式I:式中、R1はH、ハロゲン、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C1-C8-ハロアルコキシ、C3-C15-炭素環基、ニトロ、シアノ、C6-C15員芳香族炭素環基またはC6-C15員芳香族炭素環基で置換されているC1-C8-アルキルであり;R2、R3、R4およびR5は各々独立してHおよびC1-C6アルキルから選択され;R6、R7、R8およびR9は各々独立してH、SO2R16、場合により1個以上のZ基で置換されていてよいアリール、場合により1個以上のZ基で置換されていてよいC3-C10炭素環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよいC3-C14ヘテロ環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよいアリール基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよいC3-C10炭素環基または場合により1個以上のZ基で置換されていてよいC3-C14ヘテロ環基で場合により置換されていてよいC1-C8アルキルから選択され;R10は式2:により表され、ここで、アルキレン基は場合により1個以上のZ基で置換されていてよく;Bは場合により1個以上のZ基で置換されていてよいアリールであり;Xは結合、-NR15-、-NR15-、--、-NR15C-、-CNR15-、-NR15CNR17-、-NR15CO-、-NR15-、CO、OC、C、OおよびSから選択され;R11a、R11b、R11c、R12a、R12bおよびR12cは各々独立してHおよびC1-C6アルキルから選択されるか;またはR11aおよびR12aは、それらが結合している炭素原子と一体となって3~8員シクロアルキル基を形成するか;またはR11bおよびR12bは、それらが結合している炭素原子と一体となって3~8員シクロアルキル基を形成するか;またはR11cおよびR12cは、それらが結合している炭素原子と一体となって3~8員シクロアルキル基を形成し;R13は-CNR22R23、-COR23および-NR23CR22から選択され;R15およびR17は各々独立してHおよびC1-C6アルキルから選択され;R16はC1-C8アルキル、アリールおよび3~14員ヘテロ環基から選択され;Zは独立して-OH、アリール、-O-アリール、C7-C14アラルキル、-O-C7-C14アラルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NR19R21、-NR19R21、-R20、-NR19CR20、-CNR19R20、-NR19CNR20R18、-NR19COR20、-NR19R21、COR19、-CR19、SR19、-OR19、オキソ、CN、NO2およびハロゲンから選択され、ここで、該アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基およびアリール基は、各々、場合によりOH、ハロゲン、C1-C4ハロアルキルおよびC1-C4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R18、R20およびR22は各々独立してHおよびC1-C6アルキルから選択され;R19、R21およびR23は各々独立してH、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-アリール、場合によりハロゲン、オキソ、C1-C6アルキルおよび-CC1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい-3~14員ヘテロ環基、場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい--O-アリールおよび場合によりハロゲン、C1-C6アルキルおよび-CC1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい-O-3~14員ヘテロ環基から選択され、ここで、該アルキル基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-CNH2、-CNHC1-C6アルキルまたは-CN2の1個以上で置換されていてよく;またはR19およびR20は、それらが結合している窒素原子と一体となって5~10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりOH、ハロゲン、アリール、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~10員ヘテロ環基、-S2-アリール、-S2-C1-C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシおよびCOC1-C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されていてよく;またはR19およびR21は、それらが結合している窒素原子と一体となって5~10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりOH、ハロゲン、アリール、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~10員ヘテロ環基、-S2-アリール、-S2-C1-C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシおよび-COC1-C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されていてよく;またはR18およびR20は、それらが結合している窒素原子と一体となって5~10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりOH、ハロゲン、アリール、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~10員ヘテロ環基、-S2-アリール、-S2-C1-C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシおよび-COC1-C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されていてよく;またはR22およびR23は、それらが結合している原子と一体となって5~10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合により1個以上のZ基で置換されていてよく;mは0、1、2または3であり;nは0、1、2または3であり;pは0、1、2または3であり;ここで、m、nまたはpの少なくとも1個は0ではない。の化合物またはその薬学的に許容される塩。R1がハロゲンであり;R2、R3、R4およびR5がHであり;R6、R7、R8およびR9がHである、請求項1に記載の化合物。Bが場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。Xが-NR15-、-NR15CNR17-およびOから選択される、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。