"乳癌を有する患者に、有効量のa4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、bゲムシタビン、及びcカルボプラチンを投与することを含む、患者における転移性ER陰性、PR陰性、及びHER2非過剰発現性乳癌の治療方法であって、患者は転移性設定における少なくとも1ラインの以前の治療を受けたことがある、前記方法。患者が転移性設定における少なくとも2ラインの以前の治療を受けたことがある、請求項1に記載の方法。以前の治療ラインがアントラサイクリン、タキサン、及び抗VEGF抗体の少なくとも1つを含む、請求項1又は2に記載の方法。以前の治療ラインがアントラサイクリン及びタキサンを含む、請求項3に記載の方法。以前の治療ラインがアントラサイクリン及び抗VEGF抗体を含む、請求項3に記載の方法。以前の治療ラインがタキサン及び抗VEGF抗体を含む請求項3に記載の方法。以前の治療ラインがアントラサイクリン、タキサン、及び抗VEGF抗体を含む、請求項3に記載の方法。抗VEGF抗体がビバシズマブである、請求項3及び5~7のいずれか1項に記載の方法。以前の治療ラインがネオアジュバント療法である、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。以前の治療ラインがアジュバント療法である、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。乳癌が少なくとも1つ、2つ又は3つの転移部位を有する、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。転移部位が肺、肝臓、中枢神経系、脳、骨、皮膚、軟組織、リンパ節、及び乳房からなる群より選ばれる、請求項11に記載の方法。4-ヨード-3-ニトロベンズアミド、その代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩が静脈内に投与される、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。ゲムシタビンが静脈内に投与される、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。カルボプラチンが静脈内に投与される、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩が、約5.6mg/kgで投与され、ゲムシタビンが、約1000mg/m2で投与され、そしてカルボプラチンが、AUC約2で投与される、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。方法が21日のサイクルを少なくとも1回含み、ここで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、週2回、約5.6mg/kgでサイクルのうちの2週間投与され、ゲムシタビンは、週1回、約1000mg/m2でサイクルのうちの2週間投与され、そしてカルボプラチンは、週1回、AUC約2でサイクルのうちの2週間投与される、請求項16に記載の方法。有効量が21日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日1、4、8、11に約5.6mg/kgで患者に投与され、ゲムシタビンは、治療サイクルの日1及び8に約1000mg/m2で患者に投与され、そしてカルボプラチンは、治療サイクルの日1及び8にAUC約22mg/ml分で患者に投与される、請求項17に記載の方法。4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩が、約11.2mg/kgで投与され、ゲムシタビンが、約1000mg/m2で投与され、そしてカルボプラチンが、AUC約2で投与される、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。方法が21日のサイクルを少なくとも1回含み、ここで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、週1回、約11.2mg/kgでサイクルのうちの2週間投与され、ゲムシタビンは、週1回、約1000mg/m2でサイクルのうちの2週間投与され、そしてカルボプラチンは、週1回、AUC約2でサイクルのうちの2週間投与される、請求項19に記載の方法。有効量が21日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日1及び8に約11.2mg/kgで患者に投与され、ゲムシタビンは、治療サイクルの日1及び8に約1000mg/m2で患者に投与され、そしてカルボプラチンは、治療サイクルの日1及び8にAUC約22mg/ml分で患者に投与される、請求項20に記載の方法。有効量が、完全奏効、部分奏効又は安定を生じる、請求項1~21のいずれか1項に記載の方法。転移性乳癌を有する患者に、有効量のa4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、bゲムシタビン、及びcカルボプラチンを投与することを含む、患者における転移性乳癌の治療方法であって、患者が少なくとも3つの以前の化学療法レジメンを受けたことがある、前記方法。乳癌がER陰性、PR陰性、及びHER2非過剰発現である、請求項23に記載の方法。有効量が21日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日1、4、8、11に約5.6mg/kgで患者に投与され、ゲムシタビンは、治療サイクルの日1及び8に約1000mg/m2で患者に投与され、そしてカルボプラチンは、治療サイクルの日1及び8にAUC約22mg/ml分で患者に投与される、請求項23又は24に記載の方法。有効量が21日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日1及び8に約11.2mg/kgで患者に投与され、ゲムシタビンは、治療サイクルの日1及び8に約1000mg/m2で患者に投与され、そしてカルボプラチンは、治療サイクルの日1及び8にAUC約22mg/ml分で患者に投与される、請求項23又は24に記載の方法。転移性乳癌を有する患者が脳転移を有する、請求項23~26のいずれか1項に記載の方法。4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩が静脈内に投与される、請求項23~27のいずれか1項に記載の方法。ゲムシタビンが静脈内に投与される、請求項23~28のいずれか1項に記載の方法。カルボプラチンが静脈内に投与される、請求項23~29のいずれか1項に記載の方法。有効量が、乳房腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、安定、及び病理学的完全奏効からなる群より選ばれる少なくとも1つの治療効果を生じる、請求項23~30のいずれか1項に記載の方法。有効量のa4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、bゲムシタビン、及びcカルボプラチンを患者に投与することを含む、患者における乳癌の治療方法であって、患者は、ER陰性、PR陰性、及びHER2非過剰発現性乳癌を有し、ここで、有効量は21日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日1及び8に約11.2mg/kgで患者に投与され、ゲムシタビンは、治療サイクルの日1及び8に約1000mg/m2で患者に投与され、そしてカルボプラチンは、治療サイクルの日1及び8にAUC約22mg/ml分で患者に投与される、前記方法。乳癌が転移性乳癌である、請求項32に記載の方法。転移性乳癌を有する患者が脳転移を有する、請求項33に記載の方法。4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩が、静脈内に投与される、請求項32~34のいずれか1項に記載の方法。ゲムシタビンが静脈内に投与される、請求項32~35のいずれか1項に記載の方法。カルボプラチンが静脈内に投与される、請求項32~36のいずれか1項に記載の方法。有効量が、乳房腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、安定、及び病理学的完全奏効からなる群より選ばれる少なくとも1つの治療効果を生じる、請求項32~37のいずれか1項に記載の方法。