"実質的に光学的に純粋なS-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。実質的に光学的に純粋なtrans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸の左旋性のエナンチオマー、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。光学純度が99ee以上である、請求項1又は2記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。高LDL血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄及び高血圧から選ばれる疾患の予防及び/又は治療に用いられるものである、請求項4に記載の医薬。請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするPCSK9mRNA発現抑制剤。請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするPCSK9タンパク量の低下剤。請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするPCSK9タンパク産生抑制剤。請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするLDL受容体量の増加剤。実質的に光学的に純粋なS-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、下記の一般式IV:式中、Rは置換基を有していてもよいC610アリール基又は置換基を有していてもよい5-10員ヘテロアリール基を示し、nは1~6の整数を示すで表される化合物のS体優位のセミキラル体から、溶媒中で、ラセミ体優位の結晶を優先晶析で除去することにより、下記の一般式V:式中、R及びnは前記と同義であるで表される実質的に光学的に純粋な化合物を製造する工程を含む方法。一般式Vで表される化合物から、-n-Rで表される基を除去する工程をさらに含む、請求項10に記載の方法。下記の一般式VI:式中、R及びnは前記と同義であるで表される化合物のS体優位のセミキラル体を、溶媒中で、酸化剤と反応させて、一般式IVで表される化合物のS体優位のセミキラル体を製造する工程をさらに含む、請求項10又は11に記載の方法。下記の式VII:で表される化合物のS体優位のセミキラル体と、下記の一般式VIII:式中、R及びnは前記と同義であるで表される化合物とを、溶媒中で、触媒の存在下に反応させて、一般式VIで表される化合物のS体優位のセミキラル体を製造する工程をさらに含む、請求項12に記載の方法。下記の一般式IX:式中、R1はC16アルキル基を示すで表される化合物のS体優位のセミキラル体を、溶媒中で、塩基の存在下に加水分解して、式VIIで表される化合物のS体優位のセミキラル体を製造する工程をさらに含む、請求項13に記載の方法。下記の一般式X:式中、Xはハロゲン原子を示すで表される化合物と、下記の一般式XI:式中、R1は前記と同義であるで表される化合物とを、溶媒中で、塩基の存在下に反応させて、一般式IXで表される化合物のS体優位のセミキラル体を製造する工程をさらに含む、請求項14に記載の方法。S-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタノールを、ハロゲン化剤の存在下でハロゲン化して、一般式Xで表される化合物を製造する工程をさらに含む、請求項15に記載の方法。請求項10に記載の一般式IVで表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。請求項10に記載の一般式Vで表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。Rがフェニル基であり、nが1である請求項17又は18に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。本発明の課題は、PCSK9タンパク量を低下させ、LDL受容体量を増加させる作用を有する低分子化合物、及び当該低分子化合物を有効成分とする医薬を提供することにある。本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を続けた結果、ラセミ体化合物I、及びそのエナンチオマーの一つである下記式II:で表されるR-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸以下、本明細書において、R体化合物IIとも称する。では、PCSK9タンパク量の低下作用、LDL受容体量の増加作用が殆ど見られないにも拘わらず、下記式III:で表される、左旋性のS-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸以下、本明細書において、S体化合物IIIとも称する。、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、強力にPCSK9タンパク量を低下させ、LDL受容体量を増加させる作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、S-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物好適には、実質的に光学的に純粋なS-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。また、別の観点から、本発明は、trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸の左旋性のエナンチオマー、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物好適には、実質的に光学的に純粋なtrans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸の左旋性のエナンチオマー、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。また、本発明は、S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬を提供するものである。また、本発明は、有効成分としてのS体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。当該医薬及び医薬組成物は、血中LDLコレステロールを低下させることにより、高血中LDLコレステロール状態に起因する疾患例えば、高LDL血症、脂質異常症高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧等の予防及び/又は治療のための医薬として用いることができる。さらに、本発明は、高血中LDLコレステロール状態に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬を製造するためのS体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用;高血中LDLコレステロール状態に起因する疾患の予防及び/又は治療に用いるためのS体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。また、本発明は、S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするPCSK9mRNA発現抑制剤;S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするPCSK9タンパク量の低下剤;S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするPCSK9タンパク産生抑制剤;及びS体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするLDL受容体量の増加剤を提供するものである。さらに、本発明は、PCSK9mRNA発現抑制剤、PCSK9タンパク量の低下剤、PCSK9タンパク産生抑制剤又はLDL受容体量の増加剤を製造するためのS体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用;及びPCSK9mRNA発現抑制剤、PCSK9タンパク量の低下剤、PCSK9タンパク産生抑制剤又はLDL受容体量の増加剤の有効成分として使用するためのS体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。また、本発明は、S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、PCsの関与する疾患癌、肥満、糖尿病、アルツハイマー病、又はウイルス感染症等の予防及び/又は治療のための医薬を提供するものである。さらに、本発明は、PCsの関与する疾患の予防及び/又は治療のための医薬を製造するためのS体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用;及びPCsの関与する疾患の予防及び/又は治療に用いるためのS体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。さらに別の観点から、本発明は、ラセミ体化合物I、特許文献2実施例44記載の化合物trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルチオエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸、若しくはそれらのエナンチオマー、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするHMG-CoA還元酵素mRNA発現抑制剤;ラセミ体化合物I、特許文献2実施例44記載の化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするHMG-CoA還元酵素産生抑制剤;及びラセミ体化合物I、特許文献2実施例44記載の化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするHMG-CoA還元酵素mRNA発現に起因する疾患例えば、炎症、癌、アルツハイマー病、骨粗鬆症、前立腺肥大、糸球体疾患、寄生虫感染、ウイルス感染、乾癬、黄斑変性などの予防及び/又は治療のための医薬を提供するものである。また、本発明は、HMG-CoA還元酵素mRNA発現抑制剤、HMG-CoA還元酵素産生抑制剤、又はHMG-CoA還元酵素mRNA発現に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬を製造するためのラセミ体化合物I、特許文献2実施例44記載の化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の使用;及びHMG-CoA還元酵素mRNA発現抑制剤、HMG-CoA還元酵素産生抑制剤、又はHMG-CoA還元酵素mRNA発現に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として使用するためのラセミ体化合物I、特許文献2実施例44記載の化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。