"MDM2阻害剤と併用される癌治療のための、フコース量がAsn297におけるオリゴ糖糖類の全量の60以下であるアフコシル化抗CD20抗体。上記癌がCD20発現癌であることを特徴とする請求項1に記載の抗体。上記CD20発現癌がリンパ腫又はリンパ性白血病であることを特徴とする請求項1から2の何れか一項に記載の抗体。上記抗CD20抗体がヒト化BLy1抗体であることを特徴とする請求項1から3の何れか一項に記載の抗体。上記MDM2阻害剤が、a445ビス245ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン2オン;b1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジン;c24245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン1イルNNビスアセトアミド;又はd21245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペリジン4イルアセトアミドであることを特徴とする請求項1から4の何れか一項に記載の抗体。一又は複数の更なる他の細胞傷害、化学治療又は抗癌剤、又は該薬剤の効果を亢進させる化合物又は電離放射線が投与されることを特徴とする請求項1から5の何れか一項に記載の抗体。フコース量がAsn297におけるオリゴ糖糖類の全量の60以下であるアフコシル化されたヒト化BLy1抗体と、a445ビス245ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン2オン;b1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジン;c24245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン1イルNNビスアセトアミド;又はd21245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペリジン4イルアセトアミドからなる群から選択されるMDM2阻害剤とを含有する、癌の治療のための組成物。フコース量がAsn297におけるオリゴ糖糖類の全量の60以下であるアフコシル化された抗CD20抗体をMDM2阻害剤と併用して、治療を必要とする患者に投与することにより、癌に罹患した患者を治療する方法。上記癌がCD20発現癌であることを特徴とする請求項8に記載の方法。上記CD20発現癌がリンパ腫又はリンパ性白血病であることを特徴とする請求項8から9の何れか一項に記載の抗体。上記抗CD20抗体がヒト化BLy1抗体であることを特徴とする請求項8から10の何れか一項に記載の抗体。上記MDM2阻害剤が、a445ビス245ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン2オン;b1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジン;c24245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン1イルNNビスアセトアミド;又はd21245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペリジン4イルアセトアミドからなる群から選択されることを特徴とする請求項11に記載の方法。一又は複数の更なる他の細胞傷害、化学治療又は抗癌剤、又は該薬剤の効果を亢進させる化合物又は電離放射線が投与されることを特徴とする請求項8から12の何れか一項に記載の方法。MDM2阻害剤と併用される癌の治療のための医薬の製造における、フコース量がAsn297におけるオリゴ糖糖類の全量の60以下であるアフコシル化された抗CD20抗体の使用。上記癌がCD20発現癌であることを特徴とする請求項14に記載の使用。上記CD20発現癌がリンパ腫又はリンパ性白血病であることを特徴とする請求項14から15の何れか一項に記載の抗体。上記抗CD20抗体がヒト化BLy1抗体であることを特徴とする請求項14から16の何れか一項に記載の抗体。MDM2阻害剤が、a445ビス245ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン2オン;b1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジン;c24245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン1イルNNビスアセトアミド;又はd21245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペリジン4イルアセトアミドであることを特徴とする請求項14から17の何れか一項に記載の使用。一又は複数の更なる他の細胞傷害剤、化学療法剤もしくは抗癌剤、又は該薬剤の効果を亢進させる化合物又は電離放射線が投与されることを特徴とする請求項14から18の何れか一項に記載の使用。本発明は、HDM2阻害剤との組合せでの癌の治療のための、Asn297にオリゴ糖糖類の全量の60以下のフコース量を有するIgG1又はIgG3アイソタイプのアフコシル化抗CD20抗体を含む。本発明は、HDM2阻害剤との組合せでの癌の治療のための医薬の製造における、Asn297にオリゴ糖糖類の全量の60以下のフコース量を有するIgG1又はIgG3アイソタイプのアフコシル化抗CD20抗体の使用を含む。一実施態様では、フコース量は、Asn297におけるオリゴ糖糖類の全量の40から60である。抗体なる用語は、限定しないが、全抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体及び遺伝子操作抗体、例えばモノクローナル抗体、キメラ抗体又は組換え抗体並びに本発明に係る特徴的な性質が保持される限り、かかる抗体の断片を含む様々な形態の抗体を包含する。ここで使用されるモノクローナル抗体又はモノクローナル抗体組成物なる用語は、単一のアミノ酸組成の抗体分子の調製物を意味する。従って、ヒトモノクローナル抗体なる用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有し、単一の結合特異性を示す抗体を意味する。一実施態様では、ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合したヒト重鎖導入遺伝子及びヒト軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物、例えばトランスジェニックマウスから得られたB細胞を含むハイブリドーマによって産生される。キメラ抗体なる用語は、一つの供給源又は種に由来する可変領域、すなわち結合領域と、別の供給源又は種に由来する定常領域の少なくとも一部分を含む、通常は組換えDNA技術によって調製されるモノクローナル抗体を意味する。マウス可変領域及びヒト定常領域を含むキメラ抗体が特に好ましい。このようなマウス/ヒトキメラ抗体は、マウス免疫グロブリン可変領域をコードするDNAセグメントとヒト免疫グロブリン定常領域をコードするDNAセグメントを含む免疫グロブリン遺伝子を発現させた産物である。本発明によって包含されるキメラ抗体の他の形態は、クラス又はサブクラスが元の抗体のものから改変又は変化せしめられたものである。このようなキメラ抗体は、クラススイッチ抗体とも称される。キメラ抗体を作製するための方法は、一般的な組換えDNA及び当該技術分野で今はよく知られている遺伝子トランスフェクション技術を含む。例えば、MorrisonSL等ProcNatlAcadSciUSA8168516855;米国特許第5202238号及び米国特許第5204244号を参照のこと。ヒト化抗体なる用語は、フレームワーク領域又は相補性決定領域CDRが、親免疫グロブリンのものと比べて異なる特異性の免疫グロブリンのCDRを含むように改変された抗体を意味する。好ましい実施態様では、ヒト抗体のフレームワーク領域中にマウスCDRをグラフトさせてヒト化抗体を調製する。例えば、RiechmannL等Nature332323327;及びNeubergerMS等Nature314268270を参照のこと。特に好ましいCDRはキメラ及び二官能性抗体に対して上述した抗原を認識する配列を表すものに対応する。ここで使用されるヒト抗体なる用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する抗体を含むことが意図される。ヒト抗体は従来からよく知られているvanDijkMA及びvandeWinkelJGCurrOpininChemBiol5368374。かかる技術に基づいて、非常に様々な標的に対するヒト抗体を製造できる。ヒト抗体の例は例えばKellermannSA等CurrOpinBiotechnol13593597に記載されている。ここで使用される組換えヒト抗体なる用語は、組換え手段によって調製され、発現され、創製され又は単離された全てのヒト抗体、例えばヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックである動物例えばマウスに由来するか又はNS0細胞又はCHO細胞のような宿主細胞から単離された抗体又は宿主細胞に形質移入された組換え発現ベクターを使用して発現される抗体を含むことが意図される。このような組換えヒト抗体は、再編成された形態のヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する。本発明に係る組換えヒト抗体は、インビボ体細胞突然変異に供されている。よって、組換え抗体のVH及びVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VH及びVL配列に由来し、これらに関するものであるが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しない場合がある配列である。ここで使用される場合、結合する又は特異的に結合するなる用語は、インビトロアッセイ、好ましくは精製された野生型抗原を用いたプラズモン共鳴アッセイBIAcoreGEHealthcareUppsalaSwedenでの腫瘍抗原のエピトープへの抗体の結合を意味する。