"式Iの化合物式中、R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-CN、-OH、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C37-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb又は-NRaSO2Rbであり、R4は、式の基であり、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、aH、bハロゲン、c-CN、d-OH、eそれぞれ独立して、-ORa、-OCORa、-CN、ハロゲン、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2ORa、-OSO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、C37-シクロアルキル、置換されていてもよい5~6員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環ここで、前記ヘテロ原子はO、S又はNである、又は飽和もしくは部分的に飽和した5~7員の炭素環ここで、3個までの環構成炭素は、O、S、NRa、SO、SO2又はCOで置き換えられていてもよいである4つまでの基で置換されていてもよいC16-アルキル、fそれぞれ独立して、-ORa、-OCORa、-CN、ハロゲン、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2ORa、-OSO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、C16-アルキル又は置換されていてもよい5~6員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環ここで、前記ヘテロ原子はO、S又はNであるである4つまでの基で置換されていてもよいC37-シクロアルキル、gC16-アルケニル、hC16-アルキニル、iC16-アルコキシ、j-NO2、k-CO2Ra、l-CONRaRb、m-NRaCORb、n-NRaRb、o-SO2Ra、p-SO2NRaRb、q-NRaSO2Rb、r置換されていてもよいアリール、s置換されていてもよい5~6員のヘテロ芳香族環、又はt置換されていてもよい、飽和もしくは部分的に飽和した、5~7員の炭素環ここで、3個までの環構成炭素は、O、S、NRa、SO、SO2又はCOで置き換えられていてもよいであるか、又はR7及びR8これらの間にある炭素原子と一緒にならびにR9及びR10これらの間にある炭素原子と一緒には、それぞれ、飽和又は部分的に飽和した、3~7員の炭素環ここで、3個までの環構成炭素は、O、S、NRa、SO、SO2又はCOで置き換えられていてもよいを形成してもよく、Mは、aハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいC16-アルキル、bハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいC37-シクロアルキル、cハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよい6~10員の単環式又は縮合二環式芳香族環、又はd5~10員の単環式又は縮合二環式芳香族ヘテロ環式環ここで、4個までのヘテロ原子はO、S又はNであり、このヘテロ環式環は、ハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいであり、Ra及びRbは、独立して、Hあるいは-OH、-COOH、C16-アルコキシ、アミノ、又はモノ-もしくはジ-C16-アルキルアミノで一置換又は二置換されていてもよいC16-アルキルである又はその互変異性体もしくは塩。R1、R2及びR3が、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-CN、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C37-シクロアルキル及びC16-アルコキシであり、R4が、式の基であり、R5、R6、R7、R8、R9及びR10が、それぞれ独立して、aH、bハロゲン、c-CN、d-OH、eそれぞれ独立して、-ORa、-OCORa、-CN、ハロゲン、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、C37-シクロアルキル、フェニルこれはC13-アルキル、-ORa、-CN又はハロゲンから選択される2つまでの基で置換されていてもよい、5~6員のヘテロ芳香族環ここで、前記ヘテロ原子はO、S又はNであり、前記環は、C13-アルキル、-ORa、-CN又はハロゲンから選択される2つまでの基で置換されていてもよい又は飽和もしくは部分的に飽和した5~7員の炭素環ここで、3個までの環構成炭素は、O、S、NRa、SO、SO2又はCOで置き換えられていてもよいである4つまでの基で置換されていてもよいC16-アルキル、fそれぞれ独立して、-ORa、-OCORa、-CN、ハロゲン、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、C16-アルキル、フェニルこれはC13-アルキル、-ORa、-CN又はハロゲンから選択される2つまでの基で置換されていてもよい、5~6員のヘテロ芳香族環ここで、前記ヘテロ原子はO、S又はNであり、前記環は、C13-アルキル、-ORa、-CN又はハロゲンから選択される2つまでの基で置換されていてもよいである4つまでの基で置換されていてもよいC37-シクロアルキル、gC16-アルコキシ、hC13-アルキル、-ORa、-CN又はハロゲンから選択される2つまでの基で置換されていてもよいフェニル、又はi5~6員のヘテロ芳香族環ここで、前記ヘテロ原子はO、S又はNであり、前記環は、C13-アルキル、-ORa、-CN又はハロゲンから選択される2つまでの基で置換されていてもよいであるか、又は、R7及びR8これらの間にある炭素原子と一緒にならびにR9及びR10これらの間にある炭素原子と一緒にが、それぞれ、飽和又は部分的に飽和した、3~7員の炭素環ここで、3個までの環構成炭素は、O、S、NRa、SO、SO2又はCOで置き換えられていてもよいを形成してもよく、Mが、aハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb及びフェニルこれはハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C13-アルキル、C13-アルコキシ、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb及び-NRaSO2Rbから選択される3つまでの基で置換されていてもよいからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいC16-アルキル、bハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb及び-NRaSO2Rbからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいC37-シクロアルキル、cハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb及び-NRaSO2Rbからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよい6~10員の単環式又は縮合二環式芳香族環、又はd5~10員の単環式又は縮合二環式芳香族ヘテロ環式環ここで、4個までのヘテロ原子はO、S又はNであり、このヘテロ環式環は、ハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb及び-NRaSO2Rbからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいであり、Ra及びRbが、独立して、Hあるいは-OH、-COOH、C16-アルコキシ、アミノ、又はモノ-もしくはジ-C16-アルキルアミノで一置換又は二置換されていてもよいC16-アルキルである、請求項1に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは塩。R1、R2及びR3が、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-CN又はC16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよいであり、R4が、式の基であり、R5、R6、R7、R8、R9及びR10が、それぞれ独立して、aH、b-OH、cハロゲン、又はdそれぞれ独立して、-CN、-ORa、-OCORa又はハロゲンである4つまでの基で置換されていてもよいC16-アルキルであるか、又はR7、R8、R9及びR10それぞれがそれぞれ独立して、aそれぞれ独立して、-CN、-ORa、-OCORa又はハロゲンである4つまでの基で置換されていてもよいC37-シクロアルキル、bC13-アルキル、-ORa、-CN又はハロゲンである2つまでの基で置換されていてもよいフェニルであり、Mが、aハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb及びフェニルこれはハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C13-アルキル、C13-アルコキシ、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb及び-NRaSO2Rbから選択される3つまでの基で置換されていてもよいからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいC16-アルキル、bハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb及び-NRaSO2Rbからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいC37-シクロアルキル、cハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、及び-NRaSO2Rbからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいフェニル、又はd5~6員のヘテロ芳香族環ここで、前記ヘテロ原子はO、S又はNであり、このヘテロ環式環は、ハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rbからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいであり、Ra及びRbが、独立して、Hあるいは-OH、-COOH、C16-アルコキシ、アミノ、又はモノ-もしくはジ-C16-アルキルアミノで一置換又は二置換されていてもよいC16-アルキルである、請求項1に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは塩。からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその互変異性体もしくは塩。請求項1、2、3又は4に記載の化合物の薬学的に許容される塩。請求項1、2、3又は4に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。原発性高アルドステロン症、うっ血性心不全、浮腫及び/もしくは腹水を伴う肝硬変、ネフローゼ症候群、本態性高血圧又は低カリウム血症を治療するための方法であって、請求項1、2、3もしくは4に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、そのような状態に罹患した宿主に投与するステップを含む方法。本発明は、ミネラルコルチコイドアルドステロン受容体のアンタゴニストとしての新規の化合物及びこれらの化合物を作製するための方法を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明は、そのような化合物の投与を介して、うっ血性心不全、浮腫及び/もしくは腹水を伴う肝硬変、ネフローゼ症候群、本態性高血圧及び低カリウム血症を含めた、原発性高アルドステロン症及び浮腫性の状態を治療するための方法をさらに提供する。使用される用語及び定義アルキル又はアルキル基という用語は、一般式CnH2n1を有する一価の、非環状の、飽和した炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってよい。したがって、C16-アルキルは、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝のアルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、第三級ブチル、n-ペンチルpenty及びn-ヘキシルが挙げられる。以下の略語もまた上述のグループに対して使用してもよい:Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Buなど。別途述べられていない限り、プロピルの定義は、この基のすべての可能な異性体形態を含む。したがって、例えば、プロピルには、n-プロピル及びイソ-プロピルが含まれる。同様に、別途述べられていない限り、ブチルには、n-ブチル、イソ-ブチル及び第三級ブチルが含まれる。シクロアルキル又はシクロアルキル基という用語は、一般式CnH2n1式中、n=炭素原子の数であるを有する、一価の、単環式の、飽和した炭化水素基を意味する。したがって、C37-シクロアルキルは、3、4、5、6又は7個の炭素原子を有するシクロアルキルcycloakly基を意味し、この基及びこの用語は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタンを包含する。ハロゲンという用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。一般的な態様では、本発明は、式Iの新規の化合物を提供する式中、R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-CN、-OH、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C37-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb又は-NRaSO2Rbであり、R4は、式の基であり、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、aH、bハロゲン、c-CN、d-OH、eそれぞれ独立して、-ORa、-OCORa、-CN、ハロゲン、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2ORa、-OSO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、C37-シクロアルキル、置換されていてもよい5~6員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環ここで、前記ヘテロ原子はO、S又はNである、又は飽和もしくは部分的に飽和した5~7員の炭素環ここで、3個までの環構成炭素は、O、S、NRa、SO、SO2又はCOで置き換えられていてもよいである4つまでの基で置換されていてもよいC16-アルキル、fそれぞれ独立して、-ORa、-OCORa、-CN、ハロゲン、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2ORa、-OSO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、C16-アルキル又は置換されていてもよい5~6員の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環ここで、前記ヘテロ原子はO、S又はNであるである4つまでの基で置換されていてもよいC37-シクロアルキル、gC16-アルケニル、hC16-アルキニル、iC16-アルコキシ、j-NO2、k-CO2Ra、l-CONRaRb、m-NRaCORb、n-NRaRb、o-SO2Ra、p-SO2NRaRb、q-NRaSO2Rb、r置換されていてもよいアリール、s置換されていてもよい5~6員のヘテロ芳香族環、又はt置換されていてもよい、飽和もしくは部分的に飽和した、5~7員の炭素環ここで、3個までの環構成炭素は、O、S、NRa、SO、SO2又はCOで置き換えられていてもよいであるか、又はR7及びR8これらの間にある炭素原子と一緒にならびにR9及びR10これらの間にある炭素原子と一緒には、それぞれ、飽和又は部分的に飽和した、3~7員の炭素環ここで、3個までの環構成炭素は、O、S、NRa、SO、SO2又はCOで置き換えられていてもよいを形成してもよく、Mは、aハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいC16-アルキル、bハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいC37-シクロアルキル、cハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよい6~10員の単環式又は縮合二環式芳香族環、又はd5~10員の単環式又は縮合二環式芳香族ヘテロ環式環ここで、4個までのヘテロ原子はO、S又はNであり、このヘテロ環式環は、ハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいであり、Ra及びRbは、独立して、Hあるいは-OH、-COOH、C16-アルコキシ、アミノ、又はモノ-もしくはジ-C16-アルキルアミノで一置換又は二置換されていてもよいC16-アルキルである。