"明細書に記載の発明。発明の要旨本発明の一つの実施形態は、増殖性障害を有する患者を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記患者にテモゾロミドTMZの標準用量強度または増加された用量強度を、上記患者から得られた試料中のO6-メチルグアニン-DNAメチルトランスファラーゼMGMT遺伝子のメチル化状態に基づいて投与することを包含する。本発明のこの実施形態の一つの態様によると、上記患者由来の試料中のMGMTをコードする遺伝子例えば、プロモーター領域がメチル化されている場合、テモゾロミドの標準用量強度が、投与される;しかしながら、MGMTをコードする遺伝子がメチル化されていない即ち、検出レベル未満場合、テモゾロミドの増加された用量強度が、上記患者に投与される。本発明のこの実施形態の一つの態様は、以下の工程を包含する:1上記患者由来の試料中のMGMT遺伝子がメチル化されているか否かを評価する工程および;2aMGMT遺伝子のメチル化が検出される場合、上記患者にテモゾロミドの標準用量強度を投与する工程またはbMGMT遺伝子のメチル化が検出されない場合、上記患者にテモゾロミドの増加された用量強度を投与する工程。本発明のこの実施形態の別の態様は、以下の工程を包含する:MGMTをコードする遺伝子のメチル化が検出されない患者に、増加された用量強度を投与する工程。本明細書中で用いられる通り、用語テモゾロミドの標準用量強度は、1日当り150~200mg/m2のテモゾロミドの投薬計画で、1000mg/m2/4週間という最大全用量に関して28日周期において5日間投与される、5/28投薬養生法を意味する。この投薬養生法は、1.0という用量強度を提供する。本明細書中で用いられる通り、用語テモゾロミドの増加された用量強度は、標準用量強度と比較した場合に1.4~4.2倍、好ましくは1.4~2.8倍、より好ましくは1.8~2.8倍強いテモゾロミドの用量強度を提供する投薬養生法および/または投薬計画を意味する。そのような増加された用量強度を提供する投薬養生法および投薬計画の非制限的な実施例が、表1および表2に図示されている。表1TMZの投薬養生法および用量強度本発明のこの実施形態によると、MGMT遺伝子のメチル化が検出されない場合、標準用量強度の少なくとも1.6倍または少なくとも1.8倍の用量強度を提供する投薬養生法および/または投薬計画が好ましい;そのような条件下で、標準用量強度の少なくとも2.0倍の用量強度がより好ましい。代替実施形態では、MGMT遺伝子のメチル化が検出されない場合、投薬養生法9番、11番または12番が好ましい。当業者によって理解され得る通り、MGMTをコードする遺伝子がメチル化されていない場合、MGMTタンパク質が発現され、そして、本明細書中の下に詳述される通りに例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学的技術またはMGMT活性のための酵素アッセイなどによるかもしくはMGMTのmRNAレベルのためのノーザンブロット例えば、D’Atriら著、JournalofPharmacologicalExp.Ther.、2000年、第294巻、p.664-671を参照またはMGMTのmRNAのためのRT-PCRにより例えば、Patelら著、Mol.Cell.Biol.、1997年、第17巻、第10号、p.5813-5822;Wattsら著、Mol.Cell.Biol.、1997年、第17巻、第9号、p.5612-5619を参照により検出され得る。従って、本発明の代替実施形態によると、MGMTタンパク質の存在または不在が、患者試料中にて評価される。標準用量強度または増加された用量強度が、上記患者に対して、上記患者試料中のMGMTタンパク質の不在または存在に基づいて投与される。本発明のこの態様と一致して、MGMTタンパク質が検出される場合、標準用量強度の少なくとも1.6倍または少なくとも1.8倍の用量強度を提供する、表1に示される通りの投薬養生法および/または投薬計画が、好ましい;そのような条件下で、標準用量強度の少なくとも2.0倍の用量強度が、より好ましい。代替実施形態では、MGMTタンパク質が検出される場合、投薬養生法9番、11番または12番が好ましい。本発明の別の実施形態は、増殖性障害を有する患者を処置する方法を提供し、上記方法は、上記患者に、上記患者から得られた試料中のMGMT遺伝子のメチル化の程度またはレベルに基づいたテモゾロミドの投薬養生法を割り当てる工程および/または上記投薬養生法を上記患者に投与する工程を包含する。本発明のこの実施形態の一つの態様によると、MGMT遺伝子のメチル化のレベルは、上記患者から得られた試料中のMGMTタンパク質のレベルを決定することにより評価される。上記レベルは、低い、中等度の、または高いとして分類され、そして、上記患者は、下のスキーム1に示されるスキームに従って、表2に提示される投薬養生法のうちの一つによって処置される。表2TMZの投薬養生法および用量強度スキーム1患者から得られた細胞試料中のMGMTタンパク質の程度またはレベルが、多様な方法のうちの任意の方法により評価され得る。本発明のこの実施形態の一つの態様によると、上記患者の細胞により発現されるMGMTタンパク質のレベルは、MGMTタンパク質の測定により例えば、MGMTに特異的な抗体を用いたウェスタンブロットにより評価される。上記レベルは、MGMTを発現することが公知の正常なリンパ球により発現されるレベルと比較される。患者のMGMTタンパク質のレベルは、以下の通り分類される:低い=正常なリンパ球により発現されるMGMTの0~30;中等度=正常なリンパ球により発現されるMGMTの31~70;および高い=正常なリンパ球により発現されるMGMTの71~300またはそれより高い。この実施形態によると、上記患者のMGMTタンパク質レベルが高い場合、養生法9番、11番、または12番が、好ましい。この実施形態の別の態様によると、上記患者の細胞により発現されるMGMTタンパク質のレベルは、規定された数の患者細胞に対して免疫組織化学的技術を用いたMGMTタンパク質の測定により例えば、MGMTに特異的な標識された抗体を利用し、そして上記のレベルを、同一の規定された数の、MGMTを発現することが公知の正常なリンパ球により発現されるレベルと比較することにより評価される。患者MGMTのレベルは、以下の通り分類される:低い=正常なリンパ球により発現されるMGMTの0~30;中等度=正常なリンパ球により発現されるMGMTの31~70;および高い=正常なリンパ球により発現されるMGMTの71~300またはそれより高い。この実施形態によると、上記患者のMGMTタンパク質レベルが高い場合、養生法9番、11番、または12番が、好ましい。この実施形態のさらなる別の態様によると、MGMTのレベルが、患者試料中の細胞により発現されるMGMTについての酵素アッセイにより評価される。例えば、タンパク質が、患者試料中の細胞の溶解産物から免疫沈降され、次いで酵素活性即ち、DNAのグアニンのO6またはN6位をメチル化する能力が評価され、そしてMGMTを発現することが公知の正常なリンパ球の酵素活性と比較される。患者MGMTのレベルが、以下の通り分類される:低い=正常なリンパ球のMGMT酵素活性の0~30;中等度=正常なリンパ球のMGMT酵素活性の31~70;および高い=正常なリンパ球のMGMT酵素活性の71~300またはそれより高い。この実施形態によると、上記患者のMGMT酵素活性のレベルが高い場合、養生法9番、11番、または12番が、好ましい。代替実施形態では、MGMTの比活性が評価され、そしてMGMTを発現することが公知の細胞株と比較して、以下の通り分類される:低い=20fmol/mg未満;中等度=20~60fmol/mg;または高い=60fmol/mgより高い;ここで、LOX細胞中のMGMTの比活性は、6~9fmol/mgであり、DAOY細胞中では60~100fmol/mgであり、そしてA375細胞中では80~150fmol/mgである。この代替実施形態によると、上記患者のMGMT酵素活性が高い場合、養生法9番、11番、または12番が、好ましい。この実施形態のさらなる別の態様によると、MGMTのメチル化のレベルが、MGMTをコードする遺伝子のメチル化の定量的な決定により、評価される。組み合された亜硫酸水素塩制限解析CombinedBisulfiteRestrictionAnalysisCOBRAXiongら著、Nuc.AcidsRes.、1997年、第25巻、p.2532-2534と呼ばれる定量的技術は、この態様に有用である。上記患者の細胞中のMGMTをコードする遺伝子のメチル化のレベルが、同等な細胞数の、MGMTを発現することが公知の正常なリンパ球のレベルと比較される。当業者に理解される通り、MGMTを発現する正常なリンパ球は、MGMT遺伝子の低いレベルのメチル化を有する;反対に、MGMT遺伝子の高いレベルのメチル化を有する細胞は、低いレベルのMGMTタンパク質を発現する例えば、Costelloら著、J.Biol.Chem.、1994年、第269巻、第25号、p.17228-17237;Qianら著、Carcinogen、1995年、第16巻、第6号、p.1385-1390を参照。患者のメチル化されたMGMT遺伝子のレベルは、以下の通り分類される:低い=MGMT遺伝子のプロモーター領域中のCpGの0~20がメチル化されている;中等度=MGMT遺伝子のプロモーター領域中のCpGの21~50がメチル化されている;および高い=MGMT遺伝子のプロモーター領域中のCpGの51~100がメチル化されている。いったん、MGMT遺伝子のメチル化のレベルが評価され、そして患者が分類されると、患者は、スキーム2に示されたスキームを用いた表2に示された投薬養生法を用いて処置される。スキーム2この実施形態のこの態様によると、患者のMGMT遺伝子のメチル化のレベルが低い場合、養成法9番、10番、または11番が、好ましい。この実施形態のさらなる別の態様によると、MGMT遺伝子のメチル化のレベルは、試料中のMGMT対立遺伝子のうちの何パーセントがメチル化されるかを決定するために、定量的に評価される。2001年12月18日に発行された米国特許第6,331,393号;Eadsら著、Nuc.AcidsRes.、2000年、第28巻、第8号、p.e32を参照のこと。これらは、本発明のこの態様に有用な、説明に役立つ定量的方法のために、参考として本明細書中に援用されている。患者のMGMTのメチル化レベルが、決定され、そして以下の通り分類される:低い=細胞のうちの0~20がメチル化されているMGMT遺伝子を有する;中等度=細胞のうちの21~50がメチル化されているMGMT遺伝子を有する;および高い=細胞のうちの51~100がメチル化されているMGMT遺伝子を有する。いったん、メチル化レベルが評価され、そして患者が分類されると、患者は、上記のスキーム2に示されたスキームを用いた表2に示された投薬養生法を用いて処置される。本発明の別の代替実施形態は、増殖性障害を有する患者を処置するための改良された方法を提供し、その方法は、前出の表1中の養生法3~16によると、上記患者に標準用量強度と比較して1.4~2.8倍というテモゾロミドの用量強度を投与する工程を包含する。本明細書中に用いられる通り、処置するまたは処置は、ヒトのような哺乳動物における細胞増殖性障害を緩和することまたは軽減することを意味することを意図されている。本明細書中に記載される通りの細胞増殖性障害は、新生物であり得る。このような新生物は、良性か悪性のいずれかである。用語新生物は、細胞の新規の異常な増殖または正常より速く再生する異常な細胞の増殖に関する。新生物は、良性か悪性のいずれかであり得る構築されない塊腫瘍をつくる。用語良性は、癌でない腫瘍例えば、その細胞は、周辺の組織に侵入したりまたは離れた場所に転移しないに関する。用語悪性は、癌性、転移性であり、連続した組織に侵入し、またはもはや正常な細胞増殖の制御下にない腫瘍に関する。好ましい実施形態では、本発明の方法またはキットは、メラノーマ、グリオーム、前立腺癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、脾臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌および/または結腸癌、頭部および頸部の癌、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病または菌状息肉腫を含むがこれらに限定されない増殖性障害を処置するために用いられる。より好ましい実施形態では、本発明の方法およびキットは、メラノーマ、グリオーム、肺癌、リンパ腫、結腸直腸癌および/または結腸癌、頭部および頸部の癌、もしくは卵巣癌を処置するために用いられる。本明細書中で用いられる通り、患者から得られた試料は、MGMTタンパク質かMGMT遺伝子の核酸のいずれかを含む腫瘍組織、脳組織、脳脊髄液、血液、血漿、血清、リンパ、リンパ節、脾臓、肝臓、骨髄、または任意の他の生物学的検体として得られるか、またはこれらから単離され得る。本発明は、増殖性障害を有する患者を処置するためのキットも提供する。上記のキットは、以下のものを包含する:1本発明の方法において用いられる試薬;並びに2本明細書中に記載される通りの方法を実行するための説明書。上記キットは、さらにテモゾロミドを包含し得る。当業者に理解され得る通り、テモゾロミドを用いて増殖性障害を有する患者を処置するための本発明の新規の方法およびキットは、単一治療法として用いられ得るか、または放射線療法並びに/または他の細胞毒性因子および/もしくは細胞増殖抑制因子および/もしくはホルモン性因子、または他の補助的療法と組み合わせて用いられ得る。例えば、本発明は、以下の項目を提供する。項目1グリオームを有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:該患者にテモゾロミドを以下の養生法のいずれかに従って投与する工程:I.