がグルタミン酸、96位のアミノ酸残基がセリンまたはスレオニン、98位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、100位のアミノ酸残基がフェニルアラニンまたはチロシン、100b位のアミノ酸残基がグリシン、あるいは、102位のアミノ酸残基がチロシンである抗体のH鎖、請求項12のb1~b12のいずれかの抗体のH鎖とc1~c10のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、のいずれかの抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる35位、53位、73位、76位、96位、98位、100位および100a位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、のいずれかの抗体H鎖であって、Kabatナンバリングによる35位のアミノ酸残基がアスパラギン酸、53位のアミノ酸残基がアルギニン、73位のアミノ酸残基がリジン、76位のアミノ酸残基がグリシン、96位のアミノ酸残基がリジン又はアルギニン、98位のアミノ酸残基がチロシン、100位のアミノ酸残基がチロシン、あるいは、100a位のアミノ酸残基がヒスチジンである抗体のH鎖、請求項12のa1~a14のいずれかの抗体のH鎖とc1~c10のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、請求項12のb1~b12のいずれかの抗体のH鎖とc1~c10のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、およびのいずれかの抗体のL鎖におけるKabatナンバリングによる27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、54位、55位、92位、93位、94位および95位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のL鎖、およびのいずれかの抗体のL鎖であって、Kabatナンバリングによる27位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、30位のアミノ酸残基がグルタミン酸、31位のアミノ酸残基がアルギニン、32位のアミノ酸残基がグルタミン、50位のアミノ酸残基がアルギニンまたはグルタミン、52位のアミノ酸残基がセリン、53位のアミノ酸残基がアルギニン、54位のアミノ酸残基がリジン、55位のアミノ酸残基がグルタミン酸、92位のアミノ酸残基がセリン、93位のアミノ酸残基がセリン、94位のアミノ酸残基がプロリン、あるいは、95位のアミノ酸残基がプロリンである抗体のL鎖。多重特異性抗原結合分子が多重特異性抗体である、請求項1~14いずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。以下のa~uいずれかに記載の二重特異性抗体:a第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q1G4kJ268G4hL45k、b第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q1G4kJ321G4hL45k、c第一のポリペプチドが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:8に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q31z7J326z107L2k、d第一のポリペプチドが配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q64z55J344z107L45k、e第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q64z7J326z107L334k、f第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q64z7J344z107L406k、g第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q85G4kJ268G4hL406k、h第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q85G4kJ321G4hL334k、i第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q153G4kJ232G4hL406k、j第一のポリペプチドが配列番号:13に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:22に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:29に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q354z106J259z107L324k、k第一のポリペプチドが配列番号:14に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q360G4kJ232G4hL406k、l第一のポリペプチドが配列番号:15に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:23に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q360z118J300z107L334k、m第一のポリペプチドが配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q405G4kJ232G4hL248k、n第一のポリペプチドが配列番号:17に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:34に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q458z106J346z107L408k、o第一のポリペプチドが配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q460z121J327z119L334k、p第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z118J327z107L334k、q第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z118J327z107L377k、r第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z118J346z107L248k、s第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:32に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z121J327z119L404k、t第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:26に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z121J339z119L377k、u第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:170に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:171に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q153G4kJ142G4hL180k。請求項1~15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または請求項16に記載の二重特異性抗体をコードする核酸。請求項17に記載の核酸が挿入されたベクター。請求項17に記載の核酸または請求項18に記載のベクターを含む細胞。請求項19に記載の細胞を培養することにより、請求項1~15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または請求項16に記載の二重特異性抗体を製造する方法。請求項1~15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または請求項16に記載の二重特異性抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患の予防およびまたは治療に用いられる医薬組成物である、請求項21に記載の組成物。出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患が、血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症およびまたは進展する疾患である、請求項22に記載の組成物。血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症およびまたは進展する疾患が、血友病Aである、請求項23に記載の組成物。血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症およびまたは進展する疾患が、血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している疾患である、請求項23に記載の組成物。血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症およびまたは進展する疾患が、後天性血友病である、請求項23に記載の組成物。血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下によって発症およびまたは進展する疾患が、フォンビルブランド病である、請求項23に記載の組成物。請求項1~15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは請求項16に記載の二重特異性抗体、または、請求項21~27のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患を予防およびまたは治療する方法。少なくとも請求項1~15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは請求項16に記載の二重特異性抗体、または請求項21~27のいずれか一項に記載の組成物を含む、請求項28に記載の予防およびまたは治療する方法に用いるためのキット。本発明は、酵素反応を増強する補因子であるFVIIIの機能を代替する機能を有する多重特異性抗原結合分子の提供を課題とする。本発明者らは鋭意研究を行った結果、FIXFIXa及びFXの双方に特異的に結合し、FVIIIの補因子機能、すなわちFIXaによるFX活性化を促進する機能を代替する機能FXa産生促進機能を有する種々の二重特異性抗体の中から、公知のものよりも優れたFXa産生促進活性を有する二重特異性抗体を見出すことに成功した。さらに、FVIIIの機能を代替する活性を有する二重特異性抗体のFXa産生促進活性の向上に重要な当該抗体のアミノ酸配列の位置を見出すことに成功し、当該アミノ酸を置換することにより、FVIII機能を代替する活性がさらに上昇した二重特異性抗体を取得することに成功した。また、FVIIIの機能を代替する活性が高いだけでなく、FXase阻害作用が低いという、両方の性質を満たすことが非常に困難である二重特異性抗体を取得することに成功した。即ち本発明は、酵素反応を増強する補因子であるFVIIIの機能を代替する機能を有する多重特異性抗原結合分子および該分子を有効成分として含む医薬組成物に関し、より具体的には以下に関する。1血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第一の抗原結合部位、および血液凝固第X因子を認識する第二の抗原結合部位を含む、血液凝固第VIII因子の機能を代替する機能を有する多重特異性抗原結合分子であって、該血液凝固第VIII因子の機能を代替する機能が、配列番号:165と166からなるH鎖および配列番号:167からなる共通L鎖を有する二重特異性抗体と比較して高い活性化血液凝固第X因子産生促進活性に起因する機能である、多重特異性抗原結合分子。2血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第一の抗原結合部位を含む第一のポリペプチドおよび血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第三の抗原結合部位を含む第三のポリペプチド、並びに、血液凝固第X因子を認識する第二の抗原結合部位を含む第二のポリペプチドおよび血液凝固第X因子を認識する第四の抗原結合部位を含む第四のポリペプチドを含む、1に記載の多重特異性抗原結合分子。3第一のポリペプチドと第三のポリペプチドがそれぞれ血液凝固第IX因子または活性化血液凝固第IX因子に対する抗体のH鎖またはL鎖の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドがそれぞれ血液凝固第X因子に対する抗体のH鎖またはL鎖の抗原結合部位を含む、2に記載の多重特異性抗原結合分子。4第一のポリペプチドの抗原結合部位が下記a1~a11から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドの抗原結合部位が下記b1~b11から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を有する3に記載の多重特異性抗原結合分子:a1配列番号:75、76、77Q1のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a2配列番号:78、79、80Q31のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a3配列番号:81、82、83Q64のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a4配列番号:84、85、86Q85のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a5配列番号:87、88、89Q153のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a6配列番号:90、91、92Q354のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a7配列番号:93、94、95Q360のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a8配列番号:96、97、98Q405のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a9配列番号:99、100、101Q458のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a10配列番号:102、103、104Q460のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a11配列番号:105、106、107Q499のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b1配列番号:108、109、110J232のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b2配列番号:111、112、113J259のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b3配列番号:114、115、116J268のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b4配列番号:117、118、119J300のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b5配列番号:120、121、122J321のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b6配列番号:123、124、125J326のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b7配列番号:126、127、128J327のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b8配列番号:129、130、131J339のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b9配列番号:132、133、134J344のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b10配列番号:135、136、137J346のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b11配列番号:174、175、176J142のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。5第一のポリペプチドの抗原結合部位が下記a1~a11から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドの抗原結合部位が下記b1~b11から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を有する3に記載の多重特異性抗原結合分子:a1配列番号:35Q1のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a2配列番号:36Q31のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a3配列番号:37Q1のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a4配列番号:38Q85のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a5配列番号:39Q153のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a6配列番号:40Q354のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a7配列番号:41Q360のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a8配列番号:42Q405のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a9配列番号:43Q458のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a10配列番号:44Q460のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a11配列番号:45Q499のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b1配列番号:46J232のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b2配列番号:47J259のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b3配列番号:48J268のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b4配列番号:49J300のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b5配列番号:50J321のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b6配列番号:51J326のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b7配列番号:52J327のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b8配列番号:53J339のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b9配列番号:54J344のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b10配列番号:55J346のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b11配列番号:172J142のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。