"転移性骨疾患を治療する際の式:式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、-O-、-S-、-CO-、-CR4=、=CR4-、-CR3R4-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-NR5-、-NR5CONR5-、-CR3R4NR5-、-NR5CR3R4-、-ONCR3-、-CR3NO-、-CR3R4O-、-OCR3R4-、-SO2-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-CR3R4SO2-、又は-SO2CR3R4-であり、Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール、アルキル-複素環、アリール若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール、アルキル-複素環、アリール若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R5は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、nは0~3であるの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。前記転移性骨疾患が骨硬化性造骨性である、請求項1に記載の使用。前記転移性骨疾患が前立腺がんの骨転移である、請求項2に記載の使用。前記化合物を治療的に又は予防的に有効な量の二次薬と併用する、請求項3に記載の使用。前記二次薬が、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬例えばロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、抗アンドロゲン剤例えばフルタミド、ニルタミド、又は副腎阻害剤例えばケトコナゾール、アミノグルテチミドである、請求項4に記載の使用。前記二次薬が、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチン、又はビノレルビンである、請求項5に記載の使用。前記化合物が、式:の化合物である、請求項1に記載の使用。前記化合物が、式:式中、A1及びA2はそれぞれ独立して、必要に応じて置換された単環のシクロアルキル、アリール又は複素環であり、Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であるの化合物である、請求項7に記載の使用。前記化合物が、式:式中、A2は必要に応じて置換された複素環であり、R10はハロゲン、水素、CORA、ORA、NRBRC、SO2RA、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、各R14は独立して、ハロゲン、水素、CORA、ORA、NRBRC、SO2RA、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、RAは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、RBは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、RCは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、mは1~4であるの化合物である、請求項8に記載の使用。式:式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、-O-、-S-、-CO-、-CR4=、=CR4-、-CR3R4-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-NR5-、-NR5CONR5-、-CR3R4NR5-、-NR5CR3R4-、-ONCR3-、-CR3NO-、-CR3R4O-、-OCR3R4-、-SO2-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-CR3R4SO2-、又は-SO2CR3R4-であり、Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール、アルキル-複素環、アリール若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール、アルキル-複素環、アリール若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R5は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、nは0~3であるの化合物又はその薬学的に許容される塩と、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬例えばロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、抗アンドロゲン剤例えばフルタミド、ニルタミド、又は副腎阻害剤例えばケトコナゾール、アミノグルテチミドである二次薬と、を含む薬学的組成物。前記二次薬が、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチン、又はビノレルビンである、請求項10に記載の薬学的組成物。4.詳細な説明4.1.定義特に明示のない限り、アルケニルという用語は、2個~20個例えば2個~10個又は2個~6個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖及び/又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネニル、1-デセニル、2-デセニル及び3-デセニルが挙げられる。特に明示のない限り、アルキルという用語は、1個~20個例えば1個~10個又は1個~4個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖及び/又は環式シクロアルキルの炭化水素を意味する。1個~4個の炭素を有するアルキル部分は低級アルキルと称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。シクロアルキル部分は単環式又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分の更なる例は線状部分、分岐鎖部分及び/又は環式部分例えば1-エチル-4-メチル-シクロヘキシルを有する。アルキルという用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。特に明示のない限り、アルコキシという用語は、-O-アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH22CH3、-OCH23CH3、-OCH24CH3、及び-OCH25CH3が挙げられる。特に明示のない限り、アルキルアリール又はアルキル-アリールという用語は、アリール部分に結合したアルキル部分を意味する。特に明示のない限り、アルキルヘテロアリール又はアルキル-ヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール部分に結合したアルキル部分を意味する。特に明示のない限り、アルキル複素環又はアルキル-複素環という用語は、複素環部分に結合したアルキル部分を意味する。特に明示のない限り、アルキニルという用語は、2個~20個例えば2個~20個又は2個~6個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖、又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、2-ヘプチニル、6-ヘプチニル、1-オクチニル、2-オクチニル、7-オクチニル、1-ノニニル、2-ノニニル、8-ノニニル、1-デシニル、2-デシニル及び9-デシニルが挙げられる。特に明示のない限り、アリールという用語は、炭素原子及び水素原子から構成される、芳香環、又は芳香環若しくは部分芳香環の系を意味する。アリール部分はともに結合又は融合した複数の環を含んでいてもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン及びトリルが挙げられる。特に明示のない限り、アリールアルキル又はアリール-アルキルという用語は、アルキル部分に結合したアリール部分を意味する。特に明示のない限り、生加水分解性biohydrolyzableアミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性ホスフェートという用語は、それぞれ、1化合物の生物活性を妨げず、取り込み、作用の持続時間、若しくは作用の開始等のinvivoでの有利な特性を化合物に付与することができる、又は2生物学的に不活性であるがinvivoで生物学的に活性な化合物に変換される、或る化合物のアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド又はホスフェートを意味する。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルが挙げられる。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキル-カルボニルアミドが挙げられる。生加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミン及び複素芳香族アミン並びにポリエーテルアミンが挙げられる。特に明示のない限り、ハロゲン及びハロという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。特に明示のない限り、ヘテロアルキルという用語は、炭素原子の少なくとも1つがヘテロ原子例えばN、O又はSに置き換えられているアルキル部分例えば線状、分岐鎖又は環式を表す。特に明示のない限り、ヘテロアリールという用語は、炭素原子の少なくとも1つがヘテロ原子例えばN、O又はSに置き換えられているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。特に明示のない限り、ヘテロアリールアルキル又はヘテロアリール-アルキルという用語は、アルキル部分に結合したヘテロアリール部分を意味する。特に明示のない限り、複素環という用語は、炭素、水素、及び少なくとも1つのヘテロ原子例えばN、O又はSから構成される、芳香族、部分芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、ともに融合又は結合した複数すなわち2つ以上の環を含んでいてもよい。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられる。特に明示のない限り、複素環アルキル又は複素環-アルキルという用語は、アルキル部分に結合した複素環部分を表す。特に明示のない限り、ヘテロシクロアルキルという用語は、非芳香族の複素環を表す。特に明示のない限り、ヘテロシクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキル-アルキルという用語は、アルキル部分に結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。特に明示のない限り、管理するmanage、管理することmanaging及び管理managementという用語は、特定の疾患若しくは障害の、若しくはその症状の1つ若しくは複数の再発を既に該疾患若しくは該障害に罹患した患者において予防すること、及び/又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解を保つ時間を長期化することを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び/若しくは継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。特に明示のない限り、薬学的に許容される塩という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含むから調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN-メチルグルカミン及びプロカインから生成される有機塩が挙げられる。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びp-トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられる。特定の非毒性酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものが当該技術分野において既知である。例えばRemingtonsPharmaceuticalSciences、第18版MackPublishingEastonPA1990及びRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第19版MackPublishingEastonPA1995を参照されたい。特に明示のない限り、強力なTPH1阻害剤という用語は、TPH1_IC50が約10μM未満である化合物である。特に明示のない限り、予防するprevent、予防することpreventing及び予防preventionという用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行われる、疾患若しくは障害の、又はその症状の1つ若しくは複数の重症度を抑制又は低減する行為を意図する。これらの用語は予防法を包含する。特に明示のない限り、プロドラッグという用語は、本明細書中で開示される化合物の薬学的に許容されるエステル、カーボネート、チオカーボネート、N-アシル誘導体、N-アシルオキシアルキル誘導体、第3級アミンの第4級誘導体、N-マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩及びスルホン酸エステルを包含する。プロドラッグの例としては、生加水分解性部分を含む化合物例えば生加水分解性アミド、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性エステル、生加水分解性ホスフェート又は生加水分解性ウレイドアナログが挙げられる。本明細書中で開示される化合物のプロドラッグは当業者により容易に構想及び調製される。例えば、DesignofProdrugsBundgaardAEdElseview1985、BundgaardH著DesignandApplicationofProdrugsATextbookofDrugDesignandDevelopmentKrosgaardLarsenandHBundgaardEd1991Chapter5p113191及びBundgaardH著AdvancedDrugDeliveryReview19928138を参照されたい。特に明示のない限り、化合物の予防的に有効な量は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連した1つ若しくは複数の症状を予防する、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、疾患の予防において予防的利益をもたらす、単独の又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の量である。予防的に有効な量という用語は、予防法を全体的に改善する、又は別の予防剤の予防的な有効性を高める量を包含し得る。特に明示のない限り、化学反応を受ける分子の一部分を表すのに使用される場合、保護性基protectinggroup又は保護基protectivegroupという用語は、この化学反応の条件下で反応性を有さず、これらの条件下で反応性を有する部分をもたらすために取り除くことができる化学的部分を意味する。保護性基は当該技術分野で既知である。例えば、GreeneTWandWutsPGM著ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版、JohnWileySons1999、LarockRC著ComprehensiveOrganicTransformations第2版、JohnWileySons1999を参照されたい。幾つかの例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、Cbz、Boc、Fmoc、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びフタルイミドが挙げられる。特に明示のない限り、選択的TPH1阻害剤という用語は、TPH2_IC50がTPH1_IC50より少なくとも約10倍大きい化合物である。特に明示のない限り、化合物の立体異性体的に豊富な組成物という用語は、特定の化合物をその立体異性体複数も可よりも多く含有する、特定の化合物とその立体異性体複数も可との混合物を表す。例えば、S-ブタン-2-オールの立体異性体的に豊富な組成物は、例えば約60/40、約70/30、約80/20、約90/10、約95/5及び約98/2の比のS-ブタン-2-オールとR-ブタン-2-オールとの混合物を包含する。特に明示のない限り、立体異性体混合物という用語は、ラセミ混合物、及び立体異性体的に豊富な混合物を包含する例えば、R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35及び70/30。特に明示のない限り、立体異性体的に純粋なという用語は、化合物の1つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、1つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の反対の立体異性体を実質的に含まない。2つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量を超える化合物の1つの立体異性体と約20重量未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約90重量を超える化合物の1つの立体異性体と約10重量未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約95重量を超える化合物の1つの立体異性体と約5重量未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約97重量を超える化合物の1つの立体異性体と約3重量未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約99重量を超える化合物の1つの立体異性体と約1重量未満の化合物の他の立体異性体とを含む。特に明示のない限り、置換されたという用語は、化学的な構造又は部分を説明するために使用する場合は、その構造又は部分の誘導体であって、その水素原子の1つ又は複数が、原子、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル例えばメチル、エチル、プロピル、t-ブチル、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ-OCOアルキル、アミド-CONH-アルキル-又は-アルキルNHCOアルキル、アミジニル-CNHNH-アルキル又は-CNRNH2、アミンアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第1級、第2級及び第3級のアミン、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル-NHCOO-アルキル-又は-OCONH-アルキル、カルバミル例えば、CONH2、並びにCONH-アルキル、CONH-アリール、及びCONH-アリールアルキル、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル例えばメトキシ、エトキシ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル例えば-CCl3、-CF3、-CCF33、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン第1級及び第2級、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素すなわちオキソ基を提供するため、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド例えばSO2NH2、スルホン、スルホニルアルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む、スルホキシド、チオール例えばスルフヒドリル、チオエーテル並びに尿素-NHCONH-アルキル-等しかしこれらに限定されないの化学的部分又は官能基で置換されている、誘導体を表す。特に明示のない限り、化合物の治療的に有効な量は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利益をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した1つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量は、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利益をもたらす、単独の又は他の治療法と組み合わせた治療剤の量である。治療的に有効な量という用語は、治療法全体を改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的有効性を高める量を包含し得る。特に明示のない限り、TPH1_IC50という用語は、以下の実施例に記載されるinvitro阻害アッセイを使用して決定されるようなTPH1に対する化合物のIC50である。特に明示のない限り、TPH2_IC50という用語は、以下の実施例に記載されるinvitro阻害アッセイを使用して決定されるようなTPH2に対する化合物のIC50である。特に明示のない限り、治療するtreat、治療することtreating及び治療treatmentという用語は、疾患若しくは障害、若しくは1つ若しくは複数のその症状の重症度を低減するか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる、患者が特定の疾患又は障害に罹患している時に行われる行為を意図する。特に明示のない限り、挙げられるincludeという用語は、挙げられるincludeと同じ意味を有し、挙げられるincludesという用語は、挙げられるが、これらに限定されないと同じ意味を有する。同様に、等suchasという用語は、等しかしこれらに限定されないという用語と同じ意味を有する。特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる1つ又は複数の形容詞は、名詞の各々を修飾するものとして解釈される。例えば、必要に応じて置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリールという語句は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリールと同じ意味を有する。より大きな化合物の一部分を形成する化学的部分は、該部分が単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称、又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を使用して本明細書中に記載され得ることに留意すべきである。例えば、ピリジン及びピリジルという用語には、他の化学的部分と結合している部分を説明するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、XOH式中、Xはピリジルである及びXOH式中、Xはピリジンであるという2つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン-2-オール、ピリジン-3-オール及びピリジン-4-オールを包含する。構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又はその構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。同様に、その中心の立体化学が特定されていない1つ又は複数のキラル中心を有する化合物の名称は、その純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。さらに、図で示された原子価が満たされていない任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重例えば芳香族結合の両方を包含する。本発明は、本明細書中で開示される化合物の互変異性体及び溶媒和物例えば水和物を包含する。4.2.化合物本発明の方法及び組成物はTPH阻害剤を利用しており、該TPH阻害剤の例は2007年8月16日付けで出願された米国特許出願第11/638,677号、及び2009年6月30日付けで発行された特許文献2に開示される。特定のTPH阻害剤は、式I:式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、-O-、-S-、-CO-、-CR4=、=CR4-、-CR3R4-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-NR5-、-NR5CONR5-、-CR3R4NR5-、-NR5CR3R4-、-ONCR3-、-CR3NO-、-CR3R4O-、-OCR3R4-、-SO2-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-CR3R4SO2-、又は-SO2CR3R4-であり、Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール、アルキル-複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール、アルキル-複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R5は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、nは0~3であるの化合物及びその薬学的に許容される塩である。特定の化合物は、式IA:の化合物である。式II:式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、-O-、-S-、-CO-、-CR4=、=CR4-、-CR3R4-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-NR5-、-NR5CONR5-、-CR3R4NR5-、-NR5CR3R4-、-ONCR3-、-CR3NO-、-CR3R4O-、-OCR3R4-、-SO2-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-CR3R4SO2-、又は-SO2CR3R4-であり、Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール、アルキル-複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール、アルキル-複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、R5は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、nは0~3であるの化合物及びその薬学的に許容される塩も本発明に包含される。特定の化合物は、式IIA:の化合物である。本明細書に開示された式例えば、式I、式IA、式II及び式IIAに関して、特定の化合物としては、Aが必要に応じて置換されたシクロアルキル例えば、6員環及び5員環であるものが挙げられる。幾つかの化合物では、Aは必要に応じて置換されたアリール例えば、フェニル又はナフチルである。他の化合物では、Aは必要に応じて置換された複素環例えば、6員環及び5員環である。6員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。5員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、Aは芳香族である。他の化合物では、Aは芳香族ではない。幾つかの化合物では、Aは必要に応じて置換された二環式部分例えば、インドール、イソ-インドール、ピロロ-ピリジン、又はナフチレンである。特定の化合物は、式:式中、A1及びA2のそれぞれは独立して、単環の必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であるの化合物である。この式に包含される化合物としては、A1及び/又はA2が必要に応じて置換されたシクロアルキル例えば、6員環及び5員環であるものが挙げられる。幾つかの化合物では、A1及び/又はA2は必要に応じて置換されたアリール例えば、フェニル又はナフチルである。他の化合物では、A1及び/又はA2は必要に応じて置換された複素環例えば、6員環及び5員環である。6員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。5員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、A1及び/又はA2は芳香族である。他の化合物では、A1及び/又はA2は芳香族ではない。本明細書に開示された式に関して、特定の化合物としては、Dが必要に応じて置換されたアリール例えば、フェニル又はナフチルであるものが挙げられる。他の化合物では、Dは必要に応じて置換された複素環例えば、6員環及び5員環である。6員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。5員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、Dは芳香族である。他の化合物では、Dは芳香族ではない。幾つかの化合物では、Dは必要に応じて置換された二環式部分例えば、インドール、イソ-インドール、ピロロ-ピリジン、又はナフチレンである。本明細書に開示される様々な式に関して、特定の化合物としては、Eが必要に応じて置換されたアリール例えば、フェニル又はナフチルであるものが挙げられる。他の化合物では、Eは必要に応じて置換された複素環例えば、6員環及び5員環である。6員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。5員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、Eは芳香族である。他の化合物では、Eは芳香族ではない。幾つかの化合物では、Eは必要に応じて置換された二環式部分例えば、インドール、イソ-インドール、ピロロ-ピリジン、又はナフチレンである。本明細書に開示される様々な式に関して、特定の化合物としては、R1が水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであるものが挙げられる。幾つかの化合物では、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。幾つかの化合物では、nは1又は2である。幾つかの化合物では、Xは結合又はSである。他の化合物では、Xは-CR4=、=CR4-、-CR3R4-、-CR4=CR4-、又は-C≡C-であり、例えばR4は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。他の化合物では、Xは-O-、-CR3R4O-、又は-OCR3R4-であり、例えばR3は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。幾つかの化合物では、R3は水素であり、R4はトリフルオロメチルである。幾つかの化合物では、Xは-SO2-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-CR3R4SO2-、又は-SO2CR3R4-であり、例えばR3は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R5は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。他の化合物では、Xは-NR5-、-NR5CONR5-、-CR3R4NR5-、又は-NR5CR3R4-であり、例えばR3は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、各R5は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。本発明の幾つかの化合物は、式:式中、例えばR3はトリフルオロメチルであるに包含される。他の化合物は、式:式中、例えばR3は水素であるに包含される。幾つかの化合物は、式:式中、Z1、Z2、Z3及びZ4のそれぞれは独立して、N又はCR6であり、各R6は独立して、水素、シアノ、ハロゲン、OR7、NR8R9、アミノ、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、各R7は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、各R8は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、各R9は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、mは1~4であるに包含される。或る特定のこのような化合物は、式:の化合物である。他の化合物は、式:式中、例えばR3はトリフルオロメチルであるの化合物である。他の化合物は、式:式中、例えばR3は水素であるの化合物である。上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Z1、Z2、Z3及びZ4の全てがNであるようなものである。他の化合物では、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの3つだけがNである。他の化合物では、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの2つだけがNである。他の化合物では、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの1つだけがNである。他の化合物では、Z1、Z2、Z3及びZ4のいずれもがNではない。幾つかの化合物は、式:式中、Z’1、Z’2及びZ’3のそれぞれは独立して、N、NH、S、O又はCR6であり、各R6は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR7、SR7、NR8R9、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、各R7は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、各R8は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、各R9は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、pは1~3であるの化合物である。或る特定のこのような化合物は、式:の化合物である。他の化合物は、式:式中、例えばR3はトリフルオロメチルであるの化合物である。他の化合物は、式:式中、例えばR3は水素であるの化合物である。上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Z’1、Z’2及びZ’3の全てがN又はNHであるようなものである。他の化合物では、Z’1、Z’2及びZ’3のうちの2つだけがN又はNHである。他の化合物では、Z’1、Z’2及びZ’3のうちの1つだけがN又はNHである。他の化合物では、Z’1、Z’2及びZ’3のいずれもがN又はNHではない。幾つかの化合物は、式:式中、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のそれぞれは独立して、N又はCR10であり、各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、各R11は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、各R12は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、各R13は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であるに包含される。或る特定のこのような化合物は、式:の化合物である。他の化合物は、式:式中、例えばR3はトリフルオロメチルであるの化合物である。他の化合物は、式:式中、例えばR3は水素であるの化合物である。上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4の全てがNであるようなものである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの3つだけがNである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの2つだけがNである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの1つだけがNである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のいずれもがNではない。幾つかの化合物は、式:式中、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のそれぞれは独立して、N又はCR10であり、各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、各R11は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、各R12は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、各R13は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であるの化合物である。或る特定のこのような化合物は、式:の化合物である。他の化合物は、式:式中、例えばR3はトリフルオロメチルであるの化合物である。他の化合物は、式:式中、例えばR3は水素であるの化合物である。上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4の全てがNであるようなものである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの3つだけがNである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの2つだけがNである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの1つだけがNである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のいずれもがNではない。幾つかの化合物は、式:の化合物であり、この置換基は本明細書中で規定される。他の化合物は、式:の化合物であり、この置換基は本明細書中で規定される。他の化合物は、式:の化合物であり、この置換基は本明細書中で規定される。他の化合物は、式:の化合物であり、この置換基は本明細書中で規定される。本明細書に開示される様々な式に関して、特定の化合物としては、A及びEの両方が必要に応じて置換されたフェニルであり、例えばXが-O-、-CR3R4O-、又は-OCR3R4-であり、例えばR3が水素であり、R4がトリフルオロメチルであり、例えばnが1であるものが挙げられる。本発明の特定の化合物は、式III:式中、A2は必要に応じて置換された複素環であり、R1は水素、CORA、COORA、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール、アルキル-複素環、アリール若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール、アルキル-複素環、アリール若しくは複素環であり、R10はハロゲン、水素、CORA、ORA、NRBRC、SO2RA、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、各R14は独立して、ハロゲン、水素、CORA、ORA、NRBRC、SO2RA、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、RAは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、RBは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、RCは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、mは1~4であるの化合物である。