"不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子Pの表面に、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有する膜層Aと、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する膜層Bとを含む複数膜層が形成されてなる薬物含有膜被覆粒子であって、前記複数膜層のうち、膜層Aが最内膜層であり、前記薬物含有膜被覆粒子全量100質量中、核粒子Pの質量の割合が30質量以下、薬物の含有量が40質量以下、水膨潤性高分子の含有量が13~30質量、水不溶性高分子の含有量が7~11質量、及び前記膜層Bに含まれる水溶性物質の含有量が水不溶性高分子の含有量の0.4~0.6倍であり、かつ前記膜層B100質量中、無機化合物の含有量が25~35質量であることを特徴とする薬物含有膜被覆粒子。前記薬物含有膜被覆粒子の平均粒径が、250μm以下であることを特徴とする請求項1に記載の薬物含有膜被覆粒子。前記核粒子Pの平均粒径が、10~200μmであることを特徴とする請求項1又は2に記載の薬物含有膜被覆粒子。前記複数膜層のうち、前記膜層Bが最外膜層であることを特徴とする請求項1~3のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。前記薬物含有被覆膜粒子全量100質量中、薬物の含有量が5~35質量、水膨潤性高分子の含有量が15~25質量、及び水不溶性高分子の含有量が8~10質量であり、かつ前記膜層B100質量中、無機化合物の含有量が27~32質量である請求項1~4のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。前記薬物含有膜被覆粒子全量100質量中、薬物の含有量が10~30質量、水膨潤性高分子の含有量が17~22質量、及び前記膜層Bに含まれる水溶性物質の含有量が水不溶性高分子の含有量の0.5倍である請求項1~5のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。前記不快な味の薬物が抗潰瘍剤である請求項1~6のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。前記抗潰瘍剤がラフチジンである請求項7記載の薬物含有膜被覆粒子。前記水不溶性高分子がエチルセルロースである請求項1~8のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。前記水膨潤性高分子が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項1~9のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。前記無機化合物が酸化チタンである請求項1~10のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。前記膜層B100質量中、水不溶性高分子の含有量:水溶性物質の含有量:無機化合物の含有量が、1:0.4~0.6:0.5~0.7の質量比である請求項1~11のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有する噴霧液を、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子Pの表面に噴霧する工程X、及び水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する噴霧液を、前記工程Xで得られた粒子に噴霧する工程Yを含む、請求項1に記載の薬物含有膜被覆粒子を製造する方法。本発明は、薬物の有する不快な味を有効に遮蔽し、医薬分野において散剤や顆粒剤といった粒状製剤、更には口腔内崩壊錠にも使用可能である薬物含有粒子を提供するものである。本発明者らは上記課題を解決すべく種々検討した結果、特定の医薬品添加剤を特定の割合で用いて膜層を形成することにより、薬物の不快な味を一定時間遮蔽した後、速やかに薬物を放出する薬物含有粒子が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子Pの表面に、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有する膜層Aと、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する膜層Bとを含む複数膜層が形成されてなる薬物含有膜被覆粒子であって、前記複数膜層のうち、膜層Aが最内膜層であり、前記薬物含有膜被覆粒子全量100質量中、核粒子Pの質量の割合が30質量以下、薬物の含有量が40質量以下、水膨潤性高分子の含有量が13~30質量、水不溶性高分子の含有量が7~11質量、及び前記膜層Bに含まれる水溶性物質の含有量が水不溶性高分子の含有量の0.4~0.6倍であり、かつ前記膜層B100質量中、無機化合物の含有量が25~35質量であることを特徴とする薬物含有膜被覆粒子を提供するものである。本発明の薬物含有膜被覆粒子は、薬物の不快な味の遮蔽性と溶出性とのバランスに非常に優れる。そのため、服薬アドヒアランスを低下させるおそれがないとともに、服用後は速やかに薬物を放出するため、生物学的利用能及び通常製剤との生物学的同等性の確保が可能である。