"式I[トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジン]の化合物のコハク酸塩またはマロン酸塩。式Iの化合物のコハク酸水素塩である、請求項1記載のコハク酸塩。請求項1記載の化合物Iの結晶質コハク酸水素塩。結晶形アルファである、請求項3記載の塩。結晶形が図1のディフラクトグラムと一致する粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項3または4のいずれか1つに記載の塩。結晶形が、CuKα1線λ=1.5406Åを用いて得られ、以下の2θ角:9.36;10.23;11.81;13.45;16.21;16.57;17.49;18.89;19.20;19.63;20.01;20.30;21.15;21.53;21.93;22.34;24.37;25.34;27.27;29.65にピークを示す粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項3~5のいずれか1つに記載の塩。結晶形が約139~141°Cで開始する吸熱を示すDSCトレースを有することによって特徴付けられる、請求項3~6のいずれか1つに記載の塩。式Iの化合物のマロン酸水素塩である、請求項1記載のマロン酸塩。請求項1記載の化合物Iの結晶質マロン酸水素塩。結晶形が図3に示される粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項9記載の結晶質塩。結晶形が、CuKα1線λ=1.5406Åを用いて得られ、以下の2θ角:8.3;10.6;11.5;12.8;14.2;14.5;14.7;15.8;16.5;17.4;17.6;18.0;18.6;19.2;21.2;22.0;22.9;23.7;24.7;28.8にピークを示す粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項9または10のいずれか1つに記載の結晶質塩。少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアー、充填剤または希釈剤と一緒に請求項1~11のいずれか1つに記載の塩を含む医薬調合物。薬剤として使用するための請求項1~11のいずれか1つに記載の塩。精神病の症状、不安障害、うつ病を含む情動障害、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬によって引き起こされる振せん麻痺、または乱用障害、例えばコカイン乱用、ニコチン乱用またはアルコール乱用を含む疾患からなる群から選択される疾患治療用の医薬の製造において、請求項1~11のいずれか1つに記載の塩を使用する方法。統合失調症またはその他の精神病性障害治療用の医薬の製造において、請求項1~11のいずれか1つに記載の塩を使用する方法。統合失調症、分裂病様障害、統合失調性感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病障害および双極性障害における躁病からなる群から選択される疾患治療用の医薬の製造において、請求項1~11のいずれか1つに記載の塩を使用する方法。統合失調症の陽性症状、陰性症状および抑うつ症状のうちの1つまたはそれ以上を治療するための医薬の製造において、請求項1~11のいずれか1つに記載の塩を使用する方法。4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジン式Iまたはその塩を製造する方法であって、この方法が、シス構造にある式Vaの化合物を、式Iの化合物に変換することを含み、式IおよびVaが以下の式:で表される、前記製造方法。式Vaのシス-アルコールのアルコール基を適当な脱離基LGに変換することを含み、その結果として式VIで表される化合物が得られる、請求項18記載の方法。LGがハロゲン、例えばClまたはBr、好ましくはCl、またはスルホネートである、請求項19記載の方法。化合物VIを適当な溶剤から沈殿させる、請求項19または20のいずれか1つに記載の方法。LGがハロゲン、好ましくはClであり、前記溶剤がアルカン、例えばヘプタンである、請求項21記載の方法。化合物VIを2,2-ジメチルピペラジンと反応させることにより、式VIIで表される化合物が得られる、請求項19~22のいずれか1つに記載の方法。第2級アミンにおけるメチル化により式Iの化合物の遊離塩基を得ることを含む、請求項23記載の方法。式VIIの化合物を適当な塩、例えば有機二塩基酸のような有機酸の塩として沈殿させる、請求項23または24のいずれか1つに記載の方法。