次式:上式中、R1は、水素または低級アルキルでありR2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基でありR5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基でありXは、O、S、C2またはNR7であり、ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルでありRBはそれぞれ独立に、水素ハロゲンORBSRBN2CY3、CHY2、CH2Y2またはSRBであるCORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールあるいは、1個または複数の水素ハロゲンORBSRBN2CORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールまたは環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RBはそれぞれ独立に、水素保護基直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基でありmは、1、2、3または4であるの化合物。次式上式中、Xは、O、S、C2またはNR7ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであるでありR5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基でありRBは、水素ハロゲンORBSRBN2CY3、CHY2、CH2Y2またはSRBであるCORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールあるいは、1個または複数の水素ハロゲンORBSRBN2CORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールまたは環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RBはそれぞれ独立に、水素保護基直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基でありR8は独立に、水素、ハロゲン、OR9、SR9、N2、CY3、CHY2、CH2Y2またはSRBであるnOR9、nN2、nSR9、R9、OR9、OR9、OOR9NHR9、NHOR9、NHR9、あるいは、1個または複数のハロゲン、OR9、SR9、N2、nOR9、nN2、nSR9、R9、OR9、OR9、OOR9NHR9、NHOR9、NHR9または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはへテロアリールアルキル基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基でありR9はそれぞれ独立に、水素保護基環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基でありVはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノあるいは保護されているヒドロキシ、チオまたはアミノでありtはそれぞれ独立に、0、1または2でありnはそれぞれ独立に、0~10であるの化合物。RBは、メチルである、請求項2に記載の化合物。RBは、CF3である、請求項2に記載の化合物。R8は、メチルである、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。R8は、CH2OHである、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。R8は、CH2NH2である、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。次式上式中、Xは、O、S、C2またはNR7ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであるでありR5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基でありRBは、水素ハロゲンORBSRBN2CY3、CHY2、CH2Y2またはSRBであるCORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールあるいは、1個または複数の水素ハロゲンORBSRBN2CORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールまたは環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RBはそれぞれ独立に、水素保護基直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基でありR8は独立に、水素、ハロゲン、OR9、SR9、N2、CY3、CHY2、CH2Y2またはSRBであるnOR9、nN2、nSR9、R9、OR9、OR9、OOR9NHR9、NHOR9、NHR9、あるいは、1個または複数のハロゲン、OR9、SR9、N2、nOR9、nN2、nSR9、R9、OR9、OR9、OOR9NHR9、NHOR9、NHR9または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはへテロアリールアルキル基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基でありR9はそれぞれ独立に、水素保護基環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基でありVはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノあるいは保護されているヒドロキシ、チオまたはアミノでありtはそれぞれ独立に、0、1または2でありnはそれぞれ独立に、0~10であるの化合物。RBは、メチルである、請求項8に記載の化合物。RBは、CF3である、請求項8に記載の化合物。R8は、メチルである、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。R8は、CH2OHである、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。R8は、CH2NH2である、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。次式上式中、R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基でありR8は独立に、水素、ハロゲン、OR9、SR9、N2、CY3、CHY2、CH2Y2またはSRBであるnOR9、nN2、nSR9、R9、OR9、OR9、OOR9NHR9、NHOR9、NHR9、あるいは、1個または複数のハロゲン、OR9、SR9、N2、nOR9、nN2、nSR9、R9、OR9、OR9、OOR9NHR9、NHOR9、NHR9または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはへテロアリールアルキル基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基でありR9はそれぞれ独立に、水素保護基環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基でありVはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノあるいは保護されているヒドロキシ、チオまたはアミノでありXは、O、S、C2またはNR7ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであるでありRBはそれぞれ独立に、水素ハロゲンORBSRBN2CY3、CHY2、CH2Y2またはSRBであるCORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールあるいは、1個または複数の水素ハロゲンORBSRBN2CORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールまたは環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RBはそれぞれ独立に、水素保護基直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であるの化合物。RBは、メチルである、請求項14に記載の化合物。RBは、CF3である、請求項14に記載の化合物。R8は、メチルである、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物。R8は、CH2OHである、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物。R8は、CH2NH2である、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物。以下:から選択される式の化合物。トランス910デヒドロシス1213デヒドロエポチロン化合物。CCRFCEM細胞系においてIC50が001未満であることを特徴とする、トランス910デヒドロシス1213デヒドロエポチロン化合物。CCRFCEM細胞系においてIC50が005未満であることを特徴とする、トランス910デヒドロシス1213デヒドロエポチロン化合物。タキソール耐性CCRFCEM細胞系においてIC50が001未満であることを特徴とする、トランス910デヒドロシス1213デヒドロエポチロン化合物。タキソール耐性CCRFCEM細胞系においてIC50が005未満であることを特徴とする、トランス910デヒドロシス1213デヒドロエポチロン化合物。トランス910デヒドロシス1213デヒドロエポチロン化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含有する医薬組成物。請求項1から20までのいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含有する癌を治療するための医薬組成物。クレモフォールをさらに含有する、請求項26または27に記載の医薬組成物。クレモフォールおよびエタノールをさらに含有する、請求項26または27に記載の医薬組成物。前記化合物が、11のクレモフォールEtOHに懸濁している、請求項26または27に記載の医薬組成物。追加の細胞毒剤をさらに含有する、請求項26または27に記載の医薬組成物。治療有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩および、薬学的に許容できる担体または希釈剤を含有する、癌を治療するための医薬組成物であって、前記化合物の治療有効量が、患者の体重1kg当り0001から40mgの化合物を送達するのに十分な量である医薬組成物。治療有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を含有する癌を治療するための医薬組成物。前記化合物の治療有効量が、体重1kg当り0001mgから40mgの化合物を送達するのに十分な量である、請求項33に記載の医薬組成物。前記化合物の治療有効量が、患者の体重1kg当り01mgから25mgの化合物を送達するのに十分な量である、請求項33に医薬組成物。次式上式中、R1は、水素または低級アルキルでありR2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基でありR5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基でありXは、O、S、C2またはNR7ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであるでありRBはそれぞれ独立に、水素ハロゲンORBSRBN2CY3、CHY2、CH2Y2またはSRBであるCORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールあるいは、1個または複数の水素ハロゲンORBSRBN2CORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールまたは環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RBはそれぞれ独立に、水素保護基直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基でありmは、1、2、3または4であるの化合物を調製する方法であって、前記方法が、次式の化合物を閉環複分解反応の条件に供する工程を含む方法。次式上式中、R1は、水素または低級アルキルでありR2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基でありR5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基でありXは、O、S、C2またはNR7ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであるでありRBはそれぞれ独立に、水素ハロゲンORBSRBN2CY3、CHY2、CH2Y2またはSRBであるCORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールあるいは、1個または複数の水素ハロゲンORBSRBN2CORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールまたは環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RBはそれぞれ独立に、水素保護基直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基でありmは、1、2、3または4であるの化合物を調製する方法であって、次式の化合物を閉環複分解反応の条件に供する工程を含む方法。前記閉環複分解反応の条件が、Grubbs触媒を含む、請求項36に記載の方法。前記Grubbs触媒が、塩化トリシクロヘキシルホスフィン13ビス45ジヒドロイミダゾール2イリデンベンジリデンルテニウムである、請求項38に記載の方法。次式上式中、R1は、水素または低級アルキルでありR2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基でありR5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基でありXは、O、S、C2またはNR7ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであるでありRBはそれぞれ独立に、水素ハロゲンORBSRBN2CY3、CHY2、CH2Y2またはSRBであるCORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールあるいは、1個または複数の水素ハロゲンORBSRBN2CORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールまたは環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RBはそれぞれ独立に、水素保護基直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基でありmは、1、2、3または4であるの化合物を調製する方法であって、次式の化合物を還元する工程を含む方法。次式上式中、R1は、水素または低級アルキルでありR2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基でありR5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基でありXは、O、S、C2またはNR7ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであるでありRBはそれぞれ独立に、水素ハロゲンORBSRBN2CY3、CHY2、CH2Y2またはSRBであるCORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールあるいは、1個または複数の水素ハロゲンORBSRBN2CORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールまたは環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RBはそれぞれ独立に、水素保護基直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基でありmは、1、2、3または4であるの化合物を調製する方法であって、次式上式中、RおよびR’’は独立に、C1~C8直鎖または分枝鎖アルキルあるいは置換または非置換のフェニル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシでありXは、クロリドまたはブロミドなどの対アニオンであるの構造を有するホスフィンオキサイドまたはウィッティヒ試薬と、次式の構造を有するケトンとを縮合する工程を含む方法。次式:[上式中、R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基でありR5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基でありRBはCF3である]の化合物。R2が、置換または非置換のヘテロアリール基である、請求項42に記載の化合物。前記へテロアリール基が、置換または非置換のイソオキサゾリルである、請求項43に記載の化合物。R5およびR6のそれぞれが、水素である、請求項44に記載の化合物。前記へテロアリール基が、置換イソオキサゾリルである、請求項44または45に記載の化合物。前記へテロアリール基が、非置換イソオキサゾリルである、請求項44または45に記載の化合物。前記イソオキサゾリル基が、51脂肪族基で置換されている、請求項46に記載の化合物。前記イソオキサゾリル基が、C14アルキル基で置換されている、請求項48に記載の化合物。前記イソオキサゾリル基が、メチル基で置換されている、請求項49に記載の化合物。請求項42から50のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩;および、薬学的に許容できる担体または希釈剤を含有する医薬組成物。1213デスオキシエポチロンの有望な治療的有用性を考慮すると、付加的な類似体、さらに現存するエポチロン、デスオキシエポチロンおよびその類似体ならびにそれらの新規類似体を合成するための付加的な合成方法論を調査することが望ましい。特に、この群の化合物の治療的有用性を考慮すると、臨床試験および大規模調製のために、前記のエポチロンまたはデスオキシエポチロンもしくは本願明細書に記載されているものを大量に提供しうる方法論を開発することが望ましい。新規で有効な癌治療を開発する必要を認識して、本発明は、幅広い生物学的および薬理学的活性を有する大環状化合物を入手可能にする新規の合成方法論、さらにそのような活性を有する新規化合物、新規の治療組成物ならびにこれらの化合物および組成物を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、癌の治療で使用することができる。本発明のいくつかの化合物は、癌細胞系に対して細胞毒および成長阻害効果を示し、チューブリンを重合化し、微小管アセンブリを安定化する能力を示し、およびまたは癌細胞異種移植片での腫瘍の縮小または消失をもたらす。いくつかの実施形態では、本化合物は、生体臓器への毒性、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、体重低下、体重増加、肝臓毒性、皮膚障害などを含む副作用を減らすか、最小限にすることができる。本化合物はさらに、高い水溶性、低い毒性、高い治療幅、高い効力などにより、処方するのが容易である。