6第三のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗原結合部位が下記c1~c10から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるL鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含む、3に記載の多重特異性抗原結合分子:c1配列番号:138、139、140L2のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c2配列番号:141、142、143L45のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c3配列番号:144、145、146L248のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c4配列番号:147、148、149L324のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c5配列番号:150、151、152L334のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c6配列番号:153、154、155L377のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c7配列番号:156、157、158L404のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c8配列番号:159、160、161L406のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c9配列番号:137、138、139L408のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c10配列番号:177、178、179L180のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。7第三のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗原結合部位が下記c1~c10から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるL鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含む、3に記載の多重特異性抗原結合分子:c1配列番号:56L2のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c2配列番号:57L45のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c3配列番号:58L248のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c4配列番号:59L324のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c5配列番号:60L334のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c6配列番号:61L377のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c7配列番号:62L404のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c8配列番号:63L406のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c9配列番号:64L408のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c10配列番号:173L180のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。8さらに第一および第二のポリペプチドが抗体のH鎖定常領域を含み、第三および第四のポリペプチドが抗体のL鎖定常領域を含む、3に記載の多重特異性抗原結合分子。9第一および第二のポリペプチドが抗体のH鎖定常領域を含み、第三および第四のポリペプチドが抗体のL鎖定常領域を含む3に記載の多重特異性抗原結合分子であって、さらに第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが共通L鎖である、3に記載の多重特異性抗原結合分子。10第一のポリペプチドが下記d1~d6のグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列または下記d7~d9のグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなる抗体のH鎖定常領域を含み、第二のポリペプチドが上記第一のポリペプチドとは異なるグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなる抗体のH鎖定常領域を含む、8または9に記載の多重特異性抗原結合分子:d1配列番号:65G4kに記載のH鎖定常領域、d2配列番号:66z7に記載のH鎖定常領域、d3配列番号:67z55に記載のH鎖定常領域、d4配列番号:68z106に記載のH鎖定常領域、d5配列番号:69z118に記載のH鎖定常領域、d6配列番号:70z121に記載のH鎖定常領域、d7配列番号:71G4hに記載のH鎖定常領域、d8配列番号:72z107に記載のH鎖定常領域、d9配列番号:73z119に記載のH鎖定常領域。11第三と第四のポリペプチドが下記eのアミノ酸配列からなる抗体のL鎖定常領域を含む、8または9に記載の多重特異性抗原結合分子:e配列番号:74kに記載のL鎖定常領域。12第一のポリペプチドが下記a1~a14から選ばれるいずれかの抗体H鎖を含み、第二のポリペプチドが下記b1~b12から選ばれるいずれかの抗体H鎖を含み、第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが下記c1~c10から選ばれるいずれかの抗体L鎖を含む、8または9に記載の多重特異性抗原結合分子:a1配列番号:1Q1G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a2配列番号:2Q31z7に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a3配列番号:3Q64z55に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a4配列番号:10Q64z7に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a5配列番号:11Q85G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a6配列番号:12Q153G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a7配列番号:13Q354z106に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a8配列番号:14Q360G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a9配列番号:15Q360z118に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a10配列番号:16Q405G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a11配列番号:17Q458z106に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a12配列番号:18Q460z121に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a13配列番号:19Q499z118に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a14配列番号:20Q499z121に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b1配列番号:4J268G4hに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b2配列番号:5J321G4hに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b3配列番号:6J326z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b4配列番号:7J344z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b5配列番号:21J232G4hに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b6配列番号:22J259z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b7配列番号:23J300z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b8配列番号:24J327z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b9配列番号:25J327z119に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b10配列番号:26J339z119に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b11配列番号:27J346z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b12配列番号:170J142G4hに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、c1配列番号:8L2kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c2配列番号:9L45kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c3配列番号:28L248kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c4配列番号:29L324kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c5配列番号:30L334kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c6配列番号:31L377kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c7配列番号:32L404kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c8配列番号:33L406kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c9配列番号:34L408kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c10配列番号:171L180kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖。13第一のポリペプチドが、12のa1~a14のいずれかに記載の抗体のH鎖とc1~c10のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドが、12のb1~b12のいずれかに記載の抗体のH鎖とc1~c10のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗原結合部位を含む、1に記載の多重特異性抗原結合分子。14第一のポリペプチドが、下記e1~e3から選ばれるいずれかの抗体のH鎖を含み、第二のポリペプチドが下記f1~f3から選ばれるいずれかの抗体のH鎖を含み、第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが下記g1~g4から選ばれるいずれかの抗体のL鎖を含む、8または9に記載の多重特異性抗原結合分子:12のa1~a14のいずれかの抗体のH鎖とc1~c10のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabatナンバリングによる34位、35位、49位、61位、62位、96位、98位、100位、100b位および102位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabatナンバリングによる34位のアミノ酸残基がイソロイシン、35位のアミノ酸残基がアスパラギン、グルタミンまたはセリン、49位のアミノ酸残基がセリン、61位のアミノ酸残基がアルギニン、62位のアミノ酸残基がグルタミン酸、96位のアミノ酸残基がセリンまたはスレオニン、98位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、100位のアミノ酸残基がフェニルアラニンまたはチロシン、100b位のアミノ酸残基がグリシン、あるいは、102位のアミノ酸残基がチロシンである抗体のH鎖、12のb1~b12のいずれかの抗体のH鎖とc1~c10のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、のいずれかの抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる35位、53位、73位、76位、96位、98位、100位および100a位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、のいずれかの抗体H鎖であって、Kabatナンバリングによる35位のアミノ酸残基がアスパラギン酸、53位のアミノ酸残基がアルギニン、73位のアミノ酸残基がリジン、76位のアミノ酸残基がグリシン、96位のアミノ酸残基がリジン又はアルギニン、98位のアミノ酸残基がチロシン、100位のアミノ酸残基がチロシン、あるいは、100a位のアミノ酸残基がヒスチジンである抗体のH鎖、12のa1~a14のいずれかの抗体のH鎖とc1~c10のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、12のb1~b12のいずれかの抗体のH鎖とc1~c10のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、およびのいずれかの抗体のL鎖におけるKabatナンバリングによる27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、54位、55位、92位、93位、94位および95位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のL鎖、およびのいずれかの抗体のL鎖であって、Kabatナンバリングによる27位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、30位のアミノ酸残基がグルタミン酸、31位のアミノ酸残基がアルギニン、32位のアミノ酸残基がグルタミン、50位のアミノ酸残基がアルギニンまたはグルタミン、52位のアミノ酸残基がセリン、53位のアミノ酸残基がアルギニン、54位のアミノ酸残基がリジン、55位のアミノ酸残基がグルタミン酸、92位のアミノ酸残基がセリン、93位のアミノ酸残基がセリン、94位のアミノ酸残基がプロリン、あるいは、95位のアミノ酸残基がプロリンである抗体のL鎖。15多重特異性抗原結合分子が多重特異性抗体である、1~14いずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。16以下のa~uのいずれかに記載の二重特異性抗体:a第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q1G4kJ268G4hL45k、b第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q1G4kJ321G4hL45k、c第一のポリペプチドが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:8に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q31z7J326z107L2k、d第一のポリペプチドが配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q64z55J344z107L45k、e第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q64z7J326z107L334k、f第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q64z7J344z107L406k、g第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q85G4kJ268G4hL406k、h第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q85G4kJ321G4hL334k、i第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q153G4kJ232G4hL406k、j第一のポリペプチドが配列番号:13に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:22に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:29に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q354z106J259z107L324k、k第一のポリペプチドが配列番号:14に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q360G4kJ232G4hL406k、l第一のポリペプチドが配列番号:15に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:23に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q360z118J300z107L334k、m第一のポリペプチドが配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q405G4kJ232G4hL248k、n第一のポリペプチドが配列番号:17に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:34に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q458z106J346z107L408k、o第一のポリペプチドが配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q460z121J327z119L334k、p第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z118J327z107L334k、q第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z118J327z107L377k、r第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z118J346z107L248k、s第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:32に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z121J327z119L404k、t第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:26に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z121J339z119L377k、u第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:170に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:171に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q153G4kJ142G4hL180k。