"以下の式の化合物:式中、R1は、ClまたはCH3であり、R2は、C≡N、-CH2SO2CH3、-CONHCH3、-CH2NR4R5、または-CH2C≡Nであり、R3は、C1-C2アルキル、C1-C2フルオロアルキルまたはCOCH3であり、R4は、H、COCH3、CO2CH3またはSO2CH3であり、R5は、Hであるか、またはR4と結合してピロリジン-2-オンを形成するまたはその薬学的に許容可能な塩。R1がClである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。R2が、-CH2SO2CH3、-CH2NR4R5、または-CH2C≡Nである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。R2が、-CH2SO2CH3である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。R3が、メチル、2-フルオロエチルまたはCOCH3である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。R3がメチルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。R5がHであり、R4がCOCH3またはCO2CH3である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。8-2-クロロフェニル-6-4-メチルピペラジン-1-イル-2-メチル-9-2-メチルスルホニルエチルプリンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な希釈剤もしくは担体とを含む、医薬組成物。1種以上の治療成分をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。療法に使用するための、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。疼痛の治療に使用するための、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。骨関節炎疼痛または片頭痛の治療における請求項12に記載の使用のための、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、疼痛を治療するための方法。関節炎疼痛または片頭痛を治療するための請求項14に記載の方法。現在の経口薬剤に関連する副作用の結果として、疼痛を治療するための代替治療を開発する必要があり続ける。本発明は、以下の式の化合物:式中、R1は、ClまたはCH3であり、R2は、C≡N、-CH2SO2CH3、-CONHCH3、-CH2NR4R5、または-CH2C≡Nであり、R3は、C1-C2アルキル、C1-C2フルオロアルキルまたはCOCH3であり、R4は、H、COCH3、CO2CH3またはSO2CH3であり、R5は、Hであるか、またはR4と結合してピロリジン-2-オンを形成するまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明の化合物は、インビトロにおいてCB2受容体のアゴニストであることが見出されている。本発明の特定の化合物は、既存のCB2アゴニストより高い有効性を示す。本発明の特定の化合物はCB2選択的アゴニストである。本発明の特定の化合物は既存のCB2アゴニストより高いCB2選択性を示す。本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な希釈剤または担体とを含む、医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と、任意に1種以上の治療成分とを一緒に含む医薬組成物を提供する。本発明は、療法に使用するための、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明はまた、疼痛、特に骨関節炎疼痛または片頭痛の治療に使用するための化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明の別の態様において、疼痛、特に骨関節炎疼痛または片頭痛を治療するための薬剤を製造するための、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。本発明は、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、疼痛を治療するための方法を提供する。本発明はまた、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、関節炎疼痛または片頭痛を治療するための方法を提供する。本発明の化合物は、疼痛、特に骨関節炎疼痛または片頭痛の治療に使用されることが好ましい。CB2受容体アゴニストはまた、多発性硬化症の治療において治療可能性を有すると識別されているBr.J.Pharmacol.2008153,216-225およびJ.Biol.Chem.2008283,13320-13329。