また、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてPCSK9mRNAの発現を抑制する方法であって、S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてPCSK9タンパク量を低下させる方法であって、S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてPCSK9タンパクの産生を抑制する方法であって、S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてLDL受容体量を増加する方法であって、S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;及び、ヒトを含む哺乳類動物の血中LDLを低下させる方法であって、S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。また、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物における高血中LDLコレステロール状態に起因する疾患の予防及び/又は治療方法であって、S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物におけるPCsの関与する疾患の予防及び/又は治療方法であって、S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてHMG-CoA還元酵素mRNAの発現を抑制する方法であって、ラセミ体化合物I、特許文献2実施例44記載の化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてHMG-CoA還元酵素の産生を抑制する方法であって、ラセミ体化合物I、特許文献2実施例44記載の化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;及び、ヒトを含む哺乳類動物においてHMG-CoA還元酵素mRNA発現に起因する疾患を予防及び/又は治療する方法であって、ラセミ体化合物I、特許文献2実施例44記載の化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。また、本発明は、S体化合物III及び/又はR体化合物IIを実質的に光学的に純粋な形態として製造する方法をも提供するものである。特許文献2にはラセミ体化合物Iの製造方法は記載されているものの、S体化合物III又はR体化合物IIを実質的に光学的に純粋な形態として製造することは、以下の通り極めて困難な状況にあった。すなわち、一般論として、実質的に光学的に純粋な化合物は、そのラセミ体を合成した後にキラルカラムにより光学分割して製造することができる場合があることが知られている。しかしながら、キラルカラムを用いる光学分割法は、化合物によっては分割条件の設定が非常に困難な場合があり、また、工業的な大量スケールでの製造には不向きである。加えて、キラルカラムを用いる光学分割法による、実質的に光学的に純粋なS体化合物III又はR体化合物IIの製造は、その分割条件の設定が非常に困難であった。すなわち、キラルカラムの種類例えば、CHIRALCELOD-H、CHIRALCELOJ-Hなど、移動相として用いる溶媒の種類組成例えば、MeOH/TFA混液、EtOH/TFA混液など、移動相の流速等の条件を種々変更して、特許文献2実施例45記載の方法に従って製造したラセミ体化合物Iからの各エナンチオマーの分取が試みられたが、殆どの条件では分離が上手くいかなかった。そのような中、後記実施例1-1に記載した条件であれば各エナンチオマーの分離が可能であることが判明したものの、当該条件では分解物エチルエステル体が生じることが判明した。また、特許文献2には、ラセミ体化合物Iにつき、下記のスキーム1に示す方法に従って、中間体化合物aとラセミ体のベンジルブロミド体bとを塩基存在下にてカップリングさせ、得られた化合物cのエステル基を加水分解して化合物dとし、最後に硫黄原子を酸化する方法で製造することができる旨開示されている。スキーム1スキーム1を参考に、本発明者らはラセミ体のベンジルブロミド体bの代わりに光学活性な1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-メタンスルホニルオキシエタンを用いて実質的に光学的に純粋なS体化合物III又はR体化合物IIを得ることを試みたが、1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-メタンスルホニルオキシエタンの脱離反応が優先し、目的化合物を得ることができなかった。また、メタンスルホニル基の代わりにトルエンスルホニル基、クロロメタンスルホニル基又は2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル基等の脱離基を有する光学活性ベンジル化剤を用いて検討を行なったが、1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-メタンスルホニルオキシエタンの場合と同様に、実質的に光学的に純粋なS体化合物III又はR体化合物IIを得ることはできなかった。また、これまで、ベンジルフロミド体bを用いた場合に、中間体化合物aの窒素原子への[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-エチル基の導入が達成されていることから、ラセミ体のベンジルブロミド体bの代わりに光学活性なベンジルブロミド体を用いることにより実質的に光学的に純粋なS体化合物III又はR体化合物IIを得ることも考えられる。しかしながら、一般的に臭化物イオンが脱離する求核置換反応では、反応により生じた臭化物イオンが反応系中でベンジルブロミドと反応し、ラセミ化が進行することが知られている。また、一般にベンジル位での求核置換反応は、ベンジルカチオンの安定化によりSN1型の置換反応も競合するため、部分的にラセミ化が起こることが知られている。ここで、部分ラセミ化により光学純度が低下した結果得られる、中程度の光学純度を有する化合物本明細書において、中程度の光学純度を有する化合物とは10ee程度以上90ee未満、好適には20~80ee程度、特に好適には40~70ee程度の光学純度を意味しており、中程度の光学純度を有する化合物を、以下、セミキラル体とも称する。さらに、当該セミキラル体において、下記の部分構造中、印で示される不斉炭素原子がS配置の化合物が、R配置の化合物よりも過剰量存在する場合を特にS体優位のセミキラル体と称する。一方、当該セミキラル体において、印で示される不斉炭素原子がR配置の化合物が、S配置の化合物よりも過剰量存在する場合を特にR体優位のセミキラル体と称する。については、片方のエナンチオマーのみを優先晶析させることにより光学純度を高められることが知られている。しかしながら、本発明者らの検討によれば、ラセミ体化合物I及びそのエチルエステル誘導体では結晶化が進行せず、優先晶析法によって光学純度を高めることは出来なかった。かかる状況下において、本発明者らは、ラセミ体化合物Iのカルボン酸をベンジルエステルに変換したところ、得られるベンジルエステル化合物がラセミ体を主成分とする結晶として単離可能であることを見出した。そして、下記のスキーム2に示すように、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルエステル化合物のセミキラル体IVを製造し、ラセミ体が成分として優位な低光学純度の結晶以下、本明細書においてラセミ体優位の結晶と称する場合がある。を晶析させた後除去することにより、高い光学純度のアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルエステル体V又はV ́を得、これを原料とすることによって、ラセミ体化合物Iの所望のエナンチオマーS体化合物III及びR体化合物IIを実質的に光学的に純粋な形態として製造することに成功した。スキーム2スキーム図中、Rは置換基を有していてもよいC610アリール基又は置換基を有していてもよい5-10員へテロアリール基を示し、nは1~6の整数を示す。すなわち、本発明は、実質的に光学的に純粋なS体化合物III若しくは実質的に光学的に純粋なR体化合物II、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、下記の一般式IV:式中、Rは置換基を有していてもよいC610アリール基又は置換基を有していてもよい5-10員ヘテロアリール基を示し、nは1~6の整数を示すで表される化合物のセミキラル体から、溶媒中で、ラセミ体優位の結晶を優先晶析preferentialcrystallizationで除去することにより、下記の一般式V又はV ́:式中、R及びnは一般式IVにおけるものと同義であるで表される実質的に光学的に純粋な化合物を得る工程を含む方法を提供するものである。上記方法において、一般式IVで表される化合物がS体優位のセミキラル体である場合はS体化合物IIIを、一般式IVで表される化合物がR体優位のセミキラル体である場合はR体化合物IIをそれぞれ製造することができる。また、本発明は、一般式V又はV ́で表される化合物から、-n-Rで表される基を除去する工程をさらに含む、上記の方法を提供するものである。さらに、本発明は、A下記の一般式VI:式中、R及びnは一般式IVにおけるものと同義であるで表される化合物のセミキラル体を、溶媒中で、酸化剤と反応させて、一般式IVで表される化合物のセミキラル体を製造する工程をさらに含む、上記の方法;B下記の式VII:で表される化合物のセミキラル体と、下記の一般式VIII:式中、R及びnは一般式IVにおけるものと同義であるで表される化合物とを、溶媒中で、触媒の存在下に反応させて、一般式VIで表される化合物のセミキラル体を製造する工程をさらに含む、上記の方法A;C下記の一般式IX:式中、R1はC16アルキル基を示すで表される化合物のセミキラル体を、溶媒中で、塩基の存在下に加水分解して、式VIIで表される化合物のセミキラル体を製造する工程をさらに含む、上記の方法B;D下記の一般式X又はX ́:式中、Xはハロゲン原子を示すで表される化合物と、下記の一般式XI:式中、R1は一般式IXにおけるものと同義であるで表される化合物とを、溶媒中で、塩基の存在下に反応させて、一般式IXで表される化合物のセミキラル体を製造する工程をさらに含む、上記の方法Cを提供するものである。また、本発明は、光学活性1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタノールを、ハロゲン化剤の存在下でハロゲン化して、一般式X又はX ́で表される化合物を製造する工程をさらに含む、上記の方法Dを提供するものである。別の観点からは、本発明は、上記の一般式IVで表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。この発明の好ましい態様は、Rがフェニルであり、nが1である化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である。また、本発明は、上記の一般式V又はV ́で表される実質的に光学的に純粋な化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。この発明の好ましい態様は、Rがフェニルであり、nが1である化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である。S体化合物IIIは、優れたPCSK9タンパク量の低下作用、LDL受容体量の増加作用を有し、また、優れた血中LDLコレステロール低下作用を示すことから、例えば血中LDLコレステロールを低下させるための医薬の有効成分等として有用である。