"次の構造式の2,4-ピリミジンジアミン化合物であり:その塩、水和物、溶媒和物およびN-オキシドを含み、ここで:L1は直接結合あるいはリンカーであり;L2は直接結合あるいはリンカーであり;XはNおよびCHから成るグループから選択され;YはO、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR35およびNR37から成るグループから選択され;ZはO、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR35およびNR37から成るグループから選択され;R5はR6、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC1-C4アルカニル、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC2-C4アルケニル、および一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC2-C4アルキニルから成るグループから選択され;各R6はそれぞれに独立して、水素、電気陰性基、-ORd、-SRd、C1-C3ハロアルキルオキシ、C1-C3パーハロアルキルオキシ、-NRcRc、ハロゲン、C1-C3ハロアルキル、C1-C3パーハロアルキル、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SORd、-SO2Rd、-SO2ORd、-SONRcRc、-SO2NRcRc、-OSORd、-OSO2Rd、-OSO2ORd、-OSONRcRc、-OSO2NRcRc、-CORd、-COORd、-CONRcRc、-CNHNRcRc、-OCORd、-SCORd、-OCOORd、-SCOORd、-OCONRcRc、-SCONRcRc、-OCNHNRcRc、-SCNHNRcRc、-[NHCO]nRd、-[NHCO]nORd、-[NHCO]nNRcRc、および-[NHCNH]nNRcRc、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC5-C10アリール、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたフェニル、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC6-C16アリールアルキル、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換された5-10員のヘテロアリール、および一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換された6-16員のヘテロアリールアルキルからなるグループから選択され;R8はRa、Rb、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで置換されたRa、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで置換された-ORa、-BORa2、-BNRcRc2、-CH2m-Rb、-CHRam-Rb、-O-CH2m-Rb、-S-CH2m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRaRb2、-O-CHRam-Rb、-O-CH2m-CH[CH2mRb]Rb、-S-CHRam-Rb、-CONH-CH2m-Rb、-CONH-CHRam-Rb、-O-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-S-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-O-CHRam-CONH-CHRam-Rb、-S-CHRam-CONHCHRam-Rb、-NH-CH2m-Rb、-NH-CHRam-Rb、-NH[CH2mRb]、-N[CH2mRb]2、-NH-CO-NH-CH2m-Rb、-NH-CO-CH2m-CHRbRbおよび-NH-CH2m-CO-NH-CH2m-Rbから成るグループから選択され;各R31はそれぞれに独立してメチルまたはC1-C6アルキルであり;各R35はそれぞれに独立して水素およびR8から成るグループから選択されるか、あるいは同じ炭素原子に結合した二つのR35はまとまってオキソ=O、NHまたはNR38基を形成し、他の二つのR35がそれぞれに独立して水素およびR8から成るグループから選択され;各R36は独立して水素およびC1-C6アルキルから成るグループから選択され;各R37は独立して水素およびプログループから成るグループから選択され;R38はC1-C6アルキルおよびC5-C14アリールから成るグループから選択され;各Raはそれぞれに独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、シクロヘキシル、C4-C11シクロアルキルアルキル、C5-C10アリール、フェニル、C6-C16アリールアルキル、ベンジル、2-6員のヘテロアルキル、3-8員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4-11員のシクロヘテロアルキルアルキル、5-10員のヘテロアリールおよび6-16員のヘテロアリールアルキルから成るグループから選択され;各Rbは=O、-ORd、C1-C3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SORd、-SO2Rd、-SO2ORd、-SONRcRc、-SO2NRcRc、-OSORd、-OSO2Rd、-OSO2ORd、-OSO2NRcRc、-CORd、-COORd、-CONRcRc、-CNHNRcRc、-CNRaNRcRc、-CNOHRa、-CNOHNRcRc、-OCORd、-OCOORd、-OCONRcRc、-OCNHNRcRc、-OCNRaNRcRc、-[NHCO]nRd、-[NRaCO]nRd、-[NHCO]nORd、-[NRaCO]nORd、-[NHCO]nNRcRc、-[NRaCO]nNRcRc、-[NHCNH]nNRcRcおよび-[NRaCNRa]nNRcRcから成るグループから独立して選択された適切な基であり;各Rcはそれぞれに独立して保護基またはRaであるか、あるいはまた各Rcはそれが結合している窒素原子とまとまって、5から8員のシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロアリールは、一つ以上の同一のまたは異なった追加的なヘテロ原子を任意的に含み得、また一つ以上の同一のまたは異なったRaあるいは適切なRb基で任意的に置換され得;各Rdはそれぞれ独立して保護基またはRaであり;各mはそれぞれ独立して1から3までの整数であり;各nはそれぞれ独立して0から3までの整数であり;yyは1から6である化合物。R5がフルオロである請求項1に記載の化合物。R6が水素である請求項2に記載の化合物。YおよびZがそれぞれに独立してOおよびNHから成るグループから選択された、請求項1に記載の化合物。XがCHである請求項4に記載の化合物。YおよびZがそれぞれOである、請求項5に記載の化合物。各R35が水素である請求項6に記載の化合物。YがOでZがNHである、請求項5に記載の化合物。以下の化学式の2,4-ピリミジンジアミン化合物であり:その塩、水和物、溶媒和物およびN-オキシドを含み、ここで:L1は直接結合あるいはリンカーであり;L2は直接結合あるいはリンカーであり;R2は二つのRb基による二基置換フェニル基であるか、またはR2は三つのRb基による三基置換フェニル基であり;XはNおよびCHから成るグループから選択され;YはO、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR35およびNR37から成るグループから選択され;ZはO、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR35およびNR37から成るグループから選択され;R5はR6、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC1-C4アルカニル、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC2-C4アルケニル、および一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC2-C4アルキニルから成るグループから選択され;各R6はそれぞれに独立して、水素、電気陰性基、-ORd、-SRd、C1-C3ハロアルキルオキシ、C1-C3パーハロアルキルオキシ、-NRcRc、ハロゲン、C1-C3ハロアルキル、C1-C3パーハロアルキル、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SORd、-SO2Rd、-SO2ORd、-SONRcRc、-SO2NRcRc、-OSORd、-OSO2Rd、-OSO2ORd、-OSONRcRc、-OSO2NRcRc、-CORd、-COORd、-CONRcRc、-CNHNRcRc、-OCORd、-SCORd、-OCOORd、-SCOORd、-OCONRcRc、-SCONRcRc、-OCNHNRcRc、-SCNHNRcRc、-[NHCO]nRd、-[NHCO]nORd、-[NHCO]nNRcRc、および-[NHCNH]nNRcRc、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC5-C10アリール、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたフェニル、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC6-C16アリールアルキル、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換された5-10員のヘテロアリール、および一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換された6-16員のヘテロアリールアルキルからなるグループから選択され;R8はRa、Rb、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで置換されたRa、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbでに置換された-ORa、-BORa2、-BNRcRc2、-CH2m-Rb、-CHRam-Rb、-O-CH2m-Rb、-S-CH2m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRaRb2、-O-CHRam-Rb、-O-CH2m-CH[CH2mRb]Rb、-S-CHRam-Rb、-CONH-CH2m-Rb、-CONH-CHRam-Rb、-O-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-S-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-O-CHRam-CONH-CHRam-Rb、-S-CHRam-CONHCHRam-Rb、-NH-CH2m-Rb、-NH-CHRam-Rb、-NH[CH2mRb]、-N[CH2mRb]2、-NH-CO-NH-CH2m-Rb、-NH-CO-CH2m-CHRbRbおよび-NH-CH2m-CO-NH-CH2m-Rbから成るグループから選択され;各R35はそれぞれに独立して水素およびR8から成るグループから選択されるか、あるいは同じ炭素原子に結合した二つのR35はまとまってオキソ=O、NHまたはNR38基を形成し、他の二つのR35がそれぞれに独立して水素およびR8から成るグループから選択され;各R36は独立して水素およびC1-C6アルキルから成るグループから選択され;各R37は独立して水素およびプログループから成るグループから選択され;R38はC1-C6アルキルおよびC5-C14アリールから成るグループから選択され各Raはそれぞれに独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、シクロヘキシル、C4-C11シクロアルキルアルキル、C5-C10アリール、フェニル、C6-C16アリールアルキル、ベンジル、2-6員のヘテロアルキル、3-8員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4-11員のシクロヘテロアルキルアルキル、5-10員のヘテロアリールおよび6-16員のヘテロアリールアルキルから成るグループから選択され;各Rbは=O、-ORd、C1-C3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SORd、-SO2Rd、-SO2ORd、-SONRcRc、-SO2NRcRc、-OSORd、-OSO2Rd、-OSO2ORd、-OSO2NRcRc、-CORd、-COORd、-CONRcRc、-CNHNRcRc、-CNRaNRcRc、-CNOHRa、-CNOHNRcRc、-OCORd、-OCOORd、-OCONRcRc、-OCNHNRcRc、-OCNRaNRcRc、-[NHCO]nRd、-[NRaCO]nRd、-[NHCO]nORd、-[NRaCO]nORd、-[NHCO]nNRcRc、-[NRaCO]nNRcRc、-[NHCNH]nNRcRcおよび-[NRaCNRa]nNRcRcから成るグループから独立して選択された適切な基であり;各Rcはそれぞれに独立して保護基またはRaであるか、あるいはまた各Rcはそれが結合している窒素原子とまとまって、5から8員のシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロアリールは、一つ以上の同一のまたは異なった追加的なヘテロ原子を任意的に含み得、また一つ以上の同一のまたは異なったRaあるいは適切なRb基で任意的に置換され得;各Rdはそれぞれ独立して保護基またはRaであり;各mはそれぞれ独立して1から3までの整数であり;各nはそれぞれ独立して0から3までの整数であり;ここでN4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-N2-3-クロロ-4-メトキシフェニル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-N2-3,5-ジメトキシフェニル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;N2-3,4-ジクロロフェニル-N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-N2-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;N2-3,5-ジクロロフェニル-N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;N2-3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル-N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;N2-3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルフェニル-N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;N2-3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;およびN2-3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル-N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミンを含まないことを条件とする化合物。以下の化学構造式の化合物であり:ならびにその塩、水和物、溶媒和物、N-オキシド、およびプロドラッグであり、ここで:R2は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリール、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリールから成るグループから選択され;R6aは、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C10アリール、または一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニルであり;R8はRa、Rb、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで置換されたRa、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで置換された-ORa、-BORa2、-BNRcRc2、-CH2m-Rb、-CHRam-Rb、-O-CH2m-Rb、-S-CH2m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRaRb2、-O-CHRam-Rb、-O-CH2m-CH[CH2mRb]Rb、-S-CHRam-Rb、-CONH-CH2m-Rb、-CONH-CHRam-Rb、-O-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-S-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-O-CHRam-CONH-CHRam-Rb、-S-CHRam-CONHCHRam-Rb、-NH-CH2m-Rb、-NH-CHRam-Rb、-NH[CH2mRb]、-N[CH2mRb]2、-NH-CO-NH-CH2m-Rb、-NH-CO-CH2m-CHRbRbおよび-NH-CH2m-CO-NH-CH2m-Rbから成るグループから選択され;各Raはそれぞれに独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、シクロヘキシル、C4-C11シクロアルキルアルキル、C5-C10アリール、フェニル、C6-C16アリールアルキル、ベンジル、2-6員のヘテロアルキル、3-8員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4-11員のシクロヘテロアルキルアルキル、5-10員のヘテロアリールおよび6-16員のヘテロアリールアルキルから成るグループから選択され;各Rbは=O、-ORd、C1-C3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SORd、-SO2Rd、-SO2ORd、-SONRcRc、-SO2NRcRc、-OSORd、-OSO2Rd、-OSO2ORd、-OSO2NRcRc、-CORd、-COORd、-CONRcRc、-CNHNRcRc、-CNRaNRcRc、-CNOHRa、-CNOHNRcRc、-OCORd、-OCOORd、-OCONRcRc、-OCNHNRcRc、-OCNRaNRcRc、-[NHCO]nRd、-[NRaCO]nRd、-[NHCO]nORd、-[NRaCO]nORd、-[NHCO]nNRcRc、-[NRaCO]nNRcRc、-[NHCNH]nNRcRcおよび-[NRaCNRa]nNRcRcから成るグループから独立して選択された適切な基であり;各Rcはそれぞれに独立して保護基またはRaであるか、あるいはまた各Rcはそれが結合している窒素原子とまとまって、5から8員のシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロアリールは、一つ以上の同一のまたは異なった追加的なヘテロ原子を任意的に含み得、また一つ以上の同一のまたは異なったRaあるいは適切なRb基で任意的に置換され得;各mはそれぞれ独立して1から3までの整数であり;各nはそれぞれ独立して0から3までの整数であり;R35は水素あるいは適切なR8であり;またR45は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基により任意的に置換されたC3-C8シクロアルキルである化合物。以下の化学構造式の化合物であり:ならびにその塩、水和物、溶媒和物、およびN-オキシドであり、ここで:R2はおよびから成るグループから選択され、ここで各R21は独立してハロゲン原子、または一つ以上の同一のあるいは異なったハロ基により任意的に置換されたアルキル、R22およびR23はそれぞれに独立して水素原子、一つ以上の同一のあるいは異なったハロ基により任意的に置換されたメチルまたはエチルであり;R4は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキルであり;そしてR8はRa、Rb、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで置換されたRa、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで置換された-ORa、-BORa2、-BNRcRc2、-CH2m-Rb、-CHRam-Rb、-O-CH2m-Rb、-S-CH2m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRaRb2、-O-CHRam-Rb、-O-CH2m-CH[CH2mRb]Rb、-S-CHRam-Rb、-CONH-CH2m-Rb、-CONH-CHRam-Rb、-O-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-S-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-O-CHRam-CONH-CHRam-Rb、-S-CHRam-CONHCHRam-Rb、-NH-CH2m-Rb、-NH-CHRam-Rb、-NH[CH2mRb]、-N[CH2mRb]2、-NH-CO-NH-CH2m-Rb、-NH-CO-CH2m-CHRbRbおよび-NH-CH2m-CO-NH-CH2m-Rbから成るグループから選択され;各Raはそれぞれに独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、シクロヘキシル、C4-C11シクロアルキルアルキル、C5-C10アリール、フェニル、C6-C16アリールアルキル、ベンジル、2-6員のヘテロアルキル、3-8員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4-11員のシクロヘテロアルキルアルキル、5-10員のヘテロアリールおよび6-16員のヘテロアリールアルキルから成るグループから選択され;各Rbは=O、-ORd、C1-C3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SORd、-SO2Rd、-SO2ORd、-SONRcRc、-SO2NRcRc、-OSORd、-OSO2Rd、-OSO2ORd、-OSO2NRcRc、-CORd、-COORd、-CONRcRc、-CNHNRcRc、-CNRaNRcRc、-CNOHRa、-CNOHNRcRc、-OCORd、-OCOORd、-OCONRcRc、-OCNHNRcRc、-OCNRaNRcRc、-[NHCO]nRd、-[NRaCO]nRd、-[NHCO]nORd、-[NRaCO]nORd、-[NHCO]nNRcRc、-[NRaCO]nNRcRc、-[NHCNH]nNRcRcおよび-[NRaCNRa]nNRcRcから成るグループから独立して選択された適切な基であり;各Rcはそれぞれに独立して保護基またはRaであるか、あるいはまた各Rcはそれが結合している窒素原子とまとまって、5から8員のシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロアリールは、一つ以上の同一のまたは異なった追加的なヘテロ原子を任意的に含み得、また一つ以上の同一のまたは異なったRaあるいは適切なRb基で任意的に置換され得;各Rdは独立してRaであり;各mは独立して1から3の整数であり;また各nは独立して0から3の整数である化合物。以下の化学構造式の化合物であり:ならびにその塩、水和物、溶媒和物、およびN-オキシドであり、ここで:R2は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリール、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリールから成るグループから選択され;R4は水素、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリール、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリールから成るグループから選択され;そしてR8はRa、Rb、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで置換されたRa、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで置換された-ORa、-BORa2、BNRcRc2、-CH2m-Rb、-CHRam-Rb、-O-CH2m-Rb、-S-CH2m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRaRb2、-O-CHRam-Rb、-O-CH2m-CH[CH2mRb]Rb、-S-CHRam-Rb、-CONH-CH2m-Rb、-CONH-CHRam-Rb、-O-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-S-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-O-CHRam-CONH-CHRam-Rb、-S-CHRam-CONHCHRam-Rb、-NH-CH2m-Rb、-NH-CHRam-Rb、-NH[CH2mRb]、-N[CH2mRb]2、-NH-CO-NH-CH2m-Rb、-NH-CO-CH2m-CHRbRbおよび-NH-CH2m-CO-NH-CH2m-Rbから成るグループから選択され;各Raはそれぞれに独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、シクロヘキシル、C4-C11シクロアルキルアルキル、C5-C10アリール、フェニル、C6-C16アリールアルキル、ベンジル、2-6員のヘテロアルキル、3-8員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4-11員のシクロヘテロアルキルアルキル、5-10員のヘテロアリールおよび6-16員のヘテロアリールアルキルから成るグループから選択され;各Rbは=O、-ORd、C1-C3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SORd、-SO2Rd、-SO2ORd、-SONRcRc、-SO2NRcRc、-OSORd、-OSO2Rd、-OSO2ORd、-OSO2NRcRc、-CORd、-COORd、-CONRcRc、-CNHNRcRc、-CNRaNRcRc、-CNOHRa、-CNOHNRcRc、-OCORd、-OCOORd、-OCONRcRc、-OCNHNRcRc、-OCNRaNRcRc、-[NHCO]nRd、-[NRaCO]nRd、-[NHCO]nORd、-[NRaCO]nORd、-[NHCO]nNRcRc、-[NRaCO]nNRcRc、-[NHCNH]nNRcRcおよび-[NRaCNRa]nNRcRcから成るグループから選択された適切な基であり;各Rcはそれぞれに独立して保護基またはRaであるか、あるいはまた各Rcはそれが結合している窒素原子とまとまって、5から8員のシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロアリールは、一つ以上の同一のまたは異なった追加的なヘテロ原子を任意的に含み得、また一つ以上の同一のまたは異なったRaあるいは適切なRb基で任意的に置換され得;各Rdは独立してRaであり;各mは独立して1から3の整数であり;各nは独立して0から3の整数であり;そしてR55は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリール、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリールから成るグループから選択される化合物。以下の化学構造式の化合物であり:ならびにその塩、水和物、溶媒和物、およびN-オキシドであり、ここで:R4は水素、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリール、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリールから成るグループから選択され;そしてR8はRa、Rb、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで置換されたRa、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで置換された-ORa、-BORa2、BNRcRc2、-CH2m-Rb、-CHRam-Rb、-O-CH2m-Rb、-S-CH2m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRaRb2、-O-CHRam-Rb、-O-CH2m-CH[CH2mRb]Rb、-S-CHRam-Rb、-CONH-CH2m-Rb、-CONH-CHRam-Rb、-O-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-S-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-O-CHRam-CONH-CHRam-Rb、-S-CHRam-CONHCHRam-Rb、-NH-CH2m-Rb、-NH-CHRam-Rb、-NH[CH2mRb]、-N[CH2mRb]2、-NH-CO-NH-CH2m-Rb、-NH-CO-CH2m-CHRbRbおよび-NH-CH2m-CO-NH-CH2m-Rbから成るグループから選択され;各Raはそれぞれに独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、シクロヘキシル、C4-C11シクロアルキルアルキル、C5-C10アリール、フェニル、C6-C16アリールアルキル、ベンジル、2-6員のヘテロアルキル、3-8員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4-11員のシクロヘテロアルキルアルキル、5-10員のヘテロアリールおよび6-16員のヘテロアリールアルキルから成るグループから選択され;各Rbは=O、-ORd、C1-C3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SORd、-SO2Rd、-SO2ORd、-SONRcRc、-SO2NRcRc、-OSORd、-OSO2Rd、-OSO2ORd、-OSO2NRcRc、-CORd、-COORd、-CONRcRc、-CNHNRcRc、-CNRaNRcRc、-CNOHRa、-CNOHNRcRc、-OCORd、-OCOORd、-OCONRcRc、-OCNHNRcRc、-OCNRaNRcRc、-[NHCO]nRd、-[NRaCO]nRd、-[NHCO]nORd、-[NRaCO]nORd、-[NHCO]nNRcRc、-[NRaCO]nNRcRc、-[NHCNH]nNRcRcおよび-[NRaCNRa]nNRcRcから成るグループから独立して選択された適切な基であり;各Rcはそれぞれに独立して保護基またはRaであるか、あるいはまた各Rcはそれが結合している窒素原子とまとまって、5から8員のシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロアリールは、一つ以上の同一のまたは異なった追加的なヘテロ原子を任意的に4発明の要約一つの態様において、当発明は、以下により詳しく説明されるように、おびただしい数の生物活性を有した新規の2,4-ピリミジンジアミン化合物を提供する。当該化合物は、通常以下の構造式および番号付けの方式を有する2,4-ピリミジンジアミン核を含む:当発明の化合物は第2級アミンを形成するためにC2窒素N2で置換され、またさらにC4窒素N4、C5およびまたはC6の位置のうち一つ以上の位置で置換される。N4で置換された場合、置換基は第2級アミンを形成する。N2の置換基も他の位置の任意的な置換基と同様、広範囲にわたる特徴および物理化学的特性を有する。例えば、置換基は分岐、直鎖、直鎖または環状アルキル、分岐、直鎖または環状ヘテロアルキル、単環または多環アリル、単環または多環ヘテロアリルまたはこれらの基の組み合わせであり得る。これらの置換基は、以下にさらに詳しく説明されるように、さらに置換されることがある。N2およびまたはN4置換基は、それらの対応する窒素原子に直接結合している場合も、あるいは同一のまたは異なったリンカーを通して対応する窒素原子から離れている場合もある。リンカーの性質は多様であり、分子の一つの部分を別の部分から隔てるために有用な原子あるいは基の実質的にいかなる組み合わせでも含まれる可能性がある。例えばリンカーは炭化水素架橋例えばメタノ、エタノ、プロパノ、プロパ[1]エノ、ブタノ、ブタ[1]エノ、ブタ[2]エノ、ブタ[1,3]ジエノなどのような飽和または不飽和アルキレノ、単環または多環炭化水素架橋例えば[1,2]ベンゼノ、[2,3]ナフタレノなど、単純な非環式ヘテロ原子またはヘテロアルキルジイル架橋例えば、-O-、-S-、-S-O-、-NH-、-PH-、-CO-、-CONH-、-SO-、-SO2-、-SONH-、-SO2NH-、-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH=CH-CH2-、その他、単環または多環ヘテロアリル架橋例えば、[3,4]フラノ、ピリジノ、チオフェノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピラジジノ、ピロリジノ、その他、あるいはこれらの架橋の組み合わせであり得る。N2、N4、C5およびまたはC6の位置の置換基は、任意的なリンカーと同様、一つ以上の同一のあるいは異なった置換基によってさらに置換されることがある。これらの置換基の性質は多様である。適切な置換基の非限定的な例には、分岐、直鎖あるいは環状のアルキル;単環あるいは多環アリル;分岐、直鎖あるいは環状のヘテロアルキル;単環あるいは多環ヘテロアリル;ハロ;分岐、直鎖あるいは環状のハロアルキル;ヒドロキシル;オキソ;チオキソ;分岐、直鎖あるいは環状のアルコキシ;分岐、直鎖あるいは環状のハロアルコキシ;トリフルオロメトキシ;単環あるいは多環のアリルオキシ;単環あるいは多環のヘテロアリルオキシ;エーテル;アルコール;硫化物;チオエーテル;スルファニルチオール;イミン;アゾ;アジド;アミン第1級、第2級、および第3級;二トリル任意の異性体;シアン酸塩任意の異性体;チオシアン酸塩任意の異性体;ニトロソ;ニトロ;ジアゾ;スルホキシド;スルホニル;スルホン酸;スルファミド;スルホンアミド;スルファミン酸エステル;アルデヒド;ケトン;カルボン酸;エステル;アミド;アミジン;フォルマジン;アミノ酸;アセチレン;カルバメート;ラクトン;ラクタム;グルコシド;グルコンユリド;スルホン;ケタール;アセタール;チオケタール;オキシム;オキサミド酸;オキサミドエステル、その他、およびこれらの基の組み合わせが含まれる。反応的な機能性を有する置換基は、当技術分野において周知であるように、保護されている場合も保護されていない場合もあり得る。一つの例示的な実施例において、当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、化学構造式Iによって表される化合物であり:その塩、水和物、溶媒和物およびN-オキシドを含み、ここで:L1およびL2はそれぞれに独立して、直接結合およびリンカーから成るグループから選択されており;R2およびR4は以下に記述されたものであり;R5は、R6;一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC1-C6アルキル;一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC1-C4アルカニル;一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC2-C4アルケニル;および一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC2-C4アルキニルから成るグループから選択され;各R6はそれぞれに独立して、水素、電気陰性基、-ORd、-SRd、C1-C3ハロアルキルオキシ、C1-C3パーハロアルキルオキシ、-NRcRc、ハロゲン、C1-C3ハロアルキル、C1-C3パーハロアルキル、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SORd、-SO2Rd、-SO2ORd、-SONRcRc、-SO2NRcRc、-OSORd、-OSO2Rd、-OSO2ORd、-OSONRcRc、-OSO2NRcRc、-CORd、-COORd、-CONRcRc、-CNHNRcRc、-OCORd、-SCORd、-OCOORd、-SCOORd、-OCONRcRc、-SCONRcRc、-OCNHNRcRc、-SCNHNRcRc、-[NHCO]nRd、-[NHCO]nORd、-[NHCO]nNRcRc、および-[NHCNH]nNRcRc、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC5-C10アリル、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたフェニル、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC6-C16アリルアルキル、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換された5-10員のヘテロアリル、および一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換された6-16員のヘテロアリルアルキルからなるグループから選択され;R8はRa、Rb、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで任意的に置換されたRa、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで任意的に置換された-ORa、-BORa2、BNRcRc2、-CH2m-Rb、-CHRam-Rb、-O-CH2m-Rb、-S-CH2m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRaRb2、-O-CHRam-Rb、-O-CH2m-CH[CH2mRb]Rb、-S-CHRam-Rb、-CONH-CH2m-Rb、-CONH-CHRam-Rb、-O-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-S-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-O-CHRam-CONH-CHRam-Rb、-S-CHRam-CONHCHRam-Rb、-NH-CH2m-Rb、-NH-CHRam-Rb、-NH[CH2mRb]、-N[CH2mRb]2、-NH-CO-NH-CH2m-Rb、-NH-CO-CH2m-CHRbRbおよび-NH-CH2m-CO-NH-CH2m-Rbから成るグループから選択され;各Raはそれぞれに独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、シクロヘキシル、C4-C11シクロアルキルアルキル、C5-C10アリル、フェニル、C6-C16アリルアルキル、ベンジル、2-6員のヘテロアルキル、3-8員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4-11員のシクロヘテロアルキルアルキル、5-10員のヘテロアリルおよび6-16員のヘテロアリルアルキルから成るグループから選択され;各Rbは=O、-ORd、C1-C3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、N3、-SORd、-SO2Rd、-SO2ORd、-SONRcRc、-SO2NRcRc、-OSORd、-OSO2Rd、-OSO2ORd、-OSO2NRcRc、-CORd、-COORd、-CONRcRc、-CNHNRcRc、-CNRaNRcRc、-CNOHRa、-CNOHNRcRc、-OCORd、-OCOORd、-OCONRcRc、-OCNHNRcRc、-OCNRaNRcRc、-[NHCO]nRd、-[NRaCO]nRd、-[NHCO]nORd、-[NRaCO]nORd、-[NHCO]nNRcRc、-[NRaCO]nNRcRc、-[NHCNH]nNRcRcおよび-[NRaCNRa]nNRcRcから成るグループから選択された適切な基であり;各Rcはそれぞれに独立して保護基またはRaであるか、あるいはまた各Rcはそれが結合している窒素原子とまとまって、5から8員のシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロアリールは、一つ以上の同一のまたは異なった追加的なヘテロ原子を任意的に含み得、また一つ以上の同一のまたは異なったRaあるいは適切なRb基で任意的に置換され得;各Rdはそれぞれ独立して保護基またはRaであり;各mはそれぞれ独立して1から3までの整数であり;また各nはそれぞれ独立して0から3までの整数である。一つの実施例において、R5はFであり、またR6は水素である。別の態様において当発明は、2,4-ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグを提供する。このようなプロドラッグは、プロドラッグの形態のままで活性である場合、あるいは生理的またはその他の条件下で活性薬物の形態に変換されるまで不活性である場合がある。当発明のプロドラッグにおいて、一つ以上の2,4-ピリミジンジアミン化合物の官能基が、一般的に加水分解、酵素的開裂あるいはその他の開裂機構により分子から開裂して官能基を生成する使用条件下で、プロモエティ中に含まれる。例えば、第1級または第2級アミノ基が、開裂して第1級または第2級アミノ基を生成する使用条件下でアミドプロモエティ中に含まれることがある。従って、当発明のプロドラッグには、活性2,4-ピリミジンジアミン薬剤化合物を生成する条件下で開裂する、一つ以上の2,4-ピリミジンジアミン化合物の官能基をマスクする、プログループと呼ばれる特殊な保護基が含まれる。プロモエティ中に包含するためにプログループによりマスクされる2,4-ピリミジンジアミン化合物内の官能基には、これらに限定はされないが、アミン第1級および第2級、ヒドロキシル、スルファニルチオール、カルボキシル、カルボニル、フェノール、カテコール、ジオール、アルキン、リン酸塩などが含まれる。希望の使用条件下で開裂可能なプロモエティを生成するのためにこのような官能基をマスクするのに適した、無数のプログループが当技術分野で知られている。これらのプログループはすべて、単独であれ組み合わせであれ、当発明のプロドラッグに含まれている。当発明のプロドラッグに含まれる可能性のある、第1級または第2級アミン基を生成するプロモエティの具体例には、これらに限定はされないが、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルおよびスルフェニルが含まれる。当発明のプロドラッグに含まれる可能性のある、スルファニル基を生成するプロモエティの具体例には、これらに限定はされないが、チオエーテル、例えばS-メチル誘導体モノチオ、ジチオ、オキシチオ、アミノチオアセタル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオ炭酸、チオカルバメート、非対称ジスルフィドなどが含まれる。当発明のプロドラッグに含まれる可能性のある、ヒドロキシル基を生成するプロモエティの具体例には、これらに限定はされないが、スルホン酸塩、エステルおよび炭酸塩が含まれる。当発明のプロドラッグに含まれる可能性のある、カルボキシル基を生成するプロモエティの具体例には、これらに限定はされないが、エステルシリルエステル、オキサミド酸エステルおよびチオエステルを含む、アミドおよびヒドラジドが含まれる。一つの例示的実施例において、当発明のプロドラッグは、RcおよびRdの保護基がプログループである化学構造式Iによって表される化合物である。別の例示的実施例において、当発明のプロドラッグは化学構造式IIによって表される化合物であり:その塩、水和物、溶媒和物およびN-オキシドを含み、ここで:R2、R4、R5、R6、L1およびL2は化学構造式Iについて先に定義されたものであり;R2bはプログループであり;R4bはプログループあるいは例えばメチルのようなアルキル基であり、またさらに例によって定義される。別の態様において、当発明は一つ以上の化合物およびまたは当発明のプロドラッグ、および適切な基材、賦形剤または希釈剤から成る組成物を提供する。基材、賦形剤または希釈剤の実際の特性は当該組成物の希望の使用法によって異なり、また獣医科での使用に適したまたは許容できるものからヒトヘの使用に適したまたは許容できるものヘと多岐に及んでいる。また別の態様では、当発明は2,4-ピリミジンジアミン化合物および当発明のプロドラッグの合成に有用な中間物質を提供する。一つの実施例において、当該中間物質は化学構造式IIIによって表される4-ピリミジンアミン:その塩、水和物、溶媒和物およびN-オキシドを含み、ここでR4、R5、R6およびL2は化学構造式Iについて先に定義されたものであり;LGは例えば-SO2Me、-SMeまたはハロ例えばF、Cl、Br、Iのような離脱基であり;またR4cは水素、プログループ、アルキル基あるいはここに記述されているようなものである。別の実施例において、中間物質は化学構造式IVによって表される2-ピリミジンアミンであり:その塩、水和物、溶媒和物およびN-オキシドを含み、ここでR2、R5、R6およびL1は化学構造式Iについて先に定義されたものであり;LGは例えば-SO2Me、-SMeまたはハロ例えばF、Cl、Br、Iのような離脱基である。さらに別の実施例において、当該中間物質は化学構造式Vによって表される4-アミノ-あるいは4-ヒドロキシ-2-ピリミジンアミンであり:その塩、水和物、溶媒和物およびN-オキシドを含み、ここでR2、R5、R6およびL1は化学構造式Iについて先に定義されたものであり、R7はアミノ基あるいはヒドロキシル基であり、またR2cは水素あるいはプログループである。別の実施例において、当該中間物質は化学構造式VIによって表されるN4-置換シトシンであり:その塩、水和物、溶媒和物およびN-オキシドを含み、ここでR4、R5、R6およびL2は化学構造式Iについて先に定義されたものであり、またR4cは化学構造式IIIにおいて先に定義されたものである。さらに別の態様において、当発明は2,4-ピリミジンジアミン化合物および当発明のプロドラッグの合成方法を提供する。一つの実施例において当該方法は、化学構造式Iによって表される2,4-ピリミジンジアミンあるいは化学構造式IIによって表されるプロドラッグを生成するために、化学構造式IIIによって表される4-ピリミジンアミンを化学式HR2cN-L1-R2のアミンと反応させることを含み、ここでL1、R2およびR2cは化学構造式IVについて先に定義されたものである。別の実施例において当該方法は、化学構造式Iによって表される2,4-ピリミジンジアミンあるいは化学構造式IIによって表されるプロドラッグを生成するため、化学構造式IVによって表される2-ピリミジンアミンを化学式R4-L2-NHR4cのアミンと反応させることを含み、ここでL4、R4およびR4cは化学構造式IIIについて先に定義されたものである。さらに別の実施例において当方法は、化学構造式Iによって表される2,4-ピリミジンジアミンあるいは化学構造式IIによって表されるプロドラッグを生成するため、化学構造式Vによって表される4-アミノ-2-ピリミジンアミンここでR7はアミノ基を化学式R4-L2-NHR4cのアミンと反応させることを含み、ここでL2、R4およびR4cは化学構造式IIIについて先に定義されたものである。一方、4-アミノ-2-ピリミジンアミンが化学式R4-L2-LGの化合物と反応させられることもあり、ここでR4およびL2は化学構造式Iについて先に定義されたものであり、またLGは離脱基である。また別の実施例において当該方法は、化学構造式IVによって表される2-ピリミジンアミンを生成するために化学構造式Vによって表される4-ヒドロキシ-2-ピリミジンアミンR7はヒドロキシル基をハロゲン化すること、またこのピリミジンアミンを上述のように適切なアミンと反応させることを含む。さらに別の実施例において当該方法は、化学構造式IIIによって表される4-ピリミジンアミンを生成するために化学構造式VIによって表されるN4-置換シトシンをハロゲン化すること、またこのピリミジンアミンを上述のように適切なアミンと反応させることを含む。当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、肥満細胞、好塩基球、好中球およびまたは好酸球のような免疫細胞の脱顆粒の強力な抑制剤である。従ってさらにまた別の態様において、当発明はこのような細胞の脱顆粒を調整、特に抑制する方法を提供する。当該方法には通常、当該細胞の脱顆粒に効果のある、2,4-ピリミジンジアミン化合物または当発明のプロドラッグ、あるいはそれらの適切な塩、水和物、溶媒和物、N-オキシドおよびまたは組成物を、脱顆粒する細胞に適量接触させることが含まれる。当該方法は、細胞の脱顆粒により特徴付けられる、またはそれを原因とする、あるいはそれに関連した疾病の治療または予防に対する治療的手段として、生体外で実行されることもあるいは生体外で実行されることもある。いかなる動作論理によっても拘束されないことを意図する一方で、IgEFcεRIおよびまたはIgGFcγRIの高親和性Fc受容体の架橋結合により開始された情報伝達カスケードを阻害あるいは抑制することにより、2,4-ピリミジンジアミン化合物が、少なくとも部分的に脱顆粒抑制作用を発動することが生化学データにより確認されている。実際に2,4-ピリミジンジアミン化合物は、FcεRI-媒介およびFcγRI-媒介の両方の脱顆粒の強力な抑制剤である。結果として、2,4-ピリミジン化合物は、マクロファージ、肥満細胞、好塩基球、好中球およびまたは好酸球を含み、またこれらに限定されないようなFcεRIおよびまたはFcγRI受容体を発現する任意の細胞中において、これらのFc受容体シグナルカスケードを抑制するために使用される。当方法はまた、このようなFc受容体シグナルカスケードを活性化させた結果起こる後続加工の調整、特に抑制を可能にする。このような後続加工には、これらに限定はされないが、FcεRI-媒介およびまたはFcγRI-媒介の脱顆粒、サイトカインの生成およびまたはロイコトリエンやプロスタグランジンのような脂質メディエータの生成およびまたは放出が含まれる。当方法は通常、上記の細胞タイプのうちの一つのようなFc受容体を発現する細胞を、Fc受容体シグナルカスケードおよびまたはこのシグナルカスケードの活性化によって起こる後続加工を調整または抑制するのに効果的な量の2,4-ピリミジンジアミン化合物あるいは当発明のプロドラッグ、またはそれらの適切な塩、水和物、溶媒和物[訳者注1参照]、N-オキシドおよびまたは組成物に接触させることを含む。当方法は、脱顆粒の際の顆粒特異的化学伝達物質の放出、サイトカインの放出およびまたは合成、およびまたはロイコトリエンやプロスタグランジンのような脂質メディエータの放出およびまたは合成により引き起こされる疾病のような、受容体シグナルカスケードにより特徴付けられる、またはそれを原因とする、あるいはそれに関連した疾病の治療または予防に対する治療的手段として、生体外で実行されることもあるし、あるいは生体外で実行されることもある。さらに別の態様において当発明は、FcεRIおよびまたはFcγRI-シグナルカスケードのようなFc受容体シグナルカスケードの活性化の結果起こる化学伝達物の放出により特徴付けられる、またはそれを原因とする、あるいはそれに関連した疾病の治療およびまたは予防の方法を提供する。当方法は獣医科において動物に使用されることも、あるいはヒトに使用されることもある。当方法は通常、当該疾病を治療または予防するのに効果的な量の2,4-ピリミジンジアミン化合物または当発明のプロドラッグ、あるいはそれらの適切な塩、水和物、溶媒和物、N-オキシドおよびまたは組成物を対象動物あるいはヒトに投与することを含む。前述のように、特定の免疫細胞におけるFcεRIまたはFcγRI受容体シグナルカスケードの活性化は、l多種多様な疾病の薬理学的メディエータである様々な化学物質の放出およびまたは合成の原因となる。これらの疾病のいずれもが、当発明の方法に基づいて治療あるいは予防され得る。例えば、肥満細胞および好塩基球において、FcεRIまたはFcγRIシグナルカスケードの活性化は、アトピー性およびまたはタイプIの過敏反応例えばヒスタミン、トリプターゼのようなプロテアーゼなどの前もって形成されたメディエータの、脱顆粒プロセスを介した即時放出即ち受容体活性化から1-3分以内の原因となる。このようなアトピー性またはタイプIの過敏反応には、これらに限定はされないが、環境アレルゲンおよびその他のアレルゲン例えば花粉、昆虫毒およびまたは動物毒、食物、薬物、着色染料などヘのアナフィラキシー性反応、アナフィラキシー様反応、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギーぜんそく、アトピー性皮膚炎、湿疹、じんま疹、粘膜の疾患、組織異常および特定の胃腸疾患が含まれる。脱顆粒を介した、前もって形成されたメディエータの即時的な放出の後に、中でも血小板活性化因子PAF、プロスタグランジンおよびロイコトリエン例えばLTC4を含む、その他の様々な化学伝達物質の放出およびまたは合成、またTNFa、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13などのようなサイトカインのデノボ合成および放出が続く。これらの二つのプロセスの初期は受容体活性化の3分から30分後に、また後半は受容体活性化の3分から7時間後に起こる。これらの後期メディエータは、ある部分、上記のアトピー性およびタイプIの過敏反応の慢性症状の原因であり、また加えて炎症および炎症性疾患例えば変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、けいれん性結腸など、軽度の傷例えば強皮症、線維症の亢進、ケロイド、手術後の傷、肺線維症、血管けいれん、偏頭痛、再還流傷害および心筋梗塞後症候群、および複合乾燥症症候群などの化学伝達物質であると考えられている。これらの疾病のすべてが、当発明の方法に基づいて治療あるいは予防され得る。当発明の方法に基づいて治療あるいは予防することのできるさらなる疾病に、好塩基球およびまたは肥満細胞の病理に関連した疾病が含まれる。このような疾病の例には、これらに限定はされないが、強皮症のような皮膚疾患、心筋梗塞後症候群のような心疾患、肺の筋肉の変化または再形成のような肺疾患および慢性閉塞性肺疾患COPD、また炎症性腸疾患けいれん性結腸のような腸の疾病が含まれる。当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物はまた、チロシンキナーゼSykキナーゼの強力な抑制剤である。従って、さらに別の態様において、当発明はSykキナーゼの活性の調整、特に抑制方法を提供する。当方法は通常、SykキナーゼあるいはSykキナーゼを含む細胞を、Sykキナーゼの活性を調整あるいは抑制するのに効果的な量の2,4-ピリミジンジアミン化合物または当発明のプロドラッグ、あるいはそれらの適切な塩、水和物、溶媒和物、N-オキシドおよびまたは組成物に接触させることを含む。一つの実施例において当該Sykキナーゼは、単離あるいは組み替えSykキナーゼである。別の実施例において当該Sykキナーゼは、例えば肥満細胞あるいは好塩基球などの細胞により発現された、内因性あるいは組み換えSykキナーゼである。当方法は、Sykキナーゼの活性により特徴付けられる、またはそれを原因とする、あるいはそれに関連した疾病の治療または予防に対する治療的手段として、生体外で実行されることもあるし、あるいは生体外で実行されることもある。いかなる特定の動作論理によっても拘束されないことを意図しつつ、当発明の2,4-ピリミジンジアミンは、主としてFcεRIのガンマ鎖ホモダイマー例えば図2参照によって活性化されるSykキナーゼを抑制することにより、細胞の脱顆粒およびまたは他の化学伝達物質の放出を抑制すると考えられている。このガンマ鎖ホモダイマーはFcγRI、FcγRIIIおよびFcαRIを含む他のFc受容体に共有されている。これらのすべての受容体について、細胞内の情報伝達は一般的なガンマ鎖ホモダイマーにより媒介される。これらの受容体の結合および凝集により、Sykキナーゼのようなチロシンキナーゼの動員および活性化が起こる。これらの一般的なシグナル伝達活性の結果、ここに記述された2,4-ピリミジンジアミン化合物は、これらの受容体により誘発された細胞応答と同様、このFcεRI、FcγRI、FcγRIIIおよびFcαRIのようなガンマ鎖ホモダイマーを有するFc受容体のシグナルカスケードを調整、特に抑制するために使用される。Sykキナーゼは、他のシグナルカスケードにおいて重要な役割を果たすことが知られている。例えばSykキナーゼはB-細胞受容体BCRシグナル伝達のエフェクターTurneretal.,2000,ImmunologyToday21:148-154であり、また好中球におけるインテグリンソリッド印刷層31、ソリッド印刷層32およびソリッド印刷層33シグナル伝達の必須成分Mocsaietal.,2002,Immunity16:547-558である。ここに記述されている2,4-ピリミジンジアミン化合物はSykキナーゼの強力な抑制剤であるため、例えば、これらのシグナルカスケードによって引き起こされる細胞応答と同様、Fc受容体、BCRおよびインテグリンシグナルカスケードのような、Sykが関与する任意のシグナルカスケードを調整、特に抑制するために使用することができる。調整、あるいは抑制された特定の細胞応答は、当技術分野で周知のように、一部、特定の細胞の種類および受容体シグナルカスケードに依存して決まる。2,4-ピリミジンジアミン化合物により調整あるいは抑制される細胞応答の非限定的な例に、呼吸バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞伸展、細胞移動、食作用例えばマクロファージにおける、カルシウムイオン流出例えば肥満細胞、好塩基球、好中球、好酸球およびB-細胞における、血小板凝集、および細胞成熟例えばB細胞におけるが含まれる。従って、別の態様において当発明は、Sykが関与する情報伝達カスケードを調整、特に抑制する方法を提供する。当方法は通常、Syk依存性の受容体またはSyk依存性の受容体を発現する細胞を、情報伝達カスケードを調整または抑制するのに効果的な量の2,4-ピリミジンジアミン化合物または当発明のプロドラッグ、あるいはそれらの適切な塩、水和物、溶媒和物、N-オキシドおよびまたは組成物に接触させることを含む。当方法はまた、特定なSyk依存性の情報伝達カスケードの活性化により起こる下流工程または細胞応答の調整、特に抑制に使用される。当方法は、Sykが関与することが知られていないあるいはそれが後に知られるような任意の情報伝達カスケードを調整するために実行されることもある。当方法は、Syk依存性の情報伝達カスケードの活性により特徴付けられる、またはそれを原因とする、あるいはそれに関連した疾病の治療または予防に対する治療的手段として、生体外で実行されることもあるし、あるいは生体外で実行されることもある。このような疾病の非限定的な例として上述の疾病が含まれる。また細胞データおよび動物データにより、当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物を自己免疫疾患およびまたはそのような疾病の症状を治療あるいは予防するために使用することもできることが確認されている。当方法は通常、自己免疫疾患に罹っているあるいは自己免疫疾患を発現する危険のある被検体に、自己免疫疾患およびまたはそれに関連した症状を治療または予防するために効果的な量の2,4-ピリミジンジアミンまたは当発明のプロドラッグ、あるいはそれらの適切な塩、N-オキシド、水和物、溶媒和物または組成物を投与することを含む。2,4-ピリミジンジアミン化合物により治療または予防することのできる自己免疫疾患には、通常非アナフィラキシー性過敏反応タイプII、タイプIIIおよびまたはタイプIV過敏反応に関連する疾病およびまたは、少なくとも部分的に単球中のFcγRシグナルカスケードの活性化によって媒介された疾病が含まれる。このような自己免疫疾患には、これらに限定はされないが、しばしば単一組織または単一細胞型の自己免疫疾患として指定される自己免疫疾患、およびしばしば全身性自己免疫疾患を含むものとして指定される自己免疫疾患が含まれる。しばしば単一組織または単一細胞型の自己免疫疾患として指定される疾病の非限定的な例には、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体腎炎などが含まれる。しばしば全身性自己免疫疾患を含むものとして指定される疾病の非限定的な例としては、全身性エリトマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡などが含まれる。6好適実施例の詳細な説明6.1定義当明細書での使用において、以下の用語は次の意味を有するように意図される:アルキルとは、それ自身または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの一つの炭素原子から水素原子を一つ除去することによって得られる、規定数の炭素原子即ち、C1-C6は1つから6つの炭素原子を意味するを有する一価の飽和または不飽和の分岐、直鎖あるいは環状炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、これらに限定はされないが、エタニル、エテニル、エチニルのようなメチルエチル;プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン1-イル、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル、シクロプロパ-1-エン-1-イルのようなプロピル;シクロプロパ-2-エン-1-イル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イルなど;ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イルなどのようなブチル;およびその他が含まれる。特定の飽和レベルを意図する場合は、以下に記されるように、アルカニル、アルケニルおよびまたはアルキニルなどの名称が使用される。好適実施例において、当アルキル基はC1-C6のアルキルである。アルカニルとは、それ自身または他の置換基の一部として、親アルカンの一つの炭素原子から水素原子を一つ除去することによって得られる、分岐、直鎖あるいは環状の飽和アルキルを指す。典型的なアルカニル基には、これらに限定はされないが、メタニル;エタニル;プロパン-1-イル、プロパン-2-イルイソプロピル、シクロプロパン1-イルなどのようなプロパニル;ブタン-1-イル、ブタン-2-イルsec-ブチル、2-メチル-プロパン-1-イルイソブチルのようなブタニル、2-メチル-プロパン-2-イルt-ブチル、シクロブタン-1-イルなど;およびその他が含まれる。好適実施例において、当アルカニル基はC1-C6のアルカニルである。アルケニルとは、それ自身または他の置換基の一部として、親アルケンの一つの炭素原子から水素原子を一つ除去することによって得られる、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和の分岐、直鎖あるいは環状アルキルを指す。当該グループの二重結合はシスまたはトランス構造のいずれかである。典型的なアルケニル基には、これらに限定はされないが、エテニル;プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル、プロパ-2-エン-2-イル、シクロプロパ-1-エン-1-イルのようなプロペニル;シクロプロパ-2-エン-1-イル;ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イルなどのブテニル;およびその他が含まれる。好適実施例において、当アルケニル基はC2-C6のアルケニルである。アルキニルとは、それ自身または他の置換基の一部として、親アルキンの一つの炭素原子から水素原子を一つ除去することによって得られる、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和の分岐、直鎖あるいは環状アルキルを指す。典型的なアルキニル基には、これらに限定はされないが、エチニル;プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イルなどのプロピニル;ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イルなどのブチニル;およびその他が含まれる。好適実施例において、当アルキニル基はC2-C6のアルキニルである。アルキルジイルとは、それ自身または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの二つの異なった炭素原子の各々から一つの水素原子を除去するか、あるいは親アルカン、アルケンまたはアルキンの一つの炭素原子から二つの水素原子を除去することによって得られる、規定数の炭素原子即ち、C1-C6は1つから6つの炭素原子を意味するを有する二価の飽和または不飽和の分岐、直鎖あるいは環状炭化水素基を指す。二つの一価のラジカル中心あるいは二価のそれぞれのラジカル中心は、同一のまたは異なった原子と結合することができる。典型的なアルキルジイル基には、これらに限定はされないが、メタンジイル;エタン-1,1-ジイルl、エタン-1,2-ジイル、エテン-1,1-ジイル、エテン-1,2-ジイルなどのエチルジイル;プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロプロパン-1,2-ジイル、プロパ-1-エン-1,1-ジイル、プロパ-1-エン-1,2-ジイル、プロパ-2-エン-1,2-ジイル、プロパ-1-エン-1,3-ジイル、シクロプロパ-1-エン-1,2-ジイル、シクロプロパ-2-エン-1,2-ジイル、シクロプロパ-2-エン-1,1-ジイル、プロパ-1-イン-1,3-ジイルなどのようなプロピルジイル;ブタン-1,1-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-2,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,1-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイルなどのブチルジイル;シクロブタン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,3-ジイル、ブタ-1-エン-1,1-ジイル、ブタ-1-エン-1,2-ジイル、ブタ-1-エン-1,3-ジイル、ブタ-1-エン-1,4-ジイル、2-メチル-プロパ-1-エン-1,1-ジイル、2-メタニリデン-プロパン-1,1-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,1-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,2-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,3-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,4-ジイル、シクロブタ-1-エン-1,2-ジイル、シクロブタ-1-エン-1,3-ジイル、シクロブタ-2-エン-1,2-ジイル、シクロブタ-1,3-ジエン-1,2-ジイル、シクロブタ-1,3-ジエン-1,3-ジイル、ブタ-1-イン-1,3-ジイル、ブタ-1-イン-1,4-ジイル、ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイルなど;およびその他が含まれる。特定の飽和レベルを意図する場合は、アルカニルジイル、アルケニルジイルおよびまたはアルキニルジイルなどの名称が使用される。二つの価が同じ炭素原子上にあるあることを特に意図する場合は、アルキリデンという名称が使用される。好適実施例において、当アルキルジイル基はC1-C6のアルキルジイルである。また、ラジカル中心が末端炭素にある飽和非環状アルカニルジイル基、例えばメタンジイルメタノ;エタン-1,2-ジイルエタノ;プロパン-1,3-ジイルプロパノ;ブタン-1,4-ジイルブタノ;およびその他以下に定義されるアルキレノとも呼ばれるも好適である。アルキレノとは、それ自身または他の置換基の一部として、直鎖の親アルカン、アルケンまたはアルキンの二つの端末炭素原子のそれぞれから一つの水素原子を取り除くことによって得られる、二つの端末一価ラジカル中心を有する直鎖の飽和または不飽和アルキルジイル基を指す。特定のアルキレノ中に二重結合あるいは三重結合が存在する場合、そのロカントは角括弧内に示される。典型的なアルキレノ基には、これらに限定はされないが、メタノ;エタノ、エテノ、エチノのようなエチレノ;プロパノ、プロパ[1]エノ、プロパ[1,2]ジエノ、プロパ-[1]イノなどのようなプロピレノ;ブタノ、ブタ[1]エノ、ブタ[2]エノ、ブタ[1,3]ジエノ、ブタ[1]イノ、ブタ[2]イノ、ブタ[1,3]ジイノ、などのブチレノ;およびその他が含まれる。特定の飽和レベルを意図する場合は、アルカノ、アルケノおよびまたはアルキノなどの名称が使用される。好適実施例において、当アルキレノ基はC1-C6またはC1-C3のアルキレノである。また、直鎖の飽和アルカノ基、例えばメタノ、エタノ、プロパノ、ブタノ、およびその他も好適である。ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルジイルおよびヘテロアルキレノとは、それ自身または他の置換基の一部として、一つ以上の炭素原子がそれぞれ独立して、同一あるいは異なったヘテロ原子またはヘテロ原子基と入れ替えられた、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイルおよびアルキレノ基をそれぞれ指す。炭素原子と入れ替わることのできる典型的なヘテロ原子およびまたはヘテロ原子基には、これらに限定はされないが、-O-、-S-、-S-O-、-NR’-、-PH-、-SO-、-SO2-、-SONR’-、-SO2NR’-、およびそれらの組み合わせなどが含まれ、ここで各R’はそれぞれ独立して水素あるいはC1-C6のアルキルである。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルとは、それ自身または他の置換基の一部として、環状のアルキルおよびヘテロアルキル基をそれぞれ指す。ヘテロアルキル基について、ヘテロ原子は分子の残りの部分に結合した位置を占めることができる。典型的なシクロアルキル基には、これらに限定はされないが、シクロプロピル;シクロブタニルおよびシクロブテニルのようなシクロブチル;シクロペンタニルおよびシクロペンテニルのようなシクロペンチル;シクロヘキサニルおよびシクロヘクセニルのようなシクロヘキシル;およびその他が含まれる。典型的なヘテロシクロアルキル基には、これらに限定はされないが、テトラヒドロフラニル例えばテトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イルなど、ピペリジニル例えばピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イルなど、モルホリニル例えばモルホリン-3-イル、モルホリン-4-イルなどピペラジニル例えばピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イルなど、およびその他が含まれる。非環状ヘテロ原子架橋とは、骨格原子が限定的にヘテロ原子およびまたはヘテロ原子基である二価の架橋を指す。典型的な非環状ヘテロ原子架橋には、これらに限定はされないが、-O-、-S-、-S-O-、-NR’-、-PH-、-SO-、-SO2-、-SONR’-、-SO2NR’-、およびそれらの組み合わせなどが含まれ、ここで各R’は独立して水素あるいはC1-C6のアルキルである。親芳香族環系とは、共役p電子系を有する不飽和の環状または多環系を指す。特に、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレン、テトラヒドロナフタレンなどのような、一つ以上の環が芳香族であり、また一つ以上の環が飽和あるいは不飽和である縮合環系が親芳香族環系の定義内に含まれている。典型的な親芳香族環系には、これらに限定はされないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラヒドロナフタレン、トリフェニレン、トリナフタレン、およびその他、またそれらの各種の水素異性体が含まれる。アリルとは、それ自身または他の置換基の一部として、親芳香族環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することによって得られる、規定数の炭素原子即ち、C1-C15は1から15の炭素原子を意味するを有する一価の芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリル基には、これらに限定はされないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン、およびその他、またそれらの各種の水素異性体から派生した基が含まれる。好適実施例において、当アリル基はC5-C15のアリルであり、C5-C10であることがさらに好適である。特に好適なアリルはシクロペンタジエニル、フェニルおよびナフチルである。アリルアリルとは、それ自身または他の置換基の一部として、二つ以上の同一のあるいは同一ではない親芳香族環系が単結合により直接結合しており、このような直接的環結合の数が関連する親芳香族環系の数より一つ少ないような環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することにより得られる、一価の炭化水素基を指す。典型的なアリルアリル基には、これらに限定はされないが、ビフェニル、トリフェニル、フェニル-ナフチル、ビナフチル、ビフェニル-ナフチル、およびその他が含まれる。アリルアリル基内の炭素原子の数が特定されている場合、その数は各親芳香族環を成す炭素原子を指す。例えば、C5-C15のアリルアリルは、各芳香族環が5から15の炭素から成る、たとえばビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニル-ナフチルなどのアリルアリル基である。望ましくは、アリルアリル基の各親芳香族環系は独立してC5-C15の芳香族であり、さらに望ましくはC5-C10の芳香族である。すべての親芳香族環系が同一である、例えばビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどのアリルアリル基もまた望ましい。ビアリルとは、それ自身または他の置換基の一部として、単結合により直接結合された二つの同一の親芳香族系を有するアリルアリル基を指す。典型的なビアリル基には、これらに限定はされないが、ビフェニル、ビナフチル、ビアンスラシル、およびその他が含まれる。望ましくは当芳香族環系はC5-C15の芳香族環であり、より望ましくはC5-C10の芳香族環である。特に望ましいビアリル基はビフェニルである。アリルアルキルとは、それ自身または他の置換基の一部として、炭素原子、典型的には端末またはsp3炭素原子に結合している水素原子の一つがアリル基と置き換えられている環状アルキル基を指す。典型的なアリルアルキル基には、これらに限定はされないが、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、、2-ナフトフェニルエタン-1-イルおよびその他が含まれる。特定のアルキル部分を意図する場合は、アリルアルカニル、アリルアルケニルおよびまたはアリルアルキニルなどの名称が使用される。好適実施例において、当アリルアルキル基はC6-C21のアリルアルキル、例えばアリルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はC1-C6であり、またアリル部分はC5-C15である。特に好適な実施例において、当アリルアルキル基はC6-C13、例えばアリルアルキル基アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はC1-C3であり、またアリル部分はC5-C10である。親ヘテロ芳香族環系とは、一つ以上の炭素原子がそれぞれ独立して同一のまたは異なったヘテロ原子あるいはヘテロ原子基と置き換えられている親芳香族環系を指す。炭素原子と置き換えられる典型的なヘテロ原子あるいはヘテロ原子基には、これらに限定はされないが、N、NH、P、O、S、SO、SO2、Si、などが含まれる。親ヘテロ芳香族環系の定義内に特に含まれるものとして、一つ以上の環が芳香族であり、また一つ以上の環が飽和または不飽和である、例えばベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどのような縮合環系がある。また親ヘテロ芳香族系の定義内に特に含まれるものとして、一般的な置換基を含むことが認識されている、例えばベンゾピロンおよび1-メチル-1,2,3,4-テトラゾールのような環がある。親ヘテロ芳香族系の定義から特に除外されているものとしては、環状ポリエチレングリコールのような環状ポリアルキレングリコールに融合したベンゼン環がある。典型的な親ヘテロ芳香族環系には、これらに限定はされないが、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサキシン、ベンゾキサゾール、ベンゾキサゾリン、カルバゾール、b-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、およびその他が含まれる。ヘテロアリルとは、それ自身または他の置換基の一部として、規定数の環原子例えば5-14員とは5角形から14角形の環原子を意味するを有する、親ヘテロ芳香族環系の一つの原子から一つの水素原子を除去することによって得られる一価のヘテロ芳香族基を指す。典型的なヘテロアリル基には、これらに限定はされないが、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジアキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサジン、ベンゾキサゾール、ベンゾキサゾリン、カルバゾール、b-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、およびそれらの各種水素異性体から派生する基が含まれる。好適実施例において、当ヘテロアリル基は5-14員のヘテロアリルであり、特に望ましくは5-10員のヘテロアリルである。ヘテロアリル-ヘテロアリルとは、それ自身または他の置換基の一部として、二つ以上の同一なまたは同一でない親ヘテロ芳香族環系が単結合により直接結合しており、このような直接的環結合の数が関連する親芳香族環系の数より一つ少ないような環系の一つの原子から一つの水素原子を除去することによって得られる一価のヘテロ芳香族基を指す。典型的なヘテロアリル-ヘテロアリル基には、これらに限定はされないが、ビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリニル、ビプリニルなどが含まれる。原子の数を特定する場合には、その数は各親ヘテロ芳香族環系を構成する原子の数を指す。例えば5-15員のヘテロアリル-ヘテロアリルとは、各親ヘテロ芳香族環系が5から15の原子から成る、例えばビピリジル、トリプリジルなどのヘテロアリル-ヘテロアリル基である。望ましくは、各親ヘテロ芳香族環系はそれぞれに独立して5-15員のヘテロ芳香族であり、より望ましくは5-10員のヘテロ芳香族である。すべての親ヘテロ芳香族環系がみな同一であるヘテロアリル-ヘテロアリル基もまた望ましい。ビヘテロアリルとは、それ自身または他の置換基の一部として、単結合により直接結合した二つの同一な親ヘテロ芳香族環系を有するヘテロアリル-ヘテロアリル基を指す。典型的なビヘテロアリル基には、これらに限定はされないが、ビピリジル、ビプリニル、ビキノリニル、およびその他が含まれる。望ましくは、当ヘテロ芳香族環系は5-15員のヘテロ芳香族環であり、より望ましくは5-10員のヘテロ芳香族環である。ヘテロアリルアルキルとは、それ自身または他の置換基の一部として、炭素原子、典型的には端末またはsp3炭素原子に結合している水素原子の一つがヘテロアリル基と置き換えられている環状アルキル基を指す。特定のアルキル部分を意図する場合は、ヘテロアリルアルカニル、ヘテロアリルアルケニルおよびまたはヘテロアリルアルキニルなどの名称が使用される。好適実施例において、当ヘテロアリルアルキル基は6-21員のヘテロアリルアルキルであり、例えばヘテロアリルアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はC1-C6アルキル、またヘテロアリル部分は5-15員のヘテロアリルである。特に好適な実施例において、当ヘテロアリルアルキルは6-13員のヘテロアリルアルキルであり、例えばアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はC1-C3アルキル、またヘテロアリル部分は5-10員のヘテロアリルである。ハロゲンまたはハロとは、特記されていない限り、それ自身または他の置換基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。ハロアルキルとは、それ自身または他の置換基の一部として、一つ以上の水素原子がハロゲンと置き換えられているアルキル基を指す。従って、ハロアルキルという用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルからパーハロアルキルまでを含むことを意図している。例えばC1-C2ハロアルキル]という表現には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどが含まれる。上記で定義された基は、よく知られている追加的な置換基を表すための、当技術分野で一般に使用されている接頭辞およびまたは接尾辞を含むことがある。例として、アルキルオキシまたはアルコキシは化学式-ORの基を、アルキルアミンは化学式-NHRの基を、またジアルキルアミンは化学式-NRRの基を指し、ここで各Rはそれぞれに独立してアルキルである。別の例として、ハロアルコキシまたはハロアルキルオキシは化学式-OR’’’の基を指しここでR’’’はハロアルキルである。保護基とは分子内の反応性の官能基に結合した場合に当官能基の反応性をマスク、減少または予防する原子群を指す。通常保護基は、合成過程で必要に応じて除去される。保護基の例はGreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,3rdEd、1999,JohnWileySons,NYおよびHarrisonetal.,CompendiumofSyntheticOrganicMethods,Vols、1-8,1971-1996,JohnWileySons,NYに見られる。代表的なアミノ保護基には、これらに限定はされないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルCBZ、t-ブトキシカルボニルBoc、トリメチルシリルTMS、2-トリメチルシリル-エタンスルホニルTES、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルFMOC、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニルNVOCおよびその他が含まれる。代表的ヒドロキシル保護基には、これらに限定はされないが、ヒドロキシル基がアシル化またはアルキル化されている、ベンジル、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル例えばTMSまたはTIPPS基およびアリルエーテルや、ベンジルおよびトリチルエーテルなどが含まれる。プロドラッグとは、活性2,4-ピリミジンジアミン薬物を放出するために、体内などの使用条件下での変化を必要とする、活性2,4-ピリミジンジアミン化合物薬物の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずしもというわけではないが、活性薬物に変化するまでしばしば薬理学的に不活性である。プロドラッグは通常、特定の使用条件下で開裂のような返還を遂げるプロモエティを形成して官能基、また活性2,4-ピリミジンアミン薬を放出するための、プログループの活性以下に定義するに部分的に必要とされる2,4-ピリミジンジアミン薬内の官能基をマスクすることによって得られる。当該プロモエティの開裂は、加水分解反応などにより自然発生的に起こることも、また酵素、光、酸または塩基など他の作用因子によって、あるいは温度変化のような物理的あるいは環境パラメータの変化またはそれらに触れるによって媒介あるいは誘発されることもある。当該作用因子は、プロドラッグが投与細胞内に存在する酵素または胃の酸性状態のように、使用条件に対し内因性なものであることも、あるいは外的に供給されたものであることもあり得る。その結果得られたプロモエティと同様、プロドラッグを生成するために2,4-ピリミジンジアミン化合物内の官能基をマスクするのに適した多種多様なプログループが当技術分野でよく知られている。例えばヒドロキシル官能基は、生体内で加水分解されてヒドロキシル基を提供する、スルホン酸塩、エステルまたは炭酸塩プロモエティとしてマスクされる。アミノ官能基は、生体内で加水分解されてアミノ基を提供する、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロモエティとしてマスクされる。カルボキシル基は、生体内で加水分解されてカルボキシル基を提供する、エステルシリルエステルおよびチオエステルを含む、アミドまたはヒドラジドプロモエティとしてマスクされる。窒素保護基および当発明の窒素プロドラッグには、アミド、カルバメートなどと同様、低級アルキル基が含まれる。適切なプログループおよびそれらに対応するプロモエティのその他の具体例は、当技術分野に精通した技術者に明白なものである。プログループとは、プロモエティを形成するために活性2,4-ピリミジンジアミン薬物内の官能基をマスクするために使用された場合、当該薬物をプロドラッグに変換する保護基の種類を指す。プログループは通常、特定の使用条件下で開裂することのできる結合法によって当該薬物の官能基に結合している。従って、プログループとは、特定の使用条件下で開裂して官能基を放出するプロモエティの部分のことをいう。具体例として、化学式-NH-COCH3のアミドプロモエティには、プログループ-COCH3が含まれる。Fc受容体とは、免疫グロブリンのFc部分特定の定常領域を含むと結合する、細胞表面分子群の一員を指す。各Fc受容体は、特定のタイプの免疫グロブリンに結合する。例えばFcα受容体FcαRはIgA、FcεRはIgE、またFcγRはIgGに結合する。FcαR群には、IgA/IgMの上皮輸送に関与する高分子Ig受容体、ミクロイドmycloid特異的受容体RcαRICD89とも呼ばれる、Fcα/μR、および少なくとも二つの代替的IgA受容体が含まれる最近の調査についてはMonteirovandeWinkel,2003,Annu.Rev.Immunol,advancede-publicationを参照。FcαRIは、好中球、好酸球、単球マクロファージ、樹枝状細胞、およびクーパー細胞上で発現される。FcαRIには、一つのアルファ鎖、および細胞質ドメインに活性化モチーフITAMを有し、またSykキナーゼをリン酸化するFcRガンマホモダイマーが含まれる。FcεR群には、FcεRIおよびFcεRIICD23としても知られるとして指定された二つのタイプが含まれる。FcεRIは、肥満細胞、好塩基球、および好酸球上に見られる、単量体IgEを細胞表面に固定する高親和性の受容体約1010M-1の親和性でIgEと結合するである。FcεRIは、一つのアルファ鎖、一つのガンマ鎖、および上述のガンマ鎖ホモダイマーを有する。FcεRIIは、単核食細胞、Bリンパ球、好酸球、および血小板上で発現される低親和性の受容体である。FcεRIIには単一のポリペプチド鎖が含まれ、ガンマ鎖ホモダイマーは含まれない。FcγR群には、FcγRICD64としても知られる、FcγRIICD32としても知られるおよびFcγRIIICD16としても知られるとして指定された三つのタイプが含まれる。FcγRIは、肥満細胞、好塩基球、単核細胞、好中球、好酸球、樹枝状細胞[訳者注2参照]および食細胞上に見られる、単量体IgGを細胞表面に固定する高親和性の受容体108M-1の親和性でIgG1と結合するである。FcγRIには、一つのアルファ鎖と、FcαRIおよびFcεRIに共有されるガンマ鎖ダイマーが含まれる。FcγRIIは、好中球、単球、好酸球、血小板、およびBリンパ球上で発現される、低親和性の受容体である。FcγRIIには一つのアルファ鎖が含まれ、上述のガンマ鎖ホモダイマーは含まれない。FcγRIIIは、NK、好酸球、マクロファージ、好中球、および肥満細胞上で発現される、低親和性の受容体5x105M-1の親和性でIgG1と結合するである。これには一つのアルファ鎖と、FcαRI、FcεRI、およびFcγRIによって共有されるガンマホモダイマーが含まれる。当業者は、これら各種のFc受容体、そしてそれらを発現する細胞種のサブユニット構造および結合特性は完全に明らかではないことを認識する。上記の考察はこれらの受容体に関する現在の最新技術を単に反映しているに過ぎず例えばImmunobiology:TheImmuneSysteminHealthDisease,5thEdition,Janewayetal.,Eds、2001,ISBN0-8153-3642-x,Figure9.30atpp.371371ページ、図9.30参照、ここに記載された化合物によって規制される無数の受容体シグナルカスケードに関して制限することはは意図されていない。Fc受容体の媒介による脱顆粒またはFc受容体の誘発による脱顆粒とは、Fc受容体の架橋結合によって開始されたFc受容体情報伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を指す。IgEの誘発による脱顆粒またはFcεRIの媒介による脱顆粒とは、FceR1と結合したIgEの架橋結合により開始されたIgE受容体情報伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を指す。当該架橋結合は、IgE特異的アレルゲン、またはその他の、抗IgE抗体のような多価結合因子によって誘発される。図2を見ると、肥満細胞およびまたは好塩基球において、脱顆粒の原因となるFcεRIシグナルカスケードは、上流および下流の二つの段階に分けられる。上流段階には、カルシウムイオン動員図2でCa2として表される;さらに図3も参照のこと以前に起こるすべてのプロセスが含まれる。下流段階には、カルシウムイオン動員およびその下流のすべてのプロセスが含まれる。FcεRIの媒介による脱顆粒を抑制する化合物は、FcεRIの媒介による情報伝達カスケードと平行したどの時点でも作用し得る。FcεRIの媒介による上流脱顆粒を選択的に抑制する化合物は、カルシウムイオン動員が誘発される時点よりも上流のFcεRIシグナルカスケード部分を抑制するように作用する。細胞基盤の分析において、FcεRIの媒介による上流脱顆粒を選択的に抑制する化合物は、IgE特異的アレルゲンあるいは結合因子抗IgE抗体のようなによって活性化または刺激された、肥満細胞または好塩基球のような細胞の脱顆粒は抑制するが、例えばカルシウムイオノフォアであるイオノマイシンおよびA23187のような、FcεRIシグナル伝達経路を回避する脱顆粒剤によって活性化または刺激された細胞の脱顆粒はじゅうぶんに抑制しない。IgGの誘発による脱顆粒またはFcγRIの媒介による脱顆粒とは、FcγRIと結合したIgGの架橋結合によって開始されたFcγRI情報伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を指す。当該架橋結合は、IgG特異的なアレルゲン、またはその他の抗IgGあるいは抗体の断片のような多価結合因子によって誘発される。FcεRIシグナルカスケードと同様に、肥満細胞および好塩基球において、FcγRIシグナルカスケードはまた、同じく上流および下流の二つの段階に分けられる脱顆粒の原因となる。FcεRIの媒介による脱顆粒と同様、FcγRIの媒介による上流脱顆粒を選択的に抑制する化合物は、カルシウムイオン動員が誘発される時点より上流で作用する。細胞基盤の分析において、FcγRIの媒介による上流脱顆粒を選択的に抑制する化合物は、IgG特異的アレルゲンあるいは結合因子抗IgG抗体またはその断片のようなによって活性化または刺激された、肥満細胞または好塩基球のような細胞の脱顆粒は抑制するが、例えばカルシウムイオノフォアであるイオノマイシンおよびA23187のような、FcγRIシグナル伝達経路を回避する脱顆粒剤によって活性化または刺激された細胞の脱顆粒はじゅうぶんに抑制しない。イオノフォアの誘発による脱顆粒またはイオノフォアの媒介による脱顆粒とは、例えばイオノマイシンあるいはA23187のようなカルシウムイオノフォアにさらされることによって起こる、肥満細胞または好塩基球のような細胞の脱顆粒を指す。Sykキナーゼとは、B細胞および他の造血細胞において発現される周知の72kDa非受容体細胞質の脾臓タンパク質、チロシンキナーゼを指す。Sykキナーゼには、リン酸化された免疫受容体チロシン活性化モチーフITAMsに結合する並行領域であるリンカー]ドメインおよび触媒ドメインの、二つの合致したSrc-ホモロジー2sH2が含まれるSykキナーゼの構造および機能の見直しについては、Sadaetal.,2001,J.Biochem.Tokyo130:177-186またTurneretal.,2000,ImmunologyToday21:148-154参照。Sykキナーゼは、B細胞受容体BCRシグナル伝達のエフェクターとして、幅広く研究されてきた上記Turneretal.,2000。Sykキナーゼはまた、免疫受容体からの重要な経路を調整する、Ca2動員およびマイトジェンによって活性化されたプロテインキナーゼMAPKカスケード例えば図2参照のような複数のタンパク質のチロシンリン酸化反応、および脱顆粒に重要である。Sykキナーゼはまた、好中球内のインテグリンシグナル伝達において重要な役割を果たす例えばMocsaietal.2002,Immunity16:547-558参照。ここで使用されるSykキナーゼは、これらに限定はされないが、Sykファミリーに属すると見なされる、ヒト、サル、ウシ、ブタ、げっ歯類などの任意の動物から得られるキナーゼを含む。特に自然発生および人工の両方のアイソフォーム、スプライシング変異体、対立遺伝子変異体、また突然変異体が含まれる。このようなSykキナーゼのアミノ酸配列は周知のものであり、GENBANKより入手することができる。ヒトSykキナーゼの異なったアイソフォームをコード化するmRNAの具体的な例は、ここに参照用に組み込まれている、GENBANK登録番号gi|21361552|ref|NM__003177.2|、gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899]、およびgi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[15030258]で見ることができる。当業者は、他のファミリーに属するチロシンキナーゼがSykと同様の三次元構造の活性部位または結合ポケットを有することを理解する。この構造の類似の結果、ここでSyk模倣体と呼ばれるこれらのキナーゼは、Sykによりリン酸化される基質のリン酸化反応を触媒すると考えられている。従ってこのようなSyk模倣体、このようなSyk模倣体が役割を果たす情報伝達カスケード、またこのようなSyk模倣体の影響を受ける生物学的反応、およびSyk模倣体依存のシグナルカスケードがここに記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物によって調節、特に抑制することが理解される。Syk依存のシグナルカスケードとは、Sykキナーゼが一因となる情報伝達カスケードを指す。このようなSyk依存のシグナルカスケードの非限定的な例として、FcαRI、FcεRI、FcγRI、FcγRIII、BCRおよびインテグリンシグナルカスケードが含まれる。自己免疫疾患とは、内因性およびまたは外因性起源の一つ以上の免疫原性物質に対する、被検体自身の体液性およびまたは細胞媒介の免疫反応の結果として通常生じる、非アナフィラキシー性過敏反応タイプII、タイプIIIおよびまたはタイプIV過敏反応に一般的に関連する疾病を指す。このような自己免疫疾患は、アナフィラキシー性タイプIまたはIgE媒介の過敏反応に関連する疾病と区別される。6.22,4-ピリミジンジアミン化合物当発明の化合物は、通常化学構造式Iによって表される2,4-ピリミジンジアミン化合物であり:その塩、水和物、溶媒和物およびN-オキシドを含み、ここで:L1およびL2はそれぞれに独立して、直接結合およびリンカーから成るグループから選択されており;R2およびR4は以下の実施例および例に記述されたものであり;R5は、R6;一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC1-C6アルキル;一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC1-C4アルカニル;一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC2-C4アルケニル;および一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC2-C4アルキニルから成るグループから選択され;各R6はそれぞれに独立して、水素、電気陰性基、-ORd、-SRd、C1-C3ハロアルキルオキシ、C1-C3パーハロアルキルオキシ、-NRcRc、ハロゲン、C1-C3ハロアルキル、C1-C3パーハロアルキル、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SORd、-SO2Rd、-SO2ORd、-SONRcRc、-SO2NRcRc、-OSORd、-OSO2Rd、-OSO2ORd、-OSONRcRc、-OSO2NRcRc、-CORd、-COORd、-CONRcRc、-CNHNRcRc、-OCORd、-SCORd、-OCOORd、-SCOORd、-OCONRcRc、-SCONRcRc、-OCNHNRcRc、-SCNHNRcRc、-[NHCO]nRd、-[NHCO]nORd、-[NHCO]nNRcRc、および-[NHCNH]nNRcRc、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC5-C10アリル、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたフェニル、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換されたC6-C16アリルアルキル、一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換された5-10員のヘテロアリル、および一つ以上の同一のまたは異なったR8基で任意的に置換された6-16員のヘテロアリルアルキルからなるグループから選択され;R8はRa、Rb、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで任意的に置換されたRa、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったRaまたはRbで任意的に置換された-ORa、-BORa2、BNRcRc2、-CH2m-Rb、-CHRam-Rb、-O-CH2m-Rb、-S-CH2m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRaRb2、-O-CHRam-Rb、-O-CH2m-CH[CH2mRb]Rb、-S-CHRam-Rb、-CONH-CH2m-Rb、-CONH-CHRam-Rb、-O-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-S-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-O-CHRam-CONH-CHRam-Rb、-S-CHRam-CONHCHRam-Rb、-NH-CH2m-Rb、-NH-CHRam-Rb、-NH[CH2mRb]、-N[CH2mRb]2、-NH-CO-NH-CH2m-Rb、-NH-CO-CH2m-CHRbRbおよび-NH-CH2m-CO-NH-CH2m-Rbから成るグループから選択され;各Raはそれぞれに独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、シクロヘキシル、C4-C11シクロアルキルアルキル、C5-C10アリル、フェニル、C6-C16アリルアルキル、ベンジル、2-6員のヘテロアルキル、3-8員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4-11員のシクロヘテロアルキルアルキル、5-10員のヘテロアリルおよび6-16員のヘテロアリルアルキルから成るグループから選択され;各Rbは=O、-ORd、C1-C3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、N3、-SORd、-SO2Rd、-SO2ORd、-SONRcRc、-SO2NRcRc、-OSORd、-OSO2Rd、-OSO2ORd、-OSO2NRcRc、-CORd、-COORd、-CONRcRc、-CNHNRcRc、-CNRaNRcRc、-CNOHRa、-CNOHNRcRc、-OCORd、-OCOORd、-OCONRcRc、-OCNHNRcRc、-OCNRaNRcRc、-[NHCO]nRd、-[NRaCO]nRd、-[NHCO]nORd、-[NRaCO]nORd、-[NHCO]nNRcRc、-[NRaCO]nNRcRc、-[NHCNH]nNRcRcおよび-[NRaCNRa]nNRcRcから成るグループから選択された適切な基であり;各Rcはそれぞれに独立して保護基またはRaであるか、あるいはまた各Rcはそれが結合している窒素原子とまとまって、5から8員のシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロアリールは、一つ以上の同一のまたは異なった追加的なヘテロ原子を任意的に含み得、また一つ以上の同一のまたは異なったRaあるいは適切なRb基で任意的に置換され得;各Rdはそれぞれ独立してRaであり;各mはそれぞれ独立して1から3までの整数であり;また各nはそれぞれ独立して0から3までの整数である。化学構造式Iの化合物において、L1およびL2はそれぞれに独立して直接結合およびリンカーを表す。従って、当業者に理解されるように、置換基R2およびまたはR4はそれらが対応する窒素原子に直接結合している場合も、あるいはリンカーにより対応する窒素原子から離れている場合もある。当該リンカーの特性は重要ではなく、典型的な適切なリンカーには、これらに限定はされないが、それぞれ一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキルジイル、C1-C6アルカノおよびC1-C6ヘテロアルキルジイルが含まれ、ここでR8は化学構造式Iについて先に定義されたものである。特定の実施例において、L1およびL2はそれぞれに独立して、直接結合、一つ以上の同一のあるいは異なったRa基によって任意的に置換されたC1-C3アルキルジイル、適切なRbまたはR9基、および一つ以上の同一のあるいは異なったRa基によって任意的に置換された1-3員のヘテロアルキルジイル、適切なRbまたはR9基から成るグループから選択されており、ここでR9はC1-C3アルキル、-ORa、-COORa、一つ以上の同一のあるいは異なったハロゲンにより任意的に置換されたC5-C10アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったハロゲンにより任意的に置換されたフェニル、一つ以上の同一のあるいは異なったハロゲンにより任意的に置換された5-10員のヘテロアリルおよび一つ以上の同一のあるいは異なったハロゲンにより任意的に置換された6員のヘテロアリルから成るグループより選択されたものであり、またRaおよびRbは化学構造式Iについて先に定義されたものである。L1およびL2の置換に使用される特定のR9基に、-ORa、-COORa、フェニル、ハロフェニルおよび4-ハロフェニルが含まれ、ここでRaは化学構造式Iについて先に定義されたものである。別の特定な実施例において、L1およびL2はそれぞれに独立して、各々R9基により任意的に単置換された、メタノ、エタノおよびプロパノからなるグループから選択されており、ここでR9は上記で定義されたものである。上記のすべての実施例において、R9基に含まれる特定のRa基は水素、C1-C6アルキル、フェニル、およびベンジルから成るグループから選択される。また別の特定の実施例において、L1およびL2はそれぞれ、当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物が化学構造式Iaによって表される化合物となるような直接結合であり:その塩、水和物、溶媒和物およびN-オキシドを含み、ここでR2、R4、R5およびR6は化学構造式Iについて先に定義されたものである。当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物の、また別の特定な実施例を以下で説明する。化学構造式IおよびIaの化合物の一番目の実施例において、L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、mおよびnは先に定義されたものであり、R2はであり、ここで各R31は他と独立してメチルまたはC1-C6アルキルであり、R4はである。XはNおよびCHから成るグループから選択され、YはO、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR35およびNR37から成るグループから選択され、ZはO、S、SO、SO2、SONR36、NH、NR35およびNR37から成るグループから選択される。各R35はそれぞれに独立して水素およびR8から成るグループから選択されるか、あるいは同じ炭素原子に結合した二つのR35はまとまってオキソ=O、NHまたはNR38基を形成し、他の二つのR35がそれぞれに独立して水素およびR8から成るグループから選択される。各R36は独立して水素およびC1-C6アルキルから成るグループから選択される。各R37は独立して水素およびプログループから成るグループから選択される。R38はC1-C6アルキルおよびC5-C14アリルから成るグループから選択される。特に、YはOであり、ZはNH、およびXはNである。R5はハロゲンである可能性があり、R6は水素である。化学構造式IおよびIaの化合物の二番目の実施例において、L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R35、R36、R37、R38、X、YおよびZは先に定義された通りであり、R2はであり、ここで各R31は他と独立してメチルまたはC1-C6アルキルであり、R4はである。特に、YはO、ZはNH、またXはNである。R5はハロゲンである可能性があり、R6は水素である。一つの特定な態様において、YはO、ZはNH、XはN、そして各R31はメチルである。化学構造式IおよびIaの化合物の三番目の実施例において、L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R31、R35、R36、R37、R38、X、YおよびZは先に定義された通りであり、R4はまたyyは1-6である。特に、YはO、ZはNH、またXはNである。R5はハロゲンである可能性があり、R6は水素である。化学構造式IおよびIaの化合物の四番目の実施例において、L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R35、R36、R37、R38、X、YおよびZは先に定義された通りであり、R2はである。R2フェニル環に関する置換は2、3、4、5または6の位置で起こりえる。特に、YはO、ZはNH、またXはNである。R5はハロゲンである可能性があり、R6は水素である。化学構造式IおよびIaの化合物の五番目の実施例において、L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R35、R36、R37、R38、X、YおよびZは先に定義された通りであり、R2は二つのRb基で二基置換されたフェニル基であり、R4はである。R2フェニル環に関する置換は、以下の化合物は含まれないという条件で、2と3、2と4、2と5、2と6、3と4、3と5、3と6、4と5、4と6または5と6の位置で起こり得る:N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-N2-3-クロロ-4-メトキシフェニル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-N2-3,5-ジメトキシフェニル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;N2-3,4-ジクロロフェニル-N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-N2-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;N2-3,5-ジクロロフェニル-N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;およびN2-3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル-N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン。特に、YはO、ZはNH、またXはNである。R5はハロゲンである可能性があり、R6は水素である。特定の態様において、各Rbはそれぞれに独立して、C1-C6アルコキシ、C1-16アルキル、C1-C6パーハロアルキル、ハロゲン、カルボン酸、カルボン酸エーテル、カルボキサミド、スルホンアミドおよびイミダゾールから成るグループから選択される。化学構造式IおよびIaの化合物の六番目の実施例において、L1、L2、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、R35、R36、R37、R38、X、YおよびZは先に定義された通りであり、R2は三つのRb基で三基置換されたフェニル基であり、R4はである。R2フェニル環に関する置換は、以下の化合物は含まれないという条件で、2と3と4、2と3と5、2と3と6、2と4と5、2と4と6、2と5と6、3と4と5、3と4と6、3と5と6、または4と5と6の位置で起こり得る:N2-3-クロロ-4-メトキシ-5-メチルフェニル-N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;N2-3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;およびN2-3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル-N4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン。特に、YはO、ZはNH、またXはNである。R5はハロゲンである可能性があり、R6は水素である。特定の態様において、各Rbはそれぞれに独立して、C1-C6アルコキシ、C1-16アルキル、C1-C6パーハロアルキル、ハロゲン、カルボン酸、カルボン酸エーテル、カルボキサミド、スルホンアミドから成るグループから選択される。特定の実施例において、2003年7月29日出願の米国特許出願番号第10/631,029号および2003年1月31日出願の10/355,543号にそれぞれ開示された化合物は、当申請の範囲内に含まれない。化学構造式IおよびIaの化合物の七番目の実施例において、R5、R6、L1およびL2は先に定義された通りであり、R2は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリルから成るグループから選択され、R4はであり、R6aは一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C10アリル、または一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニルであり、またR8は先に定義された通りのものである。化学構造式IおよびIaの化合物の八番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R2はから成るグループから選択され、ここで各R21はそれぞれに独立してハロゲン原子あるいは一つ以上の同一のあるいは異なったハロ基によって任意的に置換されたアルキルであり、R22およびR23はそれぞれに独立して、一つ以上の同一のあるいは異なったハロ基によって任意的に置換された水素原子、メチルあるいはエチル基であり、R4は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキルである。化学構造式IおよびIaの化合物の九番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R2は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリルからなるグループから選択され、R4はであり;R35は水素あるいはR8であり;またR45は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキルである。以下の化学構造式の十番目の実施例において、R2は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および5-15員のヘテロアリルから成るグループから選択され、R4は水素、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および5-15員のヘテロアリルから成るグループから選択され、またR55は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリルから成るグループから選択される。化学構造式IおよびIaの化合物の十一番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R2はであり、またR4は水素、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリルから成るグループから選択される。化学構造式IおよびIaの化合物の十二番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R2はであり、R4は水素、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリルから成るグループから選択され、また各R35は独立して水素あるいは適切なR8である。化学構造式IおよびIaの化合物の十三番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R2は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリルから成るグループから選択され、R4はであり、またR35は独立して水素あるいは適切なR8である。化学構造式IおよびIaの化合物の十四番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4は同一のあるいは異なったR8基によって置換された置換フェニル基であり、またR2はであり、ここでyyは1から6である。一つの態様において、R4フェニル基は同一のあるいは異なったR8基、特にハロゲン原子によって二基置換あるいは三基置換されている。R4は、特にハロゲン原子およびまたはアルコキシ基のN4アミンヘの結合に対し、特に3および4の位置で置換される。化学構造式IおよびIaの化合物の十五番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4は同一のあるいは異なったR8基によって置換された置換フェニル基であり、またR2はである。一つの態様において、R4フェニル基は同一のあるいは異なったR8基、特にハロゲン原子によって二基置換あるいは三基置換されている。R4は、特にハロゲン原子およびまたはアルコキシ基のN4アミンヘの結合に対し、特に3および4の位置で置換される。化学構造式IおよびIaの化合物の十六番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4は同一のあるいは異なったR8基によって置換された置換フェニル基であり、またR2はである。一つの態様において、R4フェニル基は同一のあるいは異なったR8基、特にハロゲン原子によって二基置換あるいは三基置換されている。R4は、特にハロゲン原子およびまたはアルコキシ基のN4アミンヘの結合に対し、特に3および4の位置で置換される。化学構造式IおよびIaの化合物の十七番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4は同一のあるいは異なったR8基によって置換された置換フェニル基であり、またR2はであり、ここでR35はアルキルアルコキシ基、特にである。一つの態様において、R4フェニル基は同一のあるいは異なったR8基、特にハロゲン原子によって二基置換あるいは三基置換されている。R4は、特にハロゲン原子およびまたはアルコキシ基のN4アミンヘの結合に対し、特に3および4の位置で置換される。化学構造式IおよびIaの化合物の十八番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4は同一のあるいは異なったR8基によって置換された置換フェニル基であり、またR2はであり、ここでR35はアルキルアルコキシ基、特にである。一つの態様において、R4フェニル基は同一のあるいは異なったR8基、特にハロゲン原子によって二基置換あるいは三基置換されている。R4は、特にハロゲン原子およびまたはアルコキシ基のN4アミンヘの結合に対し、特に3および4の位置で置換される。化学構造式IおよびIaの化合物の十九番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4はであり、またR2は特にイソオキサゾールにより3または4の位置で置換されている。YはO、S、SO、SO2、SONR36、NHおよびNR37から成るグループから選択される。ZはO、S、SO、SO2、SONR36、NHおよびNR37から成るグループから選択される。各R35は他と独立してから成るグループから選択されるか、あるいは同じ炭素原子に結合した二つのR35はまとまってオキソ=O、NHまたはNR38基を形成し、他の二つのR35がそれぞれに独立して水素およびR8から成るグループから選択される。各R36は独立して水素およびC1-C6アルキルから成るグループから選択される。各R37は独立して水素およびプログループから成るグループから選択される。R38はC1-C6アルキルおよびC5-C14アリルから成るグループから選択される。特定の態様において、R37はアリル、アリルアルキル、ヘテロアリル、Ra、Rb-CRaRb-O-COR8、-CRaRb-O-POOR82、-CH2-O-POOR82、-CH2-POOR82、-CO-CRaRb-NCH32、-CRaRb-O-CO-CRaRb-NCH32、-COR8、-COCF3および-CO-NR8-COR8から成るグループから選択される。一つの態様において、Yは酸素、ZはNH、またR35の一つ以上はアルキル基、特にメチル基である。特に、二つのR35はとして表されるNHに隣接したgem-ジアルキル部分、特にgem-ジメチルモエティを形成する。化学構造式IおよびIaの化合物の二十番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4はであり、ここで各R35は上述の通り、特に両方とも例えばフッ素のようなハロゲン原子であり、またR2は同一のあるいは異なったR8基によって置換された置換フェニル基である。一つの態様において、R2フェニル基は同一のあるいは異なったR8基、特にハロゲン原子によって二基置換または三基置換されている。R2は、特にハロゲン原子およびまたはアルコキシ基のN2アミンヘの結合に対し、特に3および5の位置で置換される。化学構造式IおよびIaの化合物の二十一番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4はであり、ここでYおよびZは上記に定義された通りであり、R2は特に3あるいは4の位置でイソオキサゾールにより置換されている。R4に関する三十九番目の実施例の一つの態様において、YはNH、またZはO、例えばである。化学構造式IおよびIaの化合物の二十二番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4はであり、ここでR8およびRcは上記に定義されたとおりであり、またR2は3または4の位置でによって置換された置換フェニル基である。-OR8の一つの態様において、R8は水素原子である。化学構造式IおよびIaの化合物の二十三番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4はまたR2は上述のように少なくとも二つの、同一のあるいは異なったR8基によって置換された置換フェニル基である。適切な例に化合物340、343、349、350および351が含まれる。化学構造式IおよびIaの化合物の二十四番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4はまたR2はである。化学構造式IおよびIaの化合物の二十五番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4はまたR2はであり、ここでYおよびR35は上記で定義された通りである。適切な例に、化合物368、381、382、383および384が含まれる。化学構造式IおよびIaの化合物の二十六番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリルから成るグループから選択され、またR2はであり、ここでR35は上記に定義された通りである。適切な例に、化合物205および206が含まれる。化学構造式IおよびIaの化合物の二十七番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4はまたR2は同一のR8基によって置換された置換フェニル基である。適切な例に、化合物328、329、330、341、553、554、555、556、559および560が含まれる。化学構造式IおよびIaの化合物の二十八番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリルから成るグループから選択され、またR2はであり、ここでYは上記に定義されたものあるいはNR35であり、またR35は上記に定義された通りである。適切な例に、化合物1070、1071、1073、1074、1075、1076、1078、1080、1085、1091および1092が含まれる。化学構造式IおよびIaの化合物の二十九番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4はであり、ここでR2は上記に定義されたように一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって置換された、置換フェニル基あるいはインダゾールである。適切な例に、化合物1251、1252、1253、1254および1255が含まれる。化学構造式IおよびIaの化合物の三十番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4はであり、ここで各R35は独立して上記に定義されたとおりのものであり、またR2はである。適切な例に、化合物217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、1281、1283、1283、1284、1285、1287、1288、1289、1290および1291が含まれる。化学構造式IおよびIaの化合物の三十一番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R4はであり、ここでRzは水素あるいは低級アルキル基、RxおよびRyはそれぞれ独立して低級アルキル基であるか、あるいはまとまってシクロアルキルを形成し、またRpはハロゲン原子あるいは低級アルキル基であり、R2は上記に定義された通りである。適切な例に、化合物402、403、407、408、409および410が含まれる。化学構造式IおよびIaの化合物の三十二番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R2はまたR4はである。R11およびR12はそれぞれに独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルから成るグループから選択される。化学構造式IおよびIaの化合物の三十三番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり、R2は一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリル、R5、R6、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、mおよびnは上述の通りであり;各R21、R22およびR23はそれぞれに独立して上述の通り、特にアルキル基であり;各R28は独立してハロゲンあるいはアルコキシであり;R29はC1-C6アルキルまたはC3-C9シクロアルキルであり;R30はアルキル基あるいはハロゲンであり;XはNおよびCHから成るグループから選択され;Y、Z、R35、R36、R37およびR38は上述の通りであり;各R46、R47およびR48は、R46、R47およびR48がすべて水素であることはなく、またR46、R47またはR48の一つがイソオキサゾール、ピペラジノ、N-アルキルピペラジン、モルホリノあるいはCH3NHCOCH2O-である場合、残ったR46、R47またはR48が水素となることを条件として、それぞれに独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、イソオキサゾール、ピペラジノ、N-アルキルピペラジン、モルホリノおよびCH3CH3NHCOCH2O-から成るグループから選択され;R50はアルキル基またはCH2qOH;qは1から6の整数;R52はアルキル基または置換アルキル基;pは1、2、あるいは3であり;またx=1-8である。化学構造式IおよびIaの化合物の三十四番目の実施例において、R2は3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4,5-トリC1-C6アルコキシフェニルまたはではないという条件で、R5、R6、R8、L1およびL2はそれらの対応する構造IおよびIaについて、先に定義された通りであり;ここでR21、R22およびR23は、その開示がここに参照用に組み込まれている米国特許第6,235,746号のR1、R2およびR3についてそれぞれ定義された通りである。この一番目の実施例の特定の実施例において、R21は水素、ハロ、一つ以上の同一のあるいは異なったR25基によって任意的に置換された直鎖または分岐のC1-C6アルキル、ヒドロキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったフェニルまたはR25基によって任意的に置換されたC1-C6アルコキシ、チオール-SH、一つ以上の同一のあるいは異なったフェニルまたはR25基によって任意的に置換されたC1-C6アルキルチオ、アミノ-NH2、-NHR26またはNR26R26;R22およびR23はそれぞれ独立して、一つ以上の同一のあるいは異なったR25基によって任意的に置換された直鎖または分岐のC1-C6アルキル、;R25はハロ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、チオール、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルアミノ、およびC1-C6ジアルキルアミノから成るグループから選択され;また各R26は独立して、一つ以上の同一のあるいは異なったフェニルまたはR25基または-COR27によって任意的に置換されたC1-C6アルキルであり、ここでR27は一つ以上の同一のあるいは異なったフェニルまたはR25基によって任意的に置換されたC1-C6アルキルである。別の特定な実施例において、R21は一つ以上の同一のあるいは異なったハロ基によって任意的に置換されたメトキシであり、およびまたはR22およびR23はそれぞれに独立して、一つ以上の同一のあるいは異なったハロ基によって任意的に置換された、メチルまたはエチルである。化学構造式IおよびIaの化合物の三十五番目の実施例において、R5、R6、R8、L1およびL2は先に定義された通りであり:R2はR4はR5、R6、R30、R35、またxは上記で定義された通りである。特定の実施例において、xは2から4である。別の実施例において、R35はメチル基である。また別の実施例において、R30は塩素、メチル、あるいはトリフルオロメチルである。また別の実施例において、R5はフッ素であり、またR6は水素である。化学構造式IおよびIaの化合物の三十六番目の実施例において、2,4-ピリミジンジアミンには化学構造式IおよびIaに基づく化合物が含まれ、ここでR2は、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC1-C6アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された、C3-C8シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された3-8員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたC5-C15アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったR8基によって任意的に置換された5-15員のヘテロアリルから成るグループから選択される。R4はR5、R6およびR8は上記の通りである。特定の実施例において、R5はフッ素原子、またR6は水素原子である。特定の実施例において、R2は二基置換または三基置換のフェニル基である。三十七番目の実施例において、当発明は化学構造式IおよびIaに基づいた2,4-ピリミジンジアミン化合物に関連し、ここでR2はまたR5、R6、R22およびR23、R46、R47およびR48は上記に定義された通りのもの、各R21はそれぞれに独立してアルキル基である。特定の実施例において、R5はフッ素原子、またR6は水素原子である。三十八番目の実施例において、当発明は化学構造式IおよびIaに基づいた2,4-ピリミジンジアミン化合物に関連し、ここでR2はR5、R6、R8、R21、R23、R28、R35、R36、R37、R38、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、mおよびnは上述の通りであり、またXはNおよびCHから成るグループから選択される。特定の実施例においてR28はメトキシである。別の実施例においてR23はメチルである。特定の実施例においてR21はメチル基である。別の実施例において各R28は塩素である。さらに別の実施例においてR21はメチル基であり、また少なくとも一つのR28は塩素である。別の実施例においてR28はメトキシである.三十九番目の実施例において、当発明は化学構造式IおよびIaに基づいたピリミジンジアミン化合物を提供し、ここでR2はR5、R6、R8、R21、各R28、R29、Ra、Rb、Rc、Rd、mおよびn、X、Y、Z、各R35、各R36、各R37、およびR38は上述の通りである。特定の実施例において、R29はt-ブチル基である。別の実施例においてR21はメチル基である。特定の実施例において各R28は塩素である。また別の実施例においてR21はメチル基であり、また少なくとも一つのR28は塩素である。四十番目の実施例において、当発明は化学構造式IおよびIaに基づいた2,4-ピリミジンジアミン化合物に関連し、ここでR2はR5、R6、R8、R21、各R28、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、p、X、Y、Z、各R35、各R36、各R37、およびR38は上述の通りである。特定の実施例においてR21はメチル基である。別の実施例において各R28は塩素である。さらに別の実施例においてR21はメチル基であり、また少なくとも一つのR28は塩素である。さらに別の態様においてpは1または2である。四十一番目の実施例において、当発明は化学構造式IおよびIaに基づいた2,4-ピリミジンジアミン化合物に関連し、ここでR2はR4はであり、R5、R6、R8、R21、各R28、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、q、X、Y、Z、R35、R36、R37、R38、R50、およびR52は上述の通りである。特定の態様においてR50は-CH2CH2-OH、あるいはメチルである。別の態様においてR52はトリフルオロメチルである。さらに別の態様において、少なくとも一つのR28は塩素である。また別の態様においてR50はメチルであり、また少なくとも一つのR28は塩素である。四十二番目の実施例において、一番目から四十一番目までの実施例にも当てはまるが、ピリミジン環のR5はフッ素のようなハロゲン原子であり、またピリミジン環のR6は水素原子である。四十三番目の実施例において、L1およびL2は上記に特定された実施例の共役結合である。また特に記載されているのが、上記一番目から四十三番目までの実施例の組み合わせである。当技術分野に精通した技術者は、ここに記載されている2,4-ピリミジンジアミン化合物に、プロドラッグを生成するためにプログループによってマスクされる官能基が含まれることを理解するであろう。このようなプロドラッグは、必ずというわけではないが、活性ドラッグ形態に変換されるまで通常薬理学的に不活性である。実際に表1に記載の活性2,4-ピリミジンジアミン化合物の多くは、使用条件下で加水分解が可能であるか、そうでなければ開裂が可能なプロモエティを含んでいる。例えばエステル基は、胃の酸性状態にさらされた場合には酸触媒の加水分解を経て、また腸あるいは血液の塩基性状態にさらされた場合には塩基触媒の加水分解経て、親カルボン酸を生成する。従って、被検体に経口投与された場合、エステル部分を含んだ2,4-ピリミジンジアミンは、当該エステルの形態が薬理学的に活性か否かに関わらず、対応するカルボン酸のプロドラッグであると考えられる。表1を参照すると、当発明のエステルを含んだ多くの2,4-ピリミジンジアミンは、エステルのプロドラッグの形態において活性である。当発明のプロドラッグにおいて、使用可能な任意の機能部分をプログループでマスクしてプロドラッグを生成することができる。プロモエティヘの含有のためにプログループによってマスクされる2,4-ピリミジンジアミン化合物内の官能基には、これらに限定はされないが、アミン第1級および第2級、ヒドロキシル、スルファニルチオール、カルボキシルなどが含まれる。このような官能基をマスクして、希望の使用条件下で開裂することのできるプロモエティを生成するのに適した、無数のプログループが当技術分野で知られている。これらのプログループはすべて、単独であれまたは組み合わせであれ、当発明のプロドラッグに含まれている。一つの例示的実施例において、当発明のプロドラッグは化学構造式Iによって表される化合物であり、ここでRcおよびRdは、先に定義された選択肢に加えてプログループであり得る。当技術分野に精通した技術者は、ここで特に記載およびまたは例示された様々な化合物の種類と同様、当発明の多くの化合物およびプロドラッグが互変異性、立体配座異性、幾何異性およびまたは光学異性現象を示すことがあることを理解している。例えば、当発明の化合物およびプロドラッグには、一つ以上のキラル中心およびまたは二重結合が含まれ、その結果二重結合異性体すなわち幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物のようなこれらの混合物などの、立体異性体として存在し得る。別の例として、当発明の化合物およびプロドラッグは、エノール形態、ケト形態、およびそれらの混合物を含む、いくつかの互変異性型で存在し得る。当明細書および請求項内の化合物の名称、化学式、および化合物の図は、起こり得る互変性、立体異性、光学異性、あるいは幾何異性形態の一つだけしか表すことができないため、当発明がこれら多種多様な異性体の形態の混合物と同様、ここに記載された一つ以上の用法を有する化合物あるいはプロドラッグの任意の互変性、立体異性、光学異性およびまたは幾何異性形態を含むことを理解しておかなくてはならない。2,4-ピリミジンジアミンのコア構造の周りの回転に制限がある場合には、アトロプ異性体もまた可能であり、合発明の化合物に特に含まれている。さらに、当業者は、代替的な置換基のリストに、原子価の条件やその他の理由により特定の基の置換には使用することのできない要素が含まれる場合、当該リストが特定の基を置換するのにふさわしいリストの構成要素を含む意味で解釈されることが意図されていることを理解する。例えば当業者は、Rbのための記載されたすべての選択肢をアルキル基の置換のために使用することはできるが、=Oのようなこれらの選択肢の中の特定のものはフェニル基の置換には使用できないことを理解している。当然のことながら、置換基と基の可能な組み合わせのみが意図されていると考えられている。当発明の化合物およびまたはプロドラッグは、その化学構造あるいは化学名によって特定される。化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造が特定の化合物の特定の決定要因となる。様々な置換基の性質により、当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグは塩の形態であり得る。このような塩には製薬学的用途にふさわしい塩薬学的に適切な塩、獣医学的用途にふさわしい塩などが含まれる。このような塩は、当技術分野で周知のように、酸あるいは塩基から派生する。一つの実施例において、当該の塩は薬学的に適切な塩である。通常、薬学的に適切な塩は、事実上一つ以上の親化合物の望ましい薬理活性を保持し、ヒトヘの投与に適した塩である。薬学的に適切な塩には無機酸あるいは有機酸で形成された酸付加塩が含まれる。薬学的に適切な酸付加塩の形成に適した無機酸には、非限定的な例として、ハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。薬学的に適切な酸付加塩の形成に適した有機酸には、非限定的な例として、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸など、アリルスルホン酸例えばベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、シクロアルキルスルホン酸例えばカンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトニック酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、t-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが含まれる。薬学的に適切な塩にはまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンやアンモニウムイオン、あるいは有機塩基例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどによる配位で置き換えられた際に形成される塩が含まれる。当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物とその塩はまた、当技術分野で周知のように、水和物、溶媒和物、およびN-オキシドの形態でもあり得る。6.3合成方法当発明の化合物およびプロドラッグは、市販の出発物質およびまたは従来の合成方法によって合成された出発物質を使用した、様々な異なった合成経路によって合成される。当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグの合成に日常的に適用されるのにふさわしい例示的な方法は、それらの開示がここに参照用に組み込まれている、米国特許第5,958,935号、2003年1月31日出願の米国特許出願番号第10/355,543号米国公開番号第US20040029902-A1号、2003年8月1日公開WO03/063794号、2003年7月29日出願の米国特許出願番号第10/631,029号、および2004年2月19日公開WO2004/014382号に示されている。化学構造式I、IaおよびIIのすべての化合物は、これらの方法を日常的に適用することによって合成される。当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物を合成するために使用することのできる様々な例示的合成経路を、以下の図式I-XIに示す。図式I-XIにおいて、類似した番号のついた化合物は同様の構造を有する。これらの方法は化学構造式IIによって表されるプロドラッグを合成するため、日常的に適用され得る。一つの例示的実施例において、化合物は以下の図式Iに示されているように、置換あるいは非置換のウラシルまたはチオウラシルから合成され得る:図式Iにおいて、R2、R4、R5、R6、L1およびL2は、化学構造式Iについて先に定義されたものであり、XはハロゲンF、Cl、BrまたはIであり、またYおよびY’はそれぞれに独立してOおよびSから成るグループから選択される。図式Iによると、ウラシルまたはチオウラシル2は、2位および4位で標準的なハロゲン化剤POX3またはその他の標準的なハロゲン化剤によって標準状態でジハロゲン化され、2,4-ビスハロピリミジン4を生成する。ピリミジン4におけるR5置換基に応じ、C4位置のハロゲン化物はC2位置のハロゲンよりも求核試薬に対し反応性が高い。まず2,4-ビスハロピリミジン4と1等量のアミン10を反応させ、4N-置換-2-ハロ-4-ピリミジンアミン8を生成し、次にアミン6と反応させて化学構造式Iによって表される2,4-ピリミジンジアミンを生成することにより、この反応性の差を構造式Iに基づいた2,4-ピリミジンジアミンの合成に利用することができる。2N,4N-ビス置換-2,4-ピリミジンジアミン12および14は、2,4-ビスハロピリミジン4と、それぞれ過剰の6および10を反応させることにより得られ得る。ほとんどの場合、図式に示されるように、C4ハロゲン化物は求核試薬に対して反応性が高い。しかしながら、当業者に認められるように、R5置換基の特性によりこの反応性は変化し得る。例えば、R5がトリフルオロメチルであるとき、4N-置換-4-ピリミジンアミン8と、それに対応する2N-置換-2-ピリミジンアミンとの50:50の混合物が得られる。また、R5置換基の特性に関わらず、この反応の位置選択性は、当技術分野で周知のように、溶媒やその他の合成条件温度などを調整することによって制御できる。反応混合物がマイクロ波により加熱されると、図式Iに表された反応の速度は速くなり得る。このように加熱する場合、シールド管20気圧中のスミスリアクターPersonalChemistry社で、エタノール中で175°Cまで5-20分間加熱が行われる。ウラシルまたはチオウラシル2出発物質は、市販のものを購入することもできるし、有機化学の標準的な技術を使用して生成することもできる。図式Iにおいて出発物質として使用される市販のウラシルおよびチオウラシルには、ウラシルAldrich13,078-8;CAS登録66-22-8;2-チオ-ウラシルAldrich11,558-4;CAS登録141-90-2;2,4-ジチオウラシルAldrich15,846-1;CAS登録2001-93-6;5-アセトウラシルChem.SourcesInt’l2000;CAS登録6214-65-9;5-アジドウラシル;5-アミノウラシルAldrich85,528-6;CAS登録932-52-5;5-ブロモウラシルAldrich85,247-3;CAS登録51-20-7;5-trans-2-ブロモビニル-ウラシルAldrich45,744-2;CAS登録69304-49-0;5-trans-2-クロロビニル-ウラシルCAS登録81751-48-2;5-trans-2-カルボキシビニル-ウラシル;ウラシル-5-カルボン酸2,4-ジヒドロキシピリミジン-5-カルボン酸水和物;Aldrich27,770-3;CAS登録23945-44-0;5-クロロウラシルAldrich22,458-8;CAS登録1820-81-1;5-シアノウラシルChem.SourcesInt’l2000;CAS登録4425-56-3;5-エチルウラシルAldrich23,044-8;CAS登録4212-49-1;5-エテニルウラシルCAS登録37107-81-6;5-フルオロウラシルAldrich85,847-1;CAS登録51-21-8;5-ヨードウラシルAldrich85,785-8;CAS登録696-07-1;5-メチルウラシルチミン;Aldrich13,199-7;CAS登録65-71-4;5-ニトロウラシルAldrich85,276-7;CAS登録611-08-5;ウラシル-5-スルファミン酸Chem.SourcesInt’l2000;CAS登録5435-16-5;5-トリフルオロメチル-ウラシルAldrich22,327-1;CAS登録54-20-6;5-2,2,2-トリフルオロエチル-ウラシルCAS登録155143-31-6;5-ペンタフルオロエチル-ウラシルCAS登録60007-38-3;6-アミノウラシルAldrichA5060-6;CAS登録873-83-6ウラシル-6-カルボン酸オロチン酸;Aldrich0-840-2;CAS登録50887-69-9;6-メチルウラシルAldrichD11,520-7;CAS登録626-48-2;ウラシル-5-アミノ-6-カルボン酸5-アミノオロチン酸;Aldrich19,121-3;CAS登録7164-43-4;6-アミノ-5-ニトロソウラシル6-アミノ-2,4-ジヒドロキシ-5-ニトロソピリミジン;Aldrich27,689-8;CAS登録5442-24-0;ウラシル-5-フルオロ-6-カルボン酸5-フルオロオロチン酸;Aldrich42,513-3;CAS登録00000-00-0;およびウラシル-5-ニトロ-6-カルボン酸5-ニトロオロチン酸;Aldrich18,528-0;CAS登録600779-49-9が含まれ、またこれらに限定されない。さらなる、5-置換、6-置換および5,6-置換のウラシルおよび/またはチオウラシルは、カナダアルバータ州、エドモントンEdmonton,Alberta,CAのGeneralIntermediatesofCanada,Inc.,、および/またはフランスのInterchimから入手可能であり、また標準的な技術によって生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の参考文献を以下に示す。アミン6および10は、市販のものを入手することもできるし、標準的な技術を用いて合成することもできる。例えば、適切なアミンを標準的な化学技法によりニトロ前駆体から合成することができる。特定の例示的反応は実施例のセクションに示される。またさらにVogel,1989,PracticalOrganicChemistry,AddisonWesleyLongman,Ltd.andJohnWileySons,Inc.を参照されたい。当業者は、アミン6および10、ならびに/あるいはウラシルまたはチオウラシル2の置換基R5および、またはR6が、場合によって合成の際に保護を必要とする官能基を含むことがあるのに気付くであろう。使用される任意の保護基の正確な特性は保護される官能基の特性に応じるもので、当業者には明白である。適切な保護基の選択の手引きや、それらの付着、除去などの合成法は、例えばGreeneWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、3rdEdition,JohnWileySons,Inc.,NewYork1999およびそこに引用されている参考文献に示されている以下、GreeneWutsと称する。5-フルオロウラシルAldrich32,937-1を出発物質として使用する図式Iの具体的実施形態を以下の図式Iaに示す:図式Iaにおいて、R2、R4、L1およびL2は図式Iについて以前に定義されたものである。図式Iaによると、5-フルオロウラシル3はPOCl3によりハロゲン化されて2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン5を生成する。これは次に超過量のアミン6または10と反応し、それぞれN2,N4-ビス置換-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン11または13を生成する。一方、2,4-ジクロロ5-フルオロピリミジン5を等量のアミン10と反応させ2-クロロ-N4-置換-5-フルオロ-4-ピリミジンアミン7を生成する、次に等量以上のアミン6と反応させることによって、非ビス2N,4N-二基置換-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン9が得られ得る。別の例示的実施形態において、当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、以下の図式IIaおよびIIbに示されるように、置換あるいは非置換のシトシンから合成され得る:図式IIaおよびIIbにおいて、R2、R4、R5、R6、L1、L2およびXは、図式Iについて以前に定義されたものであり、PGは保護基を表す。図式IIaによると、シトシン20のC4環外アミンはまず適切な保護基PGにより保護され、N4-保護シトシン22となる。この点で有用な保護基に関する具体的な指針については、VorbrueggenandRuh-Pohlenz,2001,HandbookofNucleosideSynthesis,JohnWileySons,NY,pp.1-631Vorbrueggenを参照。保護シトシン22はC2の位置において、標準条件下で標準的ハロゲン化剤を使用してハロゲン化され、2-クロロ-4N-保護-4-ピリミジンアミン24を生成する。アミン6との反応に続いてC4環外アミンが脱保護され、アミン10と反応して化学構造式Iによって表される2,4-ピリミジンアミンが生成される。一方、図式IIbによると、シトシン20は、アミン10または保護されたアミン21により、それぞれN4-置換シトシン23または27を生成し得る。これらの置換シトシンは、さらに前述のようにハロゲン化、脱保護されN4-置換シトシン27の場合、アミン6と反応して化学構造式Iによって表される2,4-ピリミジンジアミンを生成し得る。図式IIaおよびIIbにおいて出発物質として使用され得る市販のシトシンには、これらに限定はされないが、シトシンAldrich14,201-8;CAS登録71-30-7;N4-アセチルシトシンAldrich37,791-0;CAS登録14631-20-0;5-フルオロシトシンAldrich27,159-4;CAS登録2022-85-7;および5-トリフルオロメチル-シトシンが含まれる。図式IIaの出発物質として有用な他の適切なシトシンは、カナダアルバータ州、エドモントンEdmonton,Alberta,CAのGeneralIntermediatesofCanada,Inc.,および/またはフランスのInterchim社、から入手でき、また標準的な技術を使用して生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の参考文献を以下に示す。さらに別の例示的実施形態において、当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、以下の図式IIIに示されるように、置換あるいは非置換の2-アミノ-4-ピリミジノールから合成され得る:図式IIIにおいて、R2、R4、R5、R6、L1、L2およびXは、図式Iについて以前に定義されたものであり、Zは後に図式IVに関連して詳しく説明される脱離基である。図式IIIによると、2-アミノ-4-ピリミジノール30はアミン6または任意的に保護されたアミン21と反応し、N2-置換-4-ピリミジノール32を生成する。これは次に前述の要領でハロゲン化され、N2-置換-4-ハロ-2-ピリミジンアミン34が生成される。また、任意的な脱保護例えば保護アミン21が最初のステップで使用された場合に続いてアミン10と反応することにより、化学構造式Iによって表される2,4-ピリミジンジアミンが得られる。一方ピリミジノール30はアシル化剤31と反応し得る。図式IIIにおける出発物質として使用され得る市販の2-アミノ-4-ピリミジノール30には、これらに限定はされないが、2-アミノ-6-クロロ-4-ピリミジノール水和物AldrichA4702-8;CAS登録00000-00-0および2-アミノ-6-ヒドロキシ-4-ピリミジノールAldrichA5040-1;CAS登録56-09-7が含まれる。図式IIIにおける出発物質として有用な、他の2-アミノ-4-ピリミジノール30は、カナダアルバータ州、エドモントンEdmonton,Alberta,CAのGeneralIntermediatesofCanada,Inc.,および/またはフランスのInterchim社、から入手でき、また標準的な技術を使用して生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の参考文献を以下に示す。一方、下の図式IVに示されるように、当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、置換または非置換の4-アミノ-2-ピリミジノールから生成され得る:図式IVにおいて、R2、R4、R5、R6、L1およびL2は、図式Iについて以前に定義されたものであり、Zは離脱基を表す。図式IVによると、4-アミノ-2-ピリミジノール40のC2-ヒドロキシルはC4-アミノよりも求核試薬に対し反応性が高く、アミン6との反応によりN2-置換-2,4-ピリミジンジアミン42が生成される。良質の離脱基Zを含む化合物44またはアミン10との後に続く反応により、化学構造式Iによって表される2,4-ピリミジンジアミンが得られる。化合物44には、N2-置換-2,4-ピリミジンジアミン42のC4-アミノにより置き換えられ得る実質上すべての離脱基が含まれ得る。適切な離脱基Zには、これらに限定はされないが、ハロゲン、メタンスルホニルオキシメシルオキシ;OMs、トリフルオロメタンスルホニルオキシOTf、p-トルエンスルホニルオキシトシルオキシ;OTs、ベンゼンスルホニルオキシベシレートおよびメタニトロベンゼンスルホニルオキシノシレートが含まれる。他の適切な離脱基は、当業者には明白である。置換4-アミノ-2-ピリミジノール出発物質は、市販のものを入手することもできるし、また標準的な技術を使用して生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の参考文献を以下に示す。さらに別の例示的実施形態において、以下の図式Vに示されるように、当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物を、2-クロロ-4-アミノピリミジンまたは2-アミノ-4-クロロピリミジンから生成することができる:図式Vにおいて、R2、R4、R5、R6、L1、L2およびXは、図式Iについて以前に定義されたものであり、Zは図式IVについて定義されたものである。図式Vによると、2-アミノ-4-クロロピリミジン50はアミノ10と反応して4N-置換-2-ピリミジンアミン52を生成し、続いて化合物31またはアミン6と反応して化学構造式Iによって表される2,4-ピリミジンジアミンを生成する。一方、2-クロロ-4-アミノ-ピリミジン54は、化合物44、続いてアミン6と反応して化学構造式Iによって表される化合物を生成し得る。図式Vの出発物質としての使用に適した多様なピリミジン50および54は、市販されており、これらの例には2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジンAldrichA4860-1;CAS登録56-05-3;2-アミノ-4-クロロ-6-メトキシ-ピリミジンAldrich51,864-6;CAS登録5734-64-5;2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジンAldrich12,288-2;CAS登録5600-21-5;および2-アミノ-4-クロロ-6-メチルチオピリミジンAldrichA4600-5;CAS登録1005-38-5などが含まれ、またこれらに限定されない。その他のピリミジン出発物質は、カナダアルバータ州、エドモントンEdmonton,Alberta,CAのGeneralIntermediatesofCanada,Inc.および/またはフランスのInterchim社から入手することもできるし、また標準的な技術を使用して生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の参考文献を以下に示す。一方、4-クロロ-2-ピリミジンアミン50は、図式Vaに表される要領で生成されることもある:図式Vaにおいて、R5およびR6は化学構造式Iについて先に定義されたものである。また図式Vaにおいて、ジカルボニル53はグアニジンと反応して2-ピリミジンアミン51を生成する。m-クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸または尿素と過酸化水素との複合体などの過酸との反応によりN-オキシドが生成され、これが次にハロゲン化されて4-クロロ-2-ピリミジンアミン50が得られる。また、適切なハロゲン化剤の使用により、対応する4-ハロ-2-ピリミジンアミンを得ることができる。またさらに別の例示的実施例において、以下の図式VIに示されるように、当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、置換または非置換のウリジンから生成される:図式VIにおいて、R2、R4、R5、R6、L1、L2およびXは、図式Iについて以前に定義されたものであり、上付き記号PGは図式IIbについて説明された保護基を表している。図式VIによると、ウリジン60はC4反応部分を有し、アミン10または保護アミン21との反応によりそれぞれN4-置換シチジン62または64を生成する。N4-置換62または64PGが酸不安定な保護基を表すときの酸触媒の脱保護により、N4-置換シトシン28が得らる。これは続いてC2位置においてハロゲン化され、アミン6と反応して化学構造式Iによって表される2,4-ピリミジンジアミンを生成する。以下の図式VIIに示されるように、シチジンはまた、同様の方法で出発物質として使用される:図式VIIにおいて、R2、R4、R5、R6、L1、L2およびXは、図式Iについて以前に定義されたものであり、上付き記号PGは上述の保護基を表す。図式VIIによると、ウリジン60と同様にシチジン70もC4反応部分を有し、アミン10または保護アミン21との反応によってそれぞれN4-置換シチジン62または64を生成する。これらのシチジン62または64は図式VIにおいて以前に説明された要領で処理され、化学構造式Iによって表される2,4-ピリミジンジアミンを生成する。図式VIおよびVIIはリボシルヌクレオシドを例示したものではあるが、当業者は、リボース以外の糖または砂糖の類似体を含むヌクレオシドに加え、対応する2’-デオキシリボおよび2’,3’-ジデオキシリボヌクレオシドの使用も可能であることを理解する。図式VI、VIIにおける出発物質として有用な多数のウリジンおよびシチジンは、当技術分野で周知のものであり、その例として、5-トリフルオロメチル-2’-デオキシチジンChem.SourcesABCRF07669;CAS登録66,384-66-5;5-ブロモウリジンChem.SourcesInt’l2000;CAS登録957-75-5;5-ヨード-2’-デオキシウリジンAldrich1-775-6;CAS登録54-42-2;5-フルオロウリジンAldrich32,937-1;CAS登録316-46-1;5-ヨードウリジンAldrich85,259-7;CAS登録1024-99-3;5-トリフルオロメチルウリジンChem.SourcesInt’l2000;CAS登録70-00-8;5-トリフルオロメチル-2’-デオキシウリジンChem.SourcesInt’l2000;CAS登録70-00-8が含まれ、またこれらに限定されない。図式VI、VIIにおける出発物質として使用される、その他のウリジンおよびシチジンは、カナダアルバータ州、エドモントンEdmonton,Alberta,CAのGeneralIntermediatesofCanada,Inc.およびまたはフランスのInterchim社から入手することもできるし、また標準的な技術を使用して生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の参考文献を以下に示す。当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、以下の図式VIII、IXに示されるように、クロロ-置換ピリミジンなどの置換ピリミジンから合成される:図式VIIIおよびIXにおいて、R2、R4、L1、L2およびRaは、図式Iについて以前に定義されたものであり、Arはアリル基を表す。図式VIIIによると、2,4,6-トリクロロピリミジン80AldrichT5,620-0;CAS3764-01-0とアミン6の反応から、置換ピリミジンモノアミン、ジアミン、およびトリアミン81、82および83の三つの化合物の混合体が生成される。これらは、HPLCまたは他の従来の技術により分離、単離される。モノアミンおよびジアミン81、82は、さらにアミン6およびまたは10と反応し、それぞれN2,N4,N6-3基置換-2,4,6-ピリミジントリアミン84および85を生成する。N2,N4-ビス-置換-2,4-ピリミジンジアミンは、図式VIIIと同様の方法で、2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジンまたは2,4-ジクロロ-ピリミジンを出発物質として使用することによって生成される。この場合、化合物81に対応する単置換ピリミジンアミンは得られないが、代わりにN2,N4-ビス-置換-2,4-ピリミジンジアミンが直接生成される。図式IXによると、2,4,5,6-テトラクロロピリミジン90Aldrich24,671-9;CAS1780-40-1は、超過量のアミン6と反応して91、92、および93の三つの化合物の混合体を生成し、これらはHPLCまたは他の従来の技術により分離単離される。例示されるように、N2,N4-ビス-置換-5,6,-ジクロロ-2,4-ピリミジンジアミン92は、さらにC6ハロゲン化物において、例えば求核試薬94と反応して化合物95を生成する。一方化合物92は、Suzuki反応によりN2,N4-ビス-置換-5-クロロ-6-アリル-2,4-ピリミジンジアミン97に変換される。また2,4-ピリミジンジアミン95は、Bn3SnHとの反応により2,4-ピリミジンジアミン99に変換される。当業者に認められているように、当発明に基づき、上述の例示的実施例の方法、あるいはその他の周知の方法により合成された2,4-ピリミジンジアミンは、出発物質およびまたは中間体として使用され、当発明の別の2,4-ピリミジンジアミンを合成する。具体的な例を以下の図式Xに示す:図式Xにおいて、R4、R5、R6、L2およびRaは、化学構造式Iについて先に定義されたものである。各Ra¢はそれぞれ独立してRaであり、図に示されたRaと同一または異なったものである。図式Xによると、カルボン酸またはエステル100は、アミン102との反応によりアミド104に変換される。アミン102において、Ra¢は酸またはエステル100のRaと同一または異なったものである。同様に炭酸エステル106はカルバメート108に変換される。二番目の具体例を以下の図式XIに示す:図式XIにおいて、R4、R5、R6、L2およびRcは、化学構造式Iについて先に定義されたものである。図式XIによると、ボランメチルスルフィド錯体112によるボラン還元によって、アミド110または116はそれぞれアミン114または118に変換される。2,4-ピリミジンジアミン出発物質から2,4-ピリミジンジアミン化合物を合成するために適した他の反応は、当技術に精通したものには周知のものである。上述の合成図式の多くは保護基の使用を例示していないが、当業者には、場合によって、置換基R2、R4、R5、R6、L1およびまたはL2が保護を必要とする官能基を含むことが理解できる。使用される保護基の絶対的な特性は、特に保護される官能基の特性、および特定の合成図式における反応条件に応じるもので、当技術に精通したものには明白である。保護基の選択、および特定用途に適したその付着除去の化学的性質についての手引きは、例えば上記のGreeneWutsにみることができる。化学構造式IIのプロドラッグは、上述の方法のルーチン修正により生成される。また、このようなプロドラッグは、化学構造式Iの適切な保護2,4-ピリミジンジアミンと、適切なプログループとの反応によっても生成される。このような反応、および化学式IIのプロドラッグを生成する生成物の脱保護を実施する条件は周知のものである。図式I-IXに記述の出発物質同様、ピリミジンの合成に役立つ方法を示した多数の文献が当技術分野において知られている。具体的な手引きとして以下を参照されたい:Brown,D.J.,ThePyrimidines,inTheChemistryofHeterocyclicCompounds,Volume16複素環式化合物の化学、第16巻Weissberger,A.,Ed.,1962,IntersciencePublishers,JohnWileySons事業部,NewYorkBrownI;Brown,D.J.,ThePyrimidines,inTheChemistryofHeterocyclicCompounds,Volume16,SupplementI複素環式化合物の化学、第16巻、追加IWeissberger,A.およびTaylor,E.C.,Ed.,1970,Wiley-Interscience,JohnWileySons事業部,NewYorkBrownII;Brown,D.J.,ThePyrimidines,inTheChemistryofHeterocyclicCompounds,Volume16,SupplementII複素環式化合物の化学、第16巻、追加IIWeissberger,A.およびTaylor,E.C.,Ed.,1985,AnIntersciencePublicationJohnWileySons,NewYorkBrownIII;Brown,D.J.,ThePyrimidinesinTheChemistryofHeterocyclicCompounds,Volume52複素環式化合物の化学、第52巻Weissberger,A.andTaylor,E.C.,Ed.,1994,JohnWileySons,Inc.,NewYork,pp.1-1509BrownIV;Kenner,G.W.およびTodd,A.,inHeterocyclicCompounds,Volume6複素環式化合物、第6巻Elderfield,R.C.,Ed.,1957,JohnWiley,NewYork,Chapter7pyrimidines;Paquette,L.A.,PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry現代複素環化学の法則,1968,W.A.Benjamin,Inc.,NewYork,pp.1-401uracilsynthesisウラシル合成pp.313,315;pyrimidinesynthesisピリミジン合成pp.313-316;aminopyrimidinesynthesisアミノピリミジン合成pp.315;Joule,J.A.,Mills,K.およびSmith,G.F.,HeterocyclicChemistry,3rdEdition複素環化学、第3版,1995,ChapmanおよびHall,London,UK,pp.1516;Vorbrueggen,H.およびRuh-Pohlenz,C.,HandbookofNucleosideSynthesisヌクレオシド合成の手引き,JohnWileySons,NewYork,2001,pp.1-631protectionofpyrimidinesbyacylationアシル化によるピリミジンの保護pp.90-91;silylationofpyrimidinesピリミジンのシリル化pp.91-93;Joule,J.A.,Mills,K.およびSmith,G.F.,HeterocyclicChemistry,4thEdition複素環化学、第4版,2000,BlackwellScience,Ltd,Oxford,UK,pp.1-589;andComprehensiveOrganicSynthesis,Volumes1-9総合的有機合成、1-9巻Trost,B.M.およびFleming,I.,Ed.,1991,PergamonPress,Oxford,UK。図式IからXIにおいて、当明細書の全体にわたり、またここに提供される例示において記載されているように、N4窒素がR4cによって置換されることが、当業者には当然のこととして理解されている。6.4Fc受容体シグナルカスケードの抑制当発明の活性2,4-ピリミジンジアミン化合物は、なかでも特に細胞の脱顆粒の原因となるFc受容体シグナルカスケードを抑制する。具体的な例として、当該化合物は好中球、好酸球、および好塩基球細胞などの免疫細胞の脱顆粒の原因となるFcεRIおよびFcγRIシグナルカスケードを抑制する。肥満細胞および好塩基球細胞は両方とも、例えばアレルギー性鼻炎やアレルギー性喘息などを含むアレルギー誘発型の疾患において中心的な役割を果たす。図1によると、アレルゲン特に花粉や寄生虫などに接触すると、IL-4またはIL-13およびIgEクラス特異性の抗体の合成に転換する、その他のメッセンジャーに活性化されたB細胞により、アレルゲン特異性のIgE抗体が合成される。これらのアレルゲン特異性IgEは、親和性の高いFcεRIに結合する。抗原が結合すると、FceR1に結合したIgEは架橋され、IgE受容体シグナル変換経路が活性化され、細胞の脱顆粒が起こる。またその結果として、ヒスタミン、プロテアーゼトリプターゼ、チマーゼなどを含む化学複合体、ロイコトリエンLTC4などの脂肪複合体、血小板活性化因子PAF、プロスタグランジンPGD2などおよびTNF-a、IL-4、IL-13、IL-5、IL-6、IL-8、GMCSF、VEGFおよびTGF-bを含む一連のサイトカインなどのホストの放出および合成が起こる。肥満細胞や好塩基球細胞からのこれらの複合体の放出および合成は、アレルゲン誘発の初期および後期段階の反応の原因となり、継続的な炎症状態を引き起こす下流事象と直接関連する。脱顆粒によるすでに形成された複合体の放出や、化学複合体の放出および合成の原因となるFcεRIシグナル変換経路における分子事象は、すでによく知られているものであり、図2に示されている。図2によると、FceRIはIgEに結合したアルファサブユニット、ベータサブユニット、および二つのガンマサブユニットガンマホモダイマーを含むヘテロテトラメリック受容体である。多価の結合剤例えばIgE-特異性のアレルゲンまたは抗-IgE抗体または部分を含むによる、FcεRIに結合したIgEの架橋は、Src関連キナーゼであるLynの迅速な連携と活性化を誘引する。Lynは、細胞内のベータサブユニットおよびガンマサブユニット上の免疫受容体チロシンベース活性モチーフITAMSをリン酸化する。この結果、Lynがベータサブユニットに、Sykキナーゼがガンマホモダイマーに補充される。これらの受容体に関わるキナーゼは、分子内外のリン酸化により活性化され、Btkキナーゼ、LAT、およびホスホリパーゼC-ガンマPLC-ガンマなど、経路の他の化合物をリン酸化する。活性化したPLC-ガンマは、共に脱顆粒に必要とされる、タンパク質キナーゼC活性化およびCa2の可動化の原因となる経路を起動する。FceR1架橋はまた、ERK1/2、JNK1/2、およびp38の三つの主要なマイトジェン活性化プロテインMAPキナーゼを活性化する。これらの経路の活性化は、脂質メディエーターロイコトリエンCALTC4に加え、TNF-aおよびIL-6などの炎症性メディエータの転写調節で重要である。また、例示はされていないが、FcγRIシグナルカスケードは、FceRIシグナルカスケードといくつかの因子を共有すると考えられている。重要なことに、FcεRIと同様FcγRIはSykをリン酸化し補充するガンマホモダイマーを含み、またFcεRIと同様に、FcγRIシグナルカスケードの活性化により、特に脱顆粒が起こる。ガンマホモダイマーを共有し、活性2,4-ピリミジンジアミン化合物によって調整されるその他のFc受容体には、これらに限定はされないが、FcαRI、FcγRIIIなどが含まれる。当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物のFc受容体シグナルカスケードを抑制する能力は、生体外の分析により簡単に確定または確認される。FcεRIを介する脱顆粒の抑制を確認するのに適した分析は例示のセクションに示されている。一つの典型的な分析において、肥満細胞や好塩基球細胞などのFcεRIを介する脱顆粒のできる細胞は、まずIL-4、幹細胞因子SCF、IL-6およびIgEの存在下で成長してFcεRIの発現を増加させ、当発明の2,4-ピリミジンジアミンテスト化合物と接触し、抗IgE抗体またはIgE特異性のアレルゲンにより刺激される。FcεRIシグナルカスケードを活性化させた結果放出およびまたは合成された化学伝達物質またはその他の化学媒介物の量は、培養の後に標準技術により定量化され、コントロール群の細胞刺激は受けたが、テスト化合物に接触していない細胞から放出されたメディエータまたは媒介物の量と比較される。コントロール細胞と比較して測定されたメディエータまたは媒介物の量を50減少させるテスト化合物の濃度が、テスト化合物のIC50となる。分析に使用される肥満細胞および好塩基球細胞の起源は、部分的に化合物の希望の用途によって決定され、当技術に精通したものには明白である。例えば、化合物がヒトのある特定の疾病の治療または予防に使用される場合、肥満細胞または好塩基球細胞の起源として適しているのは、ヒトあるいはその特定の疾病の容認されたまたは既知の臨床モデルを構成する動物である。従って、肥満細胞または好塩基球細胞は、例えば、マウスやラット、イヌ、ヒツジ、その他の臨床試験に通常使用される動物などの下等哺乳類から、サル、チンパンジー、類人猿からヒトなどの高等哺乳類まで、特定の用途に応じ、多種多様な動物源から得られる。体外分析を行うのに適した細胞の具体的な例には、これらに限定はされないが、げっ歯類またはヒトの好塩基球細胞、ラット好塩基球白血病細胞系、初代マウス肥満細胞骨髄由来マウスの肥満細胞BMMCなどおよび臍帯血または肺などの他の組織から分離した初代ヒト肥満細胞CHMCが含まれる。これらの細胞の種類の分離および培養法はよく知られており、また例示のセクションに示されているDemoetal.,1999,Cytometry364:340-348、および2001年11月8日提出の同時係属出願番号第10/053,355番参照。この開示はここに参考として組み込まれている。もちろん、FcεRIシグナルカスケードの活性化により脱顆粒する、たとえば好酸球などを含む他の種類の免疫細胞も使用される。当業者に認識されているように、定量化されるメディエータまたは媒介物は重要ではない。唯一の条件は、メディエータまたは媒介物が、Fc受容体シグナルカスケードの起動あるいは活性化の結果放出およびまたは合成されたものであることである。例えば、図1によると、肥満細胞およびまたは好塩基球におけるFcεRIシグナルカスケードの活性化により、多数の下流事象が起こる。例えば、FcεRIシグナルカスケードの活性化は、脱顆粒による、すでに生成されている多様な化学伝達物質や媒介物の即時的な放出受容体の活性化から1-3分以内の原因となる。従って、一つの実施例において、定量化されるメディエータあるいは媒介物は顆粒特異的な即ち顆粒中には存在するが、通常細胞質内には存在しないものである。当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物の活性を確定および確認するために定量化される顆粒特異的なメディエータおよび媒介物の例には、これらに限定はされないが、ヘキソサミニダーゼやトリプターゼなどの顆粒特異的酵素、およびヒスタミン、セロトニンなどの顆粒特異的成分が含まれる。これらの因子を定量化する分析法は良く知られており、多くの場合市販されている。例えばトリプターゼおよびまたはヘキソサミニダーゼの放出の定量化は、当該細胞を、開裂時に蛍光を発する開裂可能な基質と共に培養し、また従来の技術を使用して発生された蛍光の量を定量化することによって行われる。このような開裂可能な蛍光発生基質は、市販されている。例えば放出されたトリプターゼの定量化には、蛍光発生基質Z-Gly-Pro-Arg-AMCZ=ベンジルオキシカルボニル;AMC=7-アミノ-4-メチルクマリン;BIOMOLResearchLaboratories,Inc.,PlymouthMeeting,PA19462、カタログNo.P-142およびZ-Ala-Lys-Arg-AMCEnzymeSystemsProducts部門、ICNBiomedicals,Inc.,Livermore,CA94550、カタログNo.AMC-246を使用することができる。また、放出されたヘキソサミニダーゼの定量化には、蛍光発生基質4-メチルウンベルフェリル-N-アセチル-b-D-グルコサミドSigma,St.Louis,MO、カタログ69585が使用される。ヒスタミンの放出は、ImmunotechヒスタミンELISA分析IM2015Beckman-Coulter,Inc.などの、市販の酵素結合免疫反応吸着測定法ELISAを使用して定量化される。トリプターゼ、ヘキソサミニダーゼ、およびヒスタミン放出の具体的な定量化方法を例示のセクションに示す。これらの分析法のいずれをも、当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物の活性を確定または確認するために使用できる。再び図1を見ると、脱顆粒は、起動されたFcεRIシグナルカスケードに起動されたいくつかの反応のうちのひとつにすぎない。さらにこのシグナル伝達経路の活性化は、IL-4、IL-5、IL-6、TNF-a、IL-13およびMIP1-aなどの、サイトカインおよびケモカインのデノボ合成および放出、またロイコトリエン例えばLTC4、血小板活性化因子PAFおよびプロスタグランジンのような脂質メディエーターの放出の原因となる。従って、当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物の活性はまた、活性細胞により放出およびまたは合成されたこれらのメディエータの一つ以上を定量化することにより分析される。上述の顆粒特異的成分と異なり、これらの後期メディエータは、FcεRIシグナルカスケードの活性直後には放出されない。従ってこれらの後期メディエータを定量化する際には、定量化されるメディエータが合成必要であればおよび放出されるのに充分な時間、活性細胞を培養するよう、注意しなくてはならない。通常、PAFおよびロイコトリエンC4のような脂質メディエーターは、FcεRI活性後3-30分で放出される。また、サイトカインやその他の後期メディエータはFcεRI活性後約4-8時間で放出される。特定のメディエータに適した培養時間は、当技術に精通した者には周知のものである。具体的な手引きおよび分析法を例示のセクションに記す。特に後期に放出されるメディエータの量は、標準技術を使用して定量化することができる。一つの実施例において、これらの量はELISA分析によって定量化される。TNFa、IL-4、IL-5、IL-6およびIL-13の放出量を定量化するのに適したELISA分析キットは、例えばBiosourceInternational,Inc.,Camarillo,CA93012カタログ番号KHC3011、KHC0042、KHC0052、KHC0061およびKHC0132参照から入手できる。また細胞から放出されたロイコトリエンC4LTC4の定量化に適したELISA分析キットは、CaymanChemicalCo.,AnnArbor,MI48108カタログ番号520211参照から入手できる。通常、当発明の活性2,4-ピリミジンジアミン化合物は、上述のあるいは例示のセクションに示されているような生体外分析において測定されるように、FcεRIの媒介による脱顆粒およびまたはメディエータの放出あるいは合成に対し、約20mM以下のIC50値を表す。もちろん、当業者は、例えば10mM、1mM、100nM、10nM、1nM、またはそれ以下の状態で、より低いIC50値を表す化合物が特に有用であることを理解している。当業者はまた、上述の多様なメディエータが、様々な悪影響を誘発する、または同じ悪影響に対して様々な効力を表すことも理解している。例えば脂質メディエーターLTC4は強力な血管収縮薬であり、血管収縮の誘発に関し、ヒスタミンの約1000倍の効力がある。別の例として、アトピー性あるいはタイプI過敏反応の介在に加え、サイトカインはまた、組織改変および細胞増殖の原因ともなる。従って、前述の化学伝達物質のいずれか一つの放出およびまたは合成を抑制する化合物は有用ではあるが、当業者は、複数、あるいはすべての前述のメディエータの放出およびまたは合成を抑制する化合物は、これらが特定のメディエータにより誘発された悪影響の複数、あるいはすべてを改良するか、あるいは完全に回避するのに有用であるため、特定の用途を見出すことを理解している。例えば、顆粒特異的、脂質、およびサイトカインの三種類のメディエータすべての放出を抑制する化合物は、タイプI即時過敏反応、またそれにまつわる慢性症状の治療あるいは予防に有効である。一種類以上のメディエータ例えば顆粒特異的または後期のものなどの放出を抑制することができる当発明の化合物は、上述の様々な生体外分析法またはその他の同等な体外分析法を使用して、各種類の典型的なメディエータに対するIC50値を決定することによって特定される。一種類以上のメディエータの放出を抑制することができる当発明の化合物は、通常テストされたメディエータの各タイプに対し、約20mMまたはそれ以下のIC50値を示す。例えば、ヒスタミン放出に対しIC50値1mMIC50ヒスタミンを、またロイコトリエンLTC4の合成およびまたは放出IC50LTC4に対しIC50値1nMを示す化合物は、即時顆粒特異的および後期の両方のメディエータ放出を抑制する。別の具体例として、IC50トリプターゼ値10mM、IC50LTC4値1mMおよびIC50IL-4値1mMを示す化合物は、即時顆粒特異的、脂質メディエータおよびサイトカインメディエータの放出を抑制する。上述の具体例は各種類の一つの典型的なメディエータのIC50値を用いているが、当業者は、一種類以上を含んだメディエータの複数、あるいはすべてのIC50値が得られることを理解している。特定の化合物および用途に対してそのIC50値が確定されるメディエータの数量および特性は、当技術に精通したものには明白である。FcαRI、FcγRIおよびまたはFcγRIIIシグナルなどのような、他のFc受容体によって始動された情報伝達カスケードの抑制を確認するため、同様の分析法がルーチン修正と共に行われる。例えば、細胞をIgEおよびIgE特異的アレルゲンまたは抗体の代わりにIgGおよびIgG特異的なアレルゲンまたは抗体と共に培養することによってFcγRIシグナルカスケードが活性化されることを例外として、当該化合物がFcγRIシグナル変換を抑制する能力は、上述の方法と同様の分析法で確認される。ガンマホモダイマーを含むFc受容体など、他の種類のFc受容体の抑制を確認するのに適した細胞の種類、活性剤、および定量化のための薬剤は、当業者には明白である。一つの特に有用な種類の化合物には、ほぼ同程度のIC50値を有する即時顆粒特異性メディエータおよび後期メディエータの放出を抑制する、2,4-ピリミジンジアミン化合物が含まれる。ここで、ほぼ同程度のIC50値とは、各メディエータのIC50が互いの10倍の範囲内にあることを意味する。また、別の特に有用な種類の化合物には、ほぼ同程度のIC50値を有する、即時顆粒特異性メディエータ、脂質メディエーター、およびサイトカインメディエータの放出を抑制する2,4-ピリミジンジアミン化合物が含まれる。具体的な実施例において、このような化合物は以下に挙げる、ほぼ同程度のIC50値を有するメディエータの放出を抑制する:ヒスタミン、トリプターゼ、ヘキソサミニダーゼ、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、TNFaおよびLTC4。このような化合物は、なかでも特に、アトピー性またはタイプI即時過敏反応に関連する、初期および後期の反応の両方を改善、あるいは完全に回避するのに有用である。理想は、すべての希望の種類のメディエータの放出を抑制する能力が一つの化合物に存在することである。しかしながら、同じ結果をもたらす化合物の混合物を特定することもできる。例えば、顆粒特異的なメディエータの放出を抑制する一番目の化合物を、サイトカインメディエータの放出およびまたは合成を抑制する二番目の化合物と合わせて使用することができる。上述のFcεRIまたはFcγRIの脱顆粒経路に加え、肥満細胞およびまたは好塩基球の脱顆粒は他の媒介物によっても誘発される。例えば、細胞の初期のFcεRIまたはFcγRI情報伝達機構をバイパスするカルシウムイオノフォアやイオノマイシンは、脱顆粒の引き金となるカルシウム流出を直接誘発する。再び図2を参照すると、活性PLCgは、特に、カルシウムイオン動員およびそれに続く脱顆粒の原因となる経路を起動する。図に示されているように、このCa2動員はFcεRIシグナル変換経路の後期に引き起こされる。上述のように、また図3に示されるように、イオノマイシンは脱顆粒の原因となるCa2動員およびCa2流出を直接誘発する。このように脱顆粒を誘発するその他のイオノフォアにA23187が含まれる。イオノマイシンのような顆粒誘発イオノフォアが初期FcεRIおよびまたはFcγRIシグナルカスケードをバイパスする能力は、上述のように、初期FcεRIあるいはFcγRIシグナルカスケードを遮蔽または抑制することによる脱顆粒抑制作用を特に表す、当発明の活性化合物を特定するためのカウンタースクリーンとして使用される。特にFcεRIまたはFcγRIの媒介によるこのような初期の脱顆粒を抑制する化合物は、脱顆粒やそれに続くヒスタミン、トリプターゼ、およびその他の顆粒含有物の即時放出を抑制するだけでなく、TNFa、IL-4、IL-13、およびLTC4などの脂質メディエーターの放出の原因となる炎症活性経路をも抑制する。従って、このようなFcεRIおよびまたはFcγRIの媒介による初期の脱顆粒を特に抑制する化合物は、急性アトピー性またはタイプI過敏反応だけではなく、複数の炎症性メディエータを含む後期反応をも遮蔽あるいは抑制する。FcεRIおよびまたはFcγRIの媒介による初期の脱顆粒を特に抑制する当発明の化合物は、FcεRIおよびまたはFcγRIの媒介による脱顆粒例えば顆粒特異的メディエータ、またはIgEあるいはIgG結合因子によって刺激された細胞による生体外分析において測定された成分に対するIC50値が約20μM未満であるものは抑制するが、イオノフォアの誘発による脱顆粒はほとんど抑制しないような化合物である。一つの実施例において、化合物は、生体外分析において測定されたイオノフォアの誘発による脱顆粒のIC50が約20μMである場合、イオノフォアの誘発による脱顆粒をほとんど抑制しないものと見なされる。もちろん、イオノフォアの誘発による脱顆粒のIC50がそれよりも高い、あるいはイオノフォアの誘発による脱顆粒をまったく抑制しない活性化合物は、特に有用である。別の実施例において、化合物は、FcεRIおよびまたはFcγRIの媒介による脱顆粒とイオノフォアの誘発による脱顆粒の、生体外分析において測定されたIC50の差が10倍以上を示した場合、イオノフォアの誘発による脱顆粒をほとんど抑制しないものと見なされる。イオノフォアの誘発による脱顆粒のIC50を決定するのにふさわしい分析法として、抗IgE抗体またはIgE特異的アレルゲンの代わりに、イオノマイシンまたはA23187A.G.Scientific社、SanDiego,CAのような脱顆粒誘発カルシウムイオノフォアによって細胞が刺激あるいは活性されるような変更と共に、上述のすべての脱顆粒分析法が含まれる。当発明の特定の2,4-ピリミジンジアミン化合物がイオノフォアの誘発による脱顆粒を抑制する能力を評価する具体的な分析法を、例示のセクションに示す。当業者によって認められているように、FcεRIの媒介による脱顆粒に高度の選択性を示す化合物は、FcεRIカスケードを選択的に対象とし、他の脱顆粒メカニズムを妨げないという、特定の用途を有する。同様に、FcγRIの媒介による脱顆粒に高度の選択性を示す化合物は、FcγRIカスケードを選択的に対象とし、他の脱顆粒メカニズムを妨げないという、特定の用途を見出す。高度な選択性を示す化合物は通常、FcεRIまたはFcγRIの媒介による脱顆粒に対し、イオノマイシンの誘発による脱顆粒のようなイオノフォアの誘発による脱顆粒に対するよりも10倍またはそれ以上の選択性を示す。従って、当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物の活性は、Sykキナーゼ活性の生化学的あるいは細胞分析においてもまた確認される。再び図2を参照すると、肥満細胞およびまたは好塩基球でのFcεRIシグナルカスケードにおいて、SykキナーゼはLATおよびPLC-ガンマ1をリン酸化し、それが中でも脱顆粒の原因となる。当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物の活性を確認するために、これらの作用のいずれかを使用することができる。一つの実施例において当該活性は、Sykキナーゼ基質例えば合成ペプチド、またはシグナルカスケードにおいてSykによってリン酸化されることが知られているタンパク質の存在下で、分離されたSykキナーゼ、あるいはその活性部分を2,4-ピリミジンジアミン化合物と接触させ、またSykキナーゼが当該基質をリン酸化したかどうかを評価することにより確認される。また一方、Sykキナーゼを発現する細胞により分析を行うこともある。当該細胞はSykキナーゼを内因的に発現することも、あるいは組み換えSykキナーゼを発現するように処理されることもある。当該細胞はまた、任意的にSykキナーゼ基質を発現することもある。このような確認分析を行うのに適した細胞や、適切な細胞を処理する方法は、当技術分野に精通した者には明白である。2,4-ピリミジンジアミン化合物の活性を確認するのに適した生化学的あるいは細胞アッセイの具体例を、例示のセクションに示す。通常、Sykキナーゼ抑制剤である化合物は、合成または内因性の基質をリン酸化する能力のようなSykキナーゼの活性に対し、生体外あるいは細胞アッセイにおいて、約20μM以下の範囲のIC50を示す。当業者は、10μM、1μM、100nM、10nM、1nMの範囲、あるいはさらに低いIC50を示す化合物が特に有用であることを認識している。6.5用途および組成前述のように、当発明の活性化合物はFc受容体シグナルカスケード、特に中でも、脱顆粒またはその他のプロセスのいずれかを介した、細胞からの化学伝達物質の放出およびまたは合成の原因となる、FcεRIおよびまたはFcγRIシグナルカスケードのようなガンマホモダイマーを含むFc受容体を抑制する。さらに前述のように、当該活性化合物はSykキナーゼの強力な抑制剤でもある。これらの活性の結果として、当発明の活性化合物は、Sykキナーゼ、Sykキナーゼが一因となるシグナルカスケード、Fc受容体シグナルカスケード、およびこのようなシグナルカスケードによって影響を受ける生物学的反応などを調整または抑制するために、生体外invitro、生体内invivoおよび生体外exvivoなどの様々な状態で使用される。例えば一つの実施例において、当該化合物は、Sykキナーゼを発現する実質的にすべての細胞において、生体外または生体内のいずれかでSykキナーゼを抑制するために使用される。これらはまた、Sykキナーゼが一因となる情報伝達カスケードを調整するためにも使用される。このようなSyk依存性の情報伝達カスケードに、これらに限定はされないが、FcεRI、FcγRI、FcγRIII、BCRおよびインテグリン情報伝達カスケードが含まれる。当該化合物はまた、このようなSyk依存性の情報伝達カスケードによって影響を受ける、細胞あるいは生物学的反応を調整、特に抑制するために、生体外あるいは生体内で使用される。このような細胞あるいは生物学的反応に、これらに限定はされないが、呼吸バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞伸展、細胞移動、細胞凝集、食作用、サイトカインの合成および放出、細胞成熟、およびCa2流出などが含まれる。重要なことに、当該化合物は、Sykキナーゼの活性により媒介された疾病の治療または予防のための治療手段として、生体内でSykキナーゼを抑制するために使用される。当該化合物により治療または予防することのできるSykキナーゼに媒介された疾病の非限定的な例を以下でより詳しく説明する。別の実施例において、当該活性化合物は、このようなFc受容体シグナルカスケードまたは脱顆粒の化学伝達物質の放出あるいは合成により特徴付けられる、またはそれを原因とする、あるいはそれに関連した疾病の治療または予防に対する治療的手段として、Fc受容体シグナルカスケードおよびまたはFcεRIおよびまたはFcγRIの媒介による脱顆粒を調整あるいは抑制するために使用される。このような治療は獣医学的に動物に施行することもヒトに適用されることもある。このようなメディエータの放出、合成、または脱顆粒により特徴付けられ、またはそれを原因とし、あるいはそれに関連した、そしてそのため当該活性化合物によって治療することのできる疾病の非限定的な例に、アトピーまたはアナフィラキシー性過敏反応またはアレルギー反応、アレルギー例えばアレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーなど、軽度の瘢痕例えば強皮症、線維症の亢進、ケロイド、手術後の傷、肺線維症、血管けいれん、偏頭痛、再還流傷害および心筋梗塞後症候群など、組織破壊に関わる疾病例えばCOPD、心臓喘息および心筋梗塞後症候群、組織の炎症に関わる疾病例えば過敏性腸症候群、けいれん性結腸および炎症性腸疾患、炎症および瘢痕が含まれる。上述の無数の疾病に加え、細胞および動物の実験データにより、ここに記載された2,4-ピリミジンジアミン化合物が、自己免疫疾患と同様このような疾病に関連した様々な症状の治療または予防のためにも有用であることが確認されている。2,4-ピリミジンジアミン化合物で治療または予防される自己免疫疾患の種類として、内因性およびまたは外因性の免疫源あるいは抗原に対する体液性およびまたは細胞媒介の反応の結果として起こる、組織障害にまつわる疾患が通常含まれる。このような疾病はしばしば、非アナフィラキシー性即ちタイプII、タイプIIIおよびまたはタイプIV過敏反応にまつわる疾病であるとされる。上述のように、タイプI過敏反応は通常、特定の外因性抗原との接触に続く、肥満細胞およびまたは好塩基球からのヒスタミンのような薬理学的に活性な物質の放出に起因する。上述のように、このようなタイプI反応はアレルギー喘息、アレルギー性鼻炎を含む多くの疾病に関与する。タイプII過敏反応細胞毒性、細胞溶解性補体依存性、または細胞刺激性の過敏反応とも呼ばれるは、免疫グロブリンが細胞あるいは組織の抗原成分、または抗原あるいは細胞または組織に密接に結合したハプテンと反応した結果生じる。一般的にタイプII過敏反応に関連した疾病に、これらに限定はされないが、自己免疫性溶血性貧血、胎児赤芽球症およびグッドパスチャー病などが含まれる。タイプIII過敏反応毒性複合体、可溶性複合体、または免疫複合体過敏反応とも呼ばれるは、複合体の堆積部位に急性炎症反応を伴う、抗原と免疫グロブリンの可溶性循環複合体の管内または組織内ヘの堆積の結果生じる。原型的なタイプIII反応の疾病の非限定的な例として、アルツス反応、関節リウマチ、血清病、全身性エリトマトーデス、ある種の糸球体腎炎、多発性硬化症、および水疱性類天疱瘡が含まれる。タイプIV過敏反応しばしば細胞性、細胞媒介、遅延、あるいはツベルクリン型過敏反応と呼ばれるは、特定の抗原との接触により生じる感作Tリンパ球によって起こる。タイプIV反応にまつわるといわれる疾病の非限定的な例として、接触性皮膚炎および同種移植の拒絶反応がある。上記の非アナフィラキシー性過敏反応のいずれかに関連する自己免疫疾患は、当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物によって治療または予防される。特に、当該方法は、これらに限定はされないが、以下に挙げる、しばしば単一組織あるいは単細胞型自己免疫疾患と見なされる自己免疫疾患:橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体腎炎、そしてまたこれらに限定はされないが、以下に挙げる、しばしば全身性自己免疫疾患にまつわると見なされる自己免疫疾患の治療または予防のために使用される:全身性エリトマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡。上記に挙げられた自己免疫疾患が厳しい症状を伴い、根本的な自己免疫疾患が改善されないような症例においてさえも、その改善が重要な治療効用をもたらすことが当業者に理解されている。基礎疾病状態と同様これらの多くの症状は、単球中のFcγRシグナルカスケードを活性化した結果として生じる。ここに記載された2,4-ピリミジンジアミン化合物は単球およびその他の細胞におけるFcγRシグナル伝達の強力な抑制剤であるため、当該方法は、上に挙げられた自己免疫疾患に関連する無数の悪い症状の治療およびまたは予防に効用を見出す。具体例として、関節リウマチRAは通常、身体全体の対象となる関節の腫れ、痛み、運動の消失、および圧痛を引き起こす。RAは慢性的に炎症を起こした、リンパ球濃度の高い滑膜を特徴とする。通常細胞層一つ分の厚みである滑膜は、極めて多孔性となり、また樹状細胞[訳者注3参照]、T細胞、B細胞およびNK細胞、マクロファージおよび形質細胞の集まりなどを含むリンパ組織と同様の形態をとる。このプロセスは、抗原と免疫グロブリンとの複合体の形成を含む免疫病理学的メカニズムの過多と同様、最終的に関節の完全な状態を破壊し、関節または関節近辺の変形、永久的な機能喪失、およびまたは骨侵食をもたらす。当該方法はRAのこれらの症状のいずれか一つ、いくつか、あるいはすべてを治療または改善するために使用される。従って、RAの症例において、RAに通常伴う症状のいずれかが減少または改善された場合、当該の治療がたとえ根本的なRAの附随治療およびまたは循環リウマチ因子RFの量の減少に終わったとしても、当方法は治療上の効用より一般的に後述するをもたらしたと見なされる。別の具体例として、全身性エリトマトーデスSLEは通常、発熱、節々の痛み関節痛、関節炎、および漿膜炎胸膜炎または心膜炎のような症状を伴う。SLEの症例において、SLEに通常伴う症状のいずれかが減少または改善された場合、当該の治療がたとえ根本的なSLEの附随治療に終わったとしても、当該の方法は治療上の効用をもたらしたと見なされる。別の具体例として、多発性硬化症MSは、視力の障害、複視の刺激、歩行および手の使用に影響する運動機能の障害、便失禁および膀胱失禁、痙縮、また感覚欠損接触、痛みおよび温度の感覚によって、患者の機能を損なわせる。MSの症例において、通常MSに伴う壊滅的影響のいずれか一つ以上が改善または減少された場合、当該の治療がたとえ根本的なMSの附随治療に終わったとしても、当該の方法は治療上の効用より一般的に後述するをもたらしたと見なされる。このような疾病を治療または予防するために使用する場合、当該活性化合物は単一で、または一つ以上の活性化合物の混合物として、あるいはこのような疾病およびまたはそれらに伴う症状の治療に有用な他の薬剤との混合または組み合わせで投与される。当該活性化合物は、他の疾患または病気の治療に有用な、ごく一部ではあるが、ステロイド、膜安定化薬、5LO抑制剤、ロイコトリエン合成および受容体の抑制剤、IgEアイソタイプスイッチングまたはIgE合成の抑制剤、IgGアイソタイプスイッチングまたはIgG合成、b-作動薬、トリプターゼ抑制剤、アスピリン、COX抑制剤、メトトレキサート、抗TNF剤、リツキサン[訳者注4参照]、PD4抑制剤、p38抑制剤、PDE4抑制剤、および抗ヒスタミン剤などのような薬剤との混合または組み合わせによって投与されることもある。当該活性化合物は、プロドラッグの形態で、あるいは活性化合物またはプロドラッグを含んだ薬剤組成物として、それ自体で投与されることもある。当発明の活性化合物またはそれらのプロドラッグを含んだ薬剤組成物は、従来の混合、溶解、整粒、糖衣錠を作るゲル化、乳化、封緘、封入、または凍結乾燥プロセスなどの方法で製造される。当該の組成物は、一つ以上の生理学的に適切な基材、希釈剤、賦形剤、または当該活性化合物を薬学的に使用可能な製剤にするプロセスを促進する助剤を使用した、従来の方法で生成される。当該活性化合物またはプロドラッグ薬剤組成物自体として、あるいは上述のように水和物、溶媒和物、N-オキシドまたは薬学的に適切な塩の形態で生成される。通常このような塩は、水溶液中で対応する遊離酸および遊離塩基よりも可溶性であるが、対応する遊離酸および遊離塩基よりも溶性の低い塩が使用されることもある。当発明の薬剤組成物は、例えば局所、眼、口、口腔内、全身、鼻、注射、経皮、直腸、膣などを含む、事実上すべての投与経路に適した形態をとることも、あるいは吸入または吹送による投与に適した形態をとることもある。局所投与用として、当該活性化合物またはプロドラッグは、当技術分野でよく知られているように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして生成される。全身用の製剤には、経皮、経粘膜、経口または肺投与用にデザインされた製剤と同様、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内あるいは腹腔内注射などの注射による投与ようにデザインされた製剤が含まれる。注射用に有用な製剤には、滅菌懸濁液、溶液、または水溶性あるいは油性の賦形剤内の活性化合物の乳剤が含まれる。当該組成物にはまた、懸濁化剤、安定剤およびまたは分散財のような製材用の薬剤が含まれる。注射用の製剤は、例えばアンプルまたは複数用量の容器などの投与量単位の形態で提供され、追加の防腐剤を含むこともある。一方、注射用の製剤は、使用前に滅菌されたパイロジェンフリー水、バッファー、デキストロース溶液などを含みまたこれらに限定されない適切な賦形剤と共に再構成するために、粉の形態で提供される。このために当該活性化合物は、凍結乾燥のような当技術分野で知られている任意の技術により乾燥され、使用前に再構成される。経粘膜投与用には、浸透するべき障壁に適した浸透剤が製剤中に使用されている。このような浸透剤は当技術分野で周知のものである。経口投与について、当該薬剤組成物は、結合因子例えば予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース;充填剤例えばラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸化水素カルシウム;潤滑剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ:錠剤分解物質例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム;あるいは湿潤剤例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような、薬学的に適切な賦形剤を使用した従来の方法で生成される、例えばトローチ剤、錠剤またはカプセルなどの形態をとる。当該錠剤は、当技術分野でよく知られた方法で、例えば砂糖、薄膜、または腸溶コートによってコーティングされる。経口投与用の液体製剤は、例えばエリキシル剤、溶液、シロップ、または懸濁液の形態をとるか、または使用前に水あるいはその他の適切な賦形剤によって生成される乾燥品として存在することもある。このような液体製剤は、懸濁化剤例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または食用硬化油脂;乳化剤例えば、レシチンまたはアカシア;非水性賦形剤例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、クレモフォールcremophoreTM、または植物油;および防腐剤例えば、メチルまたはプロピル-p-ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸のような薬学的に適切な添加剤を使用して従来の方法で生成される。当該製剤はまた、必要に応じてバッファー塩、防腐剤、香味料、着色剤、および甘味剤を含む。経口投与用の製剤は、周知のように活性化合物またはプロドラッグの制御放出に適した形態をとることもある。口腔内投与用として、当該組成物は従来の方法により生成された錠剤またはトローチ剤の形態をとる。肛門および膣からの投与用として、当該活性化合物は、溶液停留浣腸用、座薬、あるいはカカオバターまたはその他のグリセリドなど、従来の座薬のベースを含んだ軟膏の形態に生成される。経鼻投与、または吸入あるいは吹送による投与用として、当該の活性化合物またはプロドラッグは、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、過フッ化炭化水素、二酸化炭素、またはその他の適切なガスなどの適切な推進剤を使用した、スプレーパックや噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で容易に供給される。エアゾールスプレーの場合、その投与単位は定量を投与するためのバルブを付けることによって決定される。吸入または吹送による投与に使用されるカプセルやカートリッジたとえばゼラチンを含むカプセルやカートリッジは、化合物の混合粉末およびラクトースあるいはデンプンのような適切な粉末ベースを含んで生成される。市販の鼻腔用スプレーを使用した経鼻投与に適した水性懸濁液製剤の具体例として、以下の成分が含まれる:活性化合物またはプロドラッグ0.5-20mg/ml;塩化ベンザルコニウム0.1-0.2mg/mL;ポリソルベート80TWEEN登録商標80;0.5-5mg/ml;カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微結晶セルロース1-15mg/ml;フェニルエタノール1-4mg/ml;デキストロース20-50mg/ml。最終的な懸濁液のpHは約pH5からpH7の範囲に調整され、通常のpHは約5.5である。当該化合物の吸入による投与、特に当発明の化合物の吸入投与に適した水性懸濁液の別の具体例に、当該化合物あるいはプロドラッグ1-20mg/mL、ポリソルベート80TWEEN登録商標800.1-1体積比、クエン酸50mMおよびまたは0.9の塩化ナトリウムが含まれる。眼ヘの投与用として、当該活性化合物またはプロドラッグは、眼ヘの投与に適した溶液、乳剤、懸濁液などとして生成される。眼に投与する化合物に適した様々な賦形剤が当技術分野において知られている。具体的、非限定的な例は、米国特許第6,261,547号;米国特許第6,197,934号;米国特許第6,056,950号;米国特許第5,800,807号;米国特許第5,776,445号;米国特許第5,698,219号;米国特許第5,521,222号;米国特許第5,403,841号;米国特許第5,077,033号;米国特許第4,882,150号;および米国特許第4,738,851号に記載されている。当該活性化合物およびプロドラッグを、長期投与用に、移植や筋肉注射による投与用の持続性薬剤の形態で生成することもできる。当該活性成分は、適切な高分子材料または疎水性物質例えば適当な油の中の乳剤あるいはイオン交換樹脂、または例えばやや溶けにくい塩など難溶性の誘導体として生成される。一方、経皮吸収用に活性化合物をゆっくり放出する粘着性ディスクまたはパッチなどとして製造されている、経皮投与法も使用される。このため浸透促進剤が使用され、活性化合物の経皮浸透が促進される。適切な経皮貼布については、例えば米国特許第5,407,713.号;米国特許第5,352,456号;米国特許第5,332,213号;米国特許第5,336,168号;米国特許第5,290,561号;米国特許第5,254,346号;米国特許第5,164,189号;米国特許第5,163,899号;米国特許第5,088,977号;米国特許第5,087,240号;米国特許第5,008,110号;および米国特許第4,921,475号に記載されている。また、その他の薬剤投与法も適用される。リポソームおよび乳剤は、活性化合物およびプロドラッグを供給するのに使用される、送達用賦形剤の例として良く知られている。ジメチルスルホキシドDMSOのような特定の有機溶剤もまた適用されるが、これらは通常毒性が高い。当該薬剤組成物は、必要に応じて、活性化合物から成る一つ以上の投与ユニットを含んだパックまたはディスペンサー取り出し容器に入れて供給される。当該パックには、例えば、ブリスター包装などのような金属箔またはプラスティック箔を含まれる。当該パックあるいはディスペンサーには投与方法の説明書がついている。6.6有効量当発明の活性化合物またはプロドラッグまたはその組成物は、通常意図した結果を得るのに有効な量、例えば治療される特定の疾病の治療または予防のために有効な量で使用される。当化合物は、治療上の効用を得るために治療用として、または予防効果を得るために予防用に投与される。治療上の効用とは、治療されている基礎疾患の根絶または改善、およびまたは、たとえまだ当該基礎疾患に苦しめられているとしても、患者から気分あるいは病状の改善が報告されるような、当該基礎疾患にまつわる一つ以上の症状の根絶または改善を意味する。例えば、アレルギーに苦しむ患者ヘの化合物調剤の投与は、根本的なアレルギー反応が根絶改善された場合だけではなく、患者からアレルゲンヘの接触によるアレルギー症状の重症度や持続時間の減少が報告された場合に治療上の効用をもたらしたことになる。別の例として、喘息における治療上の効用として、喘息発作が起きた後の呼吸作用の改善、または喘息の起こる頻度あるいはその重症度の軽減が含まれる。治改善が認められるか否かに関わらず、病気の進行が停止されるまたは減速されることがまた治療上の効用として含まれる。予防用の投与として、当該化合物を前述の疾病の一つを発現する危険のある患者に投与することがある。例えば、もし患者がある特定の薬剤に対しアレルギーを有するかどうかが不明な場合、その薬剤に対するアレルギー反応を回避または改善するために、当該薬剤の投与に先立って化合物が投与される。一方、基礎疾患の診断を受けた患者に、症状の発現を回避するために、予防用の投与が行われることもある。例えば、予測されるアレルゲンヘの接触に先立ち、アレルギー患者に対し化合物が投与されることがある。化合物はまた、疾患の発現を予防するため、上述の疾病の一つに対する既知の作用因子に繰り返し接触のある健常者に対し、予防的に投与されることもある。例えば、ラテックスなどアレルギーの原因となることがわかっているアレルゲンに繰り返し接触している健常者に対し、アレルギーの発現を予防するために化合物が投与される。また、喘息の重症度を軽減するあるいは喘息そのものを回避するために、喘息発作の誘引となる活動に先立って喘息患者に対して化合物を投与することがある。化合物の投与量は、例えば、治療されている特定の適応症、投与方法、目的とする効果が予防効果であるか治療効果であるか、治療されている適応症の重症度、および患者の年齢や体重、特定な活性化合物の生体利用率などを含む、様々な要因に基づいて決定される。有効量の決定は、当技術分野に精通した者の能力で充分対応できる範囲のことである。有効量はまず、生体外分析により推定される。例えば動物用の初期投与量は、血液循環を目標として、または活性化合物が生体外CHMCあるいはBMMC、また、例示のセクションで説明されている他の生体外分析により測定された、特定の化合物のIC50値と同一あるいはそれ以上の血清濃度を得るように定められる。特定の化合物の生体利用率を考慮に入れたこのような血液循環、あるいは血清濃度を達成する投与量の計算は、当技術分野に精通した者の能力で充分対応できる範囲のものである。参考として、FinglWoodbury,GeneralPrinciples,In:GoodmanandGilman’sThePharmaceuticalBasisofTherapeuticsグッドマンおよびギルマンによる治療学における製薬の基礎,Chapter1,pp.1-46;Latestedition,PagamononPress、およびそこに引用されている参考文献を参照。初期投与量はまた、動物モデルのような生体内データからも推定される。上述の様々な疾病を治療または予防する化合物の効能を検査するために有用な動物モデルは、当技術分野において周知のものである。過敏反応またはアレルギー反応の適切な動物モデルは、Foster,1995,Allergyアレルギー5021Suppl:6-9,discussion考察34-38およびTumasetal.,2001,J.AllergyClin.Immunol.アレルギーおよび臨床免疫学学会誌1076:1025-1033に記載されている。また、アレルギー性鼻炎に適した動物モデルについては、Szelenyietal.,2000,Arzneimittelforschung5011:1037-42;Kawaguchietal.,1994,Clin.Exp.Allergy243:238-244およびSugimotoetal.,2000,Immunopharmacology免疫薬理学481:1-7に記載されている。アレルギー性結膜炎に適した動物モデルは、Carrerasetal.,1993,Br.J.Ophthalmol.778:509-514;Saigaetal.,1992,OphthalmicRes.241:45-50;およびKunertetal.,2001,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.4211:2483-2489に記載されている。全身性肥満細胞症に適した動物モデルは、O’Keefeetal.,1987,J.Vet.Intern.Med.12:75-80およびBean-Knudsenetal.,1989,Vet.Pathol.261:90-92に記載されている。高IgE症候群に適した動物モデルは、Clamanetal.,1990,Clin.Immunol.Immunopathol.臨床免疫学、免疫病理学561:46-53に記載されている。B細胞リンパ腫に適した動物モデルは、Houghetal.,1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:13853-13858およびHakimetal.,1996,J.Immunol.15712:5503-5511に記載されている。アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、アトピー性喘息などのアトピー性疾患に適した動物モデルは、Chanetal.,2001,J.Invest.Dermatol.1174:977-983およびSutoetal.,1999,Int.Arch.AllergyImmunol.120Suppl1:70-75に記載されている。通常の技術を有した技術者は、このような情報を日常的に適応してヒトヘの投与に適した投与量を決定することができる。他の適切な動物モデルは例示のセクションに記載する。投与量は通常、一日0.0001、0.001、または0.01mg/kgから一日約100mg/kgの範囲内であるが、なかでも化合物の活性、生体利用率、投与方法、および上述の様々な要因により、これ以上またはこれ以下であることもある。投与量および投与間隔は、治療あるいは予防効果を維持するのに充分なだけの化合物の結晶濃度が得られるよう、それぞれに調整される。例えば、特に投与方法、治療されている特定の適応症、および処方を出す医師の判断により、化合物は週に一回、週に数回例えば一日おきなど一日一回、あるいは一日複数回投与される。部分局所投与のような部分投与あるいは選択的摂取の場合、活性化合物の効果的局所濃度が結晶濃度とは関係がないこともある。当業者は、必要以上の実験を行わずに効果的局所濃度を最適化することができる。望ましくは、当該化合物は、著しい毒性をもたらすことなく治療的あるいは予防的効果を提供する。当該化合物の毒性は標準的薬学工程により決定される。毒性と治療または予防効果との投与比が治療指数となる。治療指数の高い化合物が望まれる。ここまでは発明の説明であり、以下に限定のためではなく説明を目的とした例を示す。7例示7.12,4-ピリミジンジアミン化合物ここに記載の工程に基づき、様々なN4-置換-N2-単置換-4-ピリミジンジアミンが生成された。このような化合物を表1に表す。7.2当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物はFcεRI受容体により媒介された脱顆粒を抑制する当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物がIgE誘発の脱顆粒を抑制する能力が、培養ヒト肥満細胞CHMCおよびまたはマウス骨髄由来細胞BMMCによる様々な細胞分析において実証されている。脱顆粒の抑制は、顆粒特異性因子であるトリプターゼ、ヒスタミンおよびヘキソサミニダーゼの放出を定量化することにより、低細胞密度、高細胞密度の両方において測定される。脂質メディエーターの放出およびまたは合成の抑制はロイコトリエンLTC4の放出を測定することによって分析され、またサイトカインの放出およびまたは合成の抑制はTNF-a、IL-6およびIL-13の定量化によって監視される。トリプターゼおよびヘキソサミニダーゼは、それぞれの例に示されているように、蛍光発生基質によって定量化される。ヒスタミン、TNFa、IL-6、IL-13およびLTC4は、下記の市販のELISAキットを使用して定量化される:ヒスタミンImmunotech2015、BeckmanCoulter、TNFaBiosourceKHC3011、IL-6BiosourceKMC0061、IL-13BiosourceKHC0132およびLTC4CaymanChemical520211。様々な分析の手順を以下に示す。7.2.1ヒトの肥満細胞および好塩基性細胞の培養ヒトの肥満細胞および好塩基球は、下記のようにまた、その開示がここに参考として組み入れられている、2001年11月8日提出の同時係属米国出願番号第10/053,355号に記されている方法を参照、CD34-陰性前駆細胞から培養される。7.2.1.1STEMPRO-34完全培地の作成STEMPRO-34完全培地CMの作成のため、250mLのSTEMPRO-34TM無血清培地SFM;GibcoBRL、カタログ番号10640番をろ過フラスコに入れる。ここに13mLのSTEMPRO-34栄養サプリメントNS;GibcoBRL、カタログ番号10641番下記に詳しく説明される要領で生成を加える。このNS容器を約10mLのSFMでゆすぎ、その洗浄液をろ過フラスコに入れる。5mLのL-グルタミン200mM;Mediatech、カタログ番号MT25-005-CIおよび5mLの100Xペニシリンストレプトマイシンpen-strep;HyClone、カタログ番号SV30010を加えた後、SFMで体積を500mLにして、この溶液をろ過する。CMの生成の最も多様な局面は、SFMに加える前のNSの解凍と混合の方法である。NSは37°Cの水槽内で解凍し、完全に溶解するまで渦を巻くように混ぜ、激しくかき回したり振動させてはならない。混ぜている間、溶解していない脂質がないか注意する。脂質が存在してNSの外観がまだ一様になっていない場合は、水槽に戻して外観が均一な状態になるまで攪拌を続ける。この成分は即座に溶解することもあるし、数回の攪拌が必要であったり、あるいはまったく溶解しないこともある。もし数時間かけてもNSが溶解しない場合は、そのNSは廃棄し新しいものを解凍する。解凍後均一な状態にならないNSを使用してはならない。7.2.1.2CD34細胞の拡張培地および下記に説明する方法を使用して、比較的少数1-5xl06細胞のCD34-陽性CD34細胞の母集団を、比較的多数のCD34-陰性前駆細胞約2-4xl09細胞に拡張する。CD34細胞単一ドナーによるはAllcells社Berkeley,CAから入手した。Allcells社から通常得られるCD34細胞の品質および数には程度の違いがあるため、新規に供給された細胞を15mLの円錐形のチューブに移し入れ、使用に先立ちCM中で10mLにしておく。0日目に、生細胞フェーズ-ブライトの細胞数を測定し、これらの細胞を沈殿するまで1200rpmで回転させる。当該細胞を200ng/mLの組み替えヒト幹細胞因子SCF、Peprotech、カタログ番号Catalog300-07番および20ng/mLのヒトflt-3リガンドPeprotech、Catalog番号300-19番CM/SCF/flt-3培地を含んだCMで密度275,000細胞/mLに再懸濁させる。4日目あるいは5日目頃に、細胞数の計測を行って当該培養物の密度を調べ、この培養物を新鮮なCM/SCF/flt-3培地により密度275,000細胞/mLまで希釈する。7日目頃に、当該培養物を滅菌チューブに移し、細胞数を計測する。この細胞を1200rpmで回転させ、新鮮なCM/SCF/flt-3培地で密度275,000細胞/mLに再懸濁させる。このサイクルを0日目から始めて、拡張期間を通し合計3から5回繰り返す。当該培養物が大きくなり、多数のフラスコ内で維持されて再懸濁されるようになったら、細胞数の計測に先立ちフラスコ内のすべての内容物を一つの容器にまとめる。これにより正確な細胞数が得られ、全個体群に対しある程度均一な処理を行うことができる。個体群全体の汚染を防ぐため、内容物をまとめる前に、各フラスコの雑菌混入を顕微鏡により個別に検査する。17日目から24日目の間に、培養物が減少すなわち全細胞の約5-10が死亡し、以前のように急速に拡張しなくなることがある。わずか24時間以内で培養が完全に失敗することがあるため、この様な時はこれらの細胞を毎日観察する。減少が始まったら、細胞数を測定し850rpmで15分間攪拌し、CM/SCF/flt-3培地中密度350,000細胞/mLで再懸濁し、当該培養物からさらに一つまたは二つの部分を誘発させる。培養の失敗を避けるため、これらの細胞は毎日観察する。前駆細胞培養中15以上の細胞の死が確認され、当該培養中に残骸が存在したとき、CD34-陰性前駆細胞は分化できる状態にある。7.2.1.3CD34-陰性前駆細胞の粘膜肥満細胞ヘの分化第二段階では、拡張されたCD34陰性前駆細胞が分化された粘膜肥満細胞に変換される。これらの培養されたヒト粘膜肥満細胞CHMCは、臍帯血から分離されたCD34細胞から派生し、上述のようにCD34-陰性前駆細胞の増殖個体群を形成するために処理される。CD43陰性前駆細胞を生成するための当該培養物の再懸濁のサイクルは、培養が密度425,000細胞/mLで行われ、細胞数の測定なしで4日目あるいは5日目に15の培地が追加される以外は、上述と同様ある。さらに、当該培地のサイトカイン組成物は、SCF200ng/mLおよび組み換えヒトIL-6200ng/mL;Peprotech、カタログ番号200-06番、10mMの滅菌酢酸中で100ug/mLにもどされたものCM/SCF/IL-6培地を含むように調整されている。フェーズIおよびIIの両方で約5週間になる。当該培養物中の死や残骸は1-3週の間に明らかになり、2-5週の間には少量の培養物がすでに懸濁液中には存在せず、その代わりに培養容器の表面に付着する時期がある。フェーズIの間、各サイクルの7日目に培養物が再懸濁される際、すべてのフラスコの内容物は、全体の個体群の均一性を確保するため、細胞数の計測の前に一つの容器にまとめられる。個体群全体の汚染を防ぐため、内容物をまとめる前に各フラスコの雑菌混入を顕微鏡により個別に検査する。当該フラスコの内容物をまとめたら、約10mL程度をフラスコに残して総量の約75を一つの容器に移す。付着した細胞を取り出すため、残りの容量を含んだフラスコを横方向に鋭く叩く。細胞を完全に取り出すため、最初に打った方向に垂直に再び叩く。残りの容量を計測容器に移す前に、フラスコを数分間45度の角度に傾けておく。培養に先立ち、各フラスコにつき35-50mL密度425,000細胞/mLの当該の細胞を950rpmで15分間回転させる。7.2.1.4CD34-陰性前駆細胞の結合組織型肥満細胞ヘの分化CD34陰性前駆細胞の増殖個体群は上述のように生成され、処理されてトリプターゼチマーゼ陽性結合組織表現型を形成する。この方法は、粘膜肥満細胞について上述された要領で実施されるが、培養培地中のIL-4はIL-6と置き換えられる。このようにして得られた細胞は、結合組織の肥満細胞に特有なものである。7.2.1.5CD34-陰性前駆細胞の好塩基性細胞ヘの分化CD34陰性前駆細胞の増殖個体群は、上述のセクション7.4.1.2に記された要領で生成され、好塩基球の増殖個体群を形成するために使用される。CD34-陰性細胞は粘膜肥満細胞について上述された要領で処理されるが、培養培地中のIL-320-50ng/mLはIL-6に置き換えられる。7.2.2CHMC低細胞密度IgEの活性化:トリプターゼおよびLTC4分析96孔のU字底プレートCostar3799を複製するため、65ulの化合物の希釈液、または2のMeOHと1のDMSOを含むMT[137mMのNaCl、2.7mMのKCl、1.8mMのCaCl2、1.0mMのMgCl2、5.6mMのグルコース、20mMのHepespH7.4、0.1のウシ血清アルブミン、SigmaA4503]中で生成されたコントロール試料を加える。CHMC細胞980rpm、10分を沈殿させ、前もってあたためておいたMT中に再懸濁させる。65ulの細胞を96孔のプレートにそれぞれ加える。それぞれの特定のCHMCドナーの脱顆粒活性に基づき、各孔に1000-1500細胞を加える。4回混ぜて、その後37oCで1時間培養する。この1時間の培養中に、6Xの抗IgE溶液[MT緩衝中で1:167に希釈されたウサギの抗ヒトIgE1mg/ml、BethylLaboratoriesA80-109A]を生成する。25ulの6X抗IgE溶液を適切な孔に加えることによって細胞を刺激する。25ulのMTを刺激されていないコントロール群の孔に加える。抗IgEを加えた後2回混合する。37oCで30分培養する。この30分の培養の間に、20mMのトリプターゼ基質の原液[Z-Ala-Lys-Arg-AMC.2TFA;EnzymeSystems製品、AMC-246]をトリプターゼ分析バッファー液[0.1のMHepespH7.5、重量体積比10のグリセロール、10uMのヘパリンSigmaH-4898、0.01のNaN3]中で1:2000に希釈する。細胞を沈殿させるため、プレートを1000rpmで10分間回転させる。25ulの上澄みを96孔の底の黒いプレートに移し、100ulの新たに希釈したトリプターゼ基質溶液を各孔に加える。プレートを室温で30分培養する。分光高度測定プレートリーダー上、355nm/460nmでプレートの光学濃度を測定する。ロイコトリエンC4LTC4もまた、供給業者の指示に従って適切に希釈された上澄み試料試料の測定が標準カーブの範囲内となるように、各ドナーの細胞集団ごとに実験的に決定されたによりELISAキットを使用して定量化される。7.2.3CHMC高細胞密度IgE活性:脱顆粒トリプターゼ、ヒスタミン、ロイコトリエンLTC4、およびサイトカインTNFalpha、IL-13分析CM培地中のIL-420ng/ml、SCF200ng/ml、IL-6200ng/ml、およびヒトIgECortxBiochem製CP1035K、発生世代により100-500ng/mlにより、培養ヒト肥満細胞CHMCを5日間感作する。感作の後、細胞数を測定し、沈殿させて1000rpm、5-10分MTバッファー中に1-2x106細胞/mlで再懸濁させる。100ulの細胞懸濁液を、各孔と100ulの化合物の希釈液に加える。最終的な賦形剤の濃度はDMSOの0.5となる。これを37°C5のCO2で1時間培養する。化合物を1時間処理した後、6Xの抗IgEで細胞を刺激する。当該細胞とよく混ぜ合わせ、プレートを37°C5のCO2で1時間培養する。1時間の培養の後、細胞を沈殿させ1000RPMで10分間、沈殿物をかき乱さないように注意しながら各孔から上澄みを200ulずつ採取する。上澄みのプレートを氷上におく。7時間のステップ次項参照の間に、1:500に希釈された上澄みでトリプターゼ分析を行う。細胞の沈殿物を0.5のDMSOと、対応する濃度の化合物を含んだ240ulのCM培地に再懸濁させる。CHMC細胞を37°C5のCO2で7時間培養する。培養の後、細胞を沈殿させ1000RPMで10分間、各孔から225ulずつ採取してELISASを行う準備ができるまで-80°Cの環境におく。供給業者の指示に従って適切に希釈された試料試料の測定が標準カーブの範囲内となるように、各ドナーの細胞集団ごとに実験的に決定されたでELISASを実施する。7.2.4結果低密度CHMC分析の結果を表1に示す。表1において、報告値はすべてIC50mM単位である。テストされたほとんどの化合物のIC50は10mM未満であり、多くはサブミクロモル範囲のIC50を示した。表1において、報告値はすべてIC50mM単位である。-の値は、濃度10mMでは測定可能な活性のないIC50>10mMであることを表す。テストされたほとんどの化合物のIC50は10mM未満であり、多くはサブミクロモル範囲のIC50を示した。]の値は、IC50<10mMであることを表す。テストされた化合物のうち、BMMC値はCHMCの結果として現れたものと同程度である。7.3当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物は上流IgE受容体カスケードを選択的に抑制する当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物の多くが、初期IgE受容体情報伝達カスケードを妨げる、あるいは抑制することによりその抑制作用を発揮することを確認するため、下記に示すように、何種類かの化合物についてイオノマイシン誘発の脱顆粒に関する細胞分析を行った。7.3.1CHMC低細胞密度イオノマイシン活性:トリプターゼ分析1時間の培養の間に6Xのイオノマイシン溶液[MeOH備え置き中の5mMのイオノマイシンSignmaI-0634をMT緩衝液最終濃度2mM中で1:416.7に希釈]を生成し、この6Xイオノマイシン溶液25mlを適切なプレートに加えることによって細胞を刺激した以外はCHMC低濃度IgE活性分析セクション6.4.3、上述について記載されている要領で、イオノマイシンの誘発による肥満細胞の脱顆粒の分析を行った。7.3.2結果IC50値mM単位として報告されたイオノマイシンの誘発による脱顆粒の分析結果を表1に表す。テストされた活性化合物すなわちIgEに誘発された脱顆粒を抑制するもののうち、大多数はイオノマイシン誘発の脱顆粒を抑制せず、これらの活性化合物が初期あるいは上流IgE受容体情報伝達カスケードを選択的に抑制することが確認された。表1において、報告値はすべてIC50mM単位である。-の値は、濃度10mMでは測定可能な活性のないIC50>10mMであることを表す。]の値は、IC50<10mMであることを表す。7.42,4-ピリミジンジアミン化合物は、生化学的分析においてSykキナーゼを抑制する単離Sykキナーゼを使用した生化学蛍光偏光分析において、Sykキナーゼを触媒としたペプチド基質のリン酸化反応を抑制する能力について、多数の2,4-ピリミジンジアミン化合物をテストした。この実験において、キナーゼバッファー液20mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、2mMのMnCl2、1mMのDTT、0.1mg/mLのアセチル化ウシガンマグロブリン中で、化合物を1のDMSOに希釈する。1のDMSO最終値0.2のDMSO中の化合物とATP基質溶液を室温で混合する。SykキナーゼUpstate、LakePlacid、NYを20uLの最終反応物に加え、この反応物を室温で30分培養する。最終的酵素反応の条件は、20mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、2mMのMnCl2、1mMのDTT、0.1mg/mLのアセチル化されたウシガンマグロブリン、0.125ngのSyk、4uMのATP、2.5uMのペプチド基質ビオチン-EQEDEPEGDYEEVLE-CONH2、SynPepCorporationであった。製造業者PanVeraCorporationの指示に基づいて、総合最終値40uLで反応を中止するため、EDTA最終値10mM抗ホスホチロシン抗体最終値1X蛍光ホスホペプチドトレーサー最終値0.5XをFP希釈バッファー液に加える。当該プレートを暗所で室温で30分培養する。プレートを、Polarion蛍光偏光プレートリーダーTecan上で読み取る。チロシンキナーゼ分析キット、グリーンPanVeraCorporation中に供給されているホスホペプチドコンペティターによる競争によってもたらされた検量線を用いて、データをホスホペプチドの存在量に変換する。表1に示されたデータは、テストされたすべての[訳者注5参照]化合物がサブミクロモルの範囲のIC50でSykキナーゼのリン酸化反応を抑制することを例証している。テストされた大多数の化合物がサブミクロモルの範囲のIC50でSykキナーゼのリン酸化反応を抑制する。表1において、報告値はすべてIC50mM単位である。-の値は、濃度10mMでは測定可能な活性のないIC50>10mMであることを表す。]の値は、IC50<10mMであることを表す。7.5当該化合物は自己免疫の治療に有効である特定の2,4-ピリミジンジアミン化合物の自己免疫疾患に対する生体内の効能が、逆受身アルツス反応、抗原抗体により媒介された組織障害の急性モデル、また自己免疫および炎症のいくつかの疾病モデルにおいて評価された。これらのモデルは、特定の抗原に対する抗体が免疫複合体により誘発されたIC-誘発炎症性疾患およびそれに続く組織破壊を媒介するという点で類似している。特定の解剖学的部位ヘのIC堆積実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEは中枢神経系CNSまたコラーゲン誘発関節炎CIAは滑膜は、表面FcγRおよびFcεR、特に肥満細胞、マクロファージ、および好中球を発現する細胞の活性化の原因となり、その結果サイトカインの放出、また好中球の走化性が引き起こされる。炎症反応の活性化は、浮腫、出血、好中球浸潤、および炎症誘発性のメディエータの放出を含む、下流エフェクター反応の原因となる。IC誘発事象のこれらの結果を自己免疫疾患において識別するのは困難であるが、それにもかかわらず多くの研究者が、これらの動物モデルにおけるFcγRシグナル伝達経路の抑制が疾病の発症および重症度の著しい減少をもたらすことを例証している。7.5.1当該化合物はマウスのアルツス反応に有効である化合物810、944、994および1007がIC誘発の炎症性カスケードを抑制する生体内の効能が、逆受身アルツス反応RPA反応のマウスモデルで例証された。7.5.1.1モデル免疫複合体IC媒介の急性炎症性組織障害は血管炎症候群、血清病症候群、全身性エリトマトーデスSLE、関節リウマチ、グッドパスチャー症候群、および糸球体腎炎を含む、ヒトの様々な自己免疫疾患に関連する。IC媒介の組織障害の古典的実験モデルとして逆受身アルツス反応がある。RPA反応モデルは、ICにより誘発された局所的炎症の研究をするための、全身的影響を伴わない、適切な生体内の方法である。鶏卵アルブミンウサギ抗OVAIgGに特異的な抗体Absの皮内注射と、その後に続く特に鶏卵アルブミンオボアルブミン、OVAの抗原Agsの静脈内IV注射により、ICの血管周辺ヘの堆積、また浮腫、好中球浸潤、おおよび注射部位の出血などを特徴とする急速な炎症反応が起こる。マウスRPA反応モデルの態様は、関節リウマチ、SLEおよび糸球体腎炎の患者の炎症反応に類似している。7.5.1.2調査の手順このモデルシステムにおいて、AbsおよびAgsの投与に先立ち、何度かのタイムポイントでテスト化合物が投与される。ウサギ抗OVAIgG溶液50mgin25ml/マウスを皮内注射し、その直後に1のエヴァンスブルー染料を含んだ溶液中の鶏卵アルブミン体重1kgにつき20mgを静脈注射する。局所的な組織損傷の指標としてエヴァンスブルー染料を使用し、C57BL/6マウスの背面皮膚で浮腫および出血の度合いを測定する。精製ウサギポリクローナルIgGをコントロール群として使用する。AbAGのチャレンジに先立って当該テスト化合物を投与する前処理の時間は、個々の化合物の薬物動態学PK的特性によって決まる。アルツス反応誘導の4時間後、マウスを安楽死させ、浮腫の評価のためその組織を採取する。このモデルシステムにより、多くの抑制剤の生体内の活動を迅速に検査することが可能となる。7.5.1.3結果テスト化合物はすべて経口で投与された。化合物994は、投与レベル100mg/kgでAbAgチャレンジの90分前にC57Bl6マウスに投与された場合、浮腫形成の用量依存的抑制75を示した。化合物1007および810は、チャレンジの30分前に1.0mg/kg投与された場合に、それぞれ89.4および81.3の浮腫抑制効能を示した。化合物1007は、投与レベル0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kgおよび5mg/kg、前処理時間30分で投与された場合、それぞれ64.3、78.7、98.1および99.8の浮腫形成の抑制を示した。化合物のテスト結果を表2に要約する。7.5.2当該化合物はマウスのコラーゲン抗体により誘発された関節炎のモデルに有効である自己免疫疾患に対する化合物の生体内効能を、コラーゲン抗体誘発の関節炎CAIAのマウスモデルで例証することができる。7.5.2.1モデルIC媒介の組織障害の実験モデルとして、げっ歯類におけるコラーゲン誘発関節炎CIAがしばしば使用される。タイプIIコラーゲンのマウスまたはラットヘの投与は、周辺組織の付随的な腫れを伴う遠位関節の軟骨および骨の炎症性破壊を特徴的に含む免疫反応の原因となる。関節リウマチおよびその他の炎症状態の治療薬として利用できる可能性のある化合物を評価するために、CIAは一般的に使用される。近年、抗体媒介CIAを誘発するために抗タイプIIコラーゲン抗体を適用するCIAモデルに、新しい技術が出現した。当方法の利点は:疾病誘発にかかる時間が短いこと抗体を静脈IV注射した後24-48時間以内で発現;CIA感受性およびCIA耐性の両方のマウス種で関節炎を誘発できること;および当該手順が抗炎症性治療薬の迅速な検査に理想的であることである。0日目、Arthrogen-CIAa関節炎誘発モノクローン抗体カクテルArthrogen-CIAaArthritis-inducingMonoclonalAntibodyCocktailChemiconInternationalInc.をBalb/cマウスに静脈内投与する2mg/マウス。48時間後、LPS25mgを100ml腹腔内に注射する。4日目、つま先の腫れが見られる。5日目、足特に後ろ足が一つ二つ赤くなり腫れ始める。6日目、およびそれ以降、足の赤みおよび腫れが少なくとも1-2週間続く。研究中、足の浮腫の度合いを評価するため炎症の臨床的徴候をスコアとして記録する。関節炎の重症度を、各動物の後ろ両足のスコアの合計最大可能スコア8として記録する。足の炎症の度合いは足の直径を計測することによって評価される。体重変更を観察する。関節炎の誘発時、0日目から動物の治療を行うことができる。既定のPKプロファイルに従い、テスト化合物および対照化合物を一日1回q.d.あるいは一日2回b.i.d.経口投与する。研究の終了時関節炎誘発から1-2週間後にマウスを安楽死させ、その足をギロチンを使用して遠位脛骨で横に切断し重量を測る。個々の動物の臨床スコアから各グループの平均値±標準誤差SEMを毎日決定し、また各実験グループの後ろ足の重量を計算して研究終了時に記録する。こうして足の組織病理学評価が得られる。7.5.2.2結果当発明の化合物により治療された動物において、炎症および腫れの減少が顕著であり、また関節炎の進行がより緩慢である。賦形剤のみで治療された動物と比べ、臨床的関節炎は化合物による治療b.i.d.によって著しく低減される。7.5.3当該化合物はラットのコラーゲンにより誘発された関節炎に有効である当発明の化合物の自己免疫疾患に対する生体内の効能をコラーゲン誘発関節炎CIAのラットモデルで例証することができる。7.5.3.1モデルの説明関節リウマチRAは、最終的には不可逆的軟骨破壊につながる慢性的な関節の炎症を特徴とする。RA患者の滑膜組織には、IgGを含んだICが豊富である。当該疾病の病因および病理においてこれらの複合体が果たす役割についてはいまだに論議されているが、ICはFcγRを介して造血細胞と連絡している。CIAは、パンヌス形成および関節の分解を特徴とする慢性炎症性滑膜炎の原因となる、RAの広く受け入れられた動物モデルである。このモデルにおいて、不完全フロインドアジュバントで乳化された野生型タイプIIコラーゲンによる皮内免疫により、10日から11日以内に炎症性多発性関節炎が、また続いて3週間から4週間で関節破壊が起こる。7.5.3.2調査の手順0日目に同種LOUラットに野生型トリCII/IFAで免疫性を与えるUCLAにて実施;実験責任者はE.Brahn。関節炎の発症した日10日目から、4種類の投与レベルのうち一つ強制経口投与による1、3、10、および30mg/kgをq.d.の対照賦形剤あるいは当発明の化合物で、合計59匹のラットを治療することができる。7.5.3.3結果関節の炎症の度合いに基づいた標準的方法を使用し、臨床的な関節炎の重症度について、後ろ脚のスコアを毎日記録する。研究の終わりに28日目に後ろ脚の高解像度デジタルラジオグラフを得ることができる。これらの足はまた、組織病理学的変化についても分析される。野生型CIIに対するIgG抗体はELISAにより四通りに測定される。上述の発明は理解を促すため詳細に記載されているが、添付の請求項の範囲内である種の変更および改良が実行され得ることも明白である。従って、当該記載の実施例は例示的なもので限定的なものではないとして見なされ、また当発明はここに示された詳細により制限されるものではなく、添付の請求項の範囲および対応範囲内で修正されることもある。当出願を通して引用された参照文献および特許はすべて、すべての目的のために参考用に当出願に組み込まれている。"