"式I:式中、XはO、S、N-CN、またはN-OR7であり;WはNまたはCであり;破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合として存在して二重結合の1つの結合を形成するとき、またはWがNのとき、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、-CH2OR7、-CH2ハロ、-CHハロ2、-Cハロ3、-OCハロ3、-OR7、-SR7、-COOR7、-COR7、-OCOR7、-OCONR82、-NR7COR13、-CONR82、-SO2R7、または-NO2であり;R1は-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OR7、-NR72、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、-CH2ハロ、-OCハロ3、-OCHハロ2、または-OCH2ハロであり;R2はそれぞれ独立して-ハロ、-OR7、-CN、-NO2、-NR72、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、またはフェニルであり、R3はそれぞれ独立してa-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-OR13、-COR13、-COOR13、-NR13COR13、もしくは-CONR132であり;または、b2つのR3基は一緒になって=Oを形成し;または、c2つのR3基は一緒になってC2-C6架橋を形成し、それは非置換もしくは1、2もしくは3つの独立して選択されるR13基で置換され、C2-C6架橋内に-HC=CH-を包含してもよく;または、d2つのR3基は一緒になってRaは-H、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-CH2-CORc、-CH2-COORc、-CH2-CONRc2、-CH22-ORc、-CH22-SO2NRc2、または-CH22-NRcSO2Rcであり;Rbはa-H、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-3~7員ヘテロ環、-NRc2、-NRc-C3-C8シクロアルキル、もしくは-NRc-3~7員ヘテロ環であり、それぞれの-3~7員ヘテロ環もしくは-C3-C8シクロアルキルは非置換もしくは1、2もしくは3つの独立して選択されるR13基で置換され;または、b-フェニル、-5または6員ヘテロアリール、-NRc-フェニル、もしくは-NRc-5~10員ヘテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは1、2もしくは3つの独立して選択されるR13基で置換され;Rcはそれぞれ独立して-Hまたは-C1-C4アルキルであり;R5は-H、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C1-C6アルキル-OCOR7、-COR7、またはCONR82であり;であり;Z1およびZ2はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-フェニル、-OR12、-NR122、-ハロ、-C3-C8シクロアルキル、-COOR13、-COR13もしくは-CH=N-OR13であるか、またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z3およびZ4はそれぞれ独立して-OR12または-NR122であり;Z5は-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、またはフェニルであり;Ar2は、であり;R9はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-3~7員ヘテロ環、-C1-C6ハロアルキル、-C2-C6ハロアルケニル、-C2-C6ハロアルキニル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル、-C2-C6ヒドロキシアルキニル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシC2-C6アルケニル、-C1-C6アルコキシC2-C6アルキニル、-CN、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR13、-NR132、-NR13OR13、-OR13、-SR13、-OCH2bOR13、-OCH2bSR13、-OCH2bNR132、-NR13CH2bOR13、-NR13CH2bSR13、-NR13CH2bNR132、-NR13COR13、-COR13、-COOR13、-OCOR13、-OCOOR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR132、-SO2-3~7員ヘテロ環、-CONR132、-C1-C6アルキル-C=N-OR13、-C1-C6アルキル-CONR132、-C1-C6アルキル-NHSO2NR132、または-C1-C6アルキル-C=NH-NR132であり、それぞれの-フェニル、-3~7員ヘテロ環または-C3-C8シクロアルキルは非置換または1、2もしくは3つの独立して選択されるR13基で置換され;R10はそれぞれ独立して;a-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、もしくは-フェニルであり、それぞれは非置換もしくは1もしくは2つの独立して選択される-OH基で置換され;または、b-CH2CH2ハロ、-CH2CHハロ2、-CH2Cハロ3、-Cハロ3、-CHハロ2、-CH2ハロ、-CN、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR13、-NR132、-NR13OR13、-OR13、-COR13、-COOR13、-OCOR13、-OCOOR13、-SR13、-SOR13、もしくは-SO2R13であり;または、c隣接した炭素原子上の2つのR10基は一緒になってC1-C2アルキレンジオキシ架橋を形成し、それぞれは非置換もしくは1、2もしくは3つの独立して選択されるR13基で置換され;Y1、Y2、Y3はそれぞれ独立してC、N、またはOであり;ここで、Y1、Y2、またはY3の1つのみがOであってもよく;Y1、Y2、またはY3の2つ以下がNであってもよく;NであるY1、Y2、およびY3のそれぞれに対し、Nは1つのR14基に結合しており;およびCであるY1、Y2、およびY3のそれぞれに対し、Cは2つのR5基に結合しており;ただし、全てのY1、Y2、およびY3に置換したC1-C6アルキル基は、合計2つ以下であることを条件とし;YaおよびYbはそれぞれ独立して-H、-ハロ、もしくは-C1-C6アルキルであるか、またはYaおよびYbはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~8員炭素環を形成し;Eは=O、=S、=CR72、=CHC2-C6アルケニル、-NR72、または=N-OR5であり;R7はそれぞれ独立して-Hまたは-C1-C6アルキルであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R12はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-COR15、-COOR13、または-CONR132であり;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;R14はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-COR13、-SOR13、-SO2R13、であり;R15は-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、または3~7員ヘテロ環であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;nは0、1、または2の整数であり;pは0または1の整数であり;mは0、1、または2の整数であり;kは1または2の整数であり;qは0、1、2、3、または4の整数であり;sは0、1、2、3、4、または5の整数であり;tは0、1、2、または3の整数であり;uは0、1、2、または3の整数であり;bはそれぞれ独立して1または2であり;かつcは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。であり;かつZ1aおよびZ2aはそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-フェニル、-ハロ、または-C3-C8シクロアルキルである、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。であり;かつZ1aおよびZ2aはそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-フェニル、-ハロ、または-C3-C8シクロアルキルである、請求項1もしくは2記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。Z1が-H、-OR12、または-ハロであり、Z2、Z1aおよびZ2aがそれぞれ独立して-Hまたは-ハロであり、Z3およびZ4がそれぞれ独立して-OR12であり、かつZ5が-Hまたは-C1-C4アルキルである、請求項1~3のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。Z1が-H、-OH、または-ハロであり、Z2、Z1aおよびZ2aがそれぞれ独立して-Hまたは-ハロであり、Z3およびZ4が-OHであり、かつZ5が-Hまたは-CH3である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。である、請求項1~5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。である、請求項1~6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。である、請求項1~6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。である、請求項1~6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。である、請求項1~6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。である、請求項1~5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。R1が-CH3、-ハロ、または-Cハロ3である、請求項1~11のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。XがOである、請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。WがCであり、かつ破線が結合の非存在を表す、請求項1~13のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。R4が-ハロである、請求項1~14のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。WがCであり、かつ破線が結合として存在して二重結合の1つの結合を形成する、請求項1~13のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。WがNであり、かつ破線が結合の非存在を表す、請求項1~13のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。Ar2が、である、請求項1~17のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。Ar2が、である、請求項1~18のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。Ar2が、である、請求項1~18のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。Ar2が、である、請求項1~18のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。s、qまたはuが1または2である、請求項1~21のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。R9がそれぞれ独立して-ハロ、-Cハロ3、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-OCハロ3、および-SO2Cハロ3から選択される、請求項1~20および22のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。R9がそれぞれ独立して-CH3、-ハロ、-Cハロ3、-OCH3、および-OCハロ3から選択される、請求項1~20、22および23のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。uが0、1または2の整数であり、R10がそれぞれ独立して-ハロ、-C1-C6アルキル、-Cハロ3、-SCハロ3、および-SO2Cハロ3から選択される、または隣接した炭素原子上の2つのR10基が一緒になって-O-Cハロ2-O-架橋を形成する、請求項1~18、21および22のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。Ar2が、である、請求項1~25のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。Ar2が、である、請求項1~25のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。Ar2が、であり、R9aが-Cハロ3または-OCハロ3であり、R9bが-H、-ハロ、-CH3、または-OCH3であり、かつR10aおよびR10bがそれぞれ独立して-H、-ハロ、および-CH3から選択される、請求項1~25のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。nまたはpが0である、請求項1~28のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。mが0、1または2であり、R3が-C1-C6アルキルであるか、または2つのR3基が一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成する、請求項1~29のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。である、請求項1~15および19~30のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。kが1である、請求項1~31のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。nが0である、請求項1~32のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。sまたはqが1または2である、請求項1~33のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。uが1である、請求項1~33のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。式II:式中、R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2は-Hもしくは-ハロであるか;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。式III:式中、R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2は-Hもしくは-ハロであるか;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。式IV:式中、R4は-ハロであり;R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2は-H、もしくは-ハロであるか;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。式V:式中、R4は-ハロであり;R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2は-Hもしくは-ハロであるか;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。式VI:式中、R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2は-H、もしくは-ハロであるか;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。式VII:式中、R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2は-Hもしくは-ハロであるか;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。式VIII:式中、R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2、Z1aおよびZ2aはそれぞれ独立して-Hもしくは-ハロであり;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。式IX:式中、R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2、Z1aおよびZ2aはそれぞれ独立して-Hもしくは-ハロであり;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。式X:式中、R4は-ハロであり;R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2、Z1aおよびZ2aはそれぞれ独立して-Hもしくは-ハロであり;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。製薬上許容される誘導体が、製薬上許容される塩である、請求項1~44のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。請求項1~45のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含有する組成物。請求項1~45のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含有する、動物の疼痛、UI、潰瘍、IBD、またはIBSを治療または予防するための組成物。請求項1~45のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含有する、TRIPV1の機能を阻害するための組成物。請求項1~45のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体の有効量を、それを必要とする動物へ投与することからなる、動物の疼痛、UI、潰瘍、IBD、またはIBSを、治療または予防する方法。請求項1~45のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体の有効量を、TRPV1を発現することができる細胞と接触させることからなる、細胞内におけるTRPV1の機能を阻害する方法。動物の疼痛、UI、潰瘍、IBD、またはIBSの治療または予防に使用するための、請求項1~45のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。TRPV1の機能の阻害に使用するための、請求項1~45のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容され[発明の開示]本発明は、以下を提供する。1式I:式中、XはO、S、N-CN、またはN-OR7であり;WはNまたはCであり;破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合として存在して二重結合の1つの結合を形成するとき、またはWがNのとき、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、-CH2OR7、-CH2ハロ、-CHハロ2、-Cハロ3、-OCハロ3、-OR7、-SR7、-COOR7、-COR7、-OCOR7、-OCONR82、-NR7COR13、-CONR82、-SO2R7、または-NO2であり;R1は-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OR7、-NR72、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、-CH2ハロ、-OCハロ3、-OCHハロ2、または-OCH2ハロであり;R2はそれぞれ独立して-ハロ、-OR7、-CN、-NO2、-NR72、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、または-フェニルであり、R3はそれぞれ独立してa-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-OR13、-COR13、-COOR13、-NR13COR13、もしくは-CONR132であり;または、b2つのR3基は一緒になって=Oを形成し;または、c2つのR3基は一緒になってC2-C6架橋を形成し、それは非置換もしくは1、2もしくは3つの独立して選択されるR13基で置換され、C2-C6架橋内に-HC=CH-を包含してもよく;または、d2つのR3基は一緒になってRaは-H、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-CH2-CORc、-CH2-COORc、-CH2-CONRc2、-CH22-ORc、-CH22-SO2NRc2、または-CH22-NRcSO2Rcであり;Rbは:a-H、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-3~7員ヘテロ環、-NRc2、-NRc-C3-C8シクロアルキル、もしくは-NRc-3~7員ヘテロ環であり、それぞれの-3~7員ヘテロ環もしくは-C3-C8シクロアルキルは非置換もしくは1、2もしくは3つの独立して選択されるR13基で置換され;または、b-フェニル、-5または6員ヘテロアリール、-NRc-フェニル、もしくは-NRc-5~10員ヘテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは1、2もしくは3つの独立して選択されるR13基で置換され;Rcはそれぞれ独立して-Hまたは-C1-C4アルキルであり;R5は-H、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C1-C6アルキル-OCOR7、-COR7、または-CONR82であり;であり;Z1およびZ2はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-フェニル、-OR12、-NR122、-ハロ、-C3-C8シクロアルキル、-COOR13、-COR13、もしくは-CH=N-OR13であるか、またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z3およびZ4はそれぞれ独立して-OR12または-NR122であり;Z5は-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、または-フェニルであり;Ar2はであり;R9はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-3~7員ヘテロ環、-C1-C6ハロアルキル、-C2-C6ハロアルケニル、-C2-C6ハロアルキニル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル、-C2-C6ヒドロキシアルキニル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシC2-C6アルケニル、-C1-C6アルコキシC2-C6アルキニル、-CN、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR13、-NR132、-NR13OR13、-OR13、-SR13、-OCH2bOR13、-OCH2bSR13、-OCH2bNR132、-NR13CH2bOR13、-NR13CH2bSR13、-NR13CH2bNR132、-NR13COR13、-COR13、-COOR13、-OCOR13、-OCOOR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR132、-SO2-3~7員ヘテロ環、-CONR132、-C1-C6アルキル-C=N-OR13、-C1-C6アルキル-CONR132、-C1-C6アルキル-NHSO2NR132、または-C1-C6アルキル-C=NH-NR132であり、それぞれの-フェニル、-3~7員ヘテロ環、または-C3-C8シクロアルキルは非置換または1、2もしくは3つの独立して選択されるR13基で置換され;R10はそれぞれ独立して:a-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、もしくは-フェニルであり、それぞれは非置換もしくは1もしくは2つの独立して選択される-OH基で置換され;b-CH2CH2ハロ、-CH2CHハロ2、-CH2Cハロ3、-Cハロ3、-CHハロ2、-CH2ハロ、-CN、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR13、-NR132、-NR13OR13、-OR13、-COR13、-COOR13、-OCOR13、-OCOOR13、-SR13、-SOR13、もしくは-SO2R13であり;またはc隣接した炭素原子上の2つのR10基は一緒になってC1-C2アルキレンジオキシ架橋を形成し、それぞれは非置換もしくは1、2もしくは3つの独立して選択されるR13基で置換され;Y1、Y2、Y3はそれぞれ独立してC、N、またはOであり;ここで、Y1、Y2、またはY3の1つのみがOであってもよく;Y1、Y2、またはY3の2つ以下がNであってもよく;NであるY1、Y2、およびY3のそれぞれに対し、Nは1つのR14基に結合しており;およびCであるY1、Y2、およびY3のそれぞれに対し、Cは2つのR5基に結合しており;ただし、全てのY1、Y2、およびY3に置換したC1-C6アルキル基は、合計2つ以下であることを条件とし;YaおよびYbはそれぞれ独立して-H、-ハロ、もしくは-C1-C6アルキルであるか、またはYaおよびYb,はそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~8員炭素環を形成し;Eは=O、=S、=CR72、=CHC2-C6アルケニル、-NR72、または=N-OR5であり;R7はそれぞれ独立して-Hまたは-C1-C6アルキルであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R12はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-COR15、-COOR13、または-CONR132であり;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;R14はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-COR13、-SOR13、-SO2R13、であり;R15はH、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、または-3~7員ヘテロ環であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;nは0、1、または2の整数であり;pは0または1の整数であり;mは0、1、または2の整数であり;kは1または2の整数であり;qは0、1、2、3、または4の整数であり;sは0、1、2、3、4、または5の整数であり;tは0、1、2、または3の整数であり;uは0、1、2または3の整数であり;bはそれぞれ独立して1または2であり;かつcは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。1’式I’:式中、XはO、S、N-CN、またはN-OR7であり;WはNまたはCであり;破線は結合の存在または非存在を表し、破線が結合として存在して二重結合の1つの結合を形成するとき、またはWがNのとき、R4は存在せず、その他の場合にはR4は-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、-CH2OR7、-CH2ハロ、-CHハロ2、-Cハロ3、-OCハロ3、-OR7、-SR7、-COOR7、-COR7、-OCOR7、-OCONR82、-NR7COR13、-CONR82、-SO2R7、または-NO2であり;R1は-H、-ハロ、-NO2、-CN、-OR7、-NR72、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、-CH2ハロ、-OCハロ3、-OCHハロ2、または-OCH2ハロであり;R2はそれぞれ独立して-ハロ、-OR7、-CN、-NO2、-NR72、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、または-フェニルであり、R3はそれぞれ独立してa-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-OR13、-COR13、-COOR13、-NR13COR13、もしくは-CONR132であり;またはb2つのR3基は一緒になって=Oを形成し;または、c2つのR3基は一緒になってC2-C6架橋を形成し、それは非置換もしくは1、2もしくは3つの独立して選択されるR10基で置換され、C2-C6架橋内に-HC=CH-を包含してもよく;または、d2つのR3基は一緒になってRaは-H、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-CH2-CORc、-CH2-COORc、-CH2-CONRc2、-CH22-ORc、-CH22-SO2NRc2、または-CH22-NRcSO2Rcであり;Rbはa-H、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-3~7員ヘテロ環、-NRc2、-NRc-C3-C8シクロアルキル、もしくは-NRc-3~7員ヘテロ環であり、それぞれの-3~7員ヘテロ環もしくは-C3-C8シクロアルキルは非置換もしくは1、2もしくは3つの独立して選択されるR13基で置換され;または、b-フェニル、-5または6員ヘテロアリール、-NRc-フェニル、もしくは-NRc-5~10員ヘテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは1、2もしくは3つの独立して選択されるR13基で置換され;Rcはそれぞれ独立して-Hまたは-C1-C4アルキルであり;R5は-H、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-C1-C6アルキル-OCOR7、-COR7、または-CONR82であり;であり;Z1およびZ2はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-フェニル、-OR12、-NR122、-ハロ、-C3-C8シクロアルキル、-COOR13、-COR13、もしくは-CH=N-OR13であるか、またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z3およびZ4はそれぞれ独立して-OR12または-NR122であり;Z5は-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、または-フェニルであり;Ar2はであり;R9はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-3-~7員ヘテロ環、-C1-C6ハロアルキル、-C2-C6ハロアルケニル、-C2-C6ハロアルキニル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C2-C6ヒドロキシアルケニル、-C2-C6ヒドロキシアルキニル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシC2-C6アルケニル、-C1-C6アルコキシC2-C6アルキニル、-CN、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR13、-NR132、-NR13OR13、-OR13、-SR13、-OCH2bOR13、-OCH2bSR13、-OCH2bNR132、-NR13CH2bOR13、-NR13CH2bSR13、-NR13CH2bNR132、-NR13COR13、-COR13、-COOR13、-OCOR13、-OCOOR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR132、-SO2-3~7員ヘテロ環、-CONR132、-C1-C6アルキル-C=N-OR13、-C1-C6アルキル-CONR132、-C1-C6アルキル-NHSO2NR132、または-C1-C6アルキル-C=NH-NR132であり、それぞれの-フェニル、-3~7員ヘテロ環、または-C3-C8シクロアルキルは非置換または1、2もしくは3つの独立して選択されるR13基で置換され;R10およびR11はそれぞれ独立してa-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、もしくは-フェニルであり、それぞれは非置換もしくは1もしくは2つの-OH基で置換され;またはb-H、-CH2CH2ハロ、-CH2CHハロ2、-CH2Cハロ3、-Cハロ3、-CHハロ2、-CH2ハロ、-CN、-ハロ、-N3、-NO2、-CH=NR13、-NR132、-NR13OR13、-OR13、-COR13、-COOR13、-OCOR13、-OCOOR13、-SR13、-SOR13、もしくは-SO2R13であり;Y1、Y2、Y3はそれぞれ独立してC、N、またはOであり;ここで、Y1、Y2、またはY3の1つのみがOであってもよく;Y1、Y2、またはY3の2つ以下がNであってもよく;NであるY1、Y2、およびY3のそれぞれに対し、Nは1つのR14基に結合しており;およびCであるY1、Y2、およびY3のそれぞれに対し、Cは2つのR5基に結合しており;ただし、全てのY1、Y2、およびY3に置換したC1-C6アルキル基は、合計2つ以下であることを条件とし;YaおよびYbはそれぞれ独立して-H、-ハロ、もしくは-C1-C6アルキルであるか、またはYaおよびYbはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~8員炭素環を形成し;Eは=O、=S、=CR72、=CHC2-C6アルケニル、-NR72、または=N-OR5であり;R7はそれぞれ独立して-Hまたは-C1-C6アルキルであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R12はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-COR15、-COOR13、または-CONR132であり;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;R14はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-COR13、-SOR13、-SO2R13、であり;R15はH、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、または-3~7員ヘテロ環であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;nは0、1、または2の整数であり;pは0または1の整数であり;mは0、1、または2の整数であり;kは1または2の整数であり;qは0、1、2、3、または4の整数であり;sは0、1、2、3、4、または5の整数であり;tは0、1、2、または3の整数であり;bはそれぞれ独立して1または2であり;かつcは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。2であり;かつZ1aおよびZ2aはそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-フェニル、-ハロまたは-C3-C8シクロアルキルである、1もしくは1’記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。3であり;かつZ1aおよびZ2aはそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-フェニル、-ハロまたは-C3-C8シクロアルキルである、1、1’もしくは2記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。4Z1が-H、-OR12、または-ハロであり、Z2、Z1aおよびZ2aがそれぞれ独立して-Hまたは-ハロであり、Z3およびZ4がそれぞれ独立して-OR12であり、かつZ5が-Hまたは-C1-C4アルキルである、1、1’および2~3のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。5Z1が-H、-OH、または-ハロであり、Z2、Z1aおよびZ2aがそれぞれ独立して-Hまたは-ハロであり、Z3およびZ4が-OHであり、かつZ5が-Hまたは-CH3である、1、1’および2~4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。6である、1、1’および2~5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。7である、1、1’および2~6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。8である、1、1’および2~6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。9である、1、1’および2~6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。10である、1、1’および2~6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。11である、1、1’および2~5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。12R1が-CH3、-ハロ、または-Cハロ3である、1、1’および2~11のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。13XがOである、1、1’および2~12のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。14WがCであり、かつ破線が結合の非存在を表す、1、1’および2~13のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。15R4が-ハロである、1、1’および2~14のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。16WがCであり、かつ破線が結合として存在して二重結合の1つの結合を形成する、1、1’および2~13のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。17WがNであり、かつ破線が結合の非存在を表す、1、1’および2~13のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。18Ar2が、である、1、1’および2~17のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。19Ar2が、である、1、1’および2~18のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。20Ar2が、である、1、1’および2~18のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。21Ar2が、である、1、1’および2~18のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。22s、qまたはuが1または2である、1、1’および2~21のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。23R9がそれぞれ独立して-ハロ、-Cハロ3、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-OCハロ3、および-SO2Cハロ3から選択される、1、1’、2~20および22のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。24R9がそれぞれ独立して-CH3、-ハロ、-Cハロ3、-OCH3、および-OCハロ3から選択される、1、1’、2~20、22および23のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。25uが0、1または2の整数であり、R10がそれぞれ独立して-ハロ、-C1-C6アルキル、-Cハロ3、-SCハロ3および-SO2Cハロ3から選択される、または隣接した炭素原子上の2つのR10基が一緒になって-O-Cハロ2-O-架橋を形成する、1、1’、2~18、21および22のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。26Ar2が、である、1、1’、2~25のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。27Ar2が、である、1、1’、2~25のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。28Ar2が、であり、R9aが-Cハロ3または-OCハロ3であり、R9bが-H、-ハロ、-CH3、または-OCH3であり、かつR10aおよびR10bがそれぞれ独立して-H、-ハロ、および-CH3から選択される、1、1’、2~25のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。