"式ILpを有するコンジュゲート、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物式中、Lは、リガンド単位であり、LUは、リンカー単位であり、pは、1~20であり、Dは、次式II式中、R2は、式IIIO、C、NH、Nを含む群から選択され、ここで、RNはH、C1~4アルキル及びmCH3を含む群から選択され、且つQ1は単結合であり、Q2は単結合及びZnから選択されるか、又はQ1はCHCHであり、Q2は単結合であるか、のいずれかであるであり、R12は、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1~7アルキル、C3~7ヘテロシクリル、ジメチルアミノプロピルオキシ、ピペラジニル、及びビスオキシC1~3アルキレンを含む群から選択される一つ又は複数の置換基で置換されていてもよいC5~10アリール基であり、R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR、ニトロ、Me3Sn、及びハロから独立に選択され、ここで、R及びRは、置換されていてもよいC1~12アルキル、C3~20ヘテロシクリル、及びC5~20アリール基から独立に選択され、R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR、ニトロ、Me3Sn、及びハロから選択され、R10はHであり、R11はOH又はORAであるか、R10及びR11は、それらが結合している窒素及び炭素原子の間で窒素炭素二重結合を形成しているか、又はR10はHであり、R11はSOzMであるか、のいずれかであり、Rは、C3~12アルキレン基であり、Yは、O、S、又はNHから選択され、R6、R7、R9は、それぞれR6、R7、及びR9と同じ群から選択され、R10及びR11は、R10及びR11と同一であり、ここで、R11及びR11がSOzMである場合は、Mは薬学的に許容される二価カチオンを表してもよいを有するPBD二量体を含む薬物単位である。R7が、H、OH、及びORから選択される、請求項1に記載のコンジュゲート。R7が、C1~4アルキルオキシ基である、請求項2に記載のコンジュゲート。YがOである、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。Rが、C3~7アルキレンである、請求項1から4のいずれか一項に記載のコンジュゲート。R9がHである、請求項1から5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。R6が、H及びハロから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載のコンジュゲート。Aがフェニルである、請求項1から7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。Xが、O、S、又はNHから選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート。Q1が単結合である、請求項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。Q2が単結合である、請求項10に記載のコンジュゲート。Q2がZnであり、ZがO又はSであり、nが1又は2である、請求項10に記載のコンジュゲート。Q1がCHCHである、請求項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。R12がC5~7アリール基である、請求項1から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート。R12がフェニルである、請求項14に記載のコンジュゲート。R12がC8~10アリール基である、請求項1から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート。R12が、1~3個の置換基を有する、請求項1から16のいずれか一項に記載のコンジュゲート。R10及びR11が、窒素炭素二重結合を形成している、請求項1から17のいずれか一項に記載のコンジュゲート。R6、R7、R9、R10、R11、及びYが、それぞれ、R6、R7、R9、R10、R11、及びYと同一である、請求項1から18のいずれか一項に記載のコンジュゲート。リンカー単位が、式1a又は1bA1aL1sL2y、又はに連結されたストレッチ単位であり、aは、1又は2であり、L1は、ストレッチ単位に連結された特異性単位であり、sは、1~12の範囲の整数であり、L2は、スペーサー単位であり、yは、1又は2であり、pは、1~20であるを有する、請求項1から19のいずれか一項に記載のコンジュゲート。リンカー単位が、式1aを有する、請求項20に記載のコンジュゲート。A1が、、、、又はから選択される、請求項21に記載のコンジュゲート。A1が、である、請求項21に記載のコンジュゲート。nが5である、請求項23に記載のコンジュゲート。L1が、アミノ酸配列を含む、請求項20から24のいずれかに記載のコンジュゲート。L1が、ジペプチドである、請求項25に記載のコンジュゲート。L1が、バリンアラニン、バリンシトルリン、及びフェニルアラニンリシンからなる群から選択される、請求項26に記載のコンジュゲート。yが0である、請求項20から27のいずれかに記載のコンジュゲート。yが1又は2である、請求項20から27のいずれかに記載のコンジュゲート。L2が、、O、CN、又はCOであり、nは0~3であるである、請求項29に記載のコンジュゲート。L2が、である、請求項30に記載のコンジュゲート。増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1から31のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための、請求項1から32のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。有効量の請求項1から32のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含む、増殖性疾患又は自己免疫疾患を有する哺乳動物を治療する方法。本発明は、ターゲティング剤に連結されたPBD二量体を含むコンジュゲートに関するものであり、ここで、PBD単量体は、C2位に、化合物をターゲティング剤に連結するためのアンカーを提供する置換基を有する。本発明は、また、ターゲティング剤に結合されたPBD二量体を含むコンジュゲートに関するものであり、ここで、二量体中のPBD単量体は同一でない。一方のPBD単量体は、C2位に、化合物をターゲティング剤に連結するためのアンカーを提供する置換基を有する。本明細書に記載のコンジュゲートは、がん細胞又は免疫細胞などの、標的分子を発現している細胞に対して強力な細胞障害活性及び又は細胞増殖抑制活性を有する。これらのコンジュゲートは、対応する遊離のPBD二量体薬物化合物と比較して、毒性の低下した優れた有効性を提示する。一部の実施形態において、該コンジュゲートは、次式ILpを有し、式中、Lはリガンド単位であり、LUはリンカー単位であり、DはPBD二量体を含む薬物単位である。下付文字pは1~20の整数である。したがって、該コンジュゲートは、リンカー単位によって少なくとも一つの薬物単位に共有結合で連結されたリガンド単位を含む。リガンド単位は、後でより完全に説明するが、標的部分に結合するターゲティング剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分に、又は他の注目の標的分子に特異的に結合することができる。したがって、本発明は、また、例えば、種々のがん及び自己免疫疾患の治療方法を提供する。これらの方法は、リガンド単位が標的分子に特異的に結合するターゲティング剤であるコンジュゲートの使用を包含する。該リガンド単位は、例えば、抗体、抗体の抗原結合性フラグメントなどのタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチド、又はFc融合タンパク質などの他の結合剤でよい。第1の態様において、コンジュゲートは、式Iのコンジュゲートを含み、ここで、薬物単位は次式IIのPBD二量体を含む[式中、R2は、式III:ここで、Aは、C5~7アリール基であり、Xはリンカー単位への結合のための活性化可能な基であって、-O-、-S-、-COO-、-CO-、-NHCO-及び-NRN-ここで、RNは、H、C1~4アルキル、及びC2H4OmCH3ここで、mは、1~3であるからなる群から選択され、且つ:iQ1は、一重結合であり、Q2は、一重結合及び-Z-CH2n-ここで、Zは、一重結合、O、S及びNHから選択され、nは、1~3であるから選択されるか;又はiiQ1は、-CH=CH-であり、Q2は、一重結合である;のいずれかであるで表されるものであり;R12は、C5~10アリール基であって、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1~7アルキル、C3~7ヘテロシクリル及びビス-オキシ-C1~3アルキレンからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基によって場合により置換されており;R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから独立に選択され;ここで、R及びR’は、置換されていてもよいC1~12アルキル、置換されていてもよいC3~20ヘテロシクリル及び置換されていてもよいC5~20アリール基から独立に選択される;R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;且つ:aR10はHであり、R11はOH又はORAここで、RAは、C1~4アルキルであるであるか;bR10及びR11は、それらが結合されている窒素原子及び炭素原子との間に窒素-炭素二重結合を形成しているか;又はcR10はHであり、R11はSOzMここで、zは2又は3であり、Mは薬学的に許容される一価カチオンであるであるか;のいずれかであり、R’’は、C3~12アルキレン基であって、この鎖は、1個又はそれ以上のへテロ原子例えばO、S、NRN2ここで、RN2は、H又はC1~4アルキルである及び/又は芳香族環例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよく;Y及びY’は、O、S、又はNHから選択され;R6’、R7’、R9’は、それぞれ、R6、R7及びR9のと同じ群から選択され、R10’及びR11’は、R10及びR11と同一であり、R11及びR11’がSOzMである場合は、Mは薬学的に許容される二価カチオンを表し得る]を有する化合物が含まれている。第2の態様において、増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための医薬を製造するための、式Iのコンジュゲートの使用が提供される。関連する第3の態様において、増殖性疾患又は自己免疫疾患の治療のための、式Iのコンジュゲートの使用が提供される。別の態様において、標的箇所でPBD二量体又はその塩若しくは溶媒和物を提供するための、式Iのコンジュゲートの使用を提供する。当業者であれば、特定の細胞種の増殖性病態が、ある候補の共役体によって治療されるか否かを容易に測定することができる。例えば、ある特定の化合物によってもたらされる活性を評価するのに簡便に用いられ得るアッセイが、後にある実施例に説明されている。用語増殖性疾患は、インビトロであれ、インビボであれ、腫瘍性増殖又は増殖性増殖のような、望まれていない過剰細胞又は異常細胞の望まれていない、つまり制御されていない細胞増殖に対して使われている。増殖性病態の例としては、限定するものではないが、新生物及び腫瘍例えば組織球増殖、神経膠腫、星状細胞増殖、骨腫、ガン例えば肺ガン、小細胞肺ガン、胃腸ガン、大腸ガン、結腸ガン、乳癌、卵巣癌、前立腺ガン、精巣ガン、腎臓ガン、膀胱ガン、膵臓ガン、脳腫瘍、肉腫、骨肉腫、カポージ肉腫、黒色腫、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖障害例えば結合組織の、及びアテローム性動脈硬化症を含めた、限定するものではないが良性、前悪性、及び悪性の、細胞増殖が挙げられる。対象となる他のガンとしては、限定するものではないが、血液学的なもの:悪性腫瘍、例えば白血病、及びリンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫、及びサブタイプ、例えばDLBCL、辺縁帯、外套帯、及び濾胞、ホジキンリンパ腫、AML、及びB又はT細胞由来の他のガンが挙げられる。自己免疫疾患の例には、次のものが含まれるリウマチ様関節炎、自己免疫性脱髄疾患、乾癬性関節炎、内分泌性眼疾患、網膜ぶどう膜炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫性肝臓病学的障害、炎症性腸疾患、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、I型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌不全、シュミット症候群、自己免疫性ぶどう膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃萎縮症、慢性肝炎、ルポイド肝炎、アテローム性動脈硬化症、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、ヘルペス状皮膚炎、円形脱毛症、類天疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、CREST症候群、男性及び女性の自己免疫性不妊症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発性動脈炎、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、反復流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形性紅疹、心臓切開後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、トリ愛好者肺、中毒性表皮壊死剥離症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維性肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、化膿性皮膚炎、輸血反応、高安動脈炎、リウマチ性多発筋痛、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、サンプター症候群、湿疹、肉芽腫性リンパ腫症、ベーチェット病、カプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、乾癬、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異色性毛様体炎、フックス毛様体炎、IgA腎症、ヘノッホシェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶、心筋症、イートンランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、寒冷グロブリン血症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、エバンス症候群、及び自己免疫性性腺不全。一部の実施形態において、自己免疫疾患は、Bリンパ球の障害、Th1リンパ球の障害、又はTh2リンパ球の障害である。一般に、樹状細胞に関連する障害は、Th1リンパ球又はTh2リンパ球の障害を含む。一部の実施形態において、自己免疫障害は、T細胞の介在する免疫学的障害である。本発明の第4の態様は、式Iのコンジュゲートの調製方法を含む。本発明で使用するための二量体PBD化合物は、以前に対称的な二量体PBD化合物を製造するのに採用されたものと異なる戦略で製造される。詳細には、本発明者らは、別個の方法ステップにおいて対称的なPBD二量体のコアにそれぞれC2アリール置換基を付加することを含む方法を開発した。したがって、本発明の第6の態様は、本明細書に記載の方法ステップの少なくとも一つを含む、式Iのコンジュゲートの製造方法を提供する。定義本明細書中で商品名が使用される場合、商品名への言及は、文脈がそうでないことを指摘しない限り、該商品名の製品の製品製剤、ジェネリック薬、及び活性医薬成分をも指す。結合剤及びターゲティング剤用語結合剤及びターゲティング剤は、本明細書中で使用される場合、標的分子に特異的に結合する分子、例えば、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドを指す。例としては、完全長抗体、完全長抗体の抗原結合性フラグメント、標的分子に特異的に結合する抗体重鎖及び又は軽鎖可変領域を含む他の薬剤、又は標的分子に結合し、且つ抗体のFc領域、そのドメイン若しくは部分につながれているタンパク質、ペプチド、ポリペプチドの細胞外ドメインを含むFc融合タンパク質を挙げることができる。特異的結合用語特異的に結合する及び特異的結合は、抗体又は他のタンパク質、ポリペプチド又はペプチドの所定分子への結合を指す。典型的には、抗体又は他の分子は、少なくとも約1×107M1の親和性で結合し、所定分子又は密接に関連した分子以外の非特異的分子に結合する場合のその親和性に比べて少なくとも2倍を超える親和性で所定分子に結合する。薬学的に許容されるカチオン薬学的に許容される一価並びに二価カチオンの各例は、BergeetalJPharmSci66119に議論されているこの文献は参照により本明細書に組み込む。この薬学的に許容されるカチオンは無機又は有機であり得る。薬学的に許容される一価無機カチオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ金属イオン、例えばNa及びKが挙げられる。薬学的に許容される二価無機カチオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ土類のカチオン、例えばCa2及びMg2が挙げられる。薬学的に許容される有機カチオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオンすなわちNH4及び置換されたアンモニウムイオン例えばNH3R、NH2R2、NHR3、NR4が挙げられる。いくつかの適する置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニンから誘導されるイオンである。一般的な四級アンモニウムイオンの例はNCH34である。置換基本明細書で使われている用語場合により置換されたは、置換されていなくてよいしまた置換されていてもよい親基に対して使われている。特に断らない限り、本明細書で使われている用語置換されたは、1個又はそれ以上の置換基を有している親基に対して使われている。この用語置換基とは、本明細書では、通常の意味で使われており、親基に共有結合されている、又は適切であれば、親基に縮合されている化学部分構造のことを言う。さまざまな置換基が周知であって、その生成方法及びさまざまな親基への導入方法も周知である。以下に各置換基の例をより詳細に述べる。C1~12アルキル:本明細書で使われているこの用語C1~12アルキルは、1~12炭素原子を有している炭化水素化合物の1つの炭素原子から1個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われており、これは脂肪族又は脂環式であり得、また飽和又は不飽和例えば、部分不飽和、完全不飽和でもあり得る。つまり、この用語アルキルには、以下で議論される、下位群であるアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、他が含まれる。飽和アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチルC1、エチルC2、プロピルC3、ブチルC4、ペンチルC5、へキシルC6及びヘプチルC7が挙げられる。飽和線状アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチルC1、エチルC2、n-プロピルC3、n-ブチルC4、n-ペンチルアミルC5、n-へキシルC6及びn-ヘプチルC7が挙げられる。飽和分岐アルキル基の例としては、イソ-プロピルC3、イソ-ブチルC4、sec-ブチルC4、tert-ブチルC4、イソ-ペンチルC5、及びネオ-ペンチルC5が挙げられる。C2~12アルケニル:本明細書で使われているこの用語C2~12アルケニルは、1つ又はそれ以上の炭素-炭素二重結合を有しているアルキル基に対して使われている。不飽和アルケニル基の例としては、限定するものではないが、エテニルビニル、-CH=CH2、1-プロペニル-CH=CH-CH3、2-プロペニルアリル、-CH-CH=CH2、イソプロペニル1-メチルビニル、-CCH3=CH2、ブテニルC4、ペンテニルC5、及びヘキセニルC6が挙げられる。C2~12アルキニル:本明細書で使われているこの用語C2~12アルキニルは、1つ又はそれ以上の炭素-炭素三重結合を有しているアルキル基に対して使われている。不飽和アルキニル基の例としては、限定するものではないが、エチニル-C≡CH及び2-プロピニルプロパルギル、-CH2-C≡CHが挙げられる。C3~12シクロアルキル:本明細書で使われているこの用語C3~12シクロアルキルは、シクリル基でもあるアルキル基に対して使われている;すなわち、3~7環原子を含んでいる環状炭化水素炭環式化合物この部分構造は3~7炭素原子を有するの1つの脂環式環原子から1個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われている。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、飽和単環式炭化水素化合物:シクロプロパンC3、シクロブタンC4、シクロペンタンC5、シクロヘキサンC6、シクロヘプタンC7、メチルシクロプロパンC4、ジメチルシクロプロパンC5、メチルシクロブタンC5、ジメチルシクロブタンC6、メチルシクロペンタンC6、ジメチルシクロペンタンC7及びメチルシクロヘキサンC7;不飽和単環式炭化水素化合物:シクロプロペンC3、シクロブテンC4、シクロペンテンC5、シクロヘキセンC6、メチルシクロプロペンC4、ジメチルシクロプロペンC5、メチルシクロブテンC5、ジメチルシクロブテンC6、メチルシクロペンテンC6、ジメチルシクロペンテンC7及びメチルシクロヘキセンC7;及び飽和多環式炭化水素化合物:ノルカランC7、ノルピナンC7、ノルボルナンC7;から誘導されるものが挙げられる。C3~20ヘテロシクリル:本明細書で使われているこの用語C3~20ヘテロシクリルは、ヘテロ環式化合物の1つの環原子から1個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われており、この部分構造は3~20環原子を有しており、そのうちの1~10が環へテロ原子である。好ましくは、それぞれの環は、3~7環原子を有しており、そのうちの1~4が環へテロ原子である。本発明の文脈では、添え字例えばC3~20、C3~7、C5~6、他は、炭素原子であれへテロ原子であれ、その環原子の数、又は環原子の数の範囲を表している。例えば、本明細書で使われている、用語C5~6ヘテロシクリルは、5又は6環原子を有しているヘテロシクリル基に対して使われている。単環式ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、N1:アジリジンC3、アゼチジンC4、ピロリジンテトラヒドロピロールC5、ピロリン例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロールC5、2H-ピロール又は3H-ピロールイソピロール、イソアゾールC5、ピペリジンC6、ジヒドロピリジンC6、テトラヒドロピリジンC6、アゼピンC7;O1:オキシランC3、オキセタンC4、オキソランテトラヒドロフランC5、オキソールジヒドロフランC5、オキサンテトラヒドロピランC6、ジヒドロピランC6、ピランC6、オキセピンC7;S1:チイランC3、チエタンC4、チオランテトラヒドロチオフェンC5、チアンテトラヒドロチオピランC6、チエパンC7;O2:ジオキソランC5、ジオキサンC6、及びジオキセパンC7;O3:トリオキサンC6;N2:イミダゾリジンC5、ピラゾリジンジアゾリジンC5、イミダゾリンC5、ピラゾリンジヒドロピラゾールC5、ピペラジンC6;N1O1:テトラヒドロオキサゾールC5、ジヒドロオキサゾールC5、テトラヒドロイソオキサゾールC5、ジヒドロイソオキサゾールC5、モルホリンC6、テトラヒドロオキサジンC6、ジヒドロオキサジンC6、オキサジンC6;N1S1:チアゾリンC5、チアゾリジンC5、チオモルホリンC6;N2O1:オキサジアジンC6;O1S1:オキサチオールC5及びオキサチアンチオキサンC6;及び、N1O1S1:オキサチアジンC6;から誘導されるものが挙げられる。置換された単環式ヘテロシクリル基の例としては、サッカリド環状形態にある、例えば、フラノースC5例えばアラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフランス及びピラノースC6例えばアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノースから誘導されるものが挙げられる。C5~20アリール:本明細書で使われている、この用語C5~20アリールは、芳香族化合物の1つの芳香族環原子から1個の水素原子を除去することによって得られる一価部分構造に対して使われており、この部分構造は3~20環原子を有している。好ましくは、それぞれの環は、5~7環原子を有している。本発明の文脈では、添え字例えばC3~20、C5~7、C5~6、他は、炭素原子であれへテロ原子であれ、その環原子の数、又は環原子の数の範囲を表している。例えば、用語C5~6アリールは、5又は6環原子を有しているアリール基に対して使われている。この環原子は、カルボアリール基におけるように、すべて、炭素原子であり得る。カルボアリール基の例としては、限定するものではないが、ベンゼンすなわちフェニルC6、ナフタレンC10、アズレンC10、アントラセンC14、フェナントレンC14、ナフタセンC18、及びピレンC16から誘導されるものが挙げられる。縮合環を含み、その縮合環の少なくとも1つが芳香族環であるアリール基の例としては、限定するものではないが、インダン例えば2,3-ジヒドロ-1H-インデンC9、インデンC9、イソインデンC9、テトラリン1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンC10、アセナフテンC12、フルオレンC13、フェナレンC13、アセフェナントレンC15、及びアセアントレンC16から誘導される基が挙げられる。別形態として、この環原子は、ヘテロアリール基におけるように、1個又はそれ以上のへテロ原子を含み得る。単環式へテロアリール基の例としては、限定するものではないが、N1:ピロールアゾールC5、ピリジンアジンC6;O1:フランオキソールC5;S1:チオフェンチオールC5;N1O1:オキサゾールC5、イソオキサゾールC5、イソキサジンC6;N2O1:オキサジアゾールフラザンC5;N3O1:オキサトリアゾールC5;N1S1:チアゾールC5、イソチアゾールC5;N2:イミダゾール1,3-ジアゾールC5、ピラゾール1,2-ジアゾールC5、ピリダジン1,2-ジアジンC6、ピリミジン1,3-ジアジンC6例えば、シトシン、チミン、ウラシル、ピラジン1,4-ジアジンC6;N3:トリアゾールC5、トリアジンC6;及び、N4:テトラゾールC5;から誘導されるものが挙げられる。縮合環を含むヘテロアリールの例としては、限定するものではないが、ベンゾフランO1、イソベンゾフランO1、インドールN1、イソインドールN1、インドリジンN1、インドリンN1、イソインドリンN1、プリンN4例えば、アデニン、グアニン、ベンゾイミダゾールN2、インダゾールN2、ベンゾオキサゾールN1O1、ベンゾイソオキサゾールN1O1、ベンゾジオキソールO2、ベンゾフラザンN2O1、ベンゾトリアゾールN3、ベンゾチオフランS1、ベンゾチアゾールN1S1、ベンゾチアジアゾールN2Sから誘導されるC92縮合環を有する;クロメンO1、イソクロメンO1、クロマンO1、イソクロマンO1、ベンゾジオキサンO2、キノリンN1、イソキノリンN1、キノリジンN1、ベンゾオキサジンN1O1、ベンゾジアジンN2、ピリドピリジンN2、キノキサリンN2、キナゾリンN2、シンノリンN2、フタラジンN2、ナフチリジンN2、プテリジンN4から誘導されるC102縮合環を有する;ベンゾジアゼピンN2から誘導されるC112縮合環を有する;カルバゾールN1、ジベンゾフランO1、ジベンゾチオフェンS1、カルボリンN2、ペリミジンN2、ピリドインドールN2から誘導されるC133縮合環を有する;及び、アクリジンN1、キサンテンO1、チオキサンテンS1、オキサントレンO2、フェノキサチインO1S1、フェナジンN2、フェノキサジンN1O1、フェノチアジンN1S1、チアントレンS2、フェナントリジンN1、フェナントロリンN2、フェナジンN2から誘導されるC143縮合環を有する;が挙げられる。上記各群のものは、それら自体及び以下に掲載するさらなる置換基から選択される1個又はそれ以上の基でそれら自体が場合により置換されていてもよい。ハロ:-F、-Cl、-Br、及び-I。ヒドロキシ:-OH。エーテル:-OR[式中、Rは、エーテル置換基、例えば、C1~7アルキル基C1~7アルコキシ基とも呼ばれる、以下で議論される、C3~20ヘテロシクリル基C3~20ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる、又はC5~20アリール基C5~20アリールオキシ基とも呼ばれる、好ましくはC1~7アルキル基である]。アルコキシ:-OR[式中、Rは、アルキル基、例えば、C1~7アルキル基である。C1~7アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、-OMeメトキシ、-OEtエトキシ、-OnPrn-プロポキシ、-OiPrイソプロポキシ、-OnBun-ブトキシ、-OsBusec-ブトキシ、-OiBuイソブトキシ、及び-OtButert-ブトキシが挙げられる]。アセタール:-CHOR1OR2[式中、R1及びR2は、独立して、アセタール置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である、又は、環状アセタール基のケースでは、R1及びR2は、それらが結合されている2つの酸素原子、及び、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、4~8環原子を有しているヘテロ環式環を形成している。アセタール基の例としては、限定するものではないが、-CHOMe2、-CHOEt2、及び-CHOMeOEtが挙げられる]。ヘミアセタール:-CHOHOR1[式中、R1は、ヘミアセタール置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、限定するものではないが、-CHOHOMe及び-CHOHOEtが挙げられる]。ケタール:-CROR1OR2[ここで、R1及びR2はアセタールに対して定義されている通りであって、Rは水素以外のケタール置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。ケタール基の例としては、限定するものではないが、-CMeOMe2、-CMeOEt2、-CMeOMeOEt、-CEtOMe2、-CEtOEt2、及び-CEtOMeOEtが挙げられる]。