第1の下位の態様では、本発明は、R1、R2及びR3が、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-CN、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C37-シクロアルキル及びC16-アルコキシであり、R4が、式の基であり、R5、R6、R7、R8、R9及びR10が、それぞれ独立して、aH、bハロゲン、c-CN、d-OH、eそれぞれ独立して、-ORa、-OCORa、-CN、ハロゲン、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、C37-シクロアルキル、フェニルこれはC13-アルキル、-ORa、-CN又はハロゲンから選択される2つまでの基で置換されていてもよい、5~6員のヘテロ芳香族環ここで、前記ヘテロ原子はO、S又はNであり、前記環は、C13-アルキル、-ORa、-CN又はハロゲンから選択される2つまでの基で置換されていてもよい又は飽和もしくは部分的に飽和した5~7員の炭素環ここで、3個までの環構成炭素は、O、S、NRa、SO、SO2又はCOで置き換えられていてもよいである4つまでの基で置換されていてもよいC16-アルキル、fそれぞれ独立して、-ORa、-OCORa、-CN、ハロゲン、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、C16-アルキル、フェニルこれはC13-アルキル、-ORa、-CN又はハロゲンから選択される2つまでの基で置換されていてもよい、5~6員のヘテロ芳香族環ここで、前記ヘテロ原子はO、S又はNであり、前記環は、C13-アルキル、-ORa、-CN又はハロゲンから選択される2つまでの基で置換されていてもよいである4つまでの基で置換されていてもよいC37-シクロアルキル、gC16-アルコキシ、hC13-アルキル、-ORa、-CN又はハロゲンから選択される2つまでの基で置換されていてもよいフェニル、又はi5~6員のヘテロ芳香族環ここで、前記ヘテロ原子はO、S又はNであり、前記環は、C13-アルキル、-ORa、-CN又はハロゲンから選択される2つまでの基で置換されていてもよいであるか、又は、R7及びR8これらの間にある炭素原子と一緒にならびにR9及びR10これらの間にある炭素原子と一緒にが、それぞれ、飽和又は部分的に飽和した、3~7員の炭素環ここで、3個までの環構成炭素は、O、S、NRa、SO、SO2又はCOで置き換えられていてもよいを形成してもよく、Mが、aハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb及びフェニルこれはハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C13-アルキル、C13-アルコキシ、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb及び-NRaSO2Rbから選択される3つまでの基で置換されていてもよいからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいC16-アルキル、bハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb及び-NRaSO2Rbからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいC37-シクロアルキル、cハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb及び-NRaSO2Rbからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよい6~10員の単環式又は縮合二環式芳香族環、又はd5~10員の単環式又は縮合二環式芳香族ヘテロ環式環ここで、4個までのヘテロ原子はO、S又はNであり、このヘテロ環式環は、ハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルケニル、C16-アルキニル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb及び-NRaSO2Rbからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいであり、Ra及びRbが、独立して、Hあるいは-OH、-COOH、C16-アルコキシ、アミノ、又はモノ-もしくはジ-C16-アルキルアミノで一置換又は二置換されていてもよいC16-アルキルである、式Iの化合物を提供する。第2の下位の態様では、本発明は、R1、R2及びR3が、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-CN又はC16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよいであり、R4が、式の基であり、R5、R6、R7、R8、R9及びR10が、それぞれ独立して、aH、b-OH、cハロゲン、又はdそれぞれ独立して、-CN、-ORa、-OCORa又はハロゲンである4つまでの基で置換されていてもよいC16-アルキルであるか、又はR7、R8、R9及びR10それぞれがそれぞれ独立して、aそれぞれ独立して、-CN、-ORa、-OCORa又はハロゲンである4つまでの基で置換されていてもよいC37-シクロアルキル、bC13-アルキル、-ORa、-CN又はハロゲンである2つまでの基で置換されていてもよいフェニルであり、Mが、aハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb及びフェニルこれはハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C13-アルキル、C13-アルコキシ、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb及び-NRaSO2Rbから選択される3つまでの基で置換されていてもよいからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいC16-アルキル、bハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb及び-NRaSO2Rbからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいC37-シクロアルキル、cハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、及び-NRaSO2Rbからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいフェニル、又はd5~6員のヘテロ芳香族環ここで、前記ヘテロ原子はO、S又はNであり、このヘテロ環式環は、ハロゲン、-CN、-OH、-OCORa、C16-アルキルこれは4個までのハロゲン原子で置換されていてもよい、C36-シクロアルキル、C16-アルコキシ、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rbからなる群から独立して選択される1つ又は複数の部分で置換されていてもよいであり、Ra及びRbが、独立して、Hあるいは-OH、-COOH、C16-アルコキシ、アミノ、又はモノ-もしくはジ-C16-アルキルアミノで一置換又は二置換されていてもよいC16-アルキルである、式Iの化合物を提供する。本発明は、式Iの化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をさらに包含する。式Iの化合物は、少なくとも1つのキラル中心を有することを理解されたい。本発明は、式Iの任意の特定の化合物のすべての可能な鏡像異性体及びジアステレオ異性体、又はこれらに限定されないがラセミ体を含めたその立体異性体の任意の混合物を含む。式Iの一部の化合物は、互変異性を示すことができることをさらに理解されたい。本発明は、明示により記載されている互変異性体形態ばかりでなく、暗示による他の互変異性体形態もまた包含する。特に注目すべきなのは、以下の表1に列挙した本発明の化合物である。式Iの化合物は、以下に記載されている一般的な合成方法を使用して作製することができ、これらもまた本発明の一部を構成する。一般的合成方法以下に記載されている一般的合成スキームにおいて、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びMは、反対の記述がない限り、上に与えられた意味を有し、Xは、独立して、Cl、Br及びIから選択される。以下の方法で使用される出発物質及び中間体は、市販のもの、又は当業者により市販の物質から容易に調製されるもののいずれかである。式Iの化合物式中、R4は式IIの基であるは、スキーム1及び2で例示した方法を使用して合成することができる。スキーム1方法1:スキーム1に例示されているように、適切な溶媒中の、適切な塩基の存在下での式Aのケトンと式Bのエステルとの反応により、式Cの縮合生成物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、式Cのジケトンと、式Dのヒドラジンとの反応により、式Eのピラゾール化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な触媒を使用する又は使用しない、式Eのピラゾール化合物と、適切なアミノ基-NH2の代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドとの反応により、式Fのアミノピリジン化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、式Fのアミノピリジンと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式Gの化合物を得る。炭酸カリウムを使用した、適切な溶媒中の、適切な温度での式Gの化合物の最終脱保護により、本発明の化合物を生成する。スキーム2方法2:式Iの化合物式中、R4は、式IIの基であり、R6はHであるもまた、スキーム2において概要を述べた方法で合成することができる。スキーム2に示されているように、適切な溶媒中の、適切な温度での、式Aのケトンと、n,n-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により式Hの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物Hと、式Dのヒドラジンとの反応により、式Eのピラゾール化合物を生成する。式Eのピラゾールは、スキーム1に示された順序で本発明の化合物へ変換することができる。式Iの化合物式中、R4は、式III又は式IVの基であるは、スキーム3及び4に記載されている方法を使用して合成することができる。スキーム3スキーム4スキーム3に例示されているように、適切な溶媒中の、適切な塩基の存在下での、式CUのケトンと、式Jのエステルとの反応により、式Kの縮合生成物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、式Kのジケトンと式Lのヒドラジンとの反応により、式M及びNのピラゾール化合物を得る。これらを互いに分離させる。適切な溶媒中の、臭素化剤、例えばN-ブロモスクシンイミドなどを用いた、式M及びNのピラゾール化合物の標準的臭素化により、式O及びPの化合物を得る。スキーム4に例示されているように、tert-ブトキシカルボニル基でのアミノ基の標準的保護により、式Sの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒の存在下での、式Sの化合物とピナコールジボランとの反応により、式Tの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な触媒の存在下での、化合物Tと化合物Oとの間の標準的Suzukiカップリング反応により、式Uの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な酸を用いたtert-ブトキシカルボニル保護基の標準的除去により、式Vのアミノピリジン化合物を生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、式Vのアミノピリジンと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式Wの化合物を得る。炭酸カリウムを使用した、適切な溶媒中の、適切な温度での、式Wの化合物の最終脱保護により、本発明の化合物を生成する。式Pのピラゾール部位異性体は、スキーム4で示された順序で本発明の化合物へ変換することができる。式Iの化合物式中、R4は、式V又は式VIの基であるは、スキーム5に記載されている方法を使用して合成することができる。スキーム5スキーム5に例示されているように、適切な溶媒中の、適切な塩基の存在下での、式Xのケトンと、式Yのエステルとの反応により、式Zの縮合生成物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、式Zのジケトンと、式AAのヒドラジンとの反応により、式AB及びACのピラゾール化合物を得る。これらを互いに分離させる。適切な溶媒中の、適切な触媒を使用する又は使用しない、式ABのピリジン化合物と、適切なアミノ基-NH2の代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドとの反応により、式ADのアミノピリジン化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、式ADのアミノピリジンと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式AEの化合物を得る。炭酸カリウムを使用した、適切な溶媒中の、適切な温度での、式AEの化合物の脱保護により、式AFの化合物を生成する。臭素化剤、例えばN-ブロモスクシンイミドなどを使用した、適切な溶媒中の、式AFのピラゾール化合物の標準的臭素化により、式AGの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒の存在下での、式AGの化合物と、式AHの化合物又はその同等物であるボロン酸エステルとの間のカップリング反応により、本発明の化合物を生成する。式ACのピラゾール部位異性体は、式ABの化合物を本発明の化合物へ変換する、スキーム5に示されているのと同じ順序で、本発明の化合物へ変換することができる。式Iの化合物式中、R4は式VIIの基であるは、スキーム6に記載されている方法を使用して合成することができる。スキーム6スキーム6に例示されているように、tert-ブトキシカルボニル基での、式Rのアミノピリジン化合物の標準的保護により、式Sの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、式Sのピリジン化合物と、ヒドラジンとの反応により、式AJのピリジンヒドラジン化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な塩基の存在下での、式AKのケトンと、式ALのエステルとの反応により、式AMの縮合生成物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、式AJの化合物と、式AMの化合物との間の環化反応により、式ANのピラゾール化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な酸を用いた、tert-ブトキシカルボニル保護基の標準的除去により、式AOのアミノピリジン化合物を生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、式AOのアミノピリジンと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式APの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式APの化合物の脱保護により、本発明の化合物を生成する。式Iの化合物式中、R4は、式VIIIの基であるは、スキーム7~スキーム10に記載されている方法を使用して合成することができる。スキーム7スキーム7に例示されているように、適切な溶媒中の、適切な温度での、ケトAQとイリドARとの間のWittigオレフィン化により、化合物ASを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒を使用する又は使用しない、ハロゲン化物ASと、適切なアミノ基-NH2代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドとの反応により、式ATの化合物を得る。水素ガスを使用する、適切な溶媒中の、適切な触媒、例えば活性炭上の10Pdなどを用いたオレフィンATの水素化により、アミノピリジンAUを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、アミノピリジンAUと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式AVの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式AVの化合物の最終脱保護により、式Iの化合物式中、R8及びR10は両方ともHであるを生成する。スキーム8Aスキーム8Bスキーム8Aに例示されているように、適切な溶媒中、適切な温度で、化合物AWを適切な塩基、例えばn-BuLiなどで処理することによって生成される陰イオンを、ケトAXと反応させることによって、アルコールAYを得る。適切な脱水化試薬、例えばピリジン中SOCl2又はトリフルオロ酢酸などを使用した化合物AYの脱水により、オレフィンAZを得る。適切な溶媒中の、適切な触媒、例えば活性炭上の10Pdなどでの、水素ガスを使用したオレフィンAZの水素化により、化合物BAを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを使用した、中間体BAのBOC基の除去により、アミノピリジンBBを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、アミノピリジンBBと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式BCの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した、式BCの化合物の最終脱保護により、式Iの化合物式中、R8とR10は両方ともHであるを生成する。