本発明の好ましい種は、以下の式の化合物:式中、R2、R3、R4およびR5は本明細書に定義される通りであるまたはその薬学的に許容可能な塩である。式IまたはIIの化合物の特定のクラスが好ましい。以下の列挙した選択がこのような好ましいクラスを記載している:1R2は-CH2SO2CH3、-CH2NR4R5または-CH2C≡Nであり、2R2は-CH2SO2CH3であり、3R3はメチル、エチル、2-フルオロエチルまたはCOCH3であり、4R3はメチルまたはエチルであり、5R4はCOCH3またはCO2CH3であり、6R5はHであり、7R5はHであり、R4はCOCH3またはCO2CH3であり、8R2は-CH2SO2CH3、-CH2NR4R5または-CH2C≡Nであり、R5はHであり、R4はCOCH3またはCO2CH3であり、9R2は-CH2SO2CH3、-CH2NR4R5または-CH2C≡Nであり、R5はHであり、R4はCOCH3またはCO2CH3であり、R3はメチル、エチル、2-フルオロエチルまたはCOCH3であり、10R2は-CH2SO2CH3であり、R3はメチル、エチル、2-フルオロエチルまたはCOCH3であり、11R2は-CH2SO2CH3であり、R3はメチルまたはエチルである。本発明の化合物の各々の薬学的に許容可能な塩は本出願の範囲内に意図される。本明細書全体を通して用いられる場合、基が本明細書中で定義されるdefinedhereinまたは本明細書中で定義されるhereindefinedによって修飾される場合、その基は第1に思い浮かぶ定義および最も広義の定義、ならびにその基の特定の定義の各々およびすべてを包含するということが理解されるべきである。上記でおよび本発明の説明全体を通して用いられる場合、以下の用語は、特段の記載がない限り、以下の意味を有する。本明細書で使用する場合、C1~C2アルキルという用語はメチルまたはエチルを意味する。本明細書で使用する場合、C1~C2フルオロアルキルという用語は、1以上の水素がフッ素で置換されている、本明細書中で定義されるC1~C2アルキル基を意味し、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチルおよび2,2,2トリフルオロエチルが挙げられる。好ましいC1~C2フルオロアルキル基は2-フルオロエチルである。本明細書で使用する場合、薬学的に許容可能な塩という用語は、生命体に対して実質的に無毒である本発明の化合物の塩を意味する。このような塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は当該技術分野で周知である。例えば、P.Stahlら、HandbookofPharmaceuticalSalts:PropertiesSelectionandUse、VCHA/Wiley-VCH、2002;およびJ.Pharm.Sci.66、2-191977を参照のこと。好ましい薬学的に許容可能な塩は塩酸塩である。本発明の実施形態は本明細書に提示される例を包含し、そして提示される例は1つのキラル形態または立体配座形態、またはそれらの塩であり得るが、本発明のさらなる実施形態は、記載されたその例のすべての他の立体異性形態および/または立体配座形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩を包含する。本明細書で使用する場合、CB2選択的アゴニストまたはCB2選択性という用語は、CB1よりもCB2に対してより大きい効力を有する化合物を意味する。好ましくは、本発明の化合物は≧50倍のCB2選択性を示す。より好ましくは、本発明の化合物は≧100倍のCB2選択性を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は≧500倍のCB2選択性を示す。本発明の化合物は、好ましくは、様々な経路によって投与される医薬組成物として製剤化される。好ましくは、このような組成物は、経口投与用である。このような医薬組成物およびそれらを調製するためのプロセスは、当該技術分野で周知である。例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacyA,Gennaroら編、第19版、MackPublishingCo.、1995を参照のこと。以下のスキーム、調製例および実施例は、本発明の実施をよりよく説明するために提供される。これらのスキーム、調製例および実施例の工程についての適切な反応条件は当該技術分野で周知であり、溶媒および補助試薬の置換を含む反応条件の適切な修飾は当業者の能力の範囲内である。さらに、当業者は、いくつかの例では、部分が導入される順序は重要ではないということを理解する。式Iの化合物を生成するために必要とされる工程の特定の順序は、化学の当業者によって十分理解されるように、合成しようとする特定の化合物、出発化合物、およびその置換部分の相対的不安定性に依存する。当業者は、すべての置換基がすべての反応条件と適合するというわけではないということを理解する。これらの化合物は、合成の好都合な時点で当該技術分野における周知の方法によって保護または修飾され得る。