"下記式1[式中、Aはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Aは置換基を有していてもよく;環Bは5~8員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Bは置換基を有していてもよく;環Cは芳香族性環を示し、環Cは置換基を有していてもよく;Lは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された3~5つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーLは置換基を有していてもよく;nは0又は1である。但し、inが0のとき、環Bは5~8員単環式複素環を含む縮合環であり、ii環Cが単環式アレーン環であるとき、環Cは置換基を有しており、iiiリンカーLが下記式1-a1で表されるリンカーであるとき、基Aは2-メチルアミノピリミジン-4-イル基ではなく、環Cは9-フルオレニル基ではなく、ivリンカーLが下記式1-a2式中、X1はメチル基を示す。で表されるリンカーであり、環Cがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Bは3,4-イソオキサゾール-ジイル基ではない。]で表される化合物又はその塩。前記式1において、リンカーLがウレタン結合を含む請求項1記載の化合物又はその塩。前記式1において、リンカーLが、下記式1-a1~1-a6式中、X1はアルキル基を示す。のいずれかで表されるリンカーである請求項1又は2記載の化合物又はその塩。前記式1において、基Aが、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアリール基又は複素環基である請求項1~3のいずれかに記載の化合物又はその塩。前記式1において、基Aが、2-位及び/又は4-位に置換基を有するフェニル基である請求項4記載の化合物又はその塩。前記式1において、環Bが、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む芳香族複素環である請求項1~5のいずれかに記載の化合物又はその塩。前記式1において、環Bが、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、及びキノリン環から選択された一種の芳香族複素環である請求項1~6のいずれかに記載の化合物又はその塩。前記式1において、環Bが、チアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環である請求項1~7のいずれかに記載の化合物又はその塩。前記式1において、環Cが、置換基を有する単環式アレーン環、置換基を有していてもよい縮合アレーン環、及び置換基を有していてもよい単環式又は縮合複素環から選択された一種である請求項1~8のいずれかに記載の化合物又はその塩。前記式1において、環Cが下記式4-a~4-c[式中、Z1はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、N-アルキル置換アミノ基、又はN-アシル置換アミノ基を示し;Z2はアルキル基、又はアシル基を示し;Z3はアルキル基、又はアシル基を示し;環C1はC6-10アレーン環を示し;環C2はG1及びG2とともに、N、O、及びSから選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む5~8員複素環を示し;環C3は隣接するG4とともに、N、O、及びSから選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む5~8員複素環を示し;G1~G3は、環C2の芳香族性又は非芳香族性、又は環C3に隣接する5員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、N、O、S、NH、CH、又はCH2を示し;G4は、環C3に隣接する5員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、N、C、又はCHを示し;pは1~5の整数であり、qは0~6の整数である。]のいずれかである請求項1~9のいずれかに記載の化合物又はその塩。下記式6-a~6-c[式中、R1及びR2は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基を示し;環Bはチアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環を示し、環Bはアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、及びアシル基から選択された少なくとも1つの置換基を有していてもよく;Lは前記式1-a1~1-a6から選択された一種のリンカーを示し;Zaは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、N-アルキル置換アミノ基、又はN-アシル置換アミノ基を示し;Zbは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し;環C2の芳香族性又は非芳香族性に応じて、G1はN、CH、又はCH2を示し;G2はN、O、又はNHを示し;環C2、環C3、Z2、Z3、及びqは前記に同じ。]のいずれかで表される化合物又はその塩。請求項1~11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、担体とを含む医薬組成物。下記式1[式中、Aはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Aは置換基を有していてもよく;環Bは5~8員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Bは置換基を有していてもよく;環Cは芳香族性環を示し、環Cは置換基を有していてもよく;Lは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された3~5つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーLは置換基を有していてもよく;nは0又は1である。但し、inが0のとき、環Bは5~8員単環式複素環を含む縮合環であり、ii環Cが単環式アレーン環であるとき、環Cは置換基を有している。]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するp27Kip1ユビキチン化阻害剤。請求項13記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するp27Kip1分解阻害剤。下記式1[式中、Aはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Aは置換基を有していてもよく;環Bは5~8員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Bは置換基を有していてもよく;環Cは芳香族性環を示し、環Cは置換基を有していてもよく;Lは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された3~5つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーLは置換基を有していてもよく;nは0又は1である。但し、inが0のとき、環Bは5~8員単環式複素環を含む縮合環であり、ii環Cが単環式アレーン環であるとき、環Cは置換基を有しており、iiiリンカーLが下記式1-a2式中、X1はメチル基を示す。で表されるリンカーであり、環Cがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Bは3,4-イソオキサゾール-ジイル基ではない。]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患の予防及び/又は治療剤。細胞増殖性疾患が、癌、リウマチ、糖尿病、肥満、子宮内膜症、前立腺肥大症及び炎症から選択された少なくとも一種である請求項15記載の予防及び/又は治療剤。従って、本発明の目的は、新規な複素環化合物又はその塩、p27Kip1の分解阻害剤、p27Kip1のユビキチン化阻害剤、細胞増殖性疾患の予防及び/又は治療剤、及び医薬組成物を提供することにある。本発明の他の目的は、p27Kip1の分解を選択的に阻害するのに有効な新規な複素環化合物又はその塩、p27Kip1の分解阻害剤、p27Kip1のユビキチン化阻害剤、細胞増殖性疾患の予防及び/又は治療剤、及び医薬組成物を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、p27Kip1のユビキチン化を選択的に阻害するのに有効な新規な複素環化合物又はその塩、p27Kip1の分解阻害剤、p27Kip1のユビキチン化阻害剤、細胞増殖性疾患の予防及び/又は治療剤、及び医薬組成物を提供することにある。ユビキチン-プロテアソーム系に作用する化合物として、プロテアソーム阻害剤ベルケイド登録商標ミレニアム社製、一般名ボルテゾミブを作用させると、プロテアソームはユビキチン化された種々の基質タンパク質を分解する働きを有するため、ベルケイド登録商標は非選択的に基質タンパク質の分解を阻害する。また、NAENEDD8活性化酵素の阻害剤として報告されたMLN4924は、Cullinタンパク質を構成分子として含むCullin-RINGリガーゼCRLs全てに作用することになるため、これによってユビキチン化される全ての基質タンパク質の分解が阻害されると考えられる。そこで、本発明者らは、これらの知見に基づいて、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、特定のリンカーを介して複数の環が互いに結合した複素環化合物又はその塩が、1ユビキチンリガーゼSCFSkp2の構成タンパク質Skp2に対して特異的に結合して、例えば、SCFSkp2複合体からのp27Kip1の解離を抑制することにより、p27Kip1のユビキチン化、及びこのユビキチン化に伴うプロテアソームによるp27Kip1の分解を阻害できること、2選択的にp27Kip1の分解を高い活性で阻害してp27Kip1の発現量を回復できるため、p27Kip1以外のタンパク質の非選択的な発現増加を回避できること、3p27Kip1の発現量が低下している細胞癌細胞などに対して細胞死アポトーシスを誘導できることを見いだし、本発明を完成した。すなわち、本発明の複素環化合物又はその塩は、下記式1で表される化合物又はその塩である。[式中、Aはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Aは置換基を有していてもよく;環Bは5~8員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Bは置換基を有していてもよく;環Cは芳香族性環を示し、環Cは置換基を有していてもよく;Lは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された3~5つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーLは置換基を有していてもよく;nは0又は1である。但し、inが0のとき、環Bは5~8員単環式複素環を含む縮合環であり、ii環Cが単環式アレーン環であるとき、環Cは置換基を有しており、iiiリンカーLが下記式1-a1で表されるリンカーであるとき、基Aは2-メチルアミノピリミジン-4-イル基ではなく、環Cは9-フルオレニル基ではなく、ivリンカーLが下記式1-a2式中、X1はメチル基を示す。で表されるリンカーであり、環Cがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Bは3,4-イソオキサゾール-ジイル基ではない。]前記式1において、リンカーLは、ウレタン結合[-NH-CO-O-又は-O-CO-NH-]を含んでいてもよく、例えば、下記式1-a1~1-a6のいずれかで表されるリンカーであってもよい。式中、X1はアルキル基を示す。前記式1において、基Aは、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアリール基又は複素環基、例えば、2-位及び/又は4-位に置換基を有するフェニル基であってもよい。前記式1において、環Bは、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む芳香族複素環であってもよい。例えば、環Bは、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、及びキノリン環から選択された一種の芳香族複素環特に、チアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環などの5又は6員単環式複素環であってもよい。前記式1において、環Cで表される芳香族性環は、特に限定されず、例えば、置換基を有する単環式非縮合アレーン環、置換基を有していてもよい縮合アレーン環、置換基を有していてもよい単環式非縮合又は縮合複素環などである場合が多い。環Cは、例えば、下記式4-a~4-cのいずれかであってもよい。[式中、Z1はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、N-アルキル置換アミノ基N,N-ジアルキルアミノ基など、又はN-アシル置換アミノ基N,N-ジアシルアミノ基などを示し;Z2はアルキル基、又はアシル基を示し;Z3はアルキル基、又はアシル基を示し;環C1はC6-10アレーン環を示し;環C2はG1及びG2とともに、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む5~8員複素環を示し;環C3は隣接するG4とともに、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む5~8員複素環を示し;G1~G3は、環C2の芳香族性又は非芳香族性、又は環C3に隣接する5員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、窒素原子N、酸素原子O、硫黄原子S、NH、CH、又はCH2を示し;G4は、環C3に隣接する5員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、窒素原子N、炭素原子C、又はCHを示し;pは1~5の整数であり、qは0~6の整数である。]なお、環C3に隣接し、G3及びG4を含む5員環において、破線は、この5員環が芳香族性環又は非芳香族性脂肪族性環であってもよいことを示す。このような化合物又はその塩の具体例としては、下記式6-a~6-cで表される化合物又はその塩などが例示できる。[式中、R1及びR2は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基を示し;環Bはチアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環を示し、環Bはアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、及びアシル基から選択された少なくとも1つの置換基を有していてもよく;Lは前記式1-a1~1-a6から選択された一種のリンカーを示し;Zaは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、N-アルキル置換アミノ基N,N-ジアルキルアミノ基など、又はN-アシル置換アミノ基N,N-ジアシルアミノ基などを示し;Zbは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し;環C2の芳香族性又は非芳香族性に応じて、G1は窒素原子N、CH、又はCH2を示し;G2は窒素原子N、酸素原子O、又はNHを示し;環C2、環C3、Z2、Z3、及びqは前記に同じ。]本発明の医薬組成物は、前記化合物又はその薬学的又は生理学的に許容される塩と、担体とを含んでいる。下記式1[式中、Aはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Aは置換基を有していてもよく;環Bは5~8員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Bは置換基を有していてもよく;環Cは芳香族性環を示し、環Cは置換基を有していてもよく;Lは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された3~5つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーLは置換基を有していてもよく;nは0又は1である。但し、inが0のとき、環Bは5~8員単環式複素環を含む縮合環であり、ii環Cが単環式アレーン環であるとき、環Cは置換基を有している。]で表される複素環化合物又はその塩は、ユビキチンリガーゼSCFSkp2の構成タンパク質Skp2に特異的に結合して、例えば、SCFSkp2複合体からのp27Kip1の解離を抑制することにより、p27Kip1のユビキチン化、及びこのユビキチン化に伴うプロテアソームによるp27Kip1の分解を有効に抑制できる。そのため、本発明には、前記化合物又はその薬学的又は生理学的に許容される塩を有効成分として含有するp27Kip1ユビキチン化阻害剤又は分解阻害剤が含まれる。さらに、下記式1[式中、Aはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又は複素環基を示し、基Aは置換基を有していてもよく;環Bは5~8員単環式複素環又はこの単環式複素環を含む縮合環を示し、環Bは置換基を有していてもよく;環Cは芳香族性環を示し、環Cは置換基を有していてもよく;Lは、主鎖が炭素原子、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された3~5つの原子を有し、かつ窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を有するリンカーを示し、リンカーLは置換基を有していてもよく;nは0又は1である。但し、inが0のとき、環Bは5~8員単環式複素環を含む縮合環であり、ii環Cが単環式アレーン環であるとき、環Cは置換基を有しており、iiiリンカーLが下記式1-a2式中、X1はメチル基を示す。で表されるリンカーであり、環Cがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Bは3,4-イソオキサゾール-ジイル基ではない。]で表される複素環化合物又はその塩は、p27Kip1の分解を有効に抑制し、p27Kip1の発現量を回復できるため、細胞増殖性疾患例えば、癌、リウマチ、糖尿病、肥満、子宮内膜症、前立腺肥大症、炎症などの予防及び/又は治療として有効である。そのため、本発明には、前記化合物又はその薬学的又は生理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患の予防及び/又は治療剤が含まれる。本発明の化合物又はその塩は、ユビキチンリガーゼSCFSkp2の構成タンパク質Skp2に特異的に結合して、例えば、SCFSkp2複合体からのp27Kip1の解離を抑制することにより、p27Kip1のユビキチン化、及びこのユビキチン化に伴うプロテアソームによるp27Kip1の分解を有効に抑制できる。また、プロテアソーム阻害剤などと異なり、p27Kip1の分解を選択的に阻害できるため、p27Kip1以外のタンパク質の分解又は発現増加を回避できる。さらに、本発明の化合物又はその塩をp27Kip1の発現が低下した細胞例えば、癌細胞に作用させると、p27Kip1の発現量を回復して、細胞死アポトーシスを誘導できるため、細胞増殖性疾患例えば、癌、リウマチ、糖尿病、肥満、子宮内膜症、前立腺肥大症、炎症などの予防及び/又は治療に有用である。なお、p27Kip1の分解が亢進している悪性度の高い癌細胞では、ユビキチンリガーゼSCFSkp2の構成タンパク質Skp2が過剰発現しているとの報告もある。このような悪性度の高い癌細胞に対しても、本発明の化合物又はその塩は、その高い活性により、Skp2に結合してp27Kip1のユビキチン化を選択的に阻害し、p27Kip1の発現量の増加を伴うアポトーシスを効率よく誘導でき、高い抗癌作用を示す。前記式1において、基Aで表されるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、2-エチルヘキシル、ヘプチル、オクチル基などの直鎖状又は分岐鎖状アルキル基例えば、C1-10アルキル基、好ましくはC1-6アルキル基、さらに好ましくはC1-4アルキル基などが例示できる。基Aで表されるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基などのC3-10シクロアルキル基好ましくはC4-8シクロアルキル基、さらに好ましくはC5-6シクロアルキル基;アダマンチル基、ノルボルニル基などの橋架環式シクロアルキル基ビ又はトリシクロアルキル基などなどが例示できる。基Aで表されるアリール基としては、フェニル、ナフチル基などのC6-10アリール基などが例示できる。基Aで表される複素環基としては、芳香族性又は非芳香族性5~8員複素環を有する種々の複素環基、例えば、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む複素環基が含まれ、例えば、5又は6員複素環基、5又は6員複素環と炭化水素環との縮合環基などが例示できる。5又は6員複素環基としては、例えば、フリル基2-又は3-フリル基などなどの酸素原子をヘテロ原子として含む複素環基;チエニル基2-又は3-チエニル基などなどの硫黄原子をヘテロ原子として含む複素環基;ピリジル基2-、3-又は4-ピリジル基など、ピラゾリル基ピラゾール-2-イル基などなどの窒素原子をヘテロ原子として含む複素環基、チアゾリル基チアゾール-5-イル基などなどの硫黄原子及び窒素原子をヘテロ原子として含む複素環基などが例示できる。5又は6員複素環と炭化水素環ベンゼン環などとの縮合環基としては、例えば、ベンゾチエニル基又はチアナフテニル基[ベンゾ[b]チオフェン-3-イル基又はチアナフテン-3-イル基など]などの硫黄原子をヘテロ原子として含む複素環と炭化水素環ベンゼン環などとの縮合環基;イソキノリル基[イソキノリン-1-イル基など]などの窒素原子をヘテロ原子として含む複素環と炭化水素環ベンゼン環などとの縮合環基;クマリル基[クマラン-5-又は7-イル基など]、アルキレンジオキシフェニル基[2,3-エチレンジオキシフェニル基などのC1-4アルキレンジオキシフェニル基など]などの酸素原子をヘテロ原子として含む複素環と炭化水素環ベンゼン環などとの縮合環基などが例示できる。基Aは置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基、N-置換アミノ基などが挙げられる。これらの置換基には、必要により、さらに置換基ハロゲン原子などが置換し、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基などを形成してもよい。基Aに置換するハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子などが例示できる。基Aに置換するアルキル基としては、前記例示のC1-6アルキル基好ましくはC1-4アルキル基などが例示できる。基Aに置換するハロアルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状ハロC1-6アルキル基、例えば、フルオロメチル基トリフルオロメチル基など、フルオロエチル基2,2,2-トリフルオロエチル基、パーフルオロエチル基など、フルオロプロピル基3,3,3,2,2-ペンタフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基などなどのモノ乃至パーフルオロC1-6アルキル基好ましくはモノ乃至パーフルオロC1-4アルキル基、これらのフルオロアルキル基に対応するクロロアルキル基などが例示できる。基Aに置換するシクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル基などのC3-10シクロアルキル基好ましくはC4-8シクロアルキル基、さらに好ましくはC5-6シクロアルキル基などが例示でき、アリール基としては、フェニル、ナフチル基などのC6-10アリール基などが例示できる。基Aに置換するアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基例えば、C1-10アルコキシ基、好ましくはC1-6アルコキシ基、さらに好ましくはC1-4アルコキシ基などが例示できる。基Aに置換するハロアルコキシ基としては、直鎖状又は分岐鎖状ハロC1-6アルコキシ基、例えば、フルオロメトキシ基トリフルオロメトキシ基など、フルオロエトキシ基2,2,2-トリフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基など、フルオロプロポキシ基3,3,3,2,2-ペンタフルオロプロポキシ基、パーフルオロプロポキシ基などなどのモノ乃至パーフルオロC1-6アルコキシ基好ましくはモノ乃至パーフルオロC1-4アルコキシ基、これらのフルオロアルコキシ基に対応するクロロアルコキシ基などが例示できる。基Aに置換するアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、t-ブチルチオ基などの直鎖状又は分岐鎖状アルキルチオ基例えば、C1-10アルキルチオ基、好ましくはC1-6アルキルチオ基、さらに好ましくはC1-4アルキルチオ基などが例示できる。基Aに置換するN-置換アミノ基としては、N-モノ置換アミノ基[例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ基などのN-アルキルアミノ基例えば、N-C1-6アルキルアミノ基、好ましくはN-C1-4アルキルアミノ基、N-アセチルアミノ、N-プロピオニルアミノ基などのN-アシルアミノ基例えば、N-C1-6アルキル-カルボニルアミノ基、好ましくはN-C1-4アルキル-カルボニルアミノ基など]、N,N-ジ置換アミノ基[例えば、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ基などのN,N-ジアルキルアミノ基例えば、N,N-ジC1-6アルキルアミノ基、好ましくはN,N-ジC1-4アルキルアミノ基、N,N-ジアセチルアミノ基などのN,N-ジアシルアミノ基例えば、N,N-ジC1-6アルキル-カルボニルアミノ基、好ましくはN,N-ジC1-4アルキル-カルボニルアミノ基など]などが例示できる。置換基を有するアルキル基としては、ハロゲン原子及びアリール基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアルキル基、例えば、前記例示のハロC1-6アルキル基好ましくはハロC1-4アルキル基、アリールアルキル基又はアラルキル基[例えば、ベンジル、フェネチル基などのC6-10アリールC1-6アルキル基好ましくはC6-10アリールC1-4アルキル基など]などが例示できる。置換基を有するシクロアルキル基としては、アルキルシクロアルキル基[例えば、2-メチルシクロヘキシル基、2-エチルシクロヘキシル基などのC1-6アルキルC5-6シクロアルキル基好ましくはC1-4アルキルC5-6シクロアルキル基など]などが例示できる。置換基を有するアリール基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、及びN-置換アミノ基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアリール基例えば、C6-24アリール基、好ましくはC6-20アリール基、さらに好ましくはC6-18アリール基などが例示できる。具体的には、一置換アリール基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びN-アルキル置換アミノ基から選択された1つの置換基を有するアリール基[例えば、2-、3-又は4-クロロフェニル基、2-、3-又は4-フルオロフェニル基などのハロアリール基ハロC6-10アリール基など;2-、3-又は4-メチルフェニル基、2-、3-又は4-エチルフェニル基などのアルキルアリール基C1-6アルキルC6-10アリール基、好ましくはC1-4アルキルC6-10アリール基など;2-又は4-トリフルオロメチルフェニル基、2-又は4-トリクロロメチルフェニル基などのモノ乃至パーハロC1-6アルキルC6-10アリール基モノ乃至パーハロフルオロC1-6アルキルC6-10アリール基、好ましくはモノ乃至パーハロフルオロC1-4アルキルC6-10アリール基など;2-又は4-ヒドロキシフェニル基などのヒドロキシアリール基ヒドロキシC6-10アリール基など;2-又は4-メトキシフェニル基、2-又は4-エトキシフェニル基、2-又は4-プロポキシフェニル基などのアルコキシアリール基C1-6アルコキシC6-10アリール基、好ましくはC1-4アルコキシC6-10アリール基など;ハロC1-6アルコキシC6-10アリール基モノ乃至パーフルオロC1-6アルコキシC6-10アリール基、好ましくはモノ乃至パーフルオロC1-4アルコキシC6-10アリール基など;4-N,N-ジメチルアミノフェニル基などのN,N-ジアルキルアミノアリール基N,N-ジC1-6アルキルアミノC6-10アリール基、好ましくはN,N-ジC1-4アルキルアミノC6-10アリール基などなど]などが例示できる。二置換アリール基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された2つの同種又は異種の置換基を有するアリール基[例えば、2,3-、2,4-又は3,4-ジクロロフェニル基、2,3-、2,4-又は3,4-ジフルオロフェニル基、2-クロロ-4-フルオロフェニル基、2-フルオロ-4-クロロフェニル基などのジハロアリール基ジハロC6-10アリール基など;2,3-、2,4-又は2,5-ジメチルフェニル基などのジアルキルアリール基ジC1-6アルキルC6-10アリール基、好ましくはジC1-4アルキルC6-10アリール基など;2,3-、2,4-、2,6-又は3,4-ジヒドロキシフェニル基などのジヒドロキシアリール基ジヒドロキシC6-10アリール基など;2,3-、2,4-、2,6-又は3,4-ジメトキシフェニル基などのジアルコキシアリール基ジC1-6アルコキシC6-10アリール基、好ましくはジC1-4アルコキシフェニル基など;2-メチル-3-又は4-クロロフェニル基、2-メチル-3-又は4-フルオロフェニル基などのアルキル-ハロアリール基C1-6アルキル-ハロC6-10アリール基、好ましくはC1-4アルキル-ハロC6-10アリール基など;2-ヒドロキシ-4-クロロフェニル基、2-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル基、2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル基、2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル基などのヒドロキシ-ハロアリール基ヒドロキシ-ハロC6-10アリール基など;2-メトキシ-4-クロロフェニル基、2-メトキシ-4-フルオロフェニル基、2-クロロ-4-メトキシフェニル基、2-フルオロ-4-メトキシフェニル基などのアルコキシ-ハロアリール基C1-6アルコキシ-ハロC6-10アリール基、好ましくはC1-4アルコキシ-ハロC6-10アリール基など;2-メチル-3-又は4-ヒドロキシフェニル基、2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル基などのアルキル-ヒドロキシアリール基C1-6アルキル-ヒドロキシC6-10アリール基、好ましくはC1-4アルキル-ヒドロキシC6-10アリール基など;2-メチル-3-又は4-メトキシフェニル基、2-メトキシ-4-メチルフェニル基などのアルキル-アルコキシアリール基C1-6アルキル-C1-6アルコキシC6-10アリール基、好ましくはC1-4アルキル-C1-4アルコキシC6-10アリール基などなどが例示できる。置換基を有する複素環基としては、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む複素環例えば、芳香族複素環であって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された少なくとも一種の置換基を有する複素環を有する基例えば、5~8員環、好ましくは5~7員複素環基、さらに好ましくは5又は6員複素環基などが例示できる。具体的には、ハロゲン原子及び/又はアルキル基を置換基として有する複素環基、例えば、ハロゲン原子を置換基として有する複素環基[例えば、ハロピリジル基3-クロロピリジン-2-イル基などのクロロピリジル基、これらのクロロピリジル基に対応するフルオロピリジル基などなどの窒素原子をヘテロ原子として含む5又は6員複素環基;ハロフリル基3-クロロフラン-2-イル基などのクロロフリル基、これらのクロロフリル基に対応するフルオロフリル基などなどの酸素原子をヘテロ原子として含む5又は6員複素環基;ハロチエニル基3-又は5-クロロチオフェン-2-イル基、3,5-ジクロロチオフェン-2-イル基などのクロロチエニル基、これらのクロロチエニル基に対応するフルオロチエニル基などなどの硫黄原子をヘテロ原子として含む5又は6員複素環基など]、アルキル基を置換基として有する複素環基[例えば、アルキルピリジル基3-メチルピリジン-2-イル基、4-メチルピリジン-3-イル基などのモノ又はジC1-4アルキルピリジル基など、アルキルピラゾリル基1,4-ジメチルピラゾール-2-イル基などのモノ又はジC1-4アルキルピラゾリル基などなどの窒素原子をヘテロ原子として含む5又は6員複素環基;アルキルチアゾリル基4-メチルチアゾール-5-イル基、2,4-ジメチルチアゾール-5-イル基などのモノ又はジC1-4アルキルチアゾリル基などなどの硫黄原子及び窒素原子をヘテロ原子として含む5又は6員複素環基など]などが例示できる。これらの基Aのうち、置換基を有するアリール基又は複素環基例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、及びアルキルチオ基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアリール基又は複素環基などが好ましい。アリール基又は複素環基に置換する置換基の数は、アリール基又は複素環基の種類にもよるが、例えば、1~5、好ましくは1~4、さらに好ましくは1~3例えば、1又は2程度である。アリール基又は複素環基に対する置換基の置換位置は、特に制限されず、例えば、フェニル基や5又は6員複素環基の場合、2-、3-、4-位などであってもよい。前記置換基の数が2以上であるとき、前記置換位置は少なくとも2-及び/又は4-位を含む場合が多い。さらに好ましい基Aは、置換基を有するC6-10アリール基、例えば、下記式2で表される基である。式中、Ra~Reは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基を示す。但し、Ra~Reの全てが水素原子である場合を除く。Ra~Reで表されるハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、又はアルキルチオ基としては、基Aに置換する置換基と同様のハロゲン原子フッ素原子、塩素原子など、C1-4アルキル基C1-2アルキル基など、フルオロC1-4アルキル基フルオロC1-2アルキル基など、C1-4アルコキシ基C1-2アルコキシ基など、フルオロC1-4アルコキシ基フルオロC1-2アルコキシ基など、C1-4アルキルチオ基C1-2アルキルチオ基などなどが例示できる。基Aは、特に、一又は二置換アリール基一又は二置換C6-10アリール基など、例えば、2-及び/又は4-位に置換基を有するフェニル基が好ましい。すなわち、前記式2において、Rb、Rd、及びReが水素原子であり、Ra及びRcのうち、少なくとも一方がハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基である基[例えば、Rb、Rd、及びReが水素原子であり、Ra,Rc=ハロゲン原子,ハロゲン原子、アルキル基,アルキル基、ヒドロキシル基,ヒドロキシル基、アルコキシ基,アルコキシ基、アルキル基,ハロゲン原子、ヒドロキシル基,ハロゲン原子、アルコキシ基,ハロゲン原子、ヒドロキシル基,アルキル基、又はアルコキシ基,アルキル基である基など]が好ましい。具体的には、基Aは2,4-ジハロフェニル基、2,4-ジC1-4アルキルフェニル基、2,4-ジヒドロキシフェニル基、2,4-ジC1-4アルコキシフェニル基、2-C1-4アルキル-4-ハロフェニル基、2-ヒドロキシ-4-ハロフェニル基、2-C1-4アルコキシ-4-ハロフェニル基、2-ヒドロキシ-4-C1-4アルキルフェニル基、2-C1-4アルコキシ-4-C1-4アルキルフェニル基などが好ましい。前記式1において、nは0又は1であり基Aは必須ではない、特に1である基Aを有するのが好ましい。環Bで表される複素環は、非芳香族性複素環又は芳香族性複素環であってもよく、単環式複素環又は縮合複素環であってもよい。環Bで表される複素環としては、特に限定されず、例えば、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環例えば、芳香族複素環であってもよい。ヘテロ原子の数は、特に限定されず、例えば1~4好ましくは1~3、特に1~2程度であってもよい。単環式複素環は、例えば、5~8員複素環、好ましくは5~7員複素環、さらに好ましくは5又は6員複素環である。5員の単環式複素環としては、1つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環ピロール、フラン、チオフェンなど、複数例えば、2~3つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールなどの窒素原子を含む複素環;オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール又はフラザンなどの酸素原子及び窒素原子を含む複素環;チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールなどの硫黄原子及び窒素原子を含む複素環など、これらの環の水素添加物などが例示できる。6員の単環式複素環としては、1つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環ピリジン、ピラン、複数例えば、2~4つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジンなどの窒素原子を含む複素環など、これらの環の水素添加物などが例示できる。縮合複素環としては、前記単環式5~8員複素環を含む縮合環例えば、6~15員環、好ましくは8~13員環、例えば、ベンゼン環と、C4-8脂肪族炭化水素環又は少なくとも酸素原子をヘテロ原子として含む5~8員複素環と、少なくとも窒素原子をヘテロ原子として含む5~8員複素環との縮合環[例えば、ベンゼン環と、シクロアルカン環例えば、シクロヘキサン環などのC4-8シクロアルカン環など、シクロアルケン環例えば、シクロヘキセン環などのC4-8シクロアルケン環など、クロマン環、イソクロマン環、クロメン環、及びイソクロメン環から選択された一種の5又は6員環と、ピロール環との縮合環例えば、インデノピラゾール、クロメノピラゾールなど、これらの環の水素添加物など]などが例示できる。なお、縮合複素環は、前記単環式5~8員複素環の隣接位に置換する2つの置換基が互いに結合することにより形成していてもよい。また、縮合複素環は、環Aの置換基と前記単環式5~8員複素環の置換基とが互いに結合することにより形成していてもよいこの場合、式1においてnは0である。環Bのヘテロ原子特に窒素原子又は炭素原子には置換基が置換していてもよい。置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アミノ基、N-置換アミノ基などが挙げられる。これらの置換基には、必要により、さらに置換基[ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基直鎖状又は分岐鎖状C1-4アルコキシ基などなど]が置換し、ハロアルキル基、ヒドロキシアリール基、アルコキシアリール基などを形成してもよい。なお、アミノ基及びN-置換アミノ基は、環Bを構成する複素環の炭素原子に置換する場合が多い。環Bに置換するアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキル基としては、それぞれ、基Aと同様の直鎖状又は分岐鎖状C1-6アルキル基、C3-10シクロアルキル基、C6-10アリール基、C6-10アリールC1-6アルキル基などが例示できる。環Bに置換するアシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル基などの直鎖状又は分岐鎖状C1-10アルキル-カルボニル基好ましくはC1-6アルキル-カルボニル基、さらに好ましくはC1-4アルキル-カルボニル基;シクロヘキシルカルボニル基などのC3-10シクロアルキル-カルボニル基;ベンゾイル基などのC6-10アリール-カルボニル基;ベンジルカルボニル基などのC6-10アリール-C1-4アルキルカルボニル基などが挙げられる。環Bに置換するN-置換アミノ基としては、基Aに置換する置換基と同様のN-モノ置換アミノ基[例えば、N-C1-6アルキルアミノ基、N-C1-6アルキル-カルボニルアミノ基など]、N,N-ジ置換アミノ基[例えば、N,N-ジC1-6アルキルアミノ基、N,N-ジC1-6アルキル-カルボニルアミノ基など]などが例示できる。環Bに置換するハロアルキル基としては、基Aと同様の直鎖状又は分岐鎖状ハロC1-6アルキル基などが例示できる。また、環Bに置換するヒドロキシアリール基としては、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシナフチル基などのヒドロキシC6-10アリール基などが例示でき、アルコキシアリール基としては、メトキシフェニル、メトキシナフチル、エトキシフェニル、エトキシナフチル基などのC1-6アルコキシC6-10アリール基などが例示できる。これらの置換基のうち、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシアリール基、アルコキシアリール基、アシル基が好ましい。前記アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基などのC1-4アルキル基が好ましい。前記ハロアルキル基としては、トリハロメチル基などのハロC1-4アルキル基例えば、モノ乃至パーフルオロC1-3アルキル基例えば、モノ乃至パーフルオロC1-2アルキル基が好ましい。前記シクロアルキル基としては、シクロプロピル基などのC3-6シクロアルキル基が好ましい。前記アリール基としては、フェニル基などのC6-10アリール基が好ましい。前記アラルキル基としては、ベンジル基などのC6-10アリールC1-4アルキル基例えば、C6-10アリールC1-2アルキル基が好ましい。前記ヒドロキシアリール基としては、ヒドロキシフェニル基などのヒドロキシC6-10アリール基が好ましい。前記アルコキシアリール基としては、メトキシフェニル基などのC1-4アルコキシC6-10アリール基例えば、C1-2アルコキシC6-10アリール基が好ましい。前記アシル基としては、アセチル基などのC1-4アルキル-カルボニル基例えば、C1-2アルキル-カルボニル基が好ましい。前記置換基の置換位置は、特に限定されず、環Bの種類によっても異なるが、例えば、窒素原子を基準として、1-、2-、3-位などであってもよく、硫黄原子又は酸素原子を基準として、3-、4-位などであってもよい。置換位置は、少なくとも1-及び/又は4-位を含む場合が多い。環BにおいてA及びLの結合部位は、特に限定されず、隣接位であってもよく、非隣接位例えば、ヘテロ原子を基準として、2,4-位、2,5-位、3,5-位、3,6-位などであってもよく、2,5-位、3,5-位である場合が多い。好ましい環Bは、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環である。具体的には、下記式3-1~3-18で表される基連結単位又は連結ユニットなどが例示できる。なお、上記式3-1~3-18において、左端がリンカーLに連結し、右端が環Aに連結してもよく、左端が環Aに連結し、右端がリンカーLに連結してもよい。これらの環は、置換基を有していてもよい。すなわち、前記環を構成する炭素原子及び/又は窒素原子に結合する水素原子は、前記例示の置換基例えば、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基などで置換されていてもよい。