CuKα放射を用いて得られ、5.899、11.799、14.481、15.440、18.420、19.800及び23.620の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示すことを特徴とする、[4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリド]の結晶形II。5.899、11.799、13.779、14.481、15.039、15.440、17.701、18.420、19.800、23.620及び25.220の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1に記載の結晶形II。5.899、10.280、11.799、13.779、14.481、15.039、15.440、15.920、16.901、17.701、17.900、18.420、19.800、20.679、20.938、21.819、22.761、23.242、23.620、24.799、25.220、26.001、26.440、26.717、27.241、27.780、28.160、28.719、29.279、29.796、30.604、31.340、31.723、31.901、32.425、32.939、33.880、34.282、34.460、35.141、36.400、37.225、38.377及び39.501の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項2に記載の結晶形II。実質的に図3に示される粉末X線回折パターンを示す、請求項3に記載の結晶形II。209.5°C~210.2°Cの融点を有する、請求項1に記載の結晶形II。実質的に図4に示されるDSCスペクトルを有する、請求項1に記載の結晶形II。請求項1~6のいずれか一項に記載の結晶形IIを調製する方法であって、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを水に溶解することと、25°C~40°Cで再結晶化することとを含む、方法。請求項1~6のいずれか一項に記載の結晶形IIを調製する方法であって、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドをアセトニトリルに溶解することと、25°Cで再結晶化することとを含み、溶媒の体積mlに対する4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量mgの比が10:1~20:1である、方法。請求項1~6のいずれか一項に記載の結晶形IIを調製する方法であって、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを、溶媒の非存在下、75~92.5の湿度、25°Cに5~10日間、置くことを含む、方法。有効量の請求項1~6のいずれか一項に記載の結晶形IIと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。5-ヒドロキシトリプタミン5-HT及び/又はノルエピネフリンNA再取り込みに関連する疾患を治療する薬剤の調製における請求項1~6のいずれか一項に記載の結晶形IIの使用であって、好ましくは5-ヒドロキシトリプタミン5-HT及び/又はノルエピネフリンNA再取り込みに関連する該疾患が中枢神経系疾患、より好ましくはうつ病、不安障害、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、注意力欠如障害、強迫症候群、自閉症性障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲過剰症及び神経性無食欲症、トゥレット症候群、血管運動性顔面潮紅、コカイン依存症若しくはアルコール依存症、性機能障害、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛、シャイドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、又は癲癇である、使用。CuKα放射を用いて得られ、10.690、14.290、16.030、17.931、19.009、21.009及び22.350の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示すことを特徴とする、[4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリド]の結晶形I。10.690、14.290、15.328、16.030、17.931、19.009、21.009、21.469、22.350、23.130、24.969及び25.232の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項12に記載の結晶形I。4.751、8.329、9.307、10.690、12.372、14.290、15.328、16.030、16.711、17.432、17.931、18.433、19.009、19.750、21.009、21.469、22.350、23.130、23.791、24.149、24.470、24.969、25.232、26.491、27.610、28.449、28.670、29.511、31.010、31.572、32.111、32.789、33.387、34.590、35.210、36.070、36.953、38.027、38.751及び39.711の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項13に記載の結晶形I。実質的に図1に示される粉末X線回折パターンを示す、請求項14に記載の結晶形I。213.0°C~213.8°Cの融点を有する、請求項12に記載の結晶形I。実質的に図2に示されるDSCスペクトルを有する、請求項12に記載の結晶形I。請求項12~17のいずれか一項に記載の結晶形Iを調製する方法であって、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを溶媒に溶解することと、標準圧又は真空-0.1Mpa下、10°C~70°Cで再結晶化することとを含み、ここで該溶媒はメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール又はn-ブタノール、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタン、DMF、ジオキサン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、及び石油エーテルのいずれか1つ又はいずれか2つの溶媒の混合物であり、該混合物における該2つの溶媒の体積比が1:10~10:1であり、該溶媒の体積mlに対する4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量mgの比が100:1~4:1である、方法。