"式Iの化合物または医薬として許容されるその塩。[式中、J1およびJ2は、独立して、CH、CR1、CR22またはNであり、下記の条件が適用され、iJ1およびJ2の1個以下がNであり、iiJ1およびJ2の1個以下がCR22であり;そしてiii1個のR1のみが、J1およびJ2を含む記載の環上で置換されており;R1は、i-CO-NR6aR6b、ii-SO2-NR6aR6b、iii-CO-CR7aR7bR7c、iv-NH-CO-CR7aR7bR7c、v-CO-O-CR7aR7bR7c、およびvi-NH-SO2-CR7aR7bR7c、からなる群から選択され;R6aおよびR6bは、独立して、以下であり;a.H、b.C1-C6アルキル、c.C3-C6アルケニル、d.C3-C6アルキニル、e.-O-C1-C3アルキル、f.-Q-RAH[RAHは、フェニルであるかまたはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1から2個のヘテロ原子を含む5から6員のヘテロアリールであり、そしてここで、RAHは、置換されていないかまたはハロ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3フルオロアルキル、-O-C1-C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニルおよび-CNからなる群から独立して選択される1から5個のR8部分で置換されており;Qは、a結合;bC1-C6アルキレン前記C1-C6アルキレンは、置換されていないかまたは1から2個のフルオロ、C1-C3アルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、またはC1-C3フルオロアルキルにより置換されている;およびctは1、2、3もしくは4である、からなる群から選択される]、g.-Q-RHC[ここで、RHCは、iN、O、S、SOおよびSO2からなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む5から7員の複素環RHCの前記複素環はベンゼン、ピリジル環に縮合しても良い;またはiiC3-C7シクロアルキルRHCの前記シクロアルキルは、ベンゼンまたはピリジル環に縮合しても良い、であり;ここで、RHCは、置換されていないかまたはハロ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3フルオロアルキル、-O-C1-C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、-CN、および-SO2-C1-C3アルキルからなる群から独立して選択される1から5個のR12部分で置換されており、または2個のR12部分が同一炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、その2個のジェミナル置換R12部分はそれらが結合している炭素原子と一緒になって-CO-を形成している]であり、h.またはR6aおよびR6bは、それらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成しており;ここで、R6Hは、独立して、i1個の別の窒素原子を含んでいても良い4から9員の複素環R6Hの前記複素環はフェニル、C3-C6シクロアルキル、または1から3個のN原子を含む5員のヘテロアリールに縮合しても良い;ii1個の別の窒素原子を含んでいても良い4から7員のヘテロシクレニルR6Hの前記ヘテロシクレニルはフェニルに縮合しても良い;およびiii6から8員のアザ-もしくはジアザビシクロヘテロシクロアルキル環、からなる群から選択され;ここで、R6Hは、置換されていないかまたは1から5個のR9部分によって置換されており、ここで、各R9部分は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C3フルオロアルキル、フルオロ、ヒドロキシル、-CN、-C1-C3アルキレン-C1-C3アルコキシであり、またはR9は-Z-RCYであり、ここで、Zは、i結合、ii-CO-、iii-C=N-OH-、iv-SO2-、vC1-C3アルキレンZの前記C1-C3アルキレンは、1から2個のフルオロまたはC1-C3アルキルによって置換されていても良い、vi-O-、vii-O-C1-C3アルキレン-、またはviii-CO-O-CH2-、であり、ここで、RCYは、iフェニル、iiN、OおよびSからなる群から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール;またはiii1から2個のN原子または1個のO原子を含む5から6員の複素環、からなる群から選択され、ここで、RCYの前記複素環は、フェニルに縮合しても良く;ここで、RCYは、置換されていないかまたは1から4個のR10部分によって置換されており;各R10部分は、独立して、C1-C3アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3フルオロアルキル、-C1-C3アルキレン-C1-C3アルコキシ、-SO2-C1-C3アルキル、-CO-C1-C3アルキル、-CN、ピリジルもしくはシクロプロピルであり、または2個のR10部分が共通の炭素原子上でのジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって-CO-を形成しており;または2個のR9部分がR6Hの共通の環炭素上でジェミナルに置換されている場合、その2個のR9部分は、それらが置換されている環炭素と一緒になってRYCを形成しても良く、ここで、RYCは、i4から7員のシクロアルキルRYCの前記シクロアルキルはフェニルまたはピリジルに縮合しても良い;またはii1から2個のN原子または1個のO原子を含む4から7員の複素環RYCの前記複素環はフェニルに縮合しても良い、であり;ここで、RYCは、置換されていないかまたは1から4個のR11部分によって置換されており;各R11部分は、独立して、C1-C3アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、-C1-C3アルキレン-C1-C3アルコキシ、-SO2-C1-C3アルキル、-CO-C1-C3アルキル、フェニルまたはピリジルであり、または2個のR11部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって-CO-を形成しており;R7aおよびR7bは、独立して、aH、bC1-C6アルキル、cR7aおよびR7bがそれらが置換されている炭素原子と一緒になってRPCを形成している、であり;ここで、RPCは、iC3-C7シクロアルキル、またはiiフェニル、ここで、RPCの前記フェニルは、置換されていないかまたはハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1から5個の部分によって置換されている、であり;R7cは、aH、またはbR7aおよびR7bがそれらが置換されている炭素原子と一緒になってフェニルを形成している場合には非存在、であり;R22は、ハロ、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルであり;bは、0または1であり;Xは、結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-またはNHであり;Yは、i結合、iiiiiiv-O-、v-S-、vi-SO-、およびvii-SO2-、からなる群から選択され;aは、0、1、2または3であり;rは、0、1または2であり;sは、0、1または2であり;R4の各出現は、独立して、ハロ、C1-C6アルキルまたはC1-C6フルオロアルキルであり;Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して、H、フルオロ、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキルまたはC1-C6アルコキシであり;R2は、iフェニル;iiN、OおよびSからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から6員のヘテロアリール;iiiN、OおよびSからなる群から選択される1から2個のヘテロ原子を含む5から6員のヘテロシクレニル;およびivN、OおよびSからなる群から選択される1から2個のヘテロ原子を含む5から6員の複素環、からなる群から選択され;ここで、R2は、置換されていないかまたはハロ、C1-C3フルオロアルキル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、-CN、-OCF3、-CO-C1-C3アルキルおよび-SO2-C1-C3アルキルからなる群から独立して選択される1から5個のR5基によって置換され;R3は、-COOH、または、-NH-SO2-Reであり、ここで、Reは、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、およびフェニルであり;nは、1、2、3、4または5であり;qは、0、1または2である]。R1が、i-CO-NR6aR6b、ii-SO2-NR6aR6b、iii-CO-CR7aR7bR7c、iv-NH-CO-CR7aR7bR7c、v-CO-O-CR7aR7bR7c、およびvi-NH-SO2-CR7aR7bR7c、からなる群から選択され;R6aおよびR6bは、独立して、以下であり;a.H、b.C1-C6アルキル、c.C3-C6アルケニル、d.C3-C6アルキニル、e.-O-C1-C3アルキル、f.-Q-RAH[ここで、RAHは、フェニルであるかまたはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1から2個のヘテロ原子を含む5から6員のヘテロアリールであり、ここで、RAHは、置換されていないかまたはハロ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3フルオロアルキル、-O-C1-C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニルおよび-CNからなる群から独立して選択される1から5個のR8部分で置換されており;Qは、a結合;bC1-C6アルキレンここで、前記C1-C6アルキレンは、置換されていないかまたは1から2個のフルオロ、C1-C3アルキル、C1-C3ヒドロキシアルキルまたはC1-C3フルオロアルキルによって置換されている;およびcからなる群から選択され、tは1、2、3または4である]、g.-Q-RHC[ここで、RHCは、iNおよびOからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む5から6員の複素環ここで、RHCの前記複素環はベンゼン環に縮合しても良い;またはiiC5-C7シクロアルキルここで、RHCの前記シクロアルキルはベンゼン環に縮合しても良い、であり;ここで、RHCは、置換されていないかまたはハロ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3フルオロアルキル、-O-C1-C3フルオロアルキル、ヒドロキシルおよび-CNからなる群から独立して選択される1から5個のR12部分で置換されており、または2個のR12部分が同一炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、その2個のジェミナルに置換されたR12部分はそれらが結合している炭素原子と一緒になって-CO-を形成している]であり、h.または、R6aおよびR6bは、それらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成しており、ここで、R6Hは、独立して、i1個の別の窒素原子を含んでいても良い4から7員の複素環ここで、R6Hの前記複素環はフェニルに縮合しても良い;およびii1個の別の窒素原子を含んでいても良い4から7員のヘテロシクレニルここで、R6Hの前記ヘテロシクレニルはフェニルに縮合しても良い、からなる群から選択され;ここで、R6Hは、置換されていないかまたは1から5個のR9部分によって置換されており、ここで、各R9部分は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシル、-CN、-C1-C3アルキレン-C1-C3アルコキシであり、またはR9は、-Z-RCYであり、ここで、Zは、i結合、ii-CO-、iii-C=N-OH、iv-SO2-、vC1-C3アルキレンZの前記C1-C3アルキレンは1から2個のフルオロまたはC1-C3アルキルによって置換されていても良い、であり;RCYは、iフェニル、iiN、OおよびSからなる群から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール;またはiii1から2個のN原子または1個のO原子を含む5から6員の複素環ここで、RCYの前記複素環はフェニルに縮合しても良い、からなる群から選択され;ここで、RCYは、置換されていないかまたは1から4個のR10部分によって置換されており;各R10部分は、独立して、C1-C3アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、-C1-C3アルキレン-C1-C3アルコキシ、-SO2-C1-C3アルキル、-CO-C1-C3アルキル、-CNもしくはピリジルであり、または2個のR10部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換している炭素原子と一緒になって-CO-を形成しており;または、場合により2個のR9部分がR6Hの共通の環炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、その2個のR9部分はそれらが置換されている環炭素と一緒になってRYCを形成しており、ここで、RYCは、i4から7員のシクロアルキルここで、RYCの前記シクロアルキルは、フェニルに縮合しても良い;またはii1から2個のN原子または1個のO原子を含む4から7員の複素環ここで、RYCの前記複素環は、フェニルに縮合しても良い、であり;ここで、RYCは、置換されていないかまたは1から4個のR11部分によって置換されており;各R11部分は、独立して、C1-C3アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、-C1-C3アルキレン-C1-C3アルコキシ、-SO2-C1-C3アルキル、-CO-C1-C3アルキル、フェニルまたはピリジルであり、または2個のR11部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって-CO-を形成しており;R7aおよびR7bは、独立して、aH、bC1-C6アルキル、cR7aおよびR7bがそれらが置換されている炭素原子と一緒になってRPCを形成している、であり、ここでRPCは、iC3-C7シクロアルキル、またはiiフェニルここで、RPCの前記フェニルは、置換されていないかまたはハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1から5個の部分によって置換されている、であり;R7cは、aH、またはbR7aおよびR7bがそれらが置換されている炭素原子と一緒になってフェニルを形成している場合には非存在、であり;Xは、結合、-O-、-S-、-SO-または-SO2-であり;J1、J2、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R3、R22、b、nおよびqは、請求項1に記載の通りである、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。R1が式Iの図示の二環式環の4位もしくは5位で置換されている請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。前記化合物が下記式IAを有する請求項3に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。[式中、J1およびJ2は、独立して、CHもしくはCR22またはNであり、下記の条件が適用される、iJ1およびJ2の1個以下がNであり、そしてiiJ1およびJ2の1個以下がCR22である]。R1が、i-CO-NR6aR6b、およびii-SO2-NR6aR6b、からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。iR6aがHであり、R6bが-Q-RAHまたは-Q-RHCであり、またはiiR6aおよびR6bがそれらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成している、請求項5に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。R1が-CO-NR6aR6bである請求項5および6のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。R6aがHであり、R6bが-Q-RAHまたは-Q-RHCである請求項7に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。R6aおよびR6bが、それらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成している請求項7に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。Yが、i結合、iiiiiivおよび、vからなる群から選択される請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。基:が、からなる群から選択される、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。式Iの化合物が式IBを有する請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。[式中、J1は、CHまたはNであり;R1は、-CO-NR6aR6bであり;IR6aは、Hであり、R6bは、a-Q-RAH[ここで、RAHはフェニルまたはピリジルであり、RAHは置換されていないかまたはハロ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび-CNからなる群から独立して選択される1から2個のR8部分で置換されており;Qは、i結合;iiReおよびRfは、独立して、H、C1-C3アルキルまたはトリフルオロメチルである;iiiC2-C4アルキレンここで、前記C2-C6アルキレンは置換されていない、からなる群から選択され];b-Q-RHC[ここで、RHCは、iNおよびOからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む5から6員の複素環;またはiiC5-C7シクロアルキルここで、前記C5-C7シクロアルキルはベンゼン環に縮合しても良い、であり;ここで、RHCは、置換されていないかまたはC1-C3アルキル、ハロおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1から2個のR12部分で置換されており、または2個のR12部分が同一炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、その2個のジェミナルに置換されたR12部分は、それらが結合している炭素原子と一緒になって-CO-を形成している]、であり;IIまたは、R6aおよびR6bはそれらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成しており、ここで、R6Hは、独立して、a1個の別の窒素原子を含んでいても良い4から6員の複素環前記4から6員の複素環はフェニルに縮合しても良い;およびb1個の別の窒素原子を含んでいても良い5から6員のヘテロシクレニル前記4から6員の複素環は、フェニルに縮合しても良く;からなる群から選択され、ここで、R6Hは、置換されていないかまたは1から2個のR9部分によって置換されており、各R9部分は、独立して、C1-C3アルキル、F、Cl、-CNであり、または、R9は、-Z-RCYであり、ここで、Zは、結合または-CH2-であり;RCYは、iフェニル;ii1から3個のN原子を含む5から6員のヘテロアリール;またはiii2個のN原子を含む5から6員の複素環、からなる群から選択され、ここで、RCYの前記5から6員の複素環は、フェニルに縮合しており;ここで、RCYは、置換されていないかまたは1から2個のR10部分によって置換されており;各R10部分は、独立して、C1-C3アルキル、ハロ、C1-C3アルコキシ、-C1-C3アルキレン-C1-C3アルコキシもしくは-CNであり、または2個のR10部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって-CO-を形成しており;または、場合により2個のR9部分がR6Hの共通の環炭素上でジェミナルに置換されている場合、その2個のR9部分はそれらが置換している環炭素と一緒になってRYCを形成しており、ここで、RYCは、i5から6員のシクロアルキル前記または5から6員のシクロアルキルは、フェニルに縮合している;またはii1から2個のN原子または1個のO原子を含む4から6員の複素環前記または4から6員の複素環は、フェニルに縮合しても良い、であり;ここで、RYCは、置換されていないかまたは1から3個のR11部分によって置換されており;各R11部分は、独立して、C1-C3アルキル、-CO-C1-C3アルキルまたはフェニルであり、または2個のR11部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換している炭素原子と一緒になって-CO-を形成しており;Yは、i結合、iiおよび、iiiからなる群から選択され;Rcは、Hまたはメチルであり;Rdは、Hであり;R2は、フェニル、ピリジル、またはチエニルであり;ここで、R2は、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、C1-C3アルコキシ、-CNおよび-OCF3からなる群から独立して選択される1から2個のR5基によって置換されており;qは、0、1または2である]。式Iの化合物が式ICを有する請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。[式中、R1は、-CO-NR6aR6bであり;IR6aはHであり、R6bは、a-Q-RAHRAHはフェニルであり、ここで、RAHは置換されていないかまたはハロおよび-CNからなる群から選択される1個のR8部分で置換されており;Qは、i結合、iiからなる群から選択され;ReはHであり、RfはHまたはメチルである;b-Q-RHCここで、RHCはC5-C6シクロアルキルであり、前記C5-C6シクロアルキルはベンゼン環に縮合しており;ここで、RHCは、置換されていないかまたはハロおよび-CNからなる群から独立して選択される1から2個のR12部分で置換されている、であり;IIまたは、R6aおよびR6bは、それらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成しており、ここで、R6Hは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり;ここで、R6Hは、-Z-RCYによって置換されており;Zは結合であり;RCYは、置換されていないフェニルであるかまたはハロおよび-CNからなる群から選択される1から2個のR10部分によって置換されているフェニルであり;R6Hは、1から2個のR9部分によって置換されていても良く、各R9部分は、独立して、C1-C3アルキル、ハロまたは-CNであり、R2は、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、C1-C3アルキル、トリフルオロメチル、C1-C3アルコキシ、-CNおよび-OCF3からなる群から独立して選択される1から2個のR5基によって置換されている]。前記化合物が、145-3-フェニル-7-{[4-トリフルオロメチルベンジル]カルバモイル}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イルペンタン酸;14D5-{7-[4-クロロベンジルカルバモイル]-3-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル}ペンタン酸;14G5-{3-フェニル-7-[4-フェニルピペラジン-1-イルカルボニル]ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル}ペンタン酸;15A5-3-フェニル-7-{[1R-1-フェニルエチル]カルバモイル}キノキサリン-2-イルペンタン酸;15B5-3-フェニル-7-{[1S-1-フェニルエチル]カルバモイル}キノキサリン-2-イルペンタン酸;15C5-3-フェニル-7-{[4-トリフルオロメチルベンジル]カルバモイル}キノキサリン-2-イルペンタン酸;15D5-7-{[1R-1-4-フルオロフェニルエチル]カルバモイル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15E5-7-{[1S-1-4-フルオロフェニルエチル]カルバモイル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15K5-{7-[3-ベンジルピペラジン-1-イルカルボニル]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15N5-7-{[3-4-メトキシフェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15P5-7-{[3-3-クロロフェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15Q5-3-フェニル-7-{[2,2,2-トリフルオロ-1-4-フルオロフェニルエチル]カルバモイル}キノキサリン-2-イルペンタン酸;15R5-{7-[3-ベンジルピロリジン-1-イルカルボニル]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15S5-7-{[3-4-フルオロフェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15T5-{7-[4-クロロベンジルカルバモイル]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15X5-{7-[1-メチル-1-フェニルエチルカルバモイル]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15Z5-[7-ベンジルカルバモイル-3-フェニルキノキサリン-2-イル]ペンタン酸;15AB5-{7-[2-フルオロベンジルカルバモイル]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15AC5-{7-[3-フルオロベンジルカルバモイル]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15AD5-{7-[4-フルオロベンジルカルバモイル]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15AF5-{3-フェニル-7-[ピリジン-2-イルメチルカルバモイル]キノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15Ai5-{3-フェニル-7-[4-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル]キノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15AJ5-{3-フェニル-7-[2-フェニルピペリジン-1-イルカルボニル]キノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15AK5-{3-フェニル-7-[3-フェニルピロリジン-1-イルカルボニル]キノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15AL5-{3-フェニル-7-[2-フェニルピロリジン-1-イルカルボニル]キノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15AN5-{3-フェニル-7-[4-フェニルピペラジン-1-イルカルボニル]キノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15AO5-{7-[ベンジルメチルカルバモイル]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15AP5-[7-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イルカルボニル-3-フェニルキノキサリン-2-イル]ペンタン酸;15AR5-[3-フェニル-7-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイルキノキサリン-2-イル]ペンタン酸;15AU5-7-{[1-4-メトキシフェニルエチル]カルバモイル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15AV5-3-フェニル-7-{4-トリフルオロメトキシベンジル]カルバモイル}キノキサリン-2-イルペンタン酸;15AW5-{7-[4-メチルベンジルカルバモイル]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15AX5-7-{[1R-1-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15AY5-7-{[1R-1-4-メチルフェニルエチル]カルバモイル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15AZ5-{7-[4-エチルベンジルカルバモイル]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15BA5-{7-[4-メトキシベンジルカルバモイル]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15BB5-{7-[4-シアノベンジルカルバモイル]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15BC5-7-{[1S-1-4-メチルフェニルエチル]カルバモイル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15BD5-[3-フェニル-7-{1-[4-トリフルオロメトキシフェニル]エチル}カルバモイルキノキサリン-2-イル]ペンタン酸;15BF5-[3-フェニル-7-ピペリジン-1-イルカルボニルキノキサリン-2-イル]ペンタン酸;15BH5-7-{[1-2-フルオロフェニルエチル]カルバモイル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15BK5-{7-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルカルバモイル-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15BM5-7-{[1S-1-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15BN5-7-{[3-2-オキソピロリジン-1-イルプロピル]カルバモイル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15BQ5-7-{[4-4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピペリジン-1-イル]カルボニル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15BR5-7-{[4-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピペリジン-1-イル]カルボニル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15BS5-{3-フェニル-7-[4-ピラジン-2-イルピペリジン-1-イルカルボニル]キノキサリン-2-イル}ペンタン酸;15BT5-7-{[4-クロロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;15BU5-7-{[6-クロロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸;163-4-クロロフェニル-7-[[[4-クロロフェニルメチル]アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16F3-4-クロロフェニル-7-[[[3-クロロフェニルメチル]アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16H3-4-クロロフェニル-7-[3-フェニル-1-ピロリジニルカルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16i3-4-クロロフェニル-7-[[2,2,2-トリフルオロ-1S-フェニルエチルアミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16J3-4-クロロフェニル-7-[4-フェニル-1-ピペリジニルカルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16K3-4-クロロフェニル-7-[[[4-シアノフェニルメチル]アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16L3-4-クロロフェニル-7-[3R-フェニル-1-ピロリジニルカルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16N3-4-クロロフェニル-7-[3R-フェニル-1-ピペリジニルカルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16P3-4-クロロフェニル-7-[[[[4-トリフルオロメトキシフェニル]メチル]アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16R3-4-クロロフェニル-7-[[[4-フルオロフェニルメチル]アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16S3-4-クロロフェニル-7-[[[1R-4-フルオロフェニルエチル]アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16T3-4-クロロフェニル-7-[[[1S-4-フルオロフェニルエチル]アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16U3-4-クロロフェニル-7-[[[[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16V3-4-クロロフェニル-7-[[[1R-4-クロロフェニル-2,2,2-トリフルオロエチル]アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16Y3-4-クロロフェニル-7-[[[2,2,2-トリフルオロ-1S-4-フルオロフェニルエチル]アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16AB3-4-クロロフェニル-7-[[[[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル]アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16AC3-4-クロロフェニル-7-[[[[3-トリフルオロメトキシフェニル]メチル]-アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16AE3-4-クロロフェニル-7-[[[1S-4-クロロフェニルエチル]アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16AG3-4-クロロフェニル-7-[4-フェニル-1-ピペラジニルカルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16AH3-4-クロロフェニル-7-[[2,2,2-トリフルオロ-1R-フェニルエチルアミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16AK3-4-クロロフェニル-7-[4-シアノ-4-フェニル-1-ピペリジニルカルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;16AQ3-4-クロロフェニル-7-[[[4-メチルフェニルメチル]アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;173-4-クロロフェニル-β-メチル-7-[4-フェニル-1-ピペリジニルカルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;17D3-4-クロロフェニル-7-[[[1S-4-クロロフェニルエチル]アミノ]カルボニル]-β-メチル-2-キノキサリンペンタン酸;17M3-4-クロロフェニル-β-メチル-7-[[[2,2,2-トリフルオロ-1S-フェニルエチル]アミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸;17S喘息もしくはCOPDなどの慢性炎症性気道疾患の治療における現行での選択薬剤は合成グルココルチコイド類であり、これらの障害を治療するのに現在適応されているこれら化合物の例には、フルチカゾンおよびモメタゾンがある。この種類の化合物による患者治療での問題は、それらの化合物が多くの全身性副作用を有するという点であり、それには副腎の抑制、骨代謝の変化および小児における成長抑制がある。これらの副作用のため、患者に対して1日基準で投与可能な用量が制限される。気管支収縮を阻害する非ステロイド系治療薬が存在するがCysLT1拮抗薬、この種類の化合物は、グルココルチコイド類と比較した場合、炎症の軽減および肺機能の改善というエンドポイントを達成する上での効力に限界がある。従って、副作用を生じることなく吸入グルココルチコイド類の効力を併せ持つ治療薬が有利であると考えられる。1態様において本発明は、式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。式中、J1およびJ2は、独立して、CH、CR1、CR22またはNであり、下記の条件が適用され、iJ1およびJ2の1個以下がNであり、iiJ1およびJ2の1個以下がCR22であり;そしてiii1個のR1のみが、J1およびJ2を含む記載の環上で置換されており;R1は、i-CO-NR6aR6b、ii-SO2-NR6aR6b、iii-CO-CR7aR7bR7c、iv-NH-CO-CR7aR7bR7c、v-CO-O-CR7aR7bR7c、およびvi-NH-SO2-CR7aR7bR7c、からなる群から選択され;R6aおよびR6bは、独立して、以下であり;a.H、b.C1-C6アルキル、c.C3-C6アルケニル、d.C3-C6アルキニル、e.-O-C1-C3アルキル、f.-Q-RAH[ここで、RAHは、フェニルであるかまたはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1から2個のヘテロ原子を含む5から6員のヘテロアリールであり、そしてここで、RAHは、置換されていないかまたはハロ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3フルオロアルキル、-O-C1-C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニルおよび-CNからなる群から独立して選択される1から5個のR8部分で置換されており;Qは、a結合;bC1-C6アルキレン前記C1-C6アルキレンは、置換されていないかまたは1から2個のフルオロ、C1-C3アルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、またはC1-C3フルオロアルキルによって置換されている;およびctは1、2、3もしくは4である、からなる群から選択される]、g.-Q-RHC[ここで、RHCは、iN、O、S、SOおよびSO2からなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む5から7員の複素環ここで、RHCの前記複素環はベンゼン、ピリジル環に縮合しても良い;またはiiC3-C7シクロアルキルここで、RHCの前記シクロアルキルは、ベンゼンまたはピリジル環に縮合しても良い、であり;そしてここで、RHCは、置換されていないかまたはハロ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3フルオロアルキル、-O-C1-C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、-CN、および-SO2-C1-C3アルキルからなる群から独立して選択される1から5個のR12部分で置換されており、または2個のR12部分が同一炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、その2個のジェミナル置換R12部分はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、-CO-を形成している]であり、h.または、R6aおよびR6bは、それらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成し;ここで、R6Hは、独立して、i1個の別の窒素原子を含んでいても良い4から9員の複素環ここで、R6Hの前記複素環は、フェニル、C3-C6シクロアルキルまたは1から3個のN原子を含む5員のヘテロアリールに縮合しても良い;ii1個の別の窒素原子を含んでいても良い4から7員のヘテロシクレニルここで、R6Hの前記ヘテロシクレニルは、フェニルに縮合しても良い;およびiii6から8員のアザ-もしくはジアザビシクロヘテロシクロアルキル環、からなる群から選択され;ここで、R6Hは、置換されていないかまたは1から5個のR9部分によって置換されており、ここで、各R9部分は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C3フルオロアルキル、フルオロ、ヒドロキシル、-CN、-C1-C3アルキレン-C1-C3アルコキシであり、またはR9は-Z-RCYであり、ここで、Zはi結合、ii-CO-、iii-C=N-OH-、iv-SO2-、vC1-C3アルキレンここで、Zの前記C1-C3アルキレンは、1から2個のフルオロまたはC1-C3アルキルによって置換されていても良い、vi-O-、vii-O-C1-C3アルキレン-、またはviii-CO-O-CH2-、であり、ここで、RCYは、iフェニル、iiN、OおよびSからなる群から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール;またはiii1から2個のN原子または1個のO原子を含む5から6員の複素環、からなる群から選択され、ここで、RCYの前記複素環はフェニルに縮合しても良く;ここで、RCYは置換されていないかまたは1から4個のR10部分によって置換されており;各R10部分は、独立して、C1-C3アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3フルオロアルキル、-C1-C3アルキレン-C1-C3アルコキシ、-SO2-C1-C3アルキル、-CO-C1-C3アルキル、-CN、ピリジルもしくはシクロプロピルであり、または、ここで、2個のR10部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって、-CO-を形成しており;または2個のR9部分がR6Hの共通の環炭素上でジェミナルに置換されている場合、その2個のR9部分は、それらが置換されている環炭素と一緒になって、RYCを形成しても良く、ここで、RYCは、i4から7員のシクロアルキルここで、RYCの前記シクロアルキルは、フェニルまたはピリジルに縮合しても良い;またはii1から2個のN原子または1個のO原子を含む4から7員の複素環ここで、RYCの前記複素環は、フェニルに縮合しても良い、であり;ここで、RYCは、置換されていないかまたは1から4個のR11部分によって置換されており;各R11部分は、独立して、C1-C3アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、-C1-C3アルキレン-C1-C3アルコキシ、-SO2-C1-C3アルキル、-CO-C1-C3アルキル、フェニルまたはピリジルであり、または2個のR11部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって-CO-を形成しており;R7aおよびR7bは、独立して、aH、bC1-C6アルキル、cR7aおよびR7bがそれらが置換されている炭素原子と一緒になってRPCを形成している、であり;ここで、RPCはiC3-C7シクロアルキル、またはiiフェニル、ここで、RPCの前記フェニルは、置換されていないかまたはハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1から5個の部分によって置換されている、であり;R7cは、aH、またはbR7aおよびR7bがそれらが置換されている炭素原子と一緒になってフェニルを形成している場合は非存在、であり;R22は、ハロ、C1-C3アルキルまたはC1-C3フルオロアルキルであり;bは、0または1であり;Xは、結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-またはNHであり;Yは、i結合、iiiiiiv-O-、v-S-、vi-SO-、およびvii-SO2-、からなる群から選択され;aは、0、1、2または3であり;rは、0、1または2であり;sは、0、1または2であり;R4の各出現は、独立して、ハロ、C1-C6アルキルまたはC1-C6フルオロアルキルであり;Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して、H、フルオロ、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキルまたはC1-C6アルコキシであり;R2は、iフェニル;iiN、OおよびSからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から6員のヘテロアリール;iiiN、OおよびSからなる群から選択される1から2個のヘテロ原子を含む5から6員のヘテロシクレニル;およびivN、OおよびSからなる群から選択される1から2個のヘテロ原子を含む5から6員の複素環、からなる群から選択され;ここで、R2は、置換されていないかまたはハロ、C1-C3フルオロアルキル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、-CN、-OCF3、-CO-C1-C3アルキルおよび-SO2-C1-C3アルキルからなる群から独立して選択される1から5個のR5基によって置換されており;R3は、-COOH、または、-NH-SO2-Reであり、ここで、Reは、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、およびフェニルであり;nは、1、2、3、4または5であり;そしてqは、0、1または2である。別の態様において、本発明は、R1が、i-CO-NR6aR6b、ii-SO2-NR6aR6b、iii-CO-CR7aR7bR7c、iv-NH-CO-CR7aR7bR7c、v-CO-O-CR7aR7bR7c、およびvi-NH-SO2-CR7aR7bR7c、からなる群から選択され;R6aおよびR6bは、独立して、以下であり;a.H、b.C1-C6アルキル、c.C3-C6アルケニル、d.C3-C6アルキニル、e.-O-C1-C3アルキル、f.-Q-RAH[ここで、RAHは、フェニルであるかまたはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1から2個のヘテロ原子を含む5から6員のヘテロアリールであり、ここで、RAHは、置換されていないかまたはハロ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3フルオロアルキル、-O-C1-C3フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニルおよび-CNからなる群から独立して選択される1から5個のR8部分で置換されており;Qは、a結合;bC1-C6アルキレンここで、前記C1-C6アルキレンは、置換されていないかまたは1から2個のフルオロ、C1-C3アルキル、C1-C3ヒドロキシアルキルまたはC1-C3フルオロアルキルによって置換されている;およびcからなる群から選択され、tは、1、2、3または4である]、g.-Q-RHC[ここで、RHCは、iNおよびOからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む5から6員の複素環ここで、RHCの前記複素環は、ベンゼン環に縮合しても良い;またはiiC5-C7シクロアルキルここで、RHCの前記シクロアルキルは、ベンゼン環に縮合しても良い、であり;ここで、RHCは、置換されていないかまたはハロ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3フルオロアルキル、-O-C1-C3フルオロアルキル、ヒドロキシルおよび-CNからなる群から独立して選択される1から5個のR12部分で置換されており、または2個のR12部分が同一炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、その2個のジェミナルに置換されたR12部分はそれらが結合している炭素原子と一緒になって-CO-を形成している]であり、h.または、R6aおよびR6bがそれらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成しており、ここで、R6Hは、独立して、i1個の別の窒素原子を含んでいても良い4から7員の複素環ここで、R6Hの前記複素環は、フェニルに縮合しても良い;およびii1個の別の窒素原子を含んでいても良い4から7員のヘテロシクレニルここで、R6Hの前記ヘテロシクレニルは、フェニルに縮合しても良い、からなる群から選択され;ここで、R6Hは、置換されていないかまたは1から5個のR9部分によって置換されており、ここで、各R9部分は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシル、-CN、-C1-C3アルキレン-C1-C3アルコキシであり、またはR9は、-Z-RCYであり、ここで、Zは、i結合、ii-CO-、iii-C=N-OH、iv-SO2-、またはvC1-C3アルキレンここで、Zの前記C1-C3アルキレンは、1から2個のフルオロまたはC1-C3アルキルによって置換されていても良い、であり;RCYは、iフェニル、iiN、OおよびSからなる群から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール;またはiii1から2個のN原子または1個のO原子を含む5から6員の複素環ここで、RCYの前記複素環は、フェニルに縮合しても良い、からなる群から選択され;ここで、RCYは、置換されていないかまたは1から4個のR10部分によって置換されており;各R10部分は、独立して、C1-C3アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、-C1-C3アルキレン-C1-C3アルコキシ、-SO2-C1-C3アルキル、-CO-C1-C3アルキル、-CNもしくはピリジルであり、または2個のR10部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって-CO-を形成しており;または、場合により、2個のR9部分がR6Hの共通の環炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、その2個のR9部分はそれらが置換されている環炭素と一緒になって、RYCを形成しており、ここで、RYCは、i4から7員のシクロアルキルここで、RYCの前記シクロアルキルは、フェニルに縮合しても良い;またはii1から2個のN原子または1個のO原子を含む4から7員の複素環ここで、RYCの前記複素環は、フェニルに縮合していても良い、であり;ここで、RYCは、置換されていないか1から4個のR11部分によって置換されており;各R11部分は、独立して、C1-C3アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、-C1-C3アルキレン-C1-C3アルコキシ、-SO2-C1-C3アルキル、-CO-C1-C3アルキル、フェニルまたはピリジルであり、またはここで、2個のR11部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって-CO-を形成しており;R7aおよびR7bは、独立して、aH、bC1-C6アルキル、cR7aおよびR7bがそれらが置換されている炭素原子と一緒になってRPCを形成しており、ここで、RPCは、iC3-C7シクロアルキル、またはiiフェニルここで、RPCの前記フェニルは、置換されていないかまたはハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される1から5個の部分によって置換されている、であり;R7cは、aH、またはbR7aおよびR7bがそれらが置換されている炭素原子と一緒になってフェニルを形成している場合は、非存在、であり;J1、J2、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R3、R22、b、nおよびqが請求項1に記載の通りである、式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。定義本明細書において用いられる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は、その各々の出現で独立している。それにもかかわらず、別段の断りがない限り、以下の定義は明細書および特許請求の範囲の全体を通して適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために同義的に使用されてよい。化学物質が化学構造と化学名の両方を用いて言及され、その構造と名称との間に曖昧さが存在する場合は、構造が優先する。これらの定義は、用語がそれ自体で使用されるかまたはその他の用語と組み合わせて使用されているかに関らず、別段の断りがない限り適用される。そのため、アルキルの定義は、アルキル、ならびに、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、-O-アルキルなどのアルキル部分にあてはまる。本明細書においておよびこの開示を通じて、以下の用語は特に断りのない限り以下の意味を有するものと理解される。患者は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態では、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。本明細書で使用される場合に治療上有効量という用語とは、疼痛または炎症性の疾患もしくは障害に罹患している患者に投与した場合に、所望の治療、寛解、阻害もしくは予防効果を生じるのに効果的な式Iの化合物および/または別の治療薬、またはその組成物の量を指す。本発明の併用療法では、治療上有効量は、各々の個別の薬剤であってもよいし、全体としての組合せであってもよく、ここで、投与されるすべての薬剤の量は、全体として効果的であり、しかしここで、組合せの成分となる薬剤は、個別には有効量で存在しない可能性がある。疼痛または炎症性の疾患もしくは障害に関して本明細書で使用される場合に予防するという用語は、疼痛または炎症性の疾患もしくは障害の起こり易さを低減することを指す。本明細書で使用される場合のアルキルという用語は、それの水素原子の1個が結合によって置き換わっている脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖または分岐であってよく、約1から約20個の炭素原子を含むことができる。一実施形態において、アルキル基は、約1から約12個の炭素原子を含む。異なる実施形態では、アルキル基は1から6個の炭素原子C1-C6アルキルまたは1から3個の炭素原子C1-C3アルキルを含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルがあるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、アルキル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキル基は分岐している。別段の断りがない限り、アルキル基は置換されていない。本明細書で使用される場合のアルキレンという用語は、アルキル基の水素原子の1個が結合で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。アルキレン基の例としては、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2CH2-、-CHCH3-および-CH2CHCH3CH2-があるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、アルキレン基は1から約6個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は、1から3個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分岐である。別の実施形態において、アルキレン基は直鎖である。一実施形態において、アルキレン基は-CH2-である。C1-C3アルキレンという用語は、1から3個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。別段の断りがない限り、アルキレン基は置換されていない。本明細書で使用される場合のアルケニルという用語は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含み、それの水素原子の1個が結合に置き換わっている脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は直鎖または分岐であってよく、約2から約15個の炭素原子を含むことができる。一実施形態において、アルケニル基は約3から6個の炭素原子を含む。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、3-メチルブト-2-エンイル、n-ペンテニル、オクテニルおよびデセニルがあるが、これらに限定されるものではない。C2-C6アルケニルという用語は、2から6個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。別段の断りがない限り、アルケニル基は置換されていない。本明細書で使用される場合のアルケニレンという用語は、アルケニル基の水素原子の1個が結合と置き換わっている上記で定義のアルケニル基を指す。アルケニレン基の例には、-CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH2-および-CHCH3CH=CH-があるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、アルケニレン基は3から6個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルケニレン基は分岐である。別の実施形態において、アルケニレン基は直鎖である。C3-C6アルケニレンという用語は、3から6個の炭素原子を有するアルケニレン基を指す。別段の断りがない限り、アルケニレン基は置換されていない。本明細書で使用される場合のアルキニルという用語は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含み、それの水素原子の1個が結合に置き換わっている脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は直鎖であるか分岐であることができ、約2から約15個の炭素原子を含むことができる。一実施形態において、アルキニル基は約3から約6個の炭素原子を含む。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、2-ブチニルおよび3-メチルブチニルがあるが、これらに限定されるものではない。別段の断りがない限り、アルキニル基は置換されていない。本明細書で使用される場合のアルキニレンという用語は、アルキニル基の水素原子の1個が結合に置き換わっている上記で定義のアルキニル基を指す。