幾つかの化合物は、式:の化合物である。幾つかの化合物は、式:式中、各R15は独立して、ハロゲン、水素、CORA、ORA、NRBRC、SO2RA、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、nは1~3であるの化合物である。幾つかの化合物は、式:式中、各R15は独立して、ハロゲン、水素、CORA、ORA、NRBRC、SO2RA、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、pは1~4であるの化合物である。他の化合物は、式:式中、各R15は独立して、ハロゲン、水素、CORA、ORA、NRBRC、SO2RA、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、qは1~2であるの化合物である。幾つかの化合物は、式:式中、各R15は独立して、ハロゲン、水素、CORA、ORA、NRBRC、SO2RA、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール若しくはアルキル-複素環であり、qは1~2であるの化合物である。式IIIの特定の化合物では、A2は芳香族である。他の化合物では、A2は芳香族ではない。幾つかの化合物では、A2は1つ又は複数のハロゲン又は低級アルキルで必要に応じて置換される。幾つかの化合物では、R14は水素又はハロゲンである。幾つかの化合物では、mは1である。幾つかの化合物では、R10は水素又はアミノである。幾つかの化合物では、R1は水素又は低級アルキルである。他の化合物では、R1はCOORAであり、RAはアルキルである。幾つかの化合物では、R2は水素又は低級アルキルである。幾つかの化合物では、R15は水素又は低級アルキル例えばメチルである。幾つかの化合物では、nは1である。幾つかの化合物では、pは1である。幾つかの化合物では、qは1である。本発明は、立体異性体的に純粋である化合物、及びそれらの立体異性体的に豊富な組成物を包含する。立体異性体は、キラルカラム、キラル分割剤又は酵素分割等の標準的な技法を用いて非対称に合成又は分割することができる。例えば、JacquesJetalEnantiomersRacematesandResolutionsWileyInterscienceNewYork1981、WilenSHetalTetrahedron3327251977、ElielELStereochemistryofCarbonCompoundsMcGrawHillNY1962、及びWilenSHTablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp268ELElielEdUnivofNotreDamePressNotreDameIN1972を参照されたい。本発明の特定の化合物は、強力なTPH1阻害剤である。特定の化合物は、TPH1_IC50が約10μM、5μM、2.5μM、1μM、0.75μM、0.5μM、0.4μM、0.3μM、0.2μM、0.1μM又は0.05μM未満である。特定の化合物は、選択的TPH1阻害剤である。特定の化合物は、TPH1_IC50がTPH2_IC50より約10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍又は1000倍低い。哺乳動物例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又はヒトに投与する場合、本発明の或る特定の化合物は、血液脳関門を容易には通らない例えば、血中の化合物の約5パーセント、2.5パーセント、2パーセント、1.5パーセント、1パーセント、0.5パーセント又は0.01パーセント未満が脳に入る。化合物が血液脳関門を通ることができるか又はできないかは、当該技術分野で既知の方法によって求めることができる。例えば、RiantPetalJournalofNeurochemistry514214251988、KastinAJAkerstromVJPharmacolExpTherapeutics2946336362000、WABanksWAetalJPharmacolExpTherapeutics302106210692002を参照されたい。4.3.化合物の合成本発明の化合物を、当該技術分野で既知の方法例えば、2007年8月16日付けで出願された米国特許出願第11/638,677号、2009年6月30日付けで発行された特許文献2を参照されたいにより、及び本明細書中に記載される方法により調製することができる。例えば式Iに関して、Eがフェニルであり、Dが必要に応じて置換されたピラジン、ピリジアジン、ピリジン又はフェニルである化合物をスキーム1に示す方法により一般的に調製することができる:ここで例えばは、である。Xが-OCR3-である化合物を、R3がCF3であり、Dがピリミジンであるスキーム2に示す方法を用いて一般的に調製することができる:ここで例えばAは必要に応じて置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチルである。本発明の化合物を以下のスキーム3に示すアプローチを用いて調製することもできる:ここでP1はR1又は保護性基であり、P2は保護性基であり、P3はOR2又は保護性基であり、X’は例えばO又はNであり、Y1及びY3はハロゲン例えばBr、Cl又は適切な擬ハロゲン化物例えばトリフレートであり、各R’は独立して水素、若しくは必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール、アルキル-複素環、アリール若しくは複素環であり、又はR’が結合する酸素原子とともに環状ジオキサボロラン例えば4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを与える。A基、R1基、R2基、R3基、R6基及びmは本明細書の他の箇所に規定されている。Z’’1部分、Z’’2部分、Z’’3部分及びZ’’4部分も本明細書に規定されているが、上に示したスキームに関して、それらの内の1つがフェニル環に結合することが理解される。例えばZ’’1及びZ’’4は独立してCR10本明細書に規定されるであり得るが、Z’’2はNであり、Z’’3は隣接フェニル環に結合した炭素原子である。上に示した個々の反応を当該技術分野で既知の条件を用いて行うことができる。例えばホウ素とハロゲン含有部分との鈴木カップリングに好適なパラジウム触媒及び条件が既知であり、例を以下に示す。加えて、保護性基の種類及び適切な使用が、それらの除去及び水素等しかしこれらに限定されないの部分との置き換え例えば酸性条件又は塩基性条件下での加水分解の方法と同じように既知である。A部分は二環式例えば必要に応じて置換されたビフェニルであり得る。このような場合、Aを含有する出発材料は以下に示されるように調製することができる:ここでY2はハロゲン又は擬ハロゲンであり、各Rは独立して水素、若しくは必要に応じて置換されたアルキル、アルキル-アリール、アルキル-複素環、アリール若しくは複素環であり、又はRが結合する酸素原子とともに環状ジオキサボロラン例えば4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを与える。Dが必要に応じて置換されたピリミジン又はトリアジンである化合物の調製に対する別のアプローチを以下のスキーム4に示す:式中例えばXはN、O又はSであり、FGは以下に規定される:Eが必要に応じて置換されたフェニルである場合、FGはBOH2であり、Eがである場合、FGはであり、Eがである場合、FGはHである。本発明のこれらの化合物及び他の化合物のエステル誘導体を、Eが必要に応じて置換されたフェニルである以下のスキーム5に示すもののような方法を用いて容易に調製することができる:トリアジン系化合物の調製に対する代替アプローチを以下のスキーム6に示す:環状部分Dは、本発明の化合物に容易に組み込まれる様々な構造のいずれであってもよい。例えばDがオキサゾールである化合物を以下のスキーム7に示されるように調製することができる:当該技術分野で既知の方法を用いて、上に示した合成アプローチは様々な化合物が得られるように容易に変更される。例えばキラルクロマトグラフィ及び当該技術分野で既知の他の技法を、最終生成物の立体異性体を分離するのに使用することができる。例えばJacquesJetalEnantiomersRacematesandResolutionsWileyInterscienceNewYork1981、WilenSHetalTetrahedron3327251977、ElielELStereochemistryofCarbonCompoundsMcGrawHillNY1962、及びWilenSHTablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp268ELElielEdUnivofNotreDamePressNotreDameIN1972を参照されたい。加えて、上記のスキームのうちの幾つかで示されたように、立体異性体的に濃縮された又は純粋な生成物を得るために、合成にキラル出発材料を利用することができる。4.4.使用方法本発明は、転移性骨疾患を治療、管理及び/又は予防する方法であって、それを必要とする患者に治療的に又は予防的に有効な量のTPH阻害剤を投与することを含む、転移性骨疾患を治療、管理及び/又は予防する方法を包含する。骨に転移する可能性があるがんの例としては、前立腺がん、乳がん、肺がん、甲状腺がん及び腎がんが挙げられる。他の例としては、結腸がん及びカルチノイド腫瘍が挙げられる。一実施形態では、転移性骨疾患は骨硬化性造骨性である。本発明の一実施形態では、患者は、放射線療法例えば陽子線放射療法、高密度焦点式超音波法、又は外科手術例えば乳腺切除術、開胸術、睾丸摘出術を受けているか、受けたか、又は受ける予定である。一実施形態は、治療的に又は予防的に有効な量の二次薬を同時に又は異なる時間で患者に投与することを含む。投与経路は同じであっても又は異なっていてもよい。特定の二次薬は原発性のがん又は腫瘍を治療することを目的とするものである。例えば転移性前立腺がんの場合、二次薬は、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬例えばロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、抗アンドロゲン剤例えばフルタミド、ニルタミド、又は副腎阻害剤例えばケトコナゾール、アミノグルテチミドであり得る。二次薬の他の例としては、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチン及びビノレルビンが挙げられる。転移性骨疾患を予防する方法は当業者にとって容易に利用可能な診断法により行うことが可能となる。例えば、PSAレベルの上昇、生体検査及び骨のスキャンを用いて、患者が非転移性のがん例えば骨に転移していない前立腺がんを患っているか否かを判断することができる。転移性骨疾患を予防する一方法は、TPH阻害剤を前立腺がんと診断された患者例えば高いPSAレベルを有する患者に投与することを含む。4.5.薬学的組成物本発明は、1つ又は複数の本発明の化合物を含む薬学的組成物を包含する。或る特定の薬学的組成物は、患者への経口投与、粘膜例えば鼻、舌下、膣、頬側又は直腸投与、非経口例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、又は動脈内投与又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤;カプレット;軟ゼラチンカプセル等のカプセル;カシェーcachets:カプセル;トローチ;ロゼンジ;分散液;坐剤;軟膏;パップ湿布;ペースト;粉末;包帯剤;クリーム;硬膏;液剤;パッチ;エアロゾル例えば鼻用スプレー又は吸入器;ジェル;懸濁液例えば水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルション、又は油中水型液体エマルション、液剤及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形;患者への非経口投与に好適な液体剤形;並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる無菌固体例えば結晶性又は非結晶性の固体が挙げられる。配合物は、投与方式に合わせる必要がある。例えば、胃で分解しやすい化合物の経口投与は、腸溶性コーティングを使用して達成することができる。同様に、配合物は作用部位への活性成分複数も可の送達を容易にする成分を含有し得る。例えば、化合物を、分解酵素から該化合物を保護し、循環系における輸送を容易にし、細胞膜を通るこれらの送達を達成するために、リポソーム配合物で投与することができる。同様に、難溶性化合物は、可溶化剤、乳化剤、及びシクロデキストリン例えばα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、Captisol商標及びEncapsin商標例えば、DavisandBrewsterNatRevDrugDisc3102310342004を参照されたい、Labrasol商標、Labrafil商標、Labrafac商標、cremafor等しかしこれらに限定されないの界面活性剤、並びにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドDMSO、生体適合性油例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物例えばDMSO:トウモロコシ油等しかしこれらに限定されないの非水性溶媒を用いて、液体剤形及び再構成に最適な剤形中に組み込むことができる。難溶性化合物は、当該技術分野で既知の他の技法を使用して懸濁液中に組み込むこともできる。例えば、化合物のナノ粒子を液体に懸濁し、ナノ懸濁液を提供することができる例えば、RabinowNatureRevDrugDisc37857962004を参照されたい。本明細書に記載の化合物のナノ粒子形態は、米国特許出願公開第2004-0164194号、同第2004-0195413号、同第2004-0251332号、同第2005-0042177号、同第2005-0031691号、及び米国特許第5,145,684号、同第5,510,118号、同第5,518,187号、同第5,534,270号、同第5,543,133号、同第5,662,883号、同第5,665,331号、同第5,718,388号、同第5,718,919号、同第5,834,025号、同第5,862,999号、同第6,431,478号、同第6,742,734号、同第6,745,962号これらの各々の全体が参照により本明細書に援用されるに記載の方法により調製することができる。一実施形態では、ナノ粒子形態は、平均粒径が約2000nm未満、約1000nm未満、又は約500nm未満である粒子を含む。剤形の組成、形状及び種類は、典型的には用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、該剤形に含まれる1つ又は複数の活性成分を、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形よりも多量に含有し得る。同様に、非経口剤形は、該剤形に含まれる1つ又は複数の活性成分を、同じ疾患を治療するために使用される経口剤形よりも少量含有し得る。このような差異を明らかにする方法は当業者には明らかである。例えばRemingtonsPharmaceuticalSciences第18版、MackPublishingEastonPA1990を参照されたい。4.5.1.経口剤形経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、錠剤例えばチュアブル錠、カプレット、カプセル及び液体例えば香り付きシロップ等しかしこれらに限定されないの個別の剤形として提供することができる。このような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法により調製することができる。一般には、RemingtonsPharmaceuticalSciences第18版、MackPublishingEastonPA1990を参照されたい。典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、密接な混和物中で活性成分複数も可を少なくとも1つの賦形剤と混ぜ合わせることにより調製する。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態を取ることができる。その投与のしやすさのため、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形である。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技法によりコーティングすることができる。このような剤形は、従来の製薬方法により調製することができる。一般に、薬学的組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体又はその両方と均一かつ密接に混和し、次に生成物を必要に応じて所望の形に成形することにより調製する。崩壊剤を固体剤形に組み込んで、迅速な溶解を容易にすることができる。また、滑剤を組み込んで、剤形例えば錠剤の製造を容易にすることができる。4.5.2.非経口剤形非経口剤形は、皮下、静脈内ボーラス注射を含む、筋肉内及び動脈内を含む様々な経路により患者に投与することができる。典型的にはそれらの投与は汚染物質に対する患者の自然の防御を迂回するため、非経口剤形は特に無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌することができるものとする。非経口剤形の例としては、すぐに注射できる溶液、注射のために薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁することができる乾燥製品、すぐに注射できる懸濁液、及びエマルションが挙げられる。本発明の非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは、当業者に既知である。例としては、注射用水USP;塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル液等の水性ビヒクル;エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等の水混和性ビヒクル;並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル等の非水性ビヒクルが挙げられる。5.実施例5.1.HPLC特徴付け以下の幾つかの合成例において、高速液体クロマトグラフィHPLCの保持時間が与えられる。特に明示のない限り、これらの保持時間を得るのに用いられる様々な条件は、以下に示される:方法A:YMC-PACKODS-A3.0×50mm;溶媒A=90水、10MeOH、0.1TFA;溶媒B=90MeOH、10水、0.1TFA;B4分で0から100へ;流量=2ml/分;観察波長=220nm。方法B:YMC-PACKODS-A3.0×50mm;溶媒A=90水、10MeOH、0.1TFA;溶媒B=90MeOH、10水、0.1TFA;B4分で10から100へ;流量=3ml/分;観察波長=220nm。方法C:YMC-PACKODS-A3.0×50mm;溶媒A=90水、10MeOH、0.1TFA;溶媒B=90MeOH、10水、0.1TFA;B5分で0から100へ;流量=2ml/分;観察波長=220nm。方法D:ShimVPODS4.6×50mm;溶媒A=90水、10MeOH、0.1TFA;溶媒B=90MeOH、10水、0.1TFA;B4分で0から100へ;流量=3ml/分;観察波長=220nm。方法E:ShimVPODS4.6×50mm;溶媒A=90水、10MeOH、0.1TFA;溶媒B=90MeOH、10水、0.1TFA;B4分で0から100へ;流量=3ml/分;観察波長=254nm。方法F:YMC-PACKODS-A4.6×33mm;溶媒A=90水、10MeOH、0.1TFA;溶媒B=90MeOH、10水、0.1TFA;B4分で0から100へ;流量=3ml/分;観察波長=220nm。方法G:YMC-PACKODS-A4.6×50mm;溶媒A=90水、10MeOH、0.1TFA;溶媒B=90MeOH、10水、0.1TFA;B2分で0から100へ;流量=2.5ml/分;観察波長=220nm。方法H:C184.6×20mm;溶媒A=90水、10MeOH、0.1TFA;溶媒B=90MeOH、10水、0.1TFA;B2分で0から100へ;流量=2ml/分;観察波長=220nm。方法I:YMCPACKODS-A3.0×50mm;溶媒A=90水、10MeOH、0.1TFA;溶媒B=90MeOH、10水、0.1TFA;B4分で10から100へ;流量=2ml/分;観察波長=220nm。方法J:YMCPackODS-A3.0×50mm;溶媒A=H2O、0.1TFA;溶媒B=MeOH、0.1TFA;B4分で約10から約90へ;流量=2ml/分;観察波長=220nm。方法K:SunfireC1850mm×4.6mm×3.5μm;溶媒A=10mMNH4OAc水溶液;溶媒B=MeCN;B2分で10から95へ;流量=4.5ml/分;観察波長=220nm。方法L:SunfireC1850mm×4.6mm×3.5μm;溶媒A=10mMNH4OAc;溶媒B=MeCN;B0.8分で2から20へ、次に2分でBを95へ;流量=4.5ml/分;観察波長=220nm。方法M:YMC-PACKODS-A4.6×33mm;溶媒A=90水、10MeOH、0.1TFA;溶媒B=90MeOH、10水、0.1TFA;B5分で0から100へ;流量=2.5ml/分;観察波長=254nm。方法N:YMC-PACKODS-A3.0×50mm;溶媒A=H2O、0.1TFA;溶媒B=MeOH、0.1TFA;B4分で10から90へ;流量=2ml/分;観察波長=220nm及び254nm。方法O:YMC-PACKODS-A3.0×50mm;溶媒A=90水、10MeOH、0.1TFA;溶媒B=90MeOH、10水、0.1TFA;B4分で0から100へ;流量=2ml/分;観察波長=220nm及び254nm。方法P:ShimPackVPODS4.6×50mm;溶媒A=90H2O、10MeOH、1TFA;溶媒B=10H2O、90MeOH、1TFA;B2分で0から100へ;流量=3.5ml/分;観察波長=220nm及び254nm。方法Q:ShimVPODS4.6×50mm;溶媒A=H2O、0.1TFA;溶媒B=MeOH、0.1TFA;B4分で0から100へ;流量=3ml/分;観察波長=254nm。方法R:YMCPackODS-A4.6×33mm;溶媒A=H2O、0.1TFA;溶媒B=MeOH、0.1TFA;B3分で10から90へ;流量2ml/分;観察波長=220nm及び254nm。方法S:YMC-PackODS-A3.0×50mm;溶媒A=90H2O、10MeOH、1TFA;溶媒B=10H2O、90MeOH、1TFA;B4分で10から90へ;流量=2ml/分;観察波長=220nm及び254nm。方法T:YMC-PACKODS-A3.0×50mm;溶媒A=H2O、0.1TFA;溶媒B=MeOH、0.1TFA;B4分で10から90へ;流量=2ml/分;観察波長=220nm及び254nm。方法U:YMC-PACKODS-A3.0×50mm;溶媒A=90水、10MeOH、0.1TFA;溶媒B=90MeOH、10水、0.1TFA;B4分で0から100へ;流量=2ml/分;観察波長=220nm及び254nm。方法V:ShimPackVPODS4.6×50mm;溶媒A=90H2O、10MeOH、1TFA;溶媒B=10H2O、90MeOH、1TFA;B2分で0から100へ;流量=3.5ml/分;観察波長=220nm及び254nm。方法W:ShimVPODS4.6×50mm;溶媒A=H2O、0.1TFA;溶媒B=MeOH、0.1TFA;B4分で0から100へ;流量=3ml/分;観察波長=254nm。方法X:YMCPackODS-A4.6×33mm;溶媒A=H2O、0.1TFA;溶媒B=MeOH、0.1TFA;B3分で10から90へ;流量2ml/分;観察波長=220nm及び254nm。方法Y:YMC-PackODS-A3.0×50mm;溶媒A=90H2O、10MeOH、1TFA;溶媒B=10H2O、90MeOH、1TFA;B4分で10から90へ;流量=2ml/分;観察波長=220nm及び254nm。5.2.S-2-アミノ-3-4-4-アミノ-6-R-1-ナフタレン-2-イルエチルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成2-アミノ-4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン200mg、1.21mmolと、R--1-2-ナフチルエチルアミン207mg、1.21mmolと、ジイソプロピル-エチルアミン3.63mmolとの混合物を150mlの1,4-ジオキサンに溶解した。溶液を90°Cで3時間還流させた。反応LCMSでモニタリングの完了後、溶媒を除去し、反応混合物をCH2Cl2100ml及びH2O100mlで抽出した。有機層を分離し、H2O2×100mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗中間体を得た。粗化合物を20ml容のマイクロ波反応バイアル内の5mlのMeCN及び5mlのH2Oに溶解した。この溶液に、L-p-ボロノ-フェニルアラニン253mg、1.21mmol、炭酸ナトリウム256mg、2.42mmol及び触媒量のジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII42.1mg、0.06mmolを添加した。混合物を封じ込め、150°Cで5分間、マイクロ波反応器内で撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、MeOH及びH2O1:1に溶解し、MeOH/H2O/TFA溶媒系を用いる分取HPLCによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、凍結乾燥器で更に乾燥させて、238mgの2-アミノ-3-{4-[4-アミノ-6-1-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-フェニル}-プロピオン酸を得た収率:46、LC:カラム:YMCPackODS-A3.0×50mm、B=0から100へ、勾配時間=4分、流量=2ml/分、波長=220、溶媒A=90:10の水:MeOH及び0.1TFA、溶媒B=90:10のMeOH:水及び0.1TFA、RT=2.785分、MS:M1=429。NMR:1H-NMR400MHz,CD3OD:δ1.65d,3H、3.22~3.42m,2H、4.3m,1H、5.45m,1H、7.4m,1H、7.6m,4H、7.8m,4H、8.2m,2H。5.3.S-2-アミノ-3-4-4-アミノ-6-R-1-ナフタレン-2-イルエチルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルフェニルプロパン酸の代替合成R-1-1-ナフタレン-2-イルエチルシアノグアニジンを、n-BuOH:H2O1:1中でナフタレンアミン1当量と、二シアン化ナトリウム0.95当量、及びその後5NHCl1当量との混合物を形成することによって調製した。混合物を160°Cで1日、封管内で還流させ、反応の進行をLCMSによってモニタリングした。反応の完了後、溶媒n-BuOHを減圧下で除去し、1NHClを添加して、pHを3~5の範囲に調整した。水溶液をEtOAc2×100mlで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得た。溶媒系としてEtOAc:ヘキサン7:3及び1:1を用いるISCOのカラムクロマトグラフィによって化合物を精製して、1g~22.5g規模に対して48~71収率で白色固体を得た。NMR:1H-NMR400MHz,CD3OD:δ1.5d,3H、5.1m,1H、7.5m,4H、7.8s,1H、7.9m,2H;LCMS:RT1.69、M1:239、収率:71。5.4.S-2-アミノ-3-4-4-アミノ-6-4’-メチルビフェニル-4-イルメチルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成2-アミノ-4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン100mg、0.606mmolと、4’-メチル-ビフェニル-4-イル-メチルアミン142mg、0.606mmolと、炭酸セシウム394mg、1.21mmolとの混合物を5ml容のマイクロ波バイアル内の1,4-ジオキサン1.5ml及びH2O1.5mlに溶解した。混合物を100°Cで15分間、マイクロ波反応器内で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl220mlに溶解し、H2O2×20mlで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた後、真空下で除去した。それから、粗中間体を5ml容のマイクロ波バイアル内の1.5mlのMeCN及び1.5mlのH2Oに溶解した。この溶液に、L-p-ボロノ-フェニルアラニン126mg、0.606mmol、炭酸ナトリウム128mg、1.21mmol及び触媒量のジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII21.1mg、0.03mmolを添加した。混合物を封じ込め、150°Cで5分間、マイクロ波反応器内で撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、MeOH及びH2O1:1に溶解し、MeOH/H2O/TFA溶媒系を用いる分取HPLCによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、凍結乾燥器で更に乾燥させて、21.6mgの2-アミノ-3-4-{4-アミノ-6-[4’-メチル-ビフェニル-4-イルメチル-アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル}-フェニル-プロピオン酸を得たLC:カラム:YMCPackODS-A3.0×50mm、B=0から100へ、勾配時間=4分、流量=2ml/分、波長=220、溶媒A=90:10の水:MeOH及び0.1TFA、溶媒B=90:10のMeOH:水及び0.1TFA、RT=3.096分、MS:M1=455。1HNMR400MHz,CD3ODδ2.33s,3H、3.24~3.44m,2H、4.38m,1H、7.02d,2H、7.42m,2H、7.50~7.60m,6H、8.22m,2H。5.5.S-2-アミノ-3-4-4-モルホリノ-6-ナフタレン-2-イルメチルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成2,4-ジクロロ-6-モルホリン-4-イル-[1,3,5]トリアジン121mg、0.516mmolと、C-ナフタレン-2-イル-メチルアミン塩酸塩100mg、0.516mmolと、炭酸セシウム336mg、1.03mmolとの混合物を5ml容のマイクロ波バイアル内の1,4-ジオキサン1.5ml及びH2O1.5mlに溶解した。混合物を180°Cで600秒間、マイクロ波反応器内で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl210mlに溶解し、H2O2×10mlで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた後、真空下で除去した。残渣を分取HPLCによって精製して、20mgの中間体を得た収率11、M1=356。それから、中間体を2ml容のマイクロ波バイアル内の0.5mlのMeCN及び0.5mlのH2Oに溶解した。この溶液に、L-p-ボロノ-フェニルアラニン11.7mg、0.0562mmol、炭酸ナトリウム11.9mg、0.112mmol及び触媒量のジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII2.0mg、5を添加した。混合物を封じ込め、150°Cで5分間、マイクロ波反応器内で撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、MeOH及びH2O1:1に溶解し、MeOH/H2O/TFA溶媒系を用いる分取HPLCによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、凍結乾燥器で更に乾燥させて、17mgの2-アミノ-3-4-{4-モルホリン-4-イル-6-[ナフタレン-2-イルメチル-アミノ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た収率:63、LC:方法B、RT=3.108分、MS:M1=486。5.6.2S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-1-2-トリフルオロメチルフェニルエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成フッ化テトラブチルアンモニウム0.1ml、テトラヒドロフラン溶液1.0Mを、0°Cで10mlのTHF中における2-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド1.74g、10mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシランTMSCF31.8ml、12mmolの溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。それから、反応混合物を12mlの1NHClで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル3×20mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、2.2gの1-2-トリフルオロメチルフェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノールを得た収率90。NaH80mg、60、3.0mmolを、10mlの無水THF中における1-2-トリフルオロメチルフェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノール244mg、1mmolの溶液に添加した。混合物を20分間撹拌し、2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン164mg、1mmolを添加した後、反応混合物を70°Cで1時間加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル20mlを用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータrotovapによって除去し、267mgの4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-トリフルオロメチルフェニル-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミンを得た収率71。マイクロ波バイアル内で、4-クロロ-2-アミノ-6-[1-2-トリフルオロメチルフェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン33mg、0.1mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン31mg、0.15mmol及び1mlのアセトニトリル、0.7mlの水、0.3mlの1N炭酸ナトリウム水溶液を上記の溶液に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取LCによって精製して、5.6mgの2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-トリフルオロメチルフェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.96m,3H、7.80d,J=8.06Hz,1H、7.74t,J=7.91Hz,1H、7.63t,J=8.06Hz,1H、7.41d,J=8.3Hz,2H、7.21m,1H、6.69s,1H、3.87m,1H、3.34m,1H、3.08m,1H。5.7.2S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-1-p-トリルエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成フッ化テトラブチルアンモニウム0.1ml、テトラヒドロフラン溶液1.0Mを、0°Cで10mlのTHF中における4-メチル-ベンズアルデヒド1.2g、10mmol及びTMSCF31.8ml、12mmolの溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。それから、反応混合物を12mlの1NHClで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル3×20mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、1.6gの1-4-メチルフェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノールを得た収率86。NaH80mg、60、3.0mmolを、10mlの無水THF中における1-4-メチルフェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノール190mg、1mmolの溶液に添加した。混合物を20分間撹拌し、2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン164mg、1mmolを添加した後、反応混合物を70°Cで1時間加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル20mlを用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、209mgの4-クロロ-6-[1-4-メチルフェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミンを得た収率66。マイクロ波バイアルに、4-クロロ-2-アミノ-6-[1-4-メチルフェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン33mg、0.1mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン31mg、0.15mmol、1mlのアセトニトリル、0.7mlの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液0.3ml、1Nを上記溶液に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取LCによって精製して、14.6mgの2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-メチルフェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδ7.94d,J=8.20Hz,2H、7.47d,J=7.24Hz,4H、7.27d,J=8.01Hz,2H、6.80s,1H、6.75m,1H、4.30t,1H、3.21~3.44m,2H、2.37s,3H。5.8.2S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成シクロヘキサンカルバルデヒド0.9g、5mmolを10mlの1,4-ジオキサン水溶液に溶解し、それに200mg10mmolのホウ化水素ナトリウムを添加した。反応を室温で終夜行った。反応の完了後、5mlの10HCl溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、0.8gの1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロ-エタノールを得た収率88。