"以下の式Iの構造を有する化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって:ここで:R1は、以下の式であり;Xは、S、O、又はNR5であり;Yは、CR10又はNから独立して選択され;R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3で随意に置換され;R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され;R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され;R9及びR10は、各々、H、D、随意に置換されたC1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルキルカルボニル、又はCF3から独立して選択され;R12は、CN、-OR5、随意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、及び随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択されることを特徴とする、化合物。R2がアリールであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。アリールはフェニルであることを特徴とする、請求項2に記載の化合物。フェニルは、F、Cl、Br、及びIから独立して選択される少なくとも1つのR3により置換されることを特徴とする、請求項3に記載の化合物。フェニルが少なくとも2つの置換基で置換されることを特徴とする、請求項3に記載の化合物。R2がヘテロアリールであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。ヘテロアリールがピリジルであることを特徴とする、請求項6に記載の化合物。ピリジルが、F及びClから独立して選択される、少なくとも1つのR3で置換されることを特徴とする、請求項7に記載の化合物。R1が以下の式であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。R5がC1-C6アルキルであることを特徴とする、請求項9に記載の化合物。R12がCF3であることを特徴とする、請求項10に記載の化合物。以下の式IIの構造を有する化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって:ここで:Lは、-NH-C=O-、又は-C=ONH-であり;R1は、以下の式であり;Xは、S、O、又はNR5であり;Yは、CR10又はNから独立して選択され;R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3で随意に置換され;R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され;R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され;R12は、CF3、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、又は随意に置換されたヘテロアリールであり;R9及びR10は、各々、H、D、随意に置換されたC1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルキルカルボニル、又はCF3から独立して選択されることを特徴とする、化合物。以下の式IIIの構造を有する化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって:ここで:Lは、-NH-C=O-、又は-C=ONH-であり;R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR8で随意に置換され;R8は、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され;R3は、F、D、Cl、Br、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-CF3、及びOCF3から独立して選択され;R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され;R7は、CF3、CN、随意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、及び随意に置換されたC3-C8シクロアルキルから選択され;及びnは、1又は2から選択される整数であることを特徴とする、化合物。R1が以下の式であることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。R5がC1-C6アルキルであることを特徴とする、請求項14に記載の化合物。R12がCF3であることを特徴とする、請求項15に記載の化合物。R2がアリールであることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。アリールがフェニルであることを特徴とする、請求項17に記載の化合物。フェニル基が、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択された少なくとも1つのR3により置換されることを特徴とする、請求項18に記載の化合物。R3がフッ素であることを特徴とする、請求項19に記載の化合物。フェニルが少なくとも2つの置換基で置換されることを特徴とする、請求項18に記載の化合物。フェニルが少なくとも3つの置換基で置換されることを特徴とする、請求項18記載の化合物。R2がヘテロアリールであることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。ヘテロアリールがピリジルであることを特徴とする、請求項23に記載の化合物。ピリジルが、F及びClから独立して選択される、少なくとも1つのR3で置換されることを特徴とする、請求項24に記載の化合物。以下のものから選択される化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ。以下のものから選択される化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ。薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は、結合剤、及び、請求項1乃至27のいずれか1つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、医薬組成物。哺乳動物の疾患、障害、又は疾病を処置する方法であって、当該方法は、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得て、当該方法は、請求項1乃至27のいずれか1つ、又は、請求項28の組成物に従って、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含むことを特徴とする、方法。哺乳動物の前記疾患、障害、又は疾病は、炎症に関係する疾患/障害、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓の疾患又は障害、腎臓の疾患又は障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、移植臓器拒絶反応、同種又は異種の移植、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、I型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎及びアトピー性皮膚炎、喘息、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、及び自己免疫性の疾患又は障害から選択されることを特徴とする、請求項29に記載の方法。ストア作動性カルシウムSOCチャネル活性を調節する方法であって、当該方法は、請求項1乃至27、又は、請求項28の組成物に従って、ストア作動性カルシウムSOCチャネル複合体、又はその一部を、化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグに接触させる工程を含むことを特徴とする、方法。被験体のストア作動性カルシウムSOCチャネル活性の調節、又はストア作動性カルシウムSOCチャネル活性の調節から利益を得る被験体の疾患又は疾病の処置のための薬を処方するための、請求項1乃至27のいずれかの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物の使用。請求項1乃至27のいずれかの化合物が、ストア作動性カルシウム流入SOCEを阻害することを特徴とする、請求項32に記載の使用。ストア作動性カルシウムチャネル活性が、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル活性であることを特徴とする、請求項32又は33に記載の使用。細胞内カルシウムの恒常性は、細胞内カルシウムのレベルと移動の制御に関与する調整システムの総和の結果である。細胞内カルシウムの恒常性は、カルシウム結合と、細胞膜を横断する細胞への及び該細胞からのカルシウムの移動によって、及び、例えば、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア及びエンドサイトーシスオルガネラエンドソーム及びリソソームを含むを含む細胞内オルガネラの膜を横断する細胞内部でのカルシウムの移動によって、少なくとも部分的に達成される。細胞膜を横断するカルシウムの移動は、特異的なタンパク質によって行われる。例えば、細胞外空間からのカルシウムは、様々なカルシウムチャネル及びナトリウム/カルシウム交換体を介して細胞に流入可能であるとともに、カルシウムポンプ及びナトリウム/カルシウム交換体によって細胞から活発に押し出される。カルシウムは、内部ストアからイノシトール三リン酸又はリアノジン受容体を介して放出されることも可能であり、カルシウムポンプを用いてこれらのオルガネラによって取り込まれ得る。カルシウムは、限定されないが、電位作動性カルシウムVOCチャネル、ストア作動性カルシウムSOCチャネル、及び、逆モードで作動するナトリウム/カルシウム交換体を含む、様々な一般的なクラスのチャネルのいずれかによって、細胞に流入可能である。VOCチャネルは、膜脱分極によって活性化され、神経及び筋肉のような興奮性細胞で見出され、非興奮性細胞ではほとんど見出されない。幾つかの条件下で、Ca2は、逆モードで作動するNa-Ca2交換体を介して細胞に流入し得る。エンドサイトーシスは、細胞がエンドソームを介して細胞外培地からカルシウムを取り込むことを可能にする、別のプロセスを提供する。加えて、幾つかの細胞、例えば、外分泌細胞は、エキソサイトーシスを介してカルシウムを放出可能である。細胞質カルシウム濃度は、哺乳動物の細胞において、通常約0.1μMと推定される静止したレベルで厳重に調整され、その一方で、細胞外カルシウム濃度は典型的に約2mMである。この厳重な調節は、細胞膜及び細胞内オルガネラの膜を横断する一過性のカルシウム流入を介して、細胞への又は細胞内でのシグナルの伝達を促進する。細胞には、多様な細胞内カルシウム輸送系及び緩衝系が存在し、これらの系は、細胞内カルシウムシグナルを形成するとともに、細胞質カルシウム濃度を低い静止状態に維持する役割を果たす。静止状態の細胞において、基底カルシウムレベルの維持に関与する主成分は、小胞体と細胞膜の両方におけるカルシウムポンプと漏れ経路leakpathwayである。細胞質カルシウムレベルの静止状態の妨害は、カルシウム依存性のシグナルの伝達に影響を与え、多数の細胞内プロセスで異常を生じさせかねない。例えば、細胞増殖は、カルシウムシグナリングの配列の延長に関与する。カルシウムシグナリングに関与する他の細胞プロセスは、限定されないが、分泌、転写因子シグナル伝達、及び、受精を含む。ホスホリパーゼCPLCを活性化する細胞表面受容体は、細胞内及び細胞外のソースから細胞質Ca2シグナルを生成する。[Ca2]i細胞内カルシウム濃度の最初の一時的な増加は、PLC製品、イノシトール-1,4,5-三リン酸塩IP3によって誘発され、小胞体ERにおいてIP3受容体を開く、Ca2のERからの放出の結果生じるStrebetal.Nature,306,67-69,1983。細胞膜を横断する持続性Ca2流入の次の段階は、細胞膜内の特殊なストア作動性カルシウムSOCチャネル免役細胞の場合、SOCチャネルはカルシウム放出活性化カルシウムCRACチャネルであるを介して、その後続く。ストア作動性Ca2流入SOCEは、Ca2ストア自体を空にすることによって、細胞膜内のCa2チャネルを活性化して、ストアを再充填するのに役立つプロセスであるPutney,CellCalcium,7,1-12,1986;Parekhetal.,Physiol.Rev.757-810;2005。SOCEは、ストアを再充填するためにCa2を単に提供するだけでなく、遺伝子発現、細胞代謝及びエキソサイトーシス等の、このような必要不可欠な機能を制御する持続性Ca2シグナルを、それ自体で生成し得るParekhandPutney,Physiol.Rev.85,757-8102005。リンパ球及びマスト細胞において、抗原又はFc受容体の活性化は、それぞれ、Ca2の細胞内ストアからの放出を引き起こし、このことは、後に、細胞膜のCRACチャネルを通るCa2流入に通じる。細胞内Ca2がその後増加することにより、転写因子NFATを調整するホスファターゼである、カルシニューリンが活性化される。静止細胞において、NFATはリン酸化され、細胞質内に存在しているが、カルシニューリンによって脱リン酸化されると、NFATは細胞核へ移行し、刺激条件及び細胞型に依存して異なる遺伝的プログラムを活性化する。感染に対する反応時及び移植拒絶反応の間、NFATは、エフェクターT細胞の細胞核内で転写因子AP-1Fos-Junと組になり、これにより、サイトカイン遺伝子、T細胞増殖を調節する遺伝子、及び、活発な免疫反応を組織化するその他の遺伝子をトランス活性化するRaoetal.,AnnuRevImmunol.,1997;15:707-47。対照的に、自己抗原を認識するT細胞において、NFATは、AP-1の不在下で活性化され、自己免疫反応を抑制するアネルギーとして知られる転写プログラムを活性化するMacianetal.,Transcriptionalmechanismsunderlyinglymphocytetolerance.Cell.2002Jun14;1096:719-31。自己反応性エフェクターT細胞によって媒介された自己免疫を抑制する調節性T細胞として知られるT細胞の亜綱において、NFATは、サプレッサー機能の原因である遺伝子を活性化するために、転写因子FOXP3と組になるWuetal.,Cell,2006Jul28;1262:375-87;RudenskyAY,GavinM,ZhengY.Cell.2006Jul28;1262:253-256。小胞体ERは、様々なプロセスを実行する。ERは、Ca2シンク及びアゴニスト感受性Ca2ストアの両方の役割を果たし、タンパク質の折り畳み/プロセシングは、その内腔の中で起こる。後者の場合、多数のCa2依存性シャペロンタンパク質は、新しく合成されるタンパク質が正しく折り畳まれ、その適切な目的地へ送られることを確実にする。ERはまた、小胞輸送、ストレスシグナルの放出、コレステロール代謝の調整、及び、アポトーシスにも関与する。これらのプロセスの多くは、腔内Ca2を必要とし、タンパク質の誤った折り畳み、ERのストレス応答、及び、アポトーシスはすべて、ERのCa2を長時間にわたって枯渇させることによって誘発され得る。有限量のCa2を含んでいるため、ERのCa2含有量は、刺激中のCa2の放出後に減少しなければならないことは明らかである。しかし、ERの機能的統合性を保存するためには、Ca2含有量が減少し過ぎないか、或いは、少なくとも低いレベルで維持されることが大切である。それゆえ、Ca2によるERの補充は、全ての真核細胞にとって重要なプロセスである。ERのCa2含有量の減少により、細胞膜内のストア作動性Ca2チャネルが活性化されるので、このCa2の流入経路の主な機能は、適切なタンパク質の合成と折り畳みに必要なERのCa2レベルを維持することであると信じられている。しかし、ストア作動性Ca2チャネルは、他の重要な役割を有する。ストア作動性カルシウム流入についての理解は、ストアを空にするプロセスが、Ca2放出により活性化されたCa2電流又はICRACと呼ばれる、マスト細胞中のCa2電流を活性化したことを確立した、電気生理学的研究によって、提供される。ICRACは、非電位活性化型、内向き整流性であり、Ca2に著しく選択的である。これは、主に造血性hemapoietic由来の様々な細胞型において見出される。ICRACは、唯一のストア作動性電流でなく、ストア作動性流入は、異なる細胞型において異なる特性を有する、Ca2透過性チャネルのファミリーを包囲することが、今では明らかになっている。ICRACは、記載されるべき最初のストア作動性Ca2電流であったが、依然としてストア作動性流入を研究するための一般的なモデルである。ストア作動性カルシウムチャネルは、ERのCa2ストアを空にする任意の手順によって、活性化され得る。ストアがどのようにして空になるかは重要なことでなく、正味の効果は、ストア作動性Ca2流入の活性化である。生理学的に、ストアを空にすることは、IP3又は他のCa2放出シグナルのレベルの増加と、その後のストアからのCa2放出によって、誘発される。しかし、ストアを空にする方法は他にも幾つかある。これらの方法は、以下を含む。1受容体刺激の後、或いは、IP3自体で、又は、非代謝アナログIns2,4,5P3のような関連する同類物により、サイトゾルを透析した後にサイトゾル内のIP3を上昇させる工程;2ER膜を透過処理するために、Ca2イオノフォア例えば、イオノマイシンを適用する工程;3ストアから漏出して、故にストアの再充填を妨げるCa2をキレート化する、高濃度のCa2キレート剤例えば、EGTA又はBAPTAによって、細胞質を透析する工程;4タプシガルジン、シクロピアゾン酸、及び、di-tert-ブチルヒドロキノンのような、筋小胞体/小胞体のCa2-ATPaseSERCA阻害剤へ曝露する工程;5チメロサールのような薬剤を用いて、IP3受容体をInsP3の静止レベルにまで感作する工程;及び、6N,N,N’,N’-テトラキス2-ピリジルメチルエチレンジアミンTPENのような膜透過性金属Ca2キレート剤を、ストアへと直接充填する工程。質量作用を介して、TPENは、ストア枯渇依存性シグナルが生成されるように、合計のストアCa2を変えることなく、遊離型の腔内Ca2濃度を低下させる。ストアを空にするこれらの方法は、潜在的な問題を欠いているわけではない。ストア作動性Ca2流入の重要な特徴は、チャネルを活性化するのはストア内部のCa2含有量の減少であって、その後の細胞質Ca2濃度の増加ではないことである。しかし、イオノマイシン及びSERCAポンプ遮断薬は、一般的に、ストア枯渇の結果として細胞質Ca2濃度の増加を引き起こし、Ca2のこのような増加は、Ca2に対して透過性を有するCa2活性化カチオンチャネルを開き得る。このような問題を避けるための一つの方法は、細胞質Ca2が、EGTA又はBAPTA等の高濃度のCa2キレート剤により強力に緩衝された条件下で、薬剤を使用することである。ストア作動性カルシウム流入カルシウムの放出に由来する小胞体などの細胞内カルシウムストアのカルシウム濃度の減少は、細胞外培地から細胞へのカルシウム流入のシグナルを提供する。細胞質カルシウム濃度の持続的なプラトー上昇をもたらすこのカルシウム流入は、一般的に、電位開口型細胞膜チャネルには依存せず、かつ、カルシウムによるカルシウムチャネルの活性化に関与しない。このカルシウム流入のメカニズムは、容量性カルシウム流入CCE、カルシウム放出活性化されたストア作動性、又は枯渇作動性のカルシウム流入を指す。ストア作動性カルシウム流入は、特徴的な性質を有するイオン電流として記録され得る。この電流は、ISOCストア作動性電流又はICRACカルシウム放出活性化電流と呼ばれる。ストア作動性又はカルシウム放出活性化の電流の電気生理学的分析は、特徴的な生物物理学的性質を明らかにする例えば、ParekhandPenner1997Physiol.Rev.77:901-930を参照。例えば、電流は、細胞内カルシウムストアの枯渇によって例えば、タプシガルジン、CPA、イオノマイシン、及び、BAPTA等の非生理学的活性化因子、ならびに、IP3等の生理学的活性化因子によって活性化され得、かつ、生理溶液又は生理条件下で、カルシウム等の二価カチオンに対して選択的であり、細胞質カルシウムレベルの変化による影響を受け、及び、低い細胞外濃度の二価カチオンの存在下で、変化した選択性及び伝導率を示し得る。電流は、濃度に依存する2-APBによって遮断又は増強されてもよく、SKF96365及びGd3によって遮断されてもよく、厳密には電位開口型でないカルシウム電流として一般的に記載され得る。マスト細胞及びジャーカット白血病T細胞におけるパッチクランプ研究は、非常に低いコンダクタンスと対になるCa2に対する高い選択性を含む、特徴的な生物物理学的特性を有するイオンチャネルとして、CRAC流入メカニズムを確立した。更に、CRACチャネルは、ストア作動性であるための厳密な基準を満たすことが示され、当該基準は、PLCによって生成された細胞質Ca2又はその他のメッセンジャーよりもむしろ、ER内のCa2の減少のみによる活性化であるPrakriyaetal.,InMolecularandCellularInsightsintoIonChannelBiologyed.RobertMaue121-140ElsevierScience,Amsterdam,2004。細胞内カルシウムストアによるストア作動性カルシウム流入の調整ストア作動性カルシウム流入は、細胞内カルシウムストア内のカルシウムのレベルによって調整される。細胞内カルシウムストアは、ストアからのカルシウムの放出を活性化する、或いは、ストアへのカルシウムの取り込みを阻害する薬剤生理学的又は薬理学的でもよいに対する感受性によって特徴付けられ得る。異なる細胞が、細胞内カルシウムストアの特徴において研究され、ストアは、種々の薬剤IP3、及び、IP3受容体、タプシガルギン、イオノマイシン及び/又は環式ADPリボースに作用する化合物を含むが、これらに限定されないに対する感受性を有するものとして特徴付けられた例えば、Berridge、1993Nature361:315-325;ChurchillとLouis1999Am.J.Physiol.276:C426-C434;Dargieetal.1990CellRegul.1:279-290;Gerasimenkoetal.1996Cell84:473-480;Gromodaetal.1995FEBSLett.360:303-306;Guseetal.1999Nature398:70-73を参照。小胞体及び筋小胞体SR:横紋筋における小胞体の特殊なものの貯蔵オルガネラ内部でのカルシウムの蓄積は、一般的にカルシウムポンプと呼ばれる筋小胞体-小胞体カルシウムATPaseSERCAsを介して達成される。シグナリングの間すなわち、小胞体チャネルが活性化されて、小胞体から細胞質内へとカルシウムが放出される際に、小胞体カルシウムは、細胞外培地から細胞に流入した細胞質カルシウムを、SERCAポンプによって補充されるYuandHinkle、2000J.Biol.Chem.275:23648-23653;Hoferetal.1998EMBOJ.17:1986-1995。IP3及びリアノジン受容体に関連付けられるカルシウム放出チャネルは、小胞体及び筋小胞体から細胞質へのカルシウムの制御放出を提供し、結果として、細胞質カルシウム濃度の一時的な増加をもたらす。IP3受容体媒介性のカルシウム放出は、細胞膜Gタンパク質共役型受容体又はチロシンキナーゼとのアゴニストの結合によって活性化される、ホスホリパーゼCの作用を介した細胞膜ホスホイノシチドの分解によって形成されるIP3によって誘発される。リアノジン受容体媒介性のカルシウム放出は、細胞質カルシウムの増加によって誘発され、カルシウム誘発性のカルシウム放出CICRと呼ばれる。リアノジン及びカフェインに対する親和性を有するリアノジン受容体の活性は、環式ADPリボースによっても調整されてもよい。したがって、ストア内及び細胞質内のカルシウムレベルは、変動する。例えば、HeLa細胞が、PLCに結合するヒスタミン受容体のアゴニストである、ヒスタミンによって処置される場合、ER遊離型カルシウム濃度は、約60乃至400μMの範囲から約1乃至50μMの範囲にまで低下され得るMiyawakietal.1997Nature388:882-887。ストア作動性カルシウム流入は、細胞内ストアの遊離型カルシウム濃度が低下すると活性化される。したがって、ストアカルシウムの枯渇、同様に細胞膜カルシウム濃度の随伴性の増加は、細胞へのストア作動性カルシウム流入を調整することができる。細胞質カルシウム緩衝作用細胞におけるシグナル伝達プロセスのアゴニスト活性化は、例えば、IP3受容体チャネルの開口を介した小胞体のカルシウム透過性、及び、ストア作動性カルシウム流入を介した細胞膜のカルシウム透過性の著しい増加に関与し得る。カルシウム透過性のこれらの増加は、細胞質カルシウム濃度の上昇に関連付けられ、細胞質カルシウム濃度は、2つの成分、すなわち、IP3受容体の活性化中に小胞体から放出されるカルシウムのスパイクと、細胞外培地から細胞質へカルシウムが流入した結果生じる持続的なカルシウムレベルの上昇であるプラトー相とに分離可能である。刺激されると、約100nMの静止している細胞内の遊離型カルシウム濃度は、全体で1μM以上に上昇し、細胞の微小領域で更に高い値にまで上昇し得る。細胞は、これらのカルシウムシグナルを、ミトコンドリア、小胞体、及びゴルジ等のオルガネラによる生理的緩衝作用を含む、内在性カルシウム緩衝液で調節する。ミトコンドリアによる内膜における単輸送体を介したカルシウムの取り込みは、大量の負のミトコンドリア膜電位によってなされ、蓄積したカルシウムは、ナトリウム依存性及び非依存性の交換体を介して、かつ、状況によっては、透過性遷移孔permeabilitytransitionporePTPを介して、ゆっくりと放出される。したがって、ミトコンドリアは、細胞活性化の期間中にカルシウムを取り込むことによってカルシウム緩衝液として作用すると共に、その後、カルシウムをゆっくりと放出することができる。カルシウムの小胞体への取り込みは、筋小胞体及び小胞体のカルシウムAPTaseSERCAによって調整される。カルシウムのゴルジへの取り込みは、P型カルシウム輸送ATPasePMR1/ATP2C1によって媒介される。加えて、IP3受容体の活性化後に放出される相当量のカルシウムは、細胞膜カルシウムAPTaseの作用を介して細胞から押し出されることが証明されている。例えば、ナトリウム/カルシウム交換体は、ヒトT細胞内のカルシウムクリアランスにも寄与しているが、細胞膜カルシウムAPTaseは、ヒトT細胞とジャーカット細胞内のカルシウムクリアランスに対して支配的なメカニズムを提供する。カルシウム貯蔵オルガネラ内部において、カルシウムイオンは、例えば、カルセケストリン、カルレティキュリン、及び、カルネキシンなどの特殊なカルシウム緩衝化タンパク質に結合可能である。加えて、カルシウムスパイクを調節するとともにカルシウムイオンの再分配を補助する、サイトゾル中のカルシウム緩衝化タンパク質が存在する。したがって、細胞質カルシウムレベルを低下させることが可能な、これら及び他のメカニズムのいずれかに関与するタンパク質及びその他の分子は、細胞質カルシウム緩衝化に関与する、関わる、及び/又は、該細胞質カルシウム緩衝作用を提供するタンパク質である。したがって、細胞質カルシウム緩衝化は、SOCチャネルを介した持続性のカルシウム流入の間、又は、突発性のCa2放出の間、細胞質Ca2レベルを調整するのに役立つ。細胞質Ca2レベルの又はストア再充填の大幅な増加は、SOCEを非活性化する。下流のカルシウム流入媒介性の事象カルシウムストアでの細胞内変化に加え、ストア作動性カルシウム流入は、ストア作動性の変化の結果生じる、或いは、ストア作動性の変化に加えて、多数の事象に影響を及ぼす。例えば、Ca2流入は、セリンホスファターゼカルシニューリンを含む、多数のカルモジュリン依存性酵素の活性化をもたらす。細胞内カルシウムの増加によるカルシニューリンの活性化は、マスト細胞脱顆粒などの急性の分泌プロセスをもたらす。活性化されたマスト細胞は、ヒスタミン、へパリン、TNFα、及び、β-ヘキソサミニダーゼなどの酵素を含む、予め形成された顆粒を放出する。B及びT細胞の増殖などの幾つかの細胞的事象は、細胞内カルシウムの持続的な増加を必要とする、持続的なカルシニューリンシグナル伝達を必要とする。多くの転写因子は、NFAT活性化T細胞の核内因子、MEF2、及び、NFκBを含む、カルシニューリンによって調整される。NFAT転写因子は、免疫細胞を含む多くの細胞型において重要な役割を果たす。免疫細胞において、NFATは、サイトカイン、ケモカイン、及び、細胞表面受容体を含む、多数の分子の転写を媒介する。NFATの転写要素は、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-8、IL-13、同様に、腫瘍壊死因子αTNFα、顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、及び、γ-インターフェロンγ-IFNといったサイトカインのプロモーター内部で見出された。NFATタンパク質の活性は、そのリン酸化レベルによって調整され、次にカルシニューリン及びNFATキナーゼの両方によって調整される。細胞内カルシウムレベルの上昇によるカルシニューリンの活性化は、NFATの脱リン酸化及び核への流入をもたらす。NFATの再リン酸化は、NFATの核局在化配列をマスクし、核への流入を防止する。局在化と活性に関するカルシニューリン媒介性の脱リン酸化に強く依存しているため、NFATは、細胞内の遊離型カルシウムレベルの感受性指標である。疾患、障害、又は、疾病臨床研究は、CRACチャネルが、抗原に対するT細胞応答の基礎をなす遺伝子の活性化に絶対的に必要とされることを示している。持続的なカルシウム流入は、リンパ球活性化と適応免疫反応に必要とされる。リンパ球へのカルシウム流入は、まずCRACチャネルを介して生じる。カルシウムの増加は、免疫反応に必要とされるNFAT活性化及びサイトカイン発現を引き起こす。ストア作動性カルシウム流入を阻害することは、T細胞活性を防止するのに効果的な方法である。CRACチャネル活性を、式I、II、III、又はIVの化合物などの、本明細書に記載の化合物により阻害することにより、免疫抑制療法をもたらす手段が提供され、前記免疫抑制療法は、重症複合免疫不全症severe-combinedimmunodeficiencySCIDの患者に見られるストア作動性カルシウム流入の消失によって実証される。T細胞活性化の主たる欠損を有するT細胞免疫不全又はSCIDの患者のT細胞、繊維芽細胞、及び、時としてB細胞は、ストア作動性カルシウム流入において強い欠損を示すFeskeetal.2001NatureImmunol.2:316-324;Paratisetietal.1994J.Biol.Chem.269:32327-32335;及びLeDeistetal.1995Blood85:1053-1062。SCID患者は、適応免疫反応を欠いているが、主な臓器にはいかなる機能障害又は毒性もない。SCID患者の表現型は、CRACチャネルの阻害が免疫抑制に対する効果的な戦略であることを示唆している。炎症を含む疾患/障害、及び、免疫系に関連する疾患/障害本明細書で提供される化合物、組成物及び方法を使用して処置又は予防が可能な疾患又は障害は、炎症を含む疾患及び障害、及び/又は、免疫系に関連する疾患及び障害を含む。これらの疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、多発性硬化症などの神経炎症疾患、及び、免疫系の障害を含むが、これらに限定されない。炎症性メディエータによる好中球PMNの活性化は、細胞質カルシウム濃度を上昇させることによって部分的に達成される。ストア作動性カルシウム流入は、特に、PMN活性化において重要な役割を果たすものと考えられる。外傷は、PMNストア作動性カルシウム流入を増加しHauseretal.2000J.TraumaInjuryInfectionandCriticalCare484:592-598、ストア作動性カルシウム流入の増強に起因する細胞質カルシウム濃度の長期的な上昇は、ケモタキシンへの刺激応答結合を変化させるとともに、外傷後のPMN機能障害の一因となることが示されてきた。それ故、ストア作動性カルシウムチャネルを介したPMN細胞質カルシウム濃度の調節は、PMN媒介性炎症の調整と、損傷、ショック、又は、敗血症後の予備的な心血管機能に有用であるHauseretal.2001J.LeukocyteBiology691:63-68。カルシウムは、リンパ球活性化において重要な役割を果たす。例えば、抗原刺激によるリンパ球の活性化は、細胞内遊離型カルシウム濃度の急速な上昇と、活性化T細胞NFAT、NF-κB、JNK1、MEF2、及び、CREBの核内因子を含む転写因子の活性化をもたらす。NFATは、IL-2及び他のサイトカイン遺伝子の重要な転写調節因子である例えば、Lewis2001Annu.Rev.Immunol19:497-521を参照。細胞内カルシウムレベルの持続的な上昇は、NFATを転写的に活性な状態で保つために必要とされ、ストア作動性カルシウム流入に依存している。リンパ球におけるストア作動性カルシウム流入の減少又は遮断は、カルシウム依存性のリンパ球活性化を遮断する。したがって、リンパ球における、細胞内カルシウムの調節、及び特にストア作動性カルシウム流入例えば、ストア作動性カルシウム流入の減少又は除去は、免疫障害及び免疫に関連する障害例えば、慢性免疫疾患/障害、急性免疫疾患/障害、自己免疫及び免疫不全疾患/障害、炎症、臓器移植片拒絶反応、及び、移植片対宿主病を含む疾患/障害、ならびに異常な例えば、活動亢進の免疫反応を含むの処置方法であり得る。例えば、自己免疫疾患/障害の処置は、リンパ球のストア作動性カルシウム流入の減少、遮断、又は、除去を含み得る。免疫障害の例は、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種又は異種の移植器官、骨髄、幹細胞、及び他の細胞並びに組織、移植片拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、炎症性疾患、I型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎例えば、橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性的な再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、及び、アトピー性皮膚炎を含んでいる。癌及びその他の増殖性疾患本明細書で提供される式I、II、III又はIVの化合物、その組成物及び方法は、悪性腫瘍の処置と関連して使用可能であり、前記悪性腫瘍は、リンパ網内系組織由来、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、頭頚部癌、肺癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、及び直腸癌の悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。ストア作動性カルシウム流入は、癌細胞内の細胞増殖において重要な役割を果たし得るWeissetal.2001InternationalJournalofCancer926:877-882。SOCEの阻害は、腫瘍細胞増殖の予防に十分である。直接的なICRAC遮断薬であるピラゾール誘導体BTP-2は、ジャーカット細胞内のSOCE及び増殖を阻害しZittetetal.J.Biol.Chem.,279,12427-12437,2004、結腸癌細胞のSOCE及び増殖を阻害する。持続的なSOCEは、ミトコンドリアのCa2取り込みが必要であることNunezetal.J.Physiol.571.1,57-73,2006、及び、ミトコンドリアのCa2取り込みの防止が、SOCEの阻害を引き起こすことHothetal.P.N.A.S.,97,10607-10612,2000;Hothetal.J.Cell.Biol.137,633-648,1997;Glitschetal.EMBOJ.,21,6744-6754,2002が示唆されている。ジャーカット細胞の刺激は、持続的なSOCEと、NFATを脱リン酸化するCa2依存性ホスファターゼカルシニューリンの活性化とを誘発して、インターロイキン-2の発現及び増殖を促進する。式I、II、III、又はIVの化合物は、SOCEを阻害し、癌又は他の増殖性疾患又は疾病の処置に利用され得る。肝臓の疾患及び障害本明細書で提供される式I、II、III、又はIVの化合物、その組成物及び方法を使用して処置又は予防可能な疾患又は障害は、肝臓の疾患、又は、肝臓の疾患及び障害を含む。これらの疾患及び障害は、例えば、移植、肝炎、及び、肝硬変に起因する肝損傷を含むが、これらに限定されない。ストア作動性カルシウム流入は、慢性的な肝疾患に関連しておりTaoetal.1999J.Biol.Chem.,27434:23761-23769、加えて、低温保存-暖温再酸素負荷warmreoxygenation後の移植損傷に関連しているElimadietal.2001AmJ.Physiology,2813Part1:G809-G815。腎臓の疾患及び障害本明細書で提供される方法を使用して処置又は予防可能な疾患又は障害は、腎臓の疾患及び障害を含む。メサンギウム細胞過形成は、しばしば、このような疾患及び障害の主要な特徴である。このような疾患及び障害は、IgAN、膜性増殖性糸球体腎炎、又は、ループス腎炎を含む、損傷の免疫学的メカニズム又は他のメカニズムによって引き起こされ得る。メサンギウム細胞複製の制御における不均衡も、進行性腎不全の病変形成において主要な役割を果たすことが明らかとなっている。通常の成人の腎臓におけるメサンギウム細胞の代謝回転は非常に低く、再生率は1未満である。糸球体/腎疾患の顕著な特徴は、メサンギウム細胞の増殖率の上昇又は細胞消失の減少に起因する、メサンギウム過形成である。メサンギウム細胞増殖が、例えば、分裂刺激によって細胞消失を伴わずに誘発される場合、メサンギウム増殖性糸球体腎炎が結果として生じ得る。データによると、メサンギウム細胞成長の制御因子、特に成長因子は、ストア作動性カルシウムチャネルを調節することによって作用し得ることが示されているMaetal.2001JAm.Soc.ofNephrology,12:147-53。ストア作動性カルシウム流入のモジュレーターは、メサンギウム細胞増殖を阻害することにより、糸球体疾患の処置に役立つこともある。ストア作動性カルシウムチャネル臨床研究は、SOCチャネルの一種であるCRACチャネルが、抗原に対するT細胞応答の基礎をなす遺伝子の活性化に絶対的に必要とされることを実証するPartisetietal.JBiol.Chem.,269,32327-32335,1994;Feskeetal.Curr.Biol.15,1235-1241,2005。抗原によるT細胞活性化の基礎をなす遺伝子発現を駆り立てるために必要とされる、持続的Ca2シグナルをCRACチャネルが生成するTリンパ球のように、SOCEは、細胞質Ca2レベル[Ca2]iの上昇の直接的な要因となり得る。持続的なカルシウム流入は、リンパ球活性化と適応免疫反応に必要とされる。リンパ球へのカルシウム流入は、まずCRACチャネルを介して生じる。増加したカルシウムレベルは、免疫反応に必要とされるNFAT活性及びサイトカインの発現を引き起こす。CRACチャネルは、特徴的な生物物理学的な指紋、定量化可能なストア依存性、及び、T細胞に不可欠な機能を有する。研究によると、CRACチャネルは、相互作用してCRACチャネルを形成する二つの構成タンパク質から形成されることが示されている。CRACチャネルは、二つの機能性成分、STIM1及びOrai1で構築されている。STIM1間質相互作用分子1は、哺乳動物のERのCa2センサとして同定されたLiou,J.etal.CurrBiol.15,1235-12412005;Roos,J.etal.J.CellBiol.169,435-4452005;WO20041078995;US2007/0031814。Orai1/CRACM1は、哺乳動物のCRACチャネルの成分として同定されたFeske,S.etal.Nature441,179-1852006;Vig,M.etal.Science312,1220-12232006;Zhang,S.L.etal.Proc.NatlAcad.Sci.USA103,9357-93622006。STIM1は、ERのCa2ストア内部のCa2のセンサであって、ストア枯渇に反応して細胞膜に近接するERの点へと移動する。Orai1は、細胞膜内にCRACチャネルのサブユニットを形成する孔である。2つの膜のタンパク質STIM1及びOrai1は、各々、CRACチャネルの活性化に不可欠であることが示されている。ヒト胎児腎臓293細胞HEK293細胞におけるSTIM1とOrai1の両方の発現は、機能的なCRACチャネルを再構築する。Orai1のみの発現は、HEK293細胞内のストア作動性Ca2流入と、ラット好塩基球性白血病細胞内のCa2放出活性化Ca2電流ICRACとを強く減少させる。しかし、ストア感知STIM1タンパク質と共に発現するため、Orai1は、SOCEの大幅な増加をもたらし、Ca2流入率を103倍にまで高める。このCa2流入が完全にストア依存性であるのは、同じ同時発現が、測定可能なストア依存性Ca2流入を引き起こさないためである。該流入は、ストア作動性チャネル遮断薬である2-アミノエトキシジフェニルボラートによって完全に遮断される。STIMタンパク質は、媒介性のCa2ストア感知性であり、どの内因性チャネル特性とも結びつかない小胞体の細胞膜である。Orai1は、Ca2流入の原因である細胞膜チャネル成分に寄与する。Orai1の過剰発現によるCRACチャネル機能の抑制は、STIM1及びOrai1間の必要とされる化学量論を反映するSoboloffetal.,J.Biol.Chem.Vol.281,no.30,20661-20665,2006。間質相互作用分子STIMタンパク質ストア作動性チャネルのマーカーとしてタプシガルジン活性化Ca2流入を用いるショウジョウバエS2細胞におけるRNAiスクリーンにおいて、1つの遺伝子が、Ca2流入をほぼ減少させ、その遺伝子は、タンパク質の間質相互作用分子Stimをコード化したRoos,J.etal.,J.CellBiol.169,435445,2005。哺乳動物の細胞にはStimの二つの相同体であるSTIM1及びSTIM2が存在し、その両方は、普遍的に分布することが明らかとなっているWilliamsetal.,BiochemJ.2001Aug1;357Pt3:673-85。STIM1は、ストア作動性Ca2流入のためのERのCa2センサである。STIM1は、複数の予測されるタンパク質相互作用又はシグナル伝達ドメインを有する77kDaのI型膜タンパク質であり、ER内では支配的に配されているが、限定的ではあるものの細胞膜内にも存在する。RNAiによるSTIM1のノックダウンは、ジャーカットT細胞内のICRACと、HEK293上皮細胞及びSH-SY5Y神経芽腫細胞内のストア作動性Ca2流入を著しく減少させた。しかし、密接に関連するSTIM2のノックダウンは、なんの効果も有していなかった。これらの結果は、ストア作動性チャネルの活性化のメカニズムにおけるSTIMショウジョウバエとSTIM1哺乳動物の重要な役割を示している。STIM1は、ストア作動性チャネルそのものであるとは考えにくい。STIM1は、チャネル様配列を有しておらず、タンパク質の過剰発現は、Ca2流入をわずかに向上させるだけである。STIM1は、ERのような、原形質膜及び細胞内の細胞膜の両方に配されるManjietal.,BiochimBiophysActa.2000Aug31;14811:147-55.2000。タンパク質配列は、該タンパク質配列が一度膜の内外にまたがりspanthemembrane、そのNH2の終端がERの内腔又は細胞外空間に向けられることを示唆している。NH2の終端はEF-ハンドドメインを含み、ER内のCa2センサとして機能する。タンパク質はまた、細胞質内にタンパク質間相互作用ドメイン、特に、コイルドコイルドメインを含み、かつ、ER又は細胞外空間内に無菌性モチーフSAMを含み、両方ともに予測される膜貫通ドメインの近傍にある。STIM1はオリゴマー形成され得、これにより、ER及び細胞膜内のタンパク質は、その二つを架橋するよう相互作用することが可能となるRoos,J.etal.,J.CellBiol.169,435-4452005。全内部反射蛍光TIRF及び共焦点顕微鏡法によって、STIM1は、Ca2ストアが満たされている際にはER全体に分布されるが、ストアが枯渇した際には細胞膜近傍で散在する斑点へと再分布されることが明らかとなっている。ジャンクションのER領域へのSTIM1の再分配は遅いがLiou,J.etal.Curr.Biol.15,1235-12412005;Zhang,S.L.etal.Nature437,902-9052005、それは、数秒単位でCRACチャネルの開口部に先行しWuetal.,J.CellBiol.174,803-8132006、それゆえ、CRACチャネルの活性化に必須の工程として存在するのに充分に早い。ストアの枯渇は、それがCRACチャネルを介したストア作動性カルシウム流入を制御することもある場合、細胞膜へのSTIM1の挿入を引き起こすことが示唆されているZhang,S.L.etal.Nature437,902-9052005;Spassova,M.A.etal.Proc.NatlAcad.Sci.USA103,4040-40452006。SOCEに関するCa2センサとしてのSTIM1の決定的な証拠は、Ca2に対するその親和性を減少させるとともに、したがって、ストア枯渇状態を模倣すると予想される、EFの手の構造モチーフの予測されるCa2結合残基の変異によって、ストアが満たされている時でも、STIM1は斑点へと自発的に再分布するとともに、SOCを介した構成的Ca2流入を誘発する、ということであるSpassova,M.A.etal.Proc.NatlAcad.Sci.USA103,4040-40452006;Liou,J.etal.Curr.Biol.15,1235-12412005。Oraiタンパク質Orai1CRACM1としても知られるは、広範囲に発現し、4つの膜貫通ドメインを備える33kDaの細胞膜タンパク質であり、そして、他のイオンチャネルとの著しい配列相同性を欠いているVig,M.etal.Science312,1220-12232006;Zhang,S.L.etal.Proc.NatlAcad.Sci.USA103,9357-93622006。T細胞受容体結合又はストア枯渇によりCa2流入を活性化することができない、重症複合免疫不全SCID症候群のヒト患者のT細胞の研究は、Orai1における単一点突然変異に起因することが示されたFeske,S.etal.Nature441,179-1852006。他の哺乳動物のOrai同族体が存在し、例えばOrai2及びOrai3であり、しかしながら、それらの機能は明らかには定義されない。Orai2及びOrai3は、HEK細胞内でSTIM1により過剰発現した場合に、SOCチャネル活性を示し得るMercer,J.C.etal.,J.Biol.Chem.281,24979-249902006。Orai1がCRACチャネル孔に寄与するという証拠は、Orai1変異原性試験によって得られた。Ca2イオンについてのCRACチャネルの選択性は、電位開口型Ca2チャネルについて記載されたメカニズムに類似して一価カチオンの透過性を遮断するために、Ca2結合能力を弱めるGlu106又はGlu190のいずれかの変異によって示されたYeromin,A.V.etal.Nature443,226-2292006;Vig,M.etal.Curr.Biol.16,2073-20792006;Prakriya,M.etal.Nature443,230-2332006。I-IIループ内の1対のアスパラギン酸Asp110及びAsp112の電荷を中和することは、Gd3による遮断と、細胞外のCa2よる外向き電流の遮断とを減少させ、これらの負の電荷を有する部位が孔の口の近傍にある多価カチオンの蓄積を促進し得ることを示している。Orai1の過剰発現を介して観察された電流はICRACによく似ており、Orai1が多量体を形成可能であるという事実はYeromin,A.V.etal.Nature443,226-2292006;Vig,M.etal.Curr.Biol.16,2073-20792006;Prakriya,M.etal.Nature443,230-2332006、自然のCRACチャネルがOrai1のみの多量体であるか、或いは、密接に関連するサブユニットOrai2及び/又はOrai3との組み合わせである、という可能性を強める。機能的なストア作動性カルシウムチャネルSOCチャネルの特徴付けは、SOCチャネルの一種であるCRACチャネルにより大部分が得られる。CRACチャネル活性は、STIM1とOrai1の作用を介して細胞膜内のCRACチャネルの開口につながれる、ER内腔からCa2が失われることによって誘発される。Ca2の枯渇は、STIM1によって感知され、細胞膜に隣接する接合ERにCa2を蓄積させる。開いたCRACチャネルの位置をマップするためのTIRFベースのCa2撮像研究において、[Ca2]iの上昇は、STIM1の点を共局在化させることがわかり、CRACチャネルがこれらの部位に非常に接近した際にのみ開かれるということを直接的に示しているLuik,etal.,J.CellBiol.174,815-8252006。STIM1とOrai1の両方を同時発現する細胞において、ストア枯渇は、Orai1自体を分散型の分布から移動させることで、STIM1と正反対の細胞膜内に蓄積させ、これにより、STIM1がチャネルを活性化させることを可能にするLuik,etal.,J.CellBiol.174,815-8252006;Xu,P.etal.Biochem.Biophys.Res.Commun.350,969-9762006。したがって、CRACチャネルは、細胞膜内のER及びOrai1におけるSTIM1の併置されたクラスターapposedclustersによって形成される。Orail/STIM1クラスターが約10-25nmである、ERと細胞膜との間の接合ギャップjunctionalgapは、STIM1とOrai1との間のタンパク質間相互作用を可能にするほど十分に小さくてもよい。このことは、過剰発現したSTIM1とOrai1が免疫共沈降され得るという事実によって支持されるYeromin,A.V.etal.Nature443,226-2292006;Vig,M.etal.Curr.Biol.16,2073-20792006。したがって、STIM1とOrai1は、直接相互作用するか、又は、多タンパク質複合体のメンバーとして相互作用する。この裏付けは、STIM1自体によるその細胞質部分の発現が、ある研究において、CRACチャネルを活性化するのに十分であった際に観察されHuang,G.N.etal.NatureCellBiol.8,1003-10102006、ERM/コイルドコイル及びその他のC末端ドメインを除去する効果は、STIM1のクラスター化及びSOCチャネル活性化における役割を示唆しているBaba,Y.etal.Proc.NatlAcad.Sci.USA103,16704-167092006。STIM1の腔側において、単離されたEF-SAM領域は、インビトロでのinvitroCa2の除去の際に、二量体及び高次多量体を形成し、STIM1のオリゴマー形成がストア作動性カルシウム活性化における初期の工程であることを示しているStathopulos,etal.,J.Biol.Chem.281,35855-358622006。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の式I、II、III、又はIVの化合物は、SOCE及び/又はICRACの阻害又は減少等で、細胞内カルシウムを調節する。他の実施形態において、式I、II、III、又はIVの化合物による調節は、様々な効果から結果として生じ、当該効果は、限定されないが、タンパク質への結合、タンパク質との相互作用、或いは細胞内カルシウム調節に関与するタンパク質例えば、STIMタンパク質及び/又はOraiタンパク質の相互作用、活性、レベル、又は任意の物理的、構造的或いは他の特性の調節などである。例えば、細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質と試験薬との結合又は相互作用を評価する方法は、NMR、質量分析、蛍光分光法、シンチレーション近接アッセイ、表面プラズモン共鳴アッセイ他を含む。細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質の相互作用、活性、レベル、又は、任意の物理的、構造的或いは他の特性の調節を評価する方法の例は、限定されないが、タンパク質の相互作用への効果を評価するためのFRETアッセイ、タンパク質相互作用とタンパク質の物理的かつ構造的な特性への効果を評価するためのNMR、X線結晶解析、及び円偏光二色性、タンパク質の特定の活性を評価するのに適した活性アッセイとを含む。