アルキニレン基の例には、-CH2C≡C-、-CH2C≡CCH2-および-CHCH3C≡C-があるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、アルキニレン基は3から6個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキニレン基は分岐である。別の実施形態において、アルキニレン基は直鎖である。C3-C6アルキニレンという用語は、3から6個の炭素原子を有するアルキニレン基を指す。別段の断りがない限り、アルケニレン基は置換されていない。本明細書で使用される場合のアルコキシという用語は、-O-アルキル基を指し、アルキル基は上記で定義の通りである。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシおよびt-ブトキシがあるが、これらに限定されるものではない。アルコキシ基は、それの酸素原子を介して結合している。本明細書で使用される場合のアリールという用語は、約6から約14個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、アリール基は約6から10個の炭素原子C6-C10アリールを含む。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。アリール基は、同一または異なっていても良く、本明細書において下記で定義される1以上の環系置換基で置換されていても良い。一実施形態において、アリール基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合しても良い。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルがあるが、これらに限定されるものではない。別段の断りがない限り、アリール基は置換されていない。アザ-またはジアザビシクロヘテロシクロアルキルという用語は、1個もしくは2個の窒素環原子を有し、環原子の残りのものが炭素原子である5、6もしくは7員環である第1の環および第1の環の2個の隣接しない環炭素原子に結合している1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキレン架橋から形成された第2の環を有する飽和もしくはモノ不飽和環系を指す。一実施形態において、アザ-またはジアザビシクロヘテロシクロアルキルは、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンおよび8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンから選択される基である。本明細書で使用される場合のカルバミルという用語は、結合箇所がカルボニル炭素原子を介したものである-CONH2部分を指す。本明細書で使用される場合のシクロアルキルという用語は、約3から約10個の環炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは約5から10個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、約3から約7個の環原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは約5から約6個の環原子を含む。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがあるが、これらに限定されるものではない。多環式シクロアルキルの例には、1-デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルがあるが、これらに限定されるものではない。C3-C7シクロアルキルという用語は、3から7個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。別段の断りがない限り、シクロアルキル基は置換されていない。本明細書で使用される場合のハロという用語は、-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。一実施形態において、ハロ基は-Fまたは-Clである。別の実施形態において、ハロ基は-Fである。本明細書で使用される場合のフルオロアルキルという用語は、アルキル基の水素原子の1個以上がフッ素で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。一実施形態において、フルオロアルキル基は1から6個の炭素原子を有する。別の実施形態において、フルオロアルキル基は1から3個のF原子で置換されている。フルオロアルキル基の例には、-CH2F、-CHF2および-CF3があるが、これらに限定されるものではない。C1-C3フルオロアルキルという用語は、1から3個の炭素原子を有するフルオロアルキル基を指す。本明細書で使用される場合のヒドロキシアルキルという用語は、アルキル基の水素原子の1個以上がヒドロキシル部分で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は1から3個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の例には、-CH2OH、-CH2CH2OHおよび-CH2CHCH3CH2OHおよび-CHCH3CH2OHがあるが、これらに限定されるものではない。C1-C3ヒドロキシアルキルという用語は、1から3個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。本明細書で使用される場合のヘテロアリールという用語は、環原子の1から4個が独立してO、NまたはSであり、残りの環原子が炭素原子である約5から約14個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、5個または6個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は二環式である。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールのいずれの窒素原子も酸化されて相当するN-オキサイドとなっていても良い。ヘテロアリールという用語は、ベンゼン環に縮合している上記で定義のヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリール類の例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドンN-置換されたピリドン類を含む、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4-トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、ヘテロアリール基は5員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は6員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合した5から6員のヘテロアリール基を含む。別段の断りがない限り、ヘテロアリール基は置換されていない。本明細書で使用される場合の複素環という用語は、環原子の1から4個が独立してO、SまたはNであり、環原子の残りが炭素原子である3から約11個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を指す。複素環基は、環炭素原子または環窒素原子を介して連結されていることができる。一実施形態において、複素環基は単環式であり、約3から約7個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環基は単環式であり、約4から約7個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環基は二環式であり、約7から約11個の環原子を有する。さらに別の実施形態において、複素環基は単環式であり、5個もしくは6個の環原子を有する。一実施形態において、複素環基は単環式である。別の実施形態において、複素環基は二環式である。複素環という用語は、アリール例えばベンゼンまたはヘテロアリール環に縮合している上記で定義の複素環基も包含する。複素環の窒素原子または硫黄原子は、酸化されて相当するN-オキサイド、S-オキサイドまたはS,S-ジオキサイドとなっていても良い。単環式複素環の例には、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、δ-ラクタム、δ-ラクトンなどがあるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、複素環基は、5から6員の単環式複素環である。別の実施形態において、複素環基は、5員の単環式複素環である。別の実施形態において、複素環基は、6員の単環式複素環である。5から6員の複素環という用語は、5から6個の環原子を有する単環式複素環基を指す。別段の断りがない限り、複素環基は置換されていない。ヘテロシクレニルは、約3から約10個の環原子、好ましくは約5から約10個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味し、環系中の原子の1個以上が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素もしくは硫黄原子であり、単独でまたは組み合わせてよく、そして、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を含む。環系の具体的な実施形態では、環原子の1から4個が独立してO、SまたはNであり、環原子の残りのものは炭素原子である。その環系中には隣接する酸素原子および/または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約5から約6個の環原子を含む。ヘテロシクレニル幹名の前の接頭語であるアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。別段の断りがない限り、ヘテロシクレニル基は置換されていない。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、酸化されて相当するN-オキサイド、S-オキサイドまたはS,S-ジオキサイドとなっていても良い。好適なヘテロシクレニル基の例には、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2-ジヒドロピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニル、2-ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換されているという用語は、指定された原子上の1以上の水素が、示されている基からの選択物で置き換えられているただし、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えないこと、置換が安定化合物をもたらすことを意味する。置換基および/または可変要素の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ容認できる。安定化合物または安定構造は、反応混合物から有用な純度までの単離および効果的な治療剤への製剤化に耐えるだけ十分に堅牢な化合物を意味する。いずれかの構成要素または式Iの化合物中で置換基や可変要素が複数回登場する場合、各出現でのそれの定義は、別段の断りがない限り、他の全ての出現でのそれの定義から独立している。本明細書で使用される場合の精製形態でという用語は、化合物が合成工程例えば、反応混合物から、天然源、またはそれらの組合せから単離された後のその化合物の物理的状態を指す。精製形態でという用語は、化合物が、本明細書に記載されているまたは当業者に公知の1以上の精製工程例えば、クロマトグラフィー、再結晶等から、本明細書に記載されているまたは当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能となるだけの純度で得られた後の、その化合物の物理的状態を指す。留意すべき点として、本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における原子価を満たしていない炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たす十分な数の水素原子複数可を有すると仮定される。1以上の本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノール等の医薬として許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。溶媒和物は、本発明の化合物の1以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合を含む多様な程度のイオン結合および共有結合を含む。ある場合では、例えば1個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。溶媒和物は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。好適な溶媒和物の例には、エタノレート、メタノレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。水和物は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。式Iの化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得ることから、異なる立体異性形態で存在し得る。式Iの化合物の全ての立体異性形態およびラセミ混合物などのそれらの混合物は、本発明の一部を形成するものである。ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶などの当業者に公知の方法により、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換する例えば加水分解することによって分離できる。また、式Iの化合物の一部はアトロプ異性体例えば、置換ビアリールであってもよく、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラムの使用によって分離することもできる。式Iの化合物が異なる互変異型で存在する可能性もあり、そのような形態は全て本発明の範囲に包含される。エナンチオマー形態不斉炭素の不在下であっても存在し得る、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態などの各種置換基上の不斉炭素のために存在し得るような、本化合物のすべての立体異性体例えば、幾何異性体、光学異性体等化合物の塩および溶媒和物の立体異性体、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含むは、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてもよく、あるいは、例えばラセミ体としてまたは他の全てのもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC1974Recommendationsによって定義されている通りのSまたはR配置を有し得る。式Iの化合物は塩を形成することでき、それも本発明の範囲内である。本明細書において式Iの化合物への言及は、別段の断りがない限り、それの塩への言及を含むものと理解される。本明細書で用いられる場合の塩という用語は、無機酸および/または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および/または有機塩基で形成される塩基性塩を指す。さらに、式Iの化合物がピリジンまたはイミダゾールなどこれらに限定されるものではないの塩基性部分とカルボン酸などこれに限定されるものではないの酸性部分の両方を含む場合、両性イオン内部塩が形成されていても良く、それは本明細書で使用される塩という用語に包含される。本発明の範囲内で使用されるそのような酸付加塩および塩基付加塩は、医薬として許容されるすなわち、無毒性の生理的に許容される塩である。式Iの化合物の塩は、例えば塩が沈澱する媒体などの媒体中で式Iの化合物をある量例えば当量の酸もしくは塩基と反応させるか、または水系媒体中で反応させ次に凍結乾燥することで形成することができる。酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩トシル酸塩とも称されるなどがある。さらに、塩基性医薬化合物からの医薬として有用な塩の形成に好適と考えられる酸については、文献に議論がある例えば、P.Stahletal,CamilleG.eds.HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.2002Zurich:Wiley-VCH;S.Bergeetal,JournalofPharmaceuticalSciences19776611-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics198633201-217;Andersonetal,ThePracticeofMedicinalChemistry1996,AcademicPress,NewYork;およびTheOrangeBookFoodDrugAdministration,Washington,D.C.;当局のウェブサイト。これらの開示は、参照を行うことで本明細書に組み込まれるものとする。塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン類、t-ブチルアミン類などの有機塩基例えば、有機アミン類との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがある。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル、硫酸ジアルキル例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル、長鎖ハライド例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨージド、アラルキルハライド例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイドなどの薬剤で4級化することができる。本発明はさらに、式Iの化合物を全ての単離形態で含む。例えば、上記で定義の化合物は、溶媒和物、水和物、立体異性体および互変異体などのその化合物の全ての形態を包含するものとする。本明細書で使用される場合の、組成物という用語は、特定成分を特定量含む生成物および特定成分の特定量の組合せから直接的または間接的に起因する任意の生成物を包含するものとする。一般式Iの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを示してよく、または1以上の原子は、同じ原子番号を持つが原子質量または質量数が自然界で主に認められる原子質量または質量数とは異なる特定の同位体に人工的に豊富とすることができる。本発明は、一般式Iの化合物の全ての好適な同位体形態を包含するものとする。例えば、水素Hの異なる同位体型は、プロチウム1Hおよび重水素2Hを包含する。プロチウムは、自然界で見られる支配的な水素同位体である。重水素豊富とすることで、インビボ半減期の延長または必要用量の低減など、ある種の治療上の利点が得られることがあり、または、生体サンプルの特性決定用の標準物として有用な化合物を提供することができる。一般式Iの範囲内の同位体豊富化合物は、当業者に周知の従来の技術または本明細書におけるスキームおよび実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切な同位体豊富試薬および/または中間体を用い、過度の実験を行わずに製造することができる。本発明の化合物本発明は、式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、J1、J2、R1、R2、R3、R22、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、b、nおよびqは、式Iの化合物について上記で定義の通りである。下記で詳細に記載される式IA、IBおよびICの化合物は、式Iの化合物の実施形態である。下記に示した構造式は、環系の周囲の番号付けを示すものである。R1が-CO-NR6aR6bまたは-SO2-NR6aR6bであり、R6aおよびR6bがそれらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成している式Iの化合物の具体的な実施形態では、2個のR9部分がR6Hの共通の環炭素上でジェミナルに置換されていることでRYCを形成して、R1が下記の基を形成することができることが理解される。式中、R6HおよびRYCは上記で記載の通りであり、R11は非存在であるか存在している。Yが、である式Iの化合物のある種の実施形態では、理解すべき点として、示したシクロアルキル環を鎖に連結する結合は、異なる環炭素原子上、例えば隣接する炭素原子上または同一炭素原子上で結合していることができる。例えば、一部の実施形態において、下記の基:は、である。式Iの化合物の実施形態1において、R1は式1の図示の二環式環の6位または7位上で置換されている。実施形態2では、R1は式Iの図示の二環式環の7位または8位上で置換されており、J2はCH、CR1またはCR22である。すなわち、R1は、下記に示したように図示の二環式環の環縮合に対してベータである環炭素原子上で置換されている。実施形態3において、当該化合物は式IAを有する。式中、J1およびJ2は、独立して、CHまたはCR22またはNであり、下記の条件が適用され、iJ1およびJ2の1個以下がNであり、そしてiiJ1およびJ2の1個以下がCR22である。実施形態4では、R1は、i-CO-NR6aR6b、およびii-SO2-NR6aR6b、からなる群から選択される。実施形態5では、R1は実施形態4で前述の通りであり、iR6aは、Hであり、そしてR6bは、-Q-RAHまたは-Q-RHCであり、またはiiR6aおよびR6bは、それらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成している。実施形態6において、R1は-CO-NR6aR6bである。実施形態7において、R1は-CO-NR6aR6bであり、R6aはHであり、R6bは-Q-RAHまたは-Q-RHCである。実施形態7の具体的な例では、R6bは-Q-RHCであり、ここで、Qは非存在であり、RHCは、であり、vは1または2であり、そして、R12は存在しているか非存在である。実施形態8において、R1は-CO-NR6aR6bであり、ここで、R6aおよびR6bは、それらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成している。実施形態8の具体的な例では、R6Hは、であり、uは1、2または3であり、そして、R9は存在しているか非存在である。式Iの化合物の実施形態9において、R1は-COCR7aR7bR7cである。実施形態9の具体的な例において、R1は-COCHR7aR7bであり、R7aおよびR7bは、それらが結合している炭素原子と一緒になってRPCを形成しており、RPCはC3-C7シクロアルキルである。例えば、実施形態9の1例では、R1はである。式Iの化合物の実施形態10では、R1は-CO-O-CR7aR7bR7cである。例えば、実施形態10の一例では、R1は-CO-O-CH3である。実施形態11において、Yは、i結合、iiiiiiv及び、vからなる群から選択される。実施形態12において、基:は、からなる群から選択される。実施形態13において、当該化合物は、実施形態3に記載の式IAを有し、基:は、実施形態12に記載の通りである。実施形態14において、R2はフェニル、ピリジル、またはチエニルであり、R2は置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、C1-C3アルコキシ、-CNおよび-OCF3からなる群から独立して選択される1から2個のR5基によって置換されている。実施形態15において、bは0であることで、R22は非存在である。実施形態16において、当該化合物は、実施形態3に記載の式IAを有し、R1が実施形態4に記載の通りであり、基:が、実施形態12に記載の通りであり、R2が実施形態14に記載の通りであり、bが0である。実施形態17において、当該化合物は、実施形態3に記載の式IAを有し、R1が実施形態5に記載の通りであり、基:が実施形態12に記載の通りであり、R2が実施形態14に記載の通りであり、bが0である。実施形態18では、式Iの化合物は式IBを有し、式中、J1は、CHまたはNであり;R1は、-CO-NR6aR6bであり;IR6aはHであり、R6bは、a-Q-RAH[ここで、RAHはフェニルまたはピリジルであり、RAHは置換されていないかまたはハロ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび-CNからなる群から独立して選択される1から2個のR8部分で置換されており;Qは、i結合;iiここで、ReおよびRfは、独立して、H、C1-C3アルキルまたはトリフルオロメチルである;iiiC2-C4アルキレンここで、前記C2-C6アルキレンは置換されていない、からなる群から選択され;b-Q-RHC[ここで、RHCは、iNおよびOからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含む5から6員の複素環;またはiiC5-C7シクロアルキルここで、前記C5-C7シクロアルキルはベンゼン環に縮合しても良い、であり;RHCは、置換されていないかまたはC1-C3アルキル、ハロおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1から2個のR12部分で置換されており、または2個のR12部分が同一炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、その2個のジェミナルに置換されたR12部分は、それらが結合している炭素原子と一緒になって-CO-を形成している]、であり;IIまたは、R6aおよびR6bは、それらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成しており、ここで、R6Hは、独立して、a1個の別の窒素原子を含んでいても良い4から6員の複素環前記4から6員の複素環はフェニルに縮合しても良い;およびb1個の別の窒素原子を含んでいても良い5から6員のヘテロシクレニル前記4から6員の複素環は、フェニルに縮合しても良く、から選択され、ここで、R6Hは置換されていないか1から2個のR9部分によって置換されており、各R9部分は、独立して、C1-C3アルキル、F、Cl、-CNであり、またはR9は-Z-RCYであり、ここで、Zは結合または-CH2-であり;RCYは、iフェニル;ii1から3個のN原子を含む5から6員のヘテロアリール;またはiii2個のN原子を含む5から6員の複素環、からなる群から選択され、ここで、RCYの前記5から6員の複素環は、フェニルに縮合しており;ここで、RCYは、置換されていないか1から2個のR10部分によって置換されており;各R10部分は、独立して、C1-C3アルキル、ハロ、C1-C3アルコキシ、-C1-C3アルキレン-C1-C3アルコキシもしくは-CNであり、または2個のR10部分が、共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって-CO-を形成しており;または、場合により、2個のR9部分は、R6Hの共通の環炭素上でジェミナルに置換されている場合、その2個のR9部分はそれらが置換されている環炭素と一緒になってRYCを形成しており、ここで、RYCは、i5から6員のシクロアルキル前記または5から6員のシクロアルキルは、フェニルに縮合している;またはii1から2個のN原子または1個のO原子を含む4から6員の複素環前記または4から6員の複素環は、フェニルに縮合しても良い、であり;ここで、RYCは置換されていないかまたは1から3個のR11部分によって置換されており;各R11部分は、独立して、C1-C3アルキル、-CO-C1-C3アルキルまたはフェニルであり、または2個のR11部分は、共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって-CO-を形成している;Yは、i結合、iiおよび、iiiからなる群から選択され;Rcは、Hまたはメチルであり;Rdは、Hであり;R2は、フェニル、ピリジル、またはチエニルであり;ここで、R2は、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、C1-C3アルコキシ、-CNおよび-OCF3からなる群から独立して選択される1から2個のR5基によって置換されており;qは、0、1または2である。実施形態19において、J1はCHであり、構造式および残りの可変要素は実施形態18に記載の通りである。実施形態20において、R2は置換されていないかまたは置換されているフェニルであり、構造式および残りの可変要素は、実施形態18に記載の通りである。実施形態21において、基:は、であり、構造式および残りの可変要素は実施形態18に記載の通りである。実施形態22において、式Iの化合物は式IBを有し、J1は、CHであり;R1は、-CO-NR6aR6bであり;IR6aは、Hであり、R6bは、a-Q-RAHここで、RAHはフェニルであり、そしてここで、RAHは置換されていないかまたはフルオロおよびクロロからなる群から選択される1個のR8部分で置換されており;Qは、i結合、iiここで、ReはHであり、RfはHまたはメチルである、からなる群から選択され;b-Q-RHCここで、RHCはC5-C6シクロアルキルであり、前記C5-C6シクロアルキルはベンゼン環に縮合しており;そしてここで、RHCは、置換されていないかまたはフルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される1から2個のR12部分で置換されている、であり;IIまたは、R6aおよびR6bは、それらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成しており、ここで、R6Hは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり;ここで、R6Hは、-Z-RCYによって置換されており;ここで、Zは結合であり;RCYは、置換されていないフェニルであるかまたはフルオロおよびクロロからなる群から選択される1から2個のR10部分によって置換されているフェニルであり;基:は、であり;R2は、置換されていないフェニルであるかまたは1から2個のフルオロまたはクロロによって置換されているフェニルである。