NaH80mg、60、3.0mmolを、10mlの無水THF中における1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロ-エタノール182mg、1mmolの溶液に添加し、混合物を20分間撹拌して、2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン164mg、1mmolを添加した後、反応混合物を70°Cで1時間加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル20mlを用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、202mgの4-クロロ-6-[1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミンを得た収率65。マイクロ波バイアル内で、4-クロロ-2-アミノ-6-[1-シクロヘキサン-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン33mg、0.1mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン31mg、0.15mmol及び1mlのアセトニトリル、0.7mlの水、0.3mlの炭酸ナトリウム水溶液1Mを上記の溶液に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を2.5mlのメタノールに溶解し、生成物を分取LCによって精製して、4.9mgの2-アミノ-3-{4-[2-アミノ-6-1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3Clδ7.95d,J=8.39Hz,2H、7.49d,J=8.39Hz,2H、6.72s,1H、5.90m,1H、4.33t,1H、3.21~3.44m,2H、1.73~2.00m,6H、1.23~1.39m,5H。5.9.S-2-アミノ-3-4-6-2-フルオロフェノキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成NaH80mg、60、3.0mmolを、10mlの無水THF中における2-フルオロフェノール112mg、1mmolの溶液に添加し、混合物を20分間撹拌して、4,6-ジクロロ-ピリミジン149mg、1mmolを添加した後、反応混合物を70°Cで1時間加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル20mlを用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、146mgの4-クロロ-6-2-フルオロフェノキシ-ピリミジンを得た収率65。マイクロ波バイアル2ml容に、4-クロロ-6-[2-フルオロフェノキシ]-ピリミジン33mg、0.1mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン31mg、0.15mmol、及び1mlのアセトニトリル、0.7mlの水を投入し、0.3mlの炭酸ナトリウム水溶液1Mを上記溶液に添加し、その後5モルジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を2.5mlのメタノールに溶解し、生成物を分取LCで精製して、4.9mgの2-アミノ-3-{4-[2-アミノ-6-1-2-フルオロフェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.74s,1H、8.17d,J=8.06Hz,2H、7.63s,1H、7.50d,J=8.06Hz,2H、7.30m,5H、4.33m,1H、3.34m,1H。5.10.2S-2-アミノ-3-4-4-3-4-クロロフェニルピペリジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成3-4-クロロフェニルピペリジン232mg、1mmolを、0°Cで10mlのTHF中における2,4-ジクロロトリアジン149.97mg、1mmol及び300mgのジイソプロピルエチルアミンの溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。生成物を酢酸エチル3×20mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、328mgの2-クロロ-4-[3-4-クロロフェニル-ピペリジン-1-イル]-[1,3,5]トリアジンを得た。マイクロ波バイアルに、2-クロロ-4-[3-4-クロロフェニル-ピペリジン-1-イル]-[1,3,5]トリアジン62mg、0.2mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン60mg、0.3mmol、1mlのアセトニトリル、及び0.7mlの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液0.6ml、1Mを溶液に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取LCによって精製して、5.1mgの2-アミノ-3-4-{4-[3-4-クロロフェニル-ピペリジン-1-イル]-[1,3,5]トリアジン-2-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR400MHz,CD3Clδ8.58d,2H、8.05d,2H、7.47m,5H、4.96m,1H、4.23m,2H、3.21~3.44m,4H、2.37m,5H。5.11.2S-2-アミノ-3-4-4-アミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成NaH80mg、60、3.0mmolを、10mlの無水1,4-ジオキサン中における2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エタノール176mg、1mmolの溶液に添加した。混合物を20分間撹拌した後、30mlの1,4-ジオキサン中における2-アミノ-4,6-ジクロロ-トリアジン164mg、1mmolの溶液に0°Cで1時間かけて添加した。それから、反応混合物を室温まで加温した。反応の完了後、5mlの水を添加し、酢酸エチル20mlを用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、198mgの4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エトキシ]-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミンを得た収率65。マイクロ波バイアルに、4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エトキシ]-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミン33mg、0.1mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン31mg、0.15mmol、1mlのアセトニトリル、及び0.7mlの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液0.3ml、1Mを上記溶液に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取LCで精製して、3.2mgの2-アミノ-3-{4-[4-アミノ-6-1-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδ8.22d,J=8.20Hz,2H、7.52m,2H、7.33m,5H、6.62m,1H、4.19t,1H、3.1~3.33m,2H。5.12.S-2-アミノ-3-5-4-アミノ-6-R-1-ナフタレン-2-イルエチルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルピリジン-2-イルプロパン酸の合成マイクロ波バイアルに、6-クロロ-N-[1-ナフタレン-2-イル-エチル]-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン30mg、0.1mmol、2-boc保護アミノ-3-{5-[4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン-2-イル-]-プロピオン酸50mg、0.15mmol、1mlのアセトニトリル、及び0.7mlの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液0.3ml、1Nを溶液に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取LCによって精製して、7mgのboc保護2-アミノ-3-{5-[4-アミノ-6-1-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ピリジン-2-イル}プロピオン酸を得た。上記の生成物7.0mgを0.1mlの10TFA/DCM溶液に2時間かけて溶解し、1.1mgの2-アミノ-3-{3-[4-アミノ-6-1-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ピリジン-2-イル}プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3Clδ9.35d,1H、8.57m,1H、7.85m,4H、7.45m,4H、6.94s,1H、5.58m,1H、4.72m,2H、4.44m,1H、1.42d,3H。5.13.S-2-アミノ-3-3-4-アミノ-6-R-1-ナフタレン-2-イルエチルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパン酸の合成6-クロロ-N-[1-ナフタレン-2-イル-エチル]-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン30mg、0.1mmol、2-boc保護アミノ-3-{3-[4,4,5,5,-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピラゾール-1-イル]-プロピオン酸50mg、0.15mmol、1mlのアセトニトリル、及び0.7mlの水、炭酸ナトリウム水溶液0.3ml、1Nをマイクロ波バイアルに添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取LCで精製して、6.8mgのboc保護2-アミノ-3-{3-[4-アミノ-6-1-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ピラゾール-1-イル}プロピオン酸を得た。上記の生成物6.8mgを0.1mlの10TFA/DCM溶液中で2時間撹拌し、3mgの2-アミノ-3-{3-[4-アミノ-6-1-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ピラゾール-1-イル}プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3Clδ8.52s,1H、8.21s,1H、7.74m,4H、7.36m,3H、5.35m,1H、4.72m,2H、4.44m,1H、1.55d,3H。5.14.S-2-アミノ-3-4’-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルアミノビフェニル-4-イルプロパン酸の合成トリアセトキシホウ化水素ナトリウム470mg、2.21mmolを、10mlの1,2-ジクロロエタンDCE中における4-ブロモ-フェニルアミン252mg、1.47mmol及び3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド324mg、1.47mmolの溶液に添加し、0.5mlのHOAcを添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、15mlのDCEを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、656mgの粗4-ブロモ-フェニル-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル-アミンを得た。それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。マイクロ波用のEmrysプロセスバイアル2ml~5ml容に、4-ブロモ-フェニル-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル-アミン84mg、0.22mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン46mg、0.22mmol、及び2mlのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液2ml、1Mを上記溶液に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解し、分取LCで精製して、5mgの2-アミノ-3-[4’-3-シクロペンチルオキシcyclopentyloxy-4-メトキシ-ベンジルアミノ-ビフェニル-4-イル]-プロピオン酸を得た収率5。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ1.46m,2H、1.62m,4H、3.01m,2H、3.64s,3H、4.14s,3H、4.66m,1H、6.61d,2H、6.81s,2H、6.88s,1H、7.18d,2H、7.31d,2H、7.44d,2H、7.60m,1H、8.19s,3H。5.15.S-2-アミノ-3-4-6-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルアミノピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成トリアセトキシホウ化水素ナトリウム985mg、4.65mmolを、25mlのDCE中における6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン200mg、1.55mmol及び3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド682mg、3.1mmolの溶液に添加した。1mlのHOAcを添加し、混合物を50°Cで終夜撹拌した後、25mlのDCEを添加した。有機相を水で洗浄し、生成物をカラムシリカゲル、ヘキサン:EtOAc5:1で精製して、64mgの6-クロロ-ピリミジン-4-イル-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル-アミンを得た収率12。マイクロ波用のEmrysプロセスバイアル2ml~5ml容に、6-クロロ-ピリミジン-4-イル-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル-アミン64mg、0.19mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン40mg、0.19mmol、及び2mlのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液2ml、1Mを上記溶液に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解し、分取LCで精製して、5.3mgの2-アミノ-3-{4-[6-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル]-フェニル}-プロピオン酸を得た収率6。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ1.46m,2H、1.62m,4H、3.01m,2H、3.08m,2H、3.65s,3H、4.20m,1H、4.46d,2H、4.68m,1H、6.82t,2H、6.87d,2H、7.40d,2H、7.90s,2H、8.25s,2H、8.6s,1H。5.16.S-2-アミノ-3-4-6-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルアミノピラジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成トリアセトキシホウ化水素ナトリウム1315mg、6.2mmolを、50mlのDCE中における6-クロロ-ピラジン-2-イル-アミン400mg、3.10mmol及び3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド818mg、3.7mmolの溶液に添加し、1mlのHOAcを添加して、混合物を50°Cで終夜撹拌した後、更に50mlのDCEを添加した。有機相を水で洗浄し、生成物をカラムシリカゲル、ヘキサン:EtOAc6:1で精製して、50mgの6-クロロ-ピラジン-2-イル-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル-アミンを得た収率10。マイクロ波用のEmrysプロセスバイアル2ml~5ml容に、6-クロロ-ピラジン-2-イル-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル-アミン50mg、0.15mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン31mg、0.15mmol、及び2mlのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液2ml、1Mを溶液に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解し、生成物を分取LCで精製して、5.5mgの2-アミノ-3-{4-[6-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジルアミノ-ピラジン-2-イル]-フェニル}-プロピオン酸を得た収率6。1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ1.46m,2H、1.62m,4H、3.01m,2H、3.08m,2H、3.65s,3H、4.0m,1H、4.45d,2H、4.65m,1H、6.90s,2H、6.95s,1H、7.32d,2H、7.60t,1H、7.90s,1H、7.95d,2H、8.25s,1H。5.17.S-2-アミノ-3-4-5-4’-メチルビフェニル-2-イルメチルアミノピラジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成トリアセトキシホウ化水素ナトリウム215mg、1.02mmolを、5mlのDCE中における4’-メチル-ビフェニル-2-カルバルデヒド及び5-ブロモ-ピラジン-2-イルアミンの溶液に添加し、0.1mlのHOAcを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した後、5mlのDCEを添加した。有機相を水で洗浄し、カラムシリカゲル、ヘキサン:EtOAc6:1で精製して、100mgの5-ブロモ-ピラジン-2-イル-4’-メチル-ビフェニル-2-イルメチル-アミンを得た収率55。マイクロ波用のEmrysプロセスバイアル2ml~5ml容に、5-ブロモ-ピラジン-2-イル-4’-メチル-ビフェニル-2-イルメチル-アミン25mg、0.071mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン22mg、0.11mmol、及び1mlのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液1ml、1Mを溶液に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解し、生成物を分取LCで精製して、19mgの2-アミノ-3-{4-[6-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジルアミノ-ピラジン-2-イル]-フェニル}-プロピオン酸を得た収率63。1H-NMR400MHz,CD3OD:δ2.22s,3H、3.09m,1H、3.25m,1H、4.18t,1H、4.40s,2H、7.07d,2H、7.14m,3H、7.24m,4H、7.36m,1H、7.72d,2H、7.84s,1H、8.20d,1H。5.18.2S-2-アミノ-3-4-6-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエトキシ-ピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成NaH60、120mg、3.0mmolを、5mlのTHF中における2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エタノール350mg、2.03mmolの溶液に添加した。混合物を室温で20分間撹拌した。4,6-ジクロロ-ピリミジン300mg、2.03mmolを添加した後、反応混合物を70°Cで1時間加熱した。冷却後、THFを蒸発させ、残渣を得て、これを15mlのEtOAcに溶解した後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、550mgの4-クロロ-6-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エトキシ-ピリミジンを得た収率95。マイクロ波用のEmrysプロセスバイアル2ml~5ml容に、4-クロロ-6-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エトキシ-ピリミジン30mg、0.11mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン32mg、0.16mmol、1mlのアセトニトリル、及び0.6mlの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液0.42ml、1Mを上記溶液に添加し、その後10モルパーセントのPOPd2ジ-μ-クロロジクロロビスジ-tert-ブチルホスフィニト-κPジパラジウム酸二水素を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって120°Cまで30分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解し、生成物を分取LCで精製して、4.8mgの2-アミノ-3-{4-[6-2,2,2-トリフルオロ-1-フェニル-エトキシ-ピリミジン-4-イル]-フェニル}-プロピオン酸を得た収率11。1H-NMR400MHz,CD3OD:δ3.20m,1H、3.40m,1H、4.25t,1H、6.82dd,1H、7.43m,5H、7.57s,1H、7.60m,2H、8.10d,2H、8.75s,1H。5.19.2S-2-アミノ-3-4-6-1-3,4-ジフルオロフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成THF中におけるフッ化テトラブチルアンモニウムTBAF、0.1ml、1Mを、0°Cで10mlのTHF中における3,4-ジフルオロ-ベンズアルデヒド1.42g、10mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシラン1.70g、12mmolの溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。反応混合物を12mlの1MHClで処理し、終夜撹拌した。生成物をジクロロメタン3×20mlで抽出し、有機層を組み合わせて、シリカゲルパッドに通した。有機溶媒を蒸発させて、1.9gの1-3,4-ジフルオロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノールを得た収率90。NaH80mg、60、3.0mmolを、5mlのTHF中における1-3,4-ジフルオロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノール212mg、1mmolの溶液に添加し、混合物を20分間室温で撹拌した。4,6-ジクロロ-ピリミジン149mg、1mmolを添加した後、反応混合物を70°Cで1時間加熱した。冷却後、THFを蒸発させた。残渣を15mlのEtOAcに溶解した後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、230mgの4-クロロ-6-[1-3,4-ジフルオロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジンを得た収率70。マイクロ波用のEmrysプロセスバイアル2ml~5ml容に、4-クロロ-6-[1-3,4-ジフルオロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン33mg、0.1mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン31mg、0.15mmol、1mlのアセトニトリル、及び0.7mlの水を投入した。炭酸ナトリウム水溶液0.3ml、1Mを上記溶液に添加し、その後5モルジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取LCによって精製して、10mgの2-アミノ-3-4-{6-[1-3,4-ジフルオロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た収率21。1H-NMR400MHz,CD3OD:δ3.11m,1H、3.27m,1H、4.19dd,1H、6.78q,1H、7.26m,2H、7.35d,3H、7.49m,2H、8.02d,2H、8.66s,1H。5.20.S-2-アミノ-3-4-5-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルアミノ-ピラジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成ジクロロメタン10ml中における3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド417mg、1.895mmolと、2-アミノ-5-ブロモピラジン300mg、1.724mmolと、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム1.5当量と、氷酢酸3当量との混合物を室温で終夜撹拌した。それから、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをISCOSiO2フラッシュカラムクロマトグラフィヘキサン/酢酸エチル=100/0から3/2へによって精製して、約400mgの6-ブロモ-ピラジン-2-イル-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル-アミンを得た収率:61。5ml容のマイクロ波バイアルに、上記の6-ブロモ-ピラジン-2-イル-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル-アミン50mg、0.132mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン30mg、0.144mmol、Na2CO331mg、0.288mmol、アセトニトリル2ml、及び水2ml、ジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウム5mg、0.007mmolを添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波放射下150°Cで5分間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、YMC-PackODS100×30mm内径カラムMeOH/H2O/TFA溶媒系を用いる逆相分取HPLCによって分離した。純度の高い画分を真空下で濃縮した。それから、生成物を5mlの水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥させて、トリフルオロ塩として表題の化合物を得た12mg、20。1HNMRCD3ODδ8.41s,1H、7.99s,1H、7.83d,J=9.0Hz,2H、7.37d,J=6.0Hz,2H、6.90~6.95m,3H、4.78m,1H、4.50s,2H、4.22~4.26m,1H、3.79s,3H、3.12~3.39m,2H、1.80~1.81m,6H、1.60m,2H。M1=463。5.21.S-2-アミノ-3-4-5-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル-メチルアミノピラジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成アセトニトリル10ml中における6-ブロモ-ピラジン-2-イル-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル-アミン70mg、0.185mmolの溶液に、ホルムアルデヒド18.5mmol及びシアノホウ化水素ナトリウム17mg、0.278mmolを添加した。それから、濃HCl水溶液をpHが約2になるまで滴加した。混合物を室温で約6時間撹拌した。それから、それを酢酸エチルで希釈し、水3×5mlで洗浄して、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空によって除去し、70mgの粗生成物5-ブロモ-ピラジン-2-イル-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル-メチル-アミンを得て粗収率95、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。5-ブロモ-ピラジン-2-イル-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル-メチル-アミン37mg、0.094mmolを上記のように鈴木カップリング反応にかけ、6mgの表題の化合物を得た収率:13。1HNMRCD3ODδ8.59s,1H、8.12s,1H、7.85d,2H、7.39d,2H、6.81~6.91m,3H、4.72m,1H、4.30m,1H、3.79s,3H、3.20~3.40m,2H、3.18s,3H、3.79s,3H、1.80m,6H、1.58m,2H。M1=477。5.22.S-2-アミノ-3-4-5-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルアミノピラジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成無水メタノール3ml中における1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド142mg、1.145mmolと、2-アミノ-5-ブロモピラジン200mg、1.149mmolと、ボラントリメチルアミン錯体126mg、1.73mmolと、氷酢酸137mg、2.29mmolとの混合物を室温で終夜撹拌した。それから、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物として、300mgの5-ブロモ-ピラジン-2-イル-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルアミンを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程の反応に使用した粗収率:93。5-ブロモ-ピラジン-2-イル-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルアミン40mg、0.142mmolを上記のように鈴木カップリング反応に用い、19mgの表題の化合物を得た収率:36.5。1HNMRCD3ODδ8.48s,1H、8.05s,1H、7.87d,2H、7.39d,2H、6.10s,1H、4.81s,2H、4.30m,1H、3.83s,3H、3.11~3.38m,2H、2.10s,3H。M1=367。5.23.S-2-アミノ-3-4-4-アミノ-6-S-1-ナフタレン-2-イルエチルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルオキシフェニルプロパン酸の合成250ml容のフラスコに、R--1-2-ナフチルエチルアミン400mg、2.424mmol、2-アミノ-4,6-ジクロロトリアジン373mg、2.181mmol、無水1,4-ジオキサン40ml、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン1ml、5.732mmolを添加し、約4時間穏やかに加熱還流させた。二置換生成物の形成を避けるために、反応を注意深くモニタリングした反応が長いほど、より多くの二置換生成物が形成されることが観察された。4時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。水を残渣に添加し、溶液を2分~3分超音波処理した。それから、溶媒を濾過し、水で洗浄して、乾燥させ、540mg粗収率83の一塩化物、6-クロロ-N-1-ナフタレン-2-イル-エチル-[1,3,5]トリアジン-2,2-ジアミンを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程の反応に使用した。イソプロパノール8ml中における6-クロロ-N-1-ナフタレン-2-イル-エチル-[1,3,5]トリアジン-2,2-ジアミン90mg、0.300mmolと、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-ヒドロキシ-フェニル-プロピオン酸tert-ブチルエステル102mg、0.303mmolと、炭酸カリウム82mg、0.594mmolとの混合物を終夜還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した後、メタノール/水90:10の混合物に再び溶解し、SunfireC18OBD100×30mm内径カラムMeOH/H2O/TFA溶媒系を用いる分取LCによって精製した。純度の高い画分を組み合わせて、濃縮し、50mgの純生成物、3-{4-[4-アミノ-6-1-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルオキシ]-フェニル}2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸tert-ブチルエステルを得た収率28。上記の生成物50mg、0.083mmolをトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン8ml/2mlに溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。それから、残渣をメタノール/水90:10の混合物に再び溶解し、SunfireC18OBD100×30mm内径カラムMeOH/H2O/TFA溶媒系を用いる分取LCによって精製した。純度の高い画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し、約4mlを得て、それを凍結し、凍結乾燥させて、TFA塩として4mgの表題の化合物を得た収率11。1HNMRCD3ODδ7.37~7.81m,8H、7.19m,2H、6.98m,1H、5.37m,1H、4.19m,1H、3.17~3.38m,2H、1.56m,3H。M1=445。5.24.S-2-アミノ-3-4-4-アミノ-6-R-1-ビフェニル-2-イル-2,2,2-トリフルオロエトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成THF8ml中における1-ビフェニル-2-イル-2,2,2-トリフルオロ-エタノン300mg、1.2mmolと、ボランテトラヒドロフラン錯体1.2ml、THF溶液1M、1.2mmolと、S-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン0.24ml、トルエン溶液1M、0.24mmolとの混合物を室温で終夜撹拌した。数滴の濃HClを添加し、混合物を30分間撹拌した。生成物をSiO2クロマトグラフィヘキサン/酢酸エチル=100/0から3/1へによって精製して、290mgの1-ビフェニル-2-イル-2,2,2-トリフルオロ-エタノールを得た収率96。上記のアルコール290mg、1.151mmolを無水THF10mlに溶解した。水素化ナトリウム55mg、1.375mmolを一度に全て添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。それから、溶液をTHF20ml中における2-アミノ-4,6-ジクロロ-トリアジン190mg、1.152mmolの懸濁液が入ったフラスコに移した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、濃縮して、400mgの粗生成物2-アミノ-4-1-ビフェニル-2-イル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-6-クロロ-トリアジンを得た。2-アミノ-4-1-ビフェニル-2-イル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-6-クロロ-トリアジン40mg、0.105mmolを、上記と同じ鈴木カップリング反応にかけ、5mgの表題の化合物を得た収率:9.4。1HNMRCD3ODδ8.18d,2H、7.86m,1H、7.40~7.52m,9H、7.32m,1H、7.07m,1H、4.32m,1H、3.22~3.41m,2H。M1=510。5.25.2S-2-アミノ-3-4-4-アミノ-6-1-6,8-ジフルオロナフタレン-2-イルエチルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成三つ口フラスコ内に、ヨウ化銅CuI299mg、1.515mmol及び塩化リチウムLiCl145mg、3.452mmolを窒素下で無水THF60mlに添加した。淡黄色の溶液が得られるまで、混合物を室温で撹拌した。0°Cに冷却した後、メチルビニルケトン及びクロロトリメチルシランを添加し、橙色が観察されるまで混合物を撹拌した約20分。約-40°Cに冷却した後、THF0.5M中における3,5-ジフルオロフェニルマグネシウム臭化物27.65ml、13.8mmolの溶液をゆっくり添加した。反応混合物を約-40°Cで0.5時間撹拌した後、冷浴を取り外し、温度を室温までゆっくりと上昇させた。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン4×20mlで抽出した。回収した抽出物を10冷NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、3,5-ジフルオロフェニル-1-トリメチルシリルオキシアルケンを得て2.03g、7.929mmol、粗収率57、それを更なる精製を行うことなく後続の反応に使用した。炭酸カルシウム粉末3.806g、38.06mmol及びエチルビニルエーテル2.184g、30.329mmolをメタノール40ml中における硝酸セリウムアンモニウム10.430g、19.033mmolの溶液に窒素雰囲気下で添加した。得られた懸濁液に、エチルビニル6ml、4.518g、62.75mmol中における上記で生成された3,5-ジフルオロフェニル-1-トリメチルシリルオキシアルケン2.03g、7.929mmolの溶液を激しく撹拌しながら滴加し、混合物を室温で終夜撹拌した。セライト層を通して固体を濾過し、濾液を最初の容量の4分の1まで濃縮した。得られた濃い混合物を、1:1v/vのジエチルエーテル-10NaHCO3水溶液に激しく撹拌しながらゆっくり注いだ。析出物を濾別し、エーテル溶液を分離し、溶媒を減圧下で蒸発させ、透明な液体を得た。メタノール4ml中における得られた液体非環状酢酸と環状酢酸との混合物の溶液を80硫酸水溶液中におけるジクロロジシアノベンゾキノン1.77g、7.797mmolの懸濁液に0°Cで滴加した。添加完了後、氷浴を取り外し、撹拌を30分間続けた。混合物を氷水に注ぎ、得られた茶色の析出物を濾過し、アセトンに溶解した。シリカゲルを添加し、プラグを作製して、粗生成物をクロマトグラフィヘキサン/酢酸エチル=100/0から3/1へによって精製して、明黄色の固体として760mgの1-5,7-ジフルオロ-ナフタレン-2-イル-エタノンを得た2工程収率で48。