"癌を有する哺乳類を治療する方法であって、前記哺乳類の少なくとも1つの腫瘍細胞から、Rasタンパク質または少なくとも1つのRasタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも1つの突然変異を検出すること、および少なくとも1つのRasタンパク質または少なくとも1つのRasタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも1つの突然変異を有する前記哺乳類を、構造Iの化合物:またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる少なくとも1つのMEK阻害剤を含んでなる医薬組成物で治療することを含んでなる方法。前記哺乳類がヒトである、請求項1に記載の方法。前記癌が骨髄性悪性癌である、請求項1または2に記載の方法。前記癌が白血病である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。前記癌が、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性骨髄単球性白血病から選択される、請求項5に記載の方法。前記ヒトが原因不明性骨髄様化生を有する、請求項2~5のいずれか一項に記載の方法。前記癌が、再発性または難治性である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。前記癌が、黒色腫、膵臓癌、結腸直腸癌、および非小細胞肺癌から選択される、請求項1に記載の方法。構造Iが、ナトリウム塩の形態である、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。構造Iが、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。少なくとも1つのBraf阻害剤を前記ヒトに投与することをさらに含んでなる、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。前記Braf阻害剤が、構造IIの化合物:またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる、請求項11に記載の方法。少なくとも1つのmTOR阻害剤を前記哺乳類に投与することをさらに含んでなる、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。前記mTOR阻害剤が、ラパマイシン、エベロリムス、デホロリムス、およびテムシロリムスから選択される、請求項13に記載の方法。以下:ラパマイシン、ara‐C、ベキサロテンおよびソラフェニブの少なくとも1つを、前記哺乳類に投与することをさらに含んでなる、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。少なくとも1つのRasタンパク質または少なくとも1つのRasタンパク質をコードする遺伝子における前記突然変異が、K‐ras、H‐rasまたはN‐rasにある、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。少なくとも1つのRasタンパク質をコードする少なくとも1つの遺伝子における前記突然変異が、エクソン2または3にある、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。前記少なくとも1つのRasタンパク質をコードする遺伝子が、rasコドン12、13、14、59、60、61、76、または146の少なくとも1つに突然変異を有する、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。少なくともRasタンパク質が、G12S、G12V、G12D、G12A、G12C、G12R、G13A、G13R、G13D、V14I、G60E、Q61H、Q61K、Q61R、T74P、E76G、E76K、E76QおよびA146Tから選択される少なくとも1つの突然変異を有する、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。前記少なくとも1つのRasタンパク質が、G12Aの突然変異をもつK‐rasである、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。前記少なくとも1つのRasタンパク質が、G12Sの突然変異をもつN‐rasである請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。前記腫瘍細胞がまた、少なくとも1つのBraf突然変異を有する、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。前記Braf突然変異が、R462I、I463S、G464V、G464E、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、D594V、F595L、G596R、L597V、L597R、T599I、V600E、V600D、V600K、V600R、T119S、およびK601Eから選択される、請求項22に記載の方法。