"RFLWE配列番号:4またはKFLWE配列番号:5を含む、B型肝炎ウイルスHBV特異的エピトープ。FARFLWEWASVRFSW配列番号:6またはFGKFLWEWASARFSW配列番号:7で示される配列を含む、請求項1に記載のエピトープ。請求項1または2に記載のHBV特異的エピトープと担体の組み合わせを含む複合体。担体が、ペプチド、血清アルブミン、免疫グロブリン、ヘモシアニンおよび多糖類から選択される少なくとも1つである、請求項3に記載の複合体。請求項1または2に記載のHBV特異的エピトープをコードするポリヌクレオチド。請求項5に記載のポリヌクレオチドを含む組換えベクター。微生物細胞またはウイルス、または哺乳動物細胞の表面でのHBV特異的エピトープの発現を導くプロモーターまたはシグナルタンパク質をコードする配列をさらに含む、請求項6に記載の組換えベクター。請求項6または7に記載の組換えベクターで形質転換された組換え微生物またはウイルスまたは哺乳動物細胞。形質転換された組換え微生物またはウイルスまたは哺乳動物細胞が、組換え大腸菌E.coli、組換え酵母、組換えバクテリオファージ、および組換え哺乳動物細胞から選択される、請求項8に記載の組換え微生物またはウイルスまたは哺乳動物細胞。請求項6~9のいずれか1項に記載の組換えベクター、組換え微生物またはウイルスまたは哺乳動物細胞を培養する段階を含む、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープを生産する方法。請求項1~5のいずれか1項に記載のエピトープ、エピトープを含む複合体、またはエピトープをコードするポリヌクレオチドを含むワクチン組成物。invivoで注入されたときに抗体の形成を促進する、医薬上許容されるアジュバントをさらに含む、請求項11に記載のワクチン組成物。アジュバントが、アルミニウム塩AlOH3、ALPO4、スクワレン、ソルビタン、ポリソルベート80、CpG、リポソーム、コレステロール、モノホスホリル脂質AMPL、およびグルコピラノシル脂質AGLAから選択される少なくとも1つである、請求項12に記載のワクチン組成物。ポリヌクレオチドが医薬上許容される担体中に含まれる、請求項11に記載のワクチン組成物。医薬上許容される担体がウイルスベクターまたは非ウイルスベクターである、請求項14に記載のワクチン組成物。配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープ、前記エピトープを含む複合体、または前記エピトープをコードするポリヌクレオチドを使用する、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープに特異的に結合する抗体または抗体断片を製造するための方法。抗体が、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である、請求項16に記載の方法。配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープ、前記エピトープを含む複合体、または前記エピトープをコードするポリヌクレオチドを使用する抗体の製造方法が、HBV特異的エピトープ、複合体またはポリヌクレオチドを動物に接種し、接種された動物から配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープに特異的に結合する抗体をスクリーニングおよび生成することを含む、請求項16に記載の方法。ヒト化または脱免疫化工程をさらに含む、請求項18に記載の方法。ヒト化工程が、動物から生産された抗体のCDR配列を、ヒト抗体のフレームワークに接合することを含む、請求項19に記載の方法。親和性を増加させ、免疫原性を減少させるために、少なくとも1つのアミノ酸配列を置換、挿入および欠失させる工程をさらに含む、請求項20に記載の方法。動物が、ヒト由来配列と同じ抗体を生産できるトランスジェニック動物である、請求項18に記載の方法。トランスジェニック動物が、トランスジェニックマウスである、請求項22に記載の方法。ディスプレイ技術が用いられる、請求項16に記載の方法。ディスプレイ技術がファージディスプレイ、バクテリアディスプレイまたはリボゾームディスプレイのいずれかから選択される、請求項24に記載の方法。ディスプレイ技術に用いられるライブラリーが、ヒト由来抗体の配列を有するように設計される、請求項24または25に記載の方法。配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープまたは前述のエピトープを含む複合体を使用して、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープに特異的に結合する抗体をスクリーニングするすなわち、パニングを実施することをさらに含む、請求項24~26のいずれか1項に記載の方法。請求項1~5のいずれか1項に記載のエピトープ、エピトープを含む複合体またはエピトープをコードするポリヌクレオチドを含む、HBV特異的エピトープ検出のための組成物。請求項1~5のいずれか1項に記載のエピトープ、エピトープを含む複合体またはエピトープをコードするポリヌクレオチドを検出可能な、HBV検出キット。