"式I:およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容できる塩類から選択される化合物[式中:R1は、下記のものから選択され:H、F、Cl、Br、I、NR22、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2NR22、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C6-C20アリール、C3-C12カルボサイクリル、3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、5~20個の環原子をもつヘテロアリール、-C1-C12アルキレン-C3-C12カルボサイクリル、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-C3-C12カルボサイクリル、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-C=O-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-5~20個の環原子をもつヘテロアリール、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-C1-C12アルキル、-C1-C12アルキレン-C6-C20アリール-C1-C12アルキル、-C1-C12アルキレン-5~20個の環原子をもつヘテロアリール-C1-C12アルキル、-C1-C12アルキレン-C=O-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-NR22、-C1-C12アルキレン-NR2C=OR2、-C1-C12アルキレン-NR2-C1-C12アルキル、-C1-C12アルキレン-NC1-C12アルキル3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-NR2-C1-C12アルキレン-5~20個の環原子をもつヘテロアリール、-C1-C12アルキレン-NR2-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-NR2-C1-C12アルキレン-NHC=O-5~20個の環原子をもつヘテロアリール、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-NC1-C12アルキルR2、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-C1-C12アルキル-NC1-C12アルキルR2、-C1-C12アルキレン-NR2-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C2-C12アルケニレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-C1-C12アルキル、-NR2-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C=O-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、および-C=O-C1-C12アルキル、これらにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CHCH32、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CCH32OH、-CHCH32、-CHOHCHCH32、-CCH32CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CHF2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CCH32CO2CH3、-CO2CCH33、-COCHOHCH3、-COCHCH32、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-CCH32CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHSO2CH3、-NCH3CCH32CONH2、-NCH3CH2CH2SO2CH3、=O、-OH、-OCH3、-SO2NCH32、-SCH3、-CH2OCH3、-SO2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ;R2およびR4は、独立してH、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、C3-C12カルボサイクリル、-C1-C12アルキレン-C3-C12カルボサイクリル、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C=O-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C6-C20アリール、および-C1-C12アルキレン-5~20個の環原子をもつヘテロアリールから選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COCCH33、-COCF3、-CH2CF3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHCH32、-SO2NCH32、-SCH3、-CH2OCH3、および-SO2CH3;R3は、C6-C20アリール、3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、および5~20個の環原子をもつヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CHCH32、-CH2CN、-CN、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CHCH3OH、-CHCH3OCH3、-CO2H、-CONH2、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-SH、-NHC=ONHCH3、-NHC=ONHCH2CH3、-SO2CH3、シクロプロピル、ピロリジン-1-イル、3-メトキシアゼチジン-1-イル、およびアゼチジン-1-イル;R5は、H、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-C1-C12アルキレン-C3-C12カルボサイクリル、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C=O-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C6-C20アリール、および-C1-C12アルキレン-5~20個の環原子をもつヘテロアリールから選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-OH、-OCH3、-SO2NCH32、-SCH3、-CH2OCH3、および-SO2CH3;nは、0または1である]。R1は下記の構造から選択され:-CH2OH、これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項1に記載の化合物。R1は下記の構造から選択され:-CH2OH、これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項2に記載の化合物。R1は下記の構造から選択され:H、-CHF2、-NCH2-CH32、-NCH32、-CCH32OH、-CCH32OCH3、-CH2-NH-COCCH33、-CH2-NH-COCHCH32、-CH2-NCH3-CH2CCH32OH、-SCHCH32、-OCH3、-OCHCH32、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CF3、-NCH3CHCH32、およびシクロプロピル;これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項1に記載の化合物。R1は下記の構造から選択され:-CH2-NCH3-CH2CCH32OH、これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項4に記載の化合物。R2またはR4は独立してC1-C12アルキルであり、これらは独立してF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-OH、-OCH3、-SO2NCH32、-SCH3、-CH2OCH3、および-SO2CH3から選択される1以上の基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。R2またはR4は独立してCH3であり、あるいはR2およびR4はそれぞれHである、請求項1に記載の化合物。R3は下記のものから選択され:これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項1に記載の化合物。R3は下記のものから選択され:これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項1に記載の化合物。R3は下記のものから選択され:これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項8に記載の化合物。R3は下記のものから選択され:これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項9に記載の化合物。下記のものからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:2-1-2-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-1-2-2-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-1-2-2-メチルベンゾフラン-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-エチル-1-6-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピペリジン-1-イルメチル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル-1H-インダゾール-32H-オン,2-1-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-1-2-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-1-2-2-アミノピリミジン-5-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメタノール,2-1-2-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-1-2-1H-インダゾール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-6-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン,2-1-2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,4-2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-6-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン,S-2-1-2-2-1-メトキシエチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,R-2-1-2-2-1-メトキシエチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-1-2-6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-3-2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-1-イル-2-メチルプロパン酸メチル,2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピペリジン-1-イルメタノン,4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピペリジン-1-イル2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメタノン,2-1-2-2-1,1-ジフルオロエチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパンアミド,2-1-2-6-アミノピリジン-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-4-2-1H-インドール-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパンアミド,2-4-2-6-アミノピリジン-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパンアミド,4-6-3-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルアゼチジン-1-イルメチル-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン,4-1-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン,4-1-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルピペラジン-2-オン,2-1-2-1H-インドール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-6-3-1,1-ジオキソチオモルホリノアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン,4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-6-4-オキセタン-3-イルピペリジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン,4-1-2-2-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン,2-1-2-6-アミノ-5-メチルピリジン-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-1-2-1H-インドール-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール、および4-1-2-2-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルピペラジン-2-オン.下記のものからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:2-1-2-2-メチル-1H-インドール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-1-2-2-エチル-2H-インダゾール-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル,2-1-2-1H-インダゾール-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-6-ピペリジン-4-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン,1-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール,4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-6-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン,N-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン,1-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール,4-6-3,3-ジメチルピロリジン-1-イルメチル-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン,N-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピバルアミド,4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルモルホリン,N-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルイソブチルアミド,1-4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イルエタノン,1-4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イル-2-メチルプロパン-1-オン,S-4-1-2-2-1-メトキシエチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン,2-2-2-アミノピリミジン-5-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロパン-2-オール,5-6-2-メトキシプロパン-2-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,2-1-2-2-ジメチルアミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン,5-6-ジフルオロメチル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-メチルピリミジン-2-アミン、2-1-4-モルホリノ-2-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-1-2-2-ジフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-1-6-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピペリジン-1-イルメチル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアセトニトリル,4,4’-6-5-フルオロ-1H-インドール-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジイルジモルホリン,2-1-2-2-メチルアミノピリジン-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-1-2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,5-6-ジフルオロメチル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,N,N-ジメチル-1-4-モルホリノ-6-3-1,1-ジオキソチオモルホリノアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン,S-1-4-2-2-1-メトキシエチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イルエタノン,1-4-2-2-ジメチルアミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イルエタノン,2-1-2-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,N,N-ジメチル-1-4-モルホリノ-6-3-モルホリノアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン,2-1-2-2-2-ヒドロキシエチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,4-2-2-ジフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-6-3-1,1-ジオキソチオモルホリノアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン,2-1-2-2-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,1-4-2-2-ジフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イルエタノン,4-1-2-2-ジフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン,2-1-4-モルホリノ-2-2-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,5-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,5-6-メトキシ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,2-1-2-2-アゼチジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,2-1-4-モルホリノ-2-2-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール,5-4-モルホリノ-6-ピロリジン-1-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,4-1-2-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン,4-1-2-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン,5-6-イソプロポキシ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,5-6-アゼチジン-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,5-6-3-メトキシアゼチジン-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,5-6-シクロブチルメトキシ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,5-6-3-フルオロアゼチジン-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,2-2-アミノピリミジン-5-イル-N,N-ジメチル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-アミン,5-4,6-ジモルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,5-6-3-メチルオキセタン-3-イルメトキシ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,2-2-アミノピリミジン-5-イル-N,N-ジエチル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-アミン,5-6-シクロプロピルメトキシ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,5-6-イソプロピルチオ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,5-6-2-メトキシエトキシ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,5-4-モルホリノ-6-2,2,2-トリフルオロエトキシピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,2-2-アミノピリミジン-5-イル-N-イソプロピル-N-メチル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-アミン,5-4-モルホリノ-6-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,5-6-シクロプロピル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,5-7-メチル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,5-7-シクロプロピル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,4-2,7-ビス3-メトキシアゼチジン-1-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン,5-7-3-メトキシアゼチジン-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン,および5-7-イソプロポキシ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルピリミジン-2-アミン。請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤー、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。さらに化学療法薬を含む、請求項14に記載の医薬組成物。療法有効物質として使用するための、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置のための、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物の使用。癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置する医薬の調製のための、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物の使用。癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置する際に使用するための、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。疾患または障害を処置する方法であって、療法有効量の請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物を、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害、および神経障害から選択される、p110デルタイソ型のPI3キナーゼにより媒介される疾患または障害を伴う患者に投与することを含む方法。前記に記載の本発明。以下において本発明の特定の態様について詳述し、その例を付随する構造および式で説明する。本発明を列記した態様と関連づけて記載するが、それらが本発明をそれらの態様に限定するためのものでないことは理解されるであろう。それとは逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定める本発明の範囲に含めることができるすべての別態様、改変および均等物を包含するものとする。本明細書に記載するものと類似または均等な、本発明の実施に際して使用できる多数の方法および材料が当業者に認識されるであろう。本発明は決して記載された方法および材料に限定されない。引用した1以上の文献、特許およびこれらに類するものが、定義した用語、用語の使用、記載した手法などを含めてこれらに限定されない本発明と異なるかまたは矛盾する場合は、本発明が支配する。本明細書中で用いる用語アルキルは、炭素原子1~12個C1-C12の飽和の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を表わし、その際、アルキル基は独立して後記の1以上の置換基で置換されていてもよい。他の態様において、アルキル基は、炭素原子1~8個C1-C8または炭素原子1~6個C1-C6である。アルキル基の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:メチル、Me、-CH3、エチルEt、-CH2CH3、1-プロピルn-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3、2-プロピルi-Pr、i-プロピル、-CHCH32、1-ブチルn-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3、2-メチル-1-プロピルi-Bu、i-ブチル、-CH2CHCH32、2-ブチルs-Bu、s-ブチル、-CHCH3CH2CH3、2-メチル-2-プロピルt-Bu、t-ブチル、-CCH33、1-ペンチルn-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3、2-ペンチル-CHCH3CH2CH2CH3、3-ペンチル-CHCH2CH32、2-メチル-2-ブチル-CCH32CH2CH3、3-メチル-2-ブチル-CHCH3CHCH32、3-メチル-1-ブチル-CH2CH2CHCH32、2-メチル-1-ブチル-CH2CHCH3CH2CH3、1-ヘキシル-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、2-ヘキシル-CHCH3CH2CH2CH2CH3、3-ヘキシル-CHCH2CH3CH2CH2CH3、2-メチル-2-ペンチル-CCH32CH2CH2CH3、3-メチル-2-ペンチル-CHCH3CHCH3CH2CH3、4-メチル-2-ペンチル-CHCH3CH2CHCH32、3-メチル-3-ペンチル-CCH3CH2CH32、2-メチル-3-ペンチル-CHCH2CH3CHCH32、2,3-ジメチル-2-ブチル-CCH32CHCH32、3,3-ジメチル-2-ブチル-CHCH3CCH33、1-ヘプチル、1-オクチルなど。本明細書中で用いる用語アルキレンは、炭素原子1~12個C1-C12の飽和の直鎖または分岐鎖の二価炭化水素基を表わし、その際、アルキレン基は独立して後記の1以上の置換基で置換されていてもよい。他の態様において、アルキレン基は、炭素原子1~8個C1-C8または炭素原子1~6個C1-C6である。アルキレン基の例には、メチレン-CH2-、エチレン-CH2CH2-、プロピレン-CH2CH2CH2-などが含まれるが、これらに限定されない。用語アルケニルは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素sp2二重結合をもつ、炭素原子2~8個C2-C8の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を表わし、その際、アルケニル基は独立して本明細書に記載する1以上の置換基で置換されていてもよく、シスおよびトランス配向、あるいはEおよびZ配向をもつ基を含む。