適切な保護基としては、本明細書中で以降Greeneと呼ばれるT.W.Greene、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileyandSons、NewYork、N.Y.、1991に記載される保護基が挙げられる。Greeneは、当業者によって使用されるべき適切な保護基の保護および脱保護についての適切な条件を示す。本発明の中間体および最終生成物は、所望に応じて、再結晶またはシリカゲルもしくはアルミナなどの固体支持体上でのクロマトグラフィーなどの一般的な技術によってさらに精製され得る。本発明の化合物名は、IUPAC命名機能を有するSymyxVersion3.1.NETを使用して生成される。本明細書で使用される略語は以下の通りに定義される。ブラインは飽和塩化ナトリウム水溶液を意味し;BSAはウシ血清アルブミンを意味し、DDQは2,3ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4ベンゾキノンを意味し;EDTAはエチレンジアミン四酢酸を意味し;GDPはグアノシン二リン酸を意味し;HEPESは4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸を意味し;MCPBAはメタ-クロロ過安息香酸;MeOHはメタノールを意味し;THFはテトラヒドロフランを意味し;tBOCはtert-ブトキシカルボニルを意味する。式Iの化合物はスキーム1に記載される反応に従って調製できる。工程1において、4,6-ジクロロ-2-メチル-ピリミジン-5-イルアミンは、置換反応においてアミン1と反応して、ジアミノピリミジン2を生じる。この反応は、好ましくは密閉管において、約90~160°Cなどの高温にて、エタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒中で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で進行し得る。あるいは、この反応はマイクロ波照射を用いて達成され得る。工程2において、イミンは、シリカ上の塩化第二鉄、またはp-トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下で、ジアミノピリミジン2およびベンズアルデヒド3から形成される。この反応は、約70°C~110°Cなどの高温にて、1,4-ジオキサンまたはトルエンなどの適切な溶媒中で発生する。シリカの非存在下で、分子篩が加えられて、反応から水を除去できる。濾過により固体を除去し、濃縮した後、イミンの酸化的環化が、約-30~40°Cなどの適切な温度にて、DDQなどのオキシデートの存在下で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で達成されて、6-クロロプリン4を得ることができる。工程3において、6-クロロプリン4はピペラジン5との置換反応を受けて、式Iの化合物を生じる。この反応は、約50~100°Cなどの高温にて、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールなどの溶媒中で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で進行し得る。あるいは、この反応はマイクロ波照射を用いて達成できる。ピペラジニル部分に存在するアミン官能基は、tBOCなどの適切な保護基を用いて保護できることは当業者により理解されるだろう。工程3における置換後、続いて保護基が除去され、アミンのアシル化またはアルキル化により式Iのさらなる化合物が作製できる。同様に、R2がアミン官能基を含む場合、アミンは上述の順序でtBOC基などの好適な保護基を用いて保護され得る。続いて、それは脱保護され、アシル化されるか、またはスルホニル化されて、本発明のさらなる化合物を作製できる。さらに、一部の官能基は合成経路における種々の工程においてさらなる反応を受け得る。例えば、アセトアミド中間体式中、R2=CONH2は塩化ホスホリルを用いてニトリルに変換され得る。スキーム2において、式9の化合物を作製する方法が記載される。工程1において、6-クロロ-2-メチル-N4-2-メチルスルファニルエチルピリミジン-4,5-ジアミン6を、上記のスキーム1、工程2について実質的に記載されているようにベンズアルデヒド3と反応して、アルキルチオプリン7を得る。工程2において、アルキルチオプリン7はアルキルスルホニルプリン8に酸化される。この反応は、約0~40°Cなどの適切な温度にて、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、MCPBAなどの適切な酸化剤の存在下で進行する。工程3において、クロロアルキルスルホニルプリン8を、適切に置換されたピペラジン5と置換反応して、上記のスキーム1、工程3に実質的に記載されているようにピペラジニルプリン9を得る。スキーム3において、式9の化合物を合成する代替経路が示される。工程1において、6-クロロ-2-メチル-N4-2-メチルスルファニルエチルピリミジン-4,5-ジアミン6を、約3~6日間、約120~150°Cなどの高温にて、アニソールなどの適切な溶媒中で、ベンズアルデヒド3およびピペラジン5と共に混合して、アルキルチオピペラジニルプリン10を得る。