"式I:式中、Y1はOまたはSであり;Qはベンゾまたは5若しくは6員へテロアリールであり;R2はそれぞれ独立してaハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C=OT3、-C=OOT3、-C=ONT1T2、-S=O2OT3、-S=OT3、-S=O2T3、-S=O2NT1T2、-NT1T2、-NT3C=OT3、-NT3C=ONT1T2、-NT3S=O2T3、若しくは-NT3S=O2NT1T2;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C6-C14ビシクロアルキル、C8-C20トリシクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C7-C14ビシクロアルケニル、C8-C20トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、若しくは7~10員ビシクロヘテロサイクル;またはcそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、C14アリール、または5若しくは6員ヘテロアリールであり;aは0、1および2から選択される整数であり;Q基と縮合した6員含窒素環の破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の存在を示し、二重結合のうちの1つの結合を示す場合には、2個のR4のうちの1個は不存在であり、およびR3は不存在であってもよく;R3はa-H;またはb非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、および-C=ONR62から独立して選択される1、2、若しくは3の基で置換されたC1-C4アルキル;またはc非置換または-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、および-C=ONR62から独立して選択される1、2、若しくは3の基で置換されたC3-C7シクロアルキルであり;R4はそれぞれ独立して-Hまたは-U1-U2-U3-U4-U5-U6-U7-Uであり、少なくとも1つのR4は水素でなく;Uは-P=OOR9[O]XR9であり;U1、U3、U5、およびU7はそれぞれ独立してa単結合;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された-C1-C6アルキル-、-C2-C6アルケニル-、-C6-C12シクロアルキル-、-C6-C14ビシクロアルキル-、-C5-C14シクロアルケニル-、-C7-C14ビシクロアルケニル-、-フェニル-、若しくは-5若しくは6員ヘテロサイクル-であり;またはc不存在であり;U2、U4、およびU6は独立して、-Y-、-NR9-、-C=Y-、単結合または不存在であり;Yはそれぞれ独立してOまたはS;AおよびBはそれぞれ独立してa-H、-CN、-C=OOT3若しくは-C=ONT1T2;またはbそれぞれ非置換または1’-OH、-S=O2NH2、-NR62、=NR6、-C=OOT3、-C=ONR62、-NR6C=OR9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1または2の置換基、あるいは2’独立して選択される1、2、または3のハロゲンで置換されているC3-C12シクロアルキル、C3-C12シクロアルコキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、若しくはC1-C6アルコキシ;またはcA-Bは一緒になってC2-C6架橋を形成でき、それは非置換または独立してOH、C1-C4アルキル、ハロゲンおよび-Cハロゲン3から選択される1、2、3、4、5、6、7若しくは8の基で置換されており、さらにC2-C6架橋に-HC=CH-または-O-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した6員含窒素環はA-B架橋に対して構造内endo-または構造間exo-配置であってもよい;またはdA-Bは一緒になって-CH2-NRa-CH2-架橋、その中でQ基と縮合した6員含窒素環はA-B架橋に対して構造内endo-または構造間exo-配置であってもよい;Raは-H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-CH2-C=O-Rc、-CH2-C=O-ORc、-CH2-C=O-NRc2、-CH22-O-Rc、-CH22-S=O2-NRc2、Rc、または-CH22-NRcS=O2-Rc;Rbはa-H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、3~7員ヘテロサイクル、-NRc2、-NRc-C3-C7シクロアルキル、若しくは-NRc-3~7員ヘテロサイクル;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリール;またはcそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された-NRc-フェニル、-NRc-ナフタレニル、-NRc-C14アリール、または-NRc-5~10員ヘテロアリールであり;Rcはそれぞれ独立して-HまたはC1-C4アルキル;Zは-[R1で置換されていてもよいC1-C10アルキル]h-であり、hは0または1;R1で置換されていてもよい-C2-C10アルケニル-;または-C1-C10アルキル-NR6C=Y-であり;R1はそれぞれ独立してa-H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-NR62、-S=ONH2、-S=O2NH2、-C=OOV1、若しくは-C=OCN;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換されたC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、-OC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルコキシ、C6-C14ビシクロアルキル、C8-C20トリシクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C7-C14ビシクロアルケニル、C8-C20トリシクロアルケニル、3~7員ヘテロサイクル若しくは7~10員ビシクロヘテロサイクル;またはc;またはdそれぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、C14アリール若しくは5~10員へテロアリール;または-Z-R1はプロピルの3位炭素が-CN、-C=ONR62、-C=OOV1若しくはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または-Z-R1はテトラゾリルで置換されたC1-C4アルキルであり;R6はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、若しくはC3-C7シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している2つのR6基は5~8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち5~8員環の炭素原子のうちの一つはO、S若しくはNR12に置き換えられてもよい;R7はそれぞれ独立してC1-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR9、-SR9、-Cハロゲン3、-CHハロゲン2、CH2ハロゲン、-CN、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR92、-NR9OH、-NR9S=OR12、-NR9S=O2R12、-NR9C=OR12、-NR9C=ONT1T2、-NR9C=OOR12、-C=OR9、-C=ONT1T2、-C=OOR9、-OC=OR9、-OC=ONT1T2、-OC=OOR9、-S=OR9、または-S=O2R9;R8はそれぞれ独立してC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、5若しくは6員へテロアリール、C1-C6アルキル-C=OOR9、-OR9、-SR9、-Cハロゲン3、-CHハロゲン2、-CH2ハロゲン、-CN、=O、=S、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9C1-C6アルキル-C=OOR9、-NR92、-NR9OH、-NR9S=OR12、-NR9S=O2R12、-NR9C=OR12、-NR9C=ONR12R12、-NR9C=OOR12、-C=OR9、-C=ONR12R12、-C=OOR9、-OC=OR9、-OC=ONR12R12、-OC=OOR9、-S=OR9または-S=O2R9;R9はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、-CH2-O-CO-フェニル、-CH2-CO-O-フェニル、-CH2-O-CO-O-フェニル、-Cハロゲン3、-CHハロゲン2、または-CH2ハロゲン;hが0である場合、R11は-H、-CN、-C=OOR9、および-C=ONR62から選択され、またはR11は非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、若しくは-C=ONR62で置換されたC1-C4アルキルであってよく;hが1である場合、R11はそれぞれ独立して-H、-CN、-OH、ハロゲン、-C=OOR9、および-C=ONR62から選択され、またはR11はそれぞれ独立して非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、若しくは-C=ONR62で置換されたC1-C4アルキルであってよく;ZがR1で置換されてもよい-C2-C10アルケニル-または-C1-C10アルキル-NR6C=Y-であるとき、R11はそれぞれ独立して-H、-CN、-C=OOR9、および-C=ONR62から選択され、またはR11はそれぞれ独立して非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、若しくは-C=ONR62で置換された-C1-C4アルキルであり;R12はそれぞれ独立して-HまたはC1-C6アルキル;mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11から選択される整数であり;eおよびfはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、および5から選択される整数であり、ただし2≦ef≦5を条件とし;jおよびkはそれぞれ独立して0、1、2、3、および4から選択される整数であり、ただし1≦jk≦4を条件とし;pはそれぞれ独立して0、1、2、3、および4から選択される整数であり;xは0または1の整数であり、ただし[O]XR9のxが0のとき、[O]XR9のR9は-Hではなく;T1、T2、およびT3はそれぞれ独立して-Hまたは非置換若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR8基で置換されたC1-C10アルキルであり、T1、T2、またはT3が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の、C1-C10アルキルの0、1、2、または3個の炭素原子のいずれもそれぞれ独立してO、S、若しくはNR6に置き換えられてもよく;またはT1およびT2は一緒になって5~8員環を形成しても良く、環の原子数はT1およびT2に結合している窒素原子を含み、上記5~8員環は非置換若しくは独立して選択される1、2または3のR8基で置換され、上記5~8員環の0、1、2、または3個の独立して選択される炭素原子は、独立してO、S、若しくはNR6に置き換えられてもよい;V1はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジル;ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iで示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体。Y1がOである、請求項1に記載の化合物。破線が結合の存在を示し、二重結合のうちの1つの結合を示し、1個のR4が存在し、好ましくはR3が不存在である、請求項1または2に記載の化合物。Qがベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノであり、好ましくはQはベンゾまたはピリジノであり、好ましくはピリジノの2または3位が6員含窒素環と縮合している、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。Qがベンゾである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。aが0である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。U5、U6およびU7が不存在であり;R4がそれぞれ独立して-Hまたは-U1-U2-U3-U4-Uであり、少なくとも1つのR4が-Hでない、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。Uが-P=OOR92である、請求項1~6または10のいずれか1項に記載の化合物。U1およびU3がそれぞれ独立して、非置換若しくは独立して選択される1若しくは2のR7基で置換された-C1-C6アルキル-、若しくは-C2-C6アルケニル-、単結合または不存在である、請求項1~6、10または11のいずれか1項に記載の化合物。U2およびU4がそれぞれ独立して、-Y-、-NR9-、-C=Y-、単結合、または不存在である、請求項1~6または10~12のいずれか1項に記載の化合物。YがOである、請求項1~6または10~13のいずれか1項に記載の化合物。Uが-P=OOH2、-P=OOCH2CH32または-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニルである、請求項1~6または10~14のいずれか1項に記載の化合物。U1が単結合であり、U2、U3およびU4が不存在である、請求項1~6または10~15のいずれか1項に記載の化合物。U1およびU3がそれぞれ単結合であり、U2が-CO-であり、U4が-NH-である、請求項1~6、10、11、13または14のいずれか1項に記載の化合物。U1およびU4がそれぞれ単結合であり、U2が-NH-であり、U3が非置換の-C1-C6アルキル-、好ましくは-C1-C2アルキル-である、請求項1~6、10、11、13または14のいずれか1項に記載の化合物。U2が単結合であり、U3およびU4がそれぞれ不存在であり、U1が非置換の-C1-C6アルキル-、好ましくは-C1-C2アルキル-である、請求項1~6、10、11、13または14のいずれか1項に記載の化合物。U2が単結合であり、U3およびU4がそれぞれ不存在であり、U1が非置換の-C2-C6アルケニル-、好ましくは-C2-C3アルケニル-である、請求項1~6、10、11、13または14のいずれか1項に記載の化合物。Uが-P=OOH2である、請求項1~6または10~20のいずれか1項に記載の化合物。Uが-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニルである、請求項1~6または10~20のいずれか1項に記載の化合物。Uが-P=OOCH2CH32である、請求項1~6または10~20のいずれか1項に記載の化合物。U1が5または6員ヘテロサイクルである、請求項1~6、10~12、14、15または19~23のいずれか1項に記載の化合物。U1がテトラヒドロピリジニルである、請求項24に記載の化合物。U3、U4、U5、U6およびU7が不存在であり、R4がそれぞれ独立して-Hまたは-U1-U2-Uであり、少なくとも1つのR4が水素でなく、U1が非置換または独立して選択される1、若しくは2のR7基で置換された-フェニル-、または-5若しくは6員ヘテロサイクル-であり、U2が-Y-、-NR9-、-C=Y-、単結合、または不存在であり、YがそれぞれOである、請求項1~6、10、16または21~24のいずれか1項に記載の化合物。Uが-P=OOHCH3、-P=OOCH2CH3CH3、-P=OO-CH2-O-CO-フェニルCH3、-P=OOHCH2CH3、-P=OOCH2CH3CH2CH3、または-P=OO-CH2-O-CO-フェニルCH2CH3である、請求項1~6、10~14または16~26のいずれか1項に記載の化合物。U1が非置換若しくは独立して選択される1若しくは2のR7基で置換された-5若しくは6員ヘテロサイクル-、好ましくは-6員ヘテロサイクル-であり、U2が不存在である、請求項1~6、26または27のいずれか1項に記載の化合物。U1が非置換または独立して選択される1若しくは2のR7基で置換された1,4-ピペリジニル、1,4-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル]、または1,4-ピペラジニルであり、U2が不存在である、請求項1~6、または26~28のいずれか1項に記載の化合物。U1が非置換の1,4-ピペリジニル、1,4-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル]、または1,4-ピペラジニルであり、U2が不存在である、請求項1~6、または26~29のいずれか1項に記載の化合物。U1が非置換または独立して選択される1若しくは2のR7基で置換された-5若しくは6員ヘテロサイクル-、好ましくは-6員ヘテロサイクル-であり、U2が-O-である、請求項1~6、26または27のいずれか1項に記載の化合物。U1が非置換または独立して選択される1若しくは2のR7基で置換された1,4-ピペリジニル、1,4-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル]、または1,4-ピペラジニルであり、U2が-O-である、請求項1~6、26、27または31のいずれか1項に記載の化合物。U1が非置換の1,4-ピペリジニル、1,4-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル]、または1,4-ピペラジニルであり、U2が-O-である、請求項1~6、26、27、31または32のいすれか1項に記載の化合物。Uが-P=OOHCH3である、請求項1~6または26~33のいずれか1項に記載の化合物。Uが-P=OOCH2CH3CH3である、請求項1~6または26~33のいずれか1項に記載の化合物。AおよびBが独立し-H、またはC1-C6アルキル、好ましくはAおよびBがそれぞれ-H、またはAが-HでありBが-CH3である、請求項1~6または17~35のいずれか1項に記載の化合物。AおよびBが一緒になって、以下の基:式中、Rdはそれぞれ独立して、-H、C1-C4アルキル、ハロゲン、または-Cハロゲン3であるからなる架橋ピペリジンなどの架橋を形成する、請求項1~6または10~35のいずれか1項に記載の化合物。AおよびBが一緒になって、以下の基:からなる架橋ピペリジンなどの架橋を形成する、請求項1~6、10~35、または37のいずれか1項に記載の化合物。AおよびBが一緒になって、以下の基:からなる架橋ピペリジンなどの架橋を形成する、請求項1~6、10~35、37または38のいずれか1項に記載の化合物。Q基と縮合した6員含窒素環が、架橋ピペリジンのA-B架橋に対して、構造内endo-配置である、請求項1~35または37~39のいずれか1項に記載の化合物。hが0であり、R1がそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換されたC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C14シクロアルキル、C3-C14シクロアルケニル、C5-C10シクロアルケニル、C6-C14ビシクロアルキル、C7-C14ビシクロアルケニル、またはC8-C20トリシクロアルキル、好ましくはR1がそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換されたC3-C14シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C3-C14シクロアルケニル、C6-C14ビシクロアルキル、C7-C14ビシクロアルケニル、またはC8-C20トリシクロアルキルである、請求項1~6または10~40のいずれか1項に記載の化合物。hが0であり、R1がである、請求項1~6または10~41のいずれか1項に記載の化合物。-Z-R1が式中、Rzはそれぞれ独立して、-H、C1-C4アルキル、-OH、または-CN、好ましくはそれぞれ独立して、-Hまたは-CH3であるである、請求項1~6または10~41のいずれか1項に記載の化合物。hが0であり、R1が式中、Rzはそれぞれ独立して、-H、C1-C4アルキル、-OH、または-CN、好ましくはそれぞれ独立して、-Hまたは-CH3であるである、請求項1~6、10~41または43のいずれか1項に記載の化合物。hが0であり、R1が式中、Rzはそれぞれ-Hであるである、請求項1~6、10~41、43または44のいずれか1項に記載の化合物。hが0であり、R1が式中、Rzが-Hまたは-CH3であるである、請求項1~6、10~41、または43のいずれか1項に記載の化合物。aが1であり、R2がハロゲン、好ましくはR2が-Fである、請求項1~5または10~46のいずれか1項に記載の化合物。R1基が、架橋ピペリジンのA-B架橋に対して、構造間exo-配置である、請求項1~6、9~35、37~41または43~47のいずれか1項に記載の化合物。R1がaC6-C12シクロアルキル、好ましくはシクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、若しくはシクロドデシル;またはbC5-C12シクロアルケニル、若しくはC5-C10シクロアルケニル、好ましくはシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、若しくはシクロオクテニル;またはcd1つのC1-C4アルキルで置換されてもよいC6-C12シクロアルキルである、請求項1~6、または10~41のいずれか1項に記載の化合物。式中、M1はM2はRzはそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であるである、請求項1~6、37、38、または40のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。式中、R9はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、フェニル、ベンジル、または-CH2-O-CO-フェニルであり;M1はM2はであるである、請求項1~6、37、38、40または41のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。である、請求項51に記載の化合物。である化合物、またはその製薬上許容される誘導体。製薬上許容される誘導体が、製薬上許容される塩である、請求項1~53のいずれか1項に記載の化合物。放射性標識体である、請求項1~54のいずれか1項に記載の化合物、または製薬上許容される塩。製薬上許容される塩が塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、またはpara-トルエンスルホン酸塩である、請求項1~55のいずれか1項に記載の化合物。有効量の請求項1~56のいずれか1項に記載の化合物または製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。請求項1~56のいずれか1項に記載の化合物または製薬上許容される塩および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を特徴とする、組成物の調製方法。ORL-1受容体を発現しうる細胞を有効量の請求項1~57のいずれか1項に記載の化合物、製薬上許容される塩または組成物に接触させることを特徴とする、細胞におけるORL-1受容体機能を調節する方法。組成物、化合物または製薬上許容される塩がORL-1受容体アゴニストとして作用する、請求項59に記載の方法。組成物、化合物または製薬上許容される塩がORL-1受容体部分アゴニストとして作用する、請求項59に記載の方法。組成物、化合物または製薬上許容される塩がORL-1受容体拮抗剤として作用する、請求項59に記載の方法。有効量の請求項1~57のいずれか1項に記載の組成物、化合物または製薬上許容される塩を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における疼痛の治療方法。有効量の請求項1~57のいずれか1項に記載の組成物、化合物または製薬上許容される塩を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療方法。疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に有用な医薬を製造するための、請求項1~56のいずれか1項に記載の化合物または製薬上許容される塩の使用。疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療のための、請求項1~56のいずれか1項に記載の化合物または製薬上許容される塩。有効量の請求項1~57のいずれか1項に記載の組成物、化合物または製薬上許容される塩を含む容器を特徴とするキット。本発明の目的は、ORL-1受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はORL-1受容体に対しアゴニスト活性または部分アゴニスト活性を示す。本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はORL-1受容体に対しアゴニスト活性を示す。本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はORL-1受容体に対し部分アゴニスト活性を示す。本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はORL-1受容体に対し拮抗活性を示す。本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はORL-1受容体に対して、またμ、κまたはδ受容体のうちの一またはそれ以上に対しても親和性を示す。特別な実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体およびμ受容体に対して親和性を示す。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体アゴニストまたは部分アゴニスト、およびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体アゴニストおよびμ受容体部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体部分アゴニストおよびμ受容部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体部分アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体拮抗剤およびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体拮抗剤およびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL-1受容体拮抗剤およびμ受容体部分アゴニストとして働く。本発明のある新規化合物は慢性または急性疼痛を被った動物の治療に使用しうる。本発明の更なる目的は、本発明の一またはそれ以上のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物をそのような治療が必要な動物に投与することにより、動物の慢性または急性疼痛を治療する方法を提供することである。ある実施形態において、そのような新規なリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物の慢性または急性疼痛を有効に治療するが、これまで得ることのできた化合物と比較して、ほとんどないか軽減された副作用を産生する。本発明は式Iで示される化合物、およびその製薬上許容される誘導体を包含する。式中、Y1はOまたはSであり;Qはベンゾまたは5若しくは6員へテロアリール;R2はそれぞれ独立してaハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C=OT3、-C=OOT3、-C=ONT1T2、-S=O2OT3、-S=OT3、-S=O2T3、-S=O2NT1T2、-NT1T2、-NT3C=OT3、-NT3C=ONT1T2、-NT3S=O2T3、若しくは-NT3S=O2NT1T2;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C6-C14ビシクロアルキル、C8-C20トリシクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C7-C14ビシクロアルケニル、C8-C20トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、若しくは7~10員ビシクロヘテロサイクル;またはcそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、C14アリール、または5若しくは6員ヘテロアリールであり;aは0、1および2から選択される整数であり;Q基と縮合した6員含窒素環の破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の存在を示し、二重結合のうちの1つの結合を示す場合には、2個のR4のうちの1個は不存在であり、およびR3は不存在であってもよく;R3はa-H;またはb非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、および-C=ONR62から独立して選択される1、2、若しくは3の基で置換されたC1-C4アルキル;またはc非置換または-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、および-C=ONR62から独立して選択される1、2、若しくは3の基で置換されたC3-C7シクロアルキルであり;R4はそれぞれ独立して-Hまたは-U1-U2-U3-U4-U5-U6-U7-Uであり、少なくとも1つのR4は水素でなく;Uは-P=OOR9[O]XR9;U1、U3、U5、およびU7はそれぞれ独立してa直接結合;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された-C1-C6アルキル-、-C2-C6アルケニル-、-C6-C12シクロアルキル-、-C6-C14ビシクロアルキル-、-C5-C14シクロアルケニル-、-C7-C14ビシクロアルケニル-、-フェニル-、若しくは-5若しくは6員ヘテロサイクル-;またはc不存在であり;U2、U4、およびU6は独立して、-Y-、-NR9-、-C=Y-、単結合または不存在であり;Yはそれぞれ独立してOまたはS;AおよびBはそれぞれ独立してa-H、-CN、-C=OOT3若しくは-C=ONT1T2;またはbそれぞれ非置換または-OH、-S=O2NH2、-NR62、=NR6、-C=OOT3、-C=ONR62、-NR6C=OR9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1または2の置換基、あるいは独立して選択される1、2、または3のハロゲンで置換されているC3-C12シクロアルキル、C3-C12シクロアルコキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、若しくはC1-C6アルコキシ;またはcA-Bは一緒になってC2-C6架橋を形成でき、それは非置換または独立してOH、C1-C4アルキル、ハロゲンおよび-Cハロゲン3から選択される1、2、3、4、5、6、7若しくは8の基で置換されており、さらにC2-C6架橋に-HC=CH-または-O-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した6員含窒素環はA-B架橋に対して構造内endo-または構造間exo-配置であってもよい;またはdA-Bは一緒になって-CH2-NRa-CH2-架橋、その中でQ基と縮合した6員含窒素環はA-B架橋に対して構造内endo-または構造間exo-配置であってもよい;Raは-H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-CH2-C=O-Rc、-CH2-C=O-ORc、-CH2-C=O-NRc2、-CH22-O-Rc、-CH22-S=O2-NRc2、Rc、または-CH22-NRcS=O2-Rc;Rbはa-H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、3~7員ヘテロサイクル、-NRc2、-NRc-C3-C7シクロアルキル、若しくは-NRc-3~7員ヘテロサイクル;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリール;またはcそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された-NRc-フェニル、-NRc-ナフタレニル、-NRc-C14アリール、または-NRc-5~10員ヘテロアリールであり;Rcは独立して-HまたはC1-C4アルキル;Zは-[R1で置換されていてもよいC1-C10アルキル]h-であり、hは0または1;R1で置換されていてもよいC2-C10アルケニル;または-C1-C10アルキル-NR6C=Y-であり;R1はそれぞれ独立してa-H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-NR62、-S=ONH2、-S=O2NH2、-C=OOV1、若しくは-C=OCN;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換されたC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、-OC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルコキシ、C6-C14ビシクロアルキル、C8-C20トリシクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C7-C14ビシクロアルケニル、C8-C20トリシクロアルケニル、3~7員ヘテロサイクル若しくは7~10員ビシクロヘテロサイクル;またはcまたはdそれぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、C14アリール若しくは5~10員へテロアリール;または-Z-R1はプロピルの3位炭素が-CN、-C=ONR62、-C=OOV1若しくはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または-Z-R1はテトラゾリルで置換されたC1-C4アルキルであり;R6はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、若しくはC3-C7シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している2つのR6基は5~8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち5~8員環の炭素原子のうちの一つはO、S若しくはNR12に置き換えられてもよい;R7はそれぞれ独立してC1-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR9、-SR9、-Cハロゲン3、-CHハロゲン2、CH2ハロゲン、-CN、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR92、-NR9OH、-NR9S=OR12、-NR9S=O2R12、-NR9C=OR12、-NR9C=ONT1T2、-NR9C=OOR12、-C=OR9、-C=ONT1T2、-C=OOR9、-OC=OR9、-OC=ONT1T2、-OC=OOR9、-S=OR9、または-S=O2R9;R8はそれぞれ独立してC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、5若しくは6員へテロアリール、C1-C6アルキル-C=OOR9、-OR9、-SR9、-Cハロゲン3、-CHハロゲン2、-CH2ハロゲン、-CN、=O、=S、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9C1-C6アルキル-C=OOR9、-NR92、-NR9OH、-NR9S=OR12、-NR9S=O2R12、-NR9C=OR12、-NR9C=ONR12R12、-NR9C=OOR12、-C=OR9、-C=ONR12R12、-C=OOR9、-OC=OR9、-OC=ONR12R12、-OC=OOR9、-S=OR9または-S=O2R9;R9はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、-CH2-O-CO-フェニル、-CH2-CO-O-フェニル、-CH2-O-CO-O-フェニル、-Cハロゲン3、-CHハロゲン2、または-CH2ハロゲン;hが0である場合、R11は-H、-CN、-C=OOR9、および-C=ONR62から選択され、またはR11は非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、若しくは-C=ONR62で置換されたC1-C4アルキルであってよく;hが1である場合、R11はそれぞれ独立して-H、-CN、-OH、ハロゲン、-C=OOR9、および-C=ONR62から選択され、またはR11はそれぞれ独立して非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、若しくは-C=ONR62で置換されたC1-C4アルキルであってよく;ZがR1で置換されてもよい-C2-C10アルケニル-または-C1-C10アルキル-NR6C=Y-であるとき、R11はそれぞれ独立して-H、-CN、-C=OOR9、および-C=ONR62から選択され、またはR11はそれぞれ独立して非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、若しくは-C=ONR62で置換された-C1-C4アルキルであり;R12はそれぞれ独立して-HまたはC1-C6アルキル;mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11から選択される整数であり;eおよびfはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、および5から選択される整数であり、ただし2≦ef≦5を条件とし;jおよびkはそれぞれ独立して0、1、2、3、および4から選択される整数であり、ただし1≦jk≦4を条件とし;pはそれぞれ独立して0、1、2、3、および4から選択される整数であり;xは0または1の整数であり、ただし[O]XR9のxが0のとき、[O]XR9のR9は-Hではなく;T1、T2、およびT3はそれぞれ独立して-Hまたは非置換若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR8基で置換されたC1-C10アルキルであり、T1、T2、またはT3が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の、C1-C10アルキルの0、1、2、または3個の炭素原子のいずれもそれぞれ独立してO、S、若しくはNR6に置き換えられてもよく;またはT1およびT2は一緒になって5~8員環を形成しても良く、環の原子数はT1およびT2に結合している窒素原子を含み、上記5~8員環は非置換若しくは独立して選択される1、2または3のR8基で置換され、上記5~8員環の0、1、2、または3個の独立して選択される炭素原子は、独立してO、S、若しくはNR6に置き換えられてもよい;V1はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジル;ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iである。式Iの化合物もしくはその製薬上許容される誘導体リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、降圧剤、抗不安剤、食欲抑制剤、聴力調節剤、鎮咳剤、抗喘息剤、自発運動調節剤、学習記憶調節剤、神経伝達物質放出調節剤、ホルモン分泌調節剤、腎機能調節剤、抗うつ剤、アルツハイマー病および/若しくは他の認知症による記憶喪失治療剤、抗てんかん剤、抗けいれん剤、アルコール禁断症状治療剤、習慣性薬剤禁断症状治療剤、水バランス制御剤、ナトリウム排出制御剤、ならびに/または動脈血圧異常制御剤として有用である。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は動物における疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁、薬物乱用、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症またはパーキンソニズムそれぞれが病状である。の治療および/または予防に有用である。本発明はまた、有効量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を特徴とする組成物にも関する。本組成物は動物の病状の治療または予防に有用である。本発明はさらに、有効量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、治療または予防が必要な動物に投与することを特徴とする病状を治療する方法にも関する。本発明はさらに、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の、例えば、式Iの病状を治療または予防するのに有用な薬物の製造のための使用にも関する。本発明はいっそうさらに、ORL-1受容体を発現しうる細胞をORL-1受容体機能を阻害する量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に接触させることを特徴とする、細胞におけるORL-1受容体機能を阻害する方法にも関する。本発明はいっそうさらに、ORL-1受容体を発現しうる細胞をORL-1受容体機能を活性化する量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に接触させることを特徴とする、細胞におけるORL-1受容体機能を活性化する方法にも関する。本発明はいっそうさらに、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する段階を特徴とする、組成物の調製方法にも関する。本発明はいっそうさらに、有効量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物含む容器を特徴とする、キットにも関する。本発明はリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を製造するために使用する新規中間体をも提供する。本発明は以下の詳細な説明および明らかにする実施例によりさらに十分に理解でき、それらは本発明の実施形態に限られないことを実証することを意図する。本発明の他の目的や利点は以下のその詳細な説明により明らかになる。本発明は以下を包含する:1式I:式中、Y1はOまたはSであり;Qはベンゾまたは5若しくは6員へテロアリールであり;R2はそれぞれ独立してaハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C=OT3、-C=OOT3、-C=ONT1T2、-S=O2OT3、-S=OT3、-S=O2T3、-S=O2NT1T2、-NT1T2、-NT3C=OT3、-NT3C=ONT1T2、-NT3S=O2T3、若しくは-NT3S=O2NT1T2;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C6-C14ビシクロアルキル、C8-C20トリシクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C7-C14ビシクロアルケニル、C8-C20トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、若しくは7~10員ビシクロヘテロサイクル;またはcそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、C14アリール、または5若しくは6員ヘテロアリールであり;aは0、1および2から選択される整数であり;Q基と縮合した6員含窒素環の破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の存在を示し、二重結合のうちの1つの結合を示す場合には、2個のR4のうちの1個は不存在であり、およびR3は不存在であってもよく;R3はa-H;またはb非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、および-C=ONR62から独立して選択される1、2、若しくは3の基で置換されたC1-C4アルキル;またはc非置換または-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、および-C=ONR62から独立して選択される1、2、若しくは3の基で置換されたC3-C7シクロアルキルであり;R4はそれぞれ独立して-Hまたは-U1-U2-U3-U4-U5-U6-U7-Uであり、少なくとも1つのR4は水素でなく;Uは-P=OOR9[O]XR9であり;U1、U3、U5、およびU7はそれぞれ独立してa単結合;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された-C1-C6アルキル-、-C2-C6アルケニル-、-C6-C12シクロアルキル-、-C6-C14ビシクロアルキル-、-C5-C14シクロアルケニル-、-C7-C14ビシクロアルケニル-、-フェニル-、若しくは-5若しくは6員ヘテロサイクル-であり;またはc不存在であり;U2、U4、およびU6は独立して、-Y-、-NR9-、-C=Y-、単結合または不存在であり;Yはそれぞれ独立してOまたはS;AおよびBはそれぞれ独立してa-H、-CN、-C=OOT3若しくは-C=ONT1T2;またはbそれぞれ非置換または-OH、-S=O2NH2、-NR62、=NR6、-C=OOT3、-C=ONR62、-NR6C=OR9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1または2の置換基、あるいは独立して選択される1、2、または3のハロゲンで置換されているC3-C12シクロアルキル、C3-C12シクロアルコキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、若しくはC1-C6アルコキシ;またはcA-Bは一緒になってC2-C6架橋を形成でき、それは非置換または独立してOH、C1-C4アルキル、ハロゲンおよび-Cハロゲン3から選択される1、2、3、4、5、6、7若しくは8の基で置換されており、さらにC2-C6架橋に-HC=CH-または-O-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した6員含窒素環はA-B架橋に対して構造内endo-または構造間exo-配置であってもよい;またはdA-Bは一緒になって-CH2-NRa-CH2-架橋、その中でQ基と縮合した6員含窒素環はA-B架橋に対して構造内endo-または構造間exo-配置であってもよい;Raは-H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-CH2-C=O-Rc、-CH2-C=O-ORc、-CH2-C=O-NRc2、-CH22-O-Rc、-CH22-S=O2-NRc2、Rc、または-CH22-NRcS=O2-Rc;Rbはa-H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、3~7員ヘテロサイクル、-NRc2、-NRc-C3-C7シクロアルキル、若しくは-NRc-3~7員ヘテロサイクル;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリール;またはcそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された-NRc-フェニル、-NRc-ナフタレニル、-NRc-C14アリール、または-NRc-5~10員ヘテロアリールであり;Rcはそれぞれ独立して-HまたはC1-C4アルキル;Zは-[R1で置換されていてもよいC1-C10アルキル]h-であり、hは0または1;R1で置換されていてもよい-C2-C10アルケニル-;または-C1-C10アルキル-NR6C=Y-であり;R1はそれぞれ独立してa-H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-NR62、-S=ONH2、-S=O2NH2、-C=OOV1、若しくは-C=OCN;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換されたC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、-OC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルコキシ、C6-C14ビシクロアルキル、C8-C20トリシクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C7-C14ビシクロアルケニル、C8-C20トリシクロアルケニル、3~7員ヘテロサイクル若しくは7~10員ビシクロヘテロサイクル;またはc;またはdそれぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、C14アリール若しくは5~10員へテロアリール;または-Z-R1はプロピルの3位炭素が-CN、-C=ONR62、-C=OOV1若しくはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または-Z-R1はテトラゾリルで置換されたC1-C4アルキルであり;R6はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、若しくはC3-C7シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している2つのR6基は5~8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち5~8員環の炭素原子のうちの一つはO、S若しくはNR12に置き換えられてもよい;R7はそれぞれ独立してC1-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR9、-SR9、-Cハロゲン3、-CHハロゲン2、CH2ハロゲン、-CN、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR92、-NR9OH、-NR9S=OR12、-NR9S=O2R12、-NR9C=OR12、-NR9C=ONT1T2、-NR9C=OOR12、-C=OR9、-C=ONT1T2、-C=OOR9、-OC=OR9、-OC=ONT1T2、-OC=OOR9、-S=OR9、または-S=O2R9;R8はそれぞれ独立してC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、5若しくは6員へテロアリール、C1-C6アルキル-C=OOR9、-OR9、-SR9、-Cハロゲン3、-CHハロゲン2、-CH2ハロゲン、-CN、=O、=S、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9C1-C6アルキル-C=OOR9、-NR92、-NR9OH、-NR9S=OR12、-NR9S=O2R12、-NR9C=OR12、-NR9C=ONR12R12、-NR9C=OOR12、-C=OR9、-C=ONR12R12、-C=OOR9、-OC=OR9、-OC=ONR12R12、-OC=OOR9、-S=OR9または-S=O2R9;R9はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、-CH2-O-CO-フェニル、-CH2-CO-O-フェニル、-CH2-O-CO-O-フェニル、-Cハロゲン3、-CHハロゲン2、または-CH2ハロゲン;hが0である場合、R11は-H、-CN、-C=OOR9、および-C=ONR62から選択され、またはR11は非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、若しくは-C=ONR62で置換されたC1-C4アルキルであってよく;hが1である場合、R11はそれぞれ独立して-H、-CN、-OH、ハロゲン、-C=OOR9、および-C=ONR62から選択され、またはR11はそれぞれ独立して非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、若しくは-C=ONR62で置換されたC1-C4アルキルであってよく;ZがR1で置換されてもよい-C2-C10アルケニル-または-C1-C10アルキル-NR6C=Y-であるとき、R11はそれぞれ独立して-H、-CN、-C=OOR9、および-C=ONR62から選択され、またはR11はそれぞれ独立して非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、若しくは-C=ONR62で置換された-C1-C4アルキルであり;R12はそれぞれ独立して-HまたはC1-C6アルキル;mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11から選択される整数であり;eおよびfはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、および5から選択される整数であり、ただし2≦ef≦5を条件とし;jおよびkはそれぞれ独立して0、1、2、3、および4から選択される整数であり、ただし1≦jk≦4を条件とし;pはそれぞれ独立して0、1、2、3、および4から選択される整数であり;xは0または1の整数であり、ただし[O]XR9のxが0のとき、[O]XR9のR9は-Hではなく;T1、T2、およびT3はそれぞれ独立して-Hまたは非置換若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR8基で置換されたC1-C10アルキルであり、T1、T2、またはT3が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の、C1-C10アルキルの0、1、2、または3個の炭素原子のいずれもそれぞれ独立してO、S、若しくはNR6に置き換えられてもよく;またはT1およびT2は一緒になって5~8員環を形成しても良く、環の原子数はT1およびT2に結合している窒素原子を含み、上記5~8員環は非置換若しくは独立して選択される1、2または3のR8基で置換され、上記5~8員環の0、1、2、または3個の独立して選択される炭素原子は、独立してO、S、若しくはNR6に置き換えられてもよい;V1はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジル;ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iで示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体。