ヘミケタール:-CROHOR1[ここで、R1はヘミアセタールに対して定義されている通りであって、Rは水素以外のヘミケタール置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、限定するものではないが、-CMeOHOMe、-CEtOHOMe、-CMeOHOEt、及び-CEtOHOEtが挙げられる]。オキソケト、-オン:=O。チオンチオケトン:=S。イミノイミン:=NR[式中、Rは、イミノ置換基、例えば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくは水素又はC1~7アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、=NH、=NMe、=NEt、及び=NPhが挙げられる]。ホルミルカルバルデヒド、カルボキサルデヒド:-C=OH。アシルケト:-C=OR[式中、Rは、アシル置換基、例えば、C1~7アルキル基C1~7アルキルアシル又はC1~7アルカノイルとも呼ばれる、C3~20ヘテロシクリル基C3~20ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる、又はC5~20アリール基C5~20アリールアシルとも呼ばれる、好ましくはC1~7アルキル基である。アシル基の例としては、限定するものではないが、-C=OCH3アセチル、-C=OCH2CH3プロピオニル、-C=OCCH33t-ブチリル、及び-C=OPhベンゾイル、フェノンが挙げられる]。カルボキシカルボン酸:-C=OOH。チオカルボキシチオカルボン酸:-C=SSH。チオロカルボキシチオロカルボン酸:-C=OSH。チオノカルボキシチオノカルボン酸:-C=SOH。イミド酸:-C=NHOH。ヒドロキサム酸:-C=NOHOH。エステルカルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル:-C=OOR[式中、Rは、エステル置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、-C=OOCH3、-C=OOCH2CH3、-C=OOCCH33、及び-C=OOPhが挙げられる]。アシルオキシ逆エステル:-OC=OR[式中、Rは、アシルオキシ置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OC=OCH3アセトキシ、-OC=OCH2CH3、-OC=OCCH33、-OC=OPh、及び-OC=OCH2Phが挙げられる]。オキシカルボイルオキシ:-OC=OOR[式中、Rは、エステル置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。エステル基の例としては、限定するものではないが、-OC=OOCH3、-OC=OOCH2CH3、-OC=OOCCH33、及び-OC=OOPhが挙げられる]。アミノ:-NR1R2[式中、R1及びR2は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、C1~7アルキル基C1~7アルキルアミノ又はジ-C1~7アルキルアミノとも呼ばれる、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはH又はC1~7アルキル基である、又は、環状アミノ基のケースでは、R1及びR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4~8環原子を有しているヘテロ環式環を形成している。アミノ基は、一級-NH2、二級-NHR1、又は三級-NHR1R2であり得るものであって、カチオン形態では、四級-NR1R2R3であり得る。アミノ基の例としては、限定するものではないが、-NH2、-NHCH3、-NHCCH32、-NCH32、-NCH2CH32、及び-NHPhが挙げられる。環状アミノ基の例としては、限定するものではないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられる]。アミドカルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド:-C=ONR1R2[式中、R1及びR2は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。アミド基の例としては、限定するものではないが、-C=ONH2、-C=ONHCH3、-C=ONCH32、-C=ONHCH2CH3、及び-C=ONCH2CH32、並びにR1及びR2が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルにおけるようなヘテロ環式構造を形成しているアミド基が挙げられる]。チオアミドチオカルバミル:-C=SNR1R2[式中、R1及びR2は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。アミド基の例としては、限定するものではないが、-C=SNH2、-C=SNHCH3、-C=SNCH32、及び-C=SNHCH2CH3が挙げられる]。アシルアミドアシルアミノ:-NR1C=OR2[式中、R1は、アミド置換基、例えば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくは水素又はC1~7アルキル基であって、R2は、アシル置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくは水素又はC1~7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、限定するものではないが、-NHC=OCH3、-NHC=OCH2CH3、及び-NHC=OPhが挙げられる。R1及びR2は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジル:のように、一緒に環状構造を形成し得る]。アミノカルボニルオキシ:-OC=ONR1R2[式中、R1及びR2は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OC=ONH2、-OC=ONHMe、-OC=ONMe2、及び-OC=ONEt2が挙げられる]。ウレイド:-NR1CONR2R3[式中、R2及びR3は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基であって、R1は、ウレイド置換基、例えば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくは水素又はC1~7アルキル基である。ウレイド基の例としては、限定するものではないが、-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、及び-NMeCONEt2が挙げられる]。グアニジノ:-NH-C=NHNH2。テトラゾリル:4窒素原子及び1炭素原子を有している5員芳香族環、イミノ:=NR[式中、Rは、イミノ置換基、例えば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはH又はC1~7アルキル基である。イミノ基の例としては、限定するものではないが、=NH、=NMe、及び=NEtが挙げられる]。アミジンアミジノ:-C=NRNR2[式中、それぞれのRは、アミジン置換基、例えば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはH又はC1~7アルキル基である。アミジン基の例としては、限定するものではないが、-C=NHNH2、-C=NHNMe2、及び-C=NMeNMe2が挙げられる]。ニトロ:-NO2。ニトロソ:-NO。アジド:-N3。シアノニトリル、カルボニトリル:-CN。イソシアノ:-NC。シアナト:-OCN。イソシアナト:-NCO。チオシアノチオシアナト:-SCN。イソチオシアノイソチオシアナト:-NCS。スルフヒドリルチオール、メルカプト:-SH。チオエーテルスルフィド:-SR[式中、Rは、チオエーテル置換基、例えば、C1~7アルキル基C1~7アルキルチオ基とも呼ばれる、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。C1~7アルキルチオ基の例としては、限定するものではないが、-SCH3及び-SCH2CH3が挙げられる]。ジスルフィド:-SS-R[式中、Rは、ジスルフィド置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基本明細書ではC1~7アルキルジスルフィドとも呼ばれるである。C1~7アルキルジスルフィド基の例としては、限定するものではないが、-SSCH3及び-SSCH2CH3が挙げられる]。スルフィンスルフィニル、スルホキシド:-S=OR[式中、Rは、スルフィン置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルフィン基の例としては、限定するものではないが、-S=OCH3及び-S=OCH2CH3が挙げられる]。スルホンスルホニル:-S=O2R[式中、Rは、スルホン置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基であり、例えば、フッ素化又は過フッ素化C1~7アルキル基も含まれる。スルホン基の例としては、限定するものではないが、-S=O2CH3メタンスルホニル、メシル、-S=O2CF3トリフリル、-S=O2CH2CH3エシル、-S=O2C4F9ノナフリル、-S=O2CH2CF3トレシル、-S=O2CH2CH2NH2タウリル、-S=O2Phフェニルスルホニル、ベシル、4-メチルフェニルスルホニルトシル、4-クロロフェニルスルホニルクロシル、4-ブロモフェニルスルホニルブロシル、4-ニトロフェニルノシル、2-ナフタレンスルホナートナプシル、及び5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-イルスルホナートダンシルが挙げられる]。スルフィン酸スルフィノ:-S=OOH、-SO2H。スルホン酸スルホ:-S=O2OH、-SO3H。スルフィナートスルフィン酸エステル:-S=OOR[式中、Rは、スルフィナート置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルフィナート基の例としては、限定するものではないが、-S=OOCH3メトキシスルフィニル;メチルスルフィナート及び-S=OOCH2CH3エトキシスルフィニル;エチルスルフィナートが挙げられる]。スルホナートスルホン酸エステル:-S=O2OR[式中、Rは、スルホナート置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルホナート基の例としては、限定するものではないが、-S=O2OCH3メトキシスルホニル;メチルスルホナート及び-S=O2OCH2CH3エトキシスルホニル;エチルスルホナートが挙げられる]。スルフィニルオキシ:-OS=OR[式中、Rは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OS=OCH3及び-OS=OCH2CH3が挙げられる]。スルホニルオキシ:-OS=O2R[式中、Rは、スルホニルオキシ置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OS=O2CH3メシラート及び-OS=O2CH2CH3エシラートが挙げられる]。スルファート:-OS=O2OR[式中、Rは、スルファート置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルファート基の例としては、限定するものではないが、-OS=O2OCH3及び-SO=O2OCH2CH3が挙げられる]。スルファミルスルファモイル;スルフィン酸アミド;スルフィンアミド:-S=ONR1R2[式中、R1及びR2は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。スルファミル基の例としては、限定するものではないが、-S=ONH2、-S=ONHCH3、-S=ONCH32、-S=ONHCH2CH3、-S=ONCH2CH32、及び-S=ONHPhが挙げられる]。スルホンアミドスルフィナモイル;スルホン酸アミド;スルホンアミド:-S=O2NR1R2[式中、R1及びR2は、独立して、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、限定するものではないが、-S=O2NH2、-S=O2NHCH3、-S=O2NCH32、-S=O2NHCH2CH3、-S=O2NCH2CH32、及び-S=O2NHPhが挙げられる]。スルファミノ:-NR1S=O2OH[式中、R1は、アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS=O2OH及び-NCH3S=O2OHが挙げられる]。スルホンアミノ:-NR1S=O2R[式中、R1は,アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基であって、Rは、スルホンアミノ置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS=O2CH3及び-NCH3S=O2C6H5が挙げられる]。スルフィンアミノ:-NR1S=OR[式中、R1は,アミノ基に対して定義されている、アミノ置換基であって、Rは、スルフィンアミノ置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS=OCH3及び-NCH3S=OC6H5が挙げられる]。ホスフィノホスフィン:-PR2[式中、Rは、ホスフィノ置換基、例えば、-H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくは-H、C1~7アルキル基、又はC5~20アリール基である。ホスフィノ基の例としては、限定するものではないが、-PH2、-PCH32、-PCH2CH32、-Pt-Bu2、及び-PPh2が挙げられる]。ホスホ:-P=O2。ホスフィニルホスフィンオキシド:-P=OR2[式中、Rは、ホスフィニル置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基又はC5~20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、限定するものではないが、-P=OCH32、-P=OCH2CH32、-P=Ot-Bu2、及び-P=OPh2が挙げられる]。ホスホン酸ホスホノ:-P=OOH2。ホスホナートホスホノエステル:-P=OOR2[ここで、Rは、ホスホナート置換基、例えば、-H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくは-H、C1~7アルキル基、又はC5~20アリール基である。ホスホナート基の例としては、限定するものではないが、-P=OOCH32、-P=OOCH2CH32、-P=OO-t-Bu2、及び-P=OOPh2が挙げられる]。リン酸ホスホノオキシ:-OP=OOH2。ホスファートホスホノオキシエステル:-OP=OOR2[ここで、Rは、ホスファート置換基、例えば、-H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくは-H、C1~7アルキル基、又はC5~20アリール基である。ホスファート基の例としては、限定するものではないが、-OP=OOCH32、-OP=OOCH2CH32、-OP=OO-t-Bu2、及び-OP=OOPh2が挙げられる]。亜リン酸:-OPOH2。ホスファイト:-OPOR2[ここで、Rは、ホスファイト置換基、例えば、-H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくは-H、C1~7アルキル基、又はC5~20アリール基である。ホスファイト基の例としては、限定するものではないが、-OPOCH32、-OPOCH2CH32、-OPO-t-Bu2、及び-OPOPh2が挙げられる]。ホスホロアミダイト:-OPOR1-NR22[ここで、R1及びR2は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、-H、置換されていてもよいC1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくは-H、C1~7アルキル基、又はC5~20アリール基である。ホスホロアミダイト基の例としては、限定するものではないが、-OPOCH2CH3-NCH32、-OPOCH2CH3-Ni-Pr2、及び-OPOCH2CH2CN-Ni-Pr2が挙げられる]。ホスホロアミダイト:-OP=OOR1-NR22[ここで、R1及びR2は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、-H、置換されていてもよいC1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくは-H、C1~7アルキル基、又はC5~20アリール基である。ホスホロアミダイト基の例としては、限定するものではないが、-OP=OOCH2CH3-NCH32、-OP=OOCH2CH3-Ni-Pr2、及び-OP=OOCH2CH2CN-Ni-Pr2が挙げられる]。アルキレンC3~12アルキレン:本明細書で使われている、この用語C3~12アルキレンは、特に断らない限り3~12炭素原子を有している炭化水素化合物の2個の水素原子を除去する同じ炭素原子から2つ、又は2つの別の炭素原子のそれぞれから1つずつことによって得られる二座部分構造に対して使われていて、脂肪族又は脂環式であり得、また飽和、部分不飽和、又は完全不飽和でもあり得る。つまり、この用語アルキレンには、以下で議論される、下位群であるアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、他も含まれる。線状飽和C3~12アルキレン基の例としては、限定するものではないが、-CH2n-ここで、nは、3~12の整数である、例えば、-CH2CH2CH2-プロピレン、-CH2CH2CH2CH2-ブチレン、-CH2CH2CH2CH2CH2-ペンチレン及び-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-ヘプチレンが挙げられる。分岐飽和C3~12アルキレン基の例としては、限定するものではないが、-CHCH3CH2-、-CHCH3CH2CH2-、-CHCH3CH2CH2CH2-、-CH2CHCH3CH2-、-CH2CHCH3CH2CH2-、-CHCH2CH3-、-CHCH2CH3CH2-、及び-CH2CHCH2CH3CH2-が挙げられる。線状部分不飽和C3~12アルキレン基C3~12アルケニレン、及びアルキニレン基の例としては、限定するものではないが、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-、及び-CH2-C≡C-CH2-が挙げられる。分岐部分不飽和C3~12アルキレン基C3~12アルケニレン及びアルキニレン基の例としては、限定するものではないが、-CCH3=CH-、-CCH3=CH-CH2-、-CH=CH-CHCH3-及び-C≡C-CHCH3-が挙げられる。脂環式飽和C3~12アルキレン基C3~12シクロアルキレンの例としては、限定するものではないが、シクロペンチレン例えばシクロペンタ-1,3-イレン、及びシクロへキシレン例えばシクロヘキサ-1,4-イレンが挙げられる。脂環式部分不飽和C3~12アルキレン基C3~12シクロアルキレンの例としては、限定するものではないが、シクロペンテニレン例えば4-シクロペンテン-1,3-イレン、シクロヘキセニレン例えば2-シクロヘキセン-1,4-イレン;3-シクロヘキセン-1,2-イレン;2,5-シクロヘキサジエン-1,4-イレンが挙げられる。酸素保護基:用語酸素保護基とは、ヒドロキシ基をマスクする部分構造のことを言い、当技術分野では周知のものである。多数の適する基がGreeneTWandWutsGMProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEditionJohnWileySonsInc1999の23~200頁に記載されているこれは参照により本明細書に組み込まれる。特に対象となる群としては、シリルエーテル例えばTMS、TBDMS、置換されたメチルエーテル例えばTHP及びエステル例えばアセタートが挙げられる。カルバマート窒素保護基:用語カルバマート窒素保護基は、イミン結合中の窒素をマスクする部分構造に対して使われていて、当技術分野では周知のものである。これらの基は、以下の構造:[式中、R’10は、先に定義されているRである]を有している。多数の適する基がGreeneTWandWutsGMProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEditionJohnWileySonsInc1999の503~549頁に記載されているこれは参照により本明細書に組み込まれる。ヘミ-アミナール窒素保護基:用語ヘミ-アミナール窒素保護基は、以下の構造:[式中、R’10は、先に定義されているRである]を有している基に対して使われている。多数の適する基がGreeneTWandWutsGMProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEditionJohnWileySonsInc1999の633~647頁にアミド保護基として記載されているこれは参照により本明細書に組み込まれる。発明の詳細な説明本発明は、リンカー単位を介してリガンド単位に連結されたPBD二量体を含むコンジュゲートを提供する。一実施形態において、リンカー単位は、ストレッチ単位、特異性単位、及びスペーサー単位を含む。リンカー単位は、一端でリガンド単位に、他端でPBD二量体化合物に連結される。一態様において、このようなコンジュゲートは以下に式IaLpで示され、式中、Lはリガンド単位であり、A1aL1sL2yはリンカー単位であり、DはPBD二量体であり、pは1~20である。薬物負荷量は、リガンド単位当たりの薬物分子の数であるpで表される。薬物負荷量は、リガンド単位当たり1~20個の範囲の薬物単位でよい。組成物の場合、pは、組成物中のコンジュゲートの平均薬物負荷量を表し、pは1~20の範囲にある。一部の実施形態において、pは、リガンド単位当たり約1~約8の薬物単位である。一部の実施形態において、pは1である。一部の実施形態において、pは2である。一部の実施形態において、pはリガンド単位当たり約2~約8個の薬物単位である。一部の実施形態において、pは、リガンド単位当たり約2~約6、2~約5、又は2~約4個の薬物単位である。一部の実施形態において、pは、リガンド単位当たり約2、約4、約6又は約8個の薬物単位である。コンジュゲーション反応による調製において、リガンド単位当たりの平均薬物単位数は、質量分光法、ELISAアッセイ、及びHPLCなどの通常の手段によって特徴付けることができる。コンジュゲート中のpに関する定量的分布も測定することができる。一部の例で、pがある特定の値である均一コンジュゲートの、異なる薬物負荷量を有するコンジュゲートからの分離、精製、及び特徴付けは、逆相HPLC又は電気泳動などの手段を用いて達成することができる。別の態様において、このようなコンジュゲートは、以下に式Ibで示されるまた、LDpとも表され、式中、Lはリガンド単位であり、A1aL1sはリンカー単位に連結されたストレッチ単位であり、aは1又は2であり、L1はストレッチ単位に連結された特異性単位であり、sは0~12の範囲の整数であり、L2はスペーサー単位であり、yは0、1又は2であるであり、DはPBD二量体であり、pは1~20である。好ましい形態次の好ましい形態は、前記のような本発明のすべての態様に適用されてよく、又は単一の態様に関してもよい。好ましい形態は、任意の組合せにおいて一緒に組み合わせることができる。一実施形態において、コンジュゲートは、次式Lpを有し、式中、L、A1、a、L1、s、L2、D及びpは前に説明した通りである。一実施形態において、リガンド単位は、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する細胞結合剤である。典型的な式を下に例示するここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、CBAは細胞結合剤であり、L1は特異性単位であり、A1は、L1を細胞結合剤へ連結するストレッチ単位であり、L2はスペーサー単位であり、これは、共有結合、自壊性基であるか、又はOCと一緒になって自壊性基を形成し、L2は任意である。別の実施形態において、リガンド単位は、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する細胞結合剤である。典型的な式を下に例示するCBAA1aL1sL2yここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、CBAは細胞結合剤であり、L1は特異性単位であり、A1は、L1を細胞結合剤へ連結するストレッチ単位であり、L2はスペーサー単位であり、これは、共有結合又は自壊性基であり、aは1又は2であり、sは0、1又は2であり、yは0、1又は2である。上に例示した実施形態において、L1は、開裂可能な特異性単位でよく、自壊性基が存在する場合、開裂すると自壊性基L2を活性化するトリガーと呼ばれることもある。特異性単位L1が開裂するか、又はL1とL2との間の連結が開裂すると、自壊性基は薬物単位を放出する。別の実施形態において、リガンド単位は、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する細胞結合剤である。典型的な式を下に例示するここで、星印は薬物への結合箇所を示し、CBAは細胞結合剤であり、L1はL2に連結された特異性単位であり、A1は、L2を細胞結合剤へ連結するストレッチ単位であり、L2は自壊性基であり、aは1又は2であり、sは1又は2であり、yは1又は2である。本明細書中で考察される種々の実施形態において、L1及びL2の性質は広範に異なることができる。これらの基は、コンジュゲートが送達される部位の状態によって部分的には規定され得るそれらの特性に基づいて選択される。特異性単位L1が開裂可能なら、L1の構造及び又は配列は、それが標的部位に存在する酵素の作用によって開裂するように選択される。pH、温度の変化、又は照射によって開裂可能であるL1単位を使用することもできる。還元又は酸化条件下で開裂可能であるL1単位も、コンジュゲート中で使用できる可能性がある。一部の実施形態において、L1は、一つのアミノ酸又はアミノ酸の連続的配列を含むことができる。アミノ酸配列は、酵素にとっての標的基質であり得る。一実施形態において、L1は、酵素の作用によって開裂可能である。一実施形態において、酵素はエステラーゼ又はペプチダーゼである。例えば、L1は、カテプシンなど、リソソームのプロテアーゼによって開裂され得る。一実施形態において、L2は、存在し、COと一緒になって一つ又は複数の自壊性基を形成する。一部の実施形態において、COも自壊性基である。一実施形態において、L1が酵素の作用によって開裂可能であり、且つL2が存在する場合、酵素は、L1とL2との間の結合を開裂し、それによって、自壊性基は薬物単位を放出する。L1及びL2は、存在する場合、CNH、CO、NHC、OC、OCO、NHCO、OCNH、NHCNH、及びOから選択される結合によって連結され得る。L2に連結しているL1のアミノ基は、アミノ酸のN末端でよく、又はアミノ酸側鎖、例えば、リシンアミノ酸側鎖のアミノ基から誘導することができる。L2に連結しているL1のカルボキシル基は、アミノ酸のC末端でよく、又はアミノ酸側鎖、例えば、グルタミン酸アミノ酸側鎖のカルボキシル基から誘導することができる。L2に連結しているL1のヒドロキシ基は、アミノ酸側鎖、例えば、セリンアミノ酸側鎖のヒドロキシ基から誘導することができる。一実施形態において、CO及びL2は、一緒になって、基を形成し、ここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、波線はL1への結合箇所を示し、Yは、N、O、CN、又はCOであり、nは0~3である。フェニレン環は、本明細書に記載のような一つ、二つ又は三つの置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、YはNHである。一実施形態において、nは0又は1である。好ましくは、nは0である。YがNHであり、且つnが0である場合には、自壊性基を、pアミノベンジルカルボニルリンカーと呼ぶこともある。自壊性基は、リンカー中の遠隔部位が活性化されると、下記に示す道筋に沿って進行して、薬物単位の放出を可能にするここで、星印は、薬物への結合を表し、Lは、リンカーの残存部分の活性化された形態であり、放出された薬物単位は示されていない。これらの基は、活性化部位を薬物から分離する利点を有する。別の実施形態において、CO及びL2は、一緒になって、次式から選択される基を形成するここで、星印、波線、Y、及びnは前に定義した通りである。各フェニレン環は、本明細書に記載のような一つ、二つ又は三つの置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、Y置換基を有するフェニレン環は、置換されていてもよく、Y置換基を有さないフェニレン環は非置換である。別の実施形態において、CO及びL2は、一緒になって、次式から選択される基を形成するここで、星印、波線、Y、及びnは前に定義した通りであり、Eは、O、S又はNRであり、Dは、N、CH又はCRであり、Fは、N、CH又はCRである。一実施形態において、DはNである。一実施形態において、DはCHである。一実施形態において、EはO又はSである。一実施形態において、FはCHである。好ましい実施形態において、L1とL2との間の共有結合は、カテプシンに不安定な結合である。一実施形態において、L1はジペプチドを含む。ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸と非天然アミノ酸との任意の組合せでよい。一部の実施形態において、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシンに不安定なリンカーである場合、ジペプチドは、カテプシン介在性開裂の作用部位である。それゆえ、ジペプチドは、カテプシンにとっての認識部位である。一実施形態において、ジペプチドNHX1X2CO中の基X1X2は、PheLys、ValAla、ValLys、AlaLys、ValCit、PheCit、LeuCit、IleCit、PheArg、及びTrpCitから選択され、ここで、Citはシトルリンである。このようなジペプチドにおいて、NHはX1のアミノ基であり、COはX2のカルボニル基である。好ましくは、ジペプチドNHX1X2CO中の基X1X2は、PheLys、ValAla、ValLys、AlaLys、及びValCitから選択される。最も好ましくは、ジペプチドNHX1X2CO中の基X1X2は、PheLys、ValCit、又はValAlaである。注目される他のジペプチドの組合せとしては、GlyGly、ProPro、及びValGluが挙げられる。参照により本明細書に組み込まれる、Dubowchikらによって発表されているものを含め、他のジペプチドの組合せを使用することもできる。一実施形態において、アミノ酸側鎖は、適切なら、化学的に保護される。側鎖保護基は、後で考察されるような基でよい。保護されたアミノ酸配列は、酵素によって開裂可能である。例えば、Boc側鎖で保護されたLys残基を含むジペプチド配列はカテプシンによって開裂できる。アミノ酸の側鎖のための保護基は、当技術分野で周知であり、Novabiochemカタログ中に記載されている。