"哺乳動物において免疫応答を増強するための方法であって、該方法は、該哺乳動物に、式I:の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、有効量の組成物を投与する工程を包含し、式中、X1は、-O-、-S-または-NRc-であり;R1は、水素、C1~C10アルキル、置換C1~C10アルキル、C6~10アリール、または置換C6~10アリール、C5~9複素環、置換C5~9複素環であり;Rcは、水素、C1~10アルキル、もしくは置換C1~10アルキルであるか;またはRcおよびR1は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成し;各R2は、独立に、-OH、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、置換C1~C6アルコキシ、-CO-C1~C6アルキルアルカノイル、置換-CO-C1~C6アルキル、-CO-C6~C10アリールアロイル、置換-CO-C6~C10アリール、-COOHカルボキシル、-COOC1~C6アルキルアルコキシカルボニル、置換-COOC1~C6アルキル、-NRaRb、-CONRaRbカルバモイル、ハロ、ニトロもしくはシアノであるか、またはR2は不在であり;各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、置換C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、置換C1~C6アルコキシ、C1~C6アルカノイル、置換C1~C6アルカノイル、アリール、アリールC1~C6アルキル、Het、HetC1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシカルボニルであり;ここで、任意のアルキル基、アリール基または複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキレン、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロまたはアリールであり;nは、0、1、2、3または4であり;X2は、結合または連結基であり;ならびにR3は、1または2個のカルボン酸エステルを含むリン脂質である、方法。R3が、式:の基を含み、式中、R11およびR12は、各々独立に、水素またはアシル基であり、R13は、負電荷または水素であり、ならびにmは、1から8であり;波線は、結合の位置を示し;OR12を保有する炭素原子での絶対配置は、R、Sまたはそれらの任意の混合である、請求項1に記載の方法。mが、1である、請求項2に記載の方法。R11およびR12が、各々、オレオイル基である、請求項2に記載の方法。R3のリン脂質が、2個のカルボン酸エステルを含み、および各カルボン酸エステルが、1、2、3または4部位の不飽和、エポキシ化、水酸化またはそれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。R3のリン脂質が、2個のカルボン酸エステルを含み、それらのカルボン酸エステルが、同じである、または異なる、請求項1に記載の方法。前記リン脂質の各カルボン酸エステルが、C8-C9に不飽和部位を有するC17カルボン酸エステルである、請求項6に記載の方法。前記リン脂質の各カルボン酸エステルが、C9-C10に不飽和部位を有するC18カルボン酸エステルである、請求項6に記載の方法。X2が、結合であるか、または鎖内に1から約10個の原子を有する鎖であり、ここで、該鎖の原子は、炭素、窒素、硫黄および酸素からなる群より選択され、任意の炭素原子はオキソで置換されていることがあり、そして任意の硫黄原子が1または2個のオキソ基で置換されていることがある、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。X2が、CO、である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。R3が、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンDOPEを含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。R3が、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンであり、およびX2が、COである、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。X1が、酸素である、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。X1が、硫黄または-NRc-であり、ここで、Rcは、水素、C1~6アルキルまたは置換C1~6アルキルであり、該アルキルの置換基は、ヒドロキシ、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、アミノ、シアノまたはアリールである、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。X1が、-NH-である、請求項14に記載の方法。R1およびRcが一緒になって、複素環式環または置換複素環式環を形成する、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。R1およびRcが一緒になって、置換または非置換のモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはピペラジノ環を形成する、請求項16に記載の方法。R1が、C1~6アルコキシで置換されたC1~C10アルキルである、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。R1が、水素、C1~4アルキルまたは置換C1~4アルキルである、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。R1が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシC1~4アルキレンまたはC1~4アルコキシC1~4アルキレンである、請求項19に記載の方法。R1が、水素、メチル、エチル、メトキシエチルまたはエトキシエチルである、請求項20に記載の方法。R2が、ハロゲンもしくはC1~4アルキルであるか、またはR2が、不在である、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。R2が、クロロ、ブロモ、メチルもしくはエチルであるか、またはR2が、不在である、請求項22に記載の方法。X1が、Oであり、R1が、C1~4アルコキシ-エチルであり、nが、0であり、X2が、カルボニルであり、およびR3が、1,2-ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンDOPEである、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。式Iの化合物が、である、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。式Iの化合物が、である、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。前記組成物が、一定量の抗原をさらに含む、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。前記抗原が、微生物、タンパク質または胞子である、請求項27に記載の方法。抗原を投与する工程をさらに包含する、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。前記抗原が、前記組成物と同時に投与される、請求項29に記載の方法。前記抗原が、前記組成物より前または後に投与される、請求項29に記載の方法。前記抗原が、微生物、タンパク質または胞子である、請求項29に記載の方法。前記投与が、微生物感染の予防、抑制または処置に有効である、請求項28または29に記載の方法。前記微生物が、細菌である、請求項28、32または33に記載の方法。前記抗原が、細菌胞子を含む、請求項27または29に記載の方法。前記哺乳動物が、ヒトである、請求項1~35のいずれか一項に記載の方法。前記組成物が、鼻腔内投与される、請求項1~36のいずれか一項に記載の方法。前記組成物が、皮膚に投与される、請求項1~36のいずれか一項に記載の方法。投与される前記量が、感染の予防に有効である、請求項1~38のいずれか一項に記載の方法。投与される前記量が、膀胱状態の予防、抑制または処置に有効である、請求項1~38のいずれか一項に記載の方法。投与される前記量が、皮膚状態の予防、抑制または処置に有効である、請求項1~38のいずれか一項に記載の方法。投与される前記量が、食欲不振または低体温症をもたらす結果とならない、請求項1~41のいずれか一項に記載の方法。投与される前記量が、Th2免疫応答を誘導するが、有意なTh1免疫応答を誘導しない、請求項1~42のいずれか一項に記載の方法。前記組成物が、脂質二重層を形成するナノ粒子と前記化合物とを含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。抗原または腫瘍関連抗原と、一定量の、請求項1に記載の式Iを有する化合物もしくはその互変異性体;またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む組成物を含むワクチン。脂質二重層の形成を含むナノ粒子と請求項1に記載の式1の化合物とを含む調製物。水性媒体に分散された、請求項1~26のいずれかに記載の化合物と脂質とを含むナノ粒子を含む、ナノ粒子分散物であって、該ナノ粒子が少なくとも50nmから約300nmの平均値粒子直径を有する、ナノ粒子分散物。前記脂質が、リン脂質である、請求項47に記載のナノ粒子分散物。本発明は、安定な共有結合によってリン脂質高分子と連結している合成TLR7アゴニスト結合体、すなわち、プロドラッグとして作用しない結合体、についての使用を提供する。結合体は、合成TLR7アゴニストと直接連結しているか、またはリンカーを介してTLR7アゴニストと連結している、例えば、アミノ基、カルボキシ基もしくはスクシンアミド基を介して連結している、リン脂質高分子を含み得る。本発明の結合体は、TLR7の活性を刺激することによりinvivoで哺乳動物、例えば、ヒトの免疫系を活性化するのに有用である、広域スペクトルの、持続性、非毒性合成免疫刺激薬である。特に、本発明の結合体は、免疫応答を最適化し、一方で、結合体化していないTLR7アゴニストと関連する望ましくない全身性副作用を制限する。したがって、本発明は、免疫応答、例えば、特異的抗原に対する免疫応答を増強する、または一般的な免疫応答を特異的抗原の不在下で誘導する方法を提供する。一実施形態では、結合体は、アジュバントとして作用し、そのため一般的な免疫応答ではなく特異的免疫応答と関連している。一実施形態では、結合体は、一般的な免疫刺激物質として作用する。一実施形態では、本方法は、それらだけには限らないが微生物感染、膀胱状態または皮膚状態をはじめとする障害を予防、抑制または処置するのに有効な量の、抗原および本発明の結合体を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む。本発明において有用な抗原の限定されない例として、それらだけには限らないが、単離されたタンパク質またはペプチド、例えば、ジペプチドもしくはトリペプチドなど;炭水化物多糖、ヌクレオチド、例えば、PNA、RNAおよびDNAなど;細胞、脂質、微生物、例えば、ウイルス、細菌、真菌などが挙げられる。抗原は、不活性化された生物全体または微生物を含んでもよく、またはその小成分sub-componentなどを含んでもよい。一実施形態において、抗原および結合体の投与に対する免疫応答は、抗原結合体の不在下でのもしくは対応する結合体化していないTLR7アゴニストまたはそれらの組み合わせの投与と比較して増強される。一実施形態では、哺乳動物は、抗原と結合体とを含む組成物を投与される。一実施形態では、組成物は、局所投与、例えば、皮膚または鼻腔内投与される。別の実施形態では、組成物は、全身投与される。別の実施形態では、抗原および結合体は、別々に処方され、同時にまたは逐次的に投与される。したがって、本発明は、一定量の本発明の結合体例えば、単独で炎症反応を誘導し、かつ抗原に対する免疫応答の増強にも有効であるものを含む免疫原性組成物を提供する。一実施形態において、組成物は、例えばヒトにおいて、毒性効果を及ぼし得る溶媒または保存料、例えば、DMSOまたはエタノールを含まない。本発明の結合体は、式I:もしくはその互変異性体;またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を有し、式中、X1は、-O-、-S-または-NRc-であり;R1は、水素、C1~C10アルキル、置換C1~C10アルキル、C6~10アリール、または置換C6~10アリール、C5~9複素環、置換C5~9複素環であり;Rcは、水素、C1~10アルキル、もしくは置換C1~10アルキルであるか;またはRcおよびR1は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成し;各R2は、独立に、-OH、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、置換C1~C6アルコキシ、-CO-C1~C6アルキルアルカノイル、置換-CO-C1~C6アルキル、-CO-C6~C10アリールアロイル、置換-CO-C6~C10アリール、-COOHカルボキシル、-COOC1~C6アルキルアルコキシカルボニル、置換-COOC1~C6アルキル、-NRaRb、-CONRaRbカルバモイル、ハロ、ニトロもしくはシアノであるか、またはR2は不在であり;各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、置換C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、置換C1~C6アルコキシ、C1~C6アルカノイル、置換C1~C6アルカノイル、アリール、アリールC1~C6アルキル、Het、HetC1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシカルボニルであり;ここで、任意のアルキル基、アリール基または複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキレン、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロまたはアリールであり;nは、0、1、2、3または4であり;X2は、結合または連結基であり;ならびにR3は、1または2個のカルボン酸エステルを含むリン脂質である。一実施形態において、本発明の組成物は、式Iの化合物を含むナノ粒子を含む。本明細書において、ナノ粒子は、約30nmから約600nm、または30と600の間の任意の整数を有する範囲の直径、例えば、直径約40から約80または約100nmから約150nmをはじめとする約40nmから約250nmを有する。ナノ粒子は、式Iの化合物を混合し、それが自発的にナノ粒子を形成し得ることにより、または式Iの化合物と脂質の調製物、例えば、それらだけには限らないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンもしくはコレステロールをはじめとするリン脂質とを混合し、それによってナノリポソームを形成することにより形成され得る。場合により、式Iの化合物、脂質調製物およびグリコール、例えばプロピレングリコールを合わせる。一実施形態では、結合体の単回用量は、免疫応答の刺激において極めて強力な活性を示し得る。さらに、結合体の低毒性のため、いくつかの状況では、より高い用量が、例えば、全身に投与され得るが、その他の状況下では、例えば、結合体の局在に起因してより低い用量を投与してもよい。したがって、本発明は、医学療法において、例えば、細菌もしくはウイルス感染などの微生物感染の予防のためのワクチンにおいて使用するための、ならびに増強された免疫応答が示されるTLR7関連状態または症状例えば、癌を処置するための医薬の製造のための本発明の結合体を提供する。細菌感染として、それらだけには限られないが、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、エンテロコッカス属、バチルス属、コリネバクテリウム属、ノカルジア属、クロストリジウム属、放線細菌、リステリア属および放線細菌;マイコプラズマ属;大腸菌、サルモネラ属、赤痢菌属および他の腸内細菌科、マイコバクテリア、シュードモナス属、モラクセラ属、ヘリコバクター属、ステノトロホモナス属、デロビブリオ属Bdellovibrio、酢酸菌aceticacidbacteria、およびレジオネラ属の感染が挙げられ、ならびに淋菌、髄膜炎菌、ヒト結核菌、らい菌、カタル球菌Moraxellacatarrhalis、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、レジオネラニューモフィラ菌、緑膿菌、Proteusmirabilis、Enterobactercloacae、霊菌、ヘリコバクターピロリ、Salmonellaenteritidis、チフス菌、およびAcinetobacterbaumanniiの感染が挙げられる。ウイルス感染として、それらだけには限られないが、レンチウイルス、レトロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、肝炎ウイルス、ライノウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルスまたはインフルエンザウイルス感染が挙げられる。