"カルシウム含有量が26~30、マグネシウム含有量が1.0~1.6、およびカリウム含有量が0.2~0.5の、子宮平滑筋収縮頻度を有意に抑制する作用を有する乳清ミネラルを有効成分として含有する、子宮内膜症の治療または予防剤。上記乳清ミネラルの有効量がCa量に換算して300~600mg/dayである、請求項1に記載の子宮内膜症の治療または予防剤。本発明は、乳清ミネラルを有効成分として含有する子宮内膜症の治療または予防剤を提供することを課題とする。本発明者らは、ホエイ乳清からホエイタンパク質濃縮物WPCや乳糖を製造する際の副産物として得られる各種乳清ミネラルについて、ラット発情期子宮摘出標本のプロスタグランジンF2αPGF2αによる収縮頻度に対する抑制作用を、Locke-Ringer液を使用し、浴槽温度34°C、負荷0.5g、酸素と二酸化炭素の混合ガス95O2-5CO2通気下、Magnus法で等尺性isometricに調べた。その結果、酸ホエイ由来の乳清ミネラルであって、該乳清ミネラル遠心3,000rpm、10分間部分の下層が上層よりも、プロスタグランジン誘導ラット子宮平滑筋収縮頻度を有意に抑制することを見出した。すなわち、本発明は1カルシウム含有量が26~30、マグネシウム含有量が1.0~1.6、およびカリウム含有量が0.2~0.5の、子宮平滑筋収縮頻度を有意に抑制する作用を有する乳清ミネラルを有効成分として含有する、子宮内膜症の治療または予防剤、2上記乳清ミネラルの有効量がCa量に換算して300~600mg/dayである、前記1に記載の子宮内膜症の治療または予防剤、からなる。本発明における乳清ミネラルの平滑筋弛緩作用はおだやかであり、副作用がないので、平滑筋の収縮により惹起される苦痛例えば月経困難症や疾患特に、子宮内膜症の緩和や予防に有用である。また、乳清ミネラルは、上記したように子宮内膜症および子宮傍組織結合組織炎に対して予防、症状軽減あるいは治療効果があり、また、これらの疾患に随伴する月経困難症の症状軽減や消失に有効である。したがって、乳清ミネラルの有効量を添加した剤を摂取することにより、子宮内膜症あるいは子宮傍結合組織炎の予防効果が期待できる。有効量はCa量に換算して300~600mg/dayである。乳清ミネラルを医薬品として用いる場合は周知慣用技術により製剤化錠剤、顆粒剤、シロップ剤等することができる。ホエイは、スイートホエイsweetwheyと酸ホエイacidwheyに分けられる。スイートホエイは熟成型チーズの副産物であり、pH5.9~6.3で甘味がある。一方、酸ホエイは非熟成、フレッシュ型チーズの製造で得られ、通常、pH4.4~4.6で酸味がある。また、カゼイン製造の際のホエイも酸ホエイである。スイートホエイおよび酸ホエイの一般的組成を表1に示すMilkScienceVol.51,No.1,2002。乳清ミネラルは、一般的には、ホエイの限外濾過透過液UFパーミエイトを濃縮後冷却して乳糖を析出分離除去し、その液を噴霧乾燥して得られる。原料ホエイの種類や製造法の違いにより、乳清ミネラルの成分組成は多様である。さて、牛乳中の乳成分はA~Kの11の画分表2に分けられる佐藤幾郎他:食品膜技術大矢晴彦,渡辺敦夫監修,光琳,p.349-3791999。表2のD画分の灰分IIは、主にカゼインミセルを構成するミネラルで、pH6.7ではUF膜により阻止される部分である。pH4.6では溶解し、UF膜を透過する。この画分は、レンネットを用いたチーズ製造時は主にチーズに移行し、酸カゼイン製造時は、酸ホエイの方に移行すると考えられる画分である。市販の乳清ミネラルであるアラミンAlamin、供給先:NZMP、カポラックCapolac、供給先:MD-FOODS、CALCIANE117standard供給先:BBA、VITALAMORCamicronized供給先:ArmorProteinsおよびLOT100101供給先:Evolutionaryの、ラット子宮摘出標本のプロスタグランジンPGF2αによる収縮頻度抑制活性を調べた。