本発明の化合物の一般的な記載本発明の化合物には、下記でさらに詳述する一般式およびおよびその薬学的に許容できる誘導体が含まれる上式中、R0は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基でありいくつかの実施形態では、R0は、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはへテロアリールアルケニル基であり他の実施形態では、R0は、ヘテロアリールアルケニル基でありいくつかの実施形態では、R0は、ヘテロアリールアルキル基であり他の実施形態では、R0は、5~7員のアリールまたはへテロアリール基でありさらに他の実施形態では、R0は、8~12員の二環式アリールまたはへテロアリール基でありさらに他の実施形態では、R0は、フェニル環がヘテロアリールまたはアリール基に縮合している二環式基であり他の実施形態では、R0は、フェニル環がチアゾール、オキサゾールまたはイミダゾール基に縮合している二環式基でありさらに他の実施形態では、R0は、置換または非置換のフェニル基でありR3およびR4はそれぞれ独立に、水素であるか1個または複数のヒドロキシ、保護されているヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド、直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくは環式アセタール、フッ素、アミノ、保護されているアミノ、1個もしくは2個のアルキルもしくはアリール基で置換されているアミノ、NヒドロキシイミノまたはNアルコキシイミノで置換されていてもよい置換または非置換の、直鎖または分枝鎖の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基でありいくつかの実施形態では、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、フッ素または低級アルキルであり他の実施形態では、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素またはメチルでありさらに他の実施形態では、R3はメチルであり、R4は水素でありR5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基でありいくつかの実施形態では、R5およびR6は両方とも水素でありXは、O、S、C2またはNR7であり、ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルでありいくつかの実施形態では、XはOであり他の実施形態では、XはNHでありYは、O、S、NH、C2、CH2、NまたはNHであり、ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルでありいくつかの実施形態では、YはOであり他の実施形態では、YはNHでありさらに他の実施形態では、YはCH2でありR8はそれぞれ独立に、水素ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、フルオロ、シアノあるいは1個または複数のヒドロキシ、保護されているヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド、直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくは環式アセタール、フッ素、アミノ、保護されているアミノ、1個もしくは2個のアルキルもしくはアリール基で置換されているアミノ、NヒドロキシイミノまたはNアルコキシイミノで置換されていてもよい置換または非置換の、直鎖または分枝鎖の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルまたはへテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル基でありいくつかの実施形態では、R8は水素であり他の実施形態では、R8はヒドロキシでありさらに他の実施形態では、R8はフッ素でありさらに他の実施形態では、R8はメチルなどの低級アルキルであり他の実施形態では、R8は、CF3、CF2HまたはCFH2であり他の実施形態では、R8は過フッ化またはフッ化アルキル基でありさらに他の実施形態では、R8はハロゲン化または過ハロゲン化アルキル基でありR9およびR10はそれぞれ独立に、水素または1個または複数のヒドロキシ、保護されているヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド、直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくは環式アセタール、フッ素、アミノ、保護されているアミノ、1個もしくは2個のアルキルもしくはアリール基で置換されているアミノ、NヒドロキシイミノまたはNアルコキシイミノで置換されていてもよい置換または非置換の、直鎖または分枝鎖の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基でありいくつかの実施形態では、R9およびR10の一方は、メチルであり他の実施形態では、R9およびR10は両方ともメチルでありさらに他の実施形態では、R9およびR10の一方は、メチルであり、他方は水素であり他の実施形態では、R9およびR10は両方とも水素でありRBは、それぞれ独立に、水素ハロゲンORBSRBN2CORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールあるいは1個または複数の水素ハロゲンORBSRBN2CORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールまたは環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであるかあるいはエポチロン、デスオキシエポチロンまたはこれらの類似体であるかあるいはポリマー炭水化物光親和性標識または放射標識でありいくつかの実施形態では、RBは、それぞれ非置換か、1個または複数のハロゲン、OH、ORB、NH2またはN2またはこれらの組合せで置換されていてもよい水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここで、RBはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールまたは保護基であり、他の実施形態では、RBは水素、メチルまたはエチルであり、さらに他の実施形態では、RBはメチルであり、他の実施形態では、CY3、CHY2、CH2Yであり、ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB、NHRB、N2またはSRBでありさらに他の実施形態では、RBは、CF3、CH2FまたはCHF2であり他の実施形態では、RBは過フッ化またはフッ化アルキル基であり、さらに他の実施形態では、RBは、ハロゲン化または過ハロゲン化アルキル基でありRBはそれぞれ独立に、水素保護基直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基でありmは、1、2、3または4であり、いくつかの実施形態では、mは1または2であり、他の実施形態では、mは1である。本発明の化合物には、下記でさらに詳述する一般式およびの化合物ならびにその薬学的に許容できる誘導体が含まれる上式中、R1は、水素または低級アルキルでありいくつかの実施形態では、R1は、メチルでありいくつかの実施形態では、R1は、CF3、CF2HまたはCH2Fであり他の実施形態では、R1は、過フッ化またはフッ化アルキル基でありさらに他の実施形態では、R1は、ハロゲン化または過ハロゲン化アルキル基でありR2は置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基でありいくつかの実施形態では、R2は置換または非置換のオキサゾールであり他の実施形態では、R2は置換または非置換のチアゾールでありR3およびR4はそれぞれ独立に、水素であるか1個または複数のヒドロキシ、保護されているヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド、直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくは環式アセタール、フッ素、アミノ、保護されているアミノ、1個もしくは2個のアルキルもしくはアリール基で置換されているアミノ、NヒドロキシイミノまたはNアルコキシイミノで置換されていてもよい置換または非置換の、直鎖または分枝鎖の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基でありいくつかの実施形態では、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、フッ素または低級アルキルであり他の実施形態では、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素またはメチルでありさらに他の実施形態では、R3はメチルであり、R4は水素でありR5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基でありいくつかの実施形態では、R5およびR6は両方とも水素でありXは、O、S、C2またはNR7であり、ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルでありいくつかの実施形態では、XはOであり他の実施形態では、XはNHでありRBは、それぞれ独立に、水素ハロゲンORBSRBN2CORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールあるいは1個または複数の水素ハロゲンORBSRBN2CORBCRBCONHRBORBOORBNRBRBN3N2RB環式アセタールまたは環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換または非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであるかあるいはエポチロン、デスオキシエポチロンまたはこれらの類似体であるかあるいはポリマー炭水化物光親和性標識または放射標識でありいくつかの実施形態では、RBは、それぞれ非置換か、1個または複数のハロゲン、OH、ORB、NH2またはN2またはこれらの組合せで置換されていてもよい水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここで、RBはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールまたは保護基であり、他の実施形態では、RBは水素、メチルまたはエチルであり、さらに他の実施形態では、RBはメチルであり、他の実施形態では、RBは、CF3、CH2FまたはCHF2である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物には、次式のように定義される立体化学を有する一般式またはの化合物が含まれる。上式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、RBおよびXは前記と同様に定義される。いくつかの実施形態では、Xは、Oである。他の実施形態では、Xは、NHである。他の実施形態では、Xは、CH2である。いくつかの実施形態では、R2は、置換または非置換のチアゾールである。いくつかの実施形態では、R2は、2メチルチアゾ4イルである。他の実施形態では、R2は、2ヒドロキシメチルチアゾ4イルである。さらに他の実施形態では、R2は、2アミノメチルチアゾ4イルである。他の実施形態では、R2は、2チオールメチルチアゾ4イルである。いくつかの実施形態では、R2は、置換または非置換のオキサゾールである。いくつかの実施形態では、R2は、2メチルオキサゾ4イルである。他の実施形態では、R2は2ヒドロキシルメチルオキサゾ4イルである。さらに他の実施形態では、R2は、2アミノメチルオキサゾ4イルである。他の実施形態では、R2は、2チオールメチルオキサゾ4イルである。いくつかの実施形態では、RBは、水素、メチル、エチル、CF3、CH2FまたはCF2Hである。いくつかの実施形態では、RBは、メチルである。さらに他の実施形態では、RBは、CF3である。いくつかの実施形態では、RBは、水素である。他の実施形態では、RBは、エチルである。いくつかの好ましい化合物には、例えば、以下のものが含まれる本発明の化合物には、特に前記したものおよび本願明細書に記載されているものが含まれ、これらを、本願明細書中のいずれかで開示されている様々な群、亜群および種により個別に詳述する。本発明の化合物には、不斉中心が存在しうることは、当技術分野の専門家であれば認めるであろう。したがって、本発明の化合物およびその医薬組成物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体または幾何異性体の形態であってもよいし、立体異性体の混合物の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、鏡像純粋な化合物である。いくつかの他の実施形態では、立体異性体またはジアステレオ異性体の混合物を提供する。化合物の前記の群および亜群のうちのいくつかは、様々な異性体形で存在しうることは認められるであろう。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、もしくは、様々な異性体の混合物、例えば、立体異性体のラセミ混合物としての化合物を包含する。加えて、本発明は、特に指示がなければ、および2重結合異性体の両方を包含する。したがって、構造、、、、およびで通常は示される本発明の化合物は、二重結合がまたはである構造を包含する。いくつかの好ましい実施形態では、C12C13位の二重結合は、シスまたはZ配置である。いくつかの実施形態では、C9C10位の二重結合は、トランスまたはE配置である。さらに他の実施形態では、C12C13位の二重結合は、シスまたはZ配置であり、C9C10位の二重結合は、トランスまたはE配置である。さらに本発明は、前記の特定の化合物の互変異性体も包含する。加えて、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容できる誘導体を、およびこれらの化合物、その医薬組成物もしくは1種または複数の追加の治療薬と組み合わされたこれらのいずれかを使用して、患者を治療する方法を提供する。本願明細書で使用する場合、薬学的に許容できる誘導体との語句は、このような化合物の薬学的に許容できる塩、エステル、そのようなエステルの塩もしくは患者に投与されると、本願明細書に記載の化合物またはその代謝産物または残留物をもたらしうる他の付加生成物または誘導体を意味する。薬学的に許容できる誘導体には特に、プロドラッグが含まれる。プロドラッグは、付加的な基を有し、これがinvivoで除去されると、薬理活性種としての親分子をもたらす、通常は、かなり低い薬理活性を有する化合物の誘導体である。プロドラッグの例は、invivoで分離されて、該当する化合物をもたらすエステルである。様々な化合物のプロドラッグおよびプロドラッグを生じさせるために親化合物を誘導体化する材料および方法は、知られていて、本発明に適用することができる。医薬組成物および薬学的に許容できる誘導体のいくつかの例を、下記でさらに詳細に検討する。特に重要な本発明の化合物には、科学的に許容できる癌細胞異種移植片モデルを使用するinvitroまたは動物研究で保持されている癌細胞系に対して、細胞毒または成長阻害効果を示しチューブリンを重合させ、微小管アセンブリを安定化する能力を示し生体臓器に対して、最低レベルの毒性を示し科学的に許容できる癌細胞異種移植片モデルで、腫瘍消失をもたらし科学的に許容できる癌細胞異種移植片モデルで、腫瘍縮小をもたらし科学的に許容できる癌細胞異種移植片モデルで、腫瘍消失をもたらし、治療を止めた後にも、腫瘍の再発を遅らせるか、再発をもたらさず一時的および可逆的体重低下を示し、科学的に許容できる癌細胞異種移植片モデルで治療効果を示しエポチロンA、B、CまたはDもしくはパクリタクセルを上回る高い水溶性を示すか、それに加えて、またはその代わりに、低い割合のクレモフォールを使用すれば、水性媒体に処方するに十分な可溶性を示しかつまたはエポチロンB、エポチロンDまたはパクリタクセルの治療プロファイルよりも優れた治療プロファイルを示すものが含まれる。本願明細書に例示されているように、前記の様々なエポチロン類似体が、調製、同定および試験されている。910デヒドロエポチロン類似体は、癌の治療で有用であることが判明しており、特に、それらの化合物は調製されていて、前記の1つまたは複数の望ましい特性を有することが判明している。合成方法論いくつかのエポチロン、デスオキシエポチロンおよびこれらの類似体の合成は、既に記載されている。エポチロン、デスオキシエポチロンおよびその類似体を大量に効率的に生じさせるために、改善合成方法論または付加的合成方法論が必要であることを認識して、本発明は、エポチロン、デスオキシエポチロンおよびその類似体を合成するための効率的な組み立て経路を提供する。いくつかの化合物例の合成を、本願明細書の実施例に記載するが、この方法論を、本願明細書に記載の各群および亜群に関して前記で検討した類似体および結合体を生じさせるために一般に適用することができることは、認められるであろう。特に、本発明の910デヒドロエポチロン化合物は、エポチロンの合成で使用することができる合成方法論を使用して、様々に調製することができる。いくつかの実施形態では、集束合成経路を使用して、この化合物を調製する。例えば、2種または3種の中間体を調製し、これらを一緒にして、所望の化合物を得ることにより、エポチロンを合成することができる。1実施形態では、中間体のうちの1種は、1~9個の炭素を含有するアシル部であり、他の中間体は、10~15個の炭素を有し、さらに、チアゾール側鎖を有してもよい。C1とC15からの酸素とのエステル化反応とを使用して、エポチロンのこれら2つのほぼ同じ部分を初めて一緒にすることができる。次いで、スズキカップリングまたは閉環複分解反応などの炭素炭素カップリング反応を使用して、この大環状化合物を閉環することができる。1実施形態では、閉環複分解反応を使用して、910二重結合を生じさせ、大環状化合物を閉じることにより、最終閉環工程を行う。下記のスキーム8に示されているようなGrubbs触媒などの有機金属触媒を使用して、閉環複分解反応を行う。いくつかの実施形態では、910二重結合を還元または酸化するか、910二重結合をさらに官能化して、付加的なエポチロン誘導体を調製することができる。他の実施形態では、閉環複分解反応を使用して、1213の二重結合を生じさせ、大環状化合物を閉じることにより、最終的な閉環工程を行う。いくつかの実施形態では、1213二重結合を還元または酸化させる。他の実施形態では、マクロアルドール化またはマクロラクトン化反応を使用して、大環状化合物を生じさせることができる。本発明の化合物のいくつかの合成例を、図面および実施例で示す。当技術分野の専門家であれば認めるように、本願明細書に記載の合成手順を使用して、様々な類似体および誘導体を調製することができる。例えば、16員環で様々な保護基または様々な置換基を用いて、多くの合成工程を達成することができる。医薬組成物本発明はさらに、癌細胞の成長を阻害するか、それを死滅させうるか、特に重要ないくつかの実施形態では、多剤耐性癌細胞の成長を阻害するか、それを死滅させうる前記および本願明細書に記載の少なくとも1種の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体を含有する医薬品を提供する。いくつかの実施形態では、この医薬品はさらに、クレモフォールまたはソルトールなどの可溶化剤または乳化剤を含有する。前記で検討したように、本発明は、抗腫瘍活性および抗増殖活性を有する新規の化合物を提供し、したがって、本発明の化合物は、癌の治療で使用することができる。したがって、本発明の他の態様では、医薬組成物を提供するが、この際、これらの組成物は、本願明細書に記載の化合物いずれか1種を含有し、場合によって、薬学的に許容できる担体を含有する。いくつかの実施形態では、これらの組成物は場合によって、1種または複数の付加的な治療剤をさらに含有する。いくつかの他の実施形態では、付加的な治療剤は、本願明細書でさらに検討される抗癌剤である。本発明の化合物のうちのいくつかは、治療のための遊離形態で存在してよいか、または適切な場合には、その薬学的に許容できる誘導体として存在してよい。本発明では、薬学的に許容できる誘導体には、これらに限られないが、薬学的に許容できる塩、エステル、このエステルの塩または、それを必要とする患者に投与されると、本願明細書に記載の化合物またはその代謝産物または残留物を直接または間接にもたらしうる他の付加生成物または誘導体、例えばプロドラッグが含まれる。