2Y1がOである、上記1記載の化合物。3破線が結合の存在を示し、二重結合のうちの1つの結合を示し、1個のR4が存在し、好ましくはR3が不存在である上記1または2記載の化合物。4Qがベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノおよびピリダジノから選択され、好ましくはQはベンゾおよびピリジノから選択され、好ましくはピリジノの2または3位が6員含窒素環と縮合している、上記1~3のいずれか1つに記載の化合物。5Qがベンゾである、上記1~4のいずれか1つに記載の化合物。6aが0である、上記1~5のいずれか1つに記載の化合物。7である、上記1~6のいずれか1つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。8である、上記1~7のいずれか1つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。9である、上記1~81つのいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。10U5、U6およびU7が不存在であり;R4がそれぞれ独立して-Hまたは-U1-U2-U3-U4-Uであり、少なくとも1つのR4が-Hでない、上記1~61つのいずれかに記載の化合物。11Uが-P=OOR92である、上記1~6または10のいずれか1つに記載の化合物。12U1およびU3がそれぞれ独立して、非置換若しくは独立して選択される1若しくは2のR7基で置換された-C1-C6アルキル-、若しくは-C2-C6アルケニル-、単結合または不存在である、上記1~6、10または11のいずれか1つに記載の化合物。13U2およびU4がそれぞれ独立して、-Y-、-NR9-、-C=Y-、単結合、または不存在である、上記1~6または10~12のいずれか1つに記載の化合物。14YがそれぞれOである、上記1~6または10~13のいずれか1つに記載の化合物。15Uが-P=OOH2、-P=OOCH2CH32または-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニルである、上記1~6または10~14のいずれか1つに記載の化合物。16U1が結合であり、U2、U3およびU4がそれぞれ不存在である、上記1~6または10~15のいずれか1つに記載の化合物。17U1およびU3がそれぞれ単結合であり、U2が-CO-であり、U4が-NH-である、上記1~6、10、11、13または14のいずれか1つに記載の化合物。18U1およびU4がそれぞれ単結合であり、U2が-NH-であり、U3が非置換の-C1-C6アルキル-、好ましくは-C1-C2アルキル-である、上記1~6、10、11、13または14のいずれか1つに記載の化合物。19U2が単結合であり、U3およびU4がそれぞれ不存在であり、U1が非置換の-C1-C6アルキル-、好ましくは-C1-C2アルキル-である、上記1~6、10、11、13または14のいずれか1つに記載の化合物。20U2が単結合であり、U3およびU4がそれぞれ不存在であり、U1が非置換の-C2-C6アルケニル-、好ましくは-C2-C3アルケニル-である、上記1~6、10、11、13または14のいずれか1つに記載の化合物。21Uが-P=OOH2である、上記1~6または10~20のいずれか1つに記載の化合物。22Uが-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニルである、上記1~6または10~20のいずれか1つに記載の化合物。23Uが-P=OOCH2CH32である、上記1~6または10~20のいずれか1つに記載の化合物。24U1が5または6員ヘテロサイクルである、上記1~6、10~12、14、15または19~23のいずれか1つに記載の化合物。25U1がテトラヒドロピリジニルである、上記24に記載の化合物。26U3、U4、U5、U6およびU7が不存在であり、R4がそれぞれ独立して-Hまたは-U1-U2-Uであり、少なくとも1つのR4が水素でなく、U1が非置換または独立して選択される1、若しくは2のR7基で置換された-フェニル-、または-5若しくは6員ヘテロサイクル-であり、U2が-Y-、-NR9-、-C=Y-、単結合、または不存在であり、YがそれぞれOである、上記1~6、10、16または21~24のいずれか1つに記載の化合物。27Uが-P=OOHCH3、-P=OOCH2CH3CH3、-P=OO-CH2-O-CO-フェニルCH3、-P=OOHCH2CH3、-P=OOCH2CH3CH2CH3、または-P=OO-CH2-O-CO-フェニルCH2CH3である、上記1~6、10~14または16~26のいずれか1つに記載の化合物。28U1が非置換若しくは独立して選択される1若しくは2のR7基で置換された-5若しくは6員ヘテロサイクル-、好ましくは-6員ヘテロサイクル-であり、U2が不存在である、上記1~6、26または27のいずれか1つに記載の化合物。29U1が非置換または独立して選択される1若しくは2のR7基で置換された1,4-ピペリジニル、1,4-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル]、または1,4-ピペラジニルであり、U2が不存在である、上記1~6、または26~28のいずれか1つに記載の化合物。30U1が非置換の1,4-ピペリジニル、1,4-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル]、または1,4-ピペラジニルであり、U2が不存在である、上記1~6、または26~29のいずれか1つに記載の化合物。31U1が非置換または独立して選択される1若しくは2のR7基で置換された-5若しくは6員ヘテロサイクル-、好ましくは-6員ヘテロサイクル-であり、U2が-O-である、上記1~6、26または27のいずれか1つに記載の化合物。32U1が非置換または独立して選択される1若しくは2のR7基で置換された1,4-ピペリジニル、1,4-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル]、または1,4-ピペラジニルであり、U2が-O-である、上記1~6、26、27または31のいずれか1つに記載の化合物。33U1が非置換の1,4-ピペリジニル、1,4-[1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル]、または1,4-ピペラジニルであり、U2が-O-である、上記1~6、26、27、31または32のいすれか1つに記載の化合物。34Uが-P=OOHCH3である、上記1~6または26~33のいずれか1つに記載の化合物。35Uが-P=OOCH2CH3CH3である、上記1~6または26~33のいずれか1つに記載の化合物。36AおよびBが独立し-H、またはC1-C6アルキル、好ましくはAおよびBがそれぞれ-H、またはAが-HでありBが-CH3である、上記1~6または10~35のいずれか1つに記載の化合物。37AおよびBが一緒になって、以下の基:式中、Rdはそれぞれ独立して、-H、C1-C4アルキル、ハロゲン、または-Cハロゲン3であるからなる架橋ピペリジンなどの架橋を形成する、上記1~6または10~35のいずれか1つに記載の化合物。38AおよびBが一緒になって、以下の基:からなる架橋ピペリジンなどの架橋を形成する、上記1~6、10~35、または37のいずれか1つに記載の化合物。39AおよびBが一緒になって、以下の基:からなる架橋ピペリジンなどの架橋を形成する、上記1~6、10~35、37、または38のいずれか1つに記載の化合物。40Q基と縮合した6員含窒素環が、架橋ピペリジンのA-B架橋に対して、構造内endo-配置である、上記1~35または37~39のいずれか1つに記載の化合物。41hが0であり、R1がそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換されたC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C14シクロアルキル、C3-C14シクロアルケニル、C5-C10シクロアルケニル、C6-C14ビシクロアルキル、C7-C14ビシクロアルケニル、またはC8-C20トリシクロアルキル、好ましくはR1がそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換されたC3-C14シクロアルキル、C3-C14シクロアルケニル、C5-C10シクロアルケニル、C6-C14ビシクロアルキル、C7-C14ビシクロアルケニル、またはC8-C20トリシクロアルキルである、上記1~6または10~40のいずれか1つに記載の化合物。42hが0であり、R1がである、上記1~6または10~41のいずれか1つに記載の化合物。43-Z-R1が式中、Rzはそれぞれ独立して、-H、C1-C4アルキル、-OH、または-CN、好ましくはそれぞれ独立して、-Hまたは-CH3であるである、上記1~6または10~41のいずれか1つに記載の化合物。44hが0であり、R1が式中、Rzはそれぞれ独立して、-H、C1-C4アルキル、-OH、または-CN、好ましくはそれぞれ独立して、-Hまたは-CH3であるである、上記1~6、10~41または43のいずれか1つに記載の化合物。45hが0であり、R1が式中、Rzはそれぞれ-Hであるである、上記1~6、10~41、43または44のいずれか1つに記載の化合物。46hが0であり、R1が式中、Rzが-Hまたは-CH3であるである、上記1~6、10~41、または43のいずれか1つに記載の化合物。47aが1であり、R2がハロゲン、好ましくはR2が-Fである、上記1~5または10~46のいずれか1つに記載の化合物。48R1基が、架橋ピペリジンのA-B架橋に対して、構造間exo-配置である、上記1~6、9~35、37~41または43~47のいずれか1つに記載の化合物。49R1がaC6-C12シクロアルキル、好ましくはシクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、若しくはシクロドデシル;またはbC5-C12シクロアルケニル、若しくはC5-C10シクロアルケニル、好ましくはシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、若しくはシクロオクテニル;またはcd1つのC1-C4アルキルで置換されてもよいC6-C12シクロアルキルである、上記1~6、または10~41のいずれか1つに記載の化合物。50式中、M1はM2はRzはそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であるである、上記1~6、37、38、または40のいずれか1つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。51式中、R9はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、フェニル、ベンジル、または-CH2-O-CO-フェニルであり;M1はM2はであるである、上記1~6、37、38、40または41のいずれか1つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。52である、上記51に記載の化合物。53である化合物、またはその製薬上許容される誘導体。54である、上記53記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。55である、上記53記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。56である、上記53記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。57である、上記53記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。58である、上記53記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。59である、上記53記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。60である、上記53記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。61である、上記53記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。62である、上記53記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。63である、上記53記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。64である、上記53記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。65である、上記53記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。66である、上記53記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。67製薬上許容される誘導体が、製薬上許容される塩である、上記1~66のいずれか1つに記載の化合物。68放射性標識体である、上記1~67のいずれか1つに記載の化合物、または製薬上許容される塩。69製薬上許容される塩が塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、またはp-トルエンスルホン酸塩である、上記1~68のいずれか1つに記載の化合物。70有効量の上記1~69のいずれか1つに記載の化合物または製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。71上記1~69のいずれか1つに記載の化合物または製薬上許容される塩および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を特徴とする、組成物の調製方法。72ORL-1受容体を発現しうる細胞を有効量の上記1~69のいずれか1つに記載の化合物、製薬上許容される塩または組成物に接触させることを特徴とする、細胞におけるORL-1受容体機能を調節する方法。73組成物、化合物または製薬上許容される塩がORL-1受容体アゴニストとして作用する、上記72に記載の方法。74組成物、化合物または製薬上許容される塩がORL-1受容体部分アゴニストとして作用する、上記72に記載の方法。75組成物、化合物または製薬上許容される塩がORL-1受容体拮抗剤として作用する、上記72記載の方法。76有効量の上記1~70のいずれか1つに記載の組成物、化合物または製薬上許容される塩を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における疼痛の治療方法。77有効量の上記1~70のいずれか1つに記載の組成物、化合物または製薬上許容される塩を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療方法。78疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に有用な医薬を製造するための、上記1~69のいずれか1つに記載の化合物または製薬上許容される塩の使用。79疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療のための、上記1~69のいずれか1つに記載の化合物または製薬上許容される塩。80有効量の上記1~70のいずれか1つに記載の組成物、化合物または製薬上許容される塩を含む容器を特徴とするキット。101式I:式中、Y1はOまたはSであり;Qはベンゾまたは5若しくは6員へテロアリールであり;R2はそれぞれ独立してaハロゲン、-CN、-NO2、-OT3、-C=OT3、-C=OOT3、-C=ONT1T2、-S=O2OH、-S=OT3、-S=O2T3、-S=O2NT1T2、-NT1T2、-NT3C=OT3、-NT3C=ONT1T2、-NT3S=O2T3、若しくは-NT3S=O2NT1T2;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C6-C14ビシクロアルキル、C8-C20トリシクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C7-C14ビシクロアルケニル、C8-C20トリシクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロサイクル、若しくは7~10員ビシクロヘテロサイクル;またはcそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、C14アリール、または5若しくは6員ヘテロアリールであり;aは0、1および2から選択される整数であり;Q基と縮合した6員含窒素環の破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の存在を示し、二重結合のうちの1つの結合を示す場合には、2個のR4のうちの1個は不存在であり、およびR3は不存在であってもよく;R3はa-H;またはb非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、および-C=ONR62から独立して選択される1、2、若しくは3の基で置換されたC1-C4アルキル;またはc非置換または-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、および-C=ONR62から独立して選択される1、2、若しくは3の基で置換されたC3-C7シクロアルキルであり;R4はそれぞれ独立してa-H;またはb-U1-U2-U3-U4-U5-U6-U7-Uであり;少なくとも1つのR4は水素でなく;Uは-P=OOR92であり;U1、U3、U5、およびU7はそれぞれ独立してa単結合;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された-C1-C6アルキル-、-C2-C6アルケニル-、-C6-C12シクロアルキル-、-C6-C14ビシクロアルキル-、-C5-C14シクロアルケニル-、-C7-C14ビシクロアルケニル-、-フェニル-、若しくは-5若しくは6員ヘテロサイクル-であり;またはc不存在であり;U2、U4、およびU6は独立して、-Y-、-NR9-、-C=Y-、単結合または不存在であり;Yはそれぞれ独立してOまたはS;AおよびBはそれぞれ独立してa-H、-CN、-C=OOT3若しくは-C=ONT1T2;またはbそれぞれ非置換または1’-OH、-S=O2NH2、-NR62、=NR6、-C=OOT3、-C=ONR62、-NR6C=OR9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1または2の置換基、あるいは2’独立して選択される1、2、または3のハロゲンで置換されているC3-C12シクロアルキル、C3-C12シクロアルコキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、若しくはC1-C6アルコキシ;またはcA-Bは一緒になってC2-C6架橋を形成でき、それは非置換または独立してOH、C1-C4アルキル、ハロゲンおよび-Cハロゲン3から選択される1、2、3、4、5、6、7若しくは8の基で置換されており、さらにC2-C6架橋に-HC=CH-または-O-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した6員含窒素環はA-B架橋に対して構造内endo-または構造間exo-配置であってもよい;またはdA-Bは一緒になって-CH2-NRa-CH2-架橋、その中でQ基と縮合した6員含窒素環はA-B架橋に対して構造内endo-または構造間exo-配置であってもよい;Raは-H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-CH2-C=O-Rc、-CH2-C=O-ORc、-CH2-C=O-NRc2、-CH22-O-Rc、-CH22-S=O2-NRc2、Rc、または-CH22-NRcS=O2-Rc;Rbはa-H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、3~7員ヘテロサイクル、-NRc2、-NRc-C3-C7シクロアルキル、若しくは-NRc-3~7員ヘテロサイクル;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または5若しくは6員ヘテロアリール;またはcそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR7基で置換された-NRc-フェニル、-NRc-ナフタレニル、-NRc-C14アリール、または-NRc-5~10員ヘテロアリールであり;Rcはそれぞれ独立して-HまたはC1-C4アルキル;Zは-[R1で置換されていてもよいC1-C10アルキル]h-であり、hは0または1;R1で置換されていてもよいC2-C10アルケニル;または-C1-C10アルキル-NR6C=Y-であり;R1はそれぞれ独立してa-H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-NR62、-S=ONH2、-S=O2NH2、-C=OOV1、若しくは-C=OCN;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換されたC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、-OC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルコキシ、C6-C14ビシクロアルキル、C8-C20トリシクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C7-C14ビシクロアルケニル、C8-C20トリシクロアルケニル、3~7員ヘテロサイクル若しくは7~10員ビシクロヘテロサイクル;またはcまたはdそれぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、C14アリール若しくは5~10員へテロアリール;または-Z-R1はプロピルの3位炭素が-CN、-C=ONR62、-C=OOV1若しくはテトラゾリルで置換されていてもよい3,3-ジフェニルプロピル;または-Z-R1はテトラゾリルで置換されたC1-C4アルキルであり;R6はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、若しくはC3-C7シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している2つのR6基は5~8員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち5~8員環の炭素原子のうちの一つはO、S若しくはNR12に置き換えられてもよい;R7はそれぞれ独立してC1-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR9、-SR9、-Cハロゲン3、-CHハロゲン2、CH2ハロゲン、-CN、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR92、-NR9OH、-NR9S=OR12、-NR9S=O2R12、-NR9C=OR12、-NR9C=ONT1T2、-NR9C=OOR12、-C=OR9、-C=ONT1T2、-C=OOR9、-OC=OR9、-OC=ONT1T2、-OC=OOR9、-S=OR9、または-S=O2R9;R8はそれぞれ独立してC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、5若しくは6員へテロアリール、C1-C6アルキル-C=OOR9、-OR9、-SR9、-Cハロゲン3、-CHハロゲン2、-CH2ハロゲン、-CN、=O、=S、ハロゲン、-N3、-NO2、-CH=NR9、-NR9C1-C6アルキル-C=OOR9、-NR92、-NR9OH、-NR9S=OR12、-NR9S=O2R12、-NR9C=OR12、-NR9C=ONR12R12、-NR9C=OOR12、-C=OR9、-C=ONR12R12、-C=OOR9、-OC=OR9、-OC=ONR12R12、-OC=OOR9、-S=OR9または-S=O2R9;R9はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、-CH2-O-CO-フェニル、-CH2-CO-O-フェニル、-Cハロゲン3、-CHハロゲン2、または-CH2ハロゲン;hが0である場合、R11は-H、-CN、-C=OOR9、および-C=ONR62から選択され、またはR11は非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、若しくは-C=ONR62で置換されたC1-C4アルキルであってよく;hが1である場合、R11はそれぞれ独立して-H、-CN、-OH、ハロゲン、-C=OOR9、および-C=ONR62から選択され、またはR11はそれぞれ独立して非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、若しくは-C=ONR62で置換されたC1-C4アルキルであってよく;Zが-C1-C10アルキル-NR6C=Y-であるとき、R11はそれぞれ独立して-H、-CN、-C=OOR9、および-C=ONR62から選択され、またはR11はそれぞれ独立して非置換または-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、若しくは-C=ONR62で置換された-C1-C4アルキルであり;R12はそれぞれ独立して-HまたはC1-C6アルキル;mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11から選択される整数であり;eおよびfはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、および5から選択される整数であり、ただし2≦ef≦5を条件とし;jおよびkはそれぞれ独立して0、1、2、3、および4から選択される整数であり、ただし1≦jk≦4を条件とし;pはそれぞれ独立して0、1、2、3、および4から選択される整数であり;T1、T2、およびT3はそれぞれ独立して-Hまたは非置換若しくは独立して選択される1、2若しくは3のR8基で置換されたC1-C10アルキルであり、T1、T2、またはT3が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の、C1-C10アルキルの0、1、2、または3個の炭素原子のいずれもそれぞれ独立してO、S、若しくはNR6に置き換えられてもよく;またはT1およびT2は一緒になって5~8員環を形成しても良く、環の原子数はT1およびT2に結合している窒素原子を含み、上記5~8員環は非置換若しくは独立して選択される1、2または3のR8基で置換され、上記5~8員環の0、1、2、または3個の独立して選択される炭素原子は、独立してO、S、若しくはNR6に置き換えられてもよい;V1はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジル;ハロゲンはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iで示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体。102Y1がOである、上記101記載の化合物。103破線が結合の存在を示し、二重結合のうちの1つの結合を示し、1個のR4が存在し、好ましくはR3が不存在である上記101または102記載の化合物。104Qがベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノであり、好ましくはQはベンゾまたはピリジノであり、好ましくはピリジノの2または3位が6員含窒素環と縮合している、上記101~103のいずれか1つに記載の化合物。105Qがベンゾである、上記101~104のいずれか1つに記載の化合物。106aが0である、上記101~105のいずれか1つに記載の化合物。107である、上記101~106のいずれか1つに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。108である、上記101~107のいずれか1つに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。109である、上記101~108のいずれか1つに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。110U5、U6およびU7が不存在であり;R4がそれぞれ独立してa-Hまたはb-U1-U2-U3-U4-Uであり、少なくとも1つのR4が水素でなく;Uが-P=OOR92であり;U1およびU3がそれぞれ独立して、非置換若しくは独立して選択される1若しくは2のR7基で置換された-C1-C6アルキル-若しくは-C2-C6アルケニル-、単結合または不存在であり;U2およびU4がそれぞれ独立して、-Y-、-NR9-、-C=Y-、単結合、または不存在であり;YがそれぞれOである、上記101~106のいずれか1つに記載の化合物。111Uが-P=OOH2、-P=OOCH2CH32または-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニルである、上記101~106または110のいずれか1つに記載の化合物。112U1が結合であり、U2、U3およびU4が不存在である、上記101~106、110、または111のいずれか1つに記載の化合物。113U1およびU3がそれぞれ単結合であり、U2が-CO-であり、U4が-NH-である、上記101~106、110、または111のいずれか1つに記載の化合物。114U1およびU4がそれぞれ単結合であり、U2が-NH-であり、U3が非置換の-C1-C6アルキル-、好ましくは-C1-C2アルキル-である、上記101~106、110、または111のいずれか1つに記載の化合物。115U2が単結合であり、U3およびU4がそれぞれ不存在であり、U1が非置換の-C1-C6アルキル-、好ましくは-C1-C2アルキル-である、上記101~106、110または111のいずれか1つに記載の化合物。116U2が単結合であり、U3およびU4がそれぞれ不存在であり、U1が非置換の-C2-C6アルケニル-、好ましくは-C2-C3アルケニル-である、上記101~106、110、または111のいずれか1つに記載の化合物。117Uが-P=OOH2である、上記101~106または110~116のいずれか1つに記載の化合物。118Uが-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニルである、上記101~106または110~116のいずれか1つに記載の化合物。119AおよびBが独立し-H、またはC1-C6アルキル、好ましくはAおよびBがそれぞれ-H、またはAが-HでありBが-CH3である、上記101~106または110~118のいずれか1つに記載の化合物。120AおよびBが一緒になって、以下の基:式中、Rdはそれぞれ独立して、-H、C1-C4アルキル、ハロゲン、または-Cハロゲン3であるからなる架橋ピペリジンなどの架橋を形成する、上記101~106または110~118のいずれか1つに記載の化合物。121AおよびBが一緒になって、以下の基:からなる架橋ピペリジンなどの架橋を形成する、上記101~106、110~118、または120のいずれか1つに記載の化合物。122Q基と縮合した6員の含窒素環が、架橋ピペリジンのA-B架橋に対して、構造内endo-配置である、上記101~118、120または121のいずれか1つに記載の化合物。123hが0であり、R1がそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換されたC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C14シクロアルキル、C3-C14シクロアルケニル、C6-C14ビシクロアルキル、C7-C14ビシクロアルケニル、またはC8-C20トリシクロアルキル、好ましくはR1がそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換されたC3-C14シクロアルキル、C3-C14シクロアルケニル、C6-C14ビシクロアルキル、C7-C14ビシクロアルケニル、またはC8-C20トリシクロアルキルである、上記101~106または110~122のいずれか1つに記載の化合物。124hが0であり、R1がである、上記101~106または110~123のいずれか1つに記載の化合物。125-Z-R1が式中、Rzはそれぞれ独立して、-H、C1-C4アルキル、-OH、または-CN、好ましくはそれぞれ独立して、-Hまたは-CH3であるである、上記101~106または110~123のいずれか1つに記載の化合物。126hが0であり、R1が式中、Rzはそれぞれ独立して、-H、C1-C4アルキル、-OH、または-CN、好ましくはそれぞれ独立して、-Hまたは-CH3であるである、上記101~106、110~123または125のいずれか1つに記載の化合物。127hが0であり、R1が式中、Rzはそれぞれ-Hであるである、上記101~106、110~123、125または126のいずれか1つに記載の化合物。128aが1であり、R2がハロゲン、好ましくはR2が-Fである、上記101~105または110~127のいずれか1つに記載の化合物。129R1基が、架橋ピペリジンのA-B架橋に対して、構造間exo-配置である、上記101~106、109~118、120~123または126~128のいずれか1つに記載の化合物。130R1がaC6-C12シクロアルキル、好ましくはシクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、若しくはシクロドデシル;またはbC5-C12シクロアルケニル、好ましくはシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、若しくはシクロオクテニル;またはcd1つのC1-C4アルキルで置換されてもよいC6-C12シクロアルキルである、上記101~106、または110~123のいずれか1つに記載の化合物。131式中、M1はM2はRzはそれぞれ独立して-Hまたは-CH3であるである、上記101~106、110、または120~123のいずれか1つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。132式中、R9はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、フェニル、ベンジル、または-CH2-O-CO-フェニルであり;M1はM2はであるである、上記101~106、110、または120~123のいずれか1つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。133製薬上許容される誘導体が、製薬上許容される塩、放射性標識体、立体異性体、幾何異性体、または互変異性体である、上記101~106または110~133のいずれか1つに記載の化合物。134製薬上許容される誘導体が、製薬上許容される塩である、上記101~106または110~133のいずれか1つに記載の化合物。135製薬上許容される誘導体が塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、またはp-トルエンスルホン酸塩である、上記101~134のいずれか1つに記載の化合物。136有効量の上記101~135のいずれか1つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。137上記101~135のいずれか1つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を特徴とする、組成物の調製方法。138ORL-1受容体を発現しうる細胞を有効量の組成物、上記101~136のいずれか1つに記載の化合物、または製薬上許容される誘導体に接触させることを特徴とする、細胞におけるORL-1受容体機能を調節する方法。139組成物、化合物または製薬上許容される誘導体がORL-1受容体アゴニストとして作用する、上記138記載の方法。140組成物、化合物または製薬上許容される誘導体がORL-1受容体部分アゴニストとして作用する、上記138記載の方法。141組成物、化合物または製薬上許容される誘導体がORL-1受容体拮抗剤として作用する、上記138記載の方法。142有効量の上記101~136のいずれか1つに記載の組成物、化合物または製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における疼痛の治療方法。143有効量の上記101~136のいずれか1つに記載の組成物、化合物または製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療方法。144疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に有用な医薬を製造するための、上記101~135のいずれか1つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体の使用。145疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療のための、上記101~135のいずれか1つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体。146有効量の上記101~136のいずれか1つに記載の組成物、化合物または製薬上許容される誘導体を含む容器を特徴とするキット。4.1上述したように、本発明は式Iで示されるリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体を包含する:式中、R1、R2、R3、R4、Q、Y1、Z、A、B、aおよび破線は、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物において上記に定義されたものである一つの実施形態において、Qと縮合する6員含窒素環の破線が存在し、R3および2つのR4のうち1つが不存在である。例えば、である。他の実施形態において、Qと縮合する6員含窒素環の破線が存在し、R3が存在し、2つのR4のうち1つが不存在である。例えば、である。例えば、R3は四級化窒素のアルキル例えばメチルまたは塩酸塩の水素である。他の実施形態において、Qと縮合する6員含窒素環の破線が不存在であり、R3が存在する。例えば、である。他の実施形態において、Y1はOである。他の実施形態において、Y1はSである。他の実施形態において、AおよびBはそれぞれ独立して、a-H、-CN、-C=OOT3若しくは-C=ONT1T2;またはbそれぞれ非置換または1’-OH、-S=O2NH2、-NR62、=NR6、-C=OOT3、-C=ONR62、-NR6C=OR9および5若しくは6員ヘテロサイクルから独立して選択される1または2の置換基、あるいは2’独立して選択される1、2、または3のハロゲンで置換されているC3-C12シクロアルキル、C3-C12シクロアルコキシ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル若しくはC1-C6アルコキシ;またはcA-Bは一緒になってC2-C6架橋を形成でき、それは非置換または独立してOH、C1-C4アルキル、ハロゲンおよび-Cハロゲン3から選択される1、2、3、4、5、6、7若しくは8の基で置換されており、さらにC2-C6架橋に-HC=CH-または-O-を含有していてもよい;その中でQ基と縮合した6員含窒素環はA-B架橋に対して構造内endo-または構造間exo-配置であってもよい。他の実施形態において、AはHである。他の実施形態において、BはHである。他の実施形態において、AはHであり、BはHである。他の実施形態において、aは0または1である。他の実施形態において、aは0である。他の実施形態において、aは1である。他の実施形態において、aは2である。他の実施形態において、hは0である。他の実施形態において、hは1である。他の実施形態において、hは1であり、Zは-C1-C3アルキル-である。他の実施形態において、hは1であり、Zは-CH2-である。他の実施形態において、hは1であり、Zは-CH2-CH2-である。他の実施形態において、hは1であり、Zは-CH2-CH2-CH2-である。他の実施形態において、hは1であり、Zは-C1-C3アルキル-であり、R1はフェニルであり、Z基-C1-C3アルキル-は、独立して選択される2つ目のR1基で置換される。他の実施形態において、hは1であり、Zは-C1-C3アルキル-であり、R1は置換されてもよいフェニルであり、Z基-C1-C3アルキル-は、独立して選択される2つ目のR1基、すなわち置換されてもよいフェニルで置換される。他の実施形態において、hは1であり、Zは-C1-C3アルキル-であり、R1はフェニルであり、Z基-C1-C3アルキル-は、独立して選択される2つ目のR1基、すなわちフェニルで置換される。他の実施形態において、hは1であり、Zは-C1-C3アルキル-であり、Z基は、独立して選択される2つ目のR1基、すなわち-CF3で置換される。他の実施形態において、hは1であり、Z-独立して選択される2つ目のR1基は-CH2-CHCF3-CH2-である。他の実施形態において、R1はそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、OC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルコキシ、C6-C14ビシクロアルキル、C8-C20トリシクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C7-C14ビシクロアルケニル、C8-C20トリシクロアルケニル、3~7員ヘテロサイクル若しくは7~10員ビシクロヘテロサイクルである。他の実施形態において、Zは-C2-C10アルケニル-である。他の実施形態において、Zは-C2-C6アルケニル-である。他の実施形態において、Zは-CH2-CH=CH-である。他の実施形態において、Zは-CH2-CH=CH-CH2-である。他の実施形態において、Zは-C3アルケニル-である。他の実施形態において、Zはn-プロプ-1,3-ジイルであり、R1は置換されてもよいC6-C14ビシクロアルキルまたは置換されてもよいC8-C20トリシクロアルキルである。他の実施形態において、Z-R1は-CH2-CH=R1である。他の実施形態において、Z-R1は3R1idenepropylであり、ここで、R1は置換されてもよいC6-C14ビシクロアルキル、または置換されてもよいC8-C20トリシクロアルキルである。他の実施形態において、hは1であり、Z-R1はである。他の実施形態において、Zは-CH2-NH-C=O-である。Zは-CH2-CH2-NH-C=O-である。他の実施形態において、Zは-CH2-NH-C=S-である。Zは-CH2-CH2-NH-C=S-である。他の実施形態において、Zは-CH2-NCH3-C=O-である。Zは-CH2-CH2-NCH3-C=O-である。他の実施形態において、Zは-CH2-NCH3-C=S-である。Zは-CH2-CH2-NCH3-C=S-である。他の実施形態において、R1はそれぞれ独立してaハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-NR62、-S=ONH2、-S=O2NH2、-C=OOV1、若しくは-C=OCN;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換されたC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、OC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルコキシ、C6-C14ビシクロアルキル、C8-C20トリシクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C7-C14ビシクロアルケニル、C8-C20トリシクロアルケニル、3~7員ヘテロサイクル若しくは7~10員ビシクロヘテロサイクル;またはc;またはdそれぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、C14アリール若しくは5~10員へテロアリールである。他の実施形態において、R1はそれぞれ独立してaハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-NR62、-S=ONH2、-S=O2NH2、-C=OOV1、若しくは-C=OCN;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2若しくは3のR8基で置換されたC1-C10アルキル、OC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルコキシ、C6-C14ビシクロアルキル、C8-C20トリシクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、C7-C14ビシクロアルケニル、C8-C20トリシクロアルケニル、3~7員ヘテロサイクル若しくは7~10員ビシクロヘテロサイクル;またはc;またはdそれぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、ナフタレニル、C14アリール若しくは5~10員へテロアリールである。他の実施形態において、mはそれぞれ独立して1、2、3、4、5、6、7、8、または9である。他の実施形態において、mはそれぞれ独立して2、3、4、5、6、または7である。他の実施形態において、mはそれぞれ独立して2、3、4、5、6、または7である。他の実施形態において、mはそれぞれ独立して2、3、4、5、または6である。他の実施形態において、mはそれぞれ独立して2、3、4、または5である。他の実施形態において、mはそれぞれ2である。他の実施形態において、mはそれぞれ3である。他の実施形態において、mはそれぞれ4である。他の実施形態において、mはそれぞれ5である。他の実施形態において、eは1であり、fは1である。他の実施形態において、eは1であり、fは2である。他の実施形態において、eは2であり、fは1である。他の実施形態において、eは2であり、fは2である。他の実施形態において、eはそれぞれ0であり、fはそれぞれ0である。他の実施形態において、eはそれぞれ0であり、fはそれぞれ1である。他の実施形態において、eはそれぞれ1であり、fはそれぞれ0である。他の実施形態において、eはそれぞれ1であり、fはそれぞれ1である。他の実施形態において、eはそれぞれ1であり、fはそれぞれ2である。他の実施形態において、eはそれぞれ2であり、fはそれぞれ1である。他の実施形態において、eはそれぞれ2であり、fはそれぞれ2である。他の実施形態において、jは0であり、kは1である。他の実施形態において、jは1であり、kは0である。他の実施形態において、jは1であり、kは1である。他の実施形態において、jは1であり、kは2である。他の実施形態において、jは2であり、kは1である。他の実施形態において、jは2であり、kは2である。他の実施形態において、jはそれぞれ0であり、kはそれぞれ0である。他の実施形態において、jはそれぞれ0であり、kはそれぞれ1である。他の実施形態において、jはそれぞれ1であり、kはそれぞれ0である。