"B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のアミノ酸配列の全部または一部とその中に挿入されたまたはそれに結合されたエピトープを含むアミノ酸配列を含むタンパク質であって、前記エピトープが腫瘍細胞の表面と結合した腫瘍関連抗原の細胞外部分に由来する、タンパク質。アジュバントなしにウイルス様粒子の形態で被験者に投与した場合、細胞の表面と結合した前記腫瘍関連抗原に対する体液性免疫応答を誘発することができ、前記腫瘍関連抗原が前記被験者における自己タンパク質である、請求項1に記載のタンパク質。前記腫瘍関連抗原がクローディンファミリーのタンパク質またはPLAC1であり、前記クローディンファミリーのタンパク質が、好ましくはCLDN18.2およびCLDN6から成る群より選択される、請求項1または2に記載のタンパク質。前記エピトープが、i配列表の配列番号:9~23および45~78に示すアミノ酸配列から成る群より選択されるアミノ酸配列、iiiの下のアミノ酸配列と少なくとも80同一であり、免疫学的に等価であるアミノ酸配列、またはiii切断型であり、iの下のアミノ酸配列と免疫学的に等価である、iもしくはiiの下のアミノ酸配列を含む、請求項1乃至3のいずれか一項に記載のタンパク質。前記B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質が、i配列番号:1に示すアミノ酸配列もしくは少なくとも50アミノ酸のその部分、またはiiiの下のアミノ酸配列もしくはその部分と少なくとも80同一であるアミノ酸配列から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1乃至4のいずれか一項に記載のタンパク質。エピトープを含む前記アミノ酸配列が、i前記B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のアミノ末端アミノ酸に結合している、および/またはii前記B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のカルボキシ末端アミノ酸に結合している、および/またはiii前記B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のMIRに対応するアミノ酸配列内に挿入されているもしくはアミノ酸配列内のアミノ酸の1もしくはそれ以上を置換している、および/またはiv前記B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のMIRに対応するアミノ酸配列内に位置する1もしくはそれ以上のアミノ酸に結合している、請求項1乃至5のいずれか一項に記載のタンパク質。エピトープを含む前記アミノ酸配列が、i配列表の配列番号:1に示す前記アミノ酸配列の77位と78位のアミノ酸の間もしくは対応する位置で前記B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質に挿入されている、またはii配列表の配列番号:1に示す前記アミノ酸配列の74~81位、76~81位、76~79位もしくは79~80位のもしくは対応する位置のアミノ酸を置換している、請求項1乃至6のいずれか一項に記載のタンパク質。i配列番号:37~40に示すアミノ酸配列、またはiiiの下のアミノ酸配列と少なくとも80同一であり、免疫学的に等価であるアミノ酸配列から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1乃至7のいずれか一項に記載のタンパク質。請求項1乃至8のいずれか一項に記載のタンパク質をエンコードする核酸。請求項9に記載の核酸を含むベクター。請求項9に記載の核酸または請求項10に記載のベクターを含む宿主細胞。請求項1乃至8のいずれか一項に記載のタンパク質の複数のコピーを含むウイルス様粒子。アジュバントなしで被験者に投与した場合、細胞の表面と結合した腫瘍関連抗原に対する体液性免疫応答を誘発することができ、前記腫瘍関連抗原が前記被験者における自己タンパク質である、請求項12に記載のウイルス様粒子。請求項1乃至8のいずれか一項に記載のタンパク質、請求項9に記載の核酸、請求項10に記載のベクター、請求項11に記載の宿主細胞、または請求項12もしくは13に記載のウイルス様粒子ならびに医薬的に許容される希釈剤、担体および/または賦形剤を含有し、好ましくはアジュバントを含まない免疫原性組成物。被験者において細胞の表面と結合した腫瘍関連抗原に対する体液性免疫応答を誘発するための免疫原性組成物であって、腫瘍関連抗原が前記被験者における自己タンパク質である、請求項14に記載の免疫原性組成物。腫瘍の予防的および/または治療的処置のための、請求項1乃至8のいずれか一項に記載のタンパク質、請求項9に記載の核酸、請求項10に記載のベクター、請求項11に記載の宿主細胞、請求項12もしくは13に記載のウイルス様粒子、または請求項14もしくは15に記載の免疫原性組成物。被験者において腫瘍関連抗原に対する体液性免疫応答を誘発するための方法であって、腫瘍関連抗原が前記被験者における自己タンパク質であり、請求項1乃至8のいずれか一項に記載のタンパク質、請求項9に記載の核酸、請求項10に記載のベクター、請求項11に記載の宿主細胞、請求項12もしくは13に記載のウイルス様粒子、または請求項14もしくは15に記載の免疫原性組成物を前記被験者に投与することを含み、前記被験者が腫瘍に罹患しているかまたは腫瘍を発症する危険性があり、前記腫瘍が腫瘍細胞の表面と腫瘍関連抗原の結合を特徴とし、投与が、好ましくはアジュバントを伴わない方法。被験者において腫瘍関連抗原に対する自己寛容を打破するためまたは被験者において腫瘍を治療するおよび/もしくは予防するための方法であって、請求項1乃至8のいずれか一項に記載のタンパク質、請求項9に記載の核酸、請求項10に記載のベクター、請求項11に記載の宿主細胞、請求項12もしくは13に記載のウイルス様粒子、または請求項14もしくは15に記載の免疫原性組成物を前記被験者に投与することを含み、投与が、好ましくはアジュバントを伴わない方法。アジュバントの投与を必要とせずに自己寛容を打破する能動免疫化を可能にする手段の開発が緊急に求められている。特に、インビボで、抗体依存性細胞傷害ADCC、補体依存性細胞傷害CDC、アポトーシスの誘導、および増殖の阻害などのエフェクター機能を有する抗体の作製を可能にする手段の開発が必要であり、前記抗体は、腫瘍関連抗原などの自己タンパク質に対する抗体である。本発明は、生物において、その天然立体配座の自己細胞膜表面抗原に結合し、その後前記細胞膜表面抗原を担持する細胞に治療上有効なエフェクター機能を及ぼす抗体、特に自己抗体を誘導することができる能動ワクチン接種のためのワクチンの開発に関する。癌の免疫療法ワクチンの開発を、標的構造体クローディン18.2CLDN18.2、クローディン6CLDN6およびPLAC1に関してそれぞれ例示的に説明する。作製されるワクチンは、アジュバントの同時投与を必要とせずに、現在の免疫学的自己寛容を打破する有効な体液性免疫応答を誘導することができる。誘導された抗体は、さらに、その天然立体配座のタンパク質を認識し、ADCCおよび/またはCDCなどの治療上適切なエフェクター機能を及ぼすことができる。1つの態様では、本発明は、B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のアミノ酸配列の全部または一部およびその中に挿入されたまたはそれに結合された、エピトープを含むアミノ酸配列を含むタンパク質であって、エピトープが腫瘍細胞の表面と結合した腫瘍関連抗原の細胞外部分に由来するタンパク質を提供する。好ましくは、腫瘍関連抗原は、正常条件下では限られた数の特定組織および/または器官で発現され、腫瘍組織において異常発現される。特に好ましい実施形態では、前記タンパク質は、アジュバントなしで、ウイルス様粒子の形態で被験者に投与した場合、細胞の表面と結合した腫瘍関連抗原に対する体液性免疫応答を誘発することができ、腫瘍関連抗原は前記被験者における自己タンパク質である。好ましくは、体液性免疫応答は、その天然立体配座の腫瘍関連抗原を担持する細胞に対して1またはそれ以上の免疫エフェクター機能を示す抗体の生成を含み、好ましくは、1またはそれ以上の免疫エフェクター機能は、補体依存性細胞傷害CDC、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害ADCC、抗体依存性細胞媒介性食作用ADCP、アポトーシスの誘導、CD40L媒介性シグナル伝達の阻害、および増殖の阻害から成る群より選択される。好ましい実施形態では、免疫エフェクター機能は、ADCCなどの、エフェクター細胞の活性化である。好ましい実施形態では、腫瘍関連抗原はクローディンファミリーのタンパク質またはPLAC1であり、好ましくは、クローディンファミリーのタンパク質はCLDN18.2およびCLDN6から成る群より選択される。さらなる態様では、本発明は、本発明のタンパク質をコードする核酸および本発明の核酸を含むベクターを提供する。別の態様では、本発明は、本発明の核酸またはベクターを含む宿主細胞に関する。さらなる態様では、本発明は、本発明のタンパク質の複数のコピーを含むウイルス様粒子を提供する。ウイルス様粒子は、アジュバントなしで被験者に投与した場合、細胞の表面と結合した腫瘍関連抗原に対する体液性免疫応答を誘発できることが特に好ましく、腫瘍関連抗原は前記被験者における自己タンパク質である。本発明はさらに、本発明のタンパク質、核酸、ベクター、宿主細胞またはウイルス様粒子ならびに医薬的に許容される希釈剤、担体および/または賦形剤を含有する免疫原性組成物を提供する。好ましくは、本発明の免疫原性組成物は、被験者において細胞の表面と結合した腫瘍関連抗原に対する体液性免疫応答を誘発するためのものであり、腫瘍関連抗原は前記被験者における自己タンパク質である。免疫原性組成物はアジュバントを含まないことが特に好ましい。さらなる態様では、本発明は、腫瘍の予防的および/または治療的処置のための、本発明のタンパク質、核酸、ベクター、宿主細胞、ウイルス様粒子または免疫原性組成物を提供する。さらなる態様では、本発明は、被験者において腫瘍関連抗原に対する体液性免疫応答を誘発するための方法であって、腫瘍関連抗原が前記被験者における自己タンパク質であり、本発明のタンパク質、核酸、ベクター、宿主細胞、ウイルス様粒子または免疫原性組成物を前記被験者に投与することを含み、前記被験者が腫瘍に罹患しているかまたは腫瘍を発症する危険性があり、前記腫瘍が腫瘍細胞の表面と腫瘍関連抗原と結合していることを特徴とする方法を提供する。別の態様では、本発明は、被験者において腫瘍関連抗原に対する自己寛容を打破するための方法であって、好ましくはアジュバントなしで、本発明のタンパク質、核酸、ベクター、宿主細胞、ウイルス様粒子または免疫原性組成物を前記被験者に投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、被験者において腫瘍を治療するおよび/または予防するための方法であって、好ましくはアジュバントなしで、本発明のタンパク質、核酸、ベクター、宿主細胞、ウイルス様粒子または免疫原性組成物を前記被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明を以下で詳細に説明するが、本発明は、本明細書で述べる特定の方法、プロトコールおよび試薬に限定されず、これらは変わり得ることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は特定の実施形態を説明することだけを目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを意図されず、本発明の範囲は付属の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解されるべきである。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および学術用語は当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。以下において、本発明の構成要素を説明する。これらの構成要素を特定の実施形態と共に列挙するが、それらを任意の方法および任意の数で組み合わせて付加的な実施形態を創造し得ることが理解されるべきである。様々に説明する実施例および好ましい実施形態は、本発明を明確に説明される実施形態だけに限定すると解釈されるべきではない。この説明は、明確に説明される実施形態を、いくつもの開示されるおよび/または好ましい要素と組み合わせた実施形態を裏付け、包含することが理解されるべきである。さらに、本出願で述べるすべての要素の任意の順序および組合せが、文脈によって特に指示されない限り、本出願の説明によって開示されるとみなされるべきである。例えば、1つの好ましい実施形態において本発明のタンパク質がエピトープ配列に隣接するリンカー配列を含み、別の好ましい実施形態では本発明のタンパク質がペプチドタグを含む場合、本発明のタンパク質はエピトープ配列に隣接するリンカー配列およびペプチドタグを含むことが本発明のタンパク質の企図される好ましい実施形態である。好ましくは、本明細書で使用される用語は、Amultilingualglossaryofbiotechnologicalterms:IUPACRecommendations,H.G.W.Leuenberger,B.Nagel,andH.Kolbl,Eds.,HelveticaChimicaActa,CH-4010Basel,Switzerland1995に記載されているように定義される。本発明の実施は、特に指示されない限り、その分野の文献において説明される化学、生化学、細胞生物学、免疫学および組換えDNA技術の従来の方法を用いる例えば、MolecularCloning:ALaboratoryManual,2ndEdition,J.Sambrooketal.eds.,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor1989参照。本明細書および以下の特許請求の範囲全体を通して、文脈上特に必要とされない限り、含むという語および含むことなどの変形は、記述される成員、整数もしくは工程または成員、整数もしくは工程の群の包含を意味し、いかなる他の成員、整数もしくは工程または成員、整数もしくは工程の群の排除を意味しないことが理解される。本発明の説明に関連して特に特許請求の範囲に関連して使用される1つのおよびそのという用語および同様の言及は、本明細書で特に指示されない限りまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。本明細書中の数値の範囲の列挙は、単に範囲内に属する各々別々の数値を個別に言及することの簡略化した方法であることが意図されている。本明細書で特に指示されない限り、各々個別の数値は、本明細書で個別に列挙されるがごとくに本明細書に組み込まれる。本明細書で述べるすべての方法は、本明細書で特に指示されない限りまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されるありとあらゆる例または例示的言語例えばなどの使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図されており、特許請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書中のいかなる言語も、本発明の実施に必須の特許請求されない要素を指示すると解釈されるべきではない。いくつかの資料を本明細書の本文全体にわたって引用する。上記または下記で、本明細書において引用される資料の各々はすべての特許、特許出願、学術出版物、製造者の仕様書、指示書等を含む、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなる内容も、本発明が、先行発明によるそのような開示に先行する権利を有さないことの承認と解釈されるべきではない。定義以下において、本発明のすべての態様に適用される定義を述べる。B型肝炎ウイルスHBVはヘパドナウイルス科Hepadnavirusの成員である。ウイルス粒子は、外側の脂質エンベロープとB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質で構成される正二十面体ヌクレオカプシドコアから成る。HBVのゲノムは環状DNAでできている。C、X、PおよびSと呼ばれるゲノムによってコードされる4つの公知の遺伝子がある。コアタンパク質は遺伝子Cによってコードされ、その開始コドンに先立って、プレコアタンパク質が産生される上流のインフレームAUG開始コドンがある。遺伝子Cによってコードされるタンパク質は、少なくとも4つの異なる機能的に関連するHBVポリペプチド:p25プレCタンパク質、p22p25のN末端切断型、p21それ自体がHBcAg単量体およびp17HBeAg、p25のN末端およびC末端切断型中に存在する。これらのペプチドのうちで、HBcAg単量体だけがウイルス様粒子に自己組織化することができる。そのようなウイルス様粒子は180または240コピーのHBcAgタンパク質を含み得、直径約30nmまたは34nmであり得る。HBcAgタンパク質は、ウイルス様粒子に自己組織化することができるN末端領域を含む。まだHBcAg粒子に自己組織化することができるC末端切断についてのC末端限界は、アミノ酸残基139~144の間とマッピングされた。アミノ酸150~183に対応するC末端のプロタミン様アルギニンリッチドメインは、自己組織化のために必須ではない。その機能は核酸の結合である。いわゆる主要イムノドミナント領域MIRは、HBcAgタンパク質のアミノ酸残基74~89の周囲の表在性ループ内に局在する。本発明に関連してB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質またはHBcAgタンパク質という用語は、ヘパドナウイルス科に属する任意のウイルスのポリペプチドp21、好ましくはadr、adw、ayrおよびayw血清型などの任意のB型肝炎ウイルス血清型、またはA、B、C、D、E、F、GおよびH遺伝子型などの遺伝子型のB型肝炎ウイルスポリペプチドp21に関する。好ましくは、B型肝炎ウイルスポリペプチドp21は、B型肝炎ウイルスayw血清型に由来する。好ましくは、HBcAgタンパク質は、好ましくは配列番号:1に示すアミノ酸配列、その変異体または部分を含む。配列番号:2に示す核酸配列は、配列番号:1に示すアミノ酸配列をコードする。本発明に関連して、B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質またはHBcAgタンパク質という用語はその任意の変異体および/または部分を包含し、好ましくは、前記変異体および/またはその部分は、好ましくは180または240コピーのHBcAgサブユニットから成る、ウイルス様粒子に、好ましくは正二十面体ウイルス様粒子に組織化することができる。