"一般式I[式中、Xを含むAは、含窒素5員芳香族ヘテロシクリル基を示し、Xは、炭素原子または窒素原子を示し、ただし、Aがチアゾリル基である場合を除き、R1は、カルボキシ基、カルボキシメチル基、または、テトラゾリル基を示し、R2は、独立して置換基群αから選択される基を示し、R3は、独立して、フェニル基、置換フェニル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す、5乃至6員芳香族へテロシクリル基、置換5乃至6員芳香族へテロシクリル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す、フェニル基、置換フェニル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す、5乃至6員芳香族へテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族へテロシクリル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示すを示し、mは、0、1、2、または、3を示し、nは、0または1を示し、ただし、mが3であるとき、nは0であり、R4、R5、R6、および、R7は、独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し、Bは、ナフチル基、置換ナフチル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す、9乃至10員芳香族へテロシクリル基、置換9乃至10員芳香族へテロシクリル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す、または、式II[式中、B1およびB2は、独立して、フェニル基、置換フェニル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す、5乃至6員芳香族へテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族へテロシクリル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示すを示す]を有する基を示し、置換基群αは、C1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、-基、ハロゲノ基、-基、C3-C8シクロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノ基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6アルキルスルフィニル基、C1-C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジアミノ基、ホルミルアミノ基、カルボニルアミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシ基、カルボニル基、カルバモイル基、カルボニル基、ジアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、スルホニル基、ジアミノスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。]を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。Aが、ピロリル基であり、Xが、炭素原子である、請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項1において、一般式I1を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項1において、一般式I3[式中、R8aは、水素原子、C1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、-基、ハロゲノ基、-基、C3-C8シクロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルキルスルホニル基、ホルミル基、カルボニル基、カルボニル基、カルバモイル基、カルボニル基、ジアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、スルホニル基、または、ジアミノスルホニル基を示し、R2aは、独立して、C1-C4アルキル基、ハロゲノ基、-基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、ヒドロキシ基、C1-C4アルコキシ基、ホルミル基、カルボニル基、シアノ基、または、ハロゲノ基を示し、kは、0、1、または、2を示す]を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R8aが、水素原子、C1-C4アルキル基、-基、-基、ハロゲノ基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルケニル基、または、C2-C4アルキニル基であり、R2aが、C1-C2アルキル基、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基を示す、C3-C4シクロアルキル基、シアノ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、kが、0または1である、請求項4に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R8aが、C1-C4アルキル基であり、kが、0である、請求項4に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R8aが、エチル基であり、kが、0である、請求項4に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項1において、一般式I4[式中、R3aは、フェニル基、または、置換フェニル基当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至3個の基を示すを示し、置換基群α1は、C1-C2アルキル基、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基を示す、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す]を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R3aが、フェニルメチル基、または、置換フェニルメチル基当該置換基は、独立して置換基群α2から選択される1乃至3個の基を示すであり、置換基群α2は、メチル基、トリフルオロメチル基、および、フルオロ基からなる群を示す、請求項8に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項1において、一般式I2を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項1において、一般式I5[式中、R8bは、水素原子、C1-C4アルキル基、-基、ハロゲノ基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルケニル基、または、C2-C4アルキニル基を示す]を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R8bが、C1-C4アルキル基である、請求項11に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R1が、カルボキシ基である、請求項1乃至12のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R4、R5、R6、および、R7が、独立して、水素原子、C1-C2アルキル基、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基を示す、フルオロ基、または、クロロ基である、請求項1乃至13のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R4、R5、R6、および、R7が、独立して、水素原子またはフルオロ基である、請求項1乃至13のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R4およびR5が、独立して、水素原子またはフルオロ基であり、R6およびR7が、水素原子である、請求項1乃至13のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。Bが、ナフチル基または置換ナフチル基当該置換基は、独立して置換基群α3から選択される1乃至3個の基を示すであり、置換基群α3は、C1-C2アルキル基、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基を示す、ヒドロキシ基、C1-C2アルコキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す、請求項1乃至16のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。Bが、式IIa[式中、B1aは、フェニル基、置換フェニル基当該置換基は、独立して置換基群α4から選択される1乃至3個の基を示す、5員芳香族へテロシクリル基、または、置換5員芳香族へテロシクリル基当該置換基は、独立して置換基群α4から選択される1乃至3個の基を示すを示し、B2aは、フェニル基、置換フェニル基当該置換基は、独立して置換基群α5から選択される1乃至3個の基を示す、ピリジル基、または、置換ピリジル基当該置換基は、独立して置換基群α5から選択される1乃至3個の基を示すを示し、置換基群α4は、C1-C4アルキル基、ハロゲノ基、-基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、ホルミル基、カルボニル基、シアノ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群を示し、置換基群α5は、C1-C4アルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、C1-C4アルコキシ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群を示す]を有する基である、請求項1乃至16のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。Bが、式IIb[式中、B1bは、含窒素5員芳香族へテロシクリル基、または、置換含窒素5員芳香族へテロシクリル基当該置換基は、独立して置換基群α6から選択される1乃至2個の基を示すを示し、B2bは、フェニル基、置換フェニル基当該置換基は、独立して置換基群α7から選択される1乃至2個の基を示す、ピリジル基、または、置換ピリジル基当該置換基は、独立して置換基群α7から選択される1乃至2個の基を示すを示し、置換基群α6は、C1-C4アルキル基、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基を示す、-基、C3-C4シクロアルキル基、カルボニル基、シアノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示し、置換基群α7は、C1-C2アルキル基、ヒドロキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す]を有する基である、請求項1乃至16のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。Bが、式IIc[式中、B1cは、下記群より選択される基、または、置換された下記群より選択される基当該置換基は、独立して置換基群α8から選択される1個の基を示すを示し、B2cは、フェニル基、または、4-ヒドロキシフェニル基を示し、置換基群α8は、C1-C4アルキル基、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基を示す、シクロプロピル基、メチルカルボニル基、シアノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す]を有する基である、請求項1乃至16のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。Bが、式IId[式中、B1dは、下記群より選択される基、または、置換された下記群より選択される基当該置換基は、置換基群α9から選択される1個の基を示すを示し、置換基群α9は、メチル基、エチル基、および、クロロ基からなる群を示す]を有する基である、請求項1乃至16のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。4-3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-3-4-ヒドロキシフェニル-4-エチルイソキサゾール-5―イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3--4-クロロ-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-4-エチル-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-4-ヒドロキシフェニル-4-メチルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-[2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-4-エチル-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-4-エチル-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-4-クロロ-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸、および;4-{3-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸からなる群より選択される、請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病の治療もしくは予防のための請求項1乃至22のいずれかに記載された医薬組成物。異常脂質血症の治療もしくは予防のための請求項1乃至22のいずれかに記載された医薬組成物。脂質代謝異常症の治療もしくは予防のための請求項1乃至22のいずれかに記載された医薬組成物。本発明者等は、優れた血中脂質レベルの制御作用を有する化合物の研究を行い、特定の構造を有する含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩が、脂肪分解抑制活性、血中脂質レベルの制御作用例えば、NEFAもしくはTGの低下作用、invivo活性、溶解性、経口吸収性、代謝安定性、血中濃度、バイオアベイラビリティーBA、組織移行性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性[例えば、紅潮flushing]等の点で優れた性質を有し、医薬好適には、異常脂質血症または脂質代謝異常症の治療もしくは予防のための医薬として有用であることを見出した。以上の知見に基づき本発明は完成された。本発明は、医薬として有用な新規な含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩;含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、低HDL血症、高コレステロール血症、高LDL血症、高VLDL血症、高TG血症、高脂血症、異常脂質血症dislipidaemia、脂質代謝異常症、動脈硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、心不全、心筋梗塞、心血管疾患、脳卒中、肥満、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害、非アルコール性脂肪性肝炎、神経性食欲不振、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症の治療もしくは予防、または、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬組成物、より好適には、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病の治療もしくは予防のための医薬組成物、さらに好適には、異常脂質血症または脂質代謝異常症の治療もしくは予防好適には、治療のための医薬組成物;疾患好適には、上記疾患の治療もしくは予防好適には、治療のための医薬組成物の製造のための含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩の使用;含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩の薬剤的な有効量を温血動物好適には、ヒトに投与することによる疾患好適には、上記疾患の治療もしくは予防好適には、治療のための方法;および、含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法を提供する。本発明は、一つの側面において以下を提供する。1一般式I[式中、Xを含むAは、含窒素5員芳香族ヘテロシクリル基を示し、Xは、炭素原子または窒素原子を示し、ただし、Aがチアゾリル基である場合を除き、R1は、カルボキシ基、カルボキシメチル基、または、テトラゾリル基を示し、R2は、独立して置換基群αから選択される基を示し、R3は、独立して、フェニル基、置換フェニル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す、5乃至6員芳香族へテロシクリル基、置換5乃至6員芳香族へテロシクリル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す、フェニル基、置換フェニル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す、5乃至6員芳香族へテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族へテロシクリル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示すを示し、mは、0、1、2、または、3を示し、nは、0または1を示し、ただし、mが3であるとき、nは0であり、R4、R5、R6、および、R7は、独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し、Bは、ナフチル基、置換ナフチル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す、9乃至10員芳香族へテロシクリル基、置換9乃至10員芳香族へテロシクリル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す、または、式II[式中、B1およびB2は、独立して、フェニル基、置換フェニル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す、5乃至6員芳香族へテロシクリル基、または、置換5乃至6員芳香族へテロシクリル基当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示すを示す]を有する基を示し、置換基群αは、C1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、-基、ハロゲノ基、-基、C3-C8シクロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノ基、C1-C6アルキルチオ基、C1-C6アルキルスルフィニル基、C1-C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジアミノ基、ホルミルアミノ基、カルボニルアミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシ基、カルボニル基、カルバモイル基、カルボニル基、ジアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、スルホニル基、ジアミノスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。]を有する化合物またはその薬理上許容される塩。2Aが、ピロリル基であり、Xが、炭素原子である、1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。31において、一般式I1を有する化合物またはその薬理上許容される塩。41において、一般式I3[式中、R8aは、水素原子、C1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、-基、ハロゲノ基、-基、C3-C8シクロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルキルスルホニル基、ホルミル基、カルボニル基、カルボニル基、カルバモイル基、カルボニル基、ジアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、スルホニル基、または、ジアミノスルホニル基を示し、R2aは、独立して、C1-C4アルキル基、ハロゲノ基、-基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、ヒドロキシ基、C1-C4アルコキシ基、ホルミル基、カルボニル基、シアノ基、または、ハロゲノ基を示し、kは、0、1、または、2を示す]を有する化合物またはその薬理上許容される塩。5R8aが、水素原子、C1-C4アルキル基、-基、-基、ハロゲノ基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルケニル基、または、C2-C4アルキニル基であり、R2aが、C1-C2アルキル基、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基を示す、C3-C4シクロアルキル基、シアノ基、フルオロ基、または、クロロ基であり、kが、0または1である、4に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。6R8aが、C1-C4アルキル基であり、kが、0である、4に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。7R8aが、エチル基であり、kが、0である、4に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。81において、一般式I4[式中、R3aは、フェニル基、または、置換フェニル基当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至3個の基を示すを示し、置換基群α1は、C1-C2アルキル基、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基を示す、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す]を有する化合物またはその薬理上許容される塩。9R3aが、フェニルメチル基、または、置換フェニルメチル基当該置換基は、独立して置換基群α2から選択される1乃至3個の基を示すであり、置換基群α2は、メチル基、トリフルオロメチル基、および、フルオロ基からなる群を示す、8に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。101において、一般式I2を有する化合物またはその薬理上許容される塩。111において、一般式I5[式中、R8bは、水素原子、C1-C4アルキル基、-基、ハロゲノ基、C3-C6シクロアルキル基、C2-C4アルケニル基、または、C2-C4アルキニル基を示す]を有する化合物またはその薬理上許容される塩。12R8bが、C1-C4アルキル基である、11に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。13R1が、カルボキシ基である、1乃至12のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。14R4、R5、R6、および、R7が、独立して、水素原子、C1-C2アルキル基、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基を示す、フルオロ基、または、クロロ基である、1乃至13のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。15R4、R5、R6、および、R7が、独立して、水素原子またはフルオロ基である、1乃至13のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。16R4およびR5が、独立して、水素原子またはフルオロ基であり、R6およびR7が、水素原子である、1乃至13のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。17Bが、ナフチル基または置換ナフチル基当該置換基は、独立して置換基群α3から選択される1乃至3個の基を示すであり、置換基群α3は、C1-C2アルキル基、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基を示す、ヒドロキシ基、C1-C2アルコキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す、1乃至16のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。18Bが、式IIa[式中、B1aは、フェニル基、置換フェニル基当該置換基は、独立して置換基群α4から選択される1乃至3個の基を示す、5員芳香族へテロシクリル基、または、置換5員芳香族へテロシクリル基当該置換基は、独立して置換基群α4から選択される1乃至3個の基を示すを示し、B2aは、フェニル基、置換フェニル基当該置換基は、独立して置換基群α5から選択される1乃至3個の基を示す、ピリジル基、または、置換ピリジル基当該置換基は、独立して置換基群α5から選択される1乃至3個の基を示すを示し、置換基群α4は、C1-C4アルキル基、ハロゲノ基、-基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、ホルミル基、カルボニル基、シアノ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群を示し、置換基群α5は、C1-C4アルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、C1-C4アルコキシ基、フルオロ基、クロロ基、および、ブロモ基からなる群を示す]を有する基である、1乃至16のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。19Bが、式IIb[式中、B1bは、含窒素5員芳香族へテロシクリル基、または、置換含窒素5員芳香族へテロシクリル基当該置換基は、独立して置換基群α6から選択される1乃至2個の基を示すを示し、B2bは、フェニル基、置換フェニル基当該置換基は、独立して置換基群α7から選択される1乃至2個の基を示す、ピリジル基、または、置換ピリジル基当該置換基は、独立して置換基群α7から選択される1乃至2個の基を示すを示し、置換基群α6は、C1-C4アルキル基、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基を示す、-基、C3-C4シクロアルキル基、カルボニル基、シアノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示し、置換基群α7は、C1-C2アルキル基、ヒドロキシ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す]を有する基である、1乃至16のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。20Bが、式IIc[式中、B1cは、下記群より選択される基、または、置換された下記群より選択される基当該置換基は、独立して置換基群α8から選択される1個の基を示すを示し、B2cは、フェニル基、または、4-ヒドロキシフェニル基を示し、置換基群α8は、C1-C4アルキル基、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基を示す、シクロプロピル基、メチルカルボニル基、シアノ基、フルオロ基、および、クロロ基からなる群を示す]を有する基である、1乃至16のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。21Bが、式IId[式中、B1dは、下記群より選択される基、または、置換された下記群より選択される基当該置換基は、置換基群α9から選択される1個の基を示すを示し、置換基群α9は、メチル基、エチル基、および、クロロ基からなる群を示す]を有する基である、1乃至16のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。224-3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-3-4-ヒドロキシフェニル-4-エチルイソキサゾール-5―イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-4-クロロ-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-4-エチル-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-4-ヒドロキシフェニル-4-メチルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-[2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-4-エチル-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-4-エチル-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-4-クロロ-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸;4-{3-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸、および;4-{3-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸からなる群より選択される、1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。本発明において、上記22に示された実施例13、22、25、33、35、38、39、40、41、46、62、および、63の化合物は好適である。本発明の一般式Iにおいて上記1乃至21に示された各基の任意の組合せは好適であり、例えば、下記の組合せは好適である。23A、R2a、R8a、k:4;R1:13;R4、R5、R6、R7:14;B:18。24A、R2a、R8a、k:5;R1:13;R4、R5、R6、R7:15;B:19。25A、R2a、R8a、k:6;R1:13;R4、R5、R6、R7:16;B:20。26A、R2a、R8a、k:7;R1:13;R4、R5、R6、R7:16;B:21。27A、R2a、R8a、k:7;R1:13;R4、R5、R6、R7:16;B:17。また、本発明は、一つの側面において以下を提供する。281乃至22のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。29高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病の治療もしくは予防のための28に記載された医薬組成物。30異常脂質血症の治療もしくは予防のための28に記載された医薬組成物。31脂質代謝異常症の治療もしくは予防のための28に記載された医薬組成物。32疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物を製造するための1乃至22のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩の使用。33疾患が、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病である、32に記載された使用。34疾患が、異常脂質血症である、32に記載された使用。35疾患が、脂質代謝異常症である、32に記載された使用。361乃至22のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩の薬剤的な有効量を温血動物に投与することによる疾患の治療もしくは予防のための方法。37疾患が、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病である、36に記載された方法。38疾患が、異常脂質血症である、36に記載された方法。39疾患が、脂質代謝異常症である、36に記載された方法。40疾患の治療もしくは予防のための方法における使用のための、1乃至22のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。4140において、疾患が、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病である、1乃至22のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。4240において、疾患が、異常脂質血症である、1乃至22のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。4340において、疾患が、脂質代謝異常症である、1乃至22のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。本発明の一般式Iにおいて、含窒素5員芳香族へテロシクリル基は、1個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される1乃至3個の原子を含有してもよい5員芳香族複素環基を示し、例えば、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、または、チアジアゾリル基であり得る。Aにおける含窒素5員芳香族へテロシクリル基は、好適には、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、または、イソチアゾリル基であり、より好適には、ピロリル基、ピラゾリル基、または、イミダゾリル基であり、さらに好適には、ピロリル基またはピラゾリル基であり、最も好適には、ピロリル基である。5乃至6員芳香族へテロシクリル基は、窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される1乃至4個の原子を含有する5乃至6員芳香族複素環基を示し、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、または、ピラジニル基であり得る。R3およびR3aにおける5乃至6員芳香族へテロシクリル基は、好適には、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、または、ピリジル基であり、より好適には、ピリジル基である。