"患者において対抗適応を誘発することにより内因性エンドルフィン神経伝達物質系を調節する薬剤の調製のためのミューおよび/またはデルタオピエート受容体に対する非特異的なミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの使用であって、前記神経伝達物質系は望ましくない精神状態または神経学的状態に否定的に関係しているミューおよび/またはデルタオピエート受容体を含み、前記アンタゴニストはナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナルブフィン、ならびにそれらの医薬として許容され得る塩および誘導体のうちから選択され、前記使用は、前記薬剤を患者に反復投与することを含み、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第1期間において前記薬剤中の前記アンタゴニストを前記ミューおよび/またはデルタオピエート受容体に結合させ、それにより対抗適応を誘発し、i前記対抗適応は前記神経伝達物質系のアップレギュレーションを引き起こし、ii投与間の期間に対する前記投与半減期の比率は1/2以下であり、iii各投与に関連する第2期間においては前記ミューおよび/またはデルタオピエート受容体に対する前記アンタゴニストの結合が解け、iv前記第2期間において前記精神状態または神経学的状態に関して治療効果が現れる、使用。患者において内因性エンドルフィン神経伝達物質系の調節を誘発する薬剤の調製のためのミューおよび/またはデルタオピエート受容体に対する非特異的なミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの使用であって、前記神経伝達物質系は、望ましくない精神状態または神経学的状態に否定的に関係しているミューおよび/またはデルタオピエート受容体を含み、前記アンタゴニストはナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナルブフィン、ならびにそれらの医薬として許容され得る塩および誘導体のうちから選択され、前記使用は、前記薬剤を患者に与えることにより対抗適応を誘発し、次いで、前記薬剤を患者に反復投与することを含み、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第1期間において前記薬剤中の前記アンタゴニストをミューおよび/またはデルタオピエート受容体に結合させ、それにより対抗適応を維持または向上し、i前記対抗適応は前記神経伝達物質系のアップレギュレーションを引き起こし、ii投与間の期間に対する前記投与半減期の比率は1/2以下であり、iii各投与に関連する第2期間においては前記ミューおよび/またはデルタオピエート受容体に対する前記アンタゴニストの結合が解け、iv前記第2期間において前記精神状態または神経学的状態に関して治療効果が現れる、使用。前記ミューおよび/またはデルタオピエート受容体のうちの相当数の受容体は、各第1期間において前記アンタゴニストによって結合される請求項1または2に記載の使用。各第1期間において、前記ミューおよび/またはデルタオピエート受容体の少なくとも約30、少なくとも約50、少なくとも約75、または少なくとも約90は前記アンタゴニストによって結合される請求項3に記載の使用。各投与はその投与に関連する第2期間を有し、第2期間はその投与に関連する第1期間に後続し、前記ミューおよび/またはデルタオピエート受容体のちの相当数は、各第2期間において前記アンタゴニストに結合されないままである請求項1乃至4のいずれか1項に記載の使用。各第2期間において、前記ミューおよび/またはデルタオピエート受容体の約50以下、約25以下、または10以下は前記アンタゴニストに結合される請求項5に記載の使用。前記アンタゴニストと組み合わせて抗不安薬を投与することをさらに含む請求項1乃至6のいずれか1項に記載の使用。前記抗不安薬はGABA経路に影響を与える請求項7に記載の使用。前記抗不安薬はベンゾジアゼピンである請求項7に記載の使用。前記アンタゴニストと組み合わせて催眠剤を投与することをさらに含む請求項1乃至9のいずれか1項に記載の使用。前記アンタゴニストと組み合わせて、TCA、MAOI、SSRI、NRI、SNRI、CRF修飾薬、セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニスト、5HT1アゴニスト、ダイノルフィンアンタゴニスト、GABA-A修飾薬、セロトニン5H2C修飾薬およびセロトニン5H2B修飾薬の少なくともいずれか、ベータ-3アドレナリン受容体アゴニスト、NMDAアンタゴニスト、V1Bアンタゴニスト、GPCR修飾薬、およびサブスタンスPアンタゴニストのいずれかを投与することをさらに含む請求項1乃至10のいずれか1項に記載の使用。前記望ましくない精神状態または神経学的状態は受容体に否定的に関係しており、前記対抗適応は内因性エンドルフィン系のアップレギュレーションを引き起こす請求項1乃至11のいずれか1項に記載の使用。前記対抗適応は、受容体末端におけるか、脳下垂体によるかの少なくともいずれかのエンドルフィンの生合成または放出の増加、前記受容体の数および前記受容体上におけるエンドルフィン結合部位の数の少なくともいずれかの増加、並びに、ミューおよび/またはデルタオピエートアゴニストおよびエンドルフィンの少なくともいずれかによる結合に対する前記受容体の感受性の増大のうちの少なくとも1つである請求項12の使用。前記非特異的なミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストはナロキソンである請求項1乃至13のいずれか1項に記載の使用。ナロキソンの最大投与量は3000mg/投与以下である請求項14に記載の使用。ナロキソンの初期投与量は5~500mg/投与である請求項15に記載の使用。ナロキソンの初期投与量は10~50mg/投与である請求項16に記載の使用。前記ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、時限放出性および除放性のいずれかの製剤形態を用いて投与される請求項1乃至17のいずれか1項に記載の使用。前記ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、経口投与、経皮投与、髄腔内投与、脊髄くも膜下腔内投与、吸入投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、および経粘膜投与のいずれかで投与されるか、浸透ポンプ、マイクロカプセル、インプラント、および懸濁液のいずれかによって投与される請求項1乃至18のいずれか1項に記載の使用。前記ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは経皮投与される請求項19に記載の使用。前記ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、2~12時間、2~6時間、または6~12時間の継続期間にわたって放出される請求項1乃至20のいずれか1項に記載の使用。前記ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、急速に吸収される負荷投与として投与される請求項1乃至20のいずれか1項に記載の使用。前記ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、急速に吸収される負荷投与と、経皮投与または時限放出性もしくは除放性の製剤形態との双方を用いて投与される請求項1乃至22のいずれか1項に記載の使用。従来の治療薬および方法は、ある程度は有効であるが、いくつかの不都合を有する。例えば、多くの従来の治療薬の使用は、性機能不全、吐き気、神経過敏、疲労、口渇、視力障害および体重増加のような副作用を伴う。さらに、患者は、反復使用により、従来の治療薬に対して順応したり、耐性を有するようになったりすることがあり、それらの治療薬の効力は経時的に失われる。本発明の一実施形態は、患者における対抗適応の誘発により神経伝達物質系を調節する方法に関する。前記神経伝達物質系は、望ましくない精神状態または神経学的状態に関連する一種の受容体を含む。前記方法は、前記一種の受容体に対するリガンドを患者に反復投与する工程であって、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第1期間において前記リガンドをその種の受容体に結合させ、それにより対抗適応を誘発する工程を有する。前記対抗適応は神経伝達物質系の調節を引き起こし、投与間の期間に対する投与半減期の比率は1/2以下である。本発明の別の実施形態において、患者における神経伝達物質系の調節を引き起こすため方法が提供される。前記神経伝達物質系は、望ましくない精神状態または神経学的状態に関連する一種の受容体を含む。前記方法は、前記一種の受容体に対するリガンドを患者に投与することにより、対抗適応を誘発する工程と、次いで、前記一種の受容体に対するリガンドを患者に反復投与する工程であって、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第1期間においてリガンドをその種の受容体に結合させ、それにより対抗適応を維持または向上する工程とを有し、前記対抗適応は神経伝達物質系の調節を引き起こし、投与の間の期間に対する投与半減期の比率は1/2以下である。本発明の一態様において、神経伝達物質系はSP系である。一種の受容体はSP受容体である。リガンドはSP受容体アゴニストである。望ましくない精神状態または神経学的状態は受容体と肯定的に関係している。また、対抗適応はSP系のダウンレギュレーションを引き起こす。本発明の別の態様において、神経伝達物質系は内因性的なエンドルフィン系である。一種の受容体はミューおよび/またはデルタオピエート受容体である。リガンドはミューおよび/またはデルタオピエート受容体アゴニストである。望ましくない精神状態または神経学的状態は受容体に否定的に関係している。また、対抗適応は内因性的なエンドルフィン系のアップレギュレーションを引き起こす。本発明のさらに別の態様において、神経伝達物質系はダイノルフィン系である。一種の受容体はカッパ受容体である。リガンドはカッパ受容体アゴニストである。望ましくない精神状態または神経学的状態は受容体に肯定的に関係している。また、対抗適応はダイノルフィン系のダウンレギュレーションを引き起こす。本発明のさらに別の態様において、神経伝達物質系はセロトニン系である。また、対抗適応はセロトニン系のアップレギュレーションを引き起こす。したがって、本発明のこの態様の一実施形態において、一種の受容体は、セロトニンシナプス前自己受容体である。リガンドは、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストである。また、望ましくない精神状態または神経学的な態は受容体に肯定的に関係している。本発明のこの態様の別の実施形態において、一種の受容体はセロトニンシナプス後受容体である。リガンドは、セロトニンシナプス後自己受容体アンタゴニストである。また、望ましくない精神状態または神経学的状態はセロトニンシナプス後自己受容体に否定的に関係している。本発明のさらに別の態様において、神経伝達物質系はノルエピネフリン系である。また、対抗適応はノルエピネフリン系のアップレギュレーションを引き起こす。したがって、本発明のこの態様の一実施形態において、一種の受容体はノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体である。リガンドは、ノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストである。また、望ましくない精神状態または神経学的な状態は前記受容体に肯定的に関係している。本発明のこの態様の別の実施形態において、一種の受容体はノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体であり、リガンドはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストである。また、望ましくない精神状態または神経学的状態はノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体に否定的に関係している。本発明さらに別の実施形態において、神経伝達物質系の調節を誘発する方法が提供され、前記神経伝達物質系は、望ましくない精神状態または神経学的状態に関係する一種の受容体を含む。前記方法は、前記一種の受容体に対するリガンドを患者に反復投与する工程であって、各投与は投与半減期を有し、各投与に関連する第1期間においてリガンドをその種類の相当数の受容体に結合させ、それにより対抗適応を誘発する工程を有し、前記対抗適応は、各投与に関連し、前記第1期間に続く第2期間中において、神経伝達物質系の調節を引き起こす。本発明の方法は先行技術方法に対して多くの利点をもたらす。例えば、本発明の方法を用いて、少ない副作用で、多くの望ましくない精神状態および神経学的状態に対処することができる。本発明のある実施形態において、所望の治療上の効用を、一日のうちの希望時間または患者によって行なわれる作業と一致するように設定することができる。本発明のさらなる特徴および利点は、後続の詳細な説明において述べられ、ある程度はその説明より当業者には容易に明らかとなり、あるいは明細書および特許請求の範囲、並びに添付図面に記載されている本発明を実施することにより認識されるであろう。前述の概要および以下の詳細な説明は、いずれも本発明の代表的なものに過ぎず、請求される本発明の性質および特性を理解するために、概略または構成を提供することを意図している。添付の図面は本発明についてのさらなる理解を提供するために備えられており、本明細書に組み込まれ、その一部を構成している。図面は必ずしも一定の縮尺ではなく、明瞭にするために諸要素のサイズを変更していることがある。図面は、本発明の1つ以上の実施形態を図示し、記載と共に本発明の法則および動作について説明する役目を果たす。本発明は、患者の臨床効果の改善ために、薬剤の直接効果に依存するのではなく、患者の医薬品に対する反応対抗適応を利用することによる、神経伝達物質系の調節に関する。一般に、医薬品は、対抗適応が患者に有益であり、最終的に所望の長時間効果を提供することができるように選択される。本発明の方法は、薬剤の直接効果が、一般に症状の悪化に関係する神経伝達物質受容体の調節である点において従来の方法と異なる。しかしながら、薬剤の直接効果に応じて、脳は、薬剤の任意の直接効果が減少すると、神経伝達物質系の所望の調節をもたらす対抗適応によって応答する。その調節は神経伝達物質機能の任意の変化であり得、例えばアップレギュレーションであってもよいし、あるいはダウンレギュレーションであってもよい。所望の長時間効果を間接的に生じさせるために、特定の急性応答が直接誘発される。簡単な例えとしては、ちょうどモルヒネおよびコカインのような多幸感を刺激する薬剤euphoriastimulatingagentsが離脱症状においてうつを生じ、不快感を刺激する薬剤dysphoriastimulatingagentsは離脱症状において抗うつをもたらす。本発明の一実施形態は、神経伝達物質系の調節を誘発する方法に関係する。一般に、神経伝達物質系は、中枢神経系の信号伝達に関与する、天然の神経伝達物質化合物およびシナプス受容体の系である。神経伝達物質系は、望ましくない精神状態または神経学的状態に関係している一種の受容体を含む。図1は、本発明の一実施形態による方法におけるインビボのリガンド濃度対時間のグラフを含む。図1に図示されるように、前記方法は、患者に前記一種の受容体に対するリガンドを反復投与し、それにより各投与に関連する第1期間においてその種の受容体をリガンドに結合させる工程を有する。本願において用いられる場合、リガンドとは、前記一種の受容体の受容体に結合する例えば、共有結合的に、または非共有結合的に相互作用する化合物であり、リガンドは、例えば受容体に対するアゴニストであってもよいし、受容体に対するアンタゴニストであってもよい。リガンドが受容体に結合することにより対抗適応が誘発され、対抗適応は神経伝達物質系の調節を引き起こす。図1は、本方法の中間で行う何回かのリガンドの投与を示すものであり、初めの何回かの投与を示すものではない。各投与は、リガンドのインビボ濃度が、基線レベルから始まって、最大レベルに達し、基線レベルまで下降して戻る単一サイクルである。図1のグラフは2回のそのような投与を示す。リガンドの各投与は、投与計画によって、例えば、患者に対して、単一単位投与例えば錠剤、カプセルまたは注射、複数単位投与または注射、あるいは連続投与例えば静脈内投与または徐放性パッチを行うことにより実施され得る。前記方法が実施され得る神経伝達物質系のタイプおよび受容体のタイプの例としては、一種の受容体がNK-1、NK-2および/またはNK-3受容体であり得るサブスタンスP系;一種の受容体がミューおよび/またはデルタオピエート受容体であり得る内因性エンドルフィン系;一種の受容体がカッパ受容体であり得るダイノルフィン系;一種の受容体が抑制性セロトニンシナプス前自己受容体例えば、5HT1Aおよび/または5HT1B自己受容体および/またはセロトニンシナプス後受容体例えば、5HT1、5HT2、5HT3、5HT4、5HT5、5HT6および/または5HT7受容体であり得るセロトニン系;および一種の受容体が抑制性ノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体および/またはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体であり得るノルエピネフリン系が挙げられる。当業者であれば認識できるように、これらの神経伝達物質系および受容体のタイプは、様々な望ましくない精神状態および神経学的状態に関係している。望ましくない精神状態または神経学的状態は、神経伝達物質系における一種の受容体に関係している。受容体がその天然神経伝達物質に結合することによって、望ましくない精神状態または神経学的状態が悪化する場合、その種の受容体に肯定的に関係しているという。反対に、受容体がその天然神経伝達物質に結合することによって、望ましくない精神状態または神経学的状態が改善される場合、その種の受容体に否定的に関係しているという。例えば、セロトニンシナプス後受容体はそれらの天然神経伝達物質のセロトニンに結合することによりうつ病を軽減するので、うつ病の望ましくない精神状態または神経学的状態は、セロトニンシナプス後受容体に否定的に関係している。カッパ受容体はそれらの天然神経伝達物質のダイノルフィンに結合することによりうつ病を増悪するので、うつ病の望ましくない精神状態または神経学的状態はカッパ受容体に肯定的に関係している。本発明の方法は、神経伝達物質系を調節するために結合するリガンド受容体の直接的な効果に頼る代わりに、望ましくない精神状態または神経学的状態に関係する神経伝達物質系を増強または抑制するために間接的な対抗適応作用を利用する。対抗適応は、リガンドの結合に対する脳の自然な反応である。リガンドの結合による初期効果として、望ましくない精神状態または神経学的状態が悪化することもある。しかしながら、系からリガンドが除去された後、対抗適応の効果は長期にわたって持続し、リガンドの反復投与を通じて増大し得るので、対抗適応は、神経伝達物質系の総体的な望ましい調節をもたらす。そして、神経伝達物質系の調節は、望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果を提供し得る。神経伝達物質系の調節は、例えば、以下に記載する図2に示されるような対抗適応反応の増大であってもよいし、または以下に記載する図6に示されるような既に誘発されている対抗適応反応の維持であってもよい。対抗適応は、中枢神経系が恒常性を維持する方法である。対抗適応とは、身体が、その過剰刺激または過少刺激を妨げるために、神経伝達物質系をその本来の定常レベルへ調節しようとする試みの結果である。天然の神経伝達物質は、それらの受容体とほんの短期間だけ結合し、ほぼ直ちにシナプスから除去されるため、対抗適応反応を引き起こさない。しかしながら、リガンドが例えばリガンドがより長い結合時間を有するか、連続的に投与されるのでより長期間にわたって受容体と相互に作用する場合、リガンド-受容体結合の直接効果を打ち消すように作用する細胞の機構が受容体/神経伝達物質レベルで徐々に生じるすなわち、対抗適応。対抗適応は、例えば、前記一種の受容体に結合する天然神経伝達物質の生合成または放出の変化、前記一種の受容体に結合する天然神経伝達物質の再取込みの変化、前記一種の受容体の数および/または前記一種の受容体の受容体上における結合部位の数の変化、天然神経伝達物質および/または受容体アゴニストによる結合に対する前記一種の受容体の受容体の感受性の変化、あるいはそれらの組み合わせであり得る。リガンドの連用は、このようにリガンドの初期効果に対抗するプロセスを刺激することによって対抗適応を誘発するすなわち、引き起こす。そのような対抗適応は、経時的にリガンド-受容体結合の影響を低減する。リガンドが受容体アゴニストである場合、対抗適応は神経伝達物質系の機能性を低下させるように作用するすなわちダウンレギュレーション。ダウンレギュレーションは、例えば、前記一種の受容体に結合する天然神経伝達物質の生合成または放出の減少、前記一種の受容体に結合する天然神経伝達物質の再取込みの増加、前記一種の受容体の数および/または前記一種の受容体の受容体上における結合部位の数の減少、天然神経伝達物質および/または受容体アゴニストによる結合に対する前記一種の受容体の受容体の感受性の低下、またはそれらの組み合わせによって生じ得る。上記に列挙した対抗適応反応のいずれも、神経伝達物質系の機能を低下させるように作用し、よって神経伝達物質系に肯定的に関係する望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果を提供することができる。反対に、リガンドが受容体アンタゴニストである場合、対抗適応は神経伝達物質系の機能性を増強するように作用するすなわちアップレギュレーション。アップレギュレーションは、例えば、前記一種の受容体に結合する天然神経伝達物質の生合成または放出の増加、前記一種の受容体に結合する天然神経伝達物質の再取込みの減少、前記一種の受容体の数のおよび/または前記一種の受容体の受容体上における結合部位の数の増加、天然神経伝達物質および/または受容体アゴニストによる結合に対する前記一種の受容体の受容体の感受性の増大、あるいはそれらの組み合わせによって生じ得る。上記に列挙した対抗適応反応のいずれも、神経伝達物質系の機能性を増強するように作用し、よって神経伝達物質系に否定的に関係する望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療の利点を提供する。脳内の受容体は、一般に、シナプス前否定的抑制制御ループpresynapticnegativeinhibitioncontrolloopによって調節される。したがって、気分を高揚させるシナプス後受容体つまり望ましくない精神状態または神経学的状態に否定的に関係する受容体については、関連する抑制シナプス前受容体における反復アゴニスト治療を用いることが望ましい。シナプス前抑制受容体におけるアゴニストの反復投与は、その受容体のダウンレギュレーションを生じ、その抑制反応を減少させることにより、気分を高揚させるシナプス後受容体における神経興奮neuralfiringを増大させて、気分を向上させる。気分を憂うつにさせるシナプス後受容体すなわち望ましくない精神状態または神経学的状態に肯定的に関係する受容体について用いるためには、反対の方策が望ましい。そのような受容体に対しては、関連する抑制シナプス前受容体における反復アンタゴニスト治療を用いることが望ましい。シナプス前抑制受容体におけるアンタゴニストの反復投与は、その受容体のアップレギュレーションを生じ、その抑制反応を減少させることにより、気分を憂うつにする後シナプス受容体における神経興奮を低減し、気分を向上させる。第1期間において結合するリガンドの直接効果は、望ましくない精神状態または神経学的状態の初期の増悪である場合が多い。例えば、投与されたリガンドが望ましくない精神状態または神経学的状態に否定的に関係する一種の受容体に対するアンタゴニストである場合、結合の短期的効果は、受容体をブロックし、それら受容体が天然神経伝達物質に結合して興奮するfiringするのを防止することである。同様に、投与されたリガンドが望ましくない精神状態または神経学的状態に肯定的に関係する一種の受容体に対するアゴニストである場合、結合の短期的効果は、受容体を興奮させることである。望ましくない精神状態または神経学的状態に肯定的に関係する受容体の興奮、および望ましくない精神状態または神経学的状態に否定的に関係する受容体の興奮の防止は、双方とも、初期における症状の悪化を引き起こすことがある。リガンド受容体結合の短期的効果が例えば系からのリガンドの除去により薄れると、対抗適応は神経伝達物質系の所望の調節を提供し続ける。反復投与により、神経伝達物質系の調節を徐々に増進させることができる。以下に記載する本発明のある実施形態においてあ、リガンド-受容体結合の直接効果の患者に対する影響を制限する対策が取られる。図1は、部分bにおいて、気分に関連する受容体に対する適切なリガンドの投与に対する気分対時間のグラフを含んでいる。図1の例で示されるように、リガンド投与の直接の効果は、各第1期間における気分の悪化であり得る。この気分の悪化は、リガンドのインビボ濃度がその定常状態レベルへと低下するにつれて漸減する。リガンド濃度がその低い定常状態レベルに戻った後、各投与に関連し第1期間に続く第2期間において、対抗適応はそのまま存続して、気分の全体的な向上をもたらす。図2は、本発明による方法の間におけるリガンドの数回の投与に対する気分対時間のグラフである。図2において上昇傾向にある気分すなわち、グラフは概して時間に対して上向きに傾斜するによって明示されるように、対抗適応の強さは、各投与が付加的な対抗適応反応を引き起こすことにより、時間と共に増大する。そのため、リガンドの反復間欠投与によって治療効果の増大が実現され得る。リガンドの各投与は、投与半減期を有する。図1の部分aのグラフに示されるように、リガンドのインビボ濃度は、投与の開始例えば、錠剤のえん下、経皮パッチの貼付、または静脈内投与の開始の際には比較的低い基線レベルにあり、その後、ある最大レベルへと上昇する。最大値に達した後に、リガンドのインビボ濃度は例えばリガンドの代謝/排泄により低下して基線レベルに戻り、次の投与まで基線レベルのままとなる。図1に示されるように、投与半減期は、投与開始時と、その最大レベルから基線レベルまで濃度が低下する際にインビボ濃度が最大値の半分になる時点との間の期間として測定される。投与半減期は、化合物の半減期すなわちリガンド化合物自体のインビボにおける半減期並びに投与経路の関数になるであろう。例えば、図3は、比較的長い化合物の半減期を有するリガンドの注射による単回投与におけるインビボ濃度対時間のグラフである。注射は非常に迅速にリガンドを血流に入れるので、投与半減期は化合物半減期に近似する。図4の例において、はるかに短い化合物の半減期を有するリガンドは時限放出性の経皮パッチを用いて投与される。ここで、その濃度は、よりゆっくりと定常状態の最大濃度へと上昇し、次いで、パッチが消耗されるようになるにつれて低下する。パッチを消耗する前に除去すると、図5に示されるように、インビボ濃度は基線レベルまで急速に低下するであろう。投与半減期は、例えば、約一週間未満であってもよいし、約3日未満であってもよいし、または約1日未満であってもよい。より望ましくは、投与半減期は約16時間未満、約12時間未満、約8時間未満、または約4時間未満であり得る。本発明のある実施形態、特に比較的長い化合物半減期を有するリガンドを使用する実施形態において、投与半減期は約4時間より長くてもよいし、約12時間より長くてもよいし、約16時間より長くてもよいし、あるいは約30時間より長くてもよい。リガンドは、リガンドおよびその活性代謝物すなわち前記一種の受容体の受容体において活性である代謝物質のインビボの半減期として定義される化合物半減期を有し、この化合物半減期は投与経路によるあらゆる影響には関係がない。本発明のある実施形態において、比較的短い化合物半減期を有する化合物を使用することが望ましいこともある。例えば、本発明のある実施形態において、化合物半減期は、約1週間未満、約3日未満または約1日未満である。より望ましくは、化合物の半減期は、約16時間未満、約12時間未満、約8時間未満、約4時間未満、または1時間未満であり得る。しかしながら、いくつかのリガンドは比較的より長い化合物半減期を有する。例えば、本発明のある実施形態において、リガンドの化合物半減期は約4時間より長くてもよいし、約12時間より長くてもよいし、約16時間より長くてもよいし、あるいは約30時間より長くてもよい。投与間の期間は、望ましくは、リガンド-受容体結合の直接効果を容認できるほど低く、許容可能に維持するとともに、リガンドに対する対抗適応反応を最大にするように選択される。例えば、リガンドの投与は毎日で行なわれてもよい。本発明の他の実施形態において、投与間の期間は、2日以上、3日以上、5日以上、1週間以上、2週間以上、または1か月以上であってもよい。同様に、各投与のリガンドの投与量は、対抗適応反応を引き起こすのに十分であるが、リガンド-受容体結合の直接効果が低く患者に耐えられるほど十分に低くなるように選択される。約12時間より長い化合物半減期を有するリガンドを使用する場合、対抗適応を増大するために、前記一種の受容体に対する第2リガンドを反復投与することが望ましいことがある。第2リガンドの各投与は約8時間未満の投与半減期を有する。本発明による方法の例において、24時間の化合物半減期を有するリガンドは24時間の投与半減期で3日ごとに投与され、第2リガンドは6時間の投与半減期で毎日投与される。そのような場合において、前記リガンドが受容体アゴニストであるとき、第2リガンドは望ましくは受容体アゴニストであり、前記リガンドが受容体アンタゴニストであるときには、第2リガンドは望ましくは受容体アンタゴニストである。投与間の期間に対する投与半減期の比率は、望ましくは、第1期間において結合するリガンドの任意の直接効果を低く許容可能なレベルに維持する一方で、対抗適応を最大にするように選択される。本発明の一実施形態によれば、投与間の期間に対する投与半減期の比率は、1/2以下である。望ましくは、投与間の期間に対する投与半減期の比率は、1/3以下である。本発明のある実施形態において、投与間の期間に対する投与半減期の比率は、1/5以下、1/8以下、または1/12以下である。しかしながら、対抗適応の所望のレベルを維持するために、リガンドを比較的頻繁に投与することが望ましいこともある。例えば、本発明のある望ましい実施形態において、投与間の期間に対する投与半減期の比率は、1/100より大きい、1/50より大きい、1/24より大きい、1/12より大きい、1/8より大きい、1/5より大きい、1/4より大きい、または1/3より大きい。前記一種の受容体のうち、相当数の受容体は、リガンド結合に対する対抗適応をもたらすように、各投与に関連する第1期間において、リガンドに結合される。例えば、前記一種の受容体の受容体の少なくとも約30、少なくとも約50、少なくとも約75、または少なくとも約90は、各第1期間においてリガンドによって結合される。同様に、各投与に関連する第1期間は、望ましくは、実質的な対抗適応を引き起こすのに十分なほど長い。例えば、各第1期間の継続時間は、望ましくは、少なくとも約5分間、少なくとも約30分、約1時間、少なくとも約2時間、または少なくとも約4時間である。本発明のある望ましい実施形態において、第1期間の継続時間は約8時間である。しかしながら、リガンド結合の直接効果が望ましくない状態の顕著な悪化である場合、第1期間を、許容可能なレベルの対抗適応を得るのに必要な期間以下に維持することが望ましいこともある。例えば、本発明のある実施形態において、第1期間の継続時間は、望ましくは、約24時間未満、約16時間未満、約12時間未満、約8時間未満、または約6時間未満である。本発明の望ましい実施形態において、各投与に関連し、第1期間の後に続く第2期間においては、相当数の受容体はリガンドに結合されないままである。低レベルのリガンド-受容体結合は、直接リガンド結合のあらゆる有害な作用によって妨げられることなく、患者が対抗適応の効果例えば治療効果を享受することを可能にする。例えば、各第2期間中において、望ましくは、受容体の約50以下、約25以下、約10以下がリガンドに結合されている。各投与に関連した第2の期間中において、前記一種の受容体のうち相当数の受容体は、リガンドに結合されていない。各第2期間においては、直接的なリガンド-受容体結合の効果は残存しないので、患者は対抗適応の任意の治療効果を享受し得る。そのため、各第2期間はできるだけ長いことが望ましい。例えば、各第2期間の継続時間は、望ましくは、少なくとも約2時間、少なくとも約10時間、または少なくとも約15時間である。しかしながら、投与間の期間を短縮することにより、対抗適応を増大させるために、各第2期間を比較的短くしておくことが望ましい場合もある。例えば、本発明のある実施形態において、各第2期間の継続時間は、望ましくは、約20時間以下、約30時間以下、約50時間以下である。対抗適応を経時的に増大させ、かつあらゆる初期の望ましくない精神状態または神経学的状態の増悪を最小限にするために、各投与において比較的低投与量のリガンドで治療を開始して、経時的に投与量を増量することが望ましいこともある。投与量の増量は、患者がリガンドに対して増す耐性を補償するために用いることもできる。便宜上、投与量を経時的に断続して増量するすなわち、投与間の期間より長い期間で投与量を増量することが望ましいこともある。例えば、本発明のある実施形態において、投与量は、増量から増量までに1週間以上、2週間以上、3週間以上、1か月以上、2か月以上、3か月以上、6か月以上、または1年以上の期間をおいて増量される。投与量の各増量においては、投与量は、望ましくは、初期量の少なくとも約5、少なくとも約10、少なくとも約25、少なくとも約50、または少なくとも約100を増量される。しかしながら、一定範囲内の最大投与量を維持することが望ましこともある。例えば、本発明のある実施形態において、最大投与量は、初期投与量の300倍以内、初期投与量の100倍以内、初期投与量の50倍以内、または初期投与量の20倍以内であり得る。服薬スケジュールの一例において、低量のリガンドが1週間、2週間または3週間にわたって与えられる。これらの初期量は、対抗適応反応を誘発するには十分に高いが、最小限のリガンド-受容体結合による直接効果のみを生じるように十分に低い。その後、投与量は増量される。増量は10程度であってもよいが、対抗適応反応をより迅速に誘発するために、初期量の少なくとも2倍にすることが望ましい。4~6週間後に、投与量を再び増量する。1か月、2か月、4か月または6か月毎に、このパターンに従う。最大投与量の終点は、リガンドに対する個々の耐性、並びにより多量の投与量による副作用および直接効果の発現に依存するであろう。リガンド-受容体結合のあらゆる直接効果の影響を低減するために、患者に対する悪影響が最小限となる時間の間に第1期間が起こるように、リガンドの投与の時間を決めることが望ましいこともある。患者は、眠っている場合には、気分の低下に気づかないであろう。例えば、患者の睡眠中に、第1期間の相当部分が起こるように、リガンドの投与の時間を決めることが望ましいことがある。その結果、リガンド-受容体結合のいかなる直接効果も気づかれない。例えば、望ましくは、第1期間の少なくとも40、少なくとも60、または少なくとも85は患者の睡眠中に起こる。そのようなタイミングを達成するために、患者が就寝する前の一定時間内にリガンドの投与の相当部分を行なうことが望ましいこともある。例えば、望ましくは、リガンド投与の少なくとも50、少なくとも75、少なくとも90、または少なくとも95は、患者が就寝する前の一定時間内に行なわれる。しかしながら、昼間投与は禁忌ではなく、本発明の他の実施形態においては、リガンドの各投与は、患者が就寝する1時間より前に行なわれる。本発明による方法の一例において、2か月または3か月の間にわたってリガンドを毎日投与された患者は、対抗適応を発現し、いくらかの関連する気分の改善をみせた。患者が昼間の気分の改善を所望する特定の時刻がある場合には、所望の時刻がその投与に関連する第2期間内に入るように、リガンド投与の時刻を移動することができる。患者が午後6時に爽快な気分を望む場合、患者は午後2時に適切なリガンド例えば、1時間の化合物半減期を有するナロキソン、ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストを投与することができる。ナロキソン受容体-結合の直接効果不快な気分は2、3時間だけ続き、午後6時まで対抗適応によってもたらされるよい気分だけが残る。リガンドの投与は、望ましくは、適切に大きな対抗適応効果を確立するのに十分なほど反復される。そのため、本発明の方法において、望ましくは、投与は少なくとも5回、少なくとも10回、少なくとも25回、または少なくとも50回行われる。リガンドの各投与は、経口投与、経皮投与、吸入投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、髄腔内投与、脊髄くも膜下腔内投与、経粘膜投与によって行われるか、または浸透圧ポンプ、マイクロカプセル、インプラントまたは懸濁液を用いることによって行われ得る。当業者は、リガンドの独自性、その化合物半減期、所望の供与量、および所望の投与半減期に基づいて、投与経路を選択するであろう。急速に吸収される負荷投与速いリガンド-受容体結合を得るためと、徐々に吸収される投与所望の長さの第1期間以上にわたって結合するリガンド受容体を所望のレベルに維持するためとの双方を用いて、リガンドを投与することが望ましいことがある。そのような投与には、急速吸収性の外層とより遅い吸収性の中心部とを有する肛門坐剤を使用することができる。これに代わって、負荷投与を舌下に施し、徐々に吸収される投与をパッチによって経皮的に施すこともできる。血液中におけるキャリアは、それが循環していれば、リガンドの投与半減期を増大させるために使用され得る。例えば、それぞれ参照によりその全容が本願に援用される米国特許第6,610,825号および同第6,602,981号は、リガンドの投与半減期を延長するために、リガンドが血球またはタンパク質に結合される方法を記載している。アデシAdessiらCurrMedChem92002年5月;963-978頁は、ペプチドリガンドを安定させる方法を記載している。望ましくない精神状態または神経学的状態は神経伝達物質系に関係している任意の状態であってよい。そのような状態の例としては、慢性的疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、意欲および能力の問題、炎症状態、吐き気、嘔吐、尿失禁、皮疹、紅斑および発疹が挙げられる。望ましくない精神状態または神経学的状態のより多くの例について、以下に記載する。リガンド-受容体結合の任意の直接効果を低減するために、リガンドと組み合わせて、抗不安薬を投与することが望ましいこともある。抗不安薬は、特に患者の睡眠について、リガンド-受容体結合の効果を緩和するのを助け得る。抗不安薬は、例えば、GABA経路に影響を与えてもよい。抗不安薬は、例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、テマゼパム、フルラゼパムおよびクロルジアゼポキシドのようなベンゾジアゼピンであり得る。同様に、リガンド-受容体結合の任意の直接効果を低減するために、リガンドと組み合わせて、催眠剤または選択的セロトニン再吸収阻害剤を投与することが望ましいこともある。これらの薬剤の各々は、リガンドと同時に投与されてもよいし、または異なる時に投与されてもよい。米国特許第4,377,595号および同第5,958,429号に記載されているように、患者の食事にトリプトファンを添加することも望ましい場合もある。それらの特許文献は、それぞれ参照によりその全容が本願に援用される。リガンドと組み合わせて、従来の医薬品を例えば同時にまたは連続して投与することが望ましいかこともある。そのような薬剤は、その薬剤が対抗適応によって数および/または感受性が増している一種の受容体に対するアゴニストである場合、または対抗適応によって数および/または感受性が減少している一種の受容体に対するアンタゴニストである場合、特に望ましい。リガンドと組み合わせて投与される従来の医薬品の例としては、TCA、MAOI、SSRI、NRI、SNRI、CRF修飾薬、セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニスト、5HT1アゴニスト、ダイノルフィンアンタゴニスト、GABA-A修飾薬、セロトニン5H2cおよび/または5H2B修飾薬、ベータ-3アドレナリン受容体アゴニスト、NMDAアンタゴニスト、V1Bアンタゴニスト、GPCR修飾薬、またはサブスタンスPアンタゴニストが挙げられる。望ましくは、付加的な医薬品は、その効果がリガンドの次の投与までにはほぼなくなるようにその医薬品を第2期間中に投与することができるように、比較的短い投与半減期を有する。そのような投薬計画は、第2期間中において医薬品の効果を最大としながら、高レベルの対抗適応を維持する。所望の臨床効果を提供するために、受容体の直接結合による利点を活かすことも望ましい場合がある。例えば、リガンドが受容体アゴニストである場合、各投与に関連し第1期間に後続する第2期間のうちの1つ以上中に、一種の受容体に対するアンタゴニストを投与することが望ましいこともある。しかしながら、一種の受容体に対するアンタゴニストは、望ましくは、各投与に関連する第1期間においては投与されない。同様に、リガンドが受容体アンタゴニストである場合、各投与に関連し第1期間に後続する第2期間のうちの1つ以上において、一種の受容体に対するアゴニストを投与することが望ましいこともある。しかしながら、一種の受容体に対するアゴニストは、望ましくは、各投与に関連する第1期間においては投与されない。好ましくは、アンタゴニストは、該アンタゴニストが後のアゴニストの投与に影響しないように、12時間未満、8時間未満、または6時間未満のインビボの半減期を有する。本発明の別の実施形態は、図6のインビボのリガンド濃度部分aおよび気分対時間部分bのグラフによって図示される。この方法においては、まず、患者に一種の受容体に対するリガンドの1回以上の投与を施すことにより対抗適応を誘発する。図6に示されるように、これは、高投与量のリガンドを反復してまたは連続的に投与することによって実施され得る。リガンドの比較的高く長期にわたる投与は、強い対抗適応効果を誘発するであろうが、図6の気分対時間のグラフに示されるように、患者にリガンド-受容体結合による著しい直接効果を我慢させることもある。そのような場合、初期における対抗適応反応の誘発の間、患者を入院させておくことが望ましいこともある。対抗適応反応が誘発された後、対抗適応反応は、投与間の期間に対する投与半減期の比率を1/2以下として、患者にリガンドを反復投与して維持される。反復投与は、上記に説明したようにほぼ行なわれ得る。たとえ本発明の方法が望ましくない精神状態および神経学的状態を治癒することはできないとしても、本発明の方法を用いて、神経伝達物質系の機能の調節により、望ましくない精神状態および神経学的状態を改善することができる。本発明の方法は、望ましくない精神状態および神経学的状態を、伝統的療法に対して、より適するようにし得る。例えば、臨床的うつ病が治癒されなくても、本発明の方法を用いることによってもたらされる気分の向上は、うつ病を改善するのを助け得る。上述したように、従来の抗うつ薬の使用もより効果的になることもある。別の例において、癌は治癒されないとしても、神経伝達物質の調節は、腫瘍成長および/または転移を抑制するように作用し、従来の癌治療および/または免疫系が癌性増殖をより良好に排除できるようにし得る。神経伝達物質の調節によってもたらされる治療効果は、例えば、精神および神経学的状態に関連した症状の重症度の軽減、精神および神経学的状態に関連した症状の根絶、または精神および神経学的状態に関連した症状を隠す気分の上昇であり得る。本発明による方法は、患者における望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために治療に使用され得る。例えば、本発明の方法は、患者に先在する望ましくない精神状態または神経学的状態を治療するために使用され得る。本方法はまた、例えば、将来の身体運動、物理的外傷、精神的外傷または医学的処置によって起こることが予想されるあらゆる将来の望ましくない精神状態または神経学的状態を軽減するために使用され得る。サブスタンスP系本発明の一実施形態によれば、神経伝達物質系は、神経伝達物質としてニューロキニンサブスタンスP、NKAおよびNKBを含むサブスタンスPSP系である。SPはポリペプチドであり、痛覚に対する神経伝達物質および媒介物質として作用することが知られている。SPは、同様のC末端と、SP様活性に応じて変化するN末端とを有するポリペプチドの集合であるタヒキニン群の一つである。SP受容体は、NK-1、NK-2、およびNK-3受容体を含む。SPは、NK-1受容体に選択的に結合し、NKAはNK-2受容体に選択的に結合し、NKBはNK-3受容体に選択的に結合する。SPおよびその受容体は、主として脳および脊髄組織に見られる。脊髄において、SP受容体は、脳に伝達される疼痛信号の原発部位である後角と呼ばれる領域に見られる。脳において、SPおよびその受容体は、視床下部および扁桃体、すなわち、情動行動、ストレスに対する不安および反応、並びに疼痛に関連する領域において高濃度で見られる。さらに、SPは、統合失調症、躁うつ病、性機能不全、薬物依存、認知障害、移動障害locomotivedisordersおよびうつ病のような多数の精神状態だけでなく、吐き気および嘔吐、防御行動、心血管の調子、唾液分泌、炎症、平滑筋の収縮および血管拡張にも関与している。神経伝達物質系がSP系である場合、前記一種の受容体は、望ましくない精神状態および神経学的状態に肯定的に関係しているSP受容体であり、リガンドはSP受容体アゴニストである。対抗適応は、SP系のダウンレギュレーションを引き起こし、受容体末端における、または脳下垂体による、SP、NKAおよび/またはNKBの生合成または放出の減少、受容体の数および/または受容体上における結合部位の数の減少、またはSP受容体アゴニストおよび/またはSP、NKAおよび/またはNKBによる結合に対する前記受容体の感受性の低下のうちの少なくとも1つであり得る。SP受容体アゴニストは、例えば、ペプチドをベースとしてもよい。本発明のある実施形態において、SP受容体アゴニストは、SP、NKA、および/またはNKBの類似体、またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは誘導体である。例えば、SP受容体アゴニストは、サブスタンスP;サブスタンスP、遊離酸;ビオチンサブスタンスP;[Cys3,6、Tyr8、Pro9]-サブスタンスP;ジスルフィド架橋:3-6、[Cys3,6、Tyr8、Pro10]-サブスタンスP;ジスルフィド架橋:3-6、[4-クロロ-Phe7’8]-サブスタンスP;[4-ベンゾイル-Phe8]-サブスタンスP;[スクシニル-Asp6,N-Me-Phe8]-サブスタンスP6-11センクチド;[Tyr8]-サブスタンスP;[Tyr9]-サブスタンスP;サメサブスタンスPペプチド;GR73632[D-Ala-[L-Pro9、Me-Leu8]サブスタンスP7-11];[Sar9、MetO211]SP;GR73,632[デルタ-アミノバレリル[Pro9,Ν-Me-Leu10]-サブスタンスP7-11]、[GIuOBzI11]サブスタンスPおよびヘモキニン1HK-1サブスタンスP同族体;またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは担体であり得る。