さらなる保護基戦略は、Greene及びWutsの著作、ProtectivegroupsinOrganicSynthesis中で詳説されている。反応性側鎖官能基を有するそれらのアミノ酸に対して考え得る側鎖保護基を、下記に示すArgZ、Mtr、TosAsnTrt、XanAspBzl、tBuCysAcm、Bzl、BzlOMe、BzlMe、TrtGluBzl、tBuGlnTrt、XanHisBoc、Dnp、Tos、TrtLysBoc、ZCl、Fmoc、ZSerBzl、TBDMS、TBDPSThrBzTrpBocTyrBzl、Z、ZBr。一実施形態において、X2は、薬物単位に間接的に連結される。このような実施形態では、スペーサー単位L2が存在する。一実施形態において、ジペプチドは、自壊性基と組み合わせて使用される。自壊性基は、X2に連結されていてもよい。自壊性基が存在する場合、X2は、該自壊性基に直接的に連結される。一実施形態において、X2は、自壊性基の基Yに連結される。好ましくは、基X2COは、Yに連結される。X1は、A1に直接的に連結される。一実施形態において、X1はA1に直接的に連結される。好ましくは、基NHX1は、A1に連結される。A1は、官能基COを含むことができ、それによってX1とアミド結合を形成することができる。一実施形態において、L1及びL2は、OCと一緒になって、基X1X2PABCを構成する。PABC基は、薬物単位に直接的に連結される、一実施形態において、自壊性基及びジペプチドは、一緒になって、下記に示す基PheLysPABCを形成するここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、波線は、L1の残存部分への結合箇所、又はA1への結合箇所を示す。好ましくは、波線はA1への結合箇所を示す。別法として、自壊性基及びジペプチドは、一緒になって、下に示す基ValAlaPABCを形成するここで、星印及び波線は前に定義した通りである。別の実施形態において、L1及びL2は、OCと一緒になって、を表し、ここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、波線はA1への結合箇所を示し、Yは共有結合又は官能基であり、Eは、開裂されやすく、それによって自壊性基を活性化する基である。Eは、基が、例えば、光によって、又は酵素の作用によって開裂されやすいように選択される。Eは、NO2又はグルクロン酸でよい。前者は、ニトロレダクターゼの作用に、後者はβグルクロニダーゼの作用に敏感である可能性がある。基Yは共有結合でよい。基Yは、CNHOCNH、CO、NHC、OC、OCO、NHCO、OCNH、NHCNH、NHCNH、CNHC、SO2、及びSから選択される官能基でよい。基Yは、好ましくは、NH、CH2、O、及びSである。一部の実施形態において、L1及びL2は、OCと一緒になって、を表しここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、波線はAへの結合箇所を示し、Yは共有結合又は官能基であり、Eはグルクロン酸である。Yは、好ましくはNHから選択される官能基である。一部の実施形態において、L1及びL2は、一緒になって、を表し、ここで、星印は、L2の残部又は薬物単位への結合箇所を示し、波線はA1への結合箇所を示し、Yは共有結合又は官能基であり、Eはグルクロン酸である。Yは、好ましくはNH、CH2、O及びSから選択される官能基である。一部のさらなる実施形態において、Yは前に示したような官能基であり、該官能基はアミノ酸に連結されており、該アミノ酸はストレッチ単位A1に連結されている。一部の実施形態において、アミノ酸はβアラニンである。このような実施形態において、アミノ酸はストレッチ単位の一部と等価と考えられる。特異性単位L1とリガンド単位とは、ストレッチ単位を介して間接的に連結されている。L1及びL2は、CNH、CO、NHC、OC、OCO、NHCO、OCNH、及びNHCNHから選択される結合によって連結されていてもよい。一実施形態において、基A1は、であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態において、nは5である。一実施形態において、基A1は、であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態において、nは5である。一実施形態において、基A1は、であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。一実施形態において、基A1は、であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。一実施形態において、基A1は、であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態において、nは5である。一実施形態において、基A1は、であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態において、nは5である。一実施形態において、基A1は、であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。一実施形態において、基A1は、であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。一実施形態において、リガンド単位とA1との間の連結は、リガンド単位のチオール残基及びA1のマレイミド基を介して存在する。一実施形態において、リガンド単位とA1との間の連結は、であり、ここで、星印は、A1の残存部分、L1、L2又はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位の残存部分への結合箇所を示す。この実施形態において、S原子は、典型的には、リガンド単位に由来する。上記実施形態のそれぞれにおいて、下記で示されるマレイミドに由来する基の代わりに、別の官能基を使用することができる。一実施形態において、マレイミドに由来する基は、基で置き換えられる。一実施形態において、マレイミドに由来する基は、リガンド単位と場合によっては一緒になって、CNH、CO、NHC、OC、OCO、NHCO、OCNH、NHCNH、NHCNH、CNHC、S、SS、CH2C、CCH2、NNH、及びNHNから選択される基で置き換えられる。一実施形態において、マレイミドに由来する基は、リガンド単位と場合によっては一緒になって、から選択される基で置き換えられる。L1を細胞結合剤に連結するのに適した他の基は、国際公開第2005082023号に記載されている。一実施形態では、ストレッチ単位A1が存在し、特異性単位L1が存在し、且つスペーサー単位L2が存在しない。したがって、L1及び薬物単位は、結合を介して直接的に連結されている。すなわち、この実施形態で、L2は結合である。L1及びDは、CNH、CO、NHC、OC、OCO、NHCO、OCNH、及びNHCNHから選択される結合によって連結されていてもよい。一実施形態において、L1及びDは、CNH、及びNHCから選択される結合によって好ましくは連結されている。一実施形態において、L1はジペプチドを含み、該ジペプチドの一端はDに連結されている。前に説明したように、ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸と非天然アミノ酸との任意の組合せでよい。一部の実施形態において、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシンに不安定なリンカーである場合、ジペプチドは、カテプシン介在性開裂の作用部位である。それゆえ、ジペプチドは、カテプシンにとっての認識部位である。一実施形態において、ジペプチドNHX1X2CO中の基X1X2は、PheLys、ValAla、ValLys、AlaLys、ValCit、PheCit、LeuCit、IleCit、PheArg、及びTrpCitから選択され、ここで、Citはシトルリンである。このようなジペプチドにおいて、NHはX1のアミノ基であり、COはX2のカルボニル基である。好ましくは、ジペプチドNHX1X2CO中の基X1X2は、PheLys、ValAla、ValLys、AlaLys、及びValCitから選択される。最も好ましくは、ジペプチドNHX1X2CO中の基X1X2は、PheLys又はValAlaである。ジペプチドの他の注目の組合せとしては、GlyGly、ProPro、及びValGluが挙げられる。上記の組合せを含め、他のジペプチドの組合せを使用することができる。一実施形態において、L1Dは、であり、ここで、NHX1X2COはジペプチドであり、NHは薬物単位の一部であり、星印は、薬物単位の残部への結合箇所を示し、波線は、L1の残部への結合箇所、又はA1への結合箇所を示す。好ましくは、波線はA1への結合箇所を示す。一実施形態において、ジペプチドはバリンアラニンであり、L1Dは、であり、ここで、星印、NH及び波線は、前に定義した通りである。一実施形態において、ジペプチドはフェニルアラニンリシンであり、L1Dは、であり、ここで、星印、NH及び波線は、前に定義した通りである。一実施形態において、ジペプチドはバリンシトルリンである。一実施形態において、基A1L1は、であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態において、nは5である。一実施形態において、基A1L1は、であり、ここで、星印はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態において、nは5である。一実施形態において、基A1L1は、であり、ここで、星印はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。一実施形態において、基A1L1は、であり、ここで、星印はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~7、好ましくは3~7、最も好ましくは3又は7である。一実施形態において、基A1L1は、であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態において、nは5である。一実施形態において、基A1L1は、であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態において、nは5である。一実施形態において、基A1L1は、であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。一実施形態において、基A1L1は、であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。一実施形態において、基LA1L1は、であり、ここで、星印はDへの結合箇所を示し、Sはリガンド単位の硫黄基であり、波線は、リガンド単位の残部への結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態においてnは5である。一実施形態において、基LA1L1は、であり、ここで、星印はDへの結合箇所を示し、Sはリガンド単位の硫黄基であり、波線は、リガンド単位の残部への結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態においてnは5である。一実施形態において、基LA1L1は、であり、ここで、星印はDへの結合箇所を示し、Sはリガンド単位の硫黄基であり、波線は、リガンド単位の残部への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。一実施形態において、基LA1L1は、であり、ここで、星印はDへの結合箇所を示し、波線は、リガンド単位の結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~7、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。一実施形態において、基LA1L1は、であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線は、リガンド単位の残部への結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態においてnは5である。一実施形態において、基LA1L1は、であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線は、リガンド単位の残部への結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態においてnは5である。一実施形態において、基LA1L1は、であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線は、リガンド単位の残部への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。一実施形態において、基LA1L1は、であり、ここで、星印はL2又はDへの結合箇所を示し、波線は、リガンド単位の残部への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、最も好ましくは4又は8である。一実施形態において、ストレッチ単位は、次式を有するアセトアミド単位であり、ここで、星印は、ストレッチ単位の残部、L1又はDへの結合箇所を示し、波線はリガンド単位への結合箇所を示す。他の実施形態において、リンカー薬物化合物は、リガンド単位へのコンジュゲートのために提供される。一実施形態において、リンカー薬物化合物は、細胞結合剤への連結のために設計される。一実施形態において、薬物リンカー化合物は、次式を有し、ここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、G1は、リガンド単位への連結を形成するためのストレッチ基であり、L1は特異性単位であり、L2は、共有結合であるか、又はOCと一緒になって、自壊性基を形成している。別の実施形態において、薬物リンカー化合物は、次式G1L1L2を有し、ここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、G1は、リガンド単位への連結を形成するためのストレッチ基であり、L1は特異性単位であり、L2は、共有結合又は自壊性基である。L1及びL2は前に定義した通りである。A1への連結に対する言及は、G1への連結を指すとここでは解釈することができる。一実施形態において、L1がアミノ酸を含む場合、そのアミノ酸の側鎖を保護することができる。任意の適切な保護基を使用することができる。一実施形態において、側鎖保護基は、化合物中の他の保護基と共に除去可能である。他の実施形態において、保護基は、分子中の他の保護基に対して直交している可能性がある。アミノ酸側鎖に適した保護基としては、Novabiochemカタログ20062007中に記載の基が挙げられる。カテプシンに不安定なリンカー中で使用するための保護基は、Dubowchikらの著作中でも考察されている。本発明の特定の実施形態において、基L1は、Lysアミノ酸残基を含む。このアミノ酸の側鎖は、Boc又はAlloc保護基で保護することができる。Boc保護基が最も好ましい。官能基G1は、リガンド単位との反応で連結形成基を形成する。一実施形態において、官能基G1は、リガンド単位上の適切な基との反応のための、アミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、チオール、又はマレイミド基であるか、又はそれらを含む。好ましい実施形態において、G1はマレイミド基を含む。一実施形態において、基G1はアルキルマレイミド基である。この基は、細胞結合剤中に存在する、例えば、抗体中に存在する、チオール基、特にシステインのチオール基との反応に適している。一実施形態において、基G1は、であり、ここで、星印はL1、L2又はDへの結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態において、nは5である。一実施形態において、基G1は、であり、ここで、星印はL1、L2又はDへの結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態において、nは5である。一実施形態において、基G1は、であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~2、好ましくは4~8、及び最も好ましくは4又は8である。一実施形態において、基G1は、であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、及び最も好ましくは4又は8である。一実施形態において、基G1は、であり、ここで、星印はL1、L2又はDへの結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態において、nは5である。一実施形態において、基G1は、であり、ここで、星印はL1、L2又はDへの結合箇所を示し、nは0~6である。一実施形態において、nは5である。一実施形態において、基G1は、であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~2、好ましくは4~8、及び最も好ましくは4又は8である。一実施形態において、基G1は、であり、ここで、星印はL1への結合箇所を示し、nは0又は1であり、mは0~30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0~10、1~8、好ましくは4~8、及び最も好ましくは4又は8である。前記実施形態のそれぞれにおいて、下記に示すマレイミド基に代わって、別の官能基を使用することができる。一実施形態において、マレイミドに由来する基は、基で置き換えられる。一実施形態において、マレイミド基は、COH、OH、NH2、SH、CCH2X、CHO、NHNH2、C≡CH、及びN3から選択される基で置き換えられる。一実施形態では、L1が存在し、G1は、NH2、NHMe、COOH、OH又はSHである。一実施形態で、L1が存在する場合、G1は、NH2又はNHMeである。どちらかの基は、L1アミノ酸配列のN末端でよい。一実施形態では、L1が存在し、G1はNH2であり、L1は前に定義したようなアミノ酸配列X1X2である。一実施形態では、L1が存在し、G1はCOOHである。この基は、L1アミノ酸配列のC末端でよい。一実施形態では、L1が存在し、G1はOHである。一実施形態では、L1が存在し、G1はSHである。基G1は、一つの官能基から別のものに変換することができる。一実施形態では、L1が存在し、G1はNH2である。この基は、マレイミド基を含む別の基G1へ変換することができる。例えば、基NH2を、前の示したマレイミドを含むG1基の酸又は活性化された酸と反応させることができる。したがって、基G1を、リガンド単位との反応により適している官能基に変換することができる。前に示したように、一実施形態では、L1が存在し、G1は、NH2、NHMe、COOH、OH又はSHである。さらなる実施形態において、これらの基は、化学的に保護された形態で提供される。したがって、化学的に保護された形態は、官能基を伴って提供されるリンカーに対する前駆体である。一実施形態において、G1は、化学的に保護された形態のNH2である。該基はカーバメート保護基で保護することができる。カーバメート保護基は、Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Cbz及びPNZからなる群から選択することができる。好ましくは、G1がNH2である場合は、それは、Alloc又はFmoc基で保護される。一実施形態において、G1がNH2である場合は、それはFmoc基で保護される。一実施形態において、保護基は、キャッピング基のカーバメート保護基と同一である。一実施形態において、保護基は、キャッピング基のカーバメート保護基と同一でない。この実施形態では、キャッピング基のカーバメート保護基を除去しない条件下で、保護基を除去できることが好ましい。化学保護基を除去して、リガンド単位への連結を形成するための官能基を提供することができる。任意で、次いで、この官能基を前記のように別の官能基に変換することができる。一実施形態において、活性基はアミンである。このアミンは、好ましくは、ペプチドのN末端アミンであり、本発明の好ましいジペプチドのN末端アミンでよい。活性基を反応させて、リガンド単位への連結を形成することを意図した官能基をもたらすことができる。他の実施形態において、リンカー単位は、活性基を有するリンカー単位の前駆体である。この実施形態において、該リンカー単位は、保護基を用いて保護される活性基を含む。該保護基を除去して、活性基を有するリンカー単位を提供することができる。活性基がアミンである場合は、保護基は、Green及びWutsの著作中に記載のようなアミン保護基でよい。保護基は、好ましくは、リンカー単位中の他の保護基に対して直交している。一実施形態において、保護基は、キャッピング基に対して直交している。したがって、キャッピング基を維持しながら、活性基の保護基を除去することができる。他の実施形態では、保護基及びキャッピング基を、キャッピング基を除去するのに使用されるものと同一条件下で、除去することができる。一実施形態において、リンカー単位は、であり、ここで、星印は薬物単位への結合箇所を示し、波線は、適用可能な場合のリンカー単位の残部への結合箇所、又はG1への結合箇所を示す。好ましくは、波線はG1への結合箇所を示す。一実施形態において、リンカー単位は、であり、ここで、星印及び波線は前に定義した通りである。L1と細胞結合剤との間の連結を形成するのに使用するのに適した他の官能基は、国際公開第2005082023号中に記載されている。リガンド単位リガンド単位は、任意の種類でよく、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及び非ペプチド系薬剤が挙げられる。一部の実施形態において、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドでよい、一部の実施形態において、リガンド単位は環状ポリペプチドでよい。これらのリガンド単位は、抗体、又は少なくとも一つの標的分子結合性部位を含む抗体のフラグメント、リンフォカイン、ホルモン、増殖因子、又は標的に特異的に結合できる任意の他の細胞結合性分子若しくは物質を含むことができる。リガンド単位の例には、本明細書に組み込まれる、国際公開第2007085930号中で使用に関して記載されている薬剤が含まれる。一部の実施形態において、リガンド単位は、細胞上の細胞外標的に結合する細胞結合剤である。このような細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド及び非ペプチド系薬剤でよい。一部の実施形態において、細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドでよい。一部の実施形態において、細胞結合剤は、環状ポリペプチドでよい。細胞結合剤は、また、抗体又は抗体の抗原結合性フラグメントでよい。したがって、一実施形態において、本発明は、抗体薬物コンジュゲートを提供する。一実施形態において、抗体は、モノクロナール抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、又は単鎖抗体である。一実施形態において、抗体は、生物学的活性を有するこれらの抗体の一つのフラグメントである。このようなフラグメントの例には、Fab、Fab、F2、及びFvフラグメントが含まれる。抗体は、二重特異性抗体、ドメイン抗体、又は単鎖抗体でよい。一実施形態において、抗体は、モノクロナール抗体である。本発明で使用するための抗体としては、本明細書に組み込まれる国際公開第2005082023号中に記載の抗体が挙げられる。とりわけ好ましいのは、腫瘍関連抗原に対する抗体である。当技術分野で公知のそれらの抗原の例には、限定はされないが、国際公開第2005082023号中に示されたそれらの腫瘍関連抗原が含まれる。例えば、41~55頁を参照されたい。一部の実施形態において、コンジュゲートは、それらの細胞表面抗原を介して腫瘍細胞を標的にするように設計される。該抗原は、過剰に発現している、又は異常な時期又は細胞型に発現している細胞表面抗原でよい。好ましくは、標的抗原は、増殖性細胞上のみに発現されるが、実際に観察されるのはまれである。結果として、標的抗原は、通常、増殖性組織と健常組織との間での示差的発現に基づいて選択される。抗体は、Cripto、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、糖タンパク質NMB、CanAg、Her2、CD56、CD70、CD79、CD138、PSCA、PSMA、BCMA、Eセレクチン、EphB2、メラノトランスフェリン、Muc16、及びTMEFF2を含む特定の腫瘍関連抗原を標的にするよう育成された。リガンド単位はリンカー単位に連結される。一実施形態において、リガンド単位は、リンカー単位のAに連結される。一実施形態において、リガンド単位とリンカー単位との間の連結は、チオエーテル結合を介する。一実施形態において、リガンド単位とリンカー単位との間の連結は、ジスルフィド結合を介する。一実施形態において、リガンド単位とリンカー単位との間の連結は、アミド結合を介する。一実施形態において、リガンド単位とリンカー単位との間の連結は、エステル結合を介する。一実施形態において、リガンド単位とリンカーとの間の連結は、リガンド単位のシステイン残基のチオール基とリンカー単位のマレイミド基との間で形成される。リガンド単位のシステイン残基は、連結を形成するための、リンカー単位の官能基との反応に利用できる。他の実施形態において、例えば、リガンド単位が抗体である場合は、抗体のチオール基は、鎖間ジスルフィド結合に参加することができる。これらの鎖間結合は、例えば、抗体を、リンカー単位の官能基との反応に先立ってDTTで処理することによって、遊離チオール基に変換することができる。一部の実施形態において、システイン残基は、抗体の重鎖又は軽鎖中に導入されている。抗体の重鎖又は軽鎖中での置換によるシステイン挿入の位置には、本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第20070092940号及び国際公開第2008070593号に記載のものが含まれる。治療の方法本発明のコンジュゲートは、治療の方法で、用いられ得る。治療を必要としている対象に式Iで表されるコンジュゲートの治療有効量を投与することを含む、治療の方法も提供される。用語治療有効量とは、患者に恩恵が見られるのに十分な量である。そのような恩恵は、少なくとも1つの症状が少なくとも改善することであり得る。投与されるコンジュゲートの実際の量、及び投与の頻度と時間過程は、何が治療されているかの実体と深刻度によって決まるものである。治療の処方箋例えば投薬量に関する決定は、医師及び他の医療専門家の責任の範囲内にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約001~約10mgkgの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約001~約5mgkgの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約005~約5mgkgの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約01~約5mgkgの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約01~約4mgkgの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約005~約3mgkgの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約01~約3mgkgの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約01~約2mgkgの範囲にある。一部の実施形態において、コンジュゲートの投与量は、1回の投与当たり約001~約1mgkgの範囲にある。治療されるべき病態に応じて、コンジュゲートは単独で投与され得るし、また、他の処置との組み合わせで、同時か順次に投与され得る。処置及び療法の例としては、限定するものではないが、化学療法例えば薬物を含めた、活性剤を投与すること;手術;及び放射線療法;が挙げられる。本発明による及び本発明に従って使用されるための医薬組成物は、活性成分すなわち式Iで表されるコンジュゲートに加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤他、当業者にはよく知られている他の物質を含み得る。そのような物質は、非毒性であるべきであって、この活性成分の有効性を妨害するものであってはならない。この担体又は他の物質の正確な中身は、投与の経路によって決まるものであり、この投与経路は、経口、あるいは注射によるもの、例えば皮膚、皮下、又は静脈内であり得る。経口投与用の医薬組成物は、タブレット、カプセル、粉末又は液体形態であり得る。タブレットは、固体担体又はアジュバントを含み得る。液体医薬組成物は、一般的には、液体担体、例えば、水、鉱油、動物油、植物油、ミネラルオイル又は合成油を含んでいる。生理食塩水溶液、デキストロース又は他のサッカリド溶液あるいはグリコール例えばエチレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールも含まれ得る。カプセル剤は、ゼラチンのような固体担体を含み得る。静脈内、皮膚又は皮下注射又は患っている部位における注射には、この活性成分は、パイロジェンを含まない、適するpH、等張性及び安定性を有している、非経口として許容される水溶液の形態にあるものである。当業者なら、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸加リンゲル注射液のような等張性ビヒクルを用いて、適する溶液を調製することが十分できるものである。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び/又は他の添加剤が含まれ得る。他の形態も含まれる特に断らない限り、上記には、そのような各置換基のよく知られているイオン、塩、溶媒和、及びプロトン化形態も含まれる。例えば、カルボン酸-COOHへの言及には、そのアニオンカルボキシラート形態-COO-、これの塩又は溶媒和物、並びに通常の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基への言及には、その保護形態-NHR1R2、そのアミノ基の塩又は溶媒和物例えば、塩酸塩並びにアミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基への言及には、そのアニオン形態-O-、この塩又は溶媒和物、並びに通常の保護形態も含まれる。塩この活性化合物コンジュゲートの対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製、及び/又は取り扱うのが都合よい又は望ましいことであり得る。薬学的に許容される塩の例は、BergeetalJPharmSci66119に論じられている。例えば、この化合物がアニオンである場合、又はアニオンになり得る官能基を有している例えば-COOHは-COO-になり得る場合は、適するカチオンと塩が形成され得る。適する無機カチオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ金属イオン例えばNa及びK、アルカリ土類カチオン、例えばCa2及びMg2、及び他のカチオン、例えばAl3が挙げられる。