"バクロフェン療法に感受性の病状の治療方法であって、バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、またはその誘導体類、および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる放出制御型薬物送達系を1日1回晩に経口投与することを含んでなる方法。請求項1記載の方法であって、該病状が、痙縮、胃不全麻痺、胃食道障害、うつ病その他の心理学的病状、アルコール依存症のようなアルコール関連障害、禁煙症状、麻薬依存症、嘔吐、咳、しゃっくり、神経病痛、筋骨格痛からなる群から選ばれる方法。バクロフェン療法に感受性の病状の治療方法であって、バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる胃内滞留性放出制御型薬物送達系を1日1回晩に経口投与することを含んでなる方法。請求項3記載の方法であって、該病状が、痙縮、胃不全麻痺、胃食道障害、うつ病その他の心理学的病状、アルコール依存症のようなアルコール関連障害、禁煙症状、麻薬依存症、嘔吐、咳、しゃっくり、神経病痛、筋骨格痛からなる群から選ばれる方法。請求項3記載の方法であって、該胃内滞留性放出制御型薬物送達系が、寸法の点で無制限に膨潤し、大きさが増大し、胃の中で該系の胃内滞留を増進する方法。バクロフェン療法に感受性の病状の治療方法であって;バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる胃内滞留性放出制御型薬物送達系を1日1回晩に経口投与することを含んでなり、該胃内滞留性放出制御型薬物送達系は、バクロフェン用量の即時放出部分を持つ第1の組成物と、バクロフェン用量の緩徐放出部分を持つ第2の組成物を含んでなり、該第1の組成物と該第2の組成物は該系中で別個の領域を占め、該放出制御型薬物送達系中の該賦形剤の少なくとも1種は膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれ、この賦形剤は該系を寸法の点で無制限に膨潤させることにより、大きさを増大し、胃の中で該系の胃内滞留を増進する方法。請求項6記載の方法であって、該病状が、痙縮、胃不全麻痺、胃食道障害、うつ病その他の心理学的病状、アルコール依存症のようなアルコール関連障害、禁煙症状、麻薬依存症、嘔吐、咳、しゃっくり、神経病痛、筋骨格痛からなる群から選ばれる方法。請求項1、3または6記載の方法であって、該放出制御型薬物送達系が、バクロフェン、またはバクロフェンの5mg~80mgに相当する量のその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる方法。請求項1、3または6記載の方法であって、該放出制御型薬物送達系を多回投与すると、変動指数は200未満である方法。請求項9記載の方法であって、該放出制御型薬物送達系を多回投与すると、変動指数は170未満である方法。請求項1、3または6記載の方法であって、該方法が二峰性の血漿中濃度時間推移をもたらす方法。請求項1、3または6記載の方法であって、該二峰性の血漿中濃度時間推移が、第1の血漿中濃度ピークが2時間後と8時間後との間のより早い時間に得られ、第2のピークが8時間後と18時間後との間の時間に得られるものである方法。請求項1、3または6記載の方法であって、該二峰性の血漿中濃度時間推移が、第1の血漿中濃度ピークが2時間後と4時間後との間のより早い時間に得られ、第2のピークが10時間後と14時間後との間の時間に得られるものである方法。請求項3記載の方法であって、該胃内滞留性放出制御型薬物送達系が、約1時間以内に放出されるバクロフェン用量の即時放出部分を持つ第1の組成物と、バクロフェン用量の緩徐放出部分を持つ第2の組成物を含んでなり、該第1の組成物と該第2の組成物は該系中で別個の領域を占め、該放出制御型薬物送達系中の該賦形剤の少なくとも1種は膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれ、この賦形剤は該系を寸法の点で無制限に膨潤させることにより、大きさを増大し、胃の中で該系の胃内滞留を増進する方法。請求項14記載の方法であって、該胃内滞留性放出制御型薬物送達系の膨潤指数が、水性環境と接触して6時間後に約5~約15である方法。請求項14記載の方法であって、該第2の組成物に対する該第1の組成物中に存在するバクロフェン総用量のうちの該部分の比率は約1:1~1:3である方法。請求項14記載の方法であって、該第2の組成物に対する該第1の組成物中に存在するバクロフェン総用量のうちの該部分の比率が約1:1~1:1.5である方法。請求項6記載の方法であって、該第2の組成物はカプセル中に充填され、該第1の組成物が該カプセルを囲んでいる方法。請求項18記載の方法であって、該胃内滞留性放出制御型薬物送達系のカプセルの膨潤指数が、水性環境と接触して6時間後に約6~約12である方法。請求項6記載の方法であって、該第2の組成物が圧縮された心材であり、該第1の組成物が該圧縮された心材を囲んでいる方法。請求項6記載の方法であって、該第2の組成物が少なくとも2つの別個の領域を含み、第1の領域がバクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、またはその誘導体類を含んでなり、第2の領域が膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれた該賦形剤を含んでなる方法。請求項6記載の方法であって、膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれた該賦形剤が該第1の領域中にも存在する方法。請求項18または20記載の方法であって、該第1の組成物と該第2の組成物との中間に第3の組成物が存在する方法。請求項23記載の方法であって、第3の組成物が水不溶性重合体と、膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれた1種以上の賦形剤との皮膜の形態である方法。請求項24記載の方法であって、該皮膜は膨張するのに充分な引張強度と弾性を持っている方法。請求項25記載の方法であって、該水不溶性重合体が、エチルセルロース、メタクリル酸-アクリル酸エチル共重合体、ポリアクリル酸、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる方法。請求項26記載の方法であって、該第3の組成物が、該第2の組成物を囲む塗膜の形態で該第2の組成物に施される方法。請求項6記載の方法であって、該第2の組成物が、ワックス、油、脂肪酸、およびそれらの混合物からなる群から選ばれた疎水性材料を含んでなる方法。請求項6記載の方法であって、該第2の組成物は水溶性材料を含んでなる方法。請求項6記載の方法であって、該第2の組成物の第1の領域に対する該第2の組成物の第2の領域の重量比が約25:1である方法。請求項6記載の方法であって、該第2の組成物に対する第3の組成物の重量比が約25:1である方法。1日1回晩に経口投与することにより痙縮の自覚症状、他覚所見の治療に使用する、バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、またはその誘導体類、および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる放出制御型薬物送達系。バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩類、またはその誘導体類、および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる放出制御型経口薬物送達系であって、該経口薬物送達系が晩に投与される病状の治療に用いられる、放出制御型経口薬物送達系。バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、またはその誘導体を含んでなる放出制御型薬物送達系を晩に摂食状態で被験者に投与すると、晩での当該系の投与後に達成されたバクロフェンの最高血漿中濃度Cmaxは、朝に摂食状態で当該系の投与を行なった後のそれと比べてより長時間にわたり図1および図3参照保持されることが、驚くべきことに判明した。予想外に、本系を晩に投与すると、バクロフェンの吸収が起こった持続時間は延長され、朝の投与で得られた血漿中濃度に比べ、投与期間の後半を通してより高い血漿中濃度が維持されることが認められた。したがって、晩の投薬は、投与期間の後半においてさえもより高い治療的に有効な血漿中濃度でバクロフェン濃度を維持することにより、本系による最適な病状軽減維持状態を与えることができる。