"下記一般式I式中、X1、X2、X3は同一又は相異なって、N又はC-R1を示し、nは0又は1を示し、Aはフェニレン基、2価の飽和ヘテロ環基、又は2価の不飽和ヘテロ環基を示し、Bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環基、置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環基、NR2R3基、C=OR4基、O-R5基のいずれかを示し、R1は水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基を示し、R2、R3は同一又は相異なって、水素原子、フェニル基、アルキルカルボニル基、飽和または不飽和ヘテロ環カルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基を示し、R4は置換アルキル基、シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、不飽和ヘテロ環基、ヘテロアラルキル基、飽和ヘテロ環基、NR6R7基を示し、R5はフェニル基、アラルキル基、不飽和ヘテロ環基を示し、R6、R7は同一又は相異なって、水素原子、アルキル基、シクロへキシル基、置換基を有していてもよいフェニル基、不飽和ヘテロ環基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基を表すか、あるいはR6とR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジル基又はピペリジル基を示す。]で表されるピペリジン化合物又はその塩。X1は窒素原子、及びX2、X3は同一又は相異なってCHを示すか、X1、X3は同一又は相異なってC-R1、及びX2はCHを示し、R1はハロゲン原子を示す、請求項1に記載のピペリジン化合物又はその塩。請求項1又は2のいずれかに記載の化合物の少なくとも1種又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。請求項1又は2のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有するプロスタグランジンD合成酵素阻害剤。請求項1又は2のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有することを特徴とする、プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防剤又は治療剤。プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患が、アレルギー疾患、又は炎症性疾患である請求項5に記載の予防剤又は治療剤。プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患を予防又は治療する方法であって、哺乳動物に対して請求項1又は2に記載の化合物又はその塩の前記疾患に対する予防又は治療有効量を投与する、プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防又は治療方法。プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防又は治療剤を製造するための請求項1又は2に記載の化合物又はその塩の使用。プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防又は治療方法に使用するための請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。本発明の主たる課題は、低用量でプロスタグランジンD合成酵素、特にHPGDSを阻害する効果が高い、新規な化合物を提供することにある。また、本発明の付随的な課題は、HPGDS阻害作用に基づき、該酵素に由来するPGD2又はその代謝物介在性の疾患の予防治療に有効で,副作用の少なく安全性の高い医薬を提供することにある。本発明者らは、HPGDS阻害作用を有する化合物につき鋭意研究を行ったところ、下記一般式Iで表される新規ピペリジン化合物がHPGDSに対して極めて優れた阻害作用を有することを見出し、更に検討を重ねて、本発明を完成するに至った。本発明は、以下のピペリジン化合物、医薬組成物、プロスタグランジンD合成酵素阻害剤、プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防剤又は治療剤を提供するものである。項1.下記一般式I式中、X1、X2、X3は同一又は相異なって、N又はC-R1を示し、nは0又は1を示し、Aはフェニレン基、2価の飽和ヘテロ環基、又は2価の不飽和ヘテロ環基を示し、Bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環基、置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環基、NR2R3基、C=OR4基、O-R5基のいずれかを示し、R1は水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基を示し、R2、R3は同一又は相異なって、水素原子、フェニル基、アルキルカルボニル基、飽和または不飽和ヘテロ環カルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基を示し、R4は置換アルキル基、シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、不飽和ヘテロ環基、ヘテロアラルキル基、飽和ヘテロ環基、NR6R7基を示し、R5はフェニル基、アラルキル基、不飽和ヘテロ環基を示し、R6、R7は同一又は相異なって、水素原子、アルキル基、シクロへキシル基、置換基を有していてもよいフェニル基、不飽和ヘテロ環基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基を表すか、あるいはR6とR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジル基又はピペリジル基を示す。]で表されるピペリジン化合物又はその塩。項2.X1は窒素原子、及びX2、X3は同一又は相異なってCHを示すか、X1、X3は同一又は相異なってC-R1、及びX2はCHを示し、R1はハロゲン原子を示す、項1に記載のピペリジン化合物又はその塩。項3.項1又は2のいずれかに記載の化合物の少なくとも1種又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。項4.項1又は2のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有するプロスタグランジンD合成酵素阻害剤。項5.項1又は2のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有することを特徴とする、プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防剤又は治療剤。項6.プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患が、アレルギー疾患、又は炎症性疾患である項5に記載の予防剤又は治療剤。項7.プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患を予防又は治療する方法であって、哺乳動物に対して項1又は2に記載の化合物又はその塩の前記疾患に対する予防又は治療有効量を投与する、プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防又は治療方法。項8.プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防又は治療剤を製造するための項1又は2に記載の化合物又はその塩の使用。項9.プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防又は治療方法に使用するための項1又は2に記載の化合物又はその塩。本発明によれば、プロスタグランジンD合成酵素阻害剤、特にHPGDS阻害剤として有用な上記一般式Iで表される新規ピペリジン化合物又はその塩が提供される。本発明のピペリジン化合物又はその塩は、invitroにおいて優れたHPGDS阻害活性を有していた。さらに抗原誘発鼻炎モルモットにおいて、鼻腔洗浄液中のPGD2産生抑制作用を有し、且つ優れた鼻閉改善作用を示すことも明らかとなった。従って、本発明の該ピペリジン化合物又はその塩は、その優れたHPGDS阻害活性に基づいて、PGD2又はその代謝物が関与する疾病、例えば、アレルギー疾患或いは炎症性疾患等の予防及び/又は治療剤として有用であり、その他有用な薬効が期待できる。本発明のピペリジン化合物は、下記の一般式I式中、X1、X2、X3は同一又は相異なって、N又はC-R1を示し、nは0又は1を示し、Aはフェニレン基、2価の飽和ヘテロ環基、又は2価の不飽和ヘテロ環基を示し、Bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環基、置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環基、NR2R3基、C=OR4基、O-R5基のいずれかを示し、R1は水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基を示し、R2、R3は同一又は相異なって、水素原子、フェニル基、アルキルカルボニル基、飽和または不飽和ヘテロ環カルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基を示し、R4は置換アルキル基、シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、不飽和ヘテロ環基、ヘテロアラルキル基、飽和ヘテロ環基、NR6R7基を示し、R5はフェニル基、アラルキル基、不飽和ヘテロ環基を示し、R6、R7は同一又は相異なって、水素原子、アルキル基、シクロへキシル基、置換基を有していてもよいフェニル基、不飽和ヘテロ環基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基を表すか、あるいはR6とR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジル基又はピペリジル基を示す。]で表されるピペリジン化合物又はその塩である。本発明の上記一般式Iで表されるピペリジン化合物は、前記先行技術文献等にも具体的に記載されていない新規化合物である。本願明細書において置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキルアルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和ヘテロ環基、芳香族炭化水素基、飽和ヘテロ環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には1~3個である。前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数1~6の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基の1個~全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、nブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのアルキル基、トリフルオロメチル基などのハロゲノアルキル基が挙げられる。前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数3~7のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。前記の置換基において、シクロアルキルアルキル基としては、好ましくは炭素数3~7のシクロアルキルで置換された炭素数1~6のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数6~14の芳香族炭化水素基で置換された炭素数1~6の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素-炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数2~6のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素-炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数2~6のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基としては、好ましくは炭素数1~6の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又はこれらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、nプロポキシ基、イソプロポキシ基、1メチルプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tertブトキシ基、2メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン2イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、11ジフルオロエトキシ基、22ジフルオロエトキシ基、222トリフルオロエトキシ基、1122テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、3フルオロ2フルオロメチルプロポキシ基、13ジフルオロプロパン2イルオキシ基、22333ペンタフルオロ1プロポキシ基等が挙げられる。