29nまたはpが0である、1、1’、2~28のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。30mが0、1または2であり、R3が-C1-C6アルキルであるか、または2つのR3基が一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成する、1、1’、2~29のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。31である、1、1’、2~15、19~30のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。32kが1である、1、1’、2~31のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。33nが0である、1、1’、2~32のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。34sまたはqが1または2である、1、1’、2~33のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。35uが1である、1、1’、2~33のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。36式II:式中、R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2は-Hもしくは-ハロであるか;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。37式III:式中、R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2は-Hもしくは-ハロであるか;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。38式IV:式中、R4は-ハロであり;R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2は-H、もしくは-ハロであるか;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。39式V:式中、R4は-ハロであり;R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2は-Hもしくは-ハロであるか;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。40式VI:式中、R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2は-H、もしくは-ハロであるか;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;r2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。41式VII:式中、R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2は-Hもしくは-ハロであるか;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。42式VIII:式中、R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2、Z1aおよびZ2aはそれぞれ独立して-Hもしくは-ハロであり;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。43式IX:式中、R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2、Z1aおよびZ2aはそれぞれ独立して-Hもしくは-ハロであり;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。44式X:式中、R4は-ハロであり;R1は-ハロ、-C1-C4アルキル、-Cハロ3、-CHハロ2、または-CH2ハロであり;R3はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-CH2OR13、-COOR13、もしくは-CONR132であるか、または2つのR3基は一緒になって、ピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、もしくはピペラジン環の2位および6位を連結した-CH2CH2-架橋を形成し;Z1は-H、-OH、もしくは-ハロであり;かつZ2、Z1aおよびZ2aはそれぞれ独立して-Hもしくは-ハロであり;またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oもしくは=N-OR13を形成し;Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3であり;Ar2はであり;R8はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、またはフェニルであり;R9aは-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6ハロアルコキシであり;R9bは-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、または-C1-C6アルコキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-C1-C6アルキル、および-C1-C6アルコキシから選択され;R13はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、-フェニル、-ベンジル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヒドロキシアルキル、-C1-C6アルコキシC1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NR82、または-CONR82であり;ハロはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、または-Iであり;かつmは0、1、または2の整数である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。45製薬上許容される誘導体が、製薬上許容される塩である、1、1’、2~44のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。461、1’、2~45のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。471、1’、2~45のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する、動物の疼痛、UI、潰瘍、IBD、またはIBSそれぞれが疾患であるを治療または予防するための組成物。481、1’、2~45のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する、TRIPV1の機能を阻害するための組成物。491、1’、2~45のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体の有効量を、それを必要とする動物へ投与することからなる、動物の疼痛、UI、潰瘍、IBD、またはIBSを、治療または予防する方法。501、1’、2~45のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体の有効量を、TRPV1を発現することができる細胞と接触させることからなる、細胞内におけるTRPV1の機能を阻害する方法。51動物の疼痛、UI、潰瘍、IBD、またはIBSの治療または予防に使用するための、1、1’、2~45のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。52TRPV1の機能の阻害に使用するための、1、1’、2~45のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。本発明は疾患の治療および/または予防のための医薬を製造するための式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用に関する。本発明はさらに、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程からなる、組成物を調製する方法にも関する。本発明はさらに、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体の有効量を含有する容器からなるキットにも関する。式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体はpH6.8またはpH1.2のどちらかの水溶液中で高い溶解性を示し、TRPV1受容体に対し極めて強力な作用を有し、優れたバイオアベイラビリティを有し、高い治療指数を有し、および疼痛の治療に対し動物において大いに有効であると考えられる。本発明は、本発明の非限定的な実施形態を例示することを目的としている、以下の詳細な記載や実施例を参照することによってより完全に理解される。本発明は、式I:式中、破線、Ar1、Ar2、W、X、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R1、R2、R3、R4、R5、k、mおよびnは、式Iの化合物に対する上記の定義と同様である。で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体を包含する。式Iのいくつかの実施形態を以下に示す。一実施形態において、式Iの化合物はその製薬上許容される誘導体である。他の実施形態において、式Iの化合物は、式Iの化合物の製薬上許容される塩である。他の実施形態において、Ar1はピリジル基である。他の実施形態において、Ar1はピリミジニル基である。他の実施形態において、Ar1はピラジニル基である。他の実施形態において、Ar1はピリダジニル基である。他の実施形態において、Ar1はフェニル基である。他の実施形態において、WはNであり、かつR4は存在しない。他の実施形態において、WはCであり、破線が結合として存在して二重結合の1つの結合を形成し、かつR4は存在しない。他の実施形態において、WはCであり、破線が結合の非存在を表し、かつR4は存在する。他の実施形態において、R4は-OHである。他の実施形態において、R4は-OCF3である。他の実施形態において、R4は-ハロである。他の実施形態において、R4は-Fである。他の実施形態において、R4は-Clである。他の実施形態において、R4は-C1-C6アルキルである。他の実施形態において、R4は-CH3である。他の実施形態において、R4は-CH2OHである。他の実施形態において、R4は-CH2Clである。他の実施形態において、R4は-CH2Brである。他の実施形態において、R4は-CH2Iである。他の実施形態において、R4は-CH2Fである。他の実施形態において、R4は-CHハロ2である。他の実施形態において、R4は-CF3である。他の実施形態において、R4は-NO2である。他の実施形態において、R4は-OR7である。他の実施形態において、R4は-SR7である。他の実施形態において、R4は-COR7である。他の実施形態において、R4は-COOR7である。他の実施形態において、R4は-COOHである。他の実施形態において、R4は-COHである。他の実施形態において、R4は-OCOR7である。他の実施形態において、R4は-SO2R7である。他の実施形態において、R4は-OCONHR7である。他の実施形態において、R4は-NHCOR8である。他の実施形態において、R4は-CONR82である。他の実施形態において、XはOである。他の実施形態において、XはSである。他の実施形態において、XはN-CNである。他の実施形態において、XはN-OR7である。他の実施形態において、XはN-OHである。他の実施形態において、Ar2はである。他の実施形態において、Ar2はである。他の実施形態において、Ar2はである。他の実施形態において、Ar2はである。他の実施形態において、Ar2はである。他の実施形態において、Ar2はである。他の実施形態において、Ar2はである。他の実施形態において、Ar2はである。他の実施形態において、Ar2はである。他の実施形態において、Ar2はである。他の実施形態において、Ar2はである。他の実施形態において、nは2である。他の実施形態において、nは1である。他の実施形態において、nは0である。他の実施形態において、mは2である。他の実施形態において、mは1である。他の実施形態において、mは0である。他の実施形態において、mは1であり、かつR3は-C1-C6アルキルである。他の実施形態において、mは1であり、かつR3は-CH3である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、mは2であり、かつ2つのR3基は一緒になって=Oを形成する。他の実施形態において、2つのR3基は一緒になってC2-C6架橋を形成し、それは非置換または1、2もしくは3つの独立して選択されるR10基で置換され、C2-C6架橋内に-HC=CH-を包含していてもよい。他の実施形態において、2つのR3基は一緒になってC2-C6架橋を形成し、それは非置換または1つのR10基で置換され、C2-C6架橋内に-HC=CH-を包含していてもよい。他の実施形態において、2つのR3基は一緒になってC2-C3架橋を形成し、それは非置換または1つのR10基で置換され、C2-C3架橋内に-HC=CH-を包含していてもよい。他の実施形態において、2つのR3基は一緒になってC2-C3架橋を形成し、それは非置換であり、C2-C3架橋内に-HC=CH-を包含していてもよい。他の実施形態において、2つのR3基は一緒になって、それぞれ非置換である、C2架橋、-HC=CH-架橋、またはC3架橋を形成する。他の実施形態において、2つのR3基は一緒になってC2-C6架橋を形成し、それは非置換または1、2もしくは3つの独立して選択されるR10基で置換され、C2-C6架橋内に-HC=CH-を包含していてもよく、その架橋はピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結する。他の実施形態において、2つのR3基は一緒になってC2-C6架橋を形成し、それは非置換または1つのR10基で置換され、C2-C6架橋内に-HC=CH-を包含していてもよく、その架橋はピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結する。他の実施形態において、2つのR3基は一緒になってC2-C3架橋を形成し、それは非置換または1つのR10基で置換され、C2-C3架橋内に-HC=CH-を包含していてもよく、その架橋はピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結する。他の実施形態において、2つのR3基は一緒になってC2-C3架橋を形成し、それは非置換であり、C2-C3架橋内に-HC=CH-を包含していてもよく、その架橋はピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結する。他の実施形態において、2つのR3基は一緒になって-CH2CH2-架橋、-HC=CH-架橋、または-CH2CH2CH2-架橋を形成し、その架橋はピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結する。他の実施形態において、2つのR3基は一緒になってRaは-H、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-CH2-CO-Rc、-CH2-CO-ORc、-CH2-CO-NRc2、-CH22-O-Rc、-CH22-SO2-NRc2、または-CH22-NRcSO2-Rcであり;Rbはa-H、-C1-C6アルキル、-C3-C8シクロアルキル、-3~7員ヘテロ環、-NRc2、-NRc-C3-C8シクロアルキル、もしくは-NRc-3~7員ヘテロ環であり;またはb-フェニル、-5または6員ヘテロアリール、-NRc-フェニル、もしくは-NRc-5~10員ヘテロアリールであり、それぞれは非置換もしくは1、2もしくは3つの独立して選択されるR13基で置換され;かつRcはそれぞれ独立して-Hまたは-C1-C4アルキルである。他の実施形態において、B1、B2、またはB3架橋はピペリジン環、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン環、またはピペラジン環の2位および6位を連結する。他の実施形態において、sまたはqは0である。他の実施形態において、sまたはqは1である。他の実施形態において、sまたはqは2である。他の実施形態において、R1は-Hである。他の実施形態において、R1は-ハロである。他の実施形態において、R1は-Clである。他の実施形態において、R1は-Fである。他の実施形態において、R1は-CH3である。他の実施形態において、R1は-NO2である。他の実施形態において、R1は-CNである。他の実施形態において、R1は-OHである。他の実施形態において、R1は-OCH3である。他の実施形態において、R1は-NH2である。他の実施形態において、R1は-Cハロ3である。他の実施形態において、R1は-CF3である。他の実施形態において、R1は-CHハロ2である。他の実施形態において、R1は-CH2ハロである。他の実施形態において、Ar1はピリジル基であり、R1は-ハロまたは-C1-C4アルキルであり、かつnは0である。他の実施形態において、Ar1はピラジニル基であり、R1は-ハロまたは-C1-C4アルキルであり、かつnは0である。他の実施形態において、Ar1はピリミジニル基であり、R1は-ハロまたは-C1-C4アルキルであり、かつnは0である。他の実施形態において、Ar1はピリダジニル基であり、R1は-ハロまたは-C1-C4アルキルであり、かつnは0である。他の実施形態において、Ar1はフェニル基であり、R1は-ハロまたは-C1-C4アルキルであり、かつnは0である。他の実施形態において、Z1およびZ2はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-OR12、-NR122、もしくは-ハロであるか、またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oまたは=N-OR13を形成する。他の実施形態において、Z1およびZ2はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-OR12、-NR122、もしくは-ハロであるか、またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oを形成する。他の実施形態において、Z1およびZ2はそれぞれ独立して-H、-C1-C4アルキル、-OR12、-NR122、もしくは-ハロであるか、またはZ1およびZ2基は一緒になって=Oを形成する。他の実施形態において、Z1およびZ2はそれぞれ独立して-H、-C1-C4アルキル、-OR12、-NR122、または-ハロである。他の実施形態において、Z1およびZ2はそれぞれ独立して-H、-OR12、-NR122、または-ハロである。他の実施形態において、Z1およびZ2はそれぞれ-Hである。他の実施形態において、Z1およびZ2はそれぞれ-ハロである。他の実施形態において、Z1は-OR12であり、かつZ2は-Hである。他の実施形態において、Z1は-NR122であり、かつZ2は-Hである。他の実施形態において、Z1は-ハロであり、かつZ2は-Hである。他の実施形態において、Z1およびZ2基は一緒になって=Oを形成する。他の実施形態において、Z1は-OR12であり、かつZ2、Z1aおよびZ2aは-Hである。他の実施形態において、Z3およびZ4はそれぞれ独立して-OR12である。他の実施形態において、Z3およびZ4はそれぞれ独立して-NR122である。他の実施形態において、Z3は-OR12であり、かつZ4は-NR122である。他の実施形態において、Z3は-NR122であり、かつZ4は-OR12である。他の実施形態において、Z3は-OHであり、かつZ4は-NR122である。他の実施形態において、Z3は-NR122であり、かつZ4は-OHである。他の実施形態において、Z3は-OR12であり、かつZ4は-NH2である。他の実施形態において、Z3は-NH2であり、かつZ4は-OR12である。他の実施形態において、Z3は-OR12であり、かつZ4は-NHCH3である。他の実施形態において、Z3は-NHCH3であり、かつZ4は-OR12である。他の実施形態において、Z3は-OCH3であり、かつZ4は-NR122である。他の実施形態において、Z3は-NR122であり、かつZ4は-OCH3である。他の実施形態において、Z3およびZ4はそれぞれ-OHである。他の実施形態において、Z3およびZ4はそれぞれ-NH2である。他の実施形態において、Z5は-H、-C1-C6アルキルまたは-C2-C6アルケニルである。他の実施形態において、Z5は-Hまたは-C1-C6アルキルである。他の実施形態において、Z5は-Hまたは-C1-C4アルキルである。他の実施形態において、Z5は-H、-CH3、または-CH2CH3である。他の実施形態において、Z5は-Hまたは-CH3である。他の実施形態において、Z5は-Hである。他の実施形態において、Z5は-CH3である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、ある。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、R12はそれぞれ独立して-H、-C1-C6アルキル、-COR15、-COOR13、または-CONR132である。他の実施形態において、R12はそれぞれ-Hである。他の実施形態において、R12はそれぞれ-C1-C6アルキルである。他の実施形態において、R12はそれぞれ-アセチルである。他の実施形態において、R12はそれぞれ-COOHである。他の実施形態において、R12はそれぞれ-CONH2である。他の実施形態において、Ar2はであり、uは1であり、かつR10は-ハロである。他の実施形態において、Ar2はであり、uは1であり、かつR10は-ハロである。他の実施形態において、Ar2はであり、uは1であり、かつR10は-ハロである。他の実施形態において、Ar2はであり、uは1であり、かつR10は-C1-C4アルキルである。他の実施形態において、Ar2はであり、uは1であり、かつR10は-C1-C4アルキルである。他の実施形態において、Ar2はであり、uは1であり、かつR10は-C1-C4アルキルである。他の実施形態において、Ar2はであり、uは2であり、かつR10はそれぞれ独立して-C1-C4アルキルである。他の実施形態において、Ar2はであり、uは2であり、かつR10はそれぞれ独立して-C1-C4アルキルである。他の実施形態において、Ar2はであり、uは2であり、かつR10はそれぞれ独立して-C1-C4アルキルである。他の実施形態において、Ar2はであり、かつuは0である。他の実施形態において、Ar2はであり、かつuは0である。他の実施形態において、Ar2はであり、かつuは0である。他の実施形態において、Ar2はであり、sは1であり、かつR9は-C1-C6アルキル、-ハロ、-Cハロ3、-OCハロ3、-OR13、-NR132、-SO2R13、または-SO2Cハロ3である。他の実施形態において、Ar2はであり、sは1であり、かつR9は-C1-C6アルキル、-ハロ、-Cハロ3、-OCハロ3、または-C1-C6アルコキシである。他の実施形態において、Ar2はであり、sは1であり、かつR9は-C1-C6アルキル、-ハロ、-CF3、または-OCF3である。他の実施形態において、Ar2はであり、sは1であり、かつR9は-CF3である。他の実施形態において、Ar2はであり、sは2であり、かつR9基はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-ハロ、-Cハロ3、-OCハロ3、-OR13、-NR132、-SO2R13、または-SO2Cハロ3である。他の実施形態において、Ar2はであり、sは2であり、かつR9基はそれぞれ独立して-C1-C6アルキル、-ハロ、-CF3、-OCF3、または-C1-C6アルコキシである。他の実施形態において、Ar2はであり、sは2であり、かつR9基はそれぞれ独立して-CH3、-Cl、-F、-CF3、-OCF3、または-OCH3である。他の実施形態において、Ar2はであり、qは1であり、かつR9は-C1-C6アルキル、-ハロ、-Cハロ3、-OCハロ3、-OR13、-NR132、-SO2R13、または-SO2Cハロ3である。他の実施形態において、Ar2はであり、qは1であり、かつR9は-C1-C6アルキル、-ハロ、-Cハロ3、-OCハロ3、または-C1-C6アルコキシである。他の実施形態において、Ar2はであり、qは1であり、かつR9は-C1-C6アルキル、-ハロ、-CF3、または-OCF3である。他の実施形態において、Ar2はであり、qは1であり、かつR9は-CF3である。他の実施形態において、であり、式Iの化合物はラセミである。他の実施形態において、であり、Rエナンチオマーのeeは60、70、80、90または99より大きい。他の実施形態において、であり、Sエナンチオマーのeeは60、70、80、90または99より大きい。他の実施形態において、であり、式Iの化合物はラセミである。他の実施形態において、であり、Rエナンチオマーのeeは60、70、80、90または99より大きい。他の実施形態において、であり、Sエナンチオマーのeeは60、70、80、90または99より大きい。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。化合物の水溶解度はしばしば好ましい特性である。例えば、化合物の水溶解度は、化合物を動物に投与されうる様々な投薬形態へより簡単に製剤化することを可能にする。化合物が血中において十分に溶解しないとき、血中で沈殿するかもしれず、それゆえに薬物に対する動物の曝露が投薬量に一致しない。水溶解度は化合物が動物の血中で沈殿しない可能性を増大させ、そしてターゲット部位での化合物の曝露を予測性を上昇させる。式Iの化合物は水溶液中で高い溶解性を示す。例えば、式Iの化合物のpH6.8の水溶解度はμMで>3.0、>10.0、>20.0、30.0または>50.0である。式Iの化合物のpH1.2の水溶解度はμMで>3.0、>10.0、>20.0、30.0または>50.0である。加えて、式Iのそれぞれの化合物のpH6.8またはpH1.2の水溶解度は>50μMである。水溶液における高い溶解性に加えて、式Iの化合物は、式Iの化合物を投与された動物において副作用があまり重篤でないという理由で好ましい例えば、中枢神経系副作用の軽減または除去。例えば、式Iの化合物を投与された動物において筋弛緩が軽減または消失する。式Iの化合物を投与された動物において鎮静状態が軽減または消失する。式Iの化合物を投与された動物において運動失調が軽減または消失する。式Iの化合物を投与された動物において扁平体位Flatbodypostureが軽減または消失する。式Iの化合物を投与された動物において振戦が軽減または消失する。式Iの化合物を投与された動物において高体温が軽減または消失する。化合物が重篤な副作用誘発が減少すると、治療指数それは有効量と副作用を引き起こす投与量との差である。が増大する。治療指数は動物へ投与される際の化合物の安全性の尺度である。治療指数が大きいほど、化合物はより安全である。式Iの化合物は優れた薬物動態の特性を有する。特に、動物における式Iの化合物の血漿中濃度は投与量に比例している。それゆえ、動物の血漿における化合物の量は、動物に投与された化合物の投与量に従ってより容易に制御されうる。さらに、式Iの化合物は下記の特徴のうちの1つ以上を有しうる:-TRPV1受容体への選択性が高い、-安定性が高い、-経口吸収性が高い、-バイオアベイラビリティーが高い、-クリアランスが低い、-脳内移行が容易である、-半減期が長い、-薬剤の効果が長い、-副作用がより少ない、および/または-タンパク非結合分画の濃度が高いしたがって、式Iの化合物はTRPV1受容体阻害剤として有用であると考えられる。式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXまたはXの化合物興味のある式Iの化合物は、式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXまたはX:式中、Ar2、Z1、Z2、Z1a、Z2a、Z5、R1、R3、R4、およびmは、式IまたはI’の化合物に対する上記の定義と同様である。で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体である。一実施形態において、式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXまたはXの化合物は、それぞれ式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXまたはXの化合物の製薬上許容される誘導体である。他の実施形態において、式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXまたはXの化合物は、それらの誘導体がそれぞれ製薬上許容される塩である式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXまたはXの化合物である。他の実施形態において、式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXまたはXの化合物は、それぞれ式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXまたはXの化合物の製薬上許容される塩である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、である。他の実施形態において、は以下、リングと表すである。他の実施形態において、リングはである。他の実施形態において、R1は-ハロである。他の実施形態において、R1は-Clである以下、R1がR1aであると表す。他の実施形態において、R1は-Fである以下、R1がR1bであると表す。他の実施形態において、R1は-C1-C4アルキルである。他の実施形態において、R1は-Meである以下、R1がR1cであると表す。他の実施形態において、R1は-CF3である以下、R1がR1dであると表す。他の実施形態において、mは0である以下、R3がR3aであると表す。他の実施形態において、mは1であり、かつR3は-C1-C6アルキルである。他の実施形態において、mは1であり、かつR3は-Meである以下、R3がR3bであると表す。他の実施形態において、mは1であり、かつR3は-CH2OHである以下、R3がR3cであると表す。他の実施形態において、mは1であり、かつR3は-COOHである以下、R3がR3dであると表す。他の実施形態において、mは1であり、かつR3は-CONH2である以下、R3がR3eであると表す。他の実施形態において、mは2であり、かつ2つのR3基が一緒になって=Oを形成する以下、R3がR3fであると表す。他の実施形態において、2つのR3基が共にMeである以下、R3がR3gであると表す。他の実施形態において、2つのR3基が一緒になって-CH2CH2-架橋を形成する以下、R3がR3hであると表す。他の実施形態において、Ar2はであり、R9aは-CH2ハロ、-CHハロ2、-Cハロ3、-OCH2ハロ、-OCHハロ2、または-OCハロ3であり;R9bは-H、-ハロ、-メチル、または-メトキシであり;R10aおよびR10bは独立して-H、-ハロ、-メチル、および-メトキシから選択される。他の実施形態において、Ar2はである。式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXおよびXに対して記載されたように、pH6.8およびpH1.2の両方の水溶液において高い溶解性を示すこと、極めて高い治療指数を有すること、および優れた薬物動態パラメーターを有することに加えて、式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXおよびXの化合物はバイオアベイラビリティも極めてよく、疼痛の治療に対して動物に高い効果があると考えられているという理由で興味がある。バイオアベイラビリティとは経口投与後、投与量のどれくらいが体循環に到達するかについての尺度である。他の実施形態において、であり、式II、III、IV、V、VIまたはVIIの化合物はラセミである。他の実施形態において、であり、Rエナンチオマーのeeは60、70、80、90または99より大きい。他の実施形態において、であり、Sエナンチオマーのeeは60、70、80、90または99より大きい。他の実施形態において、であり、Rエナンチオマーのeeは60、70、80、90または99より大きい。他の実施形態において、であり、Sエナンチオマーのeeは60、70、80、90または99より大きい。他の実施形態において、であり、Rエナンチオマーのeeは60、70、80、90または99より大きい。他の実施形態において、であり、Sエナンチオマーのeeは60、70、80、90または99より大きい。式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXまたはXの化合物は高い治療指数を有するという理由でも興味がある。治療指数は疾患の治療に有効な化合物の量と、例えば体温上昇のような副作用を引き起こす該化合物の量との差である。式II、III、IV、V、VI、またはVIIの具体例となる化合物は、、リング、R1、m、R3、およびAr2の組み合わせZ,リング,R1,mR3,Ar2が、以下に示すいずれかの化合物である。Z,リング,R1,mR3,Ar2=[定義]本明細書で使用される上記用語は、以下の意味を有する。-C1-C10アルキルは、1~10個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状-C1-C10アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシル、-n-ヘプチル、-n-オクチル、-n-ノニル、および-n-デシルが挙げられる。典型的な分枝状-C1-C10アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、-neo-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1,2-ジメチルペンチル、1,3-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルヘキシル、1,3-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、1,2-ジメチルヘプチル、1,3-ジメチルヘプチル、および3,3-ジメチルヘプチルが挙げられる。-C1-C6アルキルは、1~6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状-C1-C6アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、および-n-ヘキシルが挙げられる。典型的な分枝状-C1-C6アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、-neo-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、および3,3-ジメチルブチルが挙げられる。-C1-C6アルキル-OR13、-C1-C6アルキル-OCOR7、-C1-C6アルキル-C=N-OR13、-C1-C6アルキル-CONR132、-C1-C6アルキル-NHSO2NR132、-C1-C6アルキル-C=NH-NR132および-C1-C6アルキル-NR82のC1-C6アルキル部分はそれぞれ、上記-C1-C6アルキルと同様である。-C1-C6ハロアルキルは、-C1-C6アルキルに対する上記定義と同様に、1~6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのハロ基で置換されたものを意味する。-C1-C6ヒドロキシアルキルは、-C1-C6アルキルに対する上記定義と同様に、1~6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、1、2または3つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。-C1-C4アルキルは、1~4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状-C1-C4アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、および-n-ブチルが挙げられる。典型的な分枝状-C1-C4アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、および-tert-ブチルが挙げられる。-C2-C10アルケニルは、2~10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状C2-C10アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-iso-ブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、-2-ヘキセニル、-3-ヘキセニル、-1-ヘプテニル、-2-ヘプテニル、-3-ヘプテニル、-1-オクテニル、-2-オクテニル、-3-オクテニル、-1-ノネニル、-2-ノネニル、-3-ノネニル、-1-デセニル、-2-デセニル、-3-デセニルなどが挙げられる。-C2-C6アルケニルは、2~6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状C2-C6アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-iso-ブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニルなどが挙げられる。=CH-C2-C6アルケニルのC2-C6アルケニル部分は、上記-C2-C6アルケニルと同様に定義する。-C2-C6ハロアルケニルは、-C2-C6アルケニルに対する上記定義と同様に、2~6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのハロ基で置換されたものを意味する。-C2-C6ヒドロキシアルケニルは、-C2-C6アルケニルに対する上記定義と同様に、2~6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、1、2または3つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。-C2-C10アルキニルは、2~10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状-C2-C10アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル、-1-ヘプチニル、-2-ヘプチニル、-6-ヘプチニル、-1-オクチニル、-2-オクチニル、-7-オクチニル、-1-ノニニル、-2-ノニニル、-8-ノニニル、-1-デシニル、-2-デシニル、-9-デシニルなどが挙げられる。-C2-C6アルキニルは、2~6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状C2-C6アルキニルとしては、-エチニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニルなどが挙げられる。-C2-C6ハロアルキニルは、2~6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのハロ基で置換されたものを意味する。-C2-C6ヒドロキシアルキニルは、2~6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、1、2または3つのヒドロキシル基で置換されたものを意味する。-C1-C6アルコキシは、1つ以上のエーテル基および1~6個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素を意味する。典型的な直鎖状および分枝状C1-C6アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられる。-C1-C6ハロアルコキシは、-C1-C6アルコキシ基に対する上記定義と同様に1~6個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、独立して選択される1、2または3つのハロ基で置換されたものを意味する。-C1-C6アルコキシC1-C6アルキルは、-C2-C6アルキル基に対する上記定義と同様に、1つ以上のエーテル基および1~6個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素が、-C2-C6アルコキシ基で置換されたものを意味する。-C1-C6アルコキシC2-C6アルケニルは、-C2-C6アルケニル基に対する上記定義と同様に、2~6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、-C1-C6アルコキシ基で置換されたものを意味する。-C1-C6アルコキシC2-C6アルキニルは、-C2-C6アルキニル基に対する上記定義と同様に、2~10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖状または分枝状の非環状炭化水素で、-C1-C6アルコキシ基で置換されたものを意味する。-C3-C8シクロアルキルは、3~8個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。典型的なC3-C8シクロアルキルとしては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチル、-シクロオクチルが挙げられる。-NRc-C3-C8シクロアルキルのシクロアルキル部分は、上記-C3-C8シクロアルキルと同様に定義する。-C5-C8シクロアルケニルは、環系において少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、および5~8個の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。