B1における5乃至6員芳香族へテロシクリル基は、好適には、5員芳香族へテロシクリル基であり、より好適には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、または、チアジアゾリル基であり、さらに好適には、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、または、チアジアゾリル基であり、さらにより好適には、イソキサゾリル基またはチアゾリル基である。B2における5乃至6員芳香族へテロシクリル基は、好適には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、または、ピリジル基であり、より好適には、フリル基、チエニル基、または、ピリジル基であり、さらに好適には、ピリジル基である。フェニル基は、1個のフェニル基で置換された下記C1-C6アルキル基を示し、例えば、フェニルメチル基ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、または、フェニルヘキシル基であり得、好適には、フェニル基であり、より好適には、フェニル基であり、最も好適には、フェニルメチル基である。5乃至6員芳香族へテロシクリル基は、1個の上記5乃至6員芳香族へテロシクリル基で置換された下記C1-C6アルキル基を示し、好適には、5乃至6員芳香族へテロシクリル基であり、より好適には、5乃至6員芳香族へテロシクリル基であり、さらに好適には、ピロリルメチル基、ピロリルエチル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリルエチル基、オキサゾリルメチル基、オキサゾリルエチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルエチル基、トリアゾリルメチル基、トリアゾリルエチル基、ピリジルメチル基、または、ピリジルエチル基であり、さらにより好適には、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、トリアゾリルメチル基、または、ピリジルメチル基である。C1-C6アルキル基は、1乃至6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、1-プロピル基、2-プロピル基、1-ブチル基、2-ブチル基、2-メチル-1-プロピル基、2-メチル-2-プロピル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、3-メチル-1-ブチル基、2-メチル-1-ブチル基、2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-2-ブチル基、22-ジメチル-1-プロピル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、2-メチル-1-ペンチル基、3-メチル-1-ペンチル基、2-エチル-1-ブチル基、22-ジメチル-1-ブチル基、または、23-ジメチル-1-ブチル基であり得、好適には、C1-C4アルキル基であり、より好適には、C1-C2アルキル基であり、最も好適には、メチル基である。また、R2の中の1個、R8aおよびR8bにおけるC1-C6アルキル基は、好適には、C1-C5アルキル基であり、より好適には、C1-C4アルキル基であり、さらに好適には、C2-C4アルキル基であり、最も好適には、エチル基である。ハロゲノ基は、同一または異なる1乃至7個の下記ハロゲノ基で置換された上記C1-C6アルキル基を示し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、2-フルオロエチル基、2-ブロモエチル基、2-クロロエチル基、2-ヨードエチル基、22-ジフルオロエチル基、222-トリフルオロエチル基、トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、3-フルオロプロピル基、333-トリフルオロプロピル基、3-クロロプロピル基、4-フルオロブチル基、444-トリフルオロブチル基、5-フルオロペンチル基、555-トリフルオロペンチル基、6-フルオロヘキシル基、または、666-トリフルオロヘキシル基であり得、好適には、ハロゲノ基であり、より好適には、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至7個の基を示すであり、さらに好適には、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基を示すであり、さらにより好適には、トリフルオロメチル基、222-トリフルオロエチル基、または、ペンタフルオロエチル基であり、最も好適には、トリフルオロメチル基である。また、R2の中の1個、R8aおよびR8bにおけるハロゲノ基は、好適には、ハロゲノ基であり、より好適には、ハロゲノ基であり、さらに好適には、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至7個の基を示すであり、さらにより好適には、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至7個の基を示すである。C1-C6アルコキシ基は、1個の上記C1-C6アルキル基で置換されたヒドロキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、1-プロポキシ基、2-プロポキシ基、1-ブトキシ基、2-ブトキシ基、2-メチル-1-プロポキシ基、2-メチル-2-プロポキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基、2-メチル-2-ブトキシ基、3-メチル-2-ブトキシ基、1-ヘキシルオキシ基、2-ヘキシルオキシ基、3-ヘキシルオキシ基、2-メチル-1-ペンチルオキシ基、3-メチル-1-ペンチルオキシ基、2-エチル-1-ブトキシ基、22-ジメチル-1-ブトキシ基、または、23-ジメチル-1-ブトキシ基であり得、好適には、C1-C4アルコキシ基であり、より好適には、C1-C2アルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。また、R2の中の1個におけるC1-C6アルコキシ基は、好適には、C1-C5アルコキシ基であり、より好適には、C1-C4アルコキシ基であり、さらに好適には、C2-C4アルコキシ基である。ハロゲノ基は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基であり得、好適には、フルオロ基、クロロ基、または、ブロモ基であり、より好適には、フルオロ基またはクロロ基であり、最も好適には、フルオロ基である。9乃至10員芳香族へテロシクリル基は、窒素原子、酸素原子、および、硫黄原子からなる群より選択される1乃至4個の原子を含有する9乃至10員芳香族複素環基を示し、例えば、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、または、キナゾリニル基であり得、好適には、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、または、キナゾリニル基である。ヒドロキシ基は、1個のヒドロキシ基で置換された上記C1-C6アルキル基を示し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基、または、ヒドロキシ基であり得、好適には、ヒドロキシ基であり、より好適には、ヒドロキシ基であり、最も好適には、ヒドロキシメチル基である。また、R2の中の1個、R8aおよびR8bにおけるヒドロキシ基は、好適には、ヒドロキシ基であり、より好適には、ヒドロキシ基であり、さらに好適には、ヒドロキシ基である。C1-C6アルコキシ-基は、1個の上記C1-C6アルコキシ基で置換された上記C1-C6アルキル基を示し、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、または、メトキシヘキシル基であり得、好適には、C1-C4アルコキシ-基であり、より好適には、C1-C2アルコキシ-基である。また、R2の中の1個、R8aおよびR8bにおけるC1-C6アルコキシ-基は、好適には、C1-C4アルコキシ-基であり、より好適には、C1-C2アルコキシ-基であり、さらに好適には、C1-C2アルコキシ-基である。-基は、1個の下記C3-C8シクロアルキル基で置換された上記C1-C6アルキル基を示し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルプロピル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロプロピルブチル基、シクロブチルブチル基、シクロプロピルペンチル基、または、シクロプロピルヘキシル基であり得、好適には、-基であり、より好適には、-基である。また、R2の中の1個およびR8aにおける-基は、好適には、-基であり、より好適には、-基であり、さらに好適には、-基である。C3-C8シクロアルキル基は、3乃至8個の炭素原子を有する環状アルキル基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、または、シクロオクチル基であり得、好適には、C3-C6シクロアルキル基であり、より好適には、C3-C5シクロアルキル基であり、さらに好適には、C3-C4シクロアルキル基であり、最も好適には、シクロプロピル基である。C2-C6アルケニル基は、2乃至6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を示し、1個以上の炭素-炭素二重結合を有していてもよく、例えば、ビニル基、2-プロペニル基アリル基、2-ブテニル基、2-ペンテニル基、3-メチル-2-ブテニル基、2-ヘキセニル基、または、3-メチル-2-ペンテニル基であり得、好適には、C2-C4アルケニル基であり、より好適には、C2-C3アルケニル基である。また、R2の中の1個、R8aおよびR8bにおけるC2-C6アルケニル基は、好適には、C2-C5アルケニル基であり、より好適には、C2-C4アルケニル基である。C2-C6アルキニル基は、2乃至6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基を示し、1個以上の炭素-炭素三重結合を有していてもよく、例えば、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、1-ペンチニル基、2-ペンチニル基、または、1-ヘキシニル基であり得、好適には、C2-C4アルキニル基であり、より好適には、C2-C3アルキニル基である。また、R2の中の1個、R8aおよびR8bにおけるC2-C6アルキニル基は、好適には、C2-C5アルキニル基であり、より好適には、C2-C4アルキニル基である。ハロゲノ基は、1乃至7個の上記ハロゲノ基で置換された上記C1-C6アルコキシ基を示し、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、2-フルオロエトキシ基、2-ブロモエトキシ基、2-クロロエトキシ基、2-ヨードエトキシ基、22-ジフルオロエトキシ基、222-トリフルオロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、3-フルオロプロポキシ基、333-トリフルオロプロポキシ基、3-クロロプロポキシ基、4-フルオロブトキシ基、444-トリフルオロブトキシ基、5-フルオロペンチルオキシ基、555-トリフルオロペンチルオキシ基、6-フルオロヘキシルオキシ基、または、666-トリフルオロヘキシルオキシ基であり得、好適には、ハロゲノ基であり、より好適には、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至7個の基を示すであり、さらに好適には、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至5個の基を示すであり、さらにより好適には、トリフルオロメトキシ基、222-トリフルオロエトキシ基、または、ペンタフルオロエトキシ基であり、最も好適には、トリフルオロメトキシ基である。また、R2の中の1個におけるハロゲノ基は、好適には、ハロゲノ基であり、より好適には、ハロゲノ基であり、さらに好適には、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至7個の基を示すであり、さらにより好適には、ハロゲノ基当該ハロゲノ基は、フルオロ基およびクロロ基からなる群より選択される1乃至7個の基を示すである。C1-C6アルキルチオ基は、1個の上記C1-C6アルキル基で置換されたメルカプト基を示し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、1-プロピルチオ基、2-プロピルチオ基、1-ブチルチオ基、2-ブチルチオ基、2-メチル-1-プロピルチオ基、2-メチル-2-プロピルチオ基、1-ペンチルチオ基、2-ペンチルチオ基、3-ペンチルチオ基、2-メチル-2-ブチルチオ基、3-メチル-2-ブチルチオ基、1-ヘキシルチオ基、2-ヘキシルチオ基、3-ヘキシルチオ基、2-メチル-1-ペンチルチオ基、3-メチル-1-ペンチルチオ基、2-エチル-1-ブチルチオ基、22-ジメチル-1-ブチルチオ基、または、23-ジメチル-1-ブチルチオ基であり得、好適には、C1-C4アルキルチオ基であり、より好適には、C1-C2アルキルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。また、R2の中の1個におけるC1-C6アルキルチオ基は、好適には、C1-C5アルキルチオ基であり、より好適には、C1-C4アルキルチオ基であり、さらに好適には、C2-C4アルキルチオ基である。C1-C6アルキルスルフィニル基は、1個の上記C1-C6アルキル基で置換されたスルフィニル基SOを示し、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、1-プロピルスルフィニル基、2-プロピルスルフィニル基、1-ブチルスルフィニル基、2-ブチルスルフィニル基、2-メチル-1-プロピルスルフィニル基、2-メチル-2-プロピルスルフィニル基、1-ペンチルスルフィニル基、2-ペンチルスルフィニル基、3-ペンチルスルフィニル基、2-メチル-2-ブチルスルフィニル基、3-メチル-2-ブチルスルフィニル基、1-ヘキシルスルフィニル基、2-ヘキシルスルフィニル基、3-ヘキシルスルフィニル基、2-メチル-1-ペンチルスルフィニル基、3-メチル-1-ペンチルスルフィニル基、2-エチル-1-ブチルスルフィニル基、22-ジメチル-1-ブチルスルフィニル基、または、23-ジメチル-1-ブチルスルフィニル基であり得、好適には、C1-C4アルキルスルフィニル基であり、より好適には、C1-C2アルキルスルフィニル基であり、最も好適には、メチルスルフィニル基である。また、R2の中の1個におけるC1-C6アルキルスルフィニル基は、好適には、C1-C5アルキルスルフィニル基であり、より好適には、C1-C4アルキルスルフィニル基であり、さらに好適には、C2-C4アルキルスルフィニル基である。C1-C6アルキルスルホニル基は、1個の上記C1-C6アルキル基で置換されたスルホニル基SO2を示し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、1-プロパンスルホニル基、2-プロパンスルホニル基、1-ブタンスルホニル基、2-ブタンスルホニル基、2-メチル-1-プロパンスルホニル基、2-メチル-2-プロパンスルホニル基、1-ペンタンスルホニル基、2-ペンタンスルホニル基、3-ペンタンスルホニル基、2-メチル-2-ブタンスルホニル基、3-メチル-2-ブタンスルホニル基、1-ヘキサンスルホニル基、2-ヘキサンスルホニル基、3-ヘキサンスルホニル基、2-メチル-1-ペンタンスルホニル基、3-メチル-1-ペンタンスルホニル基、2-エチル-1-ブタンスルホニル基、22-ジメチル-1-ブタンスルホニル基、または、23-ジメチル-1-ブタンスルホニル基であり得、好適には、C1-C4アルキルスルホニル基であり、より好適には、C1-C2アルキルスルホニル基であり、最も好適には、メタンスルホニル基である。また、R2の中の1個およびR8aにおけるC1-C6アルキルスルホニル基は、好適には、C1-C5アルキルスルホニル基であり、より好適には、C1-C4アルキルスルホニル基であり、さらに好適には、C2-C4アルキルスルホニル基である。C1-C6アルキルアミノ基は、1個の上記C1-C6アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、1-プロピルアミノ基、2-プロピルアミノ基、1-ブチルアミノ基、2-ブチルアミノ基、2-メチル-1-プロピルアミノ基、2-メチル-2-プロピルアミノ基、1-ペンチルアミノ基、2-ペンチルアミノ基、3-ペンチルアミノ基、1-ヘキシルアミノ基、2-ヘキシルアミノ基、または、3-ヘキシルアミノ基であり得、好適には、C1-C4アルキルアミノ基であり、より好適には、C1-C2アルキルアミノ基であり、最も好適には、メチルアミノ基である。また、R2の中の1個におけるC1-C6アルキルアミノ基は、好適には、C1-C5アルキルアミノ基であり、より好適には、C1-C4アルキルアミノ基であり、さらに好適には、C2-C4アルキルアミノ基である。ジアミノ基は、同一または異なる2個の上記C1-C6アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基[例えば、N-メチル-N-アミノ基等]、メチルブチルアミノ基[例えば、N--N-メチルアミノ基等]、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基例えば、N-エチル-N-アミノ基等、エチルブチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、プロピルブチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、または、ジヘキシルアミノ基であり得、好適には、ジアミノ基であり、より好適には、ジアミノ基であり、最も好適には、ジメチルアミノ基である。また、R2の中の1個におけるジアミノ基は、好適には、ジアミノ基であり、より好適には、ジアミノ基であり、さらに好適には、ジアミノ基である。カルボニルアミノ基は、1個の下記カルボニル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、1-プロピルカルボニルアミノ基、2-プロピルカルボニルアミノ基、1-ブチルカルボニルアミノ基、2-ブチルカルボニルアミノ基、2-メチル-1-プロピルカルボニルアミノ基、2-メチル-2-プロピルカルボニルアミノ基、1-ペンチルカルボニルアミノ基、2-ペンチルカルボニルアミノ基、3-ペンチルカルボニルアミノ基、2-メチル-2-ブチルカルボニルアミノ基、3-メチル-2-ブチルカルボニルアミノ基、1-ヘキシルカルボニルアミノ基、2-ヘキシルカルボニルアミノ基、3-ヘキシルカルボニルアミノ基、2-メチル-1-ペンチルカルボニルアミノ基、3-メチル-1-ペンチルカルボニルアミノ基、2-エチル-1-ブチルカルボニルアミノ基、22-ジメチル-1-ブチルカルボニルアミノ基、または、23-ジメチル-1-ブチルカルボニルアミノ基であり得、好適には、カルボニルアミノ基であり、より好適には、カルボニルアミノ基であり、最も好適には、メチルカルボニルアミノ基である。また、R2の中の1個におけるカルボニルアミノ基は、好適には、カルボニルアミノ基であり、より好適には、カルボニルアミノ基であり、さらに好適には、カルボニルアミノ基である。カルボニルアミノ基は、1個の下記カルボニル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、1-プロポキシカルボニルアミノ基、2-プロポキシカルボニルアミノ基、1-ブトキシカルボニルアミノ基、2-ブトキシカルボニルアミノ基、2-メチル-1-プロポキシカルボニルアミノ基、2-メチル-2-プロポキシカルボニルアミノ基、1-ペンチルオキシカルボニルアミノ基、2-ペンチルオキシカルボニルアミノ基、3-ペンチルオキシカルボニルアミノ基、2-メチル-2-ブトキシカルボニルアミノ基、3-メチル-2-ブトキシカルボニルアミノ基、1-ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、2-ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、3-ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、2-メチル-1-ペンチルオキシカルボニルアミノ基、3-メチル-1-ペンチルオキシカルボニルアミノ基、2-エチル-1-ブトキシカルボニルアミノ基、22-ジメチル-1-ブトキシカルボニルアミノ基、または、23-ジメチル-1-ブトキシカルボニルアミノ基であり得、好適には、カルボニルアミノ基であり、より好適には、カルボニルアミノ基であり、最も好適には、メトキシカルボニルアミノ基である。また、R2の中の1個におけるカルボニルアミノ基は、好適には、カルボニルアミノ基であり、より好適には、カルボニルアミノ基であり、さらに好適には、カルボニルアミノ基である。C1-C6アルキルスルホニルアミノ基は、1個の上記C1-C6アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、1-プロパンスルホニルアミノ基、2-プロパンスルホニルアミノ基、1-ブタンスルホニルアミノ基、2-ブタンスルホニルアミノ基、2-メチル-1-プロパンスルホニルアミノ基、2-メチル-2-プロパンスルホニルアミノ基、1-ペンタンスルホニルアミノ基、2-ペンタンスルホニルアミノ基、3-ペンタンスルホニルアミノ基、2-メチル-2-ブタンスルホニルアミノ基、3-メチル-2-ブタンスルホニルアミノ基、1-ヘキサンスルホニルアミノ基、2-ヘキサンスルホニルアミノ基、3-ヘキサンスルホニルアミノ基、2-メチル-1-ペンタンスルホニルアミノ基、3-メチル-1-ペンタンスルホニルアミノ基、2-エチル-1-ブタンスルホニルアミノ基、22-ジメチル-1-ブタンスルホニルアミノ基、または、23-ジメチル-1-ブタンスルホニルアミノ基であり得、好適には、C1-C4アルキルスルホニルアミノ基であり、より好適には、C1-C2アルキルスルホニルアミノ基であり、最も好適には、メタンスルホニルアミノ基である。また、R2の中の1個におけるC1-C6アルキルスルホニルアミノ基は、好適には、C1-C5アルキルスルホニルアミノ基であり、より好適には、C1-C4アルキルスルホニルアミノ基であり、さらに好適には、C2-C4アルキルスルホニルアミノ基である。カルボニル基は、1個の上記C1-C6アルキル基で置換されたカルボニル基を示し、例えば、メチルカルボニル基アセチル基、エチルカルボニル基、1-プロピルカルボニル基、2-プロピルカルボニル基、1-ブチルカルボニル基、2-ブチルカルボニル基、2-メチル-1-プロピルカルボニル基、2-メチル-2-プロピルカルボニル基、1-ペンチルカルボニル基、2-ペンチルカルボニル基、3-ペンチルカルボニル基、2-メチル-2-ブチルカルボニル基、3-メチル-2-ブチルカルボニル基、1-ヘキシルカルボニル基、2-ヘキシルカルボニル基、3-ヘキシルカルボニル基、2-メチル-1-ペンチルカルボニル基、3-メチル-1-ペンチルカルボニル基、2-エチル-1-ブチルカルボニル基、22-ジメチル-1-ブチルカルボニル基、または、23-ジメチル-1-ブチルカルボニル基であり得、好適には、カルボニル基であり、より好適には、カルボニル基であり、最も好適には、メチルカルボニル基である。また、R2の中の1個およびR8aにおけるカルボニル基は、好適には、カルボニル基であり、より好適には、カルボニル基であり、さらに好適には、カルボニル基である。カルボニル基は、1個の上記C1-C6アルコキシ基で置換されたカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、1-プロポキシカルボニル基、2-プロポキシカルボニル基、1-ブトキシカルボニル基、2-ブトキシカルボニル基、2-メチル-1-プロポキシカルボニル基、2-メチル-2-プロポキシカルボニル基、1-ペンチルオキシカルボニル基、2-ペンチルオキシカルボニル基、3-ペンチルオキシカルボニル基、2-メチル-2-ブトキシカルボニル基、3-メチル-2-ブトキシカルボニル基、1-ヘキシルオキシカルボニル基、2-ヘキシルオキシカルボニル基、3-ヘキシルオキシカルボニル基、2-メチル-1-ペンチルオキシカルボニル基、3-メチル-1-ペンチルオキシカルボニル基、2-エチル-1-ブトキシカルボニル基、22-ジメチル-1-ブトキシカルボニル基、または、23-ジメチル-1-ブトキシカルボニル基であり得、好適には、カルボニル基であり、より好適には、カルボニル基であり、最も好適には、メトキシカルボニル基である。また、R2の中の1個およびR8aにおけるカルボニル基は、好適には、カルボニル基であり、より好適には、カルボニル基であり、さらに好適には、カルボニル基である。カルボニル基は、1個の上記C1-C6アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基を示し、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、1-プロピルアミノカルボニル基、2-プロピルアミノカルボニル基、1-ブチルアミノカルボニル基、2-ブチルアミノカルボニル基、2-メチル-1-プロピルアミノカルボニル基、2-メチル-2-プロピルアミノカルボニル基、1-ペンチルアミノカルボニル基、2-ペンチルアミノカルボニル基、3-ペンチルアミノカルボニル基、1-ヘキシルアミノカルボニル基、2-ヘキシルアミノカルボニル基、または、3-ヘキシルアミノカルボニル基であり得、好適には、カルボニル基であり、より好適には、カルボニル基であり、最も好適には、メチルアミノカルボニル基である。また、R2の中の1個およびR8aにおけるカルボニル基は、好適には、カルボニル基であり、より好適には、カルボニル基であり、さらに好適には、カルボニル基である。ジアミノカルボニル基は、1個の上記ジアミノ基で置換されたカルボニル基を示し、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基[例えば、N-メチル-N-アミノカルボニル基等]、メチルブチルアミノカルボニル基[例えば、N--N-メチルアミノカルボニル基等]、メチルペンチルアミノカルボニル基、メチルヘキシルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミノカルボニル基例えば、N-エチル-N-アミノカルボニル基等、エチルブチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、プロピルブチルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基、または、ジヘキシルアミノカルボニル基であり得、好適には、ジアミノカルボニル基であり、より好適には、ジアミノカルボニル基であり、最も好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。また、R2の中の1個およびR8aにおけるジアミノカルボニル基は、好適には、ジアミノカルボニル基であり、より好適には、ジアミノカルボニル基であり、さらに好適には、ジアミノカルボニル基である。スルホニル基は、1個の上記C1-C6アルキルアミノ基で置換されたスルホニル基SO2を示し、例えば、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、または、3-ヘキシルアミノスルホニル基であり得、好適には、スルホニル基であり、より好適には、スルホニル基であり、最も好適には、スルホニル基である。また、R2の中の1個およびR8aにおけるスルホニル基は、好適には、スルホニル基であり、より好適には、スルホニル基であり、さらに好適には、スルホニル基である。ジアミノスルホニル基は、1個の上記ジアミノ基で置換されたスルホニル基SO2を示し、例えば、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基[例えば、N-メチル-N-アミノスルホニル基等]、スルホニル基[例えば、N--N-メチルアミノスルホニル基等]、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基例えば、N-エチル-N-アミノスルホニル基等、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、スルホニル基、または、スルホニル基であり得、好適には、ジアミノスルホニル基であり、より好適には、ジアミノスルホニル基であり、最も好適には、スルホニル基である。また、R2の中の1個およびR8aにおけるジアミノスルホニル基は、好適には、ジアミノスルホニル基であり、より好適には、ジアミノスルホニル基であり、さらに好適には、ジアミノスルホニル基である。mおよびnは、それぞれR2およびR3の数を示す。mは、0、1、2、または、3を示し、好適には、0、1、または、2であり、より好適には、1または2であり、最も好適には、1である。nは、0または1を示す。好適には、mが1または2であるときnは0であり、mが0であるときnは1である。mが3であるとき、nは0である。Xは、Aを形成する原子であり、炭素原子または窒素原子を示し、好適には、炭素原子である。一般式Iにおいて、式IIIを有する基は、好適には、式III1またはIII2を有する基であり、より好適には、式III3、III4、またはIII5を有する基であり、さらに好適には、式III3またはIII4を有する基であり、最も好適には、式III3を有する基である。また、一般式Iにおいて、上記式IIIを有する基は、好適には、式III6、III7、またはIII8を有する基であり、さらに好適には、式III6またはIII7を有する基であり、最も好適には、式III6を有する基である。本発明の一般式Iを有する化合物は酸性基を有し、塩基と組合わされて塩を形成することができ、これらの塩は、本発明に包含される。これらの塩は、例えば、金属塩、無機アミン塩、有機アミン塩、または、アミノ酸塩であり得る。金属塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;鉄塩;亜鉛塩;銅塩;ニッケル塩;または、コバルト塩であり得る。無機アミン塩は、例えば、アンモニウム塩であり得る。有機アミン塩は、例えば、モルホリン塩、グルコサミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジエタノールアミン塩、ピペラジン塩、または、テトラメチルアンモニウム塩であり得る。アミノ酸塩は、例えば、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、または、アスパラギン酸塩であり得る。本発明の一般式Iを有する化合物が塩基性基を有する場合、酸と組合わされて塩を形成することができ、これらの塩は、本発明に包含される。これらの塩は、例えば、無機酸塩、有機酸塩、または、スルホン酸塩であり得る。無機酸塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、または、リン酸塩であり得る。有機酸塩は、例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、フタル酸塩、または、トリフルオロ酢酸塩であり得る。スルホン酸塩は、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、24-ジメチルベンゼンスルホン酸塩、246-トリメチルベンゼンスルホン酸塩、4-エチルベンゼンスルホン酸塩、または、ナフタレンスルホン酸塩であり得る。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩は、水和物または溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩が少なくとも1個の不斉中心、炭素-炭素二重結合等を有する場合、光学異性体エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むまたは幾何異性体が存在し得、これらの異性体およびそれらの混合物は、式Iのような単一の式で記載される。本発明は、これらの異性体および任意の割合のそれらの混合物ラセミ体を含むを包含する。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩は、それを構成する1個以上の原子が非天然の比率で同位体原子に置換された同位体化合物を形成することができる。同位体原子は、放射性または非放射性であり得、例えば、重水素2H;D、トリチウム3H;T、炭素-1414C、ヨウ素-125125Iなどである。放射性の同位体原子で標識された化合物は、疾患の治療または予防薬、研究用試薬例えば、アッセイ用試薬、診断薬例えば、画像診断薬などとして使用され得る。本発明は、放射性または非放射性の同位体化合物を包含する。本発明の一般式Iを有する化合物は、以下のA法からT法にしたがって製造することができる。以下、一般式Iを有する化合物を化合物Iともいう。他の式の場合も同様である。上記A法からT法の化合物の構造式において、R4、R5、R6、R7および、Bは、式Iにおけるものと同意義を示し、Baは、Bのうちヒドロキシ基を有する基からヒドロキシ基を除いた部分を示し、Bbは、B2のうちヒドロキシ基を有する基からヒドロキシ基を除いた部分を示し、Raは、R2またはR3と同意義を示し但し、窒素原子に結合できない基を除く、RbおよびRcは、R2またはR3と同意義を示し、Rdは、Rdに結合するメチレン基と一緒となってR2またはR3と同意義を示し、Reは、水素原子または低級アルキル基を示し、Rfは、置換基群αより選択され、かつ、パラジウム触媒存在下での炭素-炭素結合形成反応に使用され得る基例えば、ビニル基、シクロプロピル基などを示し、RgおよびRhは、独立して、置換基群αより選択される基を示し、Riは、水素原子またはフッ素原子を示し、Xaは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、または、p-トルエンスルホニルオキシ基を示し、Xbは、ブロモ基、ヨード基、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Alyは、アリル基を示し、Bnは、ベンジル基を示し、Bocは、tertブトキシカルボニル基を示し、tBuは、2-メチル-2-プロピル基を示し、PMBは、p-メトキシベンジル基を示す。下記A法からT法の各工程の反応において、反応基質となる化合物が、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて、それらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行なってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、TWGreenePGWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisThirdEdition1999JohnWileySonsIncに記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された方法のような周知の方法にしたがって行うことができる。下記A法からT法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類;酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類;アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類;メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノールのようなアルコール類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類;水;および、これらの混合物からなる。