R11a、R11b、R11c、R12a、R12bおよびR12cが各々独立してHおよびC1-C3アルキルから選択されるか;またはR11aおよびR12aがそれらが結合している炭素原子と一体となって3員、4員または5員シクロアルキル基を形成するか;またはR11bおよびR12bがそれらが結合している炭素原子と一体となって3員、4員または5員シクロアルキル基を形成するか;またはR11cおよびR12cがそれらが結合している炭素原子と一体となって3員、4員または5員シクロアルキル基を形成する、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。m、nおよびpの合計が1、2または3である、請求項1~5のいずれかに記載の化合物。R13が-CNR22R23および-COR23から選択され;ここでR22がHおよびC1-C3アルキルから選択され;R23がH、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-アリール、場合によりハロゲン、オキソ、C1-C6アルキルおよびCC1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい-3~14員ヘテロ環基、場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-O-アリールおよび場合によりハロゲン、C1-C6アルキルおよびCC1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい-O-3~14員ヘテロ環基から選択され;ここで、該アルキル基が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、CNH2、CNHC1-C6アルキルまたはCN2の1個以上で置換されていてよく;またはR22およびR23が、それらが結合している窒素と一体となって5~7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基が、N、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクロアルキル基が場合により1個以上のZ基で置換されていてよい、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。式Ia式中、R10は請求項1~7のいずれかに定義したとおりである。の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1~7のいずれかに記載の化合物。次のものから選択される、請求項1に記載の化合物:3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸-メチル-カルバモイル-メチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル;3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジメチルカルバモイルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸tert-ブトキシカルボニルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ベンジルオキシカルボニルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジエチルカルバモイルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチルエステル;2-クロロ-4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル;3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸2-オキソ-2--エチルエステル;2-クロロ-4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸2--エチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチルエステル;1--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-メチル-シクロブタンカルボン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル;3-3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-フェニル-ウレイド-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル;および1--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-メチル-シクロブタンカルボン酸2-オキソ-2--エチルエステル;またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。請求項1~9のいずれかに記載の化合物および1種以上の薬学的に許容される添加物、希釈剤および/または担体を含む、医薬組成物。1種以上の他の治療剤と組み合わせた、請求項10に記載の医薬組成物。医薬として使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の処置または予防に使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の予防または処置用医薬の製造のための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物の使用。処置を必要とする患者に有効量の請求項1~9のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の予防または処置方法。次の実施例を参照して、好ましい態様の化合物を、ここに記載の方法を使用してまたは当業者に知られた他の方法を使用して合成する。好ましい態様に従う有機化合物は互変異性の現象を示し得ることは当然である。本明細書内の化学構造式は可能な互変異性体形態の一つのみしか表せないが、好ましい態様は記載した構造のあらゆる互変異性体形態を包含することは当然である。本発明は説明目的でここに明示する態様に限定されず、上記開示の範囲内に入る全ての形態を包含すると解釈すべきである。一般的条件:マススペクトルをエレクトロスプレーイオン化を使用するLCMSシステムで行った。これらはAgilent1100HPLCMicroMassPlatform質量分析計組み合わせまたはAgilent1200HPLCAgilent6130Quadropole質量分析計組み合わせまたはWatersAcquityUPLCとSQD質量分析計であった。MHはモノアイソトピック分子量を言う。NMRスペクトルを、ICONNMRを使用するオープンアクセスBrukerAVANCE400NMR分光計で行った。スペクトルを298Kで測定し、溶媒ピークを使用して参照した。いくつかのプロトンは、その交換可能な共鳴の極めてブロードな性質のために、直接観察されなかった。次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏度で示す。特に断らない限り、全ての蒸発は減圧下に行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、微量分析および分光学的特徴付け、例えば、MS、IR、NMRにより確認する。略語は当分野で慣用のものである。定義しない限り、用語は、その一般的に認められている意味を有する。次の実施例を参照して、好ましい態様の化合物を、ここに記載の方法を使用してまたは当業者に知られた他の方法を使用して合成した。