メチル化特異的PCRMSPを用いて、MGMT遺伝子のメチル化が、該患者から得られた試料中に検出される場合、以下の養生法:1日当り150~200mg/m2を28日周期において5日間;またはII.MSPを用いて、MGMT遺伝子のメチル化が、該患者から得られた試料中に検出されない場合、以下の養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;ii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;もしくはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目2グリオームを有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.MSPを用いて、該患者から得られた試料中にて、MGMT遺伝子がメチル化されているかどうかを評価する工程;およびII.テモゾロミドを該患者に以下の養生法のいずれかに従って投与する工程:aMGMT遺伝子のメチル化が、該試料中に検出される場合、以下の養生法:1日当り150~200mg/m2を28日周期において5日間;またはbMGMT遺伝子のメチル化が、該試料中に検出されない場合、以下の養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;もしくはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;もしくはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目3項目2に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目4グリオームを有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:テモゾロミドを該患者に以下の養生法のいずれかに従って投与する工程:aMGMTタンパク質のためのウェスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素アッセイを用いて、MGMTタンパク質が、該患者から得られた試料中に検出されない場合、以下の養生法:1日当り150~200mg/m2を28日周期において5日間;またはbMGMTタンパク質のためのウェスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素アッセイを用いて、MGMTタンパク質が、該患者から得られた試料中に検出される場合、以下の養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;もしくはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;もしくはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目5グリオームを有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質の存在または不在を検出するために、ウェスタンブロット、免疫組織化学的アッセイ、または酵素アッセイを行う工程;およびII.テモゾロミドを該患者に以下の養生法のいずれかに従って投与する工程:aMGMTタンパク質が、該試料中に検出されない場合、以下の養生法:1日当り150~200mg/m2を28日周期において5日間;またはbMGMTタンパク質が、該試料中に検出される場合、以下の養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;もしくはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;もしくはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目6項目5に記載の方法であって、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目7グリオームを有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:テモゾロミドを該患者に以下の養生法の通り投与する工程:a該患者から得られた試料中に検出されたMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、低い場合、以下の二つの養生法のうちのいずれか:i.1日当り150~200mg/m2を28日周期において5日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り250mg/m2を28日周期において5日間;またはb該患者から得られた試料中に検出されたMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、中等度である場合、以下の四つの養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を28日周期において14日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り300mg/m2を28日周期において5日間;もしくはiii.1日当り75mg/m2を28日周期において21日間;もしくはiv.1日当り75mg/m2を56日周期において42日間;またはc該患者から得られた試料中に検出されたMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、高い場合、以下の三つの養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;もしくはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;もしくはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目8項目7に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目9グリオームを有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性を評価し、そして該レベルまたは該活性を正常なリンパ球工程のものと比較して低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.テモゾロミドを該患者に以下の養生法の通り投与する工程:a該患者のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、工程Iにおいて、正常なリンパ球のものと比較して低いとして分類される場合、以下の二つの養生法のうちの一つ:i.1日当り150~200mg/m2を28日周期において5日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り250mg/m2を28日周期において5日間;またはb該患者のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して中等度として分類される場合、以下の四つの養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を28日周期において14日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り300mg/m2を28日周期において5日間;もしくはiii.1日当り75mg/m2を28日周期において21日間;もしくはiv.1日当り75mg/m2を56日周期において42日間;またはc該患者のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して高いとして分類される場合、以下の養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;もしくはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;もしくはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目10グリオームを有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMT遺伝子のメチル化のレベルを評価し、そして該レベルを正常なリンパ球工程のものと比較して低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.テモゾロミドを該患者に以下の養生法の通り投与する工程:a該患者のMGMT遺伝子のメチル化のレベルが、正常なリンパ球のものと比較して低いとして分類される場合、以下の三つの養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;もしくはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;もしくはiii.MGMT遺伝子のメチル化が、上記試料中に検出されない場合、1日当り100mg/m2を28日周期において21日間;またはb該患者のMGMT遺伝子のメチル化のレベルが、正常なリンパ球のものと比較して中等度として分類される場合、以下の四つの養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を28日周期において14日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り300mg/m2を28日周期において5日間;もしくはiii.1日当り75mg/m2を28日周期において21日間;もしくはiv.1日当り75mg/m2を56日周期において42日間;またはc該患者のMGMT遺伝子のメチル化のレベルが、正常なリンパ球のものと比較して高いとして分類される場合、以下の二つの養生法のうちの一つ:i.1日当り150~200mg/m2を28日周期において5日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り250mg/m2を28日周期において5日間。項目11メラノーマを有する患者を処置するための方法であって、該患者にテモゾロミドを以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:MSPを用いて、MGMT遺伝子のメチル化が、該患者から得られた試料中に検出される場合、以下の養生法のうちの一つ:I.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはII.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはIII.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目12メラノーマを有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.MSPを用いて、該患者から得られた試料中にて、MGMT遺伝子がメチル化されているかどうかを評価する工程;およびII.MGMT遺伝子のメチル化が、該試料中に検出される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目13項目12に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目14メラノーマを有する患者を処置するための方法であって、MGMTタンパク質のためのウェスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素アッセイを用いて、MGMTタンパク質が、該患者から得られた試料中に検出されない場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目15メラノーマを有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質の存在または不在を検出するために、ウェスタンブロット、免疫組織化学的アッセイ、または酵素アッセイを行う工程;およびII.MGMTタンパク質が、該試料中に検出されない場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目16項目15に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目17メラノーマを有する患者を処置するための方法であって、該患者から得られた試料中に検出されたMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、低いかまたは中等度である場合、テモゾロミドを該患者に以下の三つの養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目18項目17に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目19メラノーマを有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性を評価し、そして該レベルまたは該活性を正常なリンパ球のものと比較して低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.該患者のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、低いかまたは中等度として分類される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目20メラノーマを有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMT遺伝子のメチル化のレベルを評価し、そして該レベルを正常なリンパ球のものと比較して低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.