"次の一般式I、式中、X、Yのいずれか一方は水素原子で、他方はNR1R2を表し、ここで、R1及びR2は同一又は異なっていても良く水素又はメチルを表し、そしてZはクロロ又はメチルを表す。で表されるイミダゾリン誘導体又はその薬理学上許容される塩。2-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン、2-3-イソプロピル-2-メチル-5-メチルアミノベンジルイミダゾリン、2-5-アミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン、2-2-クロロ-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピルベンジルイミダゾリン、2-2-クロロ-3-イソプロピル-5-メチルアミノベンジルイミダゾリン及び2-5-アミノ-2-クロロ-3-イソプロピルベンジルイミダゾリンから選択されるイミダゾリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。2-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン、2-3-イソプロピル-2-メチル-5-メチルアミノベンジルイミダゾリン及び2-5-アミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリンから選択されるイミダゾリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。2-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン又はその薬理学的に許容される塩。2-6-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン又はその薬理学的に許容される塩。請求項1~5の何れかの項に記載のイミダゾリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する排尿障害治療剤。排尿障害が尿失禁である請求項6記載の治療剤。尿失禁が腹圧性尿失禁である請求項7記載の治療剤。請求項1~5の何れかの項に記載のイミダゾリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するα1Lアドレナリン受容体作動薬。請求項1~5の何れかの項に記載のイミダゾリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するα1Bアドレナリン受容体に比べ、α1Lアドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤。請求項1~5の何れかの項に記載のイミダゾリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するα1Aアドレナリン受容体に比べ、α1Lアドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤。本発明の目的は尿失禁治療剤として有用なイミダゾリン誘導体を提供することにある。即ち、本発明は次の一般式I、式中、X、Yのいずれか一方は水素原子で、他方はNR1R2を表し、ここで、R1及びR2は同一又は異なっていても良く水素又はメチルを表し、そしてZはクロロ又はメチルを表す。で表されるイミダゾリン誘導体又はその薬理学上許容される塩に関する。また、本発明は上記一般式Iで表されるイミダゾリン誘導体又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する排尿障害の治療剤に関する。また本発明は上記一般式Iで表されるイミダゾリン誘導体又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するα1Lアドレナリン受容体作動薬に関する。また本発明は上記一般式Iで表されるイミダゾリン誘導体又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するα1Bアドレナリン受容体に比べ、α1Lアドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤に関する。さらにまた本発明は上記一般式Iで表されるイミダゾリン誘導体又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するα1Aアドレナリン受容体に比べ、α1Lアドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤に関する。次に本発明を詳細に説明する。1本発明のイミダゾリン誘導体又はその薬理学上許容される塩としては、以下の化合物が挙げられる。12-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン、2-3-イソプロピル-2-メチル-5-メチルアミノベンジルイミダゾリン、2-5-アミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン、2-2-クロロ-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピルベンジルイミダゾリン、2-2-クロロ-3-イソプロピル-5-メチルアミノベンジルイミダゾリン及び2-5-アミノ-2-クロロ-3-イソプロピルベンジルイミダゾリンから選択されるイミダゾリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。22-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン、2-3-イソプロピル-2-メチル-5-メチルアミノベンジルイミダゾリン及び2-5-アミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリンから選択されるイミダゾリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。32-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン又はその薬理学的に許容される塩。42-6-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン又はその薬理学的に許容される塩。