"式I:の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中:X1はNまたはCR6であり;X2はNまたはCR2であり;X3はNまたはCR3であり;X4はNまたはCR6であり;X5はNまたはCR6であり;ここで、X1、X2、X3、X4およびX5の1~2つはNであり;R1はハロ、C1-8アルク、C1-4ハロアルク、-ORc、-NRaC=ORb、-C=ORa、-C=ORc、-C=O-O-Ra、-NRaRc、-NRcC=ORb、-NRaC=ORc、-C=ONRaRb、-C=ONRaRc、またはC0-4アルク-L1であり;ここで、前記C1-8アルク基は、ハロ、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクである0、1、2または3つの基により置換され;YはC0-4アルク、-C=O、SO、またはSO2であり;R2およびR3はそれぞれ、独立してR1、H、ハロ、CN、OH、-OC1-4アルク、C1-4アルク、C1-4ハロアルク、-C1-6アルクORa、-C=OC1-4アルク、-C=ONRaRa、-C0-4アルクNH-C=ORa、またはRcであり;またはその代わりに、X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は、環A、環B、または環Cに縮合させることができ;それぞれ、下記式:を有し、式中、前記環A、環B、または環Cは、それぞれ、0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む縮合4~6員飽和、部分飽和、または不飽和炭素環または複素環であり;および、0、1、または2つのR10基により置換され;R4aはH、OH、ハロ、C1-4アルク、またはC1-4ハロアルクであり;R4bはハロ、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルク、C1-4ハロアルク、またはオキソであり;R5は-C1-6アルクORa、5~6員ヘテロアリール、不飽和9~10員二環複素環、または11~15員三環複素環であり;R5環は、0、1、2、3、または4つのR8基により置換され;R6は独立してR1、H、ハロ、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルクまたはC1-4ハロアルクであり;mは0、1、2、3、または4であり;pおよびqはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6であり;ここで、pおよびqの和は2~6であり;pおよびqを含む環は、0、1、または2つの二重結合を含み;Raは独立してHまたはRbであり;Rbは独立してフェニル、ベンジル、またはC1-6アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、およびC1-6アルクは、0、1、2または3つの置換基独立して、ハロ、C1-4アルク、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクであるにより置換され;RcはC0-4アルク-L2であり;L1はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、前記環は0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子OまたはSであるを含み;L1は、独立して0、1、2または3つのR9基により置換され;L2はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、前記環は0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子OまたはSであるを含み;L2は独立して0、1、2または3つのR11基により置換され;R8はハロ、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルク、C1-4ハロアルク、OC1-4ハロアルク、-C=ORb、-C=ORc、-C=ONHRb、-C=ONHRc、-S=O2Rb、-S=O2Rc、-S=O2NRaRa、Rb、Rc、NO2、ORb、またはORcであり;R9はハロ、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC1-6アルクNRaRa、-OC1-6アルクORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC1-6アルクNRaRa、-NRaC1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaRa、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、オキソ、またはRcであり;R10はオキソ、C1-6アルク、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクであり;ならびにR11はハロ、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC1-6アルクNRaRa、-OC1-6アルクORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC1-6アルクNRaRa、-NRaC1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaRa、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、またはオキソである、化合物またはその薬学的に許容される塩。基である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。pおよびqはそれぞれ、独立して1または2であり;ここで、pおよびqを含む環は0または1つの二重結合を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R5は不飽和10員二環複素環であり;ここで、R5環はそれぞれ、0、1または2つのR8基により置換される、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。基であり;ここで、はそれぞれ、0、1、または2つのR10基により置換される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R1は-NRaRc、-ORcまたは-C0-4アルク-L1である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。L1はa炭素結合飽和または部分飽和3、4、5、6、または7員単環前記環はそれぞれ、0、1、または2つのN原子および0または1つのO原子を含むb炭素結合飽和または部分飽和5~6員単環前記環はそれぞれ、0、1、または2つのN原子および0または1つのO原子を含むであり、前記L1はそれぞれ、0、1または2つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、-ORa、CN、-C=ORb、C=OORa、-C=ONRaRa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、オキソ、またはRcであるにより置換される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R1は:Cl;Br;-C≡C-CH3;-NH-CHCH32;-NHCH2CH2OCH3;-NHCH2CH2OH;である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R2およびR3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルクまたはC1-4ハロアルクである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R6はH、F、またはC1-4アルクである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R4aはH、F、OH、またはメチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R4bはオキソであり、mは1である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R4aはHであり、mは0である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R5は不飽和9~10員二環複素環である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。-Y-R5基は:であり、R5はそれぞれ、1または2つのR8基により置換される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。-Y-R5基は:であり、R5はそれぞれ、1または2つのR8基により置換される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。前記-Y-R5基は:である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Yは結合または-C=Oである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R8は独立してF、Br、Cl、CF3、メチル、メトキシ、またはCNである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。式II:の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中:環Dは-L1であり;X1はNまたはCR6であり;X2はNまたはCR2であり;X3はNまたはCR3であり;X4はNまたはCR6であり;ここで、X1、X2、X3、およびX4の1~2つはNであり;YはC0-4アルク、-C=O、SO、またはSO2であり;R2およびR3はそれぞれ、独立してH、ハロ、CN、OH、-OC1-4アルク、C1-4アルク、C1-4ハロアルク、-C1-6アルクORa、-C=OC1-4アルク、-C=ONRaRa、-C0-4アルクNH-C=ORa、またはRcであり;またはその代わりに、X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は、環A、環B、または環Cに縮合させることができ;下記式:を有し、式中、前記環A、環B、または環Cはそれぞれ、0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む縮合4~6員飽和、部分飽和、または不飽和炭素環または複素環であり;および、0、1、または2つのR10基により置換され;R4aはH、OH、ハロ、C1-4アルク、またはC1-4ハロアルクであり;R4bはハロ、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルク、C1-4ハロアルク、またはオキソであり;R5はピリジニルまたは不飽和9~10員二環複素環であり;ここで、R5はそれぞれ、0、1、2または3つのR8基により置換され;R6は独立してH、ハロ、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルクまたはC1-4ハロアルクであり;mは0、1、2、3、または4であり;pおよびqはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6であり;ここで、pおよびqの和は2~6であり;pおよびqを含む環は、0、1、または2つの二重結合を含み;Raは独立してHまたはRbであり;Rbは独立してフェニル、ベンジル、またはC1-6アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、またはC1-6アルクは、0、1、2または3つの置換基独立して、ハロ、C1-4アルク、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクであるにより置換され;RcはC0-4アルク-L2であり;L1はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子OまたはSであるを含み;L1はそれぞれ独立して0、1、2または3つのR9基により置換され;L2はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子OまたはSであるを含み;L2はそれぞれ独立して0、1、2または3つのR11基により置換され;R8はハロ、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルク、C1-4ハロアルク、OC1-4ハロアルク、-C=ORb、-C=ORc、-C=ONHRb、-C=ONHRc、-S=O2Rb、-S=O2Rc、-S=O2NRaRa、Rb、Rc、NO2、ORb、またはORcであり;R9はF、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC1-6アルクNRaRa、-OC1-6アルクORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC1-6アルクNRaRa、-NRaC1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaRa、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、オキソ、またはRcであり;R10はオキソ、C1-6アルク、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクであり;ならびにR11はF、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC1-6アルクNRaRa、-OC1-6アルクORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC1-6アルクNRaRa、-NRaC1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaRa、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、またはオキソである、化合物またはその薬学的に許容される塩。前記基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。式:を有する前記請求項のいずれか一項に記載の化合物であってここで、前記式IIa、IIc、またはIIgの化合物の各々において、;-Y-R5基は:であり;Yは結合であり;ここで、R5はそれぞれ、1または2つのR8基により置換され;および、R8は独立してF、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、CN、CF3、OH、またはOCF3であり;前記化合物IIhでは;mは0であり;R5は不飽和10員二環複素環であり;ここで、R5環はそれぞれ、0、1または2つのR8基により置換される、化合物。治療の必要な患者に、治療的有効量の、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、PDE10阻害剤で治療され得る病状を治療する方法であって、前記病状は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥多動性障害ADHD、パーキンソン様状態を伴ううつ、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、または淡蒼球疾患を伴う強迫である、方法。前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって:1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-フェニル-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-5-フルオロ-3-フェニル-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[4-3-フェニル-ピラジン-2-イル-ピペリジン-1-イル]-メタノン;ベンゾチアゾール-2-イル-[3-3-フェニル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-ピペリジン-1-イル-キノキサリン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-キノキサリン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-フェニル-キノリン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-3-フェニル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-イル-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{4-[3-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン;3-3-フェニルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルピリジン-2-イルメタノン;6-メチルピリジン-2-イル3-3-フェニルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルメタノン;3-メチルピリジン-2-イル3-3-フェニルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルメタノン;5-メチルピリジン-2-イル3-3-フェニルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルメタノン;4-メチルピリジン-2-イル3-3-フェニルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルメタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-フェニル-キノキサリン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-モルホリン-4-イル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-フェニル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;[3-3-フェニル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-フェニル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3,4-ジメトキシフェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-イソプロピル-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-トリフルオロメトキシ-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3,5-ジメトキシフェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-エトキシ-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-イソプロポキシ-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-2-メトキシ-ピリジン-4-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル3-3-4-フルオロ-3-メチルフェニルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルメタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-メトキシ-3-メチル-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-フルオロ-5-メチル-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-5-メチル-ピリジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-メチル-チオフェン-2-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-ヒドロキシメチル-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-ヒドロキシメチル-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1-4-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-フェニル-エタノン;1-3-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-フェニル-エタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-メトキシメチル-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;4-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド;3-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド;1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル3-3-ピリジン-4-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルメタノン;7-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル3-3-ピリジン-3-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルメタノン;1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル3-3-2-メチルピリジン-4-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルメタノン;1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル3-3-m-トリルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルメタノン;3-3-1-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボニルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルベンゾニトリル1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;{3-[3-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メタノン;[3-3-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-メタノン;{3-[3-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;RS-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-2-メチル-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-メチル-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-メチル-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4,4-ジメチルピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-3-{3-[4-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピペリジン-1-イル]-ピラジン-2-イル}-アゼチジン-1-イル-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-3-{3-[4-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ピペリジン-1-イル]-ピラジン-2-イル}-アゼチジン-1-イル-メタノン;1-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-ピペリジン-4-カルボニトリル;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-メトキシメチル-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;RS-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-メチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;RS-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン2-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-1,3-ジヒドロ-イソインドール2-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;RS-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-フェニル-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;RS-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-2-フェニル-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-シクロペンチルアミノ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-シクロヘキシルアミノ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-ベンジルアミノ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-2-ヒドロキシ-エチルアミノ-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル3-3-2-メトキシエチルアミノピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルメタノン;1-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド;RS-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;[3-3-アゼパン-1-イル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メタノン;[3-3-アゼチジン-1-イル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メタノン;R-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-イソプロピルアミノ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;S-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-3-{3-[4-2-ヒドロキシ-エチル-ピペリジン-1-イル]-ピラジン-2-イル}-アゼチジン-1-イル-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-[1,4]オキサゼパン4-イル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-メチル-[1,4]ジアゼパン1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1-4-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-[1,4]ジアゼパン1-イル-エタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-ヒドロキシ-アゼパン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;RS-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;R-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;S-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;RS-1-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-ピペリジン-3-カルボニトリル;1-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸メチルアミド;1-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸ジメチルアミド;1-1-3-1-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボニルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピペリジン-4-イルエタノン;1-4-3-1-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボニルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピペラジン-1-イルエタノン;R-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル3-3-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルメタノン;S-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル3-3-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルメタノン;1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル3-3-ピペリジン-1-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルメタノン;1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル3-3-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルメタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン;1-6-{3-[1-1H-ベンゾイミ本発明の1つの態様は式Iの一般構造を有する化合物:またはその薬学的に許容される塩に関し、式中:X1はNまたはCR6であり;X2はNまたはCR2であり;X3はNまたはCR3であり;X4はNまたはCR6であり;X5はNまたはCR6であり;ここで、X1、X2、X3、X4およびX5の1~2つはNであり;R1はハロ、C1-8アルク、C1-4ハロアルク、-ORc、-NRaC=ORb、-C=ORa、-C=ORc、-C=O-O-Ra、-NRaRc、-NRcC=ORb、-NRaC=ORc、-C=ONRaRb、-C=ONRaRc、またはC0-4アルク-L1であり;ここで、前記C1-8アルク基は、ハロ、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクである0、1、2または3つの基により置換され;YはC0-4アルク、-C=O、SO、またはSO2であり;R2およびR3はそれぞれ、独立してR1、H、ハロ、CN、OH、-OC1-4アルク、C1-4アルク、C1-4ハロアルク、-C1-6アルクORa、-C=OC1-4アルク、-C=ONRaRa、-C0-4アルクNH-C=ORa、またはRcであり;またはその代わりに、X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は環A、環B、または環Cに縮合させることができ;下記式を有し:環B、または環Cは、0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む縮合4~6員飽和、部分飽和、または不飽和炭素環または複素環であり;および、0、1、または2つのR10基により置換され;R4aはH、OH、ハロ、C1-4アルク、またはC1-4ハロアルクであり;R4bはハロ、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルク、C1-4ハロアルク、またはオキソであり;R5は-C1-6アルクORa、5~6員ヘテロアリール、不飽和9~10員二環複素環、または11~15員三環複素環であり;R5の環は、0、1、2、3、または4つのR8基により置換され;R6は独立してR1、H、ハロ、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルクまたはC1-4ハロアルクであり;mは0、1、2、3、または4であり;pおよびqはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6であり;ここで、pおよびqの和は2~6であり;pおよびqを含む環は、0、1、または2つの二重結合を含み;Raは独立してHまたはRbであり;Rbは独立してフェニル、ベンジル、またはC1-6アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、およびC1-6アルクは、0、1、2または3つの置換基独立して、ハロ、C1-4アルク、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクであるにより置換され;RcはC0-4アルク-L2であり;L1はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、前記環は0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子OまたはSであるを含み;L1は、独立して0、1、2または3つのR9基により置換され;L2はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、前記環は0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子OまたはSであるを含み;L2は独立して0、1、2または3つのR11基により置換され;R8はハロ、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルク、C1-4ハロアルク、OC1-4ハロアルク、-C=ORb、-C=ORc、-C=ONHRb、-C=ONHRc、-S=O2Rb、-S=O2Rc、-S=O2NRaRa、Rb、Rc、NO2、ORb、またはORcであり;R9はハロ、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC1-6アルクNRaRa、-OC1-6アルクORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC1-6アルクNRaRa、-NRaC1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaRa、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、オキソ、またはRcであり;R10はオキソ、C1-6アルク、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクであり;ならびにR11はハロ、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC1-6アルクNRaRa、-OC1-6アルクORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC1-6アルクNRaRa、-NRaC1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaRa、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、またはオキソである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の1つの実施形態では、基ある。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、前記環A、環B、および環Cはそれぞれ、縮合4~6員飽和、部分飽和、または不飽和炭素環縮合フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであるであり;前記環A、環Bおよび環Cは0、1、または2つのR10基オキソ、C1-6アルク、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクであるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、前記環A、環B、および環Cはそれぞれ、縮合5員飽和、部分飽和、または不飽和複素環縮合フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、またはイソチアゾリルであるであり;前記環A、環Bおよび環Cは0、1、または2つのR10基オキソ、C1-6アルク、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクであるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、前記環A、環B、および環Cはそれぞれ、縮合6員飽和、部分飽和、または不飽和複素環縮合ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピペラジニルであるであり;前記環A、環Bおよび環Cは0、1、または2つのR10基オキソ、C1-6アルク、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクであるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、pおよびqはそれぞれ独立して1である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、pおよびqはそれぞれ独立して2である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、pおよびqを含む環は0または1つの二重結合を含む。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、pおよびqの和は3であり;pおよびqを含む環は0または1つの二重結合を含む。