"IGKV4-1由来の受容体配列を含む可変軽鎖フレームワークと、IGHV1-f由来の受容体配列を含む可変重鎖フレームワークと、を含み、かつマウス抗体HP1/2またはマウス抗体21.6由来の重鎖および軽鎖CDRを有する、組み換え抗体分子またはそのα4結合断片。生殖細胞系を操作したAAH70335.1由来の受容体配列を含む可変軽鎖フレームワークと、IGHV1-f由来の受容体配列を含む可変重鎖フレームワークとを含む、α4に結合することが可能な、組み換え抗体分子またはそのα4結合断片。マウス抗体HP1/2由来のCDRをさらに含む、請求項1または2に記載の組み換え抗体分子またはそのα4結合断片。マウス抗体21.6由来のCDRをさらに含む、請求項1または2に記載の組み換え抗体分子またはそのα4結合断片。前記重鎖可変領域は、配列番号3、配列番号4、または配列番号5の配列を含む、請求項1または2に記載の組み換え抗体分子またはそのα4結合断片。前記軽鎖可変領域は、配列番号8、配列番号9、または配列番号10の配列を含む、請求項1に記載の組み換え抗体分子またはそのα4結合断片。前記軽鎖可変領域は、配列番号11の配列を含む、請求項2に記載の組み換え抗体分子またはそのα4結合断片。前記抗体は、VLA-4に結合する、請求項1または2に記載の抗体。配列番号3、4、または5の配列を含む、抗体重鎖またはそのα4結合断片をコードするDNAを含む、ベクター。配列番号8、9、10、または11を含む、抗体軽鎖またはそのα4結合断片をコードするDNAを含む、ベクター。組み換え抗α4抗体またはそのα4結合断片を作成する方法であって、ai抗体重鎖またはそのα4結合断片をコードする、配列番号3、4、または5の配列を含むDNA配列と、ii抗体軽鎖またはそのα4結合断片をコードする、配列番号8、9、10、または11の配列を含むDNA配列と、を含む、宿主細胞を提供することと、b組み換え抗α4抗体分子またはそのα4結合断片を産生するように、前記細胞を培養することと、を含む、方法。請求項1または2に記載の組成物を患者に投与することを含む、前記患者を治療する方法。前記患者は、癌を有する、請求項12に記載の方法。前記患者は、固形腫瘍を有する、請求項13に記載の方法。前記患者は、血液悪性腫瘍を有する、請求項13に記載の方法。前記患者は、多発性骨髄腫または急性骨髄性白血病AMLを有する、請求項13に記載の方法。前記患者は、炎症性障害を有する、請求項12に記載の方法。前記患者は、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、糖尿病、視神経炎、またはクローン病を有する、請求項12に記載の方法。前記患者は、急性障害を有する、請求項12に記載の方法。前記患者は、脊髄損傷または外傷性脳損傷を有する、請求項12に記載の方法。前記組成物は、投薬計画として投与される、請求項12に記載の方法。第2の治療薬を前記患者に投与することをさらに含む、請求項12に記載の方法。前記第2の治療薬は、血栓溶解剤、化学療法剤、神経保護剤、抗炎症剤、ステロイド、サイトカイン、または成長因子である、請求項21に記載の方法。発明者らは、抗VLA-4抗体等のCDR移植アルファ4結合抗体を最適化するために、生殖細胞系可変領域フレームワークを使用できることを発見した。故に、本発明は、抗VLA-4可変重VH鎖および可変軽VL鎖、ならびにそのようなフレームワークを含む抗体分子を特徴とする。一態様において、本発明は、ドナー抗α4抗体例えば、本明細書で説明される抗α4抗体由来のCDRを有する抗α4抗体VH鎖、およびVH鎖の生殖細胞系可変領域配列の配列由来の領域1、2、3、および4を有するか、またはそれとの差異が5個、10個、または15個以下である、VHフレームワークを特徴とする。一実施形態において、可変フレームワーク領域4FR4は、ヒトコンセンサス配列である。一実施形態では、完全なVH鎖フレームワーク領域FR1、FR2、FR3、およびFR4が存在する。別の実施形態において、鎖は、VH領域の抗原結合断片である。一実施形態において、生殖細胞系配列は、図1で表される、ヒトIGHV1-f配列番号2である。ある実施形態において、VHフレームワーク配列は、少なくとも1個であるが、2個、3個、4個、5個、10個、または15個以下のアミノ酸残基が、生殖細胞系配列例えば、配列番号2と異なり得る。一実施形態において、VHフレームワークは、対応するヒト残基以外をさらに含む。例えば、VH鎖は、配列番号2のフレームワーク位置24、67、76、80、および94Kabat番号付けのうちの1つ以上に、非ヒト残基を含む、一実施形態において、可変ドメインの相補性決定領域CDRの少なくとも1つ以上は、ドナー非ヒトα4結合抗体に由来する。一実施形態において、CDR移植重鎖可変ドメインの抗原結合領域は、位置26~34CDR1、位置50~65CDR2、および位置95~102CDR3に対応するCDRを含むKabat番号付け;Kabatetal.,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,5thed.,vol.4,1991,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,NIH,USA。したがって、一実施形態において、可変重鎖VHフレームワークは、ヒト抗体生殖細胞系配列IGHV1-fに由来する受容体配列を有する。別の実施形態において、VHのFR1領域の中の少なくとも1個のアミノ酸、および2個、3個、4個、5個、または10個未満のアミノ酸残基は、対応するヒト生殖細胞系残基以外のものである。そのような残基の1個以上は、例えば、CDR配列が由来する、非ヒト抗体フレームワーク領域と同一であり得る。一実施形態では、Kabat位置24のアミノ酸残基を、非ヒト抗体フレームワーク領域と同一になるように変異させる。別の実施形態において、VHのFR2領域の中の少なくとも1個のアミノ酸、および2個、3個、4個、5個、または10個未満のアミノ酸残基は、対応するヒト生殖細胞系残基以外のものである。そのような残基の1個以上は、例えば、CDR配列が由来する、非ヒト抗体フレームワーク領域と同一であり得る。さらに別の実施形態において、VH鎖のFR3の中の少なくとも1個のアミノ酸、および2個、3個、4個、5個、または10個未満のアミノ酸残基は、対応するヒト生殖細胞系残基以外のものである。そのような残基の1個以上は、例えば、CDR配列が由来する、非ヒト抗体フレームワーク領域と同一であり得る。一実施形態において、Kabat位置94のアミノ酸残基は、非ヒト抗体フレームワーク領域と同一である。さらに別の実施形態において、Kabat位置67、76、80、および94のアミノ酸残基は、非ヒト抗体フレームワーク領域と同一である。ある実施形態において、抗体のVH鎖は、配列番号3、配列番号4、または配列番号5の配列を有する。一態様において、本発明は、ドナー抗VLA-4抗体例えば、本明細書で説明される抗VLA-4抗体由来のCDRを有する抗VLA-4VL鎖、およびVL鎖の生殖細胞系可変領域配列の配列由来の領域1、2、3、および4を有するか、またはそれとの差異が領域毎に、または全体で5つ、10、または15以下である、VLフレームワークを特徴とする。一実施形態において、可変フレームワーク領域4FR4は、ヒトコンセンサス配列である。一実施形態では、完全なVL鎖フレームワーク領域FR1、FR2、FR3、およびFR4が存在する。別の実施形態において、鎖は、VL領域の抗原結合断片である。別の実施形態において、生殖細胞系配列は、図2に表される、IGKV4-1配列番号7である。さらに他の実施形態において、VLフレームワーク配列は、少なくとも1個であるが、2個、3個、4個、5個、10個、または15個以下のアミノ酸残基が、生殖細胞系配列例えば、配列番号7と異なる可能性がある。別の実施形態において、VLは、対応するヒトアミノ酸残基以外をさらに含む。例えば、VL鎖は、配列番号7のフレームワーク位置1、73、および87Kabat番号付けのうちの1つ以上に、非ヒト残基をさらに含む。一実施形態において、配列は、表2で表される、AAH7035.1配列番号12またはその生殖細胞系を操作したバージョン配列番号13である。いくつかの実施形態において、VLフレームワーク配列は、少なくとも1個であるが、5個、10個、15個、20個、または25個以下のアミノ酸残基が、生殖細胞系を操作したフレームワーク配列例えば、配列番号13と異なり得る。一実施形態において、VL鎖は、対応するヒト残基以外を含む。例えば、VL鎖は、配列番号12のフレームワーク位置1および87Kabat番号付けのうちの1つ以上に、非ヒト残基を含む。別の実施形態において、VLは、生殖細胞系配列IGKV4-1等と異なるヒト生殖細胞系フレームワーク配列に類似するように、フレームワーク領域におけるアミノ酸置換を含む。ある実施形態において、VLフレームワーク配列は、配列番号12の位置1~3、5~23、35~37、39~42、45~49、57、59~61、63~64、70~72、74~84、86~88、99~106Kabat番号付けで、IGKV4-1生殖細胞系配列と同じになるように変化させる。一実施形態において、可変ドメインの相補性決定領域CDRの少なくとも1つ以上は、ドナー非ヒトα4結合抗体に由来する。別の実施形態において、CDR移植重鎖可変ドメインの抗原結合領域は、位置24~31CDR1、50~56CDR2および89~97CDR3Kabat番号付けに対応するCDRを含む。したがって、一実施形態において、VLフレームワークは、IGKV4-1生殖細胞系配列から、抗体AAH70335.1から、または生殖細胞系を操作した抗体AAH70335.1から構築される、受容体配列を有する。さらに別の実施形態において、VL鎖のFR1の中の少なくとも1個のアミノ酸、および2個、3個、4個、5個、10個、または15個未満の残基は、対応するヒト残基以外のものである。そのような残基の1個以上は、例えば、CDR配列が由来する、非ヒト抗体フレームワーク領域と同一であり得る。一実施形態では、FR1のN末端位置のアミノ酸残基を、非ヒト抗体フレームワーク領域と同一になるように変異させる。別の実施形態において、VL鎖のFR2の中の少なくとも1個のアミノ酸、および2個、3個、4個、5個、10個、または15個未満の残基は、対応するヒト残基以外のものである。そのような残基の1個以上は、例えば、CDR配列が由来する、非ヒト抗体フレームワーク領域と同一であり得る。さらに別の実施形態において、VLのFR3の中の少なくとも1個のアミノ酸、および2個、3個、4個、5個、10個、または15個未満の残基は、対応するヒト残基以外のものである。そのような残基の1個以上は、例えば、CDR配列が由来する、非ヒト抗体フレームワーク領域と同一であり得る。別の実施形態では、Kabat位置87のアミノ酸残基を、非ヒト抗体フレームワーク領域と同一になるように変異させる。さらに別の実施形態では、Kabat位置67および87のアミノ酸残基を、非ヒト抗体フレームワーク配列と同一になるように変異させる。さらに別の実施形態では、配列番号7のKabat位置67、73、および87のアミノ酸残基を、非ヒト抗体フレームワーク配列と同一になるように変異させる。他の実施態様において、抗体のVL鎖は、配列番号8、配列番号9、配列番号10、または配列番号11の配列を有する。一実施形態において、VHおよびVL受容体フレームワーク配列のCDRは、非ヒト例えば、マウス抗体配列のCDR配列に類似するように選択され、非ヒト抗体は、インテグリンアルファ4またはその断片に結合する。別の実施形態において、CDRの配列は、VLA-4α4鎖のB1エピトープに結合する、非ヒト抗体のCDRの配列に類似するように選択される。一実施形態において、CDRは、マウスモノクローナル抗体例えば、HP1/2、HP2/1、HP2/4、L25、P4C2、または21.6に類似するように選択されるPulidoetal.,J.Biol.Chem.266:10241-10245,1991、米国特許第6,033,665号。修飾は、例えば定方向変異誘発によって、例えば切除および挿入または変化を意味することができる。別の態様において、本発明は抗体またはその抗原結合断片を特徴とし、-本明細書で説明される抗VLA-4VL鎖例えば、ドナー抗VLA-4抗体例えば、本明細書で説明される抗VLA-4抗体由来のCDRを有する抗VLA-4VL鎖、およびVL鎖の生殖細胞系可変領域配列の配列由来のLCフレームワーク領域1、2、および3を有するか、またはそれとの差異が5つ、10、または15以下である、VLフレームワークを含む。一実施形態において、可変領域4は、ヒトコンセンサス配列であり、-本明細書で説明される抗VLA-4VH鎖例えば、ドナー抗VLA-4抗体例えば、本明細書で説明される抗VLA-4抗体由来のCDRを有する抗VLA-4VL鎖、およびVL鎖の生殖細胞系可変領域配列の配列由来のLCフレームワーク領域1、2、および3を有するか、またはそれとの差異が5つ、10、または15以下である、VLフレームワークである。一実施形態において、可変領域4は、ヒトコンセンサス配列である。一実施形態において、抗体は、α4β1およびα4β7の一方または両方に結合する。