前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数3~7のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。前記の置換基において、シクロアルキルアルコキシ基としては、好ましくは炭素数3~7のシクロアルキルで置換された炭素数1~6のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、等が挙げられる。前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数1~6の直鎖状若しくは分枝状のアルキルチオ基を示し、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、nブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。前記の置換基において、シクロアルキルアルキルチオ基としては、好ましくは炭素数3~7のシクロアルキルで置換された炭素数1~6のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基等が挙げられる。前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記の炭素数1~6の直鎖または分枝を有するアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。前記の置換基において、シクロアルキルアルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、nブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数1~6のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。前記の置換基において、アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、nブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数1~6のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基により置換されたカルボニル基を示し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、nプロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、1メチルプロポキシカルボニル基、nブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tertブトキシカルボニル基、2メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ペンタン2イルオキシカルボニル基等が挙げられる。前記の置換基において、アラルキルオキシカルボニル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基により置換されたカルボニル基を示し、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、ナフチルエチルオキシカルボニル基等が挙げられる。前記の置換基において、カルバモイル基としては、CONH2基、モノ又はジアルキルカルバモイル基、モノ又はジアリールカルバモイル基、NアルキルNアリールカルバモイル基、ピロリジノカルバモイル基、ピペリジノカルバモイル基、ピペラジノカルバモイル基、モルホリノカルバモイル基等が挙げられる。前記の置換基において、飽和若しくは不飽和ヘテロ環基としては、好ましくは酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは1~4個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和ヘテロ環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数6~14の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。前記の置換基において、飽和ヘテロ環オキシ基としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を1個又は2個有する単環性の飽和ヘテロ環オキシ基、例えばピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ヘキサメチレンイミノオキシ基、モルホリノオキシ基、チオモルホリノオキシ基、ホモピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられる。一般式I中、Aで示される2価の飽和ヘテロ環基としては、ピロリジニレン基、ピペリジン-1,4-イレンピペリジニレン基、ピペラジニレン基、ヘキサメチレンイミニレン基、モルホリニレン基、チオモルホリニレン基、ホモピペラジニレン基、テトラヒドロフラニレン基、テトラヒドロピラニレン基が挙げられ、ピペリジン-1,4-イレンが好ましい。一般式I中、B、R4で示される飽和ヘテロ環基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基が挙げられ、好ましくはピペリジニル基が挙げられる。一般式I中、Aで示される2価の不飽和ヘテロ環基としては、イミダゾリレン基、チエニレン基、フリレン基、ピロリレン基、オキサゾリレン基、イソオキサゾリレン基、チアゾリレン基、イソチアゾリレン基、ピラゾリレン基、トリアゾリレン基、テトラゾリレン基、ピリジレン基、ピラジレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、インドリレン基、イソインドリレン基、インダゾリレン基、メチレンジオキシフェニレン基、エチレンジオキシフェニレン基、ベンゾフラニレン基、ジヒドロベンゾフラニレン基、ベンゾイミダゾリレン基、ベンゾオキサゾリレン基、ベンゾチアゾリレン基、プリニレン基、キノリレン基、イソキノリレン基、キナゾリニレン基、キノキサリレン基等が挙げられる。一般式I中、B、R4、R5、R6、R7で示される不飽和ヘテロ環基としては、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。一般式I中、B、R1で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。一般式I中、B、R1、R4、R6、R7で示されるアルキル基としては、炭素数1~6の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、nブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。一般式I中、Bで示されるアルケニル基としては、炭素-炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数2~6のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。一般式I中、R4で示されるシクロアルキル基としては、炭素数3~7のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。一般式I中、R2,R3で示される飽和または不飽和ヘテロ環カルボニル基としては、好ましくは酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは1~4個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和ヘテロ環カルボニル基を示し、例えばピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、ピペラジンカルボニル基、モルホリンカルボニル基、チオモルホリンカルボニル基、ホモピペラジンカルボニル基、テトラヒドロフランカルボニル基、テトラヒドロピランカルボニル基、イミダゾールカルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基、ピロールカルボニル基、オキサゾールカルボニル基、イソオキサゾールカルボニル基、チアゾールカルボニル基、イソチアゾールカルボニル基、ピラゾールカルボニル基、トリアゾールカルボニル基、テトラゾールカルボニル基、ピリジンカルボニル基、ピラジンカルボニル基、ピリミジンカルボニル基、ピリダジンカルボニル基、インドールカルボニル基、イソインドールカルボニル基、インダゾールカルボニル基、メチレンジオキシベンゼンカルボニル基、エチレンジオキシベンゼンカルボニル基、ベンゾフランカルボニル基、ジヒドロベンゾフランカルボニル基、ベンゾイミダゾールカルボニル基、ベンゾオキサゾールカルボニル基、ベンゾチアゾールカルボニル基、プリンカルボニル基、キノリンカルボニル基、イソキノリンカルボニル基、キナゾリンカルボニル基、キノキサリンカルボニル基等が挙げられる。一般式I中、B、R5、R6、R7で示されるアラルキル基としては、好ましくは炭素数6~14の芳香族炭化水素基で置換された炭素数1~6の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。一般式I中、B、R4、R6、R7で示されるヘテロアラルキル基としては、好ましくはヘテロ芳香族基で置換された炭素数1~6の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えば、ピリジルメチル、ピリジルエチル、イミダゾリルメチル基、チエニルメチル基、フリルメチル基、ピロリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、イソチアゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、トリアゾリルメチル基、テトラゾリルメチル基、ピラジルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピリダジニルメチル基、インドリルメチル基、イソインドリルメチル基、インダゾリルメチル基、メチレンジオキシフェニルメチル基、エチレンジオキシフェニルメチル基、ベンゾフラニルメチル基、ジヒドロベンゾフラニルメチル基、ベンゾイミダゾリルメチル基、ベンゾオキサゾリルメチル基、ベンゾチアゾリルメチル基、プリニルメチル基、キノリルメチル基、イソキノリルメチル基、キナゾリニルメチル基、キノキサリルメチル基等が挙げられる。一般式I中、R2、R3で示されるアルキルカルボニル基としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、n-プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、nブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルなどが挙げられる。一般式I中、R2、R3で示されるアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、nブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどの炭素数1~6の直鎖状若しくは分枝状アルコキシカルボニル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基、置換アルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環基、置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環基の置換基としては、前記の置換基が例示される。