"活性構成成分の別々、逐次または同時の治療用途のための、GLP-1受容体アゴニストと、リナグリプチンであるDPP-4阻害剤とを含む組合せ。GLP-1受容体アゴニストが、エキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドおよびデュラグルチドから選択される、請求項1に記載の組合せ。GLP-1受容体アゴニストおよびDPP-4阻害剤が、各々、別々の剤形で存在する、請求項1または2に記載の組合せ。活性構成成分の逐次使用のための、請求項1、2または3に記載の組合せ。GLP-1受容体アゴニスト、それに続くDPP-4阻害剤の逐次使用のための、請求項1、2または3に記載の組合せ。患者における、例えば、糖尿病を有する、または有さない過体重または肥満症患者における、特に、肥満または過体重である2型糖尿病患者における、体重および/もしくは体脂肪を減少および維持する方法において使用するための、請求項1から5までのいずれか1項に記載の組合せ。例えば、体重減少および/または体脂肪減少を誘発するために、有効量のGLP-1受容体アゴニストを患者に投与するステップと、例えば、減少した体重および/または体脂肪を維持するために、有効量のDPP-4阻害剤を患者に投与するステップとを含む、2型糖尿病、肥満症または両方の治療において使用するための、請求項1から5までのいずれか1項に記載の組合せ。i例えば、体重減少および/または体脂肪減少を誘発するために、有効量のGLP-1受容体アゴニストを患者に投与するステップと、ii例えば、減少した体重および/または体脂肪を維持するために、有効量のDPP-4阻害剤を患者に投与するステップとを含み、DPP-4阻害剤治療iiが、GLP-1受容体アゴニスト治療iに続く、2型糖尿病、肥満症または両方の治療において使用するための、請求項1から5までのいずれか1項に記載の組合せ。最初の体重および/または体脂肪の減少を誘発するためのGLP-1受容体アゴニストの逐次投与、それに続く体重および/または体脂肪の減少を維持するためのDPP-4阻害剤の投与を含む、患者における、例えば、糖尿病を有する、または有さない過体重または肥満症患者における、特に、肥満または過体重である2型糖尿病患者における、体重および/または体脂肪を減少および維持する方法において使用するための、請求項1から5までのいずれか1項に記載の組合せ。下記の方法-例えば、1型真性糖尿病、2型真性糖尿病、耐糖能異常IGT、空腹時血中グルコース異常IFG、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満症、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮細胞機能不全、骨粗鬆症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLD、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、多嚢胞性卵巣症候群、および/または代謝症候群などの代謝性障害または疾患の予防、その進行の減速、遅延または治療、-血糖コントロールの改善、ならびに/または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび/もしくはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを減少させるため、-糖尿病前症、耐糖能異常IGT、空腹時血中グルコース異常IFG、インスリン抵抗性から、および/または代謝症候群から2型真性糖尿病への進行の予防、減速、遅延または逆転、-微小血管および大血管疾患などの真性糖尿病の合併症、例えば、ネフロパシー、ミクロアルブミン尿症もしくはマクロアルブミン尿症、タンパク尿症、網膜症、白内障、ニューロパシー、学習もしくは記憶障害、神経変性障害もしくは認知障害、心血管もしくは脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変もしくは潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮細胞機能不全、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心リズム障害、血管再狭窄、および/または卒中などの予防、その危険性の減少、その進行の減速、遅延または治療、-体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪の減少、または体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪の増加の予防、または体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪の減少の促進、-膵臓β細胞の変性および/もしくは膵臓β細胞の機能性の低下の予防、減速、遅延もしくは治療、ならびに/または膵臓β細胞の機能性を改善および/もしくは回復するため、ならびに/または膵臓のインスリン分泌の機能性の刺激および/もしくは回復もしくは保護、-肝脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎NASHおよび/または肝線維症を含めた非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLDの予防、減速、遅延または治療例えば、肝脂肪症、肝臓の炎症および/または肝脂肪の異常な蓄積の予防、その進行の減速、遅延、減退、治療または逆転など、-従来の抗糖尿病の単独療法または併用療法に失敗した2型糖尿病の予防、その進行の減速、遅延または治療、-適切な治療効果に必要とされる従来の抗糖尿病医薬品の用量の減少の達成、-従来の抗糖尿病医薬品に伴う有害作用の危険性の減少、ならびに/あるいは-インスリン感受性の維持および/もしくは改善、ならびに/または高インスリン血症および/もしくはインスリン抵抗性を治療もしくは予防するための1つまたは複数において使用するための、請求項1から5までのいずれか1項に記載の組合せ。最初の体重減少治療の後に、体重および/もしくは体脂肪の増加の予防、または減少した体重および/もしくは体脂肪の管理、安定化もしくは維持において使用するための、好ましくはリナグリプチンであるDPP-4阻害剤。体重減少治療が、食事、運動、ならびに/またはシブトラミン、テトラヒドロリプスタチンオルリスタット、アリザイムセチリスタット、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト例えば、リモナバント、MC4受容体アゴニスト、NPY2アンタゴニスト例えば、ベルネペリット、5HT2c受容体アゴニスト例えば、ロルカセリン、グレリンアンタゴニスト、Pyy3-36、レプチン、DGAT-1阻害剤、ノルアドレナリン-ドパミン-5HT再取込み阻害剤例えば、テソフェンシン、ブプロピオン/ナルトレキソン、ブプロピオン/ゾニサミド、トピラマート/フェンテルミンおよびプラムリンチド/メトレレプチンから選択される抗肥満剤もしくは体重減少剤による治療から選択される、最初の体重減少治療の後に、体重および/もしくは体脂肪の増加の予防、または減少した体重および/もしくは体脂肪の管理、安定化もしくは維持において使用するための、好ましくはリナグリプチンである、請求項11に記載のDPP-4阻害剤。体重減少治療が、食事、運動および/またはGLP-1受容体アゴニストによる治療から選択される、最初の体重減少治療の後に、体重および/もしくは体脂肪の増加の予防、または減少した体重および/もしくは体脂肪の管理、安定化もしくは維持において使用するための、好ましくはリナグリプチンである、請求項11に記載のDPP-4阻害剤。エキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドおよびデュラグルチドから選択されるGLP-1受容体アゴニストによる治療である、最初の体重減少治療の後に、体重および/もしくは体脂肪の増加の予防、または減少した体重および/もしくは体脂肪の管理、安定化もしくは維持において使用するための、好ましくはリナグリプチンである、請求項13に記載のDPP-4阻害剤。エキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドおよびデュラグルチドから選択されるGLP-1受容体アゴニストによる治療の中断の後に、体重および/もしくは体脂肪の増加の予防、または減少した体重および/もしくは体脂肪の管理、安定化もしくは維持において使用するための、好ましくはリナグリプチンであるDPP-4阻害剤。DPP-4阻害剤、ならびにエキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドおよびデュラグルチドから選択されるGLP-1受容体アゴニストの投与例えば、別々、逐次または同時の投与を含む、2型糖尿病、肥満症または両方を治療する方法において使用するための、好ましくはリナグリプチンであるDPP-4阻害剤。GLP-1受容体アゴニストおよび好ましくはリナグリプチンであるDPP-4阻害剤の投与例えば、別々、逐次または同時の投与を含む、2型糖尿病、肥満症または両方を治療する方法において使用するための、エキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドおよびデュラグルチドから選択されるGLP-1受容体アゴニスト。1種もしくは複数の他の治療剤と組み合わせてもよい、体重減少治療に続いてDPP-4阻害剤を投与するステップを含む、特に、糖尿病を有する、または有さない肥満症患者において、体重減少治療の中断の後に、体重および/もしくは脂肪増加のリバウンドを減退または予防する方法において使用するための、好ましくはリナグリプチンであるDPP-4阻害剤。体重減少治療が、食事、運動、ならびに/またはGLP-1受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、例えば、テトラヒドロリプスタチンオルリスタットもしくはアリザイムセチリスタット、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、MC4受容体アゴニスト、NPY2アンタゴニスト例えば、ベルネペリット、5HT2c受容体アゴニスト例えば、ロルカセリン、グレリンアンタゴニスト、Pyy3-36、レプチン、DGAT-1阻害剤、ノルアドレナリン-ドパミン-5HT再取込み阻害剤例えば、テソフェンシン、ブプロピオン/ナルトレキソンContrave、ブプロピオン/ゾニサミドEmpatic、トピラマート/フェンテルミンQnexa、プラムリンチド/メトレレプチン、MCHアンタゴニスト、CCK阻害剤、FAS阻害剤、ACC阻害剤、SCD阻害剤、β3アドレナリン受容体アゴニスト、MTP阻害剤、およびアミリンもしくはアミリン類似体例えば、ダバリンチドもしくはプラムリンチドなどから選択される抗肥満剤もしくは体重減少剤による治療から選択される、請求項18に記載の方法において使用するための、好ましくはリナグリプチンであるDPP-4阻害剤。1種もしくは複数の他の治療剤と組み合わせてもよい、GLP-1受容体アゴニストによる治療に続いてDPP-4阻害剤を投与するステップを含む、特に、糖尿病を有する、または有さない肥満症患者において、例えば、エキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドおよびデュラグルチドから選択されるGLP-1受容体アゴニストによる治療の中断の後に、体重および/もしくは脂肪増加のリバウンドを減退または予防する方法において使用するための、好ましくはリナグリプチンであるDPP-4阻害剤。盛んに体重が増えている、および/または脂肪の沈着によって体重が増加している状態にある対象において、体重および/または体脂肪の減少、その減少の維持、またはその増加の遅延において使用するための、好ましくはリナグリプチンであるDPP-4阻害剤。GLP-1受容体アゴニストの注射または注入、例えば、皮膚を貫通する針もしくはシリンジによる注射、例えば、皮下注射などと特に関連する、またはこれらによって誘発される皮膚壊死の治療、予防またはその危険性の減少において使用するための、好ましくはリナグリプチンであるDPP-4阻害剤。特に、糖尿病を有する、または有さない過体重または肥満症患者の有効な治療に必要とされるGLP-1受容体アゴニストの用量の減少の達成において使用するための、請求項1から5までのいずれか1項に記載の組合せ。本発明の範囲内で、本明細書に定義されている特定のDPP-4阻害剤、ならびに本明細書に定義されているこれらのDPP-4阻害剤とGLP-1受容体アゴニスト例えば、外因性GLP-1またはGLP-1類似体との本発明による医薬品の組合せ、組成物または併用使用は、予想外で特に有利な特性を有し、それによって本発明の目的のために、および/または上記の必要性の1つもしくは複数を満たすために適していることが今や見出された。したがって、本発明は、本明細書に記載されている治療における、特に、同時、別々または逐次使用のための、各々が本明細書に定義されている、特定のDPP-4阻害剤特に、BI1356およびGLP-1受容体アゴニスト例えば、外因性GLP-1またはGLP-1類似体を含む組合せに関する。本発明はさらに、それを必要としている患者特に、ヒト患者、例えば、本明細書に記載の患者などへの、有効量の本明細書に定義されているGLP-1受容体アゴニスト例えば、外因性GLP-1またはGLP-1類似体と有効量の本明細書に定義されているDPP-4阻害剤との併用例えば、同時、別々または逐次投与を含む、代謝性疾患、特に、2型真性糖尿病、肥満症および/またはそれに関連する状態例えば、糖尿病性合併症を治療および/または予防する方法に関する。