乳癌を有する患者に、有効量のa4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及びbパクリタキセル又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、患者における乳癌の治療方法であって、a4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及びbパクリタキセル又はその薬学的に許容しうる塩の投与が、ネオアジュバント療法として用いられる、前記方法。方法が、a4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及びbパクリタキセル又はその薬学的に許容しうる塩を投与した後に患者から乳癌組織を除去する手術をさらに含む、請求項39に記載の方法。a4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及びbパクリタキセル又はその薬学的に許容しうる塩の投与が手術まで続けられる、請求項40に記載の方法。方法が、a4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及びbパクリタキセル又はその薬学的に許容しうる塩の投与の約2~約4週後に、患者から乳癌組織を除去する手術をさらに含む、請求項39~41のいずれか1項に記載の方法。患者が、ER陰性、PR陰性、及びHER2非過剰発現性乳癌を有する、請求項39~42のいずれか1項に記載の方法。患者がII期乳癌を有する、請求項39~43のいずれか1項に記載の方法。患者がIIIA期乳癌を有する、請求項39~43のいずれか1項に記載の方法。患者が、乳癌のための以前の治療を受けたことがない、請求項39~45のいずれか1項に記載の方法。患者が両側乳癌を有しない、請求項39~46のいずれか1項に記載の方法。患者が多中心性乳癌を有しない、請求項39~47のいずれか1項に記載の方法。4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩が、週2回、約5.6mg/kgで投与される、請求項39~48のいずれか1項に記載の方法。4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩が、週1回、約11.2mg/kgで投与される、請求項39~48のいずれか1項に記載の方法。パクリタキセル又はその薬学的に許容しうる塩が、週1回、約80mg/m2で投与される、請求項39~50のいずれか1項に記載の方法。4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩が、毎週、日1及び4に約5.6mg/kgで投与され、そしてパクリタキセル又はその薬学的に許容しうる塩が、毎週、日1に約80mg/m2で投与される、請求項39~49及び51のいずれか1項に記載の方法。4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩が、毎週、日1に約11.2mg/kgで投与され、そしてパクリタキセル又はその薬学的に許容しうる塩が、毎週、日1に約80mg/m2で投与される、請求項39~48、50及び51のいずれか1項に記載の方法。a4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及びbパクリタキセル又はその薬学的に許容しうる塩が、少なくとも1週間、患者に投与される、請求項39~53のいずれか1項に記載の方法。4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩が、静脈内に投与される、請求項39~54のいずれか1項に記載の方法。パクリタキセル又はその薬学的に許容しうる塩が、静脈内に投与される、請求項39~55のいずれか1項に記載の方法。有効量が、乳房腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、安定、及び病理学的完全奏効からなる群より選ばれる少なくとも1つの治療効果を生じる、請求項39~56のいずれか1項に記載の方法。有効量が患者において病理学的完全奏効を生じる、請求項57に記載の方法。a4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、bゲムシタビン、及びcカルボプラチンを含む、患者における転移性ER陰性、PR陰性、及びHER2非過剰発現性乳癌を治療するためのキットであって、患者は転移性設定における少なくとも1ラインの以前の治療を受けたことがある、前記キット。患者における転移性ER陰性、PR陰性、及びHER2非過剰発現性乳癌を治療するため、有効量のa4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、bゲムシタビン、及びcカルボプラチンを使用するための説明書を含む包装添付文書又はラベルをさらに含む、請求項59に記載のキットであって、患者は転移性設定における少なくとも1ラインの以前の治療を受けたことがある、前記キット。有効量が21日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日1、4、8、11に約5.6mg/kgで患者に投与され、ゲムシタビンは、治療サイクルの日1及び8に約1000mg/m2で患者に投与され、そしてカルボプラチンは、治療サイクルの日1及び8にAUC約22mg/ml分で患者に投与される、請求項60に記載のキット。有効量が21日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日1及び8に約11.2mg/kgで患者に投与され、ゲムシタビンは、治療サイクルの日1及び8に約1000mg/m2で患者に投与され、そしてカルボプラチンは、治療サイクルの日1及び8にAUC約22mg/ml分で患者に投与される、請求項60に記載のキット。a4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及びb患者における転移性ER陰性、PR陰性、及びHER2非過剰発現性乳癌を治療するため、有効量の4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩をゲムシタビン及びカルボプラチンと組み合わせて使用するための説明書を含む包装添付文書又はラベルを含んでなるキットであって、患者は転移性設定における少なくとも1ラインの以前の治療を受けたことがある、前記キット。有効量が21日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日1、4、8、11に約5.6mg/kgで患者に投与され、ゲムシタビンは、治療サイクルの日1及び8に約1000mg/m2で患者に投与され、そしてカルボプラチンは、治療サイクルの日1及び8にAUC約22mg/ml分で患者に投与される、請求項63に記載のキット。有効量が21日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日1及び8に約11.2mg/kgで患者に投与され、ゲムシタビンは、治療サイクルの日1及び8に約1000mg/m2で患者に投与され、そしてカルボプラチンは、治療サイクルの日1及び8にAUC約22mg/ml分で患者に投与される、請求項63に記載のキット。a4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、bゲムシタビン、及びcカルボプラチンを含んでなる、患者における転移性乳癌を治療するためのキットであって、患者は少なくとも3つの以前の化学療法レジメンを受けたことがある、前記キット。患者における転移性乳癌を治療するため、有効量のa4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、bゲムシタビン、及びcカルボプラチンを使用するための説明書を含む包装添付文書又はラベルをさらに含む請求項66に記載のキットであって、患者は少なくとも3つの以前の化学療法レジメンを受けたことがある、前記キット。a4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、b患者における転移性乳癌を治療するため、有効量の4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩をゲムシタビン及びカルボプラチンと組み合わせて使用するための説明書を含む包装添付文書又はラベルを含んでなるキットであって、患者は少なくとも3つの以前の化学療法レジメンを受けたことがある、前記キット。