"式I:A1NRLA2I式中、A1及びA2は、それぞれ独立して、R’又はR’’であり;RはH又はC1C4アルキルであり;LはSO2又はCOであり;R’は縮合二環であり、二環の一方の環は、フェニルであり、窒素原子で、又はLがSO2の場合に硫黄原子で若しくはLがCOの場合に炭素原子でNRL部位と結合し、二環の他方の環はアリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルであり、R’はアリール、ヘテロアリール、シクリル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、NH2、NHアルキル、Nアルキルアルキル、アルキルCO及びヘテロシクリルからなる群ハロゲン及びNH2以外はそれぞれさらにNH2、OH、NHアルキル及びNアルキルアルキルからなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいから選ばれる1個以上の置換基で一方又は両方の環が置換されていてもよく;及びR’’は、ハロゲン、C1C4アルキル、C1C4アルコキシル、シアノ、アルキレンジオキシ、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、B2及び1個以上のハロゲンで置換されたC1C4アルキルからなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ベンジル若しくはヘテロアリール、又はハロゲン、C1C4アルキル、C1C4アルコキシル、アルキレンジオキシ、アリール、ヘテロアリール、ベンジル及び1個以上のハロゲンで置換されたC1C4アルキルからなる群から選ばれる1個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクリル若しくはヘテロシクリルで縮合されていてもよいフェニルである。]の化合物又は薬学的に許容されるその塩。A1がR’’であり、且つA2がR’である、請求項1に記載の化合物又は塩。R’の二環のフェニル環が、アリール、ヘテロアリール、シクリル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、NH2、NHアルキル、Nアルキルアルキル、アルキルCO及びヘテロシクリルからなる群ハロゲン及びNH2以外はそれぞれさらにNH2、OH、NHアルキル及びNアルキルアルキルからなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいから選ばれる1個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルと縮合している、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。R’又はR’’のシクリル又はヘテロシクリルが、5員、6員又は7員環である、請求項1~3の何れか1項に記載の化合物又は塩。ヘテロシクリルに1個又は2個のヘテロ原子が含まれる、請求項1~4の何れか1項に記載の化合物又は塩。Rがメチル又はHである、請求項1~5の何れか1項に記載の化合物又は塩。R’が[式中、X1及びX2はそれぞれ独立してO、NR6又はCR7R8であり;X1及びX2を含む環の何れのCH2CH2部位も、CHCH部位で置き換えてもよく;X1及びX2を含む環の何れのNHCH2部位も、NCH部位で置き換えてもよく;X1及びX2を含む環の何れのメチレンも、カルボニルで置き換えてもよく;n及びmは、それぞれ独立して0、1又は2であり、且つnmが0~2であり;各R1は独立してH、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、NH2、NHアルキル、Nアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルであり、ハロゲン及びNH2以外は、それぞれ、さらにNH2、OH、NHアルキル及びNアルキルアルキルからなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよく;R6はH、アルキル、アルキルカルボキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルであり、それぞれ、さらにNH2、OH、NHアルキル及びNアルキルアルキルからなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよく;及びR7及びR8は、それぞれ独立してH、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、NH2、NHアルキル、Nアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルであり、ハロゲン及びNH2以外は、それぞれ、さらにNH2、OH、NHアルキル及びNアルキルアルキルからなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい。]である、請求項1~6の何れか1項に記載の化合物又は塩。1個のR1がNRL部位に結合する炭素に対してオルト位である、請求項1~7の何れか1項に記載の化合物又は塩。1個のR1がH、F、Cl、Br、メチル、N2、NHMe、1ピペリジニル、2エチルアミノ、ピロリジン1イル、3ピロリジン1イル、2ヒドロキシ2メチルプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、1ヒドロキシプロパン2イルアミノ、2ヒドロキシエチルアミノ又はフェニルである、請求項1~8の何れか1項に記載の化合物又は塩。R’がメチル及びアセチルからなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1~8の何れか1項に記載の化合物又は塩。R’は34ジヒドロキノリン2オンイル、インドリン2オンイル、45ジヒドロ1Hベンゾbアゼピン2オンイル、2Hベンゾb14オキサジン3オンイル、4メチル2Hベンゾb14オキサジン3オンイル、1Hベンゾdイミダゾール2オンイル、13ジメチル1Hベンゾdイミダゾール2オンイル、1エタノニル、1メチル1Hインドリル、1アセチル2メチルインドリニル、6クロロ2オキソインドリニル、33ジクロロ2オキソインドリニル、7エチルアミノ2オキソ1234テトラヒドロキノリニル、2オキソ71234テトラヒドロキノリニル、7ピロリジン1イル2オキソ1234テトラヒドロキノリニル、72オキソ1234テトラヒドロキノリニル、72オキソ1234テトラヒドロキノリニル、72オキソ1234テトラヒドロキノリニル、72オキソ1234テトラヒドロキノリニル、72オキソ1234テトラヒドロキノリニル、72オキソ1234テトラヒドロキノリニル又は72オキソ1234テトラヒドロキノリニルである、請求項1~10の何れか1項に記載の化合物又は塩。R’’が[式中、X3はN又はCHであり、X3がNの場合、NRL部位はX3を含む環のCに結合し;R2及びR3はそれぞれ独立してH、ハロゲン、C1C4アルキル、C1C4アルコキシル、シアノ、B2、フェニル、1個以上のハロゲンで置換されているC1C4アルキル又は一緒になってアルキレンジオキシルを形成する。]