結合親和性はka抗体/抗原複合体からの抗体の結合の速度定数、kD解離定数、及びKDkD/kaなる用語によって定義される。結合する又は特異的に結合するとは、10-8M以下、好ましくは10-8Mから10-13M一実施態様では10-9Mから10-13Mの結合親和性KDを意味する。よって、本発明に係るアフコシル化抗体は、10-8mol/l以下、好ましくは10-8Mから10-13M一実施態様では10-9Mから10-13Mの結合親和性KDで腫瘍抗原に特異的に結合する。ここで使用される核酸分子なる用語は、DNA分子及びRNA分子を含むことが意図される。核酸分子は一本鎖又は二本鎖でありうるが、好ましくは二本鎖DNAである。定常ドメインは抗原に対する抗体の結合には直接的には関与しないがエフェクター機能ADCC、補体結合、及びCDCに関与している。ここで使用される可変領域軽鎖の可変領域VL、重鎖の可変領域VHは、抗原への抗体の結合に直接関与する軽鎖及び重鎖の各対を示す。ヒト軽鎖及び重鎖の可変ドメインは同じ一般構造を有し、各ドメインは、その配列が広く保存され3つの高頻度可変領域又は相補性決定領域、CDRによって連結された4つのフレームワークFR領域を含む。フレームワーク領域はβシート高次構造を採用し、CDRはβシート構造を連結するループを形成しうる。各鎖のCDRは、フレームワーク領域によってその三次元構造に維持され、他の鎖のCDRと一緒になって抗原結合部位を形成する。高頻度可変領域又は抗体の抗原結合部分なる用語は、ここで使用される場合、抗原結合を担っている抗体のアミノ酸残基を意味する。高頻度可変領域は、相補性決定領域又はCDRに由来するアミノ酸残基を含む。フレームワーク又はFR領域は、ここで定義される高頻度可変領域残基以外の可変ドメイン領域である。よって、抗体の軽鎖及び重鎖は、N末端からC末端に向かって、ドメインFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、及びFR4を含む。特に、重鎖のCDR3は、抗原結合に最も寄与する領域である。CDR及びFR領域は、Kabat等SequencesofProteinsofImmunologicalInterest5版PublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesdaMDの標準的な定義に従って決定され、及び/又は高頻度可変ループからの残基である。アフコシル化抗体なる用語は、減少したレベルのフコース残基を有するAsn297におけるFc領域中の改変されたグリコシル化糖鎖付加パターンを有するIgG1又はIgG3アイソタイプ好ましくはIgG1アイソタイプの抗体を意味する。ヒトIgG1又はIgG3のグリコシル化は、コアフコシル化二分岐複合型オリゴ糖グリコシル化としてAsn297で生じ、2個までのGal残基で終結する。これらの構造は、末端Gal残基の量に応じて、G0、G1α1,6もしくはα1,3、又はG2グリカン残基と命名されているRajuTSBioProcessInt14453。抗体Fc部分のCHO型グリコシル化は、例えば、RoutierFHGlycoconjugateJ14201207に記載されている。非糖修飾CHO宿主細胞中で組換え的に発現される抗体は、通常、少なくとも85の量がAsn297においてフコシル化されている。ここで使用されるアフコシル化抗体はそのグリコシル化パターンにフコースを持たない抗体を含むものと理解されなければならない。抗体中の典型的なグリコシル化残基位置はEU番号付けシステムに従う297位のアスパラギンAsn297であることはよく知られている。EU番号付けシステム又はEUインデックスは免疫グロブリン重鎖定常領域の残基に言及するときに一般に使用される例えばEUインデックスは、出典明示によりここに明示的に援用されるKabat等SequencesofProteinsofImmunologicalInterest5版PublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesdaMDにおいて報告されている。よって、本発明に係るアフコシル化抗体は、Asn297においてフコース量がオリゴ糖糖全量の60以下であるこれはAsn297におけるFc領域のオリゴ糖の少なくとも40以上がアフコシル化されていることを意味するIgG1又はIgG3アイソタイプ好ましくはIgG1アイソタイプの抗体を意味する。一実施態様では、フコース量は、Asn297におけるFc領域のオリゴ糖の40から60の間である。他の実施態様では、フコース量は50以下であり、更に他の実施態様では、フコース量はAsn297におけるFc領域のオリゴ糖の30以下である。本発明によれば、フコースの量は、MALDITOF質量分析法によって測定され、平均値として算出される、Asn297に結合した全てのオリゴ糖糖例えば、複合体、ハイブリッド及び高マンノース構造物の合計に対するAsn297におけるオリゴ糖糖鎖内の上記オリゴ糖フコースの量を意味するフコースの量を定量する詳細な手順は例えば国際公開第2008/077546号を参照のこと。更に一実施態様では、Fc領域のオリゴ糖は二分されている。本発明に係るアフコシル化抗体は、Fc領域におけるオリゴ糖を部分的にフコシル化するのに十分な量でGnTIII活性を有するポリペプチドをコードする少なくとも一の核酸を発現するように操作された糖修飾宿主細胞において発現させることができる。一実施態様では、GnTIII活性を有するポリペプチドは融合ポリペプチドである。別法では、米国特許第6946292号に従って宿主細胞のα16フコシルトランスフェラーゼ活性を低下させるか又は消失させて、糖修飾した宿主細胞を産生させることもできる。抗体フコシル化の量は、例えば発酵条件例えば発酵時間によって、又は異なったフコシル化量の少なくとも2種の抗体を組合わせることによって、予め決定することができる。このようなアフコシル化抗体及び各糖鎖工学法は、国際公開第2005/044859号、国際公開第2004/065540号、国際公開第2007/031875号、UmanaP等NatureBiotechnol17176180、国際公開第99/154342号、国際公開第2005/018572号、国際公開第2006/116260号、国際公開第2006/114700号、国際公開第2005/011735号、国際公開第2005/027966号、国際公開第97/028267号、米国特許出願公開第2006/0134709号、米国特許出願公開第2005/0054048号、米国特許出願公開第2005/0152894号、国際公開第2003/035835号、国際公開第2000/061739号に記載されている。これらの糖鎖操作抗体は増加したADDCを有している。本発明に係るアフコシル化抗体を生じせしめる他の糖鎖工学法は、例えばNiwaR等JImmunolMethods306151160;ShinkawaT等JBiolChem27834663473;国際公開第03/055993号又は米国特許出願公開第2005/0249722号に記載されている。よって、本発明の一態様は、MDM2阻害剤と併用される癌治療のための、Asn297においてフコース量がオリゴ糖糖全量の60以下である、CD20に特異的に結合するIgG1又はIgG3アイソタイプ好ましくはIgG1アイソタイプのアフコシル化抗CD20抗体である。本発明の他の態様は、MDM2阻害剤と併用される癌治療医薬の製造のための、Asn297においてフコース量がオリゴ糖糖全量の60以下である、CD20に特異的に結合するIgG1又はIgG3アイソタイプ好ましくはIgG1アイソタイプのアフコシル化抗CD20抗体の使用である。一実施態様では、フコース量は、Asn297におけるオリゴ糖糖の全量の60から20の間である。一実施態様では、フコース量は、Asn297におけるオリゴ糖糖の全量の60から40の間である。一実施態様では、フコース量は、Asn297におけるオリゴ糖糖の全量の0の間である。CD20Bリンパ球抗原CD20、Bリンパ球表面抗原B1、Leu16、Bp35、BM5、及びLF5としても知られており;配列はSwissProtデータベースエントリーP11836によって特徴付けられるは、プレB及び成熟Bリンパ球上に位置する分子量がおよそ35kDの疎水性膜貫通タンパク質であるValentineMA等JBiolChem2641128211287;TedderTF等ProcNatlAcadSciUSA85208212;StamenkovicI等JExpMed16719751980;EinfeldDA等EMBOJ7711717;TedderTF等JImmunol14225602568。対応するヒト遺伝子は、MS4A1としてもまた知られている膜貫通4ドメイン、サブファミリーA、メンバー1である。この遺伝子は膜貫通4A遺伝子ファミリーのメンバーをコードする。この新生タンパク質ファミリーのメンバーは、共通の構造的特徴及び類似のイントロン/エクソンスプライス境界によって特徴付けられ、造血細胞及び非リンパ系組織間で独特の発現パターンを示す。この遺伝子はB細胞の発生及び形質細胞への分化において所定の役割を担っているBリンパ球表面分子をコードする。このファミリーメンバーはファミリーメンバーのクラスター間の11q12に局在化している。この遺伝子の選択的スプライシングは、同じタンパク質をコードする2つの転写変異体を生じる。CD20及びCD20抗原という用語はここでは互換的に使用され、細胞により天然に発現される、又はCD20遺伝子を形質移入した細胞で発現されるヒトCD20の任意の変異体、アイソフォーム及び種ホモログを含む。本発明の抗体のCD20抗原への結合は、CD20の不活化によるCD20発現細胞例えば腫瘍細胞の死滅を媒介する。CD20発現細胞の死滅は、次の機構の一又は複数によって生じうる:細胞死/アポトーシス誘導、ADCC及びCDC。当該技術分野で認識されているように、CD20の同意語には、Bリンパ球抗原CD20、Bリンパ球表面抗原B1、Leu16、Bp35、BM5、及びLF5が含まれる。本発明に係る抗CD20抗体なる用語は、CD20抗原に特異的に結合する抗体である。抗CD20抗体のCD20抗原への結合特性及び生物活性に依存して、CraggMS等Blood10327382743;及びCraggMS等Blood10110451051に従い、2つのタイプの抗CD20抗体I型及びII型抗CD20抗体に区別できる。表2を参照のこと。