171~15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または16に記載の二重特異性抗体をコードする核酸。1817に記載の核酸が挿入されたベクター。1917に記載の核酸または18に記載のベクターを含む細胞。2019に記載の細胞を培養することにより、1~15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または16に記載の二重特異性抗体を製造する方法。211~15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子または16に記載の二重特異性抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。22出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患の予防およびまたは治療に用いられる医薬組成物である、21に記載の組成物。23出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患が、血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症およびまたは進展する疾患である、22に記載の組成物。24血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症およびまたは進展する疾患が、血友病Aである、23に記載の組成物。25血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症およびまたは進展する疾患が、血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している疾患である、23に記載の組成物。26血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症およびまたは進展する疾患が、後天性血友病である、23に記載の組成物。27血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下によって発症およびまたは進展する疾患が、フォンビルブランド病である、23に記載の組成物。281~15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは16に記載の二重特異性抗体、または、21~27のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患を予防およびまたは治療する方法。29少なくとも1~15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは16に記載の二重特異性抗体、または21~27のいずれか一項に記載の組成物を含む、28に記載の予防およびまたは治療する方法に用いるためのキット。また本発明は以下に関する。301~15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは16に記載の二重特異性抗体、または、21~27のいずれか一項に記載の組成物の、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防およびまたは治療剤の製造における使用。31出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防およびまたは治療用の、1~15のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合分子もしくは16に記載の二重特異性抗体、または、21~27のいずれか一項に記載の組成物。また本発明は、酵素反応を増強する補因子であるFVIIIの機能を代替する機能を有する二重特異性抗体および該抗体を有効成分として含む医薬組成物に関し、より具体的には以下に関する。32血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子を認識する第一の抗原結合部位、および血液凝固第X因子を認識する第二の抗原結合部位を含む、血液凝固第VIII因子の機能を代替する機能を有する二重特異性抗体であって、以下のa~uのいずれかに記載の二重特異性抗体;a第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q1G4kJ268G4hL45k、b第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q1G4kJ321G4hL45k、c第一のポリペプチドが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:8に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q31z7J326z107L2k、d第一のポリペプチドが配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q64z55J344z107L45k、e第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q64z7J326z107L334k、f第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q64z7J344z107L406k、g第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q85G4kJ268G4hL406k、h第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q85G4kJ321G4hL334k、i第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q153G4kJ232G4hL406k、j第一のポリペプチドが配列番号:13に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:22に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:29に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q354z106J259z107L324k、k第一のポリペプチドが配列番号:14に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q360G4kJ232G4hL406k、l第一のポリペプチドが配列番号:15に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:23に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q360z118J300z107L334k、m第一のポリペプチドが配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q405G4kJ232G4hL248k、n第一のポリペプチドが配列番号:17に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:34に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q458z106J346z107L408k、o第一のポリペプチドが配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q460z121J327z119L334k、p第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z118J327z107L334k、q第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z118J327z107L377k、r第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z118J346z107L248k、s第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:32に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z121J327z119L404k、t第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:26に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z121J339z119L377k、u第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:170に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:171に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q153G4kJ142G4hL180k。3332に記載の二重特異性抗体をコードする核酸。3433に記載の核酸が挿入されたベクター。3533に記載の核酸または34に記載のベクターを含む細胞。3635に記載の細胞を培養することにより、32に記載の二重特異性抗体を製造する方法。3732に記載の二重特異性抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。38出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患の予防およびまたは治療に用いられる医薬組成物である、37に記載の組成物。39出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患が、血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症およびまたは進展する疾患である、38に記載の組成物。40血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症およびまたは進展する疾患が、血友病Aである、39に記載の組成物。41血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症およびまたは進展する疾患が、血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している疾患である、39に記載の組成物。42血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症およびまたは進展する疾患が、後天性血友病である、39に記載の組成物。43血液凝固第VIII因子およびまたは活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下によって発症およびまたは進展する疾患が、フォンビルブランド病である、39に記載の組成物。4432に記載の二重特異性抗体、または、37~43のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患を予防およびまたは治療する方法。4532に記載の二重特異性抗体、または37~43のいずれか一項に記載の組成物を含む、44に記載の予防およびまたは治療する方法に用いるためのキット。4632に記載の二重特異性抗体、または37~43のいずれか一項に記載の組成物の、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防/または治療剤の製造における使用。47出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療用の、32に記載の二重特異性抗体、または37~43のいずれか一項に記載の組成物。本発明により酵素および該酵素の基質の両方を認識する抗体であって、FVIIIの機能を代替する活性の高い多重特異性抗原結合分子が提供された。また、酵素および該酵素の基質の両方を認識する抗体であって、FVIIIの機能を代替する活性が高く、かつ、FXase阻害作用が低い多重特異性抗原結合分子が提供された。ヒト化抗体は一般に、血中での安定性が高く免疫原性も低いと考えられることから、本発明の多重特異性抗体は医薬品として極めて有望であると考えられる。本明細書中に記載される多重特異性抗原結合分子とは、少なくとも2種類の異なる抗原に対して特異的に結合することができる第一の抗原結合部位と第二の抗原結合部位を含む。第一の抗原結合部位と第二の抗原結合部位は、それぞれ、FIXおよび/またはFIXaとFXに対して結合活性を有していれば特に限定されないが、例えば、抗体、Scaffold分子抗体様分子、ペプチド等の抗原との結合に必要な部位、または当該部位を含む断片をあげることができる。Scaffold分子とは、ターゲット分子に結合することで機能を発揮するような分子であり、少なくとも1つの標的抗原に結合することができる立体構造的に安定なポリペプチドであれば、どのようなポリペプチドであっても用いることができる。そのようなポリペプチドの例としては、例えば、抗体可変領域、フィブロネクチンWO2002032925、ProteinAドメインWO1995001937、LDL受容体AドメインWO2004044011WO2005040229、アンキリンWO2002020565等のほか、NygrenらCurrentOpinioninStructuralBiology7463469、JournalofImmunolMethods290328、Binzら、Hosseらに記載の分子を挙げることができる。また、CurrOpinMolTher2010Aug1248795やDrugs20086890112に記されているように標的抗原に結合することができるペプチド分子を用いることもできる。本発明において、多重特異性抗原結合分子としては、少なくとも2種類の異なる抗原と結合することができる分子であれば特に限定されないが、例えば、抗体やScaffold分子およびこれらの断片等の上記抗原結合部位を含むポリペプチド、核酸分子やペプチドからなるアプタマー等が挙げられ、単一分子であっても良いしこれらの多量体であってもよい。好ましい多重特異性抗原結合分子としては、少なくとも2つの異なる抗原に対して特異的に結合することができる多重特異性抗体を挙げることができる。本発明のFVIIIの機能を代替する活性を有する抗体においては、特に好ましい抗体として、2つの異なる抗原に対して特異的に結合することができる二重特異性抗体二種特異性抗体と呼ばれる場合もあるを挙げることができる。本発明において共通L鎖とは、異なる2種以上のH鎖と会合し、それぞれの抗原に対して結合能を示し得るL鎖である。ここで、異なるH鎖とは、好ましくは異なる抗原に対する抗体のH鎖を指すが、それに限定されず、アミノ酸配列が互いに異なっているH鎖を意味する。共通L鎖は、例えばWO2006109592に記載の方法に従って取得することができる。本発明における多重特異性抗原結合分子好ましくは二重特異性抗体は、2種以上の異なる抗原に対して特異性を有する抗体もしくは抗体断片からなる分子である。本発明の抗体は特に制限されないが、モノクローナルであることが好ましい。本発明で使用されるモノクローナル抗体としては、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ヒツジ、ラクダ、サル等の動物由来のモノクローナル抗体だけでなく、キメラ抗体、ヒト化抗体、bispecific抗体など人為的に改変した遺伝子組換え型抗体も含まれる。また、本発明の多重特異性抗原結合分子となる抗体のL鎖は、異なるものであっても良いが、共通のL鎖を有していることが好ましい。本発明における多重特異性抗原結合分子は、遺伝子組換え技術を用いて産生させた組換え型抗体であることが好ましい。例えば、BorrebaeckCAKandLarrickJWTHERAPEUTICMONOCLONALANTIBODIESPublishedintheUnitedKingdombyMACMILLANPUBLISHERSLTD1990参照。組換え型抗体は、それをコードするDNAをハイブリドーマ、または抗体を産生する感作リンパ球等の抗体産生細胞からクローニングし、適当なベクターに組み込んで、これを宿主宿主細胞に導入し産生させることにより得ることができる。さらに、本発明における抗体には、wholeの抗体だけでなく抗体断片や低分子化抗体、並びに抗体修飾物が含まれてよい。例えば抗体断片や低分子化抗体としては、ダイアボディ、線状抗体、一本鎖抗体以下、scFvとも記載する分子などが含まれる。ここで、Fv断片は最小の抗体断片であり、完全な抗原認識部位と結合部位を含む。Fv断片は1つのH鎖可変領域VHおよびL鎖可変領域VLが非共有結合により強く連結されたダイマーVHVLダイマーである。各可変領域の3つの相補鎖決定領域complementaritydeterminingregionCDRが相互作用し、VHVLダイマーの表面に抗原結合部位を形成する。6つのCDRが抗体に抗原結合部位を付与している。しかしながら、1つの可変領域または、抗原に特異的な3つのCDRのみを含むFvの半分であっても、全結合部位よりも親和性は低いが、抗原を認識し、結合する能力を有する。また、Fab断片Fとも呼ばれるはさらに、L鎖の定常領域およびH鎖の定常領域CH1を含む。Fab断片は、抗体のヒンジ領域からの1またはそれ以上のシステインを含むH鎖CH1領域のカルボキシ末端由来の数残基を付加的に有する点でFab断片と異なっている。FabSHとは、定常領域の1またはそれ以上のシステイン残基が遊離のチオール基を有するFabを示すものである。F断片は、F2ペプシン消化物のヒンジ部のシステインにおけるジスルフィド結合の切断により製造される。化学的に結合されたその他の抗体断片も当業者には知られている。ダイアボディは、遺伝子融合により構築された二価の低分子化抗体を指す、EP404097号、WO9311161号等。ダイアボディは、2本のポリペプチド鎖から構成されるダイマーであり、ポリペプチド鎖は各々、同じ鎖中でL鎖可変領域及びH鎖可変領域が、互いに結合できない位に短い、例えば、2~12残基が好ましく、さらに3~10残基が好ましく、特には5残基程度のリンカーにより結合されている。同一ポリペプチド鎖上にコードされるVLとVHとは、その間のリンカーが短いため単鎖可変領域フラグメントを形成することが出来ず二量体を形成するため、ダイアボディは2つの抗原結合部位を有することとなる。一本鎖抗体またはscFv抗体断片には、抗体のVHおよびVL領域が含まれ、これらの領域は単一のポリペプチド鎖中に存在する。