本発明はさらに、それを必要としている患者例えば、本明細書に記載の患者などにおいて、下記の方法-例えば、1型真性糖尿病、2型真性糖尿病、耐糖能異常IGT、空腹時血中グルコース異常IFG、高血糖症、食後高血糖、過体重、肥満症、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮細胞機能不全、骨粗鬆症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLD、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、多嚢胞性卵巣症候群、および/または代謝症候群などの代謝性障害または疾患の予防、その進行の減速、遅延または治療、-血糖コントロールの改善、ならびに/または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび/もしくはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを減少させるため、-糖尿病前症、耐糖能異常IGT、空腹時血中グルコース異常IFG、インスリン抵抗性から、および/または代謝症候群から2型真性糖尿病への進行の予防、減速、遅延または逆転、-微小血管および大血管疾患などの真性糖尿病の合併症、例えば、ネフロパシー、ミクロアルブミン尿症もしくはマクロアルブミン尿症、タンパク尿症、網膜症、白内障、ニューロパシー、学習もしくは記憶障害、神経変性障害もしくは認知障害、心血管もしくは脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変もしくは潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮細胞機能不全、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心リズム障害、血管再狭窄、および/または卒中などの予防、その危険性の減少、その進行の減速、遅延または治療、-体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪の減少、または体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪の増加の予防、または体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪の減少の促進、-膵臓β細胞の変性および/もしくは膵臓β細胞の機能性の低下の予防、減速、遅延もしくは治療、ならびに/または膵臓β細胞の機能性を改善および/もしくは回復するため、ならびに/または膵臓のインスリン分泌の機能性の刺激および/もしくは回復もしくは保護、-肝脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎NASHおよび/または肝線維症を含めた非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLDの予防、減速、遅延または治療例えば、肝脂肪症、肝臓の炎症および/または肝脂肪の異常な蓄積の予防、その進行の減速、遅延、減退、治療または逆転など、-従来の抗糖尿病の単独療法または併用療法に失敗した2型糖尿病の予防、その進行の減速、遅延または治療、-適切な治療効果に必要とされる従来の抗糖尿病医薬品の用量の減少の達成、-従来の抗糖尿病医薬品に伴う有害作用の危険性の減少、ならびに/あるいは-インスリン感受性の維持および/もしくは改善、ならびに/または高インスリン血症および/もしくはインスリン抵抗性を治療または予防するための少なくとも1つに関し、前記方法は、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤、および本明細書に定義されているGLP-1受容体アゴニストの併用例えば、同時、別々または逐次投与を含む。さらに、本発明は、本明細書に定義されている代謝性疾患、特に、糖尿病特に、2型糖尿病および肥満症、またはそれに関連する状態糖尿病性合併症を含めたの治療および/または予防進行の減速または発症の遅延を含めたにおいて使用するための、1種もしくは複数の本明細書に記載の他の治療剤と組み合わせてもよい、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤、および本明細書に定義されているGLP-1受容体アゴニストを含む、本発明による組合せに関する。さらに、本発明は、本明細書の上記または下記の治療方法において使用するための医薬の製造のための、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤、および本明細書に定義されているGLP-1受容体アゴニストを含む、本発明による組合せの使用に関する。さらに、本発明は、本明細書の上記または下記の治療方法において使用するための、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤、および本明細書に定義されているGLP-1受容体アゴニストを含む、本発明による組合せに関する。さらに、本発明は、それを必要としている患者例えば、本明細書に記載の患者などに、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤、および本明細書に定義されているGLP-1受容体アゴニストを含む本発明による組合せを投与するステップを含む、代謝性疾患、特に、糖尿病特に、2型糖尿病またはそれに関連する状態糖尿病性合併症を含めたを治療および/または予防進行の減速または発症の遅延を含めたする方法に関する。さらに、本発明は、代謝性疾患、特に、糖尿病特に、2型糖尿病およびそれに関連する状態糖尿病性合併症を含めたを治療および/または予防進行の減速または発症の遅延を含めたするための、本明細書に定義されているGLP-1受容体アゴニストと組み合わせて使用するための医薬の製造のための、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤の使用に関する。さらに、本発明は、代謝性疾患、特に、糖尿病特に、2型糖尿病およびそれに関連する状態糖尿病性合併症を含めたを治療および/または予防進行の減速または発症の遅延を含めたするための、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、本明細書に定義されているGLP-1受容体アゴニストの使用に関する。さらに、本発明は、それを必要としている患者例えば、本明細書に記載の患者などにおいて、本発明による併用療法において使用するための、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤に関する。さらに、本発明は、それを必要としている患者例えば、本明細書に記載の患者などにおいて、本発明による併用療法において使用するための、本明細書に定義されているGLP-1受容体アゴニストに関する。さらに、本発明は、それを必要としている患者において、本発明による併用療法において使用するための、1種または複数の他の活性物質例えば、メトホルミンまたはピオグリタゾンなどと組み合わせてもよい、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤に関する。さらに、本発明は、本明細書の上記または下記の方法において使用するための、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤に関し、前記方法は、1種または複数の他の活性物質例えば、メトホルミンまたはピオグリタゾンなどの、例えば、本明細書において言及したものから選択し得るものと組み合わせてもよい、DPP-4阻害剤を患者に投与するステップを含む。一実施形態において、本発明は、GLP-1受容体アゴニスト例えば、本明細書に定義されているGLP-1またはGLP-1類似体と本明細書に定義されているDPP-4阻害剤とを含む組合せを患者に投与するステップを含む、それを必要としている患者特に、肥満または過体重である2型糖尿病患者において体重および/もしくは体脂肪を減少および維持する方法に関する。一実施形態において、本発明は、i体重および/もしくは体脂肪の減少を誘発するステップ例えば、食事、運動および/または本明細書に記載の抗肥満剤もしくは体重減少剤による治療によって、特に、有効量のGLP-1受容体アゴニストを患者に投与することによってと、ii有効量の特定のDPP-4阻害剤を患者に投与するステップとを含む、それを必要としている患者特に、肥満または過体重である2型糖尿病患者において、体重および/もしくは体脂肪を減少および維持する方法に関し、任意選択で、前記DPP-4阻害剤は、体重および/もしくは脂肪減少治療iの置き換えとして、あるいは体重および/もしくは脂肪減少治療iの追加または最初の併用療法として使用してもよい。特定の実施形態において、本発明は、それを必要としている患者において、最初の体重減少治療例えば、食事、運動および/または本明細書に記載の抗肥満剤もしくは体重減少剤による治療などの後、特に、GLP-1受容体アゴニスト例えば、本明細書に定義されているGLP-1またはGLP-1類似体による最初の治療の中断の後、体重および/もしくは体脂肪の増加を予防し、または減少した体重および/もしくは体脂肪を管理、安定化もしくは維持する方法において使用するための、1種もしくは複数の他の治療剤と組み合わせてもよい、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤に関する。特定の実施形態において、本発明は、GLP-1受容体アゴニスト例えば、本明細書に定義されているGLP-1またはGLP-1類似体と本明細書に定義されているDPP-4阻害剤との併用例えば、別々、同時または逐次投与を含む、それを必要としている患者特に、肥満または過体重である2型糖尿病患者において体重および/もしくは体脂肪を減少および維持する方法に関し、好ましくは、前記方法は、GLP-1受容体アゴニスト、それに続くDPP-4阻害剤の逐次投与を含む。特定の実施形態において、本発明は、それを必要としている患者特に、肥満または過体重である2型糖尿病患者において体重および/もしくは体脂肪を減少および維持する方法に関し、前記方法は、i体重および/もしくは体脂肪の減少を誘発するステップと例えば、有効量のGLP-1受容体アゴニスト例えば、本明細書に定義されているGLP-1またはGLP-1類似体を患者に投与することによって、ii体重および/もしくは体脂肪の減少を維持するために有効量の本明細書に定義されているDPP-4阻害剤を患者に投与するステップとを含む。特定の実施形態において、本発明は、それを必要としている患者特に、肥満または過体重である2型糖尿病患者において体重および/もしくは体脂肪を減少および維持する方法に関し、前記方法は、i最初の体重および/もしくは体脂肪の減少を誘発するステップと例えば、有効量のGLP-1受容体アゴニスト例えば、本明細書に定義されているGLP-1またはGLP-1類似体を患者に投与することによって、続いてii有効量の本明細書に定義されているDPP-4阻害剤を患者に投与し、好ましくは、それによってGLP-1受容体アゴニストを置き換えるステップとを含む。特定の実施形態において、本発明は、それを必要としている患者例えば、本明細書に記載の患者などにおいて、体重減少治療例えば、食事、運動および/または本明細書に記載の抗肥満剤もしくは体重減少剤などによる治療の中断の後、特に、GLP-1受容体アゴニスト例えば、本明細書に定義されているGLP-1またはGLP-1類似体による治療の中断の後、体重および/もしくは体脂肪の増加の予防、または減少した体重および/もしくは体脂肪の管理、安定化もしくは維持において使用するための、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤に関する。特定の実施形態において、本発明は、最初の体重減少治療例えば、食事、運動および/または本明細書に記載の抗肥満剤もしくは体重減少剤による治療を使用するなどの後、特に、GLP-1受容体アゴニスト例えば、本明細書に定義されているGLP-1またはGLP-1類似体による最初の治療の後、体重および/もしくは体脂肪の増加の予防、または減少した体重および/もしくは体脂肪の管理、安定化もしくは維持において使用するための、医薬の製造のための本明細書に定義されているDPP-4阻害剤の使用に関する。特定の実施形態において、本発明は、最初の体重減少治療例えば、食事、運動および/または本明細書に記載の抗肥満剤もしくは体重減少剤による治療を使用するなどの後、特に、GLP-1受容体アゴニスト例えば、本明細書に定義されているGLP-1またはGLP-1類似体による最初の治療の後、体重および/もしくは体脂肪増加を予防し、または減少した体重および/もしくは体脂肪を管理、安定化もしくは維持する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に定義されているDPP-4阻害剤を、それを必要としている患者に投与するステップを含む。特定の実施形態において、本発明は、特に、糖尿病を有する、または有さない肥満症患者において、体重減少治療の中断の後に特に、GLP-1受容体アゴニストによる治療の中断の後に、体重および/もしくは体脂肪を減少および維持し、または体重増加および/もしくは体脂肪増加のリバウンドを減退させ、予防もしくは治療する方法において使用するための、特定のDPP-4阻害剤に関し、前記方法は、体重減少治療に続いて特に、GLP-1受容体アゴニストによる治療に続いて、1種もしくは複数の他の治療剤と組み合わせてもよい、特定のDPP-4阻害剤特に、リナグリプチンを投与するステップを含む。GLP-1受容体アゴニスト例えば、本明細書に定義されているGLP-1またはGLP-1類似体の使用に代わるものにおいて、最初の体重および/または脂肪減少はまた、食事、運動、ならびに/あるいは抗肥満剤もしくは体重減少剤例えば、シブトラミン、テトラヒドロリプスタチンオルリスタット、アリザイムセチリスタット、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト例えば、リモナバント、MC4受容体アゴニスト、NPY受容体アゴニスト、例えば、NPY2アンタゴニスト例えば、ベルネペリット、5HT2c受容体アゴニスト例えば、ロルカセリン、グレリンアンタゴニスト、Pyy3-36、レプチン、DGAT-1阻害剤、ノルアドレナリン-ドパミン-5HT再取込み阻害剤例えば、テソフェンシン、ブプロピオン/ナルトレキソン、ブプロピオン/ゾニサミド、トピラマート/フェンテルミンおよびプラムリンチド/メトレレプチン;あるいはMCHアンタゴニスト、CCK阻害剤、FAS阻害剤、ACC阻害剤、SCD阻害剤、β3アドレナリン受容体アゴニスト、MTP阻害剤例えば、ロミタピドまたはアミリンまたはアミリン類似体例えば、ダバリンチドまたはプラムリンチドから選択される1種もしくは複数の薬剤などによる治療を使用することによって誘発し得る。本発明の併用療法例えば、2型糖尿病、肥満症もしくは両方を治療するため、または体重を減少および維持するための一実施形態内で、GLP-1受容体アゴニストは、最初の体重減少を誘発するために使用してもよく、かつ/またはDPP-4阻害剤は、体重減少を維持するために使用してもよい。