工程2において、アルキルチオピペラジニルプリン10は式9のスルホンに酸化される。この反応は、約0~60°Cなどの適切な温度にて、ペルオキシ一硫酸カリウム水溶液オキソン登録商標を用いて、適切な溶媒、例えばTHFとMeOHの混合物中で発生する。あるいは、アルキルチオはMCPBAを用いて酸化され得る。調製例16-クロロ-2-メチル-N4-2-メチルスルファニルエチルピリミジン-4,5-ジアミン90°Cにて30時間、イソプロパノール500mL中の4,6-ジクロロ-2-メチル-ピリミジン-5-アミン46.0g、0.258mmol、2-メチルチオエチルアミン40.05g、0.439mmolおよびトリエチルアミン53.3g、0.517molの溶液を加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮する。残渣をジクロロメタン2Lに溶解し、水2×500mLおよびブライン500mLで洗浄する。固体の硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶色の固体を得る。酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で残渣を精製して、標題化合物56gを得る。ES/MSm/z233M1。適切なアミンおよび4,6-ジクロロ-2-メチル-ピリミジン-5-アミンを用いて、調製例1に記載されている手順に実質的に従って以下の表におけるジアミノピリミジンを調製する。ジクロロメタン/メタノール、酢酸エチル/ヘキサン調製例6、またはアセトン/ヘキサン調製例8の溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製する。調製例96-クロロ-8-2-クロロフェニル-2-メチル-9-2-メチルスルファニルエチルプリン100°Cで16時間、1,4-ジオキサン15mL中の6-クロロ-2-メチル-N4-2-メチルスルファニルエチルピリミジン-4,5-ジアミン1.63g、0.007mmol、2-クロロベンズアルデヒド1.96g、0.014mol、およびSiO2上の15FeCl34.89gの混合物を加熱する。反応物を冷却し、珪藻土での濾過によりシリカを除去する。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣を乾燥ジクロロメタン10mLに溶解し、0°Cにて2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン1.58g、0.007molを加える。室温にて2時間、反応混合物を攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得る。酢酸エチル:ヘキサン15:85で溶離するシリカゲルカラム上で残渣を精製して、標題化合物1.9gを得る。ES/MSm/z353M1。適切なジアミノピリミジンおよび適切なベンズアルデヒドを用いて、調製例9に記載されている手順に実質的に従って以下の表におけるフェニルプリンを調製する。酢酸エチル:ヘキサン、ジクロロメタン:メタノール、またはヘキサン:アセトンの溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。調製例152-[6-クロロ-8-2-クロロフェニル-2-メチル-プリン-9-イル]アセトアミドトルエン50mL中の2-[5-アミノ-6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]アセトアミド2.2g、0.01mol、2-クロロベンズアルデヒド2.86g、0.02mol、p-トルエンスルホン酸0.2gおよび分子篩1.0gの混合物を16時間加熱還流する。冷却し、珪藻土での濾過により篩を除去する。減圧下で濾液を濃縮して残渣を得る。残渣を乾燥ジクロロメタン50mLに溶解し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン2.3g、0.01molを0°Cにて加える。室温まで加温し、2時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得る。ジクロロメタン:メタノール98:2で溶離するシリカゲルカラム上で残渣を精製して、標題化合物0.3gを得る。ES/MSm/z336M1。適切なジアミノピリミジンおよび2-クロロベンズアルデヒドを用いて、調製例15に記載されている手順に実質的に従って以下の表におけるフェニルプリンを調製する。調製例172-[6-クロロ-8-2-クロロフェニル-2-メチル-プリン-9-イル]アセトニトリル110°Cにて16時間、2-[6-クロロ-8-2-クロロフェニル-2-メチル-プリン-9-イル]アセトアミド0.3g、0.8mmolおよび塩化ホスホリル2.5mLの溶液を加熱する。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機物を水およびブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物0.2gを得る。