生成する塩が化合物VIIのフマル酸水素塩またはマレイン酸水素塩である、請求項25記載の方法。化合物VIを1,2,2-トリメチルピペラジン式VIIIと反応させることにより式Iの化合物の遊離塩基が得られる、請求項19~22のいずれか1つに記載の方法。化合物VIをPGが保護基である1位が保護された2,2-ジメチルピペラジンIXと反応させ、それによって式Xの化合物を得ること;および化合物Xの脱保護により化合物VIIを得るか、または化合物Xを直接化合物Iに変換することを含み、化合物IXおよびXが以下の式:で表される、請求項20~24のいずれか1つに記載の方法。前記保護基PGがフェニルメトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項28記載の方法。式VIaの化合物すなわちLGがClである化合物VIを2,2-ジメチルピペラジンと反応させ、それによって式VIIの化合物を得て、引き続き第2級アミンにおいてメチル化することを含む、式Iの化合物またはその塩を製造する方法。式VIaで表される化合物すなわちLGがClである化合物VIの塩基の存在下における2,2-ジメチルピペラジンとの反応、それに続くホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、トリオキサンまたはジエトキシメタンのような適当な試薬を用いる還元的アミノ化、それに続く式Iの化合物の遊離塩基としての、またはその塩としての単離を含む、式Iの化合物を製造する方法。4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジン式Iまたはその塩を製造する方法であって、この方法が式VIIの化合物の式Iの化合物への変換を含み、式VIIが請求項23において定義される、前記製造方法。所望でないシスジアステレオ異性体を除去するために、式Iの化合物を適当な塩、例えば有機二塩基酸のような有機酸の塩として沈殿させる、請求項18~32のいずれか1つに記載の方法。生成する塩が化合物Iのフマル酸水素塩である、請求項34記載の方法。請求項1~7記載のコハク酸塩を製造することを含む、請求項18~34のいずれか1つに記載の方法。化合物Iのコハク酸水素塩がケトン溶剤、好ましくはアセトン、例えばアセトン水溶液中で製造される、請求項35記載の方法。請求項1または請求項8~11のいずれか1つに記載のマロン酸塩を製造することを含む、請求項18~34のいずれか1つに記載の方法。化合物Iのマロン酸水素塩がアルコール溶剤、例えば2-プロパノール中で製造される、請求項37記載の方法。式Iの化合物の遊離塩基を請求項1~14のいずれか1つに記載の塩に変換することを含む、請求項18~38のいずれか1つに記載の方法。得られる式Iの塩基が最初にそのフマル酸塩として単離され、場合により1回またはそれ以上再結晶化され、その後に前記フマル酸塩が式Iの化合物の遊離塩基を遊離するために塩基で処理されて、その後にそのコハク酸塩またはマロン酸塩に変換される、請求項39記載の方法。引き続いて、式Iの化合物を遊離塩基として、またはその塩として、例えば、請求項1~7のいずれか1つに記載のコハク酸塩として、または請求項8~11のいずれか1つに記載のマロン酸塩として単離する、請求項18~39のいずれか1つに記載の方法。以下の構造:を有する化合物Va。LGが例えば、ハロゲン、例えばBrまたはCl、好ましくはCl、またはスルホネートからなる群から選択される、潜在的な脱離基である、以下の構造:を有する化合物VI。以下のような構造:を有する化合物VIIまたはその塩。化合物が実質的に純粋である、請求項42~44のいずれか1つに記載の化合物。化合物Vaが化合物Vの酵素的分割によって得られる、請求項18~31または請求項33~41のいずれか1つに記載の方法。特許文献1には、統合失調症における陰性症状を含む統合失調症、うつ病、不安、睡眠障害、片頭痛発作および精神遮断薬により誘導される振せん麻痺のような種々の疾患を治療することが示唆されている、5-HT2受容体に対する親和性を有する化合物、特に5-HT2受容体アンタゴニストが記載されている。5-HT2受容体拮抗作用はまた、古典的な精神遮断薬により誘導される錐体外路の副作用の発症を減少することが示唆されているBalsaraetal.Psychopharmacology1979,62,67-69。<本発明の塩>式Iの化合物のコハク酸水素塩hydrogensuccinatesaltおよびマロン酸水素塩hydrogenmalonatesaltの水溶解度が、対応するフマル酸塩の水溶解度よりも非常に大きいことが見出された。