このような未置換の環Bおよび置換基を有する環Bとしては、下記式3-a~3-pのいずれかで表される基が好ましい。式中、Yは水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基を示す。なお、上記式3-a~3-pにおいて、左端は環Aに連結し、右端はリンカーLに連結するのが好ましい。前記式3-a、3-b、3-d、3-f、3-h、3-i、3-m、及び3-nにおいて、基Yで表されるアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、又はアシル基としては、それぞれ、環Bに置換する置換基として前記に例示の基、例えば、C1-4アルキル基、ハロC1-4アルキル基フルオロC1-4アルキル基など、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、C6-10アリールC1-4アルキル基、C1-4アルキル-カルボニル基などが例示できる。基Yは、アルキル基、アシル基である場合が多い。さらに好ましい環Bとしては、2以上のヘテロ原子を環の構成原子として含み、少なくとも1つのヘテロ原子が窒素原子である5員複素環であり、特に、置換基アルキル基、アシル基などを有していてもよいチアゾール環、イソチアゾール環、又はピラゾール環[例えば、前記式3-a、3-b、又は3-fで表される環など]である。前記式1において、環Cで表される芳香族性環は、特に限定されず、炭化水素環であってもよく、複素環であってもよい。芳香族炭化水素環としては、単環又は縮合環式アレーン環例えば、縮合二乃至四環式アレーン環であってもよく、例えば、ベンゼン、インダン、インデン、ナフタレン、フルオレン、フェナントレン、アントラセンなどのC6-24アレーン環好ましくはC6-20アレーン環、さらに好ましくはC6-18アレーン環などが例示できる。芳香族複素環は、特に限定されず、通常、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を環の構成原子として含んでいる。芳香族複素環は、非縮合環単環式複素環であってもよく、縮合環複素環と複素環との縮合環、炭化水素環と複素環との縮合環であってもよい。非縮合環としては、5~8員複素環、好ましくは5~7員複素環、さらに好ましくは5又は6員複素環が例示できる。代表的な非縮合環としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む5又は6員環;フランなどの酸素原子をヘテロ原子として含む5又は6員環;チオフェンなどの硫黄原子をヘテロ原子として含む5又は6員環;オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジンなどの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む5又は6員環;チアゾール、イソチアゾール、チアジンなどの窒素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む5又は6員環などが例示できる。縮合環としては、少なくとも5~8員単環式複素環例えば、5~7員複素環、特に5又は6員複素環を含む縮合環例えば、6~15員環、好ましくは8~13員環が例示できる。具体的には、窒素原子をヘテロ原子として含む5又は6員単環式複素環を含む縮合環[例えば、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インドリジン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プテリジンなどの二環式縮合環;カルバゾール、アクリジン、フェナジン、ベンゾシンノリン又はフェナゾン、ベンゾピロロイミダゾール、ベンゾイミダゾピリジン、ベンゾイミダゾアゼピンなどの三環式縮合環など]、酸素原子をヘテロ原子として含む5又は6員単環式複素環を含む縮合環[例えば、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クマラン、クマリン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、アルキレンジオキシベンゼンメチレンジオキシベンゼンなどのC1-4アルキレンジオキシベンゼンなどの二環式縮合環;ジベンゾフラン、キサンテンなどの三環式縮合環など]、硫黄原子をヘテロ原子として含む5又は6員単環式複素環を含む縮合環[例えば、ベンゾチオフェン又はチアナフテン、アルキレンジチオベンゼンメチレンジチオベンゼンなどのC1-4アルキレンジチオベンゼンなどの二環式縮合環;ジベンゾチオピラン、チアントレンなどの三環式縮合環など]、窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む5又は6員単環式複素環を含む縮合環[例えば、ベンゾオキサゾールなどの二環式縮合環;フェノキサジン、オキサジアザフルオレン又はベンゾイミダゾモルホリンなどの三環式縮合環など]、窒素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む5又は6員単環式複素環を含む縮合環[例えば、ベンゾチアゾリン、ベンゾチアゾールなどの二環式縮合環;フェノチアジン、チアジアザフルオレンなどの三環式縮合環など]、酸素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む5又は6員単環式複素環を含む縮合環[例えば、フェノキサチイン環などの三環式縮合環など]、又はこれらの環の水素添加物などが例示できる。これらの縮合複素環のうち、ベンゼン環と、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む複素環例えば、5~15員環、好ましくは5~10員環との縮合環[例えば、ベンゼン環と5~8員単環式複素環との二環式縮合環、ベンゼン環と6~15員例えば、7~13員、好ましくは8~10員の二環式複素環との縮合環ベンゼン環と2つの同種又は異種の5~8員単環式複素環との三環式縮合環などなど]である場合が多い。環Cは置換基を有していてもよい。なお、環Cが単環式アレーン環例えば、ベンゼン環などであるとき、薬理活性の点から、置換基を有している場合が多い。すなわち、環Cは、置換基を有する単環式アレーン環、置換基を有していてもよい縮合環式アレーン環、置換基を有していてもよい単環式又は縮合環式複素環である場合が多い。置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、カルボキシル基、アシル基、カルバモイル基、N-置換カルバモイル基、ジヒドロキシボリル基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホン酸基、アミノ基、N-置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、複素環基などが例示できる。これらの置換基には、必要により、さらに置換基[ハロゲン原子、アリール基C6-10アリール基など、ヒドロキシル基、アルコキシ基直鎖状又は分岐鎖状C1-4アルコキシ基など、メルカプト基、アルキルチオ基直鎖状又は分岐鎖状C1-4アルキルチオ基などなど]が置換し、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アラルキル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、メルカプトアルキル基、アルキルチオアルキル基などを形成してもよい。環Cに置換するハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、又はアシル基としては、それぞれ、基A又は環Bに置換する置換基と同様のハロゲン原子フッ素原子、塩素原子など、直鎖状又は分岐鎖状C1-6アルキル基、C3-10シクロアルキル基、C6-10アリール基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基などが例示できる。環Cに置換するN-置換カルバモイル基としては、N-モノC1-6アルキルカルバモイル基、N-モノC1-6アシル-カルバモイル基、N,N-ジC1-6アルキルカルバモイル基、N,N-ジC1-6アシル-カルバモイル基などが例示できる。環Cに置換するアルキルチオ基としては、基Aに置換する置換基と同様の直鎖状又は分岐鎖状C1-6アルキルチオ基好ましくはC1-4アルキルチオ基などが例示できる。環Cに置換するN-置換アミノ基としては、基Aに置換する置換基と同様のN-モノ置換アミノ基[例えば、N-C1-6アルキルアミノ基、N-C1-6アルキル-カルボニルアミノ基など]、N,N-ジ置換アミノ基[例えば、N,N-ジC1-6アルキルアミノ基、N,N-ジC1-6アルキル-カルボニルアミノ基など]などが例示できる。環Cに置換する複素環基としては、芳香族性又は非芳香族性5~8員複素環例えば、5~7員環、好ましくは5又は6員環を有する種々の複素環基、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びホウ素原子から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員複素環を含む基[モルホリル基4-モルホリル基などなどの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む5又は6員複素環基;1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル基などのホウ素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む5又は6員複素環基など]などが例示できる。環Cに置換するハロアルキル基、ハロアルコキシ基、又はアラルキル基アリールアルキル基としては、それぞれ、基A又は環Bに置換する置換基と同様の直鎖状又は分岐鎖状ハロC1-6アルキル基、好ましくはハロC1-4アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロC1-6アルコキシ基好ましくは、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ基などのモノ乃至パーフルオロC1-4アルコキシ基、これらのフルオロC1-4アルコキシ基に対応するクロロC1-4アルコキシ基など、C6-10アリールC1-6アルキル基好ましくはC6-10アリールC1-4アルキル基などが例示できる。環Cに置換するアリールオキシ基としては、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基などのC6-10アリールオキシ基などが例示でき、アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ基などのC6-10アリールC1-6アルキルオキシ基好ましくはC6-10アリールC1-4アルキルオキシ基などが例示できる。環Cに置換するヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシ直鎖状又は分岐鎖状C1-6アルキル基好ましくはヒドロキシC1-4アルキル基などが例示できる。環Cに置換するアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル基などの直鎖状又は分岐鎖状C1-6アルコキシC1-6アルキル基好ましくはC1-4アルコキシC1-4アルキル基などなどが例示できる。環Cに置換するアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基などの直鎖状又は分岐鎖状C1-6アルコキシ-カルボニル基好ましくはC1-4アルコキシ-カルボニル基などなどが例示できる。環Cに置換するメルカプトアルキル基としては、前記ヒドロキシアルキル基に対応するメルカプト直鎖状又は分岐鎖状C1-6アルキル基などが挙げられ、アルキルチオアルキル基としては、前記アルコキシアルキル基に対応する直鎖状又は分岐鎖状C1-6アルキルチオC1-6アルキル基などが挙げられる。置換基を有する単環式又は縮合環式アレーン環としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ジヒドロキシボリル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、N-置換アミノ基、及び複素環基から選択された少なくとも一種の置換基を有するアレーン環ベンゼン、ナフタレンなどのC6-24アレーン環などが例示できる。なお、置換基の組合せは、特に限定されず、二置換アレーン環の場合、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ジヒドロキシボリル基、及びニトロ基から選択された2つの同種又は異種の置換基であってもよい。また、三置換アレーン環の場合、置換基の組合せは、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基から選択された3つの同種又は異種の置換基であってもよい。置換基の置換位置は、特に限定されず、例えば、一置換ベンゼンの場合、2-、3-、4-位などであってもよく、二置換ベンゼンの場合、2,3-、2,4-、2,5-、3,4-、3,5-位などであってもよく、三置換ベンゼンの場合、2,3,4-、3,4,5-位などであってもよい。置換基を有する単環式複素環としては、ヒドロキシル基、アルコキシ基C1-6アルコキシ基など、メルカプト基、及びアルキルチオ基C1-6アルキルチオ基などから選択された少なくとも一種の置換基を有する5~8員複素環{例えば、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む5又は6員複素環[例えば、アルコキシピリジン2-メトキシピリジンなどのC1-4アルコキシピリジンなどなど]}などが例示できる。置換基を有する縮合複素環としては、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びアシル基から選択された少なくとも一種の置換基を有する前記縮合複素環などが例示できる。これらの環Cのうち、少なくともベンゼン骨格を有する単環又は縮合環が好ましく、例えば、下記式4-a~4-cのいずれかであってもよい。[式中、Z1はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、N-アルキル置換アミノ基、又はN-アシル置換アミノ基を示し;Z2はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、又はアシル基を示し;Z3はアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、又はアシル基を示し;環C1はC6-10アレーン環を示し;環C2はG1及びG2とともに、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む5~8員複素環を示し;環C3は隣接するG4とともに、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む5~8員複素環を示し;G1~G3は、環C2の芳香族性又は非芳香族性、又は環C3に隣接する5員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、窒素原子N、酸素原子O、硫黄原子S、NH、CH、又はCH2を示し;G4は、環C3に隣接する5員環の芳香族性又は非芳香族性に応じて、窒素原子N、炭素原子C、又はCHを示し;pは1~5の整数であり、qは0~6の整数である。]なお、前記式4-cにおいて、下記で表される化学結合は、単結合又は二重結合であることを示す。前記式4-aにおいて、環C1で表されるアレーン環としては、ベンゼン、ナフタレンなどのC6-10アレーン環などが例示できる。Z1で表されるハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、N-アルキル置換アミノ基、N-アシル置換アミノ基としては、それぞれ、環Cに置換する置換基として前記例示のハロゲン原子フッ素原子、塩素原子など、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルチオ基、N-C1-6アルキル置換アミノ基、N-C1-6アルキル-カルボニル置換アミノ基などが挙げられる。なお、pが2以上の整数である場合、Z1の種類は、互いに同一又は異なっていてもよい。Z1の置換数pは1~5、好ましくは1~4、さらに好ましくは1~3例えば、1~2程度である。また、Z1の置換位置は、特に限定されない。例えば、Z1の置換位置は、環C1がベンゼン環のとき、2-、3-、4-、5-位であってもよく、少なくとも3-及び/又は4-位特に少なくとも4-位が好ましい。前記式4-aで表される基としては、例えば、下記式4-a2で表される基が好ましい。式中、Zaは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、N,N-ジアルキルアミノ基、又はN,N-ジアシルアミノ基を示し;Zbは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す。前記式4-a2において、Zaで表されるアルコキシ基、アルキルチオ基、N,N-ジアルキルアミノ基、又はN,N-ジアシルアミノ基としては、前記例示の基と同様のC1-6アルコキシ基好ましくはC1-4アルコキシ基、C1-6アルキルチオ基好ましくはC1-4アルキルチオ基、N,N-ジC1-6アルキルアミノ基好ましくはN,N-ジC1-4アルキルアミノ基、N,N-ジC1-6アルキル-カルボニルアミノ基[好ましくはN,N-ジC1-4アルキル-カルボニルアミノ基]などが例示できる。Zbで表されるアルキル基、又はアルコキシ基としては、前記例示の基と同様のC1-6アルキル基好ましくはC1-4アルキル基、C1-6アルコキシ基好ましくはC1-4アルコキシ基などが例示できる。なお、Zaがヒドロキシル基又はアルコキシ基であるとき、Zbはアルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基である場合が多い。前記式4-bにおいて、環C2は、G1及びG2を環の構成原子として含む5~8員の複素環例えば、5~7員複素環、好ましくは5又は6員複素環であり、通常、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環である。環C2としては、例えば、前記例示の二環式縮合複素環に対応する環[すなわち、ベンゼン環と、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環との縮合環例えば、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジンなどの窒素原子含有複素環;ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クマラン、クマリン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、アルキレンジオキシベンゼンなどの酸素原子含有複素環などからベンゼン環を除いた残基]であってもよい。前記式4-cにおいて、環C3は、G4を環の構成原子として含む5~8員環例えば、5~7員環であり、通常、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環である。環C3としては、例えば、前記例示の三環式縮合複素環に対応する環{末端にベンゼン骨格を有する三環式縮合複素環であって、ベンゼン環と、5員の単環式同素環又は複素環と、5~8員の単環式複素環との三環式縮合複素環[例えば、ベンゼン環と、イミダゾール環と、ピロール環、ピリジン環、アゼピン環、及びモルホリン環から選択された一種の環との縮合環ベンゾピロロイミダゾール、ベンゾイミダゾピリジン、ベンゾイミダゾアゼピン、ベンゾイミダゾモルホリンなど、又はこれらの環の水素添加物など]などからベンゼン環と、ベンゼン環に隣接する5員環とを除いた残基など}であってもよい。Z2及びZ3で表されるアルキル基又はアシル基としては、それぞれ、環Cに置換する置換基として前記に例示のC1-6アルキル基好ましくはC1-4アルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基好ましくはC1-4アルキル-カルボニル基などが例示できる。Z2で表されるヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基としては、それぞれ、環Cに置換する置換基として前記に例示のヒドロキシC1-6アルキル基好ましくはヒドロキシC1-4アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基好ましくはC1-4アルコキシC1-4アルキル基などが例示できる。Z3で表されるアルコキシ基としては、環Cに置換する置換基として前記に例示のC1-6アルコキシ基好ましくはC1-4アルコキシ基などが例示できる。これらの置換基Z2及びZ3としては、アルキル基、アシル基などである場合が多い。なお、qが2以上の整数である場合、置換基Z2又はZ3の種類は互いに同一又は異なっていてもよい。Z2又はZ3の置換数qは、例えば、0~6、好ましくは0~4、さらに好ましくは0~3程度であり、特に0~2程度である。前記式4-bで表される基としては、ベンゼン環と、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を環の構成原子として含む5~8員単環式複素環との縮合環で構成された基、例えば、ベンゾフリル基ベンゾフラン-5-イル基など、クマリル基クマラン-5-イル基など、クマリニル基クマリン-5-イル基など、アルキレンジオキシフェニル基3,4-メチレンジオキシフェニル基などのC1-4アルキレンジオキシフェニル基などなどの酸素原子をヘテロ原子として含む5又は6員複素環とベンゼン環との縮合環基;インドリル基[例えば、インドール-4-又は5-、6-、7-イル基など];アルキルインドリル基[例えば、1-メチルインドール-5-又は6-イル基などのC1-4アルキルインドリル基など]、インダゾリル基[1H-又は2H-インダゾール-5-又は6-イル基など]、アルキルインダゾリル基[例えば、1-メチル又は1-エチル-1H-インダゾール-5-イル基、1-メチル又は1-エチル-1H-インダゾール-6-イル基、2-メチル又は2-エチル-2H-インダゾール-5-イル基などのC1-4アルキルインダゾリル基など]、ベンゾイミダゾリル基[例えば、ベンゾイミダゾール-5-イル基など]、アルキルベンゾイミダゾリル基[例えば、1-メチル又は1-エチル、1-プロピル、1-イソプロピルベンゾイミダゾール-5-イル基、1,2-ジメチルベンゾイミダゾール-5-イル基、1-メチル-2-エチル-ベンゾイミダゾール-5-イル基、1-エチル-2-メチル-ベンゾイミダゾール-5-イル基などのモノ又はジC1-4アルキルベンゾイミダゾリル基など]、ベンゾトリアゾリル基[例えば、ベンゾトリアゾール-5-イル基など]、アルキルベンゾトリアゾリル基[例えば、1-メチル又は1-エチルベンゾトリアゾール-5-イル基などのC1-4アルキルベンゾトリアゾリル基など]、キノリル基[例えば、キノリン-6-イル基など]、キノキサリニル基[例えば、キノキサリン-6-イル基など]、アルキルキノキサリニル基[例えば、2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル基などのモノ又はジC1-4アルキルキノキサリニル基など]などの窒素原子をヘテロ原子として含む5又は6員複素環とベンゼン環との縮合環基;ベンゾオキサゾリル基[例えば、ベンゾオキサゾール-6-イル基など]、ジヒドロベンゾオキサジニル基[例えば、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル基など]などの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む5又は6員複素環とベンゼン環との縮合環基などが挙げられる。前記式4-cで表される基としては、ベンゼン環と、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員の単環式複素環と、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む5~8員の単環式複素環との縮合環基、例えば、ベンゼン環と、イミダゾール環と、ピロール環、ピリジン環、アゼピン環、及びモルホリン環から選択された一種の環との縮合環基{例えば、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]ピロロ[1,2-a]イミダゾリル基などのベンゾピロロイミダゾリル基又はこの水素添加物で構成された基;1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジル基などのベンゾイミダゾピリジル基又はこの水素添加物で構成された基;7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]アゼピニル基などのベンゾイミダゾアゼピニル基又はこの水素添加物で構成された基、3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-4a,9-ジアザフルオレニル基などの2-オキサ-4a,9-ジアザフルオレニル基又はこの水素添加物で構成された基など}などが例示できる。前記式4-b又は4-cで表される基のうち、下記式4-b2又は4-c2で表される基が好ましい。[式中、環C2はG1及びG2とともに、窒素原子N及び酸素原子Oから選択された少なくとも1つ例えば、1~3程度のヘテロ原子を環の構成原子として含む5~8員複素環例えば、5~7員複素環、好ましくは5又は6員複素環を示し;環C3は隣接するG4とともに、窒素原子N及び酸素原子Oから選択された少なくとも1つ例えば、1~2程度のヘテロ原子を環の構成原子として含む5~8員複素環例えば、5~7員複素環を示し;G2は、環C2の芳香族性及び非芳香族性に応じて、酸素原子O、窒素原子N、又はNHを示し;G4は窒素原子Nを示し;基Z2、基Z3、G1、G3、及びqは前記に同じ。]なお、前記式4-c2において、破線は、環C3に隣接し、G3及びG4を含む5員環が芳香族性環又は非芳香族性脂肪族性環であってもよいことを示す。前記式4-b2又は4-c2で表される基としては、具体的には、下記式4-b3~4-b6、4-c2、4-c3で表される基などが挙げられる。[式中、G5はN、NH、S、O、CH、又はCH2を示し、G6はN、NH、S、又はOを示し、G7はN又はNHを示し、G8はN、NH、S、又はOを示し、G9~G11はN又はNHを示し、G12はCH又はNを示し、G13はNを示し、G14はNH、O、S、又はCH2を示す]上記式4-b3~4-b6、4-c2、及び4-c3で表される基は、置換基を有していてもよい。すなわち、前記環を構成する炭素原子及び/又は窒素原子に結合する水素原子は、前記例示の置換基例えば、アルキル基、アシル基などで置換されていてもよい。前記式4-b2で表される基のうち、G1が窒素原子N、CH、又はCH2である基が好ましく、前記式4-c2で表される基のうち、G3が窒素原子N又はNHである基が好ましい。特に、下記式5-a~5-kのいずれかであるのが好ましい。式中、Zは水素原子、アルキル基、又はアシル基を示す。前記式5-a~5-eにおいて、Zで表されるアルキル基又はアシル基としては、それぞれ、環Cに置換する置換基として前記に例示のC1-6アルキル基好ましくはC1-4アルキル基、C1-6アルキル-カルボニル基好ましくはC1-4アルキル-カルボニル基などが挙げられる。なお、前記式5-aにおいて、2つの置換基Zの種類は、互いに同一又は異なっていてもよい。前記式1において、Lで表されるリンカーとしては、環Bと、環Cとを連結可能な限り、特に限定されず、例えば、リンカーの主鎖は、炭素原子C、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された3~5つ特に4~5つ程度の原子を有する。前記リンカーの主鎖は、通常、少なくとも1つの炭素原子と、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも1つのヘテロ原子とで構成されている。また、主鎖の炭素原子に結合する水素原子は、酸素原子又はオキソ基又は基=O、硫黄原子又はチオキソ基又は基=S、アルキル基、及びアシル基から選択された一種で置換されていてもよく、主鎖の窒素原子に結合する水素原子は、アルキル基及びアシル基から選択された一種で置換されていてもよい。これらの主鎖の原子の結合様式は特に制限されず、例えば、アミド結合、ウレタン結合、チオアミド結合、チオウレタン結合、及びエ-テル結合から選択された少なくとも一種の化学結合を含むリンカーが挙げられる。具体的には、少なくとも下記式1-a~1-iで表される基本骨格を含むリンカーであってもよい。これらの基本骨格1-a~1-iにおいて、-NH-基の水素原子は、アルキル基又はアシル基などで置換されていてもよい。前記アルキル基としては、基Aと同様の直鎖状又は分岐鎖状C1-6アルキル基好ましくはC1-4アルキル基などが例示できる。前記アシル基としては、環Bに置換する置換基と同様の直鎖状又は分岐鎖状C1-6アルキル-カルボニル基好ましくはC1-4アルキル-カルボニル基などが例示できる。これらのリンカーのうち、代表的なリンカーを表1に示す。なお、表1の式中、X1はアルキル基を示し、X2はアルキル基又はアシル基を示す。X1又はX2のアルキル基としては、前記例示の基と同様のC1-4アルキル基C1-2アルキル基などなどが例示でき、X2のアシル基としては、前記例示の基と同様のC1-4アルキル-カルボニル基C1-2アルキル-カルボニル基などなどが例示できる。表1に示す基本骨格及び代表的リンカーは、左端が環Cに連結し、右端が環Bに連結してもよいが、左端が環Bに連結し、右端が環Cに連結するのが好ましい。これらのリンカーのうち、前記式1-a~1-cで表される基本骨格を含むリンカーが好ましく、特に、前記式1-aで表されるウレタン結合-NHCOO-又は-OCONH-を含むリンカー[例えば、前記式1-a1~1-a6で表されるリンカーなど]が好ましい。なお、リンカーLが前記式1-a1で表されるリンカーであるとき、基Aは2-メチルアミノピリミジン-4-イル基ではなく、かつ環Cは9-フルオレニル基ではない場合が多い。また、リンカーLが前記式1-a2においてX1がメチル基であるリンカーであり、かつ環Cがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Bはイソオキサゾール-ジイル基特に、3,4-イソオキサゾール-ジイル基ではない場合が多い。本発明の前記式1で表される複素環化合物又はその塩は新規である。また、基A、環B、リンカーL、環Cの各項で例示した基又は生物学的等価体を任意に組合せた複素環化合物又はその薬学的又は生理学的に許容される塩は、p27Kip1のユビキチン化阻害剤又は分解阻害剤として新規である。さらに、基A、環B、リンカーL、環Cの各項で例示した基又は生物学的等価体を任意に組合せた複素環化合物又はその薬学的又は生理学的に許容される塩[但し、リンカーLが前記式1-a2においてX1がメチル基であるリンカーであり、環Cがハロゲン原子を置換基として有するベンゼン環であるとき、環Bはイソオキサゾール-ジイル基特に、3,4-イソオキサゾール-ジイル基ではない。]は、細胞増殖性疾患の予防及び/又は治療剤として新規である。前記式1で表される化合物又はその塩としては、基A、環B、リンカーL、環Cの各項で例示した基を任意に組み合わせた化合物又はその塩であれば特に限定されず、例えば、Skp2に対する結合性、p27Kip1ユビキチン化阻害能、p27Kip1分解阻害能、細胞増殖抑制能、アポトーシス誘導能の点から、下記の化合物又はその塩などが好ましい。1-1リンカーLが前記式1-aの基本骨格を含む化合物[例えば、リンカーLが前記式1-a1~1-a6のいずれかであり、基Aが置換基を有するアリール基前記式2で表される基などであり、環Bが置換基を有していてもよいチアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Cが前記式4-a~4-cのいずれかである化合物1など]又はその塩;1-2リンカーLが前記式1-bの基本骨格を含む化合物[例えば、リンカーLが前記式1-b1又は1-b2であり、基Aが置換基を有するアリール基前記式2で表される基などであり、環Bが置換基を有していてもよいチアゾール環、ピラゾール環、又はフラン環であり、かつ環Cが前記式4-aで表されるアリール基、又は前記式4-b若しくは4-b2で表される複素環基である化合物1など]又はその塩;1-3リンカーLが前記式1-cの基本骨格を含む化合物[例えば、リンカーLが前記式1-c1~1-c3のいずれかであり、環Aが無置換のアリール基、置換基を有するアリール基前記式2で表される基など、又は置換基を有する複素環基ピリジル基などの少なくとも窒素原子をヘテロ原子として含む5~8員複素環基などであり、環Bが置換基を有していてもよいチアゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環、ピロール環、イミダゾール環、又はオキサゾール環であり、かつ環Cが前記式4-aで表されるアリール基なお、式中、Z1はボロン酸基であってもよい、又は前記式4-b若しくは4-b2で表される複素環基である化合物1など]又はその塩;1-4リンカーLが前記式1-dの基本骨格を含む化合物[例えば、リンカーLが前記式1-d1~1-d3のいずれかであり、基Aが置換基を有するアリール基前記式2で表される基などであり、環Bが置換基を有していてもよいチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Cが前記式4-aで表されるアリール基である化合物1など]又はその塩;1-5リンカーLが前記式1-eの基本骨格を含む化合物[例えば、リンカーLが前記式1-e1又は1-e2であり、基Aが置換基を有するアリール基前記式2で表される基などであり、環Bが置換基を有していてもよいチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Cが前記式4-aで表されるアリール基である化合物1など]又はその塩;1-6リンカーが前記式1-gの基本骨格を含む化合物[例えば、リンカーLが前記式1-g1又は1-g2であり、基Aが置換基を有するアリール基前記式2で表される基などであり、環Bが置換基を有していてもよいチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Cが前記式4-aで表されるアリール基である化合物1など]又はその塩;1-7リンカーが前記式1-hの基本骨格を含む化合物[例えば、リンカーLが前記式1-h1であり、基Aが置換基を有するアリール基前記式2で表される基などであり、環Bが置換基を有していてもよいチアゾール環又はピラゾール環であり、かつ環Cが前記式4-aで表されるアリール基である化合物1など]。前記式1で表される化合物又はその塩としては、特に、p27Kip1分解阻害能及びアポトーシス誘導能などの点から、下記式6-a~6-cのいずれかで表される化合物又はその塩が好ましい。[式中、R1及びR2は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、又はアルキルチオ基を示し;環Bはチアゾール環、イソチアゾール環又はピラゾール環を示し、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、及びアシル基から選択された少なくとも1つの置換基を有していてもよく;Zaは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、N-アルキル置換アミノ基N,N-ジアルキルアミノ基など、又はN-アシル置換アミノ基N,N-ジアシルアミノ基などを示し;Zbは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し;環C2はG1及びG2とともに、窒素原子N、酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を環の構成原子として含む5~8員環例えば、5~7員環、好ましくは5又は6員環を示し;環C2の芳香族性又は非芳香族性に応じて、G1は窒素原子N、CH、又はCH2を示し;G2は窒素原子N、酸素原子O、又はNHを示し;環C3は窒素原子と、必要により酸素原子O、及び硫黄原子Sから選択された少なくとも1つのヘテロ原子とを環の構成原子として含む5~8員環例えば、5~7員環を示し;Lは前記式1-a1~1-a6から選択された一種のリンカーを示し;Z2、Z3、及びqは前記に同じ。]R1及びR2で表されるハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、又はアルキルチオ基としては、基Rで例示の基と同様のハロゲン原子フッ素原子、塩素原子など、C1-6アルキル基C1-4アルキル基など、C1-6アルコキシ基C1-4アルコキシ基など、C1-6アルキルチオ基C1-4アルキルチオ基などなどが例示できる。前記式1で表される具体的な化合物としては、例えば、表2~4に示す化合物などが例示できる。本発明には、前記式1で表される化合物の塩薬理学的又は生理学的に許容可能な酸又は塩基との塩なども含む。このような塩を形成する酸としては、無機酸塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、有機酸酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのオキシカルボン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸などなどが例示できる。塩基としては、例えば、無機塩基アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩など、有機塩基[脂肪族アミン類トリエチルアミンなどのアルキルアミン類、エタノールアミンなどのアルカノールアミン類、アルキレンジアミンなどのポリアミン類など、脂環族アミン類ジシクロヘキシルアミンなどのジシクロアルキルアミン類など、芳香族アミン類N,N-ジメチルアニリンなどのN-アルキル置換アニリンなど、複素環式アミンピロリジン、ピリジン、モルホリンなどの5又は6員環など]などが挙げられる。これらの酸又は塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。なお、本発明の化合物又はその塩は、無水物又は水和物であってもよく、溶媒和物エタノールなどの有機溶媒などによる溶媒和物などなどであってもよい。また、本発明の化合物又はその塩の水和物又は溶媒和物などの他、単離された結晶結晶多形の物質なども含まれる。また、本発明の化合物又はその塩は、前記式1の化合物又はその塩の互変異性体、不斉炭素原子を有する光学活性体R体、S体、ジアステレオマーなど、ラセミ体、又はこれらの混合物なども包含する。さらに、末端基、複素環基などが修飾され、生体内で活性を発現するプロドラッグ体又は活性代謝物であってもよい。プロドラッグ体としては、例えば、加水分解、酸化、還元、エステル交換などの代謝により活性が発現する化合物前記式1の化合物のエステル体、エーテル体、アルコール体、アミド体などなどが挙げられる。本発明の化合物又はその塩は安全性が高い。[製造方法]前記式1で表される化合物又はその塩は、基A、環B、リンカーL、及び環Cで表される各ユニットを連結することにより製造でき、連結順序は特に限定されないが、例えば、下記の反応工程式iに従って製造できる。式中、L1及びL2は、互いに反応してリンカーLを形成可能な基を示し、基A、環B、環C、L、及びnは前記に同じ。前記反応工程iにおいて、L1及びL2で表される基は、互いに反応してリンカーLを形成可能な限り、特に限定されず、リンカーLの種類に応じて適宜選択され、例えば、互いに反応して結合形成可能な官能基そのものであってもよく、前記官能基末端基を有する基であってもよい。前記官能基としては、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルデヒド基ホルミル基、カルボキシル基、カルバゾイル基、ヒドロキサム酸基、アミノ基、ヒドラジノ基、アミノシアノ基、イソシアネート基、イソチオシアナト基などが例示できる。前記官能基を有する基において、前記官能基を除いた残基としては、アルキレン基などが挙げられる。より具体的には、前記式1で表される化合物又はその塩は、例えば、下記の反応工程式iiに従って調製できる。[式中、J及びKは、それぞれ、環Bを有する化合物の末端及び環Cを有する化合物の末端に位置し、互いに反応して、環Bを有する化合物と環Cを有する化合物とを連結可能な基を示し;L1a及びL2aは、同一又は異なって、アルキレン基を示し;L3は下記式1-a~1-iで表されるリンカーを示し;j及びkは、同一又は異なって、0又は1であり;基A、環B、環C、及びnは前記に同じ。]前記反応工程iiにおいて、J及びKで表される基は、互いに反応して、環Bを有する化合物と環Cを有する化合物とを連結可能である限り、特に限定されず、リンカーL[-L1aj-L3-L2ak-]の基本骨格L3の種類に応じて適宜選択される。リンカーLの基本骨格L3に対応する基J及び基Kの組合せの具体例を表5に示す。なお、表5では、基J及び基Kの組合せとして、リンカーLの左端が環Bに連結し、リンカーLの右端が環Cに連結する組合せを示しているが、基Jを有する環Bの化合物と基Kを有する環Cの化合物とを用いることにより、リンカーLの左端が環Cに連結し、右端が環Bに連結した化合物を容易に製造できる。L1a及びL2aで表されるアルキレン基アルキリデン基を含むとしては、メチレン、1,1-エタンジイル、エチレン1,2-エタンジイル、1,1-プロパンジイル、プロピレン1,2-プロパンジイル、トリメチレン、テトラメチレン基などの直鎖状又は分岐鎖状アルキレン基例えば、C1-4アルキレン基、好ましくはC1-2アルキレン基などが挙げられる。なお、L1a及びL2aの種類は、互いに同一又は異なっていてもよい。リンカーの形成反応において、化合物7-a[又は化合物7-c]と化合物7-b[又は化合物7-d]との割合使用割合は、L1末端基JとL2末端基Kとが略当量となる割合、例えば、前者/後者モル比=2/1~1/2、好ましくは1.5/1~1/1.5、さらに好ましくは1.2/1~1/1.2程度であってもよい。リンカーの形成反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性であれば特に制限されず、原料化合物7-a~7-dの種類、及び反応の種類などに応じて適宜選択でき、例えば、炭化水素類例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素;シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ハロゲン系溶媒例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ブロモホルム、塩化エチレンなどのハロゲン化炭化水素、アルコール類メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、t-ブタノールなどのアルカノール類、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類など、エーテル類例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテル類、セロソルブ類メチルセロソルブ、エチルセロソルブなどのC1-4アルキルセロソルブ類など、セロソルブアセテート類エチルセロソルブアセテートなどのC1-4アルキルセロソルブアセテート類、カルビトール類メチルカルビトールなど、ケトン類例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルケトン、イソブチルメチルケトンなどのジアルキルケトン、有機カルボン酸類酢酸など、エステル類例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類など、アミド類例えば、ホルムアミド;N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミドなどのN-モノ又はジC1-4アルキルホルムアミド;N-メチルアセトアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのN-モノ又はジC1-4アルキルアセトアミドなど、ピリジン類ピリジン、ピリジンボランなど、ニトリル類アセトニトリル、ベンゾニトリルなどなどが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。また、リンカーの形成反応は触媒の存在下で行ってもよい。