である、請求項1~11の何れか1項に記載の化合物又は塩。R2及びR3がそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、B2又は一緒になってアルキレンジオキシルを形成する、請求項12に記載の化合物又は塩。R’’が34ジメチルフェニル、3クロロフェニル、メタトリル、3メトキシフェニル、3フルオロフェニル、3トリフルオロメチルフェニル、ビフェニル3イル、ピリジン3イル、4クロロフェニル、パラトリル、4メトキシフェニル、4フルオロフェニル、オルトトリル、2メトキシフェニル、2フルオロフェニル、ナフタレン2イル、ナフタレン1イル、23ジヒドロベンゾb14ジオキシン6イル、ベンジル、3クロロ4メチルフェニル、34ジクロロフェニル、5クロロ2メチルフェニル、3シアノフェニル、3クロロ2メチルフェニル、3フェニルボロン酸、4フルオロ3メチルフェニル、3フルオロ4メチルフェニル、4クロロ3メチルフェニル又は3クロロ4フルオロフェニルである、請求項1~13の何れか1項に記載の化合物又は塩。式の化合物が式:[式中、X1及びX2はそれぞれ独立してO、NR6又はCR7R8であり;X3はN又はCHであり、X3がNの場合、NRL部位はX3を含む環のCと結合し;X1及びX2を含む環の何れのCH2CH2部位もCHCH部位で置き換えてもよく;X1及びX2を含む環の何れのNHCH2部位もNCH部位で置き換えてもよく;X1及びX2を含む環の何れのメチレンもカルボニルで置き換えてもよく;n及びmはそれぞれ独立して0、1又は2であり、且つnmは0~2であり;kは0又は1であり;R1はH、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、NH2、NHアルキル、Nアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルであり、ハロゲン及びNH2以外は、それぞれさらにNH2、OH、NHアルキル及びNアルキルアルキルからなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよく;R2及びR3はそれぞれ独立してH、ハロゲン、C1C4アルキル、C1C4アルコキシル、シアノ、B2、フェニル、1個以上のハロゲンで置換されているC1C4アルキル又は一緒になってアルキレンジオキシ又はX3を含む環のCHCH部位に縮合したフェニルを形成し;R6はH、アルキル、アルキルカルボキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルであり、それぞれさらにNH2、OH、NHアルキル及びNアルキルアルキルからなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよく;及びR7及びR8はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、NH2、NHアルキル、Nアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルであり、ハロゲン及びNH2以外は、それぞれさらにNH2、OH、NHアルキル及びNアルキルアルキルからなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい。]の化合物である、請求項1~14の何れか1項に記載の化合物又は塩。R1がH、F、Cl、Br、メチル、N2、NHMe、1ピペリジニル、2エチルアミノ、ピロリジン1イル、3ピロリジン1イル、2ヒドロキシ2メチルプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、1ヒドロキシプロパン2イルアミノ、2ヒドロキシエチルアミノ又はフェニルである、請求項15に記載の化合物又は塩。がメチル及びアセチルからなる群から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項15又は16に記載の化合物又は塩。が34ジヒドロキノリン2オンイル、インドリン2オンイル、45ジヒドロ1Hベンゾbアゼピン2オンイル、2Hベンゾb14オキサジン3オンイル、4メチル2Hベンゾb14オキサジン3オンイル、1Hベンゾdイミダゾール2オンイル、13ジメチル1Hベンゾdイミダゾール2オンイル、1エタノニル、1メチル1Hインドリル、1アセチル2メチルインドリニル、6クロロ2オキソインドリン、33ジクロロ2オキソインドリニル、7エチルアミノ2オキソ1234テトラヒドロキノリニル、2オキソ71234テトラヒドロキノリニル、7ピロリジン1イル2オキソ1234テトラヒドロキノリニル、72オキソ1234テトラヒドロキノリニル、72オキソ1234テトラヒドロキノリニル、72オキソ1234テトラヒドロキノリニル、72オキソ1234テトラヒドロキノリニル、72オキソ1234テトラヒドロキノリニル、72オキソ1234テトラヒドロキノリニル又は72オキソ1234テトラヒドロキノリニルである、請求項15~17の何れか1項に記載の化合物又は塩。R2及びR3がそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、B2、又は一緒になってアルキレンジオキシル若しくはX3を含む環のCHCH部位に縮合したフェニルを形成する、請求項15~18の何れか1項に記載の化合物又は塩。が34ジメチルフェニル、3クロロフェニル、メタトリル、3メトキシフェニル、3フルオロフェニル、3トリフルオロメチルフェニル、ビフェニル3イル、ピリジン3イル、4クロロフェニル、パラトリル、4メトキシフェニル、4フルオロフェニル、オルトトリル、2メトキシフェニル、2フルオロフェニル、ナフタレン2イル、ナフタレン1イル、23ジヒドロベンゾb14ジオキシン6イル、ベンジル、3クロロ4メチルフェニル、34ジクロロフェニル、5クロロ2メチルフェニル、3シアノフェニル、3クロロ2メチルフェニル、3フェニルボロン酸、4フルオロ3メチルフェニル、3フルオロ4メチルフェニル、4クロロ3メチルフェニル又は3クロロ4フルオロフェニルである、請求項15~19の何れか1項に記載の化合物又は塩。