カドヘリン17に特異的に結合する、単離された抗体であって、該単離された抗体は、a重鎖可変領域及びb軽鎖可変領域を含み、a重鎖可変領域が、i配列番号46と少なくとも70の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、第1のCDRと、ii配列番号47と少なくとも80の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、第2のCDRと、iii配列番号48と少なくとも80の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、第3のCDRと、を含み、b軽鎖可変領域が、i配列番号49と少なくとも80の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、第1のCDRと、ii配列番号50と少なくとも80の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、第2のCDRと、iii配列番号51と少なくとも80の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、第3のCDRと、を含む、前記単離された抗体。重鎖フレームワーク領域が、配列番号26と少なくとも85の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び/又は、軽鎖フレームワーク領域が、配列番号31と少なくとも85の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1記載の単離された抗体。前記抗体が、完全長抗体、抗体断片、単鎖抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体及び抗体融合体、並びにこれらの断片からなる群より選択される、請求項1又は2記載の単離された抗体。前記抗体が、Fcドメインを更に含み、好ましくは該Fcドメインが、ヒト又は変異体ヒトFcドメインである、請求項1~3のいずれか一項記載の単離された抗体。前記抗体が、モノクローナルである、請求項1~4のいずれか一項記載の単離された抗体。前記抗体が、治療的部分、好ましくは細胞毒、薬物若しくは放射性毒素を含むか、又はこれに結合されている、請求項1~5のいずれか一項記載の単離された抗体。前記抗体が、抗体依存性細胞傷害作用を誘発する、請求項1~6のいずれか一項記載の単離された抗体。請求項1~7のいずれか一項記載の抗体を、任意に、医薬として許容し得る担体と共に含有する、医薬組成物。医薬品として使用するための、又は治療若しくは診断に使用するための、請求項1~7のいずれか一項記載の抗体又は請求項8記載の医薬組成物。請求項1~7のいずれか一項記載の単離された抗体の有効量を、該単離された抗体の有効量を必要とする対象へ投与することを含む、カドヘリン17に関連した疾患を治療又は予防する方法。前記疾患が癌である、請求項10記載の方法。前記癌が、胃癌、膵臓癌、及び結腸癌からなる群より選択される、請求項11記載の方法。カドヘリン17に特異的に結合する単離された抗体の有効量を、該単離された抗体の有効量を必要とする対象へ投与することを含む、胃癌、膵臓癌、又は結腸癌を治療する方法であって、該単離された抗体は、a重鎖可変領域及びb軽鎖可変領域を含み、a重鎖可変領域が、i配列番号36と少なくとも80同一性の配列を含む、第1のCDRと、ii配列番号2と少なくとも82同一性の配列を含む、第2のCDRと、iii配列番号39と少なくとも90同一性の配列を含む、第3のCDRと、を含み、b軽鎖可変領域が、i配列番号4と少なくとも80同一性の配列を含む、第1のCDRと、ii配列番号40と少なくとも90同一性の配列を含む、第2のCDRと、iii配列番号41と少なくとも90同一性の配列を含む、第3のCDRと、を含む、前記方法。本発明は、例えば、高親和性でCDH17に特異的に結合する、モノクローナル抗体を含むが、これに限定されない、単離された抗体に関する。特定の実施態様において、本発明の抗体は、特定のアミノ酸配列を含んだCDR領域等の特定の構造的特徴を含む。本発明は、単離された抗体、脱フコシル化抗体、免疫結合体、二重特異性分子、アフィボディ、ドメイン抗体、ナノボディ、及びユニボディ、該分子を生産する方法、並びに該分子及び医薬担体を含有する医薬組成物を提供する。また、本発明は、該分子を使用して、CDH17を検出する等の方法に加え、胃癌、膵臓癌、及び結腸直腸癌の腫瘍を含む腫瘍において発現するCDH17等のCDH17の発現に関連する疾患を治療する方法にも関する。本発明がより容易に理解することができるように、特定の用語を最初に定義する。追加的な定義は、詳細な説明の全体にわたって示される。カドヘリン17、肝臓‐腸カドヘリン、LIカドヘリン、腸ペプチド関連輸送HPT1、及びCDH17という用語は、互換的に使用される。また、CDH17は、引用によりその全てが本明細書中に組み込まれた、国際特許出願第2008026008号においてはOGTA001としても同定されている。本開示に係るヒト化抗体及びマウス抗体は、特定の事例において、ヒト以外の種由来のCDH17と交差反応することができる。特定の実施態様において、該抗体は、1以上のヒトCDH17に完全に特異的であり、且つ非ヒトの種又は他の型の交差反応性を呈することができない。例示的なヒトCDH17の完全なアミノ酸配列には、Genbankアクセッション番号NM004063がある。CDH17は、配列番号38に示した配列を有してもよい。免疫応答という用語は、例えば、病原体の侵入、病原体に感染した細胞若しくは組織、癌細胞、又は、自己免疫若しくは病理学的炎症の場合には、正常なヒト細胞若しくは組織に係るヒト身体への選択的損傷、該身体の破壊又は該身体からの排除をもたらす、リンパ球、抗原提示細胞、食細胞、顆粒球、及び該細胞又は肝臓により生産される可溶性巨大分子抗体、サイトカイン及び補体を含むの作用をいう。シグナル伝達経路とは、細胞のある部分から細胞の別の部分へのシグナルの伝達において役割を果たす種々のシグナル伝達分子間の生化学的関係をいう。本明細書に使用する細胞表面受容体という表現には、例えば、シグナルを受信することが可能である分子及び分子の複合体、並びに、細胞の形質膜を介するこのようなシグナルの伝達が含まれる。本発明の細胞表面受容体の例は、CDH17受容体である。本明細書に言及する抗体という用語は、全抗体及びいずれかの抗原結合断片すなわち、抗原結合部分又はその単鎖を含む。抗体とは、ジスルフィド結合によって相互結合した少なくとも2つの重鎖及び2つの軽鎖を含み得る糖タンパク質、又はその抗原結合部分をいう。各重鎖は、重鎖可変領域本明細書においてVHと略記される及び重鎖定常領域を含む。該重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2及びCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域本明細書においてVL又はVKと略記される及び軽鎖定常領域を含む。該軽鎖定常領域は、1つのドメイン、CLを含む。VH及びVLVK領域は、フレームワーク領域FRと称するより保存された領域が組み込まれた、相補性決定領域CDRと称する超可変性の領域に更に細分化することができる。各VH及びVLVKは、3つのCDR及び4つのFRから構成され、次に示す順序でアミノ末端からカルボキシ末端まで配置される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系例えば、エフェクター細胞の種々の細胞、及び古典的補体系の第1成分Clqを含む宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を仲介することができる。抗体の定義は、完全長抗体、抗体断片、単鎖抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体時に、本明細書において抗体模倣体という、キメラ抗体、ヒト化抗体、抗体融合体時に、本明細書において抗体結合体というと、それぞれの断片を含むが、これらに限定されない。一実施態様において、該抗体は抗体断片である。特異的な抗体断片は、VL、VH、CL及びCH1ドメインから成るFab断片、VH及びCH1ドメインから成るFd断片、単一抗体のVL及びVHドメインから成るFv断片、単一の可変ドメインから成るdAb断片、単離されたCDR領域、連結された2つのFab断片を含む二価断片である、F2断片、VHドメイン及びVLドメインが、2つのドメインを会合して抗原結合部位を形成させるペプチドリンカーによって連結する、単鎖Fv分子scFv、二重特異性単鎖Fv二量体、並びに、遺伝子融合によって構築した多価又は多重断片である、ダイアボディ又はトリアボディを含むが、これらに限定されない。該抗体断片は改良することができる。例えば、分子は、VH及びVLドメインを結合するジスルフィド架橋の導入によって安定し得る。抗体フォーマット及びアーキテクチャの一例は、Holliger及びHudsonの文献:2006NatureBiotechnology2311261136、Carterの文献:2006NatureReviewsImmunology6343357、並びにこれらに引用された文献に記載されており、これらは、引用によりその全てが明示的に組み込まれる。一実施態様において、本明細書に開示される抗体は、多重特異性抗体、特に、二重特異性抗体であり、また、時にダイアボディということもある。これらは、2つ又はこれより多いの異なる抗原に結合する抗体である。ダイアボディは、当技術分野で公知の種々の方法で生産例えば、化学的に、又はハイブリッドハイブリドーマから調製することができる。一実施態様において、該抗体はミニボディである。ミニボディは、CH3ドメインに連結するscFvを含む最小化された抗体様タンパク質である。一部の事例において、scFvは、Fc領域に連結することができ、ヒンジ領域のうちの一部又はすべてを含み得る。多重特異性抗体についての記載は、Holliger及びHudsonの文献:2006NatureBiotechnology2311261136、及びこれに引用された文献を参照されたいこれらは、引用によりその全てが明示的に組み込まれる。本明細書において使用するCDRは、抗体可変ドメインの相補性決定領域を意味する。CDRに含まれる残基の体系的な同定は、Kabatにより開発されKabatらの文献:1991免疫学的関心対象のタンパク質配列第5版UnitedStatesPublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesda、及び別法としてChothiaChothia及びLeskの文献:1987JMolBiol196901917;Chothiaらの文献:1989Nature342877883;AlLazikaniらの文献:1997JMolBiol273927948によって開発されている。本発明の目的において、CDRは、Chothiaによって定義されたCDRよりわずかに少ない一連の残基として定義される。本明細書において、VLCDRは、位置2732、5056、及び9197の残基を含むと定義され、その番号付けはChothiaによるものである。ChothiaとKabatによって明らかにされたVLCDRは、同一であるので、これらのVLCDRの位置の番号付けはKabatにもよるものである。本明細書において、VHCDRは、位置2733、5256、及び95102の残基を含むと定義され、その番号付けはChothiaによるものである。これらのVHCDRの位置は、Kabatの位置2735、5256、及び95102に対応する。当業者に認識されるように、本明細書に開示されるCDRは、例えば、本明細書に開示されるCDRが、種々のフレームワーク領域に復帰突然変異する場合、変異体も含み得る。一般に、個々の変異CDR間のアミノ酸同一性は、本明細書に描写した配列に対して少なくとも70又は80であり、好ましくは、75、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、及びほぼ100の同一性の増加が、より一般的である。同様の様式で、本明細書で同定される結合タンパク質の核酸配列に対する核酸配列同一性割合は、抗原結合タンパク質のコード配列におけるヌクレオチド残基と一致する候補配列におけるヌクレオチド残基の割合と定義される。特定の方法は、1及び0125にそれぞれ設定したオーバーラップスパン及びオーバーラップフラクションで、デフォルトパラメータに設定したWUBLAST2のBLASTNモジュールを利用する。一般に、個々の変異CDRをコードするヌクレオチド配列と本明細書に描写したヌクレオチド配列の間のヌクレオチド配列同一性は、少なくとも70又は80であり、好ましくは、少なくとも70、75、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、又は99、及びほぼ100の同一性の増加が、より一般的である。従って、変異CDRは、本発明の親CDRと特定の相同性、類似性、又は同一性を有するCDRであり、少なくとも80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98又は99の親CDRの特異性及び/又は活性を含むが、これらに限定されない、生物学的機能を共有する。アミノ酸配列変異を導入する部位又は領域は、予め定められているが、突然変異自体を予め定める必要はない。例えば、所定の部位の突然変異能を最適化するために、標的コドン又は領域、及び所望の活性の最適な組合せのためにスクリーニングされたタンパク質CDR変異体を結合する発現抗原でランダム変異誘発を行うことができる。既知の配列を有するDNA中の予め定められた部位で置換突然変異を行うための技術は、周知である例えば、M13プライマー変異誘発及びPCR変異誘発。突然変異体のスクリーニングは、本明細書に記載されるように、抗原結合タンパク質活性のアッセイを使用して行う。アミノ酸置換は通常、単一の残基であり、挿入は通常、約1個から約20個のアミノ酸残基の桁であるが、相当大きな挿入が許容され得る。欠失は、約1個から約20個のアミノ酸残基の範囲であるが、事例の中には、欠失は非常に大きい場合がある。置換、欠失、挿入又はこれらの組合せは、最終的な誘導体又は変異体に到達するのに使用することができる。一般に、これらの変更は、少数のアミノ酸で行い、分子の変化、特に、抗原結合タンパク質の免疫原性及び特異性を最小限にする。しかしながら、大きな変更が特定の状況で許容され得る。本明細書において使用するFab又はFab領域とは、VH、CH1、VL及びCL免疫グロブリンドメインを含むポリペプチドを意味する。Fabは、単独でこの領域、あるいは完全長抗体、抗体断片若しくはFab融合タンパク質、又は本明細書で概説される他の抗体の実施態様の文脈におけるこの領域をいうこともある。本明細書において使用するFv又はFv断片又はFv領域とは、単一抗体のVL及びVHドメインを含むポリペプチドを意味する。本明細書において使用するフレームワークとは、CDRとして定義されるこれらの領域以外の抗体可変ドメインの領域を意味する。各抗体可変ドメインのフレームワークは、CDRによって分離された隣接領域FR1、FR2、FR3及びFR4に更に細分化することができる。本明細書に使用する、抗体の抗原結合部分又は単に抗体部分という用語は、抗原例えば、CDH17に特異的に結合する能力を保持する抗体の1以上の断片をいう。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって実行できることが示された。抗体の抗原結合部分という用語内に包含される結合断片の一例は、次に示すものを含む:VLVK、VH、CL及びCH1ドメインから成る一価の断片である、Fab断片;ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって結合した2つのFab断片を含む二価断片である、F2断片;実質的にヒンジ領域の一部を有するFabである、Fab断片基礎免疫学FUNDAMENTALIMMUNOLOGYを参照;VH及びCH1ドメインから成るFd断片;抗体の1つのアームのVL及びVHドメインから成るFv断片;VHドメインから成るdAb断片Wardらの文献:Nature341544546;単離された相補性決定領域CDR;並びに、1つの可変ドメイン及び2つの定常ドメインを含む重鎖可変領域である、ナノボディ。更に、Fv断片の2つのドメイン、VLVK及びVHは別々の遺伝子によってコードされるが、これらは、組換え法を使用して、VLVK及びVH領域が対になって一価の分子を形成する単一タンパク質鎖単鎖FvscFvとして公知として作製することを可能にする合成リンカーによって連結することができる;例えば、Birdらの文献:Science242423426及び、Hustonらの文献:ProcNatlAcadSciUSA8558795883を参照されたい。また、このような単鎖抗体は、抗体の抗原結合部分という用語内に包含されることも意図される。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来技術を使用して得られ、該断片は、インタクトな抗体と同様式で有用性についてスクリーニングされる。本明細書において使用する単離された抗体は、種々の抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体をいうことが意図される例えば、CDH17を特異的に結合する単離された抗体は、CDH17以外の抗原を特異的に結合する抗体を実質的に含まない。しかしながら、CDH17を特異的に結合する単離された抗体は、他の種からのCDH17分子等の他の抗原に対して交差反応性を有し得る。更に及び/又は代替的に、単離された抗体は、自然界で通常みられない形態の他の細胞成分及び/又は化学物質を実質的に含まない。一部の実施態様において、本発明の抗体は、組換えタンパク質、単離されたタンパク質、又は実質的に純粋なタンパク質である。単離されたタンパク質は、その自然な状態で通常関係する物質のうちの少なくとも一部を伴わない例えば、所定の試料中の全タンパク質の少なくとも約5重量、又は少なくとも約50重量を構成する。該単離されたタンパク質は、環境に依存する全タンパク質含量の5~999重量を構成し得ることが理解される。例えば、該タンパク質は、誘導可能なプロモータ又は高い発現プロモータの使用によって顕著に高い濃度で生産することができ、そのため、増加した濃度レベルで該タンパク質が生産される。組換えタンパク質の場合には、定義は、自然に生産されない当技術分野で公知の種々様々の生物体及び/又は宿主細胞での抗体の生産を含む。本明細書に使用する、モノクローナル抗体又はモノクローナル抗体組成物という用語は、単一分子組成の抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示す。本明細書に使用するアイソタイプとは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス例えば、IgM又はIgG1をいう。本明細書において、抗原を認識する抗体及び抗原に特異的な抗体という表現は、抗原に特異的に結合する抗体という用語と互換的に使用される。抗体誘導体という用語は、抗体の修飾形態をいう例えば、該抗体と別の物質又は抗体の結合体。例えば、本発明の抗体は、毒素、ラベル等に結合することができる。本発明の抗体は、非ヒト、キメラ、ヒト化、又は完全なヒトであり得る。キメラ及び抗体の概念についての記載は、Clarkらの文献2000ImmunolToday21397402、及びこれに引用された文献を参照されたい。キメラ抗体は、非ヒト抗体の可変領域例えば、マウス又はラット由来のVH及びVLドメインを含み、これは、ヒト抗体の定常領域に操作可能に連結される例えば、米国特許第4816567号参照。好ましい実施態様において、本発明の抗体はヒト化されている。本明細書において使用するヒト化抗体とは、ヒトフレームワーク領域と、非ヒト通常、マウス又はラット抗体の1以上の相補性決定領域とを含む抗体を意味する。CDRsを提供する該非ヒト抗体は、ドナーと呼ばれ、該フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンは、アクセプタと呼ばれる。ヒト化は、アクセプタヒトVL及びVHフレームワーク上のドナーCDRのグラフト化に主に依存する米国特許第5225539号。この戦略をCDRグラフト化という。対応するドナー残基への選択されたアクセプタフレームワーク残基の復帰突然変異は、初期グラフト化構造で失った親和性を回復する必要があることが多い米国特許第5530101号;同5585089号;同5693761号;同5693762号;同6180370号;同5859205号;同5821337号;同6054297号;同6407213号。また、該ヒト化抗体は、少なくとも免疫グロブリン定常領域の一部通常ヒト免疫グロブリンの一部を最適に含み、そのため、通常ヒトFc領域を含む。非ヒト抗体のヒト化の方法は、当技術分野で周知であり、Winterとその協力者の方法に従って実質的に行うことができるJonesらの文献:1986Nature321522525;Riechmannらの文献:1988Nature332323329;Verhoeyenらの文献:1988Science23915341536。また、ヒト化マウスモノクローナル抗体の更なる例も、当技術分野で周知であり、例えば、抗体結合ヒトプロテインCOConnorらの文献:1998ProteinEng113218、インターロイキン2受容体Queenらの文献:1989ProcNatlAcadSciUSA861002933、及びヒト上皮成長因子受容体2Carterらの文献:1992ProcNatlAcadSciUSA8942859がある。代替の実施態様において、本発明の抗体は完全なヒトであり得、すなわち、その抗体の配列は、完全又は実質的にヒトである。完全ヒト抗体を作製する多くの方法が、当技術分野で公知であり、これには、トランスジェニックマウスBruggemannらの文献:1997CurrOpinBiotechnol8455458、又は、選択方法と組合せたヒト抗体ライブラリGriffithsらの文献:1998CurrOpinBiotechnol9102108が含まれる。ヒト化抗体という用語は、マウス等の別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体をいうことを意図する。更なるフレームワーク領域修飾は、ヒトフレームワーク配列内でなし得る。キメラ抗体という用語は、可変領域配列がある種に由来し、且つ定常領域配列が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域配列がマウス抗体に由来し、且つ定常領域配列がヒト抗体に由来する抗体をいうことを意図する。特異的に結合する又は免疫特異的に結合するという用語は、抗体がその意図する標的に専ら結合することを示すことを意図しない。むしろ、非標的分子のその親和性と比較した場合、その意図した標的へのその親和性が約5倍であれば、抗体は特異的に結合する。適切には、望ましくない物質特に、自然発生する健全なヒト又は動物のタンパク質又は組織との顕著な交差反応又は交差結合はない。標的分子の該抗体の親和性は、例えば、非標的分子のその親和性の10倍、25倍、特に50倍、特に100倍以上等の、少なくとも約5倍である。一部の実施態様において、抗体又は別の結合剤と抗原間の特異的結合とは、少なくとも106M1の結合親和性を意味する。抗体は、例えば、約108M1~約109M1、約109M1~約1010M1、又は約1010M1~約1011M1等の、少なくとも約107M1の親和性で結合する。抗体は、例えば、50nM以下、10nM以下、1nM以下、100pM以下、より好ましくは10pM以下のEC50で結合する。本明細書に使用する、タンパク質又は細胞に実質的に結合しないという用語は、タンパク質若しくは細胞に結合しない、又は高親和性で結合しないこと、すなわち1×106M以上、より好ましくは1×105M以上、より好ましくは1×104M以上、より好ましくは1×103M以上、又はより更に好ましくは1×102M以上のKDでタンパク質又は細胞に結合することを意味する。本明細書に使用するEC50という用語は、50の最大応答/効果をもたらす濃度を定量することによる化合物の効力をいうことを意図する。EC50は、Scratchard又はFACSによって決定する。本明細書に使用するKassoc又はKaという用語は、特定の抗体‐抗原相互作用の会合速度をいうことを意図するのに対し、本明細書に使用するKdis又はKdという用語は、特定の抗体‐抗原相互作用の解離速度をいうことを意図する。本明細書に使用するKDという用語は、解離定数をいうことを意図し、これは、Kaに対するKdの比すなわち、KdKaから得られ、モル濃度として表現される。抗体のKD値は、当技術分野で十分に確立された方法を使用して決定することができる。抗体のKDを決定する好ましい方法は、表面プラスモン共鳴を使用すること、好ましくはBiacore登録商標システム等のバイオセンサシステムを使用することである。本明細書に使用する、IgG抗体に対する高親和性という用語は、標的抗原に対し1×107M以下、より好ましくは5×108M以下、更により好ましくは1×108M以下、更により好ましくは5×109M以下、及び更により好ましくは1×109M以下のKDを有する抗体をいう。ただし、高親和性結合は、他の抗体アイソタイプに対して変化し得る。例えば、IgMアイソタイプの高親和性結合とは、106M以下、より好ましくは107M以下、更により好ましくは108M以下のKDを有する抗体をいう。エピトープ又は抗原決定基という用語は、免疫グロブリン又は抗体が特異的に結合する抗原上の部位をいう。エピトープは、隣接するアミノ酸、又はタンパク質の三次フォールディングによって並置される非隣接アミノ酸の両方から形成され得る。隣接するアミノ酸から形成されるエピトープは通常、変性溶媒への曝露で保持されるが、三次フォールディングによって形成されるエピトープは通常、変性溶媒による処理で失われる。エピトープは通常、固有の空間コンフォメーションに少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15個のアミノ酸を含む。エピトープの空間コンフォメーションを決定する方法は、例えば、X線結晶学及び二次元核磁気共鳴等の当技術分野の技術並びに本明細書に記載されているものを含む例えば、分子生物学の方法におけるエピトープマッピングプロトコルVol66GEMorris編参照。競合阻害は、試験中の免疫グロブリンが共通の抗原への参照抗体の特異的結合を阻害するルーチンアッセイを使用して決定することができる。例えば、次に示す数多くの型の競合結合アッセイが知られている:固相直接又は間接放射免疫測定法RIA、固相直接又は間接エンザイムイムノアッセイEIA、サンドイッチ競合アッセイStahlらの文献:MethodsinEnzymology9242参照;固相直接ビオチン‐アビジンEIAKirklandらの文献:JImmunol1373614参照;固相直接ラベルアッセイ、固相直接ラベルサンドイッチアッセイHarlow及びLaneの文献:抗体:研究室マニュアルAntibodiesALaboratoryManualColdSpringHarborPress参照;I125ラベルを使用する固相直接ラベルRIAMorelらの文献:MolImmunol257参照;固相直接のビオチン‐アビジンEIACheungらの文献:Virology176546;及び、直接ラベルRIAMoldenhauerらの文献:ScandJImmunol3277参照。通常、このようなアッセイは、ラベルしていない試験免疫グロブリン及びラベルした参照免疫グロブリンのいずれかを有する固体表面又は細胞に結合された精製抗原の使用が関与する。競合阻害は、試験免疫グロブリンの存在下で該固体表面又は細胞に結合するラベルの量を決定することによって測定する。通常、該試験免疫グロブリンは、過剰に存在する。通常、競合抗体が過剰に存在する場合、これは、共通の抗原への参照抗体の特異的結合を少なくとも50~55、55~60、60~65、65~70、70~75、又はこれらを上回って阻害する。他の技術は、例えば、エピトープの原子分解能を提供する、抗原:抗体複合体の結晶のX線解析等のエピトープマッピング法を含む。他の方法は、抗原配列内のアミノ酸残基の修飾による結合の欠失が、エピトープ構成要素の指標とみなされることが多い場合、抗原断片又は抗原の突然変異させたバリエーションへの該抗体の結合をモニタする。更に、エピトープマッピングのためのコンピュータによるコンビナトリアル法も使用することもできる。これらの方法は、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリからの親和性単離特異的ショートペプチドに対する関心対象抗体の能力に依存する。該ペプチドは、それから、ペプチドライブラリをスクリーニングするために使用される抗体に対応するエピトープの定義のためのリードとみなされる。また、エピトープマッピングについて、高次構造的に不連続なエピトープをマップすることを示すコンピュータによるアルゴリズムも開発されている。本明細書に使用する対象という用語は、ヒト又は非ヒト動物を含む。非ヒト動物という用語は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物及び非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等を含む。本発明の種々の態様を、次のサブセクションで更に詳細に説明する。本発明の抗体は、該抗体の特定の機能的特徴又は特性に特徴がある。例えば、該抗体は、ヒトCDH17に特異的に結合する。好ましくは、本発明の抗体は、高親和性で、例えば、8×107M以下、更により通常は1×108M以下のKDでCDH17に結合する。本発明の抗CDH17抗体は、好ましくは次に示す特徴の1以上を呈する:50nM以下、10nM以下、1nM以下、100pM以下、又はより好ましくは10pM以下のEC50でヒトCDH17に結合すること;CDH17を発現するヒト細胞に結合すること。一実施態様において、該抗体は、好ましくはCDH17に存在し、他のタンパク質には存在しない抗原エピトープに結合する。該抗体は通常、CDH17を結合するが、他のタンパク質に結合しない、又は低親和性で、例えば1×106M以上、より好ましくは1×105M以上、より好ましくは1×104M以上、より好ましくは1×103M以上、更により好ましくは1×102M以上のKDでタンパク質に結合する。好ましくは、該抗体は、関連するタンパク質には結合せず、例えば、該抗体は、他の細胞接着分子に実質的に結合しない。一実施態様において、該抗体は、CDH17を発現する細胞に取り込まれ得る。抗体インターナリゼーションを評価する標準的アッセイは、当技術分野において公知であり、例えば、HumZapインターナリゼーションアッセイを含む。CDH17に対する抗体の結合能を評価する標準的アッセイは、当技術分野で公知であり、例えば、ELISA、ウエスタンブロット、RIA、及びフローサイトメトリー解析を含む。適切なアッセイは、実施例において詳述する。また、抗体の結合カイネティクス例えば、結合親和性は、当技術分野で公知の標準的アッセイによって、例えば、Biacore登録商標システム分析によっても評価することができる。Raji又はDaudiB細胞腫瘍細胞への結合を評価するために、RajiATCC保管番号CCL86又はDaudiATCC保管番号CCL213細胞は、米国培養細胞株保存機関等の一般利用可能な供給源から得ることができ、フローサイトメトリー解析等の標準的アッセイに使用することができる。