a4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、bゲムシタビン、及びcカルボプラチンを含んでなるキットであって、キットは、患者における乳癌を治療するため、有効量のa4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、bゲムシタビン、及びcカルボプラチン、を使用するための説明書を含む包装添付文書又はラベルをさらに含み、ここで、治療は、21日の治療サイクルにわたって有効量を投与することを含み、ここで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日1及び8に約11.2mg/kgで患者に投与され、ゲムシタビンは、治療サイクルの日1及び8に約1000mg/m2で患者に投与され、そしてカルボプラチンは、治療サイクルの日1及び8にAUC約22mg/ml分で患者に投与される、前記キット。a4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及びb患者における乳癌を治療するため、有効量の4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩をゲムシタビン及びカルボプラチンと組み合わせて使用するための説明書を含む包装添付文書又はラベルを含んでなるキットであって、治療は21日の治療サイクルにわたって有効量を投与することを含み、ここで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日1及び8に約11.2mg/kgで患者に投与され、ゲムシタビンは、治療サイクルの日1及び8に約1000mg/m2で患者に投与され、そしてカルボプラチンは、治療サイクルの日1及び8にAUC約22mg/ml分で患者に投与される、前記キット。a4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及びbパクリタキセル又はその薬学的に許容しうる塩を含む、患者における乳癌を治療するためのキットであって、a4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及びbパクリタキセル又はその薬学的に許容しうる塩は、ネオアジュバント療法として用いられる、前記キット。ネオアジュバント療法として患者における乳癌を治療するため、有効量のa4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及びbパクリタキセル又はその薬学的に許容しうる塩を使用するための説明書を含む包装添付文書又はラベルをさらに含む、請求項70に記載のキット。a4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及びbネオアジュバント療法として患者における乳癌を治療するため、有効量の4-ヨード-3-ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩をパクリタキセル又はその薬学的に許容しうる塩と組み合わせて使用するための説明書を含む包装添付文書又はラベルを含んでなるキット。実施例14-ヨード-3-ニトロベンズアミドと共に又はなしでゲムシタビン及びカルボプラチンを用いた転移性トリプルネガティブ乳癌TNBCにおける第2相試験第2相非盲検無作為化2治療群安全性及び有効性試験では、転移性TNBC乳癌患者におけるゲムシタビン及びカルボプラチンと組み合わせた4-ヨード-3-ニトロベンズアミドの使用が、標準化学療法単独と比較して臨床的有用率CBR=CRPRSD≧6ヵ月を改善するかどうか研究した。試験した仮説は、ゲムシタビン/カルボプラチンへの4-ヨード-3-ニトロベンズアミドの添加は、TNBCを有する被験者においてゲムシタビン/カルボプラチン単独で達成された45と比較してCBR60になるであろうということである。図2は、4-ヨード-3-ニトロベンズアミドが細胞周期停止を強化し、そしてゲムシタビン又はカルボプラチンのいずれかによって誘発されるアポトーシスの効果を強化することを示している。生存期間の中央値7.7ヵ月を有する対照治療群ゲムシタビン及びカルボプラチンを投与と比較して、実験的治療群4-ヨード-3-ニトロベンズアミド、ゲムシタビン及びカルボプラチンを投与は、生存期間の中央値12.2ヵ月を有しており、4-ヨード-3-ニトロベンズアミドは、転移性TNBCを有するハイリスク患者母集団において生存利益を提供した図3。さらにまた、下の表1に示すように、化学療法に関連する有害事象の頻度又は重症度の増加は、観察されなかった。実施例24-ヨード-3-ニトロベンズアミドと共に又はなしでゲムシタビン及びカルボプラチンを用いる転移性トリプルネガティブ乳癌TNBCにおける第3相試験転移性トリプルネガティブ乳癌すなわち、エストロゲン受容体陰性ER、プロゲステロン受容体陰性PR、及びHer2Her2を過剰発現しないを有する患者において4-ヨード-3-ニトロベンズアミドと共に又はなしでゲムシタビン及びカルボプラチンを用いる第3相多施設非盲検無作為化試験を実施した。主要エンドポイントは、無憎悪生存期間progressionfreesurvival及び全生存期間overallsurvivalである。副次的エンドポイントは、全奏効率及び安全性/忍容性である。対照ゲムシタビン/カルボプラチンから実験的治療群4-ヨード-3-ニトロベンズアミド/ゲムシタビン/カルボプラチンへのクロスオーバーは、疾患進行に応じて可能である。選択基準は、以下を含む:1免疫組織化学0、1又は蛍光原位置ハイブリッド形成FISHによって組織学的に実証された、ER陰性、PR陰性、及びHER2非過剰発現性である乳癌原発性又は転移性部位;トリプルネガティブ腫瘍は、以下の基準によって定義される:aHER2非過剰発現性について:i蛍光原位置ハイブリッド形成FISH陰性比率<2.2によって定義される又はii免疫組織化学的IHC0、IHC1又はiiiIHC2又はIHC3及びFISH陰性比率<2.2によって定義される。ER及びPR陰性について:免疫組織化学IHCによる<10の腫瘍染色;2以下を含む以前の治療:これまで転移性疾患について化学療法を受けたことがないか又は転移性設定において1つ若しくは2つの以前の化学療法レジメンを受けたことがある;以前のアジュバント/ネオアジュバント療法は許される;3RECIST1.1基準により測定可能な疾患を有する転移性乳癌IV期;4女性≧18歳;5米国東海岸癌臨床試験グループECOGパフォーマンスステータス0~1;6以下のような臓器及び骨髄機能:i絶対好中球数ANC≧1500/mm3;ii血小板≧100000/dL;iiiヘモグロビン≧9g/dL;ivビリルビン≦1.5mg/dL;v血清クレアチニン≦1.5mg/dL又はクレアチニンクリアランス≧60mL/分;vi肝臓障害がない場合、正常上限の≦2.5倍又は肝臓障害があれば正常上限の≦5倍のアラニンアミノトランスフェラーゼALT及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼAST;7放射線治療が、日1の研究投与の少なくとも14日前に終了している;照射された病変は、測定可能な疾患として用いてはならない;8被験者がステロイド、全脳XRT、ガンマ/サイバーナイフを必要としない場合、CNS転移は許され、そして脳転移が症候性進行なしに臨床的に安定している;9妊娠の可能性のある女性については、研究参加2週以内に妊娠試験陰性を立証し、そして研究治療中の許容しうる産児制限に同意する;10推奨される薬理ゲノム学的研究のための組織塊原発性又は転移性又は容易に入手可能な新たな凍結された腫瘍組織但し、それがなくてもの被験者が参加から除外されることはない;11他の悪性腫瘍の診断がない≧5年前に診断された非黒色腫皮膚癌又は悪性腫瘍は除く;12インフォームドコンセントを得る;そして13プロトコールを理解してそれに従うことができ、そしてインフォームドコンセント書面に署名する。除外基準は、以下を含む:1研究薬物の初回投与の14日以内の全身抗癌治療;2ゲムシタビン、カルボプラチン、シスプラチン又は4-ヨード-3-ニトロベンズアミドによる以前の治療;3国立癌研究所有害事象共通用語基準NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEventsNCI-CTCAEv3.0による有害事象AEからグレード≦1に回復しなかったか又は研究薬物若しくは研究登録の30日より前に投与された他の薬物のためベースライン値の10以内に回復しなかった;4研究参加に影響を及ぼしうる重大な医学的状態例えばコントロール不良の肺、腎臓、又は肝機能障害、コントロール不良の感染症、心臓病;5本研究の経過を通じて容認されない原発性腫瘍を治療することを目的とする併用の放射線治療;緩和的放射線は許容される;6ステロイド又は他の治療的介入を必要とする軟膜疾患又は脳。7妊娠中又は授乳している;そして8研究プロトコールに従うことができない若しくはする気がないか、又は研究者若しくは被指名人と十分に協力することができない若しくはする気がない。