下記A法からT法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸からなる。下記A法からT法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物;水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド;リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド;リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド;n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムのようなアルキルリチウム;および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、4-ピリジン、4-ピロリジノピリジン、26-ジ-4-メチルピリジン、キノリン、NN-ジメチルアニリン、NN-ジエチルアニリン、15-ジアザビシクロ430ノナ-5-エンDBN、14-ジアザビシクロ222オクタンDABCO、18-ジアザビシクロ540ウンデカ-7-エンDBUのような有機アミンからなる。下記A法からT法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。下記A法からT法の各工程の反応において、各工程の目的化合物は、反応終了後、周知の方法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、i必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、ii反応混合物に水および水と混和しない溶媒例えば、酢酸エチル等を加えて目的化合物を抽出し、iii有機層を水洗して無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、iv溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて、再結晶、再沈澱、シリカゲルカラムクロマトグラフィーのような周知の方法にしたがって精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。A法A法は、化合物Iに包含される化合物IaまたはIbを製造する方法である。A-1工程A-1工程は、化合物1を塩基の存在下にて、化合物2と反応させる工程である。化合物1および化合物2は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。A-1工程において、塩基の代わりに過剰量の化合物2を用いることもできる。使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテルまたはt-ブチルメチルエーテルである。反応温度は、好適には、-20乃至50°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。A-2工程A-2工程は、化合物3を化合物4と反応させる工程である。化合物4は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。反応温度は、好適には、-20乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。A-3工程A-3工程は、A-2工程で得られた化合物を塩基で処理する工程である。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。反応温度は、好適には、-20乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。A-4工程A-4工程は、化合物5を酸で処理する工程である。使用される酸は、好適には、塩酸である。使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、14-ジオキサンである。反応温度は、好適には、-20乃至150°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。A-5工程A-5工程は、化合物6を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物7aと反応させる工程である。化合物7aは、公知であるか、公知の化合物から容易に製造することができるか、または、I法、J法もしくはK法により製造することができる。使用される縮合剤は、カルボキシ基のアミド化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、O--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、O--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTUのようなテトラメチルウロニウム化合物であり、最も好適には、O--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。反応温度は、好適には、-20乃至100°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至6時間である。A-6工程A-6工程は、化合物8を塩基の存在下にて加水分解する工程である。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、より好適には、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、または、これらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール、または、これらの混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物である。A-6工程は、水の存在下にて行われる。反応温度は、好適には、-20乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。A-7工程A-7工程は、化合物Iaにおけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。使用される試薬は、メトキシ基をヒドロキシ基に変換し得るものであれば限定はなく、好適には、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素のようなハロゲン化ホウ素、または、ヨウ化トリメチルシリルであり、最も好適には、三臭化ホウ素である。使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。反応温度は、好適には、-20乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。A法において、化合物7aの代わりに化合物7を用いることにより、化合物Iに包含される化合物Imを製造することができる。B法B法は、化合物Iに包含される化合物Ibを製造する方法である。B-1工程B-1工程は、化合物5を塩基の存在下にて、化合物9と反応させる工程である。化合物9は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。B-1工程は、A-5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。B-2工程B-2工程は、酸の存在下にて化合物10をシラン化合物で処理して、化合物10のp-メトキシベンジル基を除去する工程である。使用されるシラン化合物は、p-メトキシベンジル基を除去し得るものであれば限定はなく、好適には、トリアルキルシランであり、最も好適には、トリエチルシランである。使用される酸は、好適には、有機酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。反応温度は、好適には、-20乃至50°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。B-3工程B-3工程は、B-2工程で得られた化合物を塩基の存在下にて加水分解する工程である。B-3工程は、A-6工程と同様の方法にしたがって行うことができる。C法C法は、化合物Iに包含される化合物IcまたはIdを製造する方法である。C-1工程C-1工程は、化合物11を塩基の存在下にて、アミノアセトニトリルと反応させる工程である。化合物11は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。反応温度は、好適には、0乃至150°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至6時間である。C-2工程C-2工程は、化合物12を塩基で処理する工程である。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシドであり、最も好適には、ナトリウムエトキシドである。使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、6時間乃至3日間である。C-2工程において、化合物13は、フリー体のアミンとして得ることもできる。C-3工程C-3工程は、化合物13を塩基の存在下にて、ジtert-ブチルジカーボネートと反応させる工程である。使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンおよび4-ピリジンの混合物である。使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。反応温度は、好適には、-20乃至50°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。C-4工程C-4工程は、化合物14を塩基の存在下にて、化合物15と反応させる工程である。化合物15は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、ニトリル類またはアミド類であり、より好適には、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドである。反応温度は、好適には、-20乃至100°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至2時間である。C-5工程C-5工程は、化合物16を酸で処理して、化合物16のtert-ブトキシカルボニル基を除去する工程である。使用される酸は、好適には、塩化水素の有機溶媒溶液であり、最も好適には、塩化水素-酢酸エチル溶液である。使用される溶媒は、好適には、エステル類であり、最も好適には、酢酸エチルである。反応温度は、好適には、0乃至50°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。C-5工程において、化合物17は、フリー体のアミンとして得ることもできる。C-6工程C-6工程は、化合物17を塩基の存在下にて、化合物7aと反応させる工程である。C-6工程は、A-5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。C-7工程C-7工程は、化合物18を塩基の存在下にて加水分解する工程である。C-7工程は、A-6工程と同様の方法にしたがって行うことができる。C-8工程C-8工程は、化合物Icにおけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。C-8工程は、A-7工程と同様の方法にしたがって行うことができる。C法における化合物17から化合物Idの製造は、化合物9を用いてB法と同様の方法にしたがって行うこともできる。C法において、化合物7aの代わりに化合物7を用いることにより、化合物Iに包含される化合物Inを製造することができる。D法D法は、化合物Iに包含される化合物IeまたはIfを製造する方法である。D-1工程D-1工程は、化合物19を酸の存在下にて、化合物2と反応させる工程である。化合物19は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される酸は、好適には、有機酸であり、最も好適には、酢酸である。使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。反応温度は、好適には、0乃至150°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。D-2工程D-2工程は、化合物20を化合物21と反応させる工程である。化合物21は、酢酸ビニルを臭素と反応させることにより製造することができる。使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。反応温度は、好適には、0乃至150°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。D-3工程D-3工程は、化合物22を無水酢酸の存在下にて、硝酸で処理する工程である。使用される溶媒は、好適には、無水酢酸である。反応温度は、好適には、-20乃至50°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至6時間である。D-4工程D-4工程は、化合物23をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて還元する工程である。使用されるパラジウム触媒は、水素奮囲気下での還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、パラジウム-炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム-炭素、パラジウム-硫酸バリウムのようなパラジウム類、または、酸化白金、白金黒のような白金類であり、より好適には、パラジウム-炭素または水酸化パラジウム-炭素である。使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。D-5工程D-5工程は、化合物24を塩基の存在下にて、化合物7aと反応させる工程である。D-5工程は、A-5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。D-6工程D-6工程は、化合物25を塩基の存在下にて加水分解する工程である。D-6工程は、A-6工程と同様の方法にしたがって行うことができる。D-7工程D-7工程は、化合物Ieにおけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。D-7工程は、A-7工程と同様の方法にしたがって行うことができる。D法における化合物24から化合物Ifの製造は、化合物9を用いてB法と同様の方法にしたがって行うこともできる。E法E法は、化合物Iに包含される化合物IgまたはIhを製造する方法である。E-1工程E-1工程は、化合物26をアルミニウム化合物の存在下にて、化合物27と反応させる工程である。化合物26および化合物27は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用されるアルミニウム化合物は、Friedel-Crafts反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムのようなハロゲン化アルミニウムであり、最も好適には、塩化アルミニウムである。使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、12-ジクロロエタンである。反応温度は、好適には、-20乃至150°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。E-2工程E-2工程は、化合物28を酸の存在下にて、シラン化合物で還元する工程である。使用されるシラン化合物は、カルボニル基を還元し得るものであれば限定はなく、好適には、トリアルキルシランであり、最も好適には、トリエチルシランである。使用される酸は、好適には、有機酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。使用される溶媒は、好適には、トリフルオロ酢酸である。反応温度は、好適には、-20乃至50°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。E-3工程E-3工程は、化合物29を塩基の存在下にて、化合物30と反応させる工程である。化合物30は、N-ヒドロキシルアミンを246-トリメチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、tert-ブトキシカルボニル基を除去することにより製造することができる。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。反応温度は、好適には、-20乃至50°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。E-4工程E-4工程は、化合物31を塩基の存在下にて加水分解する工程である。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、メタノールである。E-4工程は、水の存在下にて行われる。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。E-5工程E-5工程は、化合物32を塩基の存在下にて、化合物9と反応させる工程である。E-5工程は、A-5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。E-6工程E-6工程は、酸の存在下にて化合物Igをシラン化合物で処理して、化合物Igのp-メトキシベンジル基を除去する工程である。E-6工程は、B-2工程と同様の方法にしたがって行うことができる。F法F法は、化合物Iに包含される化合物IiまたはIjを製造する方法である。F-1工程F-1工程は、化合物33を塩基の存在下にて、化合物15と反応させる工程である。化合物33は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。F-1工程は、C-4工程と同様の方法にしたがって行うことができる。F-2工程F-2工程は、化合物34を塩基の存在下にて、化合物7aと反応させる工程である。F-2工程は、A-5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。F-3工程F-3工程は、化合物35を塩基の存在下にて加水分解する工程である。F-3工程は、A-6工程と同様の方法にしたがって行うことができる。F-4工程F-4工程は、化合物Iiにおけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。F-4工程は、A-7工程と同様の方法にしたがって行うことができる。F法における化合物34から化合物Ijの製造は、化合物9を用いてB法と同様の方法にしたがって行うこともできる。F法と同様の方法にしたがって、化合物33aおよび化合物7aの代わりに、それぞれ化合物33および化合物7を用いることにより、化合物Iを製造することができる。G法G法は、化合物Iに包含される化合物Ijを製造する方法である。G-1工程G-1工程は、化合物33を塩基の存在下にて、化合物36と反応させる工程である。化合物36は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。G-1工程は、C-4工程と同様の方法にしたがって行うことができる。G-2工程G-2工程は、化合物37を塩基の存在下にて、化合物7aと反応させる工程である。G-2工程は、A-5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。G-3工程G-3工程は、化合物38のベンジル基をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて除去する工程である。使用されるパラジウム触媒は、水素奮囲気下でのベンジル基の除去反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、パラジウム-炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム-硫酸バリウムのようなパラジウム類、または、酸化白金、白金黒のような白金類であり、最も好適には、水酸化パラジウムである。使用される溶媒は、好適には、酢酸である。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。G-4工程G-4工程は、化合物39を塩基の存在下にて、化合物15と反応させる工程である。G-4工程は、C-4工程と同様の方法にしたがって行うことができる。G-5工程G-5工程は、化合物35を塩基の存在下にて加水分解する工程である。G-5工程は、A-6工程と同様の方法にしたがって行うことができる。G-6工程G-6工程は、G-5工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。G-6工程は、A-7工程と同様の方法にしたがって行うことができる。G-5工程およびG-6工程において、化合物35をA-7工程と同様の方法にしたがって反応させることにより化合物Ijが得られる場合もある。H法H法は、化合物Iに包含される化合物Ikを製造する方法である。H-1工程H-1工程は、化合物40を酸の存在下にて、エステル化する工程である。化合物40は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される酸は、カルボキシ基のエステル化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、無機酸であり、最も好適には、硫酸である。使用される溶媒は、好適には、メタノールである。反応温度は、好適には、0乃至150°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。H-2工程H-2工程は、化合物41を塩基の存在下にて、化合物15と反応させる工程である。H-2工程は、C-4工程と同様の方法にしたがって行うことができる。H-3工程H-3工程は、化合物42をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて還元する工程である。H-3工程は、D-4工程と同様の方法にしたがって行うことができる。H-3工程において、化合物43は、フリー体のアミンとして得ることもできる。H-4工程H-4工程は、化合物43を塩基の存在下にて、化合物7aと反応させる工程である。H-4工程は、A-5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。H-5工程H-5工程は、化合物44におけるメトキシカルボニル基およびメトキシ基をそれぞれカルボキシ基およびヒドロキシ基に変換する工程である。H-5工程は、A-7工程と同様の方法にしたがって行うことができる。H法における化合物43から化合物Ikの製造は、化合物9を用いてB法と同様の方法にしたがって行うこともできる。H法において、化合物7aの代わりに化合物7を用いることにより、化合物Iに包含される化合物Ioを製造することができる。I法I法は、化合物7に包含される化合物7bを製造する方法である。I-1工程I-1工程は、化合物45をハロゲン化試薬で処理して得られた酸ハライド化合物を、塩基の存在下にて化合物46と反応させる工程である。化合物45および化合物46は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用されるハロゲン化試薬は、カルボン酸を酸ハライドへ変換し得るものであれば限定はなく、好適には、オキザリルクロリド、または、チオニルクロリド、チオニルブロミドのようなチオニルハライドであり、最も好適には、オキザリルクロリドである。ハロゲン化試薬としてオキザリルクロリドを用いる場合、好適には、触媒量のジメチルホルムアミドが使用される。使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。反応温度は、好適には、-20乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。I-2工程I-2工程は、化合物47を塩基の存在下にてBurgessReagentで処理する工程である。BurgessReagentは、メチルN-カーバメートを示すJAmChemSoc1968年第90巻p47444745。使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。使用される溶媒は、好適には、ニトリル類であり、最も好適には、アセトニトリルである。反応温度は、好適には、0乃至150°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。I-3工程I-3工程は、化合物48を塩基の存在下にて加水分解する工程である。I-3工程は、A-6工程と同様の方法にしたがって行うことができる。I法において、化合物46aの代わりに化合物46を用いることにより、化合物7に包含される化合物7eを製造することができる。J法J法は、化合物7に包含される化合物7cを製造する方法である。J-1工程J-1工程は、化合物47を塩基の存在下にてLawessonReagentで処理する工程である。LawessonReagentは、24-ビス-13-ジチア-24-ジホスフェタン-24-ジスルフィドを示す。使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、ピリジンである。使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。反応温度は、好適には、0乃至150°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。J-2工程J-2工程は、化合物49を塩基の存在下にて加水分解する工程である。J-2工程は、A-6工程と同様の方法にしたがって行うことができる。J法において、化合物47aの代わりに化合物47を用いることにより、化合物7に包含される化合物7fを製造することができる。K法K法は、化合物7に包含される化合物7dを製造する方法である。K-1工程K-1工程は、化合物50をパラジウム試薬および塩基の存在下にて、化合物51と反応させる工程である。化合物50および化合物51は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用されるパラジウム試薬は、炭素-炭素結合生成反応に使用され得るものであれば限定はなく、例えば、JTsujiPalladiumReagentsandCatalysisNewPerspectivesforthe21stCentuty,2004年,JohnWileySonsInc等に記載されたパラジウム触媒であり得る。使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキスパラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、または、ジクロロビスパラジウムであり、最も好適には、テトラキスパラジウムである。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、アミド類、水、または、これらの混合物であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドおよび水の混合物である。反応温度は、好適には、20乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。化合物50のB1がチアゾリル基であるとき、化合物50をN-ハロゲノスクシンイミド好適には、N-クロロスクシンイミドで処理することにより、チアゾリル基の4位にハロゲノ基好適には、クロロ基を導入することができる。K-2工程K-2工程は、化合物52を塩基の存在下にて加水分解する工程である。K-2工程は、A-6工程と同様の方法にしたがって行うことができる。K法において、化合物51aの代わりに化合物51を用いることにより、化合物7に包含される化合物7gを製造することができる。L法L法は、M-1工程で用いられる化合物55を製造する方法である。L-1工程L-1工程は、化合物53を塩基の存在下にて、シュウ酸ジエチルと反応させる工程である。化合物53は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシドであり、最も好適には、ナトリウムエトキシドである。使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。反応温度は、好適には、0乃至150°Cである。反応時間は、好適には、2乃至24時間である。L-2工程L-2工程は、L-2工程で得られた化合物をヒドロキシルアミンと反応させる工程である。使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。反応温度は、好適には、0乃至150°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。L-3工程L-3工程は、化合物54を還元する工程である。使用される還元剤は、エステル基のヒドロキシメチル基への還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、水素化アルミニウム化合物であり、より好適には、水素化アルミニウムリチウムである。使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。反応温度は、好適には、-20乃至60°Cである。反応時間は、好適には、10分間乃至24時間である。L-4工程L-4工程は、L-3工程で得られた化合物を酸化する工程である。使用される酸化剤は、ヒドロキシメチル基のホルミル基への酸化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、二酸化マンガンである。使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。反応温度は、好適には、0乃至50°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。M法M法は、化合物Iに包含される化合物Ipを製造する方法である。M-1工程M-1工程は、化合物56を亜鉛および12-ジブロモエタンの存在下にて、化合物57と反応させる工程である。化合物56は、例えば、L法により製造することができる。化合物57は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。M-2工程M-2工程は、化合物58を塩基の存在下にて、二硫化炭素次いでヨウ化メチルと反応させる工程である。使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、DBUである。使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。反応温度は、好適には、0乃至150°Cである。反応時間は、好適には、10分間乃至12時間である。M-3工程M-3工程は、M-2工程で得られた化合物をラジカル開始試薬の存在下にて、スズ試薬で還元する工程からなる。使用されるスズ試薬およびラジカル開始試薬は、目的の還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、水素化トリブチルスズおよび22’-アゾビスイソブチロニトリルの組合せである。使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、ベンゼンである。反応温度は、好適には、0乃至150°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。M-4工程M-4工程は、化合物59を塩基の存在下にて加水分解する工程である。M-4工程は、A-6工程と同様の方法にしたがって行うことができる。M-5工程M-5工程は、化合物60を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物61と反応させる工程である。化合物61は、A-4工程に準じた方法により製造することができる。M-5工程は、A-5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。M-6工程M-6工程は、化合物62における2個のベンジル基をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて除去する工程である。M-6工程は、G-3工程と同様の方法にしたがって行うことができる。N法N法は、P-1工程、Q-1工程、R-1工程、または、その他の工程で用いられる化合物67を製造する方法である。N-1工程N-1工程は、化合物63をヒドロキシルアミンと反応させる工程である。化合物63は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される溶媒は、好適には、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、最も好適には、エタノールおよび水の混合物である。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。N-2工程N-2工程は、N-1工程で得られた化合物をN-クロロスクシンイミドで処理する工程である。使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。N-3工程N-3工程は、化合物64を塩基の存在下にて、化合物65と反応させる工程である。化合物65は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。N-4工程N-4工程は、化合物66をトリフェニルホスフィンの存在下にて、四臭化炭素で処理する工程である。使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。O法O法は、P-1工程、Q-1工程、R-1工程、または、その他の工程で用いられる化合物70を製造する方法である。O-1工程O-1工程は、化合物68を塩基の存在下にて、シュウ酸ジエチルと反応させる工程である。化合物68は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。O-1工程は、L-1工程と同様の方法にしたがって行うことができる。O-2工程O-2工程は、O-1工程で得られた化合物をヒドロキシルアミンと反応させる工程である。O-2工程は、L-2工程と同様の方法にしたがって行うことができる。O-3工程O-3工程は、化合物69を還元する工程である。O-3工程は、L-3工程と同様の方法にしたがって行うことができる。O-4工程O-4工程は、O-3工程で得られた化合物をトリフェニルホスフィンの存在下にて、四臭化炭素で処理する工程である。O-4工程は、N-4工程と同様の方法にしたがって行うことができる。P法P法は、化合物Iに包含される化合物Ipを製造する方法である。P-1工程P-1工程は、化合物71を銅の存在下にて、化合物72と反応させる工程である。化合物71は、例えば、N法またはO法により製造することができる。化合物72は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される溶媒は、好適には、スルホキシド類であり、最も好適には、ジメチルスルホキシドである。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、15分間乃至12時間である。P-2工程P-2工程は、化合物73を塩基の存在下にて加水分解する工程である。P-2工程は、A-6工程と同様の方法にしたがって行うことができる。P-3工程P-3工程は、化合物74を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物75と反応させる工程である。化合物75は、A-4工程に準じた方法により製造することができる。P-3工程は、A-5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。