遊離形または塩形態の式I;式中、R1は基AまたはB:であり;ここで、X1はハロアルキルC1~10であり;X2はハロゲンであり;X3はハロゲンまたはハロアルキルであり;X4はアルキルC1~10であり;そしてR1が基AであるときR4は式IIの何れかの基であるかまたはR4はR5およびそれらが結合している窒素と一体となって式IIIの何れかの基を形成し;R5は水素であるかまたはR4およびそれらが結合している窒素と一体となって式IIIの基を形成し;X5はOまたは-CH2-であり;X6はOまたは-CH2-であり;R6は場合によりアルコキシC1~6で置換されていてよいハロフェニルであり;R7はアルキルC1~6であり;R8は水素またはピリジン-3-イルであり;R9は水素またはメチルであり;R10は-COOHまたは-CHR36COOHであり;R12は水素、アルキルC1~6、アルコキシC1~6、ヒドロキシアルキルC1~6、-CO2R11または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり;R11はアルキルC1~6であり;R13は水素、アルキルC1~6またはクロロであり;R14は水素、アルキルC1~6、メトキシ、ヒドロキシアルキルC1~6、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ13ジオキソ-5-イルまたはフェニルであり;R15は水素またはメチルであり;R16、R17、R18、R19、R20は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1~6であり;R21はアルキルC1~6であり;R22はハロアルキルC1~6であり;R36およびR37は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1~6であり;R1が基Bであるとき:R4は式IVの何れかの基であるかまたはR4は、R5およびそれらが結合している窒素と一体となって式Vの何れかの基を形成し;R23およびR24は、同一でも異なってもよく、それぞれアルキルC1~6であり;R25はアルコキシC1~6であり;R26は水素またはハロゲンであり;R27は水素、アルキルC1~3、メトキシまたはヒドロキシメチルまたはハロアルキルであり;R28は水素、アルキルC1~6またはハロゲンであり;R29は水素、アルキルC1~3、アルコキシC1~6、ヒドロキシアルキルC1~6、ハロアルキルC1~6、ピリジルまたは場合によりフッ素で置換されていてよいフェニルであり;R32およびR33は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素またはアルキルC1~6であり;R35はハロゲンである。の化合物およびその異性体;ただし、式Iの化合物は次のものではない:trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--メチル-ピラゾール-1-イルメチル-シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4-3--ピラゾール-1-イルメチル-シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-2-メチル-N-4--シクロヘキシル-ニコチンアミド;trans-2-クロロ-N--5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノメチルシクロヘキシル-5-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--メチル-シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N--5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-メチル-シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;2-クロロ-5-トリフルオロメチル-N-4--シクロヘキシル-ベンズアミド;2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-2-メチル-N-4--シクロヘキシル-ニコチンアミド;およびtrans-5-クロロ-2-メチル-N-4--シクロヘキシル-ニコチンアミド。遊離形または塩形態の式VI;式中、R4、R5、X1およびX2は請求項1で定義した通りである。の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。遊離形または塩形態の式VII;式中、R4、R5、X3およびX4は請求項1で定義した通りである。の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。遊離形または塩形態の式VIII;式中、R1、R12、R13およびR14は請求項1で定義した通りである。の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。遊離形または塩形態の式IXまたはX;式中、R1、R17およびR18は請求項1で定義した通りである。の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。遊離形または塩形態の式XI;式中、R1は請求項1で定義した通りであり;RXIaは水素、アルキルC1~6、アルコキシC1~6、ヒドロキシアルキルC1~6、-CO2R11または場合によりフルオロで置換されていてよいフェニルであり;R11はアルキルC1~6であり;RXIbは水素、重水素、アルキルC1~6またはクロロであり;RXIcは水素、アルキルC1~6、メトキシ、ヒドロキシアルキルC1~6、エトキシカルボニル、ピリジル、ベンゾ13ジオキソ-5-イルまたはフェニルである;ただし、RXIa、RXIbおよびRXIcの少なくとも1個以上が重水素を有する。の化合物およびその異性体から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。