該患者のMGMT遺伝子のメチル化のレベルが、正常なリンパ球のものと比較して、中等度であるかまたは高いとして分類される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目21肺癌を有する患者を処置するための方法であって、MSPを用いて、MGMT遺伝子のメチル化が、該患者から得られた試料中に検出される場合、該患者にテモゾロミドを以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目22肺癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.MSPを用いて、該患者から得られた試料中にて、MGMT遺伝子がメチル化されているかどうかを評価する工程;およびII.MGMT遺伝子のメチル化が、該試料中に検出される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目23項目22に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目24肺癌を有する患者を処置するための方法であって、MGMTタンパク質のためのウェスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素アッセイを用いて、MGMTタンパク質が、該患者から得られた試料中に検出されない場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目25肺癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質の存在または不在を検出するために、ウェスタンブロット、免疫組織化学的アッセイ、または酵素アッセイを行う工程;およびII.MGMTタンパク質が、該試料中に検出されない場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目26項目25に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目27肺癌を有する患者を処置するための方法であって、該患者から得られた試料中に検出されたMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、低いかまたは中等度である場合、テモゾロミドを該患者に以下の三つの養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目28項目27に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目29肺癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性を評価し、そして該レベルまたは該活性を正常なリンパ球のものと比較して低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.該患者のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、低いかまたは中等度として分類される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目30肺癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMT遺伝子のメチル化のレベルを評価し、そして該レベルを正常なリンパ球工程のものと比較して低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.該患者のMGMT遺伝子のメチル化のレベルが、正常なリンパ球のものと比較して、中等度であるかまたは高いとして分類される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目31リンパ腫を有する患者を処置するための方法であって、MSPを用いて、MGMT遺伝子のメチル化が、該患者から得られた試料中に検出される場合、該患者にテモゾロミドを以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目32リンパ腫を有する患者を処置する方法であって、以下の工程を包含する方法:I.MSPを用いて、該患者から得られた試料中にて、MGMT遺伝子がメチル化されているかどうかを評価する工程;およびII.MGMT遺伝子のメチル化が、該試料中に検出される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目33項目32に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目34リンパ腫を有する患者を処置するための方法であって、MGMTタンパク質のためのウェスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素アッセイを用いて、MGMTタンパク質が、該患者から得られた試料中に検出されない場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目35リンパ腫を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質の存在または不在を検出するために、ウェスタンブロット、免疫組織化学的アッセイ、または酵素アッセイを行う工程;およびII.MGMTタンパク質が、該試料中に検出されない場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目36項目35に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目37リンパ腫を有する患者を処置するための方法であって、該患者から得られた試料中に検出されたMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、低いかまたは中等度である場合、テモゾロミドを該患者に以下の三つの養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目38項目37に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目39リンパ腫を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性を評価し、そして該レベルまたは該活性を正常なリンパ球のものと比較して低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.該患者のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、低いかまたは中等度として分類される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目40リンパ腫を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMT遺伝子のメチル化のレベルを評価し、そして該レベルを正常なリンパ球のものと比較して低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.該患者のMGMT遺伝子のメチル化のレベルが、正常なリンパ球のものと比較して、中等度であるかまたは高いとして分類される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目41頭部および頸部の癌を有する患者を処置するための方法であって、MSPを用いて、MGMT遺伝子のメチル化が、該患者から得られた試料中に検出される場合、該患者にテモゾロミドを以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目42頭部および頸部の癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.MSPを用いて、該患者から得られた試料中にて、MGMT遺伝子がメチル化されているかどうかを評価する工程;およびII.MGMT遺伝子のメチル化が、該試料中に検出される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目43項目42に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目44頭部および頸部の癌を有する患者を処置するための方法であって、MGMTタンパク質のためのウェスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素アッセイを用いて、MGMTタンパク質が、該患者から得られた試料中に検出されない場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目45頭部および頸部の癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質の存在または不在を検出するために、ウェスタンブロット、免疫組織化学的アッセイ、または酵素アッセイを行う工程;およびII.MGMTタンパク質が、該試料中に検出されない場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目46項目45に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目47頭部および頸部の癌を有する患者を処置するための方法であって、該患者から得られた試料中に検出されたMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、低いかまたは中等度である場合、テモゾロミドを該患者に以下の三つの養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目48項目47に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目49頭部および頸部の癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性を評価し、そして該レベルまたは該活性を正常なリンパ球のものと比較して低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.該患者のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、低いかまたは中等度として分類される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目50頭部および頸部の癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMT遺伝子のメチル化のレベルを評価し、そして該レベルを正常なリンパ球のものと比較して低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.該患者のMGMT遺伝子のメチル化のレベルが、正常なリンパ球のものと比較して、中等度であるかまたは高いとして分類される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目51卵巣癌を有する患者を処置するための方法であって、MSPを用いて、MGMT遺伝子のメチル化が、該患者から得られた試料中に検出される場合、該患者にテモゾロミドを以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目52卵巣癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.MSPを用いて、該患者から得られた試料中にて、MGMT遺伝子がメチル化されているかどうかを評価する工程;およびII.MGMT遺伝子のメチル化が、該試料中に検出される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目53項目52に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目54卵巣癌を有する患者を処置するための方法であって、MGMTタンパク質のためのウェスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素アッセイを用いて、MGMTタンパク質が、該患者から得られた試料中に検出されない場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目55卵巣癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質の存在または不在を検出するために、ウェスタンブロット、免疫組織化学的アッセイ、または酵素アッセイを行う工程;およびII.MGMTタンパク質が、該試料中に検出されない場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目56項目55に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目57卵巣癌を有する患者を処置するための方法であって、該患者から得られた試料中に検出されたMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、低いかまたは中等度である場合、テモゾロミドを該患者に以下の三つの養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目58項目57に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目59卵巣癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性を評価し、そして該レベルまたは該活性を正常なリンパ球のものと比較して低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.