本願明細書で使用される場合、薬学的に許容できる塩との用語は、確実な医学的判定の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなく、ヒトおよび下級動物の組織と接触させて使用するために適していて、合理的な損益比に見合う塩に関する。薬学的に許容できる塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、SMBergeらは、参照により本願明細書に援用されるJPharmaceuticalSciences66119に、薬学的に許容できる塩を詳細に記載している。これらの塩は、本発明の化合物を最終的に単離および精製する際にその場で、または遊離塩基官能基と適切な有機酸とを反応させることにより別に調製することができる。薬学的に許容できる非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸と生じるか、イオン交換などの当技術分野で使用される他の方法によるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル流酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘルニ硫酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、pトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。他の薬学的に許容できる塩には、適切ならば、ハリド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用すると生じる非毒性アンモニウム、4級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。加えて、本願明細書で使用する場合、薬学的に許容できるエステルとは、invivoで加水分解されるエステルに関し、これには、ヒトの体内で容易に分解して、親化合物またはその塩を放出するものが含まれる。適切なエステル基には例えば、各アルキルまたはアルケニル基が有利には、6個以下の炭素原子を有する薬学的に許容できる脂肪族カルボン酸、特に、アルカノール酸、アルケノン酸、シクロアルカノン酸およびアルカンジオン酸に由来するものが含まれる。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが含まれる。さらに、薬学的に許容できるプロドラッグとの用語は本願明細書で使用する場合、確実な医学的判定の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなく、ヒトおよび下級動物の組織と接触させて使用するために適していて、合理的な損益比に見合い、所定の使用に有効な本発明の化合物のプロドラッグ、さらに、可能ならば、本発明の化合物の両性イオン形態に関する。プロドラッグとの用語は、例えば、血中での加水分解により、invivoで迅速に変換されて、前記の式の親化合物をもたらす化合物のことである。いずれも参照により本願明細書に援用されるTHiguchiandVStellaProdrugsasNovelDeliverySystemsVol14oftheACSSymposiumSeriesおよびEdwardBRocheedBioreversibleCarriersinDrugDesignAmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress1987に徹底的な検討が示されている。前記のように、本発明の医薬組成物は、本願明細書で使用する場合には、所望の特定の剤形に合わせてあらゆる溶剤、希釈剤または他の液体賦形剤、分散剤または懸濁剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑剤などを含む薬学的に許容できる担体を付加的に含有する。RemingtonsPharmaceuticalSciencesFifteenthEditionEWMartinは、医薬組成物を処方する際に使用される様々な担体および調製に関して知られている技術を開示している。望ましくない生物学的効果が生じたり、さもなければ、医薬組成物の他の成分と有害に相互作用するなど、慣用の担体媒体が本発明の抗癌化合物と非相容性である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容できる担体として役立つ物質のいくつかの例には、これらに限られないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖トウモロコシデンプンおよび馬鈴薯デンプンなどのデンプンカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体粉末トラガカント麦芽ゼラチンタルククレモフォールソルトールカカオバターおよび座薬用ろうなどの賦形剤落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油プロピレングリコールなどのグリコールオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル寒天水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤アルギン酸発熱物質不含水等張性食塩水リンガー液エチルアルコールおよびリン酸緩衝液が含まれ、さらに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性相容性滑剤、さらに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香料および着香剤、防腐剤および酸化防止剤が、処方者の判断によって組成物中に存在してもよい。化合物および医薬組成物の使用本発明はさらに、腫瘍成長およびまたは腫瘍転移を阻害する方法を提供する。該当するいくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍の多剤耐性癌細胞で、腫瘍成長およびまたは腫瘍転移を阻害することにより、癌を治療する方法を提供する。この方法は、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、特に多剤耐性癌細胞を含む癌を治療するためには、治療有効量は、多剤耐性癌細胞系を死滅またはその成長を阻害するに十分な量である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、充実性腫瘍を治療するためにも役立つ。本発明の化合物および医薬組成物は、増殖性疾患、自己免疫疾患および感染症を含む疾患または状態を治療または予防する際に使用することができる。化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトに投与することができる。どのような投与方法を使用しても、医薬組成物の化合物を動物に輸送することができる。いくつかの実施形態では、化合物または医薬組成物を、非経口的に投与する。さらに他の態様では、本発明の治療方法により、本願明細書に記載されているように腫瘍細胞と本発明の化合物または組成物とを接触させることにより、腫瘍細胞を死滅させるか、その成長を阻害する。したがって、本発明のさらに他の態様では、癌を治療する方法を提供するが、これは、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を、所望の結果を達成するに必要な量および期間にわたって、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物の治療有効量は、腫瘍細胞を死滅させるか、その成長を阻害するに有効な量である。本発明の方法による化合物および組成物は、腫瘍細胞を死滅させるかまたはその成長を阻害するに有効な投与量および投与経路を使用して、投与することができる。したがって、腫瘍細胞を死滅させるか、その成長を阻害するに有効な量との表現は、本願明細書で使用する場合には、腫瘍細胞を死滅させるか、その成長を阻害するに十分な薬剤量のことである。必要な正確な量は、種、年齢および患者の全身状態、感染の重度、特定の抗癌剤、投与方法などに応じて、患者によって変動する。本発明の抗癌化合物は好ましくは、投与の簡便さおよび用量の均一性のために、単位剤形で処方される。本願明細書で使用される場合、単位剤形との表現は、治療される患者に適した抗癌剤の物理的に別々な単位に関する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全1日用量は、的確な医学的判断の範囲内で担当医師により決定されることは理解されるであろう。特定の患者または臓器に対する個々の治療有効用量レベルは、治療される疾患および疾患の重度使用される個々の化合物の活性使用される個々の組成物患者の年齢、体重、全身健康、性別および食事使用される特定の化合物の投与時間、投与経路排出速度治療期間使用される個々の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物および医学分野でよく知られている同様の因子を含む様々な因子に左右される。さらに、所望の用量に適切な薬学的に許容できる担体を処方した後に、本発明の医薬組成物をヒトおよび他の動物に、治療される感染症の重度に応じて、経口で、直腸で、非経口で、槽内で、膣内で、腹腔内で、局所で、経口または鼻腔スプレーとして頬内で投与することができる。本発明のいくつかの実施形態では、本願明細書に記載の本発明の化合物を、その全ての内容が参照により本願明細書に援用される米国特許第5977163号に記載されているような水溶性キレート化剤またはポリエチレングリコールなど、ポリまたはポリなどの水溶性ポリマーと組み合わせて処方する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、経口または非経口で、1日当たり患者の体重1kg当たり約0001mgkgから約100mgkg、約001mgkgから約50mgkg、好ましくは約01mgkgから約40mgkg、好ましくは約05mgkgから約30mgkg、約001mgkgから約10mgkg、約01mgkgから約10mgkg、さらに好ましくは約1mgkgから約25mgkg輸送するに十分な用量レベルで、1日1回から複数回投与して、望ましい治療効果を得ることができる。所望の用量を、1日おきに、3日おきに、1週間おきに、2週間おきに、3週間おきに、4週間おきに輸送することができる。いくつかの実施形態では、望ましい用量を、複数回投与を使用して輸送することができる。経口投与のための液体剤形には、これらに限られないが、薬学的に許容できるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶剤などの当技術分野で通常使用される不活性な希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、13ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびこれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有する。不活性希釈剤の他に、経口組成物はさらに、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、着香剤、香料などの補助剤を含有してもよい。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術により、注射可能な製剤、例えば、注射可能な無菌水性または疎水性懸濁液を処方することができる。注射可能な無菌製剤はさらに、例えば、13ブタンジオール中の溶液などの、非経口許容できる非毒性の希釈剤または溶剤中の注射可能な無菌溶液、懸濁液またはエマルジョンであってよい。使用することができる許容できる賦形剤および溶剤は特に、水、リンガー液、USPおよび等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶剤または懸濁媒体として慣用的に使用される。このためには、合成モノまたはジグリセリドを含む無菌の不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射可能な製剤中で使用することができる。例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、使用前に無菌水または他の注射可能な無菌媒体に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態に、滅菌剤を加えることにより、注射可能な処方物を滅菌することができる。薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが往々にして望ましい。このことは、水溶性の低い結晶または非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより達成することができる。薬物の吸収速度は、その溶解速度に左右され、翻ってこのことは、結晶サイズおよび結晶形態に左右されうる。もしくは、油賦形剤中に薬物を溶解または懸濁させることにより、非経口投与される薬物形態の遅い吸収を達成することができる。ポリラクチドポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを生じさせることにより、注射可能なデポー形態を製造する。薬物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリおよびポリが含まれる。さらに、体の組織と相容性なリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することにより、注射可能なデポー処方物を調製する。直腸または膣内投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物と、周囲温度では固体であるが、体温では液体であるので、直腸または膣腔内で溶けて、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは座薬用ろうなどの適切な非刺激性賦形剤または担体とを混合することにより調製することができる座薬である。経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が含まれる。このような固体剤形中では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよびまたはaデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、b例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、cグリセリンなどの湿潤剤、d寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、eパラフィンなどの溶解遅延剤、f4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤、hカオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤およびiタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤およびこれらの混合物などの少なくとも1種の薬学的に許容できる不活性な賦形剤または担体と混合されている。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、剤形はさらに、緩衝剤を含有してもよい。ラクトースまたは乳糖、さらに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。薬剤処方分野でよく知られている腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよび殻を用いて、錠剤、糖衣丸、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤形を調製することができる。これらは場合によって、乳白剤を含有してもよく、さらに、一定の腸管部分でのみ、またはそこで優先的に、活性成分を、場合によって遅延して放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。ラクトースまたは乳糖、さらに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。前記の1種または複数の賦形剤を用いて、活性化合物をマイクロカプセル封入形態にすることもできる。薬剤処方分野でよく知られている腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよび殻を用いて、錠剤、糖衣丸、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤形を調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1種の不活性希釈剤と混合していてもよい。このような剤形はさらに、通常の実施と同様に、不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの錠剤化滑剤および他の錠剤化助剤を含有してもよい。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、剤形はさらに、緩衝剤を含有してもよい。これらは場合によって、乳白剤を含有してもよく、さらに、一定の腸管部分でのみ、またはそこで優先的に、活性成分を場合によって遅延して放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。無菌条件下に、活性成分を、薬学的に許容できる担体および必要な防腐剤または必要ならば緩衝剤と混合する。眼科用処方物、点耳薬および点眼薬も、本発明の範囲内と考える。加えて、本発明は、体への化合物の制御輸送をもたらすという付加的な利点を有する経皮パッチを使用することも考えている。適切な媒体に化合物を溶解または分散させることにより、このような剤形を製造することができる。吸収増強剤を使用して、皮膚を介しての化合物の流入を高めることもできる。速度制御膜を用意するか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより、この速度を制御することができる。前記で検討したように、本発明の化合物は、抗癌剤として有用であるので、腫瘍細胞を殺し、腫瘍細胞の成長を阻害することにより、癌の治療で使用することができる。通常、本発明の抗癌剤は、これらに限られないが、幾つか挙げると、乳癌、脳癌、皮膚癌、子宮頚癌、大腸および直腸癌、白血病、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、すい臓癌、前立腺癌および胃癌を含む癌および他の増殖性障害の治療で使用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の抗癌剤は、白血病細胞および黒色腫細胞に対して活性であるので、白血病および悪性黒色腫の治療で使用することができる。さらに他の実施形態では、本発明の抗癌剤は、充実性腫瘍に対して活性であり、さらに、多剤耐性細胞を死滅させるか、かつまたはその成長を阻害する。いくつかの実施形態では、本発明の抗癌剤は、他の知られている抗新生物剤に対して耐性があるか、他の知られている抗新生物剤に臨床的に応答しないことが判明している癌に治して活性である。他の実施形態では、本発明の抗癌剤は、他の抗新生物微小管安定化剤に耐性がある癌に対して活性である。本発明の化合物および医薬組成物は、併用療法で使用することができる、即ち、本化合物および医薬組成物を、1種または複数の他の望ましい療法または医学的手順と同時に、その前に、それに続いて投与することができることは、認められるであろう。組合せ法で使用するための治療の特定の組合せは、望ましい療法およびまたは手順の相容性および達成される望ましい治療効果を考慮する。使用される複数の治療が、同じ障害に関して望ましい効果を達成してもよいし、異なる効果を達成してもよいことは、認められるであろう。