"一般式I[式中、Aはフルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C12シクロアルキル基を示し、R1、R2及びR3は各々独立して水素原子、フルオロ基又はC1~C6アルキル基を示し、R4は水素原子又はプロドラッグ基を示し、Yは基-CH2-CHR5-CH2-NHR6ここで、R5は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子又はプロドラッグ基を示す。、-O-CHR7-CH2-NHR8ここで、R7は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R8は水素原子又はプロドラッグ基を示す。又はここで、R9は水素原子又はプロドラッグ基を示し、は結合位置を示す。を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、フルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル基又はアダマンチル基である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、フルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているC3~C12シクロアルキル基である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、メチル基又はエチル基で置換されているC3~C12シクロアルキル基である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、基ここで、は結合位置を示す。である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、基ここで、は結合位置を示す。である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、基ここで、は結合位置を示す。である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、基ここで、は結合位置を示す。である、請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Yが基-CH2-CHR5-CH2-NHR6ここで、R5は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子又はプロドラッグ基を示す。である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R5が水素原子である、請求項13に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R6が水素原子である、請求項13又は14に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R6がプロドラッグ基である、請求項13又は14に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R6におけるプロドラッグ基が、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、請求項16に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R6におけるプロドラッグ基が、フェニルアラニル基、L-ノルロイシル基、[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル基、[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル基、[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル基、{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニル基、又は、1-アセトキシエトキシカルボニル基である、請求項16に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Yが基-O-CHR7-CH2-NHR8ここで、R7は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R8は水素原子又はプロドラッグ基を示す。である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R7が水素原子である、請求項19に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R8が水素原子である、請求項19又は20に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R8がプロドラッグ基である、請求項19又は20に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R8におけるプロドラッグ基が、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、請求項22に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Yが基ここで、R9は水素原子又はプロドラッグ基を示し、は結合位置を示す。である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Yが基ここで、は結合位置を示す。である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Yが基ここで、は結合位置を示す。である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R1、R2及びR3がいずれも水素原子である、請求項1~26のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R4が水素原子である、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R4がプロドラッグ基である、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R4におけるプロドラッグ基が、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基である、請求項29に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。R4におけるプロドラッグ基が、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基である、請求項29に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。一般式I-1[式中、Aはフルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C12シクロアルキル基を示し、R1、R2及びR3は各々独立して水素原子、フルオロ基又はC1~C6アルキル基を示し、R4は水素原子又はプロドラッグ基を示し、R5は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子又はプロドラッグ基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基であり、R5が水素原子であり、R6が、水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、請求項32に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基であり、R5が水素原子であり、R6が、水素原子、フェニルアラニル基、L-ノルロイシル基、[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル基、[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル基、[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル基、{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニル基、又は、1-アセトキシエトキシカルボニル基である、請求項32に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。一般式I-1a[式中、Aは水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基を示し、R4は水素原子、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基を示し、R5は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基であり、R5が水素原子であり、R6が、水素原子、フェニルアラニル基、L-ノルロイシル基、[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル基、[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル基、[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル基、{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニル基、又は、1-アセトキシエトキシカルボニル基である、請求項35に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R4、R5及びR6がいずれも水素原子である、請求項35に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。一般式I-2[式中、Aはフルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C12シクロアルキル基を示し、R1、R2及びR3は各々独立して水素原子、フルオロ基又はC1~C6アルキル基を示し、R4は水素原子又はプロドラッグ基を示し、R7は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R8は水素原子又はプロドラッグ基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基であり、R7が水素原子であり、R8が、水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、請求項38に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基であり、R7及びR8がいずれも水素原子である、請求項38に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。一般式I-2a[式中、Aは水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基を示し、R4は水素原子、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基を示し、R7は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R8は水素原子又はプロドラッグ基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基であり、R7が水素原子であり、R8が、水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、請求項41に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R4、R7及びR8がいずれも水素原子である、請求項41に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。一般式I-3[式中、Aはフルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C12シクロアルキル基を示し、R1、R2及びR3は各々独立して水素原子、フルオロ基又はC1~C6アルキル基を示し、R4は水素原子又はプロドラッグ基を示し、R9は水素原子又はプロドラッグ基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基であり、R9が、水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、請求項44に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基であり、R9が水素原子である、請求項44に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。一般式I-3a[式中、Aは水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基を示し、R4は水素原子、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R4が、水素原子、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基である、請求項47に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。Aが、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R4が水素原子である、請求項48に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。5-アミノ-2-[1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-エチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-3-エチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-3-メチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{1-[1R,3s,5S-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-ヒドロキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-3-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-[1-シクロヘプチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]吉草酸、5-アミノ-2-{1-[exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸、5-アミノ-2-{1-[endo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸、2-[1-アダマンタン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]-5-アミノ吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-フェノキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸ベンジル、2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-L-フェニルアラニルアミノ吉草酸、2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-L-ノルロイシルアミノ吉草酸、2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-{[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル}アミノ吉草酸、5-{[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-{[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸1-[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル、5-{[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-[{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニルアミノ]-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、2-2-アミノエトキシ-3-[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸、2-[1R-2-アミノ-1-メチルエトキシ]-3-[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸、及び、2-[3S-3-アミノピロリジン-1-イル]-3-[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。5-アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、又はその薬理上許容される塩。5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、又はその薬理上許容される塩。2S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、又はその薬理上許容される塩。薬理上許容される塩が、p-トルエンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩である、請求項1~53のいずれか1項に記載の化合物の薬理上許容される塩。2S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸。2S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸ベンゼンスルホン酸塩。2S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸p-トルエンスルホン酸塩。2S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸p-トルエンスルホン酸塩無水物。銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔d=23.9、11.9、4.5、4.3及び3.6オングストロームに主要なピークを示す結晶である請求項58に記載の2S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸p-トルエンスルホン酸塩無水物。2S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸p-トルエンスルホン酸塩一水和物。銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔d=22.9、5.0、4.9、4.7及び4.0オングストロームに主要なピークを示す結晶である請求項60に記載の2S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸p-トルエンスルホン酸塩一水和物。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するTAFIa阻害薬。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する線溶促進剤。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、線溶が阻害されることにより引き起こされる疾患の予防薬若しくは治療薬。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症安定狭心症、不安定狭心症などの急性冠症候群;深部静脈血栓症、肺塞栓症などの静脈血栓塞栓症;血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、バイパス出術などの外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症;膝関節置換手術、股関節置換手術などの人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症;敗血症、播種性血管内凝固症候群DICのような炎症に関連する血管内の疾患;末梢動脈塞栓症PAO、動脈硬化、糖尿病などの末梢血管障害に由来関連する疾患;固形癌、血液癌などの腫瘍に関連する疾患;又は、肺塞栓、脳梗塞、腎梗塞などの血栓塞栓に起因する臓器の障害のような血栓症塞栓症及びそれらの後遺症の予防薬若しくは治療薬。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、人工弁などの医療機器のような体内の異物との接触によって起こる疾患;又は、心臓手術時の人工心肺装置、血液透析時の医療器具などの体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患のような血栓症塞栓症の予防薬若しくは治療薬。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、肺高血圧症、成人呼吸切迫症候群、肺線維症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症などの肺の疾患;糸球体腎炎急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ性腎炎、急性進行性糸球体腎炎など、腎臓梗塞、糖尿病性腎炎などの腎臓の疾患;肝線維症、肝炎、肝硬変などの肝臓の疾患;眼部フィブリン沈着に伴う眼部の疾患;臓器移植又は切除術後の臓器機能障害;血栓性微小血管症を始めとする微小血栓による微小循環障害;又は、癌細胞の遊走転移に伴う疾患症状のような血栓塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬若しくは治療薬。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療薬。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を投与することによる、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療方法。心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療における使用のための請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用医薬。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用TAFIa阻害薬。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の注射用治療薬。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症に由来する疾患の注射用治療薬。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する注射用医薬組成物。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用医薬組成物を投与することによる、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療方法。心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の注射での治療における使用のための請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。請求項1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、並びに、抗凝固薬、抗血小板薬、線溶に関わる酵素、抗癌薬、抗炎症薬、抗線維化薬、降圧薬、抗肺高血圧薬及び免疫抑制薬から選ばれる1種又は2種以上の薬剤を有効成分として含有する医薬組成物。一般式式中、Qは、基COOR、ヒドロキシメチル基又はホルミル基を示し、Rは、C1~C6アルキル基を示す。で表される化合物又はその塩。一般式式中、R5は前記と同意義を示し、PG1はアミノ基の保護基、PG2は水素原子又はアミノ基の保護基、PG3はカルボキシ基の保護基を示す。で表される化合物又はその塩。一般式式中、R5、PG1、PG2及びPG3は前記と同意義を示す。で表される化合物又はその塩。現在知られているTAFIa阻害活性を有する化合物は、有効性又は出血リスクなどの安全性の面で満足できるものではなく、安全性及び有効性に優れたTAFIa阻害薬が切望されている。本発明者らは、優れたTAFIa阻害活性を有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療薬の獲得を目指して種々の合成検討を行った。その結果、特定の構造を有するシクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体又はその薬理上許容される塩が、優れたTAFIa阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、優れたTAFIa阻害活性を示すシクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体又はその薬理上許容される塩及びこれらを含有する医薬を提供する。すなわち、本発明は、1一般式I[式中、Aはフルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C12シクロアルキル基を示し、R1、R2及びR3は各々独立して水素原子、フルオロ基又はC1~C6アルキル基を示し、R4は水素原子又はプロドラッグ基を示し、Yは基-CH2-CHR5-CH2-NHR6ここで、R5は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子又はプロドラッグ基を示す。、-O-CHR7-CH2-NHR8ここで、R7は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R8は水素原子又はプロドラッグ基を示す。又はここで、R9は水素原子又はプロドラッグ基を示し、は結合位置を示す。を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、2Aが、フルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル基又はアダマンチル基である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、3Aが、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、4Aが、フルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、5Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているC3~C12シクロアルキル基である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、6Aが、メチル基又はエチル基で置換されているC3~C12シクロアルキル基である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、7Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、8Aが、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、9Aが、基ここで、は結合位置を示す。である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、10Aが、基ここで、は結合位置を示す。である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、11Aが、基ここで、は結合位置を示す。である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、12Aが、基ここで、は結合位置を示す。である、前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、13Yが基-CH2-CHR5-CH2-NHR6ここで、R5は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子又はプロドラッグ基を示す。である、前記1~12のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、14R5が水素原子である、前記13に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、15R6が水素原子である、前記13又は14に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、16R6がプロドラッグ基である、前記13又は14に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、17R6におけるプロドラッグ基が、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、前記16に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、18R6におけるプロドラッグ基が、フェニルアラニル基、L-ノルロイシル基、[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル基、[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル基、[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル基、{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニル基、又は、1-アセトキシエトキシカルボニル基である、前記16に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、19Yが基-O-CHR7-CH2-NHR8ここで、R7は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R8は水素原子又はプロドラッグ基を示す。