配列番号1~21から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80同一であるアミノ酸配列を含む、抗血清アルブミンSA免疫グロブリン単一可変ドメイン。配列番号1~21から選択されるアミノ酸配列と比較して4個までのアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含む、抗血清アルブミンSA免疫グロブリン単一可変ドメイン。配列番号25~45から選択される配列に対して少なくとも80同一であるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、抗血清アルブミンSA免疫グロブリン単一可変ドメイン。配列番号1~21のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項記載の可変ドメイン。表面プラズモン共鳴で測定して、約01~約10000nM、必要に応じて約1~約6000nMの解離定数でヒトSAに特異的に結合する結合部位を含む、請求項1~4のいずれか一項記載の可変ドメイン。表面プラズモン共鳴で測定して、約15×104~約01sec1、必要に応じて約3×104~約01sec1のオフ速度定数でヒトSAに特異的に結合する結合部位を含む、請求項1~5のいずれか一項記載の可変ドメイン。表面プラズモン共鳴で測定して、約2×106~約1×104M1sec1、必要に応じて約1×106~約2×104M1sec1のオン速度定数でヒトSAに特異的に結合する結合部位を含む、請求項1~6のいずれか一項記載の可変ドメイン。表面プラズモン共鳴で測定して、約01~約10000nM、必要に応じて約1~約6000nMの解離定数でカニクイザルSAに特異的に結合する結合部位を含む、請求項1~7のいずれか一項記載の可変ドメイン。表面プラズモン共鳴で測定して、約15×104~約01sec1、必要に応じて約3×104~約01sec1のオフ速度定数でカニクイザルSAに特異的に結合する結合部位を含む、請求項1~8のいずれか一項記載の可変ドメイン。表面プラズモン共鳴で測定して、約2×106~約1×104M1sec1、必要に応じて約1×106~約5×103M1sec1のオン速度定数でカニクイザルSAに特異的に結合する結合部位を含む、請求項1~9のいずれか一項記載の可変ドメイン。前記可変ドメインが、DSC示差走査熱量測定で測定して少なくとも55°C、必要に応じて55≦Tm≦75°Cの融解温度Tmを有する、請求項1~10のいずれか一項記載の可変ドメイン。前記可変ドメインが、SECMALLS多角度レーザ光散乱を備えたサイズ排除クロマトグラフィーで測定して実質的に単量体である、請求項1~11のいずれか一項記載の可変ドメイン。請求項1~12のいずれか一項記載の抗SA可変ドメインと、SA以外の標的抗原に特異的に結合する結合成分とを含んでなる多重特異性リガンドであって、必要に応じて結合成分がTNFR1アンタゴニストである、多重特異性リガンド。前記可変ドメインが薬物にコンジュゲート化され、必要に応じて、選択された可変ドメインが請求項4記載のものである、請求項1~12のいずれか一項記載の抗SA単一可変ドメイン。請求項1~12のいずれか一項記載の可変ドメインに融合されたポリペプチドまたはペプチド薬物を含んでなる融合タンパク質であって、必要に応じて、選択された可変ドメインが請求項4記載のものである、融合タンパク質。請求項1~12および14のいずれか一項記載の可変ドメイン、請求項15記載の融合タンパク質または請求項13記載の多重特異性リガンドと、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤またはビヒクルとを含む組成物。請求項1~12および14のいずれか一項記載の可変ドメイン、または請求項13記載の多重特異性リガンド、または請求項15記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。配列番号25~45から選択された配列に対して少なくとも80同一であるヌクレオチド配列を含む核酸。請求項17または18記載の核酸を含むベクター。請求項19記載のベクターを含む単離された宿主細胞。少なくとも1回量の請求項1~12および14のいずれか一項記載の可変ドメイン、請求項13記載の多重特異性リガンド、または請求項15記載の融合タンパク質を患者に投与することを含んでなる、患者の疾患もしくは障害の治療または予防方法。本明細書では、本発明は、明確かつ簡潔な明細書を記載することができるように、実施形態に関連して、説明されている。実施形態は、本発明から逸脱することなく、さまざまに組み合わせたり、分離したりできることが意図されており、また、そのように理解されるべきである。他に定義がない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者が一般に理解しているものと同じ意味を有する。分子遺伝学的および生化学的方法ColdSpringHarborLaboratoryPressColdSpringHarborNYおよびAusubeletalShortProtocolsinMolecularBiology第4版JohnWileySonsIncを参照のことならびに化学的方法については標準的な技術が使用される。患者とは、任意の動物、例えば哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、マウス、ヒト、ウサギ、ラット、イヌ、ネコまたはブタである。一実施形態では、患者がヒトである。