例にはエチレニルまたはビニル-CHCH2、アリル-CH2CHCH2などが含まれるが、これらに限定されない。用語アルケニレンは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素sp2二重結合をもつ、炭素原子2~8個C2-C8の直鎖または分岐鎖の二価炭化水素基を表わし、その際、アルケニレン基は独立して本明細書に記載する1以上の置換基で置換されていてもよく、シスおよびトランス配向、あるいはEおよびZ配向をもつ基を含む。例にはエチレニレンまたはビニレン-CHCH-、アリル-CH2CHCH-などが含まれるが、これらに限定されない。用語アルキニルは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素sp三重結合をもつ、炭素原子2~8個C2-C8の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を表わし、その際、アルキニル基は独立して本明細書に記載する1以上の置換基で置換されていてもよい。例にはエチニル-CoCH、プロピニルプロパルギル、-CH2CoCHなどが含まれるが、これらに限定されない。用語アルキニレンは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素sp三重結合をもつ、炭素原子2~8個C2-C8の直鎖または分岐鎖の二価炭化水素基を表わし、その際、アルキニレン基は独立して本明細書に記載する1以上の置換基で置換されていてもよい。例にはエチニレン-CoC-、プロピニレンプロパルギレン、-CH2CoC-などが含まれるが、これらに限定されない。用語炭素環、カルボサイクリル、炭素環式環およびシクロアルキルは、単環式環としては炭素原子3~12個C3-C12、二環式環としては炭素原子7~12個をもつ、一価の非芳香族の飽和環または部分不飽和環を表わす。原子7~12個をもつ二環式炭素環は、たとえばビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配列することができ、環原子9または10個をもつ二環式炭素環は、たとえばビシクロ[5,6]または[6,6]系として、あるいは架橋系、たとえばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンおよびビシクロ[3.2.2]ノナンとして配列することができる。単環式炭素環の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなど。アリールは、親芳香環系の1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導される、炭素原子6~20個C6-C20の一価の芳香族炭化水素基を意味する。あるアリール基は例示構造中でArとして表わされる。アリールには、飽和環、部分不飽和環または芳香族炭素環式環に縮合した芳香環を含む二環式基が含まれる。一般的アリール基には下記のものから誘導されるものが含まれるが、これらに限定されない:ベンゼンフェニル、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、1,2-ジヒドロナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルなど。アリール基は、独立して本明細書に記載する1以上の置換基で置換されていてもよい。アリーレンは、親芳香環系の2個の炭素原子から2個の水素原子を除去することにより誘導される、炭素原子6~20個C6-C20の二価の芳香族炭化水素基を意味する。あるアリーレン基は例示構造中でArとして表わされる。アリーレンには、飽和環、部分不飽和環、または芳香族炭素環式環に縮合した芳香環を含む二環式基が含まれる。一般的アリーレン基には下記のものから誘導されるものが含まれるが、これらに限定されない:ベンゼンフェニレン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、1,2-ジヒドロナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルなど。アリール基は、独立して本明細書に記載する1以上の置換基で置換されていてもよい。用語複素環、ヘテロサイクリルおよび複素環式環は本明細書中で互換性をもって用いられ、環原子3~約20個の飽和または部分不飽和すなわち、環内に1以上の二重結合および/または三重結合をもつ炭素環式基において少なくとも1個の環原子が窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCであるものを表わし、その際、1個以上の環原子が独立して後記の1以上の置換基で置換されていてもよい。複素環は、3~7個の環員子2~6個の炭素原子、およびN、O、PおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子をもつ単環、または7~10個の環員子4~9個の炭素原子、およびN、O、PおよびSから選択される1~6個のヘテロ原子をもつ二環、たとえばビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、または[6,6]系であってもよい。複素環は、たとえばPaquetteLeoAPrinciplesofModernHeterocyclicChemistry、特にChapters13467および9TheChemistryofHeterocyclicCompoundsAseriesofMonographs、特にVolumes13141619および28ならびにJAmChemSoc825566に記載されている。ヘテロサイクリルには、複素環式基が飽和環、部分不飽和環、または芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環と縮合した基も含まれる。複素環式環の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H-インドリルキノリジニルおよびN-ピリジル尿素類。スピロ部分も本発明の範囲に含まれる。2個の環炭素原子がオキソ=O部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニルおよび1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。本明細書中の複素環式基は、独立して本明細書に記載する1以上の置換基で置換されていてもよい。用語ヘテロアリールは、5、6または7員環の一価芳香族基を表わし、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~20原子の縮合環系そのうち少なくとも1つは芳香族であるを含む。ヘテロアリール基の例は下記のものである:ピリジニルたとえば、2-ヒドロキシピリジニルを含む、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニルたとえば、4-ヒドロキシピリミジニルを含む、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル。ヘテロアリール基は、独立して本明細書に記載する1以上の置換基で置換されていてもよい。複素環またはヘテロアリール基は、それが可能ならば炭素結合炭素連結または窒素結合窒素連結することができる。たとえば、限定ではないが、炭素結合した複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの2、3、4、5もしくは6位、ピリダジンの3、4、5もしくは6位、ピリミジンの2、4、5もしくは6位、ピラジンの2、3、5もしくは6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの2、3、4もしくは5位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの2、4もしくは5位、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの3、4もしくは5位、アジリジンの2もしくは3位、アゼチジンの2、3もしくは4位、キノリンの2、3、4、5、6、7もしくは8位、またはイソキノリンの1、3、4、5、6、7もしくは8位で結合している。たとえば、限定ではないが、窒素結合した複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾール、ベンゾイミダゾールの1位、イソインドールまたはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、およびカルバゾールまたはβ-カルボリンの9位で結合している。用語処置するおよび処置は、治療処置と予防措置の両方を表わし、その際その目的は望ましくない身体変化または障害、たとえば癌の発症または拡散を阻止し、または速度低下減弱させることである。本発明の目的に関して、有益な、または目的とする臨床結果には、検出可能または検出不可能のいずれであっても、症状の軽減、疾患の程度の減弱、疾患状態の安定化すなわち、増悪させないこと、疾患進行の遅延または速度低下、疾患状態の改善または一時的緩和、および寛解部分的または完全のいずれであってもが含まれるが、これらに限定されない。処置は、処置を受けない場合に予想される生存と比較した生存延長を意味することもできる。処置を必要とする者には、既にその状態もしくは障害を伴う者、およびその状態もしくは障害を伴う傾向がある者、またはその状態もしくは障害が阻止されるべき者が含まれる。療法有効量という句は、下記の本発明化合物量を意味する:i本明細書に記載する特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する量、iiその疾患、状態もしくは障害の1以上の症状を減衰、改善もしくは排除する量、またはiiiその疾患、状態もしくは障害の1以上の症状の発現を予防もしくは遅延する量。癌の場合、薬物の療法有効量は、癌細胞の個数を減少させ;腫瘍のサイズを縮小し;末梢臓器内への癌細胞の浸潤を阻害しすなわち、速度をある程度低下させ、好ましくは停止させる;腫瘍の転移を阻害しすなわち、速度をある程度低下させ、好ましくは停止させる;腫瘍の増殖をある程度阻害し;およびまたは癌に関連する1以上の症状をある程度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の増殖を阻止し、およびまたは死滅させることができれば、それは細胞致死性およびまたは細胞毒性であろう。癌の療法について、有効性は、たとえば疾患進行までの時間TTPの評価およびまたは応答率RRの判定により測定できる。本明細書中で用いる炎症性障害は、過度または無調節な炎症反応が過度の炎症症状、ホストの組織損傷、または組織機能の喪失をもたらすいずれかの疾患、障害または症候群を表わすことができる。炎症性障害は、白血球の流入および/または好中球の走化性により媒介される病的状態をも表わす。本明細書中で用いる炎症は、組織の傷害または破壊により誘発される局在化した防御反応を表わし、これは有害作用物と被傷害組織の両方を破壊、希釈または遮断封鎖する作用をもつ。炎症は明らかに白血球の流入および/または好中球走化性と関連する。炎症は、病原性生物およびウイルスの感染から、また非感染性媒体、たとえば外傷または心筋梗塞もしくは発作に続く再潅流、外来抗原に対する免疫応答、および自己免疫応答から生じる可能性がある。したがって、式Iの化合物で処置できる炎症性障害には、特異的防御系の反応および非特異的防御系の反応と関連する障害が含まれる。特異的防御系は、特異的抗原の存在に対して応答する免疫系の構成要素を表わす。特異的防御系の応答から生じる炎症の例には、T細胞により媒介される、外来抗原に対する古典的応答、自己免疫疾患、および遅延型過敏反応が含まれる。慢性炎症性疾患、移植した固体組織および臓器、たとえば腎臓、ならびに骨髄の移植片の拒絶、ならびに移植片対宿主疾患GVHDは、特異的防御系の炎症反応のさらに他の例である。本明細書中で用いる用語非特異的防御系は、免疫記憶能の無い白血球たとえば、顆粒球およびマクロファージにより媒介される炎症性障害を表わす。少なくとも一部は非特異的防御系の反応から生じる炎症の例には、下記の状態などと関連する炎症が含まれる:成人急性呼吸窮迫症候群ARDSまたは多臓器傷害症候群;再潅流傷害;急性腎炎;反応性関節炎;急性炎症要素を含む皮膚病;急性化膿性髄膜炎または他の中枢神経系炎症性障害、たとえば発作;熱傷;炎症性腸疾患;顆粒球輸血関連症候群;およびサイトカイン誘発毒性。本明細書中で用いる自己免疫疾患は、組織傷害がその身体自身の構成要素に対する体液性または細胞媒介性の応答に関連するいずれかのグループの障害を表わす。本明細書中で用いるアレルギー性疾患は、アレルギーから生じるいずれかの症状、組織損傷、または組織機能喪失を表わす。本明細書中で用いる関節炎性疾患は、さまざまな病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とするいずれかの疾患を表わす。本明細書中で用いる皮膚炎は、さまざまな病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする大きな一群の皮膚疾患のいずれかを表わす。本明細書中で用いる移植片拒絶は、移植された組織、たとえば臓器、または細胞たとえば、骨髄に対して向けられたいずれかの免疫反応であって、移植された組織および周囲組織の機能喪失、痛み、腫張、白血球増多症、および血小板減少症を特徴とするものを表わす。本発明の療法には、炎症細胞活性化に関連する障害を処置するための方法が含まれる。炎症細胞活性化は、炎症細胞単球、マクロファージ、Tリンパ球、Bリンパ球、顆粒球すなわち、多形核白血球、たとえば好中球、好塩基球、および好酸球、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス島細胞、および内皮細胞が含まれるが、これらに限定されないにおける、刺激サイトカイン、抗原または自己抗体が含まれるが、これらに限定されないによる増殖性細胞応答の誘導、可溶性媒介因子サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、または血管作用性アミンが含まれるが、これらに限定されないの産生、または新たな、もしくは増加した数の媒介因子腫瘍組織適合性抗原または細胞接着分子が含まれるが、これらに限定されないの細胞表面発現を表わす。これらの細胞におけるこれらの表現型のうちの1つまたは組合わせの活性化は炎症性障害の開始、永続化または増悪に関与する可能性があることは、当業者に認識されるであろう。用語NSAIDは、非ステロイド系抗炎症薬の頭辞語であり、鎮痛、解熱効果上昇した体温を降下させ、かつ意識を損なうことなく痛みを軽減するをもち、高用量では抗炎症効果炎症軽減をもつ療法薬である。用語非ステロイド系は、これらの薬物を、類似のエイコサノイド抑制性抗炎症作用をもつ広範な他の効果のうちステロイド類から区別するために用いられる。鎮痛薬として、NSAIDは非麻酔性であるという点で異例である。NSAIDにはアスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンが含まれる。NSAIDは、通常は痛みおよび炎症のある急性または慢性状態の処置のために適用される。NSAIDは一般に下記の状態の症状軽減のために適用される:リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性関節障害たとえば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および偏頭痛、術後痛、炎症および組織傷害による軽度ないし中等度の痛み、発熱、腸閉塞、ならびに腎石疝痛。大部分のNSAIDはシクロオキシゲナーゼの非選択的阻害薬として作用し、シクロオキシゲナーゼ-1COX-1およびシクロオキシゲナーゼ-2COX-2の両方のイソ酵素を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸それ自体は、細胞リン脂質二重層からホスホリパーゼA2により誘導されるからプロスタグランジン類およびトロンボキサンを形成するのを触媒する。プロスタグンジン類は特に炎症のプロセスでメッセンジャー分子として作用する。COX-2阻害薬にはセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブが含まれる。用語癌は、哺乳動物において一般に無調節な細胞増殖を特徴とする生理的状態を表示または記載する。腫瘍は、1以上の癌細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性疾患が含まれるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例には、下記のものが含まれる:扁平細胞癌たとえば、上皮扁平細胞癌、下記を含む肺癌:小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌NSCLC、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌腫、肛門癌、陰茎癌、および頭頚部癌。化学療法薬は、作用機序に関係なく癌の処置に有用な化合物である。化学療法薬のクラスには下記のものが含まれるが、これらに限定されない:アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体阻害性植物アルカロイド、細胞毒性/抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、抗体、光増感剤、およびキナーゼ阻害薬。化学療法薬には、標的療法および一般的な化学療法に用いられる化合物が含まれる。化学療法薬の例には下記のものが含まれる:エルロチニブGenentechOSIPharm、ドセタキセルSanofiAventis、5FU、ゲムシタビンLilly、PD0325901、シスプラチン、CASNo15663-27-1、カルボプラチン、パクリタキセルBristolMyersSquibbOncologyニュージャージー州プリンストン、トラスツヅマブGenentech、テモゾロミドTEMODALScheringPlough、タモキシフェン24フェノキシNNジメチルエタナミン、NOLVADEXISTUBALVALODEX、およびドキソルビシン、Akti12、HPPD、およびラパマイシン。化学療法薬のさらに他の例には下記のものが含まれる:オキサリプラチンSanofi、ボルテゾミブMillenniumPharm、スーテントSU11248Pfizer、レトロゾールNovartis、メシル酸イマチニブNovartis、XL518、ARRY886、SF1126、BEZ235、XL147、PTK787ZK222584、フルベストラントAstraZeneca、ロイコボリン、ラパマイシンRAPAMUNEWyeth、ラパチニブGSK572016GlaxoSmithKline、ロナファルニブSCH66336ScheringPlough、ソラフェニブBAY439006BayerLabs、ゲフィチニブAstraZeneca、イリノテカンCPT11Pfizer、チピファルニブJohnsonJohnson、ABRAXANE、パクリタキセルのアルブミン-光学処理ナノ粒子製剤、バンデタニブAstraZeneca、クロラムブシル、AG1478、AG1571、テムシロリムスWyeth、パゾパニブ、カンホスファミドTelik、チオテパおよびシクロホスファミドNEOSARアルキルスルホネート類、たとえばブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンアジリジン類、たとえばベンゾドーパ、カルボクオン、メチュレドーパおよびウレドーパ下記を含むエチレンイミン類およびメチラメラミン類:アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンアセトゲニン類およびブラタシノンカンプトテシンを含むブリオスタチンカリスタチンCC1065、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含むクリプトフィシン類ドラスタチンデュオカルマイシンエロイテロビンパンクラチスタチンサルコディクチイン類スポンジスタチンナイトロジェンマスタード類、たとえばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードニトロソ尿素類、たとえばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチン抗生物質、たとえばエネジイン系抗生物質、カリケアマイシンガンマ1I、カリケアマイシンオメガI133183186ダイネマイシン、ダイネマイシンAビスホスホネート類、たとえばクロドロネートエスペラマイシン類ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連の色素タンパク質エネジイン系抗生物質発色団、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6ジアゾ5オキソLノルロイシン、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、2ピロリノドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、たとえばマイトマイシンC、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルサイジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセートおよび5フルオロウラシル葉酸類似体、たとえばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートプリン類似体、たとえばフルダラビン、6メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンピリミジン類似体、たとえばアンシタビン、アザシチジン、6アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンアンドロゲン類、たとえばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン抗アドレナール類、たとえばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン葉酸再貯留薬、たとえば葉酸アセグラトンアルドホスファミドグリコシドアミノレブリン酸エニルウラシルアムサクリンベストラブシルビサントレンエダトレキセートデフォファミンデモコルシンジアジクオンエルフォルニチン酢酸エリプチニウムエポチロン類エトグルシド硝酸ガリウムヒドロキシ尿素レンチナンロニダイニンメイタンシノイド類、たとえばメイタンシンおよびアンサミトシン類ミトグアゾンミトキサントロンモピダンモルニトラエリンペントスタチンフェナメトピラルビシンロソキサントロンポドフィリン酸2エチルヒドラジドプロカルバジンPSK多糖複合体ラゾキサンリゾキシンシゾフィランスピロゲルマニウムテヌアゾン酸トリアジクオン22’2トリクロロトリエチルアミントリコテセン類A、ロリジンAおよびアンギジンウレタンビンデシンデカルバジンマンノムスチンミトブロニトールミトラクトールピポブロマンガシトシンアラビノシドシクロホスファミドチオテパ6チオグアニンメルカプトプリンメトトレキセート白金類似体、たとえばシスプラチンおよびカルボプラチンビンブラスチンエトポシドイホスファミドミトキサントロンビンクリスチンビノレルビンノバントロンテニポシドエダトレキセートダウノマイシンアミノプテリンカペシタビンRocheイバンドロネートCPT11トポイソメラーゼ阻害薬RFS2000ジフルオロメチルオルニチンレチノイド類、たとえばレチノイン酸ならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸、および誘導体。化学療法薬の定義には下記のものも含まれる:腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害する作用をもつ抗ホルモン薬、たとえば抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体調節薬:たとえば下記を含む:タモキシフェンクエン酸タモキシフェンを含む、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびFARESTON酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬であって副腎におけるエストロゲン産生を調節するもの、たとえば4イミダゾール類、アミノグルテチミド、MEGASE、AROMASINPfizer、ホルメスタニー、ファドロゾール、RIVISOR、FEMARANovartis、およびARIMIDEXAstraZeneca抗アンドロゲン薬、たとえばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンならびにトロキサシタビンプロテインキナーゼ阻害薬、たとえばMEK阻害薬、脂質キナーゼ阻害薬アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与することが示唆されているシグナル伝達経路の遺伝子、たとえばPKCアルファ、RafおよびHRasの発現を阻害するもの、たとえばオブリメルセンGentaIncリボザイム、たとえばVEGF発現阻害薬およびHER2発現阻害薬ワクチン、たとえば遺伝子療法ワクチン、たとえばALLOVECTIN、LEUVECTIN、およびVAXIDPROLEUKINrIL2トポイソメラーゼ1阻害薬、たとえばLURTOTECANABARELIXrmRH抗血管新生薬、たとえばベバシズマブGenentechアルキル化剤、たとえばVNP40101Mまたはクロレチジン、オキサリプラチン、グルホスファミド、マホスファミド、エトポホス、プレニムスチントレオスルファンブスルファンイロフルベンペンクロメジンピラゾロアクリジンO6ベンジルグアニンデシタビン、ブロスタリシン、マイトマイシンC、TLK286、テモゾラミド、トラベクテジン、AP5280、ポルフィロマイシン、およびクレアラジド下記を含むキレート化剤:テトラチオモリブデート、RP697、ChimericT8466、ガドホスベセット、デフェロキサミン、およびブレオマイシンを所望によりエレクトロポレーションと組み合わせたもの下記を含む抗癌ワクチン:AVICINE、オレゴボマブ、THERATOPE、黒色腫ワクチン、GI4000シリーズ、Rasタンパク質の変異体を指向するもの、GlioVax1、MelaVax、AdvexinまたはINGN201、SigE7LAMP1、エンコーディングHPV16E7、MAGE3ワクチンまたはM3TK、HER2VAX、ACTIVE、GMCSF癌ワクチン、ICT107、およびリステリア単球遺伝子をベースとするワクチンならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸、および誘導体。化学療法薬の定義には下記のものも含まれる:療法用抗体、たとえばアレムツヅマブ、ベバシズマブGenentechセツキシマブImcloneパニツムマブAmgen、リツキシマブGenentechBiogenIdec、ペルツズマブ2C4Genentech、トラスツズマブGenentech、トシツモマブ、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシンWyeth。本発明のPI3K阻害薬との組合わせで化学療法薬としての療法効力をもつヒト化モノクローナル抗体には下記のものが含まれる:アレンツズマブ、アポリズマブ、アゼリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、およびビシリズマブ。代謝産物は、特定した化合物またはその塩の体内代謝により生成した生成物である。化合物の代謝産物は当技術分野で既知のルーティンな手法を用いて同定でき、たとえば本明細書に記載する試験法を用いてそれらの活性を測定する。そのような生成物は、たとえば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素開裂などから生じる可能性がある。したがって、本発明は本発明化合物の代謝産物を含み、これには本発明の化合物をその代謝産物が生成するのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む方法により生成した化合物が含まれる。用語パッケージ挿入物は、療法用製品の市販パッケージに一般的に含まれる指示を表わすために用いられ、それらはそのような療法用製品の使用に関して、適応症、使用法、投与量、投与法、禁忌および/または警告についての情報を含む。用語キラルは重ね合わせることができない鏡像パートナーの特性をもつ分子を表わし、一方アキラルはそれらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を表わす。用語立体異性体は、同一の化学構造をもつが、原子または基の空間配列に関して異なる化合物を表わす。ジアステレオマーは、2以上のキラリティー中心をもち、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を表わす。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、たとえば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性をもつ。ジアステレオマーの混合物は分解能の高い分析法、たとえば電気泳動およびクロマトグラフィーで分離できる。鏡像異性体は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体を表わす。本明細書中で用いる立体化学的定義および取決めは、一般にSPParkerEdMcGrawHillDictionaryofChemicalTermsMcGrawHillBookCompanyNewYorkおよびElielEandWilenSStereochemistryofOrganicCompoundsJohnWileySonsIncNewYork1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心をもつ場合があり、したがって異なる立体異性体の形態で存在する可能性がある。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにその混合物、たとえばラセミ混合物を含めてこれらに限定されないすべての立体異性体形態の本発明化合物が、本発明の一部を形成するものとする。多数の有機化合物が光学活性形態で存在し、すなわちそれらは平面偏光光線の平面を回転させる能力をもつ。光学活性化合物を記載する際、分子のキラル中心単数または複数についての絶対立体配置を表示するために接頭辞DおよびL、またはRおよびSを用いる。化合物による平面偏光光線の回転の記号を指示するためには、接頭辞dおよびl、またはおよび-を用い、-または1はその化合物が左旋性であることを意味する。またはdの接頭辞を付けた化合物は右旋性である。ある化学構造について、これらの立体異性体はそれらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と呼ぶこともでき、そのような異性体の混合物はしばしば鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の50:50混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、それは化学反応または化学的プロセスで立体選択性または立体特異性がなかった場合に生じる可能性がある。用語ラセミ混合物およびラセミ体は2つの鏡像異性体種の等モル混合物を表わし、光学活性をもたない。