"式Iの化合物:[式中、Uは、-CF3、-CHF2、又は-CH2Fを表し、Qは、酸素、イオウ、N-R4、又は共有結合を表し、Zは、縮合6員芳香環2個からなる任意選択によって置換されている二環式ヘテロアリール部分を表し、ヘテロアリール部分Zは少なくとも1個の窒素原子を含み、炭素原子によって分子の残部に連結しており、Mは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらかが1つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよく、Wは、C-R5又はNを表し、R1、R2、及びR3は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、C3~7シクロアルキルC1~6アルキル、C3~7ヘテロシクロアルキルC1~6アルキル、アリールC1~6アルキル、ヘテロアリールC1~6アルキル、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルフィニル、C1~6アルキルスルホニル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジC1~6アルキル-アミノ、C2~6アルキルカルボニルアミノ、C2~6アルコキシカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2~6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2~6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1~6アルキルアミノカルボニル、ジC1~6アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、又はジC1~6アルキルアミノスルホニルを表し、R4は、水素又はC1~6アルキルを表し、R5は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、又はC1~6アルコキシを表す]若しくはそのN-オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。請求項1において規定した式Iの化合物のN-オキシド誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。Uが-CF3を表す、請求項1又は請求項2に記載の化合物。-Q-Z及び-CF3部分が直接付着している炭素原子がR立体配置である、請求項3に記載の化合物。QがN-R4を表す、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。R4が水素又はメチルを表す、請求項5に記載の化合物。Zが、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピリド-ピリミジニル、又はプテリジニルを表し、これらの基の全てが炭素原子によって分子の残部に連結しており、これらの基のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、C1~6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルフィニル、C1~6アルキルスルホニル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジC1~6アルキルアミノ、アリールアミノ、C1~6アルコキシアリールC1~6アルキルアミノ、C2~6アルキルカルボニルアミノ、C2~6アルコキシカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2~6アルキルカルボニル、C3~6シクロアルキルカルボニル、C3~6ヘテロシクロアルキルカルボニル、C1~6アルキルC3~6ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、C2~6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1~6アルキルアミノカルボニル、ジC1~6アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、及びジC1~6アルキルアミノスルホニルから独立に選択される1つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよい、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。Zがピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルを表す、請求項7に記載の化合物。Mが、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、又はトリアジニルを表し、これらの基のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルフィニル、C1~6アルキルスルホニル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジC1~6アルキルアミノ、C2~6アルキルカルボニルアミノ、C2~6アルコキシカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2~6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2~6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1~6アルキルアミノカルボニル、ジC1~6アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、ジC1~6アルキルアミノスルホニル、C3~7シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキルC3~6ヘテロシクロアルキル、単環アリール、及び単環ヘテロアリールから選択される1つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよい、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。Mが、フェニル、ピリジニル、又はピラジニルを表し、これらの基のいずれかが、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよい、請求項9に記載の化合物。Mがピリジニルを表す、請求項10に記載の化合物。Mがメチルピリジニルを表す、請求項10に記載の化合物。WがC-R5を表す、請求項1から12までのいずれか一項に記載の化合物。R5が水素を表す、請求項13に記載の化合物。R3が水素を表す、請求項1から14までのいずれか一項に記載の化合物。式IIA:[式中、R1及びR2は、請求項1において規定した通りであり、Xは、N又はCHを表し、R16及びR17は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、又はジC1~6アルキルアミノを表し、R18及びR19は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、又はアミノカルボニルを表す]によって表される請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。R19が水素を表す、請求項16に記載の化合物。式IIB:[式中、R1及びR2は、請求項1において規定した通りであり、X、R16、R17、及びR18は、請求項16において規定した通りである]によって表される請求項17に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。XがNを表す、請求項16から18までのいずれか一項に記載の化合物。R16が水素を表す、請求項16から19までのいずれか一項に記載の化合物。R17が水素を表す、請求項16から20までのいずれか一項に記載の化合物。R18が水素又はC1~6アルキルを表す、請求項16から21までのいずれか一項に記載の化合物。R18が水素を表す、請求項22に記載の化合物。R18がメチルを表す、請求項22に記載の化合物。R1が、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、又はC1~6アルキルスルホニルを表す、請求項1から24までのいずれか一項に記載の化合物。R1がクロロを表す、請求項25に記載の化合物。R1がトリフルオロメチルを表す、請求項25に記載の化合物。R2が、水素、ハロゲン、又はC1~6アルキルを表す、請求項1から27までのいずれか一項に記載の化合物。R2が水素を表す、請求項28に記載の化合物。実施例のいずれか一つにおいて本明細書で特に開示する化合物。治療において用いるための、請求項1において規定した式Iの化合物若しくはそのN-オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。選択的PI3Kインヒビターの投与の適応がある障害の処置及び/又は防止において用いるための、請求項1において規定した式Iの化合物若しくはそのN-オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。薬学的に許容される担体と会合している、請求項1において規定した式Iの化合物若しくはそのN-オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を含む医薬組成物。選択的PI3Kインヒビターの投与の適応がある障害の処置及び/又は防止のための薬物を製造するための、請求項1において規定した式Iの化合物若しくはそのN-オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物の使用。有効量の、請求項1において規定した式Iの化合物若しくはそのN-オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、選択的PI3Kインヒビターの投与の適応がある障害を処置及び/又は防止するための方法。N-{R-1-[8-クロロ-2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン。炎症、自己免疫、心血管、神経変性、代謝、腫瘍学的、侵害受容性、又は眼の状態の処置及び/又は防止において用いるための、N-{R-1-[8-クロロ-2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン。薬学的に許容される担体と会合しているN-{R-1-[8-クロロ-2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミンを含む医薬組成物。炎症、自己免疫、心血管、神経変性、代謝、腫瘍学的、侵害受容性、又は眼の状態を処置及び/又は防止するための薬物を製造するための、N-{R-1-[8-クロロ-2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミンの使用。有効量のN-{R-1-[8-クロロ-2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミンを、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、炎症、自己免疫、心血管、神経変性、代謝、腫瘍学的、侵害受容性、又は眼の状態を処置及び/又は防止するための方法。しかし、現在までに利用できる先行技術には、本発明が提供するフッ化エチル側鎖を含むキノリン及びキノキサリン誘導体の正確な構造上のクラスを開示又は示唆するものはない。本発明の化合物は、ヒトPI3Kα及び/又はPI3Kβ及び/又はPI3Kγ及び/又はPI3Kδアイソフォームに対して、50μM以下、一般に20μM以下、通常5μM以下、典型的に1μM以下、適切には500nM以下、理想的には100nM以下、好ましくは20nM以下の結合親和性IC50を有する強力で選択的なPI3Kインヒビターである当業者であれば、IC50の数値が低いほどより有効な化合物を意味することを理解されよう。本発明の化合物は、他のヒトキナーゼに比べて、ヒトPI3Kα及び/又はPI3Kβ及び/又はPI3Kγ及び/又はPI3Kδアイソフォームに対して、少なくとも10倍の選択的親和性、典型的には少なくとも20倍の選択的親和性、適切には少なくとも50倍の選択的親和性、理想的には少なくとも100倍の選択的親和性を有することができる。本発明の化合物はその高い効力及び選択性に関して注目すべき利点を有し、有効性並びに貴重な薬物動態学的性質クリアランス及びバイオアベイラビリティを含むを実証する。本発明は、式I:の化合物若しくはそのN-オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を提供し、式中、Uは、-CF3、-CHF2、又はCH2Fを表し、Qは、酸素、イオウ、N-R4、又は共有結合を表し、Zは、縮合6員芳香環2個からなる任意選択によって置換されている二環式ヘテロアリール部分を表し、ヘテロアリール部分Zは少なくとも1個の窒素原子を含み、炭素原子によって分子の残部に連結しており、Mは、アリール又はヘテロアリールを表し、これらのどちらかが1つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよく、Wは、C-R5又はNを表し、R1、R2、及びR3は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、C3~7シクロアルキルC1~6アルキル、C3~7ヘテロシクロアルキルC1~6アルキル、アリールC1~6アルキル、ヘテロアリールC1~6アルキル、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルフィニル、C1~6アルキルスルホニル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジC1~6アルキルアミノ、C2~6アルキルカルボニルアミノ、C2~6アルコキシカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2~6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2~6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1~6アルキルアミノカルボニル、ジC1~6アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、又はジC1~6アルキルアミノスルホニルを表し、R4は、水素又はC1~6アルキルを表し、R5は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、又はC1~6アルコキシを表す。上記の式Iの化合物における基のいずれかが任意選択によって置換されていると記載される場合、この基は非置換であってよく、又は1つ若しくは複数の置換基によって置換されていてもよい。典型的に、このような基は非置換であり、又は1つ若しくは2つの置換基によって置換されている。医療における使用について、式Iの化合物の塩は薬学的に許容される塩である。しかし、他の塩が、本発明の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩の調製において有用であることがある。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩には酸付加塩が含まれ、酸付加塩は、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することができる。さらに、本発明の化合物が、カルボキシなどの酸性部分を保有する場合、適切な薬学的に許容されるその塩は、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び4級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと形成される塩を含むことができる。本発明は、その範囲内に上記の式Iの化合物の溶媒和化合物を含む。このような溶媒和化合物は、通常の有機溶媒例えば、ベンゼン若しくはトルエンなどの炭化水素溶媒、クロロホルム若しくはジクロロメタンなどの塩素化溶媒、メタノール、エタノール、若しくはイソプロパノールなどのアルコール性の溶媒、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル性の溶媒、又は酢酸エチルなどのエステル溶媒と形成することができる。或いは、式Iの化合物の溶媒和化合物は水と形成することができ、この場合これらは水和物である。本発明の化合物上に存在することができる適切なアルキル基は、直鎖及び分枝のC1~6アルキル基、例えば、C1~4アルキル基を含む。典型的な例は、メチル基及びエチル基、並びに直鎖又は分枝のプロピル基、ブチル基、及びペンチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、及び3-メチルブチルを含む。C1~6アルコキシ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、及びC1~6アルキルアミノなどの派生した表現をしたがって解釈されたい。具体的なC3~7シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルである。適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを含む。適切なアリールC1~6アルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、及びナフチルメチルを含む。適切なヘテロシクロアルキル基は、ベンゾ縮合したヘテロシクロアルキル基の類似体を含むことができ、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ピペリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、及びチオモルホリニルを含む。適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、プリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル、及びクロメニル基を含む。本明細書で用いられるハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子、典型的には、フッ素、塩素、又は臭素を含むものとされる。式Iの化合物が1つ又は複数の不斉中心を有する場合、これらはしたがってエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が2つ又はそれを超える不斉中心を所有する場合、これらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、このようなエナンチオマー及びジアステレオマー全てに、並びにラセミ化合物を含めた任意の割合のこれらの混合物に拡張して理解されたい。式I及び本明細書以後に示す式は、別段の記載又は呈示がなければ、全ての個々の立体異性体及び全ての可能なこれらの混合物を表すものとされる。さらに、式Iの化合物は互変異性体、例えば、ケトCH2C=O←→エノールCH=CHOH互変異性体、又はアミドNHC=O←→ヒドロキシイミンN=COH互変異性体として存在し得る。式I及び本明細書以後に示す式は、別段の記載又は呈示がなければ、全ての個々の互変異性体及び全ての可能なこれらの混合物を表すものとされる。有利には、上記の式Iの化合物の絶対的な立体化学的な立体配置は、式I-1:において示す通りであり、式中、U、Q、Z、M、W、R1、R2、及びR3は上記で規定した通りである。選択された一実施形態において、Uが-CF3を表す場合、特に、上記で規定した式Iの化合物は、-Q-Z及びCF3部分が直接付着している炭素原子がR立体配置であるものを含む。式I、又は本明細書以後において示す式に存在する個々の各原子は、実際、その天然に存在する同位元素のいずれかの形態において存在することができ、最も豊富な同位体単数又は複数が好ましいと理解されたい。したがって、例示により、式I又は本明細書以後において示す式に存在する個々の各水素原子は、1H、2H重水素、又は3Hトリチウム原子、好ましくは1Hとして存在し得る。同様に、例示により、式I又は本明細書以後において示す式に存在する個々の各炭素原子は、12C、13C、又は14C原子、好ましくは12Cとして存在し得る。特定の一実施形態において、Uは-CF3を表す。別の実施形態において、Uは-CHF2を表す。さらなる一実施形態において、Uは-CH2Fを表す。一実施形態において、WはC-R5を表す。別の実施形態において、WはNを表す。本発明による特定のサブクラスの化合物は、式IA及びIB、特にIAの化合物:によって表され、式中、U、Q、Z、M、W、R1、R2、R3、及びR5は上記で規定した通りである。有利には、上記の式IAの化合物の絶対的な立体化学的な立体配置は、式IA-1:に示す通りであり、式中、U、Q、Z、M、R1、R2、R3、及びR5は上記で規定した通りである。有利には、上記の式IBの化合物の絶対立体化学的な立体配置は、式IB-1:に示す通りであり、式中、U、Q、Z、M、R1、R2、及びR3は上記で規定した通りである。選択された一実施形態において、Uが-CF3を表す場合、上記で規定した式IA及びIBの特定の化合物は、-Q-Z及び-CF3部分が直接付着している炭素原子がR立体配置であるものを含む。本発明の一態様において、Qは、酸素、イオウ、又はN-R4を表す。Qの適切な値は、酸素及びN-R4を含む。一実施形態において、Qは酸素を表す。別の実施形態において、Qはイオウを表す。特定の一実施形態において、QはN-R4を表す。さらなる一実施形態において、Qは共有結合を表す。一般的に二環式ヘテロアリール部分Zは、窒素原子を1個、2個、3個、又は4個含み、他のヘテロ原子を含まない。典型的に、Zは、窒素原子を2個、3個、又は4個含む。適切には、Zは窒素原子を2個又は3個含む。一実施形態において、Zは窒素原子を1個含む。別の実施形態において、Zは窒素原子を2個含む。特定の一実施形態において、Zは窒素原子を3個含む。さらなる一実施形態において、Zは窒素原子を4個含む。ヘテロアリール部分Zに対する典型的な値は、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピリド-ピリミジニル、及びプテリジニルを含み、これらのいずれの基も1つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよい。一実施形態において、Zは任意選択によって置換されているピリド-ピリミジニルを表す。この実施形態の一態様において、Zは任意選択によって置換されているピリドピリミジン-4-イルを表す。