"a塩基存在下で、化学式2の化合物を化学式3の化合物と反応させる段階、及びb段階aの反応混合物にC1-C4アルコールを加えて沈殿物を形成させた後、前記沈殿物を水で洗浄した後乾燥させて化学式4の化合物を得る段階を含む、結晶型固体状の化学式4の化合物の製造方法。式中、Rはカルボン酸保護基である。cジメチルスルホキシドを反応溶媒として、化学式2の化合物1kgに対して3ないし7Lの比率で使用し、塩基存在下で、化学式2の化合物を化学式3の化合物と反応させる段階、及びd段階cの反応混合物を20ないし25°Cに冷却して沈殿物を形成させた後、前記沈殿物をジメチルスルホキシドとヘキサンとの混合溶媒で洗浄した後乾燥させてジメチルスルホキシド溶媒和物形態の化学式4の化合物を得る段階を含む、結晶型固体状の化学式4の化合物のジメチルスルホキシド溶媒和物の製造方法。式中、Rはカルボン酸保護基である。前記塩基が、アルカリ金属塩であることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の製造方法。前記C1-C4アルコールが、メタノール、エタノール及び2-プロパノールからなる群から選択される1種以上であることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。前記沈殿物を形成させる工程が、前記化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応混合物に、40ないし45°CでC1-C4アルコールを加えた後、得られた反応混合物を5ないし15°Cに冷却することによって遂行されることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。下記化学式4の化合物のジメチルスルホキシド溶媒和物。式中、Rはカルボン酸保護基である。e請求項1ないし請求項5のいずれか1項に記載の製造方法によって、結晶型固体状の化学式4の化合物式中、Rはカルボン酸保護基であるまたはそのジメチルスルホキシド溶媒和物を製造する段階、f前記結晶型固体状の化学式4の化合物またはそのジメチルスルホキシド溶媒和物に酸acidを加えて化学式5の化合物式中、Rはカルボン酸保護基であるを製造する段階、g前記化学式5の化合物に水酸化ナトリウムを加えて遊離塩基形態のピタバスタチンを製造する段階、及びh任意で実施してもよい、前記遊離塩基形態のピタバスタチンをその薬学的に許容可能な塩に転換する段階を含む、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法。本発明は、有機溶媒を使用した抽出のような煩雑な後処理工程を遂行することなく、簡単な方法でジオキサン構造を有する中間体を結晶型固体状に製造するための改善された方法を提供する。特に、本発明は、前記中間体を99以上の高純度に製造するための改善された方法を提供する。また、本発明は、前記改善された方法を利用して、ピタバスタチンまたはその塩を高純度に製造する方法を提供する。従って、本発明は、ピタバスタチンまたはその塩の製造に有用な、結晶型固体状の中間体の改善された製造方法を提供する。また、本発明は、前記結晶型固体状の中間体の新規の溶媒和物及びその製造方法を提供する。また、本発明は、前記結晶型固体状の中間体またはその溶媒和物を利用したピタバスタチンまたはその塩の製造方法を提供する。本発明の一態様によって、a塩基存在下で、化学式2の化合物を化学式3の化合物と反応させる段階、及びb段階aの反応混合物にC1-C4アルコールを加えて沈殿物を形成させた後、前記沈殿物を水で洗浄した後乾燥させて化学式4の化合物を得る段階を含む、結晶型固体状の化学式4の化合物の製造方法が提供される:式中、Rはカルボン酸保護基である。前記製造方法において、前記塩基は、アルカリ金属塩であってもよい。前記C1-C4アルコールは、メタノール、エタノール及び2-プロパノールからなる群から選択される1種以上であってもよい。また、前記沈殿物を形成させる工程は、前記化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応混合物に、40ないし45°CでC1-C4アルコールを加えた後、得られた反応混合物を5ないし15°Cに冷却することによって遂行される。本発明の他の態様によって、cジメチルスルホキシドを反応溶媒として、化学式2の化合物1kgに対して3ないし7Lの比率で使用し、塩基存在下で、化学式2の化合物を化学式3の化合物と反応させる段階、及びd段階cの反応混合物を20ないし25°Cに冷却して沈殿物を形成させた後、前記沈殿物をジメチルスルホキシドとヘキサンとの混合溶媒で洗浄した後乾燥させてジメチルスルホキシド溶媒和物形態の化学式4の化合物を得る段階を含む、結晶型固体状の化学式4の化合物のジメチルスルホキシド溶媒和物の製造方法が提供される。