別の態様において、本明細書で説明されるVL鎖もしくはVH鎖、抗体、またはその断片は、検出可能な程度に標識される。さらに別の態様において、本発明は、本明細書で説明される、抗体重鎖またはそのα4結合断片をコードするDNAを含有するベクターを特徴とする。いくつかの実施形態において、ベクターのDNAは、配列番号3、配列番号4、または配列番号5の配列を有するVHをコードする。さらに別の態様において、本発明は、本明細書で説明される、抗体軽鎖またはそのα4結合断片をコードするDNAを含有するベクターを特徴とする。いくつかの実施形態において、ベクターのDNAは、配列番号8、配列番号9、配列番号10、または配列番号11の配列を有するVL鎖をコード化する。さらに別の態様において、本発明は、本明細書で説明される、抗体重鎖またはそのα4結合断片、および本明細書で説明される、抗体軽鎖またはそのα4結合断片をコードするDNAを含有するベクターを特徴とする。別の態様において、本発明は、本明細書で説明されるベクター例えば、本明細書で説明される、重鎖および/もしくは軽鎖抗体、または抗体断片を発現することが可能なものを含有する、宿主細胞を特徴とする。一態様において、本発明は、a本明細書で説明される抗体重鎖またはそのα4結合断片をコードするDNA配列、およびb抗体軽鎖またはそのα4結合断片をコードするDNA配列を形質移入した宿主細胞を提供することによって、ならびに組み換え抗α4抗体分子またはそのα4結合断片を産生するために、形質移入した細胞を培養することによって、組み換え抗α4抗体またはそのα4結合断片を作製する方法を特徴とする。抗体重鎖および軽鎖をコードするDNAは、同じベクター上か、または異なるベクター上で産生することができる。一態様において、本発明は、a例えばDNA配列が配列番号3、4、または5の配列を有する、抗体重鎖またはそのα4結合断片をコードするDNA配列、およびb例えばDNA配列が配列番号8、9、10、または11の配列を有する、抗体軽鎖またはそのα4結合断片をコードするDNA配列を形質移入した宿主細胞を提供することによって、ならびに組み換え抗α4抗体分子またはそのα4結合断片を産生するために、形質移入した細胞系を培養することによって、組み換え抗α4抗体またはそのα4結合断片を作製する方法を特徴とする。抗体重鎖および軽鎖をコードするDNAは、同じベクター上か、または異なるベクター上で産生することができる。別の態様において、本発明は、本明細書で説明されるα4抗体もしくは抗体断片、または該抗体もしくは断片を含有する薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することによって、α4インテグリン例えば、α4β1VLA-4またはα4β7インテグリンによって媒介される疾患または障害を治療する方法を特徴とする。対象は、例えば、炎症性、免疫性、または自己免疫性障害例えば、多発性硬化症、髄膜炎、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、CNS血管炎、脳炎、および横断性脊髄炎等の、中枢神経系の炎症、組織もしくは臓器の移植片拒否反応または移植片対宿主疾患、急性CNS損傷脳卒中、外傷性脳損傷TBI、または脊髄損傷SCI等、慢性腎疾患、アレルギー例えば、アレルギー性喘息、1型真性糖尿病、炎症性腸疾患クローン病、潰瘍性大腸炎等、重症筋無力症、線維筋痛、関節炎障害関節リウマチ、乾癬性関節炎等、炎症性/免疫皮膚障害乾癬、白斑、皮膚炎、扁平苔癬等、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、血液癌多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫等、例えば肺、乳房、前立腺、脳の固形癌肉腫または癌腫等、および線維性障害肺線維症、骨髄線維症、肝硬変、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、半月形糸球体腎炎、糖尿病性腎症、および間質性腎線維症等を有する可能性があるか、またはそれらが発達する危険性がある。別の態様において、本発明は、α4結合抗体または抗体断片を患者に投与することによって、患者を治療する方法を特徴とする。一実施形態において、患者は、固形腫瘍または血液悪性腫瘍等の癌を有する。例えば、α4結合抗体または抗体断片で治療される患者は、急性骨髄性白血病AMLまたは多発性骨髄腫MMを有する可能性がある。別の実施形態において、患者は、多発性硬化症、喘息例えば、中度から重度の喘息、関節リウマチ、糖尿病、またはクローン病等の、炎症性障害を有する。別の実施形態において、本組成物は、投薬計画として投与される。さらに別の実施形態において、本方法は、本組成物での治療に適切な患者を選択することをさらに含む。治療に適切な患者は、例えば、MSを示す徴候または症状等の、疾患発生を示す徴候または症状を示している。さらに別の実施形態において、本方法は、化学療法剤、血栓溶解剤、神経保護剤、抗炎症薬、ステロイド、サイトカイン、または成長因子等の、第2の治療薬を患者に投与することをさらに含む。一実施形態において、患者は、HuHP1/2、H1L1、H1L2、またはH1L3等の、本明細書で説明されるヒト化抗VLA-4抗体またはその断片が投与される。一実施形態において、α4結合抗体を含有する組成物は、通常の間隔等で、投薬計画として投与される。例えば、本組成物は、1日1回、週に1回、もしくは月に1回、週に1回、週に2回、週に3回、週に4回以上、または2週に1回、3週に1回、4週以上に1回投与することができる。一実施形態において、投薬は、事前投与した抗α4抗体の患者のクリアランス速度に従って調整することができる。例えば、一実施形態において、患者は、患者の身体内のα4抗体のレベルが所定のレベルを下回るまで、第2のまたは以降の用量が投与されない。一実施形態において、患者由来の試料例えば、血漿、血清、血液、または尿試料は、抗α4抗体の存在についてアッセイされ、抗α4抗体のレベルが所定のレベルを超えていた場合、患者は、第2のまたは以降の用量が投与されない。患者の身体内の抗α4抗体のレベルが所定のレベルを下回った場合に、患者は、第2のまたは以降の用量が投与される。一実施形態において、本組成物は、例えば30分を超えるが、1、2、4、または12時間未満である期間にわたって、連続的に投与される。抗体および第2の薬剤を含有する組成物は、任意の適切な方法例えば、皮下、筋肉内、または静脈内によって投与することができる。いくつかの実施形態において、抗体および第2の薬剤のそれぞれは、単独療法についてそれぞれが処方された用量と同じ用量で投与される。他の実施態様において、抗体は、単独で投与した場合に有効性に必要な量以下である投与量で投与される。同様に、第2の薬剤は、単独で投与した場合に有効性に必要な量以下である投与量で投与することができる。本開示の特徴となる別の態様は、患者が予め選択された基準を満たすかどうかを判定することによって患者を評価し、患者が予め選択された基準を満たした場合に、本明細書で説明されるVLA-4結合抗体製剤を患者に許可する、提供する、処方する、または投与する方法である。一実施形態において、予め選択された基準は、例えばMSの治療に対する、事前の代替の治療法または投薬計画に対する患者の応答が不全であることである。別の実施形態において、予め選択された基準は、進行性多巣性白質脳症PMLの任意の徴候または症状がないこと、またはPMLの診断のないことである。いくつかの場合において、選択は、例えば患者がJCウイルスDNAに陽性反応を示さない、またはJCウイルス抗体に陽性反応を示さないといった、PMLに対する危険因子がないことに基づいている。別の実施形態において、基準は、参照により本明細書に組み込まれる国際出願第PCT/US07/75577号国際公開第WO2008/021954号として公開されているで説明される通りであり、該文献は、薬物分布のための、および薬物を患者に提供するための方法およびシステムを説明している。別の態様では、本明細書で説明される組成物を分配する方法を提供する。組成物は、アルファ4結合抗体を含有する。本方法は、少なくとも6、12、24、36、または48ヶ月にわたって患者を治療するのに十分な単位投与量の薬物を含有するパッケージを、レシピエント例えば、エンドユーザ、患者、医師、小売もしくは卸売り薬局、配給業者、病院の薬局、養護施設のクリニック、またはHMOに提供することを含む。別の態様において、本発明は、例えば、その期限が切れているかどうかを判定するためにアルファ4結合抗体を含有する、本明細書で説明される組成物の単数または多数のパッケージの品質を評価することを含む。本方法は、パッケージの期限が切れたかどうかを評価することを含む。有効期限は、製造、アッセイ、またはパッケージング等の予め選択された事象から、少なくとも6、12、24、36、または48ヶ月である例えば、24または36ヶ月を超える。いくつかの実施形態において、決定またはステップは、分析の結果として行われる。例えば、正確な分析に応じて、パッケージの中の抗体は、製品の期限が切れたかどうかに応じて、使用もしくは廃棄されるか、分類されるか、選択されるか、発表もしくは保留されるか、発送されるか、新しい場所に移動されるか、市場に出されるか、販売されるか、販売に提供されるか、市場から回収されるか、または市場への投入を中止する。別の態様において、本発明は、α4結合抗体を含有する水性組成物の少なくとも2つの単位用量を含有するパッケージを特徴とする。一実施形態では、全ての単位用量が同じ量の抗体を含有し、他の実施形態では、2つ以上の強度の単位投与量、または例えば異なる強度もしくは放出性質を有する、2つ以上の異なる製剤がある。別の態様において、本発明は、α4結合抗体を含有する製剤の投与に関して、レシピエントに指示する方法を含む。本方法は、本明細書で説明される投薬計画に従って抗体を患者に投与すべきであることを、レシピエント例えば、エンドユーザ、患者、医師、小売もしくは卸売り薬局、配給業者、病院の薬局、養護施設のクリニック、またはHMOに指示することを含む。本方法はまた、抗体を有効期限前に投与するべきであることを、レシピエントに指示することを含むことができる。有効期限は、製造、アッセイ、またはパッケージング等の予め選択された事象から、少なくとも6、12、24、36、または48ヶ月である例えば、24または36ヶ月を超える。一実施形態において、レシピエントはまた、抗体の供給、例えば単位投与量の抗体の供給を受ける。別の態様において、本発明は、非ヒト等のドナー抗体例えば、マウス抗体由来のCDRと、単数または複数のヒト生殖細胞系可変領域フレームワークの領域由来の重鎖および軽鎖可変領域の一方または両方とを含む、抗体を作製する方法を特徴とする。本方法は、1および2の一方または両方を含み、1および2は以下の通りである。1.a、b、およびcのうちの1つ以上における残基の1つ以上に、非ヒトドナー重鎖と同じ残基を有する、安定したヒト受容体重鎖可変フレームワークを識別または選択する。aVHKabat番号2、4、24、26、27、29、36、38、46、47、48、49、66、67、69、71、78、93、および94これらは、理論に束縛されるものではないが、CDR立体配座を維持するために重要であると考えられる。bVHKabat番号1、2、27、28、30、43、66、68、70、72、73、74、および75これらは、理論に束縛されるものではないが、抗原と相互作用することが可能であると考えられる。cVHKabat番号37、39、44、45、47、91、93、および103理論に束縛されるものではないが、VH/VL界面の完全性に重要であると考えられる。2.a、b、およびcのうちの1つ以上における残基の1つ以上に、ドナー軽鎖と同じ残基を有する、安定した受容体軽鎖可変フレームワーク識別または選択する。aVLKabat番号2、4、38、43、44、48、58、64、71、および73理論に束縛されるものではないが、CDR立体配座を維持するために重要であると考えられる。bVLKabat番号1、2、49、57、60、63、65、66、67、68、69、および70理論に束縛されるものではないが、潜在的に、抗原と相互作用することが可能であると考えられる。cVLKabat番号36、38、43、44、46、49、87、および98理論に束縛されるものではないが、VH/VL界面の完全性に重要であると考えられる。3.1および2で識別される残基での一致をさらに最大化するように、生殖細胞系配列を選択し、さらに生殖細胞系の1または2で識別される付加的な残基をマウス配列に復帰変異させること等によって、ドナーCDRを有する可変領域と、1または2で識別される一致した残基を有する、選択された生殖細胞系フレームワークとを提供する。4.3次元構造分析またはモデル化等によって、各一致した位置を評価し、例えばCDRの立体配座、抗原の相互作用、またはVH/VL界面の完全性を妨げる危険性に対する所定の基準をある位置が満たした場合、抗体構造に適合する、同等のマウス残基、または共通のヒト抗体残基を再導入する。一実施形態では、1.aで識別される残基の少なくとも3個、4個、または5個が一致する。