"式Iaの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグ式中、環Aは、置換もしくは非置換のピラゾリルまたは置換もしくは非置換のトリアゾリルであり、L1、L2およびL3は、独立に、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-または-NR5-であり、L4は、不存在、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-または-NR5-であり、R1、R2およびR3は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、R4は、不存在、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、但し、L4が不存在であるとき、R4は不存在であり、R5は、独立に、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。L4およびR4が不存在である、請求項1に記載の化合物。式IIaまたは式IIbの構造を有する、請求項2に記載の化合物。式IIaの構造を有し、L3が結合であり、R3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物。前記ヘテロアリールが、ピリジル、チエニルまたはフリルである、請求項4に記載の化合物。式IIaの構造を有し、L3が、結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、R3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項3に記載の化合物。式IIaの構造を有し、L3が-COO-であり、R3が置換もしくは非置換のアルキルである、請求項3に記載の化合物。式IIaの構造を有し、L3が-CONR5-であり、R5が水素またはアルキルであり、R3が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項3に記載の化合物。L1が、-S-、-NR4-、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、R1が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項3から8のいずれかに記載の化合物。L1が-NCO-である、請求項9に記載の化合物。R3が置換されたアリールである、請求項10に記載の化合物。L2が結合である、請求項9に記載の化合物。R2が水素である、請求項12に記載の化合物。L2が、置換もしくは非置換のアルキレンまたは-CO-であり、R2が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項9に記載の化合物。式IIbの構造を有し、L2が、結合または置換もしくは非置換のアルキレンである、請求項3に記載の化合物。R2が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項15に記載の化合物。式IIIaまたは式IIIbの構造を有する、請求項2に記載の化合物。式IIIaの構造を有し、L3が、結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、R3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項17に記載の化合物。式IIIaの構造を有し、L3が-COO-であり、R3が置換もしくは非置換のアルキルである、請求項17に記載の化合物。式IIIaの構造を有し、L3が-CONR6であり、R6は水素またはアルキルであり、R3が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項17に記載の化合物。R3がフェニルまたはピリジルである、請求項18に記載の化合物。L1が、-S-、-NR4-、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、R1が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項17から21のいずれかに記載の化合物。L2が結合である、請求項22に記載の化合物。R2が水素である、請求項23に記載の化合物。L2が、置換もしくは非置換のアルキレンまたは-CO-であり、R2が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項22に記載の化合物。式IIIbの構造を有し、L2が、結合または置換もしくは非置換のアルキレンである、請求項17に記載の化合物。R2が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項26に記載の化合物。式IVの構造を有する、請求項2に記載の化合物。L3が、結合、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、R3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項28に記載の化合物。L3が、結合、-NH-、-NHCH2-または-NHCH22-である、請求項29に記載の化合物。L1が、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、-CO-または-CO-NR6-であり、R1が、水素、-COOH、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであり、R6が、水素または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項28から30のいずれかに記載の化合物。式Vの構造を有する、請求項1に記載の化合物。L4が結合であり、R4が、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキルである、請求項32に記載の化合物。R4が非置換アルキルである、請求項33に記載の化合物。表Aに記載される、請求項1から34のいずれかに記載の化合物。表Bに記載される、請求項1から34のいずれかに記載の化合物。請求項1から36のいずれかに記載の化合物または表Cに記載される化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。対象において疾患または障害を治療する方法であって、請求項1から36のいずれかに記載の化合物または請求項37に記載の医薬組成物を、その必要のある対象に、前記疾患または障害の治療に有効な量で投与することを含む方法。前記疾患または障害が血栓性障害である、請求項38に記載の方法。前記血栓性障害が、急性冠動脈症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症または心原生血栓塞栓症である、請求項39に記載の方法。前記疾患または障害が線維症である、請求項38に記載の方法。前記疾患または障害がアルツハイマー病である、請求項38に記載の方法。前記疾患または障害が多発性硬化症である、請求項38に記載の方法。前記疾患または障害が疼痛である、請求項38に記載の方法。前記疾患または障害ががんである、請求項38に記載の方法。対象において疾患または障害を予防する方法であって、請求項1から36のいずれかに記載の化合物または請求項37に記載の医薬組成物を、その必要のある対象に、前記疾患または障害の予防に有効な量で投与することを含む方法。前記疾患または障害が血栓性障害である、請求項46に記載の方法。前記血栓性障害が、急性冠動脈症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症または心原生血栓塞栓症である、請求項47に記載の方法。前記血栓性障害が播種性血管内凝固である、請求項47に記載の方法。前記血栓性障害が、血液凝塊血栓の存在もしくは潜在的形成を伴うものである、請求項47に記載の方法。実際に、トロンビンは、凝固カスケードにおけるその位置によって、人気のある創薬ターゲットとなった。推測に囚われるつもりはないが、直接トロンビン阻害剤DTIの究極の開発は、トロンビンの天然の基質であるフィブリノゲンを模倣する配列である、古典的なD-Phe-Pro-Argモチーフをベースにすることが有用であると考えられる。さらに推測に囚われるつもりはないが、DTIの使用については、ヒルジン系抗凝血薬での例など、非常によい先例があり、したがって新規のDTIの発見および開発への関心は強いと考えられる。トロンビンおよび凝血過程におけるその役割についての完全な論述は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に援用される以下の文献を含めて、様々な参考文献で見ることができる。Wieland,H.A.ら、2003、CurrOpinInvestigDrugs、4:264~71;Gross,P.L.およびWeitz,J.I.、2008、ArteriosclerThrombVascBiol、28:380~6;Hirsh,J.ら、2005、Blood、105:453~63;Prezelj,A.ら、2007、CurrPharmDes、13:287~312。第一の態様では、式Iaの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。環Aは、置換もしくは非置換のピラゾリルまたは置換もしくは非置換のトリアゾリルである。L1、L2およびL3は、独立に、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-または-NR5-である。L4は、不存在存在しない、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-または-NR5-である。R1、R2およびR3は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。R4は、不存在、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、但し、L4が不存在であるとき、R4は不存在である。R5は、独立に、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。本明細書に記載の化合物は、トロンビンの阻害に有用であることが見出された。別の態様では、本明細書で開示する化合物と薬学的に許容される添加剤excipientとを含む医薬組成物が提供される。その化合物は、本明細書で開示するような式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVもしくはVのいずれかの化合物または本明細書で表A、BもしくはCのいずれかに記載するような化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグである。さらに別の態様では、対象において疾患または障害を治療する方法が提供される。その方法は、本明細書で開示するような式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVもしくはVのいずれかの化合物、本明細書で表A、BもしくはCに記載するような化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグまたはその医薬組成物を、疾患または障害の治療に有効な量で、その必要のある対象に投与することを含む。また別の態様では、対象において疾患または障害を予防する方法が提供される。その方法は、本明細書で開示するような式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVもしくはVのいずれかの化合物、本明細書で表A、BもしくはCに記載するような化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグまたはその医薬組成物を、疾患または障害の予防に有効な量で、その必要のある対象に投与することを含む。I.定義本明細書で使用する略語は、化学および生物学の技術の範囲内のその通常の意味を有する。本明細書に記載する化学構造および化学式は、化学業界で知られている化学原子価の標準規則に従って作成したものである。置換基substituentgroupsを、左から右に書かれたその従来の化学式によって指定する場合、その置換基は、構造を右から左に書いてできる化学的に同一の置換分substituentsを同等に包含し、たとえば、-CH2O-は-OCH2-に等しい。本明細書では、用語結合しているとは、安定な共有結合を意味し、好ましい特定の結合点は、当業者には明白である。用語ハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。加えて、ハロアルキルなどの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含するものとする。たとえば、用語ハロC1~C4アルキルは、限定されるわけではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを包含する。用語アルキルとは、それ自体でまたは別の置換分の一部として、別段記載しない限り、完全飽和、一不飽和もしくは多不飽和でよく、二価および多価のラジカルradicals基を包含する場合があり、特定数の炭素原子を有するすなわち、C1~C10は1~10個の炭素を意味する、直鎖すなわち、非分枝鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例としては、限定されるわけではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシルメチル、その同族体および異性体、たとえばn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、1または複数の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、限定されるわけではないが、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-ブタジエニル、2,4-ペンタジエニル、3-1,4-ペンタジエニル、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、ならびにより高級の同族体および異性体が挙げられる。したがって、用語アルキルは、特定数の炭素原子を有する、C1~C16直鎖飽和、C1~C16分枝鎖飽和、C3~C8環状飽和、およびC3~C8環状飽和脂肪族炭化水素基で置換されているC1~C16直鎖または分枝鎖飽和の脂肪族炭化水素基を指し得る。たとえば、この定義は、限定されるわけではないが、メチルMe、エチルEt、プロピルPr、ブチルBu、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、イソプロピルi-Pr、イソブチルi-Bu、tert-ブチルt-Bu、sec-ブチルs-Bu、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロピルメチルなどを包含するものとする。用語アルキレンとは、別段記載しない限り、それ自体でまたは別の置換分の一部として、これに限定されるわけではないが例えば-CH2CH2CH2CH2-のような、アルキルから導かれる二価のラジカルを意味する。通常、アルキルまたはアルキレン基は、1~24個の炭素原子を有し、本明細書で開示する化合物では、10個以下の炭素原子を有する基が好ましい。低級アルキルまたは低級アルキレンは、より短い鎖のアルキル基またはアルキレン基であり、一般に8個以下の炭素原子を有する。用語ヘテロアルキルとは、別段記載しない限り、それ自体でまたは別の用語と組み合わされて、少なくとも1個の炭素原子と、O、N、P、Si、およびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とからなり、窒素および硫黄原子は、酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は、第四級化されていてもよい、安定な直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せを意味する。1または複数のヘテロ原子O、N、P、S、およびSiは、ヘテロアルキル基内部のいずれかの位置にまたはアルキル基が分子残部remainderofthemoleculeに結合している位置に配置されていてよい。例としては、これらに限定されるわけではないが、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NCH3-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-SO-CH3、-CH2-CH2-SO2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-SiCH33、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-NCH3-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3、および-CNが挙げられる。たとえば-CH2-NH-OCH3のように、2個までのヘテロ原子が連続してよい。同様に、用語ヘテロアルキレンとは、別段記載しない限り、それ自体でまたは別の置換分の一部として、これらに限定されるわけではないが例えば-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-のような、ヘテロアルキルから導かれる二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子が、鎖末端の一方または両方を占めていてもよいたとえば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど。さらにまた、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の配向orientationofthelinkinggroupが、連結基の式が書かれる方向によって示唆されることはない。たとえば、式-CO2R’-は、-CO2R’-および-R’CO2-の両方を表す。上述のとおり、ヘテロアルキル基は、本明細書では、-COR’、-CONR’、-NR’R’’、-OR’、-SR’、および/または-SO2R’など、分子残部にヘテロ原子を介して結合している基を包含する。ヘテロアルキルを列挙するのに伴って、-NR’R’’などの特定のヘテロアルキル基を列挙する場合、用語ヘテロアルキルと-NR’R’’は、重複せずまたは相互排他的でないことは理解されよう。特定のヘテロアルキル基は、むしろ、明瞭さを加えるために列挙される。したがって、用語ヘテロアルキルは、本明細書では、-NR’R’’などの特定のヘテロアルキル基を除外すると解釈すべきでない。用語シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルとは、別段記載しない限り、これら自体でまたは他の用語と組み合わされて、それぞれアルキルおよびヘテロアルキルの環状版を意味する。加えて、ヘテロシクロアルキルについては、複素環が分子残部に結合している位置をヘテロ原子が占めていてもよい。シクロアルキルの例としては、限定されるわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されるわけではないが、1-1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられる。シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンは、単独でまたは別の置換分の一部として、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから導かれる二価のラジカルを意味する。用語アルケニルは、特定数の炭素原子を有する、C2~C16直鎖不飽和、C2~C11分枝鎖不飽和、C5~C8環状不飽和、ならびにC3~C8飽和および不飽和環状脂肪族炭化水素基で置換されているC2~C16直鎖または分枝鎖不飽和の脂肪族炭化水素基を包含する。二重結合は、鎖に沿ったいずれかの安定な点に存在してよく、炭素-炭素二重結合は、シスまたはトランスのいずれの立体配置も取る得る。たとえば、この定義は、限定されるわけではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、1,5-オクタジエニル、1,4,7-ノナトリエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、l-ペンテニル-3-シクロヘキセニルなどを包含するものとする。同様に、ヘテロアルケニルとは、1または複数の二重結合を有するヘテロアルキルを指す。用語アルキニルとは、通常通りの意味で、1または複数の三重結合をさらに有するアルキルを指す。用語シクロアルケニルとは、1または複数の二重結合をさらに有するシクロアルキルを指す。用語ヘテロシクロアルケニルとは、1または複数の二重結合をさらに有するヘテロシクロアルキルを指す。用語アシルとは、別段記載しない限り、-CORを意味し、ここでRは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。上記用語たとえば、アルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、表記するラジカルの置換および非置換の両方の形態を包含する。それぞれのタイプのラジカルの好ましい置換分を、本明細書において示す。アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカルアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれることの多いこれらの基を含めるの置換分は、0~2m’1個の範囲の数[ここでm’は、そのラジカルにある炭素原子の総数である]で、限定されるわけではないが、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R’’、-SR’、-ハロゲン、-SiR’R’’R’’’、-OCOR’、-COR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OCONR’R’’、-NR’’COR’、-NR’-CONR’’R’’’、-NR’’CO2R’、-NR-CNR’R’’R’’’=NR’’’’、-NR-CNR’R’’=NR’’’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-NRSO2R’、-CNおよび-NO2から選択される様々な基の1種または複数にすることができる。R’、R’’、R’’’およびR’’’’は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールたとえば、1~3個のハロゲンで置換されているアリール、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基またはアリールアルキル基を指すことが好ましい。たとえば、本明細書で開示する化合物が1より多くのR基を含むとき、R基はそれぞれが独立に選択され、各R’、R’’、R’’’、およびR’’’’基も、これらの基が2つ以上存在するときは同様である。R’およびR’’は、同じ窒素原子に結合しているとき、その窒素原子と合体して、4員、5員、6員または7員環を形成することができる。たとえば、-NR’R’’として、限定されるわけではないが、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルが挙げられる。置換分についての上記論述から、当業者なら、用語アルキルは、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、たとえば、ハロアルキルたとえば-CF3および-CH2CF3やアシルたとえば、-COCH3、-COCF3、-COCH2OCH3などを包含するものであることが理解されよう。