好ましい態様の種々の出発物質、中間体および化合物を、適宜、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーのような慣用法を使用して単離および精製してよい。特記しない限り、全ての出発物質は商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。塩類は既知塩形成法により化合物から製造してよい。好ましい態様に従う有機化合物は互変異性の現象を示し得ることは当然である。本明細書内の化学構造式は可能な互変異性体形態の一つのみしか表せないが、好ましい態様は記載した構造のあらゆる互変異性体形態を包含することは当然である。特記しない限り、分析的HPLC条件は次のとおりである:本発明の実施例化合物は次のものを含む:最終化合物の製造実施例103--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルコハク酸塩工程1:3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル表題化合物を方法AまたはBのいずれかにより製造し得る。方法A:撹拌中の3--安息香酸のDMF溶液に、RTで35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸138-トリアザ-スピロ45デク--イリデン-アミドヒドロクロライド、N-メチルモルホリンを添加した。反応混合物をRTで10分間撹拌し、HATUで一度に処理した。混合物をRTでさらに10分間撹拌し、氷-水添加により反応停止させた。得られた固体を濾過により回収し、DCMに溶解した。溶液を水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、粗製の橙色油状物を得た。DCM/iPAで溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物をヘキサフルオロリン酸塩として得た;LCMSRt372mins7215MH方法10minLCv0031HNMRδ852835788777772765672473380361343317309304253178169156138084078方法B:撹拌中の3--安息香酸のTHF溶液に、水、N-メチルモルホリンおよびHOBt水和物を連続的に添加した。内部温度を≦20°Cに維持した。35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸138-トリアザ-スピロ45デク--イリデン-アミドヒドロクロライドを添加し、透明溶液が形成されるまで撹拌した。EDCIHClを添加し、反応物をRTで24時間撹拌した。2-MeTHFおよび2Na2CO3水溶液を反応混合物に添加した。層を分離し、水相をさらに2-MeTHFで洗浄した。併せた有機層を2Na2CO3水溶液および水で洗浄した。アセトニトリルを添加し、溶液を30°Cで70mlの容積となるまで濃縮した。アセトニトリルを添加し、溶液を再び30°Cで150mlの容積となるまで濃縮した。溶液を50°Cに加熱し、マレイン酸を得られた溶液に添加した。灰白色沈殿が直ぐに形成され、温度を1時間かけてRTに冷却した。固体を濾過により回収して、3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルをマレイン酸塩として得た;DCMおよび2Na2CO3水溶液を添加し、固体が十分に溶解するまで撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。LCMS7221MH方法1HNMRδ912757788777770768705650695620473381339361331343315311304251179169151143084078工程2:3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルコハク酸塩表題化合物を方法CまたはDのいずれかにより製造し得る。方法C:コハク酸を3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルのアセトニトリルおよび水溶液に50°Cで添加した。得られた透明溶液をRTに30分間かけて冷却した。~30°Cの内部温度で結晶化が始まった。得られたスラリーをRTで16時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、フィルターケーキをアセトニトリル/水で洗浄し、50°Cで真空下に乾燥させて、表題化合物を得た;方法D:コハク酸およびアセトンを含む混合物を45°Cで透明溶液が形成されるまで加熱し、濾過した。第二の反応容器において、3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルおよびアセトンを45°Cで透明溶液が形成されるまで加熱し、濾過した。コハク酸のアセトン溶液を45°Cで1時間加熱し、3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルのアセトン溶液の一部と10分間反応させた。得られた混合物を3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルの種晶のアセトン懸濁液で処理し、45°Cで30分間撹拌した。残った3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルのアセトン溶液を5時間かけて混合物に添加し、加熱を45°Cで1時間続けた。懸濁液を25°Cに1時間かけて冷却し、さらに1時間撹拌した。懸濁液をガラスフリットで濾過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄した。フィルターケーキを50°Cで乾燥させて、表題化合物を得た;HPLCRt402min方法ii1HNMRδ787778769768685473384320317309304253239180170155137085078;融点Tm149°C。次の表中の実施例化合物は、実施例10に準じる方法により、3--安息香酸を適当な中間体に置き換えて製造した。実施例204--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル表題化合物を方法AまたはBのいずれかにより製造し得る:方法A:4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸tert-ブチルエステルの2-MeTHF/水懸濁液に、NaOHを少しずつ添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。水を添加し、2-MeTHFを真空で除去した。THF、NaOHを添加した。反応混合物をRTで一夜撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、残った水相をMTBEで洗浄した。DMFを添加し、RTで4NHClによりpHを7に調節した。PhMe共沸蒸留を3回行った。NaHCO3および2-クロロ-NN-ジプロピル-アセトアミドを残った溶液に添加し、得られた反応混合物を60°Cで一夜加熱した。混合物をDCMおよび水に分配した。有機相を水/飽和NaHCO3水溶液、水で洗浄し、~20mlの容積まで真空で濃縮した。5mlのDCM溶液を、RTで撹拌しながら酢酸イソプロピルに添加した。DCMを真空で除去した。この工程をDCM溶液を全て添加するまで繰り返した。得られた懸濁液を濾過して、粗製の4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルを灰白色固体として得た。固体をiPrOHに懸濁し、60°Cで3時間加熱した。