例えば、一実施形態では、残基24、29、または94が一致する。一実施形態では、1.bで識別される残基の少なくとも3個、4個、または5個が一致する。例えば、一実施形態では、残基1、73、または75が一致する。一実施形態では、1.cで識別される残基の少なくとも3個、4個、または5個が一致する。例えば、一実施形態では、残基37、93、または103が一致する。一実施形態では、2.aで識別される残基の少なくとも3個、4個、または5個が一致する。例えば、一実施形態では、残基2、71、および73が一致する。一実施形態では、2.bで識別される残基の少なくとも3個、4個、または5個が一致する。例えば、一実施形態では、残基1、68、または70が一致する。一実施形態では、2.cで識別される残基の少なくとも3個、4個、または5個が一致する。例えば、一実施形態では、残基46、87または98が一致する。一実施形態では、1.aで残基6、1.bで残基2、および1.cで残基4が一致する。別の実施形態では、2.aで残基4、2.bで残基2、および2.cで残基4が一致する。一実施形態において、重鎖生殖細胞系配列は、VH3、VH1、およびVH5生殖細胞系クラスである。別の実施形態において、軽鎖生殖細胞系配列は、VkappaまたはVlambda配列である。治療するという用語は、統計的に有意な程度まで、もしくは当業者が検出可能な程度まで、障害に関連する状態、症状、またはパラメータを改善するか、または障害の進行を防止するのに有効な量、様式、および/またはモードで治療を施すことを指す。有効な量、様式、またはモードは、対象に応じて変化させることができ、対象に合わせてもよい。α4結合抗体は、VLA-4α4β1インテグリンのα4サブユニットに結合して、VLA-4の活性、特にVLA-4インテグリンの結合活性またはシグナル伝達活性例えば、VLA-4媒介シグナルを形質導入する能力を少なくとも部分的に阻害する、抗体を指す。例えば、VLA-4結合抗体は、VLA-4の、VLA-4の同族のリガンド例えば、VCAM-1血管細胞接着分子-1等の細胞表面タンパク質への結合、または胞外マトリクス成分フィブロネクチンまたはオステオポンチンへの結合を阻害し得る。アルファ4結合抗体は、α4β1またはα4β7の双方に結合し得る。一般的に、抗体は、α4のB1エピトープに結合する。α4結合抗体は、約10-6M未満、約10-7M未満、約10-8M未満、約10-9M未満、約10-10M未満、または約10-11M未満のKdで、VLA-4に結合し得る。本明細書で使用される抗体という用語は、少なくとも1つの免疫グロブリン可変領域例えば、免疫グロブリン可変ドメインまたは免疫グロブリン可変ドメイン配列を提供するアミノ酸配列を含む、タンパク質を指す。例えば、抗体は、重H鎖可変領域本明細書でVHと略記されると、軽L鎖可変領域本明細書でVLと略記されるとを含むことができる。別の実施例において、抗体は、2つの重H鎖可変領域と、2つの軽L鎖可変領域とを含む。免疫グロブリンの軽鎖は、カッパ型またはラムダ型であってもよい。一実施形態において、抗体は、グリコシル化される。抗体は、抗体に依存する細胞傷害性および/または補体媒介の細胞傷害性に対して機能的であることができ、またはこれらの活性の一方または両方に対して非機能的であってもよい。VH領域およびVL領域は、相補性決定領域CDRと称される超可変性の領域にさらに細分化することができ、フレームワーク領域FRと称される、より保存された領域とともに散在している。FRおよびCDSの程度は、正確に定義されている例えば、Kabat,E.A.,etal.1991SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,FifthEdition,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,NIHPublicationNo.91-3242、およびChothia,C.etal.1987J.Mol.Biol.196:901-917を参照されたい。本明細書ではKabat定義を使用する。各VHおよびVLは、一般的に、3つのCDRと、4つのFRとから成り、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順序で、アミノ末端からカルボキシル末端まで配列される。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン分子の可変または定常ドメイン由来のドメインを指す。免疫グロブリンドメインは、一般的に、約7つのβストランドで形成される2つのβシートと、保存されたジスルフィド結合を含有する例えば、A.F.WilliamsandA.N.Barclay1988Ann.Rev.Immunol.6:381-405を参照されたい。本明細書で使用される免疫グロブリン可変ドメイン配列は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成することができる、アミノ酸配列を指す。例えば、この配列は、自然発生の可変ドメインのアミノ酸配列の全部または一部を含んでもよい。例えば、この配列は、1個もしくは2個以上のN末端またはC末端アミノ酸を省略してもよく、内部アミノ酸は、1個以上の挿入または付加的な端末アミノ酸を含んでもよく、または他の変化を含んでもよい。一実施形態において、免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むポリペプチドは、標的結合構造または抗原結合部位例えば、VLA-4と相互作用する構造を形成するように、別の免疫グロブリン可変ドメイン配列と関連付けることができる。抗体のVH鎖またはVL鎖は、それぞれ、それによって重または軽免疫グロブリン鎖を形成するように、重鎖または軽鎖定常領域の全部または一部をさらに含むことができる。一実施形態において、抗体は、2個の重免疫グロブリン鎖および2個の軽免疫グロブリン鎖の四量体である。重および軽免疫グロブリン鎖は、ジスルフィド結合によって接続することができる。重鎖定常領域は、一般的に、3個の定常ドメイン、すなわち、CH1、CH2、およびCH3を含む。軽鎖定常領域は、一般的に、CLドメインを含む。重および軽鎖可変領域は、抗原と相互作用する、結合領域を含有する。抗体の一定の領域は、一般的に、免疫系の種々の細胞例えば、エフェクター細胞および古典的補体系の第1の成分Clqを含む、宿主組織または因子への抗体の結合を媒介する。免疫グロブリンという用語は、生化学的に判別することができる、種々の幅広いクラスのポリペプチドを含む。当業者は、重鎖が、それらの中のいくつかのサブクラス例えば、γ1~γ4で、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタまたはイプシロンγ、μ、α、δ、εに分類されることを理解するであろう。それは、それぞれ、IgG、IgM、IgA、IgD、またはIgEとして、抗体のクラスを決定する、この鎖の性質である。例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1等の免疫グロブリンサブクラスイソタイプは、十分に特徴付けられており、機能分化を与えることが知られているこれらのクラスおよびイソタイプのそれぞれの修飾バージョンは、本開示を考慮すれば当業者が容易に識別することができ、故に、本発明の範囲内である。全ての免疫グロブリンクラスは、明らかに本発明の範囲内である。軽鎖は、カッパまたはラムダκ、λのいずれかに分類される。各重鎖クラスは、カッパまたはラムダ軽鎖と結合してもよい。完全長抗体の抗原結合断片という用語は、目的とする標的例えば、VLA-4に特異的に結合する能力を保持する、完全長抗体の1個以上の断片を指す。完全長抗体の抗原結合断片の範囲に包含される結合断片の例としては、iFab断片、すなわち、VL、VH、CL、およびCH1ドメインから成る一価の断片、iiFab ́2断片、すなわち、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結される2個のFab断片を含む二価断片、iiiVHおよびCH1ドメインから成るFd断片、iv抗体の1つの腕のVLおよびVHドメインからなるFv断片、vVHドメインから成るdAb断片Wardetal.,1989Nature341:544-546、およびvi機能を保持する、単離した相補性決定領域CDR、が挙げられる。さらに、Fv断片、VL、およびVHのうちの2つのドメインは、遺伝子によってコードされるが、それらを、組み換え方法を使用して、VL領域およびVH領域を一対にして、単一鎖FvscFvとして知られている一価の分子を形成する単一のタンパク質鎖として作製することを可能にする、合成リンカーによって接合することができる。例えば、Birdetal.1988Science242:423-426、およびHustonetal.1988Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883を参照されたい。いくつかの実施形態において、前述の抗体は、ペグ化されている。いくつかの実施形態において、前述の抗体またはその断片は、多重特異性である。さらなる実施形態において、前述の抗体またはその断片は、一価であるか、または二重特異性である。本発明の1つ以上の実施形態の詳細を、以下の添付図面および説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、以下の説明、図面、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。VLA-4に対する抗体は、疾患を治療する際に有用であることが実証されている。例えば、抗VLA-4抗体であるナタリズマブTysabri登録商標は、再発性多発性硬化症およびクローン病を治療するために使用される。しかしながら、特定の状態、例えば脊髄損傷SCIもしくは外傷性脳損傷TBI等の急性状態の治療、または癌の治療等の有限数で施される治療の場合、ナタリズマブとは異なる親和性例えば、より高い親和性で結合する抗VLA-4で治療することが有利であり得る。加えて、抗VLA-4抗体による治療は、希ではあるが時として、致命的な障害である進行性多巣性白質脳症PMLに関連し、その場合、治療の一部として、例えば血漿交換または免疫吸着法を用いて、治療した対象からの抗体の除去を必要とする。抗体の除去が必要であるので、VLA-4に対する増加した親和性を有する抗体の利点と、除去を一層困難にするように、または遅いターンオーバー速度と関連する危険性を生じさせるように結合する、抗体の不利な点とのバランスをとることも望ましい。そのような抗体はまた、あまり頻繁な治療が必要になり得ないか、または注入以外の手段による投与がより効果的であり得る、多発性硬化症等の状態を治療するために有用であり得る。より少ない用量での治療を可能にすることは、PML等の有害な事象の危険性も低下させ得る。故に、本発明は、そのような望ましい性質を有する抗体を提供する。本発明は、α4に対する結合親和性が、抗α4抗体ナタリズマブの結合親和性よりも10倍高い、新たに設計したヒト化α4結合抗体の予想外の特性に少なくとも部分的に基づいている。アルファ4結合抗体およびその断片が提供され、可変軽鎖VLおよび可変重鎖VHフレームワークは、IGKV4-1、geAAH70335.1、またはIGHV1-f抗体等の、生殖細胞系から構築される受容体配列、または生殖細胞系を操作した抗体配列を有する。CDR配列は、抗VLA-4抗体HP1/2等の、非ヒト抗α4結合抗体に由来する。本明細書で説明される抗体は、例えばそのマウスの親に対して、少なくとも1.5倍、2.0倍、2.5倍、3.0倍、相対親和性を増加させることができる。一実施形態において、親和性の増加は、少なくとも1.5倍、2.0倍、2.5倍、3.0倍であるが、それぞれ、25倍、20倍、または15倍未満である。薬学的組成物VLA-4結合抗体等のα4結合剤は、薬学的組成物として調合することができる。一般的に、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される薬学的に許容される担体としては、生理学的に適合性のある、任意および全ての溶媒、分散媒、被覆、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を保持し、かついかなる望ましくない毒物学的影響も与えない塩を指す例えば、Berge,S.M.,etal.1977J.Pharm.Sci.66:1-19を参照されたい。そのような塩の例としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、塩化水素、窒素、リン、硫黄、臭化水素、ヨウ化水素等の非毒性無機酸由来のもの、ならびに、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等の非毒性有機酸由来のものが挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属由来のもの、ならびに、N,N ́-ジベンジルエチレンジアミン、N-メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカイン等の非毒性有機アミン由来のものが挙げられる。