一般式Iの好ましい基は、以下のものである:A:フェニレン、2価の飽和ヘテロ環基ピペリジン-1,4-イレン、又は2価の不飽和ヘテロ環ピリジレン、ピリミジレン、チアゾリレン、チアジアゾリレン、ベンゾチアゾリレン、キノリレン;B:水素原子、ハロゲン原子、置換基ハロゲン原子、飽和ヘテロ環基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環基、置換基ハロゲン原子、アミノ基、置換不飽和ヘテロ環基、置換フェニル基を有していてもよい不飽和ヘテロ環基チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、NR2R3基、C=OR4基、O-R5基のいずれか;R1:水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基;R2、R3:同一又は相異なって、水素原子、フェニル基、アルキルカルボニル基、飽和または不飽和ヘテロ環カルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基;R4:置換アルキル基、シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、不飽和ヘテロ環基、ヘテロアラルキル基、飽和ヘテロ環基モルホリノ基、ピロリジル基、ピペリジル基、NR6R7基;R5:フェニル基、アラルキル基ベンジル基、不飽和ヘテロ環基ピリミジル基;R6、R7:同一又は相異なって、水素原子、アルキル基メチル基、エチル基、シクロへキシル基、置換基を有していてもよいフェニル基、不飽和ヘテロ環基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基ピリジルエチル基を表すか、あるいはR6とR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジル基又はピペリジル基。本発明のピペリジン化合物は、下記反応工程式1~5に従い製造することが出来る。上記反応工程式1においてX1、X2、X3、A,B,nは前記に同じであり、Rはアミノ基の保護基又は水素原子を示す。本製法は、式で示されるピペリジン化合物のアミノ基の保護基Rを脱保護して得られるアミン化合物又はその塩を、式で示されるアミン化合物又はその活性種と常法により縮合させることにより一般式で示される化合物を製造する第一工程を備えている方法である。<第一工程>第一工程において、式で示されるピペリジン化合物のアミノ基の保護基Rを、通常公知の方法により脱保護し、式で示されるアミン化合物又はその活性種と、常法により縮合させることにより一般式で示される化合物を得ることができる。例えば、保護基Rがホルミル基、tertブトキシカルボニル基等の場合には酸性条件下で脱保護することができ、Rがベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等の場合には接触還元法等で脱保護することができる。縮合に際しては、式で示されるアミン化合物にトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下又は非存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、NNジメチルアセトアミド等の反応に不活性な溶媒中、20°C~150°C、好ましくは0°C~100°Cで、トリホスゲン、11’カルボニルジイミダゾールCDI、クロロ蟻酸フェニル、クロロ蟻酸4ニトロフェニル、クロロ蟻酸エチル等の縮合剤を作用させて調製される脱離基を有する活性種を使用するのが好適である。式の活性種としては、例えば、脱離基を有するものがあげられ、単離して反応に用いる場合も、反応系中で調製して単離することなく反応に用いる場合もある。脱離基としては塩素原子、イミダゾリル基、フェノキシ基、4ニトロフェノキシ基、又はエトキシ基等が挙げられる。式で示されるアミン化合物の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸や炭酸、メタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、式で示されるアミン化合物又はその活性種1モルに対し、05~10モル、好ましくは08~2モルの式で示されるアミン化合物又はその塩を用い、上記縮合剤を使用する場合、その使用量は式で示されるアミン化合物又はその塩1モルに対し、05~20モル、好ましくは08~3モルである。反応は、使用する活性種や縮合剤によっても異なるが、通常ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水、アセトニトリル、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の反応に不活性な溶媒中、20°C~150°C、好ましくは0°C~100°Cで行うことができる。反応に際し、式で示されるアミン化合物又はその活性種1モルに対し、05~20モル、好ましくは08~5モルのトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Nメチルモルホリン、NNジエチルアニリン、4ピリジン、ピリジン等の塩基存在下反応を行うことにより、反応が円滑に進行する場合がある。上記第一工程を行うことにより、本発明の化合物を得る。なお、上記式で示されるピペリジン化合物又はその塩と、式で示されるアミン化合物又はその塩は、公知であるか、又は公知方法に従って製造することができる。本発明の医薬の有効成分として有用な化合物Iには、不斉炭素が1個または複数個存在する場合には不斉炭素に由来する光学異性体エナンチオマー、ジアステレオマー、その他の異性体が存在する場合があるが、本発明はそれら異性体を分割したもの或いはそれらの混合物をも全て包含する。また、本発明の医薬の有効成分として有用な化合物Iには、薬理学的に許容されるプロドラッグも包含される。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解等の化学的条件下又は生理学的条件下で本発明の医薬の有効成分である化合物Iのアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基などの官能基に変換できる官能基を有する化合物である。プロドラッグを形成する代表的官能基としては、医薬品の開発廣川書店、1990年第7巻163198に記載されている基などが挙げられる。さらに、本発明の医薬の有効成分として有用な化合物Iは酸付加物塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基やメチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。さらに本発明は、本発明の医薬の有効成分として有用な化合物I並びにその製薬学的に許容される塩の各種水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。本発明のピペリジン化合物又はその塩を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。薬学的担体は、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。賦形剤としては、乳糖、白糖、Dマンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、1プロパノール、2プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、αデンプン液、ゼラチン液、Dマンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。矯味矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Tween80等が挙げられる。注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Dマンニトール、グリセリン等が挙げられる。坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてTween80のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。前記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約005~1000mg、注射剤では約001~500mg、坐剤では約1~1000mg程度である。また、前記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人体重50kg1日あたり約005~5000mg程度であり、01~1000mgが好ましく、これを1日1回又は2~3回程度に分けて投与するのが好ましい。本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより、例えば哺乳動物ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなど、特にヒトにおいて,HPGDS阻害作用を有することから本酵素に由来するPGD2又はその代謝物によって引き起こされる疾患を治療、予防又は改善する上で有用である。本発明化合物を含有する薬剤で治療、予防又は改善される疾患としては、気管支喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、食物アレルギーなどのアレルギー疾患が挙げられる。また慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、炎症性腸疾患、皮膚の障害乾癬、湿疹、紅斑、かゆみ症、及びニキビなど、筋肉炎、筋ジストロフィー、PTCA後再狭窄、慢性閉塞性動脈性疾患、再灌流傷害、移植片拒絶反応などの炎症性疾患、粘液分泌障害、生殖障害、血液凝固障害、睡眠障害、痛み、視覚の問題、肥満並びに免疫疾患、及び自己免疫疾患を治療,予防又は改善する上で有用である。本発明化合物を含有する薬剤は、アルツハイマー病或いは脳損傷の増悪の予防作用、及び/又は脳損傷の予後の改善作用も期待でき、細胞悪性形質転換及び転移腫瘍成長を阻害できることから、癌治療において用いることができる。さらに線維芽細胞増殖、糖尿病性網膜症、及び腫瘍血管新生で生じるものなどPGD2又はその代謝物介在性の増殖障害の治療及び/又は予防においても有用であり、PGD2誘発平滑筋収縮も抑制できることから、不妊症、月経困難症、早産及び好酸球関連障害の治療及び/又は予防に用いることができる。以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。なお、1HNMRスペクトルは、TMSテトラメチルシランを内部標準として測定し、δ値ppmで化学シフトを示した。化学シフトは、かっこ内に吸収パターン、カップリング定数、プロトン数を示した。また、吸収パターンに関して、次の記号を使用する。s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=クワルテット、dd=ダブルダブレット、ddd=ダブルダブルダブレット、m=マルチプレット、br=ブロード、brsブロードシングレット。また、化合物の構造式に関して、次の記号を使用する。Me=メチル、Et=エチル、THF=テトラヒドロフラン、DMF=ジメチルホルムアミド。実施例112triphenylphosphoniumchloride2pyridinehydrochloride250g151mmolを水20mlに溶解させ、0°Cにて炭酸水素ナトリウム以下、NaHCO3190mg225mmolを添加し、1時間攪拌した。クロロホルムにて抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物をトルエン150mlに溶解させ、トリフェニルホスフィン40g151mmolを添加し、加熱還流下、40時間攪拌した。析出した固体を濾取してトルエンにて洗浄し、2triphenylphosphoniumchloride520g88を白色固体として得た。1HNMRδ581708754763769774783788801822実施例122pyridinedihydrochloride実施例11で得られた化合物294g753mmolをTHF1000mlに溶解させ、tertブトキシカリウム以下、tBuOK845g753mmolを添加し、加熱還流下2時間攪拌した。室温にて4Bocpiperidone100g502mmolを添加し、15時間攪拌した。減圧下溶媒留去して得られた残留物を酢酸エチルにて抽出したのち、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を酢酸エチル:ヘキサン15の混合溶媒に懸濁させ、不溶物を濾別後、減圧下溶媒留去することで、粗のtertbutyl4piperidine1carboxylateを得た。得られた粗tertbutyl4piperidine1carboxylateを塩酸メタノール5~101000mlに溶解させ、室温下88時間攪拌した。減圧下溶媒留去して得られた残留物を酢酸エチルおよびメタノール:酢酸エチル160の混合溶媒およびエタノール:酢酸エチル15の混合溶媒にて洗浄後、濾取することにより表記化合物826g67for2stepsを薄茶色固体として得た。1HNMRδ266285315663774782834874948実施例1N4piperidine1carboxamideクロロギ酸フェニル349g223mmolをアセトニトリル20mlに溶解させ、ジメチルアセトアミド20mlに溶解させた2amino6bromobenzothiazole506g221mmolを添加し、50°Cにて17時間攪拌した。実施例12で得られた化合物551g223mmolおよびトリエチルアミン以下、Et3N128ml919mmolを添加し、70°Cにて5時間攪拌した。系中に水120mlを加え、析出した固体を濾取してエタノールにて洗浄し、表記化合物584g62を褐色固体として得た。