例えば、本発明の本発明による抗癌剤と組み合わせて使用することができる他の治療または抗癌剤には、手術、放射線、内分泌療法、生体応答調節、過高熱および凍結療法、副作用を和らげる薬剤および、これらに限られないが、いくつか挙げると、アルキル化剤、代謝拮抗物質、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト、紡錘体阻害剤、ポドフィロトキシン、抗生物質、ニトロソウレア、無機イオン、酵素およびホルモンを含む他の認められている化学療法薬が含まれる。最新の癌治療に関するさらに包括的な検討に関しては、その内容が全て、参照により本願明細書に援用されるhttpwwwncinihgov、httpwwwfdagovcdercancerdruglistframehtmのFDA承認腫瘍薬リストおよびTheMerckManualSeventeenthEd1999参照。さらに他の態様では、本発明はさらに、本発明の医薬組成物の1種または複数の成分を充填された1個または複数個の容器を備えた薬剤パックまたはキットを提供し、いくつかの実施形態では、これは、併用療法として使用するための付加的に認められる治療剤を含む。場合によって、このような容器には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態の注意書きが備えられており、この注意書きは、人に投与するための製造、使用または販売に関する政府機関による承認を反映している。以下の代表的な実施例は、本発明を詳述することを意図したものであって、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、そのように解釈されるべきものでもない。実際に、本願明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の様々な変更および多くの他の実施形態が、以下の実施例を含む本文献の内容全ておよび本願明細書で引用された科学および特許文献の参照から、当技術分野の専門家には明らかであろう。さらに、先行技術を詳述するために、引用されている参照文献の内容を、参照により援用することは、認められるべきである。次の実施例は、様々なその実施形態およびその同等の形態で本発明を実施する際に適用することができる重要な付加的情報、例示および指針を含んでいる。910デヒドロ1213デスオキシエポチロンの合成この実施例では、トランス910デヒドロ1213デスオキシエポチロンB、26トリフルオロトランス910デヒドロ1213デスオキシエポチロンB、26トリフルオロ1213デスオキシエポチロンBおよび1213デスオキシエポチロンBの合成およびこれらの化合物の生物学的試験を記載する。フッ素置換を伴う他の医薬品の高い薬物動力学および化学療法係数を想定して、エポチロンのフッ素化誘導体が調製され、試験されている。化合物2を得るために、我々は、dEpoBへの経路で、エポチロン490を合成するために我々の実験室から最近報告されたかなり集束的な経路を利用することを求めた98259832RivkinANjardarsonJTBiswasKChouTCDanishefskySJJOrgChem20026777377740これらはそれぞれ、参照により本願明細書に援用される。この合成では、我々は、ビニルヨウ化物前駆体3とトリnブチルビニルスタンナンとの立体特異的Stilleカップリングを介して、化合物4に、側部ビニル基を導入した。脱保護の後の閉環複分解反応により、6が生じ、次いでこれを、レギオ選択的ジイミド還元を介して、dEpoBに変換した。初めに、15の合成に注意を向けた。ヨウ化物8を用いて、先に報告されていた7のエノール酸リチウム16331636参照により本願明細書に援用されるをアルキル化すると、収率78および高いジアステレオ選択性で9が得られた。化合物9を、示されているように3工程で、10にした。10のWeinrebアミド結合への臭化メチルマグネシウムの付加を達成する試みは、失敗した。この反応の失敗は、ヨードアルケン結合の存在によるものであった。しかしながら、我々は、これら2つのCC結合形成工程の順番を変えることにより、我々の目的を達成することができた。したがって、メチルグリニャール試薬を加えることにより、Stille条件下で10とビニルトリブチルスズとの反応を続けて、所望のケトン11を得ることができた。ケトン11とホスフィンオキサイド12との縮合、それに続くトリエチルシリルエーテルの脱保護により、良好な収率で、フラグメント13が得られた。生じた13をC1C10酸フラグメント14でエステル化すると98259832RivkinANjardarsonJTBiswasKChouTCDanishefskySJJOrgChem20026777377740参照により本願明細書に援用される、所望の15が収率75で得られた。残念ながら、塩化メチレン中で、第2世代Grubbs触媒を使用して、15の閉環副分解反応を実施する試みは、出発物質の明らかな二量化を主にもたらした。RCMは5→6の類似条件で全く良好に作用するという事実により、我々は当然に、15の場合での失敗を、C12の位置にトリフルオロメチル基が存在することに帰した。所望の反応に対する固有の26トリフルオロ置換基の有害な影響は、RCM反応中心とトリフルオロメチル基との間に炭素スペーサーを加えることにより緩和されると、推測された。したがって、積載されているジエンを含有する17員環では、トリフルオロメチル基を提供する18の閉環複分解を介して、19の合成を行った。19への合成プログラムを、化合物21の調製で始めたが、これは、我々が提案するRCM基質のOアルキル部分に対応する。示されているように、ラジカル反応条件下のこの時点で、我々は、10をアリル化し始めた。この変換に、アルキル化生成物と臭化メチルマグネシウムとの反応を続けると、必要なケトン20が得られた。この化合物とホスフィンオキサイド12とを縮合させ、続いて、トリエチルシリルエーテル官能基を脱保護すると、良好な収率で21が得られた。C1C10酸断片14で21をエステル化すると、提案したRCM前駆体18が収率75で得られた。この場合には幸いに、塩化メチレン中で第2世代Grubbs触媒を使用して、18の閉環複分解反応を達成することができた。5→6の変換の場合のように、この反応により、専らトランス異性体22のみが収率57で得られた。最後に、亜鉛および酢酸を用いて、トリクロロエトキシカルボニル保護基を還元的に分離し、続いて、HFピリジンを用いてTESエーテルを脱保護すると、17員環系であるにもかかわらず、C12の位置にトリフルオロメチル官能基を含有する所望の19が得られた。合成物19を、その細胞毒活性に関して評価した。下記の表11に示されているように、予め報告された17ddEpoBと27F317ddEpoBとを直接的に比較すると、この新規化合物は、比較的高い細胞毒能を有することが判明した。トリフルオロメチル異性体置換は、細胞毒活性全般に対して僅かな効果しか示さないにもかかわらず、マウス血漿での代謝分解からの予備データは、19が親23よりもかなり安定であることを示した。ヌードマウスおよびヒト血漿にエポチロン19および23を暴露すると、30分以内に23の分解が生じたが、エポチロン19は、大部分無傷なままであった。薬物動態問題は、薬剤としてエポチロン剤を実際に使用する際には重要であるので、我々は、この所見にかなり期待をもった。26F3dEpoBの合成を、27F317ddEpoBを合成する際に使用された手法と同様のかなり集束的な手法を介して達成した。したがって、同様の複雑体の断片が、かぎとなる構成単位として役立つであろう。アシル部分25を、ポリプロピオネート領域として役立て、アルキル部分21または24を、冒頭部で予め記載したように調製することを、我々は構想した。エステル化を介して、2つの断片21および25の結合を開始し、後続の閉環複分解により仕上げた。最後に、保護基の分離により、所望の類似体28および29が得られた。28および29の910オレフィンの化学選択的還元により、dEpoBおよび所望の26F31213デオキシEpoBが得られるであろう。1および2の合成は、アシル部分25の調製ではじめた。既に報告されているケトン30を、容易に入手することができるアルデヒド31を用いてアルドール反応に掛けた。脱保護し、リチオ30を31と反応させると、順調な縮合により、アルドール生成物32と33との531混合物が生じた。フラッシュクロマトグラフィーにより、主なジアステレオ異性体32を容易に分離して、TBSシリルエーテルとして保護した。酸性触媒下に、ジイソプロピルアセタール基を加水分解すると、ケトアルデヒド34が得られ、これを、第2のアルドール反応段階のために準備した。カップリング成分としての新規のアルデヒド34を用いる前記で実施したチタノtブチルエステル法の後に、所望のアルドール生成物35が高いジアステレオ選択性および収率で得られた。35のC3アルコールをTESシリル基で保護し、続いて、ベンジルエーテルを脱保護した。生じた1級ヒドロキシを酸化すると、対応するアルデヒドが得られ、次いでこれを、ウィッティヒ反応を介して末端オレフィンに変えると、36が高い収率で得られた。最後に、TESOTfで36のtブチルエステルを加水分解すると、アシル部分25が副産物37と共に得られ、これを、アシル部分38に高い収率で変換した。38のスペクトルおよびクロマトグラフィー特性は、DrSinhaの実験室で他のプログラムにより以前に得られた物質と同じであった。C1C9酸フラグメント25を用いてのアリルアルコール21および24のエステル化により、それぞれ対応するRCM環化前駆体26および27が得られた。次いで、トルエン中で第2世代Grubbs触媒を使用して、閉環複分解反応26、27および54を実施すると、我々の初期の研究と同様に、専らトランス異性体39a、40aおよび55が、対応する副産物39b、40bおよび56と共に得られた。最後に、HFピリジンを用いてシリルエーテルを脱保護すると、所望の化合物28、29および57が得られた。28のスペクトルおよびクロマトグラフィー特性は、DrJamesDWhite実験室でエポチロンプログラムからすでに得られていた物質と同じではなかった。DrJamesDWhiteは、28を合成したと考えていたが、偶然にも、彼は、代わりに12、13E異性体41を製造したのであって、このことが、彼によって観察された低い生物学的活性を説明する。したがって、我々が初めて、28を合成し、この化合物をその抗腫瘍活性に関して試験した。様々な細胞タイプに対して、十分に合成された28、29および2を評価して、その抗腫瘍能を決定した。表12に示されているように、これら3種の化合物は全て、様々な感受性および腫瘍耐性細胞系に対して高い細胞毒活性を示した。28と予め報告されていたdEpoBとを直接比較すると、この新規の化合物は、ほぼ3倍高い能力を有することが判明した。28、29および2の我々の合成の全体収率を改善するために、我々は、チアゾール置換オレフィンの不在下にRCM反応を実施して、望ましくない副産物39bおよび40bの形成を回避しようと決めた。予め報告された42および20のシリルエーテルを脱保護することにより、ヒドロキシケトン43および44が得られた。生じたヒドロキシケトン43および44をC1C9酸フラグメント25でエステル化すると、それぞれ対応するRCM環化前駆体45および46が得られた。次いで、トルエン中で第2世代Grubbs触媒を使用して、45および46の閉環複分解反応を実施すると、我々の初期の研究と同様に、専らトランス異性体47および48が高い収率で得られた。チアゾール成分を導入すると、39a、40aおよび55が高い収率で得られた。HFピリジンでこれら2種のシリルエーテルを脱保護すると、28および29が得られた。最後に、C9C10オレフィンを選択的に還元すると、対応するエポチロン1および2が得られた。1へのその高い柔軟な変換により、28の構造は、厳密に実証された。1の合成全体が、先に実施した経路に比較してかなり簡略化された。したがって、その合成には介在キラル助剤が必要な2メチル4ペンテナールを頼るよりも、キラルプールから得られる容易に入手可能な31を使用することは、明らかにかなりの改善である。厳密に証明された構造の化合物28で、我々は意外にも、そのスペクトル特性は、同じ存在であると推定されていた化合物で予め報告された特性と一致しないことを発見した。しかしながら、考え直すと、28は、以前は調製されていなかったことは明らかであり、事実、本願明細書で報告される910デヒドロエポチロンの群は全て、新規の化合物群である。細胞培養条件下での合成類似体の試験により、我々の臨床エントリーdEpoBにより示されるよりも強い阻害効果が、様々な感受性およびMDR腫瘍細胞系に対して明らかになった。。Epo3は、dEpoBの細胞毒性よりもかなり改善された細胞毒性を有する第1の1213デスオキシエポチロン化合物であることを特記する。エポチロン2、28および29により示された幅広い様々な薬剤耐性腫瘍に対する強い細胞成長阻害により、これら新規の910同族体の血漿安定性を決定することとした。例えば、最近記載された1011デヒドロdEpoBは、ラクトン開環により非常に低い血漿安定性を示す。この血漿不安定性が、1011デヒドロdEpoBの利点を抑えている。対照的に、ネズミ血漿に2、28および29をさらすと、我々は、dEpoBに比較して7倍遅い薬物分解を観察した。この安定性は、dEpoBに比較して、薬物利用能の観点からかなり利点である。細胞毒性および血漿安定性データの組合せにより我々は、大量に28を合成して、ヒト腫瘍異種移植片を有するヌードマウスでそのinvivo効力を決定するよう促された。エポチロン28は、dEpoBに比較して、移植された腫瘍の成長を阻害する際に顕著に改善された効力を証明した。改善された効力および血漿安定性により、28の異種移植片では、薬物用量のかなりの低減が可能である。我々の初期の研究で、エポチロンBは、1213エポキシドでは、その1213デオキシ類似体よりもかなり高い細胞毒性を有することが判明した。しかしながら、治療指数を見ると、デオキシ化合物が、かなり有望であるように我々には思われた。さらに最近になって、我々は、立体選択的閉環複分解を使用する910デヒドロ1213デスオキシエポチロンBの全合成を報告した。我々は、通常のZ1213オレフィンでE910不飽和を導入すると、invitro効力のかなりの増大が生じることを示した。より適切には、これは、異種移植片マウスでのinvivo条件に移すことができる。さらに、化合物28は、dEpoBに比較して、主な薬学的利点を享受している。このことにより、異種移植片実験において、1に比較して28の用量レベルを低減して、ひと桁減らすことができる。したがって、我々は、エポチロンにC9C10オレフィンを導入すると、同じ方向に生物学的プロファイルが変更されるのではないかと考えた。22ジメチルジオキシランでの28のエポキシ化を、高い化学選択性でさらに置換されたC12C13オレフィン位置で実施すると、910デヒドロエポチロンBおよびそのジアステレオマーが126の比で収率87で得られた。C9C10二重結合の選択的ジイミド還元により、エポキシドの立体化学を決定した。これらの生成物のスペクトル特性の試験により、少量生成物がdEpoBであることが判明した。28の場合でのαエポキシ化の利点は、dEpoBの高度な立体選択的エポキシ化に対する著しい対比にあり、これは、β面から生じて、EpoBをもたらす。910デヒドロエポチロンBを、様々な細胞種に対して評価して、その抗腫瘍能を決定した。表14に示したように、E910デヒドロエポチロンBは、様々な感受性および耐性腫瘍細胞系に対して高い細胞毒活性を示す。49とEpoBとの直接的な比較により、この新規の類似体は、EpoBよりもほぼ3倍高い効力を有し、今日報告されているもっとも強力なエポチロン類似体の1種となっている。重要なことに、αエポキシドシリーズは、EpoBよりもかなり低い活性を示した。下記のグラフは、化合物49のinvivo研究での所見を示している。まとめると、前記では、28の強力な立体選択的全合成および、位置選択的ジイミド還元の後に、dEpoB自体を詳述した。本願明細書に記載の手法は、対応するトリフルオロ類似体2および29を調製するためにそのまま適用することができた。さらに、28のエポキシ化により、49および50が得られ、これを、位置選択的にジイミド還元すると、エポチロンBおよび52が得られた。前記で報告されたデータは、ヒト臨床条件に進みうる途上で、さらなる評価に適した最も有望な新規の抗癌剤の群の出現を示している。さらに、新たな合成の手法は、dEpoBおよびエポチロンBの全合成におけるかなり実際的な改善を含んでいる。実施例一般的方法特に記載のない限り、さらに精製することなく、市場供給者から得た試薬を使用した。次の溶剤を、無水溶剤系から得て、さらに乾燥させること無く使用したテトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ベンゼンおよびトルエン。空気および水過敏性反応は全て、予め精製されたアルゴンガスの正圧下に火炎乾燥させたガラス製品中で行った。NMRスペクトルは、CDCl3を参照して、それぞれ記載されているようにBrukerAMX400MHzまたはBrukerAdvanceDRX500MHzで記録した。赤外スペクトルは、PerkinElmerFTIRモデル1600分光計で得た。旋光性は、JASCOモデルDIP370デジタル偏光計で22±2°Cで得た。分析薄層クロマトグラフィーを、EMerckシリカゲル60F254プレート上で行った。プレートを、モリブデン酸セリウムアンモニウムまたはパラアニスアルデヒド溶液に浸漬させ、加熱することにより、UV活性でない化合物を可視化した。Davisilシリカゲル上で記載の溶剤を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーを行った。頭辞語および略語TESはトリエチルシリルTBSはジメチルtブチルシリルEDCIは1エチル3カルボジイミドHFPYはピリジン中のフッ化水素DMAPは4NNジメチルアミノピリジンDCMはジクロロメタンDMFはNNジメチルホルムアミドTHFはテトラヒドロフランである。化合物3278°Cで、新たに調製されたLDCのTHF溶液に、THF中のケトン30の溶液を滴加した。40°Cで05時間攪拌した後に、混合物を90°Cまで冷却した。アルデヒド31のTHF溶液を滴加した。90°Cで35分間攪拌した後に、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、32および異性体33が両方とも黄色のオイルとして得られた。32αD25131IRν3494、2972、2932、1708、1454、1380、1329、1120、1038、998、734cm11HNMRδ098、106、110、114、115、117、118、120、181~192、333、351、364、366~371、378~386、451、454、458、725~73513CNMRδ100、143、205、213、219、225、235、236、364、421、541、698、712、728、733、734、1038、1276、1277、1285、1389、2216LRMSC24H40O5NaMNaの計算値4313、実測値4314。化合物32aアルコール32および26ルチジンの冷却溶液に、TBSOTfを加え、この混合物を20°Cまで35時間かけて加温した。反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。ヘキサンで抽出した後に、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、32aが無色のオイルとして得られたαD25197IRν2966、2931、1696、1455、1378、1320、1255、1091、1044、991、873、838、773cm11HNMRδ008、089、099、104、107、107、114、117、117、120、176~185、321、332、362、378~385、387、446、450、473、724~73713CNMRδ36、33、156、168、187、188、218、221、225、235、237、264、390、462、540、697、709、721、734、767、1031、1276、1278、1285、1390、2189LRMSC30H54O5SiNaMNaの計算値5454、実測値5454。化合物34THF水溶液中の32aおよびpTsOHH2Oの混合物を還流下に65時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。