本発明の結合体はまた、生物テロ防御biodefenseのために、例えば、炭素菌に対して使用できる。本明細書において下記で記載されるように、抗原投与challengeの6日前の、マウスへの本発明の結合体および照射された炭疽菌胞子の単回の投与は、生存を延長した一方、複数回の投与は、抗原投与から30日後の100生存をもたらす結果となった。したがって、一実施形態では、本発明は、哺乳動物、例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ヒツジまたはネコにおける細菌感染、例えば、グラム陽性菌感染を予防、抑制または処置するための方法を提供する。この方法は、哺乳動物に、細菌抗原と一定量の、式I:を有する化合物もしくはその互変異性体;またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む有効量の組成物を投与する工程を含み、式中、X1は、-O-、-S-または-NRc-であり;R1は、水素、C1~C10アルキル、置換C1~C10アルキル、C6~10アリール、または置換C6~10アリール、C5~9複素環、置換C5~9複素環であり;Rcは、水素、C1~10アルキル、もしくは置換C1~10アルキルであるか;またはRcおよびR1は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成し;各R2は、独立に、-OH、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、置換C1~C6アルコキシ、-CO-C1~C6アルキルアルカノイル、置換-CO-C1~C6アルキル、-CO-C6~C10アリールアロイル、置換-CO-C6~C10アリール、-COOHカルボキシル、-COOC1~C6アルキルアルコキシカルボニル、置換-COOC1~C6アルキル、-NRaRb、-CONRaRbカルバモイル、ハロ、ニトロもしくはシアノであるか、またはR2は不在であり;各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、置換C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、置換C1~C6アルコキシ、C1~C6アルカノイル、置換C1~C6アルカノイル、アリール、アリールC1~C6アルキル、Het、HetC1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシカルボニルであり;ここで、任意のアルキル基、アリール基または複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキレン、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロまたはアリールであり;nは、0、1、2、3または4であり;X2は、結合または連結基であり;ならびにR3は、1または2個のカルボン酸エステルを含むリン脂質である。さらに、本発明はまた、少なくとも1種の本発明のリン脂質結合体またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な希釈剤もしくは担体と組み合わせて、場合により、微生物の抗原などの選択された抗原の調製物、例えば、死滅した調製物もしくは抽出物、選択された微生物の単離されたタンパク質または選択された微生物の単離された炭水化物多糖と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。一実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも1種の本発明のリン脂質結合体またはその薬学的に受容可能な塩を水性溶媒、例えば、PBS中で合わせることによって、または少なくとも1種の本発明のリン脂質結合体またはその薬学的に受容可能な塩とリン脂質の調製物とを、例えば、水性溶媒中で合わせることによって形成されたナノ粒子を含む。定義組成物は、重量ベースで少なくとも約90、少なくとも約95、99および99.9の特定の組成を組成物が含む場合に、特定の化合物または化合物の特定の形態例えば、異性体の実質的にすべてからなる。組成物は、各化合物例えば、異性体が、重量ベースで組成物の少なくとも約10に相当する場合に、化合物の混合物または同一化合物の形態の混合物を含む。本発明のTLR7アゴニストまたはその結合体は、酸性塩として、または塩基性塩として、ならびに遊離酸もしくは遊離塩基の形態で調製され得る。溶液中では、本発明の特定の化合物は、対イオンが、溶媒分子自体によって、または溶媒中に溶解もしくは懸濁しているその他のイオンから提供される両性イオンとして存在し得る。本明細書において、用語単離されたとは、invivo物質と関連していないか、または天然に見られるものとは異なっている形態で存在するような、核酸分子、ペプチドまたはタンパク質またはその他の分子のinvitro調製、単離および/または精製を指す。したがって、用語単離されたとは、単離されたオリゴヌクレオチドまたは単離されたポリヌクレオチドにおけるように、核酸に関連して用いられる場合は、同定され、その供給源では通常結合している少なくとも1種の夾雑物から分離された核酸配列を指す。単離核酸は、天然に見られるものとは異なっている形態または状況で存在する。対照的に、単離されていない核酸例えば、DNAおよびRNAは、天然に存在する状態で見られる。例えば、所与のDNA配列例えば、遺伝子は、隣接する遺伝子に接近して宿主細胞染色体上で見られる;RNA配列例えば、特定のタンパク質をコードする特定のmRNA配列は、多数のタンパク質をコードする多数のその他のmRNAとの混合物として細胞中で見られる。したがって、ゲノム、cDNAまたは合成起源の、またはそのいくつかの組み合わせのポリヌクレオチドを含む単離核酸分子に関して、単離核酸分子とは、1単離核酸分子が天然に見られるポリヌクレオチドのすべてまたは一部と関連していないか、2天然には連結していないポリヌクレオチドと機能しうる形で連結しているか、または3より大きな配列の一部として天然に生じない。単離核酸分子は、一本鎖または二本鎖の形態で存在し得る。核酸分子が、タンパク質を発現するために利用される場合には、核酸は最小で、センスまたはコーディング鎖を含むすなわち、核酸は一本鎖であり得るが、センスおよびアンチセンス鎖の両方を含む場合もあるすなわち、核酸は二本鎖であり得る。本明細書において、用語アミノ酸とは、DまたはL型の天然のアミノ酸例えば、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびVal、ならびに非天然アミノ酸例えば、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタメート;馬尿酸、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸、スタチン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、-メチル-アラニン、p-ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシンおよびt-ブチルグリシンの残基を含む。この用語はまた、従来のアミノ保護基例えば、アセチルまたはベンジルオキシカルボニルを保有する天然および非天然アミノ酸、ならびにカルボキシ末端で保護された天然および非天然アミノ酸例えば、C1~C6アルキル、フェニルまたはベンジルエステルまたはアミドのような;または-メチルベンジルアミドのようなを含む。その他の適したアミノおよびカルボキシ保護基は、当業者には公知である例えば、T.W.Greene、ProtectinGroupsInOrganicSynthesis;Wiley:NewYork、1981年、およびそれに引用される参考文献を参照のこと。例えば、アミノ酸は、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、または例えば、システインの硫黄を介してなど、任意のその他の好都合な結合点を介して、式Iの化合物の残部に連結され得る。用語Toll様受容体アゴニストTLRアゴニストとは、TLRと結合する分子を指す。合成TLRアゴニストは、TLRと結合し、受容体を活性化するよう設計された化合物である。用語核酸とは、本明細書において、DNA、RNA、一本鎖、二本鎖またはより高度に凝集したハイブリダイゼーションモチーフおよびそれらの任意の化学修飾物を指す。修飾として、それだけには限らないが、核酸リガンド塩基に、または全体としての核酸リガンドに、さらなる電荷、分極率、水素結合形成、静電相互作用および流動性を取り込む化学基を提供するものが挙げられる。このような修飾として、それだけには限らないが、ペプチド核酸PNA、ホスホジエステル基修飾例えば、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、2’位糖修飾、5位ピリミジン修飾、7位プリン修飾、8位プリン修飾、9位プリン修飾、環外アミンでの修飾、4-チオウリジンの置換、5-ブロモまたは5-ヨード-ウラシルの置換;主鎖修飾、メチル化、イソ塩基であるイソシチジンおよびイソグアニジンなどの異常な塩基対形成の組み合わせなどが挙げられる。核酸はまた、非天然塩基、例えば、ニトロインドールなどを含み得る。修飾はまた、BHQ、フルオロフォアまたは別の部分を用いたキャッピングなどの3’および5’修飾を含み得る。リン脂質は、本明細書においてこの用語が用いられる場合、グリセロールヒドロキシル基に結合したリン酸基を有し、該リン酸基に対するエステルとしてアルカノールアミン基が結合している、一般式のグリセロールモノ-またはジエステルを指し、この式中のR11およびR12は、各々独立に、水素またはアシル基であり、ならびにR13は、pHに依存して負電荷であるか、または水素である。R13が負電荷であるとき、ナトリウムイオンなどの適した対イオンが存在し得る。例えば、アルカノールアミン部分は、m=1であるような、エタノールアミン部分であり得る。NH基が、pHに依存して、プロトン化され、正に荷電されることがあるか、またはプロトン化されず、中性であることがあることも理解される。例えば、リン脂質は、負に荷電したホスフェートオキシアニオンおよび正に荷電しかつプロトン化された窒素原子を有する双性イオンとして存在することがある。OR12を保有する炭素原子は、キラル炭素原子であり、そのためその分子は、R異性体、S異性体またはそれらの任意の混合物として存在し得る。式IIの化合物のサンプル中に等量のR異性体およびS異性体があるとき、そのサンプルは、ラセミ化合物と呼ばれる。例えば、下の実施例Iにおいて使用するような市販の製品1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンにおいて、R3基は、R絶対配置のものである、キラル構造の基である。リン脂質は、遊離分子であることもあり、または例えば下に示すように別の基に共有結合で連結されていることもある:ここで、波線は、結合点を示す。したがって、本明細書において式Iの化合物のR3などの置換基がリン脂質であると述べられているとき、リン脂質基が、その構造によって指定されるように別の基に、例えば、本明細書に開示するようなN-ベンジル複素環式環系に結合されていることを意味する。リン脂質基の結合点は、構造的図示によるなど、特に別の指定がない限り、任意の化学的に実行可能な位置であってよい。例えば、上に示したリン脂質構造において、別の化学部分への結合点は、例えば、他の化学部分のカルボニル基への結合によるアミド基、例えば、式中、Rは、リン脂質が結合する他の化学部分を表すとして、エタノールアミン窒素原子を介するものであってもよい。この結合されたアミド誘導体において、R13基は、プロトンであることもあり、またはナトリウムイオンなどの対イオンと結合している負電荷であることもある。アルカノールアミン基のアシル化窒素原子は、もはや塩基性アミンではなく中性アミドであり、それ自体、生理pHではプロトン化されない。アシル基は、この用語が本明細書において用いられる場合、カルボニル基を保有する有機構造をいい、カルボニル基を介して、その構造が、例えば、カルボン酸エステル基を形成する、リン脂質のグリセロールヒドロキシル基に結合される。アシル基の例として、脂肪酸基、例えばオレオイル基、が挙げられ、従って、グリセロールヒドロキシル基とともに脂肪例えば、オレオイルエステルを形成する。したがって、R11またはR12が、両方ともではないが、アシル基であるとき、上に示したリン脂質は、モノ-カルボン酸エステルであり、およびR11とR12の両方がアシル基であるとき、上に示したリン脂質は、ジ-カルボン酸エステルである。本発明の中では、式Iの化合物またはその塩が、いずれか一方の原子が共有結合を形成する二原子間の水素原子の交換により2つの化合物が容易に相互変換できる互変異性現象を示すことがあることは、理解されるべきである。互変異性化合物は、互いに可動性のmobile平衡状態で存在するので、それらを同じ化合物の異なる異性体形態と見なすことができる。本明細書中の式の描画が、可能な互変異性体形態のうちの1つだけを表す場合があることは、理解されるべきである。しかし、本発明が、任意の互変異性体形態を包含すること、かつ式の描画の中で用いられているいずれか一方の互変異性体形態だけに限定されないことも、理解されるべきである。本明細書中の式の描画は、可能な互変異性体形態の一方だけを表す場合があるが、本明細書が、本明細書に図示するのに好都合であった形態だけでなく、描かれている化合物のすべての可能な互変異性体形態を包含することは理解されるべきである。例えば、互変異性は、波線により示されるように結合したピラゾリル基によって示されることがある。両方の置換基が、4-ピラゾリル基と呼ばれるだろうが、異なる窒素原子がそれぞれの構造で水素原子を保有することは明らかである。そのような互変異性は、置換ピラゾール、例えば、3-メチル、5-メチル、または3,5-ジメチルピラゾールなどでも起こり得る。互変異性のもう1つの例は、アミド-イミド環式のときは、ラクタム-ラクチム互変異性であり、例えば、環窒素原子に隣接する環酸素原子を保有する複素環式化合物において見られる。例えば、平衡:は、互変異性の一例である。したがって、本明細書において一方の互変異性体として描写される構造は、他方の互変異性体も含むように意図される。光学異性本発明の化合物が1以上のキラル中心を含有するとき、該化合物は、純粋なエナンチオマー形態もしくはジアステレオマー形態でまたはラセミ混合物で存在することがあり、および純粋なエナンチオマー形態もしくはジアステレオマー形態としてまたはラセミ混合物として単離することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはそれらの混合物を含む。キラル中心の存在の結果として生ずる異性体は、エナンチオマーと呼ばれる1対の重ね合わせることができない異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学的に活性である、すなわち、それらは、直線偏光の面を回転させることができる。単一のエナンチオマーは、CahnーIngoldーPrelogシステムに従って示される。置換基の優先度は、原子量に基づいて順位付けされ、系統的手順によって決定して原子量が高いほど優先順位が高い。4つの基の優先順位が決定されると、分子は、最低順位の基が見る人から離れた方向に向くように配向される。このとき、他の基の降順の優先順位が右回りに進む場合、その分子はRと指定され、他の基の降順の優先順位が左回りに進む場合、その分子はSと指定される。スキーム14における例において、CahnーIngoldーPrelog順位付けは、A>B>C>Dである。最低順位の原子Dは、見る人から離れた方向に配向される。本発明は、ジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ形態および分割された、ジアステレオマー的におよびエナンチオマー的に純粋な形態、ならびにそれらの塩を包含するものとする。ジアステレオマー対は、順および逆相クロマトグラフィーならびに結晶化をはじめとする公知の分離技術によって分割され得る。単離された光学異性体は、同じ式の対応する光学異性体単数または複数から実質的に精製された化合物を意味する。一実施形態では、単離された異性体は、重量で、少なくとも約80、例えば、少なくとも90、98または99純粋である。単離された光学異性体は、周知のキラル分離技術によってラセミ混合物から精製され得る。そのような方法に従って、本発明の化合物のラセミ混合物、またはそのキラル中間体は、適したキラルカラム、例えば、カラムのDAICEL登録商標CHIRALPAK登録商標ファミリーのシリーズダイセル化学工業株式会社DaicelChemicalIndustries,Ltd.、日本、東京都のメンバーを使用して、HPLCによって99重量純粋な光学異性体に分離される。前記カラムは、その製造業者の使用説明書に従って作動される。本明細書において、薬学的に受容可能な塩は、親化合物が、その酸性塩または塩基性を作製することによって修飾されている、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に受容可能な塩の例として、それらだけには限られないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。薬学的に受容可能な塩として、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などといった無機酸に由来するもの;酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、ベヘン酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などといった有機酸から調製される塩が挙げられる。本発明において有用な化合物の薬学的に受容可能な塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的な方法によって合成してもよい。