ES/MSm/z318M1。調製例186-クロロ-8-2-クロロフェニル-2-メチル-9-2-メチルスルホニルエチルプリンジクロロメタン15mL中の6-クロロ-8-2-クロロフェニル-2-メチル-9-2-メチルスルファニルエチルプリン1.98g、5.0mmolの溶液に、メタ-クロロ過安息香酸2.4g、0.014molを加え、6時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。ジクロロメタン:メタノール98:2で溶離するシリカゲルカラム上で残渣を精製して、標題化合物1.95gを得る。ES/MSm/z385M1。調製例191-2-フルオロエチルピペラジン二塩酸塩N-tert-ブトキシカルボニルピペラジン1.600g、8.590mmol、炭酸カリウム3.56g、25.77mmol、ヨウ化ナトリウム触媒10mg、66.7μmol、1,4-ジオキサン20mL、および1-ブロモ-2-フルオロエタン704.0μL、9.45mmolを反応器に入れる。還流温度で一晩攪拌しながら混合物を加熱する。反応が完了すると、室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を酢酸エチルと水との間に分配する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、純粋な4-2-フルオロ-エチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得る。GC-MSm/z232M。1,4-ジオキサン21.52mL、86.1mmol中の4NHClを、窒素下で室温にて、乾燥ジクロロメタン60mL中の4-2-フルオロ-エチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.00g、8.61mmolの攪拌溶液に加える。窒素下で一晩攪拌する。減圧下で反応物を濃縮して、標題化合物1.78gを得る。ES/MSm/z133M1。実施例18-2-クロロフェニル-6-4-メチルピペラジン-1-イル-2-メチル-9-2-メチルスルホニルエチルプリン塩酸塩90°Cにて16時間、エタノール15mL中の6-クロロ-8-2-クロロフェニル-2-メチル-9-2-メチルスルホニルエチルプリン0.3g、0.0007mol、N-メチルピペラジン0.08g、0.0008molおよびトリエチルアミン0.08g、0.0008molの溶液を加熱する。冷却し、減圧下で反応混合物を濃縮する。残渣を乾燥ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得る。溶離液としてジクロロメタン:メタノール96:4を用いてシリカゲルカラム上で残渣を精製して、8-2-クロロフェニル-6-4-メチルピペラジン-1-イル-2-メチル-9-2-メチルスルホニルエチルプリン0.24gを得る。ES/MSm/z449M1.0°Cにて、エーテル4mL中の8-2-クロロフェニル-2-メチル-6-4-メチルピペラジン-1-イル-9-2-メチルスルホニルエチル-9H-プリン0.24g、0.0005molの溶液に、HClエーテル中の2.0m溶液0.018g、0.0005mol、1.0当量を加え、室温にて2時間攪拌する。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物0.15gを得る。ES/MSm/z449M1。適切に置換されたピペラジンおよび置換された6-クロロプリンを用いて、実施例1に記載されている手順に実質的に従って以下の表におけるフェニルピペラジニルプリンを調製する。調製例248-2-クロロフェニル-2-メチル-6-4-メチルピペラジン-1-イル-9-2-メチルスルファニルエチルプリン2Lの丸底フラスコ中で、6-クロロ-2-メチル-N4-2-メチルチオエチルピリミジン-4,5-ジアミン28.1g、120.7mmol、およびN-メチルピペラジン14.76ml、132.81mmolをメトキシベンゼンに溶解する。2-クロロベンズアルデヒド20.38mL、181.1mmolを一度に加え、温度を140°Cまで上昇させ、この温度で4日間維持する。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮する。得られた油を2Nの塩化水素水溶液200mLで希釈し、ジクロロメタン500mLで洗浄する。有機層を捨てる。pH=14になるまで、水層を水酸化ナトリウム水溶液で処理する。ジクロロメタン中で抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油として標題化合物43gを得る。ES/MSm/z417M1。実施例118-2-クロロフェニル-2-メチル-6-4-メチルピペラジン-1-イル-9-2-メチルスルホニルエチルプリン塩酸塩8-2-クロロフェニル-2-メチル-6-4-メチルピペラジン-1-イル-9-2-メチルスルファニルエチルプリン38.5g、92.3mmolを、テトラヒドロフラン277mLおよびメタノール277mLの溶液に溶解する。