"構造式I:[式中、Raの各出現は、独立して、水素、ハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキルよりなる群から選択され;R1はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから選択される少なくとも1つの置換基で置換されており;R2はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから独立して選択される1から3の置換基で置換されており;αは:ハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、および-OCORdよりなる群から選択され;ここに、RbおよびRcは、独立して、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。]の化合物、およびその医薬上許容される塩。Raの各出現において、Raが水素である請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩R1がフェニルである請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R1がピリジンである請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R1が-COOHまたは-O-C1-C10アルキルで置換されている請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R2がフェニル、ピリジンまたはピラゾールである請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R2がフェニルである請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R2がピリジンである請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R2がピラゾールである請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R2がαから独立して選択される2つの置換基で置換された請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R2がαから独立して選択される3つの置換基で置換された請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R2がハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリールおよび-COOHよりなる群から選択される1から3の置換基で置換された請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R2がハロゲン、C1-C10アルキル、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、複素環、ハロゲン-置換複素環またはハロゲン-置換アリールよりなる群から選択される1から3の置換基で置換された請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R2が-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキルおよびハロゲン-置換アリールよりなる群から選択される1から3の置換基で置換された請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。よりなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。よりなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群、鬱病および不安よりなる群から選択される障害、疾患または病気を治療する方法。それを必要とする対象において2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群、鬱病および不安を治療するための医薬の製造用の、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。本発明は、構造式I:[式中、Raの各出現は、独立して、水素、ハロゲン、C1-C10アルキルおよびハロゲン-置換C1-C10アルキルよりなる群から選択され;R1はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから選択される少なくとも1つの置換基で置換されており;R2はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから独立して選択される1から3の置換基で置換されており;およびαはハロゲン、-C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択され、ここにRbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。]の化合物、およびその医薬上許容される塩に関する。これらの置換されたスピロイソオキサゾリンはSSTR5のアンタゴニストとして効果的であって、2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂肪障害、肥満、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群、鬱病および不安のような、SSTR5の拮抗作用に対して応答性である障害の治療、制御または予防で有用である。本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物にも関する。本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、それを必要とする対象において、SSTR5の拮抗作用に対して応答性である障害、病気または疾患を治療、制御または予防する方法にも関する。本発明は、本発明の化合物および医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することによって、2型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、および代謝症候群を治療、制御または予防する方法にも関する。本発明は、本発明の化合物および医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することによって、鬱病および不安を治療、制御または予防する方法にも関する。本発明は、本発明の化合物および医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することによって、GLP-1分泌を増強する方法にも関する。本発明は、肥満を治療するのに有用なことが知られている治療有効量のもう1つの剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、肥満を治療、制御または予防する方法にも関する。本発明は、2型糖尿病を治療するのに有用なことが知られている治療有効量のもう1つの剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、2型糖尿病を治療、制御または予防する方法にも関する。本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有用なことが知られている治療有効量のもう1つの剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、アテローム性動脈硬化症を治療、制御または予防する方法にも関する。本発明は、脂質障害を治療するのに有用なことが知られているもう1つの剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、脂質障害を治療、制御または予防する方法にも関する。本発明は、代謝症候群を治療するのに有用なことが知られているもう1つの剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、代謝症候群を治療する方法にも関する。本発明は、鬱病または不安を治療するのに有用なことが知られているもう1つの剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、鬱病および不安を治療、制御または予防する方法にも関する。本発明は、SSTR5の拮抗作用に対して応答性である障害、病気、または疾患の治療、制御または予防用の医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、2型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、および代謝障害の治療、制御または予防用の医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、鬱病および不安の治療、制御または予防用の医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、それを必要とする対象におけるGLP-1分泌の抑制用の医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、糖尿病の治療用の治療有効量のもう1つの剤も含む医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、SSTR5のアンタゴニストとして有用な置換されたスピロイソオキサゾリンに関する。本発明の化合物は、構造式I:[式中、Raの各出現は、独立して、水素、ハロゲン、C1-C10アルキルおよびハロゲン-置換C1-C10アルキルよりなる群から選択され;R1はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから選択される少なくとも1つの置換基で置換されており;R2はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから独立して選択される1から3の置換基で置換されており;およびαはハロゲン、-C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択され、ここにRbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。]およびその医薬上許容される塩によって記載される。ある実施形態において、Raの各出現において、Raは式Ia:[式中、R1はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから選択される少なくとも1つの置換基で置換されており;R2はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから独立して選択される1から3の置換基で置換されており;およびαはハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択され、ここにRbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。]に示されるように、水素である。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R1は複素環である。いくつかの実施形態において、R1は複素環基であり、ここに、該複素環基は少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄を有する5または6員の環である。その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、トリアジン、チオフェン、インドール、ジヒドロベンゾチエンを含む。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R1は複素環である。いくつかの実施形態において、R1は複素環基であり、ここに、該複素環基は少なくとも1つの窒素を有する5または6員の環であり、その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾールおよびピロールを含む。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R1はピリジンである。R1がピリジンである場合、窒素は以下の位置:のうちのいずれか1つであり得る。本明細書中に記載された化合物のなお他の実施形態において、R1はフェニルまたはピリジンであり得る。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、R1はフェニルである。本明細書中に記載された化合物のいくつかの実施形態において、R1はフェニルまたは複素環である。R1はαから選択される少なくとも1つの置換基で置換でき、ここに、αはハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換-C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdを含み、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。ある実施形態において、R1はαから選択される1つの置換基で置換される。他の実施形態において、R1はαから選択される2つの置換基で置換される。なお他の実施形態において、R1はαから選択される3つの置換基で置換される。本明細書中において、R1が少なくとも1つの-COOHまたは-O-C1-C10アルキルで置換された化合物が記載される。また、本明細書中において、R1が少なくとも1つのハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキルおよびハロゲン-置換C3-C10シクロアルキルで置換された化合物が記載される。本明細書中に記載された化合物の実施形態の他の例は、R1が少なくとも1つの-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環および-O-ハロゲン-置換アリールで置換された実施形態を含む。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R2は複素環である。いくつかの実施形態において、R2は複素環基であり、ここに、該複素環基は少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄を有する5または6員の環である。その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、トリアジン、チオフェン、インドール、ジヒドロベンゾチエンを含む。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R2は複素環であり、ここに、該複素環基は少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄を有する二環である。その例は、限定されるものではないが:を含む。いくつかの実施形態において、R2は複素環基であり、ここに、該複素環基は二環または少なくとも1つの窒素を有する5または6員の環であり、その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、を含む。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R2はピリジン、よりなる群から選択される。いくつかの実施形態において、R2は複素環基であり、ここに、該複素環基は、少なくとも1つの窒素を有する5または6員の環であり、その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾールおよびピロールを含む。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R2はインドール、インダゾールまたはピロロ[2,3-b]ピリジンである。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R2はピリジン、イミダゾールimidiazoleまたはピラゾールである。ある実施形態において、R2はピリジンである。他の実施形態において、R2はイミダゾールimidizoleである。なお、他の実施形態において、R2はピラゾールである。いくつかの実施形態において、R2は複素環基であり、ここに、複素環基は少なくとも1つの酸素を有する二環または5または6員の単環であり、その例は、限定されるものではないが、フラン、テトラヒドロピランおよびベンゾテトラヒドロピランを含む。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R2はベンゾテトラヒドロフランである。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、R2はフェニルである。本明細書中に記載された化合物のさらに他の実施形態において、R2はフェニルまたはピラゾールである。本明細書中に記載された化合物のさらに他の実施形態において、R2はフェニルまたはピリジンであり得る。本明細書中に記載された化合物のなお他の実施形態において、R2はフェニル、ピラゾールまたはピリジンであり得る。本明細書中に記載された化合物のいくつかの実施形態において、R2はフェニルまたは複素環であり、R2はαから選択される1から3の置換基で置換でき、ここに、αはハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdを含み、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。ある実施形態において、R2はαから選択される1つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、R2はαから選択される5つの置換基で置換されている。他の実施形態において、R2はαから選択される3つの置換基で置換されている。さらに他の実施形態において、R2はαから選択される3つの置換基で置換されている。なお他の実施形態において、R2はαから選択される2つの置換基で置換されている。ある実施形態において、R2はαから選択される1つの置換基で置換されている。本明細書中に記載されるある実施形態において、R2はハロゲン、C1-C10アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリールおよび-COOHよりなる群から選択される1から3の置換基で置換されている。ある実施形態において、R2はC3-C6シクロアルキルで置換されており、該C3-C6シクロアルキルはR2からの炭素を含んでいてもよい。他の実施形態において、R2はC3-C6シクロアルキルで置換されており、該C3-C6シクロアルキルはR2からの炭素を含んでいなくてもよい。本明細書中に記載されたある実施形態において、R2はハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリールおよび-COOHよりなる群から選択される1から3の置換基で置換されている。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、R2はハロゲン、C1-C10アルキル、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、複素環、ハロゲン-置換複素環またはハロゲン-置換アリールよりなる群から選択される1から3の置換基で置換されている。なお他の実施形態において、R2は-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキルおよびハロゲン-置換アリールよりなる群から選択される1から3の置換基で置換されている。なお他の実施形態において、R2はC1-C10アルキルよりなる群から選択される1から3の置換基で置換されている。また、本明細書中において、R2がハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-C3-C10シクロアルキルおよびハロゲン-置換C3-C10シクロアルキルよりなる群から選択される1から3の置換基で置換されている化合物が記載される。本明細書中で記載された化合物の実施形態の他の例は、R2が-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環および-O-ハロゲン-置換アリールよりなる群から選択される1から3の置換基で置換されている実施形態を含む。本明細書中に記載されたある実施形態において、R2はハロゲン、C1-C10アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリールおよび-COOHよりなる群から選択される2から3の置換基で置換されている。本明細書中に記載されたある実施形態において、R2はハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、ハロゲン-置換アリールおよび-COOHよりなる群から選択される2から3の置換基で置換されている。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、R2はハロゲン、C1-C10アルキル、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、複素環、ハロゲン-置換複素環またはハロゲン-置換アリールよりなる群から選択される2から3の置換基で置換されている。なお他の実施形態において、R2は-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキルおよびハロゲン-置換アリールよりなる群から選択される2から3の置換基で置換されている。また、本明細書中には、R2がハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキルおよびハロゲン-置換C3-C6シクロアルキルよりなる群から選択される2から3の置換基で置換された化合物が記載されている。本明細書中に記載された化合物の実施形態の他の例は、R2が-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環および-O-ハロゲン-置換アリールよりなる群から選択される2から3の置換基で置換されている実施形態を含む。また、本明細書中には、構造式Ib:[式中、X、YおよびZは、独立して、-N-、-CH-および-C-から選択され、ここに、-C-はR5またはR6で置換でき;R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONR2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択され、ここにRbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され;およびRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され;ならびにここに、R3、R4、R5およびR6は全てが同時に水素ではない。]の化合物、またはその医薬上許容される塩が記載される。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Xは-N-である。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Yは-N-である。さらに他の実施形態において、Zは-N-である。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Xは-CH-である。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Yは-CH-である。さらに他の実施形態において、Zは-CHである。さらに他の実施形態において、Zは-C-であり、ここに、-C-はR5またはR6で置換できる。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Yは-C-であり、ここに、-C-はR5またはR6で置換できる。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Xは-N-であって、YおよびZは-CH-である。他の実施形態において、X、YおよびZは-CH-である。さらに他の実施形態において、XおよびZは-CH-であって、Yは-N-である。なお他の実施形態において、XおよびYは-CH-であって、Zは-N-である。さらに他の実施形態において、XおよびZは-N-であって、Yは-CH-である。なお他の実施形態において、XおよびYは-N-であって、Zは-CH-である。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Xは-N-であって、YおよびZは-CH-または-C-であり、ここに、-C-はR5またはR6で置換できる。他の実施形態において、X、YおよびZは-CH-または-C-であり、ここに、-C-はR5またはR6で置換できる。さらに他の実施形態において、XおよびZは-CH-または-C-であり、ここに、-C-はR5またはR6で置換でき、およびYは-N-である。なお他の実施形態において、XおよびYは-CH-または-C-であり、ここに、-C-はR5またはR6で置換でき、およびZは-N-である。さらに他の実施形態において、XおよびZは-N-であって、Yは-CH-または-C-であり、ここに、-C-はR5またはR6で置換できる。なお他の実施形態において、XおよびYは-N-であって、Zは-CH-または-C-であり、ここに、-C-はR5またはR6で置換できる。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R3は水素、ハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環から選択される。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R3はハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。本明細書中において、R3が-COOHまたは-O-C1-C10アルキルである化合物が記載される。また、本明細書中において、R3がハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキルおよびハロゲン-置換C3-C10シクロアルキルよりなる群から選択される化合物が記載される。本明細書中に記載された化合物の実施形態の他の例は、R3が-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環または-O-ハロゲン-置換アリールである実施形態を含む。ある実施形態において、R3は-COOHである。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R4は水素、ハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R4はハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。本明細書中において、R4が水素、ハロゲン、-O-C1-C10アルキル、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換複素環およびハロゲン-置換アリールである化合物が記載される。また、本明細書中において、R4がハロゲン、-O-C1-C10アルキル、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換複素環およびハロゲン-置換アリールである化合物が記載される。ある実施形態において、R4はハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキルおよびハロゲン-置換C3-C10シクロアルキルよりなる群から選択される。本明細書中に記載された化合物の実施形態の他の例は、R4が-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環または-O-ハロゲン-置換アリールである実施形態を含む。なお他の実施形態において、R4はハロゲン、C1-C10アルキル、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、複素環、ハロゲン-置換複素環、ハロゲン-置換アリールよりなる群から選択することができる。ハロゲンの例は塩素、臭素およびフッ素を含む。C1-C10アルキルの例はメチルおよびt-ブチルを含む。-O-C1-C10アルキルの例はメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシを含む。-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキルの例はトリフルオロメトキシを含む。複素環の例はチアゾ-ルを含む。ハロゲン-置換複素環の例はフルオロピリジンを含む。ハロゲン-置換アリールの例はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。さらに他の実施形態において、R4はハロゲンおよび-O-C1-C10アルキルよりなる群から選択される。なお他の実施形態において、R4は-O-C1-C10アルキルである。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R5は水素、ハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R5はハロゲン、-C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。本明細書中において、R5が水素、ハロゲン、-O-C1-C10アルキル、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換複素環およびハロゲン-置換アリールである化合物が記載される。また、本明細書中において、R5がハロゲン、-O-C1-C10アルキル、-C1-C10アルキル、ハロゲン-置換複素環およびハロゲン-置換アリールである化合物が記載される。ある実施形態において、R5はハロゲン、-C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-C3-C10シクロアルキルおよびハロゲン-置換C3-C10シクロアルキルよりなる群から選択される。本明細書中に記載される化合物の実施形態の他の例は、R5が-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環または-O-ハロゲン-置換アリールである実施形態を含む。なお他の実施形態において、R5はハロゲン、-C1-C10アルキル、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、複素環、ハロゲン-置換複素環、ハロゲン-置換アリールよりなる群から選択することができる。ハロゲンの例は塩素、臭素およびフッ素を含む。C1-C10アルキルの例はメチルおよびt-ブチルを含む。-O-C1-C10アルキルの例はメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシを含む。-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキルの例はトリフルオロメトキシを含む。複素環の例はチアゾールを含む。ハロゲン-置換複素環の例はフルオロピリジンを含む。ハロゲン-置換アリールの例はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。さらに他の実施形態において、R5はハロゲンおよび-O-C1-C10アルキルよりなる群から選択される。なお他の実施形態において、R5は-O-C1-C10アルキルである。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R6は水素、ハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R6はハロゲン、-C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。本明細書中において、R6が水素、ハロゲン、-O-C1-C10アルキル、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換複素環およびハロゲン-置換アリールである化合物が記載される。また、本明細書中においてR6がハロゲン、-O-C1-C10アルキル、-C1-C10アルキル、ハロゲン-置換複素環、C1-C10アルキル-置換複素環、およびハロゲン-置換アリールである化合物が記載される。ある実施形態において、R6はハロゲン、-C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキルおよびハロゲン-置換C3-C10シクロアルキルよりなる群から選択される。本明細書中に記載される化合物の実施形態の他の例は、R6が-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環または-O-ハロゲン-置換アリールである実施形態を含む。なお他の実施形態において、R6はハロゲン、-C1-C10アルキル、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、複素環、ハロゲン-置換複素環、ハロゲン-置換アリールよりなる群から選択することができる。ハロゲンの例は塩素、臭素およびフッ素を含む。C1-C10アルキルの例はメチルおよびt-ブチルを含む。-O-C1-C10アルキルの例はメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシを含む。-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキルの例はトリフルオロメトキシを含む。複素環の例はチアゾールを含む。ハロゲン-置換複素環の例はフルオロピリジンを含む。ハロゲン-置換アリールの例はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。さらに他の実施形態において、R6はハロゲンおよび-O-C1-C10アルキルよりなる群から選択される。なお他の実施形態において、R6は-O-C1-C10アルキルである。ある実施形態において、R4、R5およびR6は、独立して、ハロゲン、-C1-C10アルキル、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、複素環、ハロゲン-置換複素環、ハロゲン-置換アリールよりなる群から選択される。本明細書中に記載される化合物のある実施形態において、R4、R5およびR6は以下の立体配置:のうちのいずれか1つであり得る。ある実施形態において、R4、R5およびR6は水素ではない。他の実施形態において、R4は水素であって、R5およびR6は水素でない。さらに他の実施形態において、R5は水素であって、R4およびR6は水素でない。他の実施形態において、R6は水素であって、R5およびR4は水素でない。本明細書中に記載された全ての実施形態において、R4、R5およびR6は同時に水素ではない。また、本明細書中において、構造式Ic:[式中、Xは-N-および-CH-から選択され;R3、R7およびR8は、独立して、αから選択され;ここに、αはハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdを含み、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Xは-N-である。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Xは-CH-である。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R3はハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN-、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。本明細書中において、R3が-COOHまたは-O-C1-C10アルキルである化合物が記載される。また、本明細書中において、R3がハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキルおよびハロゲン-置換C3-C10シクロアルキルよりなる群から選択される化合物が記載される。本明細書中に記載される化合物の実施形態の他の例は、R3が-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環または-O-ハロゲン-置換アリールである実施形態を含む。他の実施形態において、R3は-COOHである。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R7はハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-NRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。例えば、ある実施形態において、R7は-C1-C10アルキルである。-C1-C10アルキルの例はt-ブチルを含む。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、R8はハロゲン、C1-C10アルキル、ハロゲン-置換C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-OH、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、-O-C3-C10シクロアルキル、-O-ハロゲン-置換C3-C10シクロアルキル、-O-アリール、-O-複素環、-O-ハロゲン-置換複素環、-O-ハロゲン-置換アリール、-NRbSO2Rd、-NRbRc、-CN、-NRbCORc、アリール、複素環、ハロゲン-置換複素環、ハロゲン-置換アリール、-SO2Rd、-SO2NRbRc、-CONRbRc、-NRbCOORc、-NRbCONRcRd、-NRbCONH2、-nRbSO2Rd、-NO2、-CORd、-COOH、-CO2Rd、-OCORdよりなる群から選択することができ、ここに、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され;ならびにRdはC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。例えば、ある実施形態において、R8はハロゲン-置換アリールである。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、R7およびR8は、独立して、ハロゲン、C1-C10アルキル、-O-C1-C10アルキル、-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキル、複素環、ハロゲン-置換複素環、ハロゲン-置換アリールよりなる群から選択される。ハロゲンの例は塩素、臭素およびフッ素を含む。C1-C10アルキルの例はメチルおよびt-ブチルを含む。-O-C1-C10アルキルの例はメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシを含む。-O-ハロゲン-置換C1-C10アルキルの例はトリフルオロメトキシを含む。複素環の例はチアゾールを含む。ハロゲン-置換複素環の例はフルオロピリジンを含む。ハロゲン-置換アリールの例はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。本明細書中に記載された化合物の例は表1および2に示されるものを含む。例えば、本明細書中に記載される化合物は以下を含む。定義ハロゲンの例はフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を含む。C3-C10シクロアルキルは縮合した1以上のカルボン酸環を形成する、3から10の炭素原子を有するシクロアルキルを含む。シクロアルキルは、結合点が非芳香族部分にある、アリール基に縮合した単環も含む。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等を含む。-OC1-C10アルキルは、アルコキシ基としても知られた、酸素に連結した1から10の炭素を有するアルキル基をいう。その例はメトキシ、エトキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびプロポキシを含む。-OC1-C10ハロゲン-置換アルキルとはアルコキシ基をいい、ここに、1以上の水素はハロゲンで置き換えられている。その例はトリフルオロメトキシを含む。用語C1-C10アルキルは、1から10の炭素数を有する直鎖アルキル、および3から10の炭素数を有する分岐鎖アルキルを含む。その具体的な例はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、1,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル等を含む。用語ハロゲン-置換C1-C10アルキルは、ハロゲンで部分的にまたは完全に置換されたその水素原子を持つC1-C10アルキルを含み、その例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル等を含む。複素環は、特に指示のない限り、O、SおよびNから選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を有する芳香族、部分的芳香族または非芳香族単環または多環二環を含むを意味する。