これらの乳清ミネラルの成分組成を表3に示す。アラミンは、プロスタグランジンによるラット子宮摘出標本の収縮頻度を濃度依存的に抑制したが、カポラックは抑制しなかった。そこで、この抑制作用に関係する成分と考えられる無機成分含有量について両者を比較すると、カルシウムおよびマグネシウムはアラミンの方が多くそれぞれ1.5倍および2.1倍、ナトリウム、カリウムおよび塩素はカポラックの方が多いそれぞれ2.8倍、4.2倍および19.6倍ことが分かった。アラミンのカルシウム含有量が高いことから、上記UF膜透過のD画分の灰分IIを含んでいると推定される。一方、アラミンのラット子宮摘出標本における抑制活性は、後述するように、アラミン懸濁液を遠心分離して得られる上清部分よりも上清以外の部分の方が大きいことが見出された。牛乳中のカルシウムは、100mL当たり100~120mg、濃度にして約30mM含まれており、その中で溶解相に存在するのは約1/3で、残りの2/3はコロイド相に含まれている。ナトリウムはカリウムより含量が高く、マグネシウムはその65が溶解相に存在し、残りはコロイド相に存在し、カゼインミセルの構成成分となっている乳業技術,Vol.50:p.74-,2000。アラミンのプロスタグランジンによるラット子宮摘出標本の収縮頻度抑制の主要な活性が、遠心下層部分に多く存在することから、アラミン中のコロイド相のカルシウムおよびマグネシウムに存在していると推察される。したがって、ラット子宮摘出標本のプロスタグランジンによる収縮頻度を抑制する作用を有する乳清ミネラルは、アラミンの無機成分組成と同一か、あるいは近似した無機成分組成を有する乳清ミネラルと考えられる。このような乳清ミネラルとして、土田らの乳清ミネラルH.Tsuchita,etal.:J.Nutr.Sci.Vitaminol.,39:473-487,1993が挙げられる。この乳清ミネラルは、酸ホエイのUFパーミエイト分子量カットオフ値,2,000~3,000をアルカリで中和し、生成した沈澱を精密濾過0.45μmして濃縮し、この濃縮物を水で洗浄した後、噴霧乾燥したものWMC2である。これはカルシウムが26.4、カリウムが140mgとアラミンのそれらと近似し、マグネシウムは447mgとアラミンの約30と少ない。したがって、マグネシウムを増強することが考えられる。得られた乳清ミネラルのラット子宮摘出標本のプロスタグランジンによる収縮頻度抑制を測定してその効果を確認することができる。本発明において、乳清ミネラルのカルシウム吸収を促進するために、WPC、ホエイタンパク分離物WPI、あるいはあMPCMilkProteinConcentrateなどの乳タンパク、ビタミン類A、D、C、カゼインホスホペプチドCPP、などとの組み合わせ特開平5-155774号公報、エストラジオール、プロゲステロンなどとの組み合せ浜田雄行ほか:松仁会雑誌30:115,1991、乳由来の1α,25-ジヒドロキシカルシフェロールとの組み合わせ特開平8-173031号公報、あるいはその他公知のカルシウム吸収を促進する食品素材等との組み合わせが考えられる。乳清ミネラルを食品に配合するために、乳清ミネラルを顆粒状としてもよい特許第2959832号。本発明の剤を適用可能な食品としては、特別用途食品病者用食品、保健機能食品特定保健用食品および栄養機能食品、サプリメント、治療食などが挙げられる。以下、本発明を試験例により説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。[試験例1]子宮の自発収縮運動に対する乳清ミネラルの作用1アラミンとカポラック乳清ミネラルであるアラミンNewZealandDairyBoard社製およびカポラックArlaFoods社製の、子宮の自発収縮律動に対する作用をマグヌス法で調べた。ここでアラミンおよびカポラックとその他の乳清ミネラルの成分組成を表3にまとめて示した。収縮頻度および収縮力は個体差が大きく、等張液を添加しても乳清ミネラルを添加しても、収縮頻度および収縮力に顕著な変化は認められなかった。