本発明の改善された方法は、痙縮、胃不全麻痺、胃食道逆流疾患のような病状の治療、うつ病その他の心理学的病状の治療、アルコール依存症のようなアルコール関連障害、禁煙症状、麻薬依存症、嘔吐、咳、しゃっくり、神経病痛、および筋骨格痛の治療に有用である。様々な側面および態様において、本発明は、バクロフェン療法に感受性の病状の改善された治療方法を提供しようとするものである。本発明の多くの側面は以下の図面を参照すれば、より理解しやすくなる。これらの図面は、本発明の態様の1つを表すにすぎない。これらの態様は本発明を例示するためのものにすぎない。図中の構成要素は必ずしも一定の縮尺で描かれておらず、その代わりに本発明の原理を図示することが明らかに重視されている。本発明の放出制御型薬物送達系の投薬について本明細書中に用いた朝という用語は、患者が一晩の睡眠から目覚めた後に、当該放出制御型薬物送達系がその日早く、一般的には約午前6:00と午前11:00との間に、経口投与されることを意味する。1つの好適な態様では、午前8:00に供した朝食の後、午前8:30に投薬を行った。本発明の放出制御型薬物送達系の投薬について本明細書中に用いた晩という用語は、被験者が夕食を取った後、夜間の睡眠を取るために就寝する前に、当該放出制御型薬物送達系がその日比較的遅く、一般的にはほぼ午後7:00と午後10:00との間に、経口投与されることを意味する。1つの好適な態様では、午後6:30に供した夕食の後、午後7:00に投薬を行った。即放性という用語は、バクロフェンを必要とする被験者にバクロフェンを移行させるため、1日1回より頻回に与えられるバクロフェンの従来剤形から得られた放出を意味する。本明細書中に用いたバクロフェンという用語は、4-アミノ-3-p-クロロフェニル酪酸、またはその薬学的に許容できる塩、またはその誘導体を意味する。この用語には、R-バクロフェン、S-バクロフェン、ラセミ体を含むそれらの混合物が含まれる。ラセミ体は、等しい割合のR型とS型バクロフェンとの混合物を意味する。Cmaxという用語は、投与間隔内、すなわち約24時間以内、に到達した薬物の最高血漿中濃度である。したがって、本発明の方法の1態様で用いた薬物送達系が2つのピークを示す二峰性の血漿中濃度推移を与える場合、Cmaxはそのうちでより高い血漿中濃度を表す。Cminという用語は、投与間隔内、すなわち約24時間以内、に到達した薬物の最低血漿中濃度である。Tmaxという用語は、薬物の血漿中濃度が、投与間隔内すなわち約24時間以内に到達した薬物の最高血漿中濃度になった時点の医薬組成物投与後の経過時間である。したがって、本発明の方法の1態様で用いた薬物送達系が2つのピークを持つ二峰性の血漿中濃度推移を示す場合、最高Cmaxが達成された時間がTmaxと考えられる。本明細書中で用いたAUCという用語は、血漿中濃度-時間曲線下面積を意味し、24時間の全間隔を通して台形の法則で算出したものである。変動指数は、式中、Cavgは24時間に対するAUC0-24の比率として計算するにより算出する。本発明の方法を実施するのに用いた放出制御型薬物送達系中に存在するバクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、またはその誘導体類の1日総用量は、1mg~約150mg、好ましくは約5mg~約80mgである。1日総用量の量は、本発明の系が用いられる病状により若干異なることがある。また、用量は、用いられるバクロフェンの誘導体または塩に依存する。例えば、R型バクロフェンのような鏡像異性体に富んだバクロフェンを用いて胃不全麻痺を治療するのに本発明の系を使用すると、用いてよいバクロフェンの日用量の量は約5mg~10mgでよい。他の例では、アルコール関連障害に関連した病状を治療するのに本発明の系を使用すると、バクロフェンの1日総用量の量は約10mg~120mgでよい。ある症例では、バクロフェンの用量を滴定し、必要性に応じてより低い範囲からより高い範囲に増量することがある。例えば、アルコール渇望および飲酒を治療するのに放出制御型薬物送達系を用いる1つの態様では、バクロフェンをはじめの数日間は15mgの初期日用量で投与し、その後の投与期間中は1日総用量の量を30mg~40mgに増量する。本発明の1つの態様において、当該方法が放出制御型薬物送達系を用いる場合、この系は摂食状態で投与される。摂食状態における胃内容物のpHは約4.3~5.4であるが、絶食状態では胃内容物のpHは約1.4~2.1であることが知られているTTKararliBiopharmDrugDisposition163513801995参照。本発明によると、膨潤特性や胃内滞留を模倣するため、放出制御型薬物送達系は摂食状態で投与されるので、膨潤指数の測定のような生体外検討および/またはバクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩の生体外溶出は、例えばpH4.5を与える酢酸緩衝液の水性媒体において、約4.5のpHで決定される。図3を参照すると、バクロフェンの放出制御型薬物送達系を晩に投与すると、バクロフェンの吸収相はより長時間続くことがグラフから明らかである。血漿中濃度推移における第2のピークの発生時間に反映されているように、朝の投薬の場合、少なくとも約5時間後まで吸収が続くが、晩の投薬の後、吸収は延長し、少なくとも約12時間後まで続くことがわかる。これは、予想外で驚くべき知見であった。放出制御型薬物送達系が朝に投与された場合には、血漿中濃度推移における第2のピークの発生後に血漿中濃度は極めて急速に低下したが、放出制御型薬物送達系を晩に投与した場合には血漿中濃度は比較的ゆっくりと低下したことは、明らかで喜ばしいほど驚くべきことであった。さらに表13に示すように、本発明にしたがい晩に食事と共に当該系を投与すると、定常状態における投与間隔の後半に達成された平均血漿中濃度は、朝の投与後に得られた平均血漿中濃度に比べより高いことが認められた。したがって、本発明の方法は投与間隔の後半に向上した治療法を提供する。特に、病状の早朝症状をコントロールする上で向上した治療法である。図2は、本発明の方法において有用な膨潤性カプセルの形態の胃内滞留性放出制御型薬物送達系の態様を示す。本カプセルの膨潤性または膨張性は、6時間の終了後にpH4.5酢酸緩衝液中の被覆カプセルの写真撮影像により示される。はじめの寸法は、長さ22.65mm、直径8.92mmであった。6時間の終了後、カプセルは膨潤、膨張し、38.23mmの長さ、19.79mmの直径となった。ヒトでは、開いた幽門は15mmまでの直径を持ち、このサイズより大きい如何なる物体も腸に移行するのが困難であろうと知られているStanleySDavisinDrugDiscoveryTodayVolume10No4Feb2005page249257。本発明の側面は、バクロフェン療法に感受性の病状の治療方法であって、バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩、またはその誘導体類、および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる放出制御型薬物送達系を1日1回晩に経口投与することを含んでなる方法を提供する。それ自体胃内滞留特性放出制御型とは異なりを有さない経口放出制御型薬物送達系は、外来の手段すなわち、経口放出制御型薬物送達系の一部を形成しない、または当該系とは直接関係しない、ことを意味するにより胃内に保持できる、と当業者なら理解するであろう。胃内滞留は、例えば、胃運動機能を遅くする薬剤を同時投与するか、または胃運動機能を低下させる代替手段を利用することにより達成されると思われる。したがって、本発明は胃内滞留型放出制御型薬物送達系単一剤形としてだけでなく、それ自身の特性によるのでなく、薬物送達系と関係ないか又は当該系の外部の他の要因により、胃内に保持される他の放出制御型薬物送達系も包含する。胃運動機能を低下させることにより放出制御型薬物送達系の胃内滞留を強化するのに用いてよい薬剤の例には、プラムリンチドのようなアミリン作動薬、エキセンディンとその類似体、エキセナチドとその誘導体、アトロピンおよび関連化合物、プロパンテリン、ピレンゼピン、ヒヨスチンヒドロブロミドのような抗ムスカリン様作用薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、オクトレオチドのような下痢止め化合物、アヘン、その他の胃運動機能の低下を引起す有効成分、または副作用の1つとして胃運動機能の減退を示す有効成分が含まれるが、これらに限定されることはない。1つの態様において、本発明の実施に有用な放出制御型薬物送達系は、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩の約30~40が酸性媒体中、最初の1時間で;約50が4時間で;約60が8時間で放出されることを典型的特徴とする。本発明の方法は好ましくは、投与16時間後のバクロフェンの平均血漿中濃度を平均最高血漿中濃度の約40~90の範囲内で、より好ましくは、平均最高血漿中濃度の約55~80の範囲内で与える。