この実施形態の別の態様において、Zは任意選択によって置換されているピリド[3,2-d]ピリミジニルを表す。この実施形態のより正確な一態様において、Zは任意選択によって置換されているピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルを表す。特定の一実施形態において、ヘテロアリール部分Zは非置換である。別の実施形態において、Zは1つ又は複数の置換基によって置換されている。この実施形態の一つのサブセットにおいて、Zは一置換である。この実施形態の別のサブセットにおいて、Zは二置換である。ヘテロアリール部分Z上の任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、C1~6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルフィニル、C1~6アルキルスルホニル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジC1~6アルキルアミノ、アリールアミノ、C1~6アルコキシアリールC1~6アルキルアミノ、C2~6アルキルカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2~6アルキルカルボニル、C3~6シクロアルキルカルボニル、C3~6ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、C2~6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1~6アルキルアミノカルボニル、ジC1~6アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、及びジC1~6アルキルアミノスルホニルから独立に選択される1つ又は複数の置換基を含む。さらなる例はC2~6アルコキシカルボニルアミノ、及びC1~6アルキルC3~6ヘテロシクロアルキルカルボニルを含む。Z上の具体的な置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、メトキシベンジルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、N-メチルアゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、N-メチルピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、N-メチルピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、N-メチルピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、及びジメチルアミノスルホニルを含む。Zの一つの具体的な値は、ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルである。適切には、部分Mは単環式アリール基又はヘテロアリール基を表し、これらの基のどちらかが1つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよい。特定の一実施形態において、アリール又はヘテロアリール部分であるMは非置換である。別の実施形態において、Mは1つ又は複数の置換基によって置換されている。この実施形態の一サブセットにおいてMは一置換である。この実施形態の別のサブセットにおいて、Mは二置換である。この実施形態のさらなる一サブセットにおいて、Mは三置換である。部分Mに対する典型的な値は、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、及びトリアジニルを含み、これらの基のいずれかが1つ又は複数の置換基によって任意選択によって置換されていてよい。Mの選択される値は、フェニル、ピリジニル、及びピラジニルを含み、これらの基のいずれかが1つ又は複数の置換基により任意選択によって置換されていてよい。アリール又はヘテロアリール部分M上の任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1~6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルフィニル、C1~6アルキルスルホニル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジC1~6アルキルアミノ、C2~6アルキルカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2~6アルキルカルボニル、カルボキシ、C2~6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1~6アルキルアミノカルボニル、ジC1~6アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、ジC1~6アルキルアミノスルホニル、C3~7シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、単環アリール、及び単環ヘテロアリールから独立に選択される1つ又は複数の置換基を含む。さらなる例は、C2~6アルコキシカルボニルアミノ、及びC1~6アルキルC3~6ヘテロシクロアルキルを含む。M上の任意選択の置換基の選択された例は、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の置換基を含む。M上の具体的な置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、シクロプロピル、アゼチジニル、N-メチルアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、N-メチルイミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、N-メチルピペリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、及びトリアジニルから独立に選択される1つ又は複数の置換基を含む。M上の具体的な置換基の選択された例は、クロロ、メチル、及びメトキシから独立に選択される1つ又は複数の置換基を含む。Mの個々の値は、フェニル、ピリジニル、クロロピリジニル、メチルピリジニル、ピラジニル、及びメトキシピラジニルを含む。特定の一実施形態において、Mはピリジニルを表す。この実施形態の特定の一態様において、Mはピリジン-3-イルを表す。別の実施形態において、Mはメチルピリジニルをあらわす。この実施形態の特定の一態様において、Mは2-メチルピリジン-3-イルを表す。R1、R2、及び/又はR3の適切な値は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、アリールC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、及びC1~6アルキルスルホニルを含む。R1、R2、及び/又はR3の典型的な値は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、アリールC1~6アルキル、及びC1~6アルコキシを含む。R1、R2、及び/又はR3の選択された値は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、及びC1~6アルキルスルホニルを含む。適切には、R1、R2、及びR3は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、又はジメチルアミノスルホニルを表す。適切には、R1は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、アリールC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、又はC1~6アルキルスルホニルを表す。典型的には、R1は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、アリールC1~6アルキル、又はC1~6アルコキシを表す。R1の選択された値は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、及びC1~6アルキルスルホニルを含む。R1の例示的な値は、水素、ハロゲン、及びC1~6アルキルを含む。一実施形態において、R1は水素を表す。別の実施形態において、R1はハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。この実施形態の一態様において、R1はフルオロを表す。この実施形態の別の態様において、R1はクロロを表す。さらなる一実施形態において、R1は、C1~6アルキル、特にメチル又はエチルを表す。この実施形態の一態様において、R1はメチルを表す。この実施形態の一態様において、R1はエチルを表す。別の実施形態において、R1はトリフルオロメチルを表す。なおさらなる一実施形態において、R1は、アリールC1~6アルキル、特にベンジルを表す。さらなる一実施形態において、R1は、C1~6アルコキシ、特にメトキシを表す。別の実施形態において、R1はC1~6アルキルスルホニルを表す。この実施形態の一態様において、R1はメチルスルホニルを表す。適切には、R2は水素、ハロゲン、又はC1~6アルキルを表す。典型的には、R2は水素又はハロゲンを表す。一実施形態において、R2は水素を表す。別の実施形態において、R2は、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。この実施形態の一態様において、R2はフルオロを表す。この実施形態の別の態様において、R2はクロロを表す。さらなる一実施形態において、R2はC1~6アルキルを表す。この実施形態の一態様において、R2はメチルを表す。適切には、R3は水素又はハロゲンを表す。典型的には、R3は水素を表す。一実施形態において、R3は水素を表す。別の実施形態において、R3はハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、R3はフルオロを表す。特定の一実施形態において、R2及びR3の両方とも水素を表す。一実施形態において、R4は水素を表す。別の実施形態において、R4は、C1~6アルキル、特にメチルを表す。R4基の適切な値は、ハロゲン及びメチルを含む。典型的には、R5は水素又はC1~6アルキルを表す。一実施形態において、R5は水素を表す。別の実施形態において、R5はハロゲン、特にフルオロ又はクロロを表す。この実施形態の一態様において、R5はフルオロを表す。この実施形態の別の態様において、R5はクロロを表す。さらなる一実施形態において、R5はC1~6アルキル、特にメチルを表す。さらなる一実施形態において、R5は、C1~6アルコキシ、特にメトキシを表す。R5基の適切な値は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、及びメトキシを含む。適切には、R5は水素又はメチルを表す。典型的には、R5は水素を表す。選択された一実施形態において、本発明は、上記に規定した式Iの化合物のN-オキシド誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を提供する。本発明による一サブクラスの化合物は、式IIA:、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物によって表され、式中、R1及びR2は、上記で規定した通りであり、Xは、N又はCHを表し、R16及びR17は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、又はジC1~6アルキルアミノを表し、R18及びR19は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1~6アルキル、トリフルオロメチル、又はアミノカルボニルを表す。一実施形態において、XはNである。別の実施形態において、XはCHである。R16の典型的な値は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、tert-ブチルアミノ、及びジメチルアミノを含む。R16の特定の値は水素である。R17の典型的な値は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、tert-ブチルアミノ、及びジメチルアミノを含む。R17の特定の値は水素である。R18の適切な値は、水素及びC1~6アルキルを含む。R18の典型的な値は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びアミノカルボニルを含む。R18の選択された値は、水素及びメチルを含む。一実施形態において、R18は水素を表す。別の実施形態において、R18はハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、R18はフルオロを表す。この実施形態の別の態様において、R18はクロロを表す。さらなる一実施形態において、R18はシアノを表す。別の実施形態において、R18はC1~6アルキルを表す。この実施形態の一態様において、R18はメチルを表す。さらなる一実施形態において、R18はトリフルオロメチルを表す。さらなる一実施形態において、R18はアミノカルボニルを表す。R19の典型的な値は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、及びトリフルオロメチルを含む。R19の特定の値は水素である。上記の式IIAの特定のサブセットの化合物は、式IIBの化合物:、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物によって表され、式中、R1、R2、X、R16、R17、及びR18は上記で規定した通りである。本発明による具体的な新規の化合物は、各化合物の調製が添付の実施例において記載されている各化合物、並びにその薬学的に許容されるその塩及び溶媒和化合物を含む。本発明は、1つ又は複数の薬学的に許容される担体と会合している、上記に記載する本発明による化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、眼、若しくは直腸の投与に適する形態、又は吸入若しくは通気法による投与に適する形態を取ることができる。経口投与について、医薬組成物は、結合剤例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、充填剤例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、若しくはリン酸水素カルシウム、滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ、崩壊剤例えば、バレイショデンプン、若しくはグリコール酸ナトリウム、又は湿潤剤例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容される賦形剤と一緒に従来の手段によって調製される、例えば、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態を取ることができる。錠剤は、当技術分野においてよく知られている方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤の形態を取ることができ、又は経口投与用の液体調製物は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提示されてもよい。このような液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性のビヒクル、又は保存剤などの薬学的に許容される添加剤と一緒に従来の手段によって調製することができる。調製物は、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤、又は甘味剤も含むことができる。経口投与用の調製物は、有効成分の徐放をもたらすように適切に調合することができる。頬側投与について、組成物は、従来のやり方において調合された錠剤又はトローチ剤の形態を取ることができる。式Iの化合物は、注射、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与用に調合することができる。注射用製剤は、単位投与量形態例えば、ガラスアンプル又はマルチドーズ容器例えば、ガラスバイアルにおいて提示することができる。注射用の組成物は、油性又は水性のビヒクル中の、懸濁剤、液剤、又は乳剤などの形態を取ることができ、調合用薬剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤、保存剤、及び/又は分散剤を含むことができる。或いは、有効成分は、適切なビヒクル、例えば、無菌のパイロジェンフリー水と使用前に構成するための粉末形態であってもよい。上記に記載した製剤の他に、式Iの化合物は、デポー調製物として調合することもできる。このような長時間作用性の製剤は、埋込みによって、又は筋肉内注射によって投与することができる。経鼻投与又は吸入による投与について、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体若しくは気体の混合物を使用して、加圧容器又はネブライザー用のエアロゾルスプレー体裁の形態において便利に送達することができる。組成物は、所望により、有効成分を含む1つ又は複数の単位投与量形態を含むことができる包装又は分配装置において提示することができる。包装又は分配装置は、投与のための指示を伴うことができる。局所投与について、本発明において用いる化合物は、1つ又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は分散されている有効成分を含む適切な軟膏中に便利に調合することができる。特定の担体は、例えば、鉱油、液化石油liquidpetroleum、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ろう、及び水を含む。或いは、本発明において用いる化合物は、1つ又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解されている有効成分を含む適切なローション剤中に調合することができる。特定の担体は、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールcetearylアルコール、ベンジルアルコール、2-オクチルドデカノール、及び水を含む。眼への投与について、本発明において用いる化合物は、殺菌性又は殺真菌性の薬剤例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム、又は酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤と一緒に又は保存剤なしのいずれかで、等張性の、pH調整された滅菌食塩水中の微粒子化された懸濁剤として便利に調合することができる。或いは、眼への投与について、化合物は、ワセリンなどの軟膏中に調合することができる。直腸投与について、本発明において用いる化合物は、坐剤として便利に調合することができる。坐剤は、有効成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、そのため直腸中で溶けて有効成分を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料は、例えば、カカオ脂、ミツロウ、及びポリエチレングリコールを含む。特定の状態の予防又は処置に必要とされる本発明において用いる化合物の量は、選択する化合物、及び処置する患者の状態に応じて変化する。しかし、一般的に、一日量は、経口又は頬側投与について、およそ10ng/kg体重から1000mg/kg体重まで、典型的には100ng/kg体重から100mg/kg体重まで、例えば、およそ0.01mg/kg体重から40mg/kg体重まで、非経口投与について、およそ10ng/kg体重から50mg/kg体重まで、経鼻投与、又は吸入若しくは通気投与について、およそ0.05mgからおよそ1000mgまで、例えば、およそ0.5mgからおよそ1000mgまでの範囲であってよい。Qが酸素、イオウ、又はN-R4を表す上記の式Iの化合物は、式L1-Zの化合物を式III:の化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができ、式中、Q1は、酸素、イオウ、又はN-R4を表し、L1は適切な脱離基を表し、U、Z、M、W、R1、R2、R3、及びR4は上記で規定した通りである。脱離基L1は、典型的にハロゲン原子、例えばクロロである。或いは、脱離基L1は、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシであってよい。反応は、塩素化溶媒例えば、ジクロロメタン若しくはクロロホルム、又はニトリル溶媒例えば、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、高温で行うと便利である。任意選択によって、反応は、4-ジメチルアミノピリジン又はp-トルエンスルホン酸などの反応促進剤reactionpromoterの存在下で行うことができる。或いは、反応は、適切な溶媒例えば、テトラヒドロフラン、n-ブタノール、1-メチル-2-ピロリジノンNMP、又は1,4-ジオキサン中、典型的には適切な塩基例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、高温で行うことができる。Q1がNHを表し、Uが-CF3を表す式IIIの中間体は3段階の手順によって調製することができ、この手順はi式IVの適切な化合物:[式中、M、W、R1、R2、及びR3は上記で規定した通りである]の、チタニウムIVイソプロポキシド又はリン酸カリウムの存在下、2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドとの処理;ii得られた化合物のトリフルオロメチルトリメチルシランとの、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート又はテトラブチルアンモニウムアセテートの存在下の反応;及びiii得られた化合物の鉱酸例えば、塩酸との処理を含む。式IVの中間体は、式M-T1の化合物を式Vの化合物:と、遷移金属触媒の存在下で反応させることによって調製することができ、式中、L2は適切な脱離基を表し、T1は、ボロン酸部分-BOH2又は有機ジオール例えば、ピナコール、1,3-プロパンジオール、若しくはネオペンチルグリコールと形成されるボロン酸部分の環状エステルを表し、又はT1は-SnAlk13を表し式中、Alk1はC1-6アルキル基、典型的にはn-ブチルを表し、又はT1は-BAlk22を表し式中、Alk2はC1-6アルキル基、典型的にはエチルを表し、M、W、R1、R2、及びR3は上記で規定した通りである。脱離基L2は、典型的にはハロゲン原子、例えばクロロである。遷移金属触媒は、適切にはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0であり、この場合、反応は、高温で、適切な溶媒中、例えば、エーテル性の溶媒例えば、エチレングリコールジメチルエーテル若しくは1,4-ジオキサン中、典型的には炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの存在下で行うと便利である。或いは、式IVの中間体は式VIの化合物:を、還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムDIBAL-Hと処理し、その後このようにして得た化合物を二酸化マンガンなどの酸化剤と処理することによって調製することができ、式中、RaはC1~6アルキル、例えばエチルを表し、M、W、R1、R2、及びR3は上記で規定した通りである。WがCHを表す式VIの中間体は、式VIIの化合物を式VIIIの化合物:と、遷移金属触媒、例えば、酢酸パラジウムIIの存在下で反応させ、その後そのようにして得た化合物を二酸化マンガンなどの酸化剤と処理することによって調製することができ、式中、M、R1、R2、R3、及びRaは上記で規定した通りであり、Halはハロゲン、例えば、ブロモ又はヨードを表す。式VIIIの中間体は、式M-CHOの化合物を式IXの化合物:と反応させることによって得ることができ、式中、M及びRaは上記で規定した通りである。反応は、塩基、理想的には、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCOなどの有機塩基の存在下で行うと便利である。別の手順において、WがCHを表す式IVの中間体は、式M-CH=CH-CHOの化合物を式Xの化合物:と、2,5-ジメチルピロリジンなどの塩基の存在下で反応させ、その後それによって得られた化合物を二酸化マンガンなどの酸化剤と処理することによって調製することができ、式中、M、R1、R2、及びR3は上記で定義した通りである。変形の一手法において、Q1がNHを表し、Uが-CF3を表す式IIIの中間体は、i上記で規定した式Vの適切な化合物を2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドと、チタニウムIVイソプロポキシド又はリン酸カリウムの存在下で処理すること、ii得られた化合物を式M-T1の化合物と、M-T1と化合物Vとの間の反応について上記に記載したものと類似の条件下で反応させること、iii得られた化合物をトリフルオロメチルトリメチルシランと、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート又はテトラブチルアンモニウムアセテートの存在下で反応させること、及びiv得られた化合物を塩酸などの鉱酸と処理することを含む4段階の手順によって調製することができる。式V、VII、IX、及びIXの出発材料は、市販されていない場合、添付の実施例において記載する方法と類似の方法によって、又は当技術分野からよく知られている標準方法によって調製することができる。上記のプロセスのいずれかから最初に得られた式Iの任意の化合物は、好適な場合には、当技術分野から知られている技術によって式Iのさらなる化合物に引き続き作り上げることができることが理解されよう。例示により、Mがピリジニルを表す式Iの化合物は、Mがピリジン-N-オキシド部分である対応する化合物に、3-クロロペルオキシ安息香酸などの適切な酸化剤との処理によって、変換することができる。同様に、Zがピリドピリミジニルを表す式Iの化合物は、Zがピリドピリミジン-N-オキシド部分である対応する化合物に、3-クロロペルオキシ安息香酸などの適切な酸化剤との処理によって変換することができる。R4が水素を表す式Iの化合物は、R4がメチルなどのC1~6アルキルを表す対応する化合物に、メチル化剤例えば、ヨードメタンなどの適切なアルキル化剤との処理によって、典型的には水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、変換することができる。生成物の混合物が、本発明による化合物を調製するために上記に記載したプロセスのいずれかから得られる場合、所望の生成物は、分取用HPLC、或いは、例えば好適な溶媒系と組み合わせたシリカ及び/又はアルミナを利用したカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、好適な段階で混合物から分離することができる。本発明による化合物を調製するための上記に記載したプロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は従来の技術によって分離することができる。特に、式Iの化合物の特定のエナンチオマーを得るのが望ましい場合、これはエナンチオマーの対応する混合物から、エナンチオマーを分割するための任意の適切な従来の手順を用いて生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマーの誘導体、例えば塩は、式Iのエナンチオマーの混合物例えば、ラセミ体と、好適なキラル化合物例えば、キラル塩基との反応によって生成することができる。次いで、ジアステレオマーを、結晶化などの任意の従来の手段によって分離することができ、所望のエナンチオマーは、ジアステレオマーが塩である場合は酸との処理などによって回収することができる。別の分割プロセスにおいて、式Iのラセミ体は、キラルHPLCを用いて分離することができる。さらに、所望により、特定のエナンチオマーは、上記に記載したプロセスの一つにおける好適なキラル中間体を用いることによって得ることができる。或いは、特定のエナンチオマーは、エステラーゼを用いたエステル加水分解などのエナンチオマー特異的な酵素的な生体内変化を行い、次いで未反応のエステル鏡像体から鏡像異性的に純粋な加水分解された酸だけを精製することによって得ることができる。クロマトグラフィー、再結晶、及び他の従来の分離手順も、本発明の特定の幾何異性体を得るのが望まれる場合には、中間体又は最終生成物と用いることができる。上記の合成順序のいずれかの間、関係のある分子のいずれかの上の感受性又は反応性の基を保護するのが必要且つ/又は望ましいことがある。これは、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、J.F.W.McOmie編集、PlenumPress、1973年、並びにT.W.Greene及びP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileySons、第3版、1999年において記載されているものなど、従来の保護基によって実現することができる。保護基は、任意の従来の後の段階に、当技術分野から知られている方法を利用して除去することができる。以下の実施例は、本発明による化合物の調製を説明するものである。本発明による化合物は、ヒトPI3Kα及び/又はPI3Kβ及び/又はPI3Kγ及び/又はPI3Kδの活性を強力に阻害する。酵素阻害アッセイ化合物が、4つのクラス1PI3キナーゼアイソフォームα、β、γ、及びδの脂質キナーゼ活性を阻害する能力の測定を、Grayら、Anal.Biochem.、2003年、313巻、234~245頁によって記載されている市販の均一な時間分解蛍光アッセイを用いて、製造元の指示にしたがって行ったUpstate。アッセイは全て、2μMATP、及びアッセイの直線範囲内で生成物を産生することが知られている精製されているクラス1PI3キナーゼの濃度で行った。インヒビターのDMSO中希釈物をアッセイに加え、2v/vDMSO単独100活性の存在下で行ったアッセイと比較した。酵素活性を50阻害するのに必要とされるインヒビターの濃度をIC50とする。添付の実施例の化合物は全て、上記のアッセイにおいて試験する場合、ヒトPI3Kα及び/又はPI3Kβ及び/又はPI3Kγ及び/又はPI3Kδの活性を50μM又はより良好に阻害するIC50値を有することが見出された。略語DCM:ジクロロメタンDMAP:4-ジメチルアミノピリジンEtOAc:酢酸エチルMeOH:メタノールTHF:テトラヒドロフランDME:エチレングリコールジメチルエーテルDMSO:ジメチルスルホキシドMCPBA:3-クロロペルオキシ安息香酸DABCO:1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDIBAL-H:水素化ジイソブチルアルミニウムロッシェル塩:酒石酸ナトリウムカリウムDBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンAcOH:酢酸DMF:N,N-ジメチルホルムアミドr.t.:室温RT:保持時間SiO2:シリカh:時間br:ブロードM:質量PdPPh34:テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0PyBOP:ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートブライン:塩化ナトリウム飽和水溶液LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析ES:エレクトロスプレーポジティブイオン化中間体18-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-カルバルデヒド2,8-ジクロロキノリン-3-カルバルデヒド5.0g、22.2mmol、Na2CO33.51g、33.2mmol、及び3-ピリジルボロン酸2.72g、22.2mmolの、DME60mL及び水30mL中混合物を5分間、それを通してN2を通気することによって脱気した。PdPPh341.28g、1.11mmolを加え、混合物を90°Cで7h加熱した。混合物を室温に放冷した。得られた沈殿物をろ去し、水5×50mL及びジエチルエーテル5×50mLで洗浄して、黄褐色固体の表題化合物を得た5.4g、91。δH1015915894877831820819818816775762LCMSES269MH、RT1.82分。代替の手順室温のニコチンアルデヒド10.0g、93.4mmolのアクリル酸エチル20mL、約200mmol中溶液に、DABCO0.5g、4.5mmolを加え、混合物を一夜撹拌した。過剰のアクリル酸エチルを真空中で除去して粗製の固体を得た。これをヘキサンで洗浄して、オフホワイト固体の2-[ヒドロキシピリジン-3-イルメチル]アクリル酸エチルエステル18.5g、95を得た。δH862853781728642593563418320127LCMSES208.2MH。脱気した、2-[ヒドロキシピリジン-3-イルメチル]アクリル酸エチルエステル8.2g、39.6mmol、6-クロロ-2-ヨードアニリン10.0g、39.5mmol、トリエチルアミン9mL、122mmol、及び酢酸パラジウムII300mgのアセトニトリル80mL中混合物を70°Cで一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル200mLと水100mLとの間で分配した。水層を分離し、有機層をブライン50mLで洗浄し、ろ過し、乾燥させ相分離機phaseseparator、真空中で濃縮して粗製の固体を得た。これを、氷冷したジエチルエーテルの最小量で洗浄して、白色固体の8-クロロ-2-ピリジン-3-イル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル10.8g、87を得た。δH873804766718705694629399104LCMSES315.0MH。8-クロロ-2-ピリジン-3-イル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル10.7g、34mmolのクロロベンゼン60mL中懸濁液を、MnO210gで処理し、混合物を3h、60°Cに加熱した。混合物をセライトプラグceliteplugを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、白色固体の8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-カルボン酸エチルエステル8.4g、79を得た。δH896883875827800792760432124LCMSES313.2MH。-78°Cの、8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-カルボン酸エチルエステル1.0g、3.2mmolのトルエン中懸濁液に、DIBAL-H10mL、DCM中1Mを10分にわたって滴下添加した。混合物をこの温度で2h撹拌し、次いで、ロッシェル塩5mLの飽和水溶液を加えることによってクエンチした。室温に温めた後、さらなるロッシェル塩溶液5mLを加えた。得られた固体をろ過し、焼結上NaOH水溶液2N及び水で洗浄し、乾燥させて、ベージュ色固体の[8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]メタノール860mg、定量的を得た。δH892873861817809797763758576562468LCMSES271.0MH。[8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]メタノール0.6g、2.2mmol及びMnO21.0gのクロロベンゼン30mL中混合物を一夜、70°Cに加熱し、セライトプラグを通してろ過し、真空中で濃縮し、DCMで洗浄して、白色固体の表題化合物510mg、86を得た。中間体22-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]メト-E-イリデンアミドチタニウムIVイソプロポキシド3.17g、11.2mmolを、中間体11.5g、5.58mmolの無水THF30mL中懸濁液に加えた。混合物をr.t.で10分間撹拌した。S-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド0.74g、6.14mmolを加え、混合物を3h、50°Cで撹拌した。反応混合物をr.t.に放冷し、次いでブライン50mL上に注ぎ、セライトを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中40~100EtOAcによる精製により、黄褐色固体の表題化合物1.88g、91を得た。δH920885877861829813812808772764121LCMSES372MH、RT2.37分。中間体32-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体22.24g、6.03mmol及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート3.58g、6.64mmolの無水THF40mL中混合物を-40°Cに冷却した。トリフルオロメチルトリメチルシラン1.03g、7.24mmolを加え、混合物を-40°Cで1h撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液5mLを加え、反応混合物をr.t.に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。水相をさらなるEtOAcで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中40~100EtOAcによって精製して、黄色ゴム状の表題化合物1.78g、67を得た。δH902880878815809804799777771767665512500115LCMSES442MH、RT2.39分。中間体4R-1-[8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体31.78g、4.04mmolのメタノール20mL中溶液に、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液4mL、16.0mmolを加えた。混合物をr.t.で1h撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルと粉砕した×2。次いで、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させて、黄色ゴム状の表題化合物1.28g、94を得た。δH892882876813809807803772760472465288283LCMSES338MH、RT2.01分。中間体58-クロロ-2-フェニルキノリン-3-カルバルデヒド2,8-ジクロロキノリン-3-カルバルデヒド2.0g、8.85mmol、Na2CO32M水溶液8mL、フェニルボロン酸1.5g、12.3mmol、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.25g、0.216mmolのDME30mL中混合物を脱気し、混合物を110°Cで4h加熱した。混合物を室温に放冷し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させMgSO4、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をエーテル中で粉砕し、ろ過し、少量のエーテルで、次いで石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、オフホワイト固体の表題化合物2.3g、97を得た。δH1025886795802778714754762LCMSES268MH、RT1.98分。中間体62-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-8-クロロ-2-フェニルキノリン-3-イルメト-E-イリデンアミドチタニウムIVイソプロポキシド5.1mL、17.24mmolを、撹拌している、中間体52.3g、8.6mmolの無水THF35mL中溶液に加えた。混合物をr.t.で10分間撹拌し、次いでS-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド1.15g、9.5mmolを加え、混合物を50°Cで5.5h撹拌した。加熱のスイッチを切り、反応混合物を一夜、室温で撹拌した。氷水を加え、混合物を10分間撹拌し、EtOAcで希釈し、セライトを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。次いで、ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空中で濃縮した。粗製の固体をエーテルで粉砕し、次いでろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体の表題化合物2.45g、77を得た。δH914861827810759769124LCMSES371MH、RT2.1分。中間体72-メチルプロパン-2S-スルフィン酸[R-1-8-クロロ-2-フェニルキノリン-3-イル-2,2,2-トリフルオロエチル]アミド中間体62.45g、6.61mmol及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート3.93g、7.28mmolの無水THF30mL中混合物を-70°Cに冷却した。トリフルオロメチルトリメチルシラン1.2mL、8.13mmolを滴下添加し、混合物を2h撹拌し、徐々に温度を上げた。LCMSにより未反応の出発材料がいくらか示されたため、混合物を再び-70°Cに冷却し、さらなるトリフルオロメチルトリメチルシランを加えた0.5mL、3.39mmol。混合物をさらなる2h撹拌し、徐々に温度を0°Cに上げた。塩化アンモニウム飽和水溶液0.5mLを加え、反応混合物を室温に温めた。反応混合物をEtOAcを用いて2度抽出し、次いで乾燥させMgSO4、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中10~60EtOAcによって精製して、淡黄色ゴム状の表題化合物1.7g、58を得た。δH898804811756773659509575116LCMSES441MH、RT2.06分。中間体8R-1-8-クロロ-2-フェニルキノリン-3-イル-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体70.75g、1.7mmolのDCM2mL中水溶液に、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液10mLを加えた。混合物をr.t.で20分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画を乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させて、黄色泡沫状の表題化合物0.55g、96を得、これをさらなる精製なしで用いた。LCMSES337MH、RT1.99分。中間体92-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-2,8-ジクロロキノリン-3-イルメト-E-イリデンアミドリン酸カリウム16g、75.47mmolを水50mL中に溶解し、S-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド10.5g、86.78mmolを加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで2,8-ジクロロキノリン-3-カルバルデヒド17.0g、75.22mmolの2-プロパノール50mL中溶液を加え、反応混合物を2日間撹拌した。固体をろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。得られた固体をDCM中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をエーテル中で粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、明黄色固体の表題化合物23.6g、95を得た。δH912883790787755133LCMSES330MH、RT1.94分。中間体102-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[8-クロロ-2-4-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-メト-E-イリデンアミン中間体95.0g、15.2mmol、4-メチルピリジン-3-イルボロン酸3.15g、21.43mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.17g、0.147mmol、及び2M炭酸水素ナトリウム水溶液20mLの1,4-ジオキサン80mL中混合物を脱気し、窒素雰囲気中で1h加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、EtOAcとブラインとの間で分配し、水層をEtOAcを用いてもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させMgSO4、溶媒を減圧下で除去した。