前記ヒトが、構造Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる前記医薬組成物の投与後、骨髄性悪性腫瘍の完全寛解を示す、請求項3~7または9~23のいずれか一項に記載の方法。完全寛解が、前記ヒトが白血病のすべての症状がなく、かつ、絶対好中球数≧1×109/L、血小板数≧100×109/L、および芽細胞≦5である正常な骨髄像を有することにより測定される、請求項24に記載の方法。前記ヒトが、構造Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物での少なくとも1週間の治療を受けた後に、骨髄において検出可能な芽細胞を有さない、請求項24または25に記載の方法。構造Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が、0.125mg~10mgから選択される量である、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。構造Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が、1.0mg/日、1.5mg/日および2.0mg/日から選択される投与量で1日1回投与される、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。BRAF阻害剤の量が、75mg~1,000mgから選択される量である、請求項11~28のいずれか一項に記載の方法。構造Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物および少なくとも1つのBraf阻害剤を含んでなる医薬組成物が、別々に投与される、請求項11~29のいずれか一項に記載の方法。構造Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物が、構造IIまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物と同時に投与される、請求項11~29のいずれか一項に記載の方法。白血病を有するヒトにおける骨髄における芽細胞を低減または除去する方法であって、前記ヒトに構造Iの化合物:またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる少なくとも1つのMEK阻害剤を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる方法。骨髄における前記芽細胞が、約5未満まで低減される、請求項32に記載の方法。前記ヒトから単離された白血病細胞が、少なくとも1つのRasタンパク質突然変異を有する、請求項32または33に記載の方法。前記Rasタンパク質突然変異が、K‐ras、H‐rasまたはN‐rasにある、請求項32~34のいずれか一項に記載の方法。以下:化合物Bまたは薬学的に許容可能な塩、ラパマイシン、エベロリムス、デホロリムス、およびテムシロリムスの少なくとも1つを前記ヒトに投与することをさらに含んでなる、請求項32~35のいずれか一項に記載の方法。異常な数の芽細胞が骨髄に存在する癌を有するヒトを治療する方法であって、前記ヒトに、構造Iの化合物:またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる少なくとも1つのMEK阻害剤を含んでなる医薬組成物を投与すること;前記ヒトおける骨髄からの芽細胞をモニタリングすること;前記ヒトからの少なくとも1つの腫瘍細胞から、少なくとも1つのRas突然変異について遺伝子型決定すること;およびRas突然変異が検出された場合、構造Iを含んでなる前記医薬組成物を前記ヒトに少なくとも1つのさらなる投与量を投与することを含んでなる方法。少なくとも1つのRas突然変異の検出と、構造Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物での治療に対する反応の増加を関連づけることをさらに含んでなる、請求項37に記載の方法。骨髄性癌を有するヒト患者を治療する方法であって、前記患者からの試料が、Rasタンパク質または少なくとも1つのRasタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも1つの突然変異を有するか否かを判定すること、および前記試料が、Rasタンパク質または少なくとも1つのRasタンパク質をコードする遺伝子に少なくとも1つの突然変異を有すると判定された場合、前記患者を構造Iの化合物:またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる少なくとも1つのMEK阻害剤を含んでなる医薬組成物の治療上有効な量で治療することを含んでなる方法。前記患者が白血病を有する、請求項39に記載の方法。前記試料が腫瘍試料である、請求項39に記載の方法。前記試料が血液試料である、請求項39に記載の方法。少なくともRasタンパク質が、G12S、G12V、G12D、G12A、G12C、G12R、G13A、G13D、G13R、V14I、G60E、Q61H、Q61K、Q61R、T74P、E76G、E76K、E76QおよびA146Tから選択される少なくとも1つの突然変異を有する、請求項39~42のいずれか一項に記載の方法。