さらに、この方法は、200未満、好ましくは170未満の変動指数を与える。ここで、変動指数は、式中、CavgはAUC0-24/24として算出するで算出する。1つの特定の態様において、本発明のバクロフェンの放出制御型薬物送達系は二峰性血漿中濃度-時間推移すなわち2つの顕著なピークをもたらし、被験者に経口投与すると、血漿中濃度の第1のピークは2時間~8時間、好ましくは2時間~4時間、のより早い時間に得られ、血漿中濃度の第2のピークは約8時間~18時間、好ましくは10時間~14時間、のより遅い時点で得られる。このような二峰性血漿中濃度-時間推移は、約8時間~18時間、好ましくは約12時間の時点でバクロフェンの第2のピークが得られるという点で、有利と思われる。この推移は、病状の早朝での症状の軽減に特に有用である。本発明の方法では、症状が一般的により顕著な起床時に治療上の恩恵が確保される。症状がもっとも頻発する時点あたりで最も高いピーク血漿中濃度が得られれば、最も有益であろう。1つの例では、本発明の方法は、就眠前の夜間に放出制御型薬物送達系を投与でき、当該系がより適切な時点で治療的血漿中濃度を達成する起床時に一致するはるかに遅い時点でバクロフェンの第2の血漿中濃度ピークを与える。第2のピークの出現は、病状の早朝症状の最適な軽減をもたらす上で重要である。例えば、本発明の方法を実施する場合、バクロフェンの高い血漿中濃度で24時間にわたる症状軽減のため、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩またはその誘導体類の放出制御型薬物送達系を患者に晩、例えば午後6:00頃~午後8:00頃に投与して、特に早朝症状の最適な軽減のため、翌朝、例えば午前7:00頃~午前11:00頃までこの高い血漿中濃度を持続させるときに、この第2のピーク出現は重要である。ある態様では、放出制御型薬物送達系は、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩を含んでなる被覆粒子の形態である。この被覆粒子は、ビーズ、顆粒、またはミニタブレットの形態であることが可能である。この薬剤は、賦形剤と共に存在してもよく、粒子上に搭載されてもよい。粒子は、何千もの微粒子をカプセル化したものからなることができ、各微粒子は直径200~500ミクロンの大きさである。これらの微粒子はカプレットで体内に送達できる。他の態様では、放出制御型薬物送達系は、マトリックス系の形態であり、この系において、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩類は薬物の放出を遅らせる重合体を含んでなるマトリックス中に埋め込まれている。放出制御型薬物送達系のマトリックス中に用いてよい重合体は、親水性重合体、ワックスのような疎水性材料等、これらの混合物から選んでよい。ある態様において、本発明の方法において用いられた放出制御型薬物送達系は、製剤の特性に起因して、すなわち、当該系のデザイン中に取入れられた本系の特定の構成に起因して、胃内で滞留するように設計されている。放出制御型薬物送達系がより長時間胃内に留まるようにされる構成は、系の浮上性、または系の膨潤および膨張する性質、または系の生体付着性、または系の特殊な形状のような様々な機序に起因してよく、これらの性質全てが本系の胃環境下の滞留に結びついている。以下は、本発明の方法を実施するのに用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系の態様である。1つの態様では、この系は膨張性系である。このタイプの系は、容易に嚥下でき、胃内滞留を長引かせる膨潤または拡開過程に起因して胃の中で著明により大きなサイズに達する。有効成分の完全な放出の後に、その寸法は最小になり、その後胃から排出される。胃の蠕動と機械的収縮性に耐える剤形の高い剛性と、かなりの寸法とを組合わせることにより、胃内滞留性は高められる。他の態様において、この系は生体または粘膜付着性系であることができる。これらのタイプの系は、内腔内部の送達装置として用いられ、部位特異的に薬物吸収を高める。この手法は、胃内の上皮表面に接着できる生体付着性重合体を使用する。胃粘膜付着は、胃壁の強力な前進力に対し抵抗する能力を剤形に付与するほど強くはない傾向がある。蠕動収縮と胃内容物の希釈により失われる粘液に取って代わる胃粘膜による粘液の継続的な産生も、胃内保持力としての粘膜付着能を制限すると思われる。生体付着を付与するためにこれらの系において用いてよいほとんどの賦形剤の幾つかには、ポリカルボフィル、カーボポール、レクチン、キトサン、グリアジン等、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明のさらに他の態様においては、当該系は浮動機序に基づく。このタイプの薬物送達系は胃液より小さな嵩密度を有し、長時間にわたり胃内容排出速度に影響を与えることなく胃の中で浮いたままである。本系が胃内容物上に浮いているあいだ、薬物は本系から所望の速度でゆっくりと放出され、薬物の放出後、系の残部が胃から排出される。これにより、胃内滞留時間が長くなり、血漿中薬物濃度の変動が良好にコントロールされる。この特定のタイプの系は、非発泡性材料を用いるか、またはガス発生材料を用いることにより得ることができる。このような系が非発泡性材料に基づく場合には、これらのタイプの系は、嚥下の後、胃液を吸収して、胃から排出できない程度に無制限に膨れる。そのような剤形の調製方法の1つは、薬物をゲルと混ぜることであり、このゲルが経口投与後に胃液と接触して膨れ、形状の相対的完全性と1未満の嵩密度とを外側のゼラチン状遮断層内部に維持する。膨潤した重合体により捕捉された空気は、剤形に浮力を与える。これらの系で最も普通に用いられる賦形剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ポリアクリル酸エステル重合体、ポリ酢酸ビニル、カーボポール、寒天、アルギン酸ナトリウム、塩化カルシウム、ポリ酸化エチレン、ポリカーボネートが含まれる。当該系がガス産生型または発泡性である場合、これらの浮上性系は、メトセルのような膨潤性重合体、多糖類例えば、キトサン、発泡性成分例えば、重炭酸ナトリウム、クエン酸または酒石酸を用いて調製されたマトリックスを利用している。本系は、胃に到着すると、二酸化炭素が放出され、製剤が胃の中で浮くように調製される。使用可能な他の材料には、アルギン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、摂取すると二酸化炭素を発する多単位型浮上ピル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCで被覆した重炭酸ナトリウム、乳糖、ポリビニルピロリドンの心材を持つ浮上ミニカプセル、イオン交換樹脂技術に基づく浮上系が含まれる。ある態様では、放出制御型薬物送達系が胃内滞留性薬物送達系の形態であるとき、本系は超多孔性ヒドロゲルか脂質担体マトリックスでよく、または、気泡材料由来技術に基づくものでもよい。本系が超多孔性ヒドロゲルの形態にある場合、使用される重合体は、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリN-イソプロピルアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースのような架橋重合体でよい。これらのヒドロゲルは水を吸収する能力があり、吸収された水分が全重量の95を超えると、超吸収性ヒドロゲルと呼ばれる。ヒドロゲルによる水分の吸収は、有効細孔径として知られている構造内空間を形成する。ヒドロゲルの細孔径は、ミクロ細孔質ヒドロゲルでは10~100ナノメートル、マクロ細孔質ヒドロゲルでは100ナノメートル~10ミクロンである。1つの態様では、超多孔性ヒドロゲルは、単量体、開始剤、架橋剤を添加することにより調製される。単量体を重合して、大きい細孔径を持つ超多孔性ヒドロゲルを形成する。好適な態様では、架橋したアクジゾルAc-Di-Sol、プリモジェルPrimojel、クロスポビドンのような超崩壊剤を複合材料として利用して、超多孔性ヒドロゲル複合体を調製する。超多孔性ヒドロゲルの機械的性質は、重合体のイオン化可能な基を酸性化することにより、さらに改善でき、これにより、超多孔性ヒドロゲルが胃収縮のストレスに耐えられるようにする。さらに他の態様において、バクロフェン、またはその薬学的に許容できる塩は脂質担体マトリックスに組入れられる。このようなマトリックス系は、薬物可溶化のために溶媒を追加する必要がないこと、入手が容易、生体親和性、生分解性といった多くの利点を持つ。脂質マトリックスは、グリセリド、ポリエチレングリコールPEGエステルからなる群から選ばれた賦形剤でよい。