本発明は特に、配列番号4651のCDRに関する本明細書に定義された単離された抗体に関する。本発明の追加の抗体は、実施例1~6及び11に記載されたような単離され且つ構造を特徴付けられた、モノクローナル抗体CDH17A44K及びCDH17A44Rである。CDH17A44Kのヒト化VHアミノ酸配列を配列番号26に示し、CDH17A44Kのヒト化VKアミノ酸配列を、配列番号31に示す。CDH17A44Rのヒト化VHアミノ酸配列を配列番号44に示し、CDH17A44Rのヒト化VKアミノ酸配列を配列番号46に示す。これらの抗体の各々がCDH17に結合し得る場合、VH及びVK配列を混合して適合させ、本発明の他の抗CDH17結合分子を作製することができる。このような混合して適合させた抗体のCDH17結合は、上記の及び実施例に記載した結合アッセイ例えば、ELISAを用いて試験することができる。好ましくは、VH及びVK鎖を混合して適合させる場合、特定のVHVK対からのVH配列は、構造的に類似のVH配列に置換される。同様に、好ましくは、特定のVHVK対からのVK配列は、構造的に類似のVK配列に置換される。従って、一態様において、本発明は、配列番号7に示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号8に示されたアミノ酸配列含む軽鎖可変領域とを含む抗体を提供し、該抗体は、CDH17、好ましくはヒトCDH17を特異的に結合する。従って、一態様において、本発明は、配列番号26に示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号31に示されたアミノ酸配列含む軽鎖可変領域とを含むヒト化抗体を提供し、該抗体は、CDH17、好ましくはヒトCDH17を特異的に結合する。別の態様において、本発明は、配列番号45に示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号46に示されたアミノ酸配列含む軽鎖可変領域とを含むヒト化抗体を提供し、該抗体は、CDH17、好ましくはヒトCDH17を特異的に結合する。別の態様において、本発明は、CDH17A4の重鎖及び軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3、又はこれらの組合せを含む抗体を提供する。CDH17A4のVHCDR1のアミノ酸配列を配列番号1に示す。CDH17A4のVHCDR2のアミノ酸配列を配列番号2に示す。CDH17A4のVHCDR3のアミノ酸配列を配列番号3に示す。CDH17A4のVKCDR1のアミノ酸配列を配列番号4に示す。CDH17A4のVKCDR2のアミノ酸配列を配列番号5に示す。CDH17A4のVKCDR3のアミノ酸配列を配列番号6に示す。好ましくは、重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及び/又はCDR3のアミノ酸内に、1個、2個、3個、4個又は5個のアミノ酸の置換、付加及び/又は欠失が存在する。更に別の態様において、本発明は、CDH17A44Kの重鎖及び軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3、又はこれらの組合せを含む抗体を提供する。CDH17A44KのVHCDR1のアミノ酸配列を配列番号36に示す。CDH17A44KのVHCDR2のアミノ酸配列を配列番号2に示す。CDH17A44KのVHCDR3のアミノ酸配列を配列番号39に示す。CDH17A44KのVKCDR1のアミノ酸配列を配列番号4に示す。CDH17A44KのVKCDR2のアミノ酸配列を配列番号40に示す。CDH17A44KのVKCDR3のアミノ酸配列を配列番号41に示す。好ましくは、重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及び/又はCDR3のアミノ酸内に、1個、2個、3個、4個又は5個のアミノ酸の置換、付加及び/又は欠失が存在する。更に別の態様において、本発明は、CDH17A44Rの重鎖及び軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3、又はこれらの組合せを含む抗体を提供する。CDH17A44RのVHCDR1のアミノ酸配列を配列番号36に示す。CDH17A44RのVHCDR2のアミノ酸配列を配列番号42に示す。CDH17A44RのVHCDR3のアミノ酸配列を配列番号39に示す。CDH17A44RのVKCDR1のアミノ酸配列を配列番号43に示す。CDH17A44RのVKCDR2のアミノ酸配列を配列番号40に示す。CDH17A44RのVKCDR3のアミノ酸配列を配列番号41に示す。一部の実施態様において、重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及び/又はCDR3のアミノ酸内に、1個、2個、3個、4個又は5個のアミノ酸の置換、付加及び/又は欠失が存在し得る。更に別の態様において、本発明は、カドヘリン17に特異的に結合する、単離された抗体であって、該単離された抗体は、a重鎖可変領域及びb軽鎖可変領域を含み、a重鎖可変領域が、i配列番号46のアミノ酸配列を含む、第1のCDRと、ii配列番号47のアミノ酸配列を含む、第2のCDRと、iii配列番号48のアミノ酸配列を含む、第3のCDRと、を含み、b軽鎖可変領域が、i配列番号49のアミノ酸配列を含む、第1のCDRと、ii配列番号50のアミノ酸配列を含む、第2のCDRと、iii配列番号51のアミノ酸配列を含む、第3のCDRと、を含む、単離された抗体を提供する。一部の実施態様において、重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域のCDR1、CDR2及び/又はCDR3のアミノ酸内に、1個、2個、3個、4個又は5個のアミノ酸の置換、付加及び/又は欠失が存在し得る。CDR領域は、Kabatシステムを使用して描写されるKabatEAらの文献免疫学的関心対象のタンパク質の配列SequencesofProteinsofImmunologicalInterest第5版米国保健社会福祉省NIH公報第913242号。本発明は特に、本明細書に定義した抗体、特に上で定義した抗体の有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、胃癌、膵臓癌、又は結腸癌を治療する方法を提供する。これらの抗体の各々がCDH17に結合し、且つ抗原結合特異性がCDR1、CDR2、及びCDR3領域により主に提供される場合、VHCDR1、CDR2、及びCDR3配列、並びにVKCDR1、CDR2、及びCDR3配列を混合して適合させ、本発明の他の抗CDH17結合分子を作製することができる。従って、本発明は具体的には、重鎖及び軽鎖のCDRのあらゆる可能性のある組合せを含む。このような混合して適合させた抗体のCDH17結合は、上述の及び実施例に記載した結合アッセイ例えば、ELISA、Biacore分析を用いて試験することができる。好ましくは、VHCDR配列を混合して適合させる場合、特定のVH配列からのCDR1、CDR2及び/又はCDR3配列は、構造的に類似のCDR配列に置換される。同様に、好ましくは、VKCDR配列を混合して適合させる場合、特定のVK配列からのCDR1、CDR2及び/又はCDR3配列は、構造的に類似のCDR配列に置換される。新規のVH及びVK配列は、1以上のVH及び/又はVLVKCDR領域配列の、モノクローナル抗体CDH17A4について本明細書に開示されたCDR配列からの構造上類似した配列との、置換により作製することができることが、当業者に容易に理解される。従って、別の態様において、本発明は、全ての可能な組合せで、次に示すものを含む、単離されたモノクローナル抗体、又はこれらの抗原結合部分を提供し:配列番号1、29、36及び46からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域CDR1;配列番号2、30、42及び47からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域CDR2;配列番号3、39及び48からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域CDR3;配列番号4、33、43及び49からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域CDR1;配列番号5、40及び50からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域CDR2;並びに、配列番号6、41及び51からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域CDR3;ここで、該抗体は、CDH17、好ましくはヒトCDH17に特異的に結合する。好ましい実施態様において、該抗体は、次に示すものを含む:配列番号1を含む、重鎖可変領域CDR1;配列番号2を含む、重鎖可変領域CDR2;配列番号3を含む、重鎖可変領域CDR3;配列番号4を含む、軽鎖可変領域CDR1;配列番号5を含む、軽鎖可変領域CDR2;及び、配列番号6を含む、軽鎖可変領域CDR3。別の好ましい実施態様において、該抗体は、次に示すものを含む:配列番号36を含む、重鎖可変領域CDR1;配列番号2を含む、重鎖可変領域CDR2;配列番号39を含む、重鎖可変領域CDR3;配列番号4を含む、軽鎖可変領域CDR1;配列番号40を含む、軽鎖可変領域CDR2;及び、配列番号41を含む、軽鎖可変領域CDR3。別の好ましい実施態様において、該抗体は、次に示すものを含む:配列番号36を含む、重鎖可変領域CDR1;配列番号42を含む、重鎖可変領域CDR2;配列番号39を含む、重鎖可変領域CDR3;配列番号43を含む、軽鎖可変領域CDR1;配列番号40を含む、軽鎖可変領域CDR2;及び、配列番号41を含む、軽鎖可変領域CDR3。別の好ましい実施態様において、該抗体は、次に示すものを含む:配列番号46を含む、重鎖可変領域CDR1;配列番号47を含む、重鎖可変領域CDR2;配列番号48を含む、重鎖可変領域CDR3;配列番号49を含む、軽鎖可変領域CDR1;配列番号50を含む、軽鎖可変領域CDR2;及び、配列番号51を含む、軽鎖可変領域CDR3。CDR1及び/又はCDR2ドメインから独立して、CDR3ドメインが単独で、同族の抗原に対する抗体の結合特異性を決定することができ、且つ、共通のCDR3配列に基づき同じ結合特異性を有する複数の抗体を予測どおりに作製することができることは、当技術分野で周知である。例えば、次の文献を参照されたい:Klimkaらの文献:BritishJofCancer83252260マウス抗CD30抗体Ki4の重鎖可変ドメインCDR3のみを使用する、ヒト化抗CD30抗体の生産について記載する;Beiboerらの文献:JMolBiol296833849親マウスMOC31抗EGP2抗体の重鎖CDR3配列のみを使用する、組換え上皮糖タンパク質2EGP2抗体について記載する;Raderらの文献:ProcNatlAcadSciUSA9589108915マウス抗インテグリンαvβ3抗体LM609の重鎖及び軽鎖可変CDR3ドメインを使用するヒト化抗インテグリンαvβ3抗体のパネルについて記載し、各抗体メンバーは、該CDR3ドメインの外側に特徴的な配列を含み、且つ高い親和性で又は親マウス抗体より高い親和性を有する親マウス抗体と同じエピトープを結合することができる;Barbasらの文献:JAmChemSoc11621612162該CDR3ドメインが、結合する抗原に最も顕著に寄与することについて記載する;Barbasらの文献:ProcNatlAcadSciUSA9225292533抗破傷風トキソイドFabの重鎖へのヒト胎盤DNAに対する3つのFabSI1、SI40、及びSI32の重鎖CDR3配列をグラフト化し、これによって、既存の重鎖CDR3を置換することについて記載し、これは、CDR3ドメイン単独のより結合特異性を与えたことを実証する;並びに、Ditzelらの文献:JImmunol157739749単一特異的IgG破傷風トキソイド結合Fabp313抗体の重鎖に対する親の多特異性FabLNA3の重鎖CDR3のみの転移が、該親Fabの結合特異性を保持するのに十分であったというグラフト化研究について記載する。これら引用文献の各々は、引用によりその全てが本明細書中に組み込まれる。従って、本発明は、ヒト又は非ヒト動物に由来する抗体からの1以上の重鎖及び/又は軽鎖CDR3ドメインを含むモノクローナル抗体を提供し、該モノクローナル抗体は、CDH17に特異的に結合することができる。特定の態様において、本発明は、マウス又はラット抗体等の非ヒト抗体からの1以上の重鎖及び/又は軽鎖CDR3ドメインを含むモノクローナル抗体を提供し、該モノクローナル抗体は、CDH17に特異的に結合することができる。一部の実施態様において、非ヒト抗体からの1以上の重鎖及び/又は軽鎖CDR3ドメインを含む本発明の抗体は、対応する親非ヒト抗体と競合的に結合することができ;b機能的特徴を保持し;同じエピトープに結合し;及び/又は、d類似の結合親和性を有する。他の態様において、本発明は、例えば、非ヒト動物から得られるヒト抗体等の、ヒト抗体からの1以上の重鎖及び/又は軽鎖CDR3ドメインを含むモノクローナル抗体を提供し、該ヒト抗体は、CDH17に特異的に結合することが可能である。他の態様において、本発明は、例えば、非ヒト動物から得られたヒト抗体等の、第1のヒト抗体からの1以上の重鎖及び/又は軽鎖CDR3ドメインを含むモノクローナル抗体を提供し、該第1のヒト抗体は、CDH17に特異的に結合することができ、且つ該第1のヒト抗体からのCDR3ドメインは、CDH17に特異的に結合することができる第2のヒト抗体を生成するように、CDH17に対する結合特異性を欠くヒト抗体のCDR3ドメインを置換する。一部の実施態様において、該第1のヒト抗体からの1以上の重鎖及び/又は軽鎖CDR3ドメインを含む本発明の抗体は、対応する親の第1のヒト抗体と競合的に結合することができ;b機能的特徴を保持し;同じエピトープに結合し;及び/又は、d類似の結合親和性を有する。特定の実施態様において、本発明の抗体は、特定の生殖細胞系列重鎖免疫グロブリン遺伝子からの重鎖可変領域、及び/又は特定の生殖細胞系列軽鎖免疫グロブリン遺伝子からの軽鎖可変領域を含む。例えば、好ましい実施態様において、本発明は、マウスVHII領域VH105遺伝子、又はマウスVHII遺伝子H17の産物又はこれに由来する重鎖可変領域を含む単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分を提供し、該抗体はCDH17を特異的に結合する。更に別の好ましい実施態様において、本発明は、マウスVK830遺伝子の産物又はこれに由来する軽鎖可変領域を含む単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分を提供し、該抗体はCDH17を特異的に結合する。更に別の好ましい実施態様において、本発明は、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分を提供し、該抗体は:マウスVHII遺伝子H17又はマウスVHII領域VH105遺伝子該遺伝子は、各々、配列番号17及び18に示すヌクレオチド配列を含むの産物又はこれに由来する重鎖可変領域を含み;マウスVK830遺伝子該遺伝子は、配列番号19、20及び21に示すヌクレオチド配列を含むの産物又はこれに由来する軽鎖可変領域を含み;且つ、CDH17、好ましくはヒトCDH17に特異的に結合する。VHII遺伝子H17又はVHII領域VH105のVH及びVK830のVKを有する抗体の一例は、CDH17A4である。本明細書に使用される抗体は、該抗体の可変領域が、マウス生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子を使用するシステムから得られる場合、特定の生殖細胞系列配列の産物であるか、又は特定の生殖細胞系列配列に由来する、重鎖可変領域又は軽鎖可変領域を含む。このようなシステムは、関心対象の抗原を用いてファージに提示されるマウス免疫グロブリン遺伝子ライブラリをスクリーニングすることを含む。マウス生殖細胞系列免疫グロブリン配列の産物又はヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する抗体は、該抗体のヌクレオチド又はアミノ酸配列を、マウス生殖細胞系列免疫グロブリンのヌクレオチド又はアミノ酸配列と比較すること、及び該抗体の配列に最も近い配列すなわち、最も大きな同一性であるマウス生殖細胞系列免疫グロブリン配列を選択すること等によって同定することができる。特定のマウス生殖細胞系列免疫グロブリン配列の産物又は特定のマウス生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する抗体は、例えば、天然存在型体細胞突然変異、又は部位特異的突然変異の意図的な導入に起因する、生殖細胞系列配列と比較したアミノ酸の相違を含み得る。しかしながら、選択された抗体は通常、マウス生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列において少なくとも90同一であり、且つ、他の種例えば、ヒト生殖細胞系列配列の生殖細胞系列免疫グロブリンアミノ酸配列と比較した場合、該抗体をマウスのものであると同定するアミノ酸残基を含む。特定の場合において、抗体は、生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列において少なくとも95、又は更に少なくとも96、97、98又は99同一であり得る。通常、特定のマウス生殖細胞系列配列に由来する抗体は、マウス生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と10以下のアミノ酸の相違を示す。特定の場合において、該抗体は、該生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と5以下、又は4、3、2以下若しくは1のアミノ酸の相違を示し得る。更に別の実施態様において、本発明の抗体は、本明細書に記載される好ましい抗体のアミノ酸配列と相同性のあるアミノ酸配列を含んだ重鎖及び軽鎖可変領域を含み、且つ、該抗体は、本発明の抗CDH17抗体の所望の機能特性を保持する。例えば、本発明は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分を提供し:該重鎖可変領域は、配列番号7、26、27、28及び44のアミノ酸配列と少なくとも80同一のアミノ酸配列を含み;該軽鎖可変領域は、配列番号8、31、32及び45のアミノ酸配列と少なくとも80同一のアミノ酸配列を含み;且つ、該抗体はCDH17に結合する。このような抗体は、50nM以下、10nM以下、1nM以下、100pM以下、より好ましくは10pM以下のEC50で、ヒトCDH17に結合し得る。また、該抗体は、ヒトCDH17をトランスフェクトしたCHO細胞に結合することもできる。種々の実施態様において、該抗体は、例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体であり得る。他の実施態様において、VH及び/又はVKアミノ酸配列は、上述の配列と85、90、95、96、97、98又は99同一であり得る。上述の配列のVH及びVK領域と高い同一性すなわち、80以上であるVH及びVK領域を有する抗体は、配列番号9、10をコードする核酸分子の変異誘発例えば、部位特異的、又はPCR媒介変異誘発によって得ることができ、その後、本明細書に記載される機能的アッセイを用いる保持された機能においてコードされた改変抗体を試験する。2つの配列間の同一性は、該配列によって共有される同じ位置の数の関数すなわち、相同性=同じ位置の数/位置の総数×100であり、これには、該2つの配列の最適なアライメントのために導入されることが必要であるギャップの数及び各ギャップの長さが考慮される。2つの配列間の配列の比較及び同一性の決定は、下記の非限定的な実施例において説明するように、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。2つのアミノ酸配列間の同一性は、PAM120重み残基表weightresiduetable、12のギャップ長ペナルティ及び4のギャップペナルティを使用し、ALIGNプログラムバージョン20に組み込まれているEMeyers及びWMillerのアルゴリズムComputApplBiosci41117を使用して決定することができる。更に、2つのアミノ酸配列間の同一性は、Blossum62マトリクス又はPAM250マトリクス、並びに16、14、12、10、8、6若しくは4のギャップ重み及び1、2、3、4、5若しくは6の長さ重みを使用し、GCGソフトウェアパッケージhttpwwwgcgcomで入手可能におけるGAPプログラムに組み込まれたNeedleman及びWunschのアルゴリズムJMolBiol48444453を使用して決定することができる。加えて又は代替的に、本発明のタンパク質配列は、更に公共データベースに対して検索を実行する問い合わせ配列として使用して、例えば、関連配列を同定することができる。このような検索は、Altschulらの文献JMolBiol21540310に係るXBLASTプログラムバージョン20を使用して実行することができる。BLASTタンパク質検索を、XBLASTプログラム、スコア=50、文字長=3を用いて実行し、本発明の抗体分子と相同性のあるアミノ酸配列を得ることができる。比較のためのギャップ付きアライメントを得るために、GappedBLASTを、Altschulらの文献NucleicAcidsRes2533893402で記載されるように、利用することができる。BLAST及びGappedBLASTプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム例えば、XBLAST及びNBLASTのデフォルトパラメータを使用することができる。wwwncbinlmnihgovを参照されたい。特定の実施態様において、本発明の抗体は、CDR1、CDR2及びCDR3配列を含む重鎖可変領域、並びにCDR1、CDR2及びCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、これらのCDR配列の1以上は、本明細書に記載される好ましい抗体例えば、CDH17A4に基づく特定のアミノ酸配列又はその保存的修飾を含み、該抗体は、本発明の抗CDH17抗体の所望の機能特性を保持する。従って、本発明は、CDR1、CDR2及びCDR3配列を含んだ重鎖可変領域、並びにCDR1、CDR2及びCDR3配列を含んだ軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分を提供し:該重鎖可変領域CDR3配列は、配列番号3、39及び48のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、並びにその保存的修飾を含み;該軽鎖可変領域CDR3配列は、配列番号6、41及び51のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、並びにその保存的修飾を含み;且つ、該抗体はCDH17に結合する。このような抗体は、50nM以下、10nM以下、1nM以下、100pM以下、又はより好ましくは10pM以下のEC50で、ヒトCDH17に結合することができる。また、該抗体は、ヒトCDH17をトランスフェクトしたCHO細胞に結合することもできる。好ましい実施態様において、重鎖可変領域CDR2配列は、配列番号2、30、42及び47のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、並びにその保存的修飾を含み;且つ、軽鎖可変領域CDR2配列は、配列番号5、40及び50のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、並びにその保存的修飾を含む。別の好ましい実施態様において、重鎖可変領域CDR1配列は、配列番号1、29、36及び46のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、並びにその保存的修飾を含み;且つ、軽鎖可変領域CDR1配列は、配列番号4、33、43及び49のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列、並びにその保存的修飾を含む。種々の実施態様において、該抗体は、例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体であり得る。本明細書に使用する保存的配列修飾という用語は、アミノ酸配列を含む抗体の結合特性に顕著な効果を及ぼさない、又は該特性を変更しない、アミノ酸の修飾をいうことを意図する。このような保存的修飾は、アミノ酸の置換、付加及び欠失を含む。修飾は、部位特異的変異誘発及びPCR媒介変異誘発等の、当技術分野で公知の標準的な方法によって本発明の抗体に導入することができる。保存的アミノ酸置換は、該アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基に置換されるものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン、酸性側鎖例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、無荷電極性側鎖例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン、非極性側鎖例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、β分枝側鎖例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン、及び芳香族側鎖例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジンを有するアミノ酸を含む。従って、本発明の抗体のCDR領域内の1以上のアミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーから他のアミノ酸残基に置換することができ、該改変抗体は、本明細書に記載される機能的アッセイを使用して保持された機能について試験することができる。配列番号1、29、36又は46の重鎖CDR1配列は、1以上の保存的配列修飾例えば1、2、3、4、5若しくはこれらより多いアミノ酸の置換、付加又は欠失を含むことができ;配列番号4、33、43又は49の軽鎖CDR1配列は、1以上の保存的配列修飾例えば1、2、3、4、5若しくはこれらより多いアミノ酸の置換、付加又は欠失を含むことができ;配列番号2、30、42又は47に示される重鎖CDR2配列は、1以上の保存的配列修飾例えば1、2、3、4、5若しくはこれらより多いアミノ酸の置換、付加又は欠失を含むことができ;配列番号5、40又は50に示される軽鎖CDR2配列は、1以上の保存的配列修飾例えば1、2、3、4、5若しくはこれらより多いアミノ酸の置換、付加又は欠失を含むことができ;配列番号3、39又は48に示される重鎖CDR3配列は、1以上の保存的配列修飾例えば1、2、3、4、5若しくはこれらより多いアミノ酸の置換、付加又は欠失を含むことができ;及び/又は、配列番号6、41又は51に示される軽鎖CDR3配列は、1以上の保存的配列修飾例えば1、2、3、4、5若しくはこれらより多いアミノ酸の置換、付加又は欠失を含むことができる。別の実施態様において、本発明は、本発明のCDH17モノクローナル抗体のいずれかと同じヒトCDH17上のエピトープに結合する抗体すなわち、CDH17への結合において、本発明のモノクローナル抗体のいずれかと交差競合能を有する抗体を提供する。好ましい実施態様において、交差競合試験のための参照抗体は、モノクローナル抗体CDH17A4それぞれ、配列番号7及び8に示すVH及びVK配列を有するであり得る。このような交差競合抗体は、標準的なCDH17結合アッセイにおいて、CDH17A4、CDH17A44K、又はCDH17A44Rと交差競合するこれらの能力に基づいて同定することができる。例えば、BIAcore分析、ELISA分析又はフローサイトメトリーを使用して、本発明の抗体との交差競合を実証することができる。例えば、ヒトCDH17へのCDH17A4、CDH17A44K、又はCDH17A44Rの結合を阻害する試験抗体の能力は、該試験抗体が、ヒトCDH17への結合において、CDH17A4、CDH17A44K、又はCDH17A44Rと競合することができ、その結果、CDH17A4、CDH17A44K、又はCDH17A44Rと同じヒトCDH17上のエピトープに結合することを実証する。本発明の抗体は、本明細書に開示されるVH及び/又はVL配列の1以上を有する抗体を使用して更に調製することができ、これは、修飾抗体を操作するための出発物質として使用することができ、該修飾抗体は、出発抗体と比較して、特性を変更することができる。抗体は、一方又は両方の可変領域すなわち、VH及び/又はVL内、例えば1以上のCDR領域内、及び/又は1以上のフレームワーク領域内の1以上のアミノ酸を修飾することによって操作することができる。加えて又は代替的に、抗体は、例えば、該抗体のエフェクター機能を変更するために、定常領域内の残基を修飾することによって操作することができる。特定の実施態様において、CDRグラフト化を用いて、抗体の可変領域を操作することができる。抗体は、主に6つの重鎖及び軽鎖相補性決定領域CDRに位置するアミノ酸残基を介して標的抗原と相互作用する。そのため、CDR内のアミノ酸配列は、CDRの外側配列より、個々の抗体間でより多様である。CDR配列は、大部分の抗体‐抗原相互作用の原因となるので、種々の特性を有する種々の抗体由来のフレームワーク配列上にグラフトされる特定の天然存在型抗体由来のCDR配列を含む発現ベクターを構築することによって、特定の天然存在型抗体の特性を模倣する組換え抗体を発現させることが可能である例えば、RiechmannLらの文献:Nature332323327;JonesPらの文献:Nature321522525;QueenCらの文献:ProcNatlAcadSeeUSA861002910033;Winterの米国特許第5225539号、並びにQueenらの米国特許第5530101号;同5585089号;同5693762号、及び同6180370号参照。従って、本発明の別の実施態様は、それぞれ、配列番号1、29、36及び46、配列番号2、30、42及び47、並びに配列番号3、39及び48からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2及びCDR3配列を含んだ重鎖可変領域、並びに、それぞれ、配列番号4、33、43及び49、配列番号5、40及び50、並びに配列番号6、41及び51からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR1、CDR2及びCDR3配列を含んだ軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分に関する。従って、このような抗体は、モノクローナル抗体CDH17A4、CDH17A44K、又はCDH17A44RのVH及びVKCDR配列を含み、更にこれらの抗体由来の種々のフレームワーク配列を含み得る。このようなフレームワーク配列は、公共DNAデータベース又は公表文献から得ることが可能であり、これは、生殖細胞系列抗体遺伝子配列を含む。