該患者のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、低いかまたは中等度として分類される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目60卵巣癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMT遺伝子のメチル化のレベルを評価し、そして該レベルを正常なリンパ球のものと比較して低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.該患者のMGMT遺伝子のメチル化のレベルが、正常なリンパ球のものと比較して、中等度であるかまたは高いとして分類される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目61結腸直腸癌および/または結腸癌を有する患者を処置するための方法であって、MSPを用いて、MGMT遺伝子のメチル化が、該患者から得られた試料中に検出される場合、該患者にテモゾロミドを以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:I.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはII.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはIII.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目62結腸直腸癌および/または結腸癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.MSPを用いて、該患者から得られた試料中にて、MGMT遺伝子がメチル化されているかどうかを評価する工程;およびII.MGMT遺伝子のメチル化が、該試料中に検出される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目63項目62に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目64結腸直腸癌および/または結腸癌を有する患者を処置するための方法であって、MGMTタンパク質のためのウェスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、または酵素アッセイを用いて、MGMTタンパク質が、該患者から得られた試料中に検出されない場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目65結腸直腸癌および/または結腸癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質の存在または不在を検出するために、ウェスタンブロット、免疫組織化学的アッセイ、または酵素アッセイを行う工程;およびII.MGMTタンパク質が、該試料中に検出されない場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目66項目65に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目67結腸直腸癌および/または結腸癌を有する患者を処置するための方法であって、該患者から得られた試料中に検出されたMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、低いかまたは中等度である場合、テモゾロミドを該患者に以下の三つの養生法のうちの一つに従って投与する工程を包含する方法:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目68項目67に記載の方法であって、ここで、前記試料は、腫瘍生体組織検査試料である、方法。項目69結腸直腸癌および/または結腸癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性を評価し、そして該レベルまたは該活性を正常なリンパ球のものと比較して低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.該患者のMGMTタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常なリンパ球のものと比較して、低いかまたは中等度として分類される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目70結腸直腸癌および/または結腸癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMT遺伝子のメチル化のレベルを評価し、そして該レベルを正常なリンパ球のものと比較して低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.該患者のMGMT遺伝子のメチル化のレベルが、正常なリンパ球のものと比較して、中等度であるかまたは高いとして分類される場合、テモゾロミドを該患者に以下の養生法のうちの一つに従って投与する工程:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;またはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;またはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目71項目1、11、21、31、41、51または61のうちのいずれかに記載の方法を行うための試薬および説明書を含む、キット。項目72グリオームを有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質の酵素活性を評価し、そして該酵素活性を、MGMTを発現することが公知の細胞株と比較して、低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.テモゾロミドを該患者に以下の養生法の通り投与する工程:a該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、工程Iにおいて、低いとして分類される場合、以下の二つの養生法のうちの一つ:i.1日当り150~200mg/m2を28日周期において5日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り250mg/m2を28日周期において5日間;またはb該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、中等度として分類される場合、以下の四つの養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を28日周期において14日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り300mg/m2を28日周期において5日間;もしくはiii.1日当り75mg/m2を28日周期において21日間;もしくはiV.1日当り75mg/m2を56日周期において42日間;またはc該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、高いとして分類される場合、以下の養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;もしくはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;もしくはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目73メラノーマを有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質の酵素活性を評価し、そして該酵素活性を、MGMTを発現することが公知の細胞株と比較して、低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.テモゾロミドを該患者に以下の養生法の通り投与する工程:a該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、工程Iにおいて、低いとして分類される場合、以下の二つの養生法のうちの一つ:i.1日当り150~200mg/m2を28日周期において5日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り250mg/m2を28日周期において5日間;またはb該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、中等度として分類される場合、以下の四つの養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を28日周期において14日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り300mg/m2を28日周期において5日間;もしくはiii.1日当り75mg/m2を28日周期において21日間;もしくはiV.1日当り75mg/m2を56日周期において42日間;またはc該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、高いとして分類される場合、以下の養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;もしくはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;もしくはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目74肺癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質の酵素活性を評価し、そして該酵素活性を、MGMTを発現することが公知の細胞株と比較して、低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.テモゾロミドを該患者に以下の養生法の通り投与する工程:a該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、工程Iにおいて、低いとして分類される場合、以下の二つの養生法のうちの一つ:i.1日当り150~200mg/m2を28日周期において5日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り250mg/m2を28日周期において5日間;またはb該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、中等度として分類される場合、以下の四つの養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を28日周期において14日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り300mg/m2を28日周期において5日間;もしくはiii.1日当り75mg/m2を28日周期において21日間;もしくはiV.1日当り75mg/m2を56日周期において42日間;またはc該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、高いとして分類される場合、以下の養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;もしくはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;もしくはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目75リンパ腫を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質の酵素活性を評価し、そして該酵素活性を、MGMTを発現することが公知の細胞株と比較して、低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.