また、口腔内で不快な味を感じることなく、少量の水又は水なしでも容易に服用できる速崩壊性錠剤に利用可能である。以下、本発明について詳細に説明する。なお、本明細書において被覆とは、核粒子の表面全体を膜で被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合も含む意味である。本発明における薬物含有膜被覆粒子は、核粒子Pの表面に複数膜層が形成されてなり、これらの層が核粒子を被覆している。かかる複数膜層のうち、少なくとも1つの膜層が薬物を含有してなり、核粒子P中には不快な味の薬物及び水膨潤性高分子が含まれない。すなわち、上記複数膜層には、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含む膜層Aと、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物が少なくとも含有される膜層Bとの少なくとも2層が含まれ、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含む膜層Aが最内膜層として核粒子Pの表面に形成されてなる。このように、本発明の薬物含有膜被覆粒子は、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子が一切含まれていない核粒子Pを用い、この核粒子の表面上に不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含む膜層が形成されてなるため、薬物の近傍に水膨潤性高分子を均一に配置させることができ、薬物の不快な味の遮蔽性と溶出性とをバランスよく兼ね備えて、不快な味を充分に抑制しつつ所望の薬効を有効に発揮することが可能となる。したがって、上記特許文献1に記載の製剤とは、その構成が全く異なる。すなわち、上記特許文献1のように、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有した核に膜層が形成されてなる製剤の場合は、後述する比較例5にも示すように、本発明に比べて薬物の不快な味の遮蔽性と溶出性とのバランスを良好に保持するのが困難となる。その理由としては、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有した核を用いた場合、水膨潤性高分子が薬物の近傍に均一に存在しているとは言い難い。また、水膨潤性高分子の一部が内核から外側の膜層へとはみ出し、かかる外側の膜層を不均一で脆いものにすることが考えられる。そのため、初期における製剤の溶出率が高くなる。また、水膨潤性高分子の添加量が同じであってもその分布が不均一な場合、均一に分布している場合に比べて膨潤力が弱く、後期における製剤の溶出率が低下してしまう結果につながると推察される。上記不快な味の薬物としては、口腔内では苦味等の不快な味を発現し、服用した際には医薬活性成分として疾患の治療や予防に効力を奏しうるものであれば特に限定されない。かかる薬物としては、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官及び肛門用薬、ビタミン剤、滋養強壮薬、血液体液用薬、その他の代謝性医薬品、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、アレルギー用薬、生薬、漢方製剤、抗生物質製剤、化学療法剤、寄生動物用薬、アルカロイド系麻薬、非アルカロイド系麻薬などから選ばれた1種または2種以上の成分が用いられるが、これらに限定されない。これらの薬物のなかでも、服用頻度の観点から消化器官用薬が好ましく、抗潰瘍剤がより好ましい。かかる抗潰瘍剤としては、ラニチジン塩酸塩、シメチジン、ファモチジン、ラフチジンが挙げられ、なかでもラフチジンがより好ましい。また、ラフチジンは、±-2-フルフリルスルフィニル-N-[4-[4-ピペリジノメチル-2-ピリジル]オキシ-Z-2-ブテニル]アセトアミドであるが、本発明においては、この立体異性体及び光学異性体を含み、またこれから当業者が容易に誘導しうる塩又は誘導体をも含み、例えば、特開昭63-225371号公報記載の方法に準じて合成される。不快な味の薬物の含有量は、薬物含有膜被覆粒子全量100質量中、40質量以下であり、5~35質量が好ましく、10~30質量がより好ましい。上記範囲内の含有量であれば、不快な味を充分に抑制しつつ所望の薬効を有効に発揮することができる。上記薬物とともに上記膜層Aに含まれる水膨潤性高分子としては、水に殆ど溶解せず溶解性は、第十六改正日本薬局方の通則に規定されているように、水膨潤性高分子を25±5°Cの水に入れ、5分ごとに強く30秒間振り混ぜるとき30分以内に溶ける度合から評価し、水に殆ど溶解しないとは、水膨潤性高分子1gを溶解するのに要する水の量が10000mL以上の場合を意味する、かつ水を含んで膨潤する高分子物質であって、水不溶性高分子以外の高分子物質であれば特に限定されないが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどが挙げられる。なかでも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシル基の置換度が5.0~16.0のものであり、10~13のものがより好ましい。