複素環基の例はピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、2-オキソ-1H-ピリジニル2-ヒドロキシ-ピリジニル、オキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、[1,2,4-トリアゾロ][4,3-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4-トリアゾロ][1,5-a]ピリジニル、2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾリル、4-オキソ-3H-キナゾリニル、3-オキソ-[1,2,4]-トリアゾロ[4,3-a]-2H-ピリジニル、5-オキソ-[1,2,4]-4H-オキサジアゾリル、2-オキソ-[1,3,4]-3H-オキサジアゾリル、2-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾリル、3-オキソ-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾリル等を含む。複素環の例はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、2,3-ジヒドロフロ2,3-bピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、2H-フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゼピニル、5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、窒素を介して結合した2-または4-ピリドン、またはN-置換-1H,3H-ピリミジン-2,4-ジオンN-置換ウラシルも含む。該用語は5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、および3-アザビシクロ[3.2.2]ノニル、およびアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルのような架橋された環も含む。ハロゲン-置換複素環は、O、SおよびNから選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を有する芳香族、部分的芳香族、または非芳香族単環または多環二環を含むを意味し、ここに、水素原子の1以上はハロゲンで置換されている。その例はフルオロピリジンを含む。シクロアルキルは、その各々が、特に指示のない限り、C1-C6シクロアルキルのような、3から10の炭素原子を有する単環または二環または架橋された飽和炭素環を意味する。該用語は、結合点が非芳香族部分にある、アリール基に縮合した単環も含む。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等を含む。アリールは、炭素原子のみを含有する単環または二環芳香族環を意味する。該用語は、結合点が芳香族部分にある、単環シクロアルキルまたは単環シクロヘテロアルキル基に縮合したアリール基も含む。アリールの例はフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル等を含む。ハロゲン-置換アリールは、炭素原子のみを含有する単環または二環芳香族環を意味し、ここに、水素原子の1以上はハロゲンで置き換えられている。その例は、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。オキソは、例えば、1C=O、すなわち、カルボニル基;2S=O、すなわち、スルホキシド基;および3N=O、すなわち、ピリジル-N-オキシドのようなN-オキシド基のような官能基=Oを意味する。用語医薬上許容される塩は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含めた医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製される塩をいう。用語医薬上許容される塩内に含まれる塩基性化合物の塩は、一般に、遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることによって調製される、本発明の化合物の非毒性塩をいう。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、限定されるものではないが、以下の:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチアン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩エンボン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部位を運ぶ場合、その適当な医薬上許容される塩は、限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含めた無機塩基に由来する塩を含む。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。本発明の化合物は、1以上の不斉中心を含有し、かくして、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして起こり得る。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を含むことを意図する。本明細書中で記載される化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含有し、特に指示のない限り、EおよびZ双方の幾何異性体を含めることを意図する。これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示された方法の適当な修飾によって当該分野で知られているように達成することができる。それらの絶対立体化学は、必要な場合には、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のX線結晶学によって決定することができる。所望であれば、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。該分離は、ジアステレオマー混合物を形成するための、化合物のラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物へのカップリング、続いての、分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離のような、当該分野でよく知られた方法によって行うことができる。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用してクロマトグラフィー方法によって直接分離することもでき、その方法は当該分野でよく知られている。別法として、化合物のいずれかのエナンチオマーは、当該分野でよく知られた方法によって、光学的に純粋な出発物質または公知の立体配置の試薬を用いて立体選択的合成によって得ることができる。本明細書中で用いるように、本明細書中に記載された構造式の化合物への言及は、医薬上許容される塩、およびそれらを遊離化合物またはそれらの医薬上許容される塩への前駆体として用いる場合には、または他の合成操作においては医薬上許容されるものではない塩も含めることを意図することが理解されるであろう。また、これらのアルコール化合物は、薬物動態学または医薬的特性を改良するのにプロドラッグとして用いることができる、リン酸、アミノ酸、酢酸等のエステルに変換することができるのも理解されるであろう。構造式Iの化合物の溶媒和物、特に、水和物は同様に本発明に含まれる。本明細書中に記載された化合物のいくつかは、1以上の二重結合のシフトが伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在することができる。例えば、ケトンおよびそのエノール形態はケト-エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにその混合物は本発明の化合物と共に含まれる。本明細書中に記載された化合物において、原子はそれらの天然の同位体の豊富性を呈することができ、または原子の1以上は、同一の原子番号を有するが、天然で圧倒的に見出される原子質量または原子数とは異なる原子質量または原子数を有する特別な同位体が人工的に豊富化されていてもよい。本発明は、本明細書中に記載された化合物の全ての適当な同位体バリエーションを含めることを意図する。例えば水素Hの異なる同位体形態はプロチウム1Hおよびジューテリウム2Hを含む。プロチウムは天然で見出される圧倒的な水素の同位体である。ジューテリウムの豊富化は、インビボの半減期を増大させ、または用量要件を低下させるようなある種の治療的利点を供することができ、または生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供することができる。一般式内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または本明細書中のスキームおよび実施例に記載されたのと同様なプロセスによって、適当な同位体的に豊富化された試薬および/または中間体を用いて過度な実験無くして調製することができる。いずれかの変数例えば、R1、α等がいずれかの構成要素において、または式Iにおいて1回を超えて起こる場合、各出現でのその定義は、他のあらゆる出現におけるその定義から独立している。また、置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せの結果、安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。本発明の化合物を選択するにおいて、当業者であれば、種々の置換基、すなわち、R1、R2等は、化学構造結合性および安定性のよく知られた原理と適合させて選択されるべきことは当業者が認識するであろう。用語置換されたは、命名された置換基による置換の多重度を含めるとみなされるべきである。多数の置換基部位が開示され、または特許請求されている場合、置換された化合物は、1回、または複数回、開示されたまたは特許請求された置換基部位の1以上によって独立して置換され得る。独立して置換されるとは、2以上の置換基は同一または異なり得ることを意味する。使用の方法本発明は、SSTR5の拮抗作用に対して応答性である病気の治療、制御または予防の方法に関する。本明細書中に記載される化合物は、SSTR5の優れたかつ選択的アンタゴニストである。該化合物は、一般にはアンタゴニストである、SSTR5リガンドによって変調される病気の治療で有効である。以下の病気の1以上を、治療有効量の本明細書中に記載される式の化合物、またはその医薬上許容される塩のそれを必要とする対象への投与によって治療することができる:1非インスリン依存性真正糖尿病、またはNIDDMとしても知られた2型糖尿病、2高血糖症、3損なわれたグルコース耐性、4インスリン抵抗性、5肥満、6脂質障害、7脂質異常症、8高脂血症、9高トリグリセリド血症、10高コレステロール血症、11低HDLレベル12高LDLレベル、13アテローム性動脈硬化症およびその余病、14血管再狭窄、15腹部肥満、16網膜障害、17代謝症候群、18高い血圧高血圧19混合または糖尿病性脂質異常症、および20高アポリポ蛋白質血症。また、本発明は、対象に、本明細書中に記載された化合物および医薬組成物を投与することによって、限定されるものではないが、糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症および代謝症候群を含めた病気の治療、制御または予防方法にも関する。また、本明細書中に記載された式の化合物は、これらの病気の1以上を治療するための医薬の製造で用いることができる。該化合物の使用の1つの実施形態は、治療有効量を治療を必要とする対象に投与することによる以下の領域の1以上の病気の治療に関する:2型糖尿病;インスリン抵抗性;高血糖症;脂質障害;代謝症候群;肥満;およびアテローム性動脈硬化症。該化合物は、これらの病気の1以上の治療で用いられる医薬の製造で用いることができる。該化合物は、損なわれたグルコース耐性を有し、および/またはプレ糖尿病状態にある、糖尿病患者および非糖尿病患者においてグルコースおよび脂質を降下させるのに有効であると予測される。該化合物は、これらの患者でしばしば起こる血清グルコースのレベルの振れを変調することによって、しばしば、糖尿病またはプレ糖尿病患者で起こる高インスリン血症を緩和することができる。該化合物は、インスリン抵抗性を治療または低下させるのにやはり有効であり得る。該化合物は、妊娠性糖尿病を治療し、または予防するのに有効であり得る。本明細書中に記載された化合物、組成物および医薬は、代謝症候群に関連する有害な余病の危険性を低下させるのに、およびアテローム性動脈硬化症を発症する危険性を低下させるのに、アテローム性動脈硬化症の発症を遅らせるのに、および/またはアテローム性動脈硬化症の余病の危険性を低下させるのにやはり有効であり得る。アテローム性動脈硬化症の余病は、狭心症、跛行、心臓発作、卒中その他を含む。高血糖症を制御下に維持することによって、該化合物は血管再狭窄および糖尿病性網膜障害を遅延させ、または予防するのにやはり有効であり得る。本発明の化合物はそれらが1型糖尿病を治療するのに、または2型糖尿病を持つ患者がインスリン療法を必要とするのを遅らせ、または妨げるのに有用であり得るように、β-機能を改善しまたは回復させるのに利用性を有することもできる。本発明の1つの局面は、治療有効量の本明細書中に記載された式の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、混合または糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、および/または高トリグリセリド血症の治療および制御方法を提供する。該化合物は単独で、あるいは有利には、コレステロール生合成阻害剤、特に、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、およびZD-4522のようなHMG-CoAレダクターゼ阻害剤と共に投与することができる。該化合物は、有利には、コレステロール吸収阻害剤例えば、スタノールエステル、チケサイドのようなステロールグリコシド、およびエゼチミブのようなアゼチジノン、アバシミブのようなACAT阻害剤、CETP阻害剤例えば、トルセトラピブおよび公開された出願国際公開第2005/100298号、同第2006/014413号、および同第2006/014357号に記載されたもの、ナイアシンおよびナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸隔離剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、および胆汁酸再摂取阻害剤のような他の脂質降下薬物と組み合わせて用いることもできる。これらの組合せ治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高LDL、低HDLよりなる群から選択される1以上の関連疾患の治療および制御で有効であり得る。本明細書中で用いる用語糖尿病は、インスリン依存性糖尿病すなわち、IDDM、1型糖尿病としても知られている、およびインスリン非依存性糖尿病すなわち、NIDDM、2型糖尿病としても知られているの双方を含む。糖尿病は、126mg/dlよりも大きな、またはそれと同等な絶食血漿中グルコースレベルによって特徴付けられる。糖尿病対象は、126mg/dlよりも大きな、またはそれと同等な絶食血漿中グルコースレベルを有する。プレ糖尿病は、110mg/dlよりも大きな、またはそれと同等な、かつ126mg/dl未満の損なわれた絶食血漿中グルコースFPGレベル;または損なわれたグルコース耐性;またはインスリン抵抗性によって特徴付けられる。プレ糖尿病対象は、損なわれた絶食グルコース110mg/dlよりも大きな、またはそれと同等な、かつ126mg/dl未満の絶食血漿中グルコースFPGレベル;または損なわれたグルコース耐性>140mg/dlかつ<200mg/dlの2時間血漿中グルコースレベル;または糖尿病を発症する増大した危険性がもたらされるインスリン抵抗性を持つ対象である。本明細書中に記載された化合物および組成物は、1型糖尿病および2型糖尿病の双方の治療で有用である。該化合物および組成物は、特に、2型糖尿病の治療で有用である。本明細書中に記載された化合物および組成物は、特に、プレ糖尿病の治療および/または予防で有用である。また、本明細書中に記載された化合物および組成物は、特に、妊娠性真正糖尿病の治療および/または予防で有用である。真正糖尿病の治療とは、糖尿病対象を治療するための本明細書中に記載された化合物または組成物の投与をいう。糖尿病の治療の1つの結果は、増大した血漿中グルコース濃度を低下させることである。糖尿病の治療のもう1つの結果は、増大したインスリン濃度を低下させることである。糖尿病の治療のさらにもう1つの結果は、増大した血中トリグリセリド濃度を低下させることである。糖尿病の治療のさらにもう1つの結果は、インスリン感受性を増大させることである。糖尿病の治療のさらにもう1つの結果は、グルコース不耐性を持つ対象におけるグルコース耐性を増強させることができる。糖尿病の治療のさらにもう1つの結果は、インスリン抵抗性を低下させることである。糖尿病の治療のもう1つの結果は、血漿中インスリンレベルを降下させることである。糖尿病の治療のさらにもう1つの結果は、特に、2型糖尿病対象における血糖制御の改良である。治療のなおもう1つの結果は、肝臓インスリン感受性を増加させることである。真正糖尿病、特に、肥満に関連する糖尿病の予防とは、それを必要とする対象において、糖尿病の発病を妨げ、または治療するための、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与をいう。糖尿病の予防を必要とする対象は、プレ糖尿病対象である。ある実施形態において、本明細書中に記載された化合物は、2型糖尿病の治療、制御または予防において、および代謝症候群X、反応性低血糖症、および糖尿病性脂質異常症を含めた、しばしば2型糖尿病を伴う多数の疾患の治療、制御および予防で有用であり得る。以下に議論する肥満は、本明細書中で記載された化合物での治療に応答し得る2型糖尿病と共にしばしば見出されるもう1つの疾患である。以下の病気、障害および疾患は2型糖尿病に関連し、従って、本明細書中に記載された化合物での処置によって、治療し、制御し、またはいくつかの場合には予防することができる:1高血糖症、2低グルコース耐性、3インスリン抵抗性、4肥満、5脂質障害、6脂質異常症、7高脂血症、8高トリグリセリド血症、9高コレステロール血症、10低HDLレベル、11高LDLレベル、12アテローム性動脈硬化症およびその余病、13血管再狭窄、14刺激性腸症候群、15クローン病および潰瘍性結腸炎を含めた炎症性腸病、16他の炎症性疾患、17膵臓炎、18腹部肥満、19神経変性病、20網膜障害、21腎臓障害、22神経障害、23症候群X、24卵巣高アンドロゲン病多嚢胞卵巣症候群、およびインスリン抵抗が構成要素である他の障害。脂質異常症または脂質代謝の障害は、1以上の脂質すなわち、コレステロールおよびトリグリセリド、および/またはアポリポ蛋白質すなわち、アポリポ蛋白質A、B、CおよびE、および/またはリポ蛋白質すなわち、脂質によって形成されるマクロ分子複合体、およびLDS、VLDLおよびHDLのような、血液中を脂質が循環するのを可能とするアポリポ蛋白質の異常な濃度によって特徴付けられる種々の疾患を含む。脂質異常症は、アテローム生成的な脂質異常症を含む。高脂血症は、脂質、LDLおよびVLDLコレステロール、および/またはトリグリセリドの異常に高いレベルに関連する。高脂血症を含めた、脂質異常症の治療の結果は、増大したLDLコレステロール濃度を低下させることである。治療のもう1つの結果は、HDLコレステロールの低濃度を増大させることである。治療のもう1つの結果は、超低密度リポ蛋白質VLDLおよび/または小密度LDLを減少させることである。症候群Xとしても知られた、用語代謝症候群は、成人における高血中コレステロールの検出、評価および治療に関する国内コレステロール教育プログラム専門家パネルの第三報告ATP-IIIにおいて定義されている。E.S.Fordetal.,JAMA,vol.2873,Jan.16,2002,pp356-359。簡単に述べれば、個人は、該個人が以下の兆候:異常な肥満、高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール、高い血圧、および高い絶食血漿中グルコースのうちの3以上を有する場合、代謝症候群を有すると定義される。これらの基準はATP-IIIにおいて定義されている。本明細書中で用いる用語肥満は、過剰な体脂肪があり、かつ内臓肥満を含む疾患である。肥満の操作定義は、平方メートルにおける身長当たりの体重kg/m2として計算される、体質量指標BMIに基づく。肥満とは、それにより、そうでない健康な対象が30kg/m2よりも大きな、またはそれと等しい体質量指標BMIを有する疾患、またはそれにより少なくとも1つの共罹病率を持つ対象が27kg/m2よりも大きな、またはそれと等しいBMIを有する疾患である。肥満対象は、30kg/m2よりも大きな、またはそれに等しい体質量指標BMIを持つそうでない健康な対象、または27kg/m2よりも大きなまたはそれに等しいBMIを持つ少なくとも1つの共罹病率を持つ対象である。肥満の危険性がある対象は、25kg/m2から30kg/m2未満のBMIを持つそうでない健康な対象、または25kg/m2から27kg/m2未満のBMIを持つ少なくとも1つの共罹病率を持つ対象である。肥満に関連する増大した危険性は、欧州人およびアメリカ人におけるよりもアジア人においてより低い体質量指標BMIで起こる。日本を含めたアジアの国々においては、肥満とは、それにより、体重の低下を必要とする、少なくとも1つの肥満誘導または肥満関連共罹病率を持つか、または体重低下によって改良される対象が25kg/m2よりも大きな、またはそれと等しいBMIを有する疾患をいう。アジア太平洋において、肥満の危険性がある対象は、23kg/m2よりも大きく、から25kg/m2未満のBMIを持つ対象である。本明細書中で用いるように、用語肥満は、肥満の前記定義の全てを含めることを意図する。肥満誘導または肥満関連共罹病率は、限定されるものではないが、糖尿病、損なわれたグルコース耐性、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈病、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸、ヒックウイック症候群、脂肪肝;脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血性発作、整形外科的障害、変形関節炎、腰痛、月経異常、および不妊症を含む。特に、共罹病率は:高血圧、高脂血症、脂質異常症、グルコース不耐性、心血管病、睡眠時無呼吸、真正糖尿病および他の肥満関連疾患を含む。肥満および肥満関連障害の治療とは、肥満対象の体重を低下させ、または維持するための、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与をいう。治療の1つの結果は、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与の直前に、その対象の体重に対して肥満対象の体重を低下させることができることである。治療のもう1つの結果は、内臓体脂肪を含めた体脂肪を減少させることができる。治療のもう1つの結果は、体重増加を予防することができる。治療のもう1つの結果は、ダイエット、運動または薬療法の結果として従前に失われた体重の体重再増加を予防することができる。治療のもう1つの結果は、肥満関連病の出現および/または重症度を減少させることができる。治療は、適切に、全食物摂取の低下、または炭水化物もしくは脂肪のようなダイエットの具体的成分の摂取の低下;および/または栄養素吸収の阻害;および/または代謝速度の低下の阻害を含めた、対象による食物またはカロリー摂取の低下をもたらすことができる。治療は、また、代謝速度の低下の阻害よりはむしろ、またはそれに加えて、代謝速度の増加のような代謝速度の改変;および/または体重喪失に通常は由来する代謝耐性の最小化をもたらすことができる。肥満および肥満関連障害の予防とは、肥満の危険性がある対象の体重を低下させ、または維持するための、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与をいう。予防の1つの結果は、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与の直前における、その対象の体重に対する肥満の危険性がある対象の体重を低下させることができる。予防のもう1つの結果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果として従前に失われた体重の体重再増加を予防することができる。予防のもう1つの結果は、肥満の危険性がある対象における肥満の開始に先立って処置が投与された場合、肥満が起こることを予防することができる。予防のもう1つの結果は、肥満の危険性がある対象において肥満の開始に先立って処置が投与された場合、肥満関連障害の出現および/または重症度を減少させることができる。さらに、既に肥満の対象において処置が開始された場合、そのような処置は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、2型糖尿病、多嚢胞卵巣病、心血管病、骨関節炎、皮膚科学的障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および胆石症のような、肥満関連障害の出現、進行または重症度を予防することができる。用語対象は、限定されるものではないが、ヒト、ネコおよびイヌを含めた哺乳動物である。ある実施形態において、本明細書中に記載された医薬処方は、肥満および肥満に関連する疾患の治療、制御または予防で有用である。肥満は、遺伝的または環境的を問わず、いずれの原因によるものであってもよい。肥満に関連する他の疾患は、上昇した血漿中インスリン濃度、損なわれたグルコース耐性、損なわれた絶食グルコースおよびインスリン抵抗性症候群のような、妊娠性真正糖尿病およびプレ糖尿病疾患を含む。プレ糖尿病は110mg/dlよりも大きな、またはそれと等しいかつ126mg/dl未満の損なわれた絶食血漿中グルコースFPGレベル;または損なわれたグルコース耐性;またはインスリン抵抗性によって特徴付けられる。プレ糖尿病対象は損なわれた絶食グルコース110mg/dlよりも大きな、またはそれと等しい、かつ126mg/dl未満の絶食血漿中グルコースFPGレベル;または損なわれたグルコース耐性>140mg/dlおよび<200mg/dlの2時間血漿中グルコースレベル;または糖尿病を発症する増大した危険性をもたらすインスリン抵抗性を持つ対象である。また、本明細書中において、本明細書中に記載された化合物および医薬組成物を対象に投与することによって該対象においてGLP-1分泌を増強させる方法が記載される。インクレチンホルモンGLP-1は、真正糖尿病および肥満の治療でいくつかの有利な効果を有すると考えられている。GLP-1は、インスリンのグルコース依存性生合成および分泌を刺激し、グルカゴン分泌を抑制し、および胃が殻になるのを遅らせる。グルカゴンは、肝臓糖新生のその阻害においてインスリンの効果を減衰させる主な調節ホルモンとして働き、かつ血液中グルコースレベルの降下に応答する膵臓島におけるアルファ細胞によって通常は分泌される。該ホルモンは、解糖、およびcAMP媒介事象を通じる糖新生の増加をトリガーする肝臓細胞中の特異的受容体に結合する。これらの応答はグルコースを生じさせて例えば、肝臓グルコースの生産、血中グルコースレベルが有意に降下するのを妨げることによって正常血糖を維持するのを助ける。循環インスリンの上昇したレベルに加えて、2型糖尿病は、血漿中グルカゴンの上昇したレベル、および肝臓グルコース生産の増大した速度を有する。GLP-1分泌を増強させることができる化合物は、肝臓においてインスリン応答性を改善し、糖新生および解糖の速度を減少させ、および肝臓グルコース出力の速度を降下させ、その結果、血漿中グルコースのレベルの減少をもたらすのに有用である。投与および用量の範囲投与のいずれかの適当な経路は、対象、特に、ヒトに有効用量の本明細書中に記載された化合物を提供するために使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、目、肺、鼻などを使用することができる。剤形は錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、アエロゾル等を含む。好ましくは、本明細書中に記載された化合物は経口投与される。使用される有効成分の有効な用量は、使用される特定の化合物、投与の態様、治療されるべき疾患、および治療される疾患の重症度に依存して変化し得る。そのような容量は当業者によって容易に確認され得る。真正糖尿病および/または高血糖症または高トリグリセリド血症、または本明細書中に記載された化合物が示される他の病気を治療または制御する場合、一般に、本明細書中に記載される化合物が、好ましくは、単一の日用量として、または分割された用量にて、1日につき2から6回、または徐放形態で与えられて、動物体重キログラム当たり約0.1ミリグラムから約100ミリグラムの日用量で投与された場合に、満足する結果が得られる。最も大きな対象では、合計日用量は約1.0ミリグラムから約1000ミリグラムである。70kgの成人ヒトの場合には、合計日用量は、一般に、約1ミリグラムから約500ミリグラムとなる。特に強力な化合物では、成人ヒトについての用量は0.1mgと低くすることができる。いくつかの場合には、日用量は1グラムと高くすることができる。投薬計画は、この範囲内で、またはこの範囲の外部でさえ調整して、最適な治療的応答を提供することができる。経口投与は、通常、錠剤またはカプセルを用いて行われる。錠剤またはカプセル中の用量の例は、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、および750mgである。他の経口形態もまた同一または同様な用量を有することができる。医薬組成物本発明のもう1つの局面は、本明細書中に記載された式の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての、本明細書中に記載された式の化合物または医薬上許容される塩、ならびに医薬上許容される担体および置換されていないまたは他の治療成分を含む。用語医薬上許容される塩とは、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含めた医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製された塩をいう。医薬組成物は、プロドラッグが投与される場合、プロドラッグ、またはその医薬上許容される塩を含んでもよい。該組成物は経口、直腸、局所、皮下、筋肉内、および静脈内を含めた非経口、目眼内、肺鼻または頬吸入、または鼻投与に適した組成物を含むが、いずれかの所与の場合における最も適当な経路は治療される疾患の性質および重症度、および有効成分の性質に依存する。それらは、便宜には、単位剤形にて供し、かつ製薬の分野でよく知られた方法のいずれかによって調製することができる。現実的な使用においては、本明細書中に記載された式の化合物を、慣用的な医薬配合技術に従って、医薬担体と緊密に混合する有効成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口静脈内を含む投与に望まれる製剤の形態に依存して広く種々の形態を取ることができる。経口剤形としての組成物を調製するにおいて、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液のような経口液体製剤の場合において、例えば、水、グリコール、油、アルコール、フレーバー剤、保存剤、着色剤等;例えば、粉末、ハードおよびソフトカプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合には、澱粉、糖、マイクロクリスタリンセルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤等のような担体のような通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。投与のその容易性のため、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投与単位形態を表し、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。所望ならば、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によって被覆することができる。そのような組成物および製剤は少なくとも0.1パーセントの活性な化合物を含有すべきである。これらの組成物における活性化合物のパーセンテージは、もちろん、変化させることができ、便宜には、単位の重量の約2パーセントから約60パーセントの間とすることができる。そのような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものである。活性化合物は、例えば、液体点剤またはスプレイとして鼻内に投与することもできる。錠剤、丸剤、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンのようなバインダー;リン酸二カルシウムのような賦形剤;トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸のような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤;およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を含有することもできる。投与単位形態がカプセルである場合、それは、前記タイプの物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含有することができる。いくつかの場合において、投与される化合物または塩の溶解度に応じて、化合物または塩を、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリエトキシル化トリグリセリド、および1以上の中鎖脂肪酸のジグリセリドのような1以上のイオン性またはノニオン性界面活性剤を含めた、1以上の中鎖脂肪酸のトリグリセリドのような油、トリアセチンのような親油性溶媒、親水性溶媒例えば、プロピレングリコール、またはこれらの2以上の混合物中の溶液として、また置き換えられていないものとして処方するのが有利である。界面活性剤特に、2以上の界面活性剤を含有する溶液は、水との接触に際してエマルジョンまたはミクロエマルジョンを形成する。該化合物は、水溶性ポリマー中で処方することもでき、そこでは、それはホットメルト押出および噴霧乾燥のような方法によってアモルファス相として分散されており、そのようなポリマーは、ホモポリマーおよびコポリマーを含めた、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCAS、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースHPMCSを含む。種々の他の物質をコーティングとして、または投与単位の物理的形態を修飾するために存在させることができる。例えば、錠剤はシェラック、糖または双方で被覆することができる。シロップまたはエリキシルは、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのようなフレーバーを含有することができる。本明細書中に記載された式の化合物は、非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤、またはヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート80、および中鎖および長鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドのような界面活性剤の混合物と適切に混合された水中で調製することができる。また、分散液をグリセロール、液体ポリエチレングリコール、油中のそれらの混合物で調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の成長を妨げるために保存剤を含有する。注射に適した医薬形態は、滅菌注射溶液または分散液の即席製剤用の滅菌水性溶液または分散液および滅菌粉末を含む。全ての場合において、該形態は滅菌されていなければならず、および容易なシリンジ性が存在する程度に流体でなければならない。それは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、かつ細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール、その適当な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。組み合わせ療法本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて、前記した病気、障害および疾患の予防または治療のための方法でさらに有用である。本発明の化合物は、本明細書中に記載された式の化合物または他の薬物が利用性を有することができる病気または疾患の治療、予防、抑制または緩和において1以上の他の薬物と組み合わせて用いることができ、ここに、薬物の組合せは一緒になっていずれかの薬物単独よりも安全でありまたはより効果的である。そのような他の薬物は、従って通常に用いられる経路によって、および量にて、本明細書中に記載された式の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本明細書中に記載された式の化合物が1以上の他の薬物と同時に用いられる場合、そのような他の薬物、および本明細書中に記載された式の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ療法は、本明細書中に記載された式の化合物および1以上の他の薬物が異なる重複するスケジュールで投与される療法も含むこともできる。また、1以上の他の有効成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物および他の有効成分は、各々が単独で用いられるよりも低い用量で用いることができることも企図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本明細書中に記載された式の化合物に加えて、1以上の他の有効成分を含有するものを含む。本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて投与することができ、および別々にまたは同一の医薬組成物中で投与することができる他の有効成分の例は限定されるものではないが:1ジペプチジルペプチダーゼ-IVDPP-4阻害剤;2i1ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザールおよびナベグリタザールのようなPPARα/γデュアルアゴニスト、2フェノフィブリン酸誘導体ゲムフィブロジル、クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレートのようなPPARαアゴニスト3国際公開第02/060388号、同第02/08188号、同第2004/019869号、同第2004/020409号、同第2004/020408号、および同第2004/066963号に開示されたもののような、選択的PPARγモジュレーターSPPARγM、および4PPARγ部分アゴニストを含めた、グリタゾン例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、およびバラグリタゾンおよび他のPPARリガンドのようなPPARγアゴニスト;iiメトフォルミンおよびその医薬上許容される塩、特に、メトフォルミン塩酸塩、およびGlumetza登録商標、Fortamet登録商標、およびGlucophageXR登録商標のようなその延長放出処方のようなビグアニド;iiiプロテインチロシンホスファターゼ-1BPTP-1B阻害剤を含めたインスリン増感剤;3インスリンリスプロ、インスリンデテミール、インスリングラルギン、インスリングルリシン、およびその各々の吸入剤処方のようなインスリンまたはインスリンアナログ;4レプチンおよびレプチン誘導体およびアゴニスト;5アミリン、およびプラムリンチドのようなアミリンアナログ;6スルホニル尿素、およびナテグリニドおよびレパグリニドのような、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、およびメグリチニドのような非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質;7アカルボーズ、ボグリボーズおよびミグリトールのようなα-グルコシダーゼ阻害剤;8国際公開第98/04528号、同第99/01423号、同第00/39088号、および同第00/69810号に開示されたもののようなグルカゴン受容体アンタゴニスト;9GLP-1、GLP-1アナログ、誘導体、およびミメティックのようなインクレチンミメティック;およびその鼻内、経皮、および毎週1回処方を含めた、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、AVE0010、CJC-1131、およびBIM-51077のようなGLP-1受容体アゴニスト;10iHMG-CoAレダクターゼ阻害剤ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチン、iiコレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、および架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような胆汁酸隔離剤、iiiエゼチミブのようなコレステロール吸収の阻害剤、およびivアバシミブのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなLDLコレステロール降下剤;11ナイアシンまたはその塩およびその延長放出バージョン;ナイアシン延長放出およびDP-1アンタゴニストMK-524の組合せである、MK-524A;およびニコチン酸受容体アゴニストのようなHDL上昇薬物;12抗肥満化合物;13アスピリン、非ステロイド抗炎症薬物NSAID、グルココルチコイド、および選択的シクロオキシゲナーゼ-2COX-2阻害剤のような炎症性疾患で用いるのを意図した剤;14エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル、およびタンドラプリルのようなACE阻害剤、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタンのようなA-II受容体ブロッカー、アリスキレンのようなレニン阻害剤、カルシウムチャネルブロッカーのようなベータブロッカーのような抗高血圧剤;15LY2599506のようなグルコキナーゼアクチベータGKA;16米国特許第6,730,690号;国際公開第03/104207号;および同第04/058741号に開示されたもののような11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤;17トルセトラピブおよびMK-0859のようなコレステリルエステル移動蛋白質CETPの阻害剤;18米国特許第6,054,587号;同第6,110,903号;同第6,284,748号;同第6,399,782号;および同第6,489,476号に開示されたもののようなフルクトース1,6-ビホスファターゼの阻害剤;19アセチルCoAカルボキシラーゼ-1または2ACC1またはACC2の阻害剤;20AMP-活性化プロテインキナーゼAMPKアクチベータ;21G-プロテイン結合受容体のアゴニスト:GPR-109、GPR-119、およびGPR-40;22国際公開第2009/011836号に開示されたもののようなSSTR3アンタゴニスト;23限定されるものではないが、ニューロメジンSNMSを含めた、国際公開第2009/042053号に開示されたもののようなニューロメジンU受容体アゴニスト;24ステアロイル-補酵素Aデルタ-9デサチュラーゼSCDの阻害剤;25国際公開第2009/000087号に開示されたもののようなGPR-105アンタゴニスト;26SGLT-1;ダパグリフロジンおよびレモグリフロジンのようなSGLT-2;およびSGLT-3のような、ナトリウム-グルコーストランスポーターSGLT阻害剤およびその種々のイソ形態のようなグルコース摂取の阻害剤;27アシル補酵素A:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2DGAT-1およびDGAT-2の阻害剤;28脂肪酸シンターゼの阻害剤;29アセチル-CoAカルボキシラーゼ-1および2ACC-1およびACC-2の阻害剤;30アシル補酵素A:モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2MGAT-1およびMGAT-2の阻害剤;31GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131、およびM-BARとしても知られたTGR5受容体のアゴニスト;および32ブロモクリプチンメシレートおよびその迅速放出処方を含む。