用語互変異性体または互変異性体形態は、異なるエネルギーをもつ構造異性体を表わし、それらは低いエネルギーバリヤーを介して相互変換できる。たとえば、プロトン互変異性体プロトトロピック互変異性体としても知られるには、プロトンの移動による相互変換体、たとえばケト-エノールおよびイミン-エナミン異性が含まれる。原子価互変異性体には、ある結合電子の再組織化による相互変換体が含まれる。本明細書中で用いる医薬的に許容できる塩という句は、本発明化合物の医薬的に許容できる有機塩または無機塩を表わす。塩の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩すなわち、1,1’-メチレン-ビス2-ヒドロキシ-3-ナフトエート。医薬的に許容できる塩は、他の分子、たとえば酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンの装入を伴うであろう。対イオンは、親化合物の電荷を安定化するいずれかの有機部分または無機部分であってもよい。さらに、医薬的に許容できる塩は、それの構造中に1より多い荷電原子をもつことができる。複数の荷電原子が医薬的に許容できる塩の一部である場合は、複数の対イオンをもつことができる。したがって、医薬的に許容できる塩は1以上の荷電原子および/または1以上の対イオンをもつことができる。本発明の化合物が塩基である場合、目的とする医薬的に許容できる塩は、当技術分野で利用できるいずれか適切な方法、たとえばその遊離塩基を下記のもので処理することにより調製できる:無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などで、または有機酸、たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、たとえばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸、アルファヒドロキシ酸、たとえばクエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、たとえばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、たとえば安息香酸もしくはケイ皮酸、スルホン酸、たとえばp-トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸など。本発明の化合物が酸である場合、目的とする医薬的に許容できる塩は、いずれか適切な方法、たとえばその遊離酸を無機塩基または有機塩基、たとえばアミン第一級、第二級または第三級、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することにより調製できる。適切な塩類の具体例には、アミノ酸、たとえばグリシンおよびアルギニン、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、ならびに環状アミン、たとえばピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから誘導される有機塩類、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩類が含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容できるという句は、その物質または組成物が、配合物を構成する他の成分および/またはそれで処置される哺乳動物と化学的および/または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。溶媒和物は、1以上の溶媒分子と本発明化合物の会合体または複合体を表わす。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。用語本発明の化合物単数および本発明の化合物複数および式Iの化合物は、式Iの化合物、ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、および医薬的に許容できる塩類およびプロドラッグを含む。本明細書中に示すいずれかの式は、その構造式およびある変形または形態により表わされる構造をもつ化合物を表わすものとする。特に、本明細書中に示すいずれかの式の化合物は不斉中心をもつ場合があり、したがって異なる鏡像異性体形態で存在する可能性がある。少なくとも1つの不斉炭素原子が式Iの化合物中に存在する場合、そのような化合物は光学活性形態または光学異性体の混合物の形態、たとえばラセミ混合物の形態で存在する可能性がある。すべての光学異性体、およびラセミ混合物を含めたそれらの混合物が本発明の一部である。したがって、本明細書中に示すいずれか特定の式は、ラセミ体、1以上の鏡像異性体形態、1以上のジアステレオマー形態、1以上のアトロプ異性体形態、およびその混合物を表わすものとする。ある構造は幾何異性体すなわち、シスおよびトランス異性体、互変異性体またはアトロプ異性体として存在する可能性がある。本明細書中に示すいずれかの式は、そのような化合物の水和物、溶媒和物、および多型、ならびにその混合物をも表わすものとする。本明細書中に示すいずれかの式は、そのような化合物の非標識形態および同位体標識形態をも表わすものとする。同位体標識化合物は、本明細書中に示す式により表わされる構造をもち、ただし1個以上の原子が選択した原子質量または質量数をもつ原子により置き換えられている。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、たとえばそれぞれ2Hジューテリウム、3Hトリチウム、11C、13C、14C、15N、31P、32P、.sup.18F、35S、36Cl、125Iが含まれる。同位体標識した多様な本発明化合物、たとえば放射性同位体、たとえば3H、13Cおよび14Cを取り込ませたもの。そのような同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝試験、反応速度試験、検出法またはイメージング法、たとえば陽電子放射形断層撮影PETまたは単一光子放射形コンピュータ断層撮影SPECTに有用であり、あるいは患者の放射線治療に有用である。特に、18Fまたは標識化合物は、PETまたはSPECT試験のために殊に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジューテリウムによる置換は、より大きい代謝安定性から生じる療法上のある種の利点、たとえばインビボ半減期の延長または投与要求量の減少をもたらすことができる。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に後記に述べるスキームまたは実施例および製造法に開示する方法を、容易に入手できる同位体標識試薬を同位体標識していない試薬の代わりに用いて実施することにより製造できる。さらに、より重い同位体、特にジューテリウムすなわち、2HまたはDによる置換は、より大きい代謝安定性から生じる療法上のある種の利点、たとえばインビボ半減期の延長または投与要求量の減少または療法指数の改善をもたらすことができる。これに関してジューテリウムは式Iの化合物における置換基とみなすことができると解釈される。そのようなより重い同位体、特にジューテリウムの濃度は、同位体濃縮係数により決定できる。本明細書中で用いる用語同位体濃縮係数は、特定した同位体の同位体存在度と天然存在度の比を意味する。本発明化合物における置換基をジューテリウムと表示した場合、そのような化合物は、表示した各ジューテリウム原子について下記の同位体濃縮係数をもつ:少なくとも3500表示した各ジューテリウム原子において52.5のジューテリウム取込み率、少なくとも400060のジューテリウム取込み率、少なくとも450067.5のジューテリウム取込み率、少なくとも500075のジューテリウム取込み率、少なくとも550082.5のジューテリウム取込み率、少なくとも600090のジューテリウム取込み率、少なくとも6333.395のジューテリウム取込み率、少なくとも6466.797のジューテリウム取込み率、少なくとも660099のジューテリウム取込み率、または少なくとも6633.399.5のジューテリウム取込み率。本発明の化合物において、特定の同位体であると具体的に表示していないいずれかの原子は、その原子のいずれかの安定な同位体を表わすものとする。別に記載しない限り、ある位置をHまたは水素と具体的に表示した場合、その位置は水素をそれの天然存在度の同位体組成で含むと解釈される。したがって、本発明の化合物においてジューテリウムDと具体的に表示したいずれかの原子は、たとえば前記の範囲のジューテリウムを表わすものとする。式Iの化合物には、次式をもつ化合物:およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容できる塩類が含まれる;式中:R1は、下記のものから選択され:H、F、Cl、Br、I、NR22、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2NR22、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C6-C20アリール、C3-C12カルボサイクリル、3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、5~20個の環原子をもつヘテロアリール、-C1-C12アルキレン-C3-C12カルボサイクリル、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-C3-C12カルボサイクリル、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-C=O-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-5~20個の環原子をもつヘテロアリール、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-C1-C12アルキル、-C1-C12アルキレン-C6-C20アリール-C1-C12アルキル、-C1-C12アルキレン-5~20個の環原子をもつヘテロアリール-C1-C12アルキル、-C1-C12アルキレン-C=O-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-NR22、-C1-C12アルキレン-NR2C=OR2、-C1-C12アルキレン-NR2-C1-C12アルキル、-C1-C12アルキレン-NC1-C12アルキル3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-NR2-C1-C12アルキレン-5~20個の環原子をもつヘテロアリール、-C1-C12アルキレン-NR2-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-NR2-C1-C12アルキレン-NHC=O-5~20個の環原子をもつヘテロアリール、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-NC1-C12アルキルR2、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-C1-C12アルキル-NC1-C12アルキルR2、-C1-C12アルキレン-NR2-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C2-C12アルケニレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-C1-C12アルキル、-NR2-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C=O-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、および-C=O-C1-C12アルキル、これらにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CHCH32、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CCH32OH、-CHCH32、-CHOHCHCH32、-CCH32CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CHF2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CCH32CO2CH3、-CO2CCH33、-COCHOHCH3、-COCHCH32、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-CCH32CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHSO2CH3、-NCH3CCH32CONH2、-NCH3CH2CH2SO2CH3、=O、-OH、-OCH3、-SO2NCH32、-SCH3、-CH2OCH3、-SO2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ;R2およびR4は、独立してH、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、C3-C12カルボサイクリル、-C1-C12アルキレン-C3-C12カルボサイクリル、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C=O-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C6-C20アリール、および-C1-C12アルキレン-5~20個の環原子をもつヘテロアリールから選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COCCH33、-COCF3、-CH2CF3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHCH32、-SO2NCH32、-SCH3、-CH2OCH3、および-SO2CH3;R3は、C6-C20アリール、3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、および5~20個の環原子をもつヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CHCH32、-CH2CN、-CN、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CHCH3OH、-CHCH3OCH3、-CO2H、-CONH2、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-SH、-NHC=ONHCH3、-NHC=ONHCH2CH3、-SO2CH3、シクロプロピル、ピロリジン-1-イル、3-メトキシアゼチジン-1-イル、およびアゼチジン-1-イル;R5は、H、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-C1-C12アルキレン-C3-C12カルボサイクリル、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C=O-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C6-C20アリール、および-C1-C12アルキレン-5~20個の環原子をもつヘテロアリールから選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-OH、-OCH3、-SO2NCH32、-SCH3、-CH2OCH3、および-SO2CH3;nは、0または1である。さらに、本明細書中に開示する個々の残基R1、R2、R3、R4およびR5に関係する各態様を、本明細書中に開示する個々の残基R1、R2、R3、R4およびR5に関係する他のいずれかの態様と組み合わせることができると解釈すべきである。式Iの化合物の例示態様は、R1が下記の構造から選択されるものを含む:これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R1が下記のものからなる群から選択されるものを含む:-C1-C12アルキル、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル;-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル;および-C=O-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル;これらにおいて、アルキル、アルキレンおよびヘテロサイクリルは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよい:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CHCH32、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CCH32OH、-CHOHCHCH32、-CCH32CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CHF2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CCH32CO2CH3、-CO2CCH33、-COCHOHCH3、-COCHCH32、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-CCH32CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHSO2CH3、-NCH3CCH32CONH2、-NCH3CH2CH2SO2CH3、=O、-OH、-OCH3、-SO2NCH32、-SCH3、-CH2OCH3、-SO2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ。式Iの化合物の例示態様は、R1が下記のものからなる群から選択されるものを含む:-CH2OH、これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R1が下記のものからなる群から選択されるものを含む:-CH2OH、これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R1が下記のものであるものを含む:ここで波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R1が下記のものからなる群から選択されるものを含む:H、OR2、SR2、C1-C12アルキル、C3-C12カルボサイクリル、3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル;-C1-C12アルキレン-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル-3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル;-C1-C12アルキレン-NR2-C1-C12アルキル;5~20個の環原子をもつヘテロアリール;-C1-C12アルキレン-NR2C=OR2、およびNR22;これらにおいてR2は前記に定めたものであり、アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよい:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CHCH32、-CHCH32、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CCH32OH、-CHOHCHCH32、-CCH32CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CHF2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CCH32CO2CH3、-CO2CCH33、-COCHOHCH3、-COCHCH32、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-CCH32CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHSO2CH3、-NCH3CCH32CONH2、-NCH3CH2CH2SO2CH3、=O、-OH、-OCH3、-SO2NCH32、-SCH3、-CH2OCH3、-SO2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ。式Iの化合物の例示態様は、R1が下記のものからなる群から選択されるものを含む:H、-CHF2、-NCH2-CH32、-NCH32、-CCH32OH、-CCH32OCH3、-CH2-NH-COCCH33、-CH2-NH-COCHCH32、-CH2-NCH3-CH2CCH32OH、-SCHCH32、-OCH3、-OCHCH32、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CF3、-NCH3CHCH32、およびシクロプロピル;これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R1が下記のものからなる群から選択されるものを含む:-CH2-NCH3-CH2CCH32OH、これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R2またはR4が独立してC1-C12アルキルであり、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよいものを含む:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-OH、-OCH3、-SO2NCH32、-SCH3、-CH2OCH3、および-SO2CH3。式Iの化合物の例示態様は、R2またはR4が独立して-CH3であり、あるいはR2およびR4がそれぞれHであるものを含む。1より多いR2がある場合、各R2は互いに独立して同一でも異なってもよい。式Iの化合物の例示態様は、R2またはR4が独立してC1-C12アルキル、シクロプロピル、OR2またはであるものを含む。式Iの化合物の例示態様は、R5がHであり、nが1であるものを含む。式Iの化合物の例示態様は、nが0であるものを含む。式Iの化合物の例示態様は、R3が3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、または5~20個の環原子をもつヘテロアリールであり、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよいものを含む:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CHCH32、-CH2CN、-CN、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CHCH3OH、-CHCH3OCH3、-CO2H、-CONH2、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-SH、-NHC=ONHCH3、-NHC=ONHCH2CH3、-SO2CH3、シクロプロピル、ピロリジン-1-イル、3-メトキシアゼチジン-1-イル、およびアゼチジン-1-イル。式Iの化合物の例示態様は、R3が5~20個の環原子をもつヘテロアリールであり、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよいものを含む:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CHCH32、-CH2CN、-CN、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CHCH3OH、-CHCH3OCH3、-CO2H、-CONH2、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-SH、-NHC=ONHCH3、-NHC=ONHCH2CH3、-SO2CH3、シクロプロピル、ピロリジン-1-イル、3-メトキシアゼチジン-1-イル、およびアゼチジン-1-イル。式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものからなる群から選択されるものを含む:これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものからなる群から選択されるものを含む:これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものからなる群から選択されるものを含む:これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものからなる群から選択されるものを含む:これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものからなる群から選択されるものを含む:これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものからなる群から選択されるものを含む:これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R3が-NH2で置換された5~20個の環原子をもつヘテロアリールであるものを含む。式Iの化合物の例示態様は、R3が-NH2で置換された5~20個の環原子をもつヘテロアリールであり、ヘテロアリールがピリミジンであるものを含む。式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものからなる群から選択されるものを含む:これらはそれぞれ、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよい:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CHCH32、-CCH33、-CH2OCH3、-CHF2、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CCH32OH、-CHCH3OH、-CHCH2CH3OH、-CH2CHOHCH3、-CH2CHOCH3CH3、-CCH32OH、-CCH32OCH3、-CHCH3F、-CCH3F2、-CHCH2CH3F、-CCH2CH32F、-CO2H、-CONH2、-CONCH2CH32、-COCH3、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCH2CH3、-NHCHCH32、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHSO2CH3、-NCH3SO2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHCH32、-SH、-NHC=ONHCH3、-NHC=ONHCH2CH3、-SOCH3、-SOCH2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NCH32、-CH2SO2CH3、および下記のものから選択される基。式Iの化合物の例示態様は、R3がピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、およびテトラゾリルから選択される単環式ヘテロアリールであるものを含む。式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものから選択される単環式ヘテロアリールであるものを含む:これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものから選択される単環式ヘテロアリールであるものを含む:これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものから選択される単環式ヘテロアリールであるものを含む:これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものから選択される炭素結合した縮合二環式の、3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、または5~20個の環原子をもつヘテロアリールであるものを含む:これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものから選択されるものを含む:これらにおいて波線は結合の部位を示し、R14はF、Cl、Br、I、-CH3、-CN、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-SH、-NHC=ONHCH3、-NHC=ONHCH2CH3、および-SO2CH3から選択される。式Iの化合物の例示態様は、R3が下記のものから選択される炭素結合した縮合二環式の、3~20個の環原子をもつヘテロサイクリル、または5~20個の環原子をもつヘテロアリールであるものを含む:これらにおいて波線は結合の部位を示す。式Iの化合物の例示態様は、R3が1H-インダゾール-4-イルであり、nが0であるものを含む。