一般に、FvポリペプチドはさらにVHおよびVL領域の間にポリペプチドリンカーを含んでおり、これによりscFvは、抗原結合のために必要な構造を形成することができるscFvの総説については、PluckthunThePharmacologyofMonoclonalAntibodiesVol113RosenburgandMooreedpp2693151994を参照。本発明におけるリンカーは、その両端に連結された抗体可変領域の発現を阻害するものでなければ特に限定されない。IgGタイプ二重特異性抗体はIgG抗体を産生するハイブリドーマ二種を融合することによって生じるhybridhybridomaによって分泌させることが出来るMilsteinCetalNature1983305537540。また目的の二種のIgGを構成するL鎖及びH鎖の遺伝子、合計4種の遺伝子を細胞に導入することによって共発現させることによって分泌させることが出来る。この際H鎖のCH3領域に適当なアミノ酸置換を施すことによってH鎖についてヘテロな組合せのIgGを優先的に分泌させることも出来るRidgwayJBetalProteinEngineering19969617621、MerchantAMetalNatureBiotechnology199816677681、WO2006106905、DavisJHetalProteinEngDesSel20104195202。また、L鎖に関しては、H鎖可変領域に比べてL鎖可変領域の多様性が低いことから、両H鎖に結合能を与え得る共通のL鎖が得られることが期待され、本発明の抗体は、共通のL鎖を有することを特徴とするものである。この共通L鎖と両H鎖遺伝子を細胞に導入することによってIgGを発現させることで効率の良い二重特異性IgGの発現が可能となる。また、Fab’を化学的に架橋することによっても二重特異性抗体を作製し得る。例えば一方の抗体から調製したFab’をoPDMにてマレイミド化し、これともう一方の抗体から調製したFab’を反応させることにより、異なる抗体由来Fab’同士を架橋させ二重特異性F2を作製することが出来るKelerTetalCancerResearch19975740084014。またFab’チオニトロ安息香酸誘導体とFab’チオール等の抗体断片を化学的に結合する方法も知られているBrennanMetalScience19852298183。化学架橋の代わりにFosJunなどに由来するロイシンジッパーを用いることも出来る。FosJunはホモダイマーも形成するが、ヘテロダイマーを優先的に形成することを利用する。Fosロイシンジッパーを付加したFab’とJunのそれを付加したもう一方のFab’を発現調製する。温和な条件で還元した単量体Fab’FosFab’Junを混合し反応させることによって二重特異性F2が形成できるKostelnySAetalJofImmunology1992148154753。この方法はFab’には限定されず、scFvFvなどにおいても応用可能である。また、IgGscFvProteinEngDesSel2010Apr232218やBiTEなどのsc2DrugDiscovToday2005Sep1510123744、DVDIgNatBiotechnol2007Nov2512907Epub2007Oct14、MAbs2009Jul133947Epub2009Jul10などの他IDrugs201013698700、twoinone抗体Science2009Mar2032316104、Immunotherapy2009Sep174951、TriFabやタンデムscFv、ダイアボディなどの二重特異性抗体も知られているMAbs2009November1539547。さらにscFvFc、scaffoldFcなどの分子形を用いても、ヘテロな組合せのFcを優先的に分泌させることでRidgwayJBetalProteinEngineering19969617621、MerchantAMetalNatureBiotechnology199816677681、WO2006106905、DavisJHetalProteinEngDesSel20104195202、二重特異性抗体を効率的に作製し得る。ダイアボディにおいても二重特異性抗体を作製し得る。二重特異性ダイアボディは二つのcrossoverscFv断片のヘテロダイマーである。つまり二種の抗体AB由来のVHとVLを5残基前後の比較的短いリンカーで結ぶことによって作製されたVHVLVHVLを用いてヘテロダイマーを構成することによって出来るHolligerPetalProcoftheNationalAcademyofSciencesoftheUSA19939064446448。この際、二種のscFvを15残基程度の柔軟な比較的長いリンカーで結ぶ、適当なアミノ酸置換を行うことによって目的の構成を促進させることも出来る。二種のscFvを15残基程度の柔軟な比較的長いリンカーで結ぶことによって作製できるsc2も二重特異性抗体となり得るMallenderWDetalJofBiologicalChemistry1994269199206。抗体修飾物としては、例えば、ポリエチレングリコール等の各種分子と結合した抗体を挙げることができる。本発明の抗体には、これらの抗体修飾物も包含される。本発明の抗体修飾物においては、結合される物質は限定されない。このような抗体修飾物を得るには、得られた抗体に化学的な修飾を施すことによって得ることができる。これらの方法はこの分野において既に確立されている。本発明の抗体は、ヒト抗体、マウス抗体、ラット抗体などを含み、その由来は限定されない。またキメラ抗体やヒト化抗体などの遺伝子改変抗体でもよい。ヒト抗体の取得方法は既に知られており、例えば、ヒト抗体遺伝子の全てのレパートリーを有するトランスジェニック動物を目的の抗原で免疫することで目的のヒト抗体を取得することができる国際特許出願公開番号WO9312227WO9203918,WO9402602WO9425585,WO9634096WO9633735参照。遺伝子改変抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。具体的には、たとえばキメラ抗体は、免疫動物の抗体のH鎖、およびL鎖の可変領域と、ヒト抗体のH鎖およびL鎖の定常領域からなる抗体である。免疫動物由来の抗体の可変領域をコードするDNAを、ヒト抗体の定常領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることによって、キメラ抗体を得ることができる。ヒト化抗体は、再構成ヒト抗体とも称される改変抗体である。ヒト化抗体は、免疫動物由来の抗体のCDRを、ヒト抗体の相補性決定領域へ移植することによって構築される。その一般的な遺伝子組換え手法も知られている欧州特許出願公開番号EP239400、国際特許出願公開番号WO9602576、SatoKetalCancerResearch199353851856、国際特許出願公開番号WO9951743参照。本発明の多重特異性抗原結合分子は、FIXおよび/またはFIXa、およびFXを認識し、補因子のFVIIIの機能を代替する機能を有する多重特異性抗原結合分子であって、これまでにFVIIIの機能を代替する機能を有する二重特異性抗体として公知となっているhA69KQhB26PFhALAQと比較して、高いFXa産生促進活性を有することを特徴とする。また、本発明の抗体は、通常、抗FIXa抗体における可変領域と、抗FX抗体における可変領域とを含む構造を有する。即ち本発明は、FIXおよび/またはFIXaを認識する第一の抗原結合部位、およびFXを認識する第二の抗原結合部位を含む、FVIIIの機能を代替する機能を有する多重特異性抗原結合分子であって、該FVIIIの機能を代替する機能が、配列番号:165と166からなるH鎖および配列番号:167からなる共通L鎖を有する二重特異性抗体と比較して高いFXa産生促進活性に起因する機能である、多重特異性抗原結合分子を提供する。本発明における多重特異性抗原結合分子は、FIXおよび/またはFIXaを認識する抗原結合部位を含む第一のポリペプチドおよび第三のポリペプチド、ならびにFXを認識する抗原結合部位を含む第二のポリペプチドおよび第四のポリペプチドを含む。第一のポリペプチドと第三のポリペプチド、ならびに第二のポリペプチドと第四のポリペプチドには、抗体のH鎖の抗原結合部位、と抗体のL鎖の抗原結合部位が含まれる。例えば本発明における多重特異性抗原結合分子は、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドがそれぞれFIXまたはFIXaに対する抗体のH鎖またはL鎖の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドがそれぞれFXに対する抗体のH鎖またはL鎖の抗原結合部位を含む。このとき、第一のポリペプチドと第三のポリペプチド、ならびに第二のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗体のL鎖の抗原結合部位は、共通のL鎖であってもよい。本発明における抗体のL鎖の抗原結合部位を含むポリペプチドは、好ましくは、FIX、FIXaおよびまたはFXに結合する抗体のL鎖の全部または一部の配列を含むものである。本発明の抗体の第一のポリペプチドの抗原結合部位の好ましい態様として具体的には、後述の実施例に記載のQ1のH鎖のCDR1、2、3の各配列配列番号:75、76、77、Q31のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:78、79、80、Q64のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:81、82、83、Q85のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:84、85、86、Q153のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:87、88、89、Q354のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:90、91、92、Q360のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:93、94、95、Q405のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:96、97、98、Q458のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:99、100、101、Q460のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:102、103、104、Q499のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:105、106、107、のアミノ酸配列からなる抗原結合部位、またはこれらと機能的に同等の抗原結合部位を挙げることができる。また、第二のポリペプチドの抗原結合部位は、好ましい態様として具体的には、後述の実施例に記載のJ232のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:108、109、110、J259のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:111、112、113、J268のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:114、115、116、J300のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:117、118、119、J321のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:120、121、122、J326のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:123、124、125、J327のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:126、127、128、J339のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:129、130、131、J344のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:132、133、134、J346のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:135、136、137、J142のH鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:174、175、176、に記載のアミノ酸配列からなる抗原結合部位、またはこれらと機能的に同等の抗原結合部位を挙げることができる。即ち本発明は、第一のポリペプチドの抗原結合部位が下記a1~a11から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドの抗原結合部位が下記b1~b11から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を有する多重特異性抗原結合分子を提供する:a1配列番号:75、76、77Q1のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a2配列番号:78、79、80Q31のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a3配列番号:81、82、83Q64のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a4配列番号:84、85、86Q85のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a5配列番号:87、88、89Q153のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a6配列番号:90、91、92Q354のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a7配列番号:93、94、95Q360のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a8配列番号:96、97、98Q405のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a9配列番号:99、100、101Q458のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a10配列番号:102、103、104Q460のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a11配列番号:105、106、107Q499のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b1配列番号:108、109、110J232のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b2配列番号:111、112、113J259のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b3配列番号:114、115、116J268のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b4配列番号:117、118、119J300のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b5配列番号:120、121、122J321のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b6配列番号:123、124、125J326のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b7配列番号:126、127、128J327のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b8配列番号:129、130、131J339のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b9配列番号:132、133、134J344のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b10配列番号:135、136、137J346のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b11配列番号:174、175、176J142のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。また、第三と第四のポリペプチドの抗原結合部位の好ましい態様として具体的には、後述の実施例に記載のL2のL鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:138、139、140、L45のL鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:141、142、143、L248のL鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:144、145、146、L324のL鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:147、148、149、L334のL鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:150、151、152、L377のL鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:153、154、155、L404のL鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:156、157、158、L406のL鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:159、160、161、L408のL鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:162、163、164、L180のL鎖CDR1、2、3の各配列配列番号:177、178、179、に記載のアミノ酸配列からなる抗原結合部位、またはこれらと機能的に同等の抗原結合部位を挙げることができる。即ち本発明は、第三のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗原結合部位が下記c1~c10から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるL鎖CDRを含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含む、多重特異性抗原結合分子を提供する:c1配列番号:138、139、140L2のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c2配列番号:141、142、143L45のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c3配列番号:144、145、146L248のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c4配列番号:147、148、149L324のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c5配列番号:150、151、152L334のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c6配列番号:153、154、155L377のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c7配列番号:156、157、158L404のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c8配列番号:159、160、161L406のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c9配列番号:137、138、139L408のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c10配列番号:177、178、179L180のL鎖CDRに記載のL鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。