他の実施形態において、jはそれぞれ1であり、kはそれぞれ1である。他の実施形態において、jはそれぞれ1であり、kはそれぞれ2である。他の実施形態において、jはそれぞれ2であり、kはそれぞれ1である。他の実施形態において、jはそれぞれ2であり、kはそれぞれ2である。他の実施形態において、R1は置換されてもよいシクロオクチルである。他の実施形態において、R1は置換されてもよいシクロオクテニルである。他の実施形態において、R1は置換されてもよいアントリルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいシクロオクチルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいシクロウンデシルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいシクロオクテニルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいアントリルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいC6-C14ビシクロアルキルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいビシクロ[3.3.1]ノニルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいC8-C20トリシクロアルキルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいアダマンチルである。他の実施形態において、hは0であり、R1は置換されてもよいノルアダマンチルである。他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれHであり、aは0または1である。他の実施形態において、Y1はSであり、AおよびBはそれぞれHであり、aは0または1である。他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれHであり、aは0である。他の実施形態において、Y1はSであり、AおよびBはそれぞれHであり、aは0である。他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれHであり、aは1である。他の実施形態において、Y1はSであり、AおよびBはそれぞれHであり、aは1である。他の実施形態において、Qと縮合している6員含窒素環の破線が存在し、R3が不存在である。他の実施形態において、R3は-H、C1-C4アルキルまたはC3-C7シクロアルキルである。他の実施形態において、R3は-Hである。他の実施形態において、R3はC1-C4アルキルである。他の実施形態において、R3はそれぞれ1つの-OH、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、若しくは-C=ONR62基で置換されてもよいメチル、エチル、n-プロピルまたはiso-プロピルである。他の実施形態において、R3はC3-C7シクロアルキルである。他の実施形態において、R3はそれぞれ1若しくは2の-CH3基で置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。他の実施形態において、R3はそれぞれ1つの-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NR62、-C=OOR9、若しくは-C=ONR62基で置換されてもよいシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。他の実施形態において、R11はそれぞれ-Hである。他の実施形態において、R11はそれぞれ-C=OOHでない。他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれ-Hであり、Qと縮合している6員含窒素環の破線が存在し、R3が不存在であり、aは0または1である。他の実施形態において、Y1はSであり、AおよびBはそれぞれ-Hであり、Qと縮合している6員含窒素環の破線が存在し、R3が不存在であり、aは0または1である。他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれ-Hであり、Qと縮合している6員含窒素環の破線が存在し、R3が不存在であり、aは0である。他の実施形態において、Y1はSであり、であり、AおよびBはそれぞれ-Hであり、Qと縮合している6員含窒素環の破線が存在し、R3が不存在であり、aは0である。他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれ-Hであり、Qと縮合している6員含窒素環の破線が存在し、R3が不存在であり、aは1である。他の実施形態において、Y1はSであり、AおよびBはそれぞれ-Hであり、Qと縮合している6員含窒素環の破線が存在し、R3が不存在であり、aは1である。他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれ-Hであり、R3は-H、C1-C4アルキルまたはC3-C7シクロアルキルであり、aは0または1である。他の実施形態において、Y1はSであり、AおよびBはそれぞれ-Hであり、R3は-H、C1-C4アルキルまたはC3-C7シクロアルキルであり、aは0または1である。他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれ-Hであり、R3は-H、C1-C4アルキルまたはC3-C7シクロアルキルであり、aは0である。他の実施形態において、Y1はSであり、AおよびBはそれぞれ-Hであり、R3は-H、C1-C4アルキルまたはC3-C7シクロアルキルであり、aは0である。他の実施形態において、Y1はOであり、AおよびBはそれぞれ-Hであり、R3は-H、C1-C4アルキルまたはC3-C7シクロアルキルであり、aは1である。他の実施形態において、Y1はSであり、AおよびBはそれぞれ-Hであり、R3は-H、C1-C4アルキルまたはC3-C7シクロアルキルであり、aは1である。他の実施形態において、R2はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-CN、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニルまたは5若しくは6員ヘテロアリールである。他の実施形態において、aは1であり、R2はハロゲン、-OH、-NH2、-CN、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニルまたは5若しくは6員ヘテロアリールである。他の実施形態において、aは1であり、R2はハロゲン、-OH、-NH2、-CN、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルである。他の実施形態において、aは1であり、R2はハロゲンである。他の実施形態において、aは1であり、R2は-Fまたは-Clである。他の実施形態において、aは1であり、R2は-Fである。他の実施形態において、aは1であり、R2は-Clである。他の実施形態において、aは2であり、R2はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-CN、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニルまたは5若しくは6員ヘテロアリールである。他の実施形態において、aは2であり、R2はそれぞれ独立してハロゲン、-OH、-NH2、-CN、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルである。他の実施形態において、Qはベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Qはベンゾまたはピリジノである。他の実施形態において、aは1であり、Qはベンゾまたはピリジノであり、R2の置換位置としては、例えば以下に示すように、ベンゾまたはピリジノの6位に結合する。他の実施形態において、aは1であり、Qはベンゾまたはピリジノであり、R2はハロゲンであり、R2は上記に記載のようにベンゾまたはピリジノの6位に結合する。他の実施形態において、aは1であり、Qはベンゾまたはピリジノであり、R2は-Fであり、R2は上記に記載のようにベンゾまたはピリジノの6位に結合する。他の実施形態において、Qはベンゾである。他の実施形態において、Qはピリジノである。他の実施形態において、Qはピリジノであり、特に表1の式IBに記載の化合物などのように、ピリジノの2および3位が6員含窒素環と縮合している。他の実施形態において、Qはピリジノであり、特に表1の式ICに記載の化合物などのように、ピリジノの2および3位が6員含窒素環と縮合している。他の実施形態において、YはそれぞれOである。他の実施形態において、YはそれぞれSである。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、置換若しくは非置換のC2架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、非置換のC2架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、1または2のメチル基で置換されたC2架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、置換若しくは非置換のC3架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、非置換のC3架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、1または2のメチル基で置換されたC3架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、置換若しくは非置換のC4架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、非置換のC4架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、1または2のメチル基で置換されたC4架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、置換若しくは非置換のC5架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、非置換のC5架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、1または2のメチル基で置換されたC5架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、置換若しくは非置換のC6架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、非置換のC6架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、1または2のメチル基で置換されたC6架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、置換若しくは非置換の-HC=CH-であるC2架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、非置換の-HC=CH-であるC2架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、1または2のメチル基で置換された-HC=CH-であるC2架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、置換若しくは非置換の-CH2-HC=CH-または-HC=CH-CH2-であるC3架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、非置換の-CH2-HC=CH-または-HC=CH-CH2-であるC3架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、1若しくは2のメチル基で置換された-CH2-HC=CH-または-HC=CH-CH2-であるC3架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、置換若しくは非置換の-CH2-CH2-HC=CH-、-CH2-HC=CH-CH2-または-HC=CH-CH2-CH2-であるC4架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、非置換の-CH2-CH2-HC=CH-、-CH2-HC=CH-CH2-または-HC=CH-CH2-CH2-であるC4架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、1若しくは2のメチル基で置換された-CH2-CH2-HC=CH-、-CH2-HC=CH-CH2-または-HC=CH-CH2-CH2-であるC4架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、置換若しくは非置換の-CH2-O-CH2-であるC2架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、非置換の-CH2-O-CH2-であるC2架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、1または2のメチル基で置換された-CH2-O-CH2-であるC2架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、置換若しくは非置換の-CH2-O-CH2-CH2-または-CH2-CH2-O-CH2-であるC3架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、非置換の-CH2-O-CH2-CH2-または-CH2-CH2-O-CH2-であるC3架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、1若しくは2のメチル基で置換された-CH2-O-CH2-CH2-または-CH2-CH2-O-CH2-であるC3架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、置換若しくは非置換の-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-O-CH2-であるC4架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、非置換の-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-O-CH2-であるC4架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、1若しくは2のメチル基で置換された-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-O-CH2-であるC4架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、-CH2-NH-CH2-架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、-CH2-NCH3-CH2-架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、-CH2-Nシクロヘキシル-CH2-架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、-CH2-NCH2-CH2-OH-CH2-架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、架橋を形成する。他の実施形態において、A-Bは一緒になって、架橋を形成する。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32、-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニル、-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルまたは-P=OOHCH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32、-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニル、-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルまたは-P=OOCH2CH3CH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32、-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニル、-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルまたは-P=OO-CH2-O-CO-フェニルCH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32、-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニル、-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルまたは-P=OOHCH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32、-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニル、-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルまたは-P=OOCH2CH3CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32、-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニル、-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルまたは-P=OO-CH2-O-CO-フェニルCH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32、-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニル、-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルまたは-P=OOHフェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32、-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニル、-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルまたは-P=OOCH2CH3フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32、-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニル、-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルまたは-P=OO-CH2-O-CO-フェニルフェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32または-P=OOHCH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32または-P=OOCH2CH3CH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32または-P=OO-CH2-O-CO-フェニルCH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32または-P=OOHCH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32または-P=OOCH2CH3CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32または-P=OO-CH2-O-CO-フェニルCH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32または-P=OOHフェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32または-P=OOCH2CH3フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32または-P=OO-CH2-O-CO-フェニルフェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOH2または-P=OOHCH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2または-P=OOCH2CH3CH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2または-P=OO-CH2-O-CO-フェニルCH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2または-P=OOHCH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2または-P=OOCH2CH3CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2または-P=OO-CH2-O-CO-フェニルCH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH32または-P=OOHCH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH32または-P=OOCH2CH3CH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH32または-P=OO-CH2-O-CO-フェニルCH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH32または-P=OOHCH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH32または-P=OOCH2CH3CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH32または-P=OO-CH2-O-CO-フェニルCH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOR9R9である。他の実施形態において、Uは-P=OOHR9である。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH3R9である。他の実施形態において、Uは-P=OO-CH2-O-CO-フェニルR9である。他の実施形態において、Uは-P=OO-CH2-O-CO-O-フェニルR9である。他の実施形態において、Uは-P=OOR9R9である。他の実施形態において、Uは-P=OOR9C1-C6アルキルである。他の実施形態において、Uは-P=OOR9C1-C4アルキルである。他の実施形態において、Uは-P=OOR9C1-C3アルキルである。他の実施形態において、Uは-P=OOR9CH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOR9CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOR9フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOR9ベンジルである。他の実施形態において、Uは-P=OOHC1-C6アルキルである。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH3C1-C6アルキルである。他の実施形態において、Uは-P=OO-CH2-O-CO-フェニルC1-C6アルキルである。他の実施形態において、Uは-P=OOHC1-C4アルキルである。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH3C1-C4アルキルである。他の実施形態において、Uは-P=OO-CH2-O-CO-フェニルC1-C4アルキルである。他の実施形態において、Uは-P=OOHC1-C3アルキルである。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH3C1-C3アルキルである。他の実施形態において、Uは-P=OO-CH2-O-CO-フェニルC1-C3アルキルである。他の実施形態において、Uは-P=OOHCH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH3CH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OO-CH2-O-CO-フェニルCH2CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOHCH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH3CH3である。他の実施形態において、Uは-P=OO-CH2-O-CO-フェニルCH3である。他の実施形態において、Uは-P=OOHフェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH3フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OO-CH2-O-CO-フェニルフェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOHベンジルである。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH3ベンジルである。他の実施形態において、UはP=OO-CH2-O-CO-フェニルベンジルである。他の実施形態において、Uは-P=OOR92である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32、-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニルまたは-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32または-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニルまたは-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH32、-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニルまたは-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニルまたは-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH32または-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOH2または-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOHO-CH2-O-CO-O-フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOH2、-P=OOCH2CH32または-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH32または-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOH2または-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニルである。他の実施形態において、Uは-P=OOH2または-P=OOCH2CH32である。他の実施形態において、Uは-P=OOH2である。他の実施形態において、Uは-P=OOCH2CH32である。他の実施形態において、Uは-P=OOHO-CH2-O-CO-フェニルである。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C2-C6アルケニル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C2-C6アルケニル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C2-C6アルケニル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C2-C6アルケニル-である。他の実施形態において、U1は-シクロヘキシル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-シクロヘキシル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-シクロヘキシル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-シクロヘキシル-である。他の実施形態において、U1は-フェニル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-フェニル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-フェニル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-フェニル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-ビニル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-ビニル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-ビニル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-ビニル-である。他の実施形態において、U1は-シクロヘキシル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-シクロヘキシル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-シクロヘキシル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-シクロヘキシル-である。他の実施形態において、U1は-フェニル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-フェニル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-フェニル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-フェニル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C2-C6アルケニル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C2-C6アルケニル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C2-C6アルケニル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-シクロヘキシル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-シクロヘキシル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-シクロヘキシル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-フェニル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-フェニル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-フェニル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-ビニル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-ビニル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-ビニル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-シクロヘキシル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-シクロヘキシル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-シクロヘキシル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-フェニル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-フェニル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-フェニル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-C=Y-であり、U3は単結合であり、U4は-NR9-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-NR9-であり、U5は単結合であり、U6は-C=Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-C=Y-であり、U5は単結合であり、U6は-NR9-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C2-C6アルケニル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C2-C6アルケニル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C2-C6アルケニル-である。他の実施形態において、U1は-シクロヘキシル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-シクロヘキシル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-シクロヘキシル-である。他の実施形態において、U1は-フェニル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-フェニル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-フェニル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-C=Y-であり、U3は単結合であり、U4は-NR9-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-NR9-であり、U5は単結合であり、U6は-C=Y-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-C=Y-であり、U5は単結合であり、U6は-NR9-であり、U7は-C1-C6アルキル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-C=O-であり、U3は単結合であり、U4は-NH-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-NH-であり、U5は単結合であり、U6は-C=O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-C=O-であり、U5は単結合であり、U6は-NH-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-ビニル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-ビニル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-ビニル-である。他の実施形態において、U1は-シクロヘキシル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-シクロヘキシル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-シクロヘキシル-である。他の実施形態において、U1は-フェニル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-フェニル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-フェニル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-C=O-であり、U3は単結合であり、U4は-NH-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-NH-であり、U5は単結合であり、U6は-C=O-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-C=O-であり、U5は単結合であり、U6は-NH-であり、U7は-エチル-である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-C=Y-であり、U3は単結合であり、U4は-NR9-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-NR9-であり、U5は単結合であり、U6は-C=Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-C=Y-であり、U5は単結合であり、U6は-NR9-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C2-C6アルケニル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C2-C6アルケニル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-シクロヘキシル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-シクロヘキシル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-フェニル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-フェニル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-NR9-であり、U3は単結合であり、U4は-C=Y-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-C=Y-であり、U3は単結合であり、U4は-NR9-であり、U5は-C1-C6アルキル-であり、U6は-Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-NR9-であり、U5は単結合であり、U6は-C=Y-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-C1-C6アルキル-であり、U2は-Y-であり、U3は-C1-C6アルキル-であり、U4は-C=Y-であり、U5は単結合であり、U6は-NR9-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-C=O-であり、U3は単結合であり、U4は-NH-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-NH-であり、U5は単結合であり、U6は-C=O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-C=O-であり、U5は単結合であり、U6は-NH-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-ビニル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-ビニル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-シクロヘキシル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-シクロヘキシル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-フェニル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-フェニル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-NH-であり、U3は単結合であり、U4は-C=O-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-C=O-であり、U3は単結合であり、U4は-NH-であり、U5は-エチル-であり、U6は-O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-NH-であり、U5は単結合であり、U6は-C=O-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、U1は-エチル-であり、U2は-O-であり、U3は-エチル-であり、U4は-C=O-であり、U5は単結合であり、U6は-NH-であり、U7は単結合である。他の実施形態において、R9はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、-CH2-O-CO-フェニル、-CH2-CO-O-フェニル、-Chalo3、-CHハロゲン2または-CH2ハロゲンであり、ただし[O]XR9のxが0の場合、[O]XR9のR9は-Hでない。他の実施形態において、R9はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、フェニル、ベンジルまたは-CH2-O-CO-フェニルであり、ただし[O]XR9のxが0の場合、[O]XR9のR9は-Hでない。他の実施形態において、R9はそれぞれ独立して-H、C1-C4アルキル、フェニル、ベンジルまたは-CH2-O-CO-フェニルであり、ただし[O]XR9のxが0の場合、[O]XR9のR9は-Hでない。他の実施形態において、R9はそれぞれ独立して-H、C1-C3アルキル、フェニル、ベンジルまたは-CH2-O-CO-フェニルであり、ただし[O]XR9のxが0の場合、[O]XR9のR9は-Hでない。他の実施形態において、xは0である。他の実施形態において、xは1である。他の実施形態において、xは0であり、xからなるリン置換基のR9例えば[O]XR9のR9は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、-CH2-O-CO-フェニルまたは-CH2-CO-O-フェニルである。他の実施形態において、xは0であり、[O]XR9のR9はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルである。他の実施形態において、xは0であり、[O]XR9のR9はC1-C4アルキルである。他の実施形態において、xは0であり、[O]XR9のR9はC1-C3アルキルである。他の実施形態において、xは0であり、[O]XR9のR9は-CH3である。他の実施形態において、xは1であり、R9はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、-CH2-O-CO-フェニル、-CH2-CO-O-フェニル、-Cハロゲン3、-CHハロゲン2または-CH2ハロゲンである。他の実施形態において、xは1であり、R9はそれぞれ独立して-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、フェニル、ベンジルまたは-CH2-O-CO-フェニルである。他の実施形態において、xは1であり、R9はそれぞれ独立して-H、C1-C4アルキル、フェニル、ベンジルまたは-CH2-O-CO-フェニルである。他の実施形態において、xは1であり、R9はそれぞれ独立して-H、C1-C3アルキル、フェニル、ベンジルまたは-CH2-O-CO-フェニルである。他の実施形態において、式Iの化合物の製薬上許容される誘導体は製薬上許容される塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はナトリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はカリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はpara-トルエンスルホン酸塩である。他の実施形態において、式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、表1のいずれかを有している。式中、R1、R2、R4、Zおよびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物において上記に定義されたものである。他の実施形態において、式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、表2のいずれかを有している。4.2定義本明細書中のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に関連して使用されている、本明細書中に用いられた用語は下記の意味を有する:C1-C10アルキルは、1,2,3,4,5,6,7,8,9若しくは10の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖C1-C10アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、およびn-デシルを含有する。分枝アルキルは、1またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖C1-C8アルキル基が直鎖アルキルの-CH2-基の1または両方の水素と置き換わることを意味する。分枝非環状炭化水素基は、1またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖C1-C10アルキル基が直鎖非環状炭化水素の-CH2-基の1または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な分枝C1-C10アルキルはiso-プロピル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、iso-ペンチル、neoペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1,2-ジメチルペンチル、1,3-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルヘキシル、1,3-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、1,2-ジメチルヘプチル、1,3-ジメチルヘプチル、および3,3-ジメチルヘプチルを包含する。U1、U3、U5、U7および/またはZ基に関する-C1-C10アルキル-は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、1,2,3,4,5,6,7,8,9若しくは10の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な-C1-C10アルキル-は、メタ-1,1-ジイル、エタ-1,1-ジイル、エタ-1,2-ジイル、n-プロパ-1,1-ジイル、n-プロパ-1,2-ジイル、n-プロパ-1,3-ジイル、n-ブタ-1,1-ジイル、n-ブタ-1,2-ジイル、n-ブタ-1,3-ジイル、n-ブタ-1,4-ジイル、iso-ブタ-1,1-ジイル、iso-ブタ-1,2-ジイル、iso-ブタ-1,3-ジイル、n-デカ-1,1-ジイル、n-デカ-1,2-ジイル、n-デカ-1,3-ジイル、n-デカ-1,4-ジイル、n-デカ-1,5-ジイル、n-デカ-1,6-ジイル、n-デカ-1,7-ジイル、n-デカ-1,8-ジイル、n-デカ-1,9-ジイル、n-デカ-1,10-ジイル等を包含する。C1-C6アルキルは、1,2,3,4,5若しくは6の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、およびn-ヘキシルを包含する。代表的な分枝C1-C6アルキルはiso-プロピル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、iso-ペンチル、neoペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、および3,3-ジメチルブチルを包含する。U1、U3、U5、U7および/またはZ基に関する-C1-C6アルキル-は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、1,2,3,4,5,若しくは6の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な-C1-C6アルキル-は、メタ-1,1-ジイル、エタ-1,1-ジイル、エタ-1,2-ジイル、n-プロパ-1,1-ジイル、n-プロパ-1,2-ジイル、n-プロパ-1,3-ジイル、n-ブタ-1,1-ジイル、n-ブタ-1,2-ジイル、n-ブタ-1,3-ジイル、n-ブタ-1,4-ジイル、iso-ブタ-1,1-ジイル、iso-ブタ-1,2-ジイル、iso-ブタ-1,3-ジイルなどを包含する。C1-C4アルキルは、1,2,3若しくは4の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖C1-C4アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、およびn-ブチルを包含する。代表的な分枝C1-C4アルキルはiso-プロピル、sec-ブチル、iso-ブチル、およびtert-ブチルを包含する。C1-C3アルキルは、1,2若しくは3の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖C1-C3アルキルは、メチル、エチル、およびn-プロピルを包含する。代表的な分枝C1-C3アルキルはiso-プロピルを包含する。