"1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS-10b-フルオロ-1-{[フルオロメチルスルファニル]カルボニル}-7-6-フルオロピリジン-3-イル-11-ヒドロキシ-2,10a,12a-トリメチル-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール-1-イルメトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分;β2アドレナリン受容体アゴニスト、二重β2アドレナリン受容体アゴニスト/M3受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、p38キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼPDE4阻害剤、IKK2キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分;および、所望により1種またはそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬製品。第二活性成分がβ2アドレナリン受容体アゴニストである、請求項1に記載の医薬製品。第二活性成分が二重β2アドレナリン受容体アゴニスト/M3受容体アンタゴニストである、請求項1に記載の医薬製品。第二活性成分がムスカリンアンタゴニストである、請求項1に記載の医薬製品。第二活性成分がp38キナーゼ阻害剤である、請求項1に記載の医薬製品。吸入投与に好適な形態である、請求項1に記載の医薬製品。請求項1または6に記載の医薬製品を含む、乾燥粉末吸入器。複数単位投与量乾燥粉末吸入器である、請求項7に記載の乾燥粉末吸入器。1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS-10b-フルオロ-1-{[フルオロメチルスルファニル]カルボニル}-7-6-フルオロピリジン-3-イル-11-ヒドロキシ-2,10a,12a-トリメチル-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール-1-イルメトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤;および、β2アドレナリン受容体アゴニスト、二重β2アドレナリン受容体アゴニスト/M3受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、p38キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼPDE4阻害剤、IKK2キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分の製剤を含む医薬品であって、ここで、該製剤がそれを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別個に投与するためのものである、医薬製品。第一活性成分および第二活性成分の製剤の各々が吸入投与に好適な形態である、請求項9に記載の医薬製品。慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置に使用するための、請求項1ないし10のいずれか一項に記載の医薬製品。呼吸器疾患の処置のための医薬の製造を目的とする、該第一活性成分および第二活性成分の使用であって、該第一活性成分が、1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS-10b-フルオロ-1-{[フルオロメチルスルファニル]カルボニル}-7-6-フルオロピリジン-3-イル-11-ヒドロキシ-2,10a,12a-トリメチル-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール-1-イルメトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩であり、該第二活性成分が、β2アドレナリン受容体アゴニスト、二重β2アドレナリン受容体アゴニスト/M3受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、p38キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼPDE4阻害剤、IKK2キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストである、使用。呼吸器疾患の処置法であって、処置を必要とする患者にa治療的有効量の1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS-10b-フルオロ-1-{[フルオロメチルスルファニル]カルボニル}-7-6-フルオロピリジン-3-イル-11-ヒドロキシ-2,10a,12a-トリメチル-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール-1-イルメトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分;およびb治療的有効量のβ2アドレナリン受容体アゴニスト、二重β2アドレナリン受容体アゴニスト/M3受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、p38キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼPDE4阻害剤、IKK2キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分を、同時、連続的または別個に投与することを含む、方法。