結合剤と可塑剤からなる群から選ばれた1種又は2種以上を水に溶解ないし懸濁させ、これに平均粒子径が5μm~500μmの粉末状カンデサルタンシレキセチルを加えて湿式粉砕法により粉砕処理することにより、カンデサルタン微粉末の均一分散液とし、これと添加剤を用いて造粒し、圧縮成型することを特徴とする錠剤の製造方法。結合剤がヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンであり、可塑剤がクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン又はグリセリンである請求項1記載の錠剤の製造方法。本発明の課題は、製剤時に加えられる衝撃や圧力に対し不安定なカンデサルタンシレキセチルを、長期間安定に保持できる錠剤の製造方法を提供することにある。本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した。その結果、カンデサルタンシレキセチルを湿式粉砕法によって、均一分散および微粉末化することにより、経時的な含量低下を改善した微粉末カンデサルタンシレキセチル原薬を得ることが可能であることを見出した。すなわち、カンデサルタンシレキセチル原薬単独、もしくは他の添加剤と配合した後に、乳鉢、ピンミル、ハンマーミル、ボールミル等の空気を媒体とした乾式粉砕法では安定性が低下する、さらに、粉砕された微粒子は二次凝集力が強く、乾式混合において均一分散は極めて困難である。これに対して、湿式法によるカンデサルタンシレキセチル原薬の二次凝集塊の均一分散や微細化においては、安定性の低下は極めて少ないことが確認できた。このことは、乾式粉砕では、媒体である空気等ガス体の密度が小さく、物理的な衝撃が直接的にカンデサルタンシレキセチル原薬に加えられるが、湿式処理法では、媒体例えば水等の密度が空気に比較し大きいため、カンデサルタンシレキセチル原薬に直接かかる衝撃力が媒体に一部吸収されることで、カンデサルタンシレキセチル結晶の歪みが低減され、安定性の低下は軽減されると推察する。さらに二次凝集したままのカンデサルタンシレキセチル原薬が均一分散されずに造粒やコーティングされるとその表面積は小さくなりこれに伴い、溶解性も小さくなるので、均一分散は極めて重要な要因である。上記の方法で得た原薬を用いることにより、圧力、衝撃、摩擦等による経時的な含量低下を改善し、均一分散および、高分子結合剤や界面活性剤、可塑剤による表面改質も図られ、溶解性や安定性の改善につながり、さらに流動性も改善されることから打錠における圧力、衝撃に起因する結晶の歪みも少なく、溶出性、安定性を担保することができるカンデサルタンシレキセチル含有錠が得られることを見出した。そこで本発明者らは、その知見に基づいてさらに検討を加え、本発明を完成することができた。すなわち、本発明によれば、下記1及び2の錠剤製造方法を提供することができる。1結合剤と可塑剤からなる群から選ばれた1種又は2種以上を水に溶解ないし懸濁させ、これに平均粒子径が5μm~500μmの粉末状カンデサルタンシレキセチルを加えて湿式粉砕法により粉砕処理することにより、カンデサルタン微粉末の均一分散液とし、これと添加剤を用いて造粒し、圧縮成型することを特徴とする錠剤の製造方法。2結合剤がヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンであり、可塑剤がクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン又はグリセリンである前記1に記載の錠剤の製造方法。本発明によれば、長期間品質を保証し、かつ、体内での吸収を担保し得るカンデサルタンシレキセチルを含有する錠剤を提供することができる。本発明において均一分散に使用される湿式粉砕装置は、高速回転式ホモジナイザー、高圧剪断式ホモジナイザー、湿式ビーズミル等が挙げられるが、高圧剪断式ホモジナイザーが望ましい。通常用いられる高速回転式ホモジナイザー、湿式ビーズミル等は均一分散や微細化に寄与するが、その操作時間は長時間運転が必要であり、時間の経過に伴い不安定化が促進されることが懸念される。二次凝集した色素赤色4号1添加した水分散では、高速回転式ホモジナイザー30分間の運転では、二次凝集塊が認められるが、高圧剪断式ホモジナイザーM-110P型を用い1パスの操作約1分で、二次凝集塊の存在は認められず、色調も深い赤色を示した。本発明において使用される製剤上の添加物としては、賦形剤として乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、D-マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられ、賦形剤の使用量は製剤の重量中、30~90重量程度が好ましい。本発明において使用される結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファー化デンプン、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールアクリル酸メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられ、結合剤の使用量は、固形剤全重量の0.1~10重量程度が好ましく、より好ましくは0.2~6重量程度である。本発明において使用される可塑剤として好ましくは、アジピン酸ジオクチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン又はグリセリン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、プロピレングリコール等が挙げられ、なかでもクエン酸トリエチルが特に好ましい。可塑剤の使用量は、製剤の重量中、0.1~10重量程度が好ましい。また、本発明において使用される崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられ、崩壊剤の使用量は、製剤の重量中、0.1~10重量程度が好ましい。