本発明化合物の薬理学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸等の酸付加塩が挙げられる、本発明化合物は例えば次の合成スキームに記載した方法等で製造することができる。A上記一般式Iで表されるイミダゾリン誘導体で、X=NH2,Y=Hである化合物1出発原料aは公知の方法G.Desseigne,Compt.rend.,200,466-4681935又は後述する方法により合成することができる。2第1工程一般式bの化合物は、濃硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸中、出発原料aにN-ヨードコハク酸イミドを-10°C~室温で反応させることにより得ることができる。3第2工程化合物bとシアノ酢酸エステルとの反応は、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン又はヘキサメチルリン酸トリアミド等の反応に関与しない溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム等の塩基、並びにヨウ化銅等の触媒の存在下に、70°C~170°Cの温度で行われる。4第3工程化合物cの化合物dへの変換は、酸性条件下又は塩基性条件下における通常の加水分解/脱炭酸反応により行われる。また、この変換は塩化リチウム又は塩化ナトリウムの存在下、ジメチルスルホキシドと水の混合溶媒中で化合物cを加熱するという方法によっても行うことができる。後者の反応の場合、反応温度は80~160°Cである。5第4工程一般式eで表わされるイミダゾリン誘導体は、触媒としてチオアセトアミドの存在下、60~120°Cの温度で化合物dにエチレンジアミンを反応させることにより合成することができる。この場合、エチレンジアミンは溶媒としても使用することができる。また、一般式eのイミダゾリン誘導体は次の2段階反応によっても合成することができる。まず、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒中、化合物dに-10°C~室温で塩化水素ガス及びエタノールを作用させ、次に、得られたイミダート塩酸塩にエタノール中、室温~80°Cでエチレンジアミンを反応させることにより一般式eのイミダゾリン誘導体は得られる。6第5工程一般式fで表わされる本発明化合物は、化合物eのニトロ基を還元することによって合成することができる。還元方法としては、鉄粉等の金属による還元反応又はパラジウム-炭素等を触媒とした接触水素添加反応が用いられる。前者の反応では反応溶媒としては酢酸、及び酢酸―水―メタノール等の混合溶媒が用いられ、反応温度は室温~80°Cである。また、後者ではメタノール、エタノール等が反応溶媒としては用いられ、反応温度は室温~60°Cである。原料化合物aの製造法1第1工程一般式oの化合物は、化合物nに濃硫酸中でN-ヨードコハク酸イミド又はN-ブロモコハク酸イミドを作用させる方法、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸中でN-ヨードコハク酸イミドを作用させる方法のいずれかによって合成することができる。両反応における反応温度は-10°C~室温である。2第2工程一般式pで表わされる化合物は、一般式oの化合物とイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルとのクロスカップリング反応によって合成することができる。本反応は、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒及び炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下に行われる。反応温度は50~120°Cである。3第3工程化合物pから化合物qへの変換は、パラジウム-炭素又は酸化白金IV等を触媒とした接触水素添加反応によって行うことができる。反応溶媒としてはメタノール、エタノール等が用いられ、反応温度は室温~60°Cである。4第4工程化合物qから化合物aへの変換は、ヨウ化カリウムの存在下でのtert-ブチルヒドロペルオキシドによる酸化反応によって行うことができる。反応溶媒としてアセトニトリル、テトラヒドロフラン等が用いられ、反応温度は室温~80°Cである。B上記一般式Iで表されるイミダゾリン誘導体で、X=NMe2、Y=Hである化合物1第1工程一般式gの化合物は、一般式dで表わされる化合物前記の製法Aに記載のニトロ基を還元することによって得ることができる。該還元方法としては、メタノール、エタノール等の溶媒中でのパラジウム-炭素又は酸化白金IV等を触媒とした接触水素添加反応、あるいは酸性又は中性条件下における亜鉛末、鉄粉等の金属による還元反応が用いられる。2第2工程化合物hで表わされる化合物は、化合物gのホルムアルデヒドとの還元的アミノ化反応によって合成することができる。この反応では、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中、還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウム等が使用される。3第3工程化合物hの一般式iで表わされる本発明化合物への変換は、製造法Aの第4工程で述べた方法と同様にして行うことができる。C上記一般式Iで表されるイミダゾリン誘導体で、X=NHMe、Y=Hである化合物1第1工程一般式jの化合物は、一般式gの化合物上記のBの製法に記載に2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドを作用させることにより合成することができる。溶媒としてはピリジン、ジクロロメタン等が用いられ、後者の場合にはトリエチルアミン等を塩基として使用する。いずれの場合も反応温度は0°C~室温である。2第2工程一般式kの化合物は、一般式jの化合物に無水炭酸カリウム等の塩基存在下、ヨウ化メチルを反応させることにより合成することができる。本反応は、N,N-ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、0~50°Cの温度で行われる。2第3工程一般式mで表わされる本発明化合物は、チオアセトアミド存在下、化合物kにエチレンジアミンを反応させることにより合成することができる。反応温度は60~120°Cであり、アミノ基の保護基である2-ニトロベンゼンスルホニル基は本反応において除去される。