例えば、マウス重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子についての生殖細胞系列DNA塩基配列は、IMGTマウス生殖細胞系列配列データベースimgtcinesfrにてインターネットで入手可能、並びにKabatEAらの文献:免疫学的関心対象のタンパク質配列SequencesofProteinsofImmunologicalInterest第5版米国保健社会福祉省NIH公報番号913242で見出すことができ;これらの各内容は、引用によりその全てが明示的に本明細書中に組み込まれる。別の例として、マウス重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子の生殖細胞系列DNA配列は、Genbankデータベースに見出すことができる。抗体タンパク質配列は、当業者に周知のGappedBLASTAltschulらの文献:NucleicAcidsResearch2533893402と称される配列類似性検索法のうちの一つを使用して、蓄積されたタンパク質配列データベースに対して比較される。BLASTは、抗体配列とデータベース配列間の統計的に有意なアライメントが、整列配置された文字の高いスコアリングセグメント対HSPを含む可能性があるという点で、帰納的なアルゴリズムである。スコアが拡張又はトリミングによって改善することができないセグメント対は、ヒットと称される。簡潔にいえば、データベースのヌクレオチド配列は翻訳され、FR3フレームワーク領域を介するFR1間の及びこれを含む領域は保持される。データベース配列は、98残基の平均長を有する。タンパク質の全長にわたって正確に一致する重複配列は、除去される。低複雑性フィルタオフにする以外のデフォルト標準パラメータでのプログラムblastp及びBLOSUM62の置換マトリクスを使用するタンパク質のBLAST検索は、トップ5ヒットについてフィルタリングし、配列マッチを得る。ヌクレオチド配列は6フレーム全てで翻訳され、該データベース配列のマッチセグメントにおいて終止コドンがないフレームは、潜在的なヒットとみなされる。これは、6フレーム全ての抗体配列を翻訳するBLASTプログラムtblastxを使用して順次確認し、これらの翻訳を、6フレーム全てで動的に翻訳されるデータベースのヌクレオチド配列と比較する。その同一性は、該配列の全長にわたる該抗体配列とタンパク質データベース間の正確なアミノ酸マッチである。陽性同一性置換マッチは、同一ではないが、BLOSUM62置換マトリクスによってガイドされたアミノ酸置換である。該抗体配列が、同じ同一性を有する2つのデータベース配列をマッチさせる場合、大部分の陽性を有するヒットは、マッチする配列ヒットであると決定される。本発明の抗体における使用のための好ましいフレームワーク配列は、本発明の選択された抗体によって使用されるフレームワーク配列に構造的に類似するもの、例えば、本発明の好ましいモノクローナル抗体によって使用されるVHII遺伝子H17フレームワーク配列、VHII領域VH105フレームワーク配列、及び/又はVK830フレームワーク配列に類似するものである。VHCDR1、CDR2及びCDR3配列、並びにVKCDR1、CDR2及びCDR3配列は、そのフレームワーク配列が由来する生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子に見出されるのと同一の配列を有するフレームワーク領域にグラフトすることができ、又は、該CDR配列は、生殖細胞系列配列と比較して1以上の突然変異を含むフレームワーク領域にグラフトすることができる。例えば、特定の事例において、抗体の抗原結合能を維持するか又は増強するためにフレームワーク領域内で残基を変異させることが有益であることが見出されている例えば、Queenらの米国特許第5530101号;同5585089号;同5693762号、及び同6180370号参照。可変領域修飾の別の型は、VH及び/又はVKCDR1、CDR2及び/又はCDR3領域内でアミノ酸残基を変異させ、これによって、関心対象抗体の1以上の結合特性例えば、親和性を改良することである。部位特異的変異誘発又はPCR媒介変異誘発を行って突然変異を導入することができ、抗体結合に対する効果又は関心対象の他の機能特性は、本明細書に記載され、及び実施例において提供されるインビトロ又はインビボアッセイで評価することができる。一部の実施態様において、保存的修飾先に論述したが導入される。あるいは、非保存的修飾がなされ得る。突然変異は、アミノ酸の置換、付加又は欠失であり得るが、好ましくは置換である。更に、通常、CDR領域内の1、2、3、4又は5以下の残基が変更されるが、当業者に理解されるように、他の領域例えば、フレームワーク領域の変異が大きくなり得る。従って、別の実施態様において、本開示は、次に示すものを含んだ重鎖可変領域を含む単離された抗CDH17モノクローナル抗体又はその抗原結合部分を提供する:配列番号1、29、36及び46からなる群より選択されるアミノ酸配列、又は、配列番号1、29、36及び46と比較して1、2、3、4若しくは5のアミノ酸置換、欠失又は付加を有するアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号2、30、42及び47からなる群より選択されるアミノ酸配列、又は、配列番号2、30、42及び47と比較して1、2、3、4若しくは5のアミノ酸置換、欠失又は付加を有するアミノ酸配列を含むVHCDR2領域;配列番号3、39及び48からなる群より選択されるアミノ酸配列、又は、配列番号3、39及び48と比較して1、2、3、4若しくは5のアミノ酸置換、欠失又は付加を有するアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号4、33、43又は49からなる群より選択されるアミノ酸配列、又は、配列番号4、33、43又は49と比較して1、2、3、4若しくは5のアミノ酸置換、欠失又は付加を有するアミノ酸配列を含むVKCDR1領域;配列番号5、40及び50からなる群より選択されるアミノ酸配列、又は、配列番号5、40及び50と比較して1、2、3、4若しくは5のアミノ酸置換、欠失又は付加を有するアミノ酸配列を含むVKCDR2領域;並びに、配列番号6、41及び51からなる群より選択されるアミノ酸配列、又は、配列番号6、41及び51と比較して1、2、3、4若しくは5のアミノ酸置換、欠失又は付加を有するアミノ酸配列を含むVKCDR3領域。本発明の操作抗体は、例えば、抗体の特性を改良するために、VH及び/又はVK内でフレームワーク残基に修飾がなされたものを含む。通常、このようなフレームワーク修飾は、抗体の免疫原性を減少させるためになされる。例えば、1つのアプローチは、対応する生殖細胞系列配列に1以上のフレームワーク残基を復帰突然変異することである。より具体的には、体細胞突然変異を受けた抗体は、該抗体が誘導される生殖細胞系列配列と異なるフレームワーク残基を含み得る。このような残基は、該抗体フレームワーク配列を、該抗体が誘導される生殖細胞系列配列と比較することにより同定することができる。フレームワーク修飾の別の型は、フレームワーク領域内で、又は1以上のCDR領域内であっても、1以上の残基を変異させてT細胞エピトープを除去することが必要であり、これによって、該抗体の潜在的免疫原性が低減される。このアプローチは、脱免疫化deimmunizationとも呼ばれ、Carrらによる米国特許出願公開第20030153043号において更に詳細に記載されている。フレームワーク又はCDR領域内でなされる修飾に加えて、又はそれとは別に、本発明の抗体は、Fc領域内に修飾を含むように操作し、通常、抗体の1以上の機能特性、例えば、血清半減期、補体結合、Fc受容体結合、及び/又は抗原依存性細胞傷害作用を変更することができる。更に、本発明の抗体は、化学修飾し例えば、1以上の化学的部分を抗体に結合することができる、又はそのグリコシル化を変更するように修飾して、再び該抗体の1以上の機能特性を変更することができる。これらの実施態様の各々は、更に下記に詳述されている。Fc領域における残基の番号付けは、KabatのEUインデックスのものである。一実施態様において、CH1のヒンジ領域は、該ヒンジ領域におけるシステイン残基の数が変更される例えば、増加し、又は減少されるように、修飾される。このアプローチは、Bodmerらによる米国特許第5677425号に更に記載されている。CH1のヒンジ領域におけるシステイン残基の数は、例えば、軽鎖及び重鎖のアセンブリを促進する、又は抗体の安定性を増加若しくは減少させるように、変更される。別の実施態様において、抗体のFcヒンジ領域は、該抗体の生物学的半減期を減少させるために変異される。より具体的には、1以上のアミノ酸突然変異は、該抗体が、未変性のFcヒンジドメインSpA結合と比較して損なわれたブドウ球菌プロテインASpAを有するように、Fcヒンジ断片のCH2CH3ドメイン境界領域に導入される。このアプローチは、Wardらによる米国特許第6165745号において更に詳細に記載されている。別の実施態様において、該抗体は、その生物学的半減期を増加させるために修飾される。種々のアプローチが可能である。例えば、次に示す突然変異体の1以上を導入することができる:Wardの米国特許第6277375号に記載される、T252L、T254S、T256F。あるいは、生物学的半減期を増加させるために、該抗体は、Prestaらによる米国特許第5869046号及び同6121022号に記載されるように、IgGのFc領域のCH2ドメインの2つのループから取得されるサルベージ受容体結合エピトープを含むように、CH1又はCL領域内で変更することができる。別の実施態様において、該抗体は、引用によりその全てが本明細書中に組み込まれる国際公開公報第2007059782号に記載されるように、ユニボディとして生産される。更なる他の実施態様において、Fc領域は、該抗体のエフェクター機能を変更するために、少なくとも1つのアミノ酸残基を種々のアミノ酸残基で置換することによって、変更される。例えば、アミノ酸残基234、235、236、237、297、318、320及び322から選択される1以上のアミノ酸は、該抗体が、エフェクターリガンドに対して変更された親和性を有するが、親抗体の抗原結合能を保持するように、種々のアミノ酸残基に置換することができる。親和性が変更されるエフェクターリガンドは、例えば、Fc受容体又は補体のC1成分であり得る。このアプローチは、米国特許第5624821号及び同5648260号共にWinterらによるにおいてより詳細に記載されている。別の例において、アミノ酸残基329、331及び322から選択される1以上のアミノ酸は、該抗体が、改変されたC1q結合、及び/又は低減若しくは滅失された補体依存細胞傷害作用を有するように、種々のアミノ酸残基に置換することができる。このアプローチは、Idusogieらによる米国特許第6194551号により詳細に記載されている。別の例において、アミノ酸位231及び239における1以上のアミノ酸残基が変更され、これによって、補体を固定する抗体の能力が変更される。このアプローチは、Bodmerらによる国際公開公報第9429351号により詳細に記載されている。更なる別の例において、Fc領域は、抗体依存性細胞傷害作用を媒介する抗体の能力を増加させるために、及び/又は次に示す位置で1以上のアミノ酸を修飾することによって、Fcγ受容体に対する抗体の親和性を増加させるために、修飾される:238、239、248、249、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438又は439。このアプローチは、Prestaによる国際公開公報第0042072号により詳細に記載されている。更に、FcγR1、FcγRII、FcγRIII及びFcRnにおけるヒトIgG1上の結合部位がマップされ、改良型の結合を有する変異形が記載されているShieldsRLらの文献:JBiolChem27665916604参照。位置256、290、298、333、334及び339での特定の突然変異は、FcγRIIIへの結合を改良することを示した。加えて、次に示す組合せ変異体は、FcγRIII結合を改良することを示した:T256AS298A、S298AE333A、S298AK224A、及びS298AE333AK334A。更にADCC変異体は、例えば、国際公開公報第2006019447号に記載されている。更なる別の例において、Fc領域は、例えば、国際特許出願PCTUS2008088053号、米国特許第7371826号、米国特許第7670600号、及び国際公開公報第9734631号に記載されるように、一般に、FcRn受容体への結合を増加させることによって、該抗体の半減期を増加させるように修飾される。更に別の実施態様において、抗体のグリコシル化が修飾される。例えば、アグリコシル化抗体を作製することができるすなわち、該抗体は、グリコシル化を欠いている。グリコシル化は、例えば、抗原に対する抗体の親和性を増加させるように、変更することができる。このような炭水化物の修飾は、例えば、該抗体配列内の1以上のグリコシル化部位を変更することによって達成することができる。例えば、1以上の可変領域フレームワークグリコシル化部位の除去を生じる1以上のアミノ酸置換をすることができ、これによって、その部位でグリコシル化が除去される。このようなアグリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増加させることができる。このようなアプローチは、Coらによる米国特許第5714350号及び同6350861号により詳細に記載され、位置297のアスパラギンを除去することによって達成することができる。加えて又は代替的に、グリコシル化の改変型を有する抗体、例えば、減少したフコシル残基量を有する低フコシル化hypofucosylated抗体、又は増加した分岐GlcNac構造を有する抗体等を作製することができる。これは、当技術分野において、時に操作されたグリコフォームともいう。このような改変されたグリコシル化パターンは、抗体のADCC能力を増大させることが実証された。このような炭水化物の修飾は、一般に、2つの方法で、例えば、一部の実施態様において、改変されたグリコシル化機構を有する宿主細胞において抗体を発現させることによって達成することができる。改変されたグリコシル化機構を有する細胞は、当技術分野において説明されており、本発明の組換え抗体を発現する宿主細胞として使用し、これによって、改変されたグリコシル化を有する抗体を生産することができる。POTELLIGENT登録商標技術を参照されたい。例えば、細胞株Ms704、Ms705及びMs709は、該Ms704、Ms705及びMs709細胞株において発現した抗体が、これらの炭水化物においてフコースを欠失するように、フコシル基転移酵素遺伝子であるFUT8αフコシル基転移酵素を欠失する。Ms704、Ms705、及びMs709FUT8細胞株は、2つの置換ベクターを使用して、CHODG44細胞におけるFUT8遺伝子の標的化破壊によって作製されたYamaneらによる米国特許出願公開第20040110704号、及びYamaneOhnukiらの文献:BiotechnolBioeng8761422参照。別の例として、Hanaiらによる欧州特許第1176195号は、機能的に破壊されたFUT8遺伝子これは、フコシルトランスフェラーゼをコードするを有する細胞株について記載し、このような細胞株において発現する抗体は、α16結合関連酵素を減少させ、又は除去することによって、低フコシル化を呈する。Hanaiらの文献はまた、抗体のFc領域に結合するNアセチルグルコサミンにフコースを添加することで低い酵素活性を有する細胞株、又は酵素活性を有しない細胞株、例えば、ラット骨髄腫細胞株YB20ATCCCRL1662についても記載する。Prestaによる国際公開公報第03035835号は、フコースをAsn結合した炭水化物に結合させる能力が低下した変異体CHO細胞株であるLec13細胞について記載し、更に、該宿主細胞において発現する抗体には低フコシル化が生じるShieldsRLらの文献:JBiolChem2772673326740も参照。Umanaらによる国際公開公報第9954342号は、糖タンパク質修飾グリコシルトランスフェラーゼ例えば、βNアセチルグルコサミン転移酵素IIIGnTIIIを発現するように操作された細胞株について記載し、該操作された細胞株において発現された抗体は、該抗体のADCC活性の増加をもたらす分岐GlcNac構造の増加を呈するUmanaらの文献:NatBiotech17176180も参照。あるいは、抗体のフコース残基は、フコシダーゼ酵素を使用して切断することができる。例えば、フコシダーゼαLフコシダーゼは、抗体からフコシル残基を除去するTarentinoALらの文献:Biochem14551623。あるいは、操作されたグリコフォーム、特にアフコシル化は、グリコシル化経路酵素の小型分子阻害剤を使用して行うことができる。例えば、Rothmanらの文献:MolImmunol261131123;Elbeinの文献:FASEBJ53055;国際特許出願PCTUS2009042610号、及び米国特許第7700321号を参照されたい。本発明により意図される本明細書の抗体の別の修飾は、ペグ化である。抗体をペグ化し、例えば、抗体の生物学的例えば、血清半減期を増加させることができる。抗体をペグ化するために、該抗体又はその断片は通常、1以上のポリエチレングリコールPEG基が抗体又は抗体断片に付着する条件下で、PEG、例えば、PEGの反応性エステル又はアルデヒド誘導体等と反応させる。好ましくは、ペグ化は、反応性PEG分子又は、類似の反応性水溶性ポリマーとのアシル化反応又はアルキル化反応を介して行われる。本明細書に使用するポリエチレングリコールという用語は、モノアルコキシポリエチレングリコール又はアリールオキシポリエチレングリコール又はポリエチレングリコールマレイミド等の他のタンパク質を誘導体化するために使用されるPEGのあらゆる形態を含むことを意図する。特定の実施態様において、ペグ化される抗体は、アグリコシル化された抗体である。タンパク質をペグ化する方法は、当技術分野で公知であり、本発明の抗体に適用することができる。例えば、Nishimuraらによる欧州特許第0154316号、及びIshikawaらによる欧州特許第0401384号を参照されたい。追加的な実施態様において、例えば、診断目的又は検出目的のための本発明の抗体の使用において、該抗体はラベルを含み得る。本明細書においてラベルされたとは、化合物が、該化合物の検出を可能にするように付着した少なくとも1つの元素、同位体又は化合物を有することを意味する。一般に、ラベルは次に示す3つに分類される:a放射性又は重同位元素であり得る同位体ラベル;b磁気的、電気的、熱的;及び、c着色色素又は発光色素。ただし、該ラベルは、酵素、及び磁気粒子等の粒子も含む。好ましいラベルは、蛍光性ランタニド元素複合体ユウロピウムとテルビウムのものを含む、並びに、量子ドット、フルオレスセイン、ローダミン、テトラメチルローダミン、エオシン、エリトロシン、クマリン、メチルクマリン、ピレン、マラカイトグリーン、スチルベン、ルシフェルイエロー、カスケードブルー、テキサスレッド、Alexa色素、Cy色素、及びRichardPHauglandの文献:分子プローブハンドブック、第6版引用により本明細書中に明示的に組み込まれるに記載された他のものを含むが、これらに限定されない蛍光ラベルを含むが、これらに限定されない。本発明の抗体は、抗CDH17抗体の種々の物理的性質によって更に特性評価することができる。種々のアッセイを使用して、これらの物理的性質に基づき、種々の分類の抗体を検出及び/又は識別することができる。一部の実施態様において、本発明の抗体は、軽鎖又は重鎖可変領域のいずれかに1以上のグリコシル化部位を含み得る。可変領域の1以上のグリコシル化部位の存在は、改変された抗原結合に起因して、抗体の免疫原性の増加、又は抗体のpKの変化を結果的に生じ得るMarshallらの文献:AnnuRevBiochem41673702;GalaFA及びMorrisonSLの文献:JImmunol172548994;Wallickらの文献:JExpMed1681099109;SpiroRGの文献:Glycobiology1243R56R;Parekhらの文献:Nature3164527;Mimuraらの文献:MolImmunol37697706。グリコシル化は、NXST配列を含むモチーフで発生することが知られている。可変領域グリコシル化は、抗体を切断してFabを生ずるGlycoblotアッセイを使用して試験することができ、その後、過ヨウ素酸酸化及びシッフ塩基形成を測定するアッセイを用いてグリコシル化について試験する。あるいは、可変領域グリコシル化は、Dionex光クロマトグラフィDionexLCを使用して試験することができ、これは、Fabから糖を単糖に切断し、個々の糖含有量を分析するものである。場合によって、可変領域グリコシル化を含まない抗CDH17抗体を有することが好ましい。これは、当技術分野で周知の標準的な方法を用いて、可変領域のグリコシル化モチーフを含まない抗体を選択することによって、又は該グリコシル化のモチーフ内で残基を変異させることによって、達成することができる。好ましい実施態様において、本発明の抗体は、アスパラギン異性部位を含まない。脱アミド化又はイソアスパラギン酸の効果はそれぞれ、NG又はDG配列に起こり得る。脱アミド化又はイソアスパラギン酸の効果は、主鎖よりもむしろ側鎖カルボキシ末端を離れてねじれ構造を生成することによって抗体の安定性を減少させる、イソアスパラギン酸の生成を生ずる。イソアスパラギン酸の生成は、イソアスパラギン酸について試験する逆相HPLCを使用する、イソ‐クワントアッセイisoquantassayを用いて測定することができる。各抗体は、固有の等電点pIを有するが、通常、抗体は、6~95のpH範囲にある。IgG1抗体のpIは通常、7~95のpH範囲にあり、IgG4抗体のpIは通常、6~8のpH範囲にある。抗体は、この範囲外にあるpIを有し得る。効果が一般に知られていないにもかかわらず、正常範囲外のpIを有する抗体は、インビボ条件下で、若干のアンフォールディング及び不安定性を有し得るという推測がある。等電点は、キャピラリー等電点電気泳動アッセイを用いて試験することができ、これは、pH勾配を生じ、精度の増加のためにレーザー焦点化を利用することができるものであるJaniniらの文献:Electrophoresis23160511;Maらの文献:Chromatographia53S7589;Huntらの文献:JChromatogrA80035567。一部の例においては、正常範囲にあるpI値を有した抗CDH17抗体を有することが好ましい。これは、当技術分野で周知の標準的な方法を用いて、正常範囲にpIを有する抗体を選択することによって、又は帯電表層残基を変異させることによって、達成することができる。各抗体は、熱安定性の指標である融解温度を有するKrishnamurthyR及びManningMCの文献:CurrPharmBiotechnol336171。高い熱安定性は、インビボで、大きな全体的抗体安定性を示す。抗体の融点は、示差走査熱量測定等の技術を使用して測定することができるChenらの文献:PharmRes20195260;Ghirlandoらの文献:ImmunolLett684752。TM1は、抗体の初期のアンフォールディングの温度を示す。TM2は、抗体の完全なアンフォールディングの温度を示す。通常、本発明の抗体のTM1は、60°C超、好ましくは65°C超、更に好ましくは70°C超であることが好ましい。あるいは、抗体の熱安定性は、円二色性を使用して測定することができるMurrayらの文献:JChromatogrSci403439。好ましい実施態様において、抗体は、急速に分解しないものが選択される。抗CDH17抗体の断片化は、当技術分野でよく理解されているように、キャピラリー電気泳動法CE及びMALDIMSを用いて測定することができるAlexanderAJ及びHughesDEの文献:AnalChem67362632。別の好ましい実施態様において、抗体は、最小の凝集効果を有するものが選択される。凝集は、望ましくない免疫応答及び/又は変更された若しくは好ましくない薬物動態特性をもたらす。通常、抗体は、25以下、好ましくは20以下、更に好ましくは15以下、更により好ましくは10以下、及び更により好ましくは5以下の凝集が許容され得る。凝集は、サイズ排除カラムSEC高性能液体クロマトグラフィHPLC及び光散乱を含む当技術分野で周知の複数の方法によって測定し、モノマー、ダイマー、トリマー又はマルチマーを同定することができる。上述のように、本明細書に開示されるVH及びVK配列を有する抗CDH17抗体は、VH及び/又はVK配列又はこれに結合する定常領域を修飾することによって、新規な抗CDH17抗体を生成するために使用することができる。従って、別の本発明の態様において、本発明の抗CDH17抗体、例えば、CDH17A4、CDH17A44K及びCDH17A44Rの構造的特徴は、ヒトCDH17に結合すること等の本発明の抗体の少なくとも1つの機能特性を保持する構造的に関連した抗CDH17抗体を生成するために使用される。例えば、CDH17A4、CDH17A44K及びCDH17A44R、又はその突然変異体の1以上のCDR領域を、公知のフレームワーク領域及び/又は他のCDRと組換えにより結合させ、上で論ずるように、本発明の追加的な組換えにより操作された抗CDH17抗体を生成することができる。他の型の修飾は、前の節に記載されるものを含む。該操作方法のための出発物質は、本明細書で提供される1以上のVH及び/又はVK配列、又はその1以上のCDR領域である。操作された抗体を生成するために、本明細書で提供される1以上のVH及び/又はVK配列又はその1以上のCDR領域を有する抗体を実際に調製するすなわち、タンパク質として発現させる必要はない。むしろ、該配列に含まれる情報は、元の配列に由来する第2世代の配列を生成する出発物質として使用され、その後、該第2世代の配列は、タンパク質として調製され、発現される。従って、別の実施態様において、本発明は、次に示すものを含む抗CDH17抗体を調製するための方法を提供する:配列番号1、29、36又は46からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号2、30、42及び47からなる群より選択されるCDR2配列、及び/又は配列番号3、39及び48からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列;及び/又は、配列番号4、33、43及び49からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号5、40及び50からなる群より選択されるCDR2配列、及び/又は配列番号6、41及び51からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供すること;重鎖可変領域抗体配列及び/又は軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を変更して、少なくとも1つの改変された抗体配列を作製すること;並びに、タンパク質として該改変抗体配列を発現させること。標準な分子生物学技術を用いて、改変抗体配列を調製し、発現させることができる。好ましくは、改変抗体配列によってコードされる抗体は、本明細書に記載される抗CDH17抗体の機能特性の1つ、一部若しくは全部を保持するものであり、該機能特性は、次に示すもの含むが、これらに限定されない:1×107M以下のKDを有するヒトCDH17への結合;CDH17をトランスフェクトしたヒトCHO細胞への結合。改変抗体の機能特性は、当技術分野で利用可能な及び/又は本明細書に記載される標準的アッセイ、例えば、実施例に示すアッセイ例えば、フローサイトメトリー、結合アッセイを用いて評価することができる。本発明の抗体を操作する方法の特定の実施態様において、突然変異は、抗CDH17抗体コード配列の全部又は一部に沿ってランダムに又は選択的に導入することができ、得られる修飾された抗CDH17抗体は、本明細書に記載されるような結合活性及び/又は他の機能特性においてスクリーニングすることができる。突然変異法は、当技術分野で説明されている。例えば、Shortによる国際公開公報第02092780号は、飽和変異誘発、合成ライゲーションアセンブリ、又はこれらの組合せを使用して抗体突然変異を生成し、スクリーニングする方法について記載する。あるいは、Lazarらによる国際公開公報第03074679号は、抗体の生理化学的特性を最適化するためのコンピュータによるスクリーニング法を用いる方法について記載する。本発明の別の態様は、本発明の抗体をコードする核酸分子に関する。核酸は、細胞全体において、細胞可溶化物において、又は部分的に精製されたか若しくは実質的に純粋な形態において、存在し得る。核酸は、アルカリ/SDS処理、塩化セシウムバンディング、カラムクロマトグラフィ、アガロースゲル電気泳動、及び当技術分野で周知の他のものを含む標準的な方法によって、他の細胞成分又は他の汚染物質例えば、他の細胞核酸又はタンパク質から精製される場合、単離されている又は実質的に純粋にされている。FAusubelら編:分子生物学の最新プロトコルCurrentProtocolsinMolecularBiologyGreenePublishingandWileyInterscienceNewYorkを参照されたい。本発明の核酸は、例えば、DNA又はRNAであり、イントロン配列を含んでいてもよいし、又は含まなくてもよい。好ましい実施態様において、核酸は、cDNA分子である。本発明の核酸は、標準的な分子生物学技術を用いて得ることができる。ハイブリドーマによって発現した抗体において、該ハイブリドーマによって生成した抗体の軽鎖及び重鎖をコードするcDNAは、標準的なPCR増幅又はcDNAクローニング技術によって得ることができる。免疫グロブリン遺伝子ライブラリ例えば、ファージディスプレイ技術を使用してから得られる抗体において、該抗体をコードする核酸は、該ライブラリから回収することができる。本発明の好ましい核酸分子は、本発明の抗体、例えばCDH17A4モノクローナル抗体のVH及びVL配列をコードするものである。CDH17A4のVH配列をコードするDNA塩基配列を配列番号9に示す。CDH17A4のVK配列をコードするDNA塩基配列を配列番号10に示す。本発明の他の好ましい核酸は、配列番号1116に示す配列のうちの1つと、少なくとも80の配列同一性、例えば、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98又は少なくとも99の配列同一性を有する核酸であり、該核酸は、本発明の抗体又はその抗原結合部分をコードする。2つの核酸配列間の同一性は、ギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した場合に、ヌクレオチドが同一である配列の位置の数であり、これらは、該2つの配列の最適なアライメントのために導入することを必要とする。配列の比較及び2つの配列間の同一性の決定は、上述のMeyers及びMillerのアルゴリズム又はAltschulのXBLASTプログラム等の数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。本発明のなお更なる好ましい核酸は、配列番号1116に示す核酸配列の1以上のCDRコード部分を含む。この実施態様において、核酸は、CDH17A4の重鎖CDR1、CDR2及び/又はCDR3配列、又はCDH17A4の軽鎖CDR1、CDR2及び/又はCDR3配列をコードすることができる。