実施形態23において、式Iの化合物は、式ICを有し、式中、R1は、-CO-NR6aR6bであり;IR6aは、Hであり、そして、R6bは、a-Q-RAHここで、RAHは、フェニルであり、そしてここで、RAHは、置換されていないかまたはハロおよび-CNからなる群から選択される1個のR8部分で置換されており;Qは、i結合、iiからなる群から選択され;ここで、ReはHであり、Rfは、Hまたはメチルである;b-Q-RHCここで、RHCはC5-C6シクロアルキルであり、ここで、前記C5-C6シクロアルキルはベンゼン環に縮合しており;そしてここで、RHCは、置換されていないかまたはハロおよび-CNからなる群から独立して選択される1から2個のR12部分で置換されている、であり;IIまたは、R6aおよびR6bは、それらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成しており、ここで、R6Hは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり;ここで、R6Hは、-Z-RCYによって置換されており;ここで、Zは結合であり;そしてRCYは、置換されていないフェニルであるかまたはハロおよび-CNからなる群から選択される1から2個のR10部分によって置換されているフェニルであり;R6Hは、1から2個のR9部分によって置換されていても良く、ここで、各R9部分は、独立してC1-C3アルキル、ハロまたは-CNであり、R2は、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、C1-C3アルキル、トリフルオロメチル、C1-C3アルコキシ、-CNおよび-OCF3からなる群から独立して選択される1から2個のR5基によって置換されている。実施形態24において、式Iの化合物は式ICを有し、R1は、-CO-NR6aR6bであり;IR6aは、Hであり、そしてR6bは、a-Q-RAHここで、RAHはフェニルであり、そしてここで、RAHは置換されていないかまたはフルオロおよび-CNからなる群から選択される1個のR8部分で置換されている;b-Q-RHCここで、RHCはC5-C6シクロアルキルであり、前記C5-C6シクロアルキルはベンゼン環に縮合しており;そしてここで、RHCは置換されていないかまたはハロおよび-CNからなる群から独立して選択される1から2個のR12部分で置換されている、であり;IIまたは、R6aおよびR6bは、それらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成しており、ここで、R6Hはピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり;ここで、R6Hは-Z-RCYで置換されており、ここで、RCYは置換されていないフェニルであるかまたはハロおよび-CNからなる群から選択される1から2個のR10部分によって置換されているフェニルであり;R6Hは、1から2個のR9部分によって置換されていても良く、ここで、各R9部分は、独立してC1-C3アルキル、ハロまたは-CNであり、R2は、置換されていないフェニルであり;QおよびZは、実施形態23で上記の通りである。実施形態25において、R6aおよびR6bは、それらが結合しているN原子と一緒になってR6Hを形成しており、R6Hはピペラジニルであり、構造式および残りの可変要素は実施形態24に記載の通りである。本発明は、下記の実施例セクションにおける表AおよびBで具体的に示された化合物のいずれかを提供するものであり、これらの表は、化合物3、3T、3U、3V、3W、3X、3Y、3Z、3AA、3AB、3AC、3AD、3AE、3AF、3AG、4、4D、4E、4F、4G、5、5G、5N、5o、5P、5Q、5R、5S、6、6F、6G、7、7C、8、8G、9、10、10C、10D、10E、10F、11、11D、11E、11F、12、13、14、14C、14D、14E、14F、14G、14H、15A、15B、15C、15D、15E、15F、15G、15H、15i、15J、15K、15L、15M、15N、15o、15P、15Q、15R、15S、15T、15U、15V、15X、15Y、15Z、15AA、15AB、15AC、15AD、15AE、15AF、15AG、15AH、15Ai、15AJ、15AK、15AL、15AM、15AN、15Ao、15AP、15AQ、15AR、15AS、15AT、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BE、15BF、15BG、15BH、15Bi、15BJ、15BK、15BL、15BM、15BN、15Bo、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16G、16H、16i、16J、16K、16L、16M、16N、16o、16P、16Q、16R、16S、16T、16U、16V、16W、16X、16Y、16Z、16AA、16AB、16AC、16AD、16AE、16AF、16AG、16AH、16Ai、16AJ、16AK、16AL、16AM、16AN、16Ao、16AP、16AQ、16AR、16AS、17、17D、17E、17F、17G、17H、17i、17J、17K、17L、17M、17N、17o、17P、17Q、17R、17S、17T、17U、17V、17V、17W、17X、17Y、17Z、18、18D、18E、18F、18G、18H、19、19F、19G、19H、19i、19J、19K、20、20F、20G、20H、21、22、22D、23、24、24H、24i、25、26、26E、26F、26G、26H、26i、26J、26K、26L、26M、26N、26o、26P、26Q、26R、26S、26T、26U、26V、26W、26X、26Y、26Z、26AA、26AB、28、29、30、30E、31、31C、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、44、44D、44E、44F、44G、44H、44i、44J、44K、44L、44M、44Nおよび10から728、またはこれらの医薬として許容される塩を含む。これら化合物の構造式および名称は、下記の実施例セクションに記載されている。別の実施形態において、本発明は、下記の実施例セクションにおける表Aで具体的に示された化合物のいずれかも提供するものであり、その表は、化合物3、3T、3U、3V、3W、3X、3Y、3Z、3AA、3AB、3AC、3AD、3AE、3AF、3AG、4、4D、4E、4F、4G、5、5G、5N、5o、5P、5Q、5R、5S、6、6F、6G、7、7C、8、8G、9、10、10C、10D、10E、10F、11、11D、11E、11F、12、13、14、14C、14D、14E、14F、14G、14H、15A、15B、15C、15D、15E、15F、15G、15H、15i、15J、15K、15L、15M、15N、15o、15P、15Q、15R、15S、15T、15U、15V、15X、15Y、15Z、15AA、15AB、15AC、15AD、15AE、15AF、15AG、15AH、15Ai、15AJ、15AK、15AL、15AM、15AN、15Ao、15AP、15AQ、15AR、15AS、15AT、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BE、15BF、15BG、15BH、15Bi、15BJ、15BK、15BL、15BM、15BN、15Bo、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16G、16H、16i、16J、16K、16L、16M、16N、16o、16P、16Q、16R、16S、16T、16U、16V、16W、16X、16Y、16Z、16AA、16AB、16AC、16AD、16AE、16AF、16AG、16AH、16Ai、16AJ、16AK、16AL、16AM、16AN、16Ao、16AP、16AQ、16AR、16AS、17、17D、17E、17F、17G、17H、17i、17J、17K、17L、17M、17N、17o、17P、17Q、17R、17S、17T、17U、17V、17V、17W、17X、17Y、17Z、18、18D、18E、18F、18G、18H、19、19F、19G、19H、19i、19J、19K、20、20F、20G、20H、21、22、22D、23、24、24H、24i、25、26、26E、26F、26G、26H、26i、26J、26K、26L、26M、26N、26o、26P、26Q、26R、26S、26T、26U、26V、26W、26X、26Y、26Z、26AA、26AB、28、29、30、30E、31、31Cおよび100から253、または医薬として許容されるその塩を含む。別の具体的な実施形態において、本発明は、14、14D、14G、15A、15B、15C、15D、15E、15K、15N、15P、15Q、15R、15S、15T、15X、15Z、15AB、15AC、15AD、15AF、15Ai、15AJ、15AK、15AL、15AN、15Ao、15AP、15AR、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BF、15BH、15BK、15BM、15BN、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16H、16i、16J、16K、16L、16N、16P、16R、16S、16T、16U、16V、16Y、16AB、16AC、16AE、16AG、16AH、16AK、16AQ、17、17D、17M、17S、18、19、19G、20、24i、26E、26J、26K、26L、26N、26o、26P、26S、26Y、39、40、41、44H、44i、100、102から107、109から113、117、119から132、135、136、142、143、145、147、148、162、163、164、166、167、172、174、217、231、251、254、255、256、375、412、426、457、491、507、512、585および628または医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物のいずれかを提供する。別の具体的な実施形態において、本発明は、14、14D、14G、15A、15B、15C、15D、15E、15K、15N、15P、15Q、15R、15S、15T、15X、15Z、15AB、15AC、15AD、15AF、15Ai、15AJ、15AK、15AL、15AN、15Ao、15AP、15AR、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BF、15BH、15BK、15BM、15BN、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16H、16i、16J、16K、16L、16N、16P、16R、16S、16T、16U、16V、16Y、16AB、16AC、16AE、16AG、16AH、16AK、16AQ、17、17D、17M、17S、18、19、19G、20、24i、26E、26J、26K、26L、26N、26o、26P、26S、26Y、100、102から107、109から113、117、119から132、135、136、142、143、145、147、148、162、163、164、166、167、172、174、217、231、251、254および255または医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物のいずれかを提供する。本発明は、純粋な形態での式Iの化合物または医薬として許容されるその塩も提供する。組成物および投与本発明は、式Iの化合物または医薬として許容されるその塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関するものでもある。好ましい用量は、式Iの化合物約0.001から100mg/kg/日である。特別に好ましい用量は、式Iの化合物または医薬として許容されるその塩約0.01から10mg/kg/日である。医薬組成物という用語は、1を超える例えば2種類医薬活性薬剤、例えば本発明の化合物と、本明細書で下記に記載の別の薬剤のリストから選択される別の治療薬とを、任意の医薬として不活性な賦形剤と共に含んでなるバルク組成物および個別の単位製剤の両方を包含するものとする。バルク組成物と各個別の単位製剤とは、一定量の前記1を超える医薬活性薬剤を含んでいることができる。バルク組成物は、個別の単位製剤にまだ成形されていない材料である。単位製剤の例としては、錠剤、丸薬などの経口単位製剤がある。同様に、本明細書に記載の、本発明の医薬組成物を投与することによる患者の治療方法もまた、前記バルク組成物および個別の単位製剤の投与を包含するものである。本発明によって記載されている化合物から医薬組成物を製造するための、不活性な医薬として許容される担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。散剤および錠剤は、約5から約95パーセントの有効成分を含んでいてよい。適切な固体担体は当技術分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用され得る。製薬上許容される担体の例および種々の組成物の製造方法は、A.Gennaroed.,Remington′sPharmaceuticalSciences,181990,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvaniaにある。液体製剤は、液剤、懸濁剤および乳濁液を含む。そのような液体製剤を形成する上で有用な材料の例には、非経口注射用の水または水-プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁剤および乳濁液用の甘味料および乳白剤などがある。液体形態製剤には、鼻腔内投与用の溶液または懸濁液もあり得る。吸入に適したエアロゾル製剤は、溶液および粉末形態の固体を含み得、不活性圧縮ガス、例えば窒素等の製薬上許容される担体と組み合わせられていてもよい。使用直前に、経口または非経口投与いずれか用の液体製剤に変換するための固体製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を含む。本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳濁液の形態をとってよく、これに関して当技術分野において慣例的であるように、マトリックス型または貯蔵型の経皮貼付剤に含まれていてよい。本発明の化合物は、皮下送達することもできる。好ましくは、化合物は経口投与される。好ましくは、医薬製剤は単位製剤である。そのような形態において、製剤は、適量の、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含有する適切にサイズ決定された単位用量に細分される。単位用量の製剤における活性化合物の量は、約0.001mgから約100mg/哺乳動物体重kg、好ましくは約0.01mgから約10mg/kgで変動または調節できる。用いられる実際の用量は、患者の必要条件および治療される症状の重度に応じて変動し得る。特定の状況のための適正な投薬計画の決定は、当技術分野の技量の範囲内である。便宜上、総日用量を分割し、必要に応じて1日の中で分割して投与してよい。本発明の組成物はさらに、下記でさらに詳細に記載されている1以上の別の治療薬を含むことができる。従って、一実施形態において、本発明は、i式Iの化合物もしくは医薬として許容されるその塩;ii式Iの化合物ではない1以上の別の治療薬;およびiii医薬として許容される担体、を含む組成物を提供し、その組成物中の量が一緒になって、上記で記載の疾患または症状のいずれかを治療する上で有効である。化合物の使用式Iの化合物はCRTH2に結合することから、CRTH2を含む組織の特徴を決定し、CRTH2に結合する別の化合物を同定する上で有用である。CRTH2受容体への結合における本発明の化合物の大体の価値は、例えば実施例セクションで下記に記載されている放射性リガンド結合アッセイを用いて求めることができる。式Iの化合物は、CRTH2受容体機能の調節剤としても有用であり得る。一部の実施形態では、式Iの化合物はCRTH2受容体の拮抗薬である。CRTH2受容体機能への拮抗における本発明の化合物の大体の価値は、例えば実施例セクションで下記に記載されている化学発光に基づくcAMPアッセイ、β-アレスチンアッセイまたは好酸球形状変化アッセイを用いて求めることができる。いずれか具体的な理論に拘束されるものではないが、本出願人らは、式Iの化合物が、CRTH2受容体に拮抗する能力を有することから、CRTH2機能の未制御もしくは不適切な刺激に関連する疾患もしくは症状を治療する上で有用であると考えている。従って、一実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与することを含む、CRTH2機能の未制御もしくは不適切な刺激に関連する疾患または症状を治療する方法を提供する。ある種の実施形態において、その方法で使用される式Iの化合物は、実施例セクションに記載の表Aに挙げた代表的化合物の一つから選択される。CRTH2機能の未制御もしくは不適切な刺激に関連する疾患もしくは症状には、ヒトその他の哺乳動物における喘息、鬱血、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患COPD、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、気管支喘息、食物foldアレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、掻痒、炎症、虚血-再潅流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、好酸球関連疾患チャーグストラウス症候群および副鼻腔炎などおよび好塩基球関連疾患好塩基球性白血病および好塩基球増加症などなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、治療上有効な量の式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、喘息、鬱血、アレルギー性鼻炎またはCOPDの治療方法を提供する。ある具体的な実施形態では、治療対象の疾患または症状は喘息である。別の実施形態において、治療対象の疾患または症状はCOPDである。さらに、CRTH2受容体拮抗薬として作用する式Iの化合物は、収縮性プロスタノイド類に拮抗するか弛緩性プロスタノイド類を模倣することでプロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害することができることから、月経困難症、早産および好酸球関連障害の治療で用いることができる。別の実施形態において、本発明は、喘息、鬱血、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、掻痒、炎症、虚血-再潅流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、好酸球関連疾患チャーグストラウス症候群および副鼻腔炎などおよび好塩基球関連疾患好塩基球性白血病および好塩基球増加症などからなる群から選択される疾患または症状を治療するための医薬の製造に用いられる式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。当該使用におけるある種の実施形態では、式Iの化合物は、実施例セクションに記載の表Aに挙げた代表的化合物の一つから選択される。別の実施形態において、本発明は、喘息、鬱血、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、掻痒、炎症、虚血-再潅流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、好酸球関連疾患チャーグストラウス症候群および副鼻腔炎などおよび好塩基球関連疾患好塩基球性白血病および好塩基球増加症などからなる群から選択される疾患または症状の治療で使用される式Iの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。その使用のある種の実施形態では、式Iの化合物は、実施例セクションに記載の表Aに挙げた代表的化合物の一つから選択される。上記の方法および使用の具体的な実施形態において、上記の方法または使用で使用される化合物は、化合物3T、3U、3V、3W、3X、3Y、3AA、3AB、3AC、3AD、3AE、3AF、4、4D、4E、4F、5N、5P、5R、5S、6F、7C、8、8G、10、10C、10D、10F、11、11D、11E、11F、12、14、14C、14D、14E、14F、14G、14H、15A、15B、15C、15D、15E、15F、15H、15i、15J、15K、15L、15M、15N、15o、15P、15Q、15R、15S、15T、15X、15Z、15AA、15AB、15AC、15AD、15AE、15AF、15AG、15AH、15Ai、15AJ、15AK、15AL、15AM、15AN、15AP、15AR、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BE、15BF、15BH、15BJ、15BK、15BL、15BM、15BN、15Bo、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16H、16i、16J、16K、16L、16N、16P、16S、16T、16U、16V、16W、16X、16Y、16AB、16AC、16AD、16AE、16AG、16AH、16AJ、16AK、16AQ、16AR、17、17D、17E、17G、17M、17S、17Y、17Z、18、19、19F、19G、19J、20、20F、20G、20H、22、22D、23、24H、24i、25、26E、26F、26G、26H、26i、26J、26K、26L、26M、26N、26o、26P、26Q、26R、26S、26T、26U、26V、26W、26X、26Y、26AA、26AB、28、29、30、31、31C、100、102、104から128、130から136、143、145、148、155、156、160、162から164、166、167、169、170、172、174から176、180、182から191、198、199、204から212、215、217から222、224から229、231、232、234から243、245から249および251から255または医薬として許容されるその塩の選択されたものである。併用療法式Iの化合物または医薬として許容されるその塩は、単独の製剤としての、または少なくとも1種類の別の治療剤との別個の製剤としての、共投与で併用して、本明細書に記載の疾患および症状を治療または予防することができる。これらの別の治療薬には、1S-5751およびラロピプラントなどのDP受容体拮抗薬;2コルチコステロイド、例えば、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾンおよびモメタゾン;3β2-アドレナリン作動薬、例えば、サルメテロール、フォルモテロール、アルホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなど;4モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストなどのロイコトリエン受容体拮抗薬をはじめとするロイコトリエンモディファイヤーまたは5-リポキシゲナーゼ阻害剤をはじめとするリポキシゲナーゼ阻害薬およびジレウトンなどのFLAP5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤;5抗ヒスタミン剤、例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリシン、フェキソフェナジン、デスカルボエトイシロラタジンなど;6フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボーデスオキシフェドリンをはじめとする鬱血除去薬;7コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファンdextramethorphanをはじめとする鎮咳剤;8ラタノプロストなどのプロスタグランジンF作動薬を含めた別のプロスタグランジンリガンド;ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストルornoprostol、またはロサプロストル;9利尿薬;10非ステロイド系抗炎症薬NSAID、例えばプロピオン酸誘導体アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン、酢酸誘導体インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナクoxpinac、スリンダック、チオピナクtiopinac、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック、フェナム酸誘導体フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、およびトルフェナム酸、ビフェニルカルボン酸誘導体ジフルニサルおよびフルフェニサル、オキシカム系イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカム、サリチル酸系アセチルサリチル酸、スルファサラジン、およびピラゾロン系アパゾン、ベズピペリロンbezpiperylon、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン;11シクロオキシゲナーゼ-2COX-2阻害剤、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブ;12ホスホジエステラーゼIV型PDE-IVの阻害剤、例えばアリフロAriflo、ロフルミラスト;13ケモカイン受容体の拮抗薬、特に、CCR-1、CCR-2、およびCCR-3;14コレステロール低下剤、例えばHMG-CoAレダクターゼ阻害剤ロバスタチン、シンバスタチン、およびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンその他のスタチン類、金属イオン封鎖剤コレスチラミンおよびコレスチポール、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびベンザフィブラートbenzafibrate、およびプロブコール;15抗糖尿病薬、例えばインスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド系メトホルミン、α-グルコシダーゼ阻害剤アカルボース、およびグリタゾン系トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾンなど;16インターフェロンβの製剤インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b;17抗コリン作用薬、例えばムスカリン受容体拮抗薬臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウム、ならびに選択的ムスカリンM3受容体拮抗薬;18ステロイド系、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン;19片頭痛の治療によく使用されるトリプタン系、例えば、スミトリプタンおよびリザトリプタン;20骨粗鬆症のためのアレンドロネートおよびその他の治療;21その他の化合物、例えば5-アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、代謝拮抗薬、例えばアザチオプリンおよび6-メルカプトプリン、細胞傷害性癌化学療法薬、ブラジキニンBK2拮抗薬、例えばFK-3657、TP受容体拮抗薬、例えばセラトロダスト、ニューロキニン拮抗薬NK1/NK2、VLA-4拮抗薬、例えばUS5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973、およびWO96/31206に記載されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明は、プロスタグランジンD2介在疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、直前に列挙されたような成分のうち1以上と同時投与しても良い非毒性の治療上有効量の式Iの化合物を投与することを含む方法を包含する。投与を必要とする患者に対して併用療法で投与を行う場合、組み合わされる治療剤またはそれら治療剤を含む医薬組成物もしくは医薬組成物類は、いずれの順序でも投与することができ、例えば順次、同時、一緒、一斉などで投与することができる。一実施形態において、式Iの化合物は、前記別の治療剤がその予防効果もしくは治療効果を発揮する時に投与し、またはその逆で投与する。別の実施形態において、式Iの化合物および前記別の治療剤は、そのような薬剤を障害治療のための単独療法として用いる場合に一般に用いられる用量で投与される。別の実施形態において、式Iの化合物および前記別の治療剤は、そのような薬剤を障害治療のための単独療法として用いる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。一実施形態において、式Iの化合物および前記別の治療剤は、経口投与に好適な同一組成物中に存在する。式Iの化合物および前記別の治療剤は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的組み合わせによって、1以上の薬剤の使用する用量を低くし、および/または併用療法の1以上の薬剤の投与回数を減らすことが可能となる。1以上の薬剤の用量を低下させるか投与回数を減らすことで、治療法の効力を低下させずに毒性を低下させることができる。疾患もしくは障害の治療もしくは予防用の本発明の併用療法で使用される前記別の治療剤の用量および投与方法は、添付文書中の承認されている用量および投与法;患者の年齢、性別および全身の健康状態;およびウィルス感染または関係する疾患もしくは障害の種類および重度を考慮して担当医が決定することができる。本発明の別の態様は、治療上有効量の式Iの化合物もしくは医薬として許容されるその塩、場合により少なくとも1種類の上記で挙げた別の治療剤、および医薬として許容される担体、媒体もしくは希釈剤を含むキットである。式Iの化合物の製造方法概して、本発明における化合物は、当業者に公知の各種方法またはその方法に類似の公知の方法によって製造することができる。本明細書に開示の発明は、下記の製造および実施例によって例示されるが、それらは本開示の範囲を限定するものと解釈すべきではない。別の機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかであろう。実施者はこれらの方法に制限されるものではない。当業者には、付属の置換基の選択に応じて一つの経路を至適化することは明らかであろう。さらに、当業者には、場合により段階の順序を管理して官能基の不適合性を回避しなければならないことは明らかであろう。