D上記一般式Iで表されるイミダゾリン誘導体で、X=NHMeで、Y=Hである化合物1第1工程一般式rの化合物は、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒中、トリフェニルホスフィン及び2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン存在下に、一般式gの化合物にメタノールを反応させることによって合成することができる。反応温度は10~40°Cである。2第2工程化合物rの一般式mで表わされる本発明化合物への変換は、製造法Aの第4工程で述べた方法と同様にして行うことができる。E上記一般式Iで表されるイミダゾリン誘導体で、X=Hで、Y=NMe2である化合物本発明化合物は、出発原料のヒドロキシル基をシアノ基に変換後、得られた生成物に製造法Aの第4工程で述べた反応を適用することによって合成することができる。一般式Iに含まれるその他の化合物も上記の合成方法、後記実施例、並びに前記の特許文献2~9記載の合成方法等と同様な方法により製造することができる。次に薬理実験について記載する。ヒトα1アドレナリン受容体を強制発現させた細胞におけるサブタイプ選択性に関し、細胞内Ca2濃度の指標として蛍光強度を測定し、I.A.内活性:ノルアドレナリンの最大反応を1とした時、各々の被験化合物の最大反応が示す割合とpEC50値各々の最大反応の50の反応を引き起こす濃度のネガティブロガリズムを算出した。本発明化合物後記の実施例2及び4記載の化合物は、ノルアドレナリン、比較化合物A及び比較化合物Bに比べ、α1Aサブタイプとα1Lサブタイプとの反応性の比較においてα1Lサブタイプに選択的であることが明らかになった。実施例5、図1~5、表1次にラットの摘出組織を用いてα1アドレナリン受容体のサブタイプへの選択性に関する実験を行ったところ、本発明化合物後記の実施例2及び4記載の化合物はα1Lサブタイプラット前立腺に最も高い親和性を示し、ポテンシーはα1L>α1A>α1D、α1Bの順であった。実施例6、図6~10、表2ウレタン麻酔ウサギにおける尿道内圧IUP及び拡張期血圧DBPに及ぼす影響について実験を行ったところ、フェニレフリン30μg/kgの静脈内投与によるDBP及びIUPの上昇に比べ、上記実施例2記載の本発明化合物1μg/kgを静脈内投与した時の反応は、IUPではやや持続的でほぼ同等であり、DBP投与初期に接触不良によるデータの欠損ありでは明らかに小さかった。一方、比較化合物Bの1μg/kgを静脈内投与した時の反応は、IUPが非常に持続的に上昇したもののその最大反応はフェニレフリンに及ばず、DBPではフェニレフリンと同程度の上昇を示した。実施例7、図11及び12従って、本発明化合物は高いα1L選択性を有することから、血圧上昇などの副作用の軽減を期待できる排尿障害、好ましくは尿失禁、さらに好ましくは腹圧性尿失禁の治療剤の有効成分として有用である。また本発明化合物は、α1Lアドレナリン受容体作動薬として有用である。さらにまた本発明化合物は、α1Bアドレナリン受容体に比べ、α1Lアドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤の有効成分として有用である。さらにまた本発明化合物は、α1Aアドレナリン受容体に比べ、α1Lアドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤の有効成分として有用である。本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D-マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムCMC-Caなどが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、ゼラチン、ポリビニルピロリドンPVPなどが挙げられる。投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を1日約0.01mg~100mg,経口投与で1日0.1mg~500mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。2-5-アミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン塩酸塩11-ヨード-3-イソプロピル-2-メチル-5-ニトロベンゼン濃硫酸250mLを内温5°Cに冷却し、N-ヨードコハク酸イミド87.0gを加え、氷冷下40分撹拌した。この溶液に2-イソプロピル-1-メチル-4-ニトロベンゼン52.7gの濃硫酸380mL溶液を、内温が5°C以下になるような速度で滴下し、滴下終了後室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をメタノールで洗浄後乾燥し、表題化合物74.3gを淡黄色結晶として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.276H,d,J=7Hz、2.583H,s、3.281H,m、8.101H,d,J=2Hz、8.541H,d,J=2Hz22-シアノ-2-3-イソプロピル-2-メチル-5-ニトロフェニル酢酸エチル1-ヨード-3-イソプロピル-2-メチル-5-ニトロベンゼン35.0g、シアノ酢酸エチル24.0mL、炭酸カリウム61.6g、及びヨウ化銅2.14gの無水ジメチルスルホキシド420mL懸濁液を窒素雰囲気下120°Cで2時間撹拌した。得られた反応混合物を5塩酸水溶液800mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル、90:10で精製し、表題化合物25.6gを黄色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.2-1.49H,m、2.443H,s、3.281H,m、4.2-4.42H,m、4.991H,s、8.171H,d,J=2Hz、8.191H,d,J=2Hz32-3-イソプロピル-2-メチル-5-ニトロフェニルアセトニトリル2-シアノ-2-3-イソプロピル-2-メチル-5-ニトロフェニル酢酸エチル25.6gに50酢酸水溶液130mL、濃硫酸4.7mLを加え、90°Cで2日間撹拌した。