次のものから成る群から選択される、遊離または塩形態の請求項1に記載の化合物:trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-2-メチル-N-4--シクロヘキシル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-2-メチル-N-4--シクロヘキシル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-2-メチル-N-4--シクロヘキシル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-2-クロロ-N-4-3--5-メチル-ピラゾール-1-イルメチル-シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-5-クロロ-2-メチル-N-4--シクロヘキシル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-5-クロロ-N-4--メチル-シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-4-4--シクロヘキシルメチル-アミノ-安息香酸;trans--シクロヘキシルメチル-アミノ-フェニル-酢酸;trans-5-クロロ-2-メチル-N-4--メチル-シクロヘキシル-ニコチンアミド;trans-2-クロロ-N-4--メチル-シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans--シクロヘキシルメチル-アミノ-フェニル-酢酸;trans-5-クロロ-N-4--メチル-シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-2-クロロ-N--5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-メチル-シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2--シクロヘキシルメチル-アミノ-フェニル-プロピオン酸;trans-5-クロロ-N-4-3--5-メチル-ピラゾール-1-イルメチル-シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-2-メチル-N-4--シクロヘキシル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-2-メチル-N-4--シクロヘキシル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-2-メチル-N-4--シクロヘキシル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-2-メチル-N-4--シクロヘキシル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-2-メチル-N-4--シクロヘキシル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-N-4--シクロヘキシル-2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4-3--5-メチル-ピラゾール-1-イルメチル-シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-2-クロロ-N--5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N--5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N--5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N--5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-4-クロロ-1-4--シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;trans-1-4--シクロヘキシルメチル-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;trans-4-クロロ-2-4--シクロヘキシルメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;trans-2-4--シクロヘキシルメチル-4-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-1-4--シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;trans-2-4--シクロヘキシルメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル;trans-N-4--シクロヘキシル-2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-N-4--シクロヘキシル-2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;trans-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-5-トリフルオロメチル-ニコチンアミド;およびtrans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド;の化合物およびその異性体。医薬として使用するための、請求項1記載の式Iの化合物。副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体アンタゴニストとして使用するための、請求項1記載の式Iの化合物。医薬の製造における、請求項1記載の式Iの化合物の使用。副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体アンタゴニストとしての医薬の製造における、請求項1記載の式Iの化合物の使用。CRFの内因性レベルが上昇したまたはHPAが脱制御されている状態またはCRFにより誘発または促進される種々の疾患を処置または軽減する方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項1記載の式Iの化合物を投与することを含む、方法。請求項1記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Iの化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。請求項1記載の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Iの化合物を他の治療的活性成分と組み合わせて、場合により薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。最終化合物の製造実施例11trans-5-クロロ-N-4--メチル-シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミドtrans-5-クロロ-N--2-メチル-ニコチンアミドおよび5-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンのDCM中の混合物をナトリウムトリアセトキシボロハイドライドで処理した。反応混合物をRTで18時間撹拌し、DCMおよび飽和NaHCO3に分配した。有機相を相分離器を通し、溶媒を真空で除去した。得られた粗生成物をEtOAcで摩砕し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た;1HNMRδ1087853840780443369290250240188173153121109100LCMSRt206minMH390方法LowpHv002。