通常、このような塩は、水中、または有機溶媒中、またはこれら2つの混合物中で通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が使用され得る、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製できる。適した塩の一覧は、Remington’sPharmaceuticalSciences、第17版、MackPublishingCompany、Easton、PA、1418頁1985年において見られ、その開示内容は参考として本明細書に援用される。本明細書に記載される式の化合物は、溶媒和物であることがあり、いくつかの実施形態では、水和物であることがある。用語溶媒和物は、固体化合物であって、その固体構造と結合している1以上の溶媒分子を有するものである固体化合物を指す。化合物が溶媒から結晶化されると、溶媒和物が形成し得る。1以上の溶媒分子が、凝固の際に固体結晶質マトリックスの一体部分になると、溶媒和物が形成する。本明細書に記載される化合物は、溶媒和物、例えば、エタノール溶媒和物であり得る。溶媒和物のもう1つのタイプが水和物である。同様に、水和物は、固体化合物であって、その固体または結晶構造と分子レベルで密接に結合している1以上の水分子を有する固体化合物を指す。化合物が水中で凝固または結晶化され、そこで1以上の水分子がその固体結晶質マトリックスの不可欠な部分になると、水和物が形成し得る。語句薬学的に受容可能なは、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応またはその他の問題または妥当な損益比に見合った合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している、化合物、物質、組成物および/または投与形態を指すよう使用される。特に断りのない限り、以下の定義が用いられる:ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖基および分岐基の両方を表すが、プロピルなどの個々の基への言及は、直鎖基のみを包含し、イソプロピルなどの分枝鎖異性体は具体的に言及される。アリールは、フェニル基または約9~10個の環原子を有し、少なくとも一方の環が芳香族であるオルト縮合した二環式炭素環式基を表す。Hetは、ヘテロアリールであり得、これは、炭素および非過酸化物酸素non-peroxideoxygen、硫黄およびNXここで、Xは、存在しないか、H、O、C1~C4アルキル、フェニルまたはベンジルであるからなる群から各々選択される1~4個のヘテロ原子からなる5または6個の環原子を含有する単環式芳香族環の環炭素を介して結合している基、ならびに特にベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレンもしくはテトラメチレンジラジカルを縮合することよって誘導されたものに由来する約8~10個の環原子のオルト縮合した二環式複素環の基を包含する。当業者には当然のことであるが、キラル中心を有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態およびラセミ形態で存在し、単離され得る。多形を示す化合物もある。本発明は、本明細書に記載される有用な特性を有する、本発明の化合物の任意のラセミ形態、光学的に活性な形態、多形の形態もしくは立体異性体の形態、またはそれらの混合物を包含すると理解されるべきであり、光学的に活性な形態を調製する方法例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によっておよび本明細書に記載される標準試験を用いて、または当技術分野でよく知られているその他の同様の試験を用いてアゴニスト活性を決定する方法は、当技術分野でよく知られている。当業者ならば、本明細書に記載される化合物は、互いに種々の平衡状態で存在し得る、その種々の互変異性体を含むということも理解する。本明細書において用語処置するおよび処置することは、i病的状態が発生するのを防ぐこと例えば、予防;ii病的状態を抑制することまたはその進行を停止させること;iii病的状態を軽減すること;ならびに/またはiv状態の症状を改善すること、緩和すること、和らげることおよび除去することを指す。本明細書に記載される候補分子または化合物は、処方物または医薬中に一定量で存在することができ、この量は、例えば、生物学的効果をもたらすことができる、または状態、例えば、疾患の症状を改善すること、緩和すること、和らげること、軽減すること、減少させることもしくは除去することをもたらし得る量である。これらの用語はまた、細胞増殖速度を低減させることもしくは停止させること例えば、腫瘍成長を遅延させることもしくは止めることまたは増殖する癌細胞の数を低減させること例えば、腫瘍の一部もしくはすべてを除去することをいう場合がある。これらの用語はまた、微生物に感染した系例えば、細胞、組織もしくは被験体における微生物microorganism微生物microbeの力価を低減させること、微生物増殖速度を低減させること、微生物感染に関連した症状の数もしくは症状の影響を低減させること、および/またはその系から検出可能な量の微生物の除去することに適用される。微生物の例として、それらだけには限られないが、ウイルス、細菌および真菌が挙げられる。本明細書において、用語治療上有効な量は、被験体において疾患もしくは障害を処置もしくは予防するための、または疾患もしくは障害の症状を処置するための、化合物の量または化合物の組み合わせの量を指す。本明細書において、用語被験体および患者は、本明細書に記載される方法による処置例えば、化合物の投与を受ける、または受けた個体を一般にいう。安定な化合物および安定な構造とは、反応混合物からの有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への処方を乗り越えるのに十分に堅固である化合物を示すものとする。安定な化合物のみが、本発明によって考慮される。TLR7アゴニストおよび結合体ならびにそれらの使用種々の実施形態において、本発明は、哺乳動物において微生物感染または状態、例えば、炎症に関連したもの、を予防、抑制または処置するための方法を提供する。これらの方法は、一定量の、式I:の化合物もしくはその互変異性体;またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、式中、X1は、-O-、-S-または-NRc-であり;R1は、水素、C1~C10アルキル、置換C1~C10アルキル、C6~10アリール、または置換C6~10アリール、C5~9複素環、置換C5~9複素環であり;Rcは、水素、C1~10アルキル、もしくは置換C1~10アルキルであるか;またはRcおよびR1は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成し;各R2は、独立に、-OH、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、置換C1~C6アルコキシ、-CO-C1~C6アルキルアルカノイル、置換-CO-C1~C6アルキル、-CO-C6~C10アリールアロイル、置換-CO-C6~C10アリール、-COOHカルボキシル、-COOC1~C6アルキルアルコキシカルボニル、置換-COOC1~C6アルキル、-NRaRb、-CONRaRbカルバモイル、ハロ、ニトロもしくはシアノであるか、またはR2は不在であり;各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、置換C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、置換C1~C6アルコキシ、C1~C6アルカノイル、置換C1~C6アルカノイル、アリール、アリールC1~C6アルキル、Het、HetC1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシカルボニルであり;ここで、任意のアルキル基、アリール基または複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキレン、C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロまたはアリールであり;nは、0、1、2、3または4であり;X2は、結合または連結基であり;ならびにR3は、1または2個のカルボン酸エステルを含むリン脂質である。場合により、前記組成物は、抗原をさらに含む。一実施形態において、抗原を有する組成物は、式Iの化合物を有する組成物の投与と同時に、投与より前にまたは後に、投与される。例えば、R3は、式の基を含み得、式中、R11およびR12は、各々独立に、水素またはアシル基であり、R13は、負電荷または水素であり、ならびにmは、1から8であり;波線は、結合の位置を示し;OR12を保有する炭素原子での絶対配置は、R、Sまたはそれらの任意の混合である。例えば、mは、1であり、その結果、グリセロホスファチジルエタノールアミンを与えることがある。さらに具体的には、R11およびR12は、各々、オレオイル基であり得る。種々の実施形態において、R3のリン脂質は、2個のカルボン酸エステルを含むことがあり、各カルボン酸エステルは、1、2、3または4部位の不飽和、エポキシ化、水酸化またはそれらの組み合わせを含む。種々の実施形態において、R3のリン脂質は、2個のカルボン酸エステルを含むことがあり、それらのカルボン酸エステルは、同じであるか、または異なる。さらに具体的には、前記リン脂質の各カルボン酸エステルは、C8-C9に不飽和部位を有するC17カルボン酸エステルであり得る。あるいは、前記リン脂質の各カルボン酸エステルは、C9-C10に不飽和部位を有するC18カルボン酸エステルであり得る。種々の実施形態において、X2は、結合であるか、または鎖内に1から約10個の原子を有する鎖であり得、ここで、該鎖の原子は、炭素、窒素、硫黄および酸素からなる群より選択され、任意の炭素原子がオキソで置換されていることがあり、そして任意の硫黄原子が1または2個のオキソ基で置換されていることがある。前記鎖には、1個以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環が散在していることがある。種々の実施形態において、X2は、COであり得るか、またはのいずれかであり得る。種々の実施形態において、R3は、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンDOPEであり得る。種々の実施形態において、R3は、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンであり得、およびX2は、COであり得る。種々の実施形態において、X1は、酸素であり得る。種々の実施形態において、X1は、硫黄であり得るか、または-NRc-ここで、Rcは、水素、C1~6アルキルまたは置換C1~6アルキルであり、該アルキル置換基は、ヒドロキシ、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、アミノ、シアノもしくはアリールであるであり得る。さらに具体的には、X1は、-NH-であり得る。種々の実施形態において、R1およびRcは一緒になって、複素環式環または置換複素環式環を形成し得る。さらに具体的には、R1およびRcは一緒になって、置換または非置換のモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはピペラジノ環を形成し得る。種々の実施形態において、R1は、C1~6アルコキシで置換されたC1~C10アルキルであり得る。種々の実施形態において、R1は、水素、C1~4アルキルまたは置換C1~4アルキルであり得る。さらに具体的には、R1は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシC1~4アルキレンまたはC1~4アルコキシC1~4アルキレンであり得る。さらにいっそう具体的には、R1は、水素、メチル、エチル、メトキシエチルまたはエトキシエチルであり得る。種々の実施形態において、R2は、不在であり得るか、またはR2は、ハロゲンもしくはC1~4アルキルであり得る。さらに具体的には、R2は、クロロ、ブロモ、メチルまたはエチルであり得る。種々の実施形態において、X1は、Oであり得、R1は、C1~4アルコキシ-エチルであり得、nは、1であり得、R2は、水素であり得、X2は、カルボニルであり得、およびR3は、1,2-ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンDOPEであり得る。種々の実施形態において、式Iの化合物は、であり得る。種々の実施形態において、式Iの化合物は、上の構造のR-エナンチオマー:であり得る。種々の実施形態において、前記微生物は、細菌であり、すなわち、前記抗原は、細菌胞子を含み得る。種々の実施形態において、前記量は、感染を予防するのに有効である。種々の実施形態において、前記哺乳動物は、ヒトであり得る。種々の実施形態において、前記組成物を鼻腔内投与することができ、または皮膚に投与することができる。種々の実施形態において、IV270などのリン脂質結合体は、WO2010/083337に記載されているものこの開示内容は、参考として本明細書に援用されるなどのナノ粒子に組み込まれ得る。種々の実施形態において、IV270などのリン脂質結合体は、水性媒体中の、脂質および/またはリン脂質との組み合わせでの上記リン脂質結合体のナノ粒子懸濁物の形態例えば、ナノリポソームで調製され得る。ナノリポソームは、サブミクロンの二重層脂質小胞であるMozafariによる、Liposomes、MethodsinMolecularBiology、第605巻、V.Weissing編集、HumanaPressにおける第2章を参照のこと;この開示内容は参考として本明細書に援用される。ナノリポソームは、より大きな表面積を提供し、ならびに溶解度、バイオアベイラビリティーおよびターゲッティングを増加させることができる。脂質は、種々のヘッド基headgroup部分を有する脂肪酸誘導体である。トリグリセリドは、3個の脂肪酸および1個のグリセロール分子各炭素原子上にヒドロキシル基[OH]を有する三炭素アルコールから作製される脂質である。モノ-およびジグリセリドは、脂肪酸のグリセリルモノ-およびジ-エステルである。リン脂質は、グリセロール分子の第一のヒドロキシルが、脂肪酸の代わりに極性ホスフェート含有基を有することを除いて、トリグリセリドと同様である。リン脂質は、両親媒性であり、親水性水溶性の基と疎水性脂溶性の基の両方を有する。リン脂質のヘッド基は、親水性であり、その脂肪酸テールアシル鎖は、疎水性である。ヘッド基のホスフェート部分は、負に荷電している。脂質および/またはリン脂質分子に加えて、ナノリポソームは、それらの構造内にステロールなどの他の分子を含有し得る。ステロールは、殆どの天然膜の重要な成分であり、ナノリポソーム二重層へのステロールの組み込みは、これらの小胞の特性の大きな変化をもたらし得る。脂質小胞の製造に最も広範に使用されているステロールは、コレステロールCholである。コレステロールは、単独では二重層構造を形成しないが、それをリン脂質膜に非常に高濃度で、例えば、1:1までのモル比またはさらには2:1までのモル比のコレステロール対リン脂質例えばホスファチジルコリンPCで組み込むことができる11。コレステロールは、ナノリポソーム構造において、脂質二重層の流動性を調節することによりそれらの小胞の安定性を増加させるために使用される。一般に、コレステロールは、リン脂質のアシル鎖の結晶化を防止することおよびそれらの移動に対する立体障害をもたらすことによってリン脂質膜の流動性を調節する。これは、ナノリポソームの安定性に寄与し、脂質膜の溶質に対する透過性を低減させる。ナノリポソームの物理化学的特性は、pH、イオン強度および温度をはじめとするいくつかの要因に依存する。一般に、脂質小胞は、捕捉された材料に対して低い透過性を示す。しかし、高温では、それらは、それらの透過性を変える相転移を受ける。ナノリポソームのリン脂質成分は、重要な熱特性を有する、すなわち、それらは、それらの最終的な融点Tmより低い温度で相転移Tcを受け得る。ゲル-液晶転移温度としても公知であるTcは、脂質二重層がその規則的なパッキングの大半を失う一方でその流動性が増加する温度である。リン脂質化合物および脂質二重層の相転移温度は、次のパラメータに依存する:極性ヘッド基;アシル鎖の長さ;炭化水素鎖の飽和度;ならびに懸濁媒体の性質およびイオン強度。一般に、Tcは、鎖長減少によって、アシル鎖の不飽和によって、ならびに分岐鎖および嵩高いヘッド基例えば、シクロプロパン環の存在によって低下される。水和されたリン脂質分子は、それら自体で、ファンデルワールスおよび親水性/疎水性相互作用によって二重層構造の形態に配列する。この過程で、リン脂質分子の親水性ヘッド基は、水相のほうを向き、一方、単層の各々の疎水性領域は、その膜の中間で互いと向き合う。リポソームおよびナノリポソームの形成が、自発的な過程でないこと、およびエネルギー障壁を克服するために十分なエネルギーを系に投入しなければならないことに留意されるべきである。言い換えると、適切な量のエネルギーが供給されると、レシチンなどのリン脂質が水中に入ったときに脂質小胞が形成され、その結果として二重層構造を形成する。エネルギーの例えば、超音波処理、均質化、加熱などの形態での投入は、結果として、二重層小胞の形態に脂質分子を配列させて、水性相における熱力学的平衡を達成する。例えば、コレステロールなどの脂質またはホスファチジルコリンなどのリン脂質との混合物としてIV270などの本発明の化合物を含む組成物を、ナノ粒子形態に分散させることができ、この場合、脂質またはリン脂質ナノ粒子は、それらと結合したTLR7リガンド結合体を含有する。ナノ粒子組成物とは、ナノ粒子を含む組成物を意味し、ナノ粒子は、この用語が本明細書において用いられる場合、直径が約1~1000nmの粒子をいう。