ゲルシレGelucireという商標名で市販されている賦形剤が本発明には適している。様々なその他の脂質マトリックス系を用いてよく、これにより、本発明の放出制御型薬物送達系を患者に投与すると、バクロフェンの二峰性放出パターンに到達する。本発明の他の態様においては、放出制御型薬物送達系はマトリックスコアの形態にあり、これは、組成物内部の賦形剤の拡散および/または浸食特性に少なくとも部分的に依存する。この態様では、放出制御型マトリックスは、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩の有効量を含有している。放出制御型マトリックス中に存在するバクロフェンの量は、マトリックス錠剤乾燥重量に対し40~90重量の量で変えることができる。例えば、ある態様では、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩類は、マトリックス錠剤乾燥重量に対し60~80重量の量で、他の態様においては、70重量の量で存在する。放出制御型マトリックスは、多粒子状または単粒子状であることができ、少なくとも1つの機能性または非機能性コーティング、またはバクロフェン塩あるいは他の薬物を含有する即放性コーティングで被覆することができる。機能性コーティングは、例えば、放出制御型重合体コーティング、腸溶重合体コーティング等を含む。非機能性コーティングは、薬物放出には影響しないが、他の特性には影響を与えるコーティングである例えば、放出制御型製剤の化学的、生物学的、または物理的外観を強化すると思われる。本発明の実施において有用な上記の放出制御型薬物送達系の好ましい態様は、寸法の点で無制限に膨潤し、サイズが増大し、胃の中で本系の胃内滞留を増進する。これは、本放出制御型薬物送達系の胃内滞留を達成する1つの方法にすぎず、例示のためだけに与えられていることに注意されたい。上述のような所望の血漿中濃度をもたらす胃内滞留の他の適した手段を本発明の実施において適用してもよい。膨潤、ひいては胃内滞留の測定は、様々な方法、例えば、生体内では胃内視鏡検査やシンチグラフィー検査のような放射線検査により、生体外では放出制御型薬物送達系の膨潤指数の測定のような方法により、実施してよい。胃内滞留性放出制御型薬物送達系が膨張や膨潤に基づくそれらの態様において、膨潤能は胃内滞留の指標となり得る。1つの有用な操作法によると、膨潤能を推定するため、本系の直径と高さのような寸法をノギスを用いて測定した。剤形を米国薬局方溶出装置II型櫂形装置内に入れ、pH4.5の酢酸緩衝液中37±0.5°C、50rpmにかけてよい。本剤形の寸法をはじめに測定し、次にこの溶出装置に入れる。特定の時間間隔おきに、溶出装置を停止し、剤形をへらを用いてペトリ皿中に移し、寸法を記録した。膨潤指数は、はじめの容積に対する特定の時間経過後の容積の比率として求めてよい。容積は、カプセルが少なくともほぼ円筒形であると仮定して、円筒の容積についての式を適用することにより算出するのが便利であろう。式中、r=直径/2、h=カプセルの長さ。膨潤指数は、最終容積と初期容積との比率として算出する。一般的には、本発明の方法で用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系の膨潤指数は2~20、好ましくは5~15である。胃内滞留性放出制御型薬物送達系が被覆カプセルである本発明の1態様においては、酢酸緩衝液中1時間~8時間後の膨潤指数は表7に記録されている。図2は、本発明の方法の実施において有用なカプセルの形態にある放出制御型薬物送達系の態様を示す。このカプセルの膨潤または膨張性は、6時間の終了後でのpH4.5の酢酸緩衝液中の被覆カプセルの写真撮影像に描かれている。初期寸法は長さ22.65mm、直径8.92mmであった。6時間経過後のカプセルは膨潤し、38.23mmの長さで19.79mmの直径に膨張していた。ヒトでは開放幽門の直径は12~18mmであり、このサイズより大きい物体が腸に移行するのは困難であることが知られているResearchJPharmandTechOctDec2008pp345348参照。胃内容排出時間、したがって、ばらばらの剤形の製剤の滞留は、食物が存在すると遅延する。摂食モードの終了時、胃の運動パターンの変化が起こり、絶食モードに向かい、ばらばらの剤形はハウスキーパー波により一掃されると考えられている。しかしながら、膨張後に達成されたサイズは本系において重要な因子であり、好ましくは、この容積は4時間の終了後に9000mm3より大きい。本発明の方法において有用な放出制御型薬物送達系の態様は、我々の以前の米国特許公開US20040180088A1および米国特許公開US20080107732A1に記載されており、これらの特許公開は参考のため本明細書中に盛り込まれている。本発明の1態様によれば、本方法は、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる胃内滞留性放出制御型薬物送達系を1日1回晩に経口投与することを含んでなり、当該胃内滞留性放出制御型薬物送達系は、50rpmで回転するおもりを持つ37±0.5°Cの温度の米国薬局方II型溶出装置内でpH4.5の酢酸緩衝液1リットル中で試験すると約1時間以内に放出されるバクロフェン用量の即時放出部分を持つ第1の組成物と;バクロフェン用量の緩徐放出部分を持つ第2の組成物を含んでなり、第1の組成物と第2の組成物は系中で別個の領域を占め、放出制御型薬物送達系中の賦形剤の少なくとも1種は膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれ、この賦形剤は本系を寸法の点で無制限に膨潤させることにより、サイズを増大し、胃における本系の胃内滞留を増進する。他の態様において、胃内滞留性放出制御型薬物送達系は被覆カプセルの形態である。この特定の態様では、第2の組成物は少なくとも2つの別個の領域を含み、第1の領域はバクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩を含んでなり、第2の領域は膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれる賦形剤を含んでなる。第2の組成物は少なくとも2つの別個の領域を含み、第1の領域はバクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩を含んでなる。第2の組成物の第1の領域は、本発明の方法で用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系中に存在しているバクロフェンの総用量のうち緩徐放出部分を含んでなる。第2の組成物中に存在するバクロフェンの量は、制御されて、または緩徐に放出されるように設計されている。一般的に、即時放出部分と緩徐放出部分との比率は約1:1~1:3、好ましくは1:1~1:1.5である。例えば1つの態様では、胃内滞留性放出制御型薬物送達系が60mgの総用量を含んでなる場合、35mgのバクロフェンは第2の組成物中に存在し、25mgのバクロフェンは第1の組成物中に存在する。この特定の構成において、第2の組成物の第1の領域は、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩類と共に、膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤、またはそれらの混合物からなる群から選ばれる賦形剤を含んでなる。特定の態様では、第2の組成物の第1の領域は、バクロフェンの一部と、膨潤性重合体、ガス発生剤、および超崩壊剤からなる群から選ばれる賦形剤の1種以上とを含んでなる混合物を充填した硬ゼラチンカプセルのコアの形態である。第2の組成物の第2の領域は、膨潤性重合体、ガス発生剤、および超崩壊剤からなる群から選ばれる賦形剤の1種以上を含んでなる。第1の領域と第2の領域との相違は、第1の領域はバクロフェンを含有し、第2の領域はバクロフェンを含有していないということである。本発明の方法で用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系に用いてよい膨潤性重合体の範疇には、セルロース誘導体、アルギン酸およびその誘導体、澱粉およびその誘導体、ガム、ポリアクリル酸等、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。セルロースエーテルおよびエステルは様々な粘度グレードで利用可能である。これらのグレードは粘度で表されるかおよび/または数平均分子量で表してよい。粘度と数平均分子量とは互いに関連している。このようなセルロースエーテルのグレードは、数平均分子量および重合度で記載されている。用いてよいセルロース誘導体には、セルロースエーテル、セルロースエステル等が含まれるが、これらには限定されない。