"フマル酸塩と、リポ酸、オメガ3脂肪酸、または体内でオメガ3脂肪酸に代謝される脂肪酸から選択される脂肪酸と、を含む、分子共役体。式I:の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、もしくは立体異性体であって、式中、各W1およびW2は独立して、存在しないか、O、S、NH、もしくはNRであるか、またはW1およびW2が一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、各a、b、c、およびdは独立して、-H、-D、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-COOR、-O-Z、もしくはベンジルであるか、またはa、b、c、およびdのうちの2つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、各n、o、p、およびqは独立して、0、1、または2であり、各Lは独立して、存在しないか、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-S-S-、-C1-C6アルキル-、-C3-C6シクロアルキル-、複素環、ヘテロアリール、であり、式中、前記Lの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろLの左側または右側のいずれかが、前記式Iの化合物のW1側に結合されてもよく、各R6は独立して、-H、-D、-C1-C4アルキル、-ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、-OH、-COC1-C4アルキル、-O-アリール、-O-ベンジル、-OCOC1-C4アルキル、-C1-C3アルケン、-C1-C3アルキン、-COC1-C4アルキル、-NH2、-NHC1-C3アルキル、-NC1-C3アルキル2、-NHCOC1-C3アルキル、-NCOC1-C3アルキル2、-SH、-SC1-C3アルキル、-SOC1-C3アルキル、-SO2C1-C3アルキルであり、各gは独立して、2、3、または4であり、各hは独立して、1、2、3、または4であり、各mは独立して、0、1、2、または3であり、mが1を超える場合、Lは、同じであるか、または異なる可能性があり、各m1は独立して、0、1、2、または3であり、kは、0、1、2、または3であり、zは、1、2、または3であり、各R4は独立して、Hであるか、または任意に置換されたC1-C6アルキルであり、C1-C6アルキルのメチレン単位は、OまたはNRのいずれかの代わりに任意に置換され得、NR4R4において、両方のR4は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、各Zは独立して、H、であるが、少なくとも1つのが、前記化合物中に存在することを条件とし、各tは独立して、0または1であり、各rは独立して、2、3、または7であり、各sは独立して、3、5、または6であり、各vは独立して、1、2、または6であり、各R1およびR2は独立して、-H、-D、-C1-C4アルキル、-ハロゲン、-OH、-COC1-C4アルキル、-O-アリール、-O-ベンジル、-OCOC1-C4アルキル、-C1-C3アルケン、-C1-C3アルキン、-COC1-C4アルキル、-NH2、-NHC1-C3アルキル、-NC1-C3アルキル2、-NHCOC1-C3アルキル、-NCOC1-C3アルキル2、-SH、-SC1-C3アルキル、-SOC1-C3アルキル、-SO2C1-C3アルキルであり、各R3は独立して、H、-C1-C6アルキル、または-CCH2OH2であり、各R5は独立して、e、Hであるか、またはOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖C1-C10アルキルであり、各eは独立して、Hであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つであり、各Rは独立して、-H、-C1-C3アルキル、またはOHもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1-C4アルキルであるが、m、n、o、p、およびqの各々が0であり、W1およびW2が各々存在せず、かつZがtは、0でなければならず、m、n、o、p、およびqの各々が0であり、W1およびW2が各々存在しないとき、Zは、であってはならないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、もしくは立体異性体。、前記化合物は、式IA:の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、もしくは立体異性体であり、式中、各W1およびW2は独立して、存在しないか、O、S、NH、もしくはNRであるか、またはW1およびW2が一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、各a、b、c、およびdは独立して、-H、-D、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-COOR、もしくはベンジルであるか、またはa、b、c、およびdのうちの2つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、各n、o、p、およびqは独立して、0、1、または2であり、各Lは独立して、存在しないか、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-S-S-、-C1-C6アルキル-、-C3-C6シクロアルキル-、複素環、ヘテロアリール、であり、式中、前記Lの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろLの左側または右側のいずれかが、前記式IAの化合物のW1側に結合されてもよく、各R6は独立して、-H、-D、-C1-C4アルキル、-ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、-OH、-COC1-C4アルキル、-O-アリール、-O-ベンジル、-OCOC1-C4アルキル、-C1-C3アルケン、-C1-C3アルキン、-COC1-C4アルキル、-NH2、-NHC1-C3アルキル、-NC1-C3アルキル2、-NHCOC1-C3アルキル、-NCOC1-C3アルキル2、-SH、-SC1-C3アルキル、-SOC1-C3アルキル、-SO2C1-C3アルキルであり、各gは独立して、2、3、または4であり、各hは独立して、1、2、3、または4であり、各mは独立して、0、1、2、または3であり、mが1を超える場合、Lは、同じであるか、または異なる可能性があり、各m1は独立して、0、1、2、または3であり、kは、0、1、2、または3であり、zは、1、2、または3であり、各R4は独立して、Hであるか、または任意に置換されたC1-C6アルキルであり、前記C1-C6アルキルのメチレン単位は、OまたはNRのいずれかの代わりに任意に置換され得、NR4R4において、両方のR4は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、各R3は独立して、H、-C1-C6アルキル、または-CCH2OH2であり、各R5は独立して、e、Hであるか、またはOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖C1-C10アルキルであり、各eは独立して、Hであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つであり、各Rは独立して、-Hであるか、またはOHもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1-C4アルキルである、請求項2に記載の化合物。W1およびW2は各々、NHである、請求項2に記載の化合物。n、o、p、およびqの各々は、1である、請求項2に記載の化合物。n、o、p、およびqのうちの2つは各々、1である、請求項2に記載の化合物。n、o、p、およびqのうちの2つは各々、1であり、他の2つは各々、0である、請求項2に記載の化合物。mは、1である、請求項2に記載の化合物。Lは、-O-、-NR4-、から選択される、請求項2に記載の化合物。前記化合物は、式IB:の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、もしくは立体異性体であり、式中、各W1およびW2は独立して、存在しないか、O、S、NH、もしくはNRであるか、またはW1およびW2が一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、各a、b、c、およびdは独立して、-H、-D、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-COOR、もしくはベンジルであるか、またはa、b、c、およびdのうちの2つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、各n、o、p、およびqは独立して、0、1、または2であり、各Lは独立して、存在しないか、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-S-S-、-C1-C6アルキル-、-C3-C6シクロアルキル-、複素環、ヘテロアリール、であり、式中、前記Lの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろLの左側または右側のいずれかが、前記式IBの化合物のW1側に結合されてもよく、各R6は独立して、-H、-D、-C1-C4アルキル、-ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、-OH、-COC1-C4アルキル、-O-アリール、-O-ベンジル、-OCOC1-C4アルキル、-C1-C3アルケン、-C1-C3アルキン、-COC1-C4アルキル、-NH2、-NHC1-C3アルキル、-NC1-C3アルキル2、-NHCOC1-C3アルキル、-NCOC1-C3アルキル2、-SH、-SC1-C3アルキル、-SOC1-C3アルキル、-SO2C1-C3アルキルであり、各gは独立して、2、3、または4であり、各hは独立して、1、2、3、または4であり、各mは独立して、0、1、2、または3であり、mが1を超える場合、Lは、同じであるか、または異なる可能性があり各m1は独立して、0、1、2、または3であり、kは、0、1、2、または3であり、zは、1、2、または3であり、各R4は独立して、Hであるか、または任意に置換されたC1-C6アルキルであり、前記C1-C6アルキルのメチレン単位は、OまたはNRのいずれかの代わりに任意に置換され得、NR4R4において、両方のR4は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、各R3は独立して、H、-C1-C6アルキル、または-CCH2OH2であり、各R5は独立して、e、Hであるか、またはOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖C1-C10アルキルであり、各eは独立して、Hであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つであり、各Rは独立して、-Hであるか、またはOHもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1-C4アルキルである、請求項2に記載の化合物。前記化合物は、式IC:の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、もしくは立体異性体であり、式中、各W1およびW2は独立して、存在しないか、O、S、NH、もしくはNRであるか、またはW1およびW2が一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、各a、b、c、およびdは独立して、-H、-D、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-COOR、もしくはベンジルであるか、またはa、b、c、およびdのうちの2つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、各n、o、p、およびqは独立して、0、1、または2であり、各Lは独立して、存在しないか、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-S-S-、-C1-C6アルキル-、-C3-C6シクロアルキル-、複素環、ヘテロアリール、であり、式中、前記Lの表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろLの左側または右側のいずれかが、前記式ICの化合物のW1側に結合されてもよく、各R6は独立して、-H、-D、-C1-C4アルキル、-ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、-OH、-COC1-C4アルキル、-O-アリール、-O-ベンジル、-OCOC1-C4アルキル、-C1-C3アルケン、-C1-C3アルキン、-COC1-C4アルキル、-NH2、-NHC1-C3アルキル、-NC1-C3アルキル2、-NHCOC1-C3アルキル、-NCOC1-C3アルキル2、-SH、-SC1-C3アルキル、-SOC1-C3アルキル、-SO2C1-C3アルキルであり、各gは独立して、2、3、または4であり、各hは独立して、1、2、3、または4であり、各mは独立して、0、1、2、または3であり、mが1を超える場合、Lは、同じであるか、または異なる可能性があり、各m1は独立して、0、1、2、または3であり、kは、0、1、2、または3であり、zは、1、2、または3であり、各R4は独立して、Hであるか、または任意に置換されたC1-C6アルキルであり、前記C1-C6アルキルのメチレン単位は、OまたはNRのいずれかの代わりに任意に置換され得、NR4R4において、両方のR4は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、各R3は独立して、H、-C1-C6アルキル、または-CCH2OH2であり、各R5は独立して、e、Hであるか、またはOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖C1-C10アルキルであり、各eは独立して、Hであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つであり、各Rは独立して、-Hであるか、またはOHもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1-C4アルキルである、請求項2に記載の化合物。式II:の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、もしくは立体異性体であって、式中、各W1、W2、W1′、およびW2′は独立して、存在しないか、O、S、NH、もしくはNRであるか、またはW1およびW2、もしくはW1′およびW2′が一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジン基もしくはピペラジン基を形成することができ、各a、b、c、d、a′、b′、c′、およびd′は独立して、-H、-D、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-COOR、-O-Z、もしくはベンジルであるか、またはa、b、c、およびdのうちの2つもしくはa′、b′、c′、およびd′のうちのいずれか2つが一緒になって、それらが結合する単一の炭素と共に、シクロアルキルもしくは複素環を形成することができ、各n、o、p、q、n′、o′、p′、およびq′は独立して、0、1、または2であり、各LおよびL′は独立して、存在しないか、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-S-S-、-C1-C6アルキル-、-C3-C6シクロアルキル-、複素環、ヘテロアリール、であり、式中、前記LおよびL′の表現は、示されるような左から右の方向性に限定されず、むしろLおよびL′の左側または右側のいずれかは、それぞれ、前記式IIの化合物のW1またはW1′側に結合されてもよく、各R6は独立して、-H、-D、-C1-C4アルキル、-ハロゲン、シアノ、オキソ、チオオキソ、-OH、-COC1-C4アルキル、-O-アリール、-O-ベンジル、-OCOC1-C4アルキル、-C1-C3アルケン、-C1-C3アルキン、-COC1-C4アルキル、-NH2、-NHC1-C3アルキル、-NC1-C3アルキル2、-NHCOC1-C3アルキル、-NCOC1-C3アルキル2、-SH、-SC1-C3アルキル、-SOC1-C3アルキル、-SO2C1-C3アルキルであり、各gは独立して、2、3、または4であり、各hは独立して、1、2、3、または4であり、各mおよびm′は独立して、0、1、2、または3であり、mが1を超える場合、LまたはL′は、同じであるか、または異なる可能性があり、各m1は独立して、0、1、2、または3であり、kは、0、1、2、または3であり、zは、1、2、または3であり、各R4は独立して、Hであるか、または任意に置換されたC1-C6アルキルであり、前記C1-C6アルキルのメチレン単位は、OまたはNRのいずれかの代わりに任意に置換され得、NR4R4において、両方のR4は、それらが結合する窒素と一緒になるとき、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはピロール等の複素環式環を形成することができ、各ZおよびZ′は独立して、H、であるが、少なくとも1つのが、前記化合物中に存在することを条件とし、各tは独立して、0または1であり、各rは独立して、2、3、または7であり、各sは独立して、3、5、または6であり、各vは独立して、1、2、または6であり、各R1およびR2は独立して、-H、-D、-C1-C4アルキル、-ハロゲン、-OH、-COC1-C4アルキル、-O-アリール、-O-ベンジル、-OCOC1-C4アルキル、-C1-C3アルケン、-C1-C3アルキン、-COC1-C4アルキル、-NH2、-NHC1-C3アルキル、-NC1-C3アルキル2、-NHCOC1-C3アルキル、-NCOC1-C3アルキル2、-SH、-SC1-C3アルキル、-SOC1-C3アルキル、-SO2C1-C3アルキルであり、各R3は独立して、H、-C1-C6アルキル、または-CCH2OH2であり、各R5は独立して、e、Hであるか、またはOH、NH2、CO2R、CONH2、フェニル、C6H4OH、イミダゾール、もしくはアルギニンで任意に置換され得る直鎖もしくは分岐鎖C1-C10アルキルであり、各eは独立して、Hであるか、または天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つであり、各Rは独立して、-Hであるか、またはOHもしくはハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖C1-C4アルキルであるが、m、n、o、p、およびqの各々が0であり、W1およびW2が各々存在せず、かつZがであるとき、tは、0でなければならず、m′、n′、o′、p′、およびq′の各々が0であり、W1′およびW2′が各々存在せず、かつZ′がであるとき、tは、0でなければならず、m、n、o、p、およびqの各々が0であり、かつW1およびW2が各々存在しないとき、またはm′、n′、o′、p′、およびq′の各々が0であり、かつW1′およびW2′が各々存在しないとき、ZまたはZ′は、であってはならないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、もしくは立体異性体。