である、前記1~12のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、20R7が水素原子である、前記19に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、21R8が水素原子である、前記19又は20に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、22R8がプロドラッグ基である、前記19又は20に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、23R8におけるプロドラッグ基が、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、前記22に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、24Yが基ここで、R9は水素原子又はプロドラッグ基を示し、は結合位置を示す。である、前記1~12のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、25Yが基ここで、は結合位置を示す。である、前記1~12のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、26Yが基ここで、は結合位置を示す。である、前記1~12のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、27R1、R2及びR3がいずれも水素原子である、前記1~26のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、28R4が水素原子である、前記1~27のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、29R4がプロドラッグ基である、前記1~27のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、30R4におけるプロドラッグ基が、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基である、前記29に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、31R4におけるプロドラッグ基が、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基である、前記29に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、32一般式I-1[式中、Aはフルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C12シクロアルキル基を示し、R1、R2及びR3は各々独立して水素原子、フルオロ基又はC1~C6アルキル基を示し、R4は水素原子又はプロドラッグ基を示し、R5は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子又はプロドラッグ基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、33Aが、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基であり、R5が水素原子であり、R6が、水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、前記32に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、34Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基であり、R5が水素原子であり、R6が、水素原子、フェニルアラニル基、L-ノルロイシル基、[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル基、[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル基、[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル基、{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニル基、又は、1-アセトキシエトキシカルボニル基である、前記32に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、35一般式I-1a[式中、Aは水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基を示し、R4は水素原子、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基を示し、R5は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、36Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基であり、R5が水素原子であり、R6が、水素原子、フェニルアラニル基、L-ノルロイシル基、[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル基、[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル基、[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル基、{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニル基、又は、1-アセトキシエトキシカルボニル基である、前記35に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、37Aが、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R4、R5及びR6がいずれも水素原子である、前記35に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、38一般式I-2[式中、Aはフルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C12シクロアルキル基を示し、R1、R2及びR3は各々独立して水素原子、フルオロ基又はC1~C6アルキル基を示し、R4は水素原子又はプロドラッグ基を示し、R7は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R8は水素原子又はプロドラッグ基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、39Aが、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基であり、R7が水素原子であり、R8が、水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、前記38に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、40Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基であり、R7及びR8がいずれも水素原子である、前記38に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、41一般式I-2a[式中、Aは水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基を示し、R4は水素原子、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基を示し、R7は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R8は水素原子又はプロドラッグ基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、42Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基であり、R7が水素原子であり、R8が、水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、前記41に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、43Aが、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R4、R7及びR8がいずれも水素原子である、前記41に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、44一般式I-3[式中、Aはフルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C12シクロアルキル基を示し、R1、R2及びR3は各々独立して水素原子、フルオロ基又はC1~C6アルキル基を示し、R4は水素原子又はプロドラッグ基を示し、R9は水素原子又はプロドラッグ基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、45Aが、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基であり、R9が、水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、前記44に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、46Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であり、R4が、水素原子、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基であり、R9が水素原子である、前記44に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、47一般式I-3a[式中、Aは水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基を示し、R4は水素原子、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基を示す。]で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、48Aが、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R4が、水素原子、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基である、前記47に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、49Aが、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基であり、R4が水素原子である、前記48に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、505-アミノ-2-[1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-エチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-3-エチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-3-メチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{1-[1R,3s,5S-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-ヒドロキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-3-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-[1-シクロヘプチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]吉草酸、5-アミノ-2-{1-[exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸、5-アミノ-2-{1-[endo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸、2-[1-アダマンタン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]-5-アミノ吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-フェノキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸ベンジル、2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-L-フェニルアラニルアミノ吉草酸、2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-L-ノルロイシルアミノ吉草酸、2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-{[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル}アミノ吉草酸、5-{[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-{[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸1-[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル、5-{[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-[{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニルアミノ]-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、2-2-アミノエトキシ-3-[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸、2-[1R-2-アミノ-1-メチルエトキシ]-3-[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸、及び、2-[3S-3-アミノピロリジン-1-イル]-3-[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸からなる群より選ばれる前記1に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、515-アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、又はその薬理上許容される塩、525-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、又はその薬理上許容される塩、532S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、又はその薬理上許容される塩、54薬理上許容される塩が、p-トルエンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩である、前記1~53のいずれか1項に記載の化合物の薬理上許容される塩、552S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、562S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸ベンゼンスルホン酸塩、572S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸p-トルエンスルホン酸塩、582S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸p-トルエンスルホン酸塩無水物、59銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔d=23.9、11.9、4.5、4.3及び3.6オングストロームに主要なピークを示す結晶である58に記載の2S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸p-トルエンスルホン酸塩無水物、602S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸p-トルエンスルホン酸塩一水和物、61銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔d=22.9、5.0、4.9、4.7及び4.0オングストロームに主要なピークを示す結晶である60に記載の2S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸p-トルエンスルホン酸塩一水和物、62前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、63前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するTAFIa阻害薬、64前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する線溶促進剤、65前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、線溶が阻害されることにより引き起こされる疾患の予防薬若しくは治療薬、66前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症安定狭心症、不安定狭心症などの急性冠症候群;深部静脈血栓症、肺塞栓症などの静脈血栓塞栓症;血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、バイパス出術などの外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症;膝関節置換手術、股関節置換手術などの人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症;敗血症、播種性血管内凝固症候群DICのような炎症に関連する血管内の疾患;末梢動脈塞栓症PAO、動脈硬化、糖尿病などの末梢血管障害に由来関連する疾患;固形癌、血液癌などの腫瘍に関連する疾患;又は、肺塞栓、脳梗塞、腎梗塞などの血栓塞栓に起因する臓器の障害のような血栓症塞栓症及びそれらの後遺症の予防薬若しくは治療薬、67前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、人工弁などの医療機器のような体内の異物との接触によって起こる疾患;又は、心臓手術時の人工心肺装置、血液透析時の医療器具などの体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患のような血栓症塞栓症の予防薬若しくは治療薬、68前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、肺高血圧症、成人呼吸切迫症候群、肺線維症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症などの肺の疾患;糸球体腎炎急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ性腎炎、急性進行性糸球体腎炎など、腎臓梗塞、糖尿病性腎炎などの腎臓の疾患;肝線維症、肝炎、肝硬変などの肝臓の疾患;眼部フィブリン沈着に伴う眼部の疾患;臓器移植又は切除術後の臓器機能障害;血栓性微小血管症を始めとする微小血栓による微小循環障害;又は、癌細胞の遊走転移に伴う疾患症状のような血栓塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬若しくは治療薬、69前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療薬、70前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物、71前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を投与することによる、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療方法、72心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療における使用のための前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、73前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用医薬、74前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用TAFIa阻害薬、75前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の注射用治療薬、76前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症に由来する疾患の注射用治療薬、77前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する注射用医薬組成物、78前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用医薬組成物を投与することによる、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療方法、79心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の注射での治療における使用のための前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、並びに、80前記1~61のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、並びに、抗凝固薬、抗血小板薬、線溶に関わる酵素、抗癌薬、抗炎症薬、抗線維化薬、降圧薬、抗肺高血圧薬及び免疫抑制薬から選ばれる1種又は2種以上の薬剤を有効成分として含有する医薬組成物を提供するものである。また、本発明は、一般式Iを有するシクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体又はその薬理上許容される塩の製造中間体として、81一般式式中、Qは、基COOR、ヒドロキシメチル基又はホルミル基を示し、Rは、C1~C6アルキル基を示す。で表される化合物又はその塩、82一般式式中、R5は前記と同意義を示し、PG1はアミノ基の保護基、PG2は水素原子又はアミノ基の保護基、PG3はカルボキシ基の保護基を示す。で表される化合物又はその塩、83一般式式中、R5、PG1、PG2及びPG3は前記と同意義を示す。で表される化合物又はその塩、を提供するものである。本発明の一般式Iを有するシクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れたTAFIa阻害活性を有し、かつ高い経口吸収性、血漿中濃度及び血中滞留性を示し、優れた薬理作用を示した。また、本発明の一般式Iの化合物又はその薬理上許容される塩は、体内分布、血中滞留性等の体内動態に優れ、出血時間の延長がなく、安全性も高い。したがって、本発明の一般式Iを有するシクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体又はその薬理上許容される塩は医薬特に、線溶が阻害されることにより引き起こされる疾患の予防薬若しくは治療薬、好適には治療薬として有用であり、特に心筋梗塞、狭心症安定狭心症、不安定狭心症などの急性冠症候群;深部静脈血栓症、肺塞栓症などの静脈血栓塞栓症;血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、バイパス出術などの外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症;膝関節置換手術、股関節置換手術などの人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症;敗血症、播種性血管内凝固症候群DICのような炎症に関連する血管内の疾患;末梢動脈塞栓症PAO、動脈硬化、糖尿病などの末梢血管障害に由来関連する疾患;固形癌、血液癌などの腫瘍に関連する疾患;又は、肺塞栓、脳梗塞、腎梗塞などの血栓塞栓に起因する臓器の障害のような血栓症塞栓症及びそれらの後遺症の予防薬又は治療薬好ましくは、治療薬として有用である。また、本発明化合物は、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、人工弁などの医療機器のような体内の異物との接触によって起こる疾患;又は、心臓手術時の人工心肺装置、血液透析時の医療器具などの体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患のような血栓症塞栓症の予防薬又は治療薬好ましくは、治療薬として有用である。更に、本発明化合物は、肺高血圧症、成人呼吸切迫症候群、肺線維症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症などの肺の疾患;糸球体腎炎急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ性腎炎、急性進行性糸球体腎炎など、腎臓梗塞、糖尿病性腎炎などの腎臓の疾患;肝線維症、肝炎、肝硬変などの肝臓の疾患;眼部フィブリン沈着に伴う眼部の疾患;臓器移植又は切除術後の臓器機能障害;血栓性微小血管症を始めとする微小血栓による微小循環障害;又は、癌細胞の遊走転移に伴う疾患症状の予防薬又は治療薬好ましくは、治療薬のような血栓塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬又は治療薬好ましくは、治療薬として有用である。以下に、本明細書中における置換基について説明する。ハロゲノ基は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基、すなわち、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。C1~C6アルキル基とは、炭素数1から6の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、1-エチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基などが挙げられる。C1~C6アルコキシ基とは、炭素数1~6の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、tert-ブトキシ基などが挙げられる。C1~C6アルコキシカルボニル基とは、前記C1~C6アルコキシ基とカルボニル基からなる基を意味し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基などが挙げられる。C1~C6アルカノイル基とは、1~6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイル基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基などが挙げられる。C2~C6アルカノイルオキシ基とは、2~6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイル基とオキシ基からなる基を意味し、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基などが挙げられる。C3~C12シクロアルキル基とは、炭素数3~12の飽和炭化水素環を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等で例示されるモノシクロアルキル基の他に、ポリシクロアルキル基、例えば、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基等も包含され、ビシクロアルキル基としては、ノルボルニル基、例えば、exo-2-ノルボルニル基、endo-2-ノルボルニル基、3-ピナニル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル基、ビシクロ2.2.2オクト-2-イル基等、トリシクロアルキル基としては、アダマンチル基、例えば、1-アダマンチル基、2-アダマンチル基などが挙げられる。C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基とは、炭素数3~6の飽和炭化水素環とカルボニルオキシ基からなる基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基などが挙げられる。アリール基とは、炭素数6~14のアリール基を意味し、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基が挙げられる。