テモゾロミドを該患者に以下の養生法の通り投与する工程:a該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、工程Iにおいて、低いとして分類される場合、以下の二つの養生法のうちの一つ:i.1日当り150~200mg/m2を28日周期において5日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り250mg/m2を28日周期において5日間;またはb該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、中等度として分類される場合、以下の四つの養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を28日周期において14日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り300mg/m2を28日周期において5日間;もしくはiii.1日当り75mg/m2を28日周期において21日間;もしくはiV.1日当り75mg/m2を56日周期において42日間;またはc該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、高いとして分類される場合、以下の養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;もしくはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;もしくはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目76頭部および頸部の癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質の酵素活性を評価し、そして該酵素活性を、MGMTを発現することが公知の細胞株と比較して、低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.テモゾロミドを該患者に以下の養生法の通り投与する工程:a該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、工程Iにおいて、低いとして分類される場合、以下の二つの養生法のうちの一つ:i.1日当り150~200mg/m2を28日周期において5日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り250mg/m2を28日周期において5日間;またはb該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、中等度として分類される場合、以下の四つの養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を28日周期において14日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り300mg/m2を28日周期において5日間;もしくはiii.1日当り75mg/m2を28日周期において21日間;もしくはiV.1日当り75mg/m2を56日周期において42日間;またはc該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、高いとして分類される場合、以下の養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;もしくはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;もしくはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目77卵巣癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質の酵素活性を評価し、そして該酵素活性を、MGMTを発現することが公知の細胞株と比較して、低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.テモゾロミドを該患者に以下の養生法の通り投与する工程:a該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、工程Iにおいて、低いとして分類される場合、以下の二つの養生法のうちの一つ:i.1日当り150~200mg/m2を28日周期において5日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り250mg/m2を28日周期において5日間;またはb該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、中等度として分類される場合、以下の四つの養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を28日周期において14日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り300mg/m2を28日周期において5日間;もしくはiii.1日当り75mg/m2を28日周期において21日間;もしくはiV.1日当り75mg/m2を56日周期において42日間;またはc該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、高いとして分類される場合、以下の養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;もしくはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;もしくはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目78結腸直腸癌および/または結腸癌を有する患者を処置するための方法であって、以下の工程を包含する方法:I.該患者から得られた試料中のMGMTタンパク質の酵素活性を評価し、そして該酵素活性を、MGMTを発現することが公知の細胞株と比較して、低い、中等度、または高いとして分類する工程;およびII.テモゾロミドを該患者に以下の養生法の通り投与する工程:a該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、工程Iにおいて、低いとして分類される場合、以下の二つの養生法のうちの一つ:i.1日当り150~200mg/m2を28日周期において5日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り250mg/m2を28日周期において5日間;またはb該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、中等度として分類される場合、以下の四つの養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を28日周期において14日間;もしくはii.増殖因子と組み合わせて、1日当り300mg/m2を28日周期において5日間;もしくはiii.1日当り75mg/m2を28日周期において21日間;もしくはiV.1日当り75mg/m2を56日周期において42日間;またはc該患者のMGMTタンパク質の酵素活性が、高いとして分類される場合、以下の養生法のうちの一つ:i.1日当り100mg/m2を21日周期において14日間;もしくはii.1日当り150mg/m2を14日周期において7日間;もしくはiii.1日当り100mg/m2を28日周期において21日間。項目79項目72~78のうちのいずれかに記載の方法を行うための試薬および説明書を含む、キット。発明の詳細な説明本発明は、増殖性障害を有する患者を処置するための新しい方法およびキットを提供し、上記方法およびキットは、上記患者に標準用量強度またはそれより強い用量強度を、上記患者から得られた試料中の上記MGMT遺伝子のメチル化状態に基づいて投与する工程を包含する。特定の実施形態では、上記メチル化状態は、上記MGMT遺伝子がメチル化されているか否かの決定により評価される。別の特定の実施形態では、上記メチル化状態は、上記MGMT遺伝子のメチル化レベルについての定量的な決定により評価される。さらに別の実施形態では、上記メチル化状態は、MGMTタンパク質が発現されているか否かの決定、または発現されているMGMTタンパク質のレベルの決定、または上記患者の試料中におけるMGMTの酵素活性の測定により評価される。本発明の一つの実施形態は、増殖性障害を有する患者を処置する方法を提供し、上記方法は、上記患者にテモゾロミドTMZの標準用量強度または増加された用量強度のいずれかを、上記患者から得られた試料中の上記O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼMGMT遺伝子のメチル化状態に基づいて投与する工程を包含する。本発明のこの実施形態における一つの態様によると、上記患者由来の試料中におけるMGMTをコードする遺伝子例えば、プロモーター領域がメチル化されている場合、テモゾロミドの標準用量強度が投与される;しかしながら、MGMTをコードする遺伝子がメチル化されていない即ち、検出レベル未満場合、テモゾロミドの増加された用量強度が、上記患者に投与される。本発明のこの実施形態の一つの態様は、以下の工程を包含する:1上記患者由来の試料中のMGMT遺伝子がメチル化されているか否かを評価する工程;2aMGMT遺伝子のメチル化が検出される場合、テモゾロミドの標準用量強度を上記患者に投与する工程、またはbMGMT遺伝子のメチル化が検出されない場合、テモゾロミドの増加された用量強度を上記患者に投与する工程。本発明のこの実施形態の別の態様は、以下の工程を包含する:MGMTをコードする遺伝子のメチル化が検出されない患者に、増加された用量強度を投与する工程。本明細書中で用いられる通り、用語テモゾロミドの標準用量強度は、1日当り150~200mg/m2のテモゾロミドの投薬計画で、1000mg/m2/4週間という最大全用量に関して28日周期において5日間投与される、5/28投薬養生法を意味する。この投薬養生法は、1.0という用量強度を提供する。本明細書中で用いられる通り、用語テモゾロミドの増加された用量強度は、標準用量強度と比較した場合に1.2~2.8倍強いテモゾロミドの用量強度を提供する投薬養生法および/または投薬計画を意味する。そのような増加された用量強度を提供する投薬養生法および投薬計画の非制限的な実施例が、表1および表2に図示されている。本発明のこの実施形態によると、MGMT遺伝子のメチル化が検出されない場合、標準用量強度の少なくとも1.6倍または少なくとも1.8倍の用量強度を提供する投薬養生法および/または投薬計画が好ましい;そのような条件下で、標準用量強度の少なくとも2.0倍の用量強度がより好ましい。代替実施形態では、MGMT遺伝子のメチル化が検出されない場合、投薬養生法9番、11番または12番が好ましい。MGMT遺伝子がメチル化されるか否かを評価することは、当業者に公知の任意の方法を用いて行われ得る。遺伝子または核酸のメチル化を検出するために有用な技術は、以下の者によって記載されたものを含むが、これらに限定されない:Ahrendtら著、J.Natl.CancerInst.、1999年、第91巻、p.332-339;Belsinkyら著、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、1998年、第95巻、p.11891-11896;Clarkら著、NucleicAcidsRes.、1994年、第22巻、p.2990-2997;Hermanら著、ProcNatlAcadSciU.S.A.、1996年、第93巻、p.9821-9826;XiongおよびLairdら著、NucleicAcidsRes.、1997年、第25巻、p.2532-2534;Eadsら著、Nuc.Acids.Res.、2002年、第28巻、p.e32;Cottrellら著、NucleicAcidsRes.、2004年、第32巻、p.1-8。ここで引用された全ての参考文献は、明細書中に参考として援用されている。メチル化特異的PCRMSP;Hermanら著、Proc.Natl.AcadSci.USA、1996年、第93巻、第18号、p.9821-9826;Estellerら著、CancerRes.、1999年、第59巻、p.793-797は、1998年7月28日に発行された米国特許第5,786,146号;2000年1月25日に発行された米国特許第6,017,704号;2001年3月13日に発行された米国特許第6,200,756号;並びに2001年7月24日に発行された米国特許第6,265,171号;2004年8月10日に発行された米国特許第6,773,897号も参照する;明細書中に参考として援用されているこれらの各々の全容は、メチル化感受性制限酵素の使用と独立して、CpGアイランド内の実質的に任意のグループのCpGサイトのメチル化状態を素早く評価し得る。このアッセイは、亜硫酸水素ナトリウムによるDNAに対する初めの改変、全てのメチル化されていないシトシンメチル化されているシトシンを除くをウラシルへ変換すること、そして続いて起こる、メチル化されていないDNAに対するメチル化されているDNAに特異的なプライマーを用いた複製を必要とする。MSPは、少量のDNAのみを必要とし、与えられたCpGアイランドの座における0.1メチル化された対立遺伝子に感受性であり、そして、パラフィン包埋試料から抽出されたDNA上で行われ得る。MSPは、メチル化されたDNAとメチル化されていないDNAとを識別するための特異な制限酵素の分解に頼った従来のPCRに基づいたアプローチに固有の擬陽性の結果を除去する。この方法は、非常に簡単であり、そして少量の組織または数個の細胞において用いられ得る。当業者に理解されるように、MGMTをコードしている遺伝子がメチル化される場合、MGMTタンパク質が発現され、そして本明細書中において下に詳述されるように例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学的技術またはMGMT活性のための酵素アッセイなどによってMGMTタンパク質が検出され得る。従って、本発明の代替実施形態によると、MGMTタンパク質の存在または不在が、患者の試料中にて評価される。標準用量強度または増加された用量強度が、上記患者に上記患者の試料中のMGMTタンパク質の不在または存在に基づいて投与される。本発明の不在態様と一致して、MGMTタンパク質が検出される場合、表1に示される通り、標準用量強度の少なくとも1.6倍、または少なくとも1.8倍の用量強度を提供する投薬養生法および/または投薬計画が好ましい;そのような条件下、標準用量強度の少なくとも2.0倍の用量強度がより好ましい。