II型抗CD20抗体の例は、例えばヒト化BLy1抗体IgG1国際公開第2005/044859号に開示されるキメラヒト化IgG1抗体、11B8IgG1国際公開第2004/035607号に開示、及びAT80IgG1を含む。典型的には、IgG1アイソタイプのII型抗CD20抗体は特徴的なCDC特性を示す。II型抗CD20抗体は、IgG1アイソタイプのI型抗体と比較して減少したCDCIgG1アイソタイプの場合を有している。I型抗CD20抗体の例は、例えばリツキシマブ、HI47IgG3ECACC,ハイブリドーマ、2C6IgG1国際公開第2005/103081号に開示、2F2IgG1国際公開第2004/035607号及び国際公開第2005/103081号に開示及び2H7IgG1国際公開第2004/056312号に開示を含む。本発明に係るアフコシル化抗CD20抗体は、一実施態様ではII型抗CD20抗体、他の実施態様ではアフコシル化ヒト化BLy1抗体である。本発明に係るアフコシル化抗CD20抗体は、フコースを減少させていない抗CD20抗体とは異なり、増加した抗体依存性細胞傷害性ADCCを有している。増加した抗体依存性細胞傷害性ADCCを有するアフコシル化抗CD20抗体は、該用語がここで定義されるように、当業者に知られる任意の適切な方法により決定される増加したADCCを有するアフコシル化抗CD20抗体を意味する。一つの許容されるインビトロADCCアッセイは、次の通りである:1該アッセイは、抗体の抗原結合領域により認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を使用する;2該アッセイは、エフェクター細胞として、無作為に選択された健常なドナーの血液から単離されたヒト末梢血単核細胞PBMCを使用する;3該アッセイは、次のプロトコルに従って実施される:i標準的な密度遠心分離手順を使用してPBMCを単離し、5×106細胞/mlの濃度でRPMI細胞培養培地に懸濁させる;ii標準的な組織培養法により標的細胞を増殖させ、生存率が90を越える対数増殖期に回収し、RPMI細胞培養培地で洗浄し、100マイクロキュリーの51Crで標識し、細胞培養培地で2回洗浄し、105細胞/mlの密度で細胞培養培地に再懸濁させる;iii100マイクロリットルの上記の最終的な標的細胞懸濁物を96ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルに移す;iv抗体を細胞培養培地で4000ng/mから0.04ng/mlに連続希釈し、50マイクロリットルの得られた抗体溶液を96ウェルマイクロタイタープレート中の標的細胞に添加し、上記の全濃度範囲をカバーする様々な抗体濃度で3回試験する;v最大放出MRコントロールに対して、標識された標的細胞を含むプレート中の更なる3つのウェルに、抗体溶液上記のiv項に代えて、50マイクロリットルの非イオン性洗浄剤NonidetSigmaStLouisの2VN水溶液を添加する;vi自然放出SPコントロールに対して、標識された標的細胞を含むプレート中の更なる3つのウェルに、抗体溶液上記のiv項に代えて、50マイクロリットルのRPMI細胞培養培地を添加する;viiついで、96ウェルマイクロタイタープレートを50xgで1分間遠心分離し、1時間4°Cでインキュベートする;viiiエフェクター:標的細胞の比率が25:1となるように各ウェルに50マイクロリットルのPBMC懸濁液上記のi項を添加して、該プレートを37°C、5CO2のインキュベーター中に4時間配する;ix各ウェルから無細胞の上清を回収し、ガンマカウンターを使用して、実験的に放出された放射能ERを定量する;x特定の細胞溶解の割合を、各抗体濃度について、式ER-MR/MR-SR×100に従って計算する。ここで、ERは、各抗体濃度で定量上記のix項を参照された平均放射能であり、MRは、MRコントロール上記のv項を参照において定量上記のix項を参照された平均放射能であり、SRは、SRコントロール上記のvi項において定量上記のix項を参照された平均放射能である;4増加したADCCは、上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特定の細胞溶解の最大割合の増加、及び/又は上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特定の細胞溶解の最大割合の半分を達成するのに必要な抗体濃度の減少の何れかとして定義される。ADCCの増加は、上記アッセイで測定され、当業者に知られている同じ標準的な生産、精製、製剤化及び保存法を使用して同じ種類の宿主細胞により産生された同じ抗体により媒介されるものであるが、GnTIIIを過剰発現するように操作された宿主細胞により産生されたものではないADCCと比較したものである。上記増加したADCCは、上記抗体の糖操作により得ることができ、これは、UmanaP等NatureBiotechnol17176180及び米国特許第6602684号に記載されたそのオリゴ糖類成分の操作によるモノクローナル抗体の上記天然の細胞媒介性エフェクター機能の亢進を意味する。補体依存性細胞傷害性CDCなる用語は、補体存在下での本発明に係る抗体によるヒト標的腫瘍細胞の溶解を意味する。CDCは、好ましくは、補体の存在下で本発明に係る抗CD20抗体を用いたCD20発現細胞の調製物の処理により測定される。CDCは、抗体が、100nMの濃度で4時間後に腫瘍細胞を20以上溶解細胞死させるかどうかにより見出される。該アッセイは、好ましくは、51Cr又はEu標識腫瘍細胞で、放出された51Cr又はEuの測定により実施される。コントロールは、抗体を含まないで補体と腫瘍標的細胞をインキュベーションすることを含む。リツキシマブ抗体参照抗体;I型抗CD20抗体の例は、ヒトCD20抗原に対する遺伝子操作キメラヒトガンマ1マウス定常ドメイン含有モノクローナル抗体である。リツキシマブは、Asn297におけるオリゴ糖糖の全量のおよそ85以上のフコース量を持ち、アフコシル化されていない。このキメラ抗体は、ヒトガンマ1定常ドメインを含み、1998年4月17日に発行され、IDECPharmaceuticals社に付与された米国特許第5736137号Andersen等のC2B8という名称で特定されている。リツキシマブは、再発性又は難治性の低悪性度又は濾胞性のCD20陽性B細胞非ホジキンリンパ腫の患者の治療に対して承認されている。インビトロ作用機序研究は、リツキシマブがヒト補体依存性細胞傷害性CDCを示すことを示しているReffME等Blood83435445。加えて、リツキシマブは、抗体依存性細胞傷害ADCCを測定するアッセイにおいて有意な活性を示す。リツキシマブはアフコシル化されていない。ヒト化BLy1抗体なる用語は、国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号に開示されたヒト化BLy1抗体を意味し、これらは、マウスモノクローナル抗CD20抗体BLy1マウス重鎖の可変領域VH:配列番号1;マウス軽鎖の可変領域VL:配列番号2PoppemaS及びVisserLBiotestBulletin3131139を参照を、IgG1由来のヒト定常ドメインを用いてキメラ化し、ついでヒト化することにより取得された国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号を参照。これらのヒト化BLy1抗体は、国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号に詳細に開示されている。一実施態様では、ヒト化BLy1抗体は、配列番号3から配列番号19の群から選択される重鎖の可変領域VHを有する国際公開第2005/044859及び国際公開第2007/031875号のBHH2からBHH9及びBHL8からBHL17。特定の一実施態様では、かかる可変ドメインは、配列番号3、4、7、9、11、13及び15からなる群から選択される国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号のBHH2、BHH3、BHH6、BHH8、BHL8、BHL11及びBHL13。特定の一実施態様では、ヒト化BLy1抗体は、配列番号20の軽鎖VLの可変領域を有する国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号のBKVl。特定の一実施態様では、ヒト化BLy1抗体は、配列番号7の重鎖VHの可変領域国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号のBHH6と配列番号20の軽鎖VLの可変領域国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号のBKV1を有している。更に一実施態様では、ヒト化BLy1抗体はIgG1抗体である。本発明によれば、かかるアフコシル化ヒト化BLy1抗体は、国際公開第2005/044859号、国際公開第2004/065540号、国際公開第2007/031875号、UmanaP等NatureBiotechnol17176180及び国際公開第99/154342号に記載された手順に従ってFc領域において糖鎖操作GEされる。一実施態様では、アフコシル化糖鎖操作ヒト化BLy1はBHH6BKV1GEである。そのような糖操作されたヒト化BLy1抗体は、Fc領域において改変されたグリコシル化パターンを有しており、好ましくは、フコース残基のレベルが低下している。一実施態様では、フコース量はAsn297においてオリゴ糖の全量の60以下である一実施態様では、フコース量は40と60の間であり、他の実施態様では、フコース量は50以下であり、更に他の実施態様では、フコース量が30以下である。他の実施態様では、Fc領域のオリゴ糖は好ましくは2分型である。これらの糖操作ヒト化BLy1抗体は増加したADCCを有している。MDM2同義語:E3ユビキチンタンパク質リガーゼMdm2p53結合タンパク質はp53関連タンパク質であるOlinerJD等Nature3588083;MomandJ等Cell6912371245;ChenJ等MolCellBiol1341074114;及びBuesoRamosCE等Blood8226172623。それは腫瘍タンパク質p53に結合し、自己調節性の負のフィードバックループの一部として腫瘍タンパク質p53によるトランス活性化を阻害する核リンタンパク質である。