C遺伝子はHBV遺伝子の間で最も保存されているが、数多くのアミノ酸置換がHBcAgタンパク質に関して同定されている。したがって、B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質変異体という用語は、特に、HBcAgタンパク質の天然に生じる変異体のいずれも包含する。前記用語はまた、天然には生じず、ウイルス様粒子に組織化することができる、任意の合成によって作製された変異体も包含する。ウイルス様粒子またはVLPという用語は、HIV-1、風疹ウイルス、ヒトパピローマウイルス、セムリキ森林ウイルス、RNAファージおよびB型肝炎ウイルスなどのヘパドナウイルスを含む、多くのウイルスからのエンベロープおよび/またはカプシドタンパク質の自己組織化によって形成される、空のウイルスカプシドを指す。ウイルス様粒子は、それらが由来するウイルスに類似するが、ウイルス核酸を欠き、それゆえ感染性ではない。本発明のウイルス様粒子はキメラB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質を含む。本発明のウイルス様粒子は、遺伝物質を組み込まずに組織化するため非感染性である。キメラB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質という用語は、B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質またはその部分およびB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質以外のタンパク質に由来するアミノ酸配列、例えば腫瘍関連抗原に由来するエピトープを含むアミノ酸配列を含むタンパク質を指す。本発明の好ましい実施形態では、ウイルス様粒子は、異種エピトープの組込みのための担体としてB型肝炎ウイルスに由来するHBcAgタンパク質を含む。しかし、任意の他のオルトヘパドナウイルスOrthohepadnavirusまたはアビヘパドナウイルスAvihepadnavirusからのHBcAg遺伝子も使用できる。部分という用語は画分を指す。アミノ酸配列またはタンパク質などの特定の構造体に関して、その部分という用語は、前記構造体の連続または不連続画分を表し得る。好ましくは、アミノ酸配列の部分は、前記アミノ酸配列のアミノ酸の少なくとも1、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、好ましくは少なくとも40、好ましくは少なくとも50、より好ましくは少なくとも60、より好ましくは少なくとも70、さらに一層好ましくは少なくとも80、最も好ましくは少なくとも90を含む。好ましくは、部分が不連続画分である場合、前記不連続画分は、構造体の2、3、4、5、6、7、8またはそれ以上のパートで構成され、各々のパートは構造体の連続する要素である。例えば、アミノ酸配列の不連続画分は、前記アミノ酸配列の2、3、4、5、6、7、8またはそれ以上のパート、好ましくは4以下のパートで構成され得、各々のパートは、好ましくはアミノ酸配列の少なくとも5個の連続するアミノ酸、少なくとも10個の連続するアミノ酸、好ましくは少なくとも20個の連続するアミノ酸、好ましくは少なくとも30個の連続するアミノ酸を含む。パートという用語は、連続する要素を指す。例えば、アミノ酸配列またはタンパク質などの構造体の1つのパートは、前記構造体の1つの連続する要素を指す。構造体の部分またはパートは、好ましくは前記構造体の1またはそれ以上の機能的特性を含む。例えば、エピトープの部分またはパートは、好ましくはそれが由来するエピトープと免疫学的に等価である。HBcAgタンパク質に関連してその部分という用語は、HBcAgタンパク質の少なくとも30、好ましくは50、より好ましくは80、より好ましくは90、より好ましくは100、さらに一層好ましくは110、さらに一層好ましくは120、さらに一層好ましくは130またはそれ以上のアミノ酸を含むHBcAgタンパク質の部分を指す。部分という用語はまた、HBcAgタンパク質のアミノ酸配列の不連続な部分を包含する。例えば、138アミノ酸のHBcAg部分は、配列番号:1に示すHBcAgタンパク質のアミノ酸1~75および82~144または配列番号:1の前記アミノ酸に対応するアミノ酸で構成され得る。不連続性がMIRに対応する領域内にある、例えばHBcAgタンパク質のアミノ酸74~89の周囲の領域にあることが好ましい。HBcAgの部分はウイルス様粒子に組織化できることが好ましい。HBcAgタンパク質の不連続な部分の場合、前記不連続な部分は、不連続な部分のパートがそれらの天然の順序で共に連結された場合、ウイルス様粒子に組織化できることが好ましい。この結合は直接であってよくまたはリンカーによって、例えばエピトープ配列を含むアミノ酸配列によってでもよい。タンパク質はウイルス様粒子に組織化することができるという表現または同様の語句は、複数のタンパク質および1コピーだけではないタンパク質がウイルス様粒子に組織化できることを意味する。これに関連して、組織化されたウイルス様粒子は、必ずしも天然のHBcAgウイルス様粒子構造、すなわち正二十面体の形状で180または240サブユニットを有する構造を取る必要はなく、ウイルス様粒子が妥当な程度に安定である限り、任意のウイルス様粒子構造、例えば不規則な形状を示し得る、例えば30、50、70、90または150サブユニットで構成されるウイルス様粒子に類似した任意の構造を取る。例えば、ウイルス様粒子は、医薬組成物に製剤され、患者に投与されるのに十分なだけ安定であるべきである。当業者は、タンパク質がウイルス様粒子に組織化できるかどうかを容易に判定することができる。例えば、タンパク質は異種発現系において発現され得る。ウイルス様粒子の組織化は発現宿主の細胞質内で起こる。細胞を、例えば接線流ろ過によって採取し、例えばマイクロフルイダイザーを使用して溶解する。細胞残屑を除去し、可溶性溶解物をウイルス様粒子の存在に関して検定する。例えば、ウイルス様粒子を、限外ろ過、疎水性相互作用、ヒドロキシアパタイトまたはセファロースブルークロマトグラフィによって濃縮し、予備精製し得る。ウイルス様粒子は、陰イオン交換クロマトグラフィ、サイズ排除クロマトグラフィおよび/または限外ろ過によってさらに精製し得る。濃縮し、精製したウイルス様粒子を、次に、ネガティブ染色透過型電子顕微鏡検査、未変性アガロースゲル電気泳動、動的光散乱DLSと組み合わせた非対称フローフィールドフローフラクショネーションAF4、および/または配座特異的モノクローナル抗体を用いた捕捉ELISAによって検出し得る。別のアミノ酸配列第二アミノ酸配列に挿入されたアミノ酸配列第一アミノ酸配列またはその中に挿入されたアミノ酸配列とは、第一アミノ酸配列が、第二アミノ酸配列の一次構造の2個のアミノ酸の間で第二アミノ酸配列に組み込まれていることを意味する。好ましくは、第一と第二のアミノ酸配列はペプチド結合によって連結されている。本発明に関連して挿入されたアミノ酸配列の一例は、例えば腫瘍関連抗原に由来する、エピトープ配列の、HBcAgタンパク質のMIR内の2個のアミノ酸の間および/または図1に示すHBcAgタンパク質のN末端内の2個のアミノ酸の間、例えばSalI制限部位とSpeI制限部位の間の挿入である。本発明に関連して、第二アミノ酸配列に挿入された第一アミノ酸配列はまた、第一アミノ酸配列が第二アミノ酸配列の1またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上のアミノ酸を置換していることを意味し得る。アミノ酸配列第一アミノ酸配列は、別のアミノ酸配列第二アミノ酸配列に、第一アミノ酸配列が第二アミノ酸配列の任意のアミノ酸に、例えば化学的架橋またはペプチド結合によって連結されている場合、結合している。アミノ酸配列が第二アミノ酸配列のアミノ末端またはカルボキシ末端アミノ酸に連結されている場合、アミノ酸配列は第二アミノ酸配列に結合している。様々な架橋剤が、Pierce、MolecularProbesおよびSigmaなどの主要供給者から市販されている。第一級アミン基すなわちリシン残基のε-アミノ基と特異的に反応する、ホモ二官能性試薬を使用し得る。それらは水性溶媒に可溶性であり、共有結合を形成することができる。さらに、それらの反応性末端基の間に様々な長さのスペーサーアームを有するホモ二官能性イミドエステル、例えば8.6Å、11Åまたは9.2Åのスペーサーアームを有する、ジメチルアジピミデートDMA、ジメチルスベリミデートDMSおよびジメチルピメリミデートDPMなどを使用し得る。さらに、可逆的ホモ二官能性架橋剤、例えばN-ヒドロキシスクシンイミドNHSエステル、例えばジチオビススクシンイミジルプロピオネートDSPまたはジチオビススルホスクシンイミジルプロピオネートDTSSPなども使用し得る。あるいは、ヘテロ二官能性架橋剤、例えば一方に反応性末端および他方にスルフヒドリル反応性部分を有する架橋剤を使用し得る。例えば、一方の末端にNHSエステルおよびSH反応性基、例えばマレイミドまたはピリジルジスルフィドを有するヘテロ二官能性架橋剤が使用できる。光反応性基を含むヘテロ二官能性試薬、例えばビス[2-4-アジドサリチルアミドエチル]]ジスルフィドBASEDも使用し得る。アミノ酸配列第一アミノ酸配列は、単数または複数のアミノ酸または別のアミノ酸配列第二アミノ酸配列を、前記アミノ酸または第二アミノ酸配列が完全に除去され、その代わりに前記アミノ酸または第二アミノ酸配列が位置していた位置に第一アミノ酸配列が置かれている場合、置換している。2またはそれ以上のポリペプチド中の残基は、残基がポリペプチド構造中の類似の位置を占有する場合、互いに対応すると言い表す。当分野で周知のように、2またはそれ以上のポリペプチド中の類似の位置は、アミノ酸配列類似性または構造類似性に基づきポリペプチド配列を整列することによって決定され得る。そのようなアラインメントツールは当業者に周知であり、例えば、ワールドワイドウエブ、例えばClustalWwww.ebi.ac.uk/clustalwまたはAlignhttp://www.ebi.ac.uk/emboss/align/index.html上で、標準的な設定を使用して、好ましくは、Alignに関してはEMBOSS::needle、マトリックス:Blosum62、キャップオープン10.0、ギャップ伸長0.5を使用して得られる。当業者は、満足し得るアラインメントを作成するためにいずれかの配列にギャップを導入する必要があり得ることを理解する。2またはそれ以上のポリペプチド配列中の残基は、残基が最良の配列アラインメントで整列される場合、対応すると言われる。2つのポリペプチドの間の最良の配列アラインメントは、整列される同一残基の数が最大となるアラインメントと定義される。2つの整列された配列の間の配列類似性、好ましくは同一性が、10、20または30アミノ酸の長さにわたって30未満、好ましくは20未満、より好ましくは10未満に低下した場合、最良の配列アラインメントの領域は終了し、したがって類似性スコアの決定のための比較配列の長さの境界sを決定する。本発明の目的上、タンパク質もしくはペプチドの、またはアミノ酸配列の変異体は、アミノ酸挿入変異体、アミノ酸付加変異体、アミノ酸欠失変異体および/またはアミノ酸置換変異体を含む。タンパク質のN末端および/またはC末端に欠失を含むアミノ酸欠失変異体はまた、N末端および/またはC末端切断変異体とも呼ばれる。アミノ酸挿入変異体は、特定のアミノ酸配列内に単一のまたは2もしくはそれ以上のアミノ酸の挿入を含む。挿入を有するアミノ酸配列変異体の場合、1またはそれ以上のアミノ酸残基がアミノ酸配列内の特定の部位に挿入されるが、生じる産物の適切なスクリーニングを伴うランダムな挿入も可能である。アミノ酸付加変異体は、1またはそれ以上のアミノ酸、例えば1、2、3、5、10、20、30、50またはそれ以上のアミノ酸のアミノ末端および/またはカルボキシ末端融合を含む。例えば、本発明に関連して、Hisタグなどのカルボキシ末端に融合したペプチドタグを含むHBcAgタンパク質は、HBcAg付加変異体とみなされる。アミノ酸欠失変異体は、配列からの1またはそれ以上のアミノ酸の除去、例えば1、2、3、5、10、20、30、50またはそれ以上のアミノ酸の除去を特徴とする。欠失はタンパク質の任意の位置であり得る。本発明で使用されるHBcAgタンパク質に関連して、HBcAgの好ましいアミノ酸欠失変異体は、MIR領域内、例えば配列番号:1の74~89位の周囲のアミノ酸内または対応するアミノ酸内の欠失である。また、本発明に関連して、HBcAgタンパク質がC末端切断型である、すなわちC末端欠失/切断を有することも好ましい。好ましくは、前記C末端切断は、C末端から、配列番号:1に示すアミノ酸配列または対応するアミノ酸配列中の140位のアミノ酸に至るまでの任意のアミノ酸に及び、その任意のアミノ酸を含む。140位のアミノ酸におけるタンパク質のC末端切断は、完全長タンパク質のC末端側の140位のアミノ酸がC末端切断型タンパク質では失われていること、すなわちC末端切断型タンパク質はアミノ酸139終わるアミノ酸139を含むことを意味する。アミノ酸置換変異体は、配列内の少なくとも1個の残基が除去され、別の残基がその位置に挿入されることを特徴とする。修飾が相同なタンパク質もしくはペプチドの間で保存されていないアミノ酸配列内の位置であることおよび/またはアミノ酸が類似の特性を有する他のアミノ酸で置換されることが好ましい。好ましくは、タンパク質変異体内のアミノ酸変化は、保存的アミノ酸変化、すなわち類似の荷電アミノ酸または非荷電アミノ酸の置換である。保存的アミノ酸変化は、それらの側鎖が関連するアミノ酸のファミリーの1つの置換を含む。天然に生じるアミノ酸は一般に4つのファミリーに分けられる:酸性アスパラギン酸、グルタミン酸、塩基性リシン、アルギニン、ヒスチジン、非極性アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、および非荷電極性グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、トレオニン、チロシンアミノ酸。フェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンは、時として芳香族アミノ酸として一緒に分類される。好ましくは、所与のアミノ酸配列と前記所与のアミノ酸配列の変異体であるアミノ酸配列との間の、例えば配列番号:1に示す好ましいHBcAg配列とHBcAg変異体との間の、または、例えば配列表に示す、好ましい腫瘍関連抗原配列と腫瘍関連抗原変異体との間の類似性の程度、好ましくは同一性の程度は、少なくとも60、65、70、80、81、82、83、84、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99である。類似性または同一性の程度は、好ましくは、少なくとも約20、少なくとも約40、少なくとも約60、少なくとも約80、少なくとも約100、少なくとも約120、少なくとも約140または160アミノ酸の領域に対して与えられる。好ましい実施形態では、類似性または同一性の程度は参照アミノ酸配列の全長に対して与えられる。配列類似性、好ましく配列同一性を決定するためのアラインメントは、当分野で公知のツールを用いて、好ましくは最良の配列アラインメントを使用して、例えばAlignを使用して、標準的な設定、好ましくはEMBOSS::needle、マトリックス:Blosum62、GapOpen10.0、GapExtend0.5を用いて実施することができる。好ましい実施形態では、HBcAg変異体は、例えばMIR内に欠失を担持するまたはカルボキシ末端に切断を担持する、欠失変異体および/または切断変異体である。さらに、特に好ましい実施形態では、変異体は天然に生じる変異体である。HBcAgタンパク質変異体の好ましい例は、配列番号:1を参照配列として使用する場合は、1またはそれ以上の位置に突然変異を含む。本発明のタンパク質および核酸配列はまた、本発明のタンパク質および本発明の核酸配列の変異体を含む。タンパク質変異体についての上記定義は、対応して核酸配列変異体にも適用される。本明細書で述べるタンパク質および核酸配列変異体は、当業者によって、例えば組換えDNA操作によって容易に調製され得る。置換、挿入または欠失を有するタンパク質およびペプチドを調製するためのDNA配列の操作は、例えばSambrooketal.1989において詳細に説明されている。さらに、本明細書で述べるペプチドおよびアミノ酸変異体は、例えば固相合成および類似の方法などによる、公知のペプチド合成技術を用いて容易に調製され得る。本明細書で述べるタンパク質およびペプチドは、タンパク質およびペプチドの誘導体であり得る。本発明によれば、タンパク質およびペプチドの誘導体は、タンパク質およびペプチドの修飾形態である。そのような修飾は、任意の化学修飾を含み、炭水化物、脂質および/またはタンパク質またはペプチドなどの、タンパク質またはペプチドに関連する任意の分子の単一または複数の置換、欠失および/または付加を含む。誘導体という用語はまた、前記タンパク質およびペプチドのすべての機能的な化学的等価物に及ぶ。好ましくは、修飾ペプチド、すなわち誘導体ペプチドは、高い安定性および/または高い免疫原性を示す。本発明によれば、ペプチドもしくはタンパク質の、または核酸配列もしくはアミノ酸配列の変異体、誘導体、部分、パートまたはフラグメントは、好ましくは、それぞれ、それが由来するペプチドまたはタンパク質または核酸配列またはアミノ酸配列の機能的特性を有する。そのような機能的特性は、抗体との相互作用、タンパク質のペプチドまたはタンパク質との相互作用、およびウイルス様粒子への組織化などの免疫学的特性を含む。免疫学的に等価という用語は、免疫学的に等価のアミノ酸配列が、同じもしくは基本的に同じ免疫学的特性を示し、ならびに/または、例えば体液性および/もしくは細胞性免疫応答の誘導などの免疫学的作用のタイプ、誘導される免疫反応の強さおよび/もしくは期間、または誘導される免疫反応の特異性に関して、同じもしくは基本的に同じ免疫学的作用を及ぼすことを意味する。本発明のキメラHBcAgタンパク質に関連して、免疫学的に等価という用語は、好ましくはキメラHBcAgタンパク質に含まれる腫瘍関連抗原に由来するエピトープの免疫学的作用または特性に関して使用される。特定の免疫学的特性は、抗体に結合して、適切な場合は、好ましくは抗体の生成を刺激することにより、免疫応答を生じさせる能力である。例えば、アミノ酸配列が、被験者の免疫系に暴露されたとき、腫瘍関連抗原のパートを形成する参照アミノ酸配列などの参照アミノ酸配列と反応する特異性を有する免疫反応、好ましくは抗体を誘導する場合、前記アミノ酸配列は参照アミノ酸配列と免疫学的に等価である。本発明に関連して、腫瘍関連抗原または腫瘍抗原という用語は、正常条件下では限られた数の組織および/または器官において、または特定の発生段階で特異的に発現されるタンパク質に関し、例えば腫瘍関連抗原は、正常条件下では胃組織、好ましくは胃粘膜において、生殖器官、例えば精巣において、栄養膜組織、例えば胎盤において、または生殖系細胞において特異的に発現され得、1またはそれ以上の腫瘍組織において発現または異常発現される。これに関連して、限られた数は、好ましくは3以下、より好ましくは2以下を意味する。腫瘍関連抗原の発現は、腫瘍の起源、すなわち腫瘍が発生する/由来する組織または器官に関わりなく、腫瘍組織において再活性化される。本発明に関連して腫瘍関連抗原は、例えば分化抗原、好ましくは細胞型特異的分化抗原、すなわち正常条件下では特定の分化段階で特定の細胞型において特異的に発現されるタンパク質、癌/精巣抗原、すなわち正常条件下では精巣においておよび時として胎盤において特異的に発現されるタンパク質、ならびに生殖系列特異的抗原を含む。本発明に関連して、腫瘍関連抗原は、好ましくは腫瘍細胞の細胞表面と結合しており、好ましくは正常組織では発現されないまたはまれにしか発現されない。好ましくは、腫瘍関連抗原または腫瘍関連抗原の異常発現は、腫瘍細胞、好ましくは癌性細胞を同定する。本発明に関連して、被験者、例えば腫瘍形成性疾患に罹患している患者において腫瘍細胞によって発現される腫瘍関連抗原は、好ましくは前記被験者における自己タンパク質である。好ましい実施形態では、腫瘍関連抗原に対する自己抗体は、前記腫瘍関連抗原を担持する被験者において正常条件下では検出可能レベルで見出すことができないか、またはそのような自己抗体は、前記腫瘍関連抗原を担持する組織または細胞への損傷を引き起こすのに必要な閾値濃度未満の量でしか見出すことができない。好ましい実施形態では、本発明に関連して腫瘍関連抗原は、正常条件下では、必須でない組織もしくは器官、すなわち免疫系によって損傷された場合に被験者の死亡をもたらさない組織もしくは器官において、または免疫系がアクセスできないもしくはほとんどアクセスできない器官もしくは身体構造において特異的に発現される。好ましくは、腫瘍関連抗原のアミノ酸配列は、正常組織で発現される腫瘍関連抗原と腫瘍形成組織で発現される腫瘍関連抗原との間で同一である。本発明に関連して、腫瘍関連抗原は、その突然変異が前記腫瘍関連抗原を発現する被験者の生殖系に存在するのでない限り、好ましくは突然変異した腫瘍抑制遺伝子または突然変異した癌遺伝子または何らかの他の突然変異した遺伝子の産物ではない。本発明に関連して、腫瘍関連抗原は、好ましくは癌ウイルスによって産生される腫瘍抗原ではない。腫瘍免疫療法、特に腫瘍ワクチン接種における標的構造体として本発明によって企図される腫瘍関連抗原についての基準を理想的に満たす分化抗原の例は、CLDN6およびCLDN18.2などのクローディンファミリーの細胞表面タンパク質ならびにPLAC1である。CLDN18.2は胃粘膜の分化した上皮細胞において正常組織で選択的に発現され、CLDN6およびPLAC1は胎盤特異的発現産物と説明されてきた。これらの分化抗原は、以下で述べるように様々な起源の腫瘍において発現され、それらの選択的発現毒性に関連する正常組織では発現されないおよび形質膜への局在のゆえに、抗体媒介性癌免疫療法に関連する能動ワクチン接種方法の開発のための標的構造体として特に適する。正常組織または正常状態という用語は、健康な組織または健康な被験者における状態、すなわち非病的状態を指し、健康なは、好ましくは非腫瘍形成性または非癌性を意味する。特異的に発現されるという用語は、タンパク質が、基本的に特定の組織または器官においてのみ発現されることを意味する。例えば、胃粘膜において特異的に発現される腫瘍関連抗原は、前記タンパク質が主として胃粘膜において発現され、他の組織では発現されないまたは他の組織または器官型では有意の程度に発現されないことを意味する。したがって、胃粘膜の細胞において排他的に発現され、精巣などの他の組織では有意に低い程度に発現されるタンパク質は、胃粘膜の細胞において特異的に発現される。一部の実施形態では、腫瘍関連抗原はまた、正常条件下では2以上の組織型または器官、例えば2または3の組織型または器官において、しかし好ましくは3以下の異なる組織または器官型において特異的に発現され得る。この場合、腫瘍関連抗原はこれらの器官において特異的に発現される。例えば、腫瘍関連抗原が、正常条件下では、好ましくは肺と胃においてほぼ等しい程度に発現される場合、前記腫瘍関連抗原は肺と胃において特異的に発現される。本発明に関連して特定の被験者に関する自己タンパク質という用語は、前記被験者のゲノムによってコードされ、正常条件下、すなわち非病的条件下では、場合により前記被験者の特定の正常組織型または特定の発生段階で発現されるタンパク質を意味する。好ましくは、自己タンパク質は、獲得した突然変異を有するタンパク質を含まない。被験者における自己タンパク質である腫瘍関連抗原は、前記被験者において正常条件下では特定の組織または特定の発生段階で発現されるまたは発現された、ならびに前記被験者の腫瘍形成組織において、好ましくは同じ形態および/または同じ構造で、異常にまたは異所性に発現される腫瘍関連抗原を含む。自己抗体は、それが産生される個体の細胞、組織または天然タンパク質と反応する、すなわち前記個体の自己タンパク質と反応する抗体である。自己寛容という用語は、身体が自己タンパク質に対して免疫応答を開始しない機構を表す。通常、自己寛容は、特に生物自身のT細胞およびB細胞が生物自身の組織と反応するのを防止する免疫系内の発生事象によって早期に発現される。本発明に関連して腫瘍関連抗原の細胞外部分という用語は、細胞の細胞外空間に面した、好ましくは、例えば細胞の外側から、例えば細胞の外側に位置する抗体によって、前記細胞の外側からアクセス可能である腫瘍関連抗原の一部を指す。好ましくは、この用語は、好ましくは前記腫瘍関連抗原に特異的な腫瘍関連抗原の細胞外ループまたはその一部または何らかの他の細胞外パートを指す。好ましくは、前記パートは、少なくとも5、少なくとも8、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30または少なくとも50アミノ酸またはそれ以上を含む。細胞の表面に結合した腫瘍関連抗原という用語は、腫瘍関連抗原が前記細胞の形質膜と結合して、そこに位置しており、腫瘍関連抗原の少なくとも一部が前記細胞の細胞外空間に面し、例えば細胞の外側に位置する抗体によって、前記細胞の外側からアクセス可能であることを意味する。これに関連して、一部とは、好ましくは少なくとも4、好ましくは少なくとも8、好ましくは少なくとも12、より好ましくは少なくとも20アミノ酸である。結合は直接または間接的であり得る。例えば、結合は、1もしくはそれ以上の膜貫通ドメイン、1もしくはそれ以上の脂質アンカーによって、または何らかの他のタンパク質、脂質、サッカリドもしくは細胞の形質膜の外側リーフレット上で認められ得る他の構造体との相互作用によってであり得る。例えば、細胞の表面と結合した腫瘍関連抗原は、細胞外部分を有する膜貫通タンパク質であり得るか、または膜貫通タンパク質である別のタンパク質との相互作用によって細胞の表面と結合したタンパク質であり得る。腫瘍関連抗原に由来するエピトープという用語は、例えば、腫瘍関連抗原の部分またはパート、好ましくは腫瘍関連抗原に特異的な腫瘍関連抗原の部分またはパート、またはその変異体もしくは誘導体、好ましくは免疫学的に等価であるその変異体もしくは誘導体であるエピトープを意味する。好ましくは、エピトープ配列に基づいてエピトープが由来する腫瘍関連抗原を同定することが可能である。特定組織に由来する腫瘍という用語に関連して、に由来するという用語はから生じるを意味する。本発明によれば、腫瘍または腫瘍疾患という用語は、細胞の異常増殖によって形成される腫脹または病変新生細胞または腫瘍細胞と呼ばれるを指す。腫瘍細胞とは、急速で制御不能の細胞増殖によって成長し、新たな成長を開始させた刺激が停止した後も成長し続ける異常細胞を意味する。腫瘍は、構造機構および正常組織との機能的協調の部分的または完全な欠如を示し、通常、良性、前悪性または悪性であり得る、明確な組織塊を形成する。好ましくは、本発明による腫瘍疾患は癌疾患、すなわち悪性疾患であり、腫瘍細胞は癌細胞である。好ましくは、腫瘍疾患は、抗原、すなわち腫瘍関連抗原、好ましくは上記で定義した腫瘍関連抗原が発現または異常発現される細胞を特徴とする。好ましくは、腫瘍疾患または腫瘍細胞は、腫瘍関連抗原の表面発現を特徴とする。本発明の好ましい実施形態では、腫瘍細胞または癌細胞は、CLDN6、CLDN18.2またはPLAC1などの、主要関連抗原に結合した細胞表面によって同定できる。異所発現または異常発現は、本発明によれば、非腫瘍形成性正常細胞または健康な個体、すなわち特定のタンパク質、例えば腫瘍関連抗原の異所または異常発現に関連する疾患を有していない個体における状態と比較して、発現が変化している、好ましくは増大していることを意味する。発現の増大は、少なくとも10、特に少なくとも20、少なくとも50または少なくとも100またはそれ以上の増大を指す。1つの実施形態では、発現は疾患組織においてのみ認められ、健康な組織における発現は抑制されている。好ましくは、本発明による腫瘍疾患は癌であり、本発明による癌という用語は、白血病、精上皮腫、黒色腫、奇形腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、直腸癌、子宮内膜癌、腎癌、副腎癌、甲状腺癌、血液の癌、皮膚癌、脳の癌、子宮頸癌、腸癌、肝癌、結腸癌、胃癌、腸癌、頭頸部癌、胃腸の癌、リンパ節癌、食道癌、結腸直腸癌、膵癌、耳、鼻および咽喉ENT癌、乳癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌および肺癌ならびにそれらの転移を含む。それらの例は、肺癌腫、乳癌腫、前立腺癌腫、結腸癌腫、腎細胞癌腫、子宮頸癌腫、または上記で述べた癌型または腫瘍の転移である。本発明による癌という用語はまた、癌転移を含む。本発明に関連して好ましい腫瘍関連抗原は、クローディンファミリーのタンパク質、好ましくはCLDN6もしくはCLDN18.2、またはPLAC1である。クローディンは密着結合の最も重要な成分であるタンパク質のファミリーであり、密着結合においてクローディンは上皮の細胞の間の細胞間隙中の分子の流れを制御する傍細胞バリアを確立する。クローディンは、膜を4回横切る膜貫通タンパク質であり、N末端およびC末端の両方が細胞質に位置する。EC1またはECL1と称される最初の細胞外ループは平均で53アミノ酸から成り、EC2またはECL2と称される2番目の細胞外ループは約24アミノ酸から成る。本発明に関連して、好ましいクローディンは、CLDN6配列番号:3および4ならびにCLDN18.2配列番号:5および6である。CLDN6およびCLDN18.2は腫瘍組織において特異的に発現されると同定されており、CLDN18.2を発現する唯一の正常組織は胃および精巣であり、CLDN6を発現する唯一の正常組織は胎盤である。例えば、CLDN18.2は、膵癌腫、食道癌腫、胃癌腫、気管支癌腫、乳癌腫およびENT腫瘍において発現されることが認められている。CLDN18.2は、胃癌、食道癌、膵癌、非小細胞肺癌NSCLCなどの肺癌、卵巣癌、結腸癌、肝癌、頭頸部癌および膀胱の癌などの原発腫瘍、ならびにそれらの転移、特にクルーケンベルク腫瘍などの胃癌転移、腹膜転移およびリンパ節転移の予防および/または治療のための有用な標的である。CLDN18.2を発現する細胞は、好ましくは癌細胞であり、特に、腫瘍形成性胃癌、食道癌、膵癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、肝癌、頭頸部癌および膀胱癌の細胞から成る群より選択される。CLDN6は、例えば卵巣癌、肺癌、胃癌、乳癌、肝癌、膵癌、皮膚癌、黒色腫、頭頸部癌、肉腫、胆管癌、腎細胞癌および膀胱癌において発現されることが認められている。CLDN6は、卵巣癌、特に卵巣腺癌および卵巣奇形癌、小細胞肺癌SCLCおよび非小細胞肺癌NSCLCを含む肺癌、特に扁平上皮肺癌および腺癌、胃癌、乳癌、肝癌、膵癌、皮膚癌、特に基底細胞癌および扁平上皮癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、特に悪性多形腺腫、肉腫、特に滑膜肉腫および癌肉腫、胆管癌、膀胱の癌、特に移行上皮癌、腎癌、特に明細胞腎細胞癌および乳頭状腎細胞癌を含む腎細胞癌、結腸癌、精巣胎児性癌および胎盤絨毛癌、ならびにそれらの転移形態の予防および/または治療のための特に好ましい標的である。1つの実施形態では、CLDN6発現に関連する癌疾患は、卵巣癌、肺癌、転移性卵巣癌および転移性肺癌から成る群より選択される。好ましくは、卵巣癌は癌腫または腺癌である。好ましくは、肺癌は癌腫または腺癌であり、好ましくは細気管支癌腫または細気管支腺癌などの細気管支癌である。1つの実施形態では、CLDN6発現に関連する腫瘍細胞は、そのような癌の細胞である。PLAC1配列番号:7および8は、様々な腫瘍型において、特に乳癌においてしばしば異常活性化され、高発現される胎盤特異的遺伝子である。MCF‐7およびBT-549乳癌細胞におけるPLAC1のRNAi媒介性サイレンシングは、運動性、移動および浸潤を大きく損ない、G1/S細胞周期のブロックを誘導して、増殖をほぼ完全に廃する。PLAC1のノックダウンは、サイクリンD1の発現低下およびAKTキナーゼのリン酸化減少に関連する。さらに、PLAC1は癌細胞の表面に局在し、この分子の生物学的機能に拮抗する抗体にアクセスしやすい。PLAC1は、それを治療用抗体ならびに/または予防的および/もしくは治療的ワクチン接種にとって極めて魅力的な標的にするいくつかの特性を有する。例えば乳癌の場合、患者の82がこの標的を担持する。この癌型の治療のために利用可能な唯一のモノクローナル抗体mAbである、Herceptinの標的、Her2/neuは、これに対し、乳癌患者の20~25においてのみ過剰発現されるSlamon,D.J.,Godolphin,W.,Jones,L.A.,Holt,J.A.,Wong,S.G.,Keith,D.E.,Levin,W.J.,Stuart,S.G.,Udove,J.,Ullrich,A.etal.1989Science244,707-712。PLAC1がそれぞれ症例の42および58において発現される、肺癌および胃癌に関しては、これらの癌型では適切な標的がないためこれまでのところ認可されたmAb治療はない。PLAC1は、増殖だけでなく細胞の運動性、移動および浸潤にも関与する。PLAC1発現は、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、前立腺癌、膵癌、腎細胞癌、肝癌、肉腫、甲状腺癌および頭頸部癌において認められている。PLAC1は、乳癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、結腸癌、膵癌、食道癌、頭頸部癌、腎癌、特に腎細胞癌腫、前立腺癌、肝癌、黒色腫、肉腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、胎盤絨毛癌、子宮頸癌および甲状腺癌、ならびにそれらの転移形態の予防および/または治療のための特に有用な標的である。1つの実施形態では、PLAC1発現に関連する癌疾患は、乳癌または肺癌、好ましくは肺における転移性癌である。腫瘍関連抗原を担持する被験者または腫瘍関連抗原を発現する被験者という用語は交換可能に使用され、腫瘍関連抗原が被験者において、例えば腫瘍関連抗原を発現する正常組織中におよび/または腫瘍関連抗原を発現もしくは異常発現する腫瘍形成性組織中に存在することを意味する。腫瘍関連抗原を担持する細胞という用語は、好ましくは、前記細胞がその表面に前記腫瘍関連抗原を担持すること、すなわち腫瘍関連抗原が前記細胞の表面と結合していることを意味する。エピトープという用語は、分子中の抗原決定基、すなわち免疫系によって認識される、例えば抗体によって認識される分子中のパートを指す。例えば、エピトープは、免疫系によって認識される、抗原上の別個の三次元部位である。本発明に関連して、エピトープは、好ましくはタンパク質、特に自己タンパク質に由来する。腫瘍関連抗原などのタンパク質のエピトープは、好ましくは前記タンパク質の連続または不連続部分を含み、好ましくは5~100、好ましくは5~50、より好ましくは8~30、最も好ましくは10~25アミノ酸長であり、例えば、エピトープは、好ましくは10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25アミノ酸長であり得る。本発明に関連するエピトープは、腫瘍関連抗原、好ましくは前記腫瘍関連抗原の発現または異常発現に関連する疾患、例えば癌などの腫瘍形成性疾患に罹患している被験者における自己タンパク質である腫瘍関連抗原に由来する。本発明に関連するエピトープはT細胞エピトープでないことが特に好ましい。好ましくは、本発明に関連するエピトープはB細胞エピトープである。本発明の核酸または本発明のベクターに含まれるエピトープという語句は、エピトープをコードし、本発明の核酸または本発明のベクターに含まれる核酸を意味する。エピトープを含むアミノ酸配列という用語は、1またはそれ以上のエピトープのアミノ酸配列を含み、場合によりリンカー配列などの他の配列を含んでもよいアミノ酸配列を指す。エピトープを含むアミノ酸配列が2以上のエピトープを含む場合、前記エピトープは互いに同じであってもよくまたは異なってもよい。好ましくは、エピトープは上記で述べたような腫瘍関連抗原に由来する。エピトープを含むアミノ酸配列の長さは、好ましくは、HBcAgタンパク質に挿入または結合されたとき、キメラHBcAgタンパク質がまだウイルス様粒子に組織化することができる長さである。例えば、エピトープを含むアミノ酸配列の長さは、10アミノ酸まで、20アミノ酸まで、30アミノ酸まで、50アミノ酸まで、100アミノ酸まで、150アミノ酸まで、200アミノ酸まで、250アミノ酸まで、または300アミノ酸までであり得る。リンカー配列は、好ましくは2つの他のアミノ酸配列を連結するアミノ酸配列である。例えば、HBcAgタンパク質の一部は、リンカー配列を介して腫瘍関連抗原配列の一部、例えばエピトープ配列と連結され得る。好ましいリンカー配列はG4SG4配列番号:24である。免疫応答を誘発するおよび免疫応答を誘導するという用語は、本発明に関連して交換可能に使用され、好ましくは体液性免疫応答の誘導を指す。体液性免疫応答は、好ましくは抗原特異的抗体、特にエピトープ特異的抗体の生成を含む。本発明に関連して、体液性免疫応答は、好ましくは腫瘍関連抗原に対する抗体の生成を含み、好ましくは、腫瘍関連抗原は、体液性免疫応答が誘発される被験者における自己タンパク質である。したがって、好ましい実施形態では、体液性免疫応答の間に生成される抗体は、好ましくは細胞の表面、例えば腫瘍細胞、好ましくは生腫瘍細胞の表面のその天然立体配座の腫瘍関連抗原に対する、自己抗体である。本発明に関連して、体液性免疫応答の間に生成される抗体は、好ましくは本明細書で述べる免疫エフェクター機能を誘発することができる。好ましくは、前記免疫エフェクター機能は、エピトープが由来する腫瘍関連抗原をその表面に担持する細胞を対象とする。例えば、生成される抗体は、そのような細胞に対するADCCおよび/もしくはCDCを媒介することができ、ならびに/またはそれらは直接、その表面に腫瘍関連抗原を担持する細胞におけるアポトーシスを誘導するもしくは前記細胞の増殖を阻害する。免疫応答を誘発するおよび免疫応答を誘導するという用語はまた、細胞性免疫応答の誘導および細胞性ならびに体液性免疫応答の誘導も表し得る。免疫応答、好ましくは体液性免疫応答は、保護的/防止的/予防的および/または治療的であり得る。誘導するは、誘導前には特定の抗原に対する免疫応答が存在しなかったことを意味し得るが、同時に、誘導前に特定の抗原に対する一定のレベルの免疫応答が存在し、誘導後に前記免疫応答が増強されることも意味し得る。したがって、これに関連して免疫応答を誘導するはまた、免疫応答を増強するも包含する。好ましくは、個体における免疫応答の誘導後、前記個体は癌性疾患などの疾患を発症することから保護されるまたは免疫応答を誘導することによって疾患状態が改善される。例えば、腫瘍関連抗原に対する免疫応答は、癌を有する患者または癌を発症する危険性がある被験者において誘発され得る。この場合免疫応答を誘発することは、患者の疾患状態が改善されること、患者が転移を発症しないこと、または癌を発症する危険性がある被験者が癌を発症しないことを意味し得る。細胞性免疫応答または抗原に対する細胞性応答は、MHCクラスIまたはIIによる抗原の提示を特徴とする細胞に対する細胞応答を含むことが意図されている。細胞性応答は、ヘルパーまたはキラーのいずれかとして作用するT細胞またはTリンパ球と呼ばれる細胞に関する。ヘルパーT細胞CD4T細胞とも称されるは、免疫応答を調節することによって中心的な役割を果たし、キラー細胞細胞傷害性T細胞、細胞溶解性T細胞、CD8T細胞またはCTLとも称されるは、腫瘍細胞などの疾患細胞を死滅させ、さらなる疾患細胞の産生を防止する。抗体という用語は、ジスルフィド結合によって相互に連結された少なくとも2本の重H鎖と2本の軽L鎖を含む糖タンパク質またはその抗原結合部分を指す。各々の重鎖は、重鎖可変領域本明細書ではVHと略すおよび重鎖定常領域から成る。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域本明細書ではVLと略すおよび軽鎖定常領域から成る。VHおよびVL領域は、より変異の少ない、フレームワーク領域FR中に点在する、相補性決定領域CDRと称される超可変性の領域にさらに細分することができる。各々のVHとVLは、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配置された、3つのCDRと4つのFRから成る:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞例えばエフェクター細胞および古典的補体系の第一成分C1qを含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。本発明に関連して免疫エフェクター機能という用語は、腫瘍の播種および転移の阻害を含む、腫瘍増殖の阻害および/または腫瘍発生の阻害をもたらす免疫系の成分によって媒介される任意の機能を包含する。好ましくは、免疫エフェクター機能は腫瘍細胞の死滅を生じさせる。好ましくは、本発明に関連する免疫エフェクター機能は、抗体媒介性エフェクター機能である。そのような機能は、補体依存性細胞傷害CDC、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害ADCC、抗体依存性細胞媒介性食作用ADCP、例えば表面抗原への抗体の結合による、腫瘍関連抗原を担持する細胞におけるアポトーシスの誘導、例えばCD40受容体もしくはCD40リガンドCD40Lへの抗体の結合による、CD40L媒介性シグナル伝達の阻害、および/または腫瘍関連抗原を担持する細胞の増殖の阻害、好ましくはADCCおよび/またはCDCを含む。したがって、1またはそれ以上の免疫エフェクター機能を媒介することができる抗体は、好ましくは、CDC媒介性溶解、ADCC媒介性溶解、アポトーシス、同型接着および/または食作用を誘導することによって、好ましくはCDC媒介性溶解および/またはADCC媒介性溶解を誘導することによって細胞の死滅化を媒介することができる。抗体はまた、単に腫瘍細胞の表面の腫瘍関連抗原に結合することによって作用を及ぼし得る。例えば、抗体は、単に腫瘍細胞の表面の腫瘍関連抗原に結合することによって腫瘍関連抗原の機能をブロックし得るまたはアポトーシスを誘導し得る。例えば、細胞表面のPLAC1に結合する抗体は細胞の増殖をブロックする。好ましい実施形態では、腫瘍関連抗原はPLAC1であり、PLAC1に対して誘導される抗体によって及ぼされるエフェクター機能は増殖の阻害を含む。ADCCは、エフェクター細胞、特にリンパ球の細胞死滅能力を表し、これは、好ましくは標的細胞が抗体によって印づけられることを必要とする。ADCCは、好ましくは、抗体が腫瘍細胞上の抗原に結合し、抗体Fcドメインが免疫エフェクター細胞の表面のFc受容体FcRと係合した場合に起こる。Fc受容体のいくつかのファミリーが同定されており、特定の細胞集団は、定められたFc受容体を特徴的に発現する。ADCCは、抗原提示を導く様々な程度の即時腫瘍破壊および腫瘍指向性T細胞応答の誘導を直接誘導する機構とみなすことができる。好ましくは、ADCCのインビボでの誘導は、抗腫瘍T細胞応答およびさらなる宿主由来の抗体応答を導く。CDCは、抗体によって指令され得るもう1つの細胞死滅化方法である。IgMは補体活性化のために最も有効なアイソタイプである。IgG1およびIgG3も、古典的補体活性化経路によってCDCを指令するのにどちらも非常に有効である。好ましくは、このカスケードにおいて、抗原抗体複合体の形成は、IgG分子などの関与する抗体分子のCH2ドメイン上のごく近接した多数のC1q結合部位の露出を生じさせるC1qは補体C1の3つのサブ成分の1つである。好ましくは、これらの露出されたC1q結合部位は、それまでの低親和性C1q-IgG相互作用を高いアビディティの相互作用へと変換し、それが一連の他の補体タンパク質に関係する事象のカスケードを開始させ、エフェクター細胞化学走性/活性化物質C3aおよびC5aのタンパク質分解性放出を導く。好ましくは、補体カスケードは、細胞内および細胞外への水と溶質の自由な通過を促進する細胞膜の細孔を作り出し、アポトーシスを導き得る、膜侵襲複合体の形成に終わる。本発明に関連して免疫エフェクター細胞という用語は、免疫反応の間にエフェクター機能を及ぼす細胞に関する。例えば、そのような細胞は、サイトカインおよび/またはケモカインを分泌し、微生物を死滅させ、抗体を分泌し、感染細胞または癌性細胞を認識し、そして場合によりそのような細胞を排除する。例えば、免疫エフェクター細胞は、T細胞細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、腫瘍浸潤性T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、好中球、マクロファージおよび樹状細胞を含む。被験者および個体という用語は交換可能に使用され、哺乳動物に関する。例えば、本発明に関連する哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長動物、家畜、例えばイヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、ヤギ、ブタ、ウマ等、実験動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、モルモット等、ならびに動物園の動物のような捕らわれている動物である。本明細書で使用される動物という用語はまた、ヒトを包含する。被験者という用語はまた、患者、すなわち動物、好ましくは疾患を有するヒト、好ましくはCLDN18.2、CLDN6またはPLAC1などの腫瘍関連抗原の発現または異常発現に関連する疾患、好ましくは癌などの腫瘍形成性疾患を有するヒトを包含し得る。好ましい実施形態では、被験者の免疫系は機能不全ではないまたは基本的に機能不全ではない。これは、被験者の適切に機能する免疫系の基本的特性が被験者に存在することを意味する。これは、特に、被験者が、投与された抗原に対して、例えば体液性および/もしくは細胞性免疫応答の誘導などの免疫反応のタイプ、誘導される免疫反応の強さおよび/もしくは期間、または誘導される免疫反応の特異性に関して、正常に機能する免疫系を有する個体から期待される免疫反応に匹敵する免疫反応を生じることができることを含む。あるいはまたは付加的に、これは、前記被験者において自己寛容機構が維持され、存在することを含み得る。例えば、これらの自己寛容機構は、例えばそのまま投与された場合自己タンパク質である腫瘍関連抗原に対する免疫反応の抑制を生じさせ得る。本発明によれば、核酸という用語は、デオキシリボ核酸DNA、リボ核酸RNA、それらの組合せ、およびそれらの修飾形態を含む。この用語は、ゲノムDNA、cDNA、mRNA、組換え生産されたおよび化学合成された分子を含む。本発明によれば、核酸は、一本鎖または二本鎖としておよび直鎖状または共有結合閉環分子として存在し得る。本発明に関連して、免疫原性組成物およびワクチン組成物という用語は交換可能に使用され、好ましくはウイルス様粒子の形態の、本発明によるタンパク質を含有する抗原性製剤に関する。免疫原性組成物は、1またはそれ以上の抗原に対する、好ましくは前記被験者における自己タンパク質である、好ましくは1またはそれ以上の腫瘍関連抗原に対する前記被験者の体液性および/または細胞性免疫系を刺激するために被験者に投与され得る。本発明に関連して免疫原性組成物は、好ましくはアジュバントの添加なしでその免疫原性能を及ぼし、好ましくは抗原、例えば本発明のタンパク質に含まれる、エピトープが由来する抗原、たとえば腫瘍関連抗原に対する防御的および/または治療的免疫反応を誘発するために任意の適切な経路で被験者に投与される。好ましい実施形態では、本発明による免疫原性組成物は、前記免疫原性組成物を投与された被験者内で腫瘍関連抗原に由来するエピトープに対する抗体産生を誘導することができ、前記腫瘍関連抗原は、好ましくは前記被験者内の自己タンパク質である。言い換え得ると、特に好ましい実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、その免疫原性組成物が投与された被験者における自己タンパク質である腫瘍関連抗原に対する自己抗体の生成を含む体液性免疫応答を誘発することができる。自己寛容を打破するという用語は、被験者の免疫系が自己タンパク質に対する免疫応答を生じるようにする任意の手順を指す。通常、自己タンパク質は自己寛容によって被験者自身の免疫系から保護されている。免疫系は自己タンパク質を自己として認識し、そのような構造体を攻撃しない。これは、しばしば自己タンパク質である腫瘍関連抗原にとって、前記腫瘍関連抗原を担持する細胞が異種または疾患性と認識されず、したがって前記抗原に対する既存の自己寛容のために免疫系によって攻撃されないことを意味する。したがって、腫瘍療法に関連して、腫瘍関連抗原に対する自己寛容を打破することは望ましい。免疫療法という用語は、特異的免疫反応の活性化を含む治療に関する。本発明に関連して、防御する、予防する、予防的、防止的または防御的などの用語は、個体における腫瘍の発生および/または増殖の予防または治療またはその両方に関する。本発明に関連して免疫療法という用語は、好ましくは能動的腫瘍免疫または腫瘍ワクチン接種を指す。免疫療法の予防的投与、例えば本発明の免疫原性組成物の予防的投与は、好ましくは腫瘍増殖の発生から受容者を保護する。免疫療法の治療的投与、例えば本発明の免疫原性組成物の治療的投与は、腫瘍の進行/増殖の阻害を導き得る。これは、好ましくは腫瘍の排除を導く、腫瘍の進行/増殖の減速、特に腫瘍の進行の阻止を含む。免疫療法の治療的投与は、個体を、例えば存在する腫瘍の播種または転移から保護し得る。免疫化immunizationまたはワクチン接種という用語は、治療的または予防的理由から免疫応答を誘導する目的で被験者に抗原を投与するプロセスを表す。アジュバントという用語は、抗原または抗原ペプチドと組み合わせて個体に投与した場合、免疫応答を延長するまたは増強するまたは促進する化合物に関する。本発明の免疫原性組成物は、好ましくはアジュバントの添加なしでその免疫原性作用を及ぼす。それにもかかわらず、本発明の免疫原性組成物は任意の公知のアジュバントを含有し得る。アジュバントは、抗原の表面の増大、体内での抗原の保持の延長、抗原放出の遅延、マクロファージへの抗原の標的化、抗原の取込みの増大、抗原プロセシングの増強、サイトカイン放出の刺激、B細胞、マクロファージ、樹状細胞、T細胞などの免疫細胞の刺激と活性化、および免疫細胞の非特異的活性化を含む、1またはそれ以上の機構によってその生物学的作用を及ぼすと推測される。アジュバントは、油性エマルション例えばフロイントアジュバント、無機化合物ミョウバンなど、細菌産物百日咳菌毒素など、リポソーム、および免疫刺激性複合体などの化合物の不均質な群を含む。アジュバントの例としては、モノホスホリル脂質AMPLSmithKlineBeecham、QS21SmithKlineBeecham、DQS21SmithKlineBeecham;国際公開公報第96/33739号、QS7、QS17、QS18およびQS-L1などのサポニンSoetal.,1997,Mol.Cells7:178-186、不完全フロイントアジュバント、完全フロイントアジュバント、ビタミンE、モンタニド、ミョウバン、CpGオリゴヌクレオチドKriegetal.,1995,Nature374:546-549、Flt3リガンドドイツ特許第102008061522号、ならびにスクアレンおよび/またはトコフェロールなどの生分解性油から調製される様々な油中水型エマルションがある。増大させるまたは増強するなどの用語は、好ましくは、少なくとも約10、好ましくは少なくとも20、好ましくは少なくとも30、より好ましくは少なくとも40、より好ましくは少なくとも50、さらに一層好ましくは少なくとも80、最も好ましくは少なくとも100の増大または増強に関する。これらの用語はまた、ゼロ時点で特定の化合物または状態について検出可能なシグナルが存在せず、ゼロ時点より後の特定の時点で特定の化合物または状態について検出可能なシグナルが存在する状況にも関し得る。本発明による免疫原性組成物は、一般に医薬的に許容される量で、および医薬的に許容される製剤中で適用される。そのような組成物は、塩、緩衝剤、防腐剤、担体および場合により他の治療薬を含有し得る。医薬的に許容される塩は、例えば酸付加塩を含み、酸付加塩は、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸またはリン酸などの医薬的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る。さらに、化合物が酸性部分を担持する場合、適切な医薬的に許容されるその塩は、アルカリ金属塩例えばナトリウムまたはカリウム塩;アルカリ土類金属塩例えばカルシウムまたはマグネシウム塩;ならびに適切な有機配位子例えばアンモニウム、第四級アンモニウムならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対アニオンを用いて形成されるアミンカチオンで形成される塩を含み得る。医薬的に許容される塩の説明的な例は、酢酸塩、アジピン酸、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコヘプトン酸、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩エンボン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含むが、これらに限定されない例えば、S.M.Bergeetal.,PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.,66,pp.1-191977参照。本明細書で使用される場合賦形剤という用語は、例えば担体、結合剤、潤滑剤、増粘剤、界面活性剤、防腐剤、乳化剤、緩衝剤、着香剤または着色剤などの、有効成分ではない医薬製剤中のすべての物質を指すことが意図されている。本発明による免疫原性組成物は、医薬的に許容される担体を含有し得る。本発明に関連して医薬的に許容される担体という用語は、ヒトへの投与に適する、1またはそれ以上の適合性固体または液体充填剤または希釈剤に関する。担体という用語は、有効成分の適用を容易にするために有効成分と組み合わされる天然または合成有機または無機成分に関する。好ましくは、担体成分は、水または鉱油、動物もしくは植物に由来するものを含む油、例えば落花生油、ダイズ油、ゴマ油、ヒマワリ油等のような滅菌液体である。塩溶液ならびに水性デキストロースおよびグリセリン水溶液も水性担体化合物として使用し得る。本発明によれば、免疫原性組成物は治療有効量で投与される。治療有効量は、単独でまたはさらなる薬剤と組み合わせて、所望反応または所望効果を生じさせる量に関する。特定の疾患または特定の状態の治療の場合、所望反応は疾患の進行の阻害に関する。これは、疾患の進行の減速、特に腫瘍の進行の阻止を含む。疾患または状態の治療についての所望反応はまた、疾患または状態の発生の遅延または発生の阻害であり得る。本発明による組成物の有効量は、状態または疾患、疾患の重症度、年齢、生理的状態、身長および体重を含む患者の個別のパラメータ、治療の期間、場合により併用される治療の種類、特定の投与経路、ならびに同様の因子に依存する。初期用量で患者の反応が不十分な場合は、複数回免疫またはより高い用量より局所的な投与経路によって達成され得るより高い有効用量を適用し得る。一般に、ヒトにおける治療のためまたは免疫反応の誘導もしくは増大のために、好ましくは、体重1kgあたり0.01~200μgの範囲、好ましくは0.1~100μgの範囲の、本発明のタンパク質、好ましくは本発明のウイルス様粒子の用量が製剤され、投与される。好ましい実施形態では、50μg~2mg、好ましくは600μgの本発明のウイルス様粒子が、約80kgの体重を有するヒト患者に投与される。好ましくは、この量は3回で、好ましくは標準的な免疫プロトコールにしたがって投与される。1つの実施形態では、本発明による免疫原性組成物は、本発明による免疫原性組成物の初回投与から始まって40日間、30日間、20日間、15日間または10日間にわたって5回以下、4回以下、3回以下または2回以下投与される。1つの実施形態では、本発明による免疫原性組成物は、本発明による免疫原性組成物の初回投与から始まって30日間、20日間、15日間または10日間にわたって3回または2回投与される。好ましくは、本発明による免疫原性組成物のこの投与に続いて、本発明による免疫原性組成物を使用した1回またはそれ以上、好ましくは単回のブースター投与が実施され、これは、好ましくは本発明による免疫原性組成物の最後の投与または最後のブースター投与から15日以上、20日以上、40日以上、50日以上または60日以上後に実施される。発現という用語は、本明細書ではその最も広い意味で使用され、RNAまたはRNAとタンパク質の産生を含む。RNAに関して、発現または翻訳という用語は、特にペプチドまたはタンパク質の産生に関する。発現は一過性または安定であり得る。本発明によれば、ペプチドという用語はオリゴペプチドおよびポリペプチドを含み、ペプチド結合によって共有結合連結された2またはそれ以上、好ましくは3またはそれ以上、好ましくは4またはそれ以上、好ましくは6またはそれ以上、好ましくは8またはそれ以上、好ましくは10またはそれ以上、好ましくは14またはそれ以上、好ましくは16またはそれ以上、好ましくは21またはそれ以上、および好ましくは8、10、20、30、40または50まで、特に100アミノ酸を含む物質を指す。タンパク質という用語は、大型ペプチド、好ましくは100アミノ酸残基以上を有するペプチドを指すが、一般にペプチドとタンパク質という用語は同義語であり、本明細書では交換可能に使用される。発明の詳細な説明発明人は、驚くべきことに、被験者において体液性免疫応答を誘導する、すなわち被験者の免疫系に腫瘍関連抗原に対する抗体、特に自己抗体を生じさせることが可能であり、生成された抗体は、細胞の表面のその天然形態の腫瘍関連抗原を認識することができ、前記腫瘍関連抗原を担持する細胞に対して免疫エフェクター機能を及ぼすことができることを見出した。特に、本発明は、B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質から成るウイルス様粒子を腫瘍関連抗原に由来するエピトープのための担体として利用する。免疫応答の誘導ならびに/または腫瘍形成性疾患の予防的および/もしくは治療的処置に関する本発明のすべての態様について、免疫応答は、HBcAgタンパク質の特定の位置に挿入されたまたは結合されたエピトープが由来する腫瘍関連抗原に対して誘導されること、ならびに腫瘍形成性疾患の予防的および/または治療的処置は、エピトープが由来する腫瘍関連抗原の表面発現に関連する腫瘍形成性疾患に関してであることが理解されるべきである。例えば、エピトープがCLDN6に由来する場合、誘導される免疫応答ならびに予防的および/または治療的処置は、CLDN6を発現する細胞、好ましくはCLDN6を発現する腫瘍細胞に対して、およびCLDN6発現に関連する腫瘍形成性疾患に対してである。同じことがCLDN18.2およびPLAC1および任意の他の腫瘍関連抗原についても当てはまる。特異的腫瘍関連抗原についての特定の好ましい腫瘍型は、本明細書で示され、本発明のすべての態様に適用される。1つの態様では、本発明は、B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のアミノ酸配列の全部または一部とその中に挿入されたまたはそれに結合された、エピトープを含むアミノ酸配列とを含むタンパク質であって、エピトープが腫瘍細胞の表面と結合した腫瘍関連抗原の細胞外部分に由来するタンパク質を提供する。好ましくは、腫瘍関連抗原は、正常条件下では限られた数の特定組織および/または器官で、好ましくは3以下、より好ましくは2以下、最も好ましくは1つの特定組織または器官で発現され、腫瘍組織において発現または異常発現される。好ましくは、エピトープを含むアミノ酸配列は、エピトープが少なくとも部分的にその天然立体配座を取るように、B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質またはその部分のアミノ酸配列に挿入されるまたは結合される。天然立体配座は、これに関連して、エピトープが、その天然環境内で、すなわちそれが由来する腫瘍関連抗原内で、天然条件下で、すなわち腫瘍関連抗原が通常認められる条件下で取るのと同じ構造を示すことを意味する。これに関連して部分的にという用語は、キメラHBcAgタンパク質内のエピトープの構造が腫瘍関連抗原内のエピトープの構造と必ずしも100同一ではないが、少なくとも有意の類似性が同定できることを意味し得る。したがって、好ましくは、本発明のタンパク質内のエピトープに対して生成される抗体は、好ましくは細胞の表面、好ましくは腫瘍細胞、好ましくは生腫瘍細胞、好ましくはその天然環境中の生腫瘍細胞の表面の、その天然立体配座の腫瘍関連抗原を認識し、それに結合することができる。好ましくは、エピトープは、本発明のタンパク質が、好ましくはウイルス様粒子の形態で、被験者に投与された場合、腫瘍関連抗原を担持する細胞に対する免疫応答が、腫瘍関連抗原を発現する前記被験者において誘発される立体配座を取る。好ましくは、前記免疫応答は、腫瘍関連抗原が前記被験者における自己タンパク質である場合でも誘発される。好ましい実施形態では、本発明のタンパク質は、被験者において存在する腫瘍関連抗原に抗原に対する自己寛容に逆らって、前記被験者においてエピトープが由来する腫瘍関連抗原に対する免疫応答、好ましくは体液性免疫応答を誘発することができる。好ましくは、本発明のタンパク質は、好ましくはウイルス様粒子の形態で、アジュバントなしで投与された場合でも、前記免疫応答を誘発することができる。本発明のタンパク質の特に好ましい実施形態では、前記タンパク質は、アジュバントなしにウイルス様粒子の形態で被験者に投与された場合、細胞の表面と結合した腫瘍関連抗原に対する体液性免疫応答を誘発することができ、前記腫瘍関連抗原は前記被験者における自己タンパク質である。好ましくは、体液性免疫応答は、好ましくはその天然立体配座の腫瘍関連抗原を担持する細胞に対して、1またはそれ以上の免疫エフェクター機能を示す抗体、好ましくは自己抗体の生成を含む。好ましくは、1またはそれ以上の免疫エフェクター機能は、補体依存性細胞傷害CDC、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害ADCC、抗体依存性細胞媒介性食作用ADCP、アポトーシスの誘導、増殖の阻害、およびCD40L媒介性シグナル伝達の阻害から成る群より選択され、好ましくは、エフェクター機能はADCCおよび/またはCDCである。当業者は、タンパク質が上記基準を満たすかどうかを容易に判定することができる。例えば、当業者は、例えばマウスまたはウサギ特異的アミノ酸配列を使用して、CLDN6、CLDN18.2またはPLAC1などの腫瘍関連抗原の細胞外部分に由来するエピトープを含む上述したようなタンパク質を生成し得る。当業者は、次に、ウサギ特異的エピトープを含むタンパク質でウサギを、またはマウス特異的エピトープを含むタンパク質でマウスを免疫化することができ、前記タンパク質は、好ましくはウイルス様粒子の形態であり、好ましくはアジュバントなしで投与される。当業者は免疫化スキームを十分に認識しており、これらのスキームのいずれも使用し得る。免疫化が完了した後、動物から血清を採取し、血清を、エピトープが由来し、免疫化が実施されたそれぞれの種のアミノ酸配列を有する腫瘍関連抗原を内因性または外因性に発現する細胞、好ましくは腫瘍細胞への抗体媒介性エフェクター機能に関して試験し得る。例えば、その表面にそれぞれの腫瘍関連抗原を担持する細胞の死滅化またはそのような細胞の増殖の阻害を測定することができる。そのような方法を本発明の実施例の章で例示的に説明する。特に好ましい実施形態では、腫瘍関連抗原はクローディンファミリーのタンパク質またはPLAC1である。好ましくは、クローディンファミリーのタンパク質は、CLDN18.2およびCLDN6から成る群より選択される。エピトープは、好ましくは5アミノ酸から腫瘍関連抗原の細胞外部分の連続するパートの全長までの間であり、好ましくは前記腫瘍関連抗原に特異的である。例えば、エピトープは、5~100、好ましくは5~50、より好ましくは8~30、最も好ましくは10~25アミノ酸長であり得、例えば、エピトープは、好ましくは10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25アミノ酸長であり得る。本発明に関連して特に好ましいエピトープ配列は、CLDN6についてはPMWKVTAFIGNSI配列番号:9、MWKVTAFIGNSIVVA配列番号:10、FIGNSIVVAQVVWE配列番号:11、VVAQVVWEGLWMS配列番号:12、VAQVVWEGLWMSCVVQSTGQMQC配列番号:13、KVTAFIGNSIVVAQVV配列番号:14、KVTAFIGNSIVVAQ配列番号:15、RDFYNPLVAEAQK配列番号:16、DFYNPLVAEAQ配列番号:17、TAHAIIRDFYNPL配列番号:18、DFYNPLVAEAQK配列番号:19およびIRDFYNPLVAEAQKRE配列番号:20、CLDN18.2についてはTQDLYNNPVT配列番号:21、DLYNNPVTAVFNYQGL配列番号:45、NNPVTAVFNYQ配列番号:46、VTAVFNYQGL配列番号:47、SCVRESSGF配列番号:48、VRESSGFT配列番号:49、VRESSGFTE配列番号:50、RGYFTLLGL配列番号:51、ECRGYFTLLGL配列番号:52、AVFNYQGLWRSCVRES配列番号:53、DQWSTQDLYNNPVTAVFNYQ配列番号:54、MDQWSTQDLYNNPVTAVFNYQGL配列番号:55、WRSCVRESSGFTECRGYFTLLGLPAMLQAVR配列番号:56、RIGSMEDSAKANMTLTS配列番号:57、TNFWMSTANMYTGMGGMVQTVQTRYTF配列番号:58、そしてPLAC1についてはVFSEEEHTQVP配列番号:22、VFSEEEHTQV配列番号:23、APQKSPWLTKP配列番号:59、QKSPWLTKP配列番号:60、APQKSPWLT配列番号:61、MRVASKSR配列番号:62、APQKSP配列番号:63、TAQKDEK配列番号:64、SKGTPSK配列番号:65、APQKSPWLTK配列番号:66、QKSPWLTK配列番号:67、SMRVASKSRATAQKDEK配列番号:68、PPNHVQPHAYQFTYRVTE配列番号:69、SMRVASKSKRATAQKDE配列番号:70、SMRVASKSKRATAQKD配列番号:71、SMRVASKSKRATAQK配列番号:72、RVASKSKRATA配列番号:73、YEVFSLSQSSQRPN配列番号:74、EVFSLSQSSQR配列番号:75、IDWFMVTVHPFMLNNDV配列番号:76、IDWFMVTVHPFMLNND配列番号:77、IDWFMVTVHPFMLNN配列番号:78、ならびにそれらの変異体である。本発明のタンパク質の好ましい実施形態では、エピトープは、i配列表の配列番号:9~23および45~78に示すアミノ酸配列から成る群より選択されるアミノ酸配列、ii好ましくはエピトープ配列の全長にわたってiの下のアミノ酸配列と少なくとも60、65、70、80、81、82、83、84、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、好ましくは少なくとも80同一であり、iの下のアミノ酸配列と免疫学的に等価であるアミノ酸配列、またはiii切断型であり、iの下のアミノ酸配列と免疫学的に等価である、iもしくはiiの下のアミノ酸配列を含み、好ましくは基本的に前記アミノ酸配列から成り、好ましくは前記アミノ酸配列から成る。前記切断はアミノ末端またはカルボキシ末端においてであり得、また、エピトープ配列の全長の好ましくは40以下、好ましくは30以下、好ましくは20以下、より好ましくは10以下である。これらのエピトープの変異体および/または誘導体も、前記変異体および/または誘導体が明確に開示されるエピトープと免疫学的に等価である限り、本発明において企図される。当業者は、エピトープ内の単一アミノ酸置換、付加、挿入および/または欠失は前記エピトープの免疫学的特性を有意に変化させない場合もあることを理解する。本発明のタンパク質の好ましい実施形態では、B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質は、i配列番号:1に示すアミノ酸配列もしくは少なくとも50アミノ酸、好ましくは少なくとも60アミノ酸、好ましくは少なくとも70アミノ酸、好ましくは少なくとも80アミノ酸、好ましくは少なくとも90アミノ酸、好ましくは少なくとも100アミノ酸、好ましくは少なくとも110アミノ酸、好ましくは少なくとも120アミノ酸、好ましくは少なくとも130アミノ酸、好ましくは少なくとも140アミノ酸のその部分、またはii好ましくはiの下のアミノ酸配列もしくはその部分の全長にわたって、iの下のアミノ酸配列もしくはその部分と少なくとも60、65、70、80、81、82、83、84、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98または99同一である、好ましくは少なくとも80同一であるアミノ酸配列から成る群より選択されるアミノ酸配列を含み、好ましくは基本的に前記アミノ酸配列から成り、好ましくは前記アミノ酸配列から成る。好ましくは、本発明で使用されるB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質は、ウイルス様粒子への、好ましくはB型肝炎ウイルスコア抗原ウイルス様粒子の通常の形状、すなわち180または240サブユニットから成り、正二十面体構造を有する形状への組織化に関して、天然に生じるB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質と機能的に等価である。特に好ましい実施形態では、HBcAgタンパク質またはその部分は、配列番号:1の140位までの140位を含むアミノ酸位置または対応するアミノ酸位置にカルボキシ末端の切断を有する。例えば、カルボキシ末端切断は、配列番号:1の140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182または183位または対応するアミノ酸であり得、および前記位置を含む。配列番号:1の140位におけるおよび140位を含むカルボキシ末端切断とは、140位からカルボキシ末端までのアミノ酸がこの特定のHBcAg変異体または部分では失われていること、すなわちこのHBcAgタンパク質変異体または部分は配列番号:1のアミノ酸1~139で構成され得ることを意味する。これに関連して対応するアミノ酸位置は、本発明のタンパク質が配列番号:1に示すHBcAgタンパク質以外のHBcAgタンパク質、例えば挿入、付加および/または欠失を有する天然に生じる変異体を含む場合、配列番号:1の140位のアミノ酸は、前記天然に生じるHBcAg変異体の140位のアミノ酸に対応せず、より低いまたは高い数の位置に対応し得ることを意味する。対応するアミノ酸は、上述したように、例えば配列アラインメントによって決定され得る。本発明のタンパク質の特に好ましい実施形態では、B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質は、核酸に結合することはできないが、ウイルス様粒子に組織化する能力を保持するようにカルボキシ末端に切断を有する。主要なRNA認識活性は、配列番号:1のアミノ酸150~157に対応するHBcAgタンパク質内の領域に帰せられた。主要なDNA認識活性は、配列番号:1のアミノ酸157~177に対応するHBcAgタンパク質内の領域に帰せられた。したがって、HBcAgタンパク質の核酸結合能力を廃するために、核酸結合の役割を担うこれらの配列は、好ましくは欠失される。本発明で使用されるHBcAgタンパク質の特に好ましい切断変異体は、配列番号:1のアミノ酸位置151または対応するアミノ酸位置におけるおよび前記アミノ酸位置を含む切断、すなわちカルボキシ末端アミノ酸が配列番号:1のアミノ酸位置150のアミノ酸に対応するHBcAgタンパク質変異体である。好ましい実施形態では、HBcAgタンパク質の前記切断変異体は、好ましくはGGSリンカーなどのグリシンリンカーによってHBcAg切断変異体に連結された、カルボキシ末端Hisタグをさらに含む。好ましくは、HBcAgタンパク質の前記切断変異体は、配列番号:79に示すアミノ酸配列を含む、基本的に前記アミノ酸配列から成る、または前記アミノ酸配列から成る。好ましくは、HBcAgタンパク質の前記切断変異体は、配列番号:80に示す核酸によってコードされる。本発明のタンパク質の好ましい実施形態では、B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のMIRに対応するアミノ酸配列の全部または一部が欠失している。例えば、配列番号:1のアミノ酸74~89の全部または一部が欠失していてよい。本発明のタンパク質の好ましい実施形態では、エピトープを含むアミノ酸配列は、iB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のアミノ末端アミノ酸に結合している、B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質の30個のアミノ末端アミノ酸残基、好ましくは20個のアミノ末端アミノ酸残基、好ましくは10個のアミノ末端アミノ酸残基、好ましくは5個のアミノ末端アミノ酸残基内に挿入されている、またはB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質の30個のアミノ末端アミノ酸残基、好ましくは20個のアミノ末端アミノ酸残基、好ましくは10個のアミノ末端アミノ酸残基のうちの1もしくはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10アミノ酸を置換している、および/またはiiB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のカルボキシ末端アミノ酸に結合している、またはB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質の30個のカルボキシ末端アミノ酸残基、好ましくは20個のカルボキシ末端アミノ酸残基、好ましくは10個のカルボキシ末端アミノ酸残基内に挿入されている、またはB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質の30個のカルボキシ末端アミノ酸残基、好ましくは20個のカルボキシ末端アミノ酸残基、好ましくは10個のカルボキシ末端アミノ酸残基のうちの1もしくはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10アミノ酸を置換している、および/またはiiiB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のMIRに対応するアミノ酸配列内に挿入されている、またはB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のMIRに対応するアミノ酸配列内の1もしくはそれ以上のアミノ酸、例えば例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15もしくは16アミノ酸を置換している、および/またはivB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のMIRに対応するアミノ酸配列内に位置する1もしくはそれ以上のアミノ酸、例えば配列番号:1のアミノ酸74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88または89の1もしくはそれ以上もしくは対応するアミノ酸に結合している。エピトープを含むアミノ酸配列がB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のアミノ末端アミノ酸に結合しているまたはアミノ末端残基の間に挿入されている場合、エピトープを含むアミノ酸配列は、50アミノ酸残基、好ましくは40アミノ酸残基、好ましくは30アミノ酸残基の最大長を有することが好ましい。また、9個以下、好ましくは5個以下、好ましくは4個以下、好ましくは3個以下のアミノ酸がB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のアミノ末端から欠失していることも好ましい。エピトープを含むアミノ酸配列は、MIR内に挿入されているまたはMIRの1またはそれ以上のアミノ酸を置換していることが特に好ましい。好ましくは、エピトープを含むアミノ酸配列は、i配列表の配列番号:1に示すアミノ酸配列の77位と78位のアミノ酸の間もしくは対応する位置でB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質に挿入されている、またはii配列表の配列番号:1に示すアミノ酸配列の74~81位、76~81位、76~79位もしくは79~80位もしくは対応する位置のアミノ酸を置換している。エピトープを含むアミノ酸配列は、キメラB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質、すなわち上述したような腫瘍関連抗原に由来するエピトープを含むB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質が、ウイルス様粒子に、好ましくは通常のB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質ウイルス様粒子に組織化できるようにB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質に挿入されているまたは結合されていることが特に好ましい。前記タンパク質のこの特徴は、当業者によって、例えば本発明の実施例の章で述べるように、例えば透過型電子顕微鏡検査または動的光散乱と組み合わせた非対称フローフィールドフローフラクショネーションを用いることによって容易に判定され得る。また、エピトープを含むアミノ酸配列の構造、特に長さは、キメラB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質、すなわち上述したような腫瘍関連抗原に由来するエピトープを含むB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質がウイルス様粒子に組織化することができるように選択されることも好ましい。したがって、エピトープを含むアミノ酸配列は、好ましくは300アミノ酸以下、好ましくは250アミノ酸以下、好ましくは200アミノ酸以下、好ましくは150アミノ酸以下、より好ましくは100アミノ酸以下の長さである。エピトープを含むアミノ酸配列は、100アミノ酸残基までの長さ、例えば10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95または100アミノ酸であることが好ましい。エピトープを含むアミノ酸配列の長さは、20~60アミノ酸、好ましくは25~55アミノ酸、例えば25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54または55アミノ酸であることが特に好ましい。本発明のタンパク質の一部の実施形態では、タンパク質は、エピトープを含む第一アミノ酸配列に加えて、B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質に挿入されたまたは結合された、エピトープを含む1またはそれ以上のさらなるアミノ酸配列を含み得、エピトープを含む1またはそれ以上のさらなるアミノ酸配列のエピトープの1またはそれ以上は、互いに同じかまたは異なっており、エピトープを含む1またはそれ以上のさらなるアミノ酸配列のエピトープの1またはそれ以上は、エピトープを含む第一アミノ酸配列のエピトープと同じかまたは異なる。エピトープを含むこれらの1またはそれ以上のさらなるアミノ酸配列は、エピトープを含む第一アミノ酸配列に関して上記で述べたようにB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質に挿入され得るまたは結合され得る。エピトープを含む第一アミノ酸配列の長さならびにエピトープ等に関する開示は、エピトープを含む1またはそれ以上のさらなるアミノ酸配列にも適用される。エピトープを含む2以上のアミノ酸配列を含むキメラB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質は、ウイルス様粒子に組織化できることが特に好ましい。本発明のタンパク質の一部の実施形態では、エピトープを含む第一アミノ酸配列および/またはエピトープを含むさらなるアミノ酸配列の1もしくはそれ以上は、同じかまたは異なる、2以上のエピトープを含む。例えば、2以上のエピトープを含むアミノ酸配列内の1つのエピトープは、1つの腫瘍関連抗原に由来し、その他のエピトープは別の腫瘍関連抗原に由来し得る。これは、特定の型の腫瘍が腫瘍関連抗原の組合せによって認識され得る場合に特に好都合である。2以上のエピトープを含む1つのアミノ酸配列内のエピトープはまた、同じ腫瘍関連抗原にも由来し得る。この場合、エピトープは、例えば、腫瘍関連抗原の異なる細胞外ループもしくは部分にまたは同じ細胞外ループもしくは部分に由来し得る。本発明のタンパク質は、タンパク質を構成する個々の要素、例えばHBcAgタンパク質由来部分およびエピトープを含むアミノ酸配列の間に1またはそれ以上のリンカー配列を含み得る。好ましくは、エピトープを含むアミノ酸配列は、エピトープ配列の上流および/または下流にリンカー配列をさらに含む。例えば、エピトープを含むアミノ酸配列がB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質のMIRに挿入されているまたはMIRの全部もしくは一部を置換している場合、特にMIRの全部もしくはその主要部分を置換している場合、エピトープは、エピトープの各々の側でリンカー配列に隣接されることが特に好ましい。リンカーは、好ましくは最大限50アミノ酸、好ましくは最大限40アミノ酸、より好ましくは最大限30アミノ酸、さらに一層好ましくは最大限20アミノ酸、最も好ましくは最大限10アミノ酸から成る。リンカーは、2~25アミノ酸、好ましくは2~20アミノ酸、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20アミノ酸、最も好ましくは9アミノ酸から成ることが特に好ましい。リンカーは、好ましくはグリシン、アラニンまたはセリンなどの小さなアミノ酸を含み、好ましくは基本的に前記アミノ酸から成り、好ましくは前記アミノ酸から成る。好ましくは、リンカーは、連結されるアミノ酸配列、例えばエピトープ配列が、天然条件下で少なくとも部分的にその天然構造を取ることができるように選択される。好ましいリンカーは、基本的に、例えば5~15アミノ酸の長さを有する、グリシンおよびセリン残基から成り、例えば、好ましいリンカーはGlymSernGlypであり、m、nおよびpは1~10から独立して選択される整数であり、mnpは5~15である。特に好ましいリンカーはG4SG4配列番号:24である。エピトープ配列がリンカー配列に隣接される実施形態では、リンカー配列は、本発明のタンパク質のHBcAg部分に、本発明のタンパク質のエピトープ部分を含むアミノ酸配列に含まれるとみなされ得るか、または2つのリンカー配列の一方は本発明のタンパク質のHBcAg部分に含まれるとみなされ、他方のリンカー配列は本発明のタンパク質のエピトープ部分を含むアミノ酸配列に含まれるとみなされ得る。一部の実施形態では、本発明のタンパク質は、例えば本発明のタンパク質の精製を容易にするために、1またはそれ以上のエピトープタグ、ペプチドタグまたはタンパク質タグを含み得る。そのようなエピトープタグ、ペプチドタグまたはタンパク質タグは、赤血球凝集素HAタグ、FLAGタグ、mycタグ、ポリHisタグ、グルタチオンS-トランスフェラーゼGSTタグ、マルトース結合タンパク質MBPタグ、NusAタグおよびチオレドキシンタグ、または増強緑色蛍光タンパク質EGFP、増強黄色蛍光タンパク質EYFP、イソギンチャクモドキDiscosoma種由来DsRedもしくは単量体mRFP赤色蛍光タンパク質RFP、シアン蛍光タンパク質CFP等のような蛍光タンパク質タグを含むが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、エピトープタグ、ペプチドタグまたはタンパク質タグは、例えばトロンビン、第Xa因子、プレシジョンPreScission、TEVプロテアーゼ等のようなプロテアーゼを使用して、本発明のタンパク質から切断され得る。そのようなプロテアーゼについての認識部位は当業者に周知である。好ましくは、Hisタグ、HAタグまたはFLAGタグなどの小さなエピトープタグまたはペプチドタグが使用され、好ましくは、タグは除去され得る。好ましい実施形態では、本発明のタンパク質は、好ましくはカルボキシ末端に、Hisタグ、好ましくはHis6タグを含む。好ましくは、エピトープタグ、ペプチドタグまたはタンパク質タグはリンカーによって本発明のタンパク質のその他の要素の1またはそれ以上に連結され、リンカーは上記で述べたとおりであり得る。これに関連して好ましいリンカーは、アミノ酸配列GGSである。本発明のキメラHBcAgタンパク質の好ましい実施形態では、HBcAg骨格配列は配列番号:25~30に示すアミノ酸配列、すなわちHBcAg骨格A、B、C、D、EおよびF図7から成る群より選択される。HBcAg骨格をコードする好ましい核酸配列は、配列番号:31~36に示す核酸配列であり、配列番号:31は配列番号:25をコードし、配列番号:32は配列番号:26をコードし、配列番号:33は配列番号:27をコードし、配列番号:34は配列番号:28をコードし、配列番号:35は配列番号:29をコードし、および配列番号:36は配列番号:30をコードする。HBcAg骨格という用語は、エピトープを含むアミノ酸配列ではない本発明のタンパク質の部分に関する。これらの骨格は、配列表の配列番号:9~23および45~78に示すエピトープ配列の1またはそれ以上を含むアミノ酸配列と組み合わされていることが特に好ましい。例えば、HBcAg骨格A配列番号:25は、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:45、配列番号:46、配列番号:47、配列番号:48、配列番号:49、配列番号:50、配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53、配列番号:54、配列番号:55、配列番号:56、配列番号:57、配列番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、配列番号:62、配列番号:63、配列番号:64、配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、配列番号:70、配列番号:71、配列番号:72、配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:77もしくは配列番号:78を含むアミノ酸配列と組み合わせることができ、HBcAg骨格B配列番号:26は、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:45、配列番号:46、配列番号:47、配列番号:48、配列番号:49、配列番号:50、配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53、配列番号:54、配列番号:55、配列番号:56、配列番号:57、配列番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、配列番号:62、配列番号:63、配列番号:64、配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、配列番号:70、配列番号:71、配列番号:72、配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:77もしくは配列番号:78を含むアミノ酸配列と組み合わせることができ、HBcAg骨格C配列番号:27は、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:45、配列番号:46、配列番号:47、配列番号:48、配列番号:49、配列番号:50、配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53、配列番号:54、配列番号:55、配列番号:56、配列番号:57、配列番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、配列番号:62、配列番号:63、配列番号:64、配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、配列番号:70、配列番号:71、配列番号:72、配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:77もしくは配列番号:78を含むアミノ酸配列と組み合わせることができ、HBcAg骨格D配列番号:28は、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:45、配列番号:46、配列番号:47、配列番号:48、配列番号:49、配列番号:50、配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53、配列番号:54、配列番号:55、配列番号:56、配列番号:57、配列番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、配列番号:62、配列番号:63、配列番号:64、配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、配列番号:70、配列番号:71、配列番号:72、配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:77もしくは配列番号:78を含むアミノ酸配列と組み合わせることができ、HBcAg骨格E配列番号:29は、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:45、配列番号:46、配列番号:47、配列番号:48、配列番号:49、配列番号:50、配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53、配列番号:54、配列番号:55、配列番号:56、配列番号:57、配列番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、配列番号:62、配列番号:63、配列番号:64、配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、配列番号:70、配列番号:71、配列番号:72、配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:77もしくは配列番号:78を含むアミノ酸配列と組み合わせることができ、またはHBcAg骨格F配列番号:30は、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:45、配列番号:46、配列番号:47、配列番号:48、配列番号:49、配列番号:50、配列番号:51、配列番号:52、配列番号:53、配列番号:54、配列番号:55、配列番号:56、配列番号:57、配列番号:58、配列番号:59、配列番号:60、配列番号:61、配列番号:62、配列番号:63、配列番号:64、配列番号:65、配列番号:66、配列番号:67、配列番号:68、配列番号:69、配列番号:70、配列番号:71、配列番号:72、配列番号:73、配列番号:74、配列番号:75、配列番号:76、配列番号:77もしくは配列番号:78を含むアミノ酸配列と組み合わせることができる。好ましくは、エピトープを含むアミノ酸配列は、リンカー配列GGGGSGGGG配列番号:24とHBcAg部分の間のHBcAg骨格、すなわちこのリンカー配列のすぐ上流または下流に挿入される。好ましくは、エピトープを含むアミノ酸配列はまた、リンカー配列を含み、エピトープを含むアミノ酸配列がHBcAg骨格のリンカー配列の上流に挿入される場合、エピトープを含むアミノ酸配列のリンカー配列はエピトープ配列の上流に位置し、エピトープを含むアミノ酸配列がHBcAg骨格のリンカー配列の下流に挿入される場合、エピトープを含むアミノ酸配列のリンカー配列はエピトープ配列の下流に位置する。したがって、好ましい実施形態では、エピトープは、本発明のキメラHBcAgタンパク質内のリンカー配列に隣接される。例えば、HBcAg骨格のC末端に位置するHisタグは、上記で述べたような任意の他のエピトープタグ、ペプチドタグまたはタンパク質タグによって置換され得ること、およびリンカー配列も上記で述べたように異なり得ることが理解されるべきである。本発明のタンパク質の特に好ましい実施形態では、エピトープは、好ましくは配列GlymSernGlypm、nおよびpは1~10から独立して選択される整数であり、mnpは5~15であるを有し、より好ましくは配列G4SG4配列番号:24を有するリンカーが両側に隣接する配列TQDLYNNPVT配列番号:21を有するCLDN18.232~41ペプチドである。リンカーが両側に隣接するエピトープエピトープを含むアミノ酸配列は、HBcAg骨格配列に挿入され、エピトープを含むアミノ酸配列のN末端側に隣接するHBcAg骨格配列の部分は、好ましくは配列番号:1の2~73位、2~75位または2~78位のアミノ酸配列、好ましくは配列番号:1の1~73位、1~75位または1~78位のアミノ酸配列を含み、エピトープを含むアミノ酸配列のC末端側に隣接するHBcAg骨格配列の部分は、好ましくは配列番号:1の80~150位、81~150位または82~150位のアミノ酸配列を含む。好ましくは、エピトープを含むアミノ酸配列のN末端側に隣接するHBcAg骨格配列の部分は、配列番号:1の2~78位のアミノ酸配列、好ましくは配列番号:1の1~78位のアミノ酸配列を含み、エピトープを含むアミノ酸配列のC末端側に隣接するHBcAg骨格配列の部分は、配列番号:1の81~150位のアミノ酸配列を含む。1つの実施形態では、エピトープを含むアミノ酸配列のN末端側に隣接するHBcAg骨格配列の部分は、そのN末端に付加的な配列を含み得、および/またはエピトープを含むアミノ酸配列のC末端側に隣接するHBcAg骨格配列の部分は、そのC末端に付加的な配列を含み得る。本発明のタンパク質の特に好ましい例は、i配列番号:37~40に示すアミノ酸配列、またはiiiの下のアミノ酸配列の全長の好ましくは60にわたって、より好ましくは少なくとも70にわたって、より好ましくは少なくとも80にわたって、より好ましくは少なくとも90にわたって、最も好ましくは少なくとも95にわたって、iの下のアミノ酸配列と少なくとも60、65、70、80、81、82、83、84、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、好ましくは少なくとも80同一であり、およびiの下のアミノ酸配列と機能的に、好ましくは免疫学的に等価であるアミノ酸配列から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、好ましくは基本的に前記アミノ酸から成る、好ましくは前記アミノ酸から成るタンパク質である。例えば、iiの下のアミノ酸配列は、好ましくはウイルス様粒子に組織化することができ、好ましくはウイルス様粒子の形態でおよびアジュバントなしで被験者に投与された場合、好ましくは、前記被験者においてエピトープが由来する腫瘍関連抗原に対する免疫応答、好ましくは体液性免疫応答を誘発することができる。上記で特定したように、生成される抗体は、好ましくは細胞の表面上の、好ましくは腫瘍細胞の表面上のその天然立体配座の腫瘍関連抗原を、好ましくは認識し、それに結合することができる。好ましくは、前記免疫反応はまた、腫瘍関連抗原が被験者における自己タンパク質である場合にも誘発される。本発明のタンパク質の好ましい例をコードする好ましい核酸配列は、配列番号:41~44に示す核酸であり、配列番号:41は配列番号:37をコードし、配列番号:42は配列番号:38をコードし、配列番号:43は配列番号:39をコードし、および配列番号:44は配列番号:40をコードする。別の態様では、本発明は、本発明のタンパク質をコードする核酸を含む、好ましくは基本的に前記核酸から成る、好ましくは前記核酸から成るポリヌクレオチドを提供する。本発明のタンパク質をコードする核酸の特に好ましい例は、配列番号:41~44に示される。また、本発明のタンパク質をコードする核酸配列の変異体も、核酸変異体によってコードされる特定のタンパク質変異体がそれぞれのタンパク質と機能的に、好ましくは免疫学的に等価である限り、上記で述べたように本発明によって企図される。好ましい実施形態では、本発明によるポリヌクレオチドはコドン使用頻度に関して最適化される。例えば、本発明のタンパク質が大腸菌E.coliなどの原核生物宿主において発現される場合、本発明のタンパク質をコードするポリヌクレオチドは、好ましくは原核生物コドン使用頻度に関して最適化される。さらなる態様では、本発明は、本発明の核酸を含むベクター、好ましくは組換えベクターを提供する。組換えは、前記ベクターが天然では生じないこと、例えば、前記ベクターが遺伝子操作によって作製されたことを意味する。本発明に関連するベクターは、プラスミドベクター、コスミドベクター、λファージなどのファージベクター、アデノウイルスもしくはバキュロウイルスベクターなどのウイルスベクター、または細菌人工染色体BAC、酵母人工染色体YACもしくはP1人工染色体PACなどの人工染色体ベクターを含む、当業者に公知の任意のベクターであり得る。前記ベクターは、発現ベクターならびにクローニングベクターを含む。発現ベクターは、プラスミドならびにウイルスベクターを含み、一般に所望コード配列および特定の宿主生物例えば細菌、酵母、植物、昆虫もしくは哺乳動物またはインビトロ発現系における作動可能に連結されたコード配列の発現のために必要な適切なDNA配列を含む。クローニングベクターは、一般に特定の所望DNAフラグメントを操作し、増幅するために使用され、所望DNAフラグメントの発現のために必要な機能的配列を欠如し得る。当業者は、対象とするポリヌクレオチド配列のベクターへの組込みのために使用される技術を十分に認識するSambrooketal.,1989、前出も参照のこと。ベクター、例えばプラスミドは、複製起点ori、マルチクローニングサイト、およびプロモーター構成的または誘導的、転写開始部位、リボソーム結合部位、転写終結部位、ポリアデニル化シグナルなどの調節配列、および抗生物質耐性または突然変異もしくは欠失の相補性に基づく栄養要求性マーカーなどの選択マーカーを含み得る。1つの実施形態では、対象とするポリヌクレオチド配列は、調節配列に作動可能に連結されている。さらなる態様では、本発明は、本発明のポリヌクレオチドまたは本発明のベクターを含む宿主細胞を提供する。宿主細胞は、古細菌もしくは細菌細胞などの原核生物細胞または酵母、植物、昆虫もしくは哺乳動物細胞などの真核生物細胞であり得る。好ましい実施形態では、宿主細胞は、大腸菌細胞などの細菌細胞である。当業者は、前記ポリヌクレオチドまたは前記ベクターを前記宿主細胞に導入するための方法を十分に認識する。例えば、細菌細胞は、例えば化学的形質転換、例えば塩化カルシウム法または電気穿孔を用いて容易に形質転換することができる。酵母細胞は、例えば酢酸リチウム形質転換法または電気穿孔を用いて形質転換し得る。他の真核生物細胞は、例えば、Lipofectamine商標Invitrogenなどの市販のリポソームに基づくトランスフェクションキット、FugeneRocheDiagnosticsなどの市販の脂質に基づくトランスフェクションキット、ポリエチレングリコールに基づくトランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿、遺伝子銃バイオリスティック、電気穿孔、またはウイルス感染を用いてトランスフェクトすることができる。本発明の好ましい実施形態では、宿主細胞は本発明のポリヌクレオチドを発現する。発現されたタンパク質は、可溶性であり得るおよび/または封入体中で発現され得る。本発明のタンパク質は、場合により上記のエピトープタグ、ペプチドタグまたはタンパク質タグを利用して、当業者に周知のタンパク質精製法を用いて精製し得る。1つの実施形態では、本発明のタンパク質は変性条件下で精製される。本発明のタンパク質は、次に、インビトロでウイルス様粒子に組織化され得る。別の態様では、本発明は、本発明のタンパク質の複数のコピー、例えば10、20、30、40、50、60、70、80、90、100またはそれ以上のコピーを含むウイルス様粒子を提供する。好ましい実施形態では、本発明のウイルス様粒子は、アジュバントなしで被験者に投与された場合、細胞の表面と結合した腫瘍関連抗原に対する免疫応答、好ましくは体液性免疫応答を誘発することができ、腫瘍関連抗原は前記被験者における自己タンパク質である。体液性免疫応答が対象とする腫瘍関連抗原は、本発明のウイルス様粒子中に含まれる本発明のタンパク質に含まれるエピトープが由来する腫瘍関連抗原であることは当業者に明らかである。本発明のウイルス様粒子は、例えば、好ましくは正二十面体構造を有する180または240のHBcAgタンパク質サブユニットから成る、通常のHBcAgウイルス様粒子であり得るか、または任意の他のウイルス様粒子構造、例えば球状または杆状構造を取り得る。好ましくは、ウイルス様粒子は180または240サブユニットから成り、好ましくは正二十面体構造を有する。1つの実施形態では、本発明のウイルス様粒子は、B型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質および本発明のタンパク質の複数のコピーから成り、タンパク質サブユニットの少なくとも50、好ましくは少なくとも60、好ましくは少なくとも70、好ましくは少なくとも80、より好ましくは少なくとも90、さらに一層好ましくは少なくとも95が本発明のタンパク質である。例えば、ウイルス様粒子は180のタンパク質サブユニットで構成され得、90、100、110、120、130、140、150、160、170または180サブユニットが本発明のタンパク質であり得る。例えば、ウイルス様粒子は240のタンパク質サブユニットで構成され得、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230または240サブユニットが本発明のタンパク質であり得る。これに関連してB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質は、好ましくは天然に生じるB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質またはその部分、好ましくは本発明のタンパク質について上記で特定したようなそのカルボキシ末端切断部分である。B型肝炎ウイルスコア抗原はまた、好ましくは遺伝子操作が機能的特性を変化させない、特にウイルス様粒子に組織化するB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質の能力を妨げない限り、天然に生じるB型肝炎ウイルスコア抗原タンパク質またはその部分の遺伝子操作された変異体であり得る。特に好ましい実施形態では、本発明のウイルス様粒子を構成するタンパク質サブユニットの100が本発明のタンパク質である。したがって、特に好ましい実施形態では、本発明のウイルス様粒子は本発明のタンパク質の多数のコピーで構成される。ウイルス様粒子を構成する単一タンパク質は、単一または異なる腫瘍関連抗原に由来する同じかまたは異なるエピトープを含み得る。それらはまた、同じかもしくは異なるHBcAg部分、または同じかもしくは異なるHBcAg骨格を含み得る。別の態様では、本発明は、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞または本発明のウイルス様粒子ならびに医薬的に許容される希釈剤、担体および/または賦形剤を含有する免疫原性組成物を提供する。好ましくは、免疫原性組成物は、被験者において細胞の表面と結合した腫瘍関連抗原に対する免疫応答、好ましくは体液性免疫応答を誘発するためであり、腫瘍関連抗原は、好ましくは前記被験者における自己タンパク質である。本発明の免疫原性組成物はアジュバントを含まないことが特に好ましい。好ましくは、本発明の免疫原性組成物の免疫学的作用、例えばエピトープが由来する腫瘍関連抗原に対する自己抗体の生成はまた、アジュバントの添加なしで被験者に投与された場合にも認めることができる。しかし、上記で述べたようにアジュバントの添加は免疫原性作用を増大および/または延長させ得る。他の態様では、本発明は、腫瘍の予防的および/または治療的処置のための本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物を提供する。一般に、本発明に関連する腫瘍は、好ましくは、上記で定義された腫瘍関連抗原の発現または異常発現に関連する腫瘍である。例えば、腫瘍関連抗原は、分化抗原、癌/精巣抗原、栄養膜組織に特異的な抗原、または生殖系列特異的抗原である。好ましくは、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物は、腫瘍関連抗原の発現または異常発現に関連する疾患の予防的および/または治療的処置のためであり、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物に含まれるエピトープは前記腫瘍関連抗原に由来する。例えば、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物がCLDN6に由来するエピトープを含む場合、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物は、CLDN6の発現または異常発現に関連する疾患、例えば上記で述べたような腫瘍形成性疾患の予防的および/または治療的処置のためである。好ましくは、腫瘍形成性疾患は、好ましくは卵巣癌、特に卵巣腺癌および卵巣奇形癌、小細胞肺癌SCLCおよび非小細胞肺癌NSCLCを含む肺癌、特に扁平上皮肺癌および腺癌、胃癌、乳癌、肝癌、膵癌、皮膚癌、特に基底細胞癌および扁平上皮癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、特に悪性多形腺腫、肉腫、特に滑膜肉腫および癌肉腫、胆管癌、膀胱の癌、特に移行上皮癌、腎癌、特に明細胞腎細胞癌および乳頭状腎細胞癌を含む腎細胞癌、結腸癌、精巣胎児性癌および胎盤絨毛癌、ならびにそれらの転移形態から成る群より選択される、癌疾患である。癌疾患は、卵巣癌、肺癌、転移性卵巣癌および転移性肺癌から成る群より選択されることが特に好ましい。好ましくは、卵巣癌は癌腫または腺癌である。好ましくは、肺癌は癌腫または腺癌であり、好ましくは細気管支癌腫または細気管支腺癌などの細気管支癌である。さらに、例えば、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物がCLDN18.2に由来するエピトープを含む場合、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物は、CLDN18.2の発現または異常発現に関連する疾患、例えば上記で述べたような腫瘍形成性疾患の予防的および/または治療的処置のためである。好ましくは、腫瘍形成性疾患は、癌、好ましくは胃癌、食道癌、膵癌、非小細胞肺癌NSCLCなどの肺癌、卵巣癌、結腸癌、肝癌、頭頸部癌および膀胱の癌、ならびにそれらの転移、特にクルーケンベルク腫瘍などの胃癌転移、腹膜転移およびリンパ節転移から成る群より選択される癌である。さらに、例えば、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物がPLAC1に由来するエピトープを含む場合、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物は、PLAC1発現または異常発現に関連する疾患、例えば腫瘍形成性疾患の予防的および/または治療的処置のためである。好ましくは、腫瘍形成性疾患は、癌、好ましくは乳癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、結腸癌、膵癌、食道癌、頭頸部癌、腎癌、特に腎細胞癌腫、前立腺癌、肝癌、黒色腫、肉腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、胎盤絨毛癌、子宮頸癌および甲状腺癌、ならびにそれらの転移形態から成る群より選択される癌である。別の態様では、本発明は、被験者において腫瘍関連抗原に対する免疫応答、好ましくは体液性免疫応答を誘発するための方法を提供し、腫瘍関連抗原は、好ましくは前記被験者における自己タンパク質であり、前記方法は、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物を前記被験者に投与することを含む。好ましくは、前記被験者は、腫瘍に罹患しているかまたは腫瘍を発症する危険性があり、前記腫瘍は、好ましくは腫瘍細胞の表面と腫瘍関連抗原の結合を特徴とする。好ましくは、前記腫瘍は、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物に含まれるエピトープが由来する腫瘍関連抗原に関連する。好ましい実施形態では、前記方法は、本発明のウイルス様粒子または免疫原性組成物を投与することを含む。好ましくは、体液性免疫応答を誘発することは、細胞の表面、好ましくは生細胞の表面、例えば腫瘍関連抗原を担持する/発現する腫瘍細胞の表面と結合している、エピトープが由来する腫瘍関連抗原を特異的に認識する/腫瘍関連抗原に特異的に結合する抗体、好ましくは自己抗体の生成を含む。好ましくは、生成される抗体は、細胞の表面のその天然立体配座の腫瘍関連抗原を認識する。生成される抗体は、エピトープが由来する腫瘍関連抗原をその表面に担持する細胞に対するエフェクター機能を誘発できることが特に好ましい。例えば、生成される抗体は、そのような細胞に対するADCCおよび/もしくはCDCを媒介することが可能であり得、ならびに/またはそれらは直接、その表面に腫瘍関連抗原を担持する細胞におけるアポトーシスを誘導し得るもしくは前記細胞の増殖を阻害し得る。好ましくは、本発明のこの態様では、免疫応答、好ましくは体液性免疫応答は、被験者における腫瘍増殖の低減、好ましくは阻害、最も好ましくは腫瘍の後退をもたらす。さらなる態様では、本発明は、被験者において腫瘍関連抗原に対する自己寛容を打破するための方法であって、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物を前記被験者に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、自己寛容を打破することは、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物に含まれるエピトープが由来する腫瘍関連抗原に関してである。別の態様では、本発明は、被験者において腫瘍を治療するおよび/または予防するための方法であって、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物を前記被験者に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、前記腫瘍は、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物に含まれるエピトープが由来する腫瘍関連抗原の発現または異常発現に関連する。治療されるおよび/または予防される特定の好ましい腫瘍型は、本明細書で述べたとおり、特に例示的な腫瘍関連抗原CLDN6、CLDN18.2およびPLAC1に関して述べたとおりである。本発明の方法および使用の好ましい実施形態では、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物は、アジュバントなしで投与される。本発明はまた、腫瘍の予防的および/もしくは治療的処置のための薬剤を製造するため、被験者において腫瘍関連抗原に対する体液性免疫応答を誘発するため、ただし腫瘍関連抗原は前記被験者における自己タンパク質である、または被験者において腫瘍関連抗原に対する自己寛容を打破するための、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物の使用を提供する。これに関連して、上記で述べた実施形態はまた、本発明のこの態様にも適用される。上記の方法および使用のすべてに関して、本発明のタンパク質、本発明の核酸、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明のウイルス様粒子または本発明の免疫原性組成物は、好ましくはそれを必要とする被験者に治療有効量で投与される。