適する有機カチオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオンすなわちNH4及び置換されたアンモニウムイオン例えばNH3R、NH2R2、NHR3、NR4が挙げられる。いくつかの適する置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロへキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸例えばリシン及びアルギニンから誘導されるアンモニウムイオンである。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、NCH34である。このコンジュゲートがカチオンである場合、又はカチオンになり得る官能基を有している例えば-NH2は、-NH3になり得る場合は、適するアニオンと塩が形成され得る。適する無機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の無機酸:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸から誘導されるアニオンが挙げられる。適する有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の有機酸:2-アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルケプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸から誘導されるアニオンが挙げられる。適する高分子有機アニオンの例としては、限定するものではないが、以下の高分子酸:タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、から誘導されるアニオンが挙げられる。溶媒和物このコンジュゲートの対応する溶媒和物を調製、精製、及び/又は取り扱うのが都合よい又は望ましいことであり得る。用語溶媒和物は、本明細書では、溶質例えば活性コンジュゲート、活性コンジュゲートの塩と溶媒の複合体を言うのに通常の意味で使われている。溶媒が水である場合は、溶媒和物は、簡便に、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、他、と呼ばれる。カルビノールアミン本発明には、このPBD部分構造のイミン結合に沿って溶媒が付加しているコンジュゲートが含まれ、これはPBD単量体について以下に図説されており、この場合、溶媒は水又はアルコールRAOH、ここでRAは、C1~4アルキルであるである:これらの形態は、このPBDのカルビノールアミン形態及びカルビノールアミンエーテル形態と呼ばれ得る。これらの平衡の均衡は、化合物が存在している条件、並びにその部分構造それ自体の特質によって左右される。このような特定の化合物は、例えば、凍結乾燥により、固体形態で単離され得る。異性体一部の化合物は、限定するものではないが、シス形及びトランス形;E形及びZ形;c形、t形、及びr形;エンド形及びエキソ形;R形、S形、及びメソ形;D形及びL形;d形及びl形;形及び-形;ケト形、エノール形、及びエノラート形;シン形及びアンチ形;シンクリナル形及びアンチクリナル形;α形及びβ形;アキシアル形及びエクアトリアル形;船形、椅子形、ねじれ形、封筒形、及び半椅子形;並びにこれらのものの組み合わせ;を含めた、1つ又はそれ以上の特定の幾何異性形、光学異性形、鏡像異性形、ジアステレオ異性形、エピ異性形、アトロプ異性形、立体異性形、互変異性形、配座異性形、又はアノマー異性形の形態で存在し得る本明細書以下では、集合的に、異性体又は異性形と呼ぶ。注記すべきこととして、互変異性形に対して以下に論述されるのを除いて、本明細書中で使われている、この用語異性体から特別に除外されるのが、構造又は構成異性体すなわち、空間における各原子の位置が単に異なっているのではなく、原子と原子との間の連結が異なっている異性体である。例えば、メトキシ基-OCH3への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH2OHへの言及ととるべきでない。同様に、オルト-クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルへの言及ととるべきでない。しかしながら、構造体の族への言及には、その族の範疇に入る構造異性形が十分含まれ得る例えば、C1~7アルキルには、n-プロピル及びイソ-プロピルが含まれ;ブチルには、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルが含まれ;メトキシフェニルには、オルト-メトキシフェニル、メタ-メトキシフェニル、及びパラ-メトキシフェニルが含まれる。上記除外は、例えば、次のような互変体:ケト/エノール以下に図説されている、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ、及びニトロ/アシニトロにおけるような、互変異性形例えば、ケト形、エノール形、及びエノラート形には関係しない。注記すべきこととして、用語異性体に特別に含まれるのが、1つ又はそれ以上の同位体置換を有する化合物である。例えば、Hは、1H、2HD、及び3HTを含めた、任意の同位体形態であり得;Cは、12C、13C、及び14Cを含めた、任意の同位体形態であり得;Oは、16O及び18Oを含めた、任意の同位体形態であり得る;等である。特に断らない限り、特定の化合物又はコンジュゲートへの言及には、このような各異性体の、その完全又は部分ラセミ混合物及び他の混合物も含めた、すべてが含まれる。このような異性体の調製方法例えば不斉合成及び分離方法例えば分別結晶化及びクロマトグラフィー法は、当技術分野では、知られているものであり、又は、本明細書に教示されている方法つまり公知の方法を、公知のやり方で、適応させることによって、容易に得られるものである。一般的合成経路このPBD二量体化合物の合成は、以下の参考文献に、詳細に論述されているその論旨は参照により本明細書に組み込む:a国際公開第00/1250814~30頁;b国際公開第2005/023814号パンフレット3~10頁;c国際公開第2004/043963号パンフレット28~29頁;及びd国際公開第2005/085251号パンフレット30~39頁。合成経路R10及びR11が、それらが結合されている窒素原子及び炭素原子との間に窒素-炭素二重結合を形成している、本発明のコンジュゲートは、化合物式2:[ここで、R2、R6、R7、R9、R6’、R7’、R9’、R12、X、X’及びR’’は、式IIの化合物に対して定義されている通りであり、ProtNは、合成のための窒素保護基であり、ProtOは、合成のための保護された酸素基又はオキソ基である]で表される化合物から、イミン結合を標準的な方法により脱保護することによって合成され得る。この生成された化合物は、用いた溶媒に応じて、カルビノールアミン又はカルビノールアミンエーテル形態であり得る。例えば、ProtNがAllocであり、ProtOが合成のための酸素保護基である場合は、脱保護は、このN10保護基を除去するためのパラジウムを用い、そのあと合成のためのこの酸素保護基を脱離させて行われる。ProtNがTrocであり、ProtOが合成のための酸素保護基である場合は、脱保護は、この式Iで表される化合物を得るためのCd/Pb組を用いて行われる。ProtNがSEM又は同じような基であり、ProtOがオキソ基である場合は、このオキソ基は還元によって除去され得、これによって保護されたカルビノールアミン中間体がもたらされ、これはこのあとSEM保護基を除去するために処理され、そのあと水が脱離され得る。この化合物式2の化合物の還元は、例えば、リチウムテトラボロヒドリドで達成され得るものであり、SEM保護基を除去するための適する手段は、シリカゲルによる処理である。化合物式2の化合物は、化合物式3a:[ここで、R2、R6、R7、R9、R6’、R7’、R9’、X、X’及びR’’は、化合物式2の化合物に対して定義されている通りである]で表される化合物から、R12を含んでいる有機金属誘導体例えば有機ホウ素誘導体をカップリングさせることによって合成され得る。この有機ホウ素誘導体は、ボロナート又はボロン酸であり得る。化合物式2の化合物は、化合物式3b:[式中、R12、R6、R7、R9、R6’、R7’、R9’、X、X’及びR’’は、化合物式2の化合物に対して定義されている通りである]で表される化合物から、R2を含んでいる有機金属誘導体例えば有機ホウ素誘導体をカップリングさせることによって合成され得る。この有機ホウ素誘導体は、ボロナート又はボロン酸であり得る。化合物式3a及び3bの化合物は、式4:[ここで、R2、R6、R7、R9、R6’、R7’、R9’、X、X’及びR’’は、化合物式2の化合物に対して定義されている通りである]で表される化合物から、R2又はR12を含んでいる有機金属誘導体例えば有機ホウ素誘導体の約1当量例えば0.9又は1~1.1又は1.2をカップリングさせることによって合成され得る。上記で述べたこのカップリングは、通常、パラジウム触媒、例えばPdPPh34、PdOCOCH32、PdCl2、又はPd2dba3の存在下に行われる。このカップリングは、標準的な条件下で行われ得るし、あるいはマイクロ波条件下でも行われ得る。この2つのカップリングステップは、通常、順次的に行われる。これらは、2つのステップ間に精製を行うことなく行われ得る。精製が行われない場合は、この2つのステップは、同じ反応容器中で行われ得る。この2つ目のカップリングステップの後は精製が通常必要とされる。望まれていない副生成物からのこの化合物の精製は、カラムクロマトグラフィー分離又はイオン交換分離によって行われ得る。ProtOがオキソ基であり、ProtNがSEMである化合物式4で表される化合物の合成は、国際公開第00/12508号パンフレットに詳細に述べられているこの文献は参照により本明細書に組み込む。特には、24頁のスキーム7が参照され、そこでは上記化合物は中間体Pと表されている。この合成の方法は、国際公開第2004/043963号パンフレットにも記載されている。ProtOが合成のために保護された酸素基である化合物式4で表される化合物の合成は、国際公開第2005/085251号パンフレットに記載されているこの合成は参照により本明細書に組み込む。R10及びR10’がHであり、R11及びR11’がSOzMである式Iで表される化合物は、R10及びR11が、それらが結合されている窒素原子及び炭素原子との間に窒素-炭素二重結合を形成している式Iで表される化合物から、適切な重亜硫酸水素塩又はスルフィン酸塩を加え、そのあと適切な精製工程によって、合成され得る。さらなる方法がGB2053894に記載されているこれは本明細書に参照により組み込む。合成のための窒素保護基合成のための窒素保護基は当技術分野ではよく知られている。本発明では、この特定の対象の保護基はカルバマート窒素保護基及びヘミ-アミナール窒素保護基である。カルバマート窒素保護基は、以下の構造:[式中、R’10は、先に定義されているRと同じである]を有している。多数の適する基がGreeneTWandWutsGMProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEditionJohnWileySonsInc1999の503~549頁に記載されているこれは参照により本明細書に組み込む。特に好ましい保護基としては、Troc、Teoc、Fmoc、BOC、Doc、Hoc、TcBOC、1-Adoc及び2-Adocが挙げられる。他の可能性のある基は、ニトロベンジルオキシカルボニル例えば4-ニトロベンジルオキシカルボニル及び2-フェニルスルホニルエトキシカルボニルである。パラジウム触媒で除去され得るような保護基は好ましくない例えばAlloc。ヘミ-アミナール窒素保護基は、以下の構造:[式中、R’10は、先に定義されているRと同じである]を有している。多数の適する基がGreeneTWandWutsGMProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEditionJohnWileySonsInc1999の633~647頁に記載されているこれは参照により本明細書に組み込む。本明細書に開示されている各基は本発明に使用するための化合物に適用され得る。そのような基の例としては、限定するものではないが、SEM、MOM、MTM、MEM、BOM、ニトロ又はメトキシ置換BOM、及びCl3CCH2OCH2-が挙げられる。合成のために保護された酸素基合成のために保護された酸素基は当技術分野ではよく知られている。多数の適する酸素保護基がGreeneTWandWutsGMProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEditionJohnWileySonsInc1999の23~200頁に記載されているこれは参照により本明細書に組み込む。特に対象となる群には、シリルエーテル、メチルエーテル、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、エステル、アセタート、ベンゾアート、カルボナート、及びスルホナートが含まれる。好ましい酸素保護基としては、アセタート、TBS及びTHPが挙げられる。さらに好ましい形態以下の好ましい形態は、先に記載されている本発明のすべての態様に当てはまり得る、又は、1つの態様に関し得る。この各態様は、任意の組み合わせで一緒に組み合わせられ得る。いくつかの実施形態では、R6’、R7’、R9’、R10’、R11’及びY’は、好ましくは、それぞれ、R6、R7、R9、R10、R11及びYと同じである。二量体連結Y及びY’は、好ましくは、Oである。R’’は、好ましくは、置換基をまったく有さないC3~7アルキレン基である。より好ましくは、R’’は、C3、C5又はC7アルキレンである。R6~R9R9は、好ましくは、Hである。R6は、好ましくは、H、OH、OR、SH、NH2、ニトロ及びハロから選択されるものであって、より好ましくはH又はハロであって、最も好ましくはHである。R7は、好ましくは、H、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、及びハロから選択され、より好ましくはH、OH及びORここで、Rは、好ましくは置換されていてもよいC1~7アルキル、C3~10ヘテロシクリル及びC5~10アリール基から選択されるから独立に選択される。Rは、より好ましくは、C1~4アルキル基であり得、これは置換されていてもよいしあるいは置換されていなくてもよい。対象となる置換基は、C5~6アリール基例えばフェニルである。7位における特に好ましい置換基は、OMe及びOCH2Phである。これらの好ましい形態は、それぞれ、R9’、R6’及びR7’にも当てはまる。R2R2中のAは、フェニル基又はC5~7ヘテロアリール基例えばフラニル、チオフェニル及びピリジルであり得る。いくつかの実施形態では、Aは、好ましくは、フェニルである。他の実施形態では、Aは、好ましくは、チオフェニル例えば、チオフェン-2-イル及びチオフェン-3-イルである。Xは、-O-、-S-、-COO-、-CO-、-NHC=O-及び-NRN-[式中、RNは、H及びC1~4アルキルを含む群から選択される]を含んでいるリストから選択される基である。Xは、好ましくは、-O-、-S-、-COO-、-NHC=O-又は-NH-であり得、より好ましくは-O-、-S-、又は-NH-であり得、最も好ましくは-NH-である。Q2-Xは、このC5~7アリール基の利用可能な各環原子上のいずれにあってもよいが、好ましくは化合物の残りの部分への結合に隣接していない環原子上にあるすなわち、それは、好ましくは、化合物の残りの部分への結合に対してβ又はγである。したがって、このC5~7アリール基Aがフェニルである場合、置換基Q2-Xは、好ましくは、メタ又はパラ位にあって、より好ましくはパラ位にある。いくつかの実施形態では、Q1は、一重結合である。そのような実施形態では、Q2は、一重結合及び-Z-CH2n-[ここで、Zは、一重結合、O、S及びNHから選択され、nは、1~3である]から選択される。このような実施形態のいくつかでは、Q2は、一重結合である。他の実施形態では、Q2は、-Z-CH2n-である。そのような実施形態では、Zは、O又はSであり得、nは、1であり得る、又は、2であり得る。そのような実施形態の他では、Zは、一重結合であり得、nは、1であり得る。別の実施形態では、Q1は、-CH=CH-である。いくつかの実施形態では、R2は、-A-CH2-X及び-A-Xであり得る。そのような実施形態では、Xは、-O-、-S-、-COO-、-CO-及び-NH-であり得る。特に好ましい実施形態では、Xは、-NH-であり得る。R12R12は、C5~7アリール基であり得る。C5~7アリール基は、フェニル基又はC5~7ヘテロアリール基例えばフラニル、チオフェニル及びピリジルであり得る。いくつかの実施形態では、R12は、好ましくは、フェニルである。他の実施形態では、R12は、好ましくは、チオフェニル例えば、チオフェン-2-イル及びチオフェン-3-イルである。R12は、C8~10アリール、例えばキノリニル又はイソキノリニル基であり得る。このキノリニル又はイソキノリニル基は、PBDコアに、任意の利用可能な環位から結合され得る。例えば、このキノリニルは、キノリン-2-イル、キノリン-3-イル、キノリン-4イル、キノリン-5-イル、キノリン-6-イル、キノリン-7-イル及びキノリン-8-イルであり得る。これらのうちではキノリン-3-イル及びキノリン-6-イルが好ましいものであり得る。このイソキノリニルは、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、イソキノリン-4イル、イソキノリン-5-イル、イソキノリン-6-イル、イソキノリン-7-イル及びイソキノリン-8-イルであり得る。これらのうちではイソキノリン-3-イル及びイソキノリン-6-イルが好ましいものであり得る。R12は、任意の数の置換基を有し得る。好ましくはそれは1~3置換基を有し、1及び2がより好ましくて、1つだけの置換された基が最も好ましい。この各置換基は、任意の位置にあり得る。R12がC5~7アリール基である場合、1個の置換基が、好ましくは、化合物の残りの部分への結合に隣接していない環原子上にあるすなわち、それは、好ましくは、化合物の残りの部分への結合に対してβ又はγである。したがって、このC5~7アリール基がフェニルである場合は、この置換基は、好ましくは、メタ位又はパラ位にあって、より好ましくはパラ位にある。R12がC8~10アリール基例えばキノリニル又はイソキノリニルである場合、それは、キノリン又はイソキノリン環の任意の位置に任意の数の置換基を有し得る。いくつかの実施形態では、それは、1個、2個又は3個の置換基を有していて、それらは、近位か遠位の環上又はそのどちらにも1個の置換基より多い場合あり得る。R12置換基R12上の置換基がハロである場合、それは、好ましくは、F又はClであり、より好ましくはClである。R12上の置換基がエーテルである場合、それは、いくつかの実施形態では、アルコキシ基、例えば、C1~7アルコキシ基例えばメトキシ、エトキシであり得る、又は、いくつかの実施形態では、C5~7アリールオキシ基例えばフェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシであり得る。このアルコキシ基は、それ自体が、例えばアミノ基例えばジメチルアミノによって、さらに置換されていてよい。R12上の置換基がC1~7アルキルである場合、それは、好ましくは、C1~4アルキル基例えばメチル、エチル、プロプリル、ブチルであり得る。R12上の置換基がC3~7ヘテロシクリルである場合、それは、いくつかの実施形態では、C6窒素含有ヘテロシクリル基例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルであり得る。PBD部分構造の残りの部分には、これらの基は、窒素原子を介して結合されていてよい。これらの基は、例えば、C1~4アルキル基によって、さらに置換されていてよい。このC6窒素含有ヘテロシクリル基がピペラジニルである場合、そのようなさらなる置換基は、第2の窒素環原子上にあり得る。R12上の置換基がビス-オキシ-C1~3アルキレンである場合、これは、好ましくは、ビス-オキシ-メチレン又はビス-オキシ-エチレンである。R12のための特に好ましい置換基としては、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス-オキシ-メチレン、メチル-ピペラジニル、モルホリノ及びメチル-チオフェニルが挙げられる。R12のためのもう1つの特に好ましい置換基は、ジメチルアミノプロピルオキシである。R12基特に好ましい置換されたR12基としては、限定するものではないが、4-メトキシ-フェニル、3-メトキシフェニル、4-エトキシ-フェニル、3-エトキシ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、3,4-ビスオキシメチレン-フェニル、4-メチルチオフェニル、4-シアノフェニル、4-フェノキシフェニル、キノリン-3-イル及びキノリン-6-イル、イソキノリン-3-イル及びイソキノリン-6-イル、2-チエニル、2-フラニル、メトキシナフチル、及びナフチルが挙げられる。もう1つの考えられる置換されたR12基は、4-ニトロフェニルである。M及びzM及びM’は薬学的に許容される一価カチオンであることが好ましく、より好ましくはNaである。zは、好ましくは、3である。一般実験法光学旋光度は、ADP220偏光計BellinghamStanleyLtd.で測定した濃度cはg/100mLで書かれている。融点は、ディジタル融点装置Electrothermalを用いて測定した。IRスペクトルは、Perkin-ElmerSpectrum1000FTIRSpectrometerで記録した。1H及び13CNMRスペクトルは、それぞれ、400及び100MHzのBrukerAvanceNMR分光計を用いて300Kで獲得した。ケミカルシフトはTMSδ=0.0ppmに対比して報告されていて、シグナルは、sシングレット、dダブレット、tトリプレット、dtダブルトリプレット、ddダブレットのダブル、dddダブレットのダブルダブレット又はmマルチプレットとして表されており、カップリング定数はヘルツHzで与えられている。質量分光分析MSデータは、Waters2996PDAを有するWaters2695HPLCに連結されたWatersMicromassZQ装置を用いて採集された。用いたWatersMicromassZQの各パラメーターは:CapillarykV、3.38;ConeV、35;ExtractorV、3.0;Sourcetemperature°C、100;DesolvationTemperature°C、200;Cone流量L/h、50;De-solvation流量L/h、250;であった。高分解能質量分光HRMSデータは、各サンプルを機器に導入するための金属コートボロシリケートガラスチップを用いるポジティブWモードのWatersMicromassQTOFGlobalで記録した。薄層クロマトグラフィーTLCはシリカゲルアルミニウムプレートMerck60、F254で行い、フラッシュクロマトグラフィーにはシリカゲルMerck60、230-400メッシュASTMを用いた。HOBtNovaBiochem及び固体担持試薬Argonautを除いて、他の化学薬品及び溶媒は、すべて、Sigma-Aldrichから購入し、さらに精製することなく供給された通りで用いた。無水溶媒は、適切な乾燥剤の存在下での乾燥窒素雰囲気下の蒸留によって調製し、4Åモレキュラーシーブ又はナトリウムワイヤーを入れて保存した。石油エーテルとは、蒸留沸点が40~60°Cにあるものを言う。化合物1bは、国際公開第00/012508号パンフレット化合物210に記載されているようにして合成したこの文献は本明細書に参照により組み込む。LC/MS一般条件:HPLCWatersAlliance2695は、水Aギ酸0.1及びアセトニトリルBギ酸0.1の移動相を用いて流した。勾配:初期組成5B1.0minそのあと5B→95B3分以内。その組成は95Bに0.5分間保持され、そのあと5Bに0.3分で戻された。全体勾配ランタイムは5分に等しい。流量3.0mL/min、400μLをゼロデッドボリュームティーピースzerodeadvolumeteepieceを介させて分けたこれは質量分光計に入っていった。波長検出範囲:220~400nm。ファンクションタイプ:ダイオードアレイ535スキャン。カラム:Phenomenex登録商標OnyxMonolithicC1850×4.60mm。Troc及びTBDMS基の双方によって保護された化合物に特異的なLC/MS条件:Troc及びTBDMS保護化合物のクロマトグラフィー分離は、PhenomenexCorp製OnyxMonolitic逆相カラム3μm粒子、50×4.6mmを用いるWatersAlliance2695HPLC装置で行った。移動相Aは5アセトニトリル-95水0.1ギ酸含有から構成されており、移動相Bは95アセトニトリル-5水0.1ギ酸含有から構成されていた。5Bで1分後、Bの割合を次の2.5分で95Bに上げ、95Bにさらに1分間保持し、そのあと95Aに10秒で戻し、さらに50秒間再平衡化させた全体ランタイムは5.0分となる。流量は3.0mL/minに維持した。化合物33に特異的なLC/MS条件:LCは、Waters2996フォトダイオードアレイ検出器及びWatersZQシングル四重極質量分光計が連結されたWaters276SampleManagerで流した。用いたカラムは、LunaPhenyl-Hexyl50×4.60mm、5μm、Partno.00F-4257-E0Phenomenexであった。用いた移動相は:移動相A:100のHPLC等級水0.05トリエチルアミン、pH=7;移動相B:20のHPLC等級水及び80のHPLC等級アセトニトリル0.05トリエチルアミン、pH=7;であった。用いた勾配は:時間流量ABminml/min最初1.5090101.01.50901016.01.50643630.01.5059531.01.50901032.01.509010であった。質量分光法はポジティブイオンモード及びSIR選択イオン検出で行われ、検出されたイオンはm/z=727.2であった。主な中間体の合成a1,1’-[[プロパン-1,3-ジイルジオキシ]ビス[5-メトキシ-2-ニトロ-1,4-フェニレンカルボニル]]ビス[2S,4R-メチル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラート]2a方法A:触媒量のDMF2滴を撹拌溶液ニトロ-酸1a1.0g、2.15mmol塩化オキサリル0.95mL、1.36g、10.7mmol/乾燥THF20mLに加えた。この反応混合物を16時間室温で撹拌し、溶媒を真空で蒸発させることにより除去した。この得られた残留物を乾燥THF20mLに再溶解させ、この酸塩化物溶液を窒素雰囲気下の-30°Cドライアイス/エチレングリコールにある撹拌混合物2S,4R-メチル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラートヒドロクロリド859mg、4.73mmolTEA6.6mL、4.79g、47.3mmol/THF10mLに滴下で加えた。この反応混合物を室温まで昇温させてさらに3時間撹拌したが、この時点でTLC95:5v/vCHCl3/MeOH及びLC/MS2.45minESm/z相対強度721[MH]、20により生成物の生成が明らかにされた。ロータリーエバポレーターにより過剰THFを除去し、得られた残留物をDCM50mLに溶解させた。有機層を1NHCl2×15mL、飽和NaHCO32×15mL、H2O20mL、ブライン30mLで洗浄し、乾燥させたMgSO4。溶媒を濾過蒸発させて、この粗製生成物を黒い色をした油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー勾配溶離:100CHCl3→96:4v/vCHCl3/MeOHによる精製により等質なアミド2aがオレンジ色をしたガラス状物840mg、54として単離された。方法B:塩化オキサリル9.75mL、14.2g、111mmolを撹拌懸濁液ニトロ-酸1a17.3g、37.1mmolDMF2mL/無水DCM200mLに加えた。最初泡立った後この反応懸濁液は溶液となり、この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物のサンプルをMeOHで処理し得られたビス-メチルエステルがLC/MSにより観測されたことによりこの酸塩化物への変換が確認された。溶媒の大半を真空で蒸発させることにより除去し、得られた濃縮溶液を最少量の乾燥DCMに再溶解させ、ジエチルエーテルで粉砕した。この得られた黄色の沈殿物を濾過により回収し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、40°Cの真空オーブン中で1時間乾燥させた。この固体酸塩化物を25分の時間をかけて-40°Cドライアイス/CH3CNの撹拌懸濁液2S,4R-メチル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラートヒドロクロリド15.2g、84.0mmolTEA25.7mL、18.7g、185mmol/DCM150mLに滴下で加えた。LC/MS2.47minESm/z相対強度721[MH]、100により判定したところ、この反応は、直ぐ、完了していた。この混合物をDCM150mLで希釈し、1NHCl300mL、飽和NaHCO3300mL、ブライン300mLで洗浄し、濾過し相分離器に通して、溶媒を真空で蒸発させて、等質な生成物2aをオレンジ色の固形物21.8g、82として得た。分析データ:[α]22D=-46.1°c=0.47,CHCl3;1HNMR400MHz,CDCl3回転異性体δ7.63s,2H,6.82s,2H,4.79-4.72m,2H,4.49-4.28m,6H,3.96s,6H,3.79s,6H,3.46-3.38m,2H,3.02d,2H,J=11.1Hz,2.48-2.30m,4H,2.29-2.04m,4H;13CNMR100MHz,CDCl3回転異性体δ172.4,166.7,154.6,148.4,137.2,127.0,109.7,108.2,69.7,65.1,57.4,57.0,56.7,52.4,37.8,29.0;IRATR,CHCl33410br,3010,2953,1741,1622,1577,1519,1455,1429,1334,1274,1211,1177,1072,1050,1008,871cm-1;MSESm/z相対強度721[MH],47,38880;HRMS[MH]理論C31H36N4O16m/z721.2199,実測ESm/z721.2227。a1,1’-[[ペンタン-1,5-ジイルジオキシ]ビス[5-メトキシ-2-ニトロ-1,4-フェニレンカルボニル]]ビス[2S,4R-メチル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラート]2b方法Bに従って1bから調製することにより等質な生成物をオレンジ色の泡状物75.5g、82として得た。分析データ:ESm/z相対強度749[MH]、100。b1,1’-[[プロパン-1,3-ジイルジオキシ]ビス11aS,2R-2-ヒドロキシ-7-メトキシ-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]-ベンゾジアゼピン-5,11-ジオン]3a方法A:懸濁液10Pd/C7.5g、10w/w/DMF40mLを溶液ニトロ-エステル2a75g、104mmol/DMF360mLに加えた。この懸濁液をParr水素化装置で8時間かけて水素化した。この反応の進行をLC/MS2.12minESm/z相対強度597[MH]、100、ES-m/z相対強度595[MH]、100により追跡したところ水素取り込みは既に停止していた。