典型的なC5-C8シクロアルケニルとしては、-シクロペンテニル、-シクロペンタジエニル、-シクロヘキセニル、-シクロヘキサジエニル、-シクロヘプテニル、-シクロヘプタジエニル、-シクロヘプタトリエニル、-シクロオクテニル、-シクロオクタジエニル、-シクロオクタトリエニル、-シクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。-3~7員へテロ環は、飽和、不飽和非芳香族、または芳香族のいずれかである3~7員単環式へテロ環状環を意味する。3員へテロ環は1つまでのヘテロ原子を含有することができ、4員複素環は2つまでのヘテロ原子を含有することができ、5員複素環は4つまでのヘテロ原子を含有することができ、6員複素環は4つまでのヘテロ原子を含有することができ、7員複素環は5つまでのヘテロ原子を含有することができる。へテロ原子は、四級化される窒素、酸素、および、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄からそれぞれ独立して選択される。-3~7員へテロ環は、窒素、または炭素原子によって結合される。典型的な-3~7員へテロ環としては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモリホリノ、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、2,3-ジヒドロフリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、チラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロピリダジニルなどが挙げられる。-NRc-3~7員へテロ環および-SO2-3~7員へテロ環のへテロ環部分はそれぞれ、上記-3~7員へテロ環と同様である。-5~10員ヘテロアリールは、単環式および二環式環系を含む5~10員の芳香族へテロ環を意味し、ここで1つもしくは両方の環の少なくとも1つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子に置換されている、または1つもしくは両方の環の少なくとも2つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子に置換されている。1つの実施形態においては、-5~10員ヘテロアリール環の1つは、少なくとも1つの炭素原子を含有する。他の実施形態においては、-5~10員ヘテロアリール環の両方は、少なくとも1つの炭素原子を含有する。典型的な-5~10員ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルが挙げられる。-NRc-5~10員ヘテロアリールのへテロアリール部分は、上記-5~10員ヘテロアリールと同様である。-5または6員ヘテロアリールは、単環式の5または6員の芳香族へテロ環を意味し、ここで少なくとも1つの炭素原子は窒素、酸素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子に置換されている。1つの実施形態においては、-5または6員ヘテロアリール環の1つは、少なくとも1つの炭素原子を含有する。典型的な-5または6員ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。-CH2ハロは、メチル基の水素の1つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。典型的な-CH2ハロ基としては、CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、および-CH2Iが挙げられる。-CHハロ2は、メチル基の水素の2つがハロゲンで置換されたメチル基を意味する。典型的な-CHハロ2基としては、CHF2、-CHCl2、-CHBr2、CHBrCl、CHClI、および-CHI2が挙げられる。-Cハロ3は、メチル基の全ての水素がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。典型的な-Cハロ3基としては、CF3、CCl3、-CBr3、および-CI3が挙げられる。-SO2Cハロ3のCハロ3部分は、上記-Cハロ3と同様である。-OCH2ハロは、メトキシ基の水素の1つがハロゲンに置換されたメトキシ基を意味する。典型的な-OCH2ハロ基としては、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2Br、および-OCH2Iが挙げられる。-OCHハロ2は、メトキシ基の水素の2つがハロゲンに置換されたメトキシ基を意味する。典型的な-OCHハロ2基としては、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHBrCl、-OCHClI、および-OCHI2が挙げられる。-OCハロ3は、メトキシ基の全ての水素がハロゲンに置換されたメトキシ基を意味する。典型的な-OCハロ3基としては、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、および-OCI3が挙げられる。ハロゲンまたは-ハロは-F、-Cl、-Br、または-Iを意味する。本明細書で使用されるC2-C6架橋は、連結した二環式の環系を形成するために、式a、bおよび/またはcの化合物のピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環の2原子を連結する2~6個の炭素原子を有する炭化水素鎖を意味する。ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環での連結位置を以下に示す。例えば、本発明の化合物はピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環2つのR3基は一緒になってC2-C6架橋を形成しうるの2位および6位を連結したC2-C6架橋を含みうる。2つのR3基が一緒になってC2-C6架橋を形成しうる化合物は、以下の環系からなる化合物を包含する:8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-エン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-6-エン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3,6-ジエン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-6-エン、9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-エン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-6-エン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3,6-ジエン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3,7-ジエン、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-6-エン、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-エン、10-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン、10-アザビシクロ[4.3.1]デカ-8-エン、8,10-ジアザビシクロ[4.3.1]デカン、8,10-ジアザビシクロ[4.3.1]デカ-3-エン、8,10-ジアザビシクロ[4.3.1]デカ-4-エン、8-アザビシクロ[4.3.1]デカ-4-エン、8-アザビシクロ[4.3.1]デカ-3-エン、8-アザビシクロ[4.3.1]デカ-2,610-ジエン、8-アザビシクロ[4.3.1]デカ-3,610-ジエン、8-アザビシクロ[4.3.1]デカ-4,610-ジエン、11-アザ-ビシクロ[5.3.1]ウンデカン、11-アザビシクロ[5.3.1]ウンデカ-8-エン、9,11-ジアザビシクロ[5.3.1]ウンデカン、12-アザ-ビシクロ[6.3.1]ドデカン、12-アザビシクロ[6.3.1]ドデカ-9-エン、および10,12-ジアザビシクロ[6.3.1]ドデカン。本明細書で使用される3~8員炭素環は、C3-C8シクロアルカン環およびC5-C8シクロアルケン環を意味し、かつシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンなどを包含する。YaおよびYb,が結合した炭素原子と一緒になって3~8員炭素環を形成する化合物は、以下の化合物を包含する。Ar2基に関連して、Eが-NR72であるとき、上記Ar2基の破線は存在しないと解されるべきである、すなわち、Ar2基は、であり、Y1、Y2、Y3、R9、cおよびtは、式Iの化合物に対する上記定義と同様である。Eが=O、=S、=CR72、=CHC2-C6アルケニル、または=N-OR5であるとき、上記Ar2基の破線は存在すると解されるべきである、すなわち、Ar2基はであり、Y1、Y2、Y3、R9、R20、cおよびtは、それぞれ式Iの化合物に対する上記定義と同様である。Ar1がフェニル基であるという用語は、であることを意味し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R1、R2、nおよびkは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。Ar1がピリジル基であるという用語は、であることを意味し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R1、R2、nおよびkは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。Ar1がピラジニル基であるという用語は、であることを意味し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R1、R2、nおよびkは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。Ar1がピリミジル基であるという用語は、であることを意味し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R1、R2、nおよびkは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。Ar1がピリダジニル基であるという用語は、であることを意味し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R1、R2、nおよびkは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。Y1、Y2、またはY3の1つのみがOであってもよいという用語は、Y1、Y2、およびY3のうちの1つのみがOでありうることを意味する。Y1、Y2、またはY3の2つ以下がNであってもよいという用語は、Y1、Y2、およびY3のうちの0、1または2つがNでありうることを意味する。動物という用語は、限定はされないが、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトが含まれる。本明細書で用いられる製薬上許容される誘導体という用語は、例えば、本発明の式Iの化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、放射性標識体、立体異性体、鏡像体、ジアステレオマー、他の立体異性体構造、ラセミ混合物、幾何学的異性体、互変異性体、および/または共結晶の全てを包含する。1つの実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の式Iの化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、互変異性体、および/または共結晶である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の式Iの化合物の製薬上許容される塩、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何学的異性体、互変異性体、および/または共結晶である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の式Iの化合物の製薬上許容される塩、放射性標識体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、幾何学的異性体、互変異性体、および/または共結晶である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の式Iの化合物の製薬上許容される塩である。本明細書で用いられる製薬上許容される塩という用語は、式Iの化合物から調製されうる製薬上許容される塩の全てであり、酸および式Iの化合物の窒素基のような塩基性官能基から形成される塩を包含する。例示的な塩としては、限定はされないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルコロネートglucoronate、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモエートすなわち、1,1-メチレン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエート塩が包含される。製薬上許容される塩という用語は、また、酸性官能基、例えばカルボキシル酸性官能基を有する式Iの化合物および製薬上許容される無機または有機の塩基から調製される塩をも包含する。適当な塩基としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、セシウムおよびリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物:カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物:他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物:アンモニアおよび有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換のモノ-、ジ-、またはトリアルキルアミン:ジシクロヘキシルアミン:トリブチルアミン:ピリジン:ピコリン:N-メチル,N-エチルアミン:ジエチルアミン:トリエチルアミン:モノ-、ビス-、またはトリス-2-ヒドロキシ-C1-C3アルキルアミン、例えば、モノ-、ビス-、もしくはトリス-2-ヒドロキシエチルアミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、またはトリス-ヒドロキシメチルメチルアミン:N,N-ジ-C1-C3アルキル-N-ヒドロキシC1-C3アルキル-アミン、例えばN,N-ジメチル-N-2-ヒドロキシエチルアミン、またはトリ-2-ヒドロキシエチルアミン:N-メチル-D-グルカミン:およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸が包含される。当業者は、例えば、式Iの化合物の酸付加塩は、様々な既知の方法を利用して、化合物と適当な酸の反応により調製できると認識するであろう。式Iの化合物は、式Iの化合物の全ての溶媒和物を包含する。溶媒和物は、当該技術分野で周知であり、式Iの化合物と溶媒分子が化合、物理的結合および/または溶媒和したものであり、例えば、式Iの化合物の分子に対する溶媒分子の比率が2:1、1:1または1:2であるとき、それぞれジ溶媒和、モノ溶媒和またはヘミ溶媒和である。物理的結合は、水素結合を含む様々な程度のイオンおよび共有結合性の結合を包含する。特定の事例において、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれているとき、溶媒和物は単離することができる。このように、本明細書で使用される溶媒和は、溶液相および単離可能な溶媒和の両方を包含する。本発明の式Iの化合物は、製薬上許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどで溶媒和された形態として存在し得る。また、本発明は、式Iの化合物の溶媒和された、および溶媒和されていない、両形態を包含することを意図する。水和物は、溶媒和物の特定のサブグループに関する。例えば、溶媒分子が水であれば、水和物は本発明の溶媒和物に包含される。溶媒和物の調製は、当該技術分野で周知である。例えば、M.カイラCairaらの、J.Pharmaceut.Sci.、933:601-611頁2004年には、フルコナゾールと酢酸エチルおよびフルコナゾールと水の溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様の調製が、E.C.バントンダーvanTonderら、AAPSPharm.Sci.Tech.、51、article12頁2004年、およびA.L.ビンガムBinghamら、Chem.Commun.、603-604頁2001年に記載されている。典型的な、制限されない工程としては、式Iの化合物を約20oC~約25oCより高い温度で望ましい量の望ましい溶媒有機物、水またはそれらの混合物に溶解し、結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却し、既知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することが包含される。分析技術、例えば、赤外線分光法は、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を示すために使用され得る。本明細書に記載された本発明は、本発明の化合物のすべてのプロドラッグを包含することをも意味する。プロドラッグは当該技術分野で周知であり、いずれの製薬的な活性を必ずしも保有していないものの、生体内で、活性を有する親薬物を放出する、共有結合性の担体であると考えられる。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で例えば代謝によって、要求される式Iの化合物へと容易に変換可能な、式Iの化合物の機能的な誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の方法は、例えば、DesignofProdrugs、H.バンガードH.Bundgaard編集、Elsevier1985年:DrugandEnzymeTargeting、PartA、K.ウィダーK.Widderら編集、112巻、inMethodsinEnzymology、AcademicPress1985年:バンガードBundgaard、DesignandApplicationofProdrugs5章113-191頁inATextbookofDrugDesignandDevelopment、P.クログスガード-ラーセンP.Krogsgaard-LarsenおよびH.バンガードH.Bundgaard編集、HarwoodAcademicPublishers1991年:バンガードBundgaardら、Adv.DrugDeliveryRevs.8:1-38頁1992年:バンガードBundgaardら、J.Pharmaceut.Sci.77:285頁1988年:ならびにカケヤKakeyaら、Chem.Pharm.Bull.32:692-698頁1984年に記載されている。さらに、式Iの化合物の1つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体に置換され得る。式Iの化合物は、式Iの化合物のすべての放射性標識体を包含する。式Iの化合物のそのような放射性標識化、放射性標識体などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および/または診断ツールとして有用である。本発明の式Iの化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式Iのトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式Iの特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式Iの化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法としては、文書ThePreparationandCharacterizationofTritiatedNeurochemicals、6章、155-192頁、IsotopesinthePhysIcalandBiomedicalSciences、1巻、LabeledCompoundsPartA1987年を参照できる。14C標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。式Iの化合物は、1つ以上の非対称中心を有することができ、それゆえに鏡像体、ジアステレオマー、および他の立体異性体構造を生じさせうる。式Iの化合物は、ラセミ体および分割体またはそれらの混合物と同様に、すべてのとり得る構造を包含する。式Iの化合物がオレフィンの二重結合または他の幾何学的な非対称中心を有するとき、他に特に規定がなければ、すべての幾何異性体、例えば、EおよびZ両方の幾何異性体を含むことを意味する。全ての互変異性体、例えば、ケト-エノール、アミド-イミド酸、ラクタム-ラクチム、エナミン-イミン、アミン-イミン、およびエナミン-エニミン互変異性体は、同様に本発明に含まれていることを意味している。本明細書で使用される立体異性体、立体異性体構造などの用語は、原子の幾何学的位置のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般的用語である。それは、鏡像体、およびお互いに鏡像体の関係にない、2つ以上の不斉中心を有する化合物の異性体であるジアステレオマーを包含する。不斉中心という用語は、4つの異なる基が置換した炭素原子をいう。鏡像体または鏡像体のという用語は、鏡像上で重なり合うことができない分子をいい、それゆえ、鏡像体が偏光面を一方向に回転し、その鏡像体が偏光面を反対方向に回転する光学活性な分子である。ラセミのという用語は、光学不活性な、それぞれの鏡像体が同割合で存在する混合物をいう。ここに開示された化合物は式Iの化合物の全ての共結晶を包含する。共結晶は当該技術分野で周知であり、共結晶は2種以上の中性の構造単位を含む構造的に均一の結晶性物質、例えば特定の化学量論量で存在するコフォーマー物質を伴った式Iの化合物、と考えられている。アーケロイAakeroyら、Co-crystalorSalt:DoesitReallyMatter、Mol.Pharmaceutics43:317-322頁2007年。溶媒和物と共結晶の主な違いは単離された純粋な成分の物理的状態にある。例えば、2成分系にとって、1つの成分が約25oCの温度で液体であれば、その時両方の成分を含む結晶は溶媒和物と呼ばれ、両方の成分がその温度で固体であれば、両方の成分を含む結晶は共結晶と呼ばれる。セホンSekhon、PharmaceuticalCo-crystals-AReview、Ars.Pharm.503:99-117頁2009年。更に、共結晶と塩は多成分構造の可能な尺度上で両極端として考えられる。塩はイオン化、例えば医薬品有効成分と酸性または塩基性物質との間で生じる酸塩基反応またはプロトン付加、を通じて形成される。対照的に、医薬品有効成分が塩形成を受けるイオン化部位を持たない時、共結晶は、非イオン化、例えば成分間の水素結合、p-p、またはファンデルワールス相互作用、を通じて形成される。共結晶、塩および水和物の間の構造における違いは、例えば、シュルタイスSchultheissら、PharmaceuticalCo-crystalsandtheirPhysicochemicalProperties、CrystalGrowthDesign96:2950-2967頁2009年の図1および2に例示されており、参照により本明細書で援用される。例えば、上記に引用された参考文献ならびに米国特許第7,452,555B2号明細書および7,935,817B2号明細書に記載されているように、共結晶の調製は当該技術分野で周知である。1つの実施形態においては、式Iの化合物との共結晶は酒石酸、コハク酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸、またはそれらの混合物を含む。他の実施形態においては、式Iの化合物との共結晶はL-酒石酸、フマル酸、またはそれらの混合物を含む。他の実施形態においては、共結晶は式Iの化合物とL-酒石酸からなる。他の実施形態においては、共結晶は式Iの化合物とフマル酸からなる。他の実施形態においては、共結晶は約1等量の式Iの化合物と約0.5等量のフマル酸を含有する。他の実施形態においては、共結晶は約1等量の式Iの化合物と約0.5等量のフマル酸を含有する。分析技術、例えば、赤外分光法、単結晶X線回折XRD、粉末X線回折PXRD、融点測定法、示差走査熱量測定DSC、示差熱分析DTA、熱重量分析TGA、固体NMRSSNMR、およびX線光電子分光XPSは、共結晶の構造を解明するために用いることができる。1つの実施形態においては、XRD、SSNMR、および/またはXPSは、共結晶または塩のいずれが存在しているかを決定するために用いられる。他の実施形態においては、十分に大きな単結晶が得られない時には、SSNMRまたはXPSは、共結晶または塩のいずれが存在しているかを決定するために用いられる。しかしながら、当該技術分野において、塩もしくは共結晶としての化合物の正確な分類は、時に幾分あいまいであることが認められている。アーケロイAakeroyら、321頁。例えば、アーケロイAakeroyらは、ウロトロピンN-オキシドとギ酸との間の水素結合を温度の機能として調べるためにX線および中性子回析を用いた研究を記載している。研究では、プロトンの正確な位置は、温度および一定の条件下において、変化することが見出され、その系は酸からN-オキシド部位への部分的なプロトン移動を示した。すなわち、その系は塩と共結晶の間の中間の特性を有していた。同著。さらに、ポップPopらはフマル酸チオトロピウムを、カチオン:アニオン:コフォーマーが2:1:1の化学量論で、同時に塩かつ共結晶であると記載している。ポップPopら、TiotropiumFumarate:AnInterestingPharmaceuticalCo-crystal、J.Pharma.Sci.985:1820-1834頁2009年。構造は、XRDによって決定され、共結晶を形成するイオン化されていない遊離のフマル酸部位に加えて、塩を形成する、1つの2価のフマル酸アニオンと結合した2つの1価のチオトロピウムカチオンからなると記載されている。同著。このように、塩と共結晶の間に議論の余地のない明確な区別が存在しないことに関連して、そして、それらの混合物という用語は、塩および/または共結晶の文脈中に用いられた時、1つの実施形態においては、塩に由来する特性と共結晶に由来する特性が同時に存在していることを意味し、他の実施形態においては、塩に由来する特性と共結晶に由来する特性の間の中間の特性を有することをを意味する。分割という用語は、分子の2つの鏡像体構造の1つを、分離、濃縮または減少させることである。式Iの化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィー、または光学活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成のような、既知の技術によって得ることができる。光学純度は、式:によって定義される、鏡像体過剰率eeで表すことができる。有効量という用語が式Iの化合物と関連して用いられる場合は、a疾患を治療もしくは予防する、またはb細胞中のTRPV1機能を阻害する、ために有効な量を意味する。有効量という用語が別の治療剤と関連して用いられる場合は、治療剤の治療効果を提供するための量を意味する。治療指数という用語は、効果的な投与量と副作用を引き起こす投与量の差を意味する。第一の基が、1つもしくは2つの第二の基で置換される場合、または、1つ、2つもしくは3つの第二の基で置換される場合は、第一の基の1つ以上の水素原子が、対応する数の第二の基と置き換わる。第二の基の数が2つまたは3つの場合には、それぞれの第二の基は、同一か、または異なってもよい。一実施形態において、第二の基の数は1または2である。他の実施形態では、第二の基の数は2である。他の実施形態では、第二の基の数は1である。MeOHという用語は、メタノール、すなわち、メチルアルコールを意味する。EtOHという用語は、エタノール、すなわち、エチルアルコールを意味する。i-Prという用語は、イソ-プロピルを意味する。t-BuOHという用語は、tert-ブチルアルコール、すなわち、2-メチルプロパン-2-オールを意味する。THFという用語は、テトラヒドロフランを意味する。DEEという用語は、ジエチルエーテル、すなわち、エトキシエタンを意味する。t-BMEという用語は、tert-ブチルメチルエーテル、すなわち、2-メトキシ-2-メチルプロパンを意味する。CMEという用語は、シクロペンチルメチルエーテル、すなわち、メトキシシクロペンタンを意味する。DMFという用語は、N,N-ジメチルホルムアミドを意味する。DCMという用語は、塩化メチレン、すなわち、ジクロロメタンを意味する。DCEという用語は、ジクロロエタンを意味する。DMEという用語は、1,2-ジメトキシエタン、すなわち、エチレングリコールジメチルエーテルを意味する。EtOAcという用語は、酢酸エチルを意味する。NH4OHという用語は、水酸化アンモニウムを意味する。TEAという用語は、トリエチルアミンを意味する。MeCNという用語は、アセトニトリルを意味する。NaHという用語は、水素化ナトリウムを意味する。PTSAという用語は、パラトルエンスルホン酸一水和物を意味する。Pyという用語は、ピリジンを意味する。Phという用語は、フェニルを意味する。Meという用語は、メチルを意味する。Etという用語は、エチルを意味する。AcOHという用語は、酢酸を意味する。AIBNという用語は、アゾビスイソブチロニトリルを意味する。DIEAという用語は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはN-エチルジイソプロピルアミン、すなわち、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンを意味する。DMSOという用語は、ジメチルスルホキシド、すなわち、メチルスルフィニルメタンを意味する。DASTという用語は、ジエチルアミノサルファトリフルオリドを意味する。LiHMDSという用語は、リチウムヘキサメチルジシラジドを意味する。BuLiという用語は、ブチルリチウムを意味する。DPPPという用語は、1,3-ビスジフェニルホスフィノプロパンを意味する。X-Phosという用語は、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニルを意味する。Pd2DBA3という用語は、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムを意味する。BOCという用語は、tert-ブチルオキシカルボニル:を意味する。TBSという用語は、tert-ブチルジメチルシリル:を意味する。TsOHという用語は、p-トルエンスルホン酸またはトルエン-4-スルホン酸を意味する。TMSBrという用語は、トリメチルシリルブロミドまたはCH33SiBrを意味する。TMSClという用語は、トリメチルシリルクロリドまたはCH33SiClを意味する。UIという用語は、尿失禁を意味する。IBDという用語は、炎症性腸疾患を意味する。IBSという用語は、過敏性腸症候群を意味する。ALSという用語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。の治療、を治療することなどの用語は、疾患またはその症状の改善または停止を包含する。一実施形態において、治療は、例えば疾患またはその症状の発現の全体的な頻度を減少するなどの、阻害を包含する。の予防、を予防することなどの用語は、疾患またはその症状の発現の回避を包含する。式Iの化合物の製造方法スキーム1.1式中、HalはBrまたはIのようなハロゲンであり、Lはハロゲンのような脱離基であり、Ar1、Z1、Z2、Z5、R1、R2、kおよびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式1の化合物のTHF、DEE、t-BMEまたはCME溶液に、1~3当量のイソプロピルマグネシウムクロリドまたは1~3当量のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチム錯体を-20oC~25oCの温度で加え、-20oC~25oCの温度で、10分~24時間、好ましくは約30分~2時間攪拌する。その反応混合物に、0.1~1当量のヨウ化銅および、1~3当量のアリルブロミドまたはアリルクロリドを-20oC~25oCの温度で加え、-20oC~25oCの温度で、10分~24時間、好ましくは約30分~2時間攪拌する。その後、その反応混合液を酸性水溶液でクエンチし、EtOAcまたはDEEで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、式2の化合物を得ることができる。一旦機能化されると、2は更なる変換を受けることができる。スキーム1.2に例示されているのは、2のアリル基の非対称ジヒドロキシル化である。スキーム1.2式中、Lはハロゲンのような脱離基であり、Ar1、Z1、Z2、Z5、R1、R2、kおよびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式2の化合物のt-ブタノールまたはイソプロパノールおよび水の混合溶液に、AD-ミックスβ1モルの2に対して約0.6~2gを0oC~25oCの温度で加える。その混合物を0oC~25oCの温度で1時間~48時間攪拌する。その混合物をEtOAcおよび飽和Na2S2O5で希釈する。その有機相を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式3aの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式2の化合物のAD-ミックスαとの反応によって合成することができ、式3bの化合物を生成する。スキーム1.3に明示されたように、生成するジオールの立体化学RまたはSは、K.B.シャープレスSharplessらによる、J.Org.Chem.57:2768-2771頁1992年に記載されている通り、ADミックスに使用されたリガンドのキラリティーに依存している。AD-ミックスは次の成分、オスミウム酸カリウムK2OsO2OH4、ヘキサシアノ鉄酸カリウムK3FeCN6、炭酸カリウムK2CO3、およびスキーム1.3に示されるキラルリガンドで構成される。スキーム1.3ラセミのジオールである3cは、当該技術分野で周知の方法によって、水アセトン溶液中で四酸化オスミウムOsO4およびN-メチルモルフォリンN-オキシドNMOを用いて、合成することができる。スキーム1.4式中、NPはアミノの保護基であり、破線、Ar1、Z1、Z2、Z5、R1、R2、R3、R4、k、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式3aの化合物の、トルエン、エタノール、DME、1,4-ジオキサン、もしくはTHFなどの溶液またはこれらの混合溶液に、1~3当量の式4の化合物、0.01~0.1当量の酢酸パラジウム、ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0、またはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドのようなパラジウム触媒、および2~5当量の炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基と一緒に、25oCから還流温度、好ましくは60oCから還流温度で、30分~24時間、好ましくは1時間~8時間かけて加える。その後、その反応混合液を酸性水溶液でクエンチし、EtOAcまたはDEEで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式5aの化合物を得ることができる。同様に、式3bまたは3cの化合物を反応させて、それぞれ式5bまたは5cの化合物を得ることができる。破線が結合の非存在を表す場合の式5a、5bまたは5cの化合物は、式4の化合物の代わりにアルキルボロン酸を用い、当業者に周知のカップリング反応によって得ることができる。スキーム1.5式中、NPはアミノの保護基であり、破線、Ar1、Z1、Z2、Z5、R1、R2、R3、R4、k、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式5aの化合物の、1,4-ジオキサン、THF、ジクロロメタン、もしくはメタノール溶液またはこれらの混合溶液に、1~30当量のHClを-20oC~25oCの温度で加え、-20oC~25oCの温度で、1時間~48時間、好ましくは約2時間~24時間攪拌する。その後、得られた固体を濾過し、HClの塩として式6aの化合物を得る。同様に、式5bまたは5cの化合物を反応させて、それぞれ式6bまたは6cの化合物を得ることができる。スキーム1.6式中、Ar1、Ar2、X、Z1、Z2、Z5、R1、R2、R3、R4、R5、k、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式6aの化合物のジクロロメタン、クロロホルムまたはTHF懸濁液に、1~5当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン、および1~3当量の式7の化合物を、-20oC~25oCの温度で加える。その反応液を0oC~25oCの温度で、10分~48時間、好ましくは1時間~8時間攪拌する。その後、その反応混合物を酸性水溶液でクエンチし、EtOAcまたはDEEで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式Iaの化合物を得ることができる。同様に、式6bまたは6cの化合物を反応させて、それぞれ式IbまたはIcの化合物を得ることができる。このようにして得られたZ3およびZ4が-OHである化合物は、当業者に周知の一般的な方法を用いて、Z3および/もしくはZ4が-NR122または、Z3および/もしくはZ4が-OR12である化合物へと変換することができる。スキーム2.1式中、HalはBrまたはIのようなハロゲンであり、Lはハロゲンのような脱離基であり、Ar1、Z5、R1、R2、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式1の化合物のTHF、DEE、t-BMEまたはCME溶液に、1~3当量のイソプロピルマグネシウムクロリドまたは1~3当量のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチム錯体を-20oC~25oCの温度で加え、-20oC~25oCの温度で、10分~24時間、好ましくは約30分~2時間攪拌する。その反応混合液に、1~3当量のS-N-メトキシ-N,2,2-トリメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキサミド、S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルモルフォリノメタノン、またはS-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルピロリドン-1-イルメタノンを-20oC~25oCの温度で加え、-20oC~25oCの温度で、10分~24時間、好ましくは約30分~2時間攪拌する。その後、その反応混合液を酸性水溶液でクエンチし、EtOAcまたはDEEで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式9aの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式1の化合物の、R-N-メトキシ-N,2,2-トリメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキサミド、R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルモルホリノメタノン、またはR-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルピロリジン-1-イルメタノンとの反応によって合成することができ、式9bの化合物を生成する。スキーム2.2式中、Lはハロゲンのような脱離基であり、Ar1、Z5、R1、R2、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式9aの化合物のメタノール、エタノール、THFまたはこれらの混合溶液に、0.25~2当量の水素化ホウ素ナトリウムを-20oC~25oCの温度で加え、-20oC~25oCの温度で、10分~24時間、好ましくは約30分~2時間攪拌する。その後、その反応混合液を酸性水溶液または酢酸でクエンチし、EtOAcまたはDEEで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式10aの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式9bの化合物の反応によって合成することができ、式10bの化合物を生成する。スキーム2.3式中、Lはハロゲンのような脱離基であり、Ar1、R1、R2、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式10aの化合物のジクロロメタン、クロロホルムまたはTHF溶液に、1~3当量のフェニルクロロチオホルメートを、1~30当量のピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンと共に-20oC~25oCの温度で加え、-20oC~25oCの温度で、10分~24時間、好ましくは約1時間~4時間攪拌する。その後、その反応混合物を酸性水溶液でクエンチし、ジクロロメタン、クロロホルムまたはEtOAcで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式11aの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式10bの化合物の反応によって合成することができ、式11bの化合物を生成する。スキーム2.4式中、Lはハロゲンのような脱離基であり、Ar1、Z5、R1、R2、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式11aの化合物のベンゼンまたはトルエン溶液に、1~3当量のトリブチルスタンナンを、0.1~1当量のアゾイソブチロニトリルと共に25oC~50oCの温度で加え、50oC~還流温度で、10分~24時間、好ましくは2時間~8時間攪拌する。