実施例11に準じる方法で、適当なベンズアミドまたはニコチンアミド出発物質および適当なアミンを使用して、下の表に示した実施例化合物を合成した。対応するメチルエステル類からNaOHのMeOH/THF溶液を使用して製造。実施例20trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミドtrans-4--シクロヘキシルアミン塩酸塩をDCMおよびトリエチルアミンと共にフラスコに仕込んだ。5-クロロ-2-メチルニコチノイルクロライドを少しずつ添加した。酸クロライド添加後、反応混合物をRTで1時間撹拌し、DCMおよび飽和NaHCO3に分配した。有機相を相分離器を通し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をEtOAc:イソヘキサン-1:1で摩砕し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た;1HNMRδ852839779582376367257247189172157123LCMSRt235minsMH389方法LowpHv002。実施例20の方法に準じて、5-クロロ-2-メチルニコチノイルクロライドまたは2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンゾイルクロライドおよび適当なピラゾロアミンから、下の表に示した実施例化合物を製造した。位置異性体の混合物が得られたとき、それらを一般的条件の項に記載した条件を使用して分離した。実施例222trans-5-クロロ-N-4--メチル-シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド5-クロロ-2-メチルニコチノイルクロライドおよびtrans---アミンから実施例20に準じて表題化合物を製造する;1HNMRδ852839780742645590379369322248191180160121107LCMSRt270minsMH42355方法LowpHv002。実施例31および32trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミドおよびtrans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミドtrans-4--シクロヘキシルアミンをDMFに懸濁し、5-クロロ-2-メチル-ニコチン酸およびHATUで処理した。DIPEAを添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。混合物をDCMおよび水に分配し、有機相を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗生成物をイソヘキサン/EtOAcで溶する塩基性アルミナのクロマトグラフィーで精製して、位置異性体の~1:1混合物を得た。LCMSRt215minMH373方法LowpHv002。混合物を一般的条件の章に記載した条件を使用して分離した。実施例31:trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド:1HNMRδ852840778706380366266251247191173159121108。実施例32:trans-5-クロロ-N-4--シクロヘキシル-2-メチル-ニコチンアミド:1HNMRδ852840778727383365253248230189171158120105。5-クロロ-2-メチル-ニコチン酸から、実施例31および32に類似した方法ににより、中間体の製造の項に記載した適当なアミンを使用して、下の表に示した実施例化合物を製造した。実施例41trans-2-クロロ-N-4-3--5-メチル-ピラゾール-1-イルメチル-シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド5--3-メチル-1H-ピラゾールを乾燥DMFに溶解した。フラスコにN2を通気し、溶液をNaHで処理し、RTで~10分間撹拌した。trans-メタンスルホン酸4--シクロヘキシルメチルエステルを添加し、混合物を50°Cで4時間加熱した。RTに冷却後、混合物をEtOAc/H2Oで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物をEtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た;LCMSRt139minMH5063方法2minLC30v0021HNMRδ7977767556956255954039538523222118125。実施例41の方法に準じて、trans-メタンスルホン酸4--シクロヘキシルメチルエステルまたはtrans-メタンスルホン酸4--アミノ-シクロヘキシルメチルエステルおよび適当なピラゾールから、下の表に示した実施例化合物を製造した。実施例51trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド35-ジエチル-1H-ピラゾールのアセトニトリル溶液をNaHで処理し、反応混合物をRTで10分間撹拌した。trans-ベンズアミドシクロヘキシルメチルトリフルオロメタンスルホネートを添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、反応混合物をDCMおよび飽和NaHCO3に分配した。有機相を相分離器を通し、溶媒を真空で除去した。生成物をイソヘキサン→EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;LCMSRt259minMH44251方法LowpHv0021HNMRδ848780772375369210201190182170158120110。実施例51の方法に準じて、trans-ベンズアミドシクロヘキシルメチルトリフルオロメタンスルホネートおよび適当なピラゾールから、下の表に示した実施例化合物を製造した。実施例521trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド工程1:4-クロロ-1-ベンズアミドシクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルtrans-ベンズアミドシクロヘキシルメチルトリフルオロメタンスルホネートおよび4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルから、実施例51に準じて表題化合物を製造する;1HNMRδ79774441382119171412。工程2:trans-2-クロロ-N-4--シクロヘキシル-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド冷却した4-クロロ-1-ベンズアミドシクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルのTHF溶液をLiAlH4で処理し、0°Cで撹拌した。