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R4bはオキソであり、mは1である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R5は不飽和10員二環複素環であり;ここで、R5環はそれぞれ、0、1、または2つのR8基により置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基はそれぞれ、0、1、または2つのR10基により置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、mは1または2である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、mは0である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R1は-NRaRc、-ORcまたは-C0-4アルク-L1である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、L1は炭素結合飽和または部分飽和3、4、5、6、または7員単環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、または2つのN原子および0または1つのO原子を含み、ここで、前記L1はそれぞれ、0、1または2つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、-ORa、CN、-C=ORb、C=OORa、-C=ONRaRa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、オキソ、またはRcであるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、L1は炭素結合飽和または部分飽和5~6員単環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、または2つのN原子および0または1つのO原子を含み、ここで、前記L1はそれぞれ、0、1または2つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、-ORa、CN、-C=ORb、C=OORa、-C=ONRaRa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、オキソ、またはRcであるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、L1は炭素結合飽和5~6員単環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、または2つのN原子および0または1つのO原子を含み、ここで、前記L1はそれぞれ、0、1または2つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、-ORa、CN、-C=ORb、C=OORa、-C=ONRaRa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、オキソ、またはRcであるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、L1は炭素結合飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、または10員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、または2つのN原子および0または1つのO原子を含み、ここで、前記L1はそれぞれ、0、1または2つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、-ORa、CN、-C=ORb、C=OORa、-C=ONRaRa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、オキソ、またはRcであるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、L1は窒素結合飽和、部分飽和または不飽和4、5、6、または7員単環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0または1つのO原子を含み、ここで、前記L1はそれぞれ、0、1または2つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、-ORa、CN、-C=ORb、C=OORa、-C=ONRaRa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、オキソ、またはRcであるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、L1は窒素結合飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、または2つのN原子および0または1つのO原子を含み、ここで、前記L1はそれぞれ、0、1または2つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、-ORa、CN、-C=ORb、C=OORa、-C=ONRaRa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-CアルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、オキソ、またはRcであるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、L1は-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、アゼチジニル、インドリル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラゾリル、ピペラジノニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、テトラヒドロイソキノリニルであり、これらは、0、1または2つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、-ORa、CN、-C=ORb、C=OORa、-C=ONRaRa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、オキソ、またはRcであるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R1は下記からなる群より選択される:Cl;Br;-C≡C-CH3;-NH-CHCH32;-NHCH2CH2OCH3;-NHCH2CH2OH;式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R1は下記からなる群より選択される:式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R1は下記からなる群より選択される:式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R2およびR3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルクまたはC1-4ハロアルクである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R6はH、F、またはC1-4アルクである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R4aはH、F、OH、またはメチルである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R4bはオキソであり、mは1である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R4aはHであり、mは0である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R5はピリジニルである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R5は不飽和9~10員二環複素環である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R5は11~15員三環複素環である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、-Y-R5基は下記であり:式中、R5はそれぞれ、1または2つのR8基により置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、-Y-R5基は下記であり:式中、R5はそれぞれ、1または2つのR8基により置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、-Y-R5基は下記である:式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Yは結合または-C=Oである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Yは結合まである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R8は独立してF、Br、Cl、CF3、メチル、メトキシ、またはCNである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Raは、Hまたは0もしくは1つの-OH、-OC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、もしくは-NC1-4アルクC1-4アルクにより置換されたC1-6アルクである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Rcは0、1、または2つのN原子および0または1つの原子OまたはSであるを含むC0-4アルク-炭素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、または6員単環であり、これは0または1つのR11基F、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、または-ORaであるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Rcはピリジル、フェニル、または1,2,4-オキサジアゾリルである。本発明の別の態様は、式IIの一般構造を有する化合物:またはその薬学的に許容される塩に関し、式中:環Dは-L1であり;X1はNまたはCR6であり;X2はNまたはCR2であり;X3はNまたはCR3であり;X4はNまたはCR6であり;ここで、X1、X2、X3、およびX4の1~2つはNであり;YはC0-4アルク、-C=O、SO、またはSO2であり;R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロ、CN、OH、-OC1-4アルク、C1-4アルク、C1-4ハロアルク、-C1-6アルクORa、-C=OC1-4アルク、-C=ONRaRa、-C0-4アルクNH-C=ORa、またはRcであり;またはその代わりに、X1、X2、X3、X4およびX5を含む環は環A、環B、または環Cに縮合させることができ;下記式を有し:式中、前記環A、環B、または環Cはそれぞれ、0、1、2、または3つのヘテロ原子を含む縮合4~6員飽和、部分飽和、または不飽和炭素環または複素環であり;および、0、1、または2つのR10基により置換され;R4aはH、OH、ハロ、C1-4アルク、またはC1-4ハロアルクであり;R4bはハロ、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルク、C1-4ハロアルク、またはオキソであり;R5はピリジニルまたは不飽和9~10員二環複素環であり;ここで、R5はそれぞれ、0、1、2または3つのR8基により置換され;R6は独立してH、ハロ、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルクまたはC1-4ハロアルクであり;mは0、1、2、3、または4であり;pおよびqはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6であり;ここで、pおよびqの和は2~6であり;pおよびqを含む環は、0、1、または2つの二重結合を含み;Raは独立してHまたはRbであり;Rbは独立してフェニル、ベンジル、またはC1-6アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、またはC1-6アルクは、0、1、2または3つの置換基独立して、ハロ、C1-4アルク、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクであるにより置換され;RcはC0-4アルク-L2であり;L1はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子OまたはSであるを含み;L1はそれぞれ独立して0、1、2または3つのR9基により置換され;L2はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和6、7、8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子OまたはSであるを含み;L2はそれぞれ独立して0、1、2または3つのR11基により置換され;R8はハロ、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルク、C1-4ハロアルク、OC1-4ハロアルク、-C=ORb、-C=ORc、-C=ONHRb、-C=ONHRc、-S=O2Rb、-S=O2Rc、-S=O2NRaRa、Rb、Rc、NO2、ORb、またはORcであり;R9はF、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC1-6アルクNRaRa、-OC1-6アルクORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC1-6アルクNRaRa、-NRaC1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaRa、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、オキソ、またはRcであり;R10はオキソ、C1-6アルク、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクであり;ならびにR11はF、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC1-6アルクNRaRa、-OC1-6アルクORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC1-6アルクNRaRa、-NRaC1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaRa、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORa、またはオキソである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、式IIの化合物は下記式を有する:式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、式IIの化合物は下記式を有する:式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、式IIの化合物は下記式を有する:式IIgの化合物の別の実施形態では、R4bはオキソであり;mは1であり;およびR5は不飽和10員二環複素環であり;ここで、R5環はそれぞれ、0、1、または2つのR8基により置換される。式IIgの化合物の別の実施形態では、前記化合物は下記式を有し:IIh;式中、mは0であり;および、R5は不飽和10員二環複素環であり;ここで、R5環はそれぞれ、0、1、または2つのR8基により置換される。式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、およびIIgの化合物のいずれかの別の実施形態では、-Y-R5基は下記であり:Yは結合であり;ここで、R5はそれぞれ、1または2つのR8基により置換され;およびR8は独立してF、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、CN、CF3、OH、またはOCF3である。式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、およびIIgの化合物のいずれか、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、-Y-R5基は下記であり:Yは結合であり;ここで、R8は独立してF、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、CN、CF3、OH、またはOCF3である。本発明の別の態様は、式IIIの一般構造を有する化合物:またはその薬学的に許容される塩に関し、式中:X1はNまたはCR6であり;R1はF、Cl、Br、I、C1-8アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-ORc、-NRaC=ORb、-C=ORa、-C=ORc、-C=O-O-Ra、-NRaRc、-NRcC=ORb、-NRaC=ORc、-C=ONRaRb、-C=ONRaRc、またはC0-4アルク-L1であり;ここで、前記C1-8アルク基は、ハロ、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクである0、1、2または3つの基により置換され;YはC0-4アルク、-C=O、SO、またはSO2であり;R2、R3、R4b、R6、およびR8はそれぞれ、独立してH、F、Cl、Br、I、CN、OH、-OC1-4アルク、C1-4アルク、またはC1-4ハロアルクであり;またはその代わりに、R2およびR3は、X1を含む環に縮合された、任意で置換された5~6員飽和、部分飽和、または不飽和複素環を形成することができ;R4aはH、C1-4アルク、またはC1-4ハロアルクであり;R5はピリジニルまたは不飽和9もしくは10員二環複素環であり;ここで、R5はそれぞれ、0、1、2または3つのR8基により置換され;オキソにより置換されず;mは1、2、3、または4であり;pおよびqはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6であり;ここで、pおよびqの和は2~6であり;Raは独立してHまたはRbであり;Rbは独立してフェニル、ベンジル、またはC1-6アルクであり、式中、前記フェニル、ベンジル、およびC1-6アルクは、0、1、2または3つの置換基ハロ、C1-4アルク、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクから選択されるにより置換され;RcはC0-4アルク-L2であり;L1およびL2はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子OおよびSから選択されるを含み;ここで、L1およびL2はそれぞれ、独立して0、1、2または3つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC2-6アルクNRaRa、-OC2-6アルクORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルクNRaRa、-NRaC2-6アルクORa、-C1-6アルクNRaRa、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORaまたはオキソから選択されるにより置換され;ただし、下記を条件とする:X1、X2、およびX3が全てCR3であり;pおよびqがそれぞれ、2であり;R3がメチルである場合;R1はF、Cl、Br、I、C1-8アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-ORc、-NRaC=ORb、-NRaRc、-NRcC=ORb、-NRaC=ORc、またはC0-4アルク-L1であり;ここで、前記C1-8アルク基は、0、1、2または3つの基ハロ、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクから選択されるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R5はオキソにより置換されない。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基はであり;式中、Y1、Y2、Y3、M1、M2、M3、およびM4はそれぞれ独立してCR10またはヘテロ原子S、O、またはNR11から選択されるであり;ここで、せいぜいY1、Y2、Y3、M1、M2、M3、およびM4がNであり;および、ここで、R10はH、ハロ、C1-4アルク、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクであり;およびR11はH、C1-4アルク、またはC1-3ハロアルクである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基は、である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基はであり;pおよびqはそれぞれ、2であり;R5は不飽和9員二環複素環であり;およびYはC0-4アルクであり;およびR1はC0-4アルク-L1である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基はである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、mは1または2である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、pは0、1、または2である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、qは0、1、または2である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R1はF、Cl、Br、I、-ORa、-C=O-O-Ra、-C=ONRaRb、-ORc、または-C=ONRaRcである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R1は飽和、部分飽和または不飽和4、5、6、または7員単環であり、ここで前記環はそれぞれ、0、1、2、または3つのN原子および0、1、または2つのO原子を含み、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2または3つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-NRaRa、SRa、またはオキソから選択されるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R1は飽和または部分飽和5~6員単環であり、ここで前記環はそれぞれ、0、1、2、または3つのN原子および0、1、または2つのO原子を含み、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2または3つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-NRaRa、SRa、またはオキソから選択されるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R1は飽和、部分飽和または不飽和8、9、10、11、または12員二環であり、ここで前記環はそれぞれ、0、1、2、または3つのN原子および0、1、または2つのO原子を含み、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2または3つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-NRaRa、SRa、またはオキソから選択されるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R1は窒素結合飽和、部分飽和または不飽和4、5、6、または7員単環であり、ここで前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子OおよびSから選択されるを含み;0、1、2または3つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-NRaRa、SRa、またはオキソから選択されるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R1はシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ[3.5]ノニル、アゼパニル、オキセパニル、またはキノリニルであり、これらは全て0、1、2または3つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、CN、-C=ORb、-C=OORa、-SRa、またはオキソから選択されるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R1は下記であり:;式中、点線結合は任意的な二重結合である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R2およびR3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルクまたはC1-4ハロアルクである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R2およびR3はそれぞれ、H、C1-4アルク、またはC1-4ハロアルクである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R2およびR3はHである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R2およびR3はX1を含む環に縮合された、任意で置換された5~6員飽和、部分飽和、または不飽和複素環を形成する。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、X1はNである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、X1はcR6であり;ここで、R6はH、F、Cl、Br、I、OC1-4アルク、またはC1-4アルクである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R6はHまたはC1-4アルクである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R4aはHまたはC1-4アルクである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R4bは独立してH、F、CN、OC1-4アルク、C1-4アルクまたはC1-4ハロアルクである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R4aおよびR4bはそれぞれHである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R5はピリジニルである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R5は不飽和9または10員二環複素環であり;ここで、環は芳香族である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R5は不飽和9員二環複素環であり;ここで、環は芳香族である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R5は不飽和10員二環複素環であり;ここで、環は芳香族である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、-Y-R5基は下記である:式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、-Y-R5基は下記であり:およびYはC=Oである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Yは-C=Oである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Yは結合またはC1-3アルクである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R5は下記である:式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R8は独立してH、F、CN、OC1-4アルク、C1-4アルクまたはC1-4ハロアルクである。式III、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R8はHである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、RaはHまたは0または1つの-OH、-OC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクにより置換されたC1-6アルクである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Rcは、0または1つのN原子および0または1つの原子OおよびSから選択されるを含む炭素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、または6員単環であり、これは0または1つのR9基F、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、または-ORaから選択されるより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Rcは結合窒素および0、1または2つの追加の窒素原子を含み、0または1つの硫黄または酸素原子を含む窒素結合飽和、部分飽和、または不飽和4、5、6または7員環複素環であり、複素環は、0、1、2または3つのR9基F、Cl、Br、C1-4アルク、C1-4ハロアルク、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-NC1-4アルクC1-4アルク、またはオキソから選択されるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Rcは0または1つのN原子および0または1つの原子OおよびSから選択されるを含むC0-4アルク-飽和、部分飽和または不飽和3、5、または6員単環であり、これは、0または1つのR9基F、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、または-ORaら選択されるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、化合物は下記式IIIaを有し:式中、R1はF、Cl、Br、I、C1-8アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-ORc、-NRaC=ORb、-NRaRc、-NRcC=ORb、-NRaC=ORc、またはC0-4アルク-L1であり;ここで、前記C1-8アルク基は、0、1、2または3つの基ハロ、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、または-NC1-4アルクC1-4アルクから選択されるにより置換され;R3はメチルではない。本発明の別の態様は、式IVの一般構造を有する化合物または任意のその薬学的に許容される塩に関し:式中:環Dは-L1であり;X1はNまたはCR6であり;YはC0-4アルク、-C=O、SO、またはSO2であり;R2、R3、R4b、R6、およびR8はそれぞれ、独立してH、F、Cl、Br、I、CN、OH、OC1-4アルク、C1-4アルク、またはC1-4ハロアルクであり;またはその代わりに、R2およびR3は、X1を含む環に縮合された、任意で置換された5~6員飽和、部分飽和、または不飽和複素環を形成することができ;R4aはH、C1-4アルク、またはC1-4ハロアルクであり;R5はピリジニルまたは不飽和9もしくは10員二環複素環であり;ここで、R5はそれぞれ、0、1、2または3つのR8基により置換され;オキソにより置換されず;mは1、2、3、または4であり;pおよびqはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6であり;ここで、pおよびqの和は2~6であり;Raは独立してHまたはRbであり;Rbは独立してフェニル、ベンジル、またはC1-6アルクであり、ここで、前記フェニル、ベンジル、およびC1-6アルクは、0、1、2または3つの置換基ハロ、C1-4アルク、C1-3ハロアルク、-OH、-OC1-4アルク、-NH2、-NHC1-4アルク、-OC=OC1-4アルク、および-NC1-4アルクC1-4アルクから選択されるにより置換され;L1およびL2はそれぞれ独立して炭素結合または窒素結合飽和、部分飽和または不飽和3、4、5、6、または7員単環または飽和、部分飽和または不飽和8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0、1、または2つの原子OおよびSから選択されるを含み;ここで、L1およびL2はそれぞれ、独立して0、1、2または3つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC2-6アルクNRaRa、-OC2-6アルクORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルクNRaRa、-NRaC2-6アルクORa、-C1-6アルクNRaRa、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORaおよびオキソから選択されるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基ここで、各基はオキソにより置換されない。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基ず;およびYは-C=O、SO、またはSO2である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、基はアゼチジニルであり;これはオキソにより置換されず;およびYは-C=O、SO、またはSO2である。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Dは炭素結合飽和、部分飽和または不飽和4、5、6または7員単環であり、ここで前記環はそれぞれ0、1、2、3、または4つのN原子および0、1または2つの原子OおよびSから選択されるを含み;独立して0、1、2または3つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC2-6アルクNRaRa、-OC2-6アルクORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルクNRaRa、-NRaC2-6アルクORa、-C1-6アルクNRaRa、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORaおよびオキソから選択されるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Dは、炭素結合-飽和、部分飽和または不飽和8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ0、1、2、3、または4つのN原子および0、1または2つの原子OおよびSから選択されるを含み、;独立して0、1、2または3つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC2-6アルクNRaRa、-OC2-6アルクORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルクNRaRa、-NRaC2-6アルクORa、-C1-6アルクNRaRa、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORaおよびオキソから選択されるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Dは、窒素結合飽和、部分飽和または不飽和4、5、6、または7員単環であり、ここで、前記環はそれぞれ、0、1、2、3、または4つのN原子および0、1または2つの原子OおよびSから選択されるを含み;独立して0、1、2または3つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC2-6アルクNRaRa、-OC2-6アルクORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルクNRaRa、-NRaC2-6アルクORa、-C1-6アルクNRaRa、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORaおよびオキソから選択されるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Dは窒素結合飽和、部分飽和または不飽和8、9、10、11、または12員二環であり、ここで、前記環はそれぞれ0、1、2、3、または4つのN原子および0、1または2つの原子OおよびSから選択されるを含み;独立して0、1、2または3つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、-OC1-4ハロアルク、CN、-C=ORb、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-OC=ORb、-OC=ONRaRa、-OC2-6アルクNRaRa、-OC2-6アルクORa、-SRa、-S=ORb、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORb、-NRaC=OORb、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Rb、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルクNRaRa、-NRaC2-6アルクORa、-C1-6アルクNRaRa、-C1-6アルクORa、-C1-6アルクNRaC=ORb、-C1-6アルクOC=ORb、-C1-6アルクC=ONRaRa、-C1-6アルクC=OORaおよびオキソから選択されるにより置換される。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Dはシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプチルである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Dはアゼチジニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Dはオキサスピロ[3.5]ノニル、アゼパニル、オキセパニル、またはキノリニルである。式I、II、III、またはIVの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、環Dはシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ[3.5]ノニル、アゼパニル、オキセパニル、またはキノリニルであり、これらは全て0、1、2または3つのR9基F、Cl、Br、C1-6アルク、C1-4ハロアルク、-ORa、CN、-C=ORb、-C=OORa、-NRaRa、-SRa、およびオキソから選択されるにより置換される。本発明の別の態様は下記式を有する式IVの化合物に関し:式中、m、環D、R2、R3、R4a、R4b、R5、Y、およびX1は上で規定される。本発明の別の態様は下記式を有する化合物に関し:式中、m、環D、R2、R3、R4a、R4b、R5、Y、およびX1は上で規定される。本発明の別の態様は下記式を有する化合物に関し:または式中、m、環D、R2、R3、R4a、R4b、R5、Y、およびX1は上で規定される。本発明の別の態様は、治療の必要な患者に、治療的有効量の上記化合物のいずれか1つ、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、PDE10阻害剤で治療され得る病状を治療する方法に関する。方法の1つの実施形態では、前記病状は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥多動性障害ADHD、パーキンソン様状態を伴ううつ、尾状核または被殻疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、または淡蒼球疾患を伴う強迫である。本方法の別の態様では、前記病状は、統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、または強迫性障害である。本方法の別の態様では、前記病状は統合失調症である。本発明の別の態様は、上記化合物のいずれか1つ、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、上記化合物のいずれか1つ、またはその薬学的に許容される塩の、薬剤としての使用に関する。本発明の別の態様は、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害の治療のための薬剤の製造における上記化合物のいずれか1つ、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の態様は、下記表に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する:本発明の別の態様は、下記表36に列挙される実施例36.1~36.190の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。本発明のさらに別の態様は、11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I、または125Iから選択されるポジトロン放出核種で放射標識された、本発明の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する本発明のさらに別の態様は11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I、または125Iから選択されるポジトロン放出核種で放射標識された、本発明の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む放射性医薬組成物に関する。