下の実施例IVにおいて論ずるように、ナノ粒子/ナノリポソーム組成物は、IV270およびホスファチジルコリン調製物Phosal50PG登録商標を使用して調製される。一実施形態において、本発明は、TLRアゴニストの活性が、関係しており、その作用が望まれる、ヒトなどの哺乳動物における病状または症状を予防または処置するための予防的または治療的方法を提供する。本方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、抗原および有効量の本発明の結合体またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。処置に適している病状または症状の限定されない例として、癌、微生物感染または疾患、例えば皮膚もしくは膀胱の疾患が挙げられる。一実施形態では、本発明の結合体を、細菌、ウイルス、癌細胞または癌特異的ペプチドに対するワクチンを調製するために、CNS刺激薬として、または生物テロ防御のために使用することができる。したがって、本発明は、医学療法において単独でまたは他の治療薬とともに使用するための例えば、抗癌剤として、細菌性疾患を予防、抑制または処置するために、C型肝炎およびB型肝炎などのウイルス性疾患を予防、抑制または処置するために、および一般に、免疫応答を増強するための薬剤として使用するための結合体を提供する。一実施形態では、本発明は、有効量の癌抗原および本発明のTLR7アゴニストリン脂質結合体を投与することによって癌を予防、抑制または処置するための方法を提供する。この癌は、インターフェロン感受性癌、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫または腎臓癌などであり得る。処置され得る特定の癌として、黒色腫、表在型膀胱癌、日光角化症、上皮内新生物および基底細胞皮膚癌、扁平上皮などが挙げられる。さらに、本発明の方法は、例えば、日光角化症または上皮内新生物、家族性ポリポーシスポリープ、子宮頚部異形成、子宮頸癌、表在型膀胱癌、および感染と関連している任意のその他の癌例えば、リンパ腫カポジ肉腫または白血病などといった前癌状態のための処置を含む。一実施形態では、本発明は、哺乳動物に、グラム陽性菌の細菌抗原と一定量の合成TLR7アゴニストリン脂質結合体とを含む有効量の組成物を投与する工程を含む、哺乳動物においてグラム陽性菌感染を予防または抑制するための方法を提供する。一実施形態では、合成TLR7アゴニストリン脂質結合体は、炭疽菌の1種以上の抗原とともに投与される。一実施形態では、合成TLR7アゴニストリン脂質結合体は、黄色ブドウ球菌の1種以上の抗原とともに投与される。表1は、黄色ブドウ球菌の例示的抗原を提供する。本発明のワクチンは、迅速かつ効果的な免疫応答を予想外に提供し得る。本発明のTLR7アゴニストリン脂質結合体またはそのような化合物の薬学的に受容可能な塩を含む処置に適しているだろう他の障害として、それらだけには限られないが、多発性硬化症、狼瘡、関節リウマチ、クローン病などが挙げられる。TLRアゴニスト結合体は、例えばTLR7アゴニストから形成される、ホモ官能性TLRアゴニストを含み得る。TLRアゴニストは、7-チア-8-オキソグアノシニルTOG部分、7-デアザグアノシニル7DG部分、レシキモド部分またはイミキモド部分であり得る。別の実施形態では、TLRアゴニスト結合体は、ヘテロ官能性TLRアゴニストポリマーを含み得る。ヘテロ官能性TLRアゴニストポリマーは、TLR7アゴニストおよびTLR3アゴニストまたはTLR9アゴニスト、または3種すべてのアゴニストを含み得る。一実施形態では、本発明は、以下:の結合体もしくはその互変異性体またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式中X1は、-O-、-S-または-NRc-であり;ここで、Rcは、水素、C1~10アルキルもしくはC3~6シクロアルキルによって置換されたC1~10アルキルであるか、またはRcおよびR1は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、C1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキレン、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキレンまたはシアノであり;R1は、C1~C10アルキル、置換C1~C10アルキル、C6~10アリールまたは置換C6~10アリール、C5~9複素環、置換C5~9複素環であり;ここで、アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキレン、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;各R2は、独立に、-OH、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、置換C1~C6アルコキシ、-CO-C1~C6アルキルアルカノイル、置換-CO-C1~C6アルキル、-CO-C6~C10アリールアロイル、置換-CO-C6~C10アリール、-COOHカルボキシル、-COOC1~C6アルキルアルコキシカルボニル、置換-COOC1~C6アルキル、-NRaRb、-CONRaRbカルバモイル、-O-CONRaRb、-C1~C6アルキレン-NRaRb、-C1~C6アルキレン-CONRaRb、ハロ、ニトロまたはシアノであり;各RaおよびRbは、独立に、水素、C1~6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~66アルコキシ、ハロC1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキルC1~6アルキル、C1~6アルカノイル、ヒドロキシC1~6アルキル、アリール、アリールC1~6アルキル、アリール、アリールC1~6アルキル、Het、HetC1~6アルキルまたはC1~6アルコキシカルボニルであり;X2は、結合または連結基であり;R3は、1つまたは2つのカルボン酸エステルを含むリン脂質であり;nは、0、1、2、3または4である。化合物が、酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合には、塩としての化合物の使用は適当であり得る。受容可能な塩の例として、生理学的に受容可能な陰イオンを形成する酸を用いて形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩およびα-グリセロリン酸塩がある。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩をはじめとする、適した無機塩もまた形成され得る。受容可能な塩は、当技術分野で周知の標準手順を用いて、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を、生理学的に受容可能な陰イオンを与える適した酸と反応させることによって得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウムまたはアルカリ土類金属例えば、カルシウム塩も作製してよい。アルキルとして、直鎖または分岐C1~10アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、1-メチルプロピル、3-メチルブチル、ヘキシルなどが挙げられる。低級アルキルとして、直鎖または分岐C1~6アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピルなどが挙げられる。用語アルキレンとは、二価直鎖または分岐炭化水素鎖例えば、エチレン:-CH2-CH2-を指す。C3~7シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、およびアルキル置換C3~7シクロアルキル基、好ましくは、直鎖または分岐C1~6アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルおよびC5~7シクロアルキル基、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどといった基が挙げられる。低級アルコキシとして、C1~6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシなどが挙げられる。低級アルカノイルとして、C1~6アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルまたはヘキサノイルなどが挙げられる。C7~11アロイルとして、ベンゾイルまたはナフトイルなどの基が挙げられる。低級アルコキシカルボニルとして、C2~7アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニルなどが挙げられる。低級アルキルアミノ基とは、C1~6アルキル基によって置換されたアミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノなどを意味する。ジ低級アルキルアミノ基とは、同一または異なるC1~6アルキル基で置換されたアミノ基例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノを意味する。低級アルキルカルバモイル基とは、C1~6アルキル基によって置換されたカルバモイル基例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルを意味する。ジ低級アルキルカルバモイル基とは、同一または異なるC1~6アルキル基によって置換されたカルバモイル基例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルを意味する。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子を意味する。アリールとは、C6~10単環式または縮合環状アリール基、例えば、フェニル、インデニルまたはナフチルなどを指す。複素環の、または複素環とは、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば、0~3個の窒素原子NRC、0~1個の酸素原子-O-および0~1個の硫黄原子-S-を含有する、単環式飽和複素環式基または不飽和単環式または縮合複素環式基を指す。飽和単環式複素環式基の限定されない例として、5または6員の飽和複素環式基、例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニルまたはピラゾリジニルが挙げられる。不飽和単環式複素環式基の限定されない例として、5または6員の不飽和複素環式基、例えば、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジルまたはピリミジニルが挙げられる。不飽和縮合複素環式基の限定されない例として、不飽和二環式複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、キノリル、ベンゾチゾリル、クロマニル、ベンゾフラニルなどが挙げられる。Het基は、飽和複素環式基または不飽和複素環式基、例えば、ヘテロアリール基であり得る。RcおよびR1は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成してもよい。複素環式環の限定されない例として、5または6員の飽和複素環式環、例えば、1-ピロリジニル、4-モルホリニル、1-ピペリジル、1-ピペラジニルまたは1-ピラゾリジニル、5または6員の不飽和複素環式環、例えば、1-イミダゾリルなどが挙げられる。R1のアルキル、アリール、複素環式基は、1以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで置換基は、同一であっても異なっていてもよく、低級アルキル;シクロアルキル、ヒドロキシル;ヒドロキシC1~6アルキレン、例えば、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチルまたは3-ヒドロキシプロピル;低級アルコキシ;C1~6アルコキシC1~6アルキル、例えば、2-メトキシエチル、2-エトキシエチルまたは3-メトキシプロピル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シアノ;ニトロ;アシル;カルボキシル;低級アルコキシカルボニル;ハロゲン;メルカプト;C1~6アルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオまたはブチルチオ;置換C1~6アルキルチオ、例えば、メトキシエチルチオ、メチルチオエチルチオ、ヒドロキシエチルチオまたはクロロエチルチオ;アリール;置換C6~10単環式または縮合環状アリール、例えば、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニルまたは3,4-ジクロロフェニル;5~6員の不飽和複素環、例えば、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジルまたはピリミジニル;および二環式不飽和複素環、例えば、インドリル、イソインドリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、クロマニル、ベンゾフラニルまたはフタリミノを含む。特定の実施形態では、1以上の上記の基が、式の種々のその他の基の置換基として明確に排除される場合もある。R2のアルキル、アリール、複素環式基は、1以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、置換基は、同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシル;C1~6アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ;カルボキシル;C2~7アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニルおよびハロゲンを含む。Rcのアルキル、アリール、複素環式基は、1以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、置換基は、同一であっても異なっていてもよく、C3~6シクロアルキル;ヒドロキシル;C1~6アルコキシ;アミノ;シアノ;アリール;置換アリール、例えば、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-クロロフェニルまたは3,4-ジクロロフェニル;ニトロおよびハロゲンを含む。RcおよびR1およびそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成された複素環式環は、1以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、置換基は同一であっても異なっていてもよく、C1~6アルキル;ヒドロキシC1~6アルキレン;C1~6アルコキシC1~6アルキレン;ヒドロキシル;C1~6アルコキシ;およびシアノを含む。X1の特定の値は、硫黄原子、酸素原子または-NRc-である。別の特定のX1は、硫黄原子である。別の特定のX1は、酸素原子である。別の特定のX1は、-NRc-である。別の特定のX1は、-NH-である。Rcの特定の値は、水素、C1~4アルキルまたは置換C1~4アルキルである。一緒になったR1およびRcの特定の値は、それらが形成する場合には、複素環式環または置換複素環式環である。一緒になったR1およびRcの別の特定の値は、置換または非置換のモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはピペラジノ環である。R1の特定の値は、水素、C1~4アルキルまたは置換C1~4アルキルである。別の特定のR1は、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、4-ヒドロキシブチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、エトキシメチル、2-エトキシエチル、メチルチオメチル、2-メチルチオエチル、3-メチルチオプロピル、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、メトキシカルボニルメチル、2-メトキシカルボニルエチル、3-メトキシカルボニルプロピル、ベンジル、フェネチル、4-ピリジルメチル、シクロヘキシルメチル、2-チエニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、4-ヒドロキシフェニルメチル、4-フルオロフェニルメチルまたは4-クロロフェニルメチルである。別の特定のR1は、水素、CH3-、CH3-CH2-、CH3CH2CH2-、ヒドロキシC1~4アルキレンまたはC1~4アルコキシC1~4アルキレンである。R1の別の特定の値は、水素、CH3-、CH3-CH2-、CH3-O-CH2CH2-またはCH3-CH2-O-CH2CH2-である。R2の特定の値は、ハロゲンまたはC1~4アルキルである。R2の別の特定の値は、クロロ、ブロモ、CH3-またはCH3-CH2-である。アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換のための特定の置換基は、ヒドロキシ、C1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキレン、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキレン、C3~6シクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールである。X2の特定の値は、結合または最大約24個の原子を有する鎖であり;ここで、その原子は、炭素、窒素、硫黄、非過酸化物酸素およびリンからなる群から選択される。任意の炭素原子がオキソ基を保有することがあり、任意の硫黄原子が1または2個のオキソ基を保有することがある。前記鎖には、1個以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環が散在していることがある。X2の別の特定の値は、結合または約4~約12個の原子を有する鎖である。X2の別の特定の値は、結合または約6~約9個の原子を有する鎖である。X2の別の特定の値は、カルボニルCO基である。X2の一定の限定されない例として、-Yy-、-Yy-CON-Zz-、-CH2y-CON-CH2z-、-Yy-NCO-Zz-、-CH2y-NCO-CH2z-が挙げられ、ここで、各y下付き文字およびz下付き文字は、独立に、0から20であり、各YおよびZは、独立に、C1~C10アルキル、置換C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、置換C1~C10アルコキシ、C3~C9シクロアルキル、置換C3~C9シクロアルキル、C5~C10アリール、置換C5~C10アリール、C5~C9複素環、置換C5~C9複素環、C1~C6アルカノイル、Het、HetC1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシカルボニルであり、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルalkcoxycarbonyl、Het、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシル、C1~C10アルキル、ヒドロキシルC1~C10アルキレン、C1~C6アルコキシ、C3~C9シクロアルキル、C5~C9複素環、C1~6アルコキシ、C1~6アルケニル、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールである。一定の実施形態では、リンカーは、-CY’Z’-CY’’Z’’-リンカーであることもあり、ここで、各Y’、Y’’、Z’およびZ’’は、独立に、水素C1~C10アルキル、置換C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、置換C1~C10アルコキシ、C3~C9シクロアルキル、置換C3~C9シクロアルキル、C5~C10アリール、置換C5~C10アリール、C5~C9複素環、置換C5~C9複素環、C1~C6アルカノイル、Het、HetC1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシカルボニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルalkcoxycarbonyl、Het、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシル、C1~C10アルキル、ヒドロキシルC1~C10アルキレン、C1~C6アルコキシ、C3~C9シクロアルキル、C5~C9複素環、C1~6アルコキシ、C1~6アルケニル、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールである。X2の別の特定の値は、以下であるX2の別の特定の値は、以下である特定の抗原として、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、タンパク質、核酸、脂質、体物質、または、微生物などの細胞がある。特定のペプチドは、2~約20個のアミノ酸残基を有する。別の特定のペプチドは、10~約20個のアミノ酸残基を有する。特定の抗原として、炭水化物が挙げられる。特定の抗原として、微生物がある。特定の微生物として、ウイルス、細菌または真菌がある。特定の細菌として、炭疽菌、リステリア菌、野兎病菌、サルモネラ属またはブドウ球菌属がある。特定のサルモネラ属として、ネズミチフス菌または腸炎菌がある。特定のブドウ球菌属として、黄色ブドウ球菌が挙げられる。特定のウイルスとして、RSVおよびインフルエンザウイルスをはじめとするRNAウイルス、RNAウイルスの産物またはヘルペスウイルスをはじめとするDNAウイルスがある。特定のDNAウイルスとして、B型肝炎ウイルスがある。本発明は、必要に応じて、抗原であっても抗原でなくてもいい他の活性薬剤例えば、リバビリン、ミゾリビンおよびミコフェノール酸モフェチルと組み合わせた、本発明のTLR7アゴニストリン脂質結合体を含む組成物を含む。その他の限定されない例が知られており、米国公開特許出願第20050004144号に開示されている。本発明の化合物およびこれらの化合物のうちの1つ以上を有する処方物を調製するのに有用な中間体を調製するための方法は、本発明のさらなる実施形態として提供される。本発明の化合物を調製するのに有用な中間体もまた、本発明のさらなる実施形態として提供される。本発明の結合体を有する組成物の投与、例えば、本発明のリン脂質結合体と別の活性薬剤とを有する組成物の投与、または本発明のリン脂質結合体を有する組成物および別の活性薬剤を有する組成物の投与は、任意の適した投与経路、特に、非経口的に、例えば、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、髄腔内に、脳室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋肉内にまたは皮下によるものであり得る。このような投与は、単回ボーラス注射、複数回の注射として、または短期間もしくは長期間の注入としてであり得る。特定の処方物の同等の、または変動する投与量の時間をわたっての周期的な非経口送達のために、埋め込み可能なデバイス例えば、埋め込み可能な注入ポンプを使用してもよい。このような非経口投与のために、本化合物結合体または他の活性薬剤は、水または別の適した溶媒または溶媒の混合物中の、滅菌溶液として処方され得る。溶液は、溶液を血液、酢酸、クエン酸および/またはリン酸およびそれらのナトリウム塩などの緩衝剤ならびに保存料と等張にするために、塩、糖特にグルコースまたはマンニトールなどのその他の物質を含んでもよい。単独でまたはその他の活性薬剤と組み合わせでの本発明のリン脂質結合体は、薬学的組成物として処方し、選択された投与経路、すなわち、経口的に、または非経口的に、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路に適合した種々の形態で、ヒト患者などの哺乳動物宿主に投与してよい。したがって、単独でのまたは別の活性薬剤、例えば抗原と組み合わせでの上記リン脂質は、薬学的に受容可能なビヒクル、例えば、不活性の希釈剤または同化可能な食用担体と組み合わせて、全身に、例えば、経口的に投与してよい。それらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、または患者の食事の食品と直接組み込んでもよい。経口治療的投与には、場合により活性化合物と組み合わせでの結合体を、1種以上の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用してもよい。このような組成物および調製物は、少なくとも0.1の活性化合物を含まなければならない。組成物および調製物のパーセンテージは、もちろん、変わってもよく、所与の単位投与形態の重量の約2~約60の間であり得ることが好都合である。このような有用な組成物中の結合体および場合によりその他の活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるようなものである。錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、以下:トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;およびスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味剤またはペパーミント、ウィンターグリーン油などの矯味矯臭剤を含んでよく、またはチェリー香料cherryflavoringを加えてもよい。単位投与形態がカプセル剤である場合、上記の種類の物質に加えて、さらに、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含み得る。コーティングとして、またはそうでなければ、固体単位投与形態の物理的形状を修飾するために、種々のその他の物質が存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ろう、シェラックまたは糖などでコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジ矯味矯臭薬flavorなどの香料を含んでもよい。もちろん、任意の単位投与形態を調製するのに用いられる任意の物質は、薬学的に受容可能であり、使用される量で実質的に非毒性でなくてはならない。さらに、場合により別の活性化合物との組み合わせでの上記リン脂質結合体は、持続放出調製物およびデバイスに組み込んでもよい。場合により別の活性化合物との組み合わせでの上記リン脂質結合体はまた、注入または注射によって、静脈内に、または腹腔内に投与してよい。場合により別の活性化合物またはその塩との組み合わせでの上記リン脂質結合体の溶液は、非毒性界面活性剤と場合により混合されていてもよい水で調製してもよい。分散物はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中で、かつ油中で調製してもよい。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存料を含む。注射または注入に適した薬学的投与形態は、場合によりリポソームにカプセル化された、滅菌注射用もしくは注入用溶液または分散物の即時調製に適合した有効成分を含む、滅菌水溶液もしくは分散物または滅菌散剤を含み得る。すべての場合において、最終的な投与形態は、製造および保存条件下で、滅菌、流動性かつ安定でなくてはならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびそれらの適した混合物を含む溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散物の場合には必要な粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持され得る。保存中の微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含めるのが有用であり得る。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物における使用によってもたされ得る。滅菌注射溶液は、必要な量の化合物単数または複数を、必要に応じて、上記に列挙される種々のその他の成分とともに適切な溶媒中に組み込むことと、それに続く、フィルター滅菌によって調製する。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌散剤の場合には、1つの調製方法として、真空乾燥および凍結乾燥技術があり、これは、予め濾過滅菌された溶液中に存在する有効成分および任意のさらなる所望の成分の散剤が得られる。局所投与のために、別の活性化合物と必要に応じて組み合わせた上記リン脂質結合体は、純粋な形態例えば、それらが液体である場合にはで適用してもよい。しかし、通常、それらを、固体であっても液体であってもよい皮膚科学的に受容可能な担体と組み合わせて、組成物または処方物として皮膚に投与することが望まれる。有用な固体担体として、タルク、クレイ、微晶質セルロース、シリカ、アルミナなどの微細に分割した固体が挙げられる。有用な液体担体として、本化合物を、場合により非毒性界面活性剤の補助のもと、有効なレベルで溶解または分散できる、水、アルコールまたはグリコールまたは水-アルコール/グリコールブレンドが挙げられる。所与の使用のための特性を最適化するために、香料fragranceおよび抗菌剤などのアジュバントを加えてもよい。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用してもよく、包帯またはその他の包帯材を含浸させるために使用してもよく、ポンプ型またはエアゾール噴霧器を用いて罹患領域に噴霧してもよい。また、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾セルロースまたは修飾無機物質などの増粘剤を液体担体とともに使用して、使用者の皮膚へ直接塗布するための、塗ることができるパスタ剤、ゲル、軟膏、石鹸などを形成してもよい。さらに、一実施形態では、本発明は、吸入送達のための別の活性化合物と必要に応じて組み合わせた上記リン脂質結合体の種々の投与処方物を提供する。例えば、処方物は、定量吸入器、乾燥散剤吸入器およびネブライザーなどの装置におけるエアゾール使用のために設計してもよい。化合物を、皮膚に送達するために使用できる有用な皮膚科学用組成物の例は、当技術分野で公知であり、例えば、Jacquetら米国特許第4,608,392号、Geria米国特許第4,992,478号、Smithら米国特許第4,559,157号およびWortzman米国特許第4,820,508号を参照のこと。有用な投与量は、動物モデルにおいて、そのinvitro活性およびinvivo活性を比較することによって調べることができる。マウスおよびその他の動物における有効な投与量を、ヒトへ外挿する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第4,938,949号参照のこと。本発明の化合物の、TLRアゴニストとして作用する能力は、当技術分野では周知である薬理学的モデル、例えば、Leeら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、100:6646頁2003年によって開示された手順を用いて調べることができる。通常、ローションなどの液体組成物中の別の活性化合物と必要に応じて組み合わせた上記リン脂質結合体の濃度は、約0.1~25重量、例えば、約0.5~10重量となる。ゲルまたは散剤などの半固体または固体組成物中の濃度は、約0.1~5重量、例えば、約0.5~2.5重量となる。有効成分は、約0.5~約75μM、例えば、約1~50μM、例えば、約2~約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するよう投与してよい。これは、例えば、場合により生理食塩水中、有効成分0.05~5溶液の静脈内注入、または約1~100mgの有効成分を含有するボーラスとしての経口投与によって達成され得る。望ましい血液レベルは、約0.01~5.0mg/Kg/時間を提供するよう連続注入によって、または約0.4~15mg/kgの有効成分複数可を含有する間欠的注入によって維持され得る。処置において使用するために必要とされる、別の活性化合物またはその活性な塩もしくは誘導体と必要に応じて組み合わせた上記リン脂質結合体の量は、選択される個々の塩に応じてだけでなく、投与経路、処置されている状態の性質ならびに患者の年齢および状態に応じても変わり、最終的には、主治医または臨床医の判断による。しかし、通常、適した用量は、約0.5~約100mg/体重1kg/日、例えば、約10~約75mg/体重1kg/日、例えば、3~約50mg/受容者の体重1kg/日の範囲、例えば、6~90mg/kg/日の範囲、例えば、15~60mg/kg/日の範囲となる。別の活性化合物と必要に応じて組み合わせた上記リン脂質結合体は、例えば、単位投与形態あたり5~1000mg、好都合には、10~750mg、最も好都合には、50~500mgの有効成分を含有する単位投与形態で投与されることが好都合であり得る。所望の用量は、単回用量で、または適当な間隔で投与される分割量として、例えば、1日あたり2、3、4もしくはそれより多い小用量sub-doseとして提示されることが好都合であり得る。小用量自体を、例えば、いくつかの別個の軽く間隔をあけた投与、例えば、吸入器insufflatorからの複数回吸入に、または眼への複数の液滴の投与によってさらに分割してもよい。用量およびおそらくは投薬頻度もまた、個々の患者の年齢、体重、状態および応答に応じて変わる。通常、本明細書に記載される状態のための、活性薬剤の合計1日用量範囲は、単回または分割量中、約50mg~約5000mgであり得る。一実施形態において、1日用量範囲は、単回または分割量で、約100mg~約4000mg、例えば、約1000~3000mgであるべきである例えば、6時間毎に経口投与される化合物750mg。これは、癌細胞を死滅させるのに有効であり得る、約500~750μMの血漿レベルを達成し得る。患者の管理では、治療は、より低い用量で開始され、患者の全体的な応答に応じて増加されるべきである。上記のように、別の活性化合物と組み合わせたリン脂質結合体を含む組成物は、例えば、ヒトまたはその他の哺乳動物例えば、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジおよびブタ動物およびおそらくは、同様にその他の動物における疾患または障害の処置または予防において有用である。特定の化合物に応じて、組成物は、例えば、癌、感染を処置するために、適応免疫例えば、抗体産生、T細胞活性化などを増強するために、ワクチンとして、および/または中枢神経系を刺激するために有用である。抗原とともにリン脂質結合体を、それを必要とする被験体に投与して、1種以上の炎症性障害を処置することができる。以下で用いられる場合、用語処置すること、処置および治療効果は、炎症反応を低減させること、抑制することまたは停止させること予防すること例えば、抗体生産または特定の抗原に対する抗体の量を遅延させることまたは止めること、炎症を起こした組織の量を低減させること、および炎症状態を完全にまたは部分的に緩和することをいい得る。