白色懸濁液が形成され、RTに冷却し、固体濾過により回収し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た;1HNMRδ842836715686672488481362340356337338318312274259167154154145085080LCMSRt508mins6723MH方法方法B:工程1:4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸tert-ブチルエステルを14-ジオキサン中でスラリー化し、1時間撹拌した。ジオキサン中4NHClを15分間かけて滴下し、反応混合物を一夜撹拌した。得られた黄色固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を新鮮ジエチルエーテルでスラリー化し、30分間音波処理した。得られた固体を濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題生成物を一塩酸塩、二ジオキサン溶媒和物として得た;LCMSRt079mins5313および5333MH方法2minLCv003。工程2:4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル:4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸のDMF溶液を2-クロロ-NN-ジプロピル-アセトアミドおよび炭酸水素ナトリウムで処理した。反応混合物を70°Cで7日間加熱した。反応物をRTに冷却し、水で希釈した。白色沈殿が形成し、それをEtOAcおよびDCMで抽出した。有機抽出物を併せ、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。0~20EtOH/DCM勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、黄色油性固体を得て、それをDCMに溶解し、2μMシリンジフィルターで濾過した。溶液を真空で1mlまで濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。得られた白色沈殿を濾過により回収し、真空で50°Cで一夜乾燥させて、表題化合物を得た;1HNMRδ910794843836715696645686672488481362337338319314274259167154154145085080LCMSRt445mins6725MH方法10minLCv003。実施例214--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸tert-ブトキシカルボニルメチルエステル表題化合物を4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルに準じる方法により、2-クロロ-NN-ジプロピル-アセトアミドをブロモ酢酸t-ブチルに置き換えて製造した;1HNMRδ8458377166856866483464361358339338330275259160142LCMSRt427mins6453MH方法10minLCv002。次の表中の実施例化合物は、実施例20に準じる方法により、4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸および適当な中間体から製造した。実施例302-クロロ-4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル工程1:2-クロロ-4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸tert-ブチルエステル撹拌中の3--プロピオン酸のDMF溶液を、RTでHATU、N-メチルモルホリン、35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸138-トリアザ-スピロ45デク--イリデン-アミドで処理した。得られた混合物をRTで1時間撹拌し、水で希釈した。得られた固体を濾過により回収し、水で濯いだ。0~77NアンモニアのMeOH/DCM溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た;1HNMRδ853734714690687474365357343337275262162143。LCMSRt130mins6214MH方法2minLCv002。工程2:2-クロロ-4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸2-クロロ-4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸tert-ブチルエステルを14-ジオキサンに懸濁し、ジオキサン中4NHClで処理した。反応混合物をRTで24時間撹拌し、濾過した。固体をイソヘキサンで洗浄して、表題化合物を塩酸塩として得た;1HNMRδ1100939907746734714692489383375370330316275264178LCMSRt110mins5653MH方法2minLCv002。工程3:2-クロロ-4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル2-クロロ-4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸のDMF溶液を2-クロロ-NN-ジプロピル-アセトアミド、炭酸水素ナトリウムで処理し、得られた懸濁液を60°Cで一夜加熱した。水を反応混合物に添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。DCM中0~22Nアンモニアのエタノール溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、続いて、MeCN/水で溶出するC18逆相クロマトグラフィーでさらに精製して、表題生成物を得た;1HNMRδ843836734714702671495489367353339319313275262165141085080LCMSRt411mins7065MH方法10minLCv003。実施例43--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸2-オキソ-2--エチルエステル工程1:3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸tert-ブチルエステル表題化合物を3--安息香酸および35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸138-トリアザ-スピロ45デク--イリデン-アミドヒドロクロライドから、実施例1に準じる方法で製造した;LCMSRt093mins6363MH方法2minLCv003。工程2:3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸tert-ブチルエステルのジオキサン中4NHCl溶液を16時間、RTで撹拌した。イソヘキサンを反応混合物に添加し、得られた懸濁液を1時間、RTで音波処理した。溶媒を傾捨し、固体をイソヘキサンで洗浄した。得られた薄黄色結晶を真空下、45°Cで36時間乾燥させて、表題化合物を得た;LCMSRt080mins5800MH方法2minLCv003。