所定量のHMGCoA還元酵素阻害剤を含むデバイスであって、全身的レベルを形成することなく治療を必要とする組織へ前記阻害剤を局所送達し適用するデバイス。前記HMGCoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるスタチンである、請求項1に記載のデバイス。デバイスが天然ポリマーからなる、請求項1に記載のデバイス。前記ポリマーが、細胞外マトリックス材料、アルギン酸塩、コラーゲンおよびフィブリンからなる群から選択される、請求項3記載のデバイス。前記デバイスが、ヒドロゲル、織布又は不織マトリクス状の形態の生分解性ポリマーを含む、請求項1に記載のデバイス。前記デバイスがスプレーとして適用される、請求項1に記載のデバイス。前記デバイスが、標的組織に接着し、スタチンを送達する生体接着剤として適用される、請求項1に記載のデバイス。さらに、1つ以上の他の治療薬または予防薬を含む、請求項1に記載のデバイス。組織に縫合することができる形態をもつ、請求項1記載のデバイス。デバイスが別の基板上のコーティング又は層である、請求項1に記載のデバイス。組織損傷又は欠陥を治療するための方法であって、請求項1-10のいずれかのデバイスを組織の近くに投与する工程を含む方法。組織損傷又は欠陥が虚血により引き起こされる、請求項11に記載の方法。組織が心臓組織であり、疾患が心房細動である、請求項11に記載の方法。デバイスは手術中に投与される、請求項11に記載の方法。デバイスは、カテーテルを介して、またはステントの一部として投与される、請求項11に記載の方法。血管の炎症を減少させ、血管の機能不全及びNO生物学的利用能を改善する薬が、AFの予防と治療に有効となる可能性がある。これらの血管や心臓の多面的な効果を示す薬の1つの種類は、HMG-COA抑制剤スタチンである。スタチンが血管の炎症、酸化性ストレス、NO生成を改善すると広く説明されている。スタチンはまた、イソプレニル化によってRac1を含む僅かなGTアーゼを調整する。Rac1は、p67phoxと結合し、続いてNADPHオキシダーゼ系の活性化、及び活性酸素種ROSの生成をもたらす。実際、Rac1活性は密接にROS生産に関連し、成長因子及び炎症性サイトカインに反応してNADPHオキシダーゼによって生成されたROSはRac1によって媒介される。重要なことに、スタチンはRac1媒介NADPHオキシダーゼ活性を阻害し、それによって、平滑筋と心臓におけるアンギオテンシンIIに誘導されたROSの生成および肥大生成が減少される。Rac1はAFの病因で役割を演ずることが示された。Rac1を過剰発現するトランスジェニックマウスは、伝導異常及び心房性線維症を示す。観察と前向き研究は、AFでのスタチンの有益な作用を暗示したLiakopoulosOJ等、EuroHearJ29154815592008。しかし、他の前向き研究の結果は否定的だった。たとえば、Collard等JThoracCardiovascSurg2006、132:392及びThielman等JThoracCardiovasSurg2007134、1143は、心臓手術の前にスタチンを使っている患者の全死因死亡率の減少を示すことができなかった。心房細動に関して全身投与されたスタチンの影響をみる試みの数が限定的である。結果は矛盾していて、ほとんどの場合、統計的に有意のものがない。例えば、Negi等JCardiovascElectrophysiol224149April2011は、ランダム化された二重盲式の偽薬による盲検法ここで、心房細動動悸AFをもつ患者が、CV前にアトルバスタチン80mgn=33か偽薬n=31のいずれかを受けるためにランダム化された。を報告した。治療は12ヵ月の間、又はAFが再発されるまで続けられた。高用量のアトルバスタチンがCVの後のAFの再発を減らさなかったと結論付けた。それは、全身の酸化性ストレスに影響を及ぼすことなく、炎症の選択的なマーカーを減らした。AFの再発を防止するためのアトルバスタチンの失敗は、酸化性ストレスに影響を及ぼすことに関するその失敗によるかもしれない。他の研究は、アトルバスタチンしかし、シンバスタチンではないがAFの防止に効果的であることを見出したNaji等、IntHeartJ50、153160参照。経口投与されるとき、AFにおけるスタチンの一貫しない作用はまた、目標サイトでの不十分で一貫しない濃度によるかもしれない。さらに、有効性のさらなる制限は、経口投与のときに、肝臓代謝に対する患者の様々な反応によるかもしれない。高用量のスタチンも、肝臓と筋肉毒性の危険性を増加させる。