この遺伝子又はタンパク質の過剰発現は腫瘍タンパク質p53の過剰な不活化を生じ得、その腫瘍抑制因子機能を減じる。このタンパク質は、プロテアソーム分解のために腫瘍タンパク質p53を標的とするE3ユビキチンリガーゼ活性を有している。このタンパク質はまた網膜芽細胞腫1及びリボソームタンパク質L5を含む他のタンパク質との相互作用を介した細胞周期、アポトーシス及び腫瘍形成にも影響を及ぼす。40を越える異なった選択的スプライス転写バリアントが腫瘍及び正常双方の組織から単離されている。タンパク質p53は、癌の発達に対する保護において中心的役割を果たす腫瘍抑制タンパク質である。p53は、細胞の完全性を保護し、増殖停止又はアポトーシスの誘導によって細胞の恒久的損傷を受けたクローンの増殖を防止する。分子レベルでは、p53は、細胞周期及びアポトーシスの調節に関係する遺伝子パネルを活性化することができる転写因子である。p53は、細胞レベルでMDM2により厳しく制御されている強力な細胞周期阻害因子である。MDM2とp53はフィードバック制御ループを形成する。MDM2は、p53に結合し、p53制御遺伝子を転写活性化するその能力を阻害しうる。また、MDM2は、p53のユビキチン依存性分解を媒介する。p53は、MDM2遺伝子の発現を活性化することができ、それによってMDM2タンパク質の細胞レベルを上昇させる。このフィードバック制御ループは、MDM2とp53の両方が、正常な増殖細胞において低いレベルに維持されることを保証する。MDM2は、細胞周期制御において中心的な役割を果たすE2Fのコファクターでもある。MDM2対p53E2Fの比は、多くの癌において調節不全である。p16INK4/p19ARF遺伝子座において頻繁に生じる分子欠損は、例えば、MDM2タンパク質分解に影響することが示されている。野生型p53を持つ腫瘍細胞におけるMDM2-p53相互作用の阻害は、p53の蓄積、細胞周期停止、及び/又はアポトーシスを生じる。従って、MDM2アンタゴニストは、単一薬剤として、又は幅広い他の抗腫瘍治療薬との組み合わせで、癌治療に対する新規なアプローチを提供できる。この戦略の実現可能性は、MDM2-p53相互作用を阻害する様々な巨大分子ツール例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチドの使用により示されている。MDM2はまたp53のように保存結合領域を通してE2Fに結合し、サイクリンAのE2F依存性転写を活性化し、MDM2アンタゴニストがp53変異細胞に効果を有しているかもしれないことを示唆している。本発明に係るMDM2阻害剤なる用語は、0.001μMから約2μM、一実施態様では0.005μMから約2μMのIC50でMDM2-p53相互作用を阻害する薬剤を意味する。一実施態様では、薬剤は抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチドである。他の実施態様では、薬剤は1500ダルトンDa未満の分子量MWを持つ小分子量化合物である。一実施態様では、そのような小分子量化合物は、例えばVassilevLT等Science303844848又は国際公開第03/051359号、国際公開第2007/063013号、国際公開第2009/047161号又は米国特許出願第12/939234号に記載されたシスイミダゾリン誘導体である。そのようなシスイミダゾリン誘導体の好ましい例は、例えばa445ビス245ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン2オン;b1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジン国際公開第2007/063013号の実施例7を参照;c24245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン1イルNNビスアセトアミド国際公開第2009/047161号の実施例136を参照;又はd21245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペリジン4イルアセトアミド国際公開第2009/047161号の実施例181を参照である。一実施態様では、かかる小分子量化合物は、スピロオキシインドールDingK等JAmChemSoc1271013010131;ShangaryS等ProcNatlAcadSciUSA10539333938;DingK等JMedChem4934323435;ShangaryS等MolCancerTher715331542、ベンゾジアゼピンジオンGrasbergerBL等JMedChem48909912;ParksDJ等BioorgMedChemLett15765770;KoblishHK等MolCancerTher5160169、テルフェニルYinH等AngewChemIntEdEngl4427042707;ChenL等MolCancerTher410191025、キリノールLuYJMedChem4937593762、カルコンStollR等Biochemistry4033644及びスルホンアミドGalatinPS等JMedChem4741634165である。IC50は、特定の測定された活性の50を阻害するのに必要とされる特定の化合物の濃度を意味する。MDM2-p53相互作用を阻害する薬剤のIC50は、とりわけ、次に記載されるようにして測定されうる。本発明に係るMDM2阻害剤のIC50定量のためのインビトロ活性アッセイp53とMDM2タンパク質との相互作用を阻害する化合物の能力は、組換えGSTタグMDM2がp53のMDM2相互作用領域に類似したペプチドに結合する、HTRF均一時間分解型蛍光アッセイにより測定されるLane等。GSTMDM2タンパク質とp53ペプチドそのN末端でビオチン化されるの結合は、ユーロピウムEu標識抗GST抗体とストレプトアビジンコンジュゲートアロフィコシアニンAPCとの間のFRET蛍光共鳴エネルギー転移により記録される。黒色の平底384ウェルプレートCostarにおいて、90nMのビオチン化ペプチド、160ng/mlのGSTMDM2、20nMのストレプトアビジンAPCPerkinElmerWallac、2nMのEu標識抗GST抗体PerkinElmerWallac、0.2のウシ血清アルブミンBSA、1mMのジチオスレイトールDTT及び20mMのトリスボレート生理食塩水TBSバッファーを含む全容量40uL中で、次のようにして試験が実施される:反応バッファー中の10uLのGSTMDM2640ng/mlのワーキング溶液を各ウェルに添加する。10uLの希釈化合物反応バッファー中に1:5希釈を各ウェルに添加し、振揺して混合する。反応バッファー中の20uLのビオチン化p53ペプチド180nMのワーキング溶液を各ウェルに添加し、振揺機で混合する。37°Cで1時間インキュベートする。0.2のBSAを含むTBSバッファー中の20uLのストレプトアビジンAPC及びEu抗GST抗体混合物6nMのEu抗GST及び60nMのストレプトアビジンAPCワーキング溶液を添加し、室温で30分振揺させ、665及び615nmでTRF可能なプレートリーダーを使用して読み取るVictor5PerkinElmerWallac。特定されない場合は、試薬はSigmaChemical社から購入した。この発明の主題事項の化合物に適用される生物学的活性を示すIC50は約1nMから約1000nMの範囲である。オリゴ糖成分は、物理的安定性、プロテアーゼ攻撃に対する耐性、免疫系との相互作用、薬物動態、及び特定の生物活性を含む、治療用糖タンパク質の効能に関連した特性に有意に影響し得る。そのような性質は、オリゴ糖の有無だけでなく、その特定の構造にも依存しうる。オリゴ糖構造と糖タンパク質機能との間のある程度の一般化を図ることができる。例えば、所定のオリゴ糖構造は、特定の糖結合タンパク質との相互作用を通じての血流からの糖タンパク質の迅速な排除を媒介する一方、他のものには抗体が結合し、望まれない免疫反応を惹起させるJenkinsN等NatureBiotechnol14975981。哺乳動物細胞は、ヒトへの応用に最も適合性のある形態にタンパク質をグリコシル化するその能力のために治療用糖タンパク質生産のための優れた宿主であるCummingDA等Glycobiology111530;JenkinsN等NatureBiotechnol14975981。細菌はタンパク質を非常に希にしかグリコシル化せず、酵母、糸状真菌、昆虫及び植物細胞等の他のタイプの一般的な宿主と同様に、血流からの迅速な排除、望ましくない免疫相互作用、及びある特定の場合では、生物活性の低下に関与するグリコシル化パターンを生じる。哺乳動物細胞の中で、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞は、最近20年間に最も一般的に使用されている。適切なグリコシル化パターンを与えるのに加えて、これらの細胞は、遺伝的に安定で、高度に生産性のクローン細胞系の一貫した産生を可能とする。これらは、簡単なバイオリアクター中で、無血清培地を使用して高密度で培養することが可能で、安全かつ再現可能なバイオプロセスの開発を可能にする。他の一般的に使用される動物細胞は、ベビーハムスター腎臓BHK細胞、NSO及びSP2/0マウスミエローマ細胞を含む。より最近では、トランスジェニック動物由来の生産もまた試験されているJenkinsN等NatureBiotechnol14975981。全ての抗体は、重鎖定常領域の保存位置に炭水化物構造を含み、各アイソタイプは、N結合型等構造の別個のアレイを有し、これらはタンパク質、分泌又は機能的活性に様々に影響するWrightA及びMorrisonSLTrendsBiotech152632。結合したN結合炭水化物の構造は、プロセシングの度合いに応じてかなり変化し、高マンノースの多重に分岐した、並びに二分岐の複合体オリゴ糖を含みうるWrightA及びMorrisonSLTrendsBiotech152632。典型的には、特定のグリコシル化部位で結合したコアオリゴ糖構造の不均一なプロセシングが存在し、モノクローナル抗体であっても複数の糖形態として存在する。同様に、細胞株の間で抗体のグリコシル化において大きな差異が生じることが示されており、異なる培養条件下で増殖した与えられた細胞株に対して更に僅かな差異が見られるLifelyMR等Glycobiology5813822。