P-4工程P-4工程は、化合物76におけるアリル基を除去する工程である。使用される試薬は、アリル基の除去反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、テトラキスパラジウムおよびモルホリンの組合せである。使用される溶媒は、好適には、ニトリル類であり、最も好適には、アセトニトリルである。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。P-5工程P-5工程は、P-4工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。P-5工程は、A-7工程と同様の方法にしたがって行うことができる。Q法Q法は、化合物Iに包含される化合物Iqを製造する方法である。Q-1工程Q-1工程は、化合物71を塩基の存在下にて、化合物77と反応させる工程である。化合物71は、例えば、N法またはO法により製造することができる。化合物77は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシドであり、最も好適には、カリウムtert-ブトキシドである。使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。反応温度は、好適には、-20乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。Q-2工程Q-2工程は、化合物78を塩基の存在下にて加水分解し、次いで脱炭酸反応を行う工程である。加水分解に使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、アルコール類および水の混合物であり、最も好適には、エタノールおよび水の混合物である。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。脱炭酸反応は、加水分解後の反応液を酢酸などの酸により酸性にした後、溶媒中加熱により行われる。使用される溶媒は、好適には、ジオキサンおよびキシレンの混合物である。反応温度は、好適には、50乃至150°Cである。反応時間は、好適には、1乃至48時間である。Q-3工程Q-3工程は、化合物79を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物75と反応させる工程である。化合物75は、A-4工程に準じた方法により製造することができる。Q-3工程は、A-5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。Q-4工程Q-4工程は、化合物80におけるアリル基を除去する工程である。Q-4工程は、P-4工程と同様の方法にしたがって行うことができる。Q-5工程Q-5工程は、Q-4工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。Q-5工程は、A-7工程と同様の方法にしたがって行うことができる。R法R法は、化合物Iに包含される化合物Irを製造する方法である。R-1工程R-1工程は、化合物71を塩基の存在下にて、化合物81と反応させる工程である。化合物71は、例えば、N法またはO法により製造することができる。化合物81は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸カリウムである。使用される溶媒は、好適には、ニトリル類であり、最も好適には、アセトニトリルである。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、1乃至48時間である。R-2工程R-2工程は、化合物82を塩基の存在下にて加水分解し、次いで脱炭酸反応を行う工程である。加水分解に使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、アルコール類および水の混合物であり、最も好適には、エタノールおよび水の混合物である。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至48時間である。脱炭酸反応は、加水分解後の反応液を酢酸などの酸により酸性にした後、溶媒中加熱により行われる。使用される溶媒は、好適には、加水分解と同一の溶媒である。反応温度は、好適には、50乃至150°Cである。反応時間は、好適には、1乃至24時間である。R-3工程R-3工程は、化合物7dを縮合剤および塩基の存在下にて、化合物61と反応させる工程である。化合物61は、A-4工程に準じた方法により製造することができる。R-3工程は、A-5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。R-4工程R-4工程は、化合物83におけるベンジル基をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて除去する工程である。R-4工程は、G-3工程と同様の方法にしたがって行うことができる。R-5工程R-5工程は、R-4工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。R-5工程は、A-7工程と同様の方法にしたがって行うことができる。S法S法は、化合物Iに包含される化合物Isを製造する方法である。S-1工程S-1工程は、化合物84をブロモ化試薬で処理する工程である。化合物84は、例えば、M-3工程、P-1工程、Q-2工程、R-2工程、または、それらに準じた方法により製造することができる。使用されるブロモ化試薬は、イソキサゾール環の4位のブロモ化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、N-ブロモスクシンイミドである。使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、ジメチルホルムアミドである。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至48時間である。S-2工程S-2工程は、化合物85をパラジウム触媒および塩基の存在下にて、式RfB2[式中、Rjは、独立してC1-C6アルキル基を示すか、または、2個のRjが一緒となってC1-C6アルキレン基好適には、1234-テトラメチルエチレン基:-CMe2CMe2-を示す]を有する化合物と反応させる工程である。使用されるパラジウム触媒および塩基は、炭素-炭素結合生成反応に使用され得るものであれば限定はない。使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキスパラジウムである。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、アミド類および水の混合物であり、最も好適には、ジメチルアセトアミドおよび水の混合物である。反応温度は、好適には、50乃至150°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。S-2工程において、化合物87が得られる場合があり、その場合は次のS-3工程を省略することができる。S-3工程S-3工程は、化合物86を塩基の存在下にて加水分解する工程である。S-3工程は、A-6工程と同様の方法にしたがって行うことができる。S-4工程S-4工程は、化合物87を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物61と反応させる工程である。化合物61は、A-4工程に準じた方法により製造することができる。S-4工程は、A-5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。S-5工程S-5工程は、化合物88におけるベンジル基をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて除去する工程である。S-5工程は、G-3工程と同様の方法にしたがって行うことができる。S-6工程S-6工程は、S-5工程で得られた化合物におけるメトキシ基をヒドロキシ基に変換する工程である。S-6工程は、A-7工程と同様の方法にしたがって行うことができる。T法T法は、化合物Iに包含される化合物Itを製造する方法である。T-1工程T-1工程は、化合物89を化合物90と反応させる工程である。化合物89および化合物90は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。T-1工程は、好適には、溶媒の不存在下にて行われる。反応温度は、好適には、0乃至150°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。T-2工程T-2工程は、化合物91を化合物92と反応させる工程である。化合物92は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造することができる。使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、エタノールである。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。T-3工程T-3工程は、化合物93を還元する工程である。T-3工程は、L-3工程と同様の方法にしたがって行うことができる。T-4工程T-4工程は、化合物94を酸化する工程である。T-4工程は、L-4工程と同様の方法にしたがって行うことができる。T-5工程T-5工程は、T-4工程で得られた化合物を塩基の存在下にて、HornerWadsworthEmmons反応以下、HWE反応に付す工程である。使用されるHWE反応試薬は、HWE反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、式2PCH2COOEtまたは2PCHCOOEtを有する化合物である。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。T-6工程T-6工程は、化合物95をパラジウム触媒の存在下および水素奮囲気下にて還元する工程である。使用されるパラジウム触媒は、水素奮囲気下での還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、パラジウム-炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム-硫酸バリウムのようなパラジウム類、または、酸化白金、白金黒のような白金類であり、最も好適には、パラジウム-炭素である。使用される溶媒は、好適には、アルコール類、酢酸、または、これらの混合物であり、最も好適には、エタノール、酢酸、または、これらの混合物である。反応温度は、好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。T-7工程T-7工程は、T-6工程で得られた化合物を塩基の存在下にて加水分解する工程である。T-7工程は、A-6工程と同様の方法にしたがって行うことができる。T-8工程T-8工程は、化合物96を縮合剤および塩基の存在下にて、化合物6と反応させる工程である。化合物6は、A-4工程により製造することができる。T-8工程は、A-5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。T-9工程T-9工程は、化合物97を塩基の存在下にて加水分解する工程である。T-9工程は、A-6工程と同様の方法にしたがって行うことができる。化合物ItのRhがメトキシ基である場合、必要に応じて、A-7工程と同様の方法にしたがってメトキシ基をヒドロキシ基に変換することができる。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩は、医薬として使用される場合には、それ自体で投与することができ、あるいは、適宜の薬理学的に許容される添加剤と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の製剤として経口的に、または、注射剤、坐剤等の製剤として非経口的に投与することができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖のような糖誘導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプンのようなデンプン誘導体;結晶セルロースのようなセルロース誘導体;または、アラビアゴムであり得る。無機系賦形剤は、例えば、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。結合剤は、例えば、上記の賦形剤;ゼラチン;ポリビニルピロリドン;または、ポリエチレングリコールであり得る。崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤;クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体;または、架橋ポリビニルピロリドンであり得る。滑沢剤は、例えば、タルク;ステアリン酸;コロイドシリカ;ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;ラウリル硫酸ナトリウムのようなラウリル硫酸塩;または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;ラウリル硫酸ナトリウムのような陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤;または、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのような非イオン界面活性剤であり得る。安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類;クロロブタノールのようなアルコール類;または、フェノール、クレゾールのようなフェノール類であり得る。希釈剤は、例えば、水、エタノール、または、プロピレングリコールであり得る。注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩は、経口投与の場合には、成人に対して1回当たり下限002mgkg好適には、01mgkg、上限100mgkg好適には、20mgkgの投与量で、非経口的投与の場合には、成人に対して1回当たり下限0002mgkg好適には、001mgkg、上限10mgkg好適には、2mgkgの投与量で、1日当たり1乃至6回、患者の症状、年齢等に応じて、投与することができる。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩は、脂肪分解抑制活性、血中脂質レベルの制御作用例えば、NEFAもしくはTGの低下作用、invivo活性、溶解性、経口吸収性、代謝安定性、血中濃度、バイオアベイラビリティーBA、組織移行性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性[例えば、紅潮flushing]等の点で優れた性質を有し、医薬、好適には、低HDL血症、高コレステロール血症、高LDL血症、高VLDL血症、高TG血症、高脂血症、異常脂質血症dislipidaemia、脂質代謝異常症、動脈硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、心不全、心筋梗塞、心血管疾患、脳卒中、肥満、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管障害、非アルコール性脂肪性肝炎、神経性食欲不振、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症の治療もしくは予防、または、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬、より好適には、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病の治療もしくは予防のための医薬、さらに好適には、異常脂質血症または脂質代謝異常症の治療もしくは予防好適には、治療のための医薬として有用である。以下、実施例、試験例、および、製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。実施例において、以下の略号が用いられる。Burgess試薬:メチルN-カーバメートDMF:ジメチルホルムアミドDMSO:ジメチルスルホキシドHATU:O--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートLawesson試薬:24-ビス-13-ジチア-24-ジホスフェタン-24-ジスルフィドTHF:テトラヒドロフランBoc2O:ジ-t-ブチルジカーボネートDBU:1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンDMA:ジメチルアセトアミドdppf:1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンHOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾールWSCI:1-エチル-3-カルボジイミド。実施例14-3-4-4-ヒドロキシフェニルフェニルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸a4-アミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル塩酸塩a-1サルコシンtert-ブチルエステル塩酸塩7.19g,38.4mmolを塩化メチレン50mLおよび2N水酸化ナトリウム水溶液20mLの混合液に加え、室温で1時間攪拌した。反応液を塩化メチレン150mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をTHF30mLに溶解し、2--2-シアノ酢酸エチル6.50g,38.4mmolを加えて室温で18時間、次いで90°Cで4時間攪拌した。反応液を濃縮し、さらにトルエンで共沸した。残渣をTHF30mLに溶解し、0°Cで水素化ナトリウム1.46g,38.4mmolを加えた。室温で1時間半攪拌した後、水10mLを加えて溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル100mLおよび水30mLで分液した。有機層を飽和食塩水30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ピロール化合物6.78g、収率66を得た。a-2実施例1a-1で得られたピロール化合物6.78g、25.3mmolを4N塩酸-ジオキサン25mLに溶解して、室温で15時間攪拌した。反応液を濃縮し、標記化合物4.67g、収率90を得た。1HNMRδ980747699422366128MSmz169。b3-4-4-メトキシフェニルフェニルプロピオン酸4-メトキシブロモベンゼン421mg,2.25mmolおよび4-2-エトキシカルボニルエチルフェニルボロン酸500mg,2.25mmolのDMF10mL溶液に、2M-炭酸ナトリウム水溶液3.4mL,6.75mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム130mg,0.113mmolを加え、80°Cで8時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を1M-塩酸、飽和重曹水、および、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エステル化合物を得た。得られたエステル化合物のエタノール20mL溶液に、1M-水酸化ナトリウム水溶液5mL,5.00mmolを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1M-塩酸10mL,10.0mmolを加え、析出した結晶を濾取して水で洗浄し、標記化合物453mg,2工程収率79を得た。1HNMRδ753747728698386301273。c4-3-4-4-ヒドロキシフェニルフェニルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸c-1実施例1aで得られた化合物100mg,0.50mmolおよび実施例1bで得られた化合物115mg,0.45mmolをジメチルホルムアミド3mLに溶解し、HATU240mg,0.59mmolを加え、窒素雰囲気下氷冷した。反応液にトリエチルアミン0.2mL,0.90mmolを加えて、氷冷下で30分間攪拌した。反応液に水15mLを加え、生じた沈殿を濾取して水で洗浄し、減圧乾燥してエステル化合物130mg,収率71を無色粉末として得た。c-2実施例1c-1で得られた化合物129mg,0.32mmolをTHF3mLおよびメタノール1mLの混合物に溶解し、1N水酸化リチウム水溶液1mLを加えて、70°Cで3時間攪拌した。反応液を濃縮後、2N塩酸0.6mLで中和し、生じた沈殿を濾取して水で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、標記化合物110mg、収率91を得た。d4-3-4-4-ヒドロキシフェニルフェニルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸実施例1cで得られた化合物105mg,0.28mmolに塩化メチレン2mLを加え、窒素雰囲気下-78°Cに冷却した。1N三臭化ホウ素-塩化メチレン溶液1.4mLを加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応終了を確認後、反応液を-78°Cに冷却し、水を加えて室温にして攪拌した。生じた沈殿を濾取して、水および塩化メチレンで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物94mg、収率93を無色粉末として得た。1HNMRδ122950934746728725721682360290268MSmz363。実施例24-3-5-クロロ-6-ヒドロキシ-2-ナフチルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸実施例1aで得られた化合物、および、WO2007/120575に記載された方法に準じた方法で合成した3-5-クロロ-6-ヒドロキシ-2-ナフチルプロピオン酸を用いて、実施例1cおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ122103933793772768752726721360303276MSmz371。実施例34-3-5-ヒドロキシピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸a2-シアノ-5-4-メトキシベンジルオキシピリジン水素化ナトリウム1.44g,33mmolをDMF20mLに溶解し、窒素雰囲気下および氷冷下にて、4-メトキシベンジルアルコール3.74mL,33mmolを加えて室温で30分間攪拌した。反応液に5-ブロモ-2-シアノピリジン4.58g,25mmolを加え、更に室温で30分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水で洗浄し、水層を合わせて塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物3.57g,収率60を黄色結晶として得た。b3-5-4-メトキシベンジルオキシピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロピオン酸実施例2aで得られた化合物3.57g,15mmolおよびヒドロキシルアミン塩酸塩1.24g,18mmolをエタノール70mLに溶解し、室温で水酸化ナトリウム0.7g、16mmolおよび水7mLの混合物を加えた。室温で一晩放置し、生じた沈殿を濾取してエタノールで洗浄後、減圧乾燥して目的化合物4.52g,収率100を得た。得られた化合物をピリジン10mLに溶解し、エチルマロニルクロリド2.5mL,2.0mmolを加え、130°Cで4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えて塩化メチレンで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生じた沈殿を濾取してメタノールで洗浄し、目的化合物2.89g,収率51を淡紅色結晶として得た。得られた化合物2.89g,7.5mmolをTHF50mLおよびメタノール20mLの混合物に溶解し、1N水酸化リチウム水溶液30mLを加えて室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、2N塩酸15mLを加えて中和し、生じた沈殿を濾取して水で洗浄後、減圧乾燥して標記化合物2.23g,収率83を淡黄色結晶として得た。1HNMRδ854805739735694511383329306。c4-3-5-4-メトキシベンジルオキシピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル実施例1aで得られた化合物および実施例3bで得られたカルボン酸を用いて、実施例1c-1と同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。d4-3-5-ヒドロキシピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸実施例3cで得られた化合物126mg,0.25mmolを塩化メチレン2.0mLに溶解し、0°Cでトリイソプロピルシラン0.51mL,2.50mmolおよびトリフルオロ酢酸1.0mLを加えた。反応液を2時間攪拌した後、濃縮した。残渣にエタノール5.0mLおよび1N水酸化リチウム水溶液2.5mLを加え、100°Cで3時間攪拌した。反応液を濃縮し、1N塩酸3mLおよび塩化メチレン3mLを加えた。析出した固体を濾取し、水10mLで洗浄した。得られた固体を逆相液体クロマトグラフィーアセト二トリル/水で精製し、標記化合物24mg,収率27を白色粉末として得た。1HNMRδ821799731722716364333305MSmz358。実施例44-3-2-4-ヒドロキシフェニルオキサゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸a5-4-メトキシベンゾイルアミノレブリン酸メチルエステル窒素雰囲気下、p-メトキシ安息香酸5g,33.0mmolのジクロロメタン50mL溶液に触媒量のジメチルホルムアミドを加え、0°Cに冷却し、オキザリルクロリド5.8mL,66.1mmolを加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣を、窒素雰囲気下0°Cに冷却した、5-アミノレブリン酸メチル塩酸塩1.0g,5.50mmolおよびトリエチルアミン2.3mL,16.5mmolのジクロロメタン80mL溶液に加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物6.46g,収率84を得た。b3-2-4-メトキシフェニルオキサゾール-5-イルプロピオン酸窒素雰囲気下、5-4-メトキシベンゾイルアミノレブリン酸メチルエステル4.46g,18.6mmolおよびトリエチルアミン3.41mL,24.2mmolのアセトニトリル50mL溶液に、Burgess試薬6.65g,27.9mmolを加え、80°Cで5時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、環化化合物3.7g,収率76を得た。得られた環化化合物3.7g,14.2mmolのメタノール100mL溶液に、1M-水酸化ナトリウム水溶液50mL,50mmolを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1M-塩酸55mL,55mmolを加え、生成した固体を濾取して、水で洗浄した後、n-ヘキサン-ジクロロメタンの混合物で洗浄し標記化合物3.5mg,収率99を得た。1HNMRδ794697688386308279。c4-3-2-4-ヒドロキシフェニルオキサゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸実施例1aで得られた化合物および実施例4bで得られた化合物を用いて、実施例1cおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ122100939774728724693685362301276MSmz356。実施例54-3-2-フェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸a5-ベンゾイルアミノレブリン酸メチルエステル窒素雰囲気下、5-アミノレブリン酸メチル塩酸塩1.0g,5.5mmolおよびトリエチルアミン2.3mL,16.5mmolのジクロロメタン50mL溶液を0°Cに冷却し、ベンゾイルクロリド0.7mL,6.1mmolを加え室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.29g,収率94を得た。b3-2-フェニルチアゾール-5-イルプロピオン酸実施例5aで得られた化合物500mg,2.0mmolを窒素雰囲気下、ピリジン0.3mL,4.012mmolのトルエン5mL溶液に加え、Lawesson試薬1.1g,2.6mmolを加え、反応液を80°Cで7時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物310mg,収率62を得た。得られた化合物310mg,1.3mmolのメタノール15mL溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液6.3mL,6.3mmol加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1N塩酸10mL,10mmolを加え、生成した固体を濾取して水で洗浄し、標記化合物271mg,収率93を得た。1HNMRδ790761745740322278。c4-3-2-フェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸実施例1aで得られた化合物および実施例5bで得られた化合物を用いて、実施例1cと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ942787768751745728721361317278MSmz356。実施例64-3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸a3-2-4-メトキシフェニルチアゾール-5-イルプロピオン酸実施例4aで得られた化合物を用いて、実施例5bと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ770754695386320277。b4-3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸実施例1aで得られた化合物および実施例6aで得られた化合物を用いて、実施例1cおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ122994935768755728723684361313275MSmz372。実施例74-3-4-クロロ-2-フェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸a3-4-クロロ-2-ブロモチアゾール-5-イルプロピオン酸エチルエステルJMedChem200750p6303に記載された方法に準じた方法で合成した3-2-ブロモチアゾール-5-イルプロピオン酸エチルエステル3.57g,19.3mmolのDMF50mL溶液に、窒素雰囲気下、N-クロロスクシンイミド2.83g,21.3mmolを加え室温で一晩、次いで80°Cで5時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,クロロ化合物2.63g,収率62を得た。得られたクロロ化合物2.6g,11.9mmolのDMF30mL溶液に、窒素雰囲気下、N-ブロモスクシンイミド4.2g,23.7mmolを加え、80°Cで2日間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物886mg,収率28を得た。b3-4-クロロ-2-フェニルチアゾール-5-イルプロピオン酸エチルエステル実施例7aで得られた化合物440mg,1.47mmolおよびフェニルボロン酸180mg,1.47mmolのDMF7mL溶液に、2M-炭酸ナトリウム水溶液2.2mL,4.42mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム85mg,0.074mmolを加え、80°Cで3時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を1N-塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、および、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物224mg,収率51を得た。1HNMRδ790786744741417316269127。c4-3-4-クロロ-2-フェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸実施例7bで得られた化合物344mg,1.06mmolのエタノール15mL溶液に、1M-水酸化ナトリウム水溶液3.8mL,5.3mmolを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に1M-塩酸5.0mL,7.0mmolを加え、生成した固体を濾取して水で洗浄し、カルボン酸化合物178mg,収率88を得た。得られたカルボン酸化合物および実施例1aで得られた化合物を用いて、実施例1cと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ936784749725720359310276MSmz390。実施例84-3-4-クロロ-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸a3-4-クロロ-2-4-メトキシフェニルチアゾール-5-イルプロピオン酸エチルエステル実施例7aで得られた化合物およびp-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例7bと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ781693417385313267127。b4-3-4-クロロ-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸実施例8aで得られた化合物および実施例1aで得られた化合物を用いて、実施例7cおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ101936769727723686361308275MSmz404。実施例94-3-2-4-ヒドロキシ-3-フルオロフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸実施例7aで得られた化合物および3-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例7bと同様に反応を行い、エステル化合物を得た。得られたエステル化合物および実施例1aで得られた化合物を用いて、実施例7cおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ122104934761759750728723703361314276MSmz388。実施例104-3-2-3-クロロ-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸実施例7aで得られた化合物および3-クロロ-4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例7bと同様に反応を行い、エステル化合物を得た。