適したセルロースエーテルの例として、ダウケミカル社からメトセルMethocelの商標名で入手できるヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクアロン社からクルセルKlucelの商標名で入手できるヒドロキシプロピルセルロースである低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アクアロン社からナトロソルNatrosolの商標名で、アメルコール社からセロサイズCellosizeの商標名で入手できるヒドロキシエチルセルロース、アクセルAkucellの商標名で入手できるカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。メトセルMethocelは種々の粘度グレードで利用可能である。特記しない限り、典型的な粘度は20°Cで測定した2w/v水溶液について表される。例えば、K100LVPは約80~約120の粘度を有し、K4MPは約3000~約5600の中程度の粘度を有し、K15Mは約12000~約21000の高粘度を有し、K100MPは約80000~約120、000の高粘度を有し、Klucelは様々な粘度グレードで利用できる。例えば、KlucelHF1w/v溶液は約1500~約3000の粘度を示す。KlucelMF2w/v溶液は約4000~約6500の粘度を示す。KlucelGF2w/v溶液は約150~約400の粘度を示す。KlucelJF5w/v溶液は約150~約400の粘度を示す。KlucelLF5w/v溶液は約75~約150の粘度を示す。KlucelEF10w/v溶液は約200~約600の粘度を示す。Natrosol250の様々なタイプの粘度グレードが利用可能であり、例えば、HHRは1w/v溶液で3400~約5000の粘度を持ち、H4Rは約2600~約3300の粘度を持ち、HRは約1500~約2500の粘度を持ち、MHRは約800~約1500の粘度を持つ。低い粘度グレードのNatrosolには、MR、KR、GR、ER、JR、LRが含まれるが、これらに限定されない。カルボキシメチルセルロースは、約10~約15mPasの粘度を示す低粘度AkucellAF03031w/vとして入手できる。中粘度グレードのAkucellAF2785は約1500~約2500の粘度を示す。高粘度グレードのAkucellAF3085の1w/v溶液は約8000~約1200の粘度を示す。本発明の実施で用いる数種の好適な剤形は、約100,000cpsの粘度を持つヒドロキシプロピルセルロースHPCを用いる。様々な粘度グレードで利用可能なアルギン酸を用いることも可能である。粘度は分子量に依存する。通常、0.5w/w水分散液は約10mPasの粘度を示し、2w/w水分散液は約2000mPasの粘度を示す。アルギン酸ナトリウムも様々な粘度グレードで利用できる。通常、1w/v水溶液は20~約400mPasの粘度を示す。高粘度のポリビニルピロリドンを用いてもよい。本発明の方法で使用するのに適している薬物送達系で用いてよい膨潤性重合体の他の例は、pH依存性の重合体であり、これは、約pH5未満で可溶性となり、pH5より高いと膨潤性透過性となる。好ましくは、このpH依存性重合体は、ジメチルアミノエチルメタクリレートを中性のメタクリレートエステルと重合させることにより得られるアクリレート重合体である。本発明のより好ましい態様では、pH依存性重合体は、単量体、すなわちブチルメタクリレート、2-ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレート、の重合により得られる重合体である。この重合体、すなわちポリブチルメタクリレート、2-ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレートは、様々なモル比のこれら重合体から調製してよい。しかしながら、ブチルメタクリレート、2-ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレートのモル比を約1:2:1とするのが好ましい。ブチルメタクリレート、2-ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレートのモル比を約1:2:1とした、この好適な重合体は、EudragitE100、EudragitE12.5、EudragitEPOの商標名で様々な物理的形態で利用できる。EudragitE100は顆粒の形態で、EudragitE12.5は有機溶媒中12.5w/v溶液の形態で、EudragitEPOは粉末形態で利用できる。膨潤性重合体は、本発明の方法に用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系の約1重量~約40重量、好ましくは約5重量~約30重量、最も好ましくは約10重量の量で存在してよい。本発明の胃内滞留性放出制御型薬物送達系に用いられるガス発生剤としては、胃液と接触してガスを発生する単一成分を含んでよく、またはガスを発生する合剤を含んでもよい。本発明に用いてよいガス発生成分には、たとえば、体液または体液中に存在する水素イオンの作用によりガス、特に二酸化炭素または窒素、を遊離する固体が含まれる。具体例としては、炭酸カルシウムのような炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたはカリウムのような重炭酸塩、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、またはメタ亜硫酸ナトリウムのような亜硫酸塩等、アンモニウム陽イオンまたはアジ化ナトリウム、またはそれらの混合物が挙げられる。これらの塩は単独で、または酸源と組合わせてガス発生合剤として用いてよい。酸源は食用有機酸、食用有機酸の塩、またはそれらの混合物でよい。使用可能な有機酸の例としては、クエン酸、リンゴ酸、こはく酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アルギン酸、アクリル酸、およびそれらの塩、さらにそれらの混合物が含まれる。重炭酸ナトリウムは好ましいガス発生剤として用いられる。有機酸は重合体、例えば、アクリル酸重合体や共重合体でよい。それらの具体例は、アルカリまたはアルカリ土類金属化合物の炭酸塩や重炭酸塩と反応してガスを発生する、Carbopol登録商標、Eudragit登録商標L-100-55、Eudragit登録商標S-100、Noveon登録商標AA1の商標名で入手可能なアクリレート重合体である。これらは一般的に補助的酸源として使用され、水性媒体と接触して膨潤することにより、それ自身が内圧を発生する性質を持っていると思われる。このガス発生剤は、本発明の方法に用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系の約0.5重量~約50重量、好ましくは約5重量~約10重量の量で用いられる。本発明の実施で有用な胃内滞留性薬物送達系に用いることができる超崩壊剤の例としては、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、イオン交換樹脂およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。超崩壊剤は本発明の方法に用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系の約0.5重量~約30重量、好ましくは約3重量~約10重量の量で用いてよい。他の態様において、第2の組成物の第1の領域は、さらに1種以上の速度制御賦形剤を含んでよい。放出速度制御賦形剤の例には、水不溶性重合体やワックスのような疎水性材料が含まれるが、これらに限定されない。疎水性材料は、放出速度制御賦形剤として作用するほかに、密度が低いので、本発明の被覆カプセルの胃内滞留も高めることができる。用いてよい疎水性材料の例としては、ワックス、カルナウバロウ、植物蝋、果物蝋、マイクロクリスタリンワックス、蜜蝋、炭化水素蝋、パラフィンワックス、セチルエステルワックス、非イオン性乳化蝋、陰イオン性乳化蝋、カンデリラ蝋、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、硬化植物油、硬化ヒマシ油、脂肪酸、脂肪酸エステル、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一般的には、本発明の方法に用いられる胃内滞留性薬物送達系の第2の組成物の第2の領域に存在する疎水性材料の量は、本発明の方法に用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系の約0.1重量~約10重量である。