前記化合物は、E-メチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-1、E-メチル4-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-2、E-メチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエトキシエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-3、S-6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-7、S-6-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-71、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートI-8、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル6-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートI-96、S-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-6-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-10、S-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-6-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-72、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-6-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートI-11、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-6-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートI-97、E-メチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-24、E-メチル4-2-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-73、E-メチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルメチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-4、E-メチル4-2-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルメチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-74、S-5-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタン酸I-80、S-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-5-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタン酸I-81、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル5-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタノエートI-82、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-5-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタノエートI-83、S-5-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタン酸I-84、S-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-5-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタン酸I-85、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル5-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタノエートI-86、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-5-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタノエートI-87、E-エチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-66、E-エチル4-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-75、S-6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-69、S-2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-6-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドヘキサン酸I-76、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートI-98、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-6-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドヘキサノエートI-99、S-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-6-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-70、S-6-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドヘキサン酸I-77、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-6-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートI-100、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル6-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドヘキサノエートI-101、E-エチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-68、E-エチル4-2-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-79、E-エチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルメチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-67、E-エチル4-2-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルメチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-78、S-5-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタン酸I-88、S-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-5-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタン酸I-89、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル5-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタノエートI-90、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-5-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタノエートI-91、S-2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-5-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドペンタン酸I-92、S-5-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドペンタン酸I-93、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-5-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドペンタノエートI-94、およびS-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル5-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドペンタノエートI-95からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。式I、IA、IB、IC、またはIIの化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。炎症または炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式I、IA、IB、IC、またはIIの化合物を投与することを含む、方法。前記炎症性疾患は、代謝障害に関連する、請求項15に記載の方法。前記代謝障害は、II型糖尿病、インスリン抵抗性心血管疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、高脂血症、脂質異常症、網膜症、神経障害、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、IgA腎症、慢性腎臓病CKD、尿毒症合併症、糸球体腎炎、および腎症を含む、腎臓の炎症性疾患である、請求項16に記載の方法。前記炎症性疾患は、嚢胞性線維症、ぜんそく、硬化性皮膚炎、乾癬、または湿疹である、請求項15に記載の方法。神経変性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式I、IA、IB、IC、またはIIの化合物を投与することを含む、方法。前記神経変性疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症ALS、アルツハイマー病、または筋ジストロフィーである、請求項19に記載の方法。代謝障害は、対象の代謝を妨げる多種多様の医的障害である。代謝は、対象の身体が、食物をエネルギーに変換するために使用する過程である。代謝障害を有する対象における代謝は、何らかの方法で妨害される。自己免疫疾患は、体内に通常存在する組織に対する身体の過敏性の免疫反応から生じる。神経変性疾患は、最終的に多様なCNS関連機能障害をもたらすであろう、ニューロンまたはそれらの髄鞘の変質からもたらされる。脂肪酸フマル酸塩誘導体は、代謝障害、自己免疫、または神経変性疾患を治療または予防する能力を有する。加えて、脂肪酸フマル酸塩誘導体はまた、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、精上皮腫等の多様な癌、および膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、結腸、子宮内膜、食道、尿生殖路、頭部、喉頭、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、精巣、脾臓、小腸、大腸、または胃の癌を治療するために使用することもできる。脂肪酸フマル酸塩誘導体は、フマル酸およびそのエステル類似体ならびに脂肪酸を単一の分子共役体中に寄せ集めるように設計されている。脂肪酸フマル酸塩誘導体の活性は、その構成成分の和よりも実質的に大きく、脂肪酸フマル酸塩誘導体によって誘導される活性が相乗的であることが示唆される。定義次の定義は、脂肪酸フマル酸塩誘導体に関連して使用される。脂肪酸フマル酸塩誘導体という用語には、本明細書に記載される脂肪酸フマル酸塩誘導体の、任意のおよび全ての可能性のある異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグが含まれる。冠詞aおよびanは、本開示で、冠詞の文法的目的語の1つ以上をすなわち、少なくとも1つを指すために使用される。例として、要素anelementは、1つの要素または1つを超える要素を意味する。および/またはという用語は、別段の指示がない限り、本開示でおよびまたはまたはのいずれかを意味するように使用される。別途具体的に規定されない限り、アリールという用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチル等の単環式または二環式基を含む、1~2つの芳香族環を有する環式の芳香族炭化水素基を指す。2つの芳香族環二環式等を含有する場合、アリール基の芳香族環は、単一の点で接合例えば、ビフェニルされても、縮合例えば、ナフチルされてもよい。アリール基は、結合の任意の点において、1個以上の置換基、例えば、1~5個の置換基によって、任意に置換されてもよい。置換基は、それ自体が任意に置換される可能性がある。C1-C3アルキルは、1~3個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和の炭化水素を指す。C1-C3アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。C1-C4アルキルは、1~4個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和の炭化水素を指す。C1-C4アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。C1-C5アルキルは、1~5個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和の炭化水素を指す。C1-C5アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル、イソペンチル、ならびにネオペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。C1-C6アルキルは、1~6個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和の炭化水素を指す。C1-C6アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、およびネオペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルという用語は、3~6個の炭素原子を含有する環式炭化水素を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル上で置換可能な水素のうちのいずれかは、ハロゲン、C1-C3アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびシアノ基で置換できることが理解される。本明細書で使用される複素環という用語は、3~12個の炭素原子を含有する単環式または二環式炭化水素を指し、ここで炭素原子のうちの少なくとも1個は、O、N、またはSで置換される。複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン、ジオキサン、ジアザビシクロヘプタン、およびジアザビシクロオクタンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、5~12個の環原子を有する単環式または二環式環構造を指し、ここで環原子のうちの1つ以上は、ヘテロ原子、例えば、N、O、またはSであり、ここで二環式環構造のうちの1つ以上の環は、芳香族である。ヘテロアリールの幾つかの例としては、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、キサンテン、およびジヒドロインドールがある。ヘテロアリール上の置換可能な水素のいずれかは、ハロゲン、C1-C3アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびシアノ基で置換できることが理解される。本明細書で使用される天然産アミノ酸の側鎖のうちのいずれか1つという用語は、次のアミノ酸のうちのいずれか1つの側鎖を意味する:イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸塩、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸塩、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン、およびチロシン。本明細書で使用される脂肪酸という用語は、オメガ3脂肪酸、体内でオメガ3脂肪酸に代謝される脂肪酸、およびリポ酸を意味する。脂肪酸の非限定的例としては、全cis-7,10,13-ヘキサデカトリエン酸、α-リノレン酸ALAまたは全cis-9,12,15-オクタデカトリエン酸、ステアリドン酸STDまたは全cis-6,9,12,15-オクタデカテトラエン酸、エイコサトリエン酸ETEまたは全cis-11,14,17-エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸ETAまたは全cis-8,11,14,17-エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸EPAまたは全cis-5,8,11,14,17-エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸DPA、クルパノドン酸、または全cis-7,10,13,16,19-ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸DHAまたは全cis-4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンタエン酸全cis-9,12,15,18,21-ドコサヘキサエン酸、テトラコサヘキサエン酸ニシン酸または全cis-6,9,12,15,18,21-テトラコセン酸、およびリポ酸の立体異性体がある。対象は、哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒ、もしくはアカゲザル等の非ヒト霊長類である。本発明はまた、有効量の脂肪酸フマル酸塩誘導体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を含む。本発明は、薬学的に許容されるプロドラッグ、水和物、薬学的に許容される塩等の塩、鏡像異性体、立体異性体、またはそれらの混合物として提供されるとき、脂肪酸フマル酸塩誘導体を含む。代表的な薬学的に許容される塩には、例えば、酢酸塩、アムソネートamsonate4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホネート、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエートclavulariate、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フィウナレートfiunarate、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレートglycollylarsanilate、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミンhydrabamine、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケートmucate、ナプシレート、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエート、アインボネートeinbonate、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメートsuramate、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレートteoclate、トシレート、トリエチオジドtriethiodide、および吉草酸塩等の、水溶性および水不溶性塩が含まれる。本明細書で使用される代謝障害という用語は、脂質異常症を伴う障害、疾患、および症候群を指し、代謝障害、代謝疾患、および内臓脂肪症候群という用語は、本明細書で交換可能に使用される。脂肪酸フマル酸塩誘導体に関連して使用されるとき、有効量は、代謝障害を治療または予防するために有効な量である。本開示で使用される担体という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、医薬品を、1つの臓器、または身体の部分から、別の臓器、または身体の部分に担持または輸送することに関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化物質等の、物質、組成物、またはビヒクルを意味する。対象に関して、治療することという用語は、対象の障害の少なくとも1つの症候を改善することを指す。治療することは、障害を治癒させる、改善する、または少なくとも部分的に寛解させることであり得る。障害という用語は、別段の指示がない限り、本開示で疾患、病態、または疾病という用語を意味するように使用され、それらと交換可能に使用される。本開示で使用される投与するadminister、投与することadministering、または投与という用語は、化合物もしくは化合物の薬学的に許容される塩もしくは組成物を対象に直接に投与すること、または化合物もしくは化合物の薬学的に許容される塩もしくは組成物の、プロドラッグ誘導体もしくは類似体を対象に投与することのいずれかを指し、それは対象の身体内で活性化合物の当量を形成し得る。本開示で使用されるプロドラッグという用語は、体内で、代謝手段によって例えば、加水分解によって脂肪酸フマル酸塩誘導体に変換可能な化合物を意味する。次の略号が本明細書で使用され、指示される定義を有する:BSAは、ウシ血清アルブミンであり、DCCは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、CDIは、1,1’-カルボニルジイミダゾールであり、DMEMは、ダルベッコ変法イーグル培地であり、EDCは、1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩であり、EtOAcは、エチル酢酸塩であり、HATUは、2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル--1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウムであり、RTは、室温であり、TFAは、トリフルオロ酢酸であり、hは、時間である。