得られたエステル化合物および実施例1aで得られた化合物を用いて、実施例7cおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ122108934780764760728723705361314276MSmz404。実施例114-3-2-5-ヒドロキシピリジン-2-イルオキサゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-ブチルピロール-3-カルボン酸aN-ブチルグリシン-t-ブチルエステルn-ブチルアミン5mL,51mmolをt-ブチルメチルエーテル100mLに溶解し、ブロモ酢酸t-ブチルエステル3.7mL,25mmolを加えて室温で一晩攪拌した。生じた沈殿を濾過して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物4.67g,収率100を無色油状物質として得た。b4-アミノ-1-ブチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル塩酸塩実施例11aで得られた化合物を用いて、実施例1aと同様に反応を行い、標記化合物を黄色粉末として得た。1HNMRδ755704422395170163129119088。c3-2-5-メトキシピリジン-2-イルオキサゾール-5-イルプロピオン酸5-メトキシピコリン酸を用いて実施例4aおよび4bと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ842808733696393313288。d4-3-2-5-ヒドロキシピリジン-2-イルオキサゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-ブチルピロール-3-カルボン酸実施例11bで得られた化合物および実施例11cで得られた化合物を用いて、実施例1cおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ105941821789731725703388303277165120087MSmz397。実施例124-3-3-4-ヒドロキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a4-アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル塩酸塩エチルアミンの2N-THF溶液を用いて、実施例11aおよび1aと同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。1HNMRδ981758705423398132128。b3-3-4-メトキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロピオン酸4-メトキシベンゾアミドキシムを用いて実施例3bと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ799698386324300。c4-3-3-4-ヒドロキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例12aで得られた化合物および実施例12bで得られた化合物を用いて、実施例1cおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ123101950782728690389322297128MSmz371。実施例134-3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例12aで得られた化合物および実施例6aで得られた化合物を用いて、実施例1cおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ936770758734730685392313276131MSmz386。実施例144-3-2-フェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-2-フルオロエチルピロール-3-カルボン酸a4-アミノ-1-2-フルオロエチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル塩酸塩2-フルオロエチルアミンを用いて、実施例11aおよび1aと同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。1HNMRδ979758708475463434427424129。b4-3-2-フェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-2-フルオロエチルピロール-3-カルボン酸実施例14aで得られた化合物および実施例5aで得られた化合物を用いて、実施例1cと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ123937787769751746740732472461426419317280MSmz388。実施例154-3-5-ヒドロキシピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-3,5-ジフルオロベンジルピロール-3-カルボン酸a4-アミノ-1-3,5-ジフルオロベンジルピロール-3-カルボン酸エチルエステル塩酸塩3,5-ジフルオロベンジルアミンを用いて、実施例11aおよび1aと同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。1HNMRδ986774727721718711707520423129。b4-3-5-ヒドロキシピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-3,5-ジフルオロベンジルピロール-3-カルボン酸実施例15aで得られた化合物および実施例3bで得られた化合物を用いて、実施例1cおよび3dと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ124106945827790748736731720715701511323299MSmz470。実施例164-3-4-ヒドロキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-3,5-ジフルオロベンジルピロール-3-カルボン酸実施例15aで得られた化合物および実施例12bで得られた化合物を用いて、実施例1cおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ124101945781748736721716702690512321297MSmz469。実施例175-3-5-ヒドロキシピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-2-ブチルピラゾール-3-カルボン酸a5-アミノ-2-ブチルピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル5-アミノピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル3.10g,20mmolのアセトニトリル100mL溶液に窒素雰囲気下、水素化ナトリウム920mg,21mmolを加えて室温で30分間攪拌した。反応液を氷冷し、ヨウ化ブチル2.3mL,20mmolを加えて室温で1時間、次いで60°Cで1時間攪拌した。室温で一晩放置後、溶媒を留去して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルで精製し、標記化合物1.60g,収率38を淡黄色油状物質として得た。1HNMRδ758466427390184176137124094。b5-3-5-ヒドロキシピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-2-ブチルピラゾール-3-カルボン酸実施例17aで得られた化合物および実施例3bで得られた化合物を用いて、実施例1cおよび3dと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ106828819792732404345334322174171124117087。実施例184-3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-3-メトキシプロピルピロール-3-カルボン酸a4-アミノ-1-3-メトキシプロピルピロール-3-カルボン酸エチルエステル塩酸塩3-メトキシプロピルアミンを用いて、実施例11aおよび11bと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ995751707421399324322195190128。b4-3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-3-メトキシプロピルピロール-3-カルボン酸実施例18aで得られた化合物および実施例6aで得られた化合物を用いて、実施例1cおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ935768755730725684392323322312275193188MSmz430。実施例194-3-2-4-ヒドロキシ-2-メチルフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸JMedChem200750p6303に記載された方法に準じた方法で合成した3-2-ブロモチアゾール-5-イルプロピオン酸エチルエステルと実施例12bで得られた化合物を用いて、実施例1c-1と同様に反応を行ってアミド化合物を得た。得られたアミド化合物と2-メチル-4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例7bと同様に反応を行った。得られた化合物を用いて、実施例1c-2および1dと同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。1HNMRδ122979936761750734730671668392315276244131MSmz398。実施例204-3-4-クロロ-2-4-ヒドロキシ-2,5-ジフルオロフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例7aで得られた化合物と実施例12bで得られた化合物を用いて、実施例1c-1と同様に反応を行ってアミド化合物を得た。得られたアミド化合物と2、5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例7bと同様に反応を行った。得られた化合物を用いて、実施例1c-2および1dと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ122110937733730664392312278130MSmz456。4-3-4-クロロ-2-2、4-ジヒドロキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a2,4-ビスメトキシメチレンオキシフェニルボロン酸DMF200mLに水素化ナトリウム10.64g,279mmolを加え、4-ブロモレソルシノール24.74g,127mmolのDMF懸濁溶液50mLを氷冷下で滴下した。1時間攪拌した後、反応液にクロロメチルメチルエーテル22.2mL,292mmolを加え、室温で13時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルで精製し、無色油状物質33.5g,収率95を得た。得られた化合物33.5g,121mmolを1,4-ジオキサン450mLに溶解し、ビスピナコラトジボロン61.4g,242mmol、酢酸カリウム35.6g,367mmol、および、PdCl2dppfCH2Cl214.8g,18.13mmolを加え、95°Cで4日間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルで精製し、標記化合物26.3g,収率67を黄色油状物質として得た。1HNMRδ765672670519518352347133。b4-3-4-クロロ-2-2、4-ビスメトキシメチレンオキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例7aで得られた化合物と実施例12bで得られた化合物を用いて、実施例1c-1と同様に反応を行ってアミド化合物を得た。得られたアミド化合物と実施例21aで得られた化合物を用いて、実施例7bと同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。1HNMRδ934825744709689679534521427390350324275144134。c4-3-4-クロロ-2-2、4-ジヒドロキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例22bで得られた化合物を用いて実施例1c-1と同様に反応を行い、得られたカルボン酸化合物1.06g,2.03mmolをメタノール15mLに溶解し、4N塩酸ジオキサン溶液4.5mLを加えた。室温で2時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノールで精製し、標記化合物490mg,収率55を白色固体として得た。1HNMRδ122109993937785733730643637392306273131MSmz436。実施例224-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a4-アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸アリルエステル塩酸塩実施例12aで得られた化合物とJChemSocsectionC19711501に記載された方法に準じた方法でシアノ酢酸アリルとオルトギ酸トリエチルから合成した2--2-シアノ酢酸アリルを用いて実施例12bと同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。1HNMRδ751702609601541536528525478476403143。b5-ヒドロキシメチル-2-4-メトキシフェニルチアゾールb-12-ブロモチアゾール20.00g,121.94mmolと4-メトキシフェニルホウ酸25.94g,170.71mmolのDMF溶液400mLに、酢酸パラジウム0.82g,3.66mmol、トリフェニルホスフィン4.80g,18.29mmol、および、2M-炭酸ナトリウム水溶液183.0mL,366.0mmolを加え、100°Cで3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとトルエン1:1の混合溶媒で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し黄色油状物質としてチアゾール化合物20.40g,収率88を得た。得られたチアゾール化合物20.40g,106.67mmolのTHF溶液500mLに、-78°Cでn-ブチルリチウム2.64Mヘキサン溶液,52.5mL,138.67mmolを滴下した。2時間攪拌した後、DMF16.4mL,213.33mmolを滴下し、0°Cに昇温し2時間攪拌した。酢酸7.9mL,138.67mmolを滴下し溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水を加えて分液した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶し黄色粉末としてアルデヒド化合物18.31g,収率78を得た。b-2実施例22b-1で得られたアルデヒド化合物18.31g,83.51mmolをTHF150mLとメタノール100mLに溶解し、0°Cで水素化ホウ素ナトリウム3.16g,83.51mmolを加え15分間攪拌した。10クエン酸水溶液を加え溶媒を留去し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して、白色固体として標記化合物18.2g,収率99を得た。1HNMRδ787765696488386。c5-ブロモメチル-2-4-メトキシフェニルチアゾール実施例22bで得られた化合物18.20g,82.25mmolのジクロロメタン溶液500mLに、室温で四臭化炭素21.86g,83.35mmolとトリフェニルホスフィン27.64g,83.53mmolを加え15分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製して、淡黄色固体として標記化合物21.53g,収率100を得た。1HNMRδ786773695475386。d3-2-4-メトキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロピオン酸フルオロマロン酸ジエチルエステル14.18g,79.57mmolのTHF溶液250mLに、室温でカリウムt-ブトキシドを加え10分間攪拌した後、0°Cに冷却し、実施例22cで得られた化合物21.53g,75.78mmolのTHF溶液50mLを加え室温まで昇温した。室温で2時間攪拌した後、酢酸0.87mL,15.16mmolを加え溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し黄色油状物質としてジエステル化合物21.50g,収率74を得た。得られたジエステル化合物21.50g,56.37mmolのエタノール溶液400mLに1M-水酸化ナトリウム水溶液140mL,140mmolを加え室温で1時間攪拌した。5M-塩酸を加え反応液を酸性にし、反応液が半分になるまで溶媒を留去して、析出した沈殿物を濾取した。濾液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣と濾取した沈殿物を合わせ、1,4-ジオキサン250mLとキシレン250mLに溶解し、130°Cで20時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をアセトニトリルで洗浄し、無色粉末として標記化合物14.18g,収率89を得た。1HNMRδ782759701523385360340。e4-{3-2-4-メトキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例22dで得られた化合物14.18g,50.41mmolと実施例22aで得られた化合物11.62g,50.41mmolのDMF溶液300mLに、0°CでHATU23.00g,60.49mmolとトリエチルアミン21.1mL,151.23mmolを加えて、室温まで昇温し1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、黄色アメ状物質としてアミド化合物19.91g,収率86で得た。得られらたアミド化合物19.82g,43.32mmolのアセトニトリル溶液250mLに、室温でモルホリン7.9mL,90.97mmolとテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム2.50g,2.17mmolを加え6.5時間攪拌した。5M-塩酸を加え反応液を酸性にした後、析出した沈殿を濾取した。沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、淡黄色粉末として標記化合物17.43g,収率96を得た。1HNMRδ100781765738734703549394381363342132。f4-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例22dで得られた化合物を実施例1dと同様にして、淡黄色粉末として標記化合物を得た。1HNMRδ100770760737733684548394361340131MSmz403。実施例23--4-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸、および、-4-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例22で得られた±-4-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸を高速液体クロマトグラフィーHPLCに付し、標記化合物を得た。分取および分析のためのHPLC条件は以下に示される。条件1分取用カラム:CHIRALPAKIC25cmφX25cm移動相:ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸流速:15mlmin検出器:UVカラム温度:25°C試料濃度:ラセミ体100mg/混合液10ml試料注入量:1ml条件2分析用カラム:CHIRALPAKIC046cmφX25cm移動相:ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸流速:10mlmin検出器:UVカラム温度:25°Ca--4-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸性状淡黄色固体条件2における保持時間61minαD20:-1356°c100エタノール1HNMR:実施例22の±-4-3-{2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル}-2-フルオロプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸と同一。b-4-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸性状淡黄色固体条件2における保持時間72minαD201406°1HNMR:実施例22の±-4-3-{2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル}-2-フルオロプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸と同一。実施例244-3-4-フェニル-5-メチルイミダゾール-1―イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a4-3-4-フェニル-5-メチルイミダゾール-1―イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル4-ブロモ-5-メチルイミダゾール300mg,1.86mmolのアセトニトリル溶液3mLにアクリル酸エチル242μL,2.24mmolとポリスチレン-1,5,7-トリアザビシクロ4,4,0デカ-5-エン72mg,0.19mmolを加えて、室温で16時間、60°Cで8時間攪拌した。濾過した後濃縮して、付加体を異性体混合物6:1として得た。得られた付加体253.2mg,0.97mmolとフェニルホウ酸141.9mg,1.16mmolの1,4-ジオキサン溶液4mLに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム56.0mg,0.05mmolと2M-炭酸ナトリウム水溶液1.5mL,3.0mmolを加え、マイクロウェーブリアクター140°C,30分を用いて反応させた。反応液に5M塩酸を加え反応液を酸性にして濃縮した。得られた残渣と実施例12bで得られた化合物212.1mg,0.97mmolのDMF溶液6mLに、0°CでHATU479.5mg,1.26mmolとトリエチルアミン540μL,3.88mmolを加え、室温まで昇温させて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーNH,ヘキサン酢酸エチルで精製し、黄色アメ状物質として標記化合物140.0mg、3工程収率37を得た。1HNMRδ935763756739738724708433425390282243144132。b4-3-4-フェニル-5-メチルイミダゾール-1―イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例24aで得られた化合物140.0mg,0.38mmolのエタノール溶液2.0mLに1M-水酸化リチウム水溶液1.14mL,1.14mmolを加え、70°Cで3時間攪拌した。5M-塩酸で中和し溶媒を留去し、残渣を逆相液体クロマトグラフィーアセト二トリル/水で精製し、無色粉末として標記化合物68.2mg,収率45を得た。1HNMRδ935761758736733729720422391290239130MSmz367。実施例254-{3-3-4-ヒドロキシフェニル-4-エチルイソキサゾール-5―イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a4-アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩実施例11aで得られた化合物とJChemSocsectionC19711501に記載された方法に準じた方法でシアノ酢酸ベンジルとオルトギ酸トリエチルから合成した2--2-シアノ酢酸ベンジルを用いて、実施例11bと同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。1HNMRδ751744738731702531402142。b3-3-4-ベンジルオキシフェニル-4-ブロモイソキサゾール-5―イルプロピオン酸1-ベンジルオキシ-4-エチニルベンゼン12.97g,62.28mmolと4-ニトロブタン酸メチルエステル13.74g,93.42mmolのトルエン溶液700mLに、1,4-フェニレンジイソシアナート19.95g,124.56mmolとトリエチルアミン26.0mL,186.73mmolを加え、110°Cで6時間攪拌した。セライトで濾過して溶媒を留去した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、無色粉末としてイソキサゾール化合物14.50g,収率69を得た。得られたイソキサゾール化合物27.73g,82.22mmolのDMF溶液220mLに、室温でN-ブロモスクシイミド15.37g,86.33mmolを加え5.5時間攪拌した。反応液に水70mLを加え析出した粗結晶を濾取し、灰白色粉末としてブロモ化合物を得た。得られたブロモ化合物をメタノール400mLおよびTHF100mLに溶解させ、3M-水酸化ナトリウム水溶液55mL,165mmolを加えて60°Cで1.5時間攪拌した。5M塩酸を加えて反応液を酸性にし、析出した粗結晶を濾取し、無色粉末として標記化合物32.20g,2工程収率97を得た。1HNMRδ797745733708513303291。c4-{3-3-4-ベンジルオキシフェニル-4-ビニルイソキサゾール-5―イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸ベンジルエステル実施例25bで得られた化合物19.06g,47.37mmolと実施例25aで得られた化合物13.30g,47.37mmolのDMF溶液250mLに、0°CでHATU23.00g,60.49mmolとトリエチルアミン21.1mL,151.23mmolを加えて、室温まで昇温し2時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、析出した粗結晶を濾取した後、水およびアセトニトリルで洗浄し、灰白色粉末としてアミド化合物27.34g,収率92を得た。得られたアミド化合物27.00g,42.96mmolとビニルホウ酸ピナコールエステル9.92g,64.44mmolのDMA溶液270mLに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.99g,0.86mmolと2M-炭酸ナトリウム水溶液64mL,128mmolを加え、130°Cで1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色固体として標記化合物20.43g,収率83を得た。1HNMRδ933765745731712706660558541527512388319290142。d4-{3-3-4-ヒドロキシフェニル-4-エチルイソキサゾール-5―イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例25cで得られた化合物18.52g,32.17mmolをエタノール145mLとTHF145mLに溶解させ、20水酸化パラジウム-炭素1.85gを加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。セライトとEmpore登録商標で濾過し濃縮した。得られた粗結晶をアセトニトリルで洗浄し、無色粉末として標記化合物11.51g,収率90で得た。1HNMRδ1223998939750730729691391293279256130114MSmz398。実施例264-2-フルオロ-3-5-メチル-1-フェニルピラゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a5-メチル-1-フェニルピラゾール-4-カルボン酸エチルアセト酢酸エチル1.5g,11.5mmolおよびジメチルホルムアミドジメチルアセタール1.68mL、12.7mmolの混合物を120°Cで2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、フェニルヒドラジン塩酸塩1.67g、11.5mmolのエタノール溶液30mLを加えて、80°Cで2.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:19-3:7で精製し、標記化合物2.32g、87を黄色油状物として得た。1HNMRδ806757742436260141。b5-メチル-1-フェニルピラゾール-4-イルメタノール実施例26aで得られた化合物2.32g,10mmolをTHF25mlに溶解し、氷浴下で攪拌した。この溶液に水素化リチウムアルミニウム0.38g、10mmolを徐々に加え、室温まで昇温しながら1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:1-4:1で精製し、標記化合物1.46g、77を無色固体として得た。1HNMRδ762750734459233145MSmz189。c5-メチル-1-フェニルピラゾール-4-カルボアルデヒド実施例26bで得られた化合物700mg、3.7mmolをTHF15mlに溶解し、二酸化マンガン1102mg、11.2mmolを加え、70°Cで3時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:9-3:7で精製し、標記化合物575mg、83を無色油状物として得た。1HNMRδ997804755740258。d2-フルオロ-3-5-メチル-1-フェニルピラゾール-4-イルアクリル酸エチル水素化ナトリウム32mg、0.83mmolをTHF3mlに懸濁し、氷浴下、2-フルオロ-2-ホスホノ酢酸トリエチル0.17mL,0.83mmol、を滴下した。15分後、実施例26cで得られた化合物140mg,0.75mmolのTHF溶液3mlを滴下し、徐々に室温まで昇温しながら2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:9-3:7で精製し、標記化合物123mg,60,EZmixtureを無色固体として得た。MSmz275。e2-フルオロ-3-5-メチル-1-フェニルピラゾール-4-イルプロピオン酸エチル実施例26dで得られた化合物120mg、0.44mmolをエタノール5mlとTHF5mlに溶解し、10パラジウムー炭素24mgを加えて、水素雰囲気下室温で10時間攪拌後、10パラジウムー炭素24mgを加えてさらに10時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:9-3:7で精製し、標記化合物67mg、55を無色油状物として得た。1HNMRδ751748733504429420310304226128MSmz277。f4-2-フルオロ-3-5-メチル-1-フェニルピラゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例26eで得られた化合物を5N-水酸化ナトリウム水溶液によりカルボン酸化合物とした。得られたカルボン酸化合物および実施例12bで得られた化合物を用いて、実施例1cと同様に反応を行い、標記化合物を無色粉末として得た。1HNMRδ123992752731536393319293221130MSmz383。実施例274-3-5-エチル-1-フェニルピラゾール-5-イル-2-フルオロプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸アセト酢酸メチルの代わりにメチルプロパノイルアセテートを用いて、実施例26と同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ123994752731535391319293263128089MSmz397。実施例284-3-4-フェニル-5-エチルイミダゾール-1―イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a5-エチル-4-フェニルイミダゾール2-アミノプロピオフェノン塩酸塩2.00g,1002mmolのエタノール溶液20mLに、濃塩酸0.6mLとチオシアン酸ナトリウム1.62g,20.03mmolの水溶液5mLを加え、70°Cで1時間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸20mLを加え、100°Cで3時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した粗結晶を濾取した。得られた粗結晶のエタノール溶液40mLにRaneyNiを加え、70°Cで2時間攪拌した。セライトで濾過した後、濾液を濃縮し残渣をアセトニトリルで洗浄して、標記化合物0.88g,2工程収率45を得た。b4-3-4-フェニル-5-エチルイミダゾール-1―イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸ベンジルエステル実施例28aで得られた化合物774.2mg,3.83mmolをアセトニトリル15mLに懸濁させ、炭酸カリウム1058.1mg,7.66mmol、3-ブロモプロピオン酸エチル736μL,5.74mmol、および、ヨウ化テトラブチルアンモニウム28.3mg,0.08mmolを加えて70°Cで5.5時間攪拌した。さらに炭酸カリウム525.0mg,3.80mmolおよび3-ブロモプロピオン酸エチル370μL,2.81mmolを加え、2.5時間攪拌した。セライトで濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、黄色アメ状物質としてエステル化合物を得た。得られたエステル化合物のエタノール溶液10mLに1M-水酸化ナトリウム水溶液5.2mL,5.2mmolを加え1時間攪拌した。5M-塩酸で中和した後濃縮した。得られた残渣と実施例25aで得られた化合物437.4mg,2.00mmolのDMF溶液10mLに、0°CでHATU988.6mg,2.60mmolとトリエチルアミン557μL,4.00mmolを加え、室温まで昇温させて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーNH,ヘキサン酢酸エチルで精製し、黄色アメ状物質として標記化合物654.4mg、3工程収率56を得た。1HNMRδ928765754741732725713525432389284281144126。c4-3-4-フェニル-5-エチルイミダゾール-1―イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例28bで得られた化合物590.0mg,1.25mmolのエタノール溶液10mLに、10パラジウム-炭素59.0mgを加え、水素雰囲気下室温で5時間攪拌した。