また、本発明のヌクレオチド、例えば配列番号1116の、かかるCDRコード部分と少なくとも80、例えば、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98、又は少なくとも99の配列同一性を有する核酸も、本発明の好ましい核酸である。このような核酸は、非CDRコード領域及び/又はCDRコード領域における配列番号16の対応する部分と異なり得る。該相違がCDRコード領域にある場合、核酸によってコードされる核酸CDR領域は通常、CDH17A4の対応するCDR配列と比較して、本明細書で定義される1以上の保存的配列修飾を含む。一旦VH及びVKセグメントをコードするDNA断片が得られると、これらのDNA断片を標準的な組換えDNA技術で更に操作し、例えば、可変域遺伝子を、完全長抗体鎖遺伝子に、Fab断片遺伝子に、又はscFv遺伝子に変換することができる。これらの操作において、VKコード又はVHコードDNA断片は、別のタンパク質例えば、抗体定常領域若しくは可動性リンカー等をコードする別のDNA断片に機能的に連結される。この文脈に使用する機能的に連結されるという用語は、2つのDNA断片が、該2つのDNA断片によってコードされるアミノ酸配列がインフレームのままであるように、連結されることを意味するように意図される。VH領域をコードする単離されたDNAは、VHコードDNAを、重鎖定常領域CH1、CH2及びCH3をコードする別のDNA分子に機能的に連結することによって、完全長重鎖遺伝子に変換することができる。マウス重鎖定常領域遺伝子の配列は、当技術分野で公知であり例えば、KabatEAらの文献:免疫学的関心対象のタンパク質配列第5版米国保健社会福祉省、NIH公開番号913242参照、これらの領域を包含するDNA断片は、標準的なPCR増幅によって得ることができる。該重鎖定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM又はIgD定常領域であり得るが、最も好ましくはIgG1又はIgG4定常領域である。Fab断片重鎖遺伝子において、該VHコードDNAは、重鎖CH1定常領域のみをコードする別のDNA分子に機能的に連結することができる。VLVK領域をコードする単離されたDNAは、VLコードDNAを、軽鎖定常領域CLをコードする別のDNA分子に機能的に連結することによって、完全長軽鎖遺伝子並びにFab軽鎖遺伝子に変換することができる。マウス軽鎖定常領域遺伝子の配列は、当技術分野で公知であり例えばKabatEAらの文献免疫学的関心対象のタンパク質配列第5版米国保健社会福祉省、NIH公開番号913242参照、これらの領域を包含するDNA断片は、標準的なPCR増幅によって得ることができる。好ましい実施態様において、該軽鎖定常領域は、κ又はλ定常領域であり得る。scFv遺伝子を生成するために、VHコード及びVLVKコードDNA断片は、可動性リンカーをコードする、例えば、アミノ酸配列3をコードする別の断片に機能的に連結され、そのため、該VH及びVLVK配列は、可動性リンカーで連結されたVLVK及びVHドメインと共に隣接する単鎖タンパク質として発現することができる例えば、Birdらの文献:Science242423426;Hustonらの文献:ProcNatlAcadSciUSA8558795883;McCaffertyらの文献:Nature348552554参照。本発明によれば、CDH17又はその断片若しくは誘導体は、このような免疫原を免疫特異的に結合する抗体を生成する免疫原として使用することができる。このような免疫原は、従来の手段によって単離することができる。当業者は、例えば、抗体、実験室マニュアルHarlow及びDavidLane編ColdSpringHarborLaboratoryColdSpringHarborNYに記載されているような多くの手順が抗体の生産に利用可能であることを認識する。また、当業者は、抗体を模倣する結合断片又はFab断片を、種々の手順抗体エンジニアリング:実践的アプローチ1995OxfordUniversityPressOxford;JImmunol14939143920によって、遺伝子情報から調製することができることも認識する。本発明の一実施態様において、CDH17の特定のドメインの抗体が生産される。特定の実施態様において、CDH17の親水性断片は、抗体生産の免疫原として使用する。抗体の生産において、所望の抗体のスクリーニングは、当技術分野で公知の技術例えば、ELIZA酵素結合免疫吸着検定法によって達成することができる。例えば、CDH17の特定のドメインを認識する抗体を選択するために、一つは、このようなドメインを含むCDH17断片に結合する生成物の発生したハイブリドーマをアッセイすることができる。第1のCDH17同族体を特異的に結合するが、第2のCDH17同族体には特異的に結合しない又はあまり積極的に結合しない抗体の選択においては、該第1のCDH17同族体への積極的な結合、及び該第2のCDH17同族体への結合の欠乏又は結合の低減に基づいて選択することができる。同様に、CDH17を特異的に結合するが、同じタンパク質の異なるアイソフォームCDH17と同じコアペプチドを有する異なるグリコフォーム等には特異的に結合しない又はあまり積極的に結合しない抗体の選択においては、CDH17への積極的な結合、及び該異なるアイソフォームへの結合の欠乏又は結合の低減に基づいて選択することができる。従って、本発明は、CDH17の異なる一つのアイソフォーム又は複数のアイソフォームに対する親和性よりも、CDH17に対して高い親和性例えば、少なくとも5倍、特に、少なくとも10倍等の、少なくとも2倍の親和性で結合する抗体モノクローナル抗体等を提供する。本発明の方法で使用することができるポリクローナル抗体は、免疫化動物の血清由来の抗体分子の異種集団である。また、未分画の免疫血清も使用することができる。当技術分野で公知の種々の手順を、CDH17、CDH17の断片、CDH17関連ポリペプチド、又はCDH17関連ポリペプチドの断片に対するポリクローナル抗体の生産に使用することができる。例えば、一つの方法は、関心対象のポリペプチドを精製すること、又は例えば、当技術分野で周知の固相ペプチド合成法を用いて、関心対象の合成することである。例えば、タンパク質精製のガイドMurrayPDeutcher編MethEnzymolVol182;固相ペプチド合成GregBFields編MethEnzymolVol289;Kisoらの文献:ChemPharmBull381192991990;Mostafaviらの文献:BiomedPeptProteinsNucleicAcids1255601995;Fujiwaraらの文献:ChemPharmBull441326311996を参照されたい。選択されたポリペプチドは、その後、ウサギ、マウス、ラット等を含むが、これらに限定されない、種々の宿主動物への注射によって免疫化し、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体を生成するのに使用することができる。種々のアジュバントすなわち、免疫賦活剤は、完全若しくは不完全フロイントアジュバント、水酸化アルミニウム等の無機質ゲル、リゾレシチン等の表面作用物質、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油エマルジョン、キーホールリンペットヘモシアニン、ジニトロフェノール、及びBCGカルメットゲラン桿菌若しくはコリネバクテリウムパルブム等のアジュバントを含むが、これらに限定されない、宿主種に依存して、免疫反応を増強するのに使用することができる。また、追加的なアジュバントも当技術分野で周知である。CDH17へのモノクローナル抗体の調製において、培養での連続継代細胞株による抗体分子の生産を提供するいずれかの技術を用いることができる。例えば、Kohler及びMilsteinによって最初に開発されたハイブリドーマ技術、トリオーマ技法、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術Kozborらの文献:1983ImmunologyToday472、及びヒトモノクローナル抗体を生産するEBVハイブリドーマ技術Coleらの文献:1985モノクローナル抗体と癌治療AlanRLissIncpp7796がある。このような抗体は、IgG、IgM、IgE、IgA、IgD、及びこれらのサブクラスを含む免疫グロブリンクラスであり得る。モノクローナル抗体を生産するハイブリドーマは、インビトロ及びインビボで培養することができる。本発明の追加的な実施態様において、モノクローナル抗体は、公知技術国際特許出願PCTUS9002545号、引用により本明細書中に組み込まれるを利用して、無菌動物で生産することができる。ハイブリドーマを調製するための好ましい動物系は、マウス系である。マウスにおけるハイブリドーマ産生は、非常によく確立された手順である。免疫化プロトコル及び融合のための免疫化脾細胞の単離技術は、当技術分野で公知である。また、融合パートナー例えば、マウス骨髄腫細胞及び融合手順も公知である。該モノクローナル抗体は、ヒトモノクローナル抗体及びキメラモノクローナル抗体例えば、ヒト‐マウスキメラを含むが、これらに限定されない。本発明のキメラ又はヒト化抗体は、上述のように調製される非ヒトモノクローナル抗体の配列に基づいて調製することができる。重鎖及び軽鎖免疫グロブリンをコードするDNAは、関心対象の非ヒトハイブリドーマから得ることができ、標準的な分子生物学技術を用いて非マウス例えば、ヒト免疫グロブリン配列を含むように操作することができる。例えば、キメラ抗体を生成するために、マウス可変領域を、当技術分野で公知の方法を用いて、ヒト定常領域に連結することができる例えば、Cabillyらの米国特許第4816567号参照。ヒト化抗体を生成するために、マウスCDR領域を、当技術分野で公知の方法を用いて、ヒトフレームワークに挿入することができる例えば、Winterの米国特許第5225539号、及びQueenらの米国特許第5530101号;同5585089号;同5693762号及び同6180370号参照。完全ヒト化抗体は、内因性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することができないが、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することはできる、トランスジェニックマウス又は染色体導入マウスを使用して生産することができる。トランスジェニックマウスは、選択された抗原例えば、CDH17の全部又は一部で通常の方法において免疫化される。該抗原に対するモノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマ技術を用いて得ることができる。遺伝子組換えのマウスによってトランスジェニックマウスにより保持されたヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、B細胞分化時に再配置し、その後、クラススイッチ及び体細胞変異を受ける。従って、このような技術を用いて、治療上有用なIgG、IgA、IgM及びIgE抗体を生産することは可能である。これらのトランスジェニックマウス及び染色体導入マウスは、HuMAbMouse登録商標Medarex社製及びKMMouse登録商標系統のマウスを含む。HuMAbMouse登録商標系統Medarex社製は、Lonberg及びHuszarの文献に記載されている。ヒト抗体及びヒトモノクローナル抗体を生産するためのこの技術、及びこのような抗体を生産するためのプロトコルの詳細な考察については、例えば、米国特許第5625126号;米国特許第5633425号;米国特許第5569825号;米国特許第5661016号;及び、米国特許第5545806号を参照されたい。KMmouse登録商標系統とは、ヒト重鎖導入遺伝子及びヒト軽鎖導入染色体を保有するマウスをいい、Ishidaらの国際公開公報第0243478号に詳細に記載されている。また更に、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現する代替的なトランスジェニック動物系は、当技術分野で利用可能であり、本発明の抗CDH17抗体を生産するために使用することができる。例えば、XenomouseAmgen社製と称される代替的なトランスジェニック系を使用することができ;このようなマウスは、例えば、Kucherlapatiらによる米国特許第5939598号;同6075181号;同6114598号;同6150584号、及び同6162963号に記載されている。選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は、ガイディッドセクションと呼ばれる技術を用いて生成することができる。このアプローチでは、選択された非ヒトモノクローナル抗体例えば、マウス抗体を使用して、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択をガイドするJespersらの文献:Biotechnology12899903。更に、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現する代替的な導入染色体動物系は、当技術分野で利用可能であり、本発明の抗CDH17抗体を生産するために使用することができる。例えば、TCマウスと称されるヒト重鎖導入染色体及びヒト軽鎖導入染色体を保有するマウスを使用することができ;このようなマウスは、Tomizukaらの文献:ProcNatlAcadSciUSA97722727に記載されている。更にまた、ヒト重鎖及び軽鎖導入染色体を保有するウシが当技術分野で説明されておりKuroiwaらの文献:NatureBiotechnology20889894、及び国際特許出願第WO2002092812号、抗CDH17抗体を生産するために使用することができる。また、本発明のヒトモノクローナル抗体は、ヒト抗体反応が免疫処置に応じて生じ得るように、ヒト免疫細胞が再構成されたSCIDマウスを使用して調製することもできる。このようなマウスは、例えば、Wilsonらの米国特許第5476996号及び同5698767号に記載されている。本発明の抗体は、選択された標的に結合するポリペプチドのライブラリを作製及びスクリーニングするファージディスプレイ法を使用して生成することができる。例えば、Cwirlaらの文献:ProcNatlAcadSciUSA876378821990;Devlinらの文献:Science24940461990Scott及びSmithの文献、Science249386881990;及びLadnerらの米国特許第5571698号を参照されたい。ファージディスプレイ法の基本概念は、スクリーニングするポリペプチドをコードするDNAと該ポリペプチド間の物理的会合の確立である。この物理的会合は、ファージ粒子によって提供され、これは、該ポリペプチドをコードするファージゲノムを包囲するカプシドの一部としてポリペプチドを提示する。ポリペプチドとこれらの遺伝物質間の物理的会合の確立によって、種々のポリペプチドを有する非常に多数のファージの大量スクリーニングを同時に可能とする。標的への親和性を有するポリペプチドを提示するファージは、該標的に結合し、これらのファージは、該標的への親和性スクリーニングによって濃縮される。これらのファージから提示されたポリペプチドの同一性は、これらの各々のゲノムから決定することができる。これらの方法を用いて、所望の標的に対する結合親和性を有することが確認されたポリペプチドは、その後、従来の手段によってバルクで合成することができる。例えば、米国特許第6057098号すべての表、図面及び特許請求の範囲を含むその全てが、引用により本明細書中に組み込まれるを参照されたい。特に、このようなファージは、レパトア又はコンビナトリアル抗体ライブラリ例えば、ヒト又はマウスから発現された抗原結合ドメインを提示するのに利用することができる。関心対象の抗原を結合する抗原結合ドメインを発現するファージは、抗原例えば、ラベル抗原、又は固体表面若しくはビーズに結合か捕捉された抗原によって、選択又は識別することができる。これらの方法で使用されるファージは通常、ファージ遺伝子III又は遺伝子VIIIタンパク質のいずれかに組換えにより融合したFv抗体ドメインを安定させるFab、Fv又はジスルフィドを有するファージから発現されたfd及びM13結合ドメインを含む線状ファージである。本発明の抗体を作製するのに使用することができるファージディスプレイ法は、Brinkmanらの文献:JImmunolMethods1824150;Amesらの文献:JImmunolMethods184177186;Kettleboroughらの文献:EurJImmunol24952958;Persicらの文献:Gene187918;Burtonらの文献:AdvancesinImmunology57191280;国際特許出願PCTGB9101134号;国際公開公報第9002809号;国際公開公報第9110737号;国際公開公報第9201047号;国際公開公報第9218619号;国際公開公報第9311236号;国際公開公報第9515982号;国際公開公報第9520401;並びに、米国特許第5698426号;同5223409号;同5403484号;同5580717号;同5427908号;同5750753号;同5821047号;同5571698号;同5427908号;同5516637号;同5780225号;同5658727号;同5733743号、及び同5969108号それぞれ、引用によりその全てが本明細書中に組み込まれるに開示されるものを含む。上の引用文献に記載されるように、ファージ選択後、該ファージからの領域をコードする抗体を単離及び使用して、例えば、下に詳細に記載される、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母及び細菌を含む所望の宿主で発現させ、ヒト抗体又は他の所望の抗原結合断片を含む全抗体を生成することができる。例えば、Fab、Fab及びF2断片を遺伝子組換えにより生成する技術は、国際公開公報第9222324号;Mullinaxらの文献:BioTechniques12864869;並びに、Sawaiらの文献:AJRI342634;及び、Betterらの文献:Science24010411043引用によりこれらの全てが本明細書中に組み込まれるに開示されるもの等の当技術分野で公知の方法を用いて行うこともできる。単鎖Fv及び抗体を生産するのに使用することができる技術の一例は、米国特許第4946778号及び第5258498号;Hustonらの文献:MethodsinEnzymology2034688;Shuらの文献:PNAS9079957999;並びに、Skerraらの文献:Science24010381040に記載されるものを含む。本発明は、機能的に活性のある抗CDH17免疫グロブリン分子の断片、誘導体又は類縁体を提供する。機能的に活性のあるとは、断片、誘導体又は類縁体が、これから該断片、誘導体又は類縁体が誘導される抗体によって認識されるものと同じ抗原を認識する抗抗イディオタイプ抗体すなわち、三次抗体を誘発することができることを意味する。具体的には、特定の実施態様において、免疫グロブリン分子のイディオタイプの抗原性は、フレームワークの欠失、及び抗原を特異的に認識するCDR配列のC末端であるCDR配列によって増強することができる。どのCDR配列が抗原を結合するかを決定するために、CDR配列を含む合成ペプチドを、当技術分野で公知の結合アッセイ法によって、抗原との結合アッセイで使用することができる。本発明は、F2断片及びFab断片等のこれらに限定されない、抗体断片を提供する。特定のエピトープを認識する抗体断片は、公知技術によって生成することができる。F2断片は、可変領域、軽鎖定常領域及び重鎖のCH1ドメインから成り、抗体分子のペプシン消化によって生じる。Fab断片は、F2断片のジスルフィド架橋の低減によって生じる。また、本発明は、本発明の抗体の重鎖及び軽鎖の二量体、又はFv若しくは単鎖抗体例えば、米国特許第4946778号;Birdの文献:1988Science24242342;Hustonらの文献:1988ProcNatlAcadSciUSA8558795883;及び、Wardらの文献:1989Nature33454454等のこれらの最小断片、又は本発明の抗体と同じ特異性を有する他の分子も提供する。単鎖抗体は、アミノ酸架橋を介してFv領域の重鎖及び軽鎖断片の連結によって形成し、単鎖ポリペプチドが生じる。大腸菌の機能的Fv断片のアセンブリのための技術を利用することができるSkerraらの文献:1988Science24210381041。別の実施態様において、本発明は、本発明の免疫グロブリンの融合タンパク質又はその機能的に活性のある断片を提供し、例えば、該免疫グロブリンは、共有結合例えば、ペプチド結合によって、免疫グロブリンではない他のタンパク質のアミノ酸配列又はその一部、好ましくは、該タンパク質の少なくとも10、20若しくは50のアミノ酸部分のN末端又はC末端のいずれかで、融合される。好ましくは、該免疫グロブリン又はその断片は、他のタンパク質と定常ドメインのN末端で共有結合する。上述するように、このような融合タンパク質は、精製を促進し、インビボで半減期を増加させ、免疫系への上皮性関門における抗原の送達を促進することができる。本発明の免疫グロブリンは、すなわち、そのような共有結合が免疫特異的結合を損なわない限り、あらゆる型の分子の共有結合によって修飾された類縁体及び誘導体を含む。例えば、該免疫グロブリンの誘導体及び類縁体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基による誘導化、タンパク質分解切断、細胞リガンド又は他のタンパク質への結合等によって、更に修飾されたものを含むが、これらに限定されない。多くの化学修飾は、特定の化学的切断、アセチル化、ホルミル化等を含むが、これらに限定されない、公知技術によって行うことができる。加えて、該類縁体又は誘導体は、1以上の非古典的アミノ酸を含み得る。マウスは、CDH17抗原及び/又は組換え型CDH17、あるいはCDH17発現細胞の精製若しくは富化調製物によって免疫化することができる。好ましくは、マウスは、初回注入時に6~16週齢である。例えば、CDH17抗原の精製若しくは組換え調製物100μgを使用して、マウスに腹膜内免疫することができる。種々の抗原による累積的な経験は、マウスが、完全フロイントアジュバント中の抗原によって腹膜内IP免疫される場合に応答することを示した。しかしながら、フロイントアジュバント以外のアジュバントも有効であることも見出される。加えて、アジュバントの非存在下で細胞全体が高度に免疫原性であることが見出される。免疫応答は、後眼窩ブリードによって得られる血漿試料による一連の免疫プロトコルにおいてモニタすることができる。血漿は、ELISA後述するでスクリーニングして、十分な力価を試験することができる。マウスは、3日間連続で抗原によって静注で追加免疫し、5日後に屠殺し、及び脾臓摘出することができる。一実施態様において、AJマウス系統JacksonLaboratories社を使用することができる。本発明の抗体は、例えば、当技術分野で周知の組換えDNA技術と遺伝子トランスフェクション法の組合せ例えば、MorrisonSの文献:Science2291202を用いて、宿主細胞トランスフェクトーマにおいて生産することができる。例えば、抗体又はその抗体断片を発現させるために、部分長又は完全長軽鎖及び重鎖をコードするDNAを、標準的な分子生物学技術例えば、関心対象抗体を発現するハイブリドーマを使用するPCR増幅又はcDNAクローン化によって得ることができ、該DNAは、該遺伝子が転写及び翻訳制御配列に機能的に連結されるように発現ベクターに挿入することができる。この文脈において、機能的に連結するという用語は、抗体遺伝子がベクターにライゲーションされ、そのため、ベクター内の転写及び翻訳制御配列が、抗体遺伝子の転写及び翻訳を制御するこれらの意図された機能に寄与することを意味するように意図される。発現ベクター及び発現制御配列は、使用する発現宿主細胞に適合するように選択される。宿主細胞は、本発明の2つの発現ベクターを同時にトランスフェクトすることができ、第1のベクターは、ポリペプチド由来の重鎖をコードし、第2のベクターは、ポリペプチド由来の軽鎖をコードする。該2つのベクターは、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの同等の発現を可能にする、同一の選択マーカーを含み得る。あるいは、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの両方をコードする、単一のベクターを使用することができる。このような状況において、軽鎖は、毒性のない過剰の重鎖を回避するように、該重鎖の前に配置する必要があるAcademicPressSanDiegoCAに記載されている。制御配列の選択を含む発現ベクターの設計が、形質転換される宿主細胞の選択、要求されるタンパク質の発現レベル等の因子に依存し得ることは、当業者に認識される。哺乳動物宿主細胞発現における好ましい制御配列は、哺乳動物細胞における高レベルのタンパク質発現を指示するウイルスエレメント、例えば、サイトメガロウイルスCMV、シミアンウイルス40SV40、アデノウイルス例えば、アデノウイルス主要後期プロモータAdMLP、及びポリオーマ等に由来するプロモータ及び/又はエンハンサを含む。あるいは、ユビキチンプロモータ又はβグロビンプロモータ等の非ウイルス制御配列を使用することができる。また更に、制御エレメントは、SV40初期プロモータ及びヒトT細胞白血病ウイルス1型の長末端反復からの配列を含むSRαプロモータ系等の種々の源の配列から構成されたTakebeYらの文献:MolCellBiol8466472。本発明の組換え発現ベクターは、抗体鎖遺伝子及び制御配列に加え、宿主細胞においてベクターの複製を制御する配列例えば、複製開始点及び選択マーカー遺伝子等の追加的配列を保有することができる。該選択マーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞の選択を促進する例えば、全てAxelらによる米国特許第4399216号、同4634665号、及び同5179017号参照。例えば、選択マーカー遺伝子は通常、ベクターが導入された宿主細胞に、G418、ハイグロマイシン又はメトトレキセート等の薬剤に対する耐性を提供する。好ましい選択マーカー遺伝子は、ジヒドロ葉酸レダクターゼDHFR遺伝子メトトレキセート選択/増幅によるdhfr宿主細胞用及びneo遺伝子G418選択のためのを含む。軽鎖及び重鎖の発現において、該重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクターは、標準的な技術によって宿主細胞にトランスフェクションされる。トランスフェクションという用語の種々の形態は、原核生物又は真核生物宿主細胞への外来性DNAの導入のために一般に用いられる多種多様の技術例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈降法、DEAEデキストラントランスフェクション等を含むことを意図する。原核生物又は真核生物宿主細胞のいずれかにおいて、本発明の抗体を発現させることが理論的に可能であるにもかかわらず、真核細胞及び最も好ましくは哺乳動物宿主細胞における抗体の発現が最も好ましい。これは、このような真核細胞及び特に哺乳動物細胞は、適切に折り畳まれ、免疫学的に活性のある抗体をアセンブルして分泌することが原核細胞よりも可能性が高いからである。抗体遺伝子の原核生物発現は、高収率の活性抗体の生産に効果がないことが報告されているBossMA及びWoodCRの文献:ImmunologyToday61213。本発明の組換え抗体を発現するための好ましい哺乳動物宿主細胞は、ヒトサイトメガロウイルスの主な前初期遺伝子プロモータ要素Foeckingらの文献:1986Gene45101;Cockettらの文献:1990BioTechnology82等のベクターと連結したチャイニーズハムスター卵巣細胞CHO、例えば、RJKaufman及びPASharpの文献JMolBiol159601621に記載されたDHFR選択可能マーカーと共に使用されるUrlaub及びChasinの文献:ProcNatlAcadSciUSA7742164220に記載されたdhfrCHO細胞、NSO骨髄腫細胞、COS細胞及びSP2細胞を含む。特に、NSO骨髄腫細胞による使用において、別の好ましい発現系は、国際公開公報第8704462号Wilson、国際公開公報第8901036号Bebbington、及び欧州特許第338841号Bebbingtonに開示されるGS遺伝子発現系である。種々の宿主発現ベクター系を利用して、本発明の抗体分子を発現することができる。このような宿主発現系は、関心対象のコード配列を生産し、その後、精製することができるビヒクルを代表するだけでなく、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換するか、又は該配列をトランスフェクトする場合、インサイチューで本発明の抗体分子を発現することができる細胞も代表する。これらは、抗体コード配列を含む組換えバクテリオファージDNA、プラスミドDNA、又はコスミドDNA発現ベクターで形質転換した細菌例えば、大腸菌、枯草菌;抗体コード配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換した酵母例えば、サッカロミセス属、ピキア属;抗体コード配列を含む組換えウイルス発現ベクター例えば、バキュロウィルスで感染させた昆虫細胞系;組換えウイルス発現ベクター例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TMVで感染させたか、若しくは抗体コード配列を含む組換えプラスミド発現ベクター例えば、Tiプラスミドで形質転換した植物細胞系;又は、哺乳動物細胞例えば、メタロチオネインプロモータ若しくは哺乳動物ウイルス例えば、アデノウイルス後期プロモータ;ワクシニアウイルス75Kプロモータ由来のプロモータを含む組換え発現構築物を保持する哺乳動物細胞系例えば、COS、CHO、BHK、293、3T3細胞等の微生物を含むが、これらに限定されない。細菌系において、多くの発現ベクターは、発現される抗体分子を意図した用途に応じて、有利に選択することができる。例えば、大量のこのようなタンパク質が、抗体分子を含む医薬組成物の生成のために生産される場合、容易に精製される高いレベルの融合タンパク質生成物の発現に関係するベクターが望ましい。このようなベクターは、融合タンパク質が生産されるように、lacZコード領域を有するフレームのベクターへ抗体コード配列を個々に連結することができる、大腸菌発現ベクターpUR278Rutherらの文献:1983EMBOJ21791;pINベクターInouye及びInouyeの文献:1985NucleicAcidsRes1331013109;VanHeeke及びSchusterの文献:1989JBiolChem2455035509等を含むが、これらに限定されない。また、pGEXベクターを使用して、グルタチオンS転移酵素を有する融合タンパク質として外来のポリペプチドを発現することもできる。一般に、このような融合タンパク質は、可溶であり、マトリクスグルタチオン‐アガロースビーズへの吸着と結合、及びその後の遊離グルタチオン存在下での溶出によって、溶解細胞から容易に精製することができる。