触媒としては、例えば、酸触媒[例えば、無機酸硫酸など、有機酸p-トルエンスルホン酸など、ルイス酸など]、塩基触媒{無機塩基[例えば、金属水酸化物水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物など、金属炭酸塩炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩などなど]、有機塩基[例えば、脂肪族アミン[第1乃至3級脂肪族アミン、例えば、トリC1-4アルキルアミントリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリn-プロピルアミン、トリブチルアミンなどなどの脂肪族第3級アミン]、芳香族アミン第1乃至3級芳香族アミン、例えば、N,N-ジメチルアニリンなどの芳香族第3級アミン、複素環式アミン第1乃至3級複素環式アミン、例えば、ピコリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1-メチルイミダゾール、トリエチレンジアミン、N,N-ジメチルアミノピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-センなどの複素環式第3級アミンなど]など}などが例示できる。これらの触媒は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。触媒の使用量は、例えば、化合物7-a[又は化合物7-c]又は化合物7-b[又は化合物7-d]1モルに対して、0.0001~5モル、好ましくは0.001~1モル程度であってもよい。リンカーの形成反応は、室温又は加熱下で行ってもよい。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど下で行うことができ、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、0.1~60時間、好ましくは0.5~50時間程度であってもよい。反応終了後、前記式1[又は前記式7-e]で表される化合物又はその塩を、慣用の分離又は精製あるいは単離方法、例えば、ろ過、蒸留、濃縮、析出、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、反応混合物から分離又は精製してもよい。前記式7-aで表される化合物前記式7-aで表される化合物は、慣用の方法、例えば、下記の反応工程式iii~vのいずれかに従って調製できる。式中、A1は基A又は基Aの残基を示し;A2及びA3は、それぞれ、基A1を有する化合物の末端及び環Bを有する化合物の末端に位置し、互いに反応して基Aと環Bとを連結可能な基を示し;B1及びB2並びにB3及びB4は、互いに反応して環Bを形成可能な基を示し;基A、環B、基L1、及びnは前記に同じ。前記反応工程iiiにおいて、基Aと環Bとを連結する方法としては、特に限定されず、慣用の付加反応、置換反応、カップリング反応例えば、鈴木カップリング反応などのクロスカップリング反応などなどが利用できる。A2及びA3の組合せとしては、例えば、A2がボロン酸基[-BOH2]であり、A3がハロゲン原子であると、双方の基が互いに反応して、A1=Aが環Bと連結し、前記式7-aで表される化合物が得られる。前記式8-aで表される化合物としては、A2がボロン酸基である化合物、例えば、アリールボロン酸類[例えば、4-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸などのハロ-アルコキシアリールボロン酸好ましくはハロ-C1-6アルコキシC6-10アリールボロン酸など]などが例示できる。前記式8-bで表される化合物としては、A3がハロゲン原子であり、かつL1がアルコキシカルボニル基である化合物[例えば、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステルなどの4-ハロ-1-アルキル-1H-ピロール-2-カルボン酸アルキルエステル好ましくは4-ハロ-1-C1-4アルキル-1H-ピロール-2-カルボン酸C1-4アルキルエステルなど]などが例示できる。前記式8-aで表される化合物と、前記式8-bで表される化合物との割合使用割合は、例えば、前者/後者モル比=99/1~1/99、好ましくは90/10~10/90、さらに好ましくは85/15~15/85程度であってもよい。化合物8-aと化合物8-bとの反応は、無機塩基の存在下で行ってもよい。無機塩基としては、金属炭酸塩例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などなどが例示できる。これらの無機塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。無機塩基の割合使用割合は、例えば、化合物8-a及び化合物8-bの合計1モルに対して、0.1~10モル、好ましくは0.5~5モル程度であってもよい。化合物8-aと化合物8-bとの反応は、触媒例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム系触媒などの存在下で行ってもよい。触媒の割合使用割合は、前記式8-aで表される化合物及び前記式8-bで表される化合物の合計1モルに対して、0.1モル以下、好ましくは0.01モル以下例えば、0.001~0.01モル程度であってもよい。化合物8-aと化合物8-bとの反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性であれば特に制限されず、水、炭化水素類例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素;シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、アミド類例えば、ホルムアミド;N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミドなどのN-モノ又はジC1-4アルキルホルムアミド;N-メチルアセトアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのN-モノ又はジC1-4アルキルアセトアミドなどなどが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。これらの溶媒のうち、水とアミド類との混合溶媒[例えば、水とアミド類とを前者/後者容積比=10/90~50/50程度の割合で含む混合溶媒など]が汎用される。化合物8-aと化合物8-bとの反応は、室温又は加熱下で行うことができ、例えば、10~150°C好ましくは20~100°C程度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど下で行うことができる。反応は、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、0.1~20時間、好ましくは0.5~15時間、さらに好ましくは1~10時間程度であってもよい。前記反応工程ivにおいて、環Bを形成する方法としては、特に限定されず、公知の複素環の製造方法例えば、第4版実験化学講座24、有機合成VIヘテロ元素典型金属元素化合物、日本化学会編、丸善株式会社、p463~549に記載の方法などが利用でき、例えば、チオアミド類又はアミド類、ケトン類とα-ハロケトンとの反応Hantzsch法、Feist-Benary法など、チオセミカルバジド類又はセミカルバジド類と酸ハライドとの反応、ヒドロキシイミノアセトニトリル類とチオグリコール酸アルキルエステルとの反応などを利用して環化できる。この環化反応において、化合物8-cと化合物8-dとの組合せの代表例及び化合物7-aを表6に示す。なお、表6の式中、Haloはハロゲン原子塩素原子、臭素原子などを示し、基A、基L1、及びnは前記に同じである。前記反応工程vにおいて、環Bを形成する方法としては、特に限定されず、公知の複素環の製造方法例えば、第4版実験化学講座24、有機合成VIヘテロ元素典型金属元素化合物、日本化学会編、丸善株式会社、p463~549に記載の方法などが利用でき、例えば、α,β-不飽和ケトン類又は1,2-ジケトン類と、ヒドラジン類又はヒドロキシルアミン類、アミド類との反応などを利用して環化できる。この環化反応において、化合物8-eと化合物8-fとの組合せの代表例及び化合物7-aを表7に示す。なお、表7の式中、基A、基L1、及びnは前記に同じである。前記反応工程iv及びvにおいて、化合物8-cと化合物8-dとの割合使用割合、又は化合物8-eと化合物8-fとの割合使用割合は、それぞれ、前者/後者モル比=90/10~10/90、好ましくは80/20~20/80、さらに好ましくは70/30~30/70程度であってもよい。前記反応工程iv及びvは、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性であれば特に制限されず、炭化水素類例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素;シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、アルコール類例えば、メタノール、エタノールなどのアルカノール類などなどが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。これらの溶媒のうち、エタノールなどのC1-4アルカノール類が汎用される。前記反応工程iv及びvは、室温又は加熱下で行うことができ、例えば、10~150°C好ましくは20~100°C程度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど下で行うことができる。反応は、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、1~50時間、好ましくは5~40時間、さらに好ましくは10~30時間程度であってもよい。前記式7-bで表される化合物前記式7-bで表される化合物は、例えば、下記式7-b1~7-b3のいずれかであってもよい。式中、基L2、基Z1、基Z2、基Z3、環C1、環C2、環C3、G1~G4、p、及びqは前記に同じ。前記式7-b1で表される化合物は、慣用の方法により合成してもよいが、市販品を使用してもよい。具体的には、前記式4-aで表される環に対応する化合物、例えば、L2の末端基基Kがヒドロキシル基である化合物[例えば、ベンジルアルコールなどのアラルキルアルコール好ましくはC6-10アリールC1-4アルキルアルコール;4-フルオロベンジルアルコールなどのハロアラルキルアルコール好ましくはハロC6-10アリールC1-4アルキルアルコール;4-メトキシベンジルアルコール、4-メトキシフェネチルアルコールなどのアルコキシ-アラルキルアルコール好ましくはC1-4アルコキシ-C6-10アリールC1-4アルキルアルコール;4-メチルチオベンジルアルコールなどのアルキルチオ-アラルキルアルコール好ましくはC1-4アルキルチオ-C6-10アリールC1-4アルキルアルコール;3-又は4-N,N-ジメチル-ベンジルアルコールなどのN,N-ジアルキル-アラルキルアルコール好ましくはN,N-ジC1-4アルキル-C6-10アリールC1-4アルキルアルコール;3-フルオロ-4-メトキシベンジルアルコールなどのハロ-アルコキシ-アラルキルアルコール好ましくはハロ-C1-4アルコキシ-C6-10アリールC1-4アルキルアルコールなど]、これらの化合物に対応し、L2の末端基基Kがホルミル基、カルボキシル基、カルバゾイル基などである化合物などが例示できる。前記式7-b2又は7-b3で表される化合物としては、市販品を使用してもよく、公知の複素環の製造方法例えば、第4版実験化学講座24、有機合成VIヘテロ元素典型金属元素化合物、日本化学会編、丸善株式会社、p463~549に記載の方法、JChemSoc196346664669に記載の方法、JChemSocPerkinI197910561062に記載の方法などにより合成してもよい。例えば、前記式7-b2又は7-b3で表される化合物は、下記の反応工程式vi又はviiに従って調製できる。式中、C2aは、環C2を形成するための成分を示し;基L2、環C2、環C3、及びG1~G4は前記に同じ。なお、前記式9-a及び9-bにおいて、破線は、G1~G3の種類に応じて、G1~G3が水素原子と結合していてもよいことを示す。化合物9-bとしては、環C2を形成するための成分であれば特に制限されないが、通常、少なくとも酸成分有機酸が使用される。酸成分としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などのアルカン酸C1-6アルカン酸など、又はこれらの酸の無水物などが挙げられる。なお、環C2に窒素原子を導入する場合には、前記酸成分に加えて、亜硝酸又はその塩ナトリウム塩などのアルカリ金属塩若しくはそのエステル亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸C1-6アルキルエステルなどなどが汎用される。化合物9-aと化合物9-bとの組合せの代表例を表8に示す。なお、表8の式中、基L2、及び基Zは前記に同じである。環化反応viにおいて、化合物9-aと化合物9-bとの割合使用割合は、前者/後者モル比=2/1~1/2、好ましくは1.5/1~1/1.5程度であってもよい。なお、ギ酸などの有機酸は、反応溶媒としても作用するため、化合物9-aに対して化合物9-bを過剰モル[例えば、化合物9-a/化合物9-bモル比=1/2~1/50程度]使用してもよい。環化反応viiにおいて、過酸化物過酸化水素水など及び有機酸ギ酸などの存在下、化合物9-cが分子内で環化することにより、ベンゼン環及び環C3の双方に隣接する5員環が形成される。なお、ギ酸などの有機酸は、反応剤及び反応溶媒として作用し、通常、化合物9-cに対して過剰モル[例えば、化合物9-c/有機酸モル比=1/2~1/50程度]使用される。なお、環化反応vi及びviiは、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、炭化水素類例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素;シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ハロゲン系溶媒例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ブロモホルム、塩化エチレンなどのハロゲン化炭化水素、エーテル類例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテル類などが例示できる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用してもよい。前記環化反応vi及びviiは、室温又は加熱下で行うことができ、例えば、10~150°C好ましくは20~100°C程度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど下で行うことができる。反応は、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、1分~50時間、好ましくは5分~40時間、さらに好ましくは10分~30時間程度であってもよい。前記化合物7-a[又は化合物7-c]又は前記化合物7-b[又は化合物7-d]において、L1末端基J又はL2末端基Kは、直接反応してリンカーを形成可能な基であってもよいが、リンカーを形成可能な基の前駆基であってもよい。前記前駆基は、公知の反応酸化反応、還元反応、付加反応、縮合反応、加水分解反応、転位反応などを利用することにより、目的の基へと変換できる。例えば、アルコキシカルボニル基は加水分解反応によりカルボキシル基に変換でき、カルボキシル基は、aジアリールホスホリルアジドと反応させることにより酸アジド基に変換でき、酸アジド基はクルチウス転位反応によりイソシアネート基に変換でき、bヒドラジンと反応させることによりカルバゾイル基に変換でき、cアンモニアと反応させることによりカルバモイル基に変換でき、カルバモイル基は塩化チオニルと反応させることによりイソチオシアナト基に変換でき、d還元反応によりアルデヒド基に変換でき、アルデヒド基は、d1クレメンゼン還元によりアルキル基に変換でき、アルキル基をハロゲン化することによりハロアルキル基に変換でき、d2ヒドラジンと反応させることによりアミノシアノ基に変換できる。なお、L1末端基J又はL2末端基Kを目的の基に変換する反応と、リンカーLの形成反応とを別々の反応系で行ってもよいが、同一の反応系で行ってもよい。具体的に、前記式1-aで表されるリンカーの生成方法の一例クルチウス転位による方法を以下に詳述する。この方法では、下記の反応工程式式中、基A、環B、環C、基L1a、基L2a、j、k、及びnは前記に同じ。に従って、塩基の存在下、前記式7-fで表されるカルボン酸と、前記式7-gで表されるアルコールと、ジアリールホスホリルアジドジフェニルホスホリルアジドなどのジC6-10アリールホスホリルアジドとを反応させることにより、前記式7-hで表される化合物が得られる。より詳細には、下記の反応工程式に従って、前記式7-hで表される化合物が得られる。式中、基A、環B、環C、基L1a、基L2a、j、k、及びnは前記に同じ。すなわち、塩基の存在下、前記式7-fで表されるカルボン酸とジアリールホスホリルアジドとを反応させて、前記式7-iで表されるカルボン酸アジドを生成する工程と、前記カルボン酸アジドの酸アジド基がクルチウス転位によりイソシアネート基へと変換して、前記式7-jで表されるイソシアネートを生成する工程と、前記イソシアネートと、前記式7-gで表されるアルコールとを反応させる工程とを経ることにより、前記式7-hで表される化合物が得られる。前記式7-fで表されるカルボン酸と前記式7-gで表されるアルコールとの割合使用割合は、特に限定されず、カルボキシル基とヒドロキシル基とが略当量となる割合、例えば、前者/後者モル比=2/1~1/2、好ましくは1.5/1~1/1.5、さらに好ましくは1.2/1~1/1.2程度であってもよい。ジアリールホスホリルアジドの割合使用割合は、例えば、前記式7-fで表されるカルボン酸1モルに対して、0.1~2モル、好ましくは0.5~1.5モル、さらに好ましくは0.8~1.2モル程度であってもよい。塩基としては、塩基性無機化合物であってもよいが、通常、塩基性有機化合物である。塩基性有機化合物としては、第3級アミンが汎用され、例えば、脂肪族アミン類例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのトリC1-6アルキルアミン;N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン、N,N,N’,N’-テトラメチルプロパンジアミンなどのN,N,N’,N’-テトラC1-4アルキルC1-4アルカンジアミンなど、脂環族アミン類例えば、トリシクロヘキシルアミンなどのトリC5-6シクロアルキルアミン;ジシクロヘキシルエチルアミンなどのジC5-6シクロアルキルC1-4アルキルアミン;ジエチルシクロヘキシルアミンなどのジC1-4アルキルC5-6シクロアルキルアミンなど、芳香族アミン類例えば、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリンなどのN,N-ジC1-4アルキルアニリン;N-フェニルピロリジンなどのN-アリールピロリジンなどなどが例示できる。これらの塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの塩基のうち、トリエチルアミンなどのトリC1-4アルキルアミンなどが汎用される。塩基の割合使用割合は、例えば、前記式7-fで表されるカルボン酸、前記式7-gで表されるアルコール及びジアリールホスホリルアジドの合計1モルに対して、0.01~1モル、好ましくは0.1~0.5モル程度である。化合物7-fと化合物7-gとの反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性であれば特に制限されず、炭化水素類例えば、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素;シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ハロゲン系溶媒例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ブロモホルム、塩化エチレンなどのハロゲン化炭化水素、エーテル類例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどの環状エーテル類、ケトン類例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルケトン、イソブチルメチルケトンなどのジアルキルケトン、エステル類例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類など、ニトリル類アセトニトリルなどなどが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。これらの溶媒のうち、トルエンなどの芳香族炭化水素が汎用される。化合物7-fと化合物7-gとの反応は、室温又は加熱下で行うことができ、例えば、10~150°C好ましくは20~100°C程度で行うことができる。また、反応は、空気中又は不活性ガス雰囲気窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど下で行うことができる。反応は、大気圧下又は加圧下で行ってもよい。反応時間は、特に制限されず、例えば、0.1~20時間、好ましくは0.5~15時間、さらに好ましくは1~10時間程度であってもよい。反応終了後、前記式7-hで表される化合物又はその塩を、慣用の分離又は精製あるいは単離方法、例えば、ろ過、蒸留、濃縮、析出、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、反応混合物から分離又は精製してもよい。[用途及び医薬組成物]本発明の化合物又はその塩は、ユビキチンリガーゼの構成タンパク質Skp2に特異的に結合できるため、p27Kip1ユビキチン化阻害剤として有用であり、例えば、SCFSkp2複合体からのp27Kip1の解離を抑制することによりp27Kip1のユビキチン化を高い活性で阻害することによって、プロテアソームによるp27Kip1の分解を有効に阻害できるため、p27Kip1分解阻害剤としても有用である。また、本発明の化合物又はその塩は、p27Kip1の分解を抑制することにより、p27Kip1の発現量を回復し、細胞死アポトーシスを効率よく誘導できるため、細胞死誘導剤としても有用であり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、リウマチ、糖尿病、肥満、子宮内膜症、前立腺肥大症、炎症などの予防及び/又は治療剤として有用である。本発明の化合物又はその塩は、種々の癌[例えば、固形癌例えば、脳腫瘍、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、肺癌、消化器癌食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膵臓癌など、泌尿器癌腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌など、乳癌、子宮頚癌、卵巣癌、皮膚癌、甲状腺癌、骨肉腫など、血液系癌白血病、悪性リンパ腫などなど]の予防及び/又は治療剤として有用である。特に、本発明の化合物又はその塩は、悪性度の高い又は難治性の癌、例えば、脳腫瘍、口腔扁平上皮癌、肺癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膀胱癌、前立腺癌内分泌療法不応性前立腺癌など、乳癌、子宮頚癌、卵巣癌、血液系癌などの予防及び/又は治療剤として有用である。このような癌の予防及び/又は治療剤は、癌の発生増殖進展、再発、転移などを防止するために好適に利用できる。前記化合物は単独で医薬として用いてもよく、担体薬理学的又は生理学的に許容可能な担体などと組み合わせて医薬組成物又は製剤として用いてもよい。本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物又は製剤の形態すなわち、剤形、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤粉剤、散剤、粒剤顆粒剤、細粒剤など、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤軟カプセル剤、硬カプセル剤など、ドライシロップ剤、座剤など、半固形製剤クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など、液剤溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤などなどであってもよい。また、前記粉剤及び/又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤徐放性製剤、速放性製剤であってもよい。製剤は経口投与製剤であってもよく、非経口投与製剤点鼻剤、吸入剤、経皮投与製剤などであってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤注射剤水性注射剤、非水性注射剤などなどの溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤などであってもよい。本発明の製剤は固形製剤特に経口投与製剤、液剤注射剤などの非経口投与製剤である場合が多い。製剤中の本発明の化合物又はその塩の含有量は、特に限定されず、剤形によっても異なるが、例えば、0.0001~99重量程度の範囲から選択でき、通常、固形製剤又は半固形製剤の場合、0.005~60重量例えば、0.01~50重量程度であり、液体製剤の場合、0.001~30重量例えば、0.005~20重量程度である。前記担体は、例えば、日本薬局方局方の他、1医薬品添加物ハンドブック、丸善株、1989、2医薬品添加物辞典2000薬事日報社、2002年3月発行、3医薬品添加物辞典2005薬事日報社、2005年5月発行、4薬剤学、改訂第5版、株南江堂1997、及び5医薬品添加物規格2003薬事日報社、2003年8月などに収載されている成分例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤などの中から、投与経路及び製剤用途に応じて適宜選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。また、医薬組成物は脂質を含んでいてもよい。前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類;トウモロコシデンプンなどのデンプン;結晶セルロース微結晶セルロースも含むなどの多糖類;軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン;寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類;ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子;メチルセルロースMC、エチルセルロースEC、カルボキシメチルセルロースCMC、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースHEC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCなどのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなど、架橋ポリビニルピロリドンクロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート-メタアクリル酸共重合体、オイドラギットメタアクリル酸アクリル酸共重合物などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート-メタアクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキルメタアクリレートなどの塩基性成分を含むポリマーオイドラギットなどで構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤;スクアランなどの動物系油剤など、鉱物系油剤流動パラフィン、シリコーンオイルなどなどが例示できる。水性担体としては、水精製又は無菌水、注射用蒸留水など、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒[エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール;ポリアルキレングリコール類エチレングリコール、ポリエチレングリコールなど;グリセリンなど]、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び/又は液剤の担体から選択してもよい。また、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。脂質としては、ワックス類蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど、長鎖脂肪酸エステル飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコールポリC2-4アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなどとのエステルグリセライドなどなど、硬化油、高級アルコールステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど、高級脂肪酸リノール酸、リノレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸など、金属石鹸類例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩などなどが例示できる。製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000など、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子;カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など、pH調整剤又は緩衝剤クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝剤など、安定剤、防腐剤又は保存剤メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など、殺菌剤又は抗菌剤安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤例えば、甘味剤など、着色剤ベンガラなどの染顔料など、矯臭剤又は香料芳香剤など、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に水注射用水など、輸液製剤生理食塩水、ブドウ糖液、リンゲル液などで溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤凍結乾燥製剤では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤が使用できる。また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い。本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。本発明の化合物又はその塩p27Kip1ユビキチン化阻害剤、p27Kip1分解阻害剤、細胞増殖性疾患の予防及び/又は治療剤、医薬組成物も含むは、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等に対して、安全に経口投与又は非経口投与例えば、直腸投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与などできる。本発明の化合物又はその塩の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態一般的状態、病状、合併症の有無など、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、適宜選択できる。ヒトに対する投与量は、例えば、経口剤として使用する場合、化合物又はその塩を遊離の形態で、1日当たり、通常、0.01~1,000mg程度、好ましくは0.1~700mg程度、さらに好ましくは0.2~500mg程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合、前記投与量は、前記化合物又はその塩を遊離の形態で、1日当たり、通常、0.01~200mg程度、好ましくは0.05~100mg程度、さらに好ましくは0.1~80mg程度である。以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。合成スキーム1式中、Rはアルキル基又はアルコキシアルキル基を示す実施例1-1ステップ1-1-14-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチルエステル4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸150g,0.810molをエタノール1000mlに懸濁し、濃硫酸25mlを滴下し、8時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、撹拌下水を加えた。析出物を濾取し、水洗後通風乾燥し、黄色固体の標題化合物160g,93を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.56dd,J=2.3,7.3Hz,1H,8.35-8.31m,1H,7.76-7.71m,1H,4.37q,J=7.3Hz,2H,1.35t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:213M,185,168base。ステップ1-1-24-メチルアミノ-3-ニトロ安息香酸エチルエステル上記ステップ1-1-1で調製した4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチルエステル10.0g,46.9mmolをメタノール40mlに溶解し、トリエチルアミン10ml,70.4mmolを加え、氷冷下、40メチルアミン-メタノール溶液5.50g,70.4mmolを加えた。氷冷下1時間撹拌後、氷水を加え、析出物を濾取し水洗した。一晩通風乾燥し、黄色粉末の標題化合物10.4g,99を得た。1H-NMRCDCl3δ:8.87d,J=1.9Hz,1H,8.33brs,1H,8.08dd,J=1.9,9.2Hz,1H,6.87-6.84m,1H,4.35q,J=6.9Hz,2H,3.08d,J=5.0Hz,3H,1.38t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:224M,179,105base。ステップ1-1-33-アミノ-4-メチルアミノ安息香酸エチルエステル上記ステップ1-1-2で調製した4-メチルアミノ-3-ニトロ安息香酸エチルエステル6.80g,30.3mmolをメタノール200mlに溶解し、5パラジウム炭素1.10gを加え、水素気流下、室温で一晩撹拌した。濾過し、濾液を濃縮し、淡褐色粉末の標題化合物4.85g,82を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.92dd,J=1.9,8.5Hz,1H,7.40d,J=1.9Hz,1H,6.58d,J=8.5Hz,1H,4.31q,J=7.3Hz,2H,3.99brs,1H,3.22brs,2H,2.19s,3H,1.36t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:194M,base,149。ステップ1-1-41-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル上記ステップ1-1-3で調製した3-アミノ-4-メチルアミノ安息香酸エチルエステル24.1g,124mmolをギ酸200mlに溶解し、2時間加熱還流した。氷冷にした後、25アンモニア水で中和した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=20:1で精製し、淡紫色の粉末の標題化合物26.1g,定量的を得た。1H-NMRCDCl3δ:8.52d,J=1.5Hz,1H,8.04dd,J=1.5,8.5Hz,1H,7.92s,1H,7.39d,J=8.5Hz,1H,4.40q,J=7.3Hz,2H,3.86s,3H,1.41t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:204M,159base。ステップ1-1-51-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメタノールアルゴンガス気流下、水素化リチウムアルミニウム9.70g,256mmolをテトラヒドロフラン100mlに懸濁し、氷冷下、上記ステップ1-1-4で調製した1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル26.1g,128mmolのテトラヒドロフラン溶液100mlをゆっくり加えた。さらに1時間氷冷下撹拌した。氷冷下、飽和重曹水をゆっくり加えた。析出物を濾去し、濃縮した。クロロホルムに溶解し、飽和重曹水で洗浄後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=10:1~5:1で精製し、淡赤色粉末の標題化合物11.4g,55を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.85s,1H,7.77s,1H,7.37-7.34m,2H,4.80s,2H,3.84s,3H,1.92brs,1H。Mass,m/z:162M,133base。実施例1-2~1-6環形成成分としての40メチルアミン-メタノール溶液、又は単環式化合物としての4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチルエステルの代わりに、下記の表に示す化合物を用いる以外、実施例1-1と同様に操作することで、目的の二環式化合物を得た。合成スキーム2式中、Rはアルキル基を示し、R’はアルキル基又はアルコキシアルキル基を示す実施例2-1ステップ2-1-11,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステルステップ1-1-3で調製した3-アミノ-4-メチルアミノ安息香酸エチルエステル1.00g,5.15mmolを無水酢酸4mlに溶解し、19時間加熱還流した。放冷後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=10:1で精製し、淡褐色油状の標題化合物1.15g,定量的を得た。1H-NMRCDCl3δ:8.39d,J=1.5Hz,1H,7.98dd,J=1.5,8.5Hz,1H,7.28d,J=8.5Hz,1H,4.39q,J=6.9Hz,2H,3.75s,3H,2.62s,3H,1.41t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:218M,173base。ステップ2-1-21,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメタノール上記ステップ2-1-1で調製した1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステルを用い、ステップ1-1-5と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.44d,J=0.7Hz,1H,7.39d,J=8.5Hz,1H,7.14dd,J=1.5,8.5Hz,1H,5.09t,J=5.8Hz,1H,4.56d,J=5.8Hz,2H,3.71s,3H,2.50s,3H。Mass,m/z:176M,147base。実施例2-2~2-4環形成成分としての無水酢酸、又は単環式化合物としての3-アミノ-4-メチルアミノ安息香酸エチルエステルの代わりに、下記の表に示す化合物を用いる以外、実施例2-1と同様に操作することで、目的の二環式化合物を得た。合成スキーム3式中、Rは水素原子、アルキル基又はヒドロキシル基を示し、XはCH2、NH、O、又はSを示し、nは1~3の整数である実施例3-1ステップ3-1-13-ニトロ-4-ピペリジン-1-イル安息香酸エチルエステルステップ1-1-1で調製した4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチルエステル160g,0.752molをエタノール500mlに懸濁し、トリエチルアミン91.4g,0.903molを加え、氷冷下、ピペリジン76.9g,0.903molをゆっくり加えた。室温で2時間撹拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~3:1で精製し、黄赤色油状物の標題化合物222g,定量的を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.26d,J=2.3Hz,1H,7.98dd,J=2.3,8.9Hz,1H,7.31d,J=9.2Hz,1H,4.30q,J=7.3Hz,2H,3.13brs,4H,1.60brs,6H,1.31t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:278M,261base。ステップ3-1-23-アミノ-4-ピペリジン-1-イル安息香酸エチルエステル上記ステップ3-1-1で調製した3-ニトロ-4-ピペリジン-1-イル安息香酸エチルエステル2.83g,10.2mmolをメタノール50mlに溶解し、5パラジウム炭素500mgを加え、水素気流下、室温で一晩撹拌した。濾過し、濾液を濃縮し、黒赤色固体の標題化合物2.23g,90を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.43dd,J=2.3,8.1Hz,1H,7.38d,J=2.3Hz,1H,6.95d,J=8.1Hz,1H,4.32q,J=7.3Hz,2H,3.95brs,2H,2.95-2.80m,4H,1.72-1.68m,4H,1.61-1.57m,2H,1.36t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:248M,base。ステップ3-1-31,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル上記ステップ3-1-2で調製した3-アミノ-4-ピペリジン-1-イル安息香酸エチルエステル5.38g,21.7mmolをギ酸90,40mlに溶解し、過酸化水素水20mlを加え40分加熱還流した。放冷後、飽和重曹水及び25アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、淡褐色粉末の標題化合物3.94g,74を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.13d,J=1.2Hz,1H,7.84dd,J=1.5,8.1Hz,1H,7.57-7.54m,1H,4.32q,J=6.9Hz,2H,4.16-4.13m,2H,3.02-2.98m,2H,2.09-2.03m,2H,1.98-1.92m,2H,1.35t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:244M,199base。ステップ3-1-41,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノール水素化リチウムアルミニウム1.97g,51.9mmolをテトラヒドロフラン30mlに懸濁し、氷冷下、上記ステップ3-1-3で調製した1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル6.34g,26.0mmolのテトラヒドロフラン溶液20mlをゆっくり滴下した。氷冷下で1時間撹拌後、同温度で飽和重曹水5mlを発熱に気をつけながらゆっくり加えた。さらに酢酸エチルをゆっくり加えた。室温に戻し濾過した。クロロホルムで洗いこんだ。