スキーム8Bに例示されているように、適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを使用した、アルコールAYのBOC基の除去により、アミノピリジンBDを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、アミノピリジンBDとベンゾイルイソシアネートとの反応により、式BEの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した、式BEの化合物の最終脱保護により、式Iの化合物式中、R10は-OH基であるを生成する。スキーム9スキーム9に例示されているように、ケトBFは、適切な溶媒中、適切な温度で、Grignard試薬BGと反応することによって、アルコールBHを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒を使用する又は使用しない、化合物BHと、適切なアミノ基-NH2代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどとの反応により、式BIの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、アミノピリジンBIと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式BJの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式BJの化合物の最終脱保護により、式Iの化合物式中、R8は-OH基であるを生成する。スキーム10スキーム10に例示されているように、適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒、例えばPdPPh32Cl2及びCuIなどを使用するハロゲン化物BKとアルキンBLとの間のSonogashiraカップリングにより、化合物BMを得る。水素ガスを使用した、適切な溶媒中の、適切な触媒、例えば活性炭上の10Pdなどを用いたアルキンBMの水素化により、中間体BNを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを使用した中間体BNのBOC基の除去により、アミノピリジンBOを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物BOとベンゾイルイソシアネートとの反応により、式BPの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式BPの化合物の最終脱保護により、式Iの化合物式中、R7、R8R9及びR10はHであるを生成する。式Iの化合物式中、R4は式IXの基であるは、スキーム11に記載されている方法を使用して合成することができる。スキーム11スキーム11に例示されているように、適切な塩基、例えば水性の水酸化アンモニウムなどの存在下、適切な溶媒中の、適切な温度での、アルデヒドBQとトシルメチルイソシアニドBRとの間の環化により、化合物BSを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒を使用する又は使用しない、化合物BSと、適切なアミノ基-NH2代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどとの反応により、アミノピリジンBTを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物BTとベンゾイルイソシアネートとの反応により、式BUの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式BUの化合物の最終脱保護により、式Iの化合物を生成する。式Iの化合物式中、R4は、式Xの基であるは、スキーム12に記載されている方法を使用して合成することができる。スキーム12スキーム12に例示されているように、適切な塩基、例えばピペラジンなどの存在下、適切な溶媒中の、適切な温度での、アルデヒドBQと、アミンBVと、トシルメチルイソシアニドBRとの間での環化により、化合物BWを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒を使用する又は使用しない、化合物BWと適切なアミノ基-NH2代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどとの反応により、アミノピリジンBXを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物BXとベンゾイルイソシアネートとの反応により、式BYの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式BYの化合物の最終脱保護により、式Iの化合物を生成する。式Iの化合物式中、R4は式XIの基であるは、スキーム13に記載されている方法を使用して合成することができるスキーム13スキーム13に例示されているように、適切な溶媒中で、適切な温度で、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを使用することによる、化合物BZスキーム12に記載されている方法を使用して調製されるの脱保護により、イミダゾールCAを生成する。塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下、適切な溶媒中の、適切な温度での、イミダゾールCAと、求電子R5、例えばヨウ化メチルなどとの間の求核置換により、化合物CBを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒を使用する又は使用しない、化合物CBと、適切なアミノ基-NH2代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどとの反応により、アミノピリジンCCを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物CCとベンゾイルイソシアネートとの反応により、式CDの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式CDの化合物の最終脱保護により、式Iの化合物を生成する。式Iの化合物式中、R4は式XIIの基であるは、スキーム14に記載されている方法を使用して合成することができる。スキーム14スキーム14に例示されているように、適切な例えばトリエチルアミンなどの存在下、適切な溶媒中の、適切な温度での、ジハロゲン化物CEとピロリジンCFとの間の求核置換により、化合物CGを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒を使用する又は使用しない、化合物CGと適切なアミノ基-NH2代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどとの反応により、アミノピリジンCHを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物CHと、ベンゾイルイソシアネートとの反応により、式CIの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した、式CIの化合物の最終の脱保護により、式Iの化合物を生成する。式Iの化合物式中、R4は式XIIIの基であるは、スキーム15に記載されている方法を使用して合成することができる。スキーム15スキーム15に例示されているように、適切な溶媒中の、適切な温度での、GrignardCKを使用したエポキサイドCJの求核開口により、アルコールCLを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な酸化条件、例えばSwern酸化などを使用したCLの酸化により、ケトCMを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、CMと、塩基、例えば水素化ナトリウムなど、及びトリフレート化剤、例えば1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミドなどとの反応により、トリフレートCNを生成する。適切な触媒、例えばPdPPh32Cl2などの存在下、適切な溶媒中の、適切な温度での、トリフレートCNと、ボロン酸エステルCOとの間のSuzukiカップリング反応により、式CPの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、適切な触媒を使用する又は使用しない、化合物CPと、適切なアミノ基-NH2代理、例えば水酸化アンモニウム又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどとの反応により、アミノピリジンCQを得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物CQとベンゾイルイソシアネートとの反応により、式CRの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式CRの化合物の最終脱保護により、式Iの化合物を生成する。式Iの化合物式中、R4は式XIVの基であるは、スキーム16に記載されている方法を使用して合成することができる。スキーム16スキーム16に例示されているように、水素ガスの適切な圧力下、適切な触媒、例えば活性炭上の10Pdなどの存在下、適切な溶媒中の、適切な温度での、式CQの化合物スキーム15に記載されている方法を使用して調製されるの水素化により、アミノピリジンCSを生成する。適切な溶媒中の、適切な温度での、化合物CSとベンゾイルイソシアネートとの反応により、式CTの化合物を得る。適切な溶媒中の、適切な温度での、炭酸カリウムを使用した式CTの化合物の最終脱保護により、式Iの化合物を生成する。特定の合成例本発明の化合物を作製することができる方法は、以下の例によりさらに理解されよう。これらの例では、報告されたESMS保持時間は、以下の表2に記述された方法を使用して測定した。例1{4-[2-4-フルオロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成ステップ1:1-2-クロロ-ピリジン-4-イル-4,4,4-トリフルオロ-ブタン-1,3-ジオンの合成トリフルオロ-酢酸エチルエステル0.30mL、2.49mmolを、室温で、乾燥THF2.0mL中に懸濁した水素化ナトリウム鉱油中60、100mg、2.49mmolに慎重に加える。次いで1-2-クロロ-ピリジン-4-イル-エタノン200mg、1.25mmolをこの反応混合物に加え、続いてエタノール0.12mLを添加する。この反応混合物を16時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液3.0mLを25mLの水と共に加える。次いでこの混合物をEtOAc3×25mLで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。これを精製なしで使用する。ステップ2:2-クロロ-4-[2-4-フルオロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル]-ピリジンの合成4-フルオロ-フェニル-ヒドラジン塩酸塩95mg、0.57mmolをイソプロパノール3.0mL中に溶解し、トリエチルアミン0.08mL、0.57mmolを加える。この混合物を5分間撹拌した後、トリフルオロ酢酸0.09mL、1.19mmolを加え、この混合物を再び5分間撹拌する。次いで1-2-クロロ-ピリジン-4-イル-4,4,4-トリフルオロ-ブタン-1,3-ジオン130mg、0.52mmolを加え、この反応混合物を85°Cで40時間加熱し、室温でさらに48時間撹拌する。水20mLを加え、1.0MNaOH溶液を使用してpHを約6に調整する。次いでこの反応混合物をEtOAc3×20mlで抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。これを精製なしで使用する。ステップ3:4-[2-4-フルオロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル]-ピリジン-2-イルアミンの合成2-クロロ-4-[2-4-フルオロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル]-ピリジン120mg、0.35mmol、Pd2dba332mg、0.04mmol及びビフェニル-2-イル-ジシクロヘキシル-ホスファン32mg、0.09mmolを反応バイアル内で混合し、乾燥THF2.0mLを加える。次いで溶液全体にアルゴンを5分間バブリングし、THF中1.0MLiHMDS0.88mL、0.88mmolを加える。この反応バイアルを密閉し、65°Cで16時間加熱する。さらにPd2dba332mg、0.04mmol、ビフェニル-2-イル-ジシクロヘキシル-ホスファン32mg、0.09mmol及びTHF中1.0MLiHMDS0.88mL、0.88mmolを加え、この反応混合物を65°Cでさらに5時間加熱する。次いでNH4Cl飽和溶液20mLを水20mLと共に加える。この混合物をEtOAc3×30mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、107mgの生成物を生成する。ステップ4:{4-[2-4-フルオロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成4-[2-4-フルオロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル]-ピリジン-2-イルアミン132mg、0.41mmol及びベンゾイルイソシアネート120mg、0.82mmolをDCM4.0mL中で混合し、この反応混合物を50°Cで16時間加熱する。これを冷却した後、溶媒を取り除き、残渣をエタノール2.5mL中に溶解する。炭酸カリウム70mg、0.49mmolを加え、この反応混合物を85°Cで2時間加熱してから、これを室温まで冷却する。溶媒を取り除き、残渣を水30mLとEtOAc50mLとの間に分配する。有機層を分離し、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、21mgの表題生成物を生成する。表3の例2~3は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例1に対する手順に従い合成する。例4{4-[2-4-フルオロ-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成ステップ1:E-1-2-クロロ-ピリジン-4-イル-3-ジメチルアミノ-プロペノンの合成2-クロロ-4-アセチルピリジン400mg、2.6mmolのDMF-DMA5ml中混合物を110°Cで1時間還流させると、反応物は褐色に変化する。20°Cに冷却後、この混合物を30mLのヘキサンで処理し、沈殿物が形成する。この固体を濾過し、ヘキサンで洗浄する。高真空下での乾燥により、褐色の固体E-1-2-クロロ-ピリジン-4-イル-3-ジメチルアミノ-プロペノン535mgを得る。ステップ2:2-クロロ-4-[2-4-フルオロ-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-ピリジンの合成E-1-2-クロロ-ピリジン-4-イル-3-ジメチルアミノ-プロペノン200mg、0.95mmol及び4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩170mg、1.0mmolのエタノール10mL中混合物に、0.5mLの水を加える。この反応混合物を110°Cで30分間加熱する。溶媒を真空中で取り除き、0~50EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカカラムを介して、残渣を精製することによって、所望の生成物254mgを得る。ステップ3:4-[2-4-フルオロ-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-ピリジン-2-イルアミンの合成10mLバイアルに、乾燥THF3mL中の2-クロロ-4-[2-4-フルオロ-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-ピリジン160mg、0.59mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム54mg、0.058mmol及び2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル53.3mg、0.15mmolを充填し、この混合物全体にアルゴンを5分間バブリングする。さらなるTHF1mL及びLiHMDSトルエン中1M、1.14mL、1.5mmolを加え、この反応混合物を65°Cで14時間加熱する。次いで5mLの3.0MHCl溶液を加え、この混合物を10分間撹拌する。さらなる水10mLを加え、この混合物をEtOAc2×10mLで抽出する。水層を分離し、Na2CO3飽和水溶液を加えることによって、そのpHを10に調整する。次いでこの混合物をEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させる。溶媒の除去により、所望の生成物83mgを得る。ステップ4:{4-[2-4-フルオロ-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成4-[2-4-フルオロ-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-ピリジン-2-イルアミン83mg、0.33mmolのDCM3.0mL中溶液に、ベンゾイルイソシアネートisocynate96mg、0.65mmolを加える。生成した混合物を50°Cで1時間加熱する。次いで溶媒を真空中で慎重に取り除き、残渣に、K2CO354mg、0.39mmol及びエタノール2mLを加える。次いでこの反応混合物を85°Cで30分間加熱する。