メタノールを加え加熱した後セライトで濾過し、濾液を濃縮して、残渣をメタノールで洗浄し、無色粉末として標記化合物380.2mg,収率80で得た。1HNMRδ1221939764759737733729721421391294282130121MSmz381。実施例294-3-5-シクロプロピル-1-フェニルピラゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a5-シクロプロピル-1-フェニルピラゾール-4-カルバルデヒド3-シクロプロピル-3-オキソプロピオン酸メチルを用いて、実施例26a~cと同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。1HNMRδ100804755741203195103097081076。b5-シクロプロピル-1-フェニルピラゾール-4-イルアクリル酸エチル実施例29aで得られた化合物とホスホノ酢酸トリエチルを用いて、実施例26dおよび26eと同様に反応を行い、標記化合物を無色油状物として得た。1HNMRδ754749745739735730415286262182173125086080045039MSmz285。c4-3-5-シクロプロピル-1-フェニルピラゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例29bで得られた化合物を用いて実施例26fと同様に反応を行い、標記化合物を無色油状物として得た。1HNMRδ122934757752749744738733731727390279265199190129083076036030MSmz391。実施例304-3-5-シクロプロピル-1-フェニルピラゾール-5-イル-2-フルオロプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例29aで得られた化合物を用いて、実施例26d~fと同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。1HNMRδ124999758751750744740732540393322306198189131082075037026MSmz409。実施例314-{3-3-4-ヒドロキシフェニル-4-シクロプロピルイソキサゾール-5―イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a4-{3-3-4-メトキシフェニル-4-シクロプロピルイソキサゾール-5―イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル1-メトキシ-4-プロパノイルベンゼンを用いて実施例25bと同様に反応を行って得られた化合物、実施例12bで得られた化合物、および、シクロプロピルホウ酸を用いて、実施例25cと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ938780743709698428389387317293166143135097043。b4-{3-3-4-ヒドロキシフェニル-4-シクロプロピルイソキサゾール-5―イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例31aで得られた化合物を用いて、実施例1c-2および1dと同様に反応を行い、淡黄色粉末として標記化合物を得た。1HNMRδ1221997930766730729690391300283174130094035MSmz410。実施例324-{3-3-4-ヒドロキシフェニル-4-エチルイソキサゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-4-メトキシフェニル-5-ヒドロキシメチルイソキサゾールa-14-メトキシアセトフェノン10.0g,66.6mmolとシュウ酸ジエチル10.0mL,73.6mmolのエタノール溶液125mLに、20ナトリウムエトキシド28.3mL,73.3mmolを加え、80°Cで6時間攪拌した。さらに反応液にシュウ酸ジエチル4.0mL,29.4mmolと20ナトリウムエトキシド10.0mL,25.9mmolを加え、80°Cで2時間攪拌した。析出した粗結晶を濾取し、エタノールで洗浄して黄褐色粉末を得た。得られた黄褐色粉末をエタノールに懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩4.63g,66.6mmolを加え、80°Cで1.5時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチルで2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルによって精製し、無色粉末としてイソキサゾール化合物8.4g,2工程収率51を得た。a-2実施例32a-1で得られたイソキサゾール化合物8.40g,33.97mmolのTHF溶液170mLに、0°Cで水素化リチウムアルミニウム1.29g,33.97mmolを加え、室温まで昇温して2時間攪拌した。反応液に水1.3mL、3M-水酸化ナトリウム水溶液1.3mL、および、水3.6mLを順に加え攪拌した後、セライトで濾過し、濾液を濃縮して無色固体として標記化合物6.09g,収率87を得た。1HNMRδ772698646479386。b3-4-メトキシフェニル-5-ブロモメチルイソキサゾール実施例32aで得られた化合物を用いて、実施例22cと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ772699650446387。c3-3-4-メトキシフェニル-4-ブロモイソキサゾール-5―イル-2-フルオロプロピオン酸フルオロマロン酸ジエチルエステル5.02g,28.20mmolのDMF溶液70mLに、室温でカリウムt-ブトキシド3.62g,32.23mmolを加え10分間攪拌した後、実施例32bで得られた化合物7.20g,26.85mmolのDMF溶液10mLを加え室温まで昇温した。室温で1時間攪拌した後、酢酸エチル80mL、トルエン80mLおよび水80mLを加えて分液し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色油状物質としてジエステル化合物9.48g,収率97で得た。得られたジエステル化合物9.48g,25.95mmolのDMF溶液80mLにN-ブロモスクシイミド5.08g,28.54mmolを加え、室温で13時間攪拌した。反応液に酢酸エチル80mL、トルエン80mLおよび水80mLを加えて分液し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色油状物質としてブロモ化合物11.53g,収率100で得た。得られたブロモ化合物11.53g,25.95mmolのエタノール溶液120mLに1M-水酸化ナトリウム水溶液80mL,80mmolを加え室温で1時間攪拌した。5M-塩酸で反応液を酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣を1,4-ジオキサン100mLおよびキシレン100mLに溶解させ、130°Cで8時間攪拌した。反応液を濃縮し、無色粉末として標記化合物8.68g,収率99を得た。1HNMRδ798701607545388350333。d4-[3-{3-4-ヒドロキシフェニル-4-エチルイソキサゾール-5―イル}-2-フルオロプロパノイル]アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例32cで得られた化合物2.00g,5.81mmolと、実施例25aで得られた化合物1.63g,5.81mmolのDMF溶液25mLに、0°CでHATU2.65g,6.97mmolとトリエチルアミン2.43mL,17.44mmolを加え、室温まで昇温させて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーNH,ヘキサン酢酸エチルで精製し、黄色アメ状物質としてアミド化合物3.18g,収率96を得た。得られたアミド化合物2.36g,4.14mmolのトルエン溶液25mLにトリブチルビニルスズ1.45mL,4.96mmolとテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.14g,0.12mmolを加え、110°Cで3時間攪拌した。反応液にフッ化カリウム二水和物1.87g,19.86mmolの水溶液10mlを加え、室温で1時間攪拌した後分液し、有機層を水で洗浄した後セライト濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、ビニルイソキサゾール化合物1.80g,収率84を得た。得られたビニルイソキサゾール化合物1.25g,2.43mmolをエタノール20mLおよび酢酸エチル20mLに溶解させ、20水酸化パラジウム-炭素125mgを加え、水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。セライトで濾過した後、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、無色粉末として標記化合物1.00g,収率94を得た。1HNMRδ12391006999764739736692555395343321257132112MSmz430。実施例334-{3-4-クロロ-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-4-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イルメタノールp-アニスアルデヒド3.0g,22mmolをエタノール30mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム2.2g,26mmolを加えて室温で攪拌し、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.7g,24mmolの水溶液15mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド40mlに溶解し、氷浴で攪拌し、N-クロロスクシンイミド2.9g,22mmolを加えた。徐々に室温まで昇温しながら2.5時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=2:98-2:3で精製した。得られたクロロ化合物2.5g、13.5mmolをジクロロメタン30mlに溶解し、プロパルギルアルコール1.2ml、20.2mmolおよびトリエチルアミン2.3ml,16.2mmolを加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:3-3:1で精製し、標記化合物1.8g,65を黄色固体として得た。1HNMRδ771695649479384223MSmz206。b5-ブロモメチル-3-4-メトキシフェニルイソキサゾール実施例33aで得られた化合物1.4g,6.8mmolをジクロロメタン30mlに溶解し、氷浴下トリフェニルホスフィン2.0g,7.5mmolおよび四臭化炭素2.5g,7.5mmolを加え、1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=2:98-1:3で精製し、標記化合物1.66g,97を無色固体として得た。1HNMRδ771696656448384。c3-3-4-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロピオン酸メチル実施例33bで得られた化合物0.80g,2.98mmolをアセトニトリル12mlに溶解し、メタントリカルボン酸トリエチル0.70ml,3.3mmolおよび炭酸カリウム0.49g,3.6mmolを加えて、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:9-3:7で精製し、トリエステル化合物1.25g,定量的を無色油状物として得た。得られたトリエステル化合物をエタノール10mlおよびTHF10mlに溶解し、5N-水酸化ナトリウム水溶液4.5ml,22mmolを加えて、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸30mlを加え、120°Cで6.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、不溶物を濾取した。これをメタノール6mlおよびTHF6mlに溶解し、2N-トリメチルシリルジアゾメタン溶液3mlを加え、室温で2日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:19-2:3で精製し、標記化合物0.71g、91を無色固体として得た。1HNMRδ770694627383370311276MSmz262。d3-4-クロロ-3-4-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロピオン酸メチル実施例33cで得られた化合物0.68g,2.6mmolを酢酸10mlに溶解し、N-クロロスクシンイミド0.38g,2.9mmolを加え、70°Cで2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に1N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を10クエン酸水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置酢酸エチル:ヘキサン=1:19-1:3で精製し、標記化合物0.23g,29を無色固体として得た。1HNMRδ780698385371314279。e4-{3--4-クロロ-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例33dで得られた化合物を用いて、実施例26fおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ122999936762729727690389310284128MSmz402。実施例344-{3-[5-4-ヒドロキシフェニル-4-クロロイソキサゾール-3―イル]プロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸1-メトキシ-4-プロパノイルベンゼンとN-クロロスクシンイミドを用いて実施例25bと同様に反応を行い、カルボン酸化合物を得た。得られたカルボン酸化合物と実施例12bで得られた化合物を用いて、実施例1cおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ12211023941779730729696391297283130MSmz404。実施例354-{3-4-エチル-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-4-ブロモ-3-4-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロピオン酸メチル実施例33cで得られた化合物0.71g,2.7mmolを酢酸14mlに溶解し、N-ブロモスクシンイミド0.53g,3.0mmolを加えて、70°Cで4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に1N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置酢酸エチル:ヘキサン=1:19-3:7で精製し、標記化合物0.65g、70を無色油状物として得た。1HNMRδ779698385371315279MSmz340。b4-{3-4-ブロモ-3-4-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイルアミノ}-1-エチルピロール-3-カルボン酸エチル実施例35aで得られた化合物0.65g,1.9mmolをメタノール6mlおよひTHF6mlに溶解し、5N-水酸化ナトリウム水溶液1.1ml,5.6mmolを加えて、室温で1時間攪拌した。反応液に濃塩酸0.47mlを加えて、減圧下濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド12mlに溶解した。この溶液に4-アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸エチル塩酸塩0.42g,1.9mmol、HATU0.79g,2.1mmol、および、ジイソプロピルエチルアミン0.66ml,3.8mmolを加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=3:7-3:2で精製し、標記化合物0.93g,定量的を黄色固体として得た。1HNMRδ935785744711702431392389328289147137MSmz446。c4-{3-4-エチル-3-4-メトキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイルアミノ}-1-エチルピロール-3-カルボン酸エチル実施例35bで得られた化合物150mg,0.31mmolをジオキサン3mlに溶解し、ビニルボロン酸ピナコールエステル0.10ml,0.61mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム35mg,0.03mmol、および、2N-炭酸ナトリウム水溶液0.93mlを加え、110°Cで4時間攪拌後、ビニルボロン酸ピナコールエステル0.11mlおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム35mgを加えて、さらに3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:9-2:3で精製し、ビニル化合物87mg、65を得た。得られたビニル化合物をエタノール5mlおよびTHF5mlに溶解し、20水酸化パラジウム17mgを加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置酢酸エチル:ヘキサン=1:4-1:1で精製し、標記化合物75mg、86を無色油状物として得た。1HNMRδ931754739707696426387384315281251142133105MSmz440。d4-{3-4-エチル-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイルアミノ}-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例35cで得られた化合物125mg,0.28mmolをエタノール5mlおよびTHF5mlに溶解し、1N-水酸化リチウム水溶液1.14mlを加え、85°Cで7時間攪拌した。反応液に濃塩酸0.095mlを加えて、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置ジクロロメタン、次いでジクロロメタン:メタノール=85:15で精製し、カルボン酸化合物77mg,66を無色固体として得た。得られたカルボン酸化合物134mg,0.33mmolをジクロロメタン4mlに懸濁し、氷浴下1N-ボロントリブロミド1.3mlを加えて、徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルおよびTHFで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン:メタノール=80:20で精製し、標記化合物80mg,53を淡黄色固体として得た。1HNMRδ950740727724686388303274128097。実施例364-{3-[3-4-ヒドロキシフェニル-4-エチルイソキサゾール-5―イル]プロパノイル}アミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸実施例1aで得られた化合物と実施例25bで得られたカルボン酸化合物を用いて実施例25cと同様に反応を行った。得られたビニルイソキサゾール化合物363.5mg,0.65mmolをエタノール7mLとジクロロメタン3mLに溶解し、20水酸化パラジウム-炭素36.0mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をセライトおよびEmpore登録商標で濾過し濃縮した。得られた粗結晶のエタノール溶液5mLに1M-水酸化リチウム水溶液2mL,2.0mmolを加え、70°Cで7時間攪拌した。5M-塩酸で反応溶液を酸性にし、析出した粗結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄して、無色粉末として標記化合物235.8mg,2工程収率83を得た。1HNMRδ1222996937749724722691360293279256114MSmz384。実施例374-{3-4-クロロ-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-4-クロロ-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロピオン酸JCSPerkinTrans1,1992,8,p973に記載された方法に準じた方法で合成した4-クロロチアゾール-5-カルボアルデヒドを用いて、実施例22cと同様に反応を行ってブロモ化合物を得た。得られたブロモ化合物を用いて、実施例22dと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ518355336b4-{3-4-クロロ-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5-イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例37aで得られた化合物と実施例22aで得られた化合物を用いてを実施例1c-1と同様に反応を行った。得られたアミド化合物と4-メトキシボロン酸を実施例1bと同様に反応させてエステル化合物を得た。得られたエステル化合物を用いて1c-2および1dと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。1HNMRδ101771737733686557544403394355343131118MS438MH。実施例384-{3-4-ヒドロキシフェニル-4-メチルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-4-ベンジルオキシフェニル-4-メチルイソキサゾール-5-イルメタノール4-ベンジルオキシベンズアルデヒド5.0g,23.6mmolをエタノール40mlおよびTHF10mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム2.4g,28.3mmolを加えて、室温で攪拌中、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.86g,25.9mmolの水溶液25mlを加え、1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド40mlに溶解し、N-クロロスクシンイミド3.15g,23.6mmolを加えて室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=2:98-3:7で精製した。得られた化合物3.0g,11.5mmolをジクロロエタン30mlに溶解し、2-ブチン-1-オール2.6ml,34.4mmolおよびトリエチルアミン1.9ml,13.8mmolを加え、90°Cで4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:4-4:1で精製し、標記化合物0.88g、26を異性体の混合物として得た。MSmz296。b3-4-ベンジルオキシフェニル-5-ブロモメチル-4-メチルイソキサゾール実施例38aで得られた化合物を用いて、実施例22cと同様に反応を行い、標記化合物の異性体混合物を無色固体として得た。c3-3-4-ベンジルオキシフェニル-4-メチルイソキサゾール-5-イルプロピオン酸メチル実施例38bで得られた化合物を用いて、実施例33bと同様に反応を行い、標記化合物を無色油状物として得た。d1-エチル-4-{3-3-4-ヒドロキシフェニル-4-メチルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノピロール-3-カルボン酸エチルエステル実施例38cで得られた化合物200mg,0.57mmolをメタノール3mlおよびTHF3mlに溶解し、5N-水酸化ナトリウム水溶液0.34mlを加えて、室温で1.5時間攪拌した。反応液に濃塩酸0.14mlを加えて、減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド3mlに懸濁し、実施例12bで得られた化合物124mg,0.57mmol、HATU238mg,0.63mmol、および、ジイソプロピルエチルアミン0.20ml,1.14mmolを加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置酢酸エチル:ヘキサン=1:4-1:1で精製した。これをエタノール5mlおよびTHF5mlに溶解し、20水酸化パラジウム53mgを加えて、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=3:7-7:3で精製後、分取用薄相クロマトグラフィージイソプロピルエーテル:酢酸エチル=1:4で精製し、標記化合物52mg、24を無色油状物として得た。1HNMRδ938754743711692431391318285209146137。e4-{3-4-ヒドロキシフェニル-4-メチルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例38dで得られた化合物を用いて、実施例1c-2と同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。1HNMRδ122979934744729727685389302274202128MSmz382。実施例394-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-2-4-メトキシフェニルチアゾール-5―イル-2,2-ジフルオロプロピオン酸銅粉447mg,7.04mmolをDMSO8mLに懸濁させ、ヨードジフルオロ酢酸エチルのDMSO溶液2mLを加えて、室温で30分間攪拌した。さらに、実施例22cで得たブロモ化合物500.0mg,1.76mmolを加え15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、黄色油状物質としてジフルオロエステル化合物339.3mg,収率59を得た。得られたジフルオロエステル化合物339.3mg,1.04mmolのエタノール溶液6mLに1M-水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で15分間攪拌した。5M-塩酸で反応液を酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、淡黄色固体として標記化合物310.2mg,収率100を得た。1HNMRδ778764697386365。b4-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例30aで得られた化合物を用いて、実施例22eおよび22fと同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。1HNMRδ1032772768740685396389132MSmz422。実施例404-{3-4-エチル-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a4-ビニル-3-4-ベンジルオキシフェニルイソキサゾール-5-カルボアルデヒド実施例32a-1で得られた化合物3.00g,8.61mmolのDMF溶液30mLにN-ブロモスクシンイミド1.99g11.20mmolを加え、室温で8時間攪拌した。反応液に水30mLを加え、析出した粗結晶を濾取し、無色粉末としてブロモイソキサゾール化合物3.46g,収率100を得た。得られたブロモイソキサゾール化合物3.05g,7.58mmolのトルエン溶液40mLに、トリブチルビニルスズ2.66mL,9.10mmolとテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.26g,0.23mmolを加え、110°Cで5.5時間攪拌した。フッ化カリウム二水和物3.43g,36.40mmolの水溶液20mlを加え、室温で1時間攪拌した後分液し、有機層を水で洗浄した後セライト濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、ビニルイソキサゾール化合物1.75g,収率45を得た。得られたビニルイソキサゾール化合物1.75g,5.01mmolのエタノール溶液35mLに10水酸化パラジウム-炭素200.0mgを加え、水素雰囲気下室温で2時間攪拌し、セライトで濾過した後濃縮した。残渣のアセトン溶液35mLに、炭酸カリウム415.4mg,3.01mmolと臭化ベンジル238μL,2.00mmolを加え、60°Cで3.5時間攪拌した。セライトで濾過した後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、エチルイソキサゾール化合物1.27g,収率72を得た。得られたエチルイソキサゾール化合物1.27g,3.61mmolのTHF溶液25mLに、0°Cで水素化リチウムアルミニウム137.6mg,3.61mmolを加え、室温まで昇温させて15分間攪拌した。0°Cで水0.14mL、3M-水酸化ナトリウム水溶液0.14mL、および、水0.42mlを順に加え30分間攪拌した後、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製して、アルコール化合物1.05g,収率94を得た。得られたアルコール化合物500mg,1.62mmolのジクロロメタン溶液10mLに二酸化マンガン843.1mg,9.70mmolを加え、室温で18時間攪拌した。セライトで濾過した後濃縮して標記化合物475.3mg,収率96を得た。1HNMRδ1024765746754710515285125。b3-4-ビニル-3-4-ベンジルオキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2,2-ジフルオロプロピオン酸亜鉛末225.2mg,3.44mmolをTHF7mLに懸濁させ1,2-ジブロモエタン10μLとブロモジフルオロ酢酸エチルを加えて、60°Cで15分間攪拌した。反応液に実施例40aで得られた化合物のTHF5mL溶液を加え、60°Cで1.5時間攪拌した。反応液を硫酸水素カリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色油状物質としてアルコール化合物244.2mg,収率49を得た。得られたアルコール化合物244.0mg,0.57mmolのDMF溶液4mLに二硫化炭素292.1μL,5.66mmolとDBU338μL,2.26mmolを加え室温で30分間攪拌した。続いて反応液にヨウ化メチル352μL,5.66mmolを加え、15分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、黄色油状物質としてキサンテート化合物244.2mg,収率83を得た。得られたキサンテート化合物244.2mg,0.47mmolのベンゼン溶液2.5mLに水素化トリブチルビニルスズ138μL,0.51mmolとアゾビスイソブチロニトリル7.7mg,0.05mmolを加え、70°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色固体としてジフルオロエステル化合物140.0mg,収率72を得た。得られたジフルオロエステル化合物156.0mg,0.38mmolをエタノール2mLおよびTHF0.5mLに溶解させ、0°Cで1M-水酸化ナトリウム水溶液570μL,0.57mmolを加え5分間攪拌した。5M-塩酸を加え、反応液を酸性にして酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、無色固体として標記化合物142.1mg,98を得た。1HNMRδ765746736708513361267122。c4-{3-4-エチル-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例40bで得られた化合物140.7mg,0.36mmolと実施例25aで得られた化合物102.0mg,0.36mmolのDMF溶液3mLに0°CでHATU179.6mg,0.47mmolとトリエチルアミン152μL,1.09mmolを加え、室温まで昇温させて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、淡黄色アメ状物質としてアミド化合物141.1mg,収率63を得た。得られたアミド化合物141.1mg,0.23mmolをエタノール2mLおよびTHF1mLに溶解し、20水酸化パラジウム-炭素14.0mgを加え、水素雰囲気下室温で3時間攪拌した後、セライトとEmpore登録商標で濾過し濃縮した。得られた粗結晶をアセトニトリルで洗浄し、無色粉末として標記化合物68.5mg,収率69で得た。1HNMRδ126104100753742740693397371260132111MSmz432。実施例414-{3-4-エチル-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-ヒドロキシメチル-5-4-ベンジルオキシフェニルイソキサゾールp-ベンジルオキシベンズアルデヒド10.00g,41.12mmolのエタノール溶液100mLに、炭酸ナトリウム4.75g,56.54mmolと塩酸ヒドロキシルアミン3.71g,51.83mmolの水溶液50mLを加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加えて粗結晶を濾取した。得られた粗結晶のジクロロメタン溶液120mLに、0°Cで10次亜塩素酸ナトリウム水溶液56mL,75.4mmolを加え1時間攪拌した後、プロパルギルアルコール3.96g,50.68mmolを加え55°Cで2時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加えて粗結晶を濾取した。得られた粗結晶を酢酸エチルに溶解して不溶物を濾取し、得られた濾液を濃縮して粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、無色粉末としてイソキサゾール化合物6.43g,2工程収率49を得た。1HNMRδ775747733706652513482197。b4-エチル-5-4-ベンジルオキシフェニルイソキサゾール-3-カルボアルデヒドb-1実施例40aで得られたイソキサゾール化合物3.00g,13.20mmolのDMF溶液30mLにN-ブロモスクシンイミド2.82g,15.84mmolを加え、60°Cで2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒で2回抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、淡黄色油状物質としてブロモ化合物3.02g,収率81を得た。得られたブロモ化合物2.97g,8.25mmolのDMA溶液40mLにビニルボロン酸ピナコールエステル1.90g,12.37mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.19g,0.16mmol、および、2M-炭酸ナトリウム水溶液12mL,24.0mmolを加えて、130°Cで2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒で2回抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色固体としてビニルイソキサゾール化合物1.93g,収率76を得た。得られたビニルイソキサゾール化合物1.80g,5.86mmolの酢酸エチル溶液40mLに10パラジウム-炭素0.13gを加え、水素雰囲気下室温で30分間攪拌した。セライトで濾過した後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色固体としてエチルイソキサゾール化合物1.59g,収率82を得た。b-2実施例41b-1で得られたエチルイソキサゾール化合物570.0mg,1.85mmolのジクロロメタン溶液12mLに二酸化マンガン1.29g,14.84mmolを加え、室温で4.5時間攪拌した。セライトで濾過した後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色固体としてアルデヒド387.0mg,収率68を得た。1HNMRδ101759747734711514288120。c3-4-エチル-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2,2-ジフルオロプロピオン酸実施例41bで得られた化合物を用いて、実施例40bと同様に反応を行い、無色固体としてカルボン酸を得た。1HNMRδ758746733708512412364258126109。d4-{3-4-エチル-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例41cで得られた化合物を用いて、実施例40cと同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。1HNMRδ126103986745742741689397388255132095MSmz432。実施例424-{3-4-クロロ-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a4-クロロ-3-ブロモメチル-5-4-メトキシフェニルイソキサゾールp-アニスアルデヒドを用いて、実施例41aと同様に反応を行って得られたイソキサゾール化合物2.50g,8.89mmolのDMF溶液25mLにN-クロロスクシンイミドを加え、60°Cで2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒で2回抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、淡黄色アメ状物質としてクロロイソキサゾール化合物1.44g,収率51を得た。得られたクロロイソキサゾール化合物1.44g,6.01mmolのジクロロメタン溶液20mLに、室温で四臭化炭素2.39g,7.21mmolとトリフェニルホスフィン1.73g,6.61mmolを加え30分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、標記化合物を0.75g,収率41無色固体として得た。1HNMRδ785702453388。b3-4-クロロ-5-4-メトキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2,2-ジフルオロプロピオン酸実施例42aで得られた化合物を用いて、実施例39aと同様に反応を行い、無色アメ状物質として標記化合物を得た。1HNMRδ784702388373。c4-{3-4-クロロ-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例42bで得られた化合物を用いて、実施例22eおよび22fと同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。1HNMRδ126104101767743741694400397133MSmz432。実施例434-{3-[4-クロロ-3-4-ヒドロキシ-2-フルオロフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-4-クロロ-3-4-メトキシ-2-フルオロフェニルイソキサゾール-5-イルプロピオン酸4-メトキシ-2-フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例33a~dおよび33e-1と同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ749682677387319289。b4-{3-4-クロロ-3-4-ヒドロキシ-2-フルオロフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例43aで得られた化合物を用いて、実施例33e-2および33fと同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。1HNMRδ122105940739732730679675391314288130MSmz422。実施例444-{3-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例33cで得られた化合物を用いて、実施例33eおよび33fと同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。1HNMRδ122987940764732730686671391306283130MSmz370。実施例454-{3-4-エチル-3-4-ヒドロキシ-2-フルオロフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-4-エチル-3-4-メトキシ-2-フルオロフェニルイソキサゾール-5-イルプロピオン酸4-メトキシ-2-フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例33a~cおよび8aと同様に反応を行った。得られた化合物を用いて、実施例33e-1と同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ740680673640633528527386321286。b4-{3-4-エチル-3-4-ヒドロキシ-2-フルオロフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例45aで得られた化合物を用いて、実施例33e-2および33fと同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。1HNMRδ122103937732730727675671392307278235130091MSmz416。実施例464-{3-4-クロロ-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-4-クロロ-5-4-メトキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2-フルオロプロピオン酸実施例42aで得られた化合物を用いて、実施例22dと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ783701538387359346。b4-{3-4-クロロ-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例46aで得られた化合物を用いて、実施例22eおよび22fと同様に反応を行い、淡黄色粉末として標記化合物を得た。1HNMRδ124101765740737693564395366347132MSmz421。実施例474-{3-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-ブチルピロール-3-カルボン酸実施例33cで得られた化合物と実施例11bで得られた化合物を用いて、実施例1cおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。1HNMRδ122985938763729727685670387306283168162123116087MSmz398。実施例484-3-3-5-ヒドロキシピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-イソプロピルピロール-3-カルボン酸a4-アミノ-1-イソプロピルピロール-3-カルボン酸エチルエステル塩酸塩イソプロピルアミンを用いて、実施例11aおよび11bと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ990761710443436423138129。b4-3-3-5-ヒドロキシピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-イソプロピルピロール-3-カルボン酸実施例48aで得られた化合物と実施例3bで得られた化合物を用いて、実施例3cおよび3dと同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。1HNMRδ123106945827791735732730431425324300134MSmz384。実施例494-3-3-4-ヒドロキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-ベンジルピロール-3-カルボン酸a4-アミノ-1-ベンジルピロール-3-カルボン酸エチルエステル塩酸塩ベンジルアミンを用いて、実施例11aおよび11bと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ991767741730712519422128。b4-3-3-4-ヒドロキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-ベンジルピロール-3-カルボン酸実施例49aで得られた化合物と実施例12bで得られた化合物を用いて、実施例12cと同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。1HNMRδ123101944781742741725690509320296MSmz433。実施例504-3-3-4-ヒドロキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-ブチル-2-メチルピロール-3-カルボン酸a4-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル塩酸アミノアセトニトリル7.00g,53.79mmolのエタノール溶液23mLに、トリエチルアミン8.25mL,59.17mmolを加え室温で10分間攪拌した後、アセト酢酸エチル5.47g,59.17mmolを加え、70°Cで1時間攪拌した。溶媒を留去し、反応液に氷水50mLを加え0°Cで攪拌し、析出した沈殿を濾取して、無色粉末としてエナミン化合物7.35g,収率81を得た。金属ナトリウム1.11g,48.1mmolから調製したナトリウムエトキシドのエタノール溶液に得られたエナミン化合物7.35g,43.7mmolを加え、室温で18時間攪拌した。4M-塩酸-酢酸エチル溶液を加えて反応液を中和しpH=6、溶媒を留去した。析出した沈殿を濾取し、茶色固体としてアミノピロール化合物を得た。得られたアミノピロール化合物のジクロロメタン溶液150mLにトリエチルアミン4.74mL,34.0mmol、Boc2O7.42g,34.0mmol、および、DMAP3.12g,25.5mmolを加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色油状物質として標記化合物1.84g,2工程収率20を得た。1HNMRδ849790701431245149137。b4-アミノ-1-ブチル-2-メチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル塩酸塩実施例50aで得られた化合物1.00g,3.73mmolのDMF溶液10mLに60水素化ナトリウム178.9mg,4.47mmolを加え、室温で20分間攪拌した後、反応液に0°Cでヨウ化n-ブチル470μL,4.10mmolを加え、室温まで昇温させ1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色油状物質としてブチルピロール化合物0.78g,収率64を得た。得られたブチルピロール化合物0.78g,2.4mmolに室温で4M-塩酸-酢酸エチル溶液を加え、6時間静置した後溶媒を留去して、淡黄褐色粉末として標記化合物0.62g,収率100を得た。1HNMRδ705524434369263171139132098。c4-3-3-4-ヒドロキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-ブチル-2-メチルピロール-3-カルボン酸実施例50cで得られた化合物と実施例3bで得られた化合物を用いて、実施例3cおよび3dと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ124106961826790730718381323296156123086MSmz414。実施例514-3-3-4-ヒドロキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-5-シアノ-1-ブチルピロール-3-カルボン酸a4-アミノ-5-シアノ-1-ブチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル塩酸塩実施例11bで得られた化合物5.00g,20.3mmolのジクロロメタン溶液100mLにBoc2O8.84g,40.6mmolとピリジン2.46mL,30.4mmolを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色油状物質としてBoc-アミノピロール化合物6.29g,収率100を得た。得られたBoc-アミノピロール化合物100mg,0.32mmolのアセトニトリル溶液1mLに、0°Cでクロロスルホニルイソシアナート28μL,0.32mmolを加え2時間攪拌した後、DMF51μL,0.64mmolとトリエチルアミン90μL,0.64mmolを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、淡黄色油状物質としてシアノアミノピロール化合物67.9mg,収率63を得た。得られたシアノアミノピロール化合物67.9mg,0.20mmolに、4M-塩酸―ジオキサン溶液を加え、室温で24時間静置した。反応液を濃縮し、標記化合物54.3mg,収率100を得た。1HNMRδ709485428387179138128095。b4-3-3-4-ヒドロキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-5-シアノ-1-ブチルピロール-3-カルボン酸実施例51aで得られた化合物と実施例3bで得られたカルボン酸化合物を用いて、実施例3-cおよび3dと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ127106997828792775731403325300170123088MSmz425。実施例524-3-3-4-ヒドロキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-2-クロロ-1-ブチルピロール-3-カルボン酸a4-アミノ-2-クロロ-1-ブチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル塩酸塩実施例11bで得られた化合物1.00g,3.22mmolの四塩化炭素溶液10mLに、0°CでN-クロロスクシイミド0.47g,3.54mmolを加え、室温まで昇温して1.5時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、淡黄色油状物質としてクロロアミノピロール化合物0.24g,収率22を得た。得られたクロロアミノピロール化合物190mg,0.61mmolに4M-塩酸-ジオキサン溶液を加え室温で8時間静置した。反応液を濃縮し、薄紫色固体として標記化合物172.1mg,収率100を得た。1HNMRδ979715426402164131125089。b4-3-3-4-ヒドロキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-2-クロロ-1-ブチルピロール-3-カルボン酸実施例51aで得られた化合物と実施例3bで得られた化合物を用いて、実施例3cおよび3dと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ107964827790738731393324299161123086MSmz434。実施例534-{3-4-トリフルオロメチル-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-4-トリフルオロメチル-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イルプロピオン酸1-メトキシ-4-トリフルオロプロピニルベンゼン373.2mg,1.86mmolと4-ニトロブタン酸メチルエステル441.5mg,2.80mmolのトルエン溶液10mLに、1,4-フェニレンジイソシアナート597.1mg,3.73molとトリエチルアミン780μL,5.60mmolを加え、マイクロウェーブリアクターを用いて150°Cで2時間攪拌した。セライトで濾過して溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、トリフルオロメチルイソキサゾール化合物144.0mg,収率25を得た。得られたトリフルオロメチルイソキサゾール化合物144.0mg,0.44mmolのエタノール溶液3mLに1M-水酸化ナトリウム水溶液880μL,0.88mmolを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に5M-塩酸を加え、析出した沈殿を濾取し、無色粉末として標記化合物129.7mg,収率94を得た。1HNMRδ766701388315292。b4-{3-4-トリフルオロメチル-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例53aで得られた化合物を用いて、実施例1cおよび1dと同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。HNMRδ122104941755731730697391309285130MSmz438。実施例544-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-メチルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸水素化ナトリウム450mg,11.7mmolのTHF溶液100mLを窒素雰囲気下氷冷し、メチルマロン酸ジエチルエステル2mL,11.7mmolを滴下した。反応液を室温にして1時間攪拌後、2-クロロ-5-クロロメチルチアゾール2.0g,13mmolを加えて室温で1日間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し,油状物質1.7g,収率48を得た。得られた化合物をエタノール15mLに溶解し、2N-水酸化ナトリウム水溶液15mLを加えて室温で1日間攪拌した。反応液を2N-塩酸で中和し、塩を加えて酢酸エチルで有機層を抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して無色固体0.98g,収率71を得た。得られた固体をキシレン70mLに溶解し、4時間加熱還流した後に、溶媒を留去して油状物質860mg,収率99を得た。得られた化合物205mg,1.0mmolと実施例12aで得られた化合物を用いて実施例1c-1と同様に反応を行い、次いで4-メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例7bと同様に反応を行った。得られたエステル化合物を用いて実施例1c-2および1dと同様に反応を行い、標記化合物85.5mgを黄色固体として得た。1HNMRδ949768746714686392328300276275145132127。実施例554-3-4-4-ヒドロキシフェニル-1,3,4チアジアゾール-2-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸a3-5-4-メトキシフェニル-1,3,4チアジアゾール-2-イルプロピオン酸エチル4-メトキシベンゾイルヒドラジド1.0g,6.02mmolをジクロロメタン18mlに懸濁させ、コハク酸クロリドモノエチルエステル0.86ml,6.02mmolおよびピリジン0.54ml,6.62mmolを氷冷下加えた。徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に1N-塩酸を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン25mlに懸濁させ、Lawesson試薬1.95g,4.81mmolおよびピリジン0.97mlを加えて、100°Cで1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:19-2:3で精製し、標記化合物1.76g,定量的を無色固体として得た。1HNMRδ785695416385341289126MSmz293。b3-5-4-メトキシフェニル-1,3,4チアジアゾール-2-イルプロピオン酸実施例55aで得られた化合物1.76g,6.02mmolをエタノール15mlおよびTHF15mlの混合溶媒に溶解し、5N-水酸化ナトリウム水溶液3.60mlを加えて、室温で2時間撹拌した。反応液に1N-塩酸を加え、酢酸エチルーTHFの混合溶媒で3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、ジクロロメタン:メタノール=98:2-80:20で精製し、標記化合物1.25g,79を無色固体として得た。c4-{3-5-4-メトキシフェニル1,3,4チアジアゾール-2-イルプロパノイルアミノ}-1-メチルピロール-3-カルボン酸エチルエステル実施例55bで得られた化合物80mg,0.39mmolと4-アミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸エチル塩酸塩103mg,0.39mmolをジメチルホルムアミド3mlに溶解し、HATU163mg,0.43mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.089mL,0.51mmolを加えて、室温で5時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルーTHFの混合溶媒で3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=3:7、次いで酢酸エチルで精製し、標記化合物162mg、定量的を無色固体として得た。1HNMRδ936784739707694426387381351296142132MSmz429。d4-{3-5-4-メトキシフェニル1,3,4チアジアゾール-2-イルプロパノイルアミノ}-1-メチルピロール-3-カルボン酸実施例55cで得られた化合物162mg,0.39mmolをエタノール6ml-THF6mlに溶解し、1N-水酸化リチウム水溶液1.56mlを加えて、75°Cで6.5時間攪拌した。反応液に濃塩酸0.13mlを加えて、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置バイオタージ、ジクロロメタン:メタノール=98:2-75:25で精製し、標記化合物93mgを無色固体として得た。得られた化合物をジクロロメタン5mLに懸濁して、ドライアイスーアセトン浴で冷却し、1N-三臭化ホウ素ージクロロメタン溶液1.68mLを加えて、徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルーTHFで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、ジクロロメタン:メタノール=97:3-60:40で精製し、標記化合物65mg,73を得た。1HNMRδ123102947778734732692393340295133MSmz385。実施例564-{3-1-4-ヒドロキシフェニル-5-イソプロピルピラゾールー4-イルプロパノイルアミノ}-1-エチルピロール-3-カルボン酸a5-イソプロピル-1-4-メトキシフェニルピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルイソブチリル酢酸エチル500mg,3.16mmolおよびジメチルホルムアミドジメチルアセタール414mg,3.48mmolの混合物を120°Cで2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩552mg,3.16mmolおよびエタノール8mlを加えて、80°Cで1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:19-1:4で精製し、標記化合物682mg,75を黄色固体として得た。1HNMRδ798725697430385324136131MSmz289。b5-イソプロピル-1-4-メトキシフェニルピラゾール-4-イルメタノール実施例56aで得られた化合物680mg,2.36mmolをTHF10mlに溶解し、氷浴下攪拌中、水素化アルミニウムリチウム98mg,2.59mmolを徐々に加え、同温で1時間攪拌した。反応液に水を加えて、不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:1、次いで酢酸エチルで精製し、標記化合物490mg,84を無色固体として得た。1HNMRδ755725695467384304156127MSmz247。c5-イソプロピル-1-4-メトキシフェニルピラゾール-4-カルバルデヒド実施例56bで得られた化合物490mg,1.99mmolをTHF10mlに溶解し、二酸化マンガン590mg,5.97mmolを加え、室温で42時間撹拌した。反応混合物に二酸化マンガン295mg,2.98mmolを加えて、さらに24時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:9-2:3で精製し、標記化合物486mg,定量的を無色固体として得た。1HNMRδ1004803727699386316135。d3-5-イソプロピル-1-4-メトキシフェニルピラゾール-4-イルアクリル酸エチル水素化ナトリウム37mg,0.98mmolをTHF4mlに懸濁し、氷冷下トリエチルホスホノアセテート220mg,0.98mmolを滴下した。同温で30分間攪拌後、実施例56cで得られた化合物200mg,0.82mmolのTHF3ml溶液を加えた。反応液を徐々に室温まで昇温しながら2.5時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:9-2:3で精製し、標記化合物256mg,定量的を無色固体として得た。1HNMRδ786785730701623428389314136134MSmz315。e3―5-イソプロピル-1-4-メトキシフェニルピラゾール-4-イルプロピオン酸エチル実施例56dで得られた化合物254mg,0.81mmolをエタノール5mlおよびTHF5mlに溶解し、10パラジウム-炭素50mgを加えて、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:4-2:3で精製し、標記化合物243mg,95を無色油状物として得た。1HNMRδ739724694415383301289262126134MSmz317。f4-{3―5-イソプロピル-1-4-メトキシフェニルピラゾール-4-イルプロピオン酸実施例56eで得られた化合物120mg,0.38mmolをエタノール2mlおよびTHF2mlに溶解し、5N-水酸化ナトリウム水溶液228μlを加えて、室温で4時間攪拌した。反応液に濃塩酸95μlを加えて、反応液を減圧下濃縮し、標記化合物の粗生成物を得た。g4-{3―5-イソプロピル-1-4-メトキシフェニルピラゾール-4-イルプロパノイルアミノ}-1-エチルピロールカルボン酸エチル実施例56fで得られた化合物0.38mmol、4-アミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸エチル塩酸塩83mg,0.38mmol、HATU159mg,0.42mmol、および、ジイソプロピルエチルアミン132μl,0.76mmolを用いて、実施例1c-1と同様に反応を行い、標記化合物172mg,定量的を無色油状物として得た。1HNMRδ932743741724707693427388383306296268142133124MSmz453。h4-{3―5-イソプロピル-1-4-ヒドロキシフェニルピラゾール-4-イルプロパノイルアミノ}-1-エチルピロールカルボン酸実施例56gで得られた化合物を用いて、実施例1c-2および1dと同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。1HNMRδ122977937735731727711683390293282263129117MSmz409。実施例574-{3-4-クロロ-3-4-ヒドロキシフェニルイソチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ}-1-エチルピロール-3-カルボン酸a5-4-メトキシフェニル-1,3,4オキサチアゾール-2-オン4-メトキシベンズアミド3.0g,19.9mmolをトルエン30mlおよびTHF15mlに懸濁し、クロロスルフェニルクロリド3.35ml,39.7mmolを加え、80°Cで2.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて、不溶物を濾取し、標記化合物3.64g,88を無色固体として得た。1HNMRδ794700391。b3-4-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸エチル実施例57aで得られた化合物1.8g,8.6mmolをキシレン10mlに溶解し、プロピン酸エチル2.2ml,21.5mmolを加えて、マイクロウェーブリアクターを用いて170°Cで30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=2:98-1:4で精製し、標記化合物1.25g,55を黄色油状物として得た。1HNMRδ803789696440385140MSmz264。c3-イソチアゾール-5-イルメタノール実施例57bで得られた化合物1.1g,4.18mmolをエタノール5mlおよびTHF5mlに溶解し、5N-水酸化ナトリウム水溶液0.84ml,16.7mmolを加えて、室温で4時間攪拌した。反応液に1N-塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をTHF5mlに溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体0.51ml,5.42mmolを加えて、60°Cで1.5時間攪拌した。反応液に水を加えて10分間攪拌後、反応液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:4-4:1で精製し、標記化合物0.67g,72を淡黄色固体として得た。1HNMRδ790744699505388MSmz222。d4-クロロ-3-4-メトキシフェニルイソチアゾール-5-イルメタノール実施例57cで得られた化合物332mg,1.5mmolをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、N-クロロスクシンイミド220mg,1.65mmolを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:4-1:1で精製し、標記化合物210mg,55を無色固体として得た。1HNMRδ782697498385。e3-4-クロロ-3-4-メトキシフェニルイソチアゾール-5-イルプロピオン酸e-1実施例57dで得られた化合物206mg,0.81mmolをジクロロメタン5mlに溶解し、三臭化リン0.03ml,0.32mmolを加えて、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をアセトニトリル3mlおよびジメチルホルムアミド1mlに溶解した。この溶液にメタントリカルボン酸トリエチル0.26ml,1.22mmolおよび炭酸カリウム390mg,2.82mmolを加えて、60°Cで3時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=2:98-1:3で精製し、トリエステル化合物320mg,72を黄色油状物として得た。e-2実施例57e-1で得られたトリエステル化合物をエタノール5mlおよびTHF5mlに溶解し、5N-水酸化ナトリウム1.23ml,6.13mmolを加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸5mlを加えて、120°Cで4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に1N-塩酸を加えて、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物の粗生成物を得た。f4-{3-4-クロロ-3-イソチアゾールー5-イルプロパノイルアミノ}-1-エチルピロール-3-カルボン酸アリル実施例57eで得られた化合物195mg,0.65mmol、4-アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸アリル151mg,0.65mmol、HATU274mg,0.72mmol、および、ジイソプロピルエチルアミン0.14ml,0.79mmolを用いて、実施例1c-1と同様に反応を行い、標記化合物171mg、55を黄色油状物として得た。1HNMRδ932786747715701608596539529475394389338283148。g4-3-4-クロロ-3-ヒドロキシフェニルイソチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例57fで得られた化合物170mg,0.36mmolをTHF4mlに溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム17mg,0.01mmolおよびピロリジン0.060ml,0.72mmolを加えて、室温で6時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取精製装置バイオタージ、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン:メタノール=85:15で精製し、カルボン酸化合物155mg,定量的を黄色アモルファス状固体として得た。得られたカルボン酸化合物をジクロロメタン5mlに懸濁し、ドライアイス-アセトン浴で冷却し、1N-ボロントリブロミド1.8mlを加えて、徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルおよびTHFで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン:メタノール=4:1で、次いで分取用薄相クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=92:8で精製し、標記化合物50mg,33を黄色固体として得た。1HNMRδ949764730725686390320281129MSmz418。