化合物本発明は、下記に述べられるような、式I、IA、IB、IC、およびIIに従った脂肪酸フマル酸塩誘導体を提供する。式Iおよび式II:の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、および立体異性体が本明細書に記載され、式中、W1、W2、a、b、c、d、m、m1、n、o、p、q、L、Z、r、s、t、v、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W1′、W2′、a′、c′、b′、d′、n′、o′、p′、q′、m1′、L′、およびZ′は、式Iおよび式IIについて上記で定義される通りであるが、少なくとも1つのまたはが、化合物中に存在することを条件とする。幾つかの実施形態では、1つのZは、であり、rは、2である。幾つかの実施形態では、1つのZは、であり、rは、3である。幾つかの実施形態では、1つのZは、であり、rは、7である。他の実施形態では、1つのZは、であり、sは、3である。幾つかの実施形態では、1つのZは、であり、sは、5である。幾つかの実施形態では、1つのZは、であり、sは、6である。幾つかの実施形態では、1つのZは、であり、vは、1である。他の実施形態では、1つのZは、であり、vは、2である。幾つかの実施形態では、1つのZは、であり、vは、6である。幾つかの実施形態では、1つのZは、であり、sは、3である。幾つかの実施形態では、1つのZは、であり、sは、5である。他の実施形態では、1つのZは、であり、sは、6である。他の実施形態では、Zは、であり、tは、1である。幾つかの実施形態では、Zは、であり、tは、1である。別の態様では、式IA:の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、および立体異性体が記載され、式中、W1、W2、a、b、c、d、m、m1、n、o、p、q、L、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、式IAについて上記で定義される通りである。別の態様では、式IB:の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、および立体異性体が記載され、式中、W1、W2、a、b、c、d、m、m1、n、o、p、q、L、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、式IBについて上記で定義される通りである。別の態様では、式IC:の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、および立体異性体が記載され、式中、W1、W2、a、b、c、d、m、m1、n、o、p、q、L、R、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、式ICについて上記で定義される通りである。次の実施形態は、式I、IA、IB、IC、およびIIの化合物の例証である。幾つかの実施形態では、R3は、CH3である。幾つかの実施形態では、R3は、-CH2CH3である。幾つかの実施形態では、R3は、Hである。幾つかの実施形態では、W1は、NHである。幾つかの実施形態では、W2は、NHである。幾つかの実施形態では、W1は、Oである。幾つかの実施形態では、W2は、Oである。幾つかの実施形態では、W1は、存在しない。幾つかの実施形態では、W2は、存在しない。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHである。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、存在しない。幾つかの実施形態では、W1は、Oであり、W2は、NHである。幾つかの実施形態では、W1およびW2は、NRであり、Rは、CH3である。幾つかの実施形態では、mは、0である。他の実施形態では、mは、1である。他の実施形態では、mは、2である。幾つかの実施形態では、Lは、-S-または-S-S-である。幾つかの実施形態では、Lは、-O-である。幾つかの実施形態では、Lは、-CO-である。幾つかの実施形態では、Lは、ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Lは、複素環である。幾つかの実施形態では、Lは、である。幾つかの実施形態では、Lは、である。幾つかの実施形態では、Lは、である。幾つかの実施形態では、Lは、である。幾つかの実施形態では、Lは、である。幾つかの実施形態では、Lは、である。幾つかの実施形態では、Lは、である。幾つかの実施形態では、Lは、である。幾つかの実施形態では、Lは、である。幾つかの実施形態では、Lは、である。幾つかの実施形態では、Lは、である。他の実施形態では、n、o、p、およびqのうちの1つは、1である。幾つかの実施形態では、n、o、p、およびqのうちの2つは各々、1である。他の実施形態では、n、o、p、およびqのうちの3つは各々、1である。幾つかの実施形態では、n、o、p、およびqは各々、1である。幾つかの実施形態では、n、o、p、およびqのうちの2つは各々、1であり、他の2つは各々、0である。幾つかの実施形態では、rは、2であり、sは、6である。幾つかの実施形態では、rは、3であり、sは、5である。幾つかの実施形態では、tは、1である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、0であり、nおよびoは各々、1であり、pおよびqは各々、0である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、Lは、Oである。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、Lは、-S-S-である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、nおよびoは各々、0であり、pおよびqは各々、1であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、kは0であり、nおよびoは各々、0であり、pおよびqは各々、1であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、nおよびoは各々、1であり、pおよびqは各々、0であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、kは、0であり、nは、1であり、o、p、およびqは各々、0であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、およびpは各々、0であり、qは、1であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、kは、1であり、n、o、およびpは各々、0であり、qは、1であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、nは、1であり、o、p、およびqは各々、0であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、kは、1であり、o、p、およびqは各々、0であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、0であり、kは、1であり、oおよびpは各々、1であり、qは、0である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、0であり、n、o、p、およびqは各々、1である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、0であり、nおよびoは各々、1であり、pおよびqは各々、0であり、各aは、CH3である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、0であり、nおよびoは各々、1であり、pおよびqは各々、0であり、各bは、CH3である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、R4は、Hであり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、pおよびqは各々、1であり、oは、2であり、R4は、Hであり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、pは各々、1であり、qは、2であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、nおよびpは各々、1であり、oおよびqは各々、0であり、Lは、-CO-である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、nおよびpは各々、1であり、oおよびqは各々、0であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、qは各々、1であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、hは、1であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、1であり、Lは、-S-である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、1であり、n、o、pは各々、0であり、qは1であり、1つのdは、-CH3であり、Lは、である。幾つかの実施形態では、W1およびW2は各々、NHであり、mは、2であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、1つのLは、であり、1つのLは、である。幾つかの実施形態では、mは、0であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1およびW2が一緒になって、任意に置換されたピペラジン基を形成する。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1およびW2は各々、存在せず、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、nおよびpは各々、1であり、oおよびqは各々、0であり、W1およびW2は各々、NHであり、Lは、C3-C6シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、mは、1であり、nは、1であり、o、p、およびqは各々、0であり、W1およびW2は各々、NHであり、Lは、C3-C6シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、pは各々、0であり、qは1であり、W1およびW2は各々、NHであり、Lは、C3-C6シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、NHであり、W2は、存在せず、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、存在せず、W2は、NHであり、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、NHであり、W2は、存在せず、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、存在せず、W2は、NHであり、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、nは、1であり、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、NHであり、W2は、存在せず、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、pは各々、0であり、qは1であり、W1は、存在せず、W2は、NHであり、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、NHであり、W2は、存在せず、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、存在せず、W2は、NHであり、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、nは、1であり、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、NHであり、W2は、存在せず、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、pは各々、0であり、qは1であり、W1は、存在せず、W2は、NHであり、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、nは、1であり、o、p、およびqは各々、0であり、W1は、NHであり、W2は、存在せず、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、pは各々、0であり、qは1であり、W1は、存在せず、W2は、NHであり、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、qは各々、0であり、W1およびW2は、存在せず、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、qは各々、0であり、W1およびW2は、存在せず、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、qは各々、0であり、W1は、NHであり、W2は、存在せず、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、p、qは各々、0であり、W1は、存在せず、W2は、NHであり、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、pは各々、0であり、qは1であり、W1およびW2は各々、およびNHであり、存在せず、Lは、である。幾つかの実施形態では、mは、1であり、n、o、pは各々、0であり、qは1であり、W1およびW2は各々、NHであり、存在せず、Lは、ヘテロアリールである。前述の実施形態の幾つかでは、rは、2であり、sは、6であり、tは、1である。前述の実施形態の幾つかでは、rは、3であり、sは、5であり、tは、1である。前述の実施形態の幾つかでは、Zは、であり、tは、1である。式I、IA、IB、IC、およびIIの化合物において、Hのうちのいずれか1つ以上は、重水素で置換されてもよい。他の例証的な実施形態では、式I、IA、IB、IC、およびIIの化合物は、下記に述べられる通りである:E-メチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-1、E-メチル4-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-2、E-メチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエトキシエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-3、E-メチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルメチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-4、E-メチル4-2-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルジスルファニルエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-5、S-メチル6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートI-6、S-6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-7、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートI-8、S-メチル2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-6-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートI-9、S-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-6-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-10、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-6-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートI-11、E-メチル4-3-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-12、3-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドプロパン酸I-13、E-メチル4-1-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イロキシ-3-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-14、E-メチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-3-メトキシ-3-オキソプロピルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-15、2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-3-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドプロパン酸I-16、E-メチル4-3-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イロキシ-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-3-オキソプロピルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-17、2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチル-4-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドブタン酸I-18、E-メチル4-3-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イロキシカルボニル-5-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドペンチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-19、E-メチル4-3-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドプロピルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-20、E-メチル4-4-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドブチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-21、E-メチル4-1-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-メチルプロパン-2-イルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-22、E-メチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-メチルプロピルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-23、E-メチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-24、E-メチル4-3-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノプロピルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-25、E-メチル4-2-3-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドプロピルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-26、E-メチル4-2-3-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドプロピルエチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-27、E-メチル4-2-N-3-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドプロピルアセトアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-28、E-メチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチル2-モルホリノエチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-29、E-メチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチル3-ピペラジン-1-イルプロピルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-30、E-メチル4-3-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-オキソプロピルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-31、E-メチル4-3-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-モルホリノプロピルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-32、E-メチル4-3-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-ピペラジン-1-イルプロピルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-33、E-メチル4-5-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-3-ヒドロキシペンチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-34、E-メチル4-5-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-3-モルホリノペンチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-35、E-メチル4-2-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエトキシエトキシエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-36、E-メチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルチオエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-37、E-メチル4-3-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドアセトキシ-1-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-38、E-メチル4-R-3-1-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルチオ-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-39、E-メチル4-4-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイルピペラジン-1-イル-4-オキソブテ-2-エノエートI-40、E-メチル4-2R,6S-4-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイル-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル-4-オキソブテ-2-エノエートI-41、E-メチル4-1S,4S-5-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル-4-オキソブテ-2-エノエートI-42、E-メチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドメチルシクロプロピルメチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-43、E-メチル4-4-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドシクロヘキシルメチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-44、E-メチル4-4-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドメチルシクロヘキシルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-45、E-メチル4-3-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-46、E-メチル4-6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル-4-オキソブテ-2-エノエートI-47、E-メチル4-S-1-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイルピロリジン-3-イルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-48、E-メチル4-S-3-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドピロリジン-1-イル-4-オキソブテ-2-エノエートI-49、E-メチル4-1-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイルピロリジン-2-イルメチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-50、E-メチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドメチルピロリジン-1-イル-4-オキソブテ-2-エノエートI-51、E-メチル4-1-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイルピペリジン-4-イルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-52、E-メチル4-4-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドピペリジン-1-イル-4-オキソブテ-2-エノエートI-53、E-メチル4-1-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイルピペリジン-4-イルメチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-54、E-メチル4-4-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドメチルピペリジン-1-イル-4-オキソブテ-2-エノエートI-55、E-メチル4-1-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイルピペリジン-2-イルメチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-56、E-メチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドメチルピペリジン-1-イル-4-オキソブテ-2-エノエートI-57、E-メチル4-4-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイルモルホリン-3-イルメチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-58、E-メチル4-3-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドメチルモルホリノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-59、E-メチル4-5-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイル-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-イル-4-オキソブテ-2-エノエートI-60、E-メチル4-1-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイル-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-51H-イル-4-オキソブテ-2-エノエートI-61、E-メチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイルオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イルメチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-62、E-メチル4-7-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドメチル-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-イル-4-オキソブテ-2-エノエートI-63、E-メチル4-4-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドメチルフェニルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-64、E-メチル4-6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドメチルピリジン-2-イルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-65、E-エチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-66、E-エチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルメチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-67、E-エチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-68、S-6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-69、S-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-6-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-70、S-6-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-71、S-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-6-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-72、E-メチル4-2-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-73、E-メチル4-2-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルメチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-74、E-エチル4-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-75、S-2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-6-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドヘキサン酸I-76、S-6-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドヘキサン酸I-77、E-エチル4-2-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルメチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-78、E-エチル4-2-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-79、S-5-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタン酸I-80、S-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-5-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタン酸I-81、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル5-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタノエートI-82、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-5-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタノエートI-83、S-5-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタン酸I-84、S-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-5-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタン酸I-85、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル5-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタノエートI-86、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-5-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタノエートI-87、S-5-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタン酸I-88、S-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-5-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタン酸I-89、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル5-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタノエートI-90、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-5-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドペンタノエートI-91、S-2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-5-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドペンタン酸I-92、S-5-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドペンタン酸I-93、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-5-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドペンタノエートI-94、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル5-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドペンタノエートI-95、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル6-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートI-96、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-6-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートI-97、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートI-98、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-6-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドヘキサノエートI-99、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-6-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートI-100、S-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル6-E-4-エトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドヘキサノエートI-101、E-4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エン酸I-102、2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルメチルフマル酸塩I-103、E-メチル4-メチル2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-N-メチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-104、R,E-メチル4-2-5-1,2-ジチオラン-3-イルペンタンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-105、6-5-R-1,2-ジチオラン-3-イルペンタンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-106、2-5-R-1,2-ジチオラン-3-イルペンタンアミド-6-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-107、R,E-メチル4-2-2-5-1,2-ジチオラン-3-イルペンタンアミドエチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-108、R,E-メチル4-2-2-5-1,2-ジチオラン-3-イルペンタンアミドエチルメチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-109、N1、N4-ビス2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルフマルアミドII-1、およびN1-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチル-N4-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルフマルアミドII-2。脂肪酸フマル酸塩誘導体を使用するための方法対象における炎症または炎症性疾患を阻害する、予防する、または治療するための方法もまた、本明細書に提供される。炎症は、炎症性疾患、または炎症が疾患に寄与する場合の疾患に関連し得る。炎症性疾患は、身体組織の炎症が存在する場所で生じる可能性がある。これらには、局所炎症性反応および全身性炎症が含まれる。