その後、その反応混合物をフッ化カリウム水溶液でクエンチし、EtOAcまたはDEEで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式12aの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式11bの化合物の反応によって合成することができ、式12bの化合物を生成する。スキーム2.5式中、Lはハロゲンのような脱離基であり、NPはアミノの保護基であり、破線、Ar1、Z5、R1、R2、R3、R4、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式13aまたは13bの化合物は、上記のスキーム1.4に記載された方法と類似の方法に従って合成することができる。スキーム2.6式中、NPはアミノの保護基であり、破線、Ar1、Ar2、X、Z5、R1、R2、R3、R4、R5、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式6aまたは6bの化合物は、上記のスキーム1.5に記載された方法と類似の方法に従って得ることもできる。式IdまたはIeの化合物は、上記のスキーム1.6に記載された方法によって式6aまたは6bの化合物から得ることができる。スキーム3.1式中、HalはBrまたはIのようなハロゲンであり、Lはハロゲンのような脱離基であり、破線、Ar1、Ar2、X、Z5、R1、R2、R3、R4、R5、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式9aの化合物のベンゼンまたはトルエン溶液に、1~3当量のジエチルアミノサルファトリハライドまたはビスメトキシエチルアミノサルファトリハライドを0oC~25oCの温度で加え、25oC~還流温度で、10分~24時間、好ましくは2時間~8時間攪拌する。その後、その反応混合物を酸性水溶液でクエンチし、EtOAcまたはDEEで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式14aの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式9bの化合物の反応によって合成することができ、式14bの化合物を生成する。式IfまたはIgの化合物は、上記のスキーム2.5および2.6に記載された方法によって式14aまたは14bの化合物から得ることができる。スキーム4.1式中、Lはハロゲンのような脱離基であり、破線、Ar1、Ar2、X、Z5、R1、R2、R3、R4、R5、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式9aの化合物のヘキサン、THF、またはDEEなどの溶液に、1~3当量のL-セレクトリドを-78oC~25oCの温度で加え、-20oC~25oCの温度で、10分~24時間、好ましくは約30分~2時間攪拌する。その後、その反応混合物を酸性水溶液または酢酸でクエンチし、EtOAcまたはDEEで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式15aの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式9bの化合物の反応によって合成することができ、式15bの化合物を生成する。スキーム4.1に明示されたように、1位に生成するアルコールの立体化学RまたはSは、H.チカシタChikashitaらによる、Bull.Chem.Soc.Jpn.62:2121-2123頁1989年に記載されている通り、2,2-トリメチル-1,3-ジオキソラン部位のキラリティーに依存している。式IhまたはIiの化合物は、上記のスキーム2.5および2.6に記載された方法によって式15aまたは15bの化合物から得ることができる。スキーム5.1式中、HalはBrまたはIのようなハロゲンであり、Lはハロゲンのような脱離基であり、NPはアミノの保護基であり、Ar1、R1、R2、R3、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式1の化合物のTHF、DEE、またはトルエン溶液に、1~2当量のn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、またはtert-ブチルリチウムを、-78oC~25oCの温度、好ましくは-78oC~-20oCの温度で加え、-78oC~25oCの温度で、10分~24時間、好ましくは15分~2時間攪拌する。その反応混合物に、式16の化合物を、-78oC~25oCの温度、好ましくは-78oC~0oCの温度で、10分~24時間、好ましくは1時間~4時間かけて加える。その後、その反応混合物を酸性水溶液または酢酸でクエンチし、EtOAcまたはDEEで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式17の化合物を得ることができる。スキーム5.2式中、HalはBrまたはIのようなハロゲンであり、NPはアミノの保護基であり、Ar1、R1、R2、R3、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式17の化合物のジクロロメタンまたはトルエン溶液に、1~3当量のジエチルアミノサルファトリハライドまたはビスメトキシエチルアミノサルファトリハライドを-78oC~0oCの温度で加え、-78oC~0oCの温度で、10分~24時間、好ましくは1時間~4時間攪拌する。その後、その反応混合物を酸性水溶液でクエンチし、ジクロロメタンまたはEtOAcで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式18の化合物を得ることができる。スキーム5.3式中、HalはBrまたはIのようなハロゲンであり、NPはアミノの保護基であり、Ar1、Z1、Z2、Z5、R1、R2、R3、k、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式18の化合物のトルエン、1,4-ジオキサン、THFなど、またはこれらの混合溶液に、1~3当量のアリルトリブチルスタンナンを、0.01~0.1当量の酢酸パラジウム、ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0、またはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドのようなパラジウム触媒、および2~5当量のフッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウムのような塩基と一緒に、25oCから還流温度、好ましくは50oCから還流温度で、30分~24時間、好ましくは1時間~8時間かけて加える。その後、その反応混合物を酸性水溶液でクエンチし、EtOAcまたはDEEで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式19の化合物を得ることができる。スキーム5.4式中、NPはアミノの保護基であり、Ar1、Ar2、X、Z1、Z2、Z5、R1、R2、R3、R5、k、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式20aまたは20bの化合物は、上記のスキーム1.2に記載された方法と類似の方法に従って得ることができる。式IjまたはIkの化合物は、上記のスキーム1.5および1.6に記載された方法によって式20aまたは20bの化合物から得ることができる。スキーム6.1式中、Lはハロゲンのような脱離基であり、NPはアミノの保護基であり、Ar1、Z5、R1、R2、R3、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式21aまたは21bの化合物は、上記のスキーム5.1に記載された方法と類似の方法に従って得ることができる。スキーム6.2式中、HalはBrまたはIのようなハロゲンであり、NPはアミノの保護基であり、Ar1、Ar2、X、Z5、R1、R2、R3、R5、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式22aまたは22bの化合物は、上記のスキーム5.2に記載された方法と類似の方法に従って得ることができる。式IlまたはImの化合物は、上記のスキーム2.5および2.6に記載された方法によって式6aまたは6bの化合物から得ることができる。スキーム7.1式中、tは0または1であり、HalはBrまたはIのようなハロゲンであり、NPはアミノの保護基であり、Ar1、Z5、R1、R2、R3、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式18の化合物のトルエン、エタノール、ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、THFなど、またはこれらの混合溶液に、1~3当量の3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン化合物、0.01~0.1当量の酢酸パラジウム、ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0、またはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドのようなパラジウム触媒、および2~5当量のフッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウムのような塩基を、25oCから還流温度、好ましくは60°C~還流温度で、30分~24時間、好ましくは1時間~4時間かけて加える。その後、その反応混合物を酸性水溶液でクエンチし、EtOAcまたはDEEで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて精製し、式23の化合物を得ることができる。スキーム7.2式中、tは0または1であり、HalはBrまたはIのようなハロゲンであり、NPはアミノの保護基であり、Ar1、Ar2、X、Z5、R1、R2、R3、R5、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式24aまたは24bの化合物は、上記のスキーム1.2に記載された方法と類似の方法に従って得ることができる。式InまたはIoの化合物は、上記のスキーム1.5および1.6に記載された方法によって式24aまたは24bの化合物から得ることができる。スキーム8.1式中、HalはBrまたはIのようなハロゲンであり、Lはハロゲンのような脱離基であり、NPはアミノの保護基であり、Ar1、R1、R2、R3、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式26の化合物は、WO2008/132600のスキーム3.4に記載された方法と類似の方法に従って得ることができる。スキーム8.2式中、HalはBrまたはIのようなハロゲンであり、NPはアミノの保護基であり、Ar1、Z1、Z2、Z5、R1、R2、R3、k、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式27の化合物は、上記のスキーム1.1に記載された方法と類似の方法に従って得ることができる。スキーム8.3式中、NPはアミノの保護基であり、Ar1、Ar2、X、Z1、Z2、Z5、R1、R2、R3、R5、k、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式28aまたは28bの化合物は、上記のスキーム1.2に記載された方法と類似の方法に従って得ることができる。式IpまたはIqの化合物は、上記のスキーム1.5および1.6に記載された方法によって式28aまたは28bの化合物から得ることができる。スキーム9.1式中、Lはハロゲンのような脱離基であり、NPはアミノの保護基であり、Ar1、Ar2、X、Z5、R1、R2、R3、R5、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式12aの化合物の1,4-ジオキサン、トルエンなど、またはこれらの混合溶液に、1~3当量の式25の化合物、0.01~0.1当量の酢酸パラジウム、ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0、またはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドのようなパラジウム触媒を、0.01~0.3当量のジシクロヘキシルおよびジtert-ブチルホスフィノビフェニル等のホスフィンリガンドおよび2~5当量のカリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸ナトリウムのような塩基と一緒に、25oCから還流温度、好ましくは50oCから還流温度で、30分~48時間、好ましくは1時間~24時間かけて加える。その後、その反応混合物を酸性水溶液でクエンチし、EtOAcまたはDEEで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、式29aの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式12bの化合物の反応によって合成することができ、式29bの化合物を生成する。スキーム9.1に明示されたように、アミノ化反応のレビューは、S.L.バックウォルドBuchwaldらによる、Angew.Chem.Int.Ed.47:6338-6361頁2008年に記載されている。式IrまたはIsの化合物は、上記のスキーム2.6および1.6に記載された方法によって式29aまたは29bの化合物から得ることができる。スキーム10.1式中、Lはハロゲンのような脱離基であり、破線、Ar1、Ar2、W、X、Z1、Z2、Z5、R1、R2、R3、R4、R5、k、m、およびnは式Iの化合物に対する上記定義と同様である。式2の化合物のn-プロパノール、イソプロパノールなどの溶液に、0.01~0.1当量のオスミウム酸カリウム二水和物および、n-プロパノールもしくはイソプロパノールなどと水の混合溶媒中の1~5当量のN-クロロカルバミン酸tert-ブチルナトリウムカルバミン酸tert-ブチル、水酸化ナトリウムおよび次亜塩素酸tert-ブチルから調製の溶液を-20oC~25oCの温度で加え、-20oC~25oCの温度で、5分~1時間攪拌する。その後、その反応混合物に0.01~0.1等量のDHQD2PHALを-20oC~25oCの温度で加え、-20oC~25oCの温度で、1時間~24時間、好ましくは約1時間~6時間攪拌する。その後、その反応混合物をNaHSO3水溶液でクエンチし、EtOAcまたはDEEで抽出する。その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、式30aの化合物を得ることができる。他の鏡像体は、式2の化合物のDHQ2PHALとの反応によって合成することができ、式30bの化合物を生成する。スキーム10.1に明示されたように、生成するアミノアルコールの立体化学RまたはSは、K.B.シャープレスSharplessらによる、J.Am.Chem.Soc.120:1207-1217頁1998年に記載されている通り、DHQ2PHALに使用されたリガンドおよびDHQ2PHALのキラリティーに依存している。式ItまたはIuの化合物Z3=OHかつZ4=NH2は、上記のスキーム1.4、1.5、1.6および/または8.1に記載された方法によって式30aまたは30bの化合物から得ることができる。Z3がNH2であり、かつZ4がOHである式Iの化合物は、同様の方法で得ることができる。上記方法によって得られたZ3および/またはZ4がOHおよび/またはNH2である化合物は、当業者に周知の一般的な方法を用いて、Z3および/またはZ4がOR12および/またはNR122である化合物但し、R12は水素でないへと変換することができる。上記に記載された各工程において、もし出発化合物が反応を妨げる置換基例えば、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシルなどを有している場合には、次の適切な工程でテオドラWグリーンTheodoraWGreenら、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第2編.、JohnWileySons、1991年などに記載された方法を用いて、その置換基の保護および脱保護を行うことが推奨される。更には、工程の順序は変更されてもよく、各反応中間体は単離され、次の工程で使用されてもよい。式Iの化合物の治療的使用本発明によれば、式Iの化合物は、疾患の治療または予防を必要とする動物に投与される。一実施形態においては、式Iの化合物の有効量は、TRPV1を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患を、治療または予防するために使用することができる。TRPV1を阻害することによって治療可能または予防可能な疾患の例としては、疼痛、UI、潰瘍、IBD、およびIBSが挙げられるが、これらに限定されない。式Iの化合物、またはその製薬上許容される誘導体は、急性または慢性疼痛を治療または予防するために使用することができる。式Iの化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、動物における炎症または炎症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用することができる。このような疼痛は、局所炎症反応および/または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。例えば、式Iの化合物は、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することができるが、これらに限定されない:臓器移植拒否反応:心臓、肺、肝、または腎移植を含むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害例えば、グラップGruppら、J.Mol、CellCardiol.31:297-303頁1999を参照:関節炎、リウマチ関節炎、骨関節炎、および骨吸収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患:回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患:喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患:角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患:歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患:結核:ハンセン病:尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎の炎症性疾患:硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含む皮膚の炎症性疾患:神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患:I型およびII型糖尿病を含む自己免疫疾患:糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症ミクロアルビミン尿microaluminuriaおよび進行性糖尿病性腎症など、多発性神経炎、単神経障害、自立性ニューロパシー、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性-高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症などを含むが、これらに限定されない糖尿病合併症:免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡SLE:心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患:および子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む、重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患。式Iの化合物は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または催炎性サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック例えば、催炎症性サイトカインに関連したショックによって例示される、体の全身性の炎症でありうる炎症性疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用することができる。このようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、UIを治療または予防するために使用することができる。式Iの化合物を使用して治療可能または予防可能なUIの例としては、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、溢流性尿失禁、神経性尿失禁、および全尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない。式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、潰瘍を治療または予防するために使用することができる。式Iの化合物を使用して治療可能または予防可能な潰瘍の例としては、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、吻合部潰瘍、食道潰瘍、またはストレス潰瘍が挙げられるが、これらに限定されない。式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む、IBDを治療または予防するために使用することができる。式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、IBSを治療または予防するために使用することができる。式Iの化合物を使用して治療可能または予防可能なIBSの例としては、けいれん性結腸型IBSおよび便秘優勢IBSを包含するが、これらに限定されない。本出願人は、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体が、TRPV1のアンタゴニストであると信じている。本発明は、TRPV1を発現することが可能な細胞を、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体の有効量と接触させることからなる、細胞におけるTRPV1機能を抑制する方法にも関する。この方法は、インビトロで使用することができ、例えば、TRPV1を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用することができ、したがって、疼痛、UI、潰瘍、IBD、またはIBSの治療または予防に有用な化合物を選択するためのアッセイの一部として有用である。この方法は、一実施形態においては、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体の有効量と、動物における細胞とを接触させることによって、動物におけるヒトはその一態様であるインビボの細胞において、TRPV1機能を抑制するためにも有用である。一実施形態においては、この方法は動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるUIの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物における潰瘍の治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるIBDの治療または予防に有用である。他の実施形態においては、この方法は動物におけるIBSの治療または予防に有用である。TRPV1を発現することが可能な細胞からなる組織の例としては、ニューロン、脳、腎、尿路上皮、および膀胱組織が挙げられるが、これらに限定されない。TRPV1を発現する細胞のアッセイ方法については、当該技術分野において周知である。本発明の治療/予防的投与および組成物式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記のように、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、疾患の治療または予防に有用である。動物に投与される場合、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、一般的に、製薬上許容される担体または賦形剤からなる組成物の成分として投与される。式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体からなる本発明の組成物は、経口投与することが可能である。式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収例えば、経口、直腸、および腸粘膜等によっても投与することが可能であり、他の治療活性剤とともに投与されてもよい。投与は全身または局所であり得る。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセル等を用いたカプセル化が周知であり、これらを使用して式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体を投与することができる。投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、もしくは皮膚への局所が挙げられるが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体の血流への放出が生じる。特定の実施形態においては、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体を局所的に投与することが望まれる。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤または浣腸を用いることによって、またはインプラントによって達成される。前記インプラントは、シアラスティック膜sialasticmembranesなどの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質からなる。特定の実施形態においては、脳室内、髄膜内、および硬膜外注射、ならびに浣腸を含む適切な方法によって、中枢神経系または胃腸管へ式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体を導入することが望まれる。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって行われ得る。経肺投与は、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素もしくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用され得る。特定の実施形態においては、式Iの化合物は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化され得る。他の実施形態においては、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、小胞、特にリポソームで送達されるランガーLanger、Science249:1527-1533頁1990年、およびトリートTreatら、LiposomeEncapsulatedDoxorubicinPreliminaryResultsofPhaseIandPhaseIITrialsLiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer317-327頁および353-365頁1989年を参照。さらに他の実施形態においては、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、制御放出製剤または持続放出製剤で送達される例えば、グッドソンGoodson、DentalApplications、MedicalApplicationsofControlledRelease、第2巻、ApplicationsandEvaluation、ランガーLangerおよびワイズWise編、CRCPress、115-138頁1984年を参照。ランガーLangerらによる、Science249:1527-1533頁1990年における総説で考察されている、他の制御または持続放出製剤が使用することができる。一実施形態においては、ポンプを使用することができるランガーLanger、Science249:1527-1533頁1990年:セフトンSefton、ImplantablePumps、CRCCrit.Rev.Biomed.Eng.14:201-240頁1987年:バックウォルドBuchwaldら、Surgery88:507-516頁1980年:およびソーデックSaudekら、N.Engl.J.Med.321:574-579頁1989年。他の実施形態においては、ポリマー材料を使用することができる例えば、ランガーLangerら、ClassesofSystems、MedicalApplicationsofControlledRelease、I巻、CRCPress、BocaRaton、FL1984年:スモーレンSmolenら、DrugProductDesignandPerformance、ControlledDrugBioavailability、1巻、JohnWileySons、NewYork1984年:レンジャーRangerおよびペッパスPeppas、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.C231:61-126頁1983年;レビーLevyら、Science228:190-192頁1985年、デュリングDuringら、Ann.Neurol.25:351-356頁1989年;およびハワードHowardら、J.Neurosurg.71:105頁1989年参照。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤は、式Iの化合物の標的の近傍に、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置され、したがって、全身量の一部分のみを必要とする。本発明組成物は、動物への適切な投与の形態を提供するために、適切な量の製薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。このような医薬賦形剤は、液体であり得る。例えば水および、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物、または合成起源のものを含む油であり得る。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。加えて、助剤、安定化剤、濃化剤、潤滑剤、および着色剤が使用され得る。一実施形態においては、製薬的に許容され得る賦形剤は、動物に投与される場合に滅菌される。式Iの化合物が静脈内投与される場合には水が特に有用な賦形剤である。食塩溶液、水性デキストロースおよびグリセロール溶液も液体賦形剤として、特に注射剤用に使用され得る。適切な医薬賦形剤としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども挙げられる。本発明組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤をも含有し得る。本発明組成物は、溶剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、多重粒子multiparticulates、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、多重粒子multiparticulates、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。1つの実施形態においては、組成物はカプセルの形態である例えば、米国特許第5,698,155号明細書を参照。適切な医薬賦形剤の他の例としては、参照することにより本明細書で援用される、Preformulation、RemingtonsPharmaceuticalSciences1447-1676アルフォンソR.ジェンナロAlfonsoR.Gennaro編、第19版、1995に記載されている。一実施形態においては、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、ヒトへの経口投与に適した組成物として常法に従って製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳剤、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形態でありうる。経口投与される組成物は、1以上の物質、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン等の甘味剤;ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボ油等の香料添加剤;着色剤、および保存剤を含有し、薬剤として味の良い製剤を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物はコーティングされ、胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、長期間にわたって持続作用を提供することができる。浸透活性駆動化合物を取囲む選択的な浸透性膜も経口投与組成物に適切である。これら後者のプラットフォームにおいては、カプセルを取囲む環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、膨張して薬剤または薬剤組成物を開口を通じて移動させる。これらの送達プラットフォームは、即効型製剤の強化特性とは対照的に、実質的にゼロ次送達特性を提供しうる。遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールも使用することができる。経口組成物としては、標準の賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムを挙げることができる。一実施形態においては、賦形剤は医薬品グレードのものである。式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、制御放出または持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、米国特許第3,845,770号明細書、同第3,916,899号明細書、同第3,536,809号明細書、同第3,598,123号明細書、同第4,008,719号明細書、同第5,674,533号明細書、同第5,059,595号明細書、同第5,591,767号明細書、同第5,120,548号明細書、同第5,073,543号明細書、同第5,639,476号明細書、同第5,354,556号明細書、および同第5,733,566号明細書に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されず、その各々は参照することにより本明細書で援用される。このような剤形は、各種比率で所望の放出特性を得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、エチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組合せを使用することで、1以上の活性成分の制御放出または持続放出を提供することができる。本明細書に記載を含み、当業者に周知の適切な制御放出製剤または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択され得る。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御放出または持続放出に適している錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットを含むが、これらに限定されない。制御放出または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成されるものを超えて薬物療法を改善するという共通の目標を有し得る。1つの実施形態においては、制御放出または持続放出組成物は、最小量の式Iの化合物を含み、最小量の時間で疾患を治癒または制御する。制御放出または持続放出組成物の利点としては、薬物活性の拡大、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御放出または持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間、または他の特性、例えば式Iの化合物の血中レベルに影響を及ぼし、有害な副作用の発生を減少させることができる。制御放出または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こす量の式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体を速やかに放出し、長時間にわたってこの治療または予防効果のレベルを維持するために、残りの式Iの化合物を徐々にかつ継続的に放出するよう設計され得る。体内で式Iの化合物の一定レベルを維持するために、体内で代謝され、かつ排出される式Iの化合物の量を置換する速度で、剤形から式Iの化合物は放出されうる。活性成分の制御放出または持続放出は、様々な条件によって刺激されることがあり、例えば、pHの変化、温度の変化、酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、または他の生理的な条件もしくは化合物を含むが、これらに限定されない。他の実施形態においては、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、静脈内投与用に製剤化されうる。通常、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも含みうる。静脈内投与用の組成物は、局所麻酔薬、例えばリドカインを含んでもよく、注射部位での疼痛を緩和することができる。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または密封容器中の、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋sachette中の水を含まない濃縮物として供給される。式Iの化合物が注入によって投与される場合、それらは、例えば滅菌医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ビンで調合される。式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供される。疾患の治療または予防に有効である式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体の量は、標準の臨床的方法によって決定され得る。また、最適な投与範囲の識別を助けるために、インビトロまたはインビボアッセイを使用してもよい。使用されるこれら正確な用量は、投与経路、および疾患の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断および/または各動物の環境に従って決定され得る。しかしながら、適切な有効投与量は、約0.01mg/kg体重~約2500mg/kg体重であるが、それらは通常、約100mg/kg体重以下である。一実施形態においては、有効な投与量は、約0.01mg/kg体重~約100mg/kg体重の式Iの化合物であり、他の実施形態においては、約0.02mg/kg体重~約50mg/kg体重であり、かつ他の実施形態においては、約0.025mg/kg体重~約20mg/kg体重である。一実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約24時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約12時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約8時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約6時間毎に投与される。他の実施形態においては、有効な投与量は、疾患が緩和されるまで約4時間毎に投与される。本明細書に記載された有効な投与量は、投与される総量を指し、すなわち、2種類以上の式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体が投与される場合は、有効な投与量は投与される総量に対応する。TRPV1を発現することが可能な細胞がインビトロで式Iの化合物と接触させられる場合、細胞におけるTRPV1受容体機能の抑制に有効な量は、通常、約0.01μg/L~約5mg/L、1つの実施形態においては、約0.01μg/L~約2.5mg/L、他の実施形態においては、約0.01μg/L~約0.5mg/L、かつ他の実施形態においては、約0.01μg/L~約0.25mg/Lの、製薬上許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液となる。1つの実施形態においては、式Iの化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約0.01μL~約1mLである。他の実施形態においては、溶液または懸濁液の量は約200μLである。式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体は、ヒトにおける使用前に所望の治療または予防活性について、インビトロまたはインビボでアッセイされうる。動物モデルは、安全性および有効性を証明するために使用することができる。動物における疾患の治療または予防のための本発明方法は、必要に応じて式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体が投与される動物に、さらに、他の治療薬を投与することを包含することができる。1つの実施形態においては、他の治療薬は有効量で投与される。TRPV1を発現することが可能な細胞において、TRPV1の機能を阻害するための本発明方法は、さらに、細胞を他の治療薬の有効量と接触させることを包含することができる。他の治療薬の有効量は当業者に周知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定するのは、当業者の範囲内である。他の治療薬が動物に投与される本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物の有効量は、他の治療薬の有効量が投与されない場合よりも少なくなる。