上記のケトン760mg、3.689mmolをメタノール40mlに溶解した。それから、酢酸アンモニウム2.841g、36.896mmol、シアノホウ化水素ナトリウム232mg、3.389mmol、及びモレキュラーシーブス3Å、7.6gを添加した。混合物を室温で2日間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水に溶解し、pHが約2になるまで濃HCl水溶液を滴加した。それから、混合物を酢酸エチルで抽出し、最終生成物ではないunfinishedケトン及び他の副生成物を除去した。水層を水酸化ナトリウム水溶液1MでpHが約10となるまで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出して、有機層を組み合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、290mgの1-5,7-ジフルオロ-ナフタレン-2-イル-エチルアミンを得た収率38。新たに生成されたアミン290mg、1.401mmolを無水1,4-ジオキサン60ml中における2-アミノ-4,6-ジクロロトリアジン277mg、1.678mmolの懸濁液に直接添加した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1ml、5.732mmolを添加した。混合物を約3時間穏やかに加熱還流させた。それから、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣に水を添加し、混合物を2分~3分超音波処理した。得られた固体を濾過し、水で洗浄して、乾燥させて、395mg粗収率60の6-クロロ-N-[1-6,8-ジフルオロ-ナフタレン-2-イル-エチル]-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンを得て、それを更なる精製を行うことなく直接次の工程の反応に使用した。上で生成された一塩化物48mg、0.144mmolを上記と同じ鈴木カップリング反応にかけ、12mgの表題の生成物を得た収率:17.9。1HNMRCD3ODδ8.14~8.22m,2H、8.05m,1H、7.92m,1H、7.63m,1H、7.32~7.51m,3H、7.11m,1H、5.48m,1H、4.13m,1H、3.13~3.41m,2H、1.66d,3H。M1=465。5.26.2S-2-アミノ-3-4-4-アミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-1-3’-メチルビフェニル-2-イルエトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成THF3ml中における3’-メチル-1-ビフェニル-2-カルバルデヒド500mg、2.551mmolと、トリフルオロメチルトリメチルシラン435mg、3.061mmolとの混合物に、0°Cでテトラブチルアンモニウムフッ化物13mg、0.05mmolを添加した。温度を室温まで加温した。混合物を室温で5時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4によって乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物として、660mg粗収率97の2,2,2-トリフルオロ-1-3’-メチル-ビフェニル-2-イル-エタノールを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。上記で生成されたアルコール660mg、2.481mmolを無水1,4-ジオキサン10mlに溶解した。水素化ナトリウム119mg、鉱油中60、2.975mmolを一度に全て添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶液を1,4-ジオキサン70ml中における2-アミノ-4,6-ジクロロ-トリアジン491mg、2.976mmolの懸濁液が入ったフラスコに移した。混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁して、それを水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、濃縮して、所望の生成物2-アミノ-4-1-3’-メチル-ビフェニル-2-イル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-6-クロロ-トリアジンを約57、及び副生成物二置換生成物を約43含有する790mgの粗生成物を得た。粗生成物を更なる精製を行うことなく使用した。2-アミノ-4-1-3’-メチル-ビフェニル-2-イル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-6-クロロ-トリアジン98mg、純度57、0.142mmolを用いて、上記と同じ鈴木カップリング反応を行い、9mgの表題の化合物を得た収率:12.0。1HNMRCD3ODδ8.09m,2H、7.85m,1H、7.50m,2H、7.28~7.43m,5H、7.17~7.26m,2H、7.18m,1H、3.85m,1H、3.08~3.44m,2H、2.33s,3H。M1=524。5.27.S-2-アミノ-3-4-5-3,4-ジメトキシフェニルカルバモイル-ピラジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成ジクロロメタン20ml中における3,4-ジメトキシフェニルアミン0.306g、2mmolと、トリエチルアミン0.557ml、4mmolとの混合物に、0°C~5°Cで5-クロロ-ピラジン-2-カルボニル塩化物0.354g、2mmolを添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を塩化メチレン20mlで希釈し、飽和NaHCO320ml、ブライン20mlで洗浄し、乾燥させて無水Na2SO4、濃縮して、0.42gの粗5-クロロ-ピラジン-2カルボン酸3,4-ジメトキシ-フェニル-アミドを得て、それを次の反応に直接使用した。5-クロロ-ピラジン-2カルボン酸3,4-ジメトキシ-フェニル-アミド0.18g、0.61mmol、L-p-ボロノフェニルアラニン0.146g、0.70mmol、CH3CN2.5ml、H2O2.5ml、Na2CO30.129g、1.22mmolをマイクロ波バイアル内で混ぜ合わせた。混合物を封じ込め、150°Cで5分間維持した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をメタノール/水1:1に溶解し、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCによって精製して、TFA塩として2-アミノ-3-{4-[5-3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル-ピラジン-2-イル]-フェニル}-プロピオン酸を得たHPLC:方法A、保持時間=2.846分、LCMSM1423。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.10~3.30m,2H、3.72d,6H、4.05m,1H、7.42~7.62m,4H、8.22m,3H、9.30m,2H。5.28.S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-4-2-トリフルオロメチルフェニル-ピペリジン-1-イルピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン0.164g、1mmol、4-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピペリジン塩酸塩0.266g、1mmol、及び炭酸セシウム0.684g、2.1mmolを、20ml容のマイクロ波バイアル内の1,4-ジオキサン5mlと、H2O5mlとの混合物に溶解した。混合物をマイクロ波反応器内、210°Cで20分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl220ml中における5メタノールに溶解し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗中間体4-クロロ-6-[4-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-2-イルアミン0.42gを得て、それを以下の工程で直接使用した。粗中間体0.42g、L-p-ボロノ-フェニルアラニン0.209g、1mmol、炭酸ナトリウム0.210g、2mmol、及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII35mg、0.05mmolを、10ml容のマイクロ波バイアル内のMeCN2.5mlと、H2O2.5mlとの混合物に溶解した。バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、150°Cで6分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をMeOH及びH2O1:1に溶解し、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCによって精製して、TFA塩として2-アミノ-3-4-{4-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。HPLC:方法A、保持時間=3.203分。LCMSM1486。1HNMR400MHz,CD3ODδ1.80~2.20m,5H、3.0~3.16m,2H、3.22~3.42m,2H、4.22t,1H、4.42~4.54m,1H、5.22~5.34m,1H、6.80s,1H、7.40t,1H、7.50~7.60m,4H、7.68d,1H、7.82d,2H。5.29.S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-ナフタレン-2-イルエチルアミノピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン0.164g、1mmol、R--1-2-ナフチル-エチルアミン0.171g、1mmol、及び炭酸セシウム0.358g、1.1mmolを、20ml容のマイクロ波バイアル内の1,4-ジオキサン4mlと、H2O4mlとの混合物に溶解した。バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、210°Cで20分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl250mlに溶解し、水20ml、ブライン20mlで洗浄して、乾燥させNa2SO4、濃縮して、粗中間体6-クロロ-N-4-ナフタレン-2-イル-エチル-ピリミジン-2,4-ジアミン0.270gを得て、それを以下の工程で直接使用した。粗中間体0.27g、L-p-ボロノ-フェニルアラニン0.210g、1mmol、炭酸ナトリウム0.210g、2mmol、及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII25mg、0.036mmolを、マイクロ波バイアル内のMeCN2.5mlと、H2O2.5mlとの混合物に溶解した。バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、150°Cで6分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をMeOH及びH2O1:1に溶解し、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCによって精製して、TFA塩として2-アミノ-3-{4-[2-アミノ-6-1-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ-ピリミジン-4-イル]-フェニル}-プロピオン酸を得た。HPLC:方法A、保持時間=3.276分。LCMSM1428。1HNMR400MHz,CD3ODδ1.68d,3H、3.22~3.40m,2H、4.30t,1H、5.60q,1H、6.42s,1H、7.42~7.54m,5H、7.72m,2H、7.82~7.84m,4H。5.30.S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-メチル-R-1-ナフタレン-2-イルエチルアミノピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン0.327g、2mmol、メチル-1-ナフタレン-2-イル-エチル-アミン0.360g、2mmol、及び炭酸セシウム0.717g、2.2mmolを20ml容のマイクロ波バイアル内の1,4-ジオキサン7.5mlと、H2O7.5mlとの混合物に溶解した。バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、210°Cで20分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl250mlに溶解し、水20ml、ブライン20mlで洗浄して、乾燥させNa2SO4、濃縮して、粗中間体6-クロロ-N-4-メチル-N-4-1-ナフタレン-2-イル-エチル-ピリミジン-2,4-ジアミン0.600gを得て、それを以下の工程で直接使用した。粗中間体0.30g、L-p-ボロノ-フェニルアラニン0.210g、1mmol、炭酸ナトリウム0.210g、2mmol、及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII25mg、0.036mmolを、マイクロ波バイアル内のMeCN2.5mlと、H2O2.5mlとの混合物に溶解した。バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、150°Cで6分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をMeOH及びH2O1:1に溶解し、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCによって精製して、TFA塩として2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[メチル-1-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得たHPLC:方法C、保持時間=2.945分、LCMSM1442。1HNMR400MHz,CD3ODδ1.70m,3H、2.92s,3H、3.22~3.42m,2H、4.28m,1H、6.60s,1H、6.72m,1H、7.40~7.92m,11H。5.31.S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-S-2,2,2-トリフルオロ-1-6-メトキシナフタレン-2-イルエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン0.096g、0.6mmol、2,2,2-トリフルオロ-1-6-メトキシ-ナフタレン-2-イル-エタノール0.140g、0.55mmol、及びNaH96mg、0.60mmolを窒素雰囲気下で無水ジオキサン20mlに添加した。反応物reactionを80°Cで12時間撹拌し、室温に冷却して、水0.2mlでクエンチした。反応混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl250mlに溶解して、水20ml、ブライン20mlで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して、粗中間体4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-6-メトキシ-ナフタレン-2-イル-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミン0.22gを得て、それを以下の工程で直接使用した。粗中間体0.22g、L-p-ボロノ-フェニルアラニン0.126g、0.6mmol、炭酸ナトリウム0.126g、1.2mmol、及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII15mg、0.021mmolを、マイクロ波バイアル内のMeCN2.0mlと、H2O2.0mlとの混合物に溶解した。バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、150°Cで6分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をMeOH及びH2O1:1に溶解し、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCによって精製して、TFA塩として2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-6-メトキシ-ナフタレン-2-イル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル]-フェニル-プロピオン酸を得た。HPLC:方法C、保持時間=3.190分。LCMSM1513。1HNMR400MHz,CD3ODδ3.22~3.42m,2H、3.86s,3H、4.321H、6.88m,1H、6.921H、7.20dd,1H、7.26s,1H、7.50d,2H、7.63d,1H、7.80~7.90m,4H、8.05s,1H。5.32.S-2-アミノ-3-4-5-ビフェニル-4-イルメチルアミノピラジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成4-フェニルベンズアルデヒド0.3g、1.65mmol及び2-アミノ-5-ブロモピラジン0.24g、1.37mmolを、室温で18時間、ジクロロエタン7.0ml及び酢酸0.25ml中におけるNaOAc3BH0.44g、2.06mmolで処理した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1.0NNaOHで洗浄し、ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィSiO2、EtOAc:Hex、1:1によって、0.18gのN-ビフェニル-4-イルメチル-5-ブロモピラジン-2-アミンを得た。N-ビフェニル-4-イルメチル-5-ブロモピラジン-2-アミン60mg、0.176mmol、L-p-ボロノフェニルアラニン37mg、0.176mmol、パラジウムトリフェニルホスフィン二塩化物3.6mg、0.0052mmol、Na2CO337mg、0.353mmol、アセトニトリル1.25ml及び水1.25mlを150°Cで5分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物を濃縮し、1.0NHClに溶解して、エーテルで2回洗浄し、濃縮して、分取HPLCによって精製して、41mgの表題の化合物を得た。M1=425;1HNMRCD3ODδ8.42s,1H、8.05s,1H、7.92d,2H、7.58d,4H、7.40m,7H、4.60s,2H、4.25m,1H、3.40m,1H、3.20m,1H。5.33.S-2-アミノ-3-4-5-ナフタレン-2-イルメチルアミノピラジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成2-ナフトアルデヒド0.6g、3.84mmol及び2-アミノ-5-ブロモピラジン0.56g、3.201mmolを、室温で18時間、ジクロロエタン15.0ml及び酢酸0.5ml中におけるNaOAc3BH1.02g、4.802mmolで処理した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1.0NNaOHで洗浄し、ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィSiO2、EtOAc:Hex、1:1によって、0.49gの5-ブロモ-N-ナフタレン-2-イルメチルピラジン-2-アミンを得た。5-ブロモ-N-ナフタレン-2-イルメチルピラジン-2-アミン0.2g、0.637mmol、L-p-ボロノフェニルアラニン0.13g、0.637mmol、パラジウムトリフェニルホスフィン二塩化物13mg、0.019mmol、Na2CO30.13g、1.27mmol、アセトニトリル5ml及び水5mlを150°Cで5分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物を濃縮し、1.0NHClに溶解して、エーテルで2回洗浄し、濃縮して、メタノールに溶解し、濾過し、濃縮して、0.12gの表題の化合物を得た。M1=399;1HNMRCD3ODδ8.51s,1H、8.37s,1H、7.90m,6H、7.50m,5H、4.85s,2H、4.30t,1H、3.38m,1H、3.22m,1H。5.34.S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-5-ナフタレン-2-イルメチルアミノピラジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成S-2-アミノ-3-4-5-ナフタレン-2-イルメチルアミノピラジン-2-イルフェニルプロパン酸0.15g、0.345mmolを、0°Cでジオキサン3ml及びH2O3ml中におけるトリエチルアミン87mg、0.862mmol、及びboc-無水物84mg、0.379mmolで処理した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcと、H2Oとに分配した。pHが1になるまで水相を1.0NHClで酸性化して、EtOAcで抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、48mgの表題の化合物を得た。5.35.2-アミノ-3-4-5-ナフタレン-2-イルメチルアミノピラジン-2-イルフェニルプロパン酸S-2-モルホリノエチルの合成ジクロロメタン3.0ml中においてS-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-5-ナフタレン-2-イルメチルアミノピラジン-2-イルフェニルプロパン酸48mg、0.090mmol、4-2-ヒドロキシエチルモルホリン12mg、0.090mmol、トリエチルアミン18mg、0.180mmol、及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOP、18mg、0.090mmolを室温で5時間撹拌した。トリエチルアミン18mg、0.180mmol及びBOP18mg、0.090mmolを更に添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLCで精製して、2mgの表題の化合物を得た。5.36.2S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-1-3’-フルオロビフェニル-4-イルエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成0°CのTHF50ml中における4’-ブロモ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン5.0g、19.76mmolに、NaBH41.5g、39.52mmolを添加した。混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応が完了したTLCCH2Cl2による。混合物をH2Oでクエンチし、ロータリーエバポレータで処理して、大部分のTHFを除去し、CH2Cl2で2回抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、少量になるまで濃縮して、シリカゲルプラグを通して濾過した。シリカをCH2Cl2で洗浄し、生成物を溶出して、得られた溶液を濃縮し、4.65gの1-4-ブロモフェニル-2,2,2-トリフルオロエタノールを得た収率92。PdPPh342.1g、1.823mmolに、0°Cで3-フルオロフェニルマグネシウム臭化物55ml、THF溶液1.0M、55mmolを15分かけて添加した。氷浴を取り外し、混合物を30分間撹拌した。THF50ml中における1-4-ブロモフェニル-2,2,2-トリフルオロエタノール4.65g、18.23mmolを10分かけて添加した。混合物を3時間加熱還流させ、LCSunfireカラム、TFAによって完了が示された。混合物を冷却し、H2Oでクエンチして、ロータリーエバポレータで処理して、大部分のTHFを除去し、CH2Cl2で3回抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィSiO2、CH2Cl2によって、4.64gの2,2,2-トリフルオロ-1-3’-フルオロビフェニル-4-イルエタノールを得た収率94。0°CのTHF50ml中における2,2,2-トリフルオロ-1-3’-フルオロビフェニル-4-イルエタノール1.4g、5.18mmolに、NaH鉱油中60、0.31g、7.77mmolを添加した。氷浴を取り外し、混合物を30分間撹拌した。THF25ml中における2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン1.0g、6.22mmolを1度に添加した。混合物を50°Cまで5時間かけて加熱した。反応が完了したLCMSSunfire、TFAによる。混合物を冷却し、ブラインでクエンチして、CH2Cl2で3回抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィSiO2、CH2Cl2によって、1.48gの4-クロロ-6-2,2,2-トリフルオロ-1-3’-フルオロビフェニル-4-イルエトキシピリミジン-2-アミンを得た収率73。4-クロロ-6-2,2,2-トリフルオロ-1-3’-フルオロビフェニル-4-イルエトキシピリミジン-2-アミン0.75g、1.89mmol、L-p-ボロノフェニルアラニン0.47g、2.26mmol、PdPPh32Cl279mg、0.113mmol、Na2CO30.44g、4.15mmol、アセトニトリル10ml、及びH2O10mlを20ml容のマイクロ波反応器内で混ぜ合わせ、150°Cで7分間、マイクロ波で加熱した。反応が完了したLCMSSunfire、中性による。混合物を濃縮し、NaOH20ml、0.5Nに溶解して、濾過し、エーテルで3回抽出して、0°Cに冷却した。0°Cで、pHが6.5になるまで、1.0NHClをゆっくり添加した。混合物を0°Cで30分間撹拌し、生成物を濾過して、空気乾燥させ、エーテル中における過剰の2.0NHClで処理して、濃縮した後、CH2Cl2でトリチュレートしてtriturated、1.12g、99純度95.5を得た。385mgを分取HPLCSunfire、TFAで精製し、濃縮して、過剰の1.0NHCl水溶液で処理し、少量になるまで濃縮して、凍結乾燥させて、240mgの表題の化合物を得た。M1=527;1HNMRδCD3OD7.86d,2H、7.64s,4H、7.49d,2H、7.36m,2H、7.28m,1H、7.02m,1H、6.95s,1H、6.75q,1H、4.26t,1H、3.32m,1H、3.21m,1H。5.37.S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-ベンジルチオピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成ベンジルメルカプタン0.14g、1.11mmolを、乾燥THF15ml中におけるNaH鉱油中60、67mg、1.66mmolで30分間処理した。2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン0.2g、1.22mmolを添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水、その後ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、0.11gの4-ベンジルチオ-6-クロロピリミジン-2-アミンを得た。4-ベンジルチオ-6-クロロピリミジン-2-アミン0.1g、0.397mmol、L-p-ボロノフェニルアラニン0.1g、0.477mmol、PdPPh32Cl217mg、0.024mmol、Na2CO393mg、0.874mmol、MeCN2.5ml及び水2.5mlを150°Cで5分間、マイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、分取HPLCで精製して、0.42gの表題の化合物を得た。M1=381;1HNMRCD3ODδ7.8d,2H、7.37t,4H、7.23m,2H、7.16m,1H、6.98s,1H、4.43s,2H、4.20t,1H、3.29m,1H、3.13M,1H。5.38.S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-ナフタレン-2-イルメチルチオピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成2-メルカプトナフタレン0.2g、1.148mmolを、乾燥THF10ml中におけるNaH鉱油中60、92mg、2.30mmolで30分間処理した。2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン0.21g、1.26mmolを添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水、その後ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、0.18gの4-クロロ-6-ナフタレン-2-イルメチルチオピリミジン-2-アミンを得た。4-クロロ-6-ナフタレン-2-イルメチルチオピリミジン-2-アミン0.1g、0.331mmol、L-p-ボロノフェニルアラニン83mg、0.397mmol、PdPPh32Cl214mg、0.020mmol、Na2CO377mg、0.729mmol、MeCN2.5ml及び水2.5mlを150°Cで5分間、マイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、分取HPLCで精製して、57mgの表題の化合物を得た。M1=431;1HNMRCD3ODδ7.85s,1H、7.79d,2H、7.72d,3H、7.46dd,1H、7.35m,4H、6.95s,1H、4.58s,2H、4.17m,1H、3.26m,1H、3.11m,1H。5.39.2S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-1-3,4-ジフルオロフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成3,5-ジフルオロフェニル-トリフルオロメチルケトンを、THF5ml中におけるNaBH40.18g、4.76mmolで2時間処理した。混合物を水でクエンチして、塩化メチレンで2回抽出した。有機物を組み合わせて、シリカゲルを通して濾過し、濃縮して、0.46gの1-3,4-ジフルオロフェニル-2,2,2-トリフルオロエタノールを得た。1-3,4-ジフルオロフェニル-2,2,2-トリフルオロエタノール0.1g、0.471mmolを、乾燥THF3ml中におけるNaH鉱油中60、38mg、0.943mmolで30分間処理した。2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン77mg、0.471mmolを添加し、混合物を50°Cで6時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで2回抽出した。有機物を組み合わせて、水、その後ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、0.14gの4-クロロ-6-1-3,4-ジフルオロフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシ-ピリミジン-2-アミンを得た。4-クロロ-6-1-3,4-ジフルオロフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-2-アミン0.14g、0.421mmol、L-p-ボロノフェニルアラニン110mg、0.505mmol、PdPPh32Cl218mg、0.025mmol、Na2CO398mg、0.926mmol、MeCN2.5ml及び水2.5mlを150°Cで5分間、マイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、分取HPLCで精製して、74mgの表題の化合物を得た。M1=469;1HNMRCD3ODδ7.83d,2H、7.47m,1H、7.38m,4H、7.28m,1H、4.21t,1H、3.29m,1H、3.15m,1H。5.40.2S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-2,2,2-トリフルオロ-1-3’-メチルビフェニル-2-イルエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成THF50ml中における4’-ブロモ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン5.0g、19.76mmolに、0°CでNaBH41.5g、39.52mmolを添加した。混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応が完了したTLCCH2Cl2による。混合物をH2Oでクエンチし、ロータリーエバポレータで処理して、大部分のTHFを除去し、CH2Cl2で2回抽出した。有機物を組み合わせて、ブラインで洗浄し、少量になるまで濃縮して、シリカゲルプラグを通して濾過した。シリカをCH2Cl2で洗浄し、生成物を溶出して、得られた溶液を濃縮し、4.65gの1-4-ブロモフェニル-2,2,2-トリフルオロエタノールを得た収率:92。1-4-ブロモフェニル-2,2,2-トリフルオロエタノール0.13g、0.525mmol、m-トリルボロン酸0.1g、0.736mmol、Fibercat4.28Pd、47mg、0.0157mmolPd、K2CO30.22g、1.576mmol、EtOH3ml、及びH2O0.5mlを組み合わせて、80°Cで4時間加熱した。TLCCH2Cl2によって反応が完了したことが示された。混合物を冷却し、濾過して、濃縮し、CH2Cl2中でスラリー状にし、シリカゲルCH2Cl2でクロマトグラフィにかけ、0.1gの2,2,2-トリフルオロ-1-3’-メチルビフェニル-2-イルエタノールを得た収率:72。代替的に、1-4-ブロモフェニル-2,2,2-トリフルオロエタノール0.98g、3.86mmol、m-トリルボロン酸0.63g、4.63mmol、PdPPh32Cl20.16g、0.232mmolPd、Na2CO30.90g、8.49mmol、AcCN10ml、及びH2O10mlを組み合わせて、150°Cで10分間、マイクロ波で加熱した。TLCCH2Cl2によって反応が完了したことが示された。混合物を冷却し、濃縮し、CH2Cl2中でスラリー状にし、濾過して、シリカゲルCH2Cl2でクロマトグラフィにかけ、0.80gの2,2,2-トリフルオロ-1-3’-メチルビフェニル-2-イルエタノールを得た収率:79。代替的に、フッ化テトラブチルアンモニウム13uLのTHF中における1.0NTBAF、3.3mg、0.013mmolを、0°CでTHF1.5ml中における3-メチル-ビフェニル-2-カルボキシアルデヒド0.25g、1.27mmolと、トリフルオロメチルトリメチルシラン0.25g、1.53mmolとの混合物に添加した。反応物を室温に加温して、4時間撹拌した。HCl3.0N、2.0mlを添加し、混合物を3時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレンに溶解し、シリカゲルを通して濾過し、濃縮して、0.15gの2,2,2-トリフルオロ-1-3’-メチルビフェニル-2-イルエタノールを得た。2,2,2-トリフルオロ-1-3’-メチルビフェニル-2-イルエタノール0.15g、0.563mmolを、乾燥THF5ml中におけるNaH鉱油中60、45mg、1.12mmolで30分間処理した。2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン92mg、0.5633mmolを添加し、混合物を50°Cで6時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで2回抽出した。有機物を組み合わせて、水、その後ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、0.16gの4-クロロ-6-2,2,2-トリフルオロ-1-3’-メチルビフェニル-2-イルエトキシピリミジン-2-アミンを得た。4-クロロ-6-2,2,2-トリフルオロ-1-3’-メチルビフェニル-2-イルエトキシピリミジン-2-アミン0.16g、0.406mmol、L-p-ボロノフェニルアラニン10mg、0.487mmol、PdPPh32Cl217mg、0.024mmol、Na2CO395mg、0.894mmol、MeCN2.5ml及び水2.5mlを150°Cで5分間、マイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、分取HPLCで精製して、105mgの表題の化合物を得た。M1=523;1HNMRCD3ODδ7.85d,2H、7.70d,1H、7.44m,4H、7.31t,1H、7.21m,2H、7.10m,2H、6.87q,1H、6.84s,1H、4.25t,1H、3.30m,1H、3.18m,1H。5.41.S-2-アミノ-3-4-5-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルアミノピリジン-3-イルフェニルプロパン酸の合成トリアセトキシホウ化水素ナトリウム245mg、1.16mmolを、10mlの1,2-ジクロロエタンDCE中における5-ブロモ-ピリジン-3-アミン100mg、0.57mmol及び3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド127mg、0.57mmolの溶液に添加し、HOAc66μL、2当量、1.16mmolを添加して、混合物を室温で終夜撹拌した後、15mlのDCEを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、200mgの粗5-ブロモ-N-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルピリジン-3-アミンを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。マイクロ波用のEmrysプロセスバイアル2ml~5ml容に、5-ブロモ-N-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルピリジン-3-アミン40mg、0.106mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン22mg、0.106mmol、及び2mlのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液2ml、1Mを上記溶液に添加し、その後10モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で180°Cまで10分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解し、分取LCで精製して、20mgのS-2-アミノ-3-4-5-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジルアミノピリジン-3-イルフェニル-プロパン酸を得た。NMR:1H-NMR400MHz,CD3OD:δ1.59m,2H、1.7m,6H、3.17m,1H、3.3m,1H、3.75s,3H、4.2dd,1H、4.39s,2H、4.7m,1H、6.9m,3H、7.4d,2H、7.6d,2H、7.7s,1H、7.9s,1H、8.15s,1H;分析HPLC:RT2.69;M1:462RT:1.285。5.42.2-アミノ-3-3-4-アミノ-6-R-1-ナフタレン-2-イルエチルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成THF25ml中における2-ジフェニルメチレン-アミノ酢酸tert-ブチル400mg、1.35mmolの溶液に、LDA溶液THF溶液1.8M、2当量、2.7mmol、Aldrich製の未使用のボトルを-78°Cで5分かけて添加し、得られた混合物を20分間撹拌した。