本発明のさらに別の態様は、哺乳類、例えばヒトにおけるPDE10受容体、または哺乳類におけるPDE10受容体を有する組織、例えばヒト脳の診断イメージングのための方法であって、そのような診断イメージングが必要な哺乳類に有効量の、11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I、または125Iから選択されるポジトロン放出核種で放射標識された本発明の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。本発明のさらに別の態様は、哺乳類、例えばヒトにおけるPDE10受容体、または哺乳類におけるPDE10受容体を有する組織、例えばヒト脳の診断イメージングのための方法であって、そのような診断イメージングが必要な哺乳類に有効量の、11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I、または125Iから選択されるポジトロン放出核種で放射標識された本発明の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。本発明のさらに別の態様は、哺乳類組織、例えばヒト組織における、PDE10受容体の検出または定量のための方法であって、そのような検出または定量が要求されるそのような哺乳類組織を、有効量の、11C、18F、15O、13N、76Br、77Br、123I、または125Iから選択されるポジトロン放出核種で放射標識された本発明の任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法に関する。本発明の化合物は一般に、いくつかの不斉中心を有することができ、典型的にはラセミ混合物の形態で描写される。本発明は、ラセミ混合物、他のラセミ混合物および別々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含むことが意図される。本発明は、1つ以上の原子が同じ原子番号を有するが、本来は主要である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換される本発明の薬学的に許容される同位体的に標識された化合物を全て含む。本発明の化合物に含ませるのに好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば2Hおよび3H、炭素、例えば11C、13Cおよび14C、塩素、例えば38Cl、フッ素、例えば18F、ヨウ素、例えば123Iおよび125I、窒素、例えば13Nおよび15N、酸素、例えば15O、17Oおよび18O、リン、例えば32P、および硫黄、例えば35Sが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のある特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および/または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち、3H、および炭素-14、すなわち14Cは組み込みの容易さおよび検出手段の容易さを考慮して、この目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち2Hによる置換は、代謝安定性の増大、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少に起因する一定の治療的利点を提供することができ、よって、状況によっては好ましい場合がある。ボジトロン放出同位体、例えば11C、18F、15Oおよび13Nによる置換は、基質受容体占有を試験するためのポジトロン放出トポグラフィーPET研究において有用であり得る。本発明の同位体的に標識された化合物は一般的に、当業者に周知の従来の技術により、または付随の実施例および調製物において記載されるものに類似するプロセスにより、前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体的に標識された試薬を用いて、調製することができる。本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体的に置換され得るもの、例えば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSOが挙げられる。本発明の特定の実施形態としては、下記実施例で例示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、複合体、溶媒和物、多形、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、および他のそれらの誘導体が挙げられる。別記されない限り、下記定義が明細書および特許請求の範囲において見られる用語に適用される:Cα-βアルクという用語は、分枝、環状または直線関係またはこれら3つの任意の組み合わせの最小αおよび最大β炭素原子を含むアルキル基を意味し、ここで、αおよびβは整数を表す。このセクションで記載されるアルキル基はまた、1つまたは2つの二重または三重結合を含み得る。C0アルクの指定は直接結合を示す。C1-6アルキルの例としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない:ベンゾ基という用語は、単独でまたは組み合わされて、2価ラジカルC4H4=を意味し、その1つの表示は-CH=CH-CH=CH-であり、別の環に隣接して付着された場合、ベンゼン様環、-例えばテトラヒドロナフチレン、インドールなどを形成する。オキソおよびチオキソという用語は、それぞれ、=Oカルボニルの場合基および=Sチオカルボニルの場合を表す。ハロまたはハロゲンという用語は、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲン原子を意味する。Cα-βハロアルクという用語は、アルク基の1つ以上の水素原子がF、Cl、BrまたはIにより置換される、上記で記載されるアルク基を意味する。炭素結合という用語は、置換基が炭素原子を介して別の基に結合されることを意味する。炭素結合置換基の例としては下記が挙げられるが、これらに限定されない:窒素結合という用語は、置換基が窒素原子を介して別の基に結合されることを意味する。窒素結合置換基の例としては下記が挙げられるが、これらに限定されない:NRaRa基などは、2つのRa基が共に任意にN、OまたはS原子を含む環を形成するは置換基を含み、例えば下記の基が挙げられる:NCα-βアルクCα-βアルク基αおよびβは上で規定されるは、2つのCα-βアルク基は共に任意にN、OまたはS原子を含む環を形成する置換基を含み、例えば下記の基が挙げられる:カルボシクリルという用語は、環が、単独でまたは他の用語と組み合わされて、別記されない限り、Cα-βアルクの環状形態を表すことを意味する。よって、カルボシクリルという用語は、Cα-βアルクという用語に含まれることを意味する。炭素環の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、または部分不飽和環、例えば1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレン、シクロヘキシレンなどが挙げられる。別記されない限り、炭素環は、完全飽和環、例えばフェニルまたはナフチルを含むことができる。ヘテロ原子という用語は、N、OおよびSを意味する。ヘテロシクリルという用語は、少なくとも1つの炭素原子およびN、OおよびSから選択される少なくとも1つの他の原子を含む環を意味する。ヘテロシクリルは、普通ヘテロアリールとして知られている芳香族複素環を含む。よって、ヘテロアリールという用語は、ヘテロシクリルという用語に含まれることが意図される。特許請求の範囲で見られ得る複素環の例としては下記が挙げられるが、これらに限定されない:薬学的に許容される塩という用語は、従来の手段により調製される塩を意味し、当業者に周知である。薬理学的に許容される塩は、無機および有機酸、例えば、限定はされないが塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などの塩基性塩を含む。本発明の化合物が酸性官能基、例えばカルボキシ基を含む場合、カルボキシ基に対し好適な薬学的に許容されるカチオン対は当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、4級アンモニウムカチオンなどが挙げられる。薬理学的に許容される塩の追加の例に対しては、Bergeetal.,J.Pharm.Sci.66:11977。飽和、部分飽和または不飽和という用語は、水素で飽和された置換基、水素で完全に不飽和の置換基および水素で部分的に飽和された置換基を含む。任意に1~3つのへテロ原子を有する飽和、部分飽和または不飽和5~8員環の代表的な例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。さらに例示的な5員環はフリル、チエニル、ピロリル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、1,3-ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、2H-イミダゾリル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2-ジチオリル、1,3-ジチオリル、3H-1,2-オキサチオリル、1,2,3-オキサジザオリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリザオリル、1,3,4-チアジアゾリル、3H-1,2,3-ジオキサゾリル、1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、1,3,4-ジオキサゾリル、5H-1,2,5-オキサチアゾリル、および1,3-オキサチオリルである。さらに例示的な6員環は、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、1,2-ジオキシニル、1,3-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピンダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、4H-1,2-オキサジニル、2H-1,3-オキサジニル、6H-1,3-オキサジニル、6H-1,2-オキサジニル、1,4-オキサジニル、2H-1,2-オキサジニル、4H-1,4-オキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,4-オキサジニル、o-イソキサジニル、p-イソキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,2,6-3オキサチアジニル、および1,4,2-オキサジアジニルである。さらに例示的な7員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび1,2,4-トリアゼピニルである。さらに例示的な8員環はシクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルである。単環という用語は、単一の飽和、部分飽和または不飽和環系を有する基を意味する。典型的には単環系は、環系中に3~8つの原子を有することができる。用語は、シクロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、などを含むが、これらに限定されない。二環という用語は、安定な架橋、縮合、またはスピロ環を含む2つの相互結合された飽和、部分飽和または不飽和環を有する基を意味する。二環は、安定な基を与える任意の炭素またはヘテロ原子で付着され得る。典型的には、二環系は環系中に6~14の原子を有することができる。この用語は、ベンズイミダゾール、ナフチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、スピロ[2.4]ヘプタン、スピロ[2.5]オクタン、ビシクロ[4.4.0]デカン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[3.5]ノナン、ノルボルナン、ビシクロ[2.1.0]ペンタン、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.3.3]ウンデカン、などを含むが、これらに限定されない。三環という用語は、安定な架橋、縮合、またはスピロ環を含む3つの相互結合された飽和、部分飽和または不飽和環を有する基を意味する。典型的には三環環系は、環系中に11~18の環原子を有することができる。用語は、アダマンチル、トリシクロ[5.2.1.0.sup.2,6]デカン、などを含むが、これらに限定されない。2つの縮合された部分飽和、完全飽和または完全不飽和5および/または6員環から構成され、任意に1~4つのヘテロ原子を有する例示的な二環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタbピリジニル、ピラノ3,4-bピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾbチエニル、ベンゾcチエニル、1H-インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミタゾリル、ベンスチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、2H-1-ベンゾピラニル、ピリド3,4-bピリジニル、ピリド3,2-bピリジニル、ピリド4,3-b-ピリジニル、2H-1,3-ベンゾキサジニル、2H-1,4-ベンゾキサジニル、1H-2,3-ベンゾキサジニル、4H-3,1-ベンゾキサジニル、2H-1,2-ベンゾキサジニルおよび4H-1,4-ベンゾキサジニルである。環状基は、1を超える様式で別の基に結合され得る。特定の結合配列が特定されない限り、全ての可能な配列が意図される。例えば、ピリジルという用語は、2-、3-、または4-ピリジルを含み、チエニルという用語は2-、または3-チエニルを含む。置換されたという用語は、分子または基上の水素原子が基または原子により置換されていることを意味する。典型的な置換基としては、ハロゲン、C1-8アルキル、ヒドロキシル、C1-8アルコキシ、-NRxRx、ニトロ、シアノ、ハロまたはペルハロC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、-SRx、-S=O2Rx、-C=OORx、-C=ORxが挙げられ、ここでRxはそれぞれ独立して水素またはC1-C8アルキルである。置換基が-NRxRxである場合、Rx基は窒素原子と一緒になり環を形成し得ることに注意すべきである。水素原子と置換する基または原子はまた、置換基と呼ばれる。任意の特定の分子または基は置換することができる水素原子の数によって、1つ以上の置換基を有することができる。-という記号は、共有結合を表し、ラジカル基において、別の基への付着点を示すために使用することもできる。化学構造では、記号は、分子中のメチル基を表すために一般に使用される。脱離基という用語は一般に、求核剤、例えばアミン、チオールまたはアルコール求核剤により容易に置換可能な基を示す。そのような脱離基は当技術分野でよく知られている。そのような脱離基の例としては、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレートなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は必要に応じて本明細書で示される。保護基という用語は一般に当技術分野でよく知られており、選択された反応基、例えばカルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどが、望ましくない反応、例えば求核、求電子、酸化、還元などを受けないように防止するために使用される。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書で示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、ベンジル、オルト-メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルが挙げられるが、これらに限定されず、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなど、および塩、例えばホスホニウムおよびアンモニウム塩で任意で置換され得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、9-9-フェニルフルオレニル、フェナントレニル、デュレニルなどが挙げられる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例は、好ましくは6-10の炭素原子を有し、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられるが、これに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。保護基の混合を、同じアミノ基を保護するために使用することができ、例えば1級アミノ基は、アラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方により保護され得る。アミノ保護基はまた、これに結合される窒素とで、複素環、例えば、1,2-ビスメチレンベンゼン、フタルイミジル、スクシニミジル、マレイミジルなどを形成することができ、ここで、これらの複素環基はさらに、隣接するアリールおよびシクロアルキル環を含むことができる。さらに、複素環基は、一、二、または三置換された、例えばニトロフタルイミジルとすることができる。アミノ基はまた、付加塩、例えば塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの形成を介して、望ましくない反応、例えば酸化に対して保護され得る。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに好適である。例えば、アラルキル基である。アルキル基はまた、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに好適であり、例えばtert-ブチルである。シリル保護基という用語は、任意に1つ以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基により置換されたケイ素原子を意味する。好適なシリル保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、1,2-ビスジメチルシリルベンゼン、1,2-ビスジメチルシリルエタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノまたはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、N,N,O-トリシリル誘導体をもたらし得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬を用いた処理により、別個の反応ステップとしてまたは、アルコール基との反応中インサイチューで容易に達成される。好適なシリル化剤は、例えば、トリメチルシリルクロリド、tert-ブチル-ジメチルシリルクロリド、フェニルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリドまたはそれらのイミダゾールもしくはDMFとの併用生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去のための方法は、当業者によく知られている。これらのアミン誘導体の対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからの調製方法もまた、有機化学、例えばアミノ酸/アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学の当業者によく知られている。保護基は、分子の残りの部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は当技術分野でよく知られており、酸加水分解、水素化分解などが挙げられる。好ましい方法は、保護基の除去、例えば水素化分解による、炭素上パラジウムを用いる、好適な溶媒系、例えば、アルコール、酢酸、などまたはそれらの混合物中でのベンジルオキシカルボニル基の除去を含む。t-ブトキシカルボニル保護基は、無機または有機酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いて、好適な溶媒系、例えばジオキサンまたはメチレンクロリド中で除去することができる。得られたアミノ塩は、容易に中和することができ、遊離アミンが得られる。カルボキシ保護基、例えばメチル、エチル、ベンジル、tert-ブチル、4-メトキシフェニルメチルなどは、当業者によく知られた加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。本発明の化合物は、互変異性型で存在し得る基、例えば環状および非環状アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換芳香族ヘテロシクリル基Y’=O、S、NR、などを含んでもよく、これらは下で示され:1つの形態が本明細書で命名され、記載され、表示されおよび/または請求されるが、全ての互変異性型が、そのような名称、説明、表示および/または特許請求の範囲に本質的に含まれることが意図されることに注意すべきである。本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明により企図される。プロドラッグは、プロドラッグの患者への投与後、インビボ生理作用、例えば加水分解、代謝などにより化学的に修飾され、本発明の化合物となる活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関係する適合性および技術は当業者に周知である。エステルを含むブロドラッグの一般論については、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985を参照されたい。マスクされたカルボキシレートアニオンの例としては、様々なエステル、例えばアルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、これは、エステラーゼによりインビボで切断され、遊離薬物およびホルムアルデヒドが放出されるBungaardJ.Med.Chem.25031989。酸性NH基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物も、N-アシルオキシメチル基により置換されるBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。EP039,051SloanおよびLittle、4/11/81は、Mannich塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示する。治療的有効量という用語は、特定の疾患または病状の1つ以上の症状を寛解させる、軽減する、または排除する、あるいは特定の疾患または病状の1つ以上の症状の発症を防止または遅延させる化合物の量を意味する。患者という用語は動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒトを意味する。特定の患者は哺乳類である。患者という用語は雄および雌を含む。薬学的に許容されるという用語は、言及される物質、例えば式Iの化合物、または式Iの化合物の塩、または式Iの化合物を含む製剤、または特定の賦形剤が、患者に投与するのに好適であることを意味する。治療treating、treatまたはtreatmentなどという用語は、防止例えば、予防および対症治療を含む。賦形剤という用語は、活性医薬成分API以外の、典型的に製剤および/または患者への投与のために含められる、任意の薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または他の成分を意味する。効用および使用方法本明細書では、PDE10酵素を阻害することにより障害または疾患を治療するための方法が提供される。その方法は、一般に、治療的有効量の、本発明の化合物、または個々の立体異性体、立体異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療の必要な患者に投与し、障害または疾患を治療するステップを含む。一定の実施形態では、本発明は、PDE10の阻害により治療可能な障害または疾患を治療するための薬剤の製造における、本明細書で記載される化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、PDE10酵素活性を阻害し、よって、PDE10を発現する細胞内のcAMPまたはcGMPのレベルを上昇させる。したがって、PDE10酵素活性の阻害は、細胞内の不十分な量のcAMPまたはcGMPにより引き起こされる疾患の治療において有用であろう。PDE10阻害剤はまた、正常レベルを超えたcAMPまたはcGMPの量の上昇が、治療効果をもたらす場合に有利であろう。PDE10の阻害剤は、末梢および中枢神経系の障害、心血管疾患、癌、消化器疾患、内分泌疾患および泌尿器疾患を治療するために使用され得る。単独でまたは他の薬物と組み合わされてPDE10阻害剤で治療され得る適応症としては、部分的に基底核、前頭前野、および海馬により媒介されると考えられるそれらの疾患が挙げられるが、これらに限定されない。これらの適応症としては、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ、気分障害、衝動性、薬物依存、注意欠陥多動性障害ADHD、パーキンソン様状態を有するうつ、尾状核または被殼疾患を伴う人格変化、尾状核および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、ならびに淡蒼球疾患を伴う強迫が挙げられる。精神病は個体の現実の認識に影響する障害である。精神病は、妄想および幻覚により特徴づけられる。本発明の化合物は、全ての形態の精神病、例えば、限定はされないが、統合失調症、遅発型統合失調症、統合失調感情障害、前駆統合失調症、および双極性障害を患う患者の治療において使用するのに好適である。治療は、統合失調症の陽性症状に対する、ならびに認知障害および陰性症状に対するものとすることができる。PDE10阻害剤に対する他の適応症としては、薬物乱用アンフェタミンおよびPCPを含む、脳炎、アルコール依存、てんかん、ループス、サルコイドーシス、脳腫瘍、多発性硬化症、レビー小体型認知症、または低血糖に起因する精神病が挙げられる。外傷後ストレス障害PTSDのような他の精神障害、および統合失調質人格もまた、PDE10阻害剤で治療することができる。強迫性障害OCDは、前頭線条体ニューロン経路の欠損と関連づけられているSaxenaetal.,Br.J.PsychiatrySuppl,35:26-37,1998。これらの経路中のニューロンは、PDE10を発現する線条体ニューロンに対して突出する。PDE10阻害剤は、これらのニューロン中でcAMPを増加させ;cAMPの上昇はCREBリン酸化の増加をもたらし、よって、これらのニューロンの機能状態が改善される。よって、本発明の化合物は、OCDの徴候において使用するのに好適である。OCDは、場合によっては、基底核において自己免疫反応を引き起こす連鎖球菌感染症に起因する可能性があるGieddetal.,AmJPsychiatry.157:281-283,2000。PDE10阻害剤は、神経保護の役割を果たし得るので、PDE10阻害剤の投与は、繰り返される連鎖球菌感染症後の基底核への損傷を防止し、よって、OCDの発症を防止することができる。脳では、ニューロン内のcAMPまたはcGMPのレベルが、記憶、とりわけ長期記憶の質と関連すると考えられている。いずれの特定のメカニズムにも縛られることを望まないが、PDE10はcAMPまたはcGMPを分解するので、この酵素のレベルは動物、例えば、ヒトにおける記憶に影響することが提案されている。よって、cAMPホスホジエステラーゼPDEを阻害する化合物は、cAMPの細胞内レベルを増加させることができ、これは、ひいては、転写因子をリン酸化するタンパク質キナーゼを活性化するcAMP応答結合タンパク質。リン酸化された転写因子は次いで、DNAプロモーター配列に結合し、長期記憶において重要な遺伝子を活性化させる。そのような遺伝子がより活性であるほど、長期記憶が良好になる。よって、ホスホジエステラーゼを阻害することにより、長期記憶を増強させることができる。認知症は、記憶喪失および記憶とは別の追加の知的障害を含む疾患である。本発明の化合物は、全ての形態の認知症における記憶障害を患う患者における使用に好適である。認知症は、それらの原因に従い分類され、下記が挙げられる:神経変性認知症例えば、アルツハイマー、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、血管性例えば、梗塞、出血、心障害、混合血管およびアルツハイマー、細菌性髄膜炎、Creutzfeld-Jacob病、多発性硬化症、外傷性例えば、硬膜下血腫または外傷性脳損傷、感染性例えば、HIV、遺伝子ダウン症候群、毒性例えば、重金属、アルコール、いくつかの薬剤、代謝性例えば、ビタミンB12または葉酸欠乏、CNS低酸素、Cushing病、精神性例えば、うつおよび統合失調症、および水頭症。記憶障害の状態は、新しい情報を学習する能力の障害および/または前に学習した情報を思い出すことができないことにより現れる。本発明は、認知症とは別の記憶喪失、例えば軽度認知障害MCIおよび加齢関連認知低下に対応するための方法を含む。本発明は、疾患の結果としての記憶障害に対処する方法を含む。記憶障害は、認知症の主要症状であり、また、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、Creutzfeld-Jakob疾患、HIV、心血管疾患、および頭部外傷ならびに加齢関連認知低下などの疾患と関連する症状となることがある。本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症ALS、多系統萎縮症MSA、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、Creutzfeld-Jakob疾患、うつ、加齢、頭部外傷、脳卒中、脊髄損傷、CNS低酸素、脳老化、糖尿病関連認知障害、麻酔薬の早期暴露に起因する記憶障害、多発脳梗塞性認知症および他の神経病状、例えば急性ニューロン疾患、ならびにHIVおよび心血管疾患による記憶障害の治療における使用に好適である。本発明の化合物はまた、ポリグルタミンリピート病として知られているクラスの障害の治療における使用に好適である。これらの疾患は、共通の病因性突然変異を共有する。ゲノム内のアミノ酸グルタミンをコードするCAGリピートの伸長は、伸長ポリグルタミン領域を有する変異タンパク質の生成を引き起こす。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの突然変異と関連づけられている。ハンチントン病を有さない個体では、ハンチンチンは約8~31のグルタミン残基を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病を有する個体では、ハンチンチンは37を超えるグルタミン残基を有するポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病HDに加えて、他の公知のポリグルタミンリピート病および関連タンパク質としては、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、DRPLAアトロフィン-1;脊髄小脳失調症1型アタキシン-1;脊髄小脳失調症2型アタキシン-2;脊髄小脳失調症3型いわゆるMachado-Joseph病またはMJDアタキシン-3;脊髄小脳失調症6型α1a-電位依存性カルシウムチャネル;脊髄小脳失調症7型アタキシン-7;および球脊髄性筋萎縮症SBMA、Kennedy病としても知られるが挙げられる。基底核は、運動ニューロンの機能を制御するのに重要であり;基底核の障害は、運動障害に至る。基底核機能に関連する運動障害の中で最も顕著なのは、パーキンソン病であるObesoetal.,Neurology.621Suppl1:S17-30,2004。基底核の機能障害に関連する他の運動障害としては、遅発性ジスキネジア、進行性核上性麻痺および脳性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、Wilson病、ジストニア、チック、および舞踏病が挙げられる。本発明の化合物はまた、基底核ニューロンの機能障害に関連する運動障害を治療するために使用するのに好適である。PDE10阻害剤は、cAMPまたはcGMPレベルを上昇させるのに有用であり、ニューロンがアポトーシスを受けるのを防止する。PDE10阻害剤は、グリア細胞においてcAMPを上昇させることにより抗炎症性となり得る。抗アポトーシスおよび抗炎症特性、ならびにシナプス可塑性および神経発生へのプラス効果の組み合わせにより、これらの化合物は、任意の疾患または損傷、例えば、脳卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症ALS、および多系統萎縮症MSAに起因する神経変性を治療するのに有用である。基底核に影響を与える自己免疫疾患または感染症は、基底核の障害、例えばADHD、OCD、チック、Tourette病、Sydenham舞踏病をもたらす可能性がある。さらに、脳への侵襲はいずれも基底核を損傷する可能性があり、脳卒中、代謝異常、肝臓疾患、多発性硬化症、感染症、腫瘍、薬物過剰投与または副作用、および頭部外傷が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、シナプス可塑性の増加、神経発生、抗炎症、神経細胞再生およびアポトーシスの減少を含む効果の組み合わせにより、疾患の進行を停止させ、脳内の損傷した回路を回復するために使用することができる。ある種の癌細胞の増殖はcAMPおよびcGMPにより阻害される。形質転換されると、細胞はPDE10を発現し、細胞内のcAMPまたはcGMPの量を減少させることにより、癌性となり得る。これらの型の癌細胞では、PDE10活性の阻害により、cAMPを上昇させることにより細胞増殖が阻害される。場合によっては、PDE10は、形質転換された、癌性細胞において発現され得るが、親細胞株では発現されない。形質転換された腎癌細胞では、PDE10が発現され、PDE10阻害剤は、培養下の細胞の増殖速度を減少させる。同様に、乳癌細胞は、PDE10阻害剤の投与により阻害される。多くの他の型の癌細胞もまた、PDE10の阻害による増殖停止に対し感受性であり得る。よって、本発明で開示される化合物は、PDE10を発現する癌細胞の増殖を停止させるために使用することができる。本発明の化合物はまた、cAMPシグナリング系の制御に焦点をあてることにより、糖尿病および関連障害、例えば肥満の治療における使用に好適である。PDE-10、とりわけPDE-10Aを阻害することにより、cAMPの細胞内レベルが増加され、よって、インスリン含有分泌顆粒の放出が増加し、よって、インスリン分泌が増加する。例えば、WO2005/012485を参照されたい。式Iの化合物はまた、米国特許出願公開第2006/019975に開示される疾患を治療するために使用することができる。試験本発明の化合物のPDE10阻害活性は、例えば、下記生物学的実施例において記載されるインビトロおよびインビボアッセイを用いて試験することができる。投与および医薬組成物一般に、本発明の化合物は、治療的有効量で、同様の有用性を与える作用薬のための許容される投与方法のいずれかにより、投与することができる。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、多くの要因、例えば治療される疾患の重篤度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、投与経路および形態、および他の要因に依存する。式Iの化合物の治療的有効量は、約0.1~1000mg/日;好ましくは0.5~250mg/日、より好ましくは3.5mg~70mg/日の範囲とすることができる。一般に、本発明の化合物は、医薬組成物として、下記経路のいずれか1つにより投与することができる:経口、全身例えば、経皮、鼻内または坐薬による、または非経口例えば、筋内、静脈内または皮下投与。好ましい投与様式は、簡便な1日投与量レジメンを用いる経口であり、これは、苦悩の程度によって調節することができる。組成物は錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、または任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。製剤の選択は、様々な要因、例えば、薬物投与様式例えば、経口投与のためには、錠剤、丸剤またはカプセル形態の製剤が好ましいおよび原薬のバイオアベイラビリティに依存する。近年、バイオアベイラビリティは、表面積を増加させる、すなわち、粒子サイズを減少させることにより増加させることができるという原理に基づき、とりわけ、よくないバイオアベイラビリティを示す薬物に対し、医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号は、10~1,000nmのサイズ範囲の粒子を有し、活性材料が高分子の架橋マトリクス上に支持される医薬製剤を記載する。米国特許第5,145,684号は、医薬製剤の製造を記載し、ここでは、原薬が表面改質剤の存在下で微粉砕されナノ粒子400nmの平均粒子サイズとされ、その後、液体媒質中に分散され、非常に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤が得られる。組成物は、一般に、本発明の化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と共に含む。許容される賦形剤は、無毒であり、投与を助け、本発明の化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は任意の固体、液体、半固体とすることができ、または、エアロゾル組成物の場合、一般に当業者が入手できるガス状賦形剤とすることができる。固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などが挙げられる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび様々な油、例えば石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油、などから選択され得る。特に注射溶液のための好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが挙げられる。本発明の化合物をエアロゾル形態で分散させるためには圧縮ガスが使用され得る。この目的のために好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Remington’sPharmaceuticalSciences,Gennaro,A.R.MackPublishingCompany,18thed.,1995に記載される。製剤中の化合物のレベルは、当業者が使用する全ての範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセントwtに基づき、総製剤に基づき、約0.01~99.99wtの本発明の化合物を含み、残りは1つ以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は約1~80wtのレベルで存在する。化合物は、単独の活性剤として、または他の医薬品、例えば、精神病、とりわけ統合失調症および双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害および/または記憶喪失の治療において使用される他の薬剤、例えば、ニコチンα-7作動薬、PDE4阻害剤、他のPDE10阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、ムスカリンm1およびm2モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、NMDA-Rモジュレーター、mGluRモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カンナビノイドモジュレーター、およびコリンエステラーゼ阻害剤例えば、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミンと組み合わされて投与することができる。そのような組み合わせでは、各活性成分は、それらの通常の用量範囲またはそれらの通常の用量範囲より低い用量のいずれかに従い投与することができ、同時または順次のいずれかで投与することができる。