あるいは、式Iの化合物は次式をもつ化合物:およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容できる塩類を含む;式中:R1は、下記のものから選択され:C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C6-C20アリール、C3-C12カルボサイクリル、C2-C20ヘテロサイクリル、C1-C20ヘテロアリール、-C1-C12アルキレン-C3-C12カルボサイクリル、-C1-C12アルキレン-C2-C20ヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C2-C20ヘテロサイクリル-C2-C20ヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C2-C20ヘテロサイクリル-C3-C12カルボサイクリル、-C1-C12アルキレン-C2-C20ヘテロサイクリル-C=O-C2-C20ヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C1-C20ヘテロアリール、-C1-C12アルキレン-C2-C20ヘテロサイクリル-C1-C12アルキル、-C1-C12アルキレン-C6-C20アリール-C1-C12アルキル、-C1-C12アルキレン-C1-C20ヘテロアリール-C1-C12アルキル、-C1-C12アルキレン-C=O-C2-C20ヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-NHR2、-C1-C12アルキレン-NR2-C1-C12アルキル、-C1-C12アルキレン-NC1-C12アルキルC2-C20ヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-NR2-C1-C12アルキレン-C1-C20ヘテロアリール、-C1-C12アルキレン-NR2-C1-C12アルキレン-C1-C20ヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-NR2-C1-C12アルキレン-NHC=O-C1-C20ヘテロアリール、-C1-C12アルキレン-C2-C20ヘテロサイクリル-NC1-C12アルキルR2、-C1-C12アルキレン-C2-C20ヘテロサイクリル-C1-C12アルキル-NC1-C12アルキルR2、-C1-C12アルキレン-NR2-C2-C20ヘテロサイクリル、-C2-C12アルケニレン-C2-C20ヘテロサイクリル、-NR2-C2-C20ヘテロサイクリル、-C=O-C2-C20ヘテロサイクリル、および-C=O-C1-C12アルキル、これらにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CHCH32、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CCH32OH、-CHOHCHCH32、-CCH32CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2CCH33、-COCHOHCH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-CCH32CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHSO2CH3、-NCH3CCH32CONH2、-NCH3CH2CH2SO2CH3、=O、-OH、-OCH3、-SO2NCH32、-SCH3、-CH2OCH3、-SO2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ;R2およびR4は、独立してH、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-C1-C12アルキレン-C3-C12カルボサイクリル、-C1-C12アルキレン-C2-C20ヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C=O-C2-C20ヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C6-C20アリール、および-C1-C12アルキレン-C1-C20ヘテロアリールから選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COCCH33、-COCF3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-OH、-OCH3、-SO2NCH32、-SCH3、-CH2OCH3、および-SO2CH3;R3は、C6-C20アリール、C2-C20ヘテロサイクリルおよびC1-C20ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、-CH3、-CN、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-SH、-NHC=ONHCH3、-NHC=ONHCH2CH3、および-SO2CH3;R5は、H、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-C1-C12アルキレン-C3-C12カルボサイクリル、-C1-C12アルキレン-C2-C20ヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C=O-C2-C20ヘテロサイクリル、-C1-C12アルキレン-C6-C20アリール、および-C1-C12アルキレン-C1-C20ヘテロアリールから選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される1以上の基で置換されていてもよく:F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-OH、-OCH3、-SO2NCH32、-SCH3、-CH2OCH3、および-SO2CH3;nは、0または1である。本発明の式Iの化合物は、不斉中心またはキラル中心をもつ場合があり、したがって異なる立体異性体の形態で存在する可能性がある。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにその混合物、たとえばラセミ混合物を含めてこれらに限定されないすべての立体異性体形態の本発明化合物が、本発明の一部を形成するものとする。さらに、本発明はすべての幾何異性体および位置異性体を包含する。たとえば、式Iの化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シスおよびトランス形態ならびにその混合物が本発明の範囲に包含される。単一の位置異性体および位置異性体の混合物も両方とも本発明の範囲に含まれる。本明細書に示す構造においていずれか特定のキラル原子の立体化学性を特定していない場合、すべての立体異性体が本発明の化合物として考慮され、包含される。特定の立体配置を表わすくさび形実線または点線により立体化学性を特定した場合、その立体異性体はそのように特定および決定される。本発明の化合物は、溶媒和していない形態、および医薬的に許容できる溶媒、たとえば水、エタノールなどで溶媒和した形態で存在することができ、本発明は溶媒和した形態および溶媒和していない形態の両方を包含するものとする。本発明の化合物は異なる互変異性体形態で存在する場合もあり、すべてのそのような形態が本発明の範囲に包含される。用語互変異性体または互変異性体形態は、異なるエネルギーをもつ構造異性体を表わし、それらは低いエネルギーバリヤーを介して相互変換できる。たとえば、プロトン互変異性体プロトトロピック互変異性体としても知られるには、プロトンの移動による相互変換体、たとえばケト-エノールおよびイミン-エナミン異性が含まれる。原子価互変異性体には、ある結合電子の再組織化による相互変換体が含まれる。本発明は、本発明化合物の同位体標識化合物をも包含し、それらは、1個以上の原子が自然界でみられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子により置き換えられているという事実以外は、本明細書中に示すものと同一である。特定したいずれか個々の原子または元素のすべての同位体およびそれらの使用が本発明の範囲に含まれるものとする。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、たとえば2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123Iおよび125Iが含まれる。同位体標識したある本発明化合物たとえば、3Hおよび14Cで標識したものは、化合物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化3Hおよび炭素-1414C同位体は、それらの製造しやすさおよび検出適性のため有用である。さらに、より重い同位体、たとえばジューテリウムすなわち、2Hによる置換は、より大きい代謝安定性から生じる療法上のある種の利点たとえば、インビボ半減期の延長または投与要求量の減少をもたらすことができ、したがってある状況では好ましい可能性がある。陽電子放射性同位体、たとえば15O、13N、11Cおよび18Fは、基質の受容体占有率を調べる陽電子放射形断層撮影PET試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に後記に述べるスキームおよび/または実施例に開示するものと同様な方法に従って、同位体標識試薬を同位体標識していない試薬の代わりに用いることにより製造できる。酵素活性または他の生物活性の阻害薬としての式Iの化合物の相対効力は、各化合物がその活性を予め定めた程度に阻害する濃度を測定し、次いでそれらの結果を比較することにより確立できる。一般に、好ましい測定は、生物学的アッセイにおいて活性の50を阻害する濃度、すなわち50阻止濃度またはIC50である。IC50値の測定は当技術分野で既知の一般的手法を用いて達成できる。一般にIC50は、ある範囲の濃度の被験阻害薬の存在下でその酵素の活性を測定することにより決定できる。次いで、実験により得た酵素活性値を阻害薬濃度に対してプロットする。50いずれの阻害薬も存在しない状態での活性と比較しての酵素活性を示す阻害薬濃度をIC50値とする。同様に、他の阻止濃度を適宜な活性測定により決定することができる。たとえば、ある設定では、90阻止濃度、すなわちIC90などの確立が望ましい可能性がある。したがって、選択的PI3Kデルタ阻害薬は、PI3Kデルタに関して、他のクラスIPI3Kファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに関するより少なくとも10倍低いIC50値である50阻止濃度IC50を示す化合物を表わすと解釈できる。式Iの化合物のPI3キナーゼ活性の測定は、多数の直接または間接検出法により行なうことができる。本明細書に記載するある例示化合物を、それらがPI3Kアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタイソ型を阻害する能力についてアッセイした実施例901。PI3Kデルタの阻害についてのIC50値の範囲は1nMナノモル濃度未満ないし約10μMマイクロモル濃度であった。本発明のある例示化合物は、10nM未満のPI3Kデルタ阻害IC50値をもっていた。これらの化合物は、クラスIaPI3キナーゼであるp110δデルタイソ型に対して他のクラスIaPI3キナーゼより選択的であり、したがってp110δイソ型に対して、p110αアルファイソ型およびp110βベータイソ型の両方に対するより選択的である。特に、それらはp110δデルタに対してp110αアルファより選択的である。これらの化合物は、同様にp110δデルタに対して、クラスIbキナーゼであるp110γガンマより選択的である。本発明のある式Iの化合物がp110αアルファイソ型PI3キナーゼよりp110δデルタに対して示す選択性は、生化学的IC50値の比により例示されるように、少なくとも10倍である実施例901。ある式Iの化合物は、癌などの過増殖性障害を処置するための抗増殖活性をもつことができる。式Iの化合物は、哺乳動物において腫瘍成長を阻害することができ、ヒト癌患者を処置するのに使用できる。式Iの化合物をインビトロ細胞増殖活性およびインビボ腫瘍成長の阻害について、WO2006046031US20080039459US20080076768US20080076758WO2008070740WO2008073785の方法に従って試験することができ、これらを本明細書に援用する。本発明の化合物による薬物誘発免疫抑制の評価は、インビボ機能試験、たとえば誘発関節炎のげっ歯類モデルおよび治療処置または予防処置を用いて、疾病スコア、T細胞依存性抗体応答TDARおよび遅延型過敏性DTHを評価することにより実施できる。感染症に対する宿主防御または腫瘍抵抗性のネズミモデルを含めた他のインビボ系が、観察された免疫抑制の性質または機序を解明するために考慮できる。このインビボ試験系は、免疫受容能の評価のための十分に確立されたインビトロまたはエクスビボ機能アッセイにより補足することができる。これらのアッセイは、マイトジェンまたは特異的抗原に応答したBまたはT細胞の増殖、BもしくはT細胞または不死化したBもしくはT細胞系におけるPI3K経路によるシグナル伝達の測定、BまたはT細胞のシグナル伝達に応答した細胞表面マーカー、ナチュラルキラーNK細胞の活性、マスト細胞の活性、マスト細胞の脱顆粒、マクロファージの食作用または致死活性、ならびに好中球の酸化的バーストおよび/または走化性の測定を含むことができる。これらの試験それぞれに、特定のエフェクター細胞たとえば、リンパ球、NK、単球/マクロファージ、好中球によるサイトカイン産生の測定を含めることができる。インビトロおよびエクスビボアッセイは、リンパ組織および/または末梢血を用いる前臨床試験および臨床試験の両方に適用できるMethods191727HubbardAKEffectsofxenobioticsonmacrophagefunctionevaluationinvitroMethods19816LebrecHetalToxicology1582529。ヒト関節炎を模倣するための自己免疫機序を用いたコラーゲン誘発関節炎CIA6週間遅延試験;ラットおよびマウスモデル実施例902。コラーゲン誘発関節炎CIAはヒトのリウマチ性関節炎RAの最も一般的に用いられる動物モデルのひとつである。CIAを伴う動物に発症する関節の炎症は、RAを伴う患者にみられる炎症と強く類似する。腫瘍壊死因子TNFの遮断は、それがRA患者の処置に際して有効性の高い療法であると同様に、CIAの有効な処置である。CIAは、T細胞および抗体B細胞の両方により媒介される。マクロファージは疾患発症に際して組織損傷の媒介に重要な役割を果たすと考えられる。CIAは、完全フロイントアジュバントCFA中に乳化したコラーゲンで動物を免疫化することにより誘発される。それは最も一般的にはDBA/1マウス系統において誘発されるが、この疾患はLewisラットにおいても誘発できる。自己免疫疾患および/または炎症性疾患の発病にB細胞が鍵となる役割を果たすという十分な証拠がある。B細胞を枯渇させるタンパク質ベースの療法、たとえばリツキサンは、自己抗体が推進する炎症性疾患、たとえばリウマチ性関節炎に対して有効であるAnnuRevMed55477。CD69は、T細胞、胸腺細胞、B細胞、NK細胞、好中球および好酸球を含めた白血球の早期活性化マーカーである。CD69ヒト全血アッセイ実施例903は、ヒト全血において表面IgMをヤギFab’2抗ヒトIgMで架橋することにより活性化したBリンパ球によるCD69の産生を化合物が阻害する能力を測定する。T細胞依存性抗体応答TDARは、化合物の潜在的な免疫毒性を調べる必要がある場合の免疫機能試験のための推定アッセイである。抗原としてヒツジ赤血球SRBCを用いるIgM-プラーク形成細胞PFCアッセイは現在広く受け入れられている確証された試験法である。TDARは、マウスにおける成体曝露免疫毒性検出のための推定度の高いアッセイ法であることが、USNationalToxicologyProgramNTPデータベースに基づいて証明されたFundamApplToxicol18200210。このアッセイ法の有用性は、それが免疫応答の幾つかの重要な要素を伴う全体論的測定法であるという事実に由来する。TDARは下記の細胞区画の機能に依存する:1抗原提示細胞、たとえばマクロファージまたは樹状細胞;2ヘルパーT細胞:これらは応答発生およびイソ型切換えにおける決定的作動因子である;ならびに3B細胞:それらは究極エフェクター細胞であり、抗体産生に関与する。いずれかひとつの区画に化学的に誘導された変化が、TDAR全体に有意の変化を引き起こす可能性があるpp71108。通常は、このアッセイは可溶性抗体を測定するためのELISAとしてToxicolSci61164175、またはプラークまたは抗体形成細胞アッセイとしてToxicolApplPharmacol181219227実施され、抗原特異的抗体を分泌している形質細胞を検出する。選択される抗原は全細胞たとえば、ヒツジ赤血球または可溶性タンパク質抗原のどちらかであるToxicolSci42129135。表1および2中の化合物No.101~201は本発明の方法に従って製造され、特性分析され、PI3Kデルタの阻害および選択性について試験され、下記の構造および対応する名称をもつ。本発明の式Iの化合物は、処置すべき状態に適した経路により投与することができる。適切な経路には、経口、非経口皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、クモ膜下および硬膜外を含む、経皮、直腸、経鼻、局所口腔および舌下を含む、膣、腹腔内、肺内および鼻内が含まれる。局所免疫抑制処置のために化合物を病巣内投与することができ、これには潅流その他の方法で移植片を移植前に阻害薬と接触させることが含まれる。好ましい経路がたとえばレシピエントの状態に応じて異なる可能性があることは認識されるであろう。化合物を経口投与する場合、医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤と共に、それを丸剤、カプセル剤、錠剤などとして配合することができる。化合物を非経口投与する場合、以下に詳述するように、それを医薬的に許容できる非経口ビヒクルと共に注射用単位剤形で配合することができる。ヒト患者を処置するための用量は、約10mgから約1000mgまでの範囲の式Iの化合物であってもよい。一般的用量は約100mg~約300mgの化合物であってもよい。ある用量を、その化合物の吸収、分布、代謝および排出を含めた薬物動態および薬力学的特性に応じて1日1回QID、1日2回BID、またはより頻繁に投与することができる。さらに、毒性因子が投与量および投与計画に影響を及ぼす可能性がある。経口投与する場合、丸剤、カプセル剤、または錠剤を1日1回またはより低い頻度で、特定された期間、摂取することができる。その計画を多数の療法サイクルで繰り返すことができる。本発明の式Iの化合物は、PI3キナーゼ、特にp110δデルタイソ型のPI3キナーゼに関連する機能または挙動から生じる疾患または障害、たとえば免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害または神経障害に罹患しているヒトまたは動物の患者を処置するのに有用であり、したがって前記に定めた本発明化合物を彼らに投与することを含む方法によりこれらを処置できる。PI3Kにより媒介される異常な細胞増殖または細胞増殖性疾患、たとえば腫瘍および/または癌細胞増殖に罹患しているヒトまたは動物の患者も、式Iの化合物をそれらに投与することを含む方法により処置できる。患者の状態をこれにより改善または改良することができる。特に、これらの化合物はヒトまたは動物たとえば、ネズミの癌の処置に有用であり、これにはたとえば下記のものが含まれる:乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化性棘皮細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌NSCLC、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆管癌、腎癌、膵臓癌、骨髄性障害、リンパ腫、ヘアリーセル癌、口腔前庭癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系癌、ホジキン腫、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓および肝臓内胆管の癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫/神経膠芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓および腎盂の癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔および咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、ならびに結腸絨毛腺腫。式Iの化合物は、哺乳動物細胞、生物、または関連の病的状態、たとえば全身性および局所性の炎症、免疫-炎症性疾患、たとえばリウマチ性関節炎、免疫抑制、臓器移植拒絶、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症/全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病ITP、抗好中球細胞質抗体ANCA血管炎、慢性閉塞性肺疾患COPD、乾癬から選択される免疫障害のインビトロ、インサイチュおよびインビボでの診断または処置のために、ならびに全般的関節保護効果を得るために有用である。本発明の方法は、たとえば下記の疾患を処置することをも含む:関節炎性疾患、たとえばリウマチ性関節炎、一関節性関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎;ベーチェット病;敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒素ショック症候群;敗血症、外傷または出血に付随する多臓器不全傷害症候群;眼障害、たとえばアレルギー性結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎、および甲状腺関連眼障害;好酸球性肉芽腫;肺障害または呼吸器障害、たとえば喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ARDS、慢性肺炎症性疾患たとえば、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺類肉腫症、胸膜炎、肺胞炎、血管炎、肺気腫、肺炎、気管支拡張症、および肺酸素中毒;心筋、脳、または四肢の再潅流傷害;線維症、たとえば嚢胞性線維症;ケロイド形成または瘢痕組織形成;アテローム性硬化症;自己免疫疾患、たとえば全身性エリテマトーデスSLE、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、ある形態の糖尿病、およびレイノー症候群;ならびに移植拒絶障害、たとえばGVHDおよび同種異系移植片拒絶;慢性腎炎;炎症性腸疾患、たとえば慢性炎症性腸疾患CIBD、クローン病、潰瘍性大腸炎、および壊死性全腸炎;炎症性皮膚病、たとえば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、またはじんま疹;感染症による発熱および筋痛;中枢または末梢神経系の炎症性障害、たとえば髄膜炎、脳炎、および微小外傷による脳または脊髄の損傷;シェーグレン症候群;血管外白血球遊出を伴う疾患;アルコール性肝炎;細菌性肺炎;抗原-抗体複合体媒介疾患;低血液量性ショック;I型糖尿病;急性および遅延型過敏症;白血球異混和症および転移による疾患状態;熱傷;顆粒球輸血関連症候群;ならびにサイトカイン誘発毒性。本発明の方法は、再潅流傷害、すなわち組織または臓器がある期間の虚血に続く再潅流を経験する状況から生じる傷害に罹患しているか、あるいは罹患する可能性がある対象の処置に際して、有用性をもつことができる。用語虚血は、動脈血の流入の閉塞による局在性の組織貧血を表わす。一過性虚血に続く再潅流は、特徴的に好中球を活性化させ、患部の血管内皮を通って遊出させる。活性化した好中球が蓄積すると、次いで反応性酸素代謝産物が生成し、これは関係する組織または臓器の構成要素に損傷を与える。この再潅流傷害の現象は、一般に血管性発作全体的および局所的な虚血を含む、出血性ショック、心筋虚血または心筋梗塞、臓器移植、および脳血管攣縮などの状態と関連する。具体的には、再潅流傷害は心臓バイパス措置の終了時または心停止中に、いったん血液の受入れを阻止された心臓が再潅流し始めた時点で起きる。PL3Kデルタ活性の阻害は、そのような状況で再潅流傷害の量を減らすことができると期待される。本発明の方法には、有効量の式Iの化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において癌を処置することも含まれ、その際、癌は下記のものである:乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化性棘皮細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌NSCLC、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆管癌、腎癌、膵臓癌、骨髄性障害、リンパ腫、ヘアリーセル癌、口腔前庭癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン腫、白血病。式Iの化合物は、脳血液関門を越える輸送を必要とする脳および中枢神経系の状態を処置するのに有用な可能性がある。ある式Iの化合物は、脳血液関門を越えて脳へ送達するために好ましい透過性をもつ。式Iの化合物で効果的に処置できる脳の障害には、転移性および原発性の脳腫瘍、たとえば神経膠芽細胞腫および黒色腫が含まれる。式Iの化合物をヒトを含めた哺乳動物の療法処置予防処置を含むに使用するために、普通はそれを標準的な医薬慣例に従って医薬組成物として配合する。この観点の本発明によれば、本発明の化合物を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと併せた医薬組成物が提供される。一般的配合物は、本発明の化合物とキャリヤー、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。適切なキャリヤー、希釈剤または賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ろう、水溶性および/または水膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の物質、ゼラチン、油、溶剤、水などの物質を含む。使用する具体的なキャリヤー、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的に依存するであろう。溶剤は一般に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者が認めたGRAS溶剤に基づいて選択される。一般に、安全な溶剤は無毒性の水性溶剤、たとえば水、および水に可溶性もしくは混和性の他の無毒性溶剤である。適切な水性溶剤には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールたとえば、PEG400、PEG300など、およびその混合物が含まれる。配合物は、薬物すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物を好ましい状態で提供するかまたは医薬製剤すなわち、医薬の調製を補助するための1種類以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、着香剤、および他の既知の添加剤を含むこともできる。配合物の選択は、薬物の投与様式および薬物の生物学的利用能など、多様な要因に依存する。吸入による送達のためには、化合物を液剤、懸濁液剤、エアゾール噴射剤、または乾燥粉末として配合し、投与に適したディスペンサーに装填することができる。幾つかのタイプの医薬吸入器具がある-ネブライザーインヘラー、計量インヘラーMDIおよび乾燥粉末インヘラーDPI。ネブライザー器具は高速空気流を発生し、これは療法薬液状に配合されているをミストとして噴射させ、これが患者の呼吸器管内へ運ばれる。MDIは一般に圧縮ガスと共に配合パッケージされる。作動させると、この器具は計量された量の療法薬を圧縮ガスにより排出し、こうして一定量の薬剤を投与する信頼性のある方法が得られる。DPIは療法薬をさらさらした粉末の形態で分配し、呼吸に際してこれを器具により患者の吸気流中に分散させることができる。さらさらした粉末を得るためには、療法薬に乳糖などの賦形剤を配合する。計量された量の療法薬をカプセル剤形内に貯蔵し、各作動に伴って分配する。式Iの化合物の粒度が10~1000nmまたは10~400nmである配合物が含まれる。そのような医薬配合物は、生物学的利用能が低い式Iの化合物に有用な可能性がある;これは、式Iの化合物を高分子の架橋マトリックス上に支持させた場合、10~1000nmのサイズ範囲に粒度を低下させることにより表面積を増大させることによって生物学的利用能を高めることができるという原理に基づく。配合物は一般的な溶解および混合の操作を用いて調製できる。たとえば、バルク薬物すなわち、本発明化合物または安定化した形態の化合物たとえば、シクロデキストリン誘導体その他の既知の複合体形成剤との複合体を、1種類以上の前記賦形剤の存在下で適切な溶剤に溶解する。容易に制御できる薬物投与量を提供し、かつ処方された計画に対する患者のコンプライアンスを可能にするために、本発明の化合物を一般に医薬剤形として配合する。適用するための医薬組成物または配合物を、薬物の投与に用いる方法に応じて多様な方式でパッケージすることができる。一般に販売用物品は、適宜な形態の医薬配合物を内部に収容した容器を含む。適切な容器は当業者に周知であり、ボトルプラスチックおよびガラス、サッシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料を含む。容器は、パッケージの内容物に不注意に到達するのを防ぐためのタンパー防止構築物を含むこともできる。さらに、容器には容器の内容物を記載したラベルが付される。ラベルは適切な警告も含むことができる。本発明化合物の医薬配合物は、多様な経路およびタイプの投与のために調製できる。たとえば、目的純度をもつ式Iの化合物を、医薬的に許容できる希釈剤、キャリヤー、賦形剤または安定剤16theditionOsolAEdと混合して、凍結乾燥配合物、粉砕した粉末、または水溶液の形態にすることができる。配合は、周囲温度、適宜なpH、および目的純度で、生理的に許容できるキャリヤー、すなわち使用する投与量および濃度でレシピエントに対して無毒性であるキャリヤーと混合することにより実施できる。配合物のpHは主にその用途および化合物の濃度に依存するが、約3から8までの範囲であってよい。pH5の酢酸緩衝液中の配合物は適切な態様である。本発明化合物は通常は固体組成物、凍結乾燥配合物または水溶液として貯蔵できる。本発明の医薬組成物は、適正医薬基準に適合する様式、すなわち量、濃度、計画、コース、ビヒクルおよび投与経路で配合、処方および投与されるであろう。これに関して考慮する要因には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、その障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医師に既知である他の要因が含まれる。投与される化合物の療法有効量は、そのような考慮事項により支配され、過増殖性障害を予防、改善または治療するために必要な最小量である。一般論として、非経口投与される阻害薬の1回当たりの初期療法有効量は、約0.01~100mg/kg、すなわち約0.1~20mg/kg患者の体重/日であり、化合物の一般的な初期使用量範囲は0.3~15mg/kg/日である。医薬的に許容できる希釈剤、キャリヤー、賦形剤および安定剤は、使用する投与量および濃度でレシピエントに対して無毒性であり、下記のものを含む:緩衝剤、たとえばリン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸;抗酸化剤:アスコルビン酸およびメチオニンを含む;保存剤たとえば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール;ブチルもしくはベンジルアルコール;アルキルパラベン類、たとえばメチルもしくはプロピルパラベン;カテコール;レゾレシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾール;低分子量10残基未満ポリペプチド;タンパク質、たとえば血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン;親水性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン;アミノ酸、たとえばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン;単糖類、二糖類および他の炭水化物:グルコース、マンノース、もしくはデキストリン類を含む;キレート化剤、たとえばEDTA;糖類、たとえばショ糖、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール;塩形成対イオン、たとえばナトリウム;金属錯体たとえば、Zn-タンパク質錯体;および/または非イオン界面活性剤、たとえばTWEEN商標、PLURONICS商標もしくはポリエチレングリコールPEG。