3時間後、灰色懸濁液が形成した。反応物を水、1MNaOHおよび水で反応停止させた。反応混合物を一夜撹拌し、RTに温めた。得られた混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をEt2Oで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た;1HNMRδ85797877504439371917161211LCMSRt247分間MSmz4505MH方法LowpHv002。中間体の製造中間体Atrans-tert-ブチル4-シクロヘキシルカルバメート工程1:trans-4-シクロヘキサンカルボン酸メチル:trans-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルをMeOHに添加して、無色溶液を得た。溶液を10°Cに冷却し、トリエチルアミンを滴下し、二炭酸ジ-tert-ブチルのMeOH溶液を20分間かけて滴下した。反応物を室温に温め、室温で一夜撹拌した。混合物を減圧下に蒸発乾固した。得られた無色固体をEtOAcに溶解し、得られた溶液を連続的に10クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させて、無色固体を得た。工程2:trans-tert-ブチル4-シクロヘキシルカルバメートtrans-4-シクロヘキサンカルボン酸メチルをエタノールおよびTHFに懸濁し、混合物を5°Cに冷却した。顆粒状塩化カルシウムを少しずつ添加して、乳様懸濁液を得た。水素化ホウ素ナトリウムを25分間かけて、5°Cで少しずつ添加した。反応混合物を5°Cで1時間撹拌し、水浴を除き、反応混合物を室温に温め、室温で一夜撹拌した。反応混合物を10°Cに冷却し、5炭酸カリウムを溶液のpHが11になるまで滴下した。形成した無色沈殿を濾別した。固体を酢酸エチルおよび水と撹拌した。有機層を分離し、05MHClで洗浄し、水および飽和塩水で洗浄した。有機溶液を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体を得た。固体を、定量になるまで一夜高真空で乾燥させた;MH230。中間体Btrans-4--シクロヘキシルアミン工程1:trans-トリフルオロ-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルtrans-tert-ブチル4-シクロヘキシルカルバメートをDCMおよびピリジンと共にフラスコに仕込んだ。反応混合物を0°Cに冷却し、トリフル酸無水物を滴下した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、DCMおよび飽和塩化アンモニウムに分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で氷冷水浴上で除去して、ベージュ色固体を得た。生成物をイソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;1HNMRδ672409303180170159138112101。工程2:trans-4--シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル35-ジエチル-1H-ピラゾールをバイアルにMeCNと共に仕込んだ。NaHを添加し、反応混合物をRTで10分間撹拌した。trans-トリフルオロ-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルを添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、反応混合物をDCMおよび水に分配した。有機相を相分離器を通し、溶媒を真空で除去した。生成物をイソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;1HNMRδ665580371313250174164150135111102。工程3:trans-4--シクロヘキシルアミン塩酸塩trans-4--シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルをMeOHに溶解した。4MHCl/ジオキサンを添加し、RMをRTで2時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した;LCMSRt159minsMH236。中間体BBtrans---アミン工程1:N--222-トリフルオロアセトアミド0°Cに冷却している3-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミンの乾燥THFおよびピリジンを、トリフルオロ酢酸無水物の滴下により処理した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、真空で濃縮した。混合物をDCMおよび水に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;1HNMRδ1184798694387。工程2:--アミンこの化合物を、N--222-トリフルオロアセトアミドおよびtrans-トリフルオロ-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルから、中間体B工程2および3に準じて製造した;1HNMRδ786742648591377321292194178159128101。ピラゾロメチルシクロヘキシルアミン類最終化合物の合成に使用するピラゾロメチルシクロヘキシルアミン類を、中間体Bに準じて、35-ジエチル-1H-ピラゾールを適当なピラゾールに置き換えて製造した。ピラゾール類は市販のものかまたは、適当な市販の出発物質から次の方法に従いまたはそれらの組合せにより製造した:ピラゾールA4-クロロ-35-d6-ジメチル-1H-ピラゾール工程1:d8-ペンタン-24-ジオンペンタン-24-ジオンおよび炭酸カリウムを、酸化重水素と共にフラスコに仕込み、反応混合物を120°Cで18時間加熱した。生成物をEt2Oで抽出し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。得られた生成物を再び上記と同じ条件を使用して重水素化して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。工程2:35-d6-ジメチル-1H-ピラゾールd8-ペンタン-24-ジオンをMeOHに溶解した。ヒドラジン一水和物を添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をDCMに溶解し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た;1HNMR1200572。