アルキルラジカルについて述べた置換分と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換分も多様であり、たとえば、-OR’、-NR’R’’、-SR’、-ハロゲン、-SiR’R’’R’’’、-OCOR’、-COR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OCONR’R’’、-NR’’COR’、-NR’-CONR’’R’’’、-NR’’CO2R’、-NR-CNR’R’’R’’’=NR’’’’、-NR-CNR’R’’=NR’’’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-NRSO2R’、-CN、-NO2、-R’、-N3、-CHPh2、フルオロC1~C4アルコキシおよびフルオロC1~C4アルキルから、0から芳香環系上の空いている原子価の総数までの範囲の数が選択され、R’、R’’、R’’’およびR’’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立に選択されることが好ましい。たとえば、本明細書で開示する化合物が1より多くのR基を含むとき、R基はそれぞれが独立に選択され、各R’、R’’、R’’’、およびR’’’’基も、これらの基が1より多く存在するときは同様である。2個以上の置換分が一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。そのようないわゆる環形成置換分は通常、但し必須ではないが、環状基部構造cyclicbasestructureに結合している。一実施形態では、環形成置換分は、基部構造の近接する複数の構成員adjacentmembersに結合している。たとえば、環状基部構造の近接する複数の構成員に結合している2個の環形成置換分が、縮合環構造を作る。別の実施形態では、環形成置換分は、基部構造の1個の構成員に結合している。たとえば、環状基部構造の1個の構成員に結合している2個の環形成置換分が、スピロ環式の構造を作る。さらに別の実施形態では、環形成置換分は、基部構造の近接しない構成員に結合している。アリール環またはヘテロアリール環の近接する原子上の置換分2個は、式-T-CO-CRR’q-U-の環を形成してもよい式中、TおよびUは、独立に、-NR-、-O-、-CRR’-または単結合であり、qは、0~3の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の近接する原子上の置換分2個は、式-A-CH2r-B-の置換分で置き換えられていてもよい[式中、AおよびBは、独立に、-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-または単結合であり、rは、1~4の整数である]。そのように形成された新しい環の単結合の1つは、二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の近接する原子上の置換分2個は、式-CRR’s-X’-C’’R’’’d-の置換分で置き換えられていてもよい[ここで、sおよびdは、独立に、0~3の整数であり、X’は、-O-、-NR’-、-S-、-SO-、-SO2-または-SO2NR’-である]。置換分R、R’、R’’およびR’’’は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立に選択されることが好ましい。本明細書では、用語ヘテロ原子または環ヘテロ原子は、酸素O、窒素N、硫黄S、リンPおよびケイ素Siを包含するものとする。用語アルキルオキシたとえば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシは、酸素橋-O-を介して結合している、表示される数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を表す。用語アルキルチオたとえば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シクロヘキシルチオなどは、硫黄橋-S-を介して結合している、表示される数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を表す。用語アルキルアミノは、アミン橋を介して結合している、表示される数の炭素原子を有する1個または2個の上記で定義したようなアルキル基を表す。2個のアルキル基は、これらが結合している窒素と一緒になって環系を形成していてもよく、この環系は3~8個の炭素原子を含み、1個のC1~C16アルキル、アリールC0~C16アルキルまたはC0~C16アルキルアリール置換分を有するかまたは有しない。用語アルキルアミノアルキルは、表示される数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を介して結合しているアルキルアミノ基を表す。用語アルキルオキシアルキルアミノたとえば、メトキシメチルアミン、エトキシプロピルアミンは、アミノ基を介して結合しており、そのアミノ基自体がアルキル置換分を有する、上記で定義したようなアルキルオキシ基を表す。用語アルキルカルボニルたとえば、シクロオクチルカルボニル、ペンチルカルボニル、3-ヘキシルカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、表示される数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を表す。用語アルキルカルボキシたとえば、ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカルボキシ、3-ペンテニルカルボキシは、カルボニルがさらに酸素を介して結合している、上記で定義したようなアルキルカルボニル基を表す。用語アルキルカルボキシアルキルは、表示される数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を介して結合しているアルキルカルボキシ基を表す。用語アルキルカルボニルアミノたとえば、ヘキシルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニルは、カルボニルがさらにアミノ基の窒素原子を介して結合している、上記で定義したようなアルキルカルボニル基を表す。窒素基は、それ自体が、アルキル基またはアリール基で置換されていてもよい。用語アリールとは、別段記載しない限り、単環でもよいしまたは縮合すなわち、縮合環アリールもしくは共有結合した多環でもよい1~3環が好ましい、多不飽和の芳香族炭化水素置換分を意味する。縮合環アリールとは、縮合した環の少なくとも1つがアリール環である、縮合した多環を指す。用語ヘテロアリールとは、N、O、およびSから選択される1個~4個のヘテロ原子を含んでおり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、1または複数の窒素原子が四級化されていてもよいアリール基または環を指す。したがって、用語ヘテロアリールは、縮合環ヘテロアリール基すなわち、縮合した環の少なくとも1つがヘテロ芳香環である、縮合した多環を包含する。5,6-縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が5員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、縮合した2つの環を指す。同様に、6,6-縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が6員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、縮合した2つの環を指す。さらに6,5-縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が6員を有し、他方の環が5員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、縮合した2つの環を指す。ヘテロアリール基は、分子残部に、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例として、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが挙げられる。上記アリール環およびヘテロアリール環系それぞれの置換分は、以下に記載する許容される置換分の群から選択される。アリーレンおよびヘテロアリーレンは、単独でまたは別の置換分の一部として、それぞれアリールおよびヘテロアリールから導かれる二価のラジカルを意味する。したがって、用語アリールは、安定な共有結合を形成することのできる任意の環位置で共有結合によって結合している、非置換、一置換、二置換または三置換の単環式、多環式、ビアリールおよびヘテロ環式芳香族基を表す場合があり、ある特定の好ましい結合点は、当業者には明白であるたとえば、3-インドリル、4-イミダゾリル。アリール置換分は、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1~16アルキル、アリールC1~16アルキル、C0~16アルキルオキシC0~16アルキル、アリールC0~16アルキルオキシC0~16アルキル、C0~16アルキルチオC0~16アルキル、アリールC0~16アルキルチオC0~16アルキル、C0~16アルキルアミノC0~16アルキル、アリールC0~16アルキルアミノC0~16アルキル、ジアリールC1~16アルキルアミノC0~16アルキル、C1~16アルキルカルボニルC0~16アルキル、アリールC1~16アルキルカルボニルC0~16アルキル、C1~16アルキルカルボキシC0~16アルキル、アリールC1~16アルキルカルボキシC0~16アルキル、C1~16アルキルカルボニルアミノC0~16アルキル、アリールC1~16アルキルカルボニルアミノC0~16アルキル、-C0~16アルキルCOOR4、-C0~16アルキルCONR5R6からなる群から独立に選択され、R4、R5およびR6は、水素、C1~C11アルキル、アリールC0~C11アルキルから独立に選択され、あるいはR5およびR6は、これらが結合している窒素と一緒になって、3~8個の炭素原子を含んでおり、1個のC1~16アルキル、アリールC0~C16アルキルまたはC0~Cl16アルキルアリール置換分を有するまたは有しない、環系を形成している。アリールには、限定されるわけではないが、ピラゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。簡潔に、用語アリールは、他の用語と組み合わせて使用するときたとえば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル、上記で定義したようなアリール環およびヘテロアリール環の両方を包含する。したがって、用語アリールアルキル、アラルキルなどは、アリール基がアルキル基に結合しているラジカルたとえばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなどを包含し、ここにおいてアルキル基は、炭素原子たとえば、メチレン基が例えば酸素原子で置き換えられていたりたとえば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-1-ナフチルオキシプロピルなどまたは硫黄原子で置き換えられている場合も包含するものとする。よって、用語アリールアルキルなどたとえば、4-ヒドロキシフェニルエチル、2-アミノナフチルヘキシル、ピリジルシクロペンチルは、表示される数の炭素原子を有する上記で定義したようなアルキル基を介して結合している、上記で定義したようなアリール基を表す。用語オキソとは、本明細書では、炭素原子に二重結合した酸素を意味する。用語アルキルスルホニルとは、本明細書では、式-SO2-R’を有する部分を意味するここでR’は、上記で定義したようなアルキル基である。R’は、特定数の炭素を有してもよいたとえば、C1~C4アルキルスルホニル。用語カルボニルオキシは、酸素橋を介して結合しているカルボニル基を表す。上の定義において、用語アルキルおよびアルケニルは、当業者には明白となるように、安定な化学的存在が形成できる限り、区別なく使用することができる。用語リンカーとは、置換分、たとえば、本明細書、たとえば式Iaに記載され、総称してRnと呼ぶR1、R2、R3またはR4と、置換を受ける基、たとえば式Iaのたとえば環A基とに挟まれた連結の基を指す。いくつかの実施形態では、リンカーとして、アミド-CONH-Rnまたは-NHCO-Rn、チオアミド-CSNH-Rnまたは-NHCS-Rn、カルボキシル-CO2-Rnまたは-OCORn、カルボニル-CO-Rn、尿素-NHCONH-Rn、チオ尿素-NHCSNH-Rn、スルホンアミド-NHSO2-Rnまたは-SO2NH-Rn、エーテル-O-Rn、スルホニル-SO2-Rn、スルホキシル-SO-Rn、カルバモイル-NHCO2-Rnまたは-OCONH-Rnあるいはアミノ-NHRn連結部分が挙げられる。置換基substituentgroupとは、本明細書では、以下の部分moietiesから選択される基を意味する。A-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、-COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、およびBiおよびiiから選択される少なくとも1個の置換分で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、iオキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、-COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、およびiiaおよびbから選択される少なくとも1個の置換分で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、aオキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、-COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、およびbオキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、-COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1個の置換分で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。本明細書において、サイズ限定置換分size-limitedsubstituentまたはサイズ限定置換基size-limitedsubstituentgroupとは、置換基について上述した置換分のすべてから選択される基を意味し、ここで、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換のC1~C20アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換の2~20員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換のC4~C8シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換の4~8員ヘテロシクロアルキルである。本明細書において、低級置換分lowersubstituentまたは低級置換基lowersubstituentgroupとは、置換基について上述した置換分のすべてから選択される基を意味し、ここで、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換のC1~C8アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換の2~8員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換のC5~C7シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換の5~7員ヘテロシクロアルキルである。数値の文脈において使用する用語約は、別途そうではないと明記しない限り、その数値の/-10の範囲を示す。II.化合物一態様では、式Iaの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。環Aは、置換もしくは非置換のピラゾリルまたは置換もしくは非置換のトリアゾリルである。L1、L2およびL3は、独立に、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-または-NR5-である。L4は、不存在、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NHSO2-または-NR5-である。R1、R2およびR3は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。R4は、不存在、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、但し、L4が不存在であるとき、R4は不存在である。R5は、独立に、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式Iaの化合物の薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、エステルでなく、溶媒和物でなく、プロドラッグでない。いくつかの実施形態では、L4およびR4は不存在であり、以下の式Ibの構造を有する化合物となる。いくつかの実施形態では、以下の式IIaまたはIIbのいずれかの構造を有する、式Ibによる化合物が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は式IIaの構造を有し、ここで、L3が結合であり、R3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ペンダント基であるpendantヘテロアリールR3は、置換もしくは非置換のピリジル、チエニルまたはフリルである。いくつかの実施形態では、R3は、非置換のピリジル、チエニルまたはフリルである。いくつかの実施形態では、R3は、非置換のアリール、好ましくはフェニルである。いくつかの実施形態では、R3は、置換されたアリール、好ましくはハロゲンで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、L3が、結合、置換もしくは非置換のアルキレンであり、R3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである式IIaの構造を有する化合物が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、L3が-COO-であり、R3が、置換もしくは非置換のアルキル、好ましくは非置換のアルキル、より好ましくは非置換の低級アルキルである、式IIaの構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、L3が-CONR5-であり、R5が水素またはアルキルであり、R3が、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、式IIaの構造を有する。上記いずれかの実施形態に加えて、いくつかの実施形態では、L1は、-S-、-NR5-、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、R1は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、L1は-NCO-である。いくつかの実施形態では、R3は、置換もしくは非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、R3は、非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、L2は結合である。いくつかの実施形態では、L2は結合であり、R2は水素である。上記いずれかの実施形態に加えて、いくつかの実施形態では、L2は、置換もしくは非置換のアルキレンまたは-CO-であり、R2は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式IIaの化合物は、以下の式IIcの構造を有し、L1は-NH-CH2n-であり、nは0~6、好ましくは1であり、R1は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。式IIcの化合物のいくつかの実施形態では、L1は、-NHCH2-または-NHCH22-であり、R1は、置換もしくは非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、ハロゲン、-CNまたはアルキルオキシ好ましくはメトキシで置換されているアリール、好ましくはフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、非置換のアルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、nは0であり、R1は水素である。いくつかの実施形態では、式IIaの化合物は、以下の式IIdの構造を有し、L1は結合であり、R1は、非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、R1は、非置換のアルキル、好ましくは低級アルキルである。いくつかの実施形態では、R1は、置換されたアリール、好ましくはハロゲンで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式IIbの構造を有する化合物が提供される。いくつかの実施形態では、L2は、結合または置換もしくは非置換のアルキレンである。いくつかの実施形態では、L2は結合であり、R2は、アルキル、好ましくは低級アルキルである。いくつかの実施形態では、L2は、置換されたアルキレンである。いくつかの実施形態では、L2は、非置換のアルキレン、好ましくはメチレンまたはエチレンである。いくつかの実施形態では、L2は、非置換のアルキレンであり、R2は、非置換のアリール、好ましくはフェニルである。いくつかの実施形態では、R2は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、以下の式IIIaまたはIIIbのいずれかの構造を有する、式Ibによる化合物が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、式IIIaの構造を有する。いくつかの実施形態では、L3は、結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、R3は、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のピリジルである。いくつかの実施形態では、R3は、非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、R3は、非置換のピリジルである。いくつかの実施形態では、化合物は、L3が-COO-であり、R3が、置換もしくは非置換のアルキルである、式IIIaの構造を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、L3が-CONR6であり、R6は水素またはアルキルであり、R3が、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、式IIIaの構造を有する。化合物が式IIIaの構造を有する上記いずれかの実施形態に加えて、いくつかの実施形態では、L1は、-S-、-NR4-、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、R1は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、L2は結合である。いくつかの実施形態では、R2は水素である。いくつかの実施形態では、L2は、置換もしくは非置換のアルキレンまたは-CO-であり、R2は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式IIIbの構造を有する。いくつかの実施形態では、L2は、結合または置換もしくは非置換のアルキレンである。いくつかの実施形態では、L2は結合である。いくつかの実施形態では、L2は非置換のアルキレンである。いくつかの実施形態では、L2は、置換されたアルキレンである。いくつかの実施形態では、R2は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。特定のいずれかのL2に加えて、いくつかの実施形態では、R2は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、R2は、非置換のアリールである。