前記製造方法において、前記塩基は、アルカリ金属塩であってもよい。本発明のさらに他の態様によって、下記化学式4の化合物のジメチルスルホキシド溶媒和物が提供される:式中、Rはカルボン酸保護基である。本発明のさらに他の態様によって、e上述した製造方法によって、結晶型固体状の化学式4の化合物式中、Rはカルボン酸保護基であるまたはそのジメチルスルホキシド溶媒和物を製造する段階、f前記結晶型固体状の化学式4の化合物またはそのジメチルスルホキシド溶媒和物に酸acidを加えて化学式5の化合物式中、Rはカルボン酸保護基であるを製造する段階、g前記化学式5の化合物に水酸化ナトリウムを加えて遊離塩基形態のピタバスタチン化学式1の化合物を製造する段階、及びh任意で実施してもよい、前記遊離塩基形態のピタバスタチンをその薬学的に許容可能な塩に転換する段階を含む、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。本発明による製造方法は、中間体すなわち、化学式4の化合物またはそのジメチルスルホキシド溶媒和物を結晶型固体状で得ることができるので、オイル状の中間体を取り扱うことによる困難さを回避することができる。また、前記結晶型固体状の中間体またはそのジメチルスルホキシド溶媒和物は99以上の高純度で得られるので、ジヒドロキシ構造を有する化学式5の化合物を高純度に製造することができる。従って、化学式5の化合物をアミン塩形態に転換する工程を遂行することなく、化学式5の化合物から直接ピタバスタチンまたはその塩を製造することができるので、本発明の製造方法は、反応工程を短縮させることができ、産業的規模の量産に適する。特に、従来の製造方法のようにトルエンを使用した抽出、濃縮などの単離工程を遂行せずに、低価のアルコールまたは少量の反応溶媒すなわち、ジメチルスルホキシドを使用し、温度調節及び洗浄工程を介して結晶化させることにより中間体を単離することができるので、本発明の製造方法は、簡単に遂行され、製造コストを抑えることができる。本発明は、a塩基存在下で、化学式2の化合物を化学式3の化合物と反応させる段階、及びb段階aの反応混合物にC1-C4アルコールを加えて沈殿物を形成させた後、前記沈殿物を水で洗浄した後乾燥させて化学式4の化合物を得る段階を含む、結晶型固体状の化学式4の化合物の製造方法を提供する。式中、Rはカルボン酸保護基である。前記カルボン酸保護基は、C1-C5直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルまたはベンジルであり、望ましくは、tert-ブチルである。本発明による製造方法は、化学式4の化合物を結晶型固体状で得ることができるので、オイル状の中間体すなわち、化学式4の化合物を取り扱うことによる困難さを回避することができる。また、前記結晶型固体状の化学式4の化合物は99以上の高純度で得られるので、ジヒドロキシ構造を有する化学式5の化合物を高純度に製造することができる。従って、従来の製造方法国際特許公開WO2007/132482号のように化学式5の化合物をアミン塩形態に転換する工程を遂行することなく、化学式5の化合物から直接ピタバスタチンまたはその塩を製造することができるので、本発明の製造方法は、反応工程を短縮させることができ、産業的規模の量産に適する。特に、従来の製造方法のようにトルエンを使用した抽出、濃縮などの単離工程を遂行せずに、低価のアルコールを使用して結晶化させることにより中間体を単離することができるので、本発明の製造方法は、簡単に遂行され、製造コストを抑えることができる。段階aは、従来の製造方法、すなわち、国際特許公開WO2007/132482号パンフレットに従って遂行される。すなわち、段階aは、塩基存在下で、化学式2の化合物を化学式3の化合物と反応させることによって遂行され、前記化学式2の化合物は、3-ブロモメチル-2-1-シクロプロピル-4-4’-フルオロフェニルキノリンとトリフェニルホスフィンとの反応から得られる。前記塩基は、アルカリ金属塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムなどであってもよく、望ましくは、炭酸カリウムである。段階aは、50ないし90°C、望ましくは、約70°Cの温度で遂行される。前記化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で行われる。段階bで、前記C1-C4アルコールは、メタノール、エタノール及び2-プロパノールからなる群から選択される1種以上であってもよく、望ましくは、メタノールまたはエタノールである。