U1、U3、U5、U7および/またはZ基に関する-C1-C3アルキル-は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、1,2若しくは3の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な-C1-C3アルキル-は、メタ-1,1-ジイル、エタ-1,1-ジイル、エタ-1,2-ジイル、n-プロパ-1,1-ジイル、n-プロパ-1,2-ジイル、n-プロパ-1,3-ジイルなどを包含する。C1-C2アルキルは、1若しくは2の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖C1-C2アルキルは、メチルおよびエチルを包含する。U1、U3、U5、U7および/またはZ基に関する-C1-C2アルキル-は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、1若しくは2の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な-C1-C2アルキル-は、メタ-1,1-ジイル、エタ-1,1-ジイル、エタ-1,2-ジイルを包含する。C2-C10アルケニルは、2,3,4,5,6,7,8,9若しくは10の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合を含む直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。分枝アルケニルは、1またはそれ以上のメチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖C1-C8アルキル基が、直鎖アルケニルの-CH2-または-CH=基の1または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な直鎖および分枝C2-C10アルケニルは、ビニル、アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、iso-ブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネニル、1-デセニル、2-デセニル、3-デセニルなどを包含する。U1、U3、U5、U7および/またはZ基に関する-C2-C10アルケニル-は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合を有する、2,3,4,5,6,7,8,9若しくは10の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な-C2-C10アルケニル-は、ビン-1,1-ジイル、ビン-1,2-ジイル、プロパ-1-エン-1,1-ジイル、プロパ-1-エン-1,2-ジイル、プロパ-1-エン-1,3-ジイル、プロパ-2-エン-1,1-ジイル、プロパ-2-エン-1,3-ジイル、2-メチルプロパ-1-エン-3,3-ジイル、ブタ-2-エン-1,1-ジイル、ブタ-1-エン-4,4-ジイル、ブタ-1-エン-1,4-ジイル、ブタ-2-エン-1,4-ジイル、ブタ-3-エン-1,4-ジイル、ブタ-1-エン-1,3-ジイルなどを包含する。C2-C6アルケニルは、2,3,4,5若しくは6の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝C2-C6アルケニルは、ビニル、アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、iso-ブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニルなどを包含する。U1、U3、U5、U7および/またはZ基に関する-C2-C6アルケニル-は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合を有する、2,3,4,5若しくは6の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な-C2-C6アルケニル-は、ビン-1,1-ジイル、ビン-1,2-ジイル、プロパ-1-エン-1,1-ジイル、プロパ-1-エン-1,2-ジイル、プロパ-1-エン-1,3-ジイル、プロパ-2-エン-1,1-ジイル、プロパ-2-エン-1,3-ジイル、2-メチルプロパ-1-エン-3,3-ジイル、ブタ-2-エン-1,1-ジイル、ブタ-1-エン-4,4-ジイル、ブタ-1-エン-1,4-ジイル、ブタ-2-エン-1,4-ジイル、ブタ-3-エン-1,4-ジイル、ブタ-1-エン-1,3-ジイルなどを包含する。C2-C3アルケニルは、2若しくは3の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合を含む、直鎖非環状炭化水素基を意味する。代表的なC2-C3アルケニルは、ビニル、アリルおよび1-プロパ-1-エニルを包含する。U1、U3、U5、U7および/またはZ基に関する-C2-C3アルケニル-は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合を有する、2若しくは3の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な-C2-C3アルケニル-は、ビン-1,1-ジイル、ビン-1,2-ジイル、プロパ-1-エン-1,1-ジイル、プロパ-1-エン-1,2-ジイル、プロパ-1-エン-1,3-ジイル、プロパ-2-エン-1,1-ジイル、プロパ-2-エン-1,3-ジイルを包含する。C2-C10アルキニルは、2,3,4,5,6,7,8,9若しくは10の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。分枝アルキニルは、1またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖C1-C8アルキル基が、直鎖アルキニルの-CH2-基の1または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な直鎖および分枝C2-C10アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、2-ヘプチニル、6-ヘプチニル、1-オクチニル、2-オクチニル、7-オクチニル、1-ノニニル、2-ノニニル、8-ノニニル、1-デシニル、2-デシニル、9-デシニルなどを包含する。C2-C6アルキニルは、2,3,4,5若しくは6の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝C2-C6アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、5-ヘキシニルなどを包含する。C1-C6アルコキシは、1またはそれ以上のエーテル基および1,2,3,4,5若しくは6の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝C1-C6アルコキシは、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル、5-メトキシペンチル、3-エトキシブチル、メトキシメトキシメチル、1-メトキシ-1-メトキシエチル、トリメトキシメチル、2-メトキシメトキシ-2-メチルプロピル、3-1,1,1-トリメトキシプロパン、メトキシトリメトキシメチル、2,2,2-トリメトキシエトキシなどを包含する。C1-C4アルコキシは、1またはそれ以上のエーテル基および1,2,3若しくは4の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝C1-C4アルコキシは、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル、メトキシメトキシメチル、1-メトキシ-1-メトキシエチル、トリメトキシメチルなどを包含する。C3-C14シクロアルキルは、3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13または14の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的なC3-C14シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルおよびシクロテトラデシルである。C3-C12シクロアルキルは、3,4,5,6,7,8,9,10,11または12の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的なC3-C12シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルである。C6-C12シクロアルキルは、6,7,8,9,10,11または12の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的なC6-C12シクロアルキルはシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルである。U1、U3、U5、U7および/またはZ基に関する-C6-C12シクロアルキル-は、環上の同一若しくは異なった原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、6,7,8,9,10,11または12の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な-C6-C12シクロアルキル-は、前記段落と同様である。C4-C8シクロアルキルまたは4~8員シクロアルキル環は、4,5,6,7または8の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的なC4-C8シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルである。C3-C8シクロアルキルは、3,4,5,6,7または8の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的なC3-C8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを包含する。C3-C7シクロアルキルは、3,4,5,6または7の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的なC3-C7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。C6-C14ビシクロアルキルは、6,7,8,9,10,11,12,13または14の炭素原子および少なくとも1つの飽和環状アルキル環を有する、二環の炭化水素環基を意味する。代表的なC6-C14ビシクロアルキルは、インダニル、ノルボルニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニル、ペルヒドロナフタレニル,ビシクロ[2.2.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1.]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.3.2]デシル、ビシクロ[3.3.3]ウンデシル、ビシクロ[4.2.2]デシル、ビシクロ[4.3.2]ウンデシル、ビシクロ[4.3.1]デシルなどを包含する。U1、U3、U5、U7および/またはZ基に関する-C6-C14ビシクロアルキル-は、同一若しくは異なった環上の同一若しくは異なった原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、6,7,8,9,10,11,12,13または14の炭素原子を有する二環の炭化水素環基を意味する。代表的な-C6-C14ビシクロアルキル-は、前記段落と同様である。C8-C20トリシクロアルキルは、8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19または20の炭素原子および少なくとも1つの飽和環状アルキル環を有する、三環の炭化水素環基を意味する。代表的なC8-C20トリシクロアルキルは、ピレニル、アダマンチル、ノルアダマンチル、1,2,3,4-テトラヒドロアントラセニル、ペルヒドロアントラセニル、アセアントレニル、1,2,3,4-テトラヒドロペナントレニル、5,6,7,8-テトラヒドロフェナントレニル、ペルヒドロフェナントレニル、テトラデカヒドロ-1H-シクロヘプタ[a]ナフタレニル、テトラデカヒドロ-1H-シクロオクタ[e]インデニル、テトラデカヒドロ-1H-シクロヘプタ[e]アズレニル、ヘキサデカヒドロシクロオクタ[b]ナフタレニル、ヘキサデカヒドロシクロヘプタ[a]ヘプタレニル、トリシクロ-ペンタデカニル、トリシクロ-オクタデカニル、トリシクロ-ノナデカニル、トリシクロ-イコサニルなどを包含する。C3-C14シクロアルケニルは、環内に少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合および3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13または14の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的なC3-C14シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロノナトリエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、シクロテトラデセニル、シクロドデカジエニルなどを包含する。C5-C14シクロアルケニルは、環内に少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合および5,6,7,8,9,10,11,12,13または14の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的なC5-C14シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロノナトリエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、シクロテトラデセニル、シクロドデカジエニルなどを包含する。U1、U3、U5、U7および/またはZ基に関する-C5-C14シクロアルケニル-は、環上の同一若しくは異なった原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、環内に少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合および5,6,7,8,9,10,11,12,13または14の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な-C5-C14シクロアルケニル-は、前記段落と同様である。C6-C12シクロアルケニルは、環内に少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合および6,7,8,9,10,11または12の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的なC6-C12シクロアルケニルは、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、シクロドデカジエニルなどを包含する。C5-C10シクロアルケニルは、環内に少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合および5,6,7,8,9または10の炭素原子を有する、非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的なC5-C10シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニルを包含する。C5-C8シクロアルケニルは、環内に少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合および5,6,7または8の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的なC5-C8シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニルなどを包含する。C7-C14ビシクロアルケニルは、それぞれの環に少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合および7,8,9,10,11,12,13または14の炭素原子を有する、二環の炭化水素環を意味する。代表的なC7-C14ビシクロアルケニルは、ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エニル、インデニル、ペンタレニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレニル、1,2,7,8-テトラヒドロナフタレニル、ノルボルネニルなどを包含する。U1、U3、U5、U7および/またはZ基に関する-C7-C14ビシクロアルケニル-は、同一若しくは異なった環上の同一若しくは異なった原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、それぞれの環に少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合および7,8,9,10,11,12,13または14の炭素原子を有する、二環の炭化水素環を意味する。代表的な-C7-C14ビシクロアルケニル-は、前記段落と同様である。C8-C20トリシクロアルケニルは、それぞれの環に少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合および8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19または20の炭素原子を有する、三環の炭化水素環基を意味する。代表的なC8-C20トリシクロアルケニルは、アントラセニル、フェナントレニル、フェナレニル、アセナフタレニル、as-インダセニル、s-インダセニル、2,3,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-シクロオクタ[e]インデニル、2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-シクロヘプタ[a]ナフタレニル、8,9,10,11-テトラヒドロ-7H-シクロヘプタ[a]ナフタレニル、2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-ドデカヒドロ-1H-シクロヘプタ[a]ヘプタレニル、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-テトラデカヒドロ-ジシクロヘプタ[a,c]シクロオクテニル、2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-ドデカヒドロ-1H-ジベンゾ[a,d]シクロノネニルなどを包含する。3~7員ヘテロサイクルまたは3~7員ヘテロシクロは、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、3~7員の単環複素環を意味する。3員ヘテロサイクルは、1つのヘテロ原子を含有でき、4員ヘテロサイクルは1つまたは2つのヘテロ原子を含有でき、5員ヘテロサイクルは1,2,3または4つのヘテロ原子を含有でき、6員ヘテロサイクルは1,2,3または4つのヘテロ原子を含有でき、および7員ヘテロサイクルは1,2,3,4または5つのヘテロ原子を含有できる。それぞれのヘテロ原子は、四級窒素を含む窒素;酸素;ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄より独立して選択される。3~7員ヘテロサイクルは窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な3~7員ヘテロサイクルはピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルフォリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3-ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキシエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを包含する。5若しくは6員ヘテロサイクルまたは5若しくは6員ヘテロシクロは、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、5若しくは6員の単環複素環を意味する。5員ヘテロサイクルは、1,2,3または4つのヘテロ原子を含有でき、6員ヘテロサイクルは1,2,3または4つのヘテロ原子を含有できる。それぞれのヘテロ原子は四級窒素を含む窒素;酸素;ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄より独立して選択される。5若しくは6員ヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な5若しくは6員ヘテロサイクルは、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルフォリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3-ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラゾリルなどを包含する。U1、U3、U5、U7および/またはZ基に関する-5若しくは6員ヘテロサイクル-または-5若しくは6員ヘテロシクロ-は、環上の同一若しくは異なった炭素原子若しくは窒素原子上にある2つの水素原子が、それぞれ隣接する2つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の上記段落に記載した、5若しくは6員の単環複素環を意味する。代表的な-5若しくは6員ヘテロサイクル-の環は、前記段落と同様である。7~10員ビシクロヘテロサイクルまたは7~10員ビシクロヘテロシクロは、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、7~10員の二環複素環を意味する。7~10員ビシクロヘテロサイクルは、四級窒素を含む窒素;酸素;ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄よりそれぞれ独立して選択される1,2,3または4のヘテロ原子を含有しうる。7~10員ビシクロヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な7~10員ビシクロヘテロサイクルは、キノリニル、イソキノリニル、クロモニル、クマリニル、インドリル、インドリジニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、ピロロピロリルなどを包含する。C3-C12シクロアルコキシは、少なくとも1つの炭素原子が酸素原子に置換された3,4,5,6,7,8,9,10,11または12の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的なC3-C12シクロアルコキシは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、1,4-ジオキサニル、オキセパニル、1,4-ジオキセパニル、オキソカニル、1,5-ジオキソカニル、1,3,5-トリオキソカニル、オキソナニル、1,5-ジオキソナニル、1,4,7-トリオキソナニル、オキサシクロドデカニル、1,7-ジオキサシクロドデカニル、および1,5,9-トリオキサシクロドデカニルである。C3-C7シクロアルコキシは、少なくとも1つの炭素原子が酸素原子に置換された3,4,5,6または7の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的なC3-C7シクロアルコキシは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、1,4-ジオキサニル、オキセパニル、および1,4-ジオキセパニルである。C14アリールはアントリルまたはフェナントリルなどの14員の芳香族炭素環基を意味する。5~10員ヘテロアリールは、5~10員の、単環および二環を含み、1つまたは両方の環の少なくとも1つの炭素原子が窒素、酸素および硫黄より独立して選択されるヘテロ原子に置換されるか、1つまたは両方の環の少なくとも2つの炭素原子が窒素、酸素および硫黄より独立して選択されるヘテロ原子に置換された、芳香族複素環を意味する。一つの実施形態において、5~10員ヘテロアリールの環の1つは少なくとも1つの炭素原子を含有する。他の実施形態において、5~10員ヘテロアリールの環の両方は、少なくとも1つの炭素原子を含有する。代表的な5~10員ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。5~6員ヘテロアリールは、少なくとも1つの炭素原子が窒素、酸素および硫黄より独立して選択されるヘテロ原子に置換された5~6員の単環芳香族複素環を意味する。一つの実施形態において、5~6員ヘテロアリールの環の1つは、少なくとも1つの炭素原子を含有する。代表的な5~6員ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、およびチオフェニルを包含する。-CH2ハロゲンは、メチル基の水素の1つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な-CH2ハロゲン基は、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、および-CH2Iを包含する。-CHハロゲン2は、メチル基の水素の2つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な-CHハロゲン2基は、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHBrCl、-CHClI、および-CHI2を包含する。-Cハロゲン3は、メチル基の水素のそれぞれがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な-Cハロゲン3基は、-CF3、-CCl3、-CBr3、および-CI3を包含する。ハロゲンまたはハロは-F、-Cl、-Br、または-Iを意味する。本明細書中で使用されるオキソ、=Oなどは、酸素原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。本明細書中で使用されるチオオキソ、チオキソ、=Sなどは、硫黄原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。U1、U2、U3、U4、U5、U6および/またはU7基に関して、このような基がそれぞれ結合または単結合として選択された場合、隣接する基はそれら結合によって直接結合される。例えば、U2が単結合の場合、U1およびU3は-U1-U3-のように直接結合する。U1、U2、U3、U4、U5、U6および/またはU7基に関して、このような基がそれぞれ不存在の場合、隣接する基は直接結合される。例えば、U2が不存在の場合、U1およびU3は-U1-U3-のように直接結合する。他の例としては、U5およびU6がそれぞれ不存在の場合、U4およびU7は-U4-U7-のように直接結合する。ここで使用されるC2-C6架橋は、式Iのピペリジン環の2つの原子を結合し、縮合ビシクロ環系を形成する、2~6の炭素原子を包含する炭化水素鎖を意味する。たとえば、本発明の化合物は、ピペリジンの2位と6位を結合するC2-C6架橋A-Bが一緒になってC2-C6架橋を形成を包含する。本発明の例示化合物は、ピペリジンの2位および6位を結合A-Bが一緒になってC2架橋を形成する非置換C2架橋、-CH2-CH2-を有する化合物;ピペリジンの2位および6位を結合A-Bが一緒になってC3架橋を形成する非置換C3架橋、-CH2-CH2-CH2-を有する化合物;ピペリジンの2位および6位を結合A-Bが一緒になってC4架橋を形成する非置換C4架橋、-CH2-CH2-CH2-CH2-を有する化合物;ピペリジンの2位および6位を結合A-Bが一緒になってC5架橋を形成する非置換C5架橋、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を有する化合物;ピペリジンの2位および6位を結合A-Bが一緒になってC6架橋を形成する非置換C6架橋、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を有する化合物を包含する。A-BがC2-C6架橋を形成する化合物の例は、以下の環系を含む化合物を包含する:8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン;10-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン;11-アザ-ビシクロ[5.3.1]ウンデカン;および12-アザ-ビシクロ[6.3.1]ドデカン。C2-C6架橋に-CH=CH-を包含していてもよいC2-C6架橋の例は、-HC=CH-、-CH2-HC=CH-、-HC=CH-CH2-、-CH2-HC=CH-CH2-などを包含する。C2-C6架橋に-O-を包含していてもよいC2-C6架橋の例は、-CH2-O-CH2-2炭素原子を含む、-CH2-O-CH2-CH2-および-CH2-CH2-O-CH2-それぞれ3炭素原子を含む、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-および-CH2-CH2-CH2-O-CH2-それぞれ4炭素原子を含むなどを包含する。ピペリジン環の2位および6位を結合する架橋を有するすなわち、A-BがC2-C6架橋を形成する本発明の化合物、たとえば、式Iの化合物において、構造内endo-架橋の例のと同等である。ピペリジンの2位および6位を結合する架橋を有するすなわち、A-BがC2-C6架橋を形成する本発明の化合物、たとえば、式Iの化合物において、構造間exo-架橋の例のと同等である。-Z-R1基がビシクロ基を有する本発明化合物において、ビシクロ基は2つの配置を有し得る。たとえば、-Z-R1基がピペリジン環の窒素原子に直接結合しているC6-C14ビシクロアルキル、たとえばビシクロ[3.3.1]ノナニルである場合、以下の配置が可能である:本明細書中、式Iに関し、Q基に縮合した6員含窒素環における破線が結合の不存在を示す場合、式Iは以下のとおりであると解釈される:すなわち、Q基に縮合した6員含窒素環は、R4が結合している環炭素原子と隣接した環窒素原子の間に単結合を包含する。本明細書中、式Iに関し、Q基に縮合した6員含窒素環における破線が結合の存在示し、二重結合を有する場合、式Iは以下のとおりであると解釈される:すなわち、Q基に縮合した6員含窒素環は、R4が結合している環炭素原子と隣接した環窒素原子の間に二重結合を包含する。R3が存在せず、Q基に縮合した6員含窒素環における破線が結合の存在示し、二重結合を有する場合、式Iは以下のとおりであると解釈される:。-[R1で置換されていてもよいC1-C10アルキル]h-はZに関して使用された場合、hが0であるとき、Zは単結合である。hが1であるとき、Z-R1はAおよびB置換基を有するピペリジン環に結合し、以下のとおりであると解釈される:式中、iが0の場合、C1-C10アルキルは、AおよびB置換基を有するピペリジンからもっとも遠く離れた炭素原子以外のいずれの位置もR1基で置換されておらず;iが1のとき、すなわち、C1-C10アルキルがAおよびB置換基を有するピペリジンからもっとも遠く離れた炭素原子が1のR1基で置換されていてもよく、かつAおよびB置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子を含む、C1-C10アルキルの炭素原子のいずれかが、独立して選択される他のR1基で置換されている。一つの実施形態において、R1は、a-H、ハロゲン、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-NR62、-S=ONH2、-S=O2NH2,、-C=OOV1、若しくは-C=OCN;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換されたC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、-OC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルコキシ、C5-C10シクロアルケニル、若しくは3~7員ヘテロサイクル;またはcdそれぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、若しくは5~10員へテロアリールである。他の実施形態において、R1は、a-H、ハロゲン、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NR62、若しくは-C=OOV1;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、3若しくは4のR8基で置換されたC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、-OC1-C6アルキル、C5-C10シクロアルケニル、若しくは5若しくは6員ヘテロサイクル;またはc式中、R11は-Hであり、mは2、3、4、5、6および7から選択される整数である;またはdそれぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、若しくは5若しくは6員へテロアリールである。他の実施形態において、R1は、a-H、ハロゲン、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NR62、若しくは-C=OOV1;またはbそれぞれ非置換または独立して選択される1、2、若しくは3のR8基で置換されたC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、-OC1-C6アルキル、若しくは5若しくは6員ヘテロサイクル;またはc式中、R11は-Hであり、mは2、3、4、5、6および7から選択される整数である;またはdそれぞれ非置換またはR7基で置換されたフェニル、若しくは5若しくは6員へテロアリールである。-[R1で置換されていてもよいC2-C10アルケニル]-はZに関して使用された場合、Z-R1はAおよびB置換基を有するピペリジン環が結合し、以下のとおりであると解釈される:式中、iが0であるとき、C2-C10アルケニルはAおよびB置換基を有するピペリジンからもっとも遠く離れた炭素原子以外のいずれの位置もR1基で置換されておらず;iが1のとき、すなわち、C2-C10アルケニルがAおよびB置換基を有するピペリジンからもっとも遠く離れた炭素原子が1のR1基で置換されていてもよく、かつAおよびB置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子を含む、C2-C10アルケニルの炭素原子のいずれかが、独立して選択される他のR1基で置換されている。本明細書中、R1の式iに関し、環の破線部が結合の存在を示す場合、当該基は以下の通りであると解釈される:。R1の式iに関し、環の破線部が結合の不存在を示す場合、当該基は以下の通りであると解釈される:。ベンゾ、ベンゾ基などの語句は、Q基に関して使用された場合、を意味し、R2およびaは、式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。ピリジノ、ピリジノ基などの語句は、Q基に関して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピリジノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリジノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリジノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリジノのQ基は、である。ピリミジノ、ピリミジノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピリミジノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリミジノのQ基は、である。ピラジノ、ピラジノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。ピリダジノ、ピリダジノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピリダジノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリダジノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリダジノのQ基は、である。ピロリノ、ピロリノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピロリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいピロリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいピロリノのQ基は、である。イミダゾリノ、イミダゾリノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいイミダゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいイミダゾリノのQ基は、である。ピラゾリノ、ピラゾリノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関連して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのQ基は、である。トリアゾリノ、トリアゾリノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいトリアゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいトリアゾリノのQ基は、である。フラノ、フラノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいフラノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいフラノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいフラノのQ基は、である。オキサゾリノ、オキサゾリノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいオキサゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいオキサゾリノのQ基は、である。イソキサゾリノ、イソキサゾリノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iリンの置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのQ基は、である。オキサジアゾリノ、オキサジアゾリノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関連して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいオキサジアゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいオキサジアゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいオキサジアゾリノのQ基は、である。チオフェノ、チオフェノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関連して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいチオフェノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいチオフェノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいチオフェノのQ基は、である。チアゾリノ、チアゾリノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいチアゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいチアゾリノのQ基は、である。イソチアゾリノ、イソチアゾリノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのQ基は、である。チアジアゾリノ、チアジアゾリノ基などの語句は、置換されていてもよいQ基に関連して使用された場合、を意味し、R2およびaは式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいチアジアゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいチアジアゾリノのQ基は、である。他の実施形態において、置換されていてもよいチアジアゾリノのQ基は、である。3,3-ジフェニルプロピルなどの語句は、-Z-R1基に関して使用された場合、を意味し、プロピルの3位炭素は上記の構造式において数字の3で示される。一つの実施態様として、置換されていてもよいビシクロ[3.3.1]ノニルの語句は、置換されていてもよいR1基に関して使用された場合、式中、置換基は式Iにおける上記定義と同意義を意味する。他の実施態様として、置換されてもよいR1基は、1以上の上記置換されていてもよいビシクロ[3.3.1]ノニル構造を包含する。一つの実施形態において、置換されていてもよいC6-C14ビシクロアルキルはである。破線は結合の存在または不存在を示す。破線が結合の存在を示し二重結合である場合は、上記置換されていてもよいC6-C14ビシクロアルキルはを意味し、破線が結合の不存在を示す場合は、上記置換されていてもよいC6-C14ビシクロアルキルはを意味する。テトラゾリル基の語句はを意味する。一つの実施形態において、テトラゾリル基はである。他の実施形態において、テトラゾリル基はである。第一基が1以上の第二基で置換されたである場合、第一基の一個以上の水素原子が、第二基の対応する数で置換される。第二基の数が2以上の場合、第二基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。一つの実施形態において、第一基は、3個までの第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、1または2個の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、2個の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、2個の同一の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、1個の第二基で置換される。動物という用語は、ヒトまたは、例としてウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット等のペットおよび家畜などの非ヒト動物を包含するが、それに限定されない。本明細書中で用いられる製薬上許容される誘導体という語句は、例えば本発明の置換リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、すべての製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、放射性標識体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および/または互変異性体を包含する。一つの実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、放射標識物、立体異性体、ジアステレオマー、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、立体異性体、幾何異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、立体異性体、および/または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、溶媒和物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、プロドラッグである。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、放射標識物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、立体異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、鏡像異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、ジアステレオマーである。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、立体異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー以外の他の立体異性の形態である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、ラセミ混合物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、幾何異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、互変異性体である。本明細書中で用いられる製薬上許容される塩という語句は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物から調製されうる製薬上許容される塩であり、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の酸性官能基および窒素含有基のような塩基性官能基から形成される塩を含む。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩すなわち、1,1’-メチレンビス2-ヒドロキシ-3-ナフトアート塩を包含するが、これらに限定されない。製薬上許容される塩という語は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基、および製薬上許容される無機または有機塩基を有するリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物から調製される塩も包含する。適切な塩基としては、ナトリム、カリウム、セシウム、およびリチウムなどアルカリ金属の水酸化物、カルシムおよびマグネシウムなどアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニア、および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ-、ジ-、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、N-メチルN-エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ-、ビス-、またはトリス2-ヒドロキシ-C1-C3アルキルアミン、例えばモノ-、ビス-、またはトリス2-ヒドロキシエチルアミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、またはトリスヒドロキシメチルメチルアミン、N,N-ジC1-C3アルキル-N-ヒドロキシC1-C3アルキル-アミン、例えばN,N-ジメチル-N-2-ヒドロキシエチルアミン、またはトリ2-ヒドロキシエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を包含するが、これらに限定されない。一つの実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩、硫酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、またはフマル酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩、または硫酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は、硫酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はナトリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はカリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はp-トルエンスルホン酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はフマル酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容されるフマル酸塩は、約1当量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、および約0.5当量のフマル酸を含有する。例えば一つの実施形態において、約0.3から0.7当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約0.4から0.6当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約0.44から0.56当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約0.47から0.53当量のフマル酸を含有する。他の実施形態において、製薬上許容されるフマル酸塩は、1当量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、および0.5当量のフマル酸を含有する。当業者は、例えば、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の酸添加塩について公知のさまざまな方法により、適当な酸と化合物を反応させることにより調製することができる。本明細書中で開示された化合物は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のすべての溶媒和物も包含することを意味する。溶媒和物は本技術分野において公知であり、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と溶媒分子との結合、物理的な会合および/または溶媒和を含み、例えば、溶媒分子:置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の分子比が2:1、1:1、または1:2のとき、それぞれ二溶媒和物、一溶媒和物または、半溶媒和物、とみなされる。物理的会合は、イオン強度変化および水素結合を含む共有結合を包含する。例えば、1つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれるような場合は、溶媒和物は単離しうる。