本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるジペプチジルペプチダーゼ-IVDPP-4阻害剤は、限定されるものではないが、米国特許第6,699,871号に開示されたシタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、デュトグリプチン、メログリプチン、リナグリプチン、およびその医薬上許容される塩、およびこれらの化合物とメトフォルミン塩酸塩、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シンバスタチン、アトルバスタチン、またはスルホニル尿素との固定用量組合せを含む。本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができる他のジペプチジルペプチダーゼ-IVDPP-4阻害剤は、限定されるものではないが:2R,3S,5R-5-1-メチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-51H-イル-2-2,4,5-トリフルオロフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン;2R,3S,5R-5-1-メチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-51H-イル-2-2,4,5-トリフルオロフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン;2R,3S,5R-2-2,5-ジフルオロフェニルテトラヒドロ-5-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-51H-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン;3R-4-[3R-3-アミノ-4-2,4,5-トリフルオロフェニルブタノイル]-ヘキサヒドロ-3-メチル-2H-1,4-ジアゼピン-2-オン;4-[3R-3-アミノ-4-2,5-ジフルオロフェニルブタノイル]ヘキサヒドロ-1-メチル-2H-1,4-ジアゼピン-2-オン塩酸塩;および3R-4-[3R-3-アミノ-4-2,4,5-トリフルオロフェニルブタノイル]-ヘキサヒドロ-3-2,2,2-トリフルオロエチル-2H-1,4-ジアゼピン-2-オン;およびその医薬上許容される塩を含む。本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物はトピラメート;ゾニサミド;ナルトレキソン;フェンテルミン;ブプロピオン;ブプロピオンおよびナルトレキソンの組合せ;ブプロピオンおよびゾニサミドの組合せ;トピラメートおよびフェンテルミンの組合せ;フェンフルラミン;デクスフェンフルラミン;シブトラミン;オルリスタットおよびセチリスタットのようなリパーゼ阻害剤;ネラノコルチン受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン-4受容体アゴニスト;CCK-Iアゴニスト;メラニン凝集ホルモンMCH受容体アンタゴニスト;MK-0557のようなニューロペプチドY1またはY5アンタゴニスト;リモナバントおよびトラナバントのようなCB1受容体逆アゴニストおよびアンタゴニスト;β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト;グレリンアンタゴニスト;ボンベシン受容体サブタイプ-3アゴニストのようなボンベシン受容体アゴニスト;およびロルカセリンのような5-ヒドロキシトリプタミン-2c5-HT2cアゴニストを含む。本発明の化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物のレビューについては、S.Chakietal.,Recentadvancesinfeedingsuppressingagents:potentialtherapeuticstrategyforthetreatmentofobesity,ExpertOpin.Ther.Patents,11:1677-16922001;D.SpanswickandK.Lee,Emergingantiobesitydrugs,ExpertOpin.EmergingDrugs,8:217-2372003;J.A.Fernandez-Lopez,etal.,PharmacologicalApproachesfortheTreatmentofObesity,Drugs,62:915-9442002;およびK.M.Gadde,etal.,Combinationpharmaceuticaltherapiesforobesity,Exp.Opin.Pharmacother.,10:921-9252009を参照されたし。本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるグルカゴン受容体アンタゴニストは、限定されるものではないが:N-[4-1S-1-{3-3,5-ジクロロフェニル-5-[6-トリフルオロメトキシ-2-ナフチル]-1H-ピラゾール-1-イル}エチルベンゾイル]-β-アラニン;N-[4-1R-1-{3-3,5-ジクロロフェニル-5-[6-トリフルオロメトキシ-2-ナフチル]-1H-ピラゾール-1-イル}エチルベンゾイル]-β-アラニン;N-4-{1-[3-2,5-ジクロロフェニル-5-6-メトキシ-2-ナフチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンゾイル-β-アラニン;N-4-{1S-1-[3-3,5-ジクロロフェニル-5-6-メトキシ-2-ナフチル-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}ベンゾイル-β-アラニン;N-4-{1S-1-[R-4-クロロフェニル7-フルオロ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル]ブチル}ベンゾイル-β-アラニン;およびN-4-{1S-1-[4-クロロフェニル6-クロロ-8-メチルキノリン-4-イルメチル]ブチル}ベンゾイル-β-アラニン;およびその医薬上許容される塩を含む。本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるステアロイル-補酵素Aデルタ-9デサチュラーゼSCDの阻害剤は、限定されるものではないが:[5-5-{4-[2-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-イル}-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-2H-テトラゾール-2-イル]酢酸;2’-{4-[2-トリフルオロメチルフェノキシ]ピペリジン-1-イル}-2,5’-ビ-1,3-チアゾール-4-イル酢酸;5-{3-[4-2-ブロモ-5-フルオロフェノキシピペリジン-1-イル]イソオキサゾール-5-イル}-2H-テトラゾール-2-イル酢酸;3-{3-[4-2-ブロモ-5-フルオロフェノキシピペリジン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピロール-1-イル酢酸;5-{5-[4-2-ブロモ-5-フルオロフェノキシピペリジン-1-イル]ピラジン-2-イル}-2H-テトラゾール-2-イル酢酸;および5-{2-[4-5-ブロモ-2-クロロフェノキシピペリジン-1-イル]ピリミジン-5-イル}-2H-テトラゾール-2-イル酢酸;およびその医薬上許容される塩を含む。本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるグルコキナーゼアクチベータは、限定されるものではないが:3-6-エタンスルホニルピリジン-3-イルオキシ-5-2-ヒドロキシ-1-メチル-エトキシ-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド;5-2-ヒドロキシ-1-メチル-エトキシ-3-6-メタンスルホニルピリジン-3-イルオキシ-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド;5-1-ヒドロキシメチル-プロポキシ-3-6-メタンスルホニルピリジン-3-イルオキシ-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド;3-6-メタンスルホニルピリジン-3-イルオキシ-5-1-メトキシメチル-プロポキシ-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド;5-イソプロポキシ-3-6-メタンスルホニルピリジン-3-イルオキシ-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド;5-2-フルオロ-1-フルオロメチル-エトキシ-3-6-メタンスルホニルピリジン-3-イルオキシ-N-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルベンズアミド;3-{4-[2-ジメチルアミノエトキシ]フェニル}チオ-N-3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル-6-[4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ]ピリジン-2-カルボキサミド;3-{4-[1-メチルアゼチジン-3-イルオキシ]フェニル}チオ-N-3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル-6-[4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ]ピリジン-2-カルボキサミド;N-3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル-6-[4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ]-3-{[4-2-ピロリジン-1-イルエトキシフェニル]チオ}ピリジン-2-カルボキサミド;および1-[4-{2-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]エトキシ}フェニルチオ-N-3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル-6-[4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ]ピリジン-2-カルボキサミド;およびその医薬上許容される塩を含む。本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるGPR-119受容体のアゴニストは、限定されるものではないが:rac-シス5-クロロ-2-{4-[2-2-{[5-メチルスルホニルピリジン-2-イル]オキシ}エチルシクロプロピル]ピペリジン-1-イル}ピリミジン;5-クロロ-2-{4-[1R,2S-2-2-{[5-メチルスルホニルピペリジン-2-イル]オキシ}エチルシクロプロピル]ピペリジン-1-イル}ピリミジン;racシス-5-クロロ-2-[4-2-{2-[4-メチルスルホニルフェノキシ]エチル}シクロプロピルピペリジン-1-イル]ピリミジン;5-クロロ-2-[4-1S,2R-2-{2-[4-メチルスルホニルフェノキシ]エチル}シクロプロピルピペリジン-1-イル]ピリミジン;5-クロロ-2-[4-1R,2S-2-{2-[4-メチルスルホニルフェノキシ]エチル}シクロプロピルピペリジン-1-イル]ピリミジン;racシス-5-クロロ-2-[4-2-{2-[3-メチルスルホニルフェノキシ]エチル}シクロプロピルピペリジン-1-イル]ピリミジン;およびracシス-5-クロロ-2-[4-2-{2-[3-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェノキシ]エチル}シクロプロピルピペリジン-1-イル]ピリミジン;およびその医薬上許容される塩を含む。本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができる選択的PPARγモジュレーターSPPARγMは、限定されるものではないが:2S-2-{6-クロロ-3-[6-4-クロロフェノキシ-2-プロピルピリジン-3-イル]-1,2-ベンズイソオキサゾール-5-イル}オキシプロパン酸;2S-2-{6-クロロ-3-[6-4-フルオロフェノキシ-2-プロピルピリジン-3-イル]-1,2-ベンズイソオキサゾール-5-イル}オキシプロパン酸;2S-2-{[6-クロロ-3-6-フェノキシ-2-プロピルピリジン-3-イル-1,2-ベンズイソオキサゾール-5-イル]オキシ}プロパン酸;2R-2-{6-クロロ-3-[6-4-クロロフェノキシ-2-プロピルピリジン-3-イル]-1,2-ベンズイソオキサゾール-5-イル}オキシプロパン酸;2R-2-{3-[3-4-メトキシベンゾイル-2-メチル-6-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-1-イル]フェノキシ}ブタン酸;2S-2-{3-[3-4-メトキシベンゾイル-2-メチル-6-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-1-イル]フェノキシ}ブタン酸;2-{3-[3-4-メトキシベンゾイル-2-メチル-6-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-1-イル]フェノキシ}-2-メチルプロパン酸;および2R-2-{3-[3-4-クロロベンゾイル-2-メチル-6-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-1-イル]フェノキシ}プロパン酸;およびその医薬上許容される塩を含む。本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができる11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤は、限定されるものではないが:3-[1-4-クロロフェニル-トランス-3-フルオロシクロブチル]-4,5-ジシクロプロピル-r-4H-1,2,4-トリアゾール;3-[1-4-クロロフェニル-トランス-3-フルオロシクロブチル]-4-シクロプロピル-5-1-メチルシクロプロピル-r-4H-1,2,4-トリアゾール;3-[1-4-クロロフェニル-トランス-3-フルオロシクロブチル]-4-メチル-5-[2-トリフルオロメトキシフェニル]-r-4H-1,2,4-トリアゾール;3-[1-4-クロロフェニルシクロブチル]-4-メチル-5-[2-トリフルオロメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール;3-{4-[3-エチルスルホニルプロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル}-4-メチル-5-[2-トリフルオロメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール;4-メチル-3-{4-[4-メチルスルホニルフェニル]ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル}-5-[2-トリフルオロメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール;3-4-{4-メチル-5-[2-トリフルオロメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル-5-3,3,3-トリフルオロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール;3-4-{4-メチル-5-[2-トリフルオロメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル-5-3,3,3-トリフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール;5-3,3-ジフルオロシクロブチル-3-4-{4-メチル-5-[2-トリフルオロメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル-1,2,4-オキサジアゾール;5-1-フルオロ-1-メチルエチル-3-4-{4-メチル-5-[2-トリフルオロメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル-1,2,4-オキサジアゾール;2-1,1-ジフルオロエチル-5-4-{4-メチル-5-[2-トリフルオロメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル-1,3,4-オキサジアゾール;2-3,3-ジフルオロシクロブチル-5-4-{4-メチル-5-[2-トリフルオロメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル-1,2,4-オキサジアゾール;および5-1,1-ジフルオロエチル-3-4-{4-メチル-5-[2-トリフルオロメチルフェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル-1,2,4-オキサジアゾール;およびその医薬上許容される塩を含む。本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるソマトスタチンサブタイプ受容体3SSTR3アンタゴニストは、限定されるものではないが:およびその医薬上許容される塩を含む。本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるAMP-活性化プロテインキナーゼAMPKアクチベータは、限定されるものではないが:およびその医薬上許容される塩を含む。本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるアセチル-CoAカルボキシラーゼ-1および2ACC-1およびACC-2の阻害剤は、限定されるものではないが:3-{1’-[1-シクロプロピル-4-メトキシ-1H-インドール-6-イルカルボニル]-4-オキソスピロ[クロマン-2,4’-ピペリジン]-6-イル}安息香酸;5-{1’-[1-シクロプロピル-4-メトキシ-1H-インドール-6-イルカルボニル]-4-オキソスピロ[クロマン-2,4’-ピペリジン]-6-イル}ニコチン酸;1’-[1-シクロプロピル-4-メトキシ-1H-インドール-6-イルカルボニル]-6-1H-テトラゾール-5-イルスピロ[クロマン-2,4’-ピペリジン]-4-オン;1’-[1-シクロプロピル-4-エトキシ-3-メチル-1H-インドール-6-イルカルボニル]-6-1H-テトラゾール-5-イルスピロ[クロマン-2,4’-ピペリジン]-4-オン;および5-{1’-[1-シクロプロピル-4-メトキシ-3-メチル-1H-インドール-6-イルカルボニル]-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4’-ピペリジン]-6-イル}ニコチン酸;およびその医薬上許容される塩を含む。本発明のもう1つの局面において、以下の剤:a構造式I、構造式Ia、式Ibまたは式Icの化合物;b1ジペプチジルペプチダーゼ-IVDPP-4阻害剤;2i1ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザールおよびナベグリタザールのようなPPARα/γデュアルアゴニスト、2フェノフィブリン酸誘導体ゲムフィブロジル、クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレートのようなPPARαアゴニスト3選択的PPARγモジュレーターSPPARγM、および4PPARγ部分アゴニストを含めた、グリタゾン例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、およびバラグリタゾンおよび他のPPARリガンドのようなPPARγアゴニスト;iiメトフォルミンおよびその医薬上許容される塩、特に、メトフォルミン塩酸塩、およびGlumetza登録商標、Fortamet登録商標、およびGlucophageXR登録商標のようなその延長放出処方のようなビグアニド;iiiプロテインチロシンホスファターゼ-1BPTP-1B阻害剤を含めたインスリン増感剤;3スルホニル尿素、およびナテグリニドおよびレパグリニドのような、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、およびメグリチニドのような非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質;4アカルボーズ、ボグリボーズおよびミグリトールのようなα-グルコシダーゼ阻害剤;5グルカゴン受容体アンタゴニスト;6iHMG-CoAレダクターゼ阻害剤ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチン、iiコレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、および架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような胆汁酸隔離剤、iiiエゼチミブのようなコレステロール吸収の阻害剤、およびivアバシミブのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなLDLコレステロール降下剤;7ナイアシンまたはその塩およびその延長放出バージョン;ナイアシン延長放出およびDP-1アンタゴニストMK-524の組合せである、MK-524A;およびニコチン酸受容体アゴニストのようなHDL上昇薬物;8抗肥満化合物;9アスピリン、非ステロイド抗炎症薬物NSAID、グルココルチコイド、および選択的シクロオキシゲナーゼ-2COX-2阻害剤のような炎症性疾患で用いるのを意図した剤;10エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル、およびタンドラプリルのようなACE阻害剤、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタンのようなA-II受容体ブロッカー、アリスキレンのようなレニン阻害剤、カルシウムチャネルブロッカーのようなベータブロッカーのような抗高血圧剤;11LY2599506のようなグルコキナーゼアクチベータGKA;1211β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤;13トルセトラピブおよびMK-0859のようなコレステリルエステル移動蛋白質CETPの阻害剤;14フルクトース1,6-ビホスファターゼの阻害剤;15アセチルCoAカルボキシラーゼ-1または2ACC1またはACC2の阻害剤;16AMP-活性化プロテインキナーゼAMPKアクチベータ;17G-プロテイン結合受容体のアゴニスト:GPR-109、GPR-119、およびGPR-40;18SSTR3アンタゴニスト;19限定されるものではないが、ニューロメジンSNMSを含めた、ニューロメジンU受容体アゴニスト;20ステアロイル-補酵素Aデルタ-9デサチュラーゼSCDの阻害剤;21GPR-105アンタゴニスト;22SGLT-1;ダパグリフロジンおよびレモグリフロジンのようなSGLT-2;およびSGLT-3のような、ナトリウム-グルコーストランスポーターSGLT阻害剤およびその種々のイソ形態のようなグルコース摂取の阻害剤;23アシル補酵素A:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2DGAT-1およびDGAT-2の阻害剤;24脂肪酸シンターゼの阻害剤;25アセチル-CoAカルボキシラーゼ-1および2ACC-1およびACC-2の阻害剤;26アシル補酵素A:モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2MGAT-1およびMGAT-2の阻害剤;27GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131、およびM-BARとしても知られたTGR5受容体のアゴニスト;および28ブロモクリプチンメシレートおよびその迅速放出処方よりなる群から選択される1以上の化合物;およびc医薬上許容される担体;の1以上を含む医薬組成物が開示される。本発明の化合物を1以上の他の薬物と同時に用いる場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1以上の他の有効成分も含有するものを含む。第二の有効成分に対する本発明の化合物の重量比率は変化させることができ、かつ各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。かくして、例えば、本発明の化合物をもう1つの剤と組み合わせる場合、他の剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般に、約1000:1から約1:1000、好ましくは約200:1から約1:200の範囲となる。本発明の化合物および他の有効成分の組合せは、一般には、前記範囲内にやはりなるが、各々の場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。そのような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性な剤は別々にまたは組み合わせて投与することができる。加えて、1つのエレメントの投与は他の剤の投与に先立ち、同時に、または引き続いてもよい。実施例本発明の化合物は、適当な物質を用い、以下のスキーム、中間体および実施例の手法に従って調製することができ、以下の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書中に含まれた開示に記載された手法を利用することによって、当業者であれば、本明細書中で特許請求された本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例に説明された化合物は、本発明として考えられる上位概念のみを形成すると解釈されるべきではない。実施例は、さらに、本発明の化合物の調製についての詳細を示す。当業者であれば、以下の調製手法の条件およびプロセスの公知の変形を用いてこれらの化合物を調製することができるのを容易に理解するであろう。本発明の化合物は、一般に、本明細書中で記載したもののような、それらの医薬上許容される塩の形態で単離される。所望の反応を容易としかつ望まない反応を最小化するためのアミンおよびカルボン酸官能性のための保護基の使用がよく記載されている。保護基を除去するのに必要な条件は、Greene,T,andWuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,Inc.,NewYork,NY,1991のような標準的なテキストブックに見出される。CBZおよびBOCは有機合成において共通して用いられる保護基であって、それらの除去の条件は当業者に知られている。水分または空気に対して感受性の反応は、無水溶媒および試薬を用いて窒素またはアルゴン下で行った。反応の進行は、分析薄層クロマトグラフィーTLCまたは液体クロマトグラフィー-質量スペクトルLC-MSいずれかによって決定した。溶液の濃縮は、減圧下にてロータリーエバポレーターで行った。1HNMRスペクトルは、特に指示のない限り、CDCl3溶液中で500MHzVarianUnityINOVANMRスペクトロメーターで獲得した。化学シフトは100万当たりの部ppmで報告した。テトラメチルシランTMSをCD3Cl溶液中で内部参照として用い、および残存CH3OHピークまたはTMSはCD3OD溶液中の内部参照として用いた。カップリング定数JはヘルツHzで報告した。特に指示のない限り、全ての温度は度摂氏である。マススペクトルMSは電子スプレイイオン質量分析方法によって測定した。以下のスキームおよび実施例で用いる略語:ac.:水性;API-ES:雰囲気圧力イオン化-電子スプレイ質量スペクトル用語;Ac:アセテート;AcCN:アセトニトリル;Bop試薬:ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウム;Boc:tert-ブチルオキシカルボニル;BOTMS3:ホウ酸トリストリメチルシリル;CeliteTM:珪藻土;CDI:カルボニルジイミダゾール;d:日;dはダブレットNMR;DCM:ジクロロメタン;Dess-Martin試薬:1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-31H-オン;DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム;DIEAおよびDIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミンヒューニッヒ塩基;DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;DTBPFは1,1’-ビスジ-tert-ブチルホスフィノ-フェロセンである;eq:当量;Etはエチルである;OEtはエトキシである;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;g:グラム;hまたはhr:時間;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;HPLC/MS:高速クロマトグラフィー/質量スペクトル;invacuo:減圧下での回転蒸発;iPrOHまたはIPA:イソプロピルアルコール;IPACまたはIPAc:酢酸イソプロピル;[IrCODCl]2:クロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウムIディマ;L:リットル;LC:液体クロマトグラフィー;LC-MS:液体クロマトグラフィー-質量スペクトル;mはマルチプレットNMR;M:モラー;Me:メチル;MeCN:メチルシアニド;MeI:ヨウ化メチル;MeOH:メタノール;Ms:メタンスルホニル;MsCl:塩化メタンスルホニル;MHz:メガヘルツ;mg:ミリグラム;min:分;mlまたはmL:ミリリットル;mmol:ミリモル;MPLC:中圧液体クロマトグラフィー;MSまたはms:質量スペクトル;N:規定;nM:ナノモル;NMR:核磁気共鳴;NMM:N-メチルモルホリン;Pd2dba3:トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0;qはクアドルプレットNMR;Rt:保持時間;rtまたはRT:室温;sはシングレットであるNMR;satd.:飽和;SRIFはソマトトロピン放出阻害因子またはソマトスタチン;tはトリプレットであるNMR;TBAFはフッ化テトラブチルアンモニウム;TBSはtert-ブチルジメチルシリルである;TBSClは塩化tert-ブチルジメチルシリルである;TEA:トリエチルアミン;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;TLCまたはtlc:薄層クロマトグラフィー;Tfはトリフルオロメタンスルホネートである;およびTsはトルエンスルホニルである。本発明の化合物は、以下に提供される一般的スキームならびに実施例中に提供された手法に従って調製することができる。以下のスキームおよび実施例は、範囲をさらに記載するが、それを限定しない。スキーム1はスピロイソオキサゾリン化合物の合成を説明する。アルデヒドおよびヒドロキシルアミンの縮合によりオキシム中間体が得られ、これはNCSおよびTEA処理に際して適当なオレフィンでの23二極シクロ付加を受けることができる。保護基Bocを除去し、適当なアリールメチルハライドおよび塩基での処理によって、または種々の還元的アミノ化条件を介してピペリジン窒素をアルキル化することができる。スキーム1中間体13-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩工程A:4-[E-ヒドロキシイミノメチル]安息香酸メチルの合成100mLの丸底フラスコに4-ホルミル安息香酸メチル330mg、2.0ミリモル、ヒドロキシルアミン塩酸塩210mg、3.0ミリモル、炭酸ナトリウム2mL、2MおよびDCM10mLを加えた。得られた反応混合物を50°Cで0.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ8.2s,1H、8.1d,J=8.3Hz,2H、7.6d,J=8.4Hz,2H、3.9s,3H。[MH]:m/z180。工程B:3-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチルの合成250mLの丸底フラスコに、4-[E-ヒドロキシイミノメチル]安息香酸メチル2g、11.2ミリモル、DCM100mLおよびDMF10mLを加えた。NCSを少量ずつ室温にて攪拌された混合物に加えた。塩素化の進行はNMRによってモニターした。次いで、4-メチリデンピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル3.3g、16.74ミリモルを混合物に加え、続いて、シリンジポンプを介してTEA4.67mLを3時間にわたってゆっくりと加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を除去し、残渣を酢酸エチル100mLに再度溶解させた。それを、順次、1NHCl、10KOHおよびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、ヘキサン中の30酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、表記化合物を無色油として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ8.0d,J=8.4Hz,2H、7.8d,J=8.4Hz,2H、3.9s,3H、3.65m,2H、3.45m,2H、3.25s,2H、1.85m,2H、1.8m,2H、1.48s,9H。[MH]:m/z375。工程C:3-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩の合成250mLの丸底フラスコに3-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチル2.0g、5.34ミリモルおよびDCM10mLを加えた。ジオキサン6.6mL中の4MHClの溶液を該溶液に滴下した。混合物を室温で1時間攪拌した。白色沈澱が観察された。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をエーテルで洗浄し、減圧下で脱水して、表記化合物1.6gを白色固体として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ8.0d,J=8.4Hz,2H、7.8d,J=8.4Hz,2H、3.95s,3H、3.65m,2H、3.45m,2H、3.25s,2H、1.85m,2H、1.8m,2H。[MH]:m/z275。中間体23-4-カルボキシフェニル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩中間体11600mg、5.15ミリモルおよびLiOH432mg、18.0ミリモルに水8.6mLおよびMeOH17.2mLを加えた。混合物を50°Cで3時間攪拌した。MeOHを真空中で蒸発させ、溶液を3NHClで酸性とした。沈澱を収集し、エーテルで洗浄し、減圧下で脱水して、表記化合物が白色固体1457mgとして得られ、これはさらなる精製を必要としなかった。1HNMRDMSO-d6,400MHzδ9.20brm,2H、7.95d,J=8.4Hz,2H、7.71d,J=8.4Hz,2H、3.34s,2H、3.11brs,4H、1.98m,4H。[MH]:m/z261。中間体34-エトキシ-2’,3’,4’-トリフルオロビフェニル-2-カルボキシアルデヒド工程A:2-ブロモ-5-エトキシベンズアルデヒドの合成DMF20mL中の2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド5g、24.87ミリモルの溶液にK2CO36.88g、49.7ミリモルを少量ずつ加えた。ヨードエタン5.82g、37.3ミリモルをゆっくりと加え、得られた反応混合物を50°Cで一晩攪拌した。雰囲気温度まで反応物を冷却した後、それを100mLのエーテル/ヘキサン1:1および100mLの水で希釈した。有機層を100mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表記化合物2-ブロモ-5-エトキシベンズアルデヒドを白色固体として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ10.3s,1H、7.51d,J=9.0Hz,1H、7.39d,J=3.0Hz,1H、7.02dd,J=3.5Hz,J=8.5Hz,1H、4.06q,2H、1.42t,J=6.5Hz,3H。工程B:4-エトキシ-2’,3’,4’-トリフルオロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドの合成THF8mL中の2-ブロモ-5-エトキシベンズアルデヒド300mg、1.31ミリモル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル53.8mg、0.131ミリモル;S-Phosリガンドおよび酢酸パラジウムII14.7mg、0.065ミリモルの脱気した溶液にK3PO4834mg、3.93ミリモルおよび2,3,4-トリフルオロフェニルボロン酸276mg、1.57ミリモルを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で70°Cにて16時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることによって濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の5から10酢酸エチルで溶出するCombiFlashシリカゲルカラムで精製して、表記化合物4-エトキシ-2’,3’,4’-トリフルオロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドを白色固体として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ9.88s,1H、7.53s,1H、7.30m,1H、7.24dd,J=3.0Hz,J=8.5Hz,1H、7.08m,2H、4.17q,2H、1.49t,J=7.0Hz,3H。中間体44-エトキシ-2’,3’,4’-トリフルオロ-5-メチルビフェニル-2-カルボキシアルデヒド工程A:2-ブロモ-5-エトキシ-4-メチル安息香酸エチルの合成50mLのフラスコ中の酢酸10mLおよび水10mL中の5-エトキシ-4-メチル安息香酸エチル500mg、2.40ミリモルの溶液に、臭素を室温にて加えた。得られた反応混合物を60°Cで1時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を100mLのヘキサン:エーテル80:20で希釈した。