本明細書において、式Iの化合物のコハク酸水素塩という語句は、式Iの化合物およびコハク酸の1:1の塩を表す。本明細書において、式Iの化合物のマロン酸水素塩という語句は、式Iの化合物およびマロン酸の1:1の塩を表す。前記コハク酸水素塩は、フマル酸塩よりそしてマロン酸水素塩より安定であり、そして非吸湿性であることが見出された。化合物Iのマロン酸水素塩は、光に暴露された場合にはフマル酸塩と類似の安定性を有し、60°C/80の相対湿度RHに暴露された場合にはより安定であるが、90°Cではフマル酸塩より安定でないことが見出された。しかしながら90°Cはとてもストレスをかけた条件であるので、通常の条件における安定性とは必ずしも関連しない。マロン酸塩は、相対湿度が95に上昇した場合にヒステリシスなしに1の水まで徐々に吸収する。従って、非吸湿性であるが良好な湿潤特性を有し、好ましい溶解特性を示す。本発明はまた、例えば本発明の塩の無水物anhydrates、水和物および溶媒和物を含む本発明の結晶質の塩も包含する。無水物という語句は、結晶の結合水を含まない本発明の塩を意味する。水和物は、結晶の結合水分子を含む本発明の塩を意味する。水和物は通常いくらかの水の存在下において塩を形成させることにより製造される。溶媒和物は、結晶の結合溶媒分子を含む本発明の塩を意味する。溶媒和物は通常、溶媒の存在下においてコハク酸塩を形成させることにより製造される。1つの溶媒和物における溶媒分子は、1つまたは2つまたはそれ以上の異なる溶媒からなることができる。溶媒和物は2つまたはそれ以上の有機溶媒のうちの1つとして水を含むことができ、または非水系溶媒のみであってもよい。化合物の製造<解析>実施例1aにおける化合物Vaのエナンチオマー過剰率は、40°CでCHIRALCELRODカラム、0.46cmIDX25cmL、10μmを用いるキラルHPLCにより測定した。n-ヘキサン/エタノール95:5vol/volを1.0ml/minの流速で移動相として使用し、検出を220nmでUV検出器を用いて行った。実施例1bに使用される変換率のHPLC解析:カラム:LichrospherRP-8カラム、250×4mm5mmの粒度。溶出液:1.1mlのEt3Nを150mlの水に添加し、10H3PO4水溶液をpH=7まで添加し、そして全体が200mlとなるまで水を添加する。この混合物に1.8LのMeOHを添加して調製した緩衝MeOH/水を使用。実施例1bにおける化合物Vaのエナンチオマー過剰率は、21°CでCHIRALPAKRADカラム、0.46cmIDX25cmL、10μmを用いるキラルHPLCにより測定した。ヘプタン/エタノール/ジエチルアミン89.9:10:0.1vol/vol/volを1.0ml/minの流速で移動相として使用し、検出を220nmでUV検出器を用いて行った。化合物Iのエナンチオマー過剰率は、以下の条件:キャピラリー:50μmIDX64.5cmL、泳動用緩衝液:25mMのリン酸二水素ナトリウムにおける1.25mMのβシクロデキストリンpH1.5、電圧:16kV、温度:22°C、注入:50mbarで5秒間、検出:192nmでのカラムダイオードアレイ検出、サンプル濃度:500μg/mlを用いて石英ガラスキャピラリー電気泳動CEにより測定した。この系において、化合物Iは約33分の保持時間を有し、他方のエナンチオマーは約35分の保持時間を有する。1HNMRスペクトルは、Bruker製AvanceDRX500装置における500.13MHzで、またはBruker製AC250装置における250.13MHzで記録した。クロロホルム99.8Dまたはジメチルスルホキシド99.8Dを溶剤として使用し、テトラメチルシランTMSを内部標準として使用した。化合物IおよびVIIのシス/トランス比は、1HNMRを用いてBogesoetal.,J.Med.Chem.1995,38,4380-43924388ページ、右の段に記載されているように測定した。化合物VIのシス/トランス比も、シス異性体に対する5.3ppmのシグナルおよびトランス異性体に対する5.5ppmのシグナルの積分を用いて、クロロホルムにおける1HNMRにより測定した。一般に、NMRにより約1の含有量の不要な異性体を検出することができる。粉末X線ディフラクトグラムは、CuKα1線を用いるPANalytical製X’PertPROX線回折装置で記録した。5~40°の2θ範囲において反射モードで測定した。融点は、示差走査熱量測定DSCを用いて測定した。装置は、融点が開始値onsetvalueとなるように5°/分でキャリブレーションを行ったTA-Instruments社製のDSC-2920である。