本明細書で説明される抗体組成物は、当技術分野で知られている方法に従って調合することができる。薬学的製剤は、十分に確立された技術であり、Gennaroed.,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thed.,Lippincott,WilliamsWilkins2000ISBN:0683306472、Anseletal.,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,7thEd.,LippincottWilliamsWilkinsPublishers1999ISBN:0683305727、およびKibbeed.,HandbookofPharmaceuticalExcipientsAmericanPharmaceuticalAssociation,3rded.2000ISBN:091733096Xでさらに説明されている。一実施形態において、α4抗体は、塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウム七水和物、リン酸一ナトリウム、およびポリソルベート80等の賦形剤材料とともに調合することができる。別の実施形態において、α4抗体は、例えばpH5、5.5、6、6.5、7、または7.5で、クエン酸塩緩衝剤中で調合することができる。さらに別の実施形態において、α4抗体は、2、4、5、6、8、10、12、14、または15のスクロースを含む溶液中で調合することができる。例えば、約20mg/mlの濃度で、緩衝液中で提供することができ、2~8°Cで貯蔵することができる。薬学的組成物はまた、種々の他の形態であってもよい。そのような形態としては、例えば、液体溶液例えば、注射可能および注入可能な溶液、分散体または懸濁液、タブレット、錠剤、粉末、リポソーム、および坐剤等の液体、半固体、および固体剤形が挙げられる。形態は、意図する投与方法および治療用途に依存することができる。一般的に、本明細書で説明される薬剤のための組成物は、注射可能または注入可能な溶液の形態である。そのような組成物は、非経口様式例えば、静脈内、皮下、腹膜内、筋肉内注射によって投与することができる。本明細書で使用される非経口投与および非経口的に投与するという句は、経腸および局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管の、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘蛛膜下、脊椎内、硬膜外、胸骨内の注射および注入が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物は、一般的に、製造および貯蔵条件下、無菌でありかつ安定していなければならない。薬学的組成物は、投与の規制基準および業界基準を満たすことを保証するために、試験することもできる。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散体、リポソーム、または高薬物濃度に適切な他の秩序構造として調合することができる。注射可能な滅菌溶液は、本明細書で説明される薬剤を、上述した成分のうちの1つまたはそれらの組み合わせ伴う適切な溶媒中に所要量で組み込んで、必要に応じて、続いて、滅菌濾過することによって調製することができる。概して、分散体は、本明細書で説明される薬剤を、基本的分散媒体および上記に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する、滅菌ビヒクルの中に組み込むことによって調製する。注射可能な滅菌溶液を調製するための滅菌粉末の場合、典型的な調整方法は、本明細書で説明される薬剤の粉末、および以前に滅菌濾過したその溶液からの、任意の付加的な所望の成分を生じる、真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチン等の被覆を使用し、分散体の場合は必要とされる粒子サイズを維持し、また、界面活性剤を使用することによって維持することができる。注射可能な組成物の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含ませることによって成すことができる。投与α4結合抗体は、種々の方法によって対象例えば、ヒト対象に投与することができる。多数の用途について、投与経路は、静脈内注射もしくは注入、皮下注射、または筋肉注射のうちの1つである。α4結合抗体は、固定用量として、またはmg/kgの用量で投与することができる。抗体は、静脈内IVまたは皮下SC投与することができる。例えば、抗体は、IVで、例えば4週間に1回、約50~600mgの間の、またはSCで、例えば少なくとも週に1回例えば、週に2回、約50~100mgの間例えば、75mgの固定単位用量で投与することができる一実施形態において、抗体は、IVで、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、180mg、200mg、300mg、400mg、500mg、または600mg以上の固定単位用量で投与する。IVでの用量の投与は、週に1回、2回、3回、もしくはそれ以上、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、もしくは5週間に1回、またはより低い頻度とすることができる。一実施形態において、抗体は、SCで、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、100mg、または120mg以上の固定単位用量で投与する。SCでの用量の投与は、週に1回、2回、3回、もしくはそれ以上、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、もしくは5週間に1回、またはより低い頻度とすることができる。抗α4抗体はまた、約1~10mg/kgの間、例えば、約6.0mg/kg、4.0mg/kg、3.0mg/kg、2.0mg/kg、1.0mg/kgの用量で、ボーラスで投与することができる。修正用量範囲は、一般的に4週間に1回または月に1回の投与について、約600mg/対象未満、約400mg/対象、約300mg/対象、約250mg/対象、約200mg/対象、または約150mg/対象である、用量を含む。α4結合抗体は、例えば、3~5週間に1回、例えば4週間に1回、または月に1回投与することができる。投薬は、事前投与した抗α4抗体の患者のクリアランス速度に従って調整することができる。例えば、患者は、患者の身体内のα4抗体のレベルが所定のレベルを下回るまで、第2のまたは以降の用量が投与されない。一実施形態において、患者由来の試料、例えば、血漿、血清、血液、尿、または脳脊髄液CSFは、抗α4抗体の存在についてアッセイされ、抗α4抗体のレベルが所定のレベルを超えていた場合、患者は、第2のまたは以降の用量が投与されない。患者の身体内の抗α4抗体のレベルが所定のレベルを下回った場合に、患者は、第2のまたは以降の用量が投与される。抗α4レベルが高過ぎる所定のレベルを超えたと判定された患者は、1日、2日、3日、または1週間後に再度試験することができ、患者資料中の抗α4抗体のレベルが所定のレベルよりも下がった場合、患者は、第2のまたは以降の用量の抗体が投与されてもよい。用量はまた、α4結合抗体に対する抗体の産生を低減または回避するか、α4サブユニットの40、50、70、75、または80を超える飽和を達成するか、α4サブユニットの80、70、60、50、または40未満の飽和を達成するか、または循環白血球細胞レベルの増加を防止するように選択することができる。ある実施形態において、活性剤は、インプラントおよびマイクロカプセル化した送達系を含む放出制御製剤等の、化合物を迅速な放出から保護する担体とともに調製してもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸等の、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための多数の方法は、特許を受けているか、または一般に知られている。例えば、ControlledDrugDeliveryDrugsandthePharmaceuticalSciences,SecondEdition,J.RobinsonandV.H.L.Lee,eds.,MarcelDekker,Inc.,NewYork,1987を参照されたい。薬学的組成物は、医療デバイスによって投与することができる。例えば、薬学的組成物は、米国特許第5,399,163号、第5,383,851号、第5,312,335号、第5,064,413号、第4,941,880号、第4,790,824号、または第4,596,556号で開示されるデバイス等の、無針皮下注射デバイスによって投与することができる。よく知られているインプラントおよびモジュールの例としては、例えば、制御された速度で薬物療法を分配するための移植可能な微小注入ポンプを開示する、米国特許第4,487,603号、皮膚を通して薬剤を投与するための治療デバイスを開示する、米国特許第4,486,194号、正確な注入速度で薬物を送達するための薬物注入ポンプを開示する、米国特許第4,447,233号、連続する薬物送達のための可変流の移植可能な注入装置を開示する、米国特許第4,447,224号、マルチチャンバ区画を有する浸透性薬物送達系を開示する、米国特許第4,439,196号、および浸透性薬物送達系を開示する、米国特許第4,475,196号で論じられている。当然、多数の他の、そのようなインプラント、送達系、およびモジュールも知られている。本開示はまた、第1および第2の薬剤を投与するためのデバイスを特徴とする。デバイスは、例えば、薬学的調製物を貯蔵するための1つ以上の筐体を含むことができ、かつ第1および第2の薬剤の単位用量を送達するように構成することができる。第1および第2の薬剤は、同じまたは別々の区画に貯蔵することができる。例えば、デバイスは、投与前に薬剤を組み合わせることができる。第1および第2の薬剤を投与するために、異なるデバイスを使用することも可能である。投薬計画は、治療応答または組み合わせ治療効果等の所望の応答を提供するように調整される。概して、生物学的に利用可能な量でVLA-4結合剤および第2の薬剤の双方を対象に提供するために、これらの用量の任意の組み合わせ個別調合または同時調合を使用することができる。本明細書で使用される投薬単位の形態、すなわち固定用量は、治療される対象の単位投薬量として適する物理的に不連続な単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体と共同して、および随意に、他の薬剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算される、所定量の活性化合物を含有する。薬学的組成物は、本明細書で説明される薬剤の治療上有効量を含んでもよい。そのような有効量は、投与される第1および第2の薬剤の組み合わせ効果に基づいて決定することができる。薬剤の治療上有効量はまた、個人の疾患状態、年齢、性別、および体重等の因子、ならびに少なくとも1つの障害パラメータ例えば、多発性硬化症パラメータの改善、または筋収縮症、運動失調症、および振顫等の少なくとも1つの障害の症状例えば、多発性硬化症の症状の改善等の、個人における所望の応答を引き出す化合物の能力に応じて変化させてもよい。治療上有効量はまた、組成物の任意の有毒または有害な影響を、治療的に有益な効果が上回るものである。デバイスおよびキット本明細書で説明される抗体を含有する製剤は、医療デバイスで投与することができる。デバイスは、その分野の未熟練者または救急隊員等が緊急時に使用して、医療施設および他の医療機器に移動させることができるように、携帯性、室温貯蔵、および使い易さ等の特徴を考慮して設計することができる。デバイスは、例えば、α4結合抗体を含む薬学的調製物を貯蔵するための1つ以上の筐体を含むことができ、また、1つ以上の単位用量の薬剤を送達するように構成することができる。例えば、薬学的組成物は、皮下注射器またはマルチチャンバ注射器を含む注射器等の、経皮送達デバイスで投与することができる。他の適切な送達デバイスとしては、ステント、カテーテル、極微針、および移植可能な放出制御デバイスが挙げられる。組成物は、直列フィルタの有無に関わらず、例えばIVチュービングを含む、標準的なIV機器で静脈内投与することができる。ある実施形態において、デバイスは、SCまたはIM投与で使用するための注射器となる。薬学的組成物は、医療デバイスで投与することができる。例えば、薬学的組成物は、米国特許第5,399,163号、第5,383,851号、第5,312,335号、第5,064,413号、第4,941,880号、第4,790,824号、または第4,596,556号で説明されるデバイス等の、無針皮下注射デバイスによって投与することができる。