工程3:3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸2-オキソ-2--エチルエステル撹拌中の3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸およびNN-ジイソプロピルエチルアミンのDMF溶液に、HATUを添加した。溶液をRTで15分間撹拌し、その後2-ヒドロキシ-1-ピロリジン-1-イルエタノンのDMFを添加した。得られた溶液をRTで6日間撹拌し、その後水に注いだ。白色沈殿が形成し、それを濾過により回収し、イソヘキサンで洗浄し、MeCN/水/01TFAで溶出するC18逆相クロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た;1HNMRδ1103937902792729724712696495390366341335307220161LCMSRt091mins7590MH方法2minLCv003。実施例412-クロロ-4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸2--エチルエステル表題化合物を実施例40の方法に準じ、3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸を2-クロロ-4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸に置き換え、2-ヒドロキシ-1-ピロリジン-1-イルエタノンを1-ピペリジン-2-オンに置き換えて製造した;1HNMRδ11193490675569484422395341329277264259221188159LCMSRt091mins6904MH方法2minLCv003。実施例424--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチルエステル表題化合物を実施例40の方法に準じ、3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸を4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸に置き換え、2-ヒドロキシ-1-ピロリジン-1-イルエタノンを2-ヒドロキシ-1-モルホリン-4-イル-エタノンに置き換えて製造した;1HNMRδ840715687672493482363356342340274259159LCMSRt310mins6584MH方法10minLCv002。実施例501--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-メチル-シクロブタンカルボン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル工程1:1--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-メチル-シクロブタンカルボン酸tert-ブチルエステル3--スルファモイル-安息香酸のDMF溶液をN-メチルモルホリンおよびHATU、35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸138-トリアザ-スピロ45デク--イリデン-アミドで処理した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、EtOAcおよび水に分配した。有機部分を分離し、05M157-トリアザビシクロ440デク-5-エン水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた油状物を5~8MeOHのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;LCMSRt103mins6764MH方法2minLCv003。工程2:1--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-メチル-シクロブタンカルボン酸1--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-メチル-シクロブタンカルボン酸tert-ブチルエステルのジオキサン中4NHClの懸濁液をRTで1時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcに分配し、2NNaOHの添加により水性部分のpHを14に調節した。塩基性水溶液をEtOAcで洗浄し、真空で濃縮した。乾燥残渣を水でスラリー化し、2NHClの滴下によりpHを6に調節した。得られた固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、50°Cで乾燥させて、表題生成物を得た;LCMSRt229mins6203MH方法10minLCv003。工程3:1--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-メチル-シクロブタンカルボン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル1--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-メチル-シクロブタンカルボン酸のDMF溶液を50°Cで予め活性化したモレキュラーシーブと30分間撹拌した。2-クロロ-NN-ジプロピルアセトアミド、重炭酸ナトリウムおよびNaIを添加し、撹拌を50°Cで続けた。35時間後、混合物をRTに冷却し、モレキュラーシーブを除去した。混合物を水に注ぎ、得られた白色懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。固体をDCMに溶解し、ジエチルエーテルを添加して、白色沈殿を得て、それを濾過により回収し、真空下で一夜乾燥させて、表題生成物を得た;1HNMRδ930774788779769766711667684661476382329344318314315231195181183165154145086080LCMSRt362mins7617MH方法10minLCv003。実施例513-3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-フェニル-ウレイド-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル工程1:3-3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-フェニル-ウレイド-プロピオン酸エチルエステル表題化合物を3-3--ウレイド-安息香酸および35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸138-トリアザ-スピロ45デク--イリデン-アミドヒドロクロライドから、実施例1に準じる方法を使用して製造した;LCMSRt081mins5874および5893MH方法2minLCv003。工程2:3-3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-フェニル-ウレイド-プロピオン酸3-3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-フェニル-ウレイド-プロピオン酸エチルエステルのTHF溶液をLiOHで処理し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび水に分配し、水性部分を中性pHまで酸性化し、真空で濃縮した。残渣を水に懸濁し、得られた懸濁液を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、表題生成物を得た;LCMSRt073mins5593MH方法2minLCv003。