上述の賦形剤のほかに、マンニット、乳糖、ラクチトール、キシリトール、ショ糖またはそれらの混合物のような水溶性材料、またはその他の糖アルコールも胃内滞留性放出制御型薬物送達系の第2の組成物中に存在してよい。このような材料が存在するときの量は、本発明の方法に用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系の第2の組成物の約0重量~約60重量、好ましくは約15重量~約50重量でよい。特定の1つの態様では、第2の組成物の第2の領域の第2の組成物の第1の領域に対する重量比は約25:1である。第3の組成物の第2の組成物に対する重量比は約25:1である。他の態様では、胃内滞留性放出制御型薬物送達系は第3の組成物を含んでなる。第3の組成物は第1の組成物と第2の組成物との中間にある。ある態様では、第2の組成物が被覆カプセルの形態にある時、第3の組成物は第2の組成物に施されるコーティングの形態にある。第3の組成物は、第2の組成物を囲むコーティングの形態で第2の組成物に施される。第3の組成物は、水不溶性重合体および膨潤性重合体、ガス発生剤、超崩壊剤からなる群から選ばれた1種以上の賦形剤を含んでなる。第3の組成物中に存在する水不溶性重合体は胃環境内で不溶性であり、エチルセルロース、メタクリル酸-エチルアクリレート共重合体、ポリアクリル酸およびそれらの混合物からなる群から選ばれる。好適な態様では、第3の組成物は膨張でき、胃環境内でその物理的完全性を維持できる皮膜を形成する。ある態様では、胃環境内で不溶性である水不溶性重合体に加え、第3の組成物はさらに、Carbopol登録商標重合体、Pemulen商標名高分子乳化剤、Noveon登録商標ポリカルボフィルのような1種以上の膨潤性重合体を含んでもよい。1つの特定の態様においては、ジビニルグリコールで架橋された高分子量アクリル酸重合体を用いる。これは、胃内滞留性放出制御型薬物送達系の約0.1重量~約10重量、好ましくは約1重量~約2重量の範囲内の量で用いてよい。好ましい態様では、第3の組成物は膜または皮膜の形態にあり、この膜または皮膜が、賦形剤を充填した圧縮心材またはカプセルの形態にある第2の組成物を囲んでいる。第3の組成物に賦形剤が存在しているので、皮膜が伸張し、サイズが膨張し、風船状の系を形成する。第3の組成物から作られた膜または皮膜は、胃環境内の本系に強度と弾力性を与える。膜の弾力性と伸張性のために、本系は胃の収縮に耐えることができ、破れて開くことはなく、所望の期間にわたりバクロフェンを放出し続ける。ポリカルボフィルのような生体付着性重合体が組入れられている他の好ましい態様においては、本系は膨潤に加え、胃内滞留を引起す生体接着効果も達成する。第3の組成物の膜は追加の可塑剤を含んでもよく、この可塑剤で重合体の伸張性弾力性が増し、本系がより良く膨張伸張し、胃内滞留を引起すのに十分な寸法増大をもたらす。本発明の方法に用いられる胃内滞留性放出制御型薬物送達系中に存在する第1の組成物は、50rpmで回転するおもりを持ち、37±0.5°Cの温度の米国薬局方II型溶出装置内でpH4.5の酢酸緩衝液1リットル中で試験すると約1時間以内に放出されるバクロフェン用量の即時放出部分を含んでなる。この第1の組成物は、胃内滞留性放出制御型薬物送達系内で、第2の組成物により占められた領域とは物理的にはっきりと区別される別個の領域を占める。1つの態様において、第1の組成物はコーティングの形態で存在しており、コーティング内での組成物は、バクロフェン用量の一部の即時放出を妨げない賦形剤を含んでなる。好ましくは、第1の組成物がコーティングの形態にあるとき、第1の組成物は、表面コーティングに用いられる低粘度水溶性重合体のような水溶性重合体を含んでなる。例えば、水溶性重合体とは、胃内滞留性放出制御型薬物送達系中に存在するバクロフェン総用量の一部の即時放出を妨げない、きわめて低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースまたは他のセルロース誘導体である。本発明の他の側面によると、当該病状の早朝症状の最適な軽快に有用な本発明の方法が与えられ、本方法は、バクロフェンまたはその薬学的に許容できる塩の放出制御型薬物送達系を患者に投与することを含んでなる。この場合、24時間にわたり症状の軽減を求めるなら、晩、例えば午後6:00頃~午後8:00頃に投与すると、翌朝まで、例えば午前7:00頃と午前11:00頃の間まで、バクロフェンの高い血漿中濃度が持続し、特に早朝症状の最適な軽減が得られる。1つの態様では、実施例1にしたがい調製されたバクロフェン30mgカプセルを痙縮患者に摂食通常食条件下1日1回8日間連続投与する無作為非盲検の2治療、2期間、2順序多回投与交差試験を実施して、生体内利用率と定常状態の薬物動態を評価した。バクロフェン10mg即放錠を、バクロフェンの安定した日用量を投与されていた痙縮被験者24名に1日3回8時間おきに8日間連続投与し、初回投与は絶食状態で行った。1つの試験では、バクロフェン30mgカプセルの投薬t検定は朝に行い、他の試験では、バクロフェン30mgカプセルの投薬は晩に行い、両試験とも摂食状態で行った。生体内利用率についての薬物動態測定の結果、すなわちCmax、Tmax、AUC、を記録し、1日3回投与した即放性バクロフェンの同用量により達成された生体内利用率パラメータ基準=Rと比較した。本発明の1態様では、痙縮の治療方法を実施した。この特定の態様では、次のような驚くべき知見が得られた:本発明の放出制御型薬物送達系を摂食状態の痙縮患者に晩投与したところ、本発明の放出制御型薬物送達系を摂食状態で朝投与したときの薬物動態推移に比べ、より良い薬物動態推移を示した。この試験は二元配置交差試験であり、一方では本発明の放出制御型薬物送達系を投与し、他方では同用量のバクロフェンを1日3回即放性錠剤の形態で投与した試験である。本発明を上記のように全般的に開示したが、付加的な側面は以下の実施例を参照してさらに論述、例示する。しかしながら、これらの実施例は本発明を例示するために提示しているだけであり、本発明を限定するものと考えるべきでない。実施例1この実施例は、バクロフェンを含んでなる胃内滞留性薬物送達系である放出制御型薬物送達系の態様を表す。これは、以下の表1に示された処方にしたがい調製される。第2の組成物の第1の領域表1は、第2の組成物の第1の領域の調製のための処方を示す。第1の領域は、ゼラチンカプセルに充填される配合剤である。重合体である低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、速度制御重合体としては機能しないが、スラグを処理するためスラグ化時の結合助剤として働くだけである。この配合剤は、速度制御賦形剤として特徴付けられる賦形剤を含有していない。バクロフェン、ヒドロキシプロピルセルロースHPC-HXF、コロイド二酸化ケイ素、およびマンニット顆粒内をふるいにかけ、一緒に集めた。この材料をASTM40ふるいで再びふるいがけし、集めた。ふるいがけした材料を適当な配合機に入れ、10分間混合した。ステアリン酸マグネシウムとタルクを潤滑剤として添加し、さらに5分間混合した。混合物を、単一回転圧縮機を用いた20mmの表面が平らな円形パンチを使用してスラグ化した。得られたスラグを微粉砕して、カプセル充填に適した粒度にした。OpadryIIClearとマンニットをふるいにかけた。0号カプセルの硬ゼラチンカプセルに微粉砕した材料を充填し、顆粒外の微粉砕した混合物に添加した。第2の組成物の第2の領域表2は、下がけ層組成物とも呼ばれている第2の組成物の第2の領域の調製のための処方を示す。ポリソルベート20を含有するイソプロピルアルコールにEudragit、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、重炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、マンニット25、およびタルクを分散させることにより調製した下がけ層組成物を、充填済みカプセルに被覆した。この分散液は目の粗いスクリーンに通過させて、均一な分散状態を確保した。充填済みカプセルは適当な孔あき塗布槽36インチに装てんし、これらのカプセルに約25の増量となるまで第2の下がけ層を塗布した。表3は、胃内環境下で不溶性の皮膜形成性重合体と1種以上の崩壊剤および/またはガス発生剤の第3の組成物の詳細を示す。下がけ層を施した充填済みカプセルをさらに、水不溶性重合体を含んでなる皮膜コーティング用塗布分散液で被覆した。このコーティング用懸濁液は、表3の成分をイソプロピルアルコールに分散させることにより調製した。次に、この分散液をスクリーンに通して均一かつ均質な分散状態を確保し、塊のないことを確実にした。下がけ層を施したカプセルを適当な孔あき塗布槽48インチに装てんし、上記のコーティング用溶液を用いて約25の重量増加となるまで被覆した。