よく知られているインプラントおよびモジュールの例としては、例えば、制御された速度で薬物療法を分配するための移植可能な微小注入ポンプを開示する、米国特許第4,487,603号、皮膚を通して薬剤を投与するための治療デバイスを開示する、米国特許第4,486,194号、正確な注入速度で薬物を送達するための薬物注入ポンプを開示する、米国特許第4,447,233号、連続する薬物送達のための可変流の移植可能な注入装置を開示する、米国特許第4,447,224号、マルチチャンバ区画を有する浸透性薬物送達系を開示する、米国特許第4,439,196号、および浸透性薬物送達系を開示する、米国特許第4,475,196号で説明されている。治療用組成物はまた、皮下投与または筋肉内投与のために、生分解性または非生分解性の持続放出製剤の形態とすることができる。そのような組成物のための方法は、当技術分野で知られている。また、連続投与を、移植可能なポンプまたは外部ポンプを使用して達成することができる。投与はまた、1日1回の注射等によって断続的に行うか、または持続放出製剤等において低用量で連続的に行うことができる。送達デバイスは、α4結合抗体の投与に最適となるように修正することができる。例えば、注射器は、抗体の貯蔵および送達に最適な程度に、シリコン処理することができる。当然、多数の他の、そのようなインプラント、送達系、およびモジュールも知られている。本開示はまた、第1および第2の薬剤例えば、抗体および第2の薬剤を投与するためのデバイスを特徴とする。デバイスは、例えば、薬学的調製物を貯蔵するための1つ以上の筐体を含むことができ、かつ第1および第2の薬剤の単位用量を送達するように構成することができる。第1および第2の薬剤は、同じまたは別々の区画に貯蔵することができる。一実施形態において、デバイスは、投与前に薬剤を組み合わせる。いくつかの実施形態において、第1および第2の薬剤は、異なるデバイスによって投与される。α4結合抗体は、キットで提供することができる。一実施形態において、キットは、a高濃度のVLA-4結合抗体を含む組成物を含有する容器と、b第2の薬剤を含む組成物を含有する容器と、随意にc情報資料と、を含む。情報材料は、治療効果について本明細書で説明される方法および/または薬剤の使用に関連する、記述的な資料、指導用資料、販売用資料、または他の資料とすることができる。一実施形態において、キットはまた、第2の薬剤を含む。例えば、キットは、α4結合抗体を含む組成物を含有する第1の容器と、第2の薬剤を含む第2の容器とを含む。キットの情報資料は、その形態が限定されない。一実施形態において、情報資料は、抗体の産生、濃度、有効期限、バッチ、または製造場所情報等に関する情報を含むことができる。一実施形態において、情報資料は、脊髄損傷または外傷性脳損傷等の急性障害、または炎症性疾患例えば、MSを有する対象を治療するために、例えば好適な用量、投薬形態、もしくは投与様式例えば、明細書で説明される用量、投薬形態または投与様式でα4結合抗体を投与する方法、または炎症性疾患と関連する症状を経験する危険性があるのは誰なのか、に関連する。情報は、印刷されたテキスト、コンピュータが読み取り可能な資料、映像記録もしくは音声記録、または実体的な資料へのリンクもしくはアドレスを提供する情報を含む、種々の形式で提供することができる。キットの組成物は、薬剤に加えて、溶媒もしくは緩衝剤、安定剤、または防腐剤等の、他の成分を含むことができる。薬剤は、任意の形態、例えば液体、乾燥、または凍結乾燥の形態で、かつ実質的に純粋および/または滅菌形態で提供することができる。薬剤が液体溶液で提供されたときに、液体溶液は、一般的に、水溶液である。薬剤が乾燥形態で提供されたときには、概して、適切な溶媒の添加によって還元される。溶媒、例えば滅菌水または緩衝剤を、随意に、キットに提供することができる。キットは、薬剤を含有する単数または複数の組成物のための1つ以上の容器を含むことができる。いくつかの実施形態において、キットは、組成物および情報資料のための別個の容器、仕切り、または区画を含む。例えば、本組成物は、瓶、バイアル、または注射器の中に収容されてもよく、情報資料がプラスチック製スリーブまたはパケットに収容されてもよい。他の実施態様において、キットの別個の要素は、単一の分割されていない容器内に収容される。例えば、組成物は、情報材料をラベルの形態で取り付けた、瓶、バイアル、または注射器の中に収容される。いくつかの実施形態において、キットは、複数の個別の容器例えば、パックを含み、各容器は、薬剤の1つ以上の単位投薬形態例えば、本明細書で説明される投薬形態を含む。容器は、所望の比率等で、組み合わせ単位投薬量、例えばα4結合抗体および第2の薬剤を含む単位を含むことができる。例えば、キットは、それぞれが例えば単一の組み合わせ単位用量を含有する、複数の注射器、アンプル、ホイルパケット、ブリスタパック、または医療デバイスを含むことができる。キットの容器は、気密性、耐水性例えば、湿度または蒸発の変化に対して不透過性、および/または遮光性とすることができる。キットは、随意に、組成物を投与するのに適切なデバイス、例えば注射器または他の適切な送達デバイスを含む。デバイスは、薬剤の一方または両方を予め充填して提供することができ、または空であるが、充填に適切なものとすることができる。腫瘍学本明細書で説明されるα4結合抗体および方法は、固形癌および血液悪性腫瘍を含む癌を治療するために使用することができる。例示的な固形癌としては、肺、乳房、膵臓、結腸、前立腺、膀胱、および脳等の肉腫および癌腫が挙げられる。血液悪性腫瘍としては、多発性骨髄腫、白血病、およびリンパ腫等の癌が挙げられる。血液悪性腫瘍を有する患者を、本明細書で説明される抗VLA-4抗体等のα4結合抗体を含有する組成物で治療するための方法を提供する。血液悪性腫瘍は、体内の造血および免疫システムの癌である。この種類の癌は、血液、骨髄、および/またはリンパ節に影響を及ぼす。血液悪性腫瘍としては、白血病急性リンパ芽球性白血病ALL、急性骨髄性白血病AML、慢性骨髄性白血病CML、慢性リンパ球性白血病CLL、急性前骨髄球性白血病、急性赤白血病、および毛様細胞白血病HCL等、リンパ腫ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫等、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、骨髄異形成症候群MDSAMLに至る可能性がある、脊髄増殖性疾患真性多血症PV、PCV、真性赤血球増加症PRVとも呼ばれる、本態性血小板血症ET、骨髄線維症、重鎖疾患等、および軽鎖疾患によるアミロイドが挙げられる。血液悪性腫瘍を有する患者は、悪性細胞を識別するために有用である、例えば光学顕微鏡検査による、血球計算および血液塗抹標本の分析によって識別してもよい。骨髄等からの生検材料はまた、悪性細胞を識別するために使用することができ、リンパ節からの生検材料は、リンパ節症を識別するのに有用であり得る。α4結合抗体例えば、HuHP1/2、H1L0、H1L1、H1L2、またはH1L3等の、ヒト化抗VLA-4抗体は、AML等の白血病の治療に有用である。白血病は、骨髄に生じる癌であり、悪性細胞は、白血球細胞白血球である。AML急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、および急性非リンパ球性白血病とも呼ばれるは、顆粒白血球または単核白血球のいずれかで起こる悪性腫瘍である。AMLは、正常な血球として機能しない、白血病性芽球と呼ばれる、細胞の無制御の過剰な成長および蓄積、ならびに血液中の赤血球細胞の欠乏貧血、血小板の欠乏血小板減少症、および正常な白血球細胞の欠乏特に、好中球、すなわち、好中球減少症に至る、正常な骨髄細胞の産生の妨害を特徴とする。全てのAMLの亜型は、VLA-4結合抗体での治療に適切である。AMLの亜型は、診断時に骨髄芽球が到達していた発達段階に基づいて分類される。カテゴリおよびサブセットは、医師が、どの治療がその細胞型に最適に機能しているか、および疾患がどのくらい速く発達し得るのかを判断することを可能にする。サブセットは、M0骨髄芽球性、特殊分析、M1骨髄芽球性、成熟を伴わない、M2骨髄芽球性、成熟を伴う、M3前骨髄球性、M4骨髄単球性、M5単核球性、M6赤白血病、およびM7巨核球である。VLA-4抗体は、特にAMLの亜型に適している二次薬剤とともに投与することができる。例えば、急性前骨髄球性白血病APLおよび急性単核球性白血病は、AMLの他の亜型とは異なる治療を必要とする、AMLの亜型である。APLを治療するための第2の薬剤は、オールトランスレチノイン酸ATRA、またはシタラビン等の抗代謝剤を含むことができる。急性単核球性白血病を治療するための第2の薬剤は、2-クロロ-2 ́-デオキシアデノシン2-CDA等のデオキシアデノシン類似体を含むことができる。AMLの危険性因子は、ダウン症候群、ファンコニ貧血症、シュバッハマン-ダイヤモンド症候群等の、特定の遺伝的障害の存在を含む。AMLおよび遺伝的障害を有する患者は、遺伝的障害の症状を治療するために、VLA-4結合抗体および第2の薬剤を投与することができる。例えば、AMLおよびファンコニ貧血症を伴う患者は、VLA-4結合抗体および抗生物質を投与することができる。AMLの他の危険因子としては、異なる癌を治療するための化学療法または放射線療法、タバコの煙、および大量のベンゼンへの露出が挙げられる。α4結合抗体で治療するのに適切な他の癌としては、肉腫および癌腫等の固形腫瘍が挙げられる例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨性肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛膜癌腫、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、音響神経腫、乏突起細胞腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、および網膜芽腫。他の障害本明細書で説明される製剤および方法はまた、炎症性、免疫性、または自己免疫性障害、例えば、中枢神経系の炎症例えば、多発性硬化症に加えて、髄膜炎、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、CNS血管炎、脳炎、および横断性脊髄炎、組織または臓器移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患、急性CNS損傷例えば、脳卒中または脊髄損傷SCI、慢性腎疾患、アレルギー例えば、アレルギー性喘息、中度から重度のアレルギー性鼻炎、眼アレルギー、1型真性糖尿病、炎症性腸疾患例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎例えば、治療または寛解の維持、好酸性胃腸炎、重症筋無力症、線維筋痛、関節炎障害等のリウマチ学/免疫学と関連する障害例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性/免疫性皮膚障害等の皮膚科の障害例えば、乾癬、白斑、皮膚炎例えば、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、中度から重度の慢性蕁麻疹、全身性紅斑性狼瘡SLE;例えば、狼瘡腎炎、硬皮症例えば、全身性進行性硬化症PSS、肺のPSS等、急性または慢性一次好酸球性肺炎、シェーグレン症候群、急性冠動脈症候群ACS、急性心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、および線維性障害例えば、肺線維症例えば、突発性肺線維症、肺線維症例えば、誘発XRT誘発、骨髄線維症、肝硬変、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、半月形糸球体腎炎、糖尿病性腎症、および間質性腎線維症を治療するために使用することができる。本明細書で説明される製剤および方法はまた、患者の一過性脳虚血発作および/または動脈狭窄の予防を含む、脳虚血等の神経障害を治療するために使用することができる。他の例示的な神経障害としては、慢性炎症性脱髄性多発神経障害CIDP、ギランバレー症候群GBS、黄斑変性例えば、湿式黄斑変性および前部乏血性視神経障害等の眼疾患、神経障害性疼痛例えば、症候性神経障害性疼痛、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS例えば、疾患修飾性ALSおよびパーキンソン病が挙げられる。本明細書で説明される製剤および方法はまた、腎臓、心臓、または骨髄移植術等の移植術を受けた患者を治療するために使用することができる。多発性硬化症本明細書で説明されるアルファ4結合抗体を含有する製剤は、多発性硬化症MS等の炎症性疾患の治療に有用である。多発性硬化症は、ミエリン鞘の炎症および損失を特徴とする、中枢神経系疾患である。MSを有する患者は、MSの診断に関するワークショップによって定義されるような、臨床的に明確なMSの診断を確立する基準によって識別されてもよいPoseretal.,Ann.Neurol.13:227,1983。