<主要な開始物質の合成>化合物VはBogesoJ.Med.Chem.1983,26,935に記載される方法に従って、溶剤としてエタノールを使用し、反応を約0°Cで行う、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4を用いた還元によりIVから合成した。両化合物ともBogesoetal.J.Med.Chem.1995,38,4380-4392に記載されている。化合物IVは、IIおよびその合成についても記載されているSommeretal.,J.Org.Chem.1990,55,4822に記載されている一般的な方法を用いてIIから合成した。実施例1aキラルクロマトグラフィーを用いた1S,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-オールVaの合成ラセミ体のシス-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-オールV492グラムを40°Cで、CHIRALPAKRADカラム、10cmIDX50cmL、10mmを用いる分取クロマトグラフィーにより分割した。メタノールを流速190ml/minで移動相として使用し、UV検出器を用いて287nmで検出を行った。前記ラセミアルコールVを50,000ppmのメタノール溶液として注入し、28分の間隔で90mlを注入した。表題化合物を98以上のエナンチオマー過剰率で含む全ての画分を合わせ、乾燥のためにロータリーエバポレータを用いて留去して、引き続き減圧下において40°Cで乾燥した。収量は固体として220グラムである。元素分析およびNMRにおいて構造が一致し、キラルHPLCによるエナンチオマー過剰率は98よりも高かった。[α]D2044.5°c=1.0,メタノール。実施例1b酵素的分割の使用による1S,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-オールVaの合成化合物V5g,20.4mmolを150mlの無水トルエンに溶解させる。0.5gのノボザイム435カンジダアンタルクチカリパーゼBNovozymesA/S,Fluka製、カタログ番号73940を添加し、引き続きビニルブチレート13ml,102.2mmolを添加する。該混合物をメカニカルスターラーを用いて21°Cで撹拌する。1日後、追加で0.5gのノボザイム435を添加する。4日後、54の変換において前記混合物をろ過し、減圧下で濃縮することにより、1R,3R-シス-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-オール-ブチレートエステルおよび99.2のエナンチオマー過剰率を有する所望の化合物Vaの混合物を含む油状物を得る99.6の化合物Vaおよび0.4の1R,3R-シス-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-オール。<Iの合成、およびIのフマル酸水素塩の沈殿によるシスジアステレオ異性体の形態の不純物の除去>実施例21S,3S-3,5-ジクロロ-1-フェニルインダンVI,LG=Clの合成実施例1aの記載のようにして得られたシス-1S,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-オールVa204グラムをTHF1500mlに溶解させ、-5°Cに冷却する。1時間かけて塩化チオニル119グラムをTHF500ml溶液として滴加する。該混合物を室温で一晩撹拌する。氷100gを前記反応混合物に添加する。氷が溶けたら水相Aおよび有機相Bを分離し、前記有機相Bを飽和重炭酸ナトリウム200mlで2回洗浄する。重炭酸ナトリウム相を水相Aと合わせ、水酸化ナトリウム28でpH9に調節し、再度有機相Bを洗浄するために使用する。その結果得られる水相Cおよび有機相Bを分離し、水相Cを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を前記有機相Bと合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥のためにロータリーエバポレータを用いて留去して、油状物として表題化合物を得る。収量は240グラムであり、これを実施例5に直接使用する。NMRにおけるシス/トランス比は77:23である。実施例33,3-ジメチルピペラジン-2-オンの合成炭酸カリウム390グラムおよびエチレンジアミン1001グラムをトルエン1.50Lとともに撹拌する。エチル2-ブロモイソブチレート500グラムのトルエン750ml溶液を添加する。該懸濁液を一晩環流のために加熱し、そしてろ過する。ろ過ケーキをトルエン500mlで洗浄する。