表4は、保護薄膜コーティング組成物中にバクロフェンの一部を含有してなる第1の組成物を示す。二重層で被覆したカプセルを、オーバーヘッド攪拌機を用いてバクロフェンを分散した組成物としてすぐ使用できるようにした市販のOpadryを用いたコーティング用分散液でさらに被覆した。実施例1の放出制御型薬物送達系について、37.5°Cの温度で50rpmで回転するおもりを持った米国薬局方II型溶出装置内でpH4.5の緩衝液中およびpH6.8の緩衝液中での生体外溶出を調べた。生体外溶出試験の結果を以下に示す:本発明の方法において有用な、膨潤および膨張機序に基づく胃内滞留性放出制御型薬物送達系について、pH4.5の緩衝液中様々な時点での膨潤指数を調べた。これらのカプセルを75rpmの速度で回転する米国薬局方型の組立体を用いた攪拌下に膨潤させた。膨潤指数は、初期容積に対する特定時点での容積の比率として算出した。容積は、カプセルが円筒形であると仮定して、円筒の容積についての式を適用して算出した。円筒の容積=πr2h式中r=直径/2、h=カプセルの長さ。膨潤指数は、最終容積と初期容積との比率として算出される。本発明の被覆カプセルの膨潤性は、図2においてpH4.5の酢酸緩衝液中の被覆カプセルの写真撮影像によっても示されている。実施例2バクロフェンを含んでなる胃内滞留性薬物送達系を以下の表8に述べたように調製した。バクロフェン、フマール酸、マンニット、ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、コロイド二酸化ケイ素、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合して、混合物を得、この混合物を0号の硬ゼラチンカプセルに充填した。充填済みカプセルに、アルギン酸、重炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、マンニット、ポビドン、タルク、ポリソルベートをイソプロピルアルコール中に含有するコーティング用懸濁液を心材のカプセルの約25重量になる重量増加まで被覆した。この被覆カプセルに、ポリカルボフィル、重炭酸ナトリウム、メタクリル酸共重合体、EudragitS-100、マンニット、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリソルベート、PEG、タルクおよびジエチルフタレートをイソプロピルアルコール中に含むコーティング溶液を約18重量になるまで塗布することにより、この溶液を用いた外塗層を導入した。最後に、バクロフェン、ポビドン、タルク、ツイーンを精製水に溶解させた塗布溶液を用いて約1.5の重量増加になるまでカプセル上に導入して、仕上塗膜を施した。実施例3バクロフェンを含んでなる胃内滞留性薬物送達系を以下の表9に述べたように調製した。表10に列挙した賦形剤をバクロフェンと混合し、混合物を硬ゼラチンカプセルに充填することにより、第2の組成物の第1の領域を得た。次に、このカプセルを第2の組成物の第2の領域と上記実施例2に類似した第3の組成物で被覆した。実施例4バクロフェンを含んでなる胃内滞留性薬物送達系を以下の表10に述べたように得た。被覆錠剤は上記の実施例に述べたように得た。下がけ層で被覆した心材を0.01N塩酸100mlとpH4.5の緩衝液に入れた。下がけ被覆した錠剤は容器の底に留まり、約3分後に崩壊し始め、約6分後には完全に崩壊することが判った。実施例5放出制御型薬物送達系を以下の表11にしたがって得た。放出制御型薬物送達系の心材は次のようにして得た:バクロフェン、乳糖、ヒドロキシエチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、およびHPMCK4Mの一部をASTM米国材料試験協会ふるい40に通し、これら成分を混合して、乾燥粉末配合物を得た。次に、HPMCK4Mの水溶液を用いて、乾燥粉末配合物を造粒した。このようにして得られた顆粒を適当なふるいに通し、乾燥させた。乾燥顆粒をProsolvSMCC90、タルク、PEG8000およびHPMCK4Mの混合物で潤滑させ、圧縮することにより、心材を得た。次に、心材をバクロフェンとOpadryIIとを含有する水溶液で被覆して、本発明の胃内滞留性放出制御型薬物送達系を得た。このようにして得た錠剤を回転数50rpmの米国薬局方II型櫂溶出装置を用いる37°Cでの溶出試験に付した。用いた溶出媒体は100mlの0.1NHClであった。錠剤は約10分で浮上した。溶出試験の結果を以下の表12に記録した。実施例6放出制御型薬物送達系を以下の表13にしたがって得た。胃内滞留性放出制御型薬物送達系の心材は次のようにして得た:バクロフェン、マンニット、ヒドロキシエチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、および重炭酸ナトリウムをASTM米国材料試験協会ふるい40に通し、これらの成分を混合して、乾燥粉末配合物を得た。次に、HPMCK4Mの水溶液を用いて、乾燥粉末配合物を造粒した。このようにして得られた顆粒を適当なふるいに通し、乾燥させた。乾燥顆粒をProsolvSMCC90、タルクおよびPEG8000の混合物で潤滑させ、圧縮することにより、心材を得た。次に、心材をバクロフェン、HPMCE5、タルク、プロピレングリコール、および二酸化チタンの混合物の水-アルコール溶液で被覆して、本発明の胃内滞留性放出制御型薬物送達系を得た。このようにして得た錠剤を回転数50rpmの米国薬局方II型櫂溶出装置を用いる37°Cでの溶出試験に付した。用いた溶出媒体は1000mlの0.1NHClであった。錠剤は約6分で浮上した。溶出試験の結果を以下の表14に記録した。実施例7本発明の放出制御型薬物送達系を以下の表15に示したように得た。バクロフェンの一部、ヒドロキシエチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムの一部、結晶セルロースの一部、およびポリビニルピロリドンの一部を混ぜ合わせ、イソプロパノールで造粒し、タルクとステアリン酸マグネシウムで潤滑して、コア顆粒を形成した。バクロフェン、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムの残りの部分を混ぜ合わせ、水で造粒して、コート顆粒を形成した。コア顆粒を圧縮し、コートを圧縮コーティングを用いてコアの上に施した。このようにして得られた、被覆錠剤の形態の胃内滞留性放出制御型薬物送達系は、短時間で高度の膨潤性を示し、取り扱うのに充分な強度を有し、水性液体中で損なわれず、2相性の放出制御曲線を示すことができる。実施例8健常志願者での単回投与試験における朝の投薬と晩の投薬の比較。実施例1の被覆カプセルについて、異なった時点、すなわち、朝と晩、で投薬した摂食状態の健常志願者における生体内利用率を調べた。健常志願者24名が本治験に参加し、そのうち22名が治験期間を完了した。無作為非盲検の2処置、2期間、2順序単回投与交差試験を実施して、1日1回投与に適している、実施例1のバクロフェン60mg長期放出型被覆カプセルの薬物動態に対する投与時刻すなわち、朝の投与と晩の投与の影響を評価した。実施例1の被覆カプセルを摂食状態で晩、午後7:00、志願者に投与した。これらの志願者は夕食と朝食には普通食を摂った。午前8:00に朝食をとり、午前8:30に被覆カプセルの投薬を行った。経時的平均血漿中濃度推移を表16に示し、そのグラフを図1に示す。評価した薬物動態パラメータは表17に示す。実施例9投与時間効果すなわち、朝の投与後と晩の投与後についての単回投与データ志願者22名でシミュレーションを行った。実施例1に記載したようなバクロフェン60mgについての薬物動態試験をPharsightCorporation米国のWinNonlin50におけるノンパラメトリックな重畳法を用いて行った。シミュレーションを実施するのに用いたソフトはPharsightCorporation社米国のWinNonlinバージョン5.0であった。シミュレーションを実施するのに用いた方法はノンパラメトリック重畳法であった。ノンパラメトリック重畳機能は、定常状態で多回投与した後の薬物濃度の推定に用い、単回投与データを説明する非コンパートメント解析結果に基づいている。この推定は、消失速度定数から計算した蓄積率に基づいている。シミュレーションのために考えた体内薬物動態用採血時点は、0.0投与前、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0、20.0、24.0、30.0そして36.0時間後であった。朝の投与と晩の投与におけるデータを7日連続してシミュレートし、24時間の投薬間隔1日1回投与を考えた。平均血漿中濃度推移を表18と図3に示す。定常状態でのデータの結果を以下の表19と20に報告する。