単純な生産プロセスを維持し、有意な望ましくない副作用を潜在的に回避しながら、効力を大きく増加させる一つの方法は、UmanaP等NatureBiotechnol17176180及び米国特許第6602684号に記載されるように、そのオリゴ糖成分を操作することにより、モノクローナル抗体の天然の細胞媒介性エフェクター機能を亢進させることである。癌免疫療法において最も一般的に使用される抗体であるIgG1型抗体は、各CH2ドメインのAsn297に保存されたN結合型グリコシル化部位を有する糖タンパク質である。Asn297に結合した2つの複合した2分岐オリゴ糖は、CH2ドメイン間に埋まり、ポリペプチド主鎖との広範な接触を形成し、その存在は、抗体が抗体依存性細胞傷害性ADCC等のエフェクター機能を媒介するのに必須であるLifelyMR等Glycobiology5813822;JefferisR等ImmunolRev1635976;WrightA及びMorrisonSLTrendsBiotechnol152632。2分岐オリゴ糖の形成を触媒するグリコシルトランスフェラーゼであるβl,4NアセチルグルコサミニルトランスフェラーゼI11GnTII17yのチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞における過剰発現が、操作されたCHO細胞により生産される抗神経芽細胞腫キメラモノクローナル抗体chCE7のインビトロADCC活性を有意に増加させることが過去に示されているその全内容が出典明示によりここに援用されるUmanaP等NatureBiotechnol17176180;及び国際公開第99/154342号を参照。抗体chCE7は、高い腫瘍親和性及び特異性を有するが、GnTIII酵素を欠く標準的な工業用細胞株において生産された場合、殆ど効力を有さず臨床的に有用ではない非コンジュゲートモノクローナル抗体の大きなクラスに属するUmanaP等NatureBiotechnol17176180。その研究は、2分岐非フコシル化オリゴ多糖を含む、定常領域Fcに結合した2分岐のオリゴ糖の割合の増加をまた引き起こす、GnTIIIを発現するように、抗体産生細胞を操作することにより、天然に生じる抗体に見出されるレベルを超えて、ADCC活性の大幅な増加が達成されうることを最初に示したものである。ここで使用される癌なる用語は、リンパ腫、リンパ性白血病、肺癌、非小細胞肺NSCL癌、細気管支肺胞性細胞肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部位の癌、胃癌stomachcancer、胃癌gastriccancer、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管の癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、中枢神経系CNSの新生物、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、多形性神経膠芽腫、星状細胞腫、神経鞘腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、扁平上皮細胞癌、下垂体腺腫、上記癌の任意の抵抗性のもの、又は上記癌の一又は複数の組合せを含む。一実施態様では、癌なる用語はCD20発現癌を意味する。CD20抗原の発現なる用語は、腫瘍又は癌のそれぞれに由来し、好ましくは非固形腫瘍に由来する細胞、好ましくはT細胞又はB細胞、より好ましくはB細胞の細胞表面上にCD20抗原の有意なレベルの発現を示すことを意図する。CD20発現癌の患者は、当該技術分野で知られている標準的なアッセイにより判定されうる。例えば、CD20抗原の発現は、免疫組織化学IHC検出、FACS又は対応するmRNAのPCRに基づく検出を介して測定されうる。ここで使用されるCD20発現癌なる用語は、癌細胞がCD20抗原の発現を示す全ての癌を意味する。好ましくは、ここで使用されるCD20発現癌は、リンパ腫好ましくはB細胞非ホジキンリンパ腫NHL及びリンパ性白血病を意味する。かかるリンパ腫及びリンパ性白血病には、例えばa濾胞性リンパ腫、b小非切断細胞リンパ腫/バーキットリンパ腫風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫及び非バーキットリンパ腫を含む、c辺縁帯リンパ腫節外性辺縁帯B細胞リンパ腫粘膜関連リンパ組織リンパ腫、MALT、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、及び脾臓性辺縁帯リンパ腫を含む、dマントル細胞リンパ腫MCL、e大細胞リンパ腫B細胞びまん性大細胞リンパ腫DLCL、びまん性混合細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、血管中心性肺B細胞リンパ腫を含む、fヘアリーセル白血病、gリンパ性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、h急性リンパ性白血病ALL、慢性リンパ性白血病CLL/小リンパ性リンパ腫SLL、B細胞前リンパ球性白血病、i形質細胞新生物、形質細胞骨髄腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、jホジキン病を含む。一実施態様では、CD20発現癌は、B細胞非ホジキンリンパ腫NHLである。他の実施態様では、CD20発現癌は、マントル細胞リンパ腫MCL、急性リンパ性白血病ALL、慢性リンパ性白血病CLL、B細胞びまん性大細胞リンパ腫DLCL、バーキットリンパ腫、ヘアリーセル白血病、濾胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害PTLD、HIV関連リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、又は原発性CNSリンパ腫である。例えば癌に適用される場合、治療する方法なる用語又はその等価な用語は、患者の癌細胞の数を減少させ又は消滅させるように、又は癌の症状を緩和するように設計された作用手順又は過程を意味する。癌又は他の増殖性疾患を治療する方法は、癌細胞又は他の疾患が実際に消滅し、細胞又は疾患の数が実際に減少し、又は癌又は他の疾患の症状が実際に緩和されることを必ずしも意味しない。しばしば、癌を治療する方法は、成功率が低くとも実施されるが、そうした方法は、患者の病歴及び推定余命を与えられると、それでもかかわらず、全体的な有益な作用過程をもたらすものとみなされる。同時投与又は同時投与するなる用語は、上記アフコシル化抗CD20抗体及びMDM2阻害剤を2つの別個の製剤として又は単一の製剤として投与することを意味する。同時投与は、同時又は何れかの順で逐次的であり得、好ましくは、両方の又は全ての活性成分がそれらの生物学的活性を同時に奏する期間が存在する。上記抗CD20アフコシル化抗体及びMDM2阻害剤は、同時に又は逐次的に持続的な注入を通じて静脈内i.v.経由でに同時投与される一つは抗CD20抗体であり、最終的にもう一つはMDM2阻害剤である;又は例えば抗CD20抗体が持続注入を通じて静脈内i.v.投与され、上記MDM2阻害剤が経口投与される。両方の治療剤を逐次的に同時投与する場合、投薬は、同じ日に2回の別個の投与で投与されるか、又は薬剤の一つを1日目に投与し、第2のものが2日から7日目に、好ましくは2日から4日目に同時投与される。よって一実施態様では、逐次的になる用語は、第1の成分抗CD20抗体又はMDM2阻害剤の投薬後7日以内、好ましくは第1の成分の投薬後4日以内を意味し;同時になる用語は同時を意味する。上記アフコシル化抗CD20抗体及びMDM2阻害剤の維持用量に関して同時投与なる用語は、治療サイクルが双方の薬物に適している場合、例えば毎週、該維持用量が同時に同時投与されうることを意味する。あるいは、MDM2阻害剤は、例えば1日から3日毎に投与され、上記アフコシル化抗体は毎週投与される。あるいは、維持用量が、1日以内か数日以内に、逐次的に同時投与される。抗体が、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医により求められる、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する各化合物又は組合せの量である治療的に有効な量又は単に有効量で患者に投与されることは自明である。上記抗CD20アフコシル化抗体及び上記MDM2阻害剤の同時投与の量及び同時投与のタイミングは、治療される患者のタイプ種、性、年齢、体重など及び症状及び治療される疾患又は症状の重篤度に依存する。上記アフコシル化抗CD20抗体及び上記MDM2阻害剤は、適切には1回で又は一連の治療で、例えば同じ日に又は後の日に、患者に同時投与される。投与が静脈内である場合、上記アフコシル化抗CD20抗体又は上記MDM2阻害剤に対する初期注入時間は、続く注入時間より長くてもよく、例えば初期注入が約90分で、以後の注入が約30分でもよい初期注入が十分に許容される場合。疾患のタイプと重篤度に応じて、約0.1mg/kgから50mg/kg例えば、0.1~20mg/kgの上記アフコシル化抗CD20抗体及び約1μg/kgから50mg/kg例えば、0.1~20mg/kgの上記MDM2阻害剤が、患者への同時投与の初期候補投薬量である。一実施態様では、上記アフコシル化抗CD20抗体好ましくはアフコシル化ヒト化BLy1抗体の好ましい投薬量は、約0.05mg/kgから約30mg/kgの範囲である。よって、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、10mg/kg、又は30mg/kg又はその任意の組合せの一又は複数の用量が患者に同時投与されうる。一実施態様では、上記MDM2阻害剤好ましくはa445ビス245ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン2オン;b1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジン;c24245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン1イルNNビスアセトアミド;又はd21245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペリジン4イルアセトアミドの好ましい投薬量は約0.05mg/kgから約30mg/kgの範囲である。