化合物が、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソインドリン5スルホンアミド、N2オキソ2345テトラヒドロ1Hベンゾbアゼピン7スルホンアミド、N3オキソ34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジン6スルホンアミド、N4メチル3オキソ34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジン6スルホンアミド、N2オキソ23ジヒドロ1Hベンゾdイミダゾール5スルホンアミド、N13ジメチル2オキソ23ジヒドロ1Hベンゾdイミダゾール5スルホンアミド、1アセチルNインドリン5スルホンアミド、N1メチル1Hインドール5スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、2オキソNmトリル1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、2オキソNフェニル1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、2オキソN1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、2オキソNpトリル1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、2オキソNoトリル1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、Nベンジル2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N7フルオロ2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、7N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ71234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、6クロロN2オキソ1234テトラヒドロキノリン7スルホンアミド、6N2オキソ1234テトラヒドロキノリン7スルホンアミド、6クロロN3オキソ34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジン7スルホンアミド、6ブロモN3オキソ34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジン7スルホンアミド、N6メチル3オキソ34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジン7スルホンアミド、N3オキソ6フェニル34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジン7スルホンアミド、NNメチル2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6カルボキサミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、6クロロN2オキソ1234テトラヒドロキノリン7スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、1アセチルN2メチルインドリン5スルホンアミド、N7フルオロ2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、6クロロN2オキソ1234テトラヒドロキノリン7スルホンアミド、N7フルオロ2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N7フルオロ2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、3フェニルボロン酸、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N7フルオロ2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N7フルオロ2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、6クロロN2オキソインドリン5スルホンアミド、N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、6クロロN2オキソ1234テトラヒドロキノリン7スルホンアミド、33ジクロロN2オキソインドリン5スルホンアミド、7エチルアミノN2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N2オキソ71234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、7ピロリジン1イルN2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、7N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド、又はN72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミドである、請求項1~19の何れか1項に記載の化合物又は塩。請求項1~21の何れか1項に記載の化合物又は塩及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。ヒトPKM2の活性化に反応する疾患の治療に使用するための請求項1~21の何れか1項に記載の化合物又は塩。ヒトPKM2の活性化に反応する疾患が癌である、請求項23に記載の化合物又は塩。癌が白血病、真性赤血球増加、リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、上皮性悪性腫瘍又は非上皮性悪性腫瘍である、請求項24に記載の化合物又は塩。癌が、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性脊髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性脊髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキン病、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、悪性中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胞巣状横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、肝臓内の胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期腫瘍、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫、骨肉腫、脳腫瘍、肛門の癌、肛門管の癌、肛門直腸の癌、目の癌、関節の癌、首の癌、胆嚢の癌、胸膜の癌、鼻の癌、鼻腔の癌、中耳の癌、口腔癌、陰門の癌、食道癌、消化管カルチノイド腫瘍、下咽頭癌、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、鼻咽腔癌、非小細胞肺癌、腹膜癌、網癌、腸間膜癌、咽頭癌、直腸癌、腎臓癌、小腸癌、軟組織癌、胃癌、甲状腺癌又は尿管癌である、請求項24に記載の化合物又は塩。癌が肝臓癌である、請求項26に記載の化合物又は塩。ヒトPKM2の活性化に反応する疾患の治療方法であって、治療を必要とする患者に治療有効量の、請求項1~21の何れか1項に記載の化合物又は塩を投与することを含む方法。ヒトPKM2の活性化に反応する疾患が癌である、請求項28に記載の方法。癌が白血病、真性赤血球増加、リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、上皮性悪性腫瘍又は非上皮性悪性腫瘍である、請求項29に記載の方法。