炎症状態として、限定ではないが、アレルギー、喘息、自己免疫障害、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、ミオパチー例えば、全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎および/または封入体筋炎との組み合わせで、骨盤腹膜炎、再灌流障害、関節リウマチ、移植拒絶反応、血管炎、および白血球障害leukocytedisorder例えば、チェディアック-東症候群、慢性肉芽腫症が挙げられる。一定の自己免疫障害もまた、炎症性障害である例えば、関節リウマチ。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、ミオパチー、骨盤腹膜炎、再灌流障害、移植拒絶反応、血管炎および白血球障害からなる群より選択される。一定の実施形態では、炎症状態として、それらだけには限られないが、気管支拡張症、細気管支炎、嚢胞性線維症、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群ARDS、アテローム性動脈硬化症および敗血症性ショック例えば、多臓器不全を伴う敗血症が挙げられる。いくつかの実施形態では、炎症状態は、アレルギー、喘息、ARDSおよび自己免疫障害からなる群より選択される状態ではない。一定の実施形態では、炎症状態は、胃腸管の炎症、脳の炎症、皮膚の炎症および関節の炎症からなる群より選択される状態ではない。一定の実施形態では、炎症状態は、好中球媒介障害である。本明細書に記載される化合物を、それを必要とする被験体に投与して、1種以上の自己免疫障害を処置できる可能性がある。このような処置において、用語処置すること、処置および治療効果は、自己免疫応答を低減させること、抑制することまたは停止させること例えば、抗体生産または特定の抗原に対する抗体の量を遅延させることまたは止めること、炎症を起こした組織の量を低減させること、および自己免疫障害を完全にまたは部分的に緩和することをいい得る。自己免疫障害として、限定ではないが、自己免疫性脳脊髄炎、大腸炎、自己免疫性インスリン依存型糖尿病IDDM、ならびにヴェグナー肉芽腫症および高安動脈炎が挙げられる。このような疾患について化合物を試験するためのモデルとして、限定ではないが、aiミエリン乏突起神経膠細胞糖タンパク質MOGペプチドによって誘発されたC5BL/6、iiSJLマウスPLP139-151、または178-191EAE、およびiii自己免疫性脳脊髄炎についてのMOGまたはPLPペプチドによって誘発されたEAEの養子移入モデル;b自己免疫性IDDMについての非肥満糖尿病NODマウス;c大腸炎についてのデキストラン硫酸ナトリウムDSS誘発大腸炎モデルおよびトリニトロベンゼンスルホン酸TNBS誘発大腸炎モデル;ならびにdヴェグナー肉芽腫症および高安動脈炎についてのモデルとしての全身性小血管炎障害systemicsmallvasculitisdisorderが挙げられる。本明細書に記載される化合物を投与して、次の障害のうちの1つ以上を処置できる可能性がある:急性播種性脳脊髄炎ADEM;アディソン病;円形脱毛症;強直性脊髄炎;抗リン脂質抗体症候群APS;自己免疫性溶血性貧血;自己免疫性肝炎;自己免疫性内耳疾患autoimmuneinnereardisease;水疱性類天疱瘡;セリアック病coeliacdisease;シャーガス病;慢性閉塞性肺疾患;クローン病特発性炎症性腸疾患IBDの2つのタイプのうちの1つ;皮膚筋炎;1型糖尿病;子宮内膜症;グッドパスチャー症候群;グレーヴス病;ギラン-バレー症候群GBS;橋本病;化膿性汗腺炎;特発性血小板減少性紫斑病;間質性膀胱炎;エリテマトーデス;混合結合組織病;限局性強皮症;多発性硬化症MS;重力筋無力症;ナルコレプシー;神経性筋強直症;尋常性天疱瘡;悪性貧血;多発性筋炎;原発性胆汁性肝硬変;関節リウマチ;統合失調症;強皮症;シェーグレン症候群;側頭動脈炎巨細胞性動脈炎としても公知;潰瘍性大腸炎特発性炎症性腸疾患IBDの2つのタイプのうちの1つ;血管炎;白斑;およびヴェグナー肉芽腫症。いくつかの実施形態では、自己免疫障害または疾患は、クローン病ChrohnsdiseaseまたはChrohn’sdisease、関節リウマチ、狼瘡および多発性硬化症からなる群より選択される障害または疾患ではない。リン脂質結合体および抗原を、それを必要とする被験体に投与して、該被験体における免疫応答を誘導することができる。免疫応答は、一定の実施形態では、外来抗原例えば、病原体感染に対して被験体によって自動的に生成され得る。いくつかの実施形態では、抗原は、本明細書に記載されるリン脂質結合体と共投与co-administerされ、ここで、被験体において抗原に対する免疫応答が開始される。一定の実施形態では、抗原は、特定の細胞増殖性状態例えば、特異的癌抗原または特定の病原体例えば、グラム陽性細菌壁抗原または黄色ブドウ球菌抗原に対して特異的であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、被験体に投与されたとき、副作用例えば、巨脾腫を殆ど乃至は全く誘導しない。一定の実施形態では、組成物は、約10ナノメートルから約1000ナノメートルの粒子を形成し、ときとして、組成物は、約100ナノメートルから約400ナノメートルの平均、平均値または呼び寸法を有する粒子を形成する。リン脂質結合体および抗原を、それを必要とする被験体に投与して、1種以上の細胞増殖性障害を処置できる可能性がある。このような処置において、用語処置すること、処置および治療効果は、細胞増殖速度を低減させることまたは停止させること例えば、腫瘍成長を遅延させることまたは止めること、増殖する癌細胞の数を低減させること例えば、腫瘍の一部またはすべてを除去することおよび細胞増殖状態を完全にまたは部分的に緩和することをいい得る。細胞増殖性状態として、それらだけには限られないが、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓および心臓の癌が挙げられる。癌の例として、造血系起源の例えば、骨髄系、リンパ系もしくは赤血球系統、またはそれらの前駆細胞から生ずる過形成/新生物細胞が関与する疾患である造血新生物形成障害hematopoieticneoplasticdisorderが挙げられる。前記疾患は、低分化型急性白血病poorlydifferentiatedacuteleukemia、例えば、赤芽球性白血病erythroblasticleukemiaおよび急性巨核芽球性白血病acutemegakaryoblasticleukemiaから生ずる場合もある。さらなる骨髄性障害として、それらだけには限定されないが、急性前骨髄性白血病acutepromyeloidleukemiaAPML、急性骨髄性白血病AMLおよび慢性骨髄性白血病CMLOncol./Hemotol.、11:267-297頁1991年におけるVaickus、Cirt.Rev.に総説されているが挙げられ;リンパ系悪性疾患として、それらだけには限定されないが、B系統ALLおよびT系統ALLを含む急性リンパ芽球性白血病ALL、慢性リンパ性白血病CLL、前リンパ球性白血病PLL、ヘアリーセル白血病HLLおよびワルデンシュトレームマクログロブリン血症WMが挙げられる。さらなる形態の悪性リンパ腫として、それらだけには限定されないが、非ホジキンリンパ腫およびその変形、末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫ATL、皮膚T細胞リンパ腫CTCL、大顆粒リンパ球性白血病LGF、ホジキン病およびリード-ステルンベルグ病Reed-Sternbergdiseaseが挙げられる。特定の実施形態では、細胞増殖性障害は、非内分泌腫瘍non-endocrinetumor、または内分泌腫瘍endocrinetumorである。非内分泌腫瘍の例示的な例として、それらだけには限定されないが、腺癌、腺房細胞癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫、膵管内乳頭腫瘍intraductalpapillarymucinousneoplasm、ムチン性嚢胞腺癌、膵芽腫、漿液性嚢胞腺腫、充実性および偽乳頭状腫瘍pseudopapillarytumorが挙げられる。内分泌腫瘍は、ランゲルハンス島細胞腫瘍であり得る。細胞増殖性状態はまた、例えば、湿疹、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬、硬化性苔癬、菌状息肉症、光線皮膚症photodermatose、バラ色ひこう疹、乾癬をはじめとする皮膚の炎症状態などの、炎症性状態を含む。例えばアジポサイトの増殖などの肥満に関連した細胞増殖性状態も含まれる。細胞増殖性状態はまた、例えば、後天性免疫不全症候群、アデノウイルス科感染、アルファウイルス感染、アルボウイルス感染、ボルナ病、ブンヤウイルス科感染、カリシウイルス科感染、水痘、コロナウイルス科Ccoronaviridae感染、コクサッキーウイルス感染、サイトメガロウイルス感染、デング熱、DNAウイルス感染、膿瘡、接触感染性、脳炎、アルボウイルス、エプスタイン-バーウイルス感染、伝染性紅斑、ハンタウイルス感染、出血熱、ウイルス性、肝炎、ウイルス性、ヒト、単純ヘルペス、帯状疱疹、耳帯状疱疹、ヘルペスウイルス科感染、伝染性単核球症、インフルエンザ、例えばトリまたはヒトにおけるもの、ラッサ熱、麻疹、伝染性軟属腫、おたふくかぜ、パラミクソウイルス科oaramyxoviridae感染、サシチョウバエ熱、ポリオーマウイルス感染、狂犬病、RSウイルス感染、リフトバレー熱、RNAウイルス感染、風疹、遅発型ウイルス病、痘瘡、亜急性硬化性全脳炎、腫瘍ウイルス感染、いぼ、西ナイル熱、ウイルス性疾患及び黄熱病をはじめとするウイルス性疾患を含む。例えば、SV40形質転換ウイルスの大型T抗原は、UBFに対して作用し、それを活性化させ、その他のウイルスタンパク質をPolI複合体に動員し、それによって細胞増殖を刺激して、ウイルス増殖を確実にする。細胞増殖性状態はまた、血管新生に関連した状態例えば、癌ならびにアジポサイトおよびその他の脂肪細胞の増殖によって生ずる肥満に関連した状態を含む。細胞増殖性状態はまた、高血圧、バルーン血管形成術、弁膜症および心筋梗塞などの心臓ストレスcardiacstressの結果として生ずる心臓の状態を含む。例えば、心筋細胞は、心室壁の大部分を構成する心臓内の分化筋細胞であり、血管平滑筋細胞は、血管を裏打ちする。両方とも筋細胞タイプであるが、心筋細胞および血管平滑筋細胞は、それらの収縮、成長および分化メカニズムが異なる。心筋細胞は、心臓形成後間もなく最終分化状態になり、したがって、分裂能力を失うが、平滑筋細胞は、収縮性表現型から増殖性表現型への修飾を継続的に受け続ける。例えば、高血圧、バルーン血管形成術、弁膜症および心筋梗塞などの種々の病態生理的ストレスのもとで、心臓および血管は、形態学的成長関連変化を受け、これは、心臓機能を低下させることがあり、および最終的には心不全で現れることがある。したがって、リン脂質結合体および抗体を、心臓の状態の処置に有効な量で投与する工程によって心臓の細胞増殖性状態を処置するための方法を本明細書において提供する。リン脂質結合体および抗原を、心臓ストレスが発生するもしくは検出される前または発生したもしくは検出された後に投与してもよいし、または例えば、高血圧、バルーン血管形成術、弁膜症もしくは心筋梗塞の発生もしくは検出後に投与してもよい。投与により、血管筋細胞および/または平滑筋細胞の増殖を減少させることができる。本発明を、以下の限定されない例によってさらに説明する。実施例I本明細書に記載される化学合成スキームは、図1中の化合物を指すときはカッコ内の番号、および反応工程例えば、加える化学物質単数もしくは複数および/または反応条件を指すときにはカッコ内の文字を用いる。例えば、aは、化合物1と合わせ、反応させたときに化合物2を形成する結果となり得る、反応物の添加を含む反応工程を指す。各反応工程についての反応条件および加える化合物は、:a水素化N,N’-メチルエチレンジアミノアルミニウムリチウムCha,J.ら2002年。水素化N,N’-ジメチルエチレンジアミノアルミニウムリチウムによる芳香族ニトリルのアルデヒドへの選択的変換Bull.KoreanChem.Soc.、23、1697-1698頁、THF、0°C;bNaI、クロロトリメチルシラン、CH3CN、r.t.;cPBS、r.t.;dNaOH:EtOH1:1、還流;eDOPE、HATU、トリエチルアミン、DMF/DCM1:1、r.t.;fO-2-アミノエチル-O’-2-アジドエチルノナエチレングリコール、HATU、トリエチルアミン、DMF、r.t.;g4ペンチン酸、アスコルビン酸ナトリウム、CuOAc2、t-BuOH/H2O/THF2:2:1、r.t.;およびhDOPE、HATU、トリエチルアミン、DMF/DCM1:1、r.t.である。4-6-アミノ-2-2-メトキシエトキシ-8-オキソ-7H-プリン-98H-イルメチル安息香酸図1、化合物5参照のことの合成。20mLの1:1エタノール:水混合物を0.10g0.28mmolの4-6-アミノ-8-メトキシ-2-2-メトキシエトキシ-9H-プリン-9-イルメチルベンゾニトリル図1、化合物1参照のことに加え、合わせたものを8時間還流した。その反応混合物を放置して冷却し、濃HClでpH2に酸性化した。その水溶液をDCM3×20mLでさらに抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空蒸発させて、8-オキソ-9-安息香酸化合物5、8-メトキシ-9-安息香酸および安息香酸8-オキソ-9-エチルの混合物を得た。乾燥したら、生成物をCH3CN25mLに溶解し、NaI0.14g、0.96mmolを加えた図1、反応工程b。攪拌しながらこの溶液に12μL0.96mmolのクロロトリメチルシランを滴下した。反応混合物を40°Cで4時間加熱し、次いで、冷却し、濾過し、水20mL、次いで、ジエチルエーテル20mLで洗浄して、白色固体を85の収率で得た。得られた生成物に関して核磁気共鳴NMR分析を行って、次の結果を得た、1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:10.33s,1H,7.89d,J=8Hz,2H,7.37d,J=8Hz,2H,6.65s,2H,4.92s,2H,4.24t,J=4Hz,2H,3.56t,J=4Hz,2H,3.25s,3H。HPLCでの保持時間Rt=14.3分。ESI-MS陽イオンモード:C16H17N5O5についての計算値m/z[M1]360.34;実測値360.24。2-4-6-アミノ-2-2-メトキシエトキシ-8-オキソ-7H-プリン-98H-イルメチルベンズアミドエチル2,3-ビスオレオイルオキシプロピルホスフェート図1、化合物6参照のことの合成。1mLの無水N,N-ジメチルメタンアミドDMF中の0.022g0.06mmolの化合物5の溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU0.026g、0.067mmolおよび無水トリエチルアミンTEA17.0μL、0.12mmolを加えた。無水1:1ジクロロメタンDCM:DMF1mL中の1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン0.05g、0.067mmolの溶液を調製し、反応混合物にゆっくりと加えた図1反応工程e。その反応混合物を完了まで室温で攪拌し、次いで、真空蒸発させた。DCM中15メタノールMeOHを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製して、0.038gの白色固体を58の収率で得た。得られた生成物に関してNMR分析を行って、次の結果を得た、1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:9.7s,1H,7.87d,J=8.3Hz,2H,7.32d,J=8.3Hz,2H,6.61s,2H,5.30m,4H,5.05m,1H,4.88s,2H,4.26m,4H,4.06m,1H,3.77m,4H,3.57m,2H,3.35m,2H,3.26s,3H,2.23m,4H,1.95m,8H,1.46m,4H,1.22m,40H,0.83m,6H。ESI-MS陰イオンモード:C57H92N6O12Pについての計算値m/z[M-1]1083.35;実測値1083.75。4-6-アミノ-8-ヒドロキシ-2-2-メトキシエトキシ-9H-プリン-9-イルメチル-N-32-アジド-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-デカオキサドトリアコンチルベンズアミド図1、化合物7参照のことの合成。無水DMF5mL中の化合物50.100g、0.278mmolの溶液に、HATU0.117g、0.306mmolおよび無水TEA77.014μL、0.556mmolを加えた図1、反応工程f参照のこと。無水DMF1mL中のO-2-アミノエチル-O’-2-アジドエチルノナエチレングリコール0.150g、0.306mmolの溶液を調製し、反応混合物にゆっくりと加えた。その反応混合物を完了まで室温で攪拌し、次いで、真空蒸発させた。DCM中の5MeOHを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製して、0.224gの不透明油状物を93の収率で得た。HPLCでの保持時間=12分。得られた生成物に関してNMR分析を行って、次の結果を得た、1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:10.01s,1H,8.45t,J=5.6Hz,1H,7.78d,J=8.3Hz,2H,7.35d,J=8.3Hz,2H,6.49s,2H,4.90s,2H,4.25t,J=4Hz,2H,3.57m,4H,3.5m,36H,3.4M,6H,3.26s,3H。