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=20:1~10:1で精製し、白色粉末の標題化合物4.20g,80を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.45d,J=0.7Hz,1H,7.37d,J=8.1Hz,1H,7.13dd,J=1.2,8.1Hz,1H,5.08t,J=5.8Hz,1H,4.57d,J=5.8Hz,2H,4.08-4.05m,2H,2.96-2.93m,2H,2.07-2.01m,2H,1.96-1.90m,2H。Mass,m/z:202M,base,185。実施例3-2~3-7ピペリジンの代わりに、下記の表に示すN含有単環式化合物を用いる以外、実施例3-1と同様に操作することで、目的の三環式化合物を得た。実施例3-87-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-オールピペリジンの代わりに4-ヒドロキシピペリジンを用いる以外は、実施例3-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.45s,1H,7.38d,J=8.5Hz,1H,7.14dd,J=1.2,8.1Hz,1H,5.62d,J=3.5Hz,1H,5.08t,J=5.8Hz,1H,4.57d,J=5.8Hz,2H,4.29-4.23m,1H,4.12-4.07m,2H,3.13dd,J=4.2,17.0Hz,1H,2.87dd,J=5.4,17.0Hz,1H,2.18-1.91m,2H。Mass,m/z:218M,base。合成スキーム4式中、R及びR’は、水素原子又はアルキル基を示す実施例4-1ステップ4-1-14-アミノ-3-メチル安息香酸エチルエステル4-アミノ-3-メチル安息香酸5.00g,33.1mmolをエタノール50mlに懸濁し、そこへ濃硫酸5.00mlをゆっくり加えた。3時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し約半分の体積になったら飽和重曹水で中和した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、淡褐色固体の標題化合物5.87g,99を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.74d,J=2.3Hz,1H,7.72d,J=1.9Hz,1H,6.62d,J=8.1Hz,1H,4.30q,J=7.3Hz,2H,4.00brs,2H,2.17s,3H,1.35t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:179M,134base。ステップ4-1-21H-インダゾール-5-カルボン酸エチルエステル上記ステップ4-1-1で調製した4-アミノ-3-メチル安息香酸エチルエステル12.6g,70.0mmol、酢酸カリウム7.20g,73.5mmolをクロロホルム70mlに懸濁し、無水酢酸14.3g,140mmolを加え、1時間撹拌した。そこへ18-クラウン-63.70g,14.0mmol、亜硝酸イソアミル18.9g,161mmolを加え21時間加熱還流した。放冷後、氷冷下、飽和重曹水と25アンモニア水で弱アルカリ性とした。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し淡褐色粉末の標題化合物4.06g,31と1-アセチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸エチルエステルを得た。得られた1-アセチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸エチルエステルを濃塩酸15ml、水15ml、エタノール30ml中15時間室温で撹拌した。25アンモニア水で弱アルカリ性とした。クロロホルムで抽出し、n-ヘキサンで結晶化後濾取し乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物6.45g,48を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:13.38s,1H,8.49s,1H,7.92dd,J=1.5,8.9Hz,1H,7.62d,J=8.9Hz,1H,4.33q,J=7.3Hz,2H,1.35t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:190M,145base。ステップ4-1-31-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸エチルエステルおよび2-メチル-2H-インダゾール-5-カルボン酸エチルエステル上記ステップ4-1-2で得られた1H-インダゾール-5-カルボン酸エチルエステル1.62g,10.0mmolをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、60オイルサスペンジョン水素化ナトリウム420mg,10.5mmolを加え10分撹拌した。ヨウ化メチル1.49g,10.5mmolを滴下した。室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=3:1で精製し、先に1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸エチルエステル淡褐色固体,0.80g,39を得た。次いで2-メチル-2H-インダゾール-5-カルボン酸エチルエステル淡褐色固体,0.60g,29を得た。4-1-3-A:1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸エチルエステル1H-NMRCDCl3δ:8.51d,J=1.5Hz,1H,8.08d,J=1.2Hz,1H,8.07dd,J=1.5,8.9Hz,1H,7.39dd,J=0.8,8.9Hz,1H,4.40q,J=6.9Hz,2H,4.10s,3H,1.42t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:204M,159base。4-1-3-B:2-メチル-2H-インダゾール-5-カルボン酸エチルエステル1H-NMRCDCl3δ:8.48s,1H,8.03s,1H,7.90dd,J=1.5,9.2Hz,1H,7.68d,J=8.9Hz,1H,4.38q,J=7.3Hz,2H,4.24s,3H,1.40t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:204M,159base。ステップ4-1-41-メチル-1H-インダゾール-5-イルメタノール水素化リチウムアルミニウム300mg,7.83mmolをテトラヒドロフラン20mlに懸濁し、氷冷下、上記ステップ4-1-3-Aで調製した1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸エチルエステル800mg,3.92mmolのテトラヒドロフラン溶液10mlをゆっくり滴下した。氷冷下30分撹拌後、飽和重曹水をゆっくり5滴滴下した。酢酸エチルを加え、さらに5滴飽和重曹水を加えた。析出物を濾去し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、淡褐色粉末の標題化合物420mg,66を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.95s,1H,7.69s,1H,7.43-7.37m,2H,4.78d,J=5.8Hz,H,4.07s,3H。Mass,m/z:162M,base。実施例4-2ステップ4-1-52-メチル-2H-インダゾール-5-イルメタノールステップ4-1-3-Bで調製した2-メチル-2H-インダゾール-5-カルボン酸エチルエステルを用い、上記ステップ4-1-4と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.25s,1H,7.57d,J=1.5Hz,1H,7.53d,J=8.9Hz,1H,7.18dd,J=1.5,8.9Hz,1H,5.10t,J=5.8Hz,1H,4.52d,J=5.8Hz,2H,4.14s,3H。Mass,m/z:162M,base。実施例4-3~4-7アルキル化成分としてのヨウ化メチル、又は単環式化合物としての4-アミノ-3-メチル安息香酸の代わりに、下記の表に示す化合物を用い、下記の表に示す製造方法に従って、目的の二環式化合物を得た。合成スキーム5式中、Rはアルキル基を示す実施例5-1ステップ5-1-11-エチル-5-ベンゾトリアゾールカルボン酸エチルエステルステップ1-1-3と同様に調製した3-アミノ-4-エチルアミノ安息香酸エチルエステル1.80g,9.27mmolを酢酸5mlに溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム1.28g,18.5mmolを少しずつ加えた。水冷にして10分撹拌した。再び氷冷にし、25アンモニア水で中和後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水および水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=3:1~1:1で精製し、褐色粉末の標題化合物1.40g,69を得た。1H-NMRCDCl3δ:8.63s,1H,8.10dd,J=1.5,8.9Hz,1H,8.02d,J=8.6Hz,1H,4.49q,J=7.3Hz,2H,4.38q,J=6.9Hz,2H,1.54t,J=7.3Hz,3H,1.37t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:219M,118base。ステップ5-1-21-エチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イルメタノール上記ステップ5-1-1で調製した1-エチル-5-ベンゾトリアゾールカルボン酸エチルエステルを用い、ステップ1-1-5と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:8.00d,J=1.2Hz,1H,7.52t,J=1.2Hz,2H,4.85d,J=3.1Hz,1H,4.68q,J=7.3Hz,2H,1.62t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:177M,104base。合成スキーム6実施例6-1ステップ6-1-12,3-ジメチルキノキサリン-6-カルボン酸エチルエステル3,4-ジアミノ安息香酸エチルエステル500mg,2.77mmolおよびジアセチル238mg,2.77mmolをエタノール20mlに溶解し、加熱還流した。1時間後、ジアセチルを30mg追加し、加熱還流した。合計2.5時間加熱還流した後、反応液を水にあけ、析出物を濾取し水洗した。15時間通風乾燥することで、淡褐色粉末の標題化合物650mg,定量的を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.52d,J=1.5Hz,1H,8.19dd,J=1.9,8.5Hz,1H,8.07d,J=8.5Hz,1H,4.40q,J=6.9Hz,2H,2.72s,3H,2.72s,3H。Mass,m/z:230M,185base。ステップ6-1-22,3-ジメチルキノキサリン-6-イルメタノール上記ステップ6-1-1で調製した2,3-ジメチルキノキサリン-6-カルボン酸エチルエステルを用い、ステップ1-1-5と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.31s,1H,7.91d,J=8.5Hz,1H,7.86d,J=1.2Hz,1H,7.66dd,J=1.9,8.5Hz,1H,6.29brs,1H,4.71d,J=5.8Hz,1H,2.67s,3H,2.67s,3H。Mass,m/z:188M,159base。合成スキーム7[式中、Rは置換基ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基などを有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、R’は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基又はシクロアルキル基を示す]実施例7-1ステップ7-1-14-クロロ-2-メトキシベンザミド4-クロロ-2-メトキシ安息香酸155g,0.831mmolへ塩化チオニル262g,2.20molを加え、2時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧留去後、テトラヒドロフランを加え溶解し、氷冷下、25アンモニア水1.0Lをゆっくり滴下した。室温で18時間撹拌した。析出物を濾取し、水洗後通風乾燥し、白色粉末の標題化合物147g,95を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.79d,J=8.1Hz,1H,7.58d,J=12.3Hz,1H,7.22d,J=1.9Hz,1H,3.91s,3H。Mass,m/z:187185M,165base。ステップ7-1-24-クロロ-2-メトキシチオベンザミド上記ステップ7-1-1で調製した4-クロロ-2-メトキシベンザミド9.40g,50.6mmolおよびローソン試薬10.2g,25.3mmolをテトラヒドロフラン100mlに懸濁し、2時間加熱還流した。放冷後、飽和重曹水を加え反応を止めた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、黄色粉末の標題化合物6.63g,65を得た。1H-NMRCDCl3δ:8.89brs,1H,8.60d,J=8.5Hz,1H,7.96brs,1H,7.04dd,J=1.9,8.5Hz,1H,6.95d,J=1.9Hz,1H,3.97s,3H。Mass,m/z:201203M,168base。ステップ7-1-32-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル上記ステップ7-1-2で調製した4-クロロ-2-メトキシチオベンザミド4.00g,20.0mmolをエタノール50mlに懸濁し、2-クロロアセト酢酸エチルエステル3.62g,22.0mmolを加え、一晩加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチル-n-ヘキサン酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1で懸濁し濾取した。同溶媒で洗浄し、減圧下乾燥し、淡黄色粉末の標題化合物4.84g,78を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.31d,J=8.9Hz,1H,7.41d,J=1.9Hz,1H,7.20dd,J=1.9,8.5Hz,1H,4.31q,J=7.3Hz,2H,4.09s,3H,2.70s,3H,1.32t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:311M,71base。ステップ7-1-42-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸上記ステップ7-1-3で調製した2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル4.83g,15.5mmolをエタノール30mlに懸濁し、1mol/lの水酸化ナトリウム30mlを加え、1.5時間加熱還流した。放冷後、臭化水素酸で中和後、濾取し水洗した。通風乾燥し、白色粉末の標題化合物4.28g,97を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.29d,J=8.5Hz,1H,7.38d,J=1.9Hz,1H,7.19dd,J=1.9,8.5Hz,1H,4.08s,3H,2.67s,3H。Mass,m/z:283285M,144base。実施例7-2~7-25、7-27~7-41カルボン酸成分としての4-クロロ-2-メトキシ安息香酸、又は環形成成分としての2-クロロアセト酢酸エチルエステルの代わりに、下記の表に示す化合物を用いる以外、実施例7-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。実施例7-262,4-ジメチルチアゾール-5-カルボン酸4-クロロ-2-メトキシチオベンザミドの代わりにチオアセトアミドを用いる以外は、実施例7-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:13.13brs,1H,2.62s,3H,2.56s,3H。Mass,m/z:157M,base。合成スキーム8[式中、Rは置換基ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、N-アルキル置換アミノ基などを有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、R’は水素原子、アルキル基、又はアラルキル基を示す]実施例8-1ステップ8-1-14-2,4-ジクロロフェニル-2,4-ジオキソブチル酸エチルエステルテトラヒドロフラン100mlに20ナトリウムエトキシド-エタノール溶液17gを加え、0°Cに冷却し、2’,4’-ジクロロアセトフェノン9.45gとシュウ酸ジエチル7.30gとをテトラヒドロフラン100mlに溶かした溶液を60分かけて滴下した。滴下終了後、室温とし、さらに2時間攪拌した。2規定塩酸200ml、クロロホルム200mlを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することで淡褐色油状物の標題化合物11.3g,78を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.85-7.74m,1H,7.70-7.62m,1H,7.58-7.55m,2H,6.53brs,1H,4.29-4.21m,2H,1.29-1.25m,3H。Mass,m/z:288M,215base。ステップ8-1-25--2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルおよび5--1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルエタノール50mlに4-2,4-ジクロロフェニル-2,4-ジオキソブチル酸エチルエステル11g,38mmolを加え、室温攪拌下、メチルヒドラジン1.84g,40mmolを加えた。60分攪拌後、エタノールを留去し、クロロホルム300ml、水200mlを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣13gを得た。これをシリカゲルカラム酢酸エチル:n-ヘキサン=5:1で分取し、第一溶出物として5--2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル5.01g,45を、第二溶出物として5--2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル2.98gをエタノール50mlに加え、室温攪拌下、水酸化ナトリウム5.0gを加え、続いて60分加熱攪拌する。2規定塩酸を加えpH=5とし、析出した結晶を濾取し、通風乾燥することで白色粉末の標題化合物1.90g,70を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:13.54brs,1H,7.83d,J=8.5Hz,1H,7.72d,J=2.3Hz,1H,7.51dd,J=2.3,8.5Hz,1H,7.27s,1H,4.16s,3H。Mass,m/z:270M,base。実施例8-25-2,4-ジクロロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸8-1-2-Bを用いステップ8-1-3と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:12.75brs,1H,7.86d,J=1.9Hz,1H,7.61-7.55m,2H,6.80s,1H,3.71s,3H。Mass,m/z:270M,base。実施例8-3~8-29、8-31~8-35カルボニル化合物としての2’,4’-ジクロロアセトフェノン、又は環形成成分としてのメチルヒドラジンの代わりに、下記の表に示す化合物を用い、下記の表に示す製造方法に従って、目的の化合物を得た。実施例8-302,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸4-2,4-ジクロロフェニル-2,4-ジオキソブチル酸エチルエステルの代わりに2,4-ジオキソペンタン酸エチルエステルを用いる以外は、実施例8-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:13.16brs,1H,6.58s,1H,3.98s,3H,2.16s,3H。Mass,m/z:140M,base。合成スキーム9[式中、Arは同素環基又は複素環基が置換していてもよいチアゾール環又はピラゾール環を示し、R及びR’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、又はN-アルキル置換アミノ基を示し、R’’は置換基アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルキルチオ基などを有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、R’’’はアルキル基を示す]実施例9-1ステップ9-1[2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]カルバミン酸1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメチルエステル実施例7-1で調製した2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸1.11g,3.91mmolおよび実施例3-1で調製した1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノール870mg,4.30mmolをトルエン50mlに懸濁し、トリエチルアミン475mg,4.69mmol、ついでジフェニルホスホリルアジド1.18g,4.30mmolを加え、2時間加熱還流した。クロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=10:1で精製し、白色粉末の標題化合物1.34g,71を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:10.08brs,1H,8.16d,J=8.5Hz,1H,7.62s,1H,7.47d,J=8.1Hz,1H,7.30d,J=1.9Hz,1H,7.27d,J=7.7Hz,1H,7.12dd,J=1.9,8.5Hz,1H,5.29s,2H,4.11-4.08m,2H,4.02s,3H,2.98-2.95m,2H,2.31s,3H,2.07-2.04m,2H,1.97-1.92m,2H。Mass,m/z:482M,438,280,202base。実施例9-2~9-3772-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸又は1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノールの代わりに、下記の表に示すカルボン酸又はヒドロキシ化合物を用いる以外、実施例9-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。合成スキーム10[式中、Rは置換基ハロゲン原子、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示し、R’はアルキル基を示し、R’’は置換基アルキル基、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基又は複素環基を示す]実施例10-1ステップ10-1-11-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル-2,2,2-トリクロロエタノン氷冷下、N-メチルピロール8.10g,100mmolを塩化メチレン100mlに溶解し、トリクロロ酢酸クロリド20.00g,115mmolを加えた後、室温にて16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機相を分取し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して2,2,2-トリクロロ-1-メチル-1H-ピロール-2-イルエタノン16.3g,72を得た。得られた2,2,2-トリクロロ-1-メチル-1H-ピロール-2-イルエタノン15.0g,66.7mmolをクロロホルム150mlに溶解し、室温にてN-ブロモスクシンイミド12.5g,70.2mmolを加え、16時間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機相を分取し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサン=1:9で精製し、標題化合物14.0g,69を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.66d,J=1.5Hz,1H,7.43d,J=1.5Hz,1H,3.91s,3H。ステップ10-1-24-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステル上記ステップ10-1-1で調製した1-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル-2,2,2-トリクロロエタノン12.1g,40mmolをエタノール100mlに溶解し、氷冷下20ナトリウムエトキシド-エタノール溶液を加え、その後、3時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、3.5塩酸100ml、クロロホルム150mlを加え、有機相を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサン=1:5で精製し、標題化合物7.39g,80を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.28d,J=2.3Hz,1H,6.85d,J=1.9Hz,1H,4.21q,J=7.3Hz,2H,3.84s,3H,1.27t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:231M。ステップ10-1-34-4-クロロ-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステル上記ステップ10-1-2で調製した4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステル5.00g,21.6mmolをN,N-ジメチルホルムアミド20ml/水5mlに溶解し、炭酸ナトリウム6.87g,64.8mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム120mg,0.1mmol、4-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸8.04g,4.32mmolを加え、5時間加熱還流した。放冷後、水、クロロホルムを加え、有機相を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3で精製し、標題化合物3.23g,51を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.59-7.56m,2H,7.25d,J=2.3Hz,1H,7.11d,J=1.9Hz,1H,6.98dd,J=1.9,8.1Hz,1H,4.24q,J=7.3Hz,2H,3.89s,3H,3.89s,3H,1.30t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:293M.base。ステップ10-1-4[4-4-クロロ-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルバミン酸4-メトキシベンジルエステル上記ステップ10-1-3で調製した4-4-クロロ-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステルを用い、ステップ7-1-4と同様に操作し加水分解して得られたカルボン酸を、2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の代わりに用い、1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノールの代わりに4-メトキシベンジルアルコールを用いる以外は、実施例9-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.00brs,1H,7.45d,J=8.1Hz,1H,7.35d,J=6.6Hz,2H,7.12d,J=1.9Hz,1H,6.95-6.93m,3H,6.25s,1H,5.05s,2H,3.86s,3H,3.76s,3H,3.41s,3H。Mass,m/z:400M,356,235,121base。実施例10-2[4-4-クロロ-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルバミン酸1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチルエステル4-メトキシベンジルアルコールの代わりに実施例1-1の化合物を用いる以外は、実施例10-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.04brs,1H,8.20s,1H,7.75-7.65m,1H,7.58d,J=8.1Hz,1H,7.45d,J=8.5Hz,1H,7.33d,J=6.6Hz,1H,7.13d,J=1.9Hz,1H,7.04d,J=1.9Hz,1H,6.94dd,J=1.9,8.5Hz,1H,6.26s,1H,5.23s,3H,3.86s,3H,3.84s,3H,3.42s,3H。Mass,m/z:424M,380,262,145base。合成スキーム11式中、R及びR’は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、又はアルコキシアルキル基を示し、R及びR’は互いに結合して隣接する窒素原子及び炭素原子とともに、5~7員環を形成してもよい実施例11-1ステップ11-11-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ステップ1-1-4で調製した1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル800mg,3.92mmolを2-プロパノール10mlに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、1時間加熱還流した。放冷後1mol/L塩酸で中和した。さらにクエン酸で酸性にした。濾取し、少量の水で洗った後、一晩通風乾燥することで、灰色粉末の標題化合物595mg,86を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:12.74brs,1H,8.33s,1H,8.29s,1H,7.90dd,J=1.5,8.5Hz,1H,7.65d,J=8.5Hz,1H,3.88s,3H。Mass,m/z:176M,base,159。実施例11-2~11-151-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステルの代わりに、下記の表に示す製造方法Aに基づいて得られたエステル化合物を用いる以外、実施例11-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。合成スキーム12[式中、Rは置換基ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基などを有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、R’は水素原子又はアルキル基を示す]実施例12-1ステップ12-1[2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]メタノール水素化リチウムアルミニウム380mg,10.0mmolをテトラヒドロフラン10mlに懸濁し、そこへ室温で実施例7-1で調製した2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸1.42g,5.00mmolのテトラヒドロフラン懸濁液10mlを加え、3時間室温で撹拌した。氷冷下、飽和重曹水をゆっくり5滴滴下した。酢酸エチルを加え、さらに5滴飽和重曹水を加えた。析出物を濾去し、さらにクロロホルムで濾取した固体を洗浄した。洗液と濾液を一緒にし濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=20:1で精製し、淡褐色粉末の標題化合物580mg,43を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.21d,J=8.5Hz,1H,7.32d,J=1.2Hz,1H,7.14dd,J=1.5,8.5Hz,1H,5.44t,J=5.4Hz,1H,4.65d,J=5.4Hz,1H,4.03s,3H,2.35s,3H。Mass,m/z:269M,base,130。実施例12-2~12-17、12-19~12-25、12-30、12-32~12-342-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の代わりに、下記の表に示す実施例のカルボン酸を用いる以外、実施例12-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。実施例12-18[5-2-メトキシ-4-メチルフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]メタノール2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の代わりに、実施例8-34のステップ8-1-2で得られる5-2-メトキシ-4-メチルフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルをステップ8-1-3と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例12-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.11d,J=7.7Hz,1H,6.98s,1H,6.85d,J=7.3Hz,1H,6.12s,1H,4.94t,J=5.8Hz,1H,4,39d,J=5.8Hz,2H,3.78s,3H,3.54s,3H,2.37s,3H。Mass,m/z:232M,base。実施例12-261-エチル-[5-4-フルオロ-2-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-イル]メタノール2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の代わりに、実施例8-8のステップ8-1-2で得られる1-エチル-5-4-フルオロ-2-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルをステップ8-1-3と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例12-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.25dd,J=6.9,8.5Hz,1H,7.07dd,J=2.3,11.2Hz,1H,6.87dt,J=2.3,8.5Hz,1H,6.11s,1H,5.00brs,1H,4,41d,J=4.2Hz,2H,3,79s,3H,3.78q,J=7.3Hz,2H,1.22t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:250M,base。実施例12-271-エチル-[5-2-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-イル]メタノール2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の代わりに、実施例8-32のステップ8-1-2で得られる1-エチル-5-2-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルをステップ8-1-3と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例12-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.45dt,J=1.9,7.7Hz,1H,7.22dd,J=1.9,7.7Hz,1H,7.15d,J=8.1Hz,1H,7.06-7.02m,1H,6.12s,1H,4.97t,J=5.8Hz,1H,4,42d,J=5.4Hz,2H,3,80q,J=7.3Hz,2H,3.78s,3H,1.22t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:232M,base。実施例12-28[5-4-クロロ-2-メトキシフェニル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]メタノール2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の代わりに、実施例8-10のステップ8-1-2で得られる5-4-クロロ-2-メトキシフェニル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルをステップ8-1-3と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例12-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.25-7.23m,2H,7.11dd,J=1.9,8.1Hz,1H,6.13s,1H,4.98t,J=5.8Hz,1H,4,41d,J=5.8Hz,2H,3,82-3.77m,5H,1.22t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:266M,base。実施例12-291-エチル-[5-2-メトキシ-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-3-イル]メタノール2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の代わりに、実施例8-12のステップ8-1-2で得られる1-エチル-5-2-メトキシ-4-メチルフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルをステップ8-1-3と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例12-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.08d,J=7.7Hz,1H,6.97s,1H,6.85dd,J=0.8,7.3Hz,1H,6.08s,1H,4.95t,J=5.8Hz,1H,4,40d,J=5.8Hz,2H,3.82-3.76m,2H,3.76s,3H,2.37s,3H,1.21t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:246M,base。実施例12-31[5-2,4-ジメチルフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]メタノール2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の代わりに、実施例8-16のステップ8-1-2で得られる5-2,4-ジメチルフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルをステップ8-1-3と同様に操作して得られるカルボン酸を用いる以外は、実施例12-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.17s,1H,7.11s,2H,6.14s,1H,4.97t,J=5.8Hz,1H,4,41d,J=5.8Hz,2H,3.51s,3H,2.33s,3H,2.10s,3H。Mass,m/z:216M,base。合成スキーム13[式中、Arは同素環基又は複素環基が置換していてもよいチアゾール環又はピラゾール環を示し、R及びR’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基を示し、R’’は置換基ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基などを有していてもよい同素環基又は複素環基を示す]実施例13-1ステップ13-11-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルカルバミン酸4-メチル-2-2-メチルフェニルチアゾール-5-イルメチルエステル実施例12-2で調製した[2-2-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]メタノール80mg,0.37mmolおよび実施例11-1で調製した1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸77mg,0.44mmolをトルエン3mlに懸濁し、トリエチルアミン48mg,0.47mmol、ついでジフェニルホスホリルアジド0.12g,0.44mmolを加え、1時間加熱還流した。放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=20:1で精製し、淡褐色粉末の標題化合物0.11g,75を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.71brs,1H,8.11s,1H,7.81s,1H,7.72d,J=7.3Hz,1H,7.46d,J=8.5Hz,1H,7.40-7.35m,2H,7.33-7.29m,2H,5.34s,2H,3.80s,3H,2.54s,3H,2.50s,3H。Mass,m/z:348M-44,173base。実施例13-2~13-150[2-2-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]メタノール又は1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸の代わりに、下記の表に示す公知の又は実施例で得られたヒドロキシ化合物又はカルボン酸を用いる以外、実施例13-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。合成スキーム14[式中、Rはアルキル基を示し、R’は置換基ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキルチオ基などを有していてもよいアリール基又は複素環基を示す]実施例14-1ステップ14-1-14-メトキシ安息香酸N-メチルヒドラジドメチルヒドラジン2.76gをジクロロメタン60mlに溶解し、氷冷下撹拌中に4-メトキシベンゾイルクロリド5.12gのジクロロメタン10ml溶液を加えた。さらに室温で1.5時間撹拌した後、反応液を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮、乾燥し、標題化合物4.81g,89を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.54d,J=8.9Hz,2H,7.45d,J=8.1Hz,2H,3.83s,3H,3.24s,3H。Mass,m/z:180M,135base。ステップ14-1-2N-4-メトキシベンジル-N-メチルヒドラジンリチウムアルミニウムヒドリド1.94gにテトラヒドロフラン40mlを加え、アルゴン雰囲気下、緩やかに加熱撹拌し、上記ステップ14-1-1で調製した4-メトキシ安息香酸N-メチルヒドラジド4.78gを溶解したTHF溶液10mlを加えた。