本発明の併用療法例えば、2型糖尿病、肥満症もしくは両方を治療するため、または体重および/もしくは体脂肪を減少および維持するための別の実施形態は、i特に、患者において体重および/もしくは体脂肪の減少を誘発するために、有効量のGLP-1受容体アゴニストを患者に投与するステップと、ii特に、体重および/もしくは体脂肪が、患者において減少した後、患者からGLP-1受容体アゴニストを中止するステップと、iii特に、患者において体重および/もしくは体脂肪の増加の遅延、ならびに/または体重および/もしくは体脂肪の減少を維持するために、有効量のDPP-4阻害剤を患者に投与するステップとを含む方法を指す。本発明の併用療法の別の実施形態は、体重減少に続いて、特に、GLP-1受容体アゴニストに続いて、1種もしくは複数の他の治療剤と組み合わせてもよい、特定のDPP-4阻害剤特に、リナグリプチンの使用を指す。本発明の他の態様は、上記および下記例および特許請求の範囲を含めたから当業者には明らかとなる。本発明の態様、特に、医薬化合物、組成物、組合せ、方法および使用は、本明細書の上記および下記に定義されているDPP-4阻害剤および/またはGLP-1受容体アゴニストを指す。本発明の意味内のDPP-4阻害剤には、これらだけに限定されないが、本明細書の上記および下記で言及しているそれらのDPP-4阻害剤のいずれか、好ましくは、経口的に活性なDPP-4阻害剤が含まれる。本発明の一実施形態は、2型糖尿病患者において代謝性疾患特に、2型真性糖尿病の治療および/または予防において使用するためのDPP-4阻害剤を指し、前記患者は、腎疾患、腎機能不全または腎機能障害をさらに患っており、特に、前記DPP-4阻害剤は、正常な腎機能を有する患者に対するものと同じ用量レベルで前記患者に投与され、したがって、例えば、前記DPP-4阻害剤は、障害された腎機能のために投与量の下方への調節を必要としないことに特徴付けられる。例えば、本発明によるDPP-4阻害剤特に、障害された腎機能を有する患者のために適し得るものは、活性代謝物が、好ましくは、相対的に広範な例えば、約100倍超治療濃度域を有し、かつ/または、特に肝代謝もしくは胆汁中排泄によって主に除去されるこのような経口DPP-4阻害剤でよい。より詳細な例において、本発明によるDPP-4阻害剤特に、障害された腎機能を有する患者に適し得るものは、相対的に広範な例えば、100倍超治療濃度域を有し、かつ/または好ましくは、その治療的経口用量レベルで下記の薬物動態特性の1つまたは複数を満たすこのような経口的に投与されるDPP-4阻害剤でよい。-DPP-4阻害剤は、肝臓によって実質的または主に排泄され例えば、投与された経口用量の80超またはさらに90超、かつ/あるいはこのために腎排泄は、実質的でないまたはほんの軽微な除去経路を表す例えば、放射性標識された炭素14C物質の経口用量の除去をフォローすることによって測定した投与された経口用量の、例えば、10未満、好ましくは、7未満;-DPP-4阻害剤は、親薬剤として主に未変化で排泄され例えば、放射性標識された炭素14C物質の経口投与後に、尿および糞中の排泄される放射能の平均で70超、または80超、または好ましくは、90、かつ/あるいは非実質的または軽微な程度のみ代謝によって除去される例えば、30未満、または20未満、または好ましくは、10;-DPP-4阻害剤の主要な代謝物複数可は、薬理学的に不活性である。例えば、主要な代謝物は標的酵素DPP-4に結合せず、かつ任意選択で、親化合物と比較して主要な代謝物は急速に除去されるなどである例えば、20時間以下、または好ましくは、約16時間以下、例えば、15.9時間などの代謝物の終末半減期を有する。一実施形態において、3-アミノ-ピペリジン-1-イル置換基を有するDPP-4阻害剤の血漿中の主要な代謝物薬理学的に不活性であり得るは、3-アミノ-ピペリジン-1-イル部分のアミノ基がヒドロキシル基によって置き換えられ、3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル部分例えば、キラル中心の立体配置の反転によって形成される3-S-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル部分を形成するこのような誘導体である。本発明によるDPP-4阻害剤のさらなる特性は、下記の1つまたは複数でよい。定常状態への急速な到達例えば、治療的経口用量レベルによる治療の第2日目と第5日目との間に定常状態血漿レベルに達する定常状態血漿濃度の90超、僅かな蓄積例えば、治療的経口用量レベルで平均蓄積率RAAUC≦1.4、ならびに/あるいは好ましくは、1日1回使用したときに、DPP-4阻害に対して長期にわたって作用を保つこと例えば、経口用量レベルで殆ど完全な90超DPP-4阻害、治療的経口薬物用量の1日1回の摂取後24時間の間隔にわたって80阻害超、治療用量レベルで食後2時間の血中グルコース変動の有意な減少≧80治療の第1日目に既に、ならびに第1日目に尿中に排泄される未変化の親化合物の累積量が、定常状態において投与された用量の1未満であり、約3~6以下に増加すること。したがって、例えば、本発明によるDPP-4阻害剤は、前記DPP-4阻害剤が腎臓によって非実質的または軽微な程度のみ排泄されることを特徴とし得る例えば、投与される経口用量の10未満、好ましくは、7未満例えば、放射性標識された炭素14C物質の経口用量の除去をフォローすることによって測定。さらに、本発明によるDPP-4阻害剤は、前記DPP-4阻害剤が肝臓または糞によって実質的または主に排泄されることを特徴とし得る例えば、放射性標識された炭素14C物質の経口用量の除去をフォローすることによって測定。さらに、本発明によるDPP-4阻害剤は、前記DPP-4阻害剤は、親薬剤として主に未変化で排泄される例えば、放射性標識された炭素14C物質の経口投与後の尿および糞中の排泄された放射能の平均で70超、または80超、または好ましくは、90、前記DPP-4阻害剤は、非実質的または軽微な程度のみ代謝によって除去され、かつ/あるいは前記DPP-4阻害剤の主要な代謝物は薬理学的に不活性であり、または相対的に広範な治療濃度域を有することを特徴とし得る。さらに、本発明によるDPP-4阻害剤は、前記DPP-4阻害剤は、慢性腎機能不全例えば、軽度、中等度もしくは重度の腎機能障害または末期腎疾患を有する2型糖尿病患者の糸球体および/または尿細管機能を有意に障害せず、かつ/あるいは前記DPP-4阻害剤は、障害された腎機能例えば、軽度、中等度もしくは重度の腎機能障害または末期腎疾患を有する2型糖尿病患者において用量を調節することを必要としないことを特徴とし得る。さらに、本発明によるDPP-4阻害剤は、前記DPP-4阻害剤は、トラフ最後の投与の24時間後において80超の患者で、DPP-4活性の50超阻害をもたらす用量においてその最小の有効用量を実現し、かつ/または前記DPP-4阻害剤は、トラフ最後の投与の24時間後において80超の患者で、DPP-4活性の80超阻害をもたらす用量においてその完全な治療用量を実現することを特徴とし得る。第1の実施形態実施形態Aにおいて、本発明の状況においてDPP-4阻害剤は、式Iまたは式IIまたは式IIIまたは式IV[式中、R1は、[1,5]ナフチリジン-2-イルメチル、キナゾリン-2-イルメチル、キノキサリン-6-イルメチル、4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル、2-シアノ-ベンジル、3-シアノ-キノリン-2-イルメチル、3-シアノ-ピリジン-2-イルメチル、4-メチル-ピリミジン-2-イルメチル、または4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イルメチルを意味し、R2は3-R-アミノ-ピペリジン-1-イル、2-アミノ-2-メチル-プロピル-メチルアミノまたは2-S-アミノ-プロピル-メチルアミノを意味する。]の任意のDPP-4阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。第2の実施形態実施形態Bにおいて、本発明の状況におけるDPP-4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、2S-1-{[2-5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル、2S-1-{[1,1,-ジメチル-3-4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル、S-1-2S,3S,11bS-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル-4-フルオロメチル-ピロリジン-2-オン、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-2S,4S-4-4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イルピロリジン-2-イルメタノン、13S,4S-4-アミノ-1-4-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イルピロリジン-3-イル-5,5-ジフルオロピペリジン-2-オン、2S,4S-1-{2-[3S,1R-3-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチルシクロペンチルアミノ]-アセチル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル、R-2-[6-3-アミノ-ピペリジン-1-イル-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル、5-{S-2-[2-S-2-シアノ-ピロリジン-1-イル-2-オキソ-エチルアミノ]-プロピル}-5-1H-テトラゾール-5-イル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2,8-ジカルボン酸ビス-ジメチルアミド、3-{2S,4S-4-[4-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン、[2R-1-{[3R-ピロリジン-3-イルアミノ]アセチル}ピロリジン-2-イル]ボロン酸、2S,4S-1-[2-[4-エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト-1-イルアミノ]アセチル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル、2-{6-[3R-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル]-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル}メチル-4-フルオロベンゾニトリル、6-[3R-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、およびS-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジンprimidine-6-カルボン酸{2-[2-シアノピロリジン-1-イル-2-オキソエチルアミノ]-2-メチルプロピル}アミド、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるDPP-4阻害剤である。第1の実施形態実施形態Aに関して、好ましいDPP-4阻害剤は、下記の化合物および薬学的に許容されるその塩のいずれかまたは全てである。1-[4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-3-R-アミノ-ピペリジン-1-イル-キサンチンWO2004/018468、例2142を比較されたい:1-[[1,5]ナフチリジン-2-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-R-3-アミノ-ピペリジン-1-イル-キサンチンWO2004/018468、例2252を比較されたい:1-[キナゾリン-2-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-R-3-アミノ-ピペリジン-1-イル-キサンチンWO2004/018468、例280を比較されたい:2-R-3-アミノ-ピペリジン-1-イル-3-ブタ-2-イニルyinyl-5-4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンWO2004/050658、例136を比較されたい:1-[4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチインbutyin-1-イル-8-[2-アミノ-2-メチル-プロピル-メチルアミノ]-キサンチンWO2006/029769、例21を比較されたい:1-[3-シアノ-キノリン-2-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-R-3-アミノ-ピペリジン-1-イル-キサンチンWO2005/085246、例130を比較されたい:1-2-シアノ-ベンジル-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-R-3-アミノ-ピペリジン-1-イル-キサンチンWO2005/085246、例139を比較されたい:1-[4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-[S-2-アミノ-プロピル-メチルアミノ]-キサンチンWO2006/029769、例24を比較されたい:1-[3-シアノ-ピリジン-2-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-R-3-アミノ-ピペリジン-1-イル-キサンチンWO2005/085246、例152を比較されたい:1-[4-メチル-ピリミジン-2-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-R-3-アミノ-ピペリジン-1-イル-キサンチンWO2005/085246、例181を比較されたい:1-[4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-R-3-アミノ-ピペリジン-1-イル-キサンチンWO2005/085246、例182を比較されたい:1-[キノキサリン-6-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-R-3-アミノ-ピペリジン-1-イル-キサンチンWO2005/085246、例183を比較されたい:これらのDPP-4阻害剤は、例外的な効力および長期にわたる作用と、都合よい薬理学的特性、受容体選択性および都合よい副作用プロファイルとを合わせ、または他の医薬活性物質と合わせたときに、予想外の治療上の利点もしくは改善を生じさせるために、構造的に比較できるDPP-4阻害剤と区別される。