上記ヒドロキシプロポシル基の置換度が5.0未満のものは膨潤力に乏しく、また、16.0より多いものは水を含んだ時に粘ちょうとなりやすいため、服用時にベタツキを感じやすくなる。なお、ヒドロキシプロピルセルロースの置換度とは、セルロースのピラノース環が持つ水酸基を置換したヒドロキシプロポキシル基の量を意味し、具体的には、第十六改正日本薬局方に規定されている低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの定量法に従い、ガスクロマトグラフ法を用いて測定される値を意味する。水膨潤性高分子の含有量は、薬物含有膜被覆粒子全量100質量中、13~30質量であり、15~25質量が好ましく、17~22質量がより好ましい。上記範囲内の含有量であれば、形成される他の膜層を充分に破断することができるので、膜層Aに含有される薬物を有効に放出させることが可能となる。また、後述するように核粒子Pの表面上にこの水膨潤性高分子が効率良く配置されることで、少量の添加量でありながらも膜層を破断するのに必要な力が得られるものと考えられる。含有量が所望の値より大きくなると薬物含有膜被覆粒子全体に占める他のコーティング剤の比率が低下するため、溶出性が早くなりすぎることとなり、溶出性と苦味遮蔽効果のバランスが悪化する傾向にある。なお、上記膜層Aの膜層の厚さは、70μm以下が好ましく、20~50μmがより好ましい。上記範囲の厚さであると、薬物含有膜被覆粒子のサイズを可能な限り低減することができるので、服用時にザラツキを感じない。また、上記膜層Aにはヒドロキシプロピルセルロース以下、特に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと称しない限り、ヒドロキシプロピルセルロースと称する場合は、日本薬局方に収載のヒドロキシプロピルセルロースを意味するものとする、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール及びポビドン等の結合剤、オレンジ、レモン等の各種香料、lメントール、ハッカ油、ネオテーム、ソーマチン、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、サッカリンナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、アセスルファムカリウム等の矯味剤を必要に応じて1種単独で用いてもよく、2種以上組み合わせて用いてもよい。上記核粒子Pとは、被覆の核となる粒子を意味するものであり、その表面に上記膜層Aを最内膜層として形成できるものであれば特に限定されず、市販の球形造粒品、市販の噴霧造粒品を挙げることができる。さらに、これらの核粒子を公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造して用いてもよい。これらの核粒子は、市販品をそのまま用いても、篩過して所望の粒子径を有する粒子を調製してもよい。かかる核粒子としては、マンニトール、結晶セルロース、乳糖、精製白糖、トウモロコシデンプンなどから選ばれる1種または2種以上の組み合わせからなる核粒子が挙げられる。なお、この核粒子P中に薬物及び水膨潤性高分子は含まれない。上記核粒子Pの形状は、均一な物性を有する粒子を得るという観点及び核粒子Pの表面上に上記水膨潤性高分子をより効果的に配置する観点から、球形粒子が好ましい。不定形の形状であると、形成される膜層の厚さが不均一になりやすく、不快な味の遮蔽効果が不十分になるおそれがある。核粒子Pの平均粒径は、これを用いて薬物含有膜被覆粒子を調製したときに口腔内でザラツキを感じないサイズであればよい。具体的には、かかる平均粒径は、10~200μmが好ましく、50~170μmがより好ましく、100~150μmが更に好ましい。このようなサイズであると、得られる薬物含有膜被覆粒子のサイズも充分小さく、口腔内でザラツキを感じない。かかる核粒子Pとしては、市販品であるノンパレル-108フロイント産業株式会社製、セルフィアCP-102、セルフィアSCP-100いずれも旭化成ケミカルズ株式会社製などの球形造粒品、FlowLac90FlowLac100Cellactose80MicroceLac100StarLac100いずれもメグレ社製、SuperTab11SDSuperTab14SDいずれもDMV-FonterraExcipients製等の噴霧造粒品を用いることができる。上記核粒子Pの質量の割合は、薬物含有膜被覆粒子全量100質量中、30質量以下であり、14~20質量がより好ましい。上記膜層Bに含まれる水不溶性高分子としては、水に殆ど溶解せず溶解性は、第十六改正日本薬局方の通則に規定されているように、水不溶性高分子を25±5°Cの水に入れ、5分ごとに強く30秒間振り混ぜるとき30分以内に溶ける度合から評価し、水に殆ど溶解しないとは、水不溶性高分子1gを溶解するのに要する水の量が10000mL以上の場合を意味する、かつ水を含んでも殆ど膨潤しない高分子物質、すなわち水膨潤性高分子以外の高分子物質であって、医薬品の添加剤として一般に用いられるものであれば特に制限されず、通常コーティング剤として用いられるものが挙げられる。