さらに、加熱還流下15時間撹拌した。室温とした後、水2ml、1規定水酸化ナトリウム水溶液7.5mlを滴下した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=50:1で精製し、標題化合物2.27g,45を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.70d,J=8.5Hz,2H,7.23d,J=8.5Hz,2H,3.80s,3H,3.56s,2H,2.49s,3H。Mass,m/z:166M,121base。実施例14-2N-エチル-N-4-メトキシベンジルヒドラジンメチルヒドラジンの代わりにエチルヒドラジンを用いる以外は、実施例14-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.24d,J=8.1Hz,2H,6.87d,J=8.9Hz,2H,3.80s,3H,3.61s,2H,2.59q,J=7.3Hz,2H,1.15t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:180M,121base。実施例14-3~14-74-メトキシベンゾイルクロリドの代わりに、下記の表に示す酸クロリド成分を用いる以外、実施例14-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。合成スキーム15[式中、Rはアルキル基を示し、R’は置換基アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示す]実施例15-1ステップ15-1-12-{[1-4-メトキシ-3-メチルフェニル-メチリデン]アミノ}イソインドール-1,3-ジオンN-アミノフタルイミド1.62g、4-メトキシ-3-メチルベンズアルデヒド1.50gをエタノール20mlに加え、加熱還流下、一晩撹拌した。室温とした後、析出物をろ取、エタノールにて洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物2.50g,84を得た。1H-NMRCDCl3δ:9.19s,1H,7.90dd,J=3.1Hz,5.4Hz,2H,7.77brs,1H,7.76dd,J=3.1Hz,5.4Hz,2H,7.64dd,J=2.3Hz,8.5Hz,1H,6.87d,J=8.5Hz,1H,3.89s,3H,2.26s,3H。Mass,m/z:294M,147base。ステップ15-1-22-4-メトキシ-3-メチルベンジルアミノイソインドール-1,3-ジオン上記ステップ15-1-1で調製した2-{[1-4-メトキシ-3-メチルフェニル-メチリデン]アミノ}イソインドール-1,3-ジオン2.50gに酢酸40ml、ピリジン-ボラン4.3mlを加え、室温下、0.5時間撹拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣に氷冷下、10塩酸10mlを加えた。水酸化ナトリウム1.1gを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール10mlを加え室温にて撹拌した.析出物をろ取、エタノールにて洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物1.71g,68を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.83dd,J=3.1Hz,5.4Hz,2H,7.72dd,J=3.1Hz,5.4Hz,2H,7.23~7.20m,2H,6.76d,J=8.9Hz,1H,4.68brd,J=5.0Hz,1H,4.10d,J=5.0Hz,2H,3.80s,3H,2.19s,3H。Mass,m/z:296M,135base。ステップ15-1-32-[4-メトキシ-3-メチルベンジルメチルアミノ]イソインドール-1,3-ジオン上記ステップ15-1-2で調製した2-4-メトキシ-3-メチルベンジルアミノイソインドール-1,3-ジオン1.67gにN,N-ジメチルホルムアミド20ml、ヨウ化メチル0.7ml、炭酸カリウム3.12gを加え、一晩撹拌した。ヨウ化メチル0.35mlを追加し、さらに5時間撹拌した後、酢酸エチル-トルエン3:1溶液を加え、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え室温にて撹拌した。析出物をろ取、ジエチルエーテルにて洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物1.15g,65を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.74dd,J=3.1Hz,5.4Hz,2H,7.66dd,J=3.1Hz,5.4Hz,2H,7.16~7.12m,2H,6.66d,J=8.8Hz,1H,4.31s,2H,3.74s,3H,3.06s,3H,2.11s,3H。Mass,m/z:310M,135base。ステップ15-1-4N-4-メトキシ-3-メチルベンジル-N-メチルヒドラジン上記ステップ15-1-3で調製した2-[4-メトキシ-3-メチルベンジルメチルアミノ]イソインドール-1,3-ジオン621mgにテトラヒドロフラン30ml、メチルヒドラジン138mgを加え、室温にて1時間撹拌した。さらにメチルヒドラジン138mgを加え、12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンを加え、ろ過にて不溶物を除いた。ろ液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=20:1で精製し、標題化合物115mg,31を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.12~7.08m,2H,6.78d,J=8.5Hz,1H,3.82s,3H,3.57s,2H,3.27brs,2H,2.52s,3H,2.20s,3H。Mass,m/z:180M,135base。実施例15-22-メトキシ-5-N-メチルヒドラジノメチルフェノール4-メトキシ-3-メチルベンズアルデヒドの代わりに3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例15-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:6.91d,J=1.5Hz,1H,6.81~6.79m,2H,3.88s,3H,3.53s,2H,2.49s,3H。Mass,m/z:182M,137base。合成スキーム16[式中、R及びR’’’は、同一又は異なって、置換基ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示し、R’及びR’’は、同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示す]実施例16-12-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸N’-4-メトキシベンジル-N’-メチルヒドラジド実施例7-1で調製した2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸1.02g、実施例14-1で調製したN-4-メトキシベンジル-N-メチルヒドラジン718mg、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩828mg、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール1水和物662mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン558mgをN,N-ジメチルホルムアミド12mlに加え、室温にて22時間撹拌した。酢酸エチル-トルエン3:1溶液を加え、水、5硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=100:1で精製し、標題化合物1.05g,67を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.17,8.81twos,1H,8.29,8.25twod,J=8.1Hz,1H,7.37brs,1H,7.29d,J=8.5Hz,2H,7.18dd,J=2.0Hz,8.5Hz,1H,6.86d,J=8.5Hz,2H,4.07s,3H,3.91~3.79m,2H,3.72s,3H,2.63,2.60twos,3H,2.53,2.41twos,3H。Mass,m/z:431M,121base。実施例16-2~16-252-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸又はN-4-メトキシベンジル-N-メチルヒドラジンの代わりに、下記の表に示すカルボン酸又はヒドラジン化合物を用いる以外、実施例16-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。合成スキーム17[式中、R及びR’’’は、同一又は異なって、置換基ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基又は複素環基を示し、R’及びR’’は、同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示す]実施例17-1ステップ17-12-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸N’-1-メチル-1H-インドール-5-イルメチルヒドラジド後述のステップ23-1-2と同様に調製した2-4-クロロ-2-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸ヒドラジド150mgと、1-メチル-1H-インドールカルボアルデヒド85mg、ピリジンボラン0.11ml、酢酸1ml、メタノール10mlの混合物を室温下、48時間撹拌した。反応液に10塩酸1mlを加え、1時間撹拌した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。減圧濃縮後、析出物をろ取し、水、エタノールにて洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物140mg,61を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.78d,J=8.5Hz,1H,7.53s,1H,7.50s,1H,7.42~7.34m,2H,7.30d,J=3.1Hz,1H,7.19brd,J=8.5Hz,1H,6.39d,J=2.7Hz,1H,4.04,3.90twod,J=5.8Hz,2H,3.78,3.76twos,3H,2.64,2.55twos,6H。Mass,m/z:424M,144base。実施例17-2ステップ17-22-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸N’-メチル-N’-1-メチル-1H-インドール-5-イルメチルヒドラジド上記ステップ17-1で調製した2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸N’-1-メチル-1H-インドール-5-イルメチルヒドラジド100mg、37ホルムアルデヒド溶液23mg、ピリジンボラン0.07ml、酢酸2ml、メタノール4mlの混合物を室温にて41時間撹拌した。反応液に10塩酸0.5mlを加え、20分間撹拌した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。減圧濃縮後、水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。薄層クロマトグラフィーで1回目クロロホルム:メタノール=20:1、2回目ヘキサン:酢酸エチル=1:1精製し、標題化合物22mg,21を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.21,8.89twos,1H,7.80d,J=8.5Hz,1H,7.50brs,2H,7.42dd,J=1.6Hz,8.5Hz,1H,7.31d,J=8.5Hz,1H,7.28d,J=3.1Hz,1H,7.15brd,J=8.5Hz,1H,6.35d,J=2.7Hz,1H,4.03,3.92twos,2H,3.75s,3H,2.64,2.57twos,3H,2.56,2.42twos,3H,2.53s,3H。Mass,m/z:438M,144base。実施例17-32-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸N’-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンジルヒドラジド1-メチル-1H-インドールカルボアルデヒドの代わりに4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例17-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.27d,J=8.5Hz,1H,8.09s,1H,7.38brs,1H,7.18dd,J=1.6Hz,8.5Hz,1H,6.91s,2H,4.07,3.97twos,3H,3.79d,J=3.8Hz,2H,2.60,2.54twos,3H,2.16,2.12twos,6H。Mass,m/z:431M,135base。実施例17-42-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸N’-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンジル-N’-メチルヒドラジド2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸N’-1-メチル-1H-インドール-5-イルメチルヒドラジドの代わりに実施例17-3の化合物を用いる以外は、実施例17-2と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.14,8.71twos,1H,8.29,8.26twod,J=8.5Hz,1H,8.09,8.07twos,1H,7.38d,J=1.5Hz,1H,7.18dd,J=1.9Hz,8.5Hz,1H,6.91,6.82twos,2H,4.07,4.03twos,3H,3.79,3.68twos,2H,2.59,2.55twos,3H,2.55,2.46twos,3H,2.14,2.05twos,6H。Mass,m/z:445M,135base。合成スキーム18[式中、R及びR’’は、同一又は異なって、置換基ハロゲン原子、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示し、R’はアルキル基を示す]実施例18-1ステップ18-1-14-4-クロロ-2-メトキシフェニル-2,4-ジオキソ酪酸メチル1-4-クロロ-2-メトキシフェニルエタノン3.13g、シュウ酸ジメチル2.4gをジメチルホルムアミド13mlに加え、60オイルサスペンジョン水素化ナトリウム811mgを0°Cで加えた。室温で1時間撹拌後、50°Cに加熱し、19時間撹拌した。室温に戻し、3規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、途中、析出した結晶をろ取し、標題化合物2.47g,54を得た。1H-NMRCDCl3δ:15.21s,1H,7.85d,J=8.7Hz,1H,7.04dd,J=1.9,8.2Hz,1H,6.99d,J=1.9Hz,1H,3.95s,3H,3.92s,3H。Mass,m/z:270M,211,169base。ステップ18-1-25-4-クロロ-2-メトキシフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル上記ステップ18-1-1で得られた4-4-クロロ-2-メトキシフェニル-2,4-ジオキソ酪酸メチル2.47gをエタノール15mlに溶解し、ヒドラジン1水和物457mgを加え、加熱還流した。19時間後、室温に戻し、結晶をろ取し、標題化合物1.8g,74を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:14.14and13.64twos,1H,7.94and7.76twod,J=8.5Hz,1H,7.26and7.23twod,J=1.9Hz,1H,7.21and7.16twod,J=2.3Hz,1H,7.13and7.08twodd,J=1.9,8.5Hz,1H,3.95and3.93twos,3H,3.87and3.83twos,3H。Mass,m/z:266Mbase,235,178,148,115。ステップ18-1-35-4-クロロ-2-メトキシフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸上記ステップ18-1-2で得られた5-4-クロロ-2-メトキシフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル100mgに、エタノール1mlと20水酸化ナトリウム水溶液を加え、加熱還流した。1時間後、室温に戻し、2規定塩酸で酸性にし、析出した結晶をろ取し、標題化合物90mg,95を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.83d,J=6.9Hz,1H,7.22d,J=1.5Hz,1H,7.10dd,J=1.9,7.5Hz,1H,3.93s,3H。Mass,m/z:252Mbase。ステップ18-1-45-4-クロロ-2-メトキシフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸N’-4-メトキシベンジル-N’-メチルヒドラジド上記ステップ18-1-3で得られた5-4-クロロ-2-メトキシフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸を用い、実施例16-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:13.58and13.27twobrs,1H,9.44and8.90twobrs,1H,7.89and7.69twod,J=8.5Hz,1H,7.29d,J=8.5Hz,2H,7.24s,1H,7.19and6.97twos,1H,7.12and7.05twod,J=8.5Hz,1H,6.85d,J=8.5Hz,2H,3.92s,5H,3.72s,3H,2.65and2.61twos,3H。Mass,m/z:400M,385,235,150,121base。実施例18-25-4-クロロ-2-メトキシフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸N’-エチル-N’-4-メトキシベンジルヒドラジドN-4-メトキシベンジル-N-メチルヒドラジンの代わりに実施例14-5の化合物を用いる以外は、実施例18-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:13.55and13.26twobrs,1H,9.20and8.63twobrs,1H,7.89and7.69twod,J=8.1Hz,1H,7.30d,J=8.5Hz,2H,7.24s,1H,7.19and6.96twos,1H,7.12and7.06twod,J=8.5Hz,1H,6.84d,J=8.5Hz,2H,3.94s,2H,3.92s,3H,3.71s,3H,2.96-2.81m,2H,1.02brt,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:414M,399,235,164,121base。合成スキーム19[式中、R及びR’’は、同一又は異なって、置換基ハロゲン原子、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示し、R’はアルキル基を示す]実施例19-13-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸N’-4-メトキシベンジル-N’-メチルヒドラジド後述のステップ27-1-4と同様に操作を行い3-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルを得たのち、ステップ7-1-4と同様に操作することで3-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸を得た。このカルボン酸を用い、実施例16-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:8.47s,1H,7.96d,J=8.1Hz,1H,7.28d,J=8.5Hz,2H,7.04dd,J=1.9,8.1Hz,1H,6.99d,J=1.9Hz,1H,6.89d,J=8.9Hz,2H,6.49s,1H,3.96d,J=13.1Hz,1H,3.91s,3H,3.88d,J=12.7Hz,1H,3.80s,3H,2.63s,3H。Mass,m/z:417M,149,121base。実施例19-23-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸N’-4-メトキシベンジル-N’-エチルヒドラジドN-4-メトキシベンジル-N-メチルヒドラジンの代わりに実施例14-5の化合物を用いる以外は、実施例19-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:8.48s,1H,7.97d,J=8.5Hz,1H,7.26d,J=8.5Hz,2H,7.04dd,J=1.9,8.5Hz,1H,6.99d,J=1.9Hz,1H,6.88d,J=8.9Hz,2H,6.32s,1H,3.99d,J=13.1Hz,1H,3.93d,J=12.7Hz,1H,3.92s,3H,3.79s,3H,3.05-2.96m,1H,2.68-2.59m,1H,1.17t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:431M,163,121base。合成スキーム20[式中、R及びR’’は、同一又は異なって、置換基ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示し、R’はアルキル基を示す]実施例20-1ステップ20-1-12-[2-2-メトキシフェニル-2-オキソエチル-3-オキソブチル酸エチルエステル60オイルサスペンジョン水素化ナトリウム400mg,10.0mmolをテトラヒドロフラン20mlに懸濁し、そこへアセト酢酸エチル1.30g,10.0mmolのテトラヒドロフラン溶液5mlを滴下した。約30分撹拌後、2-ブロモ-2’-メトキシアセトフェノン2.30g,10.0mmolのテトラヒドロフラン溶液5mlを滴下した。約30分撹拌後、酢酸エチルを加え、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=5:1で精製し、無色油状の標題化合物2.30g,83を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.75dd,J=1.5,7.7Hz,1H,7.47ddd,J=1.5,7.3,9.2Hz,1H,7.01~6.96m,2H,4.21q,J=7.3Hz,2H,4.17dd,J=5.8,8.1Hz,1H,3.70dd,J=8.1,9.3Hz,1H,3.55dd,J=5.8,8.5Hz,1H,2.40s,3H,1.28t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:278m,135base。ステップ20-1-25-2-メトキシフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸エチルエステル上記ステップ20-1-1で調製した2-[2-2-メトキシフェニル-2-オキソエチル-3-オキソブチル酸エチルエステル2.10g,7.55mmolをエタノール20mlに溶解し、そこへ濃塩酸10mlを加えた。約16時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~5:1で精製し、無色油状の標題化合物1.59g,81を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.80dd,J=1.9,7.7Hz,1H,7.27~7.22m,1H,7.13s,1H,7.03~6.95m,2H,4.32q,J=6.9Hz,2H,3.95s,3H,2.64s,3H,1.37t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:260m,231base。ステップ20-1-35-2-メトキシフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸上記ステップ20-1-2で調製した5-2-メトキシフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸エチルエステル1.00g,3.84mmolをエタノール8mlに溶解し、そこへ1mol/mlの水酸化ナトリウム水溶液8mlを加え、約40分加熱還流した。放冷後、2mol/ml塩酸で弱酸性に調節し、析出物を濾過した。残渣を水洗し、乾燥することで白色粉末の標題化合物0.95g,定量的を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.81dd,J=1.5,7.7Hz,1H,7.28~7.24m,1H,7.18s,1H,7.01dt,J=1.2,7.7Hz,1H,6.97d,J=8.5Hz,1H,3.95s,3H,2.68s,3H。Mass,m/z:232m,base。ステップ20-1-45-2-メトキシフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸N’-4-メトキシベンジル-N’-メチルヒドラジド上記ステップ20-1-3で調製した5-2-メトキシフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸とステップ14-1-2で調製したN-4-メトキシベンジル-N-メチルヒドラジンを用い、実施例16-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.79d,J=5.8Hz,1H,7.29~7.21m,2H,7.19d,J=8.9Hz,2H,7.03~6.85m,2H,6.85d,J=8.9Hz,2H,3.94s,2H,3.81s,3H,3.79s,3H,2.99,2.76twos,3H,2.60s,3H。Mass,m/z:380m,121base。実施例20-25-2,4-ジクロロフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸N’-4-メトキシベンジル-N’-メチルヒドラジド5-2-メトキシフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸の代わりに5-2,4-ジクロロフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸を用いる以外は、実施例20-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.75d,J=8.5Hz,1H,7.44s,1H,7.29d,J=8.5Hz,2H,7.25~7.18m,1H,6.87d,J=8.5Hz,2H,4.03s,2H,3.81s,3H,3.79s,3H,2.95,2.87twos,3H,2.58s,3H。Mass,m/z:418m,121base。実施例20-35-2,4-ジクロロフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸N’-4-メトキシ-3,5-ジメチルベンジル-N’-メチルヒドラジド5-2-メトキシフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸の代わりに5-2,4-ジクロロフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸を用い、N-4-メトキシベンジル-N-メチルヒドラジンの代わりにN-4-メトキシ-3,5-ジメチルベンジル-N-メチルヒドラジンを用いる以外は、実施例20-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.76d,J=8.5Hz,1H,7.45s,1H,7.35~7.23m,1H,6.99s,2H,3.97s,2H,3.71s,3H,2.74,2.59twos,3H,2.50s,3H,2.69s,6H。Mass,m/z:446m,149base。合成スキーム21[式中、Rは置換基ハロゲン原子、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示し、R’は置換基ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ニトロ基などを有していてもよいアリール基又は複素環基を示し、R’’は水素原子又はアルキル基を示す]実施例21-1ステップ21-1-15-2,4-ジクロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドラジド5-2,4-ジクロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸100gをメタノール20mlに溶解し、濃硫酸6滴を加えて、19時間加熱還流した。放冷後、ヒドラジン1水和物0.97gを加えて16時間加熱還流した。減圧濃縮し、水を加え、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して、白色粉末の標題化合物912mg,87を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:13.88brs,1H,9.85and9.44twobrs,1H,7.90-7.60m,2H,7.52s,1H,7.38s,1H,4.50brs,2H。Mass,m/z:270M,239base。ステップ21-1-25-2,4-ジクロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-2,4-ジヒドロキシフェニルメチリデン]ヒドラジド上記ステップ21-1-1で調製した5-2,4-ジクロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドラジド136mg、2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド69mgをエタノール中30ml、29時間加熱還流した。減圧濃縮していくと結晶が析出するので、結晶をろ取、エタノール洗浄、酢酸エチル洗浄、乾燥して、標題化合物129mg,66を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:14.15and13.84twobrs,1H,11.92brs,1H,11.57and11.14twobrs,1H,9.93s,1H,8.58and8.53s,1H,7.98-7.07m5H,6.37dd,J=1.6,8.5Hz,1H,6.32s,1H。Mass,m/z:390M,239base。実施例21-2~21-252,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド又は5-2,4-ジクロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸の代わりに、下記の表に示すカルボニル化合物又はカルボン酸を用いる以外、実施例21-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。合成スキーム22[式中、Rは置換基ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示し、R’は置換基アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基又は複素環基を示す]実施例22-1ステップ22-1-14-2-クロロフェニル-2,4-ジオキソ酪酸メチルエステル1-2-クロロフェニルエタノン3.56g、シュウ酸ジメチル3.26gをジメチルホルムアミド22mlに溶解し、5°Cで攪拌しながら、60オイルサスペンジョン水素化ナトリウム1.1gを加えて、1時間室温、50°Cで30分間加熱した。放冷後、2規定塩酸を加えて酸性にし、析出結晶をろ取、水洗後、乾燥して、標題化合物3.83g,69を得た。Mass,m/z:240M,181base。ステップ22-1-25-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル上記ステップ22-1-1で得られた4-2-クロロフェニル-2,4-ジオキソ-酪酸メチルエステル1.2gとヒドラジン1水和物0.25gとをエタノール8ml中、攪拌しながら11時間加熱還流した。放冷後析出した結晶をろ取、乾燥して、標題化合物617mg,52を得た。Mass,m/z:236M,148base。ステップ22-1-35-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドラジド上記ステップ22-1-2で得た5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル135mgと、ヒドラジン1水和物429mgとをエタノール10ml中で9時間加熱還流した。減圧濃縮し、水を加え、析出結晶をろ取、乾燥して、標題化合物116mg,86を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:13.67brs,1H,9.79brs,1H,7.74s,1H,7.60d,J=6.2Hz,1H,7.50-7.00m,3H,4.47brs,2H。Mass,m/z:236M,205base。ステップ22-1-45-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルメチリデン]ヒドラジド上記ステップ22-1-3で調製した5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドラジド30mg、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド25mgをエタノール3ml中、24時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取、乾燥して、標題化合物32mg,68を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:14.04and13.74twos,1H,11.73and11.55twos,1H,9.30and9.27twos,1H,8.39and8.30twos,1H,7.73-7.60m1H,7.60-7.36m3H,7.32-7.24m1H,7.14-6.95m3H,3.82and3.81twos3H。Mass,m/z:370M,205base。実施例22-2~22-103-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド又は1-2-クロロフェニルエタノンの代わりに、下記の表に示すアルデヒド化合物又はケトン化合物を用いる以外、実施例22-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。合成スキーム23[式中、Rはアルキル基、置換基ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基などを有していてもよい同素環基又は複素環基を示し、R’は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、又は置換基アルコキシ基などを有していてもよいシクロアルキル基又はアリール基を示し、R’’は置換基ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、N-アルキル置換アミノ基、ニトロ基などを有していてもよい同素環基又は複素環基を示す]実施例23-1ステップ23-1-12-2,4-ジクロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル2,4-ジクロロチオベンズアミド378mgをエタノール10mlに溶解し、2-クロロアセト酢酸エチル302mgを加えて、25時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して、2-2,4-ジクロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル368mg,64を得た。1H-NMRCDCl3δ:8.08d,J=1.9Hz,1H,7.76dd,J=2.0,8.5Hz,1H,7.51d,J=8.1Hz,1H,4.35q,J=7.3Hz,2H,1.38t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:315M,71base。ステップ23-1-22-2,4-ジクロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸ヒドラジド上記ステップ23-1-1で調製した2-2,4-ジクロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル250mgをエタノール10mlに溶解し、ヒドラジン1水和物794mgを加えて、23時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して、2-2,4-ジクロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸ヒドラジド211mg,88を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.62brs,1H,8.13d,J=1.9Hz,1H,7.89dd,J=2.3,8.5Hz,1H,7.78d,J=8.5Hz,1H,4.56brs,2H,2.60s,3H。Mass,m/z:301M,71base。ステップ23-1-32-2,4-ジクロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸[1-3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルメチリデン]ヒドラジド2-2,4-ジクロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸ヒドラジド34mg、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド19mgをエタノール5ml中、25時間加熱還流した。放冷後、析出結晶をろ取し、標題化合物42mg,86を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.74s,1H,9.39s,1H,8.21s,1H,8.00d,J=7.3Hz,1H,7.99s,1H,7.82d,J=8.5Hz,1H,7.31s,1H,7.09dd,J=1.5,8.5Hz,1H,7.00d,J=8.5Hz,1H,3.82s,3H,2.77s,3H。Mass,m/z:435M,71base。実施例23-2~23-165、23-171~23-172チオアミド化合物としての2,4-ジクロロチオベンズアミド、アルデヒド化合物としての3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド、又は環形成成分としての2-クロロアセト酢酸エチルの代わりに、下記の表に示す化合物を用いる以外、実施例23-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。実施例23-1665-4-クロロフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸[1-3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルメチリデン]ヒドラジド2-2,4-ジクロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルの代わりに5-4-クロロフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例23-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.29s,1H,9.28s,1H,8.25s,1H,7.67d,J=8.1Hz,2H,7.53d,J=8.5Hz,2H,7.36s,1H,7.26brs,1H,7.06d,J=8.1Hz,1H,6.98d,J=8.5Hz,1H,3.82s,3H,2.63s,3H。Mass,m/z:384M,219base。実施例23-1675-4-クロロフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸[1-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニルメチリデン]ヒドラジド2-2,4-ジクロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルの代わりに5-4-クロロフェニル-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチルエステルを用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例23-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.26s,1H,8.71s,1H,8.22s,1H,7.68d,J=8.1Hz,2H,7.53d,J=8.9Hz,2H,7.36s,1H,7.30s,2H,2.62s,3H,2.21s,6H。Mass,m/z:382M,219base。実施例23-1684-4-クロロ-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸4-メトキシベンジリデンヒドラジド2-2,4-ジクロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルの代わりにステップ10-1-3で調製した4-4-クロロ-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステルを用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例23-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.37brs,1H,8.31brs,1H,7.65d,J=8.9Hz,2H,7.52s,1H,7.39s,1H,7.12d,J=1.9Hz,1H,7.06~7.01m,3H,3.91s,6H,3.82s,3H。Mass,m/z:397m,248base。実施例23-1694-4-クロロ-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンジリデンヒドラジド2-2,4-ジクロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルの代わりにステップ10-1-3で調製した4-4-クロロ-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステルを用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例23-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.29brs,1H,8.67s,1H,8.19s,1H,7.51d,J2.7Hz,1H,7.28s,2H,7.12d,J=2.3Hz,2H,7.03dd,J=2.3,8.5Hz,1H,3.91s,3H,2.21s,3H。Mass,m/z:411m,248base。