1HNMRδ252305362370642709716746753764789859889実施例2Nbenzodthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例1で得られた化合物127mg296μmol、及び4phenylboronicacidpinacolester141mg444μmolをトルエン3mlとエタノール3mlの混合液に溶解させ、窒素雰囲気下、水3mlに溶解した炭酸ナトリウム752mg710μmolおよびtetrakistriphenylphosphinepalladium684mg592μmolを加え80°Cにて16時間攪拌した。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出したのち飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーNHシリカゲル;酢酸エチル:クロロホルム11にて精製することにより、表記化合物をアモルファス状の固体として得た。1HNMRδ255280320382442520667742762790799863実施例3Nbenzodthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例1で得られた化合物50mg116μmol及び3pyridine119mg580μmolをジメトキシエタン3mlに溶解させ、窒素雰囲気下、2N炭酸ナトリウム水溶液350μl700μmol及びtetrakispalladium268mg232μmolを加え、加熱還流下にて16時間攪拌した。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出したのち飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール:クロロホルム125にて精製することにより、表記化合物をアモルファス状の固体として得た。1HNMRδ246297366374638708712737755767791794854859889実施例4Nbenzodthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例1で得られた化合物300mg699μmol及び35dimethyl4isoxazole458mg210mmolをジメトキシエタン10mlと水1mlの混合溶媒に溶解させ、窒素雰囲気下、tertブトキシナトリウム470mg49mmol及びtetrakispalladium323mg280μmolを加え、加熱還流下にて16時間攪拌した。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出したのち飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール:クロロホルム1100にて精製することにより、表記化合物をアモルファス状の固体として得た。1HNMRδ224236243300365639718726734762779791855実施例5Nbenzodthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例1で得られた化合物200mg466μmol及びpyridine4boronicacid115mg932μmolを、ジメトキシエタン4ml及びDMF2mlの混合溶媒に溶解させ、2N炭酸ナトリウム水溶液700μl140mmol及びtetrakispalladium80mg70μmolを加え、マイクロウェーブリアクターにて120°C、20分間反応させた。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、析出した固体を濾取し、残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール:クロロホルム130にて精製することにより、表記化合物をアモルファス状の固体として得た。1HNMRδ250301367374642712715760773804857868実施例6Nbenzodthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例1で得られた化合物400mg932μmol及びpyrimidine5boronicacid289mg233mmolをDMF10mlに溶解させ、2N炭酸ナトリウム水溶液162ml326mmol及びtetrakispalladium107mg932μmolを加え、マイクロウェーブリアクターにて120°C、40分間反応させた。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出したのち飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール:クロロホルム140にて精製することにより、表記化合物を薄茶色の固体として得た。1HNMRδ241301362369640719727772781839856916918実施例7Nbenzodthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例6に準じ、pyrimidine5boronicacidの代わりに2methoxy5pyridineboronicacid370mg233mmolを用いることにより、表記化合物を薄茶色固体として得た。1HNMRδ241300361368390640691720728762777804820851856実施例8Nbenzodthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例6に準じ、pyrimidine5boronicacidの代わりにthiophene2boronicacid298mg233mmolを用いることにより、表記化合物を薄茶色固体として得た。1HNMRδ240300361368640719727749753761776820855実施例9Nbenzodthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例6に準じ、pyrimidine5boronicacidの代わりに2methoxypyridine3boronicacid356mg233mmolを用いることにより、表記化合物を薄茶色固体として得た。1HNMRδ240300363370389640710720728753779802856実施例101N4piperidine1carboxamide実施例1に準じ、2amino6bromobenzothiazoleの代わりに2amino6nitrobenzothiazole527g270mmolを用いて、表記化合物385g36を黄色固体として得た。1HNMRδ255309365373643711716765770828859870実施例10N4piperidine1carboxamide実施例101で得られた化合物650mg164mmolをエタノール8ml及び水2mlの混合溶媒に溶解させ、6N塩酸082ml492mmol及び鉄粉366mg656mmolを添加し、超音波下70°Cにて3時間攪拌した。室温まで放冷攪拌した後、不溶物を濾別後、減圧下溶媒留去した残留物を炭酸ナトリウム水溶液にて中和した。酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール:クロロホルム175にて精製することにより、表記化合物をアモルファス状の固体として得た。1HNMRδ2493003613683637640705711714742763763858実施例11Npiperidine1carboxamidobenzodthiazol6ylmorpholine4carboxamide実施例1に準じ、2amino6bromobenzothiazoleの代わりに、実施例10で得られた化合物245mg670μmolを、2pyridineの代わりにモルホリン589mg677μmolを用いて、表記化合物132mg41を白色固体として得た。1HNMRδ238297341346359367638718726734743773792855858実施例12Nacetamidebenzodthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例10で得られた化合物250mg684μmolをクロロホルム3ml及びTHF15mlの混合溶媒に溶解させ、Et3N114μl821μmolを添加し、クロロホルム2mlに溶解したクロロアセチルクロライド114μl821μmolを氷冷下添加し、室温にて2時間攪拌した。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出したのち飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物をDMF7mlに溶解させ、炭酸カリウム189mg137mmol及び123triazole57mg821μmolを添加し、室温にて17時間攪拌した。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出したのち水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール:クロロホルム115にて精製することにより、表記化合物をアモルファス状の固体として得た。1HNMRδ255274372381538652746762778782807861実施例1312piperidine1carboxamidothiazole5carboxylicacid実施例1に準じ、2amino6bromobenzothiazoleの代わりにmethyl2aminothiazole5carboxylate100g632mmolを用いることにより、Methyl2piperidine1carboxamidothiazole5carboxylate118g52を白色固体として得た。メタノール20mlに溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液10ml10mmolを添加し、55°Cにて15時間攪拌した。系中に1N塩酸10mlを加えて中和し、メタノール:クロロホルム1:5で抽出したのち飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去することにより、表記化合物558mg83を白色固体として得た。1HNMRδ235295357364637718726759774855実施例13Nthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例131で得られた化合物197mg564μmolをDMF3mlに溶解させ、1ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物95mg620μmol及びNエチルNカルボジイミド塩酸塩119mg620μmolを添加し、室温にて10分間攪拌後、モルホリン74mg846μmolを添加し、室温にて16時間攪拌した。系中に水9mlを加え、析出した固体を濾取してジエチルエーテルにて洗浄することにより、表記化合物140mg60を白色固体として得た。1HNMRδ237297355365638718725771776854実施例14Nethylphenyl2piperidine1carboxamidothiazole5carboxamide実施例13に準じ、モルホリンの代わりに、例えば、特開200751121号公報に記載の方法に従って得られた4ethylaniline124mg657μmolを用いることにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ239299313359366462639719727758767775801821856実施例15Npiperidin1ylphenyl2piperidine1carboxamidothiazole5carboxamide実施例13に準じ、モルホリンの代わりに、例えば、特開200751121号公報に記載の方法に従って得られたpiperidin4ylmethanone599mg207μmolを用いることにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ161170238266278298339367638719726750774855988実施例16Nphenyl2piperidine1carboxamidothiazole5carboxamide実施例13に準じ、モルホリンの代わりに4piperidinoaniline153mg870μmolを用いることにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ151161238298308358364632696719726750774818855989実施例17Nthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例13に準じ、モルホリンの代わりにピペリジン74mg870μmolを用いることにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ162170251304360365369642711715761764858実施例181Ethyl4piperidine1carboxamidothiazole5carboxamidobenzoate実施例13に準じ、モルホリンの代わりにethyl4aminobenzoate864mg523mmolを用いることで得られる粗晶を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール:クロロホルム135にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ132239299359366429639719727774786794830855実施例184piperidine1carboxamidothiazole5carboxamidobenzoicacid実施例181で得られた化合物410mg834μmolをエタノール10mlに溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液29ml58mmolを添加し、60°Cにて3時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、系中に水15mlを添加した後、1N塩酸6mlを加えて中和し、析出した固体を濾取してエタノールにて洗浄することにより、表記化合物345mg89を白色固体として得た。