層を分離し、有機層を飽和Na2CO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の5から10酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物2-ブロモ-5-エトキシ-4-メチルベンゾエートを淡黄色固体として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ7.54d,J=7.0Hz,1H、7.47s,1H、7.17d,J=7.51Hz,1H、4.36q,2H、4.09q,2H、2.26s,3H、1.44t,J=7.0Hz,3H、1.38t,J=7.50Hz,3H。工程B:2-ブロモ-5-エトキシ-4-メチルフェニルメタノールの合成100mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-5-エトキシ-4-メチルベンゾエート660mg、2.23ミリモルおよび20mLのエーテルを加えた。トルエン中のDIBAL5.75mL、1Mを0°Cにて反応混合物に加えた。得られた反応混合物を0°Cにて10分間攪拌した。酢酸エチル20mLおよび湿ったシリカゲル約50gのシリカゲルおよび3mLの水を0°Cにて少量ずつ加えた。得られたスラリーを約15分間攪拌し、次いで、濾過し、20mLの酢酸エチルで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル:ヘキサン20:80で溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物2-ブロモ-5-エトキシ-4-メチルフェニルメタノールを無色液体として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ7.28s,1H、6.93s,1H、4.68d,J=6.5Hz,2H、4.021q,2H、2.18s,3H、1.99t,J=6.5Hz,3H。工程C:2-ブロモ-5-エトキシ-4-メチルベンズアルデヒドの合成DCM40mL中の2-ブロモ-5-エトキシ-4-メチルフェニルメタノール2.30g、9.38ミリモルの溶液にDess-Martinペルヨージナン5.97g、14.08ミリモルを加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、真空中で濃縮して小さな容量とした。残渣を30mLのエーテル中に取り、次いで、15mLの1:110Na2S2O3:飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、続いて、10mLの水および10mLのブラインで洗浄した。水性洗浄液を20mLのエーテルで逆抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。ヘキサン中の5から10酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物2-ブロモ-5-エトキシ-4-メチルベンズアルデヒドを白色固体として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ10.2s,1H、7.39s,1H、7.32s,1H、4.08q,2H、2.26s,3H、1.43t,J=7.0Hz,3H。工程D:4-エトキシ-2’,3’,4’-トリフルオロ-5-メチルビフェニル-2-カルボキシアルデヒドの合成THF8mL中の2-ブロモ-5-エトキシ-4-メチルベンズアルデヒド300mg、1.31ミリモル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル53.8mg、0.131ミリモル;AldrichChemicals,USAから商業的に入手可能なS-Phosリガンド[CAS657408-07-6]および酢酸パラジウムII14.7mg、0.065ミリモルの脱気した溶液にK3PO4834mg、3.93ミリモルおよび2,3,4-トリフルオロフェニルボロン酸276、1.57ミリモルを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて70°Cで16時間攪拌し、室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発によって濃縮した。ヘキサン中の5から10酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物4-エトキシ-2’,3’,4’-トリフルオロ-5-メチルビフェニル-2-カルボキシアルデヒドを白色固体として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ9.79s,1H、7.43s,1H、7.13s,1H、7.04m,2H、4.16q,2H、2.32s,3H、1.46t,J=7.0Hz,3H。中間体55-エトキシ-4-メチル-2-1,3-チアゾール-2-イルベンズアルデヒドTHF5mL中の2-ブロモ-5-エトキシ-4-メチルベンズアルデヒド220mg、0.91ミリモルおよびトリフェニルホスフィン71.2mg、0.27ミリモルの脱気した溶液に2-トリブチルスタナニル-1,3-チアゾール372mg、1.0ミリモルおよび酢酸パラジウムII20.3mg、0.090ミリモルを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で70°Cにて16時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。エーテル層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。ヘキサン中の5から10酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物5-エトキシ-4-メチル-2-1,3-チアゾール-2-イルベンズアルデヒドを淡黄色固体として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ10.49s,1H、7.91d,J=5.0Hz,1H、7.51s,1H、7.45s,1H、7.42d,J=3.0Hz,1H、4.16q,2H、2.33s,3H、1.43t,J=7.0Hz,3H。中間体64,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルボキシアルデヒド工程A:4-ブロモフェニル3-メチルブタ-3-エン-1-イルエーテルの合成250mLの丸底フラスコに、4-ブロモフェノール4.08g、23.6ミリモル、3-メチルブタ-3-エン-1-イルジフェニルホスフェート5.0g、15.7ミリモル、米国特許第5006550号、1991年4月9日中の手法に従って合成、Cs2CO315.4g、47.1ミリモルおよびDMF25mLを加えた。得られた反応混合物を130°Cで15分間加熱した。それを室温まで冷却し、100mLの水および100mLの酢酸エチル/ヘキサン1:2で希釈した。層を分離し、有機層を30mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。100ヘキサンから1:9酢酸エチル:ヘキサンの溶媒グラジエントで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物2.1gを淡黄色油として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ7.39d,J=8.8Hz,2H、6.80d,J=8.8Hz,2H、4.87s,1H、4.81s,1H、4.06t,J=6.9Hz,2H、2.51t,J=6.9Hz,2H、1.82s,3H。工程B:6-ブロモ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメンの合成100mLの丸底フラスコに、AlCl3およびCH2Cl210mLを加えた。CH2Cl210mL中の4-ブロモフェニル3-メチルブタ-3-エン-1-イルエーテルの溶液を0°Cで加えた。得られた反応混合物を0°Cで30分間攪拌し、次いで、100mLの10KOHおよび粉砕した氷を含有する三角フラスコに注いだ。得られた混合物を75mLのヘキサンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。100ヘキサンから1:9酢酸エチル:ヘキサンの溶媒グラジエントで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物を無色油として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ7.37s,1H、7.18d,J=8.7Hz,1H、6.70d,J=8.7Hz,1H、4.21m,2H、1.85m,2H、1.36s,6H。工程C:4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルボキシアルデヒドの合成窒素をフラッシュした100mLの丸底フラスコに6-ブロモ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン1g、4.15ミリモルおよびTHF10mLを加えた。n-BuLi1.76mL、2.6Mヘキサン溶液の溶液をシリンジを介して-78°Cで加えた。得られた反応混合物を-78°Cで10分間攪拌し、その時、DMF0.48mL、6.22ミリモルを加えた。反応混合物を室温まで温めた。酢酸エチル25mLおよび湿ったシリカゲル10gシリカゲル/0.5mLの水を加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、濾過した。得られた固体を酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮した。100ヘキサンから1:4酢酸エチル:ヘキサンの溶媒グラジエントで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物を無色油として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ9.87s,1H、7.85s,1H、7.62d,J=8.4Hz,1H、6.91d,J=8.5Hz,1H、4.30t,J=5.5Hz,2H、1.89t,J=5.5Hz,2H、1.40s,6H。中間体71-tert-ブチル-3-2,3,4-トリフルオロフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアルデヒド工程A:1-tert-ブチル-2-[1-2,3,4-トリフルオロフェニルエチリデン]ヒドラジンの合成酢酸ナトリウム165mg、2.00ミリモルを、エタノール6mL中のt-ブチルヒドラジン塩酸塩250mg、2.00ミリモルおよび2,3,4-トリフルオロフェニルアセトフェノン349mg、2.00ミリモルの攪拌された混合物に加え、混合物を70°Cにて2時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮して、表記化合物をEおよびZ1-tert-ブチル-2-[1-2,3,4-トリフルオロフェニルエチリデン]ヒドラジンの混合物として得た。工程B:1-tert-ブチル-3-2,3,4-トリフルオロフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアルデヒドの合成DMF0.466mL、6.02ミリモルを、0°Cにて、POCl30.561mL、6.02ミリモルの攪拌溶液に加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。DMF中のtert-ブチル-2-[1-2,3,4-トリフルオロフェニルエチリデン]ヒドラジン490mg、2.006ミリモルを0°Cで反応混合物にゆっくりと加え、反応混合物を75°Cにて16時間加熱した。反応物を炭酸カリウムの冷却された飽和溶液15mLに注ぎ、混合物を酢酸エチル2×25mLで抽出した。有機層を水10mL、ブライン10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表記化合物を黄色固体として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ9.77s,1H、8.49s,1H、7.37-7.34m,1H、7.24-7.20m,1H、1.66s,9H。[MH]:m/z283。中間体86-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イルピリジン-3-カルボン酸二塩酸塩工程A:6-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イルピリジン-3-カルボン酸メチル二塩酸塩の合成工程Aにおいて6-ホルミルピリジン-3-カルボン酸メチルを用いる以外は、中間体1についての実施的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した。工程B:6-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イルピリジン-3-カルボン酸二塩酸塩の合成工程Aからの6-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イルピリジン-3-カルボン酸メチル二塩酸塩を用いる以外は、中間体2についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した。中間体9AからM工程Aにおける適当なヒドロキシベンズアルデヒドおよび工程Bにおける適当なホウ酸を用いる以外は、中間体3についてと実質的に同一の手法を用い、以下のアルデヒドを調製した。A4-エトキシ-2’,4’-ジフルオロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドB4-エトキシ-3’,4’-ジフルオロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドC4-エトキシ2’,4’,5’-トリフルオロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドD5-エトキシ-2-チアゾール-2-イルベンズアルデヒドE6-エトキシ-3-2,3,4-トリフルオロフェニルピリジン-2-カルボキシアルデヒドF2-エトキシ-5-2,3,4-トリフルオロフェニルピリジン-4-カルボキシアルデヒドG3’,4’-ジフルオロ-4-プロパン-2-イルオキシビフェニル-2-カルボキシアルデヒドH4-プロパン-2-イルオキシ-2’,3’,4’-トリフルオロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドI4-プロパン-2-イルオキシ-2’,4’,5’-トリフルオロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドJ3-エトキシ-4-チアゾール-2-イルベンズアルデヒドK2’,3’,4’-トリフルオロ-5-トリフルオロメトキシビフェニル-2-カルボキシアルデヒドL2-2-フルオロピリジン-5-イル-5-トリフルオロメトキシベンズアルデヒドM3-tert-ブチル-4-2-フルオロピリジン-5-イルベンズアルデヒド中間体102-フルオロピリジン-5-イルボロン酸を用いる以外は、中間体4についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した。中間体11工程Aにおいて3-クロロ-4-フルオロフェニルアセトフェノンを用いる以外は、中間体7についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した。中間体122,6-ジクロロ-4’-フルオロビフェニル-4-カルボキシアルデヒド工程A:2,6-ジクロロ-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸の合成20mLのマイクロ波反応バイアル中の3,5-ジクロロ-4-ヨード安息香酸400mg、1.26ミリモルおよび4-フルオロフェニルボロン酸220mg、1,58ミリモルをジオキサン10mLおよび2MのK2CO3溶液3.2mL、6.4ミリモル中に取り、バイアルを窒素でフラッシュした。PdPh3P484mg、0.076ミリモルを加え、バイアルを窒素で再度フラッシュし、シールした。反応を115°Cで30分間加熱した。反応を水および2MHClで希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルCF12gmカラム、100DCM、次いで、5酢酸エチル/DCM、次いで、1HOAc/DCMを含有する5から20酢酸エチルのグラジエントで精製して、LC-MSによると表記化合物および3,5-ジクロロ安息香酸副産物の混合物を含有する、TLCによると単一のバンド280mgを得た。混合物を工程Bで直接的に用いた。工程B:2,6-ジクロロ-4’-フルオロビフェニル-4-イルメタノールの合成THF5mL中の2,6-ジクロロ-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸350mg、1.155ミリモルの溶液に、室温にて、THF中の2Mのボラン-硫化メチル錯体0.35mL、0.70ミリモルを加えた。20時間後、反応物を2MHClおよび水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムを含有するブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルCF12gmカラム、100DCM、次いで、2から10酢酸エチル/DCMのグラジエントによって精製して、表記化合物および工程A不純物からの3,5-ジクロロベンジルアルコール副産物の1:1混合物を含有するTLCによると単一のバンド65mgを得た。混合物を工程Cで直接用いた。透明な表記化合物の1HNMRCDCl3,400MHz:δ7.395s,2H、7.21m,2H、7.12m,2H、4.692s,2H、2.0brs,1H。工程C:2,6-ジクロロ-4’-フルオロビフェニル-4-カルボキシアルデヒドの合成DCM3mL中の塩化オキサリル41.3uL、0.47ミリモルの溶液を、窒素下で、ドライアイス/アセトン浴中で冷却し、DMSO84uL、1.18ミリモルをゆっくりと加えた。15分後、DCM2mL中の工程Bからのアルコール65mgの混合物を加えた。-78°Cでさらに1時間後、DCM0.5mL中のDIPEA0.412mL、2.4ミリモルを加え、反応物を1時間で室温まで温めた。反応物を水および18クエン酸で希釈し、DCMで2回抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウムを含有するブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルCF12gmカラム、100ヘキサン、次いで、2,6-ジクロロベンズアルデヒド不純物を除去するための10から20DCM/ヘキサンのグラジエント、次いで、20から40DCM/ヘキサンで精製して、表記化合物30mgを得た。[MH]:m/z269。中間体132,6-ジクロロ-2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシアルデヒド工程A:3,5-ジクロロ-4-ヨードベンジルアルコールの合成中間体12、工程Bについてと実質的に同一の手法を用い、THF中の2Mボラン-硫化メチル錯体4.0mL、8.0ミリモルを用いて3,5-ジクロロ-4-ヨード安息香酸1900mg、6.0ミリモルを表記化合物1050mgまで還元した。1HNMRCDCl3,400MHz:δ7.342s,2H、4.62d,J=5.9Hz,2H、1.78t,J=5.9Hz,1H。工程B:2,6-ジクロロ-2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イルメタノールの合成マイクロ波にて2,4-ジフルオロフェニルボロン酸456mg、2.89ミリモルおよび3,5-ジクロロ-4-ヨードベンジルアルコール350mg、1.155ミリモルを115°Cにて120分間加熱する以外は、中間体12、工程Aについてと実質的に同一のカップリング手法を用い、表記化合物242mgを得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ7.37s,2H、7.22m,1H、6.9-7.05m,2H、4.70s,2H、1.9brs,1H。工程C:2,6-ジクロロ-2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシアルデヒドの合成中間体12、工程Cについてと実質的に同一のスワンSwern手法を用い、2,6-ジクロロ-2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イルメタノール450mg、1.557ミリモルを表記化合物440mgまで酸化した。1HNMRCDCl3,400MHz:δ9.963s,1H、7.899s,2H、7.22m,1H、6.9-7.05m,2H。中間体142,6-ジクロロ-3’,4’-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシアルデヒド3,4-ジフルオロフェニルボロン酸を用いる以外は、中間体13、工程BからCについてと実質的に同一の手法を用い、3,5-ジクロロ-4-ヨードベンジルアルコール中間体9、工程Aを、スワン酸化後に、表記化合物に変換した。1HNMRCDCl3,400MHz:δ9.953s,1H、7.886s,2H、7.27m,1H、7.09m,1H、6.97m,1H。中間体152,6-ジメチル-4’-フルオロビフェニル-4-カルボキシアルデヒド工程A:3,5-ジメチル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシベンズアルデヒドの合成無水DCM10mL中の3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンジルアルコール900mg、6.0ミリモルおよびN-フェニル-ビストリフルオロメタンスルホンイミド2.57g、7.19ミリモルの溶液に、窒素下で、室温にて、TEA1.67mL、12ミリモルをゆっくりと加えた。反応物を室温にて20時間攪拌し、次いで、水でクエンチし、DCMで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルCF24gmカラム、100ヘキサン、次いで、0から35酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで精製して、表記化合物1.63gを得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ10.02s,1H、7.71s,2H、2.51s,6H。[MH]:m/z282。工程B:2,6-ジメチル-4’-フルオロビフェニル-4-カルボキシアルデヒドの合成5mLのマイクロ波反応バイアル中の3,5-ジメチル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシベンズアルデヒド100mg、0.35ミリモルおよび4-フルオロボロン酸74mg、0.53ミリモルをジオキサン3mLおよび1MK2CO3溶液1.1mL、1.1ミリモル中に取り、バイアルを窒素でフラッシュした。PdPh3P425mg、0.021ミリモルを加え、バイアルを再度窒素でフラッシュし、シールした。反応物をマイクロ波にて110°Cにて20分間加熱した。反応物を水で希釈し、層を分離した。有機層を濾過し、濃縮した。残渣は直接的に用いることができたか、またはシリカゲルCF12gmカラム、100ヘキサン、次いで、0から10酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントによって精製して、表記化合物40mgを得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ10.02s,1H、7.74s,2H、7.12および7.202m,4H、2.12s,6H。中間体162,6-ジメチル-2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシアルデヒド2,4-ジフルオロボロン酸92mg、0.58ミリモルを用いる以外は、中間体15、工程Bについてと実質的に同一の手法を用い、3,5-ジメチル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシベンズアルデヒド110mg、0.39ミリモル中間体11、工程Aを表記化合物94mg粗製に変換した。[MH]:m/z247。中間体174-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド工程A:4-ブロモ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒドの合成炭酸セシウム2.18g、6.69ミリモルをDMF5mL中の4-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド500mg、2.23ミリモルの攪拌された氷浴冷却溶液に加え、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、2-ヨードプロパン0.446mL、4.46ミリモルを加え、溶液を80°Cで2時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を水2回、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製表記化合物480mgが得られ、これを工程Bで直接用いた。1HNMRCDCl3,500MHz:δ10.925s,1H、8.179s,1H、7.518d,J=7.5Hz,1H、7.440d,J=8.5Hz,1H、7.176brt,J=8Hz,1H、4.179hep,J=6.5Hz,1H、1.603d,J=6.5Hz,6H。[MH]:m/z266、268。工程B:4-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒドの合成ジオキサン5mLおよび水1mL中の4-ブロモ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド580mg、2.2ミリモル、4-フルオロボロン酸396mg、2.83ミリモル、炭酸カリウム904mg、6.54ミリモル、ジクロロ1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIDCMアダクト142mg、0.194ミリモルの混合物を、窒素下で、20mLのマイクロ波リアクターバイアルに入れ、140°Cで25分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム50mLおよびブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルCF80gカラム、0から100酢酸エチル/ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物515mgを得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ9.475s,1H、8.125s,1H、7.45m,3H、7.391brt,J=8Hz,1H、7.162m,3H、4.179hep,J=6.5Hz,1H、1.603d,J=6.5Hz,1H。[MH]:m/z282。中間体184-6-フルオロピリジン-3-イル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド6-フルオロピリジン-3-イルボロン酸344mg、2.44ミリモルを用いる以外は、中間体17、工程Bと実質的に同一の手法を用い、4-ブロモ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド500mg、1.88ミリモル中間体13、工程Aを表記化合物520mgに変換した。[MH]:m/z283.中間体194-2,4,5-トリフルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド2,4,5-トリフルオロフェニルボロン酸79mg、0.45ミリモルを用いる以外は、中間体17、工程Bについてと実質的に同一の手法を用い、4-ブロモ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド100mg、0.376ミリモル中間体13、工程Aを表記化合物80mgに変換した。[MH]:m/z318。中間体204-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インダゾール-3-カルボキシアルデヒド工程A:4-ブロモ-1-プロパン-2-イル-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルの合成炭酸セシウム1.92g、5.88ミリモルをDCM5mL中の4-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル500mg、1.96ミリモルの攪拌された氷浴冷却溶液に加え、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、2-ヨードプロパン0.392mL、3.92ミリモルを加え、溶液を80°Cにて2時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を水2回、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗製表記化合物500mgが得られ、これを工程Bで直接用いた。[MH]:m/z297/299、223/225100。工程B:4-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルの合成ジオキサン5mLおよび水1mL中の4-ブロモ-1-プロパン-2-イル-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル478mg、1.61ミリモル、4-フルオロボロン酸293mg、2.09ミリモル、炭酸カリウム667mg、4.83ミリモルおよびジクロロ1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIDCMアダクト105mg、0.144ミリモルの混合物を20mLマイクロ波リアクターバイアル中に窒素下で入れ、140°Cで25分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム50mLおよびブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルCF40gカラム、0から100酢酸エチル/ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物200mgを得た。[MH]:m/z313、239100。工程C:4-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルメタノールの合成DIBAL-H1.63mL、DCM中の1M溶液を、窒素下で-78°Cまで冷却した乾燥DCM5mL中の4-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル170mg、0.544ミリモルの溶液に滴下した。-78°Cにて3時間攪拌した後、反応物をNa2SO4の飽和水溶液10mLを加えることによってクエンチし、混合物を室温まで温めた。混合物を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製表記化合物150mgを次の工程で直接用いた。[MH]:m/z285、225100。工程D:4-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インダゾール-3-カルボキシアルデヒドの合成無水DCM5mL中の4-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インダゾール-3-イルメタノール100mg、0.352ミリモルの溶液にDess-Martinペルヨージナン224mg、0.528ミリモルを加えた。懸濁液を室温で16時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムCF24gカラム;0から70酢酸エチル/ヘキサンで精製して、表記化合物70mgを得た。[MH]:m/z283、241100。中間体214-4-フルオロフェニル1-プロパン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシアルデヒド工程A:4-ブロモ-1-プロパン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシアルデヒドの合成炭酸セシウム2.17g、6.67ミリモルをDMF5mL中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシアルデヒド500mg、2.22ミリモルの攪拌された氷浴冷却溶液に加え、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、2-ヨードプロパン0.444mL、4.44ミリモルを加え、溶液を80°Cで2時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を水2回、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製表記化合物700mgが得られ、これを工程Bで直接用いた。[MH]:m/z267/269。工程B:4-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシアルデヒドの合成ジオキサン2mLおよび水0.5mL中の4-ブロモ-1-プロパン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシアルデヒド300mg、0.90ミリモル、4-フルオロボロン酸251mg、1.80ミリモル、炭酸カリウム373mg、2.70ミリモルおよびジクロロ1,1’-ビスビフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIDCMアダクト59mg、0.090ミリモルの混合物を、窒素雰囲気下で、5mLのマイクロ波リアクターバイアル中に入れ、140°Cで25分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物を酢酸エチル10mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム10mLおよびブライン10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を逆相C-18HPLCクロマトグラフィー0.01TFAを含む水中の5から95アセトニトリルによって精製して、表記化合物110mgを得た。[MH]:m/z283。中間体227-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド7-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド380mg、2.387ミリモルを用いる以外は、中間体17、工程Aについてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物400mgを得た。[MH]:m/z202。中間体237-メチル-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒドジクロロエタン15mL中のシクロプロピルボロン酸540mg、6.28ミリモル、7-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド500mg、3.14ミリモル、2,2’-ビピリジン294mg、1.885ミリモル、および炭酸ナトリウム666mg、6.28ミリモルの懸濁液に熱DCE5mL中の酢酸銅II571mg、3.14ミリモルの懸濁液を加えた。混合物を70°Cまで温め、2時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液を加え、続いて、さらに水を加えた。有機層を分離し、水性層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルCF40gmカラム0から100酢酸エチル/ヘキサンで精製して、表記化合物300mgを得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ9.952s,1H、8.177d,J=8.0Hz,1H、7.694s,1H、7.207brt,J=7.5Hz,1H、7.100d,J=7.5Hz,1H、3.738m,1H、1.22m,4H。[MH]:m/z200。中間体241-プロパン-2-イル-4,5,6,7-テトラフルオロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド4,5,6,7-テトラフルオロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド200mg、1.256ミリモルを用いる以外は、中間体17、工程Aと実質的に同一の手法を用い、表記化合物530mgが得られた。[MH]:m/z260、218100。中間体254-シクロプロピル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒドジオキサン2mLおよび水0.5mL中の4-ブロモ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド100mg、0.376ミリモル中間体13、工程A、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルシクロプロパン95mg、0.564ミリモル、水酸化リチウム一水和物63mg、1.50ミリモルおよびジクロロ1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIDCMアダクト25mg、0.038ミリモルの溶液を、窒素下で5mLのマイクロ波リアクターバイアルに入れ、120°Cにて15分間加熱した。反応を冷却し、減圧下で濃縮した。混合物を酢酸エチル10mLで希釈し、酢酸エチルを飽和炭酸水素ナトリウム10mLおよびブライン10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルCF24gカラム;ヘキサン中の0から100酢酸エチルで溶出でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物60mgを得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ10.520s,1H、8.097s,1H、7.316d,J=8.0Hz,1H、7.254brt,J=8.0Hz,1H、7.043d,J=7.5Hz,1H、4.727hep,J=6.5Hz,1H、2.70m,1H、1.616d,J=6.5Hz,6H、1.08m,2H、0.87m,2H。[MH]:m/z228。中間体267-シクロプロピル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド中間体13、工程Aと同様に調製した7-ブロモ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド100mg、0.376ミリモルを用いる以外は、中間体25についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物60mgを得た。[MH]:m/z228。中間体271,5-ジシクロプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド中間体19と同様に調製した5-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド100mg、0.379ミリモルを用いる以外は、中間体25についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物60mgを得た。[MH]:m/z226。中間体281,7-ジシクロプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド中間体19と同様に調製した7-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド100mg、0.379ミリモルを用いる以外は、中間体25についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物75mgを得た。[MH]:m/z226、198-28=CO,100。中間体291,6-ジシクロプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド中間体19と同様に調製した6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド120mg、0.454ミリモルを用いる以外は、中間体25についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物74mgを得た。[MH]:m/z226、198-28=CO,100。中間体301,3-ジブロモ-5-ブロモメチル-2-クロロベンゼン1,3-ジブロモ-2-クロロ-5-メチルベンゼン1000mg、3.52ミリモルにNBS688mg、3.87ミリモルおよびAIBN57.7mg、0.352ミリモルを加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、一晩で80°Cまで加熱した。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0から5EtOAc/ヘキサンによって精製して、表記化合物740mgを透明な油として得た。中間体313,5-ジシクロプロピル-4-トリフルオロメトキシベンズアルデヒド工程A:3,5-ジブロモ-4-{[フェニルスルファニルカルボノチオイル]オキシ}安息香酸メチルの合成3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル1000mg、3.23ミリモルをTHF16mLに溶解させ、N-メチルモルホリン0.709mg、6.45ミリモルを加えた。混合物を0°Cまで冷却し、クロロジチオギ酸フェニル0.549mL、3.87ミリモルを加えた。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0から15EtOAc/ヘキサンによって精製して、表記化合物を透明な油1491mgとして得た。[MH]:m/z461。工程B:3,5-ジブロモ-4-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルの合成3,5-ジブロモ-4-{[フェニルスルファニルカルボノチオイル]オキシ}安息香酸メチル1491mg、3.23ミリモルをポリプロピレン製の丸底フラスコに入れ、DCM16mLを加えた。混合物を-78°Cまで冷却し、次いでHF-ピリジン1303μL、10.49ミリモルをゆっくりと加えた。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン750mg、2.62ミリモルを少量ずつ加えた。混合物を室温まで2時間にわたってゆっくりと温め、次いで、混合物を室温にてさらに1時間攪拌した。混合物を0°Cまで冷却し、10NaOH150mLで注意深くクエンチした。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0から20EtOAc/ヘキサンによって精製して、透明な油1007mgとして表記化合物を得た。[MH]:m/z377。工程C:3,5-ジシクロプロピル-4-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルの合成3,5-ジブロモ-4-トリフルオロメトキシ安息香酸メチル500mg、1.32ミリモル、Cs2CO32586mg、7.94ミリモル、PdOAc211.9mg、0.053ミリモル、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム470mg、3.18ミリモルおよびジ1-アダマンチル-n-ブチルホスフィン28.5mg、0.079ミリモルにトルエン12mLおよび水1.2mLを加えた。反応混合物を一晩で100°Cまで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、DCMで抽出し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0から20EtOAc/ヘキサンによって精製して、表記化合物259mgを得た。[MH]:m/z301。工程D:[3,5-ジシクロプロピル-4-トリフルオロメトキシフェニル]メタノールの合成3,5-ジシクロプロピル-4-トリフルオロメトキシ安息香酸メチル259mg、0.863ミリモルをDCM8.6mLに溶解させ、混合物を0°Cまで冷却した。DIBAL1.73mL、1.73ミリモルを加え、反応混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応混合物を3NHClおよび水の添加でクエンチした。混合物を30分間激しく攪拌し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0から30EtOAc/ヘキサンによって精製して、透明な油190mgを得た。工程E:3,5-ジシクロプロピル-4-トリフルオロメトキシベンズアルデヒドの合成[3,5-ジシクロプロピル-4-トリフルオロメトキシフェニル]メタノール190mg、0.698ミリモルをDCM6mLに溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン444mg、1.05ミリモルを加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0から10EtOAc/ヘキサンによって精製して、表記化合物を透明な油174mgとして得た。[MH]:m/z271。中間体321,3-ジクロロ-5-ジブロモメチル-2-トリフルオロメトキシベンゼン工程A:O-2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルS-フェニルカルボノジチオエートの合成表記化合物は、中間体31の工程Aに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノール1000mg、5.64ミリモルから調製した。表記化合物は透明な油1860mgとして得られた。[MH]:m/z329。工程B:1,3-ジクロロ-5-メチル-2-トリフルオロメトキシベンゼンの合成表記化合物は、中間体31の工程Bに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、O-2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルS-フェニルカルボノジチオエート1860mg、5.65ミリモルから調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0から5EtOAc/ヘキサンによって精製して、表記化合物を透明な油1240mgとして得た。工程C:1,3-ジクロロ-5-ジブロモメチル-2-トリフルオロメトキシベンゼンの合成1,3-ジクロロ-5-メチル-2-トリフルオロメトキシベンゼン697mg、2.84ミリモルにNBS304mg、1.707ミリモルおよびAIBN23.36mg、0.142ミリモルを加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで一晩で80°Cまで加熱した。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0から5EtOAc/ヘキサンによって精製して、表記化合物を透明な油646mgとして得た。中間体331-ブロモ-5-ブロモメチル-2,4-ジクロロベンゼン表記化合物は、中間体30について記載されたのと実質的に同一の手法に従って、1-ブロモ-2,4-ジクロロ-5-メチルベンゼン1200mg、5ミリモルから調製した。表記化合物は透明な油1232mgとして得られた。中間体342-ブロモ-4-ブロモメチル-1-トリフルオロメチルベンゼン表記化合物は、中間体30に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、2-ブロモ-4-メチル-1-トリフルオロメチルベンゼン963mg、3.83ミリモルから調製した。表記化合物は、透明な油1043mgとして得られた。中間体355-フルオロ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド500mg、3.06ミリモルを用いる以外は、中間体17についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した518mg。[MH]:m/z206。中間体367-クロロ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド7-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド500mg、2.78ミリモルを用いる以外は、中間体17についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した538mg。[MH]:m/z238/240。中間体375-シクロプロピル-7-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド中間体13、工程Aと同様に調製した5-ブロモ-7-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド200mg、0.714ミリモルを用いる以外は、中間体25についてと実質的に同一の方法を用い、表記化合物を調製した97mg。[MH]:m/z242。中間体385-フルオロ-7-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド5-フルオロ-7-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド200mg、2.258ミリモルを用いる以外は、中間体25についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した437mg。[MH]:m/z220。中間体391-シクロプロピル-5-フルオロ-7-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド5-フルオロ-7-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド415mg、2.342ミリモルを用いる以外は、中間体23についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した365mg。[MH]:m/z218。中間体401,5-ジシクロプロピル-7-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド中間体19、工程Aについてと同様に調製した5-ブロモ-1-シクロプロピル-7-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド250mg、0.899ミリモルを用いる以外は、中間体25についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した90mg。[MH]:m/z240。中間体417-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド5-クロロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド470mg、2.62ミリモルを用いる以外は、中間体23についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した350mg。[MH]:m/z220/222。中間体427-クロロ-4-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド7-クロロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド170mg、0.878ミリモルを用いる以外は、中間体17、工程Aについてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した110mg。[MH]:m/z236/238。中間体435-クロロ-7-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド工程A:5-クロロ-7-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒドの合成オキシ塩化リン422uL、4.53ミリモルを-2°Cにて乾燥BMF2mLに滴下し、-5°Cで30分間攪拌した。乾燥DMF3mL中の5-クロロ-7-メチルインドール500mg、3.02ミリモルの溶液を-20°Cで前記混合物に加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温まで温めた。1時間後、反応物を氷に注ぎ、固体NaOHで塩基性化し、さらに15分間攪拌した。得られた沈澱を濾過して、表記化合物を淡黄色固体450mgとして得た。[MH]:m/z194/196。工程B:5-クロロ-7-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒドの合成工程Aからの5-クロロ-7-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド300mg、1.55ミリモルを用いる以外は、中間体13、工程Aについてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した300mg。[MH]:m/z236/238。中間体444,7-ジクロロ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド工程A:4,7-ジクロロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒドの合成4,7-ジクロロ-1H-インドール600mg、2.32ミリモルで出発する以外は、中間体43と実質的に同一の手法を用い、表記化合物450mgを調製した。1HNMRCDCl3,500MHz:δ10.459s,1H、8.311brs,1H、7.315ABq,J=8.0Hz,2H、3.40brs,1H。[MH]:m/z214/216。工程B:4,7-ジクロロ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒドの合成4,7-ジクロロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド100mg、0.47ミリモルで出発する以外は、中間体43、工程Bと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した100mg。1HNMRCDCl3,500MHz:δ10.767s,1H、8.219brs,1H、7.204ABq,J=8.0Hz,2H、5.737hep,J=6.5Hz,1H、1.606d,J=6.5Hz,6H。[MH]:m/z256/258。中間体455-クロロ-7-メチル-1-シクロプロパニル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド5-クロロ-7-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド300mg、1.55ミリモルを用いる以外は、中間体23と実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した330mg。[MH]:m/z234/236。中間体467-クロロ-4-メチル-1-シクロプロパニル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド7-クロロ-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド200mg、1.033ミリモルを用いる以外は、中間体23と実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した170mg。[MH]:m/z234/236。中間体474,7-ジクロロ-1-シクロプロパニル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド中間体40、工程Aからの4,7-ジクロロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド200mg、0.934ミリモルを用いる以外は、中間体23と実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した54mg。[MH]:m/z254/256。中間体485,7-ジクロロ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド5,7-ジクロロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド150mg、0.561ミリモルを用いる以外は、中間体17、工程Aと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した105mg。[MH]:m/z256/258。中間体495,7-ジクロロ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド4-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒドを用いる以外は、中間体17、工程Bと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した。[MH]:m/z240。中間体507-クロロ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド7-クロロ-1H-インドール-4-カルボキシアルデヒドを用いる以外は、中間体17、工程Aと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した。1HNMRCDCl3,500MHz:δ10.222s,1H、7.543d,J=3Hz,1H、7.530d,J=8.0Hz,1H、7.428d,J=3Hz,1H、7.304d,J=8.0Hz,1H、5.756hep,J=6.5Hz,1H、1.577d,J=6.5Hz,6H。[MH]:m/z222/224。中間体512,3-ジメチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド2,3-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキシアルデヒド500mg、2.89ミリモルを用いる以外は、中間体17、工程Aと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した300mg。1HNMRCDCl3,500MHz:δ10.040s,1H、8.053s,1H、7.680d,J=8.5Hz,1H、7.525d,J=8.5Hz,1H、4.715hep,J=6.5Hz,1H、2.419s,3H、2.311s,3H、1.640d,J=6.5Hz,6H。[MH]:m/z216、188-28=CO,100。中間体522-ブロモ-4-メチル-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド温度計を付けた100mLの三頸丸底フラスコを窒素下に置き、無水THF25mL、続いて、1.6Mn-BuLi28.8mL、46ミリモルを加えた。溶液を-10から-5°Cまでドライアイス/アセトン浴中で冷却し、その時、溶液の温度を-10から-5°C程度に維持しつつ純物テトラメチルピペリジン7.8mL、46ミリモルを加えた。明るい茶色沈澱が形成されつつ、得られた混合物をこの温度でさらに30分間攪拌した。次いで、反応物をさらに-78°Cまで冷却し、しかる後、THF2mL中の5-ブロモ-2-トリフルオロメチルトルエン5g、20.92ミリモルを滴下した。反応混合物を-78°Cで45分間攪拌し、次いで、温度を-78°Cに維持しつつDMF1.55mL、21ミリモルを加えた。氷浴冷却を10分間維持し、次いで、それを取り除いて、反応物を室温まで温めた。反応物を水20mLでクエンチし、エーテルで3回抽出した。合わせた有機層を4MHClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の5から10酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム24gで精製して、表記化合物を黄色固体1.7gとして得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ10.3s,1H、8.2s,1H、7.6s,1H、2.5s,3H。中間体538-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルバルデヒド工程A:4-ブロモ-2-クロロ-1-[3-メチルブタ-3-エン-1-イルオキシ]ベンゼンの合成室温のDMF4.49mL中の4-ブロモ-2-クロロフェノール0.98g、4.71ミリモルおよびCsCO32.05g、6.28ミリモルの混合物に、シリンジを介して、3-メチルブタ-3-エン-1-イルジフェニルホスフェート1.00g、3.14ミリモル、米国特許第5006550号、1991年4月9日中の手法に従って合成を加えた。反応混合物を1時間で85°Cまで加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、水20.0mLで希釈した。得られた混合物をヘキサン75.0mL、2×で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を0から5EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を無色油として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ7.52d,J=3.0Hz,1H、7.33dd,J=8.6Hz,2.4Hz,1H、6.82d,J=8.7Hz,1H、4.89s,1H、4.84s,1H、4.13t,J=6.8Hz,2H、2.58t,J=6.9Hz、2H、1.85s,3H。工程B:6-ブロモ-8-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメンの合成-78°Cまで冷却された塩化アルミニウム403mg、3.03ミリモルおよびCH2Cl210.0mLの混合物に、カニューレを介して、CH2Cl26.00mL中の4-ブロモ-2-クロロ-1-[3-メチルブタ-3-エン-1-イルオキシ]ベンゼン758mg、2.75ミリモルを加えて、明るい黄色溶液を得た。反応混合物を室温まで温め、5分間攪拌し、次いで、冷10NaOH溶液75.0mLを含有する三角フラスコに注いだ。混合物をヘキサン40.0mL、3×で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を0から5EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ7.33d,J=2.3Hz,1H、7.29d,J=2.3Hz,1H、4.32t,J=5.5Hz,2H、1.87t,J=5.4Hz,2H、1.36s,6H。工程C:8-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルバルデヒドの合成N2雰囲気下で、THF12.0mL中の6-ブロモ-8-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン483mg、1.75ミリモルを-78°Cまで冷却し、n-BuLi841μL、2.10ミリモルをシリンジを介して滴下した。反応混合物を-78°Cで10分間攪拌し、次いで、DMF543μL、7.01ミリモルをシリンジを介して、滴下した。得られた混合物を室温まで温め、湿ったシリカゲル5.0g/0.5mLの水を加えた。混合物を室温で10分攪拌し、その後、それを濾過した。シリカゲルをEtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣を0から20EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ9.84s,1H、7.77d,J=1.9Hz,1H、7.74d,J=2.0Hz,1H、4.43t,J=5.5Hz,2H、1.93t,J=5.5Hz,2H、1.42s,6H。中間体548-シクロプロピル-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルバルデヒドバイアルにPdOAc22.40mg、10.7μモル、XPhos10.2mg、0.02ミリモル、炭酸カリウム148mg、1.07ミリモル、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム58.0mg、0.39ミリモル、および8-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルバルデヒド80.0mg、0.36ミリモル、中間体53を充填した。混合物をシクロプロピルメチルエーテル2.00mL:水0.20mLに溶解させ、Arでパージした。次いで、反応混合物を100°Cで一晩攪拌し、室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗製残渣を0から15EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色油として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ9.87s,1H、7.66d,J=1.9Hz,1H、7.21d,J=1.9Hz,1H、4.38t,J=5.3Hz,2H、2.13-2.19m,1H、1.91t,J=5.5Hz,2H、1.41s,6H、0.98ddd,J=10.8Hz,6.5Hz,4.6Hz,2H、0.71ddd,J=9.7Hz,6.1Hz,4.5Hz,2H。中間体558-クロロ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルバルデヒド工程A:4-ブロモ-2-クロロ-1-[3-メチルブタ-2-エン-1-イルオキシ]ベンゼンの合成室温のDMF6.89mL中の4-ブロモ-2-クロロフェノール1.00g、4.82ミリモルおよび炭酸セシウム3.14g、9.64ミリモルの混合物に、シリンジを介して、4-ブロモ-2-メチル-2-ブテン0.68mL、5.78ミリモルを滴下した。反応混合物を85°Cにて1時間攪拌し、その後、それを室温まで冷却した。次いで、水30.0mLを加え、混合物をヘキサン75.0mL、2×で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を0から5EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色油として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ7.47d,J=2.4Hz,1H、7.27dd,J=8.8Hz,2.3Hz,1H、6.78d,J=8.8Hz,1H、5.43-5.47m,1H、4.55d,J=6.5Hz,2H、1.77s,3H、1.72s,3H。工程B:6-ブロモ-8-クロロ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメンの合成CH2Cl215.0mL中の塩化アルミニウム0.71g、5.35ミリモルを、カニューレを介して、-78°CのCH2Cl25.00mLに溶解させた4-ブロモ-2-クロロ-1-[3-メチルブタ-2-エン-1-イルオキシ]ベンゼン1.34g、4.86ミリモルに加えた。反応混合物を-78°Cで10分間攪拌し、その後、同一温度で10KOH2.00mL溶液を加えた。次いで、混合物を室温まで温め,およびCH2Cl250.0mL、2×で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を0から5EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ7.29d,J=2.2Hz,1H、7.08s,1H、2.75t,J=6.7Hz,2H、1.79t,J=6.8Hz,2H、1.35s,6H。工程C:8-クロロ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルバルデヒドの合成THF8.76mL中の6-ブロモ-8-クロロ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン483mg、1.75ミリモルを-78°Cまで冷却し、シリンジを介してn-BuLi841μL、2.10ミリモルを滴下した。反応混合物を-78°Cで10分間攪拌し、次いで、シリンジを介してDMF543μL、7.01mミリモルを滴下した。得られた混合物を室温まで温め、湿ったシリカゲル5.0g/0.5mLの水を加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、その後、それを濾過した。シリカゲルをEtOAcですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗製混合物を0から15EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色油として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ7.20d,J=1.8Hz,1H、7.06d,J=0.9Hz,1H、2.82t,J=6.9Hz,2H、1,84t,J=6.7Hz,2H、1.36s,6H。中間体568-シクロプロピル-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルバルデヒドバイアルにPdOAc27.99mg、0.04ミリモル、XPhos25.5mg、0.05ミリモル、炭酸カリウム148mg、1.07ミリモル、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム58.0mg、0.39ミリモル、および8-クロロ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルバルデヒド80mg、0.36ミリモ、中間体55を充填した。混合物をシクロプロピルメチルエーテル1.62mL:水0.16mLに溶解させ、Arでパージした。次いで、反応混合物を100°Cで一晩攪拌し、室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗製残渣を0から20EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色油として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ9.75s,1H、7.39-7.41m,1H、7.18d,J=1.7Hz,1H、2.83t,J=6.8Hz,2H、2.09-2.16m,1H、1.84t,J=6.8Hz,2H、1.37s,6H、0.92ddd,J=10.7Hz,6.4Hz,4.5Hz,2H、0.66ddd,J=9.6Hz,6.1Hz,4.3Hz,2H。中間体572,2,8-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルバルデヒド工程A:4-ブロモ-2-メチル-1-[3-メチルブタ-2-エン-1-イルオキシ]ベンゼンの合成中間体55、工程Aと実質的に同一の手法を用い:4-ブロモ-2-メチフェノール1.00g、5.35ミリモル、炭酸セシウム3.48g、10.7ミリモルおよび4-ブロモ-2-メチル-2-ブテン0.75mL、6.42ミリモルによって所望の生成物を淡黄色油として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ7.19-7.24m,2H、6.67d,J=8.3Hz,1H、5.42-5.46m,1H、4.47d,J=6.4Hz,2H、2.17s,3H、1.77s,3H、1.71s,3H。工程B:6-ブロモ-2,2,8-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメンの合成-78°CのCH2Cl215.0mL中の塩化アルミニウム0.76g、5.69ミリモルを、シリンジを介して、CH2Cl24.00mLに溶解させた4-ブロモ-2-メチル-1-[3-メチルブタ-2-エン-1-イルオキシ]ベンゼン1.32g、5.17ミリモルに加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに5分間攪拌した。次いで、冷10NaOH溶液20.0mLを加え、混合物をCH2Cl250.0mL、2×で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を0から5EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ6.97-7.09m,2H、2.71t,J=6.8Hz,2H、2.10s,3H、1.75t,J=6.7Hz,2H、1.29s,6H。工程C:2,2,8-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルバルデヒドの合成中間体55、工程Cと実質的に同一の手法を用い:6-ブロモ-2,2,8-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン684mg、2.68ミリモル、n-BuLi1.30mL、3.22ミリモル、およびDMF830μL、10.7ミリモルによって、所望の生成物を淡黄色油として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ9.82s,1H、7.53s,1H、7.50s,1H、2.86t,J=6.7Hz,2H、2.23s,3H、1.86t,J=6.7HZ,2H、1.39s,6H。中間体582,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルバルデヒドTHF3.60mLに溶解させた2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルボン酸300mg、1.45ミリモルを0°Cまで冷却し、BH3THF5.82mL、5.82ミリモルを、シリンジを介して、滴下した。得られた溶液を65°Cにて1時間攪拌し、次いで室温まで放冷し、その後、0°Cにて6NHCl2.50mlを加えた。混合物を65°Cで30分間再度加熱した。溶液を室温まで冷却し、1NNaOHで塩基性とし、EtOAc40.0mL、3×で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製アルコールが無色油として得られ、これを次の工程で直接用いた。該粗製アルコールをCH2Cl25.00mLに溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン1.23g、2.91ミリモルを室温にて一度に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、シリカゲル上にて真空下で濃縮した。粗製残渣を0から15EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ10.4s,1H、7.63d,J=7.7Hz,1H、7.25d,J=7.7Hz,1H、6.85t,J=7.5Hz,1H、2.80t,J=6.7Hz,2H、1.85t,J=6.9Hz,2H、1.38s,6H。中間体596-クロロ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルバルデヒド工程A:2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルボン酸メチルの合成0°Cまで冷却されたメタノール2.10mL:トルエン5.20mL中の2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルボン酸300mg、1.45ミリモルの溶液に、シリンジを介して、TMS-ジアゾメタン1.82mL、3.64ミリモルを滴下した。反応混合物を室温まで温め、45分間攪拌した。次いで、0°Cまで放冷し、酢酸2.00mLを注意深く加えた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAc80.0mLに再度溶解させ、飽和NaHCO3溶液20.0mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、残渣を真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程で直接用いた。1HNMRCDCl3,400MHz:δ7.57d,J=7.7Hz,1H、7.16d,J=7.4Hz,1H、6.79t,J=7.7Hz,1H、3.84s,3H、2.79t,J=6.7Hz,2H、1.82t,J=6.7Hz,2H、1.35s,6H。工程B:6-クロロ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルボン酸メチルの合成CH2Cl23.74mL:メタノール3.74mL中の2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルボン酸メチル330mg、1.50ミリモルの溶液に10°Cの濃塩酸61.5μL、0.75ミリモルを加え、次いで、NCS206mg、1.54ミリモルを少量ずつ加えた。溶液を8から12°Cで1時間攪拌した。次いで、溶液を水5.00mL、飽和チオ硫酸ナトリウム5.00mL、1NNaOH5.00mL、およびCH2Cl230.0mLの混合物に注いだ。混合物を室温にて15分間攪拌し、2つの相を分離した。有機層を1NHClでpH<2に酸性化した。次いで、混合物をCH2Cl210.0mL、2×で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を0から15EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ7.54d,J=2.7Hz,1H、7.14appd,J=2.6Hz,1H、3.84s,3H、2.77t,J=6.8Hz,2H、1.81t,J=6.8Hz,2H、1.34s,6H。工程C:6-クロロ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルバルデヒドの合成6-クロロ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルボキシレート350mg、1.37ミリモルをCH2Cl26.87mLに溶解させ、-78°Cまで冷却した。DIBAL-H4.12mL、4.12ミリモルを滴下した。反応混合物を室温まで温め、1時間攪拌した。次いで、それを0°Cまで放冷し、CH2Cl210.0mLで希釈し、水2.00mLをゆっくりと加え、続いて、15NaOH溶液5.00mLを加えた。混合物を室温まで温め、15分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製アルコールをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。粗製アルコールをCH2Cl27.00mLに溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン1.20g、2.75ミリモルを室温にて一度に加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いでシリカゲル上にて真空下で濃縮した。次いで、それを0から15EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.2s,1H、7.44appd,J=2.7Hz,1H、7.36d,J=2.6Hz,1H、2.76t,J=6.8Hz,2H、1.79t,J=6.7Hz,2H、1.30s,6H。中間体606-シクロプロピル-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルバルデヒド中間体54と実質的に同一の手法を用い:PdOAc27.04mg、0.03ミリモル、X-Phos29.9mg、0.06ミリモル、炭酸カリウム434mg、3.14ミリモル、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム170mg、1.15ミリモル、および6-クロロ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルバルデヒド235mg、1.05ミリモル、中間体59によって所望の生成物を淡黄色油として得た。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.2s,1H、7.14d,J=2.2Hz,1H、7.08d,J=2.0Hz,1H、2.70t,J=6.7Hz,2H、1.76-1.85m,1H、1.76t,J=6.7Hz,2H、1.28s,6H、0.82ddd,J=10.5Hz,6.3Hz,4.3Hz,2H、0.53ddd,J=9.3Hz,6.2Hz,4.3Hz,2H。中間体612,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-カルバルデヒド工程A:2,2-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルボン酸メチルの合成3-アセチル-4-ヒドロキシ安息香酸メチル200mg、1.03ミリモル、アセトン151μL、2.06ミリモル、およびピロリジン25.6μL、0.31ミリモルをトルエン515μL中で混合し、室温で1時間攪拌した。次いでそれを5時間で100°Cまで加熱し、室温まで放冷し、EtOAc50.0mLで希釈し,および氷に注いだ。2つの層を分離した。有機層を2NHCl10.0mL、2NNaOH10.0mL、水10.0mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を0から30EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色油として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ8.54d,J=2.2Hz,1H、8.11dd,J=8.8Hz,2.2Hz,1H、6.95d,J=8.8Hz,1H、3.88s,3H、2.74s,2H、1.46s,6H。工程B:2,2-ジメチル-4-メチリデン-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルボン酸メチルの合成カリウムtert-ブトキシド96.0mg、0.85ミリモルを、N2雰囲気下で-30°Cで攪拌しつつ、トルエン3.00mL中の臭化トリフェニルメチルホスホニウム305mg、0.85ミリモルの懸濁液に加えた。-30°Cで1時間攪拌した後、トルエン2.00ml中の2,2-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルボン酸メチル100mg、0.43ミリモルの溶液を、シリンジを介して、ゆっくりと加えた。懸濁液を-30°Cでさらに30分間攪拌した。次いで、一晩加熱還流した。