本発明に記載のQ1、Q31、Q64、Q85、Q153、Q354、Q360、Q405、Q458、Q460、Q499のH鎖可変領域のアミノ酸配列はそれぞれ、以下の配列番号で示される。Q1:配列番号:35Q31:配列番号:36Q64:配列番号:37Q85:配列番号:38Q153:配列番号:39Q354:配列番号:40Q360:配列番号:41Q405:配列番号:42Q458:配列番号:43Q460:配列番号:44Q499:配列番号:45本発明に記載のJ232、J259、J268、J300、J321、J326、J327、J339、J344、J346、J142のH鎖可変領域のアミノ酸配列はそれぞれ、以下の配列番号で示される。J232:配列番号:46J259:配列番号:47J268:配列番号:48J300:配列番号:49J321:配列番号:50J326:配列番号:51J327:配列番号:52J339:配列番号:53J344:配列番号:54J346:配列番号:55J142:配列番号:172即ち本発明は、第一のポリペプチドの抗原結合部位が下記a1~a11から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドの抗原結合部位が下記b1~b11から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるH鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を有する多重特異性抗原結合分子を提供する:a1配列番号:35Q1のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a2配列番号:36Q31のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a3配列番号:37Q1のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a4配列番号:38Q85のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a5配列番号:39Q153のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a6配列番号:40Q354のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a7配列番号:41Q360のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a8配列番号:42Q405のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a9配列番号:43Q458のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a10配列番号:44Q460のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、a11配列番号:45Q499のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b1配列番号:46J232のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b2配列番号:47J259のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b3配列番号:48J268のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b4配列番号:49J300のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b5配列番号:50J321のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b6配列番号:51J326のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b7配列番号:52J327のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b8配列番号:53J339のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b9配列番号:54J344のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b10配列番号:55J346のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、b11配列番号:172J142のH鎖可変領域に記載のH鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。また、本発明記載のL2、L45、L248、L324、L334、L377、L404、L406、L408、L180のL鎖可変領域のアミノ酸配列はそれぞれ、以下の配列番号で示される。L2:配列番号:56L45:配列番号:57L248:配列番号:58L324:配列番号:59L334:配列番号:60L377:配列番号:61L404:配列番号:62L406:配列番号:63L408:配列番号:64L180:配列番号:173即ち本発明は、第三のポリペプチドと第四のポリペプチドに含まれる抗原結合部位が下記c1~c10から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるL鎖可変領域を含む抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位を含む、多重特異性抗原結合分子を提供する:c1配列番号:56L2のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c2配列番号:57L45のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c3配列番号:58L248のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c4配列番号:59L324のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c5配列番号:60L334のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c6配列番号:61L377のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c7配列番号:62L404のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c8配列番号:63L406のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c9配列番号:64L408のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位、c10配列番号:173L180のL鎖可変領域に記載のL鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗原結合部位。なお、各配列のCDR1~3およびFR1~4のアミノ酸配列は図3A~Dに記載のとおりである。本発明で開示されている可変領域を用いて全長抗体を作製する場合、定常領域は特に限定されず、当業者に公知の定常領域を用いることが可能であり、例えば、SequencesofproteinsofimmunologicalinterestUSDepartmentofHealthandHumanServicesPublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthや、AnefficientroutetohumanbispecificIgGNatureBiotechnologyvol16677681、等に記載されている定常領域を用いることができる。本発明の抗体定常領域の好ましい例として、IgG抗体の定常領域を挙げることができる。IgG抗体の定常領域を用いる場合、その種類は限定されず、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4などのサブクラスのIgG定常領域を用いることが可能である。また、これらのサブクラスのIgGの定常領域に対して、定常領域部分にアミノ酸変異を導入しても良い。導入するアミノ酸変異は、例えば、Fcγレセプターへの結合を増大あるいは低減させたものProcNatlAcadSciUSA2006Mar14103400510、MAbs2009Nov15729、FcRnへの結合を増大あるいは低減させたものJBiolChem2001Mar22766591604、IntImmunol2006Dec18175969、JBiolChem2006Aug182812351424等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。二重特異性抗体を作製するために2種類のH鎖をヘテロ会合化させる必要がある。CH3ドメインを介して2種類のH鎖をヘテロ会合化させるために、knobsintohole技術JImmunolMethods2001Feb1248715、JBiolChem2010Jul2285208509、静電反発技術WO2006106905、SEEDbody技術ProteinEngDesSel2010Apr23195202などを使用することが可能である。さらに、本発明の抗体は糖鎖が改変また欠損されていてもよい。糖鎖が改変された抗体の例としては、例えば、グリコシル化が修飾された抗体WO9954342など、糖鎖に付加するフコースが欠損した抗体WO0061739、WO0231140、WO2006067847、WO2006067913など、バイセクティングGlcNAcを有する糖鎖を有する抗体WO0279255などなどを挙げることができる。糖鎖が欠損したIgG抗体を作製する方法として、EUナンバリング297番目のアスパラギンに変異を導入する方法JClinPharmacol2010May50494506、IgGを大腸菌で産生させる方法JImmunolMethods2002May126313347、JBiolChem2010Jul2285208509等が知られている。また、IgGのC末端のリジン欠損に伴うヘテロジェにティーやIgG2のヒンジ領域のジスルフィド結合の掛け違いに伴うヘテロジェニティーをアミノ酸の欠損置換を導入することで低減させることも可能であるWO2009041613。例えば本発明は、第一および第二のポリペプチドが抗体のH鎖定常領域を含み、第三および第四のポリペプチドが抗体のL鎖定常領域を含む、多重特異性抗原結合分子を提供する。また本発明は、第一のポリペプチドが下記d1~d6のグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列または下記d7~d9のグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなる抗体のH鎖定常領域を含み、第二のポリペプチドが上記第一のポリペプチドとは異なるグループから選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなる抗体のH鎖定常領域を含む、多重特異性抗原結合分子を提供する:d1配列番号:65G4kに記載のH鎖定常領域、d2配列番号:66z7に記載のH鎖定常領域、d3配列番号:67z55に記載のH鎖定常領域、d4配列番号:68z106に記載のH鎖定常領域、d5配列番号:69z118に記載のH鎖定常領域、d6配列番号:70z121に記載のH鎖定常領域、d7配列番号:71G4hに記載のH鎖定常領域、d8配列番号:72z107に記載のH鎖定常領域、d9配列番号:73z119に記載のH鎖定常領域。さらに本発明は、第三と第四のポリペプチドが下記eのアミノ酸配列からなる抗体のL鎖定常領域を含む、多重特異性抗原結合分子を提供する:e配列番号:74kに記載のL鎖定常領域。本発明においてFVIIIの機能を代替するとは、FIXおよび/またはFIXa、および、FXを認識し、FXの活性化を促進するFXa産生を促進することを意味する。本発明におけるFXa産生促進活性は、本発明の多重特異性抗原結合分子が、例えば、FXIaFIX活性化酵素、FIX、FX、F合成基質S2222FXaの合成基質、リン脂質から成る測定系で評価することによって確認することができる。本測定系は血友病A症例における疾患の重症度および臨床症状と相関性を示す。即ち、本測定系にて、より高いFXa産生促進活性を示す被検物質は、血友病Aにおける出血症状に対して、より優れた止血効果を示すことが期待される。その結果を以って、FVIIIの機能を代替する活性を有する多重特異性抗原結合分子として、hA69KQhB26PFhALAQより高い活性を有する分子であれば、優れた血液凝固促進活性を得ることが可能であり、出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患の予防およびまたは治療用の医薬成分として優れた効果を得ることができる。当該医薬成分としての優れた効果を得るためには、例えば実施例2に記載された条件で測定した場合のFXa産生促進活性が、hA69KQhB26PFhALAQ以上であることが好ましく、特に、Q153G4kJ142G4hL180kと同等あるいはそれ以上であることがより好ましい。なお、ここでいうFXa産生促進活性とは、抗体溶液の20分間の吸光度変化値から、溶媒20分間の吸光度変化値を引いた値である。本発明の好ましい態様としては、FIXおよび/またはFIXa、並びにFXを認識し、FVIIIの機能を代替する機能を有する多重特異性抗体である。本発明の上記多重特異性抗体は、好ましくは、抗FIX/FIXa抗体のH鎖CDRまたはこれと機能的に同等なCDRと、抗FX抗体のH鎖CDRまたはこれと機能的に同等なCDRとを含む抗体である。また本発明の抗体は、抗FIXIXa抗体における、配列番号:75、76、77Q1のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:78、79、80Q31のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:81、82、83Q64のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:84、85、86Q85のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:87、88、89Q153のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:90、91、92Q354のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:93、94、95Q360のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:96、97、98Q405のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:99、100、101Q458のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:102、103、104Q460のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:105、106、107Q499のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、からなる抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位と、抗FX抗体における配列番号:108、109、110J232のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:111、112、113J259のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:114、115、116J268のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:117、118、119J300のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:120、121、122J321のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:123、124、125J326のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:126、127、128J327のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:129、130、131J339のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:132、133、134J344のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:135、136、137J346のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、または配列番号:174、175、176J142のH鎖CDRに記載のH鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列、からなる抗原結合部位またはこれと機能的に同等の抗原結合部位とを含む抗体であることが好ましい。なお、本発明において、抗原結合部位が機能的に同等であるとは、当該抗原結合部位を含む多重特異性抗原結合分子の有するFVIIIの機能を代替する活性が同等であることを意味する。本発明において、同等とは、必ずしも同程度の活性である必要はなく、活性が増強されていてもよいし、又、上記の測定系でhA69KQhB26PFhALAQよりも高い活性あるいは、好ましくは実施例2に記載された条件で測定した場合のFXa産生促進活性がQ153G4kJ142G4hL180kと同等あるいはそれ以上の活性を有する限り、活性が減少していてもよい。上述の抗体は、上述段落番号0061の測定系でhA69KQhB26PFhALAQよりも高い活性、好ましくは実施例2に記載された条件で測定した場合のFXa産生促進活性がQ153G4kJ142G4hL180kと同等あるいはそれ以上の活性を有する限り、可変領域CDR配列および/またはFR配列のアミノ酸配列に1または複数のアミノ酸が置換、欠失、付加及び/又は挿入されていてもよい。アミノ酸配列において、1または複数のアミノ酸が置換、欠失、付加及び/又は挿入するための、当業者によく知られた方法としては、タンパク質に変異を導入する方法が知られている。例えば、当業者であれば、部位特異的変異誘発法HashimotoGotohTMizunoTOgasaharaYandNakagawaMAnoligodeoxyribonucleotidedirecteddualambermethodforsitedirectedmutagenesisGene152271275、ZollerMJandSmithMOligonucleotidedirectedmutagenesisofDNAfragmentsclonedintoM13vectorsMethodsEnzymol100468500、KramerWDrutsaVJansenHWKramerBPflugfelderMandFritzHJThegappedduplexDNAapproachtooligonucleotidedirectedmutationconstructionNucleicAcidsRes1294419456、KramerWandFritzHJOligonucleotidedirectedconstructionofmutationsviagappedduplexDNAMethodsEnzymol154350367、KunkelTARapidandefficientsitespecificmutagenesiswithoutphenotypicselectionProcNatlAcadSciUSA82488492などを用いてアミノ酸配列に適宜変異を導入することにより、目的のFVIIIの機能を代替する活性を有する多重特異性ポリペプチド多量体と機能的に同等な変異体を調製することができる。