1HNMRδ243286361367646742750784792800833864実施例19Nphenyl2piperidine1carboxamidothiazole5carboxamide実施例13に準じ、実施例131の代わりに、実施例18で得られた化合物200mg431μmolを用いることにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ239299339366639719727740774776826855実施例201methyl4benzoatetriohenylphosphoniumchloride125g365mmolをTHF80mlに溶解させ、氷冷下tBuOK410g365mmol及びTHF20mlにて溶解したmethyl4formylbenzoate30g183mmolを添加し、室温にて16時間攪拌した。系中に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;酢酸エチル:ヘキサン18にて精製することにより、およびmethyl4benzoateの混合物を油状物として得た。得られた混合物をジオキサン60mlおよび水60mlの混合溶媒に溶解させ、10°CにてNブロモスクシンイミド304g171mmolを添加して5分間撹拌後、室温にて1時間攪拌した。thiourea118g155mmolを添加して、80°Cにて15時間撹拌した。系内にアンモニウム水6mlを添加して反応を停止して、1時間攪拌した後、析出した固体を濾取することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ383738753761788実施例202methyl4piperidine1carboxamidothiazol5ylbenzoate実施例1に準じ、2amino6bromobenzothiazoleの代わりに、実施例201で得られた化合物100g427mmolを用いることにより、表記化合物175g94を白色固体として得た。1HNMRδ238299360366386639719727771776795797855実施例204piperidine1carboxamidothiazol5ylbenzoicacid実施例202で得られた化合物133g306mmolをTHF20mlに溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液92ml184mmolを添加し、50°Cにて16時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、系中に水20mlを添加した後、2N塩酸94mlを加えて中和し、析出した固体を濾取してエタノールにて洗浄し、表記化合物121g95を白色固体として得た。1HNMRδ239299359366639718727769774792794855実施例21Nphenylthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例13に準じ、2piperidine1carboxamidothiazole5carboxylicacidの代わりに実施例20で得られた化合物120mg285μmolを、モルホリンの代わりにcyclopropylamine30μl428μmolを用いることにより得られる粗生成物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール:クロロホルム140にて精製することにより、表記化合物を茶色固体として得た。1HNMRδ058070239284298359366639719726764774784809855実施例224Nphenylthiazol2ylpiperidine1carboxamide実施例21に準じ、cyclopropylamineの代わりに2aminothiazole43mg428μmolを用いることにより、表記化合物を茶色固体として得た。1HNMRδ239299360367639719726729757773777799855実施例23Nphenylthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例20で得られた化合物100mg238μmolをDMF4mlに溶解させ、NNジメチル4アミノピリジン以下、DMAP60mg48μmolおよびWSC50mg262μmolを添加し、室温にて10分間攪拌後、methanesulfonamide34mg357μmolを添加し、室温にて16時間攪拌した。系中に水を加え、メタノール:クロロホルム1:10で抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール:クロロホルム115にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ241301362370642722727760779795798858実施例24Nphenylthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例23に準じ、methanesulfonamideの代わりにbenzenesulfonamide56mg357μmolを用いることにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ250279364373647724733755771778784786801809850実施例251Nthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例201に準じ、methyl4formylbenzoateの代わりに4nitrobenzaldehyde30g199mmolを用いることにより、5thiazol2amineを黄色固体として得た後、実施例202に準じ、表記化合物をを黄色固体として得た。1HNMRδ244294361368636706710756761768816855実施例252Nthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例251で得られた化合物13g308mmolをメタノール30mlに溶解させ、10パラジウム炭素以下、PdCを加え、水素ガス雰囲気下室温にて2日攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾別した後、濾液を減圧下溶媒留去することにより、表記化合物をアモルファス状の固体として得た。1HNMRδ246297362369638667707712729733759855実施例25Npiperidine1carboxamidothiazol5ylphenylmorpholin1ylcarboxamide実施例11に準じ、N4piperidine1carboxamideの代わりに、実施例252で得られた化合物160mg409μmolを用いることにより、表記化合物を橙色固体として得た。1HNMRδ238298341344358365639719727743750763774855861実施例26Npiperidine1carboxamidothiazol5ylphenylthiazole4carboxamide実施例252で得られた化合物70mg179μmolをDMF3mlに溶解させ、HOBt38mg250μmolおよびWSC48mg250μmolおよびthiazole4carboxylicacid32mg250mgを添加し、室温にて16時間攪拌した。系中に水を加え、析出した固体を濾取し、得られた粗生成物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール:クロロホルム150にて精製することにより、表記化合物を薄茶色固体として得た。1HNMRδ238298359366639718727754771776790851855927実施例271Nthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例201に準じ、methyl4formylbenzoateの代わりに5bromo2formylpyridine20g108mmolを用いることにより、2thiazol5amineを白色固体として得た後、このアミン化合物10g390mmolを、実施例202に準じ、methyl4benzoateの代わりに用いることにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ238298359366639719774784802812855861実施例276piperidine1carboxamidothiazol5ylnicotinicacid実施例271で得られた化合物500mg110mmolをメタノール6mlおよびDMF4mlに溶解させ、Et3N305μl220mmol及びtetrakispalladium127mg110μmolを加え、一酸化炭素雰囲気下70°Cにて36時間攪拌させた。エタノール15mlを添加し、析出した固体を濾取し、得られた粗生成物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーNHゲル;酢酸エチル:トルエン11にて精製することにより、methyl6piperidine1carboxamidothiazol5ylnicotinateを得た。THF2mlに溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液830μl166mmolを添加し、55°Cにて16時間攪拌させた。減圧下溶媒留去して得られた残留物に水を添加して1時間懸濁攪拌させた後、不溶物を濾別した。得られた濾液を2N塩酸にて中和した後、析出した固体を濾取することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ241294360367639728736784803809812858894実施例281Methyl4piperidine1carboxamidopyridine2ylbenzoate実施例1に準じ、2amino6bromobenzothiazoleの代わりに2chloro5aminopyridine300g290μmolを用いることにより、N4piperidine1carboxamide169g22を白色固体として得た。このクロロ体700mg213mmolおよび4methoxycarbonylphenylboronicacid950mg530mmolをDMF15mlに溶解させ、5N炭酸ナトリウム水溶液170ml852mmolおよびtetrakispalladium400mg346μmolを加え、マイクロウェーブリアクターにて130°C、30分間反応させた。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出したのち水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール:クロロホルム150にて精製することにより、表記化合物を薄茶色の固体として得た。1HNMRδ255307362370644657712718766777804813818852859実施例284piperidine1carboxamidopyridin2ylbenzoicacid実施例281で得られた化合物248mg579μmolをTHF5mlに溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液17ml347mmolを添加し、55°Cにて16時間攪拌させた。