溶媒を真空中で再び取り除き、0~100EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカカラムを介して残渣を精製することによって、表題化合物72mgを得る。表4の例5~20は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例4に対する手順に従い合成する。例21[4-2-チアゾール-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成ステップ1:E-1-2-クロロ-ピリジン-4-イル-3-ジメチルアミノ-プロペノンの合成表題化合物は、例4のステップ1に対する手順に従い合成する。ステップ2:2-クロロ-4-2-チアゾール-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル-ピリジンの合成表題化合物は、例4のステップ2に対する手順に従い合成する。ステップ3:2,5-ジメトキシ-ベンジル-[4-2-チアゾール-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル-ピリジン-2-イル]-アミンの合成2-クロロ-4-2-チアゾール-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル-ピリジン90mg、0.34mmol及び2,5-ジメトキシベンジルアミンdimothoxybenzylamine1mlを5mLマイクロ波管の中で混合する。この混合物を、マイクロ波反応器内で、180°Cで3時間加熱する。生成した反応混合物を水の中に注ぎ入れ、EtOAc3×5mLで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得る。0~70EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカカラムを介して粗原料を精製することによって、表題化合物120mgを得る。ステップ4:4-2-チアゾール-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル-ピリジン-2-イルアミンの合成2,5-ジメトキシ-ベンジル-[4-2-チアゾール-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル-ピリジン-2-イル]-アミン120mg、0.31mmolを、2mLマイクロ波管内で、トリフルオロ酢酸1.0mLと混合し、150°Cで10分間加熱する。過剰の酸を真空中で取り除く。炭酸ナトリウム飽和溶液5.0mLを残渣に加え、この混合物をEtOAc3×5mlで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物74mgを得る。これを、さらなる精製なしで次のステップに入る。ステップ5:[4-2-チアゾール-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成例4のステップ4に対する手順に従い表題化合物5mgを合成する。表5の例22~23は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例21に対する手順に従い合成される。例24[4-2-o-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成ステップ1:EとZ2-ブロモ-4-2-o-トリル-ビニル-ピリジンの混合物の合成2-メチルベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド1.2g、3.0mmolのTHF30mL中懸濁液に、-78°Cで、ヘキサン中n-BuLi1.6M1.8mL、3.0mmolを滴下添加する。生成した反応混合物を-78°Cで30分間撹拌し、この時点で2-ブロモ-ピリジン-4-カルボアルデヒド555mg、3.0mmolを少量ずつ加える。この混合物を室温までゆっくりと温め、20時間撹拌する。次いでこの反応をNH4Cl飽和水溶液30mLでクエンチし、EtOAc3×20mLで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。粗原料を、ヘプタン中EtOAc0から20の勾配で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、EとZ2-ブロモ-4-2-o-トリル-ビニル-ピリジンの混合物510mgを得る。ステップ2:EとZ4-2-o-トリル-ビニル-ピリジン-2-イルアミンの混合物の合成2mLマイクロ波反応管に、EとZ2-ブロモ-4-2-o-トリル-ビニル-ピリジン510mg、1.9mmolの混合物、酸化銅I53mg、0.37mmol、水酸化アンモニウム28、0.5mL及び1-4-ジオキサン0.5mLを充填する。マイクロ波反応器内でこの反応混合物を150°Cで30分間加熱する。次いで水5mLを加え、この混合物をEtOAc3×20mLで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。粗原料を、ヘプタン中EtOAc0から100の勾配で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、生成物の所望の混合物210mgを得る。ステップ3:4-2-o-トリル-エチル-ピリジン-2-イルアミンの合成EとZ4-2-o-トリル-ビニル-ピリジン-2-イルアミンの混合物200mg、0.95mmolのメタノール10mL中溶液に、5炭素担持パラジウム20mgを加える。この混合物をパージし、水素バルーンを使用して、水素を3回充填し直す。次いで、水素雰囲気下で、反応物を室温で3時間撹拌する。炭素担持パラジウムを濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物198mgを得る。ステップ4:1-ベンゾイル-3-[4-2-o-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成4-2-o-トリル-エチル-ピリジン-2-イルアミン100mg、0.47mmolを塩化メチレン3mL中に溶解する。次いでベンゾイルイソシアネートisocynate100mg、0.71mmolを加える。生成した混合物を密閉し、65°Cで1時間加熱する。次いで溶媒を取り除くことによって、225mgの粗原料を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。ステップ5:[4-2-o-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成1-ベンゾイル-3-[4-2-o-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素225mg、0.63mmolのエタノール2mL中粗原料に、炭酸カリウム86mg、0.63mmolを加える。生成した混合物を85°Cで30分間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を、ヘプタン中EtOAc0から100の勾配で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、60mgの表題生成物を得る。表6の例25~27は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例24に対する手順に従い合成される。例28及び29[4-2-p-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素及び[4-2-ヒドロキシ-2-p-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成ステップ1:4-メチル-ピリジン-2-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成二炭酸ジ-tert-ブチル16.7g、76.3mmolのt-BuOH溶融された、30mL中溶液に、4-メチル-ピリジン-2-イルアミン7.5g、69mmolを加える。この混合物を室温で16時間撹拌する。濃縮後、ヘプタン中30EtOAcで溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、8.2gの所望の生成物を得る。ステップ2:[4-2-ヒドロキシ-2-p-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成4-メチル-ピリジン-2-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル200mg、0.96mmolの乾燥THF10mL中溶液を-78°Cに冷却する。ヘキサン溶液中1.6Mn-BuLi3.0mL、4.8mmolを-78°Cで滴下添加する。次いで、冷却槽を取り除き、この混合物を室温で15分間撹拌する。この反応混合物を-78°Cに再び冷却し、4-メチルベンジルアルデヒド231mg、1.9mmolを加える。この混合物を-78°Cでさらに30分間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液25mLを加える。次いでこの反応混合物を室温まで温め、EtOAc30mLを水30mLと共に加える。生成した混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc3×35mlで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。ヘプタン中EtOAc0から60の勾配で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗原料を精製することによって、80mgの所望の生成物を得る。ステップ3:2-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-p-トリル-エタノールの合成[4-2-ヒドロキシ-2-p-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル80mg、0.24mmolのDCM2mL中溶液に、トリフルオロ酢酸0.5mLを加える。室温で30分間この混合物を撹拌する。次いでNaHCO3飽和水溶液10mLをゆっくりと加え、生成した混合物をDCM2×10mLで抽出する。すべての有機層を合わせ、濃縮する。粗原料を、ヘプタン中EtOAc0から100の勾配で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、40mgの所望の生成物を得る。ステップ4:[4-E-2-p-トリル-ビニル-ピリジン-2-イル]-尿素及び[4-2-ヒドロキシ-2-p-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成2-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-p-トリル-エタノール40mg、0.18mmolを塩化メチレン3mL中に溶解する。次いでベンゾイルイソシアネートisocynate7.6mg、0.18mmolを加える。この反応混合物を密閉し、50°Cで1時間加熱する。次いで溶媒を慎重に取り除き、残渣にエタノール2mL及び炭酸カリウム25mg、0.18mmolを加える。生成した混合物を85°Cで30分間加熱する。次いで溶媒を取り除くことによって、36mgの粗原料の所望の生成物を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。ステップ5:[4-2-p-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素及び[4-2-ヒドロキシ-2-p-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成[4-E-2-p-トリル-ビニル-ピリジン-2-イル]-尿素と[4-2-ヒドロキシ-2-p-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素の混合物36mgのエタノール3mL中溶液に、5炭素担持パラジウム5mgを加える。この混合物をパージし、水素バルーンを使用して水素を3回充填し直す。次いで反応物を水素雰囲気下で3時間撹拌する。炭素担持パラジウムを濾過し、濾液をGilson分取HPLCで精製することによって、12mgの[4-2-p-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素及び3mgの[4-2-ヒドロキシ-2-p-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素を得る。表7の例30~33は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例28及び29に対する手順に従い合成する。例34[4-2-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成4-メチル-ピリジン-2-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成を例28に記載する。ステップ1:[4-2-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピル-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成4-メチル-ピリジン-2-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル100mg、0.48mmolの乾燥THF5mL中溶液を-78°Cに冷却する。ヘキサン溶液中1.6Mn-BuLi1.5mL、2.4mmolを-78°Cで滴下添加する。次いで冷却槽を取り除き、この混合物を室温で15分間撹拌する。この反応混合物を-78°Cに再び冷却し、1-フェニル-エタノン0.28mL、2.4mmolを加える。この混合物を-78°Cでさらに30分間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液25mLを加える。次いでこの反応混合物を室温まで温め、EtOAc50mLを水30mLと共に加える。生成した混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc2×35mlで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、140mgの所望の生成物を生成する。ステップ2:1-2-アミノ-ピリジン-4-イル-2-フェニル-プロパン-2-オールの合成[4-2-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピル-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル140mg、0.43mmolのDCM4mL中溶液に、トリフルオロ酢酸0.3mLを加える。この混合物を室温で16時間撹拌する。次いでEtOAc35mLを加え、続いてNaHCO3飽和水溶液15mL及び水15mLを添加する。この混合物を15分間撹拌し、水層を分離する。次いで水層をEtOAc2×25mLで抽出する。すべての有機層を合わせ、濃縮することによって、120mgの粗生成物を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。ステップ3:[4-2-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成粗原料1-2-アミノ-ピリジン-4-イル-2-フェニル-プロパン-2-オール120mgを塩化メチレン4mL中に溶解する。次いでベンゾイルイソシアネートisocynate155mg、1.1mmolを加える。この反応混合物を密閉し、50°Cで16時間加熱する。次いで溶媒を慎重に取り除き、残渣に、エタノール5mL及び炭酸カリウム73mg、0.53mmolを加える。生成した混合物を85°Cで2時間加熱する。次いで溶媒を取り除くことによって、粗生成物を得る。これを、DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、67mgの表題生成物を得る。例35[4-2-フェニル-プロピル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成ステップ1:4-2-フェニル-プロペニル-ピリジン-2-イル]-尿素及び[4-2-フェニル-プロピル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成[4-2-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピル-ピリジン-2-イル]-尿素40mg、0.15mmol、例34をDCM2.0mL中に溶解し、これを0°Cに冷却する。次いでトリエチルシラン0.04mL、0.22mmolを加え、続いてトリフルオロボランジエチルエーテル0.04mL、0.30mmolを添加する。この混合物を16時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液5mLを5mLの水と共に加える。この混合物をEtOAc3×20mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、4-E-2-フェニル-プロペニル-ピリジン-2-イル]-尿素と[4-2-フェニル-プロピル-ピリジン-2-イル]-尿素の混合物32mgを得る。これを精製なしで次のステップで使用する。ステップ2:[4-2-フェニル-プロピル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成4-2-フェニル-プロペニル-ピリジン-2-イル]-尿素と[4-2-フェニル-プロピル-ピリジン-2-イル]-尿素の混合物32mgをDCM0.5mL及びメタノール0.5mL中に溶解する。次いで5炭素担持パラジウム13mg、0.006mmolを加える。この反応物を水素雰囲気下で16時間撹拌する。炭素担持パラジウムを濾過し、濾液を濃縮することによって、粗生成物を得る。Gilson分取HPLCによる精製により、15mgの表題生成物を生成する。