表19にまとめたデータは次のことを示している:本願で請求した放出制御型薬物送達系を24時間おきにバクロフェンの晩投与量として7日間連続で投与するとソフトを用いてシミュレートして得たデータ、定常状態での7日間の血漿中濃度は、朝の投薬で得られた血漿中濃度の定常状態での最高血漿中濃度に比べより低い最高血漿中濃度を示す。図3は、晩に投与した場合の血漿中バクロフェン濃度-時間曲線は午前に投与した場合に比べはるかに平坦であることを示している。実施例10本発明のバクロフェン30mg放出制御型薬物送達系を摂食状態普通食で1日1回朝に8日間連続で痙縮患者に投与した場合の生体内利用率と定常状態における薬物動態を評価するための無作為非盲検の2治療、2期間、2順序多回投与交差試験を実施した。一方、バクロフェンを安定した日用量で投与されていた痙縮被験者24例にバクロフェン10mg即時放出錠剤を1日3回8時間おきに8日間連続で投与し、初期用量は絶食状態で投与した。生体内利用率についての薬物動態の結果、すなわちCmax、Tmax、AUC、を記録し、1日3回投与した即放性バクロフェンの同用量により達成されたデータ基準=Rと比較した。実施例11本発明のバクロフェン30mg放出制御型薬物送達系を摂食状態普通食で1日1回晩に8日間連続で痙縮患者に投与する無作為非盲検の2治療、2期間、2順序多回投与交差試験を実施し、生体内利用率と定常状態における薬物動態を評価した。一方、バクロフェンを安定した日用量で投与されていた痙縮被験者24例にバクロフェン10mg即時放出錠剤を1日3回8時間おきに8日間連続投与し、初期用量は絶食状態で投与した。生体内利用率についての薬物動態試験の結果、すなわちCmax、Tmax、AUC、を記録し、1日3回投与した即放性バクロフェンの同用量により達成された結果基準=Rと比較した。上記の数値は、実施例1に類似した方法で調製したバクロフェン放出制御型薬物送達系と、実施例1にしたがって調製したバクロフェン放出制御型カプセルとを、痙縮患者に摂食状態でそれぞれ晩と朝に投与した場合に得られた生体内利用率を同用量の即放性バクロフェン錠剤で得られた生体内利用率と比較して示している。同一の組成物を晩に投与したところ、Tmaxは朝に投与した場合と比べて延長した。AUCのT/R比、すなわち吸収度、は放出制御型系を晩に投与した場合のほうが朝に投与した場合に比べてより良好であることが分かった。吸収速度は、放出制御型系を晩に投与した場合のほうが朝に投与した場合に比べてより良好であった。放出制御型薬物送達系の予見的実施例データの裏づけのない実施例を以下に述べる。これらの塗膜層中の構成成分および/または構成成分の割合、さらにそれらの量は様々な放出特性を持つ配合剤を得るため変えてよいことを理解すべきである。予見的実施例が示される全ての場合において、これらの組成物は例示のためのものであり、それらの特定の手順、構成成分、量等は、所望の性質を有する組成物を得るために変更してよいことを理解すべきである。予見的実施例実施例12バクロフェンをマンニット、デンプン、タルクと混合する。この混合物を中性メタクリレートエステルを持つジメチルアミノエチルメタクリレートの溶液で造粒する。得られた顆粒をタルクで潤滑し、硬ゼラチンカプセルに充填する。このカプセルをさらに、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの皮膜コーティング溶液に分散したバクロフェンの即放性部分の溶液で被覆する。実施例13特定量のバクロフェンを取り、特定量の結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムと混合してよい。この混合物を均一に混ぜ、得られた混合粉末を流動層造粒機中でエチルセルロースの高分子量水-アルコール溶液で造粒する。このようにして形成された顆粒をさらにエチルセルロースの水-アルコール溶液で被覆する。得られた被覆顆粒は貯留槽タイプの放出制御型薬物送達系を表し、この系では、バクロフェンの放出はマトリックスと貯留槽機構により制御される。この被覆顆粒は硬ゼラチンカプセルに充填してもよく、圧縮して約2mmの大きさの錠剤とし、次に硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。実施例14本発明のバクロフェンの放出制御型薬物送達系は、機能的に被覆された2層錠剤の形態で得てよい。バクロフェンの一部を第2層に取込んで即時放出させ、バクロフェンの一部を第1層に取込んで放出制御させる。第1の放出制御層の組成物:特定量のバクロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース12,000~21000mPas、無水乳糖、ポリビニルピロリドンおよびコロイド二酸化ケイ素をふるいにかけ、充分に混合する。ステアリン酸とタルクをふるいにかけ、上記の混合物と混合させ、第1層の組成物を得る。第2層の組成物:即時放出部分作製のため、バクロフェン、珪化結晶セルロース、コロイド二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、およびクロスポビドンをふるいにかけ、充分に混合して混合物を得た。この混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑し、第2層の組成物を得た。これら2つの組成物を標準的な凹型パンチを用いて圧縮して、2層錠剤を得た。得られた圧縮錠剤にコーティング組成物を心材の約8重量になる重量増加まで被覆した。約500ミクロンの大きさのオリフィスを、第2層を含有する錠剤の側面に穴あけして設けた。実施例15特定量のヒプロメロースを精製水に添加して、これにバクロフェンを懸濁した懸濁液をノンパレイユシードに装填する。次に、装填済みのノンパレイユシードを流動層コーティング装置内においてエチルセルロースで機能的コーティングを行う。機能性コートの重量増加は、ノンパレイユシードの約10~20重量の範囲内にできる。得られた機能性被覆ペレットはさらに、バクロフェンの即放性部分で被覆してよく、これにより、バクロフェンの即時放出、引続いてバクロフェンの制御放出を達成する。詳細は以下の表27aに示す。実施例16特定量のバクロフェンをポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、無水乳糖、結晶セルロースと幾何学的に混合する。この混合物をふるいにかけ、均一な混合物が得られるまで、二重ポリエチレンバッグの中で混ぜる。この混合物を、ポリビニルピロリドンをイソプロピルアルコールに溶解させた結合溶液で造粒する。得られた乾燥顆粒を、コロイド二酸化ケイ素、精製タルク、ステアリン酸マグネシウムと2分間混合させることにより潤滑する。得られたミニ錠剤は、約1.5mmの直径と約2mmの長さを持つ。実施例17特定量のバクロフェンを流動層室に入れる。エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒマシ油、潤滑剤のコーティング溶液を、これらの成分をイソプロピルアルコールに溶解させて調製する。次に、バクロフェンをこのコーティング溶液でフィルムコーティングする。次に、フィルムコートしたバクロフェン微粒子をキューブミキサー内でアルギン酸ナトリウム粉末とヒドロキシプロピルメチルセルロース粉末と酢酸カルシウム粉末との混合物と乾燥混合する。得られた混合物を硬ゼラチンカプセルに充填する。本明細書の記載と請求項を通して、語句~を含んでなると含有する、さらにそれらのバリエーションは~を含むが、それらに限定されないを意味し、他の部分、添加剤、成分、完全体、または工程を除外する意図はない除外もしない。本明細書の記載と請求項を通して、文脈上特に要求されない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が用いられる場合、文脈上特に要求されない限り、明細書は単数だけでなく複数も考えているものと理解すべきである。発明の特定の側面、態様または実施例に関連して記載した構成、完全数、特性、化合物、化学的部分または群は、不適合でない限り、本明細書中に記載した他の側面、態様または実施例にも適用可能であると理解されたい。本明細書添付の請求項、要約書、図面を含むに開示した構成の全ておよび/または開示した方法またはプロセスの工程の全てはどのような組合せで組合わせてもよい。但し、そのような構成および/または工程の少なくとも一部が互いに排除しあうような組合せは除く。本発明は上記の態様の詳細に限定されない。本発明は、本明細書添付の請求項、要約書、図面を含む中に開示された諸構成のうちのどの新規な構成、またはどの新規な組合せ、または開示された方法またはプロセスの諸工程のうちのどの新規な工程、またはどの新規な組合せ、にも及ぶ。本願に関連して本明細書と同時に、またはそれ以前に提出され、本明細書と共に公衆の縦覧に供される全ての文書および書類に読者は注目するであろうから、そのような文書および書類の全ての内容は参考のため本文中に盛り込んである。"