一般式:[式中、R4は、C1C6アルキル基またはC3C7シクロアルキル環である]の化合物の調製方法であって、以下の工程の少なくとも一つを特徴とする方法IaNメチルピロリジノン中にて炭酸カリウムの存在下で4ニトロチオフェノールをアルキル化することにより、式のニトロフェニルスルフィドを得る工程:[式中、Xは、Br、Cl、I、OSO2CH3またはOSO2である];Ib式のニトロフェニルスルフィドの酸化的アミノ化により、式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルフィルイミンを得る工程;Ic式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルフィルイミンの酸化により、式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルホキシミンを得、次いで、脱保護により式のニトロフェニルスルホキシミンを得る工程;IdジOpトルオイルD酒石酸の補助により、式のニトロフェニルスルホキシミンのラセミ体分割を行い、次いで、式のニトロフェニルスルホキシミンのRエナンチオマーが塩から遊離し、トリフルオロ酢酸保護基を再度挿入して式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルホキシミンのRエナンチオマーを形成させる工程;Ie式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルホキシミンの鉄ドープパラジウム触媒を用いる水素化により、式のトリフルオロ酢酸保護アニリノスルホキシミンを得る工程;If45ジメチル2フェニル13ジオキソランを介する二段階方法において、3ブタン2オールを調製する工程であって、ここで、第一段階はトルエン中のpトルエンスルホン酸ピリジニウムによって行われ、次いで、トルエン中で水素化ジイソブチルアルミニウム還元が起こる工程;Igエーテル溶媒中のLi塩基を用いる、と24ジクロロ5トリフルオロメチルピリミジンとのカップリングにより、43ブタン2イルオキシ2クロロ5ピリミジンを得る工程;Ihととのベンゼンスルホン酸触媒によるカップリングにより、式の二重保護アニリノピリミジンのベンゼンスルホン酸塩を調製する工程;Iiメタノール中の活性炭上のパラジウムおよび水素による水素化、およびまた、メタノール中の炭酸カリウムによる処理により、式の二重保護アニリノピリミジンのベンゼンスルホン酸塩における保護基を切断除去し、式の化合物を得る工程。工程Ibにおいて、酸化剤として13ジブロモ55ジメチルヒダントインを用い、試薬としてトリフルオロアセトアミドを用いる、請求項1に記載の方法。工程Icにおいて、酸化をペルオキソ一硫酸カリウムを用いて行う、請求項1に記載の方法。工程Idにおいて、式のニトロフェニルスルホキシミンを、アセトニトリルまたはプロピオニトリル中のジOpトルオイルD酒石酸を用いて結晶化させる、請求項1に記載の方法。工程Igにおいて、用いられるリチウム塩基がリチウムヘキサメチルジシラジドであり、用いられるエーテル溶媒がテトラヒドロフランである、請求項1に記載の方法。式およびの中間体:[式中、R4は、C1C6アルキル基またはC3C7シクロアルキル環である]。式、およびの中間体:[式中、R4は、C1C6アルキル基またはC3C7シクロアルキル環である]。式およびの中間体:[式中、R4は、C1C6アルキル基またはC3C7シクロアルキル環である]。式のニトロフェニルスルホキシミンとジOpトルオイルD酒石酸との式の塩および式の塩:[式中、R4は、C1C6アルキル基またはC3C7シクロアルキル環である]。式およびの中間体:[式中、R4は、C1C6アルキル基またはC3C7シクロアルキル環である]。この新規な方法は、式の化合物、特に、化合物、324フェニルアミノ5ピリミジン4イルオキシブタン2オールに関し、これら化合物は、細胞毒性機構を介してその抗腫瘍活性を発揮する。一般式の化合物のための調製方法がこのたび見いだされ、[式中、R4は、C1C6アルキル基またはC3C7シクロアルキル環である]これは、スケールアップのために好適であり、この物質のクラスについての従来技術の調製方法の不都合を克服する。この調製方法は、特に化合物Aについて好適である。本出願は以下の定義に基づくものであるC1C6アルキルC1C6アルキル基は、各場合において、直鎖または分枝状アルキルラジカルを意味するものとして理解されるべきであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルラジカルが挙げられる。C3C7シクロアルキルC3C7シクロアルキル環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を意味するものとして理解されるべきである。一般式の化合物、特にまた化合物Aおよびそれらの調製方法は、WO2010046035A1に開示されており、その開示内容は最も近い従来技術を形成する。WO2010046035A1による方法は、10段階の集中方法であり、最も長い連続の全収率は約7である。WO2010046035A1による方法は、以下の工程の少なくとも一つを伴うa式のニトロフェニルスルフィドを酸化して式のニトロフェニルスルホキシドを得る工程。b1式のニトロフェニルスルホキシドの直接的イミノ化により、式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルホキシミンを得る工程。b2式のニトロフェニルスルホキシドのイミノ化により、式のニトロフェニルスルホキシミンを得て、次いで保護基の挿入により式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルホキシミンを得る工程。c式の化合物を還元して、式の化合物を得る工程。d式の一重保護ジオールとの反応により24ジクロロ5ヨードピリミジンの4位を官能基化し、式の保護ヒドロキシアルコキシピリミジンを形成させる工程。e保護5CF3中間体を調製する工程。f式およびの化合物のカップリングにより、式の二重保護アニリノピリミジンを得る工程。g保護基の切断除去により、一重保護アニリノピリミジンを形成させる工程。hスルホキシミン上の保護基の切断除去により、式の化合物を形成させる工程。[WO2010046035A1における式中:R1は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基であり、R2およびR3は互いに独立に、水素、メチルまたはエチル基であり、R4は、C1C6アルキル基またはC3C7シクロアルキル環である]。