EtOAcで抽出した後に、合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、34が無色のオイルとして得られたαD25258IRν2955、2931、1731、1696、1455、1360、1255、1091、1026、873、826、767cm11HNMRδ006、007、090、095、103、128、133、173~182、316、328、355、391、446、727~736、95813CNMRδ36、35、157、163、186、198、201、263、391、470、611、719、734、758、1277、1280、1285、1386、2013、2133LRMSC24H40O4SiNaMNaの計算値4433、実測値4432。化合物35新たに調製されたLDAのEt2O溶液に、78°Cで酢酸tブチルを加えた。50分間攪拌させた後に、CpTiCl2を、シリンジポンプを介して65分かけて滴加した。20分間攪拌した後に、反応混合物を30°Cまで加温し、50分間攪拌し、78°Cに再冷却した。34のEt2O溶液を10分かけて滴加し、生じた混合物を78°Cで攪拌した。2時間攪拌した後に、反応をTHF水溶液でクエンチし、室温で2時間攪拌した。水を加えた後に、混合物をさらに1時間攪拌した。生じた沈殿物をセライトで濾過し、濾液を水で洗浄した。水性層をEt2Oで抽出し、合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、35が淡黄色のオイルとして得られたαD25203IRν3523、2957、2930、2856、1732、1700、1472、1368、1252、1152、1091、1042、986、834、774cm11HNMRδ007、007、090、099、107、110、114、147、177~183、226、234、323、335、336、361、388、417、448、727~73613CNMRδ35、34、163、167、187、201、216、264、283、380、391、458、518、722、729、735、767、814、1277、1280、1285、1388、1727、2196LRMSC30H52O6SiNaMNaの計算値5593、実測値5594。化合物35aDMF中のアルコール35およびイミダゾールの混合物に、TESClを0°Cで加え、この混合物を室温で2時間攪拌した。反応を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。ヘキサンで抽出した後に、合わせた有機抽出物を順次、水および生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、35aが無色のオイルとして得られたαD25380IRν2955、2877、1733、1697、1456、1367、1298、1251、1155、1099、988、835、742cm11HNMRδ005、057~068、089、095、099、102、104、118、145、170~179、216、240、322、331、361、383、430、448、727~73613CNMRδ35、34、53、73、153、169、187、201、234、264、283、391、411、462、534、722、734、743、767、806、1276、1279、1285、1389、1715、2184LRMSC36H66O6Si2NaMNaの計算値6734、実測値6735。化合物35b35aのTHF攪拌溶液に、PdCを加え、混合物をH2雰囲気下に攪拌した。22時間攪拌した後に、混合物をセライトパッドで濾過し、これを、THFですすいだ。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、35bが無色のオイルとして得られたαD25161IRν3543、2956、1732、1696、1472、1368、1299、1252、1155、1100、988、837、775、742cm11HNMRδ010、012、060~068、093、096、099、110、114、120、145、146~155、221、239、254、330、358、366、392、43213CNMRδ36、35、53、72、160、161、186、200、234、264、283、400、409、469、537、648、733、781、809、1717、2185LRMSC29H60O6Si2NaMNaの計算値5834、実測値5835。化合物35cCH2Cl2中のアルコール35bおよび粉末MS4Aの攪拌混合物に、NMOを、続いてTPAPを加えた。室温で35分間攪拌した後に、混合物をシリカゲルカラムで濾過すると、35cが無色のオイルとして得られたαD25696IRν2955、2878、1732、1696、1472、1368、1253、1155、1097、989、837cm11HNMRδ009、010、059~068、089、095、108、111、114、124、145、219、233、241、328、407、432、97413CNMRδ38、35、53、72、126、156、185、205、233、262、283、411、469、511、535、740、765、807、1711、2043、2180LRMSC29H58O6Si2NaMNaの計算値5813、実測値5813。化合物36THF中のMePPh3Iを、0°CでtBuOKで処理した。0°Cで20分間攪拌した後に、生じた懸濁液を78°Cに冷却し、アルデヒド35cのTHF溶液を加えた。78°Cで15分間攪拌した後に、混合物を0°Cで15分間および室温で15分間攪拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、36が無色のオイルとして得られたαD25336IRν2956、2878、1733、1696、1472、1367、1299、1253、1156、1100、988、837、774cm11HNMRδ008、008、060~068、093、096、104、109、120、145、208~215、229、241、308、384、432、502、506、59313CNMRδ36、33、54、72、152、187、190、202、236、264、283、411、438、464、535、739、766、806、1155、1402、1715、2185LRMSC30H60O5Si2NaMNaの計算値5794、実測値5794。化合物25tブチルエステル36および26ルチジンからなるCH2Cl2溶液に、TESOTfを0°Cで加えた。0°Cで25分間攪拌した後に、混合物を室温で32時間攪拌した。混合物をEt2Oで希釈し、5KHSO4水溶液および生理食塩水で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を高真空下に15時間乾燥させると、粗製の酸25が得られた。この粗製生成物をTHF水溶液に溶かし、飽和NaHCO3水溶液で処理した。室温で20分間攪拌した後に、生じた懸濁液をEt2Oで希釈し、5KHSO4水溶液で酸性化した。層を分離した後に、水性層をEt2Oで抽出し、合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を高真空下に一晩乾燥させると、粗製の酸が無色のオイルとして得られ、これを、さらに精製することなく次の反応で使用した。ヘキサンEtOAc41で溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる同定のために精製した。αD25307IRν2956、2936、2879、1712、1472、1417、1303、1253、1107、1046、1003、988、872、837、775、741cm11HNMRδ008、009、059~067、093、096、105、105、120、121、206~213、234、250、306、387、440、501、507、59313CNMRδ36、33、53、71、156、187、191、192、241、264、398、436、464、535、737、766、1156、1400、1779、2187LRMSC26H52O5Si2NaMNaの計算値5233、実測値5229。化合物453OTES6OTBS保護された酸25を、ベンゼンからの共沸蒸留により乾燥させた。新たに乾燥させたアルコール43をDCMに溶かし、0°Cに冷却し、この温度で、固体DMAPおよび固体EDClを加えた。反応混合物を0°Cで15分間攪拌した後に、酸25のDCM溶液を滴加した。冷却浴を外し、攪拌をさらに2時間続けた。粗製反応混合物をDCMで希釈し、溶離剤として10EtOACヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製するとエステル45が澄明なオイルとして得られたαD151IR2955、2932、2877、1743、1732、1694、1474、1461、1417、1380、1360、1295、1252、1169、1094、1043、9883、9129、8714、8365、7748、7416cm11HNMR008、008、060~068、093、095、104、105、110、125、169、208~215、216、238、248、257、271~276、307、383、436、497~507、519、573、59213CNMRδ2184、2054、1721、1401、1374、1354、1191、1158、1156、787、765、739、533、463、437、396、366、292、267、264、238、237、199、189、187、154、706、530、329、362LRMSC36H66O6Si2NaMNaの計算値6734、実測値6735。化合物47還流で、化合物45の無水トルエン溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン13ビス45ジヒドロイミダゾール2イリデンベンジリデンルテニウム二塩化物の無水トルエン溶液を一回で加え、この混合物を10分間加熱した。反応混合物を氷浴で直ちに冷却し、シリカ上でストリッピングし、溶離剤として4~10EtOAcペンタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製すると、化合物47がオイルとして得られたα286IR2955、2933、2878、1745、1731、1695、1471、1462、1380、1361、1251、1159、1104、1080、1019、9850、8761、8355、7747、7431、6701cm11HNMR007、010、059~068、091、093、104、110、111、117、171、221、227~232、238、251~261、257、293~31、394、428、504、516、573、59213CNMRδ2159、2048、1713、1400、1327、1292、1186、791、782、754、540、482、417、403、350、292、266、265、235、228、206、188、175、143、719、553、336LRMSC34H62O6Si2の計算値6454、実測値6454。化合物39aウィッティヒ試薬のTHF溶液に、KHMDSを0°Cで加えた。混合物を0°Cで05時間攪拌し、次いで、78°Cに冷却した。混合物に、ケトン47のTHF溶液を滴加し、生じた混合物を放置して15時間かけて20°Cまで加温した。反応を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、EZオレフィンの分離不可能な混合物56mgが得られた。分取TLCにより混合物を精製すると、純粋な39aが無色のオイルとして得られたαD25415IRν2955、2884、1737、1690、1467、1378、1249、1179、1102、1014、979、879、826、773cm11HNMRδ008、012、057、089、093、104、106、112、117、168、215、214~227、245、250、264~274、272、302、310、396、443、522、533~542、569、657、69613CNMRδ33、32、56、71、150、172、188、194、214、217、238、243、265、332、356、413、418、482、540、744、774、793、1164、1205、1210、1293、1321、1378、1380、1527、1648、1707、2168LRMSC39H68NO5SSi2MHの計算値7184、実測値7183。化合物2839aのTHF溶液に、HPピリジンを0°Cで加え、混合物を室温で3時間攪拌した。0°Cで、TMSOMeを滴加することにより、反応をクエンチした。濃縮し、高真空下に乾燥させた後に、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、28が白色の固体として得られたαD25966IRν3502、2970、2927、1733、1685、1506、1456、1375、1251、1152、1040、977cm11HNMRδ106、111、122、128、172、210、231~240、243、249、255~268、271、298、316、376、430、518、532、563、560、660、69813CNMRδ151、160、177、192、195、225、236、320、350、396、403、448、533、718、756、783、1161、1196、1205、1299、1313、1375、1382、1522、1650、1707、2188LRMSC27H40NO5SMHの計算値4903、実測値4902。dEpoB28およびトリスNHNH2からなるClCH2CH2Cl溶液に50°Cで、Et3Nを加えた。反応をHPTLCにより監視した。7時間攪拌した後に、混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、このパッドをEtOAcですすいだ。濃縮した後に、残留物を分取TLCにより精製すると、1が白色の固体として得られた。1のスペクトルデータは、dEpoBの報告されたデータと同じであった。化合物27酸25およびアルコール24を無水ベンゼンと共に共沸蒸留し、反応の前に高真空下に乾燥させた。アルコール24のCH2Cl2溶液に、EDCIおよびDMAPを0°Cで加えた。混合物に、酸25のCH2Cl2溶液を16分かけて0°Cで滴加した。0°Cで15時間攪拌した後に、混合物を室温で35時間攪拌した。濃縮した後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、27が無色のオイルとして得られたαD24251IRν2955、2925、2872、1732、1696、1461、1378、1290、1243、1173、1091、985、873、773cm11HNMRδ006、006、058~066、092、095、102、103、107、121、167、207、205~212、230、239、249、250、270、274~230、307、383、435、498~507、516、523、574、591、650、69513CNMRδ37、33、53、72、148、152、187、189、194、203、236、237、264、317、367、401、438、464、533、742、765、796、1155、1156、1165、1205、1213、1358、1361、1374、1402、1529、1647、1715、2184LRMSC41H71NO5SSi2MNaの計算値7685、実測値7685。化合物39a27のトルエン溶液を還流まで加熱し、Grubbs触媒のトルエン溶液で処理した。この混合物を25分間攪拌し、0°Cまで冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、このパッドをヘキサンEtOAc21ですすいだ。合わせた濾液を濃縮した後に、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、39aが無色のオイルとして得られた。αD25415IRν2955、2884、1737、1690、1467、1378、1249、1179、1102、1014、979、879、826、773cm11HNMRδ008、012、057、089、093、104、106、112、117、168、215、214~227、245、250、264~274、272、302、310、396、443、522、533~542、569、657、69613CNMRδ33、32、56、71、150、172、188、194、214、217、238、243、265、332、356、413、418、482、540、744、774、793、1164、1205、1210、1293、1321、1378、1380、1527、1648、1707、2168LRMSC39H68NO5SSi2MHの計算値7184、実測値7183。化合物2839aのTHF溶液に、HFピリジンを0°Cで加え、この混合物を室温で3時間攪拌した。反応を、TMSOMeを0°Cで滴加することによりクエンチし、混合物を室温で3時間攪拌した。濃縮し、高真空下に乾燥させた後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、28が白色の固体として得られた。αD25966IRν3502、2970、2927、1733、1685、1506、1456、1375、1251、1152、1040、977cm11HNMRδ106、111、122、128、172、210、231~240、243、249、255~268、271、298、316、376、430、518、532、563、560、660、69813CNMRδ151、160、177、192、195、225、236、320、350、396、403、448、533、718、756、783、1161、1196、1205、1299、1313、1375、1382、1522、1650、1707、2188LRMSC27H40NO5SMHの計算値4903、実測値4902。化合物26酸25およびアルコール21を無水ベンゼンで共沸蒸留し、反応前に高真空下に乾燥させた。アルコール21のCH2Cl2溶液に、EDCIおよびDMAPを0°Cで加えた。この混合物に、酸25のCH2Cl2の溶液を0°Cで15分かけて滴加した。0°Cで2時間攪拌した後に、混合物を室温で2時間攪拌した。濃縮した後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、26が無色のオイルとして得られたαD24275IRν2956、2878、1740、1692、1472、1378、1317、1253、1174、1118、988、915、872、837、775cm11HNMRδ006、057~065、092、094、102、103、107、122、207~210、209、231、251、249~265、271、296~299、306、383、435、498~512、530、576、592、619、651、697LRMSC41H68F3NO5SSi2NaMNaの計算値8224、実測値8224。化合物40a26のトルエン溶液を還流まで加熱し、Grubbs触媒のトルエン溶液で処理した。混合物を28分間攪拌し、0°Cに冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、このパッドをヘキサンEtOAc21ですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、40aが無色のオイルとして得られたIRν2955、2884、1743、1690、1472、1320、1173、1114、1038、1008、873、832、773cm11HNMRδ009、012、055、088、096、101、106、112、120、207~217、219、238、239~249、250、273、277~291、296~309、398、454、528~538、563、577、621~628、660、699LRMSC39H65F3NO5SSi2MHの計算値7724、実測値7724。化合物2940aのTHF溶液に徐々に、HFピリジンを0°Cで加え、この混合物を室温で4時間攪拌した。反応を、TMSOMeを10分かけて0°Cで滴加することでクエンチした。混合物を室温で25時間激しく攪拌した。濃縮し、高真空下に2時間乾燥させた後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、29が無色の粉末として得られた。αD25546IRν3478、2974、2929、1736、1689、1449、1381、1318、1247、1169、1113、1039、983、867、736cm11HNMRδ105、112、123、137、204、212、225~233、238、248、254~261、266~276、271、296、302、311、319、374、435、542、560、566、624、664、70013CNMRδ151、161、177、185、193、225、288、311、396、397、450、537、714、753、768、1167、1202、1243q1J2734Hz、1279、1302q3J60Hz、1306q2J284Hz、1325、1367、1520、1654、1702、2184LRMSC27H37F3NO5SMHの計算値5442、実測値5441。