請求項12~17のいずれか一項に記載の結晶形Iを調製する方法であって、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドをジクロロメタン又はアセトニトリルに溶解することと、標準圧下、40°C~60°Cで再結晶化することとを含む、方法。請求項12~17のいずれか一項に記載の結晶形Iを調製する方法であって、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを、溶媒の非存在下で、100°C~150°Cに1~6時間、維持することを含む、方法。有効量の請求項12~17のいずれか一項に記載の結晶形Iと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。5-ヒドロキシトリプタミン5-HT及び/又はノルエピネフリンNA再取り込みに関連する疾患を治療する薬剤の調製における請求項12~17のいずれか一項に記載の結晶形Iの使用であって、好ましくは5-ヒドロキシトリプタミン5-HT及び/又はノルエピネフリンNA再取り込みに関連する該疾患が中枢神経系疾患、より好ましくはうつ病、不安障害、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、注意力欠如障害、強迫症候群、自閉症性障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲過剰症及び神経性無食欲症、トゥレット症候群、血管運動性顔面潮紅、コカイン依存症若しくはアルコール依存症、性機能障害、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛、シャイドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、又は癲癇である、使用。210.1°C~211.9°Cの融点を有する、好ましくは実質的に図6に示されるDSCスペクトルを有する[4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリド]の結晶形III。請求項23に記載の結晶形IIIを調製する方法であって、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドをジクロロメタン又はクロロホルムに溶解すること及び真空-0.09Mpa下、50°Cで再結晶化することここで溶媒の体積mlに対する4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量mgの比が20:1~25:1である、又は溶媒の非存在下、115°Cの温度で、8分間、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを加熱すること、又は4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの分子格子を物理的に破壊することを含む、方法。有効量の請求項23に記載の結晶形IIIと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。5-ヒドロキシトリプタミン5-HT及び/又はノルエピネフリンNA再取り込みに関連する疾患を治療する薬剤の調製における請求項23に記載の結晶形IIIの使用であって、好ましくは5-ヒドロキシトリプタミン5-HT及び/又はノルエピネフリンNA再取り込みに関連する該疾患が中枢神経系疾患、より好ましくはうつ病、不安障害、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、注意力欠如障害、強迫症候群、自閉症性障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲過剰症及び神経性無食欲症、トゥレット症候群、血管運動性顔面潮紅、コカイン依存症若しくはアルコール依存症、性機能障害、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛、シャイドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、又は癲癇である、使用。CuKα放射を用いて得られ、9.495、11.135、14.576、15.954、17.755、19.114、21.415、23.475、25.455及び29.174の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、好ましくは7.653、9.136、9.495、11.135、11.456、11.714、14.576、15.954、16.694、16.995、17.755、18.234、19.114、20.176、20.975、21.415、22.916、23.475、25.095、25.455、26.293及び29.174の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、より好ましくは7.653、9.136、9.495、11.135、11.456、11.714、13.856、14.576、15.954、16.694、16.995、17.755、18.234、19.114、20.176、20.975、21.415、22.037、22.916、23.475、25.095、25.455、26.015、26.293、27.075、28.035、28.735、29.174、30.356、31.916、32.449、33.473、33.774、34.714、35.675、36.195、36.952、38.596、39.197及び39.794の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、最も好ましくは実質的に図7に示される粉末X線回折パターンを示すことを特徴とする、[4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリド]の結晶形IV。213.2~213.9°Cの融点を有する、好ましくは実質的に図8に示されるDSCスペクトルを有する、請求項27に記載の結晶形IV。請求項27又は28に記載の結晶形IVを調製する方法であって、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドをジメチルスルホキシドと酢酸エチルとの混合溶媒に溶解することと、18°Cで再結晶化することとを含み、該溶媒の体積mlに対する4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量mgの比が10:1~15:1であり、酢酸エチルに対するジメチルスルホキシドの体積比が1:10である、方法。有効量の請求項27又は28に記載の結晶形IVと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。5-ヒドロキシトリプタミン5-HT及び/又はノルエピネフリンNA再取り込みに関連する疾患を治療する薬剤の調製における請求項27又は28に記載の結晶形IVの使用であって、好ましくは5-ヒドロキシトリプタミン5-HT及び/又はノルエピネフリンNA再取り込みに関連する該疾患が中枢神経系疾患、より好ましくはうつ病、不安障害、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、注意力欠如障害、強迫症候群、自閉症性障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲過剰症及び神経性無食欲症、トゥレット症候群、血管運動性顔面潮紅、コカイン依存症若しくはアルコール依存症、性機能障害、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛、シャイドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、又は癲癇である、使用。CuKα放射を用いて得られ、6.540、13.541、16.321、17.200、18.860、19.520及び19.940の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、好ましくは3.801、6.540、9.941、11.280、13.039、13.541、16.321、17.200、18.860、19.520、19.940及び24.660の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、より好ましくは3.801、6.540、9.941、11.280、13.039、13.541、15.039、15.534、16.321、17.200、18.860、19.520、19.940、22.901、23.580、24.660、25.841、26.320、27.521、28.598、29.538、30.880、31.365、32.421、33.800及び34.539の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、最も好ましくは実質的に図9に示される粉末X線回折パターンを示すことを特徴とする、[4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリド]の結晶形V。211.8~212.8°Cの融点を有する、好ましくは実質的に図10に示されるDSCスペクトルを有する、請求項32に記載の結晶形V。請求項32又は33に記載の結晶形Vを調製する方法であって、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドをクロロホルムと石油エーテルとの混合溶媒又はジクロロメタンと石油エーテルとの混合溶媒に溶解することと、18°Cで再結晶化することとを含み、該溶媒の体積mlに対する4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量mgの比が9:1~20:1であり、石油エーテルに対するクロロホルムの体積比又は石油エーテルに対するジクロロメタンの体積比が1:10である、方法。有効量の請求項32又は33に記載の結晶形Vと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。5-ヒドロキシトリプタミン5-HT及び/又はノルエピネフリンNA再取り込みに関連する疾患を治療する薬剤の調製における請求項32又は33に記載の結晶形Vの使用であって、好ましくは5-ヒドロキシトリプタミン5-HT及び/又はノルエピネフリンNA再取り込みに関連する該疾患が中枢神経系疾患、より好ましくはうつ病、不安障害、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、注意力欠如障害、強迫症候群、自閉症性障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲過剰症及び神経性無食欲症、トゥレット症候群、血管運動性顔面潮紅、コカイン依存症若しくはアルコール依存症、性機能障害、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛、シャイドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、又は癲癇である、使用。薬物の結晶形は薬物分子の存在状態を表す。固形薬物は一般的に異形性を有し、結晶形が異なる薬物は異なる結晶構造を有し、その結果として融点、溶解性及び安定性等の物理特性及び化学特性が異なり、それにより薬物の生産、貯蔵及び輸送、安定性及び安全性が影響を受ける場合がある。結晶形に対する研究の目的は薬物の有効性及び安全性を増大することである。結晶形の安定性が薬物の安定性に影響を及ぼし、それにより薬物の有効性、投与量及び安全性が影響を受ける場合がある。特許文献6に、化合物4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドが開示されている。化合物4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの或る特定の結晶形及びその様々な溶媒和物の安定性及びバイオアベイラビリティは、特許文献6の化合物4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドm.p.203.2°C~206.5°Cよりも良好であることが本発明者らによって見出されている。1つの実施形態は、結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形IV及び結晶形Vを含む、式Iの化合物、[4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリド]の多形体を提供する:本開示の別の実施形態は、式Iの化合物の結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形IV及び結晶形Vを調製する方法を提供する。本開示の更なる実施形態は、有効量の式Iの化合物の結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形IV及び結晶形Vのいずれか1つ又は組合せと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。本開示の更に別の実施形態は、5-ヒドロキシトリプタミン5-HT及び/又はノルエピネフリンNA再取り込みに関連する疾患を治療するための薬剤の調製における式Iの化合物の結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形IV及び結晶形Vのいずれか1つの使用を提供する。本開示の1つの好ましい実施形態において、5-ヒドロキシトリプタミン5-HT及び/又はノルエピネフリンNA再取り込みに関連する疾患は、中枢神経系疾患、好ましくはうつ病、不安障害、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、注意力欠如障害、強迫症候群、自閉症性障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲過剰症及び神経性無食欲症、トゥレット症候群、血管運動性顔面潮紅、コカイン依存症若しくはアルコール依存症、性機能障害、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛、シャイドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、又は癲癇である。1つの実施形態において、式Iの化合物の結晶形Iは、CuKα放射を用いて得られ、10.690、14.290、16.030、17.931、19.009、21.009及び22.350の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、好ましくは10.690、14.290、15.328、16.030、17.931、19.009、21.009、21.469、22.350、23.130、24.969及び25.232の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、より好ましくは4.751、8.329、9.307、10.690、12.372、14.290、15.328、16.030、16.711、17.432、17.931、18.433、19.009、19.750、21.009、21.469、22.350、23.130、23.791、24.149、24.470、24.969、25.232、26.491、27.610、28.449、28.670、29.511、31.010、31.572、32.111、32.789、33.387、34.590、35.210、36.070、36.953、38.027、38.751及び39.711の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、最も好ましくは実質的に図1に示される粉末X線回折パターンを示す。本開示の1つの好ましい実施形態において、結晶形Iは、213.0°C~213.8°Cの融点と、218°Cに吸熱ピークを有する、実質的に図2に示されるDSC示差走査熱量測定スペクトルとを有する。本開示の1つの好ましい実施形態において、結晶形Iは、表1に示される単結晶回折の結合長と、表2に示される単結晶回折の結合角とを有する。回折試験に用いられる結晶のサイズは0.12×0.18×0.50mmである。この結晶は単斜晶系及び単位格子パラメータ:a=5.7752Å、b=11.0723Å、c=37.3611Å、及びβ=90.0075度を有する空間群P21/cに属する。単位格子の体積はV=2388.911Å3であり、単位格子における分子の数はZ=4である。非対称単位における化学量論式はC24H31NO3HClと決定され、結晶の密度は1.162g/cm3である。結晶形Iの単結晶回折の分子三次元構造の投影図が図11に示され、結晶形Iの単結晶回折の分子単位格子の積層図が図12に示される。別の実施形態は、式Iの化合物の水和物すなわち4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの水和物である式Iの化合物の結晶形IIを提供する。結晶形IIは、CuKα放射を用いて得られ、5.899、11.799、14.481、15.440、18.420、19.800及び23.620の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、好ましくは5.899、11.799、13.779、14.481、15.039、15.440、17.701、18.420、19.800、23.620及び25.220の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、より好ましくは5.899、10.280、11.799、13.779、14.481、15.039、15.440、15.920、16.901、17.701、17.900、18.420、19.800、20.679、20.938、21.819、22.761、23.242、23.620、24.799、25.220、26.001、26.440、26.717、27.241、27.780、28.160、28.719、29.279、29.796、30.604、31.340、31.723、31.901、32.425、32.939、33.880、34.282、34.460、35.141、36.400、37.225、38.377及び39.501の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、最も好ましくは実質的に図3に示される粉末X線回折パターンを示す。本開示の1つの好ましい実施形態において、結晶形IIは、209.5°C~210.2°Cの融点と、それぞれ96°C、104°C及び215°Cで3つの吸熱ピークを有する、実質的に図4に示されるDSCスペクトルとを有する。本開示の1つの好ましい実施形態において、結晶形IIは、表3に示される単結晶回折の結合長と、表4に示される単結晶回折の結合角とを有する。回折試験に用いられる結晶のサイズは0.44×0.45×1.00mmである。この結晶は単斜晶系及び単位格子パラメータ:a=15.0816Å、b=10.4595Å、c=16.3807Å、及びβ=96.341度を有する空間群P21/cに属する。単位格子の体積はV=2567.71Å3であり、単位格子における分子の数はZ=4である。非対称単位における化学量論式はC24H31NO3HClH2O2と決定され、結晶の密度は1.174g/cm3である。結晶形IIの単結晶回折の分子単位格子の積層図が図14に示される。本開示の別の実施形態は、式Iの化合物の結晶形IIIを提供する。結晶形IIIは、CuKα放射を用いて得られ、18.840の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、好ましくは実質的に図5に示される粉末X線回折パターンを示す。本開示の1つの好ましい実施形態において、結晶形IIIは、210.1°C~211.9°Cの融点と、216°Cに吸熱ピーク及び105°Cに発熱ピークを有する、実質的に図6に示されるDSC示差走査熱量測定スペクトルとを有する。別の実施形態は、式Iの化合物のジメチルスルホキシド溶媒和物すなわち4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドのジメチルスルホキシド溶媒和物である式Iの化合物の結晶形IVを提供する。結晶形IVは、CuKα放射を用いて得られ、9.495、11.135、14.576、15.954、17.755、19.114、21.415、23.475、25.455及び29.174の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、好ましくは7.653、9.136、9.495、11.135、11.456、11.714、14.576、15.954、16.694、16.995、17.755、18.234、19.114、20.176、20.975、21.415、22.916、23.475、25.095、25.455、26.293及び29.174の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、より好ましくは7.653、9.136、9.495、11.135、11.456、11.714、13.856、14.576、15.954、16.694、16.995、17.755、18.234、19.114、20.176、20.975、21.415、22.037、22.916、23.475、25.095、25.455、26.015、26.293、27.075、28.035、28.735、29.174、30.356、31.916、32.449、33.473、33.774、34.714、35.675、36.195、36.952、38.596、39.197及び39.794の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、更に好ましくは実質的に図7に示される粉末X線回折パターンを示す。本開示の1つの好ましい実施形態において、結晶形IVは、213.2°C~213.9°Cの融点と、それぞれ122°C及び217°Cで2つの吸熱ピークを有する、実質的に図8に示されるDSCスペクトルとを有する。本開示の1つの好ましい実施形態において、結晶形IVは、表5に示される単結晶回折の結合長と、表6に示される単結晶回折の結合角とを有する。回折試験に用いられる結晶のサイズは0.12×0.18×0.24mmである。この結晶は三斜晶系及び単位格子パラメータ:a=5.7041Å、b=10.6172Å、c=23.4464Å、α=86.231度、β=84.332度、及びγ=81.161度を有する空間群P-1に属する。単位格子の体積はV=1394.24Å3であり、単位格子における分子の数はZ=2である。非対称単位における化学量論式はC24H31NO3HClC2H6SOと決定され、結晶の密度は1.183g/cm3である。結晶形IVの単結晶回折の分子三次元構造の投影図が図15に示され、結晶形IVの単結晶回折の分子単位格子の積層図が図16に示される。本開示の別の目的は、式Iの化合物の結晶形Vを提供することである。結晶形Vは、CuKα放射を用いて得られ、6.540、13.541、16.321、17.200、18.860、19.520及び19.940の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、好ましくは3.801、6.540、9.941、11.280、13.039、13.541、16.321、17.200、18.860、19.520、19.940及び24.660の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、より好ましくは3.801、6.540、9.941、11.280、13.039、13.541、15.039、15.534、16.321、17.200、18.860、19.520、19.940、22.901、23.580、24.660、25.841、26.320、27.521、28.598、29.538、30.880、31.365、32.421、33.800及び34.539の角度2θ±0.2度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、更に好ましくは実質的に図9に示される粉末X線回折パターンを示す。本開示の1つの好ましい実施形態において、結晶形Vは、211.8°C~212.8°Cの融点と、それぞれ86°C及び217°Cで2つの吸熱ピーク並びに152°Cに発熱ピークを有する、実質的に図10に示されるDSCスペクトルとを有する。特許文献6に記載の化合物と比較して、式Iの結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形IV、及び結晶形Vその溶媒和物を含むは全て、より高く、かつ極めて狭い範囲の融点を示す。当該技術分野における薬剤を製造する従来方法に従って、本開示の4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形IV、及び結晶形Vを、経口投与、注射投与、経皮投与、鼻腔投与、粘膜投与及び吸入投与用の剤形のような好適な剤形に作製することができる。経口投与用の剤形は、錠剤、カプセル、軟カプセル、ドロップ丸薬droppills、溶液、懸濁液、エマルション及び粉末のいずれかであっても、又は持続放出剤形、部位特異的送達剤形、急速放出剤形、若しくは口腔内崩壊剤形であってもよい。注射投与用の剤形は、静脈注射投与、皮下注射投与、筋肉内注射投与又は腹腔内注射投与用の剤形であってもよく、溶液、懸濁液又はエマルションであってもよく、標準剤形又はインプラント、ミクロスフェア若しくはゲルのような長期間作用剤形であってもよい。経皮投与用の剤形は、経皮パッチ、ゲル又は他の形態であってもよい。鼻腔投与用の剤形及び吸入投与用の剤形は、溶液、懸濁液、エマルション又は粉末であってもよい。粘膜投与用の剤形は、溶液、懸濁液、エマルション、粉末又は坐剤であってもよい。本開示は更に、有効量の4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形IV、又は結晶形Vと、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。担体は水、ゼラチン、セルロース及びデンプンのような任意の不活性の有機物又は無機物であってもよく、安定剤、湿潤剤、乳化剤、着香剤及び緩衝液のような他の従来の添加剤であってもよい。本開示の別の目的は、5-ヒドロキシトリプタミン5-HT及び/又はノルエピネフリンNA再取り込みに関連する疾患を治療するための薬剤の調製における式Iの化合物の結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形IV又は結晶形Vの使用を提供することである。本開示の1つの好ましい実施形態において、5-ヒドロキシトリプタミン5-HT及び/又はノルエピネフリンNA再取り込みに関連する疾患は、中枢神経系疾患、好ましくはうつ病、不安障害、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、注意力欠如障害、強迫症候群、自閉症性障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲過剰症及び神経性無食欲症、トゥレット症候群、血管運動性顔面潮紅、コカイン依存症若しくはアルコール依存症、性機能障害、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛、シャイドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、又は癲癇である。1日用量は、1日1回又は複数回の投与で1日当たり1mg~1000mgの範囲内であり得る。別の実施形態は、式Iの化合物の結晶形Iを調製する方法であって、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを溶媒に溶解すること及び標準圧又は真空-0.1Mpa下、10°C~70°Cで4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化することここで該溶媒はメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール又はn-ブタノール、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、DMF、ジオキサン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、及び石油エーテルの群から選択されるいずれか1つ又はいずれか2つの溶媒の混合物であり、該混合物における該2つの溶媒の体積比が1:10~10:1であり、該溶媒の体積mlに対する4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量mgの比が100:1~4:1である、又は4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドをジクロロメタン又はアセトニトリルに溶解すること及び標準圧下、40°C~60°Cで再結晶化すること、又は4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを、1~6時間、溶媒の非存在下で、100°C~150°Cに維持することを含む、式Iの化合物の結晶形Iを調製する方法を提供する。本開示の別の実施形態は、式Iの化合物の結晶形IIを調製する方法であって、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを水に溶解すること及び25°C~40°Cで4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化すること、又は4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドをアセトニトリルに溶解すること及び25°Cで4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化することここで溶媒の体積mlに対する4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量mgの比が10:1~20:1である、又は4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを、溶媒の非存在下、75~92.5の湿度、25°Cに5~10日間、置くことを含む、式Iの化合物の結晶形IIを調製する方法を提供する。別の実施形態は、式Iの化合物の結晶形IIIを調製する方法であって、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドをジクロロメタン又はクロロホルムに溶解すること及び真空-0.09Mpa下、50°Cで、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化することここで溶媒の体積mlに対する4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量mgの比が20:1~25:1である、又は溶媒の非存在下、115°Cの温度で或る期間、例えば8分間、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを加熱すること、又は4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの分子格子を物理的に破壊することを含む、式Iの化合物の結晶形IIIを調製する方法を提供する。本開示の更なる実施形態は、式Iの化合物の結晶形IVを調製する方法であって、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドをジメチルスルホキシドと酢酸エチルとの混合溶媒に溶解することと、18°Cで4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化することとを含み、溶媒の体積mlに対する4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量mgの比が10:1~15:1であり、酢酸エチルに対するジメチルスルホキシドの体積比が1:10である、方法を提供する。本開示の別の実施形態は、式Iの化合物の結晶形Vを調製する方法であって、4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドをクロロホルムと石油エーテルとの混合溶媒又はジクロロメタンと石油エーテルとの混合溶媒に溶解することと、18°Cで4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドを再結晶化することとを含み、溶媒の体積mlに対する4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量mgの比が9:1~20:1であり、石油エーテルに対するクロロホルムの体積比又は石油エーテルに対するジクロロメタンの体積比が1:10である、方法を提供することである。本開示の結晶形を試験する方法は以下の試験を含む。1.単結晶X線回折試験1試験機器:株式会社リガクのMicroMax002単結晶回折計。2試験条件:CuKα放射、共焦点モノクロメータ、コリメータの直径ф=0.30mm、結晶と検出器との距離d=50mm、管電圧45KV、管電流0.88mA、走査モードω及びκ。2.粉末X線回折試験1サンプル処理:サンプルを粉砕し、100メッシュ篩に通し、50mgの篩過したサンプルを使用する。2試験機器:日本の株式会社リガクのD/max-2550粉末X線回折計。3試験条件:CuKα放射、グラファイトモノクロメータ、40KVの管電圧、150mAの管電流、3度~80度の2θ走査範囲、8°C/分の走査速度、及び0.02度ステップ幅step。スリット条件:1度の発散スリット、10mmの高さ制限スリット、1度の抗散乱スリット、及び0.15mmの受光スリット。3.融点試験1試験機器:ShanghaiSuoguangLightElectricityTechnologyCoLtdから入手可能なWRS-1Bデジタル融点測定器。2試験条件:結晶形I、200°Cの初期温度及び1°C/分の加熱速度。結晶形II、80°Cの初期温度及び1°C/分の加熱速度。結晶形III、80°Cの初期温度及び1°C/分の加熱速度。結晶形IV、80°Cの初期温度及び1°C/分の加熱速度。結晶形V、60°Cの初期温度及び1°C/分の加熱速度。4.DSC示差走査熱量測定試験、試験条件:スイス製のDSC1熱分析器、初期温度は30°Cに設定し、最終温度は260°Cに設定し、加熱速度は10K/分に設定する。背景技術で述べられたように、化合物4-[2-ジメチルアミノ-1-1-ヒドロキシシクロヘキシルエチル]フェニル4-メチルベンゾエートヒドロクロリドは、融点が203.2°C~206.5°Cの白色結晶固体として得ることができる。本明細書に記載の様々な実施形態に従って再結晶化した場合、同じ化合物から異なる特性を有することが実証されている結晶形I~結晶形Vが生じる。特に、この化合物の結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形IV及び結晶形Vその溶媒和物を含むの1つ又は複数は、203.2°C~206.5°Cの融点に相当する結晶形の化合物と比較して安定性及びバイオアベイラビリティの大幅な向上を示す。以下の実施例は本開示をより詳細に説明する。これらの実施例は本開示を限定するものとして解釈されるものではない。実施例1.式Iの化合物の調製10gのデスメチル-ベンラファキシン化合物IIIを200mlの無水ピリジンに溶解し、0°Cに冷却した。無水テトラヒドロフランに溶解した等モルの4-メチルベンゾイルクロリドを滴加し、反応を撹拌しながらこの温度で5時間実施した。それから、大部分の溶媒を真空蒸発により除去した。残渣を400mlの水に注ぎ、pHが9になるまで撹拌しながら調整し、一晩保管した。析出した固体をろ別し、水で3回洗浄し、乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、80mlの無水エタノール/酢酸エチル1:1を用いて再結晶化し、8.0gの融点が159.0°C~162.2°Cの白色固体を55.2の収率で得た。20mlの無水エタノールを2.0gの上記生成物に添加し、生成物が完全に溶解するまで、濃塩酸を滴加した。溶媒を真空蒸発によって除去した後、20mlの酢酸エチルを撹拌しながら残渣に添加した。析出した固体をろ別し、2.0gの融点が203.2°C~206.5°Cの白色結晶固体を得た。この融点は特許文献6の結果と一致する。実施例2.結晶形Iの調製500mgの式Iの化合物を、18°Cで1日間、3mlのエタノールと、30mlの酢酸エチルとの混合溶媒中で再結晶化し、無色透明な針状結晶として結晶形Iを得た。結晶形Iの融点は213.0°C~213.8°Cであり、結晶形Iの粉末X線回折図を図1に示し、結晶形IのDSCスペクトルを図2に示す。加えて、粉末X線回折により求められるように、表7の条件に従って得られた結晶も結晶形Iである。実施例3.結晶形IIの調製50mgの式Iの化合物を、22°Cで15日間、3.2mlのアセトニトリル中で再結晶化し、無色透明な柱状結晶として結晶形IIを得た。結晶形IIの融点は209.5°C~210.2°Cであり、結晶形IIの粉末X線回折図を図3に示し、結晶形IIのDSCスペクトルを図4に示す。加えて、粉末X線回折により求められるように、表8の条件に従って得られた結晶も結晶形IIである。実施例4.結晶形IIIの調製300mgの式Iの化合物を、真空下、50°Cで14mlのクロロホルム中で再結晶化し、溶媒を急速に除去し、白色粉末固体として結晶形IIIを得た。結晶形IIIの融点は210.1°C~211.9°Cであり、結晶形IIIの粉末X線回折図を図5に示し、結晶形IIIのDSCスペクトルを図6に示す。加えて、融点試験及びDSCにより求められるように、表9の条件に従って得られた結晶も結晶形IIIである。実施例5.結晶形IVの調製500mgの式Iの化合物を、18°Cで1日間、4mlのDMSOと、40mlの酢酸エチルとの混合溶媒中で再結晶化し、無色透明な塊状結晶として結晶形IVを得た。結晶形IVの粉末X線回折図を図7に示し、結晶形IVの融点は213.2°C~213.9°Cであり、結晶形IVのDSCスペクトルを図8に示す。実施例6.結晶形Vの調製500mgの式Iの化合物を、18°Cで5mlのクロロホルムと、50mlの石油エーテルとの混合溶媒中で再結晶化し、固体を急速に析出させて、白色粉末固体として結晶形Vを得た。結晶形Vの粉末X線回折図を図9に示し、結晶形Vの融点は211.8°C~212.8°Cであり、結晶形VのDSCスペクトルを図10に示す。加えて、結晶形Vは、析出法を用いて式Iの化合物を、18°Cで1:10の体積比のジクロロメタンと石油エーテルとの混合溶媒中で再結晶化することによっても得ることができる。実施例7.式Iの化合物及び式Iの化合物の結晶形IIの調製プロセス中の安定性試験。1.試験機器高速湿式造粒器BeijingAeronauticalmanufacturingTechnologyResearchInstituteのHLSH2-6A8ダイス回転式プレス機ShanghaiTianxiangChentaiPharmaceuticalMachineryCoLtd粉末X線回折株式会社島津製作所日本のXRD-70002.試験材料1原材料式Iの化合物実施例1の方法に従って調製する結晶形II実施例3の方法に従って調製する2賦形剤ヒドロキシプロピルメチルセルロースK4Mバッチ番号WK19012NO2DowChemical米国微結晶性セルロースバッチ番号C1006066-SFMC米国ポビドンK30バッチ番号05400111258ISP米国ステアリン酸マグネシウムバッチ番号20091011HunanERKANGPharmaceuticalCoLtd3.試験方法製剤設計に従って原材料及び賦形剤を秤量した。乾式造粒打錠法及び湿式造粒打錠法を用いて、それぞれ式Iの化合物の錠剤及び式Iの化合物の結晶形IIの錠剤を調製し、粉末X線回折法を用いて、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤における原材料の結晶転移をモニタリングした。錠剤の製剤設計に従って原材料及びステアリン酸マグネシウムを含まない混合賦形剤粉末ブランク賦形剤を調製し、粉末X線回折法を用いて、ブランク賦形剤をモニタリングした。ブランク賦形剤の粉末X線回折図を図17に示す。1湿式造粒打錠法製剤設計:25gの式Iの化合物又は式Iの化合物の結晶形II無水物質ベースで算出する、75gのHPMCK4MCR、150gの微結晶性セルロース、適量の5PVPエタノール溶液、及び2.5gのステアリン酸マグネシウム。調製方法:全ての賦形剤を、乾燥減量が3未満になるまで80°Cで乾燥し、予備的使用のために80メッシュ篩に通した。式Iの化合物及び式Iの化合物の結晶形IIを予備的使用のために80メッシュ篩に通した。上記の原材料及び賦形剤を製剤設計に従って秤量しステアリン酸マグネシウムを除く、高速湿式造粒器に入れ、4分間予混合して、混合粉末を得た。適量の5PVPK30エタノール溶液を混合粉末に添加した後、それを造粒し、乾燥減量が4未満になるまで60°C、強制空気下で乾燥し、その後造粒して乾燥顆粒を得た。製剤設計の量に従って、乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮後に錠剤を得た。錠剤の重量は250mg±15mgであり、硬度は6kg±1kgであった。2乾式造粒打錠法製剤設計:25gの式Iの化合物又は式Iの化合物の結晶形II無水物質ベースで算出する、75gのHPMCK4MCR、150gの微結晶性セルロース、及び2.5gのステアリン酸マグネシウム。調製方法:全ての賦形剤を、乾燥減量が3未満になるまで80°Cで乾燥し、予備的使用のために80メッシュ篩に通した。式Iの化合物及び式Iの化合物の結晶形IIを予備的使用のために80メッシュ篩に通した。上記の原材料及び賦形剤を製剤設計に従って秤量しステアリン酸マグネシウムを除く、同様の添加方法により混合した後、60メッシュ篩に3回通し、十分に混合して、混合粉末を得た。18mmのダイスを用いて、硬度が1kg~2kgの大きな錠剤を作製した。大きな錠剤を粉砕し、造粒して、乾燥顆粒を得た。製剤設計の量に従って、乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合して、打錠後に錠剤を得た。錠剤の重量は250mg±15mgであり、硬度は6kg±1kgであった。4.試験結果1湿式造粒打錠法湿式造粒打錠プロセス中の式Iの化合物の粉末X線回折図を図18に示す。湿式造粒打錠プロセス中の式Iの化合物の結晶形IIの粉末X線回折図を図19に示す。結果:賦形剤の粉末X線回折図から、2θ<14の場合、賦形剤は原材料の検出に干渉しなかったと見ることができ、そのため2θ<14での特徴的なピークを、原材料の結晶形をモニタリングし評価するのに選択した。湿式造粒打錠プロセス中、5.9、10.6及び11.8の角度2θで表される式Iの化合物の特徴的なピークは、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤の調製段階で大幅に変化し、このことは式Iの化合物が調製プロセス中で安定ではないことを意味する。湿式造粒打錠プロセス中、5.9及び11.8の角度2θで表される式Iの化合物の結晶形IIの特徴的なピークは、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤の調製段階で変化せず、このことは結晶形IIが調製プロセス中で安定していることを意味する。2乾式造粒打錠法乾式造粒打錠プロセス中の式Iの化合物の粉末X線回折図を図20に示す。乾式造粒打錠プロセス中の式Iの化合物の結晶形IIの粉末X線回折図を図21に示す。結果:賦形剤の粉末X線回折図から、2θ<14の場合、賦形剤は原材料のモニタリングに干渉しなかったと見ることができ、そのため2θ<14での特徴的なピークを、原材料の結晶形をモニタリングし評価するのに選択した。乾式造粒打錠プロセス中、10.6及び11.7の角度2θで表される式Iの化合物の特徴的なピークは、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤の調製段階で変化し、このことは式Iの化合物の物理特性が調製プロセス中で安定ではないことを意味する。乾式造粒打錠プロセス中、5.9、11.8の角度2θで表される式Iの化合物の結晶形IIの特徴的なピークは、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤の調製段階で変化せず、このことは結晶形IIが調製プロセス中で安定していることを意味する。実施例8.ラットにおける式Iの化合物、並びに式Iの化合物の結晶形I、結晶形II及び結晶形IIIの薬物動態及びバイオアベイラビリティ研究1.機器及び設備イオンスプレーイオン化源と、Analyst1.4.1データ処理ソフトウェアとを備えるAPI4000トリプル四重極質量分析計米国、AppliedBiosystemcompany。二液注入ポンプと、オートサンプラーと、カラムヒーターと、切替弁とを備えるAgilent1200HPLCシステム米国、Aglientcompany;カラムは、AgilentEclispeXDBC18カラム50×4.6mm、1.8μmである。L-128サンプル濃縮器、BeijingLaihengScientificCoLtdCoLtd2.試薬及び材料n-ヘキサン分析試薬ChinaNationalMedicinesCorporationLtdジクロロメタン分析試薬TianjinFuchenChemicalReagentFactory酢酸アンモニウムバッチ番号431311、99.99Aldrich酢酸バッチ番号45727、≧99Flukaメタノールクロマトグラフィグレード、バッチ番号1422107813Merk3.試験薬物式Iの化合物のCMCNa懸濁液実施例1の方法に従って調製する結晶形IのCMCNa懸濁液実施例2の方法に従って調製する結晶形IIのCMCNa懸濁液実施例3の方法に従って調製する結晶形IIIのCMCNa懸濁液実施例4の方法に従って調製する4.動物24匹のSDラット、半数が雄性及び半数が雌性、体重200g~260g、ShandongLuyePharmaceuticalCoLtdの動物センターにより提供、実験動物使用許可証Certificate番号SYXK-20090013。5.方法ラットを4つの群に無作為に分け6匹のラット/群、4.5mg/kgでの式Iの化合物、結晶形I、結晶形II、及び結晶形IIIの経口投与に供した。血液サンプル0.40mLを0対照として扱う、5分、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、24時間で眼静脈から採取した。血液サンプルの遠心分離10分、10000rpmの後、血漿サンプルを採取し、分析まで-35°Cで保管した。6.結果ラットにおける式Iの化合物、結晶形I、結晶形II及び結晶形IIIの群の血漿濃度時間曲線を図22に示す。式Iの化合物、結晶形I、結晶形II及び結晶形IIIの群のラットのinvivo薬物動態パラメータを表10に示す。ラットに、式Iの化合物、結晶形I、結晶形II、及び結晶形IIIのCMCNa懸濁液を等量投与したところ、ラットにおける結晶形I、結晶形II、及び結晶形IIIの相対バイオアベイラビリティはそれぞれ、141、94、及び135であった。結晶形IIのバイオアベイラビリティは式Iの化合物と同程度であり、それらの間に有意差はなかったp>0.05。しかしながら、結晶形I及び結晶形IIIのバイオアベイラビリティは式Iの化合物よりも良好であり、式Iの化合物と比較して有意差があるp<0.05。それらの結果によって、式Iの化合物の異なる結晶形がinvivoで異なる吸収を有することが実証された。