有効医薬成分を、たとえばコアセルベーション法または界面重合により製造したマイクロカプセル、たとえばそれぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンのマイクロカプセルおよびポリ-メチルメタクリレートマイクロカプセル内に、コロイド状薬物送達システムたとえば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル内に、またはマクロエマルジョン内に捕獲することもできる。そのような手法はRemington’sPharmaceuticalSciences16theditionOsolAEdに示されている。式Iの化合物の持続放出製剤を調製することができる。持続放出製剤の適切な例には、式Iの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、それらのマトリックスは造形品、たとえばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例には、下記のものが含まれる:ポリエステル、ヒドロゲルたとえば、ポリ2-ヒドロキシエチル-メタクリレート、またはポリビニルアルコール、ポリラクチド、L-グルタミン酸とガンマ-エチル-L-グルタメートのコポリマー、非分解性のエチレン-酢酸ビニル、分解性の乳酸-グリコール酸コポリマー、たとえばLUPRONDEPOT商標乳酸-グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射用マイクロスフェア、およびポリ-D---3-ヒドロキシ酪酸。配合物には、本明細書に詳述する投与経路に適したものが含まれる。配合物は単位剤形で提供するのが好都合であり、医薬技術分野で周知であるいずれかの方法により調製できる。手法および配合物は、Remington’sPharmaceuticalSciences中にある。そのような方法は、有効成分を、1以上の補助成分を構成するキャリヤーと併せる工程を含む。一般に配合物は、有効成分を液状キャリヤーもしくは微粒子状固体キャリヤーまたは両方と均一かつ密に併せ、次いで必要ならば生成物を造形することにより調製される。経口投与に適した式Iの化合物の配合物は、それぞれ前決定量の式Iの化合物を含有する個別の単位、たとえば丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤として調製できる。圧縮錠は、さらさらした形態、たとえば粉末状または顆粒状の有効成分を、任意選択的に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な装置内で圧縮することにより製造できる。成形錠は、不活性希釈剤で湿らせた粉末状有効成分の混合物を適切な装置内で成形することにより製造できる。錠剤をコーティングするかまたは割線を施してもよく、有効成分がそれから徐放または制御放出されるように配合してもよい。経口用として、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、たとえばゼラチンカプセル剤、シロップ剤またはエリキル剤を製造することができる。経口用の式Iの化合物の配合物は、医薬組成物の製造のための技術分野で既知のいずれかの方法に従って製造でき、そのような組成物は、美味な製剤を得るために甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含めた1種類以上の作用物を含有することができる。有効成分を、錠剤の製造に適した医薬的に許容できる無毒性賦形剤と混合して含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム;および滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤はコーティングされなくてもよく、あるいは胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させることによって長期間にわたる持続作用をもたらすために、マイクロカプセル封入を含めた既知の手法によりコーティングされてもよい。たとえば、遅延材料、たとえばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを、単独で、またはろうと共に使用できる。眼または他の外組織、たとえば口および皮膚の処置のためには、配合物を、たとえば0.075~20w/wの量の有効成分単数または複数を含有する局所用の軟膏剤またはクリーム剤として適用することが好ましい。軟膏剤中に配合する場合、有効成分をパラフィン系または水混和性の軟膏基剤と共に使用できる。あるいは、有効成分を水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤中に配合することができる。所望により、クリーム基剤の水相は多価アルコール、すなわち2個以上のヒドロキシル基をもつアルコール、たとえばプロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールPEG400を含む、ならびにその混合物を含有してもよい。局所配合物は、望ましくは皮膚その他の患部への有効成分の吸収または透過を増強する化合物を含有することができる。そのような皮膚透過増強剤には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知の方法で構成することができ、これには少なくとも1種類の乳化剤と脂肪もしくは油との混合物または脂肪および油の両方との混合物が含まれる。親油性乳化剤と共に含有される親水性乳化剤は、安定剤として作用する。安定剤単数または複数を含むかまたは含まない乳化剤単数または複数は一緒にいわゆる乳化ろうを構成し、このろうが油および脂肪と一緒にいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これがクリーム配合物の油性分散相を形成する。本発明の配合物に使用するのに適した乳化剤および乳剤安定剤には、Tween登録商標60、Span登録商標80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。式Iの化合物の水性懸濁液剤は、有効成分を水性懸濁液剤の調製に適した賦形剤との混合物として含有する。そのような賦形剤には、下記のものが含まれる:懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、たとえば天然ホスファチドたとえば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物たとえば、ポリエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁液剤は、1種類以上の保存剤、たとえばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、1種類以上の着色剤、1種類以上の着香剤、および1種類以上の甘味剤、たとえばショ糖またはサッカリンを含有してもよい。式Iの化合物の医薬組成物は、無菌注射用製剤、たとえば無菌注射用水性または油性懸濁液剤の形態であってもよい。この懸濁液剤は、既知の技術に従って、前記に述べた適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて配合することができる。無菌の注射用製剤は、無毒性の非経口用として許容できる希釈剤または溶剤中の無菌注射用液剤または懸濁液剤、たとえば1,3-ブタンジオール中の液剤であってもよく、あるいは凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用可能な許容できるビヒクルおよび溶剤には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を溶剤または懸濁媒体として一般に使用できる。この目的にはいずれの銘柄の固定油も使用でき、これには合成モノ-またはジグリセリドが含まれる。さらに、脂肪酸、たとえばオレイン酸を同様に注射用製剤の調製に使用できる。キャリヤー物質と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、処置されるホストおよび個々の投与様式に応じて異なるであろう。たとえば、ヒトに経口投与するための持効性配合物は、約1~1000mgの有効物質を適切かつ好都合な量のキャリヤー物質と配合して含有することができ、キャリヤーの量は全組成物の約5から約95まで重量:重量の範囲であってもよい。医薬組成物は、容易に測定できる投与量が得られるように調製できる。たとえば静脈内注入のための水性液剤は、約30mL/時の速度の適切な容量の注入を行なうことができるように、溶液ミリリットル当たり約3から500μgの有効成分を含有することができる。非経口投与に適した配合物には、抗酸化剤、緩衝剤、細菌発育阻止剤、および配合物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性の無菌注射液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含有してもよい水性および非水性の無菌懸濁液剤が含まれる。眼への局所投与に適した配合物には点眼剤も含めることができ、その場合、有効成分に適したキャリヤー、特に水性溶剤に、有効成分を溶解または懸濁する。有効成分は、好ましくはそのような配合物中に約0.5~20w/w、たとえば約0.5~10w/w、たとえば約1.5w/wの濃度で存在する。口内への局所投与に適した配合物には、着香した基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガント中に有効成分を含むロゼンジ;不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビアゴム中に有効成分を含む香錠;ならびに適切な液状キャリヤー中に有効成分を含むマウスウォッシュが含まれる。直腸投与用の配合物は、たとえばカカオ脂またはサリチレートを含有する適切な基剤を含む坐剤として提供することができる。肺内または鼻への投与に適した配合物は、たとえば0.1~500ミクロンの範囲の粒度0.1~500ミクロンの範囲でミクロン数が漸増する粒度、たとえば0.5、1、30ミクロン、35ミクロンなどを含むをもち、それは肺胞嚢に到達するように、鼻腔路を通した急速吸入または口を通した吸入により投与される。適切な配合物には、有効成分の水性または油性液剤が含まれる。エアゾールまたは乾燥粉末の投与に適した配合物は常法に従って調製でき、他の療法薬、たとえば後記に述べる障害の治療または予防に際して従来用いられている化合物と共に送達できる。膣投与に適した配合物は、有効成分のほかに当技術分野で適切であることが知られているキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡製剤またはスプレー配合物として提供できる。配合物を単回量または多数回量の容器、たとえば密封したアンプルおよびバイアルにパッケージすることができ、また使用直前に注射用の無菌液状キャリヤー、たとえば水を添加しさえすればよい凍結乾燥状態で貯蔵することができる。即時調合される注射用の液剤および懸濁液剤は、先に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位剤形配合物は、前記に示した有効成分の1日量もしくは単位1日分割量、またはその適宜な部分を含有するものである。本発明はさらに、前記に定めた少なくとも1種類の有効成分をそれに対する動物薬用キャリヤーと一緒に含む動物薬組成物を提供する。動物薬用キャリヤーは、組成物を投与するために有用な物質であり、獣医学技術分野において他の点では不活性であるかまたは許容でき、かつ有効成分と適合性である、固体、液体または気体物質であってもよい。これらの動物薬組成物は、非経口、経口または他のいずれかの希望する経路で投与できる。式Iの化合物は、単独で、または本明細書に記載する疾患または障害、たとえば炎症または過増殖性障害たとえば、癌の処置のための他の療法薬と組み合わせて使用できる。ある態様において、式Iの化合物を医薬組合わせ配合物中で、または併用療法としての投与計画で、抗炎症もしくは抗-過増殖特性をもつ、または炎症、免疫応答障害もしくは過増殖性障害たとえば、癌の処置のために有用な、第2の療法用化合物と組み合わせる。第2療法薬はNSAID系の抗炎症薬であってもよい。第2療法薬は化学療法薬であってもよい。医薬組合わせ配合物または投与計画の第2化合物は、式Iの化合物に対して相補的活性をもち、したがってそれらは互いに有害に作用することはない。そのような化合物は、意図する目的のために有効な量で適切に組合わせ中に存在する。1態様において、本発明の組成物は式Iの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、もしくは医薬的に許容できる塩類もしくはプロドラッグを、NSAIDなどの療法薬との組合わせで含む。組合わせは、1つの単位剤形中における固定された組合わせを表わすか、あるいは組合わせ投与のためのキットの部分を表わし、この場合は式Iの化合物と第2療法薬を独立して、同時に、または別個に時間間隔内で特に、これらの時間間隔でそれらの組合わせパートナーが協同作用、たとえば相乗作用を示すことが可能な場合、投与することができる。本発明の併用療法および組合わせ組成物は、選択した組合わせをその必要がある単一対象たとえば、患者に投与することを包含するものであり、それらの薬剤が必ずしも同一の投与経路により、または同時に投与されるものではない処置計画を含むものとする。用語医薬組合わせは、1種類より多い有効成分の混合または組合わせから得られる製品を意味し、有効成分の固定された組合わせおよび固定されない組合わせの両方を含む。用語固定された組合わせは、有効成分、たとえば式Iの化合物および第2の療法用組合わせパートナーの両方を同時に単一の物体または剤形で患者に投与することを意味する。用語固定されない組合わせは、有効成分、たとえば式Iの化合物および第2の療法用組合わせパートナーの両方を別個の物体として、同時に、並行して、または特定の時間制限なしに逐次に、患者に投与することを意味し、その際、そのような投与により療法有効レベルのそれら2成分が患者の体内に供給される。後者はカクテル療法、たとえば3種類以上の有効成分の投与にも適用される。併用療法は、同時または逐次計画として投与できる。逐次投与する場合、その組合わせを2回以上の投与で投与することができる。組合わせ投与には、別個の配合物または単一医薬配合物を用いる共投与、および任意順序での連続投与が含まれ、その際、好ましくは、両方または全部の有効薬剤が同時にそれらの生物活性を発揮する期間がある。上記の共投与される薬剤のいずれかに適切な投与量は、現在使用されているものであり、また新たに同定した薬剤と他の療法薬または処置との組合わせ作用相乗作用のため減少したものであってもよい。この併用療法は相乗作用を提供することができ、相乗的であることが証明される;すなわち、有効成分を一緒に使用した際に達成される効果が、それらの化合物を別個に使用することから得られる効果の和より大きい。相乗効果は、有効成分を1組合わせ単位量配合物中に共配合して同時に投与または送達する場合;2別個の配合物として交互または並行して送達する場合;あるいは3他の何らかの計画による場合に達成できる。交互療法で送達する場合、相乗効果は、それらの化合物を、たとえば別個の注射器での異なる注射、別個の丸剤もしくはカプセル剤、または別個の注入により、逐次に投与または送達した場合に達成できる。一般に、交互療法に際しては有効量の有効成分それぞれを逐次に、すなわち連続して投与し、これに対し組合わせ療法においては有効量の2種類以上の有効成分を一緒に投与する。特定の態様の療法において、式Iの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、もしくは医薬的に許容できる塩類もしくはプロドラッグを、他の療法薬、ホルモン剤または抗体薬、たとえば本明細書に記載するものと組み合わせることができ、外科療法および放射線療法とも組み合わせることができる。したがって本発明による併用療法は、少なくとも1種類の式Iの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、もしくは医薬的に許容できる塩類もしくはプロドラッグの投与、および少なくとも1種類の他の癌処置法の使用を含む。式Iの化合物および他の医薬有効化学療法薬単数または複数の量および相対的な投与のタイミングは、目的とする併用療法効果を達成するように選択されるであろう。本発明の範囲には、本明細書に記載する式Iの化合物のインビボ代謝産物も含まれる。そのような産物は、たとえば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素開裂などから生じる可能性がある。したがって、本発明は式Iの化合物の代謝産物を含み、これには本発明の化合物をその代謝産物が生成するのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む方法により生成した化合物が含まれる。代謝産物は、一般に本発明化合物の放射性標識たとえば、14Cまたは3H同位体を製造し、それを検出可能な用量たとえば、約0.5mg/kgより多量で、動物、たとえばラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトに非経口投与し、代謝が起きるのに十分な時間一般に、約30秒~30時間を置き、そしてそれの変換生成物を尿、血液または他の成体試料から単離することにより同定される。これらの生成物は標識されているので、容易に単離される他のものは、代謝産物中に存続するエピトープを結合しうる抗体の使用により単離される。代謝産物の構造は一般的な方式で、たとえばMS、LC/MSまたはNMR分析により決定される。一般に代謝産物の分析は、当業者に周知の一般的な薬物代謝試験と同じ方法で行なわれる。代謝産物は、それらが他の場合にはインビボでみられない限り、本発明化合物の療法投与のための診断アッセイに有用である。本発明の他の態様において、前記の疾患および障害の処置に有用な物質を収容した製品、またはキットが提供される。1態様において、キットは式Iの化合物を入れた容器を含む。キットはさらに、容器上のまたは容器に付随するラベルまたはパッケージ挿入物を含むことができる。用語パッケージ挿入物は、療法用製品の市販パッケージに一般的に含まれる指示を表わすために用いられ、それらはそのような療法用製品の使用に関して、適応症、使用法、投与量、投与法、禁忌および/または警告についての情報を含む。適切な容器には、たとえばボトル、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなど多様な材料から作成できる。容器は、その状態を処置するのに有効な式Iの化合物またはその配合物を保持することができ、かつ無菌的な取出し口をもつことができるたとえば、容器は皮下注射針で穿刺できるストッパーをもつ静脈内液剤バッグまたはバイアルであってもよい。組成物中の少なくとも1種類の有効薬剤は式Iの化合物である。ラベルまたはパッケージ挿入物は、その組成物を特定の状態、たとえば癌の処置のために使用することを指示する。さらに、ラベルまたはパッケージ挿入物は、処置される患者が、過増殖性障害、神経変性、心臓肥大、痛み、偏頭痛または神経外傷性の疾患もしくは事象などの障害を伴う者であることを指示することもできる。1態様において、ラベルまたはパッケージ挿入物は式Iの化合物を含む組成物を異常な細胞増殖から生じる障害の処置に使用できることを指示する。ラベルまたはパッケージ挿入物は、その組成物を他の障害の処置に使用できることを指示することもできる。あるいは、またはそのほかに、製品はさらに、医薬的に許容できる緩衝液、たとえば制菌処理した注射用水、リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー液およびデキストロース溶液を入れた、第2容器を含むことができる。それはさらに、商業的および利用者の立場から望ましい他の材料を含むことができ、それには他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針および注射器が含まれる。本発明の1観点は、p110デルタイソ型のPI3により媒介される状態を処置するための、下記を含むキットを提供する:a本明細書に記載する第1医薬組成物、およびb使用に関する指示。キットはさらに、式Iの化合物および存在するならば第2医薬配合物の投与に関する指示を含むことができる。たとえば、キットが式Iの化合物を含む第1組成物および第2医薬配合物を含む場合、キットはさらに第1および第2の医薬配合物をその必要がある患者に同時、逐次または別個に投与するための指示を含むことができる。他の態様において、キットは式Iの化合物の固体経口剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤の送達に適している。そのようなキットは、好ましくは多数の単位剤形を含む。そのようなキットは、剤形をそれらの意図する使用順に配列したカードを含むことができる。そのようなキットの例は、ブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、医薬単位剤形をパッケージするために広く用いられている。所望により、たとえば番号、文字もしくは他のマーキングの形の、または処置計画においてそれらの剤形を投与できる日を表示したカレンダー挿入物を含む、メモリーエイドを備えてもよい。1態様によれば、キットは下記のものを含むことができる:a式Iの化合物を収容した第1容器;および任意選択的にb第2医薬配合物を収容した第2容器;その際、第2医薬配合物は抗-過増殖活性をもつ第2化合物を含む。あるいは、またはそのほかに、キットはさらに、医薬的に許容できる緩衝液、たとえば制菌処理した注射用水BWFI、リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー液およびデキストロース溶液を入れた第3容器を含むことができる。それはさらに、商業的および利用者の立場から望ましい他の材料を含むことができ、それには他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針および注射器が含まれる。キットが式Iの化合物および第2療法薬を含む他のある態様において、キットは別個の組成物を収容するための容器、たとえば仕切られたボトルまたは仕切られたホイルパケットを含むことができるが、別個の組成物を単一の仕切られていない容器内に収容してもよい。一般に、キットは別個の組成物を投与するための指示を含む。キット形態は、別個の成分を異なる剤形たとえば、経口と非経口で投与するのが好ましい場合、異なる投与間隔で投与する場合、または組合わせの個々の成分の力価判定を処方医が望む場合に、特に有利である。式Iの化合物は、化学技術分野で周知のものと類似の方法を含む合成経路により、特に本明細書に含まれる記載、および他の複素環化合物に関する下記の記載を考慮して合成できる:ComprehensiveHeterocyclicChemistryIIEditorsKatritzkyandReesElsevier1997たとえばVolume3LiebigsAnnalenderChemie191016HelveticaChimicaActa41105260ArzneimittelForschung40132831;これらをそれぞれ特に援用する。出発物質は一般に業者、たとえばAldrichChemicalsワイオミング州ミルウォーキーから入手でき、あるいは当業者に周知の方法を用いて容易に製造されるたとえば、下記に一般的に記載される方法により製造される:LouisFFieserandMaryFieserReagentsforOrganicSynthesisv123WileyNY、またはBeilsteinsHandbuchderorganischenChemie4AufledSpringerVerlagBerlin補遺を含む。ある態様について、式Iの化合物はピリド[3,2-d]ピリミジン化合物を製造するための周知の方法を用いて容易に製造でき、これにはスキーム1の経路および下記の方法が含まれるSrinivasanandBroomJOrgChem4617771781MalaguKetalBioorgMedChemLetters1959505953HayakawaMetalBioorgMedChem1468476858NishikawaKetalChemandPharmBull2420572077US20080004285US20090324543US20090131414US6608053およびUS3939268。スキーム1式Iの化合物ならびに必要な試薬および中間体の合成に有用な合成化学的変換および保護基手法保護および脱保護は当技術分野で知られており、たとえば下記に記載のものを含むRLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHPublishersTWGreeneandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEdJohnWileyandSonsならびにLPaquetteedEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesisJohnWileyandSonsおよびその後続版。式Iの化合物は単一で、または少なくとも2、たとえば5~1,000の化合物、または10~100の化合物を含む化合物ライブラリーとして製造できる。式Iの化合物のライブラリーは、コンビナトリアル‘スプリットおよびミックス’法により、または液相もしくは固相化学のいずれかを用いる多重並行合成により、当業者に既知の方法で作成できる。したがって、本発明のさらに他の観点によれば、少なくとも2つの化合物またはその医薬的に許容できる塩類を含む化合物ライブラリーが提供される。一般法および実施例は式Iの化合物を製造するための方法の例を示す。他の合成経路を用いて式Iの化合物を合成できることは当業者に認識されるであろう。スキーム、一般法および実施例には具体的な出発物質および試薬を提示および考察するが、容易に他の出発物質および試薬に置き換えて多様な誘導体および/または反応条件を得ることができる。さらに、記載した方法により製造した例示化合物の多くは、この開示内容を考慮し、当業者に既知の一般的な化学を用いて、さらに修飾することができる。式Iの化合物を製造する際、中間体の無関係な官能基たとえば、第一級または第二級アミンの保護が必要な場合がある。そのような保護の必要性は、無関係な官能基の性質および製造方法の条件に応じて異なるであろう。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニルBOC、ベンジルオキシカルボニルCBzおよび9-フルオレニルメチレンオキシカルボニルFmocが含まれる。そのような保護の必要性は当業者が容易に判定できる。保護基およびそれらの使用の全般的記載については、TWGreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileySonsNewYork1991を参照されたい。式Iの化合物を製造する方法において、反応生成物を互いに、および/または出発物質から分離することが有利な場合がある。各工程または一連の工程の目的生成物を、当技術分野で一般的な手法により目的とする均質度にまで分離および/または精製する。一般に、そのような分離は多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、たとえば下記を含む任意数の方法を伴うことができる;逆相および順相;サイズ排除;イオン交換;高圧高速、中圧および低圧液体クロマトグラフィーの方法および装置;小規模分析用;模擬流動床および分取用薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー。他のクラスの分離法は、目的生成物、未反応出発物質、反応副生物などに結合するかまたは他の形で分離可能にするように選択された試薬で、混合物を処理することを伴う。そのような試薬には、吸着材または吸収材、たとえば活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などが含まれる。あるいは、試薬は塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、結合試薬、たとえば抗体、結合タンパク質、選択的キレート化剤、たとえばクラウンエーテル、液/液イオン抽出試薬などであってもよい。適切な分離方法の選択は、関与する物質の性質、たとえば蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体中での物質の安定性などに依存する。ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相異に基づいて、当業者に周知の方法により、たとえばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶化により、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。鏡像異性体は、その鏡像異性体混合物を適宜な光学活性化合物たとえば、キラル助剤、たとえばキラルアルコールまたはモシャーの酸塩化物との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、それらのジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換するたとえば、加水分解することにより分離できる。同様に、本発明のある種の化合物はアトロプ異性体である場合がありたとえば、置換ビアリール類、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラムの使用により分離することもできる。実質的にそれの立体異性体を含まない単一の立体異性体、たとえば鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いたジアステレオマー形成などの方法を用いるラセミ混合物の分割により得ることができるJChromatogr113283302。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、下記を含めたいずれか適切な方法により分離および単離できる:1キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶化その他の方法による分離、2キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー混合物の形成、それらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに3キラル条件下での実質的に純粋な、または富化された立体異性体の直接分離。参照DrugStereochemistryAnalyticalMethodsandPharmacologyIrvingWWainerEdMarcelDekkerIncNewYork。方法1では、鏡像異性体として純粋なキラル塩基、たとえばブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミンアンフェタミンなどと、酸性官能基、たとえばカルボン酸およびスルホン酸を保有する不斉化合物との反応により、ジアステレオマー塩を形成することができる。これらのジアステレオマー塩を分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離させることができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、キラルカルボン酸またはスルホン酸、たとえばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸を添加すると、ジアステレオマー塩を形成することができる。