細胞内カルシウムに対する効果の監視又は評価幾つかの実施形態において、本明細書に記載のスクリーニング/同定の方法の何れかにおける細胞内カルシウムに対する式I、II、III、又はIVの化合物の効果の監視又は評価、細胞細胞基質及び細胞内オルガネラ又はコンパートメントを含むカルシウムの直接又は間接的な評価又は測定、及び/又は、細胞、オルガネラ、カルシウムストア又はその部分例えば、膜への、それらの内部での、或いはそれらの外へのイオンの移動が、実行される。様々な方法が、カルシウムレベルと、イオンの移動又は流入とを評価するために、本明細書に記載される。使用する特定の方法と用いられる条件は、細胞内カルシウムの特定の態様を監視或いは評価するかに依存する。例えば、本明細書に記載の幾つかの実施形態において、試薬と条件は既知のものであり、とりわけ、ストア作動性カルシウム流入、静止した細胞質カルシウムレベル、カルシウム緩衝化及びカルシウムレベル、並びに、細胞内オルガネラ及びカルシウムストアによる取り込み又はそれらからの放出を評価するために使用される。他の実施形態において、細胞内カルシウムに対する式I、II、III、又はIVの化合物の効果は、例えば、細胞、細胞内オルガネラ又はカルシウムストアコンパートメント、膜例えば、分離細胞膜パッチ、又は脂質二重層を含む、又は無細胞アッセイ系cell-freeassaysystem例えば、アウトサイドアウトoutside-out膜小胞を使用して、監視又は評価される。一般に、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、試験薬の存在下で監視又は評価され、対照例えば、試験薬の不在下での細胞内カルシウムと比較される。細胞内カルシウムを調節する方法幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節は、限定されないが、例えば、細胞質及び/又は小胞体などの細胞内カルシウム貯蔵オルガネラでのカルシウム濃度又はレベルの変化、細胞又は細胞内カルシウムストア又はオルガネラへの、細胞又は細胞内カルシウムストア又はオルガネラからの、細胞又は細胞内カルシウムストア又はオルガネラ内での、カルシウムの移動の変化、細胞内のカルシウムの位置の変化、及び、細胞への、細胞からの、細胞内での、カルシウム流入の動力学又は他の特性の変化を含む、細胞内カルシウムの任意の変更又は調節である。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウム調節は、例えば、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝化、カルシウムレベル、又は細胞内カルシウムストア又はオルガネラへの、細胞内カルシウムストア又はオルガネラからの、又は細胞内カルシウムストア又はオルガネラ内でのカルシウムの移動、及び/又は、基底の或いは静止した細胞質カルシウムレベルの、減少又は阻害といった、変更又は調節を含む。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介性のイオン例えば、カルシウム移動、セカンドメッセンジャー作動性イオン例えば、カルシウム移動、細胞へのカルシウム流入又は細胞からのカルシウム流出、及び/又は、例えば、エンドソームとリゾソームを含む、細胞内コンパートメントへのイオン例えば、カルシウムの取り込み、又は、細胞内コンパートメントからのイオンの放出を含む。1つの態様において、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、免疫系細胞例えば、リンパ球、白血球、T細胞、B細胞、繊維芽細胞又は、繊維芽細胞に由来する細胞、或いは、表皮、経皮又は皮膚細胞例えば、角化細胞における、CRACチャネル活性の阻害例えば、ICRACの阻害、SOCEの阻害といった、SOCチャネル活性の調節例えば、減少又は阻害などの細胞内カルシウムの調節を行う。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節に関与する1以上のタンパク質例えば、STIMタンパク質及び/又はOraiタンパク質を調節する工程は、例えば、タンパク質の、レベル、発現、活性、機能及び/又は分子間相互作用を減少させる工程を含む。例えば、細胞が、カルシウムレベルの増加、又は、例えば、ストア作動性カルシウム流入などの細胞内カルシウム調節の態様の制御の欠如を示す場合、他の実施形態において、調節は、タンパク質例えば、STIMタンパク質及び/又はOraiタンパク質のレベル、発現、活性、機能、又は分子間相互作用を減少させる工程を含む。化合物本明細書に記載の化合物は、細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節が有益な効果を有する疾患又は疾病の処置に使用されてもよい。1つの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ストア作動性カルシウム流入を阻害する。1つの実施形態において、式I、II、III、又はIVの化合物は、SOCEユニットの集合を妨害する。別の実施形態において、式I、II、III、又はIVの化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体を形成するタンパク質の機能的な相互作用を変化させる。1つの実施形態において、式I、II、III、又はIVの化合物は、STIM1とOrai1の機能的な相互作用を変化させる。他の実施形態において、式I、II、III、又はIVの化合物は、SOCチャネル孔のブロッカーである。他の実施形態において、式I、II、III、又はIVの化合物は、CRACチャネル孔のブロッカーである。1つの態様において、本明細書に記載の化合物は、活性化されたSOCチャネルに直接関連付けられる、電気生理学的な電流ISOCを阻害する。別の態様において、本明細書に記載の化合物は、活性化されたCRACチャネルに直接関連付けられる、電気生理学的な電流ICRACを阻害する。細胞内カルシウムの調節の利益を得る疾患又は障害は、限定されないが、免疫系関連の疾患例えば、自己免疫疾患、炎症を含む疾患又は障害例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症疾患、多発性硬化症、及び、免疫系の障害、癌又はその他の増殖性疾患、腎疾患及び肝疾患を含む。1つの態様において、本明細書に記載の化合物は、移植片拒絶反応、同種又は異種の移植拒絶反応器官、骨髄、幹細胞、その他の細胞及び組織、移植片対宿主疾患を予防するために、免疫抑制剤として用いられてもよい。移植片拒絶反応は、組織又は臓器移植に由来し得る。移植片対宿主疾患は、骨髄又は幹細胞の移植に由来し得る。本明細書に記載の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体中の少なくとも一部のタンパク質の活性を調節し、該タンパク質の相互作用を調節し、或いは、該タンパク質と結合又は相互作用する。1つの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル複合体中の少なくとも一部のタンパク質の活性を調節し、該タンパク質の相互作用を調節し、或いは、該タンパク質と結合又は相互作用する。1つの態様において、本明細書に記載の化合物は、機能的なストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを低下させる。1つの態様において、本明細書に記載の化合物は、活性化されたストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを低下させる。1つの態様において、ストア作動性カルシウムチャネル複合体は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル複合体である。疾患又は障害を処置するための本明細書に記載の化合物は、疾患又は障害を有する被検体に投与されると、疾患又は障害の兆候又は所見を効果的に減少させ、改善し、又は、除去する。本明細書に記載の化合物はまた、疾患又は障害の兆候がまだ明らかになっていない、疾患又は障害にかかりやすい被験体にも投与可能であり、兆候の進行を防ぐか、又は、遅らせる。薬剤は、このような効果を、単体で、又は、その他の薬剤と組み合わせて有することができ、或いは、他の薬剤の治療効果を増強させるように機能し得る。本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物は、細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節の恩恵を受ける患者を処置するために使用され得る。1つの態様において、本明細書に記載の化合物は、CRACチャネル活性の選択的阻害剤である。1つの態様において、以下の構造を有する式Iの化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって:ここで:R1は、以下の式であり;Xは、S、O、又はNR5であり;Yは、CR10又はNから独立して選択され;R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され;R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され;R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され;R9及びR10は、各々、H、D、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルキルカルボニル、又は、CF3から独立して選択され;R12は、CN、-OR5、随意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択される。特定の実施形態において、式Iの化合物が存在し、ここで、R1は以下の式である。更なる実施形態において、式Iの化合物が存在し、ここで、R2はF、Cl、Br、及びIから独立して選択される少なくとも1つのR3により随意に置換されるアリールである。別の実施形態において、R2は、F又はClから独立して選択される少なくとも1つのR3により随意に置換されるアリールである。別の実施形態において、R2は、少なくとも1つのFにより随意に置換されるアリールである。別の実施形態において、R2は、少なくとも1つのClにより随意に置換されるアリールである。別の実施形態において、R2は、F又はClから独立して選択される少なくとも1つのR3により随意に置換されるフェニルである。別の実施形態において、R2は、少なくとも1つのFにより随意に置換されるフェニルである。別の実施形態において、R2は、少なくとも1つのClにより随意に置換されるフェニルである。別の実施形態において、R3は、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、及び-OR5から選択され、ここで、R5はC1-C6アルキルである。別の実施形態において、R3は-OHである。更なる実施形態において、R3は-CNである。別の実施形態において、式Iの化合物が存在し、ここで、R12はC1-C6ハロアルキルである。別の実施形態において、R12はC1-C6アルキルである。更なる実施形態において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、又は、tert-ブチルである。別の実施形態において、R5はH又はC1-C6アルキルである。別の実施形態において、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、又はtert-ブチルである。更なる実施形態において、R5はHである。また更なる実施形態において、R5はメチルである。別の実施形態において、式Iの化合物が存在し、ここで、R2は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、及び、フェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである。更なる実施形態において、R2はピリジニルである。別の実施形態において、R2はフリルである。更なる実施形態において、R2はピラニルである。1つの実施形態において、式Iの化合物が存在し、ここで、R2は、F、Cl、Br、及びIから選択される少なくとも1つのR3により置換される。別の実施形態において、R2は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される、少なくとも2つのR3又は少なくとも3つのR3によって置換されるヘテロアリールである。また、本明細書には式Iが記載され、ここで、R1は以下の式であり、ここで、R12は、CF3、CN、-OR5、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択され;及びR5はC1-C6アルキルである。1つの実施形態において、R5はCH3である。別の実施形態において、R12は-CNである。別の実施形態において、R12はCF3である。別の実施形態において、R12はOHである。また別の実施形態において、R12はC1-C6アルキルである。更なる実施形態において、R12は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、及びtert-ブチルから選択される。1つの実施形態において、R12はメチルである。別の実施形態において、R12はエチルである。別の実施形態において、R12は、随意に置換されたアリールである。更なる実施形態において、R12は、随意に置換されたフェニルである。また別の実施形態において、R12は、随意に置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態において、R12は、随意に置換されたフラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、及びピリジニルから選択される。別の実施形態において、R12は、随意に置換されたフラニルである。別の実施形態において、R12は、随意に置換されたチエニルである。別の実施形態において、R12は、随意に置換されたチアゾリルである。別の実施形態において、R12は、随意に置換されたオキサゾリルである。別の実施形態において、R12は、随意に置換されたオキサジアゾリルである。別の実施形態において、R12は、随意に置換されたピラゾリルである。別の実施形態において、R12は、随意に置換されたピリジニルである。別の実施形態において、式Iの化合物が存在し、ここで、R12は、CF3、CN、-OR5、随意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択される。別の実施形態において、式Iの化合物が存在し、ここで、R12は、CF3、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される。特定の実施形態において、R12はCF3である。他の実施形態において、R12はシクロプロピルである。他の実施形態において、R5はC1-C6アルキルである。特定の実施形態において、R5はCH3である。特定の実施形態において、R5はC2H5である。特定の実施形態において、R5はイソプロピルである。特定の実施形態において、式Iの化合物が存在し、ここで、R1は以下の式である:別の態様において、以下の式から選択される化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが存在する:1つの態様において、本明細書に、式IIの構造を有する化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが記載され:ここで:Lは、-NH-C=O-、又は-C=ONH-であり;R1は、以下の式であり;Xは、S、O、又はNR5であり;Yは、CR10又はNから独立して選択され;R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され;R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され;R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され;R12は、CF3、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、又は随意に置換されたヘテロアリールであり;R9及びR10は、各々、H、D、随意に置換されたC1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルキルカルボニル、又はCF3から独立して選択される。任意の及びすべての実施形態に関して、置換基は、挙げられる代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態において、R2は、ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、及び、フェノキサジニルから選択される。1つの実施形態において、R2はピラゾリルである。幾つかの実施形態において、R2は、少なくとも2つの置換基又は少なくとも3つの置換基によって置換される。更に別の実施形態において、R2は、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択された少なくとも1つのR3により置換される。式IIの化合物の幾つかの実施形態において、R1は、以下の式であり;ここで、R9とR10は独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルキルカルボニル、又はCF3であり、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択される。特定の実施形態において、式IIの化合物が存在し、ここで、R1は以下の式であり、ここで、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、及びベンジルである。別の実施形態において、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、又はtert-ブチルから選択される。また別の実施形態において、R5はメチルである。更なる実施形態において、R12は、CF3、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールである。1つの実施形態において、R12は、CF3である。別の実施形態において、式IIの化合物が存在し、ここで、R12は随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールである。1つの実施形態において、R12は、随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、フェニルは、少なくとも1つのハロゲンによって置換される。別の実施形態において、少なくとも2つのハロゲンによって置換される。別の実施形態において、R12は、随意に置換されたチエニル、チアントレニル、フラニル、ピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、及びフェノキサジニルから選択される。更なる実施形態において、R12は、随意に置換されたチエニル、フラニル、オキサジアゾリル又はチアゾリルである。また別の実施形態において、R3は、F、Cl、Br及びIから選択される。また更なる実施形態において、R3はFである。別の実施形態において、R3は、Brである。更なる実施形態において、R3はClである。また別の実施形態において、R3はNO2である。別の実施形態において、R3は、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、又は随意に置換されたヘテロアリールである。1つの実施形態において、R3は、チエニル、チアントレニルthianthrenyl、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニルphenoxathiinyl、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、及び、フェノキサジニルから選択される、随意に置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態において、R3は、オキサジアゾリルである。1つの実施形態において、式IIの化合物が存在し、ここで、R2はアリールである。他の実施形態において、R2はフェニルである。特定の実施形態において、フェニル基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択された少なくとも1つのR3により置換される。特定の実施形態において、フェニル基は、FとClから独立して選択された少なくとも1つのR3により置換される。幾つかの実施形態において、フェニルは、少なくとも2つの置換基又は少なくとも3つの置換基により置換される。特定の実施形態において、R3はフッ素である。他の実施形態において、R3は塩素である。別の実施形態において、R3はOR5であり、ここで、R5はメチル又はエチルである。特定の実施形態において、式IIの化合物が存在し、ここで、R2はヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R2はピリジルである。特定の実施形態において、ピリジル基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、及び、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択された少なくとも1つのR3により置換される。特定の実施形態において、ピリジル基は、FとClから独立して選択された少なくとも1つのR3により置換される。幾つかの実施形態において、ピリジルは、少なくとも2つの置換基又は少なくとも3つの置換基により置換される。特定の実施形態において、R3はフッ素である。他の実施形態において、R3は塩素である。別の実施形態において、R3はOR5であり、ここで、R5はメチル又はエチルである。別の実施形態において、式IIの化合物が存在し、ここで、R3は、CF3、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される。特定の実施形態において、R3はCF3である。特定の実施形態において、R3はシクロプロピルである。他の実施形態において、R3はC1-C6アルキルである。特定の実施形態において、R3はCH3である。特定の実施形態において、R3はC2H5である。特定の実施形態において、R3はイソプロピルである。別の実施形態において、式IIの化合物が存在し、ここで、Lは-C=ONH-である。別の実施形態において、式IIの化合物が存在し、ここで、Lは-NH-C=O-である。別の態様において、式IIIの構造を有する化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって:ここで:Lは、-NH-C=O-、又は-C=ONH-であり;R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR8により随意に置換され;R8は、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され;R3は、F、D、Cl、Br、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-CF3、及び-OCF3から独立して選択され;R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され;R7は、CF3、CN、随意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、及び随意に置換されたC3-C8シクロアルキルから選択され;及びnは、1又は2から選択される整数である。1つの実施形態において、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択される。別の実施形態において、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、又はtert-ブチルから選択される。また別の実施形態において、R5はメチルである。1つの実施形態において、R7は、CF3、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択されている。別の実施形態において、R7はCF3である。別の実施形態において、R7はC1-C6アルキルである。別の実施形態において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、又はtert-ブチルから選択される。また別の実施形態において、R5はメチルである。別の実施形態において、R7はエチルである。また別の実施形態において、式IIIの化合物が存在し、ここで、R3は、F、D、Cl、Br、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-CF3、及び-OCF3から独立して選択される。特定の実施形態において、R3はCF3である。特定の実施形態において、R3は、F、Cl、又はBrである。また更なる実施形態において、R3はFである。別の実施形態において、R3は、Brである。更なる実施形態において、R3はClである。別の実施形態において、R3はNO2である。また別の実施形態において、R3はNH2である。特定の実施形態において、式IIIの化合物が存在し、ここで、R2はアリールである。他の実施形態において、R2はフェニルである。特定の実施形態において、フェニル基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、及び、随意に置換されたヘテロアリールから選択された少なくとも1つのR8により置換される。幾つかの実施形態において、フェニルは、少なくとも2つの置換基又は少なくとも3つの置換基によって置換される。特定の実施形態において、R8はフッ素である。別の実施形態において、R8は塩素である。特定の実施形態において、式IIIの化合物が存在し、ここで、R2はヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、及び、フェノキサジニルから選択される。別の実施形態において、R2はピリジニルである。1つの実施形態において、R2はピラゾリルである。幾つかの実施形態において、R2は、少なくとも2つの置換基又は少なくとも3つの置換基によって置換される。また別の実施形態において、R2は、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択された少なくとも1つのR8により置換される。別の実施形態において、式IIIの化合物が存在し、ここで、R8は、F、Cl、Br、CF3、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される。特定の実施形態において、R8はCF3である。特定の実施形態において、R8はシクロプロピルである。他の実施形態において、R8はC1-C6アルキルである。特定の実施形態において、R8はCH3である。特定の実施形態において、R8はC2H5である。特定の実施形態において、R8はイソプロピルである。別の実施形態において、R8はFである。更なる実施形態において、R8はClである。別の実施形態において、式IIIの化合物が存在し、ここで、Lは-C=ONH-である。別の実施形態において、式IIIの化合物が存在し、ここで、Lは-NH-C=O-である。また更なる態様において、以下の式から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグである:1つの態様において、以下の構造を有する式IVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって:ここで:R1は、以下の式であり;Xは、S、O、又はNR5であり;Yは、CR10又はNから独立して選択され;R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され;R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、随意に置換されたC1-C6アルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され;R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され;R9及びR10は、各々、H、D、随意に置換されたC1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6アルキルカルボニル、又はCF3から独立して選択され;R12は、CN、-OR5、随意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、随意に置換されたC3-C8シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択される。更なる実施形態において、R2は、F、Cl、Br、及びIから選択された少なくとも1つのR3によって随意に置換されたアリールである。別の実施形態において、R3は、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、及びOR5から選択され、ここで、R5はC1-C6アルキルである。別の実施形態において、R3は-OHである。更なる実施形態において、R3は-CNである。別の実施形態において、式IVの化合物が存在し、ここで、R12は、H、F、Cl、Br、及びIから選択される。別の実施形態において、R12はC1-C6アルキルである。更なる実施形態において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、又はtert-ブチルである。別の実施形態において、R5は、H又はC1-C6アルキルである。別の実施形態において、R5は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、又はtert-ブチルである。更なる実施形態において、R5はHである。また更なる実施形態において、R5はメチルである。別の実施形態において、式IVの化合物が存在し、ここで、R2は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、及び、フェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである。更なる実施形態において、R2はピリジニルである。別の実施形態において、R2はフリルである。更なる実施形態において、R2はピラニルである。1つの実施形態において、式IVの化合物が存在し、ここで、R2は、F、Cl、Br、及びIから選択される少なくとも1つのR3により置換される。別の実施形態において、R2は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される、少なくとも2つのR3又は少なくとも3つのR3によって置換されるヘテロアリールである。本明細書にはまた、式IVの化合物が記載され、ここで、R1は以下の式であり;R12は、CN、-OR5、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択され;及びR5はC1-C6アルキルである。1つの実施形態において、R12は-CNである。別の実施形態において、R12はOHである。また別の実施形態において、R12は、C1-C6アルキルである。更なる実施形態において、R12は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、及びtert-ブチルから選択される。1つの実施形態において、R12はメチルである。別の実施形態において、R12はエチルである。別の実施形態において、式IVの化合物が存在し、ここで、R12は、CF3、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される。特定の実施形態において、R12はCF3である。他の実施形態において、R12はシクロプロピルである。他の実施形態において、R5はC1-C6アルキルである。特定の実施形態において、R5はCH3である。特定の実施形態において、R5はC2H5である。特定の実施形態において、R5はイソプロピルである。更なる実施形態において、R1は、以下の式である。別の態様において、以下の式から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグである:別の態様において、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は結合剤を含む医薬組成物、及び式I、II、III、又はIVの構造を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物が、存在する。別の態様において、被験体のストア作動性カルシウムSOCチャネル活性の調節のための薬の処方のための、又はストア作動性カルシウムSOCチャネル活性の調節から利益を得る被験体の疾患、障害、又は疾病の処置のための、式I、II、或いはIII、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグの使用が存在する。1つの実施形態において、式I、II、III、又はIVの化合物は、ストア作動性カルシウム流入SOCEを阻害する。別の実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル活性である。別の態様において、式I、II、III、又はIVの構造を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、或いは結合剤と同じものを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法が存在する。特定の実施形態において、哺乳動物の疾患、障害、又は疾病は、炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓の疾患又は障害、腎臓の疾患又は障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、移植臓器拒絶、同種又は異種の移植、移植片拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、I型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎及びアトピー性皮膚炎、喘息、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、及び自己免疫性の疾患又は障害から選択される。別の態様において、ストア作動性カルシウムSOCチャネル活性を調節する方法は、SOCチャネル複合体、又はその一部を、式I、II、III、又はIVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグと、或いは薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は結合剤と同じものを有する医薬組成物と接触させる工程を含む。また、本明細書には、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む、哺乳動物内のカルシウム放出依存性カルシウムCRAC活性を調節する方法が提示される。1つの実施形態において、哺乳動物内のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルCRAC活性を調節する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、II、III、又はIVの化合物は、タンパク質の間質相互作用分子STIMファミリーから選択されたカルシウム放出活性化CRACチャネル複合体の少なくとも1つの要素の活性を調節し、当該要素の相互作用を調節し、又は当該要素のレベルを調節し、或いは当該要素に結合し、又は当該要素と相互作用する。別の実施形態において、哺乳動物内のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルCRAC活性を調節する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、II、III、又はIVの化合物は、STIM1又はSTIM2との活性、相互作用或いはレベルを調節し、又はSTIM1又はSTIM2へ結合し、或いは相互作用する。また別の実施形態において、哺乳動物内のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルCRAC活性を調節する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、II、III、又はIVの化合物によりカルシウム放出依存性カルシウムCRACチャネル活性を調節する工程は、ストア作動性カルシウム流入SOCEを阻害する。更なる実施形態において、哺乳動物中のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルCRACを調節する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、II、III、又はIVの化合物によりカルシウム放出依存性カルシウムCRACチャネル活性を調節する工程は、活性化されたCRACチャネルに直接関連した電気生理学的な電流ICRACを阻害する。また更なる実施形態において、哺乳動物中のカルシウム放出活性化カルシウムチャネルCRAC活性を調節する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、II、III、又はIVの化合物は、10μM以下のIC50でSOCEを阻害する。別の実施形態において、哺乳動物中のカルシウム放出依存性カルシウムチャネルCRAC活性を調節する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、II、III、又はIVの化合物は、10μM以下の濃度で、活性化されたCRACチャネルに直接関連する電気生理学的な電流ICRACを阻害する。1つの態様において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含む。1つの実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、vの化合物は、哺乳動物のSTIM1タンパク質又は哺乳動物のSTIM2タンパク質の活性を調節し、それらの相互作用を調節し、又はそれらに結合し、或いはそれらと相互作用する。また別の実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記疾患、障害、又は疾病は、関節リウマチである。更なる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記疾患、障害、又は疾病は、乾癬である。1つの実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記疾患、障害、又は疾病は、炎症性腸疾患である。更なる実施形態において、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。更なる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記疾患、障害、又は疾病は、移植臓器拒絶反応である。更なる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記疾患、障害、又は疾病は、多発性硬化症である。また更なる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、更に第二の治療剤を哺乳動物に投与する工程を含む。別の実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記第二の治療剤は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬、Cox-2-特定阻害剤specificinhibitors、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィンaurofin、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquinine、ミノサイクリン、抗TNF-α薬剤、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、インターロイキン-2、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン、β-アゴニスト、テオフィリン、及び抗コリン薬から選択される。また別の実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記第2の治療剤は、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシンrapamicin、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、又はFTY720、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸マグネシウムコリン、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウムコリン、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトンnabutone、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS-502、JTE-522、L-745,337及びNS398、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquinine、ミノサイクリン、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、インターロイキン-2、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン、β-アゴニスト、テオフィリン、及び抗コリン薬から選択される。また本明細書には、式I、II、III、又はIVの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む、哺乳動物の活性化T細胞の核因子NFATの、ストア作動性カルシウム流入SOCE活性を阻害する方法が記載される。1つの実施形態において、哺乳動物の活性化T細胞の核因子NFATの、ストア作動性カルシウム流入SOCE活性を阻害する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、II、III、又はIVの化合物は、哺乳動物のSTIM1タンパク質又は哺乳動物のSTIM2タンパク質の相互作用を調節し、そのレベルを調節し、又はそれらに結合し、或いはそれらと相互作用する。別の態様において、哺乳動物のNFATの、ストア作動性カルシウム流入の活性を阻害することにより、サイトカイン放出を減少する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む。別の実施形態において、哺乳動物のNFATの、ストア作動性カルシウム流入の活性を阻害することにより、サイトカイン放出を減少する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、II、III、又はIVの化合物は、哺乳動物のSTIM1タンパク質又は哺乳動物のSTIM2タンパク質の相互作用を調節し、そのレベルを調節し、又はそれらに結合し、或いはそれらと相互作用する。また別の実施形態において、哺乳動物のNFATの、ストア作動性カルシウム流入の活性を阻害することにより、サイトカイン放出を減少する方法は、式I、II、III、又はIVの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、サイトカインは、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSF、オンコスタチンM、エリスロポイエチン、白血病抑制因子LIF、インターフェロン、γ-インターフェロンγ-IFN、B7.1CD80、B7.2B70、CD86、TNF-α、TNF-β、LT-β、CD40リガンド、Fasリガンド、CD27リガンド、CD30リガンド、4-1BBL、Trail、及び移動抑制因子MIFから選択される。化合物の更なる形態本明細書に記載の化合物は、幾つかの場合において、ジアステレオマー、エナンチオマー、又は他の立体異性の形態として存在し得る。本明細書に提示の化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって又はジアステレオマーの形成及び再結晶による分離、又はクロマトグラフィー、又はそれらの任意の組み合わせによって実行され得る。JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen,Enantiomars,RacematesandResolutions,JohnWileyAndSons,Inc.,1981、本開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。立体異性体はまた、立体選択的な合成によって得られ得る。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に記載される式内に含まれる。本明細書に記載される方法及び組成物は、非晶質形態と同様に結晶形態多形体としても知られるの使用を含む。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれる。更に、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を伴う溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製され得る。プロドラッグは、インビボでinvivo親薬物へと転換される薬剤を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいという理由から、しばしば役に立つ。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。制限のない、プロドラッグの例は、本明細書に記載の化合物であり、該化合物は、エステルプロドラッグとして投与されることで、水溶性が移動に悪影響を与える細胞膜にわたる伝達を促進するが、その後、該化合物は、一旦水溶性が有益な細胞内にあると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝され、活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチドポリアミノ酸であり得る。特定の実施形態において、インビボでのinvivo投与の際、プロドラッグは、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと化学的に転換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、1以上の工程又はプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと酵素によって代謝される。プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、活性化合物がインビボでinvivo投与される際に再生されるように、調節される。プロドラッグは、薬物の代謝的安定性又は輸送特性を変更するか、副作用又は毒性を遮蔽するか、薬物の香味を改善するか、又は薬物の他の特徴或いは特性を変更するように設計され得る。幾つかの実施形態において、インビボでのinvivo薬力学的プロセス及び薬物代謝の知識によって、一旦薬学的に活性な化合物が決定されると、化合物のプロドラッグが設計される。例えば、Nogrady1985MedicinalChemistryABiochemicalApproach,OxfordUniversityPress,NewYork,pages388-392;Silverman1992,TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,AcademicPress,Inc.,SanDiego,pages352-401,Saulnieretal.,1994,BioorganicandMedicinalChemistryLetters,Vol.4,p.1985;Rooseboometal.,PharmacologicalReviews,56:53-102,2004;Milleretal.,J.Med.Chem.Vol.46,no.24,5097-5116,2003;AesopCho,RecentAdvancesinOralProdrugDiscovery,AnnualReportsinMedicinalChemistry,Vol.41,395-407,2006を参照本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形状は、請求の範囲内に含まれるものであり、このプロドラッグは、インビボでinvivo代謝されて、本明細書で説明される式I、II、III、又はIVの構造を有する化合物を生成する。幾つかの場合において、本明細書に記載の化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のためのプロドラッグであり得る。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物輸送を増強する修飾因子として使用するための、可逆的な薬物誘導体として設計され得る。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、効果的な溶解度を増加させる。例えば、Fedoraketal.,Am.J.Physiol.,269:G210-2181995;McLoedetal.,Gastroenterol,106:405-4131994;Hochhausetal.,Biomed.Chrom.,6:283-2861992;J.LarsenandH.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,871987;J.Larsenetal.,Int.J.Pharmaceutics,47,1031988;Sinkulaetal.,J.Pharm.Sci.,64:181-2101975;T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries;andEdwardB.Roche,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987を参照し、全てはこのような開示のために本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される化合物の芳香環部分の部位は、様々な代謝反応を起こしやすく、それ故、ほんの一例として、ハロゲンのような、芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を減少、最小化又は除去し得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、放射性同位体で同位体的に、又は限定されないが、発色団又は蛍光部分、生物発光ラベル光励起性ラベル又は化学発光ラベルの使用を含む、他の手段によって標識化され得る。本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、これは、1以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されるという事実を除けば、本明細書に示される様々な式及び構造において列挙されるものと同一である。本明細書の化合物内に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clを含む。本明細書に記載される特定の同位体的に標識化された化合物、例えば、3H及び14Cなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物及び/又は基質の組織分布アッセイに有用である。更に、重水素、すなわち2H等の同位元素を用いて置換することにより、特定の治療上の利点が得られ、この利点はより大きな代謝安定性の結果生じるものであって、例えば、増加したインビボのinvivo半減期又は減少した必要用量等から結果として生じる。追加の又は更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、所望の治療効果を含む、所望の効果を生みだすためにその後使用される、代謝物質を生成するのに必要である有機体への投与の際に、代謝される。