ヘテロシクリル基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される1~3個の原子を含有する単環若しくは二環性の3~10員の飽和若しくは不飽和の複素環基を意味し、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノリル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基などが挙げられる。アリールオキシ基とは、前記アリール基とオキシ基からなる基を意味し、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。ヘテロシクリルオキシ基とは、前記ヘテロシクリル基とオキシ基からなる基を意味し、例えば、ピロリジン-3-イルオキシ基、ピリジン-4-イルオキシ基などが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基とは、前記ヘテロシクリル基及び前記C1~C6アルキル基からなる基を意味し、例えば、1,3-ジオキソール-4-イルメチル基などが挙げられる。ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基とは、前記ヘテロシクリル基、前記C1~C6アルコキシ基及びカルボニル基からなる基を意味し、例えば、1,3-ジオキソール-4-イルメトキシカルボニル基などが挙げられる。プロドラッグ基とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物Iに変換せしめる基、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物Iに変化せしめる基、又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物I変化せしめる基を意味し、例えば、フェニルアラニル基、L-ノルロイシル基、[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル基、[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル基、[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル基、{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニル基、1-アセトキシエトキシカルボニル基、ベンジル基、[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基などが挙げられる。R4におけるプロドラッグ基は、カルボキシ基に対するプロドラッグ基であり、好適には、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基であり、より好適には、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基である。R6、R8又はR9におけるプロドラッグ基は、アミノ基に対するプロドラッグ基であり、好適には、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基であり、より好適には、フェニルアラニル基、L-ノルロイシル基、[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル基、[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル基、[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル基、{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニル基、又は、1-アセトキシエトキシカルボニル基である。以下に、一般式Iの化合物について詳細に説明する。式中、Aはフルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC3~C12シクロアルキル基を示し、R1、R2及びR3は各々独立して水素原子、フルオロ基又はC1~C6アルキル基を示し、R4は水素原子又はプロドラッグ基を示し、Yは基-CH2-CHR5-CH2-NHR6ここで、R5は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子又はプロドラッグ基を示す。、-O-CHR7-CH2-NHR8ここで、R7は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R8は水素原子又はプロドラッグ基を示す。又はここで、R9は水素原子又はプロドラッグ基を示し、は結合位置を示す。を示す。Aはフルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個で置換されていてもよいC3~C12シクロアルキル基を示す。Aはフルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル基又はアダマンチル基であることが好ましく、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる1~3個で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ3.1.0ヘキシル基、ビシクロ2.2.1ヘプチル又はアダマンチル基であることがより好ましい。また、Aは、フルオロ基、水酸基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる1~3個で置換されていてもよいシクロヘキシル基であることが好ましい。また、Aは、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されていてもよいC3~C12シクロアルキル基であることが好ましく、1個のC1~C6アルキル基で置換されているC3~C12シクロアルキル基であることがより好ましく、メチル基又はエチル基で置換されているC3~C12シクロアルキル基であることが更に好ましい。また、Aは、同一又は異なる1又は2個のC1~C6アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基であることが好ましく、1個のC1~C6アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であることがより好ましく、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基であることがさらに好ましい。具体的には、Aは、基であることが好ましく、基であることがより好ましく、基であることが更により好ましく、基であることが特に好ましい。Yは基-CH2-CHR5-CH2-NHR6ここで、R5は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子又はプロドラッグ基を示す。、-O-CHR7-CH2-NHR8ここで、R7は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R8は水素原子又はプロドラッグ基を示す。又はここで、R9は水素原子又はプロドラッグ基を示し、は結合位置を示す。を示す。以下に、Yが基-CH2-CHR5-CH2-NHR6ここで、R5は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子又はプロドラッグ基を示す。である場合について詳述する。R5は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R5は水素原子又はメチル基であることが好ましく、水素原子であることが更に好ましい。R6は水素原子又はプロドラッグ基を示す。ここで、プロドラッグ基は、アミノ基に対するプロドラッグ基であり、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基であることが好ましく、フェニルアラニル基、L-ノルロイシル基、[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル基、[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル基、[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル基、{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニル基、又は、1-アセトキシエトキシカルボニル基であることがより好ましい。Yは、基ここで、は結合位置を示す。であることが好ましい。以下に、Yが基-O-CHR7-CH2-NHR8ここで、R7は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R8は水素原子又はプロドラッグ基を示す。である場合について詳述する。R7は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R7は水素原子又はメチル基であることが好ましく、水素原子であることが更に好ましい。R8は水素原子又はプロドラッグ基を示す。ここで、プロドラッグ基は、アミノ基に対するプロドラッグ基であり、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基であることが好ましく、フェニルアラニル基、L-ノルロイシル基、[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル基、[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル基、[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル基、{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニル基、又は、1-アセトキシエトキシカルボニル基であることがより好ましい。R8は水素原子であることが好ましい。以下に、Yが基ここで、R9は水素原子又はプロドラッグ基を示し、は結合位置を示す。である場合について詳述する。R9は水素原子又はプロドラッグ基を示す。ここで、プロドラッグ基は、アミノ基に対するプロドラッグ基であり、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、C1~C6アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルカノイル基、C1~C6アルキル基、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基であることが好ましく、フェニルアラニル基、L-ノルロイシル基、[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル基、[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル基、[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル基、{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニル基、又は、1-アセトキシエトキシカルボニル基であることがより好ましい。R9は水素原子であることが好ましい。Yは、基ここで、R9は水素原子又はプロドラッグ基を示し、は結合位置を示す。であることが好ましく、基ここで、は結合位置を示す。であることがより好ましい。Yとしては、基-CH2-CHR5-CH2-NHR6ここで、R5は水素原子、C1~C6アルキル基又はC1~C6アルコキシ基を示し、R6は水素原子又はプロドラッグ基を示す。であることが好ましい。R1、R2及びR3は各々独立して水素原子、フルオロ基又はC1~C6アルキル基を示し、R1、R2及びR3がいずれも水素原子であることが好ましい。ここでC1~C6アルキル基としてはメチル基が好ましい。R4は水素原子又はプロドラッグ基を示す。ここで、プロドラッグ基は、カルボキシ基に対するプロドラッグ基であり、C2~C6アルカノイルオキシ基、C3~C6シクロアルキルカルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、又は、オキソ基及びC1~C6アルキル基から選ばれる同一又は異なる1~3個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基であることが好ましく、ベンジル基又は[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル基であることがより好ましい。R4は水素原子であることが好ましい。一般式Iで表される化合物の好ましい具体例としては、以下のものが挙げられる。5-アミノ-2-[1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-エチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-3-エチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-3-メチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{1-[1R,3s,5S-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-ヒドロキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-3-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-[1-シクロヘプチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]吉草酸、5-アミノ-2-{1-[exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸、5-アミノ-2-{1-[endo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸、2-[1-アダマンタン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]-5-アミノ吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-フェノキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸ベンジル、2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-L-フェニルアラニルアミノ吉草酸、2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-L-ノルロイシルアミノ吉草酸、2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-{[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル}アミノ吉草酸、5-{[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-{[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸1-[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル、5-{[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、5-[{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニルアミノ]-2-{[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸、2-2-アミノエトキシ-3-[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸、2-[1R-2-アミノ-1-メチルエトキシ]-3-[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸、及び、2-[3S-3-アミノピロリジン-1-イル]-3-[1-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸。以下に、本発明の化合物の代表的な製造方法について説明するが、この方法になんら限定されるものではない。[製造方法1]一般式Iで表される化合物、その塩、それらの溶媒和物は、例えば下記の方法で製造することができる。[式中、A、R1、R2、R3及びR5は前記と同じものを示し、PG1はアミノ基の保護基、PG2は水素原子又はアミノ基の保護基、PG3はカルボキシ基の保護基を示し、A-LGは後述のアルキル化剤又はアルコールを示す。]本製造方法により化合物IIのイミダゾール部分の窒素原子をシクロアルキル化することによって化合物IIIを製造し、さらに化合物IIIの保護基を除去することで化合物Iaを製造することができる。シクロアルキル化反応は、例えば塩基存在下、化合物IIとアルキル化剤であるA-LGLGは脱離基を示す。から化合物IIIを生成する反応である。反応溶媒としては、非環状、環状若しくは芳香族炭化水素、又は極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどを用いることができる。アルキル剤としては、ハロゲン化アルキル例えばA-I、A-Brなどやアルコールのスルホン酸エステル例えば、A-OSO2CH3、A-OSO2CF3などを使用することができる。シクロアルキル化反応のもうひとつの方法は、化合物IIとアルコールであるA-LGLGは水酸基を示す。を光延反応によって縮合させ化合物IIIを生成する方法である。光延反応としては、一般的にアゾジカルボン酸エチルエステルDEADとトリフェニルホスフィンを用いる方法Synthesis,1981年,1頁が知られているが、この場合、シアノメチレントリブチルホスホランCMBPやシアノメチレントリメチルホスホランCMMPを用いる方法が好ましい。以下の文献を参考に製造することが可能である。1TetrahedronLett.、1995年,36巻,2529頁、2TetrahedronLett.、1996年、37巻、2463頁。アミノ基の保護基としては、有機化合物の合成、中でもペプチド合成においてアミノ基の保護基として通常用いられる保護基を使用すればよく、具体的にはtert-ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラ又はオルトニトロベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基;ベンジル基、4-メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基;ホルミル基、アセチル基等のアルカノイル基;ベンゾイル基等のアロイル基;又は2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基、オルトニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基等を挙げることができる。これらのアミノ基の保護基は、アミノ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。カルボキシ基の保護基としては、例えば、アルキル基、アリール基又はアリールアルキルエステル基が挙げられる。これらのカルボキシ基の保護基は、カルボキシ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。アミノ基及びカルボキシ基の保護脱保護に関しては、参考文献として例えば、Green,T.W.,Wutz,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis1999,3rdEd.,Wiley-Interscienceなどを挙げることができる。化合物IIは市販又は既知物質を用いて、周知の反応により製造できる。例えば、J.Med.Chem.,2007年,50巻,6095頁を参考に製造することができる。[製造方法2]本発明の化合物Iは、下記の方法でも製造することができる。[式中、A、R1、R5、PG1、PG2及びPG3は前記と同じものを示す。]化合物IVを出発原料に、Knoevenagel縮合又はWittig反応により化合物VIIa及び又はVIIbを合成することができる。得られた化合物VIIa及び又はVIIbのオレフィンを還元することで化合物VIIIを合成し、化合物VIIIの保護基を除去することで化合物Ibを製造することができる。Knoevenagel縮合は、この場合、アミン触媒存在下で活性メチレンを有する化合物Vとカルボニル基を有する化合物IVとを脱水縮合し、α,β-不飽和エステルである化合物VIIa及び又はVIIbを生成する反応である。脱炭酸は室温又は100°Cに加熱すると起こり不飽和カルボン酸を生じる。触媒には一般的にピペリジンが用いられる。以下の文献を参考に製造することが可能である。1Org.React.1967年,15巻,204頁.2ComprehensiveOrganicSynthesis,1991年,2巻,341頁、3WO200878330。Wittig反応は、この場合、塩基の存在下でホスホリル基を有する化合物VIとカルボニル基を有する化合物IVと反応させ、α,β-不飽和エステルである化合物VIIa及び又はVIIbを生成する反応である。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウムなどが使用できる。或いは、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU又はトリエチルアミンなどの塩基と塩化リチウムを併用することも可能である。溶媒としてはアルコール類、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを用いることができる。反応温度は基質により、適切な温度を選択すればよく、-78°Cから還流条件下で反応を行うことができる。還元反応は、この場合、不均一系触媒による水素化によって化合物VIIa及び又はVIIbを化合物VIIIに水素化する反応である。溶媒としては例えば、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸などが使用できる。触媒としては、パラジウム-炭素Pd/C、パールマン触媒Paarlman’scatalyst:PdOH2、ラネーニッケル、アダムス触媒Adams’catalyst:PtO2などを使用することが可能である。保護基と脱保護に関しては、製造方法1と同様である。[製造方法3]本発明の化合物Iは、下記の方法でも製造することができる。[式中、A、R1及びR7は前記と同じものを示し、PG4は水素原子或いはアミド基の保護基を示し、Zは酸素原子又はメチレン基を示す。]化合物IVと化合物IXをアルドール反応、及び脱水反応により化合物Xa及び/又はXbを製造することができる。得られた化合物Xa及び/又はXbのオレフィンを還元することで化合物XIを合成し、化合物XIを加水分解することで化合物Icを製造することができる。化合物IXにおけるアミド基の保護基としては、例えば、アリル基、tert-ブチル基、パラメトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシメチル基、tert-ブトキシカルボニル基などが挙げられる。これら保護基の保護脱保護に関しては、参考文献として例えば、Green,T.W.,Wutz,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis1999,3rdEd.,Wiley-Interscienceなどを挙げることができる。アルドール反応は、この場合、CH活性化合物としての化合物IXと、カルボニル基を有する化合物IVを、強塩基の存在下で結合させβ-ヒドロキシカルボニル化合物を得る反応である。強塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩;ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド;水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物;水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、又はn-ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキルアミノリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジドのようなビスシリルアミンなどの有機金属塩基などを使用することができる。反応溶媒としては、非環状、環状若しくは芳香族炭化水素、アルコール類、又は極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。反応温度としては約-78°C~室温が可能である。脱水反応は、上記のアルドール反応で得られたβ-ヒドロキシカルボニル化合物の水酸基を、不活性溶媒中、トリエチルアミン存在下に-78°C~50°Cでメタンスルホニルクロリド、又はベンゼンスルホニルクロライドなどで処理後、さらに塩基で処理することにより化合物Xを生成する反応である。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒;又は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンなどのアミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド系溶媒;アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒;又はアセトニトリルなどを使用することも可能である。塩基としては、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBUのような有機塩基などが好ましい。尚、場合によっては、上記アルドール反応の条件で脱水反応が進行する場合がある。還元反応に関しては、製造方法2で述べた方法に従って行うことが可能である。加水分解は、化合物XIのラクタム環を、酸加水分解することで化合物Icを得る反応である。具体的な反応条件としては、濃塩酸で加熱還流することが挙げられる。下記の文献を参考にすることができる。J.Org.Chem.,1996年,61巻,4990頁。なお、PG4が酸性条件で脱保護が可能なアミド基の保護基である場合、本条件下で脱保護反応も可能である。酸性条件で脱保護できない保護基の場合には、その保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。参考文献として例えば、Green,T.W.,Wutz,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis1999,3rdEd.,Wiley-Interscienceなどを挙げることができる。化合物IXは市販又は既知物質を用いて、周知の反応により製造できる。例えば、Org.Lett、2009年、11巻、5410頁を参考にして製造することができる。[製造方法4]本発明の化合物Iは、下記の方法でも製造することができる。[式中、A、R1、R2、R3、PG1、PG2及びPG3は前記と同じものを示す。]化合物XIIをブロモ化することにより化合物XIIIを合成し、化合物XIIIをアルキル化剤として、化合物XIVをアルキル化することによって化合物XVを合成することができる。得られた化合物XVの保護基を除去することで化合物Idを製造することができる。ブロモ化反応は、化合物XIIのカルボニル基のα位を選択的にブロモ化して化合物XIIIを得る反応である。このためには一度、化合物XIIをシリルエノールエーテルへと変換した後に、臭素又はN-ブロモスクシンイミドNBSで処理することで目的物を得ることができる。以下の文献を参考に製造することが可能である。TetrahedronAsymmetry、1995年、6巻、2291頁。アルキル化反応は、例えば塩基存在下、化合物XIVとアルキル化剤である化合物XIIIから化合物XVを生成する反応である。反応溶媒としては、非環状、環状若しくは芳香族炭化水素、又は極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBUのような有機塩基などを用いることができる。保護基と脱保護に関しては、製造方法1と同様である。化合物XIVは、市販又は既知物質を用いて、周知の反応により製造できる。[製造方法5]本発明化合物の中間体である化合物IVは、例えば下記の方法で製造することができる。[式中、Aは前記と同じものを示し、R1aはC1~C6アルキル基を示し、MはLi又はMgBrなどを示す。]市販、又は周知の方法を利用して合成される化合物XVIを、化合物XVIILiebigsAnnalenderChemie、1979年、1444頁と反応させることによってイミダゾール環を構築し、化合物XVIIIが合成できる。下記の文献を参考に製造することが可能である。Org.Lett.2002年,4巻,4133頁。得られた化合物XVIIIは、不活性な溶媒中、金属水素化物を用いた還元によって1級アルコールへ還元した後、アルデヒドに酸化することで化合物IVaを製造することができる。金属水素化物としては水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ビス2-メトキシエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。酸化方法としては、公知の酸化方法すなわちPCC酸化、PDC酸化、スワーン酸化、TPAP酸化、デスマーチン酸化、TEMPO酸化、向山酸化などを用いることができる。中でもTEMPO酸化が好ましい。下記の文献を参考に製造することが可能である。Org.Lett.2003年,5巻,285頁。又は、適切な金属水素化物を用いて低温で反応を行うと、直接的に化合物XVIIIを化合物IVaに変換することもできる。この場合の金属水素化物としては、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられる。得られた化合物IVaを、有機リチウム化合物又は有機マグネシウム化合物R1a-Mで処理することで化合物XIXを得ることができる。