このように、可変領域において、1もしくは複数のアミノ酸が変異しており、上述段落番号0061の測定系でhA69KQhB26PFhALAQよりも高い活性、好ましくは実施例2に記載された条件で測定した場合のFXa産生促進活性がQ153G4kJ142G4hL180kと同等あるいはそれ以上の活性を有する抗体もまた本発明の抗体に含まれる。アミノ酸残基を改変する場合には、アミノ酸側鎖の性質が保存されている別のアミノ酸に変異されることが望ましい。例えばアミノ酸側鎖の性質としては、疎水性アミノ酸A、I、L、M、F、P、W、Y、V、親水性アミノ酸R、D、N、C、E、Q、G、H、K、S、T、脂肪族側鎖を有するアミノ酸G、A、V、L、I、P、水酸基含有側鎖を有するアミノ酸S、T、Y、硫黄原子含有側鎖を有するアミノ酸C、M、カルボン酸及びアミド含有側鎖を有するアミノ酸D、N、E、Q、塩基含有側鎖を有するアミノ酸R、K、H、及び、芳香族含有側鎖を有するアミノ酸H、F、Y、Wを挙げることができる括弧内はいずれもアミノ酸の一文字標記を表す。これらの各グループ内のアミノ酸の置換を保存的置換と称す。あるアミノ酸配列に対する1又は複数個のアミノ酸残基の欠失、付加及び/又は他のアミノ酸による置換により修飾されたアミノ酸配列を有するポリペプチドがその生物学的活性を維持することはすでに知られているMarkDFetalProcNatlAcadSciUSA8156626;ZollerMJandSmithMNucleicAcidsRes106487500WangAetalScience22414313DalbadieMcFarlandGetalProcNatlAcadSciUSA79640913。このような変異体は、本発明の可変領域例えばCDR配列、FR配列、可変領域全体のアミノ酸配列と少なくとも70、より好ましくは少なくとも75、より好ましくは少なくとも80、さらに好ましくは少なくとも85、さらにより好ましくは少なくとも90、そして、最も好ましくは少なくとも95のアミノ酸配列の同一性を有する。本明細書において配列の同一性は、配列同一性が最大となるように必要に応じ配列を整列化し、適宜ギャップを導入した後、元となった重鎖可変領域又は軽鎖可変領域のアミノ酸配列の残基と同一の残基の割合として定義される。アミノ酸配列の同一性は、後述の方法により決定することができる。また、可変領域CDR配列および/またはFR配列のアミノ酸配列において、1または複数のアミノ酸が置換、欠失、付加及び/又は挿入されており、上述段落番号0061の測定系でhA69KQhB26PFhALAQよりも高い活性、好ましくは実施例2に記載された条件で測定した場合のFXa産生促進活性がQ153G4kJ142G4hL180kと同等あるいはそれ以上の活性を有する可変領域のアミノ酸配列は、該可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列からなる核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸から得ることも可能である。可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列からなる核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸を単離するための、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件としては、6M尿素、04SDS、05xSSC、37°Cの条件またはこれと同等のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件を例示できる。よりストリンジェンシーの高い条件、例えば、6M尿素、04SDS、01xSSC、42°Cの条件を用いれば、より相同性の高い核酸の単離を期待することができる。単離した核酸の配列の決定は、後述の公知の方法によって行うことが可能である。単離された核酸の相同性は、塩基配列全体で、少なくとも50以上、さらに好ましくは70以上、さらに好ましくは90以上例えば、95、96、97、98、99以上の配列の同一性を有する。上記ハイブリダイゼーション技術を利用する方法にかえて、可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列情報を基に合成したプライマーを用いる遺伝子増幅法、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応9058737によって決定することができる。このアルゴリズムに基づいて、BLASTNやBLASTXと呼ばれるプログラムが開発されているAltschuletalJMolBiol21540310。BLASTに基づいてBLASTNによって塩基配列を解析する場合には、パラメーターは例えばscore100、wordlength12とする。また、BLASTに基づいてBLASTXによってアミノ酸配列を解析する場合には、パラメーターは例えばscore50、wordlength3とする。BLASTとGappedBLASTプログラムを用いる場合には、各プログラムのデフォルトパラメーターを用いる。これらの解析方法の具体的な手法は公知であるNCBINationalCenterforBiotechnologyInformationのBLASTBasicLocalAlignmentSearchToolのウェブサイトを参照;httpwwwncbinlmnihgov。また本発明は、上記抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体も提供する。ある抗体が他の抗体と重複するエピトープを認識するか否かは、両者のエピトープに対する競合によって確認することができる。抗体間の競合は、競合結合アッセイによって評価することができ、その手段として酵素結合免疫吸着検定法ELISA、蛍光エネルギー転移測定法FRETや蛍光微量測定技術FMATなどが挙げられる。抗原に結合した該抗体の量は、重複するエピトープへの結合に対して競合する候補競合抗体被検抗体の結合能に間接的に相関している。すなわち、重複するエピトープに対する被検抗体の量や親和性が大きくなるほど、該抗体の抗原への結合量は低下し、抗原への被検抗体の結合量は増加する。具体的には、抗原に対し、適当な標識をした該抗体と評価すべき抗体を同時に添加し、標識を利用して結合している該抗体を検出する。抗原に結合した該抗体量は、該抗体を予め標識しておくことで、容易に測定できる。この標識は特には制限されないが、手法に応じた標識方法を選択する。標識方法は、具体的には蛍光標識、放射標識、酵素標識などが挙げられる。例えば、FIX、FIXaまたはFXを固相化したビーズに蛍光標識した該抗体と、非標識の該抗体あるいは被検抗体を同時に添加し、標識された該抗体を蛍光微量測定技術によって検出する。ここでいう重複するエピトープに結合する抗体とは、標識該抗体に対して、非標識の該抗体の結合により結合量を50低下させる濃度IC50に対して、被検抗体が非標識該抗体のIC50の通常、100倍、好ましくは80倍、さらに好ましくは50倍、さらに好ましくは30倍、より好ましくは10倍高い濃度で少なくとも50、標識該抗体の結合量を低下させることができる抗体である。上述の抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体の抗原結合部位を有する多重特異性抗原結合分子は、優れたFVIII機能を代替する活性を得ることが可能である。また、上述の抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体の抗原結合部位は、より優れたFVIII機能を代替する活性を得るために1もしくは複数のアミノ酸を改変することが可能である。抗原結合部位のアミノ酸を改変後、上述の測定系でhA69KQhB26PFhALAQよりも高い活性、好ましくは実施例2に記載された条件で測定した場合のFXa産生促進活性がQ153G4kJ142G4hL180k同等あるいはそれ以上の活性を有する多重特異性抗原結合分子を選択することにより、より優れたFVIII機能を代替する活性を得ることができる。本発明の優れたFVIII機能を代替する活性を得るためには、特に、以下のアミノ酸改変が好ましい。1FIXおよびまたはFIXaを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる34位、35位、49位、61位、62位、96位、98位、100位、100b位および102位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換される。2FXを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる35位、53位、73位、76位、96位、98位、100位および100a位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換される。3抗体L鎖におけるKabatナンバリングによる27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、54位、55位、92位、93位、94位および95位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換される。また、本発明において、より優れたFVIII機能を代替する活性を得るための好ましい抗体のアミノ酸としては、以下の4~6を挙げることができる。これらのアミノ酸は、抗体H鎖が予めそのようなアミノ酸を有していてもよいし、アミノ酸を改変することによってそのような配列を有する抗体H鎖としてもよい。4FIXおよびまたはFIXaを認識する抗体H鎖が、Kabatナンバリングによる34位のアミノ酸残基がイソロイシン、35位のアミノ酸残基がアスパラギン、グルタミンまたはセリン、49位のアミノ酸残基がセリン、61位のアミノ酸残基がアルギニン、62位のアミノ酸残基がグルタミン酸、96位のアミノ酸残基がセリンまたはスレオニン、98位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、100位のアミノ酸残基がフェニルアラニンまたはチロシン、100b位のアミノ酸残基がグリシン、あるいは、102位のアミノ酸残基がチロシンである抗体のH鎖、5FXを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる35位のアミノ酸残基がアスパラギン酸、53位のアミノ酸残基がアルギニン、73位のアミノ酸残基がリジン、76位のアミノ酸残基がグリシン、96位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、98位のアミノ酸残基がチロシン、100位のアミノ酸残基がチロシン、あるいは、100a位のアミノ酸残基がヒスチジンである抗体のH鎖、6抗体L鎖におけるKabatナンバリングによるKabatナンバリングによる27位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、30位のアミノ酸残基がグルタミン酸、31位のアミノ酸残基がアルギニン、32位のアミノ酸残基がグルタミン、50位のアミノ酸残基がアルギニンまたはグルタミン、52位のアミノ酸残基がセリン、53位のアミノ酸残基がアルギニン、54位のアミノ酸残基がリジン、55位のアミノ酸残基がグルタミン酸、92位のアミノ酸残基がセリン、93位のアミノ酸残基がセリン、94位のアミノ酸残基がプロリン、あるいは、95位のアミノ酸残基がプロリンである抗体のL鎖。上記の1~6の抗体のアミノ酸残基のうち、特に優れたFVIII様活性を得るための好ましい位置のアミノ酸残基としては、以下の1~3を挙げることができる。1FIXおよびまたはFIXaを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる34位、35位、61位、98位、100位および100b位のアミノ酸残基、中でも61位および100位のアミノ酸残基2FXを認識する抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる35位、53位、73位、96位、98位、100位および100a位のアミノ酸残基3抗体L鎖におけるKabatナンバリングによるKabatナンバリングによる27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、93位、94位および95位のアミノ酸残基、中でも27位、30位、31位、50位、53位、94位および95位のアミノ酸残基即ち本発明は、第一のポリペプチドが下記a1~a14から選ばれるいずれかの抗体H鎖と下記c1~c10から選ばれるいずれかの抗体L鎖からなり、第二のポリペプチドが下記b1~b12から選ばれるいずれかの抗体H鎖と下記c1~c10から選ばれるいずれかの抗体L鎖からなる、多重特異性抗原結合分子を提供する:a1配列番号:1Q1G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a2配列番号:2Q31z7に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a3配列番号:3Q64z55に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a4配列番号:10Q64z7に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a5配列番号:11Q85G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a6配列番号:12Q153G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a7配列番号:13Q354z106に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a8配列番号:14Q360G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a9配列番号:15Q360z118に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a10配列番号:16Q405G4kに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a11配列番号:17Q458z106に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a12配列番号:18Q460z121に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a13配列番号:19Q499z118に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、a14配列番号:20Q499z121に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b1配列番号:4J268G4hに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b2配列番号:5J321G4hに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b3配列番号:6J326z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b4配列番号:7J344z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b5配列番号:21J232G4hに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b6配列番号:22J259z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b7配列番号:23J300z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b8配列番号:24J327z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b9配列番号:25J327z119に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b10配列番号:26J339z119に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b11配列番号:27J346z107に記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、b12配列番号:170J142G4hに記載のアミノ酸配列からなる抗体H鎖、c1配列番号:8L2kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c2配列番号:9L45kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c3配列番号:28L248kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c4配列番号:29L324kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c5配列番号:30L334kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c6配列番号:31L377kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c7配列番号:32L404kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c8配列番号:33L406kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c9配列番号:34L408kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖、c10配列番号:171L180kに記載のアミノ酸配列からなる抗体L鎖。さらに本発明は、第一のポリペプチドが、上記a1~a14のいずれかに記載の抗体のH鎖と上記c1~c10のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗原結合部位を含み、第二のポリペプチドが、上記b1~b12のいずれかに記載の抗体のH鎖と上記c1~c10のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗原結合部位を含む、多重特異性抗原結合分子を提供する。