得られた反応混合物に水100mLを加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後乾燥し、表題化合物17.0gを淡黄色結晶として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.296H,d,J=7Hz、2.423H,s、3.281H,m、3.782H,s、8.081H,d,J=2Hz、8.141H,d,J=2Hz42-3-イソプロピル-2-メチル-5-ニトロベンジルイミダゾリン2-3-イソプロピル-2-メチル-5-ニトロフェニルアセトニトリル218mg及び無水エタノール1.0mLのジクロロメタン10mL溶液に氷冷下塩化水素ガスを50分間吹き込んだ。反応混合物を室温で3時間撹拌後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣を無水エタノール5.0mLに溶解し、この溶液にエチレンジアミン301mgの無水エタノール2.0mL溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール/トリエチルアミン、99:1で精製し、表題化合物87mgを白色結晶として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.276H,d,J=7Hz、2.383H,s、3.261H,m、3.614H,brs、3.692H,brs、7.931H,d,J=2Hz、8.061H,d,J=2Hz52-5-アミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン2-3-イソプロピル-2-メチル-5-ニトロベンジルイミダゾリン397mgの酢酸6.0mL/水1.2mL/メタノール6.0mL溶液に鉄粉424mgを加え、60°Cで3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲル20gを加え、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル40mL、トルエン40mL及び1M水酸化ナトリウム水溶液80mLを加え、室温で2時間撹拌し、セライト濾過した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール/トリエチルアミン、99:1で精製し、表題化合物227mgを褐色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.196H,d,J=7Hz、2.163H,s、3.121H,m、3.4-3.76H,m、6.441H,d,J=2Hz、6.551H,d,J=2Hz62-5-アミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン塩酸塩2-5-アミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン227mgのメタノール2.0mL/酢酸エチル5.0mL溶液に4M塩化水素/酢酸エチル溶液0.5mLを室温で加え、氷冷下に1時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、表題化合物288mgを褐色結晶として得た。1H-NMRCD3ODδ:1.246H,d,J=7Hz、2.303H,s、3.954H,brs、4.082H,brs、7.181H,brs、7.301H,brs2-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン塩酸塩12-5-アミノ-3-イソプロピル-2-メチルフェニルアセトニトリル2-3-イソプロピル-2-メチル-5-ニトロフェニルアセトニトリル10.6gをメタノール100mLに溶解し、触媒として10パラジウム-炭素4.24gを用いて常温常圧下で11時間接触水素添加した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル、2:1により精製し、表題化合物7.94gを黄色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.196H,d,J=7Hz、2.163H,s、3.131H,m、3.602H,s、6.601H,s、6.611H,s22-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルフェニルアセトニトリル2-5-アミノ-3-イソプロピル-2-メチルフェニルアセトニトリル188mgのアセトニトリル4mL溶液にホルマリン0.8mL、シアノ水素化ホウ素ナトリウム198mg及び酢酸0.1mLを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル15mL、トルエン5mL及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取して飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を減圧蒸留150°C/0.3mmHgにより精製し、表題化合物156mgを無色油状物として得た。32-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン2-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルフェニルアセトニトリル156mgを用い、実施例14と同様の方法によって表題化合物148mgを白色結晶として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.226H,d,J=7Hz、2.193H,s、2.926H,s、3.171H,m、3.5-3.76H,m、6.481H,d,J=2Hz、6.621H,d,J=2Hz42-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン塩酸塩2-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン148mgを用い、実施例16と同様の方法によって表題化合物205mgを白色結晶として得た。1H-NMRCD3ODδ:1.286H,d,J=7Hz、2.313H,s、3.964H,brs、4.062H,brs、7.521H,d,J=2Hz、7.571H,d,J=2Hz2-3-イソプロピル-2-メチル-5-メチルアミノベンジルイミダゾリン塩酸塩1N-[3-シアノメチル-5-イソプロピル-4-メチルフェニル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド2-5-アミノ-3-イソプロピル-2-メチルフェニルアセトニトリル500mgの無水ピリジン10mL溶液に2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド647mgを加え、室温で30分撹拌した。