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成される、及び/又は使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類は、限定されないが、1化合物の遊離塩基を、薬学的に許容可能な、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸と;或いは例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2-ナフタリンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコペプトン酸、4,4’-メチレンビス-3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの有機酸と反応させることによって形成される、酸付加塩;2親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、アルカリ土類イオン例えばマグネシウム、又はカルシウム、又はアルミニウムイオンによって置換される時に形成される、塩を含む。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリスヒドロキシメチルメチルアミンなどの、有機塩基と調和し得る。他の場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸により塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態又はその結晶形態、特に溶媒和物又は多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的な又は非化学量論的な量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、又はアルコラートは、溶媒がアルコールの時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製又は形成され得る。更に、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態においても存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的に対して、非溶媒和形態と同等であると考えられる。幾つかの実施形態において、式I、II、III、又はIVの化合物などの、本明細書に記載される化合物は、非結晶形態、粉砕形態、及びナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない様々な形態で存在する。更に、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる、結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるX線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形、光学的性質、安定性、及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、及び保管温度などの、様々な要因は、支配的なtodominate単結晶形態を引き起こし得る。薬学的に許容可能な塩、多形体、及び/又は溶媒和物のスクリーニング及び特徴付けは、限定されないが、熱分析、X線回折、分光法、蒸気収着、及び顕微鏡検査を含む、様々な技術を使用して達成され得る。熱分析方法は、限定されないが、多形転移を含む熱化学分解又は熱物理プロセスを扱い、このような方法は、多形形態間の関係性を分析し、体重損失を測定して、ガラス転移温度を見出すために、又は賦形剤の適合性研究のために使用される。前記方法は、限定されないが、示差走査熱量測定DSC、変調示差走査熱量測定MDSC、熱重量分析TGA、並びに、熱重量及び赤外分析TG/IRを含む。X線回折法は、限定されないが、単結晶及び粉末回折計並びにシンクロトロン放射源synchrotronsourceを含む。使用される様々な分光技術は、限定されないが、Raman、FTIR、UV-VIS、及びNMRを含む液体及び固体の状態。様々な顕微鏡検査技術は、限定されないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散X線分析EDXによる走査型電子顕微鏡法SEM、ガス又は水蒸気の雰囲気におけるEDXによる走査型電子顕微鏡法、IR顕微鏡検査法、及びRaman顕微鏡検査法を含む。本明細書を通じて、基及びその置換基は、安定した部分及び化合物を提供するため選択され得る。化合物の合成幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を使用して、又はそれらの組み合わせによって達成される。更に、本明細書に提示される溶媒和物、温度、及びその他の反応条件は、異なり得る。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成のために使用される出発物質及び試薬は、限定されないが、Sigma-Aldrich、FischerScientificFischerChemicals、及びAcrosOrganicsなどの商業的供給源から合成又は得られる。更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載の技術及び物質の他に、例えば、FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,Volumes1-17JohnWileyandSons,1991;Rodd’sChemistryofCarbonCompounds,Volumes1-5andSupplementalsElsevierSciencePublishers,1989;OrganicReactions,Volumes1-40JohnWileyandSons,1991,Larock’sComprehensiveOrganicTransformationsVCHPublishersInc.,1989,March,AdvancedOrganicChemistry4thEd.,Wiley1992;CareyandSundberg,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd.,Vols.CareyandSundberg,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd.,Vols.AandBPlenum2000,2001,及びGreenandWuts,PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS3rdEd.,Wiley1999これら全ては、このような開示のための引用によって組み込まれるなどに記載される、当該技術分野で認識される技術及び物質を使用して合成される。本明細書に開示されるような化合物の一般的な調製の方法は、反応に由来し得、該反応は、本明細書に提供されるような式中に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬及び条件を使用することによって変更され得る。参考として、以下の合成方法が利用され得る。求核試薬との求電子試薬の反応による共有結合の形成本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び/又は求核試薬を使用して変更され得ることで、新たな官能基又は置換基を形成する。共有結合及びその前駆体の例ExamplesofCovalentLinkagesandPrecursorsThereofという表題の表1には、共有結合及び共有結合をもたらす前駆体の官能基の、選択された限定されない例が記載される。表1は、共有結合を提供する、利用可能な様々な求電子試薬と求核試薬の組み合わせに対する指針として使用され得る。前駆体の官能基は、求電子試薬基及び求核試薬基として示される。保護基の使用記載される反応において、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基などの反応性官能基を保護する必要があり得、ここで、これらは、反応における不要な関与を避けるために、最終産物において所望される。保護基は、幾つか又は全ての反応性部分を遮断するため、及び保護基が除去されるまで前記基が化学反応に関与することを妨げるために使用される。各保護基は、異なる手段によって除去可能であることが好ましい。総合的に異なる反応条件下で開裂される保護基は、差次的なdifferential除去の要件を満たす。保護基は、酸、塩基、還元条件例えば、水素化分解等、及び/又は酸化条件によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びt-ブチルジメチルシリルなどの基は、酸解離性であり、及び、水素化分解により除去可能であるCbz基、及び塩基解離性であるFmoc基により保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシ及びヒドロキシの反応性部分を保護するために使用される。t-ブチルカルバメートなどの酸解離性基により又は安定した酸又は塩基の両方であるが加水分解で除去可能なカルバメートにより遮断されるアミンの存在下で、カルボン酸及びヒドロキシの反応性部分は、限定されないが、メチル、エチル及びアセチルなどの塩基解離性基で遮断され得る。カルボン酸及びヒドロキシの反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断され得るが、一方で、酸と水素結合できるアミン基は、Fmocなどの塩基解離性基で遮断され得る。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含む、本明細書で例示されるような単純エステルの化合物への変換によって保護され得、又は、2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断され得る一方で、共存するアミノ基は、フッ化物解離性fluoridelabileのシリルカルバメートで遮断され得る。アリル遮断基は、酸保護基及び塩基保護基の存在下において有用であり、これは前者が、安定的であり、金属又はπ酸の触媒によって後に除去され得るためである。例えば、アリルで遮断されたカルボン酸は、酸解離性のt-ブチルカルバメート又は塩基解離性の酢酸アミン保護基の存在下で、Pd0-触媒反応によって脱保護され得る。保護基のまた別の形態は、化合物又は中間物が付けられ得るレジンである。残基がレジンに付けられる限り、その官能基は、遮断され、反応できない。一旦レジンから解放されると、官能基は反応に利用可能となる。典型的に、遮断基/保護基は、以下のものから選択され得る:他の保護基、加えて保護基の生成及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,JohnWileySons,NewYork,NY,1999,及びKocienski,ProtectiveGroups,ThiemeVerlag,NewYork,NY,1994に記載され、これらはこのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。特定の専門用語他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、請求の範囲の主題が属すると一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に関して複数の定義がある場合、このセクションの定義が優先される。本明細書に引用される全ての特許、特許出願、公報、及び公開されたヌクレオチド及びアミノ酸配列例えば、GenBank又は他のデータベースで利用可能な配列は、引用によって組み込まれる。URL又は他のこのような識別子或いはアドレスに対して言及がなされる場合、このような識別子は変更し得、インターネット上の特定の情報が現れたり消えたりし得るが、同等の情報がインターネットを検索することにより発見され得ることが理解される。これらに対する引用によって、このような情報の利用可能性及び一般的な普及が確証される。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的及び説明的なだけであり、請求される任意の主題を限定するものではないことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記されない限り、複数形を含む。明細書及び添付の請求項に使用されるように、単数形a、an及びtheは、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。本出願において、又はの使用は、特に明記しない限り及び/又はを意味する。更に、用語含むことincludingと同様に、含むinclude、includes、及び含まれるincludedなどの他の形態の使用は、限定されない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、組織的な目的のみのためであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。標準化学用語の定義は、限定されないが、CareyandSundbergADVANCEDORGANICCHEMISTRY4THED.Vols.A2000andB2001,PlenumPress,NewYorkを含む参考資料において見出され得る。特に指示がない限り、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、及び薬理学の従来の方法がある。具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される、分析化学、有機合成化学、及び医薬品化学並びに薬化学に関連して利用される命名法、及びそれらの検査法並びに技術は、当該技術分野において認識されるものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬の調整、製剤、及び送達、並びに患者の処置に使用され得る。標準的な技術は、組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養並びに形質転換例えば、エレクトロポレーション、リポフェクションに使用され得る。反応及び精製技術は、例えば、製造者の仕様書のキットを使用して、又は当該技術分野において通常達成されるように、或いは本明細書に記載されるように実行され得る。前述の技術及び手順は、従来の方法で、及び本明細書中で引用され考察される様々な一般的でより具体的な引用文献に記載されるように、一般的に実行され得る。本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル、細胞株、構成物、及び試薬に限定されず、このようなものは異なり得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的のみのためであり、本明細書で記載される方法、化合物、組成物の範囲を限定するように意図されないことも理解されたい。本明細書で使用されるように、C1-Cxは、C1-C2、C1-C3...C1-Cxを含む。C1-Cxは、それが指定する随意の置換基以外の部分を構築する炭素原子の数を指す。アルキル基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和のユニットを含む、或いは含まない。アルキル部分は飽和アルキル基であって、これは、任意の不飽和のユニットを含まないということを意味するすなわち、炭素-炭素二重結合又は炭素-炭素三重結合。アルキル基はまた、不飽和アルキル部分であって、これは不飽和のユニットを少なくとも1つ含むということを意味する。アルキル部分は、飽和又は不飽和であっても、分枝鎖、直鎖、又は環状であり得る。アルキル基は、1乃至6の炭素原子を有し得る本明細書に現れる場合は常に、1乃至6などの数字の範囲は、所定の範囲内の各整数を指し、例えば、1乃至6の炭素原子は、アルキル基が、6つの炭素原子までの、1つの炭素原子、2つの炭素原子、3つの炭素原子など、及び6つの炭素原子を含むものから成り得ることを意味するが、本定義はまた、数字の範囲が指定されない用語アルキルの出現も含む。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、C1-C6アルキル又は同様の意味として指定され得る。ほんの一例として、C1-C6アルキルは、アルキル鎖中に1乃至6の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、ヘキシル、プロペン-3-イルアリル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルから成る群から選択される。アルキル基は、置換され得る又は置換され得ない。構造によって、アルキル基は、モノラジカル又はジラジカル即ち、アルキレン基であり得る。アルコキシは-O-アルキル基を指し、ここでアルキルは、本明細書で定義される通りである。用語アルケニルは、アルキル基の最初の2つの原子が、芳香族基の一部でない二重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。つまり、アルケニル基は、原子-CR=CR2で開始し、ここでRは、同じ又は異なり得る、アルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル基の限定されない例は、-CH=CH2、-CCH3=CH2、-CH=CHCH3、-CH=CCH32及び-CCH3=CHCH3を含む。アルケニル部分は、分枝鎖、直鎖、又は環状であり得るこの場合、シクロアルケニル基としても知られるであろう。アルケニル基は、2乃至6の炭素を有し得る。アルケニル基は、置換され得る又は置換され得ない。構造によって、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル即ち、アルケニレン基であり得る。用語アルキニルは、アルキル基の最初の2つの原子が三重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。つまり、アルキニル基は、原子-C≡C-Rで開始し、ここでRは、アルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の限定されない例は、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3及び-C≡CCH2CH2CH3を含む。アルキニル部分のR部分は、分枝鎖、直鎖、又は環状であり得る。アルキニル基は、2乃至6の炭素を有し得る。アルキニル基は、置換され得る又は置換され得ない。構造によって、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル即ち、アルキニレン基であり得る。アミノは-NH2基を指す。用語アルキルアミン又はアルキルアミノは、-NアルキルxHy基を指し、ここでアルキルは、本明細書で定義される通りであり、x及びyは、x=1、y=1及びx=2、y=0の群から選択される。x=2の場合、アルキル基は、アルキル基が付けられる窒素と共に得られ、環式環系を随意に形成し得る。ジアルキルアミノは、-Nアルキル2基を指し、ここでアルキルは、本明細書で定義される通りである。用語芳香族は、4n2πの電子を含む、非局在化されたπ-電子系を備える平面環を指し、ここで、nは整数である。芳香環は、5、6、7、8、9、又は9より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換され得る。用語芳香族は、アリール基例えば、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリール基例えば、ピリジニル、キノリニルの両方を含む。本明細書で使用されるように、用語アリールは、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を指す。アリール環は、5、6、7、8、9、又は9より多い炭素原子によって形成され得る。アリール基は、随意に置換され得る。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、及びナフタレニルを含む。構造により、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル即ち、アリーレン基であり得る。カルボキシは、-CO2Hを指す。幾つかの実施形態において、カルボキシ部分は、カルボン酸バイオアイソスターに置換することができ、これは、カルボン酸部分と同様の物理的及び/又は化学的な特性を示す官能基又は部分を指す。カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基と同様の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を備える化合物は、カルボン酸バイオアイソスターと交換されたカルボン酸部分を有し得、カルボン酸含有化合物と比較したときと同様の物理的及び/又は生物学的な特性を有し得る。例えば、1つの実施形態において、カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基と略同じ程度まで生理学的pHでイオン化する。カルボン酸のバイオアイソスターの例は、限定されないが、以下を含む:用語シクロアルキルは、単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子の各々即ち骨格原子は、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは、芳香環と縮合し得るこの場合、シクロアルキルは非芳香環炭素原子を介して結合する。シクロアルキル基は、3乃至10の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の例示的な例は、限定されないが、以下の部分を含む:用語ヘテロアリール、或いはヘテロ芳香族は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。N含有ヘテロ芳香族又はヘテロアリールの部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である、芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合され得る又は縮合され得ない。ヘテロアリール基の例示的な例は、以下の部分を含む:ヘテロシクロアルキル基又はヘテロ脂環式の基は、シクロアルキル基を指し、ここで、少なくとも1つの骨格環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である。ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合され得る。非芳香族複素環としても呼ばれる、ヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、以下を含む:用語ヘテロ脂環式はまた、限定されないが、単糖類、二糖類及びオリゴ糖類を含む、炭水化物の全ての環形状を含む。他に留意のない限り、ヘテロシクロアルキルは、環内に2乃至10の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル内の炭素原子の数に言及するとき、ヘテロシクロアルキル内の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを作り上げるヘテロ原子を含む原子すなわちヘテロシクロアルキル環の骨格原子の総数と同じではない。用語ハロ又はハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。用語ハロアルキルは、1以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは、同じであり得るか、又は異なり得る。ハロアルキルの限定されない例は、-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CFCH33などを含む。用語フルオロアルキル及びフルオロアルコキシは、それぞれ、1以上のフッ素原子で置換される、アルキル基及びアルコキシ基を含む。フルオロアルキルの限定されない例は、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CFCH33などを含む。フルオロアルコキシ基の限定されない例は、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCFCH32などを含む。用語ヘテロアルキルは、1以上の骨格鎖原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、珪素又はそれらの組み合わせ等から選択される、アルキルラジカルを指す。ヘテロ原子複数可は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置かれ得る。例は、限定されないが、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-NCH3-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NCH3-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-SO-CH3、-CH2-CH2-SO2-CH3、-CH2-NH-OCH3、-CH2-O-SiCH33、-CH2-CH=N-OCH3、及び-CH=CH-NCH3-CH3、を含む。加えて、2つまでのヘテロ原子は、例として、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-SiCH33など、連続し得る。ヘテロ原子の数を除いて、ヘテロアリールは1乃至6の炭素原子を有し得る。用語結合又は単結合は、結合によって連結された原子が、より大きな下部構造の一部であると考えられる時の、2つの原子の間の、又は2つの部分の間の化学結合を指す。用語部分moietyは、分子の具体的な区域又は官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれた又は付加された化学成分と認識される。本明細書で使用されるように、数の指定がなく単独で出現する置換基Rは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、環炭素を介して結合されるヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基を指す。用語随意に置換された又は置換されたは、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-OH、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、-CN、アルキン、C1-C6アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、-CO2H、-CO2-アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、及び一置換及び二置換のアミノ基例えば-NH2、-NHR、-NR2を含むアミノ、及び、それらの保護誘導体から個々に並びに独立して選択される、1以上の追加の基で置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、LsRsであり得、ここで、各Lsは、-O-、-C=O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-NHCO-、-CONH-、-S=O2NH-、-NHS=O2、-OCONH-、-NHCOO-、-C1-C6アルキル-、又は-C2-C6アルケニル-から独立して選択され;及び各Rsは、H、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びC1-C6へテロアルキルの中から独立して選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、上記のGreeneandWutsなどのソースにおいて見られる。本明細書に記載される方法及び製剤は、結晶性形状多形体としても知られる、或いは式I、II、III、又はIVの構造を有する化合物の薬学的に許容可能な塩、並びに同じ種類の活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒和物を伴う溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。用語キット及び製品は、同義語として使用される。用語被験体又は患者は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー:ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、及び他の類人猿及びサル種;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜;ウサギ、イヌ、及び、ネコなどの飼育動物;ラット、マウス及びモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法及び組成物の1つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。用語処置するtreat、処置することtreating又は処置treatmentは、本明細書に使用されるように、予防的及び/又は治療的にのいずれかで、疾患又は疾病の症状を軽減、緩和、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある原因を改善又は予防すること、疾患又は疾病を阻害する、例えば疾患又は疾病の進行を阻止すること、疾患又は疾病を和らげること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を和らげること、又は疾患又は疾病の症状を止めることを含む。本明細書で使用されるように、用語標的タンパク質は、例えば、式I、II、又はIIIの化合物等の、本明細書に記載される化合物によって結合され、或いは当該化合物と相互作用することが可能なタンパク質又はタンパク質の一部について言及する。特定の実施形態において、標的タンパク質は、STIMタンパク質である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、Oraiタンパク質である。本明細書で使用されるように、STIMタンパク質は、限定されないが、ヒト及びげっ歯類例えば,マウスのSTIM-1などの、哺乳動物のSTIM-1、キイロショウジョウバエのD-STIM、線虫のC-STIM、ガンビアハマダラカのSTIM、並びに、ヒト及びげっ歯類例えば,マウスのSTIM-2などの、哺乳動物のSTIM-2を含む。US2007/0031814の段落番号[0211]から[0270]、並びに、US2007/0031814の表3を参照し、これらは、引用によって本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるように、前記タンパク質は、ストア作動性カルシウム流入又はその調節、細胞質カルシウムの緩衝化、及び/又は、カルシウムのカルシウムレベルの調節、又は細胞内カルシウムストア例えば、小胞体への、その内部での、又はそこからの移動の調節に関連、関与する、及び/又はそれらをもたらすと確認されている。本明細書で使用されるように、Oraiタンパク質は、Orai1WO07/081804に記載されるような配列番号1、Orai2WO07/081804に記載されるような配列番号2、又はOrai3WO07/081804に記載されるような配列番号3を含む。Orai1核酸配列は、GenBankの受入番号NM_032790に対応し、Orai2核酸配列は、GenBankの受入番号BC069270に対応し、及びOrai3核酸配列は、GenBankの受入番号NM_152288に対応する。本明細書で使用されるように、Oraiは、Orai遺伝子、例えば、Orai1、Orai2、Orai3のいずれか1つを指すWO07/081804の表1を参照。本明細書に記載されるように、前記タンパク質は、ストア作動性カルシウム流入又はその調節、細胞質カルシウムの緩衝化、及び/又は、カルシウムのカルシウムレベルの調節、又は細胞内カルシウムストア例えば、小胞体への、その内部での、又はそこからの移動の調節に関連、関与する、及び/又はそれらをもたらすと確認されている。タンパク質例えば、STIM、Oraiに言及するときの用語フラグメント又は誘導体は、天然タンパク質複数可と本質的に同じ生物学的機能又は活性を、少なくとも1つのアッセイ中に保持する、タンパク質又はポリペプチドを意味する。例えば、カルシウム流入アッセイによって測定されるように、言及されるタンパク質のフラグメント又は誘導体は、天然タンパク質の活性の少なくとも約50、少なくとも約75、天然タンパク質の活性の少なくとも約95を維持する。本明細書に使用されるように、特定の化合物又は医薬組成物の投与による、特定の疾患、障害又は疾病の症状の改善は、化合物又は組成物の投与に起因又は関連し得る、永続的又は一時的、持続的又は一過的なものに関わらず、任意の重症度の軽減、発症の遅延、進行の遅れ、又は持続期間の短縮を指す。用語調節するは、本明細書で使用されるように、直接的又は非直接的のいずれかで標的タンパク質と相互に作用し、これにより、ほんの一例として、標的の活性を阻害する、又は標的の活性を制限又は減少することを含む、標的タンパク質の活性を変化させることを意味する。本明細書に使用されるように、用語モジュレーターは、標的の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターの不在下の活性の規模と比較して、標的の特定の活性の規模を増大又は減少させ得る。特定の実施形態において、モジュレーターは、阻害剤であり、これは標的の1以上の活性の規模を減少させる。特定の実施形態において、阻害剤は、標的の1以上の活性を完全に防ぐ。本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムに関連する調節modulationは、限定されないが、細胞質及び/又は細胞内カルシウムの貯蔵オルガネラ例えば、小胞体内のカルシウム濃度の変化、及びカルシウム流入の細胞への、細胞からの、及び細胞内部での動態の変化を含む、細胞内カルシウムにおける任意の変化又は調整を指す。態様において、調節は、減少reductionを指す。本明細書で使用されるように、用語標的活性は、モジュレーターによって調節することができる生物活性を指す。特定の例示的な標的活性は、限定されないが、結合親和性、シグナル変換、酵素活性、腫瘍増殖、炎症又は炎症に関連するプロセス、及び疾患又は疾病に関連する1以上の症状の改善を含む。SOCチャネル活性又はCRACチャネル活性の用語阻害するinhibits、阻害することinhibiting、又は阻害剤inhibitorは、本明細書で使用されるように、ストア作動性カルシウムチャネルの活性又はカルシウム放出活性化カルシウムチャネル活性の阻害を指す。製剤、組成物又は成分に関連する用語許容可能なは、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対する持続的な悪影響がないことを意味する。薬学的に許容可能なは、本明細書で使用されるように、化合物の生物学的活性又は特性を抑止せず、比較的無毒である、担体又は希釈剤などの物質を指し、即ち、該物質は、所望されない生物学的効果を引き起こさずに、又は該物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。本明細書で使用されるような用語薬学的な組み合わせは、1より多くの活性成分の混合又は組み合わせに由来する生成物を意味し、活性成分の固定された及び固定されない組み合わせの両方を含む。用語固定された組合せは、1つの活性成分、例えば、式I、II、III、又はIVの化合物及び架橋剤が両方とも、単一体又は単一用量の形態で、同時に患者に投与されることを意味する。用語固定されない組合せは、1つの活性成分、例えば、式I、II、III、又はIVの化合物及び架橋剤が、特定の介在するタイムリミットを有さずに同時に、一斉に又は連続して、別個のものとして患者に投与されることを意味し、ここで、前記投与により、患者の体内の二つの化合物の効果的なレベルがもたらされる。後者は、カクテル療法、例えば、3以上の活性成分の投与にも当てはまる。医薬組成物という用語は、本明細書で記載される式I、II、III又はIVの化合物と他の化学成分との混合物を指す。他の化学成分とは、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤及び/又は賦形剤等である。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。化合物を投与する技術の多くは、次のものを含むが、これらに限定されない技術に存在する。即ち、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び、局所への投与。用語効果的な量又は治療上効果的な量は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患又は疾病の1以上の症状をある程度和らげる、投与されている十分な量の薬剤又は化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、又は原因を、減少及び/又は軽減し、あるいは、生物系の任意の他の所望の変更をもたらし得る。例えば、治療用の効果的量は、本明細書で記載される式I、II、III又はIVの化合物を有する組成物の量である。この化合物は疾患の症状を臨床的に有意に減少させるのに必要なものである。任意の個々の場合における適切な効果的な量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定され得る。用語増強するenhannce又は増強することenhancingは、本明細書で使用されるように、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるか、又は延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語増強することは、効力又は持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増加させるか、又は延長する能力を指す。増強する効果的な量enhancing-effectiveamountは、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。用語同時投与などは、本明細書で使用されるように、1人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味し、治療薬が同じ又は異なる投与の経路によって、あるいは同じ又は異なる時間に投与される、処置レジメンを含むように意図される。用語担体は、本明細書で使用されるように、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学化合物又は薬剤を指す。用語希釈剤は、送達前に対象の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるため、化合物を安定させるためにも使用され得る。緩衝溶液中に溶解される塩これは、pHの制御又は維持をも提供し得るは、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む、当該技術分野における希釈剤として利用される。本明細書に開示される化合物の代謝物質は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語活性代謝物は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語代謝されたmetabolizedは、本明細書で使用されるように、特定の物質が生物によって変更させられることによる限定されないが、加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含むプロセスの全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変更をもたらし得る。例えば、シトクロームP450は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び、遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝に関する更なる情報は、ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,9thEdition,McGraw-Hill1996から得られる。本明細書に開示される化合物の代謝物質は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織サンプルの分析、又はインビトロinvitroでの肝細胞による化合物のインキュベーション、及び結果として生じる化合物の分析のいずれかによって確認され得る。バイオアベイラビリティとは、本明細書で開示される化合物例:式I、II又はIIIの重量パーセントについて言及し、この化合物は研究される動物又はヒトの全身循環へ送達される。静脈内に投与されるときの薬物の総曝露AUC0-∞は、100バイオアベイラブルFであると通常定義される。経口バイオアベイラビリティは、医薬組成物が静脈内注入と比較して経口で摂取されるときに、本明細書で開示される化合物が体循環へ吸収される程度を指す。血漿濃度は、本明細書で開示される式I、II、IIA又はIVの化合物の被験体の血液の血漿成分内における濃度について言及する。本明細書に記載される化合物の血漿濃度は、代謝及び/又は他の治療薬との起こり得る相互作用に関連する多様性に起因して、被験体間で有意に変更し得る。本明細書で開示される1つの実施形態によると、本明細書で開示される化合物の血漿濃度は、被験体間で変更し得る。同様に、最大血漿濃度Cmax又は最大血漿濃度に達する時間Tmaxなどの値、又は血漿濃度時間曲線下の合計領域AUC0-∞は、被検体間で変更し得る。この多様性のために、化合物の治療上効果的な量を確立するのに必要な量は被検体間で変更し得る。本明細書で使用さるように、カルシウム恒常性は、細胞内の、カルシウムシグナル伝達を含む、細胞内カルシウムのレベル及びその移動における全体的なバランスの維持を指す。本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムは、具体的な細胞位置を特定せずに細胞内に位置付けられるカルシウムを指す。対照的に、カルシウムに関連する細胞質のcytosolic又は細胞質のcytoplasmicは、細胞質内に位置付けられるカルシウムを指す。本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムに対する効果は、限定されないが、細胞又は細胞内カルシウムストア又はオルガネラへの、それからの、又はその内部での、細胞内カルシウムレベル及びカルシウムの位置付け及び移動の変更を含む、細胞内カルシウムの任意の態様の任意の変更である。例えば、細胞内カルシウムに対する効果は、細胞又はその一部において生じるカルシウムの流入又は移動の、動態、感受性、比率、振幅、及び電気生理学的な特性などの特徴の変更であり得る。細胞内カルシウムの効果は、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝化、及び細胞内カルシウムストアへのカルシウム内のカルシウムレベル、若しくは細胞内カルシウムストアへのカルシウムの移動、そこからのカルシウムの移動のカルシウムレベル又は細胞内カルシウムストア内部のカルシウムの移動のカルシウムレベルを含む、任意の細胞内カルシウム調節プロセスの変更であり得る。これらの態様のいずれかは、限定されないが、カルシウムまた他のイオン特にカチオンのレベルの評価、カルシウム又は他のイオン特にカチオンの移動、カルシウム又は他のイオン特にカチオンレベルの増減、カルシウム又は他のイオン特にカチオンの流入の動態、及び/又はカルシウム又は他のイオン特にカチオンの膜を介する送達を含む、様々な方法で評価される。変更は、統計的に有意である、任意のこのような変更であり得る。したがって、例えば、試験細胞及び対照細胞における細胞内カルシウムが異なると言われる場合、このような差異は、統計的に有意な差異であり得る。本明細書で使用されるように、タンパク質と細胞内カルシウム又は細胞内カルシウム制御の態様との関係に関連して関与するinvolvedinことは、細胞内のタンパク質の発現又は活性が減少、変更又は除去されるときに、細胞内カルシウム又は細胞内カルシウム制御の1以上の態様の付随する又は関連する減少、変更又は除去があることを意味する。発現又は活性におけるこのような変更又は減少は、タンパク質をコード化する遺伝子の発現の変更によって、又はタンパク質のレベルを変更することによって生じ得る。故に、例えば、ストア作動性カルシウム流入などの、細胞内カルシウムの態様に関与するタンパク質は、細胞内カルシウム又は細胞内カルシウム制御の態様をもたらす、又はその態様に関係するものであり得る。例えば、ストア作動性カルシウム流入をもたらすタンパク質は、STIMタンパク質及び/又はOraiタンパク質であり得る。本明細書で使用されるように、カルシウムチャネルの成分であるタンパク質は、チャネルを形成する多くのタンパク質複合体に関係するタンパク質である。本明細書で使用されるように、細胞質カルシウムレベルに関連する基礎のbasal又は静止時とは、例えば、結果としてのカルシウムの細胞への又は細胞からの又は細胞内部で移動をもたらす状態にさらされていない細胞、例えば、刺激されない細胞などの細胞質内のカルシウムの濃度を指す。基礎の又は静止時の細胞質カルシウムレベルは、例えば、結果としてカルシウムの細胞への又は細胞からの移動をもたらす状態にさらされていない細胞、例えば、刺激されない細胞などの細胞質内における遊離カルシウムすなわち、細胞内カルシウム結合物質と結合していないカルシウムの濃度であり得る。本明細書で使用されるように、カチオン、例えば、カルシウムを含むイオンに関連する移動は、イオンの、細胞への、細胞からの、又は細胞内部での、例えば、流入などの移動又は再配置を指す。したがって、イオンの移動は、例えば、細胞外培地から細胞への、細胞内部から細胞外培地への、細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位から細胞質への、細胞質から細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位への、1つの細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位から他の細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位への、細胞外培地から細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位への、細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位から細胞外培地への、及び1つの位置から細胞質内の他の位置への移動であり得る。本明細書で使用されるように、細胞へのカチオン流入又はカルシウム流入は、カルシウムなどのカチオンの、細胞の細胞質などの細胞内の位置への、又は細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位の腔内への流入を指す。したがって、カチオン流入は、例えば、細胞外培地から又は細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位から細胞質へのカチオンの移動、又は細胞質又は細胞外培地から細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位へのカチオンの移動であり得る。細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位から細胞質へのカルシウムの移動はまた、オルガネラ又は貯蔵部位からのカルシウム放出としても言及される。本明細書で用いられる通り、細胞内カルシウムを調節するタンパク質は、細胞内カルシウムを調製、制御及び/又は変更するのに関与する任意の細胞内タンパク質を指す。例えば、このようなタンパク質は多くの方法により、細胞内カルシウムの変更又は調製に関与可能である。前記方法は、例えば静止又は基底の細胞質カルシウムレベルを維持すること、或いは細胞内カルシウムにおける静止又は基底状態からの偏差を含むメカニズムを介して細胞に伝達されるシグナルに対する細胞反応に関与するものであるが、これらに限定されない。細胞内カルシウムを調節するタンパク質に関連して、細胞内タンパク質は、例えば細胞質タンパク質、細胞膜に関連したタンパク質、又は細胞内膜タンパク質等の細胞に関連するものである。細胞内カルシウムを調節するタンパク質は、イオン輸送タンパク質、カルシウム結合タンパク質及びイオン輸送タンパク質を調節する調節タンパク質を含むが、これらに限定されない。本明細書で用いられる通り、回復とは疾患又は疾病の改善、或いは疾患又は疾病に関連する症状を少なくとも部分的に緩和することを指す。本明細書で用いられる通り、細胞反応とは細胞への又は細胞外への、或いは細胞内でのイオン移動の結果生じる任意の細胞反応を指す。細胞反応は、任意の細胞活性と関連し、この細胞活性は少なくとも部分的に例えばカルシウム等のイオンに依存的である。このような活性は、例えば、細胞活性、遺伝子発現、エンドサイトーシス、エキソサイトーシス、細胞輸送、及びアポトーシス細胞死を含み得る。本明細書で用いられる通り、免疫細胞は免疫系の細胞、並びに免疫反応における機能又は活性を行う細胞を含み、例えばT細胞、B細胞、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、形質細胞、白血球細胞、抗原提示細胞及びナチュラルキラー細胞等であるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる通り、サイトカインは小さい水溶性タンパク質であって、分泌細胞又はその他の細胞の性質又は特性を変更させることが可能な細胞によって分泌される。サイトカインは、サイトカイン受容体に結合すると共に、例えば細胞増殖、細胞死又は細胞分化等の細胞内部の性質又は特性を誘発する。例示のサイトカインは、限定されないが、インターロイキン例えば、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-1β、及びIL-1RA、顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSF、オンコスタチンM、エリトロポイエチン、白血病抑制因子LIF、インターロイキン、B7.1CD80としても知られる、B7.2B70、CD86としても知られる、TNFファミリーメンバーTNF-α、TNF-β、LT-β、CD40リガンド、Fasリガンド、CD27リガンド、CD30リガンド、4-1BBL、Trail、及びMIFを含むが、これらに限定されない。ストア作動性カルシウム流入又はSOCEとは、細胞内ストアからのカルシウムイオンの放出が細胞膜を越えるイオン流入と調和するメカニズムを指す。SOCチャネル活性の選択的阻害剤は、阻害剤がSOCチャネルに選択的であって、他の種類のイオンチャネルの活性に実質的に影響を及ぼさないということを意味する。CRACチャネル活性の選択的阻害剤は、阻害剤がCRACチャネルに選択的であって、他の種類のイオンチャネル及び/又は他のSOCチャネルの活性に実質的に影響を及ぼさないということを意味する。細胞内カルシウムに対する効果の監視又は評価本明細書に記載の、又は、該技術分野において認識される、スクリーニング/同定法の何れかでの細胞内カルシウムに対する式I、II、III又はIVの化合物の効果の監視又は評価では、細胞細胞質及び細胞内オルガネラ又はコンパートメントを含むカルシウム及び/又は、細胞、オルガネラ、カルシウム貯蔵又はその部分例えば、膜への、その部分内部、若しくはその部分からのイオンの移動の直接又は間接の評価又は、測定を実行し得る。様々な方法は、カルシウムレベル、イオン移動、又は流入を評価するために、本明細書に記載及び/又は該技術分野で認識されるものである。使用する特定の方法、そして、用いる条件は、細胞内カルシウムの特定の態様を監視するのか、評価するのかに依存し得る。例えば、幾つかの実施形態において、本明細書に記載されているように、試薬と条件とは、ストア作動性カルシウム流入を特異的に評価し、細胞質カルシウム濃度、カルシウム緩衝、及び、カルシウム濃度を静止させ、そして、細胞内オルガネラとカルシウムストアへの取り込み又は放出を行う、ために使用される。細胞内カルシウム上の式I、II、III又はIVの化合物の効果は、例えば、細胞、細胞内オルガネラ又は、カルシウム貯蔵コンパートメント、膜例えば、分離細胞膜パッチ、又は脂質二重層を含む、又は無細胞アッセイ系cell-freeassaysystem例えば、アウトサイドアウトoutside-out膜小胞を使用して、監視又は評価することができる。一般に、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、試験薬の存在下で監視又は評価され、対照例えば、試験薬の不在下での細胞内カルシウムと比較される。細胞内カルシウムを調節する方法細胞内カルシウムの調節は、細胞内カルシウムの任意の変更又は調節であり得る。前記変更又は調節は、細胞質及び/又は細胞内カルシウム貯蔵オルガネラ例えば、小胞体のカルシウム濃度又はレベルの変更、細胞中へのカルシウムの移動、細胞外へのカルシウムの移動、及び細胞又は細胞内カルシウム貯蔵若しくはオルガネラ内でのカルシウムの移動における変更、細胞内のカルシウムの位置の変更、及び、細胞中へのカルシウムの流れ、細胞外へのカルシウムの流れ、及び細胞内でのカルシウムの流れの、動力学的特性又は他の特性の変更を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、細胞内カルシウム調節は、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝、細胞内カルシウムストア又はオルガネラ内のカルシウムレベル、又は、それへの、それから外への、その中でのカルシウムの移動、及び/又は、細胞質カルシウムレベルの基底又は静止、の例えば減少又は阻害といった、変更又は調製に関与し得る。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介のイオン例えばカルシウム移動、セカンドメッセンジャー作動イオン例えばカルシウム移動、細胞へのカルシウム流入、又は細胞の外へのカルシウム流出、及び/又は、例えば、エンドソームとリゾソームを含む、細胞内コンパートメントへのイオン例えば、カルシウムの取り込み、又は、それからの放出、に関与し得る。1つの態様において、本明細書に記載の化合物は、免疫細胞例えば、リンパ球、白血球、T細胞、B細胞、繊維芽細胞又は、繊維芽細胞に由来する細胞、あるいは、表皮、経皮又は皮膚細胞例えば、角化細胞における、CRACチャネル活性例えば、ICRACの阻害、SOCEの阻害の阻害例えば、減少又は阻害といった、SOCチャネル活性の調節などのただし、これらに限定されない細胞内カルシウムの調節を行う。細胞内カルシウムの調節に関与する1つ以上のタンパク質例えば、STIMタンパク質及び/又はOraiタンパク質を調節する工程は、例えば、タンパク質の、レベル、発現、活性、機能及び/又は分子間相互作用を減少する工程に関与する。例えば、細胞が、カルシウムレベルの増加又は細胞内カルシウム調節の態様例えば、ストア作動性カルシウム流入の調製の欠如を示すならば、その後、調節は、タンパク質例えば、STIMタンパク質及び/又はOraiタンパク質のレベル、発現、活性、機能、又は分子間相互作用を減少する工程に関与することができる。医薬組成物及び投与方法の例医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る製剤へと処理するのを促進する賦形剤及び佐剤を含む、1以上の生理学的に許容可能な担体を使用する、従来の方法で処方され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物に適切な賦形剤に関する追加の詳細は、例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEdEaston,Pa.:MackPublishingCompany,1995;Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975;Liberman,H.A.andLachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980;及びPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SeventhEd.LippincottWilliamsWilkins1999において見い出され、そのような開示のための引用によって本明細書に組み入込まれる。本明細書で用いられる通り、医薬組成物は、本明細書に記載される式I、II、III又はIVの化合物と他の化学成分の混合物について言及する。他の化学成分とは、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び/又は賦形剤等である。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置方法又は使用方法を実施することにおいて、本明細書記載の治療に効果的な量の化合物は、医薬組成物の状態で、処置されるべき疾患、障害又は疾病を有する哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。治療上効果的な量は、疾患の重症度、被検体の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力及び他の要因に依存して、幅広く異なり得る。式I、II、III又はIVの化合物は、単独で使用、或いは、1以上の治療剤と組み合わせて、併用療法のように混合物の成分として使用される。本明細書記載の医薬製剤は、複数の投与経路によって被検体に投与可能である。この投与経路には、経口、非経口例:静脈内、皮下、筋肉内、経鼻、口腔、局所、直腸、又は経皮投与経路が含まれるが、これらに限定されない。更に、本明細書で記載される医薬組成物は本明細書で記載される式I、II、III又はIVの化合物を含み、また任意の適切な剤形に製剤可能である。この剤形には、水溶性の経口分散剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、エアロゾル、制御放出製剤、速溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、並びに混合された即時放出及び制御放出製剤が含まれるが、これらに限定されない。化合物及び/又は組成物は、全身的にではなく局所的に投薬可能であり、例えば、しばしばデボー製剤又は徐放製剤の状態で、化合物を臓器又は組織へ、直接注入して投与可能である。このような長時間作用する製剤は、例えば皮下又は筋肉内の移植又は筋肉内注入によって投与され得る。更に、薬物は標的薬物送達システムで投与可能であり、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームで投与可能である。リポソームは、臓器の標的とされ、臓器によって選択的に取り込まれる。更に、薬物は急速放出製剤、持続放出製剤、或いは中間放出製剤の形態でもたらされ得る。本明細書記載の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で製造可能である。従来の方法は、あるまでも一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮プロセスなどの手段によるものである。医薬組成物は、本明細書で記載される式I、II、III又はIVの化合物の少なくとも一つを含み、遊離酸又は遊離塩基の形態、或いは薬学的に許容可能な塩の形態での活性成分として含まれる。更に、本明細書で記載される方法及び医薬組成物は、結晶性形態多形態としても知られると同様に同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態と同様に、水、エタノールなどの、薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物もまた、微生物活性を阻害する1以上の防腐剤を含む。防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウム等の四級アンモニウム化合物が含まれる。経口使用のための医薬組成物は、1以上の固形賦形剤を本明細書で記載される1以上の化合物例:式I、II又はIIIの化合物と混合することによって得ることができ、得られた混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理することによって得られ、所望であれば、適切な助剤を加えた後に、錠剤、丸剤又はカプセルが得られる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む砂糖などの充填剤;例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、セルロース調製物;あるいは、ポリビニルピロリドンPVP又はポビドン又はリン酸カルシウムなどの他のもの。所望されれば、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、或いはアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウム等のそれらの塩等の、崩壊剤が加えられる。ドラゼーコアは、適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮された砂糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を随意に含み得る。色素又はピグメントは、識別のために、又は活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤又はドラゼーのコーティングに加えられ得る。経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、グリセロール又はソルビトールなどの、ゼラチン及び可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤も含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び/又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤と混合した活性成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解又は懸濁され得る。更に、安定剤が加えられ得る。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された固形剤形の形態は、錠剤懸濁錠剤、速溶性の解錠剤、噛むことで砕くことができるbite-disintegration錠剤、急速な粉砕の錠剤、発泡錠又はカプレットを含む、丸剤、粉末剤滅菌パッケージ化された粉末剤、分配可能な粉末剤又は発泡粉末を含む、カプセル剤ソフトカプセル剤とハードカプセル剤の両方を含む、例えば、動物性のゼラチン又は植物由来のHPMCから作られたカプセル、あるいは、スプリンクルsprinkleカプセル、固体分散剤、固溶体、生体内分解性の剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、マルチ微粒子の剤形、ペレット剤、果粒剤、あるいはエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態において、医薬製剤は粉末形態である。更に他の実施形態において、医薬製剤は錠剤の形態であって、これは即溶性の錠剤を含むがこれに限定されない。更に、本明細書で記載される化合物の医薬製剤は、単一のカプセル又は複数のカプセル剤形として投与可能である。幾つかの実施形態において、医薬製剤は2又は3又は4つのカプセル又は錠剤で投与される。幾つかの実施形態において、固形剤形、例えば錠剤、発泡錠剤及びカプセルは、本明細書で記載される式I、II、III又はIVの化合物の粒子を、1以上の医薬賦形剤と混合して調製され、これによりバルク混合組成物が形成される。これらバルク混合組成物を均質という場合、それは本明細書に記載される式I、II、III又はIVの化合物の粒子が組成物中において均一に分散していることを意味し、このため、組成物は錠剤、錠剤及びカプセル等の同様に効果的な単位剤形へと分割されることが可能である。個々の単位剤形はまた、フィルムコーティングも含み、経口摂取されるか、或いは希釈剤と接触すると崩壊する。これらの剤形は従来の薬理的技術で製造されることができる。本明細書に記載される薬学的な固形剤形には、本明細書に記載される式I、II、III又はIVの化合物と、1以上の薬学的に許容可能な添加剤、例えば適合性担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化物質、防腐剤、又は1以上のそれらの組み合わせを含み得る。更に他の態様において、標準的なコーティング手順、例えばRemington’sPharmaceuticalSciences,20thEdition2000に記載されるような手順を用い、フィルムコーティングが本明細書で記載される化合物の製剤の周囲にもたらされる。1つの実施形態において、本明細書で記載される化合物の幾つか或いは全ての粒子はコーティングされる。その他の実施形態において、本明細書で記載される化合物の一部或いは全ての粒子はマイクロカプセル化される。更に他の実施形態において、本明細書で記載される化合物の粒子はマイクロカプセル化されず、またコーティングされない。本明細書記載の固形剤形に用いるのに適切な担体は、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール等を含むが、これらに限定されない。本明細書記載の固形剤形に用いるのに適切な充填剤は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレートdextrates、デキストラン、でんぷん、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートHPMCAS、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等を含むが、これらに限定されない。式I、II、III又はIVの化合物を固形剤形マトリックスから可能な限り効率的に放出するために、崩壊剤がしばしば剤形において、特に剤形が結合剤で圧縮される場合に用いられる。水分が剤形内へ吸収された場合、崩壊剤は膨張又は毛管運動によって剤形マトリックスが断裂する助けをする。本明細書に記載されている固形剤形で使用される適切な崩壊剤は、限定されないが、天然のデンプントウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなど、アルファデンプンNational1551商品名又はAmijel登録商標など、デンプングリコール酸ナトリウムPromogel登録商標又はExplotab登録商標などの、セルロース木製品、メチル結晶セルロース例えば、Avicel登録商標、Avicel登録商標PH101、Avicel登録商標PH102、Avicel登録商標PH105、Elcema登録商標P100、Emcocel登録商標、Vivacel登録商標、MingTia登録商標、及びSolka-Floc登録商標、メチルセルロース、クロスカルメロース、或いは架橋セルロース架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースAc-Di-Sol登録商標、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロースなど、架橋デンプングリコール酸ナトリウムデンプンなど、架橋ポリマークロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなど、アルギネートアルギン酸など若しくはアルギン酸の塩アルギン酸ナトリウムなど、クレイVeegum登録商標HVケイ酸マグネシウムアルミニウムなど、ガム寒天、グアール、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなど、ナトリウムグリコール酸デンプン、ベントナイト、天然の海綿質、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などのレジン、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン中のラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。結合剤は固形経口剤形の製剤に粘着性を付与する。紛体を充填したカプセル製剤のために、前記結合剤は、ソフトシェル又はハードシェル内に充填され得るプラグ形成plugformationを助け、及び錠剤剤形のために、圧縮後錠剤が無傷のままであることを保証し圧縮、若しくは充填工程に先立ち混合の均一性を助ける。本明細書に記載された固形剤形において結合剤として使用するために適切な材料は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース例えば、Methocel登録商標、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHypromelloseUSPPharmacoat-603、ヒドロキシプロピルセルロース酢酸ステアレートAquoateHS-LF及びHS、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース例えば、Klucel登録商標、エチルセルロース例えばEthocel登録商標、及び微結晶性セルロース例えば、Avicel登録商標、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファデンプン、トラガカント、デキストリン、砂糖ショ糖など例えば、Dipac登録商標、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール例えば、Xylitab登録商標、及びラクトース、アカシア天然又は構成ゴム、トラガカント、ガティガム、イサパルハスクisapolhuskの粘着液、デンプン、ポリビニルピロリドン例えば、Polyvidone登録商標CL、Kollidon登録商標CL、Polyplasdone登録商標XL-10及びPolyplasdone登録商標K-12、カラマツのアラボガラクタン、Veegum登録商標、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどを含む。一般に、20乃至70の結合剤レベルは、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤の製剤における結合剤の利用のレベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、或いは単独で適度な結合剤として作用できる充填剤等の他の賦形剤の利用のいずれかで変更する。幾つかの実施形態において、製剤者は製剤のために結合させるレベルを決定するが、錠剤剤形における70までの結合剤利用レベルが一般的である。本明細書に記載されている固形剤形で使用される、適切な潤滑剤又は潤沢剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフメレート、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Stearowet登録商標、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど、ロイシン、ポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコールCarbowax商標、PEG4000、PEG5000、PEG6000、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリル安息香酸、ラウリル硫酸マグネシウム若しくはラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。本明細書記載の固形剤形で使用するのに適切な希釈剤は、糖ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む、多糖デキストレート及びマルトデキストリンを含む、ポリオールマンニトール、キシリトール及びソルビトールを含む、シクロデキストリン等を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の固形剤形で使用するのに適切な湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四級アンモニウム化合物例えば、Polyquat10登録商標、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンETPGSなどを含む。本明細書に記載されている固形剤形で使用するのに適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドのコポリマー及びプロピレンオキシドコポリマー、例えばPluronic登録商標BASFなどを含む。本明細書に記載された固形剤形で使用するための適切な懸濁化剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン例えば、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、又はポリビニルピロリドンK30、ポリエチレングリコール例えば、ポリエチレングリコールは、約300~約6000、又は約3350~約4000、又は約5400~約7000の分子量を有し得る、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマーS630、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ポリソルベーと-80、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム例えば、トラガカントガム、アカシアガム、グアールガム、キサンタンキサンタンガムを含む、糖類、セルロース系物質例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート-80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどを含む。本明細書記載の固形剤形で使用するのに適切な抗酸化物質は、例えばブチル化ヒドロキシトルエンBHT、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェノールを含む。本明細書記載の固形剤形で用いられる添加剤の間には、相当量の重複が存在する。したがって、上に挙げた添加剤は、本明細書で記載される医薬組成物の固形剤形に含まれる添加剤の種類の単なる例示であって、これらを制限するものではない。他の実施形態において、医薬製剤の1以上の層は可塑化される。実例として、可塑剤は一般に高沸点の固体又は液体である。適切な可塑剤は約0.01乃至約50重量w/wのコーティング用組成物が添加されることが可能である。可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロールstearol、ステアレート、及びヒマシ油が含まれるが、これらに限定されない。圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合を圧縮することにより調製された固形剤形である。様々な実施形態において、口内で溶解するよう設計された圧縮錠剤は、1以上の香味剤を含む。他の実施形態において、圧縮錠剤は最終圧縮錠剤を包囲するフィルムを含む。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングにより、本明細書で記載される式I、II、III又はIVの化合物の製剤からの遅延放出を提供することができる。他の実施形態において、フィルムコーティングは患者の薬剤服用順守に役立つ例:Opadry登録商標コーティング又は糖衣。Opadry登録商標を含むフィルムコーティングは、典型的に錠剤の約1乃至約3重量の範囲である。他の実施形態において、圧縮錠剤は、1以上の賦形剤を含む。カプセルは、例えば、上記の化合物の製剤のバルク混合をカプセル内に配することにより調製され得る。幾つかの実施形態において、剤形非水溶性懸濁液及び溶液はソフトゼラチンカプセル内に配される。他の実施形態において、剤形は標準的なゼラチンカプセル内、或いは非ゼラチンカプセルHPMCを含むカプセル等に配される。他の実施形態において、製剤はスプリンクルカプセルに配され、ここでカプセル全体は飲み込まれるか、或いはカプセルを開けて食事前に食べ物の上に中身がまき散らされる。幾つかの実施形態において、治療用量は複数例:2,3又は4のカプセルに分割される。幾つかの実施形態において、剤形の全用量はカプセル形態で送達される。様々な実施形態において、本明細書で記載される式I、II、III又はIVの化合物の粒子は、1以上の賦形剤と乾燥混合され、錠剤等の塊に圧縮される。この塊により、経口投与後約30分未満、約35分未満、約40分未満、約45分未満、約50分未満、約55分未満、又は約60分未満以内で略分解される医薬組成物がもたらされ、これにより製剤が胃腸液に放出される。別の態様において、剤形はマイクロカプセル化された製剤を含み得る。幾つかの実施形態において、1以上の他の適合物質は、マイクロカプセル化物質内に存在する。例示の物質として、pH調製剤、腐食促進剤、消泡剤、抗酸化物質、香味剤、及び担体物質結合剤、懸濁剤、分解剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、及び希釈剤等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書記載のマイクロカプセル化に有用な物質には、本明細書記載の化合物と適合する物質が含まれ、この物質は、化合物を他の非適合性賦形剤から効果的に分離する。本明細書に記載の化合物と適合する物質はインビボinvivoで式I、II、III又はIVの化合物の放出を遅らせるものである。本明細書に記載されている化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに役立つ例示的なマイクロカプセル化物質は、限定されないが、Klucel登録商標、NissoHPC、及びPrimaFloHP22などのセルロースヒドロキシプロピルエーテルHPC;低置換型のヒドロキシプロピルエーテルL-HPC;ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルHPMCSeppifilm-LC商品名、Pharmacoat登録商標、MetoloseSR商品名、Methocel登録商標-E、OpadryYS商品名、PrimaFlo商品名、BenecelMP824商品名、及びBenecelMP843商品名、メチルセルロースポリマーMethocel登録商標-A、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸ステアリン酸塩AqoatHF-LS、HF-LG、HF-MS及びMetolose登録商標、エチルセルロースEC、及びその混合物例えば、E461、Ethocel登録商標、Aqualon登録商標-EC、Surelease登録商標、ポリビニルアルコールPVA例えば、OpadryAMBなど、ヒドロキシエチルセルロースNatrosol登録商標など、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースの塩CMCAualon登録商標-CMCなど、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのコポリマーKollicoatIR登録商標など、モノグリセリドMyverol、トリグリセリドKLX、ポリエチレングリコール、修飾された食用デンプン、アクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物Eudragit登録商標EPO、Eudragit登録商標L30D-55、Eudragit登録商標FS30D、Eudragit登録商標L100-55、Eudragit登録商標L100、Eudragit登録商標S100、Eudragit登録商標RD100、Eudragit登録商標E100、Eudragit登録商標L12.5、Eudragit登録商標S12.5、Eudragit登録商標NE30D、及びEudragit登録商標NE40D等の混合物、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルムsepifilmHPMC及びステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、及びこれらの物質の混合物を含む。更に他の実施形態において、ポリエチレングリコール例:PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、及びPEG800等の可塑剤、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチンは、マイクロカプセル化物質に組み込まれ。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化物質は、USP又は国民医薬品集NFから得られる。更に他の実施形態において、マイクロカプセル化物質はKlucel登録商標である。更に他の実施形態において、マイクロカプセル化物質はMethocel登録商標である。本明細書記載のマイクロカプセル化された化合物は、以下の方法により、製剤され得る。例えば噴霧乾燥プロセス、回転円板溶媒プロセス、熱溶解プロセス、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁液分離、液体ガス又は固体ガス面での重合、押出圧力、又は噴霧溶媒抽出浴、を含む。これらに加え、例えば複合コアセルベーション、溶媒蒸発、高分子間不和合性、液体培地内重合、インサイツ重合、液中乾燥法、及び液体培地内脱溶媒和等の様々な化学的手法も利用可能である。更に、ローラー圧縮、押し出し/球形、コアセルベーション、又はナノ粒子コーティングなどの他の方法も使用される。更に他の実施形態において、発泡粉末も、本開示にしたがって調製される。発泡塩は経口投与用に薬を水に分散させるため用いられてきた。発泡塩は顆粒又は粗粉末であって、乾燥混合物内に薬剤を含有する。この混合物は通常、重曹、クエン酸及び/又は酒石酸で構成される。このような塩は、二酸化炭素ガスを遊離するのに反応する水、酸及び塩基に添加され、これにより発泡が発生する。発泡塩の例には以下の成分が含まれる。すなわち、重曹又は重曹と炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸及び/又は酒石酸が含まれる。二酸化炭素の遊離を結果としてもたらす任意の酸塩基の組み合わせは、成分が医薬的使用に適切であり、pHが約6.0又はそれ以上となる限りは、重曹及びクエン酸及び酒石酸の組み合わせに代わって利用可能である。他の実施形態において、本明細書記載の製剤は、本明細書記載の化合物を含んでおり、固体分散体である。そのような固体分散体を製造する方法は、限定されないが、例えば、米国特許第4,343,789号、第5,340,591号、第5,456,923号、第5,700,485号及び第5,723,269号、及び米国特許出願公開第2004/0013734号公報を含む。更に他の実施形態において、本明細書で記載される製剤は固溶体である。固溶体は活性薬剤及び他の賦形剤と共に物質を取り込み、混合物を加熱することにより薬物を溶解し、結果として得られた組成物は次に冷却されて固体混合物がもたらされる。この固体混合物は更にカプセルに製剤化又はカプセルに直接添加可能であり、或いは錠剤に圧縮可能である。例えば、そのような固溶体は限定されないが、米国特許第4,151,273号、第5,281,420号及び第6,083,518号を含む。本明細書に記載の製剤を含む、製薬の固形経口剤形は、本明細書に記載の化合物を含んでおり、式I、II又はIIIの化合物の制御放出を提供するため、更に処方され得る。制御放出は、剤形から本明細書に記載された化合物の放出を指し、制御放出は、長時間にわたる所望の特性に従って組み入れられる。制御放出特性は、例えば持続放出、長期放出、パルス放出、及び遅延放出特性を含む。即時放免組成物とは対照的に、制御放出組成物は、予め定められた特性に従い長期間にわたり、薬剤を被験体に送達することを可能にする。このような放出率により、薬物の治療上効果的なレベルが長期間もたらされることが可能となり、したがって、薬理反応がより長い時間もたらされると同時に、従来の急速剤形と比較して副作用が最小化される。このようなより長い反応時間により、対応する短期作用型の、急速放出製剤では達成されない多数の固有の利点がもたらされる。幾つかの実施形態において、本明細書記載の固形剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として製剤され得る。すなわち、本明細書に記載されたとおりの医薬組成物の経口剤形として製剤され得、腸溶コーティングを利用して、消化管の小腸における放出に作用する。腸溶コーティングされた剤形は、圧縮又は成形又は押出された錠剤/モールドコーティング又は非コーティングであって、活性成分及び/又は他の組成物要素の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、又は粒子を含み、これら自体がコーティングされるか又はコーティングされない。腸溶コーティングされた経口剤形はまた、カプセルコーティング又は非コーティングであり、固形担体又は組成物のペレット、ビーズ、又は顆粒を含有し、これら自体はコーティングされるか、又はコーティングされない。本明細書で使用される、用語遅延放出は、放出が消化管内の幾つかの一般的に予測可能な位置で達成され得る送達を指し、この位置は、遅延放出変更がなかった場合に達成される位置よりも遠位である。幾つかの実施形態において、放出を遅延させる方法はコーティングである。いかなるコーティングも、十分な厚みに適応されるべきであって、この厚みにより、コーティング全体はpH約5未満の消化液内では溶解しないが、pH約5及びそれ以上では溶解する。コーティングは、以下のものから作られ得る。アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能主にその生体液内における溶解度は、置換の度合い及び種類に基づき、変更し得る。適切なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸コポリマー及びメタクリル酸アンモニウムコポリマーを含む。EudragitシリーズE、L、S、RL、RS及びNERohmPharmaは、有機溶媒、水分散液、又は乾燥粉末内で可溶化される時に利用可能である。EudragitシリーズRN、NE及びRSは消化管内で不溶性であるが浸透性であって、また主に結腸標的のために用いられる。EudragitシリーズEは胃で溶解する。EudragitシリーズL、L-30D及びSは胃の中で溶解せず、腸内で溶解する。セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース;無水フタレートとセルロースの部分的な酢酸エステルの反応混合物である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変更し得る。酢酸フタル酸セルロースCAPはpH>6で溶解する。AquatericFMCは水ベース系であって、1μm未満の分子で噴霧乾燥したCAPシュードラテックスである。Aquateric内の他の成分は、pluronics、Tweens、及びアセチル化モノグリセリドを含むことができる。他の適切なセルロース誘導体は:酢酸セルローストリメリテートEastman;メチルセルロースPharmacoat、Methocel;ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩HPMCP;ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナートHPMCS;及びヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸スクシナート例えば、AQOATShinetsuを含む。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変更し得る。例えば、HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55Fの等級等のHPMCPが適切である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変更し得る。例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの適切な等級は、pH5で溶解するAS-LGLF、pH5.5で溶解するAS-MGMF、及びより高いpHで溶解するAS-HGHFを含むが、これらに限定されない。ポリマーは水分散液用に顆粒、又は微粒子として提供される。ポリビニルアセテートフタレートPVAPは、pH>5で溶解し、水蒸気及び胃液に対する透過性が非常に少ない。幾つかの実施形態において、コーティングは、可塑剤、及び場合によっては他のコーティング賦形剤着色剤、タルク、及び/又はステアリン酸マグネシウム等を含むことができ、通常はそれらを含んでいる。適切な可塑剤には、トリエチルシトラートCitroflex2、トリアセチン三酢酸グリセリル、クエン酸アセチルトリエチルCitroflecA2、Carbowax400ポリエチレングリコール400、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルを含む。特に、アニオンカルボン酸アクリルポリマーは通常10乃至25重量の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びトリアセチンを含む。噴霧又はパンコーティング等の従来のコーティング技術を用い、コーティングが施される。コーティングの厚みは、局所送達が消化管内の所望の部位に到達するまで、経口剤形が確実に傷付かずに残存するほど十分なものでなければならない。着色剤、剥離剤detackifiers、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤例:カルナワックス又はPEGは、可塑剤に加えてコーティングに加えることができ、これによりコーティング材料を可溶化或いは分散させて、コーティング性能及びコーティングされた製品を改善させる。他の実施形態において、本明細書で記載される製剤は、本明細書に記載された式I、II、III又はIVの化合物を含み、パルス剤形を用いて伝達される。パルス状剤形は、遅延時間が制御された後の予め定められた時点、又は特定の部位にて、1以上の即時放免パルスをもたらすことが可能である。パルス状剤形は、限定されないが、米国特許第5,011,692号;第5,017,381号;第5,229,135号;第5,840,329号;第4,871,549号;第5,260,068号;第5,260,069号;第5,508,040号;及び第5,837,284号に記載されるものを含む様々な拍動性の製剤を使用して投与され得る。多くの他の種類の制御放出系は、本明細書記載の製剤と共に用いることが適切である。そのような送達システムの例は、例えば、ポリマーベースの系ポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ酸無水物及びポリカプロラクトンなど、多孔性マトリクス、コレステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸、又は中性脂肪モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドなどを含むステロールを含む脂質である非ポリマーベースの系、サイラスティックシステムsilasticsystem,ペプチドベースの系、ワックスコーティング、生体内分解性の剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤などを含む。例えば、Libermanetal.,PharmaceuticalDosageForms,2ED.1,pp.209-2141994,Singhetal.,EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,2ndEd.,pp.751-7532002、米国特許第第4,327,725号;第4,624,848号;第4,968,509号;第5,461,140号;第5,456,923号;第5,516,527号;第5,622,721号;第5,686,105号;第5,700,410号;第5,977,175号;第6,465,014号;及び第6,932,983号を参照されたい。幾つかの実施形態において、本明細書で記載される化合物、例えば、式I、II、III又はIVの化合物の粒子と、非検体への経口投与のための少なくとも一つの分散剤或いは懸濁剤を含む医薬製剤がもたらされる。製剤は、懸濁のため粉末及び/又は顆粒であり、水と混合すると、略均一な懸濁液が得られる。経口投与のための液体製剤の剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、エマルション、溶液、エリキシル剤、ゲル及びシロップを非限定的に含む群から選択される水性懸濁液であり得る。例えば、Singhetal.,EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,2ndEd.,pp.754-7572002を参照のこと。米国薬局方の薬剤師向け薬局方2005年版、905章に定義されるように、本明細書に記載の水性懸濁液及び分散液は、少なくとも4時間、均質の状態で残ることができる。均質性は、全体の組成物の均質性を測定することに関して一貫した試料採取法によって測定されるべきである。1つの実施形態では、水性懸濁液は1分未満続く物理的な攪拌によって均質の懸濁液に再び懸濁され得る。別の実施形態において、水性懸濁液は45秒未満続く物理的な攪拌によって均質の懸濁液に再び懸濁され得る。更に別の実施形態において、水性懸濁液は30秒未満続く物理的な攪拌によって均質の懸濁液に再び懸濁され得る。更に別の実施形態において、攪拌は均質な水性分散液を維持するのには必要ではない。本明細書に記載された医薬組成物は、アカシアシロップ、アセスルファムK、アリターム、アニス、りんご、アスパルテーム、バナナ、バヴァロア、液果、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、サクランボ、サクランボクリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、柑橘類、柑橘類のポンチ、柑橘類のクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラマート、シラマート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリシルレチン酸、カンゾウカンゾウシロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、モノアンモニウムグリチルレチン酸MagnaSweet登録商標、マルトール、マンニトール、モミジ、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、桃、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet登録商標粉末剤、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、アメリカザクラ、ヒメコウジ、キシリトール、あるいはこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニスメントール、チェリーアニス、シナモンオレンジ、チェリーシナモン、チョコレートミント、ハチミツレモン、レモンライム、レモンミント、メントールユーカリ、オレンジクリーム、バニラミント、及びそれらの混合物の甘味剤を含み得るが、限定されない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、自己乳化型薬物送達系SEDDSであってもよい。エマルションは別の形態、通常ならば、溶滴の形態における1つの分散系である。一般的に、エマルションは活発な機械的分散によって生成される。エマルション又はマイクロエマルションとは対照的に、SEDDSは外部で機械的に分散又は攪拌が行われていない過度の水を加えられると、自発的にエマルションを形成する。SEDDSの利点は、溶滴を溶液中に行き渡らせる為にそっとかき混ぜるだけですむということである。更に、水又は水相を投与直前に加えることも可能で、これによって不安定又は疎水性の活性成分の安定性が確保される。したがって、SEDDSは、疎水性の活性成分の経口及び非経口送達のための、効果的な送達系を提供する。SEDDSは疎水性の活性成分のバイオアベイラビリティを改善させることもある。自己乳化型剤形を作り出す方法は、例えば、米国特許第5,858,401号、第6,667,048号、及び第6,960,563号を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の水分散液及び懸濁液で用いられる、上記列挙した添加物間には重なりがある。なぜなら、与えられた添加物には、分野の異なる実行者によって異なって分類されることがしばしばあるか、又は、複数の異なる機能のいずれかのために共有して用いられるからである。したがって、上記列挙した添加物は本明細書に記載の剤形に含まれる可能性のある添加物の種類の単なる一例にすぎず、かつ、これらに限定されるわけでもない。鼻腔内の製剤用の潜在的な賦形剤は、例えば、米国特許第4,476,116号、第5,116,817号及び第6,391,452号を含む。ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、及び/又は他の可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水において製剤は溶けるsolutions。例えば、Ansel,H.C.etal.,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SixthEd.1995を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤を、適切で毒性のない、薬学的に許容可能な成分を用いて用意する。適切な担体の選択は、所望の鼻腔剤形例えば、溶液、分散液、軟膏、又はゲルの正確な性質に大きく依存している。鼻腔剤形は、一般的に活性成分に加えて、大量の水を含有する。pH調節剤、乳化剤、又は分散剤、保存料、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤、及び他の安定剤及び可溶化剤などの少量の他の成分も同様に存在することもある。好ましくは、鼻腔剤形は、鼻からの分泌物と等張である。吸入による投与に関して、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、噴霧、又は粉末としての形態であり得る。本明細書に記載の医薬組成物は、適切な噴射剤例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を用いて、加圧型パック又は噴霧器から送り出されるエアロゾルの噴霧という形態で効果的に送達される。加圧したエアロゾルの場合において、投与ユニットは、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。例えば、ほんの一例として、インヘラー又は吸入器を用いるためのゼラチンのカプセル及び薬包を、本明細書に記載の化合物の粉末混合物及び適切な粉末ベース例えば、ラクトース又はスターチを含むように処方してもかまわない。本明細書に記載されている化合物を含む頬の製剤は、限定されないが米国特許第第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号、及び第5,739,136号を含む様々な製剤を使用して投与され得る。更に、本明細書に記載の口腔剤形は、生体内分解性加水分解性のポリマー担体を更に含み、該ポリマー担体はまた、この剤形を頬粘膜に接着させるようにも機能する。口腔剤形は、予め定められた期間を超えると次第に浸食されるように加工され、化合物の送達は本質的にくまなく行われる。頬の薬物送達は、薬物の経口投与に伴う欠点例えば、吸収の遅さ、消化管に存在する流体による活性化剤の分解、及び/又は肝臓における初回通過時の不活性化を回避する。生体内分解性加水分解性のポリマー担体に関して、当然のことながら、所望の薬物の放出特性が低下しない限り、実際にこのような任意の担体は使用され得、この担体は本明細書に記載の化合物、及び、頬の投与ユニットに存在し得る他の化合物と適合する。一般的に、ポリマー担体は頬の粘膜の湿潤表面と接着する親水性水溶性及び水膨潤性のポリマーを含み得る。本明細書に用いられるポリマー担体の実施例は、例えばカルボマーB.F.Goodrichから入手可能なCarbopol登録商標はそのようなポリマーの1つであるとして知られているアクリル酸ポリマー及びアクリル酸コポリマーを含む。他の構成要素も、本明細書に記載の口腔剤形に組み込まれてよく、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、香味料、着色料、保存料などを含むが、これらに限定されない。口腔投与又は舌下投与のために、組成物は錠剤、トローチ、又は従来の手法で製剤されたゲルの形態を取ることもある。本明細書に記載されている経皮的な製剤は、限定されないが、米国特許第3,598,122号、米国特許第3,598,123号、米国特許第3,710,795号、米国特許第3,731,683号、米国特許第3,742,951号、米国特許第3,814,097号、米国特許第3,921,636号、米国特許第3,972,995号、米国特許第3,993,072号、米国特許第3,993,073号、米国特許第3,996,934号、米国特許第4,031,894号、米国特許第4,060,084号、米国特許第4,069,307号、米国特許第4,077,407号、米国特許第4,201,211号、米国特許第4,230,105号、米国特許第4,292,299号、米国特許第4,292,303号、米国特許第5,336,168号、米国特許第5,665,378号、米国特許第5,837,280号、米国特許第5,869,090号、米国特許第6,923,983号、米国特許第6,929,801号、及び、米国特許第6,946,144号を含む、様々な装置を使用して投与され得る。本明細書に記載の経皮剤形は、当該技術分野では従来技術である、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込み得る。1つの実施形態において、本明細書に記載された経皮製剤は、少なくとも3つの成分:1式I、II又はIIIの化合物の製剤;2浸透促進剤;及び3水性のアジュバントを含む。加えて、経皮製剤は、例えば、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤などの追加化合物を含み得るが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進し、経皮製剤の皮膚からの除去を防ぐために、繊維裏地、又は不織布裏地を更に含み得る。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は肌への拡散を促進するために飽和状態又は過飽和状態を維持することが可能である。本明細書に記載される化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを用い得、ポリマー又は接着剤中で溶解及び/又は分散される、脂溶性のエマルション又は緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、連続的、パルス状、又はオンデマンドの医薬品の送達のために構築され得る。また更に、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。更に、経皮的なパッチは、本明細書に記載される化合物の制御された送達を提供し得る。律速膜を使用することによって、あるいはポリマーマトリックス又はゲル内で化合物を捕捉することによって、吸収の速度は遅れ得る。逆に、吸収促進剤は、吸収を増加するために使用され得る。吸収促進剤又は担体は、皮膚への通過を補助する吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材backingmember、随意に担体を備える化合物を含有するリザーバ-、随意に、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリア、及び装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯bandageの形態である。筋肉注入、皮下注入、又は静脈注入に適切な製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液、又はエマルション、及び、滅菌した注可能な溶液又はは分散剤に再構築される滅菌した粉末を含み得る。