それらの調製は、言及した公開資料に開示されている。本発明の実施形態Aの上記で言及したDPP-4阻害剤の中でより好ましいDPP-4阻害剤は、1-[4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-3-R-アミノ-ピペリジン-1-イル-キサンチン、特に、その遊離塩基リナグリプチンまたはBI1356としてまた公知であるである。さらなるDPP-4阻害剤として、下記の化合物に言及することができる。-下記の構造式Aを有するシタグリプチンMK-0431は、2R-4-オキソ-4-[3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-78H-イル]-1-2,4,5-トリフルオロフェニルブタン-2-アミンとまた称される3R-3-アミノ-1-[3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-2,4,5-トリフルオロフェニルブタン-1-オンである。一実施形態において、シタグリプチンは、その二水素リン酸塩、すなわち、シタグリプチンリン酸塩の形態である。さらなる実施形態において、シタグリプチンリン酸塩は、結晶性無水物または一水和物の形態である。この実施形態の1クラスは、シタグリプチンリン酸塩一水和物を指す。シタグリプチン遊離塩基および薬学的に許容されるその塩は、米国特許第6,699,871号およびWO03/004498の例7に開示されている。結晶性シタグリプチンリン酸塩一水和物は、WO2005/003135およびWO2007/050485に開示されている。例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。シタグリプチンについての錠剤製剤は、商品名Januvia登録商標で市販されている。シタグリプチン/メトホルミンの組合せについての錠剤製剤は、商品名Janumet登録商標で市販されている。-下記の構造式Bを有するビルダグリプチンLAF-237は、S-1-[3-ヒドロキシ-1-アダマンチルアミノ]アセチル-2-シアノ-ピロリジンとまた称される、2S-{[3-ヒドロキシアダマンタン-1-イルアミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリルである。ビルダグリプチンは、米国特許第6,166,063号およびWO00/34241の例1に特に開示されている。ビルダグリプチンの特定の塩は、WO2007/019255に開示されている。ビルダグリプチンの結晶形態、およびビルダグリプチン錠剤製剤は、WO2006/078593に開示されている。ビルダグリプチンは、WO00/34241またはWO2005/067976に記載されているように製剤することができる。調節放出ビルダグリプチン製剤は、WO2006/135723に記載されている。例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。ビルダグリプチンについての錠剤製剤は、商品名Galvus登録商標で市販される予定である。ビルダグリプチン/メトホルミンの組合せについての錠剤製剤は、商品名Eucreas登録商標で市販されている。-下記の構造式Cを有するサクサグリプチンBMS-477118は、S-3-ヒドロキシアダマンチルグリシン-L-cis-4,5-メタノプロリンニトリルとまた称される、1S,3S,5S-2-{2S-2-アミノ-2-3-ヒドロキシアダマンタン-1-イルアセチル}-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリルである。サクサグリプチンは、米国特許第6,395,767号およびWO01/68603の例60に特に開示されている。一実施形態において、サクサグリプチンは、WO2004/052850に開示されているように、そのHCl塩またはそのモノ安息香酸塩の形態である。さらなる実施形態において、サクサグリプチンは、遊離塩基の形態である。またさらなる実施形態において、サクサグリプチンは、WO2004/052850に開示されているような遊離塩基の一水和物の形態である。サクサグリプチンのHCl塩および遊離塩基の結晶形態は、WO2008/131149に開示されている。サクサグリプチンを調製する方法はまた、WO2005/106011およびWO2005/115982に開示されている。サクサグリプチンは、WO2005/117841に記載されているように錠剤で製剤することができる。例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。-下記の構造式Eを有するアログリプチンSYR-322は、2-{6-[3R-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}メチルベンゾニトリルである。アログリプチンは、US2005/261271、EP1586571およびWO2005/095381に特に開示されている。一実施形態において、アログリプチンは、WO2007/035629に各々開示されているようなその安息香酸塩、その塩酸塩またはそのトシレート塩の形態である。この実施形態の1クラスは、アログリプチン安息香酸塩を指す。アログリプチン安息香酸塩の多形は、WO2007/035372に開示されている。アログリプチンを調製する方法は、WO2007/112368、および具体的には、WO2007/035629に開示されている。アログリプチンすなわち、その安息香酸塩は、WO2007/033266に記載されているように、錠剤で製剤し、投与することができる。アログリプチン/ピオグリタゾンの固体調製物ならびにその調製および使用は、WO2008/093882に記載されている。アログリプチン/メトホルミンの固体調製物ならびにその調製および使用は、WO2009/011451に記載されている。例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。-2S-1-{[2-5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリルまたは薬学的に許容されるその塩、好ましくは、メシル酸塩、または2S-1-{[1,1,-ジメチル-3-4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリルまたは薬学的に許容されるその塩:これらの化合物およびそれらの調製方法は、WO03/037327に開示されている。前者の化合物のメシル酸塩、およびその結晶性多形は、WO2006/100181に開示されている。後者の化合物のフマル酸塩、およびその結晶性多形は、WO2007/071576に開示されている。これらの化合物は、WO2007/017423に記載されているように医薬組成物に製剤することができる。例えば、これらの化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。-S-1-2S,3S,11bS-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル-4-フルオロメチル-ピロリジン-2-オンカルメグリプチンとまた称されるまたは薬学的に許容されるその塩:この化合物およびその調製方法は、WO2005/000848に開示されている。この化合物特に、その二塩酸塩を調製する方法はまた、WO2008/031749、WO2008/031750およびWO2008/055814に開示されている。この化合物は、WO2007/017423に記載されているように医薬組成物に製剤することができる。例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-2S,4S-4-4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イルピロリジン-2-イルメタノンゴソグリプチンとまた称されるまたは薬学的に許容されるその塩:この化合物およびその調製方法は、WO2005/116014およびUS7291618に開示されている。例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。-13S,4S-4-アミノ-1-4-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イルピロリジン-3-イル-5,5-ジフルオロピペリジン-2-オンまたは薬学的に許容されるその塩:この化合物およびその調製方法は、WO2007/148185およびUS20070299076に開示されている。例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。-2S,4S-1-{2-[3S,1R-3-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチルシクロペンチルアミノ]-アセチル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメログリプチンとまた称されるまたは薬学的に許容されるその塩:この化合物およびその調製方法は、WO2006/040625およびWO2008/001195に開示されている。特に特許請求されている塩には、メタンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩が含まれる。例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。-R-2-[6-3-アミノ-ピペリジン-1-イル-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリルまたは薬学的に許容されるその塩:この化合物ならびにその調製および使用のための方法は、WO2005/095381、US2007060530、WO2007/033350、WO2007/035629、WO2007/074884、WO2007/112368、WO2008/033851、WO2008/114800およびWO2008/114807に開示されている。特に特許請求されている塩には、コハク酸塩WO2008/067465、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、R-マンデル酸塩および塩酸塩が含まれる。例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。-5-{S-2-[2-S-2-シアノ-ピロリジン-1-イル-2-オキソ-エチルアミノ]-プロピル}-5-1H-テトラゾール-5-イル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2,8-ジカルボン酸ビス-ジメチルアミドまたは薬学的に許容されるその塩:この化合物およびその調製方法は、WO2006/116157およびUS2006/270701に開示されている。例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。-3-{2S,4S-4-[4-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジンテネリグリプチンとまた称されるまたは薬学的に許容されるその塩:この化合物およびその調製方法は、WO02/14271に開示されている。とりわけ、塩酸塩、臭化水素酸塩を含めた特定の塩は、WO2006/088129およびWO2006/118127に開示されている。この化合物を使用する併用療法は、WO2006/129785に記載されている。例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。-[2R-1-{[3R-ピロリジン-3-イルアミノ]アセチル}ピロリジン-2-イル]ボロン酸デュトグリプチンとまた称されるまたは薬学的に許容されるその塩:この化合物およびその調製方法は、WO2005/047297、WO2008/109681およびWO2009/009751に開示されている。クエン酸塩、酒石酸塩を含めた特定の塩は、WO2008/027273に開示されている。この化合物の製剤は、WO2008/144730に記載されている。メトホルミンを有するデュトグリプチンその酒石酸塩としての製剤は、WO2009/091663に記載されている。例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。-2S,4S-1-[2-[4-エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イルアミノ]アセチル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルビセグリプチンとまた称されるまたは薬学的に許容されるその塩:この化合物およびその調製方法は、WO2005/075421、US2008/146818およびWO2008/114857に開示されている。例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。-2-{6-[3R-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル]-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル}メチル-4-フルオロベンゾニトリルまたは薬学的に許容されるその塩、あるいは6-[3R-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオンまたは薬学的に許容されるその塩:これらの化合物およびそれらの調製方法は、各々、WO2009/084497およびWO2006/068163に開示されている。これらの2つの化合物の後者を使用する併用療法は、WO2009/128360に記載されている。例えば、これらの化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。