得られた材料の2-プロパノール10mL中溶液に、リン酸カリウム2.8g、13.21mmol及びS-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド1.85g、15.3mmolを水10mL中で15分間撹拌することによって調製した溶液を加えた。反応混合物を週末にわたって撹拌した。氷水を加え、得られた固体をろ過によって収集し、水で徹底的に洗浄し、空気中で乾燥させて、褐色固体の表題化合物5.84g、99を得た。δH891858852850796758729229124LCMSES386MH、RT1.88分。中間体112-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[8-クロロ-2-4-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体105g、12.96mmol及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート7.7g、14.26mmolの無水THF100mL中溶液を、-70°Cに冷却した。トリフルオロメチルトリメチルシラン2.3mL、15.58mmolを滴下添加し、混合物を2h撹拌し、徐々に温度を上げた。LCMSにより、未反応の出発材料がいくらか示されたので、混合物を再び-70°Cに冷却し、さらなるトリフルオロメチルトリメチルシラン2.3mL、15.58mmolを加えた。混合物をさらなる2.5h撹拌し、徐々に温度を0°Cに上げた。塩化アンモニウム飽和水溶液0.5mLを加え、反応混合物を室温に温めた。得られた材料をEtOAcを用いて2度抽出し、次いで乾燥させMgSO4、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中60EtOAcによって精製した。純粋な必要とされる異性体を含む分画をひと塊にし、溶媒を減圧中で除去して、淡黄色ゴム状の表題化合物3.79g、32を得た。δH903862849806811773749629483218118LCMSES456MH、RT1.93分。中間体12R-1-[8-クロロ-2-4-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体111.8g、3.95mmolの1,4-ジオキサン2.5mL中溶液に、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液15mLを加えた。混合物を20分間、r.t.で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画を乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中60EtOAcによって精製して、淡黄色泡沫状の表題化合物1.25g、90を得た。δH842865795786755724740215232150180LCMSES352MH、RT1.81分。中間体132-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[8-クロロ-2-2-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-メト-E-イリデンアミド中間体95.0g、15.2mmol、2-メチルピリジン-3-イルボロン酸ピナコールエステル5g、22.43mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.2g、0.17mmol、及び2M炭酸水素ナトリウム水溶液20mLの1,4-ジオキサン80mL中混合物を脱気し、窒素雰囲気下で3h加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcとブラインとの間で分配し、水層をEtOAcを用いてもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させMgSO4、溶媒を減圧下で除去した。得られた材料の2-プロパノール10mL中溶液に、リン酸カリウム2.8g、13.21mmol及びS-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド1.85g、15.3mmolを水10mL中で15分間撹拌することによって調製した溶液を加えた。反応混合物を1h撹拌した。氷水を加え、得られた材料をDCMを用いて抽出した。有機抽出物を乾燥させMgSO4、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中50~60EtOAcにより、淡黄色泡沫状の表題化合物4.3g、73を得た。δH891866855797767760733230124LCMSES386MH、RT1.49分。中間体142-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[8-クロロ-2-2-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体134.3g、11.17mmol及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート7.5g、13.9mmolの無水THF60mL中溶液を窒素下で-50°Cに冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン4.5mL、30.5mmolを滴下添加した。混合物を2h撹拌し、徐々に温度を室温に上げた。混合物を再び-20°Cに冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、反応混合物を室温に温めた。反応混合物をDCMを用いて2度抽出し、次いで、有機抽出物を乾燥させMgSO4、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中60EtOAcによって精製した。純粋な必要とされる異性体を含む分画をひと塊にし、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色シロップ状の表題化合物3.2g、63を得た。δH898859804766747652455478243110LCMSES456MH、RT1.5分。中間体15R-1-[8-クロロ-2-2-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体143.5g、7.03mmolの1,4-ジオキサン8mL中溶液に、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液15mLを加えた。混合液を室温で1h撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。有機抽出物を乾燥させたMgSO4。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色ゴム状の表題化合物を得た。LCMSES352MH、RT1.36分。中間体162-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[8-クロロ-2-5-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-メト-E-イリデンアミド中間体92.0g、6.08mmol、5-メチルピリジン-3-イルボロン酸ピナコールエステル1.6g、7.31mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.35g、0.31mmol、及び2M炭酸水素ナトリウム水溶液5mLの1,4-ジオキサン25mL中混合物を脱気し、窒素雰囲気下で2h加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、DCMとブラインとの間で分配し、水層をEtOAcを用いてもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させMgSO4、溶媒を減圧下で除去した。得られた材料の2-プロパノール10mL中溶液に、リン酸カリウム1.2g、5.66mmol及びS-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド0.75g、6.2mmolを水10mL中で15分間撹拌することによって調製した溶液を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、次いで60°Cでさらなる24hインキュベートした。DCMを加え、ブラインで洗浄し、有機抽出物を乾燥させMgSO4、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中50~60EtOAcにより、淡黄色泡沫状の表題化合物2.28g、97を得た。δH893881863798769761750254131LCMSES386MH、RT1.56分。中間体172-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[8-クロロ-2-5-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体162.28g、5.91mmol及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート3.83g、7.09mmolの無水THF60mL中溶液を、窒素下-50°Cに冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン2.1mL、14.23mmolを滴下添加した。混合物を2h撹拌し、徐々に温度を0°Cに上げた。反応混合物を再び-10°Cに冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、反応混合物を室温に温めた。反応混合物をDCMを用いて2度抽出し、次いで、有機抽出物を乾燥させMgSO4、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中50~60EtOAcによって精製した。エーテル/ヘキサンから結晶化し、白色結晶性固体の表題化合物1.2g、44を得た。δH900865859812784773666504245116LCMSES456MH、RT1.55分。中間体18R-1-[8-クロロ-2-5-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体171.2g、2.63mmolのDCM3mL中溶液に、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液10mLを加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をDCMを用いてもう一度抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させて、淡黄色ゴム状の表題化合物0.9g、97を得た。LCMSES352MH、RT1.41分。中間体198-クロロ-2-ピラジン-2-イルキノリン-3-カルバルデヒド2,8-ジクロロキノリン-3-カルバルデヒド2.3g、10.18mmol、2-トリブチルスタンナニルtributylstannanylピラジン4.5g、12.2mmol、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.4g、0.35mmolの1,4-ジオキサン25mL中混合物を脱気し、混合物を窒素下、110°Cで5h加熱した。混合物を一夜室温に放冷し、凝固した生成物をろ過によって収集し、エーテルで繰り返し洗浄した。ろ液を濃縮し、冷蔵庫中に2h放置して第2の収穫物を得、これをろ過し、エーテルで洗浄し、塊状材料と合わせて、黄色結晶性固体の表題化合物2.74g、99を得た。LCMSES270MH、RT1.41分。中間体202-メチルプロパン-2Sスルフィン酸N-[8-クロロ-2-ピラジン-2-イルキノリン-3-イル]メト-E-イリデンアミドチタニウムIVイソプロポキシド6.1mL、20.62mmolを、撹拌している、中間体192.74g、10.2mmolの無水THF30mL中懸濁液に加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いでS-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド1.35g、11.16mmolを加え、混合物を50°Cで2h撹拌した。氷水を加え、混合物を10分間撹拌した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させた。固体を焼結漏斗中に配置し、熱DCMを用いて3回抽出した。DCM抽出物を減圧下で濃縮して、褐色ゴム状の表題化合物1.1g、29を得た。δH918891828813774126LCMSES373MH、RT1.58分。中間体212-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[8-クロロ-2-ピラジン-2-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体201.1g、2.95mmol及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート1.9g、3.52mmolの無水THF25mL中混合物を-50°Cで撹拌した。トリフルオロメチルトリメチルシラン1.1mL、7.45mmolを滴下添加し、温度を徐々に上げながら混合物を2h撹拌した。反応混合物を再び-20°Cに冷却し、ブラインを加え、反応混合物を30分にわたって温めた。反応混合物をDCMを用いて2度抽出し、次いで有機抽出物を乾燥させMgSO4、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中50~60EtOAcによって精製して、褐色ゴム状の表題化合物0.36g、28を得た。δH939895877804769683665104LCMSES443MH、RT1.55分。中間体22R-1-[8-クロロ-2-ピラジン-2-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体210.36g、0.8mmolのDCM2mL中溶液に、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液5mLを加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画を乾燥させMgSO4、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中50EtOAcによって精製して、褐色ゴム状の表題化合物0.15g、28を得た。δH936900882810773596286LCMSES339MH、RT1.41分。中間体238-クロロ-2-6-メトキシピラジン-2-イルキノリン-3-カルバルデヒド2,8-ジクロロキノリン-3-カルバルデヒド0.5g、2.21mmol、2-メトキシ-6-トリブチルスタナニルピラジン1.0g、2.51mmol、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.2g、0.173mmolの1,4-ジオキサン10mL中混合物を脱気し、110°Cで一夜加熱した。混合物を室温に放冷し、EtOAcで希釈した。得られた固体をろ過によって収集し、EtOAc、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて、黄色固体の表題化合物0.42g、63を得た。δH1058924893853827817775396LCMSES300MH、RT1.51分。中間体242-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[8-クロロ-2-6-メトキシピラジン-2-イルキノリン-3-イル]-メト-E-イリデンアミドチタニウムIVイソプロポキシド0.85mL、2.87mmolを、撹拌している、中間体230.42g、1.4mmolの無水THF10mL中懸濁液に加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、S-2-メチル-2-プロパン-スルフィンアミド0.2g、1.65mmolを加え、混合物を50°Cで8h撹拌した。氷水を加え、混合物を10分間撹拌し、次いでセライトを通してろ過した。得られた固体をEtOAcで繰り返し洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空中で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中25EtOAcによって精製して、オフホワイト固体の表題化合物0.5g、49を得た。δH935917913850829813773400126LCMSES403MH、RT1.69分。中間体252-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[8-クロロ-2-6-メトキシピラジン-2-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体240.5g、1.24mmol及びテトラブチルアンモニウムアセテート0.45g、1.5mmolの無水THF15mL中溶液を、窒素下-50°Cで撹拌し、トリフルオロメチルトリメチルシラン0.4mL、2.71mmolを滴下添加した。徐々に温度を室温に上げながら混合物を2h撹拌した。反応混合物を再び-10°Cに冷却し、ブラインでクエンチした。反応混合物を室温に温め、EtOAcを用いて2度抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させMgSO4、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中30~50EtOAcによって精製して、淡黄色泡沫状の表題化合物120mg、20を得た。δH907901853811775707680406108LCMSES473MH、RT1.62分。中間体262-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[8-クロロ-2-6-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-メト-E-イリデンアミド中間体93.0g、9.1mmol、2-メチルピリジン-5-イルボロン酸1.24g、9.1mmol、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.10g、0.1mmolのDME60mL中混合物を、2MNa2CO3水溶液11mLで処理した。反応混合物を脱気し、窒素気体で3回フラッシュし、90°Cで20h加熱した。混合物を室温に放冷し、EtOAc50mLで希釈した。有機溶液を水50mL及びブライン50mLで洗浄し、次いで、乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。得られた粗製材料を、次いで、中間体2について記載した手順にしたがって、チタニウムIVイソプロポキシド5.4mL、18.0mmol及びS-2-メチル-2-プロパン-スルフィンアミド1.21g、10.0mmolの無水THF50mL中混合物で処理した。黄色ゴム状の表題化合物1.46g、41を得た。δH917870861828811800771750260122LCMSES386MH、RT1.65分。中間体272-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[8-クロロ-2-6-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体3について記載した手順にしたがって、中間体261.46g、3.79mmol、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート2.25g、4.17mmol、トリフルオロメチルトリメチルシラン1.4mL、9.47mmol、及び無水THF40mLを利用して調製した。黄色ゴム状の表題化合物0.94g、55を得た。δH900865813808790772752664514503262115LCMSES456MH、RT1.70分。中間体28R-1-[8-クロロ-2-6-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体4について記載した手順にしたがって、中間体270.94g、2.07mmol、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液3mL、12.0mmol、及びメタノール18mLを利用して調製した。無色ゴム状の表題化合物1.28g、84を得た。δH889868810804793767747470284260LCMSES352MH、RT1.51分。中間体294-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシピリド[3,2-d]ピリミジン反応器中、窒素充填下、エチレングリコール2.7Lを45°Cで加熱した。3-アミノピリジン-2-カルボン酸1.37kg及び酢酸ホルムアミジン1.37kgを加えた。混合物を50°Cに加熱して撹拌を促進した。反応が完了するまで2~3h、混合物を連続的に125°Cに加熱した約1h。混合物を50°Cに冷却した後、水7Lを徐々に加えた。懸濁液を20°Cに冷却し、一夜撹拌し、次いで-5°Cに冷却し、1h撹拌した。得られた固体をろ過によって単離した。ケークを冷水1.5L及びアセトン1.5Lで洗浄し、55°Cの真空下で乾燥させて固体985g、67.5;HPLC純度99.25を得た。この材料10g、68.0mmol及びPyBOP38.9g、74.8mmolのアセトニトリル250mL中混合物を、DBU12.2mL、81.6mmolで処理し、2.5h撹拌した。反応混合物をろ過し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し3×50mL、真空下で乾燥させた。クリーム色固体の表題化合物13.51g、75を得た。δH928882859824818788785769764760754LCMSES265MH、RT1.23分。中間体301-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシピロリジン-2,5-ジオン中間体2913.51g、51.0mmol及びN-ヒドロキシスクシミドhydroxysuccimide8.83g、77mmolのジクロロメタン350mL中混合物を20h撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、沈殿物を真空下で乾燥させた。