本明細書中で用いる抗体とは、IgG、IgM、IgA、IgDもしくはIgE、またはフラグメント2、Fv、ジスルフィド結合したFv、scFv、閉鎖立体配座の多重特異性抗体、ジスルフィド結合したscFv、ダイアボディなどを指し、天然で抗体を産生するどの種に由来するか、または組換えDNA技術によって作製されるか、または血清、B細胞、ハイブリドーマ、トランスフェクトーマ、酵母もしくは細菌から単離されるかどうかを問わない。本明細書中で用いる抗体フォーマットとは、1つ以上の抗体可変ドメインが抗原に対する結合特異性をポリペプチド構造に付与するように組み込まれ得る、任意の適切なポリペプチド構造を指す。さまざまな適切な抗体フォーマットが当技術分野で知られており、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、抗体重鎖、抗体軽鎖、抗体重鎖およびまたは軽鎖のホモ二量体およびヘテロ二量体、前述のいずれかの抗原結合フラグメント、ジスルフィド結合Fv、Fabフラグメント、Fabフラグメント、F2フラグメント、単一抗体可変ドメイン、および前述のいずれかの改変型などである。用語免疫グロブリン単一可変ドメインとは、異なるV領域またはドメインから独立して、抗原またはエピトープに特異的に結合する抗体可変ドメインを指す。免疫グロブリン単一可変ドメインは、他の可変領域または可変ドメインと共にフォーマットで存在することができるが、その場合、他の領域またはドメインは単一免疫グロブリン可変ドメインによる抗原結合にとって必要とされない。ドメイン抗体またはdAbは、本明細書中で用いる免疫グロブリン単一可変ドメインという用語と同じである。単一免疫グロブリン可変ドメインは、本明細書中で用いる免疫グロブリン単一可変ドメインという用語と同じである。単一抗体可変ドメインまたは抗体単一可変ドメインは、本明細書中で用いる免疫グロブリン単一可変ドメインという用語と同じである。免疫グロブリン単一可変ドメインは、一実施形態では、ヒト抗体の可変ドメインであるが、げっ歯類、テンジクザメおよびラクダ科動物のVHHdAbなど、他の種に由来する単一抗体可変ドメインをも包含する。ラクダ科動物VHHは、もともと軽鎖を欠いている重鎖抗体を産生するラクダ、ラマ、アルパカ、ヒトコブラクダ、およびグアナコなどの種に由来する免疫グロブリン単一可変ドメインポリペプチドである。VHHはヒト化することができる。ドメインとは、タンパク質の残りの部分から独立した三次構造を有する、折りたたまれたタンパク質構造のことである。一般的に、ドメインはタンパク質の個別の機能的特性に関与しており、多くの場合、そのタンパク質の残部の機能およびまたはそのドメインの機能を失うことなく、他のタンパク質に付加、移動または転移することができる。単一抗体可変ドメインとは、抗体可変ドメインに特徴的な配列を含む、折りたたまれたポリペプチドドメインである。したがって、それには、完全な抗体可変ドメインおよび改変された可変ドメイン、例えば1つ以上のループが抗体可変ドメインに特徴的でない配列によって置換されたもの、あるいはトランケートされているかまたはN末端もしくはC末端の延長部を有する抗体可変ドメイン、ならびに全長ドメインの少なくとも結合活性および特異性を保持する折りたたまれた可変ドメインのフラグメントが含まれる。本出願において、用語予防および予防するは、疾患または症状の誘導に先立って保護組成物を投与することを含む。治療および治療するは、疾患または症状の徴候が明らかになった後で保護組成物を投与することを含む。抑制または抑制するは、誘導事象の後で、しかし疾患または症状の臨床的出現の前に、該組成物を投与することを意味する。本明細書中で用いる用語用量は、一度に全部、または特定の時間間隔で2回以上、被験者に投与されるリガンドの量を意味する。例えば、用量は、1日、2日間、1週間、2週間、3週間、または1ヶ月以上にわたって被験者に投与されるリガンドの量を指すことができる。投与と投与の間隔は希望する任意の時間であり得る。用量に言及するときの用語薬学的に有効なとは、所望の効果を提供するのに十分な、リガンド、ドメインまたは医薬活性剤の量を意味する。有効である量は、個体の年齢および全身状態、特定の薬物または医薬活性剤などに応じて、被験者ごとに異なるだろう。したがって、すべての患者に適用できる正確な有効量を指定することが常に可能とは限らない。しかしながら、個々のケースにおける適切な有効用量は、ルーチンワーク的な実験を用いることにより、当業者が決定することができる。薬物動態の解析方法およびリガンドの半減期の測定方法は当業者によく知られている。詳細は、KennethAetalChemicalStabilityofPharmaceuticalsAHandbookforPharmacistsおよびPetersetalPharmacokineticanalysisAPracticalApproachに見いだすことができる。また、tαおよびtβ半減期、曲線下面積などの薬物動態パラメータについて記載しているPharmacokineticsMGibaldiDPerron発行MarcelDekker第2改訂版をも参照されたい。必要に応じて、本明細書中に引用されたすべての薬物動態パラメータおよび値は、ヒトの値であると解釈されるべきである。必要に応じて、本明細書中に引用されたすべての薬物動態パラメータおよび値は、マウスまたはラットまたはカニクイザルの値であると解釈されるべきである。半減期とAUCは、時間に対するリガンドの血清濃度の曲線から求めることができる。例えば、その曲線をモデル化するために、WinNonlin解析パッケージ、例えばバージョン51から入手可能を用いることができる。2コンパートメントモデルを使用する場合、第1相では、リガンドが、若干の排出を伴って、患者の体内に主に分布していく。第2相は、リガンドが全身にいきわたり、そしてリガンドが患者から消失されるにつれて血清濃度が低下していく時の相である。tα半減期は第1相の半減期であり、そしてtβ半減期は第2相の半減期である。