製造された化合物は、それの組成および純度について分析することができ、さらには例えば元素分析、NMR、質量分析およびIRスペクトル測定などの標準的な分析技術によって特性決定することができる。当業者には、実際に使用される試薬および溶媒を、当業界で有効な等価物であることが知られているいくつかの試薬および溶媒から選択することができることは明らかであろう。従って、具体的な溶媒または試薬について言及する場合、それは、その特定の反応スキームまたは下記に記載の製造に望ましい条件の例示的な例であることを意図したものである。NMRデータが提供される場合、1Hスペクトラムは、VarianVXR-400400MHz、1H、VarianGemini-300300MHz、VarianMercuryVX-400400MHz、Bruker-BiospinAV-500500MHzまたはBrukerAvanceDRX-500500MHzで得たものであり、化学シフトは、括弧内に示したプロトン数および多重度とともにppmとして報告している。LC/MSデータが提供される場合、分析は、1.8μMZorbaxSB-C18カラム2.7分かけて10から95のMeCN-H2O0.1TFA含有、1mL/分またはAppliedBiosystemsAPI-150質量分析装置およびGeminiC18カラム50×4.6mm、5分間かけて0から95CH3CN-H2O0.05TFA含有、1mL/分を使用する1200シリーズAgilent6140QuadrupoleLCMSを用いて実施した。下記の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略称によって言及することができる。Me-メチル;Et-エチル;Pr-プロピル;Bu-ブチル;t-Bu=tert-ブチル;Ph=フェニル、およびAc=アセチルμl=マイクロリットルAcac=アセチルアセトンAcOEtまたはEtOAc=酢酸エチルAcOHまたはHOAc=酢酸ACN=アセトニトリルaq=水性Ar=アリールatm=気圧9-BBN=9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンBn=ベンジルBocまたはBOC=tert-ブトキシカルボニルBz=ベンゾイルBoc=tert-ブトキシカルボニルBINAP=2,2′-ビスジフェニルホスフィノ-1,1′-ビスナフチルcat=触媒または触媒量のCbz=ベンジルオキシカルボニルDAST=三フッ化ジエチルアミノ硫黄DBU=1,8-ジアザ-7-ビシクロ[5.4.0]ウンデセンDCMまたはCH2Cl3:ジクロロメタン:DMAP=4-ジメチルアミノピリジンDIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウムDIPEAまたはヒューニッヒ塩基=N,N-ジイソプロピルエチルアミンDME=1,2-ジメトキシエタンDMF=ジメチルホルムアミドDMS=ジメチルスルフィドDMSO=ジメチルスルホキシドDppf=1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセンEDCIまたはDEC=1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドg=グラムh=時間HetAr=ヘテロアリールHMDS=1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンHATU=N,N,N′,N′-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウラニウムヘキサフルオロホスフェートHOBt=1-ヒドロキシベンゾトリアゾールIm=イミダゾールLAH=水素化リチウムアルミニウムLDA=リチウムジイソプロピルアミドLCMS=液体クロマトグラフィー質量分析LG=脱離基min=分mg=ミリグラムmL=ミリリットルmmol=ミリモルMeOH:メタノールMS=質量分析NBS=N-ブロモコハク酸イミドNMR=核磁気共鳴スペクトル分析PG=保護基Pyr=ピリジンracまたは±=ラセミ混合物またはエナンチオマーRTまたはrt=室温環境温度、約25°Csat=飽和SM=原料TBSCl=t-ブチルジメチルシリルクロライドTBS=t-ブチルジメチルシリルTEA=トリエチルアミンEt3NTFA=トリフルオロ酢酸TFAA=トリフルオロ酢酸無水物THF=テトラヒドロフランTLC=薄層クロマトグラフィーTMS=トリメチルシリルTosまたはTs=p-トルエンスルホニルトシルTol=トルエンIBMX=3-イソブチル-1-メチルキサンチンHBSS=ハンクス平衡塩溶液HEPES=1-[4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル]エタン-2-スルホン酸。本発明の化合物は、下記のスキームに示した一般的手法によって製造することができる。これらのスキームは本発明を説明することを目的として提供されている。その意図に関して支援を行うべく、通常の技術を有する者は、ChemicalAbstracts;Beilstein,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2ndEditionT.W.Greene,P.G.M.Wuts1991,WileyandSons;ComprehensiveOrganicTransformations,AdvancedOrganicChemistryなどの文献についての十分な知識を有するものと考えられる。スキーム1には、アミノアニリンS1を、置換されたオキソ酢酸R2=アリールまたはヘテロアリール;R=H;クロルギ酸エステル、オキサリルクロライドなどによって前活性化したものまたはオキソ酢酸エステルS4R2=アリールまたはヘテロアリール;R=アルキルで処理して、キノキサリンS2aR′=OHを得る手法が示されている。次に、この中間体をS2bPOCl3、SOCl2、P2O5/Bu4NCl、P2O5/Bu4NBr、Tf2O、PhNTf2などで処理することで、R′=OTf、Cl、Brまたは他の好適な基に変換し、S59-BBNまたは類似のホウ素系試薬を用いるハイドロボレーション反応を介して前活性化されたもの;YS=適切なアルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環連結基;R3S=エステル、またはニトリルもしくはアルコールなどのその他の適切な基とカップリングさせてS3aを得る。次に、当業者には公知である多くの適切な合成方法の一つR3S=エステルである場合の酸加水分解もしくは塩基加水分解、R3S=ニトリルの場合の加水分解などによってS3bへの最終変換を行う。さらに、R3Sがニトリルである場合、適切なアジドとの反応によって、炭素連結されたテトラゾールへの変換を行うことができる。左側の変換Aがエステル、ニトリル、ハロゲン、官能化されていても良いアルコール、スルホン酸その他の基などの官能基であるものを、A=アミド、ケトンまたはスルホンアミドなどのR1の各種定義の一つへの変換は、当業者に公知の方法によって行う。例えば、活性化アルコールまたはハロゲンを金属が触媒する方法または金属によって促進される方法によってカルボニル化してエステルまたは酸を得ることができ、それをさらに変換してアミドまたはケトンとすることができる。酸のアミドへの変換の場合、適切なアミンおよびカップリング剤EDCI、HOBt、PyBop、HATUなどまたは活性化方法オキサリルクロライド、塩化チオニルなどを用いることができる。スキーム1スキーム2には、S1を置換されていても良いオキソ酢酸またはオキソ酢酸エステルS7Y=適切なアルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環連結基で処理する手法を示している。得られた生成物S6aをS6bR′=OTf、Cl、Brその他の好適な基に変換し、金属触媒もしくは金属促進される方法スティルカップリング、スズキカップリング、ネギシカップリングなどによって適切に活性化された置換されていても良い相手とカップリングさせることでS3aを得る。スキーム2スキーム3には、S2aをS9XSはハロゲン、活性化アルコールなどの脱離基であるおよび適切な塩基LiOtBu、Cs2CO3、DIPEA、LDA、NaHその他の適切な試薬などと反応させてS8aを得る手法を示している。スキーム3スキーム4には、段階的にキノキサリン合成を行う別途手順を示している。ニトロアニリンS10をS4R2=アリールまたはヘテロアリール;クロルギ酸エステル、オキサリルクロライドなどによって前活性化したものなどと反応させる。得られたケタミドS11について、ニトロ還元水素化またはSnCl2による処理、または他の方法によっておよび同時に環化を行ってS2aを得る。スキーム4スキーム5には、置換されたアミノベンズアルデヒドS12についてケトンS14R2はアリールまたはヘテロアリールであり、Yは連結基であるおよび水酸化物塩基を用いるフリードランダーキノリン合成を行ってS13を得る手法を示している。スキーム5スキーム6には、置換されているアミノベンズアルデヒドS12をケトンS16R2はアリールまたはヘテロアリールであり、Yはアルキル連結基であるおよび水酸化物塩基で処理してS15を得る手法を示してある。スキーム6スキーム7には、置換されたアミノベンズアルデヒドS12を、置換された酢酸S19R2はアリールまたはヘテロアリールであり;無水酢酸などで活性化したもので処理してS17aR′=OHを得る手法を示してある。次に、この中間体をS17bR′=OTf、Cl、Brに変換し、S5YS=適切な連結基;R3S=エステルとカップリングさせ、スキーム1に記載の方法に従って加水分解して酸S18を得る。スキーム7記載の化合物の製造で用いられる原料S1、S4、S5、S7、S9、S10、S12、S14、S16、およびS19などおよび試薬は、AldrichChemicalCo.Wisconsin、USAおよびAcrosOrganicsCo.NewJersey、USAなどの商業的供給者から入手可能であるか、または当業者に公知の文献法によって製造した。式S3b、S3c、S8b、S13、S15およびS18bに記載のものなどの化合物は、上記で記載の一般的方法によって製造することができる。例示化合物は、下記の実施例に記載の方法に従って、または当業界で公知の原料から製造した。商業的供給者から入手できない場合、文献に公知の方法に従って原料を合成する。これらの実施例は、本発明をさらに説明するために提供されるものである。それらは例示のみを目的としたものであり、本発明の範囲はそれによっていかなる限定を受けると見なされるべきではない。実施例実施例1ペント-4-エン酸1A8.00g、80.0mmolのDCM50mL中の溶液を窒素下に冷却して0°Cとした。TFAA25mL、80mmolを加え、反応液を0°Cで40分間撹拌した。tert-ブタノール86mL、896mmolを加え、反応液を昇温させて室温とし、16時間撹拌した。その後、飽和NaHCO3水溶液で反応停止し、Et2Oで希釈した。水層を分離し、Et2Oで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー0から20Et2O/ペンタンによって精製して、1を得た4.47g、収率=18。1HNMR500MHz、CDCl3δ5.92-5.76m、1H、5.12-4.96m、2H、2.49-2.43m、1H、2.42-2.36m、1H、2.36-2.27m、2H、1.44s、9H。実施例2段階12-3-フルオロフェニル-2-オキソ酢酸2-3-フルオロフェニル-2-オキソ酢酸エチル2A3.14g、16.0mmolのTHF120mL中の攪拌溶液に、LiOH1.64g、31.9mmolの水溶液水40mLを加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。この後、反応液を水およびヘプタンで希釈した。水層を分離し、0°Cまで冷却し、1NHClによりpH3まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮して、2B2.32g、収率=86を得た。1HNMR500MHz、CDCl3δ9.30brs、1H、8.18-8.12m、1H、8.05-7.96m、1H、7.60-7.51m、1H、7.45-7.39m、1H。段階22-3-フルオロフェニル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボン酸メチル2B1.65g、9.81mmolおよびトリエチルアミン1.37mL、9.82mmolのTHF3mL中の攪拌溶液に、0°Cで窒素下にクロルギ酸エチル0.93mL、9.76mmolを加えた。得られた混合物を0°Cで20分間撹拌し、3,4-ジアミノ安息香酸メチル1.79g、10.8mmolのTHF27mL中の溶液を50分間かけてゆっくり加えた。反応液を0°Cで1時間撹拌し、室温まで昇温し、3日間撹拌した。この後、反応液を濃縮し、残留物をEt2Oおよび水で磨砕した。固体を減圧濾過によって回収し、フィルターケーキをEt2Oで洗浄し、減圧下に乾燥して、2Cを得た2.56g、収率=87、1HNMR300MHz、DMSO-d6δ12.82s、1H、8.26-8.05m、2H、8.01-7.91m、2H、7.90-7.80m、1H、7.64-7.51m、1H、7.46-7.36m、1H、3.91s、3H。段階33-クロロ-2-3-フルオロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル2C2.56g、8.58mmolおよびPOCl323mLの懸濁液を110°Cで窒素下に24時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をDCMに溶かし、氷をゆっくり加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌した。水層を分離し、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮して、2Dを得た2.00g、収率=74。MSMH=317。段階43-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-2-3-フルオロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル11.14g、7.30mmolの無水THF10mL中の溶液に、窒素下、0°Cで、9-BBN0.5MTHF中溶液、14.6mL、7.30mmolを加えた。反応液を0°Cで30分間撹拌し、3時間で室温まで昇温させた。2D1.00g、3.16mmol、PddppfCl2CH2Cl2310mg、0.380mmolおよびK3PO41.88g、8.86mmolを加えた。懸濁液を脱気し真空/窒素を3回、60°Cで18時間加熱した。この後、反応液を冷却して室温とし、濾過した。濾液をDCMおよび水で希釈した。水層を分離し、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー10EtOAc/ヘプタンによって精製して、2Eを得た1.43g、収率=99。MSMH=439。段階53-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-2-3-フルオロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸2E1.43g、3.16mmolおよびLiOH265mg、6.32mmolのTHF20mLおよび水10mL中の溶液を室温で1時間撹拌した。この後、反応液を水で希釈し、ヘプタンで抽出した。水層を1NHClで酸性とし、DCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮して、2を得た1.13g、収率=84:MSMH=425。上記で記載の方法と同様にして、化合物2FをLiOHで処理して2Gを得て1HNMR、300MHz、CDCl3:δ8.48d、J=8.1Hz、2H、7.81d、J=8.3Hz、2H、次いで、3,4-ジアミノ安息香酸メチルと反応させた。得られた3-オキソ-キノキサリン2HMS:MH=349を、順次、POCl3と反応させ2iを取得、MS:MH=367、化合物1とカップリングさせ2Jを取得、MS:MH=489、そして、LiOHで加水分解して2Kを得たMS:MH=475。実施例3段階15-{3-3-フルオロフェニル-7-[メトキシメチルカルバモイル]キノキサリン-2-イル}ペンタン酸tert-ブチル2304mg、0.716mmol、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩175mg、1.79mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.62mL、3.56mmolおよびBOP-Cl547mg、2.15mmolの無水THF10mL中の溶液を室温で窒素下に18時間撹拌した。この後、反応液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー30から50EtOAcヘプタンによって精製して、3Aを得た308mg、収率=92。MSMH=468。段階25-[7-シクロプロパンカルボニル-3-3-フルオロフェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸tert-ブチル3A150mg、0.321mmolの無水THF1mL中の攪拌溶液に、-40°Cで窒素下にシクロプロピルマグネシウムブロマイド0.5MTHF中溶液、1.93mL、0.965mmolを加えた。添加後、反応液を1時間かけて10°Cまで昇温した。この後、飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー30EtOAc/ヘプタンによって精製して、3Bを得た102mg、収率=71。MSMH=449。段階35-[7-シクロプロパンカルボニル-3-3-フルオロフェニルキノキリン-2-イル]ペンタン酸3B102mg、0.227mmolのDCM2mL中の溶液にTFA1mLを加え、溶液を室温で1.5時間撹拌した。この後、反応液を濃縮し、残留物を水0.1mL、DCM3mLおよびヘプタン20mLの混合物で磨砕した。固体を減圧濾過によって回収し、フィルターケーキを2:2:0.2CH3CN/H2O/1MNH4OH2.2mLに溶かし、凍結乾燥して3を得た70mg、収率=75。MSMH=393。上記の3Aについて記載の方法と同様にして、化合物2を適切なアミンとカップリングさせて、下記の化合物を得た。上記の3Aについて記載の方法と同様にして、化合物2を適切なアミンとカップリングさせて、下記の化合物を得た。上記の3Bについて記載の方法と同様にして、化合物3iをシクロプロピルマグネシウムブロマイドと反応させて、下記の化合物を得た。化合物3について上記で記載の方法と同様にして、示した原料SMのTFA脱保護から、下記の化合物を製造した。実施例4段階1S-5-{7-[1-ビフェニル-3-イルエチルカルバモイル]-3-[4-トリフルオロメチル-フェニル]キノキサリン-2-イル}ペンタン酸tert-ブチル3L59mg、0.090mmol、フェニルボロン酸11mg、0.090mmol、PdPPh340.46mg、0.005mmol、および炭酸ナトリウム25mg、0.225mmolのトルエン2mLおよび水0.1mL中の攪拌溶液を、16時間加熱還流した。この後、反応液を冷却して室温とし、セライトの短い層で濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮して4Aを得た47mg、収率=79。MSMH=654。段階2S-5-{7-[1-ビフェニル-3-イルエチルカルバモイル]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]キノキサリン-2-イル}ペンタン酸4A47mg、0.071mmolのDCM2mL中の攪拌溶液に、TFA1mLを加え、溶液を室温で1.5時間撹拌した。この後、反応液を濃縮し、残留物を水0.1mL、DCM3mLおよびヘプタン20mLの混合物で磨砕した。固体を減圧濾過によって回収し、フィルターケーキを2:2:0.2CH3CN/H2O/1MNH4OH2.2mLに溶かし、凍結乾燥して4を得た21mg、収率=47。MSMH=598。4Aについて上記で記載の方法と同様にして、下記の化合物を製造した。化合物4について上記で記載の方法と同様にして、示した原料SMのTFA脱保護を介して、下記の化合物を製造した。ラセミ混合物4Eをセミ分取ChiralpakICカラム15エタノール-ヘキサン-0.1ジエチルアミンで分離して、純粋なエナンチオマー4Fエナンチオマー1、>99ee、LCMS:MH=598および4Gエナンチオマー2、>99ee、LCMS:MH=598を得た。実施例5段階12-4-フルオロフェニル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボン酸メチル0°Cに冷却した2-4-フルオロフェニル-2-オキソ酢酸507mg、3.02mmol、実施例2に記載の方法に従って2-4-フルオロフェニル-2-オキソ酢酸メチルから製造およびトリエチルアミン0.42mL、3.0mmolの溶液に、クロルギ酸エチル0.29mL、3.0mmolを加えた。得られた混合物を0°Cで20分間撹拌し、3,4-ジアミノ安息香酸メチル551mg、3.32mmolをTHF10mL中の溶液として50分間かけてゆっくり加えた。反応液を0°Cで1時間、室温で72時間撹拌した。反応液を濃縮してほとんどのTHFを除去した。固体をEt2Oおよび水で希釈し、0°Cに冷却した。固体を濾過し、Et2O20mLで1回およびDCM20mLで1回で洗浄して、2-4-フルオロフェニル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボン酸メチルを得た5A、665mg;収率=73.9。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ12.77s、1H、8.50-8.38m、2H、7.98-7.89m、2H、7.84dd、J=8.5、1.8Hz、1H、7.41-7.29m、2H、3.91s、3H。段階23-クロロ-2-4-フルオロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル2-4-フルオロフェニル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-6-カルボン酸メチル5A、2.20g、7.38mmol、ホスホリルクロライド20mL、200mmolの懸濁液を脱気し、110°Cで40時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、過剰のPOCl3の一部を濃縮し、冷却して0°Cとした。混合物をDCMで希釈し、氷をゆっくり加えた。この混合物を0°Cで1時間撹拌した。有機層を除去し、水層をDCMで抽出した3回。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー0から50EtOAc/ヘキサンによって精製して、3-クロロ-2-4-フルオロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチルを得たSB、2.1g;収率=90。MSMH=317。段階33-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-2-4-フルオロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル0°Cに冷却したペント-4-エン酸tert-ブチル1、1.5g、9.8mmolのTHF10mL、100mmol中の溶液に0.5M9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンのTHF19.6mL中の溶液を加えた。反応液を0°Cで30分間および室温で3時間撹拌した。この溶液に、3-クロロ-2-4-フルオロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル5B、1.33g、4.20mmol、[1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIのジクロロメタン錯体1:10.423g、0.518mmolおよびリン酸カリウム2.5g、12mmolを加えた。得られた溶液を脱気し、60°Cで16時間撹拌した。濾液をDCMおよび水で希釈した。有機層を除去し、水層をDCMで抽出した2回。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー0から60EtOAc/ヘキサンによって精製して、3-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-2-4-フルオロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル5C、1.82g;収率=98を得た。MSMH=439。段階43-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-2-4-フルオロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸3-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-2-4-フルオロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル5C、1.82g、4.15mmolのTHF30mL、400mmolおよび水15mL、830mmol中の溶液に、水酸化リチウム1水和物352mg、8.39mmolを加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、0.1NHClで反応停止した。反応液をEtOAcで希釈し、有機層を除去した。水層をEtOAcで抽出し3回、合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮して5Dを得た1.67g;収率=94.8、MS:MH=425。取得物を精製せずに用いた。段階55-3-4-フルオロフェニル-7-メトキシメチルカルバモイルキノキサリン-2-イルペンタン酸tert-ブチル粗3-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-2-4-フルオロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸5D、1.67g、3,93mmol、Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩534mg、5.47mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.40mL、13.8mmolのDCM40mL、600mmol中の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.802g、5.94mmolおよびN-3-ジメチルアミノプロピル-N′-エチルカルボジイミド塩酸塩1.53g、7.98mmolを加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を0.3NHClで希釈した。有機層を除去し、水層をDCM3回で抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO、濾過し、および濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー0から100EtOAcヘキサンによって精製して、5-3-4-フルオロフェニル-7-メトキシメチルカルバモイルキノキサリン-2-イルペンタン酸tert-ブチルを得た5E、1.50g;収率=81.5。MSMH=468。段階65-7-シクロプロパンカルボニル-3-4-フルオロフェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸tert-ブチル-40°Cに冷却した5-3-4-フルオロフェニル-7-メトキシメチルカルバモイルキノキサリン-2-イルペンタン酸tert-ブチル5E、80mg、0.2mmolのTHF2mL、20mmol中の溶液に、0.5Mのシクロプロピルマグネシウムブロマイド/THF0.530mLを加えた。反応液を10°Cまで徐々に昇温させながら45分間撹拌した。希HClで反応停止し、DCMで希釈した。有機層を除去し、水層をDCMで抽出した3回。合わせた有機層を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー0から70EtOAc/ヘキサンによって精製して、5-7-シクロプロパンカルボニル-3-4-フルオロフェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸tert-ブチルを得た5F、58mg;収率=80。MSMH=449。段階75-7-シクロプロパンカルボニル-3-4-フルオロフェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸5-7-シクロプロパンカルボニル-3-4-フルオロフェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸tert-ブチル5F、57mg、0.13mmolおよびTFA0.4mL、5mmolのDCM1.6mL、25mmol中の溶液を2時間撹拌した。残留物を逆相クロマトグラフィー10:90から100:00CH3CN/H2O0.1TFAによって精製して、5-7-シクロプロパンカルボニル-3-4-フルオロフェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸5を得た。MSMH=393。上記で記載の方法と同様にして、化合物5GMS、MH=429を5Eから製造した。上記の3Aについて記載の方法と同様にして、化合物5Dを適切なアミンとカップリングさせて、下記の化合物を得た。上記で記載の方法と同様にして、示した原料SMのTFA脱保護から、下記の化合物を製造した。実施例6実施例5に記載のものと同様の方法で、3,4-ジアミノ安息香酸メチルを2-オキソ-2-フェニル酢酸と反応させた。得られた生成物6Aを化合物6Eとし、それを用いて下記の化合物を製造した。上記のものと同様の方法で、6CをTFAによって脱保護して、7-メトキシカルボニル-3-フェニル-2-キノキサリンペンタン酸6Hを得たMS、MH=365。実施例7段階15-[3-4-フルオロフェニル-7-メチルカルバモイルキノキサリン-2-イル]ペンタン酸tert-ブチル5E154mg、0.329mmolの無水THF5mL中の攪拌溶液に、-20°Cで窒素下にtert-ブチルマグネシウムクロライド2MTHF中溶液、0.330mL、0.660mmolを加えた。反応混合物を40分間かけて10°Cまでゆっくり昇温させ、飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。得られた混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー50から70EtOAc/ヘプタンによって精製して、7Aを得た58mg、収率=40。