有機リチウム化合物又は有機マグネシウム化合物としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ノルマルプロピルリチウム、ノルマルブチルリチウム、イソブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、ノルマルペンチルリチウム、イソペンチルリチウム、ネオペンチルリチウム等のアルキルリチウム;及び、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ノルマルブチルマグネシウムブロミド、イソブチルマグネシウムブロミド、sec-ブチルマグネシウムブロミド、tert-ブチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド等のアルキルマグネシウムなどを例示することができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素;プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの鎖状若しくは環状の脂肪族炭化水素;又は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などを用いることができる。反応温度は-78°C~室温が好ましい。得られた化合物XIXから、公知の酸化方法で化合物IVbを製造することが可能である。酸化方法としては、PCC酸化、PDC酸化、スワーン酸化、TPAP酸化などを用いればよい。例えばTPAP酸化によるアルコールからカルボニルの酸化反応は、Synthesis、1994年,639頁を参考にして合成することが可能である。[製造方法6]本発明の化合物Iのうち、プロドラッグ基を導入した化合物は、下記の方法で製造することができる。[式中、A、R1、R2、R3、R5、PG1、PG2及びPG3は前記と同じものを示し、R4a及びR6aはプロドラッグ基を示す。LG1及びLG2は脱離基を示す。]製造方法1で得られる化合物IIIのアミノ基の保護基を除去し、化合物XXを得ることができる。化合物XXのアミノ基をプロドラッグ化することで化合物XXIを合成し、化合物XXIのカルボキシ基の保護基を除去することで、プロドラッグ体である化合物Ieを製造することができる。また、化合物Ieは、化合物Iaをプロドラッグ化することで直接的に製造することも可能である。得られた化合物Ieは、さらにカルボキシ基をプロドラッグ化することで化合物Ifを製造することが可能である。保護基と脱保護に関しては、製造方法1で述べたような保護基を選択し、それらの保護基の切断脱保護に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。アミノ基のプロドラッグ化は、化合物XXと化合物R6a-OHから、縮合反応を用いて化合物XXIを得る反応である。縮合反応は通常のペプチド合成で使用されているものを用いればよく、縮合剤としては、例えばN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩EDCHCl、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド水和物DMT-MM、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスファートBOP、1-[ビスジメチルアミノメチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファートHBTUなどが挙げられる。例えばTetrahedron、2004年、60巻、2447頁を参考に製造することが可能である。アミノ基のプロドラッグ化の別法として、化合物XXと活性エステルである化合物R6a-LG1を縮合させることで化合物XXIを得ることも可能である。LG1としてはp-ニトロフェニルオキシ基、ペンタフルオロフェニルオキシ基、クロロ基などが挙げられる。通常のペプチド合成で用いられるカルボン酸と活性エステルとの縮合反応に従った方法が利用できる。化合物Iaを、上記の方法と同様に、R6a-OH又はR6a-LG1と縮合させることで、直接的に化合物Ieを製造することもできる。カルボキシ基のプロドラッグ化は、化合物Ieとアルコールである化合物R4-OHを縮合させることで化合物Ifを得る反応である。縮合剤としてはN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミドDICなどを用いることができる。尚、触媒量の4-ジメチルアミノピリジンDMAPを加えておくことで反応性が向上する。カルボキシ基のプロドラッグ化の別法として、化合物Ieとアルキル化剤である化合物R4a-LG2を塩基性条件化で反応させて化合物Ifを得ることができる。この場合、LG2としてはヨード基、ブロモ基などが挙げられる。或いは、R4a-LG2としてアルコールのスルホン酸エステル例えば、R4a-OSO2CH3、R4a-OSO2CF3などを使用することも可能である。反応溶媒としては、水や、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩などを用いることができる。[製造方法7]本発明の化合物Iのうち、プロドラッグ基を導入した化合物は、下記の方法で製造することができる。[式中、A、R1、R2、R3、R4a、R5、PG1、PG2、PG3及びLG2は前記と同じものを示す。]製造方法1で得られた化合物IIIのカルボキシ基の保護基を除去して、化合物XXIIが製造できる。続いて、化合物XXIIのカルボキシ基にプロドラッグ基を導入し、アミノ基の保護基を除去することで、プロドラッグ体である化合物Igを製造することができる。保護基と脱保護は、製造方法1で述べたような保護基を選択し、それらの保護基の切断脱保護に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。カルボキシ基のプロドラッグ化は、製造方法6述べた方法を参考にすることができる。[製造方法8]本発明の化合物Iのうち、プロドラッグ基を導入した化合物は、下記の方法で製造することができる。[式中、A、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、PG1、PG2及びPG3は前記と同じものを示す。ただし、R4及びR8は同時に水素原子ではない。]製造方法6又は7と同様の方法で、化合物Ic、化合物XXIV、化合物Id及び化合物XXVから、プロドラッグ体である化合物Ih又は化合物Iiを製造することができる。化合物XXIV及び化合物XXVは、製造方法3及び製造方法4で例示された合成中間体化合物或いは最終物に、保護基を導入して製造することが可能である。[製造方法9][式中、R5、PG1、PG2及びPG3は前記と同じものを示し、LG3は脱離基を示す。]アルキル化反応は、マロン酸ジエステルXXVIを、塩基存在下、市販又は周知の反応により製造できる化合物XXVIIを用いてアルキル化する反応である。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物;水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物;アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩;アルカリ金属アルコキシド;又は、n-ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキルアミノリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジドのようなビスシリルアミンのアルカリ金属塩のような有機金属塩基などを使用することができる。さらに、LG3としては塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子;又は、メシレート、トシレート、若しくは、トリフレートのようなアルキルスルホニルオキシ基若しくはアリールスルホニルオキシ基などを挙げることができる。加水分解は、化合物XXVIIIを塩基存在下、加水分解して化合物Vを製造する反応である。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を挙げることができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール若しくは水などのプロトン性溶媒;テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくは1,2-ジメトキシエタンなどの非プロトン性のエーテル系溶媒;又は、それらの溶媒を任意の割合で組み合わせた混合溶媒を用いることができる。化合物VIは市販又は既知物質を用いて、周知の反応により製造できる。例えば、J.Med.Chem.,2007年,50巻,6095頁を参考に製造することができる。[製造方法10][式中、A、R1、R2、R5、PG1、PG2及びPG3は前記と同じものを示す]化合物XIIaと化合物XXIXをアルドール反応させることにより、化合物XXXを製造し、得られた化合物XXXを脱水反応させることで化合物XXXIを製造することができる。続いて、オレフィン部分を還元、及び保護基を除去することで、化合物Ijを製造することができる。アルドール反応とは、この場合、CH活性化合物としての化合物XIIaと、カルボニル基を含む化合物XXIXを、強塩基の存在下で結合させ化合物XXXを生成する反応である。強塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩;ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド;水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物;水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物;又は、n-ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキルアミノリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジドのようなビスシリルアミンなどの有機金属塩基などを使用することができる。反応溶媒としては、非環状、環状若しくは芳香族炭化水素、アルコール類、又は極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。反応温度としては約-78°C~室温である。脱水反応は、化合物XXXの水酸基を不活性溶媒中、トリエチルアミン存在下に-78°C~50°Cでメタンスルホニルクロリド、又はベンゼンスルホニルクロライドなどで処理することでスルホン酸エステルに変換後、さらに塩基で処理することにより、化合物XXXIを生成する反応である。不活性溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒;又は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンなどのアミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド系溶媒;アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒;又は、アセトニトリルなどを使用することも可能である。塩基としては、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBUを用いることができる。尚、場合によっては、上記アルドール反応の際に脱水反応が進行することもある。還元反応に関しては、製造方法2で述べた方法に従って行うことが可能であり、保護基と脱保護に関しては製造方法1に述べた方法に従って行うことが可能である。これらの反応を用いて、化合物XXXIから化合物Ijを製造することができる。これら製造方法1~10において、目的化合物又は中間体が立体異性体等の異性体の混合物の場合は、適宜、光学活性カラムなどを用いた中圧分取クロマトグラフィー、HPLC等で分離精製することができる。本発明の化合物Iで表される化合物若しくはその薬理上許容される塩又はその製造中間体が不斉炭素を有する場合には、光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶塩分割やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、Enantiomers,RacematesandResolution,JohnWileyAndSons,Inc.を挙げることができる。本発明のシクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体は、優れたTAFIa阻害活性を有し、かつ高い経口吸収性、血中滞留性及び代謝安定性等の体内動態に優れ、安全性も高いことから、医薬として有用であり、特に心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群、肺線維症などの治療薬として有用である。また、血栓塞栓症に由来する疾患の治療薬として有用である。また、移植後の臓器の機能改善のための医薬として有用である。外科手術後の冠状動脈疾患経皮的経管的冠状動脈血管形成、代用血管自家血管、人工血管の移植又は置換、ステントの設置での再狭窄再閉塞の治療薬として有用である。また、血管カテーテル透析のための留置カテーテル、体外血液循環装置ならびに人工血管へのコーティング及び管内へのTAFIa阻害薬溶液の充満による血栓形成の予防、血栓の溶解促進として有用である。アテローム性動脈血栓症、線維症慢性閉塞性肺疾患のような肺線維症、眼科手術後の線維症などの治療薬としても有用である。本発明の一般式Iで表される化合物は、アミノ基等の塩基性基を有するため、薬理上許容される酸との酸付加塩とすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩;酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩又はアリールスルホン酸塩がこのましく、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩がより好ましく、ベンゼンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩が更によりこのましく、p-トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。また、一般式Iで表される化合物は、カルボキシ基等の酸性基を有するため、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。薬理上許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩等の無機塩;ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジル-N-2-フェニルエトキシアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機アミン塩;アルギニン塩等のアミノ酸塩;等を挙げることができる。本発明の一般式Iで表される化合物又はその薬理上許容される塩は、遊離体若しくは溶媒和物として存在することもあり、これらの溶媒和物も本発明の範囲に包含される。溶媒和物としては、薬理上許容され得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましく、水和物がより好ましい。また、一般式Iで表される本発明化合物中には窒素原子が存在するが、当該窒素原子はN-オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びN-オキシド体も本発明の範囲に含まれる。一般式Iで表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩及び本発明の化合物の製造中間体は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、又はR体、S体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。また、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の1以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素2H、トリチウム3H、炭素-1313C、炭素-1414C、窒素-1515N、塩素-3737Cl又はヨウ素-125125Iなどが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム3H、ヨウ素-125125I又は炭素-1414Cなどの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。さらに、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物Iに変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物Iに変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物Iに変化される医薬的に許容されるプロドラッグ化合物も本発明に包含する。本発明の一般式Iの化合物又はその薬理上許容される塩は、反応条件及び結晶条件により、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶結晶多形を生成することがあり得、その各々の結晶又は任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。また、結晶状の固体及びアモルファス状無定形の固体が混在する場合があるが、任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。すなわち、本発明の特定の結晶形の含有率は、好適には、50以上であり、より好適には、80以上であり、更により好適には、90以上であり、特に好適には、95以上であり、最も好適には、97以上である。本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子又はその集団の規則正しい繰返しからなる固体を示し、そのような規則正しい内部構造を有さないアモルファス状の固体とは区別される。ある固体が結晶であるか否かは、結晶学的に周知の方法例えば、粉末X線結晶解析、示差走査熱量分析等で調べることができる。例えば、ある固体について銅のKα線の照射で得られるX線による粉末X線結晶解析を行い、そのX線回折図において明確なピークが観測される場合には、その固体は結晶であると決定され、明確なピークが観測されない場合にはその固体はアモルファス状であると決定される。当該ピークを読み取ることはできるがピークが明確でない例えば、ブロードである場合には、その固体は結晶化度の低い結晶であると決定され、そのような結晶化度の低い結晶は本発明の結晶に包含される。銅のKα線を使用した粉末結晶解析においては、通常、銅のKα線Kα1線及びKα2線が分離されていないものが試料に照射される。X線回折図は、Kα線に由来する回折を解析して得ることができ、また、Kα線に由来する回折から取り出されたKα1線に由来する回折のみを解析して得ることもできる。本発明において、Kα線の照射で得られる粉末X線回折図は、Kα線に由来する回折を解析して得られるX線回折図、及び、Kα1線に由来する回折を解析して得られるX線回折図を包含し、好適には、Kα1線に由来する回折を解析して得られるX線回折図である。本発明の2S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸p-トルエンスルホン酸塩無水物のI型結晶は、例えば、図1に示されるような、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔dが、23.9、11.9、4.5、4.3及び3.6オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。本発明の2S-5-アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸p-トルエンスルホン酸塩一水和物のII型結晶は、例えば、図3に示されるような、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔dが、22.9、5.0、4.9、4.7及び4.0オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。以下の図1又は3の粉末X線回折図において、縦軸には回折強度[カウント/秒cps]を示し、横軸には回析角度2θ度を示す。また、面間隔dオングストロームは、式2dsinθ=nλにおいてn=1として算出することができる。上記式において、Kα線の波長λは、1.54オングストロームであり、Kα1線の波長λは、1.541オングストロームである。面間隔dは、測定条件等によりその位置及び相対強度が多少変化し得るものであるため、面間隔dがわずかに異なる場合であっても、適宜スペクトル全体のパターンを参照して結晶形の同一性は認定されるべきである。図2及び4における熱分析TG/DTAは、乾燥窒素200mL/分気流下、昇温速度10°C/分で測定した。一般式Iで表される本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法で調製することができる。一般式Iで表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とする医薬組成物を哺乳動物特にヒトに投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式Iで表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とし、薬学上許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。医薬組成物の調製は、薬学上許容される希釈剤、賦形剤又は担体として、又はそれらに加えて、任意の適切な薬学上許容される結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式Iで表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とし、薬学上許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。医薬組成物の調製は、薬学上許容される希釈剤、賦形剤又は担体として、又はそれらに加えて、任意の適切な薬学上許容される安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。上記の薬学的に許容される賦形剤に関する参考文献としては、例えばHandbookofPharmaceuticalExcipients,2ndEdition,1994,EditedbyA.WadeandP.J.Wellerを挙げることができる。また、上記の薬学上許容される担体又は希釈剤に関する参考文献としては、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.A.R.Gennaroedit.1985を挙げることができる。一般式Iで表される本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、他の薬剤との併用が可能である。併用可能な薬剤には抗凝固薬ワーファリン、ヘパリン、低分子ヘパリン、抗トロンビン薬、抗Xa薬など、抗血小板薬アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、ホスホジエステラーゼ阻害剤など、線溶に関わる酵素tPA、遺伝子改変型tPA、ウロキナーゼなどのプラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、プラスミンなど、抗癌薬、抗炎症薬、抗線維化薬、降圧薬、抗肺高血圧薬、免疫抑制薬などがある。一般式Iで表される本発明の化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、ヒト人体用の医薬として使用する場合、化合物I換算量で、成人一人一回につき0.01mg~5000mgの範囲で、好ましくは0.1mg~1000mgの範囲で、より好ましくは1mg~200mgの範囲であり、体重換算量では、化合物Iを、0.001mg/kg~100mg/kgの範囲で、好ましくは0.005mg/kg~20mg/kgの範囲で、より好ましくは0.01mg/kg~5mg/kgの範囲である。この一日量を、全身的又は局所的に、数日に1回ないし一日1回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日1時間~24時間の範囲で静脈内に持続投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。以下、参考例、実施例、試験例及び製剤例により本発明を具体的に説明するが、この方法に何ら限定されるものではない。実施例中の1H-NMR、MS、HRMS、LRMSの記号は、各々核磁気共鳴スペクトル、質量分析スペクトル、高分解能質量分析スペクトル、低分解能質量分析スペクトルを意味する。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は、特に記載のない場合は体積比を示す。1H-NMRの括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質としてTMSテトラメチルシランを用いた。1H-NMRにおける多重度は、s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、m=multiplet、及びbr=broadを意味する。また、本明細書中において、以下の略語を使用した。CDCl3:重クロロホルム、CD3OD:重メタノール、Me:メチル基、Et:エチル基、tBu:tert-ブチル基、Boc:tert-ブトキシカルボニル基、Cbz:ベンジルオキシカルボニル基、TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル基、TBDPS:tert-ブチルジフェニルシリル基。[参考例1]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-ジエトキシホスホリル吉草酸tert-ブチルジエチルホスホノ酢酸tert-ブチル20.0gをテトラヒドロフラン500mLに溶解し、水素化ナトリウム63、3.32gを0°Cで加え、0°Cで15分間、室温で1時間撹拌した。3-ブロモプロピルカルバミン酸tert-ブチル20.0gのテトラヒドロフラン20mL溶液を室温でゆっくり加え、室温で18時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1-酢酸エチルで精製し、標題化合物26.6gを得た。1HNMRδ131136144148151159178200283306318410418458。[参考例2]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-1H-イミダゾール-4-イルメチル吉草酸tert-ブチル参考例1で得られた化合物8.35gのアセトニトリル100mL溶液に、室温で1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン4.58mL及び塩化リチウム1.30gを加えた。この懸濁液に1-トリチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド6.90gを加えて室温で終夜撹拌し、減圧下、溶媒を留去した。この溶液に酢酸エチル及び10クエン酸水溶液を加えて分液後、有機層を順次、飽和食塩水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、2E-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-[1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルメチレン]吉草酸tert-ブチルと2Z-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-[1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルメチレン]吉草酸tert-ブチルの混合物11.3gを得た。この混合物をメタノール500mLに懸濁し、10パラジウム炭素触媒含水、4gを加え、水素雰囲気下室温にて3日間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=9/1で精製して標題化合物5.60gを得た。1HNMRδ141144148157157166258268273289302319467679754。[参考例3]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-メトキシカルボニル吉草酸マロン酸ジメチル102mLにナトリウムメトキシド-メタノール溶液28、90.4mLを室温で加え、60°Cで30分間撹拌した。白色懸濁溶液を室温まで冷却後、3-ブロモプロピルカルバミン酸tert-ブチル106gを一度に加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}マロン酸ジメチルの粗生成物を得た。得られたエステル94gをメタノール100mLに溶解し、水酸化リチウム一水和物13.6gの水300mL-メタノール300mL溶液を0°Cで加え、室温で15時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、有機物を酢酸エチルで抽出した。水層に2規定塩酸160mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン-塩化メチレン/メタノール=10/1で精製し、標題化合物69.1gを得た。1HNMRδ144150160186201307320343377464。[参考例4]1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド[工程1]1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル3-ジメチルアミノ-2-イソシアノアクリル酸エチルLiebigsAnnalenderChemie、1979年、1444頁1.52gをtrans-4-メチルシクロヘキシルアミン3.07gに溶解し、70°Cで4時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1-1/2で精製し、標題化合物1.90gを得た。1HNMRδ096113139147168188212391436754766。