本発明の化合物と組み合わせるのに好適な薬物としては下記が挙げられるが、これらに限定されない:他の好適な統合失調症薬、例えばクロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、およびセロクエル;双極性障害薬、例えば、限定はされないが、リチウム、ジプレキサ、およびデパコテ;パーキンソン病薬、例えば、限定はされないが、レボドバ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチン;アルツハイマー病の治療において使用される薬剤、例えば、限定はされないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリキノール;認知症の治療において使用される薬剤、例えば、限定はされないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロン;てんかんの治療において使用される薬剤、例えば、限定はされないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコテ、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトール;多発性硬化症の治療において使用される薬剤、例えば、限定はされないが、デトロール、ジトロパンXL、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アゾチオプリン、メトトキサート、およびコパクソン;ハンチントン病の治療において使用される薬剤、例えば、限定はされないが、アミトリプチリン、インプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セトラリン、テラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン、およびリスペリドン;糖尿病の治療に有用な薬剤、例えば、限定はされないが、PPARリガンド例えば、作動薬、拮抗薬、例えばロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾン、インスリン分泌促進物質例えば、スルホニル尿素薬物、例えばグリブリド、グリメピリド、クロロプロパミド、トルブタミド、およびグリピジド、および非スルホニル分泌促進物質、α-グルコシダーゼ阻害剤例えばアカルボース、ミグリトール、およびボグリボース、インスリン感受性改善薬例えばPPAR-γ作動薬、例えば、グリタゾン;ビグアナイド、PTP-1B阻害剤、DPP-IV阻害剤、および11β-HSD阻害剤、肝グルコース産出量低下化合物例えばグルカゴン拮抗薬およびメタフォルミン、例えば、グルコファージおよびグルコファージXR、インスリンおよびインスリン誘導体長期および短期作用形態の両方ならびにインスリン製剤:および抗肥満薬、例えば、限定はされないが、β-3作動薬、CB-1作動薬、神経ペプチドY5阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体例えば、アクソキン、食欲抑制薬例えば、シブトラミン、およびリパーゼ阻害剤例えば、オルリスタット。実験別記されない限り、全ての材料は、SinopharmChemicalReagentCo.,Ltdから購入し、さらに精製せずに使用した。全てのマイクロ波支援反応は、Biotage登録商標からのInitiatorSynthesizer登録商標を用いて実施した。化合物は全て、それらの割り当てられた構造と一致するNMRスペクトルを示した。融点は、Buchi装置で決定し、較正していない。質量スペクトルデータを、エレクトロスプレーイオン化技術により決定した。全ての実施例は、高速液体クロマトグラフィーにより決定した場合、90超の純度まで精製した。別記されない限り、反応は室温で実施した。下記略称が一般に使用される:AcCH3-CO-基AcOHまたはHOAc酢酸Ac2O無水酢酸BINAP2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフタレンBnOベンジルオキシBoc2Oジ-tert-ブチルジカルボネートBTEA-Clベンジルトリエチル塩化アンモニウムBzベンジル基Cbzカルボン酸ベンジルエステルCDI1,1’-カルボニルジイミダゾールd日DCMジクロロメタンDIADCH32CHOOCN=NCOOCHCH32DIEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンDioxジオキサンDIPEAジイソプロピルエチル-アミンDMAジメチルアミンDMAP4-ジメチルアミノピリジンDMEジメトキシエタンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDessmartin1,1,1-トリスアセチルオキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾジオPeriodinaneキソール-3-1H-オンDMSOジメチルスルホキシドDPPAジフェニルホスホリルアジドEDCIN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩ESI-MSエレクトロスプレーイオン化質量分析Et2OジエチルエーテルEtOAc酢酸エチルEtOHエチルアルコールEt3Nトリエチルアミンgグラムh時間HATU0-7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェートHCl塩酸HPLC高圧液体クロマトグラフィーIPAイソプロピルアルコールiPr2NEtジイソプロピルエチルアミンiPrOHイソプロピルアルコールISCOインサイチュー化学酸化Lawesson試薬4-メトキシフェニルチオホスホリックサイクリックジチオアンヒドリド、LR、2,4-ビス4-メトキシフェニル-2,4-ジチオキソ-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン、2,4-ビス4-メトキシフェニル-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィドLCMS液体クロマトグラフィー質量分析LDAリチウムジイソプロビルアミドLiHMDSリチウムビストリメチルシリルアミドMeメチルMeCNアセトニトリルMeIヨードメタンMeOHメチルアルコールMeOD重水素化メチルアルコールmgミリグラムmin分mLミリリットルMo-CO6モリブデンヘキサカルボニルMTBEメチルtert-ブチルエーテルNBSN-ブロモスクシンイミドNMP1-メチル-2-ピロリジノンNMR核磁気共鳴NOESY核オーバーハウザー効果分光法PddppfCl2[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII,ジクロロメタンとの複合体PMBCl1-クロロメチル-4-メトキシベンゼンPTSAp-トルエンスルホン酸PyピリジンRT室温sat.飽和t-butert-ブチル基TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーTMSClトリメチルシリルクロリドTBDPSTert-ブチルクロロジフェニルTolトルエンTsCl4-トルエンスルホニルクロリドCH3C6H4SO2ClXantphos4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン一般スキーム一般に、式1の化合物は、下記一般スキームA~Hに従い調製することができ、式中、m、p、q、R1、R4a、R4b、R5、Y、X1、X2、X3、X4、およびX5は本明細書で規定される。一般スキームA:M=金属一般スキームB:一般スキームAの中間体[A]への別の合成一般スキームC:一般スキームD:一般スキームE:一般スキームF:一般スキームG:一般スキームH:調製1亜鉛ダスト前活性化手順亜鉛ダストAcrosを2NHClのよく撹拌した水溶液に徐々に添加した。材料を30分間撹拌させ、その時点で濾過し、水、EtOH、およびジエチルエーテルで洗浄した。材料を、ロタベイパーを用いて乾燥させた。ステップ1:tert-ブチル3-3-ブロモピリジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシレート3:マグネチックスターラーを備えた5Lの3口丸底フラスコに窒素下、亜鉛ダスト138g、上記調製1により前活性化、2.11mol、2当量およびDMA370mL、無水を入れた。1,2-ジブロモエタン13mL、0.158mol、0.15当量、Aldrichを5分にわたって添加し、その後、TMSCl20mL、0.158mol、0.15当量、Acrosを5分にわたって添加した。反応混合物を20分RTで撹拌した。DMA925mL、無水中のN-Boc-3-ヨードアゼチジン2448g、1.583mol、1.5当量、CNHTechnologiesの溶液を、25分にわたり、水浴を用いて内部温度を65°C未満に維持しながら、添加した。懸濁液を1時間、RTで撹拌し、この時点で、窒素で脱気した。撹拌を中止し、懸濁液を静置した。メカニカルスターラーを備えた12Lの3口丸底フラスコに、2,3-ジブロモピリジン1250g、1.055mol、1.0当量、FrontierScientific、PdCl2dppfCH2Cl225.8g、31.65mmol、0.03当量、Aldrich、CuI12.5g、65.41mmol、0.062当量、Aldrich、およびDMA925mL、無水を入れた。溶液を窒素で脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を12Lフラスコに窒素下で注ぎ入れた。褐色溶液を窒素で脱気し、80°Cまで17時間加熱し、その時点で、LCMSは、2,3-ジブロモピリジン1の完全変換を示した。反応混合物を22L分液漏斗中のブライン2Lに移した。水2LおよびEtOAc4Lを添加し、層を分離した。水層をEtOAc2x3Lで抽出た。合わせた有機物を水3x3Lおよびブライン2Lで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製しヘキサン/酢酸エチル=9:1~5:1で溶離、289gの純粋でないtert-ブチル3-3-ブロモピリジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシレート3を得、これを高真空下で蒸留し、不純物N-Boc-アゼチジンを除去し、281gの純粋tert-ブチル3-3-ブロモピリジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシレートを得た。収率:85.ステップ2:2-アゼチジン-3-イル-3-ブロモピリジン塩酸塩4:メタノール6L中のtert-ブチル3-3-ブロモピリジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシレート3266g、0.849mol、1当量の溶液に、濃HCl350mL、4.2mol、4.95当量を添加し、得られた混合物をRTで、92時間撹拌した。混合物を、ロタベイパーを用いて濃縮し、乾燥させ、230gの2-アゼチジン-3-イル-3-ブロモピリジン塩酸塩4を得た。ステップ3:2-3-3-ブロモピリジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン5:無水DMF7L中の2-アゼチジン-3-イル-3-ブロモピリジン塩酸塩4221g、0.886mol、2-クロロキノリン133.5g、0.816mol、0.92当量、Combi-Blocksおよび炭酸セシウム866g、2.658mol、3当量の混合物を110°Cまで加熱し、16時間撹拌した。RTまで冷却した後、混合物を50L分液漏斗に移し、水14Lで希釈した。沈殿した固体を濾過し、水4L中で撹拌し、濾過し、乾燥させ、222gの2-3-3-ブロモピリジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリンを得た。収率:2ステップで80。1HNMR300MHz,d6-DMSOδppm8.58d,J=4.8Hz,1H,8.11d,J=8.1Hz,1H,8.04d,J=9.0Hz,1H,7.71d,J=8.1Hz,1H,7.65-7.50m,2H,7.35-7.15m,2H,6.81d,J=9.0Hz,1H,4.55-4.30m,5H。HPLC純度:>98215nmおよび254nmLCMS:m/z:79BrM1に対し340.1、C17H1479BrN3に対する計算値:339.04;81BrM1に対し342.1、C17H1481BrN3に対する計算値:341.04。調製2ステップ1:tert-ブチル3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシレート7:マグネチックスターラーを備えた12Lの3口丸底フラスコに窒素下、亜鉛ダスト745g、上記調製1により前活性化、11.4mol、2当量およびDMA2L、無水を入れた。1,2-ジブロモエタン71mL、0.855mol、0.15当量、Aldrichをその後、10分にわたり添加し、続いてTMSCl108mL、0.855mol、0.15当量、Acrosを20分にわたり添加した。反応混合物を25分、RTで撹拌した。DMA5L、無水中のN-Boc-3-ヨードアゼチジン22420g、8.55mol、1.5当量、CNHTechnologiesの溶液を、2L滴下漏斗を介して2時間にわたり、水浴を用いて内部温度を65°C未満で維持しながら添加した。懸濁液を1時間、RTで撹拌しその時点で、窒素で脱気した。撹拌を中止し、懸濁液を静置した。メカニカルスターラーを備えた22Lの3口丸底フラスコに、2,3-ジクロロピラジン6850g、5.70mol、1.0当量、AKScientific、PdCl2dppfCH2Cl2140g、171mmol、0.03当量、Aldrich、CuI67.3g、353mmol、0.062当量、Aldrich、およびDMA5L、無水を入れた。溶液を窒素で脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を22Lのフラスコに窒素下で注ぎ入れた。褐色の溶液を窒素で脱気し、80°Cまで16時間加熱し、その時点で、LCMSは、2、3-ジクロロピラジン6の完全変換を示した。反応混合物を、50L分液漏斗中のブライン8Lに移した。水8LおよびEtOAc15Lを添加し、層を分離した。水層をEtOAc2x10Lで抽出した。合わせた有機物を水3x10Lおよびブライン5Lで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製ヘキサン/酢酸エチル=10:1で溶離し、536gの純粋tert-ブチル3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシレート7および121gの混合画分を得た。純粋でない材料を、高真空下で蒸留し、不純物N-Boc-アゼチジンを除去し、81gの純粋なtert-ブチル3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシレート7を得た。総計:617g、収率:40.ステップ2:2-アゼチジン-3-イル-3-クロロピラジン塩酸塩8メタノール6L中のtert-ブチル3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシレート7300g、1.112mol、1当量の溶液に濃HCl400mL、4.8mol、4.3当量を添加し、得られた混合物をRTで112時間撹拌した。混合物を、ロタベイパー上で濃縮し、乾燥させ、230gの2-アゼチジン-3-イル-3-クロロピラジン塩酸塩8を得た。ステップ3:2-3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン9:無水DMF6.5L中の2-アゼチジン-3-イル-3-クロロピラジン塩酸塩8163g、0.79mol、2-ブロモキノリン164g、0.79mol、1当量、Combi-Blocksおよび炭酸セシウム772g、2.37mol、3当量、Aldrichの混合物を110°Cまで加熱し、19時間撹拌した。RTまで冷却した後、混合物を50Lの分液漏斗に移し、水13Lで希釈した。その後、酢酸エチル20Lx2で抽出し、有機抽出物を合わせ、水8L、ブライン8Lで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製したヘキサン/酢酸エチル=9:1~3:1で溶離。所望の化合物を含む全ての画分を合わせ、濃縮した。得られた固体をMTBE250mLで摩砕し、MTBE100mLx2で洗浄し、乾燥させ、100gの2-3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン9>99純度を得た。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、再びMTBEで摩砕して4.5gの2-3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン9>99純度を得た。収率:2つのステップに対し45。1HNMR300MHz,d6-DMSOδppm8.67d,J=2.4Hz,1H,8.44d,J=2.4Hz,1H,8.04d,J=9.6Hz,1H,7.72d,J=8.4Hz,1H,7.65-7.50m,2H,7.23t,J=7.35Hz,2H,6.79d,J=9.0Hz,1H,4.60-4.30m,5H.HPLC純度:>99215nmおよび254nmLCMS:m/z:297.1M1,C16H13ClN4に対する計算値:296.08。調製32-3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキナゾリン10:2-アゼチジン-3-イル-3-クロロピラジン塩酸塩81.50g、7.28mmol、2-クロロキナゾリン1.20g、7.28mmol、ParkwayScientific、および炭酸セシウム5.22g、16.0mmol、Flukaを、丸底フラスコ中のDMF30mL中で、窒素雰囲気下で混合した。混合物を110°Cで17時間撹拌した。反応混合物をRTまで冷却し、水で希釈し、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して、ヘキサン中0~100EtOAcで溶離して精製し、1.02g47の黄色の非晶質固体を得た。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm4.41-4.50m,1H4.58-4.63m,2H4.65-4.72m,2H7.22-7.28m,1H7.61-7.72m,3H8.28d,J=2.35Hz,1H8.51d,J=2.35Hz,1H9.04s,1H.ESIM1298.1;C15H12ClN5に対する計算値297。調製4ステップ1.3-3-モルホリン-4-イル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル11:モルホリン中の3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7269mg、1.0mmolの混合物をマイクロ波により160°Cで2時間加熱した。混合物を濃縮し粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋生成物11300mg、収率94を固体として得た。ESI-MSM1:321C16H24N4O3に対する計算値320。ステップ2.4-3-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル-モルホリン塩酸塩12:4NHCl/MeOH10mLの溶液に化合物11300mg、0.90mmolを0°Cで添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、12200mg、収率100を得、これを直接、次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI-MSM1:221C11H16N4Oに対する計算値220。下記表1は調製P4.1~P4.4の化合物を列挙し、これらは、調製4と類似して、適切な材料を用いて製造された。調製5ステップ1.3-[3-2-メトキシ-フェノキシ-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル13:DMSO10mL中の3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7100mg、0.37mmol、2-メトキシ-フェノール47mg、0.37mmolおよびCs2CO3242mg、0.74mmolの混合物を、90°Cで一晩中撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋生成物1380mg、0.22mmol、収率61を固体として得た。ESI-MSM1:358C19H23N3O4に対する計算値357。ステップ2.2-アゼチジン-3-イル-3-2-メトキシ-フェノキシ-ピラジン塩酸塩14:4NHCl/MeOH10mLの溶液に、化合物1380mg、0.22mmolを0°Cで添加した。得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し1465mg、収率100を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI-MSM1:258C14H15N3O2に対する計算値257。下記表2は調製P5.1~P5.8の化合物を列挙し、これらは、調製5と類似して、適切な材料を用いて製造された。調製6ステップ1.2-トリクロロメチル-1H-ベンゾイミダゾール17:2,2,2-トリクロロ-アセトイミド酸ベンジルエステル162.3g、9.22mmol、AlfaAesarを、酢酸30mL中のベンゼン-1,2-ジアミン151.0g、9.2mmolの溶液に添加し、溶液をRTで1時間撹拌した。H2O20mLを混合物に添加し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、化合物171.90g収率88を得、これを直接、次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI-MSM1:235C8H5Cl3N2に対する計算値234ステップ2.1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸メチルエステル18:Na2CO30.64g、6.07mmoiを20mLのMeOH中の171.9g、6.07mmolの溶液に添加した。反応混合物を14時間加熱して還流させ、その後RTまで冷却した。1NHClを溶液に添加し、反応混合物を0.5時間撹拌した。混合物をEAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物0.89g、収率83を得た。ESI-MSM1:177に対する計算値C9H8N2O2176。ステップ3.1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸19:2NNaOH水溶液10mLおよびMeOH10mL中の1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸メチルエステル180.89g、5.1mmolの混合物をRTで18時間撹拌した。混合物を、1NHCl水溶液で酸性化し、pH=4とした。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、化合物19を褐色固体0.67g、収率80として得た。ESI-MSM1:163C8H6N2O2に対する計算値162。下記表3は調製P6.1~P6.18の化合物を列挙し、これらは、調製6と類似して、適切な材料を用いて製造された。調製7ステップ1.3-[3-4-メトキシ-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル21:ジオキサン8mL中の3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7100mg、0.37mmol、上記調製2において調製の溶液に、0.5mLの水中のNa2CO378mg、0.64mmolの溶液、続いて追加の4-メトキシベンゼンボロン酸2049mg0.40mmolおよびPddppfCl28mgを添加した。得られた混合物を一晩中、N2雰囲気下で加熱して還流させた。TLCは、開始材料が完全に消費されたことを示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、生成化合物21120mg、収率96を固体として得た。FSI-MSM1:342C19H23N3O3に対する計算値341。ステップ2.2-アゼチジン-3-イル-3-4-メトキシ-フェニル-ピラジン塩酸塩22:MeOH10mL中の4NHCIの溶液に、21120mg、0.35mmolを0°Cで添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、2-アゼチジン-3-イル-3-4-メトキシ-フェニル-ピラジン2295mg、収率100を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI-MSM1:242C14H15N3Oに対する計算値241。下記表4は調製P7.1~P7.6の化合物を列挙し、これらは、調製7と類似して、適切な材料を用いて製造された。調製8ステップ1.tert-ブチル3-2-フルオロピリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート25:メカニカルスターラーを備えた2Lの3口丸底フラスコに、窒素雰囲気下亜鉛ダスト上記調製2に従い前活性化51.2g、0.78mol、1.94当量およびジメチルアセトアミド162mLを入れた。上記懸濁液に、1,2-ジブロモエタン12.14g、0.0646mol、0.16当量を、RTで滴下し発熱および発泡が観察された、続いて、TMSCl6.99g、0.0646mol、0.16当量を滴下した。激しい反応55°Cまで発熱が観察された。これにジメチルアセトアミド378mL中のN-Boc-3-ヨードアゼチジン2182.88g、0.646mol、1.6当量の溶液を、滴下漏斗を用いて滴下した50°Cまでの発熱が観察された。懸濁液を1.5時間RTで撹拌し、その後、窒素で15分脱気した。撹拌を中止し、懸濁液を窒素下で静置した。メカニカルスターラーを備え、窒素でフラッシングした5Lの3口丸底フラスコに、3-ヨード-2-フルオロピリジン2490g、0.404mol、1.0当量、PdCl2dppf.CH2Cl29.88g、0.012mol、0.03当量、CuI4.76g、0.025mol、0.062当量およびジメチルアセトアミド396mLを入れた。赤色懸濁液を15分窒素で脱気した。2Lのフラスコ中の亜鉛試薬溶液を5Lの丸底フラスコにカニューレ挿入した。得られた反応混合物を窒素で15分撹拌しながら脱気し、80°Cまで一晩中窒素下で加熱した。LCMSは、反応の完了を示す。反応物をRTまで冷却し、ブライン溶液1Lの添加により反応停止させた。これに、EtOAc1Lおよび水1Lを添加し、層を分離した。水層をEtOAc2x2Lで抽出した。合わせたEtOAc層を水2L、ブライン1Lで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、52gのtert-ブチル3-2-フルオロピリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート25収率:51を油として得、これを静置するとして固化した。1HNMR300MHzCDCl3:8.132重線,J=4.8Hz,1H,7.83-7.76dt,1H,7.28-7.20dt,1H,4.35t,J=8.7Hz,2H,4.05-3.88m,3H,1.46s,9H。LC-MS:253M1;C13H17FN2O2に対する計算値:252.28。ステップ2.3-2-フェニル-ピリジン-3-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル27:THF10mL中の3-2-フルオロ-ピリジン-3-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル25200mg、0.80mmol、Niacac220mg、0.08mmol、DPPF32mg、0.08mmolの溶液に、PhMgBr1M、0.8mL、0.80mmolを添加した。得られた混合物を一晩中N2雰囲気下で、加熱して還流させた。TLCは、開始材料が完全に消費されたことを示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を得、粗化合物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、生成3化合物27180mg、収率78を固体として得た。ESI-MSM1:311C19H22N2O2に対する計算値310。ステップ3.3-アゼチジン-3-イル-2-フェニル-ピリジン塩酸塩28:MeOH10mL中の4MHClの溶液に3-2-フェニル-ピリジン-3-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル27180mg、0.58mmolを0°Cで添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、3-アゼチジン-3-イル-2-フェニル-ピリジン塩酸塩28120mg、収率94を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI-MSM1:211C14H14N2に対する計算値210。調製9ステップ1.3-3-M-トリル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル30:ジオキサン20mLおよび水4mL中の3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7540mg、2.0mmol、調製2、3-メチル-フェニルボロン酸78299.2mg、2.2mmol、K3PO4818mg、4.0mmolの溶液に、PddppfCl273.2mg、0.1mmolを添加し、その後、反応混合物を90°C、窒素雰囲気下で一晩中撹拌した。反応混合物をCELITE登録商標を通して濾過し、EtOAc50mLで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、3-3-m-トリル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル30597mg、1.84mmol、収率91.85を得た。ESI-MSM1:326C19H23N3O2に対する計算値325。ステップ2.2-アゼチジン-3-イル-3-M-トリル-ピラジン塩酸塩31:4NHCl/MeOH20mL中の3-3-m-トリル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル30325mg、1.0mmolの溶液を、RTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、31260mg、0.99mmol、収率99.24を得た。ESI-MSM1:226C14H15N3に対する計算値225。調製10ステップ1.3-[3-3-メトキシ-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル33:ジオキサン20mLおよび水4mL中の3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7540mg、2.0mmol、調製2、3-メトキシ-フェニルボロン酸29334.4mg、2.2mmol、K3PO4818mg、4.0mmolの溶液に、PddppfCl273.2mg、0.1mmolを添加し、その後、90°Cで窒素雰囲気下一晩中、反応混合物を撹拌した。反応混合物を、CELITE登録商標を通して濾過し、EtOAc50mLで洗浄した。濾液を濃縮し柤生成物をシリカゲルカラムにより精製し化合物33627.4mg、1.84mmol、収率91.85を得た。ESI-MSM1:342C19H23N3O3に対する計算値341。ステップ2.2-アゼチジン-3-イル-3-3-メトキシ-フェニル-ピラジン塩酸塩34:4NHCl/MeOH20mL中の33341mg、1.0mmolの溶液をRTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し34260mg、0.99mmol、収率99.24を得た。ESI-MSM1:242C14H15N3Oに対する計算値241。調製11ステップ1.3-[3-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル36:DMSO20mL中の化合物7540mg、2mmol、調製2および4-アミノ-2-メチル-ブタン-1-オール230mg、2mmolの溶液にEt3N404mg、4mmolを添加した。反応混合物を110°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc50mLx3で抽出した。合わせた有機抽出物を水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ。濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc:石油エーテル=3:1によりシリカゲル上で精製し36557mg、1.6mmol、収率80を得た。ESI-MSM1:349C18H28N4O3に対する計算値348。ステップ2.[1-3-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル-ピペリジン-4-イル]-メタノール塩酸塩37:4NHCl/MeOH20mL中の36557mg、1.6mmolの溶液を、RTで30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、37450mg、1.58mmol、収率98を得た。ESI-MSM1:249C13H20N4Oに対する計算値248。調製12ステップ1.4-3-クロロ-ピラジン-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル39:マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに、亜鉛ダスト813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmol、2.0当量およびDMA10mL、無水を入れた。1,2-ジブロモエタン236mg、1.27mmol、0.2当量を徐々に添加し、続いてTMSCl137mg、1.27mmol、0.2当量を添加した。反応物を、15分、RTで撹拌した。DMA10mL、無水中の4-ヨード-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル382.95g、9.5mmol、1.5当量の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。メカニカルスターラーを備えた100mLの3口丸底フラスコに、2,3-ジクロロピラジン60.95g、6.4mmol、1.0当量、PddppfCl2446mg、0.64mmol、0.1当量、ヨウ化第一銅121mg、0.64mmol、0.1当量、およびDMA20mL、無水を入れた。暗色溶液を15分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記100mLのフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、80°Cまで16時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、EtOAc3x100mLで抽出した。合わせた有機物を水2x100mLおよびブライン100mLで洗浄し、続いて、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルPE:EAOAc=2:1上で精製し標題化合物390.95g、3.2mmol、50収率を淡黄色固体として得た。ESI-MSM1:298C14H20ClN3O2に対する計算値297。ステップ2.4-[3-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル40:DMSO6mL中の4-3-クロロ-ピラジン-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル39297mg、1mmolおよびピペリジン-4-イル-メタノール35126.5mg、1.1mmolの溶液に、Et3N202mg、2mmolを添加した。反応混合物を100°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc30mLx3で抽出した。合わせた有機抽出物を水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、化合物40302mg、0.8mmol、収率80.32を得た。ESI-MSM1:377C20H32N4O3に対する計算値376。ステップ3.[1-3-ピペリジン-4-イル-ピラジン-2-イル-ピペリジン-4-イル]-メタノール塩酸塩41:4NHCl/MeOH20mL中の4-[3-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル40376mg、1mmolの溶液を、RTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、41308mg、0.98mmol、収率98.72を得た。ESI-MSM1:277C15H24N4Oに対する計算値276。調製13ステップ1.3-[3-3-メチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル43:DMSO5mL中の3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7200mg、0.74mmol、調製2および3-メチル-ピロリジン4269.2mg、0.84mmolの溶液にEt3N149.5mg、1.48mmolを添加した。反応混合物を100°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc30mLx3で抽出した。合わせた有機抽出物を水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、3-[3-3-メチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル43194mg、0.56mmol、収率75.99を得た。ESI-MSM1:319C17H26N4O2に対する計算値318。ステップ2.2-アゼチジン-3-イル-3-3-メチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン塩酸塩44:4NHCl/MeOH13mL中の3-[3-3-メチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル43191mg、0.6mmolの溶液をRTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、2-アゼチジン-3-イル-3-3-メチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン塩酸塩44150mg、0.59mmol、収率99を得た。ESI-MSM1:219C12H18N4に対する計算値218。調製143-3-クロロ-キノキサリン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル46:マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに亜鉛ダスト1.3g、上記調製1により前活性化、20mmol、2.0当量およびDMA10mL、無水を入れた。1,2-ジブロモエタン400mg、2.0mmol、0.2当量を徐々に添加し、続いてTMSCl240mg、2.0mmol、0.2当量を添加した。反応物を、15分RTで撹拌した。DMA10mL、無水中のN-Boc-3-ヨードアゼチジン24g、16mmol、1.6当量の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。メカニカルスターラーを備えた100mLの3口丸底フラスコに、2,3-ジクロロキノキサリン442g、10mmol、1.0当量、PddppfCl2800mg、1.0mmol、0.1当量、ヨウ化第一銅200mg、1.0mmol、0.1当量、およびDMA20mL、無水を入れた。暗色溶液を、15分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記100mLのフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、80°Cまで16時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、EtOAc3x100mLで抽出した。合わせた有機物を水2x100mLおよびブライン100mLで洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーPE:EAOAc=2:1により精製し、3-3-クロロ-キノキサリン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル461.43g、4.5mmol、45収率を淡黄色固体として得る。ESI-MSM1:320C16H18ClN3O2に対する計算値319。