式Iのジアステレオマーは、分取クロマトグラフィーにより分離された。実験の詳細はWO2010046035A1に記載されている。化合物Aについて、WO2010046035A1においては、個々の合成工程について以下の条件が開示されている中間体の調製1シクロプロピルスルファニル4ニトロベンゼンTHFジエチルエーテル中のシクロプロパンチオールを一部ずつ水素化ナトリウムと混合し、室温で攪拌した。1フルオロ4ニトロベンゼンを次いで一部ずつ添加した。混合物を2時間40°Cで攪拌した。冷却後、混合物を水に添加し、ベンゼンで抽出した。合わせた有機相を蒸発により濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。。1シクロプロパンスルフィニル4ニトロベンゼンアセトニトリル中の1シクロプロピルスルファニル4ニトロベンゼンを塩化鉄IIIと混合し、室温で攪拌した。過ヨウ素酸を次いで一部ずつ添加した。混合物を30分間攪拌し、次いで、冷却した飽和チオ硫酸ナトリウム溶液に、攪拌しながら添加した。抽出を酢酸エステルによって行った。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィーにより精製した。SシクロプロピルSNスルホキシミドDCM中の、1シクロプロパンスルフィニル4ニトロベンゼン、トリフルオロアセトアミド、ヨードベンゼンジアセタートおよび酸化マグネシウムの懸濁液を、アルゴン下で、酢酸ロジウムダイマーと混合し、一晩室温で攪拌した。混合物をセライト上での吸引により濾過し、蒸発により濃縮した。残りの残渣をクロマトグラフィーにより精製した。SSシクロプロピルNスルホキシミドエタノールおよびTHF中のSシクロプロピルSNスルホキシミドの溶液を、パラジウム炭素と混合し、1時間大気圧下で25°Cで水素化した。パラジウム炭素を再度添加し、混合物を大気圧でさらに45時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を再度パラジウム炭素と混合し、最後に45分間水素化した。混合物を濾過し、蒸発により濃縮した。3ベンジルオキシブタン2オールTHF中のブタン23ジオールの溶液を、室温でカリウムtert-ブチラートと混合し、混合物を15分間還流させた。混合物を約50°Cに冷却し、臭化ベンジルと混合した。混合物を3時間還流させ、次いで一晩室温で攪拌した。混合物を酢酸エステルおよび塩化ナトリウム溶液で希釈し、次いで、1N塩化水素溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製した。42ベンジルオキシ1メチルプロポキシ2クロロ5ヨードピリミジンジエチルエーテル中の3ベンジルオキシブタン2オールを、0°Cで攪拌しながら水素化ナトリウムと一部ずつ混合した。10分後、氷浴を除き、混合物をさらに3分間室温で攪拌した。形成した懸濁液を0°Cで、24-ジクロロ5ヨードピリミジンの溶液に添加した。混合物を4時間40°Cで攪拌し、次いで希塩化ナトリウム溶液と混合した。混合物を酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。結果として得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製した。42ベンジルオキシ1メチルプロポキシ2クロロ5トリフルオロメチルピリミジンNMPおよびTHF中の42ベンジルオキシ1メチルプロポキシ2クロロ5ヨードピリミジンの溶液を室温で攪拌しながら、ヨウ化銅、フッ化カリウムおよびトリメチルシランと混合した。混合物を55時間80°Cで攪拌した。冷却後、混合物を希塩化ナトリウム溶液に添加し、酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製した。S21メチルプロピルオキシ5ピリミジン2イルアミノフェニルSシクロプロピルNスルホキシミドアセトニトリル中の42ベンジルオキシ1メチルプロポキシ2クロロ5トリフルオロメチルピリミジンおよびSSシクロプロピルNスルホキシミドを、ジオキサン中の塩化水素の4N溶液と混合し、5時間80°Cで攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エステルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。結果として得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製した。SシクロプロピルS2ヒドロキシ1メチルプロピルオキシ5ピリミジン2イルアミノフェニルNスルホキシミドエタノール中の、S21メチルプロピルオキシ5ピリミジン2イルアミノフェニルSシクロプロピルNスルホキシミドの溶液を、パラジウム炭素と混合し、大気圧下で室温で水素化した。混合物を濾過し、蒸発により濃縮した。化合物Aの調製35mlのメタノール中の、SシクロプロピルS2ヒドロキシ1メチルプロピルオキシ5ピリミジン2イルアミノフェニルNスルホキシミドを、炭酸カリウムと混合し、15時間室温で攪拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。ジアステレオマー混合物を、分取HPLCにより純粋な立体異性体へと分割したカラムキラルパックIA5μ250x30mm溶離液ヘキサンエタノール82流量400ml分検出器UV254nm温度室温保持時間108134分立体異性体1136185分立体異性体2WO2010046035A1にしたがう式の化合物のこの調製は、生成方法としては好適ではない。最も重要な点は以下の通りである:中間体の大部分は、クロマトグラフィーにより精製される。これは、よりラージスケールでは高価で複雑である。出発物質は、シクロプロピルスルフィドから調製されたものであり、これは大量に市場で入手可能ではない。ラセミ酸化方法が、の調製に用いられた。それゆえこれら立体異性体は、合成の最後にクロマトグラフィーにより分割される必要がある。分割は合成の最後においてのみ起こるので、この合成順序についての全体としての収率は劇的に低下する。の調製において、大量の酢酸ロジウムダイマーが使用される。これは高価であり、ロジウムは、活性成分において汚染物がないようにするために除去されなければならない。ヨードベンゼンジアセタートはスケールアップのためには好適ではない。というのは、それは大量には入手するのが難しく、それは爆発の可能性がある物質であるからである。およびを介するへの代替のアクセスは、安全性の理由のために実施するのが容易ではない。というのは、毒性および爆発性の物質、例えば、アジ化ナトリウムやoメシチレンスルホニルヒドロキシルアミンが使用されるからである。の合成は選択的ではない。というのは二重アルキル化も起こるからである。それゆえ収率はたった43に過ぎない。順序からは、収束性ではない。というのは、トリフルオロメチル基は、ピリミジン構成要素にあらかじめ取り込まれてはいないからである。両方の工程の収率は非常に低い。変換は多くの二次的成分の形成とともに進むため、クロマトグラフィーの実施が追加的に必要となり、これは複雑である。中間体は、クロマトグラフィーによってしか除去できない油として生成される。工業規模では、油の取り扱いは困難を伴い、保存安定性は固体と比較して劣る。段階において、ジアステレオマーは分取方法によって分割される。これは非常に複雑で高価である。さらに、分割が最後の合成段階においてしか実施されないために、全収率の多くが失われる。これらの側面は、合成を多グラムまたはキログラムスケールへと規模を拡大する過程において、改変およびまたは最適化される必要がある。それゆえ本発明の目的の一つは、一般式のpanCDK阻害剤、特に化合物Aのための、上記欠点を有さない方法を提供することであった。I一般式の化合物の調製における本発明による方法工程本発明による調製方法は、様々な有利な調製工程およびまた中間体によって特徴付けられる。一般式の化合物の調製のための本発明による方法は、以下の工程の少なくとも一つを特徴とするIaNメチルピロリジノン中における炭酸カリウムの存在下での4ニトロチオフェノールのアルキル化により、式のニトロフェニルスルフィドを得る工程[式中、Xは、Br、Cl、I、OSO2CH3またはOSO2である]Ib式のニトロフェニルスルフィドの酸化的アミノ化により、式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルフィルイミンを得る工程Ic式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルフィルイミンの酸化により、式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルホキシミンを得て、次いで、脱保護により、式のニトロフェニルスルホキシミンを得る工程IdジOpトルオイルD酒石酸の補助による、式のニトロフェニルスルホキシミンのラセミ体分割ここで、式のニトロフェニルスルホキシミンのRエナンチオマーが次いで塩から遊離し、トリフルオロ酢酸保護基が再度挿入されて、式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルホキシミンのRエナンチオマーが形成されるIe鉄ドープパラジウム触媒を用いて、式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルホキシミンを水素化して式のトリフルオロ酢酸保護アニリノスルホキシミンを得る工程If45ジメチル2フェニル13ジオキソランを介する二段階方法における3ブタン2オールの調製工程、ここで、第一段階はトルエン中のpトルエンスルホン酸ピリジニウムを用いて行われ、次いで、トルエン中にて水素化ジイソブチルアルミニウム還元が起こるIgエーテル溶媒中のLi塩基を用いたと24ジクロロ5トリフルオロメチルピリミジンとのカップリングにより、43ブタン2イルオキシ2クロロ5ピリミジンを得る工程Ihととのベンゼンスルホン酸触媒によるカップリングにより、式の二重保護アニリノピリミジンのベンゼンスルホン酸塩を調製する工程Iiメタノール中の活性炭上のパラジウムおよび水素を用いた水素化により、およびまた、メタノール中の炭酸カリウムによる処理により、式の二重保護アニリノピリミジンのベンゼンスルホン酸塩における保護基を切断除去し、式の化合物を得る工程式による化合物の北側半分の調製工程Ia式のニトロフェニルスルフィドの調製本発明の一つの対象は、4ニトロフェノールのアルキル化工程に関する。出発物質は、シクロプロピルスルフィドからWO2010046035A1にしたがって調製した。後者は大量には市場から入手可能ではない。本発明者らはそれゆえ、補助塩基の存在下でのアルキル化剤による市販の4ニトロチオフェノールのアルキル化に切り替え、ここで、Xは、Br、Cl、I、OSO2CH3またはOSO2である。好適な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり、好ましくは、炭酸カリウムである。好適な溶媒は、NNジメチルホルムアミド、Nメチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、NNジメチルアセトアミドであり、好ましくは、Nメチルピロリジノンである。図1本発明のさらなる対象は、式のニトロフェニルスルフィドの酸化的アミノ化により式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルフィルイミンを得、次いで式のニトロフェニルスルホキシミンへと酸化することに関する。Ib式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルフィルイミンの調製図2スルフィルイミンの調製についての技術水準目的は、簡単な出発物質、例えば、222-トリフルオロアセトアミドを用いて、スルフィドの直接アミノ化によりトリフルオロ酢酸保護スルフィルイミンを得ることであり、これは分取目的のためにいつでも使用することができるものである。Carreiraetalには、リチウム化TFAヒドロキシルアミンの補助により、トリフルオロ酢酸保護スルフィルイミンを得るためのCu-触媒直接アミノ化を記載されているが、リチウム化TFAヒドロキシルアミンは、二段階にて前もって調製しておかなければならず、市販されていない。この反応は、化学量論量のニトリドMn錯体によりエナンチオ選択的に起こる。Bolmetalは、スルフィドの直接金属不使用イミノ化が可能であると報告している。pニトロフェニルスルホンアミドおよびベンゼン2が提案されており、ノシル保護スルフィルイミンが16時間の還流の後に得られる。しかしながら、これらの条件は、スケールアップのためにはあまり好適ではない。というのは、pニトロフェニルスルホンアミド保護基の除去には必ず困難が伴い、ベンゼンは大量には市販されていないからである。図2におけるような、本発明による反応における好適な酸化剤は、とりわけ、溶媒、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン水、アセトニトリル、アセトニトリル水、テトラヒドロフラン、プロピオニトリル、メチルtertブチルエーテル、14ジオキサン、クロロベンゼン、中の、塩基、炭酸セシウム、カリウムtertブチラート、ナトリウムtertブチラート、水酸化ナトリウム水溶液、ナトリウムメチラート、ナトリウムエタノール付加物、水素化ナトリウム、の存在下での、N-ブロモスクシンイミド、ヨウ素、次亜臭素酸ナトリウム、13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、N-クロロスクシンイミドおよびトリクロロシアヌル酸、である。好ましい酸化剤は、13ジブロモ55ジメチルヒダントインである。好ましい溶媒塩基の組み合わせは、以下の組み合わせである:アセトニトリル炭酸セシウム、14ジオキサン水素化ナトリウム、ジクロロメタンカリウムtertブチラート、アセトニトリル水素化ナトリウム、テトラヒドロフラン水素化ナトリウムまたはメチルtertブチルエーテル水素化ナトリウム。所望の反応は、たった20°Cで数時間以内で触媒を添加せずに完了まで進行する。文献から公知の経路と比較して、新規な酸化的アミノ化は、図2に示すように、以下の利点をもたらす高価でかつ爆発の可能性があり危険なベンゼンを使わなくてすみ、また、金属塩の添加も行わなくてすむということが可能となるほとんど何らのスルホキシドも形成されず、反応は、市販の構成要素および試薬を用いて、たった20°Cで温和な条件で進行するトリフルオロ酢酸基は非常に容易に加水分解することが可能であり、それゆえ、分取値が高い。工程Ibにしたがって酸化的にアミノ化されることが可能なものは、式のニトロフェニルスルフィドだけではない。さらなるトリフルオロ酢酸保護スルフィルイミンもこのようにして調製することが可能である。表1は、この方法工程を用いて入手できるさらなるスルフィルイミンを示す。Ic式のニトロフェニルスルホキシミンの調製トリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルフィルイミンを酸化してニトロフェニルスルホキシミンを得る工程は、好ましくは、酸化剤としてペルオキソ一硫酸カリウムを用いて起こる。図3所望の酸化は、塩基性pH範囲において特に迅速に進行する。これらの条件下で、トリフルオロ酢酸基は同時に切断除去され、すなわちこれは、所望により後で行ってもよい脱保護工程を、ワンポット反応として行うことが可能であることを意味する。反応は、特に好ましくは、メタノール水混合物中で行い、テトラメチレンスルホンを溶解性促進剤として添加する。ペルオキソ一硫酸カリウムを一部ずつ添加し、各投薬工程の後にpHを調整してpH10とする。Id式のニトロフェニルスルホキシミンのラセミ体分割本発明のさらなる対象は、式のニトロフェニルスルホキシミンのラセミ体分割に関する。ラセミ体分割は以下の工程に基づく図4驚くべきことに、例えば、式のニトロフェニルスルホキシミンについて、ジOpトルオイルD酒石酸を用いることで、エナンチオマー比が955にて、結晶化物が得られることが判明した。使用可能な溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリルまたはトルエンである。好ましいのはアセトニトリルまたはプロピオニトリルである。結晶化プロセスは、メタノール中の炭酸カリウムによりにおけるトリフルオロ酢酸保護基を切断除去し、粗ニトロフェニルスルホキシミンとジOpトルオイルD酒石酸とを反応させてを得ることにより、調製方法中に組み込むことができる。図5トルオイルD酒石酸は、塩基性抽出により塩から除かれ、式の光学活性ニトロフェニルスルホキシミンは、トリエチルアミンの存在下で無水トリフルオロ酢酸によりワンポット方法において保護することができ、が得られる。図6Ie式のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルホキシミンの水素化により、式のトリフルオロ酢酸保護アニリノスルホキシミンを得る工程本発明のさらなる対象は、鉄ドープパラジウム触媒の存在下でのトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルホキシミンの水素化により、式のトリフルオロ酢酸保護アニリノスルホキシミンを得ることである。化合物におけるニトロ基の、対応するアニリンへの還元は、固定化パラジウム触媒による水素化によって効率的に起こる。好ましいのは炭素上の鉄ドープパラジウム触媒である。使用可能な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたは酢酸である。好ましいのは、メタノールである。図7式の化合物の南側半分の調製工程Ifジメチルジオキソランおよびベンジルブタンジオールの調製本発明のさらなる対象は、式の化合物の南側半分のための45ジメチル2フェニル13ジオキソランおよび3ブタン2オールの調製に関する。WO2010046035A1によると、市販のブタン23ジオールは、一段階にて塩化ベンジルを用いてモノベンジル化されたへと変換される。予測されるように、変換はかかるモノ化合物を与えるように選択的には進行しないため、反応混合物はクロマトグラフィーにより精製しなくてはならず、収率はそれゆえ<50である。代替的に、二段階方法が提示されている。図8本発明の一つの対象は、完全な変換のための実験条件の明確化であり、また、工業規模のために好適な簡便な単離および精製である。中間体45ジメチル2フェニル13ジオキソランは、好適な方法で、溶媒としてのトルエン中のpトルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下で、ベンズアルデヒドジメチルアセタールと過剰のブタン23ジオールとを反応させることにより、得られる。反応は50°Cで3時間以内で完了し、その間にメタノールを、連続的に減圧下で留去しなければならない。水性後処理の過程において、過剰のジオールを抽出により除いた。残りのトルエン相は、次の段階において直接用いることが可能である。次の、水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元のために、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの15M溶液を5560°Cにて用いた。