実施例23-1704-4-クロロ-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジリデンヒドラジド2-2,4-ジクロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルの代わりにステップ10-1-3で調製した4-4-クロロ-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルエステルを用いる以外は、実施例23-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.31brs,1H,9.24s,1H,8.22s,1H,7.52s,1H,7.37s,1H,7.24d,J=1.5Hz,1H,7.12d,J=1.9Hz,1H,7.04d,J=2.3Hz,1H,7.02d,J=1.9Hz,1H,6.98d,J=8.5Hz,1H,3.91s,6H,3.81s,3H。Mass,m/z:413m,248base。合成スキーム24[式中、Bocは保護基t-ブトキシカルボニル基を示し、R及びR’は、同一又は異なって、置換基アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示す]実施例24-1ステップ24-1-14-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル1H-ピロール-2-カルボン酸エチル1.17gの四塩化炭素40ml溶液に臭素1.48gの四塩化炭素80ml溶液を-15°Cで滴下し、1時間撹拌した。室温に上げ、2規定水酸化ナトリウム水溶液80mlを加え、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサン=1:6で精製し、4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル700mg,38を得た。1H-NMRCDCl3δ:9.16brs,1H,6.93dd,J=1.5,2.7Hz,1H,6.89dd,J=1.5,2.7Hz,1H,4.31q,J=6.9Hz,2H,1.35t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:217M,189,173base。ステップ24-1-24-ブロモピロール-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル上記ステップ24-1-1で得られた4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル700mgのアセトニトリル5ml溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル917mgと4-ジメチルアミノピリジン39mgを加え、20時間撹拌した。エチルエーテルを加え、1mol/L硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサン=5:1で精製し、4-ブロモピロール-1,2-カルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル893mg,88を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.29d,J=1.9Hz,1H,6.78d,J=1.9Hz,1H,4.29q,J=7.3Hz,2H,1.57s,9H,1.34t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:317M,297,217,57base。ステップ24-1-34-2,3-ジメチルフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル上記ステップ24-1-2で得られた4-ブロモ-ピロール-1,2-カルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル100mg、2,3-ジメチルフェニルボロン酸141mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム036mgにジメチルホルムアミド3ml、炭酸ナトリウム水溶液2モル/l,0.5mlを110°Cで加えた。2時間加熱攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサン=1:5で精製し、4-2,3-ジメチルフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル50mg,65を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.98brs,1H,7.12-7.03m,4H,6.84dd,J=1.5,2.7Hz,1H,4.26q,J=6.9Hz,2H,2.27s,3H,2.24s,3H,1.30t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:243Mbase,197,129。ステップ24-1-44-2,3-ジメチルフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの代わりに上記ステップ24-1-3で得られた4-2,3-ジメチルフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルを用いる以外は、ステップ22-1-3と同様に操作することで標題化合物25mg,59を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.56brs,1H,9.29brs,1H,7.09-7.03m,3H,6.92dd,J=1.5,2.7Hz,1H,6.87s,1H,4.32d,J=3.9Hz,2H,2.27s,3H,2.24s,3H。Mass,m/z:229M,198base。ステップ24-1-54-2,3-ジメチルフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸[1-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニルメチリデン]ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ24-1-4で得られた4-2,3-ジメチルフェニル-2H-ピラゾール-2-カルボン酸ヒドラジドを用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、ステップ22-1-4と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.81brs,1H,11.25s,1H,8.68s,1H,8.20brs,1H,7.30s,2H,7.20-6.97m,5H,2.30s,6H,2.21s,6H。Mass,m/z:361M,164base。実施例24-24-4-クロロフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸[1-3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルメチリデン]ヒドラジドステップ24-1-3において、2,3-ジメチルフェニルボロン酸の代わりに4-クロロフェニルボロン酸を用いる以外は、実施例24-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.93s,1H,11.35s,1H,9.27s,1H,8.22s,1H,7.60d,J=8.1Hz,2H,7.49dd,J=1.5,2.7Hz,1H,7.40d,J=8.5Hz,2H,7.27brd,J=1.2Hz,1H,7.06dd,J=1.9,8.5Hz,1H,6.99d,J=8.5Hz,1H,3.82s,3H。Mass,m/z:369M,166base。実施例24-34-4-クロロフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸[1-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニルメチリデン]ヒドラジドステップ24-1-3において、2,3-ジメチルフェニルボロン酸の代わりに4-クロロフェニルボロン酸を用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例24-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.92s,1H,11.31s,1H,8.69s,1H,8.19s,1H,7.60d,J=8.5Hz,2H,7.49s,1H,7.40d,J=8.9Hz,2H,7.31s,3H,2.22s,6H。Mass,m/z:367M,164base。合成スキーム25[式中、R及びR’’は、同一又は異なって、置換基ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示し、R’は水素原子又はアルキル基を示す]実施例25-1ステップ25-1-12-4-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの代わりに2-4-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、ステップ22-1-3と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.75d,J=8.9Hz,2H,7.44d,J=8.5Hz,2H,7.01s,1H,4.03brs,2H。Mass,m/z:236M,205base。ステップ25-1-22-4-クロロフェニル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸[1-3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルメチリデン]ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ25-1-1で調製した2-4-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸ヒドラジドを用いる以外は、ステップ22-1-4と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:13.18brs,1H,11.18s,1H,9.26s,1H,8.40s,1H,8.06d,J=8.5Hz,2H,7.95s,1H,7.59d,J=8.9Hz,2H,7.26s,1H,7.04dd,J=1.9,8.5Hz,1H,6.98d,J=8.9Hz,1H,3.81s,3H。Mass,m/z:370M,166base。実施例25-22-2-メチルフェニル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸[1-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニルメチリデン]ヒドラジド2-4-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに2-2-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例25-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:12.76brs,1H,11.05s,1H,8.66s,1H,8.34s,1H,7.90s,1H,7.59d,J=7.3Hz,1H,7.35-7.27m,5H,2.50s,6H,2.21s,3H。Mass,m/z:348M,164base。実施例25-32-2-メチルフェニル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸[1-3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルメチリデン]ヒドラジド2-4-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに2-2-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例25-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:12.78brs,1H,11.09s,1H,9.25s,1H,8.38s,1H,7.91s,1H,7.59d,J=6.9Hz,1H,7.35-7.25m,4H,7.03-6.96m,2H,3.81s,3H,2.53s,3H。Mass,m/z:350M,164base。実施例25-42-2-メチルフェニル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸[1-4-ヒドロキシ-3-メチルフェニルメチリデン]ヒドラジド2-4-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに2-2-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例25-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:12.76brs,1H,11.04s,1H,9.75s,1H,8.37s,1H,7.90s,1H,7.59d,J=7.3Hz,1H,7.44s,1H,7.35-7.30m,3H,6.84d,J=8.1Hz,1H,2.53s,3H,2.16s,3H。Mass,m/z:334M,185base。実施例25-52-4-クロロフェニル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸[1-3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルメチリデン]ヒドラジド2-4-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに2-4-クロロフェニル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例25-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:12.88brs,1H,11.03s,1H,9.25s,1H,8.38s,1H,8.02d,J=8.1Hz,2H,7.58d,J=8.5Hz,2H,7.24d,J=1.9Hz,1H,7.02dd,J=1.9,8.5Hz,1H,6.98d,J=8.1Hz,1H,3.81s,3H,2.56s,3H。Mass,m/z:384M,166base。合成スキーム26[式中、R及びR’’は、同一又は異なって、置換基ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示し、R’はアルキル基を示す]実施例26-1ステップ26-1-12-4-クロロフェニル-4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの代わりに2-4-クロロフェニル-4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸メチルエステルを用いる以外は、ステップ22-1-3と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:9.89brs,1H,8.17d,J=8.5Hz,2H,7.64d,J=8.5Hz,2H,4.50brs,2H,2.44s,3H。Mass,m/z:251M,164base。ステップ26-1-22-4-クロロフェニル-4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸N’-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンジル-N’-メチルヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ26-1-1で調製した2-4-クロロフェニル-4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸ヒドラジドを用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、ステップ22-1-4と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:11.63brs,1H,8.77s,1H,8.35s,1H,8.20d,J=8.5Hz,2H,7.69d,J=8.5Hz,2H,7.32s,1H,2.50s,6H,2.22s,3H。Mass,m/z:383M,236base。実施例26-22-2-メトキシフェニル-4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸N’-3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル-N’-メチルヒドラジド2-4-クロロフェニル-4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸ヒドラジドの代わりに2-2-メトキシフェニル-4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸ヒドラジドを用い、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドの代わりに3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例26-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:11.52brs,1H,9.29s,1H,8.36brs,1H,8.04d,J=8.1Hz,1H,7.60-7.55m,1H,7.26-7.23m,2H,7.13t,J=7.3Hz,1H,7.06dd,J=1.9,8.5Hz,1H,6.99d,J=8.5Hz,1H,3.90s,3H,3.82s,3H,2.47s,3H。Mass,m/z:381M,160base。実施例26-32-2-メトキシフェニル-4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸N’-3-メチル-4-メトキシベンジル-N’-メチルヒドラジド2-4-クロロフェニル-4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸ヒドラジドの代わりに2-2-メトキシフェニル-4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸ヒドラジドを用い、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドの代わりに3-メチル-4-メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例26-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:11.49brs,1H,9.84s,1H,8.36brs,1H,8.03d,J=7.3Hz,1H,7.59-7.55m,1H,7.47s,1H,7.37d,J=7.3Hz,1H,7.24d,J=8.1Hz,1H,7.12t,J=7.3Hz,1H,6.85d,J=8.1Hz,1H,3.90s,3H,2.47s,3H,2.16s,3H。Mass,m/z:365M,160base。合成スキーム27[式中、R及びR’は、同一又は異なって、置換基ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基などを有していてもよいアリール基又は複素環基を示し、Tsはトシル基を示す]実施例27-1ステップ27-1-12,4-ジクロロフェニル-ヒドロキシイミノアセトニトリル氷冷下、ナトリウムメトキシド2.70gをメタノール100mlに溶解し、2,4-ジクロロフェニルアセトニトリル9.30g,50mmol、亜硝酸イソアミル5.85gを加え、18時間室温で撹拌した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテル100mlを加え結晶化させた。得られた結晶を濾取し、ベンゼンと共沸することで乾燥し、標題化合物9.68g,90を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.70d,J=8.9Hz,1H,7.48d,J=2.3Hz,1H,7.32dd,J=2.3,8.5Hz,1H。ステップ27-1-22,4-ジクロロフェニル-O-p-トルエンスルホニルヒドロキシイミノアセトニトリル上記ステップ27-1-1で調製した2,4-ジクロロフェニル-ヒドロキシイミノアセトニトリル8.60g,40mmol、トシルクロリド9.50g、トリエチルアミン5.0gをトルエン200mlに加え、5時間加熱還流した。放冷後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3で精製して標題化合物11.4g,77を得た。ステップ27-1-34-アミノ-3-2,4-ジクロロフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル上記ステップ27-1-2で調製した2,4-ジクロロフェニル-O-p-トルエンスルホニルヒドロキシイミノアセトニトリル10.0g,27.1mmolをエタノール100mlに溶解し、トリエチルアミン3.0g、チオグリコール酸エチル4.72gを加え1時間室温で撹拌した。溶媒を留去し残渣をジエチルエーテルに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3で精製し標題化合物4.81g,56を得た。ステップ27-1-43-2,4-ジクロロフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル上記ステップ27-1-3で調製した4-アミノ-3-2,4-ジクロロフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル3.17g,10.0mmolをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、亜硝酸イソアミル3.20gを加え、1時間加熱撹拌する。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3で精製し標題化合物2.26g,75を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.25s,1H,7.82d,J=2.3Hz,1H,7.80d,J=8.1Hz,1H,7.59dd,J=2.3Hz,1H,4.40q,J=7.3Hz,1H,1.34t,J=7.3Hz,1H。Mass,m/z:301M,base。ステップ27-1-53-2,4-ジクロロフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの代わりに上記ステップ27-1-4で調製した3-2,4-ジクロロフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルを用いる以外は、ステップ22-1-3と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:10.29and9.48twobrs,1H,8.24and8.22twos,1H,7.81-7.76m,2H,7.60-7.54m,1H,5.26and4.68twobrs,2H。Mass,m/z:287M,256base。ステップ27-1-63-2,4-ジクロロフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸[1-4-ジメチルアミノフェニルメチリデン]ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ27-1-5で調製した3-2,4-ジクロロフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸ヒドラジドを用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-ジメチルアミノベンズアルデヒドを用いる以外は、ステップ22-1-4と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:12.17s,1H,8.36s,1H,8.08s,1H,7.84d,J=8.5Hz,1H,7.81d,J=2.3Hz,1H,7.68d,J=8.9Hz,2H,7.59dd,J=2.3,8.5Hz,1H,6.84d,J=8.9Hz,2H,3.26s,6H。Mass,m/z:418M,256,162,146base。実施例27-2~27-134-ジメチルアミノベンズアルデヒド又は2,4-ジクロロフェニルアセトニトリルの代わりに、下記の表に示すアルデヒド化合物又はアセトニトリル化合物を用いる以外、実施例27-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。実施例27-144-アミノ-3-2,4-ジクロロフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸[1-4-ヒドロキシ-3-メチルフェニルメチリデン]ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの代わりにステップ27-1-3で調製した4-アミノ-3-2,4-ジクロロフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルを用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例22-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.72s,1H,9.90s,1H,8.00s,1H,7.79d,J=1.9Hz,1H,7.57dd,J=1.9,8.5Hz,1H,7.53s,1H,7.51d,J=8.1Hz,1H,7.48d,J=8.5Hz,1H,6.91d,1H,6.47s,2H,2.19s,3H。Mass,m/z:420M,271,235,150,72base。実施例27-154-アミノ-3-2,4-ジクロロフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸[1-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニルメチリデン]ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの代わりにステップ27-1-3で調製した4-アミノ-3-2,4-ジクロロフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルを用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例22-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.72s,1H,9.81s,1H,7.98s,1H,7.79d,J=1.9Hz,1H,7.56d,J=2.3Hz,1H,7.48d,J=8.1Hz,1H,7.41s,2H,6.47s,2H,2.23s,6H。Mass,m/z:434M,271,235,164,72base。合成スキーム28[式中、R及びR’’は、同一又は異なって、置換基ハロゲン原子、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示し、R’はアルキル基を示す]実施例28-1ステップ28-1-1[2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル実施例7-1で調製した2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸567mg,2.00mmolをtert-ブタノール10mlに懸濁し、トリエチルアミン243mg,2.40mmol、ついでジフェニルホスホリルアジド605mg,2.20mmolを加え、16時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、クロロホルムに溶解した。飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、白色粉末の標題化合物1.04g,定量的を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.16d,J=8.5Hz,1H,7.34-7.27m,1H,7.17-7.12m,1H,4.02s,3H,2.32s,3H,1.94s,9H。Mass,m/z:354M,298。ステップ28-1-25-アミノ-2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール上記ステップ28-1-1で調製した[2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル1.02g,2.87mmolをメタノール25mlに溶解し、4規定塩化水素-ジオキサン溶液25mlを加え室温で16時間撹拌した。クロロホルムを加え、飽和重曹水で中和した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=20:1で精製し、淡褐色粉末の標題化合物474mg,65を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.04d,J=8.5Hz,1H,7.20d,J=2.3Hz,1H,7.05dd,J=2.3,8.5Hz,1H,5.36brs,2H,3.96s,3H,2.18s,3H。Mass,m/z:254M。ステップ28-1-32-4-クロロ-2-メトキシフェニル-5-イソシアネート-4-メチルチアゾール炭酸水素ナトリウム240mg,2.79mmolを精製水10mlに溶解し、そこへチオホスゲン240mg,2.05mmolのクロロホルム溶液5mlを加えた。撹拌下、上記ステップ28-1-2で調製した5-アミノ-2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール474mg,1.86mmolのクロロホルム溶液5mlを滴下し、室温で4時間撹拌した。クロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製し、酢酸エチル-n-ヘキサンで結晶化し、濾過した。減圧乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物480mg,87を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.21d,J=8.9Hz,1H,7.38d,J=2.3Hz,1H,7.19dd,J=1.9,8.5Hz,1H,4.06s,3H,2.42s,3H。Mass,m/z:296M,base。ステップ28-1-4[2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]チオカルバミン酸O-4-メトキシベンジルエステル上記ステップ28-1-3で調製した2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-5-イソシアネート-4-メチルチアゾール100mg,0.34mmolをテトラヒドロフラン10mlに溶解し4-メトキシベンジルアルコール70mg,0.51mmolを加え、15時間加熱還流した。放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=20:1で精製し、白色粉末の標題化合物50mg,34を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.21d,J=8.5Hz,1H,7.32-7.28m,1H,7.23d,J=8.9Hz,2H,7.13dd,J=1.9,8.5Hz,1H,6.88d,J=8.9Hz,2H,4.16s,2H,4.04s,3H,3.28s,3H,2.34s,3H。Mass,m/z:434M,121base。合成スキーム29[式中、R及びR’’は、同一又は異なって、置換基ハロゲン原子、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示し、R’はアルキル基を示す]実施例29-1ステップ29-1-13-ブロモ-4-オキソペンタン酸4-オキソペンタン酸5.0gに濃塩酸20mlを加え、臭素を-15°Cで滴下した。室温にて撹拌し、4時間後、反応溶液を氷水45mlにあけた。反応溶液をエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物7.06g,84を得た。1H-NMRCDCl3δ:4.61dd,J=5.4,8.9Hz,1H,3.32dd,J=8.9,17.7Hz,1H,2.94dd,J=5.4,17.7Hz,1H,2.42s,3H。Mass,m/z:194M,55base。ステップ29-1-23-ブロモ-4-オキソペンタン酸エチル上記ステップ29-1-1で得られた4-オキソペンタン酸3.0gにエタノール100ml、濃塩酸0.05mlを加え、加熱還流した。10時間後、1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n-ヘキサン=1:8で精製し、標題化合物1.42g,47を得た。1H-NMRCDCl3δ:4.64dd,J=5.8,8.9Hz,1H,4.14q,J=7.3Hz,2H,3.25dd,J=8.9,17.0Hz,1H,2.88dd,J=5.8,17.0Hz,1H,2.41s,3H,1.25t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:221M,101base。ステップ29-1-3[2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]酢酸エチル2-クロロアセト酢酸エチルの代わりに上記ステップ29-1-2で得られた3-ブロモ-4-オキソペンタン酸エチルを用い、2,4-ジクロロチオベンズアミドの代わりに4-クロロ-2-メトキシチオベンズアミドを用いる以外は、ステップ23-1-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:9.31d,J=8.5Hz,1H,7.28dd,J=1.9,8.5Hz,1H,7.08d,J=1.9Hz,1H,4.27q,J=7.3Hz,2H,4.10s,3H,3.84s,2H,2.82s,3H,1.33t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:325M,252base。ステップ29-1-4[2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]酢酸ヒドラジド2-2,4-ジクロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルの代わりに上記ステップ29-1-3で得られた[2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]酢酸エチルを用いる以外は、ステップ23-1-2と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.27s,1H,8.20d,J=8.5Hz,1H,7.32d,J=1.9Hz,1H,7.13dd,J=1.9Hz,8.5Hz,1H,4.27s,2H,4.03s,3H,3.58s,3H,2.50s,3H。Mass,m/z:311M,252base。ステップ29-1-52-4-クロロ-2-メトキシフェニル-5-[2-エチル]-4-メチルチアゾール2-2,4-ジクロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ29-1-4で得られた[2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]酢酸ヒドラジドを用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、ステップ23-1-3と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.52and11.36twos,1H,8.22and8.21twod,J=8.5Hz,1H,8.18and7.98twos,1H,7.70and7.64twod,J=8.9Hz,2H,7.32and7.28d,J=2.3Hz,1H,7.14and7.13twodd,J=2.3,8.5Hz,1H,7.04and7.01d,J=8.9Hz,2H,4.16and4.03twos,2H,3.92and3.78twos,3H,3.82and3.80twos,3H,2.41and2.40s,3H。Mass,m/z:429M,295,252,128,85base。実施例29-22-4-クロロ-2-メトキシフェニル-5-[2-エチル]-4-メチルチアゾール4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例29-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:11.43and11.26twos,1H,8.71s,1H,8.22and8.21twod,J=8.5Hz,1H,8.04and7.87twos,1H,7.33-7.27m,3H,7.14and7.13twodd,J=2.3,8.5Hz,1H,4.15and4.03twos,2H,3.93and3.76twos,3H,2.41and2.39twos,3H,2.21and2.19twos,6H。Mass,m/z:443M,295,252,128,85base。合成スキーム30[式中、R及びR’は、同一又は異なって、置換基ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示す]実施例30-1ステップ30-1-11-[2-4-クロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]-エタノン4-クロロ-チオベンズアミド688mgをエタノール10ml中、3-クロロ-ペンタン-2,4-ジオン540mgを加えて、21時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取、エタノールで洗浄、乾燥して、標題化合物582mg,58を得た。1H-NMRCDCl3δ:8.02dt,J=1.9,2.7,8.5Hz,2H,7.60dt,J=1.9,2.3,2.7,8.8Hz,2H,2.72s,3H,2.58s,3H。Mass,m/z:251M,236base。ステップ30-1-21-[2-4-クロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]エチリデン-ヒドラジン上記ステップ30-1-1で調製した1-[2-4-クロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]-エタノン205mgをエタノール10mlに溶解し、ヒドラジン1水和物1.2gを加えて、21時間加熱還流した。減圧濃縮後、水を加え、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して、標題化合物196mg,91を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.88dt,J=1.9,2.7,8.5Hz,2H,7.53dt,J=1.9,2.7,8.5Hz,2H,6.59br,2H,2.53s,3H,2.11s,3H。Mass,m/z:265Mbase。ステップ30-1-34-[1-[2-4-クロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]エチリデン]ヒドラゾノメチル-2,6-ジメチル-フェノール上記ステップ30-1-2で調製した1-[2-4-クロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]エチリデン-ヒドラジン40mg、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド29mgをエタノール3ml中、20時間加熱還流した。放冷後、析出結晶をろ取し、標題化合物23mg,38を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.92s,1H,8.35s,1H,7.98dt,J=1.9,2.7,8.5Hz,2H,7.57dt,J=1.9,2.7,8.5Hz,2H,7.48s,2H,2.71s,3H,2.59s,3H,2.22s,6H。Mass,m/z:397M,150base。実施例30-24-{[1-[2-4-クロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]エチリデン]ヒドラゾノメチル}-2,6-ジメチル-フェノール4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドの代わりに3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例30-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.31s,1H,8.38s,1H,7.98dt,J=2.0,2.3,2.7,8.5Hz,2H,7.58dt,J=1.9,2.7,8.5Hz,2H,7.41d,J=1.9Hz,1H,7.26dd,J=1.9,8.1Hz,1H,7.03d,J=8.5Hz,1H,3.84s,3H,2.72s,3H,2.59s,3H。Mass,m/z:399M,248base。実施例30-32-メトキシ-5-{[1-[2-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]エチリデン]ヒドラゾノメチル}フェノール4-クロロチオベンズアミドの代わりに2-メトキシチオベンズアミドを用い、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒドの代わりに3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドを用いる以外は、実施例30-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.29s,1H,8.41s,1H,8.31dd,J=1.6Hz,J=7.7Hz,1H,7.50ddd,J=1.6Hz,J=7.3Hz,J=8.5Hz,1H,7.41d,J=2.3Hz,1H,7.26dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz,2H,7.12td,J=0.8Hz,J=8.1Hz,1H,7.03d,J=8.5Hz,1H,4.05s,3H,3.84s,3H,2.72s,3H,2.59s,3H。Mass,m/z:395Mbase。合成スキーム31実施例31-1ステップ31-1-11-[2-2,4-ジメチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]エタノン2,4-ヂメチルチオベンズアミド2.00g、3-クロロペンタン-2,4-ジオン1.79gをエタノール20mlに加え、加熱還流下4時間撹拌した。室温とした後、減圧下エタノールを留去した残渣に酢酸エチルを加え加熱撹拌した。室温とした後、析出物をろ取し、酢酸エチルにて洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物1.10g,37を得た。1H-NMRCDCl3δ:8.11d,J=7.7Hz,1H,7.25d,J=6.2Hz,1H,7.19s,1H,3.08s,3H,2.65s,3H,2.63s,3H,2.39s,3H。Mass,m/z:245M,base。ステップ31-1-22-[2-2,4-ジメチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]-22-ジメトキシエタノール上記ステップ31-1-1で調製した1-[2-2,4-ジメチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]エタノン981mgをメタノール5mlに加え、氷冷撹拌下、水酸化カリウム673mgのメタノール10ml溶液を滴下後、ヨードベンゼンジアセテート1.42gを加えた後、室温にて22時間撹拌した。