また、S体化合物IIIは、PCsの関与する疾患、より具体的には癌、肥満、糖尿病、アルツハイマー病、又はウイルス感染症に対する予防及び/又は治療のための医薬の有効成分としても有用である。さらに、本発明の製造方法によれば、ラセミ体化合物Iの所望のエナンチオマーS体化合物III及びR体化合物IIを実質的に光学的に純粋な形態として簡便に製造することができ、例えば、医薬の有効成分等として有用な、実質的に光学的に純粋なS体化合物IIIを製造する方法として好適に利用できる。本明細書において、実質的に光学的に純粋なとは、化合物の光学純度が90ee以上、好ましくは95~100ee、特に好ましくは97~100eeであることを意味する。従って、例えば実質的に光学的に純粋なS-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸、実質的に光学的に純粋なtrans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸の左旋性のエナンチオマー及び実質的に光学的に純粋なS体化合物IIIとは、光学純度が90ee以上、好ましくは95~100ee、特に好ましくは97~100eeであるS体化合物IIIを意味する。本発明において、S体化合物IIIの光学純度としては、良好なPCSK9タンパク量の低下作用及び/又はLDL受容体量の増加作用を得る観点から、下記実施例1-1に示すキラルHPLC分析条件において98ee以上であるのが好ましく、99ee以上であるのが特に好ましい。係る光学純度であれば、他方のエナンチオマーR体化合物IIを実質的に含有しないこととなる。本明細書において、C16アルキル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。本明細書において、置換基を有していてもよいC610アリール基のC610アリール部は、炭素数6~10の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基等が挙げられる。本明細書において、置換基を有していてもよい5-10員へテロアリール基の5-10員へテロアリール部は、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を環構成原子として1から4個含有する5~10員の単環式、多環式、又は縮合環式の芳香族ヘテロ環基を意味し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、オキサゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基等が挙げられる。本明細書において、置換基を有していてもよいC610アリール基、置換基を有していてもよい5-10員ヘテロアリール基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルホニル基、スルファモイル基、ニトロ基等が挙げられる。また、置換基の数は、1~置換可能な最大数であり、通常、1~5個の置換基を有していてもよい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい。一般式中、Rにおける置換基を有していてもよいC610アリール基としては、フェニル基が好ましい。また、一般式中、nが示す整数としては、1が好ましい。また、一般式中、R1におけるC16アルキル基としては、C14アルキル基が好ましく、エチル基がより好ましい。また、一般式中、Xが示すハロゲン原子としては、塩素原子又は臭素原子が好ましく、臭素原子がより好ましい。本発明において、各化合物例えば、S体化合物III、一般式IVで表される化合物、一般式Vで表される化合物、一般式V ́で表される化合物などの塩としては例えば、酸付加塩や塩基付加塩等が挙げられ、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。具体的には例えば、酸付加塩であれば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩;安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩であればナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属との塩基付加塩;アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミン塩;リシン、アルギニン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。本発明において、各化合物例えば、S体化合物III、一般式IVで表される化合物、一般式Vで表される化合物、一般式V ́で表される化合物など又はその塩の溶媒和物を形成する溶媒としては、水のほか、生理学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、ヘキサン、酢酸エチルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。本発明の医薬の有効成分としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明の、実質的に光学的に純粋なS体化合物IIIの製造方法の一例を下記のスキーム3に、実質的に光学的に純粋なR体化合物IIの製造方法の一例を下記のスキーム4にそれぞれ示す下記スキーム図中、R、R1、X及びnは前記と同義である。スキーム3スキーム4<工程A>本工程はアミンXIを塩基存在下、光学活性なベンジルハロリドX又はX ́と反応させ、セミキラル体IXを製造する工程である。化合物X又はX ́の量は、化合物XIに対して1.0~3.0モル当量、好ましくは1.5~2.5モル当量用いればよい。なお、アミンXIは公知の化合物であり、その製造方法は、例えば特許文献2に記載されている。本反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド及びその混合溶媒を挙げることができる。溶媒の量は、特に限定されないが、化合物XIに対して2~20倍量V/W、好ましくは5~12倍量V/W、より好ましくは7~10倍量V/Wを用いればよい。塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類;金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類;リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類;t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類;n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等の有機リチウム類を使用することができる。塩基としては、好ましくは水素化アルカリ金属類を、より好ましくは水素化ナトリウムを挙げることができる。塩基の量は、化合物XIに対して1.0~5.0モル当量、好ましくは2.0~4.0モル当量用いればよい。反応温度は、通常-80~100°Cの範囲で行えばよく、好ましくは-30~50°C、より好ましくは-20~5°Cである。反応時間は、通常5分~48時間、好ましくは30分~24時間、より好ましくは3~8時間である。本反応では、実質的に光学的に純粋なベンジルハロリドX又はX ́を用いることが好ましい。当該反応により、部分的にラセミ化が進行して、セミキラル体IXが得られる。このセミキラル体IXを次工程にそのまま用いることができる。工程B~Dにおいて光学純度は実質的に維持され、セミキラル体IXと同程度の光学純度を有する、セミキラル体IVが得られる。なお、本発明者らの研究によれば、本工程においてR1がベンジル基であるアミンXIを用いて光学活性ベンジルハロリドX又はX ́との反応を行っても目的物であるセミキラル体IXを収率よく得ることはできず、R1としてC16アルキル基を用いることによって所望のセミキラル体IXを収率よく得ることができる。<工程B>本工程はセミキラル体IXを加水分解し、セミキラル体VIIを製造する工程である。本反応は溶媒中で塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等のアルコール類やアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジオキサン及び水等を単独又は組み合わせて使用することができる。溶媒としては、好ましくはアルコール類と水の組合わせ、より好ましくはエタノールと水の組合せを挙げることができる。溶媒の量は、特に制限はないが、化合物IXに対して10~100倍量V/W、好ましくは20~50倍量V/W、より好ましくは30~40倍量V/Wを用いればよい。塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類;水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムTritonB等の水酸化四級アンモニウム等を使用することができる。塩基としては、好ましくは水酸化アルカリ金属類、より好ましくは水酸化ナトリウムを挙げることができる。塩基の量は、化合物IXに対して好ましくは1.0~5.0モル当量、より好ましくは2.0~3.0モル当量用いればよい。反応温度は、通常0~100°Cの範囲で行えばよく、好ましくは30~80°C、より好ましくは40~60°Cである。反応時間は、通常5分~48時間が好ましく、より好ましくは30分~12時間、特に好ましくは2~5時間である。<工程C>本工程はセミキラル体VIIとアルコールVIIIとを縮合し、セミキラル体VIを製造する工程である。アルコールVIIIの量は、化合物VIIに対して、0.8~2.0モル当量、好ましくは1.0~1.2モル当量用いればよい。本反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行うことができる。縮合促進剤の存在下で反応を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類;トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を使用することができる。溶媒としては、好ましくはハロゲン化炭化水素類、より好ましくはジクロロエタンを挙げることができる。溶媒の量は、特に制限はないが、化合物VIIに対して、5~100倍量V/W、好ましくは10~20倍量V/Wを用いればよい。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンDMAP、コリジン、ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エンDBN、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、DMAP、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールHOAt、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンHODhbt、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミドHONB、ペンタフルオロフェノールHOPfp、N-ヒドロキシフタルイミドHOPht、N-ヒドロキシスクシンイミドHOSu等を使用することができる。縮合促進剤としては、DMAPが好ましい。縮合促進剤の量は、化合物VIIに対して、0.001~1.0モル当量、好ましくは0.05~0.5モル当量を用いればよい。縮合剤としては特に制限はないが、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、ジイソプロピルカルボジイミドDIPCI、N-3-ジメチルアミノプロピル-N‘-エチル-カルボジイミド通称:Watersolublecarbodiimide:WSCI、WSCHCl等を使用することができる。縮合剤としては、好ましくはWSCHClである。縮合剤の量は、化合物VIIに対して、1.0~3.0モル当量、好ましくは1.0~1.2モル当量を用いればよい。反応温度は、通常0~100°Cの範囲で行えばよく、好ましくは0~80°C、より好ましくは10~30°Cである。反応時間は、通常5分~48時間が好ましく、より好ましくは30分~24時間、特に好ましくは8~16時間である。<工程D>本工程はセミキラル体VIの硫黄原子を酸化することにより、セミキラル体IVを製造する工程である。酸化方法としては硫黄原子をスルホニル基へと変換する通常の方法を適用することができる。酸化剤としては、例えば、触媒量のタングステン酸ナトリウム、二塩化二酸化モリブデンあるいは五塩化タンタルを用いた過酸化水素水による酸化反応や、過ホウ素酸ナトリウム、Oxone登録商標、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタクロロ過安息香酸mCPBA、ピリジニウムクロロクロメートPCC、ピリジニウムジクロメートPDC、N-クロロコハク酸イミドNCS、N-ブロモコハク酸イミドNBS、N-ヨードコハク酸イミドNIS、ヨウ素、臭素等を使用することができる。酸化剤としては、好ましくは五塩化タンタルと過酸化水素水の組合わせである。五塩化タンタルの量は、化合物VIに対して、0.001~1.0モル当量、好ましくは0.05~0.5モル当量を用いればよい。過酸化水素水の量は、化合物VIに対して、1.0~10モル当量、好ましくは4.0~6.0モル当量を用いればよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノールなどのアルコール類、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、N,N-ジメチルホルムアミド、酢酸等が挙げられる。溶媒としては、好ましくはアルコール類、より好ましくは2-プロパノールを挙げることができる。溶媒の量は、特に制限はないが、化合物VIに対して、5~100倍量V/W、好ましくは10~30倍量V/Wを用いればよい。反応温度は、通常0~100°Cの範囲で行えばよく、好ましくは10~60°C、より好ましくは10~30°Cである。反応時間は、通常5分~48時間が好ましく、より好ましくは30分~24時間、特に好ましくは8~16時間である。<工程E>本工程はセミキラル体IVからラセミ体優位な低光学純度の結晶を優先晶析することにより、高光学純度の光学活性体V又はV ́を製造する工程である。本工程は、セミキラル体IVを含有する溶媒中で、ラセミ体優位な結晶を晶出させた後、得られたラセミ体優位の結晶を除去することにより、母液中に高光学純度の化合物V又はV ́を残存させる工程である。溶媒としては、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6のアルコールが好ましく、エタノール、イソプロパノールが特に好ましい。溶媒の量は、化合物IVに対して、2~20倍量V/W、好ましくは4~10倍量V/W、より好ましくは5~8倍量V/Wである。結晶化は、セミキラル体IVを溶媒に溶解し、10~40°C、好ましくは15~20°Cで、30分~2日間、好ましくは15~24時間攪拌すればよく、結晶の収量を高めたければ次いで温度を-10~10°C、好ましくは-5~5°Cに冷却して30分~24時間、好ましくは2~5時間攪拌してもよい。ラセミ体優位の結晶は、完全なラセミ体結晶であってもよいが、一般的にはラセミ体成分を60~100程度含む低光学純度0~40ee程度の結晶である。本工程は、別途調製したラセミ体の種晶の存在下で行なってもよい。ここで用いるラセミ体の種晶は、前記一般式IVで表される化合物のラセミ体の結晶であり、例えば、trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルのラセミ体の結晶が挙げられる。また、本工程Eで得られるラセミ体優位の結晶をそのままラセミ体の種晶として使用してもよいが、前記一般式IVで表される化合物のラセミ体を別途製造し結晶化して得られる結晶を、ラセミ体の種晶として用いてもよい。係る一般式IVで表される化合物のラセミ体は、例えば、下記に示す方法で製造することができる。本反応はラセミ体化合物IとアルコールVIIIとを縮合し、ラセミ体IVを製造するものである。アルコールVIIIの量は、ラセミ体化合物Iに対して、0.8~2.0モル当量、好ましくは1.0~1.2モル当量用いればよい。本反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行うことができる。縮合促進剤の存在下で反応を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類;トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を使用することができる。溶媒としては、好ましくはハロゲン化炭化水素類、より好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。溶媒の量は、特に制限はないが、ラセミ体化合物Iに対して、5~100倍量V/W、好ましくは10~20倍量V/Wを用いればよい。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンDMAP、コリジン、ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エンDBN、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、DMAP、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールHOAt、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンHODhbt、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミドHONB、ペンタフルオロフェノールHOPfp、N-ヒドロキシフタルイミドHOPht、N-ヒドロキシスクシンイミドHOSu等を使用することができる。縮合促進剤としては、DMAPが好ましい。縮合促進剤の量は、ラセミ体化合物Iに対して、0.001~1.0モル当量、好ましくは0.05~0.5モル当量を用いればよい。縮合剤としては特に制限はないが、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、ジイソプロピルカルボジイミドDIPCI、N-3-ジメチルアミノプロピル-N‘-エチル-カルボジイミド通称:Watersolublecarbodiimide:WSCI、WSCHCl等を使用することができる。縮合剤としては、好ましくはWSCHClである。縮合剤の量は、ラセミ体化合物Iに対して、1.0~3.0モル当量、好ましくは1.0~1.2モル当量を用いればよい。反応温度は、通常0~100°Cの範囲で行えばよく、好ましくは0~80°C、より好ましくは10~30°Cである。反応時間は、通常5分~48時間が好ましく、より好ましくは30分~24時間、特に好ましくは8~16時間である。一般式IVで表される化合物のラセミ体の結晶化ラセミ体の種晶の製造は、セミキラル体IVからのラセミ体優位な結晶の優先晶析と同様の条件で行なうことができる。すなわち、ラセミ体IVを溶媒に溶解し、10~40°C、好ましくは15~20°Cで、30分~2日間、好ましくは15~24時間攪拌すればよく、結晶の収量を高めたければさらに温度を-10~10°C、好ましくは-5~5°Cに冷却して、30分~24時間、好ましくは2~5時間攪拌してもよい。また、溶媒としては、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6のアルコールが好ましく、エタノール、イソプロパノールが特に好ましい。溶媒の量は、ラセミ体IVに対して、2~20倍量V/W、好ましくは4~10倍量V/W、より好ましくは5~8倍量V/Wである。<工程F>本工程は高光学純度の化合物V又はV ́を脱保護することにより、実質的に光学的に純粋なS体化合物III又はR体化合物IIを製造する工程である。本反応は、溶媒中で金属触媒及び水素源を用いた接触還元、又は溶媒中で塩基を用いた加水分解反応により行うことができる。接触還元により脱保護を行う場合は、溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類;酢酸;水等を用いることができる。溶媒としては、好ましくはアルコール類、より好ましくはエタノールである。溶媒の量は、化合物V又はV ́に対して、5~30倍量V/W、好ましくは5~15倍量V/Wを用いればよい。水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができる。水素源としては水素が好ましい。金属触媒としては例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。金属触媒としてはパラジウム炭素が好ましい。パラジウム炭素の量は10Pd-Cwetの量として化合物V又はV ́に対して、0.001~0.5倍量W/W、好ましくは0.05~0.2倍量W/Wを用いればよい。接触還元は、通常0~100°Cの範囲で行えばよく、好ましくは10~60°C、より好ましくは10~30°Cである。反応時間は、通常5分~24時間が好ましく、より好ましくは30分~16時間、特に好ましくは1~6時間である。加水分解反応により脱保護を行う場合は、溶媒としては特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、t-ブタノール等のアルコール類やアセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジオキサン及び水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類;水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムTritonB等の水酸化四級アンモニウム等を使用することができる。なお、光学活性なベンジルハロリドX又はX ́は、例えば下記に示す方法で合成することができる。本反応は、光学活性な1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタノールXII又はXII ́をハロゲン化剤の存在下でハロゲン化し、光学純度をほとんど低下させることなく高効率的に光学活性な1-ハロ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタンX又はX ́を製造する工程である。本反応に使用するハロゲン化剤は、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等の塩素化剤;三臭化リン、三臭化リンと臭化水素、三臭化リンとピリジン、N-ブロモコハク酸イミドとメチルスルフィド、N-ブロモコハク酸イミドとトリフェニルホスフィン、1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラクロロエタンとトリフェニルホスフィン、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、ピリジニウムブロミドペルブロミドとヘキサメチルジシラン、臭素とトリフェニルホスフィン、臭素とトリブチルホスフィン、臭素とメチルスルフィド、臭化亜鉛とトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジメチル、臭素化リチウムとクロロトリメチルシラン、臭素化リチウムと無水トリフルオロ酢酸、ブロモトリメチルシラン、四臭化炭素とトリフェニルホスフィン、臭素化チオニル等の臭素化剤;ヨウ化水素、ヨウ化カリウムとリン酸等のヨウ素化剤が挙げられる。ハロゲン化剤が臭素化剤の場合、好ましくは三臭化リンと臭化水素、1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラクロロエタンとトリフェニルホスフィン、N-ブロモコハク酸イミドとメチルスルフィドである。以下に、ハロゲン化剤として三臭化リンと臭化水素を用いる場合、及び1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラクロロエタンとトリフェニルホスフィンを用いる場合について特に具体的に説明する。<ハロゲン化剤として三臭化リンと臭化水素を用いる場合>ハロゲン化剤として三臭化リンと臭化水素を用いる場合は、三臭化リンはフェニルエタノールXII又はXII ́に対して0.3~2.0モル当量使用されるが、好ましくは0.4~0.6モル当量を用いるのがよい。臭化水素はフェニルエタノールXII又はXII ́に対して0.7~3.0モル当量使用されるが、好ましくは0.8~1.2モル当量を用いるのがよい。本反応は溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。溶媒の存在下で反応を行う場合、使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類;n-ペンタン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、n-ヘプタン、n-オクタン、n-デカン等の脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、その中でも、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタンが好ましく、特にトルエン、塩化メチレン、n-ヘプタンがより好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。反応温度は、通常-50~150°Cの範囲で行えばよく、-20~80°Cがより好ましく、0~15°Cが特に好ましい。反応時間は、通常5分~48時間が好ましく、30分~36時間がより好ましく、12~24時間が特に好ましい。<ハロゲン化剤として1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラクロロエタンとトリフェニルホスフィンを用いる場合>ハロゲン化剤として1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラクロロエタンとトリフェニルホスフィンを用いる場合は、1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラクロロエタンはフェニルエタノールXII又はXII ́に対して1.0~3.0モル当量使用されるが、好ましくは1.0~1.2モル当量を用いるのがよい。トリフェニルホスフィンはフェニルエタノールXII又はXII ́に対して1.0~3.0モル当量使用されるが、好ましくは1.0~1.2モル当量を用いるのがよい。本反応は溶媒の存在下で行うことができる。使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類;n-ペンタン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、n-ヘプタン、n-オクタン、n-デカン等の脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。溶媒としては、好ましくは芳香族炭化水素類又はハロゲン化炭化水素類、より好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、特に好ましくはトルエン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンを挙げることができる。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもできる。溶媒の使用量は特に制限されないが、フェニルエタノールXII又はXII ́に対して、1~10倍量V/W、好ましくは2~4倍量V/Wを用いればよい。反応温度は、通常-50~150°Cの範囲で行えばよく、-20~80°Cがより好ましく、0~30°Cが特に好ましい。反応時間は、通常5分~48時間が好ましく、30分~36時間がより好ましく、1~2時間が特に好ましい。S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、下記の実施例に具体的に示すように、PCSK9mRNA発現抑制作用を有し、また、PCSK9タンパク量の低下作用及びLDL受容体量の増加作用を有し、生体内において血中LDLコレステロールを低下させる作用を有する。本発明は下記推察に何ら拘束されるものではないが、S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、PCSK9タンパクの産生を抑制することにより、LDL受容体の分解を抑制し、LDL受容体の量の増加させる結果、血中LDLのLDL受容体への取り込みを促進する。そして、斯かる血中LDLのLDL受容体への取り込みの促進が、血中LDLコレステロール値の低下作用を発揮させる要因の一つとなっているものと推察される。従って、S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬や医薬組成物は、高LDL血症のほか、脂質異常症高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の予防及び/又は治療のための医薬として用いることができる。また、PCSK9が属するプロタンパク質コンバターゼは、癌、肥満、糖尿病、アルツハイマー病、又はウイルス感染症においての発症、進行、及び悪化などに関与する酵素であることが知られていることから、S体化合物III、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬や医薬組成物は上記のPCsが関与する疾患に対する予防及び/又は治療のための医薬としての利用も期待できる。一方、ラセミ体化合物I、及び特許文献2実施例44記載の化合物trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルチオエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸は下記の実施例に具体的に示すようにHMG-CoA還元酵素mRNA発現抑制作用を有している。従って、ラセミ体化合物I、特許文献2実施例44記載の化合物若しくはそれらのエナンチオマー、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物は、HMG-CoA還元酵素mRNA発現に起因する疾患例えば、Ras、Rho、Racといった種々の蛋白質の翻訳後脂質修飾を行うイソプレノイドファルネシルピロリン酸、ゲラニルゲラニルピロリン酸等の産生に伴う疾患。具体的には例えば、炎症、癌、アルツハイマー病、骨粗鬆症、前立腺肥大、糸球体疾患、寄生虫感染、ウイルス感染、乾癬、黄斑変性など。に対する予防及び/又は治療のための医薬としての利用も期待できる。本発明の医薬としては上記の有効成分自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静脈内注射剤や筋肉内注射剤などの注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。本発明の医薬の投与量は特に限定されず、疾患の種類、予防又は治療の目的、有効成分の種類などに応じて適宜選択することができ、さらに患者の体重や年齢、症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり有効成分の重量として0.1~500mg程度の範囲で用いることができるが、投与量は当業者に適宜選択可能であり、上記の範囲に限定されることはない。次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。s:シングレットsingletd:ダブレットdoublett:トリプレットtripletq:クアルテットquartetm:マルチプレットmultipletbr:ブロードbroadJ:カップリング定数couplingconstantHz:ヘルツHertzCDCl3:重クロロホルム1HNMR:プロトン核磁気共鳴IR:赤外線吸収スペクトル実施例1:実質的に光学的に純粋なS体化合物IIIの製造方法の確立実施例1-1:キラルカラムを用いた光学分割下記条件であれば、特許文献2国際公開第2008/129951号パンフレット実施例45に記載の方法に従って製造したラセミ体化合物Iからの各エナンチオマーの分離が可能であり、キラルHPLC分析法によるS体化合物III及びR体化合物IIの光学純度の測定に用いることができることが明らかとなった。なお、本発明は、下記キラルHPLC分析条件特に、下記カラムと下記移動相の組合せを用いる、ラセミ体化合物I、S体化合物III若しくはR体化合物II、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の光学純度測定方法を提供する。カラム:CHIRALCELOD‐H移動相:ヘキサン/エタノール/TFA=90/10/0.1流速:1.0mL/minカラム温度:40°C検出波長:242nm保持時間:第一ピーク/21.3minR体、第二ピーク/23.7minS体しかしながら、上記条件に係る移動相の溶媒にはEtOHとTFAが含まれているため、ラセミ体化合物I及び/又は各エナンチオマーのカルボン酸と反応して分解物エチルエステル体が生じることが判明した。従って、上記条件でのキラルカラムを用いた光学分割法は光学純度の測定キラルHPLC分析には用いることができるものの、実質的に光学的に純粋な各エナンチオマーの製造方法、特に大量スケールでの製造方法としては不適切なものであった。実施例1-2:優先晶析法による、実質的に光学的に純粋なS体化合物IIIの製造本発明者らが実施した、優先晶析法による実質的に光学的に純粋なS体化合物IIIの製造方法の概略をスキーム5として以下に示す。なお、各化合物の絶対配置は、工程1で確認されたR-1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタンの絶対配置から判断した。また、工程6で得られたS体化合物IIIS-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸の光学純度は、上記1-1に記載の条件によるキラルHPLC分析により決定した。さらに、工程1で得られた1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタン、工程4及び5で得られたtrans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの光学純度は、それぞれ下記条件によるキラルHPLC分析により決定した。なお、本発明は、下記キラルHPLC分析条件特に、下記カラムと下記移動相の組合せを用いる、各化合物、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の光学純度測定方法を提供する。1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタンのキラルHPLC分析条件カラム:CHIRALPAKAS-RH移動相:エタノール/水=60/40流速:0.5mL/minカラム温度:25°C検出波長:220nm保持時間:第一ピーク/21.8minR体、第二ピーク/26.0minS体trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルのキラルHPLC分析条件カラム:CHIRALCELOD-H移動相:ヘキサン/エタノール=80/20流速:1.0mL/minカラム温度:40°C検出波長:242nm保持時間:第一ピーク/11.3minR体、第二ピーク/13.0minS体スキーム5スキーム図中、Etはエチル基を示し、Bnはベンジル基を示す。工程1:R-1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタンの製造R-1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタンを下記1-aの方法により製造し、その絶対配置を以下の通り確認した。すなわち、得られたR-1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタンをS-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチルアミンに導いたうえで、市販されている絶対配置既知のS-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチルアミンの標準品と比旋光度の実測値の符号を比較することで確認した。また、R-1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタンを別途下記1-bの方法によっても製造した。1-a:R-1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタンの製造その1アルゴン雰囲気下、1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラクロロエタン7.57g、23.2mmolをトルエン12.5mLに溶解し、0°Cにてトリフェニルホスフィン6.1g、23.2mmolを加え30分間撹拌した。これにS-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタノール15.0g、19.4mmol、>99.5eeのトルエン溶液12.5mLを0°Cで10分以上かけて滴下した後、室温まで昇温し、同温にて1時間撹拌した。反応液にn-ヘキサン25mLを加え、セライトろ過した。ろ液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を減圧蒸留56°C、0.7mmHgすることで、5.52gのR-1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタン2を無色油状物として得た収率:88.6。キラルHPLC分析:光学純度>99.5eeメインピーク:第一ピーク、転化率≧99[α]D2559.1c=1.03,CHCl31H‐NMRCDCl3δ2.083H,d,J=7.1Hz,5.211H,q,J=7.1Hz,7.811H,s,7.872H,sR-1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタンの絶対配置の確認上記1-aで得られたR-1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタン2106mg、0.336mmol、99eeのN,N-ジメチルホルムアミド溶液1mLにアジ化ナトリウム64.4mg、0.990mmolを加え-18~-15°Cにて4時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル/n-ヘキサン1:1及び水より抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで111.5mgの1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチルアジド粗生成物:111.5mgを得た。1H‐NMRCDCl3δ:1.613H,d,J=6.8Hz,4.791H,q,J=6.8Hz,7.782H,s,7.841H,s得られた1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチルアジド粗生成物:111.5mgをメタノール6mLに溶解し、パラジウム-フィブロイン18mgを加え水素置換し、室温で1時間撹拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=50:1~5:1にて精製し、77.6mgの1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチルアミンを無色油状物として得た収率:91、2工程。1H‐NMRCDCl3δ:1.423H,d,J=6.8Hz,1.582H,br‐s,4.301H,q,J=6.8Hz,7.751H,s,7.852H,s得られた1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチルアミンの比旋光度は以下の通りであった。[α]D25-15.9c=1.31,CHCl3一方、市販の標準品S-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチルアミンセントラル硝子社製:Lot.0102000:光学純度:99eeの比旋光度は以下の通りであった。[α]D25-15.9c=1.15,CHCl3比旋光度の実測値の符号が、市販の標準品の符号と一致したことから、得られた1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチルアミンはS体であることが確認された。そして、当該アミンはアジ化物イオンの求核置換反応を経て1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタンから得られていることから、上記1-aで得られた1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタンはR体であることが確認された。1-b:R-1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタンの製造その2アルゴン雰囲気下、S-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタノール1300g、1.16mol、96eeに水浴下、20°C以下で三臭化リン157.3g、0.58molを滴下し、19~22°Cで30分撹拌した。反応液を冷却し、0°C以下で臭化水素30酢酸溶液228mL、1.16molを滴下し、13~15°Cで16時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、n-ヘキサン3L×2で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水3L、飽和食塩水3Lで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下90~100mmHg濃縮し、389.2gの粗体を得た。得られた粗体をカラムクロマトグラフィーシリカゲル900g、展開溶媒:n-ヘキサンで精製することにより、349.8gのR-1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタン2を無色油状物として得た収率93.8。なお、下記の通りキラルHPLC分析において、第一ピークがメインピークとして現れたことから、1-bで製造した1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタンも1-aと同様に、R体であることが確認された。キラルHPLC分析:光学純度>93.9eeメインピーク:第一ピーク、転化率97.81H‐NMRCDCl3δ2.083H,d,J=7.1Hz,5.211H,q,J=7.1Hz,7.811H,s,7.872H,s工程2:trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルチオエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸の、S体優位のセミキラル体の製造アルゴン雰囲気下、特許文献2国際公開第2008/129951号パンフレット記載の方法により合成したtrans-[4-[エチル{2-[{5-[2-メチルチオエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}アミノ]メチルシクロヘキシル]酢酸エチル3565.4g、0.99molの無水テトラヒドロフランTHF、2.26L溶液に氷冷下、NaH60inoil、119g、2.98molを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を-30°Cに冷却し、工程1で得られたR-1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタン2682g、1.99mol、93.9eeの無水N,N-ジメチルホルムアミド4.53L溶液を反応系内が-15°C以下となるように滴下し、-15°C~-1°Cで5時間撹拌した。反応液を氷水35Lとトルエン30Lの混合溶液に注加し、pHが6.9になるまでクエン酸を加え、有機層を分離した。水層をトルエン20Lで2回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗体を得た。粗体をエタノール8Lに溶解させ、氷冷下2MNaOH水溶液1.24L、2.48molを加え、50°Cにて3.5時間撹拌した。反応液に氷冷下、pH5.4になるまで1MHCl水溶液を加え、水25Lに注ぎ、酢酸エチル22Lで2回抽出した。有機層を飽和食塩水12Lで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル21g、展開溶媒:ヘプタン/アセトン=7/1→3/1で精製することによりtrans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルチオエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸のセミキラル体4を得た黄色油状物、744.1g、収率96。なお、上記工程1に記載の通り絶対配置が確認されたR-1-ブロモ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタン2を原料として使用し、アミン3による求核置換反応が進行していることから、得られたセミキラル体4はS体が優位である。