実施例1方法実験調製物細胞株細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機構AmericanTissueCultureCollectionATCCまたはDSMZDeutscheSammlungvonMikroorganismenandZellkulturen、ドイツ生物材料リソースセンターtheGermanResourceCenterforBiologicalMaterialBraunschweig、ドイツから入手し、供給元による記載の通りに維持した。実験プロトコール細胞増殖/死アッセイ標準的な細胞増殖アッセイを、さまざまな細胞タイプでAESOPAP5161v2に記載のプロトコールに従って行った。簡潔に説明すると、細胞を、10FBSおよび1ペニシリン/ストレプトマイシンを補充した各細胞タイプに適切な培養培地中に、500細胞/ウェルで384‐ウェルプレートに播種し、一晩37°C、5CO2でインキュベーションした。細胞を、化合物A7.331μMからに0.17nMに3倍希釈で処理し、37°Cで72時間インキュベーションした。細胞の増殖を、CellTiter‐Glo商標試薬を製造業者のプロトコールに従って使用して測定し、0.5秒読み取り発光モードに設定したパーキンエルマーEnVision商標リーダーでシグナルを読んだ。データを下記に記載のように分析した。薬の組み合わせに関して、各薬の2倍希釈の16濃度を、8つの異なるAML癌細胞株の細胞増殖阻害についてマトリックスでテストした。化合物AおよびラパマイシンmTor阻害剤についてのテスト濃度は、5μM~0.15nMであり、ara‐CDNA鎖伸長阻害剤、ベキサロテンレチノイドX受容体活性剤およびソラフェニブVEGF/Raf/Kit/PDGF阻害剤についてのテスト濃度は、10μM~0.3nMであった。細胞を上記のようにプロトコールAESOPAP1374V5に従って処理し、データを下記のエクセスオーバーハイエストシングルエージェンExcessOverHighestSingleAgentEOHSA方程式1およびエクセスオーバーブリスExcessOverBliss式方程式2を使用して分析した。薬および材料化合物化合物Aは、日本たばこ産業株式会社JapanTobaccoInc.によって合成された。その化合物は、DMSO溶媒和物粉末として提供され、DMSO中で5mMに調製した後、37°Cの熱の下で15分間ソニケーションした。化合物を暗所で-20°Cにて保存し、水溶液中に選択した濃度に希釈する直前に37°Cで溶解した。ラパマイシンシロリムスは、LCLaboratorieslotASW‐114から購入し、1‐β‐アラビノフラノシルシトシンara‐Cは、Calbiochemcat.251010、lotD0060258から購入し、ソラフェニブは合成し、ベキサロテンは、ChemieTekcat.:153559‐49‐0、lotBEX‐01Aから購入した。溶液、培地、および試薬標準的な試薬溶液および細胞培養培地は、ペンシルベニア州UpperMerionサイトのGSKMediaMediaLabによって調製した。ガンマ線を照射し、熱不活化したFBScat.12176‐1000Mは、SAFCBiosciences、Lenexa、カンザス州から購入した。ペニシリン/ストレプトマイシンcat.15140および0.25トリプシン‐EDTAcat.25200は、Gibco/インビトロジェン社、カールズバッド、カリフォルニア州から購入した。CellTiter‐Glo商標発光細胞生存性アッセイは、プロメガ社、マディソンMadison、ウィスコンシン州から購入した。データ分析細胞増殖/死アッセイに関する濃度反応曲線結果は、t=0値の割合として表わし、化合物濃度に対してプロットした。t=0値を、100の正規化し、化合物添加の時点において存在する細胞の数を示した。細胞反応を、マイクロソフトエクセル用IDBSXLfitplug‐inソフトウェアを使用して、濃度に対する細胞の生存の4‐または6‐パラメーター曲線適合をして各化合物について決定し、細胞増殖の50阻害gIC50に必要な濃度を求めた。バックグラウンド補正を、細胞を含まないウェルからの値を引くことによって行った。薬の組み合わせの分析エクセスオーバーハイエストシングルエージェンExcessOverHighestSingleAgentEOHSAの算出化合物Aのa濃度での反応未処理試料と比較し、培地のみに対して正規化した阻害パーセントRaおよび化合物Bのb濃度での反応Rbを、化合物AおよびBがそれぞれ濃度aおよびbである混合物の反応Rabと比べる。EOHSAの方程式は:方程式1Rab>RaとRbとのあいだの高い方の値10=相加作用Rab<RaとRbとのあいだの高い方の値の-10=拮抗作用図2は、相加作用および拮抗作用を、評価した投与の合計回数に対して測定したときの投与の割合を要約する。エクセスオーバーブリスExcessOverBlissの算出:上記と同じパラメーターを使用して、EOBlissの方程式は:方程式2デルタDelta=Rab-100×Ra/100Rb/100-Ra×Rb/10000デルタ>10の場合、その組み合わせは相加的であり、デルタ<-10の場合、その組み合わせは拮抗的である。EOHSAと比べて、EOBlissは、薬の組み合わせのより厳密な評価である。結果増殖の阻害化合物Aの抗増殖作用を、CellTiter‐Glo商標3日連続阻害剤曝露成長‐死アッセイを使用してテストした。