減圧下メタノールを留去し、水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下ジクロロメタンを留去した。残渣にヘキサンを加え、析出物をろ取し、ヘキサンにて洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物328mg,26を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.64,7.63twod,J=7.7Hz,1H,7.07s,1H,7.05dd,J=1.2,7.7Hz,1H,3.89d,J=6.6Hz,2H,3.31s,6H,2.54s,3H,2.48s,3H,2.34s,3H,1.74t,J=6.6Hz,1H。Mass,m/z:307M,276base。ステップ31-1-35-[11-ジメトキシ-2-4-メトキシベンジルオキシエチル]-2-2,4-ジメチルフェニル-4-メチルチアゾール上記ステップ31-1-2で調製した2-[2-2,4-ジメチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]-22-ジメトキシエタノール100mg、4-メトキシベンジルクロリド61mgをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに加え、アルゴン雰囲気下、60オイルサスペンジョン水素化ナトリウム20mgを加えた後、室温にて4時間撹拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=3:1で精製し、標題化合物90mg,64を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.64d,J=7.7Hz,1H,7.09~7.04m,4H,6.78d,J=8.8Hz,2H,4.40s,2H,3.76s,3H,3.70s,2H,3.27s,6H,2.56s,3H,2.34s,6H。Mass,m/z:427M,121base。ステップ31-1-41-[2-2,4-ジメチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]-2-4-メトキシベンジルオキシエタノン上記ステップ31-1-3で調製した5-[11-ジメトキシ-2-4-メトキシベンジルオキシエチル]-2-2,4-ジメチルフェニル-4-メチルチアゾール35mgをジクロロメタン2mlに加え、トリフルオロ酢酸0.3ml、水0.1mlを加えた後、室温にて5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=3:1,トルエン:酢酸エチル=3:1で精製し、標題化合物18mg,57を得た。1H-NMRCDCl3δ:7.71d,J=8.1Hz,1H,7.32d,J=8.5Hz,2H,7.11s,1H,7.09d,J=8.1Hz,1H,6.89d,J=8.9Hz,2H,4.61s,2H,4.41s,2H,3.81s,3H,2.80s,3H,2.56s,3H,2.36s,3H。Mass,m/z:383M,245base。合成スキーム32実施例32-1ステップ32-15-2,4-ジクロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-4-ヒドロキシフェニル-エチル]-アミド4-2-アミノ-エチル-フェノール72mgをピリジン6mlに溶解し、氷冷下攪拌しながら5-2,4-ジクロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸クロリド137mgを加えた。その後室温で17時間攪拌した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー5メタノールクロロホルムで精製して標題化合物132mg,70を得た。1H-NMRDMSO-d6:13.84and13.62twos,1H,9.15and9.14twos,1H,8.62and8.16t,J=5.4Hz,1H,7.86and7.68twod,J=8.5Hz,1H,7.80and7.70twod,J=2.3Hz,1H,7.58and7.50twodd,J=1.9,8.5Hz,1H,7.40and6.98twod,J=1.6Hz,1H,7.03d,J=8.5Hz,2H,6.68d,J=8.5Hz,2H,3.42q,J=7.3Hz,2H,2.73q,J=7.7Hz,2H。Mass,m/z:375M,120base。合成スキーム33[式中、R及びR’’は、同一又は異なって、置換基ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示し、R’はアルキル基を示す]実施例33-1ステップ33-13-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸N’-[2-4-クロロフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボニル]ヒドラジド2-4-クロロ-フェニル-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸ヒドラジド120mg、3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾイルクロリド84mgをピリジン中4ml、24時間室温で攪拌した。減圧濃縮後、希塩酸を加えて、析出結晶をろ取、乾燥して得られた結晶を、エタノールから再結晶して、標題化合物46mg,24を得た。1H-NMRDMSO-d6:10.32s,1H,10.26s,1H,9.28s,1H,8.00d,J=8.5Hz,2H,7.60d,J=8.5Hz,2H,7.42dd,J=1.5,8.1Hz1H,7.37s,1H,7.04d,J=8.5Hz,1H,3.84s,3H,2.68s,3H。Mass,m/z:417M,151base。合成スキーム34[式中、Arはアリール基が置換していてもよいチアゾール環を示し、R及びR’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し、R’’は置換基アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示す]実施例34-1ステップ34-1N-2--4-メチルチアゾール-5-イル-3-アクリルアミド4-メトキシけい皮酸178mg,1.0mmol、塩化チオニル480mg,4.0mmolを2時間加熱還流した。余剰塩化チオニルを留去し、ピリジン1mlに溶解した。氷冷下、ステップ28-1-2で調製した5-アミノ-2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール254mg,1.0mmolのピリジン4ml溶液に加え、氷浴をはずして16時間室温撹拌した。3.5塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=30:1で精製し、標題化合物54mg,13を得た。1H-NMRCDCl3δ:8.25d,J=8.5Hz,1H,7.79d,J=15.4Hz,1H,7.53s,1H,7.51d,8.5Hz,2H,7.02dd,J=1.9,8.5Hz,1H,6.98d,J=1.9Hz,1H,6.91d,J=8.9Hz,2H,6.48d,J=15.4Hz1H,4.01s,3H,3.84s,3H,2.47s,3H。Mass,m/z:414M,161base。合成スキーム35実施例35-1ステップ35-1-15-2,4-ジクロロフェニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミンチオセミカルバジド塩酸塩2.55g,20.0mmolをピリジン20mlに混合し、2,4-ジクロロベンゾイルクロリド2.81mlを加え室温で14時間撹拌した。溶媒を留去後、水を加え撹拌し、析出物を濾取した。通風乾燥して得られた2,4-ジクロロベンゾイルチオセミカルバジド2.11g,8.00mmolをトルエン25mlに混合し、メタンスルホン酸0.78mlを加え6時間加熱撹拌した。室温とした後、析出物を濾取し、水、25アンモニア水を加え中和し30分間撹拌した。析出物を濾取し、水洗、通風乾燥して白色の標題化合物1.14g,58を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.03d,J=8.9Hz,1H,7.79d,J=2.3Hz,1H,7.55dd,J=2.3,8.5Hz,1H,7.49s,2H。Mass,m/z:245,247M,74base。ステップ35-1-2[5-2,4-ジクロロフェニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]カルバミン酸1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチルエステル5-2,4-ジクロロフェニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミン80mg,0.33mmolをテトラヒドロフラン20mlに懸濁し、そこへクロロ炭酸フェニル56mg,0.36mmolおよびトリエチルアミン36mg,0.36mmolを加え室温で1時間撹拌した。そこへ1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメタノール63mg,0.39mmolおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン60mg,0.39mmolを加え、1時間加熱撹拌した。放冷後、析出物を少量のクロロホルムで洗浄し、淡褐色の標題化合物20mg,14を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:12.47brs,1H,8.22s,1H,8.13d,J=8.5Hz,1H,7.88d,J=2.3Hz,1H,7.76s,1H,7.61dd,J=2.3,8.5Hz,1H,7.60d,J=8.1Hz,1H,7.38dd,J=1.5,8.5Hz,1H,5.40s,2H,3.85s,3H。Mass,m/z:389M-44,133base。実施例35-2[5-2,4-ジクロロフェニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]カルバミン酸1-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチルエステル1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメタノールの代わりに1-メチル-1H-インダゾール-5-イルメタノールを用いる以外は、実施例35-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:12.47brs,1H,8.13d,J=8.5Hz,1H,8.09d,J=8.5Hz,1H,7.89d,J=2.3Hz,1H,7.86s,1H,7.68d,J=8.9Hz,1H,7.62dd,J=2.3,8.5Hz,1H,7.49dd,J=1.5,8.5Hz,1H,5.39s,2H,4.06s,3H。Mass,m/z:433M,389,145base。合成スキーム36式中、R及びR’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し、R’’はアルキル基を示す実施例36-1ステップ36-1-12-アミノベンゾチアゾール-6-カルボン酸エチルエステル4-アミノ安息香酸エチルエステル23.2g,140.4mmolとチオシアン酸カリウム40.9g,420.9mmolを酢酸280mlに溶解し、氷冷下、臭素22.4g,140.4mmolをゆっくり加えた。氷冷下10分撹拌後、室温で一晩撹拌した。精製水を加え、次いで氷を加えた後アンモニア水で中和した。析出物を濾取し、精製水で洗浄後、通風乾燥することで、白色粉末の標題化合物25.2g,81を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.28d,J=1.5Hz,1H,7.87brs,2H,7.82dd,J=1.9,8.5Hz,1H,7.37d,J=8.5Hz,1H,4.29q,J=6.9Hz,2H,1.32t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:222M,177base。ステップ36-1-2ベンゾチアゾール-6-カルボン酸エチルエステル上記ステップ36-1-1で調製した2-アミノベンゾチアゾール-6-カルボン酸エチルエステル7.78g,35.0mmolをテトラヒドロフラン100mlに溶解した。そこへ亜硝酸アミル8.2g,70.0mmolを加え、加熱還流した。1.5時間後、亜硝酸アミル3.5g,30.0mmolを加え加熱還流し、さらに0.5時間後、亜硝酸アミル2.6g,22.3mmolを加え、加熱還流した。さらに3時間加熱還流後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=100:1-20:1、さらにn-ヘキサン:酢酸エチル=3:1で精製し、淡褐色粉末の標題化合物5.1g,70を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.60s,1H,8.84d,J=1.5Hz,1H,8.29d,J=8.5Hz,1H,8.11d,J=8.5Hz,1H,4.37q,J=7.3Hz,2H,1.36t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:207M,162。ステップ36-1-3ベンゾチアゾール-6-イルメタノール上記ステップ36-1-2で調製したベンゾチアゾール-6-カルボン酸エチルエステル2.10g,10.0mmolをジクロロメタン80mlに溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウムヘキサン溶液1.5mol/L20ml,30.0mmolをゆっくり加えた。室温1時間撹拌後、酢酸エチル10ml、飽和重曹水を加えた。酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、黄褐色油状物の標題化合物0.61g,37を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.33s,1H,8.08s,1H,8.03d,J=8.5Hz,1H,7.49dd,J=1.5,8.1Hz,1H,5.33t,J=5.8Hz,1H,4.65d,J=5.8Hz,2H。Mass,m/z:165M,136base。ステップ36-1-4[2-4-クロロ-2-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]カルバミン酸ベンゾチアゾール-6-イルメチルエステル1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノールの代わりにステップ36-1-3で調製した化合物を用いる以外は、実施例9-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:10.16brs,1H,9.43s,1H,8.26s,1H,8.17d,J=8.5Hz,1H,8.13d,J=8.5Hz,1H,7.63d,J=8.5Hz,1H,7.30d,J=1.9Hz,1H,7.12dd,J=1.9,8.5Hz,1H,5.36s,2H,4.01s,3H,2.32s,3H。Mass,m/z:445M,401。実施例36-2~36-52-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸又は1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノールの代わりに、下記の表に示す実施例又はステップで得られたカルボン酸又はヒドロキシ化合物を用いる以外、実施例9-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。合成スキーム37式中、R及びR’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す実施例37-1ステップ37-1-12-メチルベンゾチアゾール-5-カルボン酸4-クロロー3-ニトロ安息香酸2.02g,10.00mmol、硫化ナトリウム9水和物7.22g,30.00mmol、水5mlを懸濁し、約100°Cで30分加熱した。放冷後、氷冷にし、無水酢酸18mlと酢酸10mlを加えた。2時間加熱還流し、室温で15時間撹拌した。水道水を加え、酢酸エチルを加え、硫黄を濾去した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することで、淡黄色粉末の標題化合物1.54g,80を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:13.09brs,1H,8.40d,J=1.5Hz,1H,8.16d,J=8.1Hz,1H,7.95dd,J=1.5,8.5Hz,1H,2.84s,3H。Mass,m/z:193M,base。ステップ37-1-22-メチルベンゾチアゾール-5-イルメタノール上記ステップ37-1-1で調製した2-メチルベンゾチアゾール-5-カルボン酸0.97g,5.00mmolをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、トリエチルアミン0.66g,6.50mmolを加え、氷冷下、クロロギ酸エチル0.71g,6.50mmolを加えた。氷冷下30分撹拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウムをエタノール20mlに懸濁し、そこへ上の反応液をゆっくり加えた。室温にして1時間撹拌した。3規定塩酸を加え、10分撹拌後、クロロホルムを加え、飽和重曹水で中和した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=20:1~10:1で精製することで、淡黄色粉末の標題化合物0.52g,58を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.95d,J=8.1Hz,1H,7.84d,J=0.8Hz,1H,7.35dd,J=1.5,8.1Hz,1H,5.28brs,1H,4.63s,2H。Mass,m/z:179M,150base。ステップ37-1-3[2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]カルバミン酸2-メチルベンゾチアゾール-5-イルメチルエステル1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノールの代わりにステップ37-1-2で調製した化合物を用いる以外は、実施例9-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:10.16s,1H,8.17d,J=8.5Hz,1H,8.06d,J=8.1Hz,1H,7.99s,1H,7.47d,J=8.1Hz,1H,7.30d,J=1.9Hz,1H,7.12dd,J=1.9,8.5Hz,1H,5.34s,2H,4.02s,3H,2.81s,3H,2.32s,3H。Mass,m/z:459M,415,162base。実施例37-2~37-42-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸又は1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノールの代わりに、下記の表に示す実施例又はステップで得られたカルボン酸又はヒドロキシ化合物を用いる以外、実施例9-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。合成スキーム38式中、R及びR’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す実施例38-1ステップ38-1-14-4-エトキシカルボニル-2-ニトロフェニルピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルステップ1-1-1で調製した4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチルエステル10.0g,46.91mmolをエタノール100mlに溶解し、トリエチルアミンを加え、エトキシカルボニルピペラジン49.26mmolを加え、室温で18時間撹拌した。濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=2:1-1:1で精製し、黄褐色油状物の標題化合物17.4g,定量的を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.31d,J=2.3Hz,1H,8.04dd,J=1.9,8.9Hz,1H,7.36d,J=8.9Hz,1H,4.31q,J=6.9Hz,1H,4.07q,J=6.9Hz,2H,3.53-3.50m,4H,3.20-3.18m,4H,1.32t,J=6.9Hz,3H,1.20t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:351M。ステップ38-1-24-2-アミノ-4-エトキシカルボニルフェニルピペラジンー1-カルボン酸エチルエステル上記ステップ38-1-1で調製した4-4-エトキシカルボニル-2-ニトロフェニルピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル17.0g,48.4mmolをメタノール100mlに溶解し、5パラジウム炭素5.0gを加え、水素気流下16時間撹拌した。ろ過し、濾液を濃縮することで、淡黒色油状物の標題化合物15.2g,98を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.33d,J=1.9Hz,1H,7.18dd,J=1.9,8.1Hz,1H,6.93d,J=8.1Hz,1H,5.03s,2H,4.24q,J=6.9Hz,2H,4.07q,J=6.9Hz,2H,3.56-3.53m,4H,2.81t,J=5.0Hz,4H,1.29t,J=6.9Hz,3H,1.20t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:321M,base。ステップ38-1-33,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2,8-ジカルボン酸ジエチルエステル上記ステップ38-1-2で調製した4-2-アミノ-4-エトキシカルボニルフェニルピペラジンー1-カルボン酸エチルエステル2.0g,6.22mmolにギ酸0.29g,6.22mmol、精製水5mlを加え、さらに30過酸化水素水0.63g,18.67mmolを加え50°Cで加熱撹拌した。ギ酸および30過酸化水素水を2ml追加した。さらに1時間撹拌し、放冷撹拌した。室温に冷却後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1~1:2で精製し、白色粉末の標題化合物0.22g,11を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.19d,J=0.8Hz,1H,7.89dd,J=1.5,8.5Hz,1H,7.63d,J=8.5Hz,1H,4.87s,2H,4.33t,J=7.3Hz,2H,4.25t,J=5.4Hz,2H,4.14t,J=6.9Hz,2H,1.35t,J=7.3Hz,3H,1.24t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:317M,288base。ステップ38-1-41,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸上記ステップ38-1-3で調製した3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2,8-ジカルボン酸ジエチルエステル500mg,1.58mmolをエタノール3.2mlに懸濁し、そこへ1mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.6mlを加え、さらに精製水1.6mlを加えた。48時間加熱還流した。放冷後、3規定塩酸で中和した。析出物を濾取し乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物230mg,67を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.13d,J=1.5Hz,1H,7.84dd,J=1.5,8.5Hz,1H,7.54d,J=8.5Hz,1H,4.10-4.08m,4H,3.21t,J=5.4Hz,2H。Mass,m/z:217M,base。ステップ38-1-51,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸エチルエステル上記ステップ38-1-4で調製した1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸2.94g,13.53mmolをエタノール200mlに懸濁し、そこへ濃硫酸10mlを加え、72時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮した。飽和重曹水および25アンモニア水で中和した後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=10:1で精製し、淡黄色粉末の標題化合物2.78g,84を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.15d,J=1.2Hz,1H,7.85dd,J=1.5,8.5Hz,1H,7.58d,J=8.5Hz,1H,4.33t,J=6.9Hz,2H,4.11-4.08m,4H,3.22-3.19m,2H,1.35t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:245M,base。ステップ38-1-62-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸エチルエステル上記ステップ38-1-5で調製した1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸エチルエステル0.98g,4.00mmolをメタノール100mlに溶解し、そこへ酢酸1.00ml、37ホルムアルデヒド水溶液1.2mlを加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.57g,9.07mmolを加え撹拌した。30分後、減圧濃縮した。クロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=10:1で精製し、淡褐色粉末の標題化合物958mg,92を得た。1H-NMRCDCl3δ:8.42d,J=1.2Hz,1H,7.89dd,J=1.5,8.5Hz,1H,7.32d,J=8.5Hz,1H,4.39t,J=6.9Hz,2H,4.16t,J=5.4Hz,2H,3.88s,2H,2.98t,J=5.4Hz,2H,2.55s,3H,1.41t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:259M,base。ステップ38-1-72-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルメタノール水素化リチウムアルミニウム0.21g,5.40mmolをテトラヒドロフラン15mlに懸濁し、氷冷下、上記ステップ38-1-6で調製した2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸エチルエステル0.70g,2.70mmolのテトラヒドロフラン溶液5mlをゆっくり滴下した。氷冷下で30分撹拌後、氷冷下飽和重曹水をゆっくり加えた。酢酸エチルをゆっくり加え、析出物を濾去した。濾取した残渣をクロロホルムで丹念に洗い、濾液と一緒にして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=10:1~5:1で精製し、白色粉末の標題化合物0.56g,96を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.49s,1H,7.41d,J=8.1Hz,1H,7.17dd,J=1.2,8.1Hz,1H,5.10t,J=5.8Hz,1H,4.58d,J=5.8Hz,2H,4.11t,J=5.4Hz,2H,3.74s,2H,2.92t,J=5.4Hz,2H,2.45s,3H。Mass,m/z:217M。ステップ38-1-8[2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]カルバミン酸2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルメチルエステル1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノールの代わりにステップ38-1-7で調製した化合物を用いる以外は、実施例9-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:10.11brs,1H,8.32s,1H,8.16d,J=8.5,1H,7.66s,1H,7.51d,J=8.5Hz,1H,7.32-7.30m,2H,7.12dd,J=1.9,8.5Hz,1H,5.30s,2H,4.14t,J=5.8Hz,2H,4.01s,3H,3.76s,2H,2.94t,J=5.8Hz,2H,2.45s,3H,2.31s,3H。Mass,m/z:454M-44,260base。実施例38-2[2-2-メトキシ-4-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]カルバミン酸2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルメチルエステル2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の代わりに実施例7-14の化合物を用い、1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノールの代わりにステップ38-1-7で調製した化合物を用いる以外は、実施例9-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.96brs,1H,8.04d,J=8.1Hz,1H,7.65s,1H,7.51d,J=8.5Hz,1H,7.30d,J=8.1Hz,1H,7.02s,1H,6.87d,J=8.1Hz,1H,5.29s,2H,4.13t,J=5.8Hz,2H,3.96s,3H,3.75s,2H,2.93t,J=5.8Hz,2H,2.45s,3H,2.35s,3H,1.99s,3H。Mass,m/z:477M,433,260base。実施例38-3[2-2,4-ジチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]カルバミン酸2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルメチルエステル2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の代わりに実施例7-16の化合物を用い、1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノールの代わりにステップ38-1-7で調製した化合物を用いる以外は、実施例9-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:10.11brs,1H,7.65s,1H,7.55d,J=8.1Hz,1H,7.50d,J=8.5Hz,1H,7.30d,J=8.1Hz,1H,7.14s,1H,7.09d,J=8.1Hz,1H,5.29s,2H,4.14t,J=5.8Hz,2H,3.76s,3H,2.93t,J=5.8Hz,2H,2.45s,3H,2.31s,6H。Mass,m/z:417M-44,244base。合成スキーム39実施例39-1ステップ39-1-18-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル水素化リチウムアルミニウム0.16g,4.08mmolをテトラヒドロフラン5mlに懸濁し、氷冷下、ステップ38-1-5で調製した1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-カルボン酸エチルエステル0.50g,2.04mmolのテトラヒドロフラン溶液5mlをゆっくり滴下した。氷冷下で30分撹拌後、氷冷下飽和重曹水をゆっくり加えた。酢酸エチルをゆっくり加え、析出物を濾去した。濾取した残渣をクロロホルム-メタノールで丹念に洗い、濾液と一緒にして濃縮した。濃縮した残渣をクロロホルム50mlに懸濁し、二炭酸ジ-tert-ブチル0.67g,3.06mmolおよびトリエチルアミン0.57ml,4.08mmolを滴下した。室温で15時間撹拌したのち,減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=20:1で精製し、白色粉末の標題化合物0.38g,62を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.52s,1H,7.43d,J=8.5Hz,1H,7.19dd,J=1.5,8.5Hz,1H,5.12t,J=5.8Hz,1H,4.67s,2H,4.58d,J=5.8Hz,2H,4.15t,J=5.4Hz,2H,3.91t,J=5.4Hz,2H,1.46s,9H。Mass,m/z:303M,246base。ステップ39-1-28-[2-2-メトキシ-4-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イルカルバモイルメチル]-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の代わりに実施例7-14の化合物を用い、1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノールの代わりにステップ39-1-1で調製した化合物を用いる以外は、実施例9-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.94brs,1H,8.04d,J=7.7Hz,1H,7.68s,1H,7.53d,J=8.5Hz,1H,7.32d,J=8.5Hz,1H,7.02s,1H,6.87d,J=7.7Hz,1H,5.29s,2H,4.79s,2H,4.79-4.59m,2H,3.96s,3H,3.93-3.91m,2H,2.35s,3H,2.28s,3H,1.46s,9H。Mass,m/z:563M,519,260base。ステップ39-1-3[2-2-メトキシ-4-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]カルバミン酸1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルメチルエステル上記ステップ39-1-2で調製した8-[2-2-メトキシ-4-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イルカルバモイルメチル]-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル120mg,0.213mmolを酢酸エチル5mlに溶解し、4規定塩酸-ジオキサン溶液5mlを加え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和重曹水で中和した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。酢酸エチル-n-ヘキサン1:1で残渣を軽く洗浄し、濾取、乾燥することで標題化合物85mg,86を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.96brs,1H,8.04d,J=7.7Hz,1H,7.64s,1H,7.49d,J=8.1Hz,1H,7.29d,J=7.7Hz,1H,7.02s,1H,6.87d,J=8.1Hz,1H,5.28s,2H,4.06brs,3H,3.96s,3H,3.32-3.29m,2H,3.20t,J=5.4Hz,2H,2.35s,3H,2.28s,3H。Mass,m/z:463M,260base。合成スキーム40式中、R及びR’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す実施例40-1ステップ40-1-1チオモルホリン-3-オンアルゴン気流下、氷冷下、n-プロパノール100mlへ水素化ナトリウム60,2.0g,49.9mmolを加えた。5分撹拌後、室温に戻し、チオグリコール酸エチル8.0g,66.6mmolを加え30分撹拌した。2-オキサゾリドン2.9g,33.3mmolを加え、4時間加熱還流した。濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=20:1で精製することで白色粉末の標題化合物1.0g,26を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.79brs,1H,3.41-3.38m,2H,3.15s,2H,2.76t,J=5.8Hz,2H。Mass,m/z:117M,base。ステップ40-1-23-ニトロ-4-3-オキソチオモルホリン-4-イル安息香酸エチルエステル水素化ナトリウム60,171mg,4.27mmolをテトラヒドロフラン10mlに懸濁し、そこへ上記ステップ40-1-1で調製したチオモルホリン-3-オン500mg,4.27mmolを加えた。室温で5分撹拌し、ステップ1-1-1で調製した4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチルエステル910mg,4.27mmolのテトラヒドロフラン溶液10mlをゆっくり加えた。室温で4時間撹拌した。濃縮し、クロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、メタノールで洗浄することで黄色粉末の標題化合物360mg,27を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.39d,J=1.9Hz,1H,8.30dd,J=1.9,8.5Hz,1H,7.76d,J=8.1Hz,1H,4.38q,J=6.9Hz,2H,4.14brs,2H,3.44s,2H,3.13t,J=5.4Hz,2H,1.35t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:310M,264base。ステップ40-1-33,4-ジヒドロ-1H-2-チア-4a,9-ジアザフルオレン-7-カルボン酸エチルエステル上記ステップ40-1-2で調製した3-ニトロ-4-3-オキソチオモルホリン-4-イル安息香酸エチルエステル2.00g,6.44mmolをエタノール120mlに溶解し、精製水12mlおよび鉄粉2.62g,47.04mmol、塩酸0.5mlを加え、4時間加熱還流した。濃縮し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:2で精製し、淡黄色粉末の標題化合物0.90g,53を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.17d,J=1.5Hz,1H,7.88dd,J=1.5,8.5Hz,1H,7.61d,J=8.5Hz,1H,4.40t,J=5.8Hz,2H,4.33q,J=6.9Hz,2H,4.14s,2H,3.27t,J=5.8Hz,2H,1.35t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:262M,217base。ステップ40-1-43,4-ジヒドロ-1H-2-チア-4a,9-ジアザフルオレン-7-イルメタノール水素化リチウムアルミニウム76mg,2.00mmolをテトラヒドロフラン20mlに懸濁し、氷冷下、上記ステップ40-1-3で調製した3,4-ジヒドロ-1H-2-チア-4a,9-ジアザフルオレン-7-カルボン酸エチルエステル260mg,1.00mmolのテトラヒドロフラン溶液10mlをゆっくり加えた。氷冷下30分撹拌後、氷冷下、ゆっくり飽和重曹水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。ろ過し、残渣をクロロホルム-メタノールの混合溶液で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=50:1で精製することで、白色粉末の標題化合物150mg,68を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.50s,1H,7.42d,J=8.1Hz,1H,7.19dd,J=1.2,8.5Hz,1H,5.12t,J=5.8Hz,1H,4.59d,J=5.8Hz,2H,4.32t,J=5.8Hz,2H,4.08s,2H,3.24t,J=5.8Hz,2H。Mass,m/z:220M,base,191。ステップ40-1-5[2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]カルバミン酸3,4-ジヒドロ-1H-2-チア-4a,9-ジアザフルオレン-7-イルメチルエステル1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノールの代わりに上記ステップ40-1-4で調製した化合物を用いる以外は、実施例9-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:10.10brs,1H,8.16d,J=8.5Hz,1H,7.67s,1H,7.52d,J=8.5Hz,1H,7.33d,J=8.1Hz,1H,7.29d,J=1.9Hz,1H,7.12dd,J=1.9,8.5Hz,1H,5.30s,2H,4.35t,J=5.8Hz,2H,4.10s,2H,4.02s,3H,3.30-3.17m,4H,2.31s,3H。Mass,m/z:500M,456,280,220base。実施例40-2[2-2-メトキシ-4-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]カルバミン酸3,4-ジヒドロ-1H-2-チア-4a,9-ジアザフルオレン-7-イルメチルエステル2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の代わりに実施例7-14の化合物を用い、1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノールの代わりにステップ40-1-4で調製した化合物を用いる以外は、実施例9-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.95brs,1H,8.04d,J=7.7Hz,1H,7.66s,1H,7.52d,J=8.1Hz,1H,7.32d,J=8.1Hz,1H,7.02s,1H,6.87d,J=8.1Hz,1H,5.29s,2H,4.35t,J=5.8Hz,2H,4.10s,2H,3.96s,3H,3.31-3.24m,4H,2.35s,3H,2.28s,3H。Mass,m/z:480M,436,260base。実施例40-3[2-4-クロロ-2-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]カルバミン酸3,4-ジヒドロ-1H-2-チア-4a,9-ジアザフルオレン-7-イルメチルエステル2-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の代わりに実施例7-7の化合物を用い、1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノールの代わりにステップ40-1-4で調製した化合物を用いる以外は、実施例9-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:10.24brs,1H,7.71-7.68m,1H,7.55-7.44m,3H,7.36-7.32m,2H,5.31s,2H,4.36t,J=5.8Hz,2H,4.11s,2H,3.32-3.25m,4H,2.53s,3H,2.32s,3H。