工程3:3-3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-フェニル-ウレイド-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル表題化合物を実施例50に準じる方法により、1--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-メチル-シクロブタンカルボン酸を3-3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-フェニル-ウレイド-プロピオン酸に置き換えて、製造した;1HNMRδ875850840754730688672631478380350343340335316256180160154145086080LCMSRt285mins7005MH方法10minLCv003。実施例521--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-メチル-シクロブタンカルボン酸2-オキソ-2--エチルエステル表題化合物を実施例50に準じる方法により、2-クロロ-NN-ジプロピルアセトアミドを2-クロロ-1-ピロリジン-1-イルエタノンに置き換えて製造した;1HNMRδ854837789784779770673487474382336370315210163LCMSRt327mins7994MH方法10minLCv003。中間体化合物の製造中間体AA3--安息香酸表題化合物を方法AまたはBのいずれかにより製造し得る:方法A:工程1:3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸のDMF溶液に炭酸カリウムを添加した。2-クロロ-NN-ジプロピル-アセトアミドを30分間かけて添加し、反応混合物を60°Cに加熱し、25時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、水で希釈し、酢酸イソプロピルで抽出した。併せた有機相を水で洗浄して、3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルの酢酸イソプロピル溶液を得て、これをさらに単離はしなかった。LCMS3652MH方法工程2:3-アミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルトリフルオロアセテート3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルの酢酸イソプロピル溶液を、内部温度を20°Cに維持しながらTFAで処理し、10Pd/Cで処理し、H2雰囲気下、35時間処理し、3-アミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルトリフルオロアセテートを得た。溶液を単離せずに次反応において直接使用した。工程3:ベンジル3--安息香酸ベンジルエステル3-アミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルトリフルオロアセテートの酢酸イソプロピル溶液を0°Cに冷却し、N-メチルモルホリン、水およびDMAPで処理した。3-クロロスルホニル-安息香酸ベンジルエステルの酢酸イソプロピルを添加し、反応混合物を2時間、0~5°Cで撹拌した。層を分離し、有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水で希釈し、1NHCl溶液でpHを6に調節し、塩水で洗浄した。得られた溶液を濃縮して、ベンジル3--安息香酸ベンジルエステルの酢酸イソプロピル溶液を得て、それを単離せずにさらなる反応において使用した。LCMSMH5051方法工程4:3--安息香酸の合成ベンジル3--安息香酸ベンジルエステルの酢酸イソプロピル溶液を10Pd/Cで処理し、H2下、一夜撹拌した。触媒を濾過により除去した。濾液に10Pd/Cを添加し、反応物をH2下、18時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、さらに10Pd/Cを添加し、反応物をH2下、18時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、酢酸イソプロピルで洗浄した。併せた濾液を真空で濃縮し、ヘプタンを溶液に添加し、RTで2時間、-2°Cで4時間撹拌した。形成した固体を濾過により回収し、真空下、40°Cで乾燥させて、表題化合物を得た;LCMS4151MH方法。方法B:工程1:3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル撹拌中のBoc-ベータ-Ala-OHのDMF懸濁液に、60°Cで、N2下に炭酸カリウムを添加した。この混合物に、2-クロロ-NN-ジプロピル-アセトアミドのDMF溶液を添加した。反応混合物を60°Cで一夜撹拌した。反応物をRTに冷却し、DCM、水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、薄黄色油状物を得た。油状物にn-ヘプタンを添加し、それを真空で濃縮して、表題化合物を得た;LCMSRt114mins3313MH方法2minLCv003。工程2:3-アミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル冷却した撹拌中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルの乾燥ジオキサン溶液に、N2下、ジオキサン中4NHClを滴下した。得られた混合物をRTに温め、一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製の生成物をEtOAcに懸濁し、1時間音波処理した。得られた白色沈殿を濾過により単離し、真空下、40°Cで1時間乾燥させて、薄黄色固体を得た。EtOAcからの再結晶により、表題化合物を得た;LCMSRt077mins2312MH方法2minLCv003。工程3:3--安息香酸撹拌中の3-アミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルのDCM溶液に、0°Cで、N2下、DMAP、TEAを添加した。反応混合物を3-クロロスルホニル安息香酸のDCM溶液で処理した。混合物を0°Cで1時間撹拌し、RTに1時間温めた。水を添加し、1NHClでpHを調節した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。MeCN/水で溶出するC18逆相クロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た;LCMSRt101mins4152MH方法2minLCv003。中間体AB3--安息香酸工程1:3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル本化合物をシクロヘキシル2-クロロアセテートおよびBoc-ベータ-Ala-OHから、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルに準じる方法で製造した。炭酸セシウムを炭酸カリウムの代わりに使用した;1HNMRδ683476470462320312253128172168160153118。