あるいは、方法2により、分割すべき基質をキラル化合物の1鏡像異性体と反応させてジアステレオマー対を形成する。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性体として純粋なキラル誘導体化試薬、たとえばメンチル誘導体と反応させることにより形成でき、続いてこれらのジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な、または富化された鏡像異性体を得る。光学純度を測定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、たとえばメンチルエステル、たとえば-クロロギ酸メンチル塩基の存在下で、またはモシャーエステル、α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセテート474165を形成し、2種類のアトロプ異性体型鏡像異性体またはジアステレオマーの存在につき1HNMRスペクトルを分析することを伴う。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル-イソキノリン類を分離する方法に従った順相および逆相クロマトグラフィーにより分離および単離できる。方法3により、2種類の鏡像異性体のラセミ混合物をキラル固定相を用いるクロマトグラフィーにより分離できるWJLoughEdChapmanandHallNewYorkOkamotoJChromatogr513375378。富化または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子をもつ他のキラル分子を識別するために用いる方法、たとえば旋光度および円偏光二色性により識別できる。一般的な製造法一般法A鈴木カップリングマイクロ波反応チューブに4-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン化合物1mmol、C6C20アリール、環原子3~20個のヘテロサイクリル、または環原子5~20個のヘテロアリール-ボロン酸エステル1.3mmol、2M炭酸ナトリウム水溶液3mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド0.05mmolおよびアセトニトリル200mmolを装入する。反応容器を密閉し、反応物をBiotageマイクロ波装置内において約140°Cで30分間加熱する。反応混合物をBiotageISOLUTESCX-2カラムに装填する。カラムをまずMeOHで洗浄した。生成物をメタノール中の2Mアンモニア溶液で溶離した。濃縮した後、粗生成物をさらにRP-HPLCにより精製する。R1’およびR3’は、それぞれ本明細書中に定めるR1およびR3、またはその前駆体もしくは保護された形態である。鈴木タイプのカップリング反応は、ヘテロサイクルまたはヘテロアリールを2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン化合物のピリミジン環の2位に結合させるのに有用である。たとえば、4-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリンを約1.5当量の4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンと混和し、3当量の炭酸ナトリウム水および等体積のアセトニトリル中における1モル濃度の溶液に溶解することができる。触媒量またはそれ以上の低原子価パラジウム試薬、たとえばビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリドを添加する。指示したインダゾールボロン酸の代わりに、多様なボロン酸またはボロン酸エステルを使用できる。あるいはまた、縮合二環式ヘテロサイクルまたは縮合二環式ヘテロアリールの窒素を、たとえばN-THPとして保護することができる。ある例では、酢酸カリウムを炭酸ナトリウムの代わりに用いて水層のpHを調整した。次いで反応物を、マイクロ波反応器、たとえばBiotageOptimizerBiotage,Inc.内において加圧下で約140~150°Cに10~30分間加熱する。内容物を酢酸エチルまたは他の有機溶媒で抽出する。有機層を蒸発させた後、4-2-置換ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン化合物である鈴木カップリング生成物をシリカ上で、または逆相HPLCにより精製することができる。多様なパラジウム触媒を鈴木カップリング工程で用いて、4-2-置換ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン例示化合物を形成することができる。下記を含めた低原子価のPdIIおよびPd0触媒を鈴木カップリング反応に使用できる:PdCl2PPh32、Pdt-Bu3、PdCl2dppfCH2Cl2、PdPPh34、PdOAc/PPh3、Cl2Pd[Pet3]2、PdDIPHOS2、Cl2PdBipy、[PdClPh2PCH2PPh2]2、Cl2Pd[Po-tol3]2、Pd2dba3/Po-tol3、Pd2dba/Pフリル3、Cl2Pd[Pフリル3]2、Cl2PdPmePh22、Cl2Pd[P4-F-Ph3]2、Cl2Pd[PC6F63]2、Cl2Pd[P2-COOH-PhPh2]2、Cl2Pd[P4-COOH-PhPh2]2、ならびに封入触媒PdEnCat商標30、PdEnCat商標TPP30、およびPdIIEnCat商標BINAP30。一般法B4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン7のアルキル化第一級または第二級アミンHNR2’21当量およびDIEA約2当量のメタノールおよびTHF中における溶液に、4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン7約1当量を添加する。得られた溶液を室温で約1.5時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固する。残留物をMeOHに溶解し、ISOLUTESCX-2カラムに装填する。カラムをまずMeOHで洗浄する。生成物を次いでメタノール中の2Mアンモニア溶液で溶離する。濃縮した後、粗生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィージクロロメタンDCM中0-10MeOHにより精製する。R2’は本明細書中で定めるR2、またはその前駆体もしくは保護された形態である。一般法Cマイクロ波ブーフヴァルトカップリングマイクロ波反応チューブに、対象4-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン1mmol、対象アミン1.5mmol、炭酸セシウム2mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0.05mmol、XPhos0.1mmolおよびジメチルホルムアミドDMF220mmolを装填した。反応器を次いで密閉し、Biotageマイクロ波装置内において140°Cで30分間加熱した。反応混合物をBiotageISOLUTESCX-2カラムに装填した。カラムをまずMeOHで洗浄した。生成物をメタノール中の2Mアンモニア溶液で溶離した。濃縮した後、粗生成物をさらにRP-HPLCにより精製した。R3’およびR5’は本明細書中で定めるR3およびR5、またはその前駆体もしくは保護された形態である。一般法D熱ブーフヴァルトカップリング密閉したチューブに、1,4-ジオキサン220mmol中の、対象4-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン1mmol、対象アミン1.05mmol、リン酸カリウム2.5mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0.05mmolおよびXPhos0.1mmolを装填した。反応物を油浴内において150°Cで2~18時間加熱した。反応混合物を次いでBiotageISOLUTESCX-2カラムに装填した。カラムをまずMeOHで洗浄した。生成物をメタノール中の2Mアンモニア溶液で溶離した。濃縮した後、粗生成物をさらにRP-HPLCにより精製した。R3’およびR5’は本明細書中で定めるR3およびR5、またはその前駆体もしくは保護された形態である。実施例に記載する化学反応は本発明の他の多数のPI3K阻害薬の製造に容易に適用でき、本発明の化合物を製造するための別法は本発明の範囲内にあるものとみなされる。たとえば、例示していない本発明化合物の合成は、当業者に自明の改変により、たとえば反応性官能基を適宜保護することにより、記載したもの以外の、当技術分野で既知の適切な試薬を使用することにより、および/または反応条件のルーティンな改変を行なうことにより、実施できる。あるいは、本明細書に開示した、または当技術分野で既知である他の反応が、本発明の他の化合物の製造に適用性をもつことが認められるであろう。マイクロ波実験はCEMExplorer、SmithSynthesizerまたはBiotageInitiator商標を用いて実施され、これは単一モードレゾネーターおよびダイナミックフィールドチューニングを用い、これらの両方とも信頼性と制御性が得られる。40~250°Cの温度および最高20バールの圧力を達成できる。別に記載しない限り、すべての反応を不活性な、すなわちアルゴンまたは窒素の雰囲気下で実施した。実施例15-アミノピリミジン-2,41H,3H-ジオン15-Lの4口丸底フラスコに、水2.871L、アンモニア116.1mLおよび5-ニトロピリミジン-2,41H,3H-ジオン180g,1.15mol,1.00当量を入れた。これに続いてNa2S2O2860g,6.06mol,4.30当量を数回に分けて添加した。溶液のpH値をアンモニア25で8に調整した。得られた溶液を75°Cで3時間撹拌した。反応混合物を氷/水浴で15°Cに冷却した。固体を濾過により集めた。これにより118g81の5-アミノピリミジン-2,41H,3H-ジオン1が黄色固体として得られたスキーム1を参照。実施例26-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2,41H,3H-ジオン22000-mLの4口丸底フラスコに、5-アミノピリミジン-2,41H,3H-ジオン1217g,1.71mol,1.00当量のHCl20,1302mL中における溶液を入れ、次いでE-ブタ-2-エナール143.5g,2.05mol,1.20当量を添加した。得られた溶液を油浴内で3時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留溶液を250mLの水で希釈し、アンモニア25でpH10に調整した。分離した固体を濾過により集め、次いで2×100mLの水、2×250mlのエタノールおよび3×500mLのエーテルで洗浄し、最後にオーブン内で乾燥させた。これにより63g21の6-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2,41H,3H-ジオン2が得られた。1HNMR756260。実施例32,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアセテート35000-mLの4口丸底フラスコに、6-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2,41H,3H-ジオン2120g,677.97mmol,1.00当量の酢酸2400mL中における溶液を入れた。これに続いてm-CBPA608g,3.51mol,5.18当量を数回に分けて添加した。得られた溶液を100°Cで一夜撹拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を2×1500mLのエーテルおよび2×500mLのDCMで洗浄し、次いでそれをHOAc1200mLおよび無水酢酸500mLに溶解した。得られた溶液を110°Cで0.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を2×500mlのエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより80g50の2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアセテート3が褐色固体として得られた。実施例42,4-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアセテート41000-mLの3-丸底フラスコに、2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアセテート340g,161.70mmol,1.00当量,95のPOCl3400ml中における溶液を入れ、次いでDIEA37.3g,289.15mmol,1.70当量を添加した。得られた溶液を108°Cで油浴内において3時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を次いで1000gの氷水の添加により停止した。得られた溶液を4×500mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて2×500mLの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに付与し、酢酸エチル/石油エーテル1:20-1:3で溶離した。これにより24g53の2,4-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアセテート4が黄色固体として得られた。1HNMR830832792794547224。実施例52-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアセテート52,4-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアセテート1.92g,7.06mmolSrinivasanandBroomJOrgChem4617771781によるおよびモルホリン1.3mL,14.9mmolのエタノール100mL中における混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を次いで蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーDCMにより精製して、2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアセテート52.2g,96を得た。1HNMRδ80576652945387219。実施例62-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメタノール62-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアセテート52.3g,7.1mmolのテトラヒドロフランTHF50mL中における溶液に、1M水酸化リチウム水溶液26mLを添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメタノール6を得た。LCMS28111HNMR809766491456391286。実施例74-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン72-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメタノール62.0g,0.0071molおよび40mLのジクロロメタンを0°Cに冷却し、トリフェニルホスフィン2.2g,0.0085molを添加した。この溶液を0°Cに再冷却し、N-ブロモスクシンイミドNBS1.5g,0.0085molを一度に添加した。この不均一混合物はNBSを添加すると均一な黄色になった。30分後、進行をtlcにより検査した。反応混合物は再び不均一な黄色混合物になり、これを室温で一夜撹拌した。LCMSによる検査は反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮乾固し、MeOHに装入し、濾過して、2.13gm87の4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン7を黄色固体として得た。さらに生成物7が母液から沈殿し、濾過し、乾燥させて、第2バッチ133mgの生成物7を得た。LC/MSにより分析および確認した。実施例82-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール一般法Bに従って、4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン7と2-ピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを反応させて、2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを得た。LCMS40611HNMRδ802783446401378368288196165125103。実施例1012-1-2-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール101一般法Cに従って、2-メチルベンゾイミダゾールと実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを反応させて、101を得た。LCMS50231HNMRδ820789762727456408384373292288198167129118104。実施例1022-1-2-2-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール102一般法Cに従って、2-シクロプロピル-ベンゾイミダゾールと実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを反応させて、102を得た。LCMS52831HNMRδ819803789744723456401383374294199167129116108104。実施例1032-1-2-2-メチルベンゾフラン-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール103一般法Aに従って、4,4,5,5-テトラメチル-2-2-メチルベンゾフラン-3-イル-1,3,2-ジオキサボロランと実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを反応させて、103を得た。LCMS50231HNMRδ855819786756732448401385372296293201166129125104。実施例1042-エチル-1-6-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピペリジン-1-イルメチル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル-1H-インダゾール-32H-オン104一般法Cに従って、2-エチル-1H-インダゾール-32H-オンと実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを反応させて、104を得た。LCMS53231HNMRδ839809782778770733454432400385368290197164129116107103。実施例1052-1-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール105一般法Aに従って、1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを反応させて、105を得た。LCMS50521HNMRδ112815787747744701675449402380373293199166128104。実施例1062-1-2-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール106一般法Cに従って、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンと実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを反応させて、106を得た。LCMS46731HNMRδ118891778762648439399376359290219193163124116103。実施例1072-1-2-2-アミノピリミジン-5-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール107一般法Aに従って、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-2-アミンと実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを反応させて、107を得た。LCMS46531HNMRδ829809780709450401381368291197165129117103。実施例1082-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメタノール1082-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメタノール60.1gを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、73.4mgの108を得た。MS3801。実施例1092-1-2-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール109実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール88mgを1H-インドール-4-イルボロン酸と一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、22.8mgの109を得た。MS4873。実施例1102-1-2-1H-インダゾール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール110実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール88mgを4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾールと一般法Aにより反応させ、逆相hplc精製した後、29.6mgの110を得た。MS4883。実施例1114-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-6-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン111工程1:4-2-クロロ-6-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン70.34gを3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジンと一般法Bにより反応させて、粗製4-2-クロロ-6-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリンを製造した。工程2:粗製4-2-クロロ-6-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン0.1gを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、49mgの111を得た。MS5033。実施例1122-1-2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール112実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール0.73gを、2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールおよびナトリウムtert-ブトキシド炭酸セシウムの代わりと、一般法Cにより反応させ、逆相HPLC精製した後、0.192gの112を得た。MS5303。実施例1134-2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-6-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン113実施例111からの4-2-クロロ-6-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン0.1gを2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールと一般法Cにより反応させ、逆相HPLC精製した後、10.2mgの113を得た。MS5283。実施例1162-1-2-6-アミノ-2-メチルピリジン-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール116工程1:6-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミン5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-アミン0.75g、ボロン酸ビスピナコールエステル1.2当量、酢酸カリウム3当量、酢酸パラジウム0.05当量およびS-Phos0.1当量に、マイクロ波バイアル内でアセトニトリル8mLおよび水8mLを添加した。反応物をBiotageマイクロ波装置内において140°Cで30分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで2回洗浄した。水層を酢酸エチルで2回、逆抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製6-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミンを得た。工程2:実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール70mgを6-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミンと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、32.1mgの116を得た。MS4783。実施例1172-3-2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-1-イル-2-メチルプロパン酸メチル117工程1:2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルホスホン酸ジメチル4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン72gに亜リン酸トリメチル30当量を添加し、反応物を120°Cで90分間還流した。反応物を冷却し、真空下で濃縮乾固した。乾燥した粗製物に水を添加すると黄色固体が析出し、これを濾過し、真空下で一夜乾燥させて、2gの純粋な2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルホスホン酸ジメチルを得た。工程2:3-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチレンアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルホスホン酸ジメチル0.32gの無水THF3mL中における懸濁液に、0°Cで、テトラヒドロフラン中2.0Mのリチウムジイソプロピルアミド1.4当量を添加した。得られた溶液を室温RTにまで高めた後、3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.4当量の無水THF3mL中における溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでブラインとDCMの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、真空中で濃縮して、0.34gの粗製3-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチレンアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。工程3:3-2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチレンアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルマイクロ波バイアルに、3-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチレンアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル、2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール1.05当量、ナトリウムtert-ブトキシド2当量、酢酸パラジウム0.1当量およびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム0.1当量を添加した。チューブを窒素で10分間フラッシした後、トルエン8mLを添加した。反応物を145°Cで20分間、マイクロ波処理した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.22gの3-2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチレンアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。工程4:3-2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル3-2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチレンアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.2gをMeOH20mLに装入し、フラスコを窒素でパージした後、カーボン上10パラジウム20molを添加した。反応物を60°Cで6時間加熱し、冷却し、セライトにより濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製3-2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。工程5:3-2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.2gを、ジオキサン中の4NHCl0.9mLで室温において1時間かけて脱保護した。反応物を濃縮乾固すると、粗製4-6-アゼチジン-3-イルメチル-2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリンが得られ、これを2-ブロモ-2-メチルプロパン酸メチル3当量および炭酸カリウム6当量と75°Cで3時間反応させた。反応混合物をBiotageisoluteカートリッジに装填し、MeOH中の2MNH3で溶離し、次いで逆相HPLCにより精製して、17.9mgの117を得た。MS5443。