THF10ml中における2-3-ブロモメチルフェニル-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン460mg、1.2当量、1.62mmolの溶液を5分かけて反応混合物に滴加した。反応を同じ温度-78°Cで30分間続けて、室温で3時間放置した。反応を飽和NH4Clでクエンチした後、水30mlを添加して、EtOAc2×40mlで抽出した。有機画分を組み合わせて、Na2SO4で乾燥させた。それから、溶媒を減圧下で濃縮し、粗tert-ブチル-3-3-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イルフェニル-2-ジフェニルメチレンアミノプロピオネートを、カラムクロマトグラフィによって精製して、半固体として生成物を得た。マイクロ波用のEmrysプロセスバイアル20ml容に、R-6-クロロ-N2-1-ナフタレン-2-イルエチル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン100mg、0.33mmol、tert-ブチル-3-3-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イルフェニル-2-ジフェニルメチレンアミノプロパノエート248mg、0.5mmol、1.5当量、及び6mlのアセトニトリルを投入し、更に6mlの炭酸ナトリウム水溶液1Mを上記溶液に添加し、その後10モルパーセントのジクロロビストリフェニル-ホスフィンパラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で190°Cまで10分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を10mlのTHFに溶解し、それに5NHCl5mlを添加した。ベンゾホン基及びtert-ブチル基を脱保護するために、混合物を2時間還流させた。得られた反応混合物を濃縮し、メタノール8mlに溶解し、分取LCで精製して、15mgの2-アミノ-3-4-4-アミノ-6-R-1-ナフタレン-2-イルエチルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルフェニルプロパン酸を得た。NMR:1H-NMR400MHz,CD3OD:δ1.85d,3H、3.2~3.45m,2H、4.37m,1H、5.5m,1H、7.4m,1H、7.6m,4H、7.9m,4H、8.18m,2H、分析HPLC:RT2.79、M1:429RT:1.35。5.43.2-アミノ-3-4-4-アミノ-6-R-1-ナフタレン-2-イルエチルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル-2-フルオロフェニルプロパン酸の合成THF30ml中における2-ジフェニルメチレン-アミノ酢酸tert-ブチル1.1g、3.73mmolの溶液に、LDA溶液THF溶液1.8M、1当量、3.73mmol、Aldrich製の未使用のボトルを-78°Cで5分かけて添加し、得られた混合物を20分間撹拌した。THF10ml中における4-ブロモ-1-ブロモメチル-2-フルオロベンゼン1g、3.74mmolの溶液を5分かけて反応混合物に滴加した。反応を-78°Cで30分間続けた後、室温で3時間放置した。反応を飽和NH4Clでクエンチした後、水30mlを添加した。生成物をEtOAc2×40mlで抽出し、有機画分を組み合わせて、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、粗3-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-ジフェニルメチレンアミノ-プロパン酸tert-ブチルを、カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を固体として得た。マイクロ波用のEmrysプロセスバイアル20ml容に、3-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-ジフェニルメチレン-アミノ-プロパン酸tert-ブチル600mg、1.24mmol、Pddba271mg、0.124mmol、PCy335mg、0.124mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン346mg、1.1当量、1.36mmol及びKOAc182mg、1.5当量、1.86mmolと、20mlのDMFとを投入した。反応容器に封をし、マイクロ波によって160°Cまで20分間かけて加熱した。冷却後、減圧下で反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をH2O30mlに溶解し、EtOAc2×40mlで抽出し、分取LCで精製して、220mgの2-ジフェニルメチレンアミノ-3-2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルプロパン酸tert-ブチルを得た。マイクロ波用のEmrysプロセスバイアル5ml容に、R-6-クロロ-N2-1-ナフタレン-2-イルエチル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン67mg、0.22mmol、tert-ブチル-2-ジフェニルメチレンアミノ-3-2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルプロパノエート120mg、0.22mmol、及び2mlのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液2ml、1Mを上記溶液に添加し、その後10モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって190°Cまで10分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を10mlのTHFに溶解した後、それに5NHCl2mlを添加した。混合物を2時間還流させたベンゾホン基及びtert-ブチル基の脱保護。2つの基の脱保護後、混合物を濃縮し、メタノール5mlに溶解し、分取LCで精製して、10mgの2-アミノ-3-4-4-アミノ-6-R-1-ナフタレン-2-イルエチルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル-2-フルオロフェニルプロパン酸を得た。NMR:1H-NMR400MHz,CD3OD:δ1.6d,3H、3.07m,1H、3.45m,1H、3.8m,1H、5.45m,1H、7.4m,4H、7.6m,1H、7.8m,4H、8.08m,1H、分析HPLC:RT2.88、M1:447RT:1.44。5.44.2S-2-アミノ-3-4-4-アミノ-6-1-アダマンチルエチルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成無水1,4-ジオキサン中におけるアダマンタンアミン1当量、2-アミノ-4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン1当量及びジイソプロピルエチルアミン5当量、Aldrichの溶液を130°Cで3時間還流させた。反応の完了後、ジオキサンを減圧下で除去した。それから、反応物を室温に冷却し、水を添加して、生成物をジクロロメタン2×40mlで抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を得て、それを精製を行うことなく次の工程に使用した。マイクロ波用のEmrysプロセスバイアル20ml容に、アダマンタントリアジン塩化物200mg、0.65mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン135mg、0.65mmol、及び5mlのアセトニトリルを投入した。炭酸ナトリウム水溶液5ml、1Mを上記溶液に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって190°Cまで20分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を4mlのメタノールに溶解し、分取LCで精製して、60mg収率21の結合生成物を得た。NMR:1H-NMR400MHz,CD3OD:δ1.22m,3H、1.6~1.8m,12H、2.01d,3H、3.25~3.42m,2H、4.0m,1H、4.40m,1H、7.6d,2H、8.2d,2H、分析HPLC:RT3.11、M1:437RT:1.76。5.45.2S-2-アミノ-3-4-4-アミノ-6-1-アダマンチルエチルアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルフェニルプロパン酸の代替合成乾燥n-BuOH中におけるシアノグアニジン1当量、S-2-アミノ-3-4-シアノフェニルプロパン酸1当量及びカリウムtert-ブトキシド3.5当量、Aldrichの溶液を形成することによって、アダマンタン-2-イルエチルシアノグアニジンを調製し、これを封管内、160°Cで2日間激しく還流させた。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、反応を水でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。再び室温に冷却した後、1NNaOHを添加することによって、反応混合物のpHを12~14にした。それから、エーテル:EtOAc9:1、2×100mlで抽出しながら不純物を除去した。水溶液を0°Cに冷却した後、1NHClを添加し、pHを7に調整した。淡黄色の生成物をH2O中でゆっくりと粉砕し、混合物を30分間、冷蔵庫内に置き、固体を濾過によって92純度で得た。化合物をMeOHから結晶化し、白色固体を得た純度98超、収率48~78。1H-NMR400MHz,CD3OD:δ1.0d,3H、1.45~1.6m,6H、4.62~4.8m,4H、2.0m,2H、3.3m,1H、3.5m,1H;分析HPLC:RT2.69;M1:462RT:1.285。5.46.S-2-アミノ-3-4-5-フルオロ-4-R-1-ナフタレン-2-イルエチルアミノピリミジン-2-イルフェニルプロパン酸の合成R--1-2-ナフチルエチルアミン102.6mg、0.599mmolと、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン100mg、0.599mmolと、炭酸セシウム390mg、1.2mmolとの混合物を10ml容のマイクロ波バイアル内の1,4-ジオキサン3ml及びH2O3mlに溶解した。混合物をマイクロ波反応器内、80°Cで10分間撹拌した。残渣をCH2Cl250mlに溶解し、水20ml、ブライン20mlで洗浄して、乾燥させNa2SO4、濃縮して、粗中間体2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル-1-ナフタレン-2-イル-エチル-アミンを得た。それから、粗中間体250mg、0.83mmolを、20ml容のマイクロ波バイアル内の6.0mlのMeCN及び6mlのH2Oに溶解した。この溶液に、L-p-ボロノ-フェニルアラニン173.6mg、0.83mmol、炭酸ナトリウム173.6mg、1.66mmol及び触媒量のジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII11.6mg、0.0166mmolを添加した。それから、反応バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、150°Cで7分間撹拌した。それから内容物を濾過し、濾液を濃縮し、MeOH及びH2O1:1に溶解し、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、更に凍結乾燥器で乾燥させて、154mgの2-アミノ-3-{4-[5-フルオロ-4-1-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ-ピリミジン-2-イル]-フェニル}-プロピオン酸を得た。NMR:1H-NMR400MHz,CD3ODδ1.8d,3H、3.2~3.4m,2H、4.35m,1H、5.7q,1H、7.5m,4H、7.6d,1H、7.8~7.9m,4H、8.1d,2H、8.3d,1H。LCMS:M1=431。5.47.S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成トリフルオロメチルベンジルアミン106.8mg、0.610mmolと、2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン100mg、0.610mmolと、炭酸セシウム217mg、1.2mmolとの混合物を20ml容のマイクロ波バイアル内の1,4-ジオキサン6ml及びH2O6mlに溶解した。混合物をマイクロ波反応器内、210°Cで25分間撹拌した。それから、溶媒を除去した。残渣をCH2Cl250mlに溶解し、水20ml、ブライン20mlで洗浄して、乾燥させNa2SO4、濃縮して、粗中間体6-クロロ-N-4’-トリフルオロメチル-ベンジル-ピリミジン-2,4-ジアミンを得た。それから、粗中間体150mg、0.497mmolを、10ml容のマイクロ波バイアル内の3.0mlのMeCN及び3mlのH2Oに溶解した。この溶液に、L-p-ボロノ-フェニルアラニン104mg、0.497mmol、炭酸ナトリウム150mg、0.994mmol及び触媒量のジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII6.9mg、0.00994mmolを添加した。それから、反応バイアルに封をし、マイクロ波反応器内、150°Cで5分間撹拌した。内容物を濾過し、濾液を濃縮し、MeOH及びH2O1:1に溶解し、MeOH/H2O/TFA溶媒系を用いる分取HPLCによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、更に凍結乾燥器で乾燥させて、2-アミノ-3-{4-[2-アミノ-6-4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ-ピリミジン-4-イル]-フェニル}-プロピオン酸を得た。NMR:1H-NMR300MHz,CD3ODδ3.1~3.3m,2H、4.2t,1H、4.7s,2H、6.3s,1H、7.4~7.5m,4H、7.6d,2H、7.7d,2H。LCMS:M1=432。5.48.2-アミノ-3-5-5-フェニルチオフェン-2-イル-1H-インドール-3-イルプロパン酸の合成5-フェニル-チオフェン-2-ボロン酸0.016g、0.078mmol、Na2CO30.015g、0.142mmol、アセトニトリル1.5ml/水1.5ml、及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウム3mg、0.003mmolの入った5ml容のマイクロ波バイアルに、2-アミノ-3-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル-プロピオン酸0.020g、0.071mmolを添加した。マイクロ波バイアルに蓋をし、マイクロ波放射下150°Cで5分間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、YMC-PackODS100×30mm内径カラムMeOH/H2O/TFA溶媒系を用いる逆相分取HPLCによって分離した。純度の高い画分を真空下で濃縮した。それから、生成物を5mlの水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥させて、5mgの純生成物2-アミノ-3-[5-5-フェニル-チオフェン-2-イル-1H-インドール-3-イル]-プロピオン酸を得た。1H-NMR300MHz,CD3OD:3.21~3.26m,2H、4.25q,1H、7.15~7.35m,8H、7.58d,2H、7.82d,1H。5.49.S-2-アミノ-3-4-4-4-フェノキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェニルプロパン酸の合成H2O:ジオキサン5:1中における1-エチニル-4-フェノキシ-ベンゼン126mg、0.65mmolと、S-3-4-アジド-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸200mg、0.65mgとの混合物を封管内、100°Cで終夜加熱した。反応の完了後、3NHCl5mlを添加して、混合物を50°Cで2時間撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それをMeOHに溶解し、分取HPLCによって精製して、45mgの所望の生成物を得た収率:29。1H-NMR400MHz,CD3OD:δppm3.2m,1H、3.4m,1H、4.3m,1H、6.9d,2H、7.0d,2H、7.2m,1H、7.3d,2H、7.4~7.55m,6H、8.0s,1H。5.50.S-2-アミノ-3-4-4-4-チオフェン-2-カルボキシアミドフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェニルプロパン酸及びS-2-アミノ-3-4-5-4-チオフェン-2-カルボキシアミドフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェニルプロパン酸の合成5mlのH2O:ジオキサン5:1中におけるチオフェン-2-カルボン酸4-エチル-フェニルアミド117mg、0.49mmolと、S-3-4-アジド-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸150mg、0.49mgとの混合物を封管内、100°Cで終夜加熱した。反応の完了後、3NHCl5mlを添加して、混合物を50°Cで2時間撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それをMeOHに溶解し、分取HPLCによって精製した。LCMS保持時間及びNMRに従って、2つの位置異性体を得た総収率:70mg、66。主生成物はS-2-アミノ-3-4-4-4-チオフェン-2-カルボキシアミドフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェニルプロパン酸である。NMR:1H-NMR400MHz,CD3OD:δ3.2m,1H、3.4m,1H、4.3m,1H、7.15m,1H、7.3d,2H、7.6m,4H、7.0m,3H、7.95d,1H、8.0s,1H。副生成物はS-2-アミノ-3-4-5-4-チオフェン-2-カルボキシアミドフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェニルプロパン酸である。1H-NMR400MHz,CD3OD:δ3.2m,1H、3.4m,1H、4.35m,1H、7.2m,1H、7.3d,2H、7.5~7.6m,4H、7.75m,3H、7.95d,1H、8.05s,1H。5.51.S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-フェニルエチニルピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン0.180g、1.1mmol、トリメチル-フェニルエチニル-スタンナン0.264g、1mmolをTHF20mlに溶解し、混合物を65°Cで12時間撹拌した。LCMSによって反応の完了が示された。溶媒を除去し、残渣を以下の工程で直接使用した。粗中間体0.42g、L-p-ボロノ-フェニルアラニン0.210g、1mmol、炭酸ナトリウム0.210g、2mmol、及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII25mg、0.036mmolを、10ml容のマイクロ波バイアル内のMeCN3mlとH2O3mlとの混合物に溶解した。バイアルに封をし、150°Cで6分間、マイクロ波反応器内で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCによって残渣を精製して、TFA塩としてS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-フェニルエチニル-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸を得た。1H-NMR400MHz,CD3OD:δppm3.20~3.42m,2H、4.31m,1H、7.40~7.51m,6H、7.62d,2H、8.18d,2H。5.52.S-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-ピリジン-4-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸の合成フッ化テトラブチルアンモニウム0.027ml、テトラヒドロフラン溶液1.0Mを、0°Cで5mlのTHF中における4-ピリジン-4-イル-ベンズアルデヒド500mg、2.73mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシランTMSCF3485μl、3.28mmolの溶液に添加した。得られた混合物を室温まで加温し、室温で4時間撹拌した。それから、反応混合物を5mlの1NHClで処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、9mlの1M炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水相をクロロホルム3×10mlで抽出し、合わせたクロロホルム層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、360mgの2,2,2-トリフルオロ-1-4-ピリジン-4-イル-フェニルエタノールを得た収率:51。2,2,2-トリフルオロ-1-4-ピリジン-4-イル-フェニルエタノール100mg、0.40mmolと、2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン60mg、0.38mmolと、炭酸セシウム468mg、1.44mmolとの混合物を50ml容の封管内の2mlの1,4-ジオキサンに溶解した。混合物を110°Cで終夜加熱し、その後室温まで冷却して、10mlの酢酸エチルを添加した後、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、120mgの4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-ピリジン-4-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミンを得た収率:80。マイクロ波バイアル内で、4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-ピリジン-4-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミン30mg、0.080mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン21mg、0.098mmol及び1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水をともに混合した。それから、0.3mlの1N炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取LCにより精製して、6.7mgのS-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-ピリミジン-4-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδppm8.82s,2H、8.26s,2H、8.02d,J=8Hz,2H、7.97d,J=8.4Hz,2H、7.86d,J=8.4Hz,2H、7.45d,J=8Hz,2H、6.89q,J=6.8Hz,1H、6.81d,J=2Hz,1H、4.29t,J=1.6Hz,1H、3.39m,1H、3.19m,1H。5.53.S-2-アミノ-3-4-{6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピリジン-4-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸の合成フッ化テトラブチルアンモニウム0.027ml、テトラヒドロフラン溶液1.0Mを、0°Cで5mlのTHF中における2-ピリジン-4-イル-ベンズアルデヒド500mg、2.73mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシランTMSCF3485μl、3.28mmolの溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で4時間撹拌した。それから、反応混合物を5mlの1NHClで処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、9mlの1M炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水相をクロロホルム3×10mlで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、300mgの2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピリジン-4-イル-フェニルエタノールを得た収率:43。2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピリジン-4-イル-フェニルエタノール100mg、0.40mmolと、4,6-ジクロロ-ピリミジン54mg、0.38mmolと、炭酸セシウム468mg、1.44mmolと、1,4-ジオキサン1mlとの混合物。混合物を110°Cで終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。10mlの酢酸エチルを添加した後、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、110mgの4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピリジン-4-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジンを得た収率:76。マイクロ波バイアル内で、4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-ピリジン-4-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン30mg、0.082mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン21mg、0.098mmol、1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水をともに混合した。それから、0.3mlの1N炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取LCにより精製して、19mgのS-2-アミノ-3-4-{6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピリジン-4-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδppm8.94d,J=6Hz,2H、8.79d,J=1.2Hz,1H、8.15m,4H、7.84t,J=5.2Hz,1H、7.62m,3H、7.46m,3H、6.66q,J=6.4Hz,1H、4.31q,J=6Hz,1H、3.41m,1H、3.26m,1H。5.54.S-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-4-メチル-チオフェン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成マイクロ波バイアル内で、3-ブロモ-4-メチル-チオフェン653mg、3.69mmol、2-ホルミルフェニルボロン酸500mg、3.36mmol及び7mlのアセトニトリルをともに混合した。6.7mlの1N炭酸ナトリウム水溶液を上記の溶液に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、50mlの酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをISCOのCombiFlashカラムにより精製して、530mgの2-4-メチル-チオフェン-3-イルベンズアルデヒドを得た収率:78。フッ化テトラブチルアンモニウム0.013ml、テトラヒドロフラン溶液1.0Mを、0°Cで5mlのTHF中における2-4-メチルチオフェン-3-イル-ベンズアルデヒド260mg、1.29mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシランTMSCF3228μl、1.54mmolの溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で4時間撹拌した。その後、反応混合物を5mlの1NHClで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル3×50mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、340mgの2,2,2-トリフルオロ-1-[2-4-メチル-チオフェン-3-イル-フェニル]-エタノールを得た収率97。2,2,2-トリフルオロ-1-[2-4-メチル-チオフェン-3-イル-フェニル]-エタノール100mg、0.37mmolと、2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン54mg、0.33mmolと、炭酸セシウム481mg、1.48mmolと、1,4-ジオキサン1mlとの混合物を110°Cで終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、10mlの酢酸エチルを添加した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、100mgの4-クロロ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-4-メチル-チオフェン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-2-イルアミンを得た収率:76。マイクロ波バイアル内で、4-クロロ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-4-メチル-チオフェン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-2-イルアミン30mg、0.075mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン19mg、0.09mmol、1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水を混合した。0.3mlの1N炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取HPLCにより精製して、15.1mgのS-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-4-メチル-チオフェン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδppm7.94d,J=8Hz,2H、7.80s,1H、7.50m,5H、7.25m,2H、7.03s,1H、6.94s,1H、4.31t,J=5.6,1H、3.48m,1H、3.26m,1H、1.98s,3H。5.55.S-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-5-メチル-チオフェン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成マイクロ波バイアル内で、4-ブロモ-2-メチル-チオフェン653mg、3.69mmol、2-ホルミルフェニルボロン酸500mg、3.36mmol及び7mlのアセトニトリルを混合した。6.7mlの1N炭酸ナトリウム水溶液を上記の溶液に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、50mlの酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を蒸発させて、残渣をISCOにより精製して、550mgの2-5-メチル-チオフェン-3-イルベンズアルデヒドを得た収率81。フッ化テトラブチルアンモニウム0.028ml、テトラヒドロフラン溶液1.0Mを、0°Cで10mlのTHF中における2-5-メチルチオフェン-3-イル-ベンズアルデヒド550mg、1.29mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシランTMSCF3483μl、3.27mmolの溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で4時間撹拌した。その後、反応混合物を10mlの1NHClで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル3×50mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、650mgの2,2,2-トリフルオロ-1-[2-5-メチル-チオフェン-3-イル-フェニル]-エタノールを得た収率:87。2,2,2-トリフルオロ-1-[2-5-メチル-チオフェン-3-イル-フェニル]-エタノール100mg、0.37mmolと、2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン54mg、0.33mmolと、炭酸セシウム481mg、1.48mmolと、1,4-ジオキサン2mlとの混合物を110°Cで終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、10mlの酢酸エチルを添加した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、90mgの4-クロロ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-5-メチル-チオフェン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-2-イルアミンを得た収率:68。マイクロ波バイアル内で、4-クロロ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-5-メチル-チオフェン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-2-イルアミン30mg、0.075mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン19mg、0.09mmol、1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水を混合した。0.3mlの1N炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取LCにより精製して、10.1mgのS-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-5-メチル-チオフェン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδppm7.83d,J=8.4Hz,2H、7.63d,J=7.2Hz,1H、7.34m,4H、7.26m,1H、7.12d,J=1.2Hz,1H、6.92q,J=6.8,1H、6.82d,J=1.2Hz,1H、6.64s,1H、4.21t,J=5.6Hz,1H、3.29m,1H、3.20m,1H、2.47s,3H。5.56.S-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-フラン-3-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸の合成マイクロ波バイアル内で、3-ブロモ-フラン590mg、4.02mmol、4-ホルミルフェニルボロン酸600mg、4.02mmol及び7mlのアセトニトリルを混合した。その後、8mlの1N炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで7分間加熱した。冷却後、50mlの酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをISCOにより精製して、410mgの4-フラン-3-イル-ベンズアルデヒドを得た収率:60。フッ化テトラブチルアンモニウム0.024ml、テトラヒドロフラン溶液1.0Mを、0°Cで5mlのTHF中における4-フラン-3-イル-ベンズアルデヒド410mg、2.38mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシランTMSCF3423μl、2.86mmolの溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で4時間撹拌した。その後、反応混合物を5mlの1NHClで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル3×50mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、480mgの2,2,2-トリフルオロ-1-4-フラン-3-イル-フェニル-エタノールを得た収率:83。2,2,2-トリフルオロ-1-4-フラン-3-イル-フェニル-エタノール100mg、0.4mmolと、2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン60mg、0.36mmolと、炭酸セシウム468mg、1.44mmolと、1,4-ジオキサン1mlとの混合物を110°Cで終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、10mlの酢酸エチルを添加した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、110mgの4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-フラン-3-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミンを得た収率:72。マイクロ波バイアル内で、4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-フラン-3-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミン30mg、0.081mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン20mg、0.098mmol、1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水を混合した。その後、0.3mlの1N炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取LCにより精製して、7.2mgのS-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-フラン-3-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδppm7.96m,3H、7.61m,5H、6.81s,1H、6.77d,J=6.8Hz,1H、6.74d,J=4.8Hz,1H、4.27q,J=5.6Hz,1H、3.36m,1H、3.21m,1H。