減圧下溶媒留去し、系中に水を添加した後、2N塩酸にて中和し、析出した固体を濾取してエタノールにて洗浄することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ242301356363640719728774793808815880894実施例294Nphenylpyridin3ylpiperidine1carboxamide実施例13に準じ、2piperidine1carboxamidothiazole5carboxylicacidの代わりに、実施例28で得られた化合物を、モルホリンの代わりに2aminothiazole30mg290μmolを用いることにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ241300356363640719726729756774801806817819855881893実施例30Nphenylpyridin3yl4piperidine1carboxamide実施例29に準じ、2aminothiazoleの代わりにcyclopropylamine20μl290μmolを用いることにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ063085250291300360368640653709715762768781798814855857実施例31Nphenylpyridin3yl4piperidine1carboxamide実施例29に準じ、2aminothiazoleの代わりにdimethylamine26mg290μmolを用いることにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ254302306313362369643666711717765768781798814855857実施例32Nphenylpyridin3yl4piperidine1carboxamide実施例28で得られた化合物80mg193μmolをTHF5mlに溶解させ、CDI47mg290μmolを添加し、60°Cにて2時間攪拌後、methanesulfonamide28mg290μmolを添加し、10分間撹拌後、ジアザビシクロウンデセン以下、DBU51μl347μmolを添加して、室温にて16時間攪拌した。系中に水を加え、メタノール:クロロホルム1:6にて抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール:クロロホルム16にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMRδ241294300355363639718727774791798804855876888実施例331methyl4piperidine1carboxamidopyrimidin2ylbenzoate実施例1に準じ、2amino6bromobenzothiazoleの代わりに2chloro5aminopyrimidine315mg243mmolを用いることにより、N4piperidine1carboxamideをアモルファス状の固体として得た。このクロロ体300mg910μmolを、実施例281に準じ、N4piperidine1carboxamideの代わりに用いることにより、表記化合物をアモルファス状の固体として得た。1HNMRδ250299361368642713717722766801841857896実施例334piperidine1carboxamidopyrimidin2ylbenzoicacid実施例28に準じ、methyl4piperidine1carboxamidopyridin2ylbenzoateの代わりに、実施例331の化合物85mg198μmolを用いることにより、表記化合物をアモルファス状の固体として得た。1HNMRδ242302357365641719728775805842855906911実施例3414piperidinehydrochloride25ジフルオロベンジルブロミドに亜リン酸トリエチルを加え110°Cにて2時間攪拌した。反応液を放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をDMFに溶解し、0°C下にて4NBocピペリドン水素化ナトリウムを加え、0°Cにて2時間攪拌した。反応液に水を加えて析出する固体を濾取することにより、tertbutyl4piperidine1carboxylateを白色固体として得た。これをヘプタンに溶解し、4N塩酸酢酸エチルを加え、室温にて4時間攪拌後、40°Cにて3時間攪拌した。次いで、4N塩酸酢酸エチルを加え、40°Cにて1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、ヘプタンを加えて析出する固体を濾取することにより、表記化合物を黄色固体として得た。1HNMR:δ249254256261306315316319635715721724732908実施例342ethyl4piperidin1ylbenzoate4フルオロ安息香酸エチルエステルをジメチルスルホキシド以下、DMSOに溶解し、炭酸カリウム、4アミノピペリジンを加え、130°Cにて20時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて析出する固体を濾取することにより、ethyl4benzoateを黄色固体として得た。このアミノ体ををTHFに溶解し、2N炭酸ナトリウム水溶液を加え、次いでベンジルオキシカルボニルクロリドを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた固体を濾取し、減圧下乾燥することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ136138162204210298375385432471511685726736791実施例343benzyl1piperidin4ylcarbamate実施例343で得られた化合物をジクロロメタンに溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウムヘキサン溶液を加え、-78°Cで1時間攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、飽和食塩水を加え攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液を減圧下溶媒留去して得られた残留物をジクロロエタンに溶解し、二酸化マンガンを加え、60°Cで21時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液を減圧下溶媒留去することにより表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ143156208310380390470511691726736774977実施例3444piperidin1ylphenethyl4methylbenzenesulfonateメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドをTHFに溶解し0°C下、nブチルリチウムヘキサン溶液を滴下し、30分間攪拌した。次いで実施例343で得られた化合物を加え、室温で17時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーNHシリカゲル酢酸エチル:ヘキサン14にて精製することにより、粗エノールエーテル体を混合物として得た。得られた混合物を酢酸エチルに溶液し、6N塩酸水溶液を加え、1時間攪拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去して得られた残留物をTHFメタノールに溶液し、水素化ホウ素ナトリウムを加え、0°Cで1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧下濃縮し得られた残留物に水を加え、析出した固体を濾取することにより、benzyl1phenylpiperidin4ylcarbamateを白色固体として得た。このヒドロキシ体をピリジンに溶解し、氷冷下、塩化pトルエンスルホニルを加え4時間攪拌した。反応液に水を加えることにより析出した固体を濾取することにより表記化合物:δ148162206243278289352365415482511681699729730738771実施例3451ethylphenylpiperidin4amine実施例344で得られた化合物に123トリアゾールを加え90°Cにて2時間攪拌した。反応液にメタノールを加え1時間加熱還流した後、室温まで放冷して析出した固体を濾取することによりbenzyl1ethylphenylpiperidin4ylcarbamateを白色固体として得た。このcbz体をメタノール、THFに溶解し、10PdCを加え、水素ガス雰囲気下、室温にて24時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液を減圧下溶媒留去することにより表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ160165190195266275300320360370450460684701765802実施例34Nethylphenylpiperidin4yl4piperidine1carboxamide実施例345で得られた化合物をアセトニトリルに溶解し、実施例341で得られた化合物及びDBUを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム1100にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ147156206210237244282290312337342346350358363380389432436458624684703727762実施例354Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide1piperidin4amineのアセトニトリルとジメチルアセトアミドの混合溶媒に、0°Cにてクロロ蟻酸フェニルを滴下した。同温にて1時間攪拌し、実施例341で得られた4piperidinehydrochloride、Et3Nを加え、60°Cにて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム150にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ140155192199234252289302334340343349365375420430495623681701実施例3614Npiperidine1carboxamidehydrochloride4アミノNBocピペリジンをアセトニトリルに溶解した後、クロロ蟻酸フェニルを0°Cにて滴下し、室温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物をアセトニトリルに溶解し、実施例34で得られた化合物Et3Nを加え、60°Cにて終夜攪拌した。反応液に水を加えて析出する固体を濾取することにより、tertbutyl4piperidine1carboxamidopiperidine1carboxylateを白色固体として得た。このtertbutyl化合物を、実施例341に準じ、tertbutyl4piperidine1carboxylateの代わりに用いて表記化合物quantを白色固体として得た。1HNMR:δ159169186190223232290297322327332337339344365375624654711718721729880実施例36Npiperidin4yl4piperidine1carboxamide3クロロpアニスアルデヒド140mg081mmolをジクロロメタンに溶解し、氷冷下、実施例361で得られた化合物300mg081mmol、Et3N、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、酢酸を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム1200にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ140151190216235243276282334349365375389425432623683701712717735実施例37Npiperidin4yl4piperidine1carboxamide3ブロモメチルベンゾニトリル160mg081mmolをDMF30mlに溶解し、炭酸カリウム220mg162mmol、実施例361で得られた化合物300mg081mmolを加え、室温にて終夜加熱攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム1200にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ135150190201210220235244274281335341343352365375427431624682704736744751756767実施例384Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide実施例361で得られた化合物200mg053mmolをジクロロメタンに懸濁し、氷冷下NNジイソプロピルエチルアミン、トリフルオロ酢酸無水物を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム130にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ132143203210236244290296319328336341345349393401428433449454624683694696704実施例39phenyl4piperidine1carboxamidopiperidine1carboxylate実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにクロロ蟻酸フェニルを用いて表記化合物6を白色固体として得た。