この場合、理論によって制約されることなく、式Iの化合物および他の治療薬は、相乗的に作用し、疾患を治療または予防すると考えられる。他の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、抗偏頭痛剤、Cox-II阻害剤、制吐剤、β-アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ca2チャネル遮断薬、抗癌剤、UIの治療または予防用の薬剤、潰瘍の治療または予防用の薬剤、IBDの治療または予防用の薬剤、IBSの治療または予防用の薬剤、嗜癖障害の治療用の薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療用の薬剤、不安の治療用の薬剤、てんかんの治療用の薬剤、脳卒中の治療用の薬剤、発作の治療用の薬剤、掻痒状態の治療用の薬剤、精神病の治療用の薬剤、ハンチントン舞踏病の治療用の薬剤、ALSの治療用の薬剤、認知障害の治療用の薬剤、偏頭痛の治療用の薬剤、嘔吐の治療用の薬剤、ジスキネジアの治療用の薬剤、またはうつ病の治療用の薬剤、およびそれらの混合物でありうるが、これらに限定されない。一部の実施形態においては、他の治療薬は、オピオイドアゴニスト、例えばオピオイド鎮痛剤である。他の実施形態においては、他の治療薬は、非オピオイド鎮痛剤である。他の実施形態においては、他の治療薬は、制吐剤である。他の実施形態においては、他の治療薬は、抗痙攣剤である。他の実施形態においては、他の治療薬は、抗うつ剤である。他の実施形態においては、他の治療薬は、デュロキセチン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、オキシコドン、プレガバリン、それらの製薬上許容される誘導体、およびそれらの混合物である。他の実施形態においては、他の治療薬は、米国特許第7,202,259号2段落5行から6段落2行に開示され、その中で例示されている、4-テトラゾリル-4-フェニルピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体であり、前記特許は参照することによりその全体が本明細書で援用される。他の実施形態においては、4-テトラゾリル-4-フェニルピペリジン化合物である他の治療薬は髄膜投与され、例えば、米国特許第7,202,259号74段落14行-17行に開示されている。有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬上許容される誘導体、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態においては、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの製薬上許容される誘導体、およびそれらの混合物から選択される。他の実施形態においては、オピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、それらの製薬上許容される誘導体、およびそれらの混合物から選択される。有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸bucloxicacid、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサルdiflurisal、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および製薬上許容されるその誘導体、ならびにその混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬が挙げられる。すなわち、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体;アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ-アミノフェノール誘導体;インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸;トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸;メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸フェナメートfenamates;オキシカムピロキシカム、テノキシカム、およびピラゾリジンジオンフェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾンを含むエノール酸;およびナブメトンを含むアルカノンが挙げられる。NSAIDのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される、ポールA.インセルPaulA.,Inselらによる、Analgesic-AntipyreticandAnti-inflammatoryAgentsandDrugsEmployedintheTreatmentofGout、inGoodmanGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics617-657頁グッドマンGoodmanら編、第9版、McGraw-Hill、NewYork、1996年、およびグレンR.ハンソンGlenR.Hanson、Analgesic、AntipyreticandAnti-InflammatoryDrugsinRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy第II巻、1196-1221頁A.R.ジェンナーロGennaro編、第19版、1995年を参照できる。有用なCox-II阻害剤および5-リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第6,136,839号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用される。有用なCox-II阻害剤の例としては、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。有用な抗偏頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニンergocorninine、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の治療薬は、式Iの化合物の潜在的な副作用を軽減するために有用な薬剤でもありうる。例えば、他の治療薬は制吐剤でありうる。有用な制吐剤の例としては、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オダンステロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ゼンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メルクリジン、メタルラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポールアミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。有用なβ-アドレナリン阻害薬の例としては、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられるが、これらに限定されない。有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロインdoxenitroin、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、5-ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、5-メチル-5-3-フェナントリル-ヒダントイン、3-メチル-5-フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、例えば、リリカ、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられるが、これらに限定されない。有用な抗うつ剤としては、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、S-シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラルインドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、例えば、サインバルタ、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、L-トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメリジンが挙げられるが、これらに限定されない。有用なCa2チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンが挙げられるが、これらに限定されない。有用な抗癌剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタート、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルブシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタクセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダテレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾールerbulozole、塩酸エソルブシン、エストラムスチン、リン酸エストラムチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イフォスファミド、イルモフォシン、インターロイキンII組換えインターロイキンIIまたはrIL2を含む、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンベータ-Ia、インターフェロンガンマ-Ib、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサトロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミトインドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトロキサトロン、ミコフェノール酸、ノコソダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタクセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサトロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェナル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テレキサトロン、テモポルフィン、テニポシド、テレキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、トリシリビンリン酸塩、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。他の抗癌剤の例としては、20-epI-1、25ジヒドロキシビタミンD3、5-エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ALLTKアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバムスチン、アミドクス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリクス、抗-背方化形態形成タンパク質-1、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子調整剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ara-CDP-DL-PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンIII誘導体、バラノール、バチマスタート、BCR/ABLアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ-アレスチン、ベータクラマイシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド、ビスアントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンA、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルフォキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンC、カムプトテシン誘導体、カナリポクスIL2、カペシタビン、カルボキサミド-アミノ-トリアゾール、カルボキアミドトリアゾール、CaRestM3、CARN700、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤ICOS、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリクス、クロルン、クロロキノキサリンスルフォンアミド、シカプロスト、cis-ポリフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリスマイシンB、コムブレタスタチンA4、コムブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン816、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ダイデムニンB、ジドクス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ-5-アザシチジン、9-ジヒドロタクソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタクセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作用薬、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィラグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメクス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタート、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子-1受容体阻害剤、インターフェロン作用薬、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、4-イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ヤスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリン-N三酢酸塩、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリドエストロゲンプロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド7、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニドアミン、ロソキサトロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカンlurtotecan、ルテチムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マノスタチンA、マリマスタート、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチド二重鎖RNA、ミトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシン類似体、マイトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン、マイトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクロナール抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン、モノフォスフォリル脂質Aマイオバクテリウム細胞壁sk、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制剤1に基づく治療、マスタード抗癌剤、マイカペルオキシドB、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、N-アセチルジナリン、N-置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスティップ、ナルオキソンペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、硝酸調整剤、ニトロキシド酸化剤、ニトルリン、O6-ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタクセル、パクリタクセル類似体、パクリタクセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸塩、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金-トリアミン錯体、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス-アクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Aに基づく免疫調整剤、プロテインキナーゼC阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤,微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、ras阻害剤、ras-GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムRe186エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、RIIレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、セイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、Sdi1模倣剤、セムスチン、老化由来阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調整剤、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、ナトリウムフェニルアセテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン1、スクアルアミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分化阻害剤、スチピアミドstipiamide、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワンソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウムtellurapyrylium、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン模倣剤、チマルファシン、チモポイエチン受容体作用薬、チモトリナム、甲状腺刺激ホルモン、チンエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチオニン、トリアセチルリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルフォスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、尿生殖路由来成長阻害剤因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリロリンB、ベクター系,赤血球遺伝子療法、ベラレゾール、ベルアミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。UIを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、およびジサイクロミンが挙げられるが、これらに限定されない。潰瘍を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウムなどの制酸剤:スクラフレート:次サリチル酸ビスマスおよび次クエン酸ビスマスなどのビスマス化合物:シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンなどのH2アンタゴニスト:オメプラゾール、イアンソプラゾール、およびランソプラゾールなどのH、K-ATPase阻害剤:カルベノキソロン:ミスプロストール:およびテトラサイクリン、メトロニダゾール、チミダゾール、クラリスロマイシン、およびアモキシシリンなどの抗生物質、が挙げられる。IBDを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、抗コリン薬:ジフェノキシレート:ロペラミド:脱臭アヘンチンキ:コデイン:メトロニダゾールなどの広域抗生物質:スルファサラジン:オルサラジン:メサラミン:プレドニゾン:アザチオプリン:メルカプトプリン:およびメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。IBSを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン:ピレンザピン、メトクラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポールアミン、メトスコポールアミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチル臭化物、およびメタンテリン等のムスカリン受容体アンタゴニスト:ジフェノキシレートおよびロペラミド等の抗下痢薬が挙げられるが、これらに限定されない。嗜癖障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、麻酔作用薬、3-フェノキシピリジン、レボメタジル酢酸塩酸塩、およびセロトニンアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルビドパ/レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペクソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられるが、これらに限定されない。不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類:ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレプロンなどの非ベンゾジアゼピン薬:バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどのトランキライザー類:およびメプロバメートおよびチバメート等のプロパンジオールカルバメート類、が挙げられるが、これらに限定されない。てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ-ビニルGABA、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。脳卒中を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ヘパリンなどの抗痙攣剤:ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲン活性化因子など凝血塊を崩壊する薬剤:マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸などの腫脹を軽減する薬剤、が挙げられるが、これらに限定されない。発作を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ-ビニルGABA、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。掻痒状態を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ナルトレキソン:ナルメフェン:ダナゾール:アミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピン等の三環系:以下に示されている抗うつ剤:メントール:樟脳:フェノール:プラモキシン:カプサイシン:タール:ステロイド:および抗ヒスタミンが挙げられるが、これらに限定されない。精神病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジン等のフェノチアジン類:クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン等のチオキサンテン類:クロザピン:リスペリドン:オランザピン:クエチアピン:フマル酸クエアチピン:ハロペリドール:デカン酸ハロペリドール:コハク酸ロキサピン:塩酸モリンドン:ピモジド:およびジプラシドンが挙げられるが、これらに限定されない。ハンチントン舞踏病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ハロペリドールおよびピモジドが挙げられるが、これらに限定されない。ALSを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、バクロフェン:神経栄養因子:リルゾール:チザニジン:クロナゼパンおよびダントロレン等のベンゾジアゼピンが挙げられるが、これらに限定されない。認知障害を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、タクリンなど認知症を治療または予防するための薬剤:ドネペジル:イブプロフェン:チオリダジンおよびハロペリドール等の抗精神病薬:および以下に示される抗うつ剤が挙げられるが、これらに限定されない。偏頭痛を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、スマトリプタン:メチセルギド:エルゴタミン:カフェイン:およびプロパノロール、ベラパミル、およびジバルプロエクス等のベータ阻害薬、が挙げられるが、これらに限定されない。嘔吐を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、オダンステロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロン等の5-HT3受容体アンタゴニスト:プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドムペリドン等のドーパミン受容体アンタゴニスト:デキサメタゾン等のグルココルチコイド類:およびロラゼパムおよびアルプラゾラム等のベンゾジアゼピン類、が挙げられるが、これらに限定されない。ジスキネジアを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、レセプリンおよびテトラベナジンが挙げられるが、これらに限定されない。うつ病を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシン等の三環系抗うつ剤:シタロプラム、S-シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリン等の選択的セロトニン再取込み阻害剤:イソカルボキサジド、パーギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミン等のモノアミンオキシダーゼ阻害剤:およびデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデート等の精神刺激剤、が挙げられるが、これらに限定されない。式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体、および他の治療薬は、相加的に、または、1つの実施形態においては、相乗的に作用する。1つの実施形態においては、式Iの化合物は他の治療薬と同時に投与され、例えば、式Iの化合物の有効量および他の治療薬の有効量を含む組成物が投与される。あるいは、式Iの化合物の有効量を含む組成物と他の治療薬の有効量を含む異なる組成物が同時に投与されうる。他の実施形態においては、式Iの化合物の有効量が、他の治療薬の有効量の投与前または投与後に投与される。この実施形態においては、他の治療薬がその治療効果を発揮している間に式Iの化合物が投与される、または式Iの化合物が疾患を治療または予防するための治療効果を発揮している間に他の治療薬が投与される。本発明の組成物は、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を混合することからなる方法によって調製される。混合は、化合物または塩およびその製薬上許容される担体または賦形剤を混合するための周知の方法を使用して行うことができる。1つの実施形態においては、式Iの化合物は、有効量で組成物中に存在する。[キット]本発明は、式Iの化合物またはその製薬上許容される誘導体の動物への投与を簡単にし得るキットを包含する。本発明の典型的なキットは、式Iの化合物の単位剤形を包含する。1つの実施形態においては、単位剤形は、式Iの化合物の有効量、および製薬上許容される担体または賦形剤を含む、無菌であり得る容器である。キットはさらに、疾患を治療する式Iの化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を包含することができる。キットはさらに、他の治療薬の単位剤形、例えば、他の治療薬の有効量、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する第2の容器をも包含することができる。他の実施形態においては、キットは、式Iの化合物の有効量、他の治療薬の有効量、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する容器を包含する。他の治療薬の例としては、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。このようなデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグが挙げられるが、これらに限定されない。以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載されおよびクレームされた本発明を具体的に限定するものとして考慮されるべきではない。当業者の範囲内にある、現在周知であるか、または今後開発されるすべての等価体への置換を含む、本発明のこのような変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に記載された本発明の範囲内にあると考えるべきである。参考例1工程15アリル2クロロ3フルオロピリジンの調製5ブロモ2クロロ3フルオロピリジンの溶液を含んでいる、アルゴンでフラッシュした乾燥三口フラスコに、イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体を、0°Cで10分間にわたって添加した。さらに0°Cで10分間撹拌した後に、CuIを添加し、0°Cで10分間混合物を撹拌し、次に、10分間にわたって0°CでTHF中の臭化アリルの溶液を添加した。0°Cで1時間さらに攪拌した後、10のクエン酸で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン及びヘキサン中10酢酸エチルで精製し、2を無色油状物質として、25g得た。1HNMRδ340516591732806LCMS172工程23プロパン12ジオールの調製アルゴン雰囲気下、5°Cにて、2のtブタノールおよびH2O溶液に、ADミックスβを滴下した。その反応液をゆっくりと室温まで昇温し、さらにこの温度で16時間攪拌した。その反応混合液を5°Cまで冷却し、その後、過剰の亜硫酸ナトリウムを加えてクエンチし、20分間攪拌した。その混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン/酢酸エチルで精製し、ゆっくりと固化した無色油状物質として、3を32g得た98。1HNMRδ236279351372392746807LCMS206工程3R-tert-ブチル5-2,3-ジヒドロキシプロピル-3-フルオロ-5’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’2’H-カルボキシレート4の調製アルゴン雰囲気下、85°Cにて、3およびボロン酸エステル33のエタノールおよびTHF混合溶液をK2CO3およびビスジクロロパラジウム触媒で2時間処理した。その反応混合液を室温まで冷却し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、50酢酸エチル/ヘキサンと酢酸エチルで精製し、4を油状物質として、230g得た67。1HNMRδ151264270293352365382413645753827LCMS353工程4R-3-3-フルオロ-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-5-イル-プロパン-1,2-ジオール5の調製4のジクロロメタン溶液を、4molLHClのジオキサン溶液と共に、密閉容器中、室温で、終夜攪拌した。得られた懸濁液をエチルエーテルと共に1時間攪拌した。沈殿した固体をろ取し、エチルエーテルで数回洗浄し、5を淡黄色固体塩酸塩として、195g得た92。化合物5の同定はLCMSによって行い、直接、次の反応に用いた。工程5S-3-6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イルプロパン-1,2-ジオール6の調製工程2でのADミックスβの替わりに工程5でADミックスαを用いて本化合物が調製されたことを除いては本実施例の工程2と同じ方法で、6を32g得た収率98。1HNMRδ236279351372392746807LCMS206工程6S-tert-ブチル5-2,3-ジヒドロキシプロピル-3-フルオロ-5’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’2’H-カルボキシレート7の調製本実施例の工程3と同じ方法で、6から7を240g得た収率70。1HNMRδ151264270293352365382413645753827LCMS353工程7S-3-3-フルオロ-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-5-イル-プロパン-1,2-ジオール8の調製本実施例の工程4と同じ方法で、7から8を190g得た収率95。化合物の同定はLCMSによって行い、8を直接、実施例11への反応に用いた。実施例153フルオロNピリジン2イル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製化合物5および9のジクロロメタン懸濁液を氷冷し、ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。その溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液および食塩水で2度洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、010MeOH/DCMで精製し、化合物AAOを白色泡として、010g得た44。1HNMRδ257266285330368425470476652756799806828862982LCMS441実施例2Nフェニル53フルオロ56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AAYを012g得た収率48。1HNMRδ161282341368417642742753771818LCMS474実施例353フルオロNフェニル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ABCを016g得た収率66。1HNMRδ261282341369417641696732742817LCMS470実施例453フルオロNフェニル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACAを013g得た収率55。1HNMRδ233283341364374417642728745818LCMS454実施例553フルオロNピリジン2イル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製5の替わりに8を用いることを除いては実施例1と同じ方法で、化合物AAPを010g得た収率44。1HNMRδ257266285330368425470476652756799806828862982LCMS441実施例6Nフェニル53フルオロ56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製5の替わりに8を用いることを除いては実施例1と同じ方法で、化合物AAZを012g得た収率49。1HNMRδ161282341368417642742753771818LCMS474実施例753フルオロNフェニル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ABAを015g得た収率51。1HNMRδ261282341369417641696732742817LCMS470実施例853フルオロNフェニル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ABYを013g得た収率55。1HNMRδ233283341364374417642728745818LCMS454実施例953フルオロNフェニル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ABZを0065g得た収率27。1HNMRδ223257265285328367420467472653718749830867LCMS470実施例1053フルオロN56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製化合物5および10のジクロロメタン懸濁液を氷冷し、ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。沈殿をろ取し、エチルエーテルで数回洗浄した。得られた固体を2molLHCl水溶液で懸濁し、室温で12時間攪拌し、1molLNaOHを加えてpH6付近まで中和した。ろ取により得られた固体を乾燥機で乾燥し、化合物AAQを白色固体として、016g得た69。1HNMRδ258266285331366378429513655722756760779829LCMS447実施例1153フルオロN56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製化合物5の替わりに8を用いることを除いては実施例10と同じ方法で、化合物AARを018g得た収率78。1HNMRδ258266285331366378429513655722756760779829LCMS447参考例2工程1tertブチル4ピペラジン1カルボキシレートの調製密閉容器に2クロロ3フルオロ5ブロモピリジン、NBocピペラジン、K2CO3、およびDMSOを加えた。得られた混合液を120°Cで12時間加熱し、その後、冷却し、エチルエーテルで希釈した。その溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンで懸濁し、沈殿を生成した。固体を除去した後、目的物質を含む残った溶媒を減圧下濃縮し、クロマトグラフィーカラムを用いて、酢酸エチル/ヘキサンで精製し、11を無色油状物質として、460g得た26。無色油状物質は白色固体へとゆっくりと固化した。1HNMRδ148343354739805LCMS361工程2tertブチル4ピペラジン1カルボキシレートの調製11のTHF溶液を含んだ、アルゴンでフラッシュした乾燥した三口フラスコに、0°Cで10分間にわたって、イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体の13MのTHF溶液を添加した。さらに0°Cで10分間撹拌した後に、CuIを添加し、0°Cで10分間混合物を撹拌し、次に、10分間にわたって0°CでTHF中の臭化アリルの溶液を添加した。0°Cで1時間さらに攪拌した後、10のクエン酸で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン及びヘキサン中10酢酸エチルで精製し、12を無色油状物質として、422g得た。これをそのまま次工程で用いた。LCMS322工程3tertブチル43フルオロピリジン2イルピペラジン1カルボキシレートの調製5°Cにて、12のtブタノールおよびH2O混合溶液に、ADミックスβを滴下した。その反応液をゆっくりと室温まで昇温し、さらにこの温度で16時間攪拌した。その反応混合液を5°Cまで冷却し、その後、過剰の亜硫酸ナトリウムを加えてクエンチし、20分間攪拌した。その混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン/酢酸エチルで精製し、13を無色油状物質として、140g得た79。1HNMRδ150260282335349356376738790LCMS356工程43ピリジン3イルプロパン12ジオールの調製13のジクロロメタン溶液を、4molLHClのジオキサン溶液と共に、密閉容器中、室温で、終夜攪拌した。得られた懸濁液をエチルエーテルと共に1時間攪拌した。沈殿した固体をろ取し、エチルエーテルで数回洗浄し、5を淡黄色泡塩酸塩として、115g得た100。化合物14の同定はLCMSによって行い、直接、次の反応に用いた。LCMS256工程5tertブチル43フルオロピリジン2イルピペラジン1カルボキシレートの調製工程3でのADミックスβの替わりに工程5でADミックスαを用いて本化合物が調製されたことを除いては本実施例の工程3と同じ方法で、15を480g得た収率79。1HNMRδ150260282335349356376738790LCMS356工程63ピリジン3イルプロパン12ジオールの調製本実施例の工程4と同じ方法で、16を230g得た収率100。