淡黄色固体の表題化合物10.9g、87を得た。δH918894852813297LCMSES245MH、RT0.51分。中間体31N-o-トリルアセトアミド無水酢酸33.0mL、350mmolを、0°Cの、撹拌しているo-トルイジン30.0g、280mmolのジクロロメタン500mL中溶液に加えた。反応混合物を室温に温め、20h撹拌した。反応混合物をDCMと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。残渣を0°Cのイソヘキサン中で2h撹拌し、次いでろ過した。沈殿物をイソヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。淡桃色固体の表題化合物39.87g、95を得た。δH780778726720713708692229223LCMSES150MH、RT0.85分。中間体322-クロロ-8-メチルキノリン-3-カルバルデヒドN,N-ジメチルホルムアミド51.8mL、668mmolを、0°Cのオキシ塩化リン175mL、1.87molに、撹拌しながら、15分にわたって部分ごとに加えた。反応混合物を室温に温め、中間体3139.8g、267mmolで処理し、次いで80°Cに加熱し、72h撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、激しく撹拌している氷水の混合物中に部分ごとに慎重に注いだ。氷水混合物を、30分にわたって室温に温め、次いでろ過した。沈殿物を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。クリーム色固体の表題化合物37.3g、68を得た。δH1050873783776772755281LCMSES206MH、RT1.54分。中間体338-メチル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-カルバルデヒド中間体1について記載した手順にしたがって、DME150mL及び水40mL中の中間体3210g、48.7mmol、Na2CO37.74g、73mmol、3-ピリジルボロン酸5.98g、48.7mmol、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム02.81g、2.43mmolを利用して調製した。褐色固体の表題化合物11.36g、94を得た。δH1020902886880810790778775758753288LCMSES249MH、RT1.41分。中間体342-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[8-メチル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]メト-E-イリデンアミド中間体2について記載した手順にしたがって、中間体335g、20.2mmol、チタニウムIVイソプロポキシド11.9mL、40.3mmol、S-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド2.69g、22.0mmol、及び無水THF60mLを利用して調製した。褐色ゴム状の表題化合物7.8g、>99を得た。δH908885875862811807782778765759276120LCMSES352MH、RT1.58分。中間体352-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[8-メチル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル]アミド中間体3について記載した手順にしたがって、中間体347.8g、22.2mmol、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート13.2g、24.4mmol、トリフルオロメチルトリメチルシラン3.9mL、26.7mmol、及び無水THF150mLを利用して調製した。黄色ゴム状の表題化合物5.34g、57を得た。δH889880877803794778775768761662505317115LCMSES422MH、RT1.56分。中間体36R-1-[8-メチル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体4について記載した手順にしたがって、中間体351.0g、2.4mmol、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液3.5mL、14.0mmol、及びメタノール18mLを利用して調製した。黄色ゴム状の表題化合物611g、81を得た。δH883882877873804792772769762756474461282270LCMSES318MH、RT1.41分。中間体377-フルオロ-8-メチル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-カルバルデヒド中間体1について記載した手順にしたがって、水30mL及びDME60mL中の2-クロロ-7-フルオロ-8-メチルキノリン-3-カルバルデヒド5.0g、22.36mmol、3-ピリジルボロン酸3.02g、24.6mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0127mg、0.11mmol、及びNa2CO33.55g、33.54mmolを利用して調製した。ベージュ色固体の表題化合物5.52g、93を得た。δH1013908895875824816821768761266LCMSES267MH、RT2.16分。中間体382-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[7-フルオロ-8-メチル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-メト-E-イリデンアミド中間体2について記載した手順にしたがって、中間体374.52g、16.99mmol、チタニウムIVイソプロポキシド9.66g、33.98mmol、S-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド2.27g、18.69mmol、及び無水THF90mLを利用して調製した。粗製材料をジエチルエーテル20mL中で粉砕し、固体をろ去し、真空下で乾燥させて、ベージュ色固体の表題化合物4.37g、70を得た。δH914885876860823810759771265121LCMSES370MH、RT1.62分。中間体392-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[7-フルオロ-8-メチル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体384.37g、11.83mmol及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート7.02g、13.01mmolの、無水THF100mL中混合物を-50°Cに冷却した。トリフルオロメチルトリメチルシラン2.02g、14.2mmolを加え、混合物を-50°Cで2.5h撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液15mLを加え、反応混合物をr.t.に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCM100mLと水100mLとの間で分配した。有機相をブライン100mLで洗浄し、乾燥させ相分離機、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中35~100EtOAcによって精製して、白色泡沫状の表題化合物3.14g、60を得た。δH894877881800809762770662505260115LCMSES440MH、RT2.56分。中間体40R-1-[7-フルオロ-8-メチル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体4について記載した手順にしたがって、中間体393.14g、7.15mmol、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液6mL、24.0mmol、及びメタノール30mLを利用して調製した。黄色油状の表題化合物2.40g、定量的を得た。δH882885874800808757764469279297260LCMSES336MH、RT2.20分。中間体417-フルオロ-8-メチル-2-2-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-カルバルデヒド2-クロロ-7-フルオロ-8-メチルキノリン-3-カルバルデヒド8.0g、35.77mmol、2-メチルピリジン-3-イルボロン酸ピナコールエステル9.58g、39.35mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0207mg、18mmol、及びNa2CO35.69g、53.66mmolの、水50mL及びDME100mL中混合物を脱気し、窒素気体で3回フラッシュし、次いで90°Cで24h加熱した。混合物を室温に放冷した。反応混合物をDCM150mLで希釈し、水150mLで洗浄した。水相をDCMで抽出し2×100mL、合わせた有機分画をブライン150mLで洗浄し、次いで乾燥させ相分離機、真空中で蒸発させた。粗製材料をヘキサン50mL中で粉砕し、次いで固体をろ去し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体の表題化合物9.07g、90を得た。δH994909861826778769740261234LCMSES281MH、RT2.26分。中間体422-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[7-フルオロ-8-メチル-2-2-メチルピリジン-3-イル-キノリン-3-イル]-メト-E-イリデンアミド中間体2について記載した手順にしたがって、中間体415.0g、17.84mmol、チタニウムIVイソプロポキシド10.14g、35.68mmol、S-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド2.38g、19.63mmol、及び無水THF100mLを利用して調製した。粗製材料をジエチルエーテル20mL中で粉砕し、固体をろ去し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体の表題化合物5.14g、75を得た。δH916861837822774767740260229111LCMSES384MH、RT2.59分。中間体432-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[7-フルオロ-8-メチル-2-2-メチルピリジン-3-イル-キノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体39について記載した手順にしたがって、中間体425.13g、13.38mmol、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート7.95g、14.72mmol、トリフルオロメチルトリメチルシラン4.56g、32.12mmol、及び無水THF100mLを利用して調製した。オフホワイト泡沫状の表題化合物2.64g、43を得た。δH890863800765776758740600611474487259232118LCMSES454MH、RT2.55分。中間体44R-1-[7-フルオロ-8-メチル-2-2-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体432.64g、5.82mmolのメタノール25mL中溶液に、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液5.0mL、20.0mmolを加えた。混合物を一夜、r.t.で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水10mL中に溶解し、DCMで洗浄した3×10mL。次いで、水相を10NaOH水溶液10mLで塩基性化し、DCMで抽出した4×25mL。合わせた有機分画を次いで乾燥させ相分離機、真空中で蒸発させて、淡黄色固体の表題化合物1.76g、87を得た。δH875860799767771753734739434446260231LCMSES350MH、RT2.22分。中間体457-フルオロ-8-メチル-2-5-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-カルバルデヒド中間体41について記載した手順にしたがって、水30mL及びDME60mL中の2-クロロ-7-フルオロ-8-メチルキノリン-3-カルバルデヒド5.0g、22.36mmol、5-メチルピリジン-3-イルボロン酸6.95g、50.75mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0258mg、0.22mmol、及びNa2CO33.55g、33.54mmolを利用して調製した。粗製材料をジエチルエーテル75mL中で粉砕し、固体をろ去し、真空下で乾燥させて、褐色固体の表題化合物5.0g、80を得た。δH1012906872860824799768266244LCMSES281MH、RT1.66分。中間体462-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[7-フルオロ-8-メチル-2-5-メチルピリジン-3-イル-キノリン-3-イル]メト-E-イリデンアミド中間体2について記載した手順にしたがって、中間体454.99g、17.80mmol、チタニウムIVイソプロポキシド10.12g、35.60mmol、S-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド2.38g、19.6mmol、及び無水THF100mLを利用して調製した。暗褐色固体の表題化合物5.63g、82を得た。δH913862859822788791765265242121LCMSES384MH、RT2.76分。中間体472-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[7-フルオロ-8-メチル-2-5-メチルピリジン-3-イル-キノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体39について記載した手順にしたがって、中間体465.63g、14.68mmol、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート8.72g、16.15mmol、トリフルオロメチルトリメチルシラン10.04g、70.60mmol、及び無水THF100mLを利用して調製した。ベージュ色固体の表題化合物3.48g、52を得た。δH891858868805783787765662497510260244117LCMSES454MH、RT2.66分。中間体48R-1-[7-フルオロ-8-メチル-2-5-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体44について記載した手順にしたがって、中間体473.42g、7.54mmol、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液5.0mL、20.0mmol、及びメタノール25mLを利用して調製した。淡黄色固体の表題化合物2.41g、92を得た。δH882860857802785759460475280259243LCMSES350MH、RT2.39分。中間体492-アミノ-3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド二酸化マンガン27g、0.32molを、[2-アミノ-3-トリフルオロメチルフェニル]メタノール12.0g、0.063molのDCM150mL中溶液に加え、混合物を18h室温で撹拌した。18h後、さらなる二酸化マンガン27g、0.32molを加え、反応混合物をさらなる18h放置した。反応混合物をセライトを通してろ過し、次いで溶媒を真空中で除去して、橙色油状の表題化合物9.5g、80を得た。δH993768682中間体502-ピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド2,5-ジメチルピロリジン塩酸塩100mgを、中間体494.1g、0.022mol及び3-ピリジン-3-イルアクロレイン2.9g、0.022molのクロロホルム100mL中溶液に加えた。7日間撹拌しながら反応混合物を加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーSiO2、10~100EtOAc/DCMによって精製して、淡褐色油状の表題化合物3.4g、51を得た。LCMSES301.2MH、RT1.29分。中間体512-ピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチルキノリン-3-カルバルデヒド二酸化マンガン4.8g、0.056molを、中間体503.4g、0.011molのクロロホルム100mL中溶液に加え、反応混合物を18h撹拌した。さらなる二酸化マンガン2.0gを加え、混合物をさらなる2h撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、THFで洗浄した。ろ液を乾燥させNa2SO4、真空中で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーSiO2、ジエチルエーテルによって精製して、橙色固体の表題化合物505mg、15を得た。LCMSES303.2MH、RT1.29分。中間体522-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[2-ピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチルキノリン-3-イル]-メト-E-イリデンアミドチタニウムIVイソプロポキシド909mg、3.2mmolを、中間体51485mg、1.60mmolの無水THF30mL中溶液に加えた。混合物をr.t.で10分間撹拌した。S-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド213mg、1.76mmolを加え、混合物をr.t.で18h撹拌した。次いで、反応混合物をブライン50mL上に注ぎ、セライトを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中40~100EtOAcによって精製して表題化合物395mg、61を得た。LCMSES406MH、RT1.64分。中間体532-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[2-ピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体52320mg、0.79mmol及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート405mg、0.75mmolの無水THF20mL中混合物を-78°Cに冷却した。トリフルオロメチルトリメチルシラン123mg、0.87mmolを加え、混合物を-35°Cに温め、その温度で30分間撹拌した。さらなるトリフルオロメチルトリメチルシラン123mg、0.87mmolを加え、温度を-35°C未満に維持しながら混合物をさらなる2h撹拌した。次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液5mLを加え、反応混合物をr.t.に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。水相をさらなるEtOAcで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、DCM中10~100EtOAcによって精製して、黄色ゴム状の表題化合物270mg、72を得た。LCMSES476MH、RT1.70分。中間体54R-1-[2-ピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体53243mg、0.51mmolのメタノール20mL中溶液に、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液4mL、16.0mmolを加えた。混合物をr.t.で1h撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配し、真空中で蒸発させて、淡黄色ゴム状の表題化合物180mg、95を得た。LCMSES372.2MH、RT1.56分。中間体552-[ヒドロキシ6-メチルピリジン-3-イルメチル]アクリル酸エチルエステル室温の、6-メチルピリジン-3-カルバルデヒド5.0g、41mmolの酢酸エチル10mL中溶液に、DABCO1.0g、9mmolを加え、混合物を一夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサンから40酢酸エチルによって精製して、黄色油状の表題化合物5.6g、62を得た。LCMSES222.2MH、RT0.98分。中間体562-6-メチルピリジン-3-イル-5,6,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル中間体554.2g、19.09mmol、2,4,5-トリフルオロ-6-ブロモ-アニリン4.3g、19.09mmol、及びトリo-トリルホスフィン590mg、10molのプロピオニトリル50mL中溶液に、トリエチルアミン9.6mL、60mmolを加えた。反応混合物を脱気し、窒素気体でパージし、その後酢酸パラジウムII215mg、5molを加えた。反応混合物を一夜、100°Cに加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で2度洗浄した。有機相を相分離機に通過させ、濃縮した。得られた褐色のゴムをカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc/ヘキサン勾配、40~80EtOAcを用いて精製して、橙色油状の表題化合物3g、45を得た。LCMSpH10ES349MH、RT1.40分。中間体572-6-メチルピリジン-3-イル-5,6,8-トリフルオロキノリン-3-カルボン酸エチルエステル中間体562.8g、8.02mmolのDCM中溶液に、二酸化マンガン2.8g、28.73mmolを加えた。反応混合物を一夜、r.t.