水溶性及び非水溶性の担体の例は、希釈剤、溶媒、又は、水、エタノール、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールなどを含むビヒクル、それらの適切な混合物、植物油オリーブオイルなど、及び、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルである。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被膜剤を用いること、分散の際に必要な粒子の大きさを維持すること、及び、界面活性剤を用いることによって、維持可能である。皮下注入に適切な製剤も、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの添加物を含有し得る。微生物の成長は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノル、ソルビン酸といった様々な抗菌剤及び抗真菌薬によって確実に妨げることができる。砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注入可能な医薬品形態の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどを用いることによって可能となる。静脈注入に関して、本明細書に記載される化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、又は、緩衝生理食塩水などの生理学的に適合性のある緩衝液中で製剤され得る。経粘膜投与に関して、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤は、製剤で使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該技術分野において認識されている。他の非経口注入に関して、適切な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液又は賦形剤とともに、水溶液又は非水溶液を含み得る。このような賦形剤は、一般的に、当該分野で公知である。非経口注入剤は、ボーラス注入又は持続注入に関連する。注入のための製剤は、ユニット剤形、例えば、アンプル又は複数用量容器において、加えられた防腐剤とともに与えられ得る。本明細書に記載の医薬組成物は、油性又は水溶性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液、又はエマルションとして、非経口注入に適切な形態であり得、懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤などの製剤化剤を含み得る。非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を備える。更に、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注入懸濁液として調製され得る。適切な親油性の溶媒又はビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水溶性の注入懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤又は薬剤を含み得、高濃縮溶液の調製を可能にする。あるいは、活性成分は、使用前には、適切なビヒクル、例えば、滅菌したピロゲンを含まない水で構成するための粉末形態であり得る。特定の実施形態において、医薬化合物例えば、リポソーム又はエマルションなどの送達システムが利用され得る。特定の実施形態においては、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマーアクリル酸ポリマー、ポリメチルメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーをも含み得る。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与可能であるとともに、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム、軟膏などの、様々な局所的に投与可能な組成物へと処方され得る。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、及び防腐剤を含み得る。本明細書に記載される化合物は、浣腸剤、直腸ゲル、直腸泡rectalfoams、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状の坐薬、又は停留浣腸剤などの、直腸組成物において処方され得、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤の他に、ポリビニルピロリドン、PEGなどの、合成ポリマーも含有する。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わせて、最初に融解される。一般的に、式I、II、III又はIVの化合物などの薬剤は、疾患又は障害を改善するため、あるいは疾患又は障害の症状の進展を防止するために効果的な量すなわち、治療に効果的な量で投与される。したがって、治療上効果的な量とは、少なくとも部分的に疾病又は障害を防止する又は回復に向かわせることが可能な量のことである。効果的な量を獲得するために必要な投与量は、薬剤、製剤、疾患又は障害、及びその薬剤が投与される個体次第で変更することがある。効果的な量の決定はまた、インビトロinvitroのアッセイに関する。このアッセイで、薬剤の異なる投与量が培養細胞に投与され、インビボinvivoで必要とされる濃度を計算するために、幾つか又は全ての症状を改善させるのに効果的な薬剤の濃度が決定される。効果的な量はまた、インビボinvivoでの動物研究に基づくことがある。薬剤は、疾患又は障害の症状が出現する前、出現すると同時、及び出現の後に投与され得る。実施形態によっては、薬剤は、同じ疾患又は障害の家族歴を有する被検体、又は、疾患又は障害にかかりやすい傾向を示す表現型を有する被検体、あるいはその疾患又は障害にかかりやすい遺伝子型を有する被検体に投与される。使用される特定の送達システムは、例えば、意図された標的及び投与経路例えば、局所又は全身を含む、多くの因子に依存し得る。送達の標的は、疾患又は障害の原因であるか又はそれらに寄与している特定の細胞であってもよい。これら特定の細胞とは、例えば、細胞内カルシウム又はカルシウムを調節不全又は恒常性調節不全に変質させた細胞、及び、細胞内カルシウムを変質させなかったものの、その細胞の細胞内カルシウムを変質させることによって、少なくとも部分的には補償、相殺、回復、又は緩和あるいは除去可能な変質部分、欠損部分、欠乏部分を有する細胞を含む。特定の細胞とは、例えば、免疫細胞例えば、リンパ球、T細胞、B細胞、白血球細胞、線維芽細胞又は線維芽細胞由来の細胞、表皮細胞、真皮細胞、又は皮膚細胞例えば、ケラチノサイト、血液細胞、腎細胞又は腎臓細胞例えば、メサンギウム細胞、筋細胞例えば、気道気管又は気管支などの平滑筋細胞、及び、例えば、耳下腺腺房及び顎下腺を含む唾液腺の外分泌細胞又は分泌細胞のことである。例えば、標的細胞は、喘息性の病気又は疾患に寄与する肺又は気道中の常在細胞又は浸潤細胞、神経性、神経変性又は不髄の疾患又は障害に寄与する神経系の常在細胞又は浸潤細胞移植、腎移植の拒絶反応に関与する常在細胞又は浸潤細胞、活性化した際に移植片対宿主病の原因となる移植細胞、腎移植の拒絶反応に関与する常在細胞又は浸潤細胞、活性化すると例えば、関節炎などの炎症に寄与する常在細胞又は浸潤細胞、神経障害及び糸球体腎炎に関与する腎又は腎臓システム例えば、メサンギウム細胞中の常在細胞又は浸潤細胞、及び、自己免疫疾患例えば、シェーグレン症候群に関与する外分泌腺例えば、唾液腺及び涙腺中の常在細胞又は浸潤細胞であってもよい。薬剤は当業者にとって周知の方法によって、細胞型のサブセット又は1以上の細胞型に直接投与可能である。例えば、薬剤は、抗体、細胞表面の受容体に対するリガンド、又は毒素と組み合わされ、又は、細胞例えば、リポソーム、又はウイルス受容体が特定の細胞型に特異的に結合するウイルスに選択的に取り込まれる粒子の中に含まれ、又はウイルス核酸を欠くウイルス粒子の中に含まれるか、又は局所的に投与され得る。投与方法及び処置レジメンの実施例本明細書に記載の化合物は、細胞内カルシウムの調節のために、又は、少なくとも部分的に細胞内カルシウムの調節から利益を得る疾患又は疾病の処置のために、薬の製剤の際に使用され得る。加えて、前記処置を必要としている患者における本明細書に記載の疾患又は疾病のいずれかを処置するための方法は、前記被検体に治療上効果的な量での本明細書に記載の少なくとも1つの化合物を含有する医薬組成物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物の投与に関与する。本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的及び/又は治療的な処置のために投与され得る。治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治療するか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患又は疾病に苦しむ被検体に投与される。この使用に効果的な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、薬物への反応、及び処置に当たる医師の判断に依存する。予防上の適用において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病を受け易いか、或いはその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、予防上効果的な量又は用量であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも左右される。患者に使用されると、この使用に効果的な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物への反応、及び処置に当たる医師の判断に依存する。患者の状態が改善しない場合、医師の判断で、化合物の投与は、患者の疾患又は疾病の症状を改善させるか、さもなければ抑制又は制限するために、長期間、即ち、患者の寿命が尽きるまでの間、投与され得る。患者の状態が改善する場合、医師の判断で、化合物の投与は、継続的に行われ得る。あるいは、投与される薬物の投与量を特定の期間、一時的に減らしたり、一時的に中止したりすることもある休薬期間。休薬期間の長さは2日から1年と様々であり、ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、又は365日を含む。休薬期間中の投与量の減少は、約10から約100の間で、ほんの一例として、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、又は、約100である。一旦患者の症状が改善すると、必要な場合に維持量が投与される。その後、投与量又は頻度あるいはその両方を、症状に応じて疾患、障害又は疾病の改善が維持されるレベルまで減少させることが可能である。しかしながら、患者は何らかの症状が再発すると、長期的に間欠的な処置を必要とし得る。そのような量に相当する予め与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患又は疾病、及びその重症度、処置を必要とする被験体又は宿主の固有性例えば、体重などの要因によって変化するが、それでもなお、その症例周辺の特定の環境例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、処置を受ける被験体又は宿主を含むに従って、当該技術分野において公知の方法で決定可能である。しかしながら、一般的に、成人男性の処置に用いられる投与量は、典型的には一日当たり約0.02-約5000mgであり、幾つかの実施形態においては、一日当たり約1-約1500mgである。所望の用量は、単回投与で又は同時にあるいは短時間に、あるいは例えば、一日当たり、2、3、4回、又はそれ以上のサブ用量sub-dosesのように、好適な間隔で投与される分割量として、便宜的に与えることができる。本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適したユニット剤形であり得る。ユニット剤形において、製剤は、1つ以上の適量の化合物を含むユニット用量に分割される。ユニット投与量は、別々の量の製剤を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な実施例は、包装された錠剤又はカプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末である。水溶性懸濁液組成物は、単回用量用の再密閉が不可能な容器に入れることができる。代替的に、複数回用量用の再密閉可能な容器を使用することができ、その場合、典型的には組成物中に防腐剤を含む。ほんの一例として、非経口注入用の製剤は、ユニット剤形で提供され、この形態は防腐剤を加えたアンプル又は複数回投与用の容器を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物に好適な日常的な投与量は、約0.01mg/kgから約20mg/kgである。1つの実施形態において、日常的な投与量は約0.1mg/kgから約10mg/kgである。限定はされないが、ヒトを含む大型哺乳類において望ましい日常的な投与量は、約0.5mgから約1000mgの範囲内であり、単回用量又は一日に4度但し、これに限定されないまでの複数回用量あるいは徐放放出形態で投与される。経口投与に適切なユニット剤形は、約1mgから約500mgの活性成分を含む。1つの実施形態において、前記ユニット用量は、約1mg、約5mg、約10mg、約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約250mg、約400mg、又は約500mgである。個別の処置レジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものでしかなく、このような推奨値からのかなりの逸脱は珍しくない。このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与形態、個々の被験体の要件、処置されている疾患又は疾病の重症度及び実施者の判断などの、多くの変数によって変化し得る。このような治療レジメンの毒性及び治療効果は、培養細胞又は実験動物における標準の薬学的手順によって測定され得、限定されないが、LD50個体群の50が死に至る用量及びED50個体群の50に治療上有効な用量の測定を含む。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、LD50とED50との間の比率として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投与量を処方するのに使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を有するED50を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変わり得る。併用処置式I、II、III又はIVの化合物及びその組成物は、処置される疾病に対する治療的価値で選択された他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。一般的に、本明細書及び併用療法が用いられている実施形態に記載されている組成物及び他の薬剤は、同一の医薬組成物に入れて投与される必要はなく、かつ、物理的及び化学的特徴が異なるために、異なる経路で投与される必要があり得る。可能であれば、同じ医薬組成物の中での投与方法及び投与の妥当性を決定することは、十分臨床医の知識の範囲内である。初期の投与は当該技術分野で周知の確立された手順に従って実行可能であり、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与形態及び投与時間は臨床医によって変更可能である。特定の実施例において、少なくとも一つの本明細書に記載の化合物を、別の治療薬剤と併用して投与することが好適である。ほんの一例として、もし本明細書に記載の化合物の1つ、例えば式I、II、III又はIVの1つを受けてすぐに患者に起こった副作用が吐き気だった場合、その後当初の治療剤と組み合わせて嘔吐抑制剤を投与することが好適である。又は、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の1つの治療効果は、アジュバントの投与によって増強することができる即ち、アジュバント自体は、最小の治療効果しか有し得ないが、別の治療薬と組み合わせると、患者に対する総合的な治療的利益を有し得る。又は、ほんの一例として、患者が受ける利益は、本明細書に記載される化合物の1つを、同様に治療効果を有する別の治療薬同様に処置レジメンを含むとともに投与することで増大され得る。あらゆる場合において、処置されている疾患、障害又は疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な利益が、2つの治療薬を単に足したものであり得るか、又は患者が相乗的な利益を受け得る。使用された化合物の特定の選択は、主治医による診断、患者の状態の判断及び適切な処置プロトコルに依存するであろう。疾患、障害、又は疾病の性質、患者の状態及び用いられる化合物の実際の選択によっては、この化合物は並行して同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコルの範囲で又は連続して投与され得る。処置プロトコルを行う間に各治療剤を投与する順序及び投与を繰り返す回数の決定は、治療される疾病の評価及び患者の状態を評価した後で医師がその知識の範囲内で行う。薬物が併用効果で用いられている場合、治療上効果的な投与量が変わることがある。併用処置レジメンにおいて使用するための、薬物及び他の薬剤の治療上効果的な投与量を試験的に決定するための方法は、文献に記載されている。例えば、規則正しい投薬、すなわち毒性の副作用を最小化するために頻繁に少量の投与を行うことが、文献に広く記載されている。併用処置は更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時間に開始及び停止する断続的な処置を含む。本明細書に記載される併用治療に関して、同時投与される化合物の投与量は、当然のことながら、用いられる同時投与の薬物の種類、用いられる特定の薬物、処置されている疾患又は疾病などによって変わる。更に、1つ以上の生理学的に活性な薬剤とともに同時投与される時に、本明細書に提供される化合物は、生理学的に活性な薬剤複数可と同時に、又は連続してのいずれかで投与され得る。連続して投与される場合、主治医は、生理活性物質複数可と組み合わせてタンパク質を投与する、適切な順序を決定するだろう。複数の治療薬そのうちの1つは、本明細書に記載の式I、II、III又はIVの化合物の1つを任意の順序又は同時に投与され得る。もし同時であれば、複数の治療薬は、単一の統一された形態で、又は複数回の形態でほんの一例として、単一の丸薬又は2つの別々の丸薬のどちらかとして提供され得る。治療薬の1つが、複数回投与で与えられ得るか、又は両方の治療薬が複数回投与として与えられ得る。もし同時でなければ、複数回投与の間の期間は、0週間以上4週間未満で変わり得る。更に、併用の方法、組成物及び製剤は、2つのみの薬剤の使用に限定されない;複数回の治療的併用の使用もまた、想定される。軽減が求められる疾病複数可を処置、予防、又は改善するための投与量レジメンは、様々な要因に従って改変され得ることが理解される。このような要因は、被験体の年齢、体重、性別、食事及び健康状態と同様に、被験体が苦しむ不調又は疾病を含む。したがって、実際に用いられる投与量レジメンは、広く異なり得、それ故、本明細書に明記される投与量レジメンから逸脱し得る。本明細書に開示の併用療法を構成する医薬品は、組み合わせた剤形又はほぼ同時の投与を意図した別々の剤形であってもよい。この併用療法を構成する医薬品は、2段階投与を必要とするレジメンによって投与される治療上の化合物のいずれかと共に、連続して投与されてもよい。この2段階投与レジメンは、活性な薬剤の連続投与又は別の活性薬剤の間隔を開けての投与を必要とする。複数の投与工程の間の時間は、医薬品の効能、溶解度、バイオアベイラビリティ、血中濃度半減期、及び、動的特性のような医薬品の特性に依存して数分から数時間に及ぶ。標的分子濃度の概日変化もまた、最適な投与間隔を決定することがある。加えて、本明細書に記載の化合物はまた、患者に付加的又は相乗的効果を提供する手順と組み合わせて用いられ得る。ほんの一例ではあるが、患者は、本明細書に記載されている方法において、治療的及び/又は予防的効果を得ると予測され、この場合、本明細書に開示の化合物の医薬組成物及び/又は他の治療との併用は、個人が特定の疾患又は疾病と相互関連することが知られている、突然変異遺伝子のキャリアであるかを決定するための遺伝子検査と組み合わせられる。本明細書に記載の化合物及び併用療法は、疾患又は疾病の発生前後、又はその最中に投与され、1つの化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変更可能である。したがって、例えば、疾患又は疾病の発症を予防するために、化合物は、予防薬として使用され得、疾患又は疾病が進行する傾向にある患者に、被験体に連続的に投与され得る。化合物及び組成物は、症状の発症の間に又は発症の後できるだけすぐに、被検体に投与され得る。化合物の投与は、症状の発症後の最初の48時間以内に、好ましくは症状の発症後の最初の48時間以内に、より好ましくは症状の発症後の最初の6時間以内に、及び最も好ましくは症状の発症後の3時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈注射、ボーラス注入、5分間から5時間にわたる点滴、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、口腔送達などといった任意の実用的な経路、及びこれらの組み合わせの経路を介することができる。化合物は、疾患又は疾病の発現が検出された又は疑われた後に使用可能となってすぐ、その疾患の処置に必要な期間例えば、1日から約3カ月投与されるのが好ましい。処置の長さは、各被験体ごとに異なり得、その期間は公知の基準を用いて決定され得る。例えば、化合物又は該化合物を含む製剤を少なくとも2週間、好ましくは約1カ月から約5年間、投与することも可能である。SOCEの阻害剤1つの態様において、式I、II、III又はIVの化合物は、他のSOCEの阻害剤と併せて投与又は使用される。1つの態様において、前記SOCEの阻害剤は非選択的な阻害剤である。様々なSOCEの阻害剤が現在までに記載されている。SOCEの阻害剤は、a例えば、Gd3、La3などのランタニドカチオンを含むカチオン;bエコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾールを含むP-450阻害剤;cニフルム酸、フルフェナム酸、テニダップを含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤;dノルジヒドログアヤレチン酸、エイコサテトライン酸を含むリポキシゲナーゼ阻害剤;eSKF96365、SC38249、LU52396、L-651,582,テトランドリン、2-APBを含むチャネルブロッカーである化合物;fU73122ホスホリパーゼC阻害剤、ウォルトマンニンホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤を含む、SOCチャネル自体へ作用することなくSOCEを阻害する化合物、を含む。これらのSOCEの阻害剤のうちの幾つかは、SOCEの阻害に寄与する非特異的な作用及び/又は複数の作用機序を持っており、これはSOCチャネルの活性化を阻害することと同様に、SOCEを支持していると思われるSOCチャネルの孔を遮断することチャネルブロッカー、ミトコンドリアのATP合成の阻害Gamberuccietal.,JBiol.Chem.,269,23597-23602,1994;Marriottetal.,Am.J.Physiol.,269,C766-C774,1995、及び細胞質pHの乱れMuallemetal.,Am.J.Physiol.,257,G917-G924,1989を含む。免疫抑制剤1つの実施形態において、免疫系の活性を少なくする、抑制するあるいは防ぐための免疫抑制療法において、本明細書に記載の化合物は単一の薬剤として投与される。免疫抑制療法は、移植臓器及び組織例えば骨髄、心臓、腎臓、肝臓の拒絶反応を防ぐため;自己免疫性疾患又は自己免疫性由来である可能性が最も高い疾患例えば関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病及び潰瘍性大腸炎の処置のため;及び幾つかの他の非自己免疫の炎症性疾患例えば長期アレルギー喘息制御の処置のために臨床的に使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、カルシニューリン阻害剤例えば、シクロスポリン、タクロリムスなどがあるが、これらに限定されない、mTOR阻害剤例えば、シロリムス、エベロリムスなどがあるが、これらに限定されない、抗増殖剤anti-proliferatives例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸などがあるが、これらに限定されない、コルチコステロイドプレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ヒドロコルチゾンなどがあるが、これらに限定されない、抗体抗IL-2Rα受容体モノクローナル抗体バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗T細胞ポリクローナル抗体抗胸腺細胞グロブリンATG、抗リンパ球グロブリンALG、の中から選択された他の免疫抑制剤とともに投与される。他の免疫抑制剤は限定されないが、米国特許第7,060,697号公報にリストされたものと同様に、グルココルチコイドアルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、シクロホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジンアナログ、タンパク質合成阻害剤、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ミトラマイシン、Atgam登録商標、Thymoglobuline登録商標、OKT3登録商標、バシリキシマブ、ダクリズマブ、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロンIFN-β,IFN-γ、オピオイド、TNF結合タンパク質インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、FTY720を含む。自己免疫性疾患、炎症性疾患を処置する薬剤被験体が自己免疫性の疾患、傷害又は疾病、あるいは炎症性の疾患、障害又は疾病に苦しんでいる又は苦しむ危険性がある場合、本明細書記載の化合物は、1つ以上の以下の免疫抑制剤例えばタクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシンrapamicin、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸又はFTY720、グルココルチコイド例えばプレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、非ステロイド性抗炎症薬例えばサリチル酸、アリールアルカン酸、2-アリールプロピオン酸、N-アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブあるいはスルホンアニリド、Cox-2に特異的な阻害剤例えばバルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、セレコキシブ又はロフェコキシブ、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマリン酸塩、アウロフィンaurofin、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、TNF―α結合タンパク質例えばインフリキシマブ、エタネルセプト又はアダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン―β、インターフェロン―γ、インターロイキン2、抗ロイコトリエンス、テオフィリン又は抗コリン薬との任意の組み合わせにおいて投与される。1つの実施形態において、本明細書記載の化合物は、NFAT-カルシニューリン経路の阻害剤と併用して投与される。1つの実施形態において、NFAT-カルシニューリン経路の阻害剤はシクロスポリンACsA及びタクロリムスFK506を含むが、これらに限定されない。1つの実施形態において、本明細書記載の化合物又は式I、II、III、あるいはIVの化合物を含む組成物及び薬は、抗炎症薬剤非ステロイド系抗炎症薬物NSAID及びコルチコステロイドグルココルチコイドを含むが、これらに限定されないと併用して患者に投与される。NSAIDは、限定されないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトンnabutone、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、COX-2に特異的な阻害剤セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS-502、JTE-522、L-745,337及びNS398等であるが、これらに限定されない、を含む。選択的COX-2阻害剤であるNSAIDsとの併用は本明細書で考慮されている。そのような化合物は限定されないが、米国特許第5,474,995号公報;米国特許第5,861,419号公報;米国特許第6,001,843号公報;米国特許第6,020,343号公報;米国特許第5,409,944号公報;米国特許第5,436,265号公報;米国特許第5,536,752号公報;米国特許第5,550,142号公報;米国特許第5,604,260号公報;米国特許第5,698,584号公報;米国特許第5,710,140号公報;国際公開WO94/15932号公報;米国特許第5,344,991号公報;米国特許第5,134,142号公報;米国特許第5,380,738号公報;米国特許第5,393,790号公報;米国特許第5,466,823号公報;米国特許第5,633,272号公報;米国特許第5,932,598号公報;及び米国特許第6,313,138号公報に開示されたものを含み、これら全ては、本明細書における引用によって、その中に組み入れられる。選択的COX-2阻害剤として記載され、ゆえに本明細書に記載の方法又は医薬組成物において有用な化合物は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ及びパレコキシブ又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含むが、これらに限定されない。コルチコステロイドは、限定されないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾールを含む。抗炎症薬として用いられる他の薬剤は、米国特許第2005/0227929号公報で開示されたものを含み、この公報は、引用することにより本明細書に組み込まれるものとする。幾つかの市販の抗炎症薬は、限定されないが、Arthrotec登録商標ジクロフェナクとミソプロストール、Asacol登録商標5-アミノサリチル酸、Salofalk登録商標5-アミノサリチル酸、Auralgan登録商標アンチピリンとベンゾカイン、Azulfidine登録商標スルファサラジン、Daypro登録商標オキサプロジン、Lodine登録商標エトドラク、Ponstan登録商標メフェナム酸、Solumedrol登録商標メチルプレドニゾロン、Bayer登録商標アスピリン、Bufferin登録商標アスピリン、Indocin登録商標インドメタシン、Vioxx登録商標ロフェコキシブ、Celebrex登録商標セレコキシブ、Bextra登録商標バルデコキシブ、Arcoxia登録商標エトリコキシブ、Prexige登録商標ルミラコキシブ、Advil登録商標、Motrin登録商標イブプロフェン、Voltaren登録商標ジクロフェナク、Orudis登録商標ケトプロフェン、Mobic登録商標メロキシカム、Relafen登録商標ナブメトン、Aleve登録商標、Naprosyn登録商標ナプロキセン、Feldene登録商標ピロキシカムを含む。1つの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ロイコトリエン受容体アンタゴニストと併用して投与される。当該ロイコトリエン受容体アンタゴニストは、BAYu97331997年8月27日に公開された欧州特許第00791576号公報を参照、DUO-LTTsujietal,Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003、ザフィルルカストAccolate登録商標、モンテルカストSingulair登録商標、プランクラストprunkulastOnon商標登録及びその誘導体又はアナログを含むが、これらに限定されない。キット/製品本明細書に記載の治療への応用で使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、運搬体、パッケージ、又はバイアル、チューブ等の1つ以上の容器を形成するように区分される容器を備え、容器の各々は本明細書に記載の方法で用いられる別々の要素の内1つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ及び試験管を含む。容器はガラスやプラスチックなどの様々な材料から形成可能である。本明細書で提供される製品は、パッケージ材料を含む。医薬品を包装する際に使用するパッケージ材料は、例えば、米国特許第5,323,907号公報、米国特許第5,052,558号公報、米国特許第5,033,252号公報を含む。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル及び選択された製剤と意図された投与形態や処置に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される化合物及び組成物の様々な製剤は、CRACチャネル活性の阻害によって利益を得る任意の疾患、障害、又は疾病に対する様々な処置に使用されるよう考慮される。例えば、容器は、随意に組成物において又は本明細書で開示したように別の薬剤と併用して、本明細書に記載の1つ以上の化合物を含むことが可能である。容器は随意に無菌のアクセスポートを有する例えば、容器は静脈注射用の溶液バッグ又は皮下注射針で貫通可能なストッパを備えるバイアルでもよい。このようなキットは、識別についての記載、ラベル又は本明細書中に記載の方法の使用に関する取扱説明書と化合物を備える。キットは、典型的には1つ以上の付加的な容器を含み得、各々の容器は、本明細書に記載の化合物の使用に関する商業的及びユーザーの観点から望ましい1つ以上の様々な材料随意に濃縮形状の試薬及び/又は装置を備える。そのような材料の限定しない例は、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジを含むが限定されず、使用のための内容物及び/又は指示を記載する運搬体、パッケージ、容器、バイアル及び/又はチューブのラベルが記載され、並びに使用のための指示を有する添付文書を含む。一組の取扱説明書も典型的には含まれるであろう。ラベルは、容器上にあるか、又は容器に付随し得る。ラベルを形成している文字、数字又は他の字体を容器本体に取り付けられたり、成形されたり、又はエッチングされたりする場合、ラベルは容器上にあり、ラベルが容器を保持する入れ物又は運搬装置の内部にある場合は、例えば添付文書として、ラベルを容器に付随してもよい。ラベルは内容物が具体的な治療への応用に使用されるべきであることを示すために使用され得る。ラベルはまた、本明細書に記載の方法などにおいて、内容物の使用のための指示も示すことができる。特定の実施形態において、医薬組成物の使用のための、本明細書によって提供された化合物を含有する1つ以上のユニット剤形を含むことができるパック又はディスペンサ装置によって、提供することができる。パックは、例えば、ブリスターパックのように金属又はプラスチックホイルを含んでもよい。パック又はディスペンサ装置には、投与に関する取扱説明書が付随し得る。パック又はディスペンサには、医薬品の製造、使用又は販売を規定する政府機関により指示された形状の容器に関連する通知書が添えられてもよい。この通知書はヒト又は獣医学veterinaryへの投与のための薬物の形状について、政府機関の承認を反映したものである。例えば、このような通知書は、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル又は承認された添付文書であってもよい。適合性のある薬学的担体において処方された、本明細書提供の化合物を含んでいる組成物も調製され、適切な包装容器において入られ、示された疾病に関してラベル表示される。アッセイ様々な技術を用いて、ストア作動性カルシウム流入及び細胞中のカルシウムのシグナル伝達を評価してもよい。このような技術は、パッチクランプ電気生理学原形質膜などの細胞膜を横断してカルシウムイオン又は他のイオンを測定、静電容量測定エキソサイトーシスが単一細胞レベルで生じることを可能にする及び原形質内のカルシウム移動のパターンを追跡可能にする蛍光染料を用いたカルシウム画像化、タンパク質間相互作用を評価可能にする蛍光共鳴エネルギー移動FRET、及び関心のあるタンパク質の発現レベルの操作を可能にする分子生物学的方法を含むが、これらに限定されない。様々な分析方法を用いて、式I、II、又はIIIの化合物による細胞内のカルシウムの調節を試験してもよい。このようなアッセイは、インビボinvivoの動物モデルと同様に、インビトロinvitroの細胞に基づいたアッセイを含む。任意のアッセイとして、カルシウム流入によって媒介される事象を含む細胞内カルシウムに対する効果を検出、監視又は測定される任意のアッセイが使用され得る。そのようなアッセイは、細胞内カルシウムレベル、カルシウムレベルの調節及び細胞と細胞内オルガネラへの、細胞と細胞内オルガネラからの、又は細胞と細胞内オルガネラの内部のカルシウム移動を監視、測定及び/又は検出するアッセイを含むが、これらに限定されない。アッセイは、限定されないが例えばシグナル伝達分子、転写因子、分泌型分子、及び、カルシウムの恒常性の変化によって影響を受ける他の分子を含む、カルシウム流入媒介性の事象及びカルシウム流入介在性の事象に関与する分子を監視、測定及び/又は検出することも含む。アッセイは、本明細書、米国特許第2007/0031814号公報及び国際公開第07/081804号公報に記載のものを含むが、これらに限定されない。細胞及び細胞モデル式I、II、III又はIVの化合物による細胞内カルシウムの調節をインビトロで試験するために、前記アッセイのための様々な細胞が利用可能である。特定の実施形態において、細胞は、ストア作動性カルシウム流入が起こる細胞、又はストア作動性カルシウム流入がその細胞内で起こるように操作可能な細胞である。特定の実施形態において、細胞は、本明細書に提供されるものなど、細胞内カルシウムの調節に関与する1つ以上のタンパク質を含有する特に、ストア作動性カルシウム流入、細胞内オルガネラ又はカルシウムストアへの、細胞内オルガネラ又はカルシウムストアの外への又は細胞内オルガネラ又はカルシウムストア内でのカルシウム移動、細胞内オルガネラ又はカルシウムストア例えば、小胞体内のカルシウムレベルの調節及び/又はカルシウムバッファリングに関与し、関わり及び/又はそれらを提供する。特定の実施形態において、タンパク質は、STIMタンパク質STIM1、STIM2、DSTIM及びCSTIMタンパク質及び/又はOraiタンパク質Orai1、Orai2、Orai3を含む。細胞は、内因的に又は組み換え技術によってタンパク質を発現し得る。この方法で用いる細胞は、任意の種のものでもよい。1つの実施形態において、細胞は真核細胞でもよい。1つの実施形態において、細胞は酵母細胞、昆虫例えば、ショウジョウバエ又はハマダラカ細胞、哺乳動物細胞でもよい。哺乳動物細胞は、齧歯類例えば、マウス、ラット及びハムスター、霊長類、サル、イヌ、ウシ、ウサギ及びヒトの細胞を含むが、これらに限定されない。様々な細胞型が、本明細書の方法に使用可能であり、例えば、神経細胞、神経系細胞、脳細胞、免疫システム細胞例えば、Tリンパ球細胞及びB細胞、一次細胞、血球及び造血細胞、間質細胞、骨髄性細胞、リンパ球系細胞及び様々な腫瘍細胞と癌細胞を含む。特定の細胞は、ショウジョウバエシュナイダー2細胞又はS2細胞、ヒト胎児の腎臓HEK293細胞、ラットの好塩基球性白血病RBL-2H3細胞、ジャーカット細胞、上皮細胞、横紋筋肉腫細胞、ラブドイド細胞、網膜芽細胞腫細胞、神経上皮腫細胞、神経芽腫細胞、骨肉腫細胞、線維芽細胞、骨髄間質細胞、赤白血病細胞及びリンパ芽球細胞を含む。他の細胞株は、HEK293と293T、CHOCHO-K1を含む、LTK-、N2A、H6及びHGBを含む。前記細胞及び細胞株の多くは、例えばアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関ATCC,Manassas,Vaなどの細胞の保管所を通じて入手可能である。一次細胞は、組織から分離することによって得られる。細胞は既知の細胞株からの細胞を使用することができ、それらは神経芽腫SH-SY5Y細胞、クロム親和細胞腫PC12細胞、神経芽腫SK-N-BE2C又はSK-N-SH細胞、ヒトSK-N-MC神経症上皮腫細胞、SMS-KCNR細胞、ヒトLAN-5神経芽腫細胞、ヒトGI-CAN神経芽腫細胞、ヒトGOTO神経芽腫細胞、マウスNeuro2aN2A神経芽腫細胞及び/又はヒトIMR32神経芽腫細胞、慢性骨髄白血病細胞例えばヒトK562細胞、前骨髄性白血病細胞例えばHL60細胞及び細網肉腫細胞例えばU937細胞、バーキットリンパ腫細胞例えばCA46細胞、B細胞例えばNALM6、急性リンパ性白血病細胞例えばMOLT4細胞、T細胞例えばジャーカット細胞及び初期のT-ALL例えばDU528細胞などである。1つの実施形態において、本明細書記載の化合物による細胞内カルシウムの調節を試験するインビトロアッセイに用いる細胞の選択は、例えば前記方法で用いられる特定のタンパク質及び前記方法で監視又は分析される細胞内カルシウムの調節の特定の態様又は活性を含む、様々な考慮すべき事柄に関する。1つの実施形態において、本明細書記載の化合物による細胞内カルシウムの調節は、ストア作動性カルシウム流入への効果を監視又は評価することによって試験される。前記方法で典型的に用いられる細胞は、自然に又は細胞の調節を介してのいずれかで、ストア作動性カルシウム流入を示す。ストア作動性カルシウム流入を内因的に示す細胞は、幾つかの興奮性細胞及びほとんどの非興奮性細胞を含み、本明細書に記載の方法及び/又は当該技術分野において公知の方法を用いて同定され得る。1つの実施形態において、細胞内ストアからのカルシウムの放出に影響を与えることができるシグナル伝達及びメッセンジャー系を含有する細胞を用いることが望ましい。例えば、受容体媒介性のホスホリパーゼCPLC活性化系の構成要素を含む細胞は、ストア枯渇の生理学的活性IP3の発生を介するに利用可能であり、ストア感受性カルシウム流入の監視リングを促進する。受容体を媒介としたPLC活性化は、Gタンパク質結合受容体GPCRによるPLC-β活性化及びチロシンキナーゼ受容体並びにチロシンキナーゼ非受容体によるPLC-γ活性化といった、異なるカップリング機構によって生じる。したがって、受容体媒介性のPLC活性化系を含む細胞は、その系に関与すると知られている1つ以上の受容体のアゴニスト活性化によって、ストア作動性カルシウム流入について監視又は評価され得る例えばBouron2000FEBSLett470:269-272;Millaretal.1995J.Exp.Biol.198:1843-1850;Yagodinetal.1998CellCalcium23:219-228;Yagodinetal.1999CellCalcium25:429-438;及びPattersonetal.2002Cell111:1-20参照。本明細書に記載されている化合物による処置後の細胞内カルシウムの評価は、様々な条件下で行うことができる。条件は、細胞内カルシウムの具体的な態様に対する試験薬剤の効果を評価するために選択可能である。例えばストア作動性カルシウム流入、静止状態の細胞質カルシウムレベル、カルシウムバッファリング、及び細胞内オルガネラによるカルシウムの取り込み又は細胞内オルガネラからのカルシウムの放出による細胞内オルガネラのカルシウムレベルを特異的に評価するために試薬及び条件を用いる。静止状態の細胞質カルシウムレベル、細胞内オルガネラのカルシウムレベル及びカチオン移動は、本明細書に記載の方法又は当該技術分野において公知の方法の何れかを用いて評価され得る。細胞内カルシウムの調節を評価するためのそのような方法は、カルシウム感受性指示薬に基づいた測定fluo-3、mag-fura2及びERに標的化したエクオリンなど、標識化カルシウム45Ca2などに基づいた測定及び電気生理学的測定を含むが、これらに限定されない。評価され得るイオン流動の特定の態様は、イオン流動量の減少除去を含む、イオン電流の生物物理学的特性の変化、及び例えばストア作動性カルシウム流入のようなカルシウム流動プロセスの活性化剤又は阻害剤に対する流動の感受性の変化を含むが、これらに限定されない。受容体を介するカルシウム移動及び第2のメッセンジャーによって操作されるカルシウム移動を特異的に評価する際に用いる試薬及び条件も利用可能である。ストア作動性カルシウム流入の評価1つの態様において、本明細書に記載の化合物は、ストア作動性カルシウム流入に対する式I-IIIの効果を評価するためにストア作動性カルシウム流入が生じることを許容する条件下で、細胞に加えられる。このような条件は本明細書に記載されるとともに、当該技術分野では公知である。例えば、一つの方法において、細胞は細胞内カルシウムストアのカルシウムレベルを低下させるために処理されても良く、その後、本明細書記載の化合物の存在下において、それに応じるイオン例えば、カルシウム流入の兆候を分析する。細胞内ストアのカルシウムレベルを低下させ、イオン例えばカルシウム流入の兆候に関して細胞を分析するための技術は、当該技術分野において公知であり、本明細書に記載されている。他の方法において、細胞分離された原形質膜パッチ又はアウトサイドアウト膜outside-outmembrane小胞を通る電流の電気生理学的分析は、本明細書記載の化合物の存在下でストア作動性チャネル電流例えば、ISOC、ICRACを検出又は監視するのに用いられることができる。カルシウム流入を媒介した事象の評価カルシウムで調整された経路に関係する多くの分子が知られている。カルシウム流入媒介性の事象に関与する分子の評価は、細胞内カルシウムを監視するために使用することができ、例えば、本明細書で提供される化合物の効果を監視するための本明細書に記載のスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。アッセイの実施例は、カルシウム流入を介する事象に関与する分子の存在、レベル、レベル変化、生成、修飾リン酸化反応及び脱リン酸化反応、転座translocation、分解及び活性を検出又は測定するアッセイを含むが、これらに限定されない例えばTrevillyanetal.2001J.Biol.Chem276:48118-26を参照。本明細書に記載のアッセイは、本明細書で提供される化合物で処理され又は当該化合物と接触した細胞、又は試験分子STIMタンパク質、Oraiタンパク質を含むカルシウムの調整に関与するタンパク質などの量の変化を発現する細胞、又は対照細胞に使用することができる。アッセイは生理学的な活性剤又は非生理学的な活性剤で刺激された細胞、あるいは刺激されていない細胞内でも行うことが可能である。以下に示すものは、カルシウム流入を介する事象に関与する分子の代表的なアッセイであり、ほんの一例として例示するためのものである。上記分子及びカルシウム流入を媒介する事象に関与する他の分子に関するアッセイは、本明細書に記載のスクリーニング方法及び/又は調節方法のいずれかにおいて利用可能である。β-ヘキソサミニダーゼ放出マスト細胞においてCa2の流入は、ヘパリン、ヒスタミン及びβ-ヘキソサミニダーゼなどの酵素といった、炎症性メディエータの脱顆粒及び放出をもたらす。前記分子の放出を検出及び/又は測定することは、したがって細胞内カルシウムを監視するために使用可能である。例えば、マスト細胞から培地を採取することができる。その後、β-ヘキソサミニダーゼに適切な基質例えば、p-ニトロフェニル-アセチル-グルコサミドがその後加えられ、結果として生じた混合物の吸光度は、サンプルにおけるβ-ヘキソサミニダーゼ活性の相対量を測定するために評価されるFunabaetal.2003CellBiol.International27:879-85。カルシウム/カルモジュリン依存性CaNホスファターゼ活性ホスファターゼカルシニューリンCaNは、様々なタンパク質を脱リン酸化し、その活性及び局在性に影響を与える。例えば、cAMP依存性キナーゼのRIIのサブユニットにおける配列に対応する放射標識ペプチドのような、精製したCaN及びCaN基質を、式I、II、III又はIVの化合物であるいは該化合物を用いずにインキュベートすることによって、CaN活性を評価できるTrevillyanetal.2001J.Biol.Chem276:48118-26を参照。放射性標識ペプチドレベル及び/又は遊離した無機リン酸塩の量は、CaN脱リン酸化活性を評価するために測定可能である。NFAT転写活性NFAT活性化したT細胞の核因子の転写因子は、細胞内カルシウム濃度に反応する多くの遺伝子を制御する。例えば、NFATタンパク質は免疫反応に関与するサイトカイン遺伝子の転写を制御する。NFAT制御した遺伝子からのプロモーター及び/又は制御領域及びこれらの遺伝子からの要素を用いて、NFAT制御した発現を監視し、それにより細胞内カルシウムを監視することが可能である。レポーター遺伝子との融合物はルシフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質GFPのようなレポーター遺伝子又は当該技術分野で知られている他のレポーター遺伝子と操作可能に結合する、NFAT制御されたプロモーター又はNFAT制御された要素で構築することができる例えば、公開米国特許出願第2002-0034728号公報を参照。レポータータンパク質及びレポーター活性の量は、NFAT活性の1つの基準である。NFATのリン酸化NFATの活性化は主にそのリン酸化を通して制御され、次々と細胞内局在性を制御していく。刺激されていない細胞では、NFATは高リン酸化した細胞質タンパク質である。様々なメカニズムによって誘発された細胞内Ca2の上昇は、Ca2カルモジュリン依存性ホスファターゼ、カルシニューリンの活性を増加させる。活性化したカルシニューリンは、NFAT分子の制御領域内の多数のセリン残基を脱リン酸化する。NFATはCa2のレベル又はCaN阻害の減少に応じて再リン酸化される。NFATのリン酸化状態は、例えば細胞中で検知可能なようにタグ付けしたNFATタンパク質例えば、His6タグ付けされたNFATなどを発現させることによって、監視可能である。タグ付けしたNFATはNi2クロマトグラフィーを用いて細胞から精製可能であるとともに、ゲル電気泳動法及び染色又はウェスタンブロット法にかけることも可能である。NFATをより高度にリン酸化した形状は緩やかな泳動によって識別可能である。リン酸化したNFATの状態はNFAT活性化の1つの基準として用いることが可能であるTrevillyanetal2001J.Biol.Chem276:48118-26を参照。NFAT核局在化細胞質と核の間のNFATの局在性はNFATのリン酸化状態によって制御される。NFATのリン酸化反応は、核局在配列をマスキングすることによって、核の局在化を防ぐ。NFAT核局在化は、細胞中の蛍光色素をタグ付けしたNFAT例えばGFP-NFATを発現させることによって監視可能である。共焦点顕微鏡法を用いて、タグ付けされたNFATの核局在化を監視できるTrevillyanetal2001J.Biol.Chem276:48118-26を参照。サイトカイン分泌例えば、IL-2分泌のようなサイトカイン分泌は、タンパク質検出アッセイを用いて測定できる。例えば、上清は免疫細胞から採取可能である。ELISAアッセイ又はIL-2抗体を有する他の好適なフォーマットを用いて、分泌されたIL-2の量を対照細胞と比較して検出及び/又は測定できる。例えばTNF-αのような他の好適なサイトカインの分泌も、同様に類似のアッセイにおいて検出できる。サイトカイン発現IL-2に限定されないが、IL-2などのサイトカインの発現は、細胞内で直接的又は間接的のいずれかによって評価可能である。例えば、間接的な方法では、IL-2プロモーターは、ルシフェラーゼ又はβガラクトシダーゼなどのレポーター遺伝子と操作可能なように結合させることができ、このレポーターコンストラクトは細胞内に取り込まれる。