Alves等ArgBrasCardiol2010年9月24日piiS0066782X2010005000129[印刷より前にEpub]は、スタチンの慢性的で、定期的な使用が、6ヵ月間、選択的な心臓手術の後心房細動を防止するかどうか評価するための研究が報告された。手術後の期間には、サンプル中42人の患者39に心房細動が存在したこの中には、手術前に定期的にスタチンが使用された11人の患者26及び何もされなかった31人の患者74が含まれる。。手術前の期間の六ヶ月以上の間、スタチンの定期的な使用が、選択的な心臓手術の後の心房細動の発生率を減らすと結論された。第三のレポートとしては、Kinoshita等CircJ74:184651は、傾向スコアマッチングされた日本人の患者において、選択的な孤立したオフポンプ冠状動脈バイパス移植オフポンプCABGの後、心房細動AFに対する手術前のスタチン治療の防止的な効果を評価するための研究を報告した。救急の場合n=150、慢性AFn=30及び心肺バイパスn=6の利用を除外した後に、同じ外科医心肺バイパスへの転換のないポンプオフ施術による99.2によって孤立したCABGを受けた770人の連続な患者の中から、584人の患者が、過去に遡って、2002~2009年の間、再調査された。364人の患者は手術前少なくとも5日スタチンを受け、220人の患者はスタチンを受けなかった。手術前のスタチンが、日本の患者で選択的な孤立したオフポンプCABG後のAFの発生率を減らすと結論された。したがって、本発明の目的は、心房細動の治療又は防止のための手段を提供することである。心房細動などの疾患または欠陥の治療または予防のための、それを必要とする心臓組織などの組織にスタチンなどのHMGCoA還元酵素阻害剤を送達するポリマーマトリックスが開発された。好ましい実施例は、スタチンが、心臓胸郭部手術の際に心臓組織に縫合されたパッチによって送達される。最も好ましい実施例では、パッチは、例えば、一週間などの長期にわたって制御され又は持続された放出を行う生分解性材料である。適切な材料として、細胞外マトリックス、または他の生分解性ヒドロゲルまたは高分子材料適用部位に制御され又は持続されるスタチンを与えるが含まれる。I.組成物AHMGCoAの還元酵素阻害剤スタチン又はHMGCoA還元酵素阻害剤が、肝臓中のコレステロールの生成において中心的な役割を果たす酵素、HMGCoA還元酵素を阻害することによりコレステロール値を下げるために使用される薬剤のクラスのものである。増加したコレステロールレベルは、心血管疾患CVDに関連しているとされており、スタチンは従って、こうした疾患の予防に使用されている。最もよく知られているは、ファイザー社製のLIPITOR商標として市販されているアトルバスタチンである。2010年時点で、多くのスタチンが市販されている。アトルバスチンLIPITOR商標およびTORVAST商標、フルバスタチンLESCOL商標、ロバスタチンMEVACOR商標、ALTOCOR商標、ALTOPERV商標、ピタバスタチンLIVALO商標、PITAVA商標、プラバスタチンPRAVACHOL商標、SELEKTINE商標、LIPOSTAT商標、ロスバスタチンCRESTOR商標、シンバスタチンZOCOR商標、LIPEX商標VYTORIN商標として市販されたエゼチミブシンバスタチンなどの他の薬剤とスタチンとの組み合わせもまた、使用できる。最も好ましいスタチンは、セリバスタチン、3R、5S、6E-7-4-4-フルオロフェニル-5-メトキシメチル-2-ビスプロパン-2-ylピリジン-3-yl-35-ジヒドロキシ-6-エン酸である。スタチンの全身投与量は、毎日10-80mgの間心房細動などの障害の治療に有効であるマトリックスにした局所的投与のための低用量が一般的である。効果のために望ましい様々な用量のセリバスタチンがパッチ中に組み込まれ、時間経過とともに放出される。例えば、パッチは、局所的部位で高濃度を達成するために10mgで、低濃度又はその間の任意の濃度を達成するために、10μgのセリバスタチンで培養される。適用又はスタチン放出の持続時間は、AFの予防又は治療のために、1日から30日である。B.HMGCoA還元酵素阻害剤の投与のためのマトリックス好適な実施例では、心膜再生および癒着防止のために使用される細胞外マトリックス材料ECMから形成された、FDA承認の心臓パッチから阻害剤が投与される。これらのパッチは心臓手術後の薬物を局所的に送達するために使用される。薬理学的レベルをもつスタチンをECMパッチに組み込むことができ、次いで、スタチンは、体内で経時的に放出される。