代替実施形態では、MGMTタンパク質が検出される場合、投薬養生法9番、11番または12番が好ましい。本発明のこの実施形態に有用な、患者試料中のMGMTタンパク質のレベルを測定するためのウェスタンブロットアッセイの説明に役立つ例が、Liらによる米国特許第5,817,514号に提示されており、これらの全ての開示が、本明細書中に参考として援用されている。Liらは、天然のヒトMGMTタンパク質かまたはアルキル化された活性サイトを有するヒトMGMTタンパク質のいずれかに特異的に結合することが可能なモノクローナル抗体を記述した。本発明のこの実施形態に有用な、患者試料中のMGMTタンパク質のレベルを測定するための免疫組織化学的技術の説明に役立つ例は、米国特許第5,407,804号に提示され、この全体の開示は、本明細書中に参考として援用されている。単一細胞の調製物免疫組織化学的染色アッセイ並びに細胞抽出物イムノアッセイの中のMGMTタンパク質に特異的に結合することが可能なモノクローナル抗体が、開示されている。細胞画像のデジタル処理と結び付けられた蛍光出力の使用が、記述され、そして、腫瘍生体組織検査試料が挙げられるがこれに限定されない患者試料または対照試料中のMGMTレベルの定量的測定を可能にする。MGMTタンパク質の酵素活性を測定するための有用な技術は、以下によって記載された方法を含むが、これらに限定されない:Myrnesら著、Carcinogenesis、1984年、第5巻、p.1061-1064;Futscherら著、CancerComm.、1989年、第1巻、p.65-73;Kreklawら著、J.Pharmacol.Exper.Ther.、2001年、第297巻、第2号、p.524-530;Nagelら著、Anal.Biochem.、2003年、第321巻、第1巻、p.38-43、これらの全体の開示は、本明細書中に参考として援用されている。本発明の別の実施形態は、増殖性障害を有する患者を処置する方法を提供し、上記方法は、上記患者に上記患者から得られた試料中のMGMT遺伝子のメチル化の程度またはレベルに基づいてテモゾロミドの投薬養生法を割り当てること、および/またはその投薬養生法を上記患者に投与することを包含する。本発明のこの実施形態の一つの態様によると、MGMT遺伝子のメチル化のレベルは、上記患者から得られた試料中のMGMTタンパク質のレベルを決定することにより評価される。上記レベルは、低い、中等度、または高いとして分類され、そして、上記患者は、前出のスキーム1に示されるスキームに従って、表2に提示される投薬養生法のうちの一つによって処置される。患者から得られた細胞試料中のMGMTタンパク質の程度またはレベルは、任意の多様な方法本明細書中の前出の参考文献を参照によって評価され得る。本発明のこの実施形態の一つの態様によると、上記患者の細胞により発現されるMGMTタンパク質のレベルが、MGMTタンパク質の測定により例えば、MGMTに特異的な抗体を用いたウェスタンブロットにより、例えば、MGMTのレベルを決定するためのウェスタンブロットアッセイの説明のためのLiらによる米国特許第5,817,514号前出を参照評価される。上記レベルは、MGMTを発現することが公知の正常なリンパ球により発現されるレベルと比較される。患者のMGMTタンパク質のレベルが、以下の通り分類される:低い=正常なリンパ球により発現されるMGMTの0~30;中等度=正常なリンパ球により発現されるMGMTの31~70;および高い=正常なリンパ球により発現されるMGMTの71~300またはそれより高い。この実施形態に従って、上記患者のMGMTタンパク質のレベルが高い場合、養生法9番、11番、または12番が、好ましい。この実施形態の別の態様によると、上記患者の細胞により発現されるMGMTタンパク質のレベルは、規定された数の患者細胞に対して免疫組織化学的技術を用いたMGMTタンパク質の測定により例えば、MGMTに特異的な標識された抗体を利用し、そして上記のレベルを、同一の規定された数の、MGMTを発現することが公知の正常なリンパ球により発現されるレベルと比較すること例えば、有用な定量的免疫組織化学的アッセイの説明のためのYaroshによる米国特許第5,407,804号を参照により評価される。患者MGMTのレベルは、以下の通り分類される:低い=正常なリンパ球により発現されるMGMTの0~30;中等度=正常なリンパ球により発現されるMGMTの31~70;および高い=正常なリンパ球により発現されるMGMTの71~300またはそれより高い。この実施形態によると、上記患者のMGMTタンパク質レベルが高い場合、養生法9番、11番、または12番が、好ましい。この実施形態のさらなる別の態様によると、MGMTのレベルが、患者試料中の細胞により発現されるMGMTについての酵素アッセイにより評価される。例えば、タンパク質が、患者試料中の細胞の溶解産物から免疫沈降され、次いで酵素活性即ち、DNAのグアニンのO6またはN6位をメチル化する能力が評価され、そしてMGMTを発現することが公知の正常なリンパ球の酵素活性と比較されるMGMTタンパク質の酵素活性を決定するために有用なアッセイの説明のための前出の参考文献を参照。患者MGMTのレベルが、以下の通り分類される:低い=正常なリンパ球のMGMT酵素活性の0~30;中等度=正常なリンパ球のMGMT酵素活性の31~70;および高い=正常なリンパ球のMGMT酵素活性の71~300またはそれより高い。この実施形態によると、上記患者のMGMTタンパク質レベルが高い場合、養生法9番、11番、または12番が、好ましい。代替実施形態では、MGMTの比活性は、評価され、そしてMGMTを発現することが公知の細胞株との比較に基づいて以下の通り分類される:低い=20fmol/mg未満;中等度=20~60fmol/mg;または高い=60fmol/mgより高い;ここで、LOX細胞中のMGMTの比活性は、6~9fmol/mgであり、DAOY細胞中では60~100fmol/mgであり、そしてA375細胞中では80~150fmol/mgである。この代替実施形態によると、上記患者のMGMT酵素活性が高い場合、養生法9番、11番、または12番が、好ましい。この実施形態のさらなる別の態様によると、MGMTのメチル化のレベルが、MGMTをコードする遺伝子のメチル化の定量的な決定により、評価される。COBRAXiongら著、Nuc.AcidsRes.、1997年、第25巻、p.2532-2534と呼ばれる定量的技術は、この態様に有用である。Eadsら著、Nuc.AcidsRes.、2000年、第28巻、第8号、p.e32;米国特許第6,331,393号のmethyllight技術も、この態様のための定量的な決定に有用である。上記患者の細胞中のMGMTをコードする遺伝子のメチル化のレベルが、同等な細胞数の、MGMTを発現することが公知の正常なリンパ球のレベルと比較される。当業者に理解される通り、MGMTを発現する正常なリンパ球は、MGMT遺伝子の低いレベルのメチル化を有する;反対に、MGMT遺伝子の高いレベルのメチル化を有する細胞は、低いレベルのMGMTタンパク質を発現する例えば、Costelloら著、J.Biol.Chem.、1994年、第269巻、第25号、p.17228-17237;Qianら著、Carcinogen、1995年、第16巻、第6号、p.1385-1390を参照。患者のメチル化されたMGMT遺伝子のレベルは、以下の通り分類される:低い=MGMT遺伝子のプロモーター領域中のCpGの0~20がメチル化されている;中等度=MGMT遺伝子のプロモーター領域中のCpGの21~50がメチル化されている;および高い=MGMT遺伝子のプロモーター領域中のCpGの51~100がメチル化されている。いったん、MGMT遺伝子のメチル化のレベルが評価され、そして患者が分類されると、患者は、前出のスキーム2に示されたスキームを用いた前出の表2に示された投薬養生法を用いて処置される。この実施形態のこの態様によると、上記患者のMGMT遺伝子のメチル化のレベルが低い場合、養生法9番、10番、または11番が、好ましい。上に示される通り、COBRAXiongら著、Nuc.AcidsRes.、1997年、第25巻、第12号、p.2532-2534と呼ばれる定量的技術は、少量のゲノムDNA内の特定の遺伝子座におけるDNAメチル化レベルを、定量的に決定するために用いられ得る。制限酵素による消化は、亜硫酸水素ナトリウムで処理したDNAのPCR産物におけるメチル化依存性の配列の差異を明らかにするために用いられるTanoら著、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1990年、第87巻、p.686-690は、ヒトMGMT遺伝子の単離および配列を記述する。元のDNA試料中のメチル化レベルは、DNAメチル化レベルの広いスペクトラムにわたり、直線的に定量的な様式で、消化されているPCR産物と消化されていないPCR産物との相対的な量によって表される。この技術は、顕微解剖されたパラフィン包埋組織試料から得られたDNAに信頼性をもって適用され得る。COBRAは、従って、使い易さ、定量的な正確さという強力な特徴と、パラフィン切片との適合性とを併せもつ。MGMTのmRNAのレベルを評価するために有用なRT-PCRアッセイの説明に役立つ例は、Wattsら著、Mol.Cell.Biol.、1997年、第17巻、第9号、p.5612-5619に記述されている。簡単にいうと、全細胞性RNAが、グアニジンイソチオシアネート細胞溶解により、次いで2.5時間、205,000×gでの5.7MのCsClを介した遠心により単離される。RNAは、BeckmanTL-100分光光度計で、260nmにおける吸光度の測定により定量化される。全細胞性RNAは、200ngのRNA;1×PCR緩衝液10mMのTrispH8.3、50mMのKCl、1.5mMのMgCl2;1mMの各dATP、dCTP、dGTPおよびdTTP;200pmolの任意の六量体、40UのRNasin、および24Uの鳥類の骨髄芽球症ウイルス逆転写酵素BoehringerMannheim、Indianapolis、Ind.から構成される40μlの反応混合液を42°Cで60分間インキュベートすることにより、逆転写される。この反応を、99°Cで10分間インキュベートすることにより停止させる。MGMT特異的なPCRは、80μlの複製反応緩衝剤1×PCR緩衝剤、25pmolのMGMT特異的プライマーおよび/または対照配列、並びに2UのTaqDNAポリメラーゼを20μlの逆転写反応混合物に添加し、次いで94°Cで5分間のインキュベーション;94°Cで1分間、60°Cで15秒間、および72°Cで1分間を30回;72°Cで5分間の最終的な伸長;そして素早く冷やして4°Cにすることにより行われる。例えば、MGMT遺伝子のエキソン4からの上流プライマー配列ヌクレオチド665~ヌクレオチド684が、用いられ得る。ヌクレオチドの位置は、上記cDNA配列に由来し得るTanoら著、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1990年、第87巻、p.686-690。対照のプライマー配列は、同じcDNA反応例えば、ヒストン3.3遺伝子のためのプライマーにおいて用いられ得る。解析のため、各PCR産物のうちの10が、3アガロースゲルを通して分離され、そしてエチジウムブロマイド染色により可視化される。MGMTのmRNAのレベルを評価するために有用なノーザンブロットの説明に役立つ例が、D’Atriら著、JournalofPharmacologicalExp.Ther.、2000年、第294巻、p.664-671に記述されている。簡単にいうと、全細胞性RNAが、グアニジンチオシアネート-フェノール-クロロホルム法ChomczynskiおよびSacchiら著、AnalBiochem、1987年、第162巻、第1号、p.156-159により抽出される。引き続いて、一部分が、ホルムアルデヒドを含む1.2アガロースゲル上における電気泳動により分画され、そして、RNA強度が、上記ゲルのエチジウムブロマイド染色に続く可視化により確認される。RNAは、その後ナイロン膜GenescreenPlus;NewEnglandNuclear、Boston、MAへ転写され、そして42°Cで24時間、32P標識されたMGMTのプローブおよび対照のプローブ例えば、グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼGAPDHとハイブリダイズされる。例えば、MGMTのプローブは、Molt-4細胞からのRNAの逆転写の後に得られたポリメラーゼ連鎖反応由来のcDNAプローブであり得るLacalら著、JPharmacolExpTher、1996年、第279巻、第1号、p.416-422。0.1×標準クエン酸塩10mMの塩化ナトリウム、1.5mMのクエン酸ナトリウムにより室温で30分間洗浄の後、上記のブロットされた膜は、-80°Cでx線フィルムKodak、Rochester、NYに露光される。上記のブロットの二次元のデンシトメトリーは、ImagingdensitometerGS-670Bio-Rad、Richmond、CAを用いて行われ得る。本発明の別の代替実施形態は、増殖性障害を有する患者を処置するための改良された方法を提供し、その方法は、前出の表1中の養生法3~養生法16によると、上記患者に標準用量強度と比較して1.4~2.8というテモゾロミドの用量強度を投与する工程を包含する。本発明の範囲内に包含されるのは、本明細書中の上記の通りのテモゾロミドとRARP阻害剤とを組み合わせて投与することである。遺伝子毒性のストレスに対する細胞内反応におけるポリADP-リボースポリメラーゼPARPの役割に関する強制力のある証拠は、DNAを損傷する抗癌療法を増強させる治療薬として阻害剤を開発するための刺激であった。最近20年にわたり、強いPARP阻害剤が、構造活性相関SARおよび結晶構造解析を用いて開発されてきた。