合わせたろ液容積4.0Lを水浴で加熱し、クライゼン装置を用いて0.3気圧で蒸留して;最初の1200mlの蒸留液を35°C混合物中における温度は75°Cで回収する。さらにトルエン600mlを添加し、新たに1200mlの蒸留液を76°C混合物中における温度は80°Cで回収する。トルエン750mlを再度添加し、1100mlの蒸留液を66°C混合物中における温度は71°Cで回収する。混合物を氷浴上で撹拌し、注入することにより生成物が沈殿する。前記生成物をろ過により単離し、トルエンで洗浄して、真空オーブン中において50°Cで一晩乾燥する。3,3-ジメチルピペラジン-2-オンの収量は171g52である。NMRは構造と一致した。実施例42,2-ジメチルピペラジンの合成3,3-ジメチルピペラジン-2-オン8.28kg,64.6molおよびテトラヒドロフランTHF60kgの混合物を50~60°Cに加熱し、わずかに不透明な溶液を得る。THF50kgを窒素下で撹拌し、そしてLiAlH4250g、溶解性プラスチックバッグ中、Chemetall製を添加することにより気体がゆっくりと発生する。気体の発生が終わった後に、さらにLiAlH4を添加すると全体で3.0kg、79.1molを使用、発熱exotermのために温度が22°Cから50°Cまで上昇する。3,3-ジメチルピペラジン-2-オンの溶液を41~59°Cで2時間かけてゆっくりと添加する。該懸濁液を59°Cジャケット温度60°Cでもう1時間撹拌する。該混合物を冷却し、温度を25°C以下0°Cのジャケット温度で冷却する必要があるに保ちながら水3Lを2時間かけて添加する。その後、水酸化ナトリウム15,3.50kgを必要な場合は冷却しながら23°Cで20分かけて添加する。さらに水9Lを30分かけて添加し必要な場合は冷却しながら、該混合物を窒素下で一晩撹拌する。ろ過剤のセリットCelit4kgを添加し、前記混合物をろ過する。ろ過ケーキをTHF40kgで洗浄する。合わせたろ液を、リアクターの温度が800mbarで70°C蒸留温度66°Cになるまでリアクターにおいて濃縮する。残留物remanence12.8kgをさらにロータリーエバポレータrotavaporで約10Lまで濃縮する。最後に該混合物を大気圧で分留しfractionallydistilled、生成物を163~4°Cで回収する。収量5.3kg72。NMRは構造と一致する。実施例5トランス-1-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-3,3-ジメチルピペラジンVIIの合成シス-1S,3S-3,5-ジクロロ-1-フェニルインダンVI,LG=Cl240gをブタン-2-オン1800mlに溶解させる。炭酸カリウム272gおよび2,2-ジメチルピペラジン実施例4で製造113gを添加し、該混合物を環流温度で40時間加熱する。反応混合物にジエチルエーテル2Lおよび塩酸1M,6Lを直接添加する。相を分離し、水相のpHを濃塩酸で8から1まで下げる。前記水相を、全ての生成物が水相にあることを確実にするために再度有機相を洗浄するのに使用する。水酸化ナトリウム28をpHが10になるまで前記水相に添加し、前記水相をジエチルエーテル2Lで2回抽出する。該ジエチルエーテル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥のためにロータリーエバポレータを用いて留去する。油状物として251グラムの表題化合物が得られ、これは次の実施例に直接使用される。NMRによるシス/トランス比は82:18である。実施例6トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジニウムIフマル酸水素塩の合成粗トランス-1-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-3,3-ジメチルピペラジンVII250グラムをホルムアルデヒド水において37、300mlおよびギ酸366グラムと混合し、該混合物をゆっくりと環流のために加熱する。前記混合物を3.5時間環流で撹拌し、室温に冷却した後に水1200mlを添加する。前記混合物をエーテル1200mlで2回抽出し、その後水相を水酸化ナトリウム28、約500mlの添加によりアルカリ性にする。前記水相をエーテル900mlで3回抽出する。有機相を合わせ、ブラインbrine650mlで洗浄し、水500mlで2回洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過して、乾燥のためにロータリーエバポレータで留去する。