かくして、一実施形態では、本発明との関連で、可変ドメイン、融合タンパク質またはリガンドは、15分またはそれ以上のtαを有する。一実施形態では、その範囲の下端は30分、45分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、10時間、11時間または12時間である。さらに、あるいはこれとは別に、本発明による可変ドメイン、融合タンパク質またはリガンドは、12時間までのtαを有するだろう。一実施形態では、その範囲の上端は11、10、9、8、7、6または5時間である。適切な範囲の例は1~6時間、2~5時間または3~4時間である。一実施形態において、本発明は、25時間またはそれ以上のtβを有する本発明による可変ドメイン、融合タンパク質またはリガンドを提供する。一実施形態では、その範囲の下端は3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、10時間、11時間もしくは12時間である。さらに、あるいはこれとは別に、tβは最大で21または25日間である。一実施形態では、その範囲の上端は12時間、24時間、2日間、3日間、5日間、10日間、15日間、19日間、20日間、21日間または22日間である。例えば、本発明による可変ドメイン、融合タンパク質またはリガンドは12~60時間の範囲のtβ半減期を有するであろう。さらなる実施形態では、それは12~48時間の範囲である。さらに別の実施形態では、それは12~26時間の範囲である。2コンパートメントモデルに代わる手段として、当業者はノンコンパートメントモデルの使用に精通しており、このモデルを用いて終末半減期を求めることができる。例えば、この方法でその曲線をモデル化するために、WinNonlin解析パッケージ、例えばバージョン51から入手可能を使用することができる。この場合、一実施形態では、単一可変ドメイン、融合タンパク質またはリガンドは、少なくとも8時間、10時間、12時間、15時間、28時間、20時間、1日間、2日間、3日間、7日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、20日間、21日間、22日間、23日間、24日間または25日間の終末半減期を有する。一実施形態では、この範囲の上端は24時間、48時間、60時間、72時間または120時間である。例えば、終末半減期は、例えばヒトでは、8~60時間、8~48時間または12~120時間である。さらに、あるいは上記の基準とは別に、本発明による可変ドメイン、融合タンパク質またはリガンドは、1mgminmlまたはそれ以上のAUC値を有する。一実施形態では、その範囲の下端は5、10、15、20、30、100、200または300mgminmlである。さらに、あるいは別に、本発明による可変ドメイン、融合タンパク質またはリガンドは、最大600mgminmlまでの範囲のAUCを有する。一実施形態では、その範囲の上端は500、400、300、200、150、100、75または50mgminmlである。有利には、可変ドメイン、融合タンパク質またはリガンドは、以下からなる群より選択される範囲のAUCをもつだろう:15~150mgminml、15~100mgminml、15~75mgminml、および15~50mgminml。表面プラズモン共鳴:競合アッセイを用いて、ヒト血清アルブミンなどの特定の抗原またはエピトープが、本明細書に記載の血清アルブミン結合リガンドへの結合について、カニクイザル血清アルブミンなどの別の抗原またはエピトープと競合するかどうかを調べることができる。同様に、競合アッセイを用いて、dAbなどの第1のリガンドが、標的抗原またはエピトープへの結合について、dAbなどの第2のリガンドと競合するかどうかを調べることができる。本明細書中で用いる用語競合するとは、2つ以上の分子間の特異的結合相互作用をいくらかでも妨げることができる分子、化合物、好ましくはタンパク質、などの物質を指す。語句競合的に阻害しないとは、物質、例えば分子、化合物、好ましくはタンパク質が、2つ以上の分子間の特異的結合相互作用を測定可能な程度または有意な程度には妨げないことを意味する。2つ以上の分子間の特異的結合相互作用には、好ましくは、単一可変ドメインとそのコグネイトのパートナーまたは標的との特異的結合相互作用が含まれる。妨害または競合する分子は、別の単一可変ドメインであってもよいし、それはコグネイトのパートナーまたは標的と構造的およびまたは機能的に類似する分子であってもよい。用語結合成分とは、異なるエピトープまたは抗原結合ドメインから独立して、ある抗原またはエピトープに特異的に結合するドメインを指す。結合成分はドメイン抗体であってもよいし、天然のリガンド以外のリガンドに結合する非免疫グロブリンタンパク質スカフォールド、例えば、CTLA4、リポカリン、SpA、アドネクチン、アフィボディ、アビマー、GroE1、トランスフェリン、GroESおよびフィブロネクチンからなる群より選択されるスカフォールド、の誘導体であるドメインであってもよい。タンパク質スカフォールドの例、およびレパートリーから抗原またはエピトープに特異的な結合ドメインを選択するための方法を開示する、WO2008096158を参照されたい。WO2008096158のこれらの具体的な開示は、本発明で使用するために本明細書中に明確に記載されているかのように、参照により本明細書に明示的に組み入れられ、そしてそのような開示のどの部分も本明細書中の1つ以上の請求項に組み入れることができるものとする。