化合物229およびトリスNHNH2からなるClCH2CH2Cl溶液に50°Cで、Et3Nを加えた。反応を、HPTLCにより監視した。65時間攪拌した後に、さらにトリスNHNH2およびEt3Nを混合物に加えた。14時間攪拌した後に、混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、これをEtOAcですすいだ。濃縮した後に、残留物を分取TLCにより精製すると、2が白色の固体として得られた1HNMRδ103、108、119、125~135、137、142~155、165~182、210、221~247、227、248、270、270~228、302、319、365、369~372、434、528、612、661、698LRMSC27H39F3NO5SMHの計算値5463、実測値5462。化合物54酸25およびアルコール酸53を無水ベンゼンで共沸蒸留し、反応前に高真空下に乾燥させた。アルコール53のCH2Cl2溶液に、EDCIおよびDMAPを0°Cで加えた。この混合物に、酸25のCH2Cl2の溶液を0°Cで5分かけて滴加した。0°Cで1時間攪拌した後に、混合物を室温で25時間攪拌した。濃縮した後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、54が無色のオイルとして得られたαD25234IRν2955、2931、2880、1735、1696、1506、1472、1386、1362、1294、1254、1174、1104、988、878、776、742cm11HNMRδ006、006、014、063、092、094、097、102、105、107、121、167、206、205~214、230、233~253、250、276~280、307、383、435、497、497~507、516、524、574、591、650、70613CNMRδ52、37、33、53、72、147、152、185、187、189、203、236、237、260、264、317、367、401、438、464、533、634、742、765、796、1155、1156、1166、1205、1213、1358、1361、1374、1401、1530、1715、1722、2184LRMSC47H86NO6SSi3MHの計算値8766、実測値8765。化合物5554のトルエン溶液を還流まで加熱し、Grubbs触媒のトルエン溶液で処理した。混合物を11分間攪拌し、0°Cに冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、このパッドをヘキサンEtOAc31ですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、55が無色のオイルとして得られたαD24404IRν2955、2930、2879、1740、1694、1472、1387、1362、1253、1200、1107、1007、838、776、742cm11HNMRδ008、012、015、057、088、095、097、104、106、112、117、169、206~230、214、245、250、263~275、297~306、310、397、444、497、522、533~544、570、657、707LRMSC45H82NO6SSi3MHの計算値8485、実測値8485。化合物5755のTHF溶液に、HFピリジンを0°Cで加え、この混合物を室温で32時間攪拌した。反応を、TMSOMeを0°Cで滴加することでクエンチした。混合物を室温で2時間攪拌した。濃縮し、高真空下に乾燥させた後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、57が白色の固体として得られた。αD251084IRν3422、2968、2919、2729、1689、1449、1377、1252、1152、1064、978cm11HNMRδ105、112、122、132、172、208、231~240、243、249、255~267、295、313、334、375、406、433、492、518、533、552、559、663、71313CNMRδ153、163、178、192、228、237、319、351、397、402、450、534、618、717、758、781、1167、1190、1205、1300、1312、1376、1389、1525、1700、1707、2187LRMSC27H39NO6SNaMNaの計算値5282、実測値5280。化合物46粗製の酸25およびアルコール44を無水ベンゼンで共沸蒸留し、反応前に高真空下に乾燥させた。アルコール44のCH2Cl2溶液に、EDCIおよびDMAPを0°Cで加えた。この混合物に、粗製の酸25のCH2Cl2溶液を0°Cで20分かけて滴加した。0°Cで40分間攪拌した後に、混合物を室温で4時間攪拌した。濃縮した後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、46が無色のオイルとして得られた1HNMRδ008、008、060、093、094、104、104、111、123、205~214、217、240、259、256~264、290~301、306、385、438、497~514、575、592、621LRMSC36H63F3O6Si2NaMNaの計算値7274、実測値7273。化合物4846のトルエン溶液を還流まで加熱し、Grubbs触媒のトルエン溶液で処理した。混合物を還流下に17分間攪拌し、直ちに0°Cに冷却し、0°Cを維持して、その後、シリカゲルパッドで濾過した。ジエンの第2のバッチを、同様に処理した。合わせた反応混合物をシリカゲルパッドで濾過し、このパッドをヘキサンEtOAc31ですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、48が無色のオイルとして得られた1HNMRδ008、010、060、093、094、103、108、113、117、226、225~234、264、268~275、276、285、297、304、392、436、530~539、558、61313CNMRδ36、36、54、70、175、185、190、216、235、263、265、286、291、410、423、473、541、742、768、777、12401J2737Hz、1260、12873J59Hz、13222J281Hz、1338、1705、2041、2161LRMSC34H59F3O6Si2NaMNaの計算値6994、実測値6994。化合物40aケトン48をベンゼンで共沸蒸留し、ついで、高真空下に05時間乾燥させた。ウィッティヒ塩のTHF溶液に、tBuOKを0°Cで5分間掛けて滴加した。混合物を0°Cで05時間攪拌し、次いで、78°Cに冷却した。この混合物に、ケトン48のTHF溶液を10分間かけて滴加し、生じた混合物を放置して、2時間かけて20°Cまで加温した。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の16イソマー40aが望ましくない16異性体40bと共に、両方とも無色のオイルとして得られたαD261711HNMRδ009、012、055、088、096、101、106、112、120、207~217、219、238、239~249、250、273、277~291、296~309、398、454、528~538、563、577、621~628、660、69913CNMRδ34、33、55、70、146、171、187、194、199、213、248、264、296、328、420、421、482、541、734、769、778、1170、1216、12431J2735Hz、1272、13062J282Hz、13083J61Hz、1332、1365、1523、1650、1701、2171HRMSC39H65F3NO5SSi2MHの計算値7724074、実測値7724102。αD256271HNMRδ009、013、049、085、097、099、106、111、120、200、203~213、235、246、241~250、273、271~290298~312、399、456、533、582、629、633~640、694、70913CNMRδ32、32、55、70、172、187、193、196、200、223、249、264、297、329、419、420、486、540、722、733、770、1167、1207、12451J2733Hz、1279、12972J280Hz、13193J61Hz、1329、1366、1521、1654、1702、2174LRMSC39H65F3NO5SSi2MHの計算値7724、実測値7724化合物58ケトン48をベンゼンで共沸蒸留し、ついで、高真空下に05時間乾燥させた。ウィッティヒ塩のTHF溶液に、tBuOKを0°Cで5分間かけて滴加した。混合物を0°Cで20分間攪拌し、次いで、78°Cに冷却した。この混合物に、ケトンのTHF溶液を10分間かけて滴加し、生じた混合物を放置して、2時間かけて20°Cまで加温した。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の16異性体58が望ましくない16異性体58aと共に、両方とも無色のオイルとして得られた1HNMRδ009、012、015、055、087、096、097、101、106、112、120、207~216、218、238、234~246、249、278~290、297~309、398、454、497、533、563、578、622~627、660、70913CNMRδ53、34、33、55、70、146、171、184、187、198、213、248、259、264、296、329、420、421、482、541、634、734、769、778、1172、1217、1243q1J2736Hz、1272、1307q2J275Hz、1308q3J62Hz、1332、1364、1526、1701、1724、2171LRMSC45H78F3NO6SSi3NaMNaの計算値9245、実測値9245。1HNMRδ007、013、016、048、084、097、098、106、111、120、200、203~211、233、243、240~248、276~289、297~310、399、457、495、500、533、582、630、632~638、704、711LRMSC45H78F3NO6SNaMNaの計算値9245、実測値9245。化合物5958のTHF溶液に、0°CでHFピリジンを徐々に加え、この混合物を、室温で43時間攪拌した。反応を、10分かけて0°CでTMSOMeを滴加することによりクエンチした。この混合物を室温で42時間激しく攪拌した。濃縮し、高真空下に1時間乾燥させた後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、59が無色の粉末として得られたαD255771HNMRδ104、112、125、136、190、208、223~232、234、249、259~269、295~301、304、372、378、438、490、510、544、560、566、628、673、716LRMSC27H37F3NO6SNaMHの計算値5602、実測値5601。化合物49および5028のCH2Cl2溶液を78°Cに冷却し、DMDOの冷却溶液で処理した。この混合物を放置して50°Cまで加温し、50°Cで27時間攪拌した。50°Cで、ジメチルスルフィドを加えることにより、過剰のDMDOをクエンチし、この混合物をこの温度で05時間攪拌した。真空中で溶剤を除去した。分取薄層クロマトグラフィーにより精製すると、βエポキシド49およびαエポキシド50が両方とも無色の固体として得られた。化合物491HNMRδ103、111、114、134、136、200、214、214、221、233、247、259、273、277、293、334、375~382、412~424、554、554~560、564、694、701LRMSC27H40NO6SMHの計算値5063、実測値5063。化合物501HNMRδ100、104、112、135、135、187、203、213、213~219、236、239、242~251、249、269、272、306、354、376~380、407~414、431、552、560、571、663、699LRMSC27H39NO6SNaMNaの計算値5282、実測値5282。化合物5250およびトリスNHNH2からなるClCH2CH2Cl溶液に50°Cで、Et3Nを加えた。反応をHPTLCにより監視した。4時間攪拌した後に、混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、これを、EtOAcですすいだ。濃縮した後に、残留物を分取TLCにより精製すると、52が白色の固体として得られた。1HNMRδ095、104、111、128、137、135~144、145~159、171~182、186、210、213、240、249、274、280、307、334、389、403~409、412~417、569、663、700LRMSC27H41NO6SNaMNaの計算値5303、実測値5302。化合物5149およびトリスNHNH2からなるClCH2CH2Cl溶液に50°Cで、Et3Nを加えた。反応をHPTLCにより監視した。6時間攪拌した後に、混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、これを、EtOAcですすいだ。濃縮した後に、残留物を分取TLCにより精製すると、51が白色の固体として得られた。51のスペクトルデータは、EpoBの報告されているデータと同一であった。エポチロンの中間体を合成するための別の合成手法次の実施例では、エポチロン類似体の合成での様々な中間体を調製する方法を提案する。910デヒドロエポチロン合成の最適化例1例2ノヨリ還元例3ノヨリ還元例4鍵となるジケトンの別の合成例5例62ヒドロキシケトンを合成するためのEvans補助的手法例72ヒドロキシケトンを合成するためのKowalskySharpless手法実施例7ベンジルオキシ5ヒドロキシ11ジイソプロポキシ2246テトラメチルヘプタン3オン32およびピリジンからなるCH2Cl2中の溶液に0°Cで、クロロギ酸222トリクロロエチルを加え、次いで、この混合物を放置して、室温まで加温した。1時間後に、反応混合物を生理食塩水でクエンチし、次いで、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、32aが澄明なオイルとして得られた1HNMRδ103~109、115、117、119~121、197~211、32、354、357~360、382、447、457、472、481、508、729~73513CNMRδ119、150、188、214、217、223、232、234、357、425、534、539、694、709、714、733、813、947、1034、1275、1276、1282、1382、1540、2156IR2966、1760、1698、1247LRMSC27H41O7Cl3NaMNaの計算値6052、実測値6052α23D204の41THFH2O溶液に、pTsOHを加えた。70°Cに5時間加熱した後に、反応混合物を、冷飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、67が澄明なオイルとして得られた1HNMR□090、10、124、197~204、324、334、342、435、439、464、469、496、719~728、94913CNMR120、148、195、196、354、433、609、711、733、8037、945、1277、1278、1283、1379、1541、2010、2101IR2973、2880、1758、1701、1453、1380、1248LRMSC21H27O6Cl3NaMNaの計算値5030、実測値5030α23D185。LDAの溶液に78°Cで、酢酸tブチルを加えた。30分後に、67のEt2O溶液を15分かけて徐々に加えた。1時間攪拌した後に、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、68が澄明なオイルとして得られた1HNMRδ087、089、102~110、138、197~22、227~231、322~327、339~348、403~406、411~414、438~445、458~473、497、502、718~72713CNMRδ119、127、149、152、187、193、214、216、280、356、374、417、420、518、519、713、713、725、730、733、733、806、812、813、946、1275、1277、1278、1283、1380、1381、1540、1541、1723、1724、2160、2163IR3509、2975、1759、1707、1368、1248、1152LRMSC27H39O8Cl3NaMNaの計算値6191、実測値6192。68の0°CのCH2Cl2溶液に、DessMartinぺリオジナンを加え、次いで、この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、11の飽和Na2S2O3飽和NaHCO3のよく攪拌されている混合物に注いだ。30分後に、層を分離した。水性層を、Et2Oで3回抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NaHCO3、生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、69が澄明なオイルとして得られた1HNMRδ080、087、113、119、123、204~212、309~328、423、448、455、479、704~71313CNMRδ117、146、207、215、279、355、422、434、633、713、733、799、815、905、945、1276、1277、1282、1380、1540、1662、2029、2100IR2977、1758、1697、1368、1248、1154LRMSC27H37O8Cl3NaMNaの計算値6171、実測値6171α23D491のRuBINAP触媒を充填した。HClを加え、次いで、この混合物15秒間音波処理した。次いで、69のMeOH溶液を加え、この混合物を、Parr装置に移した。溶液を、H2で5分間パージし、次いで、1200psiまで加圧した。17時間後に、反応を大気圧に戻し、飽和NaHCO3溶液に注いだ。水性層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、70が澄明なオイルとして得られた1HNMRδ106、111、114、118、147、205~212、235~240、331~337、351~354、411~414、446、472、480、505、727~73513CNMRδ120、150、193、217、280、356、375、417、518、713、730、733、806、813、947、1275、1277、1283、1382、1541、1724、216IR3849、2974、2879、1758、1701、1454、1368、1248、1152、926、734LRMSC27H39O8Cl3NaMNaの計算値6191、実測値6192α23D130。70およびイミダゾールからなるDMF溶液に0°Cで、TESClを加えた。3時間後に、混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈した。水性層をヘキサンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、溶離の順に、71が得られ、70が澄明なオイルとして得られた71HNMRδ066、096、101、105、107、135。144、205~211、250、335、349、353、418、445、465、479、497、729~75213CNMRδ53、73、109、149、213、226、284、359、411、427、537、719、737、757、801、809、951、1279、1280、1287、1386、1543、1717、2157IR2956、2876、1732、1694、1456、1366、1257、1154、1098、988、835、774、741LRMSC33H53O8SiCl3NaMNaの計算値7332、実測値7333。