実施例3種々の用量での4-ヨード-3-ニトロベンズアミドBA投与の安全性評価4-ヨード-3-ニトロベンズアミド単剤療法により、0.5、1.0、1.4、2.8、4.0、5.6、及び8.0mg/kgの用量で24人の被験者進行性固形腫瘍を治療した。安全性データは、これまでのところ試験したすべての用量レベルで4-ヨード-3-ニトロベンズアミドが十分に許容され;任意の用量レベルで用量制限毒性DLTが観察されなかったことを示した。5人の試験参加者について合計13例の重篤な有害事象が報告された。本研究で報告された任意の重篤な有害事象SAEは、研究者によって研究薬物と関連があるとみなされなかった。これまで測定された最良の反応は、被験者6人について研究の少なくともサイクル2を通してみられた安定であり、1人の被験者は、疾患評価が実施されるサイクル2の終わりに達していなかった。1人の被験者は、9サイクルの治療を終了して、継続的に安定の病期分類であった。細胞傷害性化学療法剤トポテカン、テモゾロミド、ゲムシタビン、又はカルボプラチン/タキソールと組み合わせた4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを用いて、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド用量1.1、2.0、2.8、4.0及び5.6mg/kgで42人の被験者進行性固形腫瘍を治療した。予備的な安全性データは、4-ヨード-3-ニトロベンズアミドが、試験したすべての用量レベルで十分に許容されることを示した。本研究で報告された任意の重篤な有害事象は、研究者によって研究薬物と関連がないとみなされた。測定された最良の反応は、8人の被験者について研究の少なくともサイクル2を通してみられた安定であり、3人の被験者はサイクル4を通して安定であり、3人の被験者は、少なくともサイクル2を通しての部分奏効であり、なお研究中であり、そして1人の被験者はサイクル6を通して完全奏効を示した治療の最終到達点。登録された数人の被験者は、疾患評価が実施されるサイクル2の終わりにまだ達していなかった。いずれの研究でも4-ヨード-3-ニトロベンズアミドに起因するSAEはなかった。安全性データは、標準細胞毒性化学療法と合わせたときに、4-ヨード-3-ニトロベンズアミドがなんらかのさらなる毒性を生じないことを示した。さらに、4-ヨード-3-ニトロベンズアミドが、標準化学療法剤薬剤に関連するなんらかの知られている毒性を増強するという証拠はなかった。実施例44-ヨード-3-ニトロベンズアミドと共に又はなしでゲムシタビン及びカルボプラチンを用いる転移性トリプルネガティブ乳癌TNBCにおける第2相試験この非盲検第2相試験では、転移性トリプルネガティブ乳癌を有する患者における4-ヨード-3-ニトロベンズアミド有り又は無しのゲムシタビン及びカルボプラチンの有効性及び安全性を比較した。方法患者123人を無作為化してゲムシタビン1000mg/m2及びカルボプラチンAUC2を日1及び8に単独で又は21日毎の日1、4、8、及び11に4-ヨード-3-ニトロベンズアミド5.6mg/kgと共に投与した。主要エンドポイントは、臨床的有用率客観的奏効率安定≧6ヵ月及び安全性であった。さらなるエンドポイントには、客観的奏効率、無憎悪生存期間、及び全生存期間が含まれる。患者研究母集団は、ER陰性、PR陰性、及びHER2非過剰発現性として組織学的に実証された測定可能な疾患がある転移性乳癌を有する18歳又はそれより上の女性のからなる。他の選択基準には、米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス0~1、並びに妥当な骨髄、肝臓及び腎臓機能が含まれる。中枢神経系転移は、患者がステロイド、脳放射線療法を必要としない場合、そして脳転移が臨床的に安定である場合に容認された。以前のアジュバント又はネオアジュバント化学療法のように、転移性疾患について2つまでの以前の化学療法レジメンが許されているが、ゲムシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、又はPARP阻害剤による治療は除く。すべての患者は、本研究に登録前に書面でのインフォームドコンセントを提出した。すべての試験ER/PR/HER2免疫組織化学及びHER2蛍光原位置ハイブリッド形成は、各施設の標準に従って行い、そして保管された組織で実施し、その大多数は、原発性乳癌から得た。研究は、米国腫瘍学中央治験審査委員会USOncologycentralinstitutionalreviewboardにより承認され、そして医薬品の臨床試験の実施に関する基準GoodClinicalPracticeguidelinesの規定に従った。研究デザインこの多施設非盲検無作為化第2相試験は、米国腫瘍学ネットワークUSOncologynetwork内の20カ所の施設で行った。すべての適格患者を、1:1の比率で無作為割り付けし、ゲムシタビンカルボプラチンを、単独で化学療法単独群又は4-ヨード-3-ニトロベンズアミド4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群と組み合わせて投与した。治療群への割り付けは、組み込まれたウェブ無作為化システムによって行った。無作為化は、研究施設によって層化されなかった。主要エンドポイントは、完全奏効、部分奏効、又は安定が少なくとも6ヵ月持続する患者のパーセンテージとして定義される臨床的有用率、並びに4-ヨード-3-ニトロベンズアミドの安全性及び忍容性であった。副次的エンドポイントは、全奏効率及び無憎悪生存期間無作為化から疾患進行又は死亡が確定されるまでの時間であった。全生存期間Overallsurvival無作為化から死亡日までの時間は、エンドポイントとして予め指定しなかったが、生存における4-ヨード-3-ニトロベンズアミドの潜在的影響を探究するために分析した。治療患者に、静脈内ゲムシタビン、1000mg/m2を30分かけて、そしてカルボプラチン、AUC2を日1及び8に60分かけて、単独で又は静脈内4-ヨード-3-ニトロベンズアミド、4.0mg/kgと共に21日毎の日1、4、8及び11に60分かけてのいずれかで投与した。プロトコールを修正して、新たに得られた第1相安全性データに基づいて4-ヨード-3-ニトロベンズアミド用量を5.6mg/kgに増加した。患者20人に修正前のより低い4-ヨード-3-ニトロベンズアミド用量を投与し、そして5.6mg/kgの用量に漸増した。化学療法単独群に無作為化された患者を、疾患進行に応じてクロスオーバーさせて4-ヨード-3-ニトロベンズアミドゲムシタビン及びカルボプラチンを投与した。評価腫瘍反応は、標的及び非標的病変の研究者評価に基づいており、そしてベースラインで、そして臨床的に明らかな疾患進行がない場合、その後6週毎にコンピューター断層撮影又は磁気共鳴画像法によって評価した。固形がんの治療効果判定のための新ガイドラインThemodifiedResponseEvaluationCriteriainSolidTumorsバージョン1.0による腫瘍測定を用いて腫瘍反応を評価し、そして疾患進行を確定した。安全性は、最終投与の30日後まで本研究を通して標準臨床及び実験室検査血液学、血液化学及び尿検査によって評価した。有害事象グレードは、国立癌研究所の有害事象共通用語基準NationalCancerInstitutesCommonTerminologyCriteriaforAdverseEventsバージョン3.0により定義した。重篤な有害事象をモニターしてそして各部位の主要研究者によりMedWatch/ICONセーフティsafetyに報告した。統計分析試験の主要目的は、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド治療群における臨床的有用率を評価することであった。治療群当たり60人の被験者のサンプルサイズで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド治療群で観察された臨床的有用率は、正確確率90二項信頼区間exact90binominalconfidenceintervalの半値幅が0.11とほぼ等しい約0.6060であったという仮定の下で、特に、観察された臨床的有用率0.6について、正確確率90二項信頼区間は、0.49、0.71であった。対照的に、対照治療群において予想された臨床的有用率は、約0.45であると仮定された。4-ヨード-3-ニトロベンズアミド治療群における臨床的有用率が0.674又はそれより大きかった場合、5有意水準で同等の比率の片側検定に基づいて、試験は、対照治療群の臨床的有用率0.45からの増加を検出する少なくとも80検出力を有する。2つの治療群のそれぞれにおいて、主要有効性エンドポイント臨床的有用率及び全奏効率を評価し、そして正確確率両側95信頼区間を算出した。