細胞外マトリックスECMから送達される移植可能な無細胞異種移植片が安全であることが証明され、ヒトでの使用がFDAにより承認されBadylak等、2009年、ActaBiomatervol51:1-13、心膜修復及び心臓再構成のために使用されているBadylak等、2003年、Badylak等、2006年、Gerdisch等、2009年、Robinson等、2005年。他の天然物質が、薬物送達のために使用することができる。たとえば、ミヤギ等はBiomaterials2010年10月28日、心筋の修復のためのVEGFを送達するために生分解コラーゲンのパッチの使用を報告した。アルギン酸足場は、Shachar等によって説明されているActaBiomatervol71:152-622011年。脱細胞マトリックスは、Singelyn等によって説明されているJCardiovascTranslResvol35478-862010年。ポリマー不織布又は不織マトリックスを利用することができる。例えば、内部にまかれた筋芽細胞を有する非生分解性ポリウレタンマトリックスが、Giraud等により報告されたArtifOrgansvol346:E184-922010年。イトー等はポリテトラフルオロエチレンPTEFパッチの使用を報告したAnnThoracSurg895:1620-42010年。フィブリノゲンマトリックスまたはTachoSil、ヒトフィブリノゲンとトロンビンを含浸させたスポンジが短期間の送達のために使用されるが、送達時間は好適に、フィブリンマトリックスとともに得ることができるせいぜい2-3日より長い。好適には、ポリマー材料は生分解性のものである。代表的な例としては、多価酸ポリエステル繊維乳酸、ポリエステル繊維グリコール酸とその共重合体、ポリエステル繊維4ヒドロキシ酪酸塩のようなポリヒドロキシアルカノエートが含まれ、これら全てヒトへの使用についてFDAに承認されている。ポリエステル繊維4ヒドロキシ酪酸塩は、マサチューセッツ州のTephaIncにより入手可能で、不織布のメッシュから製造された心臓弁尖の研究に用いられている。ポリエチレングリコールをベースとしたマトリックスとアミオダロンパッチ当たり10ミリグラムが取り込まれたポリラクチド-コ-カプロラクトンバッキング層からなる二層のパッチが報告されているJThoracCardiovascCardiovascSurgvol1404904-102010年。チェン等は、Biomaterilasvol3114:38852010年において、胚性幹細胞から分化した心筋細胞を送達するために、ポリグリセロールセバシン酸に由来エラストマーパッチを説明している。C.他の生物活性剤他の生物活性材料もまた、この技術を用いて送達することができる。例えば、血管上皮増殖因子がミヤギ等2010年によって報告されている。他の材料としては、例えば、幹細胞、筋芽細胞又はB細胞のような細胞、好適には、自己のものであってもよい。スタイン等は、AmJPhysiolHeartCirPhysiol299:H310212010年において、慢性レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の阻害剤による線維症関連の不整脈の減少を報告した。著者は、エプレレノン、ロサルタン、及びエプレレノンとロサルタンとの同時処理をテストした。心筋線維症は、疾患のある心臓の不整脈に対する脆弱性を増加させる。ボルダーマンBolderman2010年はアミオダロンの管理について説明している。本マトリックスと共に含めるための好ましい活性物質は、抗炎症コルチコステロイド、リオプチャニンRac1に対するSirNaのようなliopcyaninなどの抗酸化剤、抗血栓及びPlavixのような抗血小板薬を含む。II.投与方法A.治療すべき疾患術後の心房細動は、心臓手術に続く最も一般的な不整脈合併症である様々な心臓の手順を受けた患者の内で31.9から63.66の間の患者に発生Auer等、2005年;Creswell等、1993年Echahidi等、2008年参照。術後のAFの患者では、低血圧、うっ血性心不全、脳血管障害の事故といった血栓塞栓イベントのリスクが著しく増加し、術後永久ペースメーカー又は埋め込み型除細動器の移植の必要性が著しく増加する。術後AFの合併症は、ICUや術後のテレメトリフロアでの滞在の長期化LOSに関連付けられている。バージニア州からの最近の研究では、孤立したCABGに続く隔離された術後のAFに対する平均的な追加のコストは患者あたり2574ドルであることがわかったSpeir等、2009年参照。術後のAFとその後遺症に起因する米国の医療システムへの毎年のコストは20億ドルを超えると見積もられているEchahidi等、2008年参照。さらに、慢性的なAFは、米国で300万人以上、西欧で約500万人の人々に影響を与える。慢性心房細動の基礎病原の病因は、炎症、酸化ストレス及び線維症と似ている。