水554mL中のペルオキシ一硫酸カリウムオキソン登録商標79.5g、129.3mmolの溶液を調製する。ペルオキシ一硫酸カリウム溶液300mLを5分にわたって加え、30分間攪拌する。次いでさらなるペルオキシ一硫酸カリウム溶液150mL、続いて30分後に50mLを加える。最後の添加の後、反応混合物を30分間攪拌する。固体のメタ重亜硫酸ナトリウム49.1g、258.5mmolを加え、混合物を室温にて一晩攪拌する。重炭酸ナトリウム水溶液400mLを加え、酢酸エチル3×1L中で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の残渣を得る。溶離液として1:1のジクロロメタン-ヘキサン中の5~50エタノールを用いてシリカゲルカラム上で残渣を精製する。適切な画分を合わせ、蒸発させて、固体を得る。エーテルで固体を粉砕し、真空下で乾燥させて、8-2-クロロフェニル-2-メチル-6-4-メチルピペラジン-1-イル-9-2-メチルスルホニルエチルプリン11.4gを得る。ES/MSm/z449M1。8-2-クロロフェニル-2-メチル-6-4-メチルピペラジン-1-イル-9-2-メチルスルホニルエチルプリン11.3g、25.2mmolをエタノール150mLに懸濁し、1Nの塩化水素水溶液6.29mL、25.2mmol、1当量を加える。混合物を一晩攪拌し、減圧下で濃縮する。沈殿した固体を濾過により回収し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物10.6gを得る。ES/MSm/z449M1。実施例122-[8-2-クロロフェニル-6-4-エチルピペラジン-1-イル-2-メチル-プリン-9-イル]エタンアミン塩酸塩0°Cにて、ジクロロメタン3mL中のtert-ブチルN-[2-[8-2-クロロフェニル-6-4-エチルピペラジン-1-イル-2-メチル-プリン-9-イル]エチル]カルバメート0.6g、1.2mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸3mLを加え、室温にて2時間攪拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得る。溶離液としてジクロロメタン-メタノール96:4を用いるシリカゲルカラム上で残渣を精製して、2-[8-2-クロロフェニル-6-4-エチルピペラジン-1-イル-2-メチル-プリン-9-イル]エタンアミン0.3gを得る。ES/MSm/z400M1。0°Cにて、エーテル5mL中の2-[8-2-クロロフェニル-6-4-エチルピペラジン-1-イル-2-メチル-プリン-9-イル]エタンアミン0.3g、0.7mmolの混合物にHClエーテル中2.0M溶液0.027g、0.7mmolを加え、室温にて2時間攪拌する。濾過により沈殿物を回収し、エーテルで洗浄する。真空下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物0.25gを得る。ES/MSm/z400M1。実施例13メチルN-[2-[8-2-クロロフェニル-2-メチル-6-4-メチルピペラジン-1-イルプリン-9-イル]エチル]カルバメート塩酸塩0°Cにて、ジクロロメタン5mL中のtert-ブチルN-[2-[8-2-クロロフェニル-2-メチル-6-4-メチルピペラジン-1-イルプリン-9-イル]エチル]カルバメート0.51g、0.001molの溶液に、トリフルオロ酢酸5mLを加える。反応物を室温まで加温し、2時間攪拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-[8-2-クロロフェニル-2-メチル-6-4-メチルピペラジン-1-イルプリン-9-イル]エタンアミン0.39gを得る。ES/MSm/z386M1。0°Cにて、乾燥ジクロロメタン4mL中の2-[8-2-クロロフェニル-2-メチル-6-4-メチルピペラジン-1-イルプリン-9-イル]エタンアミン0.39g、0.0010molおよびピリジン4.0mLの溶液に、クロロギ酸メチル0.25g、0.0027molを加える。室温まで加温し、2時間攪拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得る。溶離液としてジクロロメタン:メタノール97:3を用いるシリカゲルカラム上で残渣を精製して、メチルN-[2-[8-2-クロロフェニル-2-メチル-6-4-メチルピペラジン-1-イルプリン-9-イル]エチル]カルバメート0.3gを得る。ES/MSm/z444M1。0°Cにて、エーテル6mL中のメチルN-[2-[8-2-クロロフェニル-2-メチル-6-4-メチルピペラジン-1-イルプリン-9-イル]エチル]カルバメート0.3g、0.0006molの溶液に、HClエーテル中の2.0M溶液0.024g、0.0006molを加え、室温にて2時間攪拌する。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物0.28gを得る。ES/MSm/z444M1。