後処理のために、硫酸ナトリウム十水和物を測定して入れ、溶媒を濾過の後に留去した。これにより、良好な純度および収率にて化合物が得られた。生成物は、さらに精製せずに次の段階において使用可能である。Ig43ブタン2イルオキシ2クロロ5ピリミジンの調製市販の24ジクロロ5トリフルオロメチルピリミジンを得るための塩素原子の求核一置換は好ましくは2位にて進行する図9驚くべきことに、条件を変更することにより、置換を所望の4位へと導くことが可能であることが判明した。30°Cでのエーテル溶媒中でのLi塩基が良好な変換をもたらすことが示され、最良の場合には、4異性体2異性体の121の比がもたらされた。使用可能な溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、12ジメトキシエタン、14ジオキサン、メチルtertブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、nジブチルエーテル、2メチルテトラヒドロフランまたはシクロペンチルメチルエーテルである。好ましいのは、テトラヒドロフランである。使用可能な塩基は、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム2266テトラメチルピペリジンである。好ましいのは、リチウムヘキサメチルジシラジドである。温度範囲は、78°Cから20°Cである。本発明による方法工程は、これに由来し、30°Cでテトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルジシラジドにより作動し、クロマトグラフィーの後、所望の異性体を、46までの収率および>95面積の純度にて与える。北側および南側半分のカップリングおよび式による化合物の調製Ih式のアニリノピリミジンの調製二つの構成要素およびをカップリングさせてを得る。この反応は酸に媒介される。好適な酸は、例えば、塩酸、pトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸である。好ましいのは、ベンゼンスルホン酸である。遊離塩基は通常、油であり、これによって、精製およびまた、貯蔵がより複雑なものとなる。驚くべきことに、ベンゼンスルホン酸を用いた場合、結果として得られるベンゼンスルホン酸塩が、反応混合物から結晶化することが判明した。この塩は結晶化により精製することができ、貯蔵安定性に優れる。図10代替的に、トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸を用いることができる。Ii式の化合物の調製最後の二工程において、保護基が切断除去される。図11大気圧での水素化は、メタノール中のパラジウム炭素および水素により、数時間以内に起こり、式の中間体が得られる。式の中間体は、さらに直接反応させることにより、最終段階が得られる。基の切断除去は、炭酸カリウムにより完了させることができ、最終段階の結晶化は、酢酸エチルnヘプタンから起こる。II中間体本発明のさらなる対象は、以下の中間体である:IIa式、特にの、トリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルフィルイミンIIb式、特におよびの、ニトロフェニルスルホキシミンIIc式、特にの、トリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルホキシミンのエナンチオマーIId式のニトロフェニルスルホキシミンと、ジOpトルオイルD酒石酸との塩、特にIe式、特にのアニリノピリミジン[式中、各場合におけるR4は、C1C6アルキル基またはC3C7シクロアルキル環である]。IA化合物Aの調製化合物Aの北側半分の調製IAaシクロプロピルニトロフェニルスルフィドの調製反応順序の第一工程において、4ニトロチオフェノールが炭酸カリウムの存在下でブロモシクロプロパンによりアルキル化される。所望の反応は、好ましい温度である135°Cにて810時間以内にNメチルピロリジノン中にて進行する。図12の単離は、反応混合物を氷水へと測定して入れることにより行い、粗結晶化物を、典型的には8993面積の良好な純度で、8287の収率にて単離した。IAbトリフルオロ酢酸保護シクロプロピルニトロフェニルスルフィルイミンの調製図13第二工程において、トリフルオロ酢酸保護シクロプロピルニトロフェニルスルフィルイミンをもたらす酸化的アミノ化が起こる。広範なスクリーニングにおいて、シクロプロピルニトロフェニルスルフィドの、トリフルオロ酢酸保護シクロプロピルニトロフェニルスルフィルイミンへの変換について調べた。図13におけるような本発明による反応において好適な酸化剤は、溶媒、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中の、塩基、カリウムtertブチラート、水素化ナトリウム、の存在下での、N-ブロモスクシンイミド、13ジブロモ55ジメチルヒダントインである。所望の反応は、050°Cの温度枠にて進行し、20°Cが好ましい。試験した酸化剤は、溶媒、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン水、アセトニトリル、アセトニトリル水、テトラヒドロフラン、プロピオニトリル、メチルtertブチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、中の、塩基、カリウムtertブチラート、ナトリウムtertブチラート、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、水素化ナトリウム、の存在下での、13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、Nクロロスクシンイミドおよびトリクロロシアヌル酸であった。図14反応の過程において、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムを初期充填物として導入し、シクロプロピルニトロフェニルスルフィドをトリフルオロアセトアミドとともに滴下した。冷却しながら、テトラヒドロフラン中の13ジブロモ55ジメチルヒダントインの溶液を測定して入れ、混合物を室温で攪拌した。後処理は還元的手段により行い、ジイソプロピルエーテルnヘプタンからの結晶化を行った。これにより、生成物が、良好な収率および純度にて得られた。IAc14ニトロベンゼンの調製トリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルフィルイミンの、1-4ニトロベンゼンへの酸化は、好ましくは酸化剤としてペルオキソ一硫酸カリウムを用いて行う。図15反応は、メタノール水混合物中で行い、テトラメチレンスルホンを溶解性促進剤として添加した。ペルオキソ一硫酸カリウムを一部ずつ添加し、各投薬工程の後、pHを調整してpH10とする。5時間後、所望のラセミ14ニトロベンゼンへの99の変換がすでに観察される。後処理は水性手段によるものであり、生成物は、nヘプタンからの硫酸マグネシウムでの乾燥後に、有機相から結晶化する。IAd14ニトロベンゼンのラセミ体分割ラセミ体分割は、以下の工程に基づく図16驚くべきことに、アセトニトリル中のジOpトルオイルD酒石酸を用いることにより、結晶化物において少なくとも955のエナンチオマーの比が得られることが判明した。収率は4045であった。アセトニトリルの代わりに、プロピオニトリルを使用することも可能である。光学純度は、アセトニトリルまたはプロピオニトリルからの再結晶化によりさらに改善することが可能である。メタノール中の炭酸カリウムによりにおけるトリフルオロ酢酸保護基を切断除去し、粗ニトロフェニルスルホキシミンとアセトニトリル中のジOpトルオイルD酒石酸とを反応させることにより、結晶化プロセスを調製プロセスに組み込むことができ、が得られる。光学活性ニトロフェニルスルホキシミンは塩基性抽出により遊離し、次いで、トリエチルアミンの存在下で無水トリフルオロ酢酸によりワンポット方法において保護されて、が得られる。図17WO2010046035A1に記載のトリフルオロ酢酸保護ニトロフェニルスルホキシミンへの経路によれば、この北側構成要素がラセミ化合物として生じる。IAeトリフルオロ酢酸保護アニリノスルホキシミンを得る水素化図18化合物におけるニトロ基の対応するアニリンへの変換は、固定化パラジウム触媒による水素化を介して起こる。特に清澄な生成物は、炭素上の鉄ドープパラジウム触媒を用いることによって得られる。メタノールが溶媒として好ましい。トリフルオロ酢酸保護アニリノスルホキシミンは、少なくとも88の収率にて結晶化の後に単離することができる。化合物Aの南側半分の調製化合物Aの南側半分の構築は、IgおよびIfにおけるように本発明にしたがって行う。北側および南側半分のカップリングIAhN3ブタン2イルオキシ5ピリミジン2イルアミノフェニルオキシドラムダ6スルファニリデン222トリフルオロアセトアミドベンゼンスルホン酸塩の調製第一工程において、二つの構成要素およびがカップリングしてが得られる。この反応は酸に媒介される。遊離塩基は油である。驚くべきことに、14ジオキサンを溶媒として用いた場合、結果として得られるベンゼンスルホン酸塩が反応混合物から結晶化することが判明した。図19結晶化はnヘプタンを用いて完了させることができ、所望のN3ブタン2イルオキシ5ピリミジン2イルアミノフェニルオキシドラムダ6スルファニリデン222トリフルオロアセトアミドベンゼンスルホン酸塩が良好な収率にて得られる。塩は結晶性であり、貯蔵可能であって、それは約90面積の典型的な純度にて単離される。IAi化合物Aの調製最後の二工程において、保護基が切断除去される。図20中間体I9ARBSAは単離せず、さらに直接反応させて最終段階を得た。トリフルオロ酢酸基の切断除去は、メタノール中の炭酸カリウムにより完了させ、最終段階の結晶化は、酢酸エチルヘプタンの混合物から行った。7対応表表2実施例14ニトロベンゼンの調製400mlのNメチルピロリジノン中の80gの4ニトロチオフェノールの溶液を、400mlのNMP中の926gの炭酸カリウムの懸濁液に、30分にわたって添加した。温度はこの間に30°Cに上昇した。936gのシクロプロピルブロミドを反応混合物に添加し、これを8時間135140°Cで攪拌した。混合物を20°Cに冷却し、40gの活性炭と混合した。次いで以下を行った65°Cまでの加熱、1時間の攪拌、濾過および80mlのNMPによる後洗浄。混合物を20°Cに冷却し、3lの水に対して1時間にわたって測定して入れた。濾過を行い、ろ過ケーキを各場合において400mlの水によって3回洗浄した。混合物を次いで、800mlの1M塩酸水溶液とともに攪拌し、再度濾過し、ろ過ケーキを各場合において400mlの水によって3回洗浄した。最後に、それを減圧下で40°Cで乾燥させ、866gの標題化合物を912面積の純度にて得た。粗物質はさらに精製することができる。このために、90gの粗物質を700mlのnヘプタンに溶解し、65°Cに加熱し、約400mlのnヘプタンを留去し、種晶を20°Cまで冷却しつつ添加する。混合物を1時間05°Cで攪拌し、濾過し、残渣を100mlの冷nヘプタンで洗浄する。乾燥後、100面積の純度にて81gの標題化合物が得られる。NMRおよびMS分析Luecking、UlrichKrueger、MartinJautelat、RolfSiemeister、Gerhard。サイクリン依存性キナーゼおよびまたは血管内皮増殖因子阻害剤としてのピリミジニルアミノアリールスルホキシミンの調製WO2005037800、105頁。HPLC方法AカラムZorbaxSBAq150x3mm、35μMグラジエント020分95リン酸緩衝水溶液pH245アセトニトリルから20リン酸緩衝水溶液pH2480アセトニトリル、流量05ml分、検出、210nm、T45°C方法Aによるの保持時間167分Nシクロプロピルラムダ4スルファニリデン222トリフルオロアセトアミドの調製46mlのテトラヒドロフラン中の115gの14ニトロベンゼンおよび100gの222トリフルオロアセトアミドの溶液を、50mlのテトラヒドロフラン中の21gの水素化ナトリウムの懸濁液に、30分にわたって05°Cで測定して入れた。86mlのテトラヒドロフラン中の253gの13ジブロモ55ジメチルヒダントインの溶液を反応混合物に15分にわたって2025°Cで添加し、混合物を14時間後攪拌した。後処理のために、70mlの25濃度の亜硫酸ナトリウム溶液および140mlのトルエンを添加した。有機相を各場合において140mlの水によって3回洗浄し、約80gまで減圧下で濃縮し、40mlのnヘプタンと混合し、15時間20°Cで後攪拌した。以下を行った濾過、各場合において25mlのnヘプタンによる2回の洗浄および減圧下での40°Cでの乾燥。