-S-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジンprimidine-6-カルボン酸{2-[2-シアノピロリジン-1-イル-2-オキソエチルアミノ]-2-メチルプロピル}アミドアナグリプチンとまた称されるまたは薬学的に許容される塩:この化合物およびその調製方法は、WO2004/067509に開示されている。この化合物を使用した併用療法は、WO2009/139362に記載されている。例えば、この化合物またはその塩を製造、製剤または使用する方法の詳細については、このようにこれらの文献を参照する。好ましくは、本発明のDPP-4阻害剤は、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチンおよびデュトグリプチン、または本明細書において言及したDPP-4阻害剤の1つの薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグからなる群群G1から選択される。別の実施形態において、本発明のDPP-4阻害剤は、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、ゲミグリプチンおよびデュトグリプチン、または本明細書において言及したDPP-4阻害剤の1つの薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグからなる群群H1から選択される。本発明内の特に好ましいDPP-4阻害剤は、リナグリプチンである。リナグリプチンという用語は、本明細書において用いられると、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶形態を含めた、リナグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩を指し、好ましくは、リナグリプチンは、1-[4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-3-R-アミノ-ピペリジン-1-イル-キサンチンを指す。結晶形態は、WO2007/128721に記載されている。リナグリプチンを製造する方法は、例えば、特許出願第WO2004/018468号および同第WO2006/048427号に記載されている。リナグリプチンは、例外的な効力および長期にわたる作用と、都合よい薬理学的特性、受容体選択性および都合よい副作用プロファイルとを合わせ、あるいは単剤または2剤または3剤併用療法において予想外の治療上の利点または改善を生じさせるために、構造的に比較できるDPP-4阻害剤と区別される。疑義を避けるために、特定のDPP-4阻害剤に関連する上記で引用した上記および下記の文献の各々の開示は、特に参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。GLP-1受容体アゴニストには、これらだけに限定されないが、外因性GLP-1天然または合成、GLP-1類似体DPP-4およびNEP24.11によって、酵素分解に耐性であるか、または低下した感受性を有する、より長時間作用する類似体を含めた、ならびにGLP-1受容体によるシグナル伝達を促進する他の物質ペプチド性または非ペプチド性の、例えば小分子が含まれる。GLP-1類似体の例には、群G2:エキセナチド合成エキセンディン-4、例えば、Byettaによって製剤;エキセナチドLARエキセナチドの長時間作用型放出製剤、例えば、Bydureonによって製剤;リラグルチド例えば、Victozaとして製剤;タスポグルチド;セマグルチド;アルビグルチド例えば、Syncriaとして製剤;リキシセナチド;デュラグルチド;およびWO2006/124529この開示は、本明細書において組み込まれているによる式Iのペグ化化合物のアミノ酸配列配列番号1を含むジペグ化GLP-1化合物Xaa8は、Valであり、Xaa22は、Gluであり、Xaa33は、Ileであり、Xaa46は、Cys-NH2であり、1つのPEG分子はCys45に共有結合しており、1つのPEG分子はCys46-NH2に共有結合しており、ペグ化反応のために使用されるPEG分子の各々は、20,000ダルトンの線状メトキシPEGマレイミドである好ましくは、GLP-1誘導体は、Val8-Glu22-Ile33-Cys-NH246-GLP-1のアミノ酸配列からなるその開示が本明細書に組み込まれているWO2009/020802の配列番号21を参照されたいが含まれてもよい。本発明のGLP-1受容体アゴニストGLP-1類似体の好ましい例は、エキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドおよびデュラグルチドである。GLP-1類似体は典型的には、GLP-1に対する有意な配列相同性例えば、50、75、90または95超を有し、例えば、他のタンパク質例えば、アルブミンもしくはIgG-Fc融合タンパク質への結合によって、または化学修飾によって誘導体化し得る。他に断らない限り、本発明によって、本明細書の上記および下記で言及した活性剤DPP-4阻害剤およびGLP-1受容体アゴニストを含めたの定義はまた、その薬学的に許容される塩、およびプロドラッグ、水和物、溶媒和物および多形形態を意図し得ることを理解すべきである。特に、本明細書において示す治療剤という用語は、各々の活性薬物を指す。その塩、水和物および多形形態に関して、本明細書において言及したものに対して特に参照を行なう。一実施形態において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、DPP-4阻害剤およびGLP-1受容体アゴニストが、好ましくは、表1におけるエントリーによって選択される組合せに関する。表1特定の実施形態実施形態Eにおいて、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、DPP-4阻害剤がリナグリプチンである組合せに関する。この特定の実施形態実施形態Eによると、GLP-1受容体アゴニストは好ましくは、表2におけるエントリーE1からE8によって選択される表2本発明内で、本発明による組合せ、組成物または併用使用は、活性構成成分または成分の同時、逐次または別々の投与を想定し得ることを理解すべきである。この状況において、本発明の意味内の組合せまたは併用は、これらだけに限定されないが、構成成分または成分の固定されたおよび固定されていない例えば、自由な形態キットを含めた、ならびに使用例えば、同時、逐次または別々の使用などを含んでもよい。本発明はまた、a1種または複数の薬学的に許容される担体および/または希釈剤と任意選択で一緒の、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤を含む医薬組成物と、b本明細書に定義されているGLP-1受容体アゴニストを含む医薬組成物とを含む、キットオブパーツまたは組合せ治療生成物を提供する。本発明はまた、a本明細書に定義されているDPP-4阻害剤と、b本明細書に定義されているGLP-1受容体アゴニストと、任意選択で、例えば、本発明の目的のために、例えば、2型糖尿病、肥満症および/または過体重の治療のため、ならびに/あるいはヒト患者において体重を減少および維持するためになど、組合せ例えば、同時に、別々に、逐次的にまたは経時的にずらした中のDPP-4阻害剤およびGLP-1受容体アゴニストの使用を指示する説明書とを含むキットを提供する。本発明の併用投与は、例えば、1つの単一の製剤もしくは剤形で、または2つの別々の製剤もしくは剤形で同時に投与することによるなど、活性構成成分または成分を一緒に投与することによって行い得る。代わりに、投与は、活性構成成分または成分を逐次的に例えば、2つの別々の製剤または剤形で連続的になど投与することによって行い得る。本発明の併用療法のために、活性構成成分または成分は、別々に投与これらが別々に製剤されることを意味する、または全体で製剤これらが同じ調製物または同じ剤形で製剤されることを意味するし得る。したがって、本発明の組合せの1つの要素の投与は、組合せの他の要素の投与の前、同時、または後でよい。好ましくは、本発明による併用療法について、DPP-4阻害剤およびGLP-1受容体アゴニストは、異なる製剤で投与される。他に断らない限り、併用療法は、一次、二次もしくは三次治療、あるいは最初もしくは追加の併用療法または補充療法を指してもよい。実施形態Aに関して、本発明の実施形態AによるDPP-4阻害剤についての合成方法は、当業者に公知である。有利なことには、本発明の実施形態AによるDPP-4阻害剤は、文献に記載されているような合成法を使用して調製することができる。したがって、例えば、式Iのプリン誘導体は、これらの開示が本明細書において組み込まれているWO2002/068420、WO2004/018468、WO2005/085246、WO2006/029769またはWO2006/048427に記載されているように得ることができる。式IIのプリン誘導体は、例えば、これらの開示が本明細書において組み込まれているWO2004/050658またはWO2005/110999に記載されているように得ることができる。式IIIおよびIVのプリン誘導体は、例えば、これらの開示が本明細書において組み込まれているWO2006/068163、WO2007/071738またはWO2008/017670に記載されているように得ることができる。本明細書の上記で特に言及したこれらのDPP-4阻害剤の調製は、これと関連する公開資料に開示されている。特定のDPP-4阻害剤の多形結晶の変形形態および製剤は、各々、それらの開示のその全体が本明細書中に組み込まれているWO2007/128721およびWO2007/128724に開示されている。メトホルミンまたは他の組合せパートナーを有する特定のDPP-4阻害剤の製剤は、その開示内容がその全体が本明細書中に組み込まれているWO2009/121945に記載されている。リナグリプチン/メトホルミンIR即時放出の2剤の固定された組合せ錠剤の典型的な有効性成分含量は、2.5/500mg、2.5/850mgおよび2.5/1000mgであり、これは1日1~3回、特に、1日2回投与し得る。リナグリプチン/メトホルミンXR持続放出の2剤の固定された組合せ錠剤の典型的な有効性成分含量は、5/500mg、5/1000mgおよび5/1500mg、または2.5/500mg、2.5/750mgおよび2.5/1000mg各々の2つの錠剤であり、これは1日1~2回、特に、1日1回投与してもよく、好ましくは、食事と共に夕方に摂取する。本発明は、メトホルミンとの追加または最初の併用療法において使用するための、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤をさらに提供する例えば、500~2000mgのメトホルミン塩酸塩の1日の総量、例えば、500mg、850mgまたは1000mgなどを1日1回または2回。実施形態Bに関して、実施形態BのDPP-4阻害剤についての合成方法は、科学文献および/または公開された特許文献、特に、本明細書において引用したものに記載されている。DPP-4阻害剤の適切な用量および剤形は当業者が決定してもよく、本明細書または関連する参照文献に記載されているものが含まれてもよい。温血脊椎動物、特に、ヒトにおける医薬品用途のために、本発明の化合物は通常、0.001~100mg/kg体重、好ましくは、0.1~15mg/kg体重の投与量で使用されるいずれの場合にも1日1~4回。この目的のために、任意選択で他の活性物質と合わされる化合物は、1種もしくは複数の不活性な従来の担体および/または希釈剤と一緒に、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは脂肪物質ハードファットなどまたは適切なこれらの混合物と一緒に、従来のガレヌス調製物プレーンもしくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤または坐剤などに組み込み得る。したがって、本明細書に定義されているDPP-4阻害剤を含む本発明による医薬組成物は、当技術分野で記載するように、薬学的に許容される製剤賦形剤を使用して当業者によって調製される。このような賦形剤の例には、これらだけに限定されないが、希釈剤、結合剤、担体、充填剤、滑沢剤、流動促進剤、結晶化遅延剤、崩壊剤、可溶化剤、着色剤、pH調節剤、界面活性剤および乳化剤が含まれる。実施形態Aによる化合物のための適切な希釈剤の例には、セルロースパウダー、リン酸水素カルシウム、エリトリトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプンまたはキシリトールが含まれる。実施形態Aによる化合物のための適切な滑沢剤の例には、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、水添ヒマシ油またはステアリン酸マグネシウムが含まれる。実施形態Aによる化合物のための適切な結合剤の例には、コポビドンビニルピロリドンと他のビニル誘導体との共重合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、ポリビニルピロリドンポビドン、アルファ化デンプン、または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPCが含まれる。実施形態Aによる化合物のための適切な崩壊剤の例には、トウモロコシデンプンまたはクロスポビドンが含まれる。本発明の実施形態AによるDPP-4阻害剤の医薬製剤を調製する適切な方法は、適切な打錠賦形剤を有する粉末混合物中の活性物質の直接打錠;適切な賦形剤との顆粒化、適切な賦形剤とのそれに続く混合、およびそれに続く打錠、およびフィルムコーティング;あるいはカプセル剤への粉末混合物または顆粒のパッキングである。適切な顆粒化方法は、強力ミキサーでの湿式造粒、それに続く流動床乾燥;ワンポット顆粒化;流動床顆粒化;あるいは適切な賦形剤との乾式造粒例えば、ローラー圧縮によるおよびそれに続く打錠またはカプセル剤へのパッキングである。本発明の実施形態AによるDPP-4阻害剤の例示的な組成例えば、錠剤コアは、第1の希釈剤のマンニトール、さらなる結合剤特性を伴う第2の希釈剤としてアルファ化デンプン、結合剤であるコポビドン、崩壊剤であるトウモロコシデンプン、および滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含み、コポビドンおよび/またはトウモロコシデンプンは、任意選択でよい。