tert-ブチルN-[2-[8-2-クロロフェニル-6-[4-2-フルオロエチルピペラジン-1-イル]-2-メチル-プリン-9-イル]エチル]カルバメートまたはtert-ブチルN-[2-[6-4-アセチルピペラジン-1-イル-8-2-クロロフェニル-2-メチル-プリン-9-イル]エチル]カルバメートで開始して、実施例13に記載されている手順に実質的に従って以下の表における実施例を調製する。脱保護し、クロロギ酸メチル、塩化メタンスルホニル、または無水酢酸と反応させる。CB1およびCB2のインビトロ機能アッセイ例示した化合物は、SPAベースのGTP-γ-35S結合アッセイを使用して、アゴニスト様式で試験される。すべてのアッセイ成分は、20mMHEPES、100mMNaCl、5mMMgCl2、室温でpH7.4から構成されるアッセイ緩衝液中で調製される。半対数の化合物希釈を、BSA最終0.125を含有するアッセイ緩衝液中で行う。GTP-γ35-S結合は、CB1アッセイについて全膜捕捉技術およびCB2アッセイについてこれまでに記載された抗体捕捉技術DeLappらJPharmacolExpTher289:946-955、1999の修飾を使用して、96ウェルフォーマットで測定される。すべてのインキュベーションを室温で行う。CB1:hCB1-CHO膜、GDP最終1uM、およびサポニン最終10ug/mLをアッセイ緩衝液に加え、ホモジナイズする。希釈した化合物、GTP-γ-35S最終500nMおよび膜をアッセイプレートに加え、30分間インキュベートする。次いで1mg/ウェルのWheatgermAgglutininSPAビーズを加え、プレートを密閉し、ボルテックスにかけ、さらに1時間インキュベートする。次いでプレートを700×gで10分間遠心分離し、シンチレーションカウンタを使用して1ウェルあたり1分間計数する。CB2-Sf9:hCB2-Sf9膜およびGDP最終1uMをアッセイ緩衝液に加え、ホモジナイズする。希釈した化合物および膜をアッセイプレートに加え、15分間プレインキュベーショトする。この後、GTP-γ-35S最終500nMを加え、さらに35分間インキュベートする。次に、NonidetP40洗浄剤最終0.2、抗Gi抗体1:362の最終希釈、および1.25mgの抗ウサギ抗体シンチレーション近接アッセイビーズを含有する混合物を加える。次いでこのプレートを密閉し、ボルテックスにかけ、さらに2時間インキュベートし、この後、遠心分離し、CB1について計数する。データを分析するために、最初にすべてのウェルからバックグラウンドを差し引く。アゴニスト/逆アゴニスト用量反応データを完全アゴニストメタンアンダミドmethanandamide反応に対して正規化することにより、アゴニスト有効性パーセントを決定する。ActivityBaseおよびXLFit3を用いた4パラメーターのロジスティック換算フィットlogisticreducedfitを使用して、データを分析する。例示した化合物のすべてを基本的に上記のとおりに試験し、各々が≦100nMのCB2についての相対的EC50値を有することを見出した。実施例2は、CB2について17.2nMの相対的EC50値およびCB1について5560nMの相対的EC50値を有する。実施例16は、CB2について13.5nM、およびCB1について>100000nMの相対的EC50値を有する。このように、本発明の化合物はCB2インビトロ活性を示す。さらに、本発明の化合物はCB1よりもCB2に対して選択性を示し、そのため中枢で媒介される副作用について限定的な潜在性をもたらす。ヒトおよびラットのCB2受容体からの3H-CP55940の置換Felderらの方法Mol.Pharmaocol.48:443-450、1995を、わずかの修飾を加えて利用した。具体的にいうと、ヒトまたはラットのCB2受容体を安定にまたは一過性に発現する細胞由来の膜ホモジネートを遠心分離によって洗浄し、50mMTrisHClpH7.4、5mMMgCl2、2.5mMEDTA、および0.1BSA緩衝液中で希釈した。3H-CP55940の特異的結合を1μMCP55940を用いて定義した。特異的な3H-CP55940結合を置き換えるための化合物の能力を、300μlの量で室温で90分間インキュベートすることによって、1ジメチルスルホキシドの存在下で、Tris、MgCl2、EDTA、BSA緩衝液中で、ある濃度範囲にわたって試験した。水中の0.5ポリビニルピロリドン、0.1ポリソルベート20で前処理したUnifilter96ウェルマイクロプレートを冷Tris緩衝液で3回洗浄した。次いで反応混合物をフィルタープレートに移し、その直後に急速濾過および冷Tris緩衝液を用いる3回の200μlの洗浄によってインキュベートを停止した。フィルタープレートを乾燥した後、microscint20を各ウェルに加え、プレートを密閉し、毎分崩壊の測定のために計数した。置換曲線をグラフ化し、得られたKi値をGraphpadPrismを利用して決定した。実施例3は、27.8nMのヒト受容体Ki値および12.6nMのラット受容体Ki値を有する。実施例2は、28.4nMのヒト受容体Ki値および48.7nMのラット受容体Ki値を有する。このように、本発明の化合物は、ヒトおよびラットのCB2受容体の両方に対してインビトロで結合することが示される。