例36[4-2-シクロプロピル-2-フェニル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成4-メチル-ピリジン-2-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成を、例28に記載する。ステップ1:[4-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成4-メチル-ピリジン-2-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル200mg、0.96mmolを乾燥THF10mL中に溶解し、これを-78°Cに冷却する。1.6Mn-BuLi3.0mL、4.8mmolを-78°Cで加えた後、冷却槽を取り除き、この混合物を室温で15分間撹拌する。次いでこの反応混合物を-78°Cに再び冷却し、シクロプロピル-フェニル-メタノン0.68mL、4.8mmolを加える。この混合物を-78°Cで30分間撹拌した後、NH4Cl飽和水溶液35mLを加え、反応を室温まで温める。EtOAc70mLを水70mLと共に加える。この混合物をさらに10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc2×35mlで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、280mgの所望の生成物を生成する。ステップ2:[4-2-シクロプロピル-2-フェニル-ビニル-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成[4-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル280mg、0.79mmol及び4-ジメチルアミノピリジン97mg、0.79mmolをピリジン3.0mL中に溶解し、塩化チオニル0.12mL、1.6mmolを0°Cで加える。この混合物を室温で3時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液4mLを水20mlと共に加える。この混合物をEtOAc3×25mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から6の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、94mgの所望の生成物を生成する。ステップ3:[4-2-シクロプロピル-2-フェニル-エチル-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成[4-2-シクロプロピル-2-フェニル-ビニル-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル94mg、0.28mmolをメタノール1.5mL及びDCM1.5mL中に溶解する。次いで5炭素担持パラジウム59mg、0.028mmolを加える。この反応物を水素雰囲気下で16時間撹拌する。炭素担持パラジウムを濾過し、濾液を濃縮することによって、97mgの粗生成物を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。ステップ4:4-2-シクロプロピル-2-フェニル-エチル-ピリジン-2-イルアミンの合成粗原料[4-2-シクロプロピル-2-フェニル-エチル-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル97mgをDCM1.5mL中に溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mLを加える。この混合物を16時間撹拌した後、EtOAc25mLを加え、続いてNaHCO3飽和水溶液10mL及び水15mLを添加する。この混合物を15分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc2×25mlで抽出する。すべての有機層を合わせ、濃縮することによって、70mgの粗生成物を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。ステップ5:[4-2-シクロプロピル-2-フェニル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成粗原料4-2-シクロプロピル-2-フェニル-エチル-ピリジン-2-イルアミン70mgを塩化メチレン2mL中に溶解する。次いでベンゾイルイソシアネートisocynate86mg、0.59mmolを加える。この反応混合物を密閉し、50°Cで16時間加熱する。次いで溶媒を慎重に取り除き、残渣に、エタノール2mL及び炭酸カリウム61mg、0.44mmolを加える。生成した混合物を85°Cで45分間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣を、水35mLとEtOAc55mLとの間に分配する。水層を分離し、EtOAc2×40mLで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続いてGilson分取HPLCによる精製によって、8mgの表題生成物を生成する。表10の例37は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例36に対する手順に従い合成される。例38[4-2-フェニル-2-o-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成4-メチル-ピリジン-2-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成を、例28に記載する。ステップ1:[4-2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-o-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成4-メチル-ピリジン-2-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル300mg、1.4mmolを乾燥THF15mL中に溶解し、これを-78°Cに冷却する。1.6Mn-BuLi4.5mL、7.2mmolを-78°Cで加えた後、冷却槽を取り除き、この混合物を室温で15分間撹拌する。次いでこの反応混合物を-78°Cに再び冷却し、フェニル-o-トリル-メタノン1.3mL、7.2mmolを加える。この混合物を-78°Cで30分間撹拌した後、NH4Cl飽和水溶液15mLを加え、この反応物を室温まで温める。EtOAc60mLを水50mLと共に加える。この混合物をさらに10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc2×35mlで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、361mgの所望の生成物を生成する。ステップ2:4-2-フェニル-2-o-トリル-ビニル-ピリジン-2-イルアミンの合成[4-2-ヒドロキシ-2-フェニル-2-o-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル361mg、0.89mmolをDCM4mL中に溶解し、トリフルオロ酢酸2.0mLを加える。この混合物を16時間撹拌した後、EtOAc55mLを加え、続いてNaHCO3飽和水溶液15mL及び水35mLを添加する。この混合物をさらに15分間撹拌し、水層を分離する。次いで水層をEtOAc2×35mLで抽出し、すべての有機層を合わせ、濃縮することによって、251mgの粗生成物を得る。これを、次のステップで精製なしで使用する。ステップ3:[4-2-フェニル-2-o-トリル-ビニル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成粗原料4-2-フェニル-2-o-トリル-ビニル-ピリジン-2-イルアミン251mgを塩化メチレン5mL中に溶解する。次いでベンゾイルイソシアネートisocynate258mg、1.75mmolを加える。この反応混合物を密閉し、50°Cで16時間加熱する。次いで溶媒を慎重に取り除き、残渣にエタノール5mL及び炭酸カリウム182mg、1.32mmolを加える。生成した混合物を80°Cで45分間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣を水45mLとEtOAc55mLとの間に分配する。水層を分離し、EtOAc2×30mLで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、185mgの所望の生成物を生成する。ステップ4:[4-2-フェニル-2-o-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成[4-2-フェニル-2-o-トリル-ビニル-ピリジン-2-イル]-尿素140mg、0.43mmolをメタノール2mL及びDCM2mL中に溶解する。次いで5炭素担持パラジウム90mg、0.043mmolを加える。この反応物を水素雰囲気下で16時間撹拌する。炭素担持パラジウムを濾過し、濾液を濃縮することによって、粗生成物を得る。Gilson分取HPLCによる精製によって、20mgの表題生成物を生成する。例39{4-[2-3-トリフルオロメチル-フェニル-エチル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成ステップ1:2-ブロモ-4-[2-3-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-ピリジンの合成トリフェニル-3-トリフルオロメチル-ベンジル-ホスホニウムブロミド808mg、1.61mmolをTHF15mL中に溶解し、これを-78°Cに冷却する。次いで1.6Mn-BuLi2.0mL、3.2mmolを加え、この反応混合物を-78°Cで15分間撹拌してから、30分間室温まで温める。この混合物を-78°Cに再び冷却し、2-ブロモ-ピリジン-4-カルボアルデヒド300mg、1.61mmolを加える。この混合物を-78°Cで20分間撹拌してから、さらに30分間室温まで温める。NH4Cl飽和水溶液20mLを水45mLと共に加える。この混合物をEtOAc3×40mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から6の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、289mgの所望の生成物を生成する。ステップ2:4-[2-3-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-ピリジン-2-イルアミンの合成2-ブロモ-4-[2-3-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-ピリジン289mg、0.88mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0160mg、0.18mmol及び2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル160mg、0.46mmolを乾燥THF6mL中で混合する。次いで溶液全体にアルゴンを5分間バブリングし、1.0MLiHMDS3.1mL、3.1mmolを加える。次いでこの反応混合物を65°Cで16時間加熱してから、NH4Cl飽和水溶液20mLを水30mLと共に加える。この混合物をEtOAc3×35mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、193mgの所望の生成物を生成する。ステップ3:{4-[2-3-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成4-[2-3-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-ピリジン-2-イルアミン193mg、0.73mmolをDCM7mL中に溶解し、ベンゾイルイソシアネートisocynate215mg、1.46mmolを加える。この反応物を密閉し、50°Cで16時間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣にエタノール7mL及び炭酸カリウム151mg、1.10mmolを加える。この混合物を80°Cで45分間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を水45mLとEtOAc55mLとの間に分配する。水層を分離し、EtOAc2×30mLで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、210mgの所望の生成物を生成する。ステップ4:{4-[2-3-トリフルオロメチル-フェニル-エチル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成{4-[2-3-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-ピリジン-2-イル}-尿素210mg、0.68mmolをメタノール3mL及びDCM3mL中に溶解する。次いで5炭素担持パラジウム145mg、0.068mmolを加える。この反応物を水素雰囲気下で16時間撹拌する。炭素担持パラジウムを濾過し、濾液を濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、71mgの表題生成物を生成する。表12の例40は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例39に対する手順に従い合成される。例41[4-1-ヒドロキシ-1-メチル-2-o-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成ステップ1:2-2-クロロ-ピリジン-4-イル-1-o-トリル-プロパン-2-オールの合成1-2-クロロ-ピリジン-4-イル-エタノン200mg、1.29mmolを乾燥THF10mL中に溶解し、これを-78°Cに冷却する。次いで0.25M2-メチルベンジルマグネシウムクロリドのTHF溶液5.7mL、1.4mmolを加え、この混合物を-78°Cで1.5時間撹拌する。NH4Cl飽和水溶液10mLを-78°Cで加えた後、この反応混合物を室温まで温める。次いで水25mL及びEtOAc40mlを加え、この混合物をさらに10分間撹拌する。水層を分離し、EtOAc2×20mLで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、141mgの所望の生成物を生成する。ステップ2:2-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-o-トリル-プロパン-2-オールの合成2-2-クロロ-ピリジン-4-イル-1-o-トリル-プロパン-2-オール141mg、0.54mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム099mg、0.11mmol及び2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル99mg、0.28mmolを乾燥THF5mL中で混合する。次いで溶液全体にアルゴンを5分間バブリングし、1.0MLiHMDS2.2mL、2.2mmolを加える。次いでこの反応混合物を65°Cで16時間加熱してから、NH4Cl飽和水溶液10mLを水20mLと共に加える。この混合物をEtOAc3×25mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、37mgの所望の生成物を生成する。ステップ3:[4-1-ヒドロキシ-1-メチル-2-o-トリル-エチル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成2-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-o-トリル-プロパン-2-オール37mg、0.15mmolをDCM1mL中に溶解し、ベンゾイルイソシアネートisocynate27mg、0.18mmolを加える。この反応物を密閉し、50°Cで16時間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣に、エタノール1mL及び炭酸カリウム32mg、0.23mmolを加える。この混合物を80°Cで55分間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を水25mLとEtOAc35mLとの間に分配する。水層を分離し、EtOAc2×30mLで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOHを使用する0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、これに続くGilson分取HPLCによる精製によって、8.2mgの表題生成物を生成する。例42{4-[2-2-メトキシ-フェニル-エチル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成。ステップ1:[4-2-メトキシ-フェニルエチニル-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成。4-ヨード-ピリジン-2-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル250.0mg、0.781mmol、1-エチニル-2-メトキシ-ベンゼン93.8mg、0.710mmol、CuI13mg、0.071mmol、PdPPh32Cl225mg、0.036mmol、及びEt3N9mLの乾燥DMF3mL中混合物を室温で19時間撹拌する。この反応物を酢酸エチル20mLで希釈し、飽和した水性のNH4Cl10mLでクエンチする。