実施例584-{3-4-エチル-3-4-ヒドロキシフェニルイソチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ}-1-エチルピロール-3-カルボン酸a4-ブロモ-3-4-メトキシフェニルイソチアゾール-5-イルメタノール実施例57cで得られた化合物410mg,1.85mmolをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、N-ブロモスクシンイミド363mg,2.04mmolを加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:4-2:3で精製し、標記化合物190mg,34を黄色固体として得た。1HNMRδ778697496385219。b2-4-ブロモ-3-4-メトキシフェニルイソチアゾール-5-イルエタントリカルボン酸トリエチル実施例58aで得られた化合物190mg,0.63mmolをトルエン3mlに懸濁し、塩化チオニル0.055ml,0.76mmolおよびピリジン1滴を加えて、120°Cで10分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル3mlに溶解し、メタントリカルボン酸トリエチル0.17ml,0.82mmol、炭酸カリウム218mg,1.58mmol、および、ヨウ化ナトリウム9mg,0.06mmolを加えて、100°Cで1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取精製装置バイオタージ、酢酸エチル:ヘキサン=1:9-2:3で精製し、標記化合物324mg、定量的を黄色油状物として得た。1HNMRδ778700431389129MSmz514。c1-エチル-4-{3-4-エチル-3-4-ヒドロキシフェニルイソチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ}ピロール-3-カルボン酸実施例58bで得られた化合物を用いて、実施例57e-2と同様に反応を行ってカルボン酸化合物を無色固体として得た。得られたカルボン酸化合物を用いて、実施例25cおよび25dと同様に反応を行った。得られたアミド化合物を用いて実施例1dと同様に反応を行い、標記化合物を無色固体として得た。1HNMRδ122967936736732728682390316276264129101MSmz412。実施例594-{3-4-アセチル-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a4-アセチル-3-テトラヒドロピラニルオキシメチル-5-4-ベンジルオキシフェニルイソキサゾール2-プロピ-2-イルオキシテトラヒドロピラン5.48g,39.09mmolのTHF溶液60mLに、-78°Cでn-ブチルリチウム2.64M-ヘキサン溶液,17.70mLを滴下し1時間攪拌した。反応液にN-アセチルモルホリン6.06g,46.91mmolのTHF溶液10mLを滴下し、0°Cまで昇温し、1.5時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒で2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、淡黄色油状物質としてアセチル化合物2.43g,収率34を得た。得られたアセチル化合物2.40g,13.17mmolと4-ベンジルオキシベンズアルデヒドオキシム2.99g,13.17mmolのTHF溶液40mLに、0°Cで10次亜塩素酸ナトリウム水溶液15.7mL,21.07mmolを加え、室温まで昇温し18時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで2回抽出した後、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、黄色油状物質として標記化合物2.70g,収率50を得た。1HNMRδ747747733708512504488483389357217188155。b4-アセチル-3-ブロモメチル-5-4-ベンジルオキシフェニルイソキサゾール実施例59aで得られた化合物2.62g,6.43mmolのメタノール溶液50mLに、0°Cで10塩酸-メタノール溶液1mLを加え1時間攪拌した。反応液を濃縮し、黄褐色固体としてアルコール化合物2.08g,収率100を得た。得られたアルコール化合物2.08g,6.43mmolのジクロロメタン溶液40mLに、室温で四臭化炭素3.20g,9.65mmolとトリフェニルホスフィン2.36g,9.01mmolを加え1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製して淡黄色油状物質として標記化合物2.48g,収率100を得た。1HNMRδ746734745710513474216。c3-4-アセチル-5-4-ベンジルオキシフェニルイソキサゾール-3-イルプロピオン酸実施例59bで得られた化合物2.48g,6.42mmolのアセトニトリル溶液40mLにメタントリカルボン酸トリエチル1.64g,7.06mmolと炭酸カリウム1.15g,8.35mmolを加え、60°Cで1.5時間攪拌した。セライト濾過した後濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色固体としてトリエステル化合物2.91g,収率87を得た。得られたトリエステル化合物1.50g,2.79mmolのエタノール溶液15mLに1M-水酸化ナトリウム水溶液11.2mL,11.2mmolを加え、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸10mLを加え110°Cで5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、あわせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、黄色アメ状物質として標記化合物を得た。1HNMRδ747733708512338290211。d4-{3-4-アセチル-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例59cで得られた化合物を用いて、実施例22eおよび22fと同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。1HNMRδ122992938737731688391332288216130MSmz412。実施例604-{3-4-シアノ-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-テトラヒドロピラニルオキシメチル-5-4-ベンジルオキシフェニルイソキサゾール-4-カルボン酸メチルエステル2-プロピ-2-イルオキシテトラヒドロピラン4.00g,28.53mmolのTHF溶液40mLに、-78°Cでn-ブチルリチウム2.64M-ヘキサン溶液,11.9mLを滴下し1時間攪拌した。反応液にクロロギ酸メチル2.97g,31.39mmolのTHF溶液10mLを滴下し、0°Cまで昇温し1.5時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒で2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、淡黄色油状物質としてメチルエステル化合物4.66g,収率90を得た。得られたメチルエステル化合物4.65g,23.46mmolと4-メトキシベンズアルデヒドオキシム3.55g,23.46mmolのTHF溶液80mLに、0°Cで10次亜塩素酸ナトリウム水溶液52.4mL,70.38mmolを加え、室温まで昇温し19時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで2回抽出して、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、黄色油状物質として標記化合物6.60g,収率81を得た。1HNMRδ762698510497486392387382359188155。b4-シアノ-3-テトラヒドロピラニルオキシメチル-5-4-ベンジルオキシフェニルイソキサゾール実施例60aで得られた化合物6.60g,19.00mmolをメタノール30mLとTHF30mLに溶解させ、5M-水酸化ナトリウム水溶液7.6mL,38.0mmolを加え、室温で6時間攪拌した。クエン酸水溶液で反応液を弱酸性pH=5-6にし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し黄色アメ状物質としてカルボン酸化合物を得た。得られたカルボン酸化合物のDMF溶液70mLに塩化アンモニウム4.07g,76.0mmol、WSCI4.37g,22.8mmol、HOBt3.49g,22.8mmol、および、ジイソプロピルエチルアミン13.2mL,76.0mmolを加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、トルエンおよび酢酸エチルの混合溶媒で2回抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色固体としてアミド化合物3.29g,2工程収率52を得た。得られたアミド化合物3.29g,9.90mmolのジクロロメタン溶液60mLに、0°Cでトリエチルアミン3.45mL,14.85mmolとトリフルオロ酢酸無水物2.08mL,14.85mmolを加え1時間攪拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色油状物質として標記化合物2.28g,収率100を得た。1HNMRδ792703497485481389388361190179165162155。c4-シアノ-3-ブロモメチル-5-4-ベンジルオキシフェニルイソキサゾール実施例60bで得られた化合物を用いて、実施例59bと同様に反応を行い、無色油状物質として標記化合物を得た。1HNMRδ792704460389。d3-4-シアノ-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イルプロピオン酸実施例60cで得られた化合物を用いて、実施例59cと同様に反応を行い、黄褐色粉末として標記化合物を得た。1HNMRδ789702387332295。e4-{3-4-シアノ-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例60dで得られた化合物を用いて、実施例22eおよび1dと同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。1HNMRδ122102940770730729696390329298129MSmz395。実施例614-{3-[3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル]プロパノイル}アミノ-1-プロピルピロール-3-カルボン酸プロピルアミンを用いて実施例12aおよび12bと同様の反応を行った。得られた化合物、および、実施例33cで得られた化合物を用いて、実施例47と同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ123988940764730728686671384306283171164079MSmz384。実施例624-{3-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-3-4-ベンジルオキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2-フルオロプロピオン酸実施例41aで得られた化合物を用いて、実施例7bおよび22cと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ778747740735714684543531517351331。b4-{3-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例62aで得られた化合物と実施例22aで得られた化合物を用いて、実施例1cおよび1dと同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。1HNMRδ124101991765740737686681568554395360340132MSmz388。実施例634-{3-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-3-4-ベンジルオキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2,2-ジフルオロプロピオン酸実施例41aで得られた化合物を用いて、実施例41b-2および40bと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ780748742739736714680518349。b4-{3-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例63aで得られた化合物を用いて、実施例40cと同様に反応を行い、標記化合物を粉末として得た。1HNMRδ126104993768743741692687397393132MSmz406。実施例644-{3-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2,2-ジフルオロプロピオン酸4-ベンジルオキシアセトフェノンを用いて実施例32aおよび32bと同様に反応を行い、ブロモメチルイソキサゾールを得た。得られた化合物を用いて、実施例39aと同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。1HNMRδ771746734705513359。b4-{3-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例64aで得られた化合物を用いて、実施例40cと同様に反応を行い、標記化合物を得た。1HNMRδ102769734727689677393369132MSmz406。実施例654-{3-4-ジフルオロメチル-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a3-テトラヒドロピラニルオキシメチル-5-4-ベンジルオキシフェニルイソキサゾール-4-カルボアルデヒド実施例60aで得られた化合物6.05g,17.42mmolのTHF溶液90mLに、0°Cで水素化リチウムアルミニウム0.66g,17.42mmolを加え、室温まで昇温させて15分間攪拌した。反応液に0°Cで水0.66mL、3M-水酸化ナトリウム水溶液0.66mL、および、水1.98mlを順次加え、30分間攪拌した後、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、無色油状物質としてアルコール化合物4.04g,収率73を得た。得られたアルコール化合物1.00g,3.13mmolのジクロロメタン溶液20mLに、0°Cで111-トリスアセチルオキシ-11-ジヒドロ-12-ベンズヨードオキソール-3--オンDessMartin試薬;1.64g,3.76mmolを加え室温まで昇温して4時間攪拌した。反応液に5チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、淡黄色油状物質として標記化合物0.84g,85を得た。1HNMRδ101770704514498486393387388362357190157。b4-ジフルオロメチル-3-テトラヒドロピラニルオキシメチル-5-4-ベンジルオキシフェニルイソキサゾール実施例65aで得られた化合物840mg,2.65mmolのジクロロメタン20mL溶液に、0°CでビスアミノサルファートリフルオライドDeoxofluor;976μL,5.29mmolを加え、室温まで昇温して5時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、黄色油状物質として標記化合物701.3mg,78を得た。1HNMRδ768701687496480480391385387362357188155。c3-4-ジフルオロメチル-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロピオン酸実施例65bで得られた化合物を用いて、実施例59bおよび59cと同様に反応を行い、無色粉末としてカルボン酸を得た。1HNMRδ761701667387329290。d4-{3-4-ジフルオロメチル-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例65cで得られた化合物を用いて、実施例22eおよび22fと同様に反応を行い、無色粉末として標記化合物を得た。1HNMRδ996938752730722391325286130MSmz420。実施例664-{3-4-エチル-3-5-ヒドロキシピリジン-2-イルイソキサゾール-5-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸a5-ベンジルオキシピリジン-2-カルボアルデヒド5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン10.20g,91.60mmolをアセトン160mLおよび水60mLの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム4.20g,100.76mmolとベンジルブロマイド11.97mL,100.76mmolを加えて85°Cで8時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレンおよび水で分液して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルで精製し、ベンジル化合物14.80g,収率81を黄色油状物質として得た。得られたベンジル化合物14.80g,74.28mmolをクロロホルム150mLに溶解し、氷冷下で3-クロロ過安息香酸19.23g,111.42mmolを加えた。反応液を室温で2時間攪拌した後、20亜硫酸ナトリウム水溶液60mLを加えてさらに室温で20分間攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた残渣をNHカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノールで精製した。得られた酸化化合物を塩化メチレン200mLに溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物42mL,297.12mmolを加え室温で16時間攪拌した。反応液にメタノール100mLを加え、室温で20分間攪拌した後、濃縮した。残渣を塩化メチレンと5N水酸化ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた残渣をNHカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノールで精製し、アルコール化合物10.80g,収率2工程68を薄茶色固体として得た。得られたアルコール化合物4.86g,22.58mmolをクロロホルム100mLに溶解し、二酸化マンガン24gを加えて室温で23時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルで精製し、標記化合物3.83g,収率80を淡黄色固体として得た。1HNMRδ100852797746736522。b4-{3-4-エチル-3-5-ヒドロキシピリジン-2-イルイソキサゾール-5-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸実施例66で得られた化合物を用いて、実施例22b-2および22cと同様に反応を行い、ブロモ化合物を得た。得られたブロモ化合物を用いて、実施例39と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ823770736727719395378275276102MSmz435。実施例67カリウム塩の製造カルボン酸のメタノール溶液に、カリウムt-ブトキシドを1当量加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を留去し、アセトニトリルで洗浄してカリウム塩を固体として得た。14-3-5-ヒドロキシピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例3の化合物のカリウム塩1HNMRδ116814781724695671350320286。24-3-3-4-ヒドロキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例12の化合物のカリウム塩1HNMRδ119782697691692377320284125。34-3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例13の化合物のカリウム塩1HNMRδ118109767754704686674380313260127。44-3-5-ヒドロキシピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-3,5-ジフルオロベンジルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例15の化合物のカリウム塩1HNMRδ118822788732713706688501321287。54-3-4-クロロ-2-4-ヒドロキシ-2,5-ジフルオロフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例20の化合物のカリウム塩1HNMRδ110714693652384309266129。64-3-4-クロロ-2-2、4-ジヒドロキシフェニルチアゾール-5-イルプロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例21の化合物のカリウム塩1HNMRδ779710686648623382304261128。74-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例22の化合物のカリウム塩1HNMRδ769760712687678537525382359339128。8--4-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例23aの化合物のカリウム塩1HNMR実施例647の化合物と同一。9-4-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例23bの化合物のカリウム塩1HNMR実施例647の化合物と同一。104-{3-[3-4-ヒドロキシフェニル-4-エチルイソキサゾール-5-イル]プロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例25の化合物のカリウム塩1HNMRδ750704692679380292268256127114。114-{3-[3-4-ヒドロキシフェニル-4-シクロプロピルイソキサゾール-5―イル]プロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例31の化合物のカリウム塩1HNMRδ766703692675379299270173127093035。124-{3-[3-4-ヒドロキシフェニル-4-エチルイソキサゾール-5―イル]-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例32の化合物のカリウム塩1HNMRδ12311125750713695681536384335315257129110。134-{3-4-クロロ-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例33の化合物のカリウム塩1HNMRδ118761699691671377310269125。144-{3-[3-4-ヒドロキシフェニル-4-クロロイソキサゾール-3―イル]プロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例34の化合物のカリウム塩1HNMRδ11971153779705700681381296272128。154-{3-4-エチル-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例35の化合物のカリウム塩1HNMRδ119738698682667376302259250246124097。164-{3-[3-4-ヒドロキシフェニル-4-エチルイソキサゾール-5-イル]プロパノイル}アミノ-1-メチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例36の化合物のカリウム塩1HNMRδ11681116750697695668351292268255113。174-3-{4-ヒドロキシフェニル-4-メチルイソキサゾール-5-イル}プロパノイルアミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例38の化合物のカリウム塩1HNMRδ118741699689669377301258201125。184-{3-2-4-ヒドロキシフェニルチアゾール-5―イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例39の化合物のカリウム塩1HNMRδ13331046772766709685678383379129。194-{3-[4-エチル-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル]-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例40の化合物のカリウム塩1HNMRδ103754711693683385362260129111。204-{3-4-エチル-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例41の化合物のカリウム塩1HNMRδ134102747711690681385378255129095。214-{3-4-クロロ-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例42の化合物のカリウム塩1HNMRδ134105766711694683388385129。224-{3-4-クロロ-3-4-ヒドロキシ-2-フルオロフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例43の化合物のカリウム塩1HNMRδ116732705680675381314272128。234-[3-{3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル}プロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例44の化合物のカリウム塩1HNMRδ118762702688673670379305268127。244-{3-4-エチル-3-4-ヒドロキシ-2-フルオロフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例45の化合物のカリウム塩1HNMRδ118719704676668380306262233127090。254-{3-4-クロロ-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例46の化合物のカリウム塩1HNMRδ124112764712694680546383356343129。264-{3-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-ブチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例47の化合物のカリウム塩1HNMRδ119762698685669668374305268164157122117086。274-{3-4-トリフルオロメチル-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例53の化合物のカリウム塩1HNMRδ116755704699679381308275128。284-{3-4-アセチル-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例59の化合物のカリウム塩1HNMRδ119732699684670378331271216126。294-{3-4-シアノ-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例60の化合物のカリウム塩1HNMRδ118110770701698675379329329329。304-{3-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-プロピルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例61の化合物のカリウム塩1HNMRδ119761699684669371305268169160079。314-{3-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2-フルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例62の化合物のカリウム塩1HNMRδ125763711686681677550535382355334129。324-{3-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例63の化合物のカリウム塩1HNMRδ135767710689688687679384382129。334-{3-5-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-3-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例64の化合物のカリウム塩1HNMRδ134756711680671384358129。344-{3-4-ジフルオロメチル-3-4-ヒドロキシフェニルイソキサゾール-5-イルプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例65の化合物のカリウム塩1HNMRδ118107751722702691675380325271127。354-{3-4-エチル-3-5-ヒドロキシピリジン-2-イルイソキサゾール-5-イル-2,2-ジフルオロプロパノイル}アミノ-1-エチルピロール-3-カルボン酸カリウム塩実施例66の化合物のカリウム塩1HNMRδ807752730709708393375272140098。試験例1脂肪細胞脂肪分解試験Adipocytelipolysisassay試験化合物による中性脂肪の分解抑制活性または分解促進活性は、細胞系アッセイである脂肪細胞脂肪分解試験により測定できる。脂肪細胞ではIsoproterenolなどでベータアドレナリン受容体刺激を行なうと細胞内に蓄積した中性脂肪を脂肪酸とグリセロールとに分解するlipolysis作用が亢進し、細胞外に放出される脂肪酸量やグリセロール量が上昇する。脂肪細胞に脂肪分解を抑制する試験化合物を添加すると、Isoproterenol刺激によるlipolysis亢進作用が減弱し、培地中の脂肪酸濃度あるいはグリセロール濃度が低下する。従って試験化合物の脂肪分解抑制活性は培養上清中の脂肪酸濃度あるいはグリセロール濃度の低下率として測定できる。同様に脂肪分解促進活性は培地中脂肪酸濃度あるいはグリセロール濃度の増加率として測定できる。[1]使用物質196well播種ヒト皮下脂肪細胞大日本住友製薬:FSA10962AdipocyteMaintenanceMedium3Lipolysisassaybuffer137mMNaCl5mMKCl42mMNaHCO313mMCaCl205mMKH2PO405mMMgCl205mMMgSO45mMGlucose20mMHepes1BSA1μMIsoproterenol4NEFACテストワコー[2]スクリーニング材料の調整あらかじめ37°Cに温めておいた1mLのLipolysisassaybufferに100mM10mM1mM01mM001mMまたは0mMになるようにDMSOで調整した試験化合物を1μLずつ加えた。このとき実際のbuffer中の試験化合物の濃度は上記の11000である。上記皮下脂肪細胞を各well200μLのAdipocyteMaintenanceMediumで7日間培養した。この間3日おきに培地交換を行なった。培地交換は各well100μLの培地を廃棄し、100μLの新しいAdipocyteMaintenanceMediumを添加することにより行なった。その後、脂肪細胞をLipolyisisassaybufferで洗浄した。続いて、上記試験化合物を含有したLipolysisassaybufferを各well50μL添加し、その後5時間インキュベートした。各試験化合物濃度での測定値は、一つの濃度につき96wellプレートの5wellを用いた。脂肪分解抑制活性を持つ化合物のポジティブコントロールとして過去の報告[GreenAetalJBiolChem199226732239]を参考にNicotinicAcidを用いた。[3]測定手順各wellから40μLの培養上清を抜き取り上清中の脂肪酸濃度を測定した。脂肪酸濃度の測定は上記NEFACテストワコーを用いて次の通り行なった。各wellから抜き取った40μLの培養上清にキットに含まれるA液80μLを添加し37°Cで10分間インキュベートした。その後B液160μLを添加しさらに37°Cで10分間インキュベートして、波長550nMにおける吸光度を測定した。同時にキットに含まれる標準脂肪酸溶液を希釈して容量40μLの希釈系列を作成し、上記と同様の操作によりA液およびB液を添加後、吸光度を測定してキットの説明書に従い検量線を作成した。求めた検量線を基に培養上清中の脂肪酸濃度を算出した。脂肪酸濃度の低下率は、最終濃度100μMのNicotinicAcid添加時の低下率を100として、次式により算出した。脂肪酸濃度低下率=[試験化合物添加群の脂肪酸濃度-NicotinicAcid添加群の脂肪酸濃度/Control群の脂肪酸濃度-NicotinicAcid添加群の脂肪酸濃度]×100上記脂肪酸濃度低下率を次式で表される4パラメータロジステックモデルXLfit41:CTCラボラトリーシステム社参照を用いてフィッティングを行い、得られたフィッティング式を基に50の脂肪酸濃度低下率を与える試験化合物濃度としてIC50値を算出した。Y=BD[4]結果実施例化合物の試験結果を表1に示す。[表1]_________________実施例番号IC50nM ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄1110025353742325663624715008769125101511188122913401425515216291749189199320302141222923a1523b10324202531261027362819294230423150324133734203583612371338439404094194213437448459469478481000491355082351264527715313854228551056101571615872595609612262286313642965186610 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄本発明の化合物は、優れた脂肪分解抑制活性を示し、高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、または、II型糖尿病等の治療もしくは予防のための医薬として有用である。製剤例1実施例の化合物10mg、コロイド性二酸化ケイ素02mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶性セルロ-ス175mg、デンプン10mg、および、ラクト-ス988mgを用いて、周知の方法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。"