[工程2][1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メタノール水素化アルミニウムリチウム92、0.31gをテトラヒドロフラン6mLに懸濁した。本参考例の工程1で得られた化合物1.50gをテトラヒドロフラン6mLに溶解し、0°Cで懸濁液にゆっくりと滴下した。0°Cで30分間撹拌した後、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後、生じた無機塩をセライト濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン及び酢酸エチルからなる混合溶媒5:1で洗浄し、標題化合物1.09gを得た。1HNMRδ095104117144159173181189204213278384459691749。[工程3]1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド本参考例の工程2で得られた化合物1.04gをトルエン10mLに溶解した。炭酸水素ナトリウム1.35gの水溶液5mL、ヨウ素2.72g及び2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ84mgを順次加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1-1/2で精製し、標題化合物0.900gを得た。1HNMRδ097109119148165175187193211218395762768987。[参考例5]1-trans-4-エチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド[工程1][1-4-エチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メタノール3-ジメチルアミノ-2-イソシアノアクリル酸エチル2.00gを4-エチルシクロヘキシルアミン3.37gに溶解し、70°Cで4.5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。水素化アルミニウムリチウム92、0.490gをテトラヒドロフラン12mLに懸濁した。製造した粗生成物をテトラヒドロフラン12mLに溶解し、0°Cで懸濁液にゆっくりと滴下した。0°Cで30分間撹拌した後、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後、生じた無機塩をセライト濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン-塩化メチレン/メタノール=9/1で精製し、標題化合物1.35g、ジアステレオマー混合物、トランス:シス=4:1を得た。1HNMRδ091092101113116140150197207215385399459460691694749753。[工程2]1-trans-4-エチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド本参考例の工程1で得られた化合物1.00gをトルエン10mLに溶解した。炭酸水素ナトリウム1.21gの水溶液6mL、ヨウ素2.19g及び2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ75mgを順番に加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1-1/1で精製し、標題化合物468mgを得た。1HNMRδ092110119134168197217395762769987。[参考例6]1-3-エチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド[工程1]3-エチルシクロブチルカルバミン酸ベンジル3-エチルシクロブタンカルボン酸1.67gをトルエン20mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン5.32mLを加えた。溶液を100°Cに加熱し、ジフェニルホスホリルアジド3.09mLのトルエン10mL溶液を40分間かけて滴下した。100°Cで15分間撹拌した後、ベンジルアルコール1.48mLを加え、さらに100°Cで15分間撹拌した。反応溶液を冷却し、0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=20/1-10/1で精製し、標題化合物1.81g、ジアステレオマー混合物、トランス:シス=1:1を得た。1HNMRδ078081138146131142189203241254400423475490506722740。[工程2][1-3-エチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-イル]メタノール本参考例の工程1で得られた化合物1.81gを酢酸メチル7mLに溶解し、10パラジウム炭素触媒含水、100mgを加え、常圧水素雰囲気下室温で8時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して3-エチルシクロブタンアミンの粗生成物を得た。この粗生成物と3-ジメチルアミノ-2-イソシアノアクリル酸エチル650mgを混合し、封管中75°Cで10時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1-1/2で精製し、1-3-エチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルを得た。水素化アルミニウムリチウム92、80mgをテトラヒドロフラン4mLに懸濁した。この懸濁液に、1-3-エチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルのテトラヒドロフラン5mL溶液を0°Cでゆっくりと滴下した。0°Cで30分間撹拌した後、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後、生じた無機塩をセライト濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン-塩化メチレン/メタノール=5/1で精製し、標題化合物119mg、ジアステレオマー混合物、トランス:シス=1:1を得た。1HNMRδ086090148156184193196208220232239249259267438459460463693698746749。[工程3]1-3-エチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド本参考例の工程2で得られた化合物119mgをトルエン5mLに溶解した。この溶液に、炭酸水素ナトリウム166mgの水溶液4mL、ヨウ素305mg及び2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ11mgを順番に加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1-1/2で精製し、標題化合物115mg、ジアステレオマー混合物、トランス:シス=1:1を得た。1HNMRδ086090144151159187197204213228238242252266275448472758761769774987988。[参考例7]1-3-メチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド参考例6と同様にして、3-メチルシクロブタンカルボン酸1.70gから標題化合物9.1mg、ジアステレオマー混合物、トランス:シス=1:1を得た。1HNMRδ118127193222232246260274446479758761770773987988。[参考例8]1-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド[工程1][1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メタノール3-ジメチルアミノ-2-イソシアノアクリル酸エチル300mgをtrans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシルアミンSyntheticCommunications,1990年、20巻、1073頁1.02gと混合し、85°Cで12時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1-1/1で精製した。水素化アルミニウムリチウム92、105mgをテトラヒドロフラン8mLに懸濁した。製造した粗生成物をテトラヒドロフラン6mLに溶解し、0°Cで懸濁液にゆっくりと滴下した。0°Cで1時間撹拌した後、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後、生じた無機塩をセライト濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン及び酢酸エチルからなる混合溶媒2:1で洗浄し、標題化合物260mgを得た。1HNMRδ009090150181196210376405448712764。[工程2]1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド本参考例の工程1で得られた化合物260mgをトルエン10mL及び塩化メチレン1mLに溶解した。炭酸水素ナトリウム210mg、2.50mmolの水溶液8mL、ヨウ素370mg及び2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ15mgを順番に加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1-1/1で精製し、標題化合物258mgを得た。1HNMRδ008090152175202216368400762767987。[工程3]1-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド本参考例の工程2で得られた化合物540mgをテトラヒドロフラン8mLに溶解した。この溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液1.0M、2.62mLを加え、室温で8時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1-酢酸エチルで精製し、標題化合物250mgとして得た。1HNMRδ152178211225376403763768987。[参考例9]1-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド[工程1]4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルカルバミン酸ベンジル4-オキソシクロヘキシルカルバミン酸ベンジル2.00gをテトラヒドロフラン15mLに溶解し、塩化セリウム5.98gを加えた。反応溶液を-78°Cに冷却した後、メチルリチウムジエチルエーテル溶液1.6M、15.2mLを加え、-78°Cで1時間、0°Cで3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1-2/1で精製し、標題化合物のジアステレオマー混合物1.31g、トランス:シス=3:7を得た。1HNMRδ123144167181348465508729741。[工程2]1-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル本参考例の工程1で得られた化合物をエタノール12mLに溶解し、10パラジウム炭素触媒含水、400mgを加え、常圧水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮し4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノールの粗生成物を得た。この粗生成物と3-ジメチルアミノ-2-イソシアノアクリル酸エチル450mgを混合し、75°Cで8時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1-酢酸エチルで精製し、標題化合物のジアステレオマー混合物462mg、トランス:シス=1:3として得た。1HNMRδ131134138152170177196208219393406412436757768770。[工程3]1-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド水素化アルミニウムリチウム92、60mgをテトラヒドロフラン5mLに懸濁した。この懸濁液に、本参考例の工程2で得られた化合物455mgのテトラヒドロフラン5mL溶液を0°Cでゆっくりと滴下した。0°Cで4時間、室温で30分間撹拌した後、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後、生じた無機塩をセライト濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレン8mL及びクロロホルム4mLに溶解し、二酸化マンガン2.00gを加えた。室温で15時間撹拌した後、無機塩をセライト濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1-酢酸エチルで精製し、標題化合物のジアステレオマー混合物300mg、トランス:シス=1:3を得た。1HNMRδ132136154173178200211223397410766772775986987。[参考例10]1-[exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド[工程1]1-[exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル3-ジメチルアミノ-2-イソシアノアクリル酸エチル0.58gをexo-2-アミノノルボルナン0.46gに溶解し、150°Cで1.5時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン-塩化メチレン/メタノール=95/5、及び酢酸エチルで精製し、標題化合物0.50gを得た。1HNMRδ122137138156165165173175182197204248252255404409437757767。[工程2]1-[exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド参考例4の工程2及び工程3と同様にして、本参考例の工程1で得られた化合物0.50gから、標題化合物0.21gを得た。1HNMRδ123141156166167175175182201207249253257408412763769987。[参考例11]1-[endo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド[工程1]1-[endo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル3-ジメチルアミノ-2-イソシアノアクリル酸エチル0.58g及びendo-2-アミノノルボルナン塩酸塩0.61gをn-ブタノール5.8mLに溶解後、室温でトリエチルアミン0.58mLを加え、150°Cで6.5時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=50/50-酢酸エチルで精製し、標題化合物0.13gを得た。1HNMRδ119171140219227242260438444449754765。[工程2]1-[endo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド参考例4の工程2及び工程3と同様にして、本参考例の工程1で得られた化合物0.42gから、標題化合物0.17gを得た。1HNMRδ118125130137144173222230245262447453761768989。[参考例12]1-アダマンタン-2-イル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド[工程1]1-アダマンタン-2-イル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル3-ジメチルアミノ-2-イソシアノアクリル酸エチル0.50g、2-アミノアダマンタン0.54g、及びn-ブタノール2.5mLを加え、150°Cで13時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン-塩化メチレン/メタノール=95/5、及び酢酸エチルで精製し、標題化合物0.24gを得た。1HNMRδ140161208252420438767776。[工程2]1-アダマンタン-2-イル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド参考例4の工程2及び工程3と同様にして、本参考例の工程1で得られた化合物0.37gから、標題化合物0.15gを得た。1HNMRδ149210253424774780990。[参考例13]1-trans-4-フェノキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド[工程1]trans-4-フェノキシシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル2.00g、フェノール1.14g及びトリフェニルホスフィン3.17gをテトラヒドロフラン40.0mLに溶解後、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシラート6.49mLを滴下し、室温で63時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン-ヘキサン/酢酸エチル=90/10で精製し、標題化合物1.80gを得た。1HNMRδ120130145151161205216347358417681695721729。[工程2]trans-4-フェノキシシクロヘキサンアミン塩酸塩本参考例の工程1で得られた化合物1.80gを酢酸エチル18.0mLに溶解し、室温で4M-塩酸/酢酸エチル18.0mLを加え、1時間撹拌した。反応液にヘキサン18.0mLを加えた後、析出した固体を濾取し、ヘキサン及び酢酸エチルからなる混合溶媒50:50で洗浄して、標題化合物1.01gを得た。1HNMRδ148161207214218225313321428687694721728。[工程3]1-trans-4-フェノキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル3-ジメチルアミノ-2-イソシアノアクリル酸エチル0.70g及び本参考例の工程2で得られた化合物1.14gをn-ブタノール7.0mLに溶解後、室温でトリエチルアミン0.70mLを加え、150°Cで3.25時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=50/50-酢酸エチルで精製し、標題化合物0.28gを得た。1HNMRδ139157171180190222237408429437685700726732759769。[工程4]1-trans-4-フェノキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド参考例4の工程2及び工程3と同様にして、工程3で得られた化合物0.28gから、標題化合物0.07gを得た。1HNMRδ162173180191224238411430688701726733766771988。[参考例14]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-ジエトキシホスホリル吉草酸エチル参考例1と同様にして、ホスホノ酢酸トリエチル10gから標題化合物14.1gを合成した。[参考例15]1-3,3-ジメチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド[工程1]1-3,3-ジメチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルヒドロキシルアミン塩酸塩8.76gを水100mLに溶解し、酢酸ナトリウム17.8g及び3,3-ジメチルシクロヘキサノン4.55gのメタノール20mmL溶液を室温で加え、1.5時間加熱還流した。有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒留去し3,3-ジメチルシクロヘキサノンオキシムの粗生成物を得た。水素化リチウムアルミニウム4.11gをテトラヒドロフラン100mLに縣濁させ、上記で得られた3,3-ジメチルシクロヘキサノンオキシムの粗生成物のテトラヒドロフラン50mL溶液を氷冷にて滴下し、続いて10.5時間加熱還流した。反応液に硫酸ナトリウム10水和物を氷冷にて加え、続いて酢酸エチルを加え30分間撹拌した。セライト濾過し濾液を減圧下溶媒留去して3,3-ジメチルシクロヘキシルアミンの粗生成物を得た。この粗生成物及び3-ジメチルアミノ-2-イソシアノアクリル酸エチル3.04gを混合し、70°Cで16時間撹拌した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1-1/3で精製し、標題化合物3.51gを得た。[工程2]1-3,3-ジメチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド参考例4の工程2及び工程3と同様にて、本参考例の工程1で得られた化合物3.51gから標題化合物1.23gを得た。1HNMRδ092096103118126146168176185211217411419762768986。[参考例16]2-ホルミルブチルカルバミン酸tert-ブチル[工程1]2-メチレン酪酸エチル炭酸カリウム5.5gを水15mLに溶解し、2-ジエトキシホスホリル酪酸エチル5.0g及び37ホルムアルデヒド水溶液6.2gを室温にて加え、85°Cで45分間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下溶媒留去することで粗生成物を得た。1HNMRδ108131230236421551552612614。[工程2]2-[ベンジルアミノメチル]酪酸エチル工程1で得られた化合物をエタノール7mLに溶解し、ベンジルアミン2.7mLを室温にて加え70°Cで17時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン-ヘキサン/酢酸エチル=7/3で精製し、標題化合物2.34gを得た。1HNMRδ091126153170247255269288379413419722726729732。[工程3]2-{[tert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}酪酸エチル工程2で得られた化合物2.34gをエタノール50mLに溶解し、10パラジウム炭素触媒含水,1.17gを加え水素雰囲気下4時間撹拌した。つぎに二炭酸ジ-tert-ブチル2.6gを加え一晩撹拌した。更に二炭酸ジ-tert-ブチル1.3gを加え1時間撹拌した。触媒を濾過、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン-ヘキサン/酢酸エチル=8/2で精製し、標題化合物1.97gを得た。1HNMRδ094127143149171248256321328332339411420486。[工程4]2-{[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}酪酸エチル工程3で得られた化合物578mgのテトラヒドロフラン15mL溶液にn-BuLiヘキサン溶液1.65M、1.57mLを-78°Cにて加え、1時間撹拌した。次に二炭酸ジ-tert-ブチル668mgを-78°Cにて加え徐々に昇温させそのまま一晩撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=98/2-90/10で精製し、標題化合物684mgを得た。[工程5][2-ヒドロキシメチルブチル]カルバミン酸tert-ブチル水素化リチウムアルミニウム153mgをテトラヒドロフラン20mLに縣濁させ、工程4で得られた化合物のテトラヒドロフラン2mL溶液を氷冷にて滴下しそのまま一晩撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム10水和物を氷冷にて加え、続いて酢酸エチルを加え撹拌した。セライト濾過し濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1-3/7で精製し、標題化合物168mgを得た。1HNMRδ093119137145306313328336337344356362478。[工程6]2-ホルミルブチルカルバミン酸tert-ブチルオキザリルクロライド141μLを塩化メチレン1mLに溶解し、ジメチルスルホキシド176μLの塩化メチレン1mL溶液を-78°Cにて滴下し15分間撹拌した。これに工程5で得られた化合物168mgの塩化メチレン2mL溶液を-78°Cにて滴下し2時間撹拌した。これにトリエチルアミン695μLを加え0°Cに昇温させそのまま一晩撹拌した。反応溶液に塩化メチレンを加え、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=9/1-7/3で精製し、標題化合物113mgを得た。1HNMRδ102142148154170181243251327340482968969。[参考例17]1-cis-4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド[工程1]cis-4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル2.0gのジメチルホルムアミド40mL溶液にイミダゾール756mg及びt-ブチルジフェニルクロロシラン2.86mLを氷冷にて加え24時間撹拌した。更にイミダゾール226mg及びt-ブチルジフェニルクロロシラン858μLを加え6日間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、10食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=98/2-9/1で精製し標題化合物5.09gを得た。1HNMRδ107145157171340349388392450457734744764766。[工程2]cis-4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロヘキサンアミン工程2で得られた化合物を塩化メチレン25mLに溶解し、トリフルオロ酢酸5mLを氷冷にて加え45分間撹拌した。トリフルオロ酢酸5mLを氷冷にて更に加え1時間撹拌した。炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒留去することで標題化合物の粗生成物4.17gを得た。[工程3]1-cis-4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル工程2で得られた化合物と3-ジメチルアミノ-2-イソシアノアクリル酸エチル1.56gを混合し、70°Cで33時間撹拌した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=8/2-酢酸エチルで精製し標題化合物870mgを得た。[工程4]1-cis-4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド参考例4の工程2及び3と同様にして、本参考例の工程3で得られた化合物から標題化合物を得た。1HNMRδ111142149181193224232395401407410737741743747765767775990。[参考例18]1-cis-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド[工程1]1-cis-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルcis-4-メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩5.0gに水及び炭酸水素ナトリウムを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去してcis-4-メチルシクロヘキシルアミンのフリー体770mgを調整した。さらに、上記で得られた水層に5規定の塩酸を加え、PoraPakRxnCXイオン交換樹脂、30gを加え室温で放置した。樹脂をイオン交換水で洗浄後、0.4規定アンモニア/メタノール溶液で溶出した。溶出液を濃縮し、cis-4-メチルシクロヘキシルアミンのフリー体1.01gを得た。得られたフリー体を合わせて1.78g、参考例4の工程1と同様の反応により、標題化合物1.67gを得た。[工程2]1-cis-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド水素化リチウムアルミニウム0.35gをテトラヒドロフラン10mLに懸濁し、氷冷下、本参考例の工程1で得られた化合物1.67gのテトラヒドロフラン10mL溶液を滴下した。0°Cで30分間撹拌した後、室温で2時間40分撹拌し、冷却下、水2mL、5規定水酸化ナトリウム水溶液2mL及び水6mLを順に加えた。室温で2時間撹拌した後、無水硫酸ナトリウムを加えて濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン20mLに溶解し、二酸化マンガン21.6gを加えて室温で17時間撹拌後セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=50/50-20/80にて精製し、標題化合物0.79gを得た。1HNMRδ100145152164173185207406413767774989。[実施例1]5-アミノ-2-[1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]吉草酸[工程1]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-[1-シクロヘキサ-2-エン-1-イル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]吉草酸tert-ブチル参考例2で得られた化合物200mgをN,N-ジメチルホルムアミド3mLに溶解し、水素化ナトリウム63、43mgを0°Cで加えた。