レポーター遺伝子の発現は測定可能であるとともに、対照細胞中の遺伝子の発現と比較可能であるTrevillyanetal2001J.Biol.Chem276:48118-26を参照。代替的に、内因性又は組み換えIL-2mRNAあるいはタンパク質の発現を評価できる。T細胞増殖IL-2のようなサイトカインは、マイトジェン又はアロ抗原の刺激の反応したT細胞の増殖に必要であり、したがってT細胞の増殖はサイトカインの発現又は分泌の変化によって変わる。T細胞は、コンカナバリンA又はアロ反応性リンパ球などを用いて誘導可能であり、T細胞増殖は、例えば3H-チミジンのパルスに細胞をさらし及び3H-チミジンの取り込みを測定することによって測定されるTrevillyanetal2001J.Biol.Chem276:48118-26を参照。幾つかの実施形態において、本明細書に示された化合物によってSOCEの調節例えば阻害又は減少は以下の基準の内何れかの評価によって測定される:a.カルシウム指示薬によって測定されたように、[Ca2]iの増加が直接的に阻害される;b.パッチクランプによって測定されたように、ISOC又はICRACが直接的に阻害される;c.カルシニューリン活性、NFATの細胞内局在、NFATのリン酸化、及び/又は例えば、IL-2のようなサイトカインの生成などの下流シグナル機能が阻害される;d.活性化誘発細胞の増殖、分化及び/又はアポトーシスシグナル伝達経路で修飾が行われる。動物モデル本方法の実施形態で使用可能な動物モデルは、細胞内カルシウムに依存又は細胞内カルシウムによって制御される、細胞プロセスの変質又は欠損あるいは該細胞プロセスの異常な機能を、少なくとも幾つかの細胞内に有する、非ヒト動物を含むが、これらに限定されない動物を更に含む。細胞内カルシウムに依存又はこれによって制御される細胞プロセスは、例えば、細胞の活性化、遺伝子の発現、細胞輸送及びアポトーシスを含む。細胞内カルシウムの調節によって少なくとも部分的に補われ得る欠陥を含む疾患/障害は限定されないが、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群唾液腺上皮細胞のリンパ球の侵襲に関連するサイトカインが、耳下腺細胞内のカルシウム動員を減少し、また転写因子の活性化、サイトカイン遺伝子の発現及び細胞の増殖を含むT細胞活性化は、ストア作動性カルシウムの流入によって提供される細胞内カルシウムレベルの持続した上昇に依存する、喘息ストア作動性カルシウム流入が、気管支狭窄及び気管支の平滑筋細胞の増殖を媒介するという重要な役割を果たす、糸球体腎炎及び糸球体炎症糸球体炎症の共培養モデルにおける、ストア作動性カルシウム流入、シグナル単球接着などによる細胞内カルシウムの変化を含む自己免疫性障害を含む。動物モデルの種類は、ヒト以外の無脊椎動物及び脊椎動物、ヒト以外の哺乳動物、齧歯類例えば、マウス、ラット及びハムスター、ウシ、トリ、ブタ、ヤギ、イヌ、ヒツジ、昆虫、ショウジョウバエ、線形動物、蠕虫、線虫、サル、ゴリラ及び他の霊長類などの、非ヒト動物を含むが、これらに限定されない。動物モデルは、遺伝子組み換え動物又は非遺伝子組み換え動物を含む。本方法の特定の実施形態で使用可能な、このような動物モデルの1つの例は、喘息の特徴である気道過敏性AHRの齧歯類モデルである。このモデルは、例えばオボアルブミンによる免疫付与を通した感作によって、その後エアロゾル化されたオボアルブミン及びコリン作動性刺激による誘発例えば、メタコリン又はアセチルコリンの投与を介してにさらすことによって作ることができる例えば、Xuetal.2002J.Appl.Physiol.93:1833-1840、Humblesetal2002Proc.Natl.Acad.Sci.99:1479-1484を参照。気道過敏性例えば、呼吸圧力曲線を記録するために気圧のプレチスモグラフィーを用いたり、肺コンダクタンス及び肺コンプライアンスなどの肺のパラメーターの測定を介するなどの方法を用いて評価され得るは、本明細書で提供される化合物で処置された及び処置されなかった動物において評価及び比較され得る。本方法の特定の実施形態で使用され得る動物モデルの更なる例は、例えば、抗Thy1.1抗体を投与することによって作られるメサンギウム増殖性糸球体腎炎の齧歯類モデルである例えばJeffersonandJohnson1999J.Nephrol.12:297-307を参照。糸球体腎炎又は腎機能障害を示す任意の数のパラメーター例えば、メサンギウム細胞増殖、血圧、尿中タンパク質の排せつ、クレアチンクリアランス、糸球体硬化指数及び他のパラメーターは、試薬で処置又は処置しなかった動物で評価及び比較可能である。非肥満性糖尿病NODマウスとは、1型糖尿病と多くの特徴を共有する自己免疫性糖尿病を自然に進行させる近交系マウスである。この肥満症糖尿病マウスは、本方法の特定の実施形態で使用可能な動物モデルの別の実施例である。これらのマウスは、外分泌組織の分泌腺機能を衰退させることを含む、自己免疫性外分泌腺症シェーグレン症候群などの多くの特徴も明らかにする例えば、Humphreys-BeherandPeck1999Arch.OralBiol.44Suppl1:S21-25及びBrayeretal.2000JRheumatol.27:1896-1904を参照。シェーグレン症候群に関連する特徴例えば、外分泌腺例えば、唾液腺及び涙腺のリンパ球浸潤、顎下腺の樹状細胞及びマクロファージの存在、基底の及び刺激性の涙分泌の測定による涙腺の統合、唾液の流量及びアミラーゼ活性は、本明細書に記載の化合物で処理された及び処理されなかった動物において評価及び比較され得る。自己免疫性疾患の動物齧歯類モデルは、また本方法の特定の実施形態で使用可能である。このような動物は、国立保健研究所NIH、自己免疫性ラットモデルリポジトリ及び開発センターAutoimmuneRatModelRepositoryandDevelopmentCenter、Bethesda,Md.:www.ors.od.nih.gov/dirs/vrp/ratcenterでアクセス可能を通して入手可能である。関節リウマチRA及び関連する慢性/自己免疫性炎症性疾患の1つのラットモデルは、コラーゲン誘導関節炎CIAモデルである例えばGriffithsandRemmers2001Immunol.Rev.184:172-183を参照。自己免疫性疾患の特徴的な表現型例えば、自己抗原に対する免疫反応の変化レベル、自己抗原を発現する標的器官の慢性炎症、臓器損傷における単核細胞及び組織線維芽細胞への浸潤の活性化及び関与は、本明細書で提供される化合物で処理された及び処理されなかった動物において評価及び比較され得る。神経障害性疼痛又は炎症性疼痛の動物例えば齧歯類モデルはまた、本方法の特定の実施形態において使用可能である。例えば、神経障害性疼痛の1つのラットモデルは、腰椎神経の結紮後の接触性アロディニア無害な刺激に対する過剰反応の進行を伴う例えばChaplanetal.1994J.Neurosci.Methods53:55-63及びLuoetal.2000J.Neurosci.21:1868-1875を参照。接触性アロディニアは、神経障害性疼痛の1つの特性であり、本明細書に記載の化合物で処理された及び処理されなかった動物において評価され例えば、押圧に対する肢引き込み閾値を評価することによって、比較され得る。これらの実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される請求項の範囲を制限しない。本明細書に記載の化合物の合成に使用された出発物質と試薬は、限定されないが、Sigma-Aldrich、AcrosOrganics、Fluka及びFischerScientificなどの商業的供給源で合成されるあるいは得ることができる。合成例これらの実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される請求項の範囲を制限しない。本明細書に記載の化合物の合成に使用された出発物質と試薬は、限定されないが、Sigma-Aldrich、AcrosOrganics、Fluka及びFischerScientificなどの商業的供給源から合成されるか、得ることができる。2-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン4の調製:2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロフェノール2の調製:10mlのDCM中の4-ブロモ-3-クロロ-6-メトキシアニリン1944mg、4mmolの懸濁液に、DCM8ml、8mmol中の1MBBr3を加えた。その反応混合物を2時間室温で撹拌すると、褐色の溶液に変化し、褐色の懸濁液に戻った。含水重炭酸ナトリウム溶液によりクエンチした後、前記混合物をEAにより抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮して褐色の固形物として865mgの2を得た収率:97.2、純度>95。6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール3の調製:3mlEtOH中の2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロフェノール2865mg、3.89mmol、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII塩24mg、1mol及びオルソ酢酸メチルエステル610μl、1.2eq.の混合物を、90°Cで1時間加熱した。室温まで冷ました後に、オフホワイトの針が抜け落ちoff-whiteneedlesfelloff、それをろ過し、MeOHと水で洗浄し、乾燥させ、オフホワイトの結晶性固体として791mgの表題化合物を得た収率:80.2;純度>95。2-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン4の調製:8mlジオキサン中の6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルベンゾキサゾール3、493mg、2mmol、ビスピナコラートジボロン1.01g、2mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII塩化物ジクロロメタン複合体1:1163mg及び酢酸カリウム588mgの混合物を90°Cで20時間、Ar下で加熱した。EA/ブラインによる後処理work-upの後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム精製にかけ、925mgの白色固形物を得た。前記固形物を20mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶かし、30mlの1MHClとともに室温で30分間撹拌し、EA/ブラインで後処理し、その後フラッシュカラムにかけ、白色固形物としての205mgの2-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾルmethylbenzoxzzol-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン4を得た。実施例1[5-5-クロロ-2メチルベンゾオキサゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-クロロフェニルカルボキサミド8の調製:5-ブロモ2-チエニル-N-2-クロロフェニルカルボキサミド7の調製:5mlのDCM中の5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸5207mg、1mmol、塩化オキサリル420μl及び触媒量のDMFの混合物を、蒸発させて乾燥する前に室温で2時間撹拌した。結果として生じる固形残留物を、5mlのDCMに溶かし、2-クロロアニリン209μl、2eq及びDIEA522μlをそれに加えた。EA/HCl水溶液/ブラインによる後処理の前に、前記反応混合物を室温で一晩撹拌した。その有機相を濃縮し、フラッシュシリカゲル上で精製し、淡黄色固形物として291mgの5-ブロモ2-チエニル-N-2-クロロフェニルカルボキサミド7を得た。収率:92、純度>90。[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-クロロフェニルカルボキサミド8の調製:0.5mlDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2-クロロフェニルカルボキサミド725mg、0.08mmol、2-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン423mg、0.08mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、12mg及び炭酸ナトリウム32mg、0.5mlEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。分離された粗製生成物を、分取用HPLC上で再精製し、白色固形物として10.7mgの[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-クロロフェニルカルボキサミド8を得た収率:33.1;純度>95。LC-MS:C19H12Cl2N2O2Sのための計算値calcd.:404M1。実施例2[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド10の調製:5-ブロモ2-チエニル-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド9の調製:5mlのDCM中の5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸5207mg、1mmol、塩化オキサリル420μl及び触媒量のDMFの混合物を、蒸発させて乾燥する前に室温で2時間撹拌した。結果として生じる固形残留物を、5mlのDCMに溶かし、2-フルオロアニリン193μl、2eq及びDIEA522μlを加えた。EA/HCl水溶液/ブラインによる後処理の前に、前記反応混合物を室温で一晩撹拌した。その有機相を濃縮し、フラッシュシリカゲル上で精製し、オフホワイトの固形物として267mgの5-ブロモ2-チエニル-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド9を得た。収率:89、純度>95。[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド10の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド924mg、0.08mmol、2-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン423mg、0.08mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、12mg及び炭酸ナトリウム32mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。分離された粗製生成物を、分取用HPLC上で再精製し、白色固形物として12.1mgの[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド8を得た収率:39;純度>95。LC-MS:C19H12ClFN2O2Sのための計算値:387M1。実施例3[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾル-6-イル2-チエニル]-N-2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド11の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド25mg、0.08mmol、2-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン429mg、0.1mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、12mg及び炭酸ナトリウム32mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、分離された粗製生成物を、分取用HPLC上で再精製し、黄色固形物として22.4mgの[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾル-6-イル2-チエニル]-N-2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド11を得た収率:55.3;純度>95。LC-MS:C19H11ClFN2O2Sのための計算値:405M1。実施例4N-2,6-ジフルオロフェニル[5-6-メチルベンゾチアゾル-5-イル2-チエニル]カルボキサミドcerboxiamide15の調製:5-ブロモ-6-メチルベンゾチアゾール13の調製:10mlのDMF中の2-アミノ-5-ブロモ-6-メチルチアゾール12460mg、1.89mmol及びtert-硝酸イソブチル336μl、1.5eqの溶液を、50°Cで4時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を1NNaOH及びブラインにより洗浄し、EAで希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー0-30のB、A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50EAにかけ、オレンジ色の固形物として5-ブロモ-6-メチルベンゾチアゾール13197mg、収率:45.7、純度>95を得た。6-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾチアゾール14の調製:3mlのジオキサン中の5-ブロモ-6-メチルチアゾール13、114mg、0.5mmol、ビスピナコラートジボロン152mg、0.6mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII塩化物とジクロロメタンの複合体1:149mg、及び酢酸カリウム98mg、1mmolの混合物は、90°Cで16時間、Ar下で加熱した。EA/ブラインで後処理した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム精製にかけ、白色固形物として100.8mgの6-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾチアゾール14を得た収率:73.3;純度>90。N-2,6-ジフルオロフェニル[5-6-メチルベンゾチアゾル-5-イル2-チエニル]カルボキサミド15の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド22mg、0.07mmol、6-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾチアゾール1419mg、0.07mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、8mg及び炭酸ナトリウム22mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に分取用HPLCクロマトグラフィーにかけ、白色固形物として22.8mgの[N-2,6-ジフルオロフェニル[5-6-メチルベンゾチアゾル-5-イル2-チエニル]カルボキサミド15を得た収率:84.3;純度>95。LC-MS:C19H12F2N2OS2のための計算値:387M1。実施例5N-2-フルオロフェニル[5-6-メチルベンゾチアゾル-5-イル2-チエニル]カルボキサミド16の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド9、21mg、0.07mmol、6-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾチアゾール1419mg、0.07mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、8mg及び炭酸ナトリウム22mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に分取用HPLCクロマトグラフィーにかけ、黄色固形物として23.4mgの[N-2-フルオロフェニル[5-6-メチルベンゾチアゾル-5-イル2-チエニル]カルボキサミド16を得た収率:90.7;純度>95。LC-MS:C19H13FN2OS2のための計算値:369M1。実施例6N-2-クロロフェニル[5-6-メチルベンゾチアゾル-5-イル2-チエニル]カルボキサミド17の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2-クロロフェニルカルボキサミド7、21mg、0.07mmol、6-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾチアゾール1419mg、0.07mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、8mg及び炭酸ナトリウム22mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、その後分取用HPLCクロマトグラフィーにかけ、黄色固形物として22.6mgのN-2-クロロフェニル[5-6-メチルベンゾチアゾリル-5-イル2-チエニル]カルボキサミド17を得た収率:83.9;純度>95。LC-MS:C19H13ClN2OS2のための計算値:385M1。実施例7N-2,6-ジフルオロフェニル[5-5-クロロベンゾチアゾル-6-イル2-チエニル]カルボキサミド21の調製:6-ブロモ-5-クロロベンゾチアゾール19の調製:5mlのDMF中の2-アミノ-6-ブロモ-5-クロロチアゾール18210mg、0.8mmol及びtert-硝酸イソブチル285μl、3eqの溶液を、50°Cで4時間加熱した。室温に冷ました後に、反応混合物をEAで希釈し、1NNaOH、飽和NaCO3、次にブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー0-30のB、A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50EAにかけ、淡黄色固形物として6-ブロモ-5-クロロベンゾチアゾール19113mg、収率:56.8、純度>95を得た。5-クロロ-6-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾチアゾール20の調製:5mlのジオキサン中の6-ブロモ-5-クロロベンゾチアゾール19、113mg、0.455mmol、ビスピナコラートジボロン138mg、1.2eq、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII塩化物ジクロロメタン複合体1:137mg及び酢酸カリウム89mg、2eqの混合物を、90°Cで16時間、Ar下で加熱した。EA/ブラインの後処理の後、有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム精製0-40のB、A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50EAにかけ、オフホワイト固形物として88.4mgの5-クロロ-6-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾチアゾール20を得た収率:66.1;純度>90。N-2,6-ジフルオロフェニル[5-5-クロロベンゾチアゾル-6-イル2-チエニル]カルボキサミド21の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド19mg、0.06mmol、5-クロロ-6-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾチアゾール2017mg、0.06mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、7mg及び炭酸ナトリウム19mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインで後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0-80のB;A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50EAにかけ、白色固形物として17.8mgのN-2,6-ジフルオロフェニル[5-5-クロロベンゾチアゾル-6-イル2-チエニル]カルボキサミド21を得た収率:72.9;純度95。LC-MS:C18H9F2ClN2OS2のための計算値:407M1。実施例8N-2-クロロフェニル[5-クロロベンゾチアゾル-6-イル2-チエニル]カルボキサミド22の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2-クロロフェニルカルボキサミド7、19mg、0.06mmol、5-クロロ-6-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾチアゾール2017mg、0.06mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、7mg及び炭酸ナトリウム19mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°C30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物はEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0-60のB;A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50のEAにかけ、オフホワイト固形物として16.4mgのN-2-クロロフェニル[5-5-クロロベンゾチアゾル-6-イル2-チエニル]カルボキサミド22を得た収率:67.4;純度95。LC-MS:C18H10Cl2N2OS2のための計算値:406M1。実施例9[5-5-クロロベンゾチアゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド23の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド9、18mg、0.06mmol、5-クロロ-6-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾチアゾール2017mg、0.06mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、7mg及び炭酸ナトリウム19mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0-60のB;A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50のEAにかけ、白色固形物として16.7mgの[5-5-クロロベンゾチアゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド23を得た収率:71.6;純度>95。LC-MS:C18H10FClN2OS2のための計算値:389M1。実施例10N-2,6-ジフルオロフェニル[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾル-6-イル2-チエニル]カルボキサミド29の調製:6-ブロモ-3,5-ジメチルベンズ[d]イソキサゾール27の調製:1mlの水中の塩酸ヒドロキシルアミン400mg、58mmolの溶液に、NaOAc溶液を加えた。結果として生じた溶液に、1-アセチル-4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチルベンゼン241.14g、5mmolを加えた後、15mlのEtOHを加えた。反応混合物を、80°Cで1時間撹拌した。半分の容量に濃縮された後、反応混合物を、60mlの氷水中に注いだ。形成された沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固形物として1.19gの5-ブロモ-2-ヒドロキシイミノエチル-4-メチルフェノール25を得た収率:97.5、純度>95。上記の中間物251.19g、4.875mmolを10mlのAc2Oに溶かし、室温で2時間撹拌し、反応混合物は白い懸濁液に変化した。ろ過及び水による洗浄の後、1.0gの2-4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-1-アザプロプ-1-エニル酢酸26を得た。EAを濾液に加え、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、オフホワイトの固形物として更に370mgの26を得た。合計1.37g、収率:98、純度>95。Neatな2-4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-1-アザプロプ-1-エニル酢酸260.5g、1.748mmolを175°Cで二時間加熱し、次に100°Cで1時間加熱した。室温に冷ました後に、暗褐色固形物をDCMに溶かし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0-40のB、A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50のEAにかけ、黄色結晶として6-ブロモ-3,5-ジメチルベンズ[d]イソキサゾール27を得た92mg、収率:23.3;純度>95。2-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン28の調製:2mlのジオキサン中の6-ブロモ-3,5-ジメチルベンズ[d]イソキサゾール27、45mg、0.2mmol、ビスピナコラートジボロン60mg、1.2eq、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII塩化物ジクロロメタン複合体1:120mg及び酢酸カリウム40mg、2eqの混合物を、90°Cで一晩、Ar下で加熱した。EA/ブライン後処理の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム精製0-40のB、A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50EAにかけ、オフホワイトの固形物として40mgの2-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン28を得た。収率:73.6;純度>95。N-2,6-ジフルオロフェニル[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾル-6-イル2-チエニル]カルボキサミド29の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド23mg、0.073mmol、2-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン2820mg、0.073mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、8mg及び炭酸ナトリウム29mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0-80のB;A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50EAにかけ、白色固形物として24.9mgのN-2,6-ジフルオロフェニル[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾル-6-イル2-チエニル]カルボキサミド29を得た収率:88.7;純度>95。LC-MS:C20H14F2N2O2Sのための計算値:385M1。実施例11[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド30の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド22mg、0.073mmol、2-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン2820mg、0.073mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、8mg及び炭酸ナトリウム29mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0-80のB;A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50EAにかけ、淡黄色固形物として22.4mgの[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド30を得た収率:83.7;純度>95LC-MS:C20H15FN2O2Sのための計算値:367M1。6-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-インダゾール32及び6-ブロモ-2,5-ジメチル-2H-インダゾール33の調製:5mlの乾燥THF中の6-ブロモ-5-メチル-1H-インダゾール31、211mg、1mmolの溶液に、慎重に水素化ナトリウム200mg、60を加えた。その懸濁液にヨウ化メチル93μl、1.5eqを加える前に室温で2時間撹拌した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物をEA/ブラインで後処理した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー0-50乃至100B;A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50EAにかけ、白色固形物として101.4mgの6-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-インダゾール32収率:45.0;純度>95を、白色固形物として99.9mgの6-ブロモ-2,5-ジメチル-2H-インダゾール33収率:44.4;純度>95を得た。2-1,5-ジメチル1H-インダゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン34の調製:4mlのジオキサン中の6-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-インダゾール32、98mg、0.44mmol、ビスピナコラートジボロン132mg、1.2eq、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII塩化物ジクロロメタン複合体1:140mg及び酢酸カリウム80mg、2eqの混合物を、90°Cで一晩Ar下で加熱した。EA/ブラインによる後処理の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム精製0-70のB、A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50EAにかけ、白色固形物として100mgの2-1,5-ジメチル1H-インダゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン34を得た収率:83.5;純度>90。2-2,5-ジメチル2H-インダゾル6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン35の調製:4mlのジオキサン中の6-ブロモ-2,5-ジメチル-2H-インダゾール33、95mg、0.42mmol、ビスピナコラートジボロン130mg、1.2eq、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII塩化物ジクロロメタン複合体1:140mg及び酢酸カリウム80mg、2eqの混合物を、90°Cで一晩、Ar下で加熱した。EA/ブラインによる後処理の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム精製0-80のB、A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50のEAにかけ、オフホワイトの固形物として112mgの2-2,5-ジメチル2H-インダゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン35を得た収率:97.9;純度90。実施例12[5-1,5-ジメチル1H-インダゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド36の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド24mg、0.08mmol、2-1,5-ジメチル1H-インダゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン3420mg、0.08mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、12mg及び炭酸ナトリウム32mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0-70のB;A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50のEAにかけ、白色固形物として28.5mgの[5-1,5-ジメチル1H-indazol-6-イル2-チエニル]-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド36を得た収率:97.5;純度>95。LC-MS:C20H16FN3OSのための計算値:366M1。実施例13[5-2,5-ジメチル2H-インダゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド37の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド24mg、0.08mmol、2-2,5-ジメチル2H-インダゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン3522mg、0.08mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、12mg及び炭酸ナトリウム32mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0-80のB;A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50のEAにかけ、オフホワイト固形物として22.4mgの[5-2,5-ジメチル2H-インダゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド37を得た収率:76.7;純度>95。LC-MS:C20H16FN3OSのための計算値:366M1。実施例14[5-2,5-ジメチル2H-インダゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-クロロフェニルカルボキサミド38の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2-クロロフェニルカルボキサミド25mg、0.08mmol、2-2,5-ジメチル2H-インダゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン3522mg、0.08mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、12mg及び炭酸ナトリウム32mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0-80のB;A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50EAにかけ、黄色の固形物として21mgの[5-2,5-ジメチル2H-インダゾル-6-イル2-チエニル]-N-2-クロロフェニルカルボキサミド38を得た効率:68.7;純度>95。LC-MS:C20H16ClN3OSのための計算値:382M1。実施例15[5-2,5-ジメチル2H-インダゾル-6-イル2-チエニル]-N-2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド39の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド26mg、0.08mmol、2-2,5-ジメチル2H-インダゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン3522mg、0.08mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、12mg及び炭酸ナトリウム32mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0-100のB;A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50EAにかけ、黄色固形物として21.4mgの[5-2,5-ジメチル2H-インダゾル-6-イル2-チエニル]-N-2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド39を得た収率:69.8;純度>95。LC-MS:C20H15F2N3OSのための計算値:384M1。実施例16N-2,6-ジフルオロフェニル{5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾル-3-イルピラゾル-5-イル]2-チエニル}カルボキサミド44の調製:5-メチル-3-1-メチルピラゾル-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール42の調製:4mlのEtOH中の塩酸ヒドロキシルアミン351mg、5.05mmolの懸濁液に、EtOH中の1.86mlの21重量ナトリウムエトキシドを加えた。結果として生じた混合物を3-シアノ-1-メチルピラゾール40535mg、5mmolを加える前に室温で10分間撹拌した。結果として生じた懸濁液を、90°Cで一晩加熱した。冷ました後に、反応混合物をEAで希釈し、その後ブラインにより洗浄した。有機相を乾燥するまで濃縮し、506mgの未精製の中間物41を得た。5mlのEtOH中の上記の未精製の中間物41、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII塩22mg、1mol及びオルソ酢酸メチルエステル550μl、1.2eqの混合物を85°Cで2時間加熱した。室温に冷ました後、細い針fineneedlesが形成された。MeOHによるろ過及び洗浄の後、166mgの中間物41を浅黄色の針として回収した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム精製0-100のBA:ヘキサン;B:EAにかけ、白色固形物として230mgの5-メチル-3-1-メチルピラゾル-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール42を得た。[1-メチル-3-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]ピラゾル-5-イル-ボロン酸43の調製:7mlの乾燥したTHF中の5-メチル-3-1-メチルピラゾル-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール42230mg、1.4mmolの冷たい溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウム1.12ml、ヘキサン中で2.5Mの溶液を-70°Cで滴下的に加えた。反応混合物はホウ酸トリメチル468μl、3eqを加える前に同じ温度で3時間撹拌した。混合物が室温まで徐々に温まるようにしておき、室温で一晩撹拌した。その反応物を15mlの1NHClによりクエンチした。室温で2時間撹拌した後、EAを加え、次にブラインにより洗浄した。有機相を1NNaOHにより抽出した。水相は、pH=2までHClにより酸性化し、その後EAにより抽出した。EA相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、黄色固形物として374mgの[1-メチル-3-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]ピラゾル-5-イル-ボロン酸43を得た。N-2,6-ジフルオロフェニル{5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾル-3-イルピラゾル-5-イル]2-チエニル}カルボキサミド44の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド32mg、0.1mmol、[1-メチル-3-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]ピラゾル-5-イル-ボロン酸4331mg、0.15mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、18mg及び炭酸ナトリウム33mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0-100のB;A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50EAにかけ、オフホワイトの固形物として14.6mgのN-2,6-ジフルオロフェニル{5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾル-3-イルピラゾル-5-イル]2-チエニル}カルボキサミド44を得た収率:36.4;純度>95。LC-MS:C18H13F2N5O2Sのための計算値:402M1。実施例17N-2-フルオロフェニル{5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾル-3-イルピラゾル-5-イル]2-チエニル}カルボキサミド45の調製:0.5mlのDME中の5-ブロモ2-チエニル-N-2-フルオロフェニルカルボキサミド15mg、0.05mmol、[1-メチル-3-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]ピラゾル-5-イル-ボロン酸4321mg、0.1mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、12mg及び炭酸ナトリウム22mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に分取用HPLC精製にかけ、4.2mgの生成物を得て、それをヘキサンの中で50のEAを使用してペンシルシリカカラムpencilsilicacolumnで再精製し、白色固形物として2.8mgのN-2-フルオロフェニル{5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾル-3-イルピラゾル-5-イル]2-チエニル}カルボキサミド45を得た収率:7.3;純度>95。LC-MS:C18H14FN5O2Sのための計算値:384M1。実施例182-クロロフェニル―N-{5-[1-メチル-3-5メチル1,2,4,-オキサジアゾル-3-イルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル}カルボキサミド48の調製:N-5-ブロモ1,3-チアゾル-2-イル2-クロロフェニルカルボキサミド47の調製:100mlのEA中の2-アミノ-5-ブロモチアゾール臭化水素酸塩46、2.6g、10mmolの混合物を、NaCO3水溶液とともに振とうさせた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、遊離したアミノブロモチアゾールを得て、それを25mlのDCMに溶かした。結果として生じた溶液に、2-クロロベンゾイル塩化物1.52ml、12mmol、DIEA5.2ml、3eq及びDMAP10mgを加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をDCM/NaCO3水溶液で後処理し、DCM相を乾燥するまで濃縮した。固形残留物を20mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶かした。10mlの1NNaOHを加え、DCM//NaCO3水溶液で後処理する前に、混合物を室温で4時間撹拌した。DCM相を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、黄色固形物として1.165gのN-5-ブロモ1,3-チアゾル-2-イル2-クロロフェニルカルボキサミド47を得た収率:36.9;純度>95。2-クロロフェニル―N-5-[1-メチル-3-5メチル1,2,4,-オキサジアゾル-3-イルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル}カルボキサミド48の調製:1mlのDMF中のN-5-ブロモ1,3-チアゾル-2-イル2-クロロフェニルカルボキサミド47、32mg、0.1mmol、[1-メチル-3-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]ピラゾル-5-イル-ボロン酸4331mg、0.15mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII塩化物ジクロロメタン複合体1:112mg及びリン酸カリウム32mg、及び0.2mlの水の混合物を、150°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に分取用HPLC精製にかけ、薄茶色固形物として5.8mgの2-クロロフェニル―N-{5-[1-メチル-3-5メチル1,2,4,-オキサジアゾル-3-イルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル}カルボキサミド48を得た収率:14.5;純度>95。LC-MS:C17H13ClN6O2Sのための計算値:401M1。実施例19N-[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾルmethybenzoxazol-6-イル1,3-チアゾル-2-イル]2-クロロフェニルカルボキサミド49の調製:1mlのDMF中のN-5-ブロモ1,3-チアゾル-2-イル2-クロロフェニルカルボキサミド47、25mg、0.08mmol、2-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾル-6-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン429mg、0.1mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII塩化物ジクロロメタン複合体1:112mg及びリン酸カリウム21mg、及び0.2mlの水の混合物を、150°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、分取用HPLC精製にかけ、薄茶色の固形物として3.1mgのN-[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾル-6-イル1,3-チアゾル-2-イル]2-クロロフェニルカルボキサミド49を得た収率:9.6;純度>90。LC-MS:C18H11Cl2N3O2Sのための計算値:405M1。