調製15ステップ1.3-[3-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-キノキサリン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル47DMSO10mL中の3-3-クロロ-キノキサリン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル46638mg、2mmol、調製14およびピペリジン-4-イル-メタノール253mg、2.2mmolの溶液にEt3N404mg、4mmolを添加した。反応混合物を140°Cでマイクロ波加熱において4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc30mLx3で抽出した。合わせた有機抽出物を水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、47670mg、1.68mmol、収率84.15を得た。ESI-MSM1:399C17H22N4Oに対する計算値398。ステップ2.[1-3-アゼチジン-3-イル-キノキサリン-2-イル-ピペリジン-4-イル]-メタノール塩酸塩48:4NHCl/MeOH25mL中の47670mg、1.68mmolの溶液をRTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、[1-3-アゼチジン-3-イル-キノキサリン-2-イル-ピペリジン-4-イル]-メタノール塩酸塩48560mg、1.67mmol、収率99を得た。ESI-MSM1:299C17H22N4Oに対する計算値298。調製16ステップ1.2-アゼチジン-3-イル-3-クロロ-ピラジン塩酸塩8:2NHCl/MeOH20mL中の化合物7540mg、2.0mmolの溶液を、RTで30分、調製2に従い撹拌した。反応混合物を濃縮し、化合物8440mg、1.99mmol、収率99.7を得た。ESI-MSM1:170C7H8ClN3に対する計算値169。ステップ2.4-3-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル50:ジオキサン20mLおよび水4mL中の8442mg、2.0mmol、4-フェニルボロン酸-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル49679.8mg、2.2mmol、K3PO4818mg、4.0mmolの溶液にPddppfCl273.2mg、0.1mmolを添加し、その後、反応混合物を90°Cで窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物をCELITE登録商標を通して濾過し、EtOAc50mLで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、50540mg、1.7mmol、収率85を得た。ESI-MSM1:317C17H24N4O2に対する計算値316。ステップ3.4-3-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル51:MeOH中の4-3-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル50540mg、1.7mmolの溶液にPd/C10、0.5gを窒素下で添加した。反応物を、水素30psi下、RTで6時間撹拌した。濾過してPd/Cを除去し、濃縮乾固させ4-3-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル51502mg、1.58mmol、収率92.9を得た。ESI-MSM1:319C17H26N4O2に対する計算値318。ステップ4.4-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル53:DMF中の51318mg、1mmolおよび2-クロロ-キノリン52163mg、1mmolの溶液にCs2CO3650mg、2mmolを添加した。反応混合物を、100°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc3x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水20mLおよびブライン20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し53346mg、0.78mmol、収率77.8を得た。ESI-MSM1:446C26H31N5O2に対する計算値445。ステップ5.2-[3-3-ピペリジン-4-イル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-キノリン塩酸塩54:4NHCl/MeOH20mL中の4-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル53346mg、0.78mmolの溶液を、RTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物54294mg、0.77mmol、収率98.9を得た。ESI-MSM1:346C21H23N5に対する計算値345。調製17ステップ1.3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン56:NBS10g、56.2mmolをMeCN200mL中の5-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン5512.4g、56.2mmolの溶液に徐々に添加した。反応混合物をRTで一晩中撹拌した。完了後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー石油エーテル中10~20のEtOAcにより精製し、3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン565.2g、27.2mmol、31収率を黄色固体として得た。ESI-MSM1:191C5H4BrFN2に対する計算値190。ステップ2.2,3-ジブロモ5-フルオロ-ピリジン57:60°Cで、3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン561.91g、0.01molを48臭化水素酸30mLに溶解した。-5°Cまで冷却した後、臭素3.24g、0.02molを5分にわたり滴下した。水3mL中の亜硝酸ナトリウム1.01g、0.02molの溶液をその後、反応混合物の温度を-5°Cと0°Cの間で維持する速度で添加した。終了時に、温度を25°Cに到達させた。臭素を過剰の固体亜硫酸ナトリウムで還元し、反応混合物をEtOAc3x50mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水30mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し石油エーテル中10~20EtOAc、2,3-ジブロモ5-フルオロ-ピリジン571.27g、5.0mmol、50収率を黄色固体として得た。ESI-MSM1:254C5H2Br2FNに対する計算値253。ステップ3.3-3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル58:マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに、亜鉛ダスト813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmolおよびDMA10mL、無水を入れた。1,2-ジブロモエタン236mg、1.27mmolを徐々に添加し、続いてTMSCl137mg、1.27mmolを添加した。反応物を、15分RTで撹拌した。DMA10mL、無水中のN-Boc-3-ヨードアゼチジン22.7g、9.5mmolの溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。メカニカルスターラーを備えた100mLの3口丸底フラスコに2,3-ジブロモピリジン571.62g、6.4mmol、PddppfCl2446mg、0.64mmol、0.1当量、ヨウ化第一銅121mg、0.64mmol、およびDMA20mL、無水を入れた。暗色溶液を15分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記100mLフラスコに、カニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、80°Cまで16時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、EtOAc3x100mLで抽出した。合わせた有機物を水2x100mLおよびブライン100mLで洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーPE:EtOAc=2:1により精製し、標題化合物58860mg、2.6mmol、40収率を淡黄色固体として得た。ESI-MSM1:331C13H16BrFN2O2に対する計算値330。調製18ステップ1.[1-3,6-ジクロロピリダジン-4-イル-ピペリジン-4-イル]-メタノール60:DMSO5mL中の3,4,6-トリクロロピリダジン59364mg、2mmolおよびピペリジン-4-イル-メタノール35253mg、2.2mmolの溶液にEt3N404mg、4mmolを添加した。反応混合物を100°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc30mLx3で抽出した。合わせた有機抽出物を水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し[1-3,6-ジクロロピリダジン-4-イル-ピペリジン-4-イル]-メタノール60292.3mg、1.12mmol、収率75.99を得た。ESI-MSM1:262C10H13Cl2N3Oに対する計算値261。ステップ2.4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-ピペリジン-1-イル]-3,6-ジクロロピリダジン61:DMF15mL中のTBSCl2.1g、14mmolおよびイミダゾール2.38g、35mmolで処理した、[1-3,6-ジクロロピリダジン-4-イル-ピペリジン-4-イル]-メタノール601.83g、7molを、RTで3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc40mLx3で抽出した。合わせた有機抽出物を水20mLおよびブライン20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-ピペリジン-1-イル]-3,6-ジクロロピリダジン612.55g、6.8mmol、99収率を得た。ESI-MSM1:376C16H27Cl2N3OSiに対する計算値375。ステップ3.3-{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-ピペリジン-1-イル]-6-クロロ-ピリダジン-3-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル62:マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに、亜鉛ダスト813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmolおよびDMA10mL、無水を入れた。1,2-ジブロモエタン236mg、1.27mmolを徐々に添加し、続いてTMSCl137mg、1.27mmolを添加した。反応物を、15分RTで撹拌した。DMA10mL、無水中N-Boc-3-ヨードアゼチジン22.7g、9.5mmolの溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。メカニカルスターラーを備えた100mLの3口丸底フラスコに、4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-ピペリジン-1-イル]-3,6-ジクロロピリダジン612.4g、6.4mmol、PddppfCl2446mg、0.64mmol、ヨウ化第一銅121mg、0.64mmol、およびDMA20mL、無水を入れた。暗色溶液を15分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記100mLのフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し80°Cまで16時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、EtOAc3x100mLで抽出した。合わせた有機物を水2x100mLおよびブライン100mLで洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製しPE:EAOAc=2:1、標題化合物621.25g、2.5mmol、39収率を淡黄色固体として得る。ESI-MSM1:497C24H41ClN4O3Siに対する計算値496。ステップ4.3-{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-ピペリジン-1-イル]-ピリダジン-3-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル63:MeOH中の3-{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-ピペリジン-1-イル]-6-クロロ-ピリダジン-3-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル62843mg、1.7mmolの溶液にPd/C10、0.5gを窒素下で添加した。反応物を、水素下、RTで6時間撹拌し、濾過してPd/Cを除去し、濃縮乾固させ、3-{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-ピペリジン-1-イル]-ピリダジン-3-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル63730mg、1.58mmol、収率92.9を得た。ESI-MSM1:463C24H42N4O3Siに対する計算値462。ステップ5.[1-3-アゼチジン-3-イル-ピリダジン-4-イル-ピペリジン-4-イル]-メタノール塩酸塩64:4MHCl/MeOH溶液20mL中の3-{4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-ピペリジン-1-イル]-ピリダジン-3-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル63730mg、1.58mmolの混合物をRTで30分撹拌した。その後、溶媒を40°Cで蒸発させ、[1-3-アゼチジン-3-イル-ピリダジン-4-イル-ピペリジン-4-イル]-メタノール塩酸塩64387mg、1.56mmol、98収率を黄色固体として得た。ESI-MSM1:249C13H20N4Oに対する計算値248。調製19ステップ1.4-ジメチルカルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル66:DCM5mL中のピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノ-tert-ブチルエステル65229mg、1mmol、AalenChemの混合物に、TEA202mg、2mmolおよびHATU414mg、1.2mmolを添加した。反応混合物を5分撹拌し、ジメチルアミン塩酸塩81mg、1mmolを添加した。反応混合物をRTで一晩中撹拌した。混合物を水10mLで希釈し、EtOAc2x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水5mLおよびブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-ジメチルカルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル66220mg、0.85mmol、85収率を淡黄色油として得た。ステップ2.ピペリジン-4-カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩67:4NHCl/MeOH20mL中の4-ジメチルカルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル66220mg、0.85mmolの溶液をRTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し生成物ピペリジン-4-カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩67163mg、0.85mmol、収率99.9を得た。ELSD-MSM1:157C8H16N2Oに対する計算値156。下記表5は調製P19.1~P19.4の化合物を列挙し、これらは、調製19と類似して、適切な材料を用いて製造された。調製20ステップ1.3-3-M-トリル-キノキサリン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルジオキサン20mLおよび水4mL中の3-3-クロロ-キノキサリン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル46639mg、2.0mmol、上記調製14において調製、3-メチル-フェニルボロン酸68299.2mg、2.2mmol、K3PO4818mg、4.0mmolの溶液にPddppfCl273.2mg、0.1mmolを添加し、その後、反応混合物を、90°Cで窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物をCELITE登録商標を通して濾過し、EtOAc50mLで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、3-3-m-トリル-キノキサリン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル69637mg、1.7mmol、収率85を得た。ESI-MSM1:376C23H25N3O2に対する計算値375。ステップ2.2-アゼチジン-3-イル-3-M-トリル-キノキサリン塩酸塩70:4NHCl/MeOH25mL中の3-3-m-トリル-キノキサリン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル69637mg、1.7mmolの溶液をRTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、2-アゼチジン-3-イル-3-m-トリル-キノキサリン塩酸塩70523mg、1.68mmol、収率98.8を得た。ESI-MSM1:276C18H17N3に対する計算値275。下記表6は調製P20.1~P20.10の化合物を列挙し、これらは、調製20と類似して、適切な材料を用いて製造された。調製21ステップ1.3-[3-2-ヒドロキシ-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル72:ジオキサン20mLおよび水4mL中の3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7540mg、2.0mmol、調製2を参照されたい、2-ヒドロキシ-フェニルボロン酸71303.6mg、2.2mmol、K3PO4818mg、4.0mmolの溶液にPddppfCl273.2mg、0.1mmolを添加し、その後、反応混合物を90°Cで窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物をCELITE登録商標を通して濾過し、EtOAc50mLで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し72601.7mg、1.84mmol、収率91.85を得た。ESI-MSM1:328C18H21N3O3に対する計算値327。ステップ2.2-3-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル-フェノール塩酸塩73:4NHCl/MeOH20mL中の3-[3-2-ヒドロキシ-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル72325mg、1.0mmolの溶液を、RTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、74274.3mg、0.99mmol、収率99.24を得た。ESI-MSM1:228C13H13N3Oに対する計算値227。下記表7は調製P21.1~P21.8の化合物を列挙し、これらは、調製21と類似して、適切な材料を用いて製造された。調製22ステップ1.tert-ブチル3-3-ピペリジン-1-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシレート74:DMSO5mL中の3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7200mg、0.74mmol、調製2を参照されたいおよびピペリジン69.2mg、0.84mmolの溶液に、Et3N149.5mg、1.48mmolを添加した。反応混合物を100°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc30mLx3で抽出した。合わせた有機抽出物を水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製しtert-ブチル3-3-ピペリジン-1-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシレート74194mg、0.56mmol、収率75.99を得た。ステップ2.2-アゼチジン-3-イル-3-ピペリジン-1-イル-ピラジン塩酸塩75:4NHCl/MeOH13mL中の3-3-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル74191mg、0.6mmolの溶液を、RTで30分撹拌した。反応混合物を濃縮し75150mg、0.59mmol、収率99を得た。ESI-MSM1:219C12H18N4に対する計算値218。下記表8は調製P22.1~P22.12の化合物を列挙し、これらは、調製22と類似して、適切な材料を用いて製造された。調製23ステップ1.3-5’-フルオロ-4-ヒドロキシメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-2’-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル76:DMSO20mL中の3-3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル58660mg、2mmol、調製17およびピペリジン-4-イル-メタノール35230mg、2mmolの溶液にEt3N404mg、4mmolを添加した。反応混合物を、100°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc50mLx3で抽出した。合わせた有機抽出物を水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc:PE=3:1によりシリカゲル上で精製し76490mg、1.34mmol、収率67を得た。ESI-MSM1:366C19H28FN3O3に対する計算値365。ステップ2.2’-アゼチジン-3-イル-5’-フルオロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル-メタノール塩酸塩77:4MHCl/MeOH溶液10mL中の3-5’-フルオロ-4-ヒドロキシメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-2’-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル76490mg、1.34mmolの混合物をRTで30分撹拌した。その後、溶媒を40°Cで蒸発させ77392mg、1.3mmol、98収率を黄色固体として得た。ESI-MSM1:266C14H20FN3Oに対する計算値265。調製24ステップ1.3-3-ブロモ-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3:マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに亜鉛ダスト813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmol、2.0当量およびDMA10mL、無水を入れた。1,2-ジブロモエタン236mg、1.27mmol、0.2当量を徐々に添加し、続いてTMSCl137mg、1.27mmol、0.2当量を添加した。反応物を15分、RTで撹拌した。DMA10mL、無水中のN-Boc-3-ヨードアゼチジン22.7g、9.5mmol、1.5当量の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。メカニカルスターラーを備えた100mLの3口丸底フラスコに2,3-ジブロモピリジン11.5g、6.4mmol、1.0当量、PdCl2dppf446mg、0.64mmol、0.1当量、CuI121mg、0.64mmol、0.1当量、およびDMA20mL、無水を入れた。暗色溶液を15分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記100mLフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、80°Cまで16時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、EtOAc3x100mLで抽出した。合わせた有機物を水2x100mLおよびブライン100mLで洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーPE:EtOAc=2:1により精製し、標題化合物3600mg、31収率を淡黄色固体として得る。ESI-MSM1:313C13H17BrN2O2に対する計算値312。ステップ2.3-3-フェニル-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル79:ジオキサン10mL中の3-3-ブロモ-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3150mg、0.48mmolの撹拌溶液にフェニルボロン酸7887mg、0.71mmol、Na2CO3152mg、1.4mmolおよびH2O2mLを添加した。反応混合物をN2で脱気し、その後PdCl2dppf35mg、0.05mmolを添加した。反応混合物を80°Cで12時間撹拌した。反応混合物をRTに到達するまで静置し、CELITE登録商標のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl220mLx3で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc:石油エーテル=3:1、所望の化合物79130mg、87収率を得た。ESI-MSM1:311C19H22N2O2に対する計算値310。ステップ3.2-アゼチジン-3-イル-3-フェニル-ピリジン塩酸塩HCl/MeOH溶液5mL中の3-3-フェニル-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル79130mg、0.60mmolの混合物をRTで30分撹拌した。その後、溶媒を40°Cで蒸発させ、2-アゼチジン-3-イル-3-フェニル-ピリジン塩酸塩80100mg、100収率を黄色固体として得た。ESI-MSM1:211C14H14N2に対する計算値210。調製25ステップ1.1-メチル-1H-ベンゾイミタゾール-2-カルボン酸メチルエステル81:無水DMF5mL中の1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸メチルエステル18177mg、1.0mmolの溶液に、水素化ナトリウム60油中分散物として適用、62mg、1.5mmolを0°CでN2雰囲気下にて添加した。0.5時間後、ヨードメタン284mg、2.0mmolを徐々に添加した。反応混合物を、RTで4時間撹拌した。反応物を0°Cのブラインで希釈し、EtOAc3x20mLで抽出した。合わせた有機物を水2x15mL、ブライン20mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物81180mg、90収率を淡黄色固体として得た。ESI-MSM1:191C10H10N202に対する計算値190。ステップ2.1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸82:MeOH/H2O1:1、20mL中の1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸メチルエステル81190mg、1.0mmolおよびNaOH80mg、2.0mmolの混合物を、50°Cで1時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後、水15mLで希釈し、濃HClでpH=2に調節した。その後、沈殿が形成され、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸82176mg、1.0mmol、収率100を得た。ESI-MSM1:177C9H8N2O2に対する計算値176。ステップ3.[3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メタノン83:DMF5mL中の1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸82176mg、1.0mmol、2-アゼチジン-3-イル-3-クロロ-ピラジン塩酸塩8169mg、1.0mmol、HOBt151mg、1.2mmol、EDCI231mg、1.2mmolおよびN-メチル-モルホリンNMM300mg、3.0mmolの混合物を、RTで24時間撹拌した。混合物を水20mLで希釈し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空で乾燥させ、[3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メタノン83300mg、収率90を得た。ESI-MSM1:328C16H14ClN5Oに対する計算値327。調製26[3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-メタノン85:無水DMF10mL中の下記調製36で調製される1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン84314mg、1.0mmolの溶液に水素化ナトリウム60油中分散物として適用、62mg、1.5mmolを0°CでN2雰囲気下にて添加した。0.5時間後、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨード-エタン418mg、2.0mmolを徐々に添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。反応を0°Cの水10mLで停止させ、EtOAc3x20mLで抽出した。合わせた有機物を水2x15mL、ブライン20mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し85355mg、0.90mmol、90収率を白色固体として得た。ESI-MSM1:396C17H13ClF3N5Oに対する計算値395。調製27ステップ1.3-3-フェニル-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル86:ジオキサン10mL中の3-3-ブロモ-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3158mg、0.48mmolの撹拌溶液にフェニルボロン酸7887mg、0.71mmol、Na2CO3152mg、1.4mmolおよびH2O2mLを添加した。反応混合物をN2で脱気し、その後PdCl2dppf35mg、0.05mmolを添加した。反応混合物を、80°Cで12時間撹拌した。反応混合物をRTに到達させ、CELITE登録商標のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl220mLx3で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーEtOAc:石油エーテル=3:1により精製し、3-3-フェニル-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル125mg、0.38mmol、80収率を得た。ESI-MSM1:329C19H21FN2O2に対する計算値328。ステップ2.2-アゼチジン-3-イル-5-フルオロ-3-フェニル-ピリジン塩酸塩87:4MHCl/MeOH溶液10mL中の3-3-フェニル-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル86125mg、0.38mmolの混合物をRTで30分撹拌した。その後、溶媒を40°Cで蒸発させ、2-アゼチジン-3-イル-5-フルオロ-3-フェニル-ピリジン塩酸塩87100mg、0.38mmol、100収率を黄色固体として得た。ESI-MSM1:229C14H13FN2に対する計算値228。調製28ステップ1.4-3-クロロ-ピラジン-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル88:マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに亜鉛ダスト813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmol、2.0当量およびDMA10mL、無水を入れた。1,2-ジブロモエタン236mg、1.27mmol、0.2当量を徐々に添加し、続いてTMSCl137mg、1.27mmol、0.2当量を添加した。反応物を15分RTで撹拌した。DMA10mL、無水中の4-ヨード-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル382.95g、9.5mmol、1.5当量の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。メカニカルスターラーを備えた100mLの3口丸底フラスコに2,3-ジクロロピラジン60.95g、6.4mmol、1.0当量、PdCl2dppf446mg、0.64mmol、0.1当量、CuI121mg、0.64mmol、0.1当量、およびDMA20mL、無水を入れた。暗色溶液を15分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記100mLフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、80°Cまで16時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、EtOAc3x100mLで抽出した。合わせた有機物を水2x100mLおよびブライン100mLで洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーPE:EA=2:1により精製し、標題化合物880.95g、3.2mmol、50収率を淡黄色固体として得る。ESI-MSM1:298C14H20ClN3O2に対する計算値297。ステップ4.4-3-フェニル-ピラジン-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル89:ジオキサン10mL中の88142mg、0.48mmolの撹拌溶液に、フェニルボロン酸7887mg、0.71mmol、Na2CO3152mg、1.4mmolおよびH2O2mLを添加した。反応混合物をN2で脱気し、その後PdCl2dppf35mg、0.05mmolを添加した。反応混合物を80°Cで12時間撹拌した。反応混合物をRTに到達させ、CELITE登録商標のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl220mLx3で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーEtOAc:石油エーテル=1:1により精製し、4-3-フェニル-ピラジン-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル89128mg、0.38mmol、80収率を得た。ESI-MSM1:340C20H25N3O2に対する計算値339。ステップ4.2-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-ピラジン塩酸塩90:4MHCl/MeOH溶液10mL中の4-3-フェニル-ピラジン-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル89128mg、0.38mmolの混合物をRTで30分撹拌した。その後、溶媒を40°Cで蒸発させ、2-フェニル-3-ピペリジン-4-イル-ピラジン塩酸塩90105mg、0.38mmol、100収率を黄色固体として得た。ESI-MSM1:240C15H17N3に対する計算値239。調製29ステップ1.3-3-クロロ-キノキサリン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル91:マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに、亜鉛ダスト1.3g、上記調製1により前活性化、20mmol、2.0当量およびDMA10mL、無水を入れた。1,2-ジブロモエタン400mg、2.0mmol、0.2当量を徐々に添加し、続いてTMSCl240mg、2.0mmol、0.2当量を添加した。反応物を15分RTで撹拌した。DMA10mL、無水中のN-Boc-3-ヨードアゼチジン24g、16mmol、1.6当量の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。メカニカルスターラーを備えた100mLの3口丸底フラスコに、2,3-ジクロロキノキサリン442g、10mmol、1.0当量、PdCl2dppf800mg、1.0mmol、0.1当量、CuI200mg、1.0mmol、0.1当量、およびDMA20mL、無水を入れた。暗色溶液を15分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記100mLのフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、80°Cまで16時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、EtOAc3x100mLで抽出した。合わせた有機物を水2x100mLおよびブライン100mLで洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーPE:EA=2:1により精製し、3-3-クロロ-キノキサリン-2-イル-アセチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル911.43g、4.5mmol、45収率を淡黄色固体として得る。ESI-MSM1:320C16H18ClN3O2に対する計算値319。ステップ2.3-3-ピペリジン-1-イル-キノキサリン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル92:3-3-クロロ-キノキサリン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル910.16g、0.50mmolおよびピペリジン0.085g、1.0mmolの混合物に、トリエチルアミン0.10g、1.0mmolおよびDMSO3mLを添加した。溶液を160°Cまでマイクロ波で2時間加熱した。その後、混合物を、水10mLで希釈し、EtOAc2x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水10mLおよびブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル石油エーテル中20~50のEtOAc上で精製し、3-3-ピペリジン-1-イル-キノキサリン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル920.16g、0.90mmol、90収率を白色固体として得た。ESI-MSM1:369C21H28N4O2に対する計算値368。