従って、溶媒和物は、本明細書中において、溶液状態と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、水、メタノール、エタノールなどの製薬上許容される溶媒とともに溶媒和された形態として存在でき、本発明は、溶媒和および非溶媒和されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の形態を包含することを意味する。水和物は、溶媒分子が水であれば、溶媒和物における特定のサブグループに関することから、水和物は本発明の溶媒和物に包含される。溶媒和物の調整方法は本技術分野において公知である。例えば、M.カイラ、JPharmaceutSci93、601611頁に、フルコナゾールの、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の製法について記載されている。類似の溶媒和物の製法として、半溶媒和物、水和物などの製法が、E.C.ファントンダーらのAAPSPharmSciTech5、第12記事およびA.L.ビンガムら、ChemCommun、603604頁に記載されている。典型的な限定されない工程としては、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、望みの量の望みの溶媒有機溶媒、水またはそれらの混合物に、20°C~25°Cの温度で溶解すること、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却すること、および結晶を公知の方法、例えば、ろ過により単離する方法をが挙げられる。分析技術、例えば、IRスペクトル分析が、溶媒和物の結晶中に、溶媒が存在することを確認するために使用され得る。本明細書中で開示された化合物は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のすべてのプロドラッグも包含することを意味する。プロドラッグは本技術分野において公知であり、同様の薬理活性を有する必要はないものの、invivoにおいて活性を有する親ドラッグを解離する、あらゆる共有結合されたキャリアーとみなされる。一般的に、そのようなプロドラッグは、例えば代謝されることにより、invivoにおいて要求される式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物へ容易に変換できる、式Iのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の機能的誘導体でありうる。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えばH.ブントガード編集、DesignofProdrugs;Kウィダーら編集、MethodsinEnzymology112巻のDrugandEnzymeTargeting、PartA;Pクロクスガード-ラルセンおよびH.ブントガードら編集、ATextbookofDrugDesignandDevelopment、第5章113191頁のブントガード、DesignandApplicationofProdrugs;ブントガードら、AdvDrugDeliveryRevs8、138頁;ブントガードら、JPharmaceutSci77、285頁掛谷ら、ChemPharmBull32、692頁に記載されている。さらに、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の1つまたはそれ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の放射性同位体に置き換えられ得る。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の放射性標識体、放射性標識された形態などは、それぞれ本発明に包含され、代謝動態研究や結合アッセイにおいて、研究および/または診断の手段として有用である。原子に関して本明細書で使用される放射性とは、放射性原子からなる原子を意味し、その特定の放射能は、放射能のバックグラウンドレベルを超えている。本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に取り込まれうる同意体の例としては、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、19F、36Cl、37Cl、76Br、77Br、81Br、123I、124I、125Iおよび131Iといった、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のそれぞれの同位体を包含する。一つの実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、1、2、3または4個以上の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、1または2個の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される1個の放射性同位元素を含む。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、1、2、3または4個以上の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、19F、36Cl、37Cl、76Br、77Br、81Br、123I、124I、125Iおよび131Iから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、1または2個の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、19F、36Cl、37Cl、76Br、77Br、81Br、123I、124I、125Iおよび131Iから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、19F、36Cl、37Cl、76Br、77Br、81Br、123I、124I、125Iおよび131Iから選択される1個の放射性同位元素を含む。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、1、2、3または4個以上の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して2H、3H、13C、14C、15N、18O、32Pおよび125Iから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、1または2個の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して3H、14C、15N、18O、32Pおよび125Iから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、3H、14C、15N、18O、32Pおよび125Iから選択される1個の放射性同位元素を含む。本発明の放射性標識された化合物は、本技術分野において公知の方法により調製され得る。例えば、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のトリチウム化化合物は、トリチウムの触媒的脱ハロゲン化反応等により、特定のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物にトリチウムを導入することにより調製され得る。この方法は、適当なリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のハロゲン置換された前駆体を、適当な触媒、例えばパラジウム炭素の存在下、トリチウムガスと、塩基の存在または非存在下で反応させる方法を包含しうる。他のトリチウム化化合物を調製する適当な方法は、フィラー、IsotopesinthePhysicalandBiomedicalSciences第1巻、LabeledCompounds、第6章に見出すことができる。14C標識化合物は、14C炭素を有する出発材料を用いることにより調製され得る。13Cおよび/または15Nで放射性標識されたピペラジンを含有する化合物は、例えば、米国特許第7355045号の図5Aおよび関連する部分に記載の方法に従い、調整され得る。アニリン環の6位に18Fを含む放射性標識された化合物は、米国特許第6562319号の27行目に記載の方法に従い調整され得る。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、1つまたはそれ以上の不斉中心を有することができ、従って鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体の形態を生じうる。本発明は、ラセミ体および光学分割体またはそれらのあらゆる混合物と同様の、全ての可能な形態を包含することを意味する。一般的に、幾何異性体は立体異性体に包含されることが認識されているMcNaughtetaledsBlackwellScientificPublicationsOxford参照。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含有するとき、および他に特記が無ければ、全ての幾何異性体、例えばEおよびZの両方の幾何異性体を包含することを意味する。すべての互変異性体、例えばケト-エノール、アミド-イミド酸、ラクタム-ラクチム、エナミン-イミン、アミン-イミン、およびエナミン-エニミン互変異性体は、同様に本発明に包含されることを意味する。本明細書中で用いられる、立体異性体、立体異性の形態などの語は、空間におけるそれらの原子の向きのみが異なる、個々の分子のすべての異性体のための一般的な語である。それは鏡像異性体およびお互いに鏡像とならない1以上のキラル中心を有する化合物の異性体ジアステレオマーを含む。キラル中心という語は、4つの異なる官能基が結合する炭素原子を指す。鏡像異性体または鏡像異性のという語は、それらの鏡像体と重ねあわない分子を指し、従って光学的に活性であり鏡像異性体は偏光をひとつの方向に屈折させ、鏡像体は偏光を逆の方向に屈折させる。ラセミのという語は、鏡像異性体が等量な、光学的に不活性の混合物を指す。光学分割という語は、分子の2つの鏡像異性の形態の1つのを単離すること、または濃縮または減少することを指す。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィーまたは光学活性な酸若しくは塩基からジアステレオマーの塩を形成させるような、公知の方法で得ることができる。光学純度は、以下の式によって決定されるエナンチオマー過剰率eeの用語で記述することができる。MeOHという語は、メタノール、つまりメチルアルコールを意味する。EtOHという語は、エタノール、つまりエチルアルコールを意味する。Et2Oという語は、ジエチルエーテル、つまりエトキシエタンを意味する。THFという語は、テトラヒドロフランを意味する。DMFという語は、N,N-ジメチルホルムアミドを意味する。DCMという語は、塩化メチレン、つまりジクロロメタンまたはCH2Cl2を意味する。DCEという語は、ジクロロエタンを意味する。EtOAcという語は、酢酸エチルを意味する。MeCNという語はアセトニトリルを意味する。DMSOという語は、ジメチルスルホキシド、つまりメチルスルフィニルメタンを意味する。MTBEという語は、tert-ブチルメチルエーテル、つまり2-メトキシ-2-メチルプロパンを意味する。AcOHという語は、酢酸を意味する。TEAという語は、トリエチルアミンを意味する。DIEAという語は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンを意味する。TMSBrという語は臭化トリメチルシリル、またはブロモトリメチルシランを意味する。TMSClという語は塩化トリメチルシリル、またはCH33SiClを意味する。Bnという語は、ベンジルまたはを意味する。BOCという語は、tert-ブチルオキシカルボニルまたはを意味する。メシラートという語は、を意味する。トシラートという語は、を意味する。IBDという語は、炎症性腸疾患を意味する。IBSという語は、過敏性大腸症候群を意味する。ALSという語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。有効量という語句は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に関して用いられるとき、a病状の治療若しくは予防;b細胞におけるORL-1受容体機能の検出可能な阻害;またはc細胞におけるORL-1受容体機能の検出可能な活性化、に有効な量を意味する。有効量という語句は、第二治療薬に関連して用いられるとき、治療薬の治療的効果を提供する量を意味する。調節する、調節などの語は、本明細書中でORL-1受容体に関して用いられるとき、i受容体を阻害すること又は活性化すること、またはii直接若しくは間接的に受容体活性の通常の調節に影響することによる、動物における薬物動力的な応答例えば、無痛覚症を仲介することを意味する。受容体活性を調節する化合物は、アゴニスト、部分アゴニスト、拮抗剤、アゴニスト/拮抗剤混合物、部分アゴニスト/拮抗剤混合物および直接または間接的に受容体活性調節に影響する化合物を包含する。本明細書中で、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物をアゴニストと定義する。本明細書中で、受容体に結合し、アゴニストとして部分的にのみ有効である化合物を部分アゴニストと定義する。本明細書中で、受容体に結合するが、制御効果を示さず、むしろ該受容体への他の作用因子の結合を阻害する化合物を拮抗剤と定義するRossandKenakinPharmacodynamicMechanismsofDrugActionandtheRelationshipBetweenDrugConcentrationandEffectChapter2inGoodmanGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics31-32、1261頁および/またはユーロセルティークS.A.の国際公開第2005/075459A1号に記載された手順を参照し、Lit2はゲーリングらの米国特許第6,635,653号に記載された手順を参照し、Lit3はJ.デュダッシュらのBioorgMedChemLet1547934796に記載された手順を参照している。式A1およびA2の化合物は、購入可能であるかまたは本技術分野において公知の方法で調製できる。化合物A1のピペリジニウム塩は、第1級アミンと、エタノールなどの適当な溶媒中で、炭酸カルシウムなどの塩基の存在下、還流条件下においてLit1に記載されているように、1-置換ピペリジン-4-オンの化合物A3を提供するために反応されうる。Lit2に記載されているように、化合物A3は、化合物A2のピペリジン-4-オンを、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基またはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下で反応させて、アルキル化することにより調製されうる。Lit2に記載されているように、化合物A3は、化合物A2とアルデヒドまたはケトンを、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で反応させる、還元的アミノ化によっても調製されうる。化合物A4は、Lit2に記載されているように、化合物A3を置換または非置換の1,2-フェニレンジアミンと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で反応させる還元的アミノ化により提供されうる。化合物A4は、トルエンなどの適当な溶媒に溶解され、トリエチルアミンなどの塩基存在下でエチル-2-クロロ-2-オキソアセテートと反応させ、続いてメタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中でエトキシドナトリウムなどのアルカリ金属アルコキシドで処理して化合物A5に導かれうる。化合物A6は、化合物A5をトルエンなどの適当な溶媒に溶解し、Lit3に記載されているように、塩化チオニル、オキシ塩化リンまたは五塩化リンなどのグループVまたはハロゲン化剤VIおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と反応させ、中間体3-クロロキノキサリン-2-オンを形成させた後に、所望のアミン、例えばスキームに示されるHNR9U’と反応させることにより提供されうる。ここで、U’は-U3-U4-U5-U6-U7-U、-U4-U5-U6-U7-U、-U5-U6-U7-U、-U6-U7-U、-U7-Uまたは-Uである。スキームBスキームBおよびその他のスキームにおいて、Lit1bはユーロセルティークS.A.の国際公開第2005/075459A1号に記載された手順を引用している。Lit1bに記載されているように、化合物A3は、ヘキサンなどの適当な溶媒中、50ヒドロキシルアミン水溶液と反応させ、ヒドロキシルアミン中間体へと変換される。ヒドロキシル中間体は、トルエンなどの適当な溶媒中で、ディーン-スターク装置を用いた還流条件下での脱水反応により、オキシムに変換しうる。該オキシム中間体は、エタノールなどの適当な溶媒中、ロジウム/アルミナなどの触媒の存在下、Lit1bに記載のパール水素化反応器などの適当な装置を用い、1気圧以上の水素雰囲気下で行う触媒的水素添加により、第1級アミン化合物B1に還元されうる。化合物B1を、2-クロロ-2-オキソ酢酸エチルと、トリエチルアミンなどの塩基存在下で反応することにより、化合物B2を得ることができる。化合物B2を、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、置換又は非置換の2-ハロ-1-ニトロベンゼンここでハロはフッ素または塩素と、還流条件下で反応させることにより、化合物B3を得ることができる。化合物B3を、メタノールまたはエタノールにような適当な溶媒中、水素雰囲気下、ラネーニッケルなどの触媒で処理し、生成物を、メタノールまたはエタノールにような適当な溶媒中、直ちにナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドで処理することにより、化合物A5を得ることができ、当該化合物はスキームAに記載されたように化合物A6に変換されうる。スキームCスキームCおよび他のスキームにおいて、Lit4はニトロ基の還元に適用可能な方法のレビューを記載しているPNRylanderHydrogenationMethodsAcademicPress104116を参照し、Lit5はPorterOrganicReactions20455481に記載されているジニンZinin還元法を参照する。式C1の化合物は購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調製できる。化合物C1を2,2,2-トリフルオロアセチルクロライドなどの酸クロライドRCOCl、または2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物などの無水物RCO2O、およびトリエチルアミンなどの塩基と、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で反応させて化合物C2が得られる。化合物C2を、水酸化ナトリウム水溶液などの適切な塩基を用い、エステルのカルボン酸への加水分解し、続いてクルチウスCurtius転位条件下でジフェニルホスホラジデートPhO2P=ON3およびフェニルメタノールBnOHで処理する2段階工程において化合物C3に変換できる。化合物C3のベンジルオキシカルボニル基は貴金属触媒、たとえばパラジウム/炭素を用いて水素化分解条件下、水素雰囲気下で除去し、化合物C4が得られる。化合物C4を置換若しくは非置換の2-ハロ-1-ニトロベンゼンここでハロはフッ素または塩素と反応させスキームBで述べた工程と同様化合物C5が得られる。次の工程において、Lit4に記載のとおり、化合物C5を、ラネーニッケルなどの触媒を用い、エタノールなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下で化合物C6に変換できる。化合物C5は化学的方法、Lit5に記載されているとおりジニンZinin還元により、たとえば亜鉛、塩化スズIIまたは鉄を用いて、またはスルフィド若しくはポリスルフィドを用いて化合物C6に変換することも可能である。化合物C6はトルエンなどの適切な溶媒中、2-クロロ-2-オキソ酢酸エチルおよびトリエチルアミンなどの塩基と処理し、続いてエタノールなどの適当な溶媒中でナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドと処理することにより化合物C7を得ることができる。それぞれスキームAに記載されているように、化合物C7を臭化アルキルまたはヨウ化アルキルでアルキル化するか、またはアルデヒドまたはケトンを用いた化合物C7の還元的アミノ化により、化合物A5を調製することができる。その後、化合物A5はスキームA記載のとおり化合物A6に変換することができる。スキームD式D1の化合物は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法でC1から調製できる。化合物D2は、スキームCにおける化合物C1から化合物C4の調製法と同様の方法により、化合物D1から調製することができる。化合物D2は置換若しくは非置換2-ハロ-1-ニトロベンゼンここでハロはフッ素または塩素と反応させスキームBに記載の方法と同様、化合物D3を得ることができる。次工程スキームBに記載の方法と同様において、化合物D3はエタノールなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下でラネーニッケルなどの水素化触媒で処理することにより、または化学的方法、たとえば亜鉛、塩化スズIIまたは鉄などの還元剤を用いることにより、またはスキームCに記載されているとおりジニンZinin還元により、スルフィド若しくはポリスルフィドを用いて化合物D4に変換することができる。その後スキームAに記載の方法と同様、化合物D4はトリエチルアミンなどの塩基存在下で2-クロロ-2-オキソ酢酸エチルと処理し、続いてエタノールなどの適当な溶媒中、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドと処理することにより、化合物D5を得ることができる。化合物D5をメタノールまたはエタノール当の適当な溶媒中、水素雰囲気下で貴金属触媒、たとえばパラジウム/炭素を用いて水素化分解hydrogenolyzeすることにより化合物C7を得ることができる。化合物A5は、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルを用いた化合物C7のアルキル化、またはアルデヒドまたはケトンを用いた化合物C7の還元的アミノ化により調製することができるスキームAに記載の方法と同様。その後、化合物A5はスキームAに記載したとおり、化合物A6に変換することができる。スキームEスキームEおよびその他のスキーム中、Lit6はLawessnらのBullSocChimBelg86679を参照する。キノキサリン-2,31H,4H-ジチオンを含む化合物E1は、たとえば、Lit6記載の方法に従い、化合物A5すなわち、キノキサリン-2,3-1H,4H-ジオンを含むをローソン試薬すなわち、2,4-ビス4-メトキシフェニル-1,3-ジチア-2,4-ジフォスフェタン-2,4-ジスルフィドと反応させることにより得ることができる。一つの実施形態において、上記に示したとおり、化合物E1は化合物A5をTHFまたはトルエンなどの非極性溶媒中、ローソン試薬と約100°Cの温度で2~3時間、反応させることにより得ることができる。その後、塩化チオニルの変わりにヨウ化メチルを用いる以外は、化合物A5から化合物A6を得るスキームAに記載と同様の方法により、化合物E2は化合物E1から得ることができる。スキームFスキームFおよびその他のスキームにおいて、Lit7はBiochemBiophysResCommun6399および/またはScience211586を参照する。化合物A4および2-オキソマロン酸ジエチルをトルエンまたはキシレンなどの高沸点溶媒に溶解し、水を共沸除去させながら還流条件下で加熱することにより、化合物F1が得られる。化合物F1は、溶媒中、適当な条件下で、たとえばメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、約0°C~約25°Cで、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理することによりカルボン酸F2に加水分解することができる。加水分解完了後、反応混合物を、例えば希塩酸などで中和し、化合物F2を得る。化合物F2は、例えばLit7に記載の方法に従い、化合物F3を得るために、DMFなどの溶媒中、N-3,3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドおよびトリエチルアミンなどのカップリング試薬および所望のアミン、例えばスキームに示されるHNR9U’’で処理することにより、アミド誘導体F3に変換することができる。ここでU’’は-U5-U6-U7-U、-U6-U7-U、-U7-Uまたは-Uである。スキームG化合物A5のクロロ化、例えばLit3に記載されているような還流条件下、トルエンまたはキシレンなどの高沸点溶媒中、化合物A5、DMFおよびトリエチルアミンなどの塩基の混合物に、塩化チオニル、オキシ塩化リン、または五塩化リンなどのクロロ化剤VIを添加することにより、化合物G1を得ることができる。化合物G1は、化合物G2を得るためにテトラヒドロフラン、DMF、またはアルコキシドのアルコールなどの溶媒中、化合物G1と所望のU’O-塩U’は上記と同意義、例えばナトリウムアルコキシドを反応させ、化合物G2に変換できる。所望のU’S-塩、例えばナトリウムチオアルコキシドを用いる以外は同様の方法により、適当な溶媒中、化合物G1はチオアルコキシドを含む化合物G3に変換できる。スキームHスキームHおよびその他のスキームにおいて、Lit8はAModifiedPalladiumCatalyzedReductiveAminationProcedureMAllegrettietalTetrahedronLet5856695674を参照し、Lit9はMolecularFeaturesAssociatedwithPolyamineModulationofNMDAReceptorsAHLewinetalJMedChem41988995を参照する。置換基AおよびBが一緒になって架橋、例えば2炭素架橋を形成する、化合物H1は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調製できる。置換基AおよびBが一緒になって架橋、例えば2炭素架橋を形成するとき、化合物H1はLit8に記載されているように、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中、例えばギ酸アンモニウムと貴金属触媒、例えばパラジウム/炭素を用いた還元的アミノ化条件下で、化合物H2、すなわちendo異性体に変換できる。同様に、置換基AおよびBが架橋、例えば2炭素架橋を形成する場合、化合物H1をヘキサンなどの溶媒中でヒドロキシアミン水溶液と反応させ、ヒドロキシアミン中間体を形成させ、当該化合物をトルエンなどの高沸点溶媒中、ディーンスターク条件下で脱水することにより、そのオキシム体に変換できる。オキシム中間体はLit9に記載されているとおり、例えばナトリウムのプロパノール溶液を用いて還元することにより、化合物H3、すなわちexo異性体に変換できる。スキームIスキームIおよび他のスキームにおいて、Lit10はJOrgChem4920812082のRAOlofsonetalおよびTetrahedronLet181571のRAOlofsonetalに記載された方法を参照する。化合物I6およびI7などの置換基AおよびBが一緒になって架橋、例えば2炭素架橋を形成する置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はスキームIに記載されている方法により調製できる。化合物H2endo異性体またはH3exo異性体ここで置換基AおよびBは一緒になって架橋、例えば2炭素架橋を形成するは、DMFまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中、置換もしくは非置換2-ハロ-1-ニトロベンゼンここでハロはフッ素または塩素および炭酸カリウムなどの塩基と約20°C~約100°Cで反応させることにより化合物I1に変換できる。化合物I1をLit10に記載されているように1,2-ジクロロエタンなどの溶媒中、例えば1-クロロメチルクロロフォルメートを用い、続いてメタノールで処理することにより、化合物I2が得られる。化合物I2は化合物I3に変換可能であるスキームAのLit2記載の工程と同様。化合物I3は水素雰囲気下、触媒を用いた水素添加により、または還元剤を用いた化学的手法スキームCにおけるLit4およびLit5に記載の工程と同様により化合物I4に変換することができる。化合物I4は、トルエンなどの高沸点溶媒中、2-オキソマロン酸ジエチルと還流条件下で反応させることにより化合物I5に変換することができる。化合物I5は、メタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解し、続いて希塩酸などの酸を用いて中和することによりカルボン酸化合物I6に変換することができる。化合物I6はカップリング試薬と反応させることにより化合物I7に変換することができるスキームFのLit7に記載の工程と同様。スキームJ置換基AおよびBが一緒になって架橋、例えば2炭素架橋を形成するJ2などの化合物は、スキームJに記載された方法で調製できる。化合物I4ここで置換基AおよびBは一緒になって架橋、例えば2炭素架橋を形成し、化合物I4はendo異性体、exo異性体またはendo/exo異性体混合物のいずれかとして存在しうるは、スキームJに示されるとおり、スキームAに記載された反応を用い、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、2-クロロ-2-オキソ酢酸エチルおよびトリエチルアミンなどの塩基と反応させ、続いてアルカリ金属アルコキシドと反応させることにより化合物J1に変換できる。これらのendoおよびexo異性体はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、簡便に分割することができる。化合物J1は化合物J2に変換することができるスキームAにおいて前述の工程と同様。スキームK置換基AおよびBが一緒になって架橋、例えば2炭素架橋を形成する化合物K2およびK3などの化合物は、スキームKに記載の方法で調製可能である。化合物I6ここで置換基AおよびBは一緒になって架橋、例えば2炭素架橋を形成し、化合物I6はendo異性体、exo異性体またはendo/exo異性体混合物のいずれかとして存在しうるは、スキームKに示されるように、クルチウスCurtius転位条件下、ジフェニルホスホリルアジドおよびt-ブタノールを用い、化合物K1に変換可能であるスキームCに記載された工程と同様。化合物K1のtert-ブトキシカルボニル基はジオキサンまたはエーテルなどの溶媒中、塩酸などの酸性条件下で除去され、塩酸塩として化合物K2を得ることができる。化合物K2は、ジクロロメタンまたはDMFなどの適当な溶媒中、酸クロライドU’’COClおよびトリエチルアミンのような塩基を用いることにより、またはスキームF中の参考文献に記載されているとおり、DMFなどの適当な溶媒中、カルボン酸U’’COOH、N-3,3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドなどのカップリング試薬、トリエチルアミンなどの塩基カップリング試薬化合物を用いることにより、化合物K3に変換することができる。スキームL化合物I4はスキームLに示されるように、化合物A1から得ることができるスキームAに記載の工程と同様。化合物I4の置換基AおよびBが架橋、例えば2炭素架橋を形成するとき、2つの異性体、exoおよびendoはクロマトグラフィーにより分割することができ、スキームA、BおよびFに前述のとおり、A5、A6、F2およびF3などのような化合物に別々に変換されうる。スキームMスキームMに示されるとおり、化合物A3は、それぞれLit2に記載されたように、BOC保護された置換または非置換1,2-フェニレンジアミンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元的アミノ化条件下、ジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で化合物M1に変換されうる。BOC保護基はHClまたは2,2,2-トリフルオロ酢酸などの酸性条件で除去され、エチル2-クロロ-2-オキソアセテートおよびトリエチルアミンなどの塩基を用い、続いてエタノールなどの適当な溶媒中、ナトリウムエトキシドなどアルカリ金属アルコキシドを用いた反応の2工程で化合物J1に変換されうる中間体が得られる。置換基AおよびBが一緒に架橋、例えば2炭素架橋を形成する場合、exoおよびendo異性体はフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて簡便に分割されうる。スキームNスキームNは文献化合物N1の、化合物N8およびN9への変換を示す。3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エンカルボン酸メチルエステルN1はNCramerSLaschatABaroWFreySynlett1421752177に記載の文献方法にしたがって製造しうる。化合物N1は、ジクロロメタン中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元的アミノ化条件で1,2-フェニレンジアミンと反応させ、endoおよびexo異性体の混合物としてカップリング生成物3-2-アミノフェニルアミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-8-カルボン酸メチルエステルN2およびN3を、得ることができる。化合物N2およびN3はトルエンおよび酢酸に溶解させ、ケトマロン酸ジエチルを添加し、混合物を還流下で加熱すればよい。反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製すれば、endoおよびexoエステルの混合物として4-8-メトキシカルボニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸エチルエステルN4およびN5を得ることができる。メチルカルバメート基はヨードトリメチルシランのジクロロメタン溶液を用いて化合物N4およびN5から除去可能であり、exoおよびendo異性体の混合物として4-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸エチルエステルN6およびN7が得られる。化合物N6およびN7を、アセトニトリルなどの溶媒中、3-ブロモシクロオクテンなどの種々の臭化アルキルおよびヨウ化アルキルおよび触媒量のヨウ化カリウムおよびトリエチルアミンでアルキル化することによりカラムクロマトグラフィーで分割可能な異性体N8およびN9が得られる。最後に、水溶性エタノール中、水素化ナトリウムを用いてエステル基を加水分解することにより、スキームOに示されるカルボン酸N10およびN11が得られる。スキームOスキームPあるいはスキームAの化合物A5は米国特許出願公開公報第2010/0022519、例えば段落番号[1364]およびそれ以降に記載の方法にしたがって製造しうる。簡単には、第1級アミンP1-Z-R1は例えば、シクロオクチル、アダマンチルまたはノルアダマンチルであるとピペリジニウム塩を、水を含有するエタノールまたはメタノールなどの極性溶媒中で、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、還流条件下において約4~6時間反応させることで、化合物P2を得ることができる。化合物P2を置換または非置換の1,2-フェニレンジアミンと、酢酸を用いて、テトラヒドロフランまたは1,2-ジメトキシエタンなどの適当な溶媒中で反応させることでイミンが生成し、生成したイミンを、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで還元することで、化合物P3を得ることができる。化合物P3は、ジクロロメタンなどの非水溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基存在下でシュウ酸ジクロライドと反応させることでアミンが生成し、さらにエタノールなどの極性溶媒中、炭酸カリウムを用いることで、環化したキノキサリン2,3-ジオンA5を得ることができる。スキームQ化合物A5は、ジクロロメタンなどの溶媒中、塩化チオニルを用い、例えば、SyntheticReagentsJohnWileySonsNewYorkVol1pp321357に記載の文献方法にしたがって、化合物Q1へ変換することができる。スキームR化合物Q1は、アセトニトリルなどの溶媒中、TEAなどの塩基存在下、2-アミノエチルホスホン酸ジエチルまたは2-R9-アミノエチルホスホン酸ジエチルを用い、アミノホスホン酸R2およびR4へ変換することができる。アセトニトリルなどの溶媒中、トリエチルシリルブロマイドを用い、マイクロウェーブで約60oC~100oCに加熱することで、化合物R2は化合物R3へ変換でき、または化合物R4は化合物R5へ変換できる。化合物R2はTHF、DCM、DCE、またはMeCNなどの溶媒中、約0oC~100oCで、L-R9Lはメシラート、トシラート、またはCl、Br若しくはIなどの脱離基を用いることで、化合物R4へ変換できる。スキームS化合物S3は、米国特許出願公開公報2010/0216726、例えば段落番号[1745]およびそれ以降に記載の方法にしたがって製造しうる。簡単には、化合物S1は、酢酸などの酸性溶媒中、ヒドロキシアミン水溶液を用い、オキシム化合物S2へと変換することができる。化合物S2は酢酸などの溶媒中、酸化白金などの貴金属触媒を用いて水素化を行うことでendoアミン化合物S3へ還元することができる。スキームT化合物I4の特定の立体異性体である化合物T3は、米国特許出願公開公報2010/0216726、例えば段落番号[1745]およびそれ以降に記載の方法に従って製造しうる。簡単には、アミン化合物S3または酢酸塩などのその塩を、アセトニトリルまたはDMFなどの極性溶媒中、TEAまたは炭酸カリウムなどの塩基存在下、置換若しくは非置換の2-フルオロ-ニトロベンゼンと反応させることで化合物T2へ変換することができる。化合物T2酢酸エチルまたはジクロロメタンなどの溶媒中、パラジウム炭素またはラネーニッケルなどの貴金属触媒を用いて水素化を行うことで、化合物T3へと還元することができる。スキームU2-クロロ-キノキサリンU1とリン酸トリエチルを、マイクロウェーブで約100oCで反応させることにより、化合物U2を得ることができる。化合物U2はトリメチルシリルブロマイドと、アセトニトリルなどの溶媒中、マイクロウェーブで約60oCで反応させることで、化合物U3へと変換できる。スキームV2-アダマンタノンV1をトリフルオロ酢酸に溶解させ、約20oC~30oCにて過炭酸ナトリウムなどの過酸で処理することにより、ラクトン化合物V2を得ることができる。化合物V2をメタノールなどの溶媒中、還流条件下、水酸化ナトリウムを用い、加水分解し、ヒドロキシ酸とすることができる。酸の立体化学は、end-からexo-配置へとエピマー化する。ヒドロキシ酸をトルエンなどの溶媒中、メタンスルホン酸などの酸を用い、脱水することにより、化合物V3へと変換できる。化合物V3を、メタノールおよび酢酸エチルなどの混合溶媒中、パラジウム炭素などの触媒を用い水素化することで、化合物V4およびそのメチルエステル体化合物V4’の混合物を得ることができる。混合物は、水メタノール中、水酸化ナトリウムを用い、化合物V4へと加水分解できる。化合物V4はトルエンなどの溶媒中、ジ-フェニルホスホリルアジドおよびTEAを用い、クルチウス反応を行い、イソシアネートを得た後に、イソシアネートを、水テトラヒドロフランまたは非プロトン性の水などの混合溶媒中、水酸化ナトリウムを用い、加水分解することで化合物V5のアミンへと変換できる。単離した化合物V5のアミンを塩酸で処理することにより、塩酸塩とすることができる。化合物V5は、スキームPおよびQに記載の方法に従い、2-クロロキノキサリン化合物V6へと変換できる。スキームW1,3-ジヒドロキシアダマンタンW1を、ピリジン中p-トルエンスルホニルクロリドと70oCで約2~6時間反応させることで、化合物W2を得ることができる。化合物W2は、シクロヘキサンなどの非極性溶媒中、酸化白金を用い、化合物W3へ水素化することができる。化合物W3は、酢酸溶媒中、ヒドロキシアミンを用い、約25oC~40oCで反応させることで、オキシム化合物W4へ変換することができる。化合物W4を、トルエンなどの溶媒中、約100oCで金属ナトリウムおよびイソプロパノールと反応させることで、化合物W5のアミンを得ることができる。単離した化合物W5のアミンは、ジエチルエーテルなどの溶媒中、塩酸で処理することによってその塩酸塩へと変換できる。化合物W5はスキームPおよびQに記載の方法に従い、化合物W6へと変換できる。スキームX1化合物U1は、ホスホン酸エステルX1.1を用い、スキームRに記載の方法に従い化合物X1.2へと変換できる。ホスホネートタイプのアミン体X11はの化学的特性は、Lit11のBaudyらのProdrugsofPerzinfotelwithImprovedOralBioavailabilityJMedChem52771778に記載されている。このスキームおよび以下の他のスキームにおけるV′基の置換基は、例えばメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ヘプタ-4-イル、4-ヘキシルおよびイソプロピルを包含する。このスキームおよび以下の他のスキームにおけるV′′基の置換基は、例えば水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルを包含する。例えば、このスキームおよび以下の他のスキームにおけるV′およびV′′基の組み合わせは、V′=フェニル、V′′=H;V′=t-ブチル、V′′=H;V′=シクロヘキシル、V′′=H;V′=フェニル、V′′=メチル;V′=シクロヘキシル、V′′=メチル;V′=ヘプタ-4-イルまたは4-ヘキシル、V′′=H;およびV′=イソプロピルオキシ、V′′=Hを包含する。スキームX2化合物U1は、ホスホン酸エステルX2.1を用い、スキームRに記載の方法に従い化合物X2.2へと変換できる。ホスホネートタイプのヒドロキシ体X21の化学的特性はLit11に記載されている。スキームX3化合物X3.1を、塩化物X3.2を用い、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、TEAまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、約70oCなどの昇温で約20~24時間反応させることで、化合物X3.3.へと変換できる。例えばLit11参照。スキームX4化合物X4.1を、塩化物X4.2を用い、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、TEAまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、昇温で反応させることで化合物X4.3.へと変換できる。スキームX5化合物U1を、リン酸エステルX5.1を用い、マイクロウェーブで照射条件下、反応させることでX5.2へと変換できる。スキームX6化合物X6.1は、アミド亜リン酸エステルX6.3へと3工程で変換できる。化合物X6.1R’’はC1-C4アルキルなどのアルキル基は、水酸化カリウムを用い、カリウム塩へと変換でき、さらに塩化剤と反応させることで活性化物が得られ、得られた活性化物をリチウムアミドX6.2と反応させることで、化合物X6.3.が得られる。スキームX7化合物U1は、アセトニトリルなどの溶媒中、化合物U1をビニルホスホネートX7.1、トリ-o-トリルホスフィンなどのトリホスフィン、酢酸パラジウムなどの触媒、およびTEAなどの塩基で処理することで、化合物X7.2へ変換できる。化合物X7.2をラネーニッケルおよび水素などで水素化し、MnO2などで再酸化することで、化合物X7.3が得られる具体的な方法は、実施例9を参照。4.4リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の治療的使用本発明によれば、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、病状の治療または予防を必要とする動物に投与される。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量を使用し、ORL-1受容体を阻害することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ORL-1受容体を阻害することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛CNS効果、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムを包含するが、これらに限定されない。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量を使用し、ORL-1受容体を活性化することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ORL-1受容体を活性化することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛PNS効果、不安症、咳、下痢、血圧異常血管拡張によるものおよび利尿によるもの、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁、および薬物乱用を包含するが、これらに限定されない。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用し、急性または慢性疼痛を治療または予防することができる。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、神経因性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、および歯肉炎や歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛を包含するが、これらに限定されない。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物における炎症または炎症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用されうる。かかる疼痛は、局所炎症反応および/または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。例えばリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用することにより、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することができる。すなわち、かかる炎症性疾患としては、限定はされないが、臓器移植拒否反応;心臓、肺、肝、または腎移植を含むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害例えば、Gruppら、JMolCellCardiol、31、297303頁を参照;関節炎、リウマチ関節炎、および骨吸収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患;回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患;喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患;角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患;歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患;結核;ハンセン病;尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎の炎症性疾患;硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹を含む皮膚の炎症性疾患;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患;I型およびII型糖尿病を含む自己免疫疾患;糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症ミクロアルビミン尿および進行性糖尿病性腎症など、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性-高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症などを含むが、これらに限定されない糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡SLE;心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患;および子かん前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患が含まれる。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または炎症性サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック、例えば、炎症性サイトカイン関連したショックによって例示される体の全身性炎症でありうる炎症性疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用されうる。かかるショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、神経損傷に関連する疼痛つまり神経因性疼痛の治療または予防のためにも使用されうる。慢性神経因性疼痛は不明瞭な病因を伴う不均一な病気の状態である。慢性神経因性疼痛において、疼痛はさまざまな機序により仲介されうる。この型の疼痛は、一般的に末梢または中枢神経組織への損傷により起こる。症候群は、脊髄損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛および腰痛を包含する。慢性神経因性疼痛の患者は、自発痛、持続的表面灼熱感、および/または深くうずく痛みのように記載され得る異常な疼痛感覚を被る点で、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱、冷、または機械的痛覚過敏または熱、冷、または機械的アロディニアにより惹起され得る。慢性神経因性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染により起こりうる。末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断、および血管炎による疼痛を包含するが、それに限られない。神経因性疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン不足による神経損傷にも起因されうる。脳卒中脊髄または脳および脊髄損傷は、神経因性疼痛をも産生しうる。癌関連神経因性疼痛は、隣接神経、脳、または脊髄の癌増殖による圧迫の結果である。