5.57.S-2-アミノ-3-[4-{2-アミノ-6-{1-[2-5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成トリアセトキシホウ化水素ナトリウム844mg、4mmolを、10mlの1,2-ジクロロエタンDCE中における5-ブロモ-フラン-2-カルバルデヒド350mg、2mmol及びジメチルアミン2ml、THF溶液2Mの溶液に添加した。その後0.2mlのHOAcを添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、15mlのDCEを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、400mgの5-ブロモ-フラン-2-イルメチル-ジメチル-アミンを得た収率:97。マイクロ波バイアル内で、5-ブロモ-フラン-2-イルメチル-ジメチル-アミン385mg、1.88mmol、2-ホルミルフェニルボロン酸288mg、1.93mmol及び3.7mlのアセトニトリルを混合した。その後、3.7mlの1N炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、20mlの1NHClを添加した。混合物を酢酸エチル3×10mlで抽出し、酢酸エチル層を廃棄した。1NNaOH溶液を水相に添加し、pHを10に調整した後、酢酸エチル3×20mlで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、300mgの2-4-ジメチルアミノメチル-シクロペンタ-1,3-ジエニル-ベンズアルデヒドを得た収率:69。フッ化テトラブチルアンモニウム0.013ml、テトラヒドロフラン溶液1.0Mを、0°Cで5mlのTHF中における2-4-ジメチルアミノメチル-シクロペンタ-1,3-ジエニル-ベンズアルデヒド287mg、1.25mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシランTMSCF3222μl、1.5mmolの溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で4時間撹拌した。その後、反応混合物を5mlの1NHClで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル3×50mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、250mgの1-[2-5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノールを得た収率66。1-[2-5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノール225mg、0.75mmolと、2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン111mg、0.67mmolと、炭酸セシウム978mg、3.01mmolと、1,4-ジオキサン3mlとの混合物を110°Cで終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、10mlの酢酸エチルを添加した。その後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、110mgの4-クロロ-6-{1-[2-5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-イル-フェニル]2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-2-イルアミンを得た収率87。マイクロ波バイアル内で、4-クロロ-6-{1-[2-5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-イル-フェニル]2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-2-イルアミン37mg、0.087mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン22mg、0.10mmol、1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水を混合した。その後、0.3mlの1N炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取LCにより精製して、16mgのS-2-アミノ-3-[4-{2-アミノ-6-{1-[2-5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδppm7.88d,J=8.4Hz,2H、7.71d,J=7.6Hz,1H、7.62d,J=7.6Hz,1H、7.42m,2H、7.40d,J=1.6Hz,2H、7.34d,J=8.4Hz,1H、6.89q,J=3.6Hz,2H、6.66s,1H、4.54s,2H、4.20q,J=6Hz,1H、3.3m,1H、3.14m,1H、2.84s,6H。5.58.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{1-[2-6-シアノ-ピリジン-3-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成マイクロ波バイアル内で、5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン-2-カルボニトリル279mg、1.51mmol、2-ブロモ-ベンズアルデヒド230mg、1mmol及び2mlのアセトニトリルを混合した。その後、2mlの1N炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その後5モルパーセントのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって100°Cで10分間加熱した。冷却後、50mlの酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをISCOにより精製して、150mgの5-2-ホルミル-フェニル-ピリジン-2-カルボニトリルを得た収率72。フッ化テトラブチルアンモニウム5.3μl、テトラヒドロフラン溶液1.0Mを、0°Cで5mlのTHF中における5-2-ホルミル-フェニル-ピリジン-2-カルボニトリル110mg、0.53mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシラン120μl、0.81mmolの溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、室温で4時間撹拌した。その後、反応混合物を5mlの1NHClで処理し、室温で終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル3×50mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、140mgの5-[2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-フェニル]-ピリジン-2-カルボニトリルを得た収率95。5-[2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-フェニル]-ピリジン-2-カルボニトリル46mg、0.165mmolと、S-3-[4-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸59mg、0.15mmolと、炭酸セシウム195mg、0.6mmolと、1,4-ジオキサン1mlとの混合物を110°Cで終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、5mlの水に注いだ。1NHClを添加し、pHを4.5に調整して、水相を酢酸エチル3×10mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、80mgの粗S-3-[4-2-アミノ-6-{1-[2-6-シアノピリジン-3-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を得た収率84。80mgのS-3-[4-2-アミノ-6-{1-[2-6-シアノピリジン-3-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸をジクロロメタン5ml中における30トリフルオロ酢酸の溶液に溶解した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCで精製して、12.6mgのS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{1-[2-6-シアノ-ピリジン-3-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδppm8.86s,1H、8.17d,J=2Hz,1H、8.15d,J=2Hz,1H、7.96m,2H、7.59m,1H、7.36m,3H、6.7s,1H、6.65d,J=6.8Hz,1H、4.25m,1H、3.47m,1H、3.23m,1H。5.59.S-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-イミダゾール-1-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸の合成THF8ml中における2-イミダゾール-1-イル-ベンズアルデヒド0.344g、2mmolに、トリフルオロメチルトリメチルシラン0.341g、2.4mmolを添加した。反応混合物を0°C~5°C氷水浴まで冷却し、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム0.035ml、0.035mmol、THF溶液1Mを添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で6時間撹拌した。2NHCl5mlを添加し、反応混合物を室温で3時間更に撹拌した。溶媒を減圧下でのロータリーエバポレータで除去した。粗残渣をDCM30mlに溶解し、水20ml、ブライン20mlで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗2,2,2-トリフルオロ-1-2-イミダゾール-1-イル-フェニル-エタノール0.45g、93を得て、それを直接次の工程に使用した。2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン0.107g、0.65mmol、2,2,2-トリフルオロ-1-2-イミダゾール-1-イル-フェニル-エタノール0.157g、0.65mmol及びNaH0.03g、0.78mmolを窒素下で無水THF10mlに添加した。反応物を40°C~45°Cで6時間撹拌した後、室温まで冷却し、水0.2mlでクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-イミダゾール-1-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミン0.24g、LCMSによる純度90超を得て、それを直接以下の工程に使用した。上記の粗中間体0.24g、L-p-ボロノ-フェニルアラニン0.140g、0.67mmol、炭酸ナトリウム0.14g、1.32mmol及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII15mg、0.021mmolをマイクロ波バイアル内のMeCN2.0mlとH2O2.0mlとの混合物に溶解した。反応混合物を封じ込め、マイクロ波反応器内、150°Cで6分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をMeOH及びH2O1:1に溶解し、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCにより精製して、TFA塩としてS-2-アミノ-3-4-[2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-イミダゾール-1-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル]-フェニル-プロピオン酸を得た。LCMS:M1=499。1H-NMR400MHz,CD3ODδppm3.20~3.41m,2H、4.30t,1H、6.61m,1H、6.88s,1H、7.48d,2H、7.69d,1H、7.72~7.81m,2H、7.83m,1H、7.98m,3H、8.02m,1H、9.40m,1H。5.60.S-2-アミノ-3-4-{6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピラゾール-1-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸の合成THF8ml中における2-ピラゾール-1-イル-ベンズアルデヒド0.344g、2mmolに、トリフルオロメチルトリメチルシラン0.341g、2.4mmolを添加した。混合物を0°C~5°C氷水浴まで冷却し、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム0.035ml、0.035mmol、THF溶液1Mを添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で6時間撹拌した。2NHCl5mlを添加し、反応混合物を室温で3時間更に撹拌した。溶媒を減圧下でのロータリーエバポレータで除去した。残渣をDCM30mlに溶解し、水20ml、ブライン20mlで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピラゾール-1-イル-フェニル-エタノール0.45g、93を得て、それを直接以下の実験に使用した。4,6-ジクロロピリミジン0.082g、0.55mmol、2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピラゾール-1-イル-フェニル-エタノール0.121g、0.50mmol、NaH0.03g、0.78mmolを窒素雰囲気下で無水THF10mlに添加した。反応物を40°C~45°Cで6時間撹拌した後、室温まで冷却し、水0.2mlでクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピラゾール-1-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン0.20g、LCMSによる純度90超を得て、それを直接以下の工程に使用した。粗中間体0.20g、L-p-ボロノ-フェニルアラニン0.105g、0.50mmol、炭酸ナトリウム0.105g、1mmol、ジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII15mg、0.021mmolをマイクロ波バイアル内のMeCN2.0mlとH2O2.0mlとの混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物をマイクロ波反応器内、150°Cで6分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をMeOH及びH2O1:1に溶解した後、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCにより精製して、TFA塩としてS-2-アミノ-3-4-[6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピラゾール-1-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル]-フェニル-プロピオン酸を得た。LCMS:M1=484。1H-NMR400MHz,CD3OD:δppm3.20~3.40m,2H、4.30t,1H、6.63s,1H、7.10m,1H、7.50m,3H、7.60m,3H、7.84m,2H、8.16m,3H、8.68s,1H。5.61.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成2,2,2-トリフルオロ-1-2-ヨード-フェニル-エタノール0.331g、1.1mmol、3-トリフルオロメチルピラゾール0.136g、1.0mmol、CuI0.019g、0.1mmol、K2CO30.290g、2.1mmol、1R,2R-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン0.028g、0.2mmol及びトルエン10mlを20ml容の圧力管内で混ぜ合わせた。混合物を130°C油浴温度で12時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O2×20ml、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における5~10の酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、140mgの2,2,2-トリフルオロ-1-[2-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エタノールを得た。2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン0.074g、0.45mmol、2,2,2-トリフルオロ-1-[2-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エタノール0.140g、0.45mmol及びNaH0.022g、0.59mmolを窒素雰囲気下で無水THF10mlに添加した。反応物を40°C~45°Cで6時間撹拌した後、室温まで冷却し、水0.2mlでクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-[2-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イルフェニル]-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミン0.21g、LCMSによる純度90超を得て、それを直接次の工程に使用した。粗中間体0.21g、L-p-ボロノ-フェニルアラニン0.1g、0.48mmol、炭酸ナトリウム0.1g、0.94mmol、及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII15mg、0.021mmolをマイクロ波バイアル内のMeCN2.0mlとH2O2.0mlとの混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物をマイクロ波反応器内、150°Cで6分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをMeOH及びH2O1:1に溶解し、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCにより精製して、TFA塩としてS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル]-フェニル-プロピオン酸を得た。LCMS:M1=567。1H-NMR400MHz,CD3OD:δppm3.2m,1H、3.35m,1H、4.30t,1H、6.80s,1H、6.85m,1H、6.98d,1H、7.45d,2H、7.59m,1H、7.68m,2H、7.88m,1H、7.95d,2H、8.201H。5.62.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{1-[2-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成2,2,2-トリフルオロ-1-2-ヨード-フェニル-エタノール0.331g、1.1mmol、3,5-ジメチルピラゾール0.096g、1.0mmol、CuI0.019g、0.1mmol、K2CO30.290g、2.1mmol、1R,2R-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン0.028g、0.2mmol及びトルエン10mlを20ml容の圧力管内で混ぜ合わせ、混合物を130°C油浴温度で12時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O2×20ml、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における5~10酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、1-[2-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノール120mgを得た。2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン0.074g、0.45mmol、1-[2-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノール0.120g、0.45mmol、NaH0.022g、0.59mmolを窒素雰囲気下で無水THF10mlに添加した。反応物を40°C~45°Cで6時間撹拌した後、室温まで冷却し、水0.2mlでクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗4-クロロ-6-{1-[2-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミン0.195g、LCMSによる純度90超を得て、それを直接以下の工程に使用した。粗中間体0.195g、L-p-ボロノ-フェニルアラニン0.10g、0.48mmol、炭酸ナトリウム0.10g、0.95mmol、及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII15mg、0.021mmolをマイクロ波バイアル内のMeCN2.0mlとH2O2.0mlとの混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物をマイクロ波反応器内、150°Cで6分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをMeOH及びH2O1:1に溶解し、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCにより精製して、TFA塩としてS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-[1-2-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸を得た。LCMS:M1=527。1H-NMR400MHz,CD3OD:δppm4.32t,1H、3.39m,1H、3.25m,1H、2.30s,3H、2.10s,3H、7.92m,3H、7.68m,2H、7.50d,2H、7.42m,1H、6.92m,1H、6.89s,1H、6.17s,1H。5.63.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-3-フェニル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成2,2,2-トリフルオロ-1-2-ヨード-フェニル-エタノール0.331g、1.1mmol、3-フェニルピラゾール0.144g、1.0mmol、CuI0.019g、0.1mmol、K2CO30.290g、2.1mmol、1R,2R-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン0.028g、0.2mmol及びトルエン10mlを20ml容の圧力管内に取り、混合物を130°C油浴温度で12時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O2×20ml、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における5~10酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、2,2,2-トリフルオロ-1-[2-3-フェニル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エタノール75mgを得た。2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン0.041g、0.25mmol、2,2,2-トリフルオロ-1-[2-3-フェニル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エタノール0.070g、0.22mmol及びNaH0.012g、0.31mmolを窒素雰囲気下で無水THF7mlに添加した。反応物を40°C~45°Cで6時間撹拌した後、室温まで冷却し、水0.04mlでクエンチした。反応混合物を濃縮し、粗4-クロロ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-3-フェニル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミン0.110g、LCMSによる純度90超を得て、それを直接以下の工程に使用した。粗中間体0.110g、L-p-ボロノ-フェニルアラニン0.050g、0.24mmol、炭酸ナトリウム0.050g、0.48mmol、及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII8mg、0.010mmolをマイクロ波バイアル内のMeCN2.0mlとH2O2.0mlとの混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物をマイクロ波反応器内、150°Cで6分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをMeOH及びH2O1:1に溶解し、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCにより精製して、TFA塩としてS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-3-フェニル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸を得た。LCMS:M1=575。1H-NMR400MHz,CD3OD:δppm3.20m,1H、3.38m,1H、4.30t,1H、6.80s,1H、7.00s,1H、7.30~7.48m,7H、7.62m,3H、7.90m,4H、8.10s,1H。5.64.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[5-メトキシ-2-4-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成1-2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノール0.570g、2.0mmol、4-メチルピラゾール0.164g、2.0mmol、CuI0.057g、0.3mmol、K2CO30.580g、4.2mmol、1R,2R-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン0.071g、0.5mmol及びトルエン10mlを20ml容の圧力管内で混ぜ合わせ、混合物を130°C油浴温度で12時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O2×20ml、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における5~10酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、2,2,2-トリフルオロ-1-[5-メトキシ-2-4-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エタノール90mgを得た。2,2,2-トリフルオロ-1-[5-メトキシ-2-4-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エタノール0.090g、0.31mmol、S-3-[4-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸0.122g、0.31mmol、1,4-ジオキサン2ml、Cs2CO30.503g、1.55mmolをマイクロ波バイアル内で混ぜ合わせ、180°Cまで45分間かけて加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣に、DCM50ml中における5メタノールを添加した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し粗生成物を得て、それをDCM30ml中における20TFAに取り、室温で30分間撹拌した。LCMSにより、所望の生成物との反応の完了が示された。反応混合物を濃縮し粗生成物を得て、それをMeOH及びH2O1:1に溶解し、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCにより精製して、S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[5-メトキシ-2-4-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エトキシ]-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸を得た。LCMS:M1=543。1H-NMR400MHz,CD3OD:δppm2.20s,3H、3.22m,1H、3.40m,1H、3.84s,3H、4.35t,1H、6.84s,1H、6.98m,1H、7.18m,1H、7.26m,1H、7.40d,1H、7.48d,2H、7.66d,2H、7.96d,2H。5.65.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{R-2,2,2-トリフルオロ-1-[2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成R-1-2-ブロモ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノール1.53g、6mmol、3-メチルピラゾール0.492g、6mmol、CuI0.456g、2.4mmol、K2CO32.07g、15mmol、1R,2R-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン0.170g、1.2mmol及びトルエン10mlを20ml容の圧力管内で混ぜ合わせ、混合物を130°C油浴温度で12時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O2×20ml、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における5~10酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、R-2,2,2-トリフルオロ-1-[2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エタノール1.8gを得た。2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン1.2g、7.4mmol、R-2,2,2-トリフルオロ-1-[2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エタノール1.8g、7.03mmol及びNaH0.380g、10mmolを窒素雰囲気下で無水THF40mlに添加した。反応物を40°C~45°Cで6時間撹拌した後、室温まで冷却し、水0.1mlでクエンチした。反応混合物を濃縮し、4-クロロ-6-{R-2,2,2-トリフルオロ-1-[2-3-メチル-ピラゾール-1-イルフェニル]-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミン3.0g、LCMSによる純度90超を得て、それを直接以下の工程に使用した。粗中間体0.750g、L-p-ボロノ-フェニルアラニン0.420g、2.0mmol、炭酸ナトリウム0.430g、4.0mmol、及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII30mg、0.043mmolをマイクロ波バイアル内のMeCN7.0mlとH2O7.0mlとの混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物をマイクロ波反応器内、150°Cで7分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをMeOH及びH2O1:1に溶解し、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCにより精製して、TFA塩としてS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{R-2,2,2-トリフルオロ-1-[2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸を得た。LCMS:M1=514。1H-NMR400MHz,CD3OD:δppm2.40s,3H、3.30m,1H、3.42m,1H、4.38t,1H、6.21s,1H、7.02s,1H、7.18m,1H、7.54d,1H、7.61m,4H、7.82m,2H、7.97d,2H。5.66.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成1-4-クロロ-2-ヨード-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノール0.840g、2.5mmol、3-メチルピラゾール0.230g、2.8mmol、CuI0.190g、1.0mmol、K2CO30.863g、6.25mmol、1R,2R-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン0.071g、0.5mmol及びトルエン10mlを20ml容の圧力管内で混ぜ合わせ、混合物を130°C油浴温度で12時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O2×20ml、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における5~10酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノール240mgを得た。1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノール0.120g、0.41mmol、S-3-[4-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸0.176g、0.45mmol、1,4-ジオキサン4ml、及びCs2CO30.533g、1.64mmolを20ml容の封管内で混ぜ合わせ、混合物を100°Cで12時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣にDCM50ml中における10メタノールを添加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮し粗生成物を得て、それをTHF/3NHCl30ml/15ml中に取り、得られた混合物を40°C~45°Cで12時間撹拌した。LCMSにより、所望の生成物との反応の完了が示された。混合物を濃縮し粗生成物を得て、それをMeOH及びH2O1:1に溶解し、溶媒系としてMeOH/H2O/TFAを用いる分取HPLCにより精製して、TFA塩としてS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸を得た。LCMS:M1=547。1H-NMR400MHz,CD3OD:δppm2.30s,3H、3.10~3.30m,2H、4.20t,1H、6.32d,1H、6.74s,1H、7.0q,1H、7.38d,2H、7.50m,2H、7.72m,1H、7.90m,3H。5.67.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{R-1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルの合成表題の化合物を以下に記載のように段階的に調製した:工程1:1-2-ブロモ-4-クロロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノンの合成。無水メタノール300mlの入った500ml容の二つ口RBフラスコに、塩化チオニル29.2ml、400mmolを0°C~5°C氷水浴で10分かけて滴加した。氷水浴を取り外し、2-ブロモ-4-クロロ-安息香酸25g、106mmolを添加した。混合物を12時間穏やかに加熱還流させた。反応の進行をTLC及びLCMSによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をジクロロメタンDCM、250mlに溶解し、水50ml、飽和NaHCO3水溶液50ml、ブライン50mlで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2-ブロモ-4-クロロ-安息香酸メチルエステル26g、99を得て、それを直接以下の工程に使用した。トルエン200ml中における2-ブロモ-4-クロロ-安息香酸メチルエステル12.4g、50mmolを-70°Cまで冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン13ml、70mmolを添加した。フッ化テトラブチルアンモニウム1M、2.5mlを滴加し、混合物を4時間かけて室温まで加温し、その後それを室温で10時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗[1-2-ブロモ-4-クロロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エトキシ]-トリメチル-シランを得た。粗中間体をメタノール100mlに溶解し、6NHCl100mlを添加した。混合物を45°C~50°Cで12時間維持した。メタノールを除去し、粗生成物をジクロロメタン200mlで抽出した。合わせたDCM層を水50ml、NaHCO350ml、ブライン50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における1~2酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、1-2-ブロモ-4-クロロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノン10g、70を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3:δppm7.50d,1H、7.65d,1H、7.80s,1H。工程2:R-1-2-ブロモ-4-クロロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノールの合成。2L容の三つ口RBフラスコ内のカテコールボランTHF溶液1M、280ml、280mmolに、窒素下でS-2-メチル-CBSオキサザボロリジン7.76g、28mmolを添加し、得られた混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を-78°Cドライアイス/アセトン浴まで冷却し、THF400ml中における1-2-ブロモ-4-クロロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノン40g、139mmolを2時間かけて滴加した。反応混合物を-36°Cまで加温し、この温度で24時間撹拌して、-32°Cでもう24時間更に撹拌した。3NNaOH250mlを添加し、冷却浴を氷水浴に交換した。その後、水250ml中における30過酸化水素を30分かけて滴加した。氷水浴を取り外し、混合物を室温で4時間撹拌した。有機層を分離し、濃縮して、エーテル200mlに再溶解させた。水層をエーテル2×200mlで抽出した。