1H‐NMRCDCl3δ0.85‐0.967H,m,1.35‐1.454H,m,1.60‐1.785H,m,2.18‐2.215H,m,2.691H,m,2.81‐2.915H,m,4.162H,q,J=6.8Hz,4.611H,d,J=17.1Hz,4.851H,d,J=17.1Hz,6.221H,q,J=6.8Hz,7.111H,d,J=8.6Hz,7.231H,s,7.371H,d,J=8.3Hz,7.701H,s,7.732H,s,8.142H,s工程3:trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルチオエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの、S体優位のセミキラル体の製造アルゴン雰囲気下、工程2で得られたtrans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルチオエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸の、S体優位のセミキラル体4744.1g、0.95molの無水ジクロロエタン11.6L溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール113.1g、1.05mol、WSCHCl200.5g、1.05mol及びDMAP11.9g、98mmolを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水10Lを加え、クロロホルム19L、14Lにて抽出し、有機層を飽和食塩水12Lで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル28g、展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル=6/1で精製することにより、trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルチオエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルのセミキラル体5を得た黄色油状物、745.8g、収率90。なお、得られたセミキラル体5は、セミキラル体4と同様S体が優位である。1H‐NMRCDCl3δ0.87‐0.957H,m,1.371H.m,1.433H,d,J=7.1Hz,1.65‐1.775H,m,2.202H,d,J=6.8Hz,2.223H,s,2.66‐2.712H,m,2.82‐2.914H,m,4.152H,t,J=6.6Hz,4.621H,d,J=17.1Hz,4.851H,d,J=17.1Hz,5.102H,s,6.211H,q,J=7.1Hz,7.101H,d,J=8.3Hz,7.221H,s,7.28‐7.386H,m,7.701H,s,7.732H,s,8.142H,s工程4:trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの、S体優位のセミキラル体の製造アルゴン雰囲気下、工程3で得られたtrans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルチオエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの、S体優位のセミキラル体5745.8g、0.87molの2-プロパノール15.2L溶液に、五塩化タンタル31.3g、87.3mmol及び30過酸化水素水496mL、4.38molを加え、室温にて5時間撹拌した。反応液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液3.1Lでクエンチし、水15Lを加え、クロロホルム14L、12Lで抽出し、有機層を飽和食塩水20Lで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル26kg、展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル=3/1→2/1で精製することにより、trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルのセミキラル体6を得た黄色アモルファス、619.5g、収率79。なお、得られたセミキラル体6は、セミキラル体4及びセミキラル体5と同様、S体が優位である。キラルHPLC分析:光学純度67.7eeメインピーク:第二ピーク1H‐NMRCDCl3δ:0.87‐0.967H,m,1.381H.m,1.453H,d,J=7.1Hz,1.65‐1.805H,m,2.212H,d,J=6.6Hz,2.691H,m,2.81‐2.913H,m,3.083H,s,3.442H,t,J=5.4Hz,4.442H,t,J=5.4Hz,4.641H,d,J=17.1Hz,4.861H,d,J=17.3Hz,5.102H,s,6.191H,q,J=6.9Hz,7.121H,d,J=8.3Hz,7.191H,s,7.30‐7.396H,m,7.711H,s,7.722H,s,8.162H,s工程5:実質的に光学的に純粋なS-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの製造工程4で得られたtrans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルの、S体優位のセミキラル体6111.7g、123.7mmol、67.7eeをエタノール825mLに溶解し、別途調製した種晶下記工程7で製造したラセミ体結晶2.0mgを15°C~20°Cにて加え、同温にて21時間、0°Cにて3時間撹拌した。析出物をろ別し、冷エタノール165mLで洗浄した後、母液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なtrans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステル7を得た黄色アモルファス、66.38g、収率59。なお、得られたtrans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステル7は、S体優位のセミキラル体6からラセミ体優位の結晶をろ別して得られていることから、S体である。キラルHPLC分析:光学純度>99eeメインピーク:第二ピーク[α]D20-4236c=1.0w/v,CHCl3なお、ろ別したラセミ体優位の結晶の光学純度は、キラルHPLC分析の結果、22eeであった43.39g、収率39。工程6:実質的に光学的に純粋なS-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸の製造窒素雰囲気下、工程5で得られたS-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステル734.2g、37.88mmol、>99eeのエタノール340mL溶液に、10Pd-Cwet3.4gを加え、水素置換後、室温にて2時間撹拌した。反応懸濁液をセライトろ過し、エタノール50mLで洗浄し、洗液を減圧濃縮することにより、実質的に光学的に純粋なtrans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸IIIを得た白色アモルファス、31.78g、収率100。なお、得られた化合物は、下記比旋光度に示す通り、左旋性の化合物であった。また、得られた化合物は、S体であるベンジルエステル7よりエステルを脱保護して得られたことから、同様にS体である。キラルHPLC分析:光学純度>99eeメインピーク:第二ピーク[α]D20-46.68IRATRcm1:292117061479127911341H‐NMRCDCl3δ:0.80‐0.967H,m,1.381H.m,1.473H,d,J=7.1Hz,1.65‐1.775H,m,2.192H,d,J=6.8Hz,2.721H,m,2.81‐2.913H,m,3.083H,s,3.452H,t,J=5.2Hz,4.442H,q,J=5.4Hz,4.621H,d,J=17.1Hz,4.861H,d,J=17.4Hz,6.211H,q,J=7.1Hz,7.131H,d,J=8.3Hz,7.191H,s,7.381H,d,J=6.6Hz,7.711H,s,7.732H,s,8.152H,s工程7:trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルのラセミ体種晶の製造特許文献2国際公開第2008/129951号パンフレット実施例45記載の方法により合成したtrans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ラセミ体化合物I20g、24.61mmolの無水ジクロロメタン200mL溶液に、氷冷下、ベンジルアルコール2.93g、27.07mmol、DMAP300mg、2.46mmol及びWSCHCl5.19g、27.07mmolを加え、室温に昇温し、16時間撹拌した。反応液に水100mLを加え、クロロホルム500mLで抽出し、有機層を2M塩酸水溶液100mL及び飽和食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル350g、展開溶媒:N-ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1で精製することにより、trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステル21.15g、収率95.2を白色アモルファスとして得た。得られた白色アモルファスのtrans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルチオエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステル7.9gをエタノール40mLに溶解し、室温で15時間撹拌することにより得られた析出物をろ取し、冷エタノール20mLで洗浄し、60°Cで4時間減圧乾燥することにより、trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ベンジルエステルのラセミ体結晶白色結晶性粉末、6.98g、回収率88.4を得た。実施例2:S体化合物IIIがPCSK9タンパク量、LDL受容体量に及ぼす影響の確認ヒト肝癌細胞株であるHepG2細胞に被験化合物を添加し、48時間培養後のPCSK9タンパク量及びLDL受容体LDLR量をウエスタンブロット法にて測定することにより、被験化合物がPCSK9タンパク量、LDL受容体量に及ぼす影響を確認した。すなわち、HepG2細胞を6穴プレートに5×105cells/wellの濃度で播種し一晩培養した後、ジメチルスルホキシドDMSOに溶解した被験化合物、又はDMSOのみを培養液に対して1000分の1倍量加えた。細胞をCO2インキュベーターにて37°Cで48時間培養した後、RIPA緩衝液50mMTris-HCl、pH7.8、150mMNaCl、1NP-40、0.5sodiumdeoxycholate、0.1SDS、proteinaseinhibitorを100μL加えて破砕して、タンパク質を抽出した。抽出したタンパク質を10000×gで遠心後、上清を回収し、SDSサンプル緩衝液60mMTris-HCl、pH6.8、2SDS、10Glycerol、3メルカプトエタノールを加え、8アクリルアミドゲルを用いたSDS-PAGESDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動法で分離した。分離終了後、iBlotゲルトランスファーシステムインビトロジェン社を用いてニトロセルロースメンブレンにタンパク質を固定し、ブロックエースDSファーマバイオメディカル社、カタログ番号UK-B80を用いてブロッキングを行った。