癌が、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性脊髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性脊髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキン病、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、悪性中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胞巣状横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、肝臓内の胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期腫瘍、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫、骨肉腫、脳腫瘍、肛門の癌、肛門管の癌、肛門直腸の癌、目の癌、関節の癌、首の癌、胆嚢の癌、胸膜の癌、鼻の癌、鼻腔の癌、中耳の癌、口腔癌、陰門の癌、食道癌、消化管カルチノイド腫瘍、下咽頭癌、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、鼻咽腔癌、非小細胞肺癌、腹膜癌、網癌、腸間膜癌、咽頭癌、直腸癌、腎臓癌、小腸癌、軟組織癌、胃癌、甲状腺癌又は尿管癌である、請求項29に記載の方法。癌が肝臓癌である、請求項31に記載の方法。実施例1本実施例は、本発明の典型的な化合物を得るために用いられる方法を説明する。すべての典型的な化合物のために用いられる一般的な方法空気又は水分に影響を受ける全ての反応は、オーブン乾燥したガラス器具を用いて窒素の陽圧下で行った。テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、NNジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール及びトリエチルアミンのような無水溶媒は、シグマ-アルドリッチSigmaAldrich,米国ミズーリ州セントルイスから入手した。予備精製はウォーターズWaters登録商標,米国マサチューセッツ州ミルフォードの分取HPLCで行った。用いたカラムはフェノメネクスPhenomenex,米国カルフォルニア州トランスLunaC185ミクロン、30x75mmであり、流速は45mL/分であった。移動相はアセトニトリル及び水それぞれ01トリフルオロ酢酸含有から構成されていた。精製中、8分間にわたる10から50のアセトニトリルのグラジエントを採用した。画分の回収はUV検出220nMによって行った。解析的な分析をAgilentLCMSアジレントテクノロジー,AgilentTechnologies,米国カルフォルニア州サンタクララで行った。方法1:1mL/分の流速、8分間のランタイムで、4から100のアセトニトリル0025トリフルオロ酢酸含有-水005トリフルオロ酢酸含有溶液の7分間のグラジエントを採用した。PhenomenexLunaC18カラム3ミクロン、3x75mmを50°Cの温度で用いた。方法2:1mL/分の流速、45分間のランタイムで、4から100のアセトニトリル0025トリフルオロ酢酸含有-水005トリフルオロ酢酸含有溶液の3分間のグラジエントを採用した。PhenomenexGeminiPhenylカラム3ミクロン、3x100mmを50°Cの温度で用いた。純度決定は、アジレントダイオードアレイ検出器AgilentdiodeArrayDetectorを用いて行った。質量決定は、ポジティブモードでエレクトロスプレーイオン化を伴うアジレントAgilent6130質量分析計を用いて行った。1HNMRスペクトルをバリアンVarian,米国カリフォルニア州パロアルト400MHz分光計で記録した。化学シフトは、CDCl3溶液についてはテトラメチルシランを内部標準0ppmとして、また、あるいはDMSOd6溶液については非重水素化溶媒DMSOH6、249ppmを用いてppmで示される。アッセイのための全ての類似体は、両分析方法に基づいて95を超える純度を有していた。高分解能質量分析計は、アジレントAgilent6210飛行時間型LCMSシステムで記録した。分子式の確認は、アジレントマスハンターAgilentMasshunterソフトウェアバージョンB.02と共にポジティブモードでエレクトロスプレーイオン化を用いて遂行した。化合物4~31、35、37~39、41及び43~60の合成のための基本手順通常すべての化合物4~31、35、37~39、41及び43~60は化合物4を合成する方法に従うものとした。化合物4N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホニルクロリドをDMFに溶解し、34ジメチルアニリンを加え、続いてDIPEAを滴加した。反応を室温で1時間撹拌し、Waters登録商標逆相精製システムに直接注入し精製した。1HNMRδppm1040991756751695690686681290246210208LCMS方法1保持時間5744分;HRMSmz4540872化合物5N2オキソインドリン5スルホンアミド2オキソインドリン5スルホニルクロリドをDMFに溶解し、34ジメチルアニリンを加え、続いてDIPEAを滴加した。反応を1時間室温で撹拌し、Waters登録商標逆相精製システムに直接注入し精製した。1HNMRδppm1070987744762667698350205LCMS方法1保持時間4833分;HRMSmz3160878化合物6N2オキソ2345テトラヒドロ1Hベンゾbアゼピン7スルホンアミド1HNMRδppm989977738767700693661686257272193222LCMS方法1保持時間5081分;HRMSmz3441195化合物7N3オキソ34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジン6スルホンアミド1HNMRδppm1090997717732701694683676462207LCMS方法1保持時間5133分;HRMSmz3320823化合物8N4メチル3オキソ34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジン6スルホンアミド1HNMRδppm993725743706694686679470319207LCMS方法1保持時間5519分;HRMSmz3460989化合物9N2オキソ23ジヒドロ1Hベンゾdイミダゾール5スルホンアミド1HNMRδppm11021089983731721696690681675205LCMS方法1保持時間4535分;HRMSmz3170837化合物10N13ジメチル2オキソ23ジヒドロ1Hベンゾdイミダゾール5スルホンアミド1HNMRδppm987733752721690685677323337205LCMS方法1保持時間5179分;HRMSmz3451152化合物111アセチルNインドリン5スルホンアミド1HNMRδppm986802741756691682675408311212205LCMS方法1保持時間5338分;HRMSmz3441196化合物12N1メチル1Hインドール5スルホンアミド1HNMRδppm982796740755680691672680655376201方法1保持時間5895分;HRMSmz3141095化合物13N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1041746763722698713690289235248LCMS方法1保持時間4933分;HRMSmz3360333化合物142オキソNmトリル1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10381003741761706682693678287239245216LCMS方法1保持時間4741分;HRMSmz3160886化合物15N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10381012745760708689660669644660362288239245LCMS方法1保持時間4513分;HRMSmz3320830化合物16N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10281052743765713731685699671685289236246LCMS方法1保持時間4650分;mz3200628化合物172オキソNフェニル1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10561041751764745724739690288237245LCMS方法1保持時間5151分;HRMSmz3700596化合物18N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10381023751765744716738706690288242LCMS方法1保持時間5406分;HRMSmz3781039化合物192オキソN1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10331053815833757746754729690289239244LCMS方法1保持時間2984分;HRMSmz3030683化合物20N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10401027745760720733706689288237247LCMS方法1保持時間4938分;HRMSmz3360328化合物212オキソNpトリル1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1037993752746691705686287238244215LCMS方法1保持時間4747分;HRMSmz3160879化合物22N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1037972747740690697686668683363286236247LCMS方法1保持時間4422分;HRMSmz3320830化合物23N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10391004750745704687287238LCMS方法1保持時間4580分;HRMSmz3200633化合物242オキソNoトリル1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1040933732750696714683696286240201LCMS方法1保持時間4656分;HRMSmz3160870化合物25N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1036921750743716706670692350286241LCMS方法1保持時間4580分;HRMSmz3320833化合物26N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1040995742754720702716689287238LCMS方法1保持時間4455分;mz3200629化合物27N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1035766782748766732748726686285240LCMS方法1保持時間5077分;HRMSmz3520883化合物28N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10361001801784773728752712683281240LCMS方法1保持時間4938分;HRMSmz3520883化合物29N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1038978739754688667642658412288239LCMS方法1保持時間4363分;HRMSmz3600781化合物30Nベンジル2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1038793747758711734691392288239LCMS方法1保持時間4528分;HRMSmz3160882化合物31N7フルオロ2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10421014756688702675688667285237206LCMS方法1保持時間5105分;HRMSmz3480949化合物356クロロN2オキソ1234テトラヒドロキノリン7スルホンアミド1HNMRδppm10381012776660713281239203LCMS方法1保持時間5188分;HRMSmz3640652化合物376クロロN3オキソ34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジン7スルホンアミド1HNMRδppm11051025739669713462205LCMS方法1保持時間5308分;HRMSmz3660446化合物386ブロモN3オキソ34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジン7スルホンアミド1HNMRδppm10891021757732694685677465206LCMS方法1保持時間5394分;HRMSmz4099939化合物39N6メチル3オキソ34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジン7スルホンアミド1HNMRδppm10931004729692680666679456241211LCMS方法1保持時間5202分HRMSmz3460993化合物41NNメチル2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