得られた反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル、3:1で精製し、表題化合物833mgを黄色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.116H,d,J=7Hz、2.233H,s、3.121H,m、3.612H,s、7.022H,dd,J=2,8Hz、7.201H,brs、7.601H,dt,J=1,8Hz、7.711H,dt,J=1,8Hz、7.8-7.92H,m2N-[3-シアノメチル-5-イソプロピル-4-メチルフェニル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミドN-[3-シアノメチル-5-イソプロピル-4-メチルフェニル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド833mgの無水ジメチルホルムアミド10mL溶液に炭酸カリウム617mg及びヨウ化メチル167μLを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル、1:1で精製し、表題化合物844mgを黄色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.126H,d,J=7Hz、2.293H,s、3.151H,m、3.373H,s、3.632H,s、7.031H,d,J=2Hz、7.061H,d,J=2Hz、7.5-7.74H,m32-3-イソプロピル-2-メチル-5-メチルアミノベンジルイミダゾリンN-[3-シアノメチル-5-イソプロピル-4-メチルフェニル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド844mgのエチレンジアミン2.9mL溶液にチオアセトアミド33mgを加え、120°Cで3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィークロロホルム/メタノール/アンモニア水、90:10:1で精製し、表題化合物19mgを淡黄色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.206H,d,J=7Hz、2.173H,s、2.823H,s、3.141H,m、3.564H,brs、3.602H,brs、6.351H,d,J=2Hz、6.481H,d,J=2Hz42-3-イソプロピル-2-メチル-5-メチルアミノベンジルイミダゾリン塩酸塩2-3-イソプロピル-2-メチル-5-メチルアミノベンジルイミダゾリン19mgを用い、実施例16と同様の方法で表題化合物20mgを淡黄色結晶として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:1.176H,d,J=7Hz、2.163H,s、2.823H,s、3.171H,m、3.844H,brs、3.912H,brs、6.9-7.32H,brs、10.02H,brs2-6-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン塩酸塩12-ジメチルアミノ-6-メチルフェニルメタノール水素化リチウムアルミニウム1.0gの乾燥THF15mL懸濁液に、撹拌下5°Cで3分間かけて2-ジメチルアミノ-6-メチル安息香酸メチル8.56gのTHF20mL溶液を滴下した。得られた混合物を室温で5時間、60°Cで3.5時間撹拌した。5°Cに冷却後、6M水酸化ナトリウム水溶液50mLを注意深く加えて反応を停止し、水層をtブチルメチルエーテル50mLで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得て、これをクーゲルロール蒸留により精製して表題化合物6.65gを得た。1H-NMRCDCl3δ:2.283H,s,2.716H,s,4.902H,s,6.821H,brs,6.961H,d,J=8Hz,7.111H,d,J=8Hz,7.161H,t,J=8Hz.22-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-N,N,3-トリメチルアニリン2-ジメチルアミノ-6-メチルフェニルメタノール4.50g及びイミダゾール4.77gのDMF40mL溶液にt-ブチルジメチルシリルクロリド4.52gを加え、室温で2時間撹拌した。2-プロパノール2mLを加えて室温で1時間撹拌後、反応混合物をトルエン50mL及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して表題のシリルエーテル7.48gを得た。1H-NMRCDCl3δ:0.126H,s,0.919H,s,2.403H,s,2.726H,s,4.832H,s,6.781H,d,J=9Hz,6.801H,d,J=9Hz,7.131H,t,J=9Hz.34-ブロモ-2-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-N,N,3-トリメチルアニリン上記シリルエーテル7.48gのジオキサン50mL溶液に飽和炭酸水素ナトリウム8.4g及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLを加えた。この混合物を5°Cに冷却し、臭素1.37mLのジオキサン50mL溶液を5分間かけて滴下した。得られた混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液100mLを加え、トルエン30mL/酢酸エチル30mL混合液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥及び減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をクーゲルロール蒸留により精製して表題化合物9.10gを得た。1H-NMRCDCl3δ:0.116H,s,0.909H,s,2.473H,s,2.696H,s,4.842H,s,6.791H,d,J=9Hz,7.411H,d,J=9Hz.42-[3-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル]プロパン-2-オール4-ブロモ-2-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-N,N,3-トリメチルアニリン3.47gの乾燥THF12mL溶液に、-78°Cで3分間かけて1.56Mn-ブチルリチウム/ヘキサン溶液8.08mLを滴下した。