収量:油状物として212グラムのトランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジン遊離塩基I、NMRにおいて19のシスジアステレオ異性体を有する。前記化合物を1-プロパノール3.18Lに溶解させ、該混合物を50°Cに加熱して透明な溶液を得る。フマル酸69.3グラムを添加し透明な溶液を得る。該混合物を冷却することにより、表題化合物が沈殿する。生成物をろ過により単離し、1-プロパノールで洗浄して減圧下において60°Cで乾燥する。収量:182グラム、NMRにおいて1より少ないシスジアステレオ異性体を含む。元素分析およびNMRは構造と一致する。キラルキャピラリー電気泳動CEにおけるエナンチオマー過剰率は99以上である。[α]D20=-22.8°c=1.0,メタノール。<フマル酸水素塩からのIの遊離アミンの遊離およびコハク酸水素塩およびマロン酸水素塩としての再沈殿>実施例74-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジン遊離塩基Iの合成トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジニウムIフマル酸水素塩25.0グラムをトルエン125mlに懸濁する。25アンモニア水75mlを添加する。3つの相を全ての固体が見えなくなるまで撹拌する。有機相を分離し、そして水相をトルエン25mlで洗浄する。合わせたトルエン相を水25mlで洗浄する。水相を捨て、有機相を硫酸ナトリウム乾燥剤sodiumsulphatesicc.35グラムにより乾燥し、スラリーをろ過して、そしてろ液を乾燥のためにロータリーエバポレータで留去することにより、油状物として表題化合物を得る。該粗遊離塩基15グラムをさらに精製することなく使用する。実施例8トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチル-ピペラジニウムIコハク酸水素塩の合成実施例7における記載のようにして得られた粗トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジンI8.50グラムの油状物を、アセトン30mlに溶解させる。コハク酸3.25グラムのアセトン32mlにおける懸濁液を調製し、トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジンI溶液を添加すると、前記コハク酸が溶解し、そのすぐ後にトランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジニウムIコハク酸水素塩が沈殿する。沈殿物を遠心分離により単離する前に、該懸濁液を0°Cで90分間冷却する。上清を捨て、沈殿物をアセトン20mlで洗浄する。スラリーを遠心分離して上清を捨て、沈殿を減圧下において50°Cで乾燥する。収量8.56グラム。この工程を初めて実施した場合には、単離される生成物はベータ型であり、その後繰り返すことによりさらに安定な化合物Iコハク酸水素塩のアルファ型が形成した。上述の実験におけるアセトンはアセトン水溶液95により置き換えることができ、その結果もまた化合物Iコハク酸水素塩のアルファ型が形成する。示差走査熱量測定DSCは、140°Cの開始温度およびアルファ型に対応する141°Cにおけるピークを有する吸熱を示す。XRPDディフラクトグラムはアルファ型と一致する。実施例9トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジニウムIマロン酸水素塩実施例7の記載のようにして得られた粗トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジンI1.0グラム、2.81mmolを2-プロパノール5mlに溶解させる。マロン酸0.291グラム、2.46mmolの2-プロパノール溶液5mlを調製し、トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジン溶液を添加することにより、トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジニウムマロン酸水素塩が沈殿する。前記沈殿物を遠心分離により単離する前に、該懸濁液を室温に冷却する。上清を捨て、沈殿物を2-プロパノール5mlで洗浄する。スラリーを遠心分離し、上清を捨て、そして沈殿物を減圧下において50°Cで乾燥する。収量:0.98グラム84。元素分析は構造と一致する。図3に示すように、X線ディフラクトグラムはマロン酸水素塩のディフラクトグラムと一致する。