このような水不溶性高分子としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー等が挙げられ、なかでもエチルセルロースが好ましい。本発明に用いるエチルセルロースとしては、日本医薬品添加物規格に従うもの、すなわちエトキシル基含有量が46.5~51.0であり、5エチルセルロース/トルエンエタノール溶液の25±0.1°Cにおける粘度が約4~約100cpsのものが好ましく、約7~約20cpsのものがより好ましい。上記水不溶性高分子の含有量は、薬物含有膜被覆粒子全量100質量中、7~11質量であり、8~10質量が好ましい。上記下限値未満であると不快な味の遮蔽が不十分となるおそれがあり、上記上限値を超えると薬物の放出が必要以上に遅延する可能性がある。上記膜層Bに上記水不溶性高分子とともに含まれる水溶性物質としては、水にある程度溶解する溶解性は、第十六改正日本薬局方の通則に規定されているように、水溶性高分子を25±5°Cの水に入れ、5分ごとに強く30秒間振り混ぜるとき30分以内に溶ける度合から評価し、水にある程度溶解するとは、具体的には、極めて溶けやすいまたは溶けやすいの用語で示される性状に相当し、水溶性物質1gを溶解するのに要する水の量が10mL未満の場合を意味するか、粘ちょうなコロイド分散液となるものであり、医薬品の添加剤として一般に用いられるものであれば特に制限されず、通常コーティング剤として用いられるものが挙げられる。このような水溶性物質としては、精製白糖、D-ソルビトール、D-マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどが挙げられる。上記膜層Bに含まれる水溶性物質の薬物含有膜被覆粒子全量100質量を基準とする含有量は、薬物含有膜被覆粒子全量100質量中における水不溶性高分子の含有量によって変動しうるものであり、かかる水不溶性高分子の含有量の0.4~0.6倍であり、0.45~0.55倍が好ましく、0.5倍が最も好ましい。上記膜層Bに、さらに含まれる無機化合物としては、薬物含有膜被覆粒子の凝集や付着防止に有効なものが好ましい。かかる無機化合物としては、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。なかでも酸化チタンが好ましい。上記無機化合物の含有量は、上記膜層B100質量中、25~35質量であり、27~32質量が好ましい。上記下限値未満であると得られる薬物含有膜被覆粒子の凝集や付着防止に充分な効果が得られないおそれがあり、上記上限値を超えると製膜が困難となる可能性がある。また、上記範囲内の量であると更に良好な溶出性や曝光下における製剤の良好な保存安定性をも付与しうる。また、上記膜層B100質量中、水不溶性高分子の含有量:水溶性物質の含有量:無機化合物の含有量は質量比で1:0.4~0.6:0.5~0.7が好ましく、1:0.5:0.6がより好ましい。これらの含有量が上記範囲内の比であると、得られる薬物含有膜被覆粒子の凝集や付着を有効に防止しつつ、不快な味の遮蔽性と薬物の溶出性との優れたバランスを保持することが可能となる。上記核粒子Pの表面に形成される複数膜層として、更に中間膜層を含んでもよい。かかる中間膜層は、単層であっても複数層であってもよく、上記最内膜層である膜層Aと、上記膜層Bとの間に形成するのがよい。すなわち、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する膜層Bが最外膜層であるのがよい。このように、最内膜層と最外膜層との間に中間膜層を形成することで、保存安定性や味等の改善をも図ることができる。上記中間膜層に含まれる成分としては、本発明の薬物含有膜被覆粒子の効果を妨げないものであれば制限されず、具体的には精製白糖、D-ソルビトール、D-マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、メチルセルロース、カルメロースナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。これらは1種単独で用いてもよく、2種以上組み合わせて用いてもよい。これらの成分のうち、容易にコーティング可能であるという観点から、D-マンニトール、ヒプロメロースが好ましく、ヒプロメロースがより好ましい。更に、中間膜層をコーティングする際の付着性を低減する目的で、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等を必要に応じて添加してもよい。上記中間膜層の質量は、本発明の薬物含有膜被覆粒子の効果を妨げない範囲であれば制限されず、核粒子Pのサイズにより変動しうるが、核粒子Pと膜層Aとの総量100質量部に対し、15~25質量部が好ましく、18~22質量部がより好ましい。本発明における薬物含有膜被覆粒子は、各膜成分を含有する被覆用液剤を核粒子Pに噴霧することにより製造することができる。具体的には、流動層造粒機等を用い、1先ず、最内膜層成分である不快な味の薬物及び水膨潤性高分子をエタノール、メタノールなどの有機溶媒に溶解または分散させて調製した噴霧液を核粒子Pに噴霧する。噴霧液中の膜成分の含有量は多くとも30質量までが好ましい。30質量を超えるとスプレーガンが閉塞して噴霧が困難となるおそれがある。2続いて、中間膜層を形成する場合には、所望の膜成分を水等に溶解して噴霧液を調製し、1で得られた粒子に噴霧する。