固形物Pd/Cを濾過により除去し、濾液を40°Cの真空10mbar以下下にあるロータリーエバポレーターにより濃縮して、微量のDMF及び残留炭を含有している黒色の油状物を得た。この残留物をウォーターバスロータリーエバポレーターバス上の40°CのEtOH500mLで温浸し、得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、エタノール500mLで洗浄して、透明な濾液を得た。この溶液にヒドラジン水和物10mL、321mmolを加え、この反応混合物を還流で加熱した。20分後には白色の沈殿物の生成が観測され、還流はさらに30分間続けさせた。この混合物を室温まで冷却させ、沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテル沈殿物の21体積で洗浄し、真空デシケーター中で乾燥させて3a50g、81を得た。方法B:溶液ニトロ-エステル2a6.80g、9.44mmol/MeOH300mLを三頸丸底フラスコ中のRaney商標ニッケル大ヘラ4サジ分の約50スラリー/H2O突沸防止顆粒に加えた。この混合物を還流で加熱し、そのあと溶液ヒドラジン水和物5.88mL、6.05g、188mmol/MeOH50mLで滴下処理したこのとき激しい泡立ちが観測された。この添加が完了したとき約30分さらなるRaney商標ニッケルを泡立ちが止むまで注意して加え、最初の黄色の色の反応混合物を排出した。この混合物をさらに30分間還流で加熱した。TLC90:10v/vCHCl3/MeOH及びLC/MS2.12minESm/z相対強度597[MH]、100によりこの時点でこの反応は完了しているとみなされた。この反応混合物をおよそ40°Cまで冷却させ、そのあと過剰ニッケルを真空吸引なしの焼結漏斗に通す濾過により除去した。この濾液を真空で蒸発させることにより量を減らすと無色の沈殿物が生成し、これを濾過により捕集し、真空デシケーター中で乾燥させて3a5.40g、96を得た。分析データ:[α]27D=404°c=0.10,DMF;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.2s,2H,NH,7.26s,2H,6.73s,2H,5.11d,2H,J=3.98Hz,OH,4.324.27m,2H,4.19-4.07m,6H,3.78s,6H,3.62dd,2H,J=12.1,3.60Hz,3.43dd,2H,J=12.0,4.72Hz,2.67-2.57m,2H,2.26p,2H,J=5.90Hz,1.991.89m,2H;13CNMR100MHz,DMSO-d6δ169.1,164.0,149.9,144.5,129.8,117.1,111.3,104.5,54.8,54.4,53.1,33.5,27.5;IRATR,ニート3438,1680,1654,1610,1605,1516,1490,1434,1379,1263,1234,1216,1177,1156,1115,1089,1038,1018,952,870cm-1;MSESm/z相対強度619[MNa],10,597[MH],52,44512,32611;HRMS[MH]理論C29H32N4O10m/z597.2191,実測ESm/z597.2205。b1,1’-[[ペンタン-1,5-ジイルジオキシ]ビス11aS,2R-2-ヒドロキシ-7-メトキシ-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]-ベンゾジアゼピン-5,11-ジオン]3b方法Aに従って2bから調製することによりこの生成物を白色の固形物22.1g、86として得た。分析データ:MSES-m/z相対強度623.3[M-H]-、100。c1,1’-[[プロパン-1,3-ジイルジオキシ]ビス11aS,2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7-メトキシ-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]-ベンゾジアゼピン-5,11-ジオン]4aTBSCl317mg、2.1mmol及びイミダゾール342mg、5.03mmolを濁った溶液テトララクタム3a250mg、0.42mmol/無水DMF6mLに加えた。この混合物を窒素雰囲気下で3時間撹拌した。LC/MS3.90minESm/z相対強度825[MH]、100により判定したところこの時既にこの反応は完了していたとみなされた。この反応混合物を氷約25mLに注ぎ、撹拌しながら室温まで昇温させた。この得られた白色の沈殿物を真空濾過により捕集し、H2O、ジエチルエーテルで洗浄し、真空デシケーター中で乾燥させて等質な4a252mg、73を得た。分析データ:[α]23D=234°c=0.41,CHCl3;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.65s,2H,NH,7.44s,2H,6.54s,2H,4.50p,2H,J=5.38Hz,4.21-4.10m,6H,3.87s,6H,3.73-3.63m,4H,2.85-2.79m,2H,2.36-2.29m,2H,2.07-1.99m,2H,0.86s,18H,0.08s,12H;13CNMR100MHz,CDCl3δ170.4,165.7,151.4,146.6,129.7,118.9,112.8,105.3,69.2,65.4,56.3,55.7,54.2,35.2,28.7,25.7,18.0,-4.82及び-4.86;IRATR,CHCl33235,2955,2926,2855,1698,1695,1603,1518,1491,1446,1380,1356,1251,1220,1120,1099,1033cm-1;MSESm/z相対強度825[MH],62,72114,44038;HRMS[MH]理論C41H60N4O10Si2m/z825.3921,実測ESm/z825.3948。c1,1’-[[ペンタン-1,5-ジイルジオキシ]ビス11aS,2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7-メトキシ-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]-ベンゾジアゼピン-5,11-ジオン]4b上記方法に従って3bから調製することによりこの生成物を白色の固形物27.3g、93として得た。分析データ:MSESm/z相対強度853.8[MH]、100、ES-m/z相対強度851.6[M-H]-、100。d1,1’-[[プロパン-1,3-ジイルジオキシ]ビス11aS,2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7-メトキシ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]-ベンゾジアゼピン-5,11-ジオン]5a溶液n-BuLi4.17mLの1.6M溶液/ヘキサン、6.67mmol/無水THF10mLを窒素雰囲気下の-30°Cドライアイス/エチレングリコールにある撹拌懸濁液テトララクタム4a2.20g、2.67mmol/無水THF30mLに滴下で加えた。この反応混合物をこの温度で1時間撹拌し今度は赤色を帯びたオレンジ色、この時点で溶液SEMCl1.18mL、1.11g、6.67mmol/無水THF10mLを滴下で加えた。この反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。TLCEtOAc及びLC/MS4.77minESm/z相対強度1085[MH]、100により判定したところこの反応は完了しているとみなされた。THFを真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をEtOAc60mLに溶解させ、H2O20mL、ブライン20mLで洗浄し、乾燥MgSO4濾過し、真空で蒸発させて粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー80:20v/vヘキサン/EtOAcにより精製して、等質なN10-SEM-保護テトララクタム5aを油状物2.37g、82として得た。分析データ:[α]23D=163°c=0.41,CHCl3;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.33s,2H,7.22s,2H,5.47d,2H,J=9.98Hz,4.68d,2H,J=9.99Hz,4.57p,2H,J=5.77Hz,4.29-4.19m,6H,3.89s,6H,3.79-3.51m,8H,2.87-2.81m,2H,2.41p,2H,J=5.81Hz,2.03-1.90m,2H,1.02-0.81m,22H,0.09s,12H,0.01s,18H;13CNMR100MHz,CDCl3δ170.0,165.7,151.2,147.5,133.8,121.8,111.6,106.9,78.1,69.6,67.1,65.5,56.6,56.3,53.7,35.6,30.0,25.8,18.4,18.1,1.24,-4.73;IRATR,CHCl32951,1685,1640,1606,1517,1462,1433,1360,1247,1127,1065cm-1;MSESm/z相対強度1113[MNa],48,1085[MH],100,10095,8136;HRMS[MH]理論C53H88N4O12Si4m/z1085.5548,実測ESm/z1085.5542。d1,1’-[[ペンタン1,5-ジイルジオキシ]ビス11aS,2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7-メトキシ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]-ベンゾジアゼピン-5,11-ジオン]5b上記方法に従って4bから調製することによりこの生成物を淡いオレンジ色の泡状物46.9g、100として得たさらに精製することなく用いた。分析データ:MSESm/z相対強度1114[MH]、90、ES-m/z相対強度1158[M2Na]-、100。e1,1’-[[プロパン-1,3-ジイルジオキシ]ビス11aS,2R-2-ヒドロキシ-7-メトキシ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]-ベンゾジアゼピン-5,11-ジオン]6a溶液TBAF5.24mLの1.0M溶液/THF、5.24mmolを室温にある撹拌溶液ビス-シリルエーテル52.58g、2.38mmol/THF40mLに加えた。3.5時間撹拌した後、TLC95:5v/vCHCl3/MeOHによりこの反応混合物を分析したところ反応の完了が明らかにされた。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液100mLに注ぎ入れ、EtOAc3×30mLで抽出した。合わせた有機層をブライン60mLで洗浄し、乾燥MgSO4、濾過、真空蒸発させて、粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー勾配溶離:100CHCl3→96:4v/vCHCl3/MeOHによる精製により等質なテトララクタム6aを白色の泡状物1.78g、87として得た。分析データ:[α]23D=202°c=0.34,CHCl3;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.28s,2H,7.20s,2H,5.44d,2H,J=10.0Hz,4.72d,2H,J=10.0Hz,4.614.58m,2H,4.25t,4H,J=5.83Hz,4.20-4.16m,2H,3.91-3.85m,8H,3.77-3.54m,6H,3.01brs,2H,OH,2.96-2.90m,2H,2.38p,2H,J=5.77Hz,2.11-2.05m,2H,1.00-0.91m,4H,0.00s,18H;13CNMR100MHz,CDCl3δ169.5,165.9,151.3,147.4,133.7,121.5,111.6,106.9,79.4,69.3,67.2,65.2,56.5,56.2,54.1,35.2,29.1,18.4,-1.23;IRATR,CHCl32956,1684,1625,1604,1518,1464,1434,1361,1238,1058,1021cm-1;MSESm/z相対強度885[M29],70,857[MH],100,7118,44817;HRMS[MH]理論C41H60N4O12Si2m/z857.3819,実測ESm/z857.3826。e1,1’-[[ペンタン-1,5-ジイルジオキシ]ビス11aS,2R-2-ヒドロキシ-7-メトキシ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]-ベンゾジアゼピン-5,11-ジオン]6b上記方法に従って5bから調製することによりこの生成物を白色の泡状物15.02gとして得た。分析データ:MSESm/z相対強度886[MH],10,739.6100,ES-m/z相対強度884[M-H]-,40。f1,1’-[[プロパン-1,3-ジイルジオキシ]ビス[11aS-11-スルホ-7-メトキシ-2-オキソ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,11-ジオン]]7a方法A:0.37M次亜塩素酸ナトリウム溶液142.5mL、52.71mmol、2.4eqを0°Cにある強撹拌混合物ジオール618.8g、21.96mmol、1eqTEMPO0.069g、0.44mmol、0.02eq0.5M臭化カリウム溶液8.9mL、4.4mmol、0.2eq/DCM115mLに滴下で加えた。添加の速度を調節することにより温度を0°C~5°Cの間に維持した。この得られた黄色のエマルジョンを0°C~5°Cで1時間撹拌した。TLCEtOAc及びLC/MS[3.53minESm/z相対強度875[MNa]、50、ES-m/z相対強度852[M-H]-、100]により反応は完了していることが示された。この反応混合物を濾過し、有機層を分離させ、水層をDCM×2で逆洗浄した。合わせた有機部分をブライン×1で洗浄し、乾燥MgSO4、蒸発させて、黄色の泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー勾配溶離35/65v/vn-ヘキサン/EtOAC、30/70→25/75v/vn-ヘキサン/EtOACによる精製によりこのビス-ケトン7aを白色の泡状物14.1g、75として得た。塩素10~13で売られている、試薬等級の、次亜塩素酸ナトリウム溶液を用いた。これは1010gNaClO/100gであると仮定し、NaClOが1.34Mであると計算された。これからそれを水で0.37Mに希釈することによってストック溶液を調製した。これによりpHおよそ14の溶液が得られた。固体NaHCO3を加えることにより、このpHは、9.3~9.4に調整された。その反応には、2.4モル当量が得られるように、このストックのアリコートがこのあと用いられた。このブリーチ溶液を加えると、最初温度が上がるのが観測された。温度を0°C~5°Cに維持するために、添加の速度が調節された。この反応混合物は、濃厚な、レモンイエロー色をした、エマルジョンを形成した。この酸化はThomasFeyetal,JOrgChem,2001,66,81548159に記載されている手順を適応したものである。方法B:固体TCCA10.6g、45.6mmolを0°C氷/アセトンにある撹拌溶液アルコール618.05g、21.1mmolTEMPO123mg、0.78mmol/無水DCM700mLに滴下で加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下の0°Cで15分間撹拌した。この時点でTLCEtOAc及びLC/MS[3.57minESm/z相対強度875[MNa]、50]により反応は完了していることが明らかにされた。この反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液400mL、ブライン400mLで洗浄し、乾燥MgSO4、濾過、真空蒸発させて、粗製生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー80:20v/vEtOAc/ヘキサンによる精製によりこのビス-ケトン7aを泡状物11.7g、65として得た。方法C:溶液無水DMSO0.72mL、0.84g、10.5mmol/乾燥DCM18mLを-60°C液体N2/CHCl3の窒素雰囲気下の塩化オキサリル撹拌溶液2.63mLの2.0M溶液/DCM、5.26mmolに25minの時間をかけて滴下で加えた。-55°Cで20分間撹拌した後、スラリー基質6a1.5g、1.75mmol/乾燥DCM36mLをこの反応混合物に30minの時間をかけて滴下で加えた。-55°Cでさらに50分間撹拌した後、溶液TEA3.42mL、2.49g;24.6mmol/乾燥DCM18mLをこの反応混合物に20minの時間をかけて滴下で加えた。この撹拌反応混合物を室温まで昇温させ約1.5h、そのあとDCM50mLで希釈した。この有機溶液を1NHCl2×25mL、H2O30mL、ブライン30mLで洗浄し、乾燥させたMgSO4。溶媒を真空で濾過蒸発させることにより粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー80:20v/vEtOAc/ヘキサンにより精製して、ビス-ケトン7aを泡状物835mg、56として得た。分析データ:[α]20D=291°c=0.26,CHCl3;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.32s,2H,7.25s,2H,5.50d,2H,J=10.1Hz,4.75d,2H,J=10.1Hz,4.60dd,2H,J=9.85,3.07Hz,4.31-4.18m,6H,3.89-3.84m,8H,3.78-3.62m,4H,3.55dd,2H,J=19.2,2.85Hz,2.76dd,2H,J=19.2,9.90Hz,2.42p,2H,J=5.77Hz,0.98-0.91m,4H,0.00s,18H;13CNMR100MHz,CDCl3δ206.8,168.8,165.9,151.8,148.0,133.9,120.9,111.6,107.2,78.2,67.3,65.6,56.3,54.9,52.4,37.4,29.0,18.4,-1.24;IRATR,CHCl32957,1763,1685,1644,1606,1516,1457,1434,1360,1247,1209,1098,1066,1023cm-1;MSESm/z相対強度881[M29],38,853[MH],100,7078,54212;HRMS[MH]理論C41H56N4O12Si2m/z853.3506,実測ESm/z853.3502。f1,1’-[[ペンタン-1,5-ジイルジオキシ]ビス[11aS-11-スルホ-7-メトキシ-2-オキソ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル1,2,3,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,11-ジオン]]7b方法Cに従って6bから調製することによりこの生成物を白色の泡状物10.5g、76として得た。分析データ:MSESm/z相対強度882[MH],30,735100,ES-m/z相対強度925[M45]-,100,880[M-H]-,70。g1,1’-[[プロパン-1,3-ジイルジオキシ]ビス11aS-7-メトキシ-2-[[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ]-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1,10,11,11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]-ベンゾジアゼピン-5,11-ジオン]8a無水2,6-ルチジン5.15mL、4.74g、44.2mmolを窒素雰囲気下の-45°Cドライアイス/アセトニトリル冷却バスにある強撹拌溶液ビス-ケトン76.08g、7.1mmol/乾燥DCM180mLに1回で注入した。新しく開けられたアンプル7.2mL、12.08g、42.8mmolからとった、無水トリフル酸無水物を、温度を-40°C又はそれ以下に維持しながら、素早く、滴下で注入した。この反応混合物を-45°Cで1時間撹拌した。この時点で、TLC50/50v/vn-ヘキサン/EtOAcにより、出発物質が完全に消費されていることが明らかにされた。この冷反応混合物を、直ちに、激しく震盪しながら、DCM200mLで希釈し、水1×100mL、5クエン酸溶液1×200mL、飽和NaHCO3溶液200mL、ブライン100mLで洗浄し、乾燥させたMgSO4。溶媒を真空で濾過蒸発させることにより粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー勾配溶離:90:10v/vn-ヘキサン/EtOAc→70:30v/vn-ヘキサン/EtOAcにより精製して、ビス-エノールトリフラート8aを黄色の泡状物5.5g、70として得た。分析データ:[α]24D=271°c=0.18,CHCl3;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.33s,2H,7.26s,2H,7.14t,2H,J=1.97Hz,5.51d,2H,J=10.1Hz,4.76d,2H,J=10.1Hz,4.62dd,2H,J=11.0,3.69Hz,4.32-4.23m,4H,3.94-3.90m,8H,3.81-3.64m,4H,3.16ddd,2H,J=16.3,11.0,2.36Hz,2.43p,2H,J=5.85Hz,1.23-0.92m,4H,0.02s,18H;13CNMR100MHz,CDCl3δ167.1,162.7,151.9,148.0,138.4,133.6,120.2,118.8,111.9,107.4,78.6,67.5,65.6,56.7,56.3,30.8,29.0,18.4,1.25;IRATR,CHCl32958,1690,1646,1605,1517,1456,1428,1360,1327,1207,1136,1096,1060,1022,938,913cm-1;MSESm/z相対強度1144[M28],100,1117[MH],48,104140,5788;HRMS[MH]理論C43H54N4O16Si2S2F6m/z1117.2491,実測ESm/z1117.2465。g1,1’-[[ペンタン-1,5-ジイルジオキシ]ビス11aS-7-メトキシ-2-[[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ]-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1,10,11,11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]-ベンゾジアゼピン-5,11-ジオン]8b上記方法に従って7bから調製することによりこのビス-エノールトリフラートを淡黄色の泡状物6.14g、82として得た。分析データ:ESm/z相対強度1146[MH]、85。実施例1aS-2-4-アミノフェニル-7-メトキシ-8-3-S-7-メトキシ-2-トリフルオロメチルスルホニル-5,11-ジオキソ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシプロポキシ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,1110H,11aH-ジオン9固体PdPPh3420.18mg、17.46mmolを撹拌溶液トリフラート8975mg、0.87mmol4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボララン-2-イルアニリン172mg、0.79mmolNa2CO3138mg、3.98mol/トルエン13mLEtOH6.5mLH2O6.5mLに加えた。この暗色の溶液を窒素雰囲気下で24時間撹拌した。この時点で、TLCEtOAc及びLC/MSによる分析により、所望の一連結生成物が生成していること並びに未反応出発物質が存在していることが明らかにされた。溶媒を減圧下のロータリーエバポレーターにより除去し、得られた残留物をH2O100mLとEtOAc100mLとに分配させ、各層がそのうち分離した後水相をもう一度EtOAc2×25mLで抽出した。合わせた有機層をH2O50mL、ブライン60mLで洗浄し、乾燥MgSO4、濾過、真空蒸発させて、粗製Suzuki生成物を得た。この粗製Suzuki生成物をフラッシュクロマトグラフィー40EtOAc/60ヘキサン→70EtOAc、30ヘキサンに付した。過剰溶離液を減圧下のロータリーエバポレーターにより除去して、所望生成物9399mgを43収率で得た。1H-NMR:CDCl3,400MHzδ7.40s,1H,7.33s,1H,7.27bs,3H,7.24d,2H,J=8.5Hz,7.15t,1H,J=2.0Hz,6.66d,2H,J=8.5Hz,5.52d,2H,J=10.0Hz,4.77d,1H,J=10.0Hz,4.76d,1H,J=10.0Hz,4.62dd,1H,J=3.7,11.0Hz,4.58dd,1H,J=3.4,10.6Hz,4.29t,4H,J=5.6Hz,4.00-3.85m,8H,3.80-3.60m,4H,3.16ddd,1H,J=2.4,11.0,16.3Hz,3.11ddd,1H,J=2.2,10.5,16.1Hz,2.43p,2H,J=5.9Hz,1.1-0.9m,4H,0.2s,18H。13C-NMR:CDCl3,100MHzδ169.8,168.3,164.0,162.7,153.3,152.6,149.28,149.0,147.6,139.6,134.8,134.5,127.9メチン,127.5,125.1,123.21,121.5,120.5メチン,120.1メチン,116.4メチン,113.2メチン,108.7メチン,79.8メチレン,79.6メチレン,68.7メチレン,68.5メチレン,67.0メチレン,66.8メチレン,58.8メチン,58.0メチン,57.6メトキシ,32.8メチレン,32.0メチレン,30.3メチレン,19.7メチレン,0.25メチル。bS-2-4-アミノフェニル-7-メトキシ-8-3-S-7-メトキシ-2-4-メトキシフェニル-5,11-ジオキソ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシプロポキシ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,1110H,11aH-ジオン10固体PdPPh3410mg、8.69μmolを、室温にあるH2O1.5mL中、4-メトキシフェニルボロン酸43mg、0.28mmol、Na2CO337mg、0.35mmolと共に、撹拌溶液モノ-トリフラート9230mg、0.22mmol/トルエン3mLEtOH10mLに加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で20時間撹拌したLC/MS及びTLCEtOAcにより判定したところこの時点で反応は完了とみなされた。溶媒を真空の減圧下にあるロータリーエバポレーターにより除去し、得られた残留物をEtOAc75mLとH2O75mLとに分配させた。水相をEtOAc3×30mLで抽出し、合わせた有機層をH2O30mL、ブライン40mLで洗浄、乾燥MgSO4、濾過、蒸発させて、粗製生成物を得た。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー60ヘキサン:40EtOAc→80EtOAc:20ヘキサンにより精製して、等質な二量体をオレンジ色の泡状物として得た。減圧下で過剰溶離液を除去して所望生成物10434mgを74収率で得た。1H-NMR:CDCl3,400MHzδ7.38s,2H,7.34d,2H,J=8.8Hz,7.30bs,1H,7.26-7.24m,3H,7.22d,2H,J=8.5Hz,6.86d,2H,J=8.8Hz,6.63d,2H,J=8.5Hz,5.50d,2H,J=10.0Hz,4.75d,1H,J=10.0Hz,4.74d,1H,J=10.0Hz,4.56td,2H,J=3.3,10.1Hz,4.27t,2H,J=5.7Hz,4.00-3.85m,8H,3.80s,3H,3.77-3.60m,4H,3.20-3.00m,2H,2.42p,2H,J=5.7Hz,0.96t,4H,J=8.3Hz,0.00s,18H。13C-NMR:CDCl3,100MHzδ169.8,169.7,162.9,162.7,160.6,152.7,152.6,149.0,147.5,134.8,127.8メチン,127.4,126.8,125.1,123.1,123.0,121.5メチン,120.4メチン,116.4メチン,115.5メチン,113.1メチン,108.6メチン,79.6メチレン,68.5メチレン,66.9メチレン,58.8メチン,57.6メトキシ,56.7メトキシ,32.8メチレン,30.3メチレン,19.7メチレン,0.0メチル。cS-2-4-アミノフェニル-7-メトキシ-8-3-S-7-メトキシ-2-4-メトキシフェニル-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシプロポキシ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-511aH-オン11新鮮LiBH4183mg、8.42mmolを撹拌溶液SEM-ジラクタム10428mg、0.42mmol/THF5mLEtOH5mL室温に加えた。10分後、遅れた激しい泡立ちが観測され、反応容器をアイスバスに入れなければならなかった。このアイスバスを取り除いた後この混合物を室温で1時間撹拌した。この時点でのLC/MS分析により出発物質は完全に消費されてごく僅かのモノ還元生成物があることが明らかにされた。この反応混合物を氷100mLに注ぎ、撹拌しながら室温まで昇温させた。この水性混合物をDCM3×30mLで抽出し、合わせた有機層をH2O20mL、ブライン30mLで洗浄し、真空で濃縮した。この得られた残留物をDCM5mL、EtOH14mL、H2O7mL及びシリカゲル10gで処理した。この粘稠な混合物を室温で3日間撹拌した。この混合物を焼結漏斗にゆっくり通して濾過し、シリカ残留物を90CHCl3:10MeOH約250mLで溶離液からUV活性が完全に消えるまで洗浄した。この有機相をH2O50mL、ブライン60mLで洗浄、乾燥MgSO4濾過し、真空で蒸発させて、粗製の物質を得た。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー97CHCl3:3MeOHにより精製して、等質なC2/C2’アリールPBD二量体11185mgを61収率で得た。1H-NMR:CDCl3,400MHzδ7.88d,1H,J=4.0Hz,7.87d,1H,J=4.0Hz,7.52s,2H,7.39bs,1H,7.37-7.28m,3H,7.20d,2H,J=8.5Hz,6.89d,2H,J=8.8Hz,6.87s,1H,6.86s,1H,6.67d,2H,J=8.5Hz,4.40-4.20m,6H,3.94s,6H,3.82s,3H,3.61-3.50m,2H,3.40-3.30m,2H,2.47-2.40m,2H。13C-NMR:CDCl3,100MHzδ162.5イミンメチン,161.3,161.1,159.3,156.0,151.1,148.1,146.2,140.3,126.2メチン,123.2,122.0,120.5メチン,119.4,115.2メチン,114.3メチン,111.9メチン,111.2メチン,65.5メチレン,56.2メトキシ,55.4メトキシ,53.9メチン,35.6メチレン,28.9メチレン。