ピアソンカイ二乗検定Pearsonchisquaretestを用いて2つの治療群における臨床的有用率及び全奏効率を比較した。無憎悪生存期間及び全生存期間の有効性エンドポイントを評価し、そしてカプラン-マイヤー法を用いて95信頼区間を算出した。ログランク検定を用いて2つの治療群における無憎悪進行期間及び全生存期間の分布を比較した。複合的中間分析multipleinterimanalysesではp値を調整しなかった。報告されるすべてのp値及び信頼区間は、両側であり、そして特に明記しない限り、すべての分析は、治療意図によるintentiontotreat母集団であった。有害事象及び重篤な有害事象を試験治療群、器官別大分類systemorganclass及び好ましい用語により表にした。クロスオーバーさせた化学療法単独群における患者については、クロスオーバー後に報告された安全性データを、別々に分析した。結果患者患者123人を無作為化し、そのうちの116人94.3が研究治療を受けた図4。全57人の患者を4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群に、そして59人の患者を化学療法単独群に割り付けした。安全性分析には、これらの116人の患者が含まれた。データカットオフポイントで、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群中の6人の患者10.5及び化学療法単独群中の4人の患者6.8は、なお治療中であった。化学療法単独群からの治療患者59人のうちの30人50.8をクロスオーバーさせてゲムシタビン及びカルボプラチンと組み合わせて4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを投与した。全体として、2つの治療群は、患者のベースライン特徴に関して十分にバランスが保たれた表2。化学療法単独及び4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群の患者のそれぞれ60及び57は、転移性疾患のファーストライン治療として研究治療を受けた。65及び74の患者は、アントラサイクリンを含む以前の治療を受けたことがあり、そして71及び84は、それぞれタキサンを含む以前の治療を受けたことがある。有効性治療意図による母集団では、臨床的有用率は、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群において55.761人の患者のうちの34人であり、そして化学療法単独群において33.962人の患者のうちの21人であったP=0.015。全奏効率は、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群において52.561人の患者のうちの32人であり、そして化学療法単独群において32.362人の患者のうちの20人であったP=0.023表3。少なくとも1回の治療サイクルを受けており、そしてベースライン及び治療後の腫瘍サイズの評価を有する患者について、臨床的有用率は、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群において61.8患者55人のうち34人であり、そして化学療法単独群において38.9患者54人のうち21人であったP=0.017。これらの患者の全奏効率は、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群において58.2患者55人のうち32人であり、そして化学療法単独群において37.0患者54人のうち20人であったP=0.027。治療意図による母集団の無増悪生存期間の中央値は、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群において5.9ヵ月であり、そして化学療法単独群において3.6ヵ月であったハザード比、0.59;95CI、0.39~0.90;P=0.012図5B及び表3。治療意図による母集団の全生存期間の中央値は、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群において12.3ヵ月であり、そして化学療法単独群において7.7ヵ月であったハザード比、0.57;95CI、0.36~0.90;P=0.014図5A及び表3。ゲムシタビン及びカルボプラチン単独に無作為化された患者59人のうち30人50.8は、疾患進行に伴ってクロスオーバーさせ、ゲムシタビン及びカルボプラチンに加えて4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを投与された。クロスオーバーされた患者は、中央値1.5サイクルの4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを投与され;2583.3は、1又は2サイクル後に、治療を中断した。1人の患者3.3は、未確認の部分奏効を有し、そして4人の患者13.3は、安定を有した。安全性表4は、研究治療に関連される最も一般的な有害事象を記載する。最も頻度の高い有害事象には、グレード1の悪心、疲労/無力症及び便秘、グレード3の貧血、並びにグレード3又は4の好中球減少が含まれる。グレード3又は4の有害事象の発生率は、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群において85.9であり、そして化学療法単独群において81.4であり、そして好中球減少、血小板減少、貧血、及び白血球減少が含まれた。4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群では、グレード3/4の貧血及び血小板減少の比率が>5高かったが、治療群の間で任意の有害事象の頻度における統計的に有意な差異はみられなかったすべてのグレードの有害事象について、そしてグレード≧3の有害事象についてP>0.05;データを示さず。重篤な有害事象の比率は、治療群間で類似していた化学療法単独群において28.8;そして4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群において28.1。安全性母集団の中では、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群における患者57人のうち8人14.0及び化学療法単独群における患者59人のうち13人22.0は、有害事象のため治療を中断した。ゲムシタビン及びカルボプラチンの用量減少は、化学療法単独患者の、それぞれ62.759人のうち37人及び78.059人のうち46人、そして4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを投与された患者の、それぞれ64.957人のうち37人及び84.257人のうち48人で生じた。4-ヨード-3-ニトロベンズアミド用量減少は、患者の26.357人のうち15人で生じた。適用された治療サイクル数の中央値は、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群で7回及び対照群で4回であった。致命的な有害事象が、化学療法単独群では2例3.4、そして4-ヨード-3-ニトロベンズアミド群では3例5.3あり、すべて研究治療を受けて30日以内の疾患進行が原因であると考えられる。結論化学療法に4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを加えると、転移性トリプルネガティブ乳癌を有する患者において臨床的有用性及び生存が改善された。安全性プロファイルは、治療群の間で同等であった。実施例5ゲムシタビン及びカルボプラチンと組み合わせて4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを用いるトリプルネガティブ乳癌TNBCの治療のための拡張されたアクセスプロトコールEAP21日サイクルの日1及び日8にゲムシタビン1,000mg/m2及びカルボプラチンAUC、1分当たり2mg/ml、そして21日サイクルの日1、日4、日8、及び日11に4-ヨード-3-ニトロベンズアミド5.6mg/kgの用量で、60±10分の静脈内IV注入として患者を治療した。