よって、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、10mg/kg又は30mg/kg又はその任意の組合せの一又は複数の用量が患者に同時投与されうる。患者のタイプ種、性、年齢、体重などと症状、及びアフコシル化抗CD20抗体のタイプに応じて、上記アフコシル化抗体の投薬量及び投与スケジュールは上記MDM2阻害剤とは異なりうる。例えば、上記アフコシル化抗CD20抗体は、例えば一週間毎から3週間毎に投与され得、上記MDM2阻害剤は毎日又は2から10日毎に投与されうる。初期の高用量後に一又は複数の低用量をまた投与してもよい。一実施態様では、上記アフコシル化抗CD20抗体好ましくはアフコシル化ヒト化BLy1抗体の好ましい用量は、3から6週投薬サイクルの1、8、15日目に800から1600mg一実施態様では800から1200mg、ついで9回までの3から4週投与サイクルの1日目に400から1200mg一実施態様では800から1200mgの投薬量で投与される。一実施態様では、a445ビス245ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン2オン;b1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジン;c24245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン1イルNNビスアセトアミド;又はd21245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペリジン4イルアセトアミドの用量は、経口投与として一日一回又は一日おきに10mg/kgから70mg/kg、好ましくは20mg/kgから55mg/kgである。推奨される用量は、化学療法剤の更なる同時投与があるかどうかと化学療法剤のタイプに基づいて変わりうる。一実施態様では、医薬は、癌、好ましくはCD20発現癌に罹患している患者において転移又は更なる播種性転移を予防又は低減させるのに有用である。該医薬は、かかる患者の生存期間を増加させ、かかる患者の無増悪生存期間を増加させ、応答期間を増加させ、生存期間、無増悪生存期間、奏効率又は応答期間により測定される治療される患者の統計的に有意で臨床的に意味のある改善を生じせしめるのに有用である。好ましい実施態様では、医薬は患者群の奏効率を増加させるのに有用である。本発明の文脈において、更なる他の細胞傷害剤、化学療法剤又は抗癌剤、又はかかる薬剤の作用を亢進させる化合物例えばサイトカインが、癌のアフコシル化抗CD20抗体及びMDM2阻害剤の併用治療において使用されうる。かかる分子は、適切には、意図される目的に対して効果的な量で組み合わされて存在する。一実施態様では、上記アフコシル化抗CD20抗体及び上記MDM2阻害剤併用治療は、かかる更なる細胞傷害剤、化学療法剤又は抗癌剤、又はかかる薬剤の効果を亢進する化合物なしで使用される。このような薬剤は、例えば、アルキル化剤又はアルキル化作用を有する薬剤、例えばシクロホスファミドCTX;例えばシトキサン登録商標、クロランブシルCHL;例えばロイケラン登録商標、シスプラチンCisP;例えばプラチノール登録商標、ブスルファン例えばマイレラン登録商標、メルファラン、カルムスチンBCNU、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミンTEM、マイトマイシンC等;代謝拮抗物質、例えばメソトレキセートMTX、エトポシドVP16;例えばベペシド登録商標、6メルカプトプリン6MP、6チオグアニン6TG、シタラビンAraC、5フルオロウラシル5FU、カペシタビン例えばゼローダ登録商標、ダカルバジンDTIC等;抗生物質、例えばアクチノマイシンD、ドキソルビシンDXR;例えばアドリアマイシン登録商標、ダウノルビシンダウノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン等;アルカロイド、例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンVCR、ビンブラスチン等;及び他の抗腫瘍剤、例えばパクリタキセル例えばタキソール登録商標、及びパクリタキセル誘導体、細胞分裂阻害剤、グルココルチコイド、例えばデキサメタゾンDEX;例えばデカドロン登録商標及びコルチコステロイド、例えばプレドニゾン、ヌクレオシド酵素インヒビター、例えばヒドロキシ尿素、アミノ酸枯渇化酵素、例えばアスパラギナーゼ、ロイコボリン及び他の葉酸誘導体、及び類似の多様な抗腫瘍剤を含む。次の薬剤もまた更なる薬剤として使用することができる:アルニホスチン例えばエチヨル登録商標、ダクチノマイシン、メクロレタミンナイトロジェンマスタード、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロムスチンCCNU、ドキソルビシンリポ例えばドキシル登録商標、ゲムシタビン例えばジェムザール登録商標、ダウノルビシンリポ例えばダウノキソーム登録商標、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル例えばタキソテール登録商標、アルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT11イリノテカン、10ヒドロキシ7エチルカンプトテシンSN38、フロクスウリジン、フルダラビン、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンベータ、インターフェロンアルファ、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロランブシル。一実施態様では、アフコシル化抗CD20抗体及び上記MDM2阻害剤併用治療は、かかる更なる薬剤なしで、使用される。上述の細胞傷害及び抗癌剤並びに抗増殖性標的特異的抗癌薬、例えば化学療法レジメンにおけるプロテインキナーゼ阻害剤の使用は、一般に癌治療の技術分野で充分に特徴付けられており、ここでのその使用は、幾らかの調整を施して、耐性と効能をモニターし、また投与経路と投薬量を管理するための同じ考慮事項に属する。例えば細胞傷害剤の実際の投薬量は、組織培養法を使用して決定される患者の培養細胞応答に依存して変動しうる。一般に、投薬量は、更なる他の薬剤の非存在下で使用される量と比較して低減される。効果的な細胞傷害剤の典型的な投薬量は、製造者によって推奨される範囲であり得、インビトロ応答又は動物モデルにおける応答により示される場合、約1オーダー分までの濃度又は量を減少させることができる。よって、実際の投薬量は、医師の判断、患者の状態、及び初代培養悪性腫瘍細胞又は組織培養組織試料のインビトロ応答性、又は適切な動物モデルで観察される応答に基づく治療方法の効能に依存する。本発明の文脈では、CD20発現癌のアフコシル化抗CD20抗体及び上記MDM2阻害剤の併用治療に加えて、有効量の電離放射が照射され、及び/又は放射性医薬品が使用されうる。放射線源は、治療される患者に対して体外でも体内でもよい。放射線源が患者に対して体外である場合、治療は外部ビーム放射線療法EBRTとして知られている。放射線源が患者に対して体内である場合、治療は密封小線源治療法BTと呼ばれる。本発明の文脈で使用される放射性原子は、限定されないが、ラジウム、セシウム137、インジウム192、アメリシウム241、金198、コバルト57、銅67、テクネチウム99、ヨード123、ヨード131、及びインジウム111を含む群から選択されうる。また、かかる放射性同位体で抗体を標識することもできる。一実施態様では、アフコシル化抗CD20抗体及び上記MDM2阻害剤の併用治療は、かかる電離放射線なしで使用される。放射線療法は、切除不能な又は手術不可能な腫瘍及び/又は腫瘍転移を抑制するための標準的な治療法である。改善された結果は、放射線療法を化学療法と組合せると得られる。放射線療法は、標的領域に送達される高線量の放射線が、腫瘍組織と正常組織の両方の生殖細胞死を生じるという原理に基づく。放射線量レジメンは、一般に放射線吸収線量Gy、時間及び分割で定義され、腫腸学者により注意深く定められなければならない。患者が受ける放射線被爆量は様々な考慮事項に依存するが、2つの最も重要なことは、体の他の重要な構造もしくは臓器に対する腫瘍の位置と、腫瘍が広がっている度合いである。放射線療法を受けている患者の典型的な治療過程は、1~6週間で、患者に投与される総線量が10~80Gyで、1日の割合が約1.8~2.0Gyで、週に5日間という治療スケジュールである。この発明の好適な実施態様では、ヒト患者の腫瘍が本発明の併用治療と放射線で治療される場合に相乗作用がある。換言すれば、本発明の組合せを含む薬剤による腫瘍増殖の阻害は、放射線と組合せ、場合によっては更なる化学療法又は抗癌剤を組合せられると、亢進される。アジュバント放射線療法のパラメータは、例えば国際公開第99/60023号に含まれている。アフコシル化抗CD20抗体は、既知の方法に従って、例えばボーラスとして静脈内投与により、又は一定時間かけての連続的注入により、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液内、又はくも膜下経路で、患者に投与される。一実施態様では、抗体の投与は静脈内又は皮下である。MDM2阻害剤は、既知の方法に従って、ボーラスとして静脈内投与により、又は一定時間かけての連続的注入により、経口、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液内、又はくも膜下経路で、患者に投与される。一実施態様では、抗体の投与は静脈内又は経口である。ここで使用される場合、薬学的に許容可能な担体は、溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤、及び薬剤投与に適合する他の材料や化合物を含む医薬の投与に適合性のある任意かつ全ての物質を含むことが意図される。任意の媒体又は薬剤が活性化合物と非適合性である場合以外は、本発明の組成物におけるその使用が考えられる。