実施例1243フルオロピリジン2イルNピペラジン1カルボキサミドの調製14および10のジクロロメタン懸濁液を氷冷し、ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。沈殿をろ取し、エチルエーテルで数回洗浄した。得られた固体を2molLHCl水溶液で懸濁し、室温で12時間攪拌し、1molLNaOHを加えてpH6付近まで中和した。ろ取により得られた固体を乾燥機で乾燥し、化合物ACWを白色固体として、020g得た65。1HNMRδ248273321343359370505722745755778789LCMS450実施例13N43フルオロピリジン2イルピペラジン1カルボキサミドの調製実施例12と同じ方法で、化合物ACXを0185g得た収率58。1HNMRδ247273321342359371427739745754789799LCMS466実施例1443フルオロピリジン2イルNピペラジン1カルボキサミドの調製実施例12と同じ方法で、化合物ACYを0178g得た収率60。1HNMRδ2372472733193403533804267177377767891120LCMS446実施例1543フルオロピリジン2イルNピペラジン1カルボキサミドの調製実施例12と同じ方法で、化合物ACZを0188g得た収率59。1HNMRδ2292472733193423533824626927687881116LCMS460実施例1643フルオロピリジン2イルNピペラジン1カルボキサミドの調製14の替わりに16を用いることを除いては実施例12と同じ方法で、化合物ADDを016g得た収率52。1HNMRδ245273319342359370511722741761778789LCMS450実施例17N43フルオロピリジン2イルピペラジン1カルボキサミドの調製14の替わりに16を用いることを除いては実施例12と同じ方法で、化合物ADEを020g得た収率62。1HNMRδ248273322342359371520739746755789800LCMS466実施例1843メチルピリジン2イルNピペラジン1カルボキサミドの調製工程1tertブチル4ピペラジン1カルボキシレートの調製参考例2、工程1と同じ方法で、18を260g得た収率37。工程2tertブチル4ピペラジン1カルボキシレートの調製参考例2、工程2と同じ方法で、19を無色油状物質として075g得た想定される出発物質に基づく収率77。1HNMRδ148226305328356507590725798LCMS318工程3tertブチル43メチルピリジン2イルピペラジン1カルボキシレートの調製参考例2、工程3と同じ方法で、20を065g得た収率77。1HNMRδ150232259280303349358376750798LCMS352工程43ピリジン3イルプロパン12ジオールの調製参考例2、工程4と同じ方法で、21を053g得た収率100。工程543メチルピリジン2イルNピペラジン1カルボキサミドの調製実施例12と同じ方法で、化合物ADAを020g得た収率90。1HNMRδ2262452703053283503844587227951131LCMS445実施例19N43フルオロピリジン2イルピペラジン1カルボキサミドの調製実施例12と同じ方法で、化合物ADBを023g得た収率96。1HNMRδ2262432703063283493944587437951140LCMS461実施例2043フルオロピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製工程1tertブチル44ヒドロキシピペリジン1カルボキシレートの調製丸底フラスコへ、60°C下に冷却されたトルエン中の1を充填し、nBuLiを滴加し、この温度で、得られた混合物を30分間撹拌した。次いで、トルエンに溶解されたNBocピペリドンをゆっくり添加し、1時間さらに混合物を撹拌した。10のクエン酸溶液で反応をクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、EtOAcヘキサンで精製し、22を無色固体として、20g得た。これを直接、次の反応に使用した。LCMS376工程2tertブチル44フルオロピペリジン1カルボキシレートの調製丸底フラスコに、40°C下へ冷却されたトルエン中の22を充填し、トルエン中に溶解したDeoxoFを徐々に滴加し、得られた混合物をこの温度で更に2時間撹拌した。2時間かけて徐々に室温まで反応液を温めて、食塩水でクエンチし、次に、EtOAcで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、EtOAcヘキサンで精製し、23を無色油状物質として100g得た。NMRδ110149222329349408763845LCMS378工程3tertブチル44フルオロピペリジン1カルボキシレートの調製23のTHF溶液を含む、アルゴンでフラッシュした乾燥した三口フラスコに、0°Cで10分間にわたって、イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体を添加した。さらに0°Cで10分間撹拌した後に、CuIを添加し、0°Cで10分間混合物を撹拌し、次に、10分間にわたって0°Cで臭化アリルのTHF溶液を添加した。0°Cで1時間さらに攪拌した後、10クエン酸で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、EtOAcヘキサンで精製し、24を無色油状物質として284g得た。NMRδ148221328341405592726LCMS339工程4tertブチル43フルオロピリジン2イル4フルオロピペリジン1カルボキシレートの調製5°Cにて、24のtブタノールおよびH2O溶液に、ADミックスβを滴下した。その反応液をゆっくりと室温まで昇温し、さらにこの温度で16時間攪拌した。その反応混合液を5°Cまで冷却し、その後、過剰の亜硫酸ナトリウムを加えてクエンチし、20分間攪拌した。その混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン/酢酸エチルで精製し、25を無色油状物質として、170g得た97。直接、次の反応に用いた。LCMs373工程53ピリジン3イルプロパン12ジオールの調製25のジクロロメタン溶液を、4molLHClのジオキサン溶液と共に密閉容器中、室温で、終夜攪拌した。得られた懸濁液をエチルエーテルと共に1時間攪拌した。沈殿した固体をろ取し、エチルエーテルで数回洗浄し、26を淡黄色泡状物塩酸塩として、142g得た100。化合物26の同定はLCMSによって行い、直接、次の反応に用いた。LCMS310工程643フルオロピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACOを014g得た収率45。1HNMRδ221240272295338356382414735760830LCMS474実施例2143フルオロピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACPを013g得た収率40。1HNMRδ224243272295339354382412714729736757830LCMS490実施例2243フルオロピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製工程1tertブチル43フルオロピリジン2イル4フルオロピペリジン1カルボキシレートの調製実施例20、工程4と同じ方法で、化合物28を170g得た収率97。工程23ピリジン3イルプロパン12ジオールの調製実施例20、工程5と同じ方法で、化合物29を142g得た収率100。工程343フルオロピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACQを0137g得た収率44。1HNMRδ221240272295338356382414735760830LCMS474実施例2343フルオロピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACRを013g得た収率40。1HNMRδ224243272295339354382412714729736757830LCMS490参考例3工程1メタノンの調製丸底フラスコへ、10°C下に冷却されたCPME中の1を窒素雰囲気下に充填し、10分間にわたってイソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体を添加した。さらに15分間、10°Cで攪拌した後に、CPME中の30を滴加した。室温で1時間さらに攪拌した後、10のクエン酸溶液で反応をクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、EtOAcヘキサンで精製し、31を白色固体として25g得た。NMRδ136146429444506813893LCMS260工程222ジメチル13ジオキソラン4イルメタノールの調製窒素雰囲気下、78°C下に冷却された31のヘキサン溶液に、Lセレクトライドを滴加した。得られた混合液を室温で1時間攪拌し、その後、食塩水でクエンチし、次いでEtOAcで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、EtOAcヘキサンで精製し、32を黄色油状物質として080g得た。NMRδ121122368384400423470768815LCMS262工程3tertブチル522ジメチル13ジオキソラン4イルメチル3フルオロ56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキシレートの調製アルゴン雰囲気下、85°Cにて、32およびボロン酸エステル33のエタノールおよびTHF混合溶液をK2CO3およびビスジクロロパラジウム触媒で2時間処理した。その反応混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、EtOAcヘキサンで精製し、34を淡黄色油状物質として、12g得た64。NMRδ133135151266365378393414435479650765840LCMS409工程41プロパン123トリオールの調製参考例1、工程4と同じ方法で、35を089g得た収率99。参考例4工程1メタノンの調製参考例3、工程1と同じ方法で、37を50g得た収率48。工程222ジメチル13ジオキソラン4イルメタノールの調製参考例3、工程2と同じ方法で、38を181g得た収率35。工程3tertブチル522ジメチル13ジオキソラン4イルメチル3フルオロ56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキシレートの調製参考例3、工程3と同じ方法で、39を25g得た収率67。工程41プロパン123トリオールの調製参考例1、工程4と同じ方法で、40を185g得た収率99。実施例243フルオロNピリジン2イル5123トリヒドロキシプロピル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ABIを0137g得た収率42。1HNMRδ278351369382433486657766801842855LCMS457実施例253フルオロNピリジン2イル5123トリヒドロキシプロピル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ABJを0090g得た収率34。1HNMRδ266339357367378418645697732754830LCMS486実施例263フルオロNフェニル5123トリヒドロキシプロピル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ABQを0092g得た収率37。1HNMRδ278351369382433486657766801842855LCMS457実施例273フルオロNフェニル5123トリヒドロキシプロピル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ABOを0092g得た収率34。1HNMRδ266339357367378418645697732754830LCMS486実施例283フルオロN5123トリヒドロキシプロピル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物ABTを0070g得た収率23。1HNMRδ2613173413483724234504665336507167547738311130LCMS463実施例293フルオロN5123トリヒドロキシプロピル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物ABUを0090g得た収率30。1HNMRδ266339358375424474646703743755830LCMS463実施例3053フルオロNピリジン2イル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製工程15アリル2クロロ3フルオロピリジンの調製5ブロモ2クロロ3フルオロピリジンの溶液を含んでいるアルゴンでフラッシュした乾燥した三口フラスコに、イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体を、0°Cで10分間にわたって添加した。さらに10分間、0°Cで攪拌した後に、CuIを滴加し、0°Cで10分間攪拌した。次いで、0°Cで10分間にわたり、臭化アリルのTHF溶液を上記の混合物に添加した。得られた混合物を、0°Cで1時間さらに攪拌し、次いで10のクエン酸で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン及びヘキサン中10酢酸エチルで精製し、2を無色油状物質として、25g得た。1HNMRδ341518592733806LCMS173工程23プロパン12ジオールの調製2のTHF溶液を含むフラスコに、H2Oを添加した。氷浴で混合物を冷却し、次いでNメチルモルホリンNオキシドを添加し、四酸化オスミウムの添加を続けて、その混合物を0°Cで1時間攪拌した。その混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて酢酸エチルヘキサンで精製し、41を油状物質として、066g得た。1HNMRδ192236280352373393746810LCMS207工程3tertブチル53フルオロ56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキシレートの調製アルゴン雰囲気下、85°Cにて、41および33のエタノールおよびTHF混合溶液をK2CO3およびビスジクロロパラジウム触媒で2時間処理した。その反応混合液を室温まで冷却し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルヘキサンで精製し、42を油状物質として、031g得た60。1HNMRδ149198233267280352363373395413650731826LCMS353工程43プロパン12ジオールの調製42のジクロロメタン溶液を、4molLHClの14ジオキサン溶液と共に、密閉容器中、38°Cで、16時間攪拌した。得られた懸濁液をエチルエーテルと共に1時間攪拌した。沈殿した固体をろ取し、エチルエーテルで数回洗浄し、43を琥珀色固体として、200mg得た70。直接、次の反応に用いた。LCMS253工程553フルオロNピリジン2イル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製43および9のジクロロメタン懸濁液を、0°Cで、DIEAで処理した。その後、その混合液を室温で16時間攪拌した。その反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、50酢酸エチル/ヘキサンと酢酸エチルで精製し、化合物ABBを固体として、110mg得た41。1HNMRδ279264292350380430652752800827850LCMS441実施例3153フルオロNフェニル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製工程13プロパン12ジオールの調製5°Cにて、2のtブタノールおよびH2O溶液に、ADミックスβを滴下した。その混合液を室温で16時間攪拌し、その後5°Cまで冷却し、過剰の亜硫酸ナトリウムで20分間処理した。その混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、67酢酸エチル/ヘキサンおよび酢酸エチルで精製し、3を無色油状物質として、50g得た92。1HNMRδ204281354375394746810LCMS207工程2tertブチル53フルオロ56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキシレートの調製アルゴン雰囲気下、85°Cにて、3および33のエタノールおよびTHF混合溶液をK2CO3およびビスジクロロパラジウム触媒で2時間処理した。その反応混合液を室温まで冷却し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、50酢酸エチル/ヘキサンおよび酢酸エチルで精製し、44を油状物質として、230g得た67。その同定はLCMSによって行い、直接、次の反応に用いた。工程33プロパン12ジオールの調製44のジクロロメタン溶液を、4molLHClの14ジオキサン溶液で、密閉容器中、室温で、2時間処理した。得られた懸濁液をエチルエーテルと共に1時間攪拌した。沈殿した固体をろ取し、エチルエーテルで数回洗浄し、45を195g得た92。その同定はLCMSによって行い、直接、次の反応に用いた。工程453フルオロNフェニル56ジヒドロ24ビピリジン1カルボキサミドの調製45および46のジクロロメタン懸濁液を、0°Cで、DIEAで処理した。得られた混合液を室温で16時間攪拌した。その反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルおよび2メタノール/酢酸エチルで精製し、ACBをシロップsyrupとして、87mg得た24。その同定はLCMSによって行い、直接、次の反応に用いた。1HNMRδ220279264292350370420457651713729736752827LCMS471実施例32423ジヒドロキシプロピル3フルオロピリジン2イルNの調製工程12クロロ5メチル3フルオロピリジンの調製3のジメトキシプロパン懸濁液を氷浴で冷却し、パラトルエンスルホン酸一水塩で処理した。氷浴を除去し、室温で16時間溶液を撹拌し、5°Cに冷却し、水性の飽和NaHCO3で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、油として290gの31を得た。1HNMRδ134142287362408430746812LCMS247工程2tertブチル422ジメチル13ジオキソラン4イルメチル3フルオロピリジン2イル2メチルピペラジン1カルボキシレートの調製31のトルエン溶液にアルゴン雰囲気下、47、ナトリウムtブトキシドおよび2ジシクロヘキシルホスフィノ246トリイソプロピルビフェニルを添加した。アルゴンでその混合物を脱気し、次に、トリスジパラジウムを添加し、8085°Cの油浴温度で9時間混合物を撹拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、その後、冷水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、油に濃縮し、その油をシリカゲルクロマトグラフィーカラムによるクロマトグラフィを用いて、EtOAc/ヘキサンで溶出し、48を固体として、252g得た。1HNMRδ126134142148280305323362376392402424427717784LCMS411工程333メチルピペラジン1イルピリジン3イルプロパン12ジオールの調製0°Cにて、48のジクロロメタン溶液を、4molLHClのジオキサン溶液で処理した。そのフラスコをゴム栓により密閉し、その後、混合液を室温で4時間攪拌した。その反応混合液をエーテルで希釈し、沈殿をエーテルで数回洗浄し、減圧下で乾燥し、49を18g得た86。その同定はLCMSによって行い、直接、次の反応に用いた。工程4423ジヒドロキシプロピル3フルオロピリジン2イルNの調製49および10のジクロロメタン懸濁液を氷冷し、DIEAで処理した。不均質な混合液を室温で16時間攪拌した。混合液を濃縮し、固体を20メタノール/ジクロロメタンに再度溶解し、シリカ上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルおよび1メタノール/酢酸エチルで溶出し、ADHを固体として、67mg得た20。1HNMRδ124246272283301328359373389419462721741754777787LCMS465実施例334523ジヒドロキシプロピル3メチルピリジン2イルNの調製工程15アリル2クロロ3メチルピリジンの調製THF中50の溶液を含むアルゴンでフラッシュした乾燥三口フラスコに、0°Cで10分間にわたって、イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体を添加した。0°Cで10分間さらに撹拌した後に、CuIを添加し、0°Cで10分間混合物を撹拌し、次に、10分間にわたって0°CでTHF中の臭化アリルの溶液を添加した。0°Cで1時間攪拌した後、10のクエン酸で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濃縮し、濃縮した有機層を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン及びヘキサン中10酢酸エチルで溶出して、51を無色油状物質として、54g得た。1HNMRδ236333512591736806LCMS169工程23プロパン12ジオールの調製5°Cにて、51のtブタノールおよびH2O溶液に、ADミックスβを滴下した。その混合液を室温で16時間攪拌し、その後5°Cまで冷却し、過剰の亜硫酸ナトリウムで20分間処理した。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、67酢酸エチル/ヘキサンと酢酸エチルで精製し、52を無色油状物質として、32g得た98。その同定はLCMSによって行い、直接、次の反応に用いた。工程32クロロ5メチル3メチルピリジンの調製52のジメトキシプロパン懸濁液を氷浴で冷却し、パラトルエンスルホン酸一水塩で処理した。氷浴を除去し、室温で16時間溶液を撹拌し、5°Cに冷却し、水性の飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、油として380gのを得た。1HNMRδ134141237281361403427744810LCMS258工程4tertブチル422ジメチル13ジオキソラン4イルメチル3メチルピリジン2イル2メチルピペラジン1カルボキシレートの調製53のトルエン溶液にアルゴン雰囲気下、47、ナトリウムtブトキシドおよび2ジシクロヘキシルホスフィノ246トリイソプロピルビフェニルを添加した。アルゴンでその混合物を脱気し、次に、トリスジパラジウムを添加し、8085°Cの油浴温度で混合物を撹拌した。その反応混合液を室温まで冷却し、その後、冷水上に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、油に濃縮し、その油をシリカゲルによるクロマトグラフィを用いて、ヘキサンから20酢酸エチルヘキサンまでのグラジュエントで溶出し、54を固体として、210g得た。1HNMRδ134143148229280284295327362398402425427730800LCMS407工程535メチル63メチルピペラジン1イルピリジン3イルプロパン12ジオールの調製5°Cにて、54のジクロロメタンおよびメタノール溶液を、4molLHClのジオキサン溶液で処理した。そのフラスコをゴム栓により密閉し、その後、混合液を室温で4時間攪拌した。その反応混合液をエーテルで希釈し、沈殿をエーテルで数回洗浄し、減圧下で乾燥し、55を琥珀色固体として、12g得た72。その同定はLCMSによって行い、直接、次の反応に用いた。工程64523ジヒドロキシプロピル3メチルピリジン2イルNの調製ジクロロメタン中の55および10の懸濁液を氷冷し、DIEAで処理した。不均質な混合液を室温で3日間攪拌した。沈殿をろ取し、ジクロロメタン、ヘキサンの順で数回洗浄し、ADIを白色固体として、165mg得た50。1HNMRδ131224242233280260332317353411453716735757774790LCMS461実施例34N4523ジヒドロキシプロピル3メチルピリジン2イル2メチルピペラジン1カルボキサミドの調製55および56のジクロロメタン懸濁液を氷冷し、DIEAで処理した。不均質な混合液を室温で16時間攪拌した。沈殿をろ取し、ジクロロメタンおよびヘキサンで数回洗浄し、ADJを固体として、194mg得た55。1HNMRδ135228238248265285321335357419458738753796LCMS476実施例35N4523ジヒドロキシプロピル3フルオロピリジン2イル2メチルピペラジン1カルボキサミドの調製49および56のジクロロメタン懸濁液を氷冷し、DIEAで処理した。不均質な混合液を室温で16時間攪拌した。沈殿をろ取し、ジクロロメタンおよびヘキサンで数回洗浄し、ADKを固体として、172mg得た61。1HNMRδ124241249273284301321331358373389420458466737743752787798LCMS480実施例364ピリジン2イルNピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製工程15アリル23ジクロロピリジンの調製5ブロモ23ジクロロピリジン57のTHF中溶液に、iPrMgClLiCl錯体を0°Cで窒素雰囲気下に10分間で添加した。TLCによって、ハロゲン金属交換のコントロールをモニターした。CuIを加えた。得られた混合液を0°Cで10分間攪拌した。臭化アリルを20分にわたって加えた。得られた混合液を0°Cで30分間攪拌した。その反応混合液を飽和NH4Clで希釈し、その後、EtOAcで抽出した。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに添加し、ヘキサンEtOAcで溶出した。集めたフラクションを濃縮して、無色の油として58を得た。1HNMRδ814760590519513338工程23プロパン12ジオールの調製5アリル23ジクロロピリジン58のTHFおよびH2O中の溶液に、NMOおよびオスミウム四酸化物を0°Cで添加した。混合液を室温で1時間攪拌した。その反応混合液をH2Oで希釈し、その後、EtOAcで抽出した。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに添加し、ヘキサEtOAc28で溶出した。集めたフラクションを濃縮して、無色の油として59を得た。1HNMRδ817774393375353274248201工程3tertブチル4ピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキシレートの調製3プロパン12ジオール59のTHFEtOH3MK2CO3水溶液に、窒素雰囲気下、tertブチル456ジヒドロピリジン1カルボキシレート33およびPdCl22を室温で添加した。混合液を85°Cで15時間攪拌した。その反応混合液をH2Oで希釈し、その後、EtOAcで抽出した。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに添加し、CHCl3MeOHで溶出した。集めたフラクションを濃縮して、黄色油状物として60を得た。1HNMRδ832763610410382375348277263248216150工程44ピリジン2イルNピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製60のCH2Cl2溶液に、4molLHClのジオキサン中の溶液を室温で添加した。混合液を室温で4時間攪拌した。黄色固体が析出した。固体をろ過し、AcOEtでリンスして、白色固体として61を得た。HCl塩を次の反応に直接使用した。61のCH2Cl2懸濁液に、iPr2EtNを窒素雰囲気下に室温で添加した。混合液を室温で30分間攪拌した。0°Cでフェニル5ピリジン2イルカーバメート9を添加した。得られた混合液を室温で18時間攪拌した。その反応混合液をK2CO3aqで希釈し、その後、CHCl3で抽出した。その有機層を合わせて、食塩水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに添加し、CHCl3MeOH101で溶出した。集めたフラクションを濃縮して、白色固体としてAAAを得た。1HNMRδ846830821788766751617426397381372356280270253213LCMSmz45705MH実施例374ピリジン2イルNピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製工程1メタノンの調製窒素雰囲気下、100°Cで、5ブロモ23ジクロロピリジンの99mLシクロペンチルメチルエーテル溶液へ、5°C以下に混合物を維持しつつ、iPrMgClLiCl錯体を添加した。添加を終了した後に、10°Cで15分間混合物を撹拌し、メタノンのシクロペンチルメチルエーテル溶液43mLを20分間にわたって添加した。得られた混合液を、0°Cで30分間攪拌し、徐々に室温まで加温した。飽和したNH4Clを反応フラスコに添加し、酢酸エチルで混合液を抽出した。得られた有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルヘキサンのグラジエントで溶出し、生成物62を白色固体として800g得た。1HNMRδ897840504442428146136工程222ジメチル13ジオキソラン4イルメタノールの調製メタノンのテトラヒドロフランおよびエタノール中の溶液に、窒素雰囲気下、0°Cでテトラヒドロ硼酸ナトリウムを添加した。得られた混合液を0°Cで30分間攪拌した。AcOHを反応フラスコに添加し、酢酸エチルで混合液を抽出した。得られた有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルヘキサンのグラジエントで溶出し、生成物63を無色油状物質として752g得た。1HNMRδ830828786785486464428407399380149147137136工程3O22ジメチル13ジオキソラン4イルメチルOフェニルカルボノチオエートの調製O22ジメチル13ジオキソラン4イルメチルOフェニルカルボノチオエートのジクロロメタンおよびピリジン中の溶液に、窒素雰囲気下0°Cでフェニルクロロチオノフォーメートを添加した。得られた混合液を室温で、2時間攪拌した。飽和NaHCO3を反応フラスコに添加し、酢酸エチルで混合液を抽出した。得られた有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルヘキサンのグラジエントで溶出し、生成物64を淡黄色油状物質として1169g得た。1HNMRδ837836787786748737734720709706626608480458403382144142138135工程423ジクロロ5メチルピリジンの調製窒素雰囲気下、O22ジメチル13ジオキソラン4イルメチルOフェニルカルボノチオエートの112mLトルエン溶液に、AIBNおよびトリブチルスタナンを室温で添加した。混合液を80°Cで45時間攪拌した。その混合液を20KF水で希釈し30分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルヘキサンのグラジエントで溶出し、生成物65を淡黄色油状物質として483g得た。1HNMRδ817771433425407361284142134工程5tertブチル4メチルピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキシレートの調製参考例1、工程3と同じ方法で、化合物66を得た。収率97。1HNMRδ833761610431413407366361288281257149143135工程63ピリジン3イルプロパン12ジオールヒドロクロリドの調製参考例1、工程4と同じ方法で、化合物67を得た。収率88。1HNMRδ837781620411371370320286244工程74ピリジン2イルNピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AAJを得た。収率62。1HNMRδ846835820786765743619617425398393378373355284271234231192191実施例38Nフェニル4ピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AAKを得た。収率39。1HNMRδ834766758736666615614421394392376372359351282262198実施例394ピリジン2イルN56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物AALを得た。収率71。1HNMRδ835777768748746713618617473466425424377364338331285249実施例404ピリジン2イルNフェニル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AAMを得た。収率88。1HNMRδ835764754743672657617617423422398391379370355283270243191実施例41Nフェニル4ピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AANを得た。収率80。1HNMRδ892836788778755745620617418417368362348324286250実施例424ピリジン2イルNフェニル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AASを得た。収率67。1HNMRδ868835777748740718619616474416416368360327304283256223実施例434ピリジン2イルNフェニル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AAWを得た。収率60。1HNMRδ886835777754752620616418418368362333323285253238実施例444ピリジン2イルNフェニル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACGを得た。収率65。1HNMRδ886835777754752620616418418368362333323285253238実施例454ピリジン2イルNフェニル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACHを得た。収率55。1HNMRδ868835777748740718619616474416416368360327304283256223実施例46Nフェニル4ピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AAFを得た。収率78。1HNMRδ834766758736666615614421394392376372359351282262198実施例4743メチルピリジン2イルNピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製工程1メタノンの調製実施例37、工程1と同じ方法で、化合物74を得た。収率65。1HNMRδ885810510438428247146138工程222ジメチル13ジオキソラン4イルメタノールの調製実施例37、工程2と同じ方法で、粗化合物75を得た。この化合物を直接、次の工程へと用いた収率100工程3O22ジメチル13ジオキソラン4イルメチルOフェニルカルボノチオエートの調製実施例37、工程3と同じ方法で、化合物76を得た。収率79。1HNMRδ828827759758741738730728707704621609460453401374243155135工程42クロロ5メチル3メチルピリジンの調製実施例37、工程4と同じ方法で、化合物77を得た。収率76。1HNMRδ806740432424402360283276237141134工程5tertブチル4メチル3メチルピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキシレートの調製参考例1、工程3と同じ方法で、化合物78を得た。収率78。1HNMRδ826736575435427406365362289277251250232149143135工程63ピリジン3イルプロパン12ジオールヒドロクロリドの調製参考例1、工程4と同じ方法で、化合物79を得た。収率89。1HNMRδ848817612379325294267243工程743メチルピリジン2イルNピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AATを得た。収率98。1HNMRδ845828820786752741583580422421398391380370354276268250233218実施例48Nフェニル43メチルピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AAUを得た。収率55。1HNMRδ910821793771764747588584466465417416368360325310279244232実施例4943メチルピリジン2イルNフェニル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AAVを得た。収率51。1HNMRδ890821747744725588585465416416383368365329326279245232実施例5043メチルピリジン2イルNフェニル56ジヒドロピリジン1カルボキサミド実施例1と同じ方法で、化合物ACCを得た。1HNMR223232349272349340367414464586718742747748821866MS466MH実施例5143メチルピリジン2イルNフェニル56ジヒドロピリジン1カルボキサミド実施例1と同じ方法で、化合物ACDを得た。1HNMR223232238279367415465586747753756821885MS450MH実施例5243メチルピリジン2イルNフェニル56ジヒドロピリジン1カルボキサミド実施例1と同じ方法で、化合物ACKを得た。1HNMR223232248275367414465586718742748821885MS466MH実施例5343メチルピリジン2イルNフェニル56ジヒドロピリジン1カルボキサミド実施例1と同じ方法で、化合物ACLを得た。1HNMR232238248275367416465586747753756858891MS450MH実施例544ピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製工程1tertブチル44フルオロピペリジン1カルボキシレートの調製tertブチル44フルオロピペリジン1カルボキシレート80のTHF溶液に、室温で窒素雰囲気下にアリルトリブチルスタンナンおよびCsFを添加した。PdCl2CH2Cl2を添加した。得られた混合液を室温で10分間攪拌し、次いで還流下8時間加熱した。反応混合液を10クエン酸で希釈し、その後、EtOAcで2回抽出した。その有機層を合わせて、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルヘキサンのグラジエントで精製し、化合物81を黄色油状物質として137g得た。1HNMRδ831759602589524514409342330238222152工程2tertブチル4ピリジン2イル4フルオロピペリジン1カルボキシレートの調製tertブチル44フルオロピペリジン1カルボキシレート81のtBuOHおよびH2O溶液に、室温で、ADミックスβを加えた。メタンスルホンアミドを加えた。得られた混合液を室温で、8時間攪拌した。ADミックスβを更に加えた。得られた混合液を室温で、さらに8時間攪拌した。その反応混合液をセライトろ過した。その反応混合液をH2Oで希釈し、その後、AcOEtで2回抽出した。その有機層を合わせて、H2Oおよび食塩水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで精製し、化合物82を無色泡として126g得た85。1HNMRδ832766410390373354326279274235220148工程33ピリジン3イルプロパン12ジオールの調製実施例1、工程4と同じ方法で、化合物83を得た。収率95。1HNMRδ840785430402367361338306288283261242工程44ピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACIを得た。収率85。1HNMRδ831767751735728724649403396374355345280274245221183155実施例554ピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACJを得た。収率72。1HNMRδ831766731715711639404390373357340281274238231188実施例564ピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製工程1tertブチル4ピリジン2イル4フルオロピペリジン1カルボキシレートの調製参考例1、工程2と同じ方法で、化合物84を得た。収率92。1HNMRδ831765410393373353325279275235215148工程23ピリジン3イルプロパン12ジオール、3ピリジン3イルプロパン12ジオールの調製参考例1、工程4と同じ方法で、化合物85を得た。収率95。1HNMRδ840785430402367361338306288283261242工程34ピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACSを得た。収率71。1HNMRδ831767751735728724649403396374355345280274245221183155実施例574ピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACTを得た。収率83。1HNMRδ831766731715711639404390373357340281274238231188実施例5843メチルピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製工程1tertブチル44ヒドロキシピペリジン1カルボキシレートの調製25ジブロモ3メチルピリジン17のトルエン溶液に、nBuLiを窒素雰囲気下に60°Cで添加した。混合液を60°Cで15分間攪拌した。トルエン中のtertブチル4オキソピペリジン1カルボキシラートを添加した。