pGEXベクターは、クローン化標的遺伝子産物をGST部分から放出することができるように、トロンビン又は因子Xaプロテアーゼ切断部位を含むように設計される。昆虫系において、外来遺伝子を発現するベクターとして、オートグラファカリフォルニカ核多角体病ウイルスが使用される。該ウイルスは、スポドブテラフルギペルダ細胞で増殖する。抗体コード配列は、該ウイルスの非必須領域例えば、ポリヘドリン遺伝子に個別にクローン化され、AcNPVプロモータ例えば、ポリヘドリンプロモータの制御下に配置することができる。哺乳動物宿主細胞において、多くのウイルス系の発現系例えば、アデノウイルス発現系を利用することができる。上で論ずるように、宿主細胞株は、挿入配列の発現を調節するか、特定の所望の方法で遺伝子産物を修飾及びプロセシングするように、選択することができる。タンパク質生成物のこのような修飾例えば、グリコシル化及びプロセシング例えば、切断は、該タンパク質の機能に重要であり得る。組換え抗体の長期及び高収率の生産のために、安定した発現が好ましい。例えば、関心対象の抗体を安定して発現する細胞株は、該抗体のヌクレオチド配列及び選択可能なヌクレオチド配列例えば、ネオマイシン又はヒグロマイシンを含む発現ベクターを細胞にトランスフェクトすること、並びに選択マーカーの発現を選択することによって、生産することができる。このような操作された細胞株は、抗体分子と直接的又は間接的に相互作用する化合物のスクリーニング及び評価に特に有用であり得る。抗体分子の発現レベルは、ベクター増幅によって増加させることができる総説では、Bebbington及びHentschelの文献:DNAクローニングにおける哺乳動物細胞のクローン化遺伝子発現のための遺伝子増幅に基づくベクターの利用Vol3参照。抗体を発現するベクター系でのマーカーが増幅可能である場合、宿主細胞の培養物中に存在するインヒビターレベルの増加は、マーカー遺伝子の複製の数を増加させる。増幅領域は、抗体遺伝子と関係するため、抗体の生産も増加するCrouseらの文献:1983MolCellBiol3257。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが哺乳動物宿主細胞に導入される場合、該抗体は、該宿主細胞における該抗体の発現、又はより好ましくは該宿主細胞が増殖する培地への該抗体の分泌を可能にするのに十分な時間、該宿主細胞を培養することによって生産される。本発明の抗体分子が一旦組換えにより発現されると、例えば、クロマトグラフィ例えば、イオン交換クロマトグラフィ、プロテインA又は特定の抗原等によるアフィニティークロマトグラフィ、及びサイジングカラムクロマトグラフィ、遠心分離、溶解度の差異による、又はタンパク質の精製の標準的な技術による、抗体分子の精製において当技術分野で公知の方法によって精製することができる。あるいは、融合タンパク質は、発現される融合タンパク質に特異的な抗体の利用によって、容易に精製することができる。例えば、Janknechtらによって説明された系は、ヒト細胞株で発現された非変性融合タンパク質の容易な精製を可能にするJanknechtらの文献:1991ProcNatlAcadSciUSA888972897。この系において、関心対象の遺伝子は、ワクシニア組換えプラスミドにサブクローン化され、そのため、該遺伝子のオープンリーディングフレームが、6つのヒスチジン残基から成るアミノ末端タグに翻訳により融合される。該タグは、融合タンパク質のマトリクス結合ドメインとして有用である。組換えワクシニアウイルスによって感染された細胞の抽出物は、Ni2ニトリロ酢酸‐アガロースカラムにかけられ、また、ヒスチジン標識タンパク質は、イミダゾール含有緩衝液で選択的に溶出される。これらの方法によって生成した抗体は、その後、関心対象の精製ポリペプチドとの親和性及び特異性のための第1のスクリーニングによって、必要に応じて、結合から除外されるべきポリペプチドと抗体の親和性及び特異性の結果を比較することによって、選択することができる。例えば、標準的なELISAによってCDH17への結合について、抗体を試験することができる。スクリーニング手順は、マイクロタイタープレートの個々のウェルにおける精製ポリペプチドの固定化を含み得る。可能性のある抗体又は抗体群を含む溶液を、その後、それぞれのマイクロタイターウェルに入れ、約30分~2時間インキュベートする。次いで、該マイクロタイターウェルを洗浄し、ラベル化二次抗体例えば、生産された抗体がマウス抗体である場合は、アルカリホスファターゼに結合した抗マウス抗体をウェルに加え、約30分間インキュベートした後、洗浄する。基質を該ウェルに加え、固定化ポリペプチド抗体に対する抗体が存在するところに呈色反応が現れる。次いで、選択された分析計画において、そのように同定された抗体を親和性及び特異性について更に分析することができる。標的タンパク質のイムノアッセイの開発において、精製標的タンパク質は、選択された抗体を使用して、イムノアッセイの感度及び特異性を判断する標準として作用する。種々の抗体の結合親和性が異なり得るので、特定の抗体対例えば、サンドイッチアッセイにおいては、互いに立体的に干渉するなどし、抗体のアッセイ性能は、抗体の絶対的な親和性及び特異性よりも重要な手段であり得る。当業者は、多くのアプローチが、抗体を生産する又は断片を結合する、及び種々のポリペプチドの親和性と特異性を選択するのに採用することができるが、これらのアプローチが本発明の範囲を変更しないことを認識する。選択された抗CDH17モノクローナル抗体が、固有のエピトープに結合するか否かについて決定するために、各抗体は、市販の試薬Pierce社製を使用してビオチン化することができる。ラベルしていないモノクローナル抗体及びビオチン化されたモノクローナル抗体を使用する競合研究は、CDH17でコーティングされたELISAプレートを使用して行うことができる。ビオチン化mAb結合は、ストレプト‐アビジン‐アルカリホスファターゼプローブによって検出することができる。精製された抗体のアイソタイプを決定するために、アイソタイプELISAを、特定のアイソタイプの抗体に特異的な試薬を使用して行うことができる。抗CDH17抗体は、ウエスタンブロット法によって、CDH17抗原との反応性について更に試験することができる。簡潔にいえば、CDH17を調製し、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動に供することができる。電気泳動後、分離された抗原をニトロセルロース膜に転写し、10ウシ胎仔血清でブロックし、試験されるモノクローナル抗体でプローブする。また、本発明の抗体の結合特異性は、CDH17を発現する細胞に対する抗体の結合をモニタリングすることによって、例えば、フローサイトメトリーによって、決定することができる。通常、CHO細胞株等の細胞株は、CDH17をコードする発現ベクターをトランスフェクトすることができる。トランスフェクトされたタンパク質は、タグに対する抗体を使用する検出のための、好ましくはN末端のmycタグ等のタグを含み得る。CDH17への本発明の抗体の結合は、トランスフェクトされた細胞を抗体とインキュベートすること、及び結合した抗体を検出することによって決定することができる。トランスフェクトされたタンパク質上のタグに対する抗体の結合は、ポジティブコントロールとして使用することができる。CDH17に対する本発明の抗体の特異性は、CDH17への結合を決定するのと同じ方法を用いて、他のカドヘリンファミリーのメンバー等の他のタンパク質に該抗体が結合するか否かについて決定することによって、更に検討することができる。別の態様において、本発明は、細胞毒、薬物例えば、免疫抑制薬、又は放射性毒素等の治療的部分と結合した抗CDH17抗体又はその断片を特徴とする。本明細書において、このような結合体を免疫結合体という。1以上の細胞毒を含む免疫結合体は、免疫毒素という。細胞毒又は細胞毒性薬剤は、細胞に対し有害である例えば、死滅させる薬剤を含む。一例は、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン、並びにその類縁体又は同族体を含む。また、治療薬は、例えば、代謝拮抗薬例えば、メトトレキサート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、シタラビン、5フルオロウラシル、ダカルバジン、アルキル化剤例えば、メクロレタミン、チオエパ、クロラムブチル、メルファラン、カルムスチンとロムスチン、シクロトスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、及びシス‐ジクロロジアミンプラチナ、並びに有糸分裂阻害薬例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチンを含む。本発明の抗体に結合することができる治療的細胞毒の他の好ましい例は、デュオカルマイシン、カリケアマイシン、マイタンシン及びオーリスタチン、並びにこれらの誘導体を含む。カリケアマイシン抗体結合体の一例は、市販されているMylotarg登録商標AmericanHomeProducts社製。細胞毒は、当技術分野において利用可能なリンカー技術を用いて、本発明の抗体に結合することができる。抗体に細胞毒を結合するために使用されるリンカー型の一例は、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィド、及びペプチド含有リンカーを含むがこれらに限定されない。リンカーは、例えば、リソソーム区画内の低いpHによって切断されやすい、又はカテプシン例えば、カテプシンB、C、D等の腫瘍組織において優先的に発現されるプロテアーゼ等のプロテアーゼによって切断されやすいものを選択することができる。細胞毒の一例は、例えば、米国特許第6989452号、同7087600号、及び同7129261号、国際特許出願PCTUS200217210号、同PCTUS2005017804号、同PCTUS200637793号、同PCTUS2006060050号、同PCTUS2006060711号、国際公開公報第2006110476号、並びに米国特許出願第60891028号これらの開示はすべて、全体において引用により本明細書中に組み込まれるに記載されている。細胞毒の型、リンカー、及び抗体への治療薬の結合方法についての更なる考察については、SaitoGらの文献:AdvDrugDelivRev55199215;TrailPAらの文献:CancerImmunolImmunother52328337;PayneGの文献:CancerCell3207212;AllenTMの文献:NatRevCancer2750763;PastanI及びKreitmanRJの文献:CurrOpinInvestigDrugs310891091;SenterPD及びSpringerCJの文献:AdvDrugDelivRev53247264も参照されたい。また、本発明の抗体は、放射性同位元素に結合して、細胞毒性放射性医薬品放射性免疫結合体ともいうを生成することもできる。診断又は治療に使用する抗体に結合することができる放射性同位元素の一例は、ヨウ素131、インジウム111、イットリウム90、及びルテチウム177を含むが、これらに限定されない。放射性免疫結合体の調製方法は、当技術分野で確立されている。放射性免疫結合体の一例は、商業的に入手可能であり、Zevalin登録商標IDECPharmaceuticals社製、及びBexxar登録商標CorixaPharmaceuticals社製を含み、類似した方法を、本発明の抗体を使用して放射性免疫結合体を調製するのに用いることができる。本発明の抗体結合体を使用して、所定の生物反応を改善することができ、また、薬物部分は、古典的な化学治療薬に限定されるように解釈することはできない。例えば、該薬物部分は、所望の生物活性を有するタンパク質又はポリペプチドであり得る。このようなタンパク質は、例えば、アブリン、リシンA、シュードモナス外毒素、若しくはジフテリア毒素等の酵素活性のある毒素若しくはその活性断片;腫瘍壊死因子若しくはインターフェロン‐γ等のタンパク質;又は、例えば、リンホカイン、インターロイキン‐1IL1、インターロイキン‐2IL2、インターロイキン‐6IL6、顆粒細胞マクロファージコロニー刺激因子GMCSF、顆粒球コロニー刺激因子GCSF、又は他の成長因子等の生物反応調節剤を含み得る。抗体へこのような治療的部分を結合する技術は、周知であり、例えば、Arnonらの文献:癌治療における薬剤の免疫標的化のためのモノクローナル抗体モノクローナル抗体と癌治療Reisfeldら編pp24356;Hellstromらの文献:ドラッグデリバリーのための抗体ドラッグデリバリー制御第2版Robinsonら編pp62353;Thorpeの文献:癌治療における細胞毒性薬の抗体キャリア:総説モノクローナル抗体84:生物学的及び臨床応用Pincheraら編pp475506;癌治療における放射性同位元素標識化抗体の治療用途に予想される分析、結果及び将来癌検出及び治療におけるモノクローナル抗体Baldwinら編pp30316;及びThorpeらの文献:ImmunolRev6211958を参照されたい。別の態様において、本発明は、本発明の抗CDH17抗体又はその断片を含む二重特異性分子を特徴とする。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、別の機能的分子、例えば別のペプチド又はタンパク質例えば、受容体に対する別の抗体又はリガンドに誘導体化又は連結して、少なくとも2つの異なる結合部位又は標的分子に結合する二重特異性分子を生成することができる。本発明の抗体は、実際に、複数の他の機能的分子に誘導体化又は結合して、3以上の異なる結合部位及び/又は標的分子に結合する多特異性分子を生成することができ、また、このような多特異性分子は、本明細書に使用する二重特異性分子という用語に包含されることも意図する。本発明の二重特異性分子を生成するために、本発明の抗体は、1以上の他の結合分子、例えば、別の抗体、抗体断片、ペプチド又は結合模倣体に機能的に結合する例えば、化学共役、遺伝的融合、非共有的会合、その他によってことができ、そのため、二重特異性分子が生じる。従って、本発明は、CDH17に対する少なくとも1つの第1の結合特異性、及び第2の標的エピトープに対する第2の結合特異性を含む、二重特異性分子を含む。本発明の特定の実施態様において、該第2の標的エピトープは、Fc受容体、例えば、ヒトFcγRICD64又はヒトFcα受容体CD89である。従って、本発明は、FcγR又はFcαR発現エフェクター細胞例えば、単球、マクロファージ、若しくは多形核細胞PMN、及びCDH17を発現する標的細胞の両方に結合することができる二重特異性分子を含む。これらの二重特異性分子は、CDH17発現細胞をエフェクター細胞に標的化させ、Fc受容体媒介型エフェクター細胞活性、例えば、CDH17発現細胞の貪食反応、抗体依存性細胞傷害作用、サイトカイン放出、又はスーパーオキシドアニオンの生成を誘発する。二重特異性分子が多特異性である本発明の実施態様において、該分子は、抗Fc結合特異性及び抗CDH17結合特異性に加え、第3の結合特異性を更に含み得る。一実施態様において、該第3の結合特異性は、抗促進因子EF部分、例えば、細胞毒性活性に関与する表面タンパク質に結合し、これによって、標的細胞に対して免疫応答を増加させる分子である。抗促進因子部分は、所定の分子例えば、抗原又は受容体に結合して、これによって、Fc受容体又は標的細胞抗原への結合決定因子の効果の促進を結果的に生じる、抗体、機能的な抗体断片又はリガンドであり得る。抗促進因子部分は、Fc受容体又は標的細胞抗原を結合することができる。あるいは、該抗促進因子部分は、該第1及び第2の結合特異性が結合する実体と異なる実体に結合することができる。例えば、該抗促進因子部分は、細胞毒性T細胞を結合することができる例えば、標的細胞に対して増加した免疫応答を結果的に生じるCD2、CD3、CD8、CD28、CD4、CD40、ICAM1又は他の免疫細胞を介して。一実施態様において、本発明の二重特異性分子は、少なくとも1つの抗体又はその抗体断片を結合特異性として含み、これには、例えば、Fab、Fab、F2、Fv、Fd、dAb又は単鎖Fvが含まれる。また、抗体は、軽鎖若しくは重鎖ダイマー、又はFv等のその最小断片、又はLadnerらによる米国特許第4946778号当該内容は、引用により本明細書に明示的に組み込まれるに記載されている単鎖構築物でもあり得る。一実施態様において、Fcγ受容体に対する結合特異性は、モノクローナル抗体によって提供され、その結合は、ヒト免疫グロブリンGIgGによって遮断されない。本明細書において、IgG受容体という用語は、1番染色体に位置する8つのγ鎖遺伝子のいずれかのものをいう。これらの遺伝子は、合計12個の膜貫通又は可溶性受容体アイソフォームをコードし、これらは、3つのFcγ受容体クラス、すなわち、FcγRICD64、FcγRIICD32及びFcγRIIICD16に分類される。一つの好ましい実施態様において、Fcγ受容体は、ヒト高親和性FcγRIである。ヒトFcγRIは72kDaの分子であり、これは、単量体型IgG108~109M1の高親和性を示す。特定の好ましい抗Fcγモノクローナル抗体の生産及び特性評価は、国際公開公報第8800052号、及びFangerらの米国特許第4954617号に記載され、これらの教示は、引用により本明細書中に完全に組み込まれる。これらの抗体は、受容体のFcγ結合部位とは別の部位でFcγRI、FcγRII又はFcγRIIIのエピトープに結合し、そのため、これらの結合は、生理的レベルのIgGによって実質的に遮断されない。本発明に有用な特異的抗FcγRI抗体は、mAb22、mAb32、mAb44、mAb62及びmAb197である。mAb32を産生するハイブリドーマは、米国培養細胞株保存機関ATCCアクセッション番号HB9469から入手可能である。他の実施態様において、抗Fcγ受容体抗体は、モノクローナル抗体22H22のヒト化形態である。H22抗体の生産及び特性評価は、GrazianoRFらの文献:JImmunol15549965002、及びTempestらによる国際公開公報第9410332号に記載されている。H22抗体産生細胞株は、HA022CL1の命名の下に米国培養細胞株保存機関に寄託され、アクセッション番号CRL11177を有する。更に他の好ましい実施態様において、Fc受容体に対する結合特異性は、ヒトIgA受容体、例えば、Fcα受容体FcαRICD89に結合する抗体によって提供され、その結合は、ヒト免疫グロブリンAIgAによって遮断されないのが好ましい。IgA受容体という用語は、19番染色体に位置する1つのα遺伝子FcαRIの遺伝子産物を含むことを意図する。この遺伝子は、55~110kDaの複数の選択的スプライシングされた膜貫通アイソフォームをコードすることが知られている。FcαRICD89は、単球/マクロファージ、好酸球性顆粒球及び好中球性顆粒球に構成的に発現するが、非エフェクター細胞集団にはない。FcαRIは、IgA1及びIgA2の両方に対する中程度の親和性~5×107M1を有し、これは、GCSF又はGMCSF等のサイトカインへの曝露で増加するMortonHCらの文献:CriticalReviewsinImmunology16423440。IgAリガンド結合ドメインの外側でFcαRIを結合するA3、A59、A62及びA77として同定される4つのFcαRI特異的モノクローナル抗体が記載されているMonteiroRCらの文献:JImmunol1481764。FcαRI及びFcγRIは、本発明の二重特異性分子における使用のための好ましいトリガー受容体であり、これは、FcαRI及びFcγRIが、主に免疫エフェクター細胞例えば、単球、PMN、マクロファージ及び樹状細胞で発現し;高レベル例えば、1細胞当たり5000~100000で発現し;細胞毒性活性例えば、ADCC、貪食反応のメディエータであり;且つ、4これらに標的化された自己抗原を含む抗原の抗原提示の促進を媒介するからである。本発明の二重特異性分子に利用することができる抗体は、マウス、ヒト、キメラ及びヒト化モノクローナル抗体である。本発明の二重特異性分子は、当技術分野で公知の方法を用いて、構成的結合特異性例えば、抗FcR及び抗CDH17結合特異性を結合することによって調製できる。例えば、二重特異性分子の各結合特異性は、別々に生じ、それから互いに結合することができる。結合特異性がタンパク質又はペプチドである場合、種々のカップリング剤又は架橋剤を共有結合に使用することができる。架橋剤の一例は、プロテインA、カルボジイミド、NスクシンイミジルSアセチルチオ酢酸塩SATA、55ジチオビスDTNB、oフェニレンジマレイミドoPDM、Nスクシンイミジル3プロピオナートSPDP、及びスルホスクシンイミジル4シクロヘキサン1カルボキシラートsulfoSMCCを含むKarpovskyらの文献:JExpMed1601686;LiuMAらの文献:ProcNatlAcadSciUSA828648参照。他の方法は、次に記載されるものを含む:Paulusの文献:BehringInsMittNo78118132;Brennanらの文献:Science2298183、及びGlennieらの文献:JImmunol13923672375。好ましい結合剤は、SATA及びsulfoSMCCであり、共にPierceChemical社から入手可能である。結合特異性が抗体である場合、これらは、該2つの重鎖のC末端ヒンジ領域のスルフヒドリル結合を介して結合することができる。特に好ましい実施態様において、ヒンジ領域は、結合前に、奇数の、好ましくは1つのスルフヒドリル残基を含むように修飾される。あるいは、両方の結合特異性は、同じベクターにコードすることができ、同じ宿主細胞において発現及びアセンブルすることができる。この方法は、二重特異性分子がmAb×mAb、mAb×Fab、Fab×F2又はリガンド×Fab融合タンパク質である場合に、特に有用である。本発明の二重特異性分子は、1つの単鎖抗体及び結合決定因子を含む単鎖分子、又は2つの結合決定因子を含む単鎖二重特異性分子であり得る。二重特異性分子は、少なくとも2つの単鎖分子を含み得る。二重特異性分子を調製する方法は、例えば、次に記載されている:米国特許第5260203号;同5455030号;同4881175号;同5132405号;同5091513号;同5476786号;同5013653号;同5258498号;及び、同5482858号。これらの特異標的に対する二重特異性分子の結合は、例えば、酵素結合免疫吸着検定法ELISA、放射免疫測定法RIA、FACS分析、バイオアッセイ例えば、成長阻害、又はウエスタンブロットアッセイにより確認することができる。これらのアッセイの各々は、一般に、特定の関心対象のタンパク質‐抗体複合体の存在を、該関心対象複合体に対して特異的なラベル化試薬例えば、抗体を利用することによって、検出する。例えば、FcR抗体複合体は、例えば、抗体‐FcR複合体を認識し、これに特異的に結合する酵素結合抗体又は抗体断片を使用して検出することができる。あるいは、該複合体は、種々の他のイムノアッセイのいずれかを使用して検出することができる。例えば、抗体を放射ラベルし、放射免疫測定法RIAに使用することができる例えば、WeintraubBの文献:放射免疫測定法の原理PrinciplesofRadioimmunoassaysSeventhTrainingCourseonRadioligandAssayTechniquesTheEndocrineSocietyMarch1986参照、当該記載は、引用により本明細書中に組み込まれる。放射性同位元素は、γカウンタ又はシンチレーションカウンタの使用、又はオートラジオグラフィ等の手段によって検出することができる。本発明は、従来型抗体に限定されず、抗体断片及び抗体模倣体の使用を介して実施することができる。以下に詳述されるように、種々様々の抗体断片及び抗体模倣の技術が、今日までに当技術分野で開発されており、且つ広く知られている。ドメイン抗体、ナノボディ及びユニボディ等の多くのこれらの技術は、従来型の抗体構造の断片、又は他の修飾を使用するが、従来型の抗体結合を模倣するものの異なる機構から生成され且つ該機構によって機能する結合構造を利用するアフィボディ、DARPin、アンチカリン、アビマー及びバーサボディ等の代替技術も存在する。ドメイン抗体は、抗体の最も小さな機能的結合単位であり、ヒト抗体の重鎖又は軽鎖のいずれかの可変領域に対応する。ドメイン抗体は、およそ13kDaの分子量を有する。Domantisは、完全ヒトVH及びVLdAbの一連の大きく且つ高度に機能的なライブラリを開発しており、これらのライブラリを、治療標的に特異的なdAbを選択するために使用する。多くの従来型抗体とは対照的に、ドメイン抗体は、細菌、酵母及び哺乳動物細胞系において、十分に発現する。ドメイン抗体及びその生産方法に関する更なる詳細は、次に示すものを参照することによって得ることができる:米国特許第6291158号;同6582915号;同6593081号;同6172197号;同6696245号;米国特許出願公開第20040110941号;欧州特許出願第1433846号、並びに欧州特許第0368684号及び第0616640号;国際公開公報第05035572号、同04101790号、同04081026号、同04058821号、同04003019号、及び同03002609号。これらの各々は、引用によりその全てが本明細書中に組み込まれる。ナノボディは、天然存在型重鎖抗体の固有の構造及び機能特性を含む抗体から誘導された治療用タンパク質である。これらの重鎖抗体は、1つの可変ドメインVHH及び2つの定常ドメインCH2及びCH3を含む。重要なことに、クローン化し且つ単離されたVHHドメインは、元の重鎖抗体の完全な抗原結合能を保持する完全に安定したポリペプチドである。ナノボディは、ヒト抗体のVHドメインと高い相同性を有し、活性を全く欠失することなく更にヒト化することができる。重要なことに、ナノボディは、低い免疫原性潜在力を有し、これは、ナノボディリード化合物を用いた霊長類研究において確認されている。ナノボディは、従来型抗体の利点を、小型分子薬物の重要な特徴と組み合わせる。従来型抗体のように、ナノボディは、高い標的特異性、これらの標的に対する高親和性、及び低い固有の毒性を示す。しかしながら、小型分子薬物のように、これらは、酵素を阻害し、受容体溝に簡単にアクセスすることができる。更に、ナノボディは、極めて安定であり、注射以外の手段によって投与することができ例えば、引用によりその全てが本明細書中に組み込まれる国際公開公報第04041867号参照、製造するのが容易である。ナノボディの他の利点は、これらの小さなサイズの結果として一般的でない又は隠れたエピトープを認識すること、これらの固有の三次元薬物フォーマットの柔軟性に起因して高親和性及び選択性でタンパク質標的の腔又は活性部位に結合すること、半減期の調整、並びに創薬の容易さ及び速さを含む。ナノボディは単一遺伝子によってコードされ、ほとんど全ての原核生物及び真核生物宿主、例えば大腸菌例えば、米国特許第6765087号引用によりその全てが本明細書中に組み込まれる参照、カビ例えば、アスペルギルス又はトリコデルマ、及び酵母例えば、サッカロミセス属、クルイヴェロマイシス属、ハンゼヌラ属、又はピキア属例えば、米国特許第6838254号引用によりその全てが本明細書中に組み込まれる参照において、効率的に生産される。生産過程は計測可能であり、キログラム単位量のナノボディが生産されている。ナノボディは、従来型抗体と比較して優れた安定性を呈するので、これらは、長期間有効の既製溶液として製剤化することができる。ナノクローン法例えば、国際公開公報第06079372号引用によりその全てが本明細書中に組み込まれる参照は、B細胞の自動化されたハイスルーアウト選択に基づいて、所望の標的に対してナノボディを生成する権利化された方法であり、本発明の状況において使用することができる。ユニボディは、別の抗体断片技術である;しかしながら、これは、IgG4抗体のヒンジ領域の除去に基づく。ヒンジ領域の欠失は、従来型のIgG4抗体の実質的に半分のサイズであり、且つIgG4抗体の二価結合領域よりもむしろ一価結合領域を有する分子を生ずる。また、IgG4抗体が不活性であり、そのため、免疫系と相互反応しないことは周知であり、これは、免疫応答が望ましくない疾患の治療のために有利であり、この利点がユニボディに受け継がれる。例えば、ユニボディは、これらが結合した細胞を阻害又は抑制するが、殺さないように機能し得る。加えて、癌細胞に結合するユニボディは、これらが増殖することを促進しない。更にまた、ユニボディは、従来型のIgG4抗体の約半分のサイズであるので、これらは、潜在的に有利な有効性でより大きな固形腫瘍において、良好な分布を示し得る。ユニボディは、全IgG4抗体と同程度の速度で該本体からクリアされ、全抗体と同程度の親和性でこれらの抗原に結合することができる。ユニボディの更なる詳細は、国際特許出願第2007059782号これは、引用によりその全てが本明細書中に組み込まれるを参照することによって得ることができる。アフィボディ分子は、ブドウ球菌プロテインAのIgG結合ドメインの1つに由来する58アミノ酸残基のタンパク質ドメインに基づく親和性タンパク質の新規なクラスを表す。この3つのヘリックスバンドルドメインは、コンビナトリアルファージミドライブラリの構築物の足場として使用され、そこから、所望の分子を標的化するアフィボディ変異体は、ファージディスプレイ技術を用いて選択することができるNordKGunneriussonERingdahlJStahlSUhlenMNygrenPAの文献:αヘリカル細菌受容体ドメインのコンビナトリアルライブラリから選択された結合タンパク質BindingproteinsselectedfromcombinatoriallibrariesofanαhelicalbacterialreceptordomainNatBiotechnol1997157727;RonmarkJGronlundHUhlenMNygrenPAの文献:プロテインAのコンビナトリアルエンジニアリング由来のヒト免疫グロブリンA特異リガンドHumanimmunoglobulinAspecificligandsfromcombinatorialengineeringofproteinAEurJBiochem2002269264755。低分子量と相俟ってアフィボディ分子の単純で堅牢な構造は、種々の用途、例えば、検出試薬としてRonmarkJHanssonMNguyenTらの文献:大腸菌で産生されたアフィボディFcキメラの構築及び特徴づけConstructionandcharacterizationofAffibodyFcchimerasproducedinEscherichiacoliJImmunolMethods2002261199211、及び受容体相互作用を阻害することSandstormKXuZForsbergGNygrenPAの文献:コンビナトリアルタンパク質工学により開発されたCD28結合アフィボディリガンドによるCD28CD80共刺激シグナルの阻害InhibitionoftheCD28CD80costimulationsignalbyaCD28bindingAffibodyliganddevelopedbycombinatorialproteinengineeringProteinEng2003166917にこれらを適切化させる。アフィボディの更なる詳細及びその生産方法は、引用によりその全てが本明細書中に組み込まれる米国特許第5831012号を参照することによって得ることができる。また、ラベル化アフィボディは、アイソフォームの存在量を決定するためのイメージング用途に有用でもあり得る。DARPin設計されたアンキリンリピートタンパク質は、非抗体ポリペプチドの結合能を利用するために開発された抗体模倣DRP設計されたリピートタンパク質技術の1つの例である。