本明細書で述べる化合物および組成物は、経口的に、口腔、舌下、鼻内経路で、吸入などによる肺経路によって、直腸経路によって、または非経口的に、例えば海綿体内、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、皮内、節内または皮下的に投与されることが好ましい。投与は、注入または無針注射技術によってであり得る。好ましくは、本明細書で述べる化合物または組成物は非経口的に投与される。非経口投与に適する組成物は、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含み得る滅菌水溶液の形態で最適に使用される。水溶液は、必要に応じて、適切に緩衝されるべきである好ましくは3~9のpHに。本発明のすべての方法および使用は、好ましくは本明細書中上記で述べたような腫瘍形成性疾患の予防的および/または治療的処置を目的とする。一部の実施形態では、本発明の前記方法および使用は、従来の腫瘍療法、例えば手術、放射線療法、化学療法および/またはモノクローナル抗体での受動免疫と組み合わせ得る。例えば、本発明の化合物、組成物、方法または使用は、原発腫瘍の外科的除去後に、切除されなかった腫瘍細胞を標的するためおよび/または転移の形成を予防するために適用され得る。本明細書で述べる化合物および組成物はまた、化学療法のために使用される組成物の一部であり得、例えば、それらは従来の化学療法組成物に含有され得る。発明者は、被験者における自己タンパク質である腫瘍関連抗原の発現または異常発現に関連する腫瘍形成性疾患に対する前記被験者の能動免疫化のための手段を提供する。したがって、そのような腫瘍形成性疾患を予防するおよび/または治療するため手段および方法を提供することを達成した。本発明を以下の図面と実施例によって詳細に説明するが、これらは説明目的のためだけに使用され、限定を意図されない。説明および実施例により、同様に本発明に包含されるさらなる実施形態が当業者にアクセス可能である。HBcAg-VLPに基づくワクチンの生成キメラHBcAg融合タンパク質の組換え生成のために、HBcAg配列内のエピトープ挿入部位が異なる様々な細菌発現ベクターHBcAg骨格を生成した。生成したHBcAg骨格のいずれにおいても、エピトープをHBcAgMIRの特定の領域に挿入し得る。HBcAg骨格を除き、HBcAgDel79~80リンカーおよびHBcAgDel79~80エピトープを付加的にHBcAgタンパク質のアミノ末端に結合し得るかまたはアミノ末端部分、例えばSalI制限部位とSpeI制限部位の間に挿入し得る図1。HBc遺伝子サブタイプawyのN末端部分の野生型配列はMDIDPYKである。制限部位SalIおよびSpeIの挿入により、配列MVDAATSDIDPYKが導かれるが、制限部位の分離のためにアラニンが必要である。制限部位SalIとSpeIの間のエピトープxxxの挿入の結果、配列MVExxxSSDIDPYKとなる。融合タンパク質のDNA配列を、大腸菌における発現のために配列最適化した。制限酵素のための適切な認識配列を融合タンパク質の発現カセットに組み込んでおり、これは、大きな労力を必要とせずに挿入するカセットまたはエピトープの様々な領域を置換するまたは組み込むことを可能にする図1および7参照。CLDN6、CLDN18.2およびPLAC1エピトープを、それぞれ、HBcAgMIRHBcAg骨格HBcAgDel79~80に直接挿入するか、またはタンパク質の折りたたみの間のエピトープの柔軟性を高めるためにアミノ末端およびカルボキシン末端でグリシン/セリンG4SG4リンカーに隣接させた。さらに、ヒスチジンタグHisタグをコードする配列を発現カセットの3末端に組み込み、アフィニティクロマトグラフィを使用するGMP条件下での融合タンパク質のその後の精製を可能にした図1参照。利用したHBcAg配列は、C末端切断型HBcAgタンパク質アミノ酸1~150をコードする3切断変異体である。この変異体はVLPに組織化することができ、野生型HBcAgアミノ酸1~183とは異なり核酸に結合することができず、細菌核酸によるワクチンの潜在的汚染を防止する。大腸菌におけるキメラHBcAg融合構築物の発現後、融合タンパク質を、固定化金属イオンアフィニティクロマトグラフィを用いて変性条件下にそれらの二量体形態で精製した。その後、融合タンパク質のVLPへのインビトロ組織化を、高塩濃度緩衝液に対する透析を用いて実施し、組織化されたVLPのさらなる精製と濃縮のために最終的なショ糖密度勾配超遠心工程を実施した。VLPの再組織化の成功および品質を、未変性タンパク質アガロースゲル電気泳動およびネガティブコントラスト透過型電子顕微鏡検査を用いて確認した図2参照。腫瘍抗原CLDN6、CLDN18.2およびPLAC1の特異的エピトープが、HBcAgのVLPへの組織化能力を妨げることなくHBcAgに挿入され得ることが確認された。変性方法を用いて精製した融合タンパク質は、インビトロで、電子顕微鏡像が野生型HBcAgVLPと異ならない高度に純粋なVLPへと組織化していた。さらなる免疫実験の結果を、続いて、以下のキメラHBcAgVLPに関して例示的に示す図8参照:HBcAgDel79~80リンカーCLDN18.2-EC1短縮型配列番号:37および41:アミノ末端およびカルボキシ末端HBcAgドメイン発現ベクターHBcAgDel79~80、挿入されグリシンリンカーに隣接された細胞外ドメイン1EC1のCLDN18.2エピトープTQDLYNNPVT;配列番号:21ならびにC末端Hisタグから成る融合タンパク質。HBcAgDel79~80CLDN18.2-EC1短縮型配列番号:38および42:アミノ末端およびカルボキシ末端HBcAgドメイン発現ベクターHBcAgDel79~80、挿入された細胞外ドメイン1EC1のCLDN18.2エピトープTQDLYNNPVT;配列番号:21ならびにC末端Hisタグから成る融合タンパク質。HBcAgDel79~80リンカーPLAC1の3番目のループA配列番号:39および43:アミノ末端およびカルボキシ末端HBcAgドメイン発現ベクターHBcAgDel79~80、挿入されグリシンリンカーに隣接された予測上の3番目のPLAC1タンパク質ループのPLAC1エピトープVFSEEEHTQVP;配列番号:22ならびにC末端Hisタグから成る融合タンパク質。HBcAgDel79~80PLAC1の3番目のループB配列番号:40および44:アミノ末端およびカルボキシ末端HBcAgドメイン発現ベクターHBcAgDel79~80、挿入された予測上の3番目のPLAC1タンパク質ループのPLAC1エピトープVFSEEEHTQV;配列番号:23ならびにC末端Hisタグから成る融合タンパク質。キメラHBcAg-VLPに基づくワクチンの検査精製キメラHBcAgVLPの免疫原性および抗原性にわたる全般的な様々な種の検査のために、それらをNZWウサギおよびBalb/cマウスVLPを担持するCLDN18.2エピトープのみにそれぞれ適用した。アジュバントを添加した免疫試験とアジュバントなしでの免疫試験を実施した。CLDN18.2エピトープの配列配列番号:21は、ウサギおよびマウスにおいて内因性に発現されるタンパク質のそれぞれの領域と同一である。CLDN18.2に対する抗体応答の誘導は、したがって、それぞれの生物における自己寛容の打破を示す。間接免疫蛍光アッセイIFならびにフローサイトメトリ分析FACSを、誘導された体液性免疫応答の特徴づけと有効性確認のための読み出しとして使用した。CLDN18.2およびPLAC1でそれぞれ一過性にトランスフェクトしたCHO細胞を間接IFのために使用した。細胞をスライドガラス上に固定し、一部の場合は透過処理してCLDN18.2に関してのみ、その後それぞれのポリクローナル抗血清と共にインキュベートした。蛍光標識二次抗体を使用して結合抗体の免疫学的検出を実施した。トランスフェクトしていないCHO細胞または二次抗体と共にインキュベートしただけのトランスフェクトCHO細胞を陰性対照として使用した。さらに、CLDN18.2に対するポリクローナル抗血清を、アミノ末端アミノ酸1~69がCLDN18.2と異なる、CLDN18のスプライス変異体、CLDN18.1でトランスフェクトしたCHOを使用してそれらの特異性に関して試験した図3参照。生成したポリクローナル抗血清は、その天然立体配座のそれぞれの標的表面抗原を認識できたことおよびこれらの抗体は前記表面抗原に結合できることが示されているCLDN18.2およびPLAC1に関して図3に例示的に示す。免疫原をアジュバントと共に適用したかまたはアジュバントなしで適用したかは無関係であった。さらに、HBcAgVLPを担持するCLDN18.2エピトープに関して、それらが2つの異なる種において自己寛容を打破できることが明らかにされている。さらに、CLDN18.2エピトープでの免疫によって生成された抗血清は、CLDN18.2トランスフェクト細胞に対してアイソフォーム特異的免疫反応性を示した。生成したポリクローナル抗血清の免疫反応性を検証するためのさらなるアプローチとしてFACS分析を実施したCLDN18.2に関して例示的に示す;図4参照。しかし、間接IFと異なり、これらの実験では細胞を固定せず、透過処理も行わなかった。したがって、抗原の検出は、生細胞上にて天然立体配座で実施される。さらに、標的腫瘍関連抗原を内因性に発現する細胞を使用し、それにより、生成した抗血清が生理的密度の腫瘍関連抗原エピトープを検出できるかどうかを確認した図4参照。生成したCLDN18.2に対するポリクローナル抗血清は、内因性に発現された抗原を検出することができ、生細胞上のその天然立体配座のタンパク質に特異的に結合できたことが示されている。自己タンパク質に対する既存のB細胞寛容を能動ワクチン接種によって打破することができ、その場合免疫原へのアジュバントの添加は無関係であることが確認された。標的細胞表面抗原の天然立体配座の認識に加えて、治療上有効なエフェクター機能を有する抗体の誘導は、能動免疫方法の成功のために極めて重要である。抗体エフェクター機能は、一方では細胞傷害作用、例えば補体依存性細胞傷害CDCまたは抗体依存性細胞傷害ADCCならびに抗体媒介性抗増殖作用である。ルシフェラーゼに基づくCDCおよびADCCアッセイを、それぞれ、CLDN18.2に対するポリクローナル抗血清の細胞傷害性エフェクター機能の分析のために使用した。2つの異なる種で生成された抗血清は、CLDN18.2アイソフォームを特異的に対象とするCDCならびにADCCエフェクター機能を発揮したことが示されている。HBcAg野生型VLP抗原エピトープの挿入なしまたはアジュバントと組み合わせたキーホールリンペットヘモシアニンKLH結合CLDN18.2ペプチドキメラHBcAgVLPに挿入されたエピトープと同一であったでの免疫によって誘導されたポリクローナル抗血清は、いかなる細胞傷害性エフェクター機能も示さなかった図5参照。これまでの試験は、PLAC1の発現が増殖を支持することを示している。そこで、能動免疫化によって生成されたPLAC1に対するポリクローナル抗血清を増殖阻害エフェクター機能に関して分析した。このために、内因性にPLAC1を発現する細胞MCF-7ならびにPLAC1陰性細胞MelHOを、PLAC1に対するポリクローナル抗血清と共に72時間インキュベートし、その後5-ブロモ-2-デオキシウリジンBrdUに基づく増殖アッセイを実施した。癌遺伝子mycに対するモノクローナル抗体およびキメラHBcAgVLPでの能動ワクチン接種によって生成したCLDN18.2に対するポリクローナル抗血清を対照として使用した。PLAC1に対するポリクローナル抗血清だけが用量依存的なPLAC1特異的抗増殖作用を媒介したことが示されている。したがって、細胞傷害性エフェクター機能に加えて、抗増殖性抗体エフェクター機能も、キメラHBcAgVLPを用いた能動免疫化によって生成され得る図6参照。HBcAgCLDN18.2-EC1短縮型VLPでの免疫挿入したCLDN18.2エピトープに対する抗体応答を誘導するキメラVLPの潜在能をマウスおよびウサギの免疫によって分析した。重要な点として、選択したエピトープおよび短命胃細胞に厳密に限定されるオルソログタンパク質の組織分布は、3つの種すべてにおいて保存されている。フローサイトメトリによって測定されたほぼ最大の抗標的体液性免疫応答は、免疫経路または適用したアジュバントに関わりなく、2回の免疫後にのみ認められた。標的特異的抗体応答の分析は、抗標的抗体反応性が経時的に低下し、3回目のワクチン接種0日目、10日目および28日目のワクチン接種の約2か月後にバックグラウンドレベルに戻ることを明らかにした。しかし、102日目に追加免疫を実施した場合は、標的に対する自己抗体反応性が急速に増大し、自己抗体産生についての免疫記憶の存在を示唆した。さらに、このデータは、追加免疫による標的特異的自己抗体の誘導が実現可能であることおよび抗HBcAg免疫が引き継がれていなかったことを示す。さらなる実験では、抗体応答のドリフトの問題に部分的に関連する、HBcAg-担体分子に対する既存の免疫応答が、標的特異的自己抗体応答を誘導するHBcAgDel79~80CLDN18.2-EC1短縮型VLPの能力を廃さないことを明らかにすることができた。したがって、潜在的に存在する担体誘導性エピトープ抑制CIESを克服することができ、HBcAg担体の表面に高密度で提示されるCLDN18.2エピトープVLP分子当たり240のCLDN18.2エピトープの免疫原性が、これに関してその骨格と同等であることを指示した。BALB/cマウスを、HBcAgDel79~80CLDN18.2-EC1短縮型VLP、HBcAgDel79~80リンカーCLDN18.2-EC1短縮型VLPで免疫するか、または対照としてKLH結合直鎖状CLDN18.232~41ペプチドで免疫し、直鎖状CLDN18.232~41ペプチドまたはHBcAg骨格に対する抗体反応性を、ELISAエンドポイント力価を測定することによって判定した。アジュバント、投与経路および免疫原の量を変化させて、種々の免疫プロトコールを各々3~5匹のマウスの群に適用した。HBcAgDel79~80リンカーCLDN18.2-EC1短縮型VLPで免疫したマウスからの血清は、他の群のマウスと比較して、直鎖状BSA結合CLDN18.232~41ペプチドに対してより高い特異的反応性を示すことが認められた。興味深いことに、アジュバントを添加せずにHBcAgDel79~80リンカーCLDN18.2-EC1短縮型VLPで皮下的に免疫したマウスは、前記ペプチドに対して最も高い平均エンドポイント力価を明らかした。すべてのVLPが、類似のエンドポイント力価で、HBcAg骨格に対する抗体を誘導した。キメラVLPの熱変性は、骨格に対する抗体の発現を損なうことなくペプチド結合抗体を誘導するそれらの能力を無効にした。HBcAgDel79~80リンカーCLDN18.2-EC1短縮型VLPでワクチン接種したマウスのうちで、約90がELISAにおいて直鎖状CLDN18.2エピトープを認識することが示された。これらの3分の1は、FACSによって分析した場合、トランスフェクタント上の天然CLDN18.2分子に結合することができた。ウサギでは、HBcAgDel79~80リンカーCLDN18.2-EC1短縮型VLPでワクチン接種した動物のすべての血清が、直鎖状エピトープならびに天然タンパク質を認識することができた。CLDN18.1トランスフェクタントを対照として使用した場合、この変異体との交差反応性は認められなかった。HBcAgDel79~80CLDN18.2-EC1短縮型VLPと比較して、HBcAgDel79~80リンカーCLDN18.2-EC1短縮型VLPは、内因性に発現する腫瘍細胞の表面の生理的密度の天然タンパク質を認識する、自己抗体を誘発するうえで明らかに優れていた。HBcAgDel79~80リンカーCLDN18.2-EC1短縮型VLPにおいて部分的防御を与える予防的ワクチン接種は免疫応答性同系マウス腫瘍モデルHBcAgDel79~80リンカーCLDN18.2-EC1短縮型VLPの予防的インビボ効果を評価するため、マウスCLDN18.2で安定に形質導入したCT26結腸癌細胞の静脈内適用によって肺転移形成を誘導した免疫応答性BALB/cマウスにおける同系腫瘍モデルを使用した。BALB/cマウスを、すべてAbISCO-100Isconova中で製剤された、50μgのC末端切断型アミノ酸1~150HBcAgHBcAgΔ-VLP、HBcAgDel79~80リンカーCLDN18.2-EC1短縮型VLP、または対照としてPBSで3回1日目、14日目、28日目ワクチン接種した。最後の免疫の2週間後、1×105の、マウスCLDN18.2を安定に発現する同系CT26結腸癌細胞を尾静脈に投与した。13日後、マウスを犠死させ、肺を計量して、肺転移の負荷を評価するために顕微鏡分析に供した。肺重量の統計分析を、ANOVA、次いでテューキー検定によって実施した。組織病理学的評価のために、ホルマリン固定し、パラフィン包埋した肺の3μm厚切片を脱パラフィン化し、再水和して、次にpH6のクエン酸緩衝液中で熱誘導エピトープ回収を行った。H2O2によって内因性ペルオキシダーゼをクエンチングした後、非特異的抗体結合部位を10ヤギ血清でブロックし、その後ポリクローナルウサギ抗CLDN18MidInvitrogenと共に4°Cで一晩インキュベートした。結合の検出のために、HRP結合二次抗体BrightVisionポリHRP抗ウサギ、ImmunologicおよびVectorNovaREDTMキットVectorLaboratoriesを使用した。ヘマトキシリンで対比染色し、脱水して、封入した後、MIRAXSCANZeissを使用して切片を記録した。腫瘍と正常組織の面積の比率を、ImageJSoftwareバージョン1.44を用いて測定した。群間の統計的な差異をANOVA、次いでダン検定によって評価した。HBcAgDel79~80リンカーCLDN18.2-EC1短縮型VLPでワクチン接種したマウスに由来する肺の肉眼的分析は、HBcAgΔ-VLPまたはPBS対照群と比較してより少ない数の転移結節図9Aおよび腫瘍細胞で攻撃誘発しなかったマウスに近い有意に低い肺重量図9Bを明らかにした。さらに、CLDN18.2のIHC染色によってCT26-CLDN18.2肺転移を視覚化した後計算した全肺切片当たりの癌性組織面積のパーセンテージは、HBcAgΔ-VLPでワクチン接種したマウスまたはPBS対照群と比較して有意にp<0.05低かった図9C、9D。結論として、これらのデータは、HBcAgDel79~80リンカーCLDN18.2-EC1短縮型VLPでの予防的ワクチン接種が高度悪性/腫瘍形成性CT26-CLDN18.2細胞に対する防御を媒介することを示す。要約すると、開発されたキメラHBcAgVLPは、能動免疫療法上有効な腫瘍ワクチン接種における使用のためのすべての必要条件を満たす。キメラHBcAgVLPの投与により、被験者において、前記被験者における自己タンパク質である腫瘍関連抗原に対する抗体が生成され得ること、および誘導される抗血清は治療上有効なエフェクター機能を媒介することが示された。"