で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、黄色固体の表題化合物2.8g、100を得た。LCMSpH10ES347MH、RT1.38分。中間体58[2-6-メチルピリジン-3-イル-5,6,8-トリフルオロキノリン-3-イル]メタノール-78°Cの、中間体572.8g、8.1mmolのトルエン中溶液に、20分にわたってDIBAL-Hを加えた。得られた溶液を-78°Cで60分間撹拌した。反応を2MNaOHでクエンチし、得られた固体をろ過によって除去した。ろ液をEtOAcと水との間で分配し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、オフホワイト固体の表題化合物2.5g、97を得た。LCMSES305MH。中間体592-6-メチルピリジン-3-イル-5,6,8-トリフルオロキノリン-3-カルバルデヒド中間体582.5g、8.2mmol及び二酸化マンガン3.5g、41mmolのジクロロメタン中混合物を室温で20h撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、得られた黄色の溶液を濃縮して、黄色固体の表題化合物1.1g、44を得た。LCMSES303MH。中間体602-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[2-6-メチルピリジン-3-イル-5,6,8-トリフルオロキノリン-3-イル]メト-E-イリデンアミドチタニウムIVイソプロポキシド2.1g、7.2mmolを、中間体591.1g、3.6mmolの無水THF30mL中懸濁液に加えた。混合物をr.t.で10分間撹拌した。S-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド480mg、3.9mmolを加え、混合物を60°Cで1h撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中40~80EtOAcによって精製して、黄褐色固体の表題化合物1.1gを得た。LCMSES406MH、RT1.526分。中間体612-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[2-6-メチルピリジン-3-イル-5,6,8-トリフルオロキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体602.24g、6.03mmol及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート3.58g、6.64mmolの無水THF40mL中混合物を-40°Cに冷却した。トリフルオロメチルトリメチルシラン1.03g、7.24mmolを加え、混合物を-40°Cで1h撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液5mLを加え、反応混合物をr.t.に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。水相をさらなるEtOAcで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中40~100EtOAcによって精製して、黄色ゴム状の表題化合物1.78g、67を得た。LCMSES476MH、RT1.509分。中間体62R-1-[2-6-メチルピリジン-3-イル-5,6,8-トリフルオロキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体61400mg、0.84mmolのメタノール10mL中溶液に、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液10mLを加えた。混合物をr.t.で1h撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をDCMで抽出し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させて、黄色固体の表題化合物160mgを得た。LCMSES372MH、RT1.394分。中間体632-メチルプロパン-2R-スルフィン酸N-[8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]メト-E-イリデンアミドチタニウムIVイソプロポキシド3.6g、12.6mmolを、中間体11.7g、6.33mmolの無水THF20mL中懸濁液に加えた。混合物をr.t.で10分間撹拌した。R-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド0.84g、6.96mmolを加え、混合物を50°Cで3h撹拌した。反応混合物をr.t.に放冷し、次いでブライン50mL上に注ぎ、セライトを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中30~100EtOAcによって精製し、黄褐色固体の表題化合物1.88g、91を得た。δH920885877861829813812808772764121LCMSES372MH、RT2.30分。中間体642-メチルプロパン-2R-スルフィン酸{S-1-[8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体630.69g、1.86mmol及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート1.1g、2.04mmolの無水THF20mL中混合物を-78°Cに冷却した。トリフルオロメチルトリメチルシラン0.32g、2.23mmolを加え、混合物を-78°Cからr.t.で4h撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液5mLを加えた。混合物をEtOAcと水との間で分配した。水相をさらなるEtOAcで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中65~90EtOAc、次いで第2のカラムSiO2、ヘキサン中20~80EtOAcによって精製して、淡褐色ゴム状の表題化合物0.42g、51を得た。δH902880878815809804799777771767665512500115LCMSES442MH、RT2.37分。中間体65S-1-[8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体640.42g、0.952mmolのメタノール10mL中溶液に、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液1mL、4.0mmolを加えた。混合物をr.t.で1h撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルと粉砕した×2。次いで、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させて、黄色ゴム状の表題化合物0.184g、57を得た。LCMSES338MH、RT1.52分。中間体66N-{S-1-[8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アセトアミド中間体650.50g、1.48mmolの酢酸10mL中溶液を60°Cで16h加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させて、黄色ゴム状の表題化合物0.55g、98を得た。LCMSES380.2MH、RT1.27分。中間体67N-{S-1-[8-クロロ-2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アセトアミド撹拌している、中間体66550mg、1.45mmolのDCM30mL中溶液を0°Cに冷却した。MCPBA650mg、2.90mmolを加え、混合物を3hにわたって徐々にr.t.に温めた。反応混合物をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中0~15MeOHによって精製して、無色ゴム状の表題化合物506mg、88を得た。LCMSES396MH、RT1.75分。中間体68S-1-[8-クロロ-2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体670.506g、1.28mmol及び濃HCl5mLの、水5mL及びエタノール10mL中混合物を70°Cで40h加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させて、黄褐色固体の表題化合物0.344g、76を得た。LCMSES354.0MH、RT1.41分。中間体692-ピリジン-3-イルキノリン-3-カルバルデヒド2-クロロキノリン-3-カルバルデヒド5.0g、26.1mmol、Na2CO34.15g、39.1mmol、及びジエチル3-ピリジルボラン4.22g、28.7mmolの、DME100mL及び水30mL中混合物を、5分間、それを通して窒素気体を通気することによって脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.30g、0.261mmolを加え、混合物を90°Cで5h加熱した。混合物を室温に放冷した。得られた沈殿物をろ去し、水5×50mL及びジエチルエーテル5×50mLで洗浄して、淡緑色固体の表題化合物4.3g、70を得た。LCMSES235MH、RT1.53分。中間体702-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]メト-E-イリデンアミドチタニウムIVイソプロポキシド6.07g、21.4mmolを、中間体692.5g、10.7mmolの無水THF80mL中懸濁液に加えた。混合物をr.t.で10分間撹拌した。S-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド1.42g、11.7mmolを加え、混合物を50°Cで3h撹拌した。反応混合物をr.t.に放冷し、次いでブライン50mL上に注ぎ、セライトを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で濃縮して、黄褐色固体の表題化合物3.6g、99を得た。LCMSES338MH、RT2.01分。中間体712-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体703.6g、10.7mmol及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート6.35g、11.8mmolの無水THF60mL中混合物を-40°Cに冷却した。トリフルオロメチルトリメチルシラン2.28g、16.1mmolを加え、混合物を-40°Cで1h撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液5mLを加え、反応混合物をr.t.に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。水相をさらなるEtOAcで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中60~100EtOAcによって精製して、黄色ゴム状の表題化合物1.9g、44を得た。LCMSES408MH、RT1.80分。中間体72R-1-[2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体710.90g、2.21mmolのメタノール10mL中溶液に、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液2mL、8.0mmolを加えた。混合物をr.t.で2h撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルと粉砕した×2。次いで、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させて、黄色ゴム状の表題化合物0.86g、定量的を得た。LCMSES304MH、RT1.57分。中間体738-クロロ-2-6-クロロピリジン-3-イルキノリン-3-カルバルデヒド2,8-ジクロロキノリン-3-カルバルデヒド2.6g、11.5mmol、Na2CO31.83g、17.3mmol、及び2-クロロピリジン-5-イルボロン酸1.81g、11.5mmolの、1,4-ジオキサン40mL及び水20mL中混合物を、5分間、それを通して窒素気体を通気することによって脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.13g、0.115mmolを加え、混合物を90°Cで16h加熱した。混合物を室温に放冷した。得られた沈殿物をろ去し、水5×50mL及びジエチルエーテル5×50mLで洗浄して、黄褐色固体の表題化合物4.3g、70を得た。LCMSES305MH、RT1.54分。中間体742-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[8-クロロ-2-6-クロロピリジン-3-イルキノリン-3-イル]メト-E-イリデンアミドチタニウムIVイソプロポキシド5.04g、17.8mmolを、中間体732.69g、8.88mmolの無水THF80mL中懸濁液に加えた。混合物をr.t.で10分間撹拌した。S-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド1.18g、9.77mmolを加え、混合物を50°Cで3h撹拌した。反応混合物をr.t.に放冷し、次いで、ブライン50mL上に注ぎ、セライトを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中25~80EtOAcによって精製して、淡黄色固体の表題化合物1.98g、55を得た。LCMSES406.2MH、RT1.68分。中間体752-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[8-クロロ-2-6-クロロピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体741.97g、4.85mmol及びテトラブチルアンモニウムアセテート1.61g、5.34mmolの無水THF50mL中混合物を-40°Cに冷却した。トリフルオロメチルトリメチルシラン1.38g、9.70mmolを加え、混合物を-40°Cで2h撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液5mLを加え、反応混合物をr.t.に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。水相をさらなるEtOAcで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中15~65EtOAcによって精製して、黄色ゴム状の表題化合物0.50g、22を得た。LCMSES476MH、RT2.67分。中間体76R-1-[8-クロロ-2-6-クロロピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体750.50g、1.05mmolのメタノール20mL中溶液に、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液5mL、20.0mmolを加えた。混合物をr.t.で2h撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中30~70EtOAcによって精製して、黄色ゴム状の表題化合物0.37g、95を得た。LCMSES372.2MH、RT1.56分。中間体772-[ヒドロキシ2-メチルピリジン-3-イルメチル]アクリル酸エチルエステルアクリル酸エチル10mL中の2-メチルピリジン-3-カルバルデヒド5g、0.04molに、DABCO1g、0.01mol及びメタノール1mLを加えた。反応混合物を45°Cで3日間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーSiO2、60~100EtOAc/DCMによって精製して、無色油状の表題化合物62を得た。δH832751717628591578562410400329110LCMSES222MH、RT1.11分。中間体782-2-メチルピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチルキノリン-3-カルボン酸エチルエステル室温の、脱気した、2-アミノ-3-ブロモベンゾトリフルオリド3.2g、17mmol、中間体773.3g、15mmol、トリo-トリルホスフィン256mg、及びトリエチルアミン4mLの、プロピオニトリル40mL中混合物に、酢酸パラジウムII120mg、5molを加えた。混合物を再び脱気し、2h、110°Cに加熱し、次いで、水20mL及びEtOAc100mLで希釈した。水層を分離し、EtOAc100mL中に抽出した。合わせた有機分画をブライン10mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空中で濃縮して黄色の油を得た。得られた粗製材料をクロロベンゼン30mL中に溶解し、MnO26gで処理し、60°Cで2h加熱し、次いで100°Cで4h加熱した。混合物をセライトプラグを通してろ過し70°Cで、DCMで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた暗色の油をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサンから40EtOAcによって精製して、褐色油状の表題化合物3.3g、66を得た。δH887859818770759723418248106LCMSES361.2MH。中間体792-2-メチルピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチルキノリン-3-カルバルデヒド中間体793.3mL、9.3mmolの冷-50°Cトルエン50mL中溶液に、DIBAL-HDCM中1M溶液27.6mLを滴下添加した。混合物を2hにわたって室温に温め、この温度でさらなる30分間撹拌し、次いで-78°Cに冷却し、その後1MNaOH水溶液45mLを滴下添加し、その間温度を周囲温度に上げた。有機相を分離し、水相をEtOAc30mL中に抽出した。合わせた有機分画を2MNaOH水溶液3×50mL、水50mL、及びブライン50mLで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空中で濃縮して淡褐色固体3.1gを得た。混合物をMnO21.7gで処理し、70°Cで4h加熱し、セライトプラグを通してろ過し、DCMで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた粗製固体材料をジエチルエーテルで洗浄して、白色粉末の表題化合物2.3g、78を得た。δH997923863841792782741239LCMSES317.2MH。中間体802-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[2-2-メチルピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチルキノリン-3-イル]メト-E-イリデンアミド室温の、中間体792.0g、6.3mmolのTHF15mL中溶液に、チタニウムIVイソプロポキシド3.5mLを加えた。混合物を15分間撹拌し、その後、S-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド0.91g、7.5mmolを加え、次いで50°Cで2h加熱した。室温に冷却した後、水10mLを加え、得られた沈殿物をセライトプラグを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、淡黄色油状の表題化合物2.2g、83を得た。δH896866858822773759730206126LCMSES420MH。中間体812-メチルプロパン-2-S-スルフィン酸{R-1-[2-2-メチルピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミド中間体802.2g、5.2mmolのTHF25mL中溶液に、テトラブチルアンモニウムアセテート1.9gを加え、混合物を-30°Cに冷却した後、トリフルオロメチルトリメチルシラン1.7mLを滴下添加した。1.5h撹拌した後、ブライン25mLを加え、混合物を室温に温め、さらなる15分間、撹拌を続けた。EtOAc50mLを加え、次いで、有機分画を分離し、ブライン20mL、水20mL、及びブライン20mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空中でろ過した。得られた淡黄色固体をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサンから40EtOAcにかけて、淡黄色油状の表題化合物0.90g、35を得た。δH852835801796777754723485383228113LCMSES490.2MH。中間体82R-1-[2-2-メチルピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン中間体810.86g、1.8mmolのDCM10mL中溶液に、HCl1,4-ジオキサン中4M溶液1.25mLを加えた。得られた固体の懸濁液にMeOH10mLを加え、撹拌を10分間続けた。混合物をDCM20mLとNaHCO3飽和水溶液20mLとの間で分配した。有機相を分離し、水相をDCM10mL中に抽出した。合わせた有機相を乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空中で濃縮して淡黄色油状の表題化合物664mg、>95を得た。δH868862816771734450382245LCMSES386.2MH。中間体83N-{R-1-[2-2-メチルピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アセトアミド中間体82660mg、1.7mmolをAcOH8mL中に溶解し、60°Cで一夜加熱し、次いで70°Cで2h加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサンから100EtOAcによって精製して、白色泡沫状の表題化合物550mg、76を得た。δH869849819814773747665585253217LCMSES428.2MH。中間体84R-1-[2-2-メチル-1-オキシピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン室温の中間体830.50g、1.2mmolのDCM10mL中溶液に、MCPBA0.46gを一度に加えた。