混合物を室温まで放冷し、EtOAc50.0mLで希釈し、水10.0mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を0から25EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色油として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ8.30d,J=2.2Hz,1H、7.87dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H、6.85d,J=8.6Hz,1H、5.69s,1H、5.00s,1H、3.92s,3H、2.52s,2H、1.37s,6H。工程C:2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-カルボン酸メチルの合成N2雰囲気下で、トルエン2.90mL中の2,2-ジメチル-4-メチリデン-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルボン酸メチル34.0mg、0.15ミリモルおよびジエチル亜鉛1.17mL,1.17ミリモルの混合物に、シリンジを介して、室温にてジヨードメタン189μL、2.34ミリモルを滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ジエチルエーテル10.0mLおよび5塩酸10.0mLの間に分配した。水性層をジエチルエーテル20.0mL、2×で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を0から15EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。[MH]:m/z247。工程D:2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-カルバルデヒドの合成2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-カルボン酸メチル33.0mg、0.13ミリモルを乾燥トルエン1.34mLに溶解させ、-78°Cまで冷却した。DIBAL-H536μL、0.54ミリモルを、シリンジを介して、滴下した。反応混合物を-78°Cで2時間攪拌した。次いで、それを同一温度にてメタノール500μLでクエンチし、EtOAc15.0mLで希釈した。有機層を水10.0mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製アルコールが得られ、これを次の工程で直接用いた。粗製アルコールをCH2Cl24.00mLに溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン114mg、0.27ミリモルを室温にて一度に加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、シリカゲル上にて真空下で濃縮した。次いで、それを0から15EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ9.83s,1H、7.59dd,J=8.3Hz,1.9Hz,1H、7.25d,J=2.0Hz,1H、6.91d,J=8.3Hz,1H、1.83s,2H、1.45s,6H、1.16dd,J=6.9Hz,5.0Hz,2H、0.96dd,J=6.5Hz,4.7Hz,2H。中間体628-クロロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-カルバルデヒド工程A:8-クロロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-カルボン酸メチルの合成CH2Cl23.90mL:メタノール3.90mL中の2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-カルボン酸メチル384mg、1.56ミリモル、中間体61に溶液に10°Cの濃塩酸64.0μL、0.78ミリモルを加え、次いで、NCS214mg、1.61ミリモルを少量ずつ加えた。反応混合物を8から12°Cで1時間攪拌した。出発物質のみがLC-MSによって観察されたので、次いで、それを2時間で室温まで温め、その後、もう一つのLC-MSを得た。反応はゆっくりと進行しているようであった。NCS100mgのもうひとつの部分を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、溶液を水5.00mL、飽和チオ硫酸ナトリウム5.00mL、1NNaOH5.00mL、CH2Cl230.0mLの混合物に注いだ。混合物を室温で15分間攪拌し、2つの層を分離した。有機層を1NHClでpH<2まで酸性化した。次いで、混合物をCH2Cl230.0mL、2×で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を0から5EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ7.75d,J=1.9Hz,1H、7.29d,J=1.9Hz,1H、3.85s,3H、1.84s,2H、1.44s,6H、1.10dd,J=7.2Hz,5.1Hz,2H、1.01dd,J=6.3Hz,4.2Hz,2H。工程B:8-クロロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-カルバルデヒドの合成8-クロロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-カルボン酸メチル289mg、1.03ミリモルを乾燥CH2Cl25.15mLに溶解させ、-78°Cまで冷却した。DIBAL-H3.09mL、3.09ミリモルを、シリンジを介して、滴下した。反応混合物を-78°Cで2時間攪拌した。それをメタノール1.00mLでクエンチし、CH2Cl210.0mLで希釈した。次いで、水1.00mLをゆっくりと加え、続いて15NaOH溶液5.00mLを加えた。混合物を室温まで温め、15分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製アルコールをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。粗製アルコールをCH2Cl27.00mLに溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン873mg、2.06ミリモルを室温にて一度に加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、シリカゲル上にて真空下で濃縮した。0から10EtOAc/ヘキサンで溶出するISCOによる精製によって、所望の生成物を無色油として得た。[MH]:m/z251。中間体638-シクロプロピル-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-カルバルデヒド中間体54と実質的に同一の手法を用い:PdOAc217.5mg、0.08ミリモル、X-Phos55.6mg、0.12ミリモル、炭酸カリウム322mg、2.33ミリモル、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム127mg、0.86ミリモル、および8-クロロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-カルバルデヒド195mg、0.78ミリモル、中間体62によって所望の生成物を黄色油として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ9.68s,1H、7.20d,J=2.0Hz,1H、7.12d,J=2.0Hz,1H、2.13-2.21m,1H、1.84s,2H、1.45s,6H、1.12dd,J=6.9Hz,4.8Hz,2H、0.98dd,J=6.3Hz,4.3Hz,2H、0.94ddd,J=10.7Hz,6.4Hz,4.5Hz,2H、0.66ddd,J=9.6Hz,5.9Hz,4.2Hz,2H。中間体648-シクロプロピル-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-カルバルデヒド工程A:4-ブロモ-2-クロロ-1-[3-メチルブタ-3-エン-1-イルスルファニル]ベンゼンの合成室温のDMF8.98mL中の4-ブロモ-2-クロロベンゼンチオール1.68g、7.54ミリモル、およびCsCO34.09g、12.6ミリモルの混合物に、シリンジを介して、3-メチルブタ-3-エン-1-イルジフェニルホスフェート2.00g、6.28ミリモル、米国特許第5006550号、1991年4月9日中の手法に従って合成を滴下した。反応混合物を1時間で85°Cまで加熱した。次いで、それを室温まで放冷し、水20.0mLで希釈した。得られた混合物をEtOAc:ヘキサン混合物1:1、75.0mL、2×で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を0から10EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ7.55d,J=2.0Hz,1H、7.37dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H、7.16d,J=8.4Hz,1H、4.86s,1H、4.81s,1H、3.05t,J=7.6Hz,2H、2.40t,J=7.7Hz,2H、1.80s,3H。工程B:6-ブロモ-8-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメンの合成-78°Cまで冷却した塩化アルミニウム0.58g、4.34ミリモルおよびCH2Cl223.2mLの混合物に、カニューレを介して、CH2Cl26.00mL中の4-ブロモ-2-クロロ-1-[3-メチルブタ-3-エン-1-イルスルファニル]ベンゼン1.15g、3.94ミリモルを加えて、明るい黄色溶液を得た。反応混合物を室温まで放冷し、5分間攪拌した。次いで、冷10NaOH溶液75.0mLを含有する三角フラスコに注いだ。混合物をCH2Cl240.0mL、2×で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を0から20EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色油として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ7.42d,J=2.0Hz,1H、7.35d,J=2.1Hz,1H、3.04-3.07m,2H、1.94-1.97m,2H、135s,6H。工程C:8-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-カルバルデヒドの合成中間体53、工程Cと実質的に同一の手法を用い:6-ブロモ-8-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン954mg、3.27ミリモル、n-BuLi1.57mL、3.93ミリモルおよびDMF1.01mL、13.1ミリモルによって所望の生成物を淡黄色油として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ9.88s,1H、7.82d,J=1.8Hz,1H、7.68d,J=1.6Hz,1H、3.11-3.15m,2H、1.98-2.02m,2H、1.41s,6H。工程D:8-シクロプロピル-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-カルバルデヒドの合成中間体54と実質的に同一の手法を用い:PdOAc25.18mg、0.02ミリモル、X-Phos22.0mg、0.05ミリモル、炭酸カリウム319mg、2.30ミリモル、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム125mg、0.84ミリモル、および8-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-カルバルデヒド185mg、0.77ミリモルによって所望の生成物を黄色油として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ9.88s,1H、7.77d,J=1.7Hz,1H、7.39d,J=1.0Hz,1H、3.10-3.13m,2H、1.98-2.02m,2H、1.84-1.91m,1H、1.41s,6H、1.02ddd,J=10.8Hz,6.3Hz,4.6Hz,2H、0.72ddd,J=9.9Hz,5.9Hz,4.4Hz,2H。中間体658-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-カルバルデヒド1,1-ジオキサイドエタノール3.26mL、THF1.30mLおよび過酸化水素1.28mL、14.6ミリモル中の8-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-カルバルデヒド88.0mg、0.37ミリモルの溶液を25°Cのモリブデン酸アンモニウム14.3mg、0.07ミリモルで処理した。混合物を室温で80分間攪拌し、その後、CH2Cl28.00mLおよび飽和NH4Cl水溶液1.00mLで希釈した。有機層を分離し、水性層をCH2Cl210.0mL、2×で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製スルホキシドを次の工程で直接用いた。[MH]:m/z257。粗製スルホキシド100mg、0.39ミリモル、オキソン479mg、0.78ミリモル、メタノール6.95mL、水2.78mLの混合物を室温で50分間攪拌した。次いで、それをEtOAc20.0mLで抽出し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc50.0mLおよび水10.0mLの間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を0から30CH2Cl2/メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、8-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-カルボン酸1,1-ジオキサイドを淡いオレンジ色固体として得た。1HNMRCDCl3,500MHz:δ8.09d,J=1.2Hz,1H、8.07d,J=1.6Hz,1H、3.52-3.56m,2H、2.38-2.42m,2H、1.50s,6H。[MH]:m/z289。THF3.85mL中に溶解させた8-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-カルボン酸1,1-ジオキサイド89.0mg、0.31ミリモルを0°Cに冷却し、BH3.THF462μL、0.46ミリモルを、シリンジを介して、滴下した。反応混合物を2時間で55°Cまで加熱し、室温まで冷却し、メタノール500μLを注意深く加えた。次いで、水500μLを加え、得られた混合物をEtOAc30.0mL、3×で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製アルコールが得られ、これを次の工程で直接用いた、粗製アルコールをCH2Cl24.00mLに溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン261mg、0.62ミリモルを一度に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後、それをシリカゲル上にて真空下で蒸発させた。粗製物質を0から5CH2Cl2/メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。[MH]:m/z273。中間体668-シクロプロピル-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-カルバルデヒド1,1-ジオキサイドエタノール3.62mL、THF1.45mLおよび過酸化水素1.42ml、16.2ミリモル中の8-シクロプロピル-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-カルバルデヒド100mg、0.41ミリモル、中間体64の溶液を25°Cにてモリブデン酸アンモニウム16.0mg、0.08ミリモルで処理した。混合物を室温で90分間攪拌し、その後、CH2Cl210.0mLおよび飽和NH4Cl水溶液2.00mLで希釈した。有機層を分離し、水性相をCH2Cl210.0mL、2×で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を0から50EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色油として得た。[MH]:m/z279。以下の実施例は、中間体1、2または8、工程aまたはBからの適当なスピロ-ピペリジン、および適当なベンジルハライド国際公開第10056717号参照またはベンズアルデヒド市販品であるか、または中間体3から7、9から66からのもの、または同様な手法を介して調製したアナログを用いて作成した。実施例14-{8-[2,6-ジエトキシ-4’-フルオロビフェニル-4-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩工程A:4-{8-[2,6-ジエトキシ-4’-フルオロビフェニル-4-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸メチルの合成20mLのシンチレーションバイアルに、3-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩30g、0.10ミリモル中間体1、DIPEA0.060mL、0.30ミリモル、4-クロロメチル-2,6-ジエトキシ-4’-フルオロビフェニル50mg、0.16ミリモルおよびDMF5mLを加えた。LCMSがさらなる変換を示さなくなるまで、混合物を60°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を0.5mLの水で希釈し、TFAで酸性化した。それを逆相C-18HPLCカラムに負荷し、水/アセトニトリルグラジエント溶媒で溶出するGilsonHPLCで精製して、中間体メチルエステルを無色残渣として得た。工程B:4-{8-[2,6-ジエトキシ-4’-フルオロビフェニル-4-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩の合成メタノール1mL中の残渣にKOH0.145mL、0.290ミリモル、2N溶液および水0.5mLを加え、混合物を65°Cにて2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水1mL、続いてトリフルオロ酢酸0.3mLを残渣に加えた。アセトニトリル2mLを溶液に加え、混合物を、アセトニトリル/水0.1TFAで溶出する分取用HPLC逆相C-18HPLCC-18HPLCC-18クロマトグラフィーによって精製して、表記化合物をTFA塩として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ8.0d,J=8.1Hz,2H、7.8d,J=8.3Hz,2H、7.3m,J=8.3Hz,2H、7.1t,J=8.8Hz,2H、6.86s,2H、4.4s,2H、4.0q,4H、3.9s,3H、3.57b,2H、3.4b,4H、2.25b,2H、2.18b,2H、1.24t,J=6.9Hz,6H。[MH]:m/z547。実施例24-{8-[4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩バイアルに、3-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩33mg、0.105ミリモル中間体1、4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルボキシアルデヒド20mg、0.105ミリモル中間体6、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム67mg、0.32ミリモル、AcOH0.036mL、0.63ミリモルおよびDMSO1mLを加えた。得られた反応混合物を50°Cで一晩攪拌した。反応物を室温まで冷却し、DMSOおよび水で希釈し、TFAで酸性化し、逆相C-18HPLCカラムに負荷し、水/アセトニトリルの溶媒グラジエントで溶出するGilsonHPLCで精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、中間体メチルエステルを得た。残渣をMeOH5mLに溶解させ、KOH1mL、10水溶液で60°Cにて2時間処理した。LC-Massは完全な加水分解を示した。揮発物を除去し、残渣を10mL水で希釈し、TFAで酸性化し、これはかなり沈澱を引き起こした。沈澱を濾過し、固体を水で洗浄し、風乾して、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ8.07d,J=8.4Hz,2H、7.78d,J=8.4Hz,2H、7.48d,J=2Hz,1H、7.2dd,J=8.4Hz,2.1Hz,1H、6.85d,J=8.4Hz,2H、4.29s,2H、4.23t,J=5.3Hz,2H、3.4b,6H、2.2m,4H、1.87t,J=5.4Hz,2H、1.38s,6H。[MH]:m/z434。実施例34-8-{[1-tert-ブチル-3-2,3,4-トリフルオロフェニル-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩トリエチルアミン0.067mL、0.483ミリモルをメタノール1.5mL中の3-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1-オキサ-2-アザ-8-アゾニアスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩30mg、0.097ミリモル中間体1の攪拌され冷却された室温混合物に加え、混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、1-tert-ブチル-3-2,3,4-トリフルオロフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアルデヒド27.2mg、0.097ミリモル中間体7およびデカボラン3.54mg、0.029ミリモルを加え、溶液を室温にて16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル20mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム10mLの間に分配し、ブライン10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、中間体メチルエステルを得た。メタノール1mL中の残渣にKOH0.145mL、0.290ミリモル、2Nおよび水0.5mLを加え、混合物を65°Cで2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水1mL、続いてトリフルオロ酢酸0.3mLを残渣に加えた。アセトニトリル2mLを溶液に加え、混合物をアセトニトリル/水0.1TFAで溶出する逆相C-18カラムでの分取用HPLCによって精製して、アセトニトリル/水の凍結乾燥後に表記化合物を無色固体として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ8.14s,1H、8.06d,2H,J=8.3Hz、7.76d,2H,J=8.3Hz、7.38-7.36m,1H、7.28-7.26m,1H、4.40s,2H、3.42-3.41m,2H、3.31-3.16m,2H、2.14-2.09m,4H、1.67s,9H。[MH]:m/z527。実施例44-{8-[4-エトキシ-2’,4’-ジフルオロビフェニル-2-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z507。実施例54-{8-[3,5-ジエトキシ-4-2,2,2-トリフルオロエトキシベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸表記化合物は、実施例1に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z537。実施例64-8-{[6-エトキシ-3-2,3,4-トリフルオロフェニルピリジン-2-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z526。実施例74-8-{[2-エトキシ-5-2,3,4-トリフルオロフェニルピリジン-4-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z526。実施例84-{8-[4-エトキシ-3’,4’-ジフルオロビフェニル-2-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z507。実施例94-{8-[4-エトキシ-2’,3’,4’-トリフルオロビフェニル-2-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z525。実施例104-{8-[4-エトキシ-2’,4’,5’-トリフルオロビフェニル-2-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z525。実施例114-[8-3,5-ジエトキシ-4-メトキシベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸表記化合物は、実施例1に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z469。実施例124-[8-4-クロロ-3-エトキシベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z429実施例134-8-{[3’,4’-ジフルオロ-4-プロパン-2-イルオキシビフェニル-2-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z521。実施例144-8-{[2’,3’,4’-トリフルオロ-4-プロパン-2-イルオキシビフェニル-2-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z539。実施例154-8-{[2’,4’,5’-トリフルオロ-4-プロパン-2-イルオキシビフェニル-2-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z539。実施例164-{8-[3-ブロモ-4-トリフルオロエトキシベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z513。実施例174-{8-[4-エトキシ-2’,3’,4’-トリフルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z539。実施例184-{8-[3-エトキシ-4-1,3-チアゾール-2-イルベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z478。実施例194-{8-[5-エトキシ-4-メチル-2-1,3-チアゾール-2-イルベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z492。実施例204-[8-3,4-ジクロロ-5-エトキシベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z463。実施例216-{8-[2,6-ジエトキシ-4’-フルオロビフェニル-4-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}ピリジン-3-カルボン酸メチル表記化合物は、実施例1に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体8、工程Aおよび適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z548実施例226-8-{[1-tert-ブチル-3-2,3,4-トリフルオロフェニル-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イルピリジン-3-カルボン酸メチル表記化合物は、実施例3に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体8、工程Aおよび適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z542。実施例234-8-{[1-tert-ブチル-3-2,3,4-トリフルオロフェニル-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イルピリジン-3-カルボン酸表記化合物は、実施例3に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体8および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z528。実施例244-8-{[1-tert-ブチル-3-2,3,4-トリフルオロフェニル-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸表記化合物は、実施例3に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z525。実施例256-{8-[2,6-ジエトキシ-4’-フルオロビフェニル-4-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}ピリジン-3-カルボン酸表記化合物は、実施例1に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体8および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z534。実施例264-{8-[5-エトキシ-2-6-フルオロピリジン-3-イル-4-メチルベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z504。実施例276-8-{[1-tert-ブチル-3-3-クロロ-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イルピリジン-3-カルボン酸表記化合物は、実施例3に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体8および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z526。実施例286-{8-[5-エトキシ-2-1,3-チアゾール-2-イルベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}ピリジン-3-カルボン酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体8および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z479。実施例296-{8-[4-エトキシ-2’,3’,4’-トリフルオロ-5-メチルビフェニル-2-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}ピリジン-3-カルボン酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体8および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z540。実施例306-{8-[4-エトキシ-2’,3’,4’-トリフルオロビフェニル-2-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}ピリジン-3-カルボン酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体8および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z526。実施例314-8-{[2’,3’,4’-トリフルオロ-4-トリフルオロメトキシビフェニル-2-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z565。実施例324-{8-[2-6-フルオロピリジン-3-イル-5-トリフルオロメトキシベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z530。実施例334-{8-[3-tert-ブチル-4-6-フルオロピリジン-3-イルベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸表記化合物は、実施例2に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体1および適当なアルデヒドから調製した。[MH]:m/z502。実施例344-{8-[2,6-ジクロロ-4’-フルオロビフェニル-4-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩20mLのシンチェレーションバイアル中のDMF2mL中の3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩27mg、0.070ミリモル中間体2および2,6-ジクロロ-4’-フルオロビフェニル-4-カルボキシアルデヒド15mg、0.056ミリモル中間体12の溶液に酢酸5uL、0.08ミリモルおよびMP-シアノホウ水素化物樹脂45mg、0.111ミリモル、2.49ミリモル/gを加えた。混合物を室温で18時間振盪し、次いで、濾過して、樹脂を除去した。生成物を逆相C-18HPLCクロマトグラフィー10から55アセトニトリル/水グラジエントによって濾液から直接単離して、蒸発およびエーテルでのトリチュレーション後に表記化合物22mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z513。実施例354-{8-[2,6-ジクロロ-2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩実施例34と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩20mg、0.065ミリモル中間体2および2,6-ジクロロ-2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシアルデヒド15mg、0.052ミリモル中間体13によって、エーテルでのトリチュレーション後に、表記化合物21mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z531。実施例364-{8-[2,6-ジクロロ-3’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩実施例34と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩20mg、0.065ミリモル中間体2および2,6-ジクロロ-3’,4’-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシアルデヒド15mg、0.052ミリモル中間体14によって、エーテルでのトリチュレーション後に、表記化合物20mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z531。実施例374-{8-[2,6-ジメチル-4’-フルオロビフェニル-4-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩実施例34と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩28mg、0.094ミリモル中間体2および2,6-ジメチル-4’-フルオロビフェニル-4-カルボキシアルデヒド44mg、0.193ミリモル中間体15によって、表記化合物33mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z473。実施例384-{8-[2,6-ジメチル-2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩実施例34と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩24mg、0.081ミリモル中間体2および2,6-ジクロロ-3’,4’-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシアルデヒド58mg、0.24ミリモル中間体16によって、表記化合物29mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z491。実施例394-8-{[4-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩DMF2mL中の3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩20mg、0.067ミリモル中間体2および4-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド19mg、0.067ミリモル中間体17の溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム57mg、0.27ミリモルを加えた。反応物を室温にて16時間攪拌し、次いで、水1mLでクエンチし、濾過した。混合物を逆相C-18HPLCクロマトグラフィー0.1TFAを含む5から95アセトニトリル/水によって精製して、表記化合物10mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z526。実施例404-8-{[4-6-フルオロピリジン-3-イル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39についてと、実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩20mg、0.067ミリモル中間体2および4-6-フルオロピリジン-3-イル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド19mg、0.067ミリモル中間体18によって表記化合物10mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z527。実施例414-8-{[4-2,4,5-トリフルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩20mg、0.067ミリモル中間体2および4-2,4,5-トリフルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド21mg、0.067ミリモル中間体19によって表記化合物10mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z562。実施例424-8-{[4-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩15mg、0.051ミリモル中間体2および4-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-インダゾール-3-カルボキシアルデヒド14mg、0.051ミリモル中間体20によって表記化合物10mgを固体TFA塩として得た。1HNMRCD3Cl,500MHz:δ8.18brs,1H、8.12d,J=8.0Hz,2H、7.69d,J=8.0Hz,2H、7.48d,J=8.0Hz,1H、7.43dd,7.5および8.0Hz,2H、7.33d,J=7.5Hz,1H、7.25-7.32m,2H、7.04d,J=7.0Hz,1H、4.77m,1H、4.07s,2H、3.14m,4H、2.4-2.6m,4H、1.9m,2H、1.64d,J=6.6,6H。[MH]:m/z527。実施例434-8-{[4-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩27mg、0.088ミリモル中間体2および4-4-フルオロフェニル-1-プロパン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシアルデヒド35mg、0.088ミリモル中間体21によって表記化合物26mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z527。実施例444-8-{[7-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩30mg、0.099ミリモル中間体2および7-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.099ミリモル中間体22によって表記化合物25mgを固体TFA塩として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ8.07d,J=8.4Hz,2H、7.77d,J=8.4Hz,2H、7.709s,1H、7.59d,J=7.7Hz,1H、7.087brt,J=7.7Hz,1H、7.009d,J=7.1Hz,1H、5.279hep,J=6.6Hz,1H、4.569s,2H、3.59m,2H、3.40m,2H、3.338s,2H、2.766s,3H、2.21m,2H、2.11m,2H、1.569d,J=6.6,6H。