1044732717728698716683698672302288246215212LCMS方法1保持時間5457分;方法2保持時間3889分HRMSmz3441199化合物43N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10411024755751717708695690289241217方法1保持時間5150分HRMSmz3500489化合物44N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10541042751761746724705692290249方法1保持時間5279分HRMSmz3699942化合物456クロロN2オキソ1234テトラヒドロキノリン7スルホンアミド1HNMRδppm1047989766709722706700287239246;方法1保持時間5328分HRMSmz3840106化合物46N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10601041751763730751690289240244;方法1保持時間4389分HRMSmz3270672化合物471アセチルN2メチルインドリン5スルホンアミド1HNMRδppm988799748771693671688462221207116;方法1保持時間5574分HRMSmz3581353化合物48N7フルオロ2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1047994746710724707672284239245205;方法1保持時間5197分HRMSmz3680389化合物496クロロN2オキソ1234テトラヒドロキノリン7スルホンアミド1HNMRδppm10551044784716708685699291241216;方法1保持時間5405分HRMSmz3840094化合物50N7フルオロ2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1049996742729711695674284239217;方法1保持時間5192分HRMSmz3680394化合物51N7フルオロ2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10521045761718710696669288238246217;方法1保持時間5289分HRMSmz3680387化合物523フェニルボロン酸1HNMRδppm1036997796734758701721686313286242;方法1保持時間3701分HRMSmz3450821化合物53N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1038995740755691701674691287238245210;方法1保持時間4909分HRMSmz3340781化合物54N7フルオロ2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10841048766748726706671289239247;方法1保持時間5442分HRMSmz3879850化合物55N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10391021748757708689672684288241206;方法1保持時間4916分HRMSmz3340775化合物56N7フルオロ2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10531046761718710696669288240217;方法1保持時間5294分HRMSmz3680388化合物576クロロN2オキソインドリン5スルホンアミド1HNMRδppm10781013777686695684671682350206204;方法1保持時間5069分HRMSmz3500481化合物58N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1040755714690288240220;方法1保持時間5160分HRMSmz3500487化合物596クロロN2オキソ1234テトラヒドロキノリン7スルホンアミド1HNMRδppm1048989761728709702692286239220;方法1保持時間5352分HRMSmz3840102化合物6033ジクロロN2オキソインドリン5スルホンアミド1HNMRδppm1174997785770705695668688206;方法1保持時間5779分HRMSmz3840088化合物32~34、36及び61~70の合成のための基本手順通常すべての化合物32~34、36及び61~73は化合物32を合成する方法に従うものとした。化合物327N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミドマイクロウェーブバイアル中、N7フルオロ2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミドをアセトニトリルに溶解し、ジメチルアミンを加え、続いてトリエチルアミンを加えた。溶液をマイクロウェーブ中で180°Cに1時間加熱し、室温に冷却し、DMSOで希釈した。そして、Waters登録商標逆相精製システムに直接注入し精製した。1HNMRδppm1019941750763683691675683280258239204LCMS方法1保持時間5170分;HRMSmz3731461化合物33N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm101098373369266568612285269235206LCMS方法1保持時間5170分;HRMSmz3591302化合物34N2オキソ71234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1021893761688678671281270240203173148LCMS方法1保持時間5718分;HRMSmz4131786化合物366N2オキソ1234テトラヒドロキノリン7スルホンアミド1HNMRδppm1019941758684693667684280258239199207LCMS方法1保持時間5196分;HRMSmz3731468化合物617エチルアミノN2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1029962880766669698303318273296252241207204;方法1保持時間4090分HRMSmz4302044化合物62N2オキソ71234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1012941756689680673663354303319275237205204185;方法1保持時間5262分HRMSmz3991620化合物637ピロリジン1イルN2