MSMH=438。段階25-[3-4-フルオロフェニル-7-メチルカルバモイルキノキサリン-2-イル]ペンタン酸7A58mg、0.133mmolおよびTFA1mLのDCM2mL中の溶液を室温で2時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー2から10MeOH/DCMによって精製し、CH3CN2mL、H2O1mLおよび1MNH4OH0.2mLから凍結乾燥して、3-4-フルオロフェニル-7-[メチルアミノカルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸7を得た43mg、収率=81。MSMH=382。上記で記載の方法と同様にして、化合物5Eをイソプロピルマグネシウムブロマイドと反応させて7BMS、MH=451を得て、次にTFAによって脱保護して、3-4-フルオロフェニル-7-2-メチル-1-オキソプロピル-2-キノキサリンペンタン酸7Cを得たMS、MH=395。実施例8段階13-ニトロ-4-{[オキソフェニルアセチル]アミノ}安息香酸メチル0°Cに冷却したベンゾイルギ酸1.26g、8.41mmolのTHF19mL中の溶液にDMF0.030mL、0.382mmolを加えた後、オキサリルクロライド0.74mL、8.4mmolを滴下し激しく発泡、反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、2時間かけて室温まで昇温した。反応溶液を、4-アミノ-3-ニトロ安息香酸メチル8A、1.5g、7.7mmolおよびトリエチルアミン2.1mL、15mmolのTHF57mL中の0°Cに冷却した溶液に滴下し、終夜かけて室温まで昇温した。反応液をEtOAcとNaHCO3水溶液飽和との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色固体8Bを得た。段階22-オキソ-3-フェニル-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボン酸メチル黄色固体8B2.45g、7.46mmolおよびPt/V0.73g、0.037mmolのTHF50mLおよびMeOH50mL中の溶液を、水素雰囲気風船下、室温で30分間撹拌した。反応液をセライトによって濾過し、濃縮して黄色固体を得た。SiO2でのクロマトグラフィー0から20EtOAc/DCMによる精製によって8Cを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ12.85s、1H、8.33s、1H、8.29d、J=8.1Hz、2H、8.06d、J=8.6Hz、1H、7.48-7.52m、3H、7.39d、J=8.6Hz、1H、3.88s、3H;MSMH=281。段階32-クロロ-3-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル8C300mg、1.1mmolのPOCl33mL中の懸濁液を110°Cで終夜撹拌し、濃縮して乾固させた。残留物をDCMに溶かし、1NNaOH、水で抽出し、乾燥しNa2SO4、濃縮した。SiO2でのクロマトグラフィー0から50EtOAc/DCMによる精製によって8Dを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δ8.87s、1H、8.39d、J=8.8Hz、1H、8.11d、J=8.6Hz、1H、7.87-7.89m、2H、7.55-7.56m、3H、4.02s、3H;MSMH=299。段階42-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-3-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチルペント-4-エン酸tert-ブチル1、230mg、1.47mmolのTHF2mL中の0°Cの冷却溶液に、0.5M9-BBNのTHF中の溶液3.0mL、1.47mmolを加え、0°Cで30分間撹拌した。反応液を2.5時間かけて室温まで昇温し、8D110mg、0.368mmol、PdCl2dppf-CH2Cl239mg、0.048mmolおよびH3PO4190mg、0.88mmolの入ったフラスコに加えた。その新たな溶液を窒素ガス吹き込みによって15分間脱気し、60°Cまで加熱し、終夜撹拌した。反応液をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥しNa2SO4、濃縮した。SiO2でのクロマトグラフィー0から50EtOAc/ヘキサンによって8Eを得た。MSMH=421。段階52-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-3-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチルエステル8E85mg、0.20mmolのTHF1mL中の溶液に1MLiOH水溶液1mLを加えた。2時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1NHCl、水で抽出し、乾燥しNa2SO4、濃縮して8Fを得た。MSMH=407。段階65-6-{[3-クロロベンジルオキシ]カルボニル}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸酸8F20mg、0.049mmol、3-クロロベンジルアミン9μL、0.07mmol、HOBT11mg、0.074mmolおよびEDC19mg、0.098mmolのDCM1mL中の溶液を室温で終夜撹拌した。反応液にTFA160μLを加え、2時間撹拌し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーMeCN/水によって、所望の最終生成物8を得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.44t、J=5.9Hz、1H、8.62s、1H、8.25d、J=8.8Hz、1H、8.14d、J=8.8Hz、1H、7.69m、2H、7.55m、3H、7.30-7.40m、3H、4.53d、J=6.1Hz、2H、3.02t、J=7.4Hz、2H、2.14t、J=7.5Hz、2H、1.71t、J=7.5Hz、2H、1.46m、2H;MSMH=474。8の合成について記載の方法と同様にして、酸8FをR-1-4-フルオロフェニル-エタンアミンにカップリングさせ、次にTFA脱保護を行うことで、化合物8GMS、MH=472を製造した。実施例9段階13-4-tert-ブトキシ-4-オキソブトキシ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル6A300mg、1.1mmolおよびCs2CO3500mg、1.5mmolのDMF5mL中の懸濁液を4-ブロモブタン酸tert-ブチル300mg、1.3mmolで処理し、100°Cで3時間撹拌した。DCMで希釈し、2NHCl、水で抽出し、乾燥し、濃縮した。SiO2でのクロマトグラフィー0から100EtOAcヘキサンによって、所望のO-アルキル化生成物9Aを、少量の所望しないN-アルキル化生成物とともに得た。MSMH=423。段階24-{[7-エトキシカルボニル-3-フェニルキノキサリン-2-イル]オキシ}ブタン酸tert-ブチルエステル9A100mgをDCM1mLおよびTFA1mLに溶かし、1時間撹拌し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーMeCN/水によって、所望の標題生成物9を得た。1H-NMR500MHz、DMSO-d6δ12.2s、1H、8.36s、1H、8.06-8.14m、4H、7.54m、3H、4.53t、J=6.3HzHz、2H、3.92s、3H、2.41t、J=7.3Hz、2H;2.04m、2H;MSMH=367。実施例10段階13-4-tert-ブトキシ-4-オキソブトキシ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチルエステル9A200mg、0.47mmolのTHF3mLおよび水1mL中の溶液をLiOH20mg、0.84mmolで処理し、終夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1NHCl、水で抽出し、乾燥しNa2SO4、濃縮して、中間体酸10Aを得た。段階24-{3-フェニル-7-[ピリジン-3-イルメチルカルバモイル]キノキサリン-2-イル}オキシブタン酸tert-ブチル酸10A20mg、0.05mmol、1-ピリジン-3-イルメタンアミン15mg、0.14mmol、EDC20mg、0.10mmolおよびHOBt10mg、0.065mmolのDCM1mL中の溶液を終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、2NHCl、2NNaOHおよび水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濃縮して10Bを得た。段階34-{3-フェニル-7-[ピリジン-3-イルメチルカルバモイル]キノキサリン-2-イル}オキシブタン酸中間体tert-ブチルエステル10B24mgのDCM1mLおよびTFA1mL中の溶液を1時間撹拌し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーMeCN/水によって精製して、最終の酸10を得た。MSMH=443。10の合成について記載の方法と同様にして、酸10Aを適切なアミン試薬とカップリングさせ、次にTFA脱保護を行うことで、下記の化合物を製造した。実施例11段階15-{7-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸tert-ブチル3-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸6D0.8g、1.97mmolの入ったフラスコに、tBuOH13mL、Et3N6.0当量およびジフェニルホスホリルアジド2.0当量を加えた。混合物を20時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、濃縮してほとんどのtBuOHを除去し、EtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー0から15EtOAc/CH2Cl2によって11Aを得た。MSMH=478。段階25-7-アミノ-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸メチル5-{7-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸tert-ブチル11A0.5g、1.1mmolのDCM6mL中の溶液に、室温でTFA2mLを加え、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物をMeOH0.15Mに溶解した。次に、SOCl23当量を0°Cで加え、反応混合物を同じ温度で1.5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3でゆっくり反応停止した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濃縮によって標題化合物を得たが、それは少量の微量不純物によって汚染されていた。この取得物を、精製せずに次の段階に用いた。MSMH=336。段階35-7-{[3,4-ジクロロフェニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸メチル5-7-アミノ-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸メチル11B50mg、0.15mmolのCH2Cl22mL中の溶液に、3,4-ジクロロフェニル酢酸1.0当量、ヒューニッヒ塩基3.0当量、HOBt1.2当量およびEDC1.4当量を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、後処理を行わずにフラッシュクロマトグラフィーによって精製して11Cを得た。MSMH=522。段階45-7-{[3,4-ジクロロフェニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸5-7-{[3,4-ジクロロフェニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸メチル11C68mg、0.13mmolのTHF1.5mLおよびMeOH0.7mLの混合物中の溶液に1NNaOH3当量を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、1NHClで酸性とした。混合物を逆相クロマトグラフィーMeCN/水によって精製して、所望の酸11を得た。1H-NMR600MHz、DMSO-d6δ12.0brs、1H、10.72s、1H、8.52s、1H、8.03d、J=9.0Hz、1H、7.86d、J=7.8Hz、1H、7.62-7.70m、4H、7.52-7.60m、3H、7.40d、J=8.4Hz、1H、3.85s、2H、2.99t、J=7.2Hz、2H、2.17t、J=7.2Hz、2H、1.69-1.74m、2H、1.45-1.51m、2H。MSMH=508。11の合成について記載の方法と同様にして、アニリン11Bを適切な酸試薬とカップリングさせ、次にエステル加水分解を行うことで、下記の化合物を製造した。実施例12攪拌CH2Cl21mL中、5-7-アミノ-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸メチル11B、50mg、0.149mmolに、トリエチルアミン0.083mL、0.596mmolおよびα-トルエンスルホニルクロライド56.8mg、0.298mmolを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮した。残留物をTHFで希釈し、NaOH0.5mL、0.500mmolをMeOH0.05とともに加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応液を減圧下に濃縮し、1NHCl0.5mLを加えて、反応液を再度濃縮した。残留物をMeOHで希釈し、精製して1TFAアセトニトリル/水勾配で溶出を行う逆相C18HPLC、次にEtOAc/ヘキサンで溶出を行い、5MeOH/酢酸エチルで洗い流すシリカゲルBiotageSNAPKP-Sil10gでのカラムクロマトグラフィー、5-{7-[ベンジルスルホニルアミノ]-3-フェニルキノキサリン-2-イル}ペンタン酸12を得た。1HNMR600MHz、CDCl3δ8.01d、J=8.9Hz、1H、7.83d、J=2.4Hz、1H、7.56d、J=6.9Hz、2H、7.44-7.50m、3H、7.42dd、J=9.0、2.4Hz、1H、7.20-7.36m、6H、4.44s、2H、3.02dd、J=17.3、9.5Hz、2H、2.22-2.35m、2H、1.72-1.83m、2H、1.56-1.67m、2H。MSMH=476。実施例13段階17-ブロモ-3-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン-21H-オンベンゾイルギ酸4.0g、27mmolのCH2Cl2中の溶液に、触媒量のDMF0.05当量を加え、次にオキサリルクロライド1.0当量をゆっくり加えた。反応混合物を4時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をTHF20mL中に溶解し、得られた溶液を5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン13A、1.0当量およびEt3N1.0当量のTHF100mL中の混合物に0°Cでゆっくり加えた。反応混合物を0°Cで30分間撹拌を維持し、室温で2時間撹拌し、終夜還流加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、NaHCO3水溶液およびCH2Cl2で希釈した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をH2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた粘稠暗色油状物に、CH2Cl2約80mLを加え、15分間激しく撹拌した。混合物を濾過し、得られた褐色固体をCH2Cl2で洗浄して13Bを得たが、それは少量の不純物によって汚染されていた。この材料を、精製せずに次の段階に用いた。1H-NMR600MHz、DMSO-d6δ12.7s、1H、8.58s、1H、8.28-8.30m、2H、7.83s、1H、7.45-7.55m、3H。MSMH=302。段階27-ブロモ-2-クロロ-3-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン7-ブロモ-3-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン-21H-オン13B、1.2g、4.0mmolの入ったフラスコに、オキシ塩化リン20当量を加え、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、NaHCO3水溶液の入ったビーカーにゆっくり投入し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をH2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって13Cを得たが、それは少量の不純物によって汚染されていた。純粋な標題化合物を、EtOAcからの再結晶によって得た。MSMH=320。段階32-クロロ-3-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル7-ブロモ-2-クロロ-3-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン13C、1g、3.1mmolのジオキサン20mL中の溶液の入ったフラスコに、Et3N10mLおよびMeOH10当量を加えた。N2を10分間吹き込むことで混合物を脱気した。次にPdOAc20.1当量およびxanphos0.2当量を加え、CO気体を充填した風船を、3方アダプターによって反応フラスコに接続した。混合物を減圧し、CO気体風船によるCO気体再充填を3回行った。混合物を70°Cで終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、CH2Cl2およびNaHCO3水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィーによって13Dを得た。1H-NMR600MHz、CDCl3§9.70d、J=2.4Hz、1H、9.15d、J=2.4Hz、1H、8.01-8.03m、2H、7.54-7.60m、3H、4.07s、3H。MSMH=300。段階42-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-3-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチルペント-4-エン酸tert-ブチル0.47g、3.0mmolのTHF3mL中の溶液に、0°Cで、0.5M9-BBN/THF1.05当量を滴下し、反応混合物を0°Cで30分間、次に室温で3時間撹拌した。2-クロロ-3-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチル13D、0.28g、0.95mmolのTHF中の溶液0.3Mの入ったマイクロ波反応容器に、K3PO4H2O2.5当量、および上記ポットからのアルキル9-BBN試薬の溶液1.8当量を加えた。10分間のアルゴン吹き込みによって混合物を脱気した。次に、PdOAc20.08当量およびS-Phos0.16当量を加え、混合物を70°Cで1.5時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィーによって13Eを得た。MSMH=422。段階55-[7-メトキシカルボニル-3-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン-2-イル]ペンタン酸2-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-3-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル13E、35mg、0.08mmolのCH2Cl22.0mL中の溶液に、TFA0.5mLを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、最小量のTHFを加えた。標題化合物13が沈殿し、それを濾過によって回収した。MSMH=366。実施例14段階12-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-3-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル2-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-3-フェニルピリド[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル13E、0.25g、0.60mmolのTHF/H2O混合物3.0mL/1.5mL中の溶液にLiOH2.0当量を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、1NHClでpH=3~4に酸性化した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濃縮によって、所望のカルボン酸14Aを得て、それを精製せずに次の段階に用いた。段階25-3-フェニル-7-{[4-トリフルオロメチルベンジル]カルバモイル}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イルペンタン酸tert-ブチルカルボン酸14A40mg、0.1mmolの入ったフラスコに、DMF0.05中、アミン1.5当量、ヒューニッヒ塩基3.0当量、HOBT1.7当量およびEDC1.3当量を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して14Bを得た。1H-NMR600MHz、CDCl3δ9.49s、1H、8.75d、J=2.0Hz、1H、7.46-7.63m、10H、7.24d、J=2.0Hz、1H、4.74d、J=5.4Hz、2H、3.08t、J=7.2Hz、2H、2.15t、J=7.2Hz、2H、1.75-1.80m、2H、1.54-1.58m、2H。MSMH=565。段階35-3-フェニル-7-{[4-トリフルオロメチルベンジル]カルバモイル}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イルペンタン酸5-3-フェニル-7-{[4-トリフルオロメチルベンジル]-カルバモイル}ピリド[2,3-b]ピラジン-2-イルペンタン酸tert-ブチル14B、41mg、0.07mmolのDCM2mL中の溶液に室温でTFA0.5mLを加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、最小量のEt2Oを加えた後に標題化合物14が沈殿し、それを濾過によって回収した。MSMH=509。14の合成について記載の方法と同様にして、酸14Aを適切なアミン試薬とカップリングさせ、次にTFA脱保護を行うことで、下記の化合物を製造した。実施例153Aの合成について記載の方法と同様にして、酸6Dを適切なアミン試薬とカップリングさせ、次にTFA脱保護を行うことで、下記の化合物を製造した。製造例16前述のものと同様の方法で、3,4-ジアミノ安息香酸メチルを2-4-フルオロフェニル-2-オキソ酢酸実施例2に記載の方法に従って2-4-クロロフェニル-2-オキソ酢酸メチルから製造と反応させて、16Aを得たMS:MH=315。16A13.43g、42.67mmol、SOCl270mL、1000mmolおよびDMF0.4mL、5mmolの混合物を、80°Cで4時間、次に40°Cで終夜撹拌した。過剰のSOCl2を除去した。得られた残留物を冷水とともに2時間撹拌した。固体を濾過し、終夜真空乾燥して、3-クロロ-2-4-クロロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチルを得た16B、12.94g;収率=91.04。LCMSMH=333。前述のものと同様の方法で、16Bを順次、化合物1とカップリングさせ、LiOHで加水分解し16Dを取得、4-クロロベンジルアミンとカップリングさせ、TFAによって脱保護して標題化合物16を得た。LCMSMH=508。同様にして、酸1Dを適切なアミン試薬にカップリングさせ、次にTFA脱保護を行うことで、下記の化合物を製造した。実施例17前記のものと同様の方法で、3-クロロ-2-4-クロロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル16Bを3-メチルペント-4-エン酸tert-ブチル化合物1について記載の方法と同様にして3-メチル-4-ペンテン酸、TFAAおよびtBuOHから製造とカップリングさせて17Aを得てLCMS:MH=469、それを次に、LiOHで加水分解し17Bを取得、LCMS:MH=455、4-フェニルピペリジンとカップリングさせ、TFAによって脱保護して、3-4-クロロフェニル-β-メチル-7-[4-フェニル-1-ピペリジニルカルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸17を得た。LCMSMH=542。同様にして、酸17Bを適切なアミン試薬にカップリングさせ、次にTFA脱保護を行うことで、下記の化合物を製造した。上記のものと同様の方法で、3-クロロ-2-4-トリフルオロメチルフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル2iおよび3-メチルペント-4-エン酸tert-ブチルから調製し、続いて順次、LiOHで加水分解し、適切なアミンとカップリングさせ、TFAで脱保護することで下記の化合物を製造した。実施例18前記のものと同様の方法で、3-クロロ-2-4-トリフルオロメチルフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル2iを2-メチルペント-4-エン酸tert-ブチル化合物1について記載の方法と同様にして2-メチルペント-4-エン酸、TFAAおよびtBuOHから製造とカップリングさせて18Aを得て、それを次に、LiOHで加水分解し、4-フェニルピペリジンとカップリングさせ、TFAによって脱保護して、α-メチル-7-[4-フェニル-1-ピペリジニルカルボニル]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]-2-キノキサリンペンタン酸18を得た。LCMSMH=576。同様の方法で、酸18Bを適切なアミン試薬とカップリングさせ、次にTFA脱保護を行うことで下記の化合物を製造した。実施例19段階1から22-3-ビニルフェニル酢酸tert-ブチル化合物1について記載の方法と同様にして、2-3-ブロモフェニル酢酸をTFAAおよびtBuOHと反応させて、2-3-ブロモフェニル酢酸tert-ブチル19Aを得た。19A600mg、2.21mmol、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム296mg、2.21mmol、Pddppf2Cl2CH2Cl2180mg、0.221mmolおよび炭酸セシウム2.16g、6.63mmolの水1mLおよび1,4-ジオキサン9mL中の溶液を、窒素下90°Cで8時間撹拌した。この後、反応液を室温まで冷却し、水およびDCMで希釈した。水層を分離し、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー0から20EtOAc/ヘプタンによって精製して19Bを得た268mg、収率=56。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.32-7.24m、3H、7.18-7.15m、1H、6.70dd、J=23.5、14.5Hz、1H;5.75d、J=23.5Hz、1H、5.24d、J=14.5Hz、1H、3.52s、2H、1.44s、9H。段階3から62-3-2-3-4-クロロフェニル-7-4-フェニルピペリジン-1-カルボニルキノキサリン-2-イルエチルフェニル酢酸前記のものと同様の方法で、2-3-ビニルフェニル酢酸tert-ブチル19Bを次に、3-クロロ-2-4-クロロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル16Bとカップリングさせ、LiOHで加水分解した。得られた酸19C3-3-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチルフェネチル-2-4-クロロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸を4-フェニルピペリジンとカップリングさせ、TFAによって脱保護して、-[2-[3-4-クロロフェニル-7-[4-フェニル-1-ピペリジニルカルボニル]-2-キノキサリニル]エチル]ベンゼン酢酸19を得た。LCMSMH=590。同様の方法で、酸19Cを適切なアミン試薬とカップリングさせ、次にTFA脱保護を行うことで、下記の化合物を製造した。実施例20段階12-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルメチルトリフェニル-ホスホニウムブロマイド60.3g、168.8mmol、2.4当量のTHF500mL中の混合物を°Cまで冷却し、KOtBu18.9g、168.8mmol、2.4当量でゆっくり処理した。反応液を°Cで30分間撹拌し、THF200mL中の2-ホルミル-1-シクロプロパンカルボン酸エチル10g、70.34mmol、1.0当量を滴下し、室温で2時間撹拌した。混合物を°Cまで冷却し、水で処理し、エーテルで抽出した2回。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー0から25エーテル/ペンタンによって、オレフィン20A8.15gを得た。段階22-ビニルシクロプロピルメタノール2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル20A、4.26g、30.4mmol、1.0当量のTHF100mL、無水中の溶液を0°Cまで冷却し、LAH1.60g、38.0mmol、1.25当量でゆっくり処理した。反応液をゆっくり室温まで昇温し、終夜撹拌し、次に水で反応停止した。