一実施形態において、本発明の可変ドメインは次の動態特性の1つ以上を含む:可変ドメインは、表面プラズモン共鳴で測定して、01~10000nM、必要に応じて1~6000nMの解離定数で、ヒトSAに特異的に結合する結合部位を含む;可変ドメインは、表面プラズモン共鳴で測定して、15×104~01sec1、必要に応じて3×104~01sec1のオフ速度定数で、ヒトSAに特異的に結合する結合部位を含む;可変ドメインは、表面プラズモン共鳴で測定して、2×106~1×104M1sec1、必要に応じて1×106~2×104M1sec1のオン速度定数で、ヒトSAに特異的に結合する結合部位を含む;可変ドメインは、表面プラズモン共鳴で測定して、01~10000nM、必要に応じて1~6000nMの解離定数で、カニクイザルSAに特異的に結合する結合部位を含む;可変ドメインは、表面プラズモン共鳴で測定して、15×104~01sec1、必要に応じて3×104~01sec1のオフ速度定数で、カニクイザルSAに特異的に結合する結合部位を含む;可変ドメインは、表面プラズモン共鳴で測定して、2×106~1×104M1sec1、必要に応じて1×106~5×103M1sec1のオン速度定数で、カニクイザルSAに特異的に結合する結合部位を含む;可変ドメインは、表面プラズモン共鳴で測定して、1~10000nM、必要に応じて20~6000nMの解離定数で、ラットSAに特異的に結合する結合部位を含む;可変ドメインは、表面プラズモン共鳴で測定して、2×103~015sec1、必要に応じて9×103~014sec1のオフ速度定数で、ラットSAに特異的に結合する結合部位を含む;可変ドメインは、表面プラズモン共鳴で測定して、2×106~1×104M1sec1、必要に応じて1×106~3×104M1sec1のオン速度定数で、ラットSAに特異的に結合する結合部位を含む;可変ドメインは、表面プラズモン共鳴で測定して、1~10000nMの平衡解離定数で、マウスSAに特異的に結合する結合部位を含む;可変ドメインは、表面プラズモン共鳴で測定して、2×103~015sec1のオフ速度定数で、マウスSAに特異的に結合する結合部位を含む;およびまたは可変ドメインは、表面プラズモン共鳴で測定して、2×106~1×104M1sec1、必要に応じて2×106~15×104M1sec1のオン速度定数で、マウスSAに特異的に結合する結合部位を含む。必要に応じて、可変ドメインは以下を有する:Iとに記載のKD、とに記載のKd、およびとに記載のKa;またはIIとに記載のKD、とに記載のKd、およびとに記載のKa;またはIIIとに記載のKD、とに記載のKd、およびとに記載のKa;またはIVIおよびIIに記載の動態;またはVIおよびIIIに記載の動態;またはVII、IIおよびIIIに記載の動態。本発明はまた、本発明の上記態様または実施形態のいずれかの可変ドメインを含むリガンドを提供する。例えば、リガンドは二重特異性リガンドであり得る。一態様では、本発明は、本発明の上記態様または実施形態のいずれかの抗SA可変ドメインと、SA以外の標的抗原に特異的に結合する結合成分とを含む、多重特異性リガンドを提供する。結合成分は標的に特異的に結合するどのような結合成分であってもよく、例えば、その成分はMAb等の抗体、抗体フラグメント、scFv、Fab、dAb、または非免疫グロブリンタンパク質スカフォールドを含む結合成分である。そのような成分はWO2008096158に詳しく開示されている。非免疫グロブリンスカフォールドの例は、CTLA4、リポカリン、ブドウ球菌プロテインA、アフィボディ、アビマー、アドネクチン、GroELおよびフィブロネクチンである。一実施形態では、抗標的結合成分と抗SA可変ドメインとの間にリンカーが配置され、そのリンカーはアミノ酸配列AST、必要に応じてASTSGPSを含む。代替リンカーはHuston等1988PNAS8558795883WrightDeonarainMolImmunol20074428602869Alfthan等ProtEng19958725731Luo等JBiochem1995118825831Tang等1996JBiolChem2711568215686Turner等1997JIMM2054254代表的な実施例として表1を参照されたいWO2009040562WO2007085814およびWO2008096158135頁12行~140頁14行の文脈を参照されたいに記載されており、これらの文献すべて、および開示されたリンカーのすべての配列は、本発明で使用するために本明細書中に明確に記載されているかのように、参照により本明細書に明示的に組み入れられ、そしてそのような開示内容のどの部分も本明細書中の1つ以上の請求項に組み入れることができるものとする。本明細書で使用する用語腫瘍壊死因子受容体1のアンタゴニストまたは抗TNFR1アンタゴニスト等は、TNFR1に結合し、TNFR1のある機能を阻害し得る物質をいう。例えば、TNFR1のアンタゴニストはTNFαのTNFR1への結合を阻害し、および/またはTNFR1が介在するシグナル伝達を阻害し得る。従って、TNFR1介在性のプロセスおよび細胞応答は、TNFR1のアンタゴニストによって阻害され得る。一実施形態において、多重特異性リガンドは本発明の抗SAdAb変異体または成分と抗TNFR1結合成分を含む。場合により、前記リガンドは、受容体の架橋の可能性を減らすために、ただ1つの抗TNFR1結合成分を有する。抗TNFR1dAbは、例えばWO2006038027、WO2007049017、WO2008149148およびWO2010081787に記載されている。一実施形態において、多重特異性リガンドは、本発明の抗SAdAb可変ドメインと抗TNFR1結合成分、例えば抗TNFR1dAbとを含む。必要に応じて、リガンドはただ1つの抗TNFR1結合成分例えばdAbを有し、受容体の架橋の可能性を低減させる。一実施形態において、本発明のリガンドは、1つ以上のポリペプチドに直接または間接的に融合された本発明の変異体または成分を含む融合タンパク質である。