老齢人口の増加に伴い、米国におけるAF症例の推定数は、2050年までに15万人に達すると予想されている。術後AFのための最適な治療法がまた利用可能ではない。現下の診療は、βアドレナリン遮断薬、周術期のアミオダロン、ソタロール、非ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬、硫酸マグネシウム及びbiatrialpacingFを含む。これらの治療の有効性は、変わりやすく、リスクを伴う。好適な実施形態において、組成物は、虚血性損傷又は心房細動を有する領域に適用される。スタチンは術後AFの発生率を減らす。AFの病原に対するスタチンの有益な効果は、いくつかの観察および前向き研究によってサポートされ、スタチン治療が電気的除細動、術後のAF、発作性AF、及び冠動脈疾患と左心室機能不全に関連付けられているAFを経験した患者に有益であることが示唆されている。僅かに前向な、無作為化、プラシーボ対照、二重盲検ARMYDA-3、心臓手術後の心筋不整脈の減少のためのアトルバスタチンの研究では、一日当たり40mgのアトルバスタチンによる治療が、術後AFのリスクを61減少させることが示されている。Qiang等CircJ7322442249の他の最近の研究は、一日当たり20mgのアトルバスタチン選択的なオフポンプCABGの一週前から開始され、術後も継続が顕著に術後のAFを減少させることを示した。現時点では、術後のAFの予防に適した薬剤はない。いくつかの前向き研究は、スタチンのクラスの薬剤が術後AFを減少させていることを強く示唆している。スタチンの高用量及び術前投薬は、最適な効果のために必要とされると思われる。スタチンの高用量が、血管機能の改善を達成するために必要とされるため、スタチンの治療用量は、血管機能に直接有益な効果を達成するか、または一部のみしか有益な効果を達成しないかである。有効性への制限として、局所部位における患者の変動及び変化する薬物レベルが起因する可能性がある。血管機能に直接有益な効果を生み出す血中濃度を達成するために必要なスタチンの高用量は、肝臓、筋肉への毒性の危険性を高める。したがって、肝臓や筋肉への毒性のリスクの増加を回避しながら、心臓手術後のスタチン系薬剤の局所送達は、血管や心臓の機能に大きな効果を奏する。AFは地域の病因であり、薬物の一貫したレベルを最適な治療に必要とされるので、スタチンの局所送達は、有効性を最大にし、悪影響を最小にする。B.投与の方法好適実施形態において、薬剤は、マトリックスを形成する材料と混合され、形成されたマトリックスは投与される。これは、典型的には手術の間、注入時に、治療すべき組織に縫合されている細胞外マトリックス材料マトリックスとポリマーメッシュのような材料に対しては好ましい方法である。また、例えば、フィブリノゲンマトリックスの場合には、薬剤がフィブリノゲンと混合され、トロンビンが添加され、重合混合物は、心臓組織に適用される。経時的に放出するためのパッチに含有させる、所望の効果をもたらすスタチン、好ましくセリバスタチンの実際の投与量は、体外及び動物研究から外挿法によって決定することができる。たとえば、パッチには、心臓や血管系の局所部位で高濃度を達成するために10mg/cm2で、または低濃度またはその間の任意の濃度を達成するために10μg/cm2程度でセルバスタチンが取り込まれる。治療又はスタチン放出の持続時間は、AFの予防のために1日から30日間に変わることがある。本発明は、以下の非限定的な本発明を参照することにより理解されるであろう。例1:セリバスタチンが取り込まれたECMパッチの体外効率セリバスタチンが所望の放出速度となるECMパッチがヒト組織工学で調製された。予備研究で、セリバスタチンがECMパッチに組み込むことができることが実証された。取り込みloading条件及び放出速度の研究が、セリバスタチンの放出速度が正常に抗炎症作用を生じる薬物濃度を達成するように最適化することができることを示している。次に体外研究のために薬剤が取り込まれたパッチを均一に製造するための最適条件を決定するために研究が行われた。材料及び方法ヒト組織工学での心膜修復パッチの調製:ECMパッチからセリバスタチン放出の速度の決定:パッチ内へのセリバスタチンの取り込みは、酸緩衝生理食塩水PBS内の異なる濃度をもつセリバスタチについて、25°C24時間インキュベーションを行うことにより、実行された。パッチは、その後、新たなPBSで3回洗浄された。次に、セリバスタチン放出の速度は、0.5mlのPBSについて、25°Cでインキュベーションを行うことにより決定された。上清は、4時間、1、2、3、4、5、6、7、10、14日目に回収さら、新たなPBSが補充された。