20分間撹拌後、同温度でアセトン2mLを加え、5分間撹拌を行った。次に、得られた反応混合物に水10mLを加えてクエンチし、水層をトルエン30mL/酢酸エチル30mL混合液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥及び減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をフラッシュカラクムロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン=100/10/1で精製し、表題化合物2.10gを白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.136H,s,0.929H,s,1.676H,s,2.673H,s,2.736H,s,4.872H,s,6.871H,d,J=9Hz,7.361H,d,J=9Hz.52-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-イソプロペニル-N,N,3-トリメチルアニリン2-[3-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-ジメチルアミノ-2-メチルフェニル]プロパン-2-オール675mgのピリジン4.85mL溶液にオキシ塩化リン0.55mLを加えた。室温で5時間撹拌後、反応混合物をトルエン20mL/酢酸エチル20mL混合液で希釈し、これに水10mL及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、及び減圧濃縮し、表題化合物444mgを得た。1H-NMRCDCl3δ:0.126H,s,0.929H,s,2.013H,s,2.353H,s,2.726H,s,4.811H,brs,4.852H,s,5.151H,brs,6.881H,d,J=8Hz,7.001H,d,J=8Hz.66-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルフェニルメタノール上記オレフィン体444mgをエタノール5mLに溶解し、10パラジウム/炭素50mgを用いて12時間接触水素添加した。触媒をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた残留物にメタノール5mL及び1M塩酸1mLを加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物を6M水酸化カリウム水溶液10mLで塩基性化し、tブチルメチルエーテル30mLで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物274mgを得た。1H-NMRCDCl3δ:1.206H,d,J=7Hz,2.233H,s,2.706H,s,3.171H,m,4.952H,s,7.101H,d,J=8Hz,7.171H,d,J=8Hz.76-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルフェニルアセトニトリル6-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルフェニルメタノール433mg及びトリエチルアミン1.74mLのジクロロメタン7mL溶液にメタンスルホニルクロリド0.485mLを5°Cで滴下した。反応混合物を同温度で1時間、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLを加えて反応を停止し、水層をクルロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して薄茶色油状物を得た。次に、この油状物をDMSO6mLに溶解し、シアン化ナトリウム594mgを加えて65°Cで23時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル30mL及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をフラッシュカラクムロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン=100/10/1で精製し、表題化合物288mgを結晶として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.206H,d,J=7Hz,2.393H,s,2.676H,s,3.171H,m,3.962H,s,7.061H,d,J=9Hz,7.221H,d,J=9Hz.82-6-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン6-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルフェニルアセトニトリル104mg及び無水エタノール0.5mLのジクロロメタン5mL溶液に氷冷下塩化水素ガスを30分間吹き込んだ。反応混合物を室温で2時間撹拌後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣を無水エタノール3.0mLに溶解し、この溶液にエチレンジアミン0.16mLを加えた。反応混合物を室温で40時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール/トリエチルアミン=99/1で精製し、表題化合物101mgを白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.206H,d,J=7Hz,2.323H,s,2.656H,s,3.151H,m,3.584H,brs,3.902H,brs,7.051H,d,J=9Hz,7.161H,d,J=9Hz.92-6-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン塩酸塩2-6-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン101mgのメタノール3mL/酢酸エチル2mL溶液に4M塩化水素/酢酸エチル溶液0.5mLを室温で加え、氷冷下に1時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、表題化合物117mgを白色固体として得た。