さらに本発明は、第一のポリペプチドが、下記e1~e3から選ばれるいずれかの抗体のH鎖を含み、第二のポリペプチドが下記f1~f3から選ばれるいずれかの抗体のH鎖を含み、第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが下記g1~g4から選ばれるいずれかの抗体のL鎖を含む、多重特異性抗原結合分子を提供する:上記a1~a14のいずれかの抗体のH鎖と上記c1~c10のいずれかに記載の抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、上記から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabatナンバリングによる34位、35位、49位、61位、62位、96位、98位、100位、100b位および102位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、上記から選ばれるいずれかの抗体のH鎖におけるKabatナンバリングによる34位のアミノ酸残基がイソロイシン、35位のアミノ酸残基がアスパラギン、グルタミンまたはセリン、49位のアミノ酸残基がセリン、61位のアミノ酸残基がアルギニン、62位のアミノ酸残基がグルタミン酸、96位のアミノ酸残基がセリンまたはスレオニン、98位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、100位のアミノ酸残基がフェニルアラニンまたはチロシン、100b位のアミノ酸残基がグリシン、あるいは、102位のアミノ酸残基がチロシンである抗体のH鎖、上記b1~b12のいずれかの抗体のH鎖と上記c1~c10のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のH鎖、上記のいずれかの抗体H鎖におけるKabatナンバリングによる35位、53位、73位、76位、96位、98位、100位および100a位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のH鎖、上記のいずれかの抗体H鎖であって、Kabatナンバリングによる35位のアミノ酸残基がアスパラギン酸、53位のアミノ酸残基がアルギニン、73位のアミノ酸残基がリジン、76位のアミノ酸残基がグリシン、96位のアミノ酸残基がリジン又はアルギニン、98位のアミノ酸残基がチロシン、100位のアミノ酸残基がチロシン、あるいは、100a位のアミノ酸残基がヒスチジンである抗体のH鎖、上記a1~a14のいずれかの抗体のH鎖と上記c1~c10のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、上記b1~b12のいずれかの抗体のH鎖と上記c1~c10のいずれかの抗体のL鎖からなる抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体のL鎖、上記およびのいずれかの抗体のL鎖におけるKabatナンバリングによる27位、30位、31位、32位、50位、52位、53位、54位、55位、92位、93位、94位および95位のアミノ酸残基から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸残基が他のアミノ酸に置換されている抗体のL鎖、上記およびのいずれかの抗体のL鎖であって、Kabatナンバリングによる27位のアミノ酸残基がリジンまたはアルギニン、30位のアミノ酸残基がグルタミン酸、31位のアミノ酸残基がアルギニン、32位のアミノ酸残基がグルタミン、50位のアミノ酸残基がアルギニンまたはグルタミン、52位のアミノ酸残基がセリン、53位のアミノ酸残基がアルギニン、54位のアミノ酸残基がリジン、55位のアミノ酸残基がグルタミン酸、92位のアミノ酸残基がセリン、93位のアミノ酸残基がセリン、94位のアミノ酸残基がプロリン、あるいは、95位のアミノ酸残基がプロリンである抗体のL鎖。また、本発明の抗体クローンについては、脱アミド化、メチオニン酸化などの回避や抗体の構造安定化を目的にアミノ酸残基を置換してもよい。本発明の多重特異性抗原結合分子を得る方法は特に制限されず、どのような方法で取得されてもよい。例えば、二重特異性抗体の製造方法の一例としては、WO2006109592やWO2005035756、WO2006106905、WO2007114325に記載の方法に従って二重特異性抗体を作製後、目的の補因子機能代替活性を有する抗体を選択して取得することができる。例えば本発明においては、以下のa~uいずれかに記載の二重特異性抗体が提供される:a第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q1G4kJ268G4hL45k、b第一のポリペプチドが配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q1G4kJ321G4hL45k、c第一のポリペプチドが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:8に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q31z7J326z107L2k、d第一のポリペプチドが配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:9に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q64z55J344z107L45k、e第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:6に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q64z7J326z107L334k、f第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:7に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q64z7J344z107L406k、g第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q85G4kJ268G4hL406k、h第一のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:5に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q85G4kJ321G4hL334k、i第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q153G4kJ232G4hL406k、j第一のポリペプチドが配列番号:13に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:22に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:29に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q354z106J259z107L324k、k第一のポリペプチドが配列番号:14に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:33に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q360G4kJ232G4hL406k、l第一のポリペプチドが配列番号:15に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:23に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q360z118J300z107L334k、m第一のポリペプチドが配列番号:16に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:21に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q405G4kJ232G4hL248k、n第一のポリペプチドが配列番号:17に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:34に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q458z106J346z107L408k、o第一のポリペプチドが配列番号:18に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q460z121J327z119L334k、p第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:30に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z118J327z107L334k、q第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z118J327z107L377k、r第一のポリペプチドが配列番号:19に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:27に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:28に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z118J346z107L248k、s第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:25に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:32に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z121J327z119L404k、t第一のポリペプチドが配列番号:20に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:26に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:31に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q499z121J339z119L377k、u第一のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列からなるH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:170に記載のアミノ酸配列からなるH鎖および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:171に記載の共通L鎖からなる二重特異性抗体Q153G4kJ142G4hL180k。本発明の抗体は、後述する抗体を産生する細胞や宿主あるいは精製方法により、アミノ酸配列、分子量、等電点又は糖鎖の有無や形態などが異なり得る。しかしながら、得られた抗体が、本発明の抗体と同等の機能を有している限り、本発明に含まれる。例えば、本発明の抗体を原核細胞、例えば大腸菌で発現させた場合、本来の抗体のアミノ酸配列のN末端にメチオニン残基が付加される。本発明の抗体はこのような抗体も包含する。本発明の二重特異性抗体は当業者に公知の方法により製造することが可能である。例えば、得られた抗FIXFIXa抗体あるいは抗FX抗体の配列を基に、当業者に公知の遺伝子組換え技術を用いて抗体を作製することが可能である。具体的には、抗FIXFIXa抗体あるいは抗FX抗体の配列を基に抗体をコードするポリヌクレオチドを構築し、これを発現ベクターに導入した後、適当な宿主細胞で発現させればよい例えば、CoMSetalJImmunol15229682976BetterMandHorwitzAHMethodsEnzymol178476496PluckthunAandSkerraAMethodsEnzymol178497515LamoyiEMethodsEnzymol121652663RousseauxJetalMethodsEnzymol121663669BirdREandWalkerBWTrendsBiotechnol9132137参照。ベクターの例としては、M13系ベクター、pUC系ベクター、pBR322、pBluescript、pCRScriptなどが挙げられる。また、cDNAのサブクローニング、切り出しを目的とした場合、上記ベクターの他に、例えば、pGEMT、pDIRECT、pT7などが挙げられる。本発明の抗体を生産する目的においてベクターを使用する場合には、特に、発現ベクターが有用である。発現ベクターとしては、例えば、大腸菌での発現を目的とした場合は、ベクターが大腸菌で増幅されるような特徴を持つほかに、宿主をJM109、DH5α、HB101、XL1Blueなどの大腸菌とした場合においては、大腸菌で効率よく発現できるようなプロモーター、例えば、lacZプロモーターWardらNature341544546;FASEBJ624222427、araBプロモーターBetterらScience24010411043、またはT7プロモーターなどを持っていることが不可欠である。このようなベクターとしては、上記ベクターの他にpGEX5X1ファルマシア製、QIAexpresssystemキアゲン製、pEGFP、またはpETなどが挙げられる。また、発現プラスミドのベクターには、抗体分泌のためのシグナル配列が含まれていてもよい。抗体分泌のためのシグナル配列としては、大腸菌のペリプラズムに産生させる場合、pelBシグナル配列LeiSPetalJBacteriol1694379を使用すればよい。宿主細胞へのベクターの導入は、例えば塩化カルシウム法、エレクトロポレーション法を用いて行うことができる。大腸菌以外にも、例えば、本発明の抗体を製造するためのベクターとしては、哺乳動物由来の発現ベクター例えば、pcDNA3インビトロゲン社製や、pEFBOSp5322、pEF、pCDM8、昆虫細胞由来の発現ベクター例えばBactoBACbaculovairusexpressionsystemギブコBRL製、pBacPAK8、植物由来の発現ベクター例えばpMH1、pMH2、動物ウィルス由来の発現ベクター例えば、pHSV、pMV、pAdexLcw、レトロウィルス由来の発現ベクター例えば、pZIPneo、酵母由来の発現ベクター例えば、PichiaExpressionKitインビトロゲン製、pNV11、SPQ01、枯草菌由来の発現ベクター例えば、pPL608、pKTH50が挙げられる。CHO細胞、COS細胞、NIH3T3細胞等の動物細胞での発現を目的とした場合には、発現プラスミドのベクターが細胞内で発現させるために必要なプロモーター、例えばSV40プロモーターMulliganらNature277108、MMLVLTRプロモーター、EF1αプロモーターMizushimaらNucleicAcidsRes185322、CMVプロモーターなどを持っていることが不可欠であり、細胞への形質転換を選抜するための遺伝子例えば、薬剤ネオマイシン、G418などにより判別できるような薬剤耐性遺伝子を有すればさらに好ましい。このような特性を有するベクターとしては、例えば、pMAM、pDR2、pBKRSV、pBKCMV、pOPRSV、pOP13などが挙げられる。さらに、遺伝子を安定的に発現させ、かつ、細胞内での遺伝子のコピー数の増幅を目的とする場合には、核酸合成経路を欠損したCHO細胞にそれを相補するDHFR遺伝子を有するベクター例えば、pSV2dhfrMolecularCloning2ndeditionColdSpringHarborLaboratoryPressなどを導入し、メトトレキセートMTXにより増幅させる方法が挙げられ、また、遺伝子の一過性の発現を目的とする場合には、SV40T抗原を発現する遺伝子を染色体上に持つCOS細胞を用いてSV40の複製起点を持つベクターpcDなどで形質転換する方法が挙げられる。複製開始点としては、また、ポリオーマウィルス、アデノウィルス、ウシパピローマウィルスBPV等の由来のものを用いることもできる。さらに、宿主細胞系で遺伝子コピー数増幅のため、発現ベクターは選択マーカーとして、アミノグリコシドトランスフェラーゼAPH遺伝子、チミジンキナーゼTK遺伝子、大腸菌キサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼEcogpt遺伝子、ジヒドロ葉酸還元酵素dhfr遺伝子等を含むことができる。これにより得られた本発明の抗体は、宿主細胞内または細胞外培地などから単離し、実質的に純粋で均一な抗体として精製することができる。抗体の分離、精製は、通常の抗体の精製で使用されている分離、精製方法を使用すればよく、何ら限定されるものではない。例えば、クロマトグラフィーカラム、フィルター、限外濾過、塩析、溶媒沈殿、溶媒抽出、蒸留、免疫沈降、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動法、透析、再結晶等を適宜選択、組み合わせれば抗体を分離、精製することができる。クロマトグラフィーとしては、例えばアフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、ゲル濾過、逆相クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー等が挙げられるStrategiesforProteinPurificationandCharacterizationALaboratoryCourseManualEdDanielRMarshaketalColdSpringHarborLaboratoryPress1996。これらのクロマトグラフィーは、液相クロマトグラフィー、例えばHPLC、FPLC等の液相クロマトグラフィーを用いて行うことができる。アフィニティークロマトグラフィーに用いるカラムとしては、ProteinAカラム、ProteinGカラムが挙げられる。例えば、ProteinAを用いたカラムとして、HyperDPOROSSepharoseFFGEAmershamBiosciences等が挙げられる。本発明は、これらの精製方法を用い、高度に精製された抗体も包含する。得られた抗体は、均一にまで精製することができる。抗体の分離、精製は通常の蛋白質で使用されている分離、精製方法を使用すればよい。例えばアフィニティークロマトグラフィー等のクロマトグラフィーカラム、フィルター、限外濾過、塩析、透析、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動等を適宜選択、組合せれば、抗体を分離、精製することができるが、これらに限定されるものではない。アフィニティークロマトグラフィーに用いるカラムとしては、ProteinAカラム、ProteinGカラムなどが挙げられる。本発明における抗体の1つの態様としては、補因子FVIIIを代替する機能を有することから、本発明の抗体は、該補因子の活性機能低下に起因する疾病に対して、有効な薬剤となることが期待される。上記疾病として、例えば、出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患等を挙げることができる。特に、FVIIIFVIIIaの機能低下や欠損によって出血異常症を引き起こす、血友病に対する優れた治療効果が考えられる。なかでも血友病のうち、先天性のFVIIIFVIIIa機能低下または欠損による出血異常症を引き起こす、血友病Aに対する優れた治療剤となることが期待される。本発明では、本発明に記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明の抗体がFIXもしくはFIXa、およびFXの両方を認識し、FVIIIの機能を代替する抗体は、例えば、出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療のための医薬品医薬組成物もしくは薬剤となることが期待される。本発明において、出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患とは、好ましくはFVIIIおよび/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患である。このような疾患としては、例えば上記の血友病A、FVIIIFVIIIaに対するインヒビターが出現している疾患、後天性血友病、フォンビルブランド病等を挙げることができるが、これら疾患に特に制限されない。治療または予防目的で使用される本発明の抗体を有効成分として含む医薬組成物は、必要に応じて、それらに対して不活性な適当な薬学的に許容される担体、媒体等と混和して製剤化することができる。例えば、滅菌水や生理食塩水、安定剤、賦形剤、酸化防止剤、緩衝剤リン酸、クエン酸、ヒスチジン、他の有機酸等、防腐剤、界面活性剤PEG、Tween等、キレート剤EDTA等、結合剤等を挙げることができる。