前記C1-C4アルコールを段階aの反応混合物に加えることにより、沈殿物が形成され、前記沈殿物は、一般的な濾過方法によって単離することができる。前記C1-C4アルコールを使用した沈殿物形成及び沈殿物の単離を介して、副産物であるトリフェニルホスフィンオキシドが簡単に除去されるため、結晶型固体状の化学式4の化合物を高純度に単離することができる。前記沈殿物を形成させる工程は、段階aの反応混合物に、40ないし45°CでC1-C4アルコールを加えた後、得られた反応混合物を5ないし15°Cに冷却することによって遂行される。段階bでの水を使用した洗浄工程を介して、使用された塩基が除去される。前記水を使用した洗浄工程は、一般的な洗浄方法によって行われる。例えば、前記洗浄工程は、前工程で得られた沈殿物1kgに対して、5ないし30Lの比率で水を使用して遂行される。前記洗浄工程は1回以上行ってもよい。前記洗浄工程により得られた生成物は、一般的な乾燥方法、例えば、減圧乾燥法によって乾燥させることによって単離される。本発明は、また、結晶型固体状の化学式4の化合物のジメチルスルホキシド溶媒和物の製造方法を提供する。すなわち、本発明は、cジメチルスルホキシドを反応溶媒として、化学式2の化合物1kgに対して3ないし7Lの比率で使用し、塩基存在下で、化学式2の化合物を化学式3の化合物と反応させる段階、及びd段階cの反応混合物を20ないし25°Cに冷却して沈殿物を形成させた後、前記沈殿物をジメチルスルホキシドとヘキサンとの混合溶媒で洗浄した後乾燥させてジメチルスルホキシド溶媒和物形態の化学式4の化合物を得る段階を含む、結晶型固体状の化学式4の化合物のジメチルスルホキシド溶媒和物の製造方法を提供する。本発明による化学式4の化合物のジメチルスルホキシド溶媒和物の製造方法は、化学式4の化合物を結晶型固体状で得ることができるので、オイル状の中間体すなわち、化学式4の化合物を取り扱うことによる困難さを回避することができる。また、前記結晶型固体状の化学式4の化合物は99以上の高純度で得られるので、ジヒドロキシ構造を有する化学式5の化合物を高純度に製造することができる。従って、従来の製造方法国際特許公開WO2007/132482号のように化学式5の化合物をアミン塩形態に転換する工程を遂行することなく、化学式5の化合物から直接ピタバスタチンまたはその塩を製造することができるので、本発明の製造方法は、反応工程を短縮させることができ、産業的規模の量産に適する。特に、従来の製造方法のようにトルエンを使用した抽出、濃縮などの単離工程を遂行せずに、少量の反応溶媒すなわち、ジメチルスルホキシドを使用し、温度調節及び洗浄工程を介して結晶化させることにより中間体を単離することができるので、本発明の製造方法は、簡単に遂行することができる。段階cは、反応溶媒として、ジメチルスルホキシドを少量、すなわち、化学式2の化合物1kgに対して3ないし7Lの比率で使用することを除いては、従来の製造方法、すなわち、国際特許公開WO2007/132482号パンフレットに沿って遂行される。使われる塩基は、アルカリ金属塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムなどであり、望ましくは、炭酸カリウムである。段階cは、50ないし90°Cの温度で遂行される。段階cの反応混合物を20ないし25°Cに冷却することにより、沈殿物が形成され、前記沈殿物は、一般的な濾過方法によって単離される。前記沈殿物をジメチルスルホキシドとヘキサンとの混合溶媒で洗浄することにより、使用された塩基及び副産物であるトリフェニルホスフィンオキシドが除去され、結晶型固体状の化学式4の化合物のジメチルスルホキシド溶媒和物を高純度に単離することができる。前記混合溶媒において、ジメチルスルホキシドとヘキサンとの重量比は、例えば、1:0.5ないし1:5の範囲であってもよいが、これに限定されるものではない。得られた生成物、すなわち、結晶型固体状の化学式4の化合物のジメチルスルホキシド溶媒和物は、一般的な乾燥方法、例えば、減圧乾燥法によって乾燥させることによって単離される。前記結晶型固体状の化学式4の化合物のジメチルスルホキシド溶媒和物は、新規の化合物であり、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造用中間体として有用である。従って、本発明は、化学式4の化合物のジメチルスルホキシド溶媒和物を含む。式中、Rはカルボン酸保護基である。前記カルボン酸保護基は、C1-C5直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルまたはベンジルであり、望ましくは、tert-ブチルである。