例えば、臨床的に明確なMSを伴う個人は、2度の発病およびいずれか2つの病変の臨床的証拠、または1つの病変および別の別個の病変の副次臨床的証拠を有する。明確なMSはまた、2度の発病および脳脊髄液中のIgGオリゴクローナルバンドの証拠によるか、または発病、2つの病変、および脳脊髄液中のIgGオリゴクローナルバンドの臨床的証拠の組み合わせによって診断され得る。MSを診断するために、McDonald基準を使用することもできる。McDonaldetal.,2001,Recommendeddiagnosticcriteriaformultiplesclerosis:guidelinesfromtheInternationalPanelontheDiagnosisofMultipleSclerosis,Ann.Neurol.50:121-127。McDonald基準は、複数の臨床的発病がない場合に、MSの診断で使用される経時的なCNS不全のMRI証拠の使用を含む。多発性硬化症の有効な治療は、複数の異なる方法で評価されてもよい。治療の効果を測定するために、以下のパラメータを使用することができる。すなわち、2つの例示的な基準であり、EDSS総合障害度評価尺度、およびMRI磁気共鳴映像法上の悪化の出現が挙げられる。EDSSは、MSによる臨床的障害を等級分けするための手段であるKurtzke,Neurology33:1444,1983。神経障害の種類および重篤性について、8つの機能系が評価される。簡潔には、治療前に、患者は、錐体系、小脳系、脳幹系、感覚系、腸および膀胱系、視覚系、脳系、ならびにその他における障害について評価される。追跡調査は、規定の間隔で行われる。尺度は、0正常から10MSによる死の範囲である。1段階下がることは、治療が有効であることを示すKurtzke,Ann.Neurol.36:573-79,1994。患者はまた、当業者によって使用される他の基準を使用して診断してもよい。悪化は、MSに起因し、しかるべき新たな神経的異常を伴う、新しい症状の出現として定義されるIFNBMSStudyGroup、上記。さらに、悪化は少なくとも24時間継続し、そして少なくとも30日間の安定または改善の後に起こらなければならない。簡潔には、患者は、臨床医による標準的な神経学的検査を受ける。悪化は、神経学的評価尺度の変化に従って、軽度、中度、重度のいずれかであるSipeetal.,Neurology34:1368,1984。年間の悪化率および悪化のない患者の比率が決定される。治療は、これらの測定値のいずれかについて、治療群とプラセボ群との間に、悪化のない患者または再発のない患者の割合または比率において、統計学的に有意な差がある場合に有効であるとみなすことができる。さらに、最初の悪化までの時間、ならびに悪化の継続期間および重度も測定され得る。この点に関して、治療としての有効性測度は、対照群と比較した治療群の、最初の悪化までの時間または期間、および重篤性における統計学的に有意な差である。悪化のない、または再発のない期間が1年、18ヶ月、または20ヶ月を上回ることは、特に注目に値する。有効性はまた、単独でまたは他の基準と組み合わせて使用される時限歩行試験を用いた運動能の改善を含む、例えばMSの症状を評価するために当技術分野で使用される任意の方法を使用して評価することができる。第1の薬剤、および随意に第2の薬剤を投与する有効性はまた、以下の基準のうちの1つ以上に基づいて評価することもできる。すなわち、限界希釈法により判定されるMBP反応性T細胞の頻度、MBP反応性T細胞系およびクローンの増殖反応、患者から確立されるMBPに対するT細胞系およびクローンのサイトカインプロファイルである。有効性は、反応細胞の頻度の減少、天然ペプチドと比較して、改変ペプチドが組み込まれるチミジンの減少、およびTNFとIFN-αの減少によって示される。臨床的測定は、1年および2年間隔での再発率、および6ヶ月間持続するEDSSに関する1.0単位のベースラインから進行までの時間を含むEDSSの変化を含む。カプラン-マイアー曲線上での障害の持続的進行の遅延は、有効性を示す。他の基準は、MRI上のT2画像の面積および容積の変化、ならびにガドリニウム増強撮像によって決定される病変の数および容積の変化を含む。MRIは、ガドリニウム-DTPA増強撮像を使用して活性病変を測定するためにMcDonaldetal.Ann.Neurol.36:14,1994、またはT2強調法を使用して、病変の位置および程度を測定するために使用することができる。簡潔には、ベースラインMRIが得られる。同じ撮像面および患者の位置を、以降の各研究に使用する。位置付けおよび撮像配列は、病変の検出を最大にし、病変の追跡を促進するように選択することができる。同じ位置付けおよび撮像配列を、以降の研究に使用することができる。MS病変の存在、場所、および程度は、放射線科医によって判定することができる。病変の領域は、全病変領域のスライス毎に概説および要約され得る。新しい病変の証拠、活性病変の出現率、病変領域の変化率の3つの分析を行ってもよいPatyetal.,Neurology43:665,1993。治療による改善は、ベースラインと比較した、または治療群対プラセボ群での、個々の患者における統計学的に有意な改善によって確立することができる。本明細書で説明される方法で治療することができる、多発性硬化症と関連する例示的な症状としては、視神経炎、二重視、眼振、眼ディスメトリア、核間性眼筋麻痺、運動および音眼内閃光、求心性瞳孔障害、不全麻痺、単不全麻痺、不全対麻痺、半身麻痺、四肢不全麻痺、麻痺、対麻痺、片麻痺、四肢麻痺tetraplegia、quadraplegia、痙縮、構音障害、筋萎縮、痙攣spasms、cramps、緊張低下、間代性痙攣、間代性筋痙攣、筋波動、下肢静止不能症候群、下垂足、機能不全反射、知覚障害、知覚麻痺、神経痛、神経障害痛および神経原性疼痛、レルミット徴候、固有感覚不全、三叉神経痛、運動失調、企図振戦、ディスメトリア、前庭性運動失調、眩暈、言語失調、ジストニア、拮抗運動反復不全、頻尿、膀胱痙縮、弛緩性膀胱、排尿筋-括約筋協調不全、勃起障害、性感異常、不感症、便秘、便意切迫、便失禁、うつ病、認知機能不全、認知症、気分変動、情緒不安定、陶酔感、双極性症候群、不安神経症、失語症、不全失語症、疲労、ウートホフ徴候、胃食道逆流、および睡眠障害が挙げられる。MSの各症例は、提示および以降の経過の複数のパターンの1つを示す。最も一般的には、MSは、最初に一連の発病として現れた後に、不可解にも症状が軽減するように完全にまたは部分的に寛解して、安定期間の後に再発する。これは、再発寛解型RRMSと呼ばれる。一次進行型PPMSは、症状の一時的な安定期またはわずかな軽減があり得るが、いかなる明確な寛解も伴わない段階的な臨床的衰弱を特徴とする。二次進行型SPMSは、再発寛解型の経過で始まり、後に一次進行型の経過が続く。稀に、患者は、疾患が急性の発病によって中断される進行型の経路をたどる、進行再発型PRの経過を有する場合がある。PP、SP、およびPRは、一括して慢性進行型MSと呼ばれる場合がある。少数の患者は、急速かつ絶え間のない衰弱として定義される悪性MSを経験し、結果として著しい障害をもたらすか、または疾患発生の直後に死に至り得る。この衰弱は、本明細書で説明される組み合わせ治療を施すことによって、抑制または減速され得る。本明細書で取り上げられる抗α4抗体の投与は、前述した症状の1つ以上等の、MSの1つ以上の症状を軽減するために有効であり得る。例えば、本明細書で説明される抗α4抗体の投与は、一次または二次進行型多発性硬化症それぞれ、PPMSまたはSPMSを治療するために用いることができ、抗α4抗体による治療は、再発の防止に有効であり得る。ヒト研究に加えて、または先行して、2つの薬剤を使用することの有効性を評価するために、動物モデルを使用することができる。多発性硬化症の例示的な動物モデルは、例えばTuohyetal.J.Immunol.1988141:1126-1130、Sobeletal.J.Immunol.1984132:2393-2401、およびTraugottCellImmunol.1989119:114-129で説明されているような、実験的自己免疫性脳炎EAEマウスモデルである。マウスには、EAE誘導の前に、本明細書で説明される第1および第2の薬剤を投与することができる。次いで、特徴的な基準についてマウスを評価して、そのモデルで2つの薬剤を使用することの有効性を判定する。抗体生成アルファ4に結合する組み換え抗体は、ファージディスプレイ等のインビボ法またはインビトロ法によって生成することができる。本方法は、本明細書で説明されるCDR移植抗体で使用するための抗α4CDRを供給するために使用することができる。加えて、ファージディスプレイ等の方法を、フレームワークが生殖細胞系フレームワークであるライブラリ等を使用することによって、本明細書で開示される生殖細胞系フレームワークとの関連において、そのようなCDRを選択するために使用することができる。欧州特許第EP239400号Winterらは、ある種の相補性決定領域CDRを、別の種のそれらと所定の可変領域内で置換することによる抗体の改変を説明している。CDR置換抗体は、含有する非ヒト成分がかなり少ないので、CDR置換抗体は、真のキメラ抗体と比較して、ヒトにおける免疫応答を誘発する可能性が低くなり得るRiechmannetal.,1988,Nature332,323-327、Verhoeyenetal.,1988,Science239,1534-1536。一般的に、マウス抗体のCDRは、所望の置換抗体をコードする配列を産生するために、組み換え核酸技術を使用することによって、ヒト抗体の対応する領域の中に置換される。所望のアイソタイプのヒト定常領域遺伝子セグメント通常、CHの場合はガンマI、CLの場合はカッパを追加することができ、重鎖および軽鎖遺伝子を哺乳類細胞で共発現させて、可溶性抗体を産生することができる。また、標準的なファージ技術を使用したヒトの治療法として開発することができる、高親和性抗体を単離するために、大きい非免疫ファージディスプレイライブラリを使用してもよい例えば、Hoogenboometal.1998Immunotechnology4:1-20および、Hoogenboometal.2000ImmunolToday2:371-8;U.S.2003-0232333を参照されたい。本明細書で説明される抗α4または抗体の断片は、同族のリガンド、例えばVCAM-1またはフィブロネクチンへの結合に関与する、α4サブユニットのエピトープを認識することができる。本明細書で説明される抗体は、同族リガンド、例えばVCAM-1およびフィブロネクチンの1つ以上への結合を阻害することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で取り上げられる抗体は、細胞、例えばリンパ細胞上でVLA-4と相互作用することができるが、細胞凝集は引き起こさない。例示的なα4結合抗体は、1つ以上のCDR、例えば本明細書で開示される特定の抗体の3つの重鎖HCCDR全て、および/もしくは3つの軽鎖LCCDR全て、または、要約すれば、そのような抗体と少なくとも80、85、90、92、94、95、96、97、98、99一致するCDRを有する。一実施形態において、H1およびH2超可変ループは、本明細書で説明される抗体のものと同じカノニカル構造を有する。一実施形態において、L1およびL2超可変ループは、本明細書で説明される抗体のものと同じカノニカル構造を有する。一実施形態において、HCおよび/またはLC可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書で説明される抗体のHCおよび/またはLC可変ドメインのアミノ酸配列と少なくとも70、80、85、90、92、95、97、98、99、または100一致する。HCおよび/またはLC可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書で説明される抗体の対応する配列と、少なくとも1個のアミノ酸が異なり得るが、10、8、6、5、4、3、または2個を超えない。例えば、この差異は、主として、または全体がフレームワーク領域内にあり得る。HCおよびLC可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書で説明される核酸配列に対して高緊縮条件下でハイブリッド化する核酸配列によって、または本明細書で説明される可変ドメインもしくはアミノ酸配列をコードする核酸配列によってコードすることができる。一実施形態において、HCおよび/またはLC可変ドメインの1つ以上のフレームワーク領域例えば、FR1、FR2、FR3、および/またはFR4のアミノ酸配列は、本明細書で説明される抗体のHCおよびLC可変ドメインの対応するフレームワーク領域と、少なくとも70、80、85、90、92、95、97、98、99、または100一致する。一実施形態において、1つ以上の重鎖または軽鎖フレームワーク領域例えば、HCFR1、FR2、およびFR3は、ヒト生殖細胞抗体から対応するフレームワーク領域の配列と少なくとも70、80、85、90、95、96、97、98、または100一致する。