工程2:3-アミノ-プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル表題化合物を3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステルから、3-アミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステルに準じて製造した;1HNMRδ786476471469304277182175170160153119。工程3:3--安息香酸撹拌中の3-アミノ-プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステルのDCM溶液を、RTで3-クロロスルホニル-安息香酸、NN-ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を2NHClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た;LCMSRt134mins4142MH方法2minLCv002。中間体AC3--スルファモイル-安息香酸工程1:1-シアノ-シクロブタンカルボン酸tert-ブチルエステルtert-ブチル2-シアノアセテート、13-ジブロモプロパンのメチルエチルケトン溶液を炭酸カリウムで処理した。反応混合物を80°Cで17時間加熱し、NaIを添加した。混合物を80°Cで6日間加熱し、RTに冷却した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空で濃縮した。10EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を無色油状物として得た;1HNMRδ264222153。工程2:1-アミノメチル-シクロブタンカルボン酸tert-ブチルエステル水素化スチール加圧容器中のラネイNiのMeOH懸濁液を1-シアノ-シクロブタンカルボン酸tert-ブチルエステルで処理した。反応混合物を水素雰囲気下に一夜置いた。混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、20gIsoluteSCX2カートリッジを通した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物を7MアンモニアのMeOH溶液で洗浄した。アンモニア洗浄液を真空で濃縮して、表題生成物を得て、それをさらに精製することなく使用した。1HNMRδ245201167049。工程3:3--スルファモイル-安息香酸メチルエステル1-アミノメチル-シクロブタンカルボン酸tert-ブチルエステルのDCM溶液をTEA、メチル3-ベンゾエートおよびDMAPで処理した。混合物をRTで2時間撹拌し、DCMおよび水に分配した。水性部分をDCMで抽出し、併せた有機抽出物をHCl、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた油状物を0~40EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た;1HNMRδ856827808764521398320237196146。工程4:3--スルファモイル-安息香酸3--スルファモイル-安息香酸メチルエステルのTHF溶液を2MNaOHで処理し、RTで2時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルおよび水に分配した。水性部分を分離し、2NHClでpH1に酸性化し、EtOAcで抽出し、併せた有機部分を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題生成物を得た;1HNMRδ864833812767540324238197148LCMSRt113mins3141MH方法2minLCv003。中間体AD3--安息香酸工程1:3--安息香酸メチルエステル撹拌中のメチル3-ベンゾエートのピリジン溶液に、tert-ブチル3-アミノプロパノエートヒドロクロライドのピリジン溶液を0°Cで滴下した。得られた溶液をRTに温め、4時間撹拌した。1NHClを反応混合物に添加し、水相を分離し、DCMで抽出した。併せた有機フラクションを乾燥させ、真空で濃縮して、粘性琥珀色油状物を得た。0~100EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を無色油状物として得た。1HNMRδ853827808763538397320248143。工程2:3--安息香酸3--安息香酸メチルエステルおよびリチウムアイオダイドのピリジン溶液を16時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮し、DCMで希釈し、15NHClに注いだ。水相を分離し、DCMで抽出した。併せた有機抽出物を乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の残渣を、MeOHおよびMeOH/AcOH1:1混合物で溶出するIsolutePEAX10gカートリッジを使用して精製して、表題化合物を白色結晶として得た;1HNMRδ863832814768563322251143。中間体B3--プロピオン酸工程1:3--プロピオン酸ベンジルエステル3--プロピオン酸ベンジルエステルのMeCN溶液を0°Cに冷却した。トリクロロイソシアヌル酸を添加し、得られた白色懸濁液を徐々にRTに温め、一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出し、で乾燥させた。0~20EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た;1HNMRδ990732729718697685507276264LCMSRt146mins3132MH方法2minLCv002。工程2:3--プロピオン酸ベンジルエステル3--プロピオン酸ベンジルエステルのDMFを炭酸カリウム、ブロモ酢酸t-ブチルで処理し、混合物を60°Cで一夜加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。有機部分を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、黄色油状物を得た。0~20EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題生成物を得た;1HNMRδ734711689507474281268142LCMSRt164mins4273MNa方法2minLCv002。工程3:3--プロピオン酸3--プロピオン酸ベンジルエステルのTHF溶液を、パラジウム/活性炭のTHF懸濁液に不活性雰囲気下に添加した。得られた混合物を水素雰囲気下に3時間置いた。反応混合物をセライトで濾過し、THFで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た;1HNMRδ1215731712691474275251138。中間体CA3--メチル-カルバモイル-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル-プロピオン酸工程1:3--プロピオン酸ベンジルエステル本化合物を3--プロピオン酸ベンジルエステルに準じる方法により、3--プロピオン酸ベンジルエステルを3--プロピオン酸ベンジルエステルに置き換えることにより製造した。工程2:3--プロピオン酸ベンジルエステル3--プロピオン酸ベンジルエステルのDCMをTFAで処理し、4時間加熱還流した。得られた混合物を真空で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、さらに4回、粘性油状物の表題化合物が得られるまで真空で濃縮した。