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1027935760691679672323309318303270288246239206;方法1保持時間4092分HRMSmz4422040化合物64N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1003984733691679672605623287268250236205112;方法1保持時間5052分HRMSmz4171723化合物65N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1003992734692677671617552337350268236206205107;方法1保持時間5596分HRMSmz3871614化合物667N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1015942771687679671278297240204203088;方法1保持時間4328分HRMSmz4011775化合物67N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1004984732691677672621577482340334267235206205103;方法1保持時間4943分HRMSmz4031564化合物68N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1004984732691677672621577482340334267235206205103;αD53方法1保持時間4943分HRMSmz4031562化合物69N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1004984732691677672621577482340334267235206205103;αD53方法1保持時間4943分HRMSmz4031565化合物70N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1006985732691667682618595478355306267235206205;方法1保持時間4752分;HRMSmz3891404化合物71N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10221008736717702689625579485336270238218105方法1保持時間4996分HRMSmz4231018化合物72N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm1006994733673704624579485333269238211103方法1保持時間4709分HRMSmz4071319化合物73N72オキソ1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド1HNMRδppm10281010735728712700625590320270238104方法1保持時間4881分HRMSmz4270773化合物40の合成のための基本手順化合物40N3オキソ6フェニル34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジン7スルホンアミドマイクロウェーブバイアルに、6ブロモN3オキソ34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジン7スルホンアミド、フェニルボロン酸、テトラキス、炭酸ナトリウム及び12DMEを加えた。反応容器を密封し、マイクロウェーブ照射下120°Cで20分間加熱した。反応を室温に冷却し、チオールSPEカラムStratospheresに通してろ過した。そして、カラムをメタノールで洗い流した。こうして得られた溶液を精製した。1HNMRδppm1101957746758732709725691673648668466194214LCMS方法1保持時間5946分;HRMSmz4081141化合物42の合成のための基本手順化合物42N2オキソ1234テトラヒドロキノリン6カルボキサミド2オキソ1234テトラヒドロキノリン6カルボン酸及び34ジメチルアニリンをDMFに溶解し、EDCを加えた。反応を4時間室温で撹拌し、次にWaters登録商標逆相精製システムに直接注入し精製した。1HNMRδppm1029986767780738753704689313292245216方法1保持時間5009分;HRMSmz2941361実施例2本実施例では、本発明の典型的な化合物の性質の一部を説明する。構造活性相関探索を、コアである34ジヒドロキノリン2オン複素環上記スキーム1を参照C6に結合したものを示すに、スルホンアミド結合を、環の6及び7位にて修飾させた2オキソNアリール1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド類にて行った。また、関連する2Hベンゾb14オキサジン3オン、1Hベンゾdイミダゾール2オン、インドリン2オン、並びにF、Cl及びBrで置換された各34ジヒドロキノリン2オンの類似体についても探索した。また、さらなるSAR探索を34ジヒドロキノリン2オン複素環の7位でも行った。当該位置でのアリール類似体を探索するために、7ブロモ34ジヒドロキノリン2オン部位と特定のアリールボロン酸類との鈴木宮浦カップリングを行った。7位でのSAR探索のための第2の方法は、アリールフルオライドである7フルオロ34ジヒドロキノリン2オン部位の多様なアミン類との置換上記スキーム1参照を対象とした。AC50値は発光性ピルビン酸キナーゼルシフェラーゼ共役アッセイにより決定したIngleseJetalQuantitativehighthroughputscreeningatitrationbasedapproachthatefficientlyidentifiesbiologicalactivitiesinlargechemicallibrariesProcNatlAcadSciUSA20061031147311478。試薬KinaseGloはプロメガPromega,米国ウィスコンシン州マディソンから入手した。ATP、PEP、LDH及びNADHはシグマSigma,米国ミズーリ州セントルイスから入手した。試薬及び溶媒は、シグマ,アルファエイサーSigmaAlfaAesar,米国マサチューセッツ州ウォードヒル、アクロスAcros,米国ニュージャージー州モリスプレーンズ、エナミンEnamine,米国ニュージャージー州モンマスジャンクション、オークウッドプロダクツOakwoodProducts,米国サウスカロライナ州ウェストコロンビア、マトリクスサイエンティフィックMatrixScientific,米国サウスカロライナ州コロンビア又はケムインペックスインターナショナルChemImpexInternational,米国イリノイ州ウッドデールから購入した。発光性ピルビン酸キナーゼ-ルシフェラーゼ共役アッセイピルビン酸キナーゼによるATPの生成に基づく発光シグナルの生成は、ATP依存性酵素ホタルルシフェラーゼを用いることにより測定した。