補充の活性化合物もまた組成物中に導入することができる。薬学的組成物薬学的組成物は、この発明に係る抗CD20抗体及び/又はMDM2阻害剤を、薬学的に許容可能な無機又は有機担体とプロセシングすることによって得ることができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのかかる担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセルの場合、通常は担体は必要とされない。溶液及びシロップの製造のための適切な担体は例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐薬に対して適切な担体は例えば天然又は硬化油、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。薬学的組成物は更に保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、バッファー、マスキング剤又は抗酸化剤を含みうる。それらはまた更に他の治療的に価値のある物質を含みうる。本発明の一実施態様では、組成物は、癌、特にCD20発現癌好ましくはリンパ腫又はリンパ性白血病、例えばB細胞非ホジキンリンパ腫NHLの治療に使用するために、フコース量が60以下であるアフコシル化抗CD20抗体好ましくは、上記アフコシル化されたヒト化BLy1抗体と上記MDM2阻害剤の双方を含有する。上記薬学的組成物は一又は複数の薬学的に許容可能な担体を更に含有しうる。本発明は、iフコースの量が60以下である第一有効量のアフコシル化抗CD20抗体好ましくはアフコシル化ヒト化BLy1抗体と、ii第二有効量のMDM2阻害剤を含有する、特に癌の治療に使用するための、薬学的組成物を更に提供する。かかる組成物は場合によっては薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤を含有する。本発明に従って使用されるアフコシル化抗CD20抗体単独の薬学的組成物は、所望の純度を有する抗体を任意成分の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は安定剤と混合することによりRemingtonsPharmaceuticalSciences16版OsolA、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、貯蔵のために調製される。許容可能な担体、賦形剤、又は安定剤は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントにとって非毒性であり、ホスフェート、シトレート、及び他の有機酸等のバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存料例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3ペンタノール;及びmクレゾール;低分子量約10残基未満ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;キレート剤、例えばEDTA;糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属錯体例えば、Znタンパク質錯体;及び/又は非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN商標、PLURONICS商標又はポリエチレングリコールPEGを含む。抗体MDM2阻害剤の薬学的組成物はアフコシル化抗CD20抗体に対して上述したものと同様としうる。小分子MDM2阻害剤の薬学的組成物は、経口、経鼻、局所的バッカル及び舌下を含む、直腸、膣及び/又は非経口投与に適したものを含む。組成物は、単位剤形で簡便に提供されてもよく、薬学の分野において良く知られた何れかの方法によって調製されうる。単一剤形を作るために担体材料と組み合わせうる活性成分の量は、治療されるホスト、並びに特定の投与様式によって変わりうる。単一剤形をを作るために担体材料と組み合わされる活性成分の量は一般に、治療効果を生じる式Iの化合物の量であろう。一般に、100パーセントの内、この量は、約1パーセントから約99パーセントの活性成分、好ましくは約5パーセントから約70パーセント、最も好ましくは約10パーセントから約30パーセントの範囲となろう。これらの組成物を調製する方法は、HDM2阻害剤を担体と、また場合によっては一又は複数の補助成分と混合する工程を含む。一般に、HDM2阻害剤の薬学的組成物は、本HDM2阻害剤を均一にまた密に、液体担体、又は微粉化された固形担体、又はその両方と混合し、ついで必要であれば生成物を成形することによって調製される。経口投与に適した組成物は、カプセル、カシェー、サシェ、丸薬、錠剤、トローチ剤風味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガントを使用する、粉剤、顆粒剤の形態で、又は水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は水中油又は油中水液体エマルションとして、又はエリキシル剤又はシロップとして、又はトローチ不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用するとして、及び/又は口腔洗浄薬として等が可能であり、各々は、活性成分として、予め定まった量の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまたボーラス、舐剤又はペーストとして投与されてもよい。本発明の更なる一実施態様では、アフコシル化抗CD20抗体及びMDM2阻害剤は2つの別々の薬学的組成物に製剤化される。活性成分はまた例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル及びポリメチルメタクリレートマイクロカプセルを、コロイド薬剤送達系例えばリポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル又はマクロエマルジョンで、例えばコアセルベーション法又は界面重合により調製されるマイクロカプセルに捕捉させることもできる。かかる技術は、RemingtonsPharmaceuticalSciences16版OsolA編に開示されている。徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例は、抗体を含む固形親水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、該マトリックスは、成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル例えばポリ2ヒドロキシエチルメタクリレート、又はポリビニルアルコール、ポリラクチド米国特許第3773919号、Lグルタミン酸ガンマエチルLグルタメート共重合体、非分解性エチレン酢酸ビニル、分解性乳酸グリコール酸共重合体、例えばLUPRONDEPOT商標乳酸グリコール酸共重合体と酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア、及びポリD3ヒドロキシ酪酸を含む。インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜による濾過によって直ぐに達成される。一実施態様は、Asn297におけるオリゴ糖糖の全量の60以下のフコース量のアフコシル化されたヒト化BLy1抗体と、a445ビス245ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン2オン;b1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジン;c24245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン1イルNNビスアセトアミド;又はd21245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペリジン4イルアセトアミドを含有する癌の治療のための組成物である。本発明は、iフコースの量が60以下である第一有効量のアフコシル化抗CD20抗体好ましくはアフコシル化ヒト化BLy1抗体と、ii第二有効量のMDM2阻害剤を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法を更に提供する。一実施態様では、フコース量は40から60である。好ましくは、上記癌はCD20発現癌である。好ましくは、上記CD20発現癌はリンパ腫又はリンパ性白血病である。好ましくは、上記アフコシル化抗CD20抗体はII型抗CD20抗体である。好ましくは、上記抗体はヒト化BLy1抗体である。好ましくは、上記MDM2阻害剤は、a445ビス245ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン2オン;b1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジン;c24245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン1イルNNビスアセトアミド;又はd21245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペリジン4イルアセトアミドからなる群から選択される。好ましくは、上記アフコシル化抗CD20抗体はヒト化BLy1抗体であり、上記MDM2阻害剤はa445ビス245ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン2オン;b1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジン;c24245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン1イルNNビスアセトアミド;又はd21245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペリジン4イルアセトアミドからなる群から選択され、上記癌はCD20発現癌、好ましくはリンパ腫又はリンパ性白血病である。