これにより、145gの標題化合物が100面積純度にて得られた。これは、808の収率に対応した。さらにラージスケール320mlのTHF中の800gの14ニトロベンゼンおよび695gの222トリフルオロアセトアミドの溶液を、360mlのTHF中の148gの水素化ナトリウムの懸濁液に、45分にわたって05°Cにて測定して入れた。550mlのTHF中の1757gの13ジブロモ55ジメチルヒダントインの溶液を次いで45分にわたって05°Cにて添加した。混合物を20°Cまで温め、14時間放置した。後処理のために、560mlの10クエン酸溶液および11lのトルエンを添加した。有機相を、560mlの25亜硫酸ナトリウム溶液および、各場合において650mlの水で3回洗浄した。有機相を減圧下で約750gまで濃縮し、525gのnヘプタンと混合した。以下を行った1時間室温での後攪拌、吸引による濾過および50mlのトルエンヘプタンの11混合物での洗浄。減圧下での乾燥により、907gの標題化合物が991面積純度にて得られた。HPLC方法Aについての保持時間148分。MSMH307、MNH43241HNMRδppm109119121138303315813823842854。14ニトロベンゼンの調製850mlのメタノール中の1000gの、130mlのテトラメチレンスルホンおよび590mlの水の溶液に、8部に分けて3412gのペルオキソ一硫酸カリウムを25°Cで添加した。各添加の後、pHを47炭酸カリウム水溶液を用いて調整してpH10とした。全部で、約350mlの炭酸カリウム溶液を用いた。変換は25°Cで1時間後に完了した。960mlのジクロロメタンを添加し、混合物を1時間20°Cで攪拌した。それを吸引により濾過し、残渣を各場合において400mlのジクロロメタンを用いて2回洗浄した。合わせた有機相を400mlの10亜硫酸ナトリウム水溶液および各場合において1lの水で4回洗浄した。相を分離した後、乾燥を硫酸マグネシウムで行い、濃縮して約450gとした。100mlのnヘプタンを添加し、混合物を減圧下で濃縮して約400mlとし、1時間05°Cで後攪拌した。それを吸引により濾過し、残渣を、各場合において100mlの冷nヘプタンを用いて2回洗浄した。最後に、混合物を減圧下で40°Cで乾燥させ、685gの標題化合物を100面積の純度にて得た。HPLC方法Aについて保持時間95分MSMH2271HNMRδppm08610611526928846581584123ビスオキシブタン二酸Nシクロプロピルオキシドラムダ6スルファニリデン222トリフルオロアセトアミドの調製20°Cで、1164gのジpトルオイルD酒石酸を、13lのアセトニトリル中の649gのの懸濁液に添加し、混合物を16時間20°Cで攪拌した。混合物を吸引により濾過し、残渣を各場合において90mlのアセトニトリルを用いて2回洗浄した。それを減圧下で40°Cで乾燥するまで乾燥させ、711gのを得た。これは404の収率に対応した。HPLC方法Aについて保持時間96分147分HPLC方法BChiralpakIC長さ250mm、内径46mm、粒径5μm、グラジエント11nヘプタンイソプロパノール定組成流量10ml分、検出、252nm、T35°CRエナンチオマーについての保持時間93分Sエナンチオマーについての保持時間84分エナンチオマー過剰率996MSMH227MSMH3851HNMRδppm0911061101202412722844645827407908098208338521385Nシクロプロピルオキシドラムダ6スルファニリデン222トリフルオロアセトアミドの調製720mlのジクロロメタン中の721gのの溶液を、350mlの水中の244gの炭酸カリウムの溶液と20°Cで60分攪拌した。水相を360mlのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を720mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を49mlのトリエチルアミン、次いで、499mlの無水トリフルオロ酢酸と40分にわたって2025°Cで混合した。それを10分、後攪拌し、次いで11lの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加した。相を分離した後、10lの水で洗浄を行い、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。残渣を120mlのイソプロパノール中に取り出し、結果として得られた懸濁液を1時間05°Cで攪拌した。それを濾過し、残渣を各場合において30mlの冷イソプロパノールにより2回洗浄した。それを減圧下で40°Cで乾燥させ、273gのを得た。HPLC方法Aについて保持時間164分HPLC方法CChiralpakIC長さ250mm、内径46mm、粒径5μm、グラジエント11nヘプタンエタノール定組成流量10ml分、検出、240nm、T35°CRエナンチオマーについて保持時間45分Sエナンチオマーについて保持時間37分エナンチオマー過剰率100MSMH323、MNH43401HNMRδppm111129136152174188269289814847Nオキシドラムダ6スルファニリデン222トリフルオロアセトアミドの調製800mlのメタノール中の400gのおよび100gのパラジウム炭素の懸濁液を7時間25barで水素化した。混合物を珪藻土で濾過し、各場合において200mlのメタノールを用いて2回後洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで800mlの水を添加した。混合物を1時間攪拌し、濾過し、各場合において400mlの水を用いて2回洗浄した。結晶を減圧下で40°Cで乾燥させた。これにより、334gの所望のアニリンが得られた。これは92の収率に対応した。HPLC方法Aについて保持時間144分HPLC方法CRエナンチオマーについて保持時間137分Sエナンチオマーについて保持時間122分エナンチオマー過剰率100MSMH293、MNH43101HNMRδppm10011611714015617127443366767975877445ジメチル2フェニル13ジオキソランの調製12lのトルエン中の、300gの2R3Rブタンジオール、422gのベンズアルデヒドジメチルアセタールおよび70gのpトルエンスルホン酸ピリジニウムの溶液を50°Cに加熱した。600800mbarにおいて、約400mlの蒸留液を3時間にわたって除去した。