ESI-MS陽イオンモード:C38H61N9O14についての計算値m/z[M1]868.94;実測値868.59。3-1-1-4-6-アミノ-8-ヒドロキシ-2-2-メトキシエトキシ-9H-プリン-9-イルメチルフェニル-1-オキソ-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-デカオキサ-2-アザテトラトリアコンタン-34-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン酸図1、化合物8参照のことの合成。化合物70.218g、0.251mmolおよび4-ペンチン酸0.074g、0.753mmolを1:1t-ブタノール:H2O3mLに溶解した図1、反応工程g参照のこと。1:1t-ブタノール:H2O1mL中のアスコルビン酸ナトリウム0.02g、100mmolおよびCuOAc20.009g、50mmolを反応混合物にゆっくりと加え、TLCによって化合物7が完全に反応するまで室温で攪拌した。生成物をDCM10mLおよびH2O10mLで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させて、0.230gの不透明油状物を95の収率で得た。HPLCでの保持時間=11.5分。得られた生成物に関してNMR分析を行って、次の結果を得た、1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm:13.48s,1H,7.76d,J=8.29Hz,2H,7.75s,1H,7.23d,J=8.29,2H,4.88s,2H,4.41t,J=5.12Hz,2H,4.23t,J=4Hz,2H,3.74t,J=5.12Hz,2H,3.57t,J=4Hz,2H,3.51m,8H,3.42m,36H,3.26s,3H,2.79t,J=7.56Hz,2H,2.24t,J=7.56Hz,2H。ESI-MS陽イオンモード:C43H67N9O16についての計算値m/z[M1]966.04;実測値966.67。実施例II分子量が200~400kDの種々のプリン、ピリミジンおよびイミダゾキノリンは、TLR7を活性化することがわかっており、特異的TLR7リガンドである化合物は、モル濃度に基づいて、イミキモドよりも100~1000倍強力であったLeeら、下記。これらのTLRアゴニストは、ヌクレオチドの通常の成分と構造的に極めて類似しているので、TLRアゴニストが、反復投与後にハプテンの免疫反応を誘導する可能性は極めて低い。実験方法invitro方法サイトカイン誘導のinvitro測定を、マウス白血病単球マクロファージ細胞系、RAW264.7を使用して実施した。Raw264.7マウスをAmericanTypeCultureCollectionATCC、Rockville、MDから入手し、DMEM完全培地[10熱不活化ウシ胎仔血清、2mML-グルタミン、および100U/mLペニシリン/100μg/mLストレプトマイシンを補足した、ダルベッコ変性イーグル培地IrvineScientific、Irvine、CA]で培養した。Wu,C.Cら、ImmunotherapeuticactivityofaconjugateofaToll-likereceptor7ligand、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、104:3990頁2007年に記載されているように、C57BL/6およびTLR7欠損マウスからBMDMを調製した。一般に、RAW264.7細胞またはBMDMを種々の濃度の結合体とともに18時間、37°C、5CO2でインキュベートし、培養上清を採取した。上清中のサイトカインIL-6、IL-12またはTNF-αのレベルをELISABDBiosciencesPharmingen、LaJolla、CAによって決定しCho,H.Jら、ImmunostimulatoryDNA-basedvaccinesinducecytotoxiclymphocyteactivitybyaT-helpercell-independentmechanism[コメント参照のこと]、Nat.Biotechnol.、18:509頁2000年、結果を図2A~Dに提示した。データは、三重反復の平均±SEMであり、3回の独立した実験の代表である。これらのサイトカインの最小検出レベルは、15pg/mLであった。TNFαレベルを、上で説明したように、約1×106/mLRAW264.7細胞を様々な結合体または対照とともにインキュベートすることによって測定した図2A参照。IL-6およびIL-12のレベルは、上述のように、0.5×106/mLBMDMを様々な結合体または対照とともにインキュベートすることによって測定した図2B~D参照。結合体をストック溶液SM、ならびに化合物6、8および9については10μm、化合物4aについては0.1μmとして調製し、それらから系列希釈物1:5を調製した。BMDMは、本明細書に記載される合成スキームを用いて合成したTLR7結合体のエンドトキシン汚染レベルを評価するためにも使用した。C3H/HeJLPS非応答性変異体またはC3H/HeOuJ野生型に由来する0.5×106/mLBMDMをTLR7結合体10μMSM、0.1μM化合物4a、10μM化合物6、10μM化合物8または10μM化合物9とともに18時間インキュベートした。培養上清中のIL-6またはIL-12レベルをELISAによって測定し、結果を図2Bに提示した。各々のTLR7結合体は、TLR4変異体および野生型マウスの両方において類似したIL-6レベルを誘導した。これは、これらの結合体のLPS汚染が最小であることを示す。ヒト血液末梢単核細胞PBMCは、TheSanDiegoBloodBankSanDiego、CAから購入したヒトバッフィーコートから、Hayashi,Tら、EnhancementofinnateimmunityagainstMycobacteriumaviuminfectionbyimmunostimulatoryDNAismediatedbyindoleamine2,3-dioxygenase、Infect.Immun.、69:6156頁2001年に記載されているように単離した。PBMC1×106/mLを種々の濃度のTLR7結合体とともに18時間、37°C、5CO2でインキュベートし、培養上清を採取した。上清中のサイトカインIL-6、TNF-μまたはIFNα1のレベルをLuminexビーズアッセイInvitrogen、Carlsbad、CAによって決定し、結果を図3A~Bに提示した。データは、三重反復の平均±SEMであり、3回の独立した実験の代表である。IL-6、TNF-αおよびIFNα1の最小検出レベルは、それぞれ、6pg/mL、10pg/mLおよび15pg/mLであった。Invivo方法TLR7結合体による炎症促進性サイトカインproinflammatorycytokine誘導の薬物動態を、6から8週齢C57BL/6マウスを使用して検査した。マウスにTLR7アゴニストおよびそれらの結合体マウス1匹あたり40nmol化合物4aまたは200nmolSMおよび化合物6、8または9を静脈内注射した。血液サンプルを注射2、4、6、24または48時間後に採取した。血清を分離し、使用まで-20°Cで保存した。血清中のサイトカイン例えば、IL-6およびTNF-αのレベルをLuminexビーズマイクロアッセイによって測定し、結果を図4A~Bに提示した。データは、5匹のマウスの平均±SEMであり、2回の独立した実験の代表である。IL-6およびTNF-αの最小検出レベルは、それぞれ、5pg/mLおよび10pg/mLである。TLR7結合体による免疫反応開始例えば、アジュバント活性adjuvanticityも検査した。C57BL/6マウスの群n=5を、約10nmolの種々のTLR7結合体と混合した20μgオボアルブミンOVAを用いて、0日目および7日目に皮下に免疫化した。ここで、10nmolは、結合体のTLR7部分についての投与量の目標であり、実際の量は、各結合体の実際の化学式に依存する。TLR-9活性化免疫刺激性オリゴヌクレオチド配列ISS-ODN;1018をTh1誘導アジュバントの陽性対照として使用したRoman,Mら、ImmunostimulatoryDNAsequencesfunctionasThelper-1-promotingadjuvants、Nat.Med.、3:849頁1997年。血清を0日目、7日目、14日目、21日目、28日目、42日目および56日目に採取した。生理食塩水を用いてまたはビヒクルと混合したOVAを用いて免疫化したマウスは、対照として役立った。マウスを56日目に屠殺し、脾細胞および組織学的スライドの調製のために脾臓を回収した。約200マイクロリットルの2.5×106/mL脾臓細胞ストックを、丸底組織培養マイクロタイタープレートの総容積200μLのRPMI1640完全培地[10熱不活化FCS、2mML-グルタミンおよび100U/mLペニシリン/100μg/mLストレプトマイシンを補足した、RPMI1640IrvineScientific、Irvine、CA]に三連で分注し、100μg/mLOVAでまたは培地のみで再刺激した。いくつかの実験では、注射部位を、免疫化24時間後に、炎症の徴候または局所反応について検査した。マウスを、毎週、免疫化に対して潜在的な病気応答の尺度として活動について観察し、計量した。脾臓回収に加えて、肺、肝臓、心臓および腎臓も56日目に採取し、10緩衝化ホルマリンFisherScientific、Pittsburgh、PAで固定し、パラフィンに包埋した。5μm厚の切片をヘマトキシリンおよびエオシンHEで染色し、顕微鏡下で評価した。IgGサブクラスおよびいくつかの実施形態では、特にIgG1およびIgG2の抗OVA抗体を、Cho,H.Jら、ImmunostimulatoryDNA-basedvaccinesinducecytotoxiclymphocyteactivitybyaT-helpercell-independentmechanism[コメント参照のこと]、Nat.Biotechnol.、18:509頁2000年に記載されているように、ELISAによって測定し、結果を図5Aおよび5Bに提示した。各ELISAプレートは、標準曲線を生成するために予め定量された血清の力価測定を含んだ。この標準の力価を、バックグラウンドの2倍である吸光度の読取値を与える血清の最高の希釈倍数として計算した。種々の血清サンプルを1:100希釈で試験した。結果は、標準血清の単位/mLに基づいて計算してmLあたりの単位数で表現したものであり、各群における5匹の動物の平均SEMを表す。およびTは、それぞれ、ビヒクルと混合したOVAを用いて免疫化されたマウスと比較した一元配置ANOVAによるP<0.05およびP<0.01を示す。回収した脾臓から脾細胞を調製した。次いで、脾細胞培養物100μg/mLOVAでまたは培地のみで再刺激したものを37°C、5CO2でインキュベートし、72時間後に上清を回収した。培養上清中のIFNαのレベルをELISABDBiosciencePharMingenにより、製造業者の使用説明書に従って測定しKobayashi,Hら、Prepriming:anovelapproachtoDNA-basedvaccinationandimmunomodulation、SpringerSemin.Immunopathol.、22:85頁2000年、結果を図5Cに示した。各群における平均の総脾臓細胞数を計算し、PBS免疫化群と比較して脾臓細胞増殖をモニターした。データは、5匹のマウスの平均±SEMであり、3回の独立した実験の代表である。TLR7結合体の起こり得る有害作用の評価を、三部構成の分析three-foldanalysis全脾細胞の計数、組織学的検査、ならびに注射領域と処置したマウスの全身の健康状態および挙動の両方の視覚的観察によって実施した。C57BL/6マウスを、TLR7結合体と混合した20μgのOVA、ビヒクルまたは対照アゴニストオリゴヌクレオチド配列ISS-ODNを用いて免疫化した。56日目にマウスを屠殺し、総脾細胞数を計数し、結果を図6Aに提示した。脾臓を採取し、図6B倍率=100xに示したように、組織学的検査に供した。図6Cに示したように、注射部位の皮膚を注射の24時間後に調べた。計数された脾細胞数に関して、OVAおよびTLR7結合体を用いて免疫化したマウスとOVAのみを用いて免疫化したマウスの間に有意差はない図6A参照のこと。TLR7結合体と混合したOVAを用いて免疫化したマウスからの脾臓の組織学的検査は、白脾髄の破壊および赤脾髄の細胞充実性増加を一切示さなかった図6B参照のこと。注射部位の皮膚は、目に見える発赤および緑内障反応glaucomatousreactionを有さなかった図6C参照のこと。いくつかの実験では、統計学評価を実施して、観察された結果の統計的有意性を決定した。統計ソフトウェアパッケージPrism4.0、GraphPad、SanDiegoCAを、回帰分析をはじめとする統計的分析のために使用した。データをプロットし、群間の均一標準偏差を有するガウス分布を想定して非線形回帰によりフィッティングした。アジュバント活性実験では、群間の統計的な差を、二元配置ANOVAとボンフェローニポスト検定Bonferronipost-testによって分析して、対照マウスとOVAを用いて免疫化されたものとを比較した。Pの値<0.05を、統計的に有意と見なした。結果および考察化学合成化合物1からの化合物4の合成により、5:1UC1V150対MSAタンパク質の一貫した結合体化比を得たWu,C.Cら、ImmunotherapeuticactivityofaconjugateofaToll-likereceptor7ligand、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、104:3990頁2007年。化合物1の9-ベンジルニトリルの塩基性加水分解図1、反応工程dにより、多用途の安息香酸官能基化合物5が得られ、結合体6、8および9の組み立てを可能にする。その安息香酸を、TEAの存在下、無水DMF中、HATUでの活性化によってDOPEとカップリングさせ図1、反応工程e、化合物6を58の収率で得た。試験のために適した溶媒に化合物6を溶解することが難しいため、PEGスペーサーをカップリングさせて、改善された溶解度を得た。容易に入手できるアミン/アジド二官能性PEGを、TFAの存在下、無水DMF中、HATUでの活性化によって安息香酸にカップリングさせた図1、反応工程f参照のこと、結果として化合物7が得られる。4-ペンチン酸での銅I触媒アジド-アルキン付加環化による1,2,3-トリアゾールの形成図1、反応工程gによって、化合物8を95の収率で得た。最後に、DOPE図1、反応工程hおよび化合物8でのHATU活性化アミド形成によって化合物9を調製した。脂質結合体化TLR7アゴニストによるサイトカイン誘導のinvitro測定TLR7アゴニスト化合物4aは、マウス血清アルブミンと共有結合させたとき、結合体化していない薬物SMと比較して、invitroおよびinvivoで10またはそれ以上高いサイトカイン誘導効力を示したWu,C.Cら、ImmunotherapeuticactivityofaconjugateofaToll-likereceptor7ligand、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、104:3990頁2007年。類似したアッセイを用いて、脂質-TLRアゴニスト結合体図1、化合物6、PEG-TLR7アゴニスト結合体図1、化合物8およびPEG-脂質図1、化合物9結合体のinvitro効力を、マウスマクロファージ細胞系、RAW264、および初代骨髄由来マクロファージBMDMを使用して比較した。それぞれの細胞を、系列希釈したTLR7結合体で18時間刺激し、培地に放出されたサイトカインのレベルをELISAによって測定し、結合体化していないTLR7アゴニストSMと比較した図2A、パネルA~D参照のこと。化合物4a例えば、TLR7-MSA結合体が、結合体化していないアゴニストと比較したとき、サイトカイン誘導物質として100倍より強力であることは以前に証明されているが、脂質―TLR7結合体は、結合体化していないアゴニストのモル濃度レベルに正規化したとき、10倍より強力であった。PEG-TLR7結合体化合物8は、結合体化していないTLR7SMと比較して低い効力を示し、脂質のPEG-TLR7結合体への結合体化脂質PEG-TLR7化合物9は、それらの効力を、結合体化していないTLR7SMの類似したレベルに回復させた。上記結合体化形態において最高レベルでの、TLR7結合体化を含まない、実質的に同様の濃度のMSA、脂質またはPEGを陰性対照として使用し、それらは、RAW264.7細胞およびBMDMにおいて、それぞれ、最小のサイトカインレベルを誘導したか、または全く誘導しなかったデータは示さない。上記結合体化した形態のTLR7アゴニストが、TLR7なしでのマクロファージ刺激とは対照的に、単独でマクロファージ刺激を誘導するかどうかを評価するために、野生型およびTLR7欠損マウスTLR7-KOまたはノックアウトマウスに由来するBMDMを化合物4a、6、8、9およびSMで処理した。化合物4a、6、8、9およびSMは、IL-12およびIL-6を殆どまたは全く誘導しなかったが、これらの結合体は、野生型BMDMにおいて活性であった。これは、このアゴニスト活性がこれらの結合体のTLR7活性に起因したことを示す図2C~D参照のこと。エンドトキシン評価図2B、および上で説明したものは、アゴニスト活性がこれらの結合体のTLR7活性に起因したという結論をさらに裏づけた例えば、IL-6のレベルの有意な統計的な差を生じさせなかった。ヒト細胞における免疫学的活性をさらに調査するために、3人のドナーからのヒトPBMCをTLR7結合体で処理し、IL-6およびIFNα1のレベルをLuminexアッセイによって決定した図3A~B。この実験では、TLR7と結合体化させたヒト血清アルブミンHSA4bをMSA-結合体4aの代わりに使用した。TLR7結合体効力の順序は、マウスマクロファージにおいて観察された順序と同様であった4b>6>9>/=SM>8図3A。