1.5h後、混合物をDCM50mLと1NNaOH水溶液30mLとの間で分配した。水層をクエン酸10水溶液で酸性化し、DCM中に抽出し2×20mL、乾燥させ相分離機、真空中で濃縮した。得られた白色粉末をEtOH5mL及び濃HCl5mLで処理し、55°Cで一夜加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水10mLとDCM10mLとの間で分配した。水層がpH5になるまでNaHCO3飽和水溶液を加え、これをDCM中に抽出した4×10mL。合わせた有機層を乾燥させ相分離機、真空中で濃縮した。得られた黄色の油をカラムクロマトグラフィーSiO2、23:2EtOAc:MeOHによって精製して、透明油状の表題化合物365mg、76を得た。δH857843806762729448230LCMSES402.2MH。中間体852-ブロモ-6-メタンスルホニルフェニルアミンDCM100mL中の2-ブロモ-6-メチルスルファニルフェニルアミン2g、10.7mmolを、r.t.のMCPBA4g、23.2mmolで処理し、30分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して表題化合物を得た。δH777763673603318LCMSES250MH、RT1.175分。中間体868-メタンスルホニル-2-2-メチルピリジン-3-イル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステルアセトニトリル10mL中の中間体851.2g、4.9mmol、中間体771.2g、5.4mmol、酢酸パラジウムII54.0mg、0.05mmol、トリo-トリルホスフィン149.0mg、0.1mmol、及びトリエチルアミン1.33mL、2.0mmolを脱気し、100°Cで16h加熱した。次いで、反応混合物を、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーSiO2、60酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、蒼白色固体の表題化合物57を得た。δH850819767760753729716389385377324242081LCMSES373MH、RT1.49分。中間体878-メタンスルホニル-2-2-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-カルボン酸エチルエステルDCM40mL中の中間体86880mg、2.46mmolを、二酸化マンガン1.0gで部分ごとに処理し、45°Cで4h撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して、蒼白色固体の表題化合物79を得た。δH924863858854796768736418411351233102LCMSES371MH、RT1.35分。中間体88[8-メタンスルホニル-2-2-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]メタノールトルエン20mL中の中間体871.9g、5.3mmolを-78°Cに冷却し、DIBAL-HDCM中1M、16mL、16mmolで処理した。1h撹拌した後、反応混合物を1MNaOH水溶液でクエンチし、酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィーSiO2、2メタノール/EtOAcによって精製して、蒼白色固体の表題化合物59を得た。δH871859849840785777738553452443436349226LCMSES329MH、RT1.10分。中間体898-メタンスルホニル-2-2-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-カルバルデヒドDCM80mL中の中間体881.8g、5.3mmolを、二酸化マンガン2.0gで部分ごとに処理し、室温で4h撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAcによって精製して、蒼白色固体の表題化合物83を得た。δH998927870860798782742352239LCMSES327MH、RT1.18分。中間体902-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[8-メタンスルホニル-2-2-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]メト-E-イリデンアミド中間体891.1g、3.3mmol及びS-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド436mg、6.6mmolを混合し、無水THF中で10分間撹拌した。チタニウムIVイソプロポキシド1.95mL、6.6mmolを加え、反応混合物を12h、45°Cに温めた。反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、蒼白色固体の表題化合物94を得た。LCMSES430.0MH、RT1.33分。中間体912-メチルプロパン-2S-スルフィン酸[R-1-8-メタンスルホニル-2-2-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル-2,2,2-トリフルオロエチル]アミド無水THF中の中間体901.4g、3.3mmolを-40°Cに冷却した。テトラブチルアンモニウムアセテート1.0g、3.6mmolを加え、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、トリフルオロメチルトリメチルシラン0.94g、6.6mmolを加え、反応混合物を1h撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液15mLを加え、反応混合物をr.t.に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCMと水との間で分配した。有機相をブライン30mLで洗浄し、乾燥させ相分離機、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中60~100EtOAcによって精製して、白色泡沫状の表題化合物53を得た。δH908858845785787757734653464340229220110104中間体92R-1-[8-メタンスルホニル-2-2-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミンDCM5mL中の中間体911.2g、2.5mmolを、1,4-ジオキサン中4MHCl20mLで処理し、r.t.で30分間撹拌した。メタノール5mLを加え、反応混合物をさらなる30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCMと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分配した。有機相を乾燥させ、濃縮して、蒼白色固体の表題化合物96を得た。LCMSES396.0MH、RT1.25分。中間体932-[ヒドロキシピリジン-3-イルメチル]アクリル酸エチルエステル室温の、ニコチンアルデヒド10.0g、93.4mmolのアクリル酸エチル20mL、約200mmol中溶液に、DABCO0.5g、4.5mmolを加え、混合物を一夜撹拌した。過剰のアクリル酸エチルを真空中で除去した。得られた粗製固体をヘキサンで洗浄して、オフホワイト固体の表題化合物18.5g、95を得た。δH862853781728642593563418320127LCMSES208.2MH。中間体948-メタンスルホニル-2-ピリジン-3-イル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルエステルアセトニトリル5mL中の中間体85500mg、2.0mmol、中間体93455mg、2.2mmol、酢酸パラジウムII22.5mg、0.01mmol、トリo-トリルホスフィン60mg、0.02mmol、及びトリエチルアミン0.56mL、4.0mmolを脱気し、120°Cで3h加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーSiO2、0~100DCM-酢酸エチルにかけて表題化合物440mgを得た。δH918888873861855810795760427360115LCMSES359MH、RT1.331分。中間体958-メタンスルホニル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-カルボン酸エチルエステルDCM20mL中の中間体94440mg、1.23mmolを二酸化マンガン500mgで部分ごとに処理し、室温で2h撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して表題化合物355mg、80を得た。δH918888873861855810795760427360115LCMSES357MH、RT1.237分。中間体968-メタンスルホニル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-カルバルデヒドトルエン20mL中の中間体951.9g、5.3mmolを-78°Cに冷却し、DCM中1MDIBAL-H16mL、16mmolで処理した。1h撹拌した後、反応混合物をロッシェル塩でクエンチし、酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた材料1.67g、5.3mmolをDCM中に懸濁し、二酸化マンガン2gで処理した。r.t.で90分間撹拌した後、反応混合物をろ過し、残渣の固体を1:1メタノール-DCMで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーSiO2、DCM-酢酸エチルによって精製して表題化合物1.0gを得た。δH1019925901879868859825797766362LCMSES313MH、RT1.084分。中間体972-メチルプロパン-2S-スルフィン酸N-[8-メタンスルホニル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]メト-E-イリデンアミド中間体961g、3.3mmol及びS-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド436mg、6.6mmolを混合し、THF中10分間撹拌した。チタニウムIVイソプロポキシド1.95mL、6.6mmolを加え、反応混合物を3h、50°Cに温めた。反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーSiO2、ヘキサン-DCMにかけて表題化合物1.4gを得た。δH932892880867855816795768362125LCMSES416MH、RT1.311分。中間体982-メチルプロパン-2S-スルフィン酸{R-1-[8-メタンスルホニル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アミドTHF中の中間体971.37g、3.3mmolを-40°Cに冷却した。テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート1.96g、3.63mmolを加え、反応混合物を10分間撹拌した。トリフルオロメチルトリメチルシラン0.94g、6.6mmolを加え、反応混合物を1h撹拌した。反応混合物をロッシェル塩の飽和水溶液上に注ぎ、次いで、DCM中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。逆相シリカ上のクロマトグラフィー60水;40メタノールにより表題化合物1.2gを得た。δH914884853808796770668516357117LCMSES486MH、RT1.341分。中間体99R-1-[8-メタンスルホニル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミンDCM5mL中の中間体981.2g、2.47mmolを、1,4-ジオキサン中4MHCl20mLで処理し、r.t.で30分間撹拌した。メタノール5mLを加え、反応混合物をさらなる30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCMと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配し、乾燥させ、濃縮して表題化合物870mgを得た。δH905889878850812792766479361LCMSES382MH、RT1.171分。中間体100N-{R-1-[8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アセトアミド無水酢酸4.44mL、46.9mmolを、中間体415.08g、44.7mmolのTHF150mL中溶液に加えた。反応混合物を室温で2h撹拌し、次いで、体積およそ50mLに濃縮した。混合物をEtOAc200mLで希釈し、有機溶液をNaHCO3飽和水溶液3×200mL及びブライン200mLで洗浄し、次いで、乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させて、黄色/橙色泡沫ゴム状の表題化合物17.0g、>99を得た。δH940885879877812809803773762601195LCMSpH3ES380MH、RT1.58分。中間体101N-{R-1-[8-クロロ-2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アセトアミド3-クロロペルオキシ安息香酸13.5g、60.4mmolを、0°Cで、中間体10017.0g、44.7mmolのDCM250mL中溶液に加えた。反応混合物を20hにわたって徐々に室温に温めた。混合物をNaHCO3飽和水溶液200mLで処理し、3h撹拌した。次いで、これを10HCl水溶液でpH8に酸性化し、有機層を分離した。水層をDCMで抽出し2×100mL、合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液200mL及びブライン100mLで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させて、橙色泡沫ゴム状の表題化合物17.7g、>99を得た。δH936882844843840815809775764759754750597193LCMSES396MH、RT1.12分。中間体102R-1-[8-クロロ-2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチルアミン濃HCl100mLと水65mLとの混合物を、中間体10117.7g、44.7mmolのエタノール165mL中溶液に加えた。反応混合物を80°Cに加熱し、3日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で体積およそ100mLに濃縮し、NaHCO3飽和水溶液でpH8に塩基性化した。水溶液を10メタノール/DCM5×100mLで抽出し、合わせた有機層を相分離機のカートリッジに通過させ、次いで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー[SiO2、DCM中2~209:1メタノール:28NH4OH]、その後第2のカラムアミノプロピル-SiO2、EtOAcによって精製して、褐色泡沫ゴム状の表題化合物13.2g、83を得た。δH893848847841838813807771762756472284LCMSES354MH、RT1.31分。例1N-{R-1-[8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン中間体40.62g、1.85mmol、4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン0.37g、2.22mmol、及びDMAP0.32g、2.59mmolのDCM15mL中混合物を1h、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をDCMと水との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中0~20MeOHによって精製して、褐色ゴム状の表題化合物232mg、27を得た。δH950935892877868848821813808807804792774770752681674LCMSES467MH、RT2.39分。例2N-{R-1-[8-クロロ-2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン撹拌している、例1144mg、0.308mmolのDCM10mL中溶液を-10°Cに冷却した。MCPBA56mg、0.325mmolを加え、混合物を3hにわたって徐々にr.t.に温めた。反応混合物をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中5~35MeOHによって精製して、黄色固体の表題化合物54mg、36を得た。δH955927890854849826821817807791776770747751737743673687LCMSES483MH、RT2.08分。代替の手順中間体10213.1g、37mmol、中間体3010.8g、44mmol、及びp-トルエンスルホン酸一水和物0.70g、3.7mmolのクロロホルム200mL中混合物を20h、窒素下で70°Cに加熱した。溶液を室温に冷却し、DCM200mLで希釈し、NaHCO3飽和水溶液3×200mL及びブライン200mLで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。残渣をDCM30mL中に溶解し、ろ過して不溶性の固体を除去した。ろ液をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中2~20MeOH、その後第2のカラムアミノプロピル-SiO2、EtOAcによって精製して、クリーム色粉末状の表題化合物13.45g、62を得た。例3N-[R-1-8-クロロ-2-フェニルキノリン-3-イル-2,2,2-トリフルオロエチル]ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン中間体80.55g、1.63mmol及び4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン0.31g、1.87mmolのアセトニトリル5mL中混合物を80°Cで2.5h撹拌した。反応混合物をDCMとブラインとの間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中30EtOAcによって精製し、生成物を凍結乾燥して、白色凍結乾燥固体の表題化合物35mg、2.3を得た。δH944937893851821804811792769747761688LCMSES466MH、RT2.78分。例4N-{R-1-[8-クロロ-2-4-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン中間体12216mg、0.615mmol及び中間体30180mg、0.738mmolのDCM15mL中混合物を1h、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中0~6MeOHによって精製して、褐色ゴム状の表題化合物90mg、30を得た。δH954927890862847831818824808791720657335355LCMSES481MH、RT1.93分。例5N-{R-1-[8-クロロ-2-4-メチル-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン例490mg、0.187mmolのDCM5mL中溶液を、窒素下、氷浴中で撹拌し、MCPBA42mg、0.187mmolを加え、混合物を3hにわたって徐々に室温に温めた。反応混合物をDCMで希釈し、次いでNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中6~20MeOHによって精製し、次いで凍結乾燥して、白色凍結乾燥固体の表題化合物33mg、35を得た。δH951960902936882895852856805828786796770778652680160LCMSES497MH、RT1.77分。例6N-{R-1-[8-クロロ-2-2-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン中間体151.38g、3.93mmol、及び中間体301.1g、4.51mmolのDCM15mL中混合物を1h、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中0~5MeOHによって精製して、褐色シロップ状の表題化合物1.1g、58を得た。δH951929891851820809788772761742710657222199LCMSES481MH、RT1.47分。例7N-{R-1-[8-クロロ-2-2-メチル-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン例60.55g、1.145mmolのDCM8mL中溶液を窒素下の氷浴中で撹拌し、77MCPBA0.256g、1.143mmolを加え、一夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、次いでNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中6~14MeOHによって精製して、白色泡沫状の表題化合物300mg、53を得た。δH956954928921889886829835817823810790776747715708663656219159LCMSES497MH、RT1.31分。例8N-{R-1-[8-クロロ-2-5-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン中間体180.9g、2.56mmol及び中間体300.75g、3.07mmolのDCM15mL中混合物を1h、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中0~5MeOHによって精製して、黄色シロプ状の表題化合物0.48g、39を得た。δH953930879894842856823821806816790794770783674679222LCMSES481MH、RT1.51分。例9N-{R-1-[8-クロロ-2-5-メチル-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル-アミン例80.48g、1mmolのDCM8mL中溶液を、窒素下、氷浴中で撹拌し、77MCPBA0.22g、0.98mmolを加え、一夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中6~10MeOHによって精製し、その後2-プロパノールから結晶化して、白色結晶状固体の表題化合物155mg、31を得た。δH953919890855833822817808791773720679200LCMSES497MH、RT1.34分。例10N-{R-1-[8-クロロ-2-ピラジン-2-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン中間体22150mg、0.443mmol及び中間体30130mg、0.53mmolのDCM4mL中混合物を1h、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中60~75EtOAcによって精製し、次いで凍結乾燥して、オフホワイト凍結乾燥固体の表題化合物135mg、65を得た。δH959936927891884881841815790775LCMSES468MH、RT1.56分。例11N-{R-1-[8-クロロ-2-6-メトキシピラジン-2-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン中間体25120mg、0.25mmolのDCM2mL中溶液に、1,4-ジオキサン中4NHCl溶液5mLを加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画を乾燥させMgSO4、蒸発させた。残渣の材料及び中間体3088mg、0.36mmolのDCM4mL中混合物を1h、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中50EtOAcによって2度精製し、次いで凍結乾燥して、オフホワイト凍結乾燥固体の表題化合物30mg、24を得た。δH941892889846842818791774412LCMSES498MH、RT1.63分。例12N-{R-1-[8-クロロ-2-6-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン中間体28614mg、1.75mmol及び中間体30469mg、1.92mmolのDCM10mL中混合物を4h、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をDCMと水との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中0.5~10MeOHによって精製して、褐色泡沫ゴム状の表題化合物679mg、81を得た。δH951931892863850822812806793789770734685673254LCMSES481MH、RT2.36分。例13N-{R-1-[8-クロロ-2-6-メチル-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン例2について記載した手順にしたがって、例12679mg、1.41mmol、MCPBA317mg、1.41mmol及びDCM30mLを利用して調製した。クリーム色固体の表題化合物458mg、65を得た。δH951921889851821815808790773741734688677235LCMSES495MH、RT2.03分。例14N-{R-1-[8-メチル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン例1について記載した手順にしたがって、DCM15mL中の中間体360.61g、1.92mmol、4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン0.38g、2.31mmol、及びDMAP0.59g、4.82mmolを利用して調製した。黄色ゴム状の表題化合物93mg、10を得た。δH952925893879869850821807794792774762754678269LCMSES447MH、RT2.42分。例15N-{R-1-[8-メチル-2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン例2について記載した手順にしたがって、例1493mg、0.21mmol、MCPBA47mg、0.21mmol、及びDCM10mLを利用して調製した。クリーム色固体の表題化合物45mg、47を得た。δH955920891855849829821795791776773764756752746679269LCMSES463MH、RT2.02分。例16N-{R-1-[7-フルオロ-8-メチル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン0.66g、3.98mmol及びDMAP0.49g、4.01mmolのDCM14mL中懸濁液を、中間体401.12g、3.34mmolに加えた。混合物を1h、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。得られた材料をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中0~10MeOHによって精製して、褐色ゴム状の表題化合物626mg、40を得た。δH950930892878881869850821801810792763754670684258LCMSES465MH、RT2.55分。例17N-{R-1-[7-フルオロ-8-メチル-2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン撹拌している、例16351mg、0.76mmolのDCM10mL中溶液を0°Cに冷却した。MCPBA131mg、0.76mmolを加え、混合物を4hにわたって徐々にr.t.に温めた。反応混合物をDCM15mLで希釈し、NaHCO3飽和水溶液25mL及びブライン25mLで洗浄し、乾燥させ相分離機、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中0~20MeOHによって精製し、得られた材料をアセトニトリル/水から凍結乾燥して、淡黄色固体の表題化合物152mg、43を得た。δH953924891855848851827831821806791766751756742748671685259LCMSES481MH、RT2.07分。例18N-{R-1-[7-フルオロ-8-メチル-2-2-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン例16について記載した手順にしたがって、DCM10mL中の中間体440.50g、1.43mmol、4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン285mg、1.72mmol、及びDMAP210mg、1.72mmolを利用して調製した。黄色泡沫状の表題化合物307mg、45を得た。δH913887855842817805787769756720732652258204225LCMSES479MH、RT2.94分。例19N-{R-1-[7-フルオロ-8-メチル-2-2-メチル-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン例17について記載した手順にしたがって、例18304mg、0.64mmol、MCPBA110mg、0.64mmol、及び無水DCM10mLを利用して調製した。白色固体の表題化合物94mg、30を得た。δH914884890835860833818807787760710750658258164234LCMSES495MH、RT2.08分。例20N-{R-1-[7-フルオロ-8-メチル-2-5-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン中間体48500mg、1.43mmol及び中間体30420mg、1.72mmolのDCM10mL中混合物を30分間、160°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をDCM40mLで希釈し、水で洗浄した2×50mL。水相をさらなるDCM50mLで抽出し、合わせた有機分画を乾燥させ相分離機、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中0~10MeOHによって精製して、暗青色固体の表題化合物302mg、44を得た。δH948926892858852847850822805792776780763669683258226LCMSES479MH、RT2.63分。例21N-{R-1-[7-フルオロ-8-メチル-2-5-メチル-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン例17について記載した手順にしたがって、例20300mg、0.63mmol、MCPBA85mg、0.49mmol、及び無水DCM10mLを利用して調製した。白色固体の表題化合物101mg、32を得た。δH950918891856832822805814791766726671684258208LCMSES495MH、RT2.17分。例22N-{R-1-[2-ピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン中間体54180mg、0.49mmol及び中間体30179mg、0.74mmolのDCM5mL中混合物を1h、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAcによって精製して、褐色ゴム状の表題化合物41mg、17を得た。LCMSES501.2MH、RT1.65分。例23N-{R-1-[2-1-オキシピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン撹拌している、例2233mg、0.07mmolのDCM5mL中溶液を冷却し氷浴、MCPBA11mg、0.05mmolを加えた。混合物を5h、5°C未満で撹拌した。5h後、反応混合物をDCMとNa2CO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画を乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中0~20によって精製して、淡黄色粉末状の表題化合物21mg、58を得た。δH881877863853830814801786776770761740656647LCMSES517.2MH、RT2.06分。例24N-{R-1-[2-6-メチルピリジン-3-イル-5,6,8-トリフルオロキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン中間体62160mg、0.43mmol及び中間体30124mg、0.51mmolのDCM5mL中混合物を3h、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィーSiO2、DCM中0~5MeOHを直接用いることによって精製して、緑色固体の表題化合物210mg、93を得た。LCMSES501MH、RT1.481分。例25N-{R-1-[2-6-メチル-1-オキシピリジン-3-イル-5,6,8-トリフルオロキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン撹拌している、例24210mg、0.42mmolのDCM20mL中溶液を0°Cに冷却した。MCPBA61mg、0.3mmolを加え、混合物を3hにわたって徐々にr.t.に温めた。反応混合物をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。有機層を、DCMを用いて抽出し、相分離機に通過させた。得られた黄色溶液を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、DCM中0~10MeOHによって精製して、白色凍結乾燥固体の表題化合物54mgを得た。δH989948892855853823813793789749742692668249LCMSpH3ES517MH、RT1.886分;LCMSpH10ES517MH、RT1.982分。例26N-{R-1-[8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-N-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン撹拌している、例192mg、0.197mmolのDMF10mL中溶液を0°Cに冷却した。NaH60;9mg、0.217mmolを加え、混合物を0°Cで5分間撹拌した。ヨウ化メチル30mg、0.207mmolを加え、混合物をr.t.で16h撹拌した。水0.5mLを加え、混合物を真空中で蒸発させた。残渣をDCMと水との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、次いで溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中0~35MeOHによって2度精製して、オフホワイト固体の表題化合物16mg、17を得た。δH900877873870827811801798785771766756593353LCMSES481MH、RT2.31分。例27N-{R-1-[8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-N-1-オキシピリド-[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン撹拌している、例1955mg、2.05mmolのDCM40mL中溶液を0°Cに冷却した。MCPBA410mg、1.84mmolを加え、混合物を3hにわたって徐々にr.t.に温めた。反応混合物をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中3~60MeOHによって精製して、黄色固体の表題化合物39mg、4を得た。δH964952930906878871867864816801775769752665652LCMSES483MH、RT1.87分。例28N-{R-1-[8-クロロ-2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-N-1-オキシ-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン例27について記載した手順にしたがって調製した。カラムからの後の分画により、黄色固体の表題化合物50mg、5を得た。δH979918897869852849832827814807802793771760753752745656640LCMSES499MH、RT1.53分。例29N-{S-1-[8-クロロ-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン中間体650.16g、0.46mmol、4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン0.076g、0.46mmol、及びDMAP0.11g、0.92mmolのDCM10mL中混合物を1h、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をDCMと水との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中0~20MeOHによって精製し、次いで分取用HPLCによってさらに精製して、オフホワイト固体の表題化合物15mg、7を得た。δH954934892877868849821813809803792772752677LCMSES467MH、RT2.28分。例30N-{S-1-[8-クロロ-2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン中間体680.34g、0.98mmol、中間体300.285g、1.17mmol、及びp-トルエンスルホン酸0.019g、0.098mmolのクロロホルム75mL中混合物を16h、加熱還流した。反応混合物をDCMと水との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をNaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中3~20MeOHによって精製して、オフホワイト固体の表題化合物364mg、77を得た。δH957927890854850828807791778770751746740686674LCMSES483MH、RT1.86分。例31N-{R-1-[2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン中間体720.67g、2.21mmol及び中間体300.65g、2.65mmolのDCM12mL中混合物を1h、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をDCMと水との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中0~20MeOHによって精製して、暗青色固体の表題化合物291mg、30を得た。δH952928892874867848821813808805800794786777771751674LCMSES433MH、RT1.99分。例32N-{R-1-[2-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン撹拌している、例31273mg、0.632mmolのDCM10mL中溶液を0°Cに冷却した。MCPBA98mg、0.569mmolを加え、混合物を3hにわたって徐々にr.t.に温めた。反応混合物をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc中0~25MeOHによって精製して、オフホワイト固体の表題化合物66mg、23を得た。δH954921891854847826807794787779772750738676LCMSES449MH、RT1.71分。例33N-{R-1-[8-クロロ-2-6-クロロピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン中間体760.37g、0.995mmol、及び中間体300.27g、1.09mmolのDCM5mL中混合物を30分間、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をDCMと水との間で分配した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中40~100EtOAcによって精製して、黄色ゴム状の表題化合物371mg、74を得た。δH955929891862851822816806792776769761673LCMSES501MH、RT2.67分。例34N-{R-1-[2-2-メチル-1-オキシピリジン-3-イル-8-トリフルオロメチルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン中間体84395mg、1.0mmol、中間体30270mg、1.1mmol、及びp-トルエンスルホン酸25mgのクロロホルム5mL中混合物を70°Cで一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM20mLで希釈し、水2×10mL及びブライン10mLで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空中で濃縮した。得られたオフホワイトの泡沫をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAcから8MeOHによって精製した。これによって得た無色のガラスをMeCN/H2Oから凍結乾燥して、白色固体の表題化合物255mg、48を得た。δH961952941921893884856849838833822790746723665219161LCMSES531.2MH。例35N-{R-1-[8-メタンスルホニル-2-2-メチルピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン中間体92340mg、0.86mmol及び中間体30294mg、1.29mmolをDCM中に懸濁し、1h、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を冷却し、DCMと硫酸水素ナトリウム溶液との間で分配し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィーSiO2、EtOAc/5MeOHによって精製して、蒼白色固体の表題化合物62を得た。δH955947929894884860849841829814797785772741717658347344229182LCMSES525.0MH、RT1.88分。例36N-{R-1-[8-メタンスルホニル-2-2-メチル-1-オキシピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン撹拌している、例35500mg、0.95mmolのDCM20mL中溶液を0°Cに冷却した。MCPBA150mg、0.76mmolを加え、混合物を4hにわたって徐々にr.t.に温めた。反応混合物をDCM15mLで希釈し、NaHCO3飽和水溶液25mL及びブライン25mLで洗浄し、乾燥させ相分離機、真空中で蒸発させた。残渣を分取用HPLCによって精製して、淡黄色固体の表題化合物36を得た。δH960956944927892884864856854854850838831825824817799795795786753746728717672659346344221163LCMSES541.0MH、RT1.62分及び1.66分。例37N-{R-1-[8-メタンスルホニル-2-ピリジン-3-イルキノリン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロエチル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミンDCM中の中間体99870mg、2.28mmol及び中間体30669mg、2.74mmolを1h、140°Cのマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を冷却し、DCMと炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。C-18逆相シリカ上のクロマトグラフィー30~70エタノール-水により、表題化合物350mgを得た。δH960946893885870851822815794756685354LCMSES511MH、RT1.87分。"