工程3:4-クロロ-35-d6-ジメチル-1H-ピラゾール35-d6-ジメチル-1H-ピラゾールをクロロホルムに溶解した。N-クロロスクシンイミドを添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。混合物をクロロホルムおよび水に分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。ピラゾールB5-メチル-4-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-イルアミン工程1:3-オキソ-2-ピリジン-3-イル-ブチロニトリル2-アセトニトリルをTHFに溶解した。NaHをゆっくり添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。EtOAcを添加し、混合物を発熱反応が起きなくなるまで撹拌した。EtOAcを穏やかな加熱を維持するために添加した。反応をRTで2時間撹拌し、THFの約75を真空で除去した。得られた混合物をEt2Oおよび水に分配し、水相をEt2Oで洗浄した。水相を1MHClで酸性化し、生成物をEtOAcで抽出した。相当量の固体が2層間に徐々に形成された。この物質を濾取し、乾燥させた。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。濾過し、抽出した物質を合わせて、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した;1HNMRδ1300903830749229LCMSRt081分間MH161方法LowpHv002。工程2:5-メチル-4-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-イルアミン3-オキソ-2-ピリジン-3-イル-ブチロニトリルをEtOHおよび水に溶解した。ヒドラジンヒドロブロマイドを添加し、反応混合物を1時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAcおよび飽和NaHCO3に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した;1HNMRδ1151860840772739460219。ピラゾールC4--5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミン酢酸を、撹拌中の2--3-オキソブタンニトリルおよびヒドラジン水和物の乾燥トルエン懸濁液に添加した。反応混合物を20時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残留物を2MHClおよびEtOAcに分配した。有機抽出物を2MHClで数回抽出し、廃棄した。酸性抽出物をNaHCO3で中和し、EtOAcで3回再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を除去して、表題化合物を粘性ガム状物として得た。さらなる精製は行わなかった;LCMSRt119分間MH23811HNMRδ19538041692710720。ピラゾールD3--ピリジン工程1:1-ピリジン-3-イル-ブタン-13-ジオン冷却したニコチン酸エチルのTHF溶液を水素化ナトリウムで処理し、アセトンのTHF溶液を滴下した。混合物を3時間加熱還流し、RTに冷却した。混合物を2MHClで~pH5に酸性化し、EtOAcおよび水に分配した。有機相を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。イソヘキサン/EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た;1HNMRδ1597910878822749621225LCMSRt113分間MH16421方法LowpHv002。工程2:3--ピリジン1-ピリジン-3-イル-ブタン-13-ジオンをMeOHに溶解した。ヒドラジン一水和物を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。RTに冷却後、溶媒を真空で除去した。粗残留物をDCMに溶解し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。1HNMRδ1270996848809739656225LCMSRt098分間MH16113方法LowpHv002。ピラゾールE4-ジュウテロ-35-ジメチル-1H-ピラゾール4-ブロモ-35-ジメチル-1H-ピラゾールおよび亜鉛末を、マイクロ波バイアル中に、20NaODのD2O溶液と共に仕込んだ。反応混合物を80°Cで2時間撹拌し、2MDClのD2O溶液に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去した。生成物をイソヘキサン→EtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た;1HNMR1197211。ピラゾールF4-クロロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルこの化合物をWO2009123714の52~53頁に従い製造した。中間体C5-クロロ-2-メチルニコチノイルクロライド5-クロロ-2-メチル-ニコチン酸をDCMおよび塩化オキサリルと共にフラスコに仕込んだ。DMFを添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。中間体Dtrans-2-クロロ-N--5-トリフルオロメチル-ベンズアミド工程1:trans-4--シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル撹拌中のtrans-4-アミノ-シクロヘキシルカルボン酸メチルエステルヒドロクロライドの乾燥THF懸濁液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミンを添加した。懸濁液を0°Cに冷却し、2-クロロ-5-ベンゾイルクロライドの乾燥THF溶液を20分間かけて滴下した。得られた濃い、無色スラリーを0~5°Cで30分間撹拌し、室温に温め、室温で1時間撹拌した。水のTHF溶液の滴下により反応停止させて、透明溶液を得た。これを水および酢酸エチルで希釈した。二相混合物を5分間撹拌し、有機相を分離し、連続的に水、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色固体を得た;MH364。工程2:trans-2-クロロ-N--5-トリフルオロメチル-ベンズアミドtrans-4--シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの乾燥THF溶液に、窒素下、0°Cでリチウムアルミニウムハイドライドペレットを少量ずつ3時間かけて添加した。