かかる疾患の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない:臓器移植拒絶反応;次の臓器:心臓、肺、肝臓、および腎臓の移植を含むが、これらに限定されない、臓器移植からもたらされる再酸素化傷害Gruppetal.,J.Mol.CellCardiol.31:297-3031999を参照されたい;関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、および増加した骨吸収に関連する骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患;回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病等の炎症性腸疾患;ぜんそく、成人性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患、および嚢胞性線維症等の炎症性肺疾患;角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む、眼の炎症性疾患;歯肉炎および歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患;慢性腎臓病CKD;IgA腎症;尿毒症合併症、糸球体腎炎、および腎症を含む、腎臓の炎症性疾患;硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ならびにウイルス性または自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患。II型糖尿病diabetesmellitus等の代謝疾患;I型糖尿病diabetesの予防;脂質異常症;高脂血症;緑内障、網膜症、黄斑浮腫、微量アルブミン尿症および進行性糖尿病性腎症等の腎症、多発性神経障害、糖尿病性神経障害、アテローム性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単神経障害、自律神経障害、関節の問題、ならびに感染症、皮膚の斑点、カンジダ感染症、または糖尿病性リポイド類壊死症等の皮膚または粘膜合併症を含むが、これらに限定されない糖尿病性合併症;免疫複合血管炎、全身性エリテマトーデス;心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症等の心臓の炎症性疾患;ならびに子癇前症を含む、有意な炎症性構成要素を有する種々の他の疾患;慢性肝不全、脳および脊髄外傷、ならびに癌。炎症性疾患はまた、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカインに反応して癌化学療法によって誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに関連するショックによって例示される、身体の全身性炎症であり得る。かかるショックは、例えば、癌に対する治療として投与される化学療法剤によって誘発される可能性がある。他の障害には、うつ病、肥満、アレルギー疾患、急性心血管事象、不整脈、突然死の予防、デュシェンヌ型筋ジストロフィー等の筋消耗疾患、皮膚筋炎、封入体筋炎、および多発性筋炎等の炎症性ミオパシー、ならびに癌悪液質が含まれる。また、外科手術および外傷からもたらされる炎症も、脂肪酸フマル酸塩誘導体で治療することができる。本明細書に記載される化合物はまた、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、精上皮腫等の多様な癌、および膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、結腸、子宮内膜、食道、尿生殖路、頭部、喉頭、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、精巣、脾臓、小腸、大腸、または胃の癌を治療する際にも有用である。幾つかの実施形態では、対象は、有効量の脂肪酸フマル酸塩誘導体を投与される。本発明の有効投薬量は、指示される効果のために使用されるとき、1日当たり約20mg~約5000mgの脂肪酸フマル酸塩誘導体に及ぶ。体内または体外使用のための組成物は、約20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、または5000mgの脂肪酸フマル酸塩誘導体を含有し得る。一実施形態では、組成物は、刻み目を付けられ得る錠剤の形態である。脂肪酸フマル酸塩誘導体の有効な血漿中レベルは、体重1kg当たり、1日当たり約0.002mg~約100mgに及び得る。脂肪酸フマル酸塩誘導体の適切な投薬量は、Goodman,L.S.;Gilman,A.ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,5thed.;MacMillan:NewYork,1975,pp.201-226に述べられるように決定され得る。本発明はまた、代謝障害を治療または予防するために、または代謝障害を阻害するために、または1つを超えるこれらの活性に有用な、薬学的組成物を含む。本組成物は、内服に好適であり得、有効量の脂肪酸フマル酸塩誘導体および薬学的に許容される担体を含む。脂肪酸フマル酸塩誘導体は、それらが非常に低い末梢毒性を示すか、または末梢毒性を全く示さないという点で、とりわけ有用である。脂肪酸フマル酸塩誘導体の投与は、治療剤のための任意の投与様式を介して遂行することができる。これらの様式には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、頬側、経腸、または局所topical投与様式等の、全身投与または局所local投与が含まれる。意図される投与様式に応じて、組成物は、例えば、注射液、錠剤、坐薬、丸薬、持続放出カプセル、エリキシル、チンキ剤、乳剤、シロップ、粉末、液体、懸濁液等の固体、半固体、または液体剤形、時には単位剤形であり得、従来の薬務と一貫している。同様に、それらは、静脈内ボーラスおよび注入の両方、腹腔内、皮下、または筋肉内形態で投与され得、これらの全ては、薬学技術分野の専門家に周知の形態を使用する。例証的な薬学的組成物は、a希釈剤、例えば、精製水、硬化もしくは部分的に硬化の植物油もしくはそれらの混合物等のトリグリセリド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、EPAもしくはDHA等の魚油、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ3脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、および/またはグリシン;b滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および/またはポリエチレングリコール;また錠剤については、c結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースもしくはベータラクトース等の天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム等の天然および合成ガム、ワックス、および/またはポリビニルピロリドン;所望される場合、d崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸algiicacidもしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;e吸収剤、着色剤、香料剤、および甘味剤;fTween80、Labrasol、HPMC、DOSS、カプロイル909、ラブラファックlabrafac、ラブラフィルlabrafil、ペセオールpeceol、トランスクトールtranscutol、カプムルcapmulMCM、カプムルcapmulPG-12、カプテックスcaptex355、ゲルシアgelucire、ビタミンETGPS、または他の許容される乳化剤等の乳化剤または分散剤;ならびに/あるいはgシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル‐シクロデキストリン、PEG400、PEG200等の化合物の吸収を増強する薬剤等の、脂肪酸フマル酸塩誘導体および薬学的に許容される担体を含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。液体、特に注射用組成物は、例えば、溶解、分散等によって調製することができ、例えば、脂肪酸フマル酸塩誘導体は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、エタノール等の薬学的に許容される溶媒中に溶解またはそれらと混合されて、それによって注射用等張液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質等のタンパク質を使用して、脂肪酸フマル酸塩誘導体を可溶化することができる。脂肪酸フマル酸塩誘導体はまた、担体としてプロピレングリコール等のポリアルキレングリコールを用いて、脂肪乳剤または懸濁液から調製され得る坐薬として製剤化することもできる。脂肪酸フマル酸塩誘導体はまた、小さい単ラメラ小胞、大きい単ラメラ小胞、および多重ラメラ小胞等のリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する多様なリン脂質から形成することができる。幾つかの実施形態では、脂質構成成分の薄膜は、米国特許第5,262,564号に記載されるように、薬物の水溶液で水和されて薬物をカプセル化する脂質層を形成する。脂肪酸フマル酸塩誘導体はまた、脂肪酸フマル酸塩誘導体がそこに結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって、送達することができる。脂肪酸フマル酸塩誘導体はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合されてもよい。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。更に、脂肪酸フマル酸塩誘導体は、薬物の制御放出を達成する際に有用な、生分解性のポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体に結合することができる。一実施形態では、脂肪酸フマル酸塩誘導体は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリル酸塩に共有結合されない。非経口注射液投与は、概して、皮下、筋肉内、または静脈内注射および注入に使用される。注射液は、液体溶液もしくは懸濁液、または注射前に液体中に溶解するのに好適な固体形態のいずれかとして、従来の形態で調製することができる。組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、またはコーティング法に従って調製することができ、本薬学的組成物は、約0.1重量または容量~約80重量または容量、約5重量または容量~約60重量または容量、または約1重量または容量~約20重量または容量の脂肪酸フマル酸塩誘導体を含有し得る。脂肪酸フマル酸塩誘導体を利用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、重量、性別、および医学的病態;治療対象の病態の重症度;投与経路;患者の腎機能または肝機能;ならびに用いられる特定の脂肪酸フマル酸塩誘導体を含む、多様な因子に従って選択される。当業者である医師または獣医は、病態の進行を予防、それに対抗、またはそれを阻止するために要求される薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。脂肪酸フマル酸塩誘導体は、単回1日量で投与することができるか、または毎日2,3,4回の分割用量で1日総投薬量を投与することができる。更に、脂肪酸フマル酸塩誘導体は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内形態で、または当業者に周知の経皮吸収パッチを用いる経皮経路を介して、投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるために、投薬投与は、投薬レジメン全体にわたって断続的であるよりはむしろ継続的であり得る。他の例証的局所調製物には、クリーム、軟膏、ローション、エアロゾルスプレー、およびゲルが含まれ、ここで脂肪酸フマル酸塩誘導体の濃度は、約0.1w/wまたはw/v~約15w/wまたはw/vに及ぶ。脂肪酸フマル酸塩誘導体を作製するための方法式I、IA、IB、IC、およびIIの脂肪酸フマル酸塩誘導体を作製するために有用な合成経路の例は、下記の実施例に述べられ、スキーム1~11に一般化される。スキーム1式Bのモノ-BOC保護アミンは、商業的供給源から得るか、またはKrapchoetal,SyntheticCommunications1990,20,p.2559-2564に概説される手順に従って調製することができる。市販の化合物Aは、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を用いてアミンBで、または任意に第三アミン塩基および/もしくは触媒、例えば、DMAPでアミド化することができ、続いてCH2Cl2またはジオキサン等の溶媒中、TFAまたはHCl等の酸によるBOC基の脱保護を行って、結合された化合物Cを生成する。DIEA等のアミンの存在下でのHATU等のカップリング剤による化合物Cの活性化、続いて式Dの脂肪酸の添加により、式Eの化合物を得る。当業者であれば、このスキームおよび後続のスキームで、リポ酸が脂肪酸Dの代わりに置換され得ることを認識するであろう。スキーム2式Fのアシル化アミンは、Andruszkiewiczetal,SyntheticCommunications,2008,38,p.905-913に概説される手順を用いて調製することができる。化合物Aは、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を用いてアミンFで、または任意に第三アミン塩基および/もしくは触媒、例えば、DMAPでアミド化することができ、続いてCH2Cl2またはジオキサン等の溶媒中、TFAまたはHCl等の酸によるBOC基の脱保護を行って、結合された化合物Gを生成する。DIEA等のアミンの存在下でのHATU等のカップリング剤による化合物Gの活性化、続いて式Dの脂肪酸の添加により、式Hの化合物を得る。スキーム3化合物Aは、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を用いて対応するアミンIここでi=0、1、2、または3で、または任意に第三アミン塩基および/もしくは触媒、例えば、DMAPでアミド化することができ、続いてCH2Cl2またはジオキサン等の溶媒中、TFAまたはHCl等の酸によるBOC基の脱保護を行って、結合された化合物Jを生成する。DIEA等のアミンの存在下でのHATU等のカップリング剤による化合物Jの活性化、続いて式Dの脂肪酸の添加により、式Kの化合物を得る。NaOHまたはLiOH等の塩基性条件下でのエステルの加水分解により、対応する酸を生成し、それをグリシジルと結合させて、式Lの化合物を得ることができる。スキーム4アミンMは、Dahanetal,J.Org.Chem.2007,72,p.2289-2296に概説される手順に従って調製することができる。化合物Aは、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を用いてアミンMと、または任意に第三アミン塩基および/もしくは触媒、例えば、DMAPと結合させることができ、続いてCH2Cl2またはジオキサン等の溶媒中、TFAまたはHCl等の酸によるBOC基の脱保護を行って、結合された化合物Nを生成する。DIEA等のアミンの存在下でのHATU等のカップリング剤による化合物Nの活性化、続いて式Dの脂肪酸の添加により、式Oの化合物を得る。スキーム5化合物Aを、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を用いて市販のアミンPで、または任意に第三アミン塩基および/もしくは触媒、例えば、DMAPでアミド化して、化合物Qを得ることができる。化合物Q中のBOC基は、CH2Cl2またはジオキサン等の溶媒中、TFAまたはHCl等の酸により除去することができ、結果として生じるアミンを、DIEA等のアミンの存在下でHATU等のカップリング剤を用いて式Dの脂肪酸と結合させて、式Rの化合物を得ることができる。当業者にとって、式Qにおける硫黄基は、H2O2またはオキソン等の酸化剤を用いて対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化させることができる。スキーム6アミンTは、Dahanetal,J.Org.Chem.2007,72,p.2289-2296に概説される手順に従って、市販のジアミンから調製することができる。化合物Aを、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を用いてアミンTで、または任意に第三アミン塩基および/もしくは触媒、例えば、DMAPでアミド化して、化合物Uを得ることができる。化合物UのBOC基は、CH2Cl2またはジオキサン等の溶媒中、TFAまたはHCl等の酸により除去することができ、結果として生じるアミンを、DIEA等のアミンの存在下でHATUを用いて式Dの脂肪酸と結合させて、式Vの化合物を得ることができる。当業者にとって、化合物U中のヒドロキシル基は、標準的なメシル化化学、続いてアジ化ナトリウムでの置換およびパラジウム炭素等の触媒上での水素化によって、更にアシル化またはアミノ基に変換することができる。アミンは、更にアシル化またはアルキル化することができ、続いてBOC基の除去を行う。結果として生じるアミンを式Dの脂肪酸と結合させて、式Wの化合物を得ることができる。スキーム7化合物Aを、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を用いて市販のアミンXで、任意に第三アミン塩基および/もしくは触媒、例えば、DMAPでアミド化して、化合物Yを得ることができる。化合物Y中のBOC基は、CH2Cl2またはジオキサン等の溶媒中、TFAまたはHCl等の酸により除去することができる。結果として生じるアミンを、DIEA等のアミンの存在下でHATU等のカップリング剤を用いて式Dの脂肪酸と結合させて、式Zの化合物を得ることができる。スキーム8化合物Aを、DCC、CDI、EDC等のカップリング試薬を用いて市販のシステインメチルエステルで、または任意に第三アミン塩基および/もしくは触媒、例えば、DMAPでアミド化して、化合物AAを得ることができる。市販のマレイミド誘導体BBを、HATUまたはEDCI等のカップリング剤を用いて式Dの脂肪酸と結合させて、式CCの化合物を得ることができる。化合物AAをアセトニトリル等の溶媒中、式CCの化合物に結合させて、式DDの化合物を得ることができる。スキーム9市販のアミノ酸エステルEEは、EDCIまたはHATU等のカップリング剤を用いて式Dの脂肪酸と結合させることができ、続いてメチルエステルのアルカリ加水分解により、式FFの化合物を得る。式FFの化合物は、EDCIまたはHATU等のカップリング剤を用いて、市販のBOC-アミノ酸誘導体GGと結合させることができる。BOC基をTFAまたはHCl等の酸での処理によって除去して、式HHの化合物を得ることができ、次いでそれを化合物Aと結合させて、式IIの化合物を得ることができる。スキーム10化合物Aを、EDCIまたはHATUのいずれかを用いて式JJのアミンと結合させて、式KKの化合物を得ることができる。BOC基は、TFAまたはHCl等の酸での処理によって除去することができ、結果として生じるアミンを式Dの脂肪酸と結合させて、化合物LLを得ることができる。メチルエステル基は、LiOHまたはNaOH等の塩基での処理によって加水分解することができ、結果として生じる酸を、アミンJJと結合させて、化合物MMを得ることができる。BOC基は、TFAまたはHCl等の酸での処理によって除去することができ、結果として生じるアミンを、EDCIまたはHATUのいずれかを用いて式Dの脂肪酸と結合させて、化合物NNを得ることができる。スキーム11化合物Aを一般式DAのBOC保護ジアミンと結合させて、BOC保護アミド誘導体を得ることができる。ジオキサン中のHCIでの処理後、結果として生じるアミンOOは、式PPの化合物を得るために式Dの脂肪酸と結合させることができる。多様なBOC保護ジアミンが市販されている。ジアミンDA1、DA2、DA3、およびDA4、ならびにそれらの誘導体は、対応する参考文献:ジアミンDA1、Stocksetal,BioorganicandMedicinalChemistryLetters2010,p.7458;ジアミンDA2、Fritchetal,BioorganicandMedicinalChemistryLetters2010,p.6375;ジアミンDA3およびDA4、Moffatetal,J.Med.Chem.2010,53,p.8663-8678に概説される手順に従って調製することができ、前述の参考文献の開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。多様な単保護ジアミンを調製するための詳細な手順もまた、次の参考文献:国際公開第2004092172号、国際公開第2004092171号、および国際公開第2004092173号に見出すことができ、これらの開示は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。本開示は、次の実施例によって更に例証されるが、それらは、本開示を範囲または趣旨において、本明細書に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきでない。実施例は、ある種の実施形態を例証するために提供され、これらによる本開示の範囲への限定は、全く意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨および/または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にとって浮かび得る種々の他の実施形態、修正、およびそれらの等価物が用いられてもよいことを更に理解されたい。