α23D161。71の11THFAcOH溶液に、Znを加えた。この混合物を15分間音波処理した。さらなるZnを加え、続いてさらに15分間音波処理した。懸濁液をセライトパッドで濾過し、EtOAcで複数回洗浄した。濾液を飽和NaHCO3、生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下に濃縮した。粗製生成物を、ヘキサンEtOAc41で溶離してシリカゲルでの短いプラグに通過させると、71a171mgが無色のオイルとして得られた1HNMRδ、096、097、105、111、126、144、184~190、221、236、324~329、344~352、367、436、450、454、732~73613CNMRδ50、69、97、139、202、218、280、363、408、415、537、725、729、732、736、807、1274、1275、1282、1386、1710、2214IR3502、2959、2875、1731、1683、1456、1366、1154、1098、996、739LRMSC30H52O6SiCl3NaMNaの計算値5593、実測値5593α23D410。71aおよび26ルチジンからなるCH2Cl2溶液に78°CでTBSOTfを加えた。2時間後に、さらなる6ルチジンおよびTBSOTfを加えた。6時間後に、混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈した。水性層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、36が澄明なオイルとして得られた。分光データは、報告されていたデータとよく一致した。アルコール83444トリフルオロアセト酢酸エチルのTHF水溶液に室温で、臭化アリルおよびインジウムを加え、生じた混合物を48°Cで15時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、2NのHCl水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、アルコール83が澄明なオイルとして得られたIR3426、2986、1713、1377、1345、1301、1232、1173、1095、1023、927cm11HNMRδ582、515、417、259、258、229、12413CNMRδ17208、13089、12565、12027、7379、6155、3897、3565、1382高解像度質量スペクトルmz2270895C9H14O3F3の計算値2270895。エステル84アルコール83およびピリジンの混合物を10°Cに冷却し、塩化チオニルでゆっくりと11分かけて処理した。生じた混合物を55°Cまで加温し、12時間攪拌した。反応混合物を5°Cに冷却し、水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3および生理食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、エステル84が黄色のオイルとして得られたIR2986、1731、1308、1265、1227、1197、1133、1025、920、896cm11HNMRδ636、579、515、508、422、344、12913CNMRδ16422、14337、13271、12321、12260、11732、6085、3054、1385高解像度質量スペクトルmz2090788C9H12O2F3の計算値2090789。アルコール85エステル84の冷CH2Cl2溶液に、DIBALHのCH2Cl2溶液を加え、生じた混合物を室温で3時間加温した。反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NH4Clでクエンチし、室温で20分間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、アルコール85が澄明なオイルとして得られたIR3331、2929、1642、1445、1417、1348、1316、1217、1175、1119、1045、985、921、831cm11HNMRδ633、575、507、429、29513CNMRδ13445、13338、12797、12376、11625、5787、2979ヨウ化物86アルコール85の冷CH2Cl2溶液を、PPh3、イミダゾールおよびI2で処理し、生じた混合物を0°Cで10分間攪拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3飽和NaHCO3でクエンチし、ペンタンで抽出した。合わせた有機物を飽和Na2S2O3飽和NaHCO3および生理食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、ヨウ化物86が淡赤色のオイルとして得られた3083、2982、1636、1558、1456、1367、1317、1216、1181、1151、1120、989、921、896cm11HNMRδ645、579、512、385、30013CNMRδ13242、13164、12963、12364、11700、2932、427lowresolutionmassspectrummz2987C7H8F3INaの計算値2990。αヒドロキシオキサゾリジノン88TES保護されている4ベンジル3ヒドロキシアセチルオキサゾリジン2オン7の冷THF溶液に、LHMDSのTHF溶液を51分かけて滴加し、生じた混合物を78°Cで35分攪拌した。反応混合物をヨウ化物86のTHF溶液で処理し、生じた混合物を放置して、一晩かけてゆっくりと室温まで加温した。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を飽和NH4Cl、生理食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、アルキル化生成物の混合物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の反応に使用した。このアルキル化生成物のHOAc水THF溶液を室温で4時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮してHOAcを除去し、飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、αヒドロキシオキサゾリジノン88が澄明なオイルとして得られたαD25482IR3486、3030、2983、2925、1790、1682、1481、1393、1360、1217、1171、1113、992、919、847cm11HNMRδ732、717、633、577、508、474、433、426、342、324、299、279、270、25013CNMRδ17393、15305、13443、13364、12998、12982、12929、12001、12758、12400、11634、6960、6731、5495、3778、3229、2984高解像度質量スペクトルmz3841421C19H21NO4F3の計算値3841423。αヒドロキシアミド89NHMeHClのTHF懸濁液を0°Cで、AlMe3のトルエン溶液で滴加処理し、生じた澄明な溶液を室温で34分攪拌し、次いで、αヒドロキシオキサゾリジノン88の冷THF溶液を加えた。生じた混合物を室温まで加温し、12時間攪拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、1Nの酒石酸を徐々に加えることによりクエンチし、室温で25分攪拌し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、αヒドロキシアミド89が澄明なオイルとして得られたαD25572IR3432、3084、2980、2943、1652、1464、1373、1318、1214、1171、1112、991、919、818cm11HNMRδ632、574、505、443、370、335、324、294、259、23613CNMRδ17343、13368、13059、12925、12405、11617、6757、6144、3256、3238、2975高解像度質量スペクトルmz2681161C11H17NO3F3の計算値2681161。αヒドロキシケトン90αヒドロキシアミド89の冷THF溶液に、MeMgBrのエーテル溶液を加えた。5分後に、反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、αヒドロキシケトン90が澄明なオイルとして、および出発物質αヒドロキシアミド89が得られたαD25585IR3460、3085、2984、2926、1716、1679、1641、1417、1361、1319、1247、1216、1172、1113、1020、994、968、919cm11HNMRδ621、575、507、426、351、296、266、242、21913CNMRδ20853、13343、12980、12976、12385、11632、7536、3122、2981、2511高解像度質量スペクトルmz2230945C10H14NO2F3の計算値2230946。触媒による不斉酸化手法21アミノトリフルオロ910デヒドロdEpoBの合成化合物9859のTHF溶液に、2PON3を0°Cで加えた。0°Cで5分間攪拌した後に、DBUを加えた。0°Cで2時間攪拌した後に、混合物を室温で205時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水を加えてクエンチした。層を分離した後に、水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させた。濃縮した後に、残留物を高真空下に10分間乾燥させ、DBUを除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、アジ化物98が無色の固体として得られた1HNMRδ105、112、123、133、201、217、225~235、241、249、254~260、266、265~276、296、303、311、371~376、431、465、543、558、566、623、663、718LRMSC27H35F3N4O5SNaMNaの計算値6072、実測値6072。化合物96アジ化物98のTHF溶液に、PMe3を加えた。室温で2分間攪拌した後に、水を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。PMe3を加え、この混合物を室温で15時間攪拌した。この混合物に、28のNH4OHを加えた。1時間攪拌した後に、混合物をそのまま、分取TLCにより精製すると、アミン96が無色の固体として得られた1HNMRδ105、112、123、134、212、224~235、239、249、254~263、266~276、297、303、310、374、418、434、543、555~564、567、624、666、710LRMSC27H38F3N2O5SMHの計算値5592、実測値5592。化合物97アミン96のCH3CN溶液に、37HCHOを、続いてNaBH3CNを加え、この混合物を室温で20分間攪拌した。AcOHを加え、この混合物を室温で40分間攪拌した。混合物をそのまま、分取TLCにより精製すると、生成物97が無色の固体として得られた1HNMRδ105、112、123、133、217、224~235、243、249、255~264、268~277、280、281、292~306、310、369~376、425~434、433、542、557、566、622、664、730LRMSC29H42F3N2O5SMHの計算値5802、実測値5802。化合物94および95CH2Cl2中の59およびEt3Nの混合物に、TsClおよびDMAPを0°Cで加えた。室温で15時間攪拌した後に、混合物をEtOAcで希釈し、シリカゲルパッドで濾過した。濃縮した後に、残留物を分取TLCにより精製すると、トシレート94および塩化物95が両方とも無色の固体として得られた1HNMRδ106、112、123、133、199、210、225~234241、247、248、251~263、263、264~275、291~305、310、370~375、430、532、541、557、565、621、659、718、737、784LRMSC34H42F3NO8S2NaMNaの計算値7362、実測値7363。1HNMRδ106、112、123、134、200、215、225~235、241、249、253~262、269、266~276、292~305、311、370~376、432、485、543、559、566、623、663、720LRMSC27H35ClF3NO5SNaMNaの計算値6002、実測値6002。化合物9959のCH2Cl2溶液に、活性化MnO2を加えた。室温で4時間激しく攪拌した後に、混合物をセライトパッドで濾過し、これを、EtOAcですすいだ。濃縮した後に、残留物を分取TLCにより精製すると、アルデヒド99が無色の固体として得られた1HNMRδ106、113、124、135、196、222、225~235、244、246、251、257~28、268~279、296~303、310、371~376、431、545、553~563、567、624、672、757、1001。化合物100アルデヒド99のCH3CN溶液に0°Cで、MeNH2を加えた。0°Cで15分間攪拌した後に、NaBH3CNを加えた。0°Cで05時間攪拌した後に、AcOHを加えた。0°Cで2時間攪拌した後に、28のNH4OHを加え、この混合物を室温で10分間攪拌した。混合物をそのまま分取TLCにより精製すると、100が無色の固体として得られた1HNMRδ105、112、123、134、213、225~234、239、249、256、254~264、266~275、289、294~305、311、374、408、434、543、556~563、566、624、666、711LRMSC28H40F3N2O5SMHの計算値5733、実測値5733。異種移植片腫瘍を除去して非再発状態にするエポチロン類似体化学合成、分子モデリングおよび分光分析を組み合わせることにより、我々は、E910二重結合の導入により、薬物耐性MX1腫瘍での異種移植片実験で、薬物効力の約10倍の増大が達成されることを発見した。MX1腫瘍タイプを対象とするinvitroおよびinvivo実験を相関させた後に、28は、2bよりもかなり細胞毒性が強いことが明らかであった。しかしながら、他の寄与因子は、910デヒドロシリーズ中のラクトン基が、910デヒドロ同族体の場合よりもマウスおよびヒト血漿中でかなり安定であることである。これら2つの相補的効果を合わせると、1での30mgkg手法に反して、様々な異種移植片で3mgkgで、28に腫瘍の完全な抑制を達成させることができる。治療を停止すると、触診可能な腫瘍が、動物の幾つかのフラクションで再発する。したがって、少なくとも現在では、十分に合成された28は、高度に有利な治療指数および腫瘍を除去して非再発状態にする厳格な基準を十分にはかなえていない。これらの所見により、28の26メチル基の3個の水素を3個のフッ素原子で置換する結果へと、我々の注意が向いた。この位置にフッ素原子を導入することにより、酸化に対する1213二重結合の改善された安定性がもたらされた。前記の実験は、C12C13二重結合の位置にある極性基を置換することにより、細胞毒性を多少緩和することを対象としていた。この開示で、我々は、親構造29の独特な生物学的特性に特に焦点を当てて、全化学合成により、910デヒドロ26トリフルオロエポチロンの発見を報告している。腫瘍消失および再発に関する、ヒト乳癌MX1異種移植片に対するdEpoB、パクリタクセルおよびF3deHdEpoBの治療効力を綿密に研究し、結果を表101に示す。各用量群は、4匹以上のヌードマウスからなる。体重は、全重量腫瘍重量に関する。3種の化合物は全て、腫瘍消失を達成した。治療を停止して10日目に、510、27および04のマウスが再発した。29の20mgkg用量での治療を停止した後にさらに観察すると、4匹のマウスのうちの2匹のマウス腫瘍が再発する27日目まで、腫瘍は長期間にわたって存在しなかった。特に、29の30mgkg用量での治療は、完全な腫瘍消失をもたらし、治療を止めたあと2ヶ月以上にわたって、再発は存在しなかった。薬物29の用量を10mgkgに減らしても、MX1腫瘍は消失したが、9匹のマウスが、この結果を達成するためには必要であった。さらなる攻撃として、化学療法を、腫瘍サイズが05gになるまで遅らせた。29の25mgkg用量での治療により、マウス腫瘍の44が消失した。dEpoBとは異なり、30mgkg用量が、4匹のうちの3匹のマウスで腫瘍の消失を誘発するために必要であった。しかしながら、29の場合とは異なり、dEpoBでの治療の後に生じる明らかな消失は、時間と共に再発した。。薬剤29は完全に、ヒト乳癌MX1異種移植片の成長を抑制し、腫瘍を縮小させ、これを、64日間にわたって消失させたという事実は、印象的である。さらに、29により達成された治癒の後、異種移植片の体重は、治療をやめた後12~18日以内に、治療前の対照レベルまで戻った。この所見は、生体臓器ダメージが存在しないことを示している。10mgkg、Q2DX12の治癒低用量では、最大体重低下は、12のみであり、最後の3回の用量の間に、6の体重増加を伴った。体重は、治療をやめた後にわずか3日間で、治療前対照レベルまで回復した。前記の表1は、動物が、27の体重低下を乗り切りうることを示している。本願明細書で分かった治療安全性マージンは、治癒的癌治療剤ではかなり幅広い。ヒト肺癌異種移植片およびパクリタクセル耐性ヒト肺癌A549タキソール異種移植片に対する29の治療効果も評価した。成長の遅い肺癌異種移植片A549を、29で治療すると、995の腫瘍が抑制され、2回を上回る用量の後では、4個の腫瘍のうちの4個が結局完全に根絶された。重要なことに、死に到ることなく、マウスの体重は35低下し、治療の停止により、治療前対照レベル近くまで、迅速に体重は回復した。対照的に、dEpoBでの平行研究により、腫瘍は976抑制されたが、腫瘍根絶はもたらさなかった。A549タキソール耐性異種移植片に対する29の付加的研究では、腫瘍成長は全て抑制され、腫瘍は最終的に、治療前対照の244ほど低減した。この研究の間に、最大体重は、24低下したが、薬物治療を停止すると、体重は、治療前対照の90まで回復した。910デヒドロdEpoBの比較研究では、腫瘍成長は、416抑制された。どの因子が、化合物29にその顕著な治療指数を与えるかを分析するための適切なデータを、かなり類似した同族体に関する匹敵するデータと共に、表102に示す。固有の細胞毒性に関して、EpoBからdEpoBへと移行すると、一桁減ったことを特記する。この低下の約60は、910デヒドロdEpoBの場合に回復された。この固有細胞毒性は、29では多少失われ、これは、少なくとも細胞中では、水準点化合物dEpoBの細胞毒性の約18倍である。1213デヒドロエポチロンでは、29が、マウス血漿中で最も良好な安定性を示し、さらに、ヒト肝臓S9血漿でも最も安定であることを特記する。さらに、2セットの1213デヒドロ異性体では、26トリフルオロパターンは、低いリポ親和性および多少高い水溶性を伴うことを特記する。現時点では、29の大きな利点は、血清安定性および生物学的利用能の改善から生じていることが明らかである。薬剤の全て1~2および28~29は、全合成を介して初めて発見された。1の実際の合成は、既に記載されていた。28および29への最初の生成発見レベル経路も記載されている。29の910二重結合の選択的還元により、2が生じた。現在最も有望な化合物29での前記の異種移植片研究から得られた注目すべき結果は明らかに、より高度な動物での詳細な毒物学および薬物動態研究へのその進展、さらに適していれば、ヒト臨床試験への進展を促している。このような見通しにより、合成チャレンジの性質は、プローブ試料の調製から、これらの新規エポチロンをマルチグラム量で製造することに変化した。我々の以前の経路の主な改善は、発見条件で当初予想され、証明されたように、達成された。特に、我々の新規プロトコルは、炭素3および26の立体特異的加工でかなりの簡略化を達成した。新規の合成では、立体中心6、7および8は、簡単に入手可能なケトン30およびアルデヒド31に由来することを特記する。アルコール保護およびアセタール加水分解により、対応するアルデヒドを酢酸tブチルと縮合させて、アルドール生成物を得た。この縮合は、ジアステレオマー制御されないので、補強的基準が必要で、達成された。C3エピマーの11混合物の酸化により、ケトン69が得られた。