噴霧液中の膜成分の含有量は5~15質量が好ましく、8~12質量がより好ましい。上記下限値未満の含有量であると膜層形成効率が悪化して生産性が低下するおそれがあり、上記上限値を超える含有量であると被覆粒子が凝集し団粒となるおそれがある。3最後に、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物をエタノール、メタノールなどの有機溶媒と水からなる混液に溶解または分散して調製した噴霧液を2で得られた粒子に噴霧することで、所望とする不快な味を低減した薬物含有膜被覆粒子を得る。噴霧液中の膜成分の含有量は、3~7質量が好ましく、4~6質量がより好ましい。上記下限値未満の含有量であると膜層形成効率が悪化して生産性が低下するおそれがあり、上記上限値を超える含有量であると被覆粒子が凝集し、団粒となるおそれがある。被覆の方法としては、上方噴霧式、側方噴霧式、下方噴霧式等の方法が種々選択されうるが、各膜層が緻密に形成され、粒子同士の凝集がない狭い粒度分布の薬物含有膜被覆粒子を効率よく得る観点から、側方噴霧法が好ましい。得られる薬物含有膜被覆粒子の平均粒径は、250μm以下が好ましく、150~250μmがより好ましく、150~200μmが更に好ましい。このように従来のものよりも微細な粒子とすることも可能であり、これから得られる錠剤において優れた服用感を発揮させるのに大きく寄与することとなる。本発明に係る薬物含有膜被覆粒子は、粒子が服用された直後、口腔内に留まる間は薬物の溶出が極力抑制され、粒子が崩壊しながら口腔内から体内へと移行する段階になって、薬物が速やかに溶出されるという、不快な味の遮蔽性と薬物の溶出性とのバランスに優れた好ましい溶出プロファイルを有する。したがって、服用時に口腔内で不快な味を感じることがなく、適切な時間が経過するにつれ速やかに薬物を放出するため、生物学的利用能及び通常製剤との生物学的同等性の確保が可能となる。なお、かかる好ましい溶出プロファイルとは、具体的には、本発明の薬物含有膜被覆粒子を後述する手法により錠剤とし、日本薬局方一般試験法製剤試験法収載溶出試験法に記載の溶出試験第2液900mLを用い、第2法50rpmで試験を行ったとき、2分後の溶出率が5以下、好ましくは2以下であり、かつ30分後の溶出率が85以上であり、好ましくは15分後の溶出率が85以上であることを意味する。また、上記薬物含有膜被覆粒子における不快な味の遮蔽時間は、薬物の種類により変動し得るものではあるが、30~300秒が好ましく、120~300秒がより好ましい。本発明に係る薬物含有膜被覆粒子を用いて得られる錠剤は、適度な硬度と崩壊時間とを有し、不快な味を有効に遮蔽しつつ優れた速崩壊性を発揮することができる。かかる錠剤の硬度は、錠剤形状により変動するが、通常30~70N、好ましくは40~60Nである。また、上記薬物含有膜被覆粒子含有錠剤を服用した際の口腔内崩壊時間は、通常15~60秒、好ましくは20~40秒である。このように、咀嚼することなく、かつ不快な味を感じることなく容易に服用できる錠剤を得ることが可能となる。以下、本発明について、実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。[参考例1]:球形マンニトールの製造国際公開第2010/021300号記載の製造方法に準じて製造した。即ち、試料製造装置としてスプレードライヤODT-20型、大川原化工機株式会社製を用いた。装置下部に製品回収缶を備え、装置上部にMピン型ディスクφ84mmディスク、大川原化工機株式会社製が装着されたアトマイザーを設置し、マンニトール水溶液を2本のテフロン登録商標製チューブ外径6mm、内径4mmを通じて、アトマイザー内に導入した。熱風は、噴霧される液に対して同一方向に空気を噴出して渦流を生ずる並流式で、装置上部から導入し、装置下部から排出した。マンニトールとして、市販の結晶品20質量部マンニットP、三菱商事フードテック株式会社製に純水80質量部を加え、固形物が完全に溶解し、清澄な溶液になるまで加温しながら溶解し、温度70°Cで固形分濃度20質量のマンニトール水溶液を得て噴霧乾燥に用いた。アトマイザーの回転数を15000rpmとし、スプレードライヤ内に導入する熱風の温度は入口部で100°Cとし、導入する熱風の送風量は7m3/minとした。また、マンニトール水溶液の導入量は6.5kg/hrとした。予め調製したマンニトール水溶液30kgを装置に導入後、スプレードライヤ下部の製品缶内に蓄積された粉末物を回収し、流動層乾燥機FLO-5、株式会社大川原製作所製を用いて、80°Cで10分間これを乾燥し、所望の球形マンニトールを得た。かさ密度は、国際公開第2010/021300号記載の方法に準じて求めた。即ち、100mL容積のカップ質量Waに球形マンニトールを軽く山盛りに入れてすりきり、秤量した質量Wbから下記式Iにより求め、3~5回測定の平均値により求めた。かさ密度g/mL=Wb-Wa/100Iアスペクト比は、球形マンニトールを走査型電子顕微鏡S-2600N、株式会社日立製作所製により無蒸着、加速電圧20kV、真空度50Pa、拡大倍率1500倍で写真撮影し、30個の球形粒について長軸の長さ長径と長軸の中点から垂直に引いた短軸の長さ短径を各々測定し、各々について短径に対する長径の比を求め、30個の平均値より求めた。