ステップ3.2-アゼチジン-3-イル-3-ピペリジン-1-イル-キノキサリン塩酸塩93:4MHCl/MeOH溶液10mL中の3-3-ピペリジン-1-イル-キノキサリン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル92139mg、0.38mmolの混合物をRTで30分撹拌した。その後、溶媒を40°Cで蒸発させ、2-アゼチジン-3-イル-3-ピペリジン-1-イル-キノキサリン塩酸塩93115mg、0.38mmol、100収率を黄色固体として得た。ESI-MSM1:269C16H20N4に対する計算値269下記表9は調製P29.1~P29.4の化合物を列挙し、これらは、調製29と類似して、適切な材料を用いて製造された。調製30ステップ1.3-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル95:トルエン20mL中の3-ブロモ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル94280mg、0.82mmol、2,3-ジヒドロ-1H-インドール97mg、0.82mmol、Pd2dba337mg、0.04mmol、BINAP24mg、0.04mmolおよびt-BuONa173mg、1.64mmolの混合物を100°Cで12時間撹拌した。混合物をRTに到達させ、Celiteのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl230mLで洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー石油エーテル中20~40のEtOAcにより精製し、3-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル95100mg、0.29mmol、収率32を得た。ESI-MSM1:380C23H29N3O2に対する計算値379。ステップ2.3-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル塩酸塩96:3-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル95100mg、0.29mmolに、MeOH20mL中の4MHClを添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。その後、濃縮し、3-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル塩酸塩960.083g、0.29mmol、100収率を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI-MSM1:280C18H21N3に対する計算値279。調製31ステップ1.3-3-ブロモ-キノリン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル98:マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに、亜鉛ダスト813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmol、2.0当量およびDMA10mL、無水を入れた。1,2-ジブロモエタン236mg、1.27mmol、0.2当量を徐々に添加し、続いてTMSCl137mg、1.27mmol、0.2当量を添加した。反応物を15分RTで撹拌した。DMA10mL、無水中のN-Boc-3-ヨードアゼチジン22.7g、9.5mmol、1.5当量の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。メカニカルスターラーを備えた100mLの3口丸底フラスコに2,3-ジブロモキノリン971.82g、6.4mmol、1.0当量、PdCl2dppf446mg、0.64mmol、0.1当量、CuI121mg、0.64mmol、0.1当量、およびDMA20mL、無水を入れた。暗色溶液を15分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記100mLのフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、80°Cまで16時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、EtOAc3x100mLで抽出した。合わせた有機物を水2x100mLおよびブライン100mLで洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc:石油エーテル=4:1により精製し、標題化合物981.2g、3.30mmol、52収率を淡黄色固体として得る。ESI-MSM1:363C17H19BrN2O2に対する計算値362。ステップ2.3-3-フェニル-キノリン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル99:ジオキサン10mL中の3-3-ブロモ-キノリン-2-イル-アセチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル98174mg、0.48mmolの撹拌溶液に、フェニルボロン酸7887mg、0.71mmol、Na2CO3152mg、1.4mmolおよびH2O2mLを添加した。反応混合物をN2で脱気し、その後PdCl2dppf35mg、0.05mmolを添加した。反応混合物を、80°Cで12時間撹拌した。反応混合物をRTに到達させ、CELITE登録商標のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl220mLx3で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーEtOAc:石油エーテル=3:1により精製し、所望の化合物95154mg、0.42mmol、87収率を得た。ESI-MSM1:361C23H24N2O2に対する計算値360。ステップ3.2-アゼチジン-3-イル-3-フェニル-キノリン塩酸塩100:4MHCl/MeOH溶液10mL中の3-3-フェニル-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル99216mg、0.60mmolの混合物をRTで30分撹拌した。その後、溶媒を40°Cで蒸発させ、2-アゼチジン-3-イル-3-フェニル-ピリジン100177mg、100収率を黄色固体として得た。ESI-MSM1:261C18H16N2に対する計算値260。調製32ステップ1.3-ブロモ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル101:マグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに、亜鉛ダスト813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmol、2.0当量およびDMA10mL、無水を入れた。1,2-ジブロモエタン236mg、1.27mmol、0.2当量を徐々に添加し、続いてTMSCl137mg、1.27mmol、0.2当量を添加した。反応物を、15分RTで撹拌した。DMA10mL、無水中の4-ヨード-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル382.95g、9.5mmol、1.5当量の溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。メカニカルスターラーを備えた100mLの3口丸底フラスコに、2,3-ジブロモピリジン11.5g、6.4mmol、1.0当量、PdCl2dppf446mg、0.64mmol、0.1当量、CuI121mg、0.64mmol、0.1当量、およびDMA20mL、無水を入れた。暗色溶液を15分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記100mLのフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、80°Cまで16時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、EtOAc3x100mLで抽出した。合わせた有機物を水2x100mLおよびブライン100mLで洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーPE:EtOAc=2:1により精製し、標題化合物101761mg、2.3mmol、35収率を淡黄色固体として得る。ESI-MSM1:341C15H21BrN2O2に対する計算値340。ステップ2.3-フェニル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル102:ジオキサン10mL中の3-ブロモ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル101163mg、0.48mmolの撹拌溶液に、フェニルボロン酸7887mg、0.71mmol、Na2CO3152mg、1.4mmolおよびH2O2mLを添加した。反応混合物をN2で脱気し、その後PdCl2dppf35mg、0.05mmolを添加した。反応混合物を80°Cで12時間撹拌した。反応混合物をRTに到達させ、CELITE登録商標のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl220mLx3で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーEtOAc:石油エーテル=4:1により精製し、所望の化合物102138mg、0.41mmol、85収率を得た。ESI-MSM1:339C21H26N2O2に対する計算値338。ステップ3.3-フェニル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル塩酸塩103:HCl/MeOH溶液5mL中の3-フェニル-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル102202mg、0.60mmolの混合物を、RTで30分撹拌した。その後、溶媒を40°Cで蒸発させ、3-フェニル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル塩酸塩103162mg、0.60mmol、100収率を黄色固体として得た。ESI-MSM1:239計算値C16H18N2に対する238。調製33ステップ1.3-フェニル-N-O-トリル-アクリルアミド106:DCM50mL中のo-トリルアミン1045.3g、50.0mmolの溶液を、DCM20mL中のピリジン5mLおよびDMAP0.61g、5.0mmolの撹拌混合物に0°CでN2下にて添加した。混合物を15分撹拌した後、DCM50mL中のシンナモイルクロリド1058.3g、50.0mmolの溶液を、10分にわたり添加した。さらに15分撹拌した後、混合物をRTまで温めた。形成した沈殿を収集し、冷DCMで洗浄し、乾燥させて標題化合物1069.9g、42.0mmol、84収率を得た。ステップ2.8-メチル-1H-キノリン-2-オン107:3-フェニル-n-o-トリル-アクリルアミド1065g、2.1mmolおよび塩化アルミニウム0.83g、6.3mmolの緊密な混合物を急速に融解するまで加熱し、その後、100°Cで1時間熱した。RTまで冷却した後、氷水を添加し、得られた沈殿を水および5塩酸水溶液で洗浄し1072.9g、1.8mmol、87収率を得た。ESI-MSM1:160C10H9NOに対する計算値159。ステップ3.2-クロロ-8-メチル-キノリン108:8-メチル-1H-キノリン-2-オン107580mg、3.6mmolおよびオキシ塩化リン5mLの混合物を60°Cで一晩中撹拌した。その後、混合物を氷水上に注ぎ、DCM3x50mLで抽出した。合わせた抽出物を水2x100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物を、石油エーテル中の5~20のEtOAcを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物108を小さな無色結晶400mg、2.3mmol、63収率として得た。下記表10は調製P33.1~P33.12の化合物を列挙し、これらは、調製33と類似して、適切な材料を用いて製造された。調製34ステップ1.6-クロロキナゾリン-2-アミン110:5-クロロ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド1095g、31.6mmolおよび炭酸グアニジン7.5g、41.1mmolの混合物を140°CでDMA50mL中、3時間加熱した。100mlの水を添加し、冷却後、固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させ、生成物1102.8g、15.8mmol、50収率を得た。ESI-MSM1:180C8H6ClN3に対する計算値179。ステップ2.2,6-ジクロロキナゾリン111:1,2-ジクロロエタン100mL中の6-クロロ-キナゾリン-2-イルアミン1102.8g、15.8mmolおよびSbCl37.2g、32mmolの懸濁液に硝酸tert-ブチル6.2ml、52mmolを添加し、60°Cで3時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物に飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を濾過し、濾液をCHCl3で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりCHCl3/EtOAc9:1、v/vを溶離剤として使用して精製し、2,6-ジクロロキナゾリン1110.65g、3.12mmol、20収率を得た。下記表11は調製P34.1~P34.8の化合物を列挙し、これらは、調製34と類似して、適切な材料を用いて製造された。調製352-クロロ-1,6-ナフチリジン113ホスホリルトリクロリド5.17ml、56.5mmolおよび1,6-ナフチリジン-21H-オン1121.65g、11.29mmol、AlfaAesarの混合物を、70°Cで16時間撹拌した。反応混合物をRTまで冷却し、150gの氷上に注意深く注いだ。EtOAc50mLを添加し、混合物を注意深く約30mLの5MNaOHで、最終pHが持続的に10超となるまで処理した。混合物を激しく混合し、その後、分液漏斗に移した。その後、EtOAc層を分離し、乾燥させ、30mLのDCMに再懸濁させ、不溶固体を濾過した。濾液をシリカゲルパッド上にロードし、ヘキサン中30のEtOAcでフラッシングし、乾燥後固体を得た。固体は最初白色であったが、高真空ラインで一晩中乾燥させた後黄色に変色した。収率:1.19g、64。物質113を直接次のステップで、さらに精製せずに使用した。調製361H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン84:無水DCM10mL中の1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸19100mg、0.47mmol、2-アゼチジン-3-イル-3-クロロ-ピラジン塩酸塩896mg、0.47mmol、HATU540mg、1.3mmolおよびEt3N101mg、1mmolの混合物をRTで一晩中撹拌した。その後、混合反応物を、飽和Na2CO3水溶液に注ぎ入れ、DCM50mLx3で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得、これを、ISCOシリカゲルカラム石油エーテル中10~80のEtOAc、続いて逆相分取HPLC10~80の水/MeCNにより精製し、純粋な1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン8450mg、0.16mmol、収率34を得た。1H-NMR400MHz,d6-DMSOδppm8.67d,J=2.8Hz,1H;8.43d,J=6.4Hz,1H;7.63br,2H;7.25s,2H;5.10-5.08m,1H;4.97-4.93m,1H;4.51-4.39m,3H。ESI-MSM1:314C15H12ClN5Oに対する計算値313。下記表12は調製P36.1の化合物を列挙し、これは、調製36と類似して、適切な材料を用いて製造された。調製37ステップ1.3-[3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル115:ジオキサン16mL中の3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル71.0g、3.7mmolの溶液に、5mLの水中のNa2CO3780mg、6.4mmolの溶液を添加し、続いて、さらに4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン114WUXIAPPTECから購入840mg、4.0mmolおよびPddppfCl280mgを添加した。得られた混合物を、一晩中、N2雰囲気下で加熱して還流させた。TLCは、開始材料が完全に消費されたことを示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を得、これを、ISCOシリカゲルカラム石油エーテル中10~80のEtOAcにより精製し、生成物3-[3-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル115938mg、2.96mmol、収率80を固体として得た。ESI-MSM1:318C17H23N3O3に対する計算値317。ステップ2:3-[3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル116:MeOH30mL中の115938mg、2.96mmolおよび湿Pd-C50、400mgの混合物をH240psi下、30°Cで一晩中撹拌した。その後、反応混合物をCELITE登録商標を通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、所望の化合物116897mg、2.81mmol、収率95を得た。ESI-MSM1:320C17H25N3O3に対する計算値319。ステップ3.2-アゼチジン-3-イル-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピラジン塩酸塩117:MeOH10mL中の4NHCIの溶液に、3-[3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル116897mg、2.81mmolを0°Cで添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、2-アゼチジン-3-イル-3-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピラジン塩酸塩117716mg、収率100を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI-MSM1:220C12H17N3Oに対する計算値219。調製38ステップ1.オキセタン-3-イリデン-酢酸エチルエステル120:0°CのCH2Cl250mL中のオキセタン-3-オン1185g、69.4mmolの溶液にエチル2-トリフェニルホスホラニリデンアセテート11926.6g、76.3mmolを添加した。溶液をRTまで温め、15分撹拌した。その後、反応混合物をシリカパッド30パーセントEtOAc:石油エーテルで洗浄を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、エチル2-オキセタン-3-イリデンアセテート120を無色粘性油8.15g、57.4mmol、収率:79として得た。ESI-MSM1:142C7H10O3に対する計算値142。ステップ2.2-3-エトキシカルボニル-オキセタン-3-イル-マロン酸ジメチルエステル121:RTのDMF30mL中のオキセタン-3-イリデン-酢酸エチルエステル1205.0g、35.2mmolの溶液に、水素化ナトリウム鉱物油中60wt4.2g、106mmolを添加した。混合物を、RTで60分撹拌し、マロン酸ジメチルエステル4.7g、35.2mmolを添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和NH4Cl10mLで中和し、EtOAc30mLおよび水30mLで希釈した。水相をEtOAc3x80mLで抽出し、合わせた有機抽出物をブライン100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物1218.0g、30.8mmol、収率:87を得た。ESI-MSM1:261C11H16O7に対する計算値260。ステップ3.3-エトキシカルボニルメチル-オキセタン-3-イル-酢酸エチルエステル122DMSO25mL中の2-3-エトキシカルボニル-オキセタン-3-イル-マロン酸ジメチルエステル1215.0g、21.7mmolの溶液にNacl3.8g、65.1mmolを添加した。溶液を160°Cで3時間加熱した。反応混合物をEtOAc30mLおよび水30mLで希釈した。水相をEtOAc3x100mLで抽出し、合わせた有機抽出物をブライン100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物1222.3g、10mmol、収率:46を得た。ESI-MSM1:231C11H18O5に対する計算値230。ステップ4.2-[3-2-ヒドロキシ-エチル-オキセタン-3-イル]-エタノール123:3-エトキシカルボニルメチル-オキセタン-3-イル-酢酸エチルエステル1222.3g、10mmolを20mlのTHFに溶解した。この溶液を氷浴を用いて0°Cまで冷却し、AlLiH41.1g、30mmolを少しずつ添加した。反応混合物を4時間周囲温度で撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液20mLを添加した。THFを減圧下で蒸発させて除去し、その後、反応混合物を酢酸エチルに添加した。有機相を水相から分離した。この抽出を、もう1度繰り返し、その後有機相を合わせ、ブライン100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物1231.3g、8.9mmol、収率:89を得た。ESI-MSM1:147C7H14O3に対する計算値146。ステップ5.メタンスルホン酸2-[3-2-メタンスルホニルオキシ-エチル-オキセタン-3-イル]-エチルエステル124:0°CのCH2Cl220mL中の2-[3-2-ヒドロキシ-エチル-オキセタン-3-イル]-エタノール1231.3g、8.9mmolの溶液にEt3N2.7g、26.7mmolおよびメタンスルホニルクロリド2.0g、17.8mmolを添加した。溶液をRTまで温め、15分撹拌した。反応混合物を水80mLで希釈した。水相をCH2Cl23x50mLで抽出し、合わせた有機抽出物をブライン100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物1242.0g、6.6mmol、収率:74を得た。ESI-MSM1:303C9H18O7S2に対する計算値302。ステップ6.7-2,4-ジメトキシベンジル-2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナン125:MeCN20mL中の1242.0g、6.6mmolの溶液に、2,4-ジメトキシベンジルアミン1.2g、7.3mmolおよびEt3N2.0g、19.8mmolを添加した。溶液を12時間加熱して還流させた。その後、反応混合物をシリカパッド30パーセントEtOAc:石油エーテルで洗浄を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し生成物1251.2g、4.3mmol、収率:65を得た。ESI-MSM1:278C16H23NO3に対する計算値277。ステップ7.2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナン126:MeOH10mL中の7-2,4-ジメトキシベンジル-2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナン125300mg、1.1mmolの溶液にPdOH2300mgを添加した。反応溶液をRTで一晩中、H2雰囲気下で撹拌した。LCMSは、開始材料のほとんどが消費されたことを示した。混合物を濾過し、濃縮して生成物126112mg、0.88mmol、収率:80を得た。ESI-MSM1:128C7H13NOに対する計算値127。調製39ステップ1.6-エチル-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタンS128:EtOH20mL中の3-ブロモ-2,2-ビスブロモメチルプロパノール1273.25g、10mmolおよび水酸化カリウム1.12g、20mmol、10mLの水中の溶液に、トルエン-4-スルホンアミド3.76g、22mmolを添加した。反応混合物を2時間還流させ、蒸発させてEtOHを除去し、その後EAOAc20mLで希釈し、H2O20mLで洗浄した。有機層をブライン20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ生成物を得、6-トルエン-4-スルホニル-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン1281.6g、6.3mmol、収率:63を得た。ESI-MSM1:128C7H13NOに対する計算値127。ステップ2.2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタンオキサレート塩129:MeOH10mL中の6-トルエン-4-スルホニル-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン1281.27g、5mmolの混合物に、マグネシウムチップを添加した。混合物を、超音波を使用してRTで20分反応させた。シュウ酸を添加し、混合物を15分撹拌し、その後濃縮してオキサレート塩1291.06g、3.68mmol、収率:73.6を得た。1HNMR:D2O,400MHz:δppm4.76s,4H,4.23s,4H.ESI-MSM1:101C5H9NOに対する計算値100。調製40ステップ1.6-アセチル-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル131:CH2Cl210mL中の2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル130WUXIAPPTEC登録商標から購入500mg、2.73mmolの溶液に、KOH459mg、8.19mmolおよびAc2O279mg、2.73mmolを添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、その後、CH2Cl220mLで希釈し、H2O20mLで洗浄した。有機層をブライン20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物131510mg、2.13mmol、収率:78を得た。ESI-MSM1:241C12H20N2O3に対する計算値240。ステップ2.1-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタ-2-イル-エタノン塩酸塩132:CH2Cl210mL中の6-アセチル-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル131300mg、1.33mmolの溶液に、TFA388mg、4.0mmolを添加した。反応混合物を、RTで1時間撹拌し、その後CH2Cl220mLで希釈し、H2O20mLで洗浄した。有機層をブライン20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物132176mg、1.0mmol、収率:75を得た。ESI-MSM1:141C7H12N2Oに対する計算値140。調製41ステップ1.2,2-ジメチル3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルトリフルオロメタンスルホネートおよび6,6-ジメチル3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート134:無水THF600mL中の2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-オン133115g、0.9mol、1.0当量の溶液を-78°Cまで冷却し、これにLDA2.0M、538mL、1.08mol、1.2当量を一滴ずつN2下で、内部温度を-65°C未満に維持しながら添加した。得られた溶液を-78°Cで20分撹拌した。無水THF1900mL中のN-フェニル-ビストリフルオロメタンスルホンイミド353g、0.99mol、1.1当量の溶液を上記溶液に徐々に、内部温度を-65°C未満で維持しながら添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩中撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させ、MTBE2LX2で抽出した。あわせた有機層を10NaOH水溶液1LX2、ブライン500mLX2で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗標題トリフレート生成混合物を暗色褐色油として得た。粗生成物をヘキサン2LX5で抽出し、ヘキサン抽出物を合わせ、カラムクロマトグラフィーシリカゲル上に直接ロード、ヘキサン→ヘキサン中15の酢酸エチル、Rf=0.6、KMnO4染色により可視化により精製し、200gのトリフレート生成混合物1342,2-ジメチル3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルトリフルオロメタンスルホネートおよび6,6-ジメチル3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルトリフルオロメタンスルホネートの混合物、比率=80.6:19.4、GCMSによるを淡黄色液体約90純度、GC-MSおよび1HNMRによるを得た。これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ステップ2.2-2,2-ジメチル3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランおよび2-6,6-ジメチル3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン136:ジオキサン2L中の化合物2,2-ジメチル3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルトリフルオロメタンスルホネートおよび6,6-ジメチル3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート134200g、0.77mol、1.0当量、ビスピナコラトジボロン135195g、0.77mol、1.0当量、および酢酸カリウム151g、1.54mol、2.0当量の混合物を15分脱気し、これに1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン複合体19g、0.023mol、0.03当量を添加し、反応混合物を再び15分脱気した。反応混合物を80°Cまで一晩中加熱し、冷却し、中程度フリット漏斗を通して濾過し、MTBE300mLX4で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物混合物136を、氷浴を使用して冷却し、オーバーヘッドスターラーを用いて撹拌し、これに2MNaOH水溶液2Lを、内部温度を15°C未満に維持しながら添加した。塩基性水溶液をMTBE250mLX3で抽出し、有機抽出物を廃棄した。水相を氷浴を用いて冷却し、内部温度を10°C未満で維持しながら濃HClでpHを3~5に調節した。不均一溶液pH3~5で沈殿したオフホワイト固体をEtOAc3Lおよび1.5Lで抽出た。合わせた有機層を水1L、ブライン1Lで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物混合物136をカラムクロマトグラフィーヘキサン→ヘキサン中15の酢酸エチル、Rf=0.5、KMnO4で可視化により精製し、125gの2-2,2-ジメチル3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランおよび2-6,6-ジメチル3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン混合物136を白色固体58全体収率、>97純度、GCMSおよび1HNMRによる、位置異性体の比率は80.4:19.6であることがわかったを得た。GCMS:>971HNMR300MHz,CDCl3δ6.46-6.43m,1H,4.06q,2H,J=3.0Hz,1.96-1.94m,2H,1.20s,12H,1.09s,6HGCMS:239M1;C13H23BO3に対する計算値:238.13。スキーム1実施例1.1:1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-フェニル-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノンDMF5mL中の1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸124mg、0.76mmolの混合物に、TEA152mg、1.5mmolおよびHATU347mg、0.92mmolを添加した。反応混合物を、5分撹拌し、2-アセチジン-3-イル-3-フェニル-ピリジン塩酸塩100mg、0.76mmolを添加した。反応混合物をRTで一晩中撹拌した。混合物を水10mLで希釈し、EtoAc2x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水5mLおよびブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-フェニル-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン100mg、0.28mmol、59収率を淡黄色固体として得た。下記表13Aは実施例1.1~1.17の化合物を列挙し、これらはスキーム1に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表13Bに列挙される。実施例のNMRは表13Cに列挙される。スキーム2実施例2.1:1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-フェニル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノンジオキサン10mL中の[3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メタノン100mg、0.30mmolの撹拌溶液に、フェニルボロン酸87mg、0.71mmol、Na2CO3152mg、1.4mmolおよびH2O2mLを添加した。反応混合物をN2で脱気し、その後、PdCl2dppf35mg、0.05mmolを添加した。反応混合物を80°Cで12時間撹拌した。反応混合物をRTに到達させ、CELITE登録商標のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl220mLx3で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物60mg、0.17mmol、収率70を得た。下記表14Aは実施例2.1~2.30の化合物を列挙し、これらはスキーム2に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表14Bに列挙される。実施例のNMRデータは表14Cに列挙される。スキーム3実施例3.1:1-メチル-1H-ベンゾイミダソール-2-イル-[3-3-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン[3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メタノン0.10g、0.30mmol、ピペリジン0.052g、0.60mmolおよびトリエチルアミン0.091g、0.90mmolの混合物にDMSO4mLを添加した。溶液を120°Cまで5時間加熱した。その後、混合物を水10mLで希釈し、EtOAc2x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で石油エーテル中20~50のEtOAc精製し、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン0.072g、0.19mmol、63収率を白色固体として得た。下記表15Aは実施例3.1~3.54の化合物を列挙し、これらはスキーム3に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表15Bに列挙される。実施例のNMRデータは表15Cに列挙される。スキーム4実施例4.1:2-3-3-2-メトキシピリジン-3-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン:ガラスマイクロ波反応容器に2-3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン0.160g、0.539mmol、炭酸ナトリウム0.300g、2.83mmol、JTBaker、2-メトキシ-3-ピリジンボロン酸0.150g、0.981mmol、Aldrichおよびtrans-ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムii0.030g、0.043mmol、Stremを入れた。ジオキサン3mLおよび水1mLを添加し、反応混合物をアルゴン下で密閉し、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry、BiotageAB、Inc.、Upssala、Sweden中、145°Cで15分加熱した。反応混合物をEtOAc/水の間で分配させ、水層をEtOAc3xで抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残留物をMeOHに溶解し、逆相HPLCGilson;Gemini-NX10mC18110AAXIA、100x50mmカラムにより0.1TFA-H2O:0.1TFACH3CN9:1→1:9で溶離して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、SCXIIカートリッジにロードし、MeOHその後MeOH中2MNH3で溶離し、145mg73のオフホワイトの非晶質固体を得た。下記表16Aは実施例4.1~4.45の化合物を列挙し、これらはスキーム4に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表16Bに列挙される。実施例のNMRデータは表16Cに列挙される。精製方法:方法A-逆相HPLCGilson;Gemini-NX10mC18110AAXIA,100x50mmカラム0.1TFA-H2O:0.1TFACH3CN9:1→1:9で溶離。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、SCXIIカートリッジ上にロードし、MeOH、その後MeOH中の2MNH3で溶離した。方法B-逆相HPLC器具類:MS-WatersSQ;UV-Waters2487またはWatersPD;溶媒:A:水w/0.1NH4OHB:アセトニトリルw/0.1NH4OH;カラム:PhenomenexGemini-NXC18110A5μm21x100;流速:44mL/分。10分方法、8分にわたる可変勾配。方法C-逆相HPLCGilson;Gemini-NX10mC18110AAXIA,100x50mmカラム0.1TFA-H2O:0.1TFACH3CN9:1→1:9で溶離。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮した。方法D-逆相HPLC器具:WatersAutopurificatonsystem;カラム:Xbridge19x100mm,10μm;流速:40ml/分;移動相:アセトニトリル中0.1のNH4OHBおよび水A。方法E-逆相HPLC器具:WatersAutopurificatonsystem;カラム:Xbridge19x100mm,10μm;流速:40ml/分;移動相:アセトニトリル中0.1TFABおよび水A。方法E-シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中EtOAcの勾配で溶離して精製。方法F-シリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中MeOHの勾配で溶離して精製。