有機層を飽和した水性のNH4Cl10mLの追加部分で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をSiO2ヘプタン中0~30酢酸エチル、勾配上で精製することによって、生成物を得る。ステップ2:{4-[2-2-メトキシ-フェニル-エチル]-ピリジン-2-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成。メタノール10mL及びPd/C100mgを、[4-2-メトキシ-フェニルエチニル-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル146mg、0.450mmolの酢酸エチル10mL中溶液に加える。この混合物を脱気し、H2でパージ3回し、H2雰囲気下、室温で2時間撹拌する。この混合物を脱気し、アルゴンでパージし、珪藻土のパッドを介して濾過する。濾液を濃縮することによって、粗生成物を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。ステップ3:4-[2-2-メトキシ-フェニル-エチル]-ピリジン-2-イルアミンの合成。{4-[2-2-メトキシ-フェニル-エチル]-ピリジン-2-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル143mg、0.435mmolの乾燥CH2Cl23mL中溶液を、トリフルオロ酢酸1.0mL、13mmolで処理し、室温で撹拌する。18時間後、この反応混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl210mL中に溶解し、飽和した水性のNaHCO310mL及びブライン10mLで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得る。これを、精製なしで次の反応に使用する。ステップ4:1-ベンゾイル-3-{4-[2-2-メトキシ-フェニル-エチル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成。ベンゾイルイソシアネートisocynate132mg、0.896mmolを4-[2-2-メトキシ-フェニル-エチル]-ピリジン-2-イルアミン93.0mg、0.407mmolのCH2Cl24mL中溶液に加え、この混合物を60°Cで撹拌する。20時間後、この混合物を濃縮することによって、粗生成物を得る。これを、精製なしで次のステップで使用する。ステップ5:{4-[2-2-メトキシ-フェニル-エチル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成。炭酸カリウム93.2mg、0.674mmolを、粗原料1-ベンゾイル-3-{4-[2-2-メトキシ-フェニル-エチル]-ピリジン-2-イル}-尿素211mgの無水エタノール3mL中溶液に加え、この混合物を85°Cで加熱する。2時間後、この混合物を室温に冷却し、1Mの水性HClでpH7~8に中和し、一晩にわたり撹拌する。この混合物を濾過し、固体をEtOH2×0.5mLで洗浄し、空気乾燥する。固体を酢酸エチル10mLと飽和した水性NaHCO33mLとの間に分配する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題生成物を得る。表14の例43~47は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例42に対する手順に従い合成される。例48{4-[2-4-フルオロ-2-メチル-フェニル-エチル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成ステップ1:2-クロロ-4-トリメチルシラニルエチニル-ピリジンの合成2-クロロ-4-ヨード-ピリジン10g、42mmol、パラジウムビストリフェニルホスフィンジクロリド2.93g、4.18mmol及びトリフェニルホスフィン1.09g、4.17mmolを、デガスした乾燥THF10mL及びトリエチルアミン42mL、301mmol中に溶解する。生成した混合物を室温で1時間撹拌する。次いでヨウ化銅I2.3g、12mmol及びエチニル-トリメチル-シラン7.1mL、50mmolを加える。この反応混合物を室温で12時間撹拌する。溶媒を取り除き、残渣を水100mLで希釈する。この混合物をEtOAc3×250mLで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ヘキサン中0.5EtOAcを使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製によって、4.6gの所望の生成物を生成する。ステップ2:4-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミンの合成2-クロロ-4-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン9.3g、44mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム08.1g、8.9mmol及び2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル8.1g、23mmolを、デガスした乾燥THF60mLに加える。次いで1.0MLiHMDS155mL、155mmolを加える。この反応混合物を60°Cで16時間加熱してから、これを室温に冷却し、NH4Cl飽和水溶液100mLを水100mLと共に加える。この混合物をEtOAc2×200mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ヘキサン中33EtOAcを使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、7.9gの所望の生成物を生成する。ステップ3:4-エチニル-ピリジン-2-イル-尿素の合成4-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン7.8g、42mmol及びベンゾイルイソシアネートisocynate12.2g、82.9mmolをDCM350mLに加える。この反応混合物を50°Cで16時間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣をエタノール350mL中に溶解する。炭酸カリウム8.58g、62.2mmolを加え、混合物を80°Cで1時間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を水100mLとEtOAc100mLとの間に分配する。水層を分離し、EtOAc2×100mLで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ヘキサン中33EtOAcを使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、350mgの所望の生成物を生成する。ステップ4:[4-4-フルオロ-2-メチル-フェニルエチニル-ピリジン-2-イル]-尿素の合成4-エチニル-ピリジン-2-イル-尿素75mg、0.47mmol、4-フルオロ-1-ヨード-2-メチル-ベンゼン224mg、0.931mmol、トリエチルアミン5.0mL、パラジウムビストリフェニルホスフィンジクロリド16mg、0.023mmol及びヨウ化銅I8.8mg、0.047mmolをDMF1.8mL中で混合する。この反応混合物を室温で16時間撹拌してから、NH4Cl飽和溶液5mLを水25mLと共に加える。この混合物をEtOAc3×20mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から5の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、25mgの所望の生成物を生成する。ステップ5:{4-[2-4-フルオロ-2-メチル-フェニル-エチル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成[4-4-フルオロ-2-メチル-フェニルエチニル-ピリジン-2-イル]-尿素25mg、0.093mmolをメタノール1.0mL及びDCM1.0mL中に溶解する。次いで5炭素担持パラジウム20mg、0.0090mmolを加える。この反応物を水素雰囲気下で16時間撹拌する。炭素担持パラジウムを濾過し、濾液を濃縮することによって、粗生成物を得る。メタノール1mLを粗原料に加えると白色固体が形成される。この固体を濾過し、さらなるメタノールですすぎ、乾燥させることによって、18mgの表題生成物を得る。表15の例49は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例48に対する手順に従い合成される。例50{4-[5-4-フルオロ-フェニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成ステップ1:2-ブロモ-4-[5-4-フルオロ-フェニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジンの合成2-ブロモ-ピリジン-4-カルボアルデヒド479mg、2.58mmol及び2.0MメチルアミンのTHF溶液1.73mL、3.46mmolをTHF6.0mL中で混合し、この反応混合物を室温で4時間撹拌する。次いでピペラジン224mg、2.58mmol及び[1-4-フルオロフェニル-1-トシル]メチルイソシアニド500mg、1.73mmolを加える。この反応混合物をさらに16時間撹拌してから、水35mLを加える。生成した混合物をEtOAc3×35mLで抽出し、有機層を合わせ、NaHCO3飽和水溶液20ml及び水25mLで洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ヘプタン中EtOAc20から90の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、460mgの所望の生成物を生成する。ステップ2:4-[5-4-フルオロ-フェニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン-2-イルアミンの合成2-ブロモ-4-[5-4-フルオロ-フェニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン460mg、1.39mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0254mg、0.28mmol及び2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル252mg、0.72mmolを乾燥THF10mL中で混合する。次いで溶液全体にアルゴンを5分間バブリングし、1.0MLiHMDS4.8mL、4.8mmolを加える。次いでこの反応混合物を65°Cで16時間加熱してから、NH4Cl飽和水溶液20mLを水25mLと共に加える。この混合物をEtOAc3×50mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続いてGilson分取HPLCによる精製によって、15mgの所望の生成物を生成する。ステップ3:{4-[5-4-フルオロ-フェニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成4-[5-4-フルオロ-フェニル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン-2-イルアミン13mg、0.048mmol及びベンゾイルイソシアネートisocynate8.6mg、0.058mmolをDCM0.5mL中で混合する。この反応物を密閉し、50°Cで16時間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣にエタノール0.5mL及び炭酸カリウム10mg、0.073mmolを加える。次いでこの混合物を80°Cで45分間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を水35mLとEtOAc55mLとの間に分配する。水層を分離し、EtOAc2×30mLで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。粗原料をDCM中で再結晶化することによって、15mgの表題生成物を得る。表16の例51は、市販の試薬か、又は上に記載されている適当な中間体のいずれかに代えて、例50に対する手順に従い合成される。例52{4-[5-4-フルオロ-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成ステップ1:{4-[5-4-フルオロ-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成{4-[3-2,4-ジメトキシ-ベンジル-5-4-フルオロ-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素例51、15mg、0.034mmolのDCM1.0mL中溶液に、トリフルオロ酢酸0.1mLを加える。この反応混合物を室温で6.5日間撹拌してから、NaHCO3飽和水溶液2mLを水10mlと共に加える。この混合物をEtOAc3×20mLで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中10MeOHを使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、9.7mgの表題生成物を生成する。例53{4-[5-4-フルオロ-フェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成例50に記載されている手順に従い、2-ブロモ-4-[3-2,4-ジメトキシ-ベンジル-5-4-フルオロ-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジンを合成する。ステップ1:2-ブロモ-4-[5-4-フルオロ-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジンの合成2-ブロモ-4-[3-2,4-ジメトキシ-ベンジル-5-4-フルオロ-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン720mg、1.54mmolをDCM12mL中に溶解し、トリフルオロ酢酸3.0mLを室温で加える。この混合物を60時間撹拌してから、NaHCO3飽和水溶液を使用して、pHを約7.5に調整する。次いでこの混合物をEtOAc3×30mLで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。粗原料を、DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、316mgの所望の生成物を得る。ステップ2:2-ブロモ-4-[5-4-フルオロ-フェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]-ピリジンの合成2-ブロモ-4-[5-4-フルオロ-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン250mg、0.79mmolを、DMF5.0mL中に溶解し、60NaH38mg、0.94mmolを加える。この混合物を30分間撹拌し、ヨウ化メチル0.098mL、1.6mmolを加える。この反応をさらに1.5時間継続させてから、NH4Cl飽和水溶液10mLを加える。生成した混合物をEtOAc3×25mLで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。これを精製なしで次のステップで使用する。ステップ3:4-[5-4-フルオロ-フェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン-2-イルアミンの合成粗原料2-ブロモ-4-[5-4-フルオロ-フェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン196mg、28水酸化アンモニウム水溶液2.0mL及び酸化銅I84mg、0.59mmolを、マイクロ波反応管内において、1,4-ジオキサン3.0mL中で混合する。この混合物をマイクロ波反応器内で、150°Cで25分間加熱してから、水30mLを加える。生成した混合物をEtOAc3×25mlで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、72mgの所望の生成物を生成する。ステップ4:{4-[5-4-フルオロ-フェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成4-[5-4-フルオロ-フェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン-2-イルアミン72mg、0.27mmol及びベンゾイルイソシアネートisocynate59mg、0.40mmolをDCM2.0mL中で混合する。反応物を密閉し、50°Cで16時間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣にエタノール2.0mL及び炭酸カリウム56mg、0.40mmolを加える。次いでこの混合物を80°Cで35分間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を水35mLとEtOAc45mLとの間に分配する。水層を分離し、EtOAc2×30mLで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。粗原料をメタノール3×5mLで洗浄し、乾燥させることによって、55mgの表題生成物を得る。例54{4-[4-4-フルオロ-フェニル-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成ステップ1:2-ブロモ-4-[4-4-フルオロ-フェニル-オキサゾール-5-イル]-ピリジンの合成2-ブロモ-ピリジン-4-カルボアルデヒド958mg、5.15mmol、28水酸化アンモニウム水溶液2.01mL、15.5mmol、ピペラジン448mg、5.15mmol及び[1-4-フルオロフェニル-1-トシル]メチルイソシアニド1.0g、3.5mmolをTHF15mL中で混合する。