それを冷却し、反応混合物を500mlの1M水酸化ナトリウム溶液に添加した。相を分離し、有機相を各場合において500mlの水を用いて2回洗浄した。有機相を、約250mlのトルエンを留去しながら共沸により乾燥させた。このようにして得たトルエン中の生成物を次の段階に直接使用した。分析のために、一部量を蒸発させ乾燥させた。化合物の調製は、とりわけ、文献、4、2634JournalofOrganicChemistry、68、34133415、Tetrahedron、45、50716JournalofOrganicChemistry、70、80098016BioorganicMedicinalChemistryLetters、16、186190JournalofOrganicChemistry、64、75947600にしたがって行うことも可能である。GC方法AカラムRTX50長さ30m、内径032mm、フィルム厚10μm流量3ml分キャリアガス水素検出器FID320°C、インジェクター温度280°C分析プログラムT80°C、ホールド時間2分、加熱速度10°C分でT300°Cまで、ホールド時間6分保持時間121分、トルエン33分MSMH1791HNMRδppm13013513614137438759473274174932ブタノールの調製前の段階から得たのトルエン性溶液を分けてさらに二バッチにて反応させた530gの溶液を500mlのトルエンで希釈し、55°Cに加熱し、トルエン中の22lの15Mジイソブチルアルミニウム溶液と1時間にわたって混合した。混合物を3時間5060°Cで攪拌した。反応混合物を20-25°Cで1時間にわたって、500mlのトルエン中の500gの硫酸ナトリウム十水和物の懸濁液に添加した。濾過を行い、次いで、各場合において500mlのトルエンを用いて10回後洗浄を行った。合わせた有機相を珪藻土で濾過し、溶媒を減圧下で留去した。これにより、部分変換における230gのを得た。これは二段階で約76の収率に対応した。化合物の調製は、とりわけ以下の文献にしたがって行うことも可能であるBioorganicMedicinalChemistryLetters、16、186190EP1291336A2JournaloftheAmericanChemicalSociety、119、45414542JournalofOrganicChemistry、55、312937HPLC方法A保持時間125分MSMH1811HNMRδppm11627732533636144346672673843ブタン2イルオキシ2クロロ5ピリミジンの調製35°Cで30分にわたって、680mlの1Mリチウムヘキサメチルジシラジドを10lのTHF中の1404gの24ジクロロ5ピリミジンおよび1225gのの溶液に測定して入れた。混合物を3時間30°Cで攪拌した。それを0°Cまで加熱し、15分にわたって10lの水と混合した。10lの酢酸エステルを添加し、相を分離し、水相を300mlの酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相を蒸発により減圧下で濃縮し、約15lの体積とし、10lの水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引により珪藻土で濾過し、減圧下で蒸発させた。これにより、2384gの粗生成物を茶褐色油として得た。同じスケールでの第二のバッチにより、さらに236gの粗生成物が生じた。両方のバッチを合わせ、470mlのヘプタン酢酸エステル11に溶解した。混合物を吸引によりシリカゲル60で濾過し、各場合において10lの酢酸エステルを用いて2回洗浄した。合わせた濾液を珪藻土で濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。残渣をn-ヘプタン酢酸エステル151を用いた15kgのシリカゲル60でのクロマトグラフィーにかけた。これにより、171gのおよび63gの混合画分を得、これはさらに58面積を含んでいた。HPLC方法A保持時間216分2異性体の保持時間210分MSMH3611HNMRδppm116132374446461544711746885N3ブタン2イルオキシ5ピリミジン2イルアミノフェニルオキシドラムダ6スルファニリデン222トリフルオロアセトアミドベンゼンスルホン酸塩の調製842mlのジオキサン中の、520gの、421gのおよび228gのベンゼンスルホン酸の懸濁液を16時間20°Cで攪拌した。混合物を次いで19時間5560°Cで加熱した。単離のために、それを20°Cで種晶と混合し、168lのnヘプタンで希釈した。それを1時間攪拌し、吸引により濾過し、240mlのジオキサンn-ヘプタンおよび240mlのnヘプタンで洗浄した。それを減圧下で40°Cで一定重量となるまで乾燥させた。これにより1137gの所望の生成物を淡褐色結晶として得た。HPLC方法A保持時間223分すでに部分的に脱保護されたトリフルオロ酢酸切断生成物についての保持時間191分MSMH6171HNMRδppm110119134、1453383774494605527307607928098631071324フェニルアミノ5ピリミジン4イルオキシブタン2オールの調製水素を、640gのメタノール中の120gのおよび60gの10PdCの懸濁液に、6時間大気圧で気泡させた。洗浄を各場合において100gのメタノールを用いて2回珪藻土で行った。53gの炭酸カリウムを濾液に添加し、混合物を20°Cで1時間攪拌した。後処理のために、900gの水および700gのジクロロメタンを添加した。水相を700gのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を900gの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、次いで、400gのジクロロメタンで後洗浄を行った。溶媒を減圧下で留去した。残渣を10gの酢酸エステルに溶解し、125gのnヘプタンと混合した。混合物を10分20°Cで攪拌し、125のnヘプタンと再度混合した。以下を行った:2時間20°Cでの攪拌、濾過、nヘプタン酢酸エステルの混合物および100gのnヘプタンでの洗浄。乾燥を減圧下で30°Cで一定質量となるまで行った。これにより、47gの標的化合物を得た。HPLC方法A保持時間化合物A1424分MSMH4311HNMRδppm0921101302623854084915317837948591050