PCSK9タンパク、LDLR、β-Actinタンパクの検出及び量の測定は、それぞれ1次抗体にAnti-PCSK9Cayman社、カタログ番号1000718、Anti-LDLRBioVision社、カタログ番号3839-100又はAnti-β-ActinSigma社、カタログ番号A5316を用い、2次抗体にAnti-RabbitIgG-HRPSigma社、カタログ番号A0545又はAnti-MouseIgG-HRPSigma社、カタログ番A4416を用いてメンブレン上のタンパク質を抗体で標識し、化学発光試薬HRPの基質をメンブレン上の2次抗体と反応させた後、ルミノイメージアナライザーLAS‐3000富士写真フィルム株式会社製を用いてシグナル強度を測定することにより行なった。得られたシグナル強度は、画像解析ソフトScienceLab2002MultiGaugeを用いて数値化した。得られたPCSK9タンパク量及びLDL受容体量の測定値を、各被験化合物添加サンプル及びコントロールサンプルDMSOのみ添加サンプルの間でβ-Actinタンパク量を指標として補正した。補正後の各被験化合物添加サンプルのPCSK9タンパク量及びLDL受容体量を、コントロールサンプルのPCSK9タンパク量及びLDL受容体量をそれぞれ1とした場合の相対値として表現した。結果を表1に示す。なお、被験化合物としては、以下のものを使用した。1:S-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸S体化合物IIIS体化合物III光学純度>99eeを終濃度10μMとして培養液に添加した。2:R-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸R体化合物IIR体化合物II光学純度≧98eeを終濃度10μMとして培養液に添加した。3:trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ラセミ体化合物Iラセミ体化合物Iを終濃度10μMとして培養液に添加した。表1に記載の結果から明らかなとおり、コントロールとの比較においてS体化合物IIIはPCSK9タンパク量を顕著に低下させ、LDL受容体量を顕著に増加させたにも拘わらず、R体化合物II及びラセミ体化合物Iにおいては斯かる作用は殆ど見られなかった。特に、LDL受容体量については、コントロールとの比較においてS体化合物IIIのみが顕著に増加させた。以上の試験結果から、S体化合物IIIは、PCSK9タンパク量の低下作用、LDL受容体量の増加作用を有することが明らかとなった。なお、本発明は以下の推察に何ら拘束されるものではないが、ラセミ体化合物Iはおよそ50のS体化合物IIIを含むものであるにも拘わらずPCSK9タンパク量の低下作用を殆ど示さず、また、LDL受容体量の増加作用を全く示さなかったことから、ラセミ体化合物Iにおいては、その構成成分たるR体化合物IIがS体化合物IIIの作用発現を阻害しているものと推察された。そして、S体化合物IIIの光学純度を高くしてR体化合物IIの含有量を減らすことが、特にLDL受容体量の増加作用を高めるうえで好ましいものと推察された。実施例3:S化合物IIIがPCSK9mRNA発現に及ぼす影響の確認上記実施例2で確認されたPCSK9タンパク量の低下作用のメカニズムを確認するため、HepG2細胞に被験化合物を添加し、24時間培養した後のPCSK9mRNA発現量を定量リアルタイムPCR法により確認した。すなわち、HepG2細胞を24穴プレートに2×105cells/wellの濃度で播種して一晩培養した後、ジメチルスルホキシドDMSOに溶解した被験化合物、又はDMSOのみを培養液に対して1000分の1倍量加えた。細胞をCO2インキュベーターにて37°Cで24時間培養した後、ISOGENニッポンジーン社、カタログ番号31‐02501を500μL加えてtotalRNAを抽出した。抽出したtotalRNAからHighCapacitycDNAReverseTranscriptionkitアプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4368813を用いてcDNAを合成した。ヒトPCSK9mRNA発現量は、ヒトPCSK9に特異的なプライマーKourimateSetalJBiolChemVol283p9666及びFastSYBRGreenmastermixアプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4385614を用いた定量リアルタイムPCR法により測定した。測定機器としては7900HTFastRealtimePCRsystemを用いた。得られたPCSK9mRNA発現量の測定値を、被験化合物添加サンプル3サンプル及びコントロールサンプルDMSOのみ添加サンプル:3サンプルの間でβActinmRNAの発現量を指標に補正した。補正後の被験化合物添加サンプルのPCSK9mRNA発現量を、コントロールサンプルのPCSK9mRNA発現量の平均値を1とした場合の相対値平均値±標準誤差として表現した。結果を表2に示す。なお、被験化合物としては、以下のものを使用した。1:S-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸S体化合物IIIS体化合物III光学純度>99eeを終濃度10μMとして培養液に添加した。表2に記載の結果から、コントロールとの比較において、S体化合物IIIがPCSK9mRNAの発現量を顕著に低下させることが明らかとなった。従って、実施例2で確認された、S体化合物IIIの有するPCSK9タンパク量の低下作用の少なくとも一部はPCSK9遺伝子発現抑制作用に基づくものであり、S体化合物IIIはPCSK9タンパクの産生抑制作用を有するものと考えられた。実施例4:S体化合物IIIの血中LDLコレステロール低下作用の検討S-trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸S体化合物III:光学純度>99eeを0.5メチルセルロース溶液に懸濁させた後、正常ハムスター雄性SyrianHamsterに金属ゾンデを用いて1日1回、14日間反復経口投与した。最終投与の4時間後に血液を採取し、血漿を得た。血漿中のリポタンパク質の分析は、JLipidRes43p805814に記載の方法に準じ、ポストラベル法を用いたHPLCシステムにより自動測定することで行なった。すなわち、血漿サンプル15μLを1mMEDTAを含むPBSで10倍希釈後、HPLCシステム送液ユニット:ShimadzuLC‐20Asystem、島津製作所に接続したゲルろ過カラムSuperose6カラムカラムサイズ:10×300mm、GEヘルスケアバイオサイエンス製に80μL注入した。ランニングバッファとして1mMEDTAを含むPBSを用い、流速0.5mL/min、カラム温度40°Cにて分離を行なった。カラムからの溶出液に対しコレステロール測定試薬コレステロールEテストワコー、和光純薬工業社製を流速0.25mL/minで混合し、反応コイル0.5mm×15m中にて送液下40°Cにて反応させた。反応コイルからの溶出液中のコレステロールを、波長600nmで検出した。得られたコレステロールのピーク総面積に占めるLDL画分の面積割合を求め、あらかじめコレステロールEテストワコーを用いて測定した総コレステロール量に、LDL画分の面積割合を乗じてLDLコレステロール量を算出した。なお、コントロール群0.5メチルセルロース溶液投与群、被験化合物投与群S体化合物III10mg/kg体重、30mg/kg体重投与群それぞれにつき、あらかじめ血漿総コレステロール値を指標に群分けした正常ハムスター6匹を用いた。各群の血漿中のLDLコレステロール量LDL-C、mg/dlを表3に示す。なお、表3中の印及び印は、それぞれコントロール群と被験化合物投与群の間で行なった多群比較検定Dunnettの多重比較検定の結果、危険率5以下p<0.05、及び危険率0.1以下p<0.001で優位差があることを示す。また、被験化合物投与群における、コントロール群に対するLDLコレステロール量の低下率を、LDLコレステロール低下率として下記計算式1により算出し、で示した。LDLコレステロール低下率=[コントロール群の平均LDLコレステロール量-各化合物投与群の平均LDLコレステロール量/コントロール群の平均LDLコレステロール量]×100計算式1表3に記載の結果から、S体化合物IIIは、優れた血中LDLコレステロール低下作用を有することが明らかとなった。以上の試験結果から、S体化合物IIIは、血中LDL低下作用を有する医薬の有効成分等として有用であることが明らかとなった。実施例5:ラセミ体化合物I等がHMG-CoA還元酵素mRNA発現に及ぼす影響の確認HepG2細胞に被験化合物を添加し、8時間培養した後のHMG-CoA還元酵素mRNA発現量を定量リアルタイムPCR法により測定した。すなわち、HepG2細胞を24穴プレートに2×105cells/wellの濃度で播種し一晩培養した後、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物、又はDMSOのみを培養液に対して1000分の1倍量加えた。細胞をCO2インキュベーターにて37°Cで8時間培養後、ISOGENニッポンジーン社、カタログ番号31-02501を500μL加えてtotalRNAを抽出した。抽出したtotalRNAからHighCapacitycDNAReverseTranscriptionkitアプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4368813を用いてcDNAを合成した。ヒトHMG-CoA還元酵素mRNA発現量は、ヒトHMG-CoA還元酵素に特異的な以下のプライマーセット:5‐GGTGTTCAAGGAGCATGCAAAG‐3及び5‐TGACAAGATGTCCTGCTGCCA‐3、並びにFastSYBRGreenmastermixアプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4385614を用いた定量リアルタイムPCR法により測定した。測定機器としては7900HTFastRealtimePCRsystemを用いた。得られたHMG-CoA還元酵素mRNA発現量の測定値を、被験化合物添加サンプル各化合物につき、それぞれ3サンプル及びコントロールサンプルDMSO添加サンプル:3サンプルの間でβ-ActinmRNAの発現量を指標に補正した。補正後の被験化合物添加サンプルのHMG-CoA還元酵素mRNA発現量を、コントロールのHMG-CoA還元酵素mRNA発現量の平均値を1とした場合の相対値平均値±標準誤差として表現した。結果を表4に示す。なお、被験化合物としては、以下のものを使用した。1:trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルスルホニルエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸ラセミ体化合物Iラセミ体化合物Iを終濃度10μMとして培養液に添加した。2:trans-{4-[{2-[{1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{5-[2-メチルチオエトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノメチル]-4-トリフルオロメチルフェニル}エチルアミノメチル]シクロヘキシル}酢酸特許文献2実施例44記載の化合物特許文献2実施例44記載の化合物を終濃度10μMとして培養液に添加した。表4に記載の結果から、コントロールとの比較において、ラセミ体化合物I、及び特許文献2実施例44記載の化合物がともにHMG-CoA還元酵素mRNAの発現量を顕著に低下させることが明らかとなった。"