2つの配列間の相同性または配列同一性これらの用語は、本明細書で同じ意味で使用されるの計算は、以下のように行われる。配列は、最適な比較目的で整列させる例えば、最適アラインメントのために、第1および第2のアミノ酸または核酸配列の一方または両方に間隙を導入することができ、比較目的の場合、非相同配列を無視することができる。最適アラインメントは、ギャップペナルティが12、ギャップ拡張ペナルティが4、およびフレームシフトギャップペナルティが5のBlossum62スコアリングマトリクスである、GCGソフトウェアパッケージのGAPプログラムを使用して、最良のスコアとして決定される。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置でアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第1の配列の位置が、第2の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有されているときは、分子は、その位置で同一である本明細書で使用されるアミノ酸または核酸の同一性は、アミノ酸または核酸の相同性に相当する。2つの配列間のパーセント同一性は、該配列によって共有される同一位置の数の関数である。本明細書で使用される高緊縮条件下でハイブリッド化するという用語は、ハイブリッド化および洗浄の条件を説明する。ハイブリッド化反応を行うためのガイダンスは、CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWileySonsN.Y.1989,6.3.1-6.3.6に見出すことができ、参照により組み込まれる。水性および非水性法は、その参考文献で説明されており、どちらを使用することもできる。高緊縮ハイブリッド化条件は、約45°Cで、6XSSC中でのハイブリッド化と、その後の、65°Cで、0.2XSSC、0.1SDS中での、または実質的に類似する条件での1回以上の洗浄とを含む。抗体産生抗体は、原核細胞および真核細胞において産生することができる。一実施形態において、抗体例えば、scFvsは、イースト細胞、例えば、ピキア属例えば、Powersetal.2001JImmunolMethods.251:123-35を参照のこと、ハンゼヌラ属、またはサッカロマイセス属で発現させる。一実施形態において、抗体、特に完全長抗体例えば、IgGは、哺乳動物細胞で産生される。組み換え発現の例示的な哺乳類宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞UrlaubandChasin1980Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216-4220に記載の、dhfr-CHO細胞を含み、例えば、KaufmanandSharp1982Mol.Biol.159:601-621で説明されるように、DHFR選択可能マーカーとともに使用される、リンパ球細胞系、例えば、NS0骨髄腫細胞およびSP2細胞、COS細胞、K562、および形質転換動物、例えば、形質転換哺乳類由来の細胞が挙げられる。例えば、細胞は、乳房上皮細胞である。免疫グロブリンドメインをコードする核酸配列に加えて、組み換え発現ベクターは、宿主細胞におけるベクターの複製を調節する配列例えば、複製起点および選択マーカー遺伝子等の、付加的な核酸配列を保持してもよい。選択マーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞の選択を容易にする例えば、米国特許第4,399,216号、第4,634,665号、および第5,179,017号を参照されたい。例示的な選択可能マーカー遺伝子としては、ジヒドロ葉酸還元酵素DHFR遺伝子メトトレキサート選択/増幅とともにdhfr-宿主細胞で使用するためおよびneo遺伝子G418選択のためが挙げられる。抗体例えば、完全長抗体またはその抗原結合部分の組み換え発現の例示的な系において、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方をコードする組み換え発現ベクターは、リン酸カルシウム媒介の形質移入によってdhfr-CHO細胞の中に導入される。組み換え発現ベクター内で、抗体重鎖遺伝子および抗体軽鎖遺伝子は、エンハンサ/プロモータ制限要素例えば、SV40、CMV、アデノウイルス等に由来する、CMVエンハンサ/AdMLPプロモータ制限要素またはSV40エンハンサ/AdMLPプロモータ制限要素等にそれぞれ操作可能に連結されて、高レベルの遺伝子転写を駆動する。組み換え発現ベクターはまた、DHFR遺伝子も保持し、メトトレキサート選択/増幅を使用してベクターを形質移入した、CHO細胞の選択を可能にする。選択された形質転換体宿主細胞は、抗体重鎖および抗体軽鎖の発現を可能にするように培養され、無傷の抗体が培養培地から復元される。組み換え発現ベクターを調製し、宿主細胞を形質移入し、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、そして、培養地から抗体を回復するために、標準的な分子生物学技術を使用する。例えば、いくつかの抗体は、タンパク質Aまたはタンパク質Gを伴う親和性クロマトグラフィーによって単離することができる。例えば、精製されたα4結合抗体は、当技術分野で知られているタンパク質濃縮手法を使用して、約100mg/mL~約200mg/mLに濃縮することができる。抗体はまた、例えばFc受容体またはC1qもしくは両方との相互作用を低減または取り除くために、修飾、例えばFc機能を改変する修飾を含んでもよい。例えば、ヒトIgG4定常領域は、ヒンジ領域を固定するために、残基228でのSerからProへの変異を有することができる。IgG4FcヒンジCH2CH3ドメインのアミノ酸配列を、図5に提供する。別の実施例において、ヒトIgG1定常領域は、例えば米国特許第5,648,260号に従って、残基、例えば1つ以上の残基234および237で変異させることができる。他の例示的な修飾としては、米国特許第5,648,260号で説明されているものが挙げられる。Fcドメインを含むいくつかの抗体の場合、抗体産生系は、Fc領域がグリコシル化される抗体を合成するように設計されてもよい。別の実施例において、IgG分子のFcドメインは、CH2ドメインのアスパラギン297でグリコシル化される図5を参照のこと。このアスパラギンは、二分岐型オリゴ糖による修飾のための部位である。このグリコシル化は、Fcγ受容体および補体C1qによって媒介されるエフェクタ機能に関与するBurtonandWoof1992Adv.Immunol.51:1-84、Jefferisetal.1998Immunol.Rev.163:59-76。Fcドメインは、アスパラギン297に対応する残基を適切にグリコシル化する哺乳類発現系で産生することができる。Fcドメインはまた、他の真核翻訳後修飾を含むことができる。他の適切なFcドメイン修飾としては、国際公開第WO2004/029207号で説明されるものが挙げられる。例えば、Fcドメインは、XmAb登録商標FcXencor,Monrovia,CAとすることができる。Fcドメインまたはその断片は、国際公開第WO05/063815号で説明されるドメインおよび断片等の、Fcγ受容体FcγR結合領域において置換を有することができる。いくつかの実施形態において、Fcドメインまたはその断片は、国際公開第WO05047327号で説明されるドメインおよび断片等の、新生児Fc受容体FcRn結合領域において置換を有することができる。他の実施形態において、Fcドメインは、国際公開第WO2008143954号で説明されるもの等のように、単一鎖であるか、その断片であるか、またはその修飾バージョンである。他の適切なFc修飾が当技術分野において知られており、説明されている。抗体は、形質転換動物によって産生することもできる。例えば、米国特許第5,849,992号は、形質転換哺乳類の乳腺で抗体を発現させるための方法を説明している。導入遺伝子は、目的とする抗体、例えば本明細書で説明される抗体をコードする、乳汁特異的プロモータおよび核酸配列と、分泌のための信号配列とを含んで構築される。そのような形質転換哺動物のメスによって産生される乳汁は、そこで分泌される目的とする抗体、例えば本明細書で説明される抗体を含む。抗体は、乳汁から精製することができ、またはいくつかの応用の場合、直接使用することができる。抗体は、例えば循環における、例えば血液、血清、リンパ、肺胞洗浄液、または他の組織における、その安定性および/または滞留を、例えば少なくとも1.5、2、5、10、または50倍改善する部分で修飾することができる。例えば、VLA-4結合抗体は、ポリアルキレンオキシドまたはポリエチレンオキシド等の、ポリマー、例えば実質的に非抗原性のポリマーと関連付けることができる。適切なポリマーは、実質的に重量が異なる。約200~約35,000または約1,000~約15,000、および2,000~約12,500ダルトンの範囲の数平均分子量を有するポリマーを使用することができる。例えば、VLA-4結合抗体は、水溶性ポリマー、例えば親水性ポリビニルポリマー例えば、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンに共役させることができる。そのようなポリマーの限定的でないリストには、ブロック共重合体の水溶性が維持されるのであれば、ポリエチレングリコールPEGまたはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、その共重合体、およびそのブロック共重合体等の、ポリアルキレンオキシドホモポリマーを含む。さらなる有用なポリマーとしては、ポリオキシアルキレンポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリオキシエチレンの共重合体、およびポリオキシプロピレンPluronic等;ポリメタクリレート;カルボマー;サッカリド単量体D-マンノース、D-ガラクトース、L-ガラクトース、フコース、フルクトース、D-キシロース、L-アラビノース、D-グルクロン酸、シアル酸、D-ガラクツロン酸、D-マンヌロン酸例えば、ポリマンヌロン酸またはアルギン酸、D-グルコサミン、D-ガラクトサミン、D-グルコース、ならびにホモ多糖類およびヘテロ多糖類ラクトース、アミロペクチン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、アミロース、硫酸デキストラン、デキストラン、デキストリン、グリコーゲン、または酸性ムコ多糖類例えば、ヒアルロン酸等を含むノイラミン酸を含む、分鎖または非分岐多糖類;ポリソルビトールおよびポリマンニトール等の糖アルコールのポリマー;ヘパリンまたはヘパロンが挙げられる。例示的な第2の薬剤いくつかの場合において、本明細書で説明される製剤、例えばアルファ4結合抗体を含有する製剤は、第2の薬剤を含むか、または第2の薬剤を含有する製剤と組み合わせて投与される。1つの実装例において、α4結合抗体および第2の薬剤は、共製剤として提供され、この共製剤が対象に投与される。さらに、例えば共製剤を投与する少なくとも24時間前または後に、1用量のα4結合抗体を投与し、次いで第2の薬剤を含有する1用量の製剤を別々に投与することも可能である。別の実装例において、抗体および第2の薬剤は、別個の製剤として提供され、投与ステップは、抗体および第2の薬剤を順次投与することを含む。順次投与は、同じ日例えば、互いに1時間以内に、または少なくとも3、6、または12時間間隔でか、または異なる日に提供することができる。概して、抗体および第2の薬剤は、それぞれ、複数の用量として、時間を隔てて投与される。抗体および第2の薬剤は、概して、投薬計画に従ってそれぞれ投与される。一方または両方の投薬計画は、一定の周期性を有してもよい。抗体の投薬計画は、第2の薬剤の投薬計画とは異なる周期性を有することができ、例えば、一方を他方よりも頻繁に投与することができる。1つの実装例では、抗体および第2の薬剤のうちの一方が週に1回投与され、他方が月に1回投与される。別の実装例では、抗体および第2の薬剤のうちの一方が連続的に、例えば30分を超えるが1、2、4、または12時間未満の期間にわたって投与され、他方がボーラスとして投与される。抗体および第2の薬剤は、任意の適切な方法によって、例えば、皮下、筋肉内、または静脈内投与することができる。いくつかの実施形態において、抗体および第2の薬剤のそれぞれは、単独療法についてそれぞれが処方された用量と同じ用量で投与される。他の実施態様において、抗体は、単独で投与した場合に有効性に必要な量以下である投与量で投与される。同様に、第2の薬剤は、単独で投与した場合に有効性に必要な量以下である投与量で投与することができる。