また、その他の低分子量のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチンや免疫グロブリン等の蛋白質、グリシン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、メチオニン、アルギニン及びリシン等のアミノ酸、多糖及び単糖等の糖類や炭水化物、マンニトールやソルビトール等の糖アルコールを含んでいてもよい。注射用の水溶液とする場合には、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えば、Dソルビトール、Dマンノース、Dマンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコールエタノール等、ポリアルコールプロピレングリコール、PEG等、非イオン性界面活性剤ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポロキサマー188、HCO50等と併用してもよい。また、製剤中にヒアルロニダーゼhyaluronidaseを混合することによって、より大きな液量を皮下投与することも可能であるExpertOpinDrugDeliv2007Jul442740。また、必要に応じ本発明の抗体をマイクロカプセルヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリメチルメタクリル酸等のマイクロカプセルに封入したり、コロイドドラッグデリバリーシステムリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル等とすることもできるRemingtonsPharmaceuticalScience16theditionOsloEd等参照。さらに、薬剤を徐放性の薬剤とする方法も公知であり、本発明の抗体に適用し得るLangeretalJBiomedMaterRes15267277LangerChemtech1298105米国特許第3773919号欧州特許出願公開第58481号SidmanetalBiopolymers22547556EP第133988号。本発明の医薬組成物の投与量は、剤型の種類、投与方法、患者の年齢や体重、患者の症状、疾患の種類や進行の程度等を考慮して、最終的には医師の判断により適宜決定されるものであるが、一般に大人では、1日当たり、01~2000mgを1~数回に分けて投与することができる。より好ましくは02~1000mg/日、更により好ましくは05~500mg/日、更により好ましくは1~300mg/日、更により好ましくは3~100mg/日、最も好ましくは5~50mg/日である。これらの投与量は患者の体重や年齢、投与方法などにより変動するが、当業者であれば適当な投与量を適宜選択することが可能である。投与期間も、患者の治癒経過等に応じて適宜決定することが好ましい。また本発明は、本発明の抗体をコードする遺伝子あるいは核酸を提供する。また、本発明の抗体をコードする遺伝子あるいは核酸を遺伝子治療用ベクターに組込み、遺伝子治療を行うことも考えられる。投与方法としては、nakedプラスミドによる直接投与の他、リポソーム等にパッケージングするか、レトロウィルスベクター、アデノウィルスベクター、ワクシニアウィルスベクター、ポックスウィルスベクター、アデノウィルス関連ベクター、HVJベクター等の各種ウィルスベクターとして形成するかAdolphウィルスゲノム法CRCPressFlorid参照、または、コロイド金粒子等のビーズ担体に被覆WO9317706等して投与することができる。しかしながら、生体内において抗体が発現され、その作用を発揮できる限りいかなる方法により投与してもよい。好ましくは、適当な非経口経路静脈内、腹腔内、皮下、皮内、脂肪組織内、乳腺組織内、吸入または筋肉内の経路を介して注射、注入、またはガス誘導性粒子衝撃法電子銃等による、点鼻薬等粘膜経路を介する方法等により十分な量が投与される。exvivoにおいてリポソームトランスフェクション、粒子衝撃法米国特許第4945050号、またはウィルス感染を利用して血液細胞及び骨髄由来細胞等に投与して、該細胞を患者に再導入することにより本発明の抗体をコードする遺伝子を投与してもよい。遺伝子治療では、本発明の抗体をコードする任意の遺伝子を使用することが可能であり、例えば、前述のQ1、Q31、Q64、Q85、Q153、Q354、Q360、Q405、Q458、Q460、Q499、J232、J259、J268、J300、J321、J326、J327、J339、J344、J346、J142、L2、L45、L248、L324、L334、L377、L404、L406、L408、L180のCDRをコードする塩基配列を含む遺伝子が挙げられる。また本発明は、本発明の抗体もしくは組成物を投与する工程を含む、出血、出血を伴う疾患、または出血に起因する疾患の予防および/または治療するための方法を提供する。抗体もしくは組成物の投与は、例えば、前記の方法により実施することができる。さらに本発明は、少なくとも本発明の抗体もしくは組成物を含む、上記方法に用いるためのキットを提供する。該キットには、その他、注射筒、注射針、薬学的に許容される媒体、アルコール綿布、絆創膏、または使用方法を記載した指示書等をパッケージしておくこともできる。また本発明は、本発明の多重特異性抗原結合分子もしくは二重特異性抗体、または組成物の、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防およびまたは治療剤の製造における使用に関する。また本発明は、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患の予防およびまたは治療用の、本発明の多重特異性抗原結合分子もしくは二重特異性抗体、または組成物に関する。なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。実施例1FXa産生促進活性を有する二重特異性抗体の作製WO2006109592では、FVIIIの機能を代替する活性を有する二重特異性抗体として、hA69KQhB26PFhALAQを取得した。しかし、本抗体は、FIXaがFVIIIaを補因子としてFXを活性化する反応を阻害する作用がある可能性が考えられた。図1に記載のように、FIXFIXaまたはFXに結合する抗体は、FIXaとFVIIIaの複合体FactorXase形成を阻害、或いは、FXase活性FXの活性化を阻害する可能性がある。以下、FXase形成阻害及び或いはFXase活性阻害作用を、FXase阻害作用と記載する。FXase阻害作用は、FVIIIaを補因子とする凝固反応の阻害であり、患者に残っているFVIIIの機能、或いは、投与したFVIII製剤の機能を抑制する可能性がある。そのため、二重特異性抗体の目的であるFXa産生促進活性が高いことが望ましいが、さらにFXase阻害作用も低いことが望ましい。特に、FVIIIの機能を維持している患者やFVIII製剤による治療を受けている患者の場合は、FXa産生促進活性と、FXase阻害作用は、可能な限り分離されていることがより望ましい。しかし、FXase阻害作用は、抗原FIXaおよびまたはFXに結合するという抗体の基本的な性質によるものであり、一方、FXa産生促進活性を有するFVIIIの機能を代替する二重特異性抗体においても、抗原FIXaおよびFXに結合する必要がある。そのため、FXase阻害作用を持たずにFXa産生促進活性を有するFVIIIの機能を代替する二重特異性抗体の取得は、非常に困難であると予想される。同様に、二重特異性抗体にアミノ酸置換を導入することより、FXase阻害作用を低減させつつ、目的であるFXa産生促進活性を上昇させることは、非常に困難であると予想される。本発明者らは、当業者公知の方法、つまり抗原ヒトFIXaまたはヒトFXを免疫した動物の抗体産生細胞から抗体遺伝子を取得し、必要に応じてアミノ酸置換を導入することで、ヒトFIXaおよびヒトFXに対する抗体遺伝子を約200種類ずつ作製した。各抗体遺伝子を、動物細胞発現ベクターに組み込んだ。抗ヒトFIXa抗体H鎖発現ベクター、抗ヒトFX抗体H鎖発現ベクターおよび共通抗体L鎖発現ベクターがHEK293H細胞等哺乳類細胞へ同時にトランスフェクションされることで、抗FIXa抗体と抗FX抗体の組み合わせとして4万以上の二重特異性抗体を一過性発現した。尚、比較対照として、WO2006109592に記載の二重特異性抗体であるhA69KQhB26PFhALAQ配列番号:165166167を調製した。WO2006106905或いはWO1996027011に記載された変異が各H鎖のCH3ドメインに導入されているため、二重特異性抗体が主として発現していると考えられた。細胞の培養上清中の抗体を、ProteinAを用いて当業者公知の方法により精製した。本発明者らは、これらの抗体のFXa産生促進活性を以下の方法で測定した。反応はすべて室温で行われた。01牛血清アルブミンを含むトリス緩衝生理食塩水以下、TBSBと称すで希釈した抗体溶液5μLを、27ngmLのHumanFactorIXabeta25μL及び6IUmLのNovactM25μLと混合した後、384穴plate中にて室温で30分インキュベーションした。この混合液中の酵素反応は、247μgmLのHumanFactorX5μLを添加して開始させ、10分後、05MEDTA5μLを添加して停止させた。発色反応は、発色基質溶液5μLを添加することによって、開始させた。50分間の発色反応後、405nmの吸光度変化をSpectraMax340PC384を用いて測定した。FXa産生促進活性は、抗体添加反応液の吸光度から抗体無添加反応液の吸光度を引いた値で示した。HumanFactorIXa、NovactM及びHumanFactorXの溶媒はTBCP9375μMリン脂質溶液75mMCaCl215mMMgCl2を含むTBSBであった。発色基質溶液であるS2222TMCHROMOGENIXは、精製水で147mgmLに溶解し、本アッセイに用いた。本発明者らは、抗体のFXase阻害作用を評価するために、FVIIIa存在下におけるFIXaによるFX活性化に対する影響を以下の方法で測定した。反応はすべて室温で行われた。01牛血清アルブミンを含むトリス緩衝生理食塩水以下、TBSBと称すで希釈した抗体溶液5μLを、809ngmLのHumanFactorIXabeta25μLと混合した後、384穴plate中にて室温で30分インキュベーションした。さらに18IUmLのFVIIIa25μLを添加し、30秒後、この混合液中の酵素反応は、247μgmLのHumanFactorX5μLを添加して開始させた。6分後、05MEDTA5μLを添加して停止させた。発色反応は、発色基質溶液5μLを添加することによって、開始させた。14分間の発色反応後、405nmの吸光度変化をSpectraMax340PC384を用いて測定した。抗体のFXase阻害作用は、抗体添加反応液の吸光度から抗体無添加反応液の吸光度で減じた値で示した。なお、FVIIIaは、54IUmLのコージネイトFSと111μgmLのHumanalphaThrombinを11の容量比で混合し、室温で1分間インキュベーション後、混合液の半容量の75UmLのHirudinを添加することにより調製した。調製した溶液を18IUmLのFVIIIaとし、Hirudinを添加してから1分後にアッセイに用いた。HumanFactorIXa、HumanFactorX、コージネイトFS、HumanalphaThrombin、Hirudinの溶媒はTBCP9375μMリン脂質溶液、75mMCaCl2、15mMMgCl2を含むTBSBであった。発色基質溶液であるS2222TMCHROMOGENIXは、精製水で147mgmLに溶解し、本アッセイに用いた。各二重特異性抗体のFXa産生促進活性を図3、図4に、各二重特異性抗体のFXase阻害作用を図5に記した。FXa産生促進活性を上昇させる様々なアミノ酸置換を見出したが、予想されたとおりFXa産生促進活性を上昇させるアミノ酸置換のほとんどが、FXase阻害作用も上昇させてしまい、FXase阻害作用を抑制すると共にFXa産生促進活性を上昇させることは非常に困難であった。そういう状況下で、本願発明者らはFXa産生促進活性が高くFXase阻害作用が低い二重特異性抗体として、Q1G4kJ268G4hL45k、Q1G4kJ321G4hL45k、Q31z7J326z107L2k、Q64z55J344z107L45kを得た。尚、抗ヒトFIXa抗体H鎖として、Q1G4k配列番号:1、Q31z7配列番号:2、Q64z55配列番号:3、プロトタイプ抗ヒトFX抗体H鎖として、J268G4h配列番号:4、J321G4h配列番号:5、J326z107配列番号:6、J344z107配列番号:7、プロトタイプ共通抗体L鎖として、L2k配列番号:8、L45k配列番号:9を取得した。配列名のハイフン前は可変領域を示しており、ハイフン後は定常領域を示している。各二重特異性抗体名は、トランスフェクションする各鎖の配列名を並べることにより、示される。hA69KQhB26PFhALAQに近いFXa産生促進活性を有していた二重特異性抗体のほとんどは、予想されたように高いFXase阻害作用を有していたが、これら二重特異性抗体Q1G4kJ268G4hL45k、Q1G4kJ321G4hL45k、Q31z7J326z107L2k、Q64z55J344z107L45kは、WO2006109592に記載されたhA69KQhB26PFhALAQよりも高いFXa産生促進活性を有し、低いFXase阻害作用を有していることが見出された。本発明者らは、これらの4つの抗体をプロトタイプ抗体として、さらにFXa産生促進活性を上昇させ、FXase阻害作用を減弱させる検討を行った。FXa産生促進活性を上昇させ、FXase阻害作用を減弱させる二重特異性抗体のスクリーニングについて図2に示した。実施例2改変抗体の作製本発明者らは、変異導入のためのPCR等の、当業者公知の方法により、プロトタイプ抗体の各鎖に対して実施例1で見出されたFXa産生促進活性およびFXase阻害作用に影響を与える様々なアミノ酸変異を組み合わせて導入し、改変した鎖の組み合わせを大規模に評価することで、4つのプロトタイプ抗体のFXa産生促進活性をさらに上昇させ、FXase阻害作用を減弱させるアミノ酸置換のスクリーニングを行った。アミノ酸置換が導入された各改変二重特異性抗体は、プロトタイプ抗体と同様の方法で一過性に発現され、精製された。これらの抗体のFXa産生促進活性を以下の方法で測定した。反応はすべて室温で行われた。01牛血清アルブミンを含むトリス緩衝生理食塩水以下、TBSBと称すで希釈した抗体溶液5μLを、27ngmLのHumanFactorIXabeta25μL及び6IUmLのNovactM25μLと混合した後、384穴plate中にて室温で30分インキュベーションした。この混合液中の酵素反応は、247μgmLのHumanFactorX5μLを添加して開始させ、2分後、05MEDTA5μLを添加して停止させた。発色反応は、発色基質溶液5μLを添加することによって、開始させた。20分間の発色反応後、405nmの吸光度変化はSpectraMax340PC384を用いて測定した。FXa産生促進活性は、抗体添加反応液の吸光度から抗体無添加反応液の吸光度を引いた値で示した。HumanFactorIXa、NovactM及びHumanFactorXの溶媒はTBCP75mMCaCl215mMMgCl2を含むTBSBであった。発色基質溶液であるS2222TMCHROMOGENIXは、精製水で147mgmLに溶解し用いた。既に記載した方法で、抗体のFXase阻害作用も評価した。各改変二重特異性抗体のFXa産生促進活性を図4に、各二重特異性抗体のFXase阻害作用を図5に記した。本願発明者らはFXa産生促進活性が高くFXase阻害作用が低い二重特異性抗体として、Q85G4kJ268G4hL406k、Q85G4kJ321G4hL334k、Q64z7J344z107L406k、Q64z7J326z107L334kを得た。尚、抗ヒトFIXa抗体H鎖として、Q64z7配列番号:10、Q85G4k配列番号:11、FXa産生促進活性が上昇した共通抗体L鎖として、L334k配列番号:30、L406k配列番号:33を見出した。Q85G4kJ268G4hL406k、Q85G4kJ321G4hL334k、Q64z7J344z107L406k、Q64z7J326z107L334kは、FXase阻害作用がわずかに上昇しているものの、FXa産生促進活性は大きく上昇した。これらの改変抗体は、FXase阻害作用の上昇に比べてFXa産生促進活性が非常に大きいことから、プロトタイプ抗体よりもFXa産生促進活性とFXase阻害作用をさらに分離することができた。このように、FXase阻害作用を抑制すると共にFXa産生促進活性を上昇させる組み合わせを見出した。二重特異性抗体によりFVIIIの機能を代替するためには、見出されたプロトタイプ抗体のFXa産生促進活性はより高いことが好ましい一方で、FVIIIの機能を維持している患者やFVIII製剤による治療を受けている患者に対しても臨床で用いるためには、FXase阻害作用はより低いことがより好ましいと考えられた。そのため、さらに改変を行い、FXase阻害作用を上昇させずに、FXa産生促進活性をさらに上昇させた二重特異性抗体の作製を行った。その結果、FXa産生促進活性が高くFXase阻害作用が低い二重特異性抗体として、Q153G4kJ232G4hL406k、Q354z106J259z107L324k、Q360G4kJ232G4hL406k、Q360z118J300z107L334k、Q405G4kJ232G4hL248k、Q458z106J346z107L408k、Q460z121J327z119L334k、Q499z118J327z107L334k、Q499z118J327z107L377k、Q499z118J346z107L248k、Q499z121J327z119L404k、Q499z121J339z119L377k、Q153G4kJ142G4hL180kを得た。尚、抗ヒトFIXa抗体H鎖として、Q153G4k配列番号:12、Q354z106配列番号:13、Q360G4k配列番号:14、Q360z118配列番号:15、Q405G4k配列番号:16、Q458z106配列番号:17、Q460z121配列番号:18、Q499z118配列番号:19、Q499z121配列番号:20、FXa産生促進活性が上昇した抗ヒトFX抗体H鎖として、J232G4h配列番号:21、J259z107配列番号:22、J300z107配列番号:23、J327z107配列番号:24、J327z119配列番号:25、J339z119配列番号:26、J346z107配列番号:27、J142G4h配列番号:170、共通抗体L鎖としてL248k配列番号:28、L324k配列番号:29、L377k配列番号:31、L404k配列番号:32、L408k配列番号:34、L180k配列番号:171を見出した。これらの抗体は、FXa産生促進活性が極めて高い一方で、FXase阻害作用は抑制されていることから、FVIIIの機能を維持している患者やFVIII製剤による治療を受けている患者に対しても極めて有用な性質を有していると考えられる。抗体は一般に半減期が長く、皮下投与が可能であることから、これらの二重特異性抗体は、血友病Aにおける既存のFVIII製剤の静脈内投与による定期補充療法と比較して、高い価値を血友病A患者に届けることが可能であると考えられる。実施例1および実施例2で使用した各鎖の可変領域の配列比較を図6A~Dに示した。二重特異性抗体のFXa産生促進活性を向上させるためには、例えば以下のアミノ酸が重要であることが明らかとなった。抗ヒトFIXa抗体H鎖における34位のイソロイシン、35位のアスパラギン又はグルタミン又はセリン、49位のセリン、61位のアルギニン、62位のグルタミン酸、96位のセリン又はスレオニン、98位のリジン又はアルギニン、99位のセリン又はグルタミン酸、100位のフェニルアラニン又はチロシン、100b位のグリシン、102位のチロシンなど。抗ヒトFX抗体H鎖における35位のアスパラギン酸、53位のアルギニン、73位のリジン、76位のグリシン、96位のリジン又はアルギニン、98位のチロシン、100位のチロシン、100a位のヒスチジンなど。共通抗体L鎖における27位のリジン又はアルギニン、30位のグルタミン酸、31位のアルギニン、32位のグルタミン、50位のアルギニン又はグルタミン、52位のセリン、53位のアルギニン、54位のリジン、55位のグルタミン酸、92位のセリン、93位のセリン、94位のプロリン、95位のプロリンなど可変領域のアミノ酸番号はKabatナンバリングKabatEAetal.1991.SequencesofProteinsofImmunologicalInterest.NIHによる。"