実施例1RAW264.7マクロファージにおけるNFκBレベルに及ぼす、本発明の化合物の効果3xNFkB応答エレメント駆動型ルシフェラーゼレポーターを安定に発現するRAW264.7細胞を、化合物適用の18時間前に、無血清培地Optimemの96ウェルプレート中に播種した。本発明の化合物を、EtOH中の100mM保存液を最初に作製することによって調製した。次いで保存液を、低LPSFBSGeminiBenchMark100-106中、1:100に希釈し、激しく混合し、室温で30分間インキュベートさせた。次いで1EtOHを補充したFBS中、1:2の段階希釈を行い、激しく混合し、再び室温で30分間インキュベートさせた後、RAW264.7レポーター細胞最終濃度:10FBS、100μM化合物最高希釈、0.1EtOHに添加して、LPSでの刺激前に2時間の前処理を行った。次いで細胞を、本発明の化合物の存在下で、200ng/mLLPSまたはビヒクル対照で3時間刺激した。6つのビヒクルの一式は、アッセイの底を測定するためにLPSで刺激しないまま残した。AlamarBlue生細胞染色色素Invitrogenを細胞に添加すると同時に、LPSの送達を行った10の最終AlamarBlue濃度。LPSと共に3時間のインキュベーション期間後、細胞生存率を、蛍光励起550nm、発光595nmをPerkinElmerVictorVプレートリーダーで読み取ることによって測定した。次いで細胞培地を各ウェルから吸引した。次いでルシフェラーゼシグナルを、BritelitePlus試薬PerkinElmerの添加によって展開した。ルシフェラーゼ活性をPerkinElmerVictorVプレートリーダーで測定した。NF-κB活性をビヒクル対照ウェルLPSで刺激のパーセントとして表した。化合物を、6つの用量点の滴定で、3系列で試験して、IC50値を決定した。表1は、このNF-κBルシフェラーゼレポーターアッセイにおける脂肪酸フマル酸塩共役体の幾つかについてのIC50値を要約する。この表において、MMF=モノメチルフマル酸塩である。-は、化合物が、200μM以下で阻害活性を示さなかったことを示す。は、化合物が、50Μm超~200μM以下で阻害活性を示したことを示す。は、化合物が、50μM以下で阻害活性を示したことを示す。実施例2IL-1βおよびTNF-αに及ぼす、脂肪酸フマル酸塩誘導体の効果RAW264.7マクロファージを、100,000細胞/ウェルの密度で、10FBSおよびペニシリン/ストレプトマイシンPenn/strepを補充したDMEMの96ウェルプレート中に播種した。16時間後、培地を吸引し、90μL/ウェルの無血清DMEMに置き換えた。脂肪酸フマル酸塩共役体、DHA、およびモノメチル-フマル酸塩MMFを100EtOH中、100mMの濃度に仕込み、次いで100FBS中、1:100に希釈して、1mM化合物および1EtOHからなる保存液を得た。次いでこれらの保存液を、1EtOHを補充したFBS中、1:10に希釈して、100μMの脂肪酸フマル酸塩共役体ならびに各々100μMのDHAおよびMMFを得た。次いで10μLをRAW246.7細胞に添加して、最終濃度10μMの脂肪酸フマル酸塩共役体または各々10μMのDHAおよびMMFと共に、ビヒクルのみの対照を得た。化合物を、2時間プレインキュベートさせた後、100ng/mLLPSで刺激した10μLの1μg/mLLPSを各ウェルに添加した。3時間のLPS刺激に続いて、細胞を1xPBS中で1回洗浄し、吸引乾燥させ、液体窒素中で急速冷凍した。次いでRNAを単離し、製造業者のプロトコルに従ってCellstocDNAキットAmbionを用いてcDNAに変換した。次いでIL-1βおよびTNF-α転写レベルを、Taqmanプライマー/プローブアッセイセットAppliedBiosystemsを用いて測定し、deltaCt法を用いてGAPDHに対して正規化し、データをビヒクルのみの対照に対して表した。化合物I-1で処置されたマクロファージは、モノメチルフマル酸塩MMFおよびDHAの組み合わせで処置された細胞よりも、IL-1βおよびTNF-α遺伝子発現のより大きい低減を示した図1。一元配置ANOVA、p<0.05、p<0.005を用いて統計分析を行った。実施例3RAW264.7マクロファージにおけるTNFα放出アッセイこのアッセイの目的は、リポ多糖LPSで刺激した培養マクロファージにおける、小分子の、TNFαの分泌を阻害する能力を測定することである。マクロファージのLPSでの処置は、主にTLR4-NFκBシグナル伝達軸を通じて炎症性サイトカイン経路を活性化する。本発明の化合物は、NFκBの転写活性化を阻害し、故にTNFαデキサメタゾンの生成および放出を減少させ、グルココルチコイド受容体の強力なアゴニストを、TNFα放出の阻害のための陽性対照として使用する。1日目:RAW264.7マクロファージを96ウェルの培養プレート中に播種する。培養培地を、75mm2組織培養フラスコ細胞は、約70のコンフルエンスであるべきである中で増殖しているRAW264.7細胞から除去し、10mLの加温した完全増殖培地DMEM10FBS1Xペニシリン/ストレプトマイシンpen/stepを添加する。細胞を、滅菌したプレートスクレーパを用いて懸濁液中にこすり落とし、10mLセロロジカルピペットで上下にピペット操作することによって均質化する。細胞濃度を、臨床用血球計数器を用いて決定する。次いで細胞を、増殖培地中に1mL当たり150,000細胞にまで希釈する。次いで希釈した細胞を滅菌試薬リザーバに移し、100μLの細胞懸濁液を、マルチチャンネル15,000細胞/ウェルを用いて96ウェルの培養プレートの各ウェル中にピペット滴下する。次いでプレートを、通常の組織培養増殖条件下で37°C、加湿したCO2チャンバ、37°Cでインキュベートする。2日目:試験化合物試料プレートを調製する。試験化合物を増殖培地中に調製する。化合物を、100DMSO中の1000X原液から培地に送達する例えば、試験化合物の10μMの最終濃度のために、2mLの培地に対して2μLの10mM試験化合物を送達。培地中、少なくとも150μLの1X化合物を、96ウェルの試料プレートに添加する。エッジ効果を回避するために、96ウェルプレートの周囲ウェルは、使用しない。12個の試料ウェルを、培地に加えて0.1DMSOを用いて調製するこれらの試料は、ビヒクル対照、LPS刺激および無刺激としての機能を果たすことになり、10μMデキサメタゾンを陽性対照として使用する。次いで培養プレートを増殖インキュベータに2時間戻す。後程、細胞を、25μLの50ng/mLLPSを各ウェルに添加することによって刺激する6つの無刺激ビヒクル対照ウェルを除く:10ng/mLLPSの最終濃度。プレートを増殖インキュベータに3時間戻す。後程、100μLの培地上清を除去し、96ウェルのv字底試料プレートに移す。培地上清プレートを、スイングバケット遠心分離機中、1,000rpmで5分間遠心分離にかけ、上清中に残る可能性のあるいかなる細胞破片もペレット化する。80μLの上清を試料プレートから除去し、新鮮なv字底96ウェルプレートに移す。細胞生存率を、Celltiter-gloキットを用いて測定する。細胞生存率を測定することによって、TNFα分泌に及ぼす所定の化合物の効果により、効果が、細胞傷害性に起因するのか、それとも炎症性シグナル伝達の真の阻害に起因するのかを決定することができる。100μLのCelltiter-glo試薬を細胞培養プレートの各ウェルに添加し、後程、プレートの発光シグナルCPSを、Victor5プレートリーダーを用いて測定する0.3秒の読み取り、読み取り前に60秒のプレート振とう。所定の化合物の所定の濃度での細胞生存率は、次のように演算する:細胞生存率=CPS試料/平均CPS無刺激対照×100TNFαELISAのために、1ウェル当たり20μLの培地上清を使用する。マウスTNFαELISAのために、Invitrogen/Biosource製造業者のプロトコルに従う。色素源発達は、製造業者のプロトコルに記載されるように、典型的に20~30分間行う。停止液の添加後、Victor5プレートリーダーを用いてOD450nmを測定する0.1秒/ウェルスキャン。対照のTNFα分泌パーセントを決定する。次の式を使用して、対照のTNFα分泌パーセントを決定する:100XOD450nm、試料X-平均OD450nm、無刺激ビヒクル対照平均OD450nm、LPS刺激ビヒクル対照-平均OD450nm、無刺激ビヒクル対照各試験化合物について、対照のTNFα分泌パーセントは、次の4パラメータの用量反応曲線フィット方程式XLFITモデル番号205を用いて、化合物濃度の関数としてプロットすることができる:フィット=AB-A/1C/x^Dインボリュート=C/B-A/y-A-1^1/Dレス=y-フィット実施例4LPS攻撃TNFαマウスモデルにおける、本発明の化合物の体内効果化合物の体内TNFα分泌に及ぼす効果を測定するために、オスSwissWebsterマウスn=1群当たり10匹の動物に、強制経口投与によって、または腹腔内注射によってのいずれかで、各試験化合物を投薬する投薬容量は、15mL/kg。全ての化合物は、適切なビヒクル中に製剤化する使用され得るビヒクルの例としては、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール等の溶媒、グリセロールモノオレエートおよび大豆油等の脂質、ならびにポリソルベート80およびクレモフォールEL等の界面活性剤の組み合わせが挙げられる。化合物投薬の90分後、動物を、腹腔内IP注射によって0.2mg/kgLPSリポ多糖で処置する。LPS攻撃の90分後、マウスに麻酔をかけ、心臓穿刺によって血清分離管中ナトリウムヘパリンによりに採血する。採血した血液を室温で2時間凝固させ、次いで管を2,000xgで20分間回転させる。血清を管から採取し1匹の動物当たり100~150μL、-70°Cで冷凍する。TNFα血清レベルを、市販のTNFαELISAキットを用いて測定するp<0.05、両側t検定を用いる。代表的な例として、化合物I-1を、300mg/kgで腹腔内、42Tween、16クレモフォール、31グリセロールモノオレエートmonoleate、10プロピレングリコール中、300mg/gの化合物で製剤化、6mLの水で希釈によって投薬した。デキサメタゾン0.5mg/kg経口で投薬、同様に製剤化を、本実験において陽性対照として使用した。データを図2に要約する。統計分析を、一元配置ANOVA、p<0.05を用いて行った。実施例5RAWマクロファージにおける標的遺伝子Hmox1に及ぼす、脂肪酸フマル酸塩誘導体の効果RAW264.7マクロファージを、100,000細胞/ウェルの密度で、10FBSおよびペニシリン/ストレプトマイシンPenn/strepを補充したDMEMの96ウェルプレート中に播種する。16時間後、培地を吸引し、90μL/ウェルの無血清DMEMに置き換える。脂肪酸フマル酸塩共役体、DHA、およびEPAを100EtOH中、100mMの濃度に仕込み、次いで100FBS中、1:100に希釈して、1mM化合物および1EtOHからなる保存液を得た。脂肪酸フマル酸塩共役体20x保存液を、1EtOHを補充したFBS中、1:2に希釈して、500μMの10x保存液を得る一方で、等量のDHAおよびEPA20x保存液を混合して、各々500μMのDHAおよびEPAを含有する10x保存液を作製する。次いで10x保存液を、1EtOHを補充したFBS中、1:2に段階希釈し、10μLの各希釈液をRAW246.7細胞に添加して、50、25、12.5、6.25、3.12、および1.6μMの最終濃度を得る。化合物を、2時間プレインキュベートさせた後、100ng/mLLPSで刺激する10μLの1μg/mLLPSを各ウェルに添加した。3時間のLPS刺激に続いて、細胞を1xPBS中で1回洗浄し、吸引乾燥させ、液体窒素中で急速冷凍する。次いでRNAを単離し、製造業者のプロトコルに従ってCellstocDNAキットAmbionを用いてcDNAに変換する。次いで転写レベルを、ABITaqmanプライマー/プローブアッセイキットを用いて測定し、deltaCt法を用いてGAPDHに対して正規化し、データをビヒクルのみの対照に対して表す。下記に示す図3は、標的遺伝子Hmox1に及ぼす、化合物I-1の陽性効果を要約する。図4は、標的遺伝子Hmox1およびIL-1βに及ぼす、リポ酸フマル酸塩誘導体I-105の陽性効果を要約するIL-1β遺伝子発現を得るためのプロトコルは、実施例1に詳述した。実施例6ストレプトゾトシン-糖尿病性ラットにおける、脂肪酸フマル酸塩共役体の効果メスSprague-Dawleyラット8週齢、150gの平均体重を有するを、本研究のために使用する。糖尿病を、0.1mol/Lナトリウムクエン酸塩緩衝液、pH4.5中のストレプトゾトシンSTZの単回尾静脈注射によって誘発させる。次いで糖尿病を、STZ処置の2日および3日後に血糖値レベルを測定することによって確認する。糖尿病性動物を、16nmol/Lよりも高い血漿グルコースを有するものとして分類する。次いで糖尿病性動物をビヒクル対照群および処置群に分類する各群は12匹の動物を有する。全ての動物を、各々12時間の明暗周期で個々に収容し、動物に食物および水を自由に与える。体重を維持し、高血糖を制限するために、糖尿病性動物を3IUのウルトラレンテインスリンで週3回、午後およそ3~4pmに処置する。動物が体重を増すにつれて、血糖コントロールを維持するために、15週目にインスリンの用量を15IUに増加させる。動物に、28週間にわたってビヒクルまたは脂肪酸フマル酸塩共役体を投薬する使用され得るビヒクルの例としては、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール等の溶媒、グリセロールモノオレエートおよび大豆油等の脂質、ならびにポリソルベート80およびクレモフォールEL等の界面活性剤の組み合わせが挙げられる。腎疾患の進行を、尿アルブミンおよび血漿クレアチニン濃度の毎月の測定によって査定することができる。尿測定のために、ラットを代謝ラットケージに24時間収容する。尿アルブミンは、Degenhardtetal,KidneyInternational2002,61,p.939-950に概説されるプロトコルに従って競合ELISAアッセイによって定量化することができる。血漿クレアチニン濃度は、SigmaSigmaカタログ番号555-Aからの標準キットを用いて、Jaffeピクリン酸手順によって測定することができる。統計分析は、ウィンドウズV1.00用のSigmaStatを用いて行うことができる。P値は、ノンパラメトリックなMann-WhitneyRankSum分析によって算出することができる。28週目には、脂質異常症もまた、血漿トリグリセリドおよび総コレステロールを測定することによって査定することができる。これらの血漿脂質は、標準化された市販のキットを用いて、酵素的、比色定量、エンドポイントアッセイによって測定することができる。総コレステロールは、Sigmaキットカタログ番号352を用いて分析することができ、トリグリセリドは、Sigmaキットカタログ番号37、GOPGrinderを用いて分析することができる。実施例7シスプラチン誘発性腎毒性マウスモデルにおける、脂肪酸フマル酸塩共役体の効果この研究のために、体重およそ30gの10~12週齢のオスC57BL/6マウスを使用する。通常の順化期間後、動物を標準的な食餌により維持し、水を自由に与える。次いでマウスにビヒクルまたはシスプラチンのいずれかの単回腹腔内注射を与える20mg/kg、生理食塩水中、1mg/mLの濃度。1処置群当たり10匹の動物を使用する。薬物処置群について、シスプラチン注射の24時間前から開始して、動物に脂肪酸フマル酸塩共役体を投与するポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール等の溶媒、グリセロールモノオレエートおよび大豆油等の脂質、ならびにポリソルベート80およびクレモフォールEL等の界面活性剤の組み合わせ中に製剤化。次いで投薬を72時間にわたって継続する。この時点で、動物を屠殺し、血液および腎臓組織を収集する。血中尿素窒素BUNおよびクレアチニンを測定する。血清中のTNF-aレベルは、酵素結合免疫吸着測定ELISAを用いて決定することができる。組織を、組織学およびRNA単離のために加工する。尿細管傷害は、G.RameshandW.B.Reeves,KidneyInternational,2004,65,p.490-498に記載される半定量スケールを用いて、PAS染色切片において査定することができる。実施例8多発性硬化症MSのための慢性実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEマウスモデル。20~30gの範囲の体重を有する8~12週齢であるC57BL/6メスマウスを、EAEモデルのために使用する。EAEの誘発のために、0.50.5mg/mLの最終濃度でヒト型結核菌H37RAを含有する等量の完全フロイントアジュバントCFA中に乳化したPBS中、50μgのMOG35-55免疫ペプチドHookelaboratories,Lawrence,MAから市販されるを用いて、マウスに脇腹および尾底部における皮下注射を受容させる。0日および2日目、百日咳毒素の2回の注射1匹のマウス当たり200ng、腹腔内を与える。薬物治療は、免疫付与後3日目から開始して、研究の終了まで、指示されるビヒクル中で強制経口投与によって施す。各治療群は、8匹の動物からなり、陰性対照としてビヒクルのみ、または脂肪酸フマル酸塩誘導体である。動物を秤量し、研究の過程28日間にわたって日々、疾患の臨床兆候についてスコア化する。疾患重症度は、0~10の範囲のスケールを用いて決定することができ、スコアは次の通りである:0=正常、1=緊張度の低下した尾、2=引きずった尾、立ち直り機能障害、3=立ち直り消失、4=歩行失調、5=軽度の不全対麻痺または対麻痺、8=四肢不全麻痺、9=瀕死、10=死亡。マウスは、通常、スコア7以上で屠殺する。次の非限定的化合物の例は、脂肪酸フマル酸塩誘導体の更なる実施形態を例証する機能を果たす。実施例節に列挙されるいずれの実施形態も、脂肪酸フマル酸塩誘導体の実施形態であり、したがって、上述の方法および組成物における使用に好適であることを理解されたい。実施例9E-メチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート化合物I-1の調製モノメチルフマル酸塩1.7g、13.1mmolを、20mLのCH2Cl2と共に、塩化オキサリル1.1mL、13.1mmol中に取り込んだ。数滴のDMFを添加した後、反応混合物を、全ての固体が溶解し、全てのガス放散が終止するまで室温で撹拌した1時間。この調製したばかりの酸塩化物の溶液を、200mLのCH2Cl2中、tert-ブチル2-アミノエチルカルバメート2.1g、13.1mmolおよびEt3N2.8mL、19.6mmolを含有する溶液に0°Cで滴加した。結果として生じた反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。次いでそれをブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーCH2Cl2による精製により、2.2gのE-メチル4-2-tert-ブトキシカルボニルエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート収率62を得た。E-メチル4-2-tert-ブトキシカルボニルエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート2.2g、8.1mmolを、ジオキサン中10mLの4MHCl中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で1時間放置させ、次いで50mLのEtOAcで希釈し、減圧下で濃縮して、E-メチル4-2-アミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートのHCl塩を得た。E-メチル4-2-アミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート8.1mmolのHCl塩を、40mLのCH3CNと共に、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン酸DHA、2.66g、8.1mmol、HATU3.4g、12.1mmol、およびDIEA4.2mL中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和の水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー95CH2Cl2、5MeOHによる精製により、1.4gのE-メチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートを得た。C29H42N2O4についてのMSEI計算値:482.31、実測値483M1。実施例10E-4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エン酸化合物I-102の調製E-メチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート200mg、0.41mmolを、5mLのTHFと共に、2mLの5NNaOH中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、THFを除去し、水10mLで希釈した。水層を3NHClでpH=2に酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して、190mgのE-4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エン酸収率97を得た。