実施例1182-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピペリジン-1-イルメタノン118工程1:2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボアルデヒド2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメタノール61gをクロロギ酸ピリジニウム1.1当量と、室温で一夜、ジクロロメタン25mL中において反応させた。反応物をセライトにより濾過し、シリカプラグを通し、蒸発させた後、0.69gの2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボアルデヒドを黄色固体として得た。工程2:2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボアルデヒド0.56gをオキソン1.1当量と、DMF10mL中で一夜反応させた。DMFを真空下で除去し、反応混合物を水に装入した。pHを2~3に調整すると、生成物が溶液から析出した。固体を濾過により集め、乾燥させて、0.45gの2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を淡黄色固体として得た。工程3:2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピペリジン-1-イルメタノン2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.12gを、2-ピペリジン-4-イルプロパン-2-オール1.2当量、HATU1.2当量およびDIPEA3当量と、DMF3.2mL中で1時間反応させた。反応物を次いでEtOAcおよび炭酸水素塩溶液で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピペリジン-1-イルメタノンを定量的収量で得た。工程4:2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピペリジン-1-イルメタノン88mgを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、41.5mgの118を得た。MS5192。実施例1194-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピペリジン-1-イル2-2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメタノン119実施例118からの2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピペリジン-1-イルメタノン80mgを、2-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール1.05当量、ナトリウムtert-ブトキシド2当量、酢酸パラジウム0.1当量およびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム0.1当量と反応させた。チューブを窒素で10分間フラッシした後、トルエン2mLを添加した。反応物を145°Cで20分間、マイクロ波処理した。粗製物をBiotageisolutescx-2カートリッジに装填し、MeOH中の2Mアンモニアで溶離し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.6mgの119を得た。MS5443。実施例1202-1-2-2-1,1-ジフルオロエチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール120工程1:2-1-2-2-アミノフェニルアミノ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール0.12gをジアミノベンゼンと一般法Cにより反応させ、biotageisolutescx-2カートリッジを通して溶離した後、粗製2-1-2-2-アミノフェニルアミノ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを得た。工程2:2,2-ジフルオロ-N-2-6-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピペリジン-1-イルメチル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルプロパンアミド2-1-2-2-アミノフェニルアミノ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを、2,2-ジフルオロプロパン酸2当量、HATU1.5当量およびDIPEA4当量と、DMF4mL中で1時間反応させた。反応混合物をEtOAcおよび炭酸水素塩溶液で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、50mgの2,2-ジフルオロ-N-2-6-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピペリジン-1-イルメチル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イルアミノフェニルプロパンアミドを得た。この中間体を酢酸1.6mLと1週間かけて反応させ、逆相HPLC精製した後、4.1mgの120を得た。MS5523。実施例1212-4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパンアミド121工程1:2-4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパンアミド4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン70.1gを2-メチル-2-ピペラジン-1-イルプロパンアミドと一般法Bにより反応させて、123mgの2-4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパンアミドを得た。工程2:2-4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパンアミド123mgを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、114mgの121を得た。MS5333。実施例1222-1-2-6-アミノピリジン-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール122実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール0.1gを2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステルと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、40.3mgの122を得た。MS4643。実施例1232-4-2-1H-インドール-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパンアミド123実施例121からの2-4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパンアミド115mgを1-フェニルスルホニル-3-インドールボロン酸と一般法Aにより反応させ、フェニルスルホニル基を水性水酸化カリウムで50°Cにおいて2時間、脱保護し、次いで逆相HPLC精製した後、31.8mgの123を得た。MS5153。実施例1242-4-2-6-アミノピリジン-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパンアミド124実施例121からの2-4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペラジン-1-イル-2-メチルプロパンアミド115mgを2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステルと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、8.5mgの124を得た。MS4923。実施例1254-6-3-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルアゼチジン-1-イルメチル-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン125工程1:4-2-クロロ-6-3-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン70.1gを1-アゼチジン-3-イル-4,4-ジフルオロピペリジンと一般法Bにより反応させて、80mgの4-2-クロロ-6-3-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリンを得た。工程2:4-2-クロロ-6-3-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリンを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、24.7mgの125を得た。MS5383。実施例1264-1-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン126工程1:4-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン3-モルホリノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル31mgを、ジオキサン中の4NHCl5当量で、1mLのDCM中において処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮乾固して、4-アゼチジン-3-イルモルホリンを定量的収量で得た。4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン70.413gを4-アゼチジン-3-イルモルホリンと一般法Bにより反応させて、0.4gの4-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリンを得た。工程2:4-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン119mgを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、46mgの126を得た。MS5042。実施例1274-1-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルピペラジン-2-オン127工程1:4-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルピペラジン-2-オン4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン70.201gを4-アゼチジン-3-イルピペラジン-2-オンと一般法Bにより反応させて、0.18gの4-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルピペラジン-2-オンを得た。工程2:4-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルピペラジン-2-オン87mgを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、46.1mgの127を得た。MS5173。実施例1282-1-2-1H-インドール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール128水素化ナトリウム60油分散液,1.5当量を、インドール1.05当量のDMF中における溶液に0°Cで添加し、ガスの発生が完了するまで撹拌した。30分後、溶液を室温まで高め、実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール0.15gを添加した。反応混合物を175°Cで15分間、マイクロ波処理し、Biotageisolatescx-2カートリッジに通した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、8.7mgの128を得た。MS4873。実施例1294-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-6-3-1,1-ジオキソチオモルホリノアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン129工程1:4-2-クロロ-6-3-1,1-ジオキソチオモルホリノアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン70.256gを4-アゼチジン-3-イル1,1-ジオキソチオモルホリンと一般法Bにより反応させて、0.12gの4-2-クロロ-6-3-1,1-ジオキソチオモルホリノアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリンを得た。工程2:4-2-クロロ-6-3-1,1-ジオキソチオモルホリノアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン0.13gを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、47.4mgの129を得た。MS5522。実施例1304-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-6-4-オキセタン-3-イルピペリジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン130工程1:4-2-クロロ-6-4-オキセタン-3-イルピペリジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン70.199gを4-オキセタン-3-イルピペリジンと一般法Bにより反応させて、0.11gの4-2-クロロ-6-4-オキセタン-3-イルピペリジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリンを得た。工程2:4-2-クロロ-6-4-オキセタン-3-イルピペリジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン0.11gを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、59.8mgの130を得た。MS5033。実施例1314-1-2-2-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン131実施例126からの4-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン105mgを、2-エチルベンゾイミダゾールおよびナトリウム-tert-ブトキシド炭酸セシウムの代わりと、一般法Cにより反応させ、逆相HPLC精製した後、15.2mgの131を得た。MS5153。実施例1322-1-2-6-アミノ-5-メチルピリジン-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール132工程1:3-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミンマイクロ波バイアル内の5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-アミン1当量、ボロン酸ビスピナコールエステル1.2当量、酢酸カリウム3当量、酢酸パラジウム0.05当量およびS-Phos0.1当量に、アセトニトリル8mLおよび水8mLを添加した。反応物をbiotageマイクロ波装置内において140°Cで30分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで2回洗浄した。水層を酢酸エチルで2回、逆抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製3-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミンを得た。工程2:2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール0.185gを3-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミンと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、90.9mgの132を得た。MS4783実施例1332-1-2-1H-インドール-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール133実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール0.1gを1-フェニルスルホニル-3-インドールボロン酸と一般法Aにより反応させ、フェニルスルホニル基を水性水酸化カリウムで50°Cにおいて2時間、脱保護し、次いで逆相HPLC精製した後、56.9mgの133を得た。MS4873。実施例1344-1-2-2-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルピペラジン-2-オン134実施例127からの4-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルピペラジン-2-オン90mgを2-エチルベンゾイミダゾールおよびナトリウム-tert-ブトキシド炭酸セシウムの代わりと一般法Cにより反応させ、逆相HPLC精製した後、10.2mgの134を得た。MS5283。実施例1352-1-2-2-メチル-1H-インドール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール135実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール0.1gを、2-メチルインドールおよびナトリウム-tert-ブトキシド炭酸セシウムの代わりと、一般法Cにより反応させ、逆相HPLC精製した後、19mgの135を得た。MS5013。実施例1362-1-2-2-エチル-2H-インダゾール-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール136工程1:2-1-4-モルホリノ-2-トリブチルスタンニルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール1.2gおよびビストリブチルスズ2当量の1,4-ジオキサン中における溶液を、15分間脱ガスした後、ビス[ジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィン]ジクロロパラジウムII0.16当量を添加した。反応物を150°Cで30分間、マイクロ波処理し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.24gの2-1-4-モルホリノ-2-トリブチルスタンニルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを透明な油として得た。工程2:2-1-4-モルホリノ-2-トリブチルスタンニルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール0.13gおよび2-エチル-3-ヨード-2H-インダゾール1.05当量の1,4-ジオキサン1.5mL中における脱ガス溶液に、チオフェン-2-カルボン酸銅I1当量およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.05当量を添加した。反応物を140°Cで30分間、マイクロ波処理し、次いでBiotageisolutescx-2カートリッジに装填し、メタノール中の2Mアンモニアで溶離した。粗製物質を逆相HPLCにより精製して、36.6mgの136を得た。MS5163。実施例1374-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル137工程1:4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチレンピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル実施例117からの2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルホスホン酸ジメチル0.71gの無水THF15mL中における懸濁液に、0°Cで、THF中の2.0Mリチウムジイソプロピルアミド1.4当量を添加した。得られた溶液を室温にまで高めた後、1-boc-4-ピペリドン1.4当量の無水THF3mL中における溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでブラインとDCMの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濃縮し、メタノールから再結晶した。淡黄色固体を濾過して集め、0.72gの4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチレンピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを淡黄色固体として得た。工程1:4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチレンピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.72gをエタノール80mLおよび酢酸エチル80mLに装入し、フラスコを窒素でパージした後、カーボン上10パラジウム10molを添加した。反応物を水素バルーン下に置き、室温で一夜撹拌した。反応物をセライトにより濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.55gの4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。工程3:4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.2gを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相hplc精製によりして、57.5mgの137を得た。MS5473。実施例1382-1-2-1H-インダゾール-3-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール138実施例136からの2-1-4-モルホリノ-2-トリブチルスタンニルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール0.15gおよび3-ヨード-1H-インダゾール1.4当量の1,4-ジオキサン1.4mL中における脱ガス溶液に、チオフェン-2-カルボン酸銅I1当量およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.125当量を添加した。反応物を140°Cで30分間、マイクロ波処理し、次いでbiotageisolutescx-2カートリッジに装填し、メタノール中の2Mアンモニアで溶離した。粗製物質を逆相HPLCにより精製して、23.4mgの138を得た。MS4883。実施例1394-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-6-ピペリジン-4-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン139粗製4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル137をジオキサン中の4NHClと反応させ、逆相HPLCにより精製して、16mgの139を得た。MS4472。実施例1401-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール140実施例143からの1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール0.12gを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、35.6mgの140を得た。MS4652。実施例1414-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-6-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン141工程1:2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキサミド実施例118からの2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.12gを、塩化アンモニウム7当量、HATU1.5当量およびDIPEA4当量と、DMF5.2mL中で30分間反応させた。反応混合物を次いで水で希釈し、橙色固体を濾過により集めて、90mgの2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを得た。工程2:4-2-クロロ-6-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキサミド90mgをトルエン5mLに懸濁し、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタナミン11当量で処理した。反応物を95°Cで一夜加熱し、次いで濃縮乾固して、粗製E-2-クロロ-N-ジメチルアミノメチレン-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを得た。この中間体を次に酢酸1.4mLに装入し、イソプロピルヒドラジン塩酸塩を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、次いでDCMおよび飽和炭酸水素塩溶液で抽出した。有機層を乾燥させMg2SO4、濾過し、濃縮して、0.11gの粗製4-2-クロロ-6-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリンを得た。工程3:4-2-クロロ-6-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン0.11gを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、57.7mgの141を得た。MS4592。実施例142N-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン142工程1:N-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン70.3gをテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンと一般法Bにより反応させて、定量的収量のN-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを得た。工程2:N-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン0.17gを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、79.1mgの142を得た。MS4632。実施例1431-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール143工程1:1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン70.3gを1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールと一般法Bにより反応させて、定量的収量の1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-オールを得た。工程2:1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-オールパラホルムアルデヒド20mg,1.5当量を、1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール0.16gのDCM2.5mL中における溶液に添加した。反応物を5分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.2当量を添加した。メタノール1mLを反応混合物に添加し、これを次いで室温で一夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.12gの1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-オールを黄色の油として得た。工程3:1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール0.16gを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、75.9mgの143を得た。MS4512。実施例1444-6-3,3-ジメチルピロリジン-1-イルメチル-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン144工程1:4-2-クロロ-6-3,3-ジメチルピロリジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン70.225gを3,3-ジメチルピロリジンと一般法Bにより反応させて、定量的収量の4-2-クロロ-6-3,3-ジメチルピロリジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリンを得た。工程2:4-2-クロロ-6-3,3-ジメチルピロリジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン0.28gを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、70.2mgの144を得た。MS4612。実施例145N-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピバルアミド145工程1:2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメタナミンDMF11mL中の4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン70.5gに、ナトリウムアジド2当量を添加した。反応物を60°Cで1時間加熱し、次いで酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を乾燥させMg2SO4、濾過し、濃縮して、0.437gの粗製4-6-アジドメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリンを得た。