工程3:3--メチル-カルバモイル-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル-プロピオン酸ベンジルエステル3--プロピオン酸ベンジルエステルおよび2-クロロ-N--N-メチル-アセトアミドのDMF溶液および炭酸水素ナトリウムを含む混合物をRTで2日間撹拌し、真空で濃縮した。粗製の残渣を0~5MeOHのDCMで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を粘性油状物として得た。工程4:3--メチル-カルバモイル-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル-プロピオン酸3--メチル-カルバモイル-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル-プロピオン酸ベンジルエステルのMeOH溶液をパラジウム/活性炭で処理し、水素雰囲気下、20時間、RTで撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、粗製の生成物を0~10MeOHのDCM溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た;LC-MS:3402MH中間体CB3--プロピオン酸本化合物を中間体CAに準じる方法により、2-クロロ-N--N-メチル-アセトアミドをクロロ-酢酸シクロヘキシルエステルに置き換えて製造した;LCMS363MH。中間体CC3--プロピオン酸LE本化合物を中間体CAに準じる方法により、2-クロロ-N--N-メチル-アセトアミドを2-クロロ-NN-ジメチルアセトアミドに置き換えて製造した;LCMS4002MH。中間体D2-ヒドロキシ-1-ピロリジン-1-イルエタノン22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-オンおよび-2-ピロリジンのPhMe溶液を16時間加熱還流した。反応混合物を1NHClおよびDCMに注いだ。水相を分離し、DCMを使用して抽出し、併せた有機フラクションを乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。1HNMRδ48342035340322221210。中間体E2-クロロ-1-ピロリジン-1-イルエタノン2-ピロリジンのDCM溶液をクロロアセチルクロライドで処理し、RTで1時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した;1HNMRδ484411371223207。中間体F3-3--ウレイド-安息香酸3-アミノ安息香酸のTHF/DCM溶液を0°Cに冷却し、トリホスゲン、TEAで処理した。5分間後、ベータ-アラニンエチルエステルヒドロクロライドおよびTEAのTHF/DCM懸濁液を添加し、得られた混合物をRTに温め、一夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液の添加によりpHを8に調節した。混合物を水で抽出した。併せた水性抽出物を2NHClの添加によりpH1に酸性化し、DCMで抽出し、併せた有機部分を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題生成物を灰白色固体として得た;LCMSRt084mins2812MH方法2minLCv003。前記から、本発明の具体的態様を説明の目的で記載しているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく多様な修飾をなし得ることは明らかである。従って、本発明は添付する特許請求の範囲以外には限定されない。態様/構成的章態様1式I:式中、R1はH、ハロゲン、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C1-C8-ハロアルコキシ、C3-C15-炭素環基、ニトロ、シアノ、C6-C15員芳香族炭素環基またはC6-C15員芳香族炭素環基で置換されているC1-C8-アルキルであり;R2、R3、R4およびR5は各々独立してHおよびC1-C6アルキルから選択され;R6、R7、R8およびR9は各々独立してH、SO2R16、場合により1個以上のZ基で置換されていてよいアリール、場合により1個以上のZ基で置換されていてよいC3-C10炭素環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよいC3-C14ヘテロ環基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよいアリール基、場合により1個以上のZ基で置換されていてよいC3-C10炭素環基または場合により1個以上のZ基で置換されていてよいC3-C14ヘテロ環基で場合により置換されていてよいC1-C8アルキルから選択され;R10は式2:により表され、ここで、アルキレン基は場合により1個以上のZ基で置換されていてよく;Bは場合により1個以上のZ基で置換されていてよいアリールであり;Xは結合、-NR15-、-NR15-、--、-NR15C-、-CNR15-、-NR15CNR17-、-NR15CO-、-NR15-、CO、OC、C、OおよびSから選択され;R11a、R11b、R11c、R12a、R12bおよびR12cは各々独立してHおよびC1-C6アルキルから選択されるか;またはR11aおよびR12aは、それらが結合している炭素原子と一体となって3~8員シクロアルキル基を形成するか;またはR11bおよびR12bは、それらが結合している炭素原子と一体となって3~8員シクロアルキル基を形成するか;またはR11cおよびR12cは、それらが結合している炭素原子と一体となって3~8員シクロアルキル基を形成し;R13は-CNR22R23、-COR23および-NR23CR22から選択され;R15およびR17は各々独立してHおよびC1-C6アルキルから選択され;R16はC1-C8アルキル、アリールおよび3~14員ヘテロ環基から選択され;Zは独立して-OH、アリール、-O-アリール、C7-C14アラルキル、-O-C7-C14アラルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NR19R21、-NR19R21、-R20、-NR19CR20、-CNR19R20、-NR19CNR20R18、-NR19COR20、-NR19R21、COR19、-CR19、SR19、-OR19、オキソ、CN、NO2およびハロゲンから選択され、ここで、該アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基およびアリール基は、各々、場合によりOH、ハロゲン、C1-C4ハロアルキルおよびC1-C4アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R18、R20およびR22は各々独立してHおよびC1-C6アルキルから選択され;R19、R21およびR23は各々独立してH、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-アリール、場合によりハロゲン、オキソ、C1-C6アルキルおよび-CC1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい-3~14員ヘテロ環基、場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい--O-アリールおよび場合によりハロゲン、C1-C6アルキルおよび-CC