実施例202,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-メチルベンゾオキサゾル-5-イル1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド50の調製:0.5mlのDME中のN-5-ブロモ1,3-チアゾル-2-イル2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド31mg、0.1mmol、6-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾチアゾール1427mg、0.1mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、12mg及び炭酸ナトリウム32mg、0.5mlのEtOH及び0.2mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に分取用HPLC精製にかけ、薄茶色の固形物として4.6mgの2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-メチルベンゾオキサゾル-5-イル1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド50を得た収率:11.9;純度>90。LC-MS:C18H11F2N3OS2のための計算値:388M1。実施例212,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-クロロベンゾオキサゾル-6-イル1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド51の調製:1.0mlのDME中のN-5-ブロモ1,3-チアゾル-2-イル2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド38mg、0.12mmol、5-クロロ-6-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾチアゾール2034mg、0.12mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、14mg及び炭酸ナトリウム38mg、0.5mlのEtOH及び0.25mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、分取用HPLC精製にかけ、薄茶色の固形物として7.1mgの2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-クロロベンゾオキサゾル-6-イル1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド51を得た収率:14.5;純度>95。LC-MS:C17H8ClF2N3OS2のための計算値:408M1。実施例222-クロロフェニル-N-[5-1-メチルインドル-2-イル1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド54の調製:5-1-メチルインドル-2-イル-1,3-チアゾル-2-イルアミン53の調製:2mlのDMF中のtert-ブトキシ-N-5-ブロモ1,3-チアゾル-2-イルカルボキサミド52、140mg、0.5mmol、1-メチルインドル-2-イルボロン酸88mg、0.5mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII塩化物ジクロロメタン複合体1:140mg及びリン酸カリウム106mg、及び0.5mlの水の混合物を、150°Cで30分間Ar下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュカラム精製0-100のB、A:ヘキサン;B:EAにかけ、褐色の固形物として21mgの5-1-メチルインドル-2-イル-1,3-チアゾル-2-イルアミン53を得た収率:18.3;純度>90。2-クロロフェニル-N-[5-1-メチルインドル-2-イル1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド54の調製:1mlのDCM中の5-1-メチルインドル-2-イル-1,3-チアゾル-2-イルアミン53、10mg、0.043mmolの混合物に、2-塩化クロロベンゾイル11μl、2eq、DIEA37μl、3eq及びDMAP2mgを加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をDCM/NaCO3水溶液で後処理し、DCM相を乾燥するまで濃縮した。固形残留物を2mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶かした。0.1mlの1NNaOHを加えた後、DCM/NaCO3水溶液で後処理する前に混合物を室温で1時間撹拌した。DCM相を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、黄色の固形物として15.3mgの2-クロロフェニル-N-[5-1-メチルインドル-2-イル1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド54を得た収率:97;純度>95。LC-MS:C18H14ClN3OSのための計算値:368M1。実施例234-クロロフェニル-N-[5-1-メチルインドル-2-イル1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド55の調製:類似した方法で、4-クロロフェニル-N-[5-1-メチルインドル-2-イル1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド5515mg、収率94.8;純度>90は、5-1-メチルインドル-2-イル-1,3-チアゾル-2-イルアミン53、10mg、0.043mmolから始めて、4-塩化クロロベンゾイルと反応させることで合成した。LC-MS:C18H14ClN3OSのための計算値:368M1。1-エチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルボロン酸58の調製:化合物56100g、0.595mol及びメタノール400mLの混合物に、エチルヒドラジン113g、1.2molを室温で加えた。前記混合物を4時間還流した。前記混合物を水1Lに注ぎ、DCM600mLで抽出した。有機層を、水3×400mL、ブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を蒸留し、淡黄色液体として化合物5735g、35.8を得た。乾燥したTHF400mL中の化合物5735g、0.21molの溶液に、-78°Cでn-BuLi256mL、0.64mol、2.5Mを加えた。混合物を-78°Cで20分間撹拌した後、トリイソプロピルホウ酸79g、0.42molを加えた。前記混合物を、室温で一晩撹拌した。前記混合物を1MHClでpHを5に調製した。前記混合物をEtOAc500mL及び水500mLにより分離した。水層をEtOAc3×500mLで抽出した。有機層を組み合わせてブラインで洗浄し、濃縮し、黄色の油として5825g、57を得た。実施例242-クロロフェニル―N-{5-[1-エチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル}カルボキサミド59の調製:2mlのDMA中のN-5-ブロモ1,3-チアゾル-2-イル2-クロロフェニルカルボキサミド47、62mg、0.2mmol、1-エチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルボロン酸5862mg、0.3mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII塩化物ジクロロメタン複合体1:124mg及びリン酸カリウム63mg、及び0.5mlの水の混合物を、150°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、分取用HPLC精製にかけ、暗褐色固形物として11.5mgの2-クロロフェニル―N-{5-[1-エチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル}カルボキサミド59を得た収率:14;純度>90。LC-MS:C16H12ClF3N4OSのための計算値:401M1。実施例252-クロロフェニル―N-{5-[1-メチルエチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル}カルボキサミド60の調製:類似の方法で、2-クロロフェニル―N-5-[1-メチルエチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル}カルボキサミド608.1mg、暗褐色固形物、収率9.8;収率>95は、N-5-ブロモ1,3-チアゾル-2-イル2-クロロフェニルカルボキサミド47、62mg、0.2mmolから始まり、1-メチルエチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルボロン酸66mg、0.3mmolとカップリングすることにより合成された。LC-MS:C17H14ClF3N4OSのための計算値:415M1。実施例263-メチル2-ピリジル-N-{5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル}カルボキサミド61の調製:類似の方法で、3-メチル2-ピリジル-N-{5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル}カルボキサミド612.3mg、黄色の固形物、収率7.2;収率>95は、N-5-ブロモ1,3-チアゾル-2-イル3-メチル2-ピリジルカルボキサミド25.9mg、0.087mmolから始まり、1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルボロン酸34mg、2eqとカップリングすることで合成された。LC-MS:C15H12F3N5OSのための計算値:368M1。実施例272-クロロフェニル-N-{5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル}カルボキサミド62の調製:類似の方法で、2-クロロフェニル-N-{5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル}カルボキサミド6210.4mg、白色固形物、収率5.4;収率>95は、N-5-ブロモ1,3-チアゾル-2-イル2-クロロフェニルカルボキサミド47、158mg、0.5mmolから始まり、1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルボロン酸145mg、0.75mmolとカップリングすることで合成された。LC-MS:C15H10ClF3N4OSのための計算値:387M1。実施例282,6-ジフルオロフェニル-N-{5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル}カルボキサミド64の調製:5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]-1,3-チアゾル-2-イルアミン63の調製:2mlのACN中の1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルボロン酸290mg、1.5mmol、2-アミノ-5-ブロモチアゾール1mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムIIA-Phos53mg及びK3PO4212mg、1mmol、2mlのジオキサン及び0.5mlのH2Oの懸濁液を、70°Cで1時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷ました後に、反応混合物をEAの中に取り込み、NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。分取用HPLC精製にかけ、淡黄色固形物として4.6mgの5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]-1,3-チアゾル-2-イルアミン63を得た収率1.9;純度>95。2,6-ジフルオロフェニル-N-{5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル}カルボキサミド64の調製:0.5mlのDCM中の5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]-1,3-チアゾル-2-イルアミン63、4.6mg、0.019mmolの混合物に、2,6-ジフルオロベンゾイル塩化物5μl、2eq、DIEA17μl、3eq及びDMAP2mgを加えた。室温で撹拌した後、反応混合物をDCM/NaCO3水溶液で後処理し、DCM相を乾燥するまで濃縮した。固形残留物を1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶かした。0.1mlの1NNaOHを加え、DCM//NaCO3水溶液で後処理する前に、混合物を室温で1時間撹拌した。DCM相を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、白色固形物として5.6mgの2,6-ジフルオロフェニル-N-{5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル}カルボキサミド64を得た収率:75.9;純度>95。LC-MS:C15H9F5N4OSのための計算値:389M1。実施例292-クロロフェニル-N-{2-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-5-イル}カルボキサミド67の調製:2-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]-5-ニトロ-1,3-チアゾール65の調製:3mlのDME中の2-ブロモ-5-ニトロチアゾール209mg、1mmol、1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルボロン酸194mg、1mmol、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、57mg及び炭酸ナトリウム212mg、0.5mlのEtOH及び0.5mlの水の混合物を、110°Cで30分間マイクロ波リアクター中のAr下で加熱した。反応混合物をEA/ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0-30のB;A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50EAにかけ、淡黄色固形物として37.5mgの2-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]-5-ニトロ-1,3-チアゾール65を得た収率:13.5;純度>90。5-アミノ-2-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]-1,3-チアゾール66の調製:セライトceliteでろ過する前に、4mlのMeOH中の2-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]-5-ニトロ-1,3-チアゾール65、350mg、0.13mmol及びPd/Cの混合物を、室温で4時間、H2バルーン下で撹拌した。濾液を乾燥するまで濃縮し、反応の次の工程に直接使用される褐色の濃い油として8.1mgの5-アミノ-2-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]-1,3-チアゾール66を得た。2-クロロフェニル―N-{2-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-5-イル}カルボキサミド67の調製:1mlのDCM中の5-アミノ-2-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]-1,3-チアゾール66、8.1mg、0.03mmolの混合物に、2-塩化クロロベンゾイル3.8μl、2eq、DIEA52μl、3eq及びDMAP2mgを加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をNaHCO3水溶液で後処理し、DCM相を乾燥するまで濃縮した。固形残留物を1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶かした。DCM//NaCO3水溶液で後処理する前に、0.06mlの1NNaOHを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。DCM相を濃縮し、分取用HPLC精製にかけ、黄色の固形物として3.7mgの2-クロロフェニル―N-{2-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-5-イル}カルボキサミド67を得た収率:31.9;純度>90。LC-MS:C15H10ClF3N4OSのための計算値:387M1。実施例30-34{4-アミノ-5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル5-イル]2-チエニル}-N-2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド72の調製:CH2Cl210ml中の68414mg、2mmolの溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドDMFを1滴加えた。塩化オキサリル508mg、0.34mL、4mmolを、上記溶液にゆっくり加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。有機溶媒を真空内で取り除き、乾燥させた。残留物69をCH2Cl210mlに溶解し、2,6-ジフロロアニリン516mg、4mmolをN,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、1g、1.4mL、8mmolと共に加えた。混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を、飽和NaHCO320mlでクエンチし、EtOAc20ml×2で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、真空内で濃縮した。残留物はフラッシュカラムで精製し、化合物70105mg、16は黄色の固形物として得た。1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルボロン酸29mg、0.15mmol及び7040mg、0.12mmolを、1mlジメトキシエタン及び1mLEtOHに溶解した。テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウムPdPh3P4、12mg、0.01mmolを加える前に、0.5mlの2MNa2CO3を加え、混合物を1分間Arで泡立たせた。その反応物を110°Cで30分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。反応混合物はEtOAc抽出で後処理し、生成物をフラッシュカラムで精製し、黄色の固形物として71を得た。EtOH10ml中の71の溶液に、SnCl2.2H2O226mg、1mmolを加え、反応混合物を55°Cで4時間加熱した。溶媒を真空内で取り除き、残留物を水とEtOAcにより処理した。有機相を分離し、水溶液をEtOAc20mL×2で抽出した。最終生成物をHPLCで精製し、黄色の固形物として化合物729.5mg、20を得た。LC-MS:C16H11F5N4OSのための計算値:403M1。化合物73-76を72の類似の手順を使用して調製した。化合物75のためのLC-MS:C16H12F4N4OSのための計算値:385M1。化合物76のためのLC-MS:C16H12ClF3N4OSのための計算値:401M1。実施例35-41N-2,6-ジフルオロフェニル5-[3-2-フルオロフェニル-1-メチルピラゾル-5-イル]2-チエニル}カルボキサミド83の調製:CH2Cl210ml中の77207mg、1mmolの溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドDMFを1滴加えた。塩化オキサリル254mg、0.17mL、2mmolを、上記溶液にゆっくり加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。有機溶媒を真空内で取り除き、乾燥させた。残留物をCH2Cl210mlに溶解し、2、6-ジフロロアニリン258mg、2mmolをN,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、0.5g、0.7mL、4mmolと共に加えた。混合物を、2時間室温で撹拌した。反応物を、飽和NaHCO320mlでクエンチし、EtOAc20mL×2で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、黄色の固形物として化合物79105mg、16を得た。THF50mL中の801g、6.0mmolの溶液に、NaH0.57g、24mmolを加えた。その混合物を1時間撹拌し、MeI1.75g、12mmolを一度に加えた。反応混合物を、室温で18時間攪拌した。反応物をMeOHでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を、水とEtOAcで処理した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をISCOカラムで精製した。純粋な生成物を包含している画分を混ぜ合わせ、蒸発させた。黄色の油810.97g、92を得た。THF20ml中の81971mg、5.51mmolの溶液を、-78°Cで冷却し、次に2.5Mn-BuLi3.3mL、8.26mmolを加えた。その混合物を-78°Cで4時間撹拌し、ホウ酸トリメチル1mL、8.96mmolを加えた。反応混合物を、室温まで温め、一晩撹拌した。その反応物を1MHClによりクエンチし、0.5時間撹拌した。その混合物をEtOAc20mL×2で抽出した。有機相を1MNaOHで洗浄した。水溶液を濃縮されたconc.HClにより酸性化し、EtOAcにより抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、黄色の固形物としてボロン酸82994mg、82を得た。ボロン酸8222mg、0.1mmol及び7932mg、0.1mmolを、1mLジメトキシエタン及び1mLEtOHに溶解した。テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、12mg、0.01mmolを加える前に、0.5mlの2MNa2CO3を加え、混合物を1分間Arにより泡立たせた。その反応物を110°Cで30分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。反応混合物をEtOAc抽出により後処理し、生成物をHPLC精製し、白色固形物として8326mg、63を得た。LC-MS:C21H14F3N3OSのための計算値:414M1。化合物84-89を83と類似の手順を使用して調製した。化合物84のためのLC-MS:C20H13F3N4OSのための計算値:415M1。化合物85のためのLC-MS:C20H14F2N4OSのための計算値:397M1。化合物86のためのLC-MS:C20H14F2N4OSのための計算値:397M1。化合物87のためのLC-MS:C20H13ClF2N4OSのための計算値:431M1。化合物88のためのLC-MS:C21H15F2N3OSのための計算値:396M1。化合物89のためのLC-MS:C21H15ClFN3OSのための計算値:412M1。実施例42-48N-2,6-ジフルオロフェニル[5-1-メチル-3-フェニルピラゾル-5-イル]2-チエニル}カルボキサミド93の調製:THF50mL中の901g、6.9mmolの溶液に、NaH0.66g、27.6mmolを加えた。その混合物を1時間撹拌し、MeI1.97g、13.8mmolを一度に加えた。その反応混合物を、室温で18時間攪拌した。反応物をMeOHでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を、水とEtOAcで処理した。有機層を分離し、水溶液をEtOAcで抽出した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をISCOカラムで精製した。純粋な生成物を包含している画分を混ぜ合わせ、濃縮した。黄色の油910.53g、48を得た。THF5ml中の91185mg、1.17mmolの溶液を、-78°Cに冷却し、次に2.5Mn-BuLi0.7mL、1.75mmolを加えた。その混合物を-78°Cで4時間撹拌し、ホウ酸トリメチル2mL、1.75mmolを加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。その反応物を1MHClによりクエンチし、0.5時間撹拌した。その混合物をEtOAc20mL×2で抽出した。有機層を1MNaOHで洗浄した。水溶液を濃縮されたHClにより酸性化し、EtOAcにより抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、黄色の固形物としてボロン酸92121.5mg、51を得た。ボロン酸9223mg、0.11mmol及び7932mg、0.1mmolを、1mLジメトキシエタン及び1mLEtOHに溶解した。テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、12mg、0.01mmolを加える前に、0.5mlの2MNa2CO3を加え、混合物を1分間Arにより泡立たせた。その反応物を110°Cで30分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。その反応混合物をEtOAc抽出により後処理し、生成物をHPLC精製し、白色固形物として9321mg、53を得た。LC-MS:C21H15F2N3OSのための計算値:396M1。化合物94-99を93と類似した手順を使用して調製した。化合物94のためのLC-MS:C20H14F2N4OSのための計算値:397M1。化合物95のためのLC-MS:C20H15FN4OSのための計算値:379M1。化合物96のためのLC-MS:C20H15FN4OSのための計算値:379M1。化合物97のためのLC-MS:C20H14ClFN4OSのための計算値:413M1。化合物98のためのLC-MS:C21H16FN3OSのための計算値:378M1。化合物99のためのLC-MS:C21H16ClN3OSのための計算値:394M1。実施例49-552,6-ジフルオロフェニル[5-1-メチル-3-1,3-チアゾル-2-イルピラゾル-5-イル]2-チエニル]カルボキサミド103の調製:THF50mL中の1001.5g、10mmolの溶液に、NaH2.4g、100mmolを加えた。その混合物を1時間撹拌し、MeI2.8g、20mmolを一度に加えた。その反応混合物を、室温で18時間攪拌した。反応物をMeOHでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を、水とEtOAcで処理した。有機層を分離し、水溶液をEtOAcで抽出した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をISCOカラムで精製した。純粋な生成物を包含している画分を混ぜ合わせ、蒸発させた。黄色の油1011.5g、91を得た。THF20ml中の101395mg、2.4mmolの溶液を-78°Cで冷却し、次に2.5Mn-BuLi1.4mL、3.6mmolを加えた。その混合物を-78°Cで4時間撹拌し、ホウ酸トリメチル0.4mL、3.6mmolを加えた。反応混合物を、室温まで温め、一晩撹拌した。その反応物を1MHClでクエンチし、0.5時間撹拌した。その混合物をEtOAc20mL×2で抽出した。有機相を1MNaOHで洗浄した。水溶液を濃縮されたHClにより酸性化し、EtOAcにより抽出した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、黄色の固形物としてボロン酸102317mg、63を得た。ボロン酸10223mg、0.11mmol及び7932mg、0.1mmolを、1mLジメトキシエタン及び1mLEtOHに溶解した。テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、12mg、0.01mmolを加える前に、0.5mlの2MNa2CO3を加え、混合物を1分間Arにより泡立たせた。その反応物を110°Cで30分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。反応混合物をEtOAc抽出により後処理し、生成物をHPLC精製し、黄色の固形物として10319mg、46を得た。LC-MS:C18H12F2N4OS2のための計算値:403M1。化合物104-109を103と類似の手順を使用して調製した。化合物104のためのLC-MS:C17H11F2N5OS2のための計算値:404M1。化合物105のためのLC-MS:C17H12FN5OS2のための計算値:386M1。化合物106のためのLC-MS:C17H12FN5OS2のための計算値:386M1。化合物107のためのLC-MS:C17H11ClFN5OS2のための計算値:420M1。化合物108のためのLC-MS:C18H13FN4OS2のための計算値:385M1。化合物99のためのLC-MS:C18H13ClN4OS2のための計算値:401M1。実施例56-62N-2,6-ジフルオロフェニル[5-3-2-フリル-1-メチルピラゾル-5-イル]2-チエニル]カルボキサミド113の調製:THF50mL中の1101.4g、10.4mmolの溶液に、NaH2.4g、100mmolを加えた。その混合物を1時間攪拌し、MeI3g、21mmolを1度に加えた。その反応混合物を、室温で18時間攪拌した。その反応物をMeOHでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を、水とEtOAcで処理した。有機層を分離し、水溶液をEtOAcで抽出した。混合した有機相を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。その粗製生成物をISCOカラム上で精製した。純粋な生成物を包含している画分を混ぜ合わせ、蒸発させた。黄色の油1111.45g、94を得た。THF20ml中の111670mg、4.5mmolの溶液を、-78°Cに冷却し、次に2.5Mn-BuLi3.6mL、9mmolを加えた。その混合物を-78°Cで4時間撹拌し、ホウ酸トリメチル1mL、9mmolを加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。その反応物を1MHClでクエンチし、0.5時間撹拌した。その混合物をEtOAc20mLx2で抽出した。有機相を1MNaOHで洗浄した。水溶液を濃縮されたHClで酸性化し、EtOAcにより抽出した。混合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の固形物としてボロン酸112343mg、40を得た。ボロン酸11222mg、0.11mmol及び7932mg、0.1mmolを、1mLジメトキシエタン及び1mLEtOHに溶解した。テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、12mg、0.01mmolを加える前に、0.5mlの2MNa2CO3を加え、混合物を1分間Arにより泡立たせた。その反応物を110°Cで30分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。その反応混合物をEtOAc抽出により後処理し、生成物をHPLCで精製し、黄色の固形物として11321mg、53を得た。LC-MS:C19H13F2N3O2Sのための計算値:386M1。化合物114-119を113と類似した手順を使用し調製した。化合物114のためのLC-MS:C18H12F2N4O2Sのための計算値:387M1。化合物115のためのLC-MS:C18H13FN4O2S:369M1のための計算値。化合物116のためのLC-MS:C18H13FN4O2Sのための計算値:369M1。化合物117のためのLC-MS:C18H12ClFN4O2Sのための計算値:403M1。化合物118のためのLC-MS:C19H14FN3O2Sのための計算値:368M1。化合物119のためのLC-MS:C19H14ClN3O2S:384M1のための計算値。実施例63-65N-2,6-ジフルオロフェニル[5-1-メチル-3-2-チエニルピラゾル-5-イル]2-チエニル]カルボキサミド123の調製:THF50mL中の1201.5g、10mmolの溶液に、NaH2.4g、100mmolを加えた。その混合物を1時間撹拌し、MeI2.8g、20mmolを1度に加えた。その反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応物をMeOHでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を、水とEtOAcで処理した。有機層を分離し、水溶液をEtOAcで抽出した。混合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をISCOカラム上で精製した。純粋な生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、蒸発させた。黄色の油1211.5g、91を得た。THF20ml中の121395mg、2.4mmolの溶液を、-78°Cで冷却し、次に2.5Mn-BuLi1.4mL、3.6mmolを加えた。その混合物を-78°Cで4時間撹拌し、ホウ酸トリメチル0.4mL、3.6mmolを加えた。その反応混合物を、室温まで温め、一晩攪拌した。反応物を1MHClでクエンチし、0.5時間撹拌した。その混合物をEtOAc20mLx2で抽出した。有機相を1MNaOHで洗浄した。水溶液を濃縮されたHClで酸性化し、EtOAcで抽出した。混合した有機相を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の固形物としてボロン酸122317mg、63を得た。ボロン酸12222mg、0.11mmol及び7932mg、0.1mmolを、1mLジメトキシエタン及び1mLEtOHに溶解した。テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、12mg、0.01mmolを加える前に、0.5mlの2MNa2CO3を加え、混合物を1分間Arにより泡立たせた。その反応物を110°Cで30分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。反応混合物をEtOAc抽出で後処理し、生成物をHPLCで精製し、白色固形物として1235.3mg、13を得た。LC-MS:C19H13F2N3OS2のための計算値:402M1。化合物124-125を123と類似した手順を使用して調製した。化合物124のためのLC-MS:C19H14FN3OS2のための計算値:384M1。化合物125のためのLC-MS:C19H14ClN3OS2のための計算値:400M1。実施例66-682,6-ジフルオロフェニル-N-{5-[2-フルオロフェニル-1-メチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド127の調製:ボロン酸82242mg、1.1mmol及び2-アミノ-5-ブロモチアゾール水素酸塩hydrobomide260mg、1mmolを5mLのジメトキシエタン及び5mLのEtOHに溶かした。テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、115mg、0.1mmolを加える前に、2mlの2MNa2CO3を加え、混合物を1分間Arにより泡立たせた。その反応物を110°Cで30分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。反応混合物をEtOAc抽出で後処理し、生成物をフラッシュカラムにより精製し、白色固形物として12680mg、29を得た。CH2Cl25ml中の12625mg、0.07mmol溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、52mg、720μL、0.4mmol,4-ジメチルアミノピリジンDMAP、0.6mg、0.05mmolを加えた。2,6-ジフルオロベンゾイル塩化物18mg、0.1mmolを上記溶液に滴下した。その混合物を、室温で2時間撹拌した。その反応物を飽和したNaHCO320mLでクエンチし、EtOAcで抽出した。生成物をHPLCで精製し、白色固形物として1275.4mg、19を得た。LC-MS:C20H13F3N4OSのための計算値:415M1。化合物128-129を127と類似した手順を使用して調製した。化合物128のためのLC-MS:C20H14F2N4OSのための計算値:397M1。化合物129のためのLC-MS:C20H14ClFN4OSのための計算値:413M1。実施例69-702,6-ジフルオロフェニル-N-{5-[2-フルオロフェニル-1-メチルピラゾル-5-イル]1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド131の調製:ボロン酸92222mg、1.1mmol及び2-アミノ-5-ブロモチアゾール水素酸塩hydrobomide260mg、1mmolを、5mLジメトキシエタン及び5mLEtOHに溶解した。テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、115mg、0.1mmolを加える前に、2mlの2MNa2CO3を加え、混合物を1分間Arにより泡立たせた。その反応物を110°Cで30分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。反応混合物をEtOAc抽出で後処理し、生成物をフラッシュカラムにより精製し、白色固形物として13080mg、29を得た。CH2Cl25ml中の13024mg、0.09mmolの溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、52mg、72μL、0.4mmol、4-ジメチルアミノピリジンDMAP、0.6mg、0.05mmolを加えた。2-フルオロベンゾイル塩化物18mg、0.11mmolを上記溶液に滴下した。その混合物を室温で2時間撹拌した。その反応物を飽和したNaHCO320mLでクエンチし、EtOAcで抽出した。生成物をHPLCで精製し、白色固形物として1310.8mg、3を得た。LC-MS:C20H15FN4OSのための計算値:379M1。化合物132を131と類似した手順を使用して調製した。化合物132のためのLC-MS:C20H15ClN4OSのための計算値:395M1。実施例71-732-フルオロフェニル-N-{5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]2-チエニル}カルボキサミド135の調製:1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-5-ボロン酸97mg、0.5mmol及び2-ブロモ-5-ニトロチオフェン104mg、0.5mmolを、2mLジメトキシエタンと2mLEtOHに溶解した。テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、60mg、0.05mmolを加える前に、1mLの2MNa2CO3を加え、混合物を1分間Arにより泡立たせた。その反応を110°Cで30分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。その反応混合物をEtOAc抽出により後処理し、生成物をフラッシュカラムにより精製し、黄色の固形物として133を得た。標準状態下における水素添加の後に、CH2Cl210ml中の13437mg、0.15mmolの溶液に、2-フルオロベンゾイル塩化物、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、0.5g、0.7mL、4mmol及び触媒量のDMAPを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。その反応物を、飽和NaHCO320mLでクエンチし、EtOAc20mLx2で抽出した。結合した有機層を乾燥させNa2SO4、真空内で濃縮した。残留物をTHF2mL及びMeOH2mLに溶解した。1MNaOH2mLを加え、室温で0.5時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、EtOAcブラインで後処理した。粗製生成物をフラッシュカラムにより精製し、黄色の固形物として化合物1352.7mg、5を得た。LC-MS:C16H11F4N3OSのための計算値:370M1。化合物136及び137を、中間物134を中間物63に置換することにより、135と類似の手順を使用して調製した。化合物136のためのLC-MS:C15H10F4N4OSのための計算値:371M1。化合物137のためのLC-MS:C15H10ClF3N4OSのための計算値:387M1。実施例742,6-ジフルオロフェニル-N-{5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]2-チエニル}カルボキサミド138の調製:CH2Cl210mL中の13437mg、0.15mmolの溶液に、2,6-ジフルオロベンゾイル塩化物、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、0.5g、0.7mL、4mol及び触媒量のDMAPを加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した。その反応物を飽和NaHCO320mLでクエンチし、EtOAc20mLx2で抽出した。結合した有機層を乾燥させNa2SO4、真空内で濃縮した。残留物をTHF2mL及びMeOH2mLに溶解した。1MNaOH2mLを加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcブラインで後処理した。粗製生成物をHPLCで精製し、緑の固形物として化合物1381.7mg、3を得た。LC-MS:C16H10F5N3OSのための計算値:388M1。実施例75-763-フルオロ4-ピリジル―N-{5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]2-チエニル}カルボキサミド139の調製:CH2Cl210mL中の13425mg、0.1mmolの溶液に、3-フルオロピリジン-4-カルボニル塩化物、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、0.5g、0.7mL、4mmol及び触媒量のDMAPを追加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。その反応物を飽和NaHCO320mLでクエンチし、EtOAc20mLx2で抽出した。結合した有機層を乾燥させNa2SO4、真空内で濃縮した。粗製生成物をHPLCで精製し、褐色の固形物として化合物1396.7mg、18を得た。LC-MS:C15H10F4N4OSのための計算値:371M1。化合物140を、中間物134を中間物63に置換することにより、139と類似の手順を使用して調製した。化合物140のためのLC-MS:C14H9F4N5OSのための計算値:372M1。実施例77-783,5-ジフルオロ4-ピリジル-N-{5-[1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾル-5-イル]2-チエニル}カルボキサミド141の調製:CH2Cl210mL中の13425mg、0.1mmolの溶液に、3,5-ジフルオロピリジン-4-カルボニル塩化物、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、0.5g、0.7mL、4mmol及び触媒量のDMAPを加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した。その反応物を、飽和NaHCO320mLでクエンチし、EtOAc20mLx2で抽出した。結合した有機層を乾燥させNa2SO4、真空内で濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムで精製し、褐色の固形物として化合物1387mg、18を得た。LC-MS:C15H9F5N4OSのための計算値:389M1。化合物142を、中間物134を中間物63に置換することにより、141と類似の手順を使用して調製した。化合物142のためのLC-MS:C14H8F5N5OSのための計算値:390M1。実施例79N-[5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d]1,3-dioxolen-5-イル2-チエニル]2-フルオロフェニルカルボキサミド145の調製:2-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン298mg、1mmol及び2-ブロモ-5-ニトロチオフェン208mg、1mmolを、4mLジメトキシエタン及び4mLEtOHに溶解した。テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0PdPh3P4、116mg、0.1mmolを加える前に、2mLの2MNa2CO3を加え、混合物を1分間Arにより泡立たせた。その反応を110°Cで30分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。反応混合物をEtOAc抽出により後処理し、生成物をフラッシュカラムにより精製し、黄色の固形物として143を得た。標準状態下における水素添加の後に、CH2Cl210mL中の144135mg、0.5mmolの溶液に2-フルオロベンゾイル塩化物、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、0.5g、0.7mL、4mmol及び触媒量のDMAPを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。その反応物を、飽和NaHCO320mLでクエンチし、EtOAc20mLx2で抽出した。結合した有機層を乾燥させNa2SO4、真空内で濃縮した。残留物をTHF2mLとMeOH2mLに溶解した。1MNaOH2mLを加え、室温で0.5時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、EtOAcブラインで後処理した。粗製生成物をフラッシュカラムで精製し、褐色の固形物として化合物14592.7mg、47を得た。LC-MS:C19H12F3NO3Sのための計算値:392M1。実施例80N-[5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d]1,3-dioxolen-5-イル2-チエニル]2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド146の調製:CH2Cl210mL中の144135mg、0.5mmolの溶液に、2,6-ジフルオロベンゾイル塩化物、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、0.5g、0.7mL、4mmol及び触媒量のDMAPを加えた。混合物を、室温で2時間撹拌した。その反応物を飽和NaHCO320mLでクエンチし、EtOAc20mLx2で抽出した。結合した有機層を乾燥させNa2SO4、真空内で濃縮した。残留物をTHF2mLとMeOH2mLに溶解した。1MNaOH2mLを加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcブラインで後処理した。粗製生成物をHPLCで精製し、白色固形物として化合物14650.5mg、25を得た。LC-MS:C19H11F4NO3Sのための計算値:410M1。実施例81-823,5-ジフルオロ4-ピリジル-N-[5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d]1,3-dioxolen-5-イル1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド149の調製:10mLのDCM中の2-アミノチアゾール200mg、2mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.0mLの混合物に、酸塩化物354mg、2mmolを加えた。結果として生じる混合物を、DCM/水溶性NaHCO3/ブラインで後処理する前に、室温で4時間攪拌した。有機相を乾燥させNa2SO4、濃縮し、褐色の固形物として中間物147444mg、収率:92、純度>90を得て、それ以上の精製は行わず、使用した。10mLのアセトニトリル中の147444mg、1.84mmolの懸濁液に、NBS393mg、2.2mmol、1.2eqを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして、酢酸エチル/水溶性NaHCO3/ブラインで後処理した。有機相を乾燥させNa2SO4、濃縮し、シリカゲル精製にかけて、淡黄色固形物として化合物148128mg、収率:21.7、純度>95を得、中間物14751.6mgをカラムから回収した。1mLのACN中の3,5-ジフルオロ4-ピリジル-N-5-ブロモ1,3-チアゾル-2-イルカルボキサミド14832mg、0.1mmol、2-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン45mg、0.15mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII11mg、10mol及びK3PO432mg、1mLのジオキサン及び0.5mlのH2Oの混合物を、アルゴンで泡立たせた。反応混合物を85°Cで4時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル中に溶解takenupし、水溶性のNaHCO3及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させNa2SO4、濃縮し、そして分取用HPLCクロマトグラフィーにかけて、3,5-ジフルオロ4-ピリジル-N-[5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d]1,3-dioxolen-5-イル1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド14916.8mg、収率:40.8、純度>95を得た。LC-MS:C17H9F4N3O3Sのための計算値:412M1。化合物150を149と類似の手順を使用して調製した。化合物150のためのLC-MS:C17H10F3N3O3Sのための計算値:394M1。実施例83-842,6-ジフルオロフェニル-N-[5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d]1,3-dioxolen-5-イル1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド153の調製:15mlのDCM中の2-アミノチアゾール200mg、4mmol、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.1mLの混合物に、5mLのDCM中の2,6-ベンゾイル塩化物600μl、4.8mmol溶液を0°C下で加えた。結果として生じる混合物を、DCM/水溶性NaHCO3/ブラインで後処理する前に、0°Cで10分間攪拌し、その後、室温で1.5時間攪拌した。有機相を乾燥させNa2SO4、濃縮し、黄色の固形物として中間物1511.18g、純度>85を得、それ以上の精製は行わずにブロム化した。20mLのアセトニトリル中の未精製の1511.18gの懸濁液に、NBS1.07g、6mmol、1.5eqを加えた。その反応物を、室温で一晩撹拌し、酢酸エチル/水溶性NaHCO3/ブラインで後処理した。有機相を乾燥させNa2SO4、濃縮し、シリカゲル精製にかけ、淡黄色固形物として化合物152350mg、収率:27.4、純度>90を得、中間物151194mgをカラムから回収した。1mLのACN中の2,6-ジフルオロフェニル-N-5-ブロモ1,3-チアゾル-2-イルカルボキサミド15264mg、0.2mmol、2-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]dioxol-5-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン489mg、0.3mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII21mg、10mol及びK3PO464mg、1mLのジオキサン、0.5mLのH2Oの混合物を、アルゴンで泡立たせた。