この中間体を次いでTHF4mLに懸濁し、トリフェニルホスフィン2当量を添加し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。水0.1mLを反応混合物に添加し、これを次いで10gのbiotageisolutescx-2カートリッジに装填し、次いでメタノール中の2Mアンモニアで溶離し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.27gの2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメタナミンを得た。工程2:N-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピバルアミド2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメタナミン0.1gを、トリメチル酢酸1.2当量、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.1当量、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩1.1当量、トリエチルアミン2当量のN,N-ジメチルホルムアミド2.77mL中における予め撹拌した15分間溶液に添加した。反応物を一夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を乾燥させMg2SO4、濾過し、濃縮して、定量的収量のN-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピバルアミドを得た。工程3:N-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピバルアミド0.13gを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、44mgの145を得た。MS4632。実施例1464-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルモルホリン146工程1:4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルモルホリン4-6-ブロモメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン70.1gをモルホリンと一般法Bにより反応させて、定量的収量の4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルモルホリンを得た。工程2:4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルモルホリン0.1gを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、94.7mgの146を得た。MS4492。実施例147N-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルイソブチルアミド147工程1:N-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルイソブチルアミド実施例145からの2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメタナミン0.1gを、2-メチルプロパン酸1.2当量、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.1当量、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩1.1当量、トリエチルアミン2当量のN,N-ジメチルホルムアミド2.77mL中における予め撹拌した15分間溶液に添加した。反応物を一夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を乾燥させMg2SO4、濾過し、濃縮して、定量的収量のN-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルイソブチルアミドを得た。工程2:N-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルイソブチルアミド0.125gを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、14.5mgの147を得た。MS4492。実施例1481-4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イルエタノン148工程1:4-2-クロロ-6-ピペリジン-4-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリンDCM5mL中の実施例137からの4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.33gを、ジオキサン中の4NHCl0.9mLで30分間、室温において処理した。反応混合物を濃縮乾固して、定量的収量の4-2-クロロ-6-ピペリジン-4-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリンを得た。工程2:1-4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イルエタノン4-2-クロロ-6-ピペリジン-4-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン40mgを、酢酸5当量、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.2当量、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩1.5当量、DIPEA5当量のN,N-ジメチルホルムアミド0.9mL中における予め撹拌した15分間溶液に添加した。反応物を一夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を乾燥させMg2SO4、濾過し、濃縮して、定量的収量の1-4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イルエタノンを得た。工程3:1-4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イルエタノン30mgを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、13.7mgの148を得た。MS4892。実施例1491-4-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イル-2-メチルプロパン-1-オン149工程1:1-4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イル-2-メチルプロパン-1-オン実施例148からの4-2-クロロ-6-ピペリジン-4-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン40mgを、2-メチルプロパン酸2当量、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.2当量,N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩1.5当量、DIPEA5当量のN,N-ジメチルホルムアミド0.9mL中における予め撹拌した15分間溶液に添加した。反応物を一夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を乾燥させMg2SO4、濾過し、濃縮して、定量的収量の1-4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イル-2-メチルプロパン-1-オンを得た。工程2:1-4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イル-2-メチルプロパン-1-オン60mgを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、19.9mgの149を得た。MS5173。実施例150S-4-1-2-2-1-メトキシエチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン150一般法Dに従って、実施例126からの4-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリンをS-2-1-メトキシエチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールと反応させて、150を得た。1HNMRδ818801784773738724550453392379363352345309297225163LCMS3453。実施例1532-1-2-2-ジメチルアミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール153実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール0.25gをN,N-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、59.5mgの153を得た。MS5313。実施例1544-2-5-フルオロ-1H-インドール-4-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン154工程1:4-6-2H-ピラン-43H,5H,6H-イリデンメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン実施例117からの2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルホスホン酸ジメチル0.45gの無水THF6mL中における懸濁液に、0°Cで、テトラヒドロフラン中の2.0Mリチウムジイソプロピルアミド1.5当量を添加した。得られた溶液を室温にまで高めた後、ジヒドロ-2H-ピラン-43H-オン1.5当量の無水THF3mL中における溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでブラインと酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濃縮し、メタノールから再結晶した。淡黄色固体を濾過して集め、0.36gの4-6-2H-ピラン-43H,5H,6H-イリデンメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリンを淡黄色固体として得た。工程2:4-2-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン4-6-2H-ピラン-43H,5H,6H-イリデンメチル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン0.22gをエタノール30mLおよび酢酸エチル30mLに装入し、フラスコを窒素でパージした後、カーボン上10パラジウム10molを添加した。反応物を水素バルーン下に置き、室温で2.5時間撹拌した。反応物をセライトにより濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.11gの4-2-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリンを得た。工程3:4-2-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン0.05gを1-tert-ブチルジメチルシリル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールと一般法Aにより反応させ、逆相HPLC精製した後、38.8mgの154を得た。MS4482。実施例1562-1-4-モルホリノ-2-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール156一般法Dに従って、実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールと反応させて、156を得た。1HNMRδ820814794756749456404386379375293200167138112104LCMS5563。実施例1572-1-2-2-ジフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール157一般法Dに従って、実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを2-ジフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールと反応させて、157を得た。1HNMRδ843823800772751744456403386374292199167138110104LCMS5383。実施例1582-1-6-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピペリジン-1-イルメチル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアセトニトリル158一般法Dに従って、実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オールを2-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアセトニトリルと反応させて、158を得た。1HNMRδ832821791776738488454404386373292199167126104LCMS5273。実施例163N,N-ジメチル-1-4-モルホリノ-6-3-1,1-ジオキソチオモルホリノアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン163実施例129からの4-2-クロロ-6-3-1,1-ジオキソチオモルホリノアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン0.1gをN,N-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、12.5mgの163を得た。MS5782。実施例164S-1-4-2-2-1-メトキシエチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イルエタノン164実施例148からの1-4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イルエタノン0.125gをS-2-1-メトキシエチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、22.1mgの164を得た。MS5303。実施例1651-4-2-2-ジメチルアミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イルエタノン165実施例148からの1-4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イルエタノン0.125gをN,N-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、47.5mgの165を得た。MS5152。実施例1662-1-2-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール166実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール50mg,0.12mmolを2mLのTHFに溶解し、CuI1.2mg,0.006mmolおよび5-トリブチルスタンニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン65.4mg,0.16mmolで処理した。この溶液に窒素を泡立てながら吹き込み、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム07mg,0.006mmolを添加した。混合物をAgilentマイクロ波装置内で加熱した140°C,20分間。溶液を室温に冷却し、濃縮した。逆相HPLCにより精製して、166を無色固体として得た。1HNMRδ852821799791784774765451403383377375293200167124104LCMS4892。実施例167N,N-ジメチル-1-4-モルホリノ-6-3-モルホリノアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン167実施例126からの4-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン75mgをN,N-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、6.8mgの167を得た。MS5302。実施例1682-1-2-2-2-ヒドロキシエチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール168実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール0.15gを2-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタノールと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、19mgの168を得た。MS5323。実施例1694-2-2-ジフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-6-3-1,1-ジオキソチオモルホリノアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン169実施例129からの4-2-クロロ-6-3-1,1-ジオキソチオモルホリノアゼチジン-1-イルメチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルモルホリン0.125gを2-ジフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、50.9mgの169を得た。MS5852。実施例1711-4-2-2-ジフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イルエタノン171実施例148からの1-4-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-1-イルエタノン0.135gを2-ジフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、31.4mgの171を得た。MS5222。実施例1724-1-2-2-ジフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン172実施例126からの4-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルアゼチジン-3-イルモルホリン0.07gを2-ジフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールと一般法Dにより反応させ、逆相HPLC精製した後、10.7mgの172を得た。MS5372。実施例1732-1-4-モルホリノ-2-2-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール173小型バイアルに、実施例8からの2-1-2-クロロ-4-モルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチルピペリジン-4-イルプロパン-2-オール0.070g,0.17mmol、2-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ベンゾイミダゾール0.042g,0.21mmol、XPhos0.012g,0.026mmolおよびリン酸カリウム0.110g,0.519mmolを装入した。乾燥1,4-ジオキサン1.9mL,0.024molを添加した。全体に窒素を3分間吹き込んだ。トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.012g,0.013mmolを窒素下で添加した。バイアルを密閉し、155°C加熱ブロック温度で4時間加熱した。LC/MSは反応の完了を示す。この溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この物質を逆相HPLCにより精製して、51.3mg53の収率の173を白色固体として得た。LCMS57031HNMRδ825815791776742731465490425405388380374292199167137123122112104。実施例901PI3Kイソ型阻害アッセイp110アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ:α、β、γ、δ基質4,5ホスファチジルイノシトール4,5-リン酸PIP2から形成される生成物ホスファチジルイノシトール3,4,5-リン酸PIP3の量を、蛍光偏光変位アッセイ法を用いて測定することにより、PI3K酵素活性をアッセイした。PIP3結合タンパク質GRP-1プローブからPI3K触媒生成物により置換されるのに伴う蛍光性PIP3プローブの蛍光偏光の減少を測定する。アッセイを、384ウェル黒色Proxiplate内で、10mMのTrispH7.5、50mMのNaCl、4mMのMgCl2、5のグリセロール、25μMのATP、10μMのPIP2EchelonBiosciences、0.05の3-[3-コラミドプロピルジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート、1mMジチオトレイトール、および2のDMSOの存在下で実施した。キナーゼ反応は、40ng/mLのp110α/p85α、300ng/mLのp110β/p85α、40ng/mLのp110γ、または40ng/mLのp110δ/p85αUpstateGroup,Millipore;英国ダンディー、および10μMのPIP2EchelonBiosciencesをウェルに添加することにより開始された。開始速度条件と一致する蛍光偏光の一定の変化が得られた時点で一般に30分、12.5mMのEDTA、100nMのGRP-1プローブ、および5nMのテトラメチルローダミン標識PIP3TAMRA-PIP3;EchelonBiosciencesの添加により反応を停止した。室温で60分間インキュベートして標識および非標識PIP3の結合を平衡化させた後、各試料からの蛍光発光の平行成分および直角成分を、励起波長530nmおよび発光波長590nmで、ローダミンフィルター付きEnvision蛍光プレートリーダーPerkinElmerLifeandAnalyticalSciences;マサチュセッツ州ウェルズリーを用いて測定した。このアッセイ法は、0.1~2.0μMのPIP3生成物を検出できる。AssayExplorerソフトウェアMDL,カリフォルニア州サンラモンを用いて用量依存性阻害データを4パラメーター方程式に当てはめることにより、IC50値を求めた。あるいは、精製した組換え酵素および1μM濃度のATPを用いる放射測定アッセイ法でPI3Kの阻害を測定した。式Iの化合物を100DMSO中に系列希釈した。キナーゼ反応物を室温で1時間インキュベートし、PBSの添加により反応を停止した。次にS字形用量応答曲線当てはめ可変勾配を用いてIC50値を決定した。同じプロトコルを用いて、p110αアルファPI3K結合についてのIC50値を確認できる。US20080275067に従って、BAC-TO-BAC.RTM.HTバキュロウイルス発現系GIBCO/BRLを用いて過剰発現させた、p110触媒サブユニットおよびp85調節サブユニットからなる組換えPI3Kヘテロ二量体複合体から、組換えPI3Kp110イソ型アルファ、ベータ、ガンマ、デルタを調製および精製し、次いで生化学的アッセイに使用するために精製することができる。これら4つのクラスIPI3-キナーゼを下記に従ってバキュロウイルスベクター中へクローニングする:p110デルタ:FLAG商標-タグ付きEastmanKodakCo.,US4703004US4782137US4851341バージョンのヒトp110デルタ2721923641を、標準組換えDNA技術により、昆虫細胞発現ベクターpFastbacHTbLifeTechnologies,メリーランド州ガイザースバーグのBamH1-Xba1部位へ、そのクローンがベクターのHisタグと枠組みが一致するようにサブクローニングする。p110アルファ:上記のp110デルタに用いた方法と同様に、FLAG商標-タグ付きバージョンのヒトp110アルファGenomics2442777を、pFastbacHTbLifeTechnologiesのBamH1-HindIII部位へ、そのクローンがベクターのHisタグと枠組みが一致するようにサブクローニングした。p110ベータ:p110ベータMolCellBiol13767788クローンを、ヒトMARATHON商標Ready脾臓cDNAライブラリーClontech,カリフォルニア州パロアルトから、製造業者のプロトコルに従い、特定プライマーを用いて増幅させた。表1から選択した化合物のp110デルタ結合IC50値、ならびにデルタアルファ選択性には下記のものが含まれる実施例902コラーゲン誘発性関節炎有効性試験コラーゲン誘発性関節炎の誘発および/または進行の阻害に対するPI3Kデルタの阻害薬である式Iの化合物の有効性を、マウスおいて試験した。DBA1/J雄マウスJacksonLabs;5~6週令を1週間順化させ、次いで尾の基部に0.1mlのウシII型コラーゲン100mgエマルジョンおよび等容量の完全フロイントアジュバント200mgの結核菌を皮内注射する。3週間後、マウスの尾の基部に0.1mlのウシII型コラーゲン100mgエマルジョンおよび等容量の不完全フロイントアジュバントを追加刺激のために皮内注射する。投薬は、一般に動物が関節の炎症の徴候または臨床スコア1~2を示すとすぐに開始される。すべてのマウスを週2~3回、肉眼採点方式を用いて各足につき関節炎に関して評価する。実験の終了時に、四肢の浮腫の強さを評価するために臨床スコアを求める。それぞれの足に0~4のスコアを割り当てる。小関節指節骨内関節、中前足指節関節、中後足指節関節または大関節前足首/前足根、後足首/後足根のいずれにも炎症徴候腫脹および赤味がみられない場合は、動物を0と採点する。ごく軽度ない軽度の炎症がみられた場合足または指の腫脹および/または赤味は動物を1と採点し、2は中等度の浮腫2以上の関節の浮腫、3は重篤な浮腫2より多い関節が関係する、足の肉眼的腫脹、4はきわめて重篤な浮腫足および指の全体の重篤な関節炎がある場合である。各足の4つのスコアを加算することにより各マウスについての関節炎指数を評価し、最大スコアは16となる。投薬後1時間目眼窩採血および投薬後24時間目心臓穿刺に血漿および血清の試料を採取する。試料を分析するまで-20°Cで保存する。終了時に、後両足を後足根関節のすぐ近位の遠位脛骨部で離断する。左右後足を個別に組織検査カセットに入れ、10ホルマリン中で固定する。これらの足を以後のプロセスのために組織検査部門へ送る。材料:ウシII型コラーゲン,免疫化用,2mg/ml5ml/バイアル,0.05M酢酸溶液中,-20°Cで保存,Chondrex,LLC,ワシントン州シアトルから。完全アジュバントH37Ra,6×10ml/ボックス,1mg/mlの結核菌を含有:動物免疫化試験用,実験室用,4°Cで保存,DifcoLaboratoriesから,DetroitMichigan482327058USA。不完全アジュバントH37Ra,6×10ml/ボックス:動物免疫化試験用,実験室用,4°Cで保存,DifcoLaboratoriesから。実施例903CD69全血アッセイヒト血液を健康なボランティアから下記の条件で入手する:1週間の無薬物、非喫煙者。血液8種類の化合物を試験するために約20mlを静脈穿刺によりヘパリンナトリウム入りVacutainerチューブ内へ採集する。カニクイザルの血液をLATグループの好意で、それ以前に薬物投与を受けていないかまたはウォッシュアウト期間後のサルから入手する。追加のカニクイザルの血液を薬物動態試験または毒性試験の途中で採集してもよい。血液ナイーブなサルについては25~30ml、または試験中の反復採血が必要なサルからは3~4mlを静脈穿刺によりヘパリンナトリウム入りVacutainerチューブ内へ採集する。PBS20×中1000または2000μMの式Iの化合物の溶液を、9点用量応答曲線を得るために、PBS中10DMSOに3倍系列希釈する。各化合物5.5μl部分を二重試験法で2mlの96ウェルプレートに添加する;5.5μlのPBS中10DMSOを対照および非刺激ウェルとして加える。ヒト全血-HWB100μlを各ウェルに添加する。混合した後、プレートを37°C、5CO2、100湿度で30分間インキュベートする。ヤギFab’2抗ヒトIgM10μlの500μg/ml溶液,最終50μg/mlを、混合しながら各ウェル非刺激ウェル以外に添加し、プレートをさらに20時間インキュベートする。20時間のインキュベーションの終了時に、試料を蛍光標識抗体と共に37°C、5CO2、100湿度で30分間インキュベートする。補償調整および初期電圧設定のために、誘発対照、非染色および単回染色を含める。次いで試料をPharmingenLyseで製造業者の指示に従って溶解する。次いで、BDCaliburFACs機器でAMS96ウェルシステムについて実施するのに適した96ウェルプレートへ、試料を移す。CellQuestソフトウェアを用いてデータを取得し、平均蛍光強度値を求めた。結果をまずFACS分析ソフトウェアFlowJoにより分析する。被験化合物についてのIC50は、抗IgMにより刺激されてCD20陽性でもあるCD69陽性細胞8つの対照ウェルの平均;非刺激バックグラウンドを得るための8つのウェルの平均を差し引いた後の割合を50低下させる濃度と定義される。ActivityBaseによりXlfitversion3,equation201を用いてIC50値を計算する。表1から選択した化合物のCD69全血アッセイにおけるIC50値には下記のものが含まれる以上の記載は本発明の原理の説明にすぎないとみなされる。さらに、多数の改変および変更が当業者に自明であろうから、本発明を以上に提示および記載した構造および方法そのものに限定することは望まない。したがって、すべての適切な改変および均等物が、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲に含まれるものとみなすことができる。用語含むcomprise、comprising、include、including、およびincludesを本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、それらは表記した特徴、整数、成分、または工程の存在を特定するものとするが、それらは1以上の他の特徴、整数、成分、工程、またはそのグループの存在または追加を除外しない。"