0°Cで15分間、室温で45分間撹拌した後、3-ブロモシクロヘキセン90、0.150mLを0°Cで加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン-塩化メチレン/メタノール=10/1で精製し、標題化合物220mgを得た。1HNMRδ139144147215260270285302318461476570605668742。[工程2]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-[1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]吉草酸tert-ブチル本実施例の工程1で得られた化合物250mgのエタノール6mL溶液に10パラジウム炭素触媒含水、200mgを懸濁させた。常圧水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1-10/1で精製し、標題化合物240mgを得た。1HNMRδ119136138144148164173188206259270284305316381476668742。[工程3]5-アミノ-2-[1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]吉草酸本実施例の工程2で得られた化合物100mgをテトラヒドロフラン1mLに溶解し、2規定塩酸5mLを加えた。2.5時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩を水に溶解し、DOWEX50WX8-200を加えた。樹脂を水で洗浄した後、4アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮して標題化合物7.0mgを得た。1HNMRδ123175187204246259284295395695757HRMSmzcalcdforC15H25N3NaO23021845MNafound3021835。[実施例2]5-アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸tert-ブチル参考例1で得られた化合物970mgをアセトニトリル7mLに溶解し、塩化リチウム100mgを加えた。室温で1時間撹拌した後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.38mLを加えた。さらに室温で30分間撹拌した後、参考例4で得られた化合物350mgのアセトニトリル4mL溶液を加え、室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール10mLに溶解し、10パラジウム炭素触媒含水、200mgを加え、常圧水素雰囲気下室温で9時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:メタノール-塩化メチレン/メタノール=20/1で精製し、標題化合物435mgを得た。1HNMRδ094105114138141168144181187203208260269284305315378473667740。[工程2]5-アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸本実施例の工程1で得られた化合物430mgに2規定塩酸5mLを加え、3時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩を水に溶解し、DOWEX50WX8-200を加えた。樹脂を水で洗浄した後、4アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標記化合物90mgを得た。1HNMRδ095107120138177179187197206243257281295392693754HRMSmzcalcdforC16H28N3O22942182MHfound2942183。[実施例3]5-アミノ-2-{[1-trans-4-エチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-エチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸メチル参考例5で得られた化合物100mg及び参考例3で得られた化合物267mgをシクロヘキサン5mLに懸濁した。この懸濁液にピペリジン0.048mL及びプロピオン酸0.036mLのシクロヘキサン溶液2mLを加え、10時間加熱還流した。冷却後、反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をメタノール8mLに溶解し、10パラジウム炭素触媒含水、200mgを加え、常圧水素雰囲気下室温で8時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1-1/2で精製し、標題化合物185mgを得た。1HNMRδ091106115168144193209271280289303317363381476668747。[工程2]5-アミノ-2-{[1-trans-4-エチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸本実施例の工程1で得られた化合物180mgに5規定塩酸4mLを加え、3時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩をメタノールに溶解し、DOWEX50WX8-200を加えた。樹脂を水で洗浄した後、4アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標題化合物53mgを得た。1HNMRδ092110117133142175191205243258279295393694756HRMSmzcalcdforC17H30N3O23082338MHfound3082338。[実施例4]5-アミノ-2-{[1-3-エチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-3-エチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸メチル参考例6で得られた化合物115mg及び参考例3で得られた化合物355mgをシクロヘキサン6mLに懸濁した。ピペリジン0.064mL及びプロピオン酸0.048mLのシクロヘキサン3mL溶液を加え、14時間加熱還流した。冷却後、反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール5mLに溶解し、10パラジウム炭素触媒含水、200mgを加え、常圧水素雰囲気下室温で8時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1-1/2で精製し、標題化合物190mg、ジアステレオマー混合物、トランス:シス=1:1を得た。1HNMRδ086090144144170181190194204218230237247257264266273276283286293304317364434458479668673739742。[工程2]5-アミノ-2-{[1-3-エチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸本実施例の工程1で得られた化合物185mgに5規定塩酸4mLを加え、3時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩をメタノールに溶解し、DOWEX50WX8-200を加えた。樹脂をメタノールで洗浄した後、4アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標題化合物51mg、ジアステレオマー混合物、トランス:シス=1:1として得た。1HNMRδ087091145173185206217229241264282295447472697703753756HRMSmzcalcdforC15H26N3O22802025MHfound2802015。[実施例5]5-アミノ-2-{[1-3-メチルシクロブチル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例4と同様にして、参考例7で得た化合物10mgから、標題化合物2.0mg、ジアステレオマー混合物、トランス:シス=1:1を得た。1HNMRδ115124144172185196210222241263281295445479698702754757HRMSmzcalcdforC14H24N3O22661869MHfound2661874。[実施例6]2RS-5-アミノ-2-{1-[1R,3S,5S-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸[工程1]メタンスルホン酸1R,3r,5S-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル1R,3R,5S-ビシクロ[3.1.0]へキサン-3-オール1.00gの塩化メチレン10mL溶液にトリエチルアミン1.70mL及び塩化メタンスルホニル0.94mLを0°Cで加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1-2/1で精製し、標題化合物1.34gを得た。1HNMRδ044054135210226296519。[工程2]2RS-2-{1-[1R,3s,5S-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]吉草酸tert-ブチル参考例2で得られた化合物250mgをN,N-ジメチルホルムアミド4mLに溶解し、炭酸セシウム690mg及び本実施例の工程1で得られた化合物250mgを加えた。110°Cで9時間撹拌した後、反応溶液に水を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン-塩化メチレン/メタノール=10/1で精製し、標題化合物55mgを得た。1HNMRδ026047138144135207226233258268283305315403475665737。[工程3]2RS-5-アミノ-2-{1-[1R,3S,5S-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸本実施例の工程2で得られた化合物55mgを塩化メチレン2mLに溶解した。トリフルオロ酢酸1mLを加え、室温で5時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にトルエンを加え、再び溶媒を減圧留去した。得られた粗トリフルオロ酢酸塩を水に溶解し、DOWEX50WX8-200を加えた。樹脂をメタノールで洗浄した後、4アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標題化合物30mgを得た。1HNMRδ034045138145146171203211223230244257282295421692750HRMSmzcalcdforC15H23N3NaO23001688MNafound3001679。[実施例7]5-アミノ-2-{[1-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸メチル参考例8で得られた化合物185mg及び参考例3で得られた化合物524mgをシクロヘキサン6mLに懸濁した。ピペリジン0.094mL及びプロピオン酸0.071mLのシクロヘキサン2mL溶液を加え、12時間加熱還流した。冷却後、反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をメタノール6mLに溶解し、10パラジウム炭素触媒含水、200mgを加え、常圧水素雰囲気下室温で7時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン-塩化メチレン/メタノール=9/1で精製し、標題化合物326mgを得た。1HNMRδ140188143208216270280289303315363372388473667747。[工程2]5-アミノ-2-{[1-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸本実施例の工程1で得られた化合物246mgに5規定塩酸5mLを加え、3時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩をメタノールに溶解し、DOWEX50WX8-200を加えた。樹脂を水で洗浄した後、4アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標題化合物74mgを得た。1HNMRδ139187201213253269284297364409710801HRMSmzcalcdforC15H26N3O32961974MHfound2961975。[実施例8]5-アミノ-2-{[1-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸tert-ブチル参考例1で得られた化合物796mgをアセトニトリル6mLに溶解し、塩化リチウム111mgを加えた。室温で1時間撹拌した後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.34mLを加えた。さらに室温で1時間撹拌した後、参考例9で得られた化合物300mgのアセトニトリル4mL溶液を加え、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール10mLに溶解し、10パラジウム炭素触媒含水、150mgを加え、常圧水素雰囲気下室温で9時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1-1/3で精製し、標題化合物のジアステレオマー混合物431mg、トランス:シス=1:3を得た。1HNMRδ129133138143147169175190205212261270280288304317381393474670672744745。[工程2]5-アミノ-2-{[1-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸本実施例の工程1で得られた化合物306mgに2規定塩酸5mLを加え、40°Cで3時間、55°Cで5時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩を水に溶解し、DOWEX50WX8-200を加えた。樹脂を水で洗浄した後、4アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標題化合物のジアステレオマー混合物50mg、トランス:シス=1:3を得た。1HNMRδ123131147190197211246259283295397404697699763764HRMSmzcalcdforC16H28N3O33102131MHfound3102123。[実施例9]5-アミノ-2-{[1-3-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例6と同様にして、1R,3R,5S-ビシクロ[3.1.0]へキサン-3-オールの代わりに3-メチルシクロヘキサノール1.84gを用い、標題化合物10mgを得た。1HNMRδ105132140147155155176178187190205246258284295424696757HRMSmzcalcdforC16H28N3O229421815MHfound29421898。[実施例10]5-アミノ-2-[1-シクロヘプチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]吉草酸実施例1の工程1及び工程3と同様にして、3-ブロモシクロヘキセンの代わりにブロモシクロヘプタン890mgを用い標題化合物30mgを得た。1HNMRδ146174174188185194199208245258282295416693757HRMSmzcalcdforC16H28N3O229421815MHfound29421863。[実施例11]5-アミノ-2-{1-[exo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸実施例3と同様にして、参考例10で得られた化合物0.21gから、標題化合物0.19gを得た。1HNMRδ121137146171177184190197238245245257283295404410693756HRMSmzcalcdforC16H26N3O229220250MHfound29220319。[実施例12]5-アミノ-2-{1-[endo-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸実施例3と同様にして、参考例11で得られた化合物0.17gから、標題化合物0.07gを得た。1HNMRδ115123133143144155155171210218233237246259283295443450693757HRMSmzcalcdforC16H26N3O229220250MHfound29220252。[実施例13]2-[1-アダマンタン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルメチル]-5-アミノ吉草酸実施例3と同様にして、参考例12で得られた化合物0.15gから、標題化合物0.04gを得た。1HNMRδ148157158172177186192199201207248261285295417703765HRMSmzcalcdforC19H30N3O233223380MHfound33223325。[実施例14]5-アミノ-2-{[1-trans-4-フェノキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例3と同様にして、参考例13で得られた化合物0.07gから、標題化合物7mgを得た。1HNMRδ147173184195208216221228246259284295409436688695697723728759HRMSmzcalcdforC21H30N3O337222872MHfound37222850。[実施例15]2R-5-アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸及び2S-5-アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸メチル参考例4で得られた化合物300mg及び参考例3で得られた化合物860mgをシクロヘキサン10mLに懸濁した。ピペリジン0.154mL及びプロピオン酸0.116mLのシクロヘキサン10mL溶液を加え、48時間加熱還流した。冷却後、反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール12mLに溶解し、10パラジウム炭素触媒含水、250mgを加え、常圧水素雰囲気下室温で4時間、60°Cで2.5時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1-1/3で精製し、標題化合物562mgを得た。1HNMRδ094102115134169143180187199209269279288303313363379476667747。[工程2]2R-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸メチル及び2S-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸メチル本実施例の工程1で得られた化合物40mgをヘキサン1.5mL及びエタノール0.5mLに溶解し、CHIRALPAKIAセミ分取カラム2.0cm×25.0cmを用いて高速液体クロマトグラフィーにより光学分割した。流速:15mL/min、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=75/25、検出波長:220nm。分割した溶液の溶媒を減圧留去して、両エナンチオマーをそれぞれ得た15mg。両エナンチオマーは分析用高速液体クロマトグラフィーにより光学的に純粋であることを確認した。カラム:CHIRALPAKIA0.46cm×25.0cm、流速:1mL/min、溶出溶媒:ヘキサン/エタノール=80/20<v/v>、検出波長:220nm、保持時間:2R-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸メチル7.2分、2S-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸メチル11.2分。[工程3]2R-5-アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸本実施例の工程2で得られた2R-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸メチル15.0mgに5規定塩酸2mLを加え、4時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩をメタノールに溶解し、DOWEX50WX8-200を加えた。樹脂を水で洗浄した後、4アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標題化合物2.2mgを得た。[工程4]2S-5-アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸本実施例の工程2で得られた2S-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸メチル15.0mgに5規定塩酸2mLを加え、4時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩をメタノールに溶解し、DOWEX50WX8-200200mgを加えた。樹脂を水で洗浄した後、アンモニア水4、80mLで溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標題化合物1.8mgを得た。[実施例16]5-アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸ベンジル塩酸塩[工程1]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例15の工程1で得られた化合物7.00gをテトラヒドロフラン70mL及び水14mLからなる混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム1水和物1.26gを室温で加え一晩撹拌した。反応液に2規定塩酸8.6mLを加え中和し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣に塩化メチレンを加え無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し標記化合物の粗生成物を得た。これをそのまま次の反応に用いた。MSmz394MH。[工程2]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸ベンジル本実施例の工程1で得られた5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸を塩化メチレン150mLに溶解し、ベンジルアルコール8.85mL、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩4.95g及び4-ジメチルアミノピリジン3.15gを室温で加え18時間撹拌した。有機物を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られ粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/3-酢酸エチルで精製し、標題化合物8.45gを得た。1HNMRδ094101113138172179186197204271280287291307368376468510657729740MSmz484MH。[工程3]5-アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸ベンジル塩酸塩本実施例の工程2で得られた5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸ベンジルを1,4-ジオキサン40mLに溶解し、4規定塩酸/1,4-ジオキサン溶液40mLを室温にて滴下しそのまま24時間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、標記化合物の粗生成物8.04gを得た。1HNMRδ097111122143154162189199206288304410507515728737882MSmz384MH。[実施例17]2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-L-フェニルアラニルアミノ吉草酸[工程1]5-{N-[ベンジルオキシカルボニル]-L-フェニルアラニル}アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸ベンジル実施例16で得た化合物200mgをN,N-ジメチルホルムアミド6mLに溶解し、N-[ベンジルオキシカルボニル]-L-フェニルアラニン197mg、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド水和物DMT-MM、90、182mg及びトリエチルアミン135μlを室温にて加え3日間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、10食塩水で3回洗浄し、続いて飽和重曹水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1-酢酸エチルで精製し標題化合物254mgを得た。1HNMRδ094107143155180184197199267288308315368370440441505510560563654656716721729752MSmz665MH。[工程2]2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-L-フェニルアラニルアミノ吉草酸本実施例の工程1で得た化合物をエタノール8mLに溶解し、10パラジウム炭素触媒含水、85mgを加え常圧水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、逆相HPLC分取にて精製し標題化合物128mgを得た。1HNMRδ095107114141144159172184188207211271280323325362365382383675723730HRMSmzcalcdforC25H37N4O344128656MHfound44128690。[実施例18]2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-L-ノルロイシルアミノ吉草酸[工程1]5-{N-[ベンジルオキシカルボニル]-L-ノルロイシル}アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸ベンジル実施例17の工程1と同様にして、実施例16で得た化合物200mg及びN-[ベンジルオキシカルボニル]-L-ノルロイシン174mgから,標題化合物244mgを得た。1HNMRδ083088094102112123174178185196202273295317332367376410418509511555558655657684693730736751。[工程2]2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-L-ノルロイシルアミノ吉草酸実施例17の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物244mgから標題化合物124mgを得た。1HNMRδ084089094104114126168179187203210258269285311327345352377383672752803HRMSmzcalcdforC22H39N4O340730221MHfound40730257。[実施例19]2S-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-{[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメトキシ]カルボニル}アミノ吉草酸実施例15の工程4で得られた化合物200mgをN,N-ジメチルホルムアミド2mL及び水1mLからなる混合溶媒に溶解し、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチル4-ニトロフェニルカルボナート336mgJ.Med.Chem.,1996年,39巻,480頁を室温で加え4日間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去後、薄層クロマトグラフィーに付することで精製し、標題化合物100mgを得た。1HNMRδ096108118140151155178182190207215218270284313320386395479518678774HRMSmzcalcdforC22H32N3O745022402MHfound45022369。[実施例20]2S-5-{[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]2-メチルプロピオン酸1-[クロロカルボニルオキシ]エチル2-メチルプロピオン酸1-{[エチルチオカルボニル]オキシ}エチルWO2005/66122412mgを-30°Cに冷却し、スルフリルクロライド157μlを加え、そのまま45分間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、標題化合物の粗生成物を得た。[工程2]2S-5-{[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例15の工程4で得られた化合物500mgをN,N-ジメチルホルムアミド6mL及び水2mLからなる混合溶媒に溶解し、本実施例の工程1で得られた化合物の塩化メチレン1mL溶液を0°Cで加え3日間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去後、有機物を酢酸エチル及びメタノールからなる混合溶媒95:5で3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して粗成生物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル-塩化メチレン/メタノール=95/5で精製し、得られた個体を更に水で洗浄することにより標記目的化合物97mgを得た。