アンキリン又はロイシンリッチリピートタンパク質等のリピートタンパク質は、遍在性の結合分子であって、抗体とは異なり、細胞内外において発生する。これらの固有のモジュラ構造は、構造単位を繰り返すことリピートを特徴とし、これらは一緒に積み重なり、可変且つモジュラ標的結合表面を示す細長いリピートドメインを形成する。このモジュラリティに基づいて、高度に多様化された結合特異性を有するポリペプチドのコンビナトリアルライブラリを生成することができる。この戦略は、可変的表面残基及びリピートドメインへのこれらのランダムなアセンブリを示す自家和合性リピートのコンセンサス設計を含む。DARPinは、非常に高い収率で細菌発現系において生成することができ、これらは公知の最も安定タンパク質に属する。ヒト受容体、サイトカイン、キナーゼ、ヒトプロテアーゼ、ウイルス、及び膜タンパク質を含む幅広い範囲の標的タンパク質に対し高度に特異的な高親和性DARPinが選択されている。一桁ナノモルからピコモル濃度範囲の親和性を有するDARPinを得ることができる。DARPinは、ELISA、サンドイッチELISA、フローサイトメトリー分析FACS、免疫組織化学法IHC、チップ適用、アフィニティー精製、又はウエスタンブロット法を含む、広範な用途に使用されている。また、DARPinは、例えば、緑色蛍光タンパク質GFPに融合された細胞内マーカータンパク質として、細胞内区画において高い活性があることも判明した。DARPinは、pM範囲のIC50でウイルス侵入を阻害するために更に使用された。DARPinは、タンパク質‐タンパク相互作用を遮断するのに理想的であるだけでなく、酵素も阻害する。プロテアーゼ、キナーゼ、及び輸送体は良好に阻害され、多くの場合、アロステリック阻害様式である。腫瘍及び非常に活発な腫瘍対血液の比における非常に速く且つ特異的な富化は、DARPinをインビボ診断法又は治療アプローチによく適合化させる。DARPin及び他のDRP技術に関する追加的情報は、米国特許出願公開第20040132028号及び国際公開公報第0220565号に見出すことができ、これらは共に、引用によりその全てが本明細書中に組み込まれる。アンチカリンは、追加的な抗体模倣の技術であるが、この場合においては、結合特異性は、ヒト組織及び体液において自然に且つ豊富に発現する低分子量タンパク質のファミリーであるリポカリンに由来する。リポカリンは、化学的感受性又は不溶性化合物の生理的輸送及び貯蔵にインビボで関連する種々の機能を実施するために進化した。リポカリンは、タンパク質の一方の末端で4つのループを支持する高度に保存されたβバレルを含む、堅牢な固有構造を有する。これらのループは結合ポケットへの入口を形成し、該分子のこの部分における立体構造的差異は、個々のリポカリン間の結合特異性における変動を説明する。保存されたβシートフレームワークにより支持された超可変ループの全体構造は、免疫グロブリンを連想させるが、リポカリンは、サイズに関して抗体とはかなり異なり、単一の免疫グロブリンドメインよりわずかに大きい160~180個のアミノ酸の単一ポリペプチド鎖から構成される。リポカリンはクローン化され、これらのループは、アンチカリンを生成するように遺伝子操作に供される。構造的に多様なアンチカリンのライブラリが生成され、アンチカリンディスプレイは、結合機能の選択及びスクリーニング、及びその後の原核生物又は真核生物系における更なる解析のための可溶タンパク質の発現及び生産を可能にする。研究は、実質的にあらゆるヒト標的タンパク質に特異的であるアンチカリンを開発及び単離することができ、ナノモル以上の範囲の結合親和性を得ることができることを成功裏に実証した。また、アンチカリンは、二重標的化タンパク質いわゆるデュオカリンとして形式化することもできる。デュオカリンは、標準的な製造方法を用いて1つの容易に生成されるモノマー性タンパク質において2つの別々の治療標的を結合すると共に、その2つの結合ドメインの構造的方向性に関わらずに標的特異性及び親和性を保持する。単一分子を介する複数標的の調節は、単一の原因因子より多くのものが関与することが知られている疾患において特に利点がある。更に、デュオカリン等の二価又は多価の結合様式は、疾患の細胞表面分子の標的化、シグナル伝達経路におけるアゴニスト効果の媒介、又は、細胞表面受容体の結合及びクラスタリングを介して促進されたインターナリゼーション効果の誘導に顕著な潜在能を有する。更にまた、デュオカリンの高い固有の安定性は、モノマー性アンチカリンと同等であり、デュオカリンに柔軟な剤形及び送達可能性を提供する。アンチカリンに関する追加的情報は、米国特許第7250297号及び国際公開公報第9916873号に見出すことができ、これらは共に、引用によりその全てが本明細書中に組み込まれる。本発明の状況において有用な別の抗体模倣技術は、アビマーである。アビマーは、インビトロエクソンシャフリング及びファージディスプレイによってヒト細胞外受容体ドメインの大きなファミリーから進化し、結合特性及び阻害特性を有する多ドメインタンパク質を生成する。複数の独立した結合ドメインを連結することは、結合力を生じることが示されており、従来型の単一エピトープ結合タンパク質と比較して改善された親和性及び特異性を生じる。他の潜在的利点には、大腸菌における複数標的特異的分子の簡便で効率的な生産が含まれ、これは、耐熱性及びプロテアーゼに対する抵抗性が改良されている。ナノモル以下の親和性を有するアビマーが種々の標的に対して得られている。アビマーに関する追加的情報は、米国特許出願公開第20060286603号、同20060234299号、同20060223114号、同20060177831号、同20060008844号、同20050221384号、同20050164301号、同20050089932号、同20050053973号、同20050048512号、同20040175756号に見出すことができ、これらの全ては、引用によりその全てが本明細書中に組み込まれる。バーサボディは、本発明の状況において利用することができる別の抗体模倣技術である。バーサボディは、15超のシステインを有する3~5kDaの小さなタンパク質であり、これは、高いジスルフィド密度足場を形成し、通常のタンパク質が有する疎水性コアを置換する。少数のジスルフィドによる、疎水性コアを含む多数の疎水性アミノ酸の置換は、より小さく、より親水性でより少ない凝集及び非特異的結合、プロテアーゼ及び熱に対するより高い耐性であり、且つ低密度のT細胞エピトープを有するタンパク質を生じ、その理由は、MHC提示に最も寄与する残基が疎水性であるためである。これらの特性のうちの4つ全ては、免疫原性に効果を及ぼすことが周知であり、これらは共に、免疫原性の大きな減少を引き起こすと予測される。バーサボディのインスピレーションは、ヒル、ヘビ、クモ、サソリ、カタツムリ及びアネモネによって産生される天然の注射可能なバイオ医薬品由来であり、これらは、予想外に低い免疫原性を呈することが公知である。サイズ、疎水性、タンパク分解性抗原プロセシング、及びエピトープ密度を設計し且つスクリーニングすることによって選択された天然型タンパク質ファミリーから開始することは、天然の注射可能なタンパク質の平均をはるかに下回るレベルに最小化させる。バーサボディの構造を考慮すると、これらの抗体模倣体は、多価性、多特異性、半減期メカニズムの多様性、組織標的化モジュール、及び抗体Fc領域の欠乏を含む、多用途的様式を提供する。更に、バーサボディは、高収率で大腸菌において製造され、その親水性及び小さいサイズのために、バーサボディは高度に可溶性であり、高濃度に製剤化することができる。バーサボディは非常に熱安定であり煮沸可能である、貯蔵期間の延長をもたらす。バーサボディに関する追加的情報は、米国特許出願公開第20070191272号引用によりその全てが本明細書中に組み込まれるに見出すことができる。上述の抗体断片及び抗体模倣技術の詳細な説明は、本明細書の状況において使用することができる全ての技術の総合的な一覧であることを意図しない。例えば、限定されることなく、Quiらの文献:NatureBiotechnology25921929引用によりその全てが本明細書中に組み込まれるに概説されているような相補決定領域の融合等の代替的ポリペプチドに基づく技術、並びに米国特許第5789157号、同5864026号、同5712375号、同5763566号、同6013443号、同6376474号、同6613526号、同6114120号、同6261774号、及び同6387620号これらの全ては、引用により本明細書中に組み込まれるに記載されるRNAアプタマー技術等の核酸に基づく技術を含む種々の追加的な技術も、本発明の状況において利用することができる。別の態様において、本発明は、組成物、例えば、医薬として許容し得る担体と共に製剤化される、本発明のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合部分のうちの1つ又はこれらの組合せを含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、本発明の抗体又は免疫結合体又は二重特異性分子の1つ又は例えば2以上の異なる組合せを含み得る。例えば、本発明の医薬組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合する、又は相補活性を有する抗体あるいは、免疫結合体若しくは二重特異性の組合せを含み得る。また、本発明の医薬組成物は、併用療法、すなわち、他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。例えば、該併用療法は、少なくとも1つの他の抗腫瘍薬、抗炎症剤又は免疫抑制薬と組み合わせて、本発明の抗CDH17抗体を含み得る。該併用療法に使用することができる治療薬の一例は、本発明の抗体の使用に係る以下の節において更に詳細に説明される。本明細書に使用される医薬として許容し得る担体は、いずれかの及び全ての溶媒、分散媒、被覆剤、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤、並びに生理的に適合性のあるその他のものを含む。好ましくは、該担体は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、非経口投与、脊髄投与、又は表皮投与例えば、注射又は注入によるに適する。投与経路に応じて、活性化合物、すなわち、抗体、免疫結合体又は二重特異性分子は、酸の作用、及び該化合物を不活性化し得る他の自然条件から該化合物を保護する物質で被覆することができる。本発明の医薬化合物は、1以上の医薬として許容し得る塩を含み得る。医薬として許容し得る塩とは、親化合物の所望の生体活性を保持し、且つ望ましくない毒物学的効果を与えない塩をいう例えば、BergeSMらの文献:JPharmSci66119を参照されたい。このような塩の一例は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無毒の無機酸由来のもの、並びに脂肪族のモノ及びジカルボン酸、フェニル基置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の非毒性有機酸由来のものを含む。塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属に由来するもの、並びにNNジベンジルエチレンジアミン、Nメチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカイン等の無毒の有機アミンに由来するものを含む。また、本発明の医薬組成物は、医薬として許容し得る抗酸化剤も含み得る。医薬として許容し得る抗酸化剤の一例は、次に示すものを含む:水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等;油溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソールBHA、ブチルヒドロキシトルエンBHT、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロール等;及び、金属キレート化剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸EDTA、ソルビトール、酒石酸、リン酸等。本発明の医薬組成物に利用することができる適切な水性及び非水性の担体の一例は、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等、及び適切なこれらの混合物、オリーブ油等の植物性油、並びにオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチン等の被覆物質の使用によって、分散剤の場合に要求される粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。また、これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等の補助剤も含み得る。微生物の存在の防止は、上述の滅菌手順によって、並びに種々の抗細菌剤及び抗真菌剤例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の包含の両方によって、確保することができる。また、糖、塩化ナトリウム等の等張化剤を該組成物に含むことが望ましい場合がある。加えて、注射可能な医薬剤形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅延させる物質の包含によってもたらし得る。医薬として許容し得る担体は、無菌の水溶液又は分散剤、及び無菌の注射可能溶液又は分散液の即時調製物のための滅菌散剤を含む。医薬として活性な物質についてのこのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野で公知である。従来型媒体又は薬剤が活性化合物に適合しない場合を除き、本発明の医薬組成物におけるその使用は包含される。また、補助活性化合物を組成物に混入することもできる。治療組成物は通常、製造及び貯蔵条件下において無菌かつ安定である必要がある。該組成物は、高い薬物濃度に適する溶液、ミクロエマルジョン、リポソーム又は他の秩序構造体として製剤化することができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等、並びに適切なこれらの混合物を含む、溶媒又は分散媒であり得る。適当な流動性は、例えば、レシチン等の被覆剤の使用によって、分散剤の場合において要求される粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。多くの場合において、組成物中に、等張化剤、例えば、糖、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンを組成物に含ませることによってもたらし得る。無菌の注射可能な溶液は、必要に応じて、先に列挙した成分の1つ又はこれらの組合せと共に必要量の活性化合物を適切な溶媒に混入した後、滅菌精密濾過によって調製することができる。一般に、分散剤は、基本的な分散媒、及び先に列挙したものからの要求される他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を混入することによって調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌散剤の場合、好ましい調製法は、減圧乾燥及び冷凍乾燥凍結乾燥であり、これらは、予め無菌濾過した溶液から活性成分及び追加的な所望成分の散剤を生産する。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される対象及び特定の投与様式によって変化する。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす組成物のその量である。一般に、100のうち、この量は、医薬として許容し得る担体との組合せで、活性成分が約001から約99、好ましくは約01から約70、最も好ましくは活性成分の約1から約30の範囲である。投与計画は、最適な所望の反応例えば、治療反応を提供するように調節される。例えば、単回ボーラスを投与することができ、複数の分割用量を徐々に投与することができ、あるいは投与量は、治療的な状況の緊急性によって示されるのに比例して減量又は増量することができる。投与の容易さ及び投与量の均一性のために、単位投与剤形で非経口組成物を製剤化することは、特に有利である。本明細書に使用する単位投与剤形とは、治療される対象に対する単位投与量として適切な物理的に別の単位をいい;各単位は、要求される医薬担体に関連して所望の治療効果をもたらすために算出される活性化合物の予め定められた量を含む。本発明の単位投与剤形の仕様は、活性化合物固有の特性、及び達成すべき特定の治療効果、並びにb個人における治療感受性に関するこのような活性化合物を配合する当技術分野に特有の制限によって決定づけられ、かつこれらに直接的に依存する。抗体の投与について、投与量は、宿主体重の約00001から100mgkg及びより一般的には001~5mgkgにわたる。例えば、投与量は、03mgkg体重、1mgkg体重、3mgkg体重、5mgkg体重若しくは10mgkg体重、又は1~10mgkgの範囲内であり得る。例示的な治療計画は、週1回、2週ごとに1回、3週ごとに1回、4週ごとに1回、月1回、3ヵ月ごとに1回、又は3~6ヵ月ごとに1回、投与を伴う。本発明の抗CDH17抗体の好ましい投与計画は、次に示す投与スケジュールのうちの1つを使用して供する抗体の静脈内投与による1mgkg体重又は3mgkg体重を含む:6回の投与において4週ごと、次いで、3ヵ月ごと;3週ごと;3mgkg体重1回、その後、3週ごとに1mgkg体重。一部の方法において、種々の結合特異性を有する2以上のモノクローナル抗体が同時に投与され、その場合において、投与される各抗体の用量は示される範囲内にある。抗体は通常、複数回投与される。単一投与の間隔は、例えば、週ごと、月ごと、3ヵ月ごと又は年ごとであり得る。また、間隔は、患者の標的抗原に対する抗体の血中濃度を測定することによって示されるように、不規則であり得る。一部の方法において、投与量は、約1~1000μgml、及び一部の方法においては、約25~300μgmlの血漿抗体濃度を達成するように調節される。あるいは、抗体は、徐放製剤として投与することができ、その場合において、比較的頻度の低い投与が要求される。投与量及び頻度は、患者における抗体の半減期に応じて変更する。一般に、ヒト抗体は、最も長い半減期を示し、以下、ヒト化抗体、キメラ抗体、及び非ヒト抗体が続く。投与の用量及び頻度は、治療が予防的か治療的かに応じて変更することができる。予防用途において、比較的低い用量が、長期間、比較的低頻度の間隔で投与される。一部の患者は、残りの生涯にわたって治療を受け続ける。治療用途において、比較的短い間隔における比較的高い用量は、疾患の進行が低減又は終結するまで、好ましくは、患者が疾患の症状の部分的又は完全な寛解を示すまで、要求されることがある。その後、患者は、予防的投与計画を受けることができる。本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、患者に有毒であることなく、特定の患者、組成物及び投与様式について所望の治療反応を達成するのに効果的である活性成分の量を得るように変更することができる。選択される用量レベルは、利用される本発明の特定の組成物又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、利用される特定の化合物の排出の速度、治療期間、利用される特定の組成物との組合せで使用される他の薬剤、化合物及び/又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的健康状態及び病歴、及び医療業界で周知の同様の因子を含む、種々の薬物動態因子に依存する。本発明の抗CDH17抗体の治療的に有効な用量は、好ましくは、病徴の重篤度の減少、病徴がない期間の頻度及び期間の増加、又は疾患苦痛による機能障害又は身体障害の予防を生じる。例えば、CDH17腫瘍の治療において、治療的に有効な用量は、好ましくは、無治療対象に対して、少なくとも約20、より好ましくは少なくとも約40、更により好ましくは少なくとも約60、及び更により好ましくは少なくとも約80、細胞増殖又は腫瘍増殖を阻害する。化合物の腫瘍増殖阻害能は、ヒト腫瘍における有効性が予測される動物モデル系で評価することができる。あるいは、組成物のこの特性は、化合物の腫瘍増殖阻害能を検討することによって評価することができ、このような阻害は、インビトロで当業者に公知のアッセイで測定することができる。治療化合物の治療上有効量は、腫瘍サイズを減少させることができ、又は対象の症状を寛解させることができる。当業者は、対象のサイズ、対象の症状の重篤度、及び特定の組成物又は選択される投与経路等の因子に基づいて、このような量を決定することができる。本発明の組成物は、当技術分野で公知の種々の方法の1以上を使用し、1以上の投与経路を介して投与することができる。当業者に認識されるように、投与経路又は投与様式は、所望の結果によって変化する。本発明の抗体についての好ましい投与経路は、例えば、注射又は注入による投与の静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路、腹腔内経路、皮下経路、脊髄経路、又は他の非経口経路を含む。本明細書に使用する非経口投与という表現は、通常、注射による腸内投与及び局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊椎内、硬膜外及び胸骨内の注射及び注入を含むが、これらに限定されない。あるいは、本発明の抗体は、例えば、鼻腔内的に、経口的に、経膣的に、経直腸的に、舌下的に又は局所的に、局所投与、表皮性投与又は粘膜投与経路等の非経口経路を介して投与することができる。活性化合物は、急速な放出から該化合物を保護する担体と共に調製することができ、それは、例えば放出制御製剤であり、インプラント、経皮パッチ及びマイクロカプセル化された送達系を含む。生体分解可能な生体適合性のポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸等を使用することができる。このような製剤の調製についての多くの方法が特許権を得、又は一般に当業者に公知である。例えば、徐放及び制御放出ドラッグデリバリーシステムSustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystemsJRRobinson編MarcelDekker社NewYork1978を参照されたい。治療組成物は、当技術分野で公知の医療デバイスを用いて投与することができる。例えば、好ましい実施態様において、本発明の治療組成物は、無針皮下注射デバイスによって投与することができ、例えば、このようなデバイスは次に示すものに開示されている:米国特許第5399163;同5383851号;同5312335号;同5064413号;同4941880号;同4790824号;又は、同4596556号。本発明において有用な周知のインプラント及びモジュールの一例は、次に示すものを含む:米国特許第4487603号制御速度で薬剤を分注するための埋め込み可能なマイクロ注入ポンプを記載する;米国特許第4486194号皮膚を介して薬剤を投与するための治療デバイスを記載する;米国特許第4447233号正確な注入速度で薬剤を送達するための薬剤注入ポンプを記載する;米国特許第4447224号連続薬剤送達についての可変流variableflowの埋め込み可能な注入デバイスを記載する;米国特許第4439196号多室区画を有する浸透圧ドラッグデリバリーシステムを記載する;及び、米国特許第4475196号浸透圧ドラッグデリバリーシステムを記載する。これらの特許は、引用により本明細書中に組み込まれる。多くの他のこのようなインプラント、送達系、及びモジュールが、当業者に公知である。特定の実施態様において、本発明のモノクローナル抗体は、インビボで適切な分散を保証するように製剤化することができる。例えば、脳血液関門BBBは、多くの高度に親水性な化合物を排除する。本発明の治療化合物がBBB必要に応じてを通ることを保証するために、これらは、例えば、リポソーム内に製剤化することができる。リポソームを製造する方法については、例えば、米国特許4522811号;同5374548号;及び、同5399331号を参照されたい。リポソームは、特定の細胞又は器官に選択的に輸送され、そのため、標的化薬剤送達を促進する1以上の部分を含み得る例えば、VVRanadeの文献:JClinPharmacol29685参照。例示的な標的化部分は次に示すものを含む:葉酸又はビオチン例えば、Lowらの米国特許第5416016号参照;マンノシドUmezawaらの文献:BiochemBiophysResCommun1531038;抗体PGBloemanらの文献:FEBSLett357140;MOwaisらの文献:AntimicrobAgentsChemother39180;界面活性剤プロテインA受容体Briscoeらの文献:AmJPhysiol1233134;p120Schreierらの文献:JBiolChem2699090;KKeinanenMLLaukkanenの文献:FEBSLett346123JJKillion;IJFidlerの文献:Immunomethods4273も参照されたい。本発明の抗体、抗体組成物及び方法は、CDH17媒介性疾患の診断及び治療を含む、多数のインビトロ及びインビボでの診断的及び治療的有用性を有する。一部の実施態様において、これらの分子は、インビトロで若しくはエクスビボで培養細胞に投与することができ、又は、例えば、インビボでヒト対象に投与して、種々の障害を治療、予防及び診断することができる。本明細書に使用する対象という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むことを意図する。非ヒト動物は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物及び非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ニワトリ、両生類、及び爬虫類を含む。好ましい対象は、CDH17活性によって媒介される疾患を有するヒト患者を含む。該方法は、特に、異常なCDH17発現に関連する障害を有するヒト患者を治療することに適する。CDH17に対する抗体が別の薬剤と共に投与される場合、該2つの剤は、順次又は同時にのいずれかで投与することができる。CDH17に対する本発明の抗体の特異的結合を考慮すると、本発明の抗体を使用して細胞表面上のCDH17発現を特異的に検出することができ、更に、これを使用して、イムノアフィニティー精製によってCDH17を精製することができる。更に、腫瘍細胞におけるCDH17の発現を考慮すると、本発明の抗体、抗体組成物及び方法を使用して、腫瘍形成性障害、例えば、胃癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌を含むCDH17を発現する腫瘍細胞の存在が特徴である障害を有する対象を治療することができる。CDH17は、下の実施例10に示すように、抗体結合で取り込まれることが実証され、そのため、本発明の抗体を、作用のペイロードメカニズム例えば、ADCアプローチ、放射性免疫結合、又はADEPTアプローチで使用することを可能とした。一実施態様において、本発明の抗体例えば、モノクローナル抗体、多特異性及び二重特異性分子、並びに組成物を使用して、CDH17のレベル又はその膜表面上にCDH17を含む細胞におけるレベルを検出することができ、これらのレベルは、特定の病徴に関連づけることができる。あるいは、該抗体を使用してCDH17の機能を阻害又は遮断することができ、これは次に、特定の病徴の予防又は寛解と関連づけることができ、これによって、疾患のメディエータとしてCDH17が関連づけられる。これは、抗体とCDH17の間に複合体の形成を可能にする条件下で、試料及び対照試料を抗CDH17抗体と接触させることによって達成することができる。抗体とCDH17の間に形成される複合体は、試料及び対照で検出され、比較される。別の実施態様において、本発明の抗体例えば、モノクローナル抗体、多特異性及び二重特異性分子、並びに組成物は、はじめにインビトロで治療的又は診断的使用に関連する結合活性について試験することができる。例えば、本発明の組成物は、以下の実施例に説明するフローサイトメトリーアッセイを用いて、試験することができる。本発明の抗体例えば、モノクローナル抗体、多特異性及び二重特異性分子、免疫結合体及び組成物は、CDH17関連疾患の治療及び診断において一層の有用性を有する。例えば、モノクローナル抗体、多特異性又は二重特異性分子、及び免疫結合体を使用して、次に示す生体活性の1以上をインビボ又はインビトロで誘発することができる:CDH17を発現する細胞の増殖を阻害し及び/又は死滅させること;ヒトエフェクター細胞の存在下で、CDH17を発現する細胞の貪食反応若しくはADCCを媒介すること、又はCDH17に結合するCDH17リガンドを遮断すること。特定の実施態様において、抗体例えば、モノクローナル抗体、多特異性及び二重特異性分子、並びに組成物は、インビボで、種々のCDH17関連疾患を治療、予防、又は診断するために使用される。CDH17関連疾患の一例は、とりわけ、結腸直腸癌に代表されるヒト癌組織を含む。インビボ及びインビトロで本発明の抗体組成物例えば、モノクローナル抗体、多特異性及び二重特異性分子、並びに免疫結合体を投与する適切な経路は、当技術分野で公知であり、当業者によって選択することができる。例えば、該抗体組成物は、注射例えば、静脈又は皮下によって投与することができる。使用する分子の適切な用量は、対象の年齢及び体重、並びに該抗体組成物の濃度及び/又は配合に依存する。前述のように、本発明の抗CDH17抗体は、1又は他のより多くの治療薬例えば、細胞毒性薬剤、放射性毒性薬剤、又は免疫抑制薬と共投与することができる。該抗体は、薬剤に免疫結合体として連結することができ、又は薬剤とは別に投与することができる。後者別投与の場合、該抗体は、薬剤の投与前に、投与後に若しくは該薬剤と同時に投与することができ、又は、他の公知の療法、例えば抗癌療法例えば、放射線と共投与することができる。このような治療薬は、とりわけ、抗腫瘍薬、例えば、ドキソルビシンアドリアマイシン、シスプラチン硫酸ブレオマイシン、カルムスチン、クロラムブシル、及びシクロホスファミドヒドロキシウレアを含み、これらは、単独では患者に有毒性又は準毒性であるレベルでのみ有効である。シスプラチンは、4週ごとに1回、100mgkg用量として静注投与され、アドリアマイシンは、21日ごとに1回、60~75mgml用量として静注投与される。本発明の抗体との共投与に適した他の薬剤は、Avastin登録商標、5FU及びゲムシタビン等の、癌例えば、膵臓癌又は結腸直腸癌の治療に使用される他の薬剤を含む。本発明の抗CDH17抗体又はその抗原結合断片と化学療法剤との共投与は、ヒト腫瘍細胞に細胞毒性作用を与える異なる機構を介して作用する2つの抗癌剤を提供する。このような共投与は、薬剤耐性の進行又は抗体によって不活性にされる腫瘍細胞の抗原性における変化に起因する問題を解決することができる。また、本発明の標的特異的エフェクター細胞、例えば、組成物例えば、モノクローナル抗体、多特異性及び二重特異性分子に連結されたエフェクター細胞も、治療薬として使用することができる。