化合物Aは、血液由来の92のヒト癌細胞株のパネルに対してプロファイルした。化合物A感受性の細胞株を、高感度gIC50<200nM、中間gIC50200nM~2μM、抵抗性gIC50>2μMにグループ化した。化合物Aは強力にgIC50<200nM、急性単球性/骨髄性白血病AMLおよび慢性骨髄性白血病CML由来の癌細胞株の8715細胞株中13細胞株および836細胞株中5細胞株の増殖を、それぞれ阻害した。しかし、化合物Aは一般には、B細胞白血病、B細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫に対して乏しい作用を示すか、作用を示さなかった。AML癌細胞株に対するMEK阻害剤の臨床的に活性のあるAML薬との組み合わせAML由来F‐36P、GDM‐1、HEL92.1.7、ML‐2、MV‐4‐1、OCI‐AML2、OCI‐AML3およびPLB985からの8つの造血癌細胞株の増殖阻害を、ara‐C、ベキサロテン、ラパマイシンまたはソラフェニブと組み合わせてMEK阻害剤、化合物Aに3日間曝露した後に検討した。エクセスオーバーハイエストシングルエージェンEOHSAおよびエクセスオーバーブリスEOBlissを各薬の組み合わせについて算出し、組み合わせの有効性を定量するのに使用した。16×16の薬マトリックス合計256の薬の組み合わせをテストしたが、生理学的に適切な薬の組み合わせのみを評価した各薬について、IC50の3倍まで;化合物Aおよびラパマイシンについては<160nM濃度を、ara‐Cおよびベキサロテンについては<310nM濃度を評価し、ソラフェニブについては最大10μM濃度まで評価した。場合によっては、元のデータから採用した計算のアーチファクトと考えられたために、またはプレート端部の影響plateedgeeffectのために、2つの化合物のうちの1つの低濃度で観察された拮抗作用を最終分析に含まなかった。図2に示す結果は、化合物Aおよびラパマイシンの薬の組み合わせは、EOHSAとEOBlissから、テストした大部分のAML細胞株において相加的であることを示す。60を超えるテストしたAML細胞株8細胞株中5細胞株について、EOHSA>10が、40を超えるテストしたすべての薬の組み合わせで観察され、EOBlissDelta>10が、30を超えるテストしたすべての薬の組み合わせで観察された。有益な効果は、各薬について78nM~0.62nMの濃度で主に観察された。この組み合わせを使用して、1つの細胞株GDM‐1のみが、テストした薬の組み合わせの>10で拮抗作用<10EOHSAを示した。予想された通り、相加作用および拮抗作用は、この組み合わせを使用して、化合物A非感受性細胞株であるHEL.92.1.7に対してほとんど観察されなかった。ara‐Cの化合物Aとの組み合わせについては、60を超えるAML細胞株8細胞株中5細胞株が、30を超えるテストしたすべての薬の組み合わせで、EOHSA>10を、20を超えるテストしたすべての薬の組み合わせで、EOBliss>10を有した。ara‐Cの化合物Aとの組み合わせは、化合物Aとラパマイシンとの組み合わせの組み合わせと比べて、僅かに弱く相加的で、より強く拮抗的であった。ベキサロテンの化合物Aとの組み合わせは、化合物Aとara‐Cとの組み合わせと同様であり、8つのAML細胞株うち5細胞株が、30を超えるテストしたすべての薬の組み合わせで、EOHSA>10を、20を超えるテストしたすべての薬の組み合わせで、EOBliss>10を有した。化合物Aとソラフェニブとの組み合わせは、ara‐Cまたはベキサロテンの化合物Aとの組み合わせと比べて、同様のレベルの相加作用をもたらしたが、ソラフェニブは、EOBliss<-20である細胞の数がテストしたなかで最多50であった。考察化合物Aは、急性リンパ性白血病ALL、B細胞白血病/リンパ腫またはバーキットリンパ腫などの他に由来する造血癌細胞と比較して、AMLおよびCML由来の造血器癌細胞株に対して相加作用を増加した。これらの結果をもとに、AML由来の8つの癌細胞株の感度を、他の臨床的活性薬剤と組み合わせてMEK阻害剤で処理した後に決定した。結果は、MEK阻害剤化合物Aのラパマイシンとの組み合わせが、一般には臨床的に関連する濃度において相加的であり、拮抗作用を引き起こす薬の組み合わせはほとんどないことを示した。化合物Aのara‐C、ベキサロテンおよびソラフェニブの薬の組み合わせは、同様の相加作用を引き起こすが、MEK阻害剤のラパマイシンとの組み合わせと比べて小さい。まとめると、これらの結果は、AMLおよびCMLが、MEK阻害剤に敏感な造血癌細胞株であり、AML細胞株における化合物Aのラパマイシン、ara‐C、ベキサロテンおよびソラフェニブとの薬の組み合わせは、各単剤単独より優れた効果を発揮することを示す。実施例2被験者が、第I相/II非盲検、用量漸増試験に参加した。組み入れ基準は、標準的な療法が永続的な寛解をもたらさないと予想される再発性/難治性の白血病をもつ被験者を含んだ。高いリスクの骨髄異形成MDS[すなわち世界保健機関分類による過剰な芽球RAEB‐1またはRAEB‐2を伴う難治性の貧血症]およびCMMLCMMLをもつ被験者もまた、参加する資格があった。再発性/難治性白血病には、世界保健機関分類による急性非リンパ性白血病AML、急性リンパ性白血病ALL、慢性リンパ性白血病CLL、または急性転化における慢性骨髄性白血病CMLが含まれる。