反応混合物を、85°Cで7時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水溶性のNaHCO3及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させNa2SO4、濃縮し、そして分取用HPLCクロマトグラフィーにかけ、白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d]1,3-dioxolen-5-イル1,3-チアゾル-2-イル]カルボキサミド1537.4mg、収率:9、純度>95を得た。LC-MS:C18H10F4N2O3Sのための計算値:411M1。化合物154を153と同様の過程で調製した。化合物154のためのLC-MS:C18H11F3N2O3Sのための計算値:393M1。インビトロInVitroでの実施例実施例85細胞内カルシウムレベルを調節する薬剤のインビトロInVitroでのスクリーニング蛍光ベースのアッセイを使用して、細胞内のカルシウムを調節する、式I、II、III又はIVの化合物のような、本明細書に記載の化合物をスクリーニングした。A.Orai1/STIM1安定細胞StableCellにおける、ストア作動性カルシウム流入の蛍光ベースのアッセイ細胞組み換え型ヒトSTIM1及びOrai1を安定して発現する細胞を、ヒトOrai1発現プラスミドpcDNA3.1-Orai1-cmycをヒトSTIM1を安定して過剰発現するHEK-293細胞へとトランスフェクトすることにより生成するRoosetal.2005JCB1693:435-445。STIM1及びOrai1タンパク質の両方を安定して発現する細胞の群体を選択し、次に、限界希釈法によってサブクローン化した。細胞を、10のFBS及び適切な選択マーカーを有する完全培地中で、37°C/6のCO2で培養した。アッセイアッセイを行なう前の日に、Orai1/STIM1安定細胞を、384ウェルプレート内での90-95の集密の、50μLの完全培地のプレート上に蒔いた。細胞を、37°C/6のCO2で一晩成長させた。アッセイの日に、完全培地内の1.5μMのfluo-4-AMInvitrogenを細胞に加え、その後、室温で1時間インキュベートした。細胞を、一度Ca2遊離HBSSHank’s緩衝生理食塩水溶液の中で洗浄し、35μlのCa2遊離HBSSを、各々のウェルに加えた。試験化合物を、10μLのCa2遊離HBSS溶液中のウェルに加え、4.5Xで所望の終末濃度を調製し、室温で30分間インキュベートした。その後、最初のベースライン蛍光シグナルをFLIPR384MolecularDevicesプレートリーダーで測定する。カルシウム流入を、HBSS中の5μlの10XCaCl210mMを加えることにより始め、細胞の蛍光の変化をFLIPR384プレートリーダーで測定する。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入の結果として蛍光シグナルの光度を、カルシウムの追加の後に測定された最大蛍光シグナルと、最初のベースライン蛍光シグナル指定されたピーク基礎との間の差の計算により測定する。IC50値を、ピーク基礎シグナルの50を阻害した濃度として典型的に計算する。B.RBL-2H3細胞における、ストア作動性カルシウム流入の蛍光ベースのアッセイ細胞RBL-2H3細胞をATCCから得て、37°C/6のCO2で、10のFBSを備えた完全培地内で維持した。アッセイアッセイを行なう前の日に、RBL-2H3細胞を、384ウェルプレート内での50μLの完全培地において蒔いた。細胞を、37°C/6のCO2で一晩中成長させ、翌日までに50-60の集密に成長させる。アッセイの日に、完全培地内での1.5μMのFluo-4-AM色素Invitrogenを加え、室温で1時間インキュベートした。細胞を、Ca2遊離HBSS緩衝液の中で2度洗浄し、35μlのCa2遊離HBSS緩衝液を、各々のウェルに加えた。4.5Xの所望濃度のCa2遊離HBSS溶液中で調製された10μLの試験化合物を各々のウェルに加え、室温で5分間インキュベートする。5.5Xの所望の濃度5.5μMでのCa2遊離HBSS溶液中で調製された10μLのタプシガルギンを各々のウェルに加え、更に25分間インキュベートする。最初のベースライン蛍光シグナルをFLIPR384MolecularDevicesプレートリーダーで測定する。HBSS12mM中の5μLの12Xカルシウムを加え、細胞の蛍光の変化をFLIPR384プレートリーダーで測定する。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入による時間の作用である蛍光シグナルの変化を、カルシウムの追加の後に7秒測定された蛍光シグナルと、0時間t=0での最初のベースライン蛍光シグナルとの間の差の計算により測定する。このパラメーターを上昇で示す。IC50値を、50の上昇が阻害される濃度として計算する。C.ジャーカット細胞における、ストア作動性カルシウム流入の蛍光ベースのアッセイ細胞ジャーカットE6-1細胞をATCCから得て、37°C/6のCO2で10のFBSを備えた完全培地内で維持した。アッセイアッセイを行なう前の日、ジャーカットE6-1細胞をT-175フラスコ中の完全培地内での200万の細胞/mLの密度で播種する。細胞を、37°C/6のCO2で一晩中成長させる。翌日に、完全培地内の1.5μMのFluo-4-AM色素Invitrogenを加え、室温で1時間インキュベートする。細胞を集め、Ca2遊離HBSS緩衝液で2度洗浄し、384ウェルプレート内の35μLのCa2遊離HBSS緩衝液中に蒔く。4.5Xの所望濃度のCa2遊離HBSS溶液で調製された試験化合物10μLをウェルに加え、室温で5分間インキュベートする。5.5Xの所望濃度5.5uMでのCa2遊離HBSS溶液中で調製された10μLのタプシガルギンを各々のウェルに加え、室温で更に25分間インキュベートする。最初のベースライン蛍光シグナルをFLIPR384MolecularDevicesプレートリーダーで測定する。HBSS12mM中の5μLの12Xカルシウムを加え、細胞の蛍光の変化をFLIPR384プレートリーダーで測定する。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入による時間の作用である蛍光シグナルの変化を、カルシウムの追加の後に7秒測定された蛍光シグナルと、0時間t=0での最初のベースライン蛍光シグナルとの間の差の計算により測定する。このパラメーターを上昇で示す。IC50値を、50の上昇が阻害される濃度として計算する。実施例86インビトロInVitroのICRACパッチクランプアッセイ目的このアッセイの目的は、クローンのCRACチャネルHEK293細胞の中で安定して発現したOrai1とSTIM1の遺伝子に対する、式I、II、III又はIVの構造を有する化合物のインビトロinvitroの効果を試験することにあり、この効果は、ICRAC、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル電流に寄与する。試験及び対照の物質製剤:試験物質保存溶液を、ジメチルスルホキシドDMSOの中で調製し、冷凍して保存する。試験物質濃度を、適切な外部のレコーディング緩衝液へ保存溶液を薄めることにより、毎日新規に調製する。必要ならば、試験物質製剤を、溶解を促進する環境の室温で、超音波で処理するModel2510,BransonUltrasonics,Danbury,CT。特定の例では、0.1のDMSOまでを包含し、及び0.1のDMSOの存在を包含する試験液は、チャネル電流に影響しない。試験物質濃度及び量典型的に、各試験物質の三つの3つの濃度の効果を評価する0.1、1及び10μM。試験物質を量り、DMSO内の30mM又は10mMの保存溶液として調製する。DMSOストックを外部のレコーディング緩衝液の中で薄め、10μMの試験溶液最終のDMSO0.03又は0.1を調製する。10μMの試験溶液を外部のレコーディング緩衝液の中で薄め、1μM及び0.1μMの試験溶液を調製する。試験溶液は、より下方の濃度での試験溶液の中で薄められる、最も高い濃度の0.1までのDMSOを包含している。陽性対照物質陽性対照物質の貯蔵液をバッチで調製し、個々の使用のために等分し、冷凍貯蔵し、6か月以内に使用した。陽性対照濃度を、外部のレコーディング緩衝液へ保存溶液を薄めることにより、毎日新規に調製する。試験陽性対照物質での最終のDMSO濃度は、溶液の0.1以内である。陰性対照物質陰性対照物質は、外部のレコーディング緩衝液中の0.1のDMSOである。クローン化したイオンチャネル試験システム細胞を、CalciMedica標準プロトコルにつき組織培養インキュベータの中で維持する。ストックを極低温貯蔵装置で維持する。電気生理学に使用される細胞を、プラスチック組織培養皿の中に蒔く。HEK293細胞HEK293細胞を、適切なイオンチャネルcDNAOrai1/STIM1で、安定してトランスフェクトする。細胞を、10のウシ胎児血清Gibco10082、100U/mLのペニシリンGナトリウム、1mMのピルビン酸ナトリウムGibco11360、100μg/mLの硫酸ストレプトマイシンGibco10378、0.5mg/mlのジェネテシンGibco10131-035及び50μg/mlのゼオシンInvitrogen45-0430で補われたDMEMGibco11960において培養する。細胞を80以下の集密で維持するべきである。試験の前の日、培養ディッシュ中の細胞を、カルシウム/マグネシウム-遊離D-PBSで一回洗浄し、トリプシン/EDTAで処理し、培地で再懸濁し、計数した。その後、細胞を1のウシ胎児血清を有する培地の中で希釈し、24-ウェル組織培養ディッシュ中で、ガラス製のカバースリップで覆われたポリ-D-リジン上に低密度5-10Kで蒔き、湿度95の空気、6のCO2雰囲気において37°Cで配置された組織培養インキュベータに置く。試験方法試験物質のレコーディングチャンバ及びかん流細胞を包含しているガラス製のカバースリップを、外部のレコーディング緩衝液の連続的なかん流で、レコーディングチャンバWarnerInstrumentsへ移す。ICRACの記録中に、すべての処理を、使い捨てのポリエチレンチューブ栄養を介して、使い捨てのシリンジ貯蔵器から、テフロン登録商標マニフォールドへの重力送りの槽還流によってgravity-fedbathperfusion送達する。流量を、1分以内の完全な溶液交換を確実にする、1.2-1.5ml/分の間で設定する。すべての実験を周囲温度で実行する。試験物質処理群試験物質が10分間適用される場合の試験に関して、処理パラダイムを表2に要約する。対照レコーディング緩衝液を、五分間5分間かん流する一方、ICRACが進行し、及び安定したベースラインを確立する;それぞれの細胞をその同一対照として使用する。各々の試験物質を、十分間10分間、未処理の細胞n≧2、この場合、n=細胞の数/濃度;1つの濃度/細胞でに適用する表2。効果の可逆性を探すために、試験物質を十分間10分間洗い流す。カルシウムを含まない外部のレコーディング食塩水を二分間2分間かん流し、ICRACの欠如におけるバックグラウンド電流を測定する。カルシウムを包含している対照生理食塩水を、三分間3分間再適用する。ICRACの記録の前に、試験物質を30分間適用する場合の実験については、処理パラダイムを表3に要約する。各実験の開始前に、細胞を室温で30分間、化合物で培養し、化合物を、ICRACレコーディングを通じて残存させる。対照細胞をビヒクルのみに暴露する。ホールセルパッチクランプ構造の介入及び確立の後に、レコーディングバッファー±化合物を十分間10分間かん流する。10分間の終わりに、ICRACの振幅を測定する。化合物の効果を、化合物により前処理された細胞におけるICRACシグナルと、ビヒクルで前処理された細胞におけるシグナルを比較することにより測定する。対照処置群陰性対照として、0.1のDMSOを、未処理の細胞n≧2、この場合n=数細胞に適用する。これをICRACの下降の規模を監視するために使用する。陽性対照として、1μMの4-4-ブロモフェニル-2-3-フルオロベンズアミドチオフェン-3-カルボン酸を、ルーチン的に未処理の細胞n≧2、この場合n=数細胞に適用する。ホールセルパッチクランプ法標準的なホールセルパッチクランプ法を使用する。細胞外及び細胞内の溶液の組成物を表4及び5に示す。細胞を、倒立顕微鏡OlympusIX71、及びMulticlamp700B増幅器及びPClampsoftwareAxonInstrumentsを使用して留められた電圧上で視覚化する。簡潔には、細胞内の溶液Appendix1で充填されたホウケイ酸塩パッチピペットを、細胞膜上に位置づける。GΩシールを形成すると、吸引をパッチが破裂するまで適用し、ホールセルの構造を確立する。構造の性質をClampexにおける膜試験で評価し、細胞静電容量Cm、入力抵抗Rm、アクセス抵抗Ra及び50mVにおける保持電流Ihを評価する。データを、オフライン分析のためにCalciMedicaコンピュータネットワーク上に保存するそして毎晩バックアップする。pHをNaOHで7.2に調節し、最終的なモル浸透圧濃度をスクロースで325に調節する。溶液を毎日調製する。溶液調製において使用される化学物質は、特に断りのない限り、Sigma-AldrichSt.Louis,MOから購入し、ACSreagentgradeの純度又はより高いものである。pHをCsOHで7.2に調節する。溶液をバッチで調製し、等分し、使用まで冷却する。新規のアリコートを毎日使用し、その日の間、氷の上で保存する。溶液調製において使用される化学物質は、特に断りのない限り、Sigma-AldrichSt.Louis,MOから購入し、ACSreagentgradeのものである。ICRAC試験手順Orai1/STIM1チャネル複合体からのICRACを、細胞内溶液中の20mMのBAPTAを使用する細胞内カルシウム貯蔵の受動的な枯渇によって活性化する。電圧固定データを得、Clampexソフトウェアを各六秒6秒ずつ適用し、使用して刺激電圧プロトコル表6に示すを誘発する。電流を10kHzでディジタル化し、2kHzでフィルター処理した。全体の細胞容量性の補償を用いる。代表的なICRACトレースを図2に示す。データ分析データ分析を、Clampfitソフトウェアを使用して行う。ICRACを-100mVで測定し、5分を後に測定される電流をベースライン対照として使用する。10分の適用研究に関して、試験物質の10分の適用後に測定された電流を、基線電流に標準化し、対照として表す。40分の適用研究に関して、ICRACの記録時間の終わり10分間に測定された電流を、コンパレータとして使用する。0のカルシウムバッファにおいて測定された電流を、バックグラウンドリーク電流を減ずるために使用する。各々の試験物質濃度n≧2のデータポイントをシグモイド関数SigmaPlotに当てはめ、IC50及びヒルスロープHillslopeを測定する。インビボInVivoでの実施例実施例87マスト細胞脱顆粒のインビトロInvitroでのアッセイ細胞RBL-2H3細胞をATCCから得て、37°C/6のCO2で10のFBSを備えた完全培地内で維持した。アッセイa1μMのタプシガルギン/20nMTPAによる刺激アッセイを行う前の日に、RBL-2H3細胞を、96ウェルプレート内に蒔く。細胞を、37°C/6のCO2で一晩中成長させる。翌日に、細胞を、1.8mMのCaCl2及び1.75のウシ胎児血清FBSを備えたHBSS緩衝液中で2度洗浄する。1.8mMのCaCl21.75のFBSを備えたHBSS緩衝液中で調製された、70μLの試験化合物を加え、37°C/6のCO2で10分間インキュベートする。細胞を、7μLの11Xタプシガルギン/TPA11μMのタプシガルギン/220nMのTPAの追加によって刺激し、120分間、37°C/6のCO2でインキュベートする。培地を集め、細胞溶解産物を、1.8mMのCaCl2を備えたHBSSにおける70μLの0.05のトリトンX-100の追加によって調製する。βヘキソサミニダーゼのレベルを、培地及び細胞溶解産物の両方の中で測定する。β-ヘキソサミニダーゼアッセイを、10μLのサンプル調整培地又は細胞溶解産物に、0.05Mのクエン酸ナトリウムpH4.5中の40μLの1mMのp-ニトロフェニル-アセチル-グルコサミドglucosamide基質を加えて、37°Cで60分インキュベートし、その後、100μLの0.05Mの炭酸ナトリウム/0.05Mの炭酸水素ナトリウムpH10.5を加え、じっくり混ぜ、405nmで吸収率を読み取ることにより行なう。放出されるβ-ヘキソサミニダーゼの割合を、以下のように計算する:A405培地/[A405培地A405溶解産物]。IC50値を、ビヒクル処置細胞において放出されるβ-ヘキソサミニダーゼの50が阻害される濃度として計算する。bIgE-DNPでの刺激アッセイを行なう前の日に、RBL-2H3細胞を、96ウェルプレート内で1時間、200μLの完全培地に蒔く。20μLの11XDNP-IgEを加え、細胞を37°C/6CO2で一晩成長させる。翌日に、細胞を、1.8mMのCaCl2及び1.75のウシ胎児血清FBSを備えたHBSS緩衝液中で2度洗浄する。1.8mMのCaCl2と1.75を備えたHBSS緩衝液中で調製された、70μLの試験化合物を加え、37°C/6のCO2で10分間インキュベートする。細胞を、7μLの11XDNP-BSAの追加によって刺激し、30分間、37°C/6のCO2でインキュベートする。培地を集め、細胞溶解産物を、1.8mMのCaCl2を備えたHBSSにおける70μLの0.05トリトンX-100の追加によって調製する。β-ヘキソサミニダーゼのレベルを、培地及び細胞溶解産物の両方の中で測定する。β-ヘキソサミニダーゼアッセイを、10μLのサンプル調整培地又は細胞溶解産物に、0.05Mのクエン酸ナトリウムpH4.5中の、40μLの1mMのp-ニトロフェニル-アセチル-グルコサミドglucosamide基質を加えて、37°Cで60分インキュベートし、その後、100μLの0.05Mの炭酸ナトリウム/0.05Mの炭酸水素ナトリウムpH10.5を加え、じっくり混ぜ、405nmで吸収率を読み取ることにより行なう。放出されるβ-ヘキソサミニダーゼの割合を以下のように計算する:A405培地/[A405培地A405溶解産物]。IC50値を、ビヒクル処置細胞において放出されるβ-ヘキソサミニダーゼの50が阻害される濃度として計算する。実施例88T細胞からのサイトカイン放出のインビトロInvitroでのアッセイ細胞ジャーカットE6-1細胞をATCCから得て、37°C/6のCO2で10のFBSを備えた完全培地内で維持した。アッセイアッセイを行なう前の日、ジャーカットT細胞を3時間、1.5x105細胞/ウェルの密度の96ウェルプレート中の、1.8mMのCaCl2及び1.75のウシ胎児血清FBSを備えた90μLのHBSS緩衝液に蒔く。HBSS中で調製された、10μLの10X試験化合物を加え37°C/6のCO2で10分間インキュベートする。細胞を、10μLの11XPHA/TPA27.5μg/mLPHA/880nMTPAの追加によって刺激し、20時間、37°C/6のCO2でインキュベートする。翌日に、上清を集め、製造者のプロトコルに従ってELISAによって、IL-2レベルに関して分析する。IC50値を、ビヒクル処置細胞において分泌された、IL-2における50が阻害される濃度として計算する。実施例89式I、II、III又はIVの化合物、CSA又はマウスの足蹠のDTHにおけるラパマイシンの用量反応の効果目的:感作中並びに誘導期に投薬を行う際に、足蹠中におけるmBSAにより誘発されるDTH反応mBSAinducedDTHresponseに対する試験化合物の用量反応を測定する。動物:研究開始時で約20-25グラムのオスのスイスウェブスターマウス。物質:メチル化されたBSASigma、フロインド完全アジュバントDifco、及び補足的なM.tuberculosisH37RADifco。一般的な研究設計:マウスにイソフルランで麻酔をかけ、尾の付け根D0、D07に0.1mlの皮内抗原注射を打つ。滅菌水中で4mg/ml溶液を作ることによって抗原を調製する。抗原と、4mg/mlMTBが添加されるフロインドの完全アジュバントの等量MTBを油に加えた後、5分間超音波処理するを、この材料のビーズが水に入れられる際に、その形状を保持するまで、手で混合することによって乳化する。試験化合物を用いる処理を0日目に開始し、qd1日1回24時間間隔で行い、負荷challengeがかけられる10日間、継続する。10日目に、動物の右後部の足蹠に10mg/mlのmBSAを20μl注入する。5匹の感作されていないオスの足蹠にmBSAを注入する。24時間後11日目、左右後部のくるぶしを内果及び外果themedialandlateralmalleolusで横切し、重量を量り、抗原の注入によって誘発される重量差を測定する。統計分析。各群の脚の重量平均±SEを、ステューデントt-検定Student‘sttest、又はダネット事後検定Dunnett’sposttestによるANOVAを用いて、その差を分析する。統計的有意性はp≦0.05で設定する。式I-IVの化合物は、このモデルにおいて効果的であると予測される。実施例90ラットにおける式I、II、III又はIVの化合物の薬物動態データ25のPEG400/20のエタノール/55のH2Oビヒクル中で、式I、II、III又はIVの化合物を経口投与されたラットにおける、バイオアベイラビリティ及び血漿薬物動態学の特性。2つの処置群、12mg/kgの静脈投与群;及び210mg/kgの経口投与群を、重さ約250-300gmの、オスのスプレーグドーレイラット1群につき3匹のラットに投与する。最大で10の時点を、各群に関して採取する。典型的な時点は次のとおりである:投与前、15分、30分、1、2、4、6、8、12及び24時間である。全体の血液のうち最大300μLを、各時点において顎静脈カニューレを介して採取する。全体の血液を微量遠心管を含む抗凝固剤へと集め、血漿を無菌の微量遠心管に送る前に、微量遠心管で5分間、5000rpmで遠心分離にかける。血漿のサンプルを生化学分析にかける。実施例91ラットのコラーゲンにより発生される関節炎CIAモデルにおける式I、II、III又はIVの化合物の効果:目的:ラットにおける進行性II型コラーゲン関節炎の炎症、軟骨破壊、骨吸収の阻害において、qd1日1回の経口投与により試験化合物の有効性を測定する。動物:研究開始時で125-150gのメスのLewisラットCharlesRiver♯7246950。40のラットにコラーゲンを注入し、10日目及び11日目に確かな反応を得た。4匹の免疫化されていない動物は正常な対照として機能する。物質:試験化合物、II型コラーゲン、フロインド不完全アジュバント、酢酸。試験化合物を50PEG400/50水中で10mg/mlの濃度で調製する。コラーゲンを0.01N酢酸中で4mg/ml溶液を作ることで調製する。等量のコラーゲン及びフロインド不完全アシュバントを、この材料のビーズが水に入れられる際に、その形状を保持するまで、手で混合することによって乳化する。一般的な研究設計:動物関節炎の10匹のラット/群、正常な対照の4匹のラット/群関節炎の群の動物に、イソフルランで麻酔をかけ、コラーゲンD0を注入する;各動物は背中の3つの皮下部位に広がる300μlの混合物を得る。6日目D6には、この動物に再度麻酔をかけ、以前と同じように第2のコラーゲンを注入する。24時間の間隔qdでの式I、II、III又はIVの化合物の経口投与を、経口溶液に5ml/kgの投与容量を使用して、0日目に開始する。関節炎の0日目、3日目、6日目、及び9-17日目にラットの重さを量り、9日目から毎日初めに、足首のキャリパー測定を行う。最終的な体重を関節炎にかかって17日目に測定する。17日目には、すべての動物に最後の採血のために麻酔をかけ、その後、安楽死させる。続いて、後ろ足及び膝を除去して、後ろ足の重さを量り、その後、膝も一緒に顕微鏡検査の工程のためにホルマリンに漬ける。肝臓、脾臓、胸腺、及び、腎臓も同様に除去して、無関係な組織も除去し、重さを量る。腎臓は組織病理診断のためにホルマリンで保管する。サンプリングを1日にわたって行い、全群から保管されたサンプルを備えた2-5の群を含む。これは同様に処置されたすべての動物において結果として生じ、臨床パラメーター及び最終的な肝臓重量にとって重要なことである。実施例92ラットのDNBSに誘発された大腸炎に対する式I、II、III又はIVの化合物の効果手順:体重が200±20gのオスのウィスターラットを、使用前に24時間、絶食させる。遠位大腸炎を、長さ12cmのカテーテルを用いてDNBS0.5mlの30エタノール中の20gの2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸の大腸内液下によって誘発させ、その後、カテーテルを通して空気2mlをゆっくりと注入し、溶液が大腸内にとどまるようにする。動物を、各々5つの群に分ける。試験物質及びビヒクルを、DNBSの点滴の24時間前及び1時間前に、好適な投与経路によって、毎日又は1日2回のいずれかで投与し、その後、6日間連続して投与する。1つの正常な対照群を、DNBSの負荷なしで、0.9のNaClのみで処置する。動物は最後の1日2回の投与の12時間後、及び最後の毎日の投与の24時間後に処分し、大腸を除去し、重さを量る。実験の間、体重、便潜血、及び便軟度を毎日監視する。更に、大腸の除去の前に腹腔が開いている場合、大腸及び他の臓器の間の癒着は、各々の大腸を除去して重さを量った後、大腸潰瘍が存在することを意味している肉眼で見える損傷のスコアを、確立されているスコア基準に従って記録する。結腸の重さ対体重の比率を式:結腸g/BWx100に従って計算する。ビヒクル-対照群に関連する、ビヒクル-対照DNBS群の比率における純増を、個々に処置された群と比較するための基準として使用し、Dec.パーセント低下として表す。ビヒクルで処置した対照群と関連して、大腸の重さ対体重の比率において30又はそれ以上≧30の減少を著しいものとみなす。スルファサラジンを標準的な試薬として用いる。HogaboamCM,etal.,経口的に活性な非選択性のエンドセリン受容体アンタゴニスト、ボセンタンは、結腸炎のラットモデルの損傷を著しく減少する。EurJPharmacol.309:261-269,1996;YueG,etal.,幾つかの実施形態において、21-アミノステロイドチリラザドtirilazidメシレートは、ラットの炎症性腸疾患を改善する。JPharmacolExpTher.276:265-270,1996.式I-IVの化合物は、このモデルにおいて大腸炎を減少させると予測される。実施例93ラットにおける皮膚移植の拒絶反応に対する、式I、II、III又はIVの化合物の効果:手順。特定の病原体に未感染である生後10週のLewisラット及びBrownNorwayラットを、CharlesRiverから購入し、清潔な通常飼育の状態の下で収容する。動物を処理し、2週間、気候順応させる。皮膚のドナー:生後10週のメスのBrownNorwayラット。皮膚のレシピエント:生後10週のメスのLewisラット。ドナーのBrownNorwayラットを死なせ、5乃至8の皮膚移植のドナーとして機能させる。BrownNorwayラットを死滅させた直後、ラットの腹部の皮膚を削り、大きさで直径20mmの皮膚移植を行う。結合組織の除去の後、これらの移植片をLewisラットに移植する。イソフルラン麻酔下のLewisラットの上部の背側の皮膚を削り、パンチングにより直径15mmの1片の皮膚を取り除き、BrownNorwayラットから提供された皮膚と交換することで行った。研究中に、各々の移植片を、Safil6/0violetBBraun,Aesculapを使用する4-6ステッチを用いて固定し、ParaffinGauzeDressingBP3×3cm、SmithNephew、1枚のガーゼ、及び外科手術用テープで覆う。この順応を、拒絶反応と異なる理由で移植が失敗する可能性を最小限にする。すべての事例において、移植片を包帯で保護する;これらを6日後に取り除き、移植片の毎日の検査を可能にする。拒絶反応を、炎症発赤及び壊死移植片の硬化及び黒化の第1の兆候を評価することにより監視する。実施例94活動性関節リウマチ患者における式I、II、III又はIVの化合物の安全性及び効果の第二相臨床試験この第二相試験の目的は、活動性関節リウマチ患者における式I、II、III又はIVの化合物の単回及び複数回の静脈内注入の安全性、耐性、PK、PD、及び効果を調査するものである。患者:好適な被験体は18歳から75歳までの男女である。基準:包含基準全ての被験体は、可能な避妊法を使用し、本研究の過程の間、及び、男性の場合で投与後少なくとも12週間、女性の場合で投与後32週間、妊娠が決して起こらないようにしなければならない;肥満度指数は18.5-35kg/m2の範囲内でなければならず、体重も55-95kgの範囲内でなければならない;被験体はインフォームドコンセントを与えることが可能でなければならず、研究の条件及び時間割に従うことができる;被験体は、米国リウマチ学会ACRの1987年改訂版の基準に従って、RAの診断を受けていなければならない;被験体はスクリーニング及び投与前段階で、4.2以上のDAS28疾患活動性スコアを有していなければならない;被験体はスクリーニング及び投与前段階で、CRP血清レベル>/0.5mg/dl、又はESRレベル28mm/時を有していなければならない;被験体は、リウマチ関節炎の処置のための生物学的製剤を含む、任意の生物学的療法を過去に受けていない;被験体は、スクリーニングの段階で、正常の上限ULNの1.5倍以内のアラニントランスアミナーゼALT及びアスパラギン酸トランスアミナーゼAST、ならびに、ULNの3倍以内のアルカリホスファターゼATPを含む、肝機能検査を受けなければならない。患者はスクリーニング時にULNの範囲で総合的ビリルビンも摂取しなければならない;被験体はメトトレキサートを少なくとも3ヶ月間摂取しなければならず、スクリーニングの前に少なくとも8週間、メトトレキサートの安定した服用を受けなければならず25mg/週まで、更に、本研究の間、その服用量を自発的に維持しなければならない;メトトレキサートに加えてスルファサラジンを投与している場合、被験体はスクリーニングの前に少なくとも4週間、安定した服用を受けなければならず、本研究の間、その投与量を自発的に維持しなければならない;メトトレキサートに加えて、ヒドロキシクロロキン又はクロロキンを投与している場合、被験体はスクリーニングの前に少なくとも3カ月間、安定した服用を受けなければならず、本研究の間、その投薬量を自発的に維持しなければならない;非ステロイド系抗炎症薬NSAIDs、COX-2阻害剤、経口のグルココルチコイド、例えば、プレドニゾロン10mg/日までを含み得る、他の経口の抗リウマチ治療を受ける被験体は、スクリーニングの前に少なくとも4週間、安定した投薬レジメンを受けなければならず、本研究の間、そのレジメンを自発的に維持しなければならない。例えば、メチルプレドニゾロン120mg/月までのような筋肉内グルココルチコイドを服用している被験体は、スクリーニングの前に少なくとも3カ月間、安定した投薬レジメンを受けなければならず、本研究の間、このレジメンを自発的に維持しなければならない;被験体は、事前に少なくとも4週間、葉酸補充5mg/週の安定した服用を受けなければならない。除外基準医学的評価、臨床検査例えば、正常範囲外の血液学パラメータ、又はECG12Lead又はHolterをスクリーニング時に同定された、任意の臨床的に関連のある異常;スクリーニングの結果、被験体が陽性のB型肝炎表面抗原、又はC型肝炎抗体を有している;被験体が過去6ヶ月間で1回より多く、高肝機能検査の履歴があるALT、AST、及びALP>3x正常上限ULN;総ビリルビン>1.5×ULN;結核菌によって引き起こされた以前の曝露又は過去の感染;被験体が急性感染症にかかっている;被験体が反復性、慢性、又は日和見性の感染症の病歴を有しており、研究者及び/又はGSK医療監視要員の意見により、これらの感染症が本試験の参加者としての被験体を容認できない、危険にさらすとしている;外科的に治療した基底細胞癌、又は治療した子宮頚癌を有する女性を除外して、被験体が悪性腫瘍の病歴を有する2年より前に;被験体がヒト免疫不全症ウイルスHIV又は他の免疫不全症の病歴を有する;計算されたクレアチンクリアランスが50ml/分未満の被験体;被験体が心臓、肺、代謝、腎臓、肝臓、又は、胃腸の重大な疾病を有しており、研究者及び/又はGSK医療監視要員の意見により、これらの疾病が本試験の参加者としての被験体を容認できない、危険にさらすとしている;被験体がスクリーニングの1カ月以内に、シクロスポリン、レフルノミドleflonomide、シクロホスファミド、又はアザチオプリンを摂取したことがある。過去、シクロスポリン、レフルノミドleflonomide、シクロホスファミド、又はアザチオプリンを摂取したことがある被験体は、薬物に関連した有害事象の全てから回復していなければならない;被験体がスクリーニング前の1か月以内に、金塩又はd-ペニシラミンを摂取したことがある。過去、金塩又はd-ペニシラミンを摂取したことがある被験体は、薬物に関連した有害事象の全てから回復していなければならない;被験体がスクリーニングの1か月以内に、関節内にグルココルチコイドを摂取したことがある;最近の病歴に、出血障害、貧血、消化性潰瘍性疾患、吐血、消化管出血がある;薬物誘発性血小板減少症、急性特発性血小板減少症、又は、フォンヴィレブラント病を含む、血液病又は後天性血小板障害の病歴のある被験体;過去12か月以内の中枢神経系CNS手術を含む頭蓋内出血、動脈血管の異常形成、動脈瘤、過去半年以内の著しい閉鎖性頭部外傷、又は研究者及び/又は医療監視員が関連性があるとみなす他の任意の出来事の、周知の危険性を有する被験体;被験体がHb<10g/デシリットルdL、及び血小板数<150x109/リットルLを有する;投与前の56日以内の500mlを超える献血;妊娠している女性又は授乳期にある女性との性交を自制する意志のない男性の被験体;又は、女性のパートナーが投薬後少なくとも12週間で妊娠する可能性のある場合、その女性に、例えば、子宮内避妊器具IUD、殺精子薬と共に用いるベッサリー、経口避妊薬、注射用プロゲステロン、レボノルゲストレルの皮下移植又は卵管結紮といった、別の避妊形態を使用させることに加えて、殺精子薬と共にコンドームを使用する意志のないの男性の被験体;本研究の制約の条文で定義されているように、適当な避妊方法を使用する意志のない、妊娠の可能性のある女性の被験体。必要とあれば、妊娠の可能性のないすなわち、閉経後、又は、例えば、卵管結紮又は子宮摘出あるいは卵巣摘出のように外科的に不妊した女性を確認する。閉経後の状態を、血清卵胞刺激ホルモンFSH、及び、スクリーニング時のエストラジオール濃度によって確認する。外科的な不妊とは、子宮摘出、卵管結紮、又は、両側卵巣摘出を文書によって証明できる女性と定義する;被験体に、スクリーニング前の12か月以内に薬物を乱用した履歴がある;週平均で21ユニットunitsより多く又は一日平均で3ユニットより多く男性、あるいは、週平均で14ユニットより多く又は一日平均で2ユニットより多く女性、アルコールを習慣的に摂取する被験体。24時間でアルコールを12ユニットより多く、習慣的に摂取する被験体も同様に除外する。1ユニットはビール/ラガーのハーフパイント220ml、又は、蒸留酒一杯25ml、又はワイン一杯125mlに等しい;妊娠テストで陽性、又は、スクリーニング時の授乳;3か月以内又は5半減期以内いずれか長い方より前の、任意の治験薬を用いる治験への参加。研究設計:これは、活動性関節リウマチ患者における式I、II、III又はIVの化合物の単回及び複数回の静脈内注射の安全性、耐性、PK、PD、及び効果を調査するための、無作為、二重盲検、プラセボ対照適応、投与量決定試験である。本研究は2つのパートに分かれる:パートAは、単回の静脈内注射の際に、安全性、耐性、PK、及び、PDを提供する、適応性、投与量の決定段階である。パートBは、安全性、耐性、PK、PD及び効果を提供する反復投薬段階であり、その後、選択された投薬レベルの静脈内注射を繰り返す。第一の評価項目1か月で式I、II、III又はIVの化合物を一度、漸増用量で投与した後、及び、3ヶ月で式I、II、III又はIVの化合物を3度繰り返して投与した後の安全性と耐性。一月での式I、II、III又はIVの化合物の臨床効果DAS28スコア第二の評価項目単回及び反復静脈内投与後の加重平均のDAS28式I、II、III又はIVの、遊離した及び結合した化合物free,andbound血清の濃度、分配量及び蓄積率を含む、単回及び反復静脈内投与後の式I、II、III又はIVの血漿PKパラメーター単回及び反復静脈内投与後のDAS28及びEULARの反応基準単回及び反復静脈内投与後のACR20/ACR50/ACR70の反応28の関節点数を用いて評価した関節腫脹の数28の関節点数を用いて評価した圧痛関節/有痛関節の数被験体の疼痛評価関節炎の状態に関する医師の全体的評価関節炎の状態に関する患者の全体的評価機能的身体障害指数健康アセスメント質問事項C-反応性タンパク質CRPESR全体的な疲労指数HAQ障害指数単回及び反復静脈内投与後の薬力学的バイオマーカーS字結腸Emax及び間接的反応PK/PDのモデルによって評価されるような、血漿曝露モデルによる臨床的エンドポイントの変化に特徴的なAUC50及びEC50免疫原性式I、II、III又はIVの化合物のヒト抗化合物抗体実施例95重篤で難治性のプラーク型乾癬の患者における、式I、II、III又はIVの化合物の安全性及び効果の第二相臨床試験この第二相試験の目的は、重篤で難治性のプラーク型乾癬の患者における、式I、II、III又はIVの化合物の安全性、効果、及び、耐性を調査することである。患者:好適な被験体は18歳から75歳までの男女である。分類基準:包含基準重篤で難治性のプラーク型乾癬の患者で、少なくとも1度、全身治療に失敗している本研究の目的のため、紫外光線Aを伴うソラレンを全身治療とみなす;患者が少なくとも10のBSAの乾癬の合併症を有している;患者が4以上のPSGAスコアを有する;患者女性の場合は、外科的に不妊又は閉経後2年間経過している、又は、出産の可能性のある女性が医学的に許容される避妊法を現在使用中である場合は、研究期間中及び、研究に参加後30日間、この方法を継続して使用することに同意する。許容可能な避妊法は次のものを含む:禁欲、バリア法と併用するステロイド性避妊薬経口、経皮、移植、又は注入、又は、子宮内避妊器具IUD;患者男性の場合は、外科的に不妊であり、又は子孫を残すことが可能である患者が、承認された受胎調節を現在使用している場合、研究期間中及び、精子形成の潜在的効果のために、式I、II、III又はIVの化合物を最後に摂取した後60日間もその方法を継続して使用することに同意する;患者は研究の手順及び制約に進んで従うことが可能であるとともに、このプロトコルで定められているように追跡評価の検査に進んで復帰しなければならない。除外基準患者が、研究処置の計画初日から4週間以内に、乾癬の全身処置特に、レチノイド、メトトレキサート、シクロスポリンA、エタネルセプト、エファリツマブ、他の生物学的薬剤、又は他の免疫調節薬を、又は2週間以内にUVに基づく治療を、又は6週間以内にアレファセプトを受けたことがある。患者が、研究処置の計画初日から1週間7日以内に、シクロスポリン、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、及び、トロレアンドマイシン、ヒト免疫不全症ウイルスHIVプロテアーゼ阻害剤、又は、ネファゾドンを含む強力なCYP3A4阻害剤を用いる処置を受けたことがある;患者がワルファリンを現在受けている;患者が式I、II、III又はIVの化合物、又は、式I、II又はIIIの化合物の任意の成分に対する過敏症を有する;患者がスクリーニング視察時視察1で測定した1以上の下記の血液生化学検査値を有する;正常上限ULNの2倍より大きいビリルビンレベル;ULNの2より大きいALT又はASTレベル;2mg/dLより大きい血清クレアチニンレベル;患者がプロテアーゼ阻害剤を用いるHIVの最新の処置を必要としている;患者が消化管潰瘍の臨床的診断に対する薬物処置を受けている、あるいは、過去3週間以内に下血又は吐血をしたことがある;患者が妊娠中又は授乳中の女性である;患者が研究処置の計画初日から4週間以内に研究用薬物を用いる処置を受けたことがある。研究設計:これは、重篤で難治性のプラーク型乾癬の患者における、式I、II、III又はIVの化合物の効果、安全性、及び、耐性に関する、診断、非盲検、非無作為、用量漸増の試験である。実施例96腎臓移植後の急性拒絶反応の予防のための、式I、II、III又はIVの化合物の安全性及び効果の第二相臨床試験腎臓移植後の標準的な免疫抑制療法は、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、及び、プレドニゾロンの組み合わせである。このレジメンでは、腎臓移植後最初の6カ月以内の急性拒絶反応の発生率を約20に落とすことが可能である。現在の主要な試験は、慢性的移植腎症CANを予防することによって長期間の結果を依然として改善する。急性拒絶反応はCANの強力な予測因子であるため、急性拒絶反応の発生率の更なる低下によって、長期的な移植臓器の生存率を改善することが可能である。この第二相臨床試験の目的は、腎臓移植後の急性拒絶反応の予防のための、式I、II、III又はIVの化合物の効果及び安全性を調査することである。患者:好適な被験体は18歳以上の男女である。分類基準:包含基準腎臓移植者;署名済みで日付入りの証拠となるIRBで承認されたインフォームドコンセント;除外基準妊娠;HLA同型の生体ドナー;原因となる腎臓病のような溶血性尿毒症症候群;以前の移植片で再発した局所的な巣状分節性糸球体硬化症;以前に2回以上失敗した移植片及び/又はPRA>85;インスリンでの処置を現在はおこなっていない糖尿病;全白血球数<3,000/mm3、又は、血小板数<75,000/mm3;B型肝炎、C型肝炎、又はHIVを有する活性感染症;結核症の病歴。研究設計:これは、式I、II又はIIIの化合物の予防的な使用の効果及び安全性に関する、無作為、二重盲検、プラセボ対照の介入研究である。1つの群は、移植時に、式I、II、III又はIVの化合物の静脈内への単回投与を受け、他の群はプラセボ輸液を受ける。第一の項目移植後最初の6カ月以内に生検で確認された急性拒絶反応の発生率及び重篤度の測定第二の項目6ヶ月での内因性クレアチンクリアランスによって評価された腎機能6ヶ月での慢性的な同種移植片腎症の発生率6ヶ月での感染症及び悪性腫瘍の累積発現率移植後最初の6カ月間の医療費患者及び移植臓器の生存率実施例97活動性潰瘍性大腸炎UCを有する患者における、式I、II、III又はIVの化合物の安全性及び耐性の第二相臨床試験この第二相試験の目的は、活動性潰瘍性大腸炎を有する患者における、式I、II、III又はIVの化合物のレジメンの安全性及び耐性を調査することである。患者:好適な被験体は18歳以上の男女である。分類基準:包含基準5-ASA治療を受け、かつ6-MP及び/又はコルチコステロイドで処置されている活動性UC、又は、以前に、AZA、6-MP、又はコルチコステロイドによる処置を受けたことがあり、かつ、これらに耐性がなかった者;試験薬物の投与の14日以内に行われた内視鏡検査における、重篤な疾病の調節による、6から10ポイントのMayoスコア少なくとも2以上のMayoスコア;投薬治療が、試験薬物の投与前に以下のスケジュールに従うものである場合、及び、研究期間中にいかなる変更も予測されない場合、以下の投薬治療を受けている被験体を本研究に加えてもよい;プレドニゾロン≦毎日20mg又は同等投与は試験薬物投与前の少なくとも2週間は安定しなければならない;5-ASA投与は試験薬物投与前の少なくとも4週間は安定しなければならない;AZA又は6-MP投与は試験薬物投与前の少なくとも3カ月間は安定しなければならない;直腸ステロイド又は5-ASA試験薬物投与前の少なくとも4週間は安定しなければならない;直腸薬を使用している被験体は、20cm以上におけるS状結腸鏡検査で、目に見える疾患を有していなければならない;臨床検査値をスクリーニングするには、特定の基準を満たさなければならない:女性は閉経後月経を迎えないまま12カ月以上、又は、外科的に不妊例えば、子宮摘出及び/又は両側卵巣摘出によるでなければならない、又は試験薬物の投与前の少なくとも4週間は効果的な避妊法例えば、経口避妊薬、子宮内避妊器具IUD、コンドーム及び殺精子剤の二重のバリア法を用いて、研究に参加している期間も継続して避妊することに同意しなければならない;及び性的に活発な男性の被験体は研究期間中、避妊のバリア法を用いなければならない除外基準試験薬物投与前8週間以内の抗TNF治療;試験薬物投与前4週間以内の1以上の任意の実験的治療anyexperimentaltherapymoretherapy;研究処置前8週間以内の任意の単クローン抗体又は免疫グロブリンに基づいた融合タンパク質を用いた先行処置;クッシング症候群の存在;結腸切除を必要としそうな中毒性巨大結腸症又は劇症疾患;大腸内視鏡検査又はS状結腸鏡検査に対する禁忌;一次的又は二次的免疫不全症;シェーグレン症候群又は甲状腺機能低下症を除く、UC以外の自己免疫疾患;適切に処置及び治癒した皮膚の基底細胞又は扁平細胞を除く悪性腫瘍、又は原位置における子宮頚癌の病歴;主要な精神疾患適切な管理を受けている、不変的な憂鬱を抱える被験体は、本研究への参加を許容される;証明された急性又は慢性感染症の証拠;病原体及び/又はクロストリジウムジフィシル毒素に対する便培養陽性stoolculturepositive;肺浸潤又はアデノパシーのような胸部X線のスクリーニングによる発見物;結核感染処置、活性TBの臨床的又は放射線学的証拠の、又は、北米の患者に対する事前予防のない陽性PPDの最近の処置;試験薬物投与前3カ月以内の帯状疱疹;治験前4週間以内の抗生物質の静脈注射、又は、登録時において経口用抗生物質を必要とする活性感染症疾患;HIV又はAIDS;HBV、又は活性又は慢性感染症を示すHCVの陽性検査;薬物治療を必要とする臨床的に有意な心臓疾患、不安定狭心症、6カ月以内の心筋疾患、又は、鬱血性心不全;臨床的に重大でない又は軽微な伝導異常を除き、積極活動療法を必要とする不整脈;薬物治療/処置を必要とする脳血管疾患の病歴;抗凝固療法又は既知の出血性障害;積極活動療法を必要とする発作性障害;既知の薬物乱用又はアルコール中毒;妊娠又は授乳nursing;研究責任者の意見で試験薬物が被験体にとって有害なものとなり、又は処置の効果又は安全性の解釈を曖昧にする、任意の基礎的な医学的状態;又は、追跡調査のための通院及び研究のプロトコルに従う能力又は意志の欠如第一の評価項目スクリーニングと比較した、57日目のMayoスコアの変化第二の評価項目寛解率研究設計:これは、紅斑を経験している活性UCを有する被験体における、式I、II、III又はIVの化合物の第二相、二重盲検、プラセボ対照、無作為、複数投与の試験である。全ての被験体は活動性疾患を有するが、一方で、薬を含有する5-ASAを投薬され、コルチコステロイド及び/又はアザチオプリン、又は6-メルカプトプリンのいずれかを安定して投薬され、又は、全ての被験体は、以前にこれらの薬を投薬されていたが、それらに耐性がなかった。紅斑を、研究に用いる試験薬物投与後2週間以内の内視鏡検査の際に、中程度から重篤な疾病活動を有する、6から10のMayoスコア内視鏡検査によるMayoサブスコアが少なくとも2として定義する。許容される併用薬化合物を含有するコルチコステロイド、アザチオプリンAZA、6-メルカプトプリン6-MP、及び、5-アミノサリチル酸5-ASAの用量を、研究期間中、一定に維持する。被験体は無作為に1日目、15日目、29日目、及び、43日目に静脈内注射によってプラセボ又は式I、II、III又はIVの化合物を投与される。すべての被験体は、安全性、効果、薬物動態学的及び/又は薬力学的な評価に関して、85日目まで一定の間隔で、病院で診察を受ける。全ての被験体は、研究に用いる試験薬物の最後の投与後70日間は連絡を取る。安全性評価をバイタルサイン測定、臨床検査、健康診断、免疫原性評価、胸部X線、心電図、及び、処置中に発生した有害事象の発生率及び重篤度によって測定する。活性の第一臨床的評価を、スクリーニングと比較して、57日目のMayoスコアの変化によって測定する。第二のエンドポイントには、57日目のMayoスコアによる寛解率の測定、粘膜治癒の評価、及び、IBDQスコアにおけるベースラインからの変動が含まれる。実施例98多発性硬化症を有する患者における、式I、II、III又はIVの化合物の安全性及び効果の第二相臨床試験この第二相試験の目的は、再発寛解型多発性硬化症を有する患者における、式I、II、III又はIVの化合物の安全性、効果、及び、耐性を調査することである。患者:好適な被験体は18歳から65歳までの男女である。分類基準:包含基準再発寛解型多発性硬化症という確定診断を受ける以下の少なくとも1つの病歴を有する:a.スクリーニング前の1カ月以内を除いた過去2年以内の、最小で2度のMSの再発。b.スクリーニング前の1カ月を除いた過去6カ月以内のMSの再発。除外基準CNS疾患例えば、CNSリンパ腫、全身性エリテマトーデスにかかっているMSの重篤な延髄障害、又は、他の神経学的異常を有する褥瘡性潰瘍を有するスクリーニングの3カ月以内に免疫調節療法を受けたことがある第一の評価項目23週にわたって頭蓋MRI上の新しくGd増強T1加重した病変Gd-enhancingT1-weightedlesionsの蓄積数第二の評価項目23週にわたるMSの再発の総数;週23での総合障害度評価尺度EDSSスコア中のベースラインからの変化研究設計:これは、再発寛解型多発性硬化症を有する患者における、式I、II、III又はIVの化合物を複数回皮下注入することに関する、二相、二重盲検、プラセボ対照、無作為、投与量範囲の研究である。0、1、2、3、7、11、15、及び、19又は100週目に、式I、II、III又はIVの化合物、又はプラセボを患者に皮下注入する。医薬組成物非経口組成物注入による投与に適切な非経口医薬組成物を調製するために、100mgの式I、II、III又はIVの化合物をDMSO中で溶解させ、その後、10mLの0.9無菌食塩水と混合させる。混合物を、注入による投与に適した単位投与剤形に組み込む。別の実施形態において、以下の成分を混合させることによって、注入可能な製剤を形成する:水を除く上記成分をすべて組み合わせ、必要とあれば攪拌し、また必要とあればわずかに加熱する。十分な量の水をその後、加える。経口組成物経口送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの式I、II、III又はIVの化合物を750mgのでんぷんと混合させる。混合物を硬ゼラチンカプセルのような、経口投与に適した経口単位剤形に組み込む。別の実施形態において、以下の成分を念入りに混合させ、単一のスコア付けした錠剤singlescoredtabletsに押圧する。更に別の実施形態において、以下の成分を念入りに混合させ、殻のゼラチンシェルカプセルに入れる。更に別の実施形態において、以下の成分を混合させることによって、経口投与用の溶液/懸濁液を形成する:舌下硬ロゼンジ組成物硬ロゼンジのような口腔送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの式I、II、III又はIVの化合物を、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水、及び、0.42mLのミント抽出物と混ぜ合わせた420mgの粉砂糖と混合させる。混合物を軽く混ぜ、型に流し込むことで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。吸入用組成物吸入送達用の医薬組成物を調製するために、20mgの式I、II、III又はIVの化合物を、50mgの無水クエン酸、及び、100mLの0.9塩化ナトリウム溶液と混ぜ合わせる。混合物を噴霧器のような、吸入投与に適した吸入送達用ユニットに組み込む。直腸ゲル組成物直腸の送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの式I、II、III又はIVの化合物を、2.5gのメチルセルロース1500mPa、100mgのメチルパラペン、5gのグリセリン、及び、100mLの精製水と混合させる。結果として生じたゲル混合物をその後、シリンジのような直腸投与に適した直腸送達用ユニットに組み込む。坐薬製剤総重量2.5gの座薬を、式I、II、III又はIVの化合物を、Witepsol商標H-15飽和植物脂肪酸のトリグリセリド;Riches-Nelson,Inc.,NewYorkと混合させることによって調製し、それは以下の組成物を有する:局所ゲル組成物医薬的な局所ゲル組成物を調製するために、100mgの式I、II、III又はIVの化合物を、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのミリスチン酸イソプロピル、及び、100mLの精製アルコールUSPと混合させる。結果として生じるゲル混合物を、その後、チューブのような局所投与に適した容器に組み込む。点眼溶液組成物医薬的な点眼溶液組成物を調製するために、100mgの式I、II、III又はIVの化合物を、100mLの精製水中の0.9gのNaClと混合させ、0.2ミクロンのフィルターを用いてろ過する。結果として生じる等張液を、その後、点眼薬容器のような点眼投与に適した点眼用の送達ユニットに組み込む。本明細書に記載の実施例及び実施形態は、説明目的のためだけのものであり、幾つかの実施形態において、様々な修正又は変更は、開示の範囲、及び添付の請求項の範囲内に含まれるべきものである。"