さらに、化学療法および放射線療法を含む癌の治療は、神経損傷の起因となりうる。神経因性疼痛は、例えば糖尿病患者が被る疼痛などの、神経障害による疼痛を包含するが、それに限られない。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、前兆なしの偏頭痛普通型偏頭痛、前兆ありの偏頭痛典型的偏頭痛、脳底型偏頭痛、頭痛なしの偏頭痛、家族性片麻痺性偏頭痛、偏頭痛性梗塞、および長い前兆を伴う偏頭痛を含むが、それに限られない偏頭痛の治療または予防に使用され得る。本発明によれば、いくつかのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はORL-1受容体のアゴニストであり、いくつかのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はORL-1受容体の部分アゴニストであり、いくつかのリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はORL-1受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ORL-1受容体のアゴニストであり、μ、κおよび/またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ORL-1受容体の部分アゴニストであり、μ、κおよび/またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ORL-1受容体拮抗剤であり、μ、κおよび/またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ORL-1受容体のアゴニストであり、μ、κおよび/またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ORL-1受容体の部分アゴニストであり、μ、κおよび/またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ORL-1受容体の拮抗剤であり、μ、κおよび/またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。本発明は、細胞において、ORL-1受容体機能を阻害するのに効果的な量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、ORL-1受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるORL-1受容体機能を阻害する方法も提供する。この方法は、動物の病状を治療又は予防するのに有用である可能性のある、選択された化合物のアッセイの一部としての、invitroにおける使用に適用されうる。一方、この方法は、有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、動物の細胞に接触させることによるinvivoつまりヒトなどの動物内における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムの治療または予防に有用である。本発明は、細胞においてORL-1受容体機能を活性化するのに効果的な量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、ORL-1受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるORL-1受容体機能を活性化する方法にも関連する。この方法は、疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁、または薬物乱用を治療又は予防するのに有用である可能性のある、選択された化合物のアッセイの一部としての、invitroにおける使用に適用されうる。一方、この方法は、有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、動物の細胞に接触させることによるinvivoつまりヒトなどの動物内における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な物における不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁、または薬物乱用の治療または予防に有用である。ORL-1受容体を発現しうる細胞を含む組織の例として、脳、脊髄、精管、および消化管組織を包含するが、それに限定されない。ORL-1受容体を発現する細胞をアッセイする方法は本技術分野において公知である;例として、下東ら、JBiolChem、271、2346223645頁のSensitivityofopioidreceptorlikereceptorORL1forchemicalmodificationonnociceptin、anaturallyoccurringnociceptivepeptide;成田ら、BritJPharmacol、128:1999、1300-1306頁のIdentificationoftheGproteincoupledORL1receptorinthemousespinalcordby35SGTPγSbindingandimmunohistochemistry;G.ミリガン、TIPS、14:2003、110-112頁のPrinciplesExtendingthenutilityof35SGTPγSbindingassays;およびS.ラザレノ、MethodsinMolecularBiology、106、231-245頁のMeasurementofagoniststimulated35SGTPγSbindingtocellmembranesが参照できる。4.5治療的/予防的投与および本発明の組成物その活性により、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記に記載されている通り、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、治療または予防が必要な動物における病状の治療または予防に有用である。本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はオピオイドおよび/またはORL-1受容体の調節が必要ないかなる動物にも投与されうる。動物に投与される場合、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む本発明の組成物は、経口投与されうる。本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収例えば、経口、直腸、および腸粘膜等によっても投与されうるとともに、二番目の治療活性剤とともに投与されうる。投与は全身または局所でありうる。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、マルチ粒子またはカプセルでのカプセル化が周知であり、これらを使用してリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を投与することができる。投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、非経口、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、皮膚への局所を包含するが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の血流への放出が生じる。特定の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を局所的に投与することが望ましい。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントによって達成されうるが、前記インプラントは、材料がシアラスティック膜などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状である。ある実施形態において、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、および浣腸を含む適切な方法によって中枢神経系または胃腸管へリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって促進されうる。経肺投与も、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素若しくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用されうる。ある実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化されうる。本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が、注射例えば、持続点滴または迅速投与による非経口投与により取り込まれるとき、非経口投与のための組成は、懸濁液、溶液、油性または水性溶媒中の乳濁液の形態をとることができ、そのような組成は、さらに1またはそれ以上の、安定剤、懸濁剤、分散剤などのような製薬上必要な添加剤を含みうる。本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、注射可能な製剤として、再調製のための、粉末の形態をとることもできる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、小胞、特にリポソームで送達されうるランガー、Science、249、1527-1533頁、ならびにトリートら、LiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer、317-327頁および353-365頁を参照。さらに他の実施形態においては、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は制御放出製剤または持続放出製剤で送達されうる例えば、R.S.ランガーおよびD.L.ワイス編、MedicalApplicationsofControlledRelease第2巻、ApplicationsandEvaluation、115138頁のグッドソン、DentalApplicationsを参照。ランガー、Science、249:1990、1527-1533頁の論評で考察されている他の制御または持続放出製剤が使用されうる。一つの実施形態において、ポンプが使用されうるランガー、Science、249、1527-1533頁;セフトン、CRCCritRefBiomedEng、14、201頁;ブッフバルトら、Surgery、88、507頁;およびソーデックら、NEnglJMed、321、574頁。他の実施形態において、ポリマー材料が使用されうるスモーレンおよびボール編、ControlledDrugBioavailability、DrugProductDesignandPerformance;ランガーおよびペッパス、JMacromolSciRevMacromolChem、23:1983、61頁;レビーら、Science、228:1985、190頁;デューリングら、AnnNeurol、25、351頁;および、ハワードら、JNeurosurg、71:1989、105頁。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤がリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の標的の近くに、したがって、全身量の一部分のみを必要とする、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置されうる。本発明の組成物は、動物への適した投与のための形態を提供するために、適当な量の製薬上許容される賦形剤を含むことができる。そのような製薬上の賦形剤は、希釈剤、懸濁薬剤、溶解剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色料、潤滑剤などでありうる。製薬上の賦形剤は、水または油などの液体であり、油は、石油、動物、野菜、または合成原料のものを含み、ピーナッツ油、大豆油、有機油、ごま油などが挙げられる。製薬上の賦形剤は、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、でんぷんのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などでありうる。さらに、補助剤、安定剤、粘稠剤、潤滑剤、および着色剤を使用することができる。一つの実施形態において、製薬上許容される賦形剤は、動物に投与するとき無菌である。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が静脈内投与されるとき、水は特に有用な賦形剤である。食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロールの水溶液も、液体の賦形剤として、特に注射可能な溶液のために用いることができる。適当な製薬上の賦形剤は、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども包含する。本発明の組成物は、必要仁応じて、少量の潤滑若しくは乳化剤、またはpH緩衝薬剤も含有することができる。経口投与製剤を製造するのに使用できる、製薬上許容される担体および賦形剤の特別な例は、HandbookofPharmaceuticalExcipientsに記載されている。本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。1つの実施形態においては、組成物はカプセルの形態である例えば、米国特許第5,698,155号明細書を参照。適切な医薬賦形剤の例は、参照することにより本明細書で援用される、A.R.ジェンナロ編、Remington’sPharmaceuticalSciences第19版、1447-1676頁に記載されている。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として一般的手順に従って製剤化される。経口投与される置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、例えば錠剤、カプセル、ゲルカップ、カプレット、トローチ、水若しくは油溶液、懸濁液、顆粒、細粒、乳液、シロップまたはエリキシル剤でありうる。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が経口錠剤に取り込まれるときは、そのような錠剤は、錠剤倍散剤、腸溶性コート錠、糖衣錠、フィルムコート錠、多重圧縮錠、および多層錠を含みうる。固体の経口投与形態の作成技術および組成物は、MarcelDekker社より出版されたリーバーマン、ラックマンおよびシュバルツら編、PharmaceuticalDosageForms第2版:Tablets、に記載されている。錠剤圧縮および鋳型、カプセル硬および軟ゼラチンならびに丸薬の作成技術および組成物は、A.オソル編、Remington’sPharmaceuticalSciences第16版MackPublishing、Easton、PA、1980、1553-1593頁に記載されている。液体経口投与の形態は、1またはそれ以上の適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香料剤などを含有していてもよい水溶液および非水溶液、乳液、懸濁液、ならびに非発泡性顆粒から再構成した溶液および/若しくは懸濁液を包含する。液体経口投与の形態を作成する技術および組成物は、MarcelDekker社より出版されたリーバーマン、リーガーおよびバンカー編のPharmaceuticalDosageFormsDisperseSystemsLiebermanetal、eds、2nded、MarcelDekker、Inc、1996および1998に記載されている。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が非経口的に投与されるとき、例えば等張無菌溶液の形態をとりうる。一方、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が吸入されるときは、乾燥エアロゾルに形成されうるかまたは水溶液若しくは部分水溶液に形成されうる。経口投与されたリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、1またはそれ以上の添加剤、例えば果糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味料;ペパーミント、冬緑油、またはさくらんぼなどの香料;着色剤;および保存剤を、製薬上味のよい調製を提供するために含有しうる。さらに、錠剤または丸薬の形態において、組成物は、拡張された期間、維持された作用を提供するために、消化管において分解または吸収を遅延させるためにコートされうる。浸透圧的活性のある駆動化合物を囲む選択透過性膜も、経口投与の組成物に適当である。これら後者のプラットフォームでは、カプセルを囲む環境の液体は、駆動化合物により吸収され、膨張して穴を通して薬剤または薬剤組成物と置き換わる。これらの送達のプラットフォームは、速時放出製剤の固定された特性とは逆に、根本的に0次放出の特性を提供しうる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延のための原料も使用されうる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、サッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの通常の賦形剤を包含しうる。一つの実施形態において、賦形剤は製薬グレードである。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、静脈内投与用に製剤化されうる。通常、静脈内投与用のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも包含しうる。静脈内投与用の組成物は、場合により、局所麻酔薬、例えばベンゾカインまたはプリロカインを包含し、注射部位での疼痛を緩和することができる。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または密封容器、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋中の水を含まない濃縮物として供給される。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が注入によって投与される場合、それらは、例えば滅菌医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ビンで調合されうる。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されうるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供されうる。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、制御放出若しくは持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与されうる。例としては、それぞれ米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、および第5,733,566号に記載されたものを包含するが、これらに限定されず、その各々は参照することにより本明細書で援用される。かかる剤形を使用し、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、エチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、マルチ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組合せを使用して、1以上の活性成分の制御または持続放出を提供し、各種比率で所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に周知の適切な制御または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択されうる。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御または持続放出に適している錠剤、カプセル、ゲルキャップ、カプレットを含むが、これらに限定されない。制御または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成されるものを超えて薬物療法を改善する共通の目標を有しうる。1つの実施形態においては、制御または持続放出組成物は、最小量の時間でその病状または徴候を治療または予防するため、最小量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む。制御または持続放出組成物の利点としては、薬物活性の拡大、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの上昇が挙げられる。また、制御または持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間、または他の特性、例えばリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の血中レベルに影響を及ぼし、したがって有害な副作用の発生を削減しうる。制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こすリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を放出し、長時間にわってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内でリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の一定レベルを維持するために、体内から代謝され、かつ排出されリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量を置換する速度で剤形からリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が放出されうる。活性成分の制御または持続放出組成物は、pHの変化、温度の変化、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、または他の生理的条件若しくは化合物を含むが、これらに限定されないさまざまな条件によって刺激されうる。病状の治療または予防に有効であるリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量は、標準の臨床的方法によって決定されうる。また、場合によっては、インビトロおよび/またはインビボアッセイを、最適な投与範囲の識別を助けるために行うことができる。使用されるこれら正確な用量は、例えば投与経路および病状の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断および/または各動物の環境に従って決定されうる。その他の例において、他のものに関する、治療される動物の体重および肉体上の条件例えば、肝臓および腎臓の機能、治療される苦痛、徴候の深刻度、投与間隔、あらゆる有害な副作用の存在、および使用される特別な化合物に依存して、変動が必然的に起こりうる。しかし、適当な有効投与量は、通常は1日あたりが0.01mg/kg動物体重より約2500mg/kg動物体重まで、または1日あたり約0.01mg/kg動物体重より約1000mg/kg動物体重までであるにもかかわらず、1日あたり約0.01mg/kg動物体重より約3000mg/kg動物体重までの幅である。一つの実施形態において、有効投与量は、1日あたり約100mg/kg動物体重またはそれ以下である。他の実施形態において、有効投与量は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が1日あたり約0.01mg/kg動物体重より約100mg/kg動物体重までの幅であり、他の実施形態において、1日あたり約0.02mg/kg動物体重より約50mg/kg動物体重までであり、他の実施形態において、1日あたり約0.025mg/kg動物体重より約20mg/kg動物体重までである。投与は、単回投与または複数投与としてなされうる。一つの実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約24時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約12時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約8時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約6時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約4時間ごとに投与される。本明細書中に記載された有効投与量は、投与された全量を指す;すなわち、1以上の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が投与された場合は、有効投与量は、投与された全量と一致する。ORL-1受容体、μオピオイド受容体、κオピオイド受容体および/またはδオピオイド受容体が発現しうる細胞が、invitroでリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と接触した際に、細胞における受容体を阻害または活性化するのに有効な量は、通常は約10-12mol/Lから約10-4mol/Lまでの幅の、製薬上許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液であり、一つの実施形態において、約10-12mol/Lから約10-5mol/Lまでであり、他の実施形態において、約10-12mol/Lから約10-6mol/Lまでであり、そして他の実施形態において、約10-12mol/Lから約10-9mol/Lまでである。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約0.01μLから約1mLまでになりうる。他の実施形態において、溶液または懸濁液の量は、約200μLになりうる。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトORL-1受容体とKiが一つの実施形態において約1000nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約500nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約100nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約50nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約20nM若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約5nM若しくはそれ以下である、結合親和性を有していてもよい。結合親和性のKiは、本技術分野において公知の方法、例えばORL-1受容体が発現する組換えHEK-293細胞の膜画分を用いたアッセイで測定することができる。通常は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ORL-1受容体結合活性について約300以下のKinMを有しうる。一つの実施形態において、リン換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約100以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約35以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約20以下の範囲のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約15以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約10以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約4以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約1以下の範囲のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約0.4以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約0.1以下のKinMを有しうる。ORL-1GTPEC50は、ORL-1受容体における化合物の最大応答の50を提供する化合物濃度である。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常ORL-1受容体機能を刺激する約5000以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。一つの実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約1000以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約100以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約80以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約50以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約35以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約15nM以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約10以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約4以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約1以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約0.4以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約0.1以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。ORL-1GTPEmaxは、標準のORL-1アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、アゴニストとして作用する本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約50以上のORL-1GTPEmaxを有しうる。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約75以上のORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約85以上のORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約95以上のORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約100以上のORL-1GTPEmaxを有しうる。標準的に、部分アゴニストとして作用する本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約10未満のORL-1GTPEmaxを有しうる。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約20未満のORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約30未満のORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約40未満のORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約50未満のORL-1GTPEmaxを有しうる。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトμ-オピオイド受容体と結合親和性Kiが、一つの実施形態において約1000nM以下であり、または他の実施形態において約500nM以下であり、または他の実施形態において約100nM以下であり、または他の実施形態において約50nM以下であり、または他の実施形態において約20nM以下であり、または他の実施形態において約5nM以下である。標準的に、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトμ-オピオイド受容体と結合親和性が、約3000nM以下であり、または他の実施形態において約1000nM以下であり、または他の実施形態において約650nM以下であり、または他の実施形態において約525nM以下であり、または他の実施形態において約250nM以下であり、または他の実施形態において約100nM以下であり、または他の実施形態において約10nM以下であり、または他の実施形態において約1nM以下である。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、実質的に活性を有しない。μGTPEC50は、ヒトμ-オピオイド受容体における化合物の最大応答の50を提供する化合物濃度である。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常μ-オピオイド受容体機能を刺激するμGTPEC50が、約20000nM以下であり、または他の実施形態において約10000nM以下である。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常μ-オピオイド受容体機能を刺激するμGTPEC50が、約5000nM以下であり、または他の実施形態において約4100nM以下であり、または他の実施形態において約3100nM以下であり、または他の実施形態において約2000nM以下であり、または他の実施形態において約1000nM以下であり、または他の実施形態において約100nM以下であり、または他の実施形態において約10nM以下であり、または他の実施形態において約1nM以下であり、または他の実施形態において約0.4nM以下である。μGTPEmaxは、標準のμアゴニストであるDAMGOにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、μGTPEmaxが、約10以上であり、または他の実施形態において約20以上であり、または他の実施形態において約50以上であり、または他の実施形態において約65以上であり、または他の実施形態において約75以上であり、または他の実施形態において約88以上である。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、μGTPEmaxが、約10以下であり、または他の実施形態において約5以下であり、または他の実施形態において約2以下である。標準的に、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κ-オピオイド受容体結合活性について約20000以下の範囲のKinMを有しうる。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、Kiが約10000nM以下であり、または他の実施形態において、約5000nM以下であり、または他の実施形態において約1000nM以下であり、または他の実施形態において約500nM以下であり、または他の実施形態において約300nM以下であり、または他の実施形態において約100nM以下であり、または他の実施形態において約50nM以下であり、または他の実施形態において約20nM以下であり、または他の実施形態において約15nM以下である。κGTPEC50は、ヒトκ-オピオイド受容体における化合物の最大応答の50を提供する化合物濃度である。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常κ-オピオイド受容体機能を刺激するκGTPEC50が、約20000nM以下であり、または他の実施形態において約10000nM以下であり、または他の実施形態において約5000nM以下であり、または他の実施形態において約2000nM以下であり、または他の実施形態において約1500nM以下であり、または他の実施形態において約800nM以下であり、または他の実施形態において約500nM以下であり、または他の実施形態において約300nM以下であり、または他の実施形態において約100nM以下であり、または他の実施形態において約50nM以下であり、または他の実施形態において約25nM以下である。κGTPEmaxは、標準のκアゴニストであるU69,593により惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κGTPEmaxが約10以上であり、または他の実施形態において約15以上であり、または他の実施形態において約30以上であり、または他の実施形態において約40以上であり、または他の実施形態において約45以上であり、または他の実施形態において約75以上であり、他の実施形態において約90以上である。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κGTPEmaxが約10以下であり、または他の実施形態において約5以下であり、または他の実施形態において約2以下である。通常は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δ-オピオイド受容体結合活性について約20000以下のKinMを有しうる。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、Kiが約10000nM以下であり、または他の実施形態において約9000nM以下であり、または他の実施形態において約7500nM以下であり、または他の実施形態において約6500nM以下であり、または他の実施形態において約5000nM以下であり、または他の実施形態において約3000nM以下であり、または他の実施形態において約2500nM以下であり、または他の実施形態において約1000nM以下であり、または他の実施形態において約500nM以下であり、または他の実施形態において約350nM以下であり、または他の実施形態において約250nM以下であり、または他の実施形態において約100nM以下である。δGTPEC50は、δ-オピオイド受容体における化合物の最大応答の50を提供する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常δ-オピオイド受容体機能を刺激するδGTPEC50が、約20000nM以下であり、または他の実施形態において約10000nM以下であり、または他の実施形態において約1000nM以下であり、または他の実施形態において約100nM以下であり、他の実施形態において約90nM以下であり、または他の実施形態において約50nM以下であり、または他の実施形態において約25nM以下である。δGTPEmaxは、メトエンケファリンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。一つの実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δGTPEmaxが約10以上であり、または他の実施形態において約30以上であり、または他の実施形態において約50以上であり、または他の実施形態において約75以上であり、または他の実施形態において90以上であり、または他の実施形態において約100以上である。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δGTPEmaxが約10以下であり、または他の実施形態において5以下であり、または他の実施形態において約2以下である。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、invitroまたはinvivoにおいてヒトにおける使用の前に望む治療的または予防的活性についてアッセイされうる。動物モデルの系は、安全性および有効性を表すために使用されうる。それが必要な動物における病状の治療または予防方法は、さらにリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物つまり第一治療薬を投与した動物に、ともに投与する第二治療薬を含む。一つの実施形態において、第二治療薬は有効量を投与される。第二治療薬の有効量は、薬剤により当業者に公知でありうる。しかし、第二治療薬の最適な有効量の幅を決定することは、熟練者の視野の範囲内である。リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および組み合わせられた第二治療薬は、相加的にまたは相乗的に同じ病状を治療するために作用しうるか、またはそれらはそれぞれが独立して、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が第一の病状を治療または予防し、第二治療薬が第二の疾患これは第一の病状と同じであるか、または他の疾患でありうるを治療または予防しうる。本発明の一つの実施形態において、第二治療薬が病状例、疼痛の治療のために動物へ投与される際に、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の最小有効量は、第二治療薬が投与されない際の最小有効量より少なくなりうる。この実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および第二治療薬が、病状の治療または予防に相乗的に作用しうる。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は第二治療薬と、有効量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および有効量の第二治療薬を含む単一の組成物として同時に投与される。または、有効量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む組成物および有効量の第二治療薬を含む2番目の組成物が同時に投与される。他の実施形態において、有効量のリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は有効量の第二治療薬の投与に先立ってまたは引き続いて投与される。この実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は第二治療薬が病状を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に投与されるか、または第二治療薬はリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物がその治療効果を発揮している間に投与される。第二治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、偏頭痛治療薬、Cox-II阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β-アドレナリンブロッカー、抗痙攣剤、抗うつ薬、Ca2チャンネルブロッカー、抗癌剤、尿失禁UIの治療若しくは予防剤、不安症の治療若しくは予防剤、記憶障害の治療若しくは予防剤、肥満の治療若しくは予防剤、便秘の治療若しくは予防剤、咳のの治療若しくは予防剤、下痢の治療若しくは予防剤、高血圧の治療若しくは予防剤、てんかんの治療若しくは予防剤、食欲不振/悪疫質の治療若しくは予防剤、薬物乱用の治療若しくは予防剤、潰瘍の治療若しくは予防剤、炎症性腸疾患IBDの治療若しくは予防剤、過敏性腸症候群IBSの治療若しくは予防剤、依存性障害の治療若しくは予防剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療若しくは予防剤、脳卒中の治療若しくは予防剤、けいれんの治療若しくは予防剤、そう痒症状の治療若しくは予防剤、精神障害の治療若しくは予防剤、ハンチントン舞踏病の治療若しくは予防剤、筋萎縮性側索硬化症ALSの治療若しくは予防剤、認知障害の治療若しくは予防剤、偏頭痛の治療若しくは予防剤、嘔吐の阻害剤、運動障害の治療若しくは予防剤、うつ病の治療若しくは予防剤、またはそれらのあらゆる混合物でありうるがこれに限られない。有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬上許容されうる塩、またはそれらのあらゆる混合物を包含しうるが、これらに限定されない。ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの製薬上許容され得る誘導体、またはそれらのあらゆる混合物から選択される。有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびそれらの製薬上許容され得る塩およびそれらのあらゆる混合物が挙げられるが、それらに限られない。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬:アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体、アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ-アミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸、トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸、メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸フェナメート、オキシカムピロキシカム、テノキシカム、およびピラゾリジンジオンフェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾンを含むエノール酸、ナブメトンを含むアルカノン;それらの製薬上許容されうる誘導体;またはそれらのあらゆる混合物を包含する。NSAIDのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される、P.B.モリンホフおよびR.W.ルドン編、GoodmanGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics第9版1996、61757頁のP.A.インセル、AnalgesicAntipyreticandAntiinflammatoryAgentsandDrugsEmployedintheTreatmentofGout;およびA.R.ジェンナロ編、TheScienceandPracticeofPharmacy第19版1995、第II巻1196-1221頁のG.R.ハンソン、Analgesic、AntipyreticandAntiInflamamtoryDrugsinRemingtonを参照する。有用なCox-II阻害剤および5-リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第6,136,839号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用される。有用なCox-II阻害剤の例としては、セレコキシブ、DUP-697、フロスリド、メロキシカム、6-MNA、L-745337、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、フロスリド、D-1367、SC-5766、PD-164387、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。有用な抗偏頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、5-ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、5-メチル-5-3-フェナントリル-ヒダントイン、3-メチル-5-フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。有用なCa2チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。UIを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類;ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレピオンなどの非ベンゾジアゼピン剤;バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどの精神安定剤;メプロバメートおよびチバメートなどのプロパンジオールカルバメート類;それらの製薬上許容される誘導体;またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。下痢を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ジフェノキシレート、ロパーアミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ-ビニル-GABA、アセタゾールアミド、フェルバメート、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物包含するが、これらに限定されない。薬物乱用を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキシレチン、ブプレノルフィン、アヘンアゴニスト、3-フェノキシピリジン、酢酸レボメタジル塩酸塩、セロトニン拮抗剤、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。非ステロイド抗炎症剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β-アドレナリンブロッカー、抗うつ薬、および抗癌剤の例は当業者に公知であり、当業者により選択されうる。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振/悪液質、潰瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、依存性障害、パーキンソン病およびパーキンソニズム、脳卒中、けいれん、そう痒症状、精神病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、認知障害、偏頭痛、運動異常、うつ病、ならびに/または嘔吐の治療、予防または阻害の治療または予防するために有用な治療薬の例は本技術分野において公知なものを包含し、当業者により選択されうる。