示されている条件下での高成功率のノヨリ還元の後に、アルコール70が入手された。次いで、示されているように酸25の調製を、いくつかの付加的な簡単な工程で達成した。スキーム12アシル部分25の合成試薬および条件TrocClpyr92、pTsOHH2O76LDA、酢酸tブチル、THF、80DessMartinぺリオジナン、74ノヨリ触媒、MeOHHCl、H2、1200psi、80。TESCl、イミダゾール、77Zn、AcOH、THF、99TBSOTf、26ルチジン、82残りの工程に関しては、Rivkinら、JAmChemSoc20031252899参照。簡単で、容易に計ることができる新規の合成も、90のために開発されている。この合成は、市販のトリフルオロケトエステル82と臭化アリルインジウムとの反応で開始する。この合成での鍵となる工程は、生じた3級アルコールを位置特異的および立体特異的に脱水して、84を生じさせることである。この反応の立体制御は、双極性効果から生じ、この際、電子吸引性の強いCF3およびCO2Et基は、生じる二重結合に関して、多くはトランスで存在する。必要なヨウ化物86は、84から2工程で得られた。THF中、ヨウ化物86での7の以前に報告されたエノール酸リチウムのアルキル化により、収率81および高いジアステレオ選択性で88が得られた。2級アルコールの脱保護の後に、示されているように、化合物88は3工程で、90に進む。スキーム13アルキル部分17の合成試薬および条件臭化アリル、In、THF水48°C、85SOCl2、pyr55°C、77DIBALH、CH2Cl2、78°Cから室温まで、99I2、PPh3、イミダゾール、CH2Cl2、74LHMDS、THF、78°Cから室温までHOAcTHFH2O、2工程で81AlMe3、MeONHMe、THF、0°Cから室温まで、97MeMgBr、THF、0°C、53容易に加工可能な化学で入手される25および90を用いると、我々の発見相で初めて開発されたプロトコルにより、29への経路は明らかであった。25の鍵となる閉環複分解反応を、第2世代Grubbs触媒を使用してトルエン中で実施した。反応により、専らトランス異性体48が収率71で得られた。スキーム14に示されているプロトコルを介してチアゾール基を導入した後に、HFピリジンで2個のシリル保護基を除去して、29を得て、次いでこれを、910オレフィンの還元を介して、2に高収率で変換した。構造的に新規なエポチロンのグラム量を、大学規模の実験室条件で全合成により調製した。スキーム1426CF3910デヒドロdEpoBの合成の最終工程試薬および条件EDCI、DMAP、CH2Cl2、25、0°Cから室温まで、tブチルエステルから86Grubbs触媒、トルエン、110°C、20分、71KHMDS、101、THF、78°Cから20°C、70HFピリジン、THF、98。実験一般的方法特に記載のない限り、さらに精製することなく、市場供給者から得た試薬を使用した。塩化メチレンを、無水溶剤系から得て、さらに乾燥させることなく使用した。。空気および水過敏性反応は全て、予め精製されたアルゴンガスの正圧下に火炎乾燥させたガラス製品中で行った。NMRスペクトルは、CDCl3またはCD2Cl2を参照して、それぞれ記載されているようにBrukerAMX400MHzまたはBrukerAdvanceDRX500MHzで記録した。赤外スペクトルは、PerkinElmerFTIRモデル1600分光計で得た。旋光性は、JASCOモデルDIP370デジタル偏光計で得た。分析薄層クロマトグラフィーを、EMerckシリカゲル60F254プレート上で行った。プレートをパラアニスアルデヒド溶液に浸漬させ、加熱することにより、UV活性でない化合物を可視化した。WhatmanTLCプレート上で記載の溶剤を使用して、分取薄層クロマトグラフィーを行った。化学全てのエポチロンを組織内で合成した。パクリタクセルおよび硫酸ビンブラスチンは、Sigmaから購入した。これらの化合物を全て、invitroアッセイのためにジメチルスルホキシドに溶かした。invivo研究のために、全てのエポチロンおよびパクリタクセルを、クレモフォールエタノール賦形剤に溶かし、次いで、生理食塩水で希釈して、カスタムデザインのミニカテーテルを使用して尾静脈を介して6時間iv注入した。腫瘍および細胞系CCRFCEMヒトリンパ芽球性白血病細胞を、Illinois大学のDrWilliamBeckから得た。ヒト乳癌およびヒト肺癌細胞は、AmericanTypeCultureCollectionから得た。パクリタクセル耐性A549タキソール細胞は、前記の方法で開発した。動物nunu遺伝子を有する無胸腺マウスを、NCIFrederickMDから得て、全てのヒト腫瘍異種移植片のために使用した。20~22g重量以上、6週齢以上のオスのヌードマウスを使用した。薬物は、手作りの注入ミニカテーテルおよび保持管を使用して、尾静脈を介してiv注入により6時間で投与した。マルチトラックを備えたプログラム可能なHarvardPHD2000シリンジポンプをiv注入のために使用した。クレモフォールエタノール中の各薬物での通常の6時間注入容量は、生理食塩水20mL中100mlであった。キャリパーを使用して、長さ×幅×高さを測定することにより、腫瘍容量を評価した。実験の間の腫瘍保持ヌードマウスでは、体重とは、全重量腫瘍重量のことである。NationalInstituteofHealthGuidefortheCareandUseofAnimalsに関するガイドラインおよびMemorialSloanKetteringCancerCentersInstitutionalAnimalCareandUseCommitteeにより承認されたプロトコルに従い、全ての動物実験を行った。細胞毒アッセイinvitro細胞毒アッセイを調製する際に、細胞を1ミリリットル当り2~5×104細胞の当初密度で培養した。これらを、5CO2加湿大気中、37°Cで、ペニシリン、ストレプトマイシンおよび5熱不活性化FBSを含有するRPMI培地1640に保持した。単層で成長する充実性腫瘍細胞では、スルホロダミンB法を使用することにより、96ウェルマイクロタイタープレート中で、薬物の細胞毒性を決定した。懸濁液中で成長させた細胞では、23ビス5カルボキサニリド2Hテラゾジウムヒドロキシド微小培養法を使用して、96ウェルマイクロタイタープレート中で、細胞毒性を二重に測定した。いずれの方法でも、各ウェルの吸収率を、マイクロプレートリーダーで測定した。各薬物の6から7種の濃度からの用量効果関係データを、コンピュータープログラムを使用することにより50有効プロットで二重に分析した参照により本願明細書に援用される。マウスおよびヒト肝臓S9断片でのエポチロンの安定性十分に自動化されたHPLCシステムを用いて安定性研究を実施したが、これは、Prospekt2試料調製システムおよびAgilent1100HPLCシステムから構成された。簡単には、Prospekt2は、C8抽出カートリッジを出し、これをアセトニトリルおよび水で洗浄する。37°Cに設定されたAgilentオートサンプラーは、サンプル20μlを取り出し、これを、カートリッジに載せ、水で洗浄し、次いでProspekt2は、移動相流を抽出カートリッジを介して、ガードカラムを備えた分析カラムRelianceStableBondC84×80mmの上に移し、溶離剤を250nmで監視した。移動相は、04ml分で53または65のアセトニトリル01のギ酸からなるので、該当する化合物の保持時間は、約6分間であった。試料調製は、全容量300~400μlで等容量の血漿をPBSに加え、濾過し、基質の05~2μLを加えて、HPLC分析中250nmで約30~50mAUを達成することを必要とした。貯留したヒト肝臓ミクロソームS9フラクションでは、S9フラクション20μlをPBS280μlと混合し、次いで、前記のように処理した。サンプリング期間を、オートサンプラーにより制御し、ピーク面積データを、親化合物の消失速度と比較して補正した。オクタノール水分配数の決定HPLC法を使用して、オクタノール水分配を推定した。遮光XDBC18カラム46×250mmを備えたAgilent1100HPLCシステムを、60アセトニトリル4025mMのリン酸カリウム緩衝液の移動相を用いて、流速1分当り08mLで使用し、溶離液を、250nmで監視する。使用される標準は、11、17、32、42および48の知られているPOWをそれぞれ有するベンジルアルコール、アセトフェノン、ベンゾフェノン、ナフタレン、ジフェニルエーテルおよびジベンジルである。重クロム酸ナトリウムを使用して、25分である0時点を評価し、標準での保持時間はそれぞれ、39、54、106、14、187および198分である。k値を、式kt0により算出する。logk対logPOWの線形回帰により、r20966で直線が得られる。このグラフを使用して、エポチロン類似体のPOW価を評価する。29910デヒドロdEpoBでの分光データαD25546IRν3478、2974、2929、1736、1689、1449、1381、1318、1247、1169、1113、1039、983、867、736cm11HNMRδ105、112、123、137、204、212、225~233、238、248、254~261、266~276、271、296、302、311、319、374、435、542、560、566、624、664、70013CNMRδ151、161、177、185、193、225、288、311、396、397、450、537、714、753、768、1167、1202、1243q1J2734Hz、1279、1302q3J60Hz、1306q2J284Hz、1325、1367、1520、1654、1702、2184LRMSC27H37F3NO5SMHの計算値5442、実測値5441。invitro研究通常の実験は、1ml当り2~5×104細胞の当初密度で細胞を培養することを必要とする。これらを、5CO2加湿大気中、37°Cで、ペニシリン、ストレプトマイシンおよび5熱不活性化FBSを含有するRPMI培地1640に保持した。懸濁液中で成長させた細胞では、23ビス5カルボキサニリド2Hテラゾジウムヒドロキシド微小培養テトラゾニウム法を使用して、96ウェルマイクロタイタープレート中で、二重に細胞毒性を測定した。いずれの方法でも、各ウェルの吸収率を、マイクロプレートリーダーで測定した。各操作は、試験される薬物の6または7種の濃度を用いる。用量効果関係データを、50有効プロットで分析した。CCRFCEMヒトT細胞急性リンパ芽球性白血病細胞、そのテニポシド耐性亜系およびビンブラスチン耐性亜系は、WTBeckから得られる。通常の実験では、前記で概観したように、いくつかの本発明の化合物は、CCRFCEM細胞系およびタキソール耐性CCRFCEM細胞系で活性を証明した。いくつかのこれらの化合物は、CCRFCEM細胞系に関して00015から約0120の範囲のIC50を示す。他のいくつかの化合物は、00015から約105の範囲のIC50を示す。さらにいくつかのこれらの化合物は、タキソール耐性CCRFCEM細胞系で0011から約080の範囲のIC50を示し、いくつかの他の化合物は、約0011から約130μMの範囲のIC50を示す。いくつかの実施形態では、26FEpoDは、CCRFCEM細胞系では00015μMの範囲、およびタキソール耐性CCRFCEM細胞系では0011μMの範囲の活性を示す。invivo研究nunu遺伝子を有する無胸腺ヌードマウスを通常は、腫瘍異種移植片のために使用した。非近交系のSwissバックグラウンドマウスをCharlesRiverLaboratoriesから得た。22g重量以上、8週齢以上のオスのマウスをほとんどの実験で使用した。薬物は、尾静脈を介して、6時間iv注入で投与した。個々のマウスを、薬物投与のために穴の空いたFalconポリプロピレン管抑制機に閉じ込めた。キャリパーを使用して、長さ×幅×高さを測定することにより、腫瘍容量を評価した。マルチトラックを備えたプログラム可能なHarvardPHD2000シリンジポンプをiv注入のために使用した。NationalInstituteofHealthのガイドラインGuidefortheCareandUseofAnimalsおよびMemorialSloanKetteringCancerCentersInstitutionalAnimalCareandUseCommitteeにより承認されたプロトコルに従い、全ての動物実験を行った。腫瘍保持動物のヒト治療のためのこの委員会のポリシーを堅持して、腫瘍が、その全体重の≧10に達したら、マウスを安楽死させた。図8に示されているように、910デヒドロEpoBを、ヒト乳癌MX1を有するヌードマウスで試験した。通常、910デヒドロEpoBを次のように処方した910デヒドロEpoBをエタノールに溶かし、クレモフォールを20mgmlの濃度で加えた。この溶液をiv注入のために生理食塩水で希釈した。希釈溶液を、1時間以内にiv注入のために使用した。ついで、10mgkg、20mgkgおよび30mgkgの用量を使用して、腫瘍サイズおよび体重を15日間にわたって測定した。さらに、Q3D×204mgkg、Q3D×205mgkgおよびQ3D×506mgkgの用量レジームを使用して、腫瘍サイズおよび体重を測定した。3日毎の用量レジームを用いて、毒性を低減した。910デヒドロEpoBでの他の治療研究を図70および71および図23および24に示した。化合物910デヒドロ1213デスオキシエポチロンBは、dEpoBよりも3倍高い有効性を有する。910デヒドロ1213デスオキシエポチロンDは、10mgkgまたは20mgkgの2回または3回注入の後に、腫瘍成長を止めることが判明した。1日おき2回の6時間iv注入を使用して、910デヒドロ1213デスオキシエポチロンB30mgkg用量を使用すると、より良好な結果がマウスで得られた。5mgkg、Q3D×9、6時間iv注入での910デヒドロdEpoBも、MX1異種移植片を有するヌードマウスで腫瘍消失を達成することが判明し、この際、マウスが死ぬことなく、また体重の低下も僅かであった。このことは、エポチロン類似体を3日置きに投与して、毒性を低減することにより達成されるようである。まとめると、910デヒドロ1213デスオキシエポチロンBは、他のエポチロンに比較して低い毒性、腫瘍成長の停止においてより高い効力および高い血清安定性を示す。他の治療件中を、図17および18図19および20および図21および22に示す。3日おきに9~11回、6時間iv注入で、04~06mgkgで910デヒドロEpoBを投与すると、ヒト乳癌MX1異種移植片を移植されているヌードマウスの腫瘍の縮小および消失が生じた。1日おきに8回用量で投与すると、腫瘍成長は抑制されたが、腫瘍の縮小はなかった。1日おきに9回用量で910デヒドロEpoBを投与すると、移植された腫瘍は、2日目から8日目まで徐々に縮小し続けるが、体重は、同じ期間、対照の76から82まで非常にゆっくりと回復した。10日目には、14の腫瘍が無くなった。910デヒドロEpoBの06mgkg用量をQ2W×6、6時間注入でHCT116異種移植片を有するヌードマウスに投与すると、6回目用量の後3日以内に、4匹のマウスのうちの4匹が毒性によって死亡した。06mgkg、Q3D×5、×2スケジュールを使用すると、910デヒドロEpoBは、CCRFCEMタキソールに対して腫瘍成長を止めた。図に示されているように、26トリフルオロ910デヒドロ12、13デスオキシエポチロンBは、20mgkgおよび30mgkg、Q2D×6、6時間注入で、ヒト乳癌MX1異種移植片を移植されているヌードマウスで治療効果がある。さらにデータは、30mgkgQ2D×6は、ほぼ最大許容用量であることを示している。20mgkg、Q2D×6、6時間注入では、26トリフルオロ910デヒドロ12、13デスオキシエポチロンBは、ヒト乳癌MX1異種移植片を有する4匹のヌードマウスのうちの4匹で腫瘍の縮小および消失をもたらした。これらは、治療を止めた後20日目に、腫瘍の再発を示さなかった。治療を止めた後27日目に、24匹で再発した。治療を止めた後28日目~64日目の間に、さらなる腫瘍の再発は無かった。これに対して、dEpoBは30mgkgで、同じマウスモデルで、7匹のマウスのうちの7匹で腫瘍の消失を達成ししかしながら、腫瘍は、治療を止めた後8日目に5匹のマウスの内の2匹で再発した。20mgkg、Q2D×6、6時間iv注入での26トリフルオロ910デヒドロ12、13デスオキシエポチロンBの投与は、26までのマウスの体重の一時的低下をもたらした。この体重低下は、死をもたらさず、このことは、生体臓器に対して深刻な毒性がないことを示している。最後の治療の後2日目に、体重が回復しだした。治療後の16日目に、体重は、治療前対照に対して109まで回復し、このことは、毒性は、あったとしても全く可逆的であることを示している。これに対して、30mgkgで投与されたdEpoBは、死亡はないが体重の31低下をもたらした。26トリフルオロ910デヒドロ12、13デスオキシエポチロンBを30mgkg、Q2D×6、6時間iv注入で投与すると、腫瘍消失は、20mgkg用量よりも2~3日速かった。このより高い用量では体重は27低下し、死ぬことなく4日間生き延び、これにより、生体臓器に対して深刻な毒性が無いことが確認された。30mgkgでの最後の治療の後4日目に、体重が回復しだした。治療の後16日目に、体重は、治療前対照に対して98まで回復し、再び、毒性の可逆性が確認された。20mgkgおよび30mgkgでの26トリフルオロ910デヒドロdEpoBでの治療は、腫瘍全体の消失をもたらし、30mgkg用量では、62日後にも再発は観察されなかった。所定の3回の付加的用量を伴う9回用量を投与することにより、腫瘍消失は10mgkgでも達成された。26トリフルオロ910デヒドロdEpoB10mgkgでは、わずかな体重低下のみが観察された。治療を続けても、さらなる体重低下は観察されなかった。図59は、MX1異種移植片に対する26F3910deHdEpoBの効果をまとめているA低用量B大腫瘍に対してA549肺癌異種移植片に対して、Cタキソール耐性肺癌A549タキソール異種移植片に対して、D。図61は、CCRFCEM、CCRFCEMVBLおよびCCRFCEMタキソールに対するC21改質エポチロンのinvitro効力を挙げている。図62は、ヒトT細胞リンパ芽球性白血病CCRFCEM異種移植片に対する26F3910deHdEpoBおよびタキソールQ2D×8、6時間iv注入の治療効果を示している。同様の体重低下が、3種の治療群全てで観察された。26F3910deHdEpoB、15mgkgでのCCRFCEMタキソール異種移植片の治療は、13の腫瘍消失を達成し、30mgkgは34の腫瘍消失を達成した。タキソール、20mgkgでの同じ治療は、腫瘍成長の部分的抑制のみをもたらし、腫瘍縮小には失敗した。この実験の間の体重変化は、図65に示した。26F3910deHdEpoBでのヒト大腸癌HCT116異種移植片の治療は、タキソールと同様の効力を達成した。しかしながら、30mgkgでのF3deHdEpoBは、5回用量の後に24の腫瘍消失というより良好な治療効果をもたらした。この実験の間の体重変化は、図67に示した。6時間iv注入およびiv注射での、MX1異種移植片に対する様々な用量でのF3910デヒドロdEpoFの治療効果は、図76および77に示した。結論dEpoBに対する910デヒドロ、26トリフルオロまたはこれら両方の改質は、invitroで細胞毒性の15から5倍の増加およびinvitroでマウス血漿中半減期の2から5倍の増加をもたらす。ヌードマウスでヒト充実性腫瘍異種移植片モデルを使用し、最大許容用量で尾静脈を介してのQ2D×5~9、6時間iv注入を使用して、910デヒドロエポチロンの抗腫瘍効力および毒性を評価した。完全な腫瘍成長抑制、腫瘍縮小および消失を達成するための能力により、治療を止めた後の再発速度および治癒率を決定するためのさらなる研究が可能であった。invitroで知られている最も強力で、高度に有効なエポチロンである910デヒドロEpoBは、invivoで狭い治療安全性マージンを示した。4mgkgでの910デヒドロdEpoB、04mgkgでの910デヒドロEpoBおよび3mgkgでの21ヒドロキシ910デヒドロdEpoBは全て、長期間にわたって腫瘍成長を強力に抑制し、多少の腫瘍縮小を達成し、腫瘍消失を多少達成した。30mgkgでのdEpoB、20mgkgでの26トリフルオロ910デヒドロdEpoBおよび20mgkgでのパクリタクセルは全て、腫瘍成長の強力な抑制を示し、試験された全てのマウスでのヒト乳癌MX1異種移植片の腫瘍縮小および消失を達成した。26トリフルオロ910デヒドロdEpoBは、dEpoBまたはパクリタクセルと比較すると、腫瘍再発を伴うことなく長期の治癒を達成し、治療前対照レベルに等しい迅速な体重回復を示した。シクロプロピルエポチロン類似体の合成