本発明によって得られた結晶型固体状の化学式4の化合物またはそのジメチルスルホキシド溶媒和物は、別の精製工程あるいはアミン塩転換工程を遂行することなく、後続の反応に直接使用できるため、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を99以上の高純度に製造することができる。従って、本発明は、e上述した製造方法によって、結晶型固体状の化学式4の化合物またはそのジメチルスルホキシド溶媒和物を製造する段階、f前記結晶型固体状の化学式4の化合物またはそのジメチルスルホキシド溶媒和物に酸acidを加えて化学式5の化合物を製造する段階、g前記化学式5の化合物に水酸化ナトリウムを加えて遊離塩基形態のピタバスタチン化学式1の化合物を製造する段階、及びh任意で実施してもよい、前記遊離塩基形態のピタバスタチンをその薬学的に許容可能な塩に転換する段階を含む、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する:式中、Rはカルボン酸保護基である。段階fは、上述した製造方法によって製造された結晶型固体状の化学式4の化合物またはそのジメチルスルホキシド溶媒和物に酸acidを加えて化学式5の化合物を製造することによって行われる。前記酸処理によって、ジオキサン構造がジヒドロキシ構造に転換される。前記酸は、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などであってもよく、望ましくは、塩酸である。前記酸は、化学式4の化合物またはそのジメチルスルホキシド溶媒和物1当量に対して、1ないし5当量、望ましくは、2ないし3当量の量で使用されるが、これに限定されるものではない。前記反応は、アセトニトリル、メタノール、エタノールなどの溶媒中で、2ないし3時間行われる。生成物は、中和、酢酸エチルとヘキサンとを使用した結晶化、濾過及び乾燥などを介して単離される。段階gで、水酸化ナトリウムを添加して脱保護することにより、化学式5の化合物が遊離塩基形態のピタバスタチンに転換される。水酸化ナトリウムは、化学式5の化合物1当量に対して、1ないし5当量の量で使用されるが、これに限定されるものではない。任意で選択可能な工程である段階hは、遊離塩基形態のピタバスタチンを薬学的に許容可能な塩に転換する段階である。この工程は、従来の製造方法、例えば、大韓民国特許登録第10-0208867号公報に沿って遂行される。ピタバスタチンの薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、ヘミカルシウム塩、マグネシウム塩のような一般的な塩を含み、望ましくは、ヘミカルシウム塩である。例えば、ヘミカルシウム塩への転換は、塩化カルシウムのようなハロゲン化カルシウムを反応させることによって行われる。以下、本発明について実施例によりさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は説明のためだけに提供されるものであり、よって本発明はそれらによって限定されるものではない。実施例1.4R,6S-E-6-[2-2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル-ビニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル]酢酸tert-ブチルエステル化学式4の化合物、R=tert-ブチルの製造tert-ブチル-2-4R,6S-6-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イルアセテート化学式3の化合物、R=tert-ブチル1.38kgのジメチルスルホキシド6Lの溶液に、化学式2の化合物3kgを加えた。反応混合物を撹拌しつつ、約35°Cに加熱した。得られた濁りのない溶液に、K2CO31kgを加え、DMSO3Lで洗浄した。反応混合物を約70°Cに加熱して4時間撹拌した。HPLCを利用して、出発物質がなくなったことを確認した後、反応を終了させた。反応混合物を約45°Cに冷却した後、メタノール18Lを加えた。反応混合物を約5°Cにさらに冷却した後、2時間さらに撹拌した。生成された沈殿物を減圧濾過して単離し、水3Lで洗浄し、約50°Cで減圧乾燥させて白色結晶形態の標題化合物1.82kgを得た収率:72.3。得られた生成物のHPLCによる分析結果を図2に示す。融点113°C116°CHPLC面積993961HNMR09~1010~10312~1313~138138~1414522~2323~2441~4243~4455~566570~737579実施例2.4R,6S-E-6-[2-2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル-ビニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル]酢酸tert-ブチルエステル化学式4の化合物、R=tert-ブチルの製造tert-ブチル-2-4R,6S-6-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イルアセテート化学式3の化合物、R=tert-ブチル1.38kgのジメチルホルムアミド09~1010~10312~1313~138138~1414522~2323~2425~2741~4243~4455~566570~737579実施例5.4R,6S-E-6-[2-2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル-ビニル-2,2-ジメチル-1,3-ジヒドロキシ-4-イル]酢酸tert-ブチルエステル化学式5の化合物、R=tert-ブチルの製造実施例1で製造された化合物1.5kgを、アセトニトリル16Lに加えた。この混合物に、撹拌しながら35HCl溶液0.91kgと精製水9.5kgとの混合液を2時間かけて徐々に加えた。反応混合物を1時間さらに撹拌した。HPLCを利用して、出発物質がなくなったことを確認した後、反応を終了させた。重炭酸ナトリウムを使用して反応混合物を中和した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、塩化ナトリウム水溶液1.5kgで洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル1.5Lに溶解させた後、ヘキサン9Lを徐々に加えた。反応混合物を約10°Cに冷却し、2時間撹拌した。生成された沈殿物を減圧濾過して単離した後、約50°Cで減圧乾燥させて白色結晶形態の標題化合物1.22kgを得た収率:88.4。HPLC面積98555実施例6.4R,6S-E-6-[2-2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル-ビニル-2,2-ジメチル-1,3-ジヒドロキシ-4-イル]酢酸tert-ブチルエステル化学式5の化合物、R=tert-ブチルの製造実施例4で製造された化合物DMSO溶媒和物2.15kgを、アセトニトリル16Lに加えた。この混合物に、撹拌しながら35HCl溶液1.1kgと精製水12.9kgとの混合液を2時間かけて徐々に加えた。反応混合物を1時間さらに撹拌した。HPLCを利用して、出発物質がなくなったことを確認した後、反応を終了させた。重炭酸ナトリウムを使用して反応混合物を中和した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、塩化ナトリウム水溶液2.15kgで洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル2.15Lに溶解させた後、ヘキサン12.9Lを徐々に加えた。反応混合物を約10°Cに冷却し、2時間撹拌した。生成された沈殿物を減圧濾過して単離した後、約50°Cで減圧乾燥させて白色結晶形態の標題化合物1.56kgを得た収率:78.79。HPLC面積98615実施例7.ピタバスタチンのヘミカルシウム塩の製造実施例5で製造された化合物1.2kgを精製水19kgに加えた。この混合物に、精製水1kg中に水酸化ナトリウム0.08kgを含む溶液を撹拌しながら徐々に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。精製水1kg中に塩化カルシウム0.28kg、純度:95を含む溶液を、反応混合物に室温で2時間かけて徐々に加えた後、同一の温度で1時間さらに撹拌した。生成された沈殿物を減圧濾過して単離した後、約40°Cで減圧乾燥させて白色固体状のピタバスタチンのヘミカルシウム塩1.0kgを得た収率:88.5。HPLC面積99826実施例8.ピタバスタチンのヘミカルシウム塩の製造実施例6で製造された化合物1.56kgを精製水25kgに加えた。この混合物に、精製水1.5kg中に水酸化ナトリウム0.26kgを含む溶液を撹拌しながら徐々に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。精製水1.5kg中に塩化カルシウム0.36kg、純度:95を含む溶液を、反応混合物に室温で2時間かけて徐々に加えた後、同一の温度で1時間さらに撹拌した。生成された沈殿物を減圧濾過して単離した後、約40°Cで減圧乾燥させて白色固体状のピタバスタチンのヘミカルシウム塩1.2kgを得た収率:83.3。HPLC面積99776"