Mass,m/z:265,220。合成スキーム41実施例41-1ステップ41-1-1ベンゾチアゾール-6-カルボン酸ステップ36-1-2で調製したベンゾチアゾール-6-カルボン酸エチルエステル1.30g,6.28mmolをエタノール10ml、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液10mlに懸濁し、40分加熱還流した。放冷後、濃臭化水素酸を加え、pH=4に調節した。析出物を濾取し、水洗後、通風乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物1.10g,98を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:13.11brs,1H,9.58s,1H,8.81d,J=1.5Hz,1H,8.17d,J=8.5Hz,1H,8.09dd,J=1.5,8.5Hz,1H。Mass,m/z:179M,base,162。ステップ41-1-2ベンゾチアゾール-6-イルカルバミン酸2-2,4-ジメチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イルメチルエステル[2-2-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]メタノールの代わりに実施例12-6の化合物を用い、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸の代わりに上記ステップ41-1-1の化合物を用いる以外は、実施例13-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:10.09brs,1H,9.23s,1H,8.32d,J=0.8Hz,1H,7.99d,J=8.9Hz,1H,7.62d,J=7.7Hz,1H,7.54d,J=8.1Hz,1H,7.17s,1H,7.12d,J=8.1Hz,1H,5.41s,2H,2.50s,6H,2.32s,3H。Mass,m/z:409M,365,216base。合成スキーム42式中、R及びR’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す実施例42-1ステップ42-1-12-メチルベンゾチアゾール-5-イルカルバミン酸2-2,4-ジメチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イルメチルエステル[2-2-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]メタノールの代わりに実施例12-6の化合物を用い、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸の代わりにステップ37-1-1の化合物を用いる以外は、実施例13-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.98brs,1H,8.10s,1H,7.90d,J=8.9Hz,1H,7.62d,J=8.1Hz,1H,7.46dd,J=1.9,8.5Hz,1H,7.17s,1H,7.12d,J=7.3Hz,1H,5.40s,2H,2.77s,3H,2.47s,3H,2.50s,3H,2.32s,3H。Mass,m/z:423M,379,216base。実施例42-22-メチルベンゾチアゾール-5-イルカルバミン酸2-4-クロロー2-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イルメチルエステル[2-2-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]メタノールの代わりに実施例12-8の化合物を用い、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸の代わりにステップ37-1-1の化合物を用いる以外は、実施例13-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.99brs,1H,8.10d,J=0.8Hz,1H,7.90d,J=8.5Hz,1H,7.76d,J=8.1Hz,1H,7.48-7.44m,2H,7.38d,J=8.9Hz,1H,5.41s,2H,2.77s,3H,2.55s,3H,2.50s,3H。Mass,m/z:443M,399,236base。合成スキーム43式中、R及びR’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し、R’’はアルキル基を示す実施例43-1ステップ43-1-13,4-ジヒドロ-1H-2-チア-4a,9-ジアザフルオレン-7-カルボン酸ステップ40-1-3で調製した3,4-ジヒドロ-1H-チア-4a,9-ジアザフルオレン-7-カルボン酸エチルエステル0.90g,3.43mmolをエタノール116ml、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液15mlに懸濁し、50分加熱還流した。放冷後、濃臭化水素酸を加え、pH=5に調節した。析出物を濾取し、水洗後、通風乾燥することで淡褐色粉末の標題化合物0.70g,88を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:12.70brs,1H,8.15d,J=1.2Hz,1H,7.87dd,J=1.5Hz,8.5Hz,1H,7.58d,J=8.5Hz,1H,4.40t,J=5。8Hz,1H,4.13s,2H,3.27t,J=5.8Hz,2H。Mass,m/z:234M,base。ステップ43-1-23,4-ジヒドロ-1H-2-チア-4a,9-ジアザフルオレン-7-イルカルバミン酸2-4-フルオロ-2-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イルメチルエステル[2-2-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]メタノールの代わりに実施例12-7の化合物を用い、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸の代わりに上記ステップ43-1-1の化合物を用いる以外は、実施例13-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:9.71brs,1H,7.79-7.75m,2H,7.39d,J=8.5Hz,1H,7.29-7.23m,2H,7.15dt,J=2.7,8.5Hz,1H,5.38s,2H,4.29t,J=5.8Hz,2H,4.06s,2H,3.30-3.22m,4H,2.54s,3H,2.50s,3H。Mass,m/z:468M,424,231base。実施例43-2~43-4[2-2-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]メタノール又は1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸の代わりに、下記の表に示す実施例又はステップで得られたヒドロキシ化合物又はカルボン酸を用いる以外、実施例13-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。合成スキーム44[式中、Rは、置換基ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示す]実施例44-1ステップ44-1-15-4-クロロ-2-メトキシフェニル-[1,3,4]オキサチアゾール-2-オンステップ7-1-1で調製した4-クロロ-2-メトキシベンザミド5.67g,30.5mmolおよびクロロカルボニルスルフェニルクロリド4.40g,33.6mmolをテトラヒドロフラン100mlに懸濁し、1.5時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=7:1で精製し、標題化合物5.33g,71を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:7.76d,J=8.5Hz,1H,7.36d,J=1.9Hz,1H,7.18dd,J=1.9,8.5Hz,1H,3.30s,3H。Mass,m/z:243M,169base。ステップ44-1-23-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルおよび3-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-4-カルボン酸エチルエステル上記ステップ44-1-1で調製した5-4-クロロ-2-メトキシフェニル-[1,3,4]オキサチアゾール-2-オン2.00g,8.21mmolおよびプロピオール酸エチル4.00g,41.0mmolをトルエン35mlに懸濁し、72時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=20:1で精製し、先に3-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル1.00g,41を得た。次いで3-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-4-カルボン酸エチルエステル826mg,34を得た。44-1-2-A:3-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル1H-NMRDMSO-d6δ:8.25s,1H,7.93d,J=8.5Hz,1H,7.30d,J=1.9Hz,1H,7.16dd,J=1.9,8.3Hz,1H,4.39q,J=7.3Hz,2H,3.29s,3H,1.34t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:297M,268base。44-1-2-B:3-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-4-カルボン酸エチルエステル1H-NMRDMSO-d6δ:9.60s,1H,7.41d,J=8.1Hz,1H,7.18d,J=1.9Hz,1H,7.11dd,J=1.9,8.1Hz,1H,4.14q,J=7.3Hz,2H,3.71s,3H,1.13t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:297M,224base。ステップ44-1-33-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸上記ステップ44-1-2―Aで調製した3-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル500mg,1.68mmolをエタノール10mlに懸濁し、1mol/Lの水酸化ナトリウム10mlを加え、1時間加熱還流した。放冷後、塩酸で中和後、濾取し水洗した。通風乾燥し、標題化合物194mg,43を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:14.11brs,1H,8.20s,1H,7.94d,J=8.5Hz,1H,7.30d,J=1.9Hz,1H,7.16dd,J=1.9,8.1Hz,1H,3.95s,3H。Mass,m/z:269M,240base。実施例44-2ステップ44-1-43-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-4-カルボン酸3-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸エチルエステルの代わりにステップ44-1-2-Bで調製した3-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを用い、上記ステップ44-1-3と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:14.11brs,1H,8.20s,1H,7.94d,J=8.5Hz,1H,7.30d,J=1.9Hz,1H,7.16dd,J=1.9,8.1Hz,1H,3.95s,3H。Mass,m/z:269M,240base。実施例44-33-2-メトキシ-4-メチルフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸4-クロロ-2-メトキシベンザミドの代わりに4-メチル-2-メトキシベンザミドを用いる以外は、実施例44-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:8.19s,1H,7.83d,J=7.8Hz,1H,7.03s,1H,6.90d,J=7.7Hz,1H,3.90s,3H,2.37s,1H。Mass,m/z:249M,220base。実施例44-43-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸4-クロロ-2-メトキシベンザミドの代わりに2-メトキシベンザミドを用いる以外は、実施例44-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:14.05brs,1H,8.22s,1H,7.91dd,J=1.5,7.7Hz,1H,7.48t,J=8.9Hz,1H,7.21d,J=8.1Hz,1H,7.09t,J=7.7Hz,1H,3.92s,3H。Mass,m/z:235M,206base。実施例44-53-2-メトキシフェニルイソチアゾール-4-カルボン酸4-クロロ-2-メトキシベンザミドの代わりに2-メトキシベンザミドを用いる以外は、実施例44-2と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:12.70brs,1H,9.51s,1H,7.44-7.35m,2H,7.08-6.99m,2H,3.69s,3H。Mass,m/z:235M,base。合成スキーム45式中、R及びR’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示す実施例45-1~45-72-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸又は1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメタノールの代わりに、下記の表に示す実施例で得られたカルボン酸又はヒドロキシ化合物を用いる以外、実施例9-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。合成スキーム46[式中、Rは置換基ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示し、R’は水素原子又はアルキル基を示す]実施例46-1~46-42-4-クロロ-2-メトキシフェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸の代わりに、下記の表に示す実施例で得られたカルボン酸又はエステルを用いる以外、実施例12-1と同様に操作することで、目的の化合物を得た。合成スキーム47[式中、R及びR’は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、又はアルコキシ基を示し、R’’は置換基アルキル基などを有していてもよい複素環基を示す]実施例47-1~47-12[2-2-メチルフェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]メタノール又は1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸の代わりに、下記の表に示す実施例で得られたヒドロキシ化合物又はカルボン酸を用い、下記の表に示す実施例の製造方法に従って、目的の化合物を得た。合成スキーム48[式中、Arは置換基アルキル基などを有していてもよい複素環を示す]実施例48-1ステップ48-1-11-エチル-1H-インダゾール-5-カルバルデヒド実施例4-3で調製した1-エチル-1H-インダゾール-5-イルメタノール0.3g,1.70mmolをジクロロメタン10mlに溶解し、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンジオドキソール-31H-オン1.0g,2.38mmolを加え、2時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=20:1で精製し、標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:10.03s,1H,8.43s,1H,8.33s,1H,7.85m,2H,4.49m,2H,1.42t,J=6.9Hz,3H。Mass,m/z:174M,159base。実施例48-23,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-4a,9-ジアザフルオレン-7-カルバルデヒド1-エチル-1H-インダゾール-5-イルメタノールの代わりに実施例3-6で調製した3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-4a,9-ジアザフルオレン-7-イルメタノールを用いる以外は,実施例48-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:10.06s,1H,8.19s,1H,7.82d,J=8.5Hz,1H,7.72d,J=8.1Hz,1H,5.01s,2H,4.28t,J=5.2Hz,2H,4.19t,J=5.4Hz,2H。Mass,m/z:202M,base。合成スキーム49[式中、Rは置換基ハロゲン原子、アルコキシ基などを有していてもよいアリール基を示し、R’は置換基アルキル基などを有してもよい複素環基を示す]実施例49-1ステップ49-1-13-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの代わりにステップ44-1-2-Aで調製した化合物を用いる以外は、ステップ22-1-3と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:10.27and9.40twobrs,1H,8.34d,J=17.0Hz,1H,7.95t,J=8.5Hz,1H,7.29-7.26m,1H,7.16-7.12m,1H,5.19s,1H,4.66s,1H,3.95s,3H。Mass,m/z:283M,252base。ステップ49-1-23-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸[1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチリデン]ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドラジドの代わりに上記ステップ49-1-1で調製した化合物を用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒドを用いる以外は、ステップ22-1-4と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCD3CO2Dδ:9.01s,1H,8.63s,1H,8.33-8.25m,3H,7.99d,J=8.5Hz,1H,7.86d,J=8.9Hz,1H,7.11d,J=1.9Hz,1H,7.07dd,J=1.9,8.5Hz,1H,4.09s,3H,3.97s,3H。Mass,m/z:425M,157base。実施例49-23-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸[1-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチリデン]ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例44-4の化合物を得る過程で調製されるエステルを用いる以外は、実施例49-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCD3CO2Dδ:9.02s,1H,8.65d,J=2.3Hz,1H,8.33-8.28m,3H,8.00dd,J=1.5,7.7Hz,1H,7.87d,J=8.5Hz,1H,7.44-7.39m,1H,7.11-7.04m,2H,4.10s,3H,3.95s,3H。Mass,m/z:391M,204base。実施例49-33-2,4-ジクロロフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸[3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-4a,9-ジアザフルオレン-7-イルメチリデン]ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドラジドの代わりにステップ27-1-5で調製した化合物を用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに実施例48-2で調製した化合物を用いる以外は、ステップ22-1-4と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCD3CO2Dδ:12.39s,1H,8.40s,1H,8.35s,1H,8.05s,1H,7.84m,2H,7.72d,J=8.10Hz,1H,7.60d,J=8.2Hz,1H,5.00s,2H,4.26m,2H,4.19m,2H。Mass,m/z:471M,199base。実施例49-43-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸[1-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-4a,9-ジアザフルオレン-7-イルメチリデン]ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例44-4の化合物を得る過程で調製されるエステルを用い、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに実施例48-2で調製した化合物を用いる以外は、実施例49-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCD3CO2Dδ:8.63s,1H,8.28s,1H,8.18d,J=8.5Hz,1H,8.14s,1H,8.00d,J=7.7Hz,1H,7.71d,J=8.5Hz,1H,7.42t,J=7.7Hz,1H,7.11-7.04m,2H,5.17s,2H,4.33-4.27m,4H,3.95s,3H。Mass,m/z:433M,205base。実施例49-53-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸[1-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-4a,9-ジアザ-フルオレン-7-イルメチリデン]ヒドラジド1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに実施例48-2で調製した化合物を用いる以外は、実施例49-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCD3CO2Dδ:8.64s,1H,8.32s,1H,8.21-8.18m,2H,8.00d,J=8.1Hz,1H,7.73d,J=8.9Hz,1H,7.12d,J=1.2Hz,1H,7.08dd,J=1.7,8.3Hz,1H,5.18s,2H,4.35-4.27m,4H,3.97s,3H。Mass,m/z:467M,199base。実施例49-63-2,4-ジクロロフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸[1-1-エチル-1H-インダゾール-5-イルメチリデン]ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドラジドの代わりにステップ27-1-5で調製した化合物を用い、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに実施例48-1で調製した化合物を用いる以外は、ステップ22-1-4と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCD3CO2Dδ:8.54s,1H,8.29s,1H,8.25s,1H,8.23dd,J=1.5Hz,J=9.1Hz,1H,8.17s,1H,7.81d,J=8.5Hz,1H,7.72d,J=8.9Hz,1H,7.59d,J=2.3Hz,1H,7.44dd,J=1.9,8.5Hz,1H,4.55q,J=7.3Hz,2H,1.50t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:443M,171base。実施例49-73-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸[1-1-エチル-1H-インダゾール-5-イルメチリデン]ヒドラジド5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例44-4の化合物を得る過程で調製されるエステルを用い、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに実施例48-1で調製した化合物を用いる以外は、実施例49-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCD3CO2Dδ:8.64s,1H,8.27-8.24m,3H,8.16s,1H,7.99dd,J=1.7,7.5Hz,1H,7.72d,J=8.9Hz,1H,7.42m,1H,7.10d,J=8.9Hz,1H,7.06d,J=7.7Hz,1H,4.54q,J=7.3Hz,2H,3.95s,3H,1.50t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:405M,171base。実施例49-83-4-クロロ-2-メトキシフェニルイソチアゾール-5-カルボン酸[1-エチル-1H-インダゾール-5-イルメチリデン]ヒドラジド1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに実施例48-1で調製した化合物を用いる以外は、実施例49-1と同様に操作することで標題化合物を得た。1H-NMRCD3CO2Dδ:8.63s,1H,8.27-8.22m,3H,8.16s,1H,8.00d,J=8.1Hz,1H,7.72d,J=8.9Hz,1H,7.11s,1H,7.08dd,J=1.5,9.2Hz,1H,4.54q,J=7.3Hz,2H,3.97s,3H,1.50t,J=7.3Hz,3H。Mass,m/z:439M,171base。薬理試験方法及び試験結果以下に、本発明の複素環化合物又はその塩の有効性に関する薬理試験の方法及び結果について説明する。試験例1細胞死誘導活性の測定前記式1で表される化合物又はその塩の細胞死誘導活性を次のように測定した。ヒト前立腺癌細胞株PC-3細胞を6穴プレートに1×105cells/2mL/wellで播種し、5CO2存在下37°Cで48時間培養後、各化合物を10、1、0.1、0.025及び0.00625μmol/Lとなるように添加した。コントロールにはDMSOを添加した。添加後48時間継続培養した後、各well共に代表的な10視野を観察し、定性的に細胞死誘導率の評価を行なった。40以上の細胞死誘導率で細胞死誘導活性有りと判定した。結果10.00625μMの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物実施例番号。実施例9-15、9-16、9-24、9-25、9-38、9-39、9-40、9-42、9-48、9-49、9-58、9-59、9-60、9-61、9-62、9-63、9-64、9-92、9-93、9-94、9-96、9-98、9-103、9-128、9-129、9-136、9-137、9-165、9-169、9-181、9-221、9-222、9-223、9-224、9-226、9-227、9-228、9-233、9-235、9-247、9-249、9-280、9-300、9-344、9-372、13-10、13-26、13-80、13-84、13-85、13-86、13-88、13-89、13-90、13-92、13-97、13-99、13-100、13-101、13-103、13-106、13-108、13-109、13-110、13-111、13-112、13-113、13-118、13-133、47-3、47-4、47-7、47-9。20.025μMの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物実施例番号。実施例9-1、9-13、9-14、9-17、9-19、9-20、9-22、9-23、9-26、9-27、9-28、9-33、9-36、9-37、9-41、9-47、9-56、9-57、9-67、9-71、9-76、9-77、9-78、9-81、9-82、9-86、9-87、9-91、9-95、9-97、9-102、9-106、9-107、9-108、9-113、9-130、9-134、9-135、9-138、9-139、9-140、9-141、9-143、9-144、9-145、9-147、9-150、9-153、9-154、9-155、9-160、9-161、9-163、9-164、9-166、9-167、9-170、9-171、9-172、9-173、9-174、9-176、9-182、9-207、9-208、9-209、9-213、9-217、9-218、9-219、9-229、9-230、9-234、9-239、9-245、9-248、9-250、9-251、9-258、9-259、9-260、9-261、9-262、9-267、9-281、9-283、9-291、9-292、9-301、9-340、9-341、9-345、9-346、9-349、9-357、9-358、9-359、9-360、9-362、9-364、9-365、9-373、9-377、13-8、13-9、13-11、13-15、13-16、13-17、13-18、13-24、13-25、13-28、13-34、13-35、13-50、13-55、13-76、13-81、13-82、13-83、13-87、13-95、13-98、13-102、13-104、13-105、13-107、13-116、13-119、13-120、13-121、13-122、13-123、13-129、13-149、13-150、17-2、23-46、23-92、23-171、40-1、40-2、43-2、47-6、49-1、49-2。30.1μMの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物実施例番号。実施例9-3、9-18、9-35、9-46、9-53、9-68、9-70、9-75、9-79、9-80、9-83、9-88、9-90、9-100、9-101、9-104、9-111、9-112、9-115、9-120、9-126、9-127、9-131、9-133、9-142、9-146、9-152、9-156、9-157、9-162、9-168、9-175、9-177、9-185、9-210、9-214、9-215、9-220、9-236、9-242、9-243、9-246、9-252、9-253、9-256、9-257、9-268、9-269、9-270、9-271、9-284、9-285、9-286、9-290、9-293、9-295、9-302、9-343、9-348、9-350、9-352、9-353、9-356、9-361、9-366、9-368、9-370、9-374、9-375、9-376、13-1、13-3、13-5、13-12、13-13、13-21、13-30、13-33、13-44、13-45、13-48、13-49、13-53、13-54、13-56、13-67、13-77、13-78、13-91、13-96、13-114、13-115、13-117、13-127、13-135、16-1、16-6、16-8、16-11、16-13、16-19、16-20、16-24、16-25、17-1、21-25、22-9、22-10、23-2、23-4、23-7、23-12、23-14、23-15、23-16、23-17、23-44、23-48、23-50、23-53、23-68、23-70、23-73、23-74、23-78、23-79、23-82、23-83、23-84、23-88、23-90、23-91、23-93、23-95、23-97、23-98、23-120、23-122、23-123、23-124、23-145、23-149、23-153、23-156、23-157、23-158、23-159、23-160、24-3、27-7、27-8、27-10、27-13、37-1、39-1、40-3、43-1、43-3、45-5、45-7、47-1、47-5、47-11。41μMの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物実施例番号。実施例9-2、9-12、9-30、9-31、9-32、9-43、9-44、9-45、9-54、9-66、9-69、9-72、9-74、9-84、9-85、9-99、9-109、9-110、9-121、9-122、9-125、9-148、9-149、9-151、9-158、9-183、9-184、9-186、9-192、9-193、9-200、9-203、9-205、9-216、9-231、9-240、9-244、9-254、9-255、9-263、9-264、9-265、9-266、9-274、9-275、9-276、9-279、9-288、9-289、9-294、9-296、9-303、9-304、9-305、9-342、9-347、9-351、9-354、9-355、9-363、9-367、9-369、9-371、10-2、13-19、13-20、13-23、13-27、13-31、13-39、13-41、13-57、13-68、13-71、13-72、13-93、13-94、13-125、13-128、13-130、13-131、13-132、16-3、16-4、16-7、16-10、16-12、16-15、16-16、16-17、16-18、16-21、16-22、16-23、17-3、18-1、18-2、21-7、21-9、21-11、21-19、21-20、21-21、21-22、22-3、22-6、22-8、23-8、23-13、23-22、23-23、23-26、23-28、23-34、23-38、23-41、23-43、23-45、23-47、23-52、23-55、23-61、23-65、23-66、23-67、23-71、23-72、23-75、23-76、23-77、23-80、23-85、23-89、23-94、23-100、23-104、23-106、23-110、23-115、23-116、23-117、23-118、23-121、23-125、23-126、23-127、23-128、23-130、23-131、23-134、23-135、23-136、23-137、23-139、23-140、23-141、23-142、23-143、23-147、23-161、23-162、23-165、23-166、23-167、23-168、23-171、23-172、24-1、24-2、27-4、27-5、27-9、27-12、29-1、29-2、30-2、34-1、36-1、36-2、37-2、37-3、37-4、38-1、42-1、42-2、43-4、45-2、45-6、47-2、47-8、49-5、49-6、49-7、49-8。510μMの濃度で細胞死誘導活性を示した化合物実施例番号。実施例9-5、9-7、9-8、9-11、9-21、9-29、9-50、9-55、9-116、9-118、9-119、9-124、9-178、9-179、9-191、9-195、9-196、9-204、9-211、9-212、9-238、9-241、9-273、9-277、9-278、9-297、9-298、9-306、9-309、9-311、9-313、9-320、9-321、9-324、9-335、9-337、9-338、9-339、13-22、13-36、13-46、13-61、13-66、13-70、13-73、13-124、13-126、13-137、13-141、13-144、16-2、16-5、16-9、16-14、17-4、19-1、19-2、20-1、21-2、21-6、21-8、21-13、21-15、21-17、21-18、22-1、22-4、22-7、23-1、23-5、23-6、23-10、23-11、23-18、23-19、23-20、23-21、23-24、23-27、23-30、23-35、23-40、23-42、23-51、23-57、23-59、23-60、23-81、23-86、23-101、23-102、23-103、23-105、23-107、23-108、23-113、23-119、23-129、23-132、23-133、23-138、23-150、23-152、23-154、23-163、23-169、23-170、25-1、25-2、25-3、25-4、25-5、26-1、26-2、26-3、27-1、27-2、27-3、27-6、27-11、27-14、27-15、27-16、28-1、30-1、31-1、36-3、36-4、36-5、38-2、38-3、41-1、45-1、45-3、45-4、47-10、47-12、49-3、49-4。この結果から明らかなように、前記式1で表される化合物又はその塩は、各濃度で細胞死誘導活性を示した。さらに、前記式1で表される化合物又はその塩は、試験例2の方法等によって、種々の癌細胞株に対してIC50値を算定することができる。試験例2IC50値の算定ヒト前立腺癌細胞株PC-3細胞及びヒト線維肉腫細胞株HT1080細胞を96穴マイクロプレートに各々1,300及び3,100細胞/wellの密度になるように播種し、5CO2存在下37°Cで各々48及び24時間培養後、各wellに被験物質を添加した。尚、薬剤のコントロールにはDMSOを添加した。いずれの細胞も被験物質を添加後72時間継続培養した後、1mg/mLの3’-1--34-テトラゾリウム-ビス4-メトキシ-6-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物XTTを含むXTT標識試薬と1.25mMのN-メチルジベンゾピラジンメチル硫酸塩PMSを含む電子カップリング試薬とを50:1で混合したXTT標識混合液を各wellに対して各々50μL添加し、さらに4時間培養した。被験物質含有の培養液をブランクとして、XTT標識混合液を含む培養液を測定波長及び対照波長650nmで、各々の吸光度をプレートリーダーにて測定し、その吸光度の差を生細胞由来のミトコンドリアの脱水素酵素の活性とした。IC50は、下記のシグモイド曲線のモデル式に対して、吸光度の差と回帰予測値の残差平方和を最小にする各変数gain、range、base及びαの収束解を求めた後、各被験物質のIC50=eαを算出した。前記式1で表される化合物又はその塩について、試験例2の方法により、2種類の癌細胞株に対するIC50値を算定した結果を表Aに示す。表Aから明らかな通り、前記式1で表される化合物又はその塩は、癌細胞株に対して強い細胞増殖阻害活性を有していることから、抗腫瘍剤として有用であることが示唆された。試験例3p27Kip1及びその他の基質蛋白の発現動態の測定p21Cip1、p57Kip2及びCyclinD1は、かつてSCFSkp2の基質蛋白である可能性が報告されたものであるが、一方で別のE3の基質である可能性を示唆する報告もある。Nrf2は、その発現亢進が既存薬抗癌剤による耐性獲得の指標となること、及び別のE3の基質蛋白であること、が各々示唆されている。そこで、前記式1で表される化合物又はその塩が、p27Kip1選択的分解阻害剤であることを検証するためにp27Kip1を含むこれら分子を解析対象とした。対数増殖期播種後48時間のPC-3細胞を、10~25nmol/Lの被験物質で処理した後、経時的に細胞を回収し、蛋白を抽出、定量した。各抽出液蛋白量10~15μgに含まれる蛋白群をポリアクリルアミドゲル電気泳動法にて分離した後、PVDFポリビニリデンジフロライドメンブレンへ蛋白を転写した。メンブレンは、p27Kip1、p21Cip1、p57Kip2、CyclinD1、Nrf2及びβ-actinに対する各種一次抗体にて室温で約2時間反応させた後、さらにビオチン結合二次抗体にて室温で1時間反応させ、その後ストレプトアビジン結合アルカリホスファターゼにて室温30分間反応させた。最終工程として、メンブレンを4-クロロ-3-トリシクロ[3.3.1.137]デカン}-4-イルフェニルリン酸二ナトリウムを含む化学発光基質とを反応させることで、各蛋白を検出した。結果図1~図3から明らかな通り、前記式1で表される化合物又はその塩は、解析した他の基質蛋白の発現量に影響を及ぼさず、経時的にp27Kip1の発現量のみを増加させた。試験例4細胞死誘導作用の解析対数増殖期播種後48時間のヒト前立腺癌細胞株PC-3細胞を、前記式1で表される化合物又はその塩で処理した後、経時的に細胞を回収し、70エタノールに懸濁した後、-20°Cに一晩以上放置し、細胞を固定化した。固定化した細胞をPBSにて2回洗浄した後、192mmol/Lリン酸水素二ナトリウム、4mmol/Lクエン酸溶液を100μL加えて懸濁し、室温で30分間穏やかに撹拌した。遠心し、上清を除去した後、100μg/mLRNase/PBS溶液を100μL加えて懸濁し、37°Cで30分間インキュベートした。PBSを850μL加えた後、1mg/mLヨウ化プロピジウム/PBS溶液を50μL加えて転倒混和し、穏やかに撹拌しながら室温で30分間反応させた後、メッシュフィルターに通して解析サンプルとした。フローサイトメーターを用いて、アポトーシス細胞の指標となるsub-G1細胞比率の解析を行った。DarzynkiewiczZ,etal.Cytometry,27:1-20,この論文でsub-G1細胞が、アポトーシス細胞の指標となることが定義されている結果図1~図6から明らかな通り、前記式1で表される化合物又はその塩は、選択的にp27Kip1の発現量を増加させた後、アポトーシスを誘導することが示唆された。試験例5腫瘍モデルを用いた腫瘍増殖抑制効果試験ヒト前立腺癌細胞株PC-3を雄性6週齢ヌードマウスの右腋下部皮下に0.1mL移植2×105cells/bodyした。移植3日後よりVehicle又は下記化合物を1日2回/11日間反復経口投与した。移植14日後に腫瘍の長径及び短径を測定し、腫瘍体積長径×短径×高さ×0.5236を用いて薬効を評価した。結果下記に示す化合物実施例番号は1mg/kg以下の用量において、Vehicle群と比較して抑制率50以上の抗腫瘍効果を示した。実施例9-1、9-25、9-57、9-94、9-145、9-155、9-157、9-213、9-247、9-281、13-53、13-81、13-90、13-100、13-101。試験例1~5により、前記式1で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するp27Kip1分解阻害剤が腫瘍増殖抑制効果を有することが示唆された。製剤例経口投与用の固形製剤処方例:mg/錠活性成分5.0でん粉10.0乳糖73.0カルボキシメチルセルロースカルシウム10.0タルク1.0ステアリン酸マグネシウム1.0全量100.0顆粒剤活性成分[前記式1で表される化合物又はその塩]を70μm以下の粒度に粉砕し、でん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合した後、この混合粉体に10のでん粉のりを加えて撹拌混合し、湿式造粒して顆粒剤を得た。錠剤上記で得られた顆粒の粒径を1000μm前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、錠剤を得た。カプセル剤上記で得られた顆粒を硬カプセルに充填することにより、カプセル剤を得た。注射剤活性成分[前記式1で表される化合物又はその塩]50mgを可溶化剤としてエタノールを含有する生理食塩水100mLに溶解し、容器に充填密封後、滅菌を行って、注射剤を得た。"