スキーム5実施例5.1:2-3-3-フェニルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン:ガラスマイクロ波反応容器に、2-3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン0.085g、0.286mmol、フェニルボロン酸0.070g、0.573mmol、Aldrich、リン酸カリウム0.152g、0.716mmol、AlfaAesar、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII0.020g、0.029mmol、Aldrich、水0.400mLおよびジオキサン1.6mLを入れた。混合物をアルゴンガスでパージし、Initiatorマイクロ波反応器PersonalChemistry、BiotageAB、Inc.、Upssala、Sweden内、100°Cで30分加熱した。LCMSは生成物を示した。混合物をEtOAcで希釈し、Na2CO3およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー12g、10-100EtOAc-ヘキサンにより精製した。生成物を白色固体85mg、88として得た。下記表17Aは実施例5.1~5.43の化合物を列挙し、これらはスキーム5に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表17Bに列挙される。実施例のNMRデータは表17Cに列挙される。精製条件:方法A-シリカゲルクロマトグラフィーによる精製:ISCO12gRediSep-silicaカラム,ヘキサン中10~100EtOAcの勾配で溶離。方法B-シリカゲルクロマトグラフィーによる精製:ISCO12gRediSep-シリカカラム,CH2Cl2中0~10MeOHの勾配で溶離。方法C-逆相HPLCShimazu:Gemini10μMC18110AAXIA,100x50mmカラム0.1TFA-H2Oで溶離:0.1TFACH3CN10→55。所望の生成物をむ画分を合わせ、Na2CO3で中和し、CHCl3:i-PrOH3:1の混合溶媒で3回抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。方法D-下記条件を用いた逆相精製:器具類:MS-WatersSQ;UV-Waters2487またはWatersPD;溶媒:A:水w/0.1NH4OHB:アセトニトリルw/0.1NH4OH;カラム:PhenomenexGemini-NXC18110A5μm21x100;流速:44mL/分。10分方法、8分にわたる可変勾配。スキーム6実施例6.1:R-S--2-3-3-3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン:3mLバイアルにDMSO溶媒体積:0.449ml中の2-3-3-クロロピラジン-2-イルアセチジン-1-イルキノリン0.04000g、0.135mmol、3-ピロリジン-3-イルピリジンArrayBiopharmaで市販されている、0.040g、0.270mmol、およびトリエチルアミンSigmaAldrichで市販されている、0.038ml、0.270mmolに添加し、反応物を110°Cで一晩中撹拌した。完了時に、反応物を濾過して24ウェルプレートに入れ、逆相精製により下記条件を用いて精製した:器具類:MS-WatersSQ;UV-Waters2487またはWatersPD;溶媒:A:水w/0.1NH4OHB:アセトニトリルw/0.1NH4OH;カラム:PhenomenexGemini-NXC18110A5μm21x100;流速:44mL/分。10分方法、8分にわたる可変勾配下記表18Aは実施例6.1~6.60の化合物を列挙し、これらはスキーム6に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表18Bに列挙される。実施例のNMRデータは表18Cに列挙される。精製条件:方法A-下記条件を用いる逆相精製:器具類:MS-WatersSQ;UV-Waters2487またはWatersPD;溶媒:A:水w/0.1NH4OHB:アセトニトリルw/0.1NH4OH;カラム:PhenomenexGemini-NXC18110A5μm21x100;流速:44mL/分。10分方法、8分にわたる可変勾配。方法B-シリカゲルクロマトグラフィーによる精製:Biotage50gSNAPHP-シリカカラム,ヘキサン中のEtOAcの勾配で溶離。方法C-逆相HPLCGilson;Gemini-NX10mC18110AAXIA,100x50mmカラム0.1TFA-H2O:0.1TFACH3CN9:1→1:9で溶離。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、Si-カーボネートカートリッジSilicycle上にロードし、DCMで溶離した。方法D-溶液から生成物を沈殿させた。方法E-シリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中のMeOHの勾配で溶離して精製。スキーム6b実施例6.61および6.62:実施例6.1の分離された立体異性体:注:各分離された異性体の絶対立体化学はさらに決定しなかった。2-3-3-3-ピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリンスキーム6、実施例6.1は、ChiralpakASH150x4.6mmi.d.、移動相85液体CO2/15メタノール0.2DEAを含む流速:4ml/分、カラム温度:40°C、出口圧力:100Bar、波長:248nmを用いてキラル分離した。分離された異性体実施例6.61:ESI-MSM1:409.PDE10IC50μM:0.0115。1HNMRδppm400MHz,DMSO-d6δppm2.00-2.16m,1H2.31-2.44m,1H3.46-3.57m,1H3.57-3.68m,2H3.68-3.81m,1H3.81-3.90m,1H4.30-4.52m,4H6.79d,J=9.00Hz,1H7.21t,J=7.24Hz,1H7.39dd,J=7.82,4.69Hz,1H7.45-7.61m,2H7.71d,J=8.02Hz,1H7.82d,J=7.83Hz,1H794-8.08m,3H8.49d,J=4.50Hz,1H8.61s,1H分離された異性体実施例6.62:ESI-MSM1:409.PDE10IC50μM:0.0022。1HNMRδppm400MHz,DMSO-d6δppm2.10quin,J=9.93Hz,1H2.30-2.44m,1H3.46-3.58m,1H3.58-3.68m,2H3.70-3.81m,1H3.86dd,J=9.59,7.43Hz,1H4.30-4.51m,5H6.79d,J=9.00Hz,1H7.22t,J=6.75Hz,1H7.39dd,J=7.82,4.69Hz,1H7.47-7.61m,2H7.71d,J=7.82Hz,1H7.82d,J=7.83Hz,1H7.95-8.07m,3H8.49d,J=3.52Hz,1H8.61d,J=1.76Hz,1Hスキーム7実施例7:メチル1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-イルカルバメートステップ1.tert-ブチル1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-イルカルバメート:丸底フラスコに、2-3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン1.0337g、3.48mmol、tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートTCIから市販されている、1.298g、6.97mmol、およびトリエチルアミンAldrichから市販されている、0.971ml、6.97mmolを含むDMSO11.61mlを添加し、110°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルプラグ上に吸着させ、Biotage50gSNAPHP-シリカカラムを通してクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中10~100EtOAcの勾配で溶離し、tert-ブチル1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-イルカルバメート1.3145g、2.94mmol、85収率を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.41s,9H1.86dq,J=12.35,6.32Hz,1H2.01-2.15m,1H3.34d,J=4.89Hz,1H3.44-3.54m,1H3.54-3.62m,1H3.61-3.71m,1H4.08d,J=5.67Hz,1H4.27-4.45m,3H6.78d,J=8.80Hz,1H7.15-7.26m,1H7.47-7.60m,1H7.71d,J=7.82Hz,1H7.93d,J=2.54Hz,1H7.98d,J=2.35Hz,1H8.03d,J=8.80Hz,1HESIM1447.0;C25H30N6O2に対する計算値446。ステップ2.1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-アミン:丸底フラスコにtert-ブチル1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-イルカルバメート1.3145g、2.94mmolおよび塩化水素、ジエチルエーテル中1M0.089ml、2.94mmolを添加し、撹拌した。溶媒を蒸発させた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機柚出物を水、飽和Na2CO3、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-アミン0.696g、2.009mmol、68.2収率を得た。ステップ3.メチル1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-イルカルバメート:丸底フラスコに1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-アミン0.0974g、0.281mmol、ピリジンAldrichより市販されている、0.045ml、0.562mmol、および4-ピロリジン-1-イルヒリジンPPYAlfaAesarより市販されている、0.042g、0.281mmolを添加し、RTにおいて、DCM0.937ml中で撹拌した。カルボノクロリジン酸メチルAldrichより市販されている、0.027ml、0.422mmolを添加し、一晩中撹拌させた。粗生成物をシリカゲルプラグ上に吸着させ、Biotage50gSNAPHP-シリカカラムを通してクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2中1~6MeOHの勾配で溶離し、メチル1-3-1-キノリン-2-イルアセチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-イルカルバメートを得た。下記表19Aは実施例7.1~7.5の化合物を列挙し、これらはスキーム7、ステップ2および3に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表19Bに列挙される。実施例のNMRデータは表19Cに列挙される。精製方法A:シリカゲルクロマトグラフィーによる精製:Biotage50gSNAPHP-シリカカラム、CH2Cl2中1~6MeOHの勾配で溶離。スキーム8実施例8.1および8.2:実施例8.1:2-3-3-1,4-ジアゼパン1-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン:丸底フラスコに、tert-ブチル4-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート0.5340g、1.159mmol、スキーム6、実施例6.15およびHCl1.0Mジエチルエーテル溶液1.159ml、1.159mmolを添加し、反応物をRTで撹拌させた。1時間後、反応混合物を濃縮し、その後、飽和Na2CO3で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を飽和Na2CO3、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、2-3-3-1,4-ジアゼパン1-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン0.3627g、1.006mmol、87収率を得た。ESI-MSM1:361.1。PDE10IC50μM:0.050。実施例8.2.メチル4-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート:丸底フラスコに、2-3-3-1,4-ジアゼパン1-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン0.0772g、0.214mmol、ピリジンAldrichより市販されている、0.035ml、0.428mmol、および4-ピロリジン-1-イルピリジンAlfaAesarより市販されている、0.032g、0.214mmolを添加し、反応物をRTにて、DCM0.714ml中で撹拌した。カルボノクロリジン酸メチルAldrichより市販されている、0.021ml、0.321mmolを添加し、一晩中撹拌した。完了時に、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルプラグ上に吸着させ、Biotage50gSNAPHP-シリカカラムを通してクロマトグラフィーにかけ、CH2CL2中0.5~5MeOHの勾配で溶離し、メチル4-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート0.0632g、0.151mmol、70.5収率を得た。ESI-MSM1:419.0。PDE10IC50μM:0.0046。下記表20は実施例8.1~8.2のNMRデータを列挙し、これらは上記スキーム8において記載されるように製造される。スキーム9実施例9.1:N-メチル-メチル1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-イルカルバメートステップ1.N-メチル-1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-アミン丸底フラスコに、tert-ブチルメチル1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-イルカルバメート3.0g、6.51mmolおよび塩化水素、イソプロパノール中5-6N0.237g、6.51mmolを添加し、一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、飽和Na2CO3、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮しN-メチル-1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-アミン1.0339g、2.87mmol、44.0収率を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.71-1.83m,1H2.02dt,J=12.18,5.94Hz,1H2.32s,2H3.16-3.28m,1H3.32br.s.,1H3.42-3.52m,1H3.54-3.67m,1H4.29-4.45m,4H6.78d,J=8.80Hz,1H7.17-7.25m,1H7.48-7.59m,2H7.71d,J=7.83Hz,1H7.91d,J=2.54Hz,1H7.97d,J=2.35Hz,1H8.03d,J=8.80Hz,1Hステップ2.N-メチル-メチル1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-イルカルバメート2011年3月14日丸底フラスコにN-メチル-1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-アミン0.0999g、0.277mmol、ピリジン0.045ml、0.554mmol、および4-ピロリジン-1-イルピリジン0.041g、0.277mmolを添加し、RTにてDCM0.924ml中で撹拌した。カルボノクロリジン酸メチル0.027ml、0.416mmolを添加し、2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルプラグ上に吸着させ、Biotage50gSNAPHP-シリカカラムを通してクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2中1~4MeOHの勾配で溶離し、メチルメチル1-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルピロリジン-3-イルカルバメート0.0307g、0.073mmol、26.5収率を得た。下記表21Aは実施例9.1~9.3の化合物を列挙し、これらはスキーム9に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表21Bに列挙される。実施例のNMRデータは表21Cに列挙される。精製条件:方法A:Biotage50gSNAPHP-シリカカラムを用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、CH2Cl2中1~4MeOHの勾配で溶離スキーム10実施例10.1:2-3-3-4-クロロフェニルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキナゾリン:2M炭酸ナトリウム水溶液0.378mL、0.756mmol、J.T.Bakerを、1,4-ジオキサン1mL中の2-3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキナゾリン0.075g、0.252mmol、調製1、trans-ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムii0.009g、0.013mmol、Strem、および4-クロロフェニルボロン酸0.047g、0.302mmol、ASDIの撹拌混合物に、密閉管内でアルゴン雰囲気下にて添加した。反応混合物を80°Cで17時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、DCMで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗材料を、逆相HPLCColumn:Xbridge19x100mm、5μm、1771302301により、アセトニトリル/水中0.1のNH4OHで溶離して精製し、0.060g64の黄色非晶質固体を得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6δppm4.28-4.38m,5H7.25-7.30m.1H7.52d,J=8.48Hz,1H7.62s,4H7.70-7.75m,1H7.84br.d,J=7.80Hz,1H8.64d,J=2.41Hz,1H8.70d,J=2.41Hz,1H9.18s,1H。ESIM1374.0;C21H16CIN5に対する計算値373。下記表22Aは実施例10.1~10.20の化合物を列挙し、これらはスキーム10に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表22Bに列挙される。実施例のNMRデータは表22Cに列挙される。精製方法:方法A-逆相HPLCカラム:Xbridge19x100mm、5μm、1771302301アセトニトリル/水中0.1NH4OHで溶離。方法B-シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー、ヘキサン中0~75のEtOAcで溶離スキーム11実施例11.1:1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-3-{3-[4-1-ヒドロキシ-エチル-フェニル]-ピラジン-2-イル}-アゼチジン-1-イル-メタノン1-4-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-フェニル-エタノン100mg、0.25mmol、スキーム2、実施例2.21を10mlのメタノールに溶解した。この溶液を氷浴を用いて0°Cまで冷却し、ナトリウムテトラボロヒドリド19mg、0.50mmolを少しずつ添加した。反応混合物を4時間、周囲温度で撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液5mLを添加した。メタノールを減圧下で蒸発して除去し、その後、反応混合物を酢酸エチルに添加した。有機相を、水相から分離した。この抽出をもう1度繰り返し、その後、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、続いて減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物75mg、0.19mmol、75収率を得た。下記表23Aは実施例11.1~11.3の化合物を列挙し、これらはスキーム11に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表23Bに列挙される。実施例のNMRデータは表23Cに列挙される。スキーム12実施例12.1:1-4-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-ピペリジン-1-イル-エタノンステップ1.4-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1,4-ジオキサン/水5:1、12mL中の1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン188mg、0.6mmolの混合物に、4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル278mg、0.9mmol、K3PO4254mg、1.2mmolおよびPddppfCl244mg、0.06mmolを添加した。混合物を一晩中還流させた。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をISCOシリカゲルカラム石油エーテル中10~80のEtOAcにより精製し、4-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル221mg、0.48mmol、収率80を得た。ESI-MSM1:461C25H28N6O3に対する計算値460。ステップ2.1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン塩酸塩4-{3-[1--H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル217mg、0.47mmolに、MeOH中4MHCl100mLを添加した。溶液をRTで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン塩酸塩187mg、0.47mmol、収率100を得た。ESI-MSM1:361C20H20N6Oに対する計算値360。ステップ3.1-4-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル-エタノン無水CH2Cl210mL中の1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン塩酸塩187mg、0.47mmolの溶液にEt3N1mLを添加した。反応混合物氷浴を用いて0°Cまで冷却し、塩化アセチル39mg、0.50mmolを滴下した。1時間後、反応混合物をRTまで温め、一晩中撹拌した。その後、反応混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物170mg、0.42mmol、90収率を得た。ESI-MSM1:403C22H22N6O2に対する計算値402。ステップ4.1-4-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-ピペリジン-1-イル-エタノンMeOH30mL中の1-4-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル-エタノン170mg、0.42mmolおよび湿Pd-C50、50mgの混合物をH230psi下、RTで2時間撹拌し、その後、反応混合物を、CELITE登録商標を通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をISCOシリカゲルカラム石油エーテル中10~50のEtOAcにより精製し、1-4-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-ピペリジン-1-イル-エタノン101mg、0.25mmol、60収率を得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δppm8.44dd,J=2.4,4.0Hz,2H;7.23-7.22m,2H;7.39-7.37m,2H;5.36-5.34m,1H;5.08-5.05m,1H;4.81-4.62m,3H;4.41-4.38m,1H;4.01d,J=13.2Hz,1H;3.28-3.26m,1H;3.06-3.01m,1H;2.79-2.77m,1H;2.20s,3H;2.04-2.01m,1H;1.88-1.75m,3H。ESI-MSM1:405。PDE10IC50μM:0.427。スキーム13実施例13.1および13.2ステップ1.1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン0.170g、0.50mmolおよびピペリジン-4-オール0.101g、1.0mmolの混合物に、トリエチルアミン0.10g、1.0mmolおよびDMSO4mLを添加した。溶液を120°Cまで4時間加熱した。その後、混合物をで水10mL希釈し、EtOAc2x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水10mLおよびブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上石油エーテル中20~50のEtOAcで精製し、1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン0.16g、0.42mmol、85収率を白色固体として得た。ESI-MSM1:379C20H22N6O2378に対する計算値。ステップ2.1-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-ピペリジン-4-オン1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン0.16g、0.42mmolを、無水CH2Cl220mLに溶解し、Dess-MartinPeriodinaneDMP195mg、0.46mmol、1.1equivで処理し、RTで、TLC石油エーテル:EtOAc=1:1により制御された完全変換まで撹拌した。有機層をNaHCO3/Na2S2O3の水溶液3x10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー石油エーテル中20~40のEtOAcにより精製し、1-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-ピペリジン-4-オン0.134g、0.36mmol、85収率を白色固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δppm8.24-8.14m,2H;7.71-7.68m,2H;7.35-7.24m,2H;5.34-5.30m,1H;5.08-5.04m,1H;4.69-4.60m,2H;4.39-4.31m,1H;3.55-3.44m,4H;2.67-2.57m,4H。ESI-MSM1:377C20H20N6O2に対する計算値376。PDE10IC50μM:0.0956。ステップ3.1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン50mLフラスコ中で、1-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-ピペリジン-4-オン0.134g、0.36mmolを無水CH2Cl215mLに溶解した。溶液を-10°Cまで、窒素雰囲気下で冷却し、DAST0.12g、0.72mmolを滴下した。反応混合物をRTまで温め、2時間撹拌した。混合物を冷水10mLに注ぎ入れた。分離された水相を2回CH2Cl220mLで抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空で蒸発させ、濃縮物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル石油エーテル中20~45のEtOAc上で精製し、1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン0.114g、0.29mmol、80収率を白色固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δppm8.15d,J=1.6Hz,1H;8.07d,J=2.4,1H;7.64-7.62m,2H;7.29-7.26m,2H;5.26-5.22m,1H;5.00-4.96m,1H;4.56-4.54m,2H;4.23-4.19m,1H;3.23-3.20m,4H;2.12-2.04m,4H。ESI-MSM1:399C20H20F2N6Oに対する計算値398。PDE10IC50μM:0.0765。スキーム14実施例14.1:1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン20mLのTHF中の1-{3-[1-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-ピペリジン-4-オン150mg、0.40mol、スキーム13、実施例13.1の溶液に、CH3MgBr0.60mol、エーテル中3Mを0°Cで滴下した。混合物を1時間RTで撹拌し、その後、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させた。得られた混合物を、EtOAc2x20mLで抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取TLCEtOAc:石油エーテル=1:1により精製し、1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン0.109g、0.28mmol、70収率を白色固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δppm8.12d,J=2.8Hz,1H;8.05d,J=2.8Hz,1H;7.63-7.56m,2H;7.29-7.26m,2H;5.21-5.16m,1H;4.57-4.54m,2H;3.28-3.20m,2H;3.11-3.08m,2H;1.81-1.70m,4H;1.27s,3H。ESI-MSM1:393。PDE10IC50μM:0.131。スキーム15実施例15.1:1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-5-フェニル-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノンステップ1.3-5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルマグネチックスターラーを備え、窒素でフラッシングした100mLの3口丸底フラスコに、亜鉛ダスト813mg、上記調製1により前活性化、12.7mmolおよびDMA10mL、無水を入れた。1,2-シブロモエタン236mg、1.27mmolを徐々に添加し、続いてTMSCl137mg、1.27mmolを添加した。反応物を、15分間RTで撹拌した。DMA10mL、無水中のN-Boc-3-ヨードアゼチジン2.7g、9.5mmolの溶液を滴下した。懸濁液を1時間RTで撹拌した。メカニカルスターラーを備えた100mLの3口丸底フラスコに5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン2g、4.42mmol、PddppfCl2324mg、0.442mmol、CuI84mg、0.442mmol、およびDMA20mL、無水を入れた。暗色溶液を、15分脱気した。残留固体亜鉛上方の透明な亜鉛試薬溶液を上記100mLのフラスコにカニューレ挿入により移した。暗色溶液を脱気し、80°Cまで16時間加熱した。反応物をブラインで希釈し、EtOAc3x100mLで抽出した。合わせた有機物を水2x100mLおよびブライン100mLで洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.7g、2.0mmol、収率:46を得る。ESI-MSM1:348C12H15BrClN3O2に対する計算値347。ステップ2.4-アゼチジン-3-イル-5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン塩酸塩HCl/MeOH10mL中の3-5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.7g、2.0mmolの混合物を、RTで1時間撹拌した。その後、濃縮し、4-アゼチジン-3-イル-5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン塩酸塩0.57g、2.0mmol、収率100を得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。ESI-MSM1:248C7H7BrClN3に対する計算値247。ステップ3.1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノンDCM20mL中の4-アゼチジン-3-イル-5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン塩酸塩0.57mg、2.0mmolの溶液に、HATU1.5g、4.0mmol、TEA404mg、4mmolおよび1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸398mg、2.4mmolを添加した。反応混合物を、RTで12時間撹拌した。TLCは、開始材料のほとんどが完全に消費されたことを示した。その後、溶液をHCl水溶液1mol/L50mLx3、飽和NaHCO3水溶液50mLx3およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物206mg、0.53mmol、収率:27を得た。ESI-MSM1:392C15H11BrClN5Oに対する計算値391。ステップ4.1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-2-クロロ-5-フェニル-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノンジオキサン15mL中1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン206mg、0.53mmolの溶液を、Na2CO3112mg、1mLのH2Oに溶解した1.1mmolで処理し、続いて追加のフェニルボロン酸78mg、0.64mmolおよびPddppfCl237mg、0.05mmolで処理した。得られた混合物を還流しながら、一晩中N2雰囲気下で加熱した。TLCは、開始材料のほとんどが完全に消費されたことを示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物102mg、0.28mmol、収率:53を得た。ESI-MSM1:362C21H16ClN5Oに対する計算値361。ステップ5.1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-5-フェニル-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノンMeOH10mL中の1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-[3-2-クロロ-5-フェニル-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-1-イル]-メタノン102mg、0.28mmolの溶液に、Pd/C100mgを添加した。反応溶液をRTで一晩中、H2雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して生成物51mg、0.16mmol、収率:55を得た。1HNMR:CDCl3,400MHz:δppm9.19s,1H,8.61s,1H,7.61-7.57m,2H,7.49-7.41m,5H,7.31-7.18m,2H,5.07d,J=6.8Hz,2H,4.59-4.57m,1H,4.39-4.34m,1H,4.18-4.14m,1H。ESI-MSM1:328。PDE10IC50μM:0.0291。スキーム16実施例16.1:2-3-3-プロパ-1-イン-1-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリンp-ジオキサン4mL中の2-3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン0.200g、0.674mmol、トリブチルプロパ-1-イン-1-イルスタンナン0.266g、0.809mmol、およびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウムo0.017g、0.034mmolの混合物を100°Cで16時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ISCO0-60のEtOAc/ヘキサンにより精製し、標題化合物128mg、68を得た。1HNMR300MHz,MeOH8.561H,d,J=2.5Hz,8.441H,d,J=2.5Hz,8.041H,d,J=9.1Hz,7.712H,dd,J=7.8,5.6Hz,7.581H,td,J=7.7,1.3Hz,7.271H,t,J=7.5Hz,6.801H,d,J=8.9Hz,4.51-4.665H,m,2.213H,s。ESI-MSM1:601。PDE10IC50μM:0.077。スキーム17実施例17.1:2-[3-3-M-トリル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-キノリンDMF10mL中の2-アゼチジン-3-イル-3-m-トリル-ピラジン塩酸塩131mg、0.05mmolおよび2-クロロ-キノリン82mg、0.05mmolの溶液にCs2CO3325mg、1.0mmolを添加した。反応混合物を100°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc30mLx2で抽出した。合わせた有機抽出物を水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上石油エーテル中20~40のEtOAcで精製し、2-[3-3-m-トリル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-キノリン44mg、0.13mmol、25を得た。下記表24Aは実施例17.1~17.6の化合物を列挙し、これらはスキーム17に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表24Bに列挙される。実施例のNMRデータは表24Cに列挙される。スキーム18実施例18.1:2-{3-[3-3-メトキシ-フェニル-ピリジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-キノリンジオキサン20mLおよび水2mL中の2-[3-3-ブロモ-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-キノリン339mg、1mmol、3-メトキシ-フェニルボロン酸167.2mg、1.1mmol、K3PO4414mg、2.0mmolの溶液に、PddppfCl236.6mg、0.05mmolを添加し、その後、反応混合物を90°Cで窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物を、CELITE登録商標を通して濾過し、EtOAc50mLで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をISCOシリカゲルカラム石油エーテル中10~80のEtOAcにより精製し、2-{3-[3-3-メトキシ-フェニル-ピリジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-キノリン132mg、0.36mmol、収率36を得た。下記表25Aは実施例18.1~18.2の化合物を列挙し、これらはスキーム18に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表25Bに列挙される。実施例のNMRデータは表25Cに列挙される。