実施例2aS-2-4-アミノフェニル-7-メトキシ-8-5-S-7-メトキシ-2-4-メトキシフェニル-5,11-ジオキソ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシペンチルオキシ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,1110H,11aH-ジオン12固体PdPPh3432mg、27.7μmolを、30°CにあるH2O5mL中、4-メトキシフェニルボロン酸0.202g、1.32mmol、Na2CO30.169g、1.6mmolと共に、撹拌溶液ビス-トリフラート8b1.04g、0.91mmol/トルエン10mLEtOH5mLに加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で20時間撹拌した。さらなる固体4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボララン-2-イルアニリン0.203g、0.93mmol及びNa2CO30.056g、0.53mmolを加え、そのあと固体PdPPh3410mg、8.6μmolを加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下でさらに20時間撹拌した。LC/MSにより所望生成物が生成したことが示された。EtOAc100mL及びH2O100mLを加え、水相を分離させ、EtOAc3×30mLで抽出した。合わせた有機層をH2O100mL、ブライン100mLで洗浄、乾燥MgSO4、濾過、蒸発させて黒茶色の油状物を得た。この油状物をDCMに溶解させ、DCM1volで予め平衡化させてある10gSCX-2カートリッジに負荷した。このカートリッジをDCM3vol、MeOH3volで洗浄し、この粗製生成物を2MNH3/MeOH2volで溶離させた。フラッシュクロマトグラフィー50n-ヘキサン:50EtOAc→20n-ヘキサン:80EtOAcにより等質な二量体12を黄色の泡状物0.16g、34として得た。分析データ:[α]23D=388°c=0.22,CHCl3;1H-NMR:CDCl3,400MHzδ7.39s,2H,7.35d,2H,J=12.8Hz,7.32bs,1H,7.26-7.23m,5H,6.89d,2H,J=8.8Hz,6.66d,2H,J=8.5Hz,5.55d,2H,J=10.0Hz,4.73d,1H,J=10.0Hz,4.72d,1H,J=10.0Hz,4.62td,2H,J=3.2,10.4Hz,4.15-4.05m,4H,4.00-3.85m,8H,3.82s,3H,3.77-3.63m,4H,3.20-3.05m,2H,2.05-1.95m,4H,1.75-1.67m,2H1.01-0.95m,4H,0.03s,18H;MSESm/z相対強度1047[MH],45。bS-2-4-アミノフェニル-7-メトキシ-8-5-S-7-メトキシ-2-4-メトキシフェニル-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシペンチルオキシ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-511aH-オン13新鮮LiBH466mg、3.04mmolを撹拌溶液SEM-ジラクタム12428mg、0.42mmol/THF3mLEtOH3mL0°Cアイスバスに加えた。アイスバスを取り除き、この反応混合物を室温まで到達せしめた激しい泡立ち。2時間後、LC/MS分析により、出発物質は完全に消費されていることが示された。この反応混合物を氷50mLに注ぎ、撹拌しながら室温まで昇温させた。この水性混合物をDCM3×50mLで抽出し、合わせた有機層をH2O50mL、ブライン50mLで洗浄、乾燥MgSO4真空濃縮した。この得られた残留物をDCM2mL、EtOH5mL、H2O2.5mL及びシリカゲル3.7gで処理した。この粘稠混合物を室温で3日間撹拌した。この混合物を焼結漏斗に通して濾過し、シリカ残留物を90CHCl3:10MeOH約250mLで溶離液からUV活性が完全に消えるまで洗浄した。この有機相を乾燥MgSO4濾過、真空蒸発させて、粗製の物質を得た。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー99.5CHCl3:0.5MeOH→97.5CHCl3:2.5MeOH/0.5インクレメントにより精製して、等質なC2/C2’アリールPBD二量体1359mg、52を得た。分析データ:[α]28D=760°c=0.14,CHCl3;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.89d,1H,J=4.0Hz,7.87d,1H,J=4.0Hz,7.52s,2H,7.39bs,1H,7.37-7.28m,3H,7.22d,2H,J=8.4Hz,6.91d,2H,J=8.8Hz,6.815s,1H,6.81s,1H,6.68d,2H,J=8.4Hz,4.45-4.35m,2H,4.2-4.0m,4H,3.94s,6H,3.85-3.7s,3H,3.65-3.50m,2H,3.45-3.3m,2H,2.05-1.9m,4H,1.75-1.65m,2H;MSES相対強度754.6[MH],100,ES-相対強度752.5[M-H]-,100。実施例3aS-2-チエン-2-イル-7-メトキシ-8-3-S-7-メトキシ-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,11-ジオキソ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシプロピルオキシ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,1110H,11aH-ジオン14固体PdPPh3441mg、0.036mmolを、H2O5mL中、チエン-2-イルボロン酸149mg、1.16mmol、Na2CO3152mg、1.43mmolと共に、撹拌溶液ビス-トリフラート81g、0.9mmol/トルエン10mLEtOH5mLに加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で一晩室温にて撹拌した。溶媒を真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をH2O100mLとEtOAc100mLとに分配させた。水層をEtOAc2×30mLで抽出し、合わせた有機層をH2O50mL、ブライン50mLで洗浄、乾燥MgSO4、濾過、真空蒸発させて、粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー80ヘキサン:20EtOAc→50ヘキサン:50EtOAcにより精製して、二量体14188mg、20収率を得た。分析データ:LC-MSRT4.27min、1051MH;1H-NMR400MHZ,CDCl3δ7.36s,1H,7.31bs,1H,7.27bs,1H,7.26-7.23m,2H,7.22-7.17m,1H,7.12bs,1H,7.02-6.96m,2H,5.50d,J=10.0Hz,2H,7.75d,J=10.0Hz,2H,4.65-4.55m,2H,4.37-4.13m,4H,4.00-3.85m,8H,3.8-3.6m,4H,3.20-3.10m,2H,2.50-2.35m,2H,1.0-0.9m,4H,0s,18H。bS-2-チエン-2-イル-7-メトキシ-8-3-S-7-メトキシ-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,11-ジオキソ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシペンチルオキシ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,1110H,11aH-ジオン15固体PdPPh347.66mg、6.63μmolを、白濁、撹拌溶液14174mg、0.17mmolNa2CO328mg、0.22mmol4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボララン-2-イルアニリン47mg、0.22mmol/トルエン2-5mLEtOH1.25mLH2O125mL室温に加えた。この反応混合物をN2雰囲気下で24時間撹拌した。この時点で、LC/MS主ピーク3.97min、FW=1016、MNa及びTLCEtOAcにより、この反応は完了とみなされた。溶媒を真空で蒸発させることにより除去し、得られた残留物をEtOAc60mLとH2O30mLとに分配させた。各層を分離させ、有機相をH2O20mL、ブライン30mLで洗浄、乾燥MgSO4濾過し、真空で蒸発させて、粗製の生成物123mg、75収率を得た。分析データ:LC-MSRT3.98min、100面積,994MH;1H-NMR400MHZ,CDCl3δ7.40d,J=5.3Hz,2H,7.30t,J=1.70Hz,1H,7.29-7.27m,3H,7.25d,J=8.5Hz,2H,7.21dd,J=1.4,4.73Hz,1H,7.03-6.97m,2H,6.66d,J=8.5Hz,2H,5.52d,J=10.0Hz,2H,4.78d,J=10.0Hz,1H,4.77d,J=10.0Hz,1H,4.62dd,J=3.4,10.5Hz,1H,4.59dd,J=3.40,10.6Hz,1H,4.30t,J=5.85Hz,4H,3.85-4.03m,8H,3.84-3.64m,6H,3.18ddd,J=2.2,10.5,16.0Hz,1H,3.11ddd,J=2.2,10.5,16.0Hz,1H,2.44p,J=5.85Hz,2H,0.98t,J=1.5Hz,4H,0s,18H。cS-2-チエン-2-イル-7-メトキシ-8-3-S-7-メトキシ-2-4-アミノフェニル-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシプロピルオキシ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-511aH-オン16新鮮LiBH447mg、2,22mmolを撹拌溶液SEM-ジラクタム15110mg、0.11mmol/乾燥THF3mLEtOH3mL0°Cアイスバスに加えた。アイスバスを取り除き、この反応混合物をN2雰囲気下で1時間撹拌した。LC/MS分析によるこの反応の分析により、所望生成物Pk2.57minI=69.32、FW=702、MH及び半イミンが相当量生成していることが明らかにされた。この反応混合物をさらに1時間撹拌した。さらなる反応の進行はないことがLC/MSによりこの時点で観測された。この反応混合物を氷に注ぎ、撹拌し、室温まで昇温させた。DCM50mLと水50mLとに分配させた後、水相をDCM3×20mLで抽出した。合わせた有機層をH2O50mL、ブライン50mLで洗浄し、溶媒を減圧下の真空で蒸発させることにより除去した。この得られた残留物をDCM5mL、EtOH15mL及びH2O7mLに溶解させ、そのあとシリカゲル5gで処理した。この反応物を室温で48時間撹拌した。シリカを焼結漏斗に通して濾過することにより除去し、残留物を90:10CHCl3:MeOH100mLで濯ぎ洗いした。この濾液にH2O50mLを加え、各層を分離させた震盪の後。水層をCHCl32×30mLで抽出し、H2O50mL、ブライン50mL、乾燥MgSO4濾過、真空で蒸発させて、粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーCHCl3→98CHCl3:2MeOHにより生成物41mg、53を得た。分析データ:LC-MSRT2.55min、702MH。実施例4aS-2-4-メトキシフェニル-7-メトキシ-8-3-S-7-メトキシ-2-トリフルオロメチルスルホニル-5,11-ジオキソ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシプロピルオキシ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,1110H,11aH-ジオン17固体4-メトキシベンゼンボロン酸0.388g、2.55mmolを溶液SEM保護ビストリフラート8a3.0g、2.69mmol炭酸ナトリウム426mg、4.02mmolパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン0.08mmol/トルエン54.8mLエタノール27mL水27mLに加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;勾配溶離EtOAc/ヘキサン30/70→35/65→40/60→45/55に付して、未反応ビス-トリフラート0.6gを除去した。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去して、この4-メトキシフェニル連結生成物1.27g、1.18mmol、41を得た。LC-MSRT4.30min、1076MH;1H-NMR400MHZ,CDCl3δ7.41s,1H,7.39d,J=8.8Hz,2H,7.35s,1H,7.34bs,1H,7.29s,1H,7.16t,J=1.9Hz,1H,6.90d,J=8.8Hz,2H,5.53d,J=10.0Hz,2H,4.79d,J=10.0Hz,1H,4.78d,J=10.0Hz,1H,4.66-4.60m,2H,4.30t,J=5.7Hz,4H,4.0-3.94m,2H,3.93s,3H,3.92s,3H,3.84s,3H,3.83-3.60m,4H,3.22-3.10m,2H,2.45t,J=5.9Hz,2H,1.05-0.94m,4H,0s,18H。bS-2-3-アミノフェニル-7-メトキシ-8-3-S-7-メトキシ-2-4-メトキシフェニル-5,11-ジオキソ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシプロピルオキシ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,1110H,11aH-ジオン18固体3-アミノベンゼンボロン酸0.143g、0.92mmolを溶液モノトリフラート170.619g、0.58mmol炭酸ナトリウム195mg、1.84mmolパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン26.6mg、0.023mmol/トルエン10mLエタノール5mL水5mLに加えた。この反応混合物を30°Cの室温で一晩撹拌した。この反応混合物をこのあと酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;勾配溶離EtOAc/ヘキサン70/30→85/15に付した。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去して、所望生成物0.502g、0.49mmol、85を得た。LC-MSRT4.02min、1019MH;1H-NMR400MHZ,CDCl3δ7.38-7.35m,4H,7.33bs,1H,7.30bs,1H,7.25s,2H,7.10t,J=7.8Hz,1H,6.88-6.80m,3H,6.72bs,1H,6.57dd,J=7.9,1.8Hz,1H,5.50d,J=10.0Hz,2H,4.75d,10.0Hz,2H,4.58dd,J=10.6,3.3Hz,2H,4.27t,J=5.8Hz,4H,3.95-3.91m,2H,3.90s,6H,3.80s,3H,3.77-3.60m,6H,3.15-3.05m,2H,2.41p,J=5.8Hz,2H,0.95t,=8.25Hz,4H,0s,18H。cS-2-3-アミノフェニル-7-メトキシ-8-3-S-7-メトキシ-2-4-メトキシフェニル-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシプロピルオキシ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-511aH-オン19スーパーヒドリドsuperhydrideの溶液0.56mL、0.56mmol、1.0M/THFを溶液SEMジラクタム180.271g、0.27mmol/乾燥THF10mL窒素雰囲気下-78°Cに滴下で加えた。1時間後さらなるアリコートのスーパーヒドリド溶液0.13ml、0.13mmolを加え、この反応混合物をもう0.5時間撹拌した。このとき、LC-MSにより、還元は完了していることが示された。この反応混合物を水で希釈し、室温まで昇温させた。この反応混合物をクロロホルムと水とに分配させ、各層を分離させ、水層をさらなるクロロホルムで抽出したエマルジョン。最後に、この合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。この還元生成物をメタノール、クロロホルム及び水に溶解させ、シリカゲルの存在下に72時間撹拌した。この粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール/クロロホルム勾配に付し、選択されたフラクションから過剰溶離液を除去した後、所望イミン生成物150mg、0.21mmol、77を得た。LC-MSRT2.63min、97面積,726MH;1H-NMR400MHZ,CDCl3δ7.85d,J=3.9Hz,1H,7.84d,J=3.9Hz,1H,7.50s,1H,7.49s,1H,7.42s,1H,7.36s,1H,7.32d,J=7.3Hz,2H,7.11t,d,J=7.8Hz,1H,6.90-6.80m,4H,6.77d,J=7.9Hz,1H,4.40-4.20m,6H,3.92s,6H,3.80s,3H,3.60-3.27m,6H,2.48-2.29m,2H。実施例5a11S,11aS-2,2,2-トリクロロエチル11-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-8-5-11S,11aS-11-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7-メトキシ-2-4-メトキシフェニル-5-オキソ-10-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル-5,10,11,11a-テトラヒドロ1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシペンチルオキシ-7-メトキシ-5-オキソ-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-11,11a-ジヒドロ-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-105H-カルボキシラート21固体4-メトキシベンゼンボロン酸59mg、0.39mmolを溶液Troc保護ビストリフラート化合物44、国際公開第2006/111759号パンフレット600mg、0.41mmol炭酸ナトリウム65mg、0.61mmomlパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン0.012mmol/トルエン10.8mLエタノール5.4mL水5.4mLに加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をこのあと酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;勾配溶離EtOAc/ヘキサン20/80→30/70→40/60→60/40に付して、未反応ビス-トリフラートを除去した。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去することによりこの4-メトキシフェニル連結生成物261mg、0.18mmol、46を得た。LC-MSRT4.17min、1427MH;1H-NMR400MHZ,CDCl3δ7.38s,1H,7.33s,1H,7.31s,1H,7.30s,1H,7.25s,1H,7.20bs,1H,6.92d,J=8.6Hz,2H,6.77d,J=8.7Hz,2H,6.0-5.90m,2H,5.25d,J=12.0Hz,1H,5.24d,J=12.0Hz,1H,4.24d,J=12.0Hz,1H,4.22d,J=12.0Hz,1H,4.18-4.08m,2H,4.07-3.89m,10H,3.81s,3H,3.44-3.25m,2H,2.85d,J=16.6Hz,2H,2.05-1.90m,4H,1.76-1.64m,2H,0.93s,9H,0.90s,9H,0.30s,6H,0.26s,6H。b11S,11aS-2,2,2-トリクロロエチル11-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-8-5-11S,11aS-11-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-4-ヒドロキシフェニル-7-メトキシ-5-オキソ-10-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシペンチルオキシ-7-メトキシ-2-4-メトキシフェニル-5-オキソ-11,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-105H-カルボキシラート22化合物21の合成にはステップaで述べたSuzukiカップリング手順を適用した。化合物2062.5mg、0.044mmolを1当量の4-ヒドロキシベンゼンボロン酸10mgで30°Cにて一晩処理し、シリカゲルのパッドに通して濾過した後、この所望生成物を得た40mg、0.029mmol、66収率。この化合物は、そのまま、次のステップで用いた。LC-MSRT4.27min、1371MH。cS-2-4-ヒドロキシフェニル-7-メトキシ-8-5-S-7-メトキシ-2-4-メトキシフェニル-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシペンチルオキシ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-511aH-オン23カドミウム/鉛カップル100mg、QDongetalTetrahedronLettersvol36,issue32,56815682,1995を溶液2140mg、0.029mmol/THF1mL酢酸アンモニウム1N、1mLに加え、この反応混合物を1時間撹拌した。この反応混合物をクロロホルムと水とに分配させ、各相を分離させ、水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより蒸発させて、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル、0→4MeOH/CHCl3に付した。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶離液を除去して、この所望イミン生成物17mg0.023mmol79を得た。LC-MSRT2.20min、755MH;1H-NMR400MHZ,CDCl3δ7.89d,J=3.94Hz,1H,7.89d,J=4.00Hz,1H,7.53s,1H,7.52s,1H,7.38d,J=8.7Hz,2H,7.33d,J=8.6Hz,2H,7.28s,1H,6.90d,J=8.7Hz,2H,6.84d,J=8.6Hz,2H,6.82s,1H,6.81s,1H,5.68bs,1H,4.50-4.30m,2H,4.22-4.00m,4H,3.93s,6H,3.82s,3H,3.69-3.45m,2H,3.44-3.28m,2H,2.64-1.88m,4H,1.77-1.62m,2H。実施例6a11S,11aS-2,2,2-トリクロロエチル11-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-8-5-11S,11aS-11-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-4-ホルミルフェニル-7-メトキシ-5-オキソ-10-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシペンチルオキシ-7-メトキシ-2-4-メトキシフェニル-5-オキソ-11,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-105H-カルボキシラート24化合物24の合成には実施例5のステップaで述べたSuzukiカップリング手順を適用した。化合物2162.5mg、0.044mmolを1当量の4-ホルミルベンゼンボロン酸10.5mgで室温にて一晩処理し、シリカゲルのパッドに通して濾過した後、所望生成物を得た45mg、0.033mmol、75収率。この化合物を、そのまま、次のステップで用いた。LC-MSRT4.42min、1383MH。b4-S-7-メトキシ-8-5-S-7-メトキシ-2-4-メトキシフェニル-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシペンチルオキシ-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-2-イルベンズアルデヒド25化合物24を実施例5のステップcで述べた方法で脱保護して、この所望化合物18mg、0.023mmol、79を得た。LC-MSRT3.18min、768MH;1H-NMR400MHZ,CDCl3δ9.98s,1H,7.91d,J=3.90Hz,1H,7.90-7.80m,3H,7.68s,1H,7.60-7.45m,4H,7.39s,1H,7.33d,J=8.7Hz,1H,6.90d,J=8.7Hz,2H,6.83s,1H,6.82s,1H,4.55-4.44m,1H,4.43-4.36m,1H,4.23-4.00m,4H,3.95s,3H,3.94s,3H,3.82s,3H,3.66-3.51m,2H,3.50-3.34m,2H,2.05-1.87m,4H,1.76-164m,2H。実施例7a11S,11aS-2,2,2-トリクロロエチル2-3-アミノフェニル-11-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-8-5-11S,11aS-11-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7-メトキシ-5-オキソ-10-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシペンチルオキシ-7-メトキシ-5-オキソ-11,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-105H-カルボキシラート26化合物26の合成には、3-アミノベンゼンボロン酸を用いて、実施例5のステップaで述べたSuzukiカップリング手順を適用して、この所望化合物を41収率230mg、0.163mmolで得た。LC-MSRT4.28min、1411MH;1H-NMR400MHZ,CDCl3δ7.44bs,1H,7.29s,1H,7.25s,1H,7.20s,1H,7.16t,J=7.9Hz,1H,6.84-6.73m,3H,6.70bs,1H,6.62dd,J=7.9,1.7Hz,1H,6.66-6.58m,2H,5.25d,J=12.0Hz,1H,5.24d,J=12.0Hz,1H,4.24d,J=12.0Hz,1H,4.22d,J=12.0Hz,1H,4.17-4.07m,2H,4.08-3.89m,10H,3.43-3.28m,2H,2.85d,J=1.65Hz,2H,2.07-1.90m,4H,1.78-1.63m,2H,0.94s,9H,0.90s,9H,0.30s,6H,0.27s,6H。b11S,11aS-2,2,2-トリクロロエチル2-3-アミノフェニル-11-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-8-5-11S,11aS-11-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-4-3-ジメチルアミノプロポキシフェニル-7-メトキシ-5-オキソ-10-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシペンチルオキシ-7-メトキシ-5-オキソ-11,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-105H-カルボキシラート27固体4-[3-ジメチルアミノプロポキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル25mg、0.082mmolを溶液2673mg、0.052mmolmmol炭酸ナトリウム18mg、0.17mmolパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン3mg/トルエン1mLエタノール0.5mL水0.5mLに加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をこのあと酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をクロロホルム/メタノールでのシリカゲルプラグに通して溶離させた。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去して、この4-メトキシフェニル連結生成物50mg、0.035mmol、67を得た。LC-MSRT4.12min、1440MH。cS-2-3-アミノフェニル-8-5-S-2-4-3-ジメチルアミノプロポキシフェニル-7-メトキシ-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシペンチルオキシ-7-メトキシ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-511aH-オン28化合物27を実施例5のステップcで述べた方法で脱保護して、この所望化合物を得た。この反応混合物をDCMと炭酸水素ナトリウム水溶液エマルジョンとに分配させ、粗製生成物をシリカゲルでの勾配カラムクロマトグラフィー5メタノールクロロホルム→35メタノール/クロロホルムにより精製して、この所望不斉PBDイミン50mg、0.018mmol、58を得た。LC-MSRT2.55min、826MH;1H-NMR400MHZ,CDCl3δ7.92-7.82m,2H,7.52bs,2H,7.45bs,1H,7.39bs,1H,7.31d,J=8.6Hz,2H,7.14t,J=7.8Hz,1H,6.89d,J=8.6Hz,2H,6.85-6.75m,3H,6.72bs,1H,6.60d,J=8.0Hz,1H,4.46-4.33m,2H,4.21-3.98m,6H,3.94s,6H,3.63-3.50m,2H,3.43-3.29m,2H,2.64-2.48m,2H,2.34s,6H,2.10-1.89m,6H,1.57m,2H。