沈殿を濾過し、THFで洗浄した。濾液のクロマトグラフィー0から60エーテル/ヘキサンによって、アルコール20Bを得た2.0g。段階33-2-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルエチル-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル2-ビニルシクロプロピルメタノール20B、0.5g、5.10mmol、2.0当量の無水THF20mL中の溶液に、0°Cで窒素下に9-BBN0.5MTHF溶液、20mL、10.2mmol、4当量を加えた。反応液を0°Cで30分間撹拌し、4時間で室温まで昇温した。3-クロロ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル6B0.76g、2.55mmol、1.0当量、PddppfCl2CH2Cl2310mg、0.380mmol、0.15当量およびK3PO41.62g、7.65mmol、3.0当量を加えた。懸濁液を脱気し真空/窒素を3回、68°Cで終夜加熱した。反応液を室温まで冷却し、濾過した。濾液をDCMおよび水で希釈した。水層を分離し、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー20から50EtOAc/ヘキサンによって精製して20C0.84gを得た。混合物のさらなる精製SFCキラルクロマトグラフィーによって、それぞれ高純度で4種類の立体異性体を得た。段階4から62-2-3-フェニル-7-4-フェニルピペリジン-1-カルボニルキノキサリン-2-イルエチルシクロプロパンカルボン酸前記のものと同様の方法で、20Cの各々の純粋な立体異性体をLiOHで個別に加水分解し、4-フェニルピペリジンとカップリングさせて、3-2-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルエチル-2-フェニルキノキサリン-6-イル4-フェニルピペリジン-1-イルメタノン20Eを得た。次に、第1の立体異性体について下記の酸化を行った。アルコール20E103mg、0.21mmol、1.0当量、過ヨウ素酸ナトリウム135mg、0.629mmol、3.0当量および塩化ルテニウム3水和物3mg、0.011mmol、0.05当量の混合物をCCl43mL-H2O4mL-CH3CN3mL中で合わせた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和NH4Cl水溶液10mLで反応停止し、濾過した。沈殿を濾過し、EtOAcで洗浄した。水層をEtOAcで抽出した1回。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー0から10MeOH/CH2Cl2によって標題化合物20を得た74mg、LCMS:MH506。20Eの他の3種類の立体異性体についても同様にこの酸化を行って20FLCMS:MH506、20GLCMS:MH506、および20HLCMS:MH506を得た。実施例21段階1から2R-5-3-4-フルオロフェニル-7-メチル1-フェニルエチルカルバモイルキノキサリン-2-イルペンタン酸R-5-3-4-フルオロフェニル-7-1-フェニルエチル-カルバモイルキノキサリン-2-イルペンタン酸tert-ブチル21A、62mg、0.118mmol;前述の5DおよびR-1-フェニルエタンアミンのカップリングから誘導のDMF5mL中の溶液を0°Cに冷却し、NaH60、7mg、0.176mmol、1.5当量で処理した。0°Cで20分後、MeI15μLを加え、反応液を2時間で室温まで昇温した。反応液を濃縮し、CH2Cl2およびH2Oで希釈した。H2O層をCH2Cl2で抽出した1回。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー0から50EtOAc/ヘキサンによって、R-5-3-4-フルオロフェニル-7-メチル1-フェニルエチルカルバモイル-キノキサリン-2-イルペンタン酸tert-ブチルを得た21B、46mg。前述のものと同様の方法で、21BをTFAによって脱保護して21を得た。LCMSMH=486。エナンチオマー-4-フルオロフェニル-7-[[メチル1S-フェニルエチルアミノ]カルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸21Cを同様にして合成した。LCMSMH=486。実施例22段階13-3-シアノプロピル-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル実施例2に記載のものと同様の方法で、下記の反応を行った。3-ブテンニトリルの0°Cに冷却したTHF中の溶液に、9-BBNを加えた。反応液を0°Cで30分間および室温で3時間撹拌した。この溶液に、3-クロロ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル6B、PddppfCl2CH2Cl2およびK3PO4を加えた。得られた溶液を脱気し、60°Cで16時間撹拌した。濾液をDCMおよび水で希釈した。有機層を除去し、水層をDCMで抽出した2回。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して22Aを得た。段階2から4N-3-クロロベンジル-3-3-シアノプロピル-2-フェニルキノキサリン-6-カルボキサミド前述のものと同様の方法で例えば実施例2から3、22AをLiOHで加水分解し、3-クロロベンジルアミン、DIPEAおよびBop-Clで処理して22Cを得た。ニトリル22Cおよびトリメチルシリルアジドのトルエン中の溶液にジブチルスズオキサイドを加え、ニトリルが消費されるまで反応混合物を110°Cで終夜加熱した。混合物を濃縮し、メタノールに溶かし、再濃縮し、EtOAc20mLと10NaHCO3溶液20mLとの間で分配した。有機層を追加の10NaHCO3溶液20mLで抽出した。合わせた水性抽出物を10HClでpH2に酸性化し、EtOAcで抽出した20mLで2回。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮し、逆相C18、5から95MeCN-H2O0.1TFA含有によって精製して、5-置換テトラゾール22を得た。LCMSMH=484。同様の方法で、段階1での4-ペンテンニトリルを用い、次に記載の手順に従って、N-[3-クロロフェニルメチル]-2-フェニル-3-[4-1H-テトラゾール-5-イルブチル]-6-キノキサリンカルボキサミド22Dを合成した。LCMSMH=498。実施例23実施例6および10に前述したものと同様の方法で、3-ブテン酸tert-ブチルを6Bとカップリングさせ、次に記載の手順によって生成物を処理することで、7-[[[3-クロロフェニルメチル]アミノ]カルボニル]-3-フェニル-2-キノキサリンブタン酸23LCMS、MH=460を合成した。実施例24段階14-アミノ-2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸アンモニウム2,4-ジフルオロ-5-ニトロ安息香酸24A、10.0g、49.2mmolの0.5NH3/ジオキサン250mL中の溶液を封管チューブ中にて90°Cで終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、それを濾過し、固体を回収し、真空乾燥して、生成物を黄色固体24Bとして得た8.3g、77。段階24,5-ジアミノ-2-フルオロ安息香酸アンモニウム24B3.5g、16.1mmolのMeOH/CH2Cl2体積比4:1、50mL中の懸濁液に10Pd/C含水、0.88gを加え、H2風船下に終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物24C3.3gを得て、それを精製せずに次の段階で用いた。段階33-5-エトキシ-5-オキソペンチル-7-フルオロ-2-ヒドロキシキノキサリン-6-カルボン酸EtOH50mL中、粗生成物24C3.3gに2-オキソヘプタン-1,7-ジカルボン酸ジエチル5.6g、24.2mmolを加え、混合物を終夜加熱還流した。それを室温まで冷却し、1NHClでpH=5に酸性化し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOHによって精製して、24Dを灰色固体として得た1.9g、2段階で35。段階4S-5-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル-キノキサリン-2-イルペンタン酸エチル24D509mg、1.4mmolのCH2Cl210mL中の溶液に、S-3-フェニルピロリジン塩酸塩220mg、1.2mmol、HATU912mg、2.4mmolおよびDIPEA1.0mL、6.0mmolを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。それをCH2Cl2で希釈し、H2O、食塩水によって洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンによって精製して、生成物24Eを無色油状物として得た500mg、90。段階5S-5-6-フルオロ-7-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル-3-トリフルオロメチル-スルホニルオキシキノキサリン-2-イルペンタン酸エチル24E700mg、1.5mmolのDMF10mL中の溶液に、PhNTf2591mg、1.7mmolおよびDBU252mg、1.7mmolを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、それをEtOAcで希釈し、H2O、食塩水によって洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンによって精製して、生成物24Fを無色油状物として得た400mg、45。段階6S-5-3-4-クロロフェニル-6-フルオロ-7-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル-キノキサリン-2-イルペンタン酸エチル封管チューブ中、24F100mg、0.17mmolのジオキサン10mL中の溶液に、4-クロロフェニルボロン酸52mg、0.33mmol、K3PO471mg、0.33mmolおよびKBr40mg、0.33mmolを加え、混合物を5分間脱気した。次に、PdPPh3453mg、0.046mmolを加え、得られた混合物を80°Cで終夜加熱した。それをEtOAcに溶解し、H2O、食塩水によって洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンによって精製して、生成物24Gを無色油状物として得た90mg、95。段階73-4-クロロフェニル-6-フルオロ-7-[3S-フェニル-1-ピロリジニルカルボニル]-2-キノキサリンペンタン酸24G90mg、0.16mmolおよびLiOHH2O10mg、0.24mmolのTHF/H2O3:1体積比、4mL中の混合物を室温で終夜撹拌した。次に、それを1NHClによってpH=5に酸性化し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を逆相HPLCによって精製して、生成物24を無色油状物として得た50mg、59。MSMH=532.0。同様の方法で、適切なボロン酸を24Fとカップリングさせ、次に加水分解を行うことで、下記の化合物を製造した。実施例25段階13-5-エトキシ-5-オキソペンチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-スルホン酸3,4-ジアミノベンゼンスルホン酸25A4.6g、24.6mmolおよび2-オキソヘプタン-1,7-ジカルボン酸ジエチル7.4g、32.0mmolのEtOH100mL中の混合物を終夜加熱還流した。次に、それを減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOHによって精製して、25Bを褐色固体として得た4.5g、52。段階25-3-オキソ-7-4-フェニルピペリジン-1-イルスルホニル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルペンタン酸エチル25B1.2g、3.45mmolのピリジン10mL中の溶液を30分間撹拌し、減圧下に濃縮して、25Bのピリジン塩を得た。異なるフラスコで、Ph3PO2.1g、7.6mmolのCH2Cl220mL中溶液に、Tf2O0.58mL、3.45mmolを加え、混合物を15分間撹拌した。次に、上記の溶液を25Bのピリジン塩にカニューレで加え、得られた混合物を30分間撹拌した。4-フェニルピペリジン1.1g、6.9mmolおよびEt3N4.2mL、15.2mmolのCH2Cl23mL中の溶液を上記の混合物に0°Cでゆっくり加え、終夜撹拌した。それをCH2Cl2で希釈し、H2O、食塩水によって洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOHによって精製して、25Cを褐色様油状物として得た300mg、17。段階35-7-4-フェニルピペリジン-1-イルスルホニル-3-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-キノキサリン-2-イルペンタン酸エチル25C300mg、0.6mmol、PhNTf2268mg、0.75mmolおよびDBU114mg、0.75mmolのDMF6mL中の混合物を終夜撹拌した。それをEtOAcで希釈し、H2O、食塩水によって洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンによって精製して、25Dを無色油状物として得た170mg、45。段階45-3-4-クロロフェニル-7-4-フェニルピペリジン-1-イルスルホニルキノキサリン-2-イルペンタン酸エチル封管チューブ中、25D170mg、0.27mmolのジオキサン6mL中の溶液に4-クロロフェニルボロン酸84mg、0.54mmol、K3PO4115mg、0.54mmolおよびKBr64mg、0.54mmolを加え、混合物を5分間脱気した。次に、PdPPh3494mg、0.08mmolを加え、混合物を80°Cで終夜加熱した。それをEtOAcに溶解し、H2O、食塩水によって洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンによって精製して、生成物25Eを無色油状物として得た40mg、25。段階55-3-4-クロロフェニル-7-4-フェニルピペリジン-1-イルスルホニルキノキサリン-2-イルペンタン酸25E34mg、0.057mmolおよびLiOHH2O3.6mg、0.086mmolのTHF/H2O3:1体積比、2.7mL中の混合物を室温で終夜撹拌した。次に、それを1NHClによってpH=5に酸性化し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を逆相HPLCによって精製して、生成物25を白色固体として得た10mg。MSMH=564。実施例26段階13-5-エトキシ-5-オキソペンチル-2-ヒドロキシキノキサリン-6-カルボン酸3,4-ジアミノ安息香酸0.5g、3,29mmolおよび2-オキソヘプタン-1,7-ジカルボン酸ジエチル0,757g、3.29mmol、1.0当量のAcOH/EtOH1:110mL中の懸濁液を加熱して100°Cとした。2時間加熱後、反応混合物を室温まで冷却して、若干の沈殿が生じた。固体沈殿を濾過し、冷EtOHで磨砕し5mLで2回、乾燥して、0.35gの所望の化合物26Aを褐色固体として得た。段階25-3-ヒドロキシ-7-3-フェニルピロリジン-1-カルボニルキノキサリン-2-イル-ペンタン酸エチル26A0.25g、0.785mmol、3-フェニルピロリジンHCl0.144g、0.785mmol、HATU0.597g、1.57mmol、2.0当量およびDIPEA0.273mL、1.57mmol、2.0当量のCH2Cl25mL中の混合物を室温で終夜撹拌した。完了した時点で水10mLを加えた。混合物をCH2Cl2で抽出し10mLで2回、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー3MeOH/CH2Cl2によって精製して、0.2gの26Bを得た。段階35-7-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル-3-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-キノキサリン-2-イルペンタン酸エチル26B0.1g、0.22mmolのDMF3mL中の混合物に、0°Cで、DBU3μL、0.25mmol、1.1当量を加えた。その温度で30分間撹拌後、N-フェニル-ビストリフルオロメタンスルホンイミド0.094g、0.26mmol、1.2当量を加えた。反応液を0°Cで1時間撹拌し、その後、水10mLを加えた。反応混合物をEtOAcで抽出し10mLで2回、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー40EtOAc/ヘキサンによる粗生成物の精製によって、0.1gの所望の生成物26Cを淡黄色固体として得た。段階45-7-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル-3-4-トリフルオロメチルフェニル-キノキサリン-2-イルペンタン酸エチル26C100mg、0.17mmol、4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸49mg、0.26mmol、1.5当量、PdPPh3420mg、0.017mmol、10molおよびK3PO455mg、0.26mmol、1.5当量の1,4-ジオキサン/H2O4:12.0mL中の混合物を2時間で90°Cまで加熱した。冷却後、反応混合物をフラッシュカラムに乗せ、40EtOAc/ヘキサンで溶出することで精製して、72mgの化合物26Dを得た。段階55-7-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル-3-4-トリフルオロメチルフェニル-キノキサリン-2-イルペンタン酸26D72mg、0.13mmolのTHF3mL中の混合物に、水1mL中のLiOH22mg、0.25mmol、4.0当量を加えた。反応混合物を2時間かけて50°Cまで加熱し、その後、追加のLiOH11mgを加え、さらに30分間撹拌した。完了後、反応混合物を4NHClで中和し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して乾固させた。分取TLCによる精製60CH2Cl2/30ヘキサン/9MeOH/1AcOHによって、25mgの所望の生成物26をオフホワイト固体として得た。MSMH=548。上記のものと同様の方法で、下記の化合物を製造した。実施例27上記のものと同様の方法で例えば、実施例5、4,5-ジアミノピリジン-2-カルボン酸メチルエステルPd-Cでの水素化によって4-アミノ-5-ニトロピリジン-2-カルボン酸メチルエステルから入手可能を2-オキソ-2-フェニル酢酸と反応させる。得られる生成物27Aについて、前述の手順を行ってPOCl3による塩素化、ペント-4-エン酸tert-ブチルとのカップリング、LiOHによる加水分解、α-メチルベンジルアミンとのアミドカップリング、TFAによる脱保護、27を得る。実施例28段階13-オキソシクロペンタンカルボン酸tert-ブチル3-オキソシクロペンタンカルボン酸11.0g、85.9mmolのCH2Cl2200mL中の溶液にTFAA23.9mL、171.9mmolを加え、室温で3時間撹拌した。次に、t-BuOH64.4mL、687.5mmolを加え、反応液を終夜撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、H2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物28Aを無色液体として得た10.8g。段階23-メチレンシクロペンタンカルボン酸tert-ブチルPh3PMeBr35.7g、100mmolおよびKOtBu11.2g、100mmolのTHF200mL中の混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、28A9.2g、50mmolで処理した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、EtOAcで希釈し、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物28Bを無色液体として得た9.5g。段階33-3-tert-ブトキシカルボニルシクロペンチルメチル-2-4-クロロフェニル-キノキサリン-6-カルボン酸メチル28B2.1g、11.3mmolのTHF12mL中の溶液に、9-BBN28.2mL、0.4M/ヘキサンを加え、室温で3時間撹拌した。化合物16B1.5g、4.5mmol、Pd2dba3103mg、0.11mmol、cataCXiumA161mg、0.45mmol、K2CO31.24g、9.0mmolおよびH2O3mLを上記の混合物に加え、80°Cで終夜加熱した。反応液をEtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物28Cを無色油状物として得た2.0g、シス/トランス=3:1。段階43-3-tert-ブトキシカルボニルシクロペンチルメチル-2-4-クロロフェニル-キノキサリン-6-カルボン酸28C440mg、0.92mmolおよびLiOH-2O46mg、1.10mmolの混合物を室温で終夜撹拌した。次に、反応液を1NHClでpH=5に酸性化し、減圧下に濃縮して粗残留物を得て、それをHPLCによって精製して、生成物28Dを無色油状物として得た429mg、シス/トランス=3:1。段階53-3-4-クロロフェニル-7-R-1-4-フルオロフェニルエチルカルバモイル-キノキサリン-2-イルメチルシクロペンタンカルボン酸tert-ブチル28D429mg、0.92mmolのDMF10mL中の溶液に、R-1-4-フルオロフェニルエタンアミン258mg、1.84mmol、HATU699mg、1.84mmolおよびDIPEA0.32mL、1.84mmolを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、反応液をEtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物28Eを無色油状物として得た320mg、シス/トランス=3:1。段階63-3-4-クロロフェニル-7-R-1-4-フルオロフェニルエチルカルバモイルキノキサリン-2-イルメチルシクロペンタンカルボン酸28E320mg、0.54mmolのCH2Cl210mL中の溶液にTFA0.84mLを加え、混合物を終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をHPLCによって精製して、生成物28をオフホワイト粉末として得た170mg、シス/トランス=3:1。LCMSMH=532。実施例29段階12-ヒドロキシ-3-メチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル3,4-ジアミノ安息香酸メチル5.0g、30.09mmolおよびピルビン酸エチル3.34mL、30.09mmol、1.0当量のAcOH/EtOH1:160mL中の懸濁液を100°Cまで加熱した。2時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、少量の沈殿が生じた。固体沈殿を濾過し、冷EtOH10mLで2回、続いてEt2O30mLで2回で磨砕し、乾燥させて、2.42gの化合物29Bを褐色固体として得た。母液に、Et2O150mLを加えたところ、追加の沈殿が生じた。その固体沈殿を濾過し、Et2Oで磨砕し、乾燥させて、1.16gの所望の化合物29Aを褐色固体として得た。段階23-メチル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシキノキサリン-6-カルボン酸メチル29A1.81g、8.29mmolのDMF30mL中の混合物に、0°CでDBU1.37mL、9.12mmol、1.1当量を加えた。その温度で30分間撹拌後、N-フェニル-ビストリフルオロメタンスルホンイミド3.56g、9.95mmol、1.2当量を加えた。反応液を0°Cで1時間撹拌し、その後に水50mLを加えた。反応混合物をEtOAc30mLで2回で抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、2.9gの29Cを褐色固体として得た。その生成物を、それ以上精製せずに用いた。段階32-4-クロロフェニル-3-メチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル29C2.9g、8.3mmol、4-クロロベンゼンボロン酸1.95g、12.45mmol、1.5当量、PdPPh34958mg、0.83mmol、10molおよびK3PO42.64g、12.45mmol、1.5当量の1,4-ジオキサン/H2O4:130mL中の混合物を90°Cに2時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮してその体積の半量とし、フラッシュカラムに乗せ、40EtOAc/ヘキサンで溶出することで精製して、1.49gの化合物29Dを得た。段階43-ブロモメチル-2-4-クロロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル29D1.39g、4.44mmolのAcOH25mL中の混合物に、HBr33AcOH中溶液1mL、続いて三臭化ピリジニウム1.56g、4.88mmol、1.1当量を加えた。原料が全て消費された後、H2O30mLを加えた。反応混合物をEt2Oで抽出し20mLで2回、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、生成物の混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー5EtOAc/ヘキサンによる精製によって、白色粉末として250mgの所望の生成物29E、および120mgの29Fを得た。段階53-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロポキシメチル-2-4-クロロフェニル-キノキサリン-6-カルボン酸メチルNaH54mg、1.35mmol、3.0当量のTHF5mL中の混合物に、0°Cで、3-ヒドロキシプロピオン酸tert-ブチル200μL、1.35mmol、3.0当量を滴下した。30分後、THF3mL中の29E175mg、0.45mmol、1.0当量を滴下し、反応液を室温まで徐々に昇温した。3時間撹拌後、0.5NHCl溶液5mLを加えた。反応混合物をCH2Cl2で抽出し5mLで2回、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。分取TLC20EtOAc/ヘキサンによる精製によって、30mgの所望の生成物29Fを得た。段階6から83-3-4-クロロフェニル-7-4-フェニルピペリジン-1-カルボニルキノキサリン-2-イルメトキシプロパン酸前記のものと同様の方法で、化合物29Fを順次、LiOH2当量、THF-H2O、50°C、2時間で処理し、4-フェニルピペリジンHATU、DIPEA、DCM、RT終夜とカップリングさせ、そしてTFAによって脱保護して、標題化合物29を得た。LCMSMH=530。実施例30段階12-4-クロロフェニル-3-3-シアノシクロブチルメチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル3-メチレンシクロブタンカルボニトリル0.218g、2.34mmol、1.5当量のTHF1mL中の攪拌溶液を、窒素下、0°Cに冷却した。9-BBN0.5NTHF中溶液、5.62mL、2.81mmol、1.8当量を加え、溶液を60°Cで3時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、3-クロロ-2-4-クロロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル16B520mg、1.56mmol、Pddppf2Cl2-CH2Cl2255mg、0.312mmol、20molおよびK3PO4993mg、4.68mmol.3.0当量を加えた。反応混合物を脱気し、60°Cで窒素下に12時間加熱した。この後、反応液を室温まで冷却し、水およびCH2Cl2で希釈した。水層を分離し、CH2Cl2で抽出し15mLで2回、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー10から15EtOAc/ヘキサンによって精製して、256mgの所望の生成物30Aを得た。段階2から33-3-4-クロロフェニル-7-{4-フェニルピペリジン-1-カルボニルキノキサリン-2-イルメチルシクロブタンカルボニトリル前記のものと同様の方法で、30AをLiOH2当量、THF-H2O、3時間、室温で加水分解し、4-フェニルピペリジン1当量、2当量HATU、2当量DIPEA、DCM、終夜、室温とカップリングさせて、30Cを得た。段階4から53-3-4-クロロフェニル-7-4-フェニルピペリジン-1-カルボニルキノキサリン-2-イルメチルシクロブタンカルボン酸30C150mg、0.29mmolのMeOH5mL中の溶液に、HCl気体を0°Cで吹き込んだ。3分間吹き込んだ後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。過剰の溶媒およびHClを濃縮し、H2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出し10mLで2回、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー20から30EtOAc/ヘキサンによって精製して、50mgの所望の生成物30Dを得た。段階63-3-4-クロロフェニル-7-4-フェニルピペリジン-1-カルボニルキノキサリン-2-イルメチルシクロブタンカルボン酸30D50mg、0.09mmolのTHF2mL中の混合物に、水1mL中のLiOHH2O15mg、0.36mmol、4.0当量を加えた。反応混合物を50°Cで2時間加熱した。完了後、反応混合物を2NHClで中和し、CH2Cl2で抽出し5mLで2回、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物を分取TLC60CH2Cl2/30ヘキサン/9MeOH/1AcOHによって精製して、44mgの所望の生成物30を得た。LCMSMH=540。段階3においてR-1-4-フルオロフェニルエタンアミンを用いて、同様の方法で化合物30Eを製造した。LCMSMH=518。