1HNMR:δ133145200208235242290315334339343348385394415425432436622682692694703707719730736実施例404Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide22ジフルオロプロピオン酸をアセトニトリルに溶解し、HOBt、WSC、実施例361の化合物150mg040mmol、Et3Nを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム130にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ132140183200212236244280288314322336340344349393398425432446452624683693696704実施例41methyl4piperidine1carboxamidopiperidin1ylbenzoate4-フルオロ安息香酸メチルエステル125g0807mmolをDMF30mlに溶解し、炭酸カリウム150g108mmol、実施例361で得られた化合物200mg0538mmolを加え、120°Cにて終夜加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム1100にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ140151205215236244295305336341345350379395430440624685703791実施例424Npiperidine1carboxamide実施例35に準じ、3aminoquinolineを用いることにより表記化合物29を白色固体として得た。1HNMR:δ245254355360364369628671684694696704746752754760775800850869実施例43Npiperidin4yl4piperidine1carboxamide実施例40に準じ、22ジフルオロプロピオン酸の代わりにジフルオロ酢酸を用いて表記化合物13を白色固体として得た。1HNMR:δ133140205210236244278296336341345350394400406411429433446451611624683693696704実施例444Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに22difluoroethylmethanesulfonateを用いて表記化合物34を白色固体として得た。1HNMR:δ138150194199230243268278286291335340344349364374425429586623683693696703実施例45Npiperidin4yl4piperidine1carboxamide実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて表記化合物93を白色固体として得た。1HNMR:δ071076084097120135199215235242280290319327334339343348389393415423427430450459622682691694699実施例464Npiperidine1carboxamide実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに塩化ピバロイルを用いて表記化合物61を白色固体として得た。1HNMR:δ120136201205236243288296336341345351387396433440624683694696704実施例47N4piperidine1carboxamide実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに塩化ベンゾイルを用いて表記化合物72を白色固体として得た。1HNMR:δ120142200209237242290300310317335341345351372378386396435440454460624683694696704735745実施例484Npiperidine1carboxamide実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに塩化イソブチリルを用いて表記化合物58を白色固体として得た。1HNMR:δ112118133194199210215236243266287310318337341345350385397440444457463624683694696704実施例49Npiperidin4yl4piperidine1carboxamide実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて表記化合物50を白色固体として得た。1HNMR:δ121133148160168180194198209215236251265273308316336341345350386392431435456462624683694696704実施例50Npiperidin4yl4piperidine1carboxamide実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにシクロブタンカルボニルクロリドを用いて表記化合物59を白色固体として得た。1HNMR:δ116130184190192217231243266274299308322328337342345350365370386391446458623683694696703実施例514Npiperidine1carboxamide実施例40に準じ、22ジフルオロプロピオン酸の代わりにピコリン酸を用いて表記化合物59を白色固体として得た。1HNMR:δ1431491992122236244293301313321336341344349389301433437467472624684694696704731737759763776783857860実施例524piperidine1carboxamidoNNdimethylpiperidine1carboxamide実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにジメチルアミノカルボニルクロリドを用いて表記化合物70を白色固体として得た。1HNMR:δ132144194199236243282284300335340344349361366379389431435624683694696704実施例53Npiperidin4yl4piperidine1carboxamide実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを用いて表記化合物49を白色固体として得た。1HNMR:δ123131155161172184194199208213236244268276284294309317336341345350386397433456456462624683694696704実施例544Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに2チオフェンカルボニルクロリドを用いて表記化合物67を白色固体として得た。1HNMR:δ134139202207234242295314336341345350391402460464623683694696703715718732736748751実施例554Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide実施例40に準じ、22ジフルオロプロピオン酸の代わりに1メチル2ピロールカルボン酸を用いて表記化合物78を白色固体として得た。1HNMR:δ134139204209238243302308337341345350377386396429433444449608624633669686693697702実施例564Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにフェニルイソシアネートを用いて表記化合物55を白色固体として得た。1HNMR:δ133145203208236243297306336341345350385395402408438442624642683694696706727736実施例574Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに1ピペリジンカルボニルクロリドを用いて表記化合物53を白色固体として得た。1HNMR:δ131143152162194199235243284293317320335340344349360366379389433437623683694696704実施例5812piperidine1carboxamidothiazole5carboxylicacid実施例35に準じ、1piperidin4amineの代わりに、ethyl2aminothiazole5carboxylateを用いてethyl2piperidine1carboxamidothiazole5carboxylate32を白色固体として得た。このエチルエステル体をメタノール4mlに溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、60°Cにて2時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、6N塩酸13mlを加えて析出した固体を濾取することにより表記化合物:δ230235236241353358360365628711718722728786実施例584Nthiazol2ylpiperidine1carboxamide実施例581で得られた化合物をアセトニトリルに溶解し、HOBt、WSC、モルホリン550mg063mmolを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム130にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ242252354359364369371377629683696698705765935実施例594Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide実施例40に準じ、22ジフルオロプロピオン酸の代わりに4チアゾールカルボン酸を用いて表記化合物63を白色固体として得た。1HNMR:δ118131200208235242291299318326336341344452393404437442440470623684694696703793879実施例604Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに2フルオロベンゾイルクロリドを用いて表記化合物72を白色固体として得た。1HNMR:δ140149197202206212235243290298314318336341345349353358390399435438470476624683694696704706713717723734743実施例614Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide実施例40に準じ、22ジフルオロプロピオン酸の代わりに3フルオロ安息香酸を用いて表記化合物75を白色固体として得た。1HNMR:δ128145200206236244293297310315336341345350370374391400434438464468624683694696704708718735742実施例624Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide実施例40に準じ、22ジフルオロプロピオン酸の代わりに3メチルピコリン酸を用いて表記化合物65を白色固体として得た。1HNMR:δ141153193197208213233243291301305314335340344350393399438442472478623683693696704720725754758840844実施例634Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide実施例40に準じ、22ジフルオロプロピオン酸の代わりに4メチルピコリン酸を用いて表記化合物56を白色固体として得た。1HNMR:δ141153197202207212236243292300312320335340344349387402435438466471624683694696702715742842実施例644Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide2アミノピリジンのアセトニトリルに溶解し、0°CにてCDI、Et3N滴下した。