これらのアプローチは、阻害剤と酵素との強い相互作用のための要となる望ましい性質を同定してきた。生じたPARP阻害剤は、古典的なベンズアミドよりも最大1,000倍強い。これら新規の強い阻害剤は、PARP阻害の治療上の可能性を定義するのを手伝ってきた。PARP阻害剤は、テモゾロミドを含む三つのクラスの抗癌剤の抗腫瘍活性を増加させる。PARP阻害剤は、本明細書中に記載されているようにテモゾロミドの投与の前か、それに付随するかまたはそれの後のいずれかに投与され得る。実験上のPARP阻害剤としては、CEP-6800Cephalon;Miknyoczkiら著、MolCancerTher、2003年、第2巻、第4号、p.371-382に記載されている;3-アミノベンズアミド3-ABとしても公知である;Inotek;Liaudetら著、BrJPharmacol、2001年、第133巻、第8号、p.1424-1430に記載されている;PJ34Inotek;Abdelkarimら著、IntJMolMed、2001年、第7巻、第3号、p.255-260に記載されている;5-ヨード-6-アミノ-1,2-ベンゾピロンINH2BPとしても公知である;Inotek;Mableyら著、BrJPharmacol、2001年、第133巻、第6号、p.909-919、GPI15427Tentoriら著、IntJOncol、2005年、第26巻、第2号、p.415-422に記載されている;1,5-ジヒドロキシイソキノリンDIQとしても公知である;WalisserおよびThiesら著、ExpCellRes、1999年、第251巻、第2号、p.401-413に記載されている;5-アミノイソキノリノン5-AIQとしても公知である;DiPaolaら著、EurJPharmacol、2004年、第492巻、第2~3号、p.203-210に記載されている;AG14361BryantおよびHelledayら著、BiochemSocTrans、2004年、第32巻、Pt6、p.959-961;Veugerら著、CancerRes、2003年、第63巻、第18号、p.6008-6015;並びにVeugerら著、Oncogene、2004年、第23巻、第44号、p.7322-7329に記載されている;ABT-472Abbott;INO-1001Inotek;AAI-028Novartis;KU-54936KuDOS;Farmerら著、TargetingtheDNArepairdefectinBRCAmutantcellsasatherapeuticstrategy、Nature、2005年、第434巻、第7035号、p.917-921;およびJagtapら著、CritCareMed、2002年、第30巻、第5号、p.1071-1082に記載されている事柄;Lohら著、BioorgMedChemLett、2005年、第15巻、第9号、p.2235-2238;Ferrarisら著、JMedChem、2003年、第46巻、第14号、p.3138-3151;Ferrarisら著、BioorgMedChemLett、2003年、第13巻、第15号、p.2513-2518;Ferrarisら著、BioorgMedChem、2003年、第11巻、第17号、p.3695-3707;LiおよびZhang著、IDrugs、2001年、第4巻、第7号、p.802-812;Steinhagenら著、BioorgMedChemLett、2002年、第12巻、第21号、p.3187-3190;国際公開第02/06284号パンフレットNovartis;および国際公開第02/06247号パンフレットBayerに記載されているものが挙げられる。さらに、PARP-1阻害剤のためのハイスループットスクリーンが、Dillonら著、JBiomolScreen、2003年、第8巻、第3号、p.347-352に記載されている。一つの処置の方法は、治療法の処置の過程において哺乳類動物に投与されたテモゾロミドおよび/または放射線治療の有効性を改善することを含み、上記方法は、上記哺乳類動物に有効量のPARP阻害剤化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、または溶媒化合物をテモゾロミドおよび/または放射線治療と共に投与することを包含する。O6-ベンジルグアニンは、当業者にとって公知である。造血の毒性を強調するために、肝細胞または腫瘍細胞中のMGMTの内因性活性が、O6-ベンジルグアニンO6BGにより不活性化され得る。本発明は、上記の投薬養生法および/または投薬計画を用いて、癌を処置するためのテモゾロミドとO6-ベンジルグアニンO6BGとを組み合わせた使用も包含する。O6BGは、本明細書中に記載されるようにテモゾロミドの投与の前か、それに付随するか、またはそれの後のいずれかに投与され得る。上記の通り表1および表2において、本発明の特定の投薬養生法では、特に、養生法4番、8番、10番および15番が、テモゾロミドと組み合わせた増殖因子の投与を包含する。好ましい実施形態によると、上記増殖因子は、GM-CSF、G-CSF、IL-1、IL-3、IL-6、またはエリスロポエチンである。増殖因子の非制限的な例は、Epogen登録商標エポエチンアルファ、Procrit登録商標エポエチンアルファ、Neupogen登録商標フィルグラスチム、ヒトG-CSF、Aranesp登録商標高グリコシル化組換えdarbepoetinalfa、Neulasta登録商標Neupopegとも商標をつけられている、PEG化pegylated組換えフィルグラスチム、PEGフィルグラスチムpegfilgrastim、Albupoietin登録商標長く作用するエリスロポエチン、およびAlbugranin登録商標アルブミンG-CSF、および長く作用するG-CSF。より好ましい実施形態によると、上記増殖因子は、G-CSFである。本明細書中に用いられる通り、GM-CSFは、aLeeら著、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、1985年、第82巻、p.4360により記載される成熟したシグナルペプチドを欠くヒトGM-CSFの配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有し、かつb天然のGM-CSFに共通の生物学的活性を有する、タンパク質を意味する。アミノ酸配列の実質的な同一性は、その配列が、同一であるか、または生物学的活性を実質的に弱めない一つ以上のアミノ酸の改変欠失、付加、置換により異なることを意味する。ヒトGM-CSFの間で、ヌクレオチド配列およびアミノ酸aminoaddの不均質性が、観察されてきた。例えば、スレオニンおよびイソロイシンの両者が、アミノ酸配列のN末端位置に関してGM-CSFの100位で観察されてきた。Schrimsherら著、Biochem.J.、1987年、第247巻、p.195も、80位のメチオニン残基がイソロイシン残基で置換されているヒトGM-CSF変異体を開示している。マウスおよびテナガザルおよびラットのような他の種のGM-CSFテナガザルのGM-CSFは3つのみのメチオニンを含むも、本発明によって予想される。原核生物の発現システムにおいて産生される組換えGM-CSFは、当該分野で周知の通り、さらなるN末端のメチオニン残基を含み得る。上記の実質的な同一性要件を満たす任意のGM-CSFが、グリコシル化されようと即ち、天然の供給源由来または原核生物の発現システム由来であろうとグリコシル化されなかろうと即ち、真核生物の発現システムまたは化学合成由来であろうと含まれる。本発明における使用のためのGM-CSFが、天然の供給源から得られ得る米国特許第4,438,032;Gassonら著、前出;Burgessら著、前出;Sparrowら著、Wuら著、前出。実質的に同一のアミノ酸配列、並びに天然に存在するGM-CSFの活性を有するGM-CSFが、本発明で用いられ得る。GM-CSFの相補的なDNAcDNAが、多くの研究室例えば、Goughら著、Nature、1984年、第309巻、p.763マウス;Leeら著、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1985年、第82巻、p.4360ヒト;Wongら著、Science、1985年、第228巻、p.810ヒトおよびテナガザル;Cantrellら著、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1985年、第82巻、p.6250ヒト、Goughら著、Nature、1984年、第309巻、p.763マウス;Wongら著、Science、1985年、第228巻、p.810ヒトおよびテナガザル;Cantrellら著、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、1985年、第82巻、p.6250ヒトにより、クローン化され、そして配列が読まれてきた。GM-CSFは、ワシントン州シアトルのImmunex、Inc.およびニュージャージー州ケニルワースのSchering-PloughCorporationから、並びにマサチューセッツ州ボストンのGenzymeCorporationからも得られ得る。本発明の有利な実施形態では、テモゾロミドが、本明細書中に教示される方法に従って抗催吐剤と組み合わせて、投与され得る。パロノセトロン、トロピセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、ベメセトロンまたは前述の非常に選択的な作用物質のうちの少なくとも二つのくみあわせが、抗催吐剤として働く5HT3受容体拮抗薬として用いられる。この点について、一回の投薬単位における活性な抗催吐物質の量は、2~10mgに達することが好ましく、そして、5~8mgという一回の投薬単位における活性物質の量が、特に好ましい。一日の用量は、一般的に2~20mgという活性物質の量を含み、特に好ましいのは、5~16mgという活性物質の量である。本発明の方法では、アプレピタントaprepitantのようなNK-1拮抗薬ニューロキニン-1拮抗薬は、単独でまたはデキサメタゾンのようなステロイドと組み合わせても、5HT3受容体拮抗薬と共にまたは5HT3受容体拮抗薬なしで用いら得る。必要である場合に、当業者は、その要件に従って、一回の投薬単位における活性物質および毎日の用量のレベルを変化させる方法を知る。体重、全体の構成、上記処置に対する応答などのような、上記方法を決定する因子は、必要な場合に、状況に応じて反応するために、かつ一回の投薬単位における活性物質の量を調整するかまたは一日の用量を調整するために、当業者により持続的にモニタリングされ得る。さらなる別の実施形態によると、テモゾロミドが、本明細書中に教示される方法を用いてファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。別の実施形態によると、テモゾロミドは、別の抗催吐剤と共に投与され得る。他の有用な抗腫瘍剤の非制限的な例としては、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオフォスフォラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシンC、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド17.アルファ.-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベンNavelbene、アナストラゾール、レトラゾールLetrazole、カペシタビンCapecitabine、レロキサフィンReloxafine、ドロキシフェンDroloxafine、ヘキサメチルメラミン、オキサリプラチンEloxatin登録商標、イレッサゲフィチニブ、Zd1839、ゼローデ登録商標カペシタビン、Tarceva登録商標エルロチニブ、アザシチジン5-アザシチジン;5-AzaC、並びにこれらの混合物をが挙げられる。テモゾロミドは、米国特許第5,824,346号、米国特許第5,939,098号、米国特許第5,942,247号、米国特許第6,096,757号、米国特許第6,251,886号、米国特許第6,316,462号、米国特許第6,333,333号、米国特許第6,346,524号、および米国特許第6,703,400号に開示されているような他の抗癌剤と共に投与され得、それらの特許文献は全て、参考として援用される。実験一連の実験に基づく研究は下記の通りに行われた。コロニー形成アッセイ以下に詳述される通り、インビトロコロニー形成アッセイにおけるDAOYヒトグリオーム細胞高いMGMTレベル、A375ヒトメラノーマ細胞高いMGMTレベルおよびLOXヒトメラノーマ細胞低いMGMTレベルをTMZの異なる投薬計画により処理した。簡単にいうと、細胞DAOY、A375、またはLOXを含む未だコンフルエントではないsub-confluentプレートを6穴プレートに播種する前に、トリプシン処理し、次いですすぎ、そして、適切な培養培地に懸濁した。細胞を18~24時間、37°Cで、細胞が接着することを可能にするまでインキュベートした。段階的な濃度のTMZ、または同量の容量の希釈物を三連で添加した。TMZの各パルスを24時間続けた。例えば、連続的な毎日のTMZの投与を受けている細胞をTMZ含有培地で、24時間毎に、上記の周期を通じて処理した。一つの周期におけるTMZの最後のpulseの後に、TMZ含有培地を除去し、そして上記のインキュベーション期間の残りの期間、TMZを含まない新しい培地と交換した。生じたコロニーをクリスタルバイオレッド溶液で染色し、次いでImageProplussoftwareEmpireImagingSystems、Inc.Asbury、N.J.で定量化した。