<Iの合成、VIIのシスジアステレオ異性体を除去するためのVIIの塩の生成、および粗Iからのコハク酸水素塩の生成>実施例10トランス-1-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-3,3-ジメチルピペラジニウムVIIマレイン酸水素塩の合成実施例2および5を繰り返し、粗トランス-1-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-3,3-ジメチルピペラジンVII約20グラムを油状物として得て、それをさらにシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー溶出:酢酸エチル/エタノール/トリエチルアミン90:5:5により精製し、引き続き乾燥のためにロータリーエバポレータで留去する。12グラムの表題化合物を油状物として得るシス/トランス比はNMRにおいて90:10である。前記油状物をエタノール100mlに溶解させ、この溶液にマレイン酸のエタノール溶液をpH3になるまで添加する。その結果得られる混合物を室温で16時間室温で撹拌し、生成する沈殿物をろ過により回収する。エタノールの量を減らし、もう1回分の沈殿物を回収する。3.5グラムの固体の表題化合物を得るNMRにおいては、シス異性体が検出されたない。融点175~178°C。実施例11トランス-1-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-3,3-ジメチルピペラジンVIIトランス-1-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-3,3-ジメチルピペラジニウムマレイン酸水素塩VII9.9グラム、濃アンモニア水100ml、ブライン150mlおよび酢酸エチル250mlの混合物を室温で30分間撹拌する。相を分離し、そして水相を酢酸エチルでもう1度抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、乾燥のために減圧下で留去する。7.5グラムの油状物を得る。実施例12トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジン遊離塩基Iの製造トランス-1-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-3,3-ジメチルピペラジン8.9グラムVIIをギ酸10.5mlに溶解させ、該溶液にホルムアルデヒド10.5mlを添加する。60°Cに加熱し、2.5時間この温度を維持する。反応混合物を冷却した後に、水50mlおよびヘキサン50mlを添加する。NaOH27,33mlでpHをpH>12に調節する。ヘキサン相をNaCl水溶液20mlおよび水20mlで洗浄する。ヘキサンを共沸によりアセトン90mlと交換し、混合物を濃縮する。アセトン10mlにおける粗な遊離塩基をさらに精製することなく使用する。実施例13トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジニウムIコハク酸水素塩アセトン溶液10mlにおける粗トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジンI。アセトン20mlにおけるコハク酸3.4グラムの懸濁液を調製し、トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジンI溶液を添加して、該混合物を環流のために加熱した55°C。コハク酸が溶解し、そして溶液を冷却する間にトランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジニウムIコハク酸水素塩が沈殿し始める。懸濁液は沈殿させるために一晩置かれる。トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジニウムコハク酸水素塩をろ過により単離し、アセトン20mlで洗浄する。生成物を減圧下において60°Cで乾燥する。収量:7.9グラム。示差走査熱量測定は、140°Cの開始温度およびアルファ型に対応する141°Cにおけるピークを有する吸熱を示す。XRPDディフラクトグラムはアルファ型と一致する。[α]D20=-22.04°c=1.0,メタノール。<1,2,2-トリメチルピペラジンを用いるIの合成>実施例143,3,4-トリメチルピペラジン-2-オンの合成3,3-ジメチルピペラジン-2-オン50グラムを1,2-ジメトキシエタンDME150mlに懸濁し、炭酸カリウム70グラムを添加する。ヨウ化メチル66.4グラムを30分間で添加し、混合物を温度が50°Cになるようにわずかに冷却する。