いくつかの実施形態では、R2は、置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、R2は、置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、以下の式IVの構造を有する、式Ibによる化合物が提供される。いくつかの実施形態では、L3が、結合、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、R3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、式IVによる化合物が提供される。いくつかの実施形態では、L3は、結合、-NH-、-NHCH2-または-NHCH22-である。式IVの構造を有する化合物のいずれかの実施形態に加えて、いくつかの実施形態では、L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、-CO-、-CO-NR6-である。いくつかの実施形態では、R1は、水素、-COOH、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R6は、水素または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、以下の式Vの構造を有する、式Iaによる化合物が提供される。いくつかの実施形態では、L4が結合であり、R4が、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキルである式Vによる化合物が提供される。いくつかの実施形態では、R4は、非置換のアルキルである。本開示による、好適となる化合物、たとえば多置換芳香族化合物をここで示す。以下の表Aにおいて、化合物Cmpd番号、化学名すなわち、国際純正応用化学連合[IUPAC]名、分子量MW計算計算質量、およびMW測定測定質量、および生物学的活性すなわち、トロンビンアッセイにおける阻害活性を開示する。表Aも含めて本明細書に記載される、質量分析により得られた実験的分子量に関しては、測定した化学種は、別段指摘しない限り、当業界でよく知られているように、測定された質量が化合物の計算質量より1原子単位大きいプロトン化された化合物たとえば[MH]の場合もあると理解される。以下の表Aでは、開示される化合物によるトロンビンのプロテアーゼ活性の阻害について、本明細書に記載するとおりに検定した。表Aにおいて、トロンビンアッセイにおける阻害のレベルを次のように表記する。すなわち、a:IC50≦0.1μM、b:0.1μM<IC50<1μM、c:IC50≧1μM。したがって、いくつかの実施形態では、以下の表Aに特に記載するような化合物が提供される。いくつかの実施形態では、以下の表Bに特に記載するような化合物が提供される。本明細書で開示する化合物には、同位体標識および放射標識された化合物を含めて、化合物のラセミ混合物、立体異性体、および混合物も含まれる。たとえば、Goding、1986、MONOCLONALANTIBODIESPRINCIPLESANDPRACTICE、AcademicPress、104頁を参照されたい。そうした異性体は、たとえば、分別結晶、キラルクロマトグラフィーなどを始めとする標準の分割技術によって単離することができる。たとえば、Eliel,E.L.およびWilenS.H.、1993、STEREOCHEMISTRYINORGANICCOMPOUNDS、JohnWileySons、ニューヨークを参照されたい。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在する場合もあり、すべての異性体形態ならびにその混合物について、本明細書に記載の化合物および方法における使用が企図される。本明細書に記載の化合物および方法における使用が企図される化合物には、合成および/または単離するのに不安定すぎることが当業界で知られている化合物は含まれない。本明細書で開示する化合物は、そのような化合物を構成する原子の1つまたは複数において、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。たとえば、化合物は、たとえばトリチウム3H、ヨウ素125125I、炭素1414Cなどの放射性同位体で放射標識されていてもよい。本明細書で開示する化合物のすべての同位体変形形態は、放射性であろうとなかろうと、企図される範囲内に含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物の代謝産物は、本明細書で開示する方法に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で考えられる化合物は、プロドラッグの形で提供される。用語プロドラッグとは、本明細書に記載の化合物たとえば、生物学的活性化合物にinvivoで変換され得る化合物を指す。プロドラッグは、たとえば、経口投与における生物学的利用能の向上による投与の容易さなどを始めとする当業界で知られている様々な理由で、有用な場合がある。プロドラッグは、医薬組成物への溶解性が生物学的活性化合物より向上していることもある。限定はしないが、プロドラッグの例は、水への溶解性が移動性に不利益である細胞膜への透過を促進するためにエステルすなわちプロドラッグとして投与されるが、次いで、水への溶解性が有益である細胞内部に入れば、代謝により加水分解されて、活性存在物であるカルボン酸となる化合物である。適切なプロドラッグ誘導体を選択し、調製するための従来の手順は、たとえば、DESIGNOFPRODRUGSH.Bundgaard編、Elsevier、1985に記載されており、この文献は、適切なプロドラッグ誘導体の手順および調製について述べる限定された目的で、参照により本明細書に援用される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で考えられる化合物は、プロドラッグエステルの形で提供される。用語プロドラッグエステルとは、生理学的条件下で加水分解される様々なエステル形成基、たとえば、当業界で知られている基のいずれかを付加して生成される、本明細書で開示する化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例としては、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、およびメトキシメチル、ならびに、5-R-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチル基を含めて、当業界で知られている他のそうした基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、たとえば、T.HiguchiおよびV.Stella、Pro-drugsasNovelDeliverySystems、第14巻、A.C.S.SymposiumSeries、AmericanChemicalSociety1975、ならびにBIOREVERSIBLECARRIERSINDRUGDESIGN:THEORYANDAPPLICATION、E.B.Roche編、PergamonPress:ニューヨーク、14~211987で見ることができるカルボキシル基含有化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例を示している。上で挙げた参考文献はそれぞれ、プロドラッグエステルを生成し得るエステル形成基を開示する限定された目的で、参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチレザバーに入れると、本明細書に記載の方法に有用な本明細書に記載の化合物にゆっくりと変換させることができる。本明細書で開示するある特定の化合物は、溶媒和していない形態で存在することもあれば、水和物形態を始めとする溶媒和した形態で存在することもある。一般に、溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と同等であり、企図される化合物の範囲内に含まれる。本発明のある特定の化合物は、多数の結晶形態または非晶質形態で存在する場合がある。一般に、本明細書で考えられる化合物および方法では、すべての物理的形態が同等であり、本明細書で開示する範囲内にあるものとする。III生物学的活性いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、トロンビンに対して、1μM以上、たとえば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100μMまたはこれ以上の活性で、阻害活性を示す。いくつかの実施形態では、化合物は、トロンビンに対して、0.1μM~1μMの間、たとえば、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9または1.0μMの活性で、阻害活性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、トロンビンに対して、0.1μM以下、たとえば、約1、2、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90または100nMの活性で、阻害活性を示す。ここで挙げた値のいずれかの組合せを上限および/または下限として使用する値の範囲は、たとえば、限定されるわけではないが、1~10nM、10~100nM、0.1~1μM、1~10μM、10~100μM、100~200μM、200~500μMまたはさらに500~1000μMも考えられる。いくつかの実施形態では、阻害活性は、約1~10nM、10~100nM、0.1~1μM、1~10μM、10~100μM、100~200μM、200~500μMまたはさらに500~1000μMの範囲にある。定量化の目的では、本明細書で開示する阻害化合物に関しての用語活性、阻害活性、生物学的活性、トロンビン活性などは、当業界で知られている様々な手段で定量化したものでよいと理解される。別段指摘しない限り、本明細書では、このような用語は、通例の意味のIC50すなわち、最大値の半分の阻害を実現する濃度を指す。トロンビンに対する阻害活性は、ひいては血液凝固過程を阻害する。したがって、本明細書で開示する化合物は、血栓性障害の治療または管理において必要となる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物の用量または治療有効用量は、化合物またはその1または複数の活性代謝産物の血漿濃度を、本明細書に記載の範囲、たとえば、約1~10nM、10~100nM、0.1~1μM、1~10μM、10~100μM、100~200μM、200~500μMまたはさらに500~1000μM、好ましくは約1~10nM、10~100nMまたは0.1~1μMの範囲内に到達させるのに十分である量となる。推測に囚われるつもりはないが、こうした化合物は、血栓性障害の治療または管理において必要となることが考えられる。IV.疾患の治療および予防方法血栓症。トロンビンの所在が凝固カスケードにあり、その凝固カスケードは、血液凝固過程の進行において重要であるので、血栓性疾患が、トロンビン阻害の第一の適応症である。しかし、推測に囚われるつもりはないが、一般には凝固カスケード、詳細にはトロンビンは、他の様々な疾患状態において重要であると考えられる。本明細書に記載の化合物、たとえば、多置換芳香族化合物は、トロンビン活性化型血液凝固第II因子、EC3.4.21.5に対して阻害作用を示すことが発見された。こうした化合物は、ひいては血液凝固過程を阻害する。この阻害作用は、様々な血栓性障害、たとえば、限定されるわけではないが、急性冠動脈症候群などの急性血管疾患、静脈、動脈、および心原性血栓塞栓症の治療、播種性血管内凝固などの他の状況または血液凝塊血栓の存在もしくは潜在的形成を伴う他の状態の予防において有用である。本明細書に記載の方法の他の適応症としては、以下のものが挙げられる。がん。がんの進行に静脈血栓症が伴うことは受け入れられて久しいが、各疾患がどのように関連しているかは理解されていない。VTEの治療を研究するいくつかの臨床試験から、メタ分析によって、低分子量ヘパリンLMWHが、がん患者の部分群において全体的な生存を向上させることが示されている。たとえば、Zacharski,L.R.およびLee,A.Y.、2008、ExpertOpinInvestigDrugs、17:1029~1037;Falanga,A.およびPiccioli,A.、2005、CurrentOpinioninPulmonaryMedicine、11:403~407;Smorenburg,S.M.ら、1999、ThrombHaemost、82:1600~1604;Hettiarachchi,R.J.ら、1999、ThrombHaemost、82:947~952を参照されたい。この知見は、特にがん患者の生存を測定した後の臨床試験において実証されている。たとえば、Lee,A.Y.ら、2005、JClinOncol、23:2123~2129;Klerk,C.P.ら、JClinOncol2005、23:2130~2135;Kakkar,A.K.ら、2004、JClinOncol、22:1944~1948;Altinbas,M.ら、2004、JThrombHaemost、2:1266~1271を参照されたい。より最近では、研究者らは、DTIの特異的な抗がん効果に注目している。たとえば、ヘパリンによって、限局型小細胞肺がんの患者の生存を有意に延長されたことが示されている。たとえば、Akl,E.A.ら、2008、JExpClinCancerRes、27:4を参照されたい。他の研究者らは、ラット神経膠腫モデルにおいて、アルガトロバンの全身への使用によって腫瘍量が減少し、生存期間が延長されたことを見出し、アルガトロバンは、治療が難しいことで知られるがんタイプである神経膠腫の新規の治療薬とみなすべきであるという結論を導いている。たとえば、Hua,Y.ら、2005、ActaNeurochir、増刊2005、95:403~406;Hua,Y.ら、2005、JThrombHaemost、3:1917~1923を参照されたい。ごく最近では、DVT適応についてFDAが最近認可したDTIであるダビガトランエテキシレートたとえば、Hughes,B.、2010、NatRevDrugDiscov、9:903~906を参照されたいが、悪性乳房腫瘍の浸潤および転移の両方を抑制したことが実証されている。たとえば、DeFeo,K.ら、2010、ThrombosisResearch、125増刊2:S188~S188;Defeo,K.ら、2010、CancerBiolTher、10:1001~1008を参照されたい。すなわち、ダビガトランエテキシレート治療によって、治療したマウスの腫瘍体積が、体重減少なしに4週間で50縮小した。ダビガトランエテキシレートはまた、血液および肝臓の微小転移巣においても腫瘍細胞を50~60減少させている。この研究者らは、ダビガトランエテキシレートは、がん患者において血栓性事象を予防することにおいてだけでなく、悪性腫瘍を治療する補助的な治療としても有益となり得ると結論付けている。さらに、ヒルジンおよびLMWHのナドロパリンは、がん細胞接種より前に投与したとき、肺転移の件数を劇的に減少させている。たとえば、Hu,L.ら、2004、Blood、104:2746~51を参照されたい。新規のトロンビン阻害剤であるd-Arg-Oic-Pro-d-Ala-Phep-Meは、トロンビンによって刺激された前立腺がん細胞系PC-3の浸潤を濃度依存的にブロックすることがわかっている。たとえば、Nieman,M.T.ら、2008、JThrombHaemost、6:837~845を参照されたい。このペンタペプチドをその飲み水から服用させたマウスでは、腫瘍成長速度の減速が認められた。このマウスは、治療していないマウスと比べて、腫瘍サイズの倍増速度の減速および全体的な腫瘍重量の減少も示した。治療した腫瘍の顕微鏡調査では、大きな血管の数の減少が見られ、したがって、ペンタペプチドが腫瘍血管形成を妨害したと結論付けられている。Nieman,M.T.ら、ThrombHaemost、104:1044~8。これらおよび関連した研究を考慮すると、抗凝血薬は、腫瘍転移、すなわち、血管形成、がん細胞の接着、遊走、および浸潤過程に影響を及ぼすことが示唆される。たとえば、VanNoorden,C.J.ら、2010、ThrombRes、125増刊2:S77~79を参照されたい。線維症。いくつかの研究では、線維性障害における抗凝血薬療法の有用性が示されている。たとえば、CCl4で誘発した慢性肝傷害のラットモデルでは、DTIのSSR182289によって、7週間の投与後に肝線維形成が有意に減少した参照24。LMWHのナドロパリン参照25、チンザパリン参照25、エノキサパリン参照26、およびダルテパリンナトリウム参照27を使用する他の研究でも、同様の観察がなされた。たとえば、Duplantier,J.G.ら、2004、Gut、53:1682~1687;Abdel-Salam,O.M.ら、2005、PharmacolRes、51:59~67;Assy,N.ら、2007、DigDisSci、52:1187~1193;Abe,W.ら、2007、JHepatol、46:286~294を参照されたい。別の例では、DTIのメラガトランによって、大型白ブタの腎臓移植モデルにおける虚血再潅流傷害が大幅に軽減された。これにより、3か月時点の腎臓移植片生着率が著しく向上した。たとえば、Favreau,F.ら、2010、AmJTransplant、10:30~39を参照されたい。最近の研究では、ブレオマイシンで誘発した肺線維症マウスモデルにおいて、ダビガトランエテキシレート治療が、コラーゲンおよび結合組織成長因子の産生を始めとする、肺線維芽細胞における重要な前線維性事象を減少させたことが示されている。たとえば、Silver,R.M.ら、2010、Am.J.Respir.Crit.CareMed.、181:A6780;Bogatkevich,G.S.ら、2009、ArthritisRheum、60:3455~3464を参照されたい。実験に基づく上記証拠により、トロンビンと線維症の密接な関係が指摘され参照31、トロンビン阻害剤を使用する線維症の新規な治療機会が示唆される参照32~34。たとえば、Calvaruso,V.ら、2008、Gut、57:1722~1727;Chambers,R.C.、2008、BrJPharmacol、153増刊1:S367~378;Chambers,R.C.およびLaurent,G.J.、2002、BiochemSocTrans、30:194~200;Howell,D.C.ら、2001、AmJPathol、159:1383~1395を参照されたい。アルツハイマー病。ごく最近の実験では、アルツハイマー病患者の脳内皮細胞のトロンビンレベルは、より高いことが確認されている。正常なトロンビンレベルは、調節性のCNS機能と結び付けられるので、脳におけるトロンビンの蓄積は毒性である。アルツハイマー病の脳では、神経系のトロンビン阻害因子であるプロテアーゼネキシン1PN-1が、PN-1mRNAレベルは変化していないにもかかわらず、有意に減少していることもわかっている。これらの観察によって、一部の研究者らは、CNS内在トロンビンを減少させることが、アルツハイマー病AD治療において有用となることがわかるであろうと示唆するに至っている。たとえば、Vaughan,P.J.ら、1994、BrainRes、668:160~170;Yin,X.ら、2010、AmJPathol、176:1600~1606;Akiyama,H.ら、1992、NeurosciLett、146:152~154を参照されたい。多発性硬化症。研究者らは、多発性硬化症MSの動物モデルにおけるヒルジン治療が、疾患重症度の劇的な改善を示したことを見出した参照38。たとえば、Han,M.H.ら、2008、Nature、451:1076~1081を参照されたい。ヘパリン参考39DTIおよび別の凝固阻害剤であるデルマタン硫酸参照40で治療した後にも、同様の結果が得られた。たとえば、Chelmicka-Szorc,E.およびArnason,B.G.、1972、ArchNeurol、27:153~158;Inaba,Y.ら、1999、CellImmunol、198:96~102を参照されたい。他の証拠は、自然発生するアンチトロンビンIIIが、内毒血症などの疾患や他の敗血症関連状態において抗炎症効果を有することを示している。たとえば、Wiedermann,C.J.およびRomisch,J.、2002、ActaMedAustriaca、29:89~92を参照されたい。自然発生するトロンビン阻害因子は、おそらく本来の位置で合成され、CNS炎症において保護的な役割を有する。したがって、治療的なトロンビン阻害は、潜在的なMS治療として提案されている。たとえば、Luo,W.ら、2009、出典:THROMBIN、Maragoudakis,M.E.、Tsopanoglou,N.E.編、SpringerNewYork:2009、133~159頁を参照されたい。疼痛。坐骨神経の部分的な病変を有するラット疼痛モデルでは、くも膜下腔内のヒルジンによって、7日間神経因性疼痛の発症が予防され、疼痛反応が抑制された。研究者らは、傷害の後、神経因性疼痛がトロンビン生成によって媒介され、そのトロンビンは、脊髄においてPAR-1受容体を活性化したことを見出した。ヒルジンは、トロンビン生成を阻害し、最終的に疼痛寛解をもたらした参照43、44。たとえば、Garcia,P.S.ら、2010、ThrombHaemost、103:1145~1151;Narita,M.ら、2005、JNeurosci、25:10000~10009を参照されたい。研究者らは、トロンビンおよびPARが、単に凝固カスケードの一部としてだけでなく、炎症、痛覚、および神経発生にも関与しているという仮説を立てている。未踏の薬理学に踏み込むDTIの開発は、その短所が文書で十分に証明されているオピオイドおよびNSAIDとは異なる疼痛治療薬をもたらすであろう。たとえば、Garcia2010、同書を参照されたい。したがって、別の態様では、その必要のある対象において疾患または障害を治療する方法が提供される。その方法は、本明細書で開示するような式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVもしくはVのいずれかの化合物、表A、BもしくはCのいずれかに記載するような化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグまたはその医薬組成物を、その必要のある対象に、疾患または障害の治療に有効な量で投与することを含む。用語治療有効量、治療に有効な量、予防に有効な量などは、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出す、薬物または医薬たとえば、本明細書で開示する化合物または医薬組成物の量を指す。本明細書で開示する方法に有用な化合物として、式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVおよびVについて述べた化合物、ならびに上記表Aおよび表Bに記載の化合物が挙げられる。加えて、本明細書で開示する方法に有用な化合物には、以下の表Cに記載の化合物も含まれる。表Cでは、化合物がトロンビンのプロテアーゼ活性を阻害するか、表Aについて記載したとおりに検定した。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、血栓性の疾患または障害である。いくつかの実施形態では、血栓性の疾患または障害は、急性冠動脈症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症または心原性血栓塞栓症である。いくつかの実施形態では、血栓性の疾患または障害は、急性冠動脈症候群である。いくつかの実施形態では、血栓性の疾患または障害は、静脈血栓塞栓症である。いくつかの実施形態では、血栓性の疾患または障害は、動脈血栓塞栓症である。いくつかの実施形態では、血栓性の疾患または障害は、心原性血栓塞栓症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、疼痛またはがんである。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、線維症である。線維症が企図されるいくつかの実施形態では、方法は、慢性肝傷害の治療を対象とする。