得られた混合液を60°Cで1時間攪拌した。05時間、0°Cまでその混合物を温めた。その反応混合液を10クエン酸で希釈し、その後、EtOAcで2回抽出した。その有機層を合わせて、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルヘキサンのグラジエントで溶出し、化合物86を無色の泡状物として110g得た。1HNMRδ842764585408336325249225146142146工程2tertブチル44フルオロピペリジン1カルボキシレートの調製tertブチル44ヒドロキシピペリジン1カルボキシレート86のトルエンの溶液に、N2下、60°Cで、DASTを添加した。混合物を60°Cで30分間攪拌し、次いで0°Cまでその混合物を温めて、さらに2時間攪拌した。その反応混合液を10クエン酸で希釈し、その後、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルヘキサンのグラジエントで精製し、化合物87を淡黄色固体として696g得た。1HNMRδ839762407320249236216206197149工程3tertブチル44フルオロピペリジン1カルボキシレートの調製実施例54、工程1と同じ方法で、化合物88を得た。1HNMRδ818728599586513506412410334321247234224205202148工程4tertブチル43メチルピリジン2イル4フルオロピペリジン1カルボキシレートの調製実施例54、工程2と同じ方法で、化合物89を得た。工程535メチルピリジン3イルプロパン12ジオールの調製実施例54、工程3と同じ方法で、化合物90を得た。工程643メチルピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACFを得た。1HNMR197213229234245250272275341353372394402643710718737752844MS486MH実施例5943メチルピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACEを得た。1HNMR207238238245276362412477733740820893MS470MH実施例6043メチルピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACMを得た。1HNMR206223245275362410466717739748820883MS486MH実施例6143メチルピリジン2イル4フルオロNフェニルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ACNを得た。1HNMR207238238245276362413466747767820893MS470MH実施例624123トリヒドロキシプロピルピリジン2イルNピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製工程1メタノンの調製メタノンのテトラヒドロフランおよびヘキサン溶液に、窒素雰囲気下78°Cで、Lセレクトライドを添加した。得られた混合液を、05時間攪拌した。水および酢酸を反応フラスコに添加し、酢酸エチルで混合液を抽出した。得られた有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルヘキサンのグラジエントで溶出し、生成物91を無色油状物質として208g得た。1HNMRδ817757457419390377283149137工程2tertブチル422ジメチル13ジオキソラン4イルメチル3メチルピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキシレートの調製参考例1、工程3と同じ方法で、化合物92を得た定量的。1HNMRδ838755578458426422410407389377366364251250235151150139工程31ピリジン3イルプロパン123トリオールヒドロクロリドの調製参考例1、工程4と同じ方法で、化合物93を得た。収率74。1HNMRδ949850821613483381377358353331328273270245工程44123トリヒドロキシプロピルピリジン2イルNピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ABVを得た。収率45。1HNMRδ977861830805799754586583517464458450419371356317233実施例63Nフェニル4123トリヒドロキシプロピルピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ABWを得た。収率26。1HNMRδ911830792771764755589585520463457417370359313234実施例64Nフェニル4123トリヒドロキシプロピルピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ABXを得た。収率78。1HNMRδ890831753745726589586517465459450417383370356317234実施例65Nフェニル4123トリヒドロキシプロピルピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例62と同じ方法で、化合物ABRを得た。1HNMR258325347371420459471476541621764773783794845915MS506MH実施例664123トリヒドロキシプロピルピリジン2イルNピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例62と同じ方法で、化合物ABSを得た。1HNMR257326347371422459470476540619784799807845867984MS473MH実施例674123トリヒドロキシプロピルピリジン2イルNフェニル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例62と同じ方法で、化合物ADFを得た。1HNMR239257326347355369420457472537620753756782845888MS486MH実施例684123トリヒドロキシプロピルピリジン2イルNフェニル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例62と同じ方法で、化合物ADGを得た。1HNMR223256326347354367417455469474537620718742750783845868MS502MH参考例7tertブチル4ピリジン2イル4フルオロピペリジン1カルボキシレートの調製tertブチル44フルオロピペリジン1カルボキシレート80のTHF溶液に、室温でN2雰囲気下に3ピロペ2エン1オール94およびTBAFを添加した。次いで、PdCl2CH2Cl2を添加した。得られた混合液を室温で10分間攪拌し、次いで還流下1時間加熱した。その反応混合液を10クエン酸で希釈し、その後、EtOAcで2回抽出した。その有機層を合わせて、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチルヘキサンのグラジエントで溶出して、化合物95を黄色油状物質として142g得た。1HNMRδ841772660646438408326231228148参考例8tertブチル4フルオロ43メチルピリジン2イルピペリジン1カルボキシレートの調製参考例7と同じ方法で、化合物96を得た。収率75。1HNMRδ834747659642435409327315249210193148参考例9tertブチル4123トリヒドロキシプロピルピリジン2イル4フルオロピペリジン1カルボキシレートの調製tertブチル4ピリジン2イル4フルオロピペリジン1カルボキシレート95のtBuOHおよびH2O溶液に、室温で、ADミックスαを加えた。得られた混合液を室温で、終夜攪拌した。その反応混合液をH2Oで希釈し、その後、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで精製し、化合物97を無色泡として082g得た54。HNMRδ844782485405381375366325226148参考例10tertブチル4フルオロ4123トリヒドロキシプロピルピリジン2イルピペリジン1カルボキシレートの調製参考例9と同じ方法で、化合物98を得た。収率41。1HNMRδ834753478415405381370361327315252210196149参考例111ピリジン3イルプロパン123トリオールヒドロクロリドの調製tertブチル4123トリヒドロキシプロピルピリジン2イル4フルオロピペリジン1カルボキシレート97のCH2Cl2溶液に、室温で、ジオキサン中のHClを添加した。混合液を室温で4時間攪拌した。溶剤を濃縮し、次に、EtOAcを混合物に添加した。EtOAcで残渣を粉にした。得られた固体を、ブフナー漏斗でろ過し、EtOAcですすぎ、集めて、白色固形物として718mgの化合物99を得た。1HNMRδ905847789474358345337328310244241参考例1215メチルピリジン3イルプロパン123トリオールdiヒドロクロリド参考例11と同じ方法で、化合物100を得た。収率75。1HNMRδ926834766467357341336328325307246229220実施例694123トリヒドロキシプロピルピリジン2イル4フルオロNピペリジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物ABDを得た。収率58。1HNMRδ846788779761723719541474472456455423420352331230226実施例704123トリヒドロキシプロピルピリジン2イル4フルオロNピリジン2イルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ABEを得た。収率74。1HNMRδ987860845804796787541474472456416412351329227222実施例71Nフェニル4123トリヒドロキシプロピルピリジン2イル4フルオロピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ABGを得た。収率68。1HNMRδ918846791788771761541473468456411405359316231215実施例724フルオロN4123トリヒドロキシプロピルピリジン2イルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物ABFを得た。収率63。1HNMRδ829773761720520464461450425421347324251246234204実施例73Nフェニル4フルオロ4123トリヒドロキシプロピルピリジン2イルピペリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物ABHを得た。収率44。1HNMRδ917830792771762756521464462451415411356316251246229211実施例74Nフェニル4ピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製工程1化合物97の調製62の12ジクロロエタン溶液に、DeoxoFluorを0°Cで添加した。その混合液を40°Cまで昇温し、同じ温度で25時間攪拌した。0°Cに冷却した後、NaHCO3水溶液を添加して中和した。CHCl3でその混合物を抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上で残渣をクロマトグラフィ分離して、油として101を得た。工程2化合物98の調製101のTHFおよびEtOH溶液に、ホウ酸塩、K2CO3水溶液およびPdCl22を添加した。混合液を85°Cで13時間攪拌し、次いで室温に冷却した。EtOAc及び水を添加し、EtOAcで水層を抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上で残渣をクロマトグラフィ分離して、油として102を得た。工程3化合物ABKの調製102のジエチルエーテル及びエタノール溶液に、ジオキサン中のHClを0°Cで添加した。その混合液を45°Cまで加温し、35時間攪拌した。得られた混合液を室温まで冷却し、EtOAcを添加した。溶媒をデカンテーションによって除去し、減圧下で残渣を乾燥して103を含む固体を得た。ジクロロメタン中のこの固体の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミンおよびフェニルカーバメートを添加した。混合液を室温で一晩攪拌し、水で希釈した。CHCl3でその混合物を抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル、およびODSC18上で残渣をクロマトグラフィ分離して、泡状物としてABKを得た。1HNMR260361370400440483593765773786794863916MS526MH実施例754ピリジン2イルNピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミド実施例74と同じ方法で、化合物ABLを得た。1HNMR203273322378398411427628751788821847863MS493MH実施例76Nフェニル43フルオロピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミド実施例74と同じ方法で、化合物ABMを得た。1HNMR270359371400426482591669765773785793854916MS510MH実施例774ピリジン2イルNフェニル56ジヒドロピリジン1カルボキサミド実施例74と同じ方法で、化合物ABNを得た。1HNMR195273310373392411426628658673744753789862MS522MH実施例784ピリジン2イルN56ジヒドロピリジン1カルボキサミド実施例74と同じ方法で、化合物ABPを得た。1HNMR259359379400429484593632723760779803863114MS499MH実施例794ピリジン2イルNフェニル56ジヒドロピリジン1カルボキサミド実施例74と同じ方法で、化合物ADCを得た。1HNMR238259358370402421483593631748755803863890MS506MH実施例804ピリジン2イルNピペラジン1カルボキサミド工程11メチルピリジン2イルピペラジンの調製23ジクロロ5メチルピリジンの23mLアセトニトリル溶液に、ピペラジンおよび炭酸カリウムを室温で添加した。混合液を還流下に26時間攪拌した。反応混合液をH2Oで希釈し、その混合液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でメタノール酢酸エチルのグラジエントで溶出することにより、クロマトグラフ分離した。098gの生成物104を得た。1HNMRδ803750431422403361328327304302282272142135工程23ピリジン3イルプロパン12ジオールヒドロクロリドの調製参考例2、工程4と同じ方法で、化合物105を得た。収率100。1HNMRδ809772430402367361338306288283261242工程34ピリジン2イルN56ジヒドロピリジン1カルボキサミド実施例12と同じ方法で、化合物ACVを得た。収率67。1HNMR245274323359372465722744770808115MS466MH実施例81423ジヒドロキシプロピルピリジン2イルN2メチルピペラジン1カルボキサミド実施例12と同じ方法で、化合物ACUを得た。1HNMR133272289359421466718752764775807115MS480MH参考例13tertブチル32ヒドロキシプロピルカルバメートおよびtertブチル32ヒドロキシプロピルカルバメートの調製tertブチルカーバメートのPrOH溶液に、雰囲気温度で水中のNaOHおよびtertブチルハイポクロライトを5分間撹拌した。次いで0°Cに反応液を冷却し、2PHAL若しくはPrOH中の2PHAL、PrOH中の5アリル23ジクロロピリジン溶液およびオスミウム酸カリウム塩二水和物を添加した。3時間さらに攪拌した後、10のNaHSO3で反応液をクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を分離し、酢酸エチルで水層を抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でCHCl3MeOHによりグラジュエント溶出してクロマトグラフィ分離して164gの生成物2PHALとしての200又は2PHALとしての201を無色固体として、収率で得た。1HNMRδ824800678491367294278255138LCMS321実施例82工程11アセタミド3プロパン2イルアセテートの調製化合物200の酢酸エチル溶液に、室温でジオキサン中の4molLのHClを過剰量添加した。一晩撹拌した後に、減圧下で反応液を濃縮した。残渣を次の反応に直接使用した。粗生成物のTHFおよびDMF懸濁液に、Et3NおよびAc2Oを、窒素雰囲気下に0°Cで添加した。室温で一晩攪拌した後、飽和したNaHSO3水で反応液をクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を分離し、酢酸エチルで水層を抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でCHCl3MeOH010によりグラジュエント溶出してクロマトグラフィ分離して、7244mgの化合物202を無色油状物質として68収率で得た。1HNMRδ826806801498333312293279194182工程2tertブチル43クロロピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキシレートの調製参考例12、工程3と同じ方法で、化合物203を得て、直接、次の工程へと用いた。工程3tertブチル43クロロピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキシレートの調製粗生成物のTHFおよびMeOH溶液に、0°CでNaOMeを窒素雰囲気下に添加した。2時間、室温で攪拌した後、10のクエン酸10mLで反応混合液をクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を分離し、酢酸エチルで水層を抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でCHCl3MeOH010によりグラジュエント溶出してクロマトグラフィ分離して、7633mgの生成物204を黄色非晶質物質として78収率で得た。1HNMRδ835788779612497402370354310303275256247183144工程4Nピリジン3イル2ヒドロキシプロピルアセタミドヒドロクロリドの調製実施例36、工程4と同じ方法で、化合物205を得て、直接、次の工程へと用いた。工程553アセチルアミノ2ヒドロキシプロピル3クロロ36ジヒドロ2H24ビピリジニル1カルボン酸アミドの調製実施例1と同一の方法で化合物を得て、メタノールCHCl3アセタートのグラジュエントによりシリカゲル上でクロマトグラフィ分離して、白色非晶質物質として54の収率で110mgの化合物ADLを得た。1HNMRδ913835792787779771763618496419369369310302275258253182LCMS531実施例8353アセチルアミノ2ヒドロキシプロピル3クロロ36ジヒドロ2H24ビピリジニル1カルボン酸アミドの調製実施例1と同じ方法で化合物を得て、酢酸エチルで粉化した。得られた固体を中程度の多孔質ガラス漏斗でろ過し、酢酸エチルですすぎ、集めて、白色固形物として706mgの化合物ADMを45の収率で得た。1HNMRδ980860835805797787778616496420370369308302274257253182LCMS498実施例8453アセチルアミノ2ヒドロキシプロピル3クロロ36ジヒドロ2H24ビピリジニル1カルボン酸アミドの調製実施例10と同一の方法で化合物を得て、CH3CN水のグラジュエントによりHPLCMSカラム上でクロマトグラフィ分離して、白色固体として61の収率で960mgの化合物ADPを得た。1HNMRδ835786778775754720618495425377369308302274257253182LCMS504実施例8553アセチルアミノ2ヒドロキシプロピル3クロロ36ジヒドロ2H24ビピリジニル1カルボン酸アミドの調製実施例1と同一の方法で化合物を得て、メタノールCHCl3アセタートのグラジュエントによりシリカゲル上でクロマトグラフィ分離して、白色非晶質物として41の収率で767mgの化合物ADNを得た。1HNMRδ913835792787779771763618496419369369310302275258253182LCMS531実施例8653アセチルアミノ2ヒドロキシプロピル3クロロ36ジヒドロ2H24ビピリジニル1カルボン酸アミドの調製実施例1と同じ方法で化合物を得て、酢酸エチルで粉化した。得られた固体を中程度の多孔質ガラス漏斗でろ過し、酢酸エチルですすぎ、集めて、白色固形物として69mgの化合物ADOを33の収率で得た。1HNMRδ980860835805797787778616496420370369308302274257253182LCMS498実施例873アセチルアミノ2ヒドロキシプロピル3クロロ36ジヒドロ2H24ビピリジニル1カルボン酸アミドの調製実施例10と同一の方法で化合物を得て、CH3CN水のグラジュエントによりHPLCMSカラム上でクロマトグラフィ分離して、白色固体として34の収率で534mgの化合物ADQを得た。1HNMRδ835786778775754720618495425377369308302274257253182LCMS504実施例884ピリジン2イル4フルオロNピペリジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物AEFを得た収率65。1HNMRδ837782777756753720474468426422366362341210実施例89化合物ADR1HNMRδ247274324332359372722758771778808LCMS466実施例90化合物ADS1HNMRδ247274324332359373721736752770783808LCMS448実施例91化合物ADW1HNMRδ2462753243323593727397567708008081137LCMS482実施例92化合物ADX1HNMRδ2372472743223313593714667177257637708081121LCMS462実施例93化合物AEB1HNMRδ1162292643123424004417047477527627901109LCMS480実施例94化合物AEC1HNMRδ1332372472742792873283614214617177267607698071118LCMS476実施例95化合物AED1HNMRδ134248274280287328359421461720736758769782808LCMS462実施例96化合物AEG1HNMRδ1272402682742823233544154564607327457627928011168LCMS496実施例97化合物ADT1HNMRδ2472743243593724657397557708008081146LCMS483実施例98化合物ADU1HNMRδ2372472753303593724657177407627708081146LCMS463実施例99化合物ADV1HNMRδ2522783303633774687247407557747868111146LCMS449実施例100化合物ADY1HNMRδ1332492813743604214647217547707788081146LCMS481実施例101化合物ADZ1HNMRδ1342372472803283604224647187407617708081146LCMS477実施例102化合物AEA1HNMR1352472752843283604214647217367617851149808LCMS463実施例103化合物AEE1HNMRδ1352482813273604224647397537707988081153LCMS497実施例104化合物AEH1HNMRδ228247275323332359372729756770808LCMS476実施例105化合物AEI1HNMRδ248271332359372464720736744751781789LCMS432実施例106化合物AEP1HNMRδ1232402732823033293573753904184677187407637871119LCMS460実施例107化合物AEQ1HNMRδ1242462793003273573743894124667217367437647871128LCMS446実施例108化合物AER1HNMRδ245272330359371707736745789LCMS450実施例109化合物AES1HNMRδ245272330359371707736745789LCMS450実施例110化合物AEU1HNMRδ125228243277298326357374387421462760742786LCMS474実施例111化合物AEV1HNMRδ1252452732843023283593733984004617087407457871135LCMS464実施例112化合物AEW1HNMRδ1252452732843023283593733984004617087407457871135LCMS464実施例113化合物AEX1HNMRδ248271332359372464720736744751781789LCMS432実施例114化合物AEY1HNMRδ125247273291309328358374390417458750763787804LCMS482実施例115化合物AEZ1HNMRδ125247273291309328358374390417458750763787804LCMS482実施例116化合物AFA1HNMRδ248274325333341359371750765788804LCMS468実施例117化合物AFB1HNMRδ248274325333341359371750765788804LCMS468実施例118化合物AFVの調製工程1tertブチル3522ジメチル13ジオキソラン4イルメチル3フルオロピリジン2イル38ジアザビシクロ321オクタン8カルボキシレートの調製アルゴン雰囲気下、31のトルエン溶液に、108、ナトリウムtertブトキシド、および2ジシクロヘキシルホスフィノ246トリイソプロピルビフェニルを加えた。その混合液をアルゴンで脱気し、その後、トリスジパラジウムを加えた。その混合液を80°C~85°Cの温度で、15時間攪拌した。その後、室温まで冷却し、冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濃縮して油状物質とした。それを10酢酸エチル/ヘキサンおよび20酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルを用いて精製し、3を琥珀色固体として、070g得た59。1HNMRδ134143148191272281314361371402425434716783LCMS422工程23638ジアザビシクロ321オクタン3イル5フルオロピリジン3イルプロパン12ジオールジヒドロクロリドの調製109のジクロロメタンおよびメタノール溶液を、4molLHClのジオキサン溶液で、密閉容器中にて、室温で、16時間処理した。その懸濁液をエーテルを用いて攪拌した。固体の沈殿を濾紙上に集め、エーテルで数回洗浄して、110を黄褐色固体として得収率95、LCMSにて確認し、直接、次の工程へと用いた工程3化合物AFVの調製110および111のジクロロメタン懸濁液を氷浴で冷却し、ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾取し、エチルエーテルで数回洗浄した。得られた固体を2molLHCl水溶液で懸濁し、室温で12時間攪拌し、その後、1molLNaOHを加えてpH6付近まで中和した。濾過により得られた固体を乾燥器で乾燥し、AFVを淡黄色固体として013g得た収率551HNMRδ205258281318349377465715736756760783LCMS476実施例119化合物AFW1HNMRδ108247273328341359401418709738749789LCMS464実施例120化合物AGI1HNMRδ108247273328341359401418709738749789LCMS464実施例121化合物AGJ1HNMRδ1082462723284433593994167327447737891160LCMS482実施例122化合物AGK1HNMRδ107246272328341358401416739743755789800LCMS480実施例123化合物AGL1HNMRδ108247273328341359399417746765789807LCMS482実施例124化合物AGU1HNMRδ1282572852893083153373624144584694737227657817978431129LCMS514実施例125化合物AGV1HNMRδ128258283306341367416461710724734756788831LCMS496実施例126化合物AGW1HNMRδ1282572852893083153373624144584694737227657817978431129LCMS514実施例127化合物AGY1HNMRδ128258283306341367416461710724734756788831LCMS496実施例128化合物AGZ1HNMRδ1252452722843023293583733884114567227437657827871129LCMS464実施例129化合物AHAAFVの実施例と同じ方法で、化合物AHAを得た。1HNMRδ205259280319377466724738758775787LCMS458実施例130化合物AHBAFVの実施例と同じ方法で、化合物AHBを得た。1HNMRδ205258281318349377465715736756760783LCMS476実施例131化合物AFT1HNMRδ1482482402703323213483633533814664597217377617777831130LCMS478実施例132化合物AFU1HNMRδ1332482432742982903333223633553794524684617217447627777881123LCMS478実施例133化合物AGD1HNMRδ1272482412732853033333203643543733894194704557237507397917841159LCMS480実施例134化合物AGE1HNMRδ1262492422542732833013333213633553733894194684607147087207157427667871124LCMS460実施例135化合物AGF1HNMRδ1262482422732853033333213633543733894164574684617317427727871156LCMS482実施例136化合物AGG1HNMRδ1272482412732863043323213633533753904234694587437917818038811221LCMS578実施例137化合物AGH1HNMRδ1232462402712833013313183603523723874194664557407527887758101161LCMS514実施例138化合物AGP1HNMRδ1252482412722833023323213633543733894194694567267427587947841156LCMS480実施例139化合物AGQ1HNMRδ12912023824824127228827630033232036335337338841847045170373272274278074678711241252LCMS460実施例140化合物AGR1HNMRδ1262482422732843033323213633543743894214704577427647677878311163LCMS546実施例141化合物AGS1HNMRδ1252482432732843023333213633543733884164574674617427687878011137LCMS526実施例142化合物AGT1HNMRδ1262482432732853043333213633543733894174584684617357277427777727881165LCMS482実施例143化合物AFX1HNMRδ098185249295310340360380421445706730750786LCMS478実施例144化合物AFZ1HNMRδ157259285350390716750765786LCMS478実施例145化合物AGA1HNMRδ257280291315320480716745765789LCMS480実施例146化合物AGB1HNMRδ125249295315395415465716725755775779LCMS480実施例147化合物AGC1HNMRδ125225295319355365385405475705725755779LCMS460実施例148化合物AGM1HNMRδ125225299319340355375415475695715755790LCMS460実施例149化合物AGN1HNMRδ125250315319410415475695735750780795LCMS514実施例150化合物AGO1HNMRδ124249295320345350383421469721730770786LCMS480実施例151化合物AEJ1HNMRδ1242472752833033283583753874184627217437507787871146LCMS464実施例152化合物AEK1HNMRδ1262472742833033283583723904184627407547877991146LCMS480実施例153化合物AEL1HNMRδ1242472752833033283583753874184627217437507787871146LCMS464実施例154化合物AEM1HNMRδ1242372472742833033283583733874224627167397397617871146LCMS460実施例155化合物AEN1HNMRδ1242472712833033283583723874204627407527877981146LCMS480実施例156化合物AEO1HNMRδ1242472712833033283583723914204627217367417677871146LCMS446実施例157化合物AET1HNMRδ124227247271281299328358373388420464735742755787LCMS474実施例158化合物AFR1HNMRδ108245272328341358400416464741755787799LCMS480実施例159化合物AFS1HNMRδ1082452723283423583994164647427667898051146LCMS482実施例160化合物AFY1HNMRδ1082452723283423583994164647317427727891161LCMS482実施例161423ジヒドロキシプロピル3フルオロピリジン2イルN3メチルピペラジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物AFMを得た収率90。1HNMRδ787749738729700463461422400344326271256242105実施例162N423ジヒドロキシプロピル3フルオロピリジン2イル3メチルピペラジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物AFNを得た収率79。1HNMRδ788778749730716465462418403358322272256243106実施例163423ジヒドロキシプロピル3フルオロピリジン2イルN3メチルピペラジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物AFKを得た定量的。1HNMRδ790787775753740719465462413402358318272250247109実施例164N423ジヒドロキシプロピル3フルオロピリジン2イル3メチルピペラジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物AFLを得た収率81。1HNMRδ788781751741735720463459415401351325272252246107実施例165423ジヒドロキシプロピル3フルオロピリジン2イル3メチルNピペラジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物AFOを得た収率79。1HNMRδ787736724704682468425402363298271257241227103実施例166423ジヒドロキシプロピル3フルオロピリジン2イル3メチルNピペラジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物AFPを得た収率79。1HNMRδ788774752740718463413402358317272249244106実施例167化合物AIHの調製工程11222ジメチル13ジオキソラン4イルエタノールの調製実施例37、工程1と同じ方法で、化合物114を得た収率79。1HNMRδ818818758509503434427416410366360192186147138工程2O1222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルOフェニルカルボノチオエートの調製実施例37、工程3と同じ方法で、化合物115を得た収率82。1HNMRδ831829759704641635431430416401392389366363253244236230214210146141137132工程32クロロ5エチル3フルオロピリジンの調製実施例37、工程4と同じ方法で、化合物116を得た定量的。1HNMRδ807733413401362357287266192177143136工程4tertブチル4エチル3フルオロピリジン2イルピペラジン1カルボキシレートの調製実施例32、工程2と同じ方法で、化合物117を得た収率67。1HNMRδ785712412404357351338336275253194169148143136工程54ピリジン3イルブタン12ジオールヒドロクロリドの調製実施例32、工程3と同じ方法で、化合物118を得た収率98。1HNMRδ944795750358356341318272255176143工程643フルオロピリジン2イルNピペラジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物AIHを得た収率53。1HNMRδ789778760743721453447371368339316271249175165154142実施例168N43フルオロピリジン2イルピペラジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物AIIを得た収率86。1HNMRδ789771744741726708454369368338321268256175168151146実施例169化合物AHIの調製工程1O1222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルOフェニルカルボノチオエートの調製実施例37、工程3と同じ方法で、化合物120を得た収率48。1HNMRδ840837787783744705639634434403369361249231216212147142138133工程223ジクロロ5エチルピリジンの調製実施例37、工程4と同じ方法で、化合物121を得た収率74。1HNMRδ815763409405360352284263192176143136工程3tertブチル4エチルピリジン2イルピペラジン1カルボキシレートの調製実施例32、工程2と同じ方法で、化合物122を得た収率15。1HNMRδ801746415400359351325324275254193169148143136工程44ピリジン3イルブタン12ジオールヒドロクロリドの調製実施例32、工程3と同じ方法で、化合物123を得た定量的。1HNMRδ920811773460457343317268254176165151147工程54ピリジン2イルNピペラジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物AHIを得た定量的。1HNMRδ808769756738735704350338263255171168152149実施例170化合物AIJの調製N43フルオロピリジン2イルピペラジン1カルボキサミド実施例10と同じ方法で、化合物AIJを得た収率32。1HNMRδ804789766743454447372366337319271249171145実施例171化合物AHCの調製工程1O1222ジメチル13ジオキソラン4イルエチルOフェニルカルボノチオエートの調製実施例37、工程3と同じ方法で、化合物125を得た収率82。1HNMRδ840837787783744705639634434403369361249231216212147142138133工程223ジクロロ5エチルピリジンの調製実施例37、工程4と同じ方法で、化合物126を得た収率73。1HNMRδ815763409405360352284263192176143136工程3tertブチル4エチルピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキシレートの調製参考例3、工程3と同じ方法で、化合物127を得た定量的。1HNMRδ831754607411406366353283257192178149145137工程44ピリジン3イルブタン12ジオールヒドロクロリドの調製実施例32、工程3と同じ方法で、化合物128を得た収率91。1HNMRδ839782622618362341273269176148工程5Nフェニル4ピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AHCを得た収率48。1HNMRδ834769759758737653618617423422378346282273220179174実施例1724ピリジン2イルNピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AHDを得た収率59。1HNMRδ846834821787758743618617427425381346285267222181172実施例1734ピリジン2イルN56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物AHEを得た収率71。