化合物の効力の一貫した傾向がすべてのドナーからのPBMCにおいて観察された。化合物4aとは異なり、化合物4b例えば、TLR7-HSA結合体は、ヒトPBMCにおいて最小のIFNa1レベルを誘導した3人のドナーにおいて観察された図3B。TLR結合体による炎症促進性サイトカインの誘導のinvivo動力学TLR7結合体のinvivoでの免疫学的特性を比較するために、C57BL/5マウスにTLR7アゴニスト結合体を静脈内に受容させ、血清中の炎症促進性サイトカインの動力学を研究した図4Aおよび4B。以前の研究Wu,C.Cら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、104:3990頁2007年に基づき、化合物4aを、化合物SM、6、8および9動物1匹あたり200nmolより低い濃度動物1匹あたり40nmolで使用した。すべてのTLR7結合体について注射後2時間でTNFαおよびIL-6の最大誘導が観察されたそれぞれ、図4A~B。結合体化していないTLR7SMによって誘導されたサイトカインのレベルは、2時間後に急速に下降した。化合物4a、6および9によるサイトカイン誘導は、6時間まで持続された。化合物8は、低いIL-6レベルしか誘導せず図4B参照のこと、注射後のどの時点においても、TNFαの有意な誘導を有さなかった図4B参照のこと。生理食塩水、MSAまたはDOPEを与えた対照マウスからの血清は、検出可能なサイトカインレベルを殆どまたは全く示さなかったデータは示さない。脂質-TLR7結合体は急速な、長く続く液性humeral応答を促進するアジュバント活性の効率を、ワクチンが誘導する抗原特異的IgGのレベルおよびアイソタイプ、特に、IgG1およびIgG2の測定によって評価したMosmann,T.R.およびCoffman,R.L.、TH1andTH2cells:differentpatternsoflymphokinesecretionleadtodifferentfunctionalproperties、AnnualReviewImmunology、7:145頁1989年。C57BL/6マウスの群1群あたり動物n=5を、TLR7結合体と混合したOVAオボアルブミンを用いて皮下に免疫化した。ISS-ODNを強力なTh1アジュバント陽性対照として使用した。生理食塩水またはOVAおよびビヒクル0.1DMSOを用いて免疫化したマウスを陰性対照として使用した。OVA特異的IgG1およびIgG2a血清誘導動力学を0日目、7日目、14日目、21日目、28日目、42日目および56日目にELISAによってモニターした図5A~B。化合物4aまたは化合物6と混合したOVAを用いて免疫化したマウスでは、14日という早期にIGサブクラスの抗体の誘導が観察された図5A参照のこと。図5Aに示したように、OVA/化合物6混合物を用いて免疫化したマウスでは、抗OVAIgG2aレベルが継続的に増加したが、OVA/化合物4a混合物で免疫化したマウスでのレベルは、その後、下降した。これらのデータは、化合物4aまたは6と組み合わせたOVAで免疫化したマウスの脾臓細胞による増進されたOVA特異的IFNα分泌と一致する図5C参照のこと。有害作用のInvivo評価TLR7アゴニストSMは、マウスにおける食欲不振作用および低体温症を誘導することがありHayashi,Tら、MastcelldependentanorexiaandhypothermiainducedbymucosalactivationofTolllikeReceptor7、Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.、295:R123頁2008年、それに起因してマウスの体重が減少する。したがって、実験プロトコールの一部として、脂質-TLR7アゴニスト結合体を用いて免疫化したマウスの体重および注射部位での皮膚反応をモニターした。マウスにおいて食欲低下反応を誘導する、結合体化していないTLR7アゴニストSMの最小用量は、粘膜投与でマウス1匹あたり50nmolであったHayashi,Tら、Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.、295:R123頁2008年。アジュバント実験のための用量マウス1匹あたり10nmolは、TLR7アゴニストに起因する病気反応を回避するように選択した。化合物6と混合したOVAを用いて免疫化したマウスの平均体重と生理食塩水を注射したマウスの平均体重の間に有意差は観察されなかったデータは示さない。TLR7の慢性投与はまた、骨髄性細胞の増殖を誘導したBaenziger,Sら、TriggeringTLR7inmiceinducesimmuneactivationandlymphoidsystemdisruption,resemblingHIV-mediatedpathology、Blood、113:377頁2009年。脾臓細胞の総数を脾臓骨髄性細胞増殖の指標として計算した図6A参照のこと。脾細胞の総数に関して、OVA、TLR7アゴニスト結合体および生理食塩水対照を用いて免疫化したマウスの間に有意差はなかった図6B参照のこと。TLR7アゴニストと混合したOVAを用いて免疫化したマウスからの脾臓の組織学的検査は、白脾髄胚芽中心の構造上の破壊も赤脾髄の細胞充実性の増加も示さなかった図6B参照のこと。さらに、各群から採取した肝臓、肺、心臓および腎臓サンプルの組織学的検査において有意差は観察されなかったデータは示さない。脂質-TLR7結合体の注射部位におよび注射部位付近に肉眼で見える発赤および緑内障反応もなかった図6C参照のこと。結論結合体化していないTLR7SMは、水溶液中で不溶性である。水への溶解度は、薬物の拡散を増加させることまたは細胞への取り込みを促進させることにより、薬物の有効性の制御に一定の役割を果たし得る。PEG化は、薬物の溶解度を向上させ、免疫原性を減少させることができるVeronese,F.M.およびMero,A、TheimpactofPEGylationonbiologicaltherapies、BioDrugs、22:315頁2008年。PEG化は、薬物安定性、血液中の結合体の保持時間を増加させることもでき、タンパク質分解および腎排泄を低減させることができるVeronese,F.M.およびMero,A、BioDrugs、22:315頁2008年。TLR7をPEGと結合体化させると例えば、化合物8、溶解度は劇的に向上するデータは示さない。しかし、サイトカイン誘導効力は、invitro図2A、パネルAおよびBおよびinvivo図4Aおよび4Bで、非修飾TLR7アゴニストと比較して減弱される。DOPEへのさらなる結合体化化合物9によって、invitroでもinvivoでも活性を回復することができる。化合物9は、Th2免疫応答IgG1レベルによって示されるを誘導することができるが、最小のTh1応答IgG2aレベルによって示されるを示す。TLR7アゴニスト結合体化合物4aMSA結合体および6脂質結合体は、IgG2a力価の急速な上昇を促進した図5A。MSA-TLR7結合体化合物4aを用いて免疫化したマウスにおけるIgG2aのレベルは、最後の免疫化の3週間後に下降したが、脂質TLR7結合体化合物6と混合したOVAを用いて免疫化したマウスは、持続され、かつさらに加速される抗原特異的IgG2aレベルを示した図5A。化合物4aは、IgG2aのレベルを維持することができなかったが、化合物4aと混合したOVAを用いて免疫化したマウスにおける脾臓細胞によるOVA特異的IFN-γの分泌は、比較的高レベルを維持した図5C。別個の免疫プロフィールを与える異なる部分と結合体化させた同じTLR7アゴニストは、例えば、感染および自己免疫疾患などの別個の疾患カテゴリーを処置するためのアジュバントの設計に有用であり得る。TLR7アゴニストの種々の結合体を合成し、それらがinvivoおよびinvitro両方で別個の免疫学的プロフィールを有することが判明した。報告するTLR7アゴニスト結合体の物理的特性の多様性は、異なる疾患の処置でのより広範な適用を可能にする。水溶性結合体は、全身投与のための経路を提供し得る。脂質含有結合体は、隣接免疫細胞の持続的刺激例えば、感染性疾患のためのアジュバントの適用を必要とする局所投与に適切であり得る。脂質部分は、膀胱または皮膚の上皮を通っての薬物の透過を促進することができ、そのため膀胱または皮膚障害の処置に有益であり得る。脂質またはPEG部分へのTLR7アゴニストの結合体化は、感染、癌または自己免疫疾患の臨床的処置を拡大する有望な戦略であり得る。先天免疫系の細胞上のToll様受容体TLRの活性化は、抗原特異的獲得免疫応答を開始させ、増幅させ、方向づける。したがって、TLRを刺激するリガンドは、可能性のある免疫アジュバントを代表する。多用途の安息香酸官能基によりポリエチレングリコールPEG、脂質または脂質-PEGと結合体化させた強力なTLR7アゴニストを有する各結合体は、invitroおよびinvivoで特徴的な免疫学的プロフィールを提示することができる。例えば、マウスマクロファージおよびヒト末梢血単核細胞において、脂質-TLR7結合体は、遊離TLR7リガンドよりも少なくとも100倍強力であった。結合体をinvivoで全身投与したとき、脂質および脂質-PEGTLR7結合体は、非修飾TLR7アクチベーターと比較して、持続したレベルの血清中免疫刺激性サイトカインをもたらした。これらのデータは、TLR7リガンドの免疫刺激活性が、結合体化によって増幅され得ることおよび集中され得ること、したがって、これらの薬剤についての可能性のある治療適用の幅を広げる可能性があることを示している。実施例III1V270による膀胱炎症の誘導C57BL/6マウスまたはカスパーゼ1欠損を、150nmolの1V270でまたはビヒクルのみで、2日間隔で3回、膀胱内処置した。1セットのマウスを1回目の処置の24時間後に屠殺した図7。別のセットのマウスを3回目の処置の24時間後に屠殺した。最初の処置後、単核細胞の浸潤が観察され、3回目の処置後には単核細胞の浸潤が増加した。この浸潤は、カスパーゼ1欠損マウスでは検出されなかった。1V270の皮膚適用による全身サイトカイン誘導Aquaphor中の51V270を調製し、薬力学を、UCSDMooresCancerCenterの薬局から得た5Aldaraクリームと比較した。研究の1日前、6から8週齢の雌C57BL/6マウスの側腹部を剪毛した。軟膏/クリームを1平方インチの面積に塗布した。塗布後2時間、4時間、6時間、24時間および48時間の時点で血清を採取した。51V270は、Aldaraクリーム5のものに匹敵するレベルのIL-6およびTNFaを全身誘導した図8。炭疽菌感染を予防するための1V270の肺粘膜適用1V270は、肺投与により局所炎症を誘導する。局所炎症を開始させるリン脂質結合体化TLR7の能力を研究するために、6から8週齢の雌A/Jマウスに、PBS中5DMSO中の1V270動物1匹あたり0.5nmol、1nmol、2nmolまたは4nmolを鼻腔内投与した。投与2時間後にマウスを屠殺し、血清および気管支洗浄液bronchiallavagefluidBALFを採取した。IL-6、IL-12およびTNFaのレベルをLuminexビーズアッセイによって決定した。2から4nmolの1V270は、BALF中で局所炎症性サイトカインを誘導した図9。これらのサイトカインのレベルは、血清中のものより高かった。1V270によって誘導される炎症は持続性である。1V270によって開始される炎症が、結合体化していないTLR7アゴニストより長く持続するかどうかをさらに調査した。A/Jマウスに10nmol/動物の1V270を鼻腔内に受容させ、投与の24時間、48時間および72時間後にBALFを採取した。1V270は、48時間までIL-12およびTNFaを誘導することができた図10。炭疽菌感染を予防するための1V270のワクチン適用。1V270は、抗原、オボアルブミン、とともに投与すると、強力なアジュバントとなる。炭疽菌感染に対する1V270のアジュバント有効性を評価するために、マウスに、照射した炭疽菌胞子IRSWuら、PNAS、104:3990頁2007年を1V270と混合して投与した。ワクチン接種スケジュールを最適化するために、2つの実験を実施した;短期実験図11および長期実験図12。短期実験図11では、A/Jマウスを、0.5nmol、1nmolまたは2nmolの1V270を伴うIRSで処置し、ワクチン接種6日後に炭疽菌Sterne株の胞子を用いて抗原投与した。対照マウスには、IRSまたは1V2704nmol/動物を与えた。IRSと混合した1nmolの1V270で処置したマウスの半数超が15日目に生存していたが、0.5nmolまたは2nmolでは生存しなかった。したがって、その後の長期実験では動物1匹あたり1nmolを使用した。長期実験図12では、マウスを、IRSと混合した1V270を用いて2週間間隔で3回、鼻腔内で処置した。コレラ毒素を陽性対照として使用した。なぜならそれは公知の有効な粘膜アジュバントであるからである。対照マウスを1V270、IRSまたはビヒクルPBSで処置した。すべてのマウスを、最後のワクチン接種の4週間後に炭疽菌胞子を用いて鼻腔内に抗原投与した。1V270と混合したIRSを用いてワクチン接種したマウスでは、30日目に100生存が観察され、これは、CTをアジュバントとして与えたマウスよりわずかに有効であった。実施例IV1V270のナノ粒子処方物Phosal50PG処方物。1V270をPhosal50PGPhospholipidGmbh、Cologne、ドイツに溶解して、20xに濃縮した溶液を作製した。Phosal50PG-1V270混合物を、nanopure水でさらに希釈1:19して、5Phosal50PG:水懸濁物を作製した。その懸濁物を激しくボルテックスし、超音波浴で10分間、超音波処理した。プローブソニケーターBransonSonifierCellDisrupter185を30出力で用いて、懸濁物を過熱しないように間で10秒停止させながら10秒間隔で合計30秒間、その懸濁物をさらに超音波処理した。最後に、懸濁物を、シリンジ押出器syringeextruderを合計10回、前後させて100nmフィルターに通した。最終ナノ粒子をMalvernZetasizerで分析して、サイズ分布を確認した。得られた粒子をナノリポソームサブミクロン二重層脂質小胞と呼ぶことができるMozafariによる、Liposomes、MethodsinMolecularBiology、第605巻、V.Weissing編集、HumanaPressにおける第2章を参照のこと;この開示内容は参考として本明細書に援用される。ナノリポソームは、より広い表面積を提供し、かつ溶解度、バイオアベイラビリティーおよびターゲッティングを増加させることができる。UV-1V270粒子をPBSで50μMAまたは100μMBに希釈し、時間をわたって粒径を測定した。図14に示したように、ナノ粒子は、一般に、時間をわたって安定していた。いくつかの凝集体が、溶解度のほぼ上限である100μMで観察された。PBS中のUV-1V270の粒径は、比較的一定しており、濃度に関係なく平均して約110nmであった。実施例V4匹のA/JマウスにUC-1V270ナノ粒子、結合体化していないTLR7アゴニストUC-1V209、リン脂質のみまたは溶媒対照PBSまたは5未満のDMSOを鼻腔内投与した。BALFおよび血漿を24時間後に採取し、マルチプレックスLuminexアッセイによってサイトカインレベルを決定した。UC-1V270は、最小の全身性副作用で局在化サイトカイン放出を促進した図15。炭疽菌ワクチンアジュバントとしてのUC-1V270の有効性を決定するために、1群あたり8匹の雌A/JマウスにPBS、IRSのみ、UC-1V270のみナノ粒子;1nmol/マウス、IRSUC-IV270またはIRSCTコレラ毒素;1μg/マウスのいずれかを2週間間隔intendsで3回鼻腔内投与し、最後の免疫化の4週間後に抗原投与した図16A。30日まで生存を追跡した図16B。感染後30日の時点で屠殺したマウスから脾臓を回収し、計量した図16C。生存マウスの胞子特異的Th17およびTh1応答を決定するために、ワクチン接種後の感染から生き残ったマウスから脾細胞400,000/ウエルをIRS106/ウエルで三連で5日間培養し、未感染のワクチン接種していないマウスからの脾細胞を対照として役立てた。IL-12、IL-17、TNF-αおよびIFN-γ応答を測定した図17。IFN-γおよびIL-17が生存に重要であるかどうかを検出するために、雌A/JマウスにIRSUC-1V2701nmol/マウスを鼻腔内投与し、生炭疽菌胞子の抗原投与の1日前に開始して1日2回、抗IL-17抗体および抗IFNγ抗体を与えた。IFN-γおよびIL-17の枯渇は、免疫化マウスを感染しやすくさせる図18。まとめると、UC-1V270および死滅炭疽菌胞子での粘膜免疫化は、マウスを肺炭疽菌感染から完全に保護した。粘膜免疫化は、胞子特異的Th1およびTh17細胞免疫応答を誘導し、ならびにインターフェロン-γおよびインターロイキン-17が感染に対する耐性に必要とされることが判明した。単一薬剤としてのPhosal処方1V270は、局所サイトカインを誘導したが、IFN-gを除いて全身サイトカイン誘導は殆ど検出できなかった図19。照射した胞子IRSと一緒にアジュバントとして使用したとき、3用量すべてが動物を保護した図20。1nmolが有効性を示した、DMSO中の1V270の使用とは対照的に、はるかに低い用量のPhosal処方1V270の使用が有意な保護をもたらした。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許および特許文書は、まるで、参照により個々に組み込まれるように、参考として本明細書に援用される。いずれかの矛盾がある場合には、本明細書中の任意の定義を含めた本開示内容に従う。本発明は、種々の特定の、好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかし、本発明の趣旨および範囲内にとどまりながら、多数の変法および改変を行うことができるということは理解されなければならない。"