[MH]:m/z446。実施例454-8-{[7-メチル-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩45mg、0.15ミリモル中間体2および7-メチル-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド30mg、0.15ミリモル中間体23によって表記化合物40mgを固体TFA塩として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ8.07d,J=8.3Hz,2H、7.77d,J=8.5Hz,2H、7.52d,J=7.9Hz,1H、7.50s,1H、7.08dd,J=7.4および7.7Hz,1H、7.02d,J=7.0Hz,1H、4.52s,2H、3.81m,1H、3.58および3.392m,4H、3.33s,2H、2.92s,3H、2.1-2.32m,4H、1.08m,4H。[MH]:m/z444。実施例464-8-{[1-プロパン-2-イル-4,5,6,7-テトラフルオロ-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩34mg、0.12ミリモル中間体2および1-プロパン-2-イル-4,5,6,7-テトラフルオロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド30mg、0.12ミリモル中間体24によって表記化合物35mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z504。実施例474-8-{[4-シクロプロピル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩20mg、0.066ミリモル中間体2および4-シクロプロピル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド15mg、0.066ミリモル中間体25によって表記化合物20mgを固体TFA塩として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ8.07d,J=8.3Hz,2H、7.78d,J=8.4Hz,2H、7.72s,1H、7.40d,J=8.2Hz,1H、7.17dd,J=7.6および8.1Hz,1H、6.95d,J=7.3Hz,1H、4.91s,2H、4.81hep,J=6.6Hz,1H、3.65および3.452m,4H、3.35s,2H、2.37m,1H、2.1-2.32m,4H、1.56d,J=6.6Hz,6H、1.09m,2H、0.87m,2H。[MH]:m/z472。実施例484-8-{[7-シクロプロピル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩26mg、0.088ミリモル中間体2および7-シクロプロピル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.088ミリモル中間体26によって表記化合物23mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z472。実施例494-8-{[1,5-ジシクロプロピル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩26.3mg、0.089ミリモル中間体2および1,5-ジシクロプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.089ミリモル中間体27によって表記化合物25mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z470。実施例504-8-{[1,7-ジシクロプロピル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩26.3mg、0.089ミリモル中間体2および1,7-ジシクロプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.089ミリモル中間体28によって表記化合物24mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z470。実施例514-8-{[5-フルオロ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩29mg、0.097ミリモル中間体2および5-フルオロ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.097ミリモル中間体35によって表記化合物25mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z450。実施例524-8-{[7-クロロ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩27mg、0.090ミリモル中間体2および7-クロロ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.090ミリモル中間体36によって表記化合物25mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z466/468。実施例534-8-{[5-シクロプロピル-7-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩25mg、0.083ミリモル中間体2および5-シクロプロピル-7-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.083ミリモル中間体37によって表記化合物24mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z486。実施例544-8-{[5-フルオロ-7-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩27mg、0.091ミリモル中間体2および5-フルオロ-7-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.091ミリモル中間体38によって表記化合物24mgを固体TFA塩として得た。1HNMRCD3Cl,500MHz:δ8.13d,J=8.4Hz,2H、7.71d,J=8.4Hz,2H、7.64s,1H、7.04dd.J=2.5および8.4Hz,1H、6.79dd,J=2.0および10Hz,1H、5.11hep,J=6.6Hz,1H、4.38s,2H、3.61m,2H、3.23m,4H、2.74s,3H、2.46m,2H、2.15m,2H、1.54d,J=6.6,6H。[MH]m/z464。実施例554-8-{[5-フルオロ-7-メチル-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩27mg、0.092ミリモル中間体2および5-フルオロ-7-メチル-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.092ミリモル中間体39によって表記化合物25mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z462。実施例564-8-{[1,5-ジシクロプロピル-7-メチル-1-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩25mg、0.084ミリモル中間体2および1,5-ジシクロプロピル-7-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.084ミリモル中間体40によって表記化合物10mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z484。実施例574-8-{[7-クロロ-1-シクロプロピル-1-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩27mg、0.091ミリモル中間体2および7-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.091ミリモル中間体41によって表記化合物20mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z464/466。実施例584-8-{[7-クロロ-4-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩25mg、0.085ミリモル中間体2および7-クロロ-4-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.085ミリモル中間体42によって表記化合物25mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z480/482。実施例594-8-{[5-クロロ-7-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩25mg、0.085ミリモル中間体2および5-クロロ-7-メチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.085ミリモル中間体43によって表記化合物20mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z480/482。実施例604-8-{[4,7-ジクロロ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩23mg、0.078ミリモル中間体2および4,7-ジクロロ-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド21mg、0.078ミリモル中間体44によって表記化合物20mgを固体TFA塩として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ8.07d,J=8.4Hz,2H、7.959s,1H、7.78d,J=8.3Hz,2H、7.25および7.18ABq,J=8.3Hz,2H、5.796hep,J=6.6Hz,1H、4.832s,2H、3.66および3.482m,4H、3.353s,2H、2.1-2.3m,4H、1.59d,J=6.6Hz,6H。[MH]:m/z500/502。実施例614-8-{[5-クロロ-1-シクロプロピル-7-メチル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩25mg、0.086ミリモル中間体2および5-クロロ-1-シクロプロピル-7-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.086ミリモル中間体45によって表記化合物18mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z478/480。実施例624-8-{[7-クロロ-1-シクロプロピル-4-メチル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩25mg、0.086ミリモル中間体2および7-クロロ-1-シクロプロピル-4-メチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.086ミリモル中間体46によって表記化合物20mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z478/480。実施例634-8-{[1-シクロプロピル-4,7-ジクロロ-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例39と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩25mg、0.086ミリモル中間体2および1-シクロプロピル-4,7-ジクロロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.086ミリモル中間体47によって表記化合物20mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z498/500。実施例644-8-{[1-プロパン-2-イル-5,7-ジクロロ-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩20mLのシンチレーションバイアル中のDMF3mL中の3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩23mg、0.078ミリモル中間体2および1-プロパン-2-イル-5,7-ジクロロ-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.078ミリモル中間体48の溶液を30分間攪拌し、次いで、酢酸28uL、0.464ミリモルおよびMP-シアノホウ水素化物樹脂160mg、0.372ミリモル、2.49ミリモル/gを加えた。混合物を55°Cにて18時間振盪した。反応物を水3滴でクエンチし、次いで、濾過して、樹脂を除去した。生成物を逆相C-18HPLCクロマトグラフィー5から95アセトニトリル/水グラジエントによって濾液から直接単離して、表記化合物15mgを蒸発の後に固体TFA塩として得た。[MH]:m/z500/502。実施例654-8-{[4-4-フルオロフェニル-1H-インドール-3-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例34と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩25mg、0.084ミリモル中間体2および4-4-フルオロフェニル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド20mg、0.084ミリモル中間体49によって表記化合物15mgを固体TFA塩として得た。[MH]:m/z484。実施例664-8-{[1-プロパン-2-イル-7-クロロ-1H-インドール-5-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例34と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩27mg、0.090ミリモル中間体2および1-プロパン-2-イル-7-クロロ-1H-インドール-5-カルボキシアルデヒド20mg、0.090ミリモル中間体50によって表記化合物20mgを固体TFA塩として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ8.07d,J=8.1Hz,2H、7.78d,J=8.2Hz,2H、7.69d,J=3.5Hz,1H、7.28および7.22ABq,J=7.9Hz,2H、6.89d,J=3.4Hz,1H、5.79hep,J=6.6Hz,1H、4.65s,2H、3.49m,4H、3.33s,2H、2.19m,4H、1.56d,J=6.7Hz,6H。[MH]:m/z466/468。実施例674-8-{[2,3-ジメチル-1-プロパン-2-イル-1H-インドール-6-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸、TFA塩実施例34と実質的に同一の手法を用い、3-[4-カルボキシフェニル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン塩酸塩28mg、0.093ミリモル中間体2および2,3-ジメチル1-プロパン-2-イル-1H-インドール-5-カルボキシアルデヒド20mg、0.093ミリモル中間体51によって表記化合物15mgを固体TFA塩として得た。1HNMRCD3OD,500MHz:δ8.07d,J=8.4Hz,2H、7.77d,J=8.4Hz,2H、7.61s,1H、7.59d,J=7.5Hz,1H、7.18d,J=7.5Hz,1H、4.79hep,J=6.6Hz,1H、4.45s、2H、3.2-3.6m,6H、2.41s,3H、2.29s,3H、2.1-2.3m,4H、1.58d,J=6.6,6H。[MH]:m/z460。実施例688-{[4-メチル-2-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸工程A:8-{[2-ブロモ-4-メチル-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸メチルの合成室温のDMF2mL中の2-ブロモ-4-メチル-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド86mg、0.32ミリモル中間体52の溶液にDMF3mLおよびDIPEA0.056mL、0.32ミリモル中の1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸メチル100mg、0.32ミリモルを加えた。反応物を室温で5分間攪拌し、次いで、酢酸0.018mL、0.32ミリモルおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム68mg、0.32ミリモルを加え、混合物を20時間攪拌した。反応物を水10mLでクエンチし、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣を10から30酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム12gで精製して、表記化合物45mgを明るい黄色固体として得た。工程B:8-{[4-メチル-2-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸の合成5mLのマイクロ波反応バイアル中のジオキサン1.5mLおよび水0.5mL中の8-{[2-ブロモ-4-メチル-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸メチル22.5mg、0.043ミリモルの溶液にピリジン-3-イルボロン酸5.3mg、0.043ミリモル、ジクロロ1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII6.9mg、0.00857ミリモルおよび水酸化リチウム一水和物3.59mg、0043ミリモルを加えた。混合物を窒素下に置き、マイクロ波にて120°Cで15分間加熱した。反応物をアセトニトリル2mLおよび水1mLで希釈し、濾過し、0.1水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル/水のグラジエントで溶出する逆相クロマトグラフィーによって直接精製した。合わせた生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、表記化合物1.8mgを白色固体として得た。[MH]:m/z510。実施例698-{[2-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸工程A:8-{[2-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸メチルの合成2-ブロモ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド86mg、0.32ミリモルおよび1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸メチル100mg、0.32ミリモル、ピリジン-3-イルボロン酸5.3mg、0.043ミリモルを用いる以外は、実施例68、工程Aについてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物45mgを調製した。工程B:8-{[2-ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸の合成8-{[2-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸メチル22.5mg、0.043ミリモルおよびピリジン-3-イルボロン酸5.3mg、0.043ミリモルを用いる以外は、実施例68、工程Bについてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物18mgを白色固体として調製した。[MH]:m/z496。実施例704-[8-3-ブロモ-4-クロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸中間体215mg、0.051ミリモル、MP-シアノホウ水素化物65.6mg、0.152ミリモル、3-ブロモ-4-クロロベンズアルデヒド12.2mg、0.056ミリモルおよびAcOH4.34μL、0.076ミリモルにDMF1.5mLを加えた。混合物を室温で一晩振盪した。反応混合物を濾過し、樹脂をDMFで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリル/水0.1NH3で溶出する逆相C-18HPLCによって精製した。溶媒を蒸発させて、表記化合物を白色固体6mgとして得た。1HNMRDMSO-d6,600MHz:δ7.94d,J=8.4Hz,2H、7.71d,J=8.4Hz,2H、7.67d,J=1.2Hz,1H、7.55d,J=7.8Hz,1H、7.33dd,J=1.2Hz,7.8Hz,1H、3.48s,2H、3.18s,2H、2.47d,J=2.4Hz、2H、2.36-2.34m,2H、1.76-1.73m,4H。[MH]:m/z463。実施例714-[8-4-クロロ-3-エチルベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸表記化合物は、実施例70に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体215mg,0.051ミリモルおよび4-クロロ-3-エチルベンズアルデヒド9.38mg,0.056ミリモルから調製した。表記化合物は白色固体6mgとして得られた。1HNMRDMSO-d6,600MHz:δ7.94d,J=8.4Hz,2H、7.71d,J=8.4Hz,2H、7.31d,J=8.4Hz,1H、7.24s,1H、7.14d,J=8.4Hz,1H、3.18s,2H、2.65q,J=8.4Hz,2H、2.47-2.38m,6H、1.78-1.70m,4H、1.13t,J=7.2Hz,3H。[MH]:m/z413。実施例724-{8-[4-クロロ-3-トリフルオロメトキシベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸表記化合物は、実施例70に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体215mg、0.051ミリモルおよび4-クロロ-3-トリフルオロメトキシベンズアルデヒド12.49mg、0.056ミリモルから調製した。表記化合物は白色固体6mgとして得られた。1HNMRDMSO-d6,600MHz:δ7.94d,J=8.4Hz,2H、7.71d,J=8.4Hz,2H、7.61d,J=8.4Hz,1H、7.46s,1H、7.37d,J=8.4Hz,1H、3.54s,2H、3.18s,2H、2.46-2.45m,2H、2.39-2.34m,2H、1.79-1.72m,4H。[MH]:m/z469。実施例734-{8-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸表記化合物は、実施例70に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体215mg、0.051ミリモルおよび4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド11.6mg、0.056ミリモルから調製した。表記化合物は白色固体6mgとして得られた。1HNMRDMSO-d6,600MHz:δ7.94d,J=8.4Hz,2H、7.74s,1H、7.71d,J=8.4Hz,2H、7.65d,J=8.4Hz,1H、7.62-7.60m,1H、3.56s,2H、3.18s,2H、2.46-2.45m,2H、2.39-2.35m,2H、1.79-1.71m,4H。[MH]:m/z453。実施例744-[8-4-クロロ-3-シクロプロピルベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸、TFA塩工程A:4-[8-3-ブロモ-4-クロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸メチルの合成中間体150mg、0.161ミリモル、MP-シアノホウ水素化物209mg、0.483ミリモル、3-ブロモ-4-クロロベンズアルデヒド39mg、0.177ミリモルおよびAcOH13.82μl、0.241ミリモルに3mLのDMFを加えた。反応混合物を濾過し、樹脂をDMFで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3水溶液に溶解させ、DCMで抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、表記化合物が黄色油71mgとして得られ、これをさらに精製することなく用いた。[MH]:m/z477。工程B:4-[8-4-クロロ-3-シクロプロピルベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸、TFA塩の合成4-[8-3-ブロモ-4-クロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸メチル60mg、0.126ミリモル、K2CO352.1mg、0.377ミリモル、PdOAc20.846mg、3.77μモル、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム22.30mg、0.151ミリモルおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリスイソプロピルビフェニル3.59mg、7.53μモルにトルエン471uLおよび水157uLを加えた。反応混合物を一晩で100°Cまで加熱した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出し、有機層を真空中で蒸発させた。次いで、残渣を水300uLおよびTHF900uLに溶解させ、LiOH7.52mg、0.314ミリモルを加えた。反応混合物を70°Cで3時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ。および残渣をアセトニトリル/水0.1TFAで溶出する逆相C-18HPLCによって精製した。溶媒を蒸発させて、表記化合物は白色固体22mgとして得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.03d,J=8.4Hz,2H、7.74d,J=8.4Hz,2H、7.46d,J=8.0Hz,1H、7.26dd,J=2.0,8.0Hz,1H、7.16d,J=2.0Hz,1H、4.30s,2H、3.28-3.26m,6H、2.23-2.14m,5H、1.07-1.02m,2H、0.75-0.71m,2H。[MH]:m/z425。実施例754-{8-[3-シクロプロピル-4-トリフルオロメトキシベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩工程A:4-{8-[3-ブロモ-4-トリフルオロメトキシベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸メチルの合成表記化合物は、実施例74の工程Aに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体150mg、0.161ミリモルおよび3-ブロモ-4-トリフルオロメトキシベンズアルデヒド47.6mg、0.177ミリモルから調製した。表記化合物は黄色油75mgとして得られ、これをさらに精製することなく用いた。MH]:m/z527。工程B:4-{8-[3-シクロプロピル-4-トリフルオロメトキシベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩の合成表記化合物は、実施例74の工程Bに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、4-{8-[3-ブロモ-4-トリフルオロメトキシベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸メチル60mg、0.114ミリモルから調製した。表記化合物は白色固体14mgとして得られた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.03d,J=8.4Hz,2H、7.74d,J=8.4Hz,2H、7.38-7.32m,2H、7.17d,J=2.0Hz,1H、4.30s,2H、3.28-3.25m,6H、2.17-2.05m,5H、1.07-1.03m,2H、0.78-0.76m,2H。[MH]:m/z475。実施例764-[8-3-ブロモ-4,5-ジクロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸、ギ酸塩工程A:4-[8-3-ブロモ-4,5-ジクロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸メチルの合成中間体150mg、0.161ミリモルおよび1-ブロモ-5-ブロモメチル-2,3-ジクロロベンゼン56.4mg、0.177ミリモル;米国特許出願公開第2007/070805号からのものにDMF1.5mLおよびDIPEA112μL、0.644ミリモルを加えた。混合物を2時間で55°Cまで加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3水溶液に溶解し、次いで、DCMで抽出した。有機層を蒸発させて、表記化合物が黄色油73mgとして得られ、これをさらに精製することなく用いた。[MH]:m/z511。工程B:4-[8-3-ブロモ-4,5-ジクロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸、ギ酸塩の合成4-[8-3-ブロモ-4,5-ジクロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸メチル15mg、0.029ミリモルおよびLiOH2.05mg、0.086ミリモルにTHF900μLおよび水300μLを加えた。反応混合物を70°Cにて3時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリル/水0.1ギ酸で溶出する逆相C-18HPLCによって精製した。溶媒を蒸発させて、表記化合物を白色固体7mgとして得た。1HNMRDMSO-d6,600MHz:δ7.94d,J=8.4Hz,2H、7,71d,J=8.4Hz,2H、7.69d,J=1.8Hz,1H、7.59d,J=1.8Hz,1H、3.18s,2H、2.50-2.34m,6H、1.79-1.72m,4H。[MH]:m/z497。実施例774-[8-3,4-ジクロロ-5-シクロプロピルベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸、TFA塩表記化合物は、実施例74の工程Bに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、4-[8-3-ブロモ-4,5-ジクロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸メチル60mg、0.117ミリモルから調製した。表記化合物は白色固体14mgとして得られた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.03d,J=8.4Hz,2H、7.74d,J=8.4Hz,2H、7.53d,J=1.8Hz,1H、7.13d,J=1.8Hz,1H、4.27s,2H、3.31-3.26m,6H、2.27-2.05m,5H、1.10-1.05m,2H、0.77-0.73m,2H。[MH]:m/z459。実施例784-[8-4-クロロ-3,5-ジシクロプロピルベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸、TFA塩工程A:4-[8-3,5-ジブロモ-4-クロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸メチルの合成表記化合物は、実施例76の工程Aに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体150mg、0.155ミリモルおよび中間体3056.4mg、0.177ミリモルから調製した。表記化合物は、白色固体86mgとして得られ、さらに精製することなく用いた。[MH]:m/z555。工程B:4-[8-4-クロロ-3,5-ジシクロプロピルベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸、TFA塩の合成4-[8-3,5-ジブロモ-4-クロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸メチル88mg、0.158ミリモル、Cs2CO3309mg、0.948ミリモル、PdOAc21.42mg、6.32μモル、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム56.1mg、0.379ミリモルおよびジ1-アダマンチル-n-ブチルホスフィン3.40mg、9.48μモルにトルエン1437uLおよび水144uLを加えた。反応混合物を一晩で100°Cまで加熱した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出し、真空中で蒸発させた。次いで、残渣を水300uLおよびTHF900uLに溶解させ、LiOH9.46mg、0.395ミリモルを加えた。反応混合物を70°Cで3時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリル/水TFAで溶出する逆相C-18HPLCによって精製した。溶媒を蒸発させ、表記化合物を白色固体33mgとして得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.03d,J=8.4Hz,2H、7.74d,J=8.4Hz,2H、6.98s,2H、4.23s,2H、3.31-3.26m,6H、2.25-2.05m,6H、1.03-1.00m,4H、0.71-0.68m,4H。[MH]:m/z479。実施例794-{8-[3,5-ジシクロプロピル-4-トリフルオロメトキシベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩表記化合物は、実施例70に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体220mg、0.065ミリモルおよび中間体3120.7mg、0.077ミリモルから調製した。表記化合物は白色固体20mgとして得られた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.03d,J=8.4Hz,2H、7.74d,J=8.4Hz,2H、6.90s,2H、4.22s,2H、3.31-3.26m,6H、2.17-2.07m,6H、1.05-1.02m,4H、0.76-0.72m,4H。[MH]:m/z515。実施例804-{8-[3,5-ジクロロ-4-トリフルオロメトキシベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩中間体129mg、0.092ミリモルおよび中間体3240.7mg、0.101ミリモルにDMF1mLおよびDIPEA64.1μL、0.367ミリモルを加えた。混合物を2時間で55°Cまで加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3水溶液に溶解させ、次いで、DCMで抽出した。有機層を蒸発させて、粗製中間体化合物が黄色油として得られ、これをさらに精製することなく用いた。残渣をAcOH1mLに溶解させ、亜鉛粉末24mg、0.367ミリモルを加えた。混合物を10分間で35°Cまで加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3水溶液に溶解させ、次いで、DCMで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をさらに精製することなく用いた。次いで、残渣を水300uLおよびTHF900uLに溶解させ、LiOH5.5mg、0.230ミリモルを加えた。反応混合物を70°Cで3時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリル/水0.1TFAで溶出する逆相C-18HPLCによって精製した。溶媒を蒸発させ、表記化合物が白色固体11mgとして得られた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.04d,J=8.4Hz,2H、7.76-7.73m,4H、4.35s,2H、3.40-3.26m,6H、2.19-2.07m,4H。[MH]:m/z503。実施例814-[8-2,4-ジクロロ-5-シクロプロピルベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸、TFA塩工程A:4-[8-5-ブロモ-2,4-ジクロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸メチルの合成表記化合物は、実施例76の工程Aに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体180mg、0.245ミリモルおよび中間体3386mg、0.269ミリモルから調製した。表記化合物は白色固体125mgとして得られ、さらに精製することなく用いた。[MH]:m/z511。工程B:4-[8-2,4-ジクロロ-5-シクロプロピルベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸、TFA塩の合成4-[8-5-ブロモ-2,4-ジクロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸メチル65mg、0.127ミリモル、三塩基性リン酸カリウム89mg、0.419ミリモル、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム24.41mg、0.165ミリモルおよびパラジウムテトラキス7.33mg、6.34μモルにトルエン476μLおよび水159μLを加えた。反応混合物を一晩で100°Cまで加熱した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出し、真空中で蒸発させた。次いで、残渣を水300uLおよびTHF900uLに溶解させ、LiOH7.6mg、0.317ミリモルを加えた。反応混合物を70°Cで3時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリル/水0.1TFAで溶出する逆相C-18HPLCによって精製した。溶媒を蒸発させ、表記化合物を白色固体39mgとして得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.04d,J=8.4Hz,2H、7.75d,J=8.4Hz,2H、7.60s,1H、7.29s,1H、4.22s,2H、3.41-3.26m,6H、2.20-2.11m,5H、1.09-1.04m,2H、0.77-0.73m,2H。[MH]:m/z459。実施例824-{8-[3-クロロ-5-シクロプロピル-4-トリフルオロメトキシベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩工程A:4-{8-[3,5-ジクロロ-4-トリフルオロメトキシベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸メチルの合成中間体129mg、0.092ミリモルおよび中間体3240.7mg、0.101ミリモルにDMF1mLおよびDIPEA64.1μL、0.367ミリモルを加えた。混合物を2時間で55°Cまで加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3水溶液に溶解させ、次いで、DCMで抽出した。有機層を蒸発させ、粗製中間体が黄色油として得られ、これをさらに精製することなく用いた。残渣をAcOH1mLに溶解させ、亜鉛粉末24mg、0.367ミリモルを加えた。混合物を10分間で35°Cまで加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3水溶液に溶解させ、次いで、DCMで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣を精製することなく用いた。[MH]:m/z517。工程B:4-{8-[3-クロロ-5-シクロプロピル-4-トリフルオロメトキシベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩の合成表記化合物は、実施例74の工程Bに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、4-{8-[3,5-ジクロロ-4-トリフルオロメトキシベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸メチル65mg、0.126ミリモルから調製した。表記化合物は白色固体19mgとして得られた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.04d,J=8.4Hz,2H、7.75d,J=8.4Hz,2H、7.51d,J=1.8Hz,1H、7.06d,J=1.8Hz,1H、4.18s,2H、3.31-3.26m,6H、2.19-2.03m,5H、1.13-1.08m,2H、0.82-0.78m,2H。