1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS-10b-フルオロ-1-{[フルオロメチルスルファニル]カルボニル}-7-6-フルオロピリジン-3-イル-11-ヒドロキシ-2,10a,12a-トリメチル-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール-1-イルメトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、およびβ2アドレナリン受容体アゴニスト、二重β2アドレナリン受容体アゴニスト/M3受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、p38キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼPDE4阻害剤、IKK2キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分の製剤、ならびにそれらを必要とする患者に該製剤を同時、連続的または別個に投与するための指示書を含む、キット。一般的方法NMRスペクトルを、VarianMercuryVX300MHz装置またはVarianInova400MHz装置で記録した。クロロホルム-d、アセトン-d6、アセトニトリル-d3δH194ppmまたはDMSO-d6のピーク中心を内部標準として用いた。以下の方法を、LC/MS分析に用いた:InstrumentAgilent1100;カラムWatersSymmetry2.1x30mm;MassAPCI;流速0.7mL/分;波長254nm;溶媒A:水0.1TFA;溶媒B:アセトニトリル0.1TFA;勾配15-95/B2.7分、95B0.3分。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル0.040-0.063mm、Merckを用いて行った。分取HPLCについて、Kromasil登録商標KR-100-5-C18カラム250x20mm、AkzoNobelおよびアセトニトリル/水混合物0.1TFAを流速10ml/分で用いるか、またはXTerra登録商標PrepMSC18OBD商標カラム、5μm、19x50mmアセトニトリル/水/0.1NH3を流速20ml/分で用いた。UV=254nmまたは220nmを検出に用いた。他に特に記載がない限り、出発物質は市販されている。全ての溶媒および市販されている試薬は、研究用実験グレードであり、入手したまま使用された。中間体18S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-17-2-ヒドロキシアセチル-10,13,16-トリメチル-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-doデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-32H-オン1000mLの丸底フラスコ中、EtOAc400mLおよびエタノール100mL中にデキサメサゾン10g、25.48mmolを懸濁し、トリストリフェニルホスフィンロジウムIクロリドウィルキンソン触媒、2.5g、2.70mmolを磁性スターラーバーと共に加えた。混合物を、水素雰囲気1atm下、室温で1週間、激しく撹拌し、さらに1.0gの触媒を添加した。反応物をさらに1週間そのまま処理し、得られた混合物を真空下で濃縮して固体を得て、それをDCM100mL中に懸濁し、懸濁液を濾過した。得られた固体をDCM50mlで3回洗浄し、空気中でシンター上で乾燥させて、9.6gの標的化合物をオフホワイト色固体として得た。APCI-MSm/z:395[MH]。中間体28S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボン酸500mLの丸底フラスコ中、THF200mL中に中間体19.5g、24.08mmolを溶解し、80mLの水中、オルト過ヨウ素酸10.98g、48.17mmolの溶液を、室温で添加した。得られた混合物を同じ温度で2時間撹拌し、有機溶媒を真空下で除去して、得られた湿式スラリーを水100mLで希釈した。得られた固体を濾過し、フィルター上で水で洗浄し、気流中でシンター上で乾燥させて、9.0gの所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。APCI-MSm/z:381[MH]。中間体38S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R,Z-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチレン-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボン酸磁性スターラーバーおよび還流コンデンサーを備える1000mL丸底フラスコ中、水素化ナトリウム鉱油中60、10.32g、236.56mmolおよび乾燥THF150mLを添加し、白色懸濁液を得て、それをアルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。中間体29g、23.66mmolを添加し、次いでギ酸エチル96mL、1182.81mmolを添加し、得られた混合物を同じ温度で約2時間撹拌した。反応を2MNaOH50mLの添加によりクエンチし、得られた混合物を5分間撹拌し、その後、分液漏斗に移し、そこで相を分離させた。水相を集め、有機相をさらなる40mLの2MNaOHを用いて抽出した。合わせた水相を水50mLで希釈し、Et2O50mLで洗浄し、4MHCl90mLで酸性化した。生成物をEtOAc2x150mLで抽出し、合わせた有機相を塩水100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機溶液を真空下で濾過し蒸発させて、7.2gの所望の生成物を橙色泡状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。APCI-MSm/z:409[MH]。中間体41R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS-10b-フルオロ-7-6-フルオロピリジン-3-イル-1,11-ジヒドロキシ-2,10a,12a-トリメチル-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール-1-カルボン酸500mL丸底フラスコ中、酢酸100mL中に中間体37.2g、17.63mmolを溶解し、溶液を窒素ガスN2で脱気した。2-フルオロ-5-ヒドラジニルピリジン2.465g、19.39mmolを室温で添加し、混合物を磁性スターラーバーを用いて30分間撹拌した。