C28H40N2O4についてのMSEI計算値:468.30、実測値469M1。実施例11E-メチル4-1-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-メチルプロパン-2-イルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート化合物I-22の調製2-メチルプロパン-1,2-ジアミン1.52g、14.5mmolを50mLのCH2Cl2中に溶解させ、0°Cまで冷却した。次いでクロロギ酸ベンジル2.0mL、14.5mmolを0°Cで10分間にわたって滴加した。結果として生じた反応混合物を室温まで加温し、4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、HCl塩としてベンジル2-アミノ-2-メチルプロピルカルバメートを得た。モノメチルフマル酸塩455mg、3.5mmolを、10mLのCH3CNと共に、ベンジル2-アミノ-2-メチルプロピルカルバメート3.5mmolのHCl塩、DIEA0.50mL、およびEDCI1.2g中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で6時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和の水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー95CH2Cl2、5MeOHによる精製により、400mgの3-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル-アクリル酸メチルエステル収率34を得た。3-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル-アクリル酸メチルエステル400mg、1.2mmolを、氷酢酸中3mLの33HBr中に取り込み、室温で1時間放置させた。結果として生じた反応混合物を減圧下で濃縮して、3-2-アミノ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル-アクリル酸メチルエステルのHBr塩を得た。この物質を、5mLのCH3CNと共に、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン酸DHA、393mg、1.2mmol、HATU547mmol、1.3mmol、およびDIEA0.63mL中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和の水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー95CH2Cl2、5MeOHによる精製により、200mgのE-メチル4-1-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-メチルプロパン-2-イルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート収率33を得た。C31H46N2O4についてのMSEI計算値:510.35、実測値511M1。実施例12E-メチル4-2-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルジスルファニルエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート化合物I-5の調製シスタミン二塩酸塩1.0g、4.44mmolを50mLのMeOH中に溶解させた。トリエチルアミン1.85mL、3当量を室温で添加し、続いて5mLのMeOH溶液としてBoc2O0.97g、4.44mmolの滴加を行い、結果として生じた反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いでそれを減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣を20mLの1MNaH2PO4中に取り込んだ。水層を、10mLのペンタン/EtOAcの1:1溶液で洗浄し、1MNaOHでpH9に塩基性化し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して、500mgのtert-ブチル2-2-2-アミノエチルジスルファニルエチルカルバメート収率44を得た。別個に、モノメチルフマル酸塩263mg、2.02mmolを、10mLのCH2Cl2と共に、塩化オキサリル170μL、2.02mmol中に取り込んだ。数滴のDMFを添加した後、反応混合物を、全ての固体が溶解し、全てのガス放散が終止するまで室温で撹拌した1時間。この調製したばかりの酸塩化物の溶液を、20mLのCH2Cl2中、tert-ブチル2-2-2-アミノエチルジスルファニルエチルカルバメート500mgおよびEt3N420μL、3mmolを含有する溶液に0°Cで滴加した。結果として生じた反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。次いでそれをブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーCH2Cl2による精製により、450mgのE-メチル4-2-2-2-tert-ブトキシカルボニルエチルジスルファニルエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートを得た。この物質を、CH2Cl2溶液中、5mLの25TFA中に取り込み、室温で4時間放置させた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、E-メチル4-2-2-2-アミノエチルジスルファニルエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートのTFA塩を得た。この物質を、10mLのCH3CNと共に、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン酸DHA、403mg、1.23mmol、HATU517mg、1.35mmol、およびDIEA0.640mL中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでそれをEtOAcで希釈し、飽和の水性NaHCO3およびブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー95CH2Cl2、5MeOHによる精製により、200mgのE-メチル4-2-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルジスルファニルエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートを得た。C31H46N2O4S2についてのMSEI計算値:574.29、実測値:575M1。実施例13E-メチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエトキシエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート化合物I-3の調製水酸化ナトリウム400mg、10mmolを70mLのMeOH中に溶解させ、2-2-アミノエトキシエタンアミン二塩酸塩1.0g、5.65mmolを添加した。結果として生じた反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで15mLのTHF中、Boc2O740mg、3.40mmolを含有する溶液を、室温で15分間にわたって滴加した。結果として生じた反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を200mLのCH2Cl2中に取り込み、室温で4時間激しく振とうした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、850mgのtert-ブチル2-2-アミノエトキシエチルカルバメート収率74を得た。次いでtert-ブチル2-2-アミノエトキシエチルカルバメート1.0g、4.90mmolを、20mLのCH3CNと共に、モノメチルフマル酸塩637mg、4.90mmol、およびEDCI1.7g、5.39mmol中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いでそれをEtOAc20mLで希釈し、飽和の水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をクロマトグラフィー9:1CH2Cl2/MeOHによって精製して、1.0gのE-メチル4-2-2-tert-ブトキシカルボニルエトキシエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート収率64を得た。C14H24N2O6についてのMSEI計算値:316.16、実測値:317M1。E-メチル4-2-2-tert-ブトキシカルボニルエトキシエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート1.0g、3.16mmolを、CH2Cl2中10mLの25TFA中に取り込んだ。反応混合物を室温で2時間放置させ、次いで減圧下で濃縮して、TFA塩としてE-メチル4-2-2-アミノエトキシエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートを得た。次いでこの物質を、10mLのCH3CNと共に、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン酸DHA、1.0g、3.16mmol、HATU1.30g、3.5mmol、およびDIEA1.6mL中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和の水性NaHCO3およびブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー60EtOAc、40ペンタンによる精製により、220mgのE-メチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエトキシエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート収率13を得た。C31H46N2O5についてのMSEI計算値:526.34、実測値:527M1。実施例14E-メチル4-4-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイルピペラジン-1-イル-4-オキソブテ-2-エノエート化合物I-40の調製モノメチルフマル酸塩650mg、5.0mmolを、10mLのCH2Cl2中に取り込み、塩化オキサリル420μL、5.0mmolを添加した。数滴のDMFを添加した後、反応混合物を、全てのガス放散が終止するまで室温で撹拌した1時間。次いでこの調製したばかりの酸塩化物の溶液を、20mLのCH2Cl2中、Boc-ピペラジン930mgおよびトリエチルアミン1.0mL、7.5mmolを含有する溶液に0°Cで滴加した。結果として生じた反応混合物を室温で1時間撹拌し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーCH2Cl2による精製により、310mgのE-tert-ブチル4-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エノイルピペラジン-1-カルボキシレート収率21を得た。E-tert-ブチル4-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エノイルピペラジン-1-カルボキシレート310mg、1.04mmolを、CH2Cl2中5mLの25TFA中に取り込み、室温で2時間放置させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、E-メチル4-オキソ-4-ピペラジン-1-イルブテ-2-エノエートのTFA塩を得た。この物質を、10mLのCH3CNと共に、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン酸DHA、375mg、1.04mmol、HATU435mg、1.14mmol、およびDIEA540μL中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いでそれをEtOAcで希釈し、飽和の水性NaHCO3およびブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーCH2Cl2による精製により、80mgのE-メチル4-4-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイルピペラジン-1-イル-4-オキソブテ-2-エノエート収率15を得た。C31H44N2O4についてのMSEI計算値:508.33、実測値:509M1。実施例152-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルメチルフマル酸塩化合物I-103の調製4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン酸DHA、1.2g、3.66mmolを、20mLのCH3CNと共に、エタノールアミン220μL、3.66mmol、HATU1.5g、4.0mmol、およびDIEA950μL、5.49mmol中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。有機層を飽和の水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して、粗4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-N-2-ヒドロキシエチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサンアミドを得た。この物質を、15mLのCH2Cl2と共に、E-メチル4-クロロ-4-オキソブテ-2-エノエート3.66mmolおよびトリエチルアミン765μL、5.49mmol中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いでそれをCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー60EtOAc、40ペンタンによる精製により、380mgの2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルメチルフマル酸塩収率21を得た。C29H41NO5についてのMSEI計算値:483.3、実測値:484M1。実施例16E-メチル4-R-3-1-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルチオ-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート化合物I-39の調製1-2-アミノエチル-1H-ピロール-2,5-ジオンAldrich、280mg、1.10mmolのTFA塩を、10mLのCH3CNと共に、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン酸DHA、360mg、1.1mmol、HATU460mg、1.2mmol、およびDIEA0.58mL中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いでそれをEtOAcで希釈し、飽和の水性NaHCO3およびブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーCH2Cl2による精製により、350mgの4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-N-2-2,5-ジオキソ-2H-ピロール-15H-イルエチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサンアミド収率70を得た。別個に、モノメチルフマル酸塩100mg、0.77mmolを、4mLのCH3CNと共に、L-システインメチルエステル塩酸塩132mg、0.77mmol、EDCI245mg、0.77mmol、およびN-メチルモルホリン85μL、0.77mmol中に取り込んだ。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いでそれをEtOAcで希釈した。有機層を飽和の水性NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して、粗R,E-メチル4-3-メルカプト-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートを得た。次いでこの物質を、3mLのCH3CNと共に、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-N-2-2,5-ジオキソ-2H-ピロール-15H-イルエチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサンアミド173mg、0.38mmol中に取り込み、室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーCH2Cl2による精製により、60mgのE-メチル4-R-3-1-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルチオ-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート22を得た。C37H51N3O8SについてのMSEI計算値:697.34、実測値:698M1。実施例17E-メチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルメチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート化合物I-4の調製N1-2-アミノエチル-N1-メチルエタン-1,2-ジアミン5.0g、42.7mmolを、100mLのCH2Cl2中に溶解させ、0°Cまで冷却した。次いでCH2Cl210mL中のジ-tert-ブチル炭酸塩0.93g、4.27mmolの溶液を0°Cで15分間にわたって滴加した。結果として生じた反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで室温まで加温した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2100mLで希釈した。有機層をブライン3×25mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して、1.1gのtert-ブチル2-2-アミノエチルメチルアミノエチルカルバメートを得た。tert-ブチル2-2-アミノエチルメチルアミノエチルカルバメート500mg、2.3mmolを、10mLのCH3CNと共に、サリチル酸310mg、2.3mmolおよびEDCI485mg、2.53mmol中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。有機層を飽和の水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をクロマトグラフィー95CH2Cl2、5MeOHによって精製して、380mgのtert-ブチル2-2-2-ヒドロキシベンズアミドエチルメチルアミノエチルカルバメート収率49を得た。C17H27N3O4についてのMSEI計算値:337.2、実測値:338M1。tert-ブチル2-2-2-ヒドロキシベンズアミドエチルメチルアミノエチルカルバメート380mg、1.13mmolを、CH2Cl2中5mLの25TFA中に取り込み、室温で3時間放置させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、N-2-2-アミノエチルメチルアミノエチル-2-ヒドロキシベンズアミドのTFA塩を得た。この物質を、10mLのCH3CNと共に、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン酸DHA、370mg、1.13mmol、HATU472mg、1.24mmol、およびDIEA0.59mL中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでそれをEtOAcで希釈し、飽和の水性NaHCO3およびブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー95CH2Cl2、5MeOHによる精製により、420mgのN-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルメチルアミノエチル-2-ヒドロキシベンズアミドを得た。C34H49N3O3についてのMSEI計算値:547.38、実測値:548M1。