1HNMRδ096107113116141149157178184190208214253270285312320384392496676680771HRMSmzcalcdforC23H38N3O645227606MHfound45227610。[実施例21]2S-5-{[1-イソブチロキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸1-[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル[工程1]1-ヨードエチルイソプロピルカルボナート1-クロロエチルイソプロピルカルボナート1.00gのトルエン30mL溶液に室温にてヨウ化ナトリウム2.10gと18-crown-6エーテル185mgを加え、100°Cで5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び5チオ硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去することで標題化合物の粗生成物1.51gを得た。1HNMRδ132134224495676。[工程2]2S-5-{[1-イソブチリルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸1-[イソプロポキシカルボニルオキシ]エチル実施例20で得られた化合物97mgをテトラヒドロフラン1mL及び水1mLからなる混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム18mgを加え室温で3.5時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去して得られた残渣を、N,N-ジメチルホルムアミド3mLに溶解し、本実施例の工程1で得られた化合物74mgを0°Cにて加えた。3日後、本実施例の工程1で得られた化合物25mgと炭酸水素ナトリウム6mgを加え更に20時間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル-塩化メチレン/メタノール=90/10で精製し、得られた粗成生物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチルで精製し、標題化合物43mgを得た。1HNMRδ095105117130132142169182187205211249256268296310323376385485492523531668673679745746HRMSmzcalcdforC29H48N3O958233905MHfound58233901。[実施例22]2S-5-{[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]S-エチルO-1-ヨードエチルチオカルボナートO-1-クロロエチルS-エチルチオカルボナートSynthesis、1986年、8巻、627頁5.0gをトルエン100mLに溶解し、室温にてヨウ化ナトリウム11.6gと18-クラウン-62.35gを加え100°Cで4時間撹拌した。反応液を室温に冷却し酢酸エチルを加え、5チオ硫酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒留去することにより、標題化合物の粗生成物を得た。これをそのまま次の反応に用いた。1HNMRδ131218284291689。[工程2]ピバル酸1-{[エチルチオカルボニル]オキシ}エチルピバル酸3.02gを塩化メチレン100mL及び水50mLからなる混合溶媒に溶解し、氷冷にて硫酸水素テトラブチルアンモニウム10.0g及び炭酸水素ナトリウム4.97gを順次加え、そのまま30分間撹拌した。次に本実施例の工程1で得られた化合物の塩化メチレン5mL溶液を加え室温にて6日間撹拌した。有機層を分離し無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン-ヘキサン/酢酸エチル=95/5で精製することにより、標題化合物2.62gを得た。1HNMRδ120131150284290692。[工程3]2S-5-{[1-2,2-ジメチルプロパノイルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例20の工程1及び工程2と同様の方法で、本実施例の工程2で得た化合物及び実施例15の工程4で得られた化合物500mgから標題化合物267mgを得た。1HNMRδ095111119143176185192213219283294299308311321409417538675707879HRMSmzcalcdforC24H40N3O646629171MHfound46629083。[実施例23]2S-5-[{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]シクロヘキサンカルボン酸1-{[エチルチオカルボニル]オキシ}エチル実施例22の工程1及び工程2と同様の方法で、O-1-クロロエチルS-エチルチオカルボナート4.0gとシクロヘキサンカルボン酸3.04gから標題化合物1.62gを得た。1HNMRδ120128131139148149160166173177186193227237282292694。[工程2]2S-5-[{1-[シクロヘキシルカルボニルオキシ]エトキシ}カルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例20の工程1及び工程2と同様の方法で、本実施例の工程1で得た化合物及び実施例15の工程4で得られた化合物400mgから標題化合物318mgを得た。1HNMRδ096107131139147157178184192207214228268284312321386495676678763HRMSmzcalcdforC26H42N3O649230736MHfound49230677。[実施例24]2-2-アミノエトキシ-3-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸[工程1]2Z-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチレン}モルホリン-3-オン3-オキソモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル859mgのテトラヒドロフラン8mL溶液にリチウムビストリメチルシリルアミドヘキサン溶液1.02M、3.00mLを-78°Cで加え、-78°Cで30分間撹拌した。この反応溶液に、参考例4で得られた化合物400mgのテトラヒドロフラン5mL溶液を-78°Cで加えた。-78°Cで1時間撹拌した後、室温までゆっくりと昇温し、14時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン-塩化メチレン/メタノール=10/1で精製し、標題化合物330mgを得た。1HNMRδ092108143167184209358385424610693735758。[工程2]2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}モルホリン-3-オン本実施例の工程1で得られた化合物330mgのエタノール8mL溶液に10パラジウム炭素触媒含水、300mgを懸濁させた。常圧水素雰囲気下、室温で1時間、45°Cで1時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1-10/1で精製し、標題化合物325mgを得た。1HNMRδ094109144165184209302325332354375380403447631680745。[工程3]2-2-アミノエトキシ-3-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸本実施例の工程2で得られた化合物300mgに濃塩酸7mLを加え、8時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩をメタノールに溶解し、DOWEX50WX8-200を加えた。樹脂を水で洗浄した後、4アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮して標題化合物154mgを得た。1HNMRδ095115147172184204283307358368390401698758HRMSmzcalcdforC15H26N3O32961974MHfound2961962。[実施例25]2-[1R-2-アミノ-1-メチルエトキシ]-3-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸[工程1]6R-4-メトキシメチル-6-メチルモルホリン-3-オンテトラヒドロフラン100mLに懸濁した水素化ナトリウム63,4.4g,116mmolに、6R-6-メチルモルホリン-3-オンEP35000212.1gのテトラヒドロフラン溶液50mLを氷冷下で30分間かけて滴下した。同温で30分間撹拌した後、さらに室温で30分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル10mLのテトラヒドロフラン溶液50mLを氷冷下で30分間かけて滴下した。氷冷下で30分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。水を適量加えた後、酢酸エチルで数回抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン-ヘキサン/酢酸エチル=40/60にて精製し、標題化合物7.86gを得た。1HNMRδ130322334386395419431475488。[工程2]6R-4-メトキシメチル-6-メチル-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}モルホリン-3-オンジイソプロピルアミン1.05mLをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、n-ブチルリチウムヘキサン溶液1.57M、4.50mLを0°Cで加え、0°Cで15分、室温で5分間撹拌した。反応溶液を-78°Cに冷却した後、本実施例の工程1で得られた化合物1.16gのテトラヒドロフラン5mL溶液を加え、-78°Cで1.5時間撹拌した。その後、参考例4で得られた化合物1.00gのテトラヒドロフラン5mL溶液を-78°Cで加えた。-78°Cで30分間撹拌した後、室温まで昇温し、14時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1で精製した。得られた粗生成物を塩化メチレン10mLに溶解し、トリエチルアミン1.45mL及び塩化メタンスルホニル0.40mLを加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン10mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.90mLを加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール10mLに溶解させ、10パラジウム炭素触媒含水、300mgを懸濁させた。常圧水素雰囲気下、50°Cで6時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン-塩化メチレン/メタノール=10/1で精製し、標題化合物945mgを得た。1HNMRδ095115123148171184203297314318323338391399443469479696758。[工程3]2-[1R-2-アミノ-1-メチルエトキシ]-3-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸本実施例の工程2で得られた化合物100mgに濃塩酸4mLを加え、20時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩を水に溶解し、DOWEX50WX8-200を加えた。樹脂を水で洗浄した後、4アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮して標題化合物35mgを得た。1HNMRδ093095116148173184203275277295308355396402698759HRMSmzcalcdforC16H28N3O33102131MHfound3102131。[実施例26]2-[3S-3-アミノピロリジン-1-イル]-3-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸[工程1]3-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸エチルジエチルホスホノ酢酸エチル1.89gをテトラヒドロフラン15mLに溶解し、水素化ナトリウム63、321mgを0°Cで加えた。0°Cで1時間撹拌した後、参考例4で得られた化合物1.20gのテトラヒドロフラン6mL溶液を0°Cで加え、0°Cで1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール20mLに溶解し、10パラジウム炭素触媒含水、500mgを加え、常圧水素雰囲気下55°Cで5時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1-1/2で精製し、標題化合物1.06gを得た。1HNMRδ094103115123145157169180188203210266288379413670742。[工程2]2-{3S-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]ピロリジン-1-イル}-3-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸エチル本実施例の工程1で得られた化合物400mgのテトラヒドロフラン5mL溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミドヘキサン溶液1.02M、2.00mLを-78°Cで加え、-78°Cで1時間撹拌した。クロロトリメチルシラン0.27mLを-78°Cで加え、-78°Cで30分間撹拌した後、N-ブロモスクシンイミド380mgのテトラヒドロフラン6mL懸濁溶液を-78°Cでゆっくりと滴下した。-78°Cで1時間撹拌して原料の消失を確認した後、3S-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル563mgのテトラヒドロフラン3mL溶液を-78°Cで加えた。室温まで昇温し、2時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン0.79mLを加えた。50°Cで12時間撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1-酢酸エチル-塩化メチレン/メタノール=10/1で精製し、標題化合物269mgを得た。1HNMRδ095105114118118139170181188203209211221257276285305359365379406422501518671743。[工程3]2-[3S-3-アミノピロリジン-1-イル]-3-[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]プロピオン酸本実施例の工程2で得られた化合物160mgに濃塩酸5mLを加え、10時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗塩酸塩をメタノールに溶解し、DOWEX50WX8-200を加えた。樹脂をメタノールで洗浄した後、4アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮して標題化合物111mgを得た。1HNMRδ099112125151169192203213225265274283290291314319327333338374400708770772HRMSmzcalcdforC17H29N4O23212291MHfound3212283。[実施例27]2S-5-{[1-アセトキシエトキシカルボニル]アミノ}-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]酢酸1-{[エチルチオカルボニル]オキシ}エチル酢酸1.69mLを塩化メチレン100mL及び水50mLからなる混合溶媒に溶解し、氷冷にて硫酸水素テトラブチルアンモニウム10.0g及び炭酸水素ナトリウム4.97gを順次加えそのまま1時間撹拌した。次に実施例22の工程1で得られた化合物を加え室温にて3日間撹拌した。有機層を分離し無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン-ヘキサン/酢酸エチル=95/5で精製することにより、標題化合物1.67gを得た。1HNMRδ132151209281295694。[工程2]酢酸1-[クロロカルボニルオキシ]エチル本実施例の工程1で得られた化合物394mgを-30°Cに冷却し、スルフリルクロライド175μLを加えそのまま30分間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、標題化合物の粗生成物を得た。[工程3]2S-5-{[1-アセトキシエトキシカルボニル]アミノ}-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例15の工程4で得られた化合物400mgをアセトニトリル12mL及び水3mLからなる混合溶媒に溶解し、本実施例の工程2で得られた化合物の塩化メチレン1mL溶液を0°Cで加え2.5時間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去して粗成生物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル-塩化メチレン/メタノール=90/10で精製した。得られた個体を酢酸エチル-アセトン混合溶媒に溶解し、不溶物を濾過除去し濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相HPLCにて精製し標題化合物185mgを得た。1HNMRδ096109121145152175186193206213219282291297305315321403411531677681699897。[実施例28]2S-2-{[1-trans-4-メチルシクロへキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-[{[2-メチルプロパノイルオキシ]メトキシ}カルボニルアミノ]吉草酸[工程1]S-エチルO-ヨードメチルチオカーボネートO-クロロメチルS-エチルチオカーボネート10gのトルエン溶液100mLに、ヨウ化ナトリウム29.1g及び18-クラウン-65.1gを加え、室温で19時間撹拌した。原料が残存していたため、ヨウ化ナトリウム29.1g及び18-クラウン-65.1gを追加し、室温で48時間、さらに100°Cで5時間撹拌した。酢酸エチル100mLを加え、20チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を分離した。水層に酢酸エチル50mLを加え、再抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去、乾燥して、標記化合物12.1gを得た。1HNMRδ134293599。[工程2]2-メチルプロパン酸{[エチルスルファニルカルボニル]オキシ}メチル塩化メチレン及び水からなる混合溶媒1:2、120mLに溶解したイソ酪酸2.9mLに、氷冷下で硫酸水素テトラブチルアンモニウム11.0gと炭酸水素ナトリウム5.5gを加え、同温で10分間撹拌した。この反応液に本実施例の工程1で得られた化合物4.0gの塩化メチレン溶液10mLを室温下で加え、終夜撹拌した。有機層を分離した後、さらに水層を塩化メチレンで数回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン-ヘキサン/酢酸エチル=95/5にて精製し、標題化合物2.8gを得た。1HNMRδ119133257264290581。[工程3]2-メチルプロパン酸[クロロカルボニルオキシ]メチル本実施例の工程2で得られた化合物400mgを-30°Cに冷却し、スルフリルクロライド159μLを加え、同温で20分間撹拌した。氷浴に代えて20分間、さらに室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去、乾燥して標題化合物の粗生成物を得た。1HNMRδ122260270583。[工程4]2S-2-{[1-trans-4-メチルシクロへキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-[{[2-メチルプロパノイルオキシ]メトキシ}カルボニルアミノ]吉草酸アセトニトリル及び水からなる混合溶媒1/1、12mLに溶解した実施例15の工程4で得られた化合物400mgに、氷冷下でトリエチルアミン367μLを加え、本実施例の工程3で得られた化合物のアセトニトリル溶液3.0mLを加え、氷冷下で1.5時間、室温下で一昼夜撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで数回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン-塩化メチレン/メタノール=85/15にて精製し、標題化合物178mgを得た。1HNMRδ096107117118140151157181184191207214254264267275278289317322387514571675766LRMSmz438MHHRMSmzcalcdforC22H36N3O643826041MHfound43826052。[実施例29]2S-5-[{[2,2-ジメチルプロパノイルオキシ]メチルオキシ}カルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロへキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]2,2-ジメチルプロパン酸{[エチルスルファニルカルボニル]オキシ}メチル塩化メチレン及び水からなる混合溶媒1/2、120mLに溶解したピバリン酸4.2gに、氷冷下で硫酸水素テトラブチルアンモニウム11.0g及び炭酸水素ナトリウム6.8gを加え、同温で10分間撹拌した。この反応液に実施例28の工程1で得られた化合物5.0gの塩化メチレン溶液10mLを室温下で加え、一昼夜撹拌した。有機層を分離した後、さらに水層を塩化メチレンで数回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。固体が析出したため、ジエチルエーテルに懸濁させて、ろ過して除いた。ろ液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン-ヘキサン/酢酸エチル=98/2にて精製し、標題化合物3.6gを得た。1HNMRδ122133289581。[工程2]2S-5-[{[2,2-ジメチルプロパノイルオキシ]メチルオキシ}カルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロへキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例28の工程3及び工程4と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物437mg及び実施例15の工程4で得られた化合物400mgから、標題化合物297mgを得た。1HNMRδ096107117121141150158178184190207214267274277289317322387513571675767LRMSmz452MHHRMSmzcalcdforC23H38N3O645227606MHfound45227619。[実施例30]2S-5-[{[シクロへキシルカルボニルオキシ]メトキシ}カルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロへキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]シクロヘキサンカルボン酸カルボニルオキシメチル実施例29の工程1と同様にして、シクロヘキサンカルボン酸5.2g及び実施例28の工程1で得られた化合物5.0gから、標題化合物4.1gを得た。1HNMRδ120131133140150160167172179187195236289580。[工程2]2S-5-[{[シクロへキシルカルボニルオキシ]メトキシ}カルボニルアミノ]-2-{[1-trans-4-メチルシクロへキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例28の工程3及び工程4と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物489mg及び実施例15の工程4で得られた化合物400mgから、標題化合物281mgを白色固体として得た。1HNMRδ096107118119133139150158178185194208214235267274276290317322387517571676768LRMSmz478MHHRMSmzcalcdforC25H40N3O647829171MHfound47829145。[実施例31]2S-5-{[アセチルオキシメトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロへキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]酢酸{[エチルスルファニルカルボニル]オキシ}メチル実施例29の工程1と同様にして、酢酸0.78g及び実施例28の工程1で得られた化合物1.6gから、標題化合物0.86gを得た。1HNMRδ134214291581。[工程2]2S-5-{[アセチルオキシメトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロへキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例28の工程3及び工程4と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物177mg及び実施例15の工程4で得られた化合物200mgから、標題化合物201mgを得た。1HNMRδ096107118142152159180185191209214211268275277292318323388526530570678778LRMSmz410MHHRMSmzcalcdforC20H32N3O641022911MHfound41022892。[実施例32]2S-5-{[1R-1-イソブチルオキシエトキシ]カルボニル}アミノ-2-{[1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例15の工程4で得られた化合物0.75gの水3.13mL溶液に、2-メチルプロピオン酸1R-1-{[2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ]カルボニル}オキシエチル0.70gのアセトニトリル12.55mL溶液を加え、室温で20時間撹拌した。水及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離し無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。ヘキサンを添加することで発生した固体をろ取し、減圧下乾燥させることにより、標題化合物0.15gを得た。分析条件:DaicelChiralpak登録商標AD-H、4.6mmx250mm5μm、溶出溶媒:ヘキサン/イソプロパノールトリフルオロ酢酸0.5v、ジエチルアミン0.5v含有=85/151mL/min。保持時間:9.4分異性体A;観測されず、11.4分異性体B;観測されず、13.6分標題化合物、15.8分異性体C;観測されず。MSmz452MHHRMSmzcalcdforC23H38N3O645227606MHfound45227582。[実施例33]5-アミノ-2-{[1-3,3-ジメチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]2E-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-3,3-ジメチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチレン}吉草酸エチル参考例14で得られた化合物553mgのテトラヒドロフラン15mL溶液に、室温にて塩化リチウム61mgを加え5分間撹拌した。この反応液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン217μLを氷冷にて加え20分間撹拌した。さらに参考例15で得られた化合物250mgを氷冷にて加えそのまま一晩撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/7-1/1で精製して標題化合物347mgを得た。1HNMRδ102118124132145163172182210215295311316405412704715747758。[工程2]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-3,3-ジメチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチルl}吉草酸エチル本実施例の工程1で得られた化合物347mgをエタノール10mLに溶解し、10パラジウム炭素触媒含水,170mgを加え水素雰囲気下室温にて7時間撹拌した。触媒を濾過し、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:へキサン/酢酸エチル=1/1-酢酸エチルで精製し標題化合物337mgを得た。1HNMRδ099114122141177204209268273280288304315400410473667741。