1ヒドロキシプロピルセルロース30.0gおよびクエン酸トリエチル6gを精製水570.0gに溶解した、さらに、平均粒子径11.96μmのカンデサルタンシレキセチル72.0gを加えて均一に分散した液を、高圧剪断式ホモジナイザーパウレック社製:MICROFLUIDIZERM-110P型を用い、圧力207Mpaにて、均一分散、湿式粉砕した。2乳糖521.4g、トウモロコシデンプン120.0g及びカルメロースカルシウム24.0gを流動層造粒機パウレック社製:MP-01型に投入し、流動化させ、1で得た湿式粉砕薬液を噴霧して造粒した。得られた整粒品129.0gにステアリン酸マグネシウム1.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機菊水製作所製:VIRGO型を用いて打錠圧力8kNで直径7mmに圧縮成型し下記組成の錠剤を得た。[成分][1錠当たりの重量mg]カンデサルタンシレキセチル12.0乳糖86.9トウモロコシデンプン20.0カルメロースカルシウム4.0ヒドロキシプロピルセルロース5.0クエン酸トリエチル1.0ステアリン酸マグネシウム1.0[比較例1]平均粒子径11.96μmのカンデサルタンシレキセチル12.0g、乳糖103.0g、トウモロコシデンプン10.0g、カルメロースカルシウム4.0gおよびステアリン酸マグネシウム1.0gをポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機菊水製作所製:VIRGO型を用いて打錠圧力8kNで直径7mmに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。カンデサルタンシレキセチル12.0乳糖103.0トウモロコシデンプン10.0カルメロースカルシウム4.0ステアリン酸マグネシウム1.0[参考例1]平均粒子径11.96μmのカンデサルタンシレキセチル20.0gおよび直径10mmのアルミナ製ボール50gを250mLのガラス容器に入れ、ボールミル架台にて毎分150回転で120分間粉砕し、微粉末カンデサルタンシレキセチルを得た。[参考例2]ヒドロキシプロピルセルロース30.0gを精製水570.0gに溶解し、さらに、平均粒子径11.96μmのカンデサルタンシレキセチル72.0gを加えて均一に分散した液を、高圧剪断式ホモジナイザーパウレック社製:MICROFLUIDIZERM-110P型を用い、圧力70Mpaにて均一分散、湿式粉砕した後、40°Cに設定した棚式乾燥機にて17時間乾燥し、微粉末カンデサルタンシレキセチルを得た。[参考例3]ヒドロキシプロピルセルロース30.0gおよびクエン酸トリエチル6gを精製水570.0gに溶解した、さらに、平均粒子径11.96μmのカンデサルタンシレキセチル72.0gを加えて均一に分散した液を、高圧剪断式ホモジナイザーパウレック社製:MICROFLUIDIZERM-110P型を用い、圧力207Mpaにて、均一分散、湿式粉砕した後、40°Cに設定した棚式乾燥機にて17時間乾燥し、微粉末カンデサルタンシレキセチルを得た。[参考例4]ヒドロキシプロピルセルロース30.0gおよびクエン酸トリエチル6gを精製水570.0gに溶解した、さらに、平均粒子径11.96μmのカンデサルタンシレキセチル72.0gを加えて均一に分散、懸濁した液を、高圧剪断式ホモジナイザーパウレック社製:MICROFLUIDIZERM-110P型を用い、圧力70Mpaにて、均一分散、湿式粉砕した後、40°Cに設定した棚式乾燥機にて17時間乾燥し、微粉末カンデサルタンシレキセチルを得た。試験例1カンデサルタンシレキセチル粉末の粒子径測定参考例1~4の粉砕に供した原末と粉砕後の粉末参考例1~4について、光散乱式粒度分布計を用いて定法により粒子径を測定し、結果を表1に示した。d10μm:カンデサルタン粒子の10重量がそれを下回る粒度d50μm:カンデサルタン粒子の50重量がそれを下回る粒度d90μm:カンデサルタン粒子の90重量がそれを下回る粒度表1から、湿式粉砕した参考例2~4の粉末は、ボールミル粉砕乾式粉砕した参考例1の粉末と比べ、原末のD50[μm]より大きい粒子が効果的に微粉化されていることが判る。試験例2粉末の苛酷試験による分解原末及び参考例1~4で得た粉末の各5gをそれぞれ硝子瓶に入れ、開放状態で温度80°Cの条件下に保存した。保存開始時及び40時間経過後の各粉末中のカンデサルタンシレキセチル及びその分解物を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果からカンデサルタンシレキセチルの総分解物量面積百分率を算出し、結果を表2に示した。表2から、カンデサルタンシレキセチルの原末は、ボールミル粉砕参考例1によって保存安定性が著しく低下するが、湿式粉砕参考例2~4によっては、粉砕前の原末と同等の保存安定性を有し、カンデサルタンシレキセチルの安定性に対する粉砕による影響を抑制できることが判る。試験例3溶出試験実施例1及び比較例1で得た錠剤及び市販錠剤について、ポリソルベート80を0.1含む日本薬局方溶出試験第2液を用い、パドル回転数50rpmの条件にて、溶出試験を行い、30分及び120分の各経過後にサンプリングした溶液中のカンデサルタンシレキセチルを高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果から、それぞれカンデサルタンシレキセチルの溶出率面積百分率を算出し、結果を表3に示した。表3から、本発明に係る実施例1の錠剤は、比較例1の錠剤に比べ溶出性が有意に改善されており、また、市販錠剤と同等の溶出率を示すことが判る。試験例4錠剤の苛酷試験による分解実施例4の錠剤、比較例1の錠剤及び市販錠剤をそれぞれ硝子瓶に入れ、密栓後、温度60°Cの条件下に保存した。保存開始から7日および14日経過後、各錠剤中の分解物を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果から、それぞれ総分解物量面積百分率を算出し、結果を表4に示した。表4から、本発明に係る実施例1の錠剤は、比較例1の錠剤及び市販錠剤と比べ、カンデサルタンシレキセチルを効果的に安定に保持し得ることが判る。