実施例18E-メチル4-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-エイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート化合物I-2の調製E-メチル4-2-アミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート0.735mmolのHCl塩を、40mLのCH3CNと共に、5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-エイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン酸EPA、222mg、0.735mmol、HATU307mg、0.81mmol、およびDIEA380μL中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を、飽和の水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー95CH2Cl2、5MeOHによる精製により、300mgのE-メチル4-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-エイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート収率89を得た。C27H40N2O4についてのMSEI計算値:456.3、実測値:457M1。実施例19E-エチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート化合物I-66の調製モノエチルフマル酸塩市販されているを、E-メチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートの調製において前に概説した、同じ反応条件に供した。所望の生成物、つまりE-エチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートを、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に得た。C30H40N2O4についてのMSEI計算値:496.33、実測値497M1。実施例20E-メチル4-メチル2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-N-メチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート化合物I-104の調製tert-ブチルメチル2-メチルアミノエチルカルバメートを次のように調製した:N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン40mmolを100mLのCH2Cl2中に溶解させ、0°Cまで冷却した。次いでCH2Cl210mL中のジ-tert-ブチル炭酸塩4.0mmolの溶液を0°Cで15分間にわたって滴加した。結果として生じた反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで室温まで加温した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2100mLで希釈した。有機層をブライン3×25mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して、tert-ブチルメチル2-メチルアミノエチルカルバメートを得た。このアミンを、E-メチル4-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートの調製において前に概説した、同じ反応条件に供した。所望の生成物、つまりE-メチル4-メチル2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-N-メチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートを、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に得た。C31H46N2O4についてのMSEI計算値:510.35、実測値511M1。実施例21E-メチル4-2R,6S-4-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイル-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル-4-オキソブテ-2-エノエート化合物I-41の調製2R,6S-2,6-ジメチルピペラジン173mg、1.52mmolを、8mLのCH3CNと共に、DHA500mg、1.52mmolおよびEDC320mg中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、EtOAc中に取り込み、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-1-3R,5S-3,5-ジメチルピペラジン-1-イルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-オンを得た。この物質を、10mLのCH3CNと共に、モノメチルフマル酸塩198mg、1.52mmolおよびHATU635mg、1.67mmol中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、ペンタン~80EtOAc、20ペンタンによる精製により、180mgのE-メチル4-2R,6S-4-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイル-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル-4-オキソブテ-2-エノエートを得た。C33H48N2O4についてのMSEI計算値:536.36、実測値537M1。実施例22R,E-メチル4-2-5-1,2-ジチオラン-3-イルペンタンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート化合物I-105の調製E-メチル4-2-アミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエート0.515mmolのHCl塩を、10mLのCH3CNと共に、R-リポ酸TCI、106mg、0.515mmol、HATU215mg、0.567mmol、およびDIEA270μL、1.55mmol中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で18時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー95CH2Cl2、5MeOHによる精製により、120mgのR,E-メチル4-2-5-1,2-ジチオラン-3-イルペンタンアミドエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートを得た。C15H24N2O4SについてのMSEI計算値:360.12、実測値361M1。実施例23S-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-6-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-72の調製典型的な実行において、Cbz-LysOtBuNH2塩酸塩10g、26.8mmolをCH2Cl2100mL中に取り込み、N-メチルモルホリン6.18mL、56.3mmolで処理した。この溶液を、100mLのCH2Cl2中のクロロギ酸4-ニトロフェニル5.66g、28.2mmolの溶液に0°Cで緩徐に添加した。次いで反応物を室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。飽和の水性NaHCO33×100mL、ブラインで洗浄した後、溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー10EtOAc/90ペンタンによって精製することによって、中間体4-ニトロフェニル誘導体11g、81を得た。この中間体4-ニトロフェニル誘導体10g、20mmolを、150mLの無水THFと共に、2-トリメチルシリルエタノール4.3mL、30mmol中に取り込み、0°Cまで冷却した。次いでt-BuOK2.9g、26mmolを、アルゴンの被覆下で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでEtOAc300mLとブライン300mLとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/ペンタンの混合物を用いる勾配溶出によって精製して、S-tert-ブチル6-ベンジルオキシカルボニル-2-2-トリメチルシリルエトキシカルボニルヘキサノエート4g、37を得た。S-tert-ブチル6-ベンジルオキシカルボニル-2-2-トリメチルシリルエトキシカルボニルヘキサノエート4g、8.33mmolを、40mLのMeOHと共に、Pd/C10、400mg中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を窒素で徹底的にパージし、次いで1気圧のH2下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー95CH2Cl2、5MeOHによって精製することによって、S-tert-ブチル6-アミノ-2-2-トリメチルシリルエトキシカルボニルヘキサノエート2g、69を得た。10mLアセトニトリル中の、S-tert-ブチル6-アミノ-2-2-トリメチルシリルエトキシカルボニルヘキサノエート800mg、2.31mmol、モノメチルフマル酸塩361mg、2.77mmol、DIEA1.1mL、6.93mmolの撹拌混合物に、HATU1.14g、3.00mmolをアルゴンの不活性大気下で、0°Cで一度に添加した。結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をEtOAc50mLで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/ペンタンによる精製により、S,E-tert-ブチル6-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミド-2-2-トリメチルシリルエトキシカルボニルヘキサノエート900mg、85を得た。このシリル化された物質900mg、1.97mmolを、THF中、15mLのフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムの1M溶液中に取り込み、アルゴンの不活性大気下で、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、S,E-tert-ブチル2-アミノ-6-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートを得た。この物質を、更なる精製を行わずに次のステップに使用した。上記で調製した粗S,E-tert-ブチル2-アミノ-6-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエートを、40mLアセトニトリルと共に、EPA654mg、2.17mmol、DIEA1.6mL、9.85mmol、HATU973mg、2.56mmol中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、50mLのEtOAc中に取り込み、水、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/ペンタンによる精製により、S-tert-ブチル2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-6-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエート2ステップで200mg、17を得た。S-tert-ブチル2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-6-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエート200mg、0.334mmolを、ジオキサン中3mLの4NHCl溶液中に取り込み、アルゴンの不活性大気下で、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣を30mLのEtOAcと30mLの水との間に分けた。有機層を更に、水層のpHがほぼ中性になるまでブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。0.1TFAで緩衝した水性アセトニトリルの混合物を用いた分取HPLCによる精製により、S-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド-6-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸を得た。90mg、50。C31H46N2O6についてのMSEI計算値:542.34、実測値543M1。実施例24S-6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸I-7の調製典型的な実行において、S-tert-ブチル6-アミノ-2-2-トリメチルシリルエトキシカルボニルヘキサノエート、2g、5.78mmolを、30mLのアセトニトリルと共に、HATU3.29g、8.67mmol、DHA2.28g、6.94mmol、およびDIEA2.9mL、17.4mmol中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を、アルゴンの不活性大気下で、室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、100mLのEtOAc中に取り込み、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/ペンタンによる精製により、S-tert-ブチル6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-2-トリメチルシリルエトキシカルボニルヘキサノエート2.8g、80を得た。S-tert-ブチル6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-2-トリメチルシリルエトキシカルボニルヘキサノエート2.8g、4.26mmolを、THF中、50mLのフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムの1M溶液中に取り込み、アルゴンの不活性大気下で、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた粗生成物を、更なる精製を行わずに次のステップに使用した。上記で調製した粗S-tert-ブチル2-アミノ-6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドヘキサノエートを、40mLアセトニトリルと共に、モノメチルフマル酸塩610mg、4.69mmol、DIEA3.0mL、18.8mmol、およびHATU2.4g、6.39mmol中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、100mLのEtOAc中に取り込み、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/ペンタンによる精製により、S-tert-ブチル6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエート500mg、30を得た。S-tert-ブチル6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサノエート500mgを、ジオキサン中6mLの4NHCl溶液中に取り込み、アルゴンの不活性大気下で、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣を30mLのEtOAcと30mLの水との間に分配した。有機層を更に、水層のpHがほぼ中性になるまでブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。0.1TFAで緩衝した水性アセトニトリルの混合物を用いた分取HPLCによる精製により、S-6-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド-2-E-4-メトキシ-4-オキソブテ-2-エンアミドヘキサン酸160mg、35を得た。C33H48N2O6についてのMSEI計算値:568.35、実測値569M1。実施例25E-メチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートI-24の調製2-アミノ-エチル-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、AndruszkiewiczetalinSyntheticCommunications2008,38,p.905-913によって概説される、同じ反応順序アクリロニトリルとの反応、続いてBOC基での二級アミンの保護、およびHoffmann転位を用いた、1つ少ないメチレン単位を有する、ニトリル基のアミノ基への変換を用いて、ベンジル2-アミノエチルカルバメートから調製した。2-アミノ-エチル-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル500mg、1.48mmolを、15mLのCH2Cl2と共に、4-メチルモルホリン449mg、4.44mmol中に取り込み、0°Cまで冷却した。次いでクロロギ酸4-ニトロフェニル328mg、1.63mmolを0°Cで添加した。結果として生じた反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。次いでそれを水で希釈した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー95CH2Cl2、5MeOHによる精製により、中間体ニトロフェニルカルバメート480mg、64を得た。カリウムtert-ブトキシド113mg、1.01mmolを、THF10mL中の、中間体ニトロフェニルカルバメート480mg、0.96mmolおよび2-トリメチルシリルエタノール136mg、1.15mmolを含有する混合物に0°Cで添加した。結果として生じた反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をEtOAcと水との間に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー3:1ペンタン/EtOAcによる精製により、完全に保護されたトリアミン誘導体190mg、41を得た。この完全に保護されたトリアミン190mg、0.40mmolを、MeOH5mLと共に、5Pd/C50mg中に取り込み、結果として生じた混合物を、1気圧の水素下で、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、清澄な濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー9:1CH2Cl2/MeOHによる精製により、2-アミノ-エチル-[2-2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル80mg、58を得た。2-アミノ-エチル-[2-2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル80mg、0.23mmolを、5mLのアセトニトリルと共に、モノメチルフマル酸塩30mg、0.23mmol、DIEA90mg、0.69mmol、およびHATU105mg、0.28mmol中に取り込んだ。結果として生じた反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をEtOAcに取り込み、ブラインで洗浄した。有機層をMg2SO4上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー3:1ペンタン/EtOAcによる精製により、油80mg、75として、所望のアミド誘導体を得た。この物質を、ジオキサン中3mLの4NHCl溶液中に取り込み、アルゴンの不活性大気下で、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣を30mLのEtOAcと30mLの水との間に分配した。有機層を更に、水層のpHがほぼ中性になるまでブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。0.1TFAで緩衝した水性アセトニトリルの混合物を用いた分取HPLCによる精製により、E-メチル4-2-2-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミドエチルアミノエチルアミノ-4-オキソブテ-2-エノエートを得た。C31H47N3O4についてのMSEI計算値:525.36、実測値526M1。等価物当業者であれば、日常的な実験のみを用いて、本明細書に具体的に記載される具体的な実施形態に対する多数の等価物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる等価物は、次の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。"