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、虚血再潅流傷害である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、肺線維症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経因性疼痛である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、限局型小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、神経膠腫である。いくつかの実施形態では、がんは、悪性乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは、微小転移巣である。いくつかの実施形態では、微小転移巣は、血液または肝臓のものである。いくつかの実施形態では、がんは、肺転移である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。別の態様では、対象において疾患または障害を予防する方法が提供される。その方法は、その必要のある対象に、本明細書で開示するような式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVもしくはVのいずれかの化合物、本明細書において表A、BもしくはCのいずれかに記載するような化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグまたはその医薬組成物を、疾患または障害の予防に有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、血栓性障害である。いくつかの実施形態では、血栓性障害は、急性冠動脈症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症または心原性血栓塞栓症である。いくつかの実施形態では、血栓性の疾患または障害は、播種性血管内凝固である。いくつかの実施形態では、血栓性障害は、血液凝塊血栓の存在もしくは潜在的形成を伴うものである。この態様に加えて、いくつかの実施形態では、疾患または障害は、線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、疼痛またはがんである。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、線維症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、疼痛である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。V.アッセイ本明細書に記載の化合物は、当業界で知られており、本明細書に記載する様々な方法によって、生物学的活性、たとえば、様々なタンパク質、たとえばトロンビンのプロテアーゼ活性を阻害するか検定することができる。たとえば、そのようなタンパク質、たとえばトロンビンのプロテアーゼ活性は、色素産生基質、たとえば、加水分解されるとp-ニトロアニリドを遊離させ、それによって、分光光度的に測定することのできる色の変化を生じるp-ニトロアニリドペプチド基質を使用してモニターすることができる。たとえば、Lottenberg,R,ら、1983、BiochemicaetBiophysicaActa、752:539~557を参照されたい。したがって、色の変化を、分光光度計によって、たとえば405nmでモニターすると、酵素のタンパク質分解活性に正比例するシグナルを得ることができる。本明細書たとえば、表Aで報告するトロンビン活性は、以下のとおりに取得した。ヒトトロンビンは、HaematologicTechnologiesInc.から入手した。色素産生基質S-2238は、DiaPharmaから入手した。トロンビンは、0.05MのTrispH7.4、0.015MのNaCl、および0.01のPEG-8000を含有する緩衝液中で検定した。使用した酵素の最終濃度は、3nMのトロンビンとした。使用した基質の最終濃度は、トロンビンについては125μMのS-2238とした。すべてのアッセイを96ウェルマイクロタイタープレートにおいて室温RTで実施した。酵素および阻害剤を10分間プレインキュベートし、次いで基質を加え、SpectraMaxPlus分光光度計MolecularDevicesにおいて405nmで読み取った。阻害剤IC50値は、試験化合物を緩衝溶液中の10段階の3倍段階希釈物として加えて、当業界で知られているとおりに求めた。基質を加えた後10分の時点でプレートを読み取った。阻害パーセントを化合物濃度に対してプロットし、データを制限付き4パラメータシグモイド曲線に当てはめることにより、当業界で知られているとおりにIC50を算出した。VI.医薬組成物別の態様では、本明細書で開示する化合物と薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物が提供される。化合物は、本明細書で開示するような式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVもしくはVのいずれかの化合物、本明細書において表A、BもしくはCのいずれかに記載するような化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書において表Aに記載するものである。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書において表Bに記載するものである。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書において表Cに記載するものである。用語薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物上に見られる特定の置換分に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基と共に調製される、活性化合物の塩を包含するものとする。本明細書で開示する化合物が相対的に酸性の官能基を含んでいるとき、そのような化合物の中性の形態を、未希釈または適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩または同様の塩が挙げられる。本明細書で開示する化合物が相対的に塩基性の官能基を含んでいるとき、そのような化合物の中性の形態を、未希釈または適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から導かれる塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような相対的に非毒性の有機酸から導かれる塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸やガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれるたとえば、Bergeら、PharmaceuticalSalts、JournalofPharmaceuticalScience、1977、66、1~19を参照されたい。本明細書で開示するある種の特定の化合物は、塩基性と酸性の両方の官能基を含んでおり、化合物が塩基または酸のどちらの付加塩に変換されるのも可能になっている。本明細書で開示する化合物は、薬学的に許容される酸との塩など、塩として存在してもよい。したがって、本明細書で考えられる化合物には、そうした塩が含まれる。そのような塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩たとえば、-酒石酸塩、--酒石酸塩またはラセミ混合物を含めたその混合物、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来通りに単離することにより、化合物の中性形態を再生することが好ましい。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などのいくつかの物理的性質が、種々の塩形態とは異なる。構造中に塩基性または酸性の基が存在する、上記化合物の薬学的に許容される塩も、本明細書で考えられる化合物の範囲内に含まれる。-NHSO3H、-COOH、-POOH2などの酸性置換分が存在するとき、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩などを生成して、剤形として使用することができる。アミノもしくは塩基性ヘテロアリールラジカルまたはピリジルなどの塩基性基と、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、パルモ酸塩palmoate、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などの酸性塩は、剤形として使用することができる。また、R-COOHが存在する実施形態では、薬学的に許容されるエステル、たとえば、メチル、エチル、tert-ブチル、ピバロイルオキシメチルエステルなど、および当業界で溶解性または加水分解特性を変更することが知られているエステルを用いて、持続放出製剤またはプロドラッグ製剤として使用することができる。A.製剤本明細書で開示する化合物は、広範な種類の経口、非経口、および局所剤形にして調製し、投与することができる。すなわち、化合物は、注射によってたとえば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、たとえば鼻腔内に投与することもできる。加えて、本明細書で開示する化合物は、経皮的に投与することもできる。本明細書で開示する化合物の投与に、複数の投与経路たとえば、筋肉内、経口、経皮を使用してよいことも構想される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物は、錠剤、水性もしくは油性の懸濁剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として経口投与することができる。経口的に使用する組成物は、医薬として洗練され、口当たりのよい調製物を製造するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤の群から選択される1種または複数の薬類を含有してよい。したがって、薬学的に許容される担体または添加剤と、本明細書で開示する1種または複数の化合物とを含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の製造に適する薬学的に許容される非毒性の添加剤を混加した作用成分を含有する。こうした添加剤は、たとえば、1不活性賦形剤、たとえば、炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム、2造粒および崩壊剤、たとえば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、3結合剤、たとえば、デンプン、ゼラチン、アカシア、および4滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクでよい。これら錠剤は、コーティングされていなくてもよいしまたは知られている技術によってコーティングして、消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたり持続作用を提供することもできる。たとえば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。コーティングは、米国特許第号に記載の技術を使用して実施することもできる。本明細書で開示する化合物からの医薬組成物の調製では、薬学的に許容される担体は、固体または液体のどちらでもよい。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、賦形剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として働くこともある、1種または複数の物質でよい。遊離化合物または薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩の形の、本明細書で開示する化合物は、invivo適用については、注射によってまたは時間をかけた段階的な潅流によって、非経口的に投与することができる。投与は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内intracavityまたは経皮投与でよい。invitro研究については、化合物を、生物学的に許容される適切な緩衝剤に加えまたは溶解させ、細胞または組織に加えることができる。散剤では、担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化された固体である。錠剤では、活性成分を、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。散剤および錠剤は、5~70の活性化合物を含有することが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。用語調製物は、活性成分が、担体によって、他の担体と一緒にまたは他の担体なしで囲まれている、すなわち担体と関連しているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を用いた、活性化合物の製剤を包含するものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は、経口投与に適する固体剤形として使用することができる。坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ろうまたはカカオ脂をまず融解させ、活性成分を、撹拌するなどして、それに均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を好都合な大きさの型に注ぎ、冷まし、それによって凝固させる。液体形態調製物としては、溶液剤、懸濁剤、および乳剤、たとえば、水溶液または水/プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射については、液体調製物を、ポリエチレングリコール水溶液の溶液にして製剤化することができる。非経口適用が求められまたは所望されるとき、本明細書で開示する化合物に特に適する混加物は、注射用滅菌溶液剤、好ましくは油性または水性の溶液剤、ならびに坐剤を含めて、懸濁剤、乳剤または埋込剤である。詳細には、非経口投与用の担体として、デキストロース水溶液、食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ラッカセイ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン-ブロックポリマーなどが挙げられる。アンプル剤は、好都合な単位剤形である。本明細書で開示する化合物は、リポソームに組み込むこともできまたは経皮的なポンプまたはパッチによって投与することもできる。本明細書で開示する医薬組成物および方法において使用するのに適する医薬混加物としては、たとえば、PHARMACEUTICALSCIENCES第17版、MackPub.Co.、ペンシルヴェニア州イーストンおよびWO96/05309に記載のものが挙げられ、これら文献両方の教示を参照により本明細書に援用する。いくつかの実施形態では、非経口投与用の調製物として、水性または非水性の滅菌溶液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体としては、食塩水および緩衝剤処理した媒質を含めて、水、アルコール/水溶液、乳濁液または懸濁液が挙げられる。非経口媒体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム;体液および栄養素補液、電解質補液リンゲルデキストロースをベースとしたものなどを含む乳酸加リンゲル静脈内媒体などが挙げられる。保存剤および他の添加物、たとえば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、成長因子、不活性ガスなども存在してよい。経口での使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を所望のとおりに加えることにより調製できる。経口での使用に適する水性懸濁液は、微粉化された活性成分を、天然または合成のガム質、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠な材料、およびよく知られた他の懸濁化剤と共に、水に分散させることにより作製できる。使用前に簡単に経口投与用の液体形態調製物に変換するためのものである、固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態として、溶液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。こうした調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してよい。医薬調製物は、単位剤形にすることが好ましい。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量にさらに分けられる。単位剤形は、包装された調製物、個別の量の調製物を収容する包装品、たとえば、小包装の錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプルに入った粉末でよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤それ自体でもよくまたは適切な数量のこれらいずれかを包装形態にしたものでもよい。単位用量調製物中の活性成分の量は、その特定の用途および活性成分の効力に応じて、0.1mg~10000mg、より典型的な場合では1.0mg~1000mg、最も典型的な場合では10mg~500mgと様々でよくまたは調整することができる。組成物は、所望であれば、適合性のある他の治療薬も含有してよい。いくつかの化合物は、水への溶解性に限度がある場合もあり、したがって組成物中に界面活性剤または適切な他の共溶媒が必要となることもある。そのような共溶媒として、ポリソルベート20、60および80;PluronicF-68、F-84、およびP-103;シクロデキストリン、ならびにポリオキシル35ヒマシ油が挙げられる。このような共溶媒は通常、約0.01重量~約2重量の間のレベルで用いる。単純な水溶液より高い粘性は、製剤を分注する際の変動性を低下させ、製剤の懸濁液もしくは乳濁液の成分の物理的な分離を減らし、かつ/または別な形で製剤を改良するのに望ましい場合がある。そのような粘性強化剤としては、たとえば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに前述のものの組合せが挙げられる。このような薬類は通常、約0.01重量~約2重量の間のレベルで用いる。本明細書で開示する組成物は、持続放出および/または快適さを提供するための成分をさらに含んでもよい。そのような成分としては、高分子量のアニオン性ムコ模倣ポリマー、ゲル化多糖、および微粉化された薬物担体基材が挙げられる。これらの成分は、米国特許第4,911,920号、第5,403,841号、第5,212,162号、および第4,861,760号でより詳細に論述されている。これら特許の内容全体を、すべての目的で参照により本明細書にことごとく援用する。本明細書により、創傷治癒を改善し、組織修復を仲介する方法が提供される限定されるわけではないが、末梢および冠状血管疾患の治療を含める。こうした方法によれば、創傷を有しまたは組織修復の必要のある対象は、遊離化合物または薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩の形の本明細書で開示する化合物によって、創傷もしくは損傷組織の部位で治療されまたは全身的に治療される。一般に、用語治療する、治療などは、本明細書では、対象、組織または細胞に影響を及ぼして、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得ることを意味するのに使用する。効果は、疾患もしくは障害またはその徴候もしくは症状を完全または部分的に予防することに関して、予防的なものでもよく、かつ/または障害および/もしくはそれに起因する有害作用の部分的もしくは完全な治癒に関して、治療的なものでもよい。治療するは、本明細書では、脊椎動物、哺乳動物、特にヒトにおける疾患または障害のいかなる治療または予防もカバーし、a疾患または障害の素因があるかもしれないが、それに罹患しているとまだ診断されていない対象において、疾患または障害が発生するのを予防すること、b疾患または障害を抑制する、すなわちその発症を阻止することまたはc疾患または障害を軽減しまたは寛解させる、すなわち、疾患または障害を後退させることを包含する。血栓症を始めとする疾患および障害を寛解させるのに有用な種々の医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、血栓性障害である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、急性冠動脈症候群、静脈血栓塞栓症、動脈血栓塞栓症または心原性血栓塞栓症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、線維症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、疼痛である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。一実施形態による医薬組成物は、遊離化合物または薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩の形の、本明細書で開示する化合物を、単独または対象への投与に適する他の医薬と一緒のいずれかで、担体、添加剤、および添加物もしくは補助剤を使用して製剤化することにより調製される。頻繁に使用される担体または補助剤として、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動物性および植物性の油、ポリエチレングリコール、ならびに溶媒、たとえば、滅菌水、アルコール、グリセロール、および多価アルコールが挙げられる。静脈内媒体としては、体液および栄養素補液が挙げられる。保存剤としては、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスが挙げられる。薬学的に許容される他の担体として、たとえば、Remington’sPharmaceuticalSciences、第15版、イーストン:MackPublishingCo.、1405~1412、1461~14871975、および国民医薬品集XIV.、第14版、ワシントン:アメリカ薬学会1975に記載されているように、水溶液;塩、保存剤、緩衝剤などを始めとする非毒性の添加剤が挙げられ、これら文献の内容は、参照により本明細書に援用される。医薬組成物の種々の成分のpHおよび正確な濃度は、当業界の型どおりの技術に従って調整される。たとえば、GoodmanおよびGilman共編、1990、THEPHARMACOLOGICALBASISFORTHERAPEUTICS第7版を参照されたい。医薬組成物は、用量単位にして調製し、投与することが好ましい。固体の用量単位は、錠剤、カプセル剤、および坐剤である。対象を治療するには、化合物の活性、投与方式、疾患または障害の性質および重症度、対象の年齢および体重に応じて、異なる日用量を使用することができる。しかし、ある特定の状況では、より多いまたは少ない日用量が適切な場合がある。日用量の投与は、個々の用量単位、でなければいくつかのより少ない用量単位の形での単回投与、また細分された用量の、特定の間隔をおいた複数回投与のどちらによって行ってもよい。本明細書で考えられる医薬組成物は、治療有効用量で局所的または全身的に投与することができる。この使用に有効な量は、当然、疾患または障害の重症度ならびに対象の体重および全身状態に応じて決まる。通常、invitroで使用する投与量は、医薬組成物の生体位での投与に有用な量の指標として役立つことがあり、また動物モデルを使用して、特定の障害の治療に有効な投与量を決定することもできる。たとえば、Langer、1990、Science、249:1527;GoodmanおよびGilman共編の、1990、同書において、様々な考察が記載されており、これら文献をそれぞれ、すべての目的で参照により本明細書に援用する。活性医薬の非経口投与用の投与量は、非経口投与量を適切な換算係数で乗じることにより、経口投与用の対応する投与量に変換することができる。一般適用例については、mg/m2単位の非経口投与量×1.8=ミリグラムmg単位の対応する経口投与量である。