モノヨードアセテートMIAモデルすべての研究について、MIAモデルにおいて疼痛を測定するために、MIA注入時およそ8週齢の雄性のLewisラットを使用する。このラットを1ケージあたり2または3匹の群で収容し、一定温度および12時間明/12時間暗のサイクルで維持する。動物は、データ収集の間を除いていつでも餌および水にアクセスできる。標準的なMIAモデルでは、各ラットの右膝に50ulの生理食塩水中の0.3mgMIAを、および左膝に50ulの生理食塩水を注射する。疼痛を、MIA注射後様々な時間で通常、MIA注射後10日より前ではない、インキャパシタンス試験incapacitancetestingを使用して測定する。これは、MIAを注射した膝と生理食塩水を注射した膝との間の後肢の体重支持の差を測定し、そして各測定は、各々1秒にわたって測定した3つの別個の測定の平均である。CB2アゴニストを用いた研究のために、ラットを用量群n=5または6に無作為化し、次いで検討中の化合物で1回投薬する。投薬は各ラットに対して15分間だけずらし、用量後の所定の時間通常2時間に、疼痛をインキャパシタンス試験を使用して測定する。研究は、通常は、4つの群、ビヒクル0.25ポリソルベート80を加えた水中の1カルボキシメチルセルロース、および単一用量での単一化合物であるか3つの用量の同じ化合物のいずれかであり得る3つの化合物群で行う。結果を、生理食塩水を注射した膝とMIAを注射した膝との間の体重支持の差として報告し、ビヒクルで処置した動物と化合物で処置した動物との間で統計比較を行い、このモデルにおける膝の疼痛に対する化合物の効果を評価する。実施例1を基本的に上記のとおりに試験し、0.3および1mg/kgの用量で、ビヒクルより疼痛を軽減することが見出された。実施例17を基本的に上記のとおりに試験し、0.1、0.3および1mg/kgの用量でビヒクルより疼痛を軽減することが見出された。このように、本発明の化合物は疼痛、特に関節痛の治療において有用であることが示される。硬膜血漿タンパク質溢出PPEの動物モデル雄性HarlanSprague-Dawleyラット250~350gを、ペントバルビタールナトリウム65mg/kg、i.p.で麻酔し、-2.5mmにて切歯バーセットを用いて定位フレームDavidKopfInstrumentsに置いた。正中線矢状頭皮切開後、頭蓋骨を貫通する2対の両側穴をドリルで開ける3.2mm後方、1.8および3.8mm側方、全ての座標はブレグマを参照とする。先端を除いて絶縁された、対のステンレス鋼刺激電極RhodesMedicalSystems,Inc.を、両方の半球中に9.2mmの深さまで穴を通して下げる。大腿静脈を露出させ、1用量の試験化合物を、1mL/kgの用量体積で静脈内注射i.v.する。i.v.注射の約8分後、20mg/kg用量のフルオレセインイソチオシアネート-ウシ血清アルブミンFITC-BSAも静脈内注射する。FITC-BSAはタンパク質溢出のためのマーカーとして機能する。試験化合物の注射後10分に、PSIU6光電子分離ユニットGrass-Telefactorを備えるModelS48GrassInstrumentStimulatorを用いて左三叉神経節を1.0mAの電流強度5Hz、5msec時間で5分間刺激する。あるいは、一晩絶食させたラットに、2mL/kgの体積で強制飼養により試験化合物を経口投与する。約50分後、動物を麻酔し、上記のように定位フレームに置く。経口投与の60分後、動物にFITC-BSA20mg/kg、i.v.を投与する。経口投与の1時間後、上記のように動物を刺激する。刺激の5分後、40mLの生理食塩水での瀉血により動物を安楽死させる。頭蓋骨の頂部を、硬膜の採取を容易にするために除去する。膜サンプルを両方の半球から取り除き、水でリンスし、顕微鏡スライドガラス上で平らに広げる。一旦乾燥させて、70グリセロール/水溶液を用いて組織にカバースリップをのせる。格子単色光分光器および分光光度計を備えた蛍光顕微鏡Zeissを使用して、各サンプルにおけるFITC-BSAの量を定量する。約490nmの励起波長を利用し、535nmにおける発光強度を測定する。顕微鏡はモーター駆動ステージを備え、またパーソナルコンピューターとインターフェースで接続している。これにより、コンピューターで制御されたステージの移動が容易になり、各硬膜サンプル上の25点500mmステップで蛍光測定する。測定の平均および標準偏差をコンピューターにより測定する。三叉神経節の電気刺激により誘導される溢出は同側効果であるすなわち、三叉神経節を刺激した硬膜の側でのみ生じる。これは、対照として硬膜の残りの刺激されていない半分の使用を可能にする。刺激していない側における溢出の量に対して刺激した側からの硬膜の溢出の量の比を計算する。対照動物は生理食塩水のみを投与し、約2.0の比を生じる。対照的に、刺激した側から硬膜の溢出を効果的に防止する化合物は約1.0の比を生じる。実施例1を上記のように実質的に試験し、10mg/kgにて経口投与の2時間後、1.12の溢出比を有することを見出した。実施例7を上記にように実質的に試験し、10mg/kgにて経口投与の2時間後、1.18の溢出比を有することを見出した。このように、本発明の化合物は、疼痛、特に片頭痛の治療に有用であることが示される。"