本発明の組成物は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはそれらの製薬上許容されうる誘導体と製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物または誘導体および製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合するための公知の方法を使用して達成されうる。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、有効量で組成物中に存在する。4.6キット本発明はさらに、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の動物への投与を簡単にしうるキットを提供する。本発明の典型的なキットは、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の単位剤形を含む。一つの実施形態において、単位剤形は、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する、無菌であり得る容器である。キットはさらに、病状を治療するリン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を含むことができる。キットはさらに、第二治療薬の単位剤形、例えば、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する第二の容器をも含有することができる。他の実施形態において、キットは、リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する容器を含む。第二治療薬の例として、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。かかるデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグを包含するが、これらに限定されない。以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載され、請求された本発明を具体的に限定するものとして考えてはならない。当業者の権限内にある現在公知であり、または今後開発されるすべての同等物の代用品を含む本発明のかかる変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に組込まれた本発明の範囲内にあると考えるべきである。5.実施例以下の特定の例は、例示的なリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物の合成に関するものである。5.1実施例1化合物1A23-クロロ-1-1R,3R,5S-8-2R,3aS,5S,6aS-オクタヒドロ-2,5-メタノペンタレン-3a-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルキノキサリン-21H-オンは市販、または米国特許第2010/0216726号公開公報の実施例14置換キノキサリンタイプピペラジン化合物347の調整に記載の方法に従い、化合物EE8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンの代わりに、3-ノルアダマンタミン塩酸塩を用い、調整することができる。化合物1A20.24mmolを小さな磁気攪拌棒を備えた10mLのガラスバイアル中に導入した。これに、トリエチルホスフェート6mL,Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを加え、バイアルをアルミとテフロン圧着トップでしっかりと封した。反応溶液を、2.45GHzおよび150ワットに調節したマイクロウェーブ加熱装置Uppsala,Swedenを用い、1.5時間120°Cで照射を行った。その後、混合物を約25°Cまで冷却し、バイアルを開けた。80°Cでクーゲルショートパス減圧蒸留装置を用い、蒸留することにより揮発生物質を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、EtOAc:ヘキサン=50:50~70:30の勾配で溶出した。化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下75°Cで濃縮し、乾燥することでリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物AA4-1R,3R,5S-8-2R,3aS,5S,6aS-オクタヒドロ-2,5-メタノペンタレン-3a-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルホスホン酸ジエチルを白色粉末として得た収率15.リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物AAは、1HNMRおよびMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物AA1HNMRδH787782768758733519432424354232224218209202191177173168164157153139MSmz5122M1リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物AA100mgを、マイクロウェーブバイアルにMeCN20mLで溶解させ、TMSBr286mg,1.87mmol,Sigma-Aldrichを加えた。反応混合液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、20分間60°Cで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン5mLで洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をMeCN5mLおよび水2.5mLの混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物BB4-1R,3R,5S-8-2R,3as,5S,6aS-オクタヒドロ-2,5-メタノペンタレン-3a-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルホスホン酸を得た収率30。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物BBは、1HNMRおよびMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物BB1HNMRδH799770761742554422289281265242216176163131MSmz4561M15.2実施例2化合物1B33-クロロ-1-1R,3R,5S-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イルキノキサリン-21H-オンは市販、または米国特許第2010/0216726号公開公報の実施例14置換キノキサリンタイプピペラジン化合物347の調整に記載の方法に従い、化合物EE8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンの代わりに、化合物LC9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンを用い、調整することができる。化合物1B30.34mmolを小さな磁気攪拌棒を備えた10mLのガラスバイアル中に導入した。これに、トリエチルホスフェート6mL,Sigma-Aldrichを加え、バイアルをアルミとテフロン圧着トップでしっかりと封した。反応溶液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、1.5時間120°Cで照射を行った。その後、混合物を約25°Cまで冷却し、バイアルを開けた。80°Cでクーゲルショートパス減圧蒸留装置を用い、蒸留することにより揮発生物質を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、EtOAc:ヘキサン=50:50~70:30の勾配で溶出した。化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下75°Cで濃縮し、乾燥することでリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物CC4-1R,3r,5S-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルホスホン酸ジエチルを白色粉末として得た。上記工程で得られたリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物CC0.17mmolを、MeCN20mLでマイクロウェーブバイアルに溶解させた。反応液に、TMSBr154mg,1.01mmolを加え、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、20分間60°Cで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン5mLで洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をMeCN5mLおよび水2.5mLの混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物DD4-1R,3R,5S-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルホスホン酸を得た2工程収率33.リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物DDは、1HNMRおよびMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物DD1HNMRδH788776762758732532408375304298265235220202192180170152145MSmz4602M15.3実施例3化合物1C33-クロロ-1-1R,1’R,3R,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-9’-アザ[3,9’-ビビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イルキノキサリン-21H-オンは、明細書中の実施例12に記載の方法で調整した。化合物1C30.23mmolを小さな磁気攪拌棒を備えた10mLのガラスバイアル中に導入した。これに、トリエチルホスフェート6mLを加え、バイアルをアルミとテフロン圧着トップでしっかりと封した。反応溶液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、1.5時間120°Cで照射を行った。その後、混合物を約25°Cまで冷却し、バイアルを開けた。80°Cでクーゲルショートパス減圧蒸留装置を用い、蒸留することにより揮発生物質を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、EtOAc:ヘキサン=50:50~70:30の勾配で溶出した。化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下75°Cで濃縮し、乾燥することでリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物EE4-1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルホスホン酸ジエチルを白色粉末として得た。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物EEはMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物EEMSmz5423M1リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物EE0.20mmolを、MeCN20mLでマイクロウェーブバイアルに溶解させた。反応液に、TMSBr186mg,1.21mmolを加え、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、20分間60°Cで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン5mLで洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をMeCN5mLおよび水2.5mLの混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物FF4-1R,1’R,3R,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルホスホン酸を得た収率14。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物FFは、1HNMRおよびMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物FF1HNMRδH802789778764748738549410387376287275235212208188178138127098090070MSmz4862M15.4実施例4化合物1D31-1R,1’R,3R,3’R,5S,5’S-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-クロロキノキサリン-21H-オンは、明細書中の実施例13に記載の方法で調整した。化合物1D30.32mmolを小さな磁気攪拌棒を備えた10mLのガラスバイアル中に導入した。これに、トリエチルホスフェート6mLを加え、バイアルをアルミとテフロン圧着トップでしっかりと封した。反応溶液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、1.5時間120°Cで照射を行った。その後、混合物を約25°Cまで冷却し、バイアルを開けた。80°Cでクーゲルショートパス減圧蒸留装置を用い、蒸留することにより揮発生物質を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、EtOAc:ヘキサン=50:50~70:30の勾配で溶出した。化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下75°Cで濃縮し、乾燥することでリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物GG4-1R,1’R,3R,3’R,5S,5’S-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルホスホン酸ジエチルを白色粉末として得た。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物GGはMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物GGMSmz5283M1リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物GG0.09mmolを、MeCN20mLでマイクロウェーブバイアルに溶解させた。反応液に、TMSBr87mg,0.56mmolを加え、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、20分間60°Cで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン5mLで洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をMeCN5mLおよび水2.5mLの混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物HH4-1R,1’R,3R,3’R,5S,5’S-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルホスホン酸を得た収率22。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物HHは、1HNMRおよびMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物HH1HNMRδH815802777747574563443435423312287273245237228219218208185173170162MSmz4721M15.5実施例5化合物54-1R,3R,5S-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸エチルは市販、または米国特許第2010/0216726号公開公報の実施例35置換キノキサリンタイプピペラジン化合物240の調整に記載の方法に従い、調整することができる。化合物5200mg,0.46mmolを、1M水酸化カリウム0.5mLおよびMeCN0.5mLの中に加え、反応液を25°Cで30分間攪拌した。減圧下揮発性物質を除去し、残った水をトルエン、酢酸エチル、クロロホルムの順に減圧下共沸し除去することで、化合物64-1R,3R,5S-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸カリウム塩を得た。化合物6200mg,0.43mmolを、モレキュラーシーブを混入させた無水DCM20mLに溶解させ、クロロ炭酸エチル346μL,3.65mmol,Sigma-Aldrichを滴下することで、化合物7を含む淡黄色溶液が得られ、さらに反応液を窒素雰囲気下2時間攪拌した。化合物7を含む反応液を-78°Cまで冷却し、化合物8を含む溶液を加え、反応液を25°Cで16時間攪拌した。反応液を水15mLでクエンチし、1MHCl水溶液でpH1まで酸性にした。有機層を分離し、80:20=EtOAc:ヘキサンで洗浄し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物JJ4-1R,3R,5S-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボニルジエチルホスホロアミドを得た収率20。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物JJは、MSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物JJMSmz5595M1なお、ジエトキシホスホリルアミドリチウム塩8は以下のように調整した。ジエチルホスホロアミダート4,368mg,2.41mmol,Sigma-Aldrichを、無水DCM5mLに溶解させ、-78°Cで攪拌した。この溶液に、ブチルリチウム1.2mL,2Mヘキサン溶液,Sigma-Aldrichを加えると無色の固体として塩が沈殿した。反応液を-78°Cで30分間攪拌した後に、25°Cまで昇温し、さらに30分間攪拌した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物JJ420mg,0.75mmolを、MeCN20mLに溶解させ、TMSBr620mg,4.52mmolを加え、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、20分間60°Cで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン5mLで洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をMeCN5mLおよび水2.5mLの混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物KK4-1R,3R,5S-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボニルホスホロアミド酸を得た収率10。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物KKは、1HNMRおよびMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物KK1HNMRδH795769761m2H741734m1H521506346307301271259250230199188184167163138125102085073MSmz5032M15.6実施例6化合物1D3100mg,0.23mmolをDMF5mLに溶解させ、2-アミノエチルホスホン酸ジエチル12,0.52mmol,Sigma-Aldrichを加えた後に、TEA41μL,0.28mmol,Sigma-Aldrich加え、反応液を25°Cで16時間攪拌した。その後、混合液を減圧下濃縮した。残渣をDCM20mLに溶解させ、食塩水20mLで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたろ液を濃縮し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物LL2-4-1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノエチルホスホン酸ジエチルを得た。上記工程で得られたリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物LL110mg,0.19mmolおよびTMSBr176mg,1.15mmolを、MeCN5mLに加えた。反応液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、20分間60°Cで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン5mLで洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をMeCN5mLおよび水2.5mLの混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物MM2-4-1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノエチルホスホン酸を得た2工程収率6.リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物MMは、1HNMRおよびMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物MM1HNMRδH773760739729549536442430390375315303279265251237231207198188185173171161MSmz5152M15.7実施例7化合物1C3300mg,0.68mmolをDMF5mLに溶解させ、化合物12277mg,1.53mmolを加えた後に、TEA0.3mL,2.04mmolを加え、反応液を25°Cで16時間攪拌した。その後、混合液を減圧下濃縮した。残渣をDCM20mLに溶解させ、食塩水20mLで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたろ液を濃縮し、化合物NN2-4-1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノエチルホスホン酸ジエチルを得た。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物NNは、MSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物NNMSmz5855M1上記工程で得られた化合物NN120mg,0.21mmolおよびTMSBr188mg,1.23mmolを、MeCN5mLに加えた。反応液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、20分間60°Cで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン5mLで洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をMeCN5mLおよび水2.5mLの混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物OO2-4-1R,1’R,3R,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノエチルホスホン酸を得た収率10。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物OOは、1HNMRおよびMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物OO1HNMRδH759750720521376364272228152129113093090MSmz5293M15.8実施例8化合物1C31g,2.28mmolおよびビニルホスホン酸ジエチル18,2.28mmol,Sigma-Aldrichを、無水MeCNに溶解させ、トリ-o-トリルホスフィン55mg,0.18mmol,Sigma-Aldrich、PdOAc231mg,0.14mmol,Sigma-Aldrichを加えた。反応バイアルの封をし、混合液を100°Cで16時間攪拌した。反応の進行状況をLC/MSで監視し、反応が完結したら、反応溶液を濃縮した。得られた残渣に、Et2O20mLを加え、生じた固体をろ過し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物PPE-2-4-1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-3,4-dihydroquinoxalin-2-イルビニルホスホン酸ジエチルを得た。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物PPは、1HNMRおよびMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物PP1HNMRδH796790786771750729549422396316280241212191169140118095083MSmz5683M1上記工程で得られたリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物PP350mg,0.21mmolおよびTMSBr796mg,5.21mmolを、MeCN5mLに加えた。反応液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、20分間60°Cで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン5mLで洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をMeCN5mLおよび水2.5mLの混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物QQE-2-4-1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルビニルホスホン酸を得た収率27。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物QQは、1HNMRおよびMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物QQ1HNMRδH825779772760733724578411381297270230195170116081069MSmz5123M15.9実施例9リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物PP300mg,0.53mmolのEtOH10mL溶液を、水素を充てんしたバルーン装置を用いて、水素雰囲気下、25°Cで5ラネーニッケル100mg,Sigma-Aldrichを用いて還元した。混合液をセライトろ過し、減圧下濃縮することでリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物RR2-4-1R,1’R,3R,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-イルエチルホスホン酸ジエチルを得た。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物RRは、MSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物RRMSmz5723M1二酸化マンガン122mg,1.38mmol,Sigma-Aldrichを、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物RR100mg,0.18mmolのトルエン5mL溶液に懸濁させた。反応液を還流温度まで加熱し、2時間還流した後に、セライトろ過した。反応液を濃縮し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物SS2-4-1R,1’R,3R,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルエチルホスホン酸ジエチルを得た。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物SSは、MSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物SSMSmz5704M1上記工程で得られたリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物SS100mg,0.17mmolおよびTMSBr796mg,5.21mmolを、MeCN5mLに加えた。反応液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、20分間60°Cで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン5mLで洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をMeCN5mLおよび水2.5mLの混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物TT2-4-1R,1’R,3R,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルエチルホスホン酸を得た収率15。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物TTは、1HNMRおよびMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物TT1HNMRδH786761741550424395316279246162118094084MSmz5143M15.10実施例10化合物241-1R,3S,5S-9-2-1S,2S,5S-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イルエチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イルキノキサリン-2,31H,4H-ジオンは市販、または米国特許第2010/0022519号公開公報のスキームGaおよびqが0であり、CおよびDがHであり、AおよびBが一緒になって-CH23-架橋を形成、ケトンが2-1S,2S,5S-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イルアセトアルデヒドであるに記載の方法に従い、調整することができる。2-1S,2S,5S-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イルアセトアルデヒド32は、以下のように調整した。化合物2830g,0.2mol,Nopol,i.e.,2-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルエタノール,Sigma-AldrichおよびTEA0.33mol,45mLのDCM200mLの溶液に、5-10°Cでアセチルクロライド17g,Sigma-Aldrichをゆっくりと加えた。その後、反応液を5-10°Cで20分間攪拌し、25°Cまで昇温した後に、氷水300mLへ注いだ。有機層を分離し、水層をDCM100mLで抽出した。得られた有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Et2O:ヘキサン=1:3で溶出し、化合物292-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イル酢酸エチルエステルを無色オイルとして得た30g。化合物2910gは、化合物29および10パラジウム炭素Pd/C,1g,Sigma-AldrichのEtOAc100mL溶液を、25°C、水素圧60バールで5時間攪拌し、水素化を行った。Pd/Cをろ過した後に、溶液を減圧下濃縮し、化合物302-1S,2S,5S-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-イル酢酸エチルエステルを無色オイルとして得た。このオイルに、NaOH7gのメタノール100mL-水10mL溶液を加え、混合液を25°Cで2時間攪拌した。その後、混合液を減圧下濃縮し、水40mLで希釈し、DCM100mLで2回抽出し、得られた溶液を濃縮し、化合物312-1S,2S,5S-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イルエタノールを無色オイルとして得た6g。2Nシュウ酸ジクロライドSigma-AldrichのDCM25mL溶液に、DMSO4mLのDCM50mL溶液を-78°Cでゆっくりと加えた。同温で1時間攪拌後、化合物315gのDCM50mL溶液を加え、さらに2時間攪拌した。その後、反応液にTEA20mLのDCM40mL溶液を加え、反応液を16時間かけて25°Cまで昇温した。反応混合液を水でクエンチし、分離した有機層を減圧下濃縮し、化合物32を無色オイルとして得た。化合物24500mg,1.49mmolをDCM10mLに溶解し、25°Cで塩化チオニル0.3mL,3.45mmol,Sigma-Aldrichを滴下した後に、DMF0.3mLを加えた。5分で反応が完結した後に、混合液を減圧下濃縮し、化合物253-クロロ-1-1R,3S,5S-9-2-1S,2S,5S-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イルエチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イルキノキサリン-21H-オンを得た。上記工程で得られた化合物25200mg,0.44mmolのトリエチルホスフェート6mL溶液を、小さな磁気攪拌棒を備えた10mLのガラスバイアル中に導入し、バイアルをアルミとテフロン圧着トップでしっかりと封した。反応溶液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、1.5時間120°Cで照射を行った。その後、混合物を約25°Cまで冷却し、バイアルを開けた。80°Cでクーゲルショートパス減圧蒸留装置を用い、蒸留することにより揮発生物質を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、EtOAc:ヘキサン=50:50~70:30の勾配で溶出した。化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下75°Cで濃縮し、乾燥することでリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物UU4-1R,3S,5S-9-2-1S,2S,5S-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イルエチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルホスホン酸ジエチルを白色粉末として得た。上記工程で得られたリン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物UU180mg,0.32mmolおよびTMSBr298mg,1.95mmolのMeCN溶液を、上記と同様の条件でマイクロウェーブを用い、20分間60°Cで照射した。得られた混合液を減圧下濃縮し、ヘキサン5mLで洗浄し、再び濃縮した。得られた残渣をMeCN5mLおよび水2.5mLの混合液に溶解させた。得られた固体を収集し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物VV4-1R,3S,5S-9-2-1S,2S,5S-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イルエチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルホスホン酸を得た3工程収率8。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物VVは、1HNMRおよびMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物VV1HNMRδH813791770736563382296266233220181165154120115104088MSmz5002M15.11実施例11リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物FF100mg,0.21mmolをDMF5mLに溶解させ、25°Cで攪拌した。溶液に、DIEA0.2mL,0.82mmol,Sigma-Aldrichおよびクロロメチルベンゾエート119mg,0.70mmol,Sigma-Aldrichを加え、還流温度70°Cまで加熱し、16時間還流した。反応液を25°Cまで冷却し、EtOAc50mLを加えた。混合液を飽和NaHCO3水溶液15mL、食塩水10mLで洗浄した。有機層を分離、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、MeCN-水で溶出し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物WW4-1R,1’R,3R,3’R,5S,5’S-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルヒドロキシホスホリルオキシ2-フェニル酢酸メチルを得た収率38。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物WWは、1HNMRおよびMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物WW1HNMRδH833808786776756742734608582415390292273237224205180149140124092079MSmz6202M15.12実施例122-アダマンタンジオール34,500g,2.97mol,Sigma-Aldrich、p-トシルクロリド624g,3.27mol,Sigma-Aldrichおよびピリジン1.5Lを混ぜ、アルゴン雰囲気下攪拌した。反応液を、68-71oCまで加熱し、2.5時間攪拌した。反応液を25°Cまで冷却し、飽和食塩水6Lに注いだ。得られた混合液をMTBEそれぞれ4Lで抽出で3回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、あらかじめヘキサン:TEAで処理した1kgのシリカゲル上に濃縮した。得られた吸着物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、EtOAc:ヘキサン=1:10で5L溶出した後に、EtOAc:ヘキサン=2:10で5L溶出した。化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下75°Cで濃縮した。得られた残渣を脱イオン水2Lに懸濁させ、10分間攪拌し、減圧濾過した。残った固体を、MTBE2L中へ入れ、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮することで301gの化合物351R,5S-7-メチレンビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンを白色固体として得た収率67。化合物35は、1HNMRおよびTLCを用いて同定した。化合物351HNMRδH479251229194160TLC110EtOAcヘキサンRf025。化合物35250g,1.66molを、同量の5つのバッチに分割した。水素雰囲気下、初めのバッチを、乾燥した99:1=シクロヘキサン:EtOAc200mL溶液中、プラチナブラック5g,Sigma-Aldrichを用い、50psiで2時間水素化した。反応液をデカントし、化合物がなくなるまで、残った固体をシクロヘキサンで洗浄した。反応容器に、化合物35の次のバッチ、シクロヘキサン200mL、水素を導入し、反応液を50psiで2時間水素化を行った。この方法を、すべてのバッチで行い、すべてのろ液を合わせ、セライトろ過し、25°Cで濃縮することで化合物367-メチルビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンを無色オイルとして得た。化合物36は、1HNMRおよびTLCを用いて同定した。化合物361HNMRδH242226198200165154080TLC210EtOAcヘキサンRf030。上記工程で得られた化合物36をAcOH1L中へ入れ、この溶液へ50のNH2OH水溶液100mL,Sigma-Aldrichを加えた。反応液を還流温度まで加熱し、1時間還流した。混合液を25°Cまで冷却し、攪拌しながらゆっくりと2.5MNa2CO3水溶液5Lへ注いだ。その後、混合液を1時間激しく攪拌した。脱イオン水1Lを加え、さらに0.5時間攪拌した。生じた沈殿物を減圧濾過にて集め、脱イオン水2Lで洗浄した。残渣をDCM1L中へ入れ、乾燥しMgSO4、ろ過し、濃縮することで、231.5gの化合物377-メチルビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンオキシムを白色のふわふわした固体として得た化合物35からの収率85。化合物37は、1HNMRを用いて同定した。化合物371HNMRδH321205241173211151173133082063上部から攪拌機、1L滴下漏斗および温度プローブを備えた5Lの三口丸底フラスコに、トルエン約3Lおよびナトリウム金属67.17g,2.8mol,Sigma-Aldrichを加えた。アルゴン雰囲気下、ナトリウム金属が溶解するまで、混合液を加熱還流した。一部の化合物3766.66g,0.40molの乾燥イソプロパノール230mL溶液を、滴下漏斗から1.5時間かけて滴下した。得られた反応混合液を、還流下、16時間攪拌した。混合液を25°Cまで冷却し、EtOH164mL、1:1=EtOH:H2O164mL溶液をそれぞれ順番に15分間かけて滴下し、さらに水500mLを30分間かけて滴下して加えた。得られた混合液を2時間攪拌した。混合液を6Lの分液ロートに入れ、有機層を分離した。水層を3回Et2Oそれぞれ1Lで抽出した。上記操作を、66.66gの化合物37をそれぞれ用いて2回以上行った。すべての有機層を合わせ、乾燥しMgSO4、6L三角フラスコへろ過した。この混合液に、2MHClのEt2O溶液1.5L,2.5eqを加えた。混合液を、氷-MeOH浴槽で冷やしながら1時間攪拌した。生成した固体を減圧濾過し、50oCで18時間減圧乾燥することで、100.01gの化合物383s,7s-7-メチルビシクロ[3.3.1]ノナン-3-アミン塩酸塩を白色固体として得た。ろ液を濃縮し、残渣をEt2O2Lで粉末化した。残った固体をろ過し、Et2O2Lで洗浄し、87.1gの2ロット目の化合物38を得た総収率39。化合物38は、1HNMRを用いて同定した。化合物381HNMRδH828355225181209185161108070088化合物3887.1g,0.463mol、9-ベンジル-3-オキソ-9-aアザビシクロ[3.3.1]ノナン臭化塩39,165.20g,0.509mol,Sigma-Aldrich、炭酸カリウム67.83g,0.491mol、EtOH1.07Lおよび水346mLを混合した。得られた反応混合液を16時間、25°Cで攪拌した。反応混合液を、加熱還流下3時間攪拌した。その後、混合液を25°Cまで冷却し、さらに氷-MeOH浴槽で5oCまで冷却し、30分間攪拌した。生成した固体を減圧ろ過し、脱イオン水で洗浄し、減圧乾燥することで、102.1gの化合物401R,3r,5S,7s-7-メチル-9’-アザ[3,9’-ビビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-オンをオフホワイトの固体として得た収率80。化合物40は、1HNMRを用いて同定した。化合物401HNMRδH368305261225198185149178125107086078化合物4067g,0.243mol、THF500mLおよびAcOH41.78mL,0.730molを混合した。この混合液に、50NH2OH水溶液45mL,0.730molを加えた。反応混合液を加熱還流下1時間攪拌した。混合液を25°Cまで冷却し、脱イオン水500mLを加えた。炭酸カリウム100g,0.730molの脱イオン水溶液500mLを一気に加えた。得られた混合液を氷浴で1時間冷却攪拌した。生成した固体を減圧ろ過し、60oCで減圧乾燥し、化合物411R,3r,5S,7s-7-メチル-9’-アザ[3,9’-ビビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-オンオキシムを得た収率>99。化合物41は、1HNMRを用いて同定した。化合物411HNMRδH376345318302262227178208167158146122109085化合物4170.01g,0.241molのAcOH400mL溶液を2つのバッチに分割した。水素雰囲気下、それぞれのバッチに二酸化プラチナIV5.98g,0.2eq,Sigma-Aldrichを加え、50psiで16~18時間水素化した。2つのバッチを混合し、セライトろ過し、ろ物をAcOH500mLで洗浄した。ろ液を70oCで減圧濃縮した。得られたオイルにMTBE6Lを加え、0oCで1時間攪拌した。生成した白色沈殿を減圧濃縮し、Et2O2Lで洗浄し、減圧濃縮することで76.2gの化合物421R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-9’-アザ[3,9’-ビビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-アミン酢酸塩を白色固体として得た収率94。化合物42は、1HNMRおよびLC/MSを用いて同定した。化合物421HNMRδH373355246224175212145175128106089080LCMSmz2773MH化合物4280.0g,0.23mol、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン35.69g,0.253mol,Sigma-Aldrichおよび炭酸カリウム95.36g,0.69molを、無水DMF400mL中に混合した。反応混合液をアルゴン雰囲気下110oCで1時間加熱し、25°Cまで冷やした。脱イオン水2Lを加え、混合液を氷-MeOH浴で1時間冷却攪拌した。生じた固体を減圧濾過し、脱イオン水4Lで洗浄し、減圧乾燥することで66.81gの化合物431R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-N-2-ニトロフェニル-9’-アザ[3,9’-ビビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-アミンを橙色固体として得た収率73。化合物43は、1HNMRおよびLC/MSを用いて同定した。化合物431HNMRδH817801743693661395345306248220187208145189135095122087LCMSmz3984MH化合物4330.0g,75.57mmolのDCM100mL溶液に、水素雰囲気下パラジウム炭素3gを加え、50psi、25°Cで2時間水素化し、化合物44N1-1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イルベンゼン-1,2-ジアミンを得た。化合物44は、LC/MSを用いて同定した。化合物44LCMSmz3689MH上記工程で得られた化合物44を含む反応混合液をセライトろ過した。混合液にクロログリオキシル酸エチル12.65mL,113.36mmol,Sigma-Aldrichを加え、25°Cで30分間攪拌した。その後、混合液を減圧濃縮した。残渣をEtOH800mLに溶解させ、炭酸カリウム31.33g,226.71mmolを加えた。得られた混合液を1時間加熱還流し、25°Cまで冷却した。生成した固体をろ過し、EtOHで洗浄した。ろ過した固体を脱イオン水で粉末化し、減圧濾過することにより27.49gの化合物451-1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イルキノキサリン-2,31H,4H-ジオンをオフホワイトの固体として得た。化合物45は、1HNMRおよびLC/MSを用いて同定した。化合物451HNMRδH726705480344308225246205193182169154118101088LCMSmz4223MH上記工程で得られた化合物45のDCE250mLおよびDMF2.5mLの懸濁液に、塩化チオニル20当量,Sigma-Aldrichを滴下した。得られた反応混合液を2時間加熱還流した。混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をMTBEで粉末化し、MTBE中で1時間攪拌した後に、減圧ろ過し、24.13gの化合物1C3を塩酸塩として得た化合物43からの収率82。化合物1C3は、1HNMRおよびLC/MSを用いて同定した。化合物1C31HNMRδH1105879779743655410381300292247209150193139092065LCMSmz4423MH5.13実施例132-アダマンタノン46,1000g,6.66mol,Sigma-Aldrichを、2,2,2-トリフルオロ酢酸3L,Sigma-Aldrichに溶解させた。機械的に攪拌した混合液に、冷却槽で20oCに維持しながら過炭酸ナトリウム1254.8g,7.99mol,Sigma-Aldrichを少量ずつ1時間かけて加えると、徐々に60oCまで反応液の温度が上昇した。さらに2時間攪拌後、脱イオン水4Lを加え、DCMそれぞれ2Lで抽出で4回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮することで1180gの化合物471R,3r,6s,8S-4-オキサトリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカン-5-オンを白色固体として得た収率97。化合物47は、1HNMRおよびTLCを用いて同定した。化合物471HNMRδH448306209200195181170TLC11EtOAcヘキサンRf08化合物471572.7g,9.46molのMeOH2L溶液に、NaOH2270g,56.7molの脱イオン水溶液6Lを加えると、反応液温度が25°Cから54oCまで上昇した。得られた反応混合液を、加熱還流条件下、36時間攪拌した。25°Cまで冷却した後に、60oCで濃縮し、MeOHを除去した。得られた溶液を、攪拌しながら濃HClでpH2.5まで酸性にした。