[MH]:m/z509。実施例834-[8-2,4,5-トリシクロプロピルベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸、TFA塩4-[8-5-ブロモ-2,4-ジクロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸メチル65mg、0.127ミリモル、Cs2CO3496mg、1.52ミリモル、PdOAc22.28mg、10.2μモル、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム90mg、0.609ミリモルおよびジ1-アダマンチル-n-ブチルホスフィン5.46mg、0.015ミリモルにトルエン2307uLおよび水231uLを加えた。反応混合物を一晩で100°Cまで加熱した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出し、真空中で蒸発させた。次いで、残渣を水300uLおよびTHF900uLに溶解させ、LiOH7.6mg、0.317ミリモルを加えた。反応混合物を70°Cで3時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリル/水0.1TFAで溶出する逆相C-18HPLCによって精製した。溶媒を蒸発させて、表記化合物を白色固体24mgとして得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.04d,J=8.4Hz,2H、7.75d,J=8.4Hz,2H、7.06s,1H、6.62s,1H、4.50s,2H、3.41-3.26m,6H、2.21-1.97m,7H、1.04-0.94m,6H、0.68-0.61m,6H。[MH]:m/z471。実施例844-[8-2-クロロ-5-シクロプロピルベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸、TFA塩工程A:4-[8-5-ブロモ-2-クロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸メチルの合成表記化合物は、実施例74の工程Aに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体150mg、0.161ミリモルおよび5-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒド45.9mg、0.209ミリモルから調製した。表記化合物は、茶色油77mgとして得られ、それをさらに精製することなく用いた。[MH]:m/z477。工程B:4-[8-2-クロロ-5-シクロプロピルベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸、TFA塩の合成表記化合物は、実施例81の工程Bに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、4-[8-5-ブロモ-2-クロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸メチル77mg、0.161ミリモルから調製した。表記化合物は白色固体4.3mgとして得られた。1HNMRDMSO-d6,600MHz:δ7.94d,J=8.4Hz,2H、7.72d,J=8.4Hz,2H、7.24d,J=8.4Hz,1H、7.18d,J=2.0Hz,1H、6.92dd,J=2.0,8.0Hz,1H、3.19s,2H、2.62-2.34m,6H、1.91-1.87m,1H、1.79-1.71m,4H、0.94-0.91m,2H、0.62-0.59m,2H。[MH]:m/z425。実施例854-[8-3-クロロ-5-シクロプロピルベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸、TFA塩工程A:4-[8-5-ブロモ-3-クロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸メチルの合成表記化合物は、実施例74の工程Aに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体150mg、0.161ミリモルおよび5-ブロモ-3-クロロベンズアルデヒド45.9mg、0.209ミリモルから調製した。表記化合物は茶色油77mgとして得られ、それをさらに精製することなく用いた。[MH]:m/z477。工程B:4-[8-3-クロロ-5-シクロプロピルベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸、TFA塩の合成表記化合物は、実施例81の工程Bに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、4-[8-5-ブロモ-3-クロロベンジル-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル]安息香酸メチル77mg、0.161ミリモルから調製した。表記化合物は白色固体11.1mgとして得られた。1HNMRDMSO-d6,600MHz:δ7.94d,J=8.4Hz,2H、7.72d,J=8.4Hz,2H、7.09s,1H、6.96-6.95m,2H、2.95s,2H、2.52-2.34m,6H、1.92-1.87m,1H、1.79-1.71m,4H、0.94-0.91m,2H、0.66-0.64m,2H。[MH]:m/z425。実施例864-{8-[3-シクロプロピル-4-トリフルオロメチルベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩工程A:4-{8-[3-ブロモ-4-トリフルオロメチルベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸メチルの合成表記化合物は、実施例76の工程Aに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体147.6mg、0.153ミリモルおよび中間体3453.5mg、0.168ミリモルから調製した。表記化合物は黄色がかった茶色油78mgとして得られ、それをさらに精製することなく用いた。[MH]:m/z511。工程B:4-{8-[3-シクロプロピル-4-トリフルオロメチルベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩の合成マイクロ波バイアル中の4-{8-[3-ブロモ-4-トリフルオロメチルベンジル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸メチル75mg、0.147ミリモル、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル61.6mg、0.367ミリモル、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムII二塩化物ジクロロメタン錯体35.9mg、0.044ミリモルおよびLiOH14.1mg、0.587ミリモルに1,4-ジオキサン367μLおよび水122μLを加えた。混合物に120°Cで30分間照射した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリル/水0.1TFAで溶出する逆相C-18HPLCによって精製した。溶媒を蒸発させて、表記化合物を白色固体15mgとして得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.04d,J=8.4Hz,2H、7.75-7.70m,3H、7,44d,J=8.0Hz,1H、7.29s,1H、4.38s,2H、3.38-3.26m,6H、2.21-2.08m,5H、1.09-1.03m,2H、0.89-0.82m,2H。[MH]:m/z459。実施例874-{8-[8-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸トリフルオロ酢酸塩4-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸塩酸塩10.0mg、0.03ミリモル、中間体2および8-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルバルデヒド9.09mg、0.04ミリモル、中間体53をDMF337μLに溶解させ、MP-シアノホウ水素化物58.4mg、0.13ミリモル、続いて、酢酸5.79μL、0.10ミリモルを加えた。反応混合物を55°Cの砂浴シェーカー中に一晩入れ、室温まで放冷し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、アセトニトリル/水0.1TFAで溶出する逆相島津HPLCSunfireprepC1830mm×100mmによって精製して、凍結乾燥の後に、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRDMSO-d6,500MHz:δ8.00d,J=7.9Hz,2H、7.75d,J=8.1Hz,2H、7.44b,2H、4.28t,J=5.2Hz,4H、3.36b,4H、3.12b,2H、2.06-2.17m,2H、1.94-205m,2H、1.83t,J=5.3Hz,2H、1.31s,6H。[MH]:m/z469。実施例884-{8-[8-シクロプロピル-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩4-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸塩酸塩20.0mg、0.07ミリモル、中間体2および8-シクロプロピル-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルバルデヒド18.6mg、0.08ミリモル、中間体54をDMF674μLに溶解させ、MP-シアノホウ水素化物117mg、0.27ミリモル、続いて、酢酸11.6μL、0.20ミリモルを加えた。反応混合物を55°Cの砂浴シェーカー中に一晩入れ、室温まで放冷し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、アセトニトリル/水0.1TFAで溶出する逆相GilsonHPLCSunfireprepC1830mm×100mmによって精製して、凍結乾燥の後に、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.02d,J=8.2Hz,2H、7.73d,J=8.1Hz,2H、7.24s,1H、6.76d,J=1.6Hz,1H、4.23t,J=5.3Hz,2H、4.19s,2H、3.41appd,J=10.2Hz,2H、3.22-3.31m,4H、2.17-2.04m,5H、1.82t,J=5.3Hz,2H、1.32s,6H、0.86ddd,J=10.4Hz,6.1Hz,4.5Hz,2H、0.59ddd,J=10.1Hz,6.0Hz,4.8Hz,2H。[MH]:m/z475。実施例894-{8-[8-クロロ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩4-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸塩酸塩14.3mg、0.05ミリモル、中間体2および8-クロロ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルボキサミド13.0mg、0.06ミリモル、中間体55をDMF483μLに溶解させ、MP-シアノホウ水素化物84.0mg、0.19ミリモル、続いて酢酸8.29μL、0.14ミリモルを加えた。反応混合物を55°Cの砂浴シェーカー中に一晩入れ、室温まで放冷し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を、アセトニトリル/水0.1TFAで溶出する逆相島津HPLCSunfireprepC1830mm×100mmによって精製して、凍結乾燥の後に、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.03d,J=8.4Hz,2H、7.74d,J=8.4Hz,2H、7.34d,J=1.8Hz,1H、7.15s,1H、4.21s,2H、3.36b,4H、3.26-3.27m,2H、2.84t,J=6.6Hz,2H、2.17-2.04m、4H、1.83t,J=6.6Hz、2H、1.34s,6H。[MH]:m/z469。実施例904-{8-[8-シクロプロピル-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩4-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸塩酸塩14.3mg、0.05ミリモル、中間体2および8-シアノプロピル-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルバルデヒド12.2mg、0.05ミリモル、中間体56をDMF483μLに溶解させ、MP-シアノホウ水素化物84.0mg、0.19ミリモル、続いて、酢酸8.29μL、0.14ミリモルを加えた。反応混合物を55°Cの砂浴シェーカー中に一晩入れ、室温まで放冷し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、アセトニトリル/水0.1TFAで溶出する逆相島津HPLCSunfireprepC1830mm×100mmによって精製して、凍結乾燥の後に、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.02d,J=8.2Hz,2H、7.73d,J=8.1Hz,2H、6.98s,1H、6.76s,1H、4.17b,2H、3.42appd,J=9.7Hz,2H、3.23-3.31m,4H、2.80t,J=6.8Hz,2H、1.99-2.18m,5H、1.80t,J=6.7Hz,2H、1.32s,6H、0.87ddd,J=10.4Hz,6.3Hz,4.4Hz,2H、0.61ddd,J=10.0Hz,6.2Hz,5.6Hz,2H。[MH]:m/z475。実施例914-{8-[2,2,8-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩実施例89と実質的に同一の手法を用い:4-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸塩酸塩15.0mg、0.05ミリモル、中間体2、2,2,8-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルバルデヒド12.4mg、0.06ミリモル、中間体57、MP-シアノホウ水素化物88.0mg、0.20ミリモル、酢酸8.68μL、0.15ミリモルによって表記化合物を白色固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.02d,J=8.3Hz,2H、7.73d、J=8.2Hz,2H、7.05s,1H、7.03s,1H、4.19s,2H、3.45appd,J=10.1Hz,2H、3.26-3.30m,4H、2.79t,J=6.7Hz,2H、2.03-2.18m,7H、1.79t,J=6.7Hz,2H、1.30s,6H、0.85-0.90m,2H、0.60-0.64m,2H。[MH]:m/z449。実施例924-{8-[2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩実施例87と実質的に同一の手法を用い:4-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸塩酸塩14.3mg、0.05ミリモル、中間体2、2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3-カルバルデヒド11.0mg、0.06ミリモル、中間体58、MP-シアノホウ水素化物84.0mg、0.19ミリモル、および酢酸8.29μL、0.14ミリモルによって表記化合物を無色油として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.02d,J=8.2Hz,2H、7.73d,J=8.4Hz,2H、7.22appt,J=8.6Hz,2H、6.89t,J=7.5Hz,2H、4.31s,1H、3.94s,1H、3.51appd,J=12.6Hz,2H、3.30-3.37m,4H、2.82t,J=6.7Hz,2H、2.05-2.19m,4H、1.85t,J=6.8Hz,2H、1.37s,6H。[MH]:m/z435。実施例934-{8-[6-クロロ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩実施例87と実質的に同一の手法を用い:4-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸塩酸塩14.3mg、0.05ミリモル、中間体2、6-クロロ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルバルデヒド13.0mg、0.06ミリモル、中間体59、MP-シアノホウ水素化物84.0mg、0.19ミリモルおよび酢酸8.29μL、0.14ミリモルによって表記化合物を無色油として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.03d,J=8.3Hz,2H、7.74d,J=8.1Hz,2H、7.30d,J=2.3Hz,1H、7.24d,J=2.3Hz,1H、4.30b,2H、3.26-3.52m,6H、2.82t,J=6.8Hz,2H、2.06-2.20m,4H、1.85t,J=6.8Hz,2H、1.37s,6H。[MH]:m/z469。実施例944-{8-[6-シクロプロピル-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩実施例87と実質的に同一の手法を用い:4-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸塩酸塩14.3mg、0.05ミリモル、中間体2、6-シクロプロピル-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルバルデヒド13.3mg、0.06ミリモル、中間体60、MP-シアノホウ水素化物84.0mg、0.19ミリモル、および酢酸8.29μL、0.14ミリモルによって表記化合物を白色固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.02d,J=8.4Hz,2H、7.73d,J=8.4Hz,2H、6.98d,J=1.7Hz,1H、6.93d,J=1.7Hz,1H、4.26s,2H、3.49appd,J=12.5Hz,2H、3.26-3.35m,4H、2.77t、J=6.7Hz,2H、2.04-2.26m,4H、1.79-1.85m,3H、1.34s,6H、0.88ddd,J=10.7Hz,6.4Hz,4.5Hz,2H、0.59ddd,J=9.5Hz,6.2Hz,4.6Hz,2H。[MH]:m/z475。実施例954-{8-[2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩実施例87と実質的に同一の手法を用い:4-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸塩酸塩23.0mg、0.08ミリモル、中間体2、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-カルバルデヒド20.0mg、0.09ミリモル、中間体61、MP-シアノホウ水素化物134mg、0.31ミリモル、および酢酸13.3μL、0.23ミリモルによって表記化合物を白色固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.03d,J=8.4Hz,2H、7.74d,J=8.4Hz,2H、7.11dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H、6.83d,J=2.0Hz,1H、6.77d,J=8.4Hz,1H、4.21s,2H、3.26-3.46m,6H、2.00-2.20m,4H、1.76s,2H、1.34s,6H、1.06dd,J=6.4Hz,4.8Hz,2H、0.93dd,J=6.0Hz,4.0Hz,2H。[MH]:m/z461。実施例964-{8-[8-クロロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩実施例87と実質的に同一の手法を用い:4-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸塩酸塩14.3mg、0.05ミリモル、中間体2、8-クロロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-カルバルデヒド14.5mg、0.06ミリモル、中間体62、MP-シアノホウ水素化物89.0mg、0.19ミリモル、および酢酸8.29μL、0.14ミリモルによって表記化合物を白色固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.03d,J=8.4Hz,2H、7.73d,J=8.3Hz,2H、7.30d,J=2.0Hz,1H、6.79d,J=2.0Hz,1H、4.20s,2H、3.26-3.50m,6H、1.97-2.20m,4H、1.79s,2H、1.38s,6H、1.09dd,J=7.0Hz,4.1Hz,2H、0.98dd,J=6.0Hz,4.3Hz,2H。[MH]:m/z495。実施例974-{8-[8-シクロプロピル-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩実施例87と実質的に同一の手法を用い:4-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸塩酸塩14.3mg、0.05ミリモル、中間体2、8-シクロプロピル-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1’-シクロプロパン]-6-カルバルデヒド15.0mg、0.06ミリモル、中間体63、MP-シアノホウ水素化物89.0mg、0.19ミリモル、および酢酸8.29μL、0.14ミリモルによって表記化合物を白色固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.02d,J=8.3Hz,2H、7.73d,J=8.2Hz,2H、6.72appd,J=2.4Hz,1H、6.61app,d,J=2.4Hz,1H、4.12-4.20m,2H、3.39appd,J=12.4Hz,2H、3.20-3.33m,4H、2.00-2.21m,5H、1.76s,2H、1.37s,6H、1.03dd,J=6.8Hz,4.1Hz,2H、0.85-0.94m,4H、0.62ddd,J=9.9Hz,6.0Hz,4.6Hz,2H。[MH]:m/z501。実施例984-{8-[8-シクロプロピル-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩実施例87と実質的に同一の手法を用い:4-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸塩酸塩15.0mg、0.05ミリモル、中間体2、8-シクロプロピル-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-カルバルデヒド15.0mg、0.06ミリモル、中間体64、MP-シアノホウ水素化物88.0mg、0.20ミリモルおよび酢酸8.68μL、0.15ミリモルによって表記化合物を無色油として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.02d,J=8.2Hz,2H、7.73d,J=8.3Hz,2H、7.39s,1H、6.98s,1H、4.20-4.30m,2H、3.42appd,J=8.4Hz,2H、3.24-3.35m,4H、3.00-3.07m,2H、2.17appd,J=13.7Hz,2H、2.02-2.12m,2H、1.90-1.96m,2H、1.76-1.85m,1H、1.32s,6H、0.92ddd,J=10.7Hz,6.3Hz,4.5Hz,2H、0.60ddd,J=10.1Hz,6.0Hz,4.7Hz,2H。[MH]:m/z491。実施例994-{8-[8-クロロ-4,4-ジメチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、TFA塩実施例87と実質的に同一の手法を用い:4-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸塩酸塩10.0mg、0.03ミリモル、中間体2、8-クロロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-カルバルデヒド1,1-ジオキシド11.0mg、0.04ミリモル、中間体65、MP-シアノホウ水素化物58.0mg、0.13ミリモルおよび酢酸5.79μL、0.10ミリモルによって表記化合物を白色固体として得た。1HNMRDMSO-d6,500MHz:δ8.00d,J=8.0Hz,2H、7.80s,1H、7.75d,J=8.2Hz,2H、7.67s,1H、4.42s,2H、3.10-3.70m,8H、2.20-2.25m,2H、1.95-2.16m,4H、1.38s,6H。[MH]:m/z517。実施例1004-{8-[8-シクロプロピル-4,4-ジメチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-イルメチル]-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル}安息香酸、THF塩実施例87と実質的に同一の手法を用い:4-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸塩酸塩14.0mg、0.05ミリモル、中間体2、8-シクロプロピル-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン-6-カルバルデヒド1,1-ジオキサイド16.1mg、0.06ミリモル、中間体66、MP-シアノホウ水素化物84.0mg、0.19ミリモル、および酢酸8.29μL、0.14ミリモルによって表記化合物を白色固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.03d,J=8.4Hz,2H、7.74d,J=8.4Hz,2H、7.54s,1H、7.14s,1H、4.34s,2H、3.45-3.51m,2H、3.26-3.44m,6H、2.71-2.80m,1H、2.28-2.35m,2H、2.05-2.23m,4H、1.42s,6H、1.08ddd,J=11.5Hz,6.8Hz,4.9Hz,2H、0.85ddd,J=10.4Hz,6.5Hz,5.0Hz,2H。[MH]:m/z523。実施例1018-{[2-3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸8-{[2-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸メチル22.5mg、0.043ミリモル実施例69、工程A、および3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルボロン酸ピナコールエステル22mg、0.096ミリモルを用いる以外は実施例69、工程Bについてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物7mgを白色固体として調製した。[MH]:m/z514。実施例1028-{[2’,4’-ジクロロ-3-メチル-4-トリフルオロメチルビフェン-2-イル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸8-{[2-ブロモ-4-メチル-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸メチル22.5mg、0.043ミリモル実施例68、工程Aおよび2,4-ジクロロボロン酸8.2mg、0.043ミリモルを用いる以外は、実施例68、工程Bと実質的に同一の手法を用い、表記化合物5mgを白色固体として調製した。[MH]:m/z577/579。実施例1038-{[2-シクロプロピル-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸8-{[2-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-1-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル安息香酸メチル35mg、0.069ミリモル実施例69、工程Aおよびシクロプロピルボロン酸ピナコールエステル23mg、0.137ミリモルを用いる以外は、実施例69、工程Bについてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物22mgを白色固体として調製した。[MH]:m/z459。生物学的アッセイSSTR5アンタゴニストはSSTR5およびSSTR5をコードする核酸を用いて同定することができる。適当なアッセイは、SSTR5に対する結合についてSSTRアゴニストと競合する化合物を検出し、SSTR5細胞または生理学的関連活性に対する化合物の機能的効果を決定することができる。SSTR5細胞活性はcAMP阻害、ホスホリパーゼCの増加、チロシンホスファターゼの増加、内皮一酸化窒素シンターゼeNOSの減少、Kチャネルの増加、Na/H交換の減少、およびERKの減少を含むLahlouetal.,Ann.N.Y.Acad.Sci.1014:121-131,2004。機能性活性は、SSTR5を発現する細胞系を用い、および1以上のSSTR5活性に関する化合物の効果を決定して決定することができる例えば、Poitoutetal.,J.Med.Chem.44:29900-3000,2001;Hocartetal.,J.Med.Chem.41:1146-1154,1998;J.Med.Chem.50,6292-62952007およびJ.Med.Chem.50,6295-62982007。SSTR5結合アッセイは、ソマトスタチンを標識し、ソマトスタチン結合を阻害する化合物の能力を決定することによって行うことができるPoitoutetal.,J.Med.Chem.44:29900-3000,2001;Hocartetal.,J.Med.Chem.41:1146-1154,1998;J.Med.Chem.50,6292-62952007およびJ.Med.Chem.50,6295-62982007。化合物の受容体への結合を測定するためのさらなるフォーマットは当該分野でよく知られている。SSTR5阻害についての生理学的関連活性は、インスリン分泌を刺激することである。インスリン分泌の刺激はインビトロまたはインビボで評価することができる。アンタゴニストは、SSTR5に結合するKiおよびSSTR5活性を行うIC50、およびSSTR5に選択的に結合する、およびSSTR5活性を選択的に行うそれらの能力に基づいて特徴付けることができる。好ましいアンタゴニストはSSTR5に強力にかつ選択的に結合し、およびSSTR5活性を阻害する。KiはPoitoutetal.,J.Med.Chem.44:29900-3000,2001によって記載され、および本明細書中に記載されているように測定することができる。選択的SSTR5アンタゴニストは、それがSSTR1、SSTR2、SSTR3およびSSTR4に結合するよりも少なくとも10倍強くSSTR5に結合する。選択的SSTR5結合についての異なる実施形態において、該アンタゴニストは1000nMよりも大きな、または好ましくは2000nMよりも大きなKiでもってSSTR1、SSTR2、SSTR3およびSSTR4の各々に結合し、および/またはそれがSSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR4に結合するよりも少なくとも40倍、より好ましくは少なくとも100倍、またはより好ましくは少なくとも500倍強くSSTR5に結合する。IC50は、Poitoutetal.,J.Med.Chem.44:29900-3000,2001によって記載されているように、SSTR5を発現するCHO-K1細胞におけるフォルスコリン1μMによるcAMP蓄積のスマトスタチン-14またはスマトスタチン-28誘導低下の阻害を測定することによって決定することができる。SSTR結合アッセイ:SSTRの全ての5つのサブタイプの受容体-リガンド結合アッセイは、従前に報告されているように、96-ウエルフォーマットにおいてクローン化されたヒトソマトスタチン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣CHO-K1細胞から単離された膜で行った。Yangetal.PNAS95:10836-10841,1998,Birzinetal.Anal.Biochem.307:159-166,2002。SSTR1からSSTR5についての安定な細胞系は、リポフェクタミンを用いて全ての5つのSSTRについてのDNAで安定にトランスフェクトすることによって開発した。ネオマイシン耐性クローンを選択し、および400μg/mLG418を含有する培地中に維持したRohreretal.Science282:737-740,1998。結合アッセイは、0.1nMで用いた放射性リガンドとしての3-125I-Tyr11-SRIF-14または3-125I-Tyr11-SRIF-28、およびPackardUnifilterアッセイプレートを用いて行った。アッセイ緩衝液は1mLEGTA、5mMMgCl2、ロイペプチン10μg/mL、ペプスタチン10μg/mL、バシトラシン200μg/mL、およびアプロチニン0.5μg/mLを含む50mMTrisHClpH7.8よりなるものであった。CHO-K1細胞膜、放射性標識ソマトスタチン、および未標識テスト化合物をこのアッセイ緩衝液に再度懸濁させ、または希釈した。未標識テスト化合物を0.01nMから10,000nMの濃度範囲にわたって調べた。化合物についてのKi値は、ChengandPrusoffBiochemPharmacol.22:3099-31081973によって記載されているように決定した。本発明の化合物、特に、実施例1から17の化合物をSSTR5結合アッセイでテストし、SSTR5に対して0.1nMから1μMの範囲のKi値を有することが判明し、およびSSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR4の受容体に対して100nMよりも大きなKi値を有することが判明した。本発明の好ましい化合物はSSTR5にたいして0.1nMから100nMの範囲のKi値、ならびにSSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR4受容体に対して100nMよりも大きなKi値を有することが判明した。本発明のより好ましい化合物は、SSTR5に対して0.1nMから10nMの範囲のKi値、およびSSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR4受容体に対し100nMよりも大きなKi値を有することが判明した。SSTR5媒介環状AMPの生産の阻害を評価するための機能性アッセイ:受容体の機能的活性に対する種々の親和性を持つヒトおよびネズミSSTR5に結合する化合物の効果は、フォルスコリンFSK単独の存在下におけるcAMPの生産、またはSSTR5発現CHO細胞におけるFSKSS-28を測定することによって評価した。FSKはアデニル酸シクラーゼを活性化することによってこれらの細胞においてcAMPの生産を誘導するように作用し、他方、SS-28は、SSTR5に結合することによってSSTR5安定細胞におけるcAMPの生産、およびGTP結合蛋白質のアルファサブユニットを介するアデニル酸シクラーゼの引き続いての阻害を抑制する。該化合物のアゴニズム活性を測定するために、ヒトまたはマウスSSTR5安定CHO細胞を該化合物と共に15分間プレインキュベートし、続いて、該化合物の連続的存在下で該細胞を5μMFSKと共に1時間インキュベートした。インキュベーションの間に生産されたcAMPの量を、製造業者の指示に従って、LancecAMPアッセイキットPerkinElmer,CAで定量し、ならびにIC50値を8点滴定によって得た。本発明の化合物、特に、表4で示された化合物をSSTR5結合アッセイでテストし、表4に示されるように、SSTR5に対して0.1nMから1μMの範囲のcAMPIC50値を有することが判明し、ならびにSSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR4受容体に対して100nMよりも大きなcAMPIC50値を有することが判明した。本発明の好ましい化合物は、SSTR5に対して0.1nMから100nMの範囲のcAMPIC50値、ならびにSSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR4受容体に対して100nMよりも大きなIC50値を有することが判明した。本発明のより好ましい化合物はSSTR5に対して0.1nMから10nMのcAMPIC50値、ならびにSSTR1、SSTR2、SSTR3、およびSSTR4受容体に対して100nMよりも大きなIC50値を有することが判明した。摘出されたマウス島細胞におけるSSTR3拮抗作用によるグルコース依存性インスリン分泌GDISの増強:膵臓ランゲルハンス島を、LacyandKostianovskyの元来の方法Lacyetal.,Diabetes16:35-39,1967の修飾法である、コラゲナーゼ消化および不連続Ficollグラジエント分離によって正常なC57BL/6JマウスJacksonLabratory,Maineの膵臓から摘出した。島を、GDISアッセイ前に、RPMI1640培地11mMグルコース中で一晩培養した。GDISを測定するために、島を、まず、ペトリ皿中の2mMグルコースを含むクレブス-リンゲルKrebes-Ringer炭酸水素KRB緩衝液中で30分間プレインキュベートした。該KRB培地は143.5mMNa、5.8mMK、2.5mMCa2、1.2mMMg2、124.1mMCl-、1.2mMPO43-、1.2mMSO42、25mMCO32-、2mg/mLウシ血清アルブミンpH7.4を含有する。次いで、島を96-ウエルプレートに移し、1つの島/ウエル、および2または16mMグルコース、およびオストレオチドおよびSST3アンタゴニストのようなテストすべき他の剤を含む200μlのKRB緩衝液中で37°Cにて60分間インキュベートしたZhouetal.,J.Biol,Chem.278:51316-51323,2003。インスリンを、市販のキットALPCODiagnostics,Windham,NHを用いるELISAによってインキュベーション緩衝液のアリコット中で測定した。マウスにおけるグルコース耐性テスト:雄C57BL/6Nマウス7から12週齢をケージ当たり10匹収容し、通常のダイエットげっ歯類餌および水に自由にアクセスさせた。マウスを処理群にランダムに割り当て、4から6時間絶食させた。ベースライン血中グルコース濃度を尾の傷の血液からグルコメーターによって決定する。次いで、動物をビヒクル0.25メチルセルロースまたはテスト化合物で経口処理する。血中グルコース濃度を処理t=0分後の設定された時点に測定し、次いで、マウスにデキストロースを腹腔内2から3g/kgまたは経口3から5g/kg挑戦させる。ビヒクル処理マウスの1つの群は陰性対照として生理食塩水で挑戦させる。血中グルコースレベルはデキストロース挑戦から20、40、60分後に採取された尾出血から決定する。t=0からt=60分までの血中グルコース変動プロフィールを用いて、各処理についての曲線下面積AUCを積分する。各処理についてのパーセント阻害値を、生理食塩水挑戦対照に正規化されたAUCデータから生じさせる。同様なアッセイをラットで行うことができる。本発明の化合物は、0.1から100mg/kgの範囲の経口用量後に活性である。医薬処方の実施例本発明の化合物の経口組製物の具体的な実施形態として、50mgの実施例のいずれかの化合物を十分に微粉砕されたラクトースと共に処方して、合計量580および590mgを提供して、サイズOのハードゼラチンカプセルに充填する。本発明の化合物の経口組成物の第2の具体的実施形態として、100mgの実施例のいずれかの化合物、マイクロクリスタリンセルロース124mg、クロスカルメロースナトリウム8mg、および無水非粉砕二塩基性リン酸カルシウム124mgをブレンダー中で徹底的に混合し;次いで、ステアリン酸マグネシウム4mgおよびフマル酸ステアリルナトリウム12mgをブレンダーに加え、混合し、およびミックスを直接的圧縮のための回転錠剤プレスに移す。得られた錠剤は被覆されたいないか、または味マスキングのためにOpadry登録商標IIでフィルム被覆される。本発明をその具体的な実施形態に言及して記載し、説明してきたが、当業者ならば、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形、修飾および置換をそこでなすことができるのを認識するであろう。例えば、前記した好ましい用量以外の効果的な用量を、特定の疾患で治療すべきヒトの応答性の変動の結果として適用することが可能である。同様に、観察された薬理学的応答は、選択された特定の活性な化合物、または医薬担体が存在するか否か、ならびに使用される処方のタイプおよび投与の態様に従って、およびそれに依存して変化することができ、結果のそのような予測される変動または差は、本発明の目的および実施に従っていると考えられる。従って、本発明は、特許請求の範囲によってのみ制限され、そのような特許請求の範囲は合理的な程度だけ広く解釈されることを意図する。"