吸油率は、中鎖脂肪酸トリグリセライドココナードMT、花王株式会社製30gと試料マンニトール15gを100mLのガラス製ビーカーに入れ、粉体を破砕しないように穏やかにスパチュラで油と粉末試料とをかき混ぜた後、真空定温乾燥機VOS-300D、EYELA製に入れ、室温で0.67Paまで減圧して3時間油を含浸させ、325メッシュ目開き45μmのろ布を敷いた遠沈管底に孔のあるものに移し、遠心分離器H-500R、国産遠心器株式会社製を用いて約1300Gで10分間遠心分離し、遠心分離後の試料入り遠沈管質量と遠沈管風袋質量の測定値から遠心分離後に遠沈管内に残った粉末試料の質量Wcを求め、下記式IIにより計算された値を吸油率1として求めた。吸油率1=[Wc-15/15]×100IIさらに、100mLのガラス製ビーカーに遠心分離後の試料入り遠沈管を入れ、n-ヘキサン20gを粉末試料の上から加え、遠心分離器を用いて約1300Gで10分間遠心分離し、遠心分離後の試料入り遠沈管質量と遠沈管風袋質量の測定値から遠心分離後に遠沈管内に残った粉末試料の質量Wdを求め、下記式IIIにより計算された値を吸油率2として求めた。吸油率2=[Wd-15/15]×100III平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定機MT-3000、日機装株式会社製、および分散溶媒として2-プロパノール試薬一級、純度99.0以上、和光純薬工業株式会社製を用い、表示部に適量と表示されるまで試料を添加し、超音波出力40Wで超音波処理を30秒行った後、平均粒子径を測定し、2回測定の平均値より求めた。安息角は、ABD粉体特性測定器筒井理化学器械株式会社製を用いて、試料用ホッパーに投入した試料を振動棒、網目開き1000μm、排出ロート、ノズル内径1cmを通し、安息角試料台の円板上に落下させ山を作り、異なる向き3箇所でその山の角度を角度計で測定し、その平均値を求め、この操作を3回繰り返し、3回測定の平均値より求めた。その結果、得られた球形マンニトールは、かさ密度:0.46g/mL、アスペクト比:1.07、平均粒子径44μm、試験法Aによる吸油率1:31.0、試験法Aによる吸油率2:20.1、安息角:39度であった。[実施例1]1薬物含有最内膜層の形成ヒドロキシプロピルセルロースHPC-SSL日本曹達株式会社製90gをエタノール951610gに溶かし、ラフチジンセントラル硝子株式会社製300g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPCLH-31信越化学工業株式会社製300gを加え、懸濁液1-1とした。核粒子P:薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子としてノンパレル-108100250gを流動層造粒コーティング装置装置名マルチプレックスMP-01、株式会社パウレック製に仕込み、設定温度60~65°C、噴霧速度5.0gminで懸濁液1-1を1916.7g噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、ラフチジン含有膜被覆粒子を得た。なお、レーザー回折散乱式粒度分布測定器LMS-30、株式会社セイシン企業製を用い、乾式ワンショット測定により測定したところ、ノンパレル―108100の平均粒子径は100μmであった。また、後述する核粒子の平均粒径、及び得られたラフチジン含有膜被覆粒子の平均粒径についても同様にして求めた。2中間層膜の形成ヒプロメロースTC-5E信越化学工業株式会社製50gとタルクPKP-81富士タルク工業株式会社製50gとを精製水に加え、懸濁液2-1を1000g調製した。上記1で調製したラフチジン含有膜被覆粒子350gを流動層造粒コーティング装置マルチプレックスMP-01に仕込み、設定温度70°C、固形分として仕込みの20量の懸濁液2-1を噴霧速度3.8gminで噴霧し、乾燥の後、上記タルク2.1gを加えた。これを目開き500μmの篩で篩過し、中間層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。3最外膜層の形成ヒプロメロースTC-5E60gを精製水140g、エタノール95400gからなる混液に溶解したA液とする。エチルセルロースETHOCELSTD7PremiumTheDowChemicalCompany製50gをエタノール95950gに溶解し、A液250gを加えたB液とする。酸化チタンNA65東邦チタニウム株式会社製32.2gを精製水200gに分散し、B液に加え、懸濁液3-1とした。上記2で調製したラフチジン含有膜被覆粒子300gを流動層造粒コーティング装置マルチプレックスMP-01に仕込み、設定温度60°C、固形分として仕込みの30量の懸濁液3-1を噴霧速度5.2gminで噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子平均粒子径200μmを得た。[実施例2]1薬物含有最内膜層の形成ヒドロキシプロピルセルロースHPC-SSL920gをエタノール9512.88kgに溶かし、ラフチジン2.3kg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPCLH-312.3kgを加え懸濁液1-2とした。