腫瘍学適用例については、mg/m2単位の非経口投与量×1.6=mg単位の対応する経口投与量である。平均的な成人は、体重が約70kgである。たとえば、Miller-Keane、1992、ENCYCLOPEDIADICTIONARYOFMEDICINE,NURSINGALLIEDHEALTH、第5版W.B.SaundersCo.、1708頁および1651頁を参照されたい。経口的使用のための、本明細書で開示する化合物を投与することのできる方法は、たとえば、活性成分が不活性固体賦形剤と混合されている硬ゼラチンカプセルまたは活性成分が、Tween-20を含有するPEG400などの共溶媒混合物と混合されている軟ゼラチンカプセルでのものとなる。本明細書で開示する化合物は、注射可能な水性または油脂性の滅菌溶液または懸濁液の形で投与することもできる。化合物は、静脈内にまたはたとえば3~12時間毎に投与される0.1ug~20mg/kgの経口用量として、一般に投与することができる。経口的使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体賦形剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルの形態にすることができる。製剤は、活性成分が、水またはラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒質と混合されている軟ゼラチンカプセルの形態にすることもできる。水性懸濁液は通常、水性懸濁液の製造に適する添加剤が混加された活性材料を含有する。そのような添加剤は、1懸濁化剤、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム、2分散または湿潤剤でよく、分散または湿潤剤は、aレシチンなどの自然に存在するホスファチド、bアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンステアレート、cエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、dエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから導かれる部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートまたはeエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から導かれる部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。医薬組成物は、注射可能な水性または油脂性の滅菌懸濁液の形態にすることができる。この懸濁液は、上で挙げている適切な分散または湿潤剤、および懸濁化剤を使用し、知られている方法に従って製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、たとえば、1,3-ブタンジオール溶液としての非経口的に許容される非毒性の賦形剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液でもよい。用いることのできる許容される媒体および溶媒の中でも、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌固定油を溶媒または懸濁媒として用いるのも好都合である。この目的では、合成のモノもしくはジグリセリドを始めとする任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製で使用することができる。本明細書で開示する化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。こうした組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出する非刺激性の適切な添加剤と混合することにより調製できる。そのような材料として、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。本明細書で開示する化合物は、本明細書で開示する方法で使用するとき、小単層ベシクル、大単層ベシクル、多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生成することができる。局所的使用については、本明細書で開示する化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁剤などが用いられる。加えて、本明細書で開示する化合物のいくつかは、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することがある。そのような溶媒和物は、本明細書で考えられる方法の範囲内に含まれる。B.有効投与量本明細書で提供する医薬組成物として、活性成分が、治療有効量、すなわち、その目指す目的を実現するのに有効な量で含まれている組成物が挙げられる。特定の適用例に有効な実際の量は、特に、治療対象となる状態に応じて決まる。たとえば、血栓症を治療する方法において投与するとき、そのような組成物は、所望の結果たとえば、血栓症の程度を軽減することを実現するのに有効な量の活性成分を含有する。化合物の投与量および投与頻度1回量または複数回量は、投与経路;レシピエントの大きさ、年齢、性別、健康、体重、体型指数、および食生活;治療する疾患たとえば、トロンビンの阻害に反応を示す疾患の性質および症状の程度;他の疾患または他の健康関連の問題の存在;併用治療の種類;ならびに任意の疾患または治療レジメンからくる合併症を含めて、様々な要素に応じて様々となり得る。他の治療レジメンまたは治療薬を、本明細書で開示する方法および化合物と共に使用することもできる。本明細書に記載のいずれの化合物についても、治療有効量は、当業界で知られている様々な技術、たとえば、トロンビン阻害の生化学的特徴付け、細胞培養アッセイなどから、最初に決定することができる。目標濃度は、たとえば、記載する方法を使用して測定される、トロンビン酵素活性を低下させることのできる1または複数の活性化合物の濃度となる。ヒトにおける使用についての治療有効量は、動物モデルから求めることもできる。たとえば、動物において有効であることがわかっている濃度が実現されるように、ヒトの用量を策定することができる。ヒトにおける投与量は、トロンビン阻害をモニターし、上述のように投与量を上向きまたは下向きに加減することにより、調整することができる。投与量は、患者の要件および用いる化合物に応じて様々となり得る。患者に投与される用量は、本明細書で開示する方法においては、患者において徐々に有益な治療反応をもたらすのに十分なものとすべきである。用量の規模はまた、いずれかの有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定される。一般に、治療は、化合物の適量より少ない、少なめの投与量で開始される。その後、その状況下での最適な効果が得られるまで、投与量を少しずつ増やす。本明細書で開示する方法のいくつかの実施形態では、投与量範囲は、0.001~10w/vである。いくつかの実施形態では、投与量範囲は、0.1~5w/vである。投与量および投与間隔は、投与される化合物のレベルが、治療がなされる特定の臨床適応症に有効になるように、個々に調整することができる。これにより、治療レジメンは、個体の疾患状態の重症度に見合ったものとなる。実質的な毒性を引き起こさず、しかも特定の患者が示す臨床症状の治療に全面的に有効である、予防的または治療的な有効な治療レジメンは、本明細書で示す教示を利用しながら計画することができる。こうして計画を立てる際には、化合物の効力、相対的生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の有無および重症度、好ましい投与方式、選択した薬剤の毒性プロフィールなどの要素を考慮することにより、活性化合物を慎重に選択することが込められるべきである。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物の投与量レベルは、本方法で使用するとき、たとえば、体重1キログラムあたり約0.1mg~約1mg、約1mg~約10mg、約0.5mg~約20mg程度であり、平均的な成人は、体重70キログラムであり、好ましい投与量範囲は、体重1キログラムあたり1日約0.1mg~約20mgの間患者1人あたり1日約0.7mg~約1.4gmである。担体材料と組み合わされて単一投与量を提供することのできる、本明細書で開示する化合物の量は、治療対象であるホストおよび特定の投与方式に応じて様々となる。たとえば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は、本明細書で開示する化合物約5ug~1gを、組成物全体の約5~95パーセントと様々でよい適切かつ好都合な量の担体材料と共に含有してよい。投与量単位形態は、一般に、約0.1mg~500mgの間の本明細書で開示する化合物を含有する。しかし、個々の患者のため特定の用量レベルは、用いる個別の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食生活、投与時期、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、および治療がなされている特定の疾患の重症度を始めとする様々な要素に応じて決まると理解されよう。C.毒性特定の化合物の毒性と治療効果の比は、その治療指数であり、LD50集団の50において致死的な化合物の量とED50集団の50において有効な化合物の量の比として示すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。invitroアッセイ、細胞培養アッセイ、および/または動物研究から得た治療指数データは、ヒトにおいて使用する投与量の範囲を策定する際に使用することができる。そのような化合物の投与量は、毒性をほとんどまたは全く伴わない、ED50が算入された血漿濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、用いる剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で様々でよい。たとえば、Finglら、出典:THEPHARMACOLOGICALBASISOFTHERAPEUTICS、第1章、1頁、1975を参照されたい。厳密な製剤、投与経路、および投与量は、患者の状態、および化合物を使用する特定の方法を考慮して、個々の従業者が選択することができる。invitro製剤では、厳密な製剤および投与量を、患者の状態、および化合物を使用する特定の方法を考慮して、個々の従業者が選択することができる。VII.実施例以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものであり、本発明の範囲を限定しないものとする。本明細書で使用する略語は、別段指摘しない限り、当業界におけるその通常の意味を有する。個別の略語としては、以下のものが挙げられる。Å=オングストローム、Ac2O=無水酢酸、AcOH=酢酸、aq=水性、Bt=ベンゾトリアゾール、BOC=N-tert-ブトキシカルボニル、br=ブロード、t-BuOH=tert-ブタノール、°C=摂氏度、d=二重線、DABCO=1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、DCE=1,2-ジクロロエタン、DCM=ジクロロメタン、dd=二重線の二重線、DIEA=ジエチルイソプロピルアミン、DMAP=4-ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、δ=化学シフト別段指摘しない限りppmで示す、EDCI=1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、eq=当量、Et2O=ジエチルエーテル、Et3N=トリエチルアミン、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、g=グラム、hまたはhr=時間、HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、Hz=ヘルツ、IC50=50阻害での阻害濃度、J=結合定数別段指摘しない限りHzで示す、LC=液体クロマトグラフィー、LHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド、m=多重線、M=モル濃度、[MH]=質量スペクトル親ピークH、MS=質量スペクトル、ms=分子ふるい、MP=融点、Me2NH=ジメチルアミン、MeOH=メタノール、mg=ミリグラム、mL=ミリリットル、mM=ミリモル濃度、mmol=ミリモル、min=分、μL=マイクロリットル、μM=マイクロモル濃度、ng=ナノグラム、nM=ナノモル濃度、NMR=核磁気共鳴、ppm=百万分率、q=四重線、Rf=保持係数、RT=室温、s=一重線、t=三重線、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TLC=薄層クロマトグラフィー。化合物1の調製一般スキームI.本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームIで開示するが、一般スキームIにおいて、用語Arとは、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを指し、用語R1およびR2は、上で規定したとおりである。化合物1の合成では、以下の一般手順1に従った。一般手順1アミノグアニジン硫酸塩10g、73.5mmolを濃H2SO48.8mL、162mmolに混ぜた、予め撹拌しておいた混合物に、ニコチン酸9.9g、80.9mmolの水30mL溶液を少量ずつゆっくりと加え、反応混合物を140°Cで72時間撹拌した。反応混合物を水50mLで希釈し、K2CO3飽和水溶液30mLで中和し、生じた固体を濾過した。残渣を水2×30mL、Et2O2×30mLで洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物14.6g、39をオフホワイトの固体として得た。1HNMR:DMSO-d6δ12.23s,1H、9.05s,1H、8.54d,J=2.8Hz,1H、8.17d,J=7.4Hz,1H、7.42~7.52m,1H、6.19s,2H;MS:162[MH];融点:234~236°C;TLC:CHCl3中20MeOH/NH3:Rf:0.40。化合物2の調製一般手順1に従って化合物28.5g、46を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.60d,J=4.4Hz,1H、7.86~7.91m,2H、7.37brs,1H、5.79brs,2H;MS:162[MH];融点:218~220°C;TLC:CHCl3中20MeOH/NH3:Rf:0.40。化合物3の調製一般手順1に従って化合物312g、67を得た。1HNMR:DMSO-d6δ12.35brs,1H、8.59d,J=5.5Hz,2H、7.76~7.78m,2H、6.23s,2H;MS:162[MH];TLC:CHCl3中20MeOH/NH3:Rf:0.40。化合物4の調製化合物4の合成では、以下の一般手順2の手順に従った。一般手順2化合物12g、12.4mmolのEtOH20mL溶液に、室温で4-フルオロベンズアルデヒド3.1g、24.8mmol、2当量および分子ふるい4Å粉末を加え、8時間還流させた。次いで、触媒量のAcOH、NaCNBH31.6g、24.8mmol、2当量を0°Cで加え、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をEtOAc200mLに溶解させ、Celite登録商標パッドで濾過して無機材料を除去した。濾液をNaHCO3飽和水溶液2×20mL、水20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた化合物を、0~10の溶媒勾配のMeOH-CHCl3を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物41.7g、51を得た。1HNMR:DMSO-d6δ12.50s,1H、9.06d,J=1.4Hz,1H、8.53~8.55m,1H、8.17~8.20m,1H、7.33~7.45m,4H、7.12~7.19m,2H、4.40d,J=6.4Hz,2H;MS:270[MH];融点:185~186°C;TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.25。中間体1の調製一般手順2に従って中間体180mgを得た。1HNMR:DMSO-d6δ12.53s,1H、9.05d,J=1.3Hz,1H、8.50~8.54m,1H、8.18~8.20m,1H、7.01~7.62m,6H、4.44d,J=6.2Hz,2H;TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.25。中間体2の調製一般手順2に従って中間体275mgを得た。1HNMR:DMSO-d6δ12.51s,1H、9.06d,J=1.8Hz,1H、8.54~8.55m,1H、8.17~8.20m,1H、7.15~7.45m,6H、4.49d,J=6.2Hz,2H;TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.25。中間体3の調製一般手順2に従って中間体3180mgを得た。1HNMR:DMSO-d6δ12.57s,1H、9.05s,1H、8.54~8.55m,1H、8.16~8.18m,1H、7.41~7.95m,6H、4.52d,J=6.6Hz,2H;TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.25。化合物5の調製一般手順2に従って化合物52.8g、60を得た。MS:252[MH];MP:226~228°C;TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.30。化合物6の調製一般手順2に従って化合物61.6g、48を得た。1HNMR:DMSO-d6δ13.15brs,1H、8.60d,J=4.0Hz,1H、7.86~7.93m,2H、7.30~7.42m,3H、7.02~7.15m,2H、6.84brs,1H、4.37d,J=6.2Hz,2H;MS:270[MH];融点:219~220°C;TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.25。中間体4の調製一般手順2に従って中間体41.4g、42を得た。MS:270[MH];TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.25。中間体5の調製一般手順2に従って中間体51.3g、38を得た。MS:282[MH];TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.30。化合物7の調製化合物7の合成では、以下の一般手順3に従った。一般手順3化合物4100mg、0.37mmolのトリエチルアミン3mL溶液に、室温で塩化プロピオニル39μL、0.44mmol、1.2当量を加え、5時間撹拌した。反応混合物を水5mLで希釈し、EtOAc20mLで抽出した。有機層を水2×5mL、NaHCO3飽和水溶液5mL、ブライン5mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製化合物を、0~30のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって調製して、化合物740mg、33を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.14d,J=1.8Hz,1H、8.66~8.67m,1H、8.28~8.34m,2H、7.47~7.53m,3H、7.13~7.17m,2H、4.63d,J=6.2Hz,2H、3.05q,J=7.5Hz,2H、1.16t,J=7.5Hz,3H;MS:326[MH];TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.60。化合物8の調製一般手順3に従って化合物850mg、51を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.13d,J=1.8Hz,1H、8.65~8.67m,1H、8.42t,J=6.4Hz,1H、8.27~8.29m,1H、7.50~7.53m,1H、7.24~7.41m,3H、7.06~7.10m,1H、4.67d,J=6.6Hz,2H、3.06q,J=7.3Hz,2H、1.16t,J=7.3Hz,3H;MS:326[MH];融点:140~142°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.60。化合物9の調製一般手順3に従って化合物935mg、38を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.12d,J=1.3Hz,1H、8.65~8.67m,1H、8.26~8.32m,2H、7.45~7.52m,2H、7.15~7.33m,3H、4.73d,J=6.2Hz,2H、3.07q,J=7.5Hz,2H、1.16t,J=7.3Hz,3H;MS:326[MH];融点:142~144°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.60。化合物10の調製一般手順3に従って化合物1025mg、20を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.11s,1H、8.50~8.67m,2H、8.26d,J=7.8Hz,1H、7.81d,J=7.8Hz,2H、7.49~7.62m,3H、4.73d,J=6.3Hz,2H、3.06q,J=7.1Hz,2H、1.16t,J=7.3Hz,3H;MS:333[MH];融点:143~145°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.65。化合物11の調製一般手順3に従って化合物1148mg、35を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.71d,J=4.0Hz,1H、8.46brs,1H、8.13~8.23m,3H、7.92~7.96m,1H、7.24~7.52m,6H、6.88~6.89m,1H、4.74d,J=6.2Hz,2H;MS:346[MH];融点:143~145°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.60。化合物12の調製一般手順3に従って化合物1225mg、16を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.65d,J=4.0Hz,1H、8.26brs,1H、8.03d,J=8.1Hz,1H、7.90t,J=7.7Hz,1H、7.19~7.48m,11H、4.67d,J=6.0Hz,2H、3.30~3.41m,2H、2.99~3.03m,2H;MS:384[MH];融点:118~120°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.40。化合物13の調製一般手順3に従って化合物1340mg、28を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.72d,J=4.6Hz,1H、8.47~8.54m,2H、8.12~8.23m,2H、7.94~7.98m,1H、7.48~7.52m,3H、7.34~7.36m,1H、7.16t,J=9.0Hz,2H、4.71d,J=6.1Hz,2H;MS:380[MH];融点:159~160°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.60。化合物14の調製一般手順3に従って化合物1448mg、46を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.68~8.70m,3H、8.14~8.16m,2H、7.85~7.87m,2H、7.53~7.73m,5H、7.18t,J=8.9Hz,2H、4.70d,J=6.2Hz,2H;MS:374[MH];融点:174~178°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.50。化合物15の調製一般手順3に従って化合物1520mg、14を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.19d,J=1.3Hz,1H、8.63~8.73m,3H、8.00d,J=5.7Hz,2H、7.72~7.88m,2H、7.50~7.54m,2H、7.17t,J=8.8Hz,2H、4.70d,J=6.2Hz,2H;MS:380[MH];融点:187~188°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.60。化合物16の調製一般手順3に従って化合物1635mg、36を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.71d,J=6.2Hz,2H、8.38t,J=6.2Hz,1H、7.90d,J=5.7Hz,2H、7.38d,J=8.3Hz,2H、6.90d,J=8.8Hz,2H、4.58d,J=6.2Hz,2H、3.72s,3H、1.46s,9H;MS:366[MH];融点:143~146°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.60。化合物17の調製化合物17の合成では、以下の一般手順4に従った。一般手順4塩化モルホリンカルボニル86μL、0.74mmol、2当量、DABCO124mg、1.11mmol、3当量をDMF3mLに溶かした溶液に、室温で化合物4100mg、0.37mmolの無水DMF2mL溶液を加え、2時間撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、EtOAc30mLで抽出した。有機層を水2×5mL、NaHCO3飽和水溶液2×5mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して未精製残渣を得た。未精製化合物を、0~50のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物1733mg、23を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.11s,1H、8.64d,J=4.8Hz,1H、8.25d,J=7.9Hz,1H、7.90s,1H、7.46~7.52m,3H、7.16t,J=8.8,2H、4.59d,J=6.2Hz,2H、3.70~3.99m,8H;MS:383[MH];TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.40。化合物18の調製[一般手順5]化合物18の合成では、以下の一般手順5に従った。一般手順5化合物4100mg、0.37mmolのDMF5mL溶液に、0°Cでイソシアン酸2-フルオロフェニル29μL、0.26mmol、0.7当量を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、EtOAc30mLで抽出した。有機層を水2×5mL、NaHCO3飽和水溶液2×5mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して未精製残渣を得た。未精製化合物を、0~30のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーにによって精製して、化合物1860mg、39を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.94s,1H、9.23s,1H、8.68d,J=4.4Hz,1H、8.34~8.36m,1H、8.11~8.14m,1H、7.48~7.67m,4H、7.14~7.38m,5H、4.64d,J=5.7Hz,2H;MS:407[MH];融点:157~159°C;TLC:ヘキサン中40EtOAc:Rf:0.50。化合物19の調製トリホスゲン100mg、0.37mmol、0.5当量のTHF3mL溶液に、0°Cで化合物4200mg、0.74mmolの無水THF5mL溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を0°Cに冷却し直し、メチルアミン2.47mL、3MTHF溶液、7.43mmol、10当量を加え、反応容器を密閉し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水30mLで希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。有機層を合わせて水2×30mL、NaHCO3飽和水溶液20mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製化合物を、0~50のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物1970mg、34を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.16d,J=1.3Hz,1H、8.64~8.66m,1H、8.24~8.29m,2H、8.01t,J=6.2Hz,1H、7.46~7.54m,3H、7.16t,J=9.0Hz,2H、4.61d,J=6.2Hz,2H、2.81d,J=4.4Hz,3H;MS:327[MH];融点:154~158°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.50。化合物20の調製一般手順3に従って化合物2044mg、40を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.14d,J=1.3Hz,1H、8.65~8.67m,1H、8.26~8.29m,1H、8.13t,J=6.2,1H、7.47~7.52m,3H、7.14~7.18m,2H、4.63d,J=6.2Hz,2H、3.99s,3H;MS:328[MH];融点:134~137°C;TLC:ヘキサン中60EtOAc:Rf:0.50。化合物21の調製一般スキームII.本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームIIで開示するが、一般スキームIIにおいて、用語Xは、ハロゲン、たとえば、Cl、Brを指し、塩基は、当業界で知られている塩基、たとえば、K2CO3、Et3Nなどであり、Rは、本明細書で開示するような置換分、たとえば、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。化合物21の合成では、以下の一般手順6に従った。一般手順6化合物4100mg、0.37mmolおよびK2CO3102mg、0.74mmolのDMF4mL溶液に、室温で2-ブロモアセトフェノン44mg、0.22mmolを加え、5時間撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、EtOAc30mLで抽出した。有機層を水2×5mL、NaHCO3飽和水溶液5mL、ブライン5mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製化合物を、0~5のMeOH/CHCl3の勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物2125mg、17を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.06d,J=1.3Hz,1H、8.55~8.57m,1H、8.19d,J=7.9Hz,1H、8.06d,J=7.0,2H、7.59~7.75m,3H、7.41~7.46m,3H、7.15~7.29m,3H、5.74s,2H、4.52d,J=5.7,2H;MS:388[MH];TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.50。化合物22の調製化合物22のタイプの化合物の調製に有用なスキームを以下のスキーム1に示す。中間体6および化合物22の調製についての詳細な説明は、以下のとおりである。中間体6の調製化合物1200mg、1.24mmolのDCE10mL溶液に、0°Cのフェニルアセトアルデヒド0.29mL、2.48mmol、2当量、分子ふるい4Å粉末、AcOH0.1mL、2.48mmol、2当量、およびNaOAc3BH655mg、7.71mmol、6.2当量を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をEtOAc150mLで希釈した。有機層をNaHCO3飽和水溶液50mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、未精製の中間体6220mgを得、これをさらに精製することなく使用した。TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.40。化合物22の調製一般手順3に従って化合物2213mg、5を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.17s,1H、8.68d,J=4.4Hz,1H、8.33d,J=7.9Hz,1H、7.83t,J=5.7Hz,1H、7.52~7.55m,1H、7.21~7.34m,5H、3.70q,J=6.6Hz,2H、2.95~3.07m,4H、1.14t,J=7.3Hz,3H;MS:322[MH];融点:98~100°C;TLC:ヘキサン中60EtOAc:Rf:0.60。化合物23の調製化合物23のタイプの化合物の調製に有用なスキームを以下のスキーム2に示す。中間体7~9および化合物23の調製についての詳細な説明は、以下のとおりである。中間体7の調製2-ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール4.5g、22.9mmol、モルホリン2.0g、22.9mmol、およびK2CO36.34g、45.9mmol、2当量からなる混合物を、120°Cで16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈し、DCM3×50mLで抽出した。有機層をNaHCO3飽和水溶液50mL、ブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製残渣を得た。未精製化合物を、0~50のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体72.6g、56を淡黄色の液体として得た。1HNMR:CDCl3δ4.64t,J=5.3Hz,1H、3.63~3.70m,6H、3.50~3.58m,2H、2.52~2.55m,6H、1.20t,J=7.0Hz,6H;TLC:ヘキサン中60EtOAc:Rf:0.50。中間体8の調製濃HCl水溶液4mLに溶解させた中間体7600mg、2.95mmolの溶液を、80°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液20mLでアルカリ性pH約10にし、得られる溶液をDCM3×50mLで抽出した。有機層を合わせて水50mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、未精製の中間体8340mgを無色の油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。TLC:ヘキサン中60EtOAc:Rf:0.30。中間体9の調製化合物1200mg、1.24mmolのMeOH10mL溶液に、-20°Cで中間体8320mg、2.48mmol、2当量および分子ふるい4Å粉末を加え、得られる溶液を室温で撹拌した。16時間後、AcOH1mLおよびNaCNBH3156mg、2.48mmol、2当量を0°Cで加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc75mLに溶解させ、Celiteパッドで濾過して、無機材料を除去した。濾液をNaHCO3飽和水溶液2×10mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製化合物を、0~80の溶媒勾配のEtOAc-ヘキサンを溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体9210mgを得た。TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.40。化合物23の調製一般手順3に従って化合物2310mg、4を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.15s,1H、8.67d,J=4.8Hz,1H、8.30d,J=7.9Hz,1H、7.83brs,1H、7.51~7.54m,1H、3.58d,J=4.4Hz,6H、3.02~3.08m,2H、2.44~2.59m,6H、1.15t,J=7.3Hz,3H;MS:331[MH];TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.50。化合物24の調製化合物24のタイプの化合物の調製に有用なスキームを以下のスキーム3に示す。中間体10~13および化合物24の調製についての詳細な説明は、以下のとおりである。中間体10の調製ベンゾトリアゾール3g、25.2mmol、2当量をEtOH50mLに混ぜた混合物に、臭化シアン1.3g、12.6mmolのアセトン5mL溶液に続いて10NaOH水溶液6mL、12.6mmol、1当量を0°Cで少量ずつゆっくりと加えた。次いで反応混合物を室温で30分間撹拌した。固体の生成が認められた。固体を濾別し、冷EtOHで洗浄した。得られる材料をベンゼンから再結晶させて、中間体102.2g、33を白色の固体として得た。1HNMR:DMSO-d6δ11.76s,1H、8.29~8.39m,2H、7.86~8.09m,2H、7.44~7.72m,4H、MS:264[MH];TLC:ヘキサン中30EtOAc:Rf:0.50。中間体11の調製中間体102g、7.60mmolを含有するTHF30mLに、室温でジメチルアミン1.59mL、7.60mmol、1当量を加え、得られる混合物を24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM100mLに溶解させた。有機層を10Na2CO33×5mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体111.2g、71を淡黄色の液体として得、これをさらに精製することなく使用した。1HNMR:DMSO-d6δ8.17d,J=8.4Hz,1H、7.65~7.80m,3H、7.49~7.53m,1H、2.87s,6H;MS:190[MH];TLC:ヘキサン中30EtOAc:Rf:0.30。中間体12の調製ニコチン酸2g、16.3mmolのDCM溶液に、塩化オキサリル2mL、23.3mmol、1.4当量に続いて触媒量のDMF0.5mLを0°Cで加え、室温で5時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させて、ニコチン酸塩化物を黄色の固体として得た。次いで、中間体111g、5.29mmolのCHCl330mL溶液に、ニコチン酸塩化物1.1g、7.93mmol、1.5当量に続いてEt3N0.7mL、5.29mmol、1当量を0°Cで加えた。反応混合物を室温に温めて18時間撹拌した。次いで混合物をCHCl320mLで希釈した。有機層を水10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる化合物を、0~50のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体12900mg、60を白色の固体として得た。MS:295[MH];TLC:DCM中50EtOAc:Rf:0.40。中間体13の調製中間体12900mg、25.2mmolのクロロホルム20mL溶液に、室温でヒドラジン水和物5mLを加え、得られる混合物を24時間撹拌した。混合物を過剰のCHCl320mLで希釈した。次いで有機層を水15mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、0~50のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによってある程度精製して、中間体13150mgを濃厚な褐色の塊として得た。MS:190[MH];TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.30。化合物24の調製一般手順3に従って化合物2413mg、6を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.15s,1H、8.68d,J=3.5Hz,1H、8.31d,J=7.9Hz,1H、7.53dd,J=7.9,4.8Hz,1H、3.04~3.14m,8H、1.15t,J=7.3Hz,3H;MS:246[MH];TLC:DCM中50EtOAc:Rf:0.50。トリアゾリル環生成トリアゾリル環の生成を含む一般化学スキームを、以下の一般スキームIIIに示すが、Ar、R1、およびR2は、実施例1で規定したとおりである。化合物25の調製化合物25の合成では、以下の一般手順7に従った。一般手順7アミノグアニジン硫酸塩10g、75.2mmol、1当量のピリジン50mL溶液に、0°Cで塩化2-フロイル7.9mL、75.2mmolを加えた。次いで反応混合物を室温で14時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液20mLで中和し、t-BuOH3×100mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで未精製残渣を水150mLに溶解させ、100°Cで6時間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、EtOAc5×100mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物253.5g、31をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR:DMSO-d6δ12.17brs,1H、7.69s,1H、6.69d,J=2.5Hz,1H、6.55dd,J=2.9,1.8Hz,1H、6.05brs,2H;MS:151[MH];融点:202~204°C;TLC:CHCl3中20MeOH/NH3:Rf:0.40。中間体14の調製一般手順7に従って未精製の中間体142.2gを得た。1HNMR:DMSO-d6δ12.07brs,1H、7.39~7.46m,2H、7.07s,1H、6.09brs,2H;MS:167[MH];融点:206~208°C;TLC:CHCl3中20MeOH/NH3:Rf:0.40。中間体15の調製一般手順2に従って中間体15350mg、25を得た。MS:259[MH];TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.25。中間体16の調製一般手順2に従って中間体16500mg、38を得た。1HNMR:DMSO-d6δ12.27s,1H、7.38~7.47m,4H、7.07~22m,4H、4.37d,J=6.2Hz,2H;MS:275[MH];TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.25。化合物26の調製一般手順3に従って化合物2620mg、17を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.51t,J=6.2Hz,1H、7.76s,1H、7.49~7.57m,4H、7.06~7.21m,4H、6.94d,J=3.5Hz,1H、6.59m,1H、4.64d,J=6.2Hz,2H、3.77s,3H;MS:393[MH];融点:150~152°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.60。化合物27の調製一般手順3に従って化合物2725mg、21を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.47t,J=6.2Hz,1H、7.50~7.63m,6H、7.06~7.22m,5H、4.65d,J=6.2Hz,2H、3.77s,3H;MS:409[MH];融点:151~152°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.60。化合物28の調製化合物28のタイプの化合物の生成についての一般化学スキームを以下の一般スキームIVに示すが、Ar、R1、およびR2は、実施例1で規定したとおりである。中間体17、18、および化合物28の調製についての詳細な説明は、以下のとおりである。中間体17の調製ニコチン酸5g、40.7mmolの無水DCM300mL溶液に、室温で塩化オキサリル5.4mL、61.0mmol、1.5当量およびDMF3mLを順次加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、無水トルエン2×50mLと共蒸留し、5gの未精製ニコチン酸塩化物5g、35.5mmolを得た。この材料を、チオセミカルバジド5g、54.9mmol、1.5当量のピリジン50mL溶液に、0°Cで1時間かけて少量ずつゆっくりと加え、次いで室温で14時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液30mLで中和し、t-BuOH3×100mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、10KOH水溶液50mLと共に水20mLに溶解させ、得られる混合物を100°Cで3時間撹拌した。次いで反応混合物を0°Cに冷却し、10AcOH水溶液60mLで中和し、EtOAc2×150mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、未精製の中間体171.2gをオフホワイト色の固体として得た。MS:179[MH];TLC:CHCl3中20MeOH/NH3:Rf:0.30。中間体18の調製中間体17300mg、1.68mmolを水5mLおよびTHF15mLに溶かした溶液に、-10°Cで臭化4-フルオロベンジル0.12mL、1.01mmol、0.6当量を加え、反応混合物を-10°Cで8時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水10mLで希釈し、EtOAc50mLで抽出した。有機層を水15mL、NaHCO3飽和水溶液10mL、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製化合物を、0~10のMeOH-CHCl3の溶媒勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体18110mg、23をオフホワイト色の固体として得た。MS:287[MH];TLC:EtOAc:Rf:0.40。化合物28の調製一般手順3に従って化合物2820mg、30を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.13s,1H、8.71d,J=4.0Hz,1H、8.26d,J=7.9Hz,1H、7.53~7.67m,5H、7.09~7.25m,4H、4.64s,2H、3.75s,3H;MS:421[MH];融点:108~112°C;TLC:ヘキサン中30EtOAc:Rf:0.40。中間体19の調製チオセミカルバジド5g、54.9mmol、1.1当量のピリジン50mL溶液に、2-チオフェンカルボン酸塩化物6.5mL、60.4mmolを0°Cで1時間かけて少量ずつゆっくりと加え、次いで室温で14時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液50mLで中和し、t-BuOH3×100mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、10KOH水溶液60mLと共に水30mLに溶解させ、得られる混合物を100°Cで3時間撹拌した。次いで反応混合物を0°Cに冷却し、10AcOH水溶液で中和し、EtOAc2×150mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、未精製の中間体191.2gをオフホワイト色の固体として得た。MS:184[MH];TLC:CHCL3中10MeOH/NH3:Rf:0.60。中間体20の調製中間体19120mg、0.66mmolを1MNaOH水溶液3mLに溶かした溶液に、室温でヨウ化メチル65μL、1.04mmol、1.6当量のEtOH2mL溶液を加え、得られる混合物を3時間撹拌した。次いで反応混合物を10AcOH水溶液5mLで中和し、EtOAc30mLで抽出した。有機層を水10mL、NaHCO3飽和水溶液5mL、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製化合物を、0~10のMeOH-CHCl3の溶媒勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体2090mg、70をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR:DMSO-d6δ14.19brs,1H、7.62~7.67m,2H、7.16~7.18m,1H、2.60s,3H;MS:198[MH];TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.50。化合物29の調製一般手順3に従って化合物2930mg、29を得た。1HNMR:DMSO-d6δ7.72d,J=4.8Hz,1H、7.56~7.65m,3H、7.25d,J=8.8Hz,1H、7.09~7.24m,2H、3.77s,3H、2.73s,3H;MS:332[MH];融点:165~167°C;TLC:ヘキサン中30EtOAc:Rf:0.40。化合物30の調製化合物30のタイプの化合物の生成についての一般化学スキームを以下の一般スキームVに示すが、R1およびR2は、実施例1で規定したとおりである。中間体21、22、および化合物30の調製についての詳細な説明は、以下のとおりである。中間体21の調製5-アミノ-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸3g、23.4mmolをMeOH21mLに溶かした冷溶液に、室温で塩化チオニル5.43mL、74.9mmol、3.2当量を加え、得られる混合物を24時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、未精製残渣をMeOH-Et2Oの混合物から再結晶させて、中間体213.5g、98をHCl塩として得た。1HNMR:DMSO-d6δ12.62s,1H、6.23s,2H、3.76s,3H;MS:143[MH];融点:240~241°C;TLC:CHCl3中15MeOH:Rf:0.50。中間体22の調製中間体21600mg、3.37mmolのEtOH10mL溶液にベンズアルデヒド0.7mL、6.74mmol、2当量を加え、得られる溶液を75°Cで6時間撹拌した。次いでNaCNBH3424mg、6.74mmol、2当量を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水20mLで希釈し、EtOAc2×100mLで抽出した。有機層を合わせてブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、EtOAc-ヘキサンの10~40の勾配混合物を溶離液として使用するシリカ100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体22120mg、15を黄色の固体として得た。1HNMR:DMSO-d6δ12.87s,1H、7.23~7.38m,7H、4.39d,J=6.6Hz,2H、3.76s,3H、3.08~3.10m,1H;MS:233[MH];TLC:EtOAc:Rf:0.70。化合物30の調製一般手順3に従って化合物3025mg、47を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.56t,J=6.4Hz,1H、8.06d,J=8.3Hz,2H、7.67d,J=8.8Hz,2H、7.24~7.41m,5H、4.67d,J=6.2Hz,2H、3.82s,3H;MS:371[MH];TLC:ヘキサン中20EtOAc:Rf:0.50。化合物31の調製中間体21400mg、2.24mmolのEt3N6mL溶液に、0°Cで塩化2-クロロベンゾイル0.33mL、2.46mmol、1.1当量を加えた。得られる混合物を80°Cに加熱し、4時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、DCM3×40mLで抽出した。有機層を合わせて水40mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、0~6のMeOH-CHCl3の勾配混合物を溶離液として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物3180mg、12を得た。1HNMR:DMSO-d6δ14.36s,1H、12.37s,1H、7.46~7.67m,4H、3.84s,3H;MS:281[MH];融点:100~101°C;TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.60。化合物32の調製中間体21300mg、1.68mmolのピリジン6mL溶液に、0°Cで塩化2-クロロベンゾイル0.24mL、1.80mmol、1.1当量を加えた。得られる溶液を室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、CHCl33×40mLで抽出した。有機層を合わせて水40mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣を、0~6のMeOH-CHCl3の勾配混合物を溶離液として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物3299mg、21を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.00s,2H、7.73d,J=7.5Hz,1H、7.49~7.64m,3H、3.77s,3H;MS:281[MH];TLC:CHCl3中10MeOH:Rf:0.60。化合物33の調製一般スキームVI.化合物33を含む本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームVIで開示するが、用語Ar、R1、およびR2は、実施例1で規定したとおりである。中間体23~28および化合物33の合成についての説明は、以下のとおりである。中間体23の合成では、以下の一般手順8に従った。中間体23の調製[一般手順8]中間体23の調製では、一般手順8に従った。一般手順8ピリミジン-4-カルボン酸2g、16.1mmolのEtOH15mL溶液に、塩化チオニル3.55mL、48.4mmol、3当量を滴下し、得られる混合物を14時間加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液でアルカリ性にしてpH8とした。次いで塩基性溶液をEtOAc4×50mLで抽出した。有機層を合わせてブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体231.7g、77を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.40d,J=1.0Hz,1H、9.10d,J=5.1Hz,1H、8.05dd,J=5.1,1.3Hz,1H、4.39q,J=7.1Hz,2H、1.35t,J=7.1Hz,3H;MS:153[MH];TLC:EtOAc中40ヘキサン:Rf:0.40。中間体24の調製一般手順8に従って未精製の中間体24950mg、86を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.43s,1H、9.26s,2H、4.39q,J=7.1Hz,2H、1.35t,J=7.1Hz,3H;TLC:ヘキサン中40EtOAc:Rf:0.50。中間体25の調製[一般手順9]中間体25の調製では、一般手順9に従った。一般手順9アミノグアニジン硫酸塩10.3g、42.1mmol、4当量を新たに調製したNaOMe28mLの無水MeOH中に968mg、42.1mmolのNaを使用に混ぜた、激しく撹拌されている状態の混合物に、0°Cで中間体231.6g、10.5mmolを滴下した。得られる混合物を20時間加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却し、氷冷水20mL上に慎重に注ぎ、真空中で濃縮した。未精製残渣を、4~10のMeOH-CHCl3を溶離液として使用しながら中性アルミナで精製して、中間体25500mg、26を得た。MS:163[MH];TLC:CHCl3中20MeOH:Rf:0.20。中間体26の調製一般手順9に従って中間体26500mg、45を得た。1HNMR:DMSO-d6δ12.44brs,1H、9.17~9.18m,3H、6.32s,2H;TLC:CHCl3中20MeOH:Rf:0.20。中間体27の調製一般手順2に従って中間体27210mg、34を得た。1HNMR:DMSO-d6δ12.80s,1H、9.18s,1H、8.83s,1H、7.92d,J=4.4Hz,1H、7.25~7.40m,5H、4.44d,J=5.7Hz,2H;TLC:EtOAc:Rf:0.30。中間体28の調製一般手順2に従って中間体28160mg、20を得た。MS:253[MH];TLC:EtOAc:Rf:0.30。化合物33の調製[一般手順10]化合物33の調製では、一般手順10に従った。一般手順10中間体2770mg、0.27mmolをEt3N0.18mL、1.35mmolおよびDCM3mLに溶かした溶液に、0°Cで塩化2-メトキシベンゾイル72μL、0.54mmol、2当量を加えた。得られる混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を水5mLで希釈し、DCM3×15mLで抽出した。有機層を合わせてNaHCO3飽和水溶液10mL、水2×5mL、ブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、0~70のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物3345mg、29を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.21s,1H、8.90d,J=5.1Hz,1H、8.59t,J=6.0Hz,1H、7.93d,J=5.1Hz,1H、7.08~7.60m,10H、4.72d,J=5.7Hz,2H、3.77s,3H;MS:387[MH];融点:192~195°C;TLC:EtOAc中40ヘキサン:Rf:0.30。化合物34の調製一般手順10に続いて分取HPLC精製にかけると、化合物3430mg、16が得られた。1HNMR:DMSO-d6δ9.26s,1H、9.11s,2H、8.64t,J=6.3Hz,1H、7.07~7.60m,9H、4.71d,J=6.3Hz,2H、3.78s,3H;MS:387[MH];融点:154~157°C;TLC:ヘキサン中40EtOAc:Rf:0.20。化合物35の調製一般スキームVII.化合物35を含む本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームVIIで開示するが、用語Ar、R1、およびR2は、実施例1で規定したとおりである。中間体29、30、および化合物35の合成についての説明は、以下のとおりである。中間体29の調製ピリミジン-2-カルボン酸2g、16.1mmolの無水DCM30mL溶液に、0°Cで塩化オキサリル2.36mL、24.2mmol、1.5当量および触媒量のDMFを加えた。得られる混合物を室温に温め、3時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣を入念に乾燥させて、ピリミジン-2-カルボン酸塩化物2.1g、14.8mmolを黒色の固体として得た。未精製材料を、アミノグアニジン硫酸塩5.5g、22.2mmol、1.5当量のピリジン20mL溶液に0°Cで少量ずつ加えた。得られる混合物を室温に温め、14時間撹拌した。次いで混合物をNaHCO3飽和水溶液で中和し、t-BuOH5×50mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を水45mLに溶解させ、得られる溶液を24時間100°Cに加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、t-BuOH5×30mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体29650mg、25をオフホワイト色の固体として得た。TLC:CHCl3中30MeOH:Rf:0.20。中間体30の調製一般手順2に従って中間体30120mg、17を得た。MS:253[MH];TLC:EtOAc:Rf:0.30。化合物35の調製一般手順10に従って化合物3532mg、21を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.86d,J=5.1Hz,2H、8.44t,J=6.0Hz,1H、7.08~7.59m,10H、4.73d,J=6.3Hz,2H、3.77s,3H;MS:387[MH];融点:203~205°C;TLC:EtOAc中40ヘキサン:Rf:0.40。化合物36の調製一般スキームVIII.化合物36を含む本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームVIIで開示するが、用語Ar、R1、およびR2は、実施例1で規定したとおりである。中間体31の調製中間体31の調製では、一般手順11に従った。一般手順113-アミノ-5-フェニルピラゾール400mg、2.51mmolのEtOH20mL溶液に、室温で4-フルオロベンズアルデヒド0.54mL、5.03mmol、2当量および分子ふるい4Å粉末を加え、得られる混合物を加熱還流した。8時間後、反応混合物を0°Cに冷却し、AcOH0.4mLおよびNaCNBH3316mg、5.03mmol、2当量を加えた。次いで混合物を室温に温め、15時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc100mLに溶解させ、Celiteパッドで濾過して無機材料を除去した。次いで濾液をNaHCO3飽和水溶液2×20mL、水20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、0~50の溶媒勾配のEtOAc-石油エーテルを溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体31240mg、36をオフホワイト色の固体として得た。MS:268[MH];TLC:EtOAc:Rf:0.60。化合物36の調製化合物36の調製では、一般手順12に従った。一般手順12中間体3160mg、0.22mmolのトリエチルアミン3mL溶液に、室温で塩化ピバロイル32μL、0.26mmol、1.2当量を加え、3時間撹拌した。反応混合物を水5mLで希釈し、EtOAc20mLで抽出した。有機層を水2×5mL、NaHCO3飽和水溶液5mL、ブライン5mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製化合物を、0~10のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物3623mg、29を得た。1HNMR:DMSO-d6δ7.79~7.84m,3H、7.37~7.49m,5H、7.17t,J=8.8Hz,2H、5.89s,1H、4.38d,J=6.2Hz,2H、1.49s,9H;MS:352[MH];TLC:ヘキサン中20EtOAc:Rf:0.60。中間体32の調製一般手順11に従って中間体32200mg、24を得た。MS:269[MH];TLC:EtOAc:Rf:0.40。化合物37の調製一般手順12に従って化合物3710mg、15を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.99d,J=1.5Hz,1H、8.58dd,J=4.9,1.3Hz,1H、8.14~8.16m,1H、7.83t,J=6.4Hz,1H、7.45~7.48m,3H、7.16t,J=8.7Hz,2H、6.01s,1H、4.38d,J=6.1Hz,2H、1.49s,9H;MS:353[MH];TLC:ヘキサン中30EtOAc:Rf:0.60。中間体33の調製一般手順11に従って中間体3335mg、44を得た。MS:282[MH];TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.50。化合物38の調製一般手順12に従って化合物386mg、7を得た。1HNMR:DMSO-d6δ7.56~7.59m,2H、7.34~7.49m,6H、7.18t,J=9.0Hz,2H、4.52d,J=6.8Hz,2H、2.04s,3H、1.43s,9H;MS:366[MH];TLC:ヘキサン中20EtOAc:Rf:0.70。化合物39の調製一般スキームIX.化合物39を含む本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームIXで開示するが、用語Ar、R1、およびR2は、実施例1で規定したとおりである。中間体34~37および化合物39の合成についての説明は、以下のとおりである。中間体34の調製[一般手順13]中間体34の調製では、一般手順13に従った。一般手順13ピコリン酸3g、24.4mmolのEtOH50mL溶液に、0°Cで塩化チオニル5.4mL、73.2mmol、3当量を加えた。得られる混合物を加熱還流し、2時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。得られる残渣をNaHCO3飽和水溶液中に注ぎ、EtOAc2×50mLで抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、DCMを溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体343g、81を無色の液体として得た。MS:152[MH];TLC:CHCl3中10MeOH/NH3:Rf:0.70。中間体35の調製[一般手順14]中間体35の調製では、一般手順14に従った。一般手順14NaH784mg、19.6mmol、1当量、鉱油中60をトルエン50mLに混ぜた混合物に、中間体343g、19.6mmolおよびCH3CN0.8mL、19.6mmol、1当量を無水トルエン10mLに溶かした溶液を、65°Cでゆっくりと加えた。得られる混合物を65°Cで16時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、氷冷水20mLで失活させた。得られる固体を濾過して、中間体351.5g、53を褐色の固体として得た。1HNMR:CDCl3δ8.70d,J=4.8Hz,1H、8.12d,J=7.5Hz,1H、7.90~7.94m,1H、7.56~7.60m,1H、4.41s,2H;MS:147[MH];TLC:EtOAc:Rf:0.40。中間体36の調製[一般手順15]中間体36の調製では、一般手順15に従った。一般手順15中間体351g、6.8mmolのEtOH30mL溶液に、室温でヒドラジン水和物0.34mL、6.8mmol、1当量を加えた。次いで混合物を加熱還流し、20時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させた。得られる未精製材料をEt2O2×20mL中で摩砕し、真空中で乾燥させて、中間体36700mg、64を褐色の液体として得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.53d,J=4.4Hz,1H、7.78d,J=4.4Hz,2H、7.23~7.26m,1H、5.95s,1H、4.84brs,2H;MS:161[MH];TLC:EtOAc:Rf:0.20。中間体37の調製一般手順11に従って中間体37450mgを得た。MS:269[MH];TLC:EtOAc:Rf:0.40。化合物39の調製一般手順12に従って化合物3940mg、30を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.58d,J=4.4Hz,1H、7.86~7.98m,3H、7.38~7.46m,3H、7.18t,J=8.8Hz,2H、5.84s,1H、4.40d,J=6.2Hz,2H、1.50s,9H;MS:353[MH];融点:102~103°C;TLC:ヘキサン中20EtOAc:Rf:0.60。化合物40の調製一般手順12に従って化合物4038mg、29を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.58d,J=4.4Hz,1H、7.97d,J=7.9Hz,1H、7.79~7.88m,2H、7.37~7.46m,3H、7.17t,J=8.8Hz,2H、5.87s,1H、4.42d,J=6.2Hz,2H、3.13q,J=7.3Hz,2H、1.17t,J=7.3Hz,3H;MS:325[MH];融点:106~108°C;TLC:ヘキサン中20EtOAc:Rf:0.50。化合物41の調製一般手順12に従って化合物4130mg、20を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.55d,J=4.4Hz,1H、7.97t,J=5.9Hz,1H、7.71~7.78m,2H、7.49~7.63m,6H、7.34~7.37m,1H、7.20t,J=8.8Hz,2H、5.94s,1H、4.49d,J=6.2Hz,2H;MS:407[MH],409[M2H];融点:137~136°C;TLC:ヘキサン中20EtOAc:Rf:0.30。一般スキームX本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームXで開示するが、用語Rは、存在毎に、独立に、実施例1で規定したようなR1およびR2であり、Ar1およびAr2は、実施例1でArとして規定したものである。化合物42の調製[一般手順16]化合物42の調製では、一般手順16に従った。一般手順16中間体35100mg、0.68mmolのEtOH3mL溶液に、2-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩122mg、0.68mmol、1当量およびEt3N95μL、0.68mmol、1当量を加えた。得られる溶液を加熱還流し、2時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させた。未精製材料を、0~70のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物4270mg、37を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.56d,J=4.4Hz,1H、7.64~7.84m,3H、7.28~7.29m,1H、6.00s,1H、5.31s,2H;MS:271[MH],273[M2H];融点:134~137°C;TLC:EtOAc:Rf:0.20。化合物43の調製[一般手順17]化合物43の調製では、一般手順17に従った。一般手順174-フルオロ安息香酸のDCM20mL溶液に、0°Cで塩化オキサリル7.2mL、5.37mmol、1.5当量およびDMF0.5mLを加えた。得られる混合物を室温に温め、1時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、混合物をトルエン30mLと共蒸留した。得られる材料を真空中で乾燥させて、未精製の塩化4-フルオロベンゾイル500mgを無色の液体として得、これをさらに精製することなく使用した。化合物4270mg、0.26mmolのDCM4mL溶液に、室温で塩化4-フルオロベンゾイル49mg、0.31mmol、1.2当量およびEt3N0.36mL、2.59mmol、10当量を加え、得られる混合物を3時間撹拌した。混合物を水10mLで希釈し、EtOAc30mLで抽出した。