室温にて1時間攪拌し、実施例361の化合物、Et3Nを加え、60°Cにて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム150にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ140150210213237243314320338340346349394401409413445447624684693697703710719786実施例654Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide実施例64に準じ、2アミノピリジンの代わりに2アミノチアゾールを用いて表記化合物58を白色固体として得た。1HNMR:δ133143201208237243302308337340345348387395409412431433624684693697703733実施例664Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide実施例40に準じ、22ジフルオロプロピオン酸の代わりに6フルオロピコリン酸を用いて表記化合物19を白色固体として得た。1HNMR:δ133142205209237242302308337341345351386396417421445447624684693697702820890実施例674Npiperidin4ylpiperidine1carboxamide実施例64に準じ、2アミノピリジンの代わりに3アミノイソオキサゾールを用いて表記化合物21を白色固体として得た。1HNMR:δ143151201204210213237243291295313321337341345350389402439442465468624685693697703751753787793実施例68Nphenyl4piperidine1carboxamide実施例1に準じ4anilineを用いて、表記化合物94を白色固体として得た。1HNMR:δ2503003543625046246416891694708715725728731743761765856858実施例69Nphenyl4piperidine1carboxamide実施例35に準じ、4anilineを用いて表記化合物85を白色固体として得た。1HNMR:δ243249349352358361504624627686694698701725729731743実施例704Nphenylpiperidine1carboxamide実施例35に準じ、4anilineを用いて表記化合物24を白色固体として得た。1HNMR:δ245251349354360363628642687694698703714743853856実施例71Nphenyl4piperidine1carboxamide実施例1に準じ、4phenylaminoanilineを用いて表記化合物16を白色固体として得た。1HNMR:δ251301355363560629641685689699705709717721728761766858860実施例724Nphenylpiperidine1carboxamide実施例35に準じ、4phenylaminoanilineを用いて表記化合物42を白色固体として得た。1HNMR:δ244250350353360363559627686693698706722728実施例731N4piperidine1carboxamidetrifluoroaceticacid実施例35に準じ、tertbutyl4aminophenylcarbamateを用いてtertbutyl4piperidine1carboxamidophenylcarbamate79を白色固体として得た。tertbutyl体200g451mmolをトリフルオロ酢酸5mlに0°Cで加え、室温下で終夜撹拌した。反応液を減圧留去し、析出した固体を濾取することにより表記化合物:δ230235236242341349354359628711718722730750755872実施例734Nphenylpiperidine1carboxamide実施例731で得られた化合物200mg037mmolをジクロロメタンに懸濁し、氷冷下Et3N、フェニルイソシアネートを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム150にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ230235236242346350353358628692697712718723737742746847858実施例74Npiperidine1carboxamidophenylpicolinamideピコリン酸をジクロロメタンに溶解し、HOBt、WSC、実施例731で得られた化合物200mg037mmol、Et3Nを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム150にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ244250350353361363627647686694698704740746749773788792828830860862998実施例75Npiperidine1carboxamidophenylthiazole4carboxamide実施例74に準じ、ピコリン酸の代わりに4チアゾールカルボン酸を用いて、表記化合物21を白色固体として得た。1HNMR:δ240246345352358361624677684693697703737762823879923実施例764Nphenylpiperidine1carboxamide実施例73に準じ、フェニルイソシアネートの代わりに3チオフェンカルボニルクロリドを用いて表記化合物72を白色固体として得た。1HNMR:δ244250351354360363628648687693699704733740745753774797実施例774Npiperidine1carboxamide実施例73に準じ、フェニルイソシアネートの代わりに塩化イソブチリルを用いて表記化合物52を白色固体として得た。1HNMR:δ107231234237240254259345348354356627712717723729736747850966実施例78methyl2piperidine1carboxamidomethylbenzoate実施例35に準じmethyl2benzoateを用いて表記化合物42を白色固体として得た。1HNMR:δ233238335338346349393457459602605620683690695701732736748752759761794796実施例791N4piperidine1carboxamidetrifluoroaceticacid実施例35に準じtertbutyl5aminopyridin2ylcarbamateを用いてtertbutyl5piperidine1carboxamidopyridin2ylcarbamate23を白色固体として得た。このtertbutyl体100g225mmolをトリフルオロ酢酸5mlに0°Cで加え、室温下で終夜撹拌した。反応液を減圧留去し、析出した固体を濾取することにより表記化合物piperidine1carboxamidopyridin2ylpicolinamideピコリン酸をジクロロメタンに溶解し、HOBt、WSC、実施例791で得られた化合物200mg045mmol、Et3Nを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム130にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。1HNMR:δ2452533523573623676296456866966987057467517877948278308338368378418618641051実施例80Npiperidine1carboxamidopyridin2ylthiazole4carboxamide実施例79に準じ、ピコリン酸の代わりに4チアゾールカルボン酸を用いて表記化合物36を白色固体として得た。1HNMR:δ245253352357362366629642686696698706787792828836881978実施例81methanol2amino5formylthiazole115g90mmolをメタノールに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウムを加え、同温にて1時間攪拌した。反応液にアセトン、水を加え、攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム115にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。実施例815methylthiazol2amine実施例811で得られた化合物651mg50mmolをニトロメタンに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸、1,2,4―トリアゾールを加え、80°Cに加温し16時間攪拌した。反応液を放冷した後、7NNH3MeOHを加え、攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム150にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。実施例81Nmethylthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例35に準じ、実施例812で得られた化合物を用いて表記化合物37を白色固体として得た。1HNMR:δ241250351356361365545628683695698705735795809861実施例8215methylthiazol2amine実施例812に準じ、1,2,4―トリアゾールの代わりに2methyl1Himidazoleを用いて表記化合物37を白色固体として得た。実施例824Nmethylthiazol2ylpiperidine1carboxamide実施例35に準じ、実施例821で得られた化合物を用いて表記化合物45を白色固体として得た。1HNMR:δ236258346356361366509626683695697705710実施例83Nmethylthiazol2yl4piperidine1carboxamide実施例1に準じ実施例821で得られた化合物を用いて表記化合物34を白色固体として得た。1HNMR:δ238244258297302355360362367509640685690708716760767856859実施例841tertbutyl5thiazol2ylcarbamate2amino5formylthiazole457mg20mmolをジクロロメタンに溶解し、氷冷下、モルホリン026ml30mmol、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、室温にて4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム130にて精製することにより、表記化合物を白色固体として得た。実施例8425thiazol2aminehydrochloride実施例841で得られた化合物433mg145mmolを酢酸エチル50mlに懸濁させ、4N塩酸酢酸エチルを加え、50°Cにて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した固体を濾取することにより、表記化合物を黄色固体として得た。実施例844Nthiazol2ylpiperidine1carboxamide実施例35に準じ、実施例842で得られた化合物を用いて、表記化合物8を白色固体として得た。1HNMR:δ240250353357362372627686695698703711実施例854Npiperidine1carboxamide実施例1に準じ、2amino6bromobenzothiazoleの代わりに3aminoquinoline100mg694μmolを用いて、表記化合物85mg36を白色固体として得た。1HNMRδ254303367375642711716750778807858871902造血器型酵素HPGDS阻害作用Urade、Yらの方法JBiolChem26238203825に準拠して実施した。すなわち、反応液;100mMTrisHCl、1mM還元型グルタチオン、01mgmLγ-グロブリン、ヒトHPGDS適量及び化合物01μMを25°Cで5分間プレインキュベーションした。なお、溶媒対照群Control群には終濃度1DMSO溶液を添加した。次いで、14CプロスタグランジンH21μLを添加することで反応を開始した。反応開始1分後に氷冷下の反応停止液ジエチルエーテルメタノール1Mクエン酸250μLを添加することで反応を停止させた。反応停止後の上層部有機溶媒相の50μLをTLCプレートにアプライし、20°Cで45分間展開した展開剤:ジエチルエーテルメタノール酢酸。TLCプレートを乾燥後、イメージングプレートに1時間から一昼夜露光し、プロスタグランジンD2PGD2に相当する放射活性をイメージアナライザー富士フイルムで解析した。PGD2のバンドの1レーン当たりに占める割合、および各実験で設けたControl群に対する実施例化合物01μMにおける抑制率を算出し、この結果を第1表に示した。第1表に示すように、本発明ピペリジン化合物は、強いHPGDS阻害効果を示した。"