前記混合物を油浴において40~45°Cで9時間撹拌し、サンプルをNMRのために回収したところ、NMRによりまだ8の開始物質2.8ppmにおけるシグナルが残っていることが示される。さらにヨウ化メチル4.6グラムを添加し、該混合物をさらに40°Cで2.5時間撹拌すると、新しいNMRサンプルは完全な変換を示す。混合物をろ過し、ろ過ケーキをDMEで洗浄する。ろ液を留去して乾燥することにより41グラムの表題化合物を得る。NMRは構造と一致する。実施例151,2,2-トリメチルピペラジンの合成水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフランTHF溶液1.0M、Aldrich製カタログ番号21,277-6、90mlを油浴上で50°Cに加熱する。粗3,3,4-トリメチルピペラジン-2-オン10gをTHFに懸濁し、ゆっくりと添加すると気体が発生する。その結果得られる混合物を45~56°Cで4時間撹拌すると、NMRにおいても表題化合物に完全に変換されている開始物質由来の1.2ppmにおけるシグナルがない。混合物を冷却し、水3.3mlを添加すると気体が発生する。その後、水酸化ナトリウム水溶液15,3.3mlを添加するとさらに気体が発生し、最後に水10mlを添加する。該混合物をろ過し、ろ過ケーキをTHF100mlで洗浄する。ろ液をロータリーエバポレータで濃縮する0.3気圧および水浴において60°C。残渣をTHF200mlに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後混合物をろ過して、ろ液をロータリーエバポレータで濃縮する0.2気圧および水浴において60°Cことにより6.4グラムの表題化合物を得る。NMRは構造と一致し、物質はいくらかのTHFを含む。実施例16化合物VIからのトランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチルピペラジニウムIフマル酸水素塩の合成実施例5に記載される方法を用いて、シス-1S,3S-3,5-ジクロロ-1-フェニルインダンLG=ClであるVI17.8グラムを、蒸留した1,2,2-トリメチルピペラジンVIII8.7グラムと結合させる。6のシス異性体を含む遊離アミンの未精製生成物15.7グラムを、実施例6における方法を用いてフマル酸水素塩を形成させるために使用する。15.7グラムの表題化合物を得る;NMRは構造と一致し、シス異性体は観察されない。<ベータ型結晶である化合物Iコハク酸水素塩の合成>実施例17トランス-4-1R,3S-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル-1,2,2-トリメチル-ピペラジニウムIコハク酸水素塩,ベータ型の合成化合物Iコハク酸水素塩50mgを水1mlに懸濁し、3日間平衡化させる。不溶物質をろ過により除去する。化合物Iコハク酸水素塩のベータ型が溶剤の自然留去の間に生成する。前記ベータ体は溶剤を完全に留去した後に、XRPDおよびDSCにより解析する。解析結果:示唆走査熱量測定DSCは135.6°Cの開始温度およびベータ型に対応する137.5°Cにおけるピークを有する吸熱を示す。XRPDはベータ型と一致する。<塩の特性評価>実施例18式Iの化合物の塩の溶解度塩の水における溶解度を、過剰量50mgの塩を2mlの水に添加することにより測定した。懸濁液を少なくとも24時間回転子で混合rotarmixし、その後pHを測定して、濃度をHPLCにより測定した。固体の沈殿物を単離し、実験室に置くことにより乾燥させた。結果を表1にまとめた。表1:室温での塩の水における溶解度実施例19式Iの化合物の塩の安定性塩の安定性を以下の環境下で調べた。熱,60°C/80RH:サンプルを60°C、80RHで1週間保管した。その後それらを溶解し、HPLCにより解析した。熱,90°C:サンプル~10mgを水を1滴含む密閉した容器において90°Cで保管した。その後それらを溶解し、HPLCにより解析した。光:サンプルを250w/m2の光キャビネットlightcabinet内に24時間置いた。その後それらを溶解し、HPLCにより解析した。前記物質または酸に対応するピーク以外のクロマトグラムにおけるピークの面積をまとめた。本発明のコハク酸塩は分解を全く示さない。実施例20式Iの化合物の塩の吸湿性前記フマル酸塩、コハク酸塩アルファ型およびマロン酸塩の吸湿性を動的水蒸気吸着量DVSにより調べた。前記フマル酸塩およびコハク酸塩は非吸湿性であることがわかった。前記マロン酸塩は相対湿度が95に上昇すると、1まで徐々に水を吸収したが、ヒステリシスはなかった。"