"コラーゲン系紫外線放射架橋フィルム、ウエハー、または膜構成体であって、少なくとも1つの化学的に誘導体化したコラーゲン層、および、ある量の低水溶性もしくは低水溶解度の眼、耳、または鼻用薬物を含み、前記薬物の量が、約6ヶ月間にわたって1日当たりの治療上有効な量の薬物を提供するのに十分であり、さらに前記構成体が、低酸素環境下で、17~19分間架橋する紫外線放射に暴露されている、フィルム、ウエハー、または膜構成体。前記フィルム、ウエハー、または膜内に存在する前記薬物が、水性緩衝液中での1日処理による除去に対して耐性がある、請求項1に記載のコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜。前記フィルム、ウエハー、または膜内に存在する前記薬物が、水性緩衝液中での7日処理による除去に対して耐性がある、請求項2に記載のコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜。アシル化剤によって誘導体化されたコラーゲンの障壁層をさらに含む、請求項1~3のいずれか1項に記載のフィルム、ウエハー、または膜。少なくとも1つのグルタル酸無水物誘導体化コラーゲン層および少なくとも約150μgのラタノプロストを含む、コラーゲン系紫外線放射架橋フィルム、ウエハー、または膜送達系であって、前記フィルム、ウエハー、または膜が、17~19分間の紫外線放射によって架橋されている、フィルム、ウエハー、または膜送達系。前記フィルム、ウエハー、または膜が、少なくとも約6ヶ月であるが1年未満の間、約1.5μg/日のラタノプロストの持続および/または制御放出を提供する、請求項5に記載のコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜。前記フィルム、ウエハー、または膜が、少なくとも約180日の持続および/または制御送達のために、約1.5μg/日の有効な薬用量を提供するように、少なくとも約300μgのラタノプロストを含む、請求項5に記載のフィルム、ウエハー、または膜送達系。前記フィルム、ウエハー、または膜内に存在する前記ラタノプロストが、水性緩衝液中での1日処理による除去に対して耐性がある、請求項5に記載のコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜。前記フィルム、ウエハー、または膜内に存在する前記ラタノプロストが、水性緩衝液中での7日処理による除去に対して耐性がある、請求項8に記載のコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜。アシル化剤によって誘導体化されたコラーゲンの障壁層をさらに含む、請求項5~9のいずれか1項に記載のフィルム、ウエハー、または膜。治療薬を含み、その薬物の持続および/または制御放出を提供することができる、コラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜構成体を調製するための方法であって、i誘導体化コラーゲンを調製することと、ii前記誘導体化コラーゲン沈殿物を、生理緩衝液中で、10mg/mL~100mg/mLの範囲の濃度に溶解することと、iii少なくとも3~6ヶ月間、治療レベルでの持続放出を提供するのに十分な量および濃度で、活性薬物を添加することと、iv前記薬物を含有する誘導体化コラーゲンを任意で遠心分離して、気泡を除去することと、v前記コラーゲン薬液を薄層中または成形型に流し込むことと、vi前記溶液を乾燥または部分的に乾燥させて、フィルム、膜、またはウエハーを形成することと、vii前記フィルム、膜、またはウエハーを、低酸素雰囲気下で約17~約19分間、紫外線UV放射に暴露することと、viii前記紫外線架橋した薬物含有フィルム、膜、またはウエハーを回収することと、を含む、方法。ステップviiにおける前記紫外線放射暴露が、約18分間である、請求項11に記載の方法。前記方法が、前記紫外線架橋コラーゲン構成体を水溶液中で約1、2、3、4、5、6、または7日処理することをさらに含む、請求項11に記載の方法。前記薬物が、約1.5μg/日の有効な薬用量を少なくとも180日間放出するのに十分な量のラタノプロストである、請求項11に記載の方法。前記方法が、ステップviにおいて前記コラーゲン薬液の部分乾燥を用い、紫外線放射ステップviiに先立って、薬物の拡散に対する障壁を付与する、アシル化剤によって誘導体化されたコラーゲンを含む障壁層を、前記フィルム、ウエハー、または膜の片側に適用することをさらに含む、請求項11に記載の方法。請求項11~15のいずれか1項に記載の方法によって調製される、コラーゲン系フィルムまたは膜。請求項5~10のいずれか1項に記載の、ラタノプロストを含む、前記コラーゲン系紫外線放射架橋フィルム、ウエハー、または膜送達系を、緑内障患者の眼に投与することを含む、緑内障を治療する方法。上述の装置の多くは、貯留部型の薬物送達装置であり、薬物を貯蔵するための容器またはチャンバを含む。貯留部薬物送達装置には、それらの製造が困難であり、薬物含量の均一性すなわち、装置間の再現性、特に小型の眼科用装置を達成することが困難であり、それらが破裂すると用量ダンピングdosedumpの危険性を伴うという欠点がある。特許文献にもいくつかの例があり、マトリクスまたはポリマーに薬物が事前に組み込まれたシステムを使用する、様々な徐放性機構が一般に提案されている。これらには、米国特許第3,948,254号Zafferoni、第US2003/0185872A2号Kochinke、第WO92/15286号Shikani、および米国特許第5,512,055号Dombらが挙げられる。一般に、これらの参考文献は、持続性薬物送達媒体を構成するために使用され得る様々な材料および構造について論じ、持続性薬物送達手技の状態に関する概要を提供する。しかしながら、これらの参考文献はいずれも、この出願において目標とされる用途に対して容易に適合されるようにする、特定の方法、手段、または構造について説明していない。マトリクス薬物送達装置において、薬物は、ポリマーマトリクス全体に分散し、マトリクスから溶解または拡散すると放出される。マトリクス装置は、破裂しても用量ダンピングの影響を受けないという点で、貯留部装置を超える利点を有する。マトリクス装置の短所は、0次薬物放出動態を達成することが困難であり得ることである。薬物放出の速度は、薬物の初期濃度から独立しているため、ゼロ次薬物放出または近ゼロ次薬物放出が望ましく、したがって、薬物は、長期間にわたって治療レベルで放出され得る。マトリクス装置の製造もまた、薬物およびポリマーが上昇温度および/または圧力で処理および押出されるとき、薬物の活性を低減し得るため、困難を呈し得る。DeVoreは、いくつかのコラーゲン系薬物送達系について以前に説明しているが、それらのシステムは、治療成分の急速放出を提供するか、または最初の治療薬のボーラス放出に続いて、治療薬の経時減少放出を提供するかのいずれかである。そのような組成物は、所望のゼロ次放出を提供しないか、またはインビボ重合ゲルを伴った。例えば、国際公開第WO00/47114号は、原位置で重合してマトリクスを形成する骨形態形成タンパク質を含む、注入可能な線維性コラーゲン溶液について説明しているが、この系では、薬物の50が最初の24時間以内に放出され、測定される最長放出期間は400時間であった。国際公開第WO00/47130号は、同様に、インビボ留置に続いてゲルに変化するコラーゲン溶液について説明する。この溶液は、紫外線放射を使用して、細胞および/または薬物をコラーゲンに架橋することによって、それらを組織に送達するために使用され得る。このインビボ重合ゲルシステムにおいて、薬物アシクロビルの放出が試験されたとき、放出は、測定される最長時点である28日目に検出された。要約においてDeVoreetal.,Abstract5126-B524,ARVO,2006、最長2ヶ月にわたる網膜疾患の治療の目的で、成長因子および他の薬剤の持続放出を送達するためのこのシステムの使用を提案しているが、詳細は付与されていない。ARVO要約480-B454InvestOphthalmolVisSci2005;46:では、ヒト強膜組織を通るコラーゲンゲルおよびフィルムからのデキサメタゾンの放出および核酸は、24時間測定された。長期放出は評価されなかった。ARVO要約1816-D686InvestOphthalmolVisSci2008;49:E-Abstract1816では、コラーゲンゲルからのPOT-4強力な補体阻害剤ペプチドの放出は、初期バーストに続いて持続放出を伴う二相であった。本発明のコラーゲン系薬物送達構成体は、典型的に貯留部装置にみられるようにゼロ次または近ゼロ次薬物放出動態を達成するが、用量ダンピングの危険性がなく、貯留部装置のような製造の困難さを有さない、マトリクスを提供することによって、この技術分野の欠如に対処する。さらに、コラーゲン系薬物送達構成体は、眼、耳、および副鼻腔用薬送達の文脈において例示説明されるが、コラーゲン系薬物送達構成体は、精密な用量の薬物または他の薬剤の長期送達が必要とされる、体内の任意の場所で使用できるため、それらの使用は単なる例示である。本出願は、薬剤または薬物の持続および/または制御放出に使用するためのフィルム、ウエハー、または膜型送達系等のコラーゲン系構成体を提供する。一態様において、フィルム、ウエハー、または膜は、架橋された化学的誘導体化コラーゲンから成る少なくとも1つの層で構成される。コラーゲンは、化学的に誘導体化されて、コラーゲン上の正味電荷を変化させて、活性薬剤または薬物のイオン結合を増強し、該フィルムまたは膜送達系は、組成物において多層であってよく、少なくとも1つの層は、フィルムまたは膜の一表面上の誘導体化コラーゲンから成る速度制御層であり、活性薬剤または薬物の拡散のための障壁を提供する。一実施形態において、送達構成体中のコラーゲンはアシル化されて、イオン電荷および電荷密度を変化させ、中性pHにおいて溶解性のコラーゲン組成物を提供する。別の実施形態において、無水マレイン酸、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水シトラコン酸、無水メチルコハク酸、無水イタコン酸、無水メチルグルタル酸、無水ジメチルグルタル酸、無水フタル酸、および多くの他のそのような無水物を含む無水物、塩化オキサリル、塩化マロニルを含む塩酸、クロロスルホニルアセチルクロリド、クロロスルホニル安息香酸、4-クロロ-3-クロロスルホニル-5-ニトロ安息香酸、3-クロロスルホニル-P-アニス酸および同様物を含むスルホニルクロリド、3-スルホ安息香酸および同様物を含むスルホン酸から成る群から選択される、アシル化剤と反応させることによって、正味の負電荷を増加させるように、コラーゲンが変性される。いくつかの実施形態において、コラーゲンを化学的に誘導体化するためのアシル化剤の濃度は、5未満でコラーゲン固体重量当たりの重量、正味の負電荷を最小限に増加させる。あるいは、コラーゲンを化学的に誘導体化するためのアシル化剤の濃度は、20未満でコラーゲン固体重量当たりの重量、正味の負電荷を中度に増加させる。さらに他の実施形態において、コラーゲンを化学的に誘導体化するためのアシル化剤の濃度は、25を超えてコラーゲン固体重量当たりの重量、正味の負電荷を最大限に増加させる。一実施形態において、コラーゲン溶液を4,6-ジアミノ-2-メチルチオピリミジン-5-スルホン酸から選択されるアシル化剤と反応させることによって、正味の正電荷を増加させるように、コラーゲンが変性される。さらに他の実施形態において、コラーゲンを化学的に誘導体化するためのアシル化剤の濃度は、5未満でコラーゲン固体重量当たりの重量、正味の負電荷を最小限に増加させる。さらに他の実施形態において、コラーゲンを化学的に誘導体化するためのアシル化剤の濃度は、20未満でコラーゲン固体重量当たりの重量、正味の負電荷を中度に増加させる。さらに他の実施形態において、コラーゲンを化学的に誘導体化するためのアシル化剤の濃度は、25を超えてコラーゲン固体重量当たりの重量、正味の負電荷を最大限に増加させる。さらに別の態様では、本発明は、長期治療濃度の選択薬物を含有する、アシル化コラーゲンのフィルム、ウエハー、または膜が、約2分~約20分の範囲の期間、酸素を含まない例えば、窒素雰囲気下で紫外線照射に暴露される、送達系またはコラーゲン系構成体を提供する。いくつかの実施形態において、暴露は、約14分~約19分、約15分~約19分、約16分~約18分、約15分、約16分、約17分、約18分、または約19分の範囲の期間である。いくつかの実施形態において、暴露時間は、約18分である。したがって、いくつかの実施形態において、送達系は、窒素雰囲気下で紫外線照射に暴露されて、定義された再吸収特性を有するコラーゲンフィルム、ウエハー、または膜を製造し、このフィルム、ウエハー、または膜が、治療上有効な量の薬物を少なくとも約3~6ヶ月の期間にわたって送達するようにする。一態様では、本発明のコラーゲン構成体を使用して、眼、耳、および副鼻腔用薬物の長期治療濃度を送達する。そのような薬物の例は、詳細な説明に示されている。いくつかの実施形態において、薬物または薬剤は、水溶性もしくは水性溶解度の低いものである。したがって、特定の態様では、コラーゲン系構成体は、水溶性もしくは水性溶解度の低い、眼、耳、または副鼻腔用薬を含む。本発明のコラーゲン系構成体を使用して送達され得る、水溶性もしくは水性溶解度の低い薬物の一例は、ラタノプロストであり、緑内障を治療する方法において広く使用されている。いくつかの実施形態において、コラーゲン構成体は、少なくとも約150μg/フィルム、ウエハー、または膜である、長期治療濃度のラタノプロストを送達し、1日当たり約1.5μgの有効用量を少なくとも約90日間提供する。他の実施形態において、長期治療濃度のラタノプロストは、少なくとも約300μg/フィルム、ウエハー、または膜であり、1日当たり約1.5μgの有効用量を少なくとも約180日間提供する。いくつかの実施形態において、送達は、持続性ゼロ次送達である。他の実施形態において、送達は、約1~3日目にボーラス放出を含み、その後に治療上有効な量のラタノプロストの制御送達が少なくとも約6ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、送達は、少なくとも約6ヶ月間だが1年より長くはない。他の送達プロファイルおよび期間は、詳細な説明および実施例に記載される。ある態様では、送達系は、薬物拡散の障壁である層をさらに備える、上述のコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜を備える。これらの実施形態において、フィルム、ウエハー、または膜は、非障壁層1つまたは複数を通して、選択薬物の本質的に一方向の送達を提供する。いくつかの実施形態において、障壁層は、化学薬剤でアシル化されたコラーゲンで構成され、選択薬物の拡散に対する化学障壁を付与する。障壁層を生成するために使用され得るアシル化剤の例は、エチレン不飽和モノマー置換されたコラーゲンを含む、生物学的に適合したコラーゲン反応生成物を生成する薬剤であり、このモノマー置換基は、本質的に窒素を含まず、例えば、メチルアクリレート、スチレン、ポリビニル、エチレンである。さらに別の態様では、本発明は、治療薬を含み、その薬物の持続および/または制御放出を提供することができる、コラーゲン系フィルムまたは構成体を調製するための方法であって、i誘導体化コラーゲンを調製することと、ii生理緩衝液中の誘導体化コラーゲン沈殿物を、10mg/mL~100mg/mLの範囲の濃度に溶解することと、iii少なくとも3~6ヶ月間、治療レベルでの持続放出を提供する濃度の活性薬物を添加することと、iv薬物を含有する誘導体化コラーゲンを任意で遠心分離して、気泡を除去することと、vコラーゲン薬液を薄層中または成形型に流し込むことと、vi溶液を乾燥または部分的に乾燥させて、フィルム、膜、またはウエハーを形成することと、viiフィルム、膜、またはウエハーを、窒素雰囲気などの、酸素を含まない雰囲気下で約17~約19分間、紫外線UV放射に暴露することと、viii紫外線架橋した薬物含有フィルム、膜、またはウエハーを回収することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ステップiiの誘導体化コラーゲンの濃度は、15~100mg/mL、約25~約60mg/mL、または約30~約45mg/mLの範囲に調整される。いくつかの実施形態において、ステップviiの紫外線放射暴露は、約18分間である。いくつかの実施形態において、紫外線架橋したコラーゲン構成体は、例えば、食塩水等の溶液中でそれをインキュベートすることによってさらに処理される。いくつかの実施形態において、溶液処理は、約1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、約1週間、約2週間、または約3週間の間である。いくつかの実施形態において、溶液処理は、ゼロ次動態または近ゼロ次動態を有する薬物を放出する、コラーゲン構成体をもたらす。さらに他の実施形態において、溶液処理は、約1日目、2日目、または3日目までの初期ボーラスに続いて、少なくとも約3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12ヶ月間の制御放出によって薬物を放出する、コラーゲン系構成体をもたらす。なおもさらなる実施形態において、制御放出は、少なくとも6ヶ月~約7、8、9、10、11、または12ヶ月より長くはない。いくつかの実施形態において、方法は、溶液の部分乾燥を含み、障壁層を適用する追加のステップは、薬物の拡散に対する障壁を付与する、アシル化剤によって誘導体化されたコラーゲンを含む障壁層を、フィルムまたは膜の紫外線放射の前に、薬物貯留層の片側に適用することを含む。この方法によって調製されたコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜は、当然のことながら本発明の一部である。特定の一態様では、本発明は、長期治療濃度のラタノプロストの持続および/または制御放出において使用するためのコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜送達系を提供し、該フィルムまたは膜は、グルタル酸無水物誘導体化コラーゲンの1つまたは複数の層に少なくとも約150μgのラタノプロストを含み、フィルムまたは膜は、窒素雰囲気下で17~19分間、紫外線放射によって架橋されている。特定の一実施形態において、フィルム、ウエハー、または膜は、少なくとも約90日間、1日当たり約1.5μgのラタノプロストの制御放出を提供する。ある実施形態において、したがって、フィルム、ウエハー、または膜は、緑内障患者の眼にラタノプロストを含むコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜送達系を投与することを含む、緑内障を治療する方法において使用され得る。代替の態様では、本発明は、化学的に誘導体化したコラーゲンおよび少なくとも1つの層と、水溶性もしくは水性溶解度の低い規定量の眼、耳、または鼻用薬を含む、コラーゲン系紫外線放射架橋フィルム、ウエハー、または膜構成体を提供し、この薬物の量は、約6ヶ月の期間にわたって1日当たりの治療上有効な量の薬物を提供するのに十分であり、さらにこの構成体は、低酸素環境下で17~19分間、紫外線放射架橋に暴露されている。一実施形態において、フィルム、ウエハー、または膜に存在する薬物は、水性緩衝液中で1日処理することによる除去に耐性があり、別の実施形態においては、水性緩衝液中で7日処理することによる除去に耐性がある。ある実施形態において、フィルム、ウエハー、または膜は、アシル化剤によって誘導体化されたコラーゲンの障壁層をさらに含む。さらに別の態様では、本発明は、グルタル酸無水物誘導体化コラーゲンの少なくとも1つの層と、少なくとも約150μgのラタノプロストとを含む、コラーゲン系の紫外線放射架橋したフィルム、ウエハー、または膜送達系を提供し、フィルム、ウエハー、または膜は、17~19分間の紫外線放射により架橋されている。いくつかの実施形態において、フィルム、ウエハー、または膜は、少なくとも約6ヶ月であるが1年より長くない間、1日当たり約1.5μgのラタノプロストの持続および/または制御放出を提供する。他の実施形態において、フィルム、ウエハー、または膜は、1日当たり約1.5μgの有効用量を少なくとも約180日間の持続および/または制御送達で提供するように、少なくとも約300μgのラタノプロストを含む。この態様においても同様に、コラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜は、フィルム、ウエハー、または膜に存在するラタノプロストが、水性緩衝液中で1日処理することによる除去に耐性があるものであり得る。同様に、コラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜は、フィルム、ウエハー、または膜に存在するラタノプロストが、水性緩衝液中で7日処理することによる除去に耐性があるものであり得る。この態様では、本発明の任意の他の態様と同様に、フィルム、ウエハー、または膜が、アシル化剤によって誘導体化されるコラーゲンの障壁層をさらに含み得る。さらに別の態様において、本発明は、治療薬を含み、その薬物の持続および/または制御放出を提供することができる、コラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜構成体を調製するための方法であって、i誘導体化コラーゲンを調製することと、ii生理緩衝液中の誘導体化コラーゲン沈殿物を、10mg/mL~100mg/mLの範囲の濃度に溶解することと、iii少なくとも3~6ヶ月間、治療レベルでの持続放出を提供する濃度の活性薬物を添加することと、iv薬物を含有する誘導体化コラーゲンを任意で遠心分離して、気泡を除去することと、vコラーゲン薬液を薄層中または成形型に流し込むことと、vi溶液を乾燥または部分的に乾燥させて、フィルム、膜、またはウエハーを形成することと、viiフィルム、膜、またはウエハーを、低酸素雰囲気下で約17~約19分間、紫外線UV放射に暴露することと、viii紫外線架橋した薬物含有フィルム、膜、またはウエハーを回収することと、を含む、方法を提供する。一実施形態において、ステップviiにおける紫外線放射暴露は、約18分間である。他の実施形態において、この方法は、紫外線架橋したコラーゲン構成体を、水溶液中で約1、2、3、4、5、6、または7日間処理することを含む。ある実施形態において、薬物は、1日当たり約1.5μgの有効用量を少なくとも約180日間放出するのに十分な量のラタノプロストである。さらに他の実施形態において、この方法は、ステップviにおいてコラーゲン-薬物溶液の部分乾燥を用い、この方法は、薬物の拡散に対する障壁を付与するアシル化剤によって誘導体化されたコラーゲンを含む障壁層を、紫外線放射ステップviiの前に、フィルム、ウエハー、または膜の片側に適用することをさらに含む。この態様においても同様に、本発明は、上述の方法によって調製される任意のコラーゲン系フィルムまたは膜も包含する。他の態様において、本発明は、眼、耳、または副鼻腔用薬をそれぞれ含有する、本発明のコラーゲン系構成体を投与することによって、眼、耳、および副鼻腔疾患を治療する方法を含む。したがって、本発明は、治療の方法におけるコラーゲン系構成体のいずれかの使用も包含する。特定の一態様では、ラタノプロストを含むコラーゲン系構成体は、緑内障を治療する方法において使用され、緑内障患者の眼に、本明細書に記載されるラタノプロストを含む、コラーゲン系紫外線放射架橋フィルム、ウエハー、または膜に投与することを含む。当然のことながら、前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、単なる例示および説明であって、特許請求される本発明を制限するものではない。本出願は、治療薬または化合物を含む、分解性コラーゲン系構成体を調製する方法、およびそれらの構成体を使用して、眼、耳、および副鼻腔組織を含む、特定組織または部位に薬物を送達する方法について説明する。一実施形態において、コラーゲン系構成体は、単一の薬物貯留部のみを備え、速度制御障壁を有しない。別の実施形態において、コラーゲン系構成体は、少なくとも1つの速度制御障壁層を含み、この層は、共結合されてフィルム構成体を形成し、速度制御障壁が、構成体の片側に位置して、一方向の薬物拡散に対する障壁を提供し、該薬物の一方向送達を許可する。いくつかの例において、薬物貯留層および/または速度制御障壁層は、約0.01~約1mm、多くの場合、約0.05~約0.5mm、および場合によっては約0.02~約0.2mmの厚さを有する。コラーゲン系構成体は、ゼロ次、または近ゼロ次放出動態を伴う長期放出を含む、薬物の持続放出を提供するように設計される。いくつかの実施形態において、ベースコラーゲン組成物は、化学的に誘導体化されて、イオン特徴全体を変化させて、薬物組成物をより良好に結合するようにし、それによって、組織への拡散速度を変化させる。そのような構成体は、眼、耳、または副鼻腔用途の治療薬剤の持続および制御放出を提供するように埋め込むことができる。インプラント部位は、適応症に応じて異なる。いくつかの実施形態において、インプラント部位は、粘膜下である。他の実施形態において、インプラントは、経強膜的、強膜弁下、強膜に隣接して、黄斑付近の下部強膜内、上強膜、結膜下、テノン嚢下、または瘻孔もしくは開窓内、例えば、手術によって形成された瘻孔もしくは開窓内である。インプラント部位の例は、実施例および本発明の要約および詳細な説明全体においても提供される。いくつかの実施形態において、部位の組み合わせが使用される。実施形態に応じて、構成体は、単一層フィルム、ウエハー、または膜、多層フィルム、ウエハー、または膜、一方向単一層フィルム、ウエハー、または膜、一方向多層フィルム、ウエハー、または膜の形態であり得る。いくつかの実施形態において、フィルム、ウエハー、または膜構成体は、化学的に誘導体化されて、イオン特性を変化させ、特定薬剤または薬物を効率的に結合して、持続送達を向上させる、コラーゲンで構成される。治療薬剤または薬物は、均一な持続性、およびいくつかの実施形態では、制御された送達を、様々な治療間隔で提供するための量でフィルムおよび膜に添加される。一方向フィルムまたは膜を伴うそれらの実施形態において、物理的または化学的障壁が、薬物および薬剤の一方向の拡散を防ぐように適用される。いくつかの実施形態において、物理障壁は、ベースコラーゲン構成体に結合される閉塞フィルムの形態で使用される。他の実施形態において、化学障壁は、コラーゲン構成体の一表面を化学的に誘導体化することによって生成され、閉塞障壁を形成する。化学障壁は、親水性薬物または薬剤の拡散を遅延または回避するように、疎水性表面であってもよく、疎水性薬剤または薬物の拡散を遅延または回避するように、親水性表面であってもよい。治療薬剤の拡散流は、コラーゲン組成物と治療薬剤との間のイオン相互作用、コラーゲン組成物と治療薬剤の濃度、治療薬剤の水溶解度、および拡散障壁効率に依存する。以下でさらに詳述されるように、いくつかの実施形態において、コラーゲンベースのイオン特性は、正味電荷を変化させて、コラーゲンをよりアニオン性またはよりカチオン性にする、薬剤を用いてコラーゲンを誘導体化することによって変化させることができる。いくつかの実施形態において、コラーゲンフィルムおよび膜の再吸収速度は、紫外線UV照射の時間を制御することによって達成される、架橋の程度によって制御される。いくつかの実施形態において、コラーゲン系構成体は、薬物または他の薬剤の持続放出を提供する。持続放出は、1ヶ月を超える期間の間の、コラーゲン系フィルム、膜、ウエハー、または他の構成体からの薬物または他の薬剤の放出を意味する。いくつかの実施形態において、放出は2ヶ月を超える。他の実施形態において、放出は、約3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、またはさらには12ヶ月を超える。いくつかの実施形態において、放出は、6ヶ月を超えるが1年より長くはなく、6ヶ月を超えるが9ヶ月より長くはなく、6ヶ月を超えるが8ヶ月より長くはなく、または6ヶ月を超えるが7ヶ月より長くはない。一実施形態において、コラーゲン系構成体は、薬物または他の薬剤の制御放出を提供する。制御放出は、1ヶ月を超える、2ヶ月を超える、約3ヶ月を超える、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、またはさらには12ヶ月を超える、約ゼロ次または近ゼロ次放出に従う、本明細書に記載されるコラーゲン系フィルム、膜、ウエハー、または他の構成体からの薬物または薬剤の放出を意味する。いくつかの実施形態において、放出は、6ヶ月を超えるが1年より長くはなく、6ヶ月を超えるが9ヶ月より長くはなく、6ヶ月を超えるが8ヶ月より長くはなく、または6ヶ月を超えるが7ヶ月より長くはない。いくつかの実施形態において、制御放出は、1日目または約1~3日目に初期ボーラス放出を含む。他の実施形態において、制御放出は、ゼロ次または近ゼロ次放出が1日目に開始するように、1日目にボーラス放出を含まない。さらに他の実施形態において、制御放出は、ゼロ次または近ゼロ次放出が4日目に開始するように、3日目後にボーラス放出を含まない。制御放出は、持続放出であるが、持続放出は必ずしも制御放出ではない。いくつかの実施形態において、コラーゲン系構成体は、水溶液に難溶性であるが、アルコールおよびコラーゲン組成物に混合される他の水混和性溶媒に可溶性である、薬物または他の薬剤の持続放出および/または制御放出を提供する。そのような薬物および薬剤の例は、以下および実施例に提供される。一実施形態において、本開示は、治療薬物の持続放出のためのコラーゲン系フィルム、膜、ウエハー、または構成体を調製するための方法であって、i誘導体化コラーゲンを調製することと、ii生理緩衝液中の誘導体化コラーゲン沈殿物を、10mg/mL~100mg/mLの範囲の濃度に溶解することと、iii少なくとも3~6ヶ月間、治療レベルでの持続放出を提供する濃度で、活性薬物を添加することと、iv薬物を含有する誘導体化コラーゲンを任意で遠心分離して、気泡を除去することと、vコラーゲン薬液を薄層中または成形型に流し込むことと、vi溶液を乾燥または部分的に乾燥させて、フィルム、膜、またはウエハーを形成することと、viiフィルム、膜、またはウエハーを、窒素雰囲などの無酸素雰囲気下で約17~約19分間、紫外線UV放射に暴露することと、viii紫外線架橋した薬物含有フィルム、膜、またはウエハーを回収することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ステップiiにおける誘導体化コラーゲンの濃度は、15mg/mL~100mg/mLの範囲に調整され、他の実施形態において、濃度は、約25mg/mL~約60mg/mLの範囲に調整されるが、さらに他の実施形態において、濃度は、約30mg/mL~約45mg/mLの範囲に調整される。いくつかの実施形態において、ステップviiにおける紫外線放射暴露は、約18分間である。いくつかの実施形態において、紫外線架橋したフィルム、膜、またはウエハーは、溶液、例えば、食塩水中でそれをインキュベートすることによってさらに処理される。いくつかの実施形態において、溶液処理は、約1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、約1週間、約2週間、または約3週間である。溶液処理は、薬物の任意の初期ボーラス放出を排除または低減するのを助ける。例えば、いくつかの実施形態において、溶液処理は、ゼロ次動態を有する薬物を放出する、フィルム、膜、またはウエハーをもたらす。他の実施形態において、溶液処理は、近ゼロ次動態を有する薬物を放出する、フィルム、膜、またはウエハーをもたらす。さらに他の実施形態において、溶液処理は、約1日目、2日目、または3日目までは初期ボーラスで薬物を放出した後、少なくとも約3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12ヶ月間の制御放出が続く、フィルム、膜、またはウエハーをもたらす。なおもさらなる実施形態において、制御放出は、少なくとも6ヶ月間であるが、約7、8、9、10、11、または12ヶ月より長くはない。別の実施形態において、この方法は、一方向コラーゲン系フィルム構成体を調製することを含む。これらの実施形態において、薬物貯留層は、一般に上述のとおり調製される。しかしながら、溶液を薄層に流し込み、部分脱水した後、第2の障壁層が薬物貯留層の片側に適用される。この層のコラーゲン組成物は、活性薬剤の拡散に対する障壁を付与するアシル化剤でコラーゲンを誘導体化することによって調製される。活性薬剤が親水性である場合、障壁層は、疎水性である必要がある。例えば、可溶性コラーゲンは、β-スチレンスルホニルクロリドまたはポリビニルスルホン酸、エチレン/無水マレイン酸コポリマーまたは無水グルタル酸/β-スチレンスルホニルクロリド、無水グルタル酸/ポリビニルスルホン酸、無水グルタル酸/エチレン/無水マレイン酸コポリマーの組み合わせ、または親水性誘導体化コラーゲンを生成する無水物、塩酸、スルホニルクロリド、スルホン酸と、疎水性誘導体化コラーゲンを生成する無水物、塩酸、スルホニルクロリド、またはスルホン酸等の薬剤で誘導体化され得る。一方向フィルム、ウエハー、または膜を調製するために、貯留層は、以前に記載されたように、無水グルタル酸で誘導体化された精製ペプシン消化コラーゲンを使用して調製される米国特許第5,631,243号および同第5,492,135号。一般に、コラーゲン溶液は、10Nおよび1NNaOHでpH9.0に調製される。溶液を攪拌しながら、無水グルタル酸はが、10コラーゲンの重量で添加される。次に溶液のpHを6Nおよび1NHClで4.3に調整して、誘導体化コラーゲンを沈殿させる。沈殿物を遠心分離し、ピロゲンを含まない脱イオン水で洗浄した後、リン酸緩衝液に再溶解して0.01Mリン酸緩衝液、pH7.4、約30mg/mLの最終濃度を達成する。障壁層は、以前に記載されたように、無水グルタル酸およびβ-スチレンスルホニルクロリドで誘導体化された精製コラーゲンによって調製される米国特許第5,480,427号。一般に、コラーゲン溶液は、10Nおよび1NNaOHでpH9.0に調製される。溶液を攪拌しながら、無水グルタル酸を10コラーゲンの重量で添加する。5分間、攪拌を継続し、pHを維持して、2のβ-スチレンスルホニルクロリドをpH9.0で添加および攪拌する。次に溶液のpHを4.3に調整して、誘導体化コラーゲンを沈殿させる。沈殿物を遠心分離し、一度洗浄した後、リン酸緩衝液に再溶解して0.01Mリン酸緩衝液、pH7.4、約30mg/mLの最終濃度を達成する。薬物または薬剤を含有する一方向コラーゲンフィルムは、適切な濃度の薬物または薬剤を、上述の無水グルタル酸誘導体化コラーゲン貯留層と混合することによって調製される。気泡が観測された場合は、混合物を3500rpmで10分間遠心分離する。次に混合物を成形型に注ぎ、わずかにゼラチン状になるまで部分的に乾燥する。障壁フィルムコラーゲン組成物の層が、貯留層の表面上に慎重に配置され、成形型は、滅菌層流フード内に再度配置されて、一方向フィルムを完全に脱水する。放出動態が、非一方向構成体について記載のとおり調整される。障壁層を有するフィルムは、眼の裏側に適用するために特に有用であり、薬物が、眼の標的構造に治療レベルで有効に送達され、すべての周囲組織に分散されないようにする。この発明の障壁含有フィルムは、局所薬物送達のためのコラーゲン系構成体または装置および方法に関し、特に、治療薬剤を標的組織に送達することが意図される一方で、周囲組織および流体への暴露を制限しながら、さらに持続性薬物レベルを局所的または全身的に達成する、埋め込み型システムを目的とする。ベースコラーゲン組成物のイオン特性の調整可溶性および不溶性コラーゲンを誘導体化するアシル化反応は、DeVoreらによって、一連の特許において説明されている米国特許第4,713,446号、同第4,851,513号、同第4,969,912号、同第5,067,961号、同第5,104,957号、同第5,201,764号、同第5,219,895号、同第5,332,809号、同第5,354,336号、同第5,476,515号、同第5,480,427号、同第5,631,243号、および同第6,161,544号、それぞれ参照により組み込まれる。正味の負電荷密度の増加は、正味の正電荷を有する薬剤のイオン結合を増加させる。特定のアシル化剤を使用して、正常な組織タンパク質の正味電荷および電荷密度を変化させた。ある薬剤を使用して、正味電荷を正から負に変えることができる。これらの薬剤には、限定するものではないが、無水マレイン酸、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水シトラコン酸、無水メチルコハク酸、無水イタコン酸、無水メチルグルタル酸、無水ジメチルグルタル酸、無水フタル酸、および多くの他のそのような無水物を含む無水物が挙げられる。酸塩化物には、限定するものではないが、オキサリルクロリド、マロニルクロリド、およびその他多数が挙げられる。スルホニルクロリドには、限定するものではないが、クロロスルホニルアセチルクロリド、クロロスルホニル安息香酸、4-クロロ-3-クロロスルホニル-5-ニトロ安息香酸、3-クロロスルホニル-P-アニス酸および同様物が挙げられる。スルホン酸には、限定するものではないが、3-スルホン安息香酸および同様物が挙げられる。ある薬剤は、正味電荷を反応部位当たり1つの正から2つの負に変えることができる。特定の薬剤には、限定するものではないが、3,5-ジカルボキシベンゼンスルホニルクロリドおよび同様物が挙げられる。ある薬剤を使用して、正味電荷を反応部位当たり正から負に変えることができる。特定の薬剤には、限定するものではないが、無水酢酸、無水クロロ酢酸、無水プロピオン酸、無水ブチル酸、無水イソブチル酸、無水イソ吉草酸、無水ヘキサンノン酸、および他の無水物を含む無水物、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ジクロロプロピオニル、塩化ブチリル、塩化イソブチリル、塩化バレリル、および同様物を含む塩酸、限定するものではないが、エタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、1-ブタンスルホニルクロリド、および同様物が挙げられる。ある薬剤を使用して、正味電荷を反応部位当たり1つの正から2つの正に変えることができる。特定の薬剤には、制限するものではないが、4,6-ジアミノ-2-メチルチオピリミジン-5-スルホン酸、および同様物が挙げられる。コラーゲン構成体の安定性異なるコラーゲン薬物送達構成体の安定性および耐性は、薬物放出を監視することによって評価することができるが、他の試験を使用して、それらの安定性を測定してもよい。例えば、コラーゲン構成体のロバスト性は、トリプシンまたはコラゲナーゼを用いて試験することができる。トリプシン消化試験の場合、コラーゲンフィルム、ウエハー、膜等は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムを含有する、pH8.0の1MTrizma緩衝液に混合された0.02トリプシン溶液中で、薬物なしでそれをインキュベートすることによって評価される。37°Cで24時間のインキュベーション後、バイアル瓶を遠心分離して、上澄みを回収し、標準アッセイを使用してヒドロキシプロリンを分析する。分解プロファイルは、インキュベーション上澄みに存在するヒドロキシプロリンを計算することによって決定され、トリプシン消化の結果として分解されたコラーゲンを示す。安定したコラーゲン構成体は、トリプシンとともにインキュベートする際、分解は無視出来るほど小さいものであるべきである。コラゲナーゼ試験のために、コラーゲンフィルム、ウエハー、膜等は、pH7.4のリン酸ナトリウム緩衝液中で、薬物なしにインキュベートされる。37°Cで24時間のインキュベーション後、バイアル瓶を遠心分離して、上澄みを回収し、標準アッセイを使用してヒドロキシプロリンについて分析する。分解プロファイルは、インキュベーション上澄みに存在するヒドロキシプロリンを計算することによって決定され、コラゲナーゼ消化の結果として分解されたコラーゲンを示す。分解の程度は、コラゲナーゼ濃度に依存することが示される。送達のための例示的薬物多様な薬物がコラーゲン構成体に組み込むために好適であり、それらの既知の用量および用途と一致する。したがって、ある例を以下および実施例の節において述べるが、それらの薬物は単なる例示である。発明者は、コラーゲン構成体が、多数の異なる治療または診断薬剤もしくは薬物とともに使用することができる、汎用薬物送達系を提供することを認識する。実施例に示されるように、事前処理されたコラーゲン構成体を含む、本明細書に記載されるコラーゲン構成体は、薬物ラタノプロスト13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-プロスタグランジンF2a-1-イソプロピルエステルの持続性ゼロ次または近ゼロ次放出を提供する。ラタノプロストは、制限された溶解度を呈しリン酸緩衝液中約50μg/mL、酢酸エチルにおいて供給される。これはエタノールに容易に混和し、可溶性コラーゲンと混合することができる。したがって、ラタノプロストによって得られた結果は、水溶性または水溶解度の低い他の薬物および薬剤を本明細書に記載されるコラーゲンフィルム/ウエハーに組み込んで、持続性例えば、1、2、3、4、5、または6ヶ月以上および/またはゼロ次または近ゼロ次放出のいずれかで制御される送達を提供することもできる証拠を提供する具体的な例を提供する。眼科用の水溶性または水溶解度の低い薬物に関する考察は、米国公開第US2010/09008993A1号ProkschWardに提示されている。本発明の組成物に含まれる、水溶性または水溶解度の低い眼科用薬物の例は、抗炎症薬、抗感染薬抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗原虫薬、抗アレルギー薬、アンチヒスタミン、抗増殖薬、血管新生阻害剤、抗酸化剤、抗高血圧薬、神経保護薬、細胞受容体作動薬、細胞受容体拮抗薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、眼圧IOP降下薬、炭酸脱水酵素阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳薬、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン受容体作動薬、プロスタグランジンF誘導体、プロスタグランジンF2α受容体拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ムスカリン薬、およびそれらの組み合わせが挙げられる。眼科薬のいくつかの非限定例およびそれらの対応する水溶解度を、表1に示す。糖質コルチコステロイドの非限定例は、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノル、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタルナート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルボン酸、プレドニゾロン、プレドニゾロン25-ジエチルアミノ-酢酸、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベントニド、トリアムシノロンヘキセトニド、それらの生理学的に許容される塩、それらの誘導体、それらの組み合わせ、およびそれらの混合物である。一実施形態において、治療薬は、ジフルプレドナート、エタボン酸ロテプレドノール、プレドニゾロン、それらの組み合わせ、およびそれらの混合物から成る群から選択される。非ステロイド系抗炎症薬NSAIDの非限定例は、アミノアリールカルボン酸誘導体例えば、エンフェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナム酸、アリール酢酸誘導体例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アムフェナク、アムトルメチングアシル、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジク酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、メフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラク、アリールブチル酸誘導体例えば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン、アリールカルボン酸例えば、クリダナク、ケトロラク、チノリジン、アリールプロピオン酸誘導体例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ピラゾール例えば、ジフェナミゾール、エピリゾール、ピラゾロン例えば、アパゾン、ベンジピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン、サリチル酸誘導体例えば、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサレート、フェンドサル、ゲンチシン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸1-ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サルアセトアミド、サリチルアミドo-酢酸、サリチルスルホン酸、サルサラーテ、スルファサラジン、チアジンカルボキシアミド例えば、アムピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ε-カプロン酸アセトアミド、S-5′-アデノシル-L-メチオニン、3-アミノ-4-ヒドロキシブチル酸、アミキセトリン、ベンダザク、ベンジダミン、α-ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサル、プロクアゾン、過酸化ジスムターゼ、テニダップ、ジレウトン、それらの生理学的に許容される塩、それらの組み合わせ、およびそれらの混合物である。抗生物質の非限定例には、ドキシルビシン、アミノグリコシド例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、ゲンタミシン、イセパミシン、カナマイシン、ミクロノミシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソミシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン、アムフェニコール例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアムフェニコール、アンサマイシン例えば、リファミド、リファムピン、リファマイシンSV、リファペンチン、リファキシミン、β-ラクタム例えば、カルバセフェム例えば、ロラカルベフ、カルバペネム例えば、ビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、セファロスポリン例えば、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフィネノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラミド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピローム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セファラジン、ピブセファレキシン、セファマイシン例えば、セフブペラゾン、セフィネタゾール、セフィニノックス、セフォテタン、セフォキシチン、モノバクタム例えば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム、オキサセフェム、フロモキセフ、モキサラクタムペニシリン例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アムピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、バカムピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナムピシリン、メタムピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネサメートヒドロアイオダイド、ペニシリンGベネサミン、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGベンズヒドリラミン、ペニシリンGカルシウム、ペニシリンGヒドラバミン、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンV、ペニシリンVベンザシン、ペニシリンVヒドラバミン、ペニメピシクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバムピシリン、プロピシリン、クイナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タラムピシリン、テモシリン、チカルシリン、リンコサミド例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン、マクロリド例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、エリストマイシングルコヘプトナート、エリストマイシンラクトビナート、プロピオン酸エリストマイシン、ステアリン酸エリストマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、ポリペプチド例えば、アムフォマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンデュラシジン、エンビオマイシン、フサフンジン、グラミシジンS、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、スベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、ビオマイシン、ビルギニアマイシン、亜鉛バシトラシン、テトラシクリン例えば、アピシクリン、クロルテトラシクリン、クロモシクリン、デメクロシクリン、ドキシシクリン、グアメシクリン、リメシクリン、メクロシクリン、メタシクリン、ミノシクリン、オキシテトラシクリン、ペニメピシクリン、ピパシクリン、ロリテトラシクリン、サンシクリン、テトラシクリン、およびその他例えば、シクロセリン、ムピロシン、ツベリンが挙げられる。抗生物質の他の例は、合成抗菌薬、例えば、2,4-ジアミノピリミジン例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム、ニトロフラン例えば、フラルタドン、フラゾリウムクロリド、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン、キノロンおよび類似体例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、シナフロキサシン、ジフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメクイン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミジン酸、ピロミジン酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、スルホンアミド例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン-B、クロラミン-T、ジクロラミンT、n2-ホルミルスルフィソミジン、n4-β-D-グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、4′-メチルスルファモイルスルファニルアニリド、ノプリルスルファミド、フサリルスルファセタミド、フサリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメーター、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、4-スルファニルアミドサリチル酸、n4-スルファニルスルファニルアミド、スルファニルウレア、n-スルファニリル-3,4-キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオウレア、スルファトラミド、スルフィソミジン、スルフィソキサゾール、スルホン例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、p-スルファニリルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾスルホン、およびその他例えば、クロフォクトール、ヘキセジン、メタンアミン、クエン酸メテンアミン無水メチレン、馬尿酸メテンアミン、マンデル酸メテンアミン、スルホサリチル酸メテンアミン、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボモールである。免疫抑制剤の非限定例には、デキサメタゾン、シクロスポリンA、アザチオプリン、ブレクイナール、グスペリムス、6-メルカプトプリン、ミゾリビン、ラパマイシン、タクロリムスFK-506葉酸類似体例えば、デノプテリン、エダトレキサート、ピリトレキシム、プテロプテリン、Tomudex登録商標、トリメトレキサート、プリン類似体例えば、クラドリビン、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チアグアニン、ピリミジン類似体例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフル、エノシタビン、フロキシウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフル、フルオシノロン、トリアミノロン、酢酸アネコルタブ、フルオロメトロン、メドリソン、およびプレドニソロンが挙げられる。抗真菌薬の非限定例には、ポリエン例えば、アンフォテリシンB、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンゾマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペシロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシンウンデシレナート、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、アリルアミン例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、イミダゾール例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、チオカルバミン酸例えば、トルシクラート、トリンダート、トルナフタート、トリアゾール例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロフェネシン、シクロピロックス、クロキシクイン、コパラフィナート、二塩酸ジアメタゾール、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、およびプロピオン酸亜鉛が挙げられる。抗ウイルス薬の非限定例には、アシクロビル、カルボビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、およびジドブジンが挙げられる。抗プロトゾアル薬の非限定例には、イセチオン酸ペンタミジン、キニーネ、クロロキン、およびメフロキンが挙げられる。より広義に言えば、眼科薬には、非限定的に、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗緑内障薬、抗VEGF、および同様物が挙げられる。眼科薬のいくつかの特定例には、テトラシクリン、クロルテトラシクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラシクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン、カナマイシン、アミカシン、シソミシン、トブラマイシン、ガラマイシン、シプロフロキサシン、およびエリスロマイシン等の抗生物質、スルホンアミド、スルファセトアミド、スルファメチゾール、およびスルフィソキサゾール等の抗菌薬、イドキシウリジンを含む抗ウイルス薬、およびニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウム等の他の抗菌薬、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミン、およびプロフェンピリダミン等の抗アレルギー薬、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン21-リン酸塩、フルオシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン21-リン酸塩、酢酸プレドニゾロン、フルオロメトロン、ベタメタゾン、フルオコルトロン、インドメタシン、およびトリアムシノロン等の抗炎症薬、フェニレフリン、ナフアゾリン、およびテトラヒドラゾリン等の充血除去薬、ピロカルピン、サリチル酸エセリン、カルバコール、ジイソプロピルフルオロリン酸、フォスフォリンアイオダイド、エコチオフェート、フィソスチグミン、および臭化デメカリウム等の縮瞳薬および抗コリンステラーゼ薬、硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホモトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン、およびヒドロキシアンフェタミン等の散瞳薬、エピネフリン等の交感神経様作用薬、ならびにシクロスポリンおよびアザチオピリン等の免疫抑制剤が挙げられる。緑内障治療のための例示的薬物には、β遮断薬例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール、炭酸脱水酵素阻害剤例えば、ブリンゾールアミドおよびドルゾールアミド、α1拮抗薬例えば、ニプラドロール、α2作動薬例えば、イオピジンおよびブリモニジン、縮瞳薬例えば、ピロカルピンおよびエピネフリン、プロスタグランジン類似体例えば、ラタノプロスト13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-プロスタグランジンF2a-1-イソプロピルエステル、トラボプロスト、ウノプロストン、および米国特許第5,889,052号、同第5,296,504号、同第5,422,368号、および同第5,151,444号に記載の化合物、降圧脂質例えば、ビマトプロストおよび米国特許第5,352,708号に記載の化合物、ならびに神経保護薬例えば、米国特許第4,690,931号に記載の化合物、特に係属中の米国出願第60/203,350号第PCT/US01/15074号、第PCT/US01/15169号に記載のエリプロジルおよびR-エリプロジル、ならびにメマンチンを含む、第WO94/13275号に記載の適切な化合物が挙げられる。水溶液中の溶解度が低い耳用途のための例示的治療薬もまた、エピネフリン、ステロイド、上述のようなある種の抗生物質、およびニューロトロフィンを含んでもよい。他の例示的薬物には、限定するものではないが、アウララガンベンゾカインプラスアンチピリン、シプロデックスシプロフロキサシンおよびデキサメタゾン、コルチスポリンヒドロコルチゾン、ポリミキシン、およびネオスポリン、トリエタノールアミン、およびオフロキサシンフロキシンが挙げられる。副鼻腔用途のための例示的治療薬には、限定するものではないが、1ベクロメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、モメタゾン、アクロメタゾン、デソニド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、クロコルトロン、デソキシメタゾン、フルオシノロン、フルランドレノリド、モメタゾン、プレドニカルバート、アムシノニド、デソキシメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、ハルシノニド、クロベタゾール、相補ベタメタゾン、ジフロラゾン、ハロベタゾール、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびメチルプレドニゾロンから成る群から選択されるステロイド、2アマンタジン、アムリマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、イノグリコシド、アミカチン、トブラマイシン、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラナート、アンフォテリシンB、アンピシリン、アンピシリン/スルバクタム、アトバクオン、アジスロマイシン、セファゾリン、セフェピム、セフォテタン、セフドキシム、セフタジジム、セフィリアキソン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、チオラムフェニコール、クロトリマゾール、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、ダプゾン、ドキシシクリン、エリストマイシン、フルコナゾール、フォスカネット、ガンシクロビル、アチフロキサシイン、イミペネム/シラスタチン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、メトロニダゾール、ナイスタチン、ペニシリンGを含むペニシリン、ペンタミジン、ピペラシリン/タゾバクタム、リファムピン、キヌプリスチン-ダルフォプリスチン、チカルシリン/クラブラナート、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、バラシクロビル、マフェニド、スルファジアジン銀、ムピロシン、ナイスタチン、トリアメイノロン/ナイスタチン、クロトリマゾール/ベタメタゾン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、微生物を崩壊または不能化する洗剤様化学物質、メンフェゴール、およびN-ドカサノール、標的細胞への微生物の付着を遮断する化学物質、感染性病原菌の細胞への進入を阻害する化学物質、硫酸ポリマー、抗レトロウイルス薬、組織の状態を微生物にとって過酷なものに変える薬剤、粘膜pHを変化させる薬剤、緩衝剤ゲル、病原菌を殺傷するか、または病原菌の増殖を阻害する酸形態の非病原菌、および抗菌金属から成る群から選択される抗菌薬が挙げられる。他の例示的薬剤には、上記のようなコルチコステロイドまたは他の抗炎症薬例えば、NSAID、充血除去剤例えば、血管収縮剤、粘膜薄層化剤例えば、去痰薬または粘液溶解薬、アレルギー反応を予防または修正する薬剤例えば、アンチヒスタミン、サイトカイン阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、IgE阻害剤、免疫調節剤、血管収縮剤を含むかまたは含まない麻酔薬例えば、エピネフリンを含むか、または含まないキシロカイン、鎮痛薬、終結を止めるための止血薬、抗増殖薬、細胞毒薬、例えば、幹細胞、遺伝子または遺伝子治療調製物、ウイルスベクター担持タンパク質または核酸例えば、重要な治療機能または物質をコードするDNAまたはmRNA、焼灼剤例えば、硝酸銀等が挙げられる。一般に、薬物は、持続放出、いくつかの実施形態では、制御放出を提供するのに適した濃度で、所望の送達期間の適切な治療活性のために、薬物貯留フィルムまたはフィルム層に添加される。例えば、実施例に記載されるように、眼内圧を低減する薬品であるラタノプロストXalatan登録商標を、エタノール溶液として再構築された誘導体化コラーゲン溶液に添加して、少なくとも約1.5μg/日を少なくとも3ヶ月毎日送達する、フィルム構成体を生成することができる。他の実施例は、詳細な開示および実施例に提供される。他の薬物貯留フィルムまたはフィルム層を同様に調製して、治療上有効な量の各薬物の送達を提供することができる。いくつかの実施形態において、送達系は、長期治療濃度の選択薬物を含有するアシル化コラーゲンのフィルムまたは膜を形成し、窒素または他の酸素枯渇雰囲気下で、約14~約19分、約15~約19分、約16~約18分の範囲、約15、約16、約17、約18、または約19分の期間、薬物含有組成物を紫外線照射に暴露することによって調製される。いくつかの実施形態において、暴露時間は約18分である。窒素または他の無酸素雰囲気下で紫外線照射への暴露を行って、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、約6ヶ月、または6ヶ月を超える範囲の定義された再吸収特性を有する、コラーゲンフィルム、ウエハー、または膜を生成し、この再吸収特性は、無酸素雰囲気下で紫外線に暴露される時間によって制御される。例えば、約18分間または17~19分間の暴露を使用して、約6ヶ月後に再吸収または分解するフィルムまたは膜を生成することができる。いくつかの実施形態において、放出は、6ヶ月を超えて1年未満、6ヶ月を超えて9ヶ月未満、6ヶ月を超えて8ヶ月未満、または6ヶ月を超えて7ヶ月未満である。持続および/または制御放出の他の例示的な放出プロファイルは、本明細書に記載されている。本発明は、いくつかの利益を提供する。例えば、本手技およびコラーゲンフィルム組成物は、精密な用量および正確な配置が要求される、活性薬剤の持続、およびいくつかの実施形態では制御送達のための改善されたアプローチを容易にする。すなわち、フィルム中の化合物濃度またはフィルムのサイズを修正することによって、用量を任意の所望の量に調整することができ、フィルムの固体性質によって、手術手技によって到達され得る体内の任意の部位におけるその配置を可能にする。これらの特徴は、送達される化合物が、特定部位において所定の濃度を達成することを保証し、誤った用量または不適切な配置に起因する可能性のある間違いを低減する。特定の眼科病理:緑内障緑内障は、世界的に失明の主要因である。正確な病因は未知であるが、眼からの房水の過剰生成または排出不全のいずれかがあり、眼圧IOPの上昇を生じる。上昇したIOPは、眼神経への損傷をもたらし、未治療の場合、視覚の喪失をもたらし得る。緑内障には多くの亜型がある。初期治療は、通常、房水産生の低減または小柱メッシュワークもしくはブドウ膜-強膜チャネルを通る房水流出の増加のいずれかによって、IOPを低下させるための局所投薬である。経口投薬も使用可能であるが、副作用に起因して、長期ベースではほとんど使用されない。薬物治療でIOPを制御できない場合は、手術が行われる。高眼圧症は、眼圧が上昇するが、明らかな視覚機能の喪失が起こっていない状態であり、そのような患者は、最終的には緑内障に伴う視覚喪失の発症の危険性が著しく高いと考えられる。高眼圧症が早期に検出され、上昇した眼圧を有効に低減する薬物で即時に治療されると、視覚機能の喪失またはその進行性の悪化は一般に軽減され得る。コラーゲン系薬物送達は、罹患部位に直接降圧剤を送達して、緑内障および高眼圧症を治療する、単純かつ有効な手段を提供する。本明細書に記載されるコラーゲン系構成体を使用して送達され得る、緑内障および高眼圧症を治療するために使用される薬剤の例には、β遮断薬例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロパノロール、炭酸脱水酵素阻害剤例えば、ドルゾラミド、α1拮抗薬例えば、、α2作動薬例えば、イオピジンおよびブリモニジン、縮瞳薬例えば、ピロカルピンおよびホスホジエステラーデ阻害剤、交感神経様作用薬例えば、エピネフリン、プロスタグランジン類似体例えば、トラボプロスト、ウノプロストン、および米国特許第5,889,052号、同第5,296,504号、同第5,422,368号、および同第5,151,444号に記載の化合物、降圧脂質例えば、ビマトプロストおよび米国特許第5,352,708号に記載の化合物、および神経保護薬例えば、米国特許第4,690,931号に記載の化合物、特に米国出願第60/203,350号第PCT/US01/15074号、第PCT/US01/15169号に記載のエリプロジルおよびR-エリプロジル、ならびにメマンチンを含む、第WO94/13275号からの適切な化合物が挙げられる。局所または表面麻酔下で、降圧薬を含有するコラーゲン系薬物送達構成体は、直筋の間の縁の約3mm後方の結膜またはテノン嚢の下に外科的に埋め込まれる。これは、治療量の長期ゼロ次または近ゼロ次薬物送達を提供するが、本質的に患者の関与を必要としない。薬物は、角膜を通して涙液層に放出および拡散されて、角膜を常に浸し、眼の中に浸透する。さらに、コラーゲン系薬物送達構成体の上強膜配置は、抗緑内障治療の標的部位である、毛様体、小柱メッシュワーク、およびシュレム管のすぐ上に位置する。したがって、上強膜配置は、これらの組織への経強膜拡散も可能にし、これは表面投薬で認められない利点である。したがって、本明細書に記載の薬物送達系および構成体は、緑内障および高眼圧症を治療する方法を提供する。術後薬物送達コラーゲン系薬物送達構成体を使用できる別の状況は、手術後である。執刀医は、あらゆる種類の手術後に日常的に薬物を処方する。例えば、ほぼすべての場合において、眼科執刀医は、感染に対する予防として表面抗生物質を処方する。表面コルチコステロイドおよび/または表面非ステロイド抗炎症薬NSAIDも日常的に分注され、典型的に、少なくとも1日に4回使用される。多くの場合、組織の膨張、涙液の増加、および刺激に起因して、術後期間中に患者がこれらの薬物を投与することは困難である。症例の終結時に、執刀医によって結膜またはテノン嚢の下に配置される受動薬物送達系は、患者が術後に薬物を投与する必要性を排除するであろう。したがって、本明細書に記載の薬物送達系および構成体は、術後感染および他の術後合併症を治療または予防する方法を提供する。結膜下液は、装置内のコラーゲンを加水分解させ、それによって連続的に薬物をテノン嚢下または結膜下腔に放出する。薬物が遊離されると、角膜を通って拡散し、涙液層の中に入って、角膜を常に浸し、眼の中に浸透する。さらに、装置は上強膜の上に配置されるため、薬物の一部が強膜を通って眼の中に直接拡散する。これは表面適用では認められない利点である。既定時間が経過した後、コラーゲン送達装置は完全に消滅する。副鼻腔治療コラーゲン系薬物送達構成体を使用して、副鼻腔炎の治療において頻繁な感染部位である、副鼻腔の中に薬物を直接送達することもできる。副鼻腔は閉鎖していてアクセスが困難であり、微生物が生存するのに極めて快適な環境を提供する。3700万人を超える米国人が、毎年少なくとも1回の急性副鼻腔炎を罹患する。これは、米国人約7人に1人である。副鼻腔炎の有病率は、恐らく汚染の増加、都市のスプロール現象、および抗生物質に対する耐性の増加に起因して、過去10年で急増した。急性副鼻腔炎の場合、症状には、顔面痛/圧力、鼻閉塞、鼻汁、臭覚の消失、および喘息に起因しない咳小児においてが挙げられる。さらに、この障害の罹患者は、熱、疲労、歯痛、および咳を被り得る。副鼻腔炎は、副鼻腔の感染または副鼻腔の炎症である。感染は、多くの場合、細菌、ウイルス、または真菌病理の結果である。肺炎連鎖球菌は、副鼻腔炎の急性感染の最も一般的な原因である。感染があるとき、典型的に、両頬に副鼻腔圧と、副鼻腔内の重さがあり、場合によっては慢性の咳を伴う。多くの患者において、慢性の咳は、急性副鼻腔炎の結果である。副鼻腔炎は、後鼻漏も呈し、低級の熱および悪寒を伴う。急性副鼻腔炎に関与する他の細菌には、6歳以下の小児により一般的なH.インフルエンザ細菌、およびカタル性細菌感染が挙げられる。鼻アレルギーの患者は、鼻腔への副鼻腔の開口の遮断に起因して、副鼻腔感染を発症し得る。篩骨洞、上顎洞、および前頭洞はすべて、鼻腔の中に流出する。これらは、粘膜の膨張の結果として遮断される。副鼻腔感染は、非常に高い再発率を有する。副鼻腔感染の重篤度に対する別の寄与因子は、副鼻腔が、寄生する有機体に対して追加の保護層を提供するため、それらを根絶させるのは非常に困難であるという事実である。またこれらの事実は、標的送達のより良好な手段がより有効であろうということを示す。短期急性副鼻腔炎は、通常、4週間未満継続する。急性副鼻腔炎患者の3分の2までが抗生物質治療なしに改善する。副鼻腔感染は、一般に、ウイルス感染によって引き起こされ、抗生物質に応答しない。大部分の患者は、細菌感染によって引き起こされる急性副鼻腔炎に対して抗生物質による治療で完全に回復する。8週間以上続く副鼻腔炎は、慢性副鼻腔炎と称される。これは治療がより困難であり、急性副鼻腔炎よりも抗生物質に対してゆっくり応答する。抗生物質療法が、通常、慢性副鼻腔炎に対して推奨され、より長期の治療および複数の抗生物質を必要とし得る。鼻腔の内側の炎症および膨張を低減するコルチコステロイドも治療中に使用され得る。一部の人々において、副鼻腔感染は、通常、副鼻腔炎と関連付けられるもの以外の真菌または細菌によって引き起こされ得る。免疫システムの不全を起こしている人々は、これらの、まれな感染に対して危険性がある。経口または吸入コルチコステロイド薬を使用しなければならない人々も含まれ得る。慢性副鼻腔炎の症例の多数を占める真菌副鼻腔炎は、抗生物質の治療に応答せず、抗菌薬、コルチコステロイド、または手術による治療を必要とし得る。長期間の抗生物質が失敗した時に手術が必要とされ得る。慢性副鼻腔炎の症状は、多くの場合曖昧であり、治療に対して良好に応答しない場合がある。良好な治療を見出すことは、時間と忍耐を要し得る。したがって、耐久性のある治療法が、この患者集団には極めて良好に機能する。経口抗生物質は、慢性副鼻腔炎患者に対して最も処方されている治療の1つである。この治療の場合、医師は、患者が約2~3週間毎日摂取する、いくつかの広範囲の抗生物質を処方する。ネブライザで投与される抗生物質が、局所的に感染を治療する手段である。この治療は、鼻から抗生物質を吸引することから成り、抗生物質が問題の源に直接到達するのを可能にする。選択された症例において、静脈内抗生物質治療が選択法である。いくつかの現在利用されている薬剤は、アモキシルアモキサシリン、オウグメンチンアモキサシリン-クラブラン酸、アベロックスモキシフロキサシンHCl、バクトリムスルファメトキサゾール-トリメトプリム、ビアキシンクラリスロマイシン、シプロシプロフロキサシン、アベロックスモキシフロキサシン、ドキシシクリン、レバクインレボフロキサシン、テクインガチフロキサシン、ジスロマックスアジスロマイシン等の抗生物質、クラリチンロラタジン、クラリネックスデスロラタジン、アレグラフェキソフェナジン、ジルテックセチリジンHCl、クロロ-トリメトンマレイン酸クロルフェニラミン等の充血除去剤、およびコルチコステロイド、アンチヒスタミン、または偽エフェドリン等の他の薬物である。副鼻腔術は、一般に、医師にとって、慢性副鼻腔炎状態を緩和するための最後の砦である。大部分の手術は、内視鏡術であり、執刀医が顔面を切開することなく手術を行うことを可能にする。手術は一般に、1~3時間で完了し、完治まで数週間を要し得る。副鼻腔に対する薬物送達の耐久性のある機構は、治療する医師の装備に対して歓迎すべき追加となるであろう。薬剤は、この過酷な環境下でより長い滞留時間が提供されると、有機体を良好に根絶するとともに、任意の疾患の再発を予防するであろう。したがって、コラーゲン系薬物送達構成体は、適切な抗生物質、抗菌薬、抗炎症薬、および他の治療薬と併せて、細菌、真菌、およびウイルス性副鼻腔感染の望ましい治療に対して非常に効果的な手段を提供する。構成体は、自然発生の、または人工の解剖学的空洞もしくは通路、例えば、鼻孔鼻腔、鼻道、副鼻腔の内側等の1つまたは複数に直接挿入されて、埋め込まれた装置に隣接するか、またはその付近に位置する組織に治療物質を送達することができる。眼科用途のために調製された構成体と同様に、副鼻腔用途のための構成体は、持続放出、およびいくつかの実施形態では制御放出を提供するために適した濃度で、薬物を薬物貯留フィルムまたはフィルム層に添加することによって、所望の送達期間に適切な治療活性をもたらすように調製される。いくつかの実施形態において、送達系は、長期治療濃度の選択薬物を含有するアシル化コラーゲンのフィルムまたは膜を形成し、薬物含有組成物を窒素または他の無酸素雰囲気下で、約14~約19分、約15~約19分、約16~約18分の範囲、約15、約16、約17、約18、または約19分間、紫外線照射に暴露することによって調製される。いくつかの実施形態において、暴露時間は、約18分である。窒素または他の低酸素雰囲気下での紫外線照射を行って、本明細書に記載される、例えば、約1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月~約6ヶ月の範囲で、定義された再吸収特性を有するコラーゲンフィルムまたは膜を生成し、再吸収特性は、無酸素雰囲気下での紫外線暴露時間によって制御される。中耳炎治療コラーゲン系薬物送達構成体の別の適用は、中耳炎の治療のための中耳への薬物送達にある。中耳は、副鼻腔と同一の耐性特性のいくつかを有する。中耳炎は、中耳の炎症および/または感染である。急性中耳炎急性耳感染は、中耳の流体の細菌またはウイルス感染があるときに起こり、流体または感染の生成を引き起こす。慢性中耳炎は、アレルギー、複数感染、耳の外傷、またはアデノイドの膨張に起因して、耳管が繰り返し遮断されると起こる。中耳炎は、上気道感染に続いて、小児において二番目に一般的な疾患である。子供が診療所を訪れる最も一般的な原因でもあり、年間約200万回の医療受診を占める。様々な疫学研究は、急性中耳炎の有病率が、生後最初の2年以内に17~20であり、小児の90が2歳までに少なくとも1回は中耳滲出液が確認されると報告している。急性中耳炎は、再発性疾患である。小児の3分の1より多くが、7歳までに急性中耳炎を6回以上経験する。慢性化膿性中耳炎は、少なくとも6週間持続する、中耳の慢性炎症であり、穿孔した鼓膜、中耳腔換気用チューブまたは外科的鼓膜切開術による耳漏と関連付けられる。この疾患およびその合併症を治療するために、全身性抗生物質が頻繁に使用されているにも関わらず、この疾患の罹患率は、依然として高い。中耳炎の側頭内および頭蓋内合併症が、2つの主要な種類である。側頭内合併症には、難聴伝音および感音、鼓膜穿孔急性および慢性、慢性化膿性中耳炎真珠腫の有無、真珠腫、鼓室硬化、乳様突起炎、錐体炎、内耳炎、顔面麻痺、コレステロール肉芽腫、および感染性湿疹様皮膚炎が挙げられる。頭蓋内合併症には、髄膜炎、硬膜下膿瘍、脳膿瘍、硬膜外膿瘍、側方静脈洞血栓症、および耳性水頭症が挙げられる。コンプライアンス、治療期間、およびコストは、急性中耳炎の小児を治療する際に重要な問題である。合併症の主要な決定因子は、投与頻度、薬剤の食味、および治療期間であると考えられる。より頻繁でない投与が、日常活動を干渉する、より頻繁な投与よりも望ましい。治療期間が短いほど、コンプライアンスを増加させるが、等しい臨床有用性が保証され得るときにのみ使用されるべきである。多くの場合において、食味は最終的に小児におけるコンプライアンスを決定する。大部分の外耳炎症例は、急性中耳炎のエピソードの後に発生し、患者の67が中耳滲出を発症する。浸出の平均期間は、23日であるが、多くははるかに長く持続する。大部分の慢性中耳炎症例は、平均約25dBの伝音難聴と関連付けられる。以下、抗菌、アンチヒスタミン充血除去剤、鼻腔内および全身性ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬NSAID、粘液溶解薬、およびアレルギー症状の積極的管理が、外耳炎患者における薬物治療に対して提唱される多くの戦略に含まれる。最適な中耳炎の管理に関する議論が続いている。チューブおよび抗生物質の現在の治療レジメンは、多くの場合極めて不適切であると考えられる。明らかに、より耐久性のある治療が最適であり、ここでもコラーゲン系薬物送達構成体が、はるかに効果的かつ耐久性のある治療を患者に提供するであろう。構成体は、チューブの配置に利用された既存の開口部を通して挿入され得る。治療目的で標的とされ得る内耳組織構造は、限定するものではないが、蝸牛、内リンパ嚢/ダクト、前庭迷路、およびこれらの構成要素を含むコンパートメントおよび接続管のすべてが挙げられる。これらおよび他の内耳組織領域へのアクセスは、典型的に、限定するものではないが、正円窓膜、楕円窓/アブミ骨底板、輪状靱帯、および耳嚢/側頭骨を含む、多様な構造を通して達成され、これらはすべて、内耳インターフェース組織構造と見なされる。さらに、本明細書で使用するとき、中耳は、鼓膜tympanicmembrane例えば、鼓膜eardrumの後方および内耳の前方の生理学的に空気を含有する組織領域を意味する。ここでもまた、構成体は、中耳内で長期の滞留時間を有し、それによって耐久性が高まる。この耐久性は、病原微生物をより完全に根絶させる能力に起因して、病原微生物に対してより有効な治療を提供すると同時に、疾患再発の可能性を減少させる。眼科または副鼻腔用途のために調製された構成体と同様に、耳用の構成体は、持続放出、およびいくつかの実施形態では制御放出を提供するために適した濃度で、薬物を薬物容器フィルムまたはフィルム層に添加することによって、所望の送達期間に適切な治療活性をもたらすように調製される。いくつかの実施形態において、送達系は、長期治療濃度の選択薬物を含有するアシル化コラーゲンのフィルムまたは膜を形成し、薬物含有組成物を窒素雰囲気下で、約14~約19分、約15~約19分、約16~約18分の範囲、約15、約16、約17、約18、または約19分間、紫外線照射に暴露することによって調製される。いくつかの実施形態において、暴露時間は、約18分である。窒素または他の無酸素雰囲気下での紫外線照射を行って、本明細書に記載される、例えば、約1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月~約6ヶ月、または6ヶ月を超える範囲で、定義された再吸収特性を有するコラーゲンフィルムまたは膜を生成し、再吸収特性は、窒素雰囲気下での紫外線暴露時間によって制御される。本発明の特徴および他の詳細は、ここでより具体的に説明され、好適な手技および実験結果を説明する以下の例において指摘される。これらの実施例は、本発明を例示する目的で提供され、特に例示の薬物に関して限定するものとして見なされるべきではない。実施例1.多方向コラーゲン系フィルムからの持続放出コラーゲンの調整3mg/mLの精製されたペプシン消化コラーゲンをAdvancedBiomatrix,Inc.から取得し、以前に記載されたように、無水グルタル酸で誘導体化した参照により組み込まれる、米国特許第5,631,243号および同第5,492,135号。簡潔に述べると、コラーゲン溶液を10Nおよび1NのNaOHでpH9.0に調整した。溶液を攪拌しながら、無水グルタル酸を10コラーゲンの重量で添加した。5分間攪拌を継続して、pHを維持した。次に溶液のpHを6Nおよび1NのHClを用いて4.3に調整して、誘導体化コラーゲンを沈殿させた。沈殿物を3500rpmで20分間遠心分離し、ピロゲンを含まない脱イオン水中で1回洗浄した後、リン酸緩衝液に再溶解して0.01Mリン酸緩衝液、pH7.4、約30mg/mLの最終濃度を達成した。ラタノプロストを含有するコラーゲン送達系の調製ラタノプロスト13,14-ジヒドロ-17-フェニル-18,19,20-トリノル-プロスタグランジンF2a-1-イソプロピルエステルコラーゲンフィルムまたはウエハーを調製するために、エタノール50μL中のラタノプロスト50μg/μLを、上述の1mLの誘導体化コラーゲンと混合した。気泡が観測された場合は、混合物を3500rpmで10分間遠心分離した。次に250μgのラタノプロストを含有する100μLアリコートの混合物を、直径8mmのポリプロピレン成形型の上に注入した。濃縮されたコラーゲンおよびラタノプロストが乾燥するまで、成形型は層流フード内に配設した。A.重合コラーゲンフィルム/ウエハー乾燥コラーゲンフィルムまたはウエハーは、254nmの照射を放出する紫外線ランプを含有する、制御雰囲気のチャンバ内に配設した。紫外線ランプを起動する前に、チャンバを窒素ガスでフラッシュした。5分のフラッシュ後、出口を閉じて紫外線ランプを起動し、コラーゲン組成物を254nmの紫外線照射に14~18分間暴露しながら、チャンバのフラッシュを継続して、チャンバの拡張を維持した。得られた材料を、本明細書において重合フィルム/ウエハーと呼ぶ。B.事前処理したコラーゲンフィルム/ウエハー別のフィルム/ウエハーのセットを上述のように調製した。しかしながらこの場合は、ウエハー当たり250μgのラタノプロストを含有する重合フィルム/ウエハーを、0.1Mのリン酸緩衝液中で7日間事前処理して、実験に使用する前に、薬物の初期ボーラス放出を可能とした。この調製物は、事前処理したフィルム/ウエハーと称される。C.原位置重合コラーゲンゲル原位置重合コラーゲンゲルを、pHを7.5まで段階的に増加させながら、0.035MEDTAに対する塩沈殿コラーゲンの拡張透析によって調製した。ラタノプロストをエタノールに溶解し、重合するコラーゲンゲルに加えて、250μgのラタノプロスト/100μLのコラーゲンゲルを含有するゲルデポーを得た。インビトロでのラタノプロスト放出の評価第1の実験において、ラタノプロストを含有するコラーゲンゲルを、1.0mLの生理食塩水中37°Cでインキュベートした。全体で1.0mLの容積を1日~27日の範囲の期間で除去し、1.0mLの新鮮な緩衝液と置き換えた。緩衝液アリコート中のラタノプロスト濃度を、HPLC分析MillenniumResearchLaboratoriesによって測定した。ナノグラムレベルでの検出を、ラタノプロスト標準および生成される濃度曲線を使用して確認した。第2の実験において、4つの直径8mmの重合フィルム/ウエハーを、1mLの0.1Mリン酸緩衝液pH7.4を含有する、1.5mLバイアルに配設した。バイアルを、37°Cの制御温度チャンバに配設した。フィルム/ウエハーのうちの2つを14分間紫外線照射に暴露した。第2のフィルム/ウエハーのセットを、18分間紫外線照射に暴露した。1日目~180日目まで様々な間隔で、全体で1.0mLの緩衝液をバイアルから除去し、新鮮な緩衝液と置き換えた。次に収集された緩衝液を、EIAキットCaymanChemicalを使用して、ラタノプロストについて分析した。240日目長まで、緩衝液を18分間紫外線暴露されたラタノプロスト試料から除去し続けた。14分間紫外線照射に暴露された第2のフィルム/ウエハーのセットは、180日後に分解し始めた。最初の結果を以下に提示する。ラタノプロスト濃度に関する追加のアッセイ結果は未決である。第3の実験において、ウエハー当たり250μgのラタノプロストを含有する、3つの事前処理された直径8mmの重合フィルム/ウエハーを、1mLの0.1Mリン酸緩衝液pH7.4を含有する、1.5mLバイアルに配設した。バイアルを、37°Cの制御温度チャンバに配設した。1日目事前処理後~70日目まで様々な間隔で、全体で1.0mLの緩衝液をバイアルから除去し、新鮮な緩衝液と置き換えた。次に収集された緩衝液を、EIAキットCaymanChemicalを使用して、ラタノプロストについて分析した。140日目超まで、緩衝液をラタノプロスト試料から除去し続けた。最初の結果を以下に提示する。事前処理されたフィルム/ウエハーについての70日目から148日目までのラタノプロスト放出に関する追加のアッセイ結果は未決である。原位置重合コラーゲンゲルおよび固体コラーゲンフィルム/ウエハーはいずれもラタノプロストの持続放出を提供した。重合ゲルからの放出に関するHPLC分析は、緩衝液に直接添加された重合ゲルからのラタノプロストの大量初期放出に続いて、平均1.4μg/日の持続放出を示した図1、セット1。緩衝液中に配設する前に部分的に事前重合された重合ゲルは、減少した初期放出に続いて、平均1.68μg/日の持続放出を示した図1、セット2。ゲルからの放出は、3日目までの大量ボーラス放出に続いて、ほぼ安定した状態であった図1。紫外線重合フィルム/ウエハーからの放出は、CaymanChemicalCompanyからのラタノプロストEIAキットを使用し、キットの指示に従って180日目まで測定した図2。事前処理した紫外線重合フィルム/ウエハー緩衝液中で7~10日間事前処理したは、事前処理後に測定された70日間、ほぼ安定状態の放出を有した図3。コラーゲンフィルム/ウエハーの分解緩衝液内のインビトロ培養中、原位置重合コラーゲンゲルは、27日の試験期間全体およびそれを超えて存在し続けた。ラタノプロストを含有するコラーゲンフィルム/ウエハーのインビトロ培養物は、上記の試験期間にわたって損なわれなかった。紫外線照射に14分間暴露されたフィルム/ウエハーは、180日後に分解し始めた。紫外線照射に18分間暴露されたフィルム/ウエハーは、248日後も損なわれていないように見えた。事前処理したフィルム/ウエハーは、145日の培養後、損なわれていないように見えた。コラーゲンフィルムから放出されたラタノプロストの治療可能性ラタノプロスト放出実験の結果は、緑内障の有効な治療のために、ラタノプロストを持続放出する耐久性のあるインプラントを提供する可能性を証明する。原位置重合コラーゲンゲルおよびコラーゲンウエハー/フィルムはいずれも、そのようなコラーゲンデポーが、結膜下腔内に注入ゲルまたは埋め込まれるウエハー場合、緑内障の治療に使用することができ得るが、事前処理したウエハーは、重合ゲルによって観察された初期バーストなしに持続放出を提供した。180日目に観測された持続放出に基づいて、コラーゲンウエハーを使用して、各埋め込み後少なくとも6ヶ月の期間、ラタノプロストを送達することができ、より長い送達期間も実現可能であり得る。ウサギにおける薬物動態研究ステージ1のPK研究をウサギモデルにおいて行った。6匹の動物をこの予備PK研究に含めた。コラーゲンフィルム/ウエハーを上述のように製造し、約5mmの円形または幅約4mm×長さ3mmの楕円形状に切断した。ラタノプロストウエハーに、100μgのラタノプロスト/ウエハー、または200μgのラタノプロスト/ウエハーを負荷した。角膜組織を、角膜縁から約1mm離れた領域において、上側頭眼球結膜領域を暴露し、手術用顕微鏡下ではさみを用いて角膜を切断することによって、ウエハー挿入のために調製した。ウエハーを角膜切開部の中に配設した。いくつかの場合、挿入する前にウエハーをトリミングした。ウエハー挿入から7日後、ウエハーを除去し、以下の組織および体液を試験のために除去した:房水、硝子体、虹彩、繊毛組織、ならびに下および後部角膜組織。ラタノプロスト酸について、CaymanChemicalCompanyからのEIAキットを使用して、房水試料を分析した。ラタノプロスト酸が、すべてのウサギ房水試料において検出された。しかしながら、結果は、ウサギ房水中の内因性IgGおよびIgE抗体からの可能な干渉によって複雑化した。最終結果は未決である。実施例2.一方向コラーゲン系フィルムからの持続放出貯留層:3mg/mLの精製されたペプシン消化コラーゲンを、AdvancedBiomatrixから取得し、以前に記載されたように、無水グルタル酸で誘導体化する参照により組み込まれる、米国特許第5,631,243号および同第5,492,135号。簡潔に述べると、コラーゲン溶液を10Nおよび1NのNaOHでpH9.0に調整する。溶液を攪拌しながら、無水グルタル酸を10コラーゲンの重量で添加する。5分間攪拌を継続して、pHを維持した。次に溶液のpHを6Nおよび1NのHClを用いて4.3に調整して、誘導体化コラーゲンを沈殿させる。沈殿物を3500rpmで20分間遠心分離し、ピロゲンを含まない脱イオン水中で1回洗浄した後、リン酸緩衝液に再溶解して0.01Mリン酸緩衝液、pH7.4、約30mg/mLの最終濃度を達成する。障壁層:3mg/mLの精製されたペプシン消化コラーゲンを、AdvancedBiomatrixから取得し、以前に記載されたように、無水グルタル酸およびβ-スチレンスルホニルクロリドで誘導体化する米国特許第5,480,427号。簡潔に述べると、コラーゲン溶液を10Nおよび1NのNaOHでpH9.0に調整する。溶液を攪拌しながら、無水グルタル酸を10コラーゲンの重量で添加する。5分間攪拌を継続して、pHを維持し、2のβ-スチレンスルホニルクロリドをpH9.0で添加して、さらに10分間攪拌する。次に溶液のpHを6Nおよび1NのHClを用いて4.3に調整して、誘導体化コラーゲンを沈殿させる。沈殿物を3500rpmで20分間遠心分離し、ピロゲンを含まない脱イオン水中で1回洗浄した後、リン酸緩衝液に再溶解して0.01Mリン酸緩衝液、pH7.4、約30mg/mLの最終濃度を達成する。ラタノプロストを含有する一方向コラーゲンフィルムの調製ラタノプロスト一方向コラーゲンフィルムを調製するために、50μg/μLを含有する50μLのラタノプロストを、上述の1mLの誘導体化コラーゲン貯留層と混合する。気泡が観測された場合は、混合物を3500rpmで10分間遠心分離する。100μLアリコートの混合物を、直径8mmのポリプロピレン成形型の上またはプレートの上に注入する。濃縮されたコラーゲンおよびラタノプロストが乾燥し、わずかにゼラチン状になるまで、成形型/プレートは層流フード内に配設する。障壁フィルムコラーゲン組成物の層を、貯留層の表面に慎重に配設し、ウェルを再度滅菌層流フード内に配設して一方向フィルムを完全に脱水する。乾燥したコラーゲンフィルムを、254nmの照射を放出する紫外線ランプを含有する、制御雰囲気チャンバ内に配設する。紫外線ランプを起動する前に、チャンバを窒素ガスでフラッシュするか、あるいは無酸素状態にする。5分のフラッシュ後、出口を閉じて紫外線ランプを起動し、コラーゲン組成物を254nmの紫外線照射に18分間暴露しながら、チャンバのフラッシュを継続して、チャンバの拡張を維持する。障壁層を通るラタノプロスト拡散の計画された評価重合フィルムを2mL、非滅菌0.45μmナイロン膜、遠心分離フィルター管のフィルター上にしっかり適合するように切断する。緩衝液をフィルムの貯留側上に配設し、37°Cのインキュベータ内に1時間、6時間、24時間、および48時間配設する。ラタノプロストについて、フィルム/フィルターを通過する緩衝液のアリコートを分析する。障壁フィルムのない対照フィルムも試験する。ラタノプロスト濃度を、実験1に記載されるように測定する。拡散実験は、障壁層を通るラタノプロスト拡散を回避し、したがって薬物放出の有効性を増強するために一方向フィルムを提供することにおいて、障壁層の有効性を証明する。本発明は、例示的な実施形態を参照して説明されたが、当業者であれば、その本質的な特徴を容易に確認することができ、その要旨および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途および条件に適合させるように、様々な変更および修正を行うことができる。当業者であれば、日常的な実験を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの相当物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような相当物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本明細書において言及される特許、発行物、および特許出願を含むすべての参照文献は、それぞれ独立した出版物、特許、または特許出願が、参照により組み込まれるように具体的におよび個別に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。"