この反応混合物を室温で16時間撹拌する。次いで水35mLを加え、この混合物をEtOAc3×25mLで抽出する。有機層を合わせ、NaHCO3飽和水溶液20mL及び水25mLで洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得る。ヘプタン中EtOAc10から80の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、748mgの所望の生成物を生成する。ステップ2:4-[4-4-フルオロ-フェニル-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イルアミンの合成2-ブロモ-4-[4-4-フルオロ-フェニル-オキサゾール-5-イル]-ピリジン700mg、2.19mmol、28水酸化アンモニウム水溶液14mL及び酸化銅I314mg、2.19mmolを、マイクロ波反応管内において、1,4-ジオキサン14mL中で混合する。管を密閉し、マイクロ波反応器内で、150°Cで25分間加熱する。次いで水80mLを加え、この混合物をEtOAc3×50mlで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、320mgの所望の生成物を生成する。ステップ3:{4-[4-4-フルオロ-フェニル-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成4-[4-4-フルオロ-フェニル-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イルアミン57mg、0.22mmol及びベンゾイルイソシアネートisocynate39mg、0.27mmolをDCM2.0mL中で混合する。この反応物を密閉し、50°Cで16時間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣にエタノール2.0mL及び炭酸カリウム46mg、0.34mmolを加える。次いでこの混合物を80°Cで55分間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を水25mLとEtOAc35mLとの間に分配する。水層を分離し、EtOAc2×30mLで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。EtOAc2mLを粗原料に加えると固体が形成される。この固体を濾過し、さらなるEtOAcですすぎ、乾燥させることによって、40mgの表題生成物を得る。例55{4-[2-4-フルオロ-フェニル-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成ステップ1:2-クロロ-4-[2-4-フルオロ-フェニル-ピロリジン-1-イル]-ピリジンの合成4-ブロモ-2-クロロ-ピリジン0.17mL、1.5mmol、2-4-フルオロ-フェニル-ピロリジン250mg、1.5mmol及びトリエチルアミン0.22mL、1.6mmolをDMSO5.0mL中で混合する。マイクロ波反応器内で、この反応混合物を120°Cで30分間、200°Cで40分間加熱する。次いで水35mLを加え、この混合物をEtOAc3×30mLで抽出する。有機層を合わせ、水3×20mLで洗浄し、濃縮することによって、粗生成物を得る。ヘプタン中EtOAc10から90の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続いてGilson分取HPLCによる精製によって、240mgの所望の生成物を生成する。ステップ2:4-[2-4-フルオロ-フェニル-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミンの合成2-クロロ-4-[2-4-フルオロ-フェニル-ピロリジン-1-イル]-ピリジン97mg、0.35mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム032mg、0.035mmol及び2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル25mg、0.070mmolを乾燥THF2.0mL中で混合する。次いで溶液全体に5分間アルゴンをバブリングし、1.0MLiHMDS0.53mL、0.53mmolを加える。次いでこの反応混合物を65°Cで6時間加熱してから、さらなる1.0MLiHMDS0.53mL、0.53mmolを加える。生成した混合物を65°Cでさらに16時間加熱する。次いでNH4Cl飽和水溶液20mLを水25mLと共に加える。この混合物をEtOAc3×50mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続いてGilson分取HPLCによる精製によって、61mgの所望の生成物を生成する。ステップ3:{4-[2-4-フルオロ-フェニル-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成4-[2-4-フルオロ-フェニル-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミン61mg、0.24mmol及びベンゾイルイソシアネートisocynate52mg、0.36mmolをDCM2.0mL中で混合する。この反応物を密閉し、50°Cで16時間加熱する。次いで溶媒を取り除き、残渣にエタノール2.0mL及び炭酸カリウム49mg、0.36mmolを加える。次いでこの混合物を80°Cで45分間加熱する。溶媒を取り除き、残渣を水35mLとEtOAc55mLとの間に分配する。水層を分離し、EtOAc2×30mLで抽出する。有機層を合わせ、濃縮することによって、粗生成物を得る。DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続いてDCM/ヘプタンからの再結晶化によって、40mgの表題生成物を生成する。例56{4-[2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサ-1-エニル]-ピリジン-2-イル}-尿素ステップ1:2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサノールの合成4-フルオロフェニルマグネシウムブロミドTHF中1.0M、4.94mL、4.94mmolの乾燥THF10mL中冷却溶液に、-78°Cで臭化銅Iジメチルスルフィド錯体51mg、0.25mmolを加え、生成した混合物を-78°Cで10分間撹拌し、続いて7-オキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン500μL、4.94mmolのTHF2mL中溶液をゆっくりと添加する。この反応物を0°Cに温め、2時間撹拌する。次いでこの反応をNH4Cl飽和溶液20mLでクエンチする。生成した混合物をEtOAc10mL×3で抽出する。有機層を合わせ、ブライン10mL×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗原料を、ヘプタン中EtOAc0から35の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、700mgの所望の生成物を得る。ステップ2:2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサノンの合成塩化オキサリル0.45mL、5.2mmolの乾燥ジクロロメタン15mL中溶液に、-78°Cで、DMSO0.73mL、10.3mmolのジクロロメタン10mL中溶液を滴下添加し、生成した混合物を-78°Cで30分間撹拌させておく。次いで2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサノール500mg、2.57mmolのジクロロメタン5mL中溶液を加え、15分間撹拌する。次いでトリエチルアミン2.87mL、15.4mmolを加え、この反応物を20°Cまでゆっくりと温め、16時間撹拌する。この混合物を氷水30mLの中に注ぎ入れ、有機層を水10mL×5、次いでブライン10mL×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後、粗原料を、ヘプタン中EtOAc0から30の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、342mgの所望の生成物を得る。ステップ3:トリフルオロ-メタンスルホン酸2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサ-1-エニルエステルの合成2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサノン200mg、1.04mmolを、60NaH166mg、4.16mmolのDMF5mL中混合物に0°Cで加える。この混合物を20°Cに温め、30分間撹拌する。次いで1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチルスルホニルメタンスルホンアミド743mg、4.16mmolを加え、この反応混合物を6時間撹拌してから、これを水20mL及び酢酸エチル30mLで処理する。有機抽出物を水20mL×1及びブライン溶液20mL×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後、粗原料を、ヘプタン中EtOAc0から25の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、220mgの所望の生成物を得る。ステップ4:2-クロロ-4-[2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサ-1-エニル]-ピリジンの合成トリフルオロ-メタンスルホン酸2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサ-1-エニルエステル200mg、0.62mmol、2-クロロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン162mg、0.68mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII43mg、0.062mmol、炭酸ナトリウム溶液2.0M、1.54mL、3.1mmol及びDMF3mLを、5mLマイクロ波管内で、撹拌棒を用いて混合し、この混合物を、マイクロ波反応器内で30分間100°Cに加熱する。この混合物を水10mLに注入し、EtOAc10mL×3で抽出する。有機抽出物を水20mL×1、ブライン20mL×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後、粗原料を、ヘプタン中EtOAc0から20の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、104mgの所望の生成物を得る。ステップ5:4-[2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサ-1-エニル]-ピリジン-2-イルアミンの合成密閉した8mLバイアルに、乾燥THF3mL中2-クロロ-4-[2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサ-1-エニル]-ピリジン25mg、0.087mmol、トリスジベンジルジエンアセトンジパラジウム15.9mg、0.017mmol及び2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル15.8mg、0.045mmolを充填する。アルゴンをこの混合物全体に5分間バブリングする。追加のTHF1mL及びLiHMDSトルエン中1.0M、0.26mL、0.26mmolを加える。生成した混合物を65°Cで1時間撹拌させておく。この混合物に塩化アンモニウム飽和溶液を加え、EtOAc10mL×3で抽出する。有機抽出物を水10mL×1及びブライン10mL×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後、粗原料を、DCM中MeOH0から10の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、11mgの所望の生成物を得る。ステップ6:{4-[2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサ-1-エニル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成密閉した8mLバイアルに、4-[2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサ-1-エニル]-ピリジン-2-イルアミン11mg、0.041mmolの塩化メチレン2mL中溶液を充填する。次いでベンゾイルイソシアネートisocynate9.0mg、0.06mmolを加える。生成した混合物を50°Cで1時間撹拌させておく。次いで溶媒を慎重に取り除いてから、炭酸カリウム6.8mg、0.049mmol及びエタノール1mLを加える。生成した反応物を85°Cで30分間撹拌させておく。溶媒を取り除き、粗原料を、DCM中MeOH0から5の勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、11mgの表題生成物を得る。例57{4-[cis-2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサ-1-エニル]-ピリジン-2-イル}-尿素ステップ1:4-[cis-2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキシル]-ピリジン-2-イルアミンの合成4-[2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサ-1-エニル]-ピリジン-2-イルアミン220mg、0.82mmol、例56に記載されている合成のメタノール10mL中溶液を、60°C及び60psi水素気圧下で、H-Cube登録商標Continuous-flowHydrogenationReactorに通す。10Pd/Cカートリッジを使用し、反応を48時間行う。溶媒を取り除くことによって、120mgの所望の生成物を得る。ステップ2:{4-[cis-2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキサ-1-エニル]-ピリジン-2-イル}-尿素の合成密閉した8mLバイアルに、4-[cis-2-4-フルオロ-フェニル-シクロヘキシル]-ピリジン-2-イルアミン90mg、0.33mmolの塩化メチレン2mL中溶液を充填する。次いでベンゾイルイソシアネートisocynate74mg、0.50mmolを加える。生成した混合物を50°Cで1時間撹拌させておく。次いで溶媒を慎重に取り除いてから炭酸カリウム55mg、0.40mmol及びエタノール2mLを加える。生成した反応物を85°Cで30分間撹拌させておく。溶媒を取り除き、粗原料をGilson分取HPLCで精製することによって、30mgの表題生成物を得る。生物学的特性の評価本発明の化合物の生物学的特性は、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して評価することができる。方法1:MR競合性分子結合アッセイMR競合性結合アッセイは、蛍光偏光法FP検出を用いた、TAMRA標識したデキサメタゾンプローブの結合及び置換に基づく。アッセイは、10mMTES、pH7.4、50mMKCl、20mMモリブデン酸ナトリウム、1.5mMEDTA、0.04CHAPS、10グリセロール及び1mMDTTからなるアッセイ緩衝液中で、384-ウェル、低容量NBSブラックプレートCorning3676内で実施する。バキュロウイルス感染した昆虫細胞溶解物中に存在する全長ヒトミネラルコルチコイド受容体hMRを、アッセイ緩衝液中で2倍に希釈し、10μLのこの希釈物をアッセイプレートに加える。ブランクのウェルに、3μMデキサメタゾンを含有する10μLの希釈MR溶解物を入れる。2μLの希釈した試験化合物をアッセイプレートに移し、1DMSO中10μMの最終の開始最高濃度にする。ブランク及び陽性対照ウェルには試験化合物を入れない。最終アッセイ濃度が5nMとなるように、アッセイ緩衝液中に3μLの25nMプローブを加えることによって、反応を開始する。RTでの60分間のインキュベーション後、550nm励起フィルター、580nm発光フィルター及びRH-561ダイクロイックミラーを使用して、Analyst上でプレートを読み取る。以下の式を使用して、mP信号を対照の値のパーセントPOCに変換する:POC=100Signal-BCTRL÷PCTRL-BCTRL式中、Signalは、試験ウェルの信号であり、BCTRLはプレート上のバックグラウンド陰性対照ウェルの信号の平均であり、PCTRLは、プレート上の陽性対照ウェルの信号の平均である。濃度反応性化合物に対して、試験化合物濃度の関数としてPOCを以下の形式の4-パラメータロジスティック方程式に適合させる:Y=AB-A/[1x/CD]式中、A、B、C、及びDは、適合させたパラメータパラメータBはゼロPOCで固定であり、x及びyは、それぞれ独立変数及び従属変数である。IC50は、屈曲点パラメータCとして求める。本発明による化合物を上に記載されている方法に従いアッセイし、以下の表23に示されたIC50値が生じた。方法2:細胞ベースのMRアンタゴニズム機能アッセイ:MR-UAS-blaHEK293T細胞は、GeneBLAzer登録商標UAS-blaHEK293細胞株に安定して統合されたGAL4のDNA結合ドメインに融合したヒトミネラルコルチコイド受容体のリガンド結合ドメインLBDを含有する。GeneBLAzer登録商標UAS-blaHEK293T細胞は、上流アクチベーター配列UASの転写制御下で、ベータラクタマーゼレポーター遺伝子を安定して発現する。