有機層を水2×5mL、NaHCO3飽和水溶液2×5mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、0~60のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物4325mg、25を得た。1HNMR:DMSO-d6δ10.57s,1H、8.64d,J=4.4Hz,1H、7.97d,J=7.9Hz,1H、7.82~7.88m,3H、7.49~7.68m,4H、7.31~7.39m,3H、7.06s,1H;MS:393[MH],395[M2H];融点:186~188°C;TLC:EtOAc:Rf:0.40。化合物44の調製[一般手順18]化合物44の調製では、一般手順18に従った。一般手順18化合物42100mg、0.37mmolおよび臭化4-フルオロベンジル30μL、0.22mmol、0.6当量をDMF4mLに溶かした溶液に、0°Cで水素化ナトリウム17.7mg、0.37mmol、1当量、鉱油中60を加えた。得られる混合物を室温に温め、1時間撹拌した。混合物を水10mLで希釈し、EtOAc30mLで抽出した。有機層を水2×5mL、NaHCO3飽和水溶液2×5mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、0~20のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物4425mg、13を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.57d,J=4.4Hz,1H、7.73~7.88m,3H、7.49~7.62m,3H、7.30~7.33m,1H、7.06~7.15m,8H、6.63s,1H、3.96s,4H;MS:487[MH],489[M2H];融点:113~117°C;TLC:EtOAc:Rf:0.60。化合物45の調製[一般手順19]化合物45の調製では、一般手順19に従った。一般手順19化合物42300mg、1.11mmolのDMF8mL溶液に、室温で臭化4-フルオロベンジル126mg、0.67mmol、0.6当量およびK2CO3310mg、2.24mmol、2当量を加えた。得られる混合物を70°Cに加熱し、8時間撹拌した。混合物を水10mLで希釈し、EtOAc30mLで抽出した。有機層を水2×5mL、NaHCO3飽和水溶液2×5mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、40のEtOAc-ヘキサンを使用する分取TLCによって、引き続いて分取HPLCによってある程度精製して、化合物4516mg、4をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.51d,J=4.4Hz,1H、7.70~7.83m,3H、7.54~7.60m,3H、7.40~7.43m,2H、7.12~7.27m,3H、6.13t,J=5.7Hz,1H、5.87s,1H、4.24d,J=5.7Hz,2H;MS:379[MH],381[M2H];融点:159~162°C;TLC:EtOAc:Rf:0.30。一般スキームXI本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームXIで開示するが、用語Ar、R1、およびR2は、実施例1で規定したとおりである。中間体38の調製シアノ酢酸エチル20g、176.8mmolおよびオルトギ酸トリエチル29.4mL、176.8mmolを無水酢酸100mLに溶かした溶液を、140°Cに加熱し、5時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させて、未精製の中間体3823g、76を低融点の固体として得た。MS:170[MH];TLC:ヘキサン中30EtOAc:Rf:0.40。中間体39の調製中間体388.45g、50.0mmolおよび2-ヒドラジノピリジン5g、45.5mmol、0.9当量をAcOH100mLおよび水20mLに溶かした溶液に、酢酸ナトリウム8.2g、100mmol、2当量を加えた。得られる混合物を110°Cで加熱し、16時間撹拌した。次いで混合物を冷まし、氷冷水を加えた。濾過によって沈殿を集め、Et2Oで洗浄し、真空中で乾燥させて、中間体394g、38を淡黄色の固体として得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.48~8.49m,1H、8.00~8.04m,1H、7.87d,J=8.3Hz,1H、7.79s,1H、7.65brs,2H、7.33~7.36m,1H、4.22q,J=7.0Hz,2H、1.28t,J=7.0Hz,3H;MS:233[MH];TLC:ヘキサン中15EtOAc:Rf:0.50。化合物46の調製中間体393.5g、15.1mmolのDMF300mL溶液に、0°Cで水素化ナトリウム603mg、15.1mmol、1当量、鉱油中60を加えた。30分後、臭化4-フルオロベンジル2.85g、15.1mmol、1当量のDMF50mL溶液を加え、得られる混合物を室温に温めた。5時間後、反応混合物を水100mLで希釈し、EtOAc3×100mLで抽出した。有機層を合わせて水5×50mL、ブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、0~5のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ある程度に純粋な生成物を得た。次いで材料をEt2Oおよびペンタンから再結晶させて、化合物462.8g、55を淡黄色の固体として得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.50t,J=6.6Hz,1H、8.45~8.46m,1H、8.00~8.05m,1H、7.82~7.89m,2H、7.24~7.38m,3H、7.11t,J=8.8Hz,2H、4.88d,J=6.6Hz,2H、4.17q,J=7.0Hz,2H、1.24t,J=7.0Hz,3H;MS:341[MH];融点:99~100°C;TLC:ヘキサン中15EtOAc:Rf:0.40。化合物47の調製化合物462.8g、8.23mmolをTHF10mLおよびMeOH10mLに溶かした溶液に、水酸化カリウム922mg、16.5mmolを加えた。得られる混合物を70°Cに加熱し、16時間撹拌した。次いで反応混合物をHCl水溶液2Nで中和し、得られる沈殿を濾過によって集め、水50mLで洗浄し、入念に乾燥させて、化合物472.1g、84をオフホワイト色の固体として得た。MS:313[MH];TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.30。化合物48の調製[一般手順20]化合物48の調製では、一般手順20に従った。一般手順20EDCI2.0g、10.1mmol、1.5当量、HOBt3.1g、21.2mmol、3.2当量、DIEA3.5mL、20.2mmol、3当量、および化合物472.1g、6.73mmolをDMF30mLに混ぜた混合物に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩979mg、10.1mmol、1.5当量を加えた。得られる混合物を室温で16時間撹拌した。次いで混合物を水50mLで希釈し、EtOAc100mLで抽出した。有機層を水2×50mL、NaHCO3飽和水溶液50mL、ブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、0~30のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物481.5g、65を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.29t,J=6.6Hz,1H、8.49d,J=4.9Hz,1H、7.98~8.04m,1H、7.82~7.85m,1H、7.69s,1H、7.34~7.38m,1H、7.06~7.19m,4H、4.54d,J=7.0Hz,2H、3.28s,3H、3.14s,3H;MS:356[MH];融点:88~99°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.30。化合物49の調製一般手順20に従って化合物4931mg、32を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.23t,J=6.6Hz,1H、8.48d,J=3.5Hz,1H、7.99~8.03m,1H、7.88~7.91m,1H、7.49s,1H、7.32~7.35m,1H、7.09~7.20m,4H、4.50d,J=6.6Hz,2H、2.57~2.89m,6H;MS:340[MH];融点:107~109°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.30。中間体40の調製化合物481.5g、4.22mmolのTHF20mL溶液に、-40°Cで水素化リチウムアルミニウム642mg、16.9mmolを加えた。得られる混合物を0°Cに温め、5時間撹拌した。次いで混合物をNH4Cl飽和水溶液20mLで失活させ、EtOAc30mLで抽出した。有機層を水2×50mL、NaHCO3飽和水溶液10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、0~10のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体401g、80を得た。1HNMR:DMSO-d6δ10.09s,1H、9.53s,1H、8.47d,J=5.1Hz,1H、8.05t,J=7.9Hz,1H、7.99s,1H、7.92d,J=8.2Hz,1H、7.34~7.37m,3H、7.15~7.20m,2H、4.96d,J=6.3Hz,2H;MS:297[MH];TLC:ヘキサン中20EtOAc:Rf:0.30。中間体41の調製中間体401g、3.36mmolのTHF3mL溶液に、トリエチルアミン4.6mL、33.7mmol、10当量、DMAP410mg、3.36mmol、1当量、およびBOC2O5mL、20.5mmol、6.1当量を加えた。得られる混合物を室温で16時間撹拌した。次いで混合物を水75mLで希釈し、EtOAc150mLで抽出した。有機層を水2×75mL、ブライン75mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、0~15のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体411g、76を淡黄色の液体として得た。MS:397[MH];TLC:ヘキサン中30EtOAc:Rf:0.50。中間体42の調製中間体41200mg、0.50mmolのTHF10mL溶液に、-78°Cで塩化エチルマグネシウム0.75mL、1.5mmol、3当量、2MTHF溶液を加えた。得られる混合物を0°Cに温め、4時間撹拌した。次いでNH4Cl飽和水溶液20mLで反応を失活させ、EtOAc30mLで抽出した。有機層を水10mL、NaHCO3飽和水溶液10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、0~30のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体42140mg、65を黄色の固体として得た。MS:427[MH];TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.50。中間体43の調製中間体42120mg、0.28mmolのTHF10mL溶液に二酸化マンガン245mg、2.81mmolを加え、得られる混合物を室温で48時間撹拌した。次いで混合物をCeliteで濾過し、EtOAc20mLで洗浄した。有機相を水10mL、NaHCO3飽和水溶液10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、0~30のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体4390mg、75を得た。MS:425[MH];TLC:ヘキサン中40EtOAc:Rf:0.50。化合物50の調製中間体4390mg、0.21mmolのDCM2mL溶液に、0°Cでトリフルオロ酢酸2mLを加えた。得られる混合物を室温に温め、2時間撹拌した。次いで反応混合物をNaHCO3飽和水溶液で中和し、EtOAc30mLで抽出した。有機層を水10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、0~20のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物5050mg、73を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.40~9.43m,1H、8.46d,J=3.2Hz,1H、7.97~8.08m,2H、7.79d,J=8.2Hz,1H、7.35~7.38m,1H、7.03~7.14m,4H、4.72d,J=6.7Hz,2H、2.70q,J=7.3Hz,2H、1.00t,J=7.5Hz,3H;MS:325[MH];融点:108~110°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.40。一般スキームXII本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームXIIで開示するが、用語Ar、R1、およびR2は、実施例1で規定したとおりであり、用語Xは、ハロゲン、たとえば、Cl、Brを指す。中間体44の調製アルゴン雰囲気中で、リチウムヘキサメチルジシラジド24.8mL、24.8mmol、1当量、1MTHF溶液を無水Et2O100mLで希釈し、-78°Cに冷却した。15分後、冷混合物に、2-アセチルピリジン3g、24.8mmolを含有するEt2O20mLを加えた。-78°Cで30分経過後、シュウ酸ジエチル3.61g、24.8mmol、1当量を含有するEt2O25mLを1回で加え、得られる混合物を室温に温め、20時間撹拌した。得られる沈殿を濾過によって集め、乾燥させて、中間体444g、74をリチウム塩として得た。MS:222[MH];TLC:EtOAc:Rf:0.10。中間体45の調製中間体44200mg、0.90mmolのAcOH5mL溶液にヒドラジン水和物602mg、13.3mmol、15当量を加えた。得られる混合物を100°Cに加熱し、12時間撹拌した。次いで反応混合物をNaHCO3飽和水溶液20mLで中和し、EtOAc40mLで抽出した。有機層をNaHCO3飽和水溶液2×10mL、水20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をペンタン2×10mLで洗浄し、真空乾燥して、中間体45120mg、66を粘稠な液体として得た。MS:218[MH];TLC:EtOAc:Rf:0.40。化合物51の調製中間体45744mg、3.68mmolのDMF30mL溶液に、無水K2CO31.27g、9.21mmol、2.5当量および臭化4-フルオロフェネチル1g、4.61mmol、1.25当量を加え、得られる混合物を室温で8時間撹拌した。次いで混合物を水30mLで希釈し、EtOAc100mLで抽出した。有機層を水2×10mL、NaHCO3飽和水溶液2×15mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、0~10のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物51700mg、58を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.61d,J=4.3Hz,1H、7.85~7.96m,2H、7.31~7.38m,2H、7.07~7.19m,4H、4.78t,J=7.2Hz,2H、4.27q,J=7.2Hz,2H、3.12t,J=7.2Hz,2H、1.29t,J=7.0Hz,3H;MS:340[MH];融点:94~95°C;TLC:ヘキサン中30EtOAc:Rf:0.40。化合物52の調製[一般手順21]化合物52の調製では、一般手順21に従った。一般手順21化合物51300mg、0.88mmolのTHF3mL溶液に、LiOHH2O185mg、4.42mmol、5当量を含有する水3mLおよびMeOH3mLを加えた。混合物を50°Cに加熱し、3時間撹拌した。次いで反応混合物をHCl水溶液2Nで中和し、濾過によって沈殿を集め、水20mLで洗浄し、入念に乾燥させて、化合物52220mg、83を淡いピンク色の固体として得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.74d,J=4.5Hz,1H、8.29~8.33m,2H、7.72brs,2H、7.08~7.19m,4H、4.84t,J=6.7Hz,2H、3.16t,J=7.0Hz,2H;MS:312[MH];融点:256~258°C;TLC:EtOAc:Rf:0.10。化合物53の調製一般手順20に従って化合物53190mg、55を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.60d,J=4.4Hz,1H、7.95d,J=7.9Hz,1H、7.86~7.88m,1H、7.34~7.37m,1H、7.07~7.21m,5H、4.67t,J=7.1Hz,2H、3.57s,3H、3.25s,3H、3.12t,J=7.1Hz,2H;MS:355[MH];融点:110~111°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.30。化合物54の調製一般手順20に従って化合物5425mg、21を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.57d,J=4.4Hz,1H、7.82~7.94m,2H、7.31~7.34m,1H、7.04~7.14m,4H、6.84s,1H、4.56t,J=7.0Hz,2H、3.52brs,2H、3.25brs,2H、3.10t,J=7.0Hz,2H、1.41~1.58m,6H;MS:379[MH];融点:88~90°C;TLC:EtOAc:Rf:0.50。中間体46の調製化合物53100mg、0.28mmolのTHF4mL溶液に、-40°Cで水素化リチウムアルミニウム11mg、0.28mmolを加えた。得られる混合物をゆっくりと0°Cに温め、2時間撹拌した。次いで混合物をNH4Cl飽和水溶液20mLで失活させ、EtOAc30mLで抽出した。有機層を水10mL、NaHCO3飽和水溶液10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をペンタン2×5mLで洗浄し、真空乾燥して、中間体4665mg、79を得た。1HNMR:DMSO-d6δ9.82s,1H、8.63d,J=3.5Hz,1H、7.86~7.97m,2H、7.54s,1H、7.36~7.39m,1H、7.07~7.19m,4H、4.75~4.78m,2H、3.11~3.14m,2H;TLC:ヘキサン中30EtOAc:Rf:0.50。化合物55の調製中間体4665mg、0.22mmolのTHF4mL溶液に、-78°Cで塩化エチルマグネシウム0.33mL、0.66mmol、3当量、2MTHF溶液を加えた。得られる混合物を0°Cに温め、4時間撹拌した。次いでNH4Cl飽和水溶液20mLで反応を失活させ、EtOAc30mLで抽出した。有機層を水10mL、NaHCO3飽和水溶液10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、0~30のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物5560mg、84をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.55d,J=3.8Hz,1H、7.79~7.93m,2H、7.10~7.30m,5H、6.65s,1H、5.31d,J=6.0Hz,1H、4.25~4.39m,3H、3.14~3.16m,2H、1.58~1.69m,2H、0.81t,J=7.3Hz,3H;MS:326[MH];融点:91~96°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.20。化合物56の調製化合物55100mg、0.32mmolのTHF4mL溶液に二酸化マンガン83mg、0.96mmol、3当量を加え、得られる混合物を室温で14時間撹拌した。次いで混合物をCeliteで濾過し、EtOAc20mLで洗浄した。有機相を水10mL、NaHCO3飽和水溶液10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮した。未精製材料を、0~30のEtOAc-ヘキサンの勾配混合物を溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物5622mg、21を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.61d,J=5.1Hz,1H、7.85~7.95m,2H、7.60s,1H、7.35~7.38m,1H、7.08~7.21m,4H、4.74t,J=7.6Hz,2H、3.06t,J=7.3Hz,2H、2.94q,J=7.2Hz,2H、1.03t,J=7.3Hz,3H;MS:324[MH];融点:129~130°C;TLC:ヘキサン中50EtOAc:Rf:0.50。一般スキームXIII本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成スキームを以下の一般スキームXIIで開示するが、用語Ar、R1、およびR2は、実施例1で規定したとおりである。化合物57の調製中間体44500mg、2.26mmolのEtOH30mL溶液に[2-4-フルオロフェニル-エチル]-ヒドラジン348mg、2.26mmol、2当量を加え、得られる混合物を12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc100mLに溶解させ、Celiteで濾過して、残存するいかなる無機材料も除去した。濾液をNaHCO3飽和水溶液2×10mL、水20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を、0~15の溶媒勾配のEtOAc-ヘキサンを溶離液として使用することによりシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物57400mg、52を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.72~8.73m,1H、7.87~7.91m,1H、7.75~7.77m,1H、7.41~7.44m,1H、7.29s,1H、6.99~7.15m,4H、4.91t,J=7.6Hz,2H、4.31q,J=7.1Hz,2H、3.06t,J=7.6Hz,2H、1.3t,J=7.0Hz,3H;MS:340[MH];融点:91~92°C;TLC:ヘキサン中30EtOAc:Rf:0.30。化合物58の調製一般手順21に従って、化合物58230mg、84をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR:DMSO-d6δ12.84s,1H、8.71d,J=4.4Hz,1H、7.73~7.90m,2H、7.40~7.43m,1H、6.99~7.22m,5H、4.88t,J=7.3Hz,2H、3.06t,J=7.6Hz,2H;MS:312[MH];融点:132~134°C;TLC:EtOAc:Rf:0.10。化合物59の調製一般手順20に従って化合物5925mg、21を得た。1HNMR:DMSO-d6δ8.69d,J=4.4Hz,1H、7.85~7.89m,1H、7.73d,J=7.6Hz,1H、7.38~7.41m,1H、6.95~7.06m,5H、4.86t,J=7.0Hz,2H、3.54~3.95m,4H、3.01t,J=7.0Hz,2H、1.42~1.60m,6H;MS:379[MH];TLC:EtOAc:Rf:0.50。本明細書で引用するすべての参照文献、特許、および公開出願の内容は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に援用される。本発明について、その特定の好ましい実施形態に関して詳細に説明してきたが、変更形態および変形形態が、記述および特許請求がなされる事項の意図および範囲の内にあることは理解されよう。"