アッセイバッファー50mMイミダゾールpH7250mMKCl7mMMgCl2001tween20005BSA中の基質混合物室温3μlを、ボトル-バルブソレノイドベースのディスペンサーカリプシスKalypsysを用いて、カリプシスKalypsys,米国カリフォルニア州サンディエゴ製白色ソリッドボトムの1536ウェルマイクロタイタープレートに分注した。アッセイにおける基質の最終濃度は、01mMADP及び05mMPEPであった。DMSO中の化合物23nLを1536ピンのアレイツールを用いて供給し、アッセイバッファー中の酵素ミックス最終濃度、01nMピルビン酸キナーゼ50mMイミダゾールpH72005BSA4°C1μLを加えた。マイクロタイタープレートを室温で1時間インキュベートし、2uLのルシフェラーゼ検出ミックスプロメガPromega,米国ウィスコンシン州マディソン製のKinaseGlo4°Cで光から保護されているものを加え、プレートあたり2秒の照射を用いてViewLuxパーキンエルマーPerkinElmer,米国マサチューセッツ州ウォルサムで蛍光を読み取った。DMSOの最終濃度は05であり、アッセイシグナルの影響は観察されなかった。データは、非阻害の酵素を含有するコントロールカラムn及びAC100阻害iに対するAC50値について、以下の等式:活性化=[c-n/n-i]100式中、c=化合物、n=DMSO中性、i=酵素無しのコントロールであるに従って正規化した。100の活性は、ベースとなるアッセイシグナルに対しておおよそ2倍の増加であるFBPによる活性化は変動したが、平均で100であった。活性化のモニタリングは、3x最終濃度で酵素を用いて達成した。全ての化合物に対して濃度反応曲線を作るために少なくとも7濃度の化合物を用いてアッセイする、qHTSアプローチを用いて全ての化合物をスクリーニングした。簡潔に、qHTSは中間プレート希釈法interplatedilutionmethod第一プレートに最高濃度の一連のDMSO中の化合物が含まれ、一方でそれに続くプレートでは同じウェルの位置で同じ化合物が含まれるが連続的により低い濃度となっているを利用するものである。上記で説明したプロトコルを用い、ロボットシステムにおいて7ポイントCRCが毎秒得られるということを意味するカリプシスKalypsysロボットシステムにおける18プレート/時間又はおよそ7サンプル/秒のプレート処理量として割合を計算した。2オキソNアリール1234テトラヒドロキノリン6スルホンアミド分子の3つの重要な構造の特徴すなわち、34ジメチルアニリン及び34ジヒドロキノリン2オンの2つの部位並びにスルホンアミド結合を追求した。第一のSAR試験では2つの芳香族部位の間の結合化合物41及び42の周囲を探索した。化合物4のNメチルスルホンアミドバージョンは2309μMのAC50及び3600のMaxResを有していた。化合物4のアミドバージョンは40μMのAC50及び5のMaxResを有していた。第二の試験ではコア34ジヒドロキノリン2オン複素環の修飾体を対象とした。第一の選抜からの手掛りとの一様性を維持するために、多数の類似のヘテロ環スルホニルクロリドを34ジメチルアニリンに結合させた後に試験した。表1で示される結果は、34ジヒドロキノリン2オン複素環が有効性と最大反応の最良のコンビネーションを保持することを示している。他の複素環には類似の4メチル2Hベンゾb14オキサジン3オン並びにわずかに相違する13ジメチル1Hベンゾdイミダゾール2オン及び1エタノン複素環が含まれていた。次の試験では34ジメチルアニリン部位の変化体を対象とし、表2に詳細を示す。34ジメチルアニリン部位が最も有効な類似体で共通している一方で、3クロロフェニル誘導体で有効性と最大反応が同程度であった。特定のSAR傾向として、オルト位及びパラ位に対してメタ位置換体でプラス効果を示す系統が見いだせた例えば、化合物16、23及び26のフルオロ置換体の値を参照。2Hベンゾb14オキサジン3オン複素環の6位IUPAC命名法に基づくを検討した。一般的に、この位置に関して、良好な有効性と最大反応の値を伴う類似体を示す結果となった表3参照。しかしながら、ピペリジン類似体34及びアリールで置換された類似体40から明らかなようにサイズが増加すると効果が減少した。アミン置換体からはNHMeを含む誘導体の化合物33を含めて良好な有効性を伴ういくつかの類似体が見出された。N2を含む化合物32及び36は共に有効であり完全に酵素を活性化した。化合物41~73も試験した。結果を表4本書表4-A~Dに示す。同様なアッセイシステムをPKL、PKM1及びPKRピルビン酸キナーゼアイソフォームに対する化合物4及び関連するすべての類似体の活性試験で利用した。いずれの化合物もPKL、PKM1及びPKRに対する活性が見られなかった。出版物、特許出願及び特許を含む本明細書に挙げた全ての参考文献を、各参考文献を参照することにより援用することが個々に具体的に述べられ且つその全体が本明細書に示されているのと同程度まで、参照することにより本明細書に援用する。本発明を説明する文脈特には、添付の特許請求の範囲の文脈における用語a及びan及びthe並びに同様の指示語の使用は、本明細書に別段の記載がない限り、あるいは文脈に明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むものと解釈される。用語含む、有する、含有する及びとしては~挙げられるcomprising、having、including及びcontainingは、別段の記載がなければ、オープンエンドタームすなわち、~含むが限定されないを意味するとして解釈される。本明細書における数値範囲の具陳は、別段の記載がない限り、単にその範囲内に該当する各値を個々に言及するための略記法としての役割を果たすことだけを意図しており、各値は、本明細書中で個々に列挙されるかのように、明細書に組み込まれる。本明細書に記載した全ての方法は、別段の記載がないか、あるいは文脈に明らかに矛盾していなければ、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で与えた任意の及び全ての例又は例示的な表現例えば、のようにの使用は、単に本発明をより明確にすることを意図し、別段の主張がなければ、本発明の範囲に限定を与えるものではない。本明細書中の如何なる言い回しも、本発明の実施に不可欠である、請求項に記載されていない要素を示すものとは解釈されない。本明細書中では、発明を実施するため本発明者が知っている最良の形態を含め、本発明の好ましい実施形態について説明している。当業者にとっては、上記説明を読んだ上で、これらの好ましい実施形態の変形が明らかとなり得る。本発明者らは、熟練者が適宜このような変形を適用することを期待しており、本明細書中で具体的に説明される以外の方法で発明が実施されることを予定している。従って本発明は、準拠法で許されているように、本明細書に添付された特許請求に範囲に記載の主題の修正及び均等物をすべて含む。さらに、本明細書中で特に指摘したり、明らかに文脈と矛盾したりしない限り、考えられるすべての変形における上記要素のいずれの組合せも本発明に包含される。"