実施例8a11S,11aS-2,2,2-トリクロロエチル2-3-アミノフェニル-11-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-8-5-11S,11aS-11-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7-メトキシ-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル-5-オキソ-10-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシペンチルオキシ-7-メトキシ-5-オキソ-11,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-105H-カルボキシラート29実施例7のステップbの方法を実行し、シリカゲルのプラグに通して1/3メタノール/クロロホルムで濾過し、減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去することによりこの所望生成物58mg、0.040mmol、78を得た。LC-MSRT4.08min、1439MH。bS-2-3-アミノフェニル-7-メトキシ-8-5-S-7-メトキシ-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル-5-オキソ-5,11a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシペンチルオキシ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-511aH-オン30実施例7のステップcの方法を用いて化合物29を脱保護した。この粗製生成物をシリカゲル勾配クロマトグラフィー2メタノールクロロホルム→35メタノール/クロロホルムにより精製して、この所望不斉PBDイミン18mg、0.022mmol、59を得た。LC-MSRT2.52min、823MH;1H-NMR400MHZ,CDCl3δ7.80d,J=3.8Hz,2H,7.45s,2H,7.38s,1H,7.30s,1H,7.23d,J=8.6Hz,2H,7.07t,J=7.8Hz,1H,6.83d,J=8.6Hz,2H,6.79-6.89m,3H,6.65s,1H,6.54d,J=7.9Hz,1H,4.40-4.24m,2H,4.15-3.93m,4H,3.87s,6H,3.56-3.42m,2H,3.37-3.23m,2H,3.22-3.08m,4H,2.61-2.41m,4H,2.29s,3H,1.98-1.80m,4H,1.67-1.54m,2H。実施例9aS-2-4-アミノメチルフェニル-7-メトキシ-8-3-S-7-メトキシ-2-4-メトキシフェニル-5,11-ジオキソ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-8-イルオキシプロピルオキシ-10-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5,1110H,11aH-ジオン31固体4-アミノメチルベンゼンボロン酸ヒドロクロリド0.111g、0.59mmolを溶液170.394g、0.37mmol炭酸ナトリウム175mg、1.654mmolパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン28.0mg、0.024mmol/トルエン10mLエタノール5mL水5mLに加えた。この反応混合物を一晩30°Cで撹拌した。次の日、この反応混合物をさらに3時間70°Cで加熱した。この反応混合物をこのあと酢酸エチルと水とに分配させた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを入れて乾燥させた。減圧下のロータリーエバポレーターにより過剰溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;勾配溶離EtOAc/ヘキサン2/98→15/85に付した。選択されたフラクションから過剰溶離液を除去して、この所望生成物0.230mg、0.22mmol、61を得た。LC-MSRT3.63min、1034M2H;1H-NMR400MHz,DMSOd6δ11.727メトキシ87メトキシ2511ジオキソ10エトキシメチル5101111aテトラヒドロピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ10エトキシメチルピロロ21c14ベンゾジアゼピン511ジオンエタノール、トルエン及び水中のモノトリフレート、2アミノフェニルボロン酸のピナコールエステル及び炭酸ナトリウムの混合物に、触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを添加した。反応混合物を室温で一夜、そして40°Cで反応が完結するまで撹拌したままにした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濾過した。減圧下にロータリー蒸発によって酢酸エチルを除去して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を集め、一緒にした。過剰な溶離液を減圧下でのロータリー蒸発により除去して、純粋な生成物を得た。LCMSRT417分、ES101848。27メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン2アナリノ化合物の無水テトラヒドロフラン溶液に、スーパーヒドリドの無水テトラヒドロフラン溶液を、不活性雰囲気下に78°Cで添加した。還元が徐々に進行するにつれて、水素化ホウ素リチウムのアリコートを添加し、反応混合物を室温に戻した。反応混合物に水氷を添加して未反応のヒドリドを失活させ、反応物をジクロロメタンで希釈した。有機層を水、クエン酸及びブラインで逐次的に洗浄した。過剰のジクロロメタンを、減圧下でのロータリー蒸発によって除去し、残留物をエタノール及び水に再溶解し、シリカゲルで96時間処理した。反応混合物を真空で濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を集め、一緒にし、過剰な溶離液を減圧下でのロータリー蒸発により除去して、純粋な生成物を得た。LCMSRT290分、ES72609。実施例12:代表PBD化合物のインビトロ細胞傷害の測定K562アッセイK562ヒト慢性骨髄白血病細胞を、5CO2含有加湿雰囲気中の37°Cにある、10ウシ胎仔血清及び2mMグルタミンが補充されたRPM11640培地に保持し、指定された用量の薬物と共に1時間又は96時間37°Cの暗闇でインキュベートした。このインキュベーションを遠心分離5min、300gにより停止させ、細胞を、1回、薬物不含有培地で洗浄した。適切に薬物処理した後、その細胞を96ウェルマイクロタイタープレート1ウェル当たり104細胞、1サンプル当たり8ウェルに移した。プレートをこのあと5CO2含有加湿雰囲気中37°Cの暗闇で保管した。このアッセイは、黄色可溶性テトラゾリウム塩である3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロミドMTT、Aldrich-Sigmaを不溶性紫色ホルマザン沈殿物[formazanprecipitate]に還元する生存細胞の能力に基づくものである。各プレートを4日間インキュベートした後対照細胞の数をおよそ10倍に増やすために、20μLのMTT溶液リン酸緩衝生理食塩水中5mg/mLを各ウェルに加え、このプレートをさらに5時間インキュベートした。このプレートをこのあと5min間300gで遠心分離し、細胞プレートから培地の大部分をピペット取り出しして1ウェル当たり10~20μLを残した。DMSO200μLを各ウェルに加え、完全混合を確実なものにするためサンプルを撹拌した。このあとTitertekMultiscELISAプレート読み取り機で光学密度を550nmの波長で読み取って、用量-応答曲線を作成した。それぞれの曲線に対して、IC50値を、最終光学密度を対照値の50まで低減させるのに必要とされる用量として読み取った。このアッセイでは化合物13は30pMのIC50を有している。A2780アッセイA2780親細胞を、CorningCellbind75cm2フラスコ中の約10FoetalCalfSerumFCS及び約1200mML-Glutamine溶液含有Dulbecco’sModifiedEagles’MediDMEMで増殖させた。190μl細胞懸濁液を96ウェルプレートNunc96F平坦底TCプレートのカラム2~11の各ウェルに加えた1×104で。190μlの培地をカラム1及び12の各ウェルに加えた。この培地はDulbecco’sModifiedEagles’MediDMEMこれには約10FoetalCalfSerumFCS及び約1200mML-Glutamine溶液が含まれているであった。プレートを一晩37°Cでインキュベートし、そのあと細胞が付着している場合は薬物を加えた。200μMの試験化合物溶液100DMSO中を96ウェルプレートに沿って連続希釈した。各得られたポイントをこのあとさらに滅菌蒸留水SDWに1/10希釈した。細胞ネガティブブランクウェル及び化合物ネガティブコントロールウェルには、10DMSOを5v/vで加えた。アッセイプレートを加湿インキュベーター中で次の期間72時間5CO2中の37°Cでインキュベートした。インキュベーションの後、各ウェルにMTT溶液を1.5μMの最終濃度まで加えた。プレートをこのあと加湿インキュベーター中で5CO2の37°Cでさらに4時間インキュベートした。培地をこのあと取り出して、染料を200μlDMSO99.99に溶かした。Envisionプレート読み取り機を用いて540nmの吸光度でプレートを読み取った。MicrosoftExcel及びGraphPadPrismを用いてデータを解析し、IC50値を得た。このアッセイでは化合物11は11.7pMのIC50を有している。腎細胞及びAML細胞株のアッセイ種々の遊離薬物化合物の細胞障害性を、腎細胞がん細胞株786O、ホジキンリンパ腫細胞株L428、並びに2種のAML細胞株HL60及びHELについて試験した。96時間のアッセイで、対数増殖期の培養細胞を、20FBSで補足された150μLのRPMI1640を含む96ウェルプレート中に24時間播種した。試験物の細胞培養培地での逐次希釈液を、4種の試験濃度で調製し、50μLの各希釈液を96ウェルプレートに添加した。試験物の添加に続いて、細胞を、試験物と共に37°Cで4日間インキュベートした。次いで、各ウェルにリサズリンを50μMの最終濃度になるように添加し、プレートを37°Cでさらに4時間インキュベートした。次いで、FusionHTプレートリーダーを用い、それぞれ530及び590nmの励起及び発光波長で、プレートを染料還元の度合いについて読み取った。三つ組みで測定されたIC50値を、本明細書では、未処理対照に比較して50の細胞増殖低下をもたらす濃度と定義する。次表1を参照すると、このアッセイで、パラアニリン化合物11は、メタアニリン化合物19に比較して、これらの細胞株に対して著しい活性増加を示した。次表2には、化合物28、30及び32のL428、786O、HEL、HL60及びMCF7細胞に対する活性、並びに化合物19のMCF7細胞に対する活性が示されている。次表3では、化合物23、25の786O、Caki1、MCF7、HL60、THP1、HEL、及びTF1細胞に対する活性が、化合物11のそれと比較されている。細胞を、側面が黒で底が透明の96ウェルプレート中のウェル当たり150μLの増殖培地に播種し、バイオキャビネット中に1時間静置した後、37°C、5CO2のインキュベーター中に配置した。翌日、4種の濃度の薬物原液を調製し、次いで、8点の用量曲線を作出する10倍逐次希釈液として用量設定し、ウェル当たり50μLの二つ組みで添加した。次いで、細胞を、37°C、5CO2で48時間インキュベートした。細胞障害性は、100μLのCellTiterGlo溶液と共に1時間インキュベートすることによる測定であり、次いで、発光をFusionHTプレートリーダーで測定した。データを、Excel及びGraphPadで処理して、用量応答曲線を作出し、IC50値を求め、データを集めた。実施例13~16では、次の化合物は、下記に示す通りの化合物番号によって呼ばれる。PBD薬物リンカー化合物の合成一般情報以下の実施例では、すべての市販無水溶媒をさらなる精製なしで使用した。分析薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル60F254アルミニウムシートを用いて実施した。ラジアルクロマトグラフィーは、Chromatotron装置を用いて実施した。分析HPLCは、VarianProStar330PDA検出器を備えた構成されたVarianProStar210溶媒送液システムを用いて実施した。サンプルは、C12PhenomenexSynergi20×150mm、4μm、80Å、逆相カラムで溶離した。酸性移動相は、双方とも005トリフルオロ酢酸又は01ギ酸のどちらかを含むアセトトリル及び水から構成した。化合物は、注入1分後の5から11分の時点の95までの酸性アセトニトリルでの線形グラジエント、それに続く15分までの95アセトニトリルでのアイソクラティックで溶離した。LCMSは、C12PhenomenexSynergi20×150mm、4μm、80Åの逆相カラムを備えたHPAgilent1100HPLC装置に連結されたZMDMicromass質量分光計を用いて実施した。酸性溶離液は、アセトニトリル01ギ酸水での10分間にわたる線形グラジエント、それに続く95アセトニトリルでの5分間のアイソクラティックから構成した。分取HPLCは、VarianProStar330PDA検出器を備えて構成されたVarianProStar210溶媒送液システムを用いて実施した。生成物は、C12PhenomenexSynergi100×250mm、4μm、80Åの逆相カラムを用い、01ギ酸水及び01ギ酸アセトニトリルで溶離して精製した。精製方法は、溶媒A溶媒Bが、0~5分では9010、5~80分では9010~1090のグラジエント、それに続く5分間の1090でのアイソクラティックから構成した。流速は、46mL分とし、254nmで監視した。NMRスペクトルデータは、VarianMercury400MHz分光計で集めた。カップリング定数はヘルツで報告する。22ヘキサンアミド3メチルブタンアミドプロパン酸106mLの無水DMFに溶解したValAlaジペプチドの溶液に、マレイミドカプロイルNHSエステルを添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応物を窒素下に外界温度で18時間撹拌した。この時点で、TLC及び分析HPLCは、出発原料の消失を明らかにした。反応物を01MHClで希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を最小量の塩化メチレンに溶解し、CH2Cl2MeOH混合物で溶離する2mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製し、油状残渣としてを得た。TLCRf026、10MeOHCH2Cl2。1HNMRδ095098130140161206225335349420438680。分析HPLCtR905分。LCMStR1117分、mz実測値3819、mz実測値3799。6N117メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ1オキソプロパン2イルアミノ3メチル1オキソブタン2イルヘキサンアミド火炎で乾燥した10mLフラスコに、、EEDQ、及び033mLの無水CH2Cl2を仕込んだ。溶解を促進するため、メタノールを添加し、混合物を窒素下で1時間撹拌した。次いで、PBD二量体を添加し、反応物を室温で6時間撹拌した、この時点で、LCMSは生成物への転化を明らかにした。反応物を濃縮し、最小量のCH2Cl2に溶解し、CH2Cl2MeOH混合物で溶離する1mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製して、薬物リンカーを得た。TLCRf006、5MeOHCH2Cl2。分析HPLCtR1151分。LCMStR1273分、mz実測値10896、mz実測値10873。6N7メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルヘキサンアミド火炎で乾燥した10mLフラスコに、14mLの10MeOHCHCl3溶媒混合物に溶解したPBD二量体を添加した。マレイミドカプロン酸、続いてEEDQ及びピリジンを添加した。反応物を窒素雰囲気下に室温で14時間撹拌した。この時点で、LCMSは生成物への転化を明らかにした。反応物を濃縮し、最小量のCH2Cl2に溶解し、CH2Cl2MeOH混合物で溶離する1mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製して、薬物リンカーを得た。LCMStR1281分、mz実測値9189、mz実測値9170。2ブロモN7メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアセトアミド火炎で乾燥した10mLフラスコに、09mLの10MeOHCHCl3溶媒混合物に溶解したPBD二量体を添加した。ブロモ酢酸を、続いてEEDQを添加した。反応物を窒素雰囲気下に室温で4時間撹拌した。この時点で、LCMSは生成物への転化を明らかにした。反応物を濃縮し、最小量のCH2Cl2に溶解し、CH2Cl2MeOH混合物で溶離する1mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製して、薬物リンカーを得た。TLCRf009、5MeOHCH2Cl2。LCMStR1244分、mz実測値8481、mz実測値8457。6N117メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ1オキソプロパン2イルアミノ3メチル1オキソブタン2イルヘキサンアミド火炎で乾燥した10mLフラスコに、酸、EEDQ、及び038mLの無水CH2Cl2を仕込んだ。反応物を窒素下で1時間撹拌した。次いで、PBD二量体を添加し、反応物を室温で2時間撹拌し、この時点で、LCMSは生成物への転化を明らかにした。反応物を濃縮し、最小量のCH2Cl2に溶解し、CH2Cl2MeOH混合物で溶離する1mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製して、薬物リンカーを得た。TLCRf031、10MeOHCH2Cl2。分析HPLCtR1149分。LCMStR1228分、mz実測値10895、mz実測値10873。6N7メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルヘキサンアミド火炎で乾燥した10mLフラスコに、044mLの10MeOHCH2Cl2溶媒混合物に溶解したPBD二量体を添加した。マレイミドカプロン酸、続いてEEDQ及びピリジンを添加した。反応物を窒素雰囲気下に室温で3時間撹拌した。この時点で、LCMSは生成物への転化を明らかにした。反応物をCH2Cl2MeOH混合物で溶離する1mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製して、薬物リンカー化合物を得た。TLCRf045、10MeOHCH2Cl2。分析HPLCtR1171分。LCMStR1263分、mz実測値9191、mz実測値9171。2メトキシカルボニルアミノプロパンアミド47メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルカルバモイルオキシメチルフェノキシ6メチルテトラヒドロ2Hピラン345トリルトリアセテート火炎で乾燥したフラスコに、グルクロニドリンカー中間体、14mLの無水CH2Cl2、ピリジンを仕込み、次いで、窒素下で78°Cまで冷却した。次いで、ジホスゲンを添加し、反応物を78°Cで2時間撹拌した。その後の時点で、少量のアリコートをメタノールで失活させ、クロロギ酸グルクロニドの形成を確証する炭酸メチルの形成をLCMSで分析した。次いで、PBD二量体を07mLの無水CH2Cl2に溶解し、反応容器に滴加した。反応物を2時間かけて0°Cまで暖め、次いで、50mLのCH2Cl2で希釈した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応生成物を、10MeOHCH2Cl2で溶離する1mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製してを得た。TLCRf047、10MeOHCH2Cl2。分析HPLCtR1209分、LCMStR1405分、mz実測値15003。647メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルカルバモイルオキシメチルフェノキシ345トリヒドロキシテトラヒドロ2Hピラン2カルボン酸それぞれ02mLのMeOH、テトラヒドロフラン及び水からなる溶媒混合物に溶解したを含むフラスコを0°Cまで冷却した。撹拌された溶液に、水酸化リチウム一水和物を添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。この時点で、LCMSは生成物への転化を示した。氷酢酸を添加し、反応物を濃縮してを得た。これを、さらなる精製なしで次に進めた。LCMStR1159分、mz実測値11384。6ヘキサンアミドプロパンアミド47メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルカルバモイルオキシメチルフェノキシ345トリヒドロキシテトラヒドロ2Hピラン2カルボン酸038mLの無水DMFに溶解したの溶液に、マレイミドカプロイルNHSエステル、続いてジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応物を窒素下に室温で2時間撹拌した。この時点で、LCMSは生成物への転化を明らかにした。反応物を、アセトニトリル、DMSO、水の混合物で希釈し、次いで、分取HPLCで精製した。移動相は、双方とも01のギ酸を含むA水及びBアセトニトリルから構成した。ABが75分間で9010~1090となる線形溶離グラジエントを採用し、所望の生成物を含む画分を凍結乾燥して薬物リンカー化合物を得た。分析HPLCtR1085分。LCMStR1212分、mz実測値13314、mz実測値13295。6N117メトキシ87メトキシ2フェニル5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシペンチルオキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ1オキソプロパン2イルアミノ3メチル1オキソブタン2イルヘキサンアミド火炎で乾燥した10mLフラスコに、酸、EEDQ、及び028mLの無水CH2Cl2を仕込んだ。反応物を窒素下で1時間撹拌し、次いで、PBD二量体を添加し、反応物を室温で20時間撹拌した。この時点で、LCMSは生成物への転化を明らかにした。反応物を濃縮し、次いで、分取HPLCで精製し、所望の生成物を含む画分を凍結乾燥して薬物リンカー化合物を得た。分析HPLCtR917分。LCMStR1125分、mz実測値11853、mz実測値11829。N1182プロポキシフェニル7メトキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシペンチルオキシ7メトキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ1オキソプロパン2イルアミノ3メチル1オキソブタン2イル6ヘキサンアミド火炎で乾燥した10mLフラスコに、酸、EEDQ、及び04mLの無水CH2Cl2を仕込んだ。反応物を窒素下で1時間撹拌し、次いで、PBD二量体を添加し、反応物を室温で6時間撹拌した。この時点で、LCMSは生成物の存在を明らかにした。反応物を濃縮し、次いで、分取HPLCで精製し、所望の生成物を含む画分を凍結乾燥して薬物リンカー化合物を得た。分析HPLCtR945分。LCMStR1175分、mz実測値11884、mz実測値11860。4N117メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ1オキソプロパン2イルアミノ3メチル1オキソブタン2イルベンズアミド火炎で乾燥した10mLフラスコに、033mLの5MeOHCH2Cl2溶媒混合物に溶解したリンカーフラグメントを添加した。EEDQを添加し、反応物を窒素下に室温で15分間撹拌した。この時点で、PBD二量体を添加した。反応物を窒素雰囲気下に室温でさらに3時間撹拌した。この時点で、LCMSは生成物への転化を明らかにした。反応物を、CH2Cl2MeOH混合物で溶離する1mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製してを得た。TLCRf044、10MeOHCH2Cl2。分析HPLCtR1153分。LCMStR1261分、mz実測値10954、mz実測値10939。2N17メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ1オキソプロパン2イル3メチルブタンアミド火炎で乾燥したフラスコに、037mLの5MeOHCH2Cl2溶媒混合物に溶解したリンカーを仕込んだ。EEDQを添加し、反応物を窒素下に室温で15分間撹拌した。この時点で、PBD二量体を添加した。反応物を窒素雰囲気下に室温でさらに4時間撹拌した。この時点で、LCMSは生成物への転化を明らかにした。反応物を、CH2Cl2MeOH混合物で溶離する1mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製してを得た。分析HPLCtR1143分。LCMStR1249分、mz実測値10646、mz実測値10989。6N117メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシペンチルオキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ1オキソプロパン2イルアミノ3メチル1オキソブタン2イルヘキサンアミド火炎で乾燥した10mLフラスコに、033mLの5MeOHCH2Cl2溶媒混合物に溶解したリンカーフラグメントを添加した。EEDQを添加し、反応物を窒素下に室温で15分間撹拌した。この時点で、PBD二量体を添加した。反応物を窒素雰囲気下に室温でさらに5時間撹拌した。この時点で、LCMSは生成物への転化を明らかにした。反応物を、CH2Cl2MeOH混合物で溶離する1mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製してを得た。分析HPLCtR1219分。LCMStR1258分、mz実測値11178、mz実測値11337。22メトキシカルボニルアミノ3メチルブタンアミドプロパン酸火炎で乾燥したフラスコに、FmocDバリン及び59mLの無水THFを仕込んだ。Nヒドロキシスクシンイミド、続いてジイソプロピルカルボジイミドを添加し、反応物を外界温度で一夜撹拌し、この時点で、LCMSは生成物への転化を明らかにした。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。この材料はさらなる精製なしに次に進めた。LCMStR1389分、mz実測値4370。粗FmocDValOSuをジメトキシエタン及びTHFに溶解した。反応混合物に、23mLの水に溶解したDアラニン、続いて重炭酸ナトリウムを添加した。生じたスラリーを室温で一夜撹拌した。この時点で反応物は澄明になり、LCMSは反応完結を明らかにした。反応物を50mLのCH2Cl2中に注ぎ、有機層を、50mLの01MHCl、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮乾固した。粗生成物を、CH2Cl2で溶離する1mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製してを得た。TLCRf018、10MeOHCH2Cl2。分析HPLCtR947分。LCMStR1309分、mz実測値4111、mz実測値4092。22ヘキサンアミド3メチルブタンアミドプロパン酸保護されたジペプチドを、6mLの無水CH2Cl2に懸濁し、窒素下に氷上で冷却し、2mLのジエチルアミンを滴加した。反応物を室温まで暖め、窒素下で2時間撹拌した。この時点で、HPLCは出発原料の消失を明らかにした。反応物を6mLのクロロホルムで希釈し、濃縮した。粗反応物残渣を、6mLのクロロホルムに再溶解し、2回濃縮し、続いて真空系で2時間乾燥した。次いで、脱保護されたジペプチドを37mLの無水DMFに溶解した。次いで、MCOSu、続いてジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応物を窒素雰囲気下に室温で一夜撹拌した。反応物を50mLの01MHClに注ぐこと、及び酢酸エチルで抽出することによって後処理を行った。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2MeOH混合物で溶離する1mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製してを得た。1HNMRδ094098129139161205225348419437678。分析HPLCtR1004分。LCMStR1122分、mz実測値3821、mz実測値3800。6N117メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ1オキソプロパン2イルアミノ3メチル1オキソブタン2イルヘキサンアミド火炎で乾燥した10mLフラスコに、033mLの5MeOHCH2Cl2溶媒混合物に溶解したリンカーを添加した。EEDQを添加し、反応物を窒素下に室温で15分間撹拌した。この時点で、PBD二量体を添加した。反応物を窒素雰囲気下に室温でさらに3時間撹拌した。この時点で、LCMSは生成物への転化を明らかにした。反応物を、CH2Cl2MeOH混合物で溶離する1mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製してを得た。TLCRf039、10MeOHCH2Cl2。分析HPLCtR1150分。LCMStR1250分、mz実測値10897、mz実測値10880。2ヘキサンアミドプロパン酸Lアラニンを65mLの無水DMFに懸濁し、次いでMCOSuを添加した。ジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応物を窒素下に室温で一夜撹拌した。次いで、反応物を50mLの01MHClで希釈し、次いで水層を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮乾固した。反応物を、CH2Cl2MeOH混合物で溶離する1mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製してを得た。1HNMRδ130137160221348435678。分析HPLCtR906分。6N17メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ1オキソプロパン2イルヘキサンアミド火炎で乾燥した10mLフラスコに、066mLの5MeOHCH2Cl2溶媒混合物に溶解したリンカーを添加した。EEDQを添加し、反応物を窒素下に室温で15分間撹拌した。この時点で、PBD二量体を添加した。反応物を窒素雰囲気下に室温でさらに4時間撹拌した。反応物を、CH2Cl2MeOH混合物で溶離する1mmChromatotronプレートでのラジアルクロマトグラフィーによって精製してを得た。分析HPLCtR1140分。LCMStR1239分、mz実測値9906、mz実測値9890。マレイミドカプロイルスペーサーを介して直接的に連結されたPBD二量体PBD二量体を、スキーム2に記載の化学を採用してマレイミドカプロン酸にカップリングさせた。6N7メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルヘキサンアミドCH2Cl2中のの混合物に、DIPEA及びMCClを添加した。