核粒子Pとして乳糖FlowLac90MEGGLE製平均粒子径120μm2kgを流動造粒コーティング装置装置名フローコーターNFLO-52SJ、フロイント産業株式会社製に仕込み、吸気温度54~67°C、噴霧速度20.9gminで懸濁液1-2を16kg噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、ラフチジン含有膜被覆粒子を得た。2中間層膜の形成ヒプロメロースTC-5E700gとタルクPKP-81700gを精製水に加え、懸濁液2-2を14kg調製した。上記1で調製したラフチジン含有膜被覆粒子6.3kgを流動造粒コーティング装置フローコーターNFLO-52SJに仕込み、吸気温度76-82°C、噴霧速度17.2gminで懸濁液2-2を12.6kg噴霧し、乾燥の後、上記タルク76gを加えた。これを目開き500μmの篩で篩過し、中間層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。3最外膜層の形成ヒプロメロースTC-5E468gとエチルセルロースETHOCELSTD7Premium938.1gを精製水2.145kg、エタノール9533.069kgからなる混液に溶解したC液とする。酸化チタンNA65602.7gを精製水2.9472kgに分散し、C液に加え、懸濁液3-2とした。上記2で調製したラフチジン含有膜被覆粒子7.2kgを流動層造粒コーティング装置フローコーターNFLO-52SJに仕込み、吸気温度62~68°C、噴霧速度24.0gminで懸濁液3-2を36kg噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子平均粒子径180μmを得た。[比較例1]1薬物含有最内膜層の形成ヒドロキシプロピルセルロースHPC-SSL57gをエタノール951019.7gに溶かし、ラフチジン380gを加え懸濁液1-3とした。核粒子として水膨潤性高分子であるカルボキシメチルスターチナトリウムPrimojel平均粒子径40μm350gを流動層造粒コーティング装置マルチプレックスMP-01に仕込み、設定温度60°C、噴霧速度5.1gminで懸濁液1-3を1341.7g噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、ラフチジン含有膜被覆粒子を得た。2中間層膜の形成実施例1の2と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。3最外膜層の形成実施例1の3と同様の方法に従って、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子平均粒子径210μmを得た。[比較例2]1薬物含有最内膜層の形成ヒドロキシプロピルセルロースHPC-SSL64gをエタノール95800gに溶かし、ラフチジン320g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPCLH-31160gを加え懸濁液1-4とした。核粒子Pとしてノンパレル-108100300gを流動層造粒コーティング装置マルチプレックスMP-01に仕込み、設定温度60~65°C、噴霧速度5.6gminで懸濁液1-4を1700g噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、ラフチジン含有膜被覆粒子を得た。2中間層膜の形成実施例1の2と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。3最外膜層の形成実施例1の3と同様の方法に従って、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子平均粒子径230μmを得た。[比較例3]1薬物含有最内膜層の形成実施例1の1と同様の方法に従って、ラフチジン含有膜被覆粒子を得た。2中間層膜の形成実施例1の2と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。3最外膜層の形成ヒプロメロースTC-5E30gを精製水70g、エタノール95200gからなる混液に溶解したD液とする。エチルセルロースETHOCELSTD7Premium78.4gをエタノール951488.8gに溶解し、D液196.2gを加えたE液とする。酸化チタンNA6542gを精製水260.9gに分散し、E液に加え、懸濁液3-4とした。上記2で調製したラフチジン含有膜被覆粒子300gを流動層造粒コーティング装置マルチプレックスMP-01に仕込み、設定温度60°C、固形分として仕込みの30量の懸濁液3-4を噴霧速度5.4gminで噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子平均粒子径210μmを得た。[比較例4]1薬物含有最内膜層の形成実施例1の1と同様の方法に従って、ラフチジン含有膜被覆粒子を得た。2中間層膜の形成実施例1の2と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。3最外膜層の形成ヒプロメロースTC-5E40gを精製水93.3g、エタノール95266.7gからなる混液に溶解したF液とする。エチルセルロースETHOCELSTD7Premium74.6gをエタノール951417.4gに溶解し、F液196.2gを加えたG液とする。酸化チタンNA6528gを精製水173.9gに分散し、G液に加え、懸濁液3-5とした。