合わせた有機層を1NNaOH水溶液4×100ml、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における2~5酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、36.2gの所望のアルコール90、e.e.95超を得た。ヘキサン80mlからアルコール36.2gを結晶化させて、28.2gのR-1-2-ブロモ-4-クロロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノール70、e.e.99~100を得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δppm5.48m,1H、7.40d,1H、7.61d,2H。工程3:R-1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノールの合成。R-1-2-ブロモ-4-クロロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノール15.65g、54.06mmol、3-メチルピラゾール5.33g、65mmol、CuI2.06g、10.8mmol、K2CO315.7g、113.5mmol、1R,2R-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン1.54g、10.8mmol及びトルエン80mlを250ml容の圧力管内で混ぜ合わせて、130°C油浴温度まで12時間かけて加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O4×100ml、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における5~10酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、R-1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノール13.5g、86を得た。1H-NMR400MHz,CDCl3:δppm2.30s,3H、4.90m,1H、6.20s,1H、6.84d,1H、7.20s,1H、7.30d,1H、7.50d,1H。工程4:S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{R-1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル}-プロピオン酸エチルエステルの合成。R-1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノール17.78g、61.17mmol、S-3-[4-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸20.03g、51mmol、1,4-ジオキサン250ml及びCs2CO379.5g、244mmolを500ml容の三つ口RBフラスコ内で混ぜ合わせて、100°C油浴温度まで12時間~24時間かけて加熱した。反応の進行をLCMSによりモニタリングした。反応の完了後、混合物を60°Cに冷却し、水250ml及びTHF400mlを添加した。有機層を分離し、ブライン150mlで洗浄した。溶媒を除去し、粗BOC保護生成物を得て、それをTHF400ml、3NHCl200mlに取った。混合物を35°C~40°Cで12時間加熱した。THFを真空下で除去した。残りの水層を酢酸イソプロピル2×100mlで抽出し、別々に濃縮して、未反応のアルコール3.5gを回収した。微量の残りの有機溶媒を水性画分から真空下で除去した。温度調節器及びpHメーターを備えた1L容のビーカーに、H3PO440ml、85水溶液及び水300ml、その後水中における50NaOHを添加し、pHを6.15に調整した。温度を58°Cに上げ、50NaOH水溶液を同時に添加することよりpHを6.1~6.3に維持しながら上記の酸性水溶液を緩衝液に滴加した。添加の完了の際に、析出した固体を濾過し、熱水50°C~60°C2×200mlで洗浄し、乾燥させ、粗S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{R-1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル}-プロピオン酸26.8g、95を得た。LCMS及びHPLC分析により、化合物の純度が約96~97であることが示された。無水エタノール400mlに、0°C~5°CでSOCl222ml、306mmolを滴加した。上記の反応由来の粗酸26.8gを添加した。氷水浴を取り外し、反応混合物を40°C~45°Cで6時間~12時間加熱した。反応の完了後、エタノールを真空除去した。残渣に氷水300mlを添加し、酢酸イソプロピル2×100mlで抽出した。水溶液を飽和Na2CO3で中和して、pHを6.5に調整した。該溶液を酢酸エチル2×300mlで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、濃縮して、24gの粗エステルHPLC純度96~97を得た。その後、粗エステルを溶媒としてDCM中における5エタノールを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{R-1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル20.5g、70、HPLC純度98を得た。LCMSM1=575。1H-NMR400MHz,CD3OD:δppm1.10t,3H、2.25s,3H、2.85m,2H、3.65m,1H、4.00q,2H、6.35s,1H、6.60s,1H、6.90m,1H、7.18d,2H、7.45m,2H、7.70d,1H、7.85m,3H。5.68.S-2-アミノ-3-4-2-アミノ-6-R-1-4-クロロ-2-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルフェニル-2,2,2-トリフルオロエトキシピリミジン-4-イルフェニルプロパン酸の合成S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{R-1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル22.2g、38.6mmolをTHF220ml及び水50mlに溶解した。水酸化リチウム一水和物5.56g、132mmolを添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。THFを除去し、水100mlを残渣に添加し、透明な溶液を得た。温度調節器及びpHメーターを備えた1L容のビーカーに、H3PO440ml、85水溶液、水300ml、及び水中における50NaOHを添加し、pHを6.15に調整した。温度を58°Cに上げ、3NHClを同時に添加することによりpHを6.1~6.2に維持しながら化合物の水性Li塩を緩衝液に滴加した。添加の完了の際に、析出した固体を濾過し、熱水50°C~60°C2×200mlで洗浄し、乾燥させ、S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{R-1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル}-プロピオン酸19.39g、92を得た。LCMS及びHPLC分析により、化合物の純度が約98~約99であることが示された。LCMSM1=547。1H-NMR400MHz,CD3OD:δppm2.40s,3H、3.22~3.42m,2H、4.38t,1H、6.42s,1H、7.10s,1H、7.21m,1H、7.60m,4H、7.81d,1H、7.92m,3H。5.69.S-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-チアゾール-2-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸の合成40ml容のマイクロ波反応器に、1.04gの2-ホルミルフェニルボロン酸6.9ミリモル、1.14gの2-ブロモチアゾール6.9ミリモル、240mgのパラジウムビストリフェニル-ホスフィンジクロリドPdPPh32Cl2、0.34ミリモルを添加した。その後、13.8mlの1MNa2CO313.8ミリモル及び10mlのCH3CNを混合物に添加した。反応器に封をし、反応を160°Cで5分間、マイクロ波放射下で行った。LCMSにより所望の生成物との反応の完了が示される。その後、反応混合物を分液漏斗に注いだ。その後、200mlの塩化メチレン及び100mlの水を抽出のために添加した。塩化メチレン層をMgSO4で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それをヘキサン/酢酸エチル混合物5/1から2/1へで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、純2-チアゾール-2-イル-ベンズアルデヒドを得た0.5g、収率:38。50ml容の丸底フラスコに、184mgの2-チアゾール-2-イル-ベンズアルデヒド0.97ミリモル及び10mlの無水テトラヒドロフランTHFを添加した。その後、THF0.02ミリモル中における145.4mgのトリフルオロメチルトリメチルシラン1.02ミリモル及び20μlの1Mフッ化tert-ブチルアンモニウムを溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、その後10mlの1NHClを添加して、反応混合物を室温で15分間撹拌した。THFを真空除去し、混合物を塩化メチレン3×50mlで抽出した。合わせたCH2Cl2層をMgSO4で乾燥させた。溶媒の除去により262mgの粗生成物純度約95を得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。2,2,2-トリフルオロ-1-2-チアゾール-2-イル-フェニル-エタノール260mg、1ミリモル、S-3-[4-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸390mg、1ミリモル、炭酸セシウム1.3g、4ミリモル及び10mlの1,4-ジオキサンを50ml容の封管内でともに混合した。反応混合物を100°Cで3日間加熱した。水20mlを添加し、その後1NHCl水溶液をゆっくりと添加し、pHを4に調整した後、1,4-ジオキサンを真空除去して、得られた混合物を塩化メチレン3×50mlで抽出した。合わせた塩化メチレン層をMgSO4で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程の反応に供した。上記の粗生成物を5mlの塩化メチレンに溶解し、0.4mlのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸を真空除去し、粗生成物を得て、それを分取HPLCにより精製して、63mgの純生成物を得た。HPLC;YMCPackODS-A3×50mm、7um;溶媒A=水、0.1TFA;溶媒B=メタノール、0.1TFA。4分かけて溶媒Bを10から90へ;流速=2ml/分;RT=3分。HPLC純度=100。LCMS:M1=515.9。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.06ppm2H,m;7.922H,d,J=8Hz;7.841H,m;7.811H,m;7.771H,d,J=4Hz;7.572H,m;7.452H,d,J=8Hz;6.841H,s;4.302H,dd,J=8Hz;3.382H,dd,J=12.2Hz;3.232H,dd,J=12.8Hz。5.70.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-ピリジン-3-イルオキシ-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸;S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-ピリジン-3-イルオキシ-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸;S-2-アミノ-3-[4-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-ピリジン-3-イルオキシ-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸;S-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-チオフェン-2-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸;S-2-アミノ-3-4-{6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-イミダゾール-1-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸;及びS-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸の合成表題の化合物を以下に示す一般的アプローチを用いて調製した:このアプローチでは、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム0.05当量を0°CのTHF中の置換ベンズアルデヒド1当量とトリフルオロメチルトリメチルシラン1.2当量との混合物に添加した。それから温度を室温まで加温した。混合物を室温で5時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈して、水、ブラインで洗浄し、MgSO4によって乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物としてトリフルオロ-アルコールを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。上で生成されたアルコール1当量を無水1,4-ジオキサンに溶解した。水素化ナトリウム鉱油中60、1.2当量を一度に全て添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン1当量を添加し、得られた混合物を80°Cで2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で懸濁し、それを水で洗浄して、MgSO4で乾燥させた後、濃縮し、所望の一塩化生成物を得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。上記の粗生成物1当量を4-ボロノ-L-フェニルアラニン1当量、Na2CO32当量、アセトニトリル2ml、水2ml及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウム0.05当量の入った5ml容のマイクロ波バイアルに添加した。バイアルに蓋をし、混合物をマイクロ波放射下150°Cで5分間加熱した。混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、YMC-PackODS100×30mm内径カラムMeOH/H2O/TFA溶媒系を用いる逆相分取HPLCにより分離した。純度の高い画分を合わせて真空下で濃縮した。それから、生成物を5mlの水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥させ、トリフルオロ酢酸TFA塩として生成物を得た。S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-ピリジン-3-イルオキシ-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル}-プロピオン酸。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:3.05~3.40m,2H、3.81m,1H、6.64s,1H、7.01d,1H、7.15~7.54m,7H、7.74d,1H、7.94d,2H、8.35m,2H。S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-ピリジン-3-イルオキシ-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル}-プロピオン酸。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:3.20~3.41m,2H、4.30m,1H、6.81m,2H、7.17m,2H、7.46~7.69m,6H、7.93d,2H、8.41s,2H。S-2-アミノ-3-[4-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-ピリジン-3-イルオキシ-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル}-プロピオン酸。1H-NMR300MHz,CD3ODδ:3.15~3.35m,2H、4.25t,1H、6.90q,1H、7.25d,2H、7.45d,2H、7.71m,3H、7.99m,3H、8.14~8.18m,1H、8.55d,1H、8.63d,1H、8.84d,1H。S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-4-チオフェン-2-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル}-プロピオン酸。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:3.03~3.31m,2H、4.19m,1H、6.68m,2H、7.00m,1H、7.31~7.36m,4H、7.52m,2H、7.62d,2H、7.85d,2H。S-2-アミノ-3-4-{6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-イミダゾール-1-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:3.03~3.31m,2H、4.19m,1H、6.88m,1H、7.32~8.63m,11H、8.64s,1H、9.25s,1H。S-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:3.07~3.36m,2H、4.16m,1H、6.65s,1H、6.75m,1H、7.31d,2H、7.69d,2H、7.85m,4H、8.08s,1H、9.03s,1H。5.71.S-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-フルオロ-2-チオフェン-3-イル-フェニルエトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸;S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-フルオロ-2-4-メチル-チオフェン-2-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸;及びS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{1-[2-3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル-4-フルオロ-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成表題の化合物を以下に示す一般的アプローチを用いて調製した:このアプローチでは、ブロモ置換ベンジルアルデヒド1当量を複素環式の芳香族ボロン酸1当量、Na2CO32当量、アセトニトリル8ml/水8ml及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウム0.05当量の入った20ml容のマイクロ波バイアルに添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波放射下150°Cで6分間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、酢酸エチルで希釈した。これを水で洗浄した。それから、シリカゲルを添加し、プラグを作製して、それをヘキサン及び酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィによって精製した。それから、アルデヒドを上記の実施例に記載のものと同じ反応に付した。S-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-4-フルオロ-2-チオフェン-3-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:3.08~3.30m,2H、4.19m,1H、6.61s,1H、6.84m,1H、7.02~7013m,2H、7.22dd,1H、7.32d,2H、7.47m,1H、7.77m,1H、7.84d,2H。S-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-4-フルオロ-2-4-メチル-チオフェン-2-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:2.26s,3H、3.09~3.30m,2H、4.20m,1H、6.64s,1H、6.95m,2H、7.13m,3H、7.34d,2H、7.69m,1H、7.83d,2H。S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{1-[2-3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル-4-フルオロ-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:1.89~2.19m,6H、2.97~3.30m,2H、3.83m,1H、6.55d,1H、6.74~6.87m,1H、7.00m,1H、7.7.24~7.33m,3H、7.88m,3H。5.72.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[5-フルオロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成THF/EtOH20ml/10ml中における2-ブロモ-5-フルオロ-安息香酸メチルエステル1g、4.292mmolと、NaBH40.423g、11.159mmolと、LiCl0.474g、11.159mmolとの混合物を室温で終夜撹拌した。HCl水溶液10ml、2Nを添加し、約10分間撹拌した。その後、有機溶媒を低真空下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaHCO3水溶液10、水及びブラインで洗浄した後、乾燥させMgSO4、濃縮して、白色固体として852mg粗収率96.8の粗生成物2-ブロモ-5-フルオロ-フェニルメタノールを得て、それを更なる精製を行うことなく使用した。DCM15ml中における2-ブロモ-5-フルオロ-フェニルメタノール0.852g、4.156mmolの溶液に、MnO24.254g、85、41.56mmolを添加した。混合物を室温で2日間撹拌した後、濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、777mgの2-ブロモ-5-フルオロ-ベンズアルデヒドを得た収率92。その後、新たに生成されたアルデヒド0.777g、3.828mmolを無水THF10mlに溶解し、0°Cに冷却した。トリフルオロメチルトリメチルシラン1.13ml、7.656mmol、その後フッ化テトラブチルアンモニウム0.020g、0.076mmolを添加した。その後温度を室温まで加温した。混合物を室温で5時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物として1.1g純度90の2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル2,2,2-トリフルオロ-エタノールを得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル2,2,2-トリフルオロ-エタノール0.990g、3.263mmol、90、3-メチルピラゾール0.476g、4.895mmol、CuI0.367g、1.632mmol、K2CO31.334g、8.158mmol、1R,2R-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン0.110g、0.653mmol及びトルエン10mlを20ml容のマイクロ波バイアル内で混ぜ合わせた後、該バイアルに封をし、180°Cで40分間加熱した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で3回洗浄した後、シリカゲルを添加して、プラグを作製した。該化合物を溶媒としてヘキサン中における5~10酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、75mgの1-5-フルオロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノールを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:2.29s,3H、4.90m,1H、6.21d,1H、7.07~7.11m,1H、7.19~7.22m,1H、7.29~7.32m,1H、7.51d,1H。上記で生成されたアルコール0.075g、0.273mmolを無水1,4-ジオキサン3mlに溶解した。水素化ナトリウム0.013g、0.328mmol、鉱油中60を一度に全て添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン0.045g、0.273mmolを添加した。混合物を80°Cで約2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁して、それを水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、濃縮し、100mg0.249mmolの所望の一塩化生成物を得て、それを4-ボロノ-L-フェニルアラニン0.052g、0.249mmol、Na2CO30.053g、0.498mmol、アセトニトリル2ml/水2ml及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウム5mg、0.007mmolが入った5ml容のマイクロ波バイアルに添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波放射下150°Cで5分間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、YMC-PackODS100×30mm内径カラムMeOH/H2O/TFA溶媒系を用いる逆相分取HPLCにより分離した。純度の高い画分を真空下で濃縮した。その後、生成物を5mlの水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥させ、トリフルオロ塩として37mgのS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{R-1-[5-フルオロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル}-プロピオン酸を得た。1H-NMR400MHz,CD3OD:δ2.29s,3H、3.08~3.30m,2H、4.19q,1H、6.32d,1H、6.82s,1H、6.85m,1H、7.26m,1H、7.33d,2H、7.42m,2H、7.75d,1H、7.87d,2H。5.73.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[5-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成表題の化合物をR-1-[5-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノールから調製したが、これはR-1-[4-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノールに関して上に記載したのと同じアプローチを用いて調製した。特に、R-1-[5-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノール0.959g、3.318mmolを無水1,4-ジオキサン8mlに溶解した。水素化ナトリウム0.159g、3.982mmol、鉱油中60を一度に全て添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン0.544g、3.318mmolを添加した。混合物を80°Cで約2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、それを水で洗浄して、MgSO4で乾燥させた後、濃縮して、1.38gの所望の一塩化生成物を得て、それを更なる精製を行うことなく直接使用した。上で生成された一塩化物0.460g、1.104mmolを、4-ボロノ-L-フェニルアラニン0.277g、1.325mmol、Na2CO30.234g、2.208mmol、アセトニトリル8ml/水8ml及びジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウム0.039g、0.055mmolが入った20ml容のマイクロ波バイアルに添加した。バイアルに蓋をし、混合物をマイクロ波放射下150°Cで10分間撹拌した。混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した後、YMC-PackODS100×30mm内径カラムMeOH/H2O/TFA溶媒系を用いる逆相分取HPLCにより分離した。純度の高い画分を真空下で濃縮した。その後、生成物を5mlの水に懸濁し、凍結し、凍結乾燥させ、580mgのS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{R-1-[5-クロロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル}-プロピオン酸を得た。1H-NMR400MHz,CD3OD:δ2.40s,3H、3.29~3.46m,2H、4.38q,1H、6.45d,1H、7.09s,1H、7.24m,1H、7.53~7.70m,4H、7.82s,1H、7.90d,1H、7.97d,2H。5.74.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成THF20ml中における4-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-ベンズアルデヒド500mg、2.64mmolを0°Cに冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン375mg、2.64mmolを添加した。フッ化テトラブチルアンモニウム1M、0.1mlを滴加し、混合物を1時間かけて室温まで加温し、更に室温で終夜撹拌した。反応の完了後、3NHCl5mlを添加し、反応混合物を2時間撹拌した。混合物を濃縮した。水20mlを添加し、混合物をEtOAc2×20mlで抽出して、NaHCO320ml、ブライン20mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、590mgの所望の生成物を得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した収率86。乾燥THF10ml中における4,6-ジクロロ-ピリミジン-2-イルアミン700mg、2.69mmol、NaH194mg、8.07mmol、60及び1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-フェニル-ピロリジン-2-オン441mg、2.69mmolの溶液を室温で終夜撹拌した。反応の完了後、THFを減圧下で除去した。混合物を0°Cまで冷却しながら、水10mlを添加した。その後、混合物をジクロロメタン2×40mlで抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により92純度で498mgの所望の生成物を得て、それを更なる精製を行うことなく次の工程に使用した498mg、収率48。マイクロ波用のEmrysプロセスバイアル20ml容に、1-4-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,2,2-トリフルオロ-エチル-フェニル-ピロリジン-2-オン200mg、0.51mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン108mg、0.51mmol及び5mlのアセトニトリルを投入した。5mlの炭酸ナトリウム水溶液1Mを上記の溶液に添加した後、5molジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって160°Cまで7分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を4mlのメタノールに溶解し、分取LCで精製して、153mgの生成物を得た収率58。1H-NMR400MHz,CD3OD:δppm2.1m,2H、2.5t,2H、3.05~3.4m,2H、3.85t,2H、4.2m,1H、6.6m,1H、6.75s,1H、7.3d,2H、7.5d,2H、7.6d,2H、7.9d,2H。5.75.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{R-2,2,2-トリフルオロ-1-[5-フルオロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成R-1-2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノール4.0g、14.65mmol、3-メチルピラゾール1.56g、19.04mmol、CuI0.557g、2.93mmol、K2CO34.25g、30.76mmol、1R,2R-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン0.416g、2.93mmol及びトルエン15mlを50ml容の封管内に取り、得られた混合物を130°C油浴温度で2日間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O4×30ml、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中における5~10酢酸エチルを用いるISCOのカラムクロマトグラフィにより精製して、1.75gのR-2,2,2-トリフルオロ-1-[5-フルオロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エタノールを得た収率:44。1H-NMR400MHz,CDCl3:δppm2.35s,3H、5.0m,1H、6.3s,1H、7.1m,1H、7.20s,1H、7.35d,1H、7.50s,1H。乾燥THF10ml中における4,6-ジクロロ-ピリミジン-2-イルアミン938mg、5.72mmol、NaH188mg、1.5当量、8.17mmol、60及びR-2,2,2-トリフルオロ-1-[5-フルオロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル]-エタノール1.5g、1当量、5.45mmolの溶液を50°Cで室温で終夜撹拌した。反応の完了後、THFを減圧下で除去した。水10mlを添加して、反応をクエンチした。その後、混合物をジクロロメタン2×40mlで抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により92純度で所望の生成物を得て、それを精製を行うことなく次の工程に使用した収率:85。マイクロ波用のEmrysプロセスバイアル20ml容に、クロロ-6-R-2,2,2-トリフルオロ-1-5-フルオロ-2-3-メチル-ピラゾール-1-イル-フェニル-エトキシ-ピリミジン-2-イルアミン2.18g、5.45mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン1.13g、5.45mmolを投入し、炭酸ナトリウム1M、10.90ml、2当量を上記の溶液に添加した後、5molジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII191mg、0.27mmol及び5mlのアセトニトリル及び5mlのH2Oを添加した。反応容器に封をし、混合物をマイクロ波照射によって160°Cまで10分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をH2O10mlに溶解し、エーテルで抽出した。エーテル層を廃棄した。その後水相中の大部分の水を真空除去した後、10mlのメタノールを添加した。粗生成物を分取HPLCで精製して、1.163g収率75の生成物を得た。1H-NMR400MHz,CD3OD:δppm2.4s,3H、3.35m,1H、3.5m,1H、4.36m,1H、6.4s,1H、7.0s,1H、7.1m,1H、7.4m,1H、7.55m,4H、7.85s,1H、8.0d,2H。5.76.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成フッ化テトラブチルアンモニウムTBAF0.1mlのTHF溶液1Mを、0°Cで10mlのTHF中における4-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-ベンズアルデヒド213mg、1mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシラン0.2ml、1.2mmolの溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。その後、反応混合物を12mlの1MHClで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル3×20mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、0.25gの1-[4-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程に直接使用した収率:90。Cs2CO3375mg、1mmolを10mlの無水1,4-ジオキサン中における1-[4-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-フェニル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノール67mg、0.2mmolの溶液に添加した。混合物を5分間撹拌した後、S-3-[4-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸78mg、0.2mmolを添加し、混合物を110°Cで終夜加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル20mlを使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、112mgのS-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を得た収率:88。上記の生成物112mgを5mlの30TFA/DCM溶液に添加した。反応の完了の際に、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それを分取HPLCにより精製して、5mgのS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδppm8.18d,J=8.4Hz,2H、7.94d,J=8.4Hz,2H、7.74m,3H、7.60d,J=8.4Hz,2H、7.52d,J=7.2Hz,1H、7.08s,1H、6.86m,1H、6.82d,J=8.1Hz,1H、4.37t,1H、4.03s,3H、3.5m,2H。5.77.