溶液を一晩凍結乾燥させて、8.7gの所望の生成物を橙色固体として得た。APCI-MSm/z:500[MH]。中間体51R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS-10b-フルオロ-7-6-フルオロピリジン-3-イル-1,11-ジヒドロキシ-2,10a,12a-トリメチル-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール-1-カルボチオ酸100mL丸底フラスコ中、DMF20mL中に中間体48.7g、17.62mmolを溶解し、ジ1H-イミダゾール-1-イルメタノンCDI、5.71g、35.23mmolを室温で添加した。ガス発生がなくなった後、混合物を密封フラスコ中で一晩撹拌した。その後、硫化水素H2Sを、溶液に10分間、バブリングして通過させ、得られた溶液をさらに10分間撹拌した。溶液を200mLの1MHClに分液漏斗を介して添加し、混合物をEtOAc2x150mLで抽出した。合わせた有機相を0.5MHCl3x100mLおよび塩水40mLで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空下で蒸発させて、9.0gの所望の生成物を橙色泡状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。APCI-MSm/z:516[MH]。実施例11R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS-10b-フルオロ-1-{[フルオロメチルスルファニル]カルボニル}-7-6-フルオロピリジン-3-イル-11-ヒドロキシ-2,10a,12a-トリメチル-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール-1-イルメトキシアセテート化合物A250mL丸底フラスコ中、DCM80mL中に中間体58.8g、17.07mmolを溶解し、トリエチルアミン5.91mL、42.67mmolを添加した。撹拌した混合物に、水浴中で冷却しながら塩化2-メトキシアセチル3.89g、35.84mmolを添加し、混合物を10分間撹拌した。N1-エチル-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン3.48mL、22.19mmolを添加し、混合物をさらに10分間撹拌した。60のブロモフルオロメタン4.82g、25.60mmolのDMF溶液を添加し、次いでトリエチルアミン2mLを添加し、反応物をさらに30分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、EtOAc150mLと1MHCl150mLの間に分配させた。水相をEtOAc150mLで抽出し、合わせた有機相を0.5MHCl2x100mL、水100mLおよび塩水50mLで洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、次いで真空下で濾過し蒸発させて、粗生成物を泡状物として得て、それをシリカヘプタン:EtOAc3:1ないし2:1により精製して、2.9gの標的化合物を黄色がかった固体として得た。この物質の少量のサンプル0.35gを、分取HPLCカラムKromasilC18、CH3CN/水により精製し、画分を含む化合物を凍結乾燥させて、0.26gの標的化合物を無色固体として得た。固体をEt2O10mLに懸濁し、懸濁液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過により単離して、0.23gの標的化合物を白色結晶固体として得た。APCI-MSm/z:620[MH].1HNMRδ836799751707618601576445412345345340332280261249219196182176166165151141141133128112104。実施例2ヒト末梢血単核細胞におけるリポポリサッカライドにより誘発されるTNFα産生の阻害ヒト単離末梢血単核細胞を、種々の濃度のGRアゴニストである1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS-10b-フルオロ-1-{[フルオロメチルスルファニル]カルボニル}-7-6-フルオロピリジン-3-イル-11-ヒドロキシ-2,10a,12a-トリメチル-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2-f]インダゾール-1-イルメトキシアセテート化合物A単独と、またはさらに種々の濃度の異なる薬理学的活性を有する第二の化合物の存在下、45分間、37°Cでプレインキュベートした。第二の化合物は、β2アドレナリン受容体アゴニスト、二重β2アドレナリン受容体アゴニスト/M3受容体アンタゴニスト以下、MABA化合物と称する、ムスカリンアンタゴニストまたはp38キナーゼ阻害剤から選択された。プレインキュベーション後、細胞をLPS5ng/mLと37°Cで18時間インキュベートして、TNFα産生を誘発させた。総アッセイ体積は、200μLであった。インキュベーション終了時、1:5に希釈した10μLの培養上清を分析して、AlphaLISAを使用してTNFα放出を定量した。蛍光をEnVisionAlphareaderで検出した。阻害曲線を、非線形曲線適合ルーティンで4パラメータロジスティック方程式を用いて適合させ、活性をIC50で表した。この一連の実験で、化合物A単独での試験は、ヒトPBMCからのLPS誘発性TNFα産生の阻害について、96±0.1のIC50となった。以下に記載する特定の実験において、化合物Aを、以下の表に記載する化合物B~Hの各々と組み合わせて試験した。表には、各実験化合物の化学構造を、化合物親構造を示すために本明細書で使用した化学名と共に示す。化合物Aと化合物B~Hの各々の組み合わせにより達成されたpIC50および最大阻害を、下の表1~7および図1~7にそれぞれ示す。表2および4~7において、データは、健常血液ドナーからのPBMCを使用した2回の別の実験の平均を示す。表3において、データは、健常血液ドナーからのPBMCを使用した3回の独立した実験の平均を示す。表1において、データは、健常血液ドナーからのPBMCを使用した4回の独立した実験の平均を示す。"