上記2で調製したラフチジン含有膜被覆粒子300gを流動層造粒コーティング装置マルチプレックスMP-01に仕込み、設定温度60°C、固形分として仕込みの30量の懸濁液3-5を噴霧速度5.3gminで噴霧し、乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子平均粒子径220μmを得た。比較例51薬物含有造粒核粒子の形成ヒドロキシプロピルセルロースHPC-SSL82.4g、ラフチジン205.9g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPCLH-31205.9g及び乳糖水和物LactochemDOMO製205.9gを高速撹拌造粒機に仕込み,2分間混合後,エタノール95127.2gを加えて造粒した.流動層造粒コーティング装置マルチプレックスMP-01を用いて乾燥の後、目開き355μmの篩で篩過し、ラフチジン含有造粒核粒子を得た。2中間層膜の形成実施例1の2と同様の方法に従って、中間層最内層なしを被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。これ以降、実施例1の2で得られたラフチジン含有膜被覆粒子の代わりに、このラフチジン含有造粒核粒子を用いた。3最外膜層の形成懸濁液3-1の噴霧量を固形分として仕込みの25量とした以外は、実施例1の3と同様の方法に従って、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子平均粒子径189μmを得た。これらの結果を表1に示す。溶出率の評価実施例1~2及び比較例1~5で得られたラフチジン含有膜被覆粒子を用い、以下の方法に従って試料を調製し、得られた試料を用いて日本薬局方一般試験法製剤試験法収載溶出試験法に従い、下記測定条件下で溶出率を評価した。結果を表2に示す。《試料の調製》ラフチジン10mg相当量の各ラフチジン含有膜被覆粒子を秤取し、参考例1で製造した球形マンニトール/低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPCLH-21/フマル酸ステアリルナトリウムPRUVJRS製=160/8/1で混合した混合物169mgと混合した。この調製粉を、φ8mm、R12mmの杵および油圧プレス理研精機株式会社製を用い、250kgfで圧縮成型して各試料を得た。《測定条件》溶出試験法:第2法50rpm試験液:溶出試験第2液900mL測定波長:λ=271nm表2の結果から明らかなように、実施例1及び2のラフチジン含有膜被覆粒子は2分後でも5以下の溶出率であるにもかかわらず、15分後には85以上の溶出率を示した。一方、薬物層に水膨潤性高分子を含まない比較例1及び薬物含有造粒核粒子を用いた比較例5では、15分後には85以上の溶出率を示すものの、2分後の溶出率が5を超え、不快な味の遮蔽性が不十分であった。また、粒子全量中における水膨潤性高分子の量が不足している比較例2、水不溶性高分子エチルセルロース量に対して水溶性物質の量が少ない比較例3、及び最外層中の無機化合物量が不足している比較例4のいずれも、2分後の溶出率は5以下であるものの、30分後の溶出率は85以下であり、生物学的利用能の低下及び通常製剤との生物学的同等性の確保が懸念される結果であった。実施例3~11実施例1と同様の方法に従って、表3に示す処方でエチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。表4に所定の含有量質量及び比の値を示す。なお、いずれの実施例も実施例1と同等程度に、2分後までの溶出率は低く、不快な味の遮蔽性は充分であることがわかった。また、その後は速やかな溶出性を示した。不快な味の遮蔽性の評価実施例2及び比較例1で得られたラフチジン含有膜被覆粒子、並びにラフチジン原末の味を、以下の評価方法及び評価基準に従って評価した。結果を表5に示す。《評価方法》健康な成人男性3名がラフチジン10mg相当量のラフチジン含有膜被覆粒子又はラフチジン原末を30秒間含んだ後、これを吐き出し、30秒後の不快な味を評価した。《不快な味の評価基準》-:不快な味を感じない±:僅かに味を感じるが許容できる:不快な味を感じる:不快な味を強く感じる表5の結果から明らかなように、ラフチジン原末は不快な味を強く呈する薬物であるが、実施例2の被覆粒子は口に含んだ直後のみならず、1分後も不快な味を感じないか、許容できる範囲であった。一方、比較例1の被覆粒子は不快な味を感じた。錠剤における硬度及び崩壊時間の測定実施例2で製造したラフチジン含有膜被覆粒子51.51mgを秤取し、参考例1で製造した球形マンニトール/低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPCLH-21/フマル酸ステアリルナトリウムPRUVJRS製=160/8/1質量比で混合した混合物169mgと混合した。この調製粉を、φ8mm、R12mmの杵および油圧プレス理研精機株式会社製を用い、250kgfで圧縮成型して錠剤を得た。得られた錠剤の硬度は、錠剤硬度計6D,Schleuniger製を用い、直径方向の硬度を測定し、3錠の平均値より求めた。口腔内崩壊時間は、健康な成人男性1名が錠剤を舌の上に置き、噛まずに唾液のみで錠剤が完全に崩壊するまでの時間を計測した。結果を表6に示す。"