DAOYヒトグリオーム細胞株高いMGMTレベル図1に図示される通り、コロニー形成アッセイを行い、それによってDAOYヒトグリオーム細胞高いMGMTを4日周期において、以下の二つの異なる、TMZの投薬計画のうちの一つに従って処理した:i連続的な毎日の投薬即ち、連続した4日間;1~4日目に毎日投与した全量の1/4;またはii単一パルス投薬即ち、1日における;1日目に投与した全量;ここで、投与するTMZの全量を、0μg、93μg、186μg、373μg、または746μgとした。簡潔にいうと、単一パルス投薬の、186μg、373μg、および746μgという全体のTMZレベルにおける、連続的な毎日の投薬よりも優れたコロニー形成に対する阻害を実証した。A375ヒトメラノーマ細胞株高いMGMTレベル図2に図示される通り、コロニー形成アッセイを行い、それによってA375ヒトメラノーマ細胞高いMGMTを4日周期において、以下の二つの異なるTMZの投薬計画のうちの一つに従って処理した:i連続的な毎日の投薬1~4日目;またはii単一パルス投薬1日目;ここで、投与するTMZの全量を、0μg、62μg、124μg、249μg、または497μgとした。興味深いことに、A375ヒトメラノーマ細胞において、DAOYヒトグリオーム細胞と類似する応答のパターンを観察した。TMZによる用量依存的な阻害をTMZの投与計画の両者を用いて実証したが、単一パルス投薬は、62μg、124μg、249μg、497μgという全TMZレベルにおいて、連続的な毎日の投薬よりも優れたコロニー形成阻害を生じた。LOXヒトメラノーマ細胞株低いMGMTレベル図3Aおよび図3Bに図示される通り、コロニー形成アッセイを行い、それによってLOXヒトメラノーマ細胞低いMGMTを4日周期図3Aまたは8日周期図3BのいずれかにわたるTMZの投薬計画により処理した。4日周期において、図3Aに図示される通り、TMZを以下の二つの異なる投薬計画のうちの一つに従って投与した:i連続的な毎日の投薬1~4日目;またはii単一パルス投薬1日目;ここで、投与するTMZの全量を0μg、16μg、31μg、62μg、または124μgとした。単一パルス投薬は、連続的な毎日の投薬よりも優れたコロニー形成阻害を示した。8日周期において、図3Bに図示される通り、TMZを以下の三つの異なる投薬計画のうちの一つに従って投与した:i連続的な毎日の投薬1~8日目;ii連続した2日間1~2日目の投薬;またはii2日間1日目、5日目の断続的な投与;ここで、投与するTMZの全量を0μg、31μg、62μg、124μg、または248μgとした。2日間の断続的な投薬は、連続的な毎日の投薬よりも優れたコロニー形成阻害を示した。さらに、2日間の断続的な投薬は、TMZの同じ全用量における連続した2日間の投薬よりも優れたコロニー形成阻害を示した。MGMTアッセイ以下に詳述される通り、A375ヒトメラノーマ細胞中のMGMTの酵素活性およびタンパク質レベルを、TMZの異なる濃度レベル0μg、10μg、40μg、および160μgでの以下のいずれかの期間における処理の後に決定した:i72時間のTMZ処理;またはii72時間のTMZ処理に続いて、TMZ処理をしないでさらに72時間。MGMTの酵素活性アッセイ簡単にいうと、3H-メチル化されたDNA基質を子ウシの胸腺DNAから調製した。この基質を50μgの細胞抽出液と共に、37°Cで45分間インキュベートした。MGMTタンパク質への放射能の完全な転移の後、過剰のDNAを加水分解し、そして、トリクロロ酢酸TCAで洗浄した。MGMTタンパク質へ転移された放射能をシンチレーション計数により測定した。図4Aに図示される通り、A375メラノーマ細胞中のMGMTの酵素活性のレベルを、TMZの異なる濃度レベル0mM、10mM、40mM、および160mMでの処理の後に測定した。72時間のTMZの処理は、用量依存的なMGMTの減少を引き起こした。さらに、MGMT活性の減少が薬物処理の除去後にどのくらいの期間持続するか評価するために、酵素活性を72時間の処理の後に洗浄し、そしてTMZを含まない培地中にてさらに72時間維持した細胞の対応するセットについても測定した。興味深いことに、上記の酵素活性は、用量依存的な様式で薬物除去後の72時間減少されたままであった。このことは、高用量のTMZのパルス処理は、MGMTのレベルに対して長期間の効果を有することを示す。また、このことは、これらの細胞におけるTMZ処理のさらなる用量が、TMZの細胞毒性を増強し得ることを示す。MGMTのウェスタンブロット腫瘍細胞5×105を、10ml90DMEMGIBCO、N.Y.と10のウシ胎児血清を含む100mm×20mm培養プレート内に、播種した。細胞を、増加する濃度のTMZまたは同量の容量の希釈物で処理した。処理後の様々な時期において、全細胞溶解産物を、10mMのTris-HClpH7.5と、10mMのNaH2PO4/NaHPO4と、130mMのNaClと、1のTritonX-100と、10mMのPPiBDBiosciencesPharmingenとを含む溶液中に、調製した。全タンパク質のうちの等量を、4~12のSDS-ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動し、そして、ポリビニリデンジフルオリドpolyvinylidenedefluoride膜へ電気的な転写を行った。上記のブロットを、Tris緩衝化生理食塩水TBS中5脱脂粉乳でブロッキングし、そして、MGMTに対する特異的抗体BDBiosciencePharmingen、または内部の対照としてのGAPDHUSBiologicalに対する抗体でプローブした。図4Bに示される通り、A375メラノーマ細胞中のMGMTタンパク質のレベルを、異なる濃度レベル0μM、10μM、40μM、160μMでのTMZ処理の後に、ウェスタンブロットにより測定した。レーン1~4は、72時間のTMZ処理の後に調製した細胞溶解産物を表す。レーン5~8は、72時間のTMZ処理に続くTMZ処理をしないでさらに72時間の後に調製した細胞溶解産物を表す。検出したMGMTタンパク質レベルは、図4Aに記載されている同様に処理した細胞について測定したMGMT特異的活性のレベルと相関した。両者のアッセイにより、MGMTタンパク質レベルの用量依存的な減少を検出した。インビボの研究以下に詳述される通り、TMZの異なる投薬計画を、DAOYヒトグリオーム細胞高いMGMTレベル、A375ヒトメラノーマ細胞高いMGMTレベル、並びにLOXヒトメラノーマ細胞低いMGMTレベルを用いて形成した異種移植片腫瘍において評価した。簡単にいうと、CharlesRiverLaboratoriesからの、メスの無胸腺ヌードマウスまたはメスのSCIDマウス4~6週齢をVAF障壁施設内で維持した。動物の操作を、実験動物の世話および使用のためのN.I.H.ガイドに説かれた規則に従って行った。DAOYヒトグリオーム細胞5×106、LOXヒトメラノーマ細胞5×105、およびA375ヒトメラノーマ細胞5×106を、上記動物の右側腹部に皮下接種したSCIDマウスにおいてはLOX;ヌードマウスにおいてはDAOYおよびA375。インビボでの増殖を促進するため、接種前にmatrigelをDAOY細胞50およびA375細胞50に混合した。腫瘍体積がおよび100mm3になったとき、動物を無作為化し、そして群に分けたn=10。腫瘍体積および体重を、一週間当り二回、LabcatTMcomputerapplicationInnovativeProgramingAssociates、N.J.を用いて測定した。腫瘍体積を、式W×L×H×π×1/6により算出した。TMZを、腹腔内注射により、媒体としての20HPβCD1DMSOを含むとともに投与した。DAOYヒトグリオーム細胞、即ち高いMGMTレベルの細胞株の異種移植片腫瘍を保有するマウスを、三つの異なる投薬計画のうちの一つにより処置した。15日周期において、同一の全用量レベルで、マウスに以下のTMZ処置の一つを施した:i1日目から15日目まで;ii1日目から5日目まで;またはiii断続的に、1日目、4日目、7日目、10日目および13日目。全ての投薬計画について、三つの異なる用量レベル180、270、および405mg/kg全量を用いた。A375ヒトメラノーマ細胞、即ち高いMGMTレベルの細胞株の異種移植片腫瘍を保有するマウスを、三つの異なる投薬計画により処置した。DAOYモデルについての上記計画に類似して、15日周期において、同一の全用量レベルで、マウスに以下のTMZ処置のうちの一つを施した:i1日目から15日目まで;ii1日目から5日目まで;またはiii断続的に、1日目、4日目、7日目、10日目および13日目。全ての投薬計画について、三つの異なる用量レベル180mg/kg全量、270mg/kg全量、および405mg/kg全量を用いた。LOXヒトメラノーマ細胞、即ち低いMGMTレベルの細胞株の異種移植片腫瘍を保有するマウスを、二つの異なる計画を用いて、TMZで処置した。同一の全用量を、以下のいずれかの過程において、均等に分割して投与した:i4日間またはii12日間。TMZを、腹腔内注射により、36mg/kg、72mg/kg、または144mg/kgという累積的な全用量レベルを用いて投与した。図5に図示される通り、DAOYヒトグリオーム細胞、即ち高いMGMTレベルの細胞株の異種移植片腫瘍を保有するヌードマウスを、TMZについての三つの異なる計画により、用量依存的な様式で処置した。図5Aは、連続した毎日の投薬の15日周期を2回連続1日目~15日目第一周期、16日目~30日目第二周期でTMZ処置した後の、DAOYヒトグリオーム異種移植片腫瘍の平均増殖曲線を図示する;ここで、投与するTMZの全用量は、0mg/kgmpk、360mg/kgmpk、540mg/kgmpk、または810mg/kgmpkとした。図5Bは、連続的な毎日の投薬1~5日目第一周期、16~20日目第二周期という二つの連続した5日周期のTMZ処置の後の、DAOYヒトグリオーム異種移植片腫瘍の平均増殖曲線を図示する;ここで、投与するTMZの全用量は、0mpk、360mpk、540mpk、または810mpkとした。図5Cは、断続的な5日間の投薬の15日周期を二回連続1日目、4日目、7日目、10日目、13日目第一周期;16日目、19日目、22日目、25日目、28日目第二周期でTMZ処置の後の、DAOYヒトグリオーム異種移植片腫瘍の平均増殖曲線を図示する;ここで、投与するTMZの全用量は、0mpk、360mpk、540mpk、または810mpkとした。顕著に、上記の処理期間における各処置群の平均腫瘍体積を表している。この腫瘍モデルでは、連続した5日間の投薬と5日間の断続的な投薬の両者が、連続した毎日の投薬計画1~15日目よりも優れた腫瘍増殖阻害を示した。実際、腫瘍の退縮は、連続した5日間の投薬計画における二つのTMZの高用量レベルのうちのいずれか53または81mg/kg/日による処置、並びに断続的な投薬計画における最高用量レベルのTMZ81mg/kg/日による処置のただ一周期の後に起こった。図6に図示される通り、A375ヒトメラノーマ細胞、即ち高いMGMTの細胞株の異種移植片腫瘍を保有するヌードマウスを、上記のDAOYヒトグリオーム異種移植片腫瘍についての実験の中のマウスと同じ投薬計画により処置した。A375ヒトメラノーマ異種移植片腫瘍において、DAOYグリオーム異種移植片腫瘍におけるパターンと類似のパターンを観察した。顕著に、断続的な投薬計画1日目、4日目、7日目、10日目、13日目における二つの高用量レベル、並びに連続した5日間1~5日目の投薬における最高用量レベルは、連続した毎日の投薬計画1~15日目における同等な用量レベルよりも有意に優れた効果を生じた。図7に図示される通り、LOXメラノーマ細胞、即ち、低いMGMTの細胞株の異種移植片腫瘍を保有するSCIDマウスを、12日周期の以下の二つの異なる投薬計画により処置した:i連続した4日間1~4日目の投薬;またはii連続的な毎日の投薬1~12日目。中間の用量72mg/kgにおいて、4日間の処置計画は、12日間の計画50TGIよりも有意に優れた効果88TGIを誘導した。反対に、高用量レベルおよび低用量レベルにおいて、統計学的な差異は認められなかった。TMZの効果は計画に依存しており、さらに、連続4日間投薬した場合に、より優れた効果が認められた。腫瘍中のMGMTの酵素活性簡単にいうと、81mg/kgのTMZまたは媒体のいずれかで、連続5日間、処理した三つのDAOY腫瘍を、マウスから回収した。各腫瘍を均質化し、そして処理の後にMGMTの酵素活性用の調製を行った。処理していないDAOY細胞から測定したMGMT活性も、対照として含めた。図8に図示される通り、細胞培養物から得たDAOY細胞と比較して、類似したMGMT活性レベルを有する媒体で処理した腫瘍と異なり、TMZで連続5日間処置した腫瘍については、ほとんどMGMT活性を検出しなかった。要約前述の実験から得たデータのサブセットを、説明の便宜の目的のために、図9~22において再度図表で表した。さらに、以下の表3~5は、同一のデータのサブセットを要約する。表3コロニー形成アッセイ表4DAOYヒトグリオーム異種移植片腫瘍モデル表5A375およびLOXヒトメラノーマ異種移植片腫瘍モデル本発明者らは、これらの実験により、異種移植片腫瘍モデルにおいて調べた通り、増加させたTMZの全用量を用いた投薬計画が、高いレベルのMGMTを含む腫瘍細胞株における細胞増殖を阻害するという点で、より効果的であることを実証していると結論づける。とりわけ、上昇させた用量強度即ち、1という用量強度より大きいと相関するTMZの投薬計画は、高いレベルのMGMTを有する細胞株に由来する異種移植片における腫瘍細胞の増殖を阻害するという点で、標準用量強度即ち、1という用量強度よりも効果的である。本発明の一定の現在好ましい実施形態が本明細書中に記載されているが、記載された実施形態の変化および改変が本発明の精神および範囲から逸脱しないで行われ得ることは、当業者にとって明白であり得る。従って、本発明は添付された特許請求の範囲により要求される範囲にのみ限定されることが、意図されている。"