例えば、その融合タンパク質は、WO2005118642に開示されるような薬物融合体であってよく、それは本発明の変異体または成分とそのPCT出願に明示されるポリペプチド薬物とを含む。多重特異性リガンドの一実施形態において、標的抗原はポリペプチド、タンパク質もしくは核酸であっても、その一部であっても良く、これらは天然のものであっても合成のものであっても良い。この点で、本発明のリガンドは、その標的抗原に結合し、アンタゴニストまたはアゴニスト例えばEPO受容体アゴニストとして作用し得る。当業者であれば、その選択肢は大きく、様々であることを理解するであろう。これらは例えば、ヒトもしくは動物のタンパク質、サイトカイン、サイトカイン受容体であって良く、サイトカイン受容体には、サイトカインの受容体、酵素、酵素の補因子またはDNA結合タンパク質が含まれる。好適なサイトカインおよび増殖因子としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる:ApoE、ApoSAA、BDNF、カルジオトロフィン1、EGF、EGF受容体、ENA78、エオタキシン、エオタキシン2、エクソダス2、EpoR、酸性FGF、塩基性FGF、繊維芽細胞増殖因子10、FLT3リガンド、フラクタルカイン、GDNF、GCSF、GMCSF、GFβ1、インスリン、IFNγ、IGFI、IGFII、IL1α、IL1β、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、IL13、IL15、IL16、IL17、IL18、インヒビンα、インヒビンβ、IP10、ケラチノサイト成長因子2、KGF、レプチン、LIF、インホタクチン、ミュラー管抑制物質Mullerianinhibitorysubstance、単球コロニー抑制因子monocytecolonyinhibitoryfactor、単球誘引タンパク質、MCSF、MDC、MDC、MCP1、MCP2、MCP3、MCP4、MDC、MDC、MIG、MIP1α、MIP1β、MIP3α、MIP3β、MIP4、骨髄系前駆細胞抑制因子myeloidprogenitorinhibitorfactor1、NAP2、ニュールツリン、神経成長因子、βNGF、NT3、NT4、オンコスタチンM、PDGFAA、PDGFAB、PDGFBB、PF4、RANTES、SDF1α、SDF1β、SCF、SCGF、幹細胞因子、TARC、TGFα、TGFβ、TGFβ2、TGFβ3、腫瘍壊死因子、TNFα、TNFβ、TNF受容体I、TNF受容体II、TNIL1、TPO、VEGF、VEGF受容体1、VEGF受容体2、VEGF受容体3、GCP2、GROMGSA、GROβ、GROγ、HCC1、1309、HER1、HER2、HER3およびHER4、CD4、ヒトケモカイン受容体CXCR4もしくはCCR5、C型肝炎ウイルス由来の非構造タンパク質タイプ3、TNFα、IgE、IFNγ、MMP12、CEA、ヘリコバクターピロリHpylori、TB、インフルエンザ、E型肝炎、MMP12、特定の細胞上で過剰発現する内在化性受容体、例えば上皮成長因子受容体、腫瘍細胞上のErBb2受容体、内在化性細胞受容体、LDL受容体、FGF2受容体、ErbB2受容体、トランスフェリン受容体、PDGF受容体、VEGF受容体、PsmAr、細胞外マトリックスタンパク質、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、HCC1、1309、HER1、HER2、HER3およびHER4、CD4、ヒトケモカイン受容体CXCR4またはCCR5、C型肝炎ウイルス由来の非構造タンパク質タイプ3、TNFα、IgE、IFNγ、MMP12、ウイルス。このリストはいかなる意味でも網羅的なものではないことが理解されよう。本明細書中で用いる薬物とは、個体の生物学的標的分子に結合するおよびまたは該標的分子の機能を変更することによって有益な、治療上のまたは診断上の効果を生み出すために、個体に投与することができる任意の化合物を指す。標的分子は個体のゲノムによってコードされる内因性の標的分子であってもよいし、病原体のゲノムによってコードされる外因性の標的分子であってもよい。本発明の抗SAdAbドメインを含む融合タンパク質およびコンジュゲートで使用するための適切な薬物は、WO2005118642およびWO2006059106に開示されている。例えば、その薬物はグルカゴン様ペプチド1もしくはその変異体、インターフェロンα2bもしくはその変異体、またはエキセンディン4もしくはその変異体であり得る。一実施形態において、本発明は、WO2005118642およびWO2006059106に定義されかつ開示された薬物コンジュゲートを提供し、該コンジュゲートは本発明の可変ドメインを含む。一例では、薬物が可変ドメインに共有結合で結合される。これとは別に、一例では、薬物が可変ドメインに非共有結合で結合または会合される。薬物は可変ドメインと直接または間接的にの非共有結合を介して共有結合または非共有結合で結合され得る。相補的結合パートナーを用いる場合には、結合パートナーの一方を薬物に直接または適切なリンカー成分を介して共有結合で結合させることができ、また、その相補的結合パートナーを可変ドメインに直接または適切なリンカー成分を介して共有結合で結合させることができる。薬物がポリペプチドまたはペプチドである場合、その薬物成分を融合タンパク質とすることができ、その場合にポリペプチドまたはペプチド薬物およびポリペプチド結合成分は連続したポリペプチド鎖の個別の部分である。本明細書に記載されるように、ポリペプチド結合成分とポリペプチド薬物成分はペプチド結合を介して相互に直接結合されてもよいし、あるいは適切なアミノ酸またはペプチドもしくはポリペプチドリンカーを介して連結されてもよい。血清アルブミンに特異的に結合する、本発明の1つの単一可変ドメインを含むリガンド、または2つ以上の単一可変ドメインを含むリガンドは、以下から選択される1つ以上の成分をさらに含むことができるが、好ましくはそれらに限定されるものではない:標識、タグ、追加の単一可変ドメイン、dAb、抗体、抗体フラグメント、マーカーおよび薬物。これらの成分の1つ以上は、単一可変ドメインを含むリガンドのCOOH末端もしくはN末端に、またはN末端とCOOH末端の両方に位置づけることができる。これらの成分の1つ以上は、1つの単一可変ドメインを含むリガンドまたは2つ以上の単一可変ドメインを含むリガンドの、血清アルブミンに特異的に結合する単一可変ドメインのCOOH末端もしくはN末端、またはN末端とCOOH末端の両方に位置づけることができる。これらの末端の一方または両方に位置づけられるタグの非限定的な例としては、HA、hisまたはmycタグが挙げられる。1つ以上のタグ、標識および薬物を含めて、これらの成分は、血清アルブミンに結合する、1つの単一可変ドメインを含むリガンドまたは2つ以上の単一可変ドメインを含むリガンドに、上で説明したように直接またはリンカーを介して、結合させることができる。本発明のある態様は、上記の任意の可変ドメインに融合もしくはコンジュゲートNCEの場合したポリペプチド薬物を含む融合産物、例えば融合タンパク質またはペプチドとの融合物もしくはNCE新規化学物質とのコンジュゲートを提供する。本発明は、本発明の任意の態様の可変ドメイン、融合タンパク質、コンジュゲートまたはリガンドと、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤またはベヒクルとを含む組成物を提供する。本明細書にはまた、本明細書に記載の可変ドメイン、融合タンパク質、コンジュゲートまたはリガンドのいずれかをコードする単離された核酸、例えば、血清アルブミンに特異的に結合する、またはヒト血清アルブミンと少なくとも1種の非ヒト血清アルブミンの両方に特異的に結合する、本発明の1つの単一可変ドメインを含むリガンドもしくは2つ以上の単一可変ドメインを含むリガンドまたはその機能的に活性なフラグメントをコードする単離された核酸が包含される。さらに、本明細書には、ベクターおよびまたは発現ベクター、該ベクターを含む宿主細胞例えば非ヒト宿主細胞、またはヒトもしくはヒト胚から単離されていない宿主細胞、例えば、ベクターで形質転換された植物もしくは動物細胞およびまたは細胞株、前記ベクターによってコードされる、血清アルブミンに特異的に結合する、1つの単一可変ドメインまたは2つ以上の単一可変ドメインを含む1つ以上の可変ドメイン、融合タンパク質もしくはリガンド、またはそのフラグメントを発現およびまたは産生させる方法を包含し、その方法は、場合によって、1つ以上の可変ドメイン、融合タンパク質もしくはリガンド、またはそのフラグメントが発現されるように宿主細胞を培養し、任意で、血清アルブミンに特異的に結合する、1つの単一可変ドメインまたは2つ以上の単一可変ドメインを含むリガンドを宿主細胞の培養培地から回収することを含む。また、本明細書に記載のリガンドを、血清アルブミン、およびまたは血清アルブミン以外の1つ以上の標的と接触させる方法が包含され、そして前記接触がinvitroである方法だけでなく、本明細書に記載の可変ドメイン、融合タンパク質またはリガンドのいずれかを個々の宿主動物または細胞にinvivoおよびまたはexvivoで投与する方法も包含される。好ましくは、血清アルブミンおよびまたは非ヒト血清アルブミンに対する単一可変ドメインと、血清アルブミン以外の1つ以上の標的に対する1つ以上のドメインとを含む、本明細書に記載のリガンドを投与することは、その抗標的リガンドの半減期を高めるだろう。前記ドメイン、融合タンパク質もしくは単一ドメイン含有リガンドまたはそのフラグメントをコードする核酸分子は、本明細書において企図される。前記核酸分子をコードするベクターは本明細書中で企図され、これらの発現ベクターの1つ以上を含む細胞株または生物に由来する宿主細胞も同様に企図される。また、上記の核酸、べクターおよび宿主細胞のいずれかを含むが、好ましくはそれらに限定されない、任意のドメイン、融合タンパク質またはリガンドの生産方法も企図される。本発明の一態様は、本発明による可変ドメイン、または本発明の多重特異性リガンド、または本発明の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。本発明の一態様は、配列番号25~45のいずれか1つから選択されるヌクレオチド配列、または選択された前記配列に対して少なくとも70、75、80、85、90、95、96、97、98または99同一であるヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。本発明の一態様は、本発明の核酸を含むベクターを提供する。本発明の一態様は、該ベクターを含む単離された宿主細胞を提供する。ライブラリーベクター系、単一可変ドメインの組み合わせ、二重特異性リガンドの特性解析、二重特異性リガンドの構造、二重特異性リガンドの構築に用いるスカフォールド、抗血清アルブミンdAbおよび多重特異性リガンドおよび半減期増強リガンドの使用、ならびに抗血清アルブミンdAbを含む組成物および製剤の詳細については、WO2008096158を参照されたい。これらの開示内容は、本発明のドメイン、リガンド、融合タンパク質、コンジュゲート、核酸、ベクター、宿主および組成物に関する指針を含めて、本発明で使用するための指針を与えるために、参照により本明細書に組み入れられる。例証抗SA免疫グロブリン単一可変ドメインの選択および親和性成熟は、例えばWO2008096158、WO2010094722およびWO2010094723に記載されている。PCTEP201006112には、多くのVH配列を含む抗SA免疫グロブリン単一可変ドメインの親配列が記載されている。親配列DOM7r31配列番号22、DOM7r36配列番号23およびDOM7r92配列番号24は、実質的に上記のようなVHナイーブライブラリーのクロスオーバー選択ヒトおよびラットSAと、それに続いてヒトおよびラットSAに対するスクリーニングによって得られた。更なる選択は以下のように行った:DOM7r31およびDOM7r36の個々のエラープローンライブラリーEPを作製した。DOM7r92親クローンはプールし、単一のEPエラープローンライブラリーに合わせ、一緒にスクリーニングした。個々のライブラリーはすべて2×109PFUmLより大きかった。選択は、クロスオーバー選択により、可溶性抗原ビオチンHSA;ビオチンRSA;2Marvelでブロッキングで抗原濃度を下げながら4ラウンド行った。ラウンド1は1μMHASまたはRSA、ラウンド2は1μMRSAまたはHSA、続いて更なる2回のラウンドの選択はそれぞれ100nMおよび10nMで、ラウンド2と同じ抗原で行った。R3およびR4の双方の結果物から約3000クローンが上清BIAcoreによってスクリーニングされ、このクローンをオフ速度kd;sec1のみでランク付けした。異種間の反応性ヒト、カニクイザル、ラットおよびマウスSAへの結合および生化学的特性溶液内状態および熱安定性に基づいて3つの系統を選択した。2回目の親和性成熟において、上記の3つの親系統に基づいて、ライブラリーサイズが1×108~1×109PFUmLの範囲の14NNKのCDRライブラリークローンあたり45アミノ酸が多様化を構築した。ビオチン化した可溶性抗原に対し、クロスオーバー選択を使用して上記のように4ラウンドの選択を実施した。選択を2つの群に分けた:1群:ラウンド11μMのヒトSA、ラウンド21μMのラットSA、ラウンド310nMのラットSA、ラウンド41nMのラットSA。2群:ラウンド11μMのラットSA、ラウンド21μMのヒトSA、ラウンド310nMのヒトSA、ラウンド41nMのヒトSA。ラウンド3およびラウンド4の選択の結果物を使用してヒト、ラット、カニクイザルおよびマウスSAに対してBIAcoreスクリーニングを実施した。発現したdAbを含む清澄化大腸菌培養上清記載したような30°Cで48時間のOnEx発現をBIAcoreスクリーニングに使用し、オフ速度の改善に基づいて陽性のクローンを選択した。30°Cで48時間、Onex培地を入れた05Lの振とうフラスコ250rpm中で細菌上清としてユニークなdAbを発現させた。遠心分離によって細菌細胞から細胞培養物を清澄化させた。清澄化した培養培地から、プロテインAストリームラインへの吸着、続いて100mMグリシンpH20による溶出によって、dAbを精製した。AlbudAbのヒト、ラット、マウスおよびカニクイザル血清アルブミンへの結合親和性KDを決定するために、精製したdAbを、様々な種の血清アルブミンを共有結合させたCM5BIacoreチップを使用して、5000nM~39nMの範囲の濃度5000nM、2500nM、1250nM、3125nM、15625nM、78125nM、390625nMでBIAcoreで分析した。MSA抗原はSigmaから入手し本質的に脂肪酸を含まない、~99、凍結乾燥粉末CatNoA3559、CSAはprometicblueresinAmershamを使用してカニクイザル血清アルブミンから精製した。生物物理学的特性解析:25Lの振とうフラスコでのルーチンの細菌発現レベルは、Onex培地中で30°Cで48時間、250rpmで培養した後に分光光学的に測定した。生物物理学的特性はSECMALLSおよびDSCで測定した。SECMALLSは、溶液中の高分子を特性解析するための非侵襲的な手法である。簡単に説明すると、タンパク質を、その流体力学的特性に従って、サイズ排除クロマトグラフィーにより分離する。分離後、そのタンパク質が光を散乱させる傾向を、多角度レーザー光散乱検出器を用いて測定する。タンパク質が検出器を通過している間の散乱光の強度を角度の関数として測定する。この測定を、インライン屈折率検出器を用いて測定したタンパク質濃度と組み合わせると、適切な式を用いるモル質量の計算が可能となる。溶出ピークの中間点での最高濃度は、1mgmLのタンパク質溶液の初期ローディングで約810μMであり、結果的にこれがMALLSによってタンパク質の溶液内状態を測定する濃度である。MALLSの結果:単一VHAlbudAbは14kDaの大きさである。MALLSで測定して14~28kDaの間の任意の値が自己会合または二量体形成の程度を示すすなわち16kDaは試験した条件下で主に単量体であり、22kDaはMALLS条件下で二量体化する強い傾向を示す。DSC:簡単に説明すると、タンパク質を180°C時の一定速度で加熱し、熱変性に伴う検出可能な熱変化を測定する。転移中間点が測定されるが、これはタンパク質の50がその天然のコンフォメーションをとり、残りの50が変性されるときの温度として説明される。ここでは、検査したタンパク質のほとんどが完全にはリフォールディングしないため、見かけの転移中間点をDSCにより測定した。Tmが高ければ高いほど、その分子は安定している。用いたソフトウェアパッケージはOriginv70383であった。DSCの結果:DSC実験でのタンパク質の濃度は実際の反応セル中で1mgmLであり、MALLSと比較してずっと高濃度である。この高濃度によって、表1に示すように、一部のAlbudAbで2つのappTmが存在する理由の一部が説明できる。第一のTmは二量体複合体の解離を構成し、第二のTmは実際のAlbudAbタンパク質のアンフォールディングを示す。VHdAbの性質を以下の表1にまとめる。表面プラズモン共鳴SPRを用い、ヒト、カニクイザルcyno、ラットおよびマウスの血清アルブミンに対するAlbudAb商標抗血清アルブミンdAbの交差反応性を測定した。この場合、Biacore商標を使用した。本明細書に記載するdAbの全てについて上清のスクリーニングおよび結合速度の測定のためにBiacore商標20003000を使用した。より広範囲の種のSA合計12種に対するリードVkおよびVHAlbudAbの交差反応性の測定のためにはBiacore商標T100を使用した。タンパク質サンプルをBIAcore20003000実験について記載したようにT100BIAcore上で通過させた。ここで、BIAcore用緩衝液HBで精製タンパク質を2倍ずつ5μMから39nMまで連続希釈した希釈液を、流速50μL分、接触時間60秒間、解離200秒間で行った。BIAcoreT100は、BIAcore20003000よりも技術的に進歩したものであり、高い感度を有し、主観的なデータ解析が少なくなるように解析ソフトウェアが改良されている。適切な場合、動的Langmuir11フィッティングモデルを使用した。非常に速いオン速度またはオフ速度のために動的適合ルーチンができない場合、代わりに定常状態の適合値を用いた。実施例2IFNα2bVhAlbudabラットPK研究クローニングおよび発現親和性成熟させたVHAlbudabをインターフェロンα2bIFNα2bに連結し、AlbudAbの有用なPKが融合タンパク質で維持されるか否かを測定した。IFNα2bを、TVAAPSリンカー領域を介してAlbudAbに連結したWO2007085814を参照されたい。構築物をSOEPCRHorton等、Gene77p61の方法による単一重複伸長によってクローニングした。AlbudAbおよびIFN配列のPCR増幅は、TVAAPSリンカー領域で重複する約15塩基対のプライマーを使用して別個に実施した。断片を別個に精製し、次いでフランキングプライマーのみを使用してSOE単一重複伸長PCR伸長反応で組み立てた。組み立てたPCR産物を制限酵素BamHIおよびHindIIIを使用して切断し、細胞培地内への発現を容易にするN末端VJ2CマウスIgG分泌リーダー配列を有するpTT5誘導体の哺乳動物発現ベクター、pDOM50中の対応部位に遺伝子をライゲートした。QIAフィルターmegaprepQiagenを使用してプラスミドDNAを調製した。1μgmlのDNAを293FectinでHEK293E細胞中にトランスフェクトし、無血清培地中で増殖させた。タンパク質を培地中で5日間発現させ、proteinA親和性樹脂を使用して培養上清から精製し、100mMグリシンpH2で溶出させた。タンパク質を1mgml以上となるように濃縮し、PBSにバッファー交換して、QスピンカラムVivascienceでエンドトキシンを枯渇させた。ラットでの血清半減期の測定DOM7r31103myc;DOM7r36100myc;DOM7r92100myc;DOM7r92101mycのインターフェロンAlbudAb融合物をpDOM30ベクター中にクローニングした。それぞれのAlbudAbで、2050mgの量をHEK293哺乳動物細胞中で上記のように発現させ、清澄化した上清からproteinA親和性樹脂を使用して精製し、100mMグリシンpH2で溶出させた。このタンパク質を1mgmL以上になるまで濃縮し、PBSにバッファー交換し、QスピンカラムVivascienceでエンドトキシンを枯渇させた。ラットの薬物動態PK解析のために、AlbudAbを単回のiv注射で20mgkg投与した。血清サンプルを016、1、4、12、24、48、72、120、168時間の時点で採取した。AlbudAbhIFNα2分子のPK特性を測定するために、invivo薬物動態PK試験で用いた動物サンプルを記載した手法を用いて試験した。このアッセイで、マウス抗ヒトIFNα2モノクローナル抗体PBLBiomedicalLaboratoriesCatNo211051を96ウェルの標準的な結合MSDプレートの表面上に捕捉する。次いでこの固定化したmAbを用いて血清サンプル中のAlbudAbヒトIFNα2を捕捉する。結合したAlbudAbヒトIFNαを、適切なスルホタグを付けた検出用抗体ウサギ抗VHスルホタグ;社内供給バッチ090430DR1を使用して検出する。アッセイからのシグナルはサンプル中のAlbudabヒトIFNα2の量に比例しており、校正曲線から血清中の実際のμgmL量に変換することができる。ラットの血清は、マトリクス適合の決定のために10で含めたSeraLabsCatNoS909D。結果を表6に示す。試験した全てのAlbudAbが、様々な程度に血清半減期延長能を示し陰性対照HEL4dAbはラットで20分のT12を有する、この傾向は計算したAUCでも見ることができ、最高値が最長のt12であった。最も長い血清半減期は406時間であり、ラット血清アルブミンの血清半減期と近似している。ラットPK:hIFNa2bDOM7r31103myc;hIFNa2bDOM7r36100myc;hIFNa2bDOM7r92100myc;hIFNa2bDOM7r92101mycVkAlbudAbリードについて記載したように、IFNα2bVHAlbudAb融合物について、簡略化ラットPKのfeedandbleed試験を行った。治療用タンパク質に融合させると、ベースのAlbudabは通常SAに対する親和性が約210倍低下することが示された。このことから、対応するベースのAlbudAbと比較したIFN融合物の親和性の違いが説明される上記の表6。本明細書で記載するIFNAlbudab融合物は、IFNVkAlbudAb融合物について先に記載したものWO2010094723WO2010094722を参照されたいと同じKDとT12または血清アルブミンに対する親和性と血清滞留時間との直接的な相関性を示す。