[工程3]5-アミノ-2-{[1-3,3-ジメチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸本実施例の工程2で得られた化合物に5規定塩酸10mLを加え6時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をイオン交換水に溶解し、PoraPakRxnCXイオン交換樹脂、2.5gを加えた。樹脂をイオン交換水で洗浄後、2.8アンモニア/メタノール溶液28アンモニア水をメタノールで10倍希釈した溶液で溶出した。溶出液を濃縮し、標題化合物158mgとして得た。1HNMRδ099102121128140144150178200205247258284294355413420694696758762。[実施例34]2R,4S-5-アミノ-4-メチル-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸及び2S,4S-5-アミノ-4-メチル-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]3E,5S-5-メチル-3-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチレン}ピペリジン-2-オン5S-5-メチル-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジルOrg.Lett、2009年、11巻、5410頁1.0gをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、リチウムへキサメチルジシラジドLHMDS、1規定テトラヒドロフラン溶液、4.04mLを-78°Cにて滴下し20分間撹拌した。続いて参考例4の工程3で得られた化合物519mgのテトラヒドロフラン5mL溶液を-78°Cにて滴下し、一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル-酢酸エチル/メタノール=92/8で精製し、標題化合物612mgを得た。1HNMRδ096109110117142152164173184191207214247306312331336355361388578712757759。[工程2]3E,5S-5-メチル-3-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチレン}-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル本実施例の工程1で得られた化合物612mgのテトラヒドロフラン18mL溶液に1.57M-n-BuLiヘキサン溶液1.49mLを-78°Cにて加え、45分間撹拌した。次に二炭酸ジ-tert-ブチル605mgを-78°Cにて加え徐々に昇温させそのまま一晩撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/3-3/7で精製し、標題化合物833mgを得た。1HNMRδ096111111118142152155163173184191205214244321341347385393715760768。[工程3]5S-5-メチル-3-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル本実施例の工程2で得られた化合物830mgをエタノール25mLに溶解し、10パラジウム炭素触媒含水、207mgを加え水素雰囲気下13時間撹拌した。触媒を濾過、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1-酢酸エチルで精製し、標題化合物788mgを得た。1HNMRδ094096099103123140148152153155168181187196210260291304320365397673676741。[工程4]3R,5S-5-メチル-3-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び3S,5S-5-メチル-3-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル本実施例の工程3で得られた化合物788mgをCHIRALPAKAD-Hセミ分取カラム2.0cm×25.0cmを用いて高速液体クロマトグラフィーによりジアステレオマー分割した。流速:10mL/min、溶出溶媒:ヘキサン/イソプロパノール=88/12、検出波長:210nm。カラム温度:25°C。分割した溶液の溶媒を減圧留去して、両ジアステレオマーをそれぞれ得た3R,5S-体:72mg、3S,5S-体:371mg。両ジアステレオマーは分析用高速液体クロマトグラフィーにより光学的に純粋であることを確認した。カラム:CHIRALPAKAD0.46cm×15.0cm、流速:1.3mL/min、溶出溶媒:ヘキサン/イソプロパノール=80/20-20/80、検出波長:210nm、保持時間:3R,5S-体4.6分、3S,5S-体5.2分。[工程5]2R,4S-5-アミノ-4-メチル-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例33の工程3と同様にして、本実施例の工程4で得られた3R,5S-5-メチル-3-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル72mgから、標題化合物25mgを得た。1HNMRδ095097110119137150164175181192200205251254260271292285393693756HRMSmzcalcdforC17H29N3Na1O233021575MHfound33021629。[工程6]2S,4S-5-アミノ-4-メチル-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例33の工程3と同様にして、本実施例の工程4で得られた3S,5S-5-メチル-3-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル371mgから、標題化合物212mgを得た。1HNMRδ095098110119122129143151164185201205253255261277288393694754HRMSmzcalcdforC17H30N3O230823380MHfound30823370。[実施例35]2R,4R-5-アミノ-4-メチル-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸及び2S,4R-5-アミノ-4-メチル-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]3E,5R-5-メチル-3-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチレン}-ピペリジン-2-オン5R-5-メチル-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジルOrg.Lett、2009年、11巻、5410頁772mgをテトラヒドロフラン15mLに溶解し、リチウムヘキサメチルジシラジドLHMDS、1規定テトラヒドロフラン溶液,3.12mLを-78°Cにて滴下し1時間撹拌した。続いて1-トランス-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド600mgのテトラヒドロフラン5mL溶液を-78°Cにて滴下し、0°Cで3時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル-酢酸エチル/メタノール=92/8で精製し、標題化合物500mgを得た。[工程2]3E,5R-5-メチル-3-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチレン}-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル実施例34の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物500mgから、標題化合物492mgを得た。[工程3]5R-5-メチル-3-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル実施例34の工程3と同様にして、本実施例の工程2で得られた化合物490mgから、標題化合物460mgを得た。[工程4]3R,5R-5-メチル-3-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び3S,5R-5-メチル-3-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル本実施例の工程3で得られた化合物460mgをCHIRALPAKAD-Hセミ分取カラム2.0cm×25.0cmを用いて高速液体クロマトグラフィーによりジアステレオマー分割した。流速:10mL/min、溶出溶媒:ヘキサン/イソプロパノール=90/10、検出波長:210nm。カラム温度:25°C。分割した溶液の溶媒を減圧留去して、両ジアステレオマーをそれぞれ得た3R,5R-体:298mg、3S,5R-体:109mg。両ジアステレオマーは分析用高速液体クロマトグラフィーにより光学的に純粋であることを確認した。カラム:CHIRALPAKAD0.46cm×15.0cm、流速:1mL/min、溶出溶媒:ヘキサン/イソプロパノール=80/20、検出波長:210nm、保持時間:3R,5R-体5.8分、3S,5R-体7.6分。[工程5]2R,4R-5-アミノ-4-メチル-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例33の工程3と同様にして、本実施例の工程4で得られた3R,5R-5-メチル-3-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル298mgから標題化合物134mgとして得た。1HNMRδ095098109127143152163186200206253256262277288393695755。[工程6]2S,4R-5-アミノ-4-メチル-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例33の工程3と同様にして、本実施例の工程4で得られた3S,5R-5-メチル-3-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-2-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル109mgから、標題化合物12mgを得た。1HNMRδ095097109119136151163177180191200205251254261271284293393693757。[実施例36]4-アミノメチル-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}ヘキサン酸[工程1]4-{[tert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4イルl]メチル}ヘキサ-2-エン酸エチル実施例26の工程1で得られた化合物148mgをテトラヒドロフラン2mLに溶解し、リチウムヘキサメチルジシラジドLHMDS、1規定テトラヒドロフラン溶液,561μLを-78°Cにて滴下し1時間撹拌した。続いて参考例16で得られた化合物113mgのテトラヒドロフラン1mL溶液を-78°Cにて滴下し-78°Cで3時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これを塩化メチレン5mLに溶解しメタンスルホニルクロライド87μL及びトリエチルアミン235μLを室温にて加え3時間撹拌した。これに1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン251μLを室温にて加え一晩撹拌した。反応溶液に塩化メチレンを加え、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=95/5で精製し標題化合物81mgを得た。1HNMRδ089094105116126133140144155163180187204209285294304311332337349361373381405419657659676739813。[工程2]4-{[tert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}ヘキサン酸エチル実施例34の工程3と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物80mgから、標題化合物47mgを得た。1HNMRδ083088095104115119120125134142148158168181186203209263272282299305318375383409410546668742。[工程3]4-アミノメチル-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}ヘキサン酸塩酸塩本実施例の工程2で得られた化合物47mgに5規定塩酸2mLを加え5時間加熱還流した。放冷後減圧下溶媒留去した。得られた残渣をイオン交換水に溶解し、メンブランフィルターを通して不要物を除き、再度溶媒留去することで、標記目的化合物37mgを得た。1HNMRδ090098116124136157174192212216285303421427755756890892HRMSmzcalcdforC18H32N3O232224945MHfound32224948。[実施例37]5-アミノ-2-{[1-cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]2E-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-cis-4-{[tert-ブチルジフェニルシリル]オキシ}シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチレン}吉草酸エチル実施例33の工程1と同様にして、参考例17で得られた化合物307mgと参考例14で得られた化合物を用いて、標題化合物375mgを得た。1HNMRδ110133141146148174191222231298314317389395406409424719737741743746749764767。[工程2]2E-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチレン}吉草酸エチル本実施例の工程1で得られた化合物をテトラヒドロフラン10mLに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液1.0M、682μLを室温にて加え一晩撹拌した。さらに、フッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液1.0M、204μLを室温にて加え4日間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1-酢酸エチルで精製し、標題化合物220mgを得た。1HNMRδ132147166178188198212220293312316393400412415423694721749761。[工程3]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸エチル実施例33の工程2と同様にして、本実施例の工程2で得られた化合物50mgから、標題化合物51mgを得た。1HNMRδ120143148171183194205215269274281289305314383390407413474672745。[工程4]5-アミノ-2-{[1-cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例33の工程3と同様にして、本実施例の工程3で得られた化合物51mgから、標題化合物26mgを得た。1HNMRδ161189204212248259285292396402696759。[実施例38]5-アミノ-2-{1-[trans-4-ピリジン-4-イルオキシシクロヘキシル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸[工程1]2E-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{1-[trans-4-ピリジン-4-イルオキシシクロヘキシル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチレン吉草酸エチル実施例37の工程2で得られた化合物170mgをテトラヒドロフラン6mLに溶解し、トリフェニルホスフィン137mg、4-ヒドロキシピリジン50mg及び40ジイソプロピルアゾジカルボキシレートトルエン溶液276uLを加え55°Cで5.5時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/3-酢酸エチルで精製し、標題化合物51mgを得た。1HNMRδ133148168179184193225236290295312317404409424439445678682719749762844。[工程2]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{1-[trans-4-ピリジン-4-イルオキシシクロヘキシル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸エチル実施例33の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物50mgから、標題化合物45mgを得た。1HNMRδ120144151170177187220232269274281290306314397410438470670680745843。[工程3]5-アミノ-2-{1-[trans-4-ピリジン-4-イルオキシシクロヘキシル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル吉草酸塩酸塩実施例36の工程3と同様にして、本実施例の工程2で得られた化合物45mgから、標題化合物32mgを得た。1HNMRδ169189206217228242279285290299304447496760764863865896897。[実施例39]5-アミノ-2-{[1-cis-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸[工程1]2E-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-cis-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチレン}吉草酸メチル実施例3の工程1と同様にして、参考例18で得られた化合物0.79gから、標題化合物1.42gを得た。1HNMRδ100144153148163180185204298313317378400406719748765。[工程2]5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-{[1-cis-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸メチル実施例33の工程2と同様にして、本実施例の工程1で得られた化合物1.42gから、標題化合物1.11gを得た。1HNMRδ098144144169181188192201272278285290305315364390396476672750。[工程3]5-アミノ-2-{[1-cis-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸実施例33の工程3と同様にして、本実施例の工程2で得られた化合物1.11gから標題化合物0.39gを得た。1HNMRδ102146155158172180187198206247258285294399404698759HRMSmzcalcdC16H28N3O229421815MHfound29421739。[実施例40]2S-5-アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸p-トルエンスルホン酸塩無水物実施例15の工程4で得られた化合物2.04gをテトラヒドロフラン15mLに懸濁撹拌させ、p-トルエンスルホン酸塩1水和物1.32gを加え、室温にて1日間撹拌した。析出晶を減圧ろ取し、1日間風乾して標題化合物3.01gを得た。1HNMRδ095111121143179183189205210237257264270285295407718723770822元素分析:C16H27N3O2C7H8O3S、理論値:C;59.33,H;7.58,N;9.02,O;17.18,S;6.89、実測値:C;59.09,H;7.53,N;8.92,O;17.22,S;6.78。得られた標題化合物の粉末X線回折の結果を図1及び表1に、熱分析TG/DTAの結果を図2に示す。尚、熱分析TG/DTAは乾燥窒素200mL/分気流下、昇温速度10°C/分で測定した。[表1]実施例40の化合物の粉末X線回折―――――――――――――――――――――――――――――――――――回折ピーク2θ°面間隔dÅ相対強度―――――――――――――――――――――――――――――――――――3.723.91007.411.939.011.47.812.217.65.014.319.04.712.419.94.563.620.74.322.122.93.914.024.93.617.627.83.211.0――――――――――――――――――――――――――――――――――。[実施例41]2S-5-アミノ-2-{[1-trans-4-メチルシクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}吉草酸p-トルエンスルホン酸塩1水和物実施例40で得られた化合物101.6mgに6含水テトラヒドロフラン600μLを加え、60°Cにて加熱溶解した。室温にて1日間放置し、析出晶をろ取し、1日間風乾して標題化合物79.3mgを得た。元素分析:C16H27N3O2C7H8O3S1H2O、理論値:C;57.12,H;7.71,N;8.69,O;19.85,S;6.63、実測値:C;56.90,H;7.69,N;8.67,O;19.81,S;6.42。得られた標題化合物の粉末X線回折の結果を図3及び表2に、熱分析TG/DTAの結果を図4に示す。尚、熱分析TG/DTAは乾燥窒素200mL/分気流下、昇温速度10°C/分で測定した。[表2]実施例41の化合物の粉末X線回折―――――――――――――――――――――――――――――――――――回折ピーク2θ°面間隔dÅ相対強度―――――――――――――――――――――――――――――――――――3.922.973.96.713.121.87.711.535.310.48.520.711.57.721.413.86.423.714.26.326.914.66.131.215.55.735.716.45.440.417.65.061.918.14.948.018.84.710019.64.538.120.84.341.121.14.245.322.24.051.524.33.729.1――――――――――――――――――――――――――――――――――。[試験例1]TAFIa酵素阻害活性の測定1TAFIの活性化反応液の調製にはHEPESbufferedsaline20mMHEPES,150mMNaCl、pH7.4、以下HBSを用いた。250μg/mLのTAFI溶液12μLに、4U/mLヒトトロンビン、12U/mLウサギ肺トロンボモジュリン、及び12mMCaCl2を含むHBS溶液を30μL添加し、穏やかに撹拌した後、室温でTAFIを活性化させた。10分後に100μMPPACKトロンビン阻害剤を10μL加え、トロンビンを中和することによりTAFIの活性化を終了させた。生成したTAFIaは氷中保存し、測定に用いる直前に終濃度0.1となるように調製したBSAウシ血清アルブミンを含むHBS溶液2050μLで希釈した。2TAFIa阻害活性の測定被検物質はHBSで溶解し、評価濃度の10倍濃度からなる希釈系列を調製した。96wellプレートの各wellに80μLのTAFIa溶液及び10μLの被検物質を添加し、10分間振盪して混和させた。各wellに5mg/mLに調製したフリルアクリロイル-アラニル-リジンFAALを10μLずつ添加し、この混合液の330nmにおける吸光度の推移を30分間読み取り、基質の分解速度を測定した。3阻害活性IC50の算出各wellにおける基質の分解速度をTAFIa溶液の希釈系列よりなる標準曲線に当てはめ、TAFIa活性を算出した。被検化合物の濃度とTAFIa活性の相関より、50阻害濃度IC50を算出した。なお、対照として、化合物A国際公開第2002/014285号パンフレット中の実施例7の化合物を用いた。結果を表3に示す。[表3]TAFIa酵素阻害活性―――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例番号TAFIaIC50μM―――――――――――――――――――――――――――――――――――10.02120.008330.008840.01450.03660.02170.02680.01990.018100.021110.014120.025130.012140.013152R体>0.10152S体0.0078240.0081250.0070260.021330.0075342R,4S体0.034342S,4S体0.0054352R,4R体>0.10352S,4R体0.0051360.010370.019380.0098390.0093400.0026化合物A0.034――――――――――――――――――――――――――――――――――。本発明の化合物は、優れたTAFIa阻害活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療のための医薬として有用である。[試験例2]血漿塊溶解時間の測定による線溶促進活性の評価96穴プレートに20μL/wellのHBS、50μL/wellのヒト正常血漿、10μL/wellの化合物溶液HBSにより溶解し、同バッファーにて段階希釈して化合物溶液を調製した、10μL/wellのtPAアクチバシン協和発酵キリンを添付の溶解液により60万U/mLになるように調製し、HBSにより希釈を添加して撹拌後、10μL/wellの反応液A13.8U/mLのヒトトロンビン、170mMのCaCl2及び0.9U/mLのトロンボモジュリンを添加して再び撹拌してプレートリーダーにて405nmの吸光度を、37°Cで保温しながら30秒ごとに測定し、凝固の程度を測定した。吸光度の推移のうち線溶過程における最大吸光度ABS-maxと最小吸光度ABS-minの平均値ABS-ave:[ABS-max-ABS-min]/2に最も近い吸光度を示す時点を1/2lysistime1/2LTとして各ウェルの線溶活性の指標とした。被験物質の濃度と1/2LTの関係から、1/2LTを50とする濃度をEC50として算出した。なお、対照として、化合物A国際公開第2002/014285号パンフレット中の実施例7の化合物を用いた。結果を表4に示す。[表4]線溶促進活性―――――――――――――――――――――――――――――――――――実施例血漿塊溶解EC50nM―――――――――――――――――――――――――――――――――――152S体12化合物A65――――――――――――――――――――――――――――――――――。本発明の化合物は、優れた線溶促進活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療のための医薬として有用である。[試験例3]ラット血栓塞栓症モデルでの線溶促進活性の評価Wistarラット購入先:日本SLC社を使用した。任意の時点において0.5メチルセルロース溶液で調製した被検物質を経口投与し、又は生理食塩水で調製した被験物質を静脈内投与し、40分後又は4時間後にチオペンタール麻酔下にて頸静脈より生理食塩水で2.25U/mLに調製したPT試薬ThromboplastinCplus、Sysmexを持続注入16.8mL/kg/hrx20minした。陽性対照群として、過剰用量のTAFIa阻害薬投与群を設定した。PT試薬の注入開始から45分後に頚静脈よりクエン酸採血し、血漿を獲得した。全自動凝固測定装置ACL-9000又はACL-TOP500CTSを用いて血漿中に含まれるD-dimer量を測定し、陽性対照群の平均値に対する比率を算出し、D-dimer50上昇させる用量としてED50を算出した。本発明の化合物は、生体内で優れた線溶促進活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療のための医薬として有用である。製剤例1ハ-ドカプセル剤標準二分式ハ-ドゼラチンカプセルの各々に、100mgの粉末状の実施例1の化合物、150mgのラクト-ス、50mgのセルロ-ス及び6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。製剤例2ソフトカプセル剤消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ-ブ油中に入れた、実施例2の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、100mgの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。製剤例3錠剤常法に従って、100mgの実施例3の化合物、0.2mgのコロイド性二酸化珪素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶性セルロ-ス、11mgのデンプン及び98.8mgのラクト-スを用いて製造する。なお、所望により、剤皮を塗布する。製剤例4懸濁剤5mL中に、100mgの微粉化した実施例4の化合物、100mgのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ-ス、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソルビト-ル溶液日本薬局方及び0.025mLのバニリンを含有するように製造する。製剤例5クリ-ム40のホワイトペトロラトム、3の微結晶性ワックス、10のラノリン、5のスパン20、0.3のトゥイ-ン20及び41.7の水からなる5gのクリ-ム中に100mgの微粉化した実施例5の化合物を混入することにより製造する。製剤例6注射剤1.5重量の実施例6の化合物を、10重量のプロピレングリコール中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。"