ここで使用される場合、患者なる用語は、好ましくは、何らかの目的でアフコシル化抗CD20抗体による治療を必要とするヒト例えばCD20発現癌に罹患している患者、より好ましくは、癌、又は前癌症状又は病態の処置を要するヒトを意味する。しかしながら、患者という用語は、また非ヒト動物、好ましくは哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ及び非ヒト霊長類をとりわけ指す場合もある。本発明は、癌の治療に使用するためにフコース量が60以下のアフコシル化抗CD20抗体とMDM2阻害剤とを更に含む。好ましくは、上記アフコシル化抗CD20抗体はヒト化BLy1抗体である。好ましくは、上記MDM2阻害剤は、a445ビス245ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン2オン;b1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジン;c24245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン1イルNNビスアセトアミド;又はd21245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペリジン4イルアセトアミドからなる群から選択される。好ましくは、上記アフコシル化抗CD20抗体はヒト化BLy1抗体であり、上記MDM2阻害剤はa445ビス245ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン2オン;b1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジン;c24245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン1イルNNビスアセトアミド;又はd21245ビス45ジメチル45ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペリジン4イルアセトアミドからなる群から選択され、上記癌はCD20発現癌、好ましくはリンパ腫又はリンパ性白血病である。次の実施例と図は本発明の理解を助けるために提供されるもので、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲に記載される。本発明の精神から逸脱することなく、記載された手順に変更をなすことができることが理解される。配列リスト配列番号1:マウスモノクローナル抗CD20抗体BLy1の重鎖の可変領域VHのアミノ酸配列。配列番号2:マウスモノクローナル抗CD20抗体BLy1の軽鎖の可変領域VLのアミノ酸配列。配列番号3-19:ヒト化BLy1抗体BHH2からBHH9、BHL8、及びBHL10からBHL17の重鎖の可変領域VHのアミノ酸配列。配列番号20:ヒト化BLy1抗体BKV1の軽鎖の可変領域VLのアミノ酸配列。実施例1:アフコシル化抗CD20抗体のMDM2阻害剤との併用処置中のCLL細胞における直接の細胞死/アポトーシス誘導試験化合物:-GA101:=アフコシル化II型抗CD20抗体BHH6BKV1GE=ヒト化BLy1,糖操作BHH6BKV1,国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号を参照-ヌトリン,ヌトリン3とも呼ばれる:=445ビス245ジヒドロイミダゾール1カルボニルピペラジン2オン患者サンプルCLL患者NCI-WGガイドラインに従って診断されたから末梢血を採取した。末梢血単核細胞PBMCを密度勾配遠心法PharmaciaBiotechRoosendaalオランダにより単離し、直ぐに使用するか液体窒素で保存した。全インビトロ実験中、細胞は培地10の熱失活ウシ胎仔血清FCS、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのゲンタマイシン及び0.00036のβ-メルカプトエタノールを補填したIscove改変ダルベッコ培地に維持した。全てのサンプルはフローサイトメトリーによって評価して少なくとも90のCD5/CD19細胞を含んでいた。患者サンプルのp53機能障害を、先に記載されているように32、p53標的遺伝子誘導のマルチプレックス定量と組み合わせて細胞遺伝学Del17p13を用いて評価した。研究は施設内治験審査委員会によって承認され、1975年1983年改訂のヘルシンキ宣言に従って実施した。CLL細胞のインビトロでのCD40リガンド刺激CLL患者からのPBMC>90のCD5CD19細胞を、先に記載されたようにして5、CD40リガンドCD40LトランスフェクトNIH3T33T40L細胞で刺激した。簡潔に述べると、5106のCLL細胞/ウェルを、照射した30GyCD40LトランスフェクトNIH3T3細胞をコートした6ウェルプレートに加えた。非トランスフェクト3T3細胞をネガティブコントロールとして使用した。3日後、CLL細胞を線維芽細胞層から静かに取り除き、更なる実験に使用した。直接の細胞死/アポトーシスの誘導と分析直接の細胞死/アポトーシスの誘導に対して、3T3又は3T40L刺激CLL細胞1.5106/mlの濃度を標記の抗CD20mAbs10μg/mlと共にインキュベートした。架橋GAHヤギ抗ヒト抗体XLと標記50μg/mlを、CD20mAbsmの30分後に加えた。併用実験では、細胞を5及び10μMのGA101及びヌトリンと共に48時間インキュベートした。直接の細胞死/アポトーシスを、製造者の推奨に従ってMitoTrackerオレンジMolecularprobesLeidenオランダを用いてミトコンドリア膜電位を評価するか又は過去に記載されたように34アネキシンV/PI染色によって分析した。アポトーシス細胞パーセントは次のようにして計算した:100-annV-/PI-生存細胞。ある実験では、データを基底アポトーシスの不均一なレベルのため特定の細胞死として表し、これを、刺激細胞中の細胞死-培地コントロール中の細胞死と、定義した。結果:GA101とMDM2阻害剤ヌトリンの併用処置による薬剤耐性CLL細胞における相加的細胞死誘導。我々は、変異n=7及び非変異n=5IgVH遺伝子を持つCD40刺激CLL細胞及びp53機能障害CLL細胞n=3においてGA101のMDM2阻害剤ヌトリンとの併用処置の効果を試験した。CD40刺激CLL細胞を異なった濃度のヌトリン単独又はGA101もしくはGXLと組み合わせてインキュベートした。48時間後に細胞死を、フローサイトメトリーによりmitoTrackerシグナルを測定することにより分析した。平均化した結果を細胞死パーセント平均±SEMとして提示する。.01<p<.05、.001<p<.01、p<.001M=変異、UM=未変異、p53d=p53機能障害。黒色バーはコントロール、白色バーは低濃度、灰色バーは高濃度ヌトリン5及び10μMを示している。結果を図1に示す。実施例2:アフコシル化抗CD20抗体のMDM2阻害剤との併用処置のインビボ抗腫瘍効果実験手順II型抗CD20抗体BHH6BKV1GEのMDM2阻害剤1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジンとの併用処置の抗腫瘍活性試験剤-GA101:=アフコシル化II型抗CD20抗体BHH6BKV1GE=ヒト化BLy1,糖操作BHH6BKV1、国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号を参照がグリクアートSchlierenスイスから原液c=9.4mg/mlとして提供された。抗体バッファーはヒスチジン、トレハロース及びポリソルベート20を含んでいた。抗体溶液は注射前に原液からPBSに適当に希釈した。-MDM2阻害剤1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジンがホフマンラロシュ社Nutley米国から提供された。細胞株及び培養条件ヒトZ138マントル細胞リンパ腫細胞株を、8のCO2の水飽和雰囲気中、37°Cで10のウシ胎仔血清PAALaboratoriesオーストリア及び2mMのL-グルタミンを補填したDMEMにおいて常套的に培養する。細胞にマトリゲルを同時注入した。動物雌SCIDベージュマウス;到着時7週齢から購入を、委員会のガイドラインに従って12時間明所/12時間暗所の毎日のサイクルを伴う特定病原体除去条件下に維持した。実験研究プロトコルはレビューされ地方自治体によって承認された。到着後、動物は新しい環境に慣れさせ、また観察のために、動物設備の検疫部に維持した。連続的な健康モニタリングは規則的な規準で実施した。食餌ProvimiKliba3337と水酸性化pH2.5-3を適宜与えた。モニタリング動物は臨床的徴候と副作用の検出について毎日管理した。実験全体を通じてのモニタリングでは、動物の体重を毎週2回記録し、腫瘍体積をステージング後にノギスで測定した。動物の処置動物の処置は腫瘍細胞接種から17日後の無作為化した日に開始した。ヒト化II型抗CD20抗体BHH6BKV1GE=GA101又はリツキシマブを、それぞれ0.5mg/kg又は1mg/kgの用量で3週間の間毎週一回q7dでi.p.単剤として投与した。対応するビヒクルを同じ日に投与した。MDM2阻害剤4S5R1445ビス242エトキシフェニル45ジメチル45ジヒドロ1Hイミダゾール1イルカルボニル43プロピルピペラジン=ヌトリン,図2及び3を参照を75mg/kg又は150mg/kgの用量で18日にわたって週に3回、一日1回p.o.投与した。IVでの腫瘍増殖阻害研究結果は図2及び図3を参照のこと腫瘍細胞接種から35日目に、コントロール群に比較して、それぞれ75mg/kg図2又は150mg/kg図3のリツキシマブ、抗CD20抗体B-HH6-B-KV1GE又はMDM2阻害剤を与えた動物において44、59、35又は78の腫瘍増殖阻害があった。75mg/kg図2又は150mg/kg図3のMDM2阻害剤とのリツキシマブの併用はそれぞれ79又は101の腫瘍増殖阻害を生じた。75mg/kg図2又は150mg/kg図3のMDM2阻害剤との抗CD20抗体B-HH6-B-KV1GEの併用はそれぞれ87又は106の腫瘍増殖阻害を生じた。"