1H-NMRCD3ODδ:1.266H,d,J=7Hz,2.303H,s,3.316H,s,3.964H,brs,4.382H,brs,7.611H,d,J=9Hz、7.721H,d,J=9Hz.α1アドレナリン受容体強制発現細胞におけるサブタイプ選択性の検討実験方法Nishimuneら非特許文献1の方法α1アドレナリン受容体を強制発現させたチャイニーズハムスター卵母細胞CHO細胞を用い、細胞内Ca2濃度の上昇を指標としてα1アゴニスト活性をサブタイプ別に検出に従って、本発明化合物とノルアドレナリン、比較化合物A及び比較化合物Bのα1サブタイプ選択性を調べた。即ち、CHO細胞にヒトアドレナリン受容体のα-1A遺伝子ADRA1A、α-1B遺伝子ADRA1B及びα-1D遺伝子ADRA1DをFuGen6reagentRocheにより導入して、ピューロマイシン10μg/mLによるセレクションを実施し、それぞれhα1A、hα1B及びhα1Dサブタイプを安定発現する細胞株を樹立した。hα1Aサブタイプを安定発現する細胞にhumancysteine-richepidermalgrowthfactor-likedomain1αCRELD1α遺伝子を導入し、G-4181.5mg/mLによるセレクションを実施して、hα1Lサブタイプの存在比率の高い安定発現細胞株を樹立した特許文献1。各細胞に0.02w/vのPluronicF-125及び1.4mmol/Lのプロベネシドを含む5μmol/LのFura-2AMDOJINを45分間取り込ませて洗浄した。その後、1.4mmol/Lのプロベネシド及び3v/vのFBSを含むCa2アッセイバッファーに細胞を再懸濁し、Fura-2の蛍光強度比を指標として蛍光分光光度計CAF-110日本分光株式会社により細胞内Ca2濃度を測定した励起波長340及び380nm、蛍光波長510nm、250ms間隔。なお、α1Lサブタイプを介する反応を選択的に記録する場合、hα1Lサブタイプの存在比率の高い安定発現細胞に共発現するhα1Aサブタイプはプラゾシン5nmol/Lを処置することにより遮断した。実験結果ノルアドレナリン、本発明化合物実施例2及び4に記載の化合物、比較化合物A及び比較化合物Bは、各々のhα1アドレナリン受容体サブタイプの強制発現細胞系において、いずれも用量に依存した細胞内Ca2濃度の上昇を示した。この結果を濃度-反応曲線として図1~5に示す。図1、2、4及び5から明らかなように、本発明化合物実施例2に記載の化合物及び比較化合物A及びBは、ノルアドレナリンに比べ、hα1B及びhα1Dサブタイプの強制発現細胞においては最大反応が小さく、若干の程度の差はあるものの、4種のhα1サブタイプのうちhα1B及びhα1Dサブタイプにはほとんど作用しなかった。次に、図3を含むこの濃度-反応曲線から、hα1Aサブタイプとhα1Lサブタイプの間で選択性を比較するために、I.A.内活性;ノルアドレナリンの最大反応を1とした時、各々の被験化合物の最大反応が示す割合とpEC50値各々の最大反応の50の反応を引き起こす濃度のネガティブロガリズムを算出した。結果を表1に示す。比較化合物A:2-6-ブロモ-3-ジメチルアミノ-2-メチルフェニルイミノイミダゾリジン塩酸塩ESR1150CL比較化合物B:2-[5-クロロ-3-イソプロピル-2-メチルフェニルメチル]イミダゾリン塩酸塩特許文献6記載の上記式Bの化合物本発明化合物:2-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン塩酸塩実施例2本発明化合物:2-6-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン塩酸塩実施例4本発明化合物実施例2及び4に記載の化合物のhα1Lサブタイプ発現細胞におけるpEC50値はノルアドレナリンより大きく、その差は1.3及び0.8であった。これは本発明化合物実施例2及び4に記載の化合物が、hα1Lサブタイプ発現細胞ではノルアドレナリンのおよそ1/20倍及び1/6倍の濃度で、最大反応の50の反応を引き起こすことを示している。一方、本発明化合物実施例2及び4に記載の化合物は、hα1Aサブタイプ発現細胞ではノルアドレナリンよりやや大きなpEC50値を示し、その差は0.3及び0.4であった。これは本発明化合物がhα1Aサブタイプ発現細胞ではノルアドレナリンのおよそ1/2倍及び2/5倍の濃度で、最大反応の50の反応を引き起こすことを示している。一方、比較化合物Aはノルアドレナリンに比べhα1Lサブタイプ発現細胞でやや大きなpEC50値を示し、hα1Aサブタイプ発現細胞で大きなpEC50値を示した。それぞれの差は0.5及び0.8であり、比較化合物Aがノルアドレナリンの約1/3倍及び1/6倍の濃度でそれぞれの細胞において最大反応の50の細胞内Ca2濃度上昇反応を引き起こすことを示している。また、比較化合物Bはノルアドレナリンに比べ、hα1Lサブタイプ発現細胞及びhα1Aサブタイプ発現細胞で大きなpEC50値を示し、それぞれの差は1.8及び2.0であった。これは比較化合物Bがそれぞれの細胞においてノルアドレナリンの約1/63倍及び約1/100倍の濃度で最大反応の50の反応を引き起こすことを示している。さらに、本発明化合物実施例2及び4に記載の化合物のhα1Lサブタイプ発現細胞におけるI.A.はいずれも1に近く、本発明化合物実施例2及び4に記載の化合物により得られるhα1Lサブタイプを介する最大反応が、ノルアドレナリンにより得られる最大反応に近いことが示された。アゴニストのポテンシーは、受容体に対する結合親和性や効力、受容体発現密度などさまざまな因子で影響される。そこで、両細胞におけるノルアドレナリンのポテンシーを同じと考えpEC50値を標準化して、hα1L及びhα1Aサブタイプに対する各被験化合物の選択性を比較した。表1のSelectivity値が大きいほどα1L選択的であることを示すに示すごとく、本発明化合物実施例2及び4に記載の化合物が大きい値10.0及び2.51を示したのに対し、比較化合物A及びBは1よりも小さい値を示した。10倍及び2.51倍のSelectivityは、ノルアドレナリンの50反応濃度がhα1Lサブタイプ発現細胞とhα1Aサブタイプ発現細胞の間で約200倍108.3-6.0の開きがあるのに対し、本発明化合物実施例2及び4に記載の化合物ではその開きが約20倍108.6-7.3及び約79倍108.7-6.8であることを示している。