したがって、乳清ミネラルは、子宮の自動運動に対して、顕著な作用を示さないと考えられた。そこで、プロスタグランジンPGF2αを添加し、人工的に子宮を収縮させた時の乳清ミネラルの作用を調べた。PGF2αは、PGH2を基質としてNADPH依存性に、エンドペルオキシドを還元するPGFシンターゼによってつくられる。血圧上昇、腸管運動亢進、子宮収縮などの生物活性が知られ、分娩促進剤として実用化されている。方法[動物]9~15週齢のSprague-Dawley系雌性ラットSLCの発情期の子宮を用いた。飼育期間中、固形飼料および水は自由摂取させた。[標本]木槌を用いてラットの後頭部を強打後、腋窩動脈より放血致死させた。下腹部を切開し子宮を摘出した。Locke-Ringer栄養液118.4mMNaCl,5.63mMKCl,2.1mMMgCl2,2.78mMglucose,2.15mMCaCl2,5.95mMNaHCO3を満たしたシャーレ内で脂肪組織を丁寧に取り除き、左側子宮角上部を5mm長に切り取り子宮標本とした。[手順]子宮標本は、栄養液10mLを含むマグヌス管に、上端はアイソメトリックトランスデューサーisometrictransducerにつなぎ、下端は固定して装着した。Restingtension静止張力は0.5gとし、約30分間放置して張力を安定させた。PGF2αを最終濃度3×10-6Mで添加し、子宮を収縮させた。アラミンあるいはカポラックは、最終濃度が0.3、1、3となるように、累積的に添加して等尺性収縮を測定した。対照として、同量のLocke-Ringer栄養液を用いた。PGF2α誘発ラット子宮平滑筋の収縮頻度に対するアラミンの作用を図1に、カポラックの作用を図2に、アラミンの用量と収縮頻度抑制率との関係用量反応曲線を図3に示す。2その他の乳清ミネラルCALCIANE117standard供給先:BBA、VITALAMORCamicronized供給先:ArmorProteinsおよびLOT100101供給先:Evolutionaryの、ラット子宮摘出標本のプロスタグランジンPGF2αによる収縮頻度抑制活性を1と同様の方法で調べた。各乳清ミネラルの累積濃度における子宮平滑筋の収縮頻度頻度/10分を図6に、各乳清ミネラル濃度0に対する相対値を図7に、そして収縮頻度抑制率を図8に示した。[結果および考察]アラミンはPGF2α誘発子宮収縮頻度を用量依存的に抑制した図1および3。一方、カポラックは同作用を全く示さなかった図2。また、CALCIANEは、PGF2α誘発子宮収縮頻度を用量依存的に抑制した図6、7および8。VITALAMORCaはほとんど抑制を示さなかった。一方、LOT100101は、逆に、子宮収縮頻度を増強した図6および7。図1~6の結果は、乳清ミネラルの成分組成によるものと考えられる。そこで子宮収縮頻度抑制作用に関与すると考えられるNa、K、CaおよびMg含量について、乳清ミネラルの成分組成を比較した。アラミンのNa、K、CaおよびMg含量は、CALCIANEのそれらと比較すると、Naは同じ、Kは52、Caは1.1倍、Mgは72である。アラミンおよびCALCIANEのNa、K、CaおよびMg含量とカポラックのそれらとを比較すると、Naは35、Kは23および45と少なく、Caは1.47および1.34、Mgは2.1および2.89倍と多い。また、逆に、子宮収縮頻度を増強するLOT100101のNa、K、CaおよびMg含量とアラミンのそれらを比較すると、Naがアラミンの15、Kが58、Caはほぼ同じ、Mgが82.5である。これらの結果から、カルシウム含有量が26~30、マグネシウム含有量が1.0~1.6、およびカリウム含有量が0.2~0.5の乳清ミネラルは、子宮平滑筋収縮頻度を抑制する作用を有すると推定される。しかしながら、本発明はこれらの数値範囲に限定されるものではない。