標的化のためのエフェクター細胞は、マクロファージ、好中球又は単球等のヒト白血球であり得る。他の細胞は、好酸球、NK細胞、及び他のIgG受容体担持細胞又はIgA受容体担持細胞を含む。必要に応じて、エフェクター細胞は、治療される対象から得ることができる。標的特異的エフェクター細胞は、生理的に許容し得る溶液中の細胞懸濁液として投与することができる。投与される細胞数は、108~109のオーダーであり得るが、治療目的に応じて変化する。一般に、量は、標的細胞例えば、CDH17を発現する腫瘍細胞において局在化を得ること、及び、例えば、貪食反応による細胞死滅に効果を及ぼすのに十分である。また、投与経路は変更することもできる。標的特異的エフェクター細胞を用いる治療は、標的細胞の除去のための他の技術と組み合わせて行うことができる。例えば、本発明の組成物例えば、モノクローナル抗体、多特異性及び二重特異性分子を使用する抗腫瘍治療、及び/又はこれらの組成物を備えたエフェクター細胞は、化学療法と組み合わせて使用することができる。加えて、組合せ免疫治療を使用して、腫瘍細胞拒絶に2つの異なる細胞毒性エフェクター集団を案内することができる。例えば、抗FcγRI又は抗CD3に連結された抗CDH17抗体は、IgG受容体特異的結合剤又はIgA受容体特異的結合剤と組み合わせて使用することができる。また、本発明の二重特異性及び多特異性分子を使用して、例えば、細胞表面上の受容体のキャップ形成及び除去によって、エフェクター細胞上のFcγR又はFcγRレベルを調節することもできる。更に、抗Fc受容体の混合物も、この目的に使用することができる。また、補体を結合するIgG1、IgG2若しくはIgG3又はIgM由来の部分等の補体結合部位を有する本発明の組成物例えば、モノクローナル抗体、多特異性及び二重特異性分子、並びに免疫結合体は、補体存在下で使用することもできる。一実施態様において、本発明の結合剤を用いる標的細胞及び適切なエフェクター細胞を含む細胞集団のエクスビボ治療は、補体又は補体を含む血清の添加によって補うことができる。本発明の結合剤で被覆した標的細胞の貪食反応は、補体タンパク質の結合によって改善することができる。また、別の実施態様において、本発明の組成物例えば、モノクローナル抗体、多特異性及び二重特異性分子で被覆した標的細胞は、補体によって溶解することもできる。更に別の実施態様において、本発明の組成物は補体を活性化させない。また、本発明の組成物例えば、モノクローナル抗体、多特異性及び二重特異性分子並びに免疫結合体は、補体と共に投与することもできる。特定の実施態様において、本開示は、抗体、多特異性又は二重特異性分子及び血清又は補体を含む組成物を提供する。これらの組成物は、補体が抗体、多特異性又は二重特異性分子に密接に近接して位置する場合、有利であり得る。あるいは、本発明の抗体、多特異性又は二重特異性分子及び補体又は血清は、別々に投与することができる。また、本発明の抗体組成物例えば、モノクローナル抗体、二重特異性又は多特異性分子、又は免疫結合体及び使用についての指示書を備えるキットも本発明の範囲内にある。該キットは、1以上の追加的な試薬、例えば、免疫抑制試薬、細胞毒性薬剤若しくは放射性毒性薬剤、又は1以上の追加的な本発明の抗体例えば、第1の抗体とは別のCDH17抗原のエピトープに結合する相補活性を有する抗体を更に有し得る。従って、本発明の抗体組成物によって治療される患者は、抗体の治療効果を促進又は増強する細胞毒性薬剤又は放射性毒性薬剤等の別の治療薬を追加的に本発明の抗体の投与前、投与と同時に、又は投与後に投与することができる。他の実施態様において、対象は、例えば、対象をサイトカインで治療することによるFcγ又はFcγ受容体の発現又は活性を調節する例えば、促進する又は阻害する薬剤で追加的に治療することができる。多特異性分子を用いる治療時の投与についての好ましいサイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子GCSF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSF、インターフェロン‐γIFNγ、及び腫瘍壊死因子TNFを含む。また、本発明の組成物例えば、抗体、多特異性及び二重特異性分子は、例えば、このような細胞をラベル化するために、FcγR又はCDH17を発現する標的細胞に使用することもできる。このような使用について、該結合剤を、検出できる分子に連結することができる。従って、本発明は、Fc受容体、例えばFcγR、又はCDH17を発現する細胞をエクスビボ又はインビトロで局在化させる方法を提供する。検出可能なラベルは、例えば、放射性同位元素、蛍光化合物、酵素又は酵素補因子であり得る。特定の実施態様において、本発明は、試料中のCDH17抗原の存在を検出するための方法、又はCDH17抗原の量を測定する方法であって、試料及び対照試料を、CDH17に特異的に結合するモノクローナル抗体若しくはその抗原結合部分と、該抗体又はその部分とCDH17との間の複合体の形成を可能にする条件下で接触させることを含む、前記方法を提供する。その結果、複合体の形成が検出され、対照試料と比較しての該試料との複合体形成の相違が該試料中のCDH17抗原の存在を示す。他の実施態様において、本発明は、対象におけるCDH17媒介性疾患、例えば、胃癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌を含むヒト癌を治療するための方法を提供する。更に別の実施態様において、本発明の免疫結合体を使用して、化合物例えば、治療薬、ラベル、細胞毒、放射毒性免疫阻害剤等を、抗体に連結することによって、このような化合物を、CDH17細胞表面受容体を有する細胞に標的化することができる。例えば、抗CDH17抗体は、米国特許第6281354号及び同6548530号、米国特許出願公開第20030050331号、同20030064984号、同20030073852号、及び同20040087497号に記載された、又は国際公開公報第03022806号で記載された毒素化合物のいずれかに結合することができる。従って、本発明は、例えば、検出可能なラベル、例えば、放射性同位元素、蛍光化合物、酵素又は酵素補因子によりCDH17を発現する細胞をエクスビボ又はインビボで局在化させるための方法も提供する。あるいは、免疫結合体は、CDH17に細胞毒又は放射性毒を標的化することによって、CDH17細胞表面受容体を有する細胞を死滅させるのに使用することができる。本発明は、次に示す実施例において更に例証されるが、これは更なる限定として解釈されない。本願明細書において引用した全ての文書、刊行物、特許、特許出願、発表、テキスト、報告、原稿、パンフレット、書籍、インターネットポスティング、論文記事、定期刊行物、製品データ表等を含むが、これらに限定されない、全ての文献は、引用によりその全てが本明細書中に組み込まれる。引用文献に係る考察は、本明細書においてこれらの著者によってなされる主張を単に要約することしか意図せず、引用文献が先行技術を構成するという承認はなく、出願人は、引用文献の精度及び妥当性に挑む権利を保有する。上述の本発明は、理解の明確性を目的として図面及び実施例を挙げて、ある程度詳細に記載されるが、本発明の教示に照らし、係属する特許請求の範囲の趣旨又は範囲から逸脱することなく、特定の変更及び改良がなされ得ることが、当業者に容易に認識される。実施例1:ファージディスプレイライブラリの構築CDH17配列番号22の細胞外ドメインのドメイン12から成る組換えタンパク質を、標準的な組換え方法によって細菌中に生成し、免疫用抗原として使用した下記を参照。また、CDH17配列番号23の全長細胞外ドメインから成る組換えタンパク質も、標準的な組換え方法によって真核性合成をし、スクリーニングに使用した。免疫化及びmRNA単離CDH17結合分子の同定のためのファージディスプレイライブラリを次に示すように構築した。AJマウスJacksonLaboratories社を、第0日目にフロイント完全アジュバント中100μgタンパク質、第28日目に100μg抗原を使用して、組換えCDH17抗原細胞外ドメインのドメイン12によって腹腔内で免疫化した。眼窩後方の鼻腔の穴を通して、マウスの試験血液を得た。力価を試験して、ニュートラアビジンReactiBindNeutrAvidin被覆ポリスチレンプレート、Pierce社製により固定化したビオチン化CDH17抗原を使用したELISAによって、該試験血液が高い力価であると考えられた場合、マウスを、第70日目、71日目及び72日目に100μgのタンパク質で増強し、その後、第77日目に致死させ、脾臓を摘出した。抗体力価が十分でないと考えられた場合、マウスを第56日目に100μgの抗原で増強し、試験血液を第63日目に採取した。十分な力価を得た場合、動物を、第98日目、99日目及び100日目に100μgの抗原で増強し、第105日目に脾臓を摘出した。該脾臓を層流フードに収集し、ペトリ皿に移し、脂肪及び結合組織を切除し、廃棄した。該脾臓を、10mlの溶液D250gグアニジンチオシアナート製、滅菌水293ml、075Mクエン酸ナトリウム176ml、10ザルコシル264mlFisherScientific社製、2メルカプトエタノール036mlFisherScientific社製の存在下で、滅菌5ccシリンジからプランジャーで迅速に浸軟した。この脾臓懸濁液を、全細胞が溶解するまで18ゲージ針を通して引き抜き、その粘着性の溶液をマイクロ遠心管に移した。ペトリ皿を100μlの溶液Dで洗浄し、残存する脾臓を回収した。次いで、この懸濁液を、さらに5~10回、22ゲージ針を通して引き抜いた。試料を2本のマイクロ遠心管に均等に分け、次に示すものを順に添加し、各添加後に反転によって混合した:2M酢酸ナトリウム50μl、水飽和フェノール05mlFisherScientific社製、100μlクロロホルム/イソアミルアルコール491100μlFisherScientific社製。その溶液を10秒間撹拌し、15分間氷上でインキュベートした。2~8°Cで、14krpm、20分間の遠心分離後に、その水相を新しいチューブに移した。等量の水飽和フェノール:クロロホルム:イソアミルアルコールを加え、該チューブを10秒間撹拌した。15分の氷上でのインキュベーション後、試料を2~8°Cで20分間遠心分離し、その水相を新しいチューブに移し、これを等量のイソプロパノールによって20°Cで最低30分間沈殿させた。4°Cで、14krpm、20分間の遠心分離後に、その上清を吸引し、チューブをしばらくの間回転させ、すべての微量液体をRNAペレットから除去した。該RNAペレットをそれぞれ300μlの溶液D中に溶解し、合わせて、これを等量のイソプロパノールによって20°Cで最低30分間沈殿させた。試料を4°Cで、14krpm、20分間遠心分離し、前述と同様にしてその上清を吸引し、該試料を、氷で冷却した70エタノール100μlで洗浄した。該試料を再度4°Cで、14krpm、20分間遠心分離し、70エタノール溶液を吸引し、RNAペレットを減圧下で乾燥させた。該ペレットを100μlの無菌ジエチルピロカルボナート処理水中で再懸濁させた。10の吸光度を40μgmlの濃度に用いるA260によって、濃度を測定した。RNAを80°Cで保存した。相補DNAの調製上述したマウス脾臓から精製した全RNAを、cDNA調製用のテンプレートとして直接使用した。RNAを滅菌水で100μLに希釈し、130ngμLオリゴdT1210μLAppliedBiosystemsModel392DNAシンセサイザーで合成を加えた。試料を70°Cで10分間加熱し、次いで、氷上で冷却した。01Mジチオトレイトール20μLGibcoBRL社製、20mMデオキシヌクレオシド三リン酸10μLdNTPsBoehringerMannheim社製、及び10μLの水氷と共に、40μL5のファーストストランドバッファーGibcoBRL社製を加えた。次いで、試料を37°Cで2分間インキュベートした。10μL逆転写酵素Superscript商標IIGibcoBRL社製を加え、37°Cで1時間インキュベートを継続した。cDNA生成物をポリメラーゼ連鎖反応に直接使用した。PCRによる抗体遺伝子の増幅PCRを使用してすべてのH及びL鎖遺伝子を実質的に増幅するために、すべての公表された配列に実質的に対応するプライマーを選択した。H及びLのアミノ末端ヌクレオチド配列は、相当な多様性を有しているので、米国特許第6555310号1997年4月4日出願に記載のとおり、H鎖の5プライマーとして機能するために33のオリゴヌクレオチドを合成し、κL鎖の5プライマーとして機能するために29のオリゴヌクレオチドを合成した。各鎖の定常領域ヌクレオチド配列は、H鎖の1つの3プライマーと、κL鎖の1つの3プライマーのみを必要とした。それぞれプライマー対の50μL反応を、50μmolの5プライマー、50μmolの3プライマー、025μLTaqDNAポリメラーゼ5ユニットμLBoehringerMannheim社製、3μLcDNA記載のとおりに調製、2mMdNTPs5μL、MgC12添加5μL10TaqDNAポリメラーゼバッファーBoehringerMannheim社製、及びH2O50μLになるまで添加によって行った。GeneAmp登録商標9600サーマルサイクラーPerkinElmer社製を使用して、次に示すサーモサイクルプログラムで増幅を行った:94°C、1分間;94°C、20秒間、55°C、30秒間、及び72°C、30秒間の30サイクル;72°C、6分間;4°C。次いで、PCR処理のdsDNA生成物を、3プライマーのみを使用して非対称PCRに供し、標的遺伝子の抗センス鎖のみを実質的に生成した。それぞれのdsDNA生成物の100μL反応を、200μmolの3プライマー、2μLのdsDNA生成物、05μLTaqDNAポリメラーゼ、2mMdNTPs10μL、MgC12添加10μL10TaqDNAポリメラーゼバッファーBoehringerMannheim社製、及びH2O100μLになるまで添加によって行った。上述のものと同じPCRプログラムを使用して、単鎖DNAを増幅した。高速液体クロマトグラフィによる単鎖DNAの精製、及び単鎖DNAのキナーゼ処理H鎖ssPCR産物及びL鎖単鎖PCR産物を、25容量のエタノール及び02容量の75M酢酸アンモニウムを加えて、20°Cで少なくとも30分間インキュベートすることによって、エタノール沈殿させた。2~8°Cで、14krpm、10分間のエッペンドルフ遠心分離をすることによって、DNAをペレット化した。その上清を慎重に吸引し、チューブをしばらくの間、2回回転を行った。上清の最後の滴をピペットで除去した。DNAを中程度の熱で10分間、減圧下で乾燥させた。H鎖生成物を210μLの水にプールし、また、L鎖生成物を別個に210μLの水にプールした。単鎖DNAを、HewlettPackard1090HPLC及びGenPak商標FAX陰イオン交換カラムMillipore社製を使用した高速液体クロマトグラフィによって精製した。単鎖DNAを精製するのに使用した勾配を表1に示し、オーブン温度は60°Cであった。吸光度を260nmでモニタした。HPLCから溶出した単鎖DNAを05分画分で回収した。単鎖DNA含有画分をエタノール沈殿させ、上述のとおりにペレット化し、乾燥させた。乾燥したDNAペレットを200μL滅菌水にプールした。バッファーAは、25mMトリス、1mMEDTA、pH80である。バッファーBは、25mMトリス、1mMEDTA、1MNaCl、pH80である。バッファーCは40mmリン酸である。単鎖のDNAを変異誘発のための調製で5リン酸化した。24μL10キナーゼバッファーUnitedStatesBiochemical社製、10mMアデノシン5‐三リン酸104μLBoehringerMannheim社製、及び2μLポリヌクレオチドキナーゼ30ユニットμLUnitedStatesBiochemical社製をそれぞれの試料に加え、チューブを37°Cで1時間インキュベートした。該チューブを70°Cで10分間インキュベートすることによって反応を停止した。DNAを、トリス平衡化フェノールpH>80UnitedStatesBiochemical社製:クロロホルム:イソアミルアルコールの1回の抽出、及びクロロホルム:イソアミルアルコールの1回の抽出によって精製した。該抽出後、DNAをエタノール沈殿させ、上述のとおりにペレット化した。DNAペレットを乾燥させ、次いで、50μLの滅菌水中に溶解した。10の吸光度について33μgmlを用いた260nmのDNAアリコートの吸光度測定によって、濃度を決定した。試料を20°Cで保存した。脾臓抗体ファージライブラリの生成に使用するウラシルテンプレートの調製一晩培養した1mlの大腸菌CJ236BioRAD社を、250mlのバッフル付き振盪フラスコ中の50ml2YTに加えた。その培養物をOD60006まで37°Cで増殖させ、10μlの1100希釈BS45ベクターファージストック1997年4月4日に出願された米国特許第6555310号に記載を接種し、6時間継続して増殖させた。およそ40mlの培養物を、4°Cで、12krpm、15分間遠心分離した。その上清を新しい遠心管に移し、15μlの10mgmlRNアーゼABoehringerMannheim社製を加えた後、室温で15分間インキュベートした。75mlの20ポリエチレングリコール8000FisherScientific社製/35M酢酸アンモニウムSigmaChemical社製を加えることによって、ファージを沈殿させ、氷上で30分間インキュベートした。試料を、2~8°Cで、12krpm、15分間遠心分離した。その上清を慎重に捨て、チューブをしばらくの間回転させ、すべての微量上清を除去した。ペレットを400μlの高塩緩衝液300mMNaCl、100mMトリス、1mMEDTA中で再懸濁させ、15mlのチューブに移した。ファージストックを、白色の界面が目に見えなくなるまで、等量の平衡化フェノール:クロロホルム:イソアミルアルコールで繰り返し抽出し、次いで、等量のクロロホルム:イソアミルアルコールで抽出した。DNAを25容量のエタノール及び15容量の75M酢酸アンモニウムで沈殿させ、20°Cで30分間インキュベートした。DNAを、4°Cで、14krpm、10分間遠心分離し、ペレットを冷却70エタノールで1回洗浄し、減圧下で乾燥させた。ウラシルテンプレートDNAを30μlの滅菌水中に溶解し、10の吸光度を40μgmlの濃度に用いるA260によって、濃度を測定した。該テンプレートを滅菌水で250ngμLに希釈し、等分し、20°Cで保存した。ssDNAによるウラシルテンプレートの変異誘発、及び抗体ファージライブラリを生成する大腸菌へのエレクトロポレーション単鎖重鎖及び軽鎖遺伝子をファージディスプレイベクターウラシルテンプレート上に同時に導入することによって、抗体ファージディスプレイライブラリを生成した。通常の変異誘発を、02mlのPCR反応チューブ中で次に示すものを混合することによって、2μg規模で行なった:8μlのウラシルテンプレート、8μLの10アニーリングバッファー200mMトリス、20mMMgC12、500mMNaCl、333μlのキナーゼ処理単鎖重鎖挿入物、31μlのキナーゼ処理単鎖軽鎖挿入物、及び滅菌水80μlになるまで添加。DNAを次に示す熱プロファイルを使用して、GeneAmp登録商標9600サーマルサイクラーでアニーリングした:94°Cで20秒、85°Cで60秒間、85°C~55°Cで傾斜して30分間、55°Cに15分間保持。プログラム終了後、DNAを氷に移した。8μlの10合成バッファー5mM各dNTP、10mMATP、100mMトリス、50mMMgC12、20mMDTT、8μLのT4DNAリガーゼ1UμL、BoehringerMannheim社製、8μLの希釈T7DNAポリメラーゼ1UμL、NewEnglandBioLabs社製を加え、37°Cで30分間インキュベートすることによって、伸長/ライゲーションを行った。300μLの変異誘発停止バッファー10mMトリス、10mMEDTAによって、反応を停止した。変異誘発DNAを平衡化フェノール:クロロホルム:イソアミルアルコールで1回抽出し、クロロホルム:イソアミルアルコールで1回抽出し、20°Cで少なくとも30分間、DNAをエタノール沈殿させた。DNAをペレット化し、上述のとおりに、その上清を慎重に除去した。試料を再度しばらくの間回転させ、ピペットマンで全ての微量エタノールを除去した。ペレットを減圧下で乾燥させた。DNAを4μLの滅菌水中で再懸濁させた。1マイクロリットルの変異誘発DNAを、エレクトロポレーションを使用して、40μlのエレクトロコンピテント大腸菌DH12SGibcoBRL社に転写した。形質転換細胞を、2YTブロスで元の容積の60に希釈したおよそ10mlの一晩培養XL1細胞と混合した。次いで、この混合物を15mlの無菌培養管に移し、150mmのLB寒天プレートで平板培養するために、9mlのトップアガーを加えた。プレートを37°Cで4時間インキュベートし、次いで、一晩で20°Cに移行した。10mlの2YTでこれらのプレートからファージを溶出し、破片を回転させ、上清を採取することによって、第1ラウンド抗体ファージを作製した。これらの試料は、CDH17に対する抗体の選択に使用する抗体ファージディスプレイライブラリである。LB寒天プレートの懸濁した細胞の104希釈物10μlを平板培養し、その後、37°Cでプレートの一晩のインキュベートによって、エレクトロポレーションの効率を測定した。該104希釈物プレートのプラークの数に106を掛けるによって、該効率を算出した。ライブラリエレクトロポレーション効率は通常、これらの条件下では1107ファージより高い。エレクトロポレーションによる大腸菌の形質転換エレクトロコンピテント大腸菌細胞を氷上で溶解した。DNAを、気泡が入らないように注意して、2~3回上下に静かにこれらの細胞をピペットで移すことによって、該細胞40Lと混合した。該細胞を、再度移動で気泡が入らないように注意して、氷上で冷却した遺伝子パルサーキュベット02cmギャップ、BioRAD社製に移した。該キュベットを大腸菌パルサーBioRAD社製に置き、メーカーの推奨に従って、188kVに設定した電圧でエレクトロポレーション導入した。形質転換試料を直ちに、1mlの2YTブロス、又は400μlの2YT/600μlの一晩培養XL1細胞混合物1ml中で再懸濁させ、指示された手順のとおり処理した。抗体ファージディスプレイベクター変異誘発反応によって形質転換したM13ファージ又は細胞の平板培養100mmのLB寒天プレートで平板培養する場合は、ファージ試料を大腸菌XL1ブルーの一晩培養物200μLに加え、あるいは、無菌15ml培養管において150mmのプレートで平板培養する場合は、ファージ試料を600μLの一晩培養細胞に加えた。LBトップアガー100mmのプレートに3ml、又は150mmのプレートに9mlを加えた後、トップアガーを55°Cで保存した付録A1Sambrookらの文献、上記参照。その混合物を、寒天表面の過剰な水分を除去するために予め温めた37°C~55°CLB寒天プレートに均等に分散した。該トップアガーが凝固するまで、該プレートを室温で冷却した。該プレートを反転して、上に示すように、37°Cでインキュベートした。ビオチン化CDH17及びビオチン化抗体の調製濃縮組換えCDH17抗原全長細胞外ドメインを、BBS20mMホウ酸塩、150mMNaCl、01NaN3、pH80で広範囲に透析した。透析後、1mgのCDH17BBS中1mgmlを、15倍のモル過剰のビオチンXXNHSエステルMolecularProbes社製、DMSO中40mMの原液と反応させた。その反応物を室温で90分間インキュベートし、次いで、最終濃度20mMのタウリンSigmaChemical社製でクエンチした。その後、ビオチン化反応混合物を2~8°CでBBSに対して透析した。透析後、ビオチン化CDH17をパンニングバッファー40mMトリス、150mMNaCl、20mgmlBSA、01Tween20、pH75中で希釈し、等分し、必要があるまで80°Cで保存した。重鎖のカルボキシ末端に位置する遊離システインを使用して、3ビオシチンMolecularProbes社製と抗体を反応させた。抗体を、最終濃度1mMまで30分間室温でDTTを加えることによって還元した。還元抗体を、50mMリン酸カリウム、10mMホウ酸、150mMNaCl、pH70で平衡化したSephadexG50脱塩カラムに通した。3ビオシチンを、最終濃度1mMまで加え、反応を室温で60分間進行させた。次いで、試料をBBSに対して広範囲に透析し、2~8°Cで保存した。アビジン磁気ラテックスの調製磁気ラテックスEstapor、10固形物、BangsLaboratories社製を完全に再懸濁させ、15mlの円錐管に2ml等分した。該磁気ラテックスを12ml蒸留水中で懸濁させ、磁石PerSeptiveBiosystems社製を使用して10分間溶液から分離した。該磁気ラテックスの磁石による分離を維持しつつ、10mlの滅菌ピペットを使用して液体を慎重に除去した。この洗浄工程をさらに3回反復した。最終洗浄後、該ラテックスを2mlの蒸留水中で再懸濁させた。個別の50mlの円錐管では、10mgのアビジンHSNeutrAvidinPierce社製を、18mlの40mMトリス、015M塩化ナトリウム、pH75中に溶解した。撹拌中、2mlの洗浄磁気ラテックスを希釈アビジンHSに加え、その混合物をさらに30秒混合した。この混合物を45°Cで2時間インキュベートし、30分ごとに振盪した。アビジン磁気ラテックスを、磁石を使用して溶液から分離し、上述のとおりに、20mlBBSで3回洗浄した。最終洗浄後、該ラテックスを10mlのBBS中で再懸濁させ、4°Cで保存した。使用直前に、該アビジン磁気ラテックスをパンニングバッファー40mMトリス、150mMNaCl、20mgmlBSA、01Tween20、pH75で平衡化した。パンニング試験に必要な該アビジン磁気ラテックス200μl/試料を、滅菌15ml遠心管に加え、パンニングバッファーで10mlにした。該管を磁石上に10分間置き、ラテックスを分離した。上述のとおりに、溶液を10ml滅菌ピペットで慎重に除去した。該磁気ラテックスを10mlのパンニングバッファー中で再懸濁させ、第2の洗浄を開始した。該磁気ラテックスをパンニングバッファーで計3回洗浄した。最終洗浄後、該ラテックスをパンニングバッファー中で開始容積まで再懸濁させた。実施例2:CDH17抗原に対する組換えポリクローナル抗体の選択CDH17に特異的に結合する結合試薬を、実施例1に記載の過剰免疫したマウスから作製したファージディスプレイライブラリから選択した。パンニング第1ラウンド抗体ファージを、BS45ウラシルテンプレートを使用して、実施例1のとおりに調製した。変異誘発DNAのエレクトロポレーションを行い、種々の免疫化マウスに由来するファージ試料を生産した。組換えポリクローナルライブラリの多くの多様性を生み出すために、各ファージ試料を別々にパンニングした。ビオチン化CDH17抗原による機能的パンニングの第1ラウンド前に、7F11磁気ラテックス米国特許第6555310号の実施例21及び22に記載でパンニングすることによって、これらの表面で重鎖及び軽鎖を共に示すファージの抗体ファージライブラリを選択した。これらの強化されたライブラリの機能的パンニングを、原則として、米国特許第6555310号の実施例16に記載のとおりに行った。具体的には、10μLの1106Mビオチン化CDH17抗原を、ファージ試料最終濃度およそ1108MのCDH17に加え、2~8°Cで、その混合物を一晩平衡になるようにした。平衡に到達後、試料をアビジン磁気ラテックスでパンニングし、CDH17に結合した抗体ファージを捕捉した。平衡化アビジン磁気ラテックス実施例1、試料当たり200μLラテックスを、室温で10分間ファージと共にインキュベートした。10分後、およそ9mlのパンニングバッファーを各ファージ試料に加え、磁石を使用して該磁気ラテックスを溶液から分離した。10分の分離後、10mlの滅菌ピペットを使用して、未結合のファージを慎重に除去した。次いで、該磁気ラテックスを10mlのパンニングバッファー中で再懸濁させ、第2の洗浄を開始した。上述のとおりに、該ラテックスを計3回洗浄した。それぞれの洗浄において、チューブを磁石と10分間接触させ、該磁気ラテックスから未結合のファージを分離した。第3の洗浄後、該磁気ラテックスを1mlのパンニングバッファー中で再懸濁させ、15mLのチューブに移した。次いで、各試料の磁気ラテックスの全量を回収し、200μl2YT中で再懸濁させ、実施例1に記載のとおり、これを150mmのLBプレートで平板培養し、結合ファージを増幅した。プレートを37°Cで4時間、次いで、20°Cで一晩インキュベートした。結合ファージを増幅するのに使用した150mmのプレートを使用して、次のラウンドの抗体ファージを生成した。一晩インキュベート後、細菌叢上に10mlの2YT培地をピペットで移し、プレートを室温で20分間静かに振盪することによって、第2ラウンドの抗体ファージを150mmのプレートから溶出した。次いで、該ファージ試料を、プラグシールキャップを具備する15mlの使い捨て滅菌遠心管に移し、3500rpmで15分間該管を遠心分離することによって、LBプレートの破片をペレット化した。その後、該第2ラウンドの抗体ファージを含む上清を新しいチューブに移した。各ファージストック100μLを、15mlの使い捨て滅菌遠心管の900μLのパンニングバッファーで希釈することによって、第2ラウンドの機能的パンニングを設定した。次いで、第1ラウンドのパンニングの記載のとおりに、ビオチン化CDH17抗原を各試料に加え、ファージ試料を室温で1時間インキュベートした。その後、上述のとおりに、該ファージ試料をアビジン磁気ラテックスでパンニングした。パンニングの進行を、100mmのLB寒天プレート上の各ラテックス試料のアリコートを平板培養することによって、この時点でモニタして、κ陽性の割合を決定した。各パンニングの大多数のラテックスを、150mmのLB寒天プレート上で平板培養し、該ラテックスへのファージ結合を増幅した。100mmのLB寒天プレートを37°Cで6~7時間インキュベートした後、該プレートを室温まで移行し、ニトロセルロース膜孔径045mm、BA85Protran、SchleicherandSchuell社製をプラーク上に覆った。ニトロセルロース膜を有するプレートを、室温で一晩インキュベートした後、ヤギ抗マウスκアルカリホスファターゼで発現し、下記載のとおりにκ陽性の割合を決定した。母集団のκ陽性の低い割合のファージ試料を、およそ2109Mでビオチン化CDH17抗原を使用してパンニングの第3機能的ラウンドを2~8°Cで一晩行う前に、7F11磁気ラテックスによるパンニングのラウンドに供した。また、このラウンドのパンニングもκ陽性のためにモニタした。80を超えるκ陽性割合である個々のファージ試料をプールし、5109MのCDH17で、2~8°Cで一晩パンニングする最終ラウンドに供した。この第4ラウンドの機能的パンニングから溶出したファージ内に含まれる抗体遺伝子を、発現ベクターpBRncoH3にサブクローン化した。米国特許第6555310号の実施例18に記載のとおりに、サブクローニング工程を概して行った。サブクローニング後、発現ベクターをDH10B細胞にエレクトロポレーションし、その混合物を、1グリセロール及び10μgmlテトラサイクリンを含む2YTで一晩増殖させた。テトラサイクリン中の第2ラウンドの増殖及び選択後、CDH17ポリクローナル抗体生産の供給源として、細胞のアリコートを80°Cで凍結した。これらのポリクローナル混合物の試料を、10μgmlテトラサイクリンを含むLB寒天プレートで平板培養し、CDH17を認識する抗体をスクリーニングすることによって、モノクローナル抗体を該ポリクローナル混合物から選択した。