発明の開示技術課題上記の問題を解決するために、本発明は、RFLWE配列番号:4またはKFLWE配列番号:5および、特にHBVの生存に必要な部位であり、それゆえ変異が起こらない保存的位置に相当する、FARFLWEWASVRFSW配列番号:6またはFGKFLWEWASARFSW配列番号:7などのアミノ酸配列を有するエピトープを含む、HBV特異的エピトープを提供する。本発明の他の目的は、上記のエピトープ、エピトープを含むHBVワクチン組成物またはワクチン、および上記のエピトープを適用することによりエピトープに特異的に結合できる抗体の製造方法、ならびに上記の方法で製造された抗体を含むHBV治療組成物または治癒剤を提供することである。本発明のまたさらなる目的は、上記のエピトープまたはエピトープをコードするポリヌクレオチドを有するHBV検出のための組成物またはキットを提供することである。課題の解決手段本発明の発明者らは;HBV表面抗原に特異的に結合するヒト抗体PCT/KR2010/004445を参照、以下、発明の抗体と称するのエピトープがRFLWE配列番号:4またはKFLWE配列番号:5を含む配列、および、特にFARFLWEWASVRFSE配列番号:6またはFGKFLWEWASARFSE配列番号:7またはその部分に相当し;そのようなエピトープ部位が有利に保存的であり、HBV複製に重要でHBV生存に必要であることを見出した。その結果、本発明は上記の発見により完成された。前述のエピトープのうち、配列番号:4および配列番号:6を有するエピトープはHBVのadrサブタイプ配列番号:1である一方で、配列番号:5および配列番号:7を有するエピトープは、HBVのaywサブタイプのエピトープに相当する。本発明による、配列番号4から7のいずれかによって決定されるHBV特異的エピトープは、ワクチンなどの組成物として使用される場合に有効性を増加させるために、三次元構造を保持し得るかまたは担体との結合形態conjugatedformとして使用され得る。本明細書で使用される担体は、生物利用可能であり、本発明の所望の効果を示すいかなるものも含み得、ペプチド、血清アルブミン、免疫グロブリン、ヘモシアニン、多糖類などから選択できるが、特に限定されない。配列番号4から7のいずれかによって決定されるHBV特異的エピトープそれ自体またはそれらの担体との複合体は、HBV治療のためのワクチン組成物として有効であり得る。この点で、ワクチン組成物はさらに薬学的に許容できるアジュバントまたは賦形剤を含み得る。そのようなアジュバントは、invivoでアジュバントを注入することによって抗体の形成を促進する役目を果たし、本発明の目的の達成を可能にするいかなるもの、より具体的に、アルミニウム塩AlOH3、ALPO4、スクワレン、ソルビタン、ポリソルベート80、CpG、リポソーム、コレステロール、モノホスホリル脂質MPLA、およびグルコピラノシル脂質GLAAから選択される少なくとも1つを含み得るが、それに特に限定されない。配列番号4から7で定義されて、本発明により提供されるHBV特異的エピトープをコードするポリヌクレオチドは、DNAワクチンとして使用され得る。ここで、ポリヌクレオチドは、そのものとしていかなるベクターもなしで使用されるか、また他方では、ウイルス性または非ウイルスベクターで補助され得る。本明細書で使用されるウイルス性または非ウイルスベクターは、本発明が関係する当分野で一般的に利用可能ないかなるものも含み得る。ウイルスベクターは、好ましくは、アデノウィルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルスなどを含み、一方で、非ウイルスベクターはカチオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、リポソーム、脂質、リン脂質、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、および前述の材料から選択された少なくとも1つとの組み合わせを含み得るが、それらに限定されない。本発明は、本発明による配列番号4から7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープをコードするポリヌクレオチドを含む組換えベクター、組換えベクターを含む宿主細胞、および上記の組換えベクターまたは宿主細胞を使用する、本発明による配列番号4から7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープの製造方法を提供する。本発明において、組換え型ベクターは、遺伝子挿入物を発現するために遺伝子挿入物と動作可能に結合したoperablylinked必要な調節要素を含む遺伝子産物である適当な宿主細胞から標的タンパク質を示す発現ベクターである。本発明において、用語、動作可能に結合したは、一般的な機能を実行するために、標的タンパク質をコードする核酸配列に機能的に結合した核酸発現制御配列を示す。組換え型ベクターの動作可能な結合は、本発明が関係する技術で周知の遺伝子組み換え技術で実施され得る。また、部位特異的DNA開裂および結合は、本発明が関係する技術で一般的に知られている酵素を使用することで容易に実施され得る。本発明で使用可能な適切な発現ベクターは、プロモーター、開始コドン、終止コドン、ポリアデニル化信号、エンハンサーなどの発現調節要素ならびに膜標的化または分泌のためのシグナル配列を含み得る。開始コドンおよび終止コドンは一般的に免疫原性標的タンパク質をコードするヌクレオチド配列の一部であるとみなされ、遺伝子産物が投与されるとき、コード配列とインフレームでありながら個体中で動作を示す必要がある。一般的なプロモーターは、構成的であるか、または誘導的であり得る。原核細胞は、例えばlac、tac、T3およびT7プロモーターを含み得るが、これらに特に限定されるというものではない。真核細胞は、例えば、サルウイルス40SV40、マウス乳がんウイルスMMTVプロモーター、ヒト免疫不全ウイルスHIVおよび、特にHIVの長い末端反復LTRプロモーター、モロニーウイルス、サイトメガロウイルスCMV、エプスタインバーウイルスEBV、ラウス肉腫ウイルスプロモーターならびにβ-アクチンプロモーター、ヒトヘモグロビン、ヒト筋肉クレアチン、ヒト金属結合性タンパク質プロモーターを含み得るが、これらに特に限定されるというものではない。発現ベクターは、ベクターを含む宿主細胞を選択するために選択マーカーを含み得る。選択マーカーは、ベクターで形質転換された細胞の選別のために機能し、薬物耐性、栄養要求、細胞毒性への耐性、表面タンパク質の発現などの選択可能な表現型を提供するマーカーを含み得る。選択マーカー発現する細胞が選択剤で処理された条件下でのみ生存可能であるため、形質転換細胞がスクリーニングされ得る。反復可能な発現ベクターのために、ベクターは複製が開始される特定の核酸配列としての複製開始点を含み得る。発現された組換えベクターはプラスミド、ウイルス、コスミドなどのさまざまなベクターを含み得る。原核細胞および真核生物の様々な宿主細胞が所望の遺伝子を発現し、所望のタンパク質を作成する限り、組換えベクターは特に制限されないが、ベクターが強大な発現を実現する強大な活性を有するプロモーターを所有し、自然界のものと同様に多量の外来タンパク質を生産することが好ましい。特に、配列番号4から7のいずれか一つで決定されるHBV特異的エピトープを発現するために、様々な発現ホストベクターの組み合わせが使用され得る。真核生物に好適な発現ベクターは、例えば、SV40、ウシパピローマウイルス、アデノウィルス、アデノ随伴ウイルス、サイトメガロウイルス、レンチウイルス、および/または、レトロウイルス由来の発現調節配列を含み得るが、これらに特に限定されるというものではない。バクテリア宿主に使用される発現ベクターは、例えば、pET、pRSET、pBluescript、pGEX2T、pUCベクター、colE1、pCR1、pBR322、pMB9などの大腸菌Escherichiacoliから得られる細菌プラスミドおよびそれらの派生物;広い宿主をもつRP4プラスミド;λgt10およびλgt11、NM980などの様々なファージラムダ派生物として例示されるファージDNA;一本鎖のフィラメント型DNAファージ、M13など、を含み得る。昆虫細胞に有用なベクターはpVL941であり得る。組換えベクターは、形質転換細胞を形成するために宿主細胞に挿入され、本明細書で好適に使用される宿主細胞は、例えば、大腸菌E.coli、枯草菌Bacillussubtilis、ストレプトマイセス属Streptomycessp.、シュードモナス属Pseudomonassp.、プロテウスミラビリスProteusmirabilisまたはスタフィロコッカス属Staphylococcussp.などの原核細胞;アスペルギルス属Aspergillussp.などのカビ;ピチアパストリスPichiapastoris、サッカロマイセスセレビシエSaccharomycescerevisiae、シゾサッカロマイセス属Schizosaccharomycessp.、ニューロスポラクラッサNeurosporacrassaなどの酵母;低級真核細胞、高等真核細胞、すなわち、昆虫細胞などの真核細胞、を含み得る。宿主細胞は、好ましくは、植物、および/または、哺乳動物由来、特に、サル腎細胞7COS7、NSO細胞、SP2/O、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞、W138、ベビーハムスター腎臓BHK細胞、MDCK、骨髄腫細胞株、HuT78細胞、および/または、HEK293細胞由来であるが、これらに特に限定されるというものではない。最も好ましくは、CHO細胞が使用される。本発明における、用語宿主細胞への形質転換は、有機体、細胞、組織および/または期間に核酸を導入するためのいかなる技術を含み、当分野においてよく知られるように、形質転換を実施する宿主細胞により、標準的技術が好適に選択され得る。そのような技術のうち、電気穿孔法、原形質溶融、リン酸カルシウムCaPO4沈殿、塩化カルシウムCaCl2沈殿、炭化ケイ素繊維を用いる攪拌、アグロバクテリウム介在形質転換、PEGで仲介された形質転換、デキストラン硫酸塩およびリポフェクタミン、ならびに乾燥/阻害があるがこれらに特に限定されない。培地中で組換えベクターを発現する形質転換体を培養することにより、配列番号4から7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープが多量に形成され得る。培地および培養条件は、使用される宿主細胞によって、一般的に使用されるものから適当に選ばれ得る。培養の間、温度、培地のpH、培養時間などのいくつかの条件が、適切な細胞の成長とタンパク質の大量生産を可能にするために調整され得る。上記のとおり、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープは、培地または細胞分解物から、組換え方法によって回収され、いかなる従来の生化学的分離技術で分離または精製され得るSambrooketal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual,2ndEd.,ColdSpringHarborLaboratoryPress1989;Deuscher,M.,GuidetoProteinPurificationMethodsEnzymology,Vol.182.AcademicPress,Inc.,SanDiego,CA1990。この目的のため、電気泳動、遠心分離、ゲル濾過、沈殿、透析、クロマトグラフィー、等電点収束、それらの様々な変化、およびそれらの組み合わせなどの様々な方法が利用され得るが、これらに特に限定されるというものではない。本発明は、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープを、微生物またはウイルス表面で発現する方法を提供する。この場合、誘導プロモーターまたはシグナルタンパク質をコードする配列を含む組換えベクターならびに上記の組換えベクターを含む様々な微生物またはウイルスが使用され得る。特に、組換え大腸菌、酵母および/またはバクテリオファージが適切な微生物および/またはウイルスであるが、これらに特に限定されるというわけではない。配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープの上述の微生物またはウイルスの表面上での発現のために、本発明が関係する技術でよく知られているディスプレイ技術が使用され得る。特に、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープをコードするポリヌクレオチド配列は、微生物細胞またはウイルス表面での発現を導くプロモーターまたはシグナルタンパク質をコードする配列と組み合わせられまたは、結合され、その結果、HBV特異的エピトープを発現し得る。あるいは、表面発現タンパク質をコードする遺伝子部位の一部を削除した後、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープをコードするポリヌクレオチド配列が削除された部分に挿入され得る。しかしながら、本発明は特に以上の方法に限定されるというものではない。上述の方法により、微生物またはウイルス表面で発現する、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープそのものが分離され、本発明の所望の使用のために精製され得る。さらに、本発明のエピトープは、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、表面で発現され、その後スクリーニングされた抗体を得るように、使用され得る。さらに、本発明は、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープ、前述のエピトープを含む複合体、または前述のエピトープをコードするポリヌクレオチドを使用することを含む、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープと特異的に結合した抗体またはその抗体断片を製造するための方法を提供する。そのような抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であり得、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープに結合する特性を有する限り、それらの断片もまた、本発明の範囲に含まれる。特に、発明の抗体または断片は、例えば:それらの全てが配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープに結合する特性を有する、一本鎖抗体、二重特異性抗体diabody、三重特異性抗体triabody、四重特異性抗体tetrabody、Fab断片、Fab’2断片、Fd、scFv、ドメイン抗体、二重特異性抗体dual-specificantibody、低分子化抗体minibody、scap、IgD抗体、IgE抗体、IgM抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、IgG4抗体、抗体非可変領域の派生物、およびタンパク質足場に基づく合成抗体を含み得るが、これらに特に限定されるというものではない。発明の抗体の特性が維持される限り、可変領域で変異する抗体もまた、本発明の範囲に含まれ得る。これは可変領域でのアミノ酸の保存的置換で例示され得る。ここで、そのような保存的置換は通常アミノ酸を、元のアミノ酸配列と同様の特性を有する別のアミノ酸残基に置換することを意味する。例えば、リジン、アルギニン、およびヒスチジンは、塩基側鎖を有し、順に同様の特性を示す。他方で、アスパラギン酸およびグルタミン酸の両方は、酸性側鎖を有し、互いに同様の特性を示す。加えて、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システインおよびトリプトファンは、それらが非帯電極性側鎖を有することから互いに類似である一方で、アラニン、バリン、ロイシン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニンおよびメチオニンは、それらが無極性側鎖を有することから、互いに類似である。さらに、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、およびヒスチジンは、それら芳香族側鎖を有することから、互いに類似である。結果として、アミノ酸置換が上記の類似の特性を有する群のいずれかに起こっても、特性における著しい変化が見出され得ないことは、当業者に明白であろう。したがって、発明の抗体の特定の性質が保持されるなら、可変領域での保存的置換により変異している、抗体の作成のための方法もまた、本発明の範囲の中に含まれ得る。配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープに結合する抗体は、本発明が関係する当業者に既知のいかなる方法によって作製され得る。特に、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープ、エピトープを含む複合体または上述されたエピトープをコードするポリヌクレオチドを動物に接種後、接種された動物から、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープに結合する抗体が生産され、スクリーニングされ、順に得られる。本明細書で使用される動物は、トランスジェニック動物、特にヒト由来配列と同じ抗体を生産できるトランスジェニックマウス、を含み得る。トランスジェニックマウスを用いて得られる、減少した免疫原性を有するいわゆる完全ヒト抗体は、米国特許番号5,569,825号;5,633,425号および7,501,552号等に記載のいずれか1つにより生産され得る。上述の動物がヒト由来配列と同じ抗体を生産するように好ましく形質転換されていない場合、動物から得られた抗体を用いて、米国特許番号5,225,539号;5,859,205号;6,632,927号;5,693,762号6,054,297号;6,407,213号;および国際公開番号1998/52976号に記載されるいずれか1つの方法によりヒト化または脱免疫化工程がさらに実施され得、その結果、invivo処理に有用な抗体が好適に生産され得る。特に、そのようなヒト化または脱免疫化は、動物から生産された抗体のCDR配列を、ヒト抗体のフレームワークに接合するためのCDR接合を含み得、親和性を増加させ、免疫原性を減少させるために、さらに少なくとも1つのアミノ酸配列を置換、挿入および欠失させるCDRウォーキングCDR-walking工程を含み得る。配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープ、エピトープを含む複合体および/またはエピトープをコードするポリヌクレオチドの代わりに、全HBVが免役源として用いられる場合、HBV結合能時々、結合と省略されるを有する抗体をほとんどスクリーニングよくパニングと称すし、次いで第一にスクリーニングされた抗体のうち、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープを特異的に認識する抗体を追加でパニングする工程、が使用され得る。あるいは、第一にスクリーニングされたHBV結合抗体のうち、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープの重要な部位が変異されたHBVと結合しないかまたは減少した結合を有する抗体をスクリーニングする方法であって、方法が配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープの重要な部位の変異を引き起こすことを含む、方法もまた使用され得る。一方で、当分野で周知のディスプレイ技術により、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープに結合するヒト抗体が生産および選別され得る。そのようなディスプレイ技術はファージディスプレイ、バクテリアディスプレイまたはリボゾームディスプレイから選択され得るが、これらに特に制限されるというものではない。ライブラリーの作成およびディスプレイは、例えば:米国特許番号5,733,743号、7,063,943号、6,172,197号、6,348,315号、6,589,741号等に開示される、慣用技術により容易に実施され得る。特に、上述のディスプレイに使用されるライブラリーは、ヒト由来抗体の配列を有するように設計され得る。特に、上記の方配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBVエピトープまたはエピトープを含む複合体を適用することによる、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるHBV特異的エピトープのみに特異的に結合する抗体をスクリーニングまたはパニングすることによって特徴付けられ得る最終的に、本発明は、配列番号4~7のいずれか1つで決定されるエピトープ、エピトープを含む複合体またはエピトープをコードするポリヌクレオチドを含むHBV検出組成物またはキットを提供する。本発明のHBV検出組成物またはキットは、HBV変異の有意な影響下でなくても、HBV感染の迅速および正確な診断を可能にするという利点を有し得る。配列番号4~7のいずれか1つで決定されるエピトープ、エピトープを含む複合体またはエピトープをコードするポリヌクレオチドを含むHBV検出キットは、例えば一般的な酵素結合免疫吸着アッセイELISA、蛍光活性化細胞分類法FACSなどを含む様々な方法を利用するために製造され得る。さらに、本発明のエピトープをコードするポリヌクレオチドが使用されている場合、ハイブリダイゼーションは一般的なハイブリダイゼーション技術で検出され得る。発明の有利な効果詳細な説明から明らかなように、本発明により提供されるHBV特異的エピトープは実質的に、突然変異誘発を起こさない保存的位置である。したがって、前述のエピトープに対する抗体を含む組成物またはワクチン組成物は、HBV変異などによる治癒効果の悪化を起こす可能性が比較的低く、結果としてHBV治療および/または診断に友好的に使用される。図面の簡単な説明本発明の上記および他の目的、特徴、および利点は添付の図面に関連して提供される好ましい実施形態の以下の記載から明らかになるであろう。発明を実施するための最良の形態以下に、本発明の好ましい実施形態が実施例を詳細に参照して説明されるが、そのような実施例は説明に役立つ目的だけのためであり、本発明の範囲を限定する意図ではない。表から、発明の抗体が、HBV表面抗原タンパク質の3個のアミノ酸残基AAで起こった変異を有する8個8のクローンで結合能を失ったことが見出された図1参照。すなわち、図1に示される8つのクローンに関して、ウサギポリクローナル抗体が結合能を示したことが確認され、順に変異HBV表面抗原タンパク質を通常に発現したが、発明の抗体はそれに結合しなかった。8個のクローンをアッセイした結果、各々が、それぞれ160R160Rは、位置160に位置するアミノ酸Rを意味する、以下同じ、163Wおよび164E配列番号1に少なくとも1回の変異を有することが見出された。すなわち、上記の配列は発明の抗体のエピトープに対応する部位として決定され得る。そのような結果から、発明の抗体のエピトープが、RFLWE配列番号4を含み、結合能があるHBVのaywサブタイプにおけるエピトープがKFLWE配列番号5を含むことが見出された。具体的に、配列番号4または5で決定される配列を有するエピトープは、上記のエピトープが存在するHBV表面部位の2つのループのうちのマイナーループに対応するFARFLWEWASVRFSW配列番号6またはFGKFLWEWASARFSW配列番号7であり得る図2参照。[実施例2]発明の抗体のエピトープの特性の特定1HBVポリメラーゼHBVPol変異体の作製発明の抗体のエピトープは、HBVaywサブタイプの表面抗原ORFSORFに160K、163W、および164E配列番号2を含み、そこでは、エピトープをコードするHBV表面抗原のORF配列がHBVポリメラーゼをコードするHBVPORFに重なる。特に、HBVポリメラーゼの504I、506M、507G、および508V配列番号3参照はエピトープがエピトープをコードするOFR遺伝子によってコードされる部位に対応し得る図3参照。簡潔に、HBVSORFの上述の部位での変異もまた、HBVPORFの変異に関与する。HBVポリメラーゼは、他のウイルス性ポリメラーゼと著しく異なる特徴を有する。第一に、HBVポリメラーゼは、RNAプレゲノムRNA:pgRNAからそのDNAを合成する逆転写酵素活性を有し;第二に、逆転写開始の間、HBVポリメラーゼは、タンパク質プライミングを行うプライマーとしてそれ自体を使用し;第三に、正しいメカニズムはまだ特定されていないが、プライマー転移およびテンプレートスイッチングが複製の間実行される。一方で、上記の通り、HBVを中和する発明の抗体のエピトープ部位をコードするオープンリーディングフレームORF、すなわち、HBV表面抗原の中の発明的な抗体のエピトープ部位、は、HBVポリメラーゼをコードする別のORFに重なり得る。したがって、発明の抗体のエピトープをコードするORFと重なるHBVPORFによってコードされる、HBVポリメラーゼ部位の影響を調査するため、HBVウイルス複製の際に、前述のエピトープの変異可能性を調査した。この目的のため、HBVPORFで発明の抗体のエピトープに重なる部位に存在するアミノ酸をアラニンに置換した変異体をマニピュレーションで作製し、HBVポリメラーゼHBVPolの逆転写酵素活性への作製された変異体の影響の調査に供された。第一に、HBVPolポリメラーゼの503K、504I、506M、507G、および508Vを置換することによって得られる、K503AK503Aは、位置503のアミノ酸KがAに変異したことを意味する、以下同じI504A、M506A、G507AおよびV508Aなどの変異体、ならびに自然に発生した変異体V508Lが、図4に示されるように、作製された。次いで、前述のエピトープ部位に変異を有する、HBVポリメラーゼのゲノム複製機能の変化が相補性試験で調査された。特に、フレームシフト変異がHBVPORFに由来し、HBVポリメラーゼが欠失した活性を示す、HBVPolヌルレプリコン、ならびに、変異が上記に由来するHBVポリメラーゼを発現するプラスミドが、HepG2細胞で感染された図5参照。その後、HBVゲノム複製はサザンブロット分析およびRNase保護アッセイRPAによって検査された。2サザンブロット分析上記の通り、HBVPolヌルレプリコンおよびHBVポリメラーゼ変異を導く変異体が同時にHepG2細胞に感染され、続いて、4日後に複製されたウイルスDNAを回収した。回収された材料はHBVDNA複製の調査に供された。その結果、K503A変異体に関して、野生型と比べて、ウイルスDNA複製は約17であった。この結果は、HBVポリメラーゼの503K部位がウイルスDNA模写のメカニズムに有意に関与することを示す。これに対して、M506AおよびG507A変異体はほとんどウイルスDNA複製を示さなかった。この事実は、506Mおよび507GがHBVポリメラーゼのウイルスDNA複製機構のための必須部位であることを示す。I504A、V508A、およびV508L変異体はそれぞれ、野生型と比べて約65、70および82のウイルスDNA複製を示した。すなわち、これらの変異体が実質的に野生型のものと同様のウイルスDNA模写を受けたと認められた。その結果、上記の変異体はHBVDNA複製において比較的低い関与を有することが決定された図6を参照。3RPARNase保護アッセイの結果DNA複製の前の予備段階として、RNAプレゲノムRNA:pgRNAのカプシド形成がRPA方法で検査されたKimetal.,2009,J.Virol.83:8032-8040を参照。上記の通り、HBVPolヌルレプリコンおよびHBVポリメラーゼ変異を導く変異体が同時にHepG2細胞に感染され、続いて、3日後に細胞のウイルスコアおよび全pgRNAを回収した。回収された材料は、pgRNAがHBVDNA模写にテンプレートとして使用されるpgRNAパッケージング範囲の定量分析に供された。結果より、K503AおよびG507A変異体が、野生型と比べて約25のpgRNAパッケージングを示した。これは、503Kおよび507Gがウイルスのコア粒子へのpgRNAのパッケージングに有意に関与することを示す。他方で、M506A変異体は、野生型と比較して約71のpgRNAパッケージングを示した。すなわち、506MのpgRNAパッケージングへの関与が比較的低いことが見出された。他の変異体、例えばI504A、V508AおよびV508L変異体は野生型とほぼ同じpgRNAパッケージングを示し、それゆえ、これらの部位がほんのわずかしかpgRNAパッケージングに関与しないと考えられる図7参照。4HBV複製の際のHBVポリメラーゼ変異体の影響の総括的なレビューHBVポリメラーゼのK503A変異体について、野生型と比べて、25だけのpgRNAパッケージングが結果として生じた。ウイルス複製の最終産物としてのウイルスDNAの定量化の結果、複製がpgRNAパッケージングの範囲だけ実行されたことが見出された。したがって、503K部位は初期のpgRNAパッケージングに強くすると考えられる表2参照。一方、HBAポリメラーゼのM506A変異体は、実質的に野生型と同様の、約71のpgRNAパッケージングを示した。しかしながら、ウイルス複製の最終産物としてのウイルスDNAの定量化の結果は複製を全く示さなかった。この事実は、HBVポリメラーゼのM506はpgRNAパッケージングに全く関与しないが、M506が、pgRNAをテンプレートとして用いる-ストランドDNAを合成するためのウイルスDNA複製のメカニズム、すなわち、タンパク質プライミングまたはプライマー転移などの逆転写メカニズム、にかなり関与し得ることを意味する。HBVポリメラーゼのG507A変異体ついて、pgRNAパッケージングは野生型の24にすぎず、ウイルスDNA複製はほんのわずかしか実施されておらず、それゆえ、M507部位がpgRNA結合とポリメラーゼの逆転写の両方に重要な機能を有すると考えられ得る。さらに、M507部位には、カプシド形成の間、宿主因子としてのHsp90などのタンパク質、および/または、HBVのコアタンパク質との相互作用における役割があり得る。その間、HBVポリメラーゼの残りの変異体、I504A、V508A、およびV508Lは実質的に野生型のものと同様のpgRNAパッケージング、および/またはウイルスDNA複製を示す。したがって、発明の抗体のエピトープとして見出されたHBV表面抗原タンパク質部位、160K、163Wおよび164EをコードするHBVSORFに重なるHBVPORFによってコードされるHBVポリメラーゼの配列のうち、160Kおよび163W部位がウイルス複製と深く関連していることが見出された。変異がこれらの部位で引き起こされる場合、ウイルス複製が実施されない場合もあり、その結果、高い保存的位置である。したがって、上記の2個の変異体は存在せず、前述の部位への特異的結合抗体は、自然に発生した変異体および/または、抗ウイルス薬に耐性を示す変異体を治療するのに有効であり得る。[実施例3]発明の抗体のエピトープ変異体への結合および中和効果1変異体の調製発明の抗体のエピトープである、HBV表面抗原タンパク質HBsAGの163Wおよび164E配列番号1の少なくとも1つが、変異体の作製の際にアラニンに置換された。