特発性骨髄化生AMMをもつ被験者もまた、参加する資格があった。被験者は、構造I化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬製剤を1mg/日の開始投与量で受けた。被験者は投薬を4週間受けた。投与量を漸増し、約50の増加で忍容性を評価した。一人目の再発性骨髄性悪性腫瘍をもつ74歳の女性被験者が試験に参加し、彼女には2年間のCMMLCMMLおよびCMMLに起因する急性骨髄性白血病の病歴があった。この被験者は、治療前骨髄からの芽細胞数が-2日目および-1日目において、それぞれ11.0および9.0であった。治療前絶対好中球数ANCは、-2日目および-1日目において、それぞれ15および14と測定された。その被験者は、治療1日目において30.0の芽細胞数を有した。ベースラインにおいて、この患者は、50の大芽球集団を有し、芽球は大きなサイズは目立ち、でこぼこでindented、屈曲したconvoluted核の輪郭、細いクロマチン、1または2の核小体および微細に空洞化した細胞質を示し、アウエル小体は確認されなかった。芽細胞数は、10日目以降検出されなかった図3を参照されたい。この被験者の腫瘍試料は、K‐rasにおける突然変異G12Aを示した。1ヶ月の治療を受けた後、この被験者は、急性白血病の形態学的または免疫表現型証拠をもたない3の骨髄の芽細胞を有した。くわえて、その被験者は、血小板数PLTが29日目までに100×109/Lを超えて増加したので完全寛解として分類された。治療開始後、ANCは減少したが、22日目には1×109/Lを超えるまで増加し、29日目まで1×109/L超えたままであり、完全寛解基準を満たした。2ヶ月の治療後、その被験者は、約5の骨髄からの芽細胞を有した。その被験者の今回の骨髄診断は、急性骨髄性白血病であり、限られた穿刺塗抹標本において9芽球であった。この患者は、化合物Aを1日当たり2mgの投与量で受け、少なくとも4週間で完全寛解を得た。前記被験者についての29日目まで通しての完全寛解基準に関連する骨髄からの測定を、試験日ごとに下記の表6に示す。表6二人目の75歳女性被験者は、持続性急性骨髄性白血病をもち、芽球33で本試験に参加した。ベースライン時の骨髄からの芽細胞は、著しく増加し、サイズは中から大で、楕円形から少し不規則な形をした核、分散したクロマチン、はっきりと異なる核小体、少量の無顆粒からわずかに粒状の細胞質が認められた。芽球の多くは、小さい凝集したクラスターの存在し、塗抹標本の羽状の端部featherededgeにおいて濃縮されていた。化合物Aでの2ヶ月の治療後、その被験者は、骨髄で3の芽細胞を示し、白血病の兆候はないと診断された。この被験者は、N‐rasに少なくとも1つの突然変異G12Sを有することがわかった。三人目の79歳男性被験者は、持続性急性白血病をもち、ベースライン時の芽球は14で本試験に参加した。芽球は大きく、円形、楕円形、または不規則な形の核、大量の好塩基性の細胞質および細かい細胞質の顆粒をもち、骨髄像の14を含んでなっていた。また、成熟した単球も増加していた。1ヶ月の治療後、その被験者は骨髄で3の芽球を示し、低形成髄における急性白血病の形態的証拠はなかった。この患者は化合物Aでの28日間の治療を完了した。この被験者は、N‐rasに少なくとも1つの突然変異を有することがわかった。実施例31つ以上の以下の疾患:ALL、AML、MDS、および/またはCMMLに対して化合物Aで治療した67患者についての有効性転帰に関して中間解析を行った。その67患者のうち、未知の反応がまたは不十分な追跡調査のために、7患者は臨床活性について評価可能ではなかった。AMLまたはMDSをもつ35名の患者が、少なくとも1つのNRasまたはKRas突然変異を有した。AML、MDSまたはCMMLをもつ30名の患者はRas野生型であるか、未知の遺伝子型を有した。CMMLをもつ2名の患者が、N‐RasまたはK‐Ras突然変異を有した。本明細書において記載されている基準によって定義された臨床活性を、これらの患者について、中間解析の一部として次の表、表7に示した。表7AML/MDSRas突然変異コホート群について、35名の患者が参加し、治療に反応した者が9名、観察された。試験終了時にH0を棄却する予測確率は>0.99であり、強い有効性を示唆する。AMLおよび/またはMDSならびに少なくとも1つのRAS突然変異をもつ患者に関する治療に反応した者CR/CRp/骨髄CR/MLFS/PRの試験の期間の中央値は、16.3週である一方で、SD患者の試験の期間の中央値は8週である。AML、MDS、および/またはCMMLならびにRAS野生型または未知の遺伝子型のいずれかをもつ、治療に部分的に反応した者の試験の期間の中央値は、34.1週である一方で、SD患者の試験の期間の中央値は8.2週である。統計学的な見地からのAML/MDS‐NRASまたはKRAS突然変異群からの予備有効性は、確率RR>15を示し、高く、有効性信号推定efficacysignalestimation:>25ORRは0.52である。ras変異AML患者における奏効率は、10週を超える試験期間で顕著であった。本発明の好ましい実施態様を上記によって説明しているが、本発明は、本明細書において開示されている厳格な指示に限定されるものではなく、以下の請求項の範囲内に入る変更態様のすべてに対する権利を有することを理解すべきである。"