本発明の実施形態AによるDPP-4阻害剤の錠剤は、フィルムコーティングしてもよく、好ましくは、フィルムコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ポリエチレングリコールPEG、タルク、二酸化チタンならびに酸化鉄例えば、赤色および/または黄色を含む。本発明のDPP-4阻害剤および/または本発明のGLP-1受容体アゴニストの剤形、製剤および投与についての詳細については、科学文献および/または公開された特許文献、特に、本明細書において引用したものを参照する。好ましい実施形態において、本発明による組合せの要素であるDPP-4阻害剤は好ましくは、経口的に投与される。別の好ましい実施形態において、組合せの構成成分であるGLP-1受容体アゴニストは好ましくは、注射によって投与される。本発明のGLP-1受容体アゴニストの注射用製剤は、公知の製剤技術によって、例えば、注射可能な溶液剤または懸濁剤を得るために、通常、滅菌水と、任意選択で例えば、溶解性を助長するためまたは保存などのためのさらなる添加物とを含む、適切な液体担体を使用して調製し得る。医薬組成物または製剤は、種々の方法でパッケージし得る。一般に、分配のための物品には、適当な形態の医薬組成物を含有する容器が含まれる。錠剤は典型的には、容易な取扱いのため、分配および貯蔵のため、ならびに貯蔵の間の環境との長期の接触において組成物の適切な安定性を確実にするため、適当な一次パッケージ中でパックされる。錠剤のための一次容器は、ボトルまたはブリスターパックでよい。例えば、本発明の実施形態AによるDPP-4阻害剤を含む医薬組成物または組合せのための適切なボトルは、ガラスまたはポリマー好ましくは、ポリプロピレンPPまたは高密度ポリエチレンHD-PEから作製され、ねじ蓋で密封されてもよい。ねじ蓋は、小児による内容物へのアクセスを予防または妨害するための、小児がいたずらできない安全にできたクロージャー例えば、押してねじる型のクロージャーを備えていてもよい。必要な場合例えば、高湿度の領域において、乾燥剤例えば、ベントナイトクレイ、分子篩、または好ましくはシリカゲルなどをさらに使用することによって、パッケージされた組成物の保存寿命は延長することができる。例えば、本発明の実施形態AによるDPP-4阻害剤を含む医薬組成物または組合せのための適切なブリスターパックは、トップホイル錠剤によって破ることができるおよびボトム部分錠剤のためのポケットを含有するを含み、またはこれらで形成される。トップホイルは、その内側シーリング側上がヒートシールポリマー層でコーティングされている金属ホイル、特に、アルミニウムまたはアルミニウム合金ホイル例えば、20μm~45μm、好ましくは、20μm~25μmの厚さを有するを含有し得る。ボトム部分は、ポリ塩化chorideビニリデンPVDCでコーティングされた多層ポリマーホイル例えば、ポリ塩化chorideビニルPVC;もしくはポリクロロトリフルオロエチレンchlorotriflouroethylenePCTFEなどで積層したPVCホイル、または多層ポリマー-金属-ポリマーホイル例えば、冷間成形可能な積層PVC/アルミニウム/ポリアミド組成物などを含有してもよい。特に、熱く湿潤な気候条件下で長い貯蔵期間を確実にするために、多層ポリマー-金属-ポリマーホイル例えば、積層ポリエチレン/アルミニウム/ポリエステル組成物でできているさらなるオーバーラップまたはパウチを、ブリスターパックのために使用し得る。このパウチパッケージ中の補足の乾燥剤例えば、ベントナイトクレイ、分子篩、または好ましくは、シリカゲルなどは、このような厳しい条件下で保存寿命をさらに延長し得る。物品は、治療生成物の市販のパッケージ中に通常含まれる説明書を指す、ラベルまたは添付文書をさらに含んでもよく、これは、このような治療生成物の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌および/または警告についての情報を含有し得る。一実施形態において、ラベルまたは添付文書は、組成物が本明細書に記載されている目的のいずれかのために使用することができることを示す。第1の実施形態実施形態Aに関して、本明細書において実施形態Aにおいて言及するDPP-4阻害剤に典型的に必要な投与量は、静脈内に投与されるとき、0.1mg~10mg、好ましくは、0.25mg~5mgであり、経口的に投与されるとき、0.5mg~100mg、好ましくは、2.5mg~50mgまたは0.5mg~10mg、より好ましくは、2.5mg~10mgまたは1mg~5mgであるいずれの場合にも、1日1~4回。したがって、例えば、1-[4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-3-R-アミノ-ピペリジン-1-イル-キサンチンの投与量は、経口的に投与されるとき、患者毎に1日当たり0.5mg~10mg、好ましくは、患者毎に1日当たり2.5mg~10mgまたは1mg~5mgである。本明細書の実施形態Aにおいて言及するDPP-4阻害剤を含む医薬組成物で調製される剤形は、0.1~100mgの投与量範囲で活性成分を含有する。したがって、例えば、1-[4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-3-R-アミノ-ピペリジン-1-イル-キサンチンの特定の有効性成分含量は、0.5mg、1mg、2.5mg、5mgおよび10mgである。第2の実施形態実施形態Bに関して、哺乳動物、例えば概ね70kgの体重の、例えばヒトに投与される、本明細書において実施形態Bにおいて言及するDPP-4阻害剤の用量は一般に、1人毎に1日当たり約0.5mg~約350mg、例えば、約10mg~約250mg、好ましくは、20~200mg、より好ましくは、20~100mgの活性部分、あるいは好ましくは、例えば、同じサイズでよい1~4つの単回用量に分割された、1人毎に1日当たり約0.5mg~約20mg、好ましくは、2.5~10mgでよい。単一の有効性成分含量は、例えば、10mg、25mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mgおよび200mgのDPP-4阻害剤の活性部分を含む。DPP-4阻害剤であるシタグリプチンの有効性成分含量は通常、25~200mgの活性部分である。シタグリプチンの推奨される用量は、1日1回の活性部分遊離塩基無水物について計算して100mgである。シタグリプチン遊離塩基無水物活性部分の単位有効性成分含量は、25mg、50mg、75mg、100mg、150mgおよび200mgである。シタグリプチン例えば、錠剤毎の特定の単位有効性成分含量は、25mg、50mgおよび100mgである。シタグリプチン遊離塩基無水物に対して当量のシタグリプチンリン酸塩一水和物、すなわち各々、32.13mg、64.25mg、96.38mg、128.5mg、192.75mg、および257mgを、医薬組成物中で使用する。25mgおよび50mgのシタグリプチンの調節された投与量は、腎不全を有する患者のために使用される。シタグリプチン/メトホルミンの2剤の組合せの典型的な有効性成分含量は、50/500mgおよび50/1000mgである。DPP-4阻害剤であるビルダグリプチンの投与量範囲は通常、毎日10~150mg、特に、毎日25~150mg、25~100mgまたは25~50mgまたは50~100mgである。毎日の経口投与量の特定の例は、25mg、30mg、35mg、45mg、50mg、55mg、60mg、80mg、100mgまたは150mgである。より特定の態様において、ビルダグリプチンの毎日の投与は、25~150mgまたは50~100mgでよい。別のより特定の態様において、ビルダグリプチンの毎日の投与は、50mgまたは100mgでよい。活性成分の適用は、1日3回まで、好ましくは、1日1回または2回行い得る。特定の有効性成分含量は、50mgまたは100mgのビルダグリプチンである。ビルダグリプチン/メトホルミンの2剤の組合せの典型的な有効性成分含量は、50/850mgおよび50/1000mgである。アログリプチンは、5mg/日~250mg/日、任意選択で10mg~200mg、任意選択で10mg~150mg、任意選択で10mg~100mgのアログリプチンの1日用量で患者に投与し得るどの場合にも、アログリプチンの遊離塩基の形態の分子量に基づいて。したがって、使用し得る特定の投与量には、これらに限定されないが、1日当たり10mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mgおよび100mgのアログリプチンが含まれる。アログリプチンは、その遊離塩基の形態でまたは薬学的に許容される塩として投与し得る。サクサグリプチンは、2.5mg/日~100mg/日、任意選択で2.5mg~50mgの1日用量で患者に投与し得る。使用し得る特定の投与量には、これらに限定されないが、1日当たり2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mgおよび100mgのサクサグリプチンが含まれる。サクサグリプチン/メトホルミンの2剤の組合せの典型的な有効性成分含量は、2.5/500mgおよび2.5/1000mgである。本発明のDPP-4阻害剤の特別の実施形態は、低い用量レベルで、例えば、患者毎に1日当たり100mg未満または70mg未満、好ましくは、患者毎に1日当たり50mg未満、より好ましくは、30mg未満または20mg未満、さらにより好ましくは、1mg~10mg、特に、1mg~5mgより特定すると、5mgの経口用量レベルで治療的に効果的なそれらの経口的に投与されるDPP-4阻害剤を指す必要な場合、同じサイズでよい1つ~4つの単回用量、特に、1つまたは2つの単回用量に分割され、優先的に、経口的に1日1回または2回より優先的には、1日1回投与され、有利なことには、1日の任意の時点で、食物と共にもしくは伴わず投与される。したがって、例えば、毎日の経口量である5mgのBI1356は、1日の任意の時点で、または食物と共にもしくは伴わず、1日1回の投与計画すなわち、5mgのBI1356、1日1回または1日2回の投与計画すなわち、2.5mgのBI1356、1日2回で与えることができる。GLP-1受容体アゴニストは典型的には、皮下注射、例えば、1日3回、1日2回、1日1回から週1回の範囲の注射によって投与される。GLP-1受容体アゴニストの適切な用量および剤形は、当業者が決定し得る。例えば、エキセナチドは、メインの食事の前に、皮下注射によって1日2回投与されるByetta、5~30μg、特に、5~20μg、好ましくは、5~10μg、特定の有効性成分含量は、5μgまたは10μgである。エキセナチドLARは、皮下注射によって週1回投与される0.1~3mg、特に、0.5mg~2.0mg、特定の有効性成分含量は、0.8mgまたは2.0mgである。リラグルチドは、皮下注射によって1日1回投与されるVictoza、0.5~3mg、特に、0.5mg~2mg、特定の有効性成分含量は、0.6mg、0.9mg、1.2mgまたは1.8mgである。タスポグルチドは、皮下注射によって週1回投与される1~30mg、特定の有効性成分含量は、1mg、8mg、10mg、20mgまたは30mgである。セマグルチドは、皮下注射によって週1回投与される0.1~1.6mg。アルビグルチドは、皮下注射によって週1回投与される4~30mg、特定の有効性成分含量は、4mg、15mgまたは30mgである。リキシセナチドは、皮下注射によって1日1回投与される10~20μg、特定の有効性成分含量は、10μg、15μgまたは20μgである。デュラグルチドは、皮下注射によって週1回投与される0.25~3mg、特定の有効性成分含量は、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.5mg、2.0mgまたは3.0mgである。注射による送達に加えて、GLP-1受容体アゴニストの他の投与経路を意図してもよく、例えば、本発明の意味内の併用療法において使用するためのGLP-1受容体アゴニストにはまた、これらだけに限定されないが、経口送達、連続皮下送達、肺例えば、吸入によるもしくは経鼻送達、または経皮的送達例えば、パッチによるのために適した、ならびに/あるいはこれらのために製剤されたものが含まれ、皮下注射が好ましい。本発明による組合せおよび組成物中の活性成分の投与量は変化し得るが、活性成分の量は、適切な剤形が得られるような量であるべきである。したがって、選択された投与量および選択された剤形は、所望の治療効果、投与経路および治療期間によって決まる。組合せに適した投与量範囲は、単一の薬剤についての最大耐用量からより低い用量、例えば、最大耐用量の十分の1である。本発明の意味において強調される特に好ましいDPP-4阻害剤は、1-[4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル]-3-メチル-7-2-ブチン-1-イル-8-3-R-アミノ-ピペリジン-1-イル-キサンチンBI1356またはリナグリプチンとしても公知であるである。BI1356は、高い効力、24時間の作用持続時間、および広範な治療濃度域を示す。1mg、2.5mg、5mgまたは10mgのBI1356の複数の経口用量を1日1回12日間投与されている2型糖尿病を有する患者において、BI1356は、定常状態への急速な到達例えば、全ての用量群において処理の第2日目と第5日目との間に定常状態血漿レベル13日目に投与前血漿濃度の90超に達する、僅かな蓄積例えば、1mg超の用量で平均蓄積率RAAUC≦1.4、ならびにDPP-4阻害に対して長期にわたって作用を保つこと例えば、5mgおよび10mgの用量レベルで殆ど完全な90超DPP-4阻害、すなわち定常状態で、各々、92.3および97.3阻害、ならびに薬物摂取後24時間の間隔にわたって80超阻害、ならびに用量2.5mg以上で食後2時間の血中グルコース変動の有意な減少≧801日目に既に、ならびに尿中に排泄される未変化親化合物の累積量が1日目に投与された用量の1未満および12日目に約3~6以下に増加すること腎クリアランスCLRssは、投与された経口用量について約14~約70mL/分であり、例えば、5mgの用量について、腎クリアランスは、約70ml/分であるを伴い、都合よい薬力学的および薬物動態学的プロファイルを示す例えば、下記の表iを参照されたい。2型糖尿病を有するヒトにおいて、BI1356は、プラセボ様の安全性および耐容性を示す。約5mg以上の低用量で、BI1356は、完全な24時間の期間のDPP-4阻害を伴い真の1日1回の経口薬物として作用する。治療的経口用量レベルで、BI1356は、肝臓によって主に排泄され、腎臓によって軽微な程度のみ投与された経口用量の約7未満排泄される。BI1356は、胆汁によって未変化で主に排泄される。腎臓によって除去されるBI1356の画分は、時間と共におよび用量の増加と共に極めて僅かにのみ増加し、その結果、患者の腎機能に基づいてBI1356の用量を変更する必要性はない可能性がある。低い蓄積の可能性および広範な安全域と組み合わせたBI1356の腎臓によらない除去は、腎機能不全および糖尿病性腎症の罹患率が高い患者集団において有意な利益となり得る。表i定常状態におけるBI1356の薬物動態パラメーターの幾何平均および幾何変動係数異なる代謝機能障害は同時に起こることが多いため、いくつかの異なる活性要素を互いに合わせることが示されることが非常に多い。したがって、診断される機能障害によって、DPP-4阻害剤を、各々の障害には通例の活性物質例えば、他の抗糖尿病物質から選択される1種もしくは複数の活性物質、特に、血液中の血糖レベルもしくは脂質レベルを低下させ、血液中のHDLレベルを上昇させ、血圧を低下させ、またはアテローム性動脈硬化症もしくは肥満症の治療において適応となる活性物質などと合わせた場合、改善された治療成果を得ることができる。上記のDPP-4阻害剤はまた、単独療法におけるそれらの使用に加えて、他の活性物質と併せて使用してもよく、これによって改善された治療結果を得ることができる。このような併用治療は、物質の自由な組合せとして、または固定された組合せの形態、例えば、錠剤またはカプセル剤で与えてもよい。これに必要とされる組合せパートナーの医薬製剤は、医薬組成物として商業的に得てもよく、または従来の方法を使用して当業者が製剤してもよい。医薬組成物として商業的に得ることができる活性物質は、従来技術において多数の場所において、例えば、連邦製薬工業連合のRoteListe登録商標に毎年掲載される薬物の一覧において、またはPhysicians’DeskReferenceとして公知の処方薬についてのメーカー情報の毎年更新されている編纂物に記載されている。抗糖尿病の組合せパートナーの例は、メトホルミン;スルホニル尿素グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドンgliquidon、グリボルヌリドおよびグリクラジドなど;ナテグリニド;レパグリニド;ミチグリニド、チアゾリジンジオンロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど;PPARγモジュレーターメタグリダセンmetaglidasesなど;PPAR-γアゴニストミトグリタゾン、INT-131、バラグリタゾンまたはリボグリタゾンなど;PPAR-γアンタゴニスト;PPAR-γ/αモジュレーターテサグリタザル、ムラグリタザル、アレグリタザル、インデグリタザルおよびKRP297など;PPAR-γ/α/δモジュレーター例えば、ロベグリタゾンなど;AMPK活性化剤AICARなど;アセチル-CoAカルボキシラーゼACC1およびACC2阻害剤;ジアシルグリセロール-アセチルトランスフェラーゼDGAT阻害剤;膵臓β細胞GCRPアゴニスト、例えば、SMT3-受容体-アゴニストおよびGPR119、例えば、GPR119アゴニストである5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾール-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンまたは5-[1-3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ]-2-4-メタンスルホニル-フェニル-ピリジン;11β-HSD-阻害剤;FGF19アゴニストまたは類似体;α-グルコシダーゼ遮断剤アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールなど;α2-アンタゴニスト;インスリンおよびインスリン類似体ヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルリジンglusilin、r-DNA-インスリンアスパルト、NPHインスリン、インスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリントレゴピル、インスリン亜鉛懸濁液およびインスリングラルギンなど;胃抑制ペプチドGIP;アミリンおよびアミリン類似体例えば、プラムリンチドまたはダバリンチド;GLP-1およびGLP-1類似体エキセンディン-4、例えば、エキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチドAVE-0010、LY-2428757GLP-1のペグ化バージョン、デュラグルチドLY-2189265、セマグルチドまたはアルビグルチドなど;SGLT2-阻害剤例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジンKGT-1251、アチグリフロジン、カナグリフロジンまたは1S-1,5-アンヒドロ-1-[3-1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジンなど;タンパク質チロシン-ホスファターゼの阻害剤例えば、トロズスクエミン;グルコース-6-ホスファターゼの阻害剤;フルクトース-1,6-ビスホスファターゼモジュレーター;グリコーゲンホスホリラーゼモジュレーター;グルカゴン受容体アンタゴニスト;ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼPEPCK阻害剤;ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼPDK阻害剤;チロシン-キナーゼ50mg~600mg、例えば、PDGF-受容体-キナーゼの阻害剤EP-A-564409、WO98/35958、US5093330、WO2004/005281、およびWO2006/041976を参照されたい、またはセリン/トレオニンキナーゼの阻害剤;グルコキナーゼ/調節タンパク質モジュレーターグルコキナーゼ活性化剤を含めた;グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤;SH2ドメイン含有イノシトール5-ホスファターゼ2型SHIP2の阻害剤;IKK阻害剤高用量サリチレートなど;JNK1阻害剤;タンパク質キナーゼC-θ阻害剤;β3アゴニストリトベグロン、YM178、ソラベグロン、タリベグロン、N-5984、GRC-1087、ラファベグロン、FMP825など;アルドースレダクターゼ阻害剤AS3201、ゼナレスタット、フィダレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、NZ-314、CP-744809、およびCT-112など;SGLT-1またはSGLT-2阻害剤;KV1.3チャネル阻害剤;GPR40モジュレーター例えば、[3S-6-{2’,6’-ジメチル-4’-[3-メチルスルホニルプロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸など;SCD-1阻害剤;CCR-2アンタゴニスト;ドパミン受容体アゴニストブロモクリプチンメシレート[Cycloset];4-3-2,6-ジメチルベンジルオキシフェニル-4-オキソブタン酸;サーチュイン刺激剤;ならびに他のDPPIV阻害剤である。メトホルミンは通常、約100mg~500mgもしくは200mg~850mg1日1~3回、または約300mg~1000mg1日1回もしくは1日2回の様々な投与計画、あるいは約100mg~1000mg、または好ましくは、500mg~1000mg1日1回もしくは2回、または約500mg~2000mg1日1回の用量の遅延放出メトホルミンを使用して、1日当たり約500mgから2000mgの変化する用量で2500mgまで与えられる。特定の有効性成分含量は、250mg、500mg、625mg、750mg、850mgおよび1000mgのメトホルミン塩酸塩でよい。10~16歳の小児について、メトホルミンの推奨される開始用量は、1日1回与えられる500mgである。この用量が適切な結果を生じない場合、用量を1日2回、500mgに増加してもよい。さらなる増加は2000mgの最大1日用量まで毎週500mgずつで行ってもよく、分割用量例えば、2つまたは3つの分割用量で与えられる。メトホルミンは、悪心を減少させるために食物と共に投与し得る。ピオグリタゾンの投与量は通常、1日1回、約1~10mg、15mg、30mg、または45mgである。ロシグリタゾンは通常、1日1回、4~8mgの用量または2回に分割されるで与えられる典型的な有効性成分含量は、2mg、4mgおよび8mgである。グリベンクラミドグリブリドは通常、1日1回、2.5~5mgから20mgの用量または2回に分割されるで典型的な有効性成分含量は、1.25mg、2.5mgおよび5mgである、あるいは微粒子化グリベンクラミドは、1日1回、0.75~3mgから12mgの用量または2回に分割されるで与えられる典型的な有効性成分含量は、1.5mg、3mg、4.5mgおよび6mgである。グリピジドは通常、1日1回、2.5mgから10~20mgの用量または2回に分割されて40mgまでで典型的な有効性成分含量は、5mgおよび10mgである、あるいは持続放出グリベンクラミドは、5~10mg20mgまでの用量1日1回で与えられる典型的な有効性成分含量は、2.5mg、5mgおよび10mgである。グリメピリドは通常、1日1回、1~2mgから4mgの用量8mgまでで与えられる典型的な有効性成分含量は、1mg、2mgおよび4mgである。グリベンクラミド/メトホルミンの2剤の組合せは通常、1日1回、1.25/250mgから1日2回、10/1000mgの用量で与えられる典型的な有効性成分含量は、1.25/250mg、2.5/500mgおよび5/500mgである。グリピジド/メトホルミンの2剤の組合せは通常、1日2回、2.5/250mg~10/1000mgの用量で与えられる典型的な有効性成分含量は、2.5/250mg、2.5/500mgおよび5/500mgである。グリメピリド/メトホルミンの2剤の組合せは通常、1日2回、1/250mg~4/1000mgの用量で与えられる。ロシグリタゾン/グリメピリドの2剤の組合せは通常、1日1回または2回、4/1mgから1日2回4/2mgの用量で与えられる典型的な有効性成分含量は、4/1mg、4/2mg、4/4mg、8/2mgおよび8/4mgである。ピオグリタゾン/グリメピリドの2剤の組合せは通常、1日1回、30/2mg~30/4mgの用量で与えられる典型的な有効性成分含量は、30/4mgおよび45/4mgである。ロシグリタゾン/メトホルミンの2剤の組合せは通常、1日2回、1/500mg~4/1000mgの用量で与えられる典型的な有効性成分含量は、1/500mg、2/500mg、4/500mg、2/1000mgおよび4/1000mgである。ピオグリタゾン/メトホルミンの2剤の組合せは通常、1日1回または2回、15/500mgから1日3回、15/850mgの用量で与えられる典型的な有効性成分含量は、15/500mgおよび15/850mgである。非スルホニル尿素インスリン分泌促進剤であるナテグリニドは通常、60~120mgの用量で食事と共に与えられる360mg/日まで、典型的な有効性成分含量は、60mgおよび120mgである。レパグリニドは通常、0.5~4mgの用量で食事と共に与えられる16mg/日まで、典型的な有効性成分含量は、0.5mg、1mgおよび2mgである。レパグリニド/メトホルミンの2剤の組合せは、1/500mgおよび2/850mgの有効性成分含量で利用可能である。アカルボースは通常、25~100mgの用量で食事と共に与えられる。ミグリトールは通常、25~100mgの用量で食事と共に与えられる。血液中の脂質レベルを低下させる組合せパートナーの例は、HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンなど;フィブラートベザフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィブラートおよびエトフィルリンクロフィブラートなど;ニコチン酸およびその誘導体アシピモクスなど;PPAR-αアゴニスト;PPAR-δアゴニスト例えば、{4-[R-2-エトキシ-3-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸など;アシル-コエンザイムAの阻害剤:コレステロールアシルトランスフェラーゼACAT;EC2.3.1.26アバシミブなど;コレステロール再吸収阻害剤エゼチミブなど;胆汁酸に結合する物質コレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムなど;胆汁酸輸送の阻害剤;HDL調節活性物質D4F、リバースD4F、LXR調節活性物質およびFXR調節活性物質など;CETP阻害剤トルセトラピブ、JTT-705ダルセトラピブまたはWO2007/005572からの化合物12アナセトラピブなど;LDL受容体モジュレーター;MTP阻害剤例えば、ロミタピド;ならびにApoB100アンチセンスRNAである。アトルバスタチンの投与量は通常、1日1回、1mg~40mgまたは10mg~80mgである。血圧を低下させる組合せパートナーの例は、β遮断薬アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロールおよびカルベジロールなど;利尿剤ヒドロクロロチアジド、クロルタリドンchlortalidon、キシパミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロリドおよびトリアムテレンなど;カルシウムチャネル遮断薬アムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミルおよびジルチアゼムなど;ACE阻害剤ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、フォシノプリルおよびトランドラプリルなど;ならびにアンジオテンシンII受容体遮断薬ARBテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタンおよびエプロサルタンなどである。テルミサルタンの投与量は通常、1日当たり20mg~320mgまたは40mg~160mgである。血液中のHDLレベルを増加させる組合せパートナーの例は、コレステリルエステル転送タンパク質CETP阻害剤;内皮リパーゼの阻害剤;ABC1の調節因子;LXRαアンタゴニスト;LXRβアゴニスト;PPAR-δアゴニスト;LXRα/β調節因子、ならびにアポリポタンパク質A-Iの発現および/または血漿濃度を増加させる物資である。肥満症の治療のための組合せパートナーの例は、シブトラミン;テトラヒドロリプスタチンオルリスタット;アリザイムセチリスタット;デキスフェンフルラミン;アキソキン;カンナビノイド受容体1アンタゴニストCB1アンタゴニストであるリモナバントrimonobantなど;MCH-1受容体アンタゴニスト;MC4受容体アゴニスト;NPY5およびNPY2アンタゴニスト例えば、ベルネペリット;β3-ARアゴニストSB-418790およびAD-9677など;5HT2c受容体アゴニストAPD356ロルカセリンなど;ミオスタチン阻害剤;Acrp30およびアディポネクチン;ステアロイルsteroylCoAデサチュラーゼSCD1阻害剤;脂肪酸シンターゼFAS阻害剤;CCK受容体アゴニスト;グレリン受容体モジュレーター;Pyy3-36;オレキシン受容体アンタゴニスト;ならびにテソフェンシン;ならびに2剤の組合せであるブプロピオン/ナルトレキソン、ブプロピオン/ゾニサミド、トピラマート/フェンテルミンおよびプラムリンチド/メトレレプチンである。アテローム性動脈硬化症の治療のための組合せパートナーの例は、ホスホリパーゼA2阻害剤;チロシン-キナーゼの阻害剤50mg~600mg、例えば、PDGF-受容体-キナーゼEP-A-564409、WO98/35958、US5093330、WO2004/005281、およびWO2006/041976を参照されたい;oxLDL抗体およびoxLDLワクチン;apoA-1Milano;ASA;ならびにVCAM-1阻害剤である。本明細書に記載されている特定の実施形態によって、本発明の範囲は限定されない。本発明の様々な変形形態は、本明細書に記載されているものに加えて、本開示から当業者には明らかになり得る。このような変形形態は、添付の特許請求の範囲内に入ることを意図する。本明細書において引用した全ての特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。本発明のさらなる実施形態、特徴および利点は、下記の例から明らかとなり得る。下記の例は、例示として、本発明の原理を制限することなく例示する役割を果たす。この研究の目的は、GLP-1受容体アゴニスト、例えば、皮下ミニポンプによる10日間または28日間のエキセナチド30μg/kg/日、sc、および経口的に与えられる10日間のエキセナチド30μg/kg/日、sc、それに続くビヒクルまたはBI13563mg/kg、poなどの反復投与の、食餌により誘発された肥満DIOWistar系雌性ラットすなわち、肥満症の動物モデルにおける体重に対する作用を評価することである。BI1356は、肥満症/糖尿病の治療のための可能性を有する新規な化合物である。実験動物の使用に関する全ての実験手順は、HomeOfficeCertificateofDesignation下で行なう。方法論:Wistar系雌性ラットにおいて、動物に常に、粉末化した高脂肪食VRF1および20ラード、粉末のチョコレート、粉末のピーナッツおよび水道水に自由に摂取させることによって20週間肥満を誘発する。ベースライン読取りの開始前の2週間、動物を単独で、ワイヤーのグリッド床を有するポリプロピレンケージに収容し、各ラットの食物摂取量の記録を可能にする。5日のベースライン期間に続いて、ビヒクルまたはエキセナチドを送達する浸透圧ミニポンプ2ML2を、麻酔剤下で皮下にscインプラントする。手術を2日にわたり行い、その結果研究を2つの研究群に分割し1日ずらす、データを集める。11日目に、浸透圧ミニポンプを全ての動物から除去し、ビヒクルまたはエキセナチドを含有する新しいポンプ2ML4に10日間置き換える。さらに、動物を経口的にビヒクル0.5NatrosolまたはBI1356で処理し、図1に示すように体重を毎日記録する。浸透圧ミニポンプが創傷クリップを通して出現し始めるとき、動物毎に1回のみ動物を再びクリップする。ラットを飼養研究施設から概ね30分間取り出し、短時間約10分の麻酔下で創傷を再び閉じる。創傷が再び開いた場合、ラットを死亡させる。結果:エキセナチドは、最初の11日間に有意な体重減少をもたらす。動物が11日目からビヒクルビヒクルを投与されるとき、再び体重が増える。しかし、DPP4阻害剤であるBI1356でさらに処理された動物は新しい体重レベルでこれらの体重が安定し、ビヒクル処理対照動物より有意により軽い図1を参照されたい。特定の外科手技:ガス麻酔イソフルランを使用して動物を麻酔する。具体的には、麻酔を、イソフルラン5、O22l/分、N2O2l/分によって誘発する。この間に、インプラント部位を剪毛する。全ての手術は無菌技術を使用する。手術の間、2のイソフルラン、O21l/分およびN2O1l/分で麻酔を維持する。脇腹を切開し、適切なサイズのポケットを生じさせ、ポンプを挿入する。インプラントの直前に、ポンプにビヒクルまたはエキセナチドを充填する。1つまたは複数の創傷クリップVetTechSolutionsを使用して創傷を閉じる。BetadineスプレーおよびOpsiteドレッシングを、創傷に付着させる。手術の直後に、N2Oガス流を除去し、O2を2l/分の流量に増加させる。概ね1分後、イソフルランを遮断する。動物が回復の兆候例えば、より速い呼吸速度、尾および/または肢の動きを示し始めると、加熱ランプを備えた加熱マット上のホームケージに入れる。動物を手術の後2時間までおよび完全に回復するまで注意深くモニターする。ラットが麻酔剤から回復すると直ぐに、食物および水を自由に摂取させる。図1:体重の進展図1:結果は、調節された平均semである。n=5~51括弧内のn値は、21日目に残っている数である。SEMは、統計学的モデルの残差から計算する。データは、1日目の体重を共変数としてANCOVAによって分析する。ビヒクル対照群に対する多重比較は、多重t検定による。ビヒクル対照からの有意差:p<0.05、p<0.01、p<0.001。エキセナチド30μg/kg/日1~10日目ビヒクル11日目からからの有意差:p<0.05、p<0.01多重t検定。パーセント値は、21日目のビヒクルと比較した体重減少である。エキセナチド処理動物は、皮膚の変質についてより高い発生率を示し、これは各々の動物の安楽死をもたらすことが多い。リナグリプチン処理動物は、より良好な生存を示す図2を参照されたい、例えば、約22~23日の処理後、ビヒクル処理動物Aは、約65生存を示し、エキセナチドビヒクル処理動物Bは、約67生存を示し、エキセナチドBI1356処理動物Eは、約75生存を示し、エキセナチド処理動物Fは、約45生存を示す。図2:生存プロット図3:リナグリプチンは、GLP-1Rアゴニスト例えば、エキセンディン-4処理の中断後の体重体脂肪を含めた増加のリバウンドを減退させる。図3:結果は、10日または21日の期間エキセナチドで処理された肥満Wistar系雌性ラットの体重における平均変化であるn=5~11;エキセナチドによる1~11日目のデータを集め、この期間にわたりエキセナチドで処理された動物についての全てのデータを含む。平均は、ベースライン1日目における異なる処理群の体重の間の差異に応じて調節する。SEMは、統計学的モデルの残差から計算する。11日目に、ミニポンプを除去し、第2のミニポンプと置き換えた。エキセナチドで10日間処理された動物は、研究の残りの間、ビヒクル処理に切り換えた。エキセナチドを中止した、DPP-4阻害剤であるリナグリプチン3mg/kg、poで処理された動物の体重の変化を、図に例示する右から1番目のバー:エキセナチド;右から2番目のバー:エキセナチド、続いてリナグリプチン;右から3番目のバー:エキセナチド、続いてビヒクル。ビヒクル対照群に対する多重比較は、多重t検定によった。ビヒクル対照からの有意差:p<0.05;p<0.01。エキセナチド30μg/kg/日1~10日目ビヒクル、s.c.およびp.o.からの有意差11日目から:p=0.07多重t検定。図4:GLP-1Rアゴニスト例えば、エキセンディン-4の休止およびリナグリプチンによる置き換えは、体脂肪質量の再増加を予防する。表研究の終了時における動物の死骸の組成および最終体重高脂肪カフェテリア食を概ね20週間与えられた肥満Wistar系雌性DIOラットの体重、死骸の組成および関連する血漿マーカーに対する、単独または低用量のエキセナチド3μg/kg/日、scと組み合わせたリナグリプチンBI1356、3mg/kg、po、28日間1日1回の作用を評価する。リナグリプチンは、ビヒクル処理対照と比較して、DIOラットにおける体重、毎日の食物摂取量、血漿グルコース、インスリンまたは死骸の脂肪に対して作用を有さず、組み合わせて投与したとき、低用量のエキセナチド皮下にインプラントした浸透圧ミニポンプによって送達の作用を増強しない。追加の研究21日の期間において、高用量のエキセナチド30μg/kg/日、scは、DIOラットにおいて、ビヒクル処理対照と比較して体重6;p<0.001および体脂肪16p<0.05を減少させることが示される。死骸のタンパク質p=0.8および水p=0.7は、影響を受けない。エキセナチドを送達する浸透圧ミニポンプを除去し10日目、食塩水を送達する浸透圧ミニポンプに置き換えたDIOラットにおいて、これらの動物の体重が21日後に対照に対して有意差があるとはいえないp=0.239ように、体重の再増加が観察される。対照的に、リナグリプチン3mg/kg、poは、対照からの有意差が明白であるp<0.05ように、エキセナチドの中止後に体重の再増加を減少させる。この体重の再増加は、脂肪の沈着によって主に特徴付けられ、リナグリプチン処理動物は、エキセナチドの中止の間にビヒクル処理のカウンターパートより10.6より少ない脂肪を増加させるp=0.07。このような状況において、また図3、図4および表aを参照されたい。リナグリプチンは、未処理DIOラットまたはエキセナチドで処理されたDIOラットにおいてそれ自体は体重減少作用を有さないが、高用量のGLP-1受容体アゴニストまたはエキセナチドによって体重減少が誘発され、次いでそれらが中止されたDIOラットにおいて、リナグリプチンは、それに続く体重の再増加を減少または遅延させることをこれらのデータは示す。したがって、リナグリプチンは、GLP-1受容体アゴニストまたはエキセナチドによる処理の断続的コースの間に、体重リバウンドの管理に使用することができる。糖尿病患者は、GLP-1受容体アゴニストまたはエキセナチドによる治療において報告されることが多い悪心などの不快な副作用を避けるために1つの治療から別の治療に切り換えてもよい。結論として、本研究は、リナグリプチンBI1356が、確立され、かつ確認された肥満症の動物モデル、すなわち、顕著な肥満症、インスリン抵抗性例えば、高インスリン血症および/または耐糖能異常を進展させるために簡易化した3種の構成成分のカフェテリア食に連続的に曝露された薬物未処理のWistar系雌性ラットにおいて、体重、食物摂取量または死骸の組成を有意に変化させないことを示す。本研究において使用するラットは、食餌により誘発された肥満症を示すが、糖尿病表現型を示さず、したがって、それらの血漿グルコースおよびHbA1cレベルは、正常な範囲内である。したがって、他の薬物クラス例えば、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インスリンなどと対照的に、リナグリプチンは、糖尿病の進展における主要な原因となる要因である体重増加を促進する可能性は低いため、リナグリプチンによる治療が、体重に対して中立的な糖尿病の治療のために有用な戦略であることを本データは示す。さらに、本データは、エキセナチドで処理された食餌により誘発された肥満ラットが、ビヒクル対照と比較して体重を減らすが、薬物を中止するとこの体重が元に戻ることを示す最初のデータである。重要なことに、この体重増加は、ビヒクル処理対照のレベルを超えて増加せず、この体重増加、特に、脂肪の増加は、リナグリプチンによる処理によって減少し得るという証拠が存在する。したがって、本発明は、例えば、GLP-1受容体アゴニズムによる最初の体重減少を誘発し、続いてDPP-4阻害剤好ましくは、リナグリプチン処理に置き換える、または切り換えることを含む治療計画を提供し、これは、体重減少後のそれに続く体重の再増加、特に、体脂肪の同時の増加を減少させ、予防し、または遅延させるのに都合よい。リナグリプチンおよび低用量のGLP-1受容体アゴニストエキセナチドの直接の組合せは、各々の単一の薬剤よりも大きな、体脂肪に対する好ましい作用を有することがまたさらに示される表bを参照されたい。表DIOラットにおける血漿パラメーターおよび体組成に対するリナグリプチンおよびエキセナチドの組合せの作用リナグリプチンをGLP-1受容体アゴニスト例えば、エキセナチドに加えることは、GLP-1受容体アゴニストの使用に対して用量節減作用を与えることをこれらのデータは示す。さらなる研究において、食欲抑制剤シブトラミンsubutramineと比較した、食事により誘発される肥満症DIOの非糖尿病性モデルにおける体重、総体脂肪、筋細胞内脂肪、および肝脂肪に対するリナグリプチンによる慢性処理の有効性を調査する。ラットに高脂肪食を3カ月間与え、高脂肪食を続けながらビヒクル、リナグリプチン10mg/kg、またはシブトラミン5mg/kgをさらに6週間投与する。総体脂肪、筋肉脂肪、および肝脂肪の磁気共鳴分光法MRS分析を、処理の前、および研究の終わりに行なう。シブトラミンは、対照に対して体重の有意な減少-12をもたし、一方リナグリプチンは、有意な作用を有さない-3。総体脂肪はまた、シブトラミンによって有意に減少し-12、一方リナグリプチン処理動物は、有意な減少を示さない-5。しかし、リナグリプチンおよびシブトラミンは両方とも、筋細胞内脂肪の強力な減少をもたらす各々、-24および-34。さらに、リナグリプチンによる処理は、肝脂肪の激しい減少-39をもたらし、一方シブトラミンの作用-30は、有意性に達しない表cを参照されたい。したがって、リナグリプチンは体重に対して中立的であるが、筋細胞内および肝臓の脂質の蓄積を改善する。表体重、総体脂肪、肝脂肪および筋細胞内脂肪に対するリナグリプチンの作用結論として、リナグリプチンによる治療は、筋細胞内脂質および肝脂肪の強力な減少を引き起こし、これは両方とも体重減少と無関係である。筋肉および肝脂肪に対するシブトラミンの作用は、この化合物によって誘発される公知の体重減少に主に帰する。"