上清中のセリバスタチンの量は、HPLCを用いて決定された。全ての実験はトリプリケート三度で実施された。HPLCによるセリバスタチンの決定:セリバスタチンはRESTEK社製のC18超水性分析カラム250mm×4.6mm、5μmで分離することによって測定された。移動相は、900がアセトニトリルで10が水の混合物で、1ml/minの流速をもつ。セリバスタチンは、220nmの分光光度法で検出された。パッチから放出のセリバスタチンの抗炎症活性の測定:THP-1細胞が12ウェルトランスウェルプレートに6×105細胞/mlで播種された。細胞は、セリバスタチン、パッチ単独またはセリバスタチンを取り込んだパッチで1時間前処理し、24時間200ng/mlLPSで処理された。上清がELISAのために採取された。細胞は、RNA抽出および定量PCRのために使用された。細胞上清中のMCP-1の測定:市販の酵素リンク免疫吸着剤分析ELISAキットRDシステムが製造業者のプロトコルに従って、無細胞上清中のMCP-1レベルを定量化するために使用された。450nm及び570nm基準波長の吸光度がマイクロプレートリーダーSynergy2、Biotek社を使用して観測された。全ての実験はトリプリケート三度で実施された。リアルタイム逆転写PCR分析:全RNAは、製造元の指示に従ってRNeasyKitQiagen社、カリフォルニア州バレンシアを用いて抽出された。RNAPCRキットAMVのバージョン2.1を使用して逆転写RTした後、PCRがABIPrism7500配列検出システムAppliedBiosystems社、カリフォルニア州フォスターシティ及びQuantiTectSYBRGreemPCRMasterMixQiagen社、カリフォルニア州バレンシアを使用し実施された。すべての反応は三トリプリケート三度で実施され、全RNA抽出物のうち、特定の遺伝子のmRNAコピー数が算出された。全てのデータは、三重のウェルの平均値/-標準偏差として表された。結果有効な放出となる所望のレベルを達成するために、さまざまな量のセリバスタチンをECMパッチに取り込むことができる。薬物放出は最初の4日間、15-20μgで、次の10日間にわたって、ゆっくりと放出された。図2に示されているように、セリバスタチンのこのレベルは、ヒト単球細胞THP-1による炎症性ケモカインMCP-1の発生の完全な阻害を達成するのに十分であった。はるかに高いレベル800-900μg/cm2のセリバスタチンを、高濃度2mg/mlでインキュベートを行ったときパッチに取り込むことができる。取り込み及び放出のレベルは、使用されるスタチンに依存する。インキュベーションによって100μg/mlのセリバスタチンがパッチに取り込まれ、つぎに、パッチがトランスウェルのプレートの上チャンバーに配置され、炎症性細胞が下チャンバーに配置されて、パッチと細胞が培地により分離されとき、パッチから放出されるセリバスタチンが細胞に広がり、炎症性ケモカインMCP-1の発生をブロックしたことが図3に示されている。これらの条件は、体外条件の代表的なものである。パッチから放出されるセリバスタチンの量は、4日以上この効果をもたらすのに十分であった。これらのデータは、セリバスタチンの量が心臓手術後2-4日間に普通は発生するAFの間の炎症メディエーターをブロックするため十分であることを示している。セリバスタチンはまた、炎症性受容体CCR2の発現を阻止した。セリバスタチンの活性は、他のスタチンとは異なっていたため、手術後の炎症を減少させるのに大きな影響を生じさせ得る。アトルバスタチンにより経口でもって前処理された患者ではAFの発生率が減少したことを図4は示している。これらデータは、AFの治療に有効な効果を奏すると期待できる量の低量の局所的な送達が、全身送達されたスタチンに関連するリスクをもつことがないことを示している。また、パッチを使用した局所送達は標的組織内に所望の一貫したレベルをもたらす。実施例2AFの犬モデルにおける、セリバスタチンが溶出する組織工学パッチの体外有効性の決定例1に示された放出速度は、約一週間セリバスタチンの生物学的効果を奏すべく、セリバスタチンの組織のレベルを生成するのに適している。AFの大半が冠動脈バイパスグラフトCABG後2-3日で発生するので、パッチは理想的な局所薬物治療を提供する。心膜炎の犬のモデルは、以前、全身送達されたスタチンの有効性をテストするために使用されていた。例えば、Nattell等ProgBiophysMolBiol.vol982-3:328-392008オクムラ等JAmCollCardiolvol172:509-181991Page等JAmCollCardiolvol84:872-91986を参照。