アゴニストがGAL4DBD-MRLBD融合タンパク質のLBDに結合する場合、タンパク質はUASに結合し、ベータラクタマーゼの発現が生じる。LiveBLAzer商標-FRETB/G基質上のベータラクタマーゼの活性を測定することによって、アルドステロンへの受容体結合を阻害するこれらの能力について化合物を評価する。MR-UAS-blaHEK293T細胞は、GlutaMAX、10透析されたFBSInvitrogen26400-036、25mMHEPESInvitrogen15630-080、10pen/strepInvitrogen15140-122、1MEMNEAAInvitrogen11140-50、80μg/mlハイグロマイシンInvitrogen10687-010及び80μg/mlZeocinInvitrogenR250-05と共にDMEM高グルコース中で培養する。ベータラクタマーゼ基質キット試薬溶液A、B、C及びDは、InvitrogenK1030から購入する。細胞をT175フラスコ内で培養し、トリプシンで取り除く。細胞をアッセイ緩衝液1XDMEMフェノールレッドフリーInvitrogen21063-029、2木炭除去したFBSInvitrogen12676-029、10Pen/strep100XInvitrogen15140-122中で2回洗浄し、次いでカウントする。次いで細胞をアッセイ媒体中で最終濃度6×105細胞/mlに希釈し、20μLのこの調製物をBD384-ウェルPolyD-リジン処理したプレート製品356936の各ウェルに加える。100DMSO中の化合物2.75μlを30μlのアッセイ緩衝液で希釈する。次いで3μlの希釈した化合物を30μlのアッセイ緩衝液に加えて、さらに希釈する。10μlの第2の希釈物を細胞に加えることよって、0.2DMSOでの最終化合物濃度10μMとする。30分間のインキュベーション後、10μlのアルドステロンを加えることによって、最終濃度を1.3nMとする。プレートを、インキュベーター内で、5CO2と共に37°Cで約18時間インキュベートする。次いでプレートをインキュベーターから取り出す。キット検出試薬を以下の通り調製する:1mlあたり、6μlのAを、50μlのBに加え、ボルテックスにかけ、次いで919μlのCを加え、次いでボルテックスにかけ、最後に25μlのDを加える。こうして調製した検出試薬混合物10μlを各ウェルに加える。各プレートを、暗所で、室温で2時間インキュベートする。次いで、以下のフィルターを使用して、底部に読み取り機能を有する蛍光プレートリーダーでプレートを読み取る:励起フィルター409/20nm、発光フィルター460/40nm及び530/30nm。バックグラウンドの引き算を使用して各ウェルに対する青色/緑色の発光比率を計算する。青色/緑色発光比率は、以下の式を使用して対照のパーセントPOC値に変換する:POC=100ブランクCTRL-Signal/BCTRL-PCTRL式中、Signalは、試験ウェルの青色/緑色の発光であり、BCTRLはバックグラウンドの平均陰性対照細胞、アッセイ緩衝液及び化合物緩衝液からなるであり、PCTRLは陽性対照の平均細胞、アルドステロン、及び化合物緩衝液からなるである。濃度反応性化合物に対して、POCは、試験化合物濃度の関数として、以下の形式の4-パラメータロジスティック方程式に適合させる:Y=AB-A/110^C-XD式中、A、B、C、及びDは、適合させたパラメータであり、X及びYは、それぞれ独立変数及び従属変数である。IC5050阻害濃度を、屈曲点パラメータ、Cとして求める。以下の化合物は、表24において示されたIC50値を生じ、上に記載されている細胞ベースのMRアンタゴニズム機能アッセイによる試験を介して、MRアンタゴニストであることが実証された。治療的使用本発明の化合物は、ミネラルコルチコイドアルドステロン受容体のアンタゴニストである。この事実によって式Iの化合物は、ネラルコルチコイドアルドステロンアンタゴニストがこれらに対して治療的有用性を有すると、医学的技術分野の当業者によりすでに理解されている様々な疾患及び状態を治療するために使用することができ、これらには、うっ血性心不全、浮腫及び/又は腹水を伴う肝硬変、ネフローゼ症候群、本態性高血圧ならびに低カリウム血症を含めた原発性高アルドステロン症及び浮腫性の状態などの治療が含まれるが、これらに限定されない。ヒト治療に対して有用であることに加えて、これらの化合物は、伴侶動物、珍しい動物及び家畜などの獣医学的治療に対してもまた有用である。上に記載された疾患及び状態の治療に対して、治療上有効量は、一般的には、1用量あたり約0.1mg~約15mg/kg体重;好ましくは、1用量あたり約0.1mg~約1.5mg/kg体重の本発明の化合物の範囲となる。例えば、70kgの人間への投与に対して、用量範囲は、1用量あたり約7mg~約1000mg、好ましくは1用量あたり約7mg~約100mgの本発明の化合物となる。最適な投薬レベル及びパターンを決定するために、ある程度の所定の投与最適化が必要とされ得る。有効成分は、1日1~6回投与されてもよい。併用療法これらの化合物はまた、併用療法において以下の化合物を共に利用することができる:利尿剤例えばチアジド一般的投与及び医薬組成物医薬品として使用する場合、本発明の化合物は典型的には、医薬組成物の形態で投与する。そのような組成物は、医薬品技術分野においてよく知られている手順を使用して調製することができ、本発明の少なくとも1つの化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で投与しても、又は本発明の化合物の安定性を増強し、特定の実施形態においてこれらを含有する医薬組成物の投与を促進させ、溶解もしくは分散を増加させ、阻害活性を増加させ、補助療法を提供するようなアジュバントと併用して投与してもよい。本発明による化合物は、これら自体で、又は本発明による他の活性物質と同時に、任意選択で他の薬理学的活性物質と同時に使用することもできる。概して、本発明の化合物は治療的又は薬学的有効量で投与するが、診断用又は他の目的のため、より低量で投与してもよい。本発明の化合物の投与は、純粋な形態でも、又は適当な医薬組成物の形態でも、医薬組成物の投与の一般に認められたモードのうちのいずれかを使用して行うことができる。したがって投与は、例えば経口的、口腔から例えば、舌下、鼻から、非経口的、局所的、経皮的、経膣により、又は直腸から、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態で、又は液体剤形で、例えば錠剤、坐剤、丸剤、弾性の軟質ゼラチンカプセル及び硬質ゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁剤、又はエアゾール剤など、好ましくは正確な用量の簡単な投与に対して適切な単位剤形とすることができる。医薬組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤と、唯一の活性剤/複数あるうちの1つの活性剤として本発明の化合物とを一般的に含み、さらに他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組合せを含んでもよい。そのような薬学的に許容される賦形剤、担体、又は添加剤ならびに様々なモード又は投与のための医薬組成物を作製する方法は、当業者にはよく知られている。最新技術は、最新技術をより良く記載するため、それぞれがその全体において本明細書中に参照により組み込まれている、例えば以下において証明されている:RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy20thEditionAGennaroLippincottWilliamsWilkins2000HandbookofPharmaceuticalAdditivesMichaelIreneAshGower1995HandbookofPharmaceuticalExcipientsAHKibbeAmericanPharmaceuticalAss’n2000HCAnselandNGPopovishPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems5thedLeaandFebiger1990。当業者であれば予想することになるであろうが、ある特定の医薬製剤において利用されている本発明の化合物の形態は、この製剤が効果的となるために必要とされる適切な物理的特性例えば水溶性を保有するものが選択される例えば、塩。口腔舌下投与に対して適切な医薬組成物として、香味づけした基剤、通常スクロース、及びアラビアゴム又はトラガントなどの中に本発明の化合物を含むロゼンジ剤、ならびに不活性な基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの中に化合物を含むパステル剤が挙げられる。非経口投与に対して適切な医薬組成物は、本発明の化合物の無菌の水性調製物を含む。皮下投与、筋肉内投与、又は皮内投与を用いて投与を実行することもできるが、これらの調製物は静脈内に投与するのが好ましい。注射用医薬製剤は、一般的に注射用の無菌生理食塩水、リン酸緩衝食塩水、油性懸濁剤、又は当技術分野で知られている他の注射用担体に基づき、一般的に無菌で、血液との等張性が付与されている。したがって注射用医薬製剤は、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、不揮発性油、例えば合成モノグリセリド又はジグリセリド、脂肪酸、例えばオレイン酸などを含めた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射液剤又は懸濁剤として提供されてもよい。そのような注射用医薬製剤は、適切な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を使用する知られている技術に従い製剤化する。注射用組成物は、0.1~5w/wの本発明の化合物を一般的に含有することになる。化合物の経口投与のための固形剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。そのような経口投与に対して、本発明の化合物複数可を含有する薬学的に許容される組成物は、標準的に利用される賦形剤、例えば医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピルなどのうちのいずれかを組み込むことによって形成される。そのような固体医薬製剤として、当技術分野でよく知られているような、任意の数のメカニズムにより薬物の長期的又は持続的送達を消化管に提供する製剤を挙げることができ、これらとして、小腸のpHの変化に基づく剤形からのpH感受性放出、錠剤又はカプセル剤のゆっくりとした浸食、製剤の物理的特性に基づく胃内での保持性、腸管の粘膜性内壁への剤形の生物学的接着、又は剤形からの活性薬物の酵素による放出などが挙げられるが、これらに限定されない。化合物の経口投与のための液体剤形として、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの担体の中に薬学的アジュバントを含有してもよいエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。これら組成物はまた、追加のアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などを含有することもできる。化合物の局所用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、眼軟膏、眼用又は耳用ドロップ剤、含浸した包帯及びエアゾール剤が挙げられ、適当な従来の添加剤、例えば保存剤など、薬物の浸透を支援するための溶媒、ならびに軟膏剤及びクリーム剤における皮膚軟化剤などを含有してもよい。局所的適用は、通常の医学的考慮に応じて、1日1回又は1日1回より多くてもよい。さらに、本発明に対して好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用を介して鼻腔内形態で投与することができる。製剤はまた、相容性の従来の担体、例えばクリーム又は軟膏の基剤など、及びローション剤に対してはエタノール又はオレイルアルコールなどを含有することもできる。そのような担体は、製剤の約1から約98まで存在してもよく、より通常的には、これらは製剤の約80までを形成することになる。経皮的投与もまた可能である。経皮的投与に対して適切な医薬組成物は、長期間の間、レシピエントの表皮に密接に接触したままとどまるよう適応されている分離した貼付剤として提示することができる。経皮的送達システムの形態で投与するためには、用量の投与は、投与計画の間中、断続的であるよりむしろ連続的であるのが当然である。そのような貼付剤は、任意選択で、緩衝された水溶液の中に、接着剤の中に溶解及び/又は分散して、又はポリマー内に分散して、本発明の化合物を含有するのが適切である。活性化合物の適切な濃度は、約1~35、好ましくは約3~15である。吸入による投与に対して、本発明の化合物は、噴霧剤ガスを必要としないポンプスプレーデバイスからの、又は適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなどを使用する加圧したパック又はネブライザーからの、エアゾールスプレー剤の形態で送達されるのが便利である。いずれにせよ、エアゾールスプレー剤の用量単位は計量した量を送達する弁を提供することによって決定され得るので、結果として生じた定量式吸入器MDIを使用して、本発明の化合物が再現可能な、制御された方法で投与される。そのような吸入器、ネブライザー、又はアトマイザデバイスは、従来の技術、例えばPCT国際公開WO97/12687特に、商業用RESPIMAT登録商標ネブライザーの基礎となる、この中の図6;WO94/07607;WO97/12683;及びWO97/20590において知られており、これらへの参照は本明細書によりなされ、これらのそれぞれがその全体において本明細書中に参照により組み込まれている。直腸投与は、単位用量の坐剤を利用して実行することができ、この坐剤において、化合物は、低融点の水溶性又は不溶性の固体、例えば脂肪、ココアバター、グリセリンゼラチン、水素化植物性油脂、様々な分子量のポリエチレングリコール混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどと混和されている。活性化合物は、通常微量成分、多くの場合約0.05重量~10重量であり、残りは基剤成分である。上記医薬組成物のすべてにおいて、本発明の化合物は、許容される担体又は賦形剤を用いて製剤化される。使用される担体又は賦形剤は当然、組成物の他の成分と相容性があるという意味で許容されなければならず、患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は、固体もしくは液体、又は両方であってよく、本発明の化合物と共に、単回投与組成物、例えば錠剤として製剤化されるのが好ましく、この錠剤は、0.05重量~95重量の活性化合物を含有することができる。そのような担体又は賦形剤として、不活性な充填剤又は希釈剤、バインダー、滑沢剤、崩壊剤、溶液遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤などが挙げられる。適切なバインダーとして、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ガム、例えばアラビアゴム、トラガント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊薬として、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。薬学的に許容される担体及び賦形剤は、すべての前述の添加剤などを包含する。医薬製剤の例細かく粉砕した活性物質、ラクトース、及びいくらかのコーンスターチを一緒に混合する。この混合物をふるい分けし、次いでポリビニルピロリドンの水中溶液で湿らし、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるい分けし、一緒に混合する。この混合物を圧縮することによって、適切な形状及びサイズの錠剤を生成する。細かく粉砕した活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、この混合物をふるい分けし、残りのコーンスターチ及び水で処理することによって、粒状体を形成する。これを乾燥させ、ふるい分けする。デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、この混合物を圧縮することによって、適切なサイズの錠剤を形成する。活性物質、コーンスターチ、ラクトース、及びポリビニルピロリドンを十分に混合し、水で湿らす。湿性の塊を1mmメッシュサイズのスクリーンを介して押し出し、約45°Cで乾燥させ、次いでこの顆粒を同じスクリーンに通す。ステアリン酸マグネシウムを混入した後、直径6mmの凸面の錠剤コア部を錠剤作製機で圧縮する。こうして生成された錠剤コア部に、糖及びタルクから本質的になる被覆剤を知られている方法でコーティングする。完成したコーティング錠剤をワックスで磨く。物質及びコーンスターチを混合し、水で湿らす。湿性の塊をふるい分けし、乾燥させる。乾燥させた顆粒をふるい分けし、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成した混合物をサイズ1の硬質ゼラチンカプセル剤内に詰める。活性物質を、それ自体のpHで、又は任意選択でpH5.5~6.5で、水中に溶解し、塩化ナトリウムを加えることによって等張性にする。得た溶液を濾過して、パイロジェンを含まないようにし、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれを滅菌し、溶融により密閉する。アンプルは、5mg、25mg、及び50mgの活性物質を含有する。硬化脂肪を溶融する。40°Cで、粉砕した活性物質をその中に均一に分散する。この混合物を38°Cに冷却し、わずかに冷やした坐剤の金型に注ぎ入れる。懸濁剤を、計量弁を備えた従来のエアゾール容器に移す。好ましくは、1回のスプレーにつき50μLの懸濁剤が送達される。活性物質は、所望する場合より高い用量例えば、0.02重量で計量してもよい。例H、I、J、及びKでは、個々の成分を一緒に混合することによって、通常の方法で吸入用散剤を生成する。"