スキーム19実施例19.1:RS-2-{3-[3-3-メチル-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-キノリンジオキサン25mL中の2-[3-3-ブロモ-ピリジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-キノリン339mg、1mmol、3-メチル-ピロリジン93.5mg、1.1mmol、BINAP31.1mg、0.05mmol、t-BuONa196mg、2mmolの溶液に、Pd2dba345.75mg、0.05mmolを添加し、その後、反応混合物を90°Cで、窒素雰囲気下、一晩中撹拌した。反応混合物を、CELITE登録商標を通して濾過し、EtOAc50mLで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をISCOシリカゲルカラム石油エーテル中10~80のEtOAcにより精製し、2-{3-[3-3-メチル-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-キノリン64mg、0.19mmol、収率19を得た。下記表26Aは実施例19.1~19.2の化合物を列挙し、これらはスキーム19に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表26Bに列挙される。実施例のNMRデータは表26Cに列挙される。スキーム20実施例20.1:{1-[3-1-キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-メタノールDMF5mL中の[1-3-ピペリジン-4-イル-ピラジン-2-イル-ピペリジン-4-イル]-メタノール塩酸塩156mg、0.5mmolおよび2-クロロ-キノリン81.5mg、0.5mmolの溶液に、Cs2CO3325mg、1mmolを添加した。反応混合物を、100°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc2x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水15mLおよびブライン15mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、{1-[3-1-キノリン-2-イル-ピペリジン-4-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-メタノール142mg、0.35mmol、収率70.47を得た。下記表27Aは実施例20.1~20.10の化合物を列挙し、これらはスキーム20に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表27Bに列挙される。実施例のNMRデータは表27Cに列挙される。スキーム21実施例21.2、21.2および21.3:ラセミ混合物および分離された鏡像異性体絶対立体特異性は決定されずステップ1.RS-2-{3-[3-3-メチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-キノリンDMF5mL中の2-アゼチジン-3-イル-3-3-メチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン塩酸塩44127mg、0.5mmol、調製13および2-クロロ-キノリン81.5mg、0.5mmolの溶液にCs2CO3325mg、1mmolを添加した。反応混合物を100°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc2x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水15mLおよびブライン15mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製しrac-2-{3-[3-3-メチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-キノリン127.65mg、0.37mmol、収率74を得た。ESI-MSM1:346。PDE10IC50μM:0.00465。CDCl3,400MHz:8.05d,J=8.4Hz,1H;8.00d,J=9.2Hz,1H;7.93d,J=2.4Hz,1H;7.84d,J=2.4Hz,1H;7.66-7.60m,2H;7.35t,J=7.6Hz,1H;6.58d,J=9.6Hz,1H;4.94-4.51m,4H;4.48-4.34m,1H;3.45s,3H;3.08s,1H;2.31-2.25m,1H;2.09-2.02m,1H;1.58-1.51m,1H;1.07d,J=6.8Hz,3H。ステップ2.RまたはS-2-{3-[3-3-メチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-キノリン上で得られたラセミ2-{3-[3-3-メチル-ピロリジン-1-イル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-キノリン450mg、1.3mmolを、キラル分取HPLCカラム:ChiraicelOD-H25030mm、5u;移動相:EtOH中85のヘキサン0.05ジエチルアミン;流速:30mL/分により分離し、それらの分離された立体異性体187mg、0.54mmol、42収率および175mg、0.50mmol、38.5収率を得た。絶対立体特異性は決定しなかった。分離された異性体実施例21.2:ESI-MSM1:346。PDE10IC50μM:0.00367。CDCl3.400MHz:7.97-7.93m,2H;7.87d,J=8.8Hz,1H;7.73d,J=8.4Hz,1H;7.60d,J=8.0Hz,1H;7.53t,J=8.4Hz,1H;7.22t,J=7.6Hz,1H;6.66d,J=9.2Hz,1H;4.59-4.53m,3H;4.43t,J=8.0Hz,1H;4.33-4.26m,1H;3.66-3.48m,3H;3.18t,J=8.8Hz,1H;2.37-2.30m,1H;2.13-2.09m,1H;1.65-1.55m,1H;1.22d,J=6.8Hz,3H。分離された異性体実施例21.3:ESI-MSM1:346。PDE10IC50μM:0.00367。CDCl3,400MHz:7.86-7.83m,2H;7.76d,J=8.8Hz,1H;7.64d,J=8.4Hz,1H;7.50d,J=7.6Hz,1H;7.45-7.42m,1H;7.12t,J=8.4Hz,1H;6.55d,J=8.8Hz,1H;4.48-4.43m,3H;4.18t,J=8.4Hz,1H;4.20-4.17m,1H;3.55-3.38m,3H;3.10-3.06m,1H;2.25-2.24m,1H;2.03-1.99m,1H;1.52-1.47m,1H;1.05-1.04d,J=6.8Hz,3H。スキーム22実施例22.1:2-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-3-M-トリル-キノキサリンDMF6mL中の2-アゼチジン-3-イル-3-m-トリル-キノキサリン塩酸塩311mg、1mmolおよび2-クロロ-キノリン163mg、1.0mmolの溶液に、Cs2CO3650mg、2mmolを添加した。反応混合物を、100°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc2x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水20mLおよびブライン20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、2-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-3-m-トリル-キノキサリン256mg、0.64mmol、収率63.7を得た。下記表28Aは実施例22.1~22.4の化合物を列挙し、これらはスキーム22に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表28Bに列挙される。実施例のNMRデータは表28Cに列挙される。スキーム23実施例23.1:2-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-フェノールDMF10mL中2-3-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル-フェノール塩酸塩275mg、1mmolおよび2-クロロ-キノリン163mg、1mmolの溶液にCs2CO3650mg、2mmolを添加した。反応混合物を100°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc30mLx2で抽出した。合わせた有機抽出物を水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をISCOシリカゲルカラム石油エーテル中10~80のEtOAcにより精製し、2-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-フェノール56mg、0.16mmol、収率16を得た。下記表29Aは実施例23.1~23.8の化合物を列挙し、これらはスキーム23に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表29Bに列挙される。実施例のNMRデータは表29Cに列挙される。スキーム24実施例24.1:2-[3-3-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル-アセチジン-1-イル]-キノリンDMF5mL中2-アセチジン-3-イル-3-ピペリジン-1-イル-ピラジン塩酸塩127mg、0.5mmolおよび2-クロロ-キノリン81.5mg.0.5mmolの溶液に、Cs2CO3325mg、1mmolを添加した。反応混合物を100°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc2x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水15mLおよびブライン15mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をISCOシリカゲルカラム石油エーテル中10~80のEtOAcにより精製し、2-[3-3-ピペリジン-1-イル-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-キノリン58mg、0.17mmol、収率17を得た。下記表30Aは実施例24.1~24.7の化合物を列挙し、これらはスキーム24に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表30Bに列挙される。実施例のNMRデータは表30Cに列挙される。スキーム25実施例25.1:2-メトキシ-1-{4-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノンDCM15mL中2-アゼチジン-3-イル-3-クロロ-ピラジン塩酸塩190mg、0.5mmolおよびEt3N101mg、1mLの溶液にメトキシ-塩化アセチルALDRICHから購入81mg、0.75mmolを添加した。反応物を、RTで2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ISCOシリカゲルカラム石油エーテル中10~80のEtOAcにより精製し、生成物2-メトキシ-1-{4-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン82mg、0.20mmol、39収率を得た。下記表31Aは実施例25.1~25.4の化合物を列挙し、これらはスキーム25に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表31Bに列挙される。実施例のNMRデータは表31Cに列挙される。スキーム26実施例26.1、26.2、および26.3:ラセミ混合物および分離された鏡像異性体、絶対立体化学はさらに決定されずステップ1.1-{1-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-エタノンDMSO5mL中の2-[3-3-クロロ-ピラジン-2-イル-アゼチジン-1-イル]-キノリン80mg、0.27mmolおよび1-ピペリジン-4-イル-エタノンWUXIAPPTEC34.3mg、0.27mmolの溶液に、Et3N54.5mg、0.54mmolを添加した。反応混合物を、100°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc20mLx3で抽出した。合わせた有機抽出物を水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、1-{1-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-エタノン65.8mg、0.17mmol、収率62.9を得た。ESI-MSMl:388C23H25N5Oに対する計算値387。ステップ2.SR-1-{1-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-エタノールMeOH10mL中の1-{1-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-エタノン96.75mg、0.25mmolの溶液にNaBH437mg、1mmolを添加した。混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物ラセミ-1-{1-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-エタノール76mg、0.20mmol、収率78を得た。ESI-MSM1:390。PDE10IC50μM:0.00805。CD3OD,400MHz:8.31d,J=9.2Hz,1H;8.22-8.16m,2H;7.88d,J=7.6Hz,1H;7.78-7.75m,2H;7.52-7.48m,1H;6.98d,J=9.6Hz,1H;4.89d,J=7.2Hz,1H;4.72t,J=7.2Hz,2H;4.56-4.55m,1H;3.60-3.57m,1H;3.47d,J=12.8Hz,2H;2.87-2.84m,2H;1.98-1.97m,1H;1.77-1.76m,1H;1.56-1.48m,3H;1.47d,J=3.2Hz,1H;1.20d,J=6.4Hz,3H。ステップ3.分離されたRおよびS-1-{1-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-エタノール1-{1-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-エタノール450mg、1.16mmolのラセミ混合物をキラル分取HPLCカラム:ChiralpakAD-H25030mm、5μ;移動相:EtOH中70ヘキサン0.05ジエチルアミン;流速:20mL/分により分離し、それらの分離された鏡像異性体152mg、0.41mmol、34収率および182mg、0.47mmol、41収率を得た。分離された異性体実施例26.2:ESI-MSM1:390。PDE10IC50μM:0.00237。1HNMRδppmCDCl3,400MHz:8.16-8.08m,2H;7.88d,J=8.8Hz,1H;7.73d,J=8.4Hz,1H;7.62-7.59m,1H;7.55-7.51m,1H;7.24-7.20m,1H;6.66d,J=8.8Hz,1H;4.57-4.53m,2H;4.48-4.45m,2H;4.34-4.32m,1H;3.70-3.68m,1H;3.50-3.46m,2H;2.88-2.81m,2H;2.02-1.99m,1H;1.79-1.76m,1H;1.58-1.49m,3H;1.25d,J=6.4Hz,3H。分離された異性体実施例26.3:ESI-MSM1:390。PDE10IC50μM:0.00262。1HNMRδppmCDCl3,400MHz:8.15-8.08m,2H;7.88d,J=8.8Hz,1H;7.73d,J=8.4Hz,1H;7.61-7.55m,1H;7.53-7.51m,1H;7.23-7.19m,1H;6.66d,J=9.2Hz,1H;4.57-4.53m,2H;4.48-4.44m,2H;4.35-4.29m,1H;3.69-3.67m,1H;3.49-3.46m,2H;2.87-2.81m,2H;2.02-1.99m,1H;1.79-1.76m,1H;1.57-1.51m,3H;1.25d,J=6.4Hz,3H。スキーム27実施例27.1:2-フルオロ-5-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-フェノール1,2-ジクロロエタン5mL中の2-{3-[3-4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-キノリン193mg、0.5mmolの溶液に、BBr3250mg、1.0mmolを添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM2x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水20mLおよびブライン20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し2-フルオロ-5-[3-1-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル]-フェノール111mg、0.31mmol、収率62を得た。ESI-MSM1:373。PDE10IC50μM:0.00284。1HNMRδppmCD3OD.400MHz:8.63-8.57m,2H;8.29d,J=8.0Hz,1H;7.87d,J=8.0Hz,1H;7.79-7.72m,2H;7.52-7.48m,1H;7.26-7.21m,1H;7.15-7.13m,1H;7.00-6.96m,1H;6.93d,J=9.2Hz,1H;4.68-4.64m,5H。スキーム28実施例28.1:1-{3-[1-6-メチル-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-ピペリジン-4-イル-メタノールDMF15mL中の[1-3-アゼチジン-3-イル-ピラジン-2-イル-ピペリジン-4-イル]-メタノール塩酸塩284mg、1.0mmolおよび2-クロロ-6-メチル-キノリンALDRICHから購入177mg、1.0mmolの溶液にCs2CO3650mg、2.0mmolを添加した。反応混合物を100°Cで一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc2x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水20mLおよびブライン20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc:石油エーテル=5:1によりシリカゲル上で精製し、1-{3-[1-6-メチル-キノリン-2-イル-アゼチジン-3-イル]-ピラジン-2-イル}-ピペリジン-4-イル-メタノール102mg、0.26mmol、26を得た。下記表32Aは実施例28.1~28.18の化合物を列挙し、これらはスキーム28に類以して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表32Bに列挙される。実施例のNMRデータは表32Cに列挙される。スキーム29実施例29.1:2-{3-[3-3-メトキシ-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-8-メチル-キノリンDMF6mL中の2-アゼチジン-3-イル-3-3-メトキシ-フェニル-ピラジン塩酸塩138mg、0.50mmolおよび2-クロロ-キノリン84mg、0.50mmolの溶液にCs2CO3325mg、1.0mmolを添加した。反応混合物を110°Cで-晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc30mLx2で抽出した。合わせた有機抽出物を水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上石油エーテル中20~40のEtOAcで精製し、2-{3-[3-3-メトキシ-フェニル-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-8-メチル-キノリン118mg、0.31mmol、63.35を得た。下記表33Aは実施例29.1~29.18の化合物を列挙し、これらはスキーム29に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表33Bに列挙される。実施例のNMRデータは表33Cに列挙される。スキーム30実施例30.1:3-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルベンズアミド:3-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルベンゾニトリル0.072g、0.198mmol、水酸化カリウム0.111g、1.981mmol、v/wおよびt-BuOH2mL、Acrosの混合物を80°Cで一晩中加熱した。LCMSは生成物を示した。混合物を水で希釈し、CHCl3:i-PrOH3:1の混合物で3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を白色固体75mg、99として得た。下記表34Aは実施例実施例30.1~30.4の化合物を列挙し、これらはスキーム30に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表34Bに列挙される。実施例のNMRデータは表34Cに列挙される。スキーム31実施例31.1:2-3-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルフェニルプロパン-2-オール:メチル3-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルベンゾエート0.044g、0.110mmolおよびTHF1mLの混合物に、臭化メチルマグネシウム0.110mL、0.331mmolを添加した。混合物をRTで2時間撹拌した。LCMSは生成物を示した。混合物を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した12g、10-100EtOAc-ヘキサン。生成物を白色固体44mg、100として得た。1HNMR400MHz,クロロホルム-dppm1.66s,6H1.88br.s.,1H4.29-4.63m,5H6.62d,J=8.80Hz,1H7.22t,J=7.43Hz,1H7.39d,J=7.63Hz,1H7.51dt,J=11.79,7.70Hz,2H7.57-7.65m,2H7.66-7.76m,2H7.87d,J=8.80Hz,1H8.54d,J=2.35Hz,1H8.58d,J=2.15Hz,1H。ESIM1397;C25H24N4に対する計算値396。下記表35Aは実施例31.1~31.2の化合物を列挙し、これらはスキーム31に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表35Bに列挙される。実施例のNMRデータは表35Cに列挙される。スキーム32実施例32.1:2-3-3-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキノリン:tert-ブチル4-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イル-5,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシレート0.100g、0.225mmol、スキーム5、CH2Cl21mLおよびTFA0.174mL、2.255mmolの混合物を、RTで1時間撹拌した。LCMSは生成物が存在し、もはや開始材料が存在しないことを示した。混合物を真空で濃縮し、Na2CO3で中和した。混合物をCHCl3:i-PrOH3:1の混合物で3回抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を白色固体77mg、99として得た。ESI-MSM1:344。PDE10IC50μM:0.013。1HNMRδppm:400MHz,クロロホルム-d2.53d,J=1.76Hz,2H3.18t,J=5.67Hz,2H3.61d,J=2.74Hz,2H4.38-4.59m,5H5.86br.s.,1H6.66d,J=8.80Hz,1H7.22t,J=7.43Hz.1H7.49-7.57m,1H7.61d,J=7.83Hz,1H7.74d,J=8.41Hz,1H7.89d,J=9.00Hz,1H8.42d,J=2.35Hz,1H8.47d,J=2.35Hz,1H。スキーム33実施例33.1:リチウム3-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルベンゾエート:メチル3-3-1-キノリン-2-イルアゼチジン-3-イルピラジン-2-イルベンゾエート0.079g、0.198mmol、スキーム5、水酸化リチウム水和物0.017g、0.397mmol、水0.4mLおよびTHF1.2mLの混合物をRTで一晩中撹拌した。混合物を真空で濃縮した。生成物をオフホワイト固体83mg、108として得た。ESI-MSM1:383。PDE10IC50μM:0.0016。1HNMRδppm:400MHz,DMSO-d64.20-4.45m,5H6.76d,J=9.00Hz,1H7.21t,J=7.04Hz,1H7.42-7.61m,4H7.70d,J=7.82Hz,1H7.97-8.04m,2H8.08s,1H8.64dd,J=9.39,2.35Hz,2H。スキーム34実施例34.1:1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-2-メトキシ-フェノキシ-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン無水DCM10mL中の2-アゼチジン-3-イル-3-2-メトキシ-フェノキシ-ピラジン塩酸塩108mg、0.37mmol、HATU280mg、0.74mmolおよびTEA130mg、1.3mmolの混合物をRTで30分撹拌し、その後、1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸を溶液に添加した。溶液を80°Cまで一晩中加熱した。混合物を飽和Na2CO3水溶液に注ぎ入れ、DCM50mLx2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これをISCOシリカゲルカラム石油エーテル中10~80のEtOAcにより、続いて逆相分取HPLC10~80の水/MeCNにより精製し、1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-{3-[3-2-メトキシ-フェノキシ-ピラジン-2-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン40mg、0.11mmol、収率27を得た。下記表36Aは実施例実施例34.1~34.2の化合物を列挙し、これらはスキーム34に類似して、適切な材料および反応条件を用いて製造され、それらは表36Bに列挙される。実施例のNMRデータは表36Cに列挙される。スキーム35実施例35.1:2-3-3-1H-インドール-5-イルピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキナゾリン:上記実施例を、4つの異なるフラスコ内で、4つの異なる反応条件の組の下、実行した。その後、後処理前に4つ全てのフラスコを合わせ、精製し、生成物を得た。反応条件1:2M炭酸ナトリウム水溶液0.252mL、0.504mmol、J.T.Bakerを、1,4-ジオキサン0.7mL中の2-3-3-クロロピラジン-2-イルアセチジン-1-イルキナゾリン0.050g、0.168mmol、調製1、インドール-5-ボロン酸0.032g、0.202mmol、FrontierScientific、およびtrans-ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムii0.006mg、0.008mmol、Stremの撹拌混合物に、密閉管内、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をた80°Cで17時間撹拌し、その後RTまで冷却し、他の3つの粗反応物と合わせた。反応条件22M炭酸ナトリウム水溶液0.252mL、0.504mmol、J.T.Bakerを、1,4-ジオキサン0.7mL中の2-3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキナゾリン0.050g、0.168mmol、調製1、インドール-5-ボロン酸0.032g、0.202mmol、Frontier、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.010g、0.008mmol、Stremの撹拌混合物に、密閉管内、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を80°Cで17時間撹拌し、その後、RTまで冷却し、他の3つの粗反応物と合わせた。反応条件32-3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキナゾリン0.050g、0.168mmol、調製1、インドール-5-ボロン酸0.032g、0.202mmol、FrontierScientific、ジクロロ1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムii0.007g、0.008mmol、Strem、およびリン酸カリウム0.035mL、0.420mmol、Aldrichを1,4-ジオキサン1.5mLおよび水0.3mL中、密閉管内、アルゴン雰囲気下で混合した。反応混合物を80°Cで17時間撹拌し、その後、RTまで冷却し、他の3つの粗反応物と合わせた。反応条件42-3-3-クロロピラジン-2-イルアゼチジン-1-イルキナゾリン0.050g、0.168mmol、調製1、インドール-5-ホロン酸0.032g、0.202mmol、FrontierScientific、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムii0.006g、0.008mmol、Strem、およびリン酸カリウム0.089g、0.420mmol、Aldrichを1,4-ジオキサン0.8mLおよび水0.2mL中、密閉管内、アルゴン雰囲気下で混合した。反応混合物を80°Cで17時間撹拌し、その後、RTまで冷却し、他の3つの粗反応物と合わせた。反応混合物を合わせ、水で希釈し、DCM1xで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗材料をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中0~100のEtOAcで溶離して精製し、0.217g85の黄色非晶質固体を得た。ESI-MSM1:379.1。PDE10IC50μM:0.009。1HNMRδppm:400MHz,d-クロロホルム4.44-4.60m,5H6.63s,1H7.22t,J=7.20Hz,1H7.30d,J=2.00Hz,1H7.35d,J=8.41Hz,1H7.50d,J=8.41Hz,1H7.59-7.70m,3H7.77s,1H8.47-8.57m,3H9.01s,1H。下記表37は実施例36.1~36.190の化合物を列挙し、これらは上記スキームおよび調製に従い製造することができる。生物学的実施例:上記PDE10IC50データを、下記アッセイを使用して得た。実施例AMPDE10A7酵素活性および阻害酵素活性.IMAPTR-FRETアッセイを使用して、酵素活性を分析したMolecularDevicesCorp.、SunnyvaleCA。5μLの連続希釈したPDE10ABPSBioscience、SanDiego、CAまたは組織ホモジネートを等体積の希釈フルオレセイン標識cAMPまたはcGMPと共に60分384ウェルポリスチレンアッセイプレートCorning、Corning、NYで室温にてインキュベートした。インキュベーション後、反応を、60μLの希釈結合試薬を添加することにより停止させ、3時間~一晩中室温でインキュベートした。プレートをEnvisionPerkinElmer、Waltham、Massachusettsで時間分解蛍光共鳴エネルギー移動に対し読み取った。データはGraphPadPrismLaJolla、CAを用いて分析した。酵素阻害.阻害プロファイルを検査するために、5μLの連続希釈化合物を5μLの希釈PDE10酵素BPSBioscience、SanDiego、CAまたは組織ホモジネートと共に384ウェルポリスチレンアッセイプレートCorning、Corning、NYにて30分、室温でインキュベートした。インキュベーション後、10μLの希釈フルオレセイン標識cAMPまたはcGMP基質を添加し、60分室温でインキュベートした。反応を、60μLの希釈結合試薬を添加することにより停止させ、プレートをEnvisionPerkinElmer、Waltham、Massachusettsで時間分解蛍光共鳴エネルギー移動に対し読み取った。データはGraphPadPrismLaJolla、CAを用いて分析した。実施例Bラットでの驚愕反応のプレパルス抑制におけるアポモルヒネ誘導欠損:抗精神病活性に対するインビボ試験統合失調症の特徴である思考障害は、感覚運動情報をフィルタリングまたはゲーティングすることができないことに起因し得る。感覚運動情報をゲーティングする能力は、多くの動物ならびにヒトにおいて試験することができる。一般に使用される試験は、驚愕反応のプレパルス抑制におけるアポモルヒネ誘導欠損の逆転である。驚愕反応は、突然の激しい刺激、例えば爆発的なノイズに対する反射である。この実施例では、ラットは120dbのレベルの突然の爆発的なノイズに、40ミリ秒暴露させることができ、例えば、ラットの反射活動を測定することができる。爆発的なノイズに対するラットの反射は、バックグラウンド65dbより3db~12db高いより低い強度の刺激を驚愕刺激に先行させることにより軽減させることができ、これにより、驚愕反射が20~80だけ軽減される。上で記載される驚愕反射のプレパルス抑制は、CNSおける受容体シグナリング経路に影響する薬物により軽減され得る。1つの一般的に使用される薬物は、ドーパミン受容体作動薬アポモルヒネである。アポモルヒネの投与により、プレパルスにより生じる驚愕反射の阻害が低減する。抗精神病薬、例えばハロペリドールはアポモルヒネが驚愕反射のプレパルス抑制を低減するのを防止する。このアッセイを使用して、PDE10阻害剤の抗精神病効力を試験することができる。それは、これらは、驚愕のプレパルス抑制におけるアポモルヒネ誘導欠損を低減するからである。実施例Cラットにおける条件回避反応CAR、抗精神病活性に対するインビボ試験条件回避反応CARは、例えば、動物が、音および光が軽度の足ショックを予測することを学習した場合に起こる。対象は、音および光がオンになった場合、チャンバから出て行き、安全な領域に入らなければならないことを学習する。知られている全ての抗精神病薬は、鎮静を引き起こさない用量でこの回避反応を低減させる。試験化合物が条件回避を抑制する能力の試験は、有用な抗精神病特性を有する薬物をスクリーニングするために50年近く広く使用されている。この実施例では、動物を2チャンバシャトル箱に入れ、光および音からなる中性条件刺激CS、続いてシャトル箱チャンバ内でのフロアグリッドを介する軽度の足ショックからなる嫌悪無条件刺激USを与えることができる。動物は、1つのチャンバから他のチャンバここでは、グリッドには電気が流れていないに走ることにより自由にUSを逃避することができる。CS-US対のいくつかの提示後、動物は典型的にはCSの提示中そのチャンバから出て行き、USを完全に回避することを学習する。臨床的に関連する用量の抗精神病薬で処置された動物は、ショック自体へのそれらの回避応答は影響されないが、CSの存在下での回避率の抑制を有する。特定的には、条件回避訓練はシャトル箱MedAssociates、St.Albans、VTを用いて実施することができる。シャトル箱は、典型的には2つの等しいコンパートメントに区切られ、それらはそれぞれ、光源、起動されると85dBの音を発するスピーカー、スクランブル足ショックを送達させることができる電気が流れているグリッドを含む。セッションは、20試行/日25-40秒の試行間間隔から構成することができ、その間、10秒の照射および同時的10秒の音は、最大10秒の間適用される0.5mAショックのその後の送達を示唆する。10秒の条件刺激光および音中の対向するコンパートメントへの移動として規定される能動的回避はショックの送達を防止する。ショックの送達後の他のコンパートメントへの移動は、ショック送達を終了させ、逃避反応として記録され得る。動物がショックの送達中に条件付けチャンバを離れない場合、逃避失敗として記録される。訓練は毎日、2日連続して、20試行のうち16以上のショックの回避80回避が達成されるまで、続けることができる。この判断基準が達成された後、ラットには1日の薬理学的試験が与えられ得る。試験日に、ラットをランダムに実験群に割り当て、重さを量り、対照または化合物溶液のいずれかを腹腔内注射i.p.1ccツベルクリンシリンジ、263/8ゲージ針または経口投与p.o.18ケージ経口ゾンデすることができる。化合物は、i.p.投与では1.0ml/kg、p.o.投与では10mL/kgで注射することができる。化合物は急性的にまたは慢性的に投与することができる。試験のために、各ラットをシャトル箱に入れ、訓練試行のために上記で記載されのと同じパラメータ用いて20試行を与えることができる。回避、逃避、逃避失敗の数を記録することができる。実施例DPCP誘導活動亢進PCP-LMA使用した機器:SanDiegoInstruments製の4X8ホームケージ光ビーム活性システムPASフレーム。PASプログラムを開き、下記変数を使用して実験セッションを準備すること多相実験300秒/間隔5分12間隔1時間個別オンスクリーンスイッチ。最初のビーム中断後に記録を開始。間隔の終了後にセッションを終了。ケージ準備:フィルタトップを有するが、ワイヤリッドを有さないTechniplast商標ラットケージ。約400mLのベッドおよび1つの食物ペレットをケージに入れ、フィルタトップ上のホルダ内に250mLのtechniplast水ボトルを入れる。準備したケージをPASフレームに入れる。ベッドまたはペレットが光ビームを遮断しないことを確認する。動物準備:ラットに標識し、それらの体重を記録する。ラットを試験部屋に連れてくる。相I:馴化実験セッションを開始する。ラットをエンクロージャに入れる。コンピュータは、ビームを中断するラットを検出した時に記録を開始すべきである。コンピュータは1時間記録する。馴化相中、リスペリドン陽性対照を調製する:リスペリドンを量り分け、1mg/mL濃度で最終体積を計算し、最終体積の1の氷酢酸を添加し、リスペリドンを溶解させる。リスペリドンが溶解した時に、生理食塩水を最終体積に添加し、1mg/mLの濃度とする。シリンジ23g1/2針または経口経管栄養針を備えた3mLシリンジをAmgen化合物溶液5mL/kgまたはリスペリドン23g1/2針を備えた1mLシリンジ対照1mL/kg皮下s.c.で満たす。相II:化合物前処理相Iが終了したことを確認する。ラットをエンクロージャから取り出し、オンスクリーン個別スイッチを用いて次の相を開始する。化合物をp.oまたはi.p.投与し、対照をs.c.投与し、ラットをエンクロージャに戻す。コンピュータは、ビームを中断するラットを検出した時に記録を開始すべきである。コンピュータは1時間記録する。相II中、pcpを調製する:pcpを生理食塩水に溶解し、5mg/mLの濃度とする。シリンジ26g3/8針を有する1mLシリンジをpcp溶液1mL/kgで満たす。相III:PCP投与相IIが終了したことを確認する。ラットをエンクロージャから取り出し、オンスクリーン個別スイッチを用いて次の相を開始する。pcpをs.c.投与し、ラットをエンクロージャに戻す。コンピュータは1時間記録する。クリーンアップ:実験を終了し、よって、コンピュータがデータを作成するたのエンドセッション。生データをデータ解析のためにエクセルファイルにエクスポートする。ラットを安楽死させ、PKのために必要な組織/試料をとる。データ生成:生データをデータ解析のためにエクセルファイルにエクスポートする。移動の総時間をコンピュータにより光ビーム中断数として記録する。総移動時間秒を5分間のビンに合わせて、各処置群に対し、7~10動物のNに対し平均化する。、データを、統計学的有意性について、二元ANOVA、続いて多重比較のためのBonferroni事後試験を用いて分析する。前記は本発明の説明にすぎず、本発明を開示された化合物に限定することを意図しない。当業者に明らかな改変および変更は、本発明の範囲および本質内にあることが意図され、これらは添付の特許請求の範囲で規定される。本明細書で列挙される全ての特許、特許出願、および他の出版物は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。"