1HNMRδ837779758721620619458449425377339321274261177150実施例174化合物AHFの調製工程1tertブチル4エチルピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキシレートの調製参考例3、工程3と同じ方法で、化合物129を得た収率85。1HNMRδ831754607411406366353283257192178149145137工程24ピリジン3イルブタン12ジオールヒドロクロリドの調製実施例32、工程3と同じ方法で、化合物130を得た収率90。1HNMRδ839782622618362341273269176148工程3Nフェニル4ピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AHFを得た収率70。1HNMRδ834769759758737653618617423422378346282273220179174実施例1754ピリジン2イルNピリジン2イル56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例1と同じ方法で、化合物AHGを得た収率70。1HNMRδ846834821787758743618617427425381346285267222181172実施例1764ピリジン2イルN56ジヒドロピリジン1カルボキサミドの調製実施例10と同じ方法で、化合物AHHを得た収率72。1HNMRδ837779758721620619458449425377339321274261177150実施例177化合物AHOの調製工程1化合物132の調製窒素雰囲気下、室温にて、NaOtBu、Pd2、RuPhosおよび2ブロモ14ジフルオロベンゼンのトルエン懸濁液に、ベンジルピペラジン1カルボキシレートを加えた。窒素雰囲気下、その混合液を100°Cで1時間攪拌した。その反応混合液を室温で、H2OおよびAcOEtで希釈し、その後、得られた固体をろ過し、AcOEtおよびH2Oで洗い流した。ろ液をAcOEtで2回抽出した。その有機層を一緒にして、食塩水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムに加え、AcOEtヘキサンで溶出した。集めた分画を減圧下濃縮した。得られた油状物質をCH2Cl2ヘキサンで粉砕し、その後、ろ過し、ヘキサンで洗い流し、化合物132を白色固体として37g得た430。1HNMRδ740729701689666656516367311297工程2化合物133の調製化合物132のCH2Cl2溶液に、NBSを0°Cで加えた。その混合液を室温で90分間攪拌した。H2OおよびK2CO3を反応混合液に加えた。その混合液をCH2Cl2で2回抽出した。有機層を一緒にして、H2Oで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をろ過し、ヘキサンで洗い流し、化合物133を白色固体として473g得た859。1HNMRδ743727720667515366311295工程3化合物134の調製窒素雰囲気下、室温にて、化合物133、フッ化セシウムおよびPdCl2CH2Cl2のジオキサン懸濁液に、アリルトリブチルスタンナンを加えた。窒素雰囲気下、その混合液を加熱還流して6時間攪拌した。その反応混合液をH2OおよびAcOEtで希釈した。得られた固体をろ過し、AcOEtおよびH2Oで洗い流した。ろ液をAcOEtで2回抽出した。その有機層を一緒にして、食塩水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムに加え、AcOEtヘキサンで溶出した。集めた分画を減圧下濃縮し、化合物134を白色固体として269g得た807。1HNMRδ739729685659596581515512502370363333328308293工程4化合物135の調製化合物134のtBuOHH2O溶液に、室温で、メタンスルホンアミドおよびADミックスαを加えた。その混合液を室温で、終夜攪拌した。室温で、ADミックスαを更に加えた。得られた混合液を室温で、終夜攪拌した。その反応混合液を室温でH2Oで希釈し、その後、AcOEtで2回抽出した。その有機層を一緒にして、H2Oおよび食塩水で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムに加え、AcOEtヘキサンで溶出した。集めた分画を減圧下濃縮し、化合物135を白色固体として9285mg得た633。1HNMRδ741728693660516399387374362355344306295282264223200工程5化合物136の調製化合物135のAcOEt溶液に、室温で、10PdCを加えた。水素雰囲気下、室温にて、その混合液を2時間攪拌した。メタノールをその混合液に加えた。PdCをろ過し、MeOHで洗い流した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた油状物質をAcOEtヘキサンで粉砕し、その後、ろ過し、ヘキサンで洗い流し、化合物136を白色固体として5213mg得た841。1HNMRδ704674468454365352294277272242工程6化合物AHOの調製室温にて、化合物136のCH2Cl2溶液に、N1Hイミダゾール1カルボキサミドを加えた。室温にて、その混合液を75時間攪拌した。室温にて、その反応混合液をCH2Cl2で希釈し、得られた固体をろ過し、H2O及びCH2Cl2で洗い流した。その固体のTHF中の懸濁液に化合物6を室温で添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。得られた固体をろ過し、H2Oで洗い流し、化合物AHOを淡黄色固体として1618mg得た673。1HNMRδ11771129803775752709684464461379364364353338321308294274254237実施例178化合物AHJ1HNMRδ12201118781756743735719705690464450373364351340318306290271254240実施例179化合物AHK1HNMRδ728709702688682374352343319292283270253239実施例180化合物AHL1HNMRδ11891129776760748720705689462449381364364352341316307291271255240実施例181化合物AHM1HNMRδ779748733717705689489431382364364352333318305290270253239実施例182化合物AHN1HNMRδ11921128777762745720709684464461380365365352336320308295274255237実施例183化合物AHP1HNMRδ11911124777760747720709684464460380365365354338320308294274255237実施例184化合物AHQ1HNMRδ11671128803763709683464460376364364353337321306293273243実施例185化合物AHR1HNMRδ11871106776763744720704688466451425410365351347315285260256241133実施例186化合物AHS1HNMRδ11831115803772754706688465448416365351346313286259254239133実施例187化合物AHT1HNMRδ11841102776763742720707687469446418364347342314286259257237133実施例188化合物AHU1HNMRδ11871116803763706686463449416365351341313286261255238133実施例189化合物AHV1HNMRδ11521114792744721709682470446431406368352337320291261254237131実施例190化合物AHW1HNMRδ11501114790741721709682468449426406367354340318288261255237132実施例191化合物AHX1HNMRδ11941128777762747721695657467452451440418376367354338318291261240133実施例192化合物AHY1HNMRδ11771125804772757695657463451451440416376367355339318293261240133実施例193化合物AHZ1HNMRδ11501114789746721695657470442428407376368355342320292260238133実施例194化合物AIA1HNMRδ11651125804777755695657463440415376367354338318292260238133実施例195化合物AIB1HNMRδ11751128804778751710682469449416368352337320288261250239132実施例196化合物AIC1HNMRδ11861126803772752709682468449416366352342317287265255238132実施例197化合物AID1HNMRδ11851104777766741720690470443412368353341304297273255241134実施例198化合物AIE1HNMRδ1137805776764690474441407366353341303297273255241134実施例199化合物AIF1HNMRδ11871114777762745721690467446413368353345303297273256242134実施例200化合物AIG1HNMRδ11621119804778751690467442409367353340303298273255240134実施例201化合物AFQ1HNMRδ1153787775767741729467451415389373358340318303285272253242126実施例202化合物AFE1HNMRδ12071124787780760728719476454431388369348347310272256239106実施例203化合物AFF1HNMRδ787758743733705476452424395365345340307271254239105実施例204化合物AFG1HNMRδ11751127796780747728708468457423408399365349348315272255240106実施例205化合物AFC1HNMRδ786746740732700440393365295270255238102実施例206化合物AFH1HNMRδ11531109797728725713470456431388366348347304272255237106実施例207化合物AFI1HNMRδ11531118790783783772767748740721469457423407405391361350345315272255240106実施例208化合物AFJ1HNMRδ11801131796781748725708470457424408399364348347314272255241107実施例209化合物AFD1HNMRδ786775743727469455426392364304270255238104実施例210化合物AGX1HNMRδ137262281293309342351380396432472722737769790LCMS446実施例211化合物AAB1HNMRδH835765754670615423392378370355280269163148実施例212化合物AAC1HNMRδH834769764758739685613422393375355277269133実施例213化合物AAD1HNMRδH1140834777752720617476470424376352326277253実施例214化合物AAE1HNMRδH1150836781779750737721620477470427379336282255実施例215化合物AAG1HNMRδ846830821788766751617426397381372356280270253213実施例216化合物AAH1HNMRδH1140834777752720617476470424376352326277253実施例217化合物AAI1HNMRδH1150836781779750737721620477470427379336282255実施例218化合物AAX1HNMRδ265288301342373381409667704740748753834LCMS484次に述べる実施例に関する化学構造を以下の表1に記した;[表1][表2]実施例219:疼痛の予防又は治療のためのインビボアッセイ試験動物:実験はそれぞれ、実験開始時に200260gの間に体重があるラットを使用する。ラットはグループ飼育され、式Iの化合物の経口投与に先立って、投与前16時間は食物が除去される以外は、食物及び水に対していつでも自由に得られる。対照群は式Iの化合物で処置されたラットとの比較として機能する。対照群は、式Iの化合物用の担体を投与される。対照群に投与された担体の容量は、試験群に投与された担体および式Iの化合物の容量と同一である。急性疼痛:急性疼痛の治療又は予防上の式Iの化合物の作用を評価するために、ラットテイルフリック試験を使用することができる。手で緩やかにラットを拘束し、テイルフリックユニットを使用して、先端から5cmのポイントに放射熱の集点ビームを照射する。テイルフリック潜期を、熱刺激の開始から尾を振るまでの間隔として定義する。20秒以内に応答しない動物をテイルフリックユニットから外し、20秒の退避潜期を指定する。テイルフリック潜期を、式Iの化合物の投与の直前、及び投与から1、3および5時間後に直ちに測定する。データは、テイルフリック潜期として表し、最大可能効果率、すなわち20秒の効果率を以下のように計算するラットテイルフリック試験は、FEDAmouretalAMethodforDeterminingLossofPainSensationJPharmacolExpTher727479に記載されている。下記に述べられるように、後肢引き込み閾値の判定により、有害な機械的刺激に対する動物の反応を測定することにより、急性疼痛を評価することができる。炎症性疼痛:炎症性疼痛の治療又は予防上の式Iの化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバントモデルが使用される。ラット後足のFCA誘導型炎症は持続性炎症の機械的及び温熱性痛覚過敏の発生に関係しており、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用を確実に予測させる。各動物の左後足へ、50μLの50FCAを足底内注射する。注入後24時間に、下記に述べられるように、PWTの決定による有害な機械的刺激、又はPWLの決定による有害な熱的刺激に対する反応で動物が評価される。次いで、ラットに、1、3、10又は30mgkgの式Iの化合物30mgkgのセラブレックス、インドメタシン又はナプロキセンから選択されるコントロール又は担体のいずれかを単回注射する。次いで、投与後1、3、5および24時間に、有害な機械的又は熱的刺激に対する反応を判定する。各動物の痛覚過敏のパーセンテージリバーサルを次のように定義するFCA誘導型炎症試験の結果を下に示す。表3痛覚過敏のパーセンテージリバーサル神経因性疼痛:神経因性疼痛の治療又は予防上の式Iの化合物の作用を評価するために、Seltzerモデル又はChungモデルのいずれかを使用することができる。Seltzerモデルで、ラット中の神経因性痛覚過敏をもたらすために、神経因性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用する。イソフルランO2吸入麻酔の下で左坐骨神経の部分的な結紮を行う。麻酔誘導に続いて、ラットの左大腿を剃り、小さく切開して高大腿部レベルで坐骨神経を露出し、後方二頭筋半腱様筋神経が共通坐骨神経から分岐するポイントに対して遠位にある転子近傍部で、周囲の結合組織を注意深く取除く。38湾曲逆切開微小針で神経に70絹製縫合糸を挿入して、神経厚さの背側の13~12を結さく帯内に保持するようにしっかりと結紮する。筋肉を1回縫合し、ベトボンド組織接着剤で傷を閉じる。手術後、傷エリアに抗生物質パウダーを振りかける。坐骨神経を処理しないという点を除いて、偽処置されたラットにも同一の外科的処置を施す。手術後、動物の体重を測定し、麻酔から回復するまで、暖かいパッドに置く。次いで、行動試験が始まるまで、ホームケージに動物を戻す。下記に述べるように、手術前、動物の後足への薬物投与の直前、並びに投与の1、3および5時間後にPWTの判定により有害な機械的刺激への反応を評価する。神経因性痛覚過敏のパーセンテージリバーサルを次のように定義する:Chungモデルにおいて、ラット中の機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏及び接触性アロデニアをもたらすために、神経因性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用する。手術はイソフルランO2吸入麻酔の下で行う。麻酔の誘導に続いて、3cmの切開をし、L4S2レベルで棘状突起から左の傍脊柱筋を分離する。L4L6脊椎神経を視覚的に確認するために、1組の小さな骨鉗子で注意深くL6横突起を除去する。蚕糸で左L5脊髄神経を分離し、しっかりと結紮する。完全な止血を確認し、非吸収性縫合糸を使用して、傷を縫合する。脊髄神経を操作しないという点を除いて、偽処置されたラットも同一の外科的処置を受ける。手術に続いて、動物の体重を測定し、食塩水または乳酸リンゲル液を皮下注射し、傷エリアに抗生物質パウダーを振りかけ、麻酔から回復するまで、暖かいパッド上に置く。次いで、行動試験が始まるまで、動物をホームケージに返す。以下に述べるように、手術前、動物の左後方足へ式Iの化合物を投与する直前、並びに投与後1、3および5時間後にPWTの判定により有害な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。下記に述べられるように、有害な熱的刺激に対する反応、又は接触性アロデニアに対して動物を評価することができる。SHKim、ラット中の分節的な脊髄神経結紮による末梢神経障害実験モデル、Pain50355363に、神経因性疼痛のためのChungモデルが記載されている。機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応:機械的痛覚過敏を評価するために足圧力アッセイを使用することができる。このアッセイについては、CStein、長期有害刺激のモデルとしてのラット後足片側性炎症:行動および侵害受容閾値の変化、PharmacolBiochemandBehavior31451455に述べられているような、無痛覚計を使用して、有害な機械的刺激への後足退避閾値を決定する。後足に適用することができる最大重量を250gにセットし、終点は足の完全退避とする。各回ポイントで各ラットに対してPWTを一度判定し、影響を受けた足だけをテストする。熱的痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応熱的痛覚過敏を評価するために足底圧力アッセイを使用することができる。この試験については、KHargreaves、皮膚の痛覚過敏における新高感度熱侵害受容測定法、Pain327788らによって記述された技術に従った足底試験装置を使用して、有害な熱刺激への後足退避潜期を決定する。最大の露出時間は、組織損傷を回避するために32秒にセットし、熱源からいずれの方向への足退避も終点とする。各回ポイントで3回の潜期が判定され、平均値をとる。影響を受けた足だけをテストする。接触性アロデニアの評価:接触性アロデニアを評価するために、透明なワイヤーメッシュ床を備えたプレキシグラス製コンパートメントにラットを入れ、少なくとも15分間、慣れさせた。慣れた後、各ラットの左足の足底の表面を、一連のフォンフレイモノフィラメントに接触させる。一連のフォンフレイモノフィラメントは直径が順に増加する6つのモノフィラメントから成り、最初に最小径のファイバーで行う。各フィラメントで5回、およそ2分間隔で行う。各回はそれぞれ48秒間、又は侵害受容の退避行動が観察されるまで続く。尻込み、足退避又は足をなめることを、侵害受容の行動反応と考える。カプサイシンで誘発されたアイワイプ試験:TRPV1受容体を媒介とした疼痛に対する式Iの化合物の効果を評価するために、カプサイシンで誘発されたアイワイプ試験を使用する3Nアクリルアミド反痛覚過敏の特性を有する新規なバニロイド受容体1アンタゴニストJPharmacolExpTher313474484アイワイプ試験は、TRPV1拮抗薬の効果に関する信頼性のあるハイスループット試験である。ラットに、1、3、10又は30mgkgの式Iの化合物セラブレックス、インドメタシン又はナプロキセンから選ばれた30mgkgのコントロール又は担体、のいずれかを単回注射する。投薬後1、3又は5時間で、100μMカプサイシン溶液3μLを、各動物の一方の目にピペットで点眼する。前肢動作の回数を、カプサイシン点眼後2分間計測する。実施例220:式Iの化合物のTRPV1への結合TRPV1を阻害することができる化合物を試験する方法は、当分野で知られている。これらの試験結果は、式Iの化合物がTRPV1に結合し、その活性を調節することを実証するであろう。プロトコル1ヒトTRPV1クローニング:ヒト脊髄RNAを使用する。サーモスクリプトThermoscript逆転写酵素およびその製品明細書に詳述されるようなオリゴdTプライマーを使用して、10μgの全RNAに対して逆転写を行う。逆転写反応は、55°Cで1時間インキュベートし、85°Cで5分間熱不活性化し、37°Cで20分間RNAaseHで処理する。アノテーション前のヒトゲノム配列と公開されたラットの配列を対比することよって、ヒトTRPV1cDNA配列を得る。イントロン配列を除去し、隣接するエクソン配列を連結して、仮想のヒトcDNAを生成する。ヒトTRPV1のコード領域に隣接するプライマーを以下のように設計するフォワードプライマー、GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA及びリバースプライマー。これらのプライマーを使用して、メーカーの指示に従い、50μLの最終容量で拡張型長テンプレートポリメラーゼExpandLongTemplatePolymerase及び拡張緩衝液ExpandBuffer2を使用して、逆転写反応混合物の10分の1に対してTRPV1のPCRが行われる。94°Cで2分間の変性の後、PCR増幅は、94°Cで15秒間、58°Cで30秒間及び68°Cで3分間、25サイクル行われ、増幅を完了するために72°Cで7分間、最終インキュベーションを行う。約28kbのPCR生成物は、クリスタルバイオレットの16μgmLを含む10アガロース、トリス-アセテートゲルでゲル単離し、SNAPのUVフリーのゲル精製キットで精製する。TRPV1PCR生成物は、メーカーの指示に従って、pINDV5HisTOPOベクターへクローニングし、TRPV1pIND構築物を生じる。DNA調製、制限酵素消化および予備的DNAシーケンシングは標準プロトコルに従って行われる。完全長シーケンシングにより、ヒトTRPV1の同一性を確認する。誘導性細胞株の発生:他に記載がない限り、細胞培養試薬はLifeTechnologiesofRockvilleMDから購入される。エクジソン受容体を発現するHEK293EcR細胞を、増殖培地、l倍ペニシリンストレプトマイシン、l倍グルタミン、1mMナトリウムピルベートおよび400μgmLゼオシン中で培養する。TRPV1pIND構築物は、Fugeneトランスフェクション試薬を使用して、HEK293EcR細胞株へトランスフェクトする。48時間後、細胞は、選択培地に移送される。およそ3週間後に、個々のゼオシンG418耐性コロニーを分離し、広げる。機能クローンを識別するために、多数のコロニーを96穴プレートに播き、5μMポナステロンAを補給した選択培地を使用して、48時間発現を誘発する。アッセイ日に、細胞に、Fluo4をロードする。そして、CAPを媒介としたカルシウム流入を、下記に述べるような蛍光イメージ板リーダを使用して測定する。機能クローンは再アッセイし、拡張し、凍結保存する。pHベースアッセイこのアッセイを行う2日前に、TRPV1の発現を誘発するためにポリDリジンコーティングした96穴の透明黒底プレートに5μMPonAを含む増殖培地で75000細胞ウエルで細胞を接種する。アッセイ当日に、プレートを、16mMCaCl2および20mMHEPESを含む02mLの1倍ハンクス平衡塩溶液で洗浄し、Fluo4を含む洗浄バッファー01mLを用いてロードする。1時間後、細胞を02mL洗浄バッファーで2度洗浄し、35mMCaCl2および10mMシトラート、pH74を含む005mL1倍ハンクス平衡塩溶液に再懸濁する。次いで、プレートをFLIPRに移してアッセイする。試験化合物をアッセイバッファーで希釈し、得られた溶液50μLを細胞プレートに添加し、その溶液を2分間モニターする。試験化合物の最終濃度は約50pMから約3μMの範囲に調節される。次いで、アゴニストバッファーを、各ウエルに添加する。そして、プレートをさらに1分間インキュベートする。データは全時間に亘って集められ、IC50を決定するためにExcelおよびGraphPadPrismを使用して解析する。カプサイシンベースアッセイこのアッセイを行う2日前に、細胞は、TRPV1の発現を誘発するために5μMPonAを含む増殖培地でポリDリジンコーティングした96穴クリアー黒底プレートに接種される。アッセイの日に、プレートを1mMCaCl2および20mMHEPES、pH74を含む02mL1倍ハンクス平衡塩溶液で洗浄し、細胞にFluo4を含む洗浄バッファー01mLをロードする。1時間後、細胞を、洗浄バッファー02mLで2度洗浄し、洗浄バッファーの01mLに再懸濁する。プレートはFLIPRに移されアッセイされる。バッファーで希釈した試験化合物の50μLを、細胞プレートに添加し、2分間インキュベートする。化合物の最終濃度は約50pMから約3μMの範囲に調節する。ヒトTRPV1を50μLカプサイシンの添加によって活性化する。そして、プレートはさらに3分間インキュベートする。データは全時間に亘って集められ、IC50を決定するためにExcelおよびGraphPadPrismを使用して解析する。プロトコル2プロトコル2については、ヒト組換TRPV1を安定的に発現するために組み換えられたチャイニーズハムスター卵巣細胞株が使用された。下記の通り、TRPV1CHO細胞株を発生させた。ヒトTRPV1クローニングヒトTRPV1受容体用のcDNAは、hTRPV1完全オープンリーディングフレームを囲んでデザインしたプライマーおよびreverse5TGTCTGCGTGACGTCCTCACTTCTを使用して、ヒト脳cDNAライブラリーからPCRによって増幅した。得られたPCR生成物を、アガロースゲルからゲルバンド精製キットを用いて精製し、pCRBluntベクターへサブクローニングした。クローニングされたcDNAは、蛍光染料ターミネーター試薬およびABIPrism3100のジェネティックアナライザーを使用して、完全に配列決定した。hTRPV1cDNAを含んでいるpCRBluntベクターを、EcoR1で制限酵素消化した。制限酵素断片は発現ベクターpcDNA31にサブクローニングし、pcDNA31hVR1プラスミドと命名した。TRPV1をコードするcDNAの配列はGenBank受入番号AJ277028で利用可能である。TRPV1CHO細胞株の発生:CHOK1細胞は、αMEM、10FBSおよび100IUmLのペニシリン100μgmLストレプトマイシン混合溶液からなる増殖培地に維持した。メーカーのプロトコルに従ってFuGENE6を使用して、細胞にpcDNA31hVR1プラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクション後の24時間、ネオマイシン耐性細胞を1mgmLのG418を使用して選択した。2週後に、個々のコロニーを採取し、増殖させ、FLIPRでカプサイシン誘発CO2流入アッセイにおけるhTRPV1の発現を目的としてスクリーニングした。カプサイシンに対する最大のCO2応答を持ったクローンを選択し、同一の手順によって再クローニングした。hTRPV1を発現する細胞を、1mgmLのG418を添加した増殖培地において培養した。およそ1か月後に、選択された細胞株中の機能的なTRPV1受容体の安定発現を、カプサイシンアッセイにおいて、カプサゼピンの存在又は不存在下でのCO2応答を検証することによって確認した。細胞選択のためのカプサイシン誘発CO2流入アッセイ:以下のアッセイを、hTRPV1発現細胞を同定するために行った。pcDNA31hVR1プラスミドでトランスフェクトされたCHOK1細胞を、384穴の黒壁透明底プレートに接種し、増殖培地中で1日培養した。実験日に、培地を、4μMFluo3AMを含むアッセイバッファーに交換した。37°Cで1時間の培養後、ウエルをそれぞれ、EMBLA384プレート洗浄機を使用し、アッセイバッファーで3回洗浄し、アッセイバッファーを再度満たした。プレートを、約25°Cの温度で10分間培養した。続いて、プレートをFLIPRに挿入した。そして、アッセイバッファーの中で調製された15μMカプサイシン溶液を、各ウエルに添加した。細胞内応答を5分間モニターした。細胞培養1細胞培養媒体1AlphaMEM450mL。2ウシ胎児血清、熱不活性化済50mL。3HEPES緩衝液10mL。4ジェネティシン、50mgmL保存液10mL。5抗真菌剤抗生物質混合溶液5mL。上記の成分15を示された量で混合し、4°Cで保存した。細胞培地は使用前に約37°Cにした。場合により、成分5はペニシリンストレプトマイシン溶液に置き換えることができる。2細胞の解凍TRPV1CHO細胞はCellbankerTM中に凍結して、80°Cで保存した。ジメチルスルホキシドおよびFBSを含む、最適化された凍結保存溶液を使用した。TRPV1CHO細胞を含んでいるバイアルは、80°Cで保存した。80°Cから除去した後、バイアルを、約12分間で解凍状態になる様に37°C水浴に直ちに転送した。一旦完全に解凍した後、バイアルの内容物を滅菌した15mL試験管に移し、9mLの暖めた培地を徐々に添加した。試験管を、1000rpmで4分間、約25°Cの温度で遠心分離機にかけた。上清を除去し、沈殿を培地10mL中で再懸濁した。細胞懸濁液を滅菌75cm2のプラスチックフラスコに移し、5CO295加湿空気中で37°Cにて培養した。生存度をモニターするために、培養後およそ1時間から、細胞を視覚的に検査し且つ又は計測した。3細胞の継代フラスコ中の細胞は継代時にコンフルエントに近づけた。細胞培地を培養フラスコから外し、滅菌PBSを10mL添加し、フラスコを穏やかに振盪した。PBSをフラスコから外し、トリプシンEDTA溶液を2mL添加して、フラスコを穏やかに振盪した。フラスコを、37°Cの温度で約2分間培養した。8mL細胞培地を、続いてフラスコに添加し、全ての細胞が溶液中であることを確認してフラスコを振盪した。細胞懸濁液を、続いて滅菌15mL又は50mLのプラスチック管に移し、1000rpmで4分間、約25°Cで遠心分離機にかけた。上清を除去し、沈殿を培地の約5mLの中で再懸濁した。細胞数はBurkerTurk血球計数器を使用して測定した。細胞を滅菌75cm2のプラスチックフラスコ中に、約08x105細胞mLで72時間接種し、5CO295加湿空気中、37°Cで72時間培養した。4細胞の凍結細胞数の測定までの手順は、上記細胞の継代と同様である。その後、細胞懸濁液を1000rpmで4分間、約25°Cで遠心分離機にかけた。上清を除去し、沈殿は、5x105から5x106細胞mLの最終濃度となる様に、CellbankerTM溶液中に再懸濁した。細胞懸濁液を、適切にラベルした1mLクライオバイアルに移し、次に、80°Cの冷凍庫に入れた。pHベースアッセイ:次のアッセイはTRPV1に対する影響について化合物を評価するために最適なCa2応答を誘発するpHを生じさせる硫酸濃度を決定するために実施した。1細胞TRPV1CHO細胞を12x104細胞ウエルの密度で、96穴透明底黒壁プレートに接種し、培地および1抗生物質抗真菌剤混合溶液を添加したαMEM100μL中で実験前に12日間増殖させた。2pH感応性およびアゴニスト供与量の決定21アゴニスト溶液15mMから18mMの硫酸濃度の異なるアゴニスト溶液を、測定バッファーで1M硫酸を希釈することにより調製した。図1に示されるように、14稀釈により最終硫酸濃度が30mMから36mMになるように、アゴニスト溶液中の異なる硫酸濃度を選択した。22アッセイ96穴プレート中で培養されたTRPV1CHO細胞のpH依存性のCO2応答は、図2に示される。特に、低pHへの応答としてTRPV1CHO細胞へのCO2流入が、Fura2AM蛍光による測定結果として図2に示される。細胞を、30mM、31mM、32mM、33mM、34mM、35mM又は36mMのH2SO4、又はpH72のH2SO4無しの測定バッファーを使用して、刺激した。培地を96穴プレートから、8連ピペットを使用して除去した。そして、ウエルを、5μMFura2AMを含むローディングバッファーの100μLで再度満たした。96穴プレートを、37°Cで45分間培養した。ローディングバッファーを各ウエルから除去した。その後、細胞を、測定バッファー150μLで2度洗浄した。次いで、ウエルを測定バッファーの80μLで再度満たした。4°Cで15分間の培養後、96穴プレートをFDSS3000に移した。Fura2の蛍光強度を、05Hzの速度で合計240秒間、340nmおよび380nmの波長でそれぞれモニターした。ベースライン検知の16時点の後、アゴニスト溶液20μLを各ウエルに添加した。最終容量は100μLウエルであった。蛍光強度比率は、特定の時点における、380nmでの蛍光強度を超える340nmでの蛍光強度とする。ベースラインは、アゴニスト溶液添加前の最初の16時点の蛍光強度比率の平均として設定された。最大応答は、アゴニスト溶液の添加後の60時点の間での最高蛍光強度比率であった。各ウエルからの最大の信号比率を、FDSS3000解析プログラムを使用して出力データとして計算した。データはExcelおよびXLfitソフトウェアを使用して解析した。23pH決定CO2応答を観察後、各レーンのバッファーは、ウエル毎に集めた。そして、pH値はポータブルpH計を使用して測定した。図2に示されるように、レーンDおよびE中のCO2応答は中程度であり、したがって、TRPV1カルシウムチャネルに対する化合物の影響のテストには最適であった。これらのレーンのウエル中の最終硫酸濃度は、それぞれ32mMおよび33mMであった。これらの最終硫酸濃度は、160mMおよび165mMの硫酸濃度のアゴニスト溶液をそれぞれ使用して得られた。これらの硫酸濃度を使用して得られたpHは、約5051であった。このように、160mMおよび165mMの硫酸濃度のアゴニスト溶液は、それぞれ、以下、セクション3に述べられる実験で選択された。3pHアッセイ31アゴニスト異なるH2SO4濃度の2つの異なるアゴニスト溶液をpHアッセイに使用した。96穴プレートの2分の1については、1つのアゴニスト溶液が使用され、他方の半分については、別のアゴニスト溶液が使用された。アゴニスト溶液は硫酸を測定バッファーで希釈するによって得た。プロトコル2のセクション2に上述したように、2つのアゴニスト溶液の濃度を決定した。2つのアゴニスト溶液間の硫酸濃度は05mMだけ異なった。プロトコル2のセクション2に記載された実験において、アゴニスト溶液での硫酸濃度はそれぞれ16mMおよび165mMと決定した。アゴニスト溶液の14稀釈の後、最終硫酸濃度はそれぞれ32mMおよび33mMであった。pHアッセイ用に得られたpH値は50~51であった。32試験化合物試験化合物はDMSOに溶解し1mMの保存液とした。原液は、DMSOを使用し、6点において、13の段階希釈工程に希釈した。その結果として得られた溶液は、1のDMSO濃度で10倍保存段階希釈液として、測定バッファーの中でさらに希釈した。10倍保存液10μLをプロトコル2の工程33で各ウエルへ添加した。このように、アンタゴニストの最終濃度は01のDMSOを含み、10000977nMの範囲にわたった。33アッセイ本アッセイの工程1および2は、それぞれプロトコル2の工程22、22と同一であった。細胞は、測定バッファーで言及した、プロベネシドを含まない150μLで2度洗浄した。次いで、ウエルは測定バッファーの70μLで再度満たした。測定バッファー10μL又は試験化合物の10倍保存段階希釈液10μLのいずれかを、各ウエルに添加した。通常、1つの試験化合物だけを各96穴プレートごとに試験した。96穴プレートごとに2つの異なる硫酸濃度が使用されたので、特定の濃度の特定のアンタゴニストのための96穴プレートごとの複製の数は、7×2であった。工程は上記の22と同一であった。上記の22に述べられているように、Fura2蛍光強度をモニターした。16時点のベースライン検知後、アゴニスト溶液20μLを、各ウエルに添加した。工程およびは、それぞれ上記の22、22と同一であった。34pHチェックA1→H1およびA7→H7のウエル中のバッファーのpH値は一つずつポータブルpH計を使用して測定した。ウエルがpH50又は51として確認された時、その右側の次の5ウエルを順次チェックした。IC50算出については、pH値が5051のウエルのデータのみ使用した。pHを試験したウェルの数はプレート間で異なる。その数は、上記34の結果及びCO2応答に依存した。カプサイシンベースアッセイアッセイの一日前に、TRPV1CHO細胞を、増殖培地中の96穴透明底黒プレートの中に接種した。実験日に、細胞を16mMCaCl2および20mMHEPESを含む02mL1倍ハンクス平衡塩溶液、pH74で洗浄した。続いて、細胞を、3μM最終濃度でFluo4を含む洗浄バッファーの01mL中の培養によってロードした。1時間後、細胞を洗浄バッファー02mLで2度洗浄し、洗浄バッファーの01mLに再懸濁した。次いで、プレートを蛍光イメージプレートリーダへ移した。蛍光強度は、ベースラインを確立するために15秒間モニターされた。引続いて、1DMSO含有アッセイバッファーで希釈された試験化合物を細胞プレートに添加し、蛍光が2分間モニターされた。化合物の最終濃度は100μMから15625μMとなるように調節した。試験化合物が特に強力なアンタゴニストであった場合、化合物の最終濃度を10μMから15625nMとなるように調節した。ヒトTRPV1は50μLカプサイシンの添加によって活性化し、そして、プレートはさらに3分間培養した。データは全時間的経過の間収集し、Excel及びカーブフィッティング式GraphPadPrismを使用して解析した。Z1~Z5置換基を有するアルキル基の構造的な利点を確認するために、そのようなアルキル基を有さない類似構造の対照化合物を調製しアッセイした。対照化合物を調製する際、WO2004058754化合物およびWO2005009988化合物及びの記述を参照した。プロトコル2の試験結果を下に示す。表4TRPV1IC50性能次の化合物が、pHベースアッセイによって50nM以下のIC50値を有していた化合物AAFAAHAAJAAKAALAAMAASAAWAAYAAZABGABHABYABZACAACBACEACFACGACIACJACMACNACOACPACQACRACSACTACVACWACXACYACZADAADBADCADDADEADHADIADJADKADRADSADTADUADVADWADYADZAEAAEBAECAEDAEEAEHAEJAEKAELAEMAENAEPAETAEUAEYAEZAFAAFBAFMAFOAFPAFRAFSAFTAFUAFVAFZAGKAGLAGRAGUAGVAGWAGXAGYAGZ及びAHB。表5TRPV1IC50性能次の化合物が、カプサイシンベースアッセイによる50nM以下のIC50値を有していた化合物AAS、ABY、ACB、ACE、ACF、ACI、ACJ、ACM、ACN、ACO、ACP、ACQ、ACS、ACT、ACU、ACV、ACW、ACX、ACY、ADA、ADB、ADE、ADH、ADI、ADJ、ADR、ADT、ADU、ADW、ADX、ADY、ADZ、AEA、AEB、AEC、AED、AEE、AEG、AEH、AEK、AEN、AEP、AEY、AFB、AFR、AFS、AFT、AFV、AFZ、AGK、AGU、AGW、AGY及びAGZ実施例221:体温上昇測定試験動物:本試験用のラットの選択は、薬物投与日の朝に測定された直腸体温に基づいて行った。更に、本試験用に選択された動物は、自発的、ストレス誘発の体温上昇を最小限にするため、直腸の測定手続及び触れられ投薬されることの双方に慣らされた。試験は、室温及び湿度が維持された動物ケア研究室で行われた。ラットは試験の間、運動、食物および水に対して自由であった。各ラットは、尾にそれぞれカラー線で番号付けされ、各ケージに収容されて、正常範囲内の運動が許容された。動物は、それぞれ体温が測定される直前に、測定毎に、単一のケージに移された。体温に影響するストレスを減らすために、測定時にラットをタオルで覆った。次いで、サーミスタープローブを、各ラットの直腸に注意深く挿入し、デジタル表示の値が安定するまで、そこに留めおいた。アッセイ:薬物投与前日に、試験またはコントロール処置の投与に先立って測定手続に動物を慣れさせるために、直腸体温を、900、1000、1100、1230、1330、1430および1530に測定した。触れられ、投薬される手順に動物を順応させ及び馴染ませるために、ラットに、1230に賦形剤のない経口胃管栄養も投与した。薬物投与日に、その直腸の体温が370°Cから377°Cの範囲内であったラットだけを本試験用に選択した。直腸体温を、900、1000および1100に測定した。その直腸体温が1000に379°Cを超え、1100に370°Cから377°Cの範囲外にあったラットは、試験から除外した。選択されたラットを、1100にそれらの直腸体温に基づいていくつかのグループに分けた。選択されたラットの直腸体温を、1230に再び測定した。そして、その直腸の体温が380°C以上であったいずれのラットも試験から除外した。グループ割付に続いて、試験化合物または賦形剤をラットに投与した。試験化合物をそれぞれ05のメチルセルロース中に溶解し、化合物の最終濃度を1mgmLに調節した。試験化合物を、容量10mLkgにて経口で一度に投与した。賦形剤10mLkgを賦形剤グループに投与した。直腸体温を、投与の05、1および2時間後に測定した。試験は、室温及び湿度が維持された動物ケア研究室で行われた。体温上昇を、各時点で賦形剤グループの平均との差から計算した。表6体温上昇化合物ABY、ACA、ACB、ACQ、ADE、ADT、AAF、AAK、AAM、AAW、ACD、ACK、ACL、ACV、ACW、ACX、ACY、ADD、ADK、ADR、ADU、ADV、ADW、ADX、AEF、AEGなどの体温上昇は、05°C未満であった。本発明は実施例中に開示された具体的実施態様によってその範囲が限定されるものではなく、該実施例は本発明の幾つかの側面の例示を意図したものであり、機能的に等価な如何なる実施態様も本発明の範囲内である確かに、ここに示され記述されたものに加えての本発明の様々な修正は、当業者に明白であり、提示された請求項の範囲以内にあるように意図される。多くの参照が引用され、それらの全開示は、参照によってここに組込まれる。"