即ち、本発明化合物実施例2及び4に記載の化合物は、ノルアドレナリン、比較化合物A約398倍及び比較化合物B約316倍に比べ、hα1Aサブタイプとhα1Lサブタイプの比較においてhα1Lサブタイプに選択的であった。培養細胞は人工的にα1サブタイプを発現させた系である。そこで、本発明化合物がネイティブな組織で実際どのようなサブタイプ選択性を示すのかを、各サブタイプを介する収縮反応を選択的に検出できる試験条件を設定し、ラット摘出標本を用いて検討した。ラットの摘出組織を用いたα1アドレナリン受容体サブタイプ選択性の検討実験方法ペントバルビタールナトリウム50mg/kgで麻酔したWistar系雄性ラット約300gから以下の組織を摘出し、37°CのKrebs液中にて張力の変化を等尺性に記録した。なお、用いたKrebs液中には、神経及び神経外組織へのノルアドレナリン取り込みを抑制するためにデシプラミン0.3μmol/Lと酢酸デオキシコルチコステロン5μmol/Lを、β-アドレナリン受容体刺激を抑制するためにプロプラノロール1μmol/Lを添加した。実験は、同一標本において、初めに累積的に投与したノルアドレナリンの濃度作用曲線を2時間間隔で2回記録した。その後、2時間の洗浄安定化を待って、被験化合物の累積的な反応を記録した。被験化合物の反応は、同一標本で得られたノルアドレナリンの最大反応2回目に対するとして表示した。ラット前立腺標本:本組織は、α1Lサブタイプを介する反応を検討する標本として使用した。前立腺は一葉ごとに分離し、それぞれを実験に用いた。ラット尾動脈標本:本組織は、α1Aサブタイプを介する反応を検討する標本として使用した。尾動脈の中央部から、2mmの長さのリング標本を作製した。なお、血管内皮細胞由来NOの関与を除外するためL-NAME100μmol/Lを、共存するα1D受容体とα2受容体を抑制するためBMY737810nmol/Lとラウオルシン0.1μmol/Lをそれぞれ処置した。ラット大腿動脈標本:本組織は、α1Bサブタイプを介する反応を検討する標本として使用した。大腿動脈起始部から2mmの長さのリング標本を作製し、輪状筋の反応を記録した。なお、血管内皮細胞由来NOの関与を除外するためL-NAME100μmol/Lを、共存するα1A受容体とα1D受容体の反応を除外するためにシロドシン3nmol/LとBMY737820nmol/Lをそれぞれ処置した。ラット胸部大動脈標本:本組織は、α1Dサブタイプを介する反応を検討する標本として使用した。長さ2mmのリング標本を作製し、輪状筋の反応を記録した。なお、血管内皮細胞由来NOの関与を除外するためL-NAME100μmol/Lを処置した。実験結果図6に示すように、ノルアドレナリンはα1Dサブタイプラット胸部大動脈に高い親和性を示し、残りの3つのサブタイプ間では明確な差を認めなかった。したがって、ノルアドレナリンのポテンシーは、α1D>α1L、α1B、α1Aの順であった。これに対し、本発明化合物実施例2及び4に記載の化合物は、図7及び8に示すように、α1Lサブタイプラット前立腺に最も高い親和性を示し、ポテンシーはα1L>α1A>α1B、α1Dの順であった。一方、比較化合物Aは、図9に示すように、α1Lサブタイプラット前立腺とα1Aサブタイプラット尾動脈にほぼ同等の高い親和性を示し、ポテンシーはα1L≧α1A>α1D>α1Bの順であり、比較化合物Bでは、図10に示すように、α1L、α1A及びα1Dの差が小さく、ポテンシーはα1L、α1A、α1D>α1Bであった。表2に各被験化合物のラット摘出標本におけるpEC50値及びRatio値α1Lサブタイプでの50反応濃度に対する各サブタイプの50反応濃度の比を示す。表2の結果より、ラットのネイティブな組織においても、本発明化合物実施例2及び4に記載の化合物が比較化合物Aや比較化合物Bとは異なり、α1Aサブタイプに比べてα1Lサブタイプに高い選択性を有することが示された。比較化合物A:上記式Aの化合物ESR1150CL比較化合物B:特許文献6記載の上記式Bの化合物本発明化合物:2-5-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン塩酸塩実施例2本発明化合物:2-6-ジメチルアミノ-3-イソプロピル-2-メチルベンジルイミダゾリン塩酸塩実施例4ウレタン麻酔ウサギにおける尿道内圧及び拡張期血圧に及ぼす影響実験方法体重3kg程度の雌性日本白色種ウサギKbl:JW、北山ラベス株式会社を24時間絶食絶水した後に使用した。ペントバルビタールを耳介静脈より投与し、軽麻酔を施してウサギを背位に固定した。生理食塩水に25の濃度で溶解したウレタンを1.5g/kgの用量で皮下投与し、手術部位頚部正中線付近、下腹部の毛をバリカンにより刈り取った。頸部を電気メスにより切開約5cmし、頸動脈に血圧測定用のカニューレを挿入した。恥骨結合より約10cm上方の下腹部を電気メスにより慎重に切開して、膀胱を露出させた。膀胱に小切開約1cmを加え、膀胱内に残留する尿を排出した。尿道内圧測定用のバルーンカテーテルを膀胱の小切開部より挿入して、一旦バルーン先端を外尿道口に導いた。バルーン先端に装着した絹糸の目印を目安にバルーン位置を定めて固定し、15~20mmHgの内圧が発生するようにバルーンに注水した。耳介静脈に翼付き静注針を刺入し、基部をアロンアルファで固定した。頸動脈カニューレより得られた全身血圧及び尿道バルーンより得られた尿道内圧を熱書記録器により記録した。標本の安定を待って、フェニレフリン30μg/kgをインフュージョンポンプにより5分間かけて静脈内投与し、標本の反応性を確認した。その後、生理食塩水に溶解した被験化合物を同様の方法により静脈内投与した。実験結果実施例2に記載の本発明化合物、比較化合物B及び非選択的なα1アドレナリン受容体アゴニストであるフェリレフリンを静脈内投与した時の、ウサギの拡張期血圧DBP及び尿道内圧IUPに及ぼす影響の検討結果を図11及び12に示す。フェニレフリン30μg/kgの投与によるDBP及びIUPの上昇に対し、実施例2に記載の本発明化合物1μg/kgを静脈内投与した時の反応は、IUPではやや持続的でほぼ同等の、DBP投与初期に接触不良によるデータの欠損ありでは明らかに小さな反応が示された。一方、比較化合物Bの1μg/kgを静脈内投与した時の反応は、IUPが非常に持続的に上昇したもののその最大反応はフェニレフリンに及ばず、DBPではフェニレフリンと同程度の上昇を示した。上記の結果は、実施例2に記載の本発明化合物がα1Lサブタイプを介して尿道の収縮力を高めることで尿失禁を抑制しながら、α1Aサブタイプを介する血圧上昇という副作用を回避しようとする薬剤コンセプトに相応しい化合物であることを示す結果である。"