反応混合物を0°Cでさらに2時間撹拌し、0°Cで水のTHF溶液の添加により注意深く反応停止させ、さらにTHFを添加して、懸濁液の移動性を維持した。最後に、1M水酸化ナトリウム溶液を0°Cで添加して、無色懸濁物を含む黄色溶液を得た。反応物をセライトパットで濾過して、無機塩類を除去した。セライトパッド/塩類をEtOAc、EtOAc:THFで洗浄した。有機物を合わせ、さらにEtOAcで希釈し、飽和塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、スラリーが得られるまで減圧下に濃縮した。Et2Oをスラリーに添加し、それを5分間撹拌し、濾過して、無色固体を回収した。固体をイソヘキサンで洗浄し、35°Cで真空下に乾燥させて、求める生成物を得た。工程3:trans-2-クロロ-N--5-トリフルオロメチル-ベンズアミド撹拌中のtrans-2-クロロ-N--5-トリフルオロメチル-ベンズアミドのDCM懸濁液に、N2下、RTで、トリエチルアミン、DMSOを添加し、ほとんど均質な溶液を得た。混合物を0°Cに冷却し、これに三酸化硫黄-ピリジン複合体のDMSO:DCM溶液/懸濁液を~90分間かけて滴下した。混合物を0~5°Cで1時間撹拌し、RTに2時間かけて温めた。混合物を氷浴中0°Cに冷却し、1MHClを30分間かけて滴下した。混合物を水およびDCMで希釈した。2MHClを添加して、pHを~1-2にした。有機相を分離し、再び2MHCl、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をEtOAcで希釈し、RTで激しく撹拌した。混合物を濾過して、工程中の幾分かの不要物を除去した。透明になった二相混合物を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、灰白色固体を得た。粗固体をジエチルエーテルに懸濁し、摩砕して、幾分かの褐色/黄色の物を除去した。固体を沈降させ、液体を傾捨した。固体をイソヘキサンで、同じ方法を使用して2回摩砕し、固体を小フラスコのイソヘキサンスラリーに移し、真空で乾燥させて、灰白色固体を得た;MH334中間体Etrans-5-クロロ-N--2-メチル-ニコチンアミド工程1:trans-4--アミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルtrans-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルをTHFおよびEt3Nに懸濁し、0°Cに冷却した。5-クロロ-2-メチルニコチノイルクロライドをゆっくり少しずつ添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび1MHClに分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。1HNMRδ853742780370360249229195142129MH31126。工程2:trans-5-クロロ-N--2-メチル-ニコチンアミドtrans-4--アミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、乾燥THFと共にフラスコに仕込んだ。これを0°Cに冷却し、リチウムアルミニウムハイドライドを添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、水、2MNaOHおよび再び水で反応停止させた。固体をセライトで濾過し、濾液をEtOAcおよび水に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。1HNMRδ853838779440366321247192178131122098MH28330。工程3:trans-5-クロロ-N--2-メチル-ニコチンアミドこの化合物を、trans-5-クロロ-N--2-メチル-ニコチンアミドから、中間体Dに準じて製造した;1HNMRδ960856845781370250223198131LCMSRt192minMH28128方法LowpHv002。中間体Ftrans-メタンスルホン酸4--アミノ-シクロヘキシルメチルエステルtrans-5-クロロ-N--2-メチル-ニコチンアミドおよびピリジンの乾燥DCM溶液を、窒素下、約0°Cに氷-水浴を使用して冷却した。メタンスルホニルクロライドを滴下した。反応混合物を室温に温め、この温度で4時間撹拌した。飽和NH4Clを室温で添加して反応停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。Et2O抽出物を合わせ、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を無色固体として得た。LCMS36123632MH1HNMRδ852765568409396304265221196179127。中間体Gtrans-メタンスルホン酸4--シクロヘキシルメチルエステルtrans-2-クロロ-N--5-トリフルオロメチル-ベンズアミドをDCMに懸濁した。THFを添加して、アルコールを可溶化した。混合物を0°Cに冷却し、トリエチルアミンを添加し、メタンスルホニルクロライドを滴下した。反応混合物をRTに温め、一夜撹拌し、DCMで希釈した。混合物を水、1MHClおよび塩水で洗浄した。有機部分を乾燥させ、減圧下で減少させて、表題化合物を白色固体として得た。1HNMRδ782753745591400390294214186171119。中間体Htrans-4--シクロヘキシルアミンこの化合物を、中間体Bに準じて、35-ジエチル-1H-ピラゾールを2456-テトラヒドロシクロペンタcピラゾールに置き換えて製造した;LCMSRt139minMH23429方法LowpHv002。中間体Iトリフルオロメタンスルホン酸trans-ベンズアミドシクロヘキシルメチルtrans-2-クロロ-N--5-トリフルオロメチル-ベンズアミドのDCMをピリジンで処理し、反応混合物を0°Cに冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物をゆっくり添加し、反応混合物を0°Cで1時間撹拌し。飽和NH4Clを0で添加して反応停止させ、DCMで抽出した。DCM抽出物を合わせ、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得た;1HNMRδ850780772411368195178165125111。中間体Jベンゼンスルホン酸trans-ベンズアミドシクロヘキシルメチル4-メチルtrans-2-クロロ-N--5-トリフルオロメチル-ベンズアミドをDCMおよびピリジンに溶解した。塩化トシルを添加し、反応混合物をRTで一夜撹拌した。混合物をDCMおよび1MHClに分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた固体をイソヘキサン:EtOAc-4:1で摩砕して、表題化合物を得た;1HNMRδ848780772749385360241189168153120100。生物学的データ: