"次の成分~を混合粉砕して得られる平均粒子径が300nm以下の微粒子を含有する経皮投与用医薬組成物。ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子アルキル硫酸塩微粒子の平均粒子径が200nm以下である請求項1記載の経皮投与用医薬組成物。成分、成分及び成分の質量比率が、A:B:C=1:1~5:0.1~3である請求項1又は2記載の経皮投与用医薬組成物。成分ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬、成分ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子及び成分アルキル硫酸塩を混合する工程と、前記工程の混合物を平均粒子径が300nm以下となるように微粉砕する工程と、を有する経皮投与用医薬組成物の製造方法。成分、成分及び成分の質量比率を、A:B:C=1:1~5:0.1~3とする請求項4記載の経皮投与用医薬組成物の製造方法。しかしながら、従来の方法では、十分な経皮吸収促進効果を得ることができず、また、保存中にピロキシカム含量が減少し、安定性が低下する問題が発生していた。したがって、本発明の課題は、経皮吸収性に優れ、かつ安定性に優れた非ステロイド性抗炎症薬含有経皮投与用医薬組成物を提供することにある。そこで、本発明者は、前記課題を解決すべく数々検討した結果、ピロキシカム又はプラノプロフェンとヒドロキシプロピルメチルセルロース又はメチルセルロースとアルキル硫酸塩とを混合粉砕して、平均粒子径が300nm以下の微粒子とすることによって、優れた経皮吸収性が得られ、かつ安定な経皮投与用医薬組成物が得られることを見出した。すなわち、本発明は、次の成分~を混合粉砕して得られる平均粒子径が300nm以下の微粒子を含有する経皮投与用医薬組成物を提供するものである。ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子アルキル硫酸塩また、本発明は、成分ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬、成分ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子及び成分アルキル硫酸塩を混合する工程と、前記工程の混合物を平均粒子径が300nm以下となるように微粉砕する工程と、を有する経皮投与用医薬組成物の製造方法を提供するものである。本発明によれば、成分、及びの3成分の混合物を粉砕し、ナノ粒子化することにより、経皮吸収性を大幅に改善することができる。さらに、保存安定性も良好である。以下、本発明の実施の形態を詳細に説明する。本発明の経皮投与用医薬組成物は、ピロキシカム及びプラノプロフェンから選ばれる抗炎症薬;ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる水溶性高分子;及びアルキル硫酸塩を混合粉砕して得られる平均粒子径300nm以下の微粒子を含有する。本発明で使用する成分の抗炎症薬はピロキシカムである。ピロキシカムは、化学名4-ヒドロキシ-2-メチル-N-2-ピリジニル-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキサミド-1,1-ジオキシドの非ステロイド性抗炎症薬である。ピロキシカムは、各種方法により合成して得ることができ、また市販品を入手することもできる。ピロキシカムは、ケト形及びエノール形の互変異性を示すが、そのいずれの形をも使用することができる。本発明では成分の抗炎症薬としてプラノプロフェンが使用される。プラノプロフェンは、化学名α-メチル-5H-1ベンゾピラノ2,3-bピリジン-7-酢酸の非ステロイド性抗炎症薬である。プラノプロフェンは、各種方法により合成して得ることができ、また市販品を入手することもできる。本発明の成分の抗炎症薬は、前記のピロキシカム及びプラノプロフェンからなる群から少なくとも1種が選択されて使用してもよく、任意に組み合わせて2種以上として使用してもよい。本発明の成分の水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース以下、HPMCと略す及びメチルセルロース以下、MCと略すから選ばれる1種又は2種を使用する。HPMC又はMCを使用することにより、微粉砕化が可能となる。水溶性高分子としては、ヒドロキシエチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール等が知られているが、これらの水溶性高分子を用いて混合粉砕しても本発明のような平均粒子径300nm以下の微粒子は得られない。成分として使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトキシ基含有率が好ましくは19~30質量、より好ましくは27~30質量であり、ヒドロキシプロポキシ基含有率が好ましくは4~12質量、より好ましくは7~12質量であるものが好ましい。また、粘度は3~50mPas2、20°Cのものが好ましい。ここで、粘度は、試料4gを水200mLに溶解した水溶液を、日本薬局方の粘度測定法第一法毛細管粘度計法により、20°Cで測定した値をいう。市販品としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2906、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、具体的には、SB-4、メトローズ65SH、メトローズ60SH、TC-5信越化学工業株式会社製、メトセルEダウケミカル日本株式会社製、マーポローズ松本油脂製薬株式会社製を使用することができる。また、成分として使用するメチルセルロースとしては、メトキシ基含有率が好ましくは19~30質量、より好ましくは26~33質量のものが好ましい。なお、粘度は3~50mPas2、20°Cのものが好ましい。市販品としては、例えば、メトローズSM信越化学工業株式会社製、メトセルAダウケミカル日本株式会社製、マーポローズM松本油脂製薬株式会社製等が挙げられる。本発明において使用するヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースは水溶性である。本発明の成分として使用するアルキル硫酸塩は、陰イオン界面活性剤である。アルキル硫酸塩としては、アルキル基の炭素数が8~22であるアルキル硫酸塩が好ましく、具体的には、ドデシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム等が挙げられる。このうち、微粒子化の点及び経皮吸収性向上の点から、ドデシル硫酸ナトリウム以下、SDSと略すが、特に好ましい。SDSは市販のものを使用することができる。例えば、和光純薬工業株式会社製、キシダ化学株式会社製、東京化成工業株式会社製等が挙げられる。本発明における成分、成分及び成分の質量比率は、平均粒子径300nm以下の微粒子を得る点及び経皮吸収性の点から、A:B:C=1:1~5:0.1~3が好ましく、1:1~5:0.5~3がより好ましく、1:2~4:0.5~2がさらに好ましい。本発明に用いられる微粒子は、成分、及びを混合粉砕することにより得られる。その工程は、成分、及びを混合する工程と、得られた混合物を粉砕する工程とを含む。成分、及びの混合物を微粉砕する手段として、分散ミルを使用してもよい。分散ミルとしては、ボールミル、アトリッターミル、振動ミル、遊星形ミル、サンドミル及びビーズミル等の媒体ミルが挙げられる。媒体ミルは、微粉砕時間を短縮化できるので好ましい。媒体ミルで使用する粉砕媒体は、ロッド状、球状、粒状の硬質媒体を使用することができる。粉砕媒体は、ステンレススチール、タングステン、ジルコニア等が好ましく使用される。粉砕時間は、30~360分が好ましく、60~240分がより好ましい。前記混合粉砕により、成分、及びを含有する平均粒子径300nm以下の微粒子が得られる。より好ましい平均粒子径は200nm以下である。さらに、経皮吸収性の点から、平均粒子径は、1~300nmが好ましく、5~200nmがより好ましい。なお、平均粒子径は、MicrotracUPA日機装株式会社製を用いた動的光散乱法により測定された値であり、平均は、体積平均径の値である。本発明の微粒子は、成分、及びを含有する微粒子であり、成分、及びが吸着又は会合してなり、その結果、優れた経皮吸収性を発揮するものと考えられる。本発明の経皮投与用医薬組成物は、前記微粒子を含有していればよく、その剤形としては、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、プラスター剤、パッチ剤、テープ剤等が挙げられる。経皮投与用医薬組成物中の微粒子の含有量は、0.01~50質量が好ましく、さらに、0.05~30質量がより好ましい。また、これらの剤形とするには、前記微粒子以外に、当該剤形に適した外用剤基剤を配合し、剤形に応じた製法により製造することができる。以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない。尚、表中の数値は含有量質量を示す。実施例に先立ち、各実施例で採用した物理的混合方法、微粉砕化方法、粒子径測定方法、皮膚透過試験について説明する。1試薬ピロキシカム以下、PXCと略すは、和光純薬工業株式会社製の市販品を使用した。プラノプロフェン以下、PPFと略すは、株式会社エーピーアイコーポレーション製の市販品を使用した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース以下、HPMCと略すは、信越化学工業株式会社製の市販品を使用した。メチルセルロース以下、MCと略すは、信越化学工業株式会社製の市販品を使用した。ドデシル硫酸ナトリウム以下、SDSと略すは和光純薬工業株式会社製の市販品を使用した。2物理的混合PXC0.5g又はPPF0.5g、HPMC1.5g又はMC1.5gとSDS0.5gを質量比で1:3:1となるようにガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて5分間混合した。3微粉砕化ナノ粒子化前記混合処理後、混合試料を振動ロッドミルTI-200、株式会社シーエムティー製を用いて、90分間混合粉砕した。4粒子径測定方法サンプルは精製水中で2分間ソニケーションした。前記混合物が分散させられた試験液を、MicrotracUPA日機装株式会社製、測定レンジ:0.8~6500nmを用いて25°Cで動的光散乱法により平均粒子径を測定した。また、MicrotracHRA日機装株式会社製、測定レンジ:0.1~700μmを用いて、25°Cでレーザー回折散乱法により平均粒子径を測定した。5皮膚透過試験HR-1ヘアレスマウス8週齢、雄日本エスエルシー株式会社を頸椎脱臼による安楽死後、背部から皮膚試料を切り取り、フランツ型拡散セル有効面積:3.14cm2、垂直型拡散セルによる皮膚透過試験を行った。試験検体としては、各試料を30プロピレングリコール水溶液に分散させた分散液を使用した。I.フランツ型拡散セルのドナーとレシーバーの間に、表皮側が上になるように皮膚試料をはさみ、固定した。II.レシーバーセルセル容積約16mlをリン酸緩衝生理食塩水PBS:pH7.4で満たし、ドナーセルを各試料分散液1.0mlで満たした。III.レシーバーセルは、32°Cに保温され、所定時間毎にリン酸緩衝生理食塩水0.4mlをサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーHPLCポンプ:L-6000、UV検出器:L-4000各株式会社日立製作所製、カラム:InertsilODS-44.6mm×250mmGLサイエンス株式会社製にて、レシーバー液中の薬効成分PXC又はPPFの濃度を測定した。<実施例1>PXC和光純薬工業株式会社製0.5g、HPMC信越化学工業株式会社製1.5gとSDS和光純薬工業株式会社製0.5gをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて5分間混合した。前記混合処理後、混合試料を振動ロッドミルTI-200、株式会社シーエムティー製によって90分間混合粉砕した。得られた3成分の混合物の平均粒子径は、約80nmであった。<実施例2>PXC和光純薬工業株式会社製0.5g、MC信越化学工業株式会社製1.5gとSDS和光純薬工業株式会社製0.5gをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて5分間混合した。実施例1と同様にして3成分の混合物を得た。得られた3成分の混合物の平均粒子径は、約80nmであった。<実施例3>PPF株式会社エーピーアイコーポレーション製0.5g、HPMC信越化学工業株式会社製1.5gとSDS和光純薬工業株式会社製0.5gをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて5分間混合した。実施例1と同様にして3成分の混合物を得た。得られた3成分の混合物の平均粒子径は、約150nmであった。<実施例4>PPF株式会社エーピーアイコーポレーション製0.5g、MC信越化学工業株式会社製1.5gとSDS和光純薬工業株式会社製0.5gをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて5分間混合した。実施例1と同様にして3成分の混合物を得た。得られた3成分の混合物の平均粒子径は、約150nmであった。<比較例1>PXC和光純薬工業株式会社製0.5g、HPMC信越化学工業株式会社製1.5gとSDS和光純薬工業株式会社製0.5gをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて5分間混合した。微粉砕化処理は行わなかった。得られた3成分の混合物の平均粒子径は、約10μmであった。<比較例2>PXC和光純薬工業株式会社製0.5g、HPMC信越化学工業株式会社製1.5gをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて5分間混合した。前記混合処理後、2成分の混合試料を振動ロッドミルTI-200、株式会社シーエムティー製によって90分間混合粉砕した。得られた2成分の混合物の平均粒子径は、約150nmであった。<比較例3>PXC和光純薬工業株式会社製0.5g、SDS和光純薬工業株式会社製0.5gをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて5分間混合した。HPMCを使用しなかった以外は比較例2と同様にして2成分の混合物を得た。得られた2成分の混合物の平均粒子径は、約400nmであった。<比較例4>PXC和光純薬工業株式会社製0.5g、MC信越化学工業株式会社製1.5gとSDS和光純薬工業株式会社製0.5gをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて5分間混合した。微粉砕化処理は行わなかった。得られた3成分の混合物の平均粒子径は、約10μmであった。<比較例5>PPF株式会社エーピーアイコーポレーション製0.5g、HPMC信越化学工業株式会社製1.5gとSDS和光純薬工業株式会社製0.5gをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて5分間混合した。微粉砕化処理は行わなかった。得られた3成分の混合物の平均粒子径は、約12μmであった。<比較例6>PPF株式会社エーピーアイコーポレーション製0.5g、HPMC信越化学工業株式会社製1.5gをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて5分間混合した。前記混合処理後、2成分の混合試料を振動ロッドミルTI-200、株式会社シーエムティー製によって90分間混合粉砕した。得られた2成分の混合物の平均粒子径は、約1μmであった。<比較例7>PPF株式会社エーピーアイコーポレーション製0.5g、SDS信越化学工業株式会社製0.5gをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて5分間混合した。比較例6と同様にして微粉砕処理を行い、2成分の混合物を得た。得られた2成分の混合物の平均粒子径は、約400nmであった。<比較例8>PPF株式会社エーピーアイコーポレーション製0.5g、MC信越化学工業株式会社製1.5gとSDS和光純薬工業株式会社製0.5gをガラス容器内に入れた後、ボルテックスミキサーを用いて5分間混合した。微粉砕化処理は行わなかった。得られた3成分の混合物の平均粒子径は、約12μmであった。<対照例1>PXCの未粉砕物の平均粒子径は、約16μmであった。<対照例2>PPFの未粉砕物の平均粒子径は、約23μmであった。<試験例1>前記の実施例1及び比較例1で得た3成分の混合物の皮膚透過試験経皮吸収性試験を行った。この結果を図1に示す。この結果より、比較例1の3成分の混合物は、成分と成分比率は実施例1と同様でありながら、微粉砕化処理がなされていないため、経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。<試験例2>前記の実施例1、比較例2、比較例3及び対照例1で得た混合物等の皮膚透過試験経皮吸収性試験を行った。この結果を図2に示す。この結果より、比較例2の2成分混合物は、SDSを含まないため、実施例1の3成分の混合物と比較して経皮吸収性に劣り、比較例3の2成分の混合物は、HPMCを含まないため、実施例1の3成分の混合物と比較して経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。<試験例3>前記の実施例2、比較例4で得た混合物等の皮膚透過試験経皮吸収性試験を行った。この結果を図3に示す。この結果より、比較例4のMCを使用した3成分の混合物は、成分と成分比率は実施例2と同様でありながら、微粉砕化処理がなされていないため、経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。<試験例4>前記の実施例3、比較例5で得た混合物等の皮膚透過試験経皮吸収性試験を行った。この結果を図4に示す。この結果より、比較例5は、成分と成分比率が実施例3と同様でありながら、微粉砕化処理がなされていないため、経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。<試験例5>前記の実施例3、比較例6、比較例7及び対照例2で得た混合物等の皮膚透過試験経皮吸収性試験を行った。この結果を図5に示す。この結果より、比較例6の2成分の混合物は、SDSを含まないため、実施例3の3成分の混合物と比較して経皮吸収性に劣り、比較例7の2成分の混合物は、HPMCを含まないため、実施例3の3成分の混合物と比較して経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。<試験例6>前記の実施例4、比較例8で得た混合物等の皮膚透過試験経皮吸収性試験を行った。この結果を図6に示す。この結果より、比較例8の3成分の混合物は、成分と成分比率は実施例4と同様でありながら、微粉砕化処理がなされていないため、経皮吸収性に劣るものしか得られなかったことが判明する。<試験例7>本発明における成分による微粉砕化の効果を確認するための試験を行った。成分のピロキシカムとプラノプロフェンは、前記各実施例で使用したものと同一のものを使用した。成分の水溶性高分子は、表1に示した。成分は各実施例1と同じものを使用した。成分、成分、成分を質量比で、1:3:1となるように混合し、実施例1の振動ミルと同じものを使用し、60分間粉砕処理を施した。結果を併せて表1に示す。成分として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとメチルセルロースを使用した場合は、平均粒子径が300nm以下となったが、その他のサンプルを使用すると、平均粒子径が300nmを超えて、ナノ粒子とすることができなかった。"