血清型に関連している160Kは、変異において問題を有するため、その変異体は除かれた。加えて、164Eを164Dとする変異により得られた変異体が最近報告されたので、E164D変異体もまた作製され、使用された。上記のとおりに変異体を得たので、変異はまた、前述の変異体をコードするHBVSORFに重なる、HBVPORFによってコードされたHBVポリメラーゼの506M、507Gおよび508V配列番号2でも導かれた。ここで、HBV表面抗原タンパク質の163Wおよび164Eの異形コドンによって、同じアミノ酸変異が起こるときでさえ、HBVポリメラーゼの変異体は、異なったアミノ酸配列を有する表3を参照。2急性B型肝炎由来マウスを使用するinvivo効果の試験およびバリデーション急性B型肝炎と同様の症状を導くために水圧注入でC57BL6マウスにHBVDNAを注入することにより、処置されたマウスはエピトープ変異が上記のように導かれるところで、発明の抗体の結合、HBVの結合および/またはマウスの血中のHBV中和能を調査するために使用された。使用されたC57BL6マウスはCharlesLiverLaboratory米国から購入された、約20gの6週齢のメスであった。表4に示されているように、1群あたり5匹のマウスの合計12のグループが試験された。各々のマウスは、マウスの体重当たり9.5用量の比で0.3mL/分で尾静脈を通して、pcDNA3.1Invitrogen、米国が挿入されたHBVDNA配列を含み、その結果急性B型肝炎を引き起こす、20μgのpHBV-MBRIベクターShinetal.,VirusResearch119,146-153,2006;表8参照を注入することによって、処理された。48時間後、表4に示すように、0.2mLの発明の抗体をマウスの尾静脈を通して静脈にIV投与された。発明の抗体の注射の前24時間、48時間とその注射後72時間、96時間に、血清が分離され、ヤギ血清中に10倍希釈され、次いでGenediaHBsAgELISA3.0GreenCrossCorp.MS韓国を通してHBV表面抗原タンパク質表面抗原の血液における濃度が測定された。HBVDNAに関して、本発明の抗体の注射の前48時間と後72時間に、血液ば分離され、血中のHBVDNAの定量アッセイを実施するためにリアルタイムPCRの後、発明の抗体のHBV中和能力の比較アッセイで分析された。GenediaHBsAgELISA3.0による血中のHBsAgの検出の結果、10個の変異体が挿入されるならば、すべてのHBsAgが適切に発現されることが確認された。10変異型HBsAgが発明の抗体との結合をアッセイされたとき、163Wと164Eの両方がアラニンで置換されたHBsAg変異体は発明の抗体への結合を示さなかった。一方、163Wのみがアラニンで置換されたHBsAg変異体が、野生型と比べて70以上の結合能を示すことが見出された。加えて、アラニンで置換された164Eを有するHBsAg変異体は、野生型と比べて約30の結合能を示した。E164D変異体について、結合特性は実質的に野生型と同様であった表5参照。HBsAgでの変異は、上記のHBVポリメラーゼ配列に影響を及ぼす。したがって、HBVDNA複製で、HBsAgのアミノ酸残基がアラニンで置換されて作成され得る、ポリメラーゼ変異体の影響がアッセイされた。アッセイの結果は、163Wと164Eがすべて変異するならHBVDNA複製が全く起こらないことを明らかにした。163Wおよび164Eの各々がアラニンで置換されたとき、163W変異体が複製を全く示さなかった一方で、164E変異体は、約30~70のHBVDNA複製があった。したがって、複製に、163W部位に対応するポリメラーゼのアミノ酸部位が非常に重要であることが特定された。HBsAg発現とHBVDNA複製がある164E変異体が、発明の抗体のHBV中和能力を特定するためにアッセイされた。その結果から、発明の抗体は野生型と比べて結合能が約70減少するので、HBV中和能力が顕著に減少することが確認された。しかしながら、当分野で知られている天然の変異体である164D変異体について、発明の抗体は野生型と同様の結合能を示した。前述の明細書に記載されるように、HBsAgの発明の抗体のエピトープは160Kaywまたは160Radr、163Wおよび164Eを含む。特に、164E部位は、アラニン置換変異体を使用する実験で、発明の抗体を結合するための最も有力な位置として特定された。現在のところ、この位置が164Dに変異することが知られており、発明の抗体は164D変異体への中和能力を示した。一方、163W部位は発明の抗体の結合に有意に関与しないが、この部位での変異は、複製に重要な役割を果たすポリメラーゼ配列の変異をもたらし、それは順に、HBVDNA複製に影響を及ぼす。したがって、以上の部位が非常に保存的な位置、すなわち、変異がほんのわずかしか起こらない位置であると予測され得る。事実、163Wでのいかなる変異もまだ報告されていない。最後に、160Kaywサブタイプのためまたは160Radrサブタイプのためが、抗原型を決定するアミノ酸部位である。機能アッセイの結果から、これらは、HBV複製と深く関連しているように特定され、その結果、変異がほんのわずかしか起こらない非常に保存的な位置として、予測される。"