実施例31段階12-アゼチジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール化合物1,2-フェニレンジアミン1.0g、9.25mmolおよび1-Boc-3-アゼチジンカルボキシアルデヒド2.1g、11.10mmolのIPA60mL中の溶液に、Pd/C10、0.8gを加えた。80°Cで2時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濃縮し、精製した2.1g。生成物を4NHCl8mL/1,4-ジオキサン20mLで処理して、2gの化合物31Aを得た収率=83。段階25-7-3-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアゼチジン-1-カルボニル-3-4-フルオロフェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸化合物31A0.11g、0.46mmolおよび5D0.13g、0.31mmolのDCM5mL中の溶液に、DEC0.088g、0.46mmol、HOBT0.062g、0.046mmolおよびDIEA0.16mL、0.93mmolを加えた。室温で20時間撹拌した後、混合物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、精製した0.063g。生成物31BをDCM5mL中のTFA0.5mLによって脱保護して、標題化合物31を得た0.051g。MSMH=524。段階1において2-アミノフェノールを用いて同様の方法で、化合物31Cを製造した。MSMH=507。実施例32段階12-3-アリルフェニル酢酸tert-ブチル19A2.0g、7.38mmolのトルエン20mL中の溶液に、アリルトリ-n-ブチルスズ2.382mL、9.59mmolおよびPdPh3P40.852g、0.738mmolを加えた。反応混合物を脱気し、窒素雰囲気下に90°Cで終夜加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。その有機混合物にフッ化カリウム10g、172mmolおよびH2O200mLを加え、混合物を1.5時間撹拌した。層を分割し、固体をセライトによって濾過し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物を0から10Et2O/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル120gによって精製して、1.24gの19Bを得た収率73。段階2から52-3-3-3-4-クロロフェニル-7-4-フェニルピペリジン-1-カルボニルキノキサリン-2-イルプロピルフェニル酢酸前記のものと同様の方法で、19Bを3-クロロ-2-4-クロロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル16Bとカップリングさせ、LiOHで加水分解した。得られた酸32Dを4-フェニルピペリジンとカップリングさせ、TFAによって脱保護して32を得た。MSMH=604。実施例33段階1から2R-2-4-クロロフェニル-3-メチル-N-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルキノキサリン-6-カルボキサミド前記のものと同様の方法で、33AをLiOHで加水分解し、R-テトラヒドロナフタレン-1-アミンとカップリングさせて33Cを得た。段階3R-2-4-クロロフェニル-3-ホルミル-N-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルキノキサリン-6-カルボキサミドジオキサン1mL中、33C50mg、0.117mmolに、封管チューブ中にて二酸化セレン19.45mg、0.175mmolを加えた。混合物を100°Cで12時間加熱した。冷却後、過剰の溶媒を濃縮し、反応混合物を、3:1Hex/EtOAc、続いて2:1Hex/EtOAcで溶出を行う分取TLCによって精製して、49mgの33Dを得た。段階45-3-4-クロロフェニル-7-R-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイルキノキサリン-2-イル-5-ヒドロキシペンタン酸メチルDCM5mL中、33D246mg、0.557mmolおよびCuCN4.99mg、0.056mmolに、4-エトキシ-4-オキソブチル亜鉛ブロマイド/THF3.34mL、1.670mmolを加えた。反応液を22°Cで終夜撹拌し、その後、水および1N塩酸1mLで反応停止し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。0~25~50EtOAc/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル80gによる精製によって59mgの33E収率=19を得た。段階55-3-4-クロロフェニル-7-R-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイルキノキサリン-2-イル-5-ヒドロキシペンタン酸THF0.1mL、水0.100mLおよびMeOH0.100mL中で、33E10.1mg、0.018mmolに、LiOH3.04mg、0.072mmolを加えた。反応液を22°Cで3時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、1NHClでpH<1の酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。混合物を10:1DCM/MeOHでの分取TLCによって精製して、3.0mgの所望の生成物2収率=29を得た。MSMH=530。実施例34段階1R-5-3-4-クロロフェニル-7-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイルキノキサリン-2-イル-5-オキソペンタン酸メチルDCM1mL中で、33E50mg、0.090mmolに、デス-マーチンペルヨージナン76mg、0.179mmolを加えた。反応混合物を22°Cで終夜撹拌した。MSで反応が完了していることが示された後、混合物を1mm分取TLCプレートに負荷し、2:1Hex/EtOAcで2回溶出して、13mgの34Aを得た収率26。段階2R-5-3-4-クロロフェニル-7-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイルキノキサリン-2-イル-5-オキソペンタン酸THF0.3mL、MeOH0.300mLおよび水0.300mL中で、34A13.0mg、0.023mmolに、LiOH3.92mg、0.094mmolを加えた。反応液を22°Cで撹拌し、10:1DCM/MeOHでの分取TLCによって精製して、5.0mgの生成物34収率41を得た。MSMH=528。実施例35段階15-3-4-クロロフェニル-7-R-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイルキノキサリン-2-イル-5-フルオロペンタン酸メチルジクロロエタン1mL中、33E40mg、0.072mmolに、DAST0.024mL、0.179mmolを加えた。反応混合物を22°Cで終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。混合物を2:1Hex/EtOAcでの1mm分取TLCプレートで精製して、38mgの35Aを得た。段階25-3-4-クロロフェニル-7-R-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイルキノキサリン-2-イル-5-フルオロペンタン酸THF0.3mL、MeOH0.300mLおよび水0.300mL中で、35A38.7mg、0.069mmolに、LiOH11.60mg、0.276mmolを加えた。混合物を22°Cで2時間撹拌した。水および塩酸で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。混合物を10:1DCM/MeOHでの分取TLCによって精製して、2.5mgの35を得た。MSMH=532。実施例36段階1から4R-4-7-1-4-フルオロフェニルエチルカルバモイル-3-フェニルキノキサリン-2-イルブタン酸前記のものと同様の方法で、36Aを3-クロロ-2-フェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル6Bとカップリングさせ、LiOHで加水分解した。得られた酸36CをR-1-4-フルオロフェニルエタンアミンとカップリングさせて36Dを得て、それをTFAによって脱保護して36を得た。実施例37段階12,2-ジフルオロ-5-7-メトキシカルボニル-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸2,2-ジフルオロペント-4-エン酸1.110g、8.16mmolの0°Cに冷却した攪拌混合物に、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン32.6mL、16.32mmolを加え、混合物を0°Cで30分間撹拌してから、それを室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応物6B1.4g、4.08mmol、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン0.117g、0.326mmol、三塩基性リン酸カリウム1.732g、8.16mmolおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0クロロホルム付加物0.084g、0.082mmolをH2O13.60mLおよびTHF27.2mLに溶かした。溶液を9-BBN付加物に加え、80°Cで窒素下に1時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル30mLで希釈し、塩酸で洗浄し1M、20mLで1回、乾燥しNa2SO4、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をEtOAc/ヘキサン10から80で溶出を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーシリカゲル50gによって精製して、37Aを黄色泡状物として得た。MSMH=508。段階2R-2,2-ジフルオロ-5-7-1-4-フルオロフェニルエチルカルバモイル-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸R-1-4-フルオロフェニルエチルアミン313mg、0.225mmolおよび6A45mg、0.112mmolのTHF1124μL中の0°Cに冷却した攪拌混合物に、イソプロピルマグネシウムクロライド281μL、0.562mmolを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。NH4Clによって反応停止し、後処理した。残留物を、アセトニトリル/水0.1TFAで溶出を行う分取HPLC逆相C-18によって精製して、20mgの37収率34を橙赤色固体として得た。実施例38前記のもの段階3と同様の方法で、2-フルオロペント-4-エン酸エチルJ.Am.Chem.Soc.2003,125,15521,S-21に記載の方法に従って、HMPAおよびベンゼン中、フルオロ酢酸エチル、NaHおよびアリルヨージドからの80°Cで12時間でのアリルヨージド化により製造を、9-BBNおよび6Bの順に反応させて所望のエチルエステルを得て、それを次にLiOHで処理して、2-フルオロ-5-3-フェニル-7-R-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイルキノキサリン-2-イルペンタン酸を得た38、LCMS、MH=498。38のエナンチオマーを超臨界液体クロマトグラフィーADカラム、MeOH中で注入、55MeOH共溶媒および45CO2によって分離して、38ALCMS、MH=498および38Bを得た。MSMH=498。実施例39段階1R-4-4-フルオロフェニル-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルR-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.7g、8.49mmol、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン1.63g、9.34mmol、1.1当量、Pd2dba30.78g、0.85mmol、0.1当量、PtBu30.343g、1.70mmol、0.2当量およびt-BuOK0.952g、8.49mmol、1.0当量のトルエン8.0mL中の混合物を、窒素雰囲気下、マイクロ波下に110°Cまで1時間加熱した。反応完了後、混合物を水100mLで希釈し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗反応混合物を、10から20EtOAc/ヘキサンで溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.9gの39Aを得た。段階2R-1-4-フルオロフェニル-3-メチルピペラジン39A1.9g、6.45mmolのCH2Cl210mL中の溶液に、TFA3.0mL、38.7mmol、6.0当量を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応完了後、過剰のTFAを濃縮して生成物39Bを得て、それをそれ以上精製せずにそのまま用いた。段階3R-5-7-4-4-フルオロフェニル-2-メチルピペラジン-1-カルボニル-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸tert-ブチルカルボン酸6D2.2g、5.41mmolの入ったフラスコに、CH2Cl240mL中、R-1-4-フルオロフェニル-3-メチルピペラジン1.16g、5.95mmol、1.1当量、ヒューニッヒ塩基3.75mL、21.65mmol、4.0当量およびHATU4.12g、10.82mmol、2.0当量を加えた。混合物を室温で終夜撹拌してから、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー10から30EtOAc/ヘキサンによって精製して、2.3gの39Cを得た収率69。段階4R-5-7-4-4-フルオロフェニル-2-メチルピペラジン-1-カルボニル-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸39C2.3g、3.95mmolのCH2Cl210mL中の溶液に、TFA1.83mL、23.68mmol、6.0当量を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応完了後、過剰のTFAを濃縮して生成物39を得て、それを、2から4MeOH/CH2Cl2で溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.9gの所望の生成物39を得た。1HNMRDMSO、500MHzδ8.16d、1H、J=8.5Hz、8.08s、1H、7.82dd、1H、J=1.5Hz、J=8.5Hz、7.71-7.69m、2H、7.60-7.57m、3H、7.08t、2H、J=9Hz、7.00-6.97m、2.H、3.61-3.36m、3H、3.03t、2H、J=7.5Hz、2.91d、1H、J=9.5Hz、2.72dt、1H、J=2.5Hz、J=11.5Hz、J=14.5Hz、2.47m、2H、2.16t、2H、J=7Hz、1.74-1.70m、2H、1.51-1.46m、2H、1.42-1.32m、3H。MSMH=527。実施例40R-5-7-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸上記のものと同様の方法で、6CをLiOHで加水分解した。得られた酸6DをR-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンとカップリングさせ、TFAによって脱保護して40を得た。1HNMRDMSO、500MHzδ11.97s、1H、9.17d、1H、J=8.5Hz、8.65d、1H、J=2Hz、8.28dd、1H、J=1.5Hz、J=8.5Hz、8.13d、1H、J=9Hz、7.71-7.69m、2H、7.58-7.56m、2H、7.30t、1H、J=7Hz、7.02-6.98m、2H、5.28q、1H、J=7Hz、J=12Hz、3.02t、2H、J=7.5Hz、2.86-2.75m、2H、2.15t、2H、J=7Hz、2.03-1.97m、2H、1.94-1.87m、1H、1.80-1.71m、3H、1.51-1.45m、2H。MSMH=498。実施例41R-5-7-2-メチル-4-フェニルピペラジン-1-カルボニル-3-フェニルキノキサリン-2-イルペンタン酸上記のものと同様の方法で、6CをLiOHで加水分解した。得られた酸6DをR-3-メチル-1-フェニルピペラジンとカップリングさせ、TFAによって脱保護して41を得た。1HNMRDMSO、500MHzδ8.16d、1H、J=8.5Hz、8.08d、1H、J=1.5Hz、7.82dd、1H、J=2Hz、J=8.5Hz、7.71-7.69m、2H、7.59-7.57m、3H、7.26-7.22m、2H、6.96d、2H、J=8Hz、6.82t、1H、J=7Hz、3.71-3.49m、3H、3.03t、2H、J=7.5Hz、2.98-2.92m、1H、2.76dt、1H、J=3.5Hz、J=12Hz、J=15.5Hz、2.44m、2H、2.16t、2H、J=7.5Hz、1.76-1.70m、2H、1.51-1.45m、2H、1.43-1.30m、3H。MSMH=509。実施例422-3-2-3-4-クロロフェニル-7-4-フェニルピペリジン-1-カルボニルキノキサリン-2-イルエチル-5-フルオロフェニル酢酸化合物19について上記のものと同様の方法で、3-ブロモ-5-フルオロフェニル酢酸をTFAAおよびt-BuOHと反応させて、2-3-ブロモ-5-フルオロフェニル酢酸tert-ブチル42Aを得て、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムとカップリングさせて42Bを得た。得られたビニル化合物42Bを3-クロロ-2-4-クロロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸メチル16Bとカップリングさせ、LiOHで加水分解した。得られた酸42Dを4-フェニルピペリジンとカップリングさせ、TFAによって脱保護して42を得たLCMS、MH=608。実施例43化合物16Cからの4-クロロフェニルR2置換基を有する化合物の平行製造24個の2ドラムバイアルに、アミンR′RNH0.044mmolを加え、次に3-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンチル-2-4-クロロフェニルキノキサリン-6-カルボン酸16C15.0mg、0.034mmolおよびDIEA24μL、0.137mmolのDCM1.0mL溶液を加えた。混合物を室温で5分間振盪し、1-プロパンホスホン酸環状無水物EtOAc中50重量30.0μL、0.050mmolを加え、バイアルにキャップを施し、室温で終夜振盪した。トリフルオロ酢酸50/DCM1.0mL、6.49mmolを各バイアルに加えた。バイアルに再度キャップを施し、室温で2時間振盪した。各バイアルから、減圧下に溶媒を濃縮した。DMSO1.0mLを各バイアルに加えた。全てが溶液状となるまでバイアルを超音波処理し、得られたDMSO溶液を減圧下に、深底プレートのフィルタープレートを通過させ、逆相クロマトグラフィーによって精製した。実施例44段階1N-メチル-2-ピロリジノン50mL中、化合物6B8.6g、28.8mmol、H-γ-ABU-OtBuHCl塩7.04g、36.0mmolおよびCs2CO323.45g、72.0mmolの混合物を撹拌し、100°Cで16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル200mLおよび食塩水150mLで3回で後処理して、褐色ペーストを得た。そのペーストを、10から20EtOAc/ヘキサンで溶出を行うフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル220gによって分離して、化合物44Aを得た10.5g、82。段階2THF/MeOH/H2O50mL、2:2:1中の44A10.3g、24.4mmolおよびLiOH-H2O2.05g、48.9mmolの混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1NHClで中和し、CH2Cl2で抽出した100mLで2回。有機溶液を乾燥しNa2SO4、濃縮して化合物44Bを得た9.4g、76。段階339A0.95g、3.23mmolのジクロロメタン2mLおよび4NHCl/1,4-ジオキサン4.03mL、16.14mmol中の混合物を室温で2時間撹拌した。過剰のHClおよび溶媒を減圧下に除去して、0.74g0.74g、99の化合物39BHClを得た。段階4化合物44B2.0g、4.91mmol、化合物39BHCl1.13g、4.91mmol、ヒューニッヒ塩基1.59g、12.27mmolおよびHATU2.80g、7.36mmolのジクロロメタン20mL中の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン100mL/水40mLで後処理し、20から30EtOAc/ヘキサンで溶出を行うフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル120gによって精製して、化合物44Cを得た1.6g、51。段階5R-4-7-4-4-フルオロフェニル-2-メチルピペラジン-1-カルボニル-3-フェニルキノキサリン-2-イルアミノブタン酸化合物44C1.4g、2.40mmolのジクロロメタン2mLおよびTFA2.73g、23.99mmol中の混合物を室温で2時間撹拌した。過剰のTFAおよび溶媒を除去して、褐色ガム状物を得た。そのガム状物を2NNaOHで中和し、40から60EtOAc/ヘキサンで溶出を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル40gによって精製して、化合物441.15g、86を得た。MSMH=528。下記に示した化合物44Hを同様にして製造した。1HNMRDMSO、500MHzδ7.84d、1H、J=8.5Hz、7.74-7.72m、2H、7.61d、1H、J=1.5Hz、7.60-7.57m、2H、7.36dd、1H、J=1.5Hz、J=8Hz、7.10-7.05m、2H、7.02-6.99m、2H、6.95-6.88m、1H、3.88-3.74m、2H、3.63-3.5m、2H、3.46q、2H、J=6.5Hz、J=12.5Hz、3.38-3.05m、4H、2.29t、2H、J=7Hz、1.86t、2H、J=6.5Hz。上記の実施例44で記載のものと同様の方法で、下記の化合物を製造した。上記の実施例で例示されたものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。生物アッセイ放射性リガンド結合アッセイ放射性リガンド結合アッセイを、最終容量0.2mLで、2mMMnCl2および3.0nM[3H]PGD2NewEnglandNuclear,Boston,MA171Cimmol-1を含有する50mMTris-HClpH7.4、1mMEDTA中、室温で実施した。競合リガンドは、最終インキュベーション容量の1体積比で一定に維持されたジメチルスルホキシドMe2SOで希釈した。反応は、ヒト胚腎臓HEK-hCRTH2細胞系から製造した膜タンパク質8~20μgの添加によって開始した。総結合および非特異的結合は、それぞれ、10μMPGD2の非存在下および存在下で決定した。これらの条件下で、放射性リガンドの受容体への特異的結合総結合-非特異的結合は、50分以内に平衡に達し、最大180分まで安定であった。反応は室温で60分間にわたりルーチンで実施し、Tomtec登録商標ハーベスタHamden,CTを用いる、予め濡らした0.3ポリエチレンイミン96ウェルの印刷フィルターメートfiltermate;商標名Wallacでの急速濾過によって停止した。冷却緩衝液で洗浄した後、フィルターをマイクロ波下に2分間乾燥させ、MeltilexシンチレーターシートWallacを2分間溶融させた。Betaplate1205型Wallacで放射能を測定した。下記の表AおよびBには、結合データとともに本発明の代表的な化合物を挙げてあり、そのデータによってKi値がA、B、C、DまたはEと評定されている。Ki値は、0.1から2.0nMの範囲のKi値にはAと評定し、2.1から20nMの範囲のKi値にはBと評定し、20.1から200nMの範囲のKi値にはCと評定し、201から700nMの範囲のKi値にはDと評定し、701から2300nMの範囲のKi値にはEと評定している。NTと書かれているのは、記入されている化合物については、この結合アッセイでの試験を行っていないことを示している。表A表B本発明の代表的化合物は、上記のアッセイにおいて、化合物番号の直後に括弧内に記載のKi値を有していた:33.2nM、5P265.6nM、6G0.5nM、11F222.9nM、15H152.4nM、15i282.9nM、15o16.7nM、15Ai1.9nM、15Ao1.0nM、15AR1.6nM、15AX3.0nM、15BL69.9nM、15BR0.1nM、16S0.7nM、16V2.7nM、16W0.4nM、16AG1.2nM、16Ao0.4nM、26o1.4nM、26Q96.7nM、36716.1398.0nM、405.7nM、418.8nM、44H3.1nM144117.9nM、146132.0nM、1522.9nM、159564.4nM、1731.6nM、1800.6nM、19314.6nM、197464.1nM、2171.2nM、2314.0nM、2461.9nM、2511.0nM、2541.2nM、2551.5nM、26415.4nM、29239.2nM、36821.4nM、4384.2nM、5071.3nM、526259.3nM、6374.2nM、65737.4nMおよび70918.4nM。i[cAMP]測定化合物がcAMPの形成に拮抗する能力は、本例に記載のELISAに基づくアッセイを用いて分析することができる。HEK-hCRTH2細胞を80から90の密集度まで増殖させる。アッセイ当日、細胞をリン酸緩衝生理食塩水PBSで洗浄し、細胞解離緩衝液中で2分間インキュベートし、室温にて7分間300gで遠心することで回収し、20mMHEPESpH7.4および0.75mMIBMXを含むハンクス液HBSS/HEPES/IBMX中に細胞1.25×106個/mLで再懸濁させる。細胞12500個および試験化合物70~75nLおよび各種濃度のDK-PGD2を含む0.01mLHBSS/HEPES/IBMX/ウェルでの384プレート形式でアッセイを行う。37°Cで試験化合物によって細胞を0から10分間前インキュベートした後、HBSS20mMHEPES中の30μMフォルスコリン希釈液0.005mLを最終濃度10μMで加えて、反応を開始する。室温または37°Cで10~60分間インキュベートした後、cAMPXSHitHunter化学発光アッセイGEHealthcare90-0075を用いてcAMP含有量を定量した。フォルスコリン対照およびEC85D-PGD2対照を用いて、阻害パーセントを計算する。β-アレスチンアッセイDiscoverXから入手されるCHO-K1細胞を、ヒトCRTH2で安定にトランスフェクションする増殖培地:F-12、10FBS、300μg/mLhygBおよび800μg/mLG418。細胞をT175cm2フラスコで増殖させる。対数期中、0.05トリプシン処理を介して細胞を回収する。粉砕細胞を濾過し、384ウェル白色透明底プレートで、ウェル当たり40μL10K細胞を蒔き、O/Nでインキュベートする。反転によって細胞プレートを空にし、乾式ブロットする。各ウェルにHBSSCaおよびMg含有35μLを充填し、5分間インキュベートする。化合物を1μLの容量で加え、プレートを2分間優しく振盪し、次に37°Cで20分間インキュベートする。全ての化合物および対照を、適切な半対数増加での11点用量-応答曲線で最終濃度範囲10-5Mから3×10-11MでHBSSアッセイ緩衝液CaおよびMg含有で希釈する。最終DMSOは、<0.3である。作動薬アッセイ:1μL/ウェルの化合物を細胞プレートに加え、37°Cで90分間インキュベートする。拮抗薬アッセイ:1μL/ウェルの化合物を細胞プレートに加える。37°Cで30分間インキュベートする。1μL/ウェルのPGD2[100nM]最終濃度で細胞を刺激する。プレートを37°Cで60分間インキュベートする。得られた発光シグナルを、製造者の説明に従って、DiscoverxPathHunter検出キットによって検出する。各ウェルに、合計12μL/ウェルを加える。プレートを覆い、優しく振盪しながら60分間インキュベートする。SpectraMaxプレート読取装置によって、化学発光検出を行う。ヒト全血における好酸球形状変化アッセイEDTAを含むバキュテーナーに採血を行う。拮抗薬を血液に加え、室温で10分間インキュベートする。DK-PGD213,14-ジヒドロ-15-ケトプロスタグランジンD2を血液に加えて、流水浴にて37°Cで4分間経過させる。CaおよびMgを含まない75体積比DPBS中で調製した冷0.25体積比パラホルムアルデヒドの存在下に氷上で1分間にわたり、血球を固定する。固定血液175μLを冷155mMNH4Cl細胞溶解溶液870μLに移し入れ、4°Cで少なくとも40分間インキュベートする。次に、溶液を430gで5分間遠心し、上清を廃棄する。遠心した細胞を残留上清に再懸濁させ、アジ化ナトリウムを加える1最終濃度。サンプルをFACsCaliburフローサイトメーターBectonDickinsonで分析する。Divaソフトウェアを用い、高自己蛍光に基づいて好中球から好酸球を単離し、光散乱を増加させながら総好酸球のパーセントを測定することで、フローサイトメトリー生データを解析する。それぞれ10μMDK-PGD2およびDPBSの存在下に、最大100および最小0形状変化を求める。全てのアッセイについて、DK-PGD2での用量応答曲線を実行することで、各血液供与者についてEC50を求める。50nMDK-PGD2の存在下に11用量滴定曲線で化合物を調べて、拮抗薬IC50を求める。本発明の化合物は、DP受容体と比較してCRTH2受容体に対して選択的である。DP、ならびに他のプロスタノイド、受容体に関するアッセイは、WO2003/06220に記載されている。以上、上記に記載の具体的な実施形態との関連で本発明について説明したが、それらの多くの代替物、改変および他の変形は、当業者には明らかであろう。そのような代替物、改変および変形は全て、本発明の精神および範囲に包含されるものである。"