1時間後、さらに3当量のDIPEA及び2当量の酸クロリドを添加した。1時間後、さらなる量のDIPEA及び酸クロリドを添加した。さらに3時間後、反応混合物を、1mmラジアルChromatotronプレート上に直接的に吸引し、ジクロロメタン、続いてメタノールジクロロメタンのグラジエントで溶離した。生成物を含む画分を、出発アニリンとの混合物として濃縮し、残渣を05mLのDMSO、05mLのアセトニトリル、及び05mLの脱イオン水からなる混合物に溶解し、分取HPLCでさらに精製した。主要ピークを集め、画分を合わせ、凍結乾燥して、21mgを得た。MSmz9192MH。酸クロリドは、100mgのをシュウ酸クロリドに溶解して調製した。1滴のDMFを添加し、混合物を外界温度で数時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、混合物を2回濃縮して類白色固体を得て、これを直接使用した。1HNMRδ6703462821721611352酢酸tertブチルジクロロメタン中のグリシンtertブチルエステル塩酸塩の混合物に、FmocGlyOH、DIPEA、及びHATUを添加した。反応混合物を外界温度で16時間撹拌し、次いで、酢酸エチル中に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、5メタノールジクロロメタンで溶離する2mmのプレートでのラジアルクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を、減圧下で濃縮し、20ピペリジンジクロロメタンで1時間処理した後、減圧下で濃縮し、次いで、メタノールジクロロメタンのグラジエントで溶離する2mmのプレートでのラジアルクロマトグラフィーで2回精製してを得た。1HNMRδ762400339147。2ヘキサンアミドアセトアミド酢酸アミンのDMF溶液にを添加し、反応混合物を外界温度で2時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで、及びメタノールジクロロメタンのグラジエントで溶離する1mmのプレートでのラジアルクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸で処理した。40分後に、混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣をジクロロメタンに溶解し、濃縮して白色固体として225mgのを得た。1HNMRδ679393389349226161134MSmz32621MH。6N7メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ2オキソエチルアミノ2オキソエチルヘキサンアミド5メタノールジクロロメタン中のの混合物に、EEDQを添加し、混合物を外界温度で30分間撹拌した、この時点で、を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、メタノールジクロロメタンのグラジエントで溶離する1mmのラジアルChromatoronプレートで直接的に精製し、黄色固体として68mgのを得た。MSmz103357MH。1ピロリジン2カルボニルピロリジン2カルボン酸tertブチルジクロロメタン中のLプロリンtertブチルエステル塩酸塩の混合物に、、DIPEA、及びHATUを添加した。反応混合物を外界温度で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ、02NHCl、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。10酢酸エチルヘキサンで溶離する2mmのラジアルクロマトグラフィープレートでのクロマトグラフィーを実施した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、ピペリジンで処理した。混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、5メタノールジクロロメタンで溶離する2mmのラジアルChromatotronプレートで精製した。これにより、200mgのジペプチドを得た。1HNMRδ44141738235732282283165144。11ヘキサノイルピロリジン2カルボニルピロリジン2カルボン酸tertブチルアミン、及びDIPEAの混合物に、HATUを添加し、混合物を外界温度で5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた残渣を、ジクロロメタン、続いてメタノールジクロロメタンでの漸増するグラジエントで溶離する2mmラジアルChromatronプレートでのラジアルクロマトグラフィーにかけた。最初は2mmプレートで、次いで1mmプレートで、双方ともメタノールジクロロメタンのグラジエントで溶離する2回のさらなる精製により、白色固体として113mgのを得た。1HNMRδ463441382363355345238183170150145135MSmz46233MH。11ヘキサノイルピロリジン2カルボニルピロリジン2カルボン酸ジクロロメタン中のtertブチルエステルの混合物にトリフルオロ酢酸を添加した。40分後に、HPLC分析により反応は完結していると判定された。混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣をジクロロメタンに溶解し、2回濃縮して、白色固体として37mgのを得た。1HNMRδ668462381370357345240191170145133MSmz4062MH。1ヘキサノイルピロリジン2カルボニルN7メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルピロリジン2カルボキサミド5メタノールジクロロメタン中のの混合物にEEDQを添加した。混合物を外界温度で15分間撹拌し、次いで、を添加した。混合物を4時間撹拌し、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1mmのラジアルChromatoronプレート上に直接的に吸引した。生成物を、メタノールジクロロメタンのグラジエントで溶離し、黄色固体として68mgのを得た。MSmz111351MH。522カルボニルアミノ3メチルブタンアミド5オキソペンタン酸ジクロロメタン中に懸濁した2クロロトリチル樹脂の混合物に、FmocGluOH及びDIPEAを添加した。反応混合物を5分間振盪し、さらなるDIPEAを添加し、混合物を1時間振盪した。メタノールを添加し、混合物を5分間振盪した後、濾過し、DMF、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。生じた樹脂を、20ピペリジンジクロロメタンに1時間さらした後、濾過し、DMF、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。DMF中のFmocValOHの混合物に、DIPEA及びHATUを添加した。徹底的に混合した後、溶液を、上記で調製した樹脂を含む10mLシリンジ中に吸引した。混合物に蓋をし、16時間振盪した。樹脂をDMF、ジクロロメタン及びエーテルで洗浄した。少量を単離し、20TFAジクロロメタンで処理し、生じた溶液をLCMSで分析すると、修正質量mz50928MHを示す一つの高純度のピークが現れた。次いで、残りの樹脂を20ピペリジンDMFで2時間処理した後、DMF、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。ジクロロメタン中でクロロギ酸アリルとDIPEAとの混合物を調製し、上記の樹脂を含むシリンジ中に吸引した。混合物に蓋をし、振盪した。ほぼ2時間後に、反応混合物を排出し、ジクロロメタンで洗浄した。少量の樹脂を、20TFAジクロロメタンで開裂させ、LCMSで出発原料及び生成物の質量に関して分析した。主要成分は、なお未反応アミンであったので、樹脂を、再び上記条件にさらした。4時間後に、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、次いで5TFAジクロロメタンで繰り返し処理した。生じた溶液を減圧下で濃縮した。混合物を、5メタノールジクロロメタンで溶離する2mmラジアルChromatronプレートで精製して、107mgのを得た。1HNMRδ705590557529522459402260240237218217202096093MSmz37112MH。42カルボニルアミノ3メチルブタンアミド57メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ5オキソペンタン酸アリル5メタノールジクロロメタン中の酸の混合物に、EEDQを添加した。混合物を外界温度で30分間撹拌し、次いでを添加し、混合物をほぼ5時間撹拌した。1mmラジアルChromatotronプレート上に直接的に吸引し、メタノールジクロロメタンのグラジエントで溶離する部分的精製により、所望の生成物ととの混合物が得られた。これをさらなる精製なしに次に進めた。42アミノ3メチルブタンアミド57メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ5オキソペンタン酸無水ジクロロメタン中のととの混合物に、Ph3P、ピロリジン及びテトラキスパラジウムを添加した。2時間後に、さらなる量のテトラキスパラジウムを添加し、反応物をさらに1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をDMSO、アセトニトリル、及び水に溶解し、逆相分取HPLCで精製した。生成物の単一画分を集め、凍結乾燥して6mgのを得た。MSmz10786MH。42ヘキサンアミド3メチルブタンアミド57メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ5オキソペンタン酸DMF中のととの混合物にDIPEAを添加し、反応混合物を外界温度で撹拌した。1時間後に、さらなる当量のを添加し、反応混合物を外界温度で3時間撹拌し続けた。3度目の当量のを添加し、混合物をほぼ1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、1mmのラジアルChromatotronプレート上に直接的に吸引し、5メタノールジクロロメタンで溶離した。これによって、25mgの高純度のを得た。MSmz114749MH。121イソプロピル247メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルカルバモイル31922トリオキソ7101316テトラオキサ42023トリアザヘプタコサン27オイック酸DMF中のとMalPEG4NHSとの混合物にDIPEAを添加した。反応混合物を外界温度で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタンに溶解し、1mmのラジアルChromatotronプレート上に吸引した。材料は、極性であり、シリカゲルをベースにしたChromatotronプレート上でクロマト化されなかった。プレートをメタノールで溶離して混合物を回収し、減圧下に単離した。残留材料を、逆相分取HPLCで精製した。単一の主要ピークが溶離し、画分を合わせ、凍結乾燥して、残留物として09mgのを得た。MSmz135304MH。62ヘキサンアミドヘキサン酸CH2Cl2中の2クロロトリチル樹脂の混合物に、FmocLys2OH及びDIPEAを添加した。反応混合物を1時間振盪した。メタノールを添加し、混合物をさらに5分間振盪した後、濾過し、DMF、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥した樹脂を20ピペリジンDMFに1時間さらした後、濾過し、DMF、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで洗浄した。DMF中のの混合物にDIPEA及びHATUを添加した。徹底的に混合した後、上記樹脂を含む10mLシリンジ中に溶液を吸引した。混合物に蓋をし、16時間振盪し、濾過し、樹脂をDMF、ジクロロメタン、及びエチルエーテルで洗浄した。樹脂を、5TFAジクロロメタンで1分間振盪して繰り返し処理し、次いで濾過した。生じた溶液を減圧下、及び高度真空下で濃縮した。材料を逆相分取HPLCで精製して、208mgのを得た。1HNMRδ673441348331303284222187178152143131MSmz38628MH。62ヘキサンアミドN7メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルヘキサンアミド5メタノールジクロロメタン中のの混合物にEEDQを添加した。混合物を外界温度で30分間撹拌し、次いでを添加した。4時間後に、混合物を減圧下で濃縮し、DMSO、アセトニトリル及び水の混合物中に溶解し、逆相HPLCで精製した。生成物を含む画分にはが混入していたので、該画分を凍結乾燥し、残留物を前記のように再精製して05mgの純粋なを得た。MSmz53746MH2。117メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ1オキソプロパン2イルアミノ3メチル1オキソブタン2イルカルバミン酸アリル5メタノールジクロロメタン中のの混合物にEEDQを添加した。混合物を外界温度で30分間撹拌し、次いでを添加した。反応混合物をほぼ5時間撹拌し、次いで5メタノールジクロロメタンで溶離する1mmのラジアルChromatotoronプレートで精製して、22mgのを得、これを同定しないで直接次に進めた。1プロパンアミドN117メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルフェニルアミノ1オキソプロパン2イルアミノ3メチル1オキソブタン2イル36912テトラオキサペンタデカン15アミドの無水ジクロロメタン溶液に、Ph3P、ピロリジン及びテトラキスパラジウムを添加した。ほぼ2時間後に、反応混合物を、メタノールジクロロメタンで溶離する1mmのラジアルChromatotronプレートで精製した。主要バンドを集め、濃縮し、残留物をDMFに溶解し、NHSエステルと反応させた。反応物を30分間撹拌し、濃縮し、5メタノールジクロロメタンで溶離する1mmのプレートでのラジアルクロマトグラフィーで精製して、32mgのを得た。MSmz12947MH。6N7メトキシ87メトキシ25オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシペンチルオキシ5オキソ511aジヒドロ1Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン2イルベンジリデンヘキサンヒドラジド5メタノールジクロロメタン中のアルデヒドの混合物に0°CでヒドラジドTFA塩を添加した。反応混合物を外界温度まで暖め、5時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、3メタノールジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、22mgのを得た。MSmz97449MH。22アミノ3メチルブタンアミドプロパン酸tertブチルジクロロメタン中のアラニンOtertブチルエステル塩酸塩の混合物にFmocValOSuを添加した。DIPEAを添加し、反応混合物を外界温度で16時間撹拌した。混合物をジクロロメタン中に注ぎ、1NHCl及び水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。材料を、メタノールジクロロメタンのグラジエントで溶離する2mmのラジアルChromatotronプレートでクロマトグラフィーを行い、生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。生じた残渣をジクロロメタンに溶解し、ピペリジンを添加した。混合物を10分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、最初にアンモニアで飽和したジクロロメタンで、続いて5メタノールアンモニア飽和ジクロロメタンで溶離する2mmプレートでのクロマトグラフィーを行い、494mgのを得た。1HNMRδ778447330230138147100084。22ベンズアミド3メチルブタンアミドプロパン酸tertブチルと4マレイミド安息香酸との混合物に、ジクロロメタン、続いてTBTU及びDIPEAを添加した。混合物を外界温度で16時間撹拌し、次いで、50酢酸エチルヘキサンで溶離する2mmラジアルChromatotronプレートで精製して95mgのを得た。1HNMRδ785742681638443214141131098MSmz44190MH。22ベンズアミド3メチルブタンアミドプロパン酸ジクロロメタン中のの混合物にトリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物をTLCで監視した。75分後に、TLCで出発原料を検出できなかった。反応は、同一条件を使用して2回実施し、双方の反応からの材料を合わせ、メタノールジクロロメタンのグラジエントで溶離する2mmラジアルChromatotronプレートで精製した。42mgのを得た。1HNMRδ79275170689670460M1H222118104MSmz38802MH。223メチルブタンアミドプロパン酸ジクロロメタン中のの混合物にヨードアセトアミドNHSエステルを添加し、混合物を外界温度で撹拌した。30分後に、混合物を1mmのChromatotronプレート上に吸引し、酢酸エチルヘキサンで溶離した。単一バンドを集め、構造を確認した。1HNMRδ670627445426372213147138099MSmz41287MH。223メチルブタンアミドプロパン酸22ベンズアミド3メチルブタンアミドプロパン酸の合成のための手順を参照されたい。これによって22mgを得た。1HNMRδ827424397383371207133093089MSmz35484MH。脂肪族アミンを介して連結されたPBD二量体ベンジルアミンなどの脂肪族アミンを含むPBD二量体を、ペプチド系リンカー、グルクロニドリンカー、及び又は放出のためのmAb分解に依存するリンカーを含めて合成する。ベンジルアミンを介してコンジュゲートされる薬物リンカーとしては、スキーム1に類似の化学を採用する開裂性ペプチド、マレイミドカプロイル基との直接結合、スキーム6に記載のように調製されるグルクロニドリンカー、が挙げられる。2、3及び4アニリンPBD二量体に連結された一般的ペプチド2、3及び4位のアニリンを備えたPBD二量体を、スキーム1に記載の化学を採用して、又はスキーム2に例示したようにマレイミドカプロン酸と直接的に結合して、ペプチドをベースにしたリンカーにコンジュゲートさせる。PDB二量体コンジュゲートの調製抗体薬物コンジュゲートは、前に記載のようにを参照されたい、又は後記のように調製した。簡潔には、マレイミド薬物リンカーの場合、50mMホウ酸ナトリウムを含むpH74のPBS中のmAbを、トリスホスフィン塩酸塩を用い37°Cで還元した。鎖間ジスルフィドを還元する反応の進行を、55ジチオビスとの反応によって監視し、所望レベルのチオールmAbが達成されるまで進行させた。還元された抗体を、次いで、0°Cまで冷却し、抗体のチオール当たり15当量のマレイミド薬物リンカーを用いてアルキル化した。1時間後に、5当量のNアセチルシステインを添加して反応を止めた。反応を止めた薬物リンカーをPD10カラムでのゲル濾過によって除去した。次いで、ADCを、022μmのシリンジフィルターを通して無菌濾過した。タンパク質濃度は、それぞれ280nm及び329nmでスペクトルを分析し、280nmで薬物の吸光度の寄与に関して補正することによって測定した。サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、抗体の凝集度を測定し、RPHPLCによって、NACで失活されて残存する薬物リンカーの不在を確認した。ハロアセトアミドをベースにした薬物リンカーの場合、コンジュゲーションは、一般に、次のように行った10mMTris、50mMNaCl、及び2mMDTPA中の、還元され再酸化された抗体の10mgmL溶液に、05容のプロピレングリコールを添加した。コンジュゲーションの直前に、ジメチルアセトアミド中のアセトアミドをベースにした薬物リンカーの10mM溶液を調製した。抗体溶液に添加されると同量のプロピレングリコールを、6倍モル過剰の薬物リンカーに添加した。抗体溶液に希薄な薬物リンカー溶液を添加し、1MTrisを使用してpHを80~85に調整した。コンジュゲーション反応を37°Cで45分間進行させた。コンジュゲーションは、還元及び変性PLRPS逆相クロマトグラフィーによって検証した。過剰の薬物リンカーをQuadrasilMP樹脂を用いて除去し、緩衝液を、PD10脱塩カラムを使用して、10mMTris、50mMNaCl、及び5プロピレングリコールに交換した。導入されたシステインを有する操作されたhlgG抗体重鎖の239位にシステイン残基を含むCD70抗体を、10当量のTCEP及び1mMEDTAを添加すること、及び1MTris緩衝液を用いてpHを74に調整することによって、完全に還元した。37°Cで1時間のインキュベーションに続いて、反応物を22°Cまで冷却し、30当量のデヒドロアスコルビン酸を添加し、システイン239を還元状態にしたまま、本来のジスルフィドを選択的に再酸化した。1MTris緩衝液を用いてpHを65に調整し、反応を22°Cで1時間進行させた。次いで、1MTris緩衝液を添加することによって、溶液のpHを再び74まで上昇させた。反応物への添加に先立って、プロピレングリコールでの希釈のために、DMSO中の35当量のPBD薬物リンカーを適切な容器中に入れた。PBD薬物リンカーの溶解性を維持するために、抗体自体を、まず、プロピレングリコールで33の最終濃度に希釈した。この同体積のプロピレングリコールを、次いで、希釈剤としてPBD薬物リンカーに添加した。混合した後、PBD薬物リンカーのプロピレングリコール溶液を抗体溶液に添加してコンジュゲーションを実施した。反応を30分間進行させ、次いで、5当量のNアセチルシステインを添加して反応を止めた。次いで、30kDの膜を通す限外濾過によってADCを精製した。選択したコンジュゲートのインビトロ活性の測定選択した抗体薬物コンジュゲートのインビトロでの細胞障害活性を、レサズリン還元アッセイを使用して評価した。抗体薬物コンジュゲートは、前に実施例13中に記載の通り調製した。96時間のアッセイの場合、対数増殖期の状態に培養された細胞を、20FBSで補足された150μLのRPMI1640を含む96ウェルプレート中に24時間接種した。細胞培養培地でのADCの逐次希釈液を、4種の実施濃度で調製し、50μLの各希釈液を96ウェルプレートに添加した。ADCの添加に続いて、細胞を試験物とともに37°Cで4日間インキュベートした。次いで、各ウェルにリサズリンを50μMの最終濃度になるように添加し、プレートを37°Cでさらに4時間インキュベートした。次いで、プレートを染料の還元度について、FusionHTプレートリーダーを用い、それぞれ530nm及び590nmの励起及び発光波長で読み取った。IC50値は、三つ組みで測定され、本明細書では、未処理対照に比較して50の細胞増殖低下をもたらす濃度と定義される。表4は、パラアニリンPBD二量体を有するADCの96時間アッセイを使用するインビトロでの細胞障害性を示す。ADCを、CD70CD30細胞株、及び対照のCD70CD30細胞株に対して試験した。使用する抗体は、CD70抗体、ヒト化1F6、CD30抗体、キメラAC10、及び重鎖の239位のアミノ酸位置に導入されたシステイン残基を有するCD70抗体とした。マレイミジルペプチドリンカーを有するコンジュゲートは、マレイミジル又はアセトアミドをベースにしたリンカーとのコンジュゲートに比べてより低いIC50を有した。パラアニリンPBD二量体から誘導される薬物リンカーを所持するADCのインビトロでの細胞障害活性表5は、PBD二量体にコンジュゲートされたADCのCD30細胞株に対する96時間アッセイを使用するインビトロでの細胞障害性を示す。ADCを、CD30CD70細胞株及びCD70CD30細胞株に対して試験した。使用する抗体は、CD70抗体、ヒト化1F6、CD30抗体、キメラAC10とした。マレイミジルペプチドリンカーを有するコンジュゲートは、一般に、マレイミジル又はアセトアミドをベースにしたリンカーに比べてより低いIC50を有した。メタアニリンPBD二量体から誘導される薬物リンカーを所持するADCのインビトロでの細胞障害活性表6は、PBD二量体ADCを含むADCのCD30細胞株に対する96時間アッセイを使用するインビトロでの細胞障害性を示す。CD30CD70細胞株及びCD70CD30細胞株に対する活性を試験した。使用する抗体は、CD70抗体、ヒト化1F6、及び重鎖の239位のアミノ酸位置に導入されたシステイン残基を有するCD70抗体とした。マレイミジルペプチドリンカー及びグルクロニドリンカーを有するコンジュゲートは、マレイミジルをベースにしたリンカーとのコンジュゲートに比べて一般により低いIC50を有した。パラ及びメタアニリンPBD二量体から誘導される薬物リンカーを所持するADCのインビトロでの細胞障害活性表7は、PBD二量体を含むADCのCD70細胞株に対する96時間アッセイを使用するインビトロでの細胞障害性を示す。CD70細胞株L428及び786O、並びにCD70AML細胞株に対する活性を試験した。使用する抗体は、CD70抗体、ヒト化1F6、及び重鎖の239位のアミノ酸位置に導入されたシステイン残基を有するCD70抗体とした。メタアニリンとのマレイミジルペプチドリンカーを有するコンジュゲートは、パラアニリンとのマレイミジルペプチドリンカーを有するものを有するものに比べて、活性が若干低かった。メタアニリン化合物の薬物負荷量を抗体当たり2個まで減らすと、活性が低下した。パラアニリン化合物のグルクロニドリンカーを有するコンジュゲートは、一般に、マレイミジルをベースにしたリンカーを有するコンジュゲートに比べて、より低いIC50を有した。さらに、パラアニリン化合物のアリールマレイミドは、これらの細胞株に対して活性を有さなかった。さらに、化合物に直接的にコンジュゲートされたマレイミジルリンカーを有するコンジュゲートは、コンジュゲートh1F643と比べて低減された活性を有した。アニリンで連結されたPBD二量体から誘導される薬物リンカーを所持するADCのインビトロでの細胞障害活性表8は、PBD二量体を含むADCのCD70細胞株に対する96時間アッセイを使用するインビトロでの細胞障害性を示す。CD70細胞株Caki1及びL428並びにCD70細胞株に対する活性を試験した。使用する抗体は、重鎖の239位のアミノ酸位置に導入されたシステイン残基を有するCD70抗体とした。PBDをオルト位のアミンを経由して非開裂性リンカーへ結合すると、パラアニリンで連結された開裂性リンカーを介して連結されたADCと比較して、活性が著しく低下した。開裂性リンカーを有する化合物73及び85は、化合物54と類似の活性を示した。より厳しい開裂を必要とする開裂性リンカーを備えた化合物である化合物79及び90は、化合物54に比較して、若干低減された活性を示した。アニリンで連結されたPBD二量体から誘導される薬物リンカーを所持するADCのインビトロでの細胞障害活性表9は、PBD二量体を含むADCのCD70細胞株に対する96時間アッセイを使用するインビトロでの細胞障害性を示す。CD70細胞株Caki1及びL428並びに2種のCD70白血病細胞株に対する活性を試験した。使用する抗体は、CD70抗体、ヒト化1F6、及び重鎖の239位のアミノ酸位置に導入されたシステイン残基を有するCD70抗体とした。アセトアミドを介して抗体に連結された開裂性リンカーを有する化合物56は、化合物38と類似の活性を示した。メタアニリンで連結されたPBD二量体のグルクロニド連結バージョンである化合物48は、このアッセイでほとんど活性を示さなかった。PBDブリッジ中に5個のメチレン基を有する化合物58は、PBDブリッジ中に3個のメチレン基を有する化合物38と類似の活性を示した。選択したコンジュゲートのインビボでの細胞障害性の測定すべての研究は、実験動物管理評価認定協会によって完全に認可された施設内の動物管理使用委員会の同意のもとで実施した。まず、コンジュゲートが臨床的に意味のある用量で忍容されることを保障するために、インビボでの忍容性を評価した。BALBcマウスを、001Tween20を含むPBS中で製剤されたADCの段階的に増大する用量で治療した。マウスを薬物治療後の体重減少について監視し、20の体重減少又は他の病的状態の兆候を示したマウスは安楽死させた。使用する抗体は、CD70抗体、ヒト化1F6及びCD30抗体、キメラAC10とした。図1は、cAC10valalaSG3132を使用した体重減少研究の結果を示す。IP又はIVのどちらかにより5mgで投与されるコンジュゲートの単回投与は、体重減少をほとんどもたらさなかった。より多い用量のコンジュゲートは、マウスに体重減少をもたらした。図2は、h1F6valalaSG3132を使用した体重減少研究の結果を示す。IPにより5mgで投与されるコンジュゲートの単回投与は、若干の体重減少をもたらした。より多い用量のコンジュゲートは、マウスにかなりの体重減少をもたらした。治療研究は、2種のCD70腎細胞癌異種移植片モデルにおいて実施した。腫瘍断片をヌードマウスの右側腹部に移植した。マウスは、8日目又は9日目に各群でおよそ100mm3に平均化して、研究群に対して無作為化した。ADC又は対照を、q4d×4の予定に従ってip投与した。時間の関数としての腫瘍体積を、式2を使用して測定した。腫瘍体積が1000mm3に達したら、動物を安楽死させた。永続的な退縮を示すマウスは、移植のおよそ100日後に屠殺した。図3は、h1F6valalaSG3132コンジュゲートを使用する治療研究の結果を示す。対照コンジュゲート、cAC10valalaSG3132も使用した。01mgkgの用量でh1F6コンジュゲートを投与されたマウスは、若干の腫瘍縮小を示したが、より多い03mgkg及び1mgkgの用量は、完全な腫瘍縮小を提示するようであった。対照コンジュゲートは、h1F6コンジュゲートに比べて活性が低かった。図4は、h1F6mcvalalaSG3132コンジュゲートを使用する治療研究の結果を示す。対照コンジュゲート、cAC10mcvalalaSG3132も使用した。1mgkgの用量でh1F6コンジュゲートを投与されたマウスは、完全な腫瘍縮小を示すようであった。より少ない03mgkg及び01mgkgの用量を投与されたマウスは、それぞれ、より少ない腫瘍縮小を示した。対照コンジュゲートは、同様の用量で投与されたh1F6コンジュゲートに比べて活性が低かったが、より少ない用量で投与されたh1F6コンジュゲートに比べてより高い活性を提示した。h1F6コンジュゲートは、また、より多い用量で投与されたh1F6vcMMAEコンジュゲートに比べてより活性であった。図5では、化合物38に連結された2個の負荷量の抗体h1F6dを使用した治療研究の結果を、2個の負荷量の非結合性対照、同一化合物にコンジュゲートされたH00dと比較した。モデルは、ヌードマウスのCaki皮下モデルとした。用量は01、03及び1mgkgでのq7d×2とした。h1F6コンジュゲートの最も高い2種の用量は、1mgkgで完全な退縮を、及び03mgkgでかなりの腫瘍遅延を示した。非結合性対照は、1mgkgの用量で腫瘍遅延を示した。図6では、化合物38に連結された2個の負荷量の抗体h1F6dを使用した治療研究の結果を、2個の負荷量の非結合性対照、同一化合物にコンジュゲートされたH00dと比較した。モデルは、ヌードマウスの786O皮下モデルとした。用量は01、03及び1mgkgでのq7d×2とした。h1F6コンジュゲートの3種の用量は、すべて、完全な退縮又は腫瘍遅延を示し、一方、非結合性対照は、腫瘍遅延を示した。"