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-フルオロ-4-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成TBAF0.1mlを、0°Cで10mlのTHF中における4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド2.03g、10mmol及びTMSCF320ml、12mmolの溶液に添加した。形成された混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。その後、反応混合物を12mlの3MHClで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル3×20mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、2.4gの1-4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノールを得た収率:90。Cs2CO38.45g、26mmolを10mlの無水1,4-ジオキサン中における1-4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノール1.4g、5.2mmolの溶液に添加し、混合物を5分間撹拌した後、S-3-[4-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2.0g、5mmolを添加し、得られた混合物を110°Cで終夜加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル20mlを使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、2.6gのS-3-4-{2-アミノ-6-[1-4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を得た収率:82。マイクロ波バイアル2ml容に、S-3-4-{2-アミノ-6-[1-4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸130mg、0.2mmol、3-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン70mg、0.3mmol、1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水を投入した。この混合物に、0.4mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後14mg5molのジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を2.5mlのメタノールに溶解し、分取HPLCで精製して、51mgのS-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-フルオロ-4-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を得た。上記の生成物51mgを5mlの30TFA/DCM溶液に溶解した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取HPLCにより精製して、17mgのS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-フルオロ-4-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδppm:8.73s,1H、8.56s,1H、8.25s,1H、7.94d,J=8.2Hz,2H、7.77m,3H、7.55d,J=8.4Hz,2H、7.16m,1H、7.00s,1H、4.35t,1H、4.09s,3H、3.4m,2H。5.78.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{S-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-2-フルオロ-ピリジン-4-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成Cs2CO316.25g、50mmolを10mlの無水1,4-ジオキサン中におけるS-1-4-ブロモ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノール2.55g、11.0mmolの溶液に添加し、混合物を5分間撹拌した後、S-3-[4-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸3.92g、10mmolを添加した。得られた混合物を110°Cで終夜加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル20mlを使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、5.2gのS-3-4-{2-アミノ-6-[S-1-4-ブロモ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}フェニル-2-tert-ブトキシ-カルボニルアミノ-プロピオン酸を得た収率:82。マイクロ波バイアル2ml容に、S-3-4-{2-アミノ-6-[S-1-4-ブロモ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸139mg、0.23mmol、2-フルオロピリジン-4-ボロン酸40mg、0.27mmol、1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水を投入した。この混合物に、0.4mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後14mg5molのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を2.5mlのメタノールに溶解した。生成物を分取HPLCで精製して、70mgのS-3-[4-2-アミノ-6-{S-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-2-フルオロ-ピリジン-4-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を得た。上記の生成物70mgを5mlの30TFA/DCMに溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取HPLCにより精製して、52mgのS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{S-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-2-フルオロ-ピリジン-4-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδppm8.17d,J=5.7Hz,1H、7.85d,J=8.4Hz,2H、7.77d,J=6.9Hz,2H、7.67d,J=8.2Hz,2H、7.53m,1H、7.38d,J=8.4Hz,,2H、7.30s,1H、6.76m,2H、4.21t,1H、3.2m,2H。5.79.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{S-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成マイクロ波バイアル2ml容に、S-3-4-{2-アミノ-6-[S-1-4-ブロモ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸139mg、0.23mmol、3-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン69mg、0.27mmol、1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水を投入した。この混合物に、0.4mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後14mgのジクロロビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を2.5mlのメタノールに溶解し、分取HPLCによって精製して、60mgのS-3-[4-2-アミノ-6-{S-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を得た。上記の生成物60mgを5mlの30TFA/DCMに溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取HPLCにより精製して、48mgのS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{S-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδppm:8.54d,J=1.5Hz,1H、8.37d,J=2.7Hz,1H、8.03dd,J=2.7Hz,1.5Hz,1H、7.84d,J=8.2Hz,2H、7.78d,J=8.4Hz,2H、7.70d,J=8.4Hz,2H、7.41d,J=8.4Hz,,2H、6.81s,1H、6.75m,1H、4.22t,1H、3.95t,3H、3.25m,2H。5.80.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{S-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成マイクロ波バイアル2ml容に、S-3-4-{2-アミノ-6-[S-1-4-ブロモ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸139mg、0.23mmol、4-トリフルオロメチルピリジン-3-ボロン酸61mg、0.3mmol、1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水を投入した。この混合物に、0.4mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後14mgのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を2.5mlのメタノールに溶解し、分取HPLCで精製して、20mgのS-3-[4-2-アミノ-6-{S-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を得た。上記の生成物20mgを5mlの30TFA/DCMに溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取HPLCにより精製して、10mgのS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{S-2,2,2-トリフルオロ-1-[4-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδppm:8.72d,J=5.1Hz,1H、8.55s,1H、7.87d,J=8.2,2H、7.72d,J=5.0Hz,1H、7.63d,J=8.2Hz,2H、7.36m,4H、6.81m,1H、6.70s,1H、4.20t,1H、3.22m,2H。5.81.S-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[S-2,2,2-トリフルオロ-1-4-イソオキサゾール-4-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸の合成マイクロ波バイアル2ml容に、S-3-4-{2-アミノ-6-[S-1-4-ブロモ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸139mg、0.23mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-イソオキサゾール57.5mg、0.3mmol、1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水を投入した。この混合物に、0.4mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後14mgのジクロロビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を2.5mlのメタノールに溶解し、分取HPLCで精製して、20mgのS-3-4-{2-アミノ-6-[S-2,2,2-トリフルオロ-1-4-イソオキサゾール-4-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を得た。上記の生成物20mgを5mlの30TFA/DCMに溶解した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の除去により粗生成物を得て、それを分取HPLCにより精製して、10mgのS-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[S-2,2,2-トリフルオロ-1-4-イソオキサゾール-4-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδppm9.03s,1H、8.77s,1H、7.84m,2H、7.63d,J=8.2、1H、7.56d,J=8.4Hz,1H、7.50m,1H、7.37m,3H、6.70m,2H、4.20t,1H、3.22m,2H。5.82.S-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピリミジン-5-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸の合成マイクロ波バイアル20ml容に、2-ホルミルフェニルボロン酸290mg、2.0mmol、5-ブロモ-ピリミジン316mg、2.0mmol及び8mlのアセトニトリルを投入した。この混合物に、4mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後100mgのジクロロビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、220mgの2-ピリミジン-5-イル-ベンズアルデヒドを得た。フッ化テトラブチルアンモニウムTBAF、0.1mlのTHF溶液1Mを10mlのTHF中における2-ピリミジン-5-イル-ベンズアルデヒド184mg、1mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシランTMSCF3、0.2ml、1.2mmolの溶液に0°Cで添加した。混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。その後、混合物を3mlの1MHClで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル3×20mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、0.21gの2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピリミジン-5-イル-フェニル-エタノールを得て収率:84、それを精製を行うことなく次の工程に直接使用した。Cs2CO3325mg、1.0mmolを10mlの無水THF中における2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピリミジン-5-イル-フェニル-エタノール72mg、0.28mmolの溶液に添加した。混合物を20分間撹拌し、2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン36.7mg、0.22mmolを添加した後、反応混合物を反応が完了するまで110°Cで加熱した。室温まで冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル20mlを使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、76mgの粗4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピリミジン-5-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミンを得た収率:92。マイクロ波バイアル2ml容に、上記の粗中間体38mg、0.1mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン31mg、0.15mmol、1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水を投入した。この混合物に、0.3mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後4mgの5molジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取HPLCで精製して、10mgのS-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピリミジン-5-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδppm9.21s,1H、8.87s,2H、7.86d,J=8.4,2H、7.75m,1H、7.53m,2H、7.37d,J=8.2,1H、7.33m,1H、6.72s,1H、6.58m,1H、4.20t,1H、3.22m,2H。5.83.S-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-チオフェン-3-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸の合成マイクロ波バイアル20ml容に、2-ホルミルフェニルボロン酸290mg、2.0mmol、3-ブロモ-チオフェン326mg、2.0mmol及び8mlのアセトニトリルを投入した。この混合物に、4mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後50mgのジクロロビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、211mgの2-チオフェン-3-イル-ベンズアルデヒドを得た。フッ化テトラブチルアンモニウムTBAF、0.1mlのTHF溶液1Mを、0°Cで10mlのTHF中における2-チオフェン-3-イル-ベンズアルデヒド100mg、0.53mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシラン0.1ml、0.64mmolの溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。その後、混合物を3mlの1MHClで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル3×20mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、0.12gの2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピリミジン-5-イル-フェニル-エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程で直接使用した収率:89。Cs2CO3325mg、1.0mmolを10mlの無水THF中における2,2,2-トリフルオロ-1-2-チオフェン-3-イル-フェニル-エタノール72mg、0.28mmolの溶液に添加した。混合物を20分間撹拌した。その後、2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン36.7mg、0.22mmolを添加し、混合物を反応が完了するまで110°Cで加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル20mlを使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、67mgの4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-ピリミジン-5-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-2-イルアミンを得た収率:78。マイクロ波バイアル2ml容に、上記の粗物質40mg、0.1mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン31mg、0.15mmol、1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水を投入した。この混合物に、0.3mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後5molジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取HPLCで精製して、11.8mgのS-2-アミノ-3-4-{2-アミノ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-チオフェン-3-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδppm:7.84d,J=8.0Hz,2H、7.66d,J=7.6Hz,1H、7.53m,1H、7.40m,5H、7.30m,1H、7.17m,1H、6.91m,1H、6.82s,1H、4.23t,1H、3.25m,2H。5.84.S-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸の合成マイクロ波バイアル20ml容に、2-ブロモ-ベンズアルデヒド208mg、1.0mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール222mg、1.2mmol及び8mlのアセトニトリルを投入した。この混合物に、2.4mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後50mgのジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、181mgの2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-ベンズアルデヒドを得た96収率。フッ化テトラブチルアンモニウム0.1mlのTHF溶液1Mを、0°Cで10mlのTHF中における2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-ベンズアルデヒド100mg、0.53mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシラン0.12ml、0.6mmolの溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。その後、混合物を3mlの1MHClで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル3×20mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、0.12gの2,2,2-トリフルオロ-1-[2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-フェニル-エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程で直接使用した収率:89。Cs2CO3325mg、1.0mmolを10mlの無水THF中における2,2,2-トリフルオロ-1-[2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-フェニル]-エタノール60mg、0.2mmolの溶液に添加し、混合物を20分間撹拌した。2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン32mg、0.2mmolを添加した後、反応混合物を反応が完了するまで110°Cで加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル20mlを使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、70mgの4-クロロ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-2-イルアミンを得た収率:92。マイクロ波バイアル2ml容に、上記の粗物質38mg、0.1mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン31mg、0.15mmol、1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水を投入した。この混合物に、0.3mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後5molジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取HPLCで精製して、5.6mgのS-2-アミノ-3-[4-2-アミノ-6-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-フェニル]-エトキシ}-ピリミジン-4-イル-フェニル]-プロピオン酸を得た。5.85.S-2-アミノ-3-4-{6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-フラン-3-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸の合成マイクロ波バイアル20ml容に、2-ホルミルフェニルボロン酸298mg、2.0mmol、3-ブロモ-フラン350mg、2.4mmol及び8mlのアセトニトリルを投入した。この混合物に、4mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後100mgのジクロロビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、110mgの2-フラン-3-イル-ベンズアルデヒド30収率を得た。フッ化テトラブチルアンモニウム0.1mlのTHF溶液1Mを、0°Cで10mlのTHF中における2-フラン-3-イル-ベンズアルデヒド110mg、0.64mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシラン109mg、0.78mmolの溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。その後、混合物を3mlの1MHClで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル3×20mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、0.130gの2,2,2-トリフルオロ-1-2-フラン-3-イル-フェニル-エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程で直接使用した収率:90。60パーセントのNaH12mg、0.3mmolを10mlの無水THF中における2,2,2-トリフルオロ-1-2-フラン-3-イル-フェニル-エタノール54mg、0.2mmolの溶液に添加した。混合物を20分間撹拌した後、4,6-ジクロロ-ピリミジン30mg、0.2mmolを添加した。その後、混合物を反応が完了するまで70°Cで加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、反応物をクエンチし、酢酸エチル20mlを使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、67mgの4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-フラン-3-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジンを得た収率:94。マイクロ波バイアル2ml容に、上記の粗物質38mg、0.1mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン31mg、0.15mmol、1mlのアセトニトリル及び0.7mlの水を投入した。この混合物に、0.3mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後5molジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を2.5mlのメタノールに溶解した後、分取HPLCで精製して、6mgのS-2-アミノ-3-4-{6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-フラン-3-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδppm8.82s,1H、8.13d,J=8.4Hz,2H、7.73m,2H、7.46m,6H、6.82m,1H、6.54s,1H、4.20t,1H、3.22m,2H。5.86.S-2-アミノ-3-4-{6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-フラン-2-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸の合成マイクロ波バイアル20ml容に、2-ホルミルフェニルボロン酸298mg、2.0mmol、2-ブロモ-フラン350mg、2.4mmol及び8mlのアセトニトリルを投入した。この混合物に、4mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後100mgのジクロロビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cで5分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOにより精製して、123mgの2-フラン-2-イル-ベンズアルデヒドを得た34収率。フッ化テトラブチルアンモニウム0.1mlのTHF溶液1Mを、0°Cで10mlのTHF中における2-フラン-2-イル-ベンズアルデヒド123mg、0.71mmol及びトリフルオロメチルトリメチルシラン120mg、0.86mmolの溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。その後、反応混合物を3mlの1MHClで処理し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチル3×20mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、0.150gの2,2,2-トリフルオロ-1-2-フラン-3-イル-フェニル-エタノールを得て、それを精製を行うことなく次の工程で直接使用した収率:90。60パーセントのNaH12mg、0.3mmolを10mlの無水THF中における2,2,2-トリフルオロ-1-2-フラン-2-イル-フェニル-エタノール55mg、0.2mmolの溶液に添加した。混合物を20分間撹拌し、その後4,6-ジクロロ-ピリミジン29mg、0.2mmolを添加した。その後、混合物を反応が完了するまで110°Cで加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル20mlを使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、60mgの4-クロロ-6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-フラン-2-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジンを得た収率80。マイクロ波バイアル2ml容に、上記の粗物質60mg、0.2mmol、4-ボロノ-L-フェニルアラニン62mg、0.3mmol、1mlのアセトニトリル及び0.6mlの水を投入した。この混合物に、0.4mlの炭酸ナトリウム水溶液1M、その後5molジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムIIを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射によって150°Cまで5分間かけて加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を2.5mlのメタノールに溶解して、分取HPLCで精製して、6mgのS-2-アミノ-3-4-{6-[2,2,2-トリフルオロ-1-2-フラン-2-イル-フェニル-エトキシ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル-プロピオン酸を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδppm:8.66s,1H、8.11d,J=8.4Hz,2H、7.77m,2H、7.54m,6H、6.86d,J=3.3Hz,1H、6.66m,1H、4.20t,1H、3.22m,2H。5.87.更なる化合物当該技術分野で既知の及び/又は本明細書に記載の方法を用いて調製した更なる化合物は以下に挙げられる。5.88.invitro阻害アッセイヒトのTPH1、TPH2、チロシンヒドロキシラーゼTH及びフェニルアラニンヒドロキシラーゼPHを全て、それぞれ以下のアクセッション番号を有する遺伝子を使用して生成した:X52836、AY098914、X05290、及びU49897。ヒトTPH1の全長コード配列を細菌発現ベクターpET24NovagenMadisonWIUSA中にクローニングした。発現ベクターを保有するBL21DE3細胞の単一コロニーを50mlのLブロスLB-カナマイシン培地に接種し、振盪しながら37°Cで終夜成長させた。その後培養物の半分25mlを、1.5酵母抽出物、2BactoPeptone、0.1mMトリプトファン、0.1mM硫酸第一鉄アンモニウム、及び50mMリン酸緩衝液pH7.0を含有する3Lの培地に移し、酸素を40で供給し、pHを7.0に維持して、グルコースを添加して37°CでOD600が6となるまで成長させた。25°Cで10時間かけて15D-ラクトースを用いてTPH1の発現を誘導した。細胞を遠沈し、リン酸緩衝生理食塩水PBSで1回洗浄した。プテリンとの結合に基づくアフィニティクロマトグラフィにより、TPH1を精製した。細胞ペレットを、50mMTris-ClpH7.6、0.5MNaCl、0.1Tween-20、2mMEDTA、5mMDTT、プロテアーゼ阻害剤混合物RocheAppliedScienceIndianapolisINUSA、及び1mMフッ化フェニルメタンスルホニルPMSFを含有する溶解緩衝液100ml/20gに再懸濁し、細胞をミクロフルイダイザーで溶解した。溶解物を遠心分離し、50mMTrispH8.0、2MNaCl、0.1Tween-20、0.5mMEDTA、及び2mMDTTを含有する緩衝液で平衡化したプテリン結合セファロース4Bカラムに上清を装荷した。カラムを50mlのこの緩衝液で洗浄し、30mMNaHCO3pH10.5、0.5MNaCl、0.1Tween-20、0.5mMEDTA、2mMDTT、及び10グリセロールを含有する緩衝液でTPH1を溶出した。溶出した酵素を、200mMKH2PO4pH7.0、0.5MNaCl、20mMDTT、0.5mMEDTA、及び10グリセロールで即座に中和し、-80°Cで保存した。ヒトのII型トリプトファンヒドロキシラーゼTPH2、チロシンヒドロキシラーゼTH及びフェニルアラニンヒドロキシラーゼPAHを、成長中にTHに関してはチロシンを、及びPAHに関してはフェニルアラニンを細胞に供給したことを除いて本質的に同じ方法で発現させ精製した。50mM4-モルホリンプロパンスルホン酸MOPSpH7.0、60μMトリプトファン、100mM硫酸アンモニウム、100μM硫酸第一鉄アンモニウム、0.5mMトリス2-カルボキシエチルホスフィンTCEP、0.3mM6-メチルテトラヒドロプテリン、0.05mg/mlのカタラーゼ、及び0.9mMDTTを含有する反応混合物において、TPH1活性及びTPH2活性を測定した。TPH1を7.5nM最終濃度まで添加することにより、反応を開始させた。360nm励起波長=300nmでの蛍光の変化を追跡することにより、反応の初速度を決定した。様々な化合物濃度でのこれらの活性を測定することにより、TPH1及びTPH2の阻害を決定し、式:式中、vは所定の化合物濃度Cでの初速度であり、v0はC=0のときのvであり、bはバックグラウンドシグナルであり、Dはヒル式の傾きおよそ1に等しいであり、IC50は最大の酵素活性の半分を阻害する化合物の濃度であるを使用して、所定の化合物の効力を算出した。ヒトのTH活性及びPAH活性を、それぞれL-[3,4-3H]-チロシン及びL-[4-3H]-フェニルアラニンを使用して生成された3H2Oの量を測定することにより決定した。初めに酵素100nMを0.1mMその基質とともに約10分間インキュベートし、50mMMOPSpH7.2、100mM硫酸アンモニウム、0.05Tween-20、1.5mMTCEP、100μM硫酸第一鉄アンモニウム、0.1mMチロシン又はフェニルアラニン、0.2mM6-メチルテトラヒドロプテリン、0.05mg/mlのカタラーゼ、及び2mMDTTを含有する反応混合物に添加した。反応を10分間~15分間進行させ、2MHClを添加することにより停止させた。その後混合物を活性炭を通して濾過し、濾液の放射活性をシンチレーション計測により決定した。TH及びPAHに対する化合物の活性を、このアッセイを使用して決定し、TPH1及びTPH2に対する場合と同じ方法で算出した。5.89.細胞ベースの阻害アッセイ2種類の細胞株をスクリーニングに使用した:RBL2H3は、TPH1を含有し、自発的に5-ヒドロキシトリプタミン5HTを産生するラット肥満細胞腫細胞株であり、BONは、TPH1を含有し、5-ヒドロキシトリプトファン5HTPを産生するヒトカルチノイド細胞株である。CBAを96ウェルプレート形式で行った。HPLCで使用した移動相は、100mMの酢酸ナトリウムpH3.5を97、及びアセトニトリルを3含有するものであった。WatersのC18カラム4.6mm×50mmをWatersのHPLCモデル2795とともに使用した。多チャンネル蛍光光度計モデル2475を使用して、励起波長を280nm、及び発光波長を360nmに設定することにより、通過液をモニタリングした。RBLCBA:細胞を3時間~4時間完全培地5ウシ血清を含有するで成長させ、細胞をプレートウェル7K細胞/ウェルに接着させた。その後化合物を0.016μM~11.36μM濃度範囲で各ウェルに添加した。対照は、化合物が全く存在しない完全培地中の細胞であった。37°Cで3日間のインキュベート後に細胞を回収した。化合物が存在しない場合の細胞の集密度は95を超えていた。培地をプレートから取り出し、細胞を等量の0.1NのNaOHで溶解した。細胞溶解物の大部分を等量の1MのTCAと混合することにより処理した後、ガラス繊維を通して濾過した。5HT濃度を分析するために、濾液を逆相HPLCに装荷した。また、細胞溶解物をほんの一部採取して、用いた濃度での化合物の細胞毒性を反映する細胞のタンパク質濃度を測定した。BCA法を使用することにより、タンパク質濃度を測定した。化合物で処理していない細胞における5HTレベルの平均値を、上記の式に従ったIC50導出において最大値として使用した。5HTの最小値は、0に設定されるか、又は細胞毒性がない最大濃度の化合物で処理した細胞から求められる。BONCBA:5ウシ血清を含む等量のDMEM及びF12K中において3時間~4時間細胞を成長させ20K細胞/ウェル、化合物を0.07μM~50μM濃度範囲で添加した。細胞を37°Cで終夜インキュベートした。その後50μM培養上清を5HTP測定のために採取した。上清を等量の1MのTCAと混合した後、ガラス繊維を通して濾過した。5HTP濃度測定のために、濾液を逆相HPLCに装荷した。PromegaのCelltiter-Glo発光細胞生存率アッセイで残存細胞を処理することにより、細胞生存率を測定した。その後RBLCBAと同じ方法で化合物の効力を算出した。本明細書で引用された全ての参考文献例えば特許及び特許出願はその全体が本明細書中に援用される。"