選択基準は、以下を含む:1ER陰性、PR陰性、及びHER2過剰発現性である、組織学的に実証された乳癌原発性又は転移性部位;2転移性設定における0~3回の以前の化学療法レジメン;3転移性乳癌IV期;4女性≧18歳;5米国東海岸癌臨床試験グループECOGパフォーマンスステータス0~1;6以下のような臓器及び骨髄機能:絶対好中球数ANC≧1500/mm3、血小板≧100000/dL、ヘモグロビン≧9g/dL、ビリルビン≦1.5mg/dL、血清クレアチニン≦1.5mg/dL又はクレアチニンクリアランス≧60mL/分、肝臓障害がない場合、正常上限の≦2.5倍又は肝臓障害があれば正常上限の≦5倍のアラニンアミノトランスフェラーゼALT及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼAST;7EAP参加の2週以内に妊娠試験陰性と実証された妊娠している可能性のある女性には、そしてEAP治療期間中の許容される産児制限に同意する;そして8プロトコールを理解してそれに従うことができ、そしてインフォームドコンセント文書に署名する。除外基準は、以下を含む:1研究薬物の初回投与の14日以内の全身抗癌治療;2研究薬物の初回投与前の抗癌治療に関連する脱毛を除いて、国立癌研究所有害事象共通用語基準NCI-CTCAEv3.0による有害事象AEからグレード≦1に回復しなかった;3EAP参加に影響を及ぼしうる重大な医学的状態例えばコントロール不良の肺、腎臓、又は肝機能障害、コントロール不良の感染症、心臓病;4ステロイドを必要とするか又は研究参加中に全脳放射線療法WBRT及び髄腔内治療患者は、神経外科的介入から>21日でなければならないを含む他の治療的介入を必要とすることが予想される脳転移;5妊娠中又は授乳している;そして6EAPプロトコールに従うことができない若しくはその気がなり、又は研究者若しくは被指名人と十分に協力することができない若しくはその気がない。実施例6ゲムシタビン及びカルボプラチンと組み合わせて4-ヨード-3-ニトロベンズアミド週2回対毎週を用いたトリプルネガティブ乳癌TNBCの治療患者を無作為化して治療レジメンa21日サイクルの日1及び日8にゲムシタビン1,000mg/m2及びカルボプラチンAUC、1分当たり2mg/ml、そして21日サイクル、又は治療レジメンの日1、日4、日8及び日11に4-ヨード-3-ニトロベンズアミド5.6mg/kgの用量、b21日サイクルの日1及び日8にゲムシタビン1,000mg/m2及びカルボプラチンAUC、1分当たり2mg/ml及び21日サイクルの日1及び8に4-ヨード-3-ニトロベンズアミド11.2mg/kgの用量のいずれかを投与した。臨床的有用率、奏効率、PFS及びOSを含む有効性パラメーターを測定し、そして治療レジメンaを受けた患者と治療レジメンbを受けた患者の間で比較した。実施例7ゲムシタビン及びカルボプラチンと組み合わせた4-ヨード-3-ニトロベンズアミド週2回対毎週を用いたトリプルネガティブ乳癌TNBCの治療この第II相試験の主要目的は、転移性トリプルネガティブ乳癌mTNBCを有する患者においてゲムシタビン及びカルボプラチン化学療法レジメンと組み合わせて週2回又は毎週60分静脈内注入として投与された4-ヨード-3-ニトロベンズアミドの客観的奏効率ORRを評価することである。副次的目的は、以下の通りである:1少なくとも24週持続する完全奏効CR、部分奏効PR及び安定SDの比率として定義される臨床的有用率CBRを評価すること;2無増悪生存期間PFS及び全生存期間OSを評価すること;34-ヨード-3-ニトロベンズアミドの各スケジュールの安全性プロファイルを評価すること;4場合により4-ヨード-3-ニトロベンズアミドの薬物動態学的PKプロファイルを評価すること;そして5場合により腫瘍の分子的及び生物学的プロファイルを特徴づけること。一次アウトカム指標は、完全奏功CR率及び部分奏効PR率の合計としてRECIST1.1バージョンに定義された全奏効率ORRである。二次アウトカム指標は、以下の通りである:1完全な奏功CR率、部分奏効PR率及び安定SD≧24週の比率の合計としてRECIST1.1バージョンに定義された臨床的有用率CBR;2RECIST1.1バージョンにより評価された無憎悪生存期間;3全生存期間。治療群1の治療は、以下を含む:ゲムシタビンを1000mg/m2で30分静脈内IV注入として投与した;3週1サイクルに相当する毎の日1及び日8にカルボプラチンをAUC2で60分IV注入として投与した;4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを、5.6mg/kgの用量で60分IV注入として投与した。患者に週2回日1、4、8及び114-ヨード-3-ニトロベンズアミドIV注入をサイクル当たり22.4mg/kgの全量で投与した。治療群2の治療は、以下を含む:ゲムシタビンを、1000mg/m2で30分IV注入として投与した;3週毎1サイクルに相当するの日1及び日8に、カルボプラチンを、AUC2で60分IV注入として投与した;4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを、11.2mg/kgの用量で60分IV注入として投与した。患者に毎週日1、84-ヨード-3-ニトロベンズアミドIV注入を、サイクル当たり22.4mg/kgの全量で投与した。患者に対する研究期間には、3週までの選択期間periodforinclusionが含まれる。患者は、疾患進行、許容しえない毒性又は同意撤回consentwithdrawalまで治療を続けてもよく、最後の研究治療適用後、少なくとも30日の経過観察によって追跡調査された。研究治療中止の場合、患者は研究治療から離脱したとみなされ、そして安全性のため、研究治療の最終投与後の少なくとも30日間は追跡調査が計画されている。疾患進行のない研究治療中止の場合、疾患進行、死亡又は研究終了のいずかが最初にくるまで有効性データを6週毎に集めた。疾患進行後、死亡又は研究終了まで、全生存期間について患者を12週3ヵ月毎に経過観察した。研究治療から恩恵を受けた患者は、疾患進行、毒性又は止めたいと思うまで続けることができる。研究に資格のある年齢は、18歳及びそれより上である。研究に資格のある性別は、女性である。選択基準は、以下を含む:1以下の組織学的に実証された乳癌原発性又は転移性部位:aERエストロゲン受容体陰性、PRプロゲステロン受容体陰性ER及びPR陰性について:免疫組織化学IHCによる腫瘍染色<10及びbヒト上皮増殖因子2HER2非過剰発現性IHC01又はIHC2、そして蛍光原位置ハイブリッド形成FISH陰性IHC3の患者は、資格がない;2固形がん治療効果判定のための新ガイドラインrevisedguidelineforResponseEvaluationCriteriainSolidTumorsバージョン1.1RECIST1.1基準により測定可能な疾患を有する転移性乳癌;そして3以下を含む以前の治療:aこれまで転移性疾患の抗癌治療を受けたことがない又はb転移性設定において1つ又は2つの以前の化学療法レジメンを受けたことがある以前のネオアジュバント/アジュバント全身治療は、最期の治療適用の1年後を超えないうちに最初の再発が生じる場合、以前の化学療法とみなされる。除外基準は、以下を含む:1ゲムシタビン、カルボプラチン、シスプラチン又は任意のPARP阻害剤による以前の治療;2唯一の疾患部位として骨転移測定可能な軟組織成分を有する骨転移を除く;3研究参加に影響を及ぼしうる重大な医学的状態、例えば、コントロール不良の肺、腎臓又は肝臓機能障害、コントロール不良の感染症、心臓病。実施例8ネオアジュバント治療として4-ヨード-3-ニトロベンズアミド及びパクリタキセルを用いたトリプルネガティブ乳癌TNBCの治療この第II相試験の主要目的は、1週2回の4-ヨード-3-ニトロベンズアミド、及び毎週のパクリタキセル2毎週の4-ヨード-3-ニトロベンズアミド及び毎週のパクリタキセル、又は3毎週の単剤パクリタキセルで治療された患者の乳房における病理学的完全奏効pCR率を評価することである。病理学的完全奏効pCR率は、根治手術時に乳房の組織学的試験において浸潤性癌腫が完全にないものとして定義され、そして盲検化統合審査blindedcentralizedreviewによって確認される。本研究の副次的目標は、以下を含む:1乳房及び腋窩におけるpCR率、2各処置治療群についての放射線学的/臨床的客観的奏効率ORR、乳房温存率、無病生存期間DFS、及び全生存期間OS、3研究の組み合わせ及び単剤参照治療の安全性プロファイル、及び4腫瘍組織及び末梢血単核細胞PBMCの分子的特徴並びに研究治療の生物活性と疾患結果との間の任意の相関性。客観的奏効率ORRは、完全奏効率及び部分奏効率の合計として固形がん治療効果判定のための新ガイドラインRECIST1.1に定義された通りである。処置治療群Aは、週2回の4-ヨード-3-ニトロベンズアミド、及び毎週のパクリタキセルを含み:4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを5.6mg/kgの用量で60分静脈内IV注入として投与した。患者に、週2回、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド注入日1及び日4;週当たり11.2mg/kgの全量そして60分IV注入として毎週、パクリタキセル日1;用量80mg/m2を投与した。