25°Cで18時間攪拌し、生成した白色沈殿を減圧ろ過し、化合物481R,3r,5S,7r-7-ヒドロキシビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸を得た。化合物48は、1HNMRおよびTLCを用いて同定した。化合物481HNMRδH1188444373195163141122116TLC2101EtOAchexanesAcOHRf03上記工程で得られた化合物48をトルエン8L中で懸濁させた。この溶液にメタンスルホン酸367mL,4.73mol,Sigma-Aldrichを加えた。得られた反応混合液を、加熱還流条件下、共沸し水を除去しながら、5時間攪拌した。反応液を25°Cまで冷却した後に、攪拌しながら脱イオン水4Lを加えた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮することで化合物491R,3S,5S-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸を得た。化合物49は、1HNMRおよびTLCを用いて同定した。化合物491HNMRδH1045585570279237211181161TLC1101EtOAcヘキサンAcOHRf08上記工程で得られた化合物49のMeOH1L溶液を6バッチに分割し、それぞれのバッチに対し、水素雰囲気下10パラジウム炭素0.01molを加えた。反応混合液を、水素の取り込みが終わるまで10~15時間50psiで水素化を行った。混合液を合わせ、セライトろ過し、NaOH1kgの脱イオン水400mL溶液を加えた。混合液を25°Cで4時間攪拌した。混合液を減圧濃縮し、脱イオン水4L加えた。pHが3-4になるまで濃HClを加えた。25°Cで1時間攪拌することで生じた白色固体を減圧ろ過し、1.232kgの化合物501R,3r,5S-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸をオフホワイトの固体として得た化合物47から収率78。化合物50は、1HNMRおよびTLCを用いて同定した。化合物501HNMRδH925313197180170157TLC1101EtOAcヘキサンAcOHRf0820Lの反応層に化合物501108.5g,6.59molのトルエン5L溶液を用意した。ここへTEA1013.3mL,7.26molを加え、得られた混合液を、アルゴン雰囲気下75oCで加熱攪拌した。ジフェニルリン酸アジドDPPA,1564mL,7.26mol,Sigma-Aldrichを全体量が2Lになるようにトルエンで希釈し、反応槽へ滴下漏斗を用い1.5時間かけて滴下して加えた。この間反応液温度は10oC~15oC上昇した。得られた反応混合液を75oCで3時間攪拌した。90oCで混合液を濃縮し、茶色がかった黄色のオイルが得られた。このオイルを5oCまで冷却し、THF2.5Lを加えた。混合液を0oCで攪拌した。溶液の温度を5oCに保ちながら、NaOH792g,19.80molの脱イオン水溶液3Lを1時間かけて加え、同温でさらに18時間攪拌した。得られた混合液をEt2Oそれぞれ4Lで2回抽出した。残った水層に、5oCで濃HClを、pHが6-7になるまでゆっくりと加えた。この中和の間、反応液の温度はほとんど変化しなかった。0oCで2時間攪拌すると、白色沈殿が生じた。沈殿物を減圧ろ過し、50oCで減圧乾燥することで1.875kgの化合物511R,3r,5S-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-アミンジフェニルリン酸塩を白色固体として得た収率73.1。化合物51は、1HNMRを用いて同定した。化合物511HNMRδH778722711693361331193133160化合物511037.5g,2.67molおよび化合物391000g,3.08molを、EtOH6.2Lおよび脱イオン水2Lの混合液に懸濁させた。ここへ、炭酸カリウム390.72g,2.83molの脱イオン水溶液800mLを攪拌しながら加えた。得られた反応混合液を、25°Cで18時間攪拌した。反応混合液を加熱還流下、3時間攪拌した。混合液を25°Cまで4時間かけてゆっくりと冷却すると、白色沈殿が生成した。混合液を5oCまで冷却し、さらに2時間攪拌した。白色沈殿を減圧ろ過し、脱イオン水8Lで洗浄し、60oCで減圧乾燥することで580.1gの化合物521R,1’R,3r,5S,5’S-9’-アザ[3,9’-ビビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-オンを白色固体として得た収率83.1。化合物52は、1HNMRおよびTLCを用いて同定した。化合物521HNMRδH369338262221212185141178TLC73ヘキサンEtOAcRf04反応容器に、化合物52580.1g,2.22molおよびTHF4Lを導入し、反応温度を18oCにセットした。50NH2OH水溶液415mL,6.66molを加え、続いてAcOH381.25mL,6.66molをゆっくりと加えた。反応混合液の温度は28oCまで上昇した。反応混合液を、25°Cで16時間攪拌し、その後1時間還流した。混合液を25°Cまで冷却し、脱イオン水4LおよびDCM4Lを加えた。NaHCO3560g,6.66mol固体を30分かけてゆっくりと加え、発砲が止まるまで激しく攪拌した。生成した白色沈殿を減圧ろ過し、脱イオン水1Lで洗浄し、60oCで72時間乾燥させることで432.5gの化合物531R,1’R,3r,5S,5’S-9’-アザ[3,9’-ビビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-オンオキシムを白色固体として得た収率70.6。ろ液と有機層を分離し、水層を3回DCMそれぞれ2Lで洗浄した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮することで淡黄色の固体を得た。この固体を10:1=Et2O:EtOAc1Lで粉末化し、1時間攪拌した後に減圧ろ過した。得られた残渣を60oCで72時間減圧乾燥し、さらに138.4gの化合物53を白色固体として得た収率22.6、全収率93.2。化合物53570.9g,2.07molのAcOH3L溶液を、それぞれ330mLのバッチに10個に分割した。水素雰囲気下、それぞれのバッチに酸化白金IV9.40g,0.041molを加え、50psiで16~18時間水素化を行った。すべてのバッチを混合しセライトろ過した。ろ過層をAcOH500mLで洗浄した。ろ液を70oCで減圧濃縮し、得られたオイルにEt2O6Lを加えた。混合液0oCで1時間攪拌し、生成した白色沈殿を減圧ろ過し、Et2O2Lで洗浄することで253.4gの化合物541R,1’R,3r,3’R,5S,5’S-9’-アザ[3,9’-ビビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-アミン酢酸塩収率35.3を得た。ろ液を減圧濃縮し、同様にEt2Oで処理した。2ロット目として、213.7gの化合物54を単離した収率32.1。ろ液を再び減圧濃縮し、201.1gの化合物54を得た収率25.4、全収率92.8。化合物54は、1HNMRを用いて同定した。化合物541HNMRδH363342236201189139178112パート1、化合物54439.0g,1.36molおよびMeCN4Lを反応容器に導入し、反応器温度を25oCにセットした。この混合液に、TEA412.9g,4.08mol,3eqおよび1-フルオロ-2-ニトロベンゼン194.2g,1.38mol,1eqを加えた。反応混合液を、加熱還流下6日間攪拌し、0oCに冷却した。生成した黄色沈殿を減圧ろ過により集め、4回DCMそれぞれ2Lで洗浄で洗浄した。91gの化合物54を回収し、乾燥した。パート2、DMF2LおよびK2CO33eqを用い、上記パート1に記載の反応を、回収した化合物54に対して行った。110oCで2時間攪拌後、反応混合液を25°Cまで冷却し、脱イオン水4L中へ注いだ。この混合液を6回Et2Oそれぞれ2Lで抽出した。有機層を混合し、減圧濃縮した。パート2の残渣およびパート1のろ液を混合し、減圧濃縮した。得られたオイルを、脱イオン水4Lで粉末化し、生成した固体を減圧ろ過し、脱イオン水で洗浄した。得られた固体を60oCで48時間減圧乾燥し、402gの化合物551R,1’R,3r,3’R,5S,5’S-N-2-ニトロフェニル-9’-アザ[3,9’-ビビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-アミンを明るい黄色固体として得た収率77。化合物55402g,1.05molのMeOH2.5L溶液を10バッチに分割した。それぞれのバッチに、水素雰囲気下10パラジウム炭素0.04molを加え、50psi、25°Cで3時間水素化を行った。すべてのバッチをセライトろ過し、ろ過層をMeOHで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をEt2Oで粉末化し、減圧ろ過することで化合物56N1-1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イルベンゼン-1,2-ジアミンを淡褐色固体として得た収率>99.化合物571-1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イルキノキサリン-2,31H,4H-ジオンは、化合物44から化合物45を調整した上記記載の方法と同様に、化合物56およびエチル2-クロロ-2-オキソアセテートから、調整した収率95。化合物57は、1HNMRを用いて同定した。化合物571HNMRδH774755730513350340265240200187186130103化合物576.5g,15.95mmolをDCM150mLに懸濁させた。塩化チオニル20mLを加え、続いてDMF1mLを加えた。得られた反応混合液を、加熱還流下1時間攪拌した。混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をMTBE100mLで粉末化し、淡褐色固体を得た。固体を、氷水:炭酸ナトリウム水溶液400mLとDCM400mLに分割した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮することで黄色固体を得た。この固体をEt2O150mLで粉末化し、4.8gの化合物1D3を白色固体として得た収率71。化合物1D3は、1HNMRおよびLC/MSを用いて同定した。化合物1D31HNMRδH882762737519355273247210194190150143110LCMSmz4261MH5.14実施例14反応バイアル中の化合物1C396mg,0.22mmolおよびメチル1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルホスフィン酸58,35.0mg,0.22mmol,TocrisBioscience,Ellisville,MOのDMSO3mL溶液に、TEA0.05mL,0.33mmolを加えた。反応バイアルを密閉し、100°Cで1.5時間攪拌した。その後、混合液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、MeOH10NH4OH:DCM=15:85~20:80の勾配で溶出した。化合物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物XXメチル1-4-1R,1’R,3r,3’R,5S,5’S,7S-7-メチル-[3,9’-ビ9’-アザビシクロ[3.3.1]ノナン]-3’-イル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルホスフィン酸を得た。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物XXは、1HNMRおよびMSを用いて同定した。リン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物XX1HNMRδH776763757741737717655638548533442427414405390311294288270264252249230221204195161179167137129127114100091090071MSmz5653M15.15実施例15インビトロORL-1受容体結合アッセイORL-1受容体結合アッセイ法:ヒトオピオイド受容体様受容体ORL-1ReceptorBiologyを発現する組み換えHEK-293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液2.5mMMgCl2、50mMHEPES、pH7.410mL/10cmdishで細胞を溶解し、その後組織破砕機/テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は30,000gで15分4°Cで遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1-3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッドプロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ORL-1受容体膜画分は分割して-80°Cで保存した。放射性リガンド結合アッセイスクリーニングおよび用量-置換は、0.1nMの[3H]-ノシセプチンNEN;87.7Ci/mmoleを用いて10-20μgの膜タンパクと共に最終液量500μLの結合緩衝液10mMMgCl2、1mMEDTA、5DMSO、50mMHEPES、pH7.4中で行った。非特異的結合は10nMの非標識ノシセプチンAmericanPeptideCompanyの存在により決定した。すべての反応は96穴ディープウェルポリプロピレンプレート中において1時間約25°Cで行った。結合反応はあらかじめ0.5ポリエチレンイミンSigmaに浸しておいた96穴GF/CユニフィルタープレートPackardへの迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は96穴ティッシュハーベスターPackardにより行い、その後500μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50°Cで2~3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテルBetaScint;Wallacを添加し、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。スクリーニングおよび用量-置換実験の結果はそれぞれMicrosoftExcelおよびGraphPadPRISMTM,v.3.0のカーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。ORL-1受容体結合データ:本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、一つの実施形態において、ヒトORL-1受容体に対し、約1000nMまたはそれ以下の結合活性Kiを有し得、他の実施形態において、約500nMまたはそれ以下のKiを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、ORL-1受容体に対する結合において、約300またはそれ以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約100またはそれ以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約35またはそれ以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約20またはそれ以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約15またはそれ以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10またはそれ以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約4またはそれ以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約1またはそれ以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約0.4またはそれ以下のKinMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約0.1またはそれ以下のKinMを有しうる。5.16実施例16インビトロORL-1受容体機能アッセイORL-1受容体[35S]GTPγS結合アッセイ法:ヒトオピオイド受容体様受容体ORL-1ReceptorBiologyを発現する組み換えHEK-293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液2.5mMMgCl2,50mMHEPES,pH7.410mL/10cmdishで細胞を溶解し、その後組織破砕機/テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は30,000gで15分4°Cで遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1-3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッドプロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ORL-1受容体膜画分は分割して-80°Cで保存した。機能アッセイは以下の通り行った。ORL-1膜画分液は最終濃度が0.066μg/μLORL-1膜タンパク、10μg/mLサポニン、3μMGDP、および0.20nM[35S]GTPγSをこの順に結合緩衝液100mMNaCl、10mMMgCl2、20mMHEPES、pH7.4に氷上で添加した。調製した膜画分液190μL/wellを、DMSOに溶解した20倍濃縮アゴニスト/ノシセプチンストック溶液を10μL含有するる96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは30分約25°Cで振とうしながらインキュベートした。反応は96穴ティッシュハーベスターPackardを用いた96穴GF/BユニフィルタープレートPackardへの迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後200μLの氷冷した結合緩衝液10mMNaH2PO4、10mMNa2HPO4、pH7.4により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50°Cで2~3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテルBetaScint;Wallacを添加し、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。結果はGraphPadPRISMTM,v.3.0のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。ORL-1受容体機能データ:ORL-1GTPEC50は、ORL-1受容体における化合物の最大応答の50を産生する化合物濃度である。一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約5000またはそれ以下のORL-1受容体機能を刺激するORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約1000またはそれ以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約100またはそれ以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約80またはそれ以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約50またはそれ以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約35またはそれ以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約15またはそれ以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10またはそれ以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約4またはそれ以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約1またはそれ以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約0.4またはそれ以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約0.1またはそれ以下のORL-1GTPEC50nMを有しうる。ORL-1GTPEmaxは、標準のORL-1アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。一つの実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約50以上のORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約75以上のORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約85以上のORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約95以上のORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約100以上のORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約110以上のORL-1GTPEmaxを有しうる。一つの実施形態において、パーシャルアゴニストとして作用する本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10より小さいORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約20より小さいORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約30より小さいORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約40より小さいORL-1GTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約50より小さいORL-1GTPEmaxを有しうる。実施5.17実施例17インビトロμ-オピオイド受容体結合アッセイμ-オピオイド受容体結合アッセイ法:放射性リガンド結合アッセイは、ヒトμ-受容体PerkinElmer,Shelton,CTが発現した新たに解凍した膜を用いて行った。μ-オピオイド受容体の放射性リガンド用量-置換結合アッセイは、0.2nMの[3H]-ジプレノルフィンNEN,Boston,Mass.を5-20mgのウェルあたり膜タンパクと共に最終量500μLの結合緩衝液10mMMgCl2、1mMEDTA、5DMSO、50mMHEPES、pH7.4中で用いた。反応は増加する濃度の非標識のナロキソンの非存在または存在下で行われた。すべての反応は96穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で1~2時間約25°Cで行われた。結合反応はあらかじめ0.5ポリエチレンイミンに浸しておいた96穴GF/CユニフィルタープレートPackard,Meriden,CTへの96穴ティッシュハーベスターBrandel,Gaithersburg,MDを用いた迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後500μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50°Cで2~3時間乾燥した。BetaScintシンチレーションカクテルWallac,Turku,Finlandを添加し50μL/well、そしてプレートをパッカードトップカウントを用いて1分/ウェルで計数した。結果はGraphPadPRISMTM,v.3.0SanDiego,CAのワンサイト競合カーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。μ-オピオイド受容体結合データ:ある実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、μ-オピオイド受容体に対する結合において、約3000若しくはそれ以下のKinM、または約1000若しくはそれ以下、または約650若しくはそれ以下、または約525若しくはそれ以下、または約250若しくはそれ以下、または約100若しくはそれ以下、または約10若しくはそれ以下、または約1若しくはそれ以下、または約0.1若しくはそれ以下のKinMを有しうる。5.18実施例18インビトロμ-オピオイド受容体機能アッセイμ-オピオイド受容体機能アッセイ法:[35S]GTPγS機能アッセイは、新しく解凍したμ-受容体膜画分を使用して行った。アッセイ反応系は、以下の試薬を結合緩衝液100mMNaCl、10mMMgCl2、20mMHEPES、pH7.4に、氷上で次の順番で添加することにより準備された最終濃度を示す:膜タンパク0.026mg/mL、サポニン10mg/mL、GDP3mMおよび[35S]GTPγS0.20nM;NEN。準備した膜画分液190μL/wellを、ジメチルスルホキシドDMSOに溶解したアゴニストのDAMGO[D-Ala2,N-メチル-Phe4Gly-ol5]-エンケファリン20倍濃縮ストック溶液を10μL含有する96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを30分約25°Cで振とうしながらインキュベートした。反応は、96穴ティッシュハーベスターBrandel,Gaithersburg,MDを用いた96穴GF/BユニフィルタープレートPackard,Meridenn,CTへの迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後200μLの氷冷した結合緩衝液10mMNaH2PO4、10mMNa2HPO4、pH7.4により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後50°Cで2~3時間乾燥した。BetaScintシンチレーションカクテルWallac,Turku,Finlandを添加し50μL/well、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。結果は、GraphPadPRISMTM,v.3.0のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。μオピオイド受容体機能データμGTPEC50は、μ-オピオイド受容体における化合物の最大応答の50を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約5000若しくはそれ以下のμ-オピオイド受容体機能を刺激するμGTPEC50nM、または約4100若しくはそれ以下、または約3100若しくはそれ以下、または約2000若しくはそれ以下、または約1000若しくはそれ以下、または約100若しくはそれ以下、または約10若しくはそれ以下、または約1若しくはそれ以下、または約0.4若しくはそれ以下、または約0.1若しくはそれ以下のμGTPEC50nMを有しうる。μGTPEmaxは、標準のμアゴニストであるDAMGOにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10より大きいμGTPEmax、または約20より大きい、または約50より大きい、または約65より大きい、または約75より大きい、または約88より大きい、または約100若しくはそれ以上のμGTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10若しくはそれ以下のμGTPEmaxを有し、または約5若しくはそれ以下、または約2若しくはそれ以下のμGTPEmaxを有しうる。5.19実施例19インビトロκ-オピオイド受容体結合アッセイκ-オピオイド受容体結合アッセイ法:ヒトκ-オピオイド受容体κ自らクローンしたを発現する組み換えHEK-293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液2.5mMMgCl2、50mMHEPES、pH7.410mL/10cmdishで細胞を溶解し、その後、組織破砕機/テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は、30,000gで15分4°Cで遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1-3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度は、バイオラッドプロテインアッセイを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。κ受容体膜画分は分割して-80°Cで保存した。放射性リガンド用量置換アッセイには、0.4-0.8nMの[3H]-U69,593NEN;40Ci/mmoleを、10-20μgの膜タンパクHEK293細胞において発現した組換えκ-オピオイド受容体;自ら調製と共に、最終量が200μLの結合緩衝液5DMSO、50mMTrizmabase、pH7.4中で行った。非特異的結合は、10μMの非標識ナロキソニンまたはU69,593の存在下で決定した。すべての反応は、96穴ポリプロピレンプレート中で1時間約25°Cの温度で行った。結合反応は、あらかじめ0.5ポリエチレンイミンSigmaに浸しておいた96穴GF/CユニフィルタープレートPackardへの迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、96穴ティッシュハーベスターPackardにより行い、その後、200μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後50°Cで1~2時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテルMicroScint20,Packardを添加し、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。κ-オピオイド受容体結合データ:一つ実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、実質的に、κ受容体に対する結合活性を有しない。ある実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、κ受容体に対する結合において約20,000若しくはそれ以下のKinM、または約10,000若しくはそれ以下、または約5000若しくはそれ以下、または約500若しくはそれ以下、または約300若しくはそれ以下、または約100若しくはそれ以下、または約50若しくはそれ以下、または約20若しくはそれ以下、または約15若しくはそれ以下、または約10若しくはそれ以下のKinMを有しうる。5.20実施例20インビトロκ-オピオイド受容体機能アッセイκ-オピオイド受容体機能アッセイ法:機能の[35S]GTPγS結合アッセイは以下の通り行われた。κ-オピオイド受容体膜画分液を、最終濃度が0.026μg/μLのκ膜タンパク自ら調製、10μg/mLサポニン、3μMGDPおよび0.20nM[35S]GTPγSを結合緩衝液100mMNaCl、10mMMgCl2、20mMHEPES、pH7.4へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。調製した膜画分液190μL/wellを、DMSOに溶解した20倍濃縮アゴニストストック溶液を10μL含有する96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、30分約25°Cで振とうしながらインキュベートした。反応は、96穴ティッシュハーベスターPackardを用いた96穴GF/BユニフィルタープレートPackardへの迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、200μLの氷冷した結合緩衝液10mMNaH2PO4、10mMNa2HPO4、pH7.4により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、50°Cで2~3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテルMicroScint20,Packardを添加し、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。κ-オピオイド受容体機能データ:κGTPEC50は、κ受容体における化合物の最大応答の50を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約20,000若しくはそれ以下の、κ-オピオイド受容体機能を刺激するκGTPEC50nM、または約10,000若しくはそれ以下、または約5000若しくはそれ以下、または約2000若しくはそれ以下、または約1500若しくはそれ以下、または約800若しくはそれ以下、または約500若しくはそれ以下、または約300若しくはそれ以下、または約100若しくはそれ以下、または約50若しくはそれ以下、または約10若しくはそれ以下のκGTPEC50nMを有しうる。κGTPEmaxは、U69,593により惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10より大きいκGTPEmax、または約15より大きい、または約30より大きい、または約40より大きい、または約45より大きい、または約75以上、または約90以上、または約100若しくはそれ以上のκGTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10若しくはそれ以下のκGTPEmax、または約5若しくはそれ以下、または約2若しくはそれ以下のκGTPEmaxを有しうる。5.21実施例21インビトロδ-オピオイド受容体結合アッセイδ-オピオイド受容体結合アッセイ法:放射性リガンド用量置換アッセイには、0.2nMの[3H]-ナルトリンドールNEN;33.0Ci/mmoleを、10-20μgの膜タンパクCHO-K1細胞において発現した組換えδ-オピオイド受容体;PerkinElmerと共に、最終量が500μLの結合緩衝液5mMMgCl2、5DMSO、50mMTrizmabase、pH7.4中で行った。非特異的結合は、25μMの非標識ナロキソンの存在下で決定した。すべての反応は、96穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で、1時間約25°Cの温度で行った。結合反応は、あらかじめ0.5ポリエチレンイミンSigmaに浸しておいた96穴GF/CユニフィルタープレートPackardへの迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、96穴ティッシュハーベスターPackardにより行い、その後、500μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、50°Cで1~2時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテルMicroScint20,Packardを添加し、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。δ-オピオイド受容体結合結果:一つの実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、実質的に、δ受容体に対する活性を有しないものでありうる。ある実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、δ受容体に対する結合において約20,000若しくはそれ以下、または約10,000若しくはそれ以下、または約7500若しくはそれ以下、約6500若しくはそれ以下、または約5000若しくはそれ以下、または約3000若しくはそれ以下、または約2500若しくはそれ以下、または約1000若しくはそれ以下、または約500若しくはそれ以下、または約350若しくはそれ以下、または約250若しくはそれ以下、または約100若しくはそれ以下、または約10若しくはそれ以下のKinMを有しうる。5.22実施例22インビトロδ-オピオイド受容体機能アッセイδ-オピオイド受容体機能アッセイ法:機能の[35S]GTPγS結合アッセイは、ヒトδ-オピオイド受容体を発現する膜を用いて、以下の通り行われた。δ-オピオイド受容体膜画分液を、最終濃度が0.026μg/μLのδ膜タンパクPerkinElmer、10μg/mLサポニン、3μMGDPおよび0.20nM[35S]GTPγSを結合緩衝液100mMNaCl、10mMMgCl2、20mMHEPES、pH7.4へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。調製した膜画分液190μL/wellを、DMSOに溶解した20倍濃縮アゴニストストック溶液を10μL含有する96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、30分約25°Cで振とうしながらインキュベートした。反応は、96穴ティッシュハーベスターPackardを用いた96穴GF/BユニフィルタープレートPackardへの迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、200μLの氷冷した結合緩衝液10mMNaH2PO4、10mMNa2HPO4、pH7.4により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、50°Cで2~3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテルMicroScint20,Packardを添加し、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。δ-オピオイド受容体機能データ:δGTPEC50は、δ受容体における化合物の最大応答の50を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約20,000若しくはそれ以下のδ-オピオイド受容体機能を刺激するδGTPEC50nM、または約10,000若しくはそれ以下、または約100若しくはそれ以下、または約1000若しくはそれ以下、または約90若しくはそれ以下、または約50若しくはそれ以下、または約25若しくはそれ以下、または約10若しくはそれ以下のδGTPEC50nMを有しうる。δGTPEmaxは、メチオニンエンケファリンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10より大きいδGTPEmax、または約30より大きい、または約50より大きい、または約75より大きい、または約90より大きい、または約100より大きい、または約110若しくはそれ以上のδGTPEmaxを有しうる。他の実施形態において、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10若しくはそれ以下のδGTPEmax、または約5若しくはそれ以下、または約2若しくはそれ以下のδGTPEmaxを有しうる。5.23実施例23受容体結合活性および機能活性activityresponse以下の表は、いくつかのリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物のORL-1受容体への、および、あるリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物について、μオピオイド受容体、κオピオイド受容体、および/またはδオピオイド受容体への結合活性および機能活性activityresponseについての結果を提供する。表3において、ORL-1受容体への結合活性を実施例15の手順で決定した。μオピオイド受容体への結合活性を、実施例17の手順で決定した。κオピオイド受容体への結合活性を、実施例19の手順で決定した。δオピオイド受容体への結合活性を実施例21の手順で決定した。表4において、ORL-1受容体への機能活性activityresponseを、実施例16の手順で決定した。μオピオイド受容体への活性化応答を、実施例18の手順で決定した。κオピオイド受容体への機能活性activityresponseを、実施例20の手順で決定した。δオピオイド受容体への機能活性activityresponseを、実施例22の手順で決定した。表3:リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の受容体結合活性表4:リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の機能活性5.24実施例24疼痛の予防または治療のためのインビボアッセイ試験動物:それぞれの実験は、実験開始時に200-260gの間の体重のラットを用いる。ラットは群飼育し、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物を経口投与する16時間前から餌を取り除くが、それ以外は、常時餌および水に自由にアクセスすることができる。対照群は、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物によって処理されたラットとの比較として存在する。その対照群は、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の溶媒carrierを投与される。対照群に投与される溶媒carrierの量は、試験群に投与される溶媒carrierおよびリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の量と同じである。急性疼痛:リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の急性疼痛における治療または予防作用の評価のために、ラットテールフリック試験を用いうる。ラットは、手により穏やかに拘束し、尾を放射状熱の集中熱線に先端から5cmの点でテールフリックユニットModel7360,イタリアのUgoBasileより市販を用いて暴露する。テールフリック潜時は、温度刺激の開始とテールフリック反応の間の間隔として定義される。20秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットより取り除かれ、20秒の潜時とみなす。テールフリック潜時は、その後のリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物投与の直前治療前、1、3、および5時間後に測定される。データは、テールフリック潜時秒として表され、最大可能性効力、つまり20秒に対するパーセントMPEは、次の通り算出される:ラットのテールフリック試験はFEダムールら、JPharmacolExpTher、72、7479頁のAMethodforDeterminingLossofPainSensationに記載されている。炎症性疼痛:炎症性疼痛の治療または予防のための、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバントFCAモデルを使用した。ラット後肢のFCA誘発炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発現と関係しており、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼性の高い予測として用いられるLバルトー、NaunynSchmiedebergsArchivesofPharmacol、342、666670頁のInvolvementofcapsaicinsensitiveneuronsinhyperalgesiaandenhancedopioidantinociceptioninInflammation。各動物の左後肢には、50FCAの50μLが足底内注射により投与された。注射後24時間に、下記の通り、PWTを測定することによって侵害機械的刺激に対する反応について動物を評価した。次いで、ラットには、1、3、10、または30mg/kgのリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物、30mg/kgのセレブレックスCelebrex、インドメタシン、もしくはナプロキセンから選択される対照化合物、または溶媒carrierが、単回で注射により投与された。次いで、侵害機械的刺激に対する反応を、投与後1、3、5、および24時間に測定した。各動物の痛覚過敏の抑制率は、以下のように定義された:神経障害性疼痛:神経障害性疼痛の治療または予防のための、リン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の作用を評価するために、セルツァーモデルまたはチャンモデルのいずれかを使用することができる。セルツァーモデルでは、神経障害性疼痛として部分坐骨神経結紮を施術し、ラットにおける神経障害性痛覚過敏を誘発するZセルツァーら、Pain、43、205218頁のANovelBehavioralModelofNeuropathicPainDisordersProducedinRatsbyPartialSciaticNerveInjury。左坐骨神経の部分結紮は、イソフルラン/O2吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、ラットの左大腿部を剃毛し、小切開により高大腿部レベルで坐骨神経を露出し、後二頭筋半腱様神経枝が共通の坐骨神経から出る地点のちょうど遠位の転子近くの部位で、周囲結合組織を注意深く除去する。3/8湾曲、逆切断ミニ針で7-0絹縫合糸を神経へ挿入し、きつく結紮し、神経の厚さの1/3~1/2を結紮内に保持する。1本の筋縫合糸4-0ナイロンビクリルで創傷縫合し、組織接着剤で結合する。手術後、創傷部位に抗生物質粉末をまぶす。偽処置ラットに対し、坐骨神経に施術しないことを除き、同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前ベースライン、次いで動物の後足に対する投与の直前、1、3、および5時間後にPWTを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について、動物を評価する。神経障害性痛覚過敏の抑制率は、以下のように規定される。チャンモデルでは、神経障害性疼痛モデルとして脊髄神経結紮を施術し、ラットにおける機械的痛覚過敏、熱痛覚過敏、および接触性アロディニアを誘発する。手術は、イソフルラン/O2吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、3cmの切開を行い、左傍脊椎線筋を、L4-S2レベルで棘突起から分離する。L6横突起を注意深く一対の小さな骨鉗子で除去し、L4-L6脊髄神経を目視にて確認する。左L5またはL5およびL6神経を単離し、絹糸できつく結紮する。完全止血を確認し、ナイロン縫合糸またはステンレス鋼ステープルなど非吸収性縫合糸を使用して創傷縫合する。偽処置ラットに対し、脊髄神経を操作しないことを除き、同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、生理食塩水または乳酸リンゲル液の皮下s.c.注射を投与し、創傷部位に抗生物質粉末をまぶし、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前ベースライン、次いで動物の後足に対するリン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の投与の直前、1、3、および5時間後にPWTを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。下記の通り、侵害熱刺激に対する反応または接触性アロディニアについても動物を評価することができる。神経障害性疼痛のチャンモデルは、SHキムら、Pain、50、355363頁のAnExperimentalModelforPeripheralNeuropathyProducedbySegmentalSpinalNerveLigationintheRatに記載されている。機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応:足底加圧アッセイを使用し、機械的痛覚過敏を評価することができる。この足底加圧アッセイのために、侵害機械的刺激に対する後肢逃避閾値PWTを、無痛覚計Model7200,イタリアのUgoBasileより市販を使用し、Cシュタイン、PharmacolBiochemandBehavior、31、451455頁のUnilateralInflammationoftheHindpawinRatsasaModelofProlongedNoxiousStimulationAlterationsinBehaviorandNociceptiveThresholdsに記載されている通り測定する。後肢にかけられる最大重量を250gに設定し、エンドポイントは足の完全逃避とする。PWTを各時点で各ラットについて1回測定し、影響を受けた同側足のみ、または同側および反対側傷害を受けていないの足の両方を試験する。熱痛覚の評価としての熱刺激に対する反応:プランター試験を使用し、熱痛覚過敏を評価することができる。この試験のために、プランター試験装置イタリアのUgoBasileより市販を使用し、Kハーグリーブスらによる、Pain、32、7788頁のANewandSensitiveMethodforMeasuringThermalNociceptioninCutaneousHyperalgesiaに記載されたとおり、侵害熱刺激に対する後肢逃避潜時を測定する。組織損傷を回避するために最大暴露時間を32秒に設定し、光源からの足逃避をエンドポイントとする。各時点で3回潜時を測定し、平均化する。影響を受けた同側足のみ、または同側および反対側傷害を受けていないの足の両方を試験する。接触性アロディニアの評価:接触性アロディニアを評価するために、床がワイヤーメッシュのきれいなプレキシガラスの区画に、ラットを配置し、少なくとも15分間馴化させる。馴化後、一連のフォンフレイモノフィラメントを、各ラットの左手術足の足底面に接触させる。一連のフォンフレイモノフィラメントは、直径が増大する6本のモノフィラメントから成り、最小直径の繊維を最初に接触させる。5回の試験を各フィラメントで行い、各試験は約2分間隔とする。各接触は4~8秒間、または侵害受容性逃避行動が確認されるまで続く。尻込み、足逃避、または足舐めを侵害受容性行動反応とみなす。本発明は、発明の2、3の態様を示したものと意図している実施例に開示された特別な実施形態の範囲に限られることなく、機能的に同等のいかなる実施形態も本発明の範囲内である。実際に、本明細書で示され記載された事項に加えた本発明の様々な修正は、当業者に明白であり、添付した請求項の範囲内であると思われる。多くの文献が引用されており、その開示内容の全体は、すべての目的において参照により本明細書で援用される。"