CDH17に対する組換え抗体の発現及び精製振盪フラスコ接種物を、37°C、300rpmに設定したInnova4330インキュベーター振盪機NewBrunswickScientific社製で、70°Cの細胞バンクから一晩で発生させた。該接種物を、3gLLロイシン、3gLLイソロイシン、12gLカゼイン消化物Difco社製、125gLグリセロール、及び10μgmlテトラサイクリンを添加した規定培養培地Packらの文献:BioTechnology1112711277を収容した20L発酵槽Applikon社製に接種するのに使用した。該発酵槽の温度、pH及び溶解酸素をそれぞれ、26°C、60~68、及び25飽和に制御した。ポリプロピレングリコールDow社製の添加によって、気泡を制御した。グリセロールを流加モードの発酵槽に加えた。対数増殖後期にLアラビノースSigma社製を2gLまで加えることによって、Fab発現を誘発した。細胞密度を、UV1201分光測光器Shimadzu社製において600nmの吸光度によって測定した。運転の終了及びpH60への調整後、培養物を17000psiでM210BEHマイクロフルイダイザーMicrofluidics社製に2回通した。細胞の高圧均質化によって、Fabが培養上清中に放出された。精製の第1の工程は、膨張床固定化金属アフィニティークロマトグラフィであった。Streamline商標キレート樹脂Pharmacia社製に01MNiC12を加えた後、膨張させ、上方向に流れる50mM酢酸塩、200mMNaCl、10mMイミダゾール、001NaN3、pH60バッファーで平衡化した。保存溶液を使用して培養ホモジェネートを10mMイミダゾールに移し、その後、平衡化バッファー中で2倍以上に希釈し、湿潤固体含量を5重量未満まで低減させた。次いで、これを、300cm/時間の空塔速度で上方向に流れるStreamlineカラムにかけた。細胞残屑は妨害なく通過したが、Fab重鎖上のニッケルとヘキサヒスチジンタグ間の高い親和性相互作用によって、Fabが捕捉された。洗浄後、膨張床を充填床に替え、下方向に流れる20mMホウ酸塩、150mMNaCl、200mMイミダゾール、001NaN3、pH80バッファーでFabを溶出した。精製の第2の工程は、イオン交換クロマトグラフィを使用した。QSepharoseFastFlow樹脂Pharmacia社製を、20mMホウ酸塩、375mMNaCl、001NaN3、pH80中で平衡化した。EBIMAC工程のFab溶出プールを、20mMホウ酸塩、001NaN3、pH80中で4倍に希釈し、IECカラムにかけた。洗浄後、375~200mMNaCl塩勾配によってFabを溶出した。溶出画分を、プールする前に、XcellII商標SDSPAGEシステムNovex社製を使用して、純度を評価した。そして、Fabプールを濃縮し、保存のため、20mMホウ酸塩、150mMNaCl、001NaN3、pH80バッファーに透析ろ過した。これは、10000MWCOカセットSartorius社製を装備したSartoconSlice商標システムで達成した。最終精製収率は通常50であった。精製Fabの濃度を、280nmのUV吸光度によって測定し、16の吸光度を1mgml溶液とした。実施例3:腫瘍膜調製物からのCDH17抗原に対する抗体の選択実施例2で選択された抗体を、腫瘍膜調製物に対して更にスクリーニングし、癌細胞のCDH17に選択的に結合し、正常な腸上皮には結合しない抗体を単離した。対になった結腸直腸癌及び正常な隣接する組織試料からのビオチン化原形質膜調製物を使用して、ファージ試料をアビジン磁気ラテックスでパンニングして、実施例2に記載のように、CDH17に結合した抗体ファージを捕捉した。正常な腸上皮ではなく、結腸直腸癌細胞上でCDH17に選択的に結合する抗体をスクリーニングすることによって、抗体をこれらのポリクローナル混合物から選択した。次いで、これらの抗体を実施例4のように単離し、CDH17への結合を分析した。実施例4:組換えポリクローナル抗体混合物からのCDH17に対するモノクローナル抗体の選択10μgmlテトラサイクリンを含むLB寒天プレート上の混合物の希釈試料を平板培養することによって、CDH17に対するモノクローナル抗体を、組換えポリクローナル混合物実施例3を含むクローンから単離した。次いで、個々のコロニーを、表面プラズモン共鳴BIACORE社製を使用して、組換えCDH17を認識する抗体の生産能について試験した。Ni‐キレートバッチ結合法下を参照を使用して、これらのモノクローナル抗体の小規模な生産を達成した。この方法から単離した抗体を、HB001MHEPES、015MNaCl、3mMEDTA、0005ポリソルベート20中で13に希釈し、BIACORECM5センサーチップに結合したヤギ抗マウスκ抗体SouthernBiotechnologyAssociates社製で捕捉し、そして、組換えCDH17の結合能について試験した。Ni‐キレートバッチ結合法によるモノクローナル抗体の少量調製個々のコロニーを組換えポリクローナル混合物実施例3から単離し、これを使用して、10μgmlテトラサイクリンを添加した1グリセロールを含む2YT培地の3ml培養物に接種した。これらの培養物を、37°C、300rpmに設定したInnova4330インキュベーター振盪機NewBrunswickScientific社製で増殖させた。翌朝、05mlの各培養物を使用して、3gLLロイシン、3gLLイソロイシン、12gLカゼイン消化物Difco社製、125gLグリセロール、及び10μgmlテトラサイクリンを添加した50mlの規定培地Packらの文献:BioTechnology1112711277を収容した振盪フラスコに接種した。これらの培養物を37°C、300rpmで、600nmの吸光度が4に到達するまで、振盪した。次いで、LアラビノースSigma社製を2gLまで加え、一晩振盪しながら温度を23°Cまで移行することによって、Fab発現を誘発した。その次の日、次に示すものを50mlの培養物に加えた:055mlの1Mイミダゾール、5mlBPERPierce社製、及び2mlNi‐キレート樹脂キレート化SepharoseFastFlow樹脂、Pharmacia社製。その混合物を23°C、300rpmで1時間振盪した後、振盪を停止し、該樹脂を15分間フラスコの底に置いた。次いで、上清を捨て、該樹脂を、10mMイミダゾールを含む40mlのBBS20mMホウ酸塩、150mMNaCl、01NaN3、pH80中で再懸濁させた。この懸濁液を50mlの円錐管に移し、該樹脂を、10mMイミダゾールを含むBBSで計3回洗浄した。洗浄は、低速度の遠心分離1100rpm、1分間によって達成され、上清を除去し、該樹脂を、10mMイミダゾールを含むBBS中で再懸濁させた。最終洗浄の上清を捨てた後、05mlの1Mイミダゾールをそれぞれのチューブに加え、しばらくの間撹拌し、滅菌マイクロ遠心管に移した。次いで、試料を14krpm、1分間遠心分離し、その上清を新しいマイクロ遠心管に移した。その後、上清に含まれる抗体を、BIACOREBIACORE社製を使用して、CDH17への結合について分析した。実施例5:フローサイトメトリー分析によって決定したCDH17に対するモノクローナル抗体の特異性実施例4で選択したCDH17に対する抗体の特異性を、フローサイトメトリーによって試験した。細胞表面CDH17タンパク質に対する抗体の結合能を試験するために、抗体をCDH17発現細胞:LoVo及びLS174T、ヒト結腸直腸癌株と共にインキュベートした。細胞を洗浄し、PBS中で再懸濁させた。4マイクロリットルの懸濁液を、8ウェル顕微鏡用スライドのウェルに供し、風乾させた。該スライドを軽く加熱して、該スライドにスメアを固定し、1BSAを含むPBS中で希釈した01mgmlの抗体で被覆した。該スメアを抗体と共に37°Cで1時間、湿室でインキュベートした。該スライドをPBSに浸漬することによって3回洗浄各5分間後、該スメアを、PBS、1BSA、005エバンスブルーSigma社製中で180に希釈した、フルオレセインイソチオシアネート結合ウサギ抗マウスIgGF2ZymedLaboratories社製で被覆した。該スライドを37°Cで1時間、湿室でインキュベートした後、上述のとおりに洗浄した。脱イオン化水で最終洗浄後、該スライドを暗所で風乾させた。カバーグラスを、10mgmlpフェニレンジアミンを含む90グリセロール封入媒体を使用して載置した。図30は、種々の抗体濃度におけるCDH17A4及びLoVo細胞の対照抗体の結合を示す。また、フローサイトメトリー分析の結果は、CDH17A4と命名したモノクローナル抗体、及び対照抗体が、細胞表面ヒトCDH17に効果的に結合することを実証した図31。実施例6:CDH17に対するモノクローナル抗体の構造上の特性評価標準PCR法を用いて、CDH17A4モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖可変領域をコードするcDNA配列を得、標準的なDNAシーケエンス法を用いて、これらを配列決定した。抗体配列を突然変異させて、1以上の残基で生殖細胞系列残基に戻した。CDH17A4の重鎖可変領域のヌクレオチド及びアミノ酸配列をそれぞれ、図1の配列番号9及び7に示す。CDH17A4の軽鎖可変領域のヌクレオチド及びアミノ酸配列をそれぞれ、図2の配列番号10及び8に示す。CDH17A4重鎖免疫グロブリン配列と公知のマウス生殖細胞系列免疫グロブリン重鎖配列の比較は、CDH17A4重鎖が、マウス生殖細胞系列VHII領域VH105及びVHII遺伝子H17由来のVHセグメントを利用することを実証した。CDR領域決定のKabat系を使用したCDH17A4VH配列の更なる分析によって、図1の配列番号1、2及び3にそれぞれ示すように、重鎖CDR1、CDR2及びCDR3領域の描写を可能とした。生殖細胞系列VHII遺伝子H17配列に対するCDH17A4CDR1VH配列のアライメントを図3aに示し、生殖細胞系列VHII領域VH105に対するCDH17A4CDR2VH配列のアライメントを図3bに示す。CDH17A4軽鎖免疫グロブリン配列と公知のマウス生殖細胞系列免疫グロブリン軽鎖配列の比較は、CDH17A4軽鎖が、マウス生殖細胞系列VK830由来のVKセグメントを利用することを実証した。CDR領域決定のKabat系を使用したCDH17A4VK配列の更なる分析によって、図2の配列番号4、5及び6にそれぞれ示すように、軽鎖CDR1、CDR2及びCDR3領域の描写を可能とした。生殖細胞系列VK830配列に対するCDH17A4CDR1、CDR2及びCDR3VK配列のアライメントをそれぞれ、図3c、3d及び3eに示す。実施例7:抗CDH17抗体を使用するFFPE切片の免疫組織化学法免疫組織化学法を、CDH17A4抗CDH17抗体を使用して、結腸直腸の腫瘍及び正常な隣接組織のFFPE切片で行った。EXDeWaxはBioGenex社から入手した。組織切片及びアレイは、Biomax社から入手した。スライドを、バッファーなしの水浴中の50mlファルコンで60°C、2時間加熱した。それぞれのファルコンには、長いゲルをロードするチップを連続して有する1つのスライド又は2つのスライドがあり、これは、スライドが互いにひっつくのを防ぐ。スライドを、黒色スライドラックで、EZDeWax中で5分間脱パラフィン化し、次いで、該スライドを、1mlのピペットを使用して同じDeWax溶液でウェルを洗浄した後、洗浄ボトルの水で洗浄した。スライドを、圧力鍋が準備できるまで、水を充填したコプリン瓶に置き、水を2、3回交換した。水を、抗原賦活化用溶液1倍クエン酸塩緩衝液DAKO社製と交換した。圧力鍋法によって抗原を賦活化した。抗原賦活化用溶液中のプラスチック製コプリン瓶のスライドを圧力鍋に置き、その後、ポジション6最も高い温度に設定まで加熱した。15~20分のインキュベーション後、温度をポジション3に低下し、該圧力鍋内部の温度が117°Cである場合さらに20~25分間放置した。次いで、ホブのスイッチを切り、該鍋を冷却ホブに置き、圧力を、開くと閉じるの間の位置にハンドルを慎重に動かすことによって解放した。全体のシステムを、圧力を解放し、さらに20分間冷却するためにそのままにした。蓋を開いて試料を取り出し、該試料を作業台に置いた。該スライドを1回5分、PBS3T05LPBS3滴のTween20で洗浄し、PBS中に入れた。抗原賦活化後、スライドをShandonカバープレートシステムに載置した。該スライドとプラスチック製カバープレートの間の気泡の閉じ込めは、PBSを充填したコプリン瓶に該カバープレートを置き、組織切片のあるスライドを静かに該カバープレートに滑り込ませることによって防止した。該カバープレートと該スライドを緊密に維持しつつ、該スライドを該コプリン瓶から取り出した。集めたスライドをラックに置き、漏斗にPBSを捕捉させて、該スライドとカバープレート間に通した。スライドを、2mlPBS3Tで2回又は1mlPBS3Tで4回、2mlPBSで1回洗浄し、すべてのPBSが該スライドを通過し、かつPBSが該漏斗に事実上残らなくなるまで待機した。スライド当たり1~4滴の過酸化物溶液を使用して、内因性過酸化物の遮断を行った。そのインキュベーション時間は5分であった。該スライドを水で、次いで、2mlPBS3Tで1回、及び2mlPBSで1回洗浄した。新しい洗浄バッファーの一部を加える前に、液体が該漏斗に事実上残らなくなるまで待機することが重要であった。一次抗体を抗体希釈試薬DAKO社製で希釈した。最適な希釈を1400と決定した。希釈した一次抗体の200μlまでをそれぞれのスライドに供し、室温で45分間インキュベートした。スライドを、2mlPBS3Tで2回または1mlPBS3Tで4回、次いで、2mlPBSで1回洗浄した。ヤギ抗マウスκHRP二次抗体1mgmlcat105005SouthernBiotech社製を、スライド当たり2x2滴供し、室温で35分間インキュベートした。該スライドを上述のとおりに洗浄した。DAB基質を希釈バッファーで作製した。2滴の基質を含む2mlは、10のスライドに十分であった。DAB試薬を、一度に2、3滴供することによって、該スライドに供し、10分間放置した。該スライドを2mlPBS3Tで1回又は1mlPBS3Tで2回、及び2mlPBSで1回又は1mlPSBで2回洗浄した。ヘマトキシロンDAKO社製を供した。1mlは10のスライドに十分であり、スライドを室温で1分間インキュベートした。Shandonカバープレートシステムの漏斗を2mlの水で充填し、これを通した。スライドに過剰のヘマトキシロンがない場合、該システムを分解し、組織切片及び/又はアレイを洗浄ボトルの水で洗浄し、黒色スライドラックに置いた。組織をEZDeWaxで5分間、次いで、95エタノールで2~5分間インキュベートすることによって、脱水した。スライドを作業台に置き、室温で乾燥させ、次いで、封入媒体に載置し、カバーグラスで覆った。抗体CDH17A4の免疫組織化学分析は、結腸直腸癌における腫瘍細胞の特定の膜の染色を示し、すべての場合において、正常な隣接組織の適切な染色を示さなかった。抗体CDH17A4は、腫瘍細胞の特定の膜の明確な染色を示した。実施例8:抗CDH17抗体を使用する凍結切片の免疫組織化学法免疫組織化学法を、抗CDH17抗体CDH17A4を使用して、凍結切片及び正常な隣接組織で行った。組織切片をBioChainInstitute社から入手した。凍結切片をPBSで2回各3分間洗浄し、次いで、PBS中に入れた。内因性過酸化物の遮断をペルオキシダーゼブロッカーS2001、DAKO社製を使用して行なった。1~4滴のペルオキシダーゼブロッカーをそれぞれのスライドに加え、5分間インキュベートした。該スライドを3mlPBSで3回洗浄した。一次抗体を抗体希釈試薬DAKO社製で希釈した。150μlの希釈した一次抗体をそれぞれのスライドに供し、室温で45分間インキュベートした。スライドをPBS3T500mlPBS3滴のTween20で3分間2回、次いで、PBSで3分間1回洗浄した。ヤギ抗マウスκHRP二次抗体を110001mgmlcat105005SouthernBiotech社製で供し、室温で35分間インキュベートした。該スライドを上述のとおりに洗浄した。DAB基質を希釈バッファーで作製した。2滴の基質を含む2mlは、10のスライドに十分であった。DAB試薬を、一度に2、3滴供することによって、該スライドに供し、10分間インキュベートした。該スライドをPBS3Tで3分間1回、及び水で3分間2回洗浄した。ヘマトキシロンDAKO社製を供した。1mlは10のスライドに十分であり、スライドを室温で1分間インキュベートした。スライドを作業台に置き、室温で乾燥させ、次いで、Vector社の水系封入媒体に載置し、カバーグラスで覆った。対になった正常な隣接組織と、3つの結腸直腸癌試料の抗体CDH17A4の免疫組織化学分析は、結腸直腸癌における腫瘍細胞の特定の膜の強い染色を示し、正常な隣接組織では若干弱い染色を示した。抗体CDH17A4は、腫瘍細胞の特定の膜の明確な染色を示した。実施例9:CDH17抗体のインターナリゼーション免疫蛍光顕微鏡検査法分析を用いて、CDH17A4は、LoVo細胞に結合することで、該細胞に取り込まれることを示した。該免疫蛍光顕微鏡検査法分析は、フルオレセインイソチオシアネートに結合した抗ヒトIgG二次抗体の結合を通じて、抗CDH17モノクローナル抗体のインターナリゼーションを示した。まず、CDH17A4がLoVo細胞表面に結合した。次いで、フルオレセインイソチオシアネートに結合した二次抗体が、一次抗体に結合した。次に、CDH17A4/二次抗体FITC結合複合体が、該細胞によって取り込まれた。該免疫蛍光顕微鏡検査法分析を次に示すとおりに行った。LoVo細胞を、細胞が互いに付着するように、37°Cで12時間インキュベートした。CDH17A4及びフルオレセインイソチオシアネートに結合した二次抗体を、FACSバッファーPBS、2FBSで連続的に希釈し、洗浄し、次いで、これを培養培地に加えた。その後、該培地を再度FACSバッファーPBS、2FBSで洗浄し、37でインキュベートした後、200μlの2PFAを加えた。9μlの水性封入媒体を使用してカバーグラスを載置し、次いで、ライカ蛍光顕微鏡を使用して、該細胞を、通常の時間区間で視覚化した。図6a及び6bは、60分インキュベート後のLoVo細胞へのCDH17A4/二次抗体FITC結合複合体の表面結合と、120分後のCDH17A4/二次抗体FITC結合複合体のインターナリゼーションを示す。MabZapアッセイを使用して、モノクローナル抗体は、LS147T及びLoVo細胞に結合することで、該細胞に取り込まれることを示した。該MabZapアッセイは、毒素サポリンAdvancedTargetingSystem社製、T22100に結合した抗ヒトIgG二次抗体の結合を通じて、抗CDH17モノクローナル抗体のインターナリゼーションを示した。まず、CDH17A4をLS147T及びLoVo細胞の表面に結合した。次いで、MabZAP抗体を一次抗体に結合した。次に、MabZAP複合体が該細胞によって取り込まれた。サポリンの該細胞への侵入は、タンパク質合成の阻害及び最終的な細胞死をもたらした。MabZAPアッセイを次に示すとおりに行った。該細胞のそれぞれを、ウェル当たり5×103細胞の密度で接種した。抗CDH17モノクローナル抗体又はアイソタイプ対照ヒトIgGを連続的に希釈し、次いで、該細胞に加えた。その後、MabZAPを50μgmlの濃度で加え、プレートを48時間及び72時間インキュベートさせた。プレートの細胞生存率をCellTiterGlo登録商標発光細胞生存アッセイキットPromega社製、G7571によって検出し、プレートをルミノメーターTunerBioSystems社製によって490nMで読み取った。データをPrismによって分析した。細胞死は、CDH17A4及びモノクローナル抗体の濃度に比例した。図8a及び8bは、抗CDH17モノクローナル抗体が、抗ヒトIgGアイソタイプ対照抗体と比較して、LS174T及びLoVo細胞にそれぞれ効率的に取り込まれたことを示す。実施例11:CDH17A4のヒト化CHD17A4VH及びVLのヒト化配列を設計するために、CDR構造の形成に重要なフレームワークアミノ酸を、3次元モデルを使用して同定した。また、CHD17A4と高い相同性を有するヒトH及びVLの配列もGenBankデータベースから選択した。リジン置換をCDR領域のCHD17で行い、ヒト化のための2つの配列を形成した。リジンを含む1つの配列をCDH17A44K配列番号26及び31と称し、また、リジン置換のない1つの配列をCDH17A44R配列番号44及び46と称した。同定されたフレームワークアミノ酸残基と共に、CDR配列を、標準手順を用いて、CDH17A44K及びCDH17A44Rからヒトフレームワーク配列にグラフト化し、発現させた。図9及び10は、ヒト生殖細胞系列のCDH17A4の重鎖及び軽鎖のアライメントを示す。実施例12:CDH17A44K及びCDH17A44Rを使用する免疫組織化学法次に示す参照プロトコルを使用して、免疫組織化学法を、CDH17A44K及びCDH17A44Rを使用して、FFPE腫瘍及び正常組織で行った。材料及び方法EnVisionプラスキットK4006及びK4010は、DAKO社から入手した。EXDeWaxはBioGenex社から入手した。組織切片及びアレイは、Biomax社から入手した。脱パラフィン化及び再水和スライドを、バッファーなしの水浴中の50mlファルコンで60°C、2時間加熱した。それぞれのファルコンには、長いゲルをロードするチップを連続して有する1つのスライドか2つのスライドがあり、これは、スライドが互いにひっつくのを防ぐ。スライドを、黒色スライドラックで、EZDeWax中で5分間脱パラフィン化し、次いで、該スライドを、1mlのピペットを使用して同じDeWax溶液でウェルを洗浄した後、水で洗浄した。スライドを、圧力鍋が準備できるまで、水を充填したコプリン瓶に置き、水を2、3回交換した。抗原賦活化水を、抗原賦活化用溶液1倍クエン酸塩緩衝液DAKO社製と交換した。マイクロ波法によって抗原を賦活化した。抗原賦活化用溶液中のプラスチック製コプリン瓶のスライドを、800Wのマイクロ波に供し、抗原賦活化用溶液が沸騰するまで、その後、全出力で加熱した。次いで、抗原賦活化用溶液を、低い出力で10分間、徐々に沸騰させた。その後、プラスチック製コプリン瓶を、マイクロ波から取り出し、さらに20分間室温まで冷却した。蓋を開いて、試料を取り出し、作業台に置いた。スライドを、PBS3T05LPBS3滴のTween20で1回5分間洗浄し、スライドをPBS中に入れた。染色EnVisionプラススキットに供した溶液を使用して、内因性過酸化物の遮断を行った。スライドをコプリン瓶から取り出し、組織周辺のPBSを拭き取った。組織上の過剰のPBSを、スライドの一方の面を傾け、組織切片の端部に蓄積したPBSの滴中にワイプを浸漬することによって除去した。過酸化物溶液を滴下して、すべての組織を被覆した。すべての試料が過酸化物ブロックで被覆されたら、時間を5分に設定した。スライドを水で洗浄し、その後、PBS3Tで1回5分洗浄し、次いで、PBSで1回5分洗浄した。その後、該スライドをPBS中のコプリン瓶に放置した。一次抗体を、抗体希釈試薬DAKO社製で、20μgmlの最適濃度に希釈した。スライドから過剰のPBSを拭き取り、組織切片を除去した。希釈した50~200μlの一次抗体を、各切片及び/又は組織マイクロアレイに適用し、すべての組織を被覆するように注意した。スライドを静かに軽く叩いて、切片上に抗体を均等に分布させるか、または、ピペット先端を切片上部に使用した。スライドを、室温で45分間、湿室においてインキュベートした。抗体をPBSで洗浄し、スライドを作業台で処理するか、または、Shandonカバープレートシステムに載置した。スライドとプラスチック製カバープレートの間の気泡を、PBSを充填したコプリン瓶にカバープレートを置き、組織切片のあるスライドを該カバープレートに滑り込ませることによって防止した。該カバープレートと該スライドを緊密に維持しつつ、該スライドを該コプリン瓶から取り出した。組み立てられたスライドをラックに置き、PBSを通した。スライドを、2mlPBS3Tで2回又は1mlPBS3Tで4回、2mlPBSで1回洗浄し、すべてのPBSが該スライドを通過し、かつPBSが漏斗に事実上残らなくなるまで待機した。二次抗体対応するペルオキシダーゼポリマーを、スライドスライド当たり2x2滴上に供し、室温で35分間インキュベートした。次いで、該スライドを上述のとおりに洗浄した。DAB基質を希釈バッファーで作製した。2滴の基質を含む2mlは、10のスライドに十分であった。DAB試薬を、一度に2、3滴供することによって、スライドに供した。該スライドを10分間インキュベートした。次いで、すべてのPBSが該スライドを通過し、かつPBSが漏斗に事実上残らなくなるまで、該スライドを2mlPBS3Tで1回又は1mlPBS3Tで2回、その後、2mlPBSで1回又は1mlPSBで2回洗浄した。その後、ヘマトキシロンDAKO社製を供し1mlは10のスライドに十分であった、スライドを室温で1分間インキュベートした。漏斗を2mlの水で充填し、これを通した。スライドに過剰のヘマトキシロンがない場合、該システムを分解し、組織切片及び/又はアレイを水で洗浄し、黒色スライドラックに置いた。EZDeWaxで5分間、次いで、95エタノールで2~5分間。スライドを乾燥させ、次いで、封入媒体に載置し、カバーグラスで覆った。結果免疫組織化学分析は、結腸直腸癌及び胃癌において、CDH17A44KとCDH17A44Rの両方の抗体により、CDH17の特異的な染色を示した。高い倍率では、癌細胞が原形質膜において染色を示すことが明らかであった。さらに、CDH17A44K又はCDH17A44Rのいずれかによって、CDH17の染色強度は低下せず、このことは、これらの癌及び他の種の癌の治療及び診断が、CDH17の発現を示すので、これらの抗体に有用性があり得ることを示した。実施例13:フローサイトメトリー分析によって決定したCDH17に対するヒト化モノクローナル抗体の特異性実施例11で選択したCDH17に対する抗体の特異性を、フローサイトメトリーによって試験した。細胞表面CDH17タンパク質に対する抗体の結合能を試験するために、抗体をCDH17発現細胞:LoVo、ヒト結腸直腸癌株と共にインキュベートした。細胞を洗浄し、PBS中で再懸濁した。4マイクロリットルの懸濁液を、8ウェル顕微鏡用スライドのウェルに供し、風乾させた。該スライドを軽く加熱して、該スライドにスメアを固定し、1BSAを含むPBS中で希釈した01mgmlの抗体で被覆した。該スメアを抗体と共に37°Cで1時間、湿室でインキュベートした。該スライドをPBSに浸漬することによって3回洗浄各5分間後、該スメアを、PBS、1BSA、005エバンスブルーSigma社製中で180に希釈した、フルオレセインイソチオシアネート結合ウサギ抗マウスIgGF2ZymedLaboratories社製で被覆した。該スライドを37°Cで1時間、湿室でインキュベートした後、上述のとおりに洗浄した。脱イオン化水で最終洗浄後、該スライドを暗所で風乾させた。カバーグラスを、10mgmlpフェニレンジアミンを含む90グリセロール封入媒体を使用して載置した。図12は、種々の抗体濃度におけるCDH17A4及びLoVo細胞の対照抗体の結合を示す。また、フローサイトメトリー分析の結果は、CDH17A4と命名したヒト化モノクローナル抗体、及び対照抗体が、細胞表面ヒトCDH17に効果的に結合することも実証した。実施例14:ヒト化抗CDH17抗体のインターナリゼーションHumZAP分析を用いて、ヒト化モノクローナル抗体CDH17A44K及びCDH17A44Rは、LS147T細胞およびLoVo細胞に結合することで、該細胞に取り込まれることを示した。HumZAP分析は、毒素サポリンAdvancedTargetingSystem社製、IT22100に結合した抗ヒトIgG二次抗体の結合を通じて、抗CDH17モノクローナル抗体のインターナリゼーションを示した。まず、CDH17A4K及びCDH17A44Rが共にLoVo細胞表面に結合した。次いで、HumZAP抗体が一次抗体に結合した。次に、HumZAP複合体が該細胞によって取り込まれた。サポリンの該細胞への侵入は、タンパク質合成の阻害及び最終的な細胞死をもたらした。HumZAP分析を次に示すとおりに行った。該細胞のそれぞれを、ウェル当たり5×103細胞の密度で接種した。抗CDH17モノクローナル抗体又はアイソタイプ対照ヒトIgGを連続的に希釈し、次いで、該細胞に加えた。その後、HumZAPを50μgmlの濃度で加え、プレートを48時間及び72時間インキュベートさせた。プレートの細胞生存率をCellTiterGlo登録商標発光細胞生存アッセイキットPromega社製、G7571によって検出し、プレートをルミノメーターTunerBioSystems社製によって490nMで読み取った。データをPrismによって分析した。細胞死は、CDH17A4K及びCDH17A44R及びモノクローナル抗体の濃度に比例した。図13aは、抗CDH17モノクローナル抗体が、抗ヒトIgGアイソタイプ対照抗体と比較して、LoVo細胞にそれぞれ効率的に取り込まれたことを示す。図13bは、抗CDH17モノクローナル抗体が、抗ヒトIgGアイソタイプ対照抗体と比較して、SNU1細胞にそれぞれ効率的に取り込まれたことを示す。実施例15:Flagタグ付きヒトCDH17及びカニクイザルCDH17のHEK293一過性トランスフェクションのFACS分析ヒトCDH17及びカニクイザルCDH17をHEK293にトランスフェクトして、実施例11で選択したヒト化抗CDH17モノクローナル抗体の交差反応性を試験した。各抗原において、2つのミックスを作製し表2参照、室温で5分間インキュベートした。その後、各抗原のミックス1とミックス2を共に加え、再度、室温でさらに10分間インキュベートした。次いで、増殖培地を、HEK293細胞30~50の標的集密状態でトランスフェクション前に1日平板培養したの2つの別々のT175フラスコから除去し、上述の2つのミックスと交換した。次いで、これらのフラスコを、室温で4時間からインキュベートし、その後、各抗原の2つの別々の脂質OptimemDNAミックスを、増殖培地と交換した。2日後に、2つの別々の抗原構成物を収容した2個のフラスコを、1100xgで遠沈させ、その後、上清を吸引し、保存した。次いで、残存する細胞を0005MEDTA中で5分間再懸濁させ、フラスコに付着した粘着細胞を取り除いた。その後、これを、遠沈した上清からの細胞と合わせ、FACSバッファーで洗浄し、次いで、2回遠沈させ、FACSバッファー中で再懸濁させ、これを、およそ150000細胞ウェルで、FACSプレートに加えた。ヒト化モノクローナル抗体CDH17A44K及びCDH17A44Rを、氷上で細胞と共に1時間インキュベートし、次いで、冷却したFACSバッファーで2回洗浄し、ウェル毎に100μlFACSバッファー中で再懸濁させた。二次抗体を、抗Flagとマウスアイソタイプ対照のためのヤギ抗マウスHLPESouthernBiotech社製、及び、ヒトアイソタイプ対照のためのヤギ抗人間HLPESouthernBiotech社製と共に、1μgmlで加えた。次いで、プレートを1時間インキュベートし、その後、FACSバッファーで3回洗浄し、ウェル毎に150μlFACSバッファー中で再懸濁させた。次いで、50μlの4パラホルムアルデヒドを加えて、細胞を固定した後、4°Cで一晩プレートを保存した。試料を、その後、GuavaEasyCyteフローサイトメーターHTプラスに供し、GuavaCytosoftソフトウェア一式を使用して、データを分析した。結果は、ヒト化モノクローナル抗体CDH17A44K及びCDH17A44Rが共に、ヒトCDH17及びカニクイザルCDH17に結合することを示し図14a及び14b、このことは、ヒトとカニクイザルCDH17相同体間のこれらの2つの抗体の交差反応性を示す。これらの結果は、カニクイザルを毒性学モデルに使用できることを示す。配列表