本発明の他の実施形態において、SP受容体アゴニストは、NKA4-10またはNKB4-10に類似したC末端ヘプタペプチドを有するNKAまたはNKB類似体、またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは担体であってもよい。例えば、SP受容体アゴニストは、[Gln4]-NKA、[Gln4]-NKA4-10、[Phe7]-NKA、[Phe7]-NKA4-10、[Ile7]-NKA、[Ile7]-NKA4-10、[Lys5,MeLeu9、Nle10]-NKA4-10、[Nle10]-NKA4-10、β―Ala8]-NKA4-10、[Ala5]-NKA4-10、[Gln4]-NKB、[Gln4]-NKB4-10、[Phe7]-NKB、[Phe7]-NKB4-10、[Ile7]-NKB、[Ile7]-NKB4-10、[Lys5,MeLeu9,Nle10]-NKB4-10、[Nle10]-NKB4-10、β―Ala8]-NKB4-10、[Ala5]-NKB4-10またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは担体であり得る。同様に、SP受容体アゴニストは、MePheで置換されたVal7を有する[Arg]-NKB、NKAまたはNKB類似体、またはそれらの医薬として許容された塩もしくは担体であってもよい。本発明において使用され得る他のSP受容体アゴニストは、SR48968、NK2受容体アンタゴニストS-N-メチル-N[4-4-アセチルアミノ-4-[フェニルピペリジノ-2-3,4-ジクロロフェニル-ブチル]ベンズアミド]、並びに米国特許第4,839,465号、同第4,472,305号、同第5,137,873号、同第4,638,046号、同第4,680,283号、同第5,166,136号、同第5,410,019号、および同第6,642,233号に記載のものであってもよい。上記の各特許文献は参照によりその全容を本願に援用される。SP受容体アゴニストの初期投与量すなわち最初の投与の投与量は、望ましくは、対抗適応効果を誘発するためには十分に高いが、リガンド-受容体結合による耐え難い直接効果を引き起こすほどには高くない。例えば、SP受容体アゴニストの初期投与量は、第1期間における連続投与に対して、約0.5pmol/kg/分~約20pmol/kg/分であり得る。本発明のある望ましい実施形態では、SP受容体アゴニストの初期投与量は、第1期間における連続投与に対して、3pmol/kg/分~10pmol/kg/分であり得る。本発明は、ペプチドをベースとするSP受容体アゴニストの使用に限定されるものではない。本発明の方法において、実質的または完全に非ペプチド性SP受容体アゴニスト例えば、コーレフChorevら、Biopolymers、1991年5月、316、725-33頁に記載のもの。この文献は参照によりその全容を本願に援用されるを含む他のSP受容体アゴニストを使用してもよい。SP受容体アゴニストは、任意の適切な経路を用いて投与され得る。経粘膜投与はSP受容体アゴニストを投与するのに特に望ましい方法である。例えば、投与は、舌下投与であってもよいし、または肛門坐剤による投与であってもよい。SP受容体の迅速な結合を得るために急速に吸収される負荷投与と、所望の長さの第1期間にわたって所望レベルのアゴニスト-受容体結合を維持するために徐々に吸収される投与との双方を用いて、SP受容体アゴニストを投与することが望ましいことがある。そのような投与には、急速吸収性の外層とより遅い吸収性の中心部とを有する肛門坐剤を使用することができる。これに代わって、負荷投与を舌下に施し、徐々に吸収される投与をパッチによって経皮的に施すこともできる。他の経路としては、疼痛に対する髄腔内または脊髄くも膜下腔内投与が挙げられる。望ましくは、SP受容体アンタゴニストは、各投与に関連する第1期間においては投与されない。しかしながら、本発明のある実施形態において、SP受容体アンタゴニストは複数の第2期間のうちの一つ以上において投与される。示唆した投与量と共に示されるSP受容体アンタゴニストの非限定的な例は、以下の通りである:SR48968S-N-メチル-N[4-4-アセチルアミノ-4-[フェニルピペリジノ-2-3,4-ジクロロフェニル-ブチル]ベンズアミド];米国特許第5,972,938号;同第6,576,638号;同第6,596,692号;同第6,509,014号;同第6,642,240号;同第6,841,551号;同第6,177,450号;同第6,518,295号;同第6,369,074号;および同第6,586,432号;並びに国際公開番号第WO95/16679号;同第95/18124号;および同第95/23798号に記載のオサネタントおよび化合物。他のSPNK1受容体アンタゴニストとしては、L-760735[1-5-{[2R,3S-2-{1R-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}オキシ-3-4-フェニルモルホリン-4-イル]メチル}-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-N,N-ジメチルメタンアミン]ボイスエスBoyceSら、Neuropharmacology、2001年7月、411:第130-7頁参照;CP-96,345[2S,3S-シス-2-ジフェニルメチル-Ν-[2-メトキシ-フェニル-メチル]-1-アザビシクロ[2.2.2]-オクタン-3-アミン]スナイダーら、Science、1991年1月25日、2514992、第435-7頁参照;SSR240600[R-2-1―{2-[4-{2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アセチル}-2-3,4-ジクロロフェニル-2-モルホリニル]エチル-4-ピペリジニル-2-メチルプロパンアミド]スタインバーグアールSteinbergRら、JPharmExperTher、3033、1180-1188頁、2002年12月、SSR240600[R-2-1-{2-[4-{2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アセチル-2-3,4-ジクロロフェニル-2-モルホリニル]エチル-4-ピペリジニル-2-メチルプロパンアミド],タキキニンニューロキニン1受容体の中枢作用性非ペプチドアンタゴニスト:II.神経化学的および行動的キャラクタリゼーションSSR2406002phenylacetyl22morholinylethyl4piperidinyl2methylpropanamideaCentrallyActiveNonpeptideAntagonistoftheTachykininNeurokinin1ReceptorIINeurochemicalandBehavioralCharacterization参照;NKP608[キノリン-4-カルボキシル酸[トランス-2R,4S-1-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル-2-4-クロロ-ベンジル-ピペリジン-4-イル]-アミド]スプーレンダブリュピーSpoorenWPら、EurJPharmacol、2002年1月25日、4352-3、161-70頁、およびファイルエスイー、Psychopharmacology、2000年9月、1521、第105-9頁、表題ラットにおける社会的相互関係試験において不安緩解作用を有するNKP608、NKl受容体アンタゴニストNKP608anNKlreceptorantagonisthasananxiolyticactioninthesocialinteractiontestinrats参照;L-ATN-アセチル-L-トリプトファン3,5-ビスベンジルエステルクリスマンエイCrissman、Aら、302巻、第2号、606-611頁、2002年8月、表題中枢神経に投与したイソプレテノールを識別する訓練されたラットにおける抗うつ剤の効果EffectsofAntidepressantsinRatsTrainedtoDiscriminateCentrallyAdministeredIsoproterenol参照;MK-869[アプレピタント]ヴァーティジービーVarty、GBら、Νeuropsychopharmacology2002年、27、371-379頁、アレチネズミ高架式十字迷路II:選択的ニューロキニンNKl受容体アンタゴニストの不安緩解様効果TheGerbilElevatedPlusmazeIIAnxiolyticlikeEffectsofSelectiveNeurokininNKlReceptorAntagonists参照;L-742,694[2S-3,5-ビストリフルオロメチルベンジル-オキシ-3Sフェニル-4-3-オキソ-1,2,4-トリアゾール-5-イルメチルモルホリン]バーティら参照;L-733060[2S,3S3-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]メトキシ-2-フェニルピペリジン]バーティら参照;CP-99,994[-2S,3S-3-2-メトキシベンジルアミノ-2-フェニルピペリジン]マクレーンMcLeanら、JPharmExpTher、第267巻、第1号、472-479頁およびバーティらを参照;CP-122,721[-2S,3S-3-2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジルアミノ-2-フェニルピペリジン]マクレーンら、JPharmExpTher、第277巻、第2号、900-908頁およびバーティらを参照;CP-96,345[2S,3S-シス-2-ジフェニルメチル-N-2-メトキシフェニル-メチル-1-アザビシクロ2.2.2.-オクタン-3-アミンバンら、JPharmacolExpTher、2003年4月、3051、31-9頁参照GSK597599[ヴェスティピタント];GSK679769ハンターらの米国特許公開番号第20050186245号参照;GSK823296ハンターらの米国特許公開番号第20050186245号参照;サレズタントヴァンスコアーら、EurRespirJ、1998年、12:17-23頁参照、タルネタント;オサネタントカマリエフ、CurrOpinInvestigDrugs、2001年7月、27、950-6頁参照;SR-489686ベンズアミド,N-[4-[4-アセチルアミノ-4-フェニル-1-ピペリジニル]-2-3,4-ジクロロ-フェニルブチル]-N-メチル-S-;SB-223412ハンターら米国特許公開番号第20050186245号を参照;SB-2353754-キノリンカルボキサミド-,3-ヒドロキシ-2-フェニル-N-[1S-1-フェニルプロピル]-、UK-226471ハンターHunterら米国特許公開番号第20050186245号を参照が挙げられる。SP受容体アンタゴニストの適当だが非制限的な初期投与量としては、L-7607358では約12mg/kg/時間/8時間投与静脈内投与による、CP-96,345では約30μg/kg/時間/8時間投与静脈内投与による、SSR240600では約0.1~10mg/kg/投与腹腔内投与または経口投与による、NKP608では約0.01~0.1mg/kg/投与経口投与による、L-ATでは約1~10mg/kg/投与、MK-869では約0.01~3mg/kg/投与、L-742,694では約1~30mg/kg、L-733,060では約1~10mg/kg/投与、CP-99,994またはCP-122,721では約3~30mg/kg/投与、およびサレズタントでは約100mg/投与経口投与によるが挙げられる。SP神経伝達物質系は、種々様々の望ましくない精神状態および神経学的状態に肯定的に関係している。そのような状態の例には、慢性的疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、欲求異常、薬物濫用障害、炎症状態、吐き気または嘔吐例えば、化学療法から生じる、尿失禁、皮疹、紅斑、発疹、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛および慢性頭痛、慢性癌性疼痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、炎症性疼痛、将来的に例えば、医学的処置または身体運動により起こることが予想される疼痛、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な憂うつな気分、躁うつ病、気分変調性障害、全般性気分障害、無快感症、非器質性性機能不全、過食、肥満、拒食症、過食症、全般性不安状態、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、注意欠陥多動性障害、トゥーレット症候群、ヒステリ性睡眠障害、呼吸関連睡眠障害、学習または記憶障害による意欲喪失、麻薬、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナのような薬物の濫用、喘息、関節炎、鼻炎、結膜炎、炎症性腸疾患、皮膚または粘膜の炎症、急性膵炎が含まれる。SP系のダウンレギュレーションは、望ましくは、望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす。実際は、すべてのタイプの疼痛は、急性の鋭痛を例外として、SP系に関連している。SPは、刺し傷によって引き起こされる初期痛には関連しない。しかしながら、後に残る疼痛はSP経路による。同様に、外科的処置後の一定期間に残る疼痛は、SP経路によって伝達される。気分はSP系によって媒介される。臨床的にうつ状態である患者には、SPレベルの上昇が見られる。薬物濫用者では、濫用物質を使用しておらず、一般に憂うつな気分および/または不快な気分であるとき、SPレベルが上昇する。このように臨床的うつ病および薬物濫用は双方とも、SP系のアップレギュレーションに関連している。SP受容体を欠くマウスにおいては、モルヒネの快適な経験は生じない。そのようなマウスは、モルヒネ中毒にはならないマートラら、Nature405、180-183頁、2000年5月11日。オピエートアヘン剤は単独で多幸感を誘発することはできないので、マートラの研究は、SP系はそれによりオピエート多幸感が媒介される最終経路であることを示唆している。SPアンタゴニストが急性的に気分を改善することができるという事実は、この発見と一致している。不安、ストレスに対する反応、性機能不全および摂食障害は、主として気分と関係しているため、SP系によって影響される。SP系はまた、喘息クドラクツイー.エム.、呼吸器疾患の治療に対する組み合わせたタヒキニン受容体アンタゴニストCombinedtachykininreceptorantagonistsforthetreatmentofrespiratorydiseases、ExpertOpiniononInvestigationalDrugs、第7巻、第7号、1998年7月、1055-1062頁、吐き気/嘔吐、癌性腫瘍成長および転移パルマシーら、BrJCancer、1999年1月、第792巻、236-43頁、およびフリースFriessら、LabInvest、2003年5月、第835巻、731-42頁、および尿失禁アンデルソンケイイー、ExperimentalPhysiology、第841巻、195-213頁にも関与している。リガンドとしてSP受容体アゴニストを使用する本発明の方法は、患者における望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために使用され得る。例えば、本発明の本実施形態の方法は上記に列挙された状態のうちのいずれに対処するために使用されてもよい。本発明の本実施形態による方法はまた、癌に対する補助的な治療法として例えば、腫瘍成長および転移を減少させるために使用されてもよい。片頭痛のような慢性的に繰り返される疼痛の状況においては、本発明の方法をSPアゴニストと共に用いることもできる。同様に、SP系は慢性疼痛症候群においてアップレギュレートされるので、それら慢性疼痛症候群は、SPアゴニストを有する本発明の方法を使用して治療されてもよい。そのような慢性疼痛症候群は、神経損傷、神経病、慢性腰痛、反射性交感神経性ジストロフィー、癌性疼痛、帯状疱疹および関節炎による疼痛を含む。本発明の方法は、疼痛に関連する事象に先立った疼痛の予防において、SPアゴニストと共に使用することができる。本発明の方法は、術後痛を軽減するために使用されてもよいし、さらに麻酔性鎮痛剤に対する手術後の反応を増大させるために使用されてもよく、それにより鎮痛効果を得るための麻酔剤の投与量が低減される。同様に、フットボール、ホッケーおよびボクシングのようなそのような痛みを生じる競争競技の前に、本発明の方法においてSPアゴニストを使用してもよい。長距離走のような任意の競争競技の前に、そのような筋肉および脚の酷使動作において避けられない疼痛の知覚を低下させるために、SPアゴニストを使用してもよい。疼痛反応が低下することにより、最終的には、競技者が自己のより高い限界まで頑張ることを可能にし、成績の向上をもたらす。本発明の方法はまた、SPアゴニストCATプロトコルで改善され得る不安、ストレス反応、性機能不全および摂食障害に対処するために、SPアゴニストと共に使用されてもよい、これらの状態は、気分に大きく関係する。よって、これらのような状態における改善は、直接効果とは対照的に、全体的な気分と間接的に関係する。本発明の方法はまた、任意またはすべての習慣性障害に対処するために、SPアゴニストと共に使用され得る。例えば、本発明の方法は、麻酔剤、アルコール、ニコチン/たばこ、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナのような薬物の濫用に対処するために使用することができる。更に、ギャンブルおよび電子賭博依存症は、薬物濫用の問題を引き起こすのと同じ脳の異常の結果として生じるものであり、本発明の方法を用いて対処することができる。本発明の方法はまた、喘息の発作の重症度を軽減することにより喘息に対処するために、SPアゴニストと共に使用されてもよい。対抗適応効果をそれが最も必要とされる肺に集中させるために、吸入による投与経路が使用される。本発明の方法はまた、関節炎、鼻炎、結膜炎、炎症性腸疾患、皮膚および粘膜の炎症、並びに急性膵炎のような多数の炎症状態のいずれか1つにおける炎症反応を低減するために、SPアゴニストと共に使用され得る。本発明の方法はまた、吐き気/嘔吐、特に癌に対する化学療法に関連する吐き気/嘔吐、および尿失禁に対処するために、SPアゴニストと共に使用され得る。内因性エンドルフィン系本発明の別の実施形態によれば、神経伝達物質系は、神経伝達物質としてミューおよび/またはデルタオピエート受容体に選択的に結合するエンドルフィンを含む内因性エンドルフィン系である。エンドルフィンは、オピエート受容体の結合に対するそれらの影響を通じて作用する内因性のオピエート様化合物である。ミューおよびデルタオピエート受容体は調和して作用し、オピエートおよびオピエート様化合物によって刺激される。ミュー受容体は、主として疼痛を修飾するが、気分も修飾する。デルタ受容体は、反対の焦点を有し、主として気分を修飾するが、疼痛も修飾する。神経伝達物質が内因性エンドルフィン系である場合、前記一種の受容体は、ミューおよび/またはデルタオピエート受容体である。これらの受容体は望ましくない精神状態および神経学的状態に否定的に関係している。ミューオピエート受容体は、刺激されると、主としてより低レベルの疼痛に関連付けられ、一方、デルタオピエート受容体は、刺激されると、主として多幸感に関連付けられる。リガンドは、ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストであり、対抗適応は、内因性エンドルフィン系のアップレギュレーションを生じる。対抗適応は、例えば、受容体末端における、かつ/または脳下垂体による、エンドルフィンの生合成または放出の増大、受容体の数および/または受容体上のエンドルフィン結合部位の数の増加、ミューおよび/またはデルタ受容体アゴニストおよび/またはエンドルフィンによる結合に対する前記受容体の感受性の増大、またはそれらの組み合わせであり得る。本発明のこの実施形態による方法は、特異的なミュー受容体アンタゴニストまたは特異的なデルタ受容体アンタゴニストを使用して実施されてもよい。前記方法は、例えば、クロシンナモクスメシレートclocinnamoxmesylate、CTAP、CTOP、エトニタゼニルイソチオシアネートetonitazenylisothiocyanate、β-フナルトレキサミン塩酸塩βfunaltrexaminehydrochloride、ナロキサナジン二塩酸塩naloxonazinedihydrochloride、シプロジムCyprodime、並びにそれらの医薬として許容され得る塩、類似体および誘導体のような特異的なミュー受容体アンタゴニストを使用して実施されてもよい。前記方法はまた、ナルトリンドール、N-ベンジルナルトリンドール塩酸塩NbenzylnaltrindoleHCl、BNTXマレイン酸塩BNTXmaleate、BNTX、ICI-154,129、ICI-174,864N,N-ジアリル-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu-OH、前記式中、Aibはαアミノイソ酪酸である、ナルトリベンメシレートnaltribenmesylate、SDM25NHCl、7-ベンジリデンナルトレキソン7benzylidenenaltrexone、並びにそれらの医薬として許容され得る塩、類似体および誘導体のような特異的なデルタ受容体アンタゴニストを使用して実施されてもよい。当業者は、さらに本発明のこの実施形態による方法において、ナロキソンおよびナルトレキソンのような非特異的なミューおよび/またはオピエートアンタゴニストを使用してもよい。非特異的オピエートアンタゴニストの非限定的な代表例としては、ナロルフィン、ナルブフィン、レバロルフィンlevallorphin、チクラゾシン、ジプレノルフィンが挙げられる。本発明の方法において使用可能な他のミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、米国特許第5,922,887号、同第4,518,711号、同第5,332,818号、同第6,790,854号、同第6,770,654号、同第6,696,457号、同第6,552,036号、同第6,514,975号、同第6,436,959号、同第6,306,876号、同第6,271,239号、同第6,262,104号、同第5,552,404号、同第5,574,159号、同第5,658,908号、同第5,681,830号、同第5,464,841号、同第5,631,263号、同第5,602.099号、同第5,411,965号、同第5,352,680号、同第5,332,818号、同第4,910,152号、同第4,816,586号、同第4,518,711号、同第5,872,097号、同第5,821,219号、同第5,326,751号、同第4,421,744号、同第4,464,358号、同第4,474,767号、同第4,476,117号、同第4,468,383号、同第6,825,205号、同第6,455,536号、同第6,740,659号、同第6,713,488号、同第6,838,580号、同第6,337,319号、同第5,965,701号、同第6,303,578号、および同第4,684,620号に記載されたものを含む。上記各特許文献は参照によりその全容を本願に援用される。本発明のある望ましい実施形態において、ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェンまたはナルブフィン、あるいはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは誘導体である。ナルトレキソンは望ましいミューおよび/またはデルタ受容体アンタゴニストであるが、その長い化合物半減期48~72時間により、すべての状況において使用可能ではない可能性がある。ナルトレキソン自体は9~10時間の半減期を有するが、その活性代謝物例えば、6-ベータ-ナルトレキソール6betanaltrexolおよび2-ヒドロキシ-3-メトキシナルトレキソール2hydroxy3methoxynaltrexolははるかに長い半減期を有する。ナロキソンは、本発明の本実施形態において使用するのに特に望ましいミューおよび/またはデルタ受容体アンタゴニストである。ナロキソンは、約1時間の化合物の半減期を有するが、経口で投与することはできない。ナロキソンは、望ましくは、時限放出性の製剤形態を用いて、静脈内に、または経皮パッチによって、投与することができる。適当な経皮パッチは米国特許4,573,995に記載されている。この特許文献は参照によりその全容を本願に援用される。ミュー/またはデルタオピエート受容体の初期投与量は、望ましくは、対抗適応効果を誘発するためには十分に高いが、患者に耐え難い直接効果をもたらすほどには高くない。例えば、ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの初期投与量は、ナロキソンでは約2mg/投与~約200mg/投与に相当し得る。本発明のある望ましい実施形態においては、ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの初期投与量は、ナロキソンでは約10mg/投与~約100mg/投与に相当し得る。ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストとしてナロキソンを使用する場合、初期投与量は5~500mg/投与であり得る。望ましくは、前記初期投与量は10~50mg/投与である。本発明のある実施形態において、ナロキソンの各投与量は10mg/投与を超える、10.5mg/投与を超える、11mg/投与を超える、または15mg/投与を超える。望ましくは、ナロキソンの初期量は、少なくとも約30mg/投与8時間にわたるであり、これはこの量がオピエート受容体の完全な遮断を生じるためである。望ましくは、ナロキソンの最大投与量は3000mg/投与以下である。ナロキソンに対する1日の投与計画の一例において、ナロキソンの初期投与量は、30mg/8時間投与である。2週後に、投与量は2倍にされる。さらに2週間後には、投与量は120~160mg/投与に増加される。さらに1月後には、投与量は300mg/投与に増加され、その後、さらに2か月後には500~600mg/投与まで増加される。さらに2か月後には、投与量は1000mg/投与に増加され、その後、さらに2か月後には1500~2000mg/投与まで増加される。これに代わって、対抗適応をより速やかに高めるために、はるかに大量の初期量例えば、100~500mg/投与を用いることもできる。付加的な対抗適応効果を実現するために、ナロキソンと共に、低投与量例えば、10~25mg/投与のナルトレキソンを使用することができる。ナルトレキソンに対する投与計画の一例において、10~25mgの初期投与量のナルトレキソンを毎日投与する。これに代わって、より大投与量例えば25~200mg/投与を、週に1回、2回または3回投与する。より大投与量のナルトレキソンによって、第1期間は比較的長くなり、時には患者が覚醒している時間と重なることもある。ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストは、経口投与、経皮投与、髄腔内投与、脊髄くも膜下腔内投与、吸入投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、または経粘膜投与されてもよく、あるいは浸透ポンプ、マイクロカプセル、インプラントもしくは懸濁液によって投与されてもよい。本発明のある実施形態例えば、ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストが比較的短い化合物半減期を有する場合において、十分な長さの投与半減期を提供するために、時限放出性または徐放性の製剤形態を用いて、または経皮的に例えば、パッチを使用して、前記受容体アンタゴニストを投与することが望ましい場合がある。ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストが経皮的に投与されるか、あるいは時限放出性または徐放性の製剤形態を用いて投与される場合、それらの受容体アンタゴニストは、望ましくは、2~12時間、2~6時間、または6~12時間の継続期間にわたって放出される。リガンドの高いインビボ濃度を短時間で提供するために、急速に吸収される負荷投与を用いて、ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストを投与することが望ましいこともある。リガンドの高いインビボ濃度を速やかに提供するため、並びに望ましい長い投与半減期を提供するために、急速に吸収される負荷投与と、経皮投与または除放性もしくは持続放出性製剤との双方を用いることが望ましい場合もある。ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルブフィン用の経皮パッチは、米国特許第4,573,995号に示されており、この特許文献は参照によりその全容を本願に援用される。本発明のある実施形態において、特異的なミューおよび/またはデルタ受容体アンタゴニストおよび非特異的なミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの双方を投与することが望ましいことがある。二種類のアンタゴニストは、ほぼ同時に投与されてもよいし、連続して投与されてもよい。非特異的なアンタゴニストは一般に、特異的なミューまたはデルタオピエートアンタゴニストがもたらすより大きな対抗適応効果を提供するので、本方法の初期段階において非特異的なアンタゴニストを投与することが望ましい。身体は1回目の投与の約8日後に抗オピエートに対する耐性を発現するので、ミューおよび/またはデルタオピエート受容体アンタゴニストの投与量を経時的に増加させることが望ましいことがある。例えば、1~2週間の期間で、投与量を増加させることが望ましい場合がある。望ましくは、エンドルフィン受容体アゴニストは、各投与に関連する第1期間には投与されない。しかしながら、本発明のある実施形態において、エンドルフィン受容体アゴニストは第2期間のうちの1つ以上において投与される。エンドルフィンアゴニストの適切だが非限定的な例としては、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、フェンタニルおよびオキシコドンのようなオピエートが挙げられる。モルヒネは、静脈内投与では1-20-50mgの投与量で投与されてもよいし、あるいは経皮投与、静脈内投与、皮下投与SQ、筋肉内投与IM、またはポンプのような任意の適切な手段による連続放出では1~50mg/時間の投与量で投与されてもよい。フェンタニルは、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与またはポンプのような任意の適切な手段による8時間にわたる徐放投与では0.1~0.5mgの投与量で投与され得る。コデインは、4~6時間あたり10~100mgの経口投与量で投与され得る。ヒドロコドンは、4~6時間あたり5~25mgの経口投与量で投与され得る。オキシコドンは、4時間あたり5~100mgの経口投与量で、4~8時間にわたる徐放性の経皮投与、筋肉内投与または皮下投与のような任意の適切な手段によって投与され得る。H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OHまたはH-Tyr-Gly-Gly-PheLeu-OHのアミノ酸配列、または薬理学的に容認された担体を有するこれらのアミノ酸配列の任意の活性類似体を有するエンケファリン。エンケファリンは、連続放出経皮投与、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与ip、筋肉内投与、輸液ポンプでは1.0μg/時間の投与量で投与され得る。ベータエンドルフィン31アミノ酸ペプチドまたは任意の全ての活性類似体、例えば、薬理学的に許容された担体を有する、ベータ-エンドルフィン-1-26、[D-Ala2]β‐エンドルフィン、または[Leu5]β‐エンドルフィン。ベータエンドルフィンは、連続放出例えば、経皮的、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、輸液ポンプでは、1.0μg/hrの投与量で投与され得る。1~25μg/kgの投与量で投与され得るカーフェンタニルCarfentanilのようなミュー選択的アゴニスト;[D-Ala2,NMe-Phe4,Gly-ol5]エンケファリンおよび薬理学的に容認された担体を有する任意の活性類似体。エンケファリンは、連続放出例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、ポンプ、あるいは経皮投与では1.0μg/hrの示唆投与量で投与され得る。DPDPE[D-Pen2,D-Pen5]エンケファリン、SB-235863、およびSNC80のようなデルタ選択的アゴニスト。DPDPEは、連続放出例えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、ポンプ、あるいは経皮投与では1.0~5.0μg/hrの示唆投与量で投与され得る。SB-235863[8R-4bS,8aα,8aβ,12bβ]7,10-ジメチル-1-メトキシ-11-2-メチルプロピルオキシカルボニル5,6,7,8,12,12b-ヘキサヒドロ-9H-4,8-メタノベンゾフロ[3,2-e]ピロロ[2,3-g]イソキノリン塩酸塩は、70mg/kgの経口投与量で投与され得る。パオラペトリロPaolaPetrilloら、JPharmacologyandExperimentalTherapeutics、2003年10月9日創刊;DOI101124jpet103055590を参照されたい。SNC80は、数時間にわたる徐放投与では経皮投与、腹腔内投与、皮下投与、ポンプ等50~75mg/kgの投与量で投与され得る。イージェイビルスキーら、PharmacologyandExperimentalTherapeutics、第273巻、第1号Issue1、pp359366、04011995を参照されたい。内因性エンドルフィン系およびそのミューおよび/またはデルタオピエート受容体は、様々の望ましくない精神状態および神経学的状態に否定的に関係している。そのような状態の例には、疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、欲求異常、薬物濫用障害、意欲または能力の不足、免疫系関連状態、治療が必要な創傷、将来的に例えば将来の手術、または将来の身体運動により起こることが予想される疼痛、慢性疼痛症候群、急性疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛、慢性頭痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、炎症性疼痛、慢性的な癌性疼痛、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な憂うつな気分、躁うつ病、気分変調性障害、全般性気分障害、無快感症、非器質性性機能不全、過食、肥満、拒食症、過食症、全般性不安状態、パニック障害、トゥーレット症状群、ヒステリ睡眠障害、呼吸関連睡眠障害、学習または記憶障害による意欲喪失、麻酔剤、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナのような薬物濫用、所期の精神的または身体的活動例えば体育、運動競技、学習または試験に対する意欲の不足、感染症、AIDSまたは癌のような免疫に関連する状態、また治療が必要な創傷が含まれる。内因性エンドルフィン系のアップレギュレーションは、望ましくは、望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす。エンドルフィンは疼痛を媒介するオピエート受容体に結合することができ、痛みを誘発する物質であるSPの合成を低減することができるので、内因性エンドルフィン系は疼痛に関与している。内因性エンドルフィン系はまた、ストレス米国特許第5,922,361号および同第5,175,144号、創傷の治癒ヴィノグラドフヴィエイVinogradovVA、スペバクエスイーら、Biおよび米国特許第5,395,398号、薬物濫用、摂食障害Fullfulfilledthescienceofeatingtoyoursoulssatisfaction、ナンアリソンNanAllison、キャロルベックCarolBeck著、出版社:ナッシュビル、テネシー:ABブックス、著作権1998年、ISBN0965911799、欲求異常テジェドール-リアルTejedorRealら、EurJPharmacol、1998年7月31日、3541:1-7、免疫反応ウィブラン、FedProc、1985年1月、441パート1:92-4、および米国特許第5,817,628号、および癌ザゴン、ISら、CancerLett、1997年、112:167-175;米国特許第6,737,397号;同第6,136,780号;および同第4,801,614号にも関与している。内因性エンドルフィン系はまた気分にも関与する。多幸感はオピオイドの最も認識し得る情緒的な効果であり、高い幸福感および気楽な気分を与える。多幸感は内因性エンドルフィンによって修飾される。エンドルフィンは、摂食、運動、試合に勝つ、ロマンチックな出会いのような楽しい経験によって放出される。エンドルフィン放出は、報酬として幸福感を生じるものと考えられる。そのような報酬は、個体を栄養上および生殖上の要件を満たすように促すためにやる気を起こさせる機構として作用する。気分に関する内因性エンドルフィン系の別の機能は、特にストレス応答について、不安を軽減することである。ラングエイチ.ピー.RangHP1995年の媒介物質としてのペプチドPeptidesasMediatorsラングエイチ.ピー.RangHPおよびエム.エム.デールMMDale、Pharmacology、チャーチルリヴィングストンChurchillLivingstone、ニューヨーク州では、情緒的ストレス時にエンドルフィンが放出され、不安が軽減されるように多幸感を誘発するように作用することがしめされている。内因性エンドルフィンおよび合成オピエートの双方は多幸感を誘発し得る。その違いは、内因性エンドルフィンはそれらのシナプスおよび受容体部位において急速に分解されるので、その効果が短期的であるということである。効果が短期的であることにより、耐性または依存性の発現は見られない。麻酔剤のような合成オピエートは、はるかに長い反応性時間を有する。したがって、合成オピエートは、依存性の発現に関連している。強い鎮痛効果と、依存性を発現する可能性が殆どまたは全くないこととの双方を兼ね備える合成オピエートは開発されていない。内因性エンドルフィンは、オピエートが行うのと同様の多幸感を誘発する能力を有するので、爽快な気分を誘発するために内因性のエンドルフィンを使用することは有利である。しかしながら、合成エンドルフィンの比較的大量かつ長期間にわたる投与量の投与は、耐性および依存性の発現を伴う場合があるので、合成エンドルフィンは望ましい長期治療用の薬剤ではない。ミューおよびデルタオピエート受容体の双方は、気分とある程度関わっている。これらの受容体がエンドルフィン/オピエート化合物によって結合される場合、ミュー受容体は主として疼痛知覚を媒介するだけでなく、多幸感を誘発する。疼痛調節におけるデルタ受容体の役割は明らかではないが、デルタ受容体は、多幸感により密接に関連しているものと思われる。デルタ受容体アゴニストは、ラットの強制水泳アッセイにおいて抗うつ性活性を示す。更に、動物研究からの証拠は、δ-オピオイド受容体が欲求活動に関与していることを示している。それらの選択的な関与はエンケファリン制御挙動enkephalincontrolledbehaviorによるものである。ブルームBroomらJpnJPharmacol、2002年9月;901:1-6は、デルタオピエート受容体がうつ病に重要な役割を果たすことを示している。リガンドとしてミューおよび/またはデルタ受容体アンタゴニストを使用する本発明の方法は、患者における望ましくない精神状態または神経学的状態に対処するために使用され得る。例えば、本発明の本実施形態の方法は、上記に列挙した状態のうちのいずれに対処するために使用され得る。本発明の本実施形態による方法はまた、癌に対する補助的な治療法として使用されてもよい。ミューおよび/またはデルタ受容体アンタゴニストを使用する本発明の方法は、将来的に起こることが予想される疼痛に対処するために使用されてもよい。例えば、患者が、例えば1か月以内に待機手術を予定されている場合、ミューおよび/またはデルタオピエート受容体を使用して、手術前までの期間において夜間に高投与量を用いて、本発明の方法を実施することができる。手術の後、患者は、アップレギュレートされた内因性エンドルフィン系により、疼痛に対する反応が改善されているであろう。さらに、患者は、ミューおよび/またはデルタオピエート受容体の感受性が増強されていることにより、手術後に、全体としてより少ない投与量の麻酔性鎮痛剤を必要とするだろう。本方法は、受容体対抗の直接効果により術後痛が増大しないように、手術直後に中断されることが最善であると思われる。一旦、疼痛がおさまったならば、対抗適応反応を維持するために、数日以内に本方法を再開してもよい。本発明による手術前療法の例において、49歳の男性が6週間以内に膝の再建手術を予定されている。前記男性は、上記に説明したように6~8時間にわたって急速に吸収されるように製剤されたナロキソンパッチ、200mgを毎晩貼付することから開始される。これが誘発する不安を和らげるために、前記男性は、ナロキソンパッチに加えて、抗不安薬としてジアゼパム1-5mgを夜間に投与される。この投与の2週間後、ナロキソンは毎晩400mgに増加される。必要により、抗不安薬が使用される。さらに2週間後、ナロキソンは毎晩60~800mgに増加される。外科手術の夜、および手術直後の期間の数晩については、ナロキソンは投与されない。患者は、モルヒネおよびコデインのような標準的な手術後鎮痛剤のみを与えられる。これらの薬剤の投与量は、この患者のエンドルフィン系のアップレギュレーションにより、この種の手術を受ける平均的人物と比較して、著しく低減される。別法において、ナロキソン治療の最初の2週間後、同じ患者に、疼痛を修飾するミュー受容体のアップレギュレーションを増強するために、増量した投与量のナロキソンと共に、特異的なミュー受容体アンタゴニストを与える。本発明の方法は、うつ病および関連する状態の治療において患者の気分を向上するために、ミューおよび/またはデルタアンタゴニストと共に使用されてもよい。最初は、対抗適応反応を誘発するために、非特異的なオピエート受容体アンタゴニスト例えばナロキソンが投与され得る。その後、治療において、デルタオピエート受容体は気分に大きく関係しているので、特異的なデルタオピエート受容体アンタゴニストを投与することが望ましいことがある。もちろん、特に慢性的疼痛が憂うつな気分に関連している場合には、ミューオピエート受容体アンタゴニストを使用することもできる。既にうつ状態の患者を治療する場合には、当業者は、アンタゴニスト-受容体結合によるあらゆる気分の急激な悪化による有害な作用に対して患者を注意深く監視するであろう。本発明の方法を使用してうつ状態の患者を治療する方法の例において、臨床的うつ病の診断を有する35歳の男性は、従来の抗うつ性薬剤に対して反応が乏しく、副作用を有していた。前記男性は、自殺傾向を含む抑うつ状態の一時的な悪化の可能性について特に診察される。潜在的に自殺する危険性が高い患者に対する治療の開始においては、病院または適切な精神病院の入院による治療が検討される。これが行われた後、患者は、非特異的なオピエートアンタゴニストナロキソンを用いて対抗適応療法プロトコルを開始される。経粘膜のナロキソン製剤が、20mgの負荷投与量を用いて、就寝前に始められる。同時に、6時間にわたって吸収されるように製剤された30mgの経皮投与量が適用される。この8時間当たり50mgの投与量が2週間与えられる。2週間で、経粘膜投与量は50mgに増加される。6時間の経皮投与量は50mgであり、合計100mgとなる。この投与量は1か月間にわたって与えられる。治療開始後の6週間においては、負荷投与量は、経粘膜投与量で100mgであり、6時間の経皮投与量は100mgである。さらに4~6週間後には、負荷投与に250mg、および6時間投与に250mgまでに増加され、合計で500mgにされる。さらに2か月までの後、この投与量は負荷投与に500mgおよび後続の6時間投与に500mgまで増加される。さらに1か月後、2か月後、または3か月後、この投与量は、負荷投与に1000mgおよび6時間経皮投与に1000mgまで増加される。最大投与量を、この2000mgの総投与量に長期間にわたって維持することができる。または、その翌年以降に、2,500mg、または3,000mgまたは4,000mgまで増量し続けることもできる。一たび、良好な臨床反応が得られるか、副作用があまりにも大きくなったならば、あるいは血液検査で肝機能酵素の上昇が見られた場合には、最大投与量は安定状態に達する。その後、維持療法のために、その最大許容投与量が長期間にわたって投与される。治療が中止される場合、患者は、気分障害の再発のあらゆる兆候について注意深く監視される。上述の患者に対する選択肢として、治療の最初の6週間後から3ヶ月までに、ナロキソンに、デルタオピエート受容体アンタゴニストを加えることがある。ナロキソンの投与量は増加され続けてもよし、あるいは、デルタアンタゴニストと組み合わされた場合には、ナロキソンの投与量はより早期に安定することもある。上記に議論された薬剤のナルトリンドール、ナトリベンnatribenまたは上述した薬剤の一つのような非ペプチドデルタオピエート受容体アンタゴニストを使用することができる。ICI-154,129またはICI-174,864ペプチドのようなペプチドデルタアンタゴニストを使用することもできる。ナルトリンドールに対する開始投与量は、ナロキソンに対するそれよりも大きい。ナルトリンドールに対する開始投与量は、10mg/kg/投与もの高さになり得る。ナルトリンドールは経皮的化合物として投与されてもよいし、または他の有効な製剤形態も使用して投与されてもよい。主な問題は、初期量が大きすぎる場合、自殺の危険性があり得る深刻なうつ病の人々に対する投薬である。本発明の望ましい実施形態において、臨床的うつ病を有する患者は、自殺の危険性であるので、そのような患者については、治療を行わないか、あるいは、その患者をより監視するために、入院病院または適切な施設で治療するかのいずれかとすべきである。これらの患者は、治療の初めにおいては比較的より低投与量で投薬され、投与量の増加はより遅い速度で行われる。したがって、うつ状態の患者のためには、わずか10mgのナロキソンの負荷量と、その後6時間にわたって吸収される10mgまたは20mgとの合計30mgの開始投与量で治療を開始する必要がある。同様に、2週間後の投与量の増加は、上記の例に対してよりもより緩やかである。2週間で、20mgの初期投与量と、その後の6時間にわたる20~40mgとを投与するであろう。この段階的な増加は最大の臨床反応を得るために必要であるのと同じ月数にわたって継続される。ダイノルフィン系本発明の別の実施形態によれば、神経伝達物質系は、神経伝達物質としてダイノルフィンを含むダイノルフィン系である。ダイノルフィンはカッパ受容体に選択的に結合するエンドルフィン化合物の類である。ダイノルフィンは、一般にエンドルフィンとは反対の効果を有する。すなわち、ダイノルフィンのカッパ受容体への結合は、気分の悪化に関連している。神経伝達物質系がダイノルフィン系である場合、一種の受容体はカッパ受容体である。カッパ受容体は望ましくない精神状態および神経学的状態に肯定的に関係している。カッパ受容体は、刺激されると、主として不快な気分に関連する。リガンドはカッパ受容体アゴニストであり、対抗適応は、ダイノルフィン系のダウンレギュレーションを引き起こす。対抗適応は、例えば、受容体末端における、かつ/または脳下垂体によるダイノルフィンの生合成または放出の減少、受容体の数および/または受容体上のダイノルフィン結合部位の数の減少、ミューおよび/またはデルタ受容体アゴニストおよび/またはダイノルフィンによる結合に対する前記受容体の感受性の低下、またはそれらの組み合わせであり得る。対抗適応はまた、うつ病に否定的に関係しているD2ドーパミン受容体をアップレギュレートし得る。本発明において、様々なカッパ受容体アゴニストが使用され得る。例えば、カッパ受容体アゴニストは、ダイノルフィンダイノルフィン[A1-17],H-TYR-GLY-GLY-PHE-LEU-ARG-ARG-ILE8-ARG-PRO-LYS-LEU-LYS-TRP-ASP-ASN-GLN-OH]並びにそのすべての活性ペプチドフラグメントおよび類似体、またはそれらの医薬として許容され得る塩もしくは担体のようなペプチドをベースとするアゴニストであってもよい。例えば、カッパ受容体アゴニストは、ダイノルフィンA1-8の活性C末端フラグメント、またはその医薬として許容された塩もしくは担体であり得る。カッパ受容体アゴニストはさらに非ペプチド性であってもよい。例えば、カッパ受容体アゴニストは、ノンベンゾモルファンnonbenzomorphan;エナドリン;PD117302;CAM569;PD123497;GR89,696;U69,593;TRK-820;トランス-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-[1-1-ピロリジニルシクロヘキシル]ベンゼン-アセトアミド;アシマドリンEMD-61753;ベンゼンアセトアミド;チオモルホリン;ピペリジン;ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド;トランス-/--PD-117302;4-ベンゾフランアセトアミドPD-129190;2,6-メタノ-3-ベンザゾシン-8-オールMR-1268;モルヒナン-3-オールKT-90;GR-45809;1-ピペラジンカルボン酸GR-89696;GR-103545;ピペルザイン;GR-94839;キソルファンル;ベンゼンアセトアミドRU-49679;フェドトジン;ベンゼンアセトアミドDup-747;HN-11608;アパドリンRP-60180;メシル酸スピラドリンspiradolinemesylate;ベンゼンアセトアミドトランス-U-50488メタン硫酸塩;3FLB;FE200665;FE200666;MPCB-GRRIまたはMPCB-RRIの類似体;ブレマゾシンおよびエチルケトシクラゾシンのようなベンゾモルファンカッパオピオイド;またはそれらの医薬として許容された塩もしくは担体であり得る。カッパ受容体アゴニストは、U50,488トランス-3,4-ジクロロ-N-[2-1-ピロリジニルシクロヘキシル]ベンズアセトアミドbenzeacetamideおよびスピラドリンU62,066Eであり得る。エナドリンおよびPDl17302{エナドリン[5R-5α,7α,8β-N-メチル-N-[7-1-ピロリジニル-1-オキスピロoxzspiro[4,5]デカ-8-イル]-4-ベンゾフランアセトアミド一塩酸塩]、PDl17302[±-トランス-N-メチル-N-[2-1-ピロリジニル-シクロヘキシル]ベンゾ[b]チオフェン-4-アセトアミド一塩酸塩]およびそれらの、各-異性体CAM569およびPD123497パーキーデービスリサーチユニット、ケンブリッジ、英国}は、高選択性のアリールアセトアミドカッパオピオイドである。GR89,6964-[3,4-ジクロロフェニルアセチル]-3-1-ピロリジニルメチル-1-ピペラジンカルボン酸メチルエステルフマレートは、U50,488Hの構造から開発された典型的なアリールアセトアミドである。それはK1アゴニストとして高い効果を有している。U69,593[5α,7α,8β--N-メチル-N-7-1-ピロリジニル―1-オキサスピロ4,5デカ-8-イルベンゼンアセトアミド]もまたK1選択性を有するカッパアゴニストである。TRK-820--17-シクロプロピルメチル-3,14b-ジヒドロキシ-4,5a-エポキシ-6b-[N-メチル-トランス-3-3-フリルアクリルアミド]モルヒナン塩酸塩東レ株式会社、日本は、K1受容体アゴニストによって生じるものとは異なる薬理学的性質を有する有力なカッパアゴニストである。チフィウアドムはベンゾジアゼピンカッパアゴニストサンドインコーポレイテッドSandozInc、ニュージャージー州プリンストンである。米国特許第US4,758,562号もまた、カッパアゴニスト:トランス-3,4-ジクロロ-N-メチルN-[1-1-ピロリジニルシクロヘキシル]ベンゼンアセトアミドについて記載している。カッパ受容体アゴニストは、米国特許第5,051,428号、同第5,965,701号、同第6,146,835号、同第6,191,126号、同第6,624,313号、同第6,174,891号、同第6,316,461号、同第6,440,987号、同第4,758,562号、同第6,583,151号にも記載されている。これらの各特許文献は参照により本願に援用される。カッパ受容体アゴニストの初期投与量は、望ましくは、対抗適応効果を誘発するのには十分に高いが、患者に耐え難い直接効果を引き起こすほどには高くない。例えば、カッパ受容体アゴニストの初期投与量は、ダイノルフィンでは0.0005~0.05mg/kg/投与、エナドリンでは5~700mg/投与、FE20665では1~500μg/投与、0.5~100μg/投与、U69,593では0.01~1mg/kg/投与、TRK820では0.05~5mg/kg/投与、U50488では0.01~1mg/kg/投与、またはPD117302では0.01~1mg/kg/投与に相当し得る。望ましくは、カッパ受容体アゴニストの初期投与量は、ダイノルフィンでは0.005~0.02mg/kg/投与、エナドリンでは100~500mg/投与、FE20665では3~100μg/投与、FE20666では1~80μg/投与;U69,593では0.1~0.7mg/kg/投与、TRK820では0.5~3mg/kg/投与、U50488では0.5~7mg/kg/投与、またはPD117302では0.1~0.7mg/kg/投与に相当し得る。本発明の別の実施形態において、カッパ受容体アゴニストはサルビノリンAである。サルビノリンAは、近年、カッパアゴニスト活性を有することが見出だされた非常に強力な幻覚剤であるネオクレロダンジテルペンneoclerodanediterpene化合物である。サルビノリンAは、唯一既知の無窒素のカッパアゴニスト化合物にあたる。サルビノリンAは、シソ科の稀少種である植物のサルビアディヴィノルムSdivinorum神聖なるセージDivinerssageの主な活性成分である。サルビアディヴィノルムは、メキシコ、オアハカ州原住のマザテック族によって伝統的な宗教儀式において数世紀にわたって使用されてきている。サルビノリンAの初期量は、望ましくは、5~50μg/投与であり、最高投与量は、望ましくは5000μg/投与である。サルビノリンASalvorninAは、経粘膜投与されてもよいし、望ましくは2~6時間にわたる徐放性製剤として投与されてもよい。本発明のある実施形態において、ペプチド性カッパ受容体アゴニストおよび非ペプチド性カッパ受容体アゴニストの双方を投与することが望ましいことがある。それら2種類のアゴニストは、ほぼ同時に投与されてもよいし、または連続して投与されてもよい。他のペプチド性リガンドに関して上記で説明したように、ペプチド性カッパ受容体アゴニストは例えば、静脈内投与、経皮投与または経粘膜投与され得る。ナロキソンに関して上記に説明したように、経皮投与広範なリガンド-受容体結合を提供するためと共に、経粘膜投与高レベルのリガンド受容体結合を迅速に行うためを用いることが望ましい場合がある。身体は1回目の投与の約8日後に抗オピエートに対する耐性を発現するので、カッパ受容体アゴニストの投与量を経時的に増加させることが望ましいことがある。例えば、1週間~2週間の期間で投与量を増加させることが望ましいこともある。サルビノルムASalvinorumAを使用する本発明の方法の例において、潜在的な副作用を低減するために、サルビノルムAの初期量は低量である。開始投与量は、5μg~50μgである。2~4週間後、投与量は特定のパーセンテージによって増加される。増加量は、5~10程度であってもよいし、50~100以上であってもよい。一般に、初期量の二倍が推奨される。したがって、2~4週後に、患者は、20~100μgのサルビノルムAを投与される。この投与量の増加は2週、4週、6週または8週ごとに継続される。さらに、投与量を四半期、半年、または1年の基準で増加し続けてもよい。200μgの投与量は、不快な効果の増大を生じることがある。これは急性投与によって生じる。投与量を慢性的に徐々に増加させることにより、副作用は徐々に抑えられるだろう。投与量を慢性的に徐々に増加させる場合、サルビノルムAの最高投与量は1000μg~5000μg以上である。ダイノルフィン類似体を使用する本発明の方法の例において、肛門坐剤経粘膜製剤が使用される。初期量は、対抗適応反応を誘発するためには十分に高いが、アゴニスト-受容体結合の不快な効果を最小限にするために十分に低い。2部構成の坐薬が存在する。外層は急速に溶解され、カッパ受容体アゴニスト化合物の初期の迅速な吸収を可能にする。第2の層は、徐々に吸収される付加的なカッパ受容体アゴニストをゆっくりと放出するために徐々に分解される。これは、ペプチドカッパ受容体アゴニスト化合物の連続的かつ徐放性の吸収をもたらす。対抗適応反応が誘発される時間である6~8時間の間、カッパ受容体結合が存在するように、6~8時間にわたって緩やかな吸収が続くことを目指している。この肛門坐剤は毎日夜投与される。2~4週間後に、投与量は2倍にされる。その後、この投与量はさらに2-4-6-8週間にわたって与えられる。副作用の発現がさらなる増加を妨げるまで、投与量は断続的に増加される。投与量が増加されるにつれて、投与量を増加する時間間隔は延長され、その結果、投与量を増加するまでに数か月が経過し得る。加えて、一旦、高投与量が使用されると、初期のように投与量を倍増するのではなく、5~10程度の増加がなされるように、増加量はそれほど劇的ではない。エナドリンは非ペプチド性カッパ受容体アゴニストである。エナドリンは、1~10mg/kgの経口投与として摂取された場合、薬剤活性を有する。エナドリンを使用する本発明の方法の例においては、100~200mgの初期量が、患者の就寝直前に毎日投与される。2~4週間後、投与量は200~500mgまで増加される。さらに2~4週間後に、投与量は500~1000mgに増加される。さらに2週間、4週間、または8週間以上後に、投与量は1500~2000mgに増加される。副作用が抑制できなくならない限り、投与量は増加される。望ましくは、カッパ受容体アンタゴニストは各投与に関連する第1期間には投与されない。しかしながら、本発明のある実施形態において、カッパ受容体アンタゴニストは第2期間のうちの1つ以上に投与される。代表的なカッパ受容体アンタゴニストは、米国特許第5,025,018号、同第5,922,887号、および同第6,284,769号に記載された化合物を含む。米国特許第5,025,018号に記載された化合物については、適切な投与量として、1日当たり0.1~10mg/投与が挙げられ、米国特許第6,284,769号については、適切な投与量として、0.1~500mg/投与が挙げられる。ダイノルフィン神経伝達物質系およびそのカッパ受容体は、様々な望ましくない精神状態および神経学的状態に肯定的に関係している。そのような状態の例には、疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、欲求異常、薬物濫用障害、意欲または能力の不足、将来的に起こることが予想される疼痛例えば将来の手術または将来の身体運動による、慢性疼痛症候群、急性の疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛、慢性頭痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、炎症性疼痛、慢性の癌性疼痛、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な憂うつな気分、躁うつ病、気分変調性障害、全身化性気分障害、無快感症、非器質性性機能不全、過食、肥満、拒食症、過食症、全身化性不安状態、パニック障害、トゥーレット症状群、ヒステリ睡眠障害、呼吸関連睡眠障害、学習または記憶の問題による意欲喪失、麻酔剤、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナなどの薬物濫用、および体育、運動競技、学習または試験のような所期の精神的または身体活動に対する意欲の不足が含まれる。ダイノルフィン系のダウンレギュレーションは、望ましくは、望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす。セロトニン系本発明の別の実施形態によれば、神経伝達物質系は、神経伝達物質としてセロトニンを含むセロトニン系である。セロトニンはモノアミン神経伝達物質である。セロトニンレベルが低いことは、うつ病に関連している。対抗適応は、セロトニン系のアップレギュレーションを引き起こす。多数のセロトニン受容体少なくとも14が同定されている。最大濃度のセロトニン90は、胃腸管に位置する。身体のセロトニンの残りのほとんどは、血小板および中枢神経系CNS中に見られる。セロトニンの影響は、心血管系、呼吸器および腸において気が付かれる。血管収縮はセロトニンに対する代表的な反応である。セロトニンの機能は、特異的な受容体とのその相互作用について発揮される。いくつかのセロトニン受容体はクローニングされており、5HT1、5HT2、5HT3、5HT4、5HT5、5HT6および5HT7として同定されている。5HT1グループ内には、5HT1A、5HT1B、5HT1D、5HT1Eおよび5HT1Fのサブタイプがある。3つの5HT2のサブタイプ、すなわち5HT2A、5HT2Bおよび5HT2C、並びに2つの5HT5のサブタイプ、すなわち5HT5Aおよび5HT5Bがある。ほとんどのこれらの受容体は、アデニル酸シクラーゼまたはホスホリパーゼCgのいずれかの活性に影響するGタンパク質に結合される。5HT3類の受容体はイオンチャネルである。いくつかのセロトニン受容体は、シナプス前性あり、他のものはシナプス後性である。5HT2A受容体は、血小板の凝集および平滑筋の収縮を媒介する。この遺伝子を欠損したマウスは食物摂取の増大によって肥満になり、さらに、致命的な発作を起こすことがあるので、5HT2C受容体は食物摂取を制御しているものと思われる。5HT3受容体は胃腸管の中にあり、嘔吐と関係している。また、胃腸管の中にあるものとしては、分泌および蠕動に作用する5HT4受容もある。5HT6受容体および5HT7受容体は、脳の大脳辺縁系の全体にわたって分布しており、5HT6受容体は抗うつ剤に対して高い親和性を有する。気分およびうつ病に関連している最も一般的なセロトニン受容体は、1番目および2番目のセロトニン受容体であり、とりわけ特に5HT1A受容体である。セロトニンニューロンが刺激されて興奮すると、セロトニンがシナプスへ放出される。一部のセロトニン分子はシナプスを横断して、シナプス後受容体と結合し、その後、シナプス後セロトニンニューロンの興奮を引き起こす。セロトニンがシナプス後セロトニンニューロンへ結合することにより、そのニューロンを活性化させる。そのような活性化は、一般によい気分に関連する一連の神経事象を生じる。セロトニンがシナプス間隙へ放出されると、実際には、セロトニンの一部のみがシナプス後受容体に結合する。大多数のセロトニン分子は、再取込み機構によってシナプスから除去される。このセロトニンのうちの一部は、セロトニンおよびノルエピネフリンの双方を分解する酵素であるモノアミンオキシダーゼによって分解される。セロトニン分子の第3の標的は、シナプス前自己受容体である。シナプス前自己受容体は抑制性受容体である。シナプス前自己受容体は、神経伝達物質放出に対する制御機構として機能するフィードバック阻害ループにおいて作用する。フィードバック阻害ループは、身体がニューロンの活性化を制御する一般的な方法である。シナプス前自己受容体は、セロトニンまたはアゴニストによって結合されると、シナプス内へのセロトニンのさらなる放出を抑制する。シナプス前自己受容体は、5HT1Aおよび5HT1Bシナプス前自己受容体と称される。5HT1A自己受容体は、セロトニンの持続放出tonicreleaseを抑制する。5HT1B自己受容体はセロトニンの誘発放出および合成を抑制するものと思われる。神経伝達物質系がセロトニン系である場合、一種の受容体は、例えば、5HT1A自己受容体または5HT1B自己受容体のようなセロトニンシナプス前自己受容体であり得る。そのような場合、リガンドはセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストであり、望ましくない精神状態または神経学的状態は、受容体に肯定的に関係している。対抗適応は、例えば、シナプス間隙におけるセロトニンの生合成および/または放出の増加、セロトニンの再取込みの減少、セロトニンシナプス前自己受容体の数の減少、セロトニンおよび/またはセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストに対するセロトニンシナプス前自己受容体の感受性の低下、セロトニンシナプス後受容体の数の増加、セロトニンまたはセロトニンシナプス後受容体アゴニストに対するセロトニンシナプス後受容体の感受性の増大、またはそれらの組み合わせであり得る。本発明の方法においては、様々なセロトニン前シナプス自己受容体アゴニストが使用され得る。例えば、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストは、EMD-68843、バスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、レソピトロン、ザロスピロン、MDL-73005EF、またはBP-554であってよい。セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストの初期投与量は、望ましくは、対抗適応効果を誘発するためには十分に高いが、患者に耐え難い直接効果をもたらすほどは高くない。例えば、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストの初期投与量は、EMD-68843では1~400mg/投与、バスピロンでは1~500mg/投与、レソピトロンでは1~500mg/投与、ゲピロンでは1~500mg/投与、タンドスピロンでは5~500mg、またはザロスピロンでは1~200mgに相当する。望ましくは、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストの初期投与量は、EMD-68843では10~100mg/投与、バスピロンでは10~100mg/投与、レソピトロでは10~200mg/投与、ゲピロンでは10~100mg/投与、タンドスピロンでは20~200mg、またはザロスピロンでは10~100mgに相当する。望ましくは、セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニストは、各投与に関連する第1期間には投与されない。しかしながら、本発明のある実施形態において、セロトニンシナプス前自己受容体アンタゴニストは第2期間のうちの1つ以上において投与される。代表的なセロトニンシナプス前自己受容体5HT1Aアゴニストおよびアンタゴニストとしては、エラゾナン、AR-A2アストラゼネカAstraZeneca、英国ロンドン;AZD-1134アストラゼネカ英国ロンドン;ピンドロル、並びに米国特許第6,462,048号、同第6,451,803号、同第6,627,627号、同第6,602,874号、同第6,277,852号、および同第6,166,020号に記載された化合物が挙げられる。上記特許文献は参照により本願に援用される。本発明の別の実施形態において、一種の受容体は、5HT1受容体、5HT2受容体、5HT3受容体、5HT4受容体、5HTs受容体、5HT6受容体、5HT7受容体、あるいはそれらのサブタイプの受容体のようなセロトニンシナプス後受容体である。リガンドは、セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストである。また、望ましくない精神状態または神経学的状態は、受容体に否定的に関係している。対抗適応は、シナプス間隙におけるセロトニンの生合成および/または放出の増加、セロトニンの再取込みの減少、セロトニンシナプス後受容体の数の増加、セロトニンおよび/またはセロトニンシナプス後受容体アゴニストに対するセロトニンシナプス後受容体の感受性の増大、セロトニンシナプス前自己受容体の数の減少、セロトニンおよび/またはセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストに対するセロトニンシナプス前自己受容体の感受性の低下、またはそれらの組み合わせであり得る。本発明の方法においては、セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストとして様々な化合物が使用され得る。例えば、セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストは、S-WAY-100135、WAY-100635、バスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、レソピトロン、ザロスピロン、MDL-73005EFまたはBP-554であってもよい。所望により、前述のセロトニン修飾薬と同時にまたは連続してSSRIを投与してもよい。これは、SSRI療法およびアゴニストシナプス前対抗適応療法の双方がシナプス前受容体のダウンレギュレーションを生じるので有益である。よって、SSRIの効果は、そのような対抗適応効果により増幅される。第2に、SSRI療によって生じ得るシナプス後セロトニン受容体のいかなるダウンレギュレーションも、シナプス後アンタゴニスト対抗適応療法によって相殺される。セロトニンシナプス後アンタゴニストの初期投与量は、望ましくは、対抗適応効果を誘発するためには十分に高いが、患者に耐え難い直接効果をもたらすほどは高くない。例えば、セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストの初期投与量は、WAY-100635では約0.01~5mg/kg/投与に相当する。望ましくは、セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストの初期投与量は、WAY-100635では約0.025~1mg/kg/投与に相当する。セロトニンシナプス後受容体アンタゴニストは、上記に記載したようなセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストと組み合わせて投与されてもよい。さらに、セロトニンシナプス後受容体において結合する従来の抗うつ性薬剤がセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストと組み合わせて投与される場合、対抗適応によってセロトニンシナプス後受容体の数および/感受性が増大しているので、その効果は大幅に増大され得る。本発明のある望ましい実施形態においては、セロトニンシナプス後アンタゴニスト自体はまたセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストでもある。セロトニンシナプス後アンタゴニストまたはセロトニンシナプス前自己受容体アゴニストと組み合わせて、ノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストおよび/またはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニスト以下に記載を投与することも望ましい場合がある。望ましくは、セロトニンシナプス後受容体アゴニストは各投与に関連する第1期間には投与されない。しかしながら、本発明のある実施形態において、セロトニンシナプス後受容体アゴニストは第2期間の1つ以上において投与される。代表的なセロトニンシナプス後受容体アゴニストとしては、BIMT171-[2-[4-3-トリフルオロメチルフェニルピペラジン-1-イル]エチル]ベンゾイミダゾール-[1H]-2-オンが挙げられ、その投与量は1~10mg/kg静脈内投与、または経皮投与、皮下投与などである。ボルシーニ、エフら、ArchivesofPharmacology、3523;1995年9月:283-290を参照されたい。適切な投与量範囲としては、BIMT17では1~10mg/kg/投与静脈内投与、経皮投与、または皮下投与によるが挙げられる。セロトニンシナプス後受容体は、様々な望ましくない精神状態および神経学的状態に否定的に関係しおり、セロトニンシナプス前自己受容体は、様々な望ましくない精神状態および神経学的状態に肯定的に関係している。そのような状態の例には、疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、強迫性障害、欲求異常、薬物濫用障害、意欲または能力の不足、将来的に例えば、将来の手術または将来の身体運動により起こることが予想される疼痛、および慢性疼痛症候群、急性疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛、慢性頭痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、炎症性疼痛、慢性の癌性疼痛、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な憂うつな気分、躁うつ病、気分変調性障害、全般性気分障害、無快感症、非器質性性機能不全、過食、肥満、拒食症、過食症、全般性不安状態、パニック障害、トゥーレット症状群、ヒステリ睡眠障害、呼吸関連睡眠障害、学習または記憶の問題による意欲喪失、麻酔剤、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナなどの薬物濫用、および体育、運動競技、学習または試験のような所期の精神または身体活動に対する意欲不足が含まれる。セロトニン系のアップレギュレーションは、望ましくは望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす。ノルエピネフリン系本発明の別の実施形態において、神経伝達物質系は、神経伝達物質としてノルエピネフリンを含むノルエピネフリン系であり、対抗適応は、ノルエピネフリン系のアップレギュレーションを引き起こす。ノルエピネフリンは、エピネフリンとともに、中枢神経系における神経伝達物質として作用するカテコールアミンである。アドレナリン受容体には、二種類、すなわちアルファおよびベータが存在する。加えて、アドレナリン受容体には、少なくとも10種の異なるサブタイプが存在する。ノルエピネフリンは、一般に、交感神経の神経伝達が興奮性であり、アルファ受容体によって媒介される部位において、より有力である。アルファ受容体には、2つの主なサブクラス、すなわちアルファ1およびアルファ2が存在する。ノルエピネフリンは、中枢神経系において神経修飾物質のように振舞う。他のインプットがない状態で、シナプス後ターゲットの活性に対するその影響ではなく、興奮性または抑制性のインプットを調節する場合、NEの中枢神経系作用は最も顕著である。ノルエピネフリンの伝達および制御はセロトニンに対するそれに類似している。ノルアドレナリン作動性シナプスnoradrenergicsynapseへのノルエピネフリンの放出後に、大部分のノルエピネフリンを除去する再取込み機構が存在する。アルファ-2アドレナリン受容体として知られるものには、シナプス前抑制性自己受容体がある。神経伝達物質系がノルエピネフリン系である場合、一種の受容体は、例えば、ノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体であり得る。そのような場合、リガンドはノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストであり、望ましくない精神状態または神経学的状態は、前記受容体に肯定的に関係している。対抗適応は、シナプス間隙におけるノルエピネフリンの生合成および/または放出の増大、ノルエピネフリンの再取込みの減少、ノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体の数の減少、ノルエピネフリンおよび/またはノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストに対するノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体の感受性の低下、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の数の増加、ノルエピネフリンおよび/またはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストに対するノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の感受性の増大、またはそれらの組み合わせであり得る。本発明の方法において、ノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストとして様々な化合物が使用され得る。例えば、ノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストは、クロニジン、グアンファシン、ロフェキシジン、デトミジン、デキサメデトミジン、ミバゼロール、またはアルファ-メチルノルアドレニリンmethylnoradrenilineであり得る。ノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストの初期投与量は、望ましくは、対抗適応効果を誘発するためには十分に高いが、患者に耐え難い直接効果をもたらすほどには高くない。例えば、初期投与量は、クロニジンでは0.1~10μg/kg/投与、グアンファシンでは0.01~10mg/投与、ロフェキシジンでは0.01~1mg/投与、デトミジンでは1~100μg/kg/投与、デキサメデトミジンでは0.05~5μg/kg投与、ミバゼロールでは0.05~10μg/kg/投与、またはアルファ-メチルノルアドレニリンでは5~500ng/kg/投与に相当し得る。望ましくは、初期投与量は、クロニジンでは0.1~0.5mg/投与、グアンファシンでは0.1~5mg/投与、ロフェキシジンでは0.05~0.5mg/投与、デトミジンでは10~80μg/kg/投与、デキサメデトミジンでは0.1~3μg/kg/投与、ミバゼロールでは0.5~5μg/kg/投与、またはアルファ-メチルノルアドレニリンでは10~100ngkg投与に相当し得る。望ましくは、ノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体アンタゴニストは、各投与に関連する第1期間には投与されない。しかしながら、本発明のある実施形態において、ノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体アンタゴニストは、第2期間のうちの1つ以上において投与される。シナプス前およびシナプス後A2ARアンタゴニストの適切かつ非限定的な例としては、ミルタザピンが挙げられる。本発明の別の実施形態によれば、一種の受容体は、アルファ受容体、ベータ受容体、またはそれらのサブタイプの受容体のようなノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体である。そのような場合、リガンドはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストであり、望ましくない精神状態または神経学的状態はノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体に否定的に関係している。対抗適応は、シナプス間隙におけるノルエピネフリンの生合成または放出の増加、ノルエピネフリンの再取込みの減少、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の数の増加、ノルエピネフリンおよび/またはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストに対するノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の感受性の増大、ノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体の数の減少、ノルエピネフリンおよび/またはノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストに対するノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体の感受性の低下、またはそれらの組み合わせであり得る。本発明の方法において、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストとして様々な化合物が使用され得る。例えば、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストは、イダゾキサン、SKF104078またはSKF104856であり得る。ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストの初期投与量は、望ましくは、対抗適応効果を誘発するためには十分に高いが、患者に耐え難い直接効果をもたらすほどには高くない。例えば、初期投与量は、イダゾキサンでは0.5~100mg/投与に相当し得る。望ましくは、初期投与量は、イダゾキサンでは5~50mg/投与に相当し得る。望ましくは、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストは、各投与に関連する第1期間には投与されない。しかしながら、本発明のある実施形態において、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アゴニストは、第2期間のうちの1つ以上において投与される。ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストは、上記に記載したようなノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与されてもよい。さらに、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体において結合する従来の抗うつ性薬剤が、ノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される場合、対抗適応によってノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体の数および/感受性が増大しているので、その効果は大幅に増大され得る。本発明のある望ましい実施形態において、ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニスト自体もノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストである。ノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体アゴニストまたはノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて、上記に記載したようなセロトニンシナプス後アンタゴニストおよび/または、セロトニンシナプス前自己受容体アゴニストを投与することも望ましいことがある。ノルエピネフリンシナプス後アドレナリン受容体は、様々な望ましくない精神状態および神経学的状態に否定的に関係しており、ノルエピネフリンシナプス前アルファ-2アドレナリン受容体は、様々な望ましくない精神状態および神経学的状態に肯定的に関係している。そのような状態の例には、疼痛、気分障害、摂食障害、不安障害、強迫性障害、欲求異常、薬物濫用障害、意欲または能力の不足、それは、将来的に例えば将来の手術または将来の身体運動により起こることが予想される疼痛、および慢性疼痛症候群、急性疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、慢性背部痛、慢性頭痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィー、神経病、炎症性疼痛、慢性の癌性疼痛、大うつ病、外傷後うつ病、一時的な憂うつな気分、躁うつ病、気分変調性障害、全般性気分障害、無快感症、非器質性性機能不全、過食、肥満、拒食症、過食症、全般性不安状態、パニック障害、トゥーレット症状群、ヒステリ睡眠障害、呼吸関連睡眠障害、学習または記憶の問題による意欲喪失、麻酔剤、アルコール、ニコチン、覚せい剤、抗不安薬、中枢神経抑制薬、幻覚剤およびマリファナのような薬物濫用、および体育、運動競技、学習または試験のような望ましい精神または身体活動に対する意欲の不足が含まれる。ノルエピネフリン系のアップレギュレーションは、望ましくは、望ましくない精神状態または神経学的状態に関して治療効果をもたらす。当業者であれば分かるように、種々の受容体に対して様々なリガンドを組み合わせて、連続してまたは同時に投与することができる。例えば、ミューおよび/またはデルタオピエートアンタゴニストの反復投与に続けてあるいは同時に、SP受容体アンタゴニストの反復投与を行うことができる。所望により、NRIを前述のNE修飾薬と同時にまたは連続して投与してもよい。オピエート系およびSP系はセロトニン系およびNE系の双方と重複するので、同時または連続的な併用投与は望ましい。オピエートおよび/またはSP系のあらゆる感受性の増大は、セロトニン系およびNE系にも効果を有する。対抗適応療法の結果であるセロトニン系またはNE系の感受性の増強は、SSRIまたはNRI療法のいずれかに対する応答の改善を生じる。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変形および変更をなすことができることは当業者には明白であろう。したがって、本発明は本発明の変形例および変形例を包含することが意図される。但し、それらの変形例および変更例は添付された特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にあるものとする。ここに引用された参考文献はすべて、参照によってそれらの全容を本願に援用される。文献:米国特許文献:3980641Sep1976MonkovicProcessforthepreparationof14hydroxymorph4059693Nov1977StewartAnalgesicactionofsubstanceP4217353Aug1980SmithMethodforinducinganorexia4361553Nov1982LohTherapeuticusesofdynorphin4377595Mar1983WurtmanProcessforreducingdepression4421744Dec1983GormleyAminoacylderivatives4462941Jul1984LeeDynorphinamideanalogs4464358Aug1984CoxHomocyclicderivatives4468383Aug1984RodbardDimericenkephalins4472305Sep1984HansenHexapeptideamides4474767Oct1984CottonPeptideandpseudopeptidederivatives4474799Oct1984GreenbergEnkephalinaseinhibitors4476117Oct1984MorleyDimersofpeptideamides4477457Oct1984SmithMethodforinducinganorexiausingnalmetrene4478840Oct1984SmithAppetitesuppressingcompositionsandmethods4481191Nov1984WeiMethodforcontrollingbloodpressure4504492Mar1985WilkinsonPharmaceuticalamidesandpreparation4518711May1985HrubyConformationallyconstrainedcyclicenkephalin4537878Aug1985PlotnikoffProcessforusingendogenousenkephalinsand4546103Oct1985HuebnerMethodoftreatingweightlossdisorders4567185Jan1986SacknerEndorphinblockage4573995Mar1986ChenTransdermaltherapeuticsystems4600718Jul1986HuebnerMethodoftreatingweightlossdisorders4638046Jan1987VerdiniRetroinversoCterminalhexapeptideanalogues4680283Jul1987VeberAnalogsofsubstancePandeledoisin4684620Aug1987HrubyCyclicpolypeptideshavingmuspecificity4684624Aug1987HosobuchiMethodoftreatingcerebralischemia4689332Aug1876McLaughlinGrowthregulationandrelatedapplications4757049Jul1988PlotnikoffProcessforusingendogenousenkephalinsand4758562Jul1988AdlerMethodforinducinghypothermiaandor4761429Aug1988BlumEnkephalinaseandendorphinaseinhibitorsas4767764Aug1988CiganekAlkoxyalkylandalkylmercaptoalkylsubstituted4801614Jan1989PlotnikoffProcessforusingendogenousenkephalinsand4816586Mar1989PortogheseDeltaopioidreceptorantagonists4839465Jun1989SinghDiconjugatesand6096513Aug2000BellPolynucleotidesencodingKAPPAopioid6136780Oct2000ZagonControlofcancergrowththroughtheinteraction6146835Nov2000KiefferHumankappaopioidreceptornucleicacids6159970Dec2000BergCombinationofamonoamineoxidaseinhibitor6159971Dec2000BergCombinationofa5HTreuptakeinhibitor6159972Dec2000BergCombinationofaselective5HT1Aantagonist6166020Dec2000HowardArylandheteroarylalkoxynaphthalene6174891Jan2001NagaseAntipruriticagent6177450Jan2001GarretSynergizingcombinationhavinganantagonist6191126Feb2001GamacheTopicaluseofkappaopioidagoniststotreat6221878Apr2001TyersMethodfortreatmentofdepression6262104Jul2001DondioDiarylalkenylaminederivatives6271239Aug2001PorotgheseDeltaopioidreceptorselectivebenzylidene6277852Aug2001HowardPiperazinyl5HT1agonistsandantagonists6284769Sep2001DunnNonpeptidekappareceptorantagonists6288074Sep2001BihariMethodoftreatinglymphoproliferativesyndrome6294520Sep2001NaitoMaterialforpassagethroughthebloodbrain6303578Oct2001ZadinaMuopiatereceptorpeptides6306876Oct2001Carson4arylamino6316461Nov2001NagaseAntipruritic6337319Jan2002WangmuSelectiveopiatepeptides6369074Apr2002HowardAminomethylenesubstitutednonaromatic6384044May2002BihariMethodoftreatingcanceroftheprostate6410773Jun2002YasoharaSulfonicacidesterderivativesmethodfor6436959Aug2002Carson4arylaminobenzamides6437093Aug2002LiebermanMethodsoftreatmentcomprisingadministration6440987Aug2002NagaseAntipruritic6451803Sep2002HowardNacylandnaroylaralkylamidesusefulin6451806Sep2002FarrarMethodsandcompositionsinvolvingopioids6455536Sep2002BrotchieTreatmentofdyskinesia6462048Oct2002HowardBenzyllactamderivatives6500818Dec2002BernsteinNaphthalenecarboxamidesastachykininreceptor6500918Dec2002EzrinConjugatecomprisinganantinociceptiveagent6509014Jan2003DeLacharriereTherapeuticcosmeticcompositionscomprising6514975Feb2003MawAntiinflammatorypiperazinylbenzyltetrazole6518295Feb2003MerceVidalUtilizationofarylazolylcarbinol6525062Feb2003LevineMethodoftreatingpainusingnalbuphineand6528518Mar2003CarlezonTreatmentofdepressionwithkappareceptor6534514Mar2003PortogheseKappaopioidreceptorantagonists6541478Apr2003OMalleySmokingcessationtreatmentsusingnaltrexone6552036Apr2003Boyd38azabicyclo321octane6559159May2003CarrollKappaopioidreceptorligands6576638Jun2003PompeiUseofsubstancePantagonistsinthetreatment6576762Jun2003HoffmanHeteroaromaticsubstitutedamideswith6583151Jun2003NagaseRemediesfordrugaddiction6586432Jul2003BernsteinNeurokinin1receptorantagonists6586443Jul2003BihariMethodoftreatingmultiplesclerosis6596692Jul2003BurmanSubstancePanalogsforthetreatmentofcancer6602874Aug2003HowardHeterocycliccarboxamides6602981Aug2003EzrinAntinociceptiveagentderivative6610825Aug2003EzrinMethodforalleviatingpainorproviding6624313Sep2003DeVriesProcessforpreparinghydroxypyrrolidinyl6627627Sep2003HowardAralkylandaralkylideneheterocycliclactams6642233Nov2003Ducoux1Phenacyl3phenyl36642240Nov2003AlvaroTreatingemesisinamammal6696457Feb2004ClarkeMorphinoidcompounds6713488Mar2004SadeeNeutralantagonistsandusethereofintreating6716449Apr2004OshlackControlledreleasecompositionscontaining6737397May2004ZagonControlofcancergrowth6740659May2004BrotchieTreatmentofdyskinesia6770654Aug2004SakamiIndolederivativesandusethereofinmedicines6790854Sep2004TsushimaDiphenylalkylaminederivativesusefulasopioid6825205Nov2004KyleNsubstitutedhydromorphonesandtheuse6838580Jan2005OkadaOpioidderivative6841551Jan2005NimmoBrainspinalandnerveinjurytreatment公開国際出願:WO9516679WO9518124WP9523798httpneurotransmitternetnewdrugshtmlTreatmentsforDepressionandAnxietyhttpanaspeccomproductsproductcategoryaspid192SubstancePandanaloguesfromAnaSpechttpwwwacnporgg4GN401000110CHl08htmlPostRMetaltheNeurobiologyofTreatmentResistantDisordersCocaineInducedBehavioralSensitizationandItsCrossSensitizationToStresshttposirissunderlandacukautismnaltrexohtmNaltrexoneAShortOverviewhttpwwwkomabiotechcokrproductneurocategorvmuReceptorhtmCategoryOpioidReceptorLigandsμReceptorhttpwwwkomabiotechcokrproductneurocategorydeltaReceptorhtmCategoryOpioidReceptorLigandsDeltaReceptorAdessiCetalConvertingapeptideintoadrugStrategiestoimprovestabilityandbioavailabilityCurrMedChem2002May9963978AlcarazCetalChronicnaloxonetreatmentinducessupersensitivitytoamubutnottoakappaagonistatthehypothalamuspituitaryadrenocorticalaxislevelJPharmacolExpTher1993Sep126616021606AnderssonKEAdvancesinthepharmacologicalcontrolofthebladderExperPhysiol199984195213ArangoVetalSerotonin1AreceptorsserotonintransporterbindingandserotonintransportermRNAexpressioninthebrainstemofdepressedsuicidevictimsNeuropsychopharmacology2001Dec25892903ArgyropoulosSVetalSubstancePantagonistsnovelagentsinthetreatmentofdepressionExperOpinInvestigDrugs2000Aug018711875ArnstenAFetalPostsynapticalpha2receptorstimulationimprovesmemoryinagedmonkeysindirecteffectsofyohimbeversusdirecteffectsofclonidineNeurobiolAging1993NovDec14597603ArtigasFetalAccelerationoftheeffectofselectedantidepressantdrugsinmajordepressionby5HT1AantagonistsTrendsNeurosci1996Sep1937883ArtigasFRoleof5HT1Aand5HT2ASerotonergicReceptorsintheTreatmentofDepressionandSchizophreniaMethodsandFindingsinExperimentalandClinicalPharmacology200425AvidorReissTetalAdenylylcyclaseSupersensitizationinμOpioidReceptortransfectedChinesehamsterOvaryCellsFollowingChronicOpioidTreatmentJBiolChem1995Dec152702973229738BabySetalSubstancePantagoniststhenextbreakgthroughintreatingdepressionREVIEWArticleJClinPharmacyTherapeutics1999Dec244619BadgeryParkerTetalAnovelselectiveradioligand1251Lys5Tyr7MeLeu9Nle10NKAforthetachykininNK2receptorRegulPept1993JuI2464557BaileyAetalQuantitativeautoradiographyofadenosinereceptorsinbrainsofchronicnaltrexonetreatedmiceBritishJPharmacol13911871195BangRetalNeurokinin1receptorantagonistsCP96345andL733060protectmicefromcytokinemediatedliverinjuryJPharmacolExpTher2003Apr305319BelchevaMMetalAntagonistinducedtransientdownregulationofdeltaopioidreceptorsinNG10815cellsMolecularPharmacol199242445452BennettVJetalAnalysisoffluorescentlylabeledsubstancePanalogsbindingimagingandreceptoractivationBMCChemicalBiology200111BennettVJetalANovelMechanismofNeurokinin1ReceptorResensitizationJPharmcolExpTher200230311551162BernardJMetalComparisonofintravenousandepiduralclonidineforpostoperativepatientcontrolledanalgesiaAnesthesiaAnalgesia81706712BhatiaMetalTachykininsasTherapeuticTargetsinInflammationCurrMedChemAntiImflammatoryAntiAllergyAgetns2003Mar21227BhatiaPetalDexmedetomidineANewAgentInAnaesthesiaCriticalCarePracticefromTheIndianAnaesthetistsForum2002Aprwebaddresshttpwwwtheiaforumorgapr2002htmBidlackJMDetectionandFunctionofOpioidReceptorsonCellsfromtheImmunesystemClinicalDiagnosticLabImmunology2000Sep7719723BihariBetalLowDoseNaltrexoneintheTreatmentofAcquiredImmuneDeficiencySyndromeJune1988OralpresentationattheIVInternationalAIDSConferenceStockholmSwedenBilkeiGorzoetalDiminishedAnxietyandDepressionRelatedBehaviorsinMicewithSelectiveDeletionoftheTac1GeneJNeurosci2002Nov15221004652BilskyEJetalSNC80aselectivenonpeptidicandsystemicallyactiveopioiddeltaagonistPharmacologyExperimentalTherapeutics1995Apr1273359366BinderWPhDetalAnalgesicandAntiinflammatoryEffectsofTwoNovelkappaOpioidPeptidesAnesthesiology20019410341044BiverFetalSerotonin5HT2receptorimaginginmajordepressionfocalchangesinorbitoinsularcortexBrJPsychiatry1997Nov1714448BlierPetalSelectiveactivationofpostsynaptic5HT1AreceptorsinducesrapidantidepressantresponseNeurosychopharmacol1977May163338BlierPetalIstherearolefor5HT1AagonistsinthetreatmentofdepressionBiolPsychiatry2003Feb1531932036BlierPetalThepharmacologyofputativeearlyonsetantipdressantstrategiesEurNeuropsychopharmacol2003Mar135766BlierPetalElectrophysiologicalinvestigationoftheadaptiveresponseofthe5HTsystemfotheadministrationof5HT1AreceptoragonistsJCardiovascPharmacol199015Suppl7S428BlierPPharmacologyofrapidonsetantidepressanttreatmentstrategiesJClinPsychiatry200162Suppl15127BodkinJABuprenorphinetreatmentofrefractorydepressionJClinPsychopharmacol1995Feb154957BoehmSPresynapticalpha2adrenoceptorscontrolexcitatorybutnotinhibitorytransmissionatrathippocampalsynapsesJPhysiol1999Sep1519439449BondyBetalSubstancePserumlevelsareincreasedinmajordepressionpreliminaryresultsPsychiatry2003Mar155353842BorsiniFetalBINT17a5HT1Areceptoragonist5HT2Areceptorantagonistdirectlyactivatespostsynaptic5HTinhibitoryresponsesintheratcerebralcortexNaunynSchmiedebergsArchivesofPharmacology1995Sep352283290BoyceSetalIntraamygdalainjectionofthesubstancePNKreceptorantagonistL760735inhibitsneonatalvocalizationsinguineapigsNeuropharmacology2001Jul411307BrinerKetalNewapproachestorapidonsetantidepressantsCurrPharmDes1998Aug4291302BroomDCetalBU48ANovelBuprenorphineAnalogThatExhibitsdeltaOpioidMediatedConvulsionsbutNodeltaOpioidMediatedAntinociceptioninmiceJPharmacolExpher200029411951200BroomDCetalBehavioraleffectsofdeltaopioidreceptoragonistspotentialandepressantsJpnJPharmacol2002Sep90106BurnettFETheeffectofnaloxoneonadrenocorticotropinandcortisolreleaseevidenceforareducedresponseindepressionJAffectDisord1999Jun532638ButelmanERetalTheplantderivedhallucinogensalvinorinAproduceskappaopioidagonistlikediscriminativeeffectsinrhesusmonkeysPsychopharmacol2003Oct30CadieuxRJPracticalManagementofTreratmmentResistantDepressionAmericanFamilyPhysician1998Decpg34CaoTetalNeurokinin1ReceptorAgonistsAreInvolvedinMediatingNeutrophilAcculumationintheInflamedButNotNormalCutaneousMicrovasculatureAnInVivoStudyusingNeurokininReceptorKnockoutMiceJImmunology200016454245429ChandrashekarIRetalTachykininPeptideNeurokininABoundtoLipidMicellesBiophysicalJournal20048540024011CharneyDSetalAlpha2adrenergicreceptorsensitivityandthemechanismofactionofantidepressanttherapyTheeffectoflongtermamitriptylinetreatmentBrJPsychiatry1983142265275ChavkinCetalSalvinorinAanActiveComponentoftheHallucinogenicSageSalviadivinorumisaHighlyEfficaciousκOpioidReceptorAgonistStructuralandFunctionalConsiderationsJPharmacolExpTher200430811971203ChorevMetalTowardnonpeptidalsubstancePmimeticanaloguesdesignsynthesisandbiologicalactivityBiopolymers19913172533CleareAJetalDonoradrenergicreuptakeinhibitorsaffedtserotonergicfunctionindepressionPsychopharmacol1997Dec13440610CohenMRetalHighdosenaloxoneindepressionBiolPsychiatry1984Jun1982532CoteTEetalNaltrexoneinducedupregulationofmuopioidreceptorson7315ccellandbrainmembrainesenhancementofopioidefficacyininhibitingadenylylcyclaseJPharmacolExpTher1993Oct1267238244CoullJTPharmacologicalmanipulationsofthealpha2noradrenergicsystemEffectsoncognitionDrugsAging1994Aug511626CourteixCetalRP67580aspecifictachykininNK1receptorantagonistrelieveschronichyperalgesiaindiabeticratsEurJPharmacol1993Sep1424126770CrabtreeBLReviewofnaltrexonealongactingopiateantagonistClinPharm1984MayJun327380CrowleyTJetalNaltrexoneinduceddysphoriainformeropioidaddictsAmJPsychiatry1985Sep14210814DalmanFCetalKappaOpioidtoleranceanddependenceinculturesofdopaminergicmidbrainneuronsJNeurosci1999Jul151957507DeGrooteLetalRoleofextracellularserotoninlevelsintheeffectof5HTreceptorblockadePsychopharmacol2003May1671538DelCampoMTheuseoftheplasmaconcentrationeffectrelationshipasatoolforthestudyofthemechanismofactionofnaloxoneeffectsonmoodandendocrinefunctionJPsychopharmacol1997113615DelCampoMetalDiurnalvariationsinendocrineandpsychologicalresponsesto02mgkgnaloxoneadministrationinpatientswithmajordepressivedisorderandmatchedcontrolsJAffectDisord2000JanMar573747DelgadoPLetalRoleofnorepinephrineindepressionJClinPsychiatry200061Suppl1512DeVaneCLindseySubstancePANewEraaNewRolePharmacotherapy20012110611069DeVryJ5HT1AreceptoragonistsrecentdevelopmentsandcontroversialissuesPsychopharmacol1995Sep121126DienerHCRPR100893asubstancePantagonistisnoteffectiveinthetreatmentofmigraineattacksCephalgia2004Apr23183185DrapeauGetalSelectiveagonistsforsubstancePandneurokininreceptorsNeuropeptides1987Jul104354DzivenuOKetalCancerandtheImmuneSystemTheVitalConnectionCancerResearchInstitutehttpcancerresearchorgimmunologyimmuneindexhtmlCopyrightCancerResearchInstitute2003EikelboomRNaloxonenaltrexoneandbodytemperatureLifeSci1987Mar1640102732EllenMetalChronicopioidantagonistadministrationupregulatesmuopioidreceptorbindingwithoutalteringmuopioidreceptormRNAlevelsMolecularBrainRes1995Nov33351355ExteinIetalMethadoneandMorphineinDepressionfromhttpopioidscomantidepressantFagergrenPernillaCocaineeffectsonstriataldynorphinandCARTneuropeptidesAssociationofmooddisorderfromDoktorsavhandlingvidKarolinskaInstitutetFredagenden6Juni2003kl900LeksellsauditoriumMedicinhistoriskamuseetKarolinskaSjukhusetISBN9173495158FavaGACanlongtermtreatmentwithantidepressantdrugsworsenthecourseofdepressionJClinPsychiatry2003Feb6412333FawcettJetalReviewoftheresultsfromclinicalstudiesontheefficacysafetyandtolerabilityofmirtazapineforthetreatmentofpatientswithmajordepressionJAffectDisord1998Dec5126785FileSENKP608anNK1receptorantagonisthasananxiolyticactioninthesocialinteractiontestinratsPsychopharmacology2000Sep1521059FlaumenhaftRPlateletsfeelyourpainBlood2004104913FletcherAetalElectrophysiologicalbiochemicalneurohormonalandbehaviouralstudieswithWAY100635apotentselectiveandsilent5HT1AreceptorantagonistBehavBrainRes19967333753FornalCAetalEffectsoftheputative5hydroxytryptamine1AantagonistsBMY7378NAN190andpropanololonserotonergicdorsalrapheunitactivityinbehavingcatsJPharmacolExpTher1994Sep127013591366FornalCAetalWAY100635apotentandselective5hydroxytryptamine1AantagonistincreasesserotonergicneuronalactivityIbehavingcatscomparisonwithWAY1001351996Aug1278752762FriessHetalNeurokinin1receptorexpressionanditspotentialeffectsontumorgrowthinhumanpancreaticcancerLabInvest2003May8373142GardierAMetal5HT1BserotoninreceptorsandantidepressanteffectsofselectiveserotoninreuptakeCRAcadSciIII2001May32443341GaveriauxRuffCetalImmunosuppressionbyδOpioidAntagonistNaltrindoleδandTripleμδκOpioidReceptorKnockoutMiceRevealaNonopioidActivityJPharmacolExpTher2001Sep29811931198GobertAetalAlpha2adrenergicreceptorblockademarkedlypotentiatesduloxetineandfluoxetineinducedincreasesinnoradrenalinedopamineandserotoninlevelsinthefrontalcortexoffreelymovingratsJNeurochem1997Dec6926169GobertAetalBuspironemodulatesbasalandfluoxetinesitmulateddialysatelevelsofdopaminenoradrenalineandserotonininthefrontalcortexoffreelymovingratsactivationofserotonin1Areceptorsandblockadeofalpha2adrenergicreceptorsunderlieitsactionsNeurosci199993125162GormanJMetalNoradrenergicapproachestoantidepressanttherapyJClinPsychiatry200061Suppl11316GreenwaldMetalHumanPharmacologyoftheOpioidNeuropeptideDynorphinAPharmacolExperTher199728111541163HaddjeriNetalEffectofthealpha2adrenoceptorantagonistmirtazapineonthe5hydroxytryptaminesystemintheratbrianPharmacolExpTher1996May1277861871HaddjeriHetalLongTermAntidepressantTreatmentsResultinaTonicActivationofForebrain5HT1AReceptorsJNeuroscience1998Dec1181015010156HayDTachykininAntagonistsfromNewDrugsforAsthmaAllergyandCOPDHanselTTBarnesPJProgRespirResBaselKarger2001vol31145150HayesRHetalTheselectivityoftheopioidantagonistnaltrindolefordeltaopioidreceptorsJPharmPharmacol1990Mar423589HeidiMBetalReceptorselectivechangesinμδandκopioidreceptorsafterchronicnaltrexonetreatmentinmiceEurJNeurosci2003Mar171006HelmstetterFJetalStrainDifferencesinReversalofConditionalAnalgesiabyOpioidAntagonistsBehavioralNeurosci1987101735737HenslerJGetalEffectofchronicSerotonin2ReceptorAgonistorAntagonistAdministrationonSerotonin1AReceptorSensitivityNeuropsychopharmacology199819354364HirschfeldRMHistoryandevolutionofthemonoaminehypothesisofdepressionJClinPsychiatry200061Suppl646HjorthSetalSerotoninautoreceptorfunctionandantidepressantdrugactionJPsychopharmacol2000Jun1417785HolltVMultipleendogenousopioidpeptidesTrendsinNeuroscience1983162426HolterSMetalEffectsofopiateantagonisttreatmenteonthealcoholdeprivationeffectinIontermethanolexperiencedratsPsychopharmacol1999Aug1453609HurdYTheDynorphinKappMesolimbicSysteminHeroinAbuseR01DA1544601NIDAfromKarolinskaInstituteFromwebpagehttpwwwvarimedhubridgesabs84htmHurdYLSubjectswithmajordepressionorbipolardisordershowreductionofprodynorphinmRNAexpressionindiscretenucleioftheamygdaloidcomplexMolPsychiatry200277581JangTSetalStructureContractileActivityRelationshipsofNeurokininAonGuineaPigTrachealSmoothMuscleBullKoreanChemSoc19992014JenabSetalEthanolandnaloxonedifferentiallyupregulatedeltaopioidreceptorgeneexpressioninneuroblastomahybridcellsMolecularBrainRes19942795102JocaSRetalActivationofpostsynaptic5HTreceptorsinthedorsalhippocampuspreventslearnedhelplessnessdevelopmentBrainRes2003Jul1897817784JouvetMetalNoradrenalineandcerebralagingEncephale1991MayJun1718795KamaliFOsanetantSanofiSynthelaboCurrOpinInvestigDrugs2001Jul29506KennettGASerotoninReceptorsandtheirFunctionKiddBLetalInhibitionofinflammationandhyperalgesiainNK1receptorknockoutmiceNeuroreport2003Dec214218992KoekWetalF11440apotentselectivehighefficacy5HT1AreceptoragonistwithmarkedanxiolyticandantidepressantpotentialJPharmacolExpTher1998Oct23726683KoekWetal5HTreceptoractivationandantidepressantlikeeffectsF13714hashighefficacyandmarkedantidepressantpotentialEurJPharmacol2001May25420103112KondoIetalSpinalMorphineWithdrawalInducedHyperalgesiaIsMediatedbyIncreasedReleaseofSubstancePandActivatonofNK1ReceptorsAnesthesiology200399A1095KramerTSubstancePResearchinPsychiatryXXIIndCongressoftheCollegiumInnternationaleNeuroPsychopharmacologicumDepressionandAnxietyDisordersKreekMJetalDynorphinAAnalgesiainOpioidTreatedPatientswithChronicPainAControlledPilotStudyClinDrugInvestig1999Jan173342KshirsagarTAetal14DesoxyAnaloguesofNaltrindoleand7SpiroindanyloxymorphoneTheRoleofthe14HydroxyGroupatδOpioidReceptorsJMedChem19984126572660KudlaczEMetalCombinedtachykininreceptorantagonistsforthetreatmentofrespiratorydiseasesExpertOpiniononInvestDrugs1998Jul710551062LaiJetalNeuropathicPainTheParadoxofDynorphinReviewMolecularInterventions20011160167LaughlinTMetalMechanismsofInductionofPersistentNociceptionbyDynorphinJPharmacolExpTher2001Oct299611LecciAPharmacol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nsitizationtomorphinebutnotcocaineinmicelackingNK1receptorsNeuropharmacol2002Dec43125868RobertsCetalSB236057AASelective5HTReceptorInverseAgonistCNSDrugRev2001Winter7433444RobinsonDSetalClinicaleffectsofthe5HT1ApartialagonistsindepressionacompositeanalysisofbuspironeinthetreatmentofdepressionJClinPsychopharmacol1990Jun1065S76SRogozZetalEffectofrepeatedtreatmentwithreboxetineonthecentralalpha1adrenergicanddopamineD2D3receptorsPolJPharmacol2002NovDec54593603RomeroLetalEffectofpindololonthefunctionofpresynaptic5HT1AreceptorsinvivomicrodialysisandelectrophysiologicalstudiesintheratbrainNeuropsychopharmacology1996Oct1534960RonsisvalleGetalNonpeptideanaloguesofdynorphinAdesignsynthesisandpharmacologicalevaluationofkappaselectiveagonistsJMedChem2000Aug104329923004RothBLetalSalvinorinAApotentnaturallyoccurringnonnitrogenousκopioidselectiveagonistPNAS2002Sep3991193411939RupniakNMElucidatingtheantidepressantactionsofsubstancePantagonistsPharmacotherapy2001Sep2110619SakuradaCetalSpinalactionsofGR73632anoveltachykininNK1receptoragonistPeptides1999203014SarnyaiZetalImpairedhippocampaldependentlearningandfuncgtinalabnormalitiesinthehippocampusinmicelackingserotonin1AreceptorsProcNatlAcadSciNeurobiology2000Dec19971473114736SaxDSetalLackofhepatotoxicitywithnaltrexonetreatmentJClinPharmacol1994Sep34898901SchatzbergAFClinicalefficacyofreboxetineinmajordepressionJClinPsychiatry200061Suppl10318SchindlerCWetalPharmacologicalspecificityofenhancedsensitivitytonaltrexoneinratsPsychopharmacol1993110608SchlickerEetalInteractionsbetweenthepresynapticalpha2autoreceptorandpresynapticinhibitoryheteroreceptorsonnoradrenergicneuroneBrainResBull1998Sep154712932SchmidhammerHetalSynthesisandbiologicalevaluationof14alkoxymorphinans3ExtensivestudyoncyprodimerelatedcompoundsJMedChem1990Apr3312006SchuhKJOnsetmagnitudeanddurationofopioidblockadeproducedbybuprenorphineandnaltrexoneinhumansPsychopharmacology1999Jul14516274SerresFetalCoadministrationof5Hydroxytryptamine1AAntagonistWAY100635PreventsFluoxetineInducedDesensitizationofPostsynaptic5Hydroxytryptamine1AReceptorsinHypothalamusPharmacology2000Jul294296301ShefflerDJetalSalvinorinAthemagicminthallucinogenfindsamoleculartargetinthekappaopioidreceptorTRENDSPharmacologicalSci2003Mar24107109ShirayamaYetalStressincreasesdynorphinimmunoreactivityinlimbicbrainregionsanddynorphinantagonismproducesantidepressantlikeeffectsJNeurochemistry2004Sept901258SilvaRMetalDynorphinA117InducedFeedingPharmacologicalCharacterizationUsingSelectiveOpioidAntagonistsandAntisenseProbesinRatsJPharmacolExpTher2002May301513518SinghAetalAntidepressantlikeactivityofcojmpoundswithvaryingefficacyat5HT1AreceptorsNeuropharmacology1993Apr3233140SlassiARecentAdvancesin5HT1B1DReceptorAntagonistsandAgonistsandtheirPotentialTherapeuticApplicationsCurrTopMedChem2002Jun255974SniderRMetalApotentnonpeptideantagonistofthesubstancePreceptorScience1991Jan252514357SofuogluMetalDifferentialantagonismofdeltaopioidagonistsbynaltrindoleanditsbenzofurananaloginmiceevidencefordeltaopioidreceptorsubyypesJPharmacolExpTher1991May1257676680SpevakSEetalTheopioidcomponentoftheeffectofthelacrimalglandsonwoundhealingBiullEkspBiolMed1987Dec1047303SpinksDetalSerotoninReuptakeInhibitionAnUpdateonCurrentResearchStrategiesCurrMedChem2002Apr9799810SpreekmeesterEetalSelectivemuanddeltabutnotkappaopiatereceptorantagonistsinhibitthehabituationofnoveltyinducedhypoalgesiaintheratPsychopharmacol2000Jan14899105SpoorenWPetalPharmacologicalandendocrinologicalcharacterizationofstressinducedhyperthermiainsinglyhousedmiceusingclassicalandcandidateanxiolyticsEurJPharmacol2002Jan2543516170SramekJJetalEstablishingtheMaximumToleratedDoseofLesopitroninPatientswithGeneralizedanxietyDisorderABridgingStudyJClinPsychopharmacol1996Dec16454458SteinbergRetalSelectiveblockadeofneurokinin2receptorsproducesantidepressantlikeeffectsassociatedwithreducedcorticotropinreleasingfactorfunctionJPharmacolExpTher2001Nov29944958StenforsCarinaThesearchofarapidonsetofactionthrough5HTpresynapticreceptorsBioscienceLocalDiscoveryAstraZenecaRDDSodertaljeS15185SodertaljeSwedenfromhttpwwwpasteurfrapplicationseuroconfdepressionstenforspdfStockmeierCAetalIncreaseinserotonin1AautoreceptorsinthemidbrainofsuicidevictimswithmajordepressionpostmortemevidencefordecreasedserotoninactivityJNeurosci1998Sep15187394401SuzukiTetalOpioidreceptortypesanddependenceNipponYakurigakuZasshi1997Apr1091657TejedorRealPetalEffectofmixedandselectiveinhibitorsofenkephalindegradingenzymesonamodelofdepressionintheratBiolPsychiatry1993Jul115341007TejedorRealPetalImplicationofendogenousopioidsysteminthelearnedhelplessnessmodelofdepressionPharmacolBiochemBehav1995Sep5214552TejedorRealPetalInvolvementofdeltaopioidreceptorsintheeffectsinducedbyendogenousenkephalinsonlearnedhelplessnessmodelEurJPharmacol1998Jul3135417TempelAetalNeurochemicalandfunctionalcorrelatesofnaltrexoneinducedopiatereceptorupregulationJPharmacolExpTher1985Feb1232439444TodtenkopfMFetalEffectsofkappaopioidreceptorligandsonintracranialselfstimulationinratsPsychopharmacol2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