Mgは細胞外Ca2の流入、細胞内Ca2の遊離、細胞質Ca振動Caoscillation、および子宮平滑筋の一過性収縮phasicconstractionを阻害するという報告Biochem.Biophys.Res.Commne.,2522:502-507,1998から、収縮にMgが関与していることが考えられる。また、細胞外K濃度を上げると細胞膜は脱分極し収縮するK拘束。このK拘束の各要素は細胞外Ca除去によって消失する。同様にCa拮抗剤によってもK拘束は強く抑制される。これらの結果は、K拘束が細胞外Caの流入によって引き起こされる可能性を示している。さらにある種の平滑筋では、細胞外Naを除去すると、Caの取り込みの増加と収縮がみられ、この収縮は外液のCa除去で消失する。上記成分比較およびこれらの報告とを勘案すると、アラミンおよびCALCIANEの子宮収縮頻度抑制成分として、Ca含量およびMg含量が主要なものと推定されるが、Na、K、CaおよびMgの総合的作用とも考えられる。そこで、Caが25~30およびMgが1~1.6程度と推定されるが、総合的にはNaが0.3~0.5、Kが0.2~0.5、Caが25~30およびMgが1~1.6程度と推定される。LOT100101の子宮収縮頻度増強作用はK含量は際だって少ないことによるものと思われる。平滑筋においても、筋収縮は、Ca2チャンネルからのCa2流入および細胞内貯蔵部位筋小胞体からのCa2遊離による細胞内遊離Ca2濃度上昇10-6M以上で起こる。しかし平滑筋は横紋筋と異なり、筋小胞体の発達が悪く、収縮は細胞外から細胞内へ流入するCa2への依存性が大きい。このためCa2の細胞内への流入を阻害するCa拮抗薬は平滑筋の収縮を抑制する。[試験例2]アラミンの遠心上層および下層の、子宮の収縮頻度抑制作用アラミン0.3、1および3の懸濁液ではを遠心分離3000rpm、10分間し、遠心上層および下層のPGF2α誘発ラット子宮の収縮に対する作用を調べた。上層および下層の収縮頻度抑制作用を図4に、同用量反応曲線を図5に示す。収縮抑制作用のほとんどは遠心上層に認められたが、下層にも弱い抑制作用が認められた。[試験例3]子宮内膜症に対する乳清ミネラルの治療効果内診所見および子宮内膜症マーカーCA125、CA19-9高値CA125:37-160u/mL;CA19-9:28-57u/mLから、子宮内膜症と診断された25名の患者19-48歳に対し、インフォームドコンセントを得て、アラミン錠剤を1日あたり12錠カルシウム300mg/日を1年間服用してもらった。比較対照疾患として、子宮内膜症を否定しうる月経困難症の症状を呈する31名の慢性骨盤腹膜炎子宮傍結合組織炎患者:26-36歳を選び、抗生物質は投与せずアラミン錠剤のみを服用してもらった。服用期間中、1CA125およびCA19-9を1カ月毎に測定した。2月経困難症のカルテを記載し、自覚症状の推移および鎮痛剤の使用量をみた。3内診所見をとり、子宮内膜症の所見の推移をみた。結果、CA125およびCA19-9の低下傾向を示す21名A群と上昇傾向を示す4名B群の2群に分かれた。A群:CA125値は服用4-6カ月の時点で37-160u/mLから11-44u/mLまで減少した。自覚症状では、4-6カ月の時点で全員鎮痛剤の服用の必要がなくなった。内診所見も軽快傾向であった。服用中または服用終了後3カ月以内に3名が妊娠した。これは、子宮内膜症が不妊の女性側の原因の第一位であり、不妊の原因としても大き疾患であることを考慮すると、特記すべきことである。B群:CA125、CA19-9ともに上昇したが3カ月を経過した時点で月経困難症が軽減された。6カ月の時点でボンゾール200mg/dayを少量併用したところ、1カ月以内にCA125の低下および内診所見の改善がみられた。アラミン錠剤は、月経困難症に対して、CA125の上昇に関係なく症状を軽減する効果を有することが見出された。比較対照疾患の子宮傍結合組織炎患者は約2カ月で全員月経痛は消失し、内診所見は軽快していた。アラミン錠剤は慢性炎症の治療に対しても有効であることが見出された。"