α4結合抗体と組み合わせて、多発性硬化症を治療するための第2の薬剤の限定的でない例としては、インターフェロン、例えば、ヒトインターフェロンベータ1a例えば、AVONEX登録商標またはRebif登録商標およびインターフェロンベータ1bBETASERON商標、位置17で置換したヒトインターフェロンベータ、Berlex/Chiron、酢酸ガラティラメル共重合体1Cop-1とも称される、COPAXONE商標、TevaPharmaceuticalIndustries,Inc.、Rituxan登録商標リツキシマブまたは別の抗CD20抗体例えば、リツキシマブを伴う重複エピトープと競合するか、またはこれに結合するもの、ミトキサントロンNOVANTRONE登録商標、Lederle、化学療法薬、例えば、クラブリビンLEUSTATIN登録商標、アザチオプリンIMURAN登録商標、シクロホスファミドCYTOXAN登録商標、シクロスポリンA、メトトレキサート、4-アミノピリジン、およびチザニジン、コルチコステロイド例えば、メチルプレドニゾロンMEDRONE登録商標、Pfizer、プレドニゾン、免疫グロブリン、例えば、Rituxan登録商標リツキシマブ、CTLA4Ig、アレムツズマブMabCAMPATH登録商標、またはダクリズマブCD25を結合する抗体、スタチン、およびTNF拮抗薬、が挙げられる。酢酸ガラティラメルは、アミノ酸-グルタミン酸、リシン、アラニン、およびチロシンのランダム鎖で形成されるタンパク質である故に、GLATiramer。酢酸ガラティラメルは、N-カルボキシアミノ酸無水物を使用して、3部のリシン、1.5部のグルタミン酸、および1部のチロシンに対して約5部のアラニンの割合で、これらのアミノ酸から、溶液中で合成することができる。付加的な第2の薬剤としては、他のヒトサイトカインまたは成長因子の、抗体またはアンタゴニスト、例えば、TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-11、GM-CSF、FGF、およびPDGFが挙げられる。さらに他の例示的な第2の薬剤としては、細胞表面分子に対する抗体、例えば、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90、またはそれらのリガンドが挙げられる。例えば、ダクリズブマブは、多発性硬化症を改善し得る、抗CD25抗体である。さらに他の例示的な抗体としては、インターフェロン受容体、例えば、インターフェロンベータ受容体に係合する抗体等の、本明細書で説明される薬剤の活性を提供する抗体が挙げられる。一般的に、第2の薬剤が抗体を含む実装例では、VLA-4以外またはα4インテグリン以外の標的タンパク質に結合するか、または第1の薬剤によって認識されるもの以外のVLA-4上の少なくともエピトープに結合する。さらに他の付加的な例示的な第2の薬剤としては、FK506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、非ステロイド性抗炎症薬NSAID、例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、本明細書で説明されるように炎症誘発性サイトカインによってシグナル伝達を妨げる薬剤、IL-1β変換酵素阻害剤例えば、Vx740、抗P7、PSGL、TACE阻害剤、T細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザスロプリン、6-メルカトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、本明細書で説明される溶解性サイトカイン受容体およびその誘導体、抗炎症性サイトカイン例えば、IL-4、IL-10、IL-13、およびTGFが挙げられる。いくつかの実施形態において、第2の薬剤は、MSの1つ以上の症状または副作用を治療するために使用することができる。そのような薬剤としては、例えば、アマンタジン、バクロフェン、パパべリン、メクリジン、ヒドロキシジン、スルファメトキサゾール、シプロフロキサシン、ドキュセート、ペモリン、ダントロレン、デスモプレッシン、デキサメタゾン、トルテロジン、フェニトイン、オキシブチニン、ビサコジル、ベンラファクシン、アミトリプチン、メテナミン、クロナゼパム、イソニアジド、バルデナフィル、ニトロフラントイン、シーリアムオオバコ親水性粘漿薬、アルプロスタジル、ガバペンチン、ノルトリプチン、パロキセチン、臭化プロパンテリン、モダフィニル、フルオキセチン、フェナゾピリジン、メチルプレドニゾロン、カルバマゼピン、イミプラミン、ジアゼパム、シルデナフィル、ブプロピオン、およびセルトラリンが挙げられる。小分子である多数の第2の薬剤は、150~5000ダルトンの間の分子量を有する。TNF拮抗薬の例としては、TNF例えば、ヒトTNFαに対するキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはインビトロで生成された抗体またはその抗原結合フラグメント、D2E7ヒトTNFα抗体、米国特許第6,258,562号、BASF、CDP-571/CDP-870/BAY-10-3356ヒト化抗TNFα抗体、Celltech/Pharmacia、cA2キメラ抗TNFα抗体、REMICADE商標、Centocor等;抗TNF抗体断片例えば、CPD870;TNF受容体の溶解性フラグメント、例えば、p55またはp75ヒトTNF受容体またはその誘導体、例えば、75kdTNFR-IgG75kDTNF受容体-IgG融合タンパク質、ENBREL商標;Immunex例えば、ArthritisRheumatism1994Vol.37,S295;J.Invest.Med.1996Vol.44,235A、p55kdTNFR-IgG55kDTNF受容体-IgG融合タンパク質LENERCEPT商標を参照されたい;酵素拮抗薬例えば、TNFα変換酵素TACE阻害剤例えば、アルファスルホニルヒドロキサム酸誘導体、国際公開第WO01/55112号、およびN-ヒドロキシホルムアミドTACE阻害剤GW3333、-005、または-022;およびTNF-bp/s-TNFR可溶性TNF結合タンパク質、例えば、ArthritisRheumatism1996Vol.39,No.9supplement,S284、Amer.J.Physiol.-HeartandCirculatoryPhysiology1995Vol.268,pp.37-42を参照のこと、が挙げられる。第2の薬剤に加えて、他の薬剤を対象に送達することも可能である。しかしながら、いくつかの実施形態では、α4結合抗体および第2の薬剤以外のいかなるタンパク質も、またはいかなる生物製剤も、薬学的組成物として対象に投与されない。α4結合抗体および第2の薬剤は、注射によって送達される唯一の薬剤であってもよい。第2の薬剤が組み換えタンパク質である実施形態において、α4結合抗体および第2の薬剤は、対象に投与される唯一の組み換え薬剤であるか、または免疫もしくは炎症反応を変調する唯一の組み換え薬剤であってもよい。さらに他の実施形態において、α4結合抗体単体は、対象に投与される唯一の組み換え薬剤であるか、または唯一の生物薬剤であってもよい。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で説明される方法および材料と類似する、または同等のものを、本発明の実践または試験において使用することができ、適切な方法および材料を下記で説明する。本明細書で説明される全ての出版物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含めて、本明細書が優先される。加えて、材料、方法、および実施例は、例示的なものに過ぎず、限定することを意図したものではない。実施例1.可変抗VLA-4抗体は、ヒト化HP1/2よりも強力である。抗VLA-4抗体を、生殖細胞系フレームワークIGKV4-1設計L1およびL2を使用するか、またはVL鎖について生殖細胞系を操作したAAH7033.1設計L3およびVH鎖について生殖細胞系フレームワークIGHV1-fを使用して構築した。これらの抗体は、米国特許第6,602,503号で説明されるヒト化HP1/2抗体よりも少ない復帰変異を有した。重鎖の変異重鎖の3つの変異の配列を、設計H0、設計H1、設計H2として、図1に示す。各設計は、IGHV1-fフレームワークの中に移植されるマウスHP1/2のCDRを有する。設計H0は、フレームワーク領域のいかなる復帰変異も含まない一方で、設計H1および設計H2は、ヒト化抗体の親和性を最適化するように、フレームワーク領域配列において、種々の程度の復帰変異を有する。軽鎖の変異軽鎖の4つの変異の配列を、設計L0、設計L1、設計L2、設計L3L0、L1、L2、L3とも呼ばれるとして、図2に示す。各設計は、生殖細胞系フレームワークに移植されるマウスHP1/2のCDRを有する。IGKV4-1生殖細胞系フレームワークを設計L0、設計L1、および設計L2に使用し、AAH70335生殖細胞系を操作したフレームワークを設計L3に使用した。設計L0は、フレームワーク領域のいかなる復帰変異も含まない一方で、設計L1、設計L2、および設計L3は、ヒト化抗体の親和性を最適化するように、フレームワーク領域において、種々の程度の復帰変異を有する。競合ELISAアッセイの結果を、表1および図3に示す。この実験では、α4β1を、試験mAbで前インキュベートし、次いで競合試薬としてマウスHP1/2を使用した。この実験の結果は、軽鎖L2またはL3を有する抗体が、米国特許第6,602,503号で説明されるヒト化抗体HuHP1/2よりも強力であることを示した。結果を、下記表1に、および図3に示す。このアッセイのための抗体の重鎖H1は、図1に示される設計H1配列を有し、一方で、L1は、図2に示される設計L1を指す。表1において、キメラmAbは、キメラ化したHP1/2抗体であり、マウス可変重鎖および軽鎖は、ヒトIgG1定常領域に遺伝子的に融合する。この抗体は、元のマウスHP1/2抗体に対する結合親和性において本質的に同一であるSanchez-Madridetal.,Eur.J.Immunol.16:1343-1349,1996。実験の結果は、生殖細胞系を操作した受容体フレームワークに関するヒト化を通して、そのマウス親の配列に対するモノクローナル抗体の親和性を改善することが可能であることを示している。別の競合アッセイは、新しい抗体の結合親和性を、米国特許第5,840,299号で説明されるヒト化21.6抗α4抗体Tysabri登録商標ナタリズマブと比較する。この実験では、試験mAbを伴うマウスHP1/2の混合物のα4β1への結合を検定した。この実験の結果は、図4および下記表2で示され、新しく設計した抗体は、ナタリズマブよりも約10倍強力であることを示している。実施例2.ヒト化HP1/2HuHP1/2は、腫瘍細胞系上のVLA-4に結合する。種々の細胞系への抗VLA-4抗体HuHP1/2の結合は、フローサイトメトリによって試験した。結合は、CLL慢性的なリンパ球白血病患者細胞系Mec1およびJM1、MM多発性骨髄腫細胞系U266およびH929、およびAML急性骨髄性白血病患者細胞系HL60およびKG1に関して試験した。HuHP1/2は、試験した全ての腫瘍細胞系に結合した図6。フローサイトメトリデータは、異なる細胞系のそれぞれに結合する抗体についてEC50値を計算するために使用した。この情報を、下記表3に示す。HuHP1/2はまた、フィブロネクチンFNおよびVCAM1-Ig融合タンパク質へのAML細胞系の接着を遮断することも分かった。抗体が接着を遮断することができたかどうかを試験するために、AML細胞系HL60またはKG1を、濃度を増加させるHP1/2またはイソタイプ対照抗体の存在下で、FN被覆ウェル図7AまたはVCAM1-Ig被覆ウェル図7Bに接着させた。HuHP1/2は、両方の細胞型のFN被覆ウェルおよびVCAM1-Ig被覆ウェルへの接着を遮断した。両方のリガンドへのHL60細胞の結合の最大阻害は、20μg/mLのHuHP1/2で達成された図7C。HuHP1/2はまた、FNおよびVCAM1-Ig融合タンパク質へのMM細胞系の接着を遮断することも分かった。MM細胞系U266およびH929を、濃度を増加させるHP1/2またはイソタイプ対照抗体の存在下で、FN被覆ウェル図8AまたはVCAM1-Ig被覆ウェル図8Bに接着させた。HuHP1/2は、FN被覆ウェルおよびVCAM1-Ig被覆ウェルへの両方の細胞系の型の接着を遮断した。両方のリガンドへのU266細胞結合の最大阻害は、20μg/mLのHuHP1/2で達成された図8C。HuHP1/2はまた、FNおよびVCAM1-Ig融合タンパク質へのCLL細胞系の接着を遮断することも分かった。CLL細胞系Mec1およびJM1を、濃度を増加させるHP1/2またはイソタイプ対照抗体の存在下で、FN被覆ウェル図9AまたはVCAM1-Ig被覆ウェル図9Bに接着させた。HuHP1/2は、FN被覆ウェルおよびVCAM1-Ig被覆ウェルへの両方の細胞系の型の接着を遮断した。両方のリガンドに対するMec1細胞結合の最大阻害は、20μg/mLのHuHP1/2で達成された図9C。腫瘍細胞系へのHuHP1/2の結合のIC50値は、図7~図9に示されるデータから計算した。これらのデータを表3に示す。他の実施形態は、特許請求の範囲にある。"