処置治療群Bは、毎週の4-ヨード-3-ニトロベンズアミド、及び毎週のパクリタキセルを含み:4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを11.2mg/kgの用量で、60分静脈内IV注入として投与した。患者に、週1回、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド注入日1;週当たり11.2mg/kgの全量そしてパクリタキセルを60分IV注入として毎週日1;80mg/m2の用量で投与した。処置治療群Cは、パクリタキセル単独を含み:パクリタキセルを、80mg/m2の用量で60分IV注入として投与した。患者は、パクリタキセル注入を毎週日1受けた。積極的な研究治療は、治療群Aについて最大24回注入のため、そして治療群Bについて最大12回注入のため、週2回の投与日1及び日4又は毎週の投与日1のいずれかとして行った。すべての研究治療群において、治療は、根治手術、疾患進行の最初の徴候、許容しえない毒性又は患者同意の撤回まで行った。根治手術は、研究治療の最終投与の2~4週後以内に実施した。すべての研究治療を終了した患者又は同意を撤回するか若しくは耐えられない毒性を経験した患者は、手術を受けた。一次分析の期限は最後の研究治療適用又は根治手術の日のいずれか遅い方の後、30日である。本研究の終わりは、最後の患者が根治手術を受けた5年後である。本研究で評価された登録数は、135人の患者である。研究に資格のある年齢は、18歳及びそれより上である。研究に資格のある性別は、女性である。選択基準は、以下を含む:1根治手術に適格であり、そして免疫組織化学IHC0、1又は蛍光原位置ハイブリッド形成FISH陰性、比率<1.8又はIHC2、3/FISH陰性によってエストロゲン受容体ER陰性、プロゲステロン受容体PgR陰性及びヒト上皮増殖因子受容体2HER2非過剰発現性である、組織学的に確定されたII~IIIA期浸潤性乳癌;2原発性腫瘍は、身体的検査及びマモグラフィー必須に加えて、超音波検査又は磁気共鳴画像法MRIのいずれかによって測定された直径において>2cmでなければならない;3米国東海岸癌臨床試験グループECOGパフォーマンスステータス0又は1;4妥当な骨髄予備機能bonemarrowreserve;5妥当な肝臓及び腎臓機能;6年齢>又は=18歳。除外基準は、以下を含む:1原発性乳癌のためのなんらかの以前の治療;2両側又は多中心性乳癌;3適当に抑制され限定された皮膚の基底細胞癌腫又は子宮頸部上皮内癌を除く、過去5年以内の他の原発性腫瘍4無作為化で国立癌研究所の有害事象の共通毒性基準NationalCancerInstituteCommonToxicityCriteriaforAdverseEventNCICTCAEにより既存の末梢神経障害グレード>又は=2;5任意の医学的病歴例えば、心臓血管、コントロール不良の肺、腎臓、又は肝臓機能障害、コントロール不良の感染症又は精神医学的状態又は研究者の見解において、研究参加若しくは研究薬物の投与に伴いリスクが高まることがありうるか、若しくは結果の解釈を妨げることがありうる臨床検査値異常;6妊娠中又は授乳している女性;7本研究中、そして研究薬物の最終投与後の6ヵ月間、有効な非ホルモン法の産児制限を用いない妊娠の可能性がある女性最後の月経後<2年;8研究抗癌治療と併用する放射線治療の必要性。手術後に乳房又は胸壁放射線治療を必要とする患者は、資格がある;9研究薬物又は賦形剤のいずれかに対する過敏症がわかっている。実施例9ゲムシタビン及びカルボプラチンと組み合わせて4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを用いる転移性トリプルネガティブ乳癌mTNBCの第3相試験転移性トリプルネガティブ乳癌すなわち、エストロゲン受容体陰性ER、プロゲステロン受容体陰性PR、そしてHer2Her2を過剰発現しないを有する患者において、4-ヨード-3-ニトロベンズアミドと共に又はなしでゲムシタビン及びカルボプラチンを用いた第3相多施設非盲検無作為化試験を行った。治療群1は、21日サイクルの日1及び8にゲムシタビン1000mg/m2;IV注入及びカルボプラチンAUC2;IV注入を含むGC治療群。治療群2は、日1及び8にゲムシタビン1000mg/m2;IV注入、カルボプラチンAUC2;IV注入並びに21日サイクルの日1、4、8、及び11に4-ヨード-3-ニトロベンズアミド別名イニパリブ5.6mg/kgIV注入を含むGCI治療群。研究デザインを図6に示す。疾患進行に従ってGC治療群患者をGCI治療群とクロスオーバーさせ、そしてクロスオーバー前に進行についての計画された画像中央判定prospectivecentralradiologyreviewofprogressionが必要であった。一次分析時に、進行している患者の96n=152をGCIにクロスオーバーさせた。共通の主要エンドポイントは、i全生存期間OS;ii無増悪生存期間PFSいずれかのエンドポイントが満たされる場合、研究は陽性であるとみなされた。副次的エンドポイントは、i客観的奏効率ORR及びii4-ヨード-3-ニトロベンズアミド、ゲムシタビン、及びカルボプラチンの組み合わせの安全性、忍容性、及び薬物動態であった。統計的要件は、以下の通りであった:i共通の主要エンドポイントについての第一種の過誤の調整:全アルファ水準=0.05分割split:OSについては0.04そして無増悪生存期間PFSについては0.01;ii計画されたサンプルサイズ及び仮説:計画された患者総数:420人;OS:HR=0.66、検出力=90、アルファ=0.04両側死亡総数260例;PFS:HR=0.65、検出力=90、アルファ=0.01両側PFS事象総数322例;iii無作為化で割り付けた投与群に基づく治療意図によるITT母集団を用いた有効性分析:N=519迅速登録のため過剰に登録された;iv安全性母集団は、任意の少なくとも1用量の研究薬物を受けた全患者に基づく。患者のベースライン特性を表5に示す。治療中に発生した有害事象AEを表6に示す。ITT母集団に基づく有効性エンドポイントを図7に示す。GC治療群n=258のPFS中央値は、4.1ヵ月95CI:3.1、4.6であり、そしてGCI治療群n=261のPFS中央値は、5.1ヵ月95CI:4.2、5.8であり;HR95CIは、0.790.65、0.98であり;p値は、0.027であった。GC治療群のOS中央値は、11.1ヵ月95CI:9.2、12.1であり、そしてGCI治療群のOS中央値は、11.8ヵ月95CI:10.6、12.9であり;HR95CIは、0.880.69、1.12であり、p値は、0.28であった。ITT母集団に基づく全奏効率を表7に示す。ファーストライン治療として治療を受けたITT患者ファーストライン患者:57の患者297/519についてのPFS及びOSの探索的分析を図8に示す。ファーストライン患者について、GCI治療群のPFSは、5.6ヵ月4.2、6.9であり、そしてGC治療群のPFSは、4.6ヵ月3.9、5.7であったHR=0.880.66、1.13;事象197例。ファーストライン患者について、GCI治療群のOSは、12.4ヵ月10.6、NEであり、そしてGC治療群のOSは、12.6ヵ月11.9、NEであったHR=1.10.78、1.56;事象129例。セカンドライン又はサードライン治療として治療を受けた患者セカンド/サードライン患者:43の患者225/519についてのPFS及びOSの探索的分析を図9に示す。GCI治療群のPFSは、4.2ヵ月3.8、5.7であり、そしてGC治療群のPFSは、2.9ヵ月1.9、4.1であったHR=0.670.5、0.92;事象169例。GCI治療群のOSは、10.8ヵ月9.7、13.1であり、そしてGC治療群のOSは、8.1ヵ月6.6、10であったHR=0.650.46、0.91;事象132例。多変量解析によるOS上の特定のベースライン特性における不均衡の影響を、統計解析計画書SAPにより評価した。解析は、i予め指定されたベースライン要因:年齢、疾患の負担、ECOGPS、治療ライン、人種、mTNBCの診断からの時間、内臓疾患、及び高められたアルカリホスファターゼ;及びiimTNBCの診断から時間が、原発性BC手術から転移性疾患の発症までの無病期間で置き換えられた、上の予め指定されたベースライン要因に基づく。多変量CoxモデルMultivariateCoxModelを用いて決定されたOSについての治療評価を表8に示す。PFS分析における特定のベースライン特性の不均衡の影響を記載されたように評価した。多変量Coxモデルを用いて決定されたPFSについての治療評価を表9に示す。FFPEサンプルのアフィメトリクス遺伝子発現プロファイリングを実施した。図10を参照のこと。Sorlie等データセットSorlieetalProcNatlAcadSciUSA2003100841823及びクローディン-ロウ分類指標PratetalBreastCancerRes201012R68を用いて固有のサブタイプを割り当てた。第III相TNBCには、多様な分子サブタイプが含まれることがわかった。要約すると、ゲムシタビン及びカルボプラチンの組み合わせに4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを加えることで、これらの共通の主要エンドポイントについて予め指定された基準によるPFS又はOSを改善しなかった分析時のクロスオーバーの資格があるGC治療群患者の96は、GCI治療群クロスオーバーされ、そして中央値2サイクルの治療受けた。以前の治療によるPFS及びOSの探索的分析は、セカンド/サードライン患者の中での潜在的有効性の利益を示唆した必要な確認試験。ゲムシタビン及びカルボプラチンと組み合わせて4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを用いる治療の安全性プロファイルが、確認され、そしてGCI治療群の毒性は、GC治療群と同等であった。mTNBC母集団は、固有の細分類において高度に不均一であった。バイオマーカー分析は、4-ヨード-3-ニトロベンズアミドから恩恵を受けたであろう患者母集団を評価するために進行中である。実施例10mTNBC患者においてゲムシタビン及びカルボプラチンと組み合わせて週2回又は毎週投与された4-ヨード-3-ニトロベンズアミドの第2相無作為化非盲検試験適格患者N=163;年齢の中央値49歳は、測定可能なTNBC、ECOGPS0~1、正常な臓器/骨髄機能が実証されており、そして転移性疾患について≦2の以前の化学療法CTレジメンを受けたことがある。患者を無作為化し1:1、21日サイクルで、ゲムシタビン1,000mg/m2、IV、日1及び8、カルボプラチンAUC2、IV、日1及び8そして、週2回、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド5.6mg/kg、IV日1、4、8、及び11又は毎週11.2mg/kg、IV日1及び8を投与した。患者を、mTNBC0対1~2について以前のCTにより層化した。主要有効性エンドポイントは、全奏効率ORR:CRPRであった。副次的エンドポイントは、臨床的有用率CBR:24週のCRPRSD、PFS、OS及びPKを含む。分析時に、患者の23は、なお治療中であった。患者当たり適用されたサイクル数の中央値は、両方の治療群において6回であり;4-ヨード-3-ニトロベンズアミドへの暴露は、同一であった。安全性データは、十分に確認しなかった。すべての患者は、治療中に発生した有害事象TEAEを少なくとも1回経験した。週2回及び毎週の治療群において、それぞれ患者の94及び85で、グレード≧3のTEAEが生じた。研究薬物とは関係なしに患者の≧5で生じたグレード≧3のTEAE週2回対毎週は、以下の通りである:血液及びリンパ管71対67;肝胆汁性7.5対9.8;無力症/疲労7.5対11;消化管8.8対8.5;感染症7.5対3.7;呼吸器、胸部及び縦隔5対8.5、代謝及び栄養4対6。反応データを表10に示す。2つの投与レジメン間で薬物暴露1サイクル内のAUCに基づくにおいて大きな違いは見られなかった。毎週のスケジュールにおけるGCI投与は、週2回のスケジュールで得られたものと同様のORRを生じた。両方の治療群における同等の安全性プロファイル、そして以前の研究結果との一致は、毎週のGCIの組み合わせが、この組み合わせを評価するさらなる研究のための適当なスケジュールでありうることを示唆している。OS及びPFSデータは、まだ成熟しておらず;最新の有効性及び安全性データが存在する。理解を明確にするため、前述の発明を図解及び実施例によりいくらか詳細に説明してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈すべきではない。略語TGD:パーセント腫瘍成長遅延;AE:有害事象;AUC:血將中濃度-時間曲線下面積;BA:4-ヨード-3-ニトロベンズアミド;終了までbiwk:研究期間中、週2回投与;BUN:血中尿素窒素;BW:体重;CBC:完全血球算定;CHF:うっ血性心不全;CL:クリアランス;Clr:腎クリアランス;Cmax:、最大観測濃度;CNS:中枢神経系;CO2:二酸化炭素;CR:完全退縮又は完全奏功;CrCl24hr:24時間クレアチニンクリアランス;CRF:症例報告書;CT:コンピューター断層撮影;CTC:循環腫瘍細胞;CTCAE:有害事象共通用語基準Commonterminologycriteriaforadverseevents;Cut:時間に対する尿中濃度Concentrationinurinefortime;D:本研究の日;dc/dtmax:濃度変化の最大速度;DCE-MRI:ダイナミック造影磁気共鳴画像法;DLT:用量制限毒性;DNA:デオキシリボ核酸;ECHO:心エコー図;ECOG:米国東海岸癌臨床試験グループEasternCooperativeOncologyGroup;EKG:心電図;研究の終わりEOS:4-ヨード-3-ニトロベンズアミドの最終投与30日;登録:4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを最初に投与したときの研究日1;FDA:食品医薬品局FoodandDrugAdministration;FIH:ヒトにおける最初の;GBM:多形性膠芽腫;GCP:医薬品の臨床試験の実施の基準Goodclinicalpractice;GLU:グルコース;HCT:ヘマトクリット;HED:ヒト等価用量;Hgb:ヘモグロビン;HPBCD:25ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン;ip:腹腔内;IC50:50阻害濃度;IC90:90阻害濃度;ICH:医薬品規制調和国際会議InternationalConferenceonHarmonization;Invitro:人工環境中で;Invivo:生体内で;イニパリブ:4-ヨード-3-ニトロベンズアミドBA;IRB:施設内倫理委員会Institutionalreviewboard;IV:静脈内;K2EDTA:エチレンジアミン四酢酸カリウム;LD:最長径;MedRA:医薬品規制用語集MedicalDictionaryforRegulatorySubmissions;Mins:分;MRI:磁気共鳴画像法;MTD:最大耐量;MTVn:研究の最終日に残っている動物数nのmm3における腫瘍体積の中央値;MTV:腫瘍体積の中央値;MUGA:マルチプルゲーテッドアクイジションMultiplegatedacquisition;n:プロトコール当たりの群中のマウス数;分析のために群中の評価可能なマウス数;ne:評価されない;NOAEL:無毒性量Noobservableadverseeffectlevel;ns:有意でない;NTR:治療に無関係なnontreatmentrelated死亡;NTRm:転移及び/又は腫瘍浸潤による治療に無関係な死亡;NYHA:ニューヨーク心臓協会NewYorkHeartAssociation;OMP:小型浸透圧注入ポンプ;po:口による経口;PARP:ポリADP-リボースポリメラーゼ;PD:薬力学的又は進行性疾患;PK:薬物動態学的;PLT:血小板;PR:部分退縮又は部分奏効;PT:プロトロンビン時間;PTT:部分トロンボプラスチン時間;Q2W:週2回の投与;qdx5:1日1回5日間投与;QD:1日1回投与;QT:心室再分極を表す心電図波の部分;QTc:補正されたQT;Rad:無作為化;RBC:赤血球;RECIST:固形がんの治療効果判定基準Responseevaluationcriteriainsolidtumor;RNA:リボヌクレイン酸;sc:皮下に;SAE:重篤な有害事象;スクリーニング:被験者がインフォームドコンセント用紙に署名する段階SD:安定Stabledisease;SMC:安全性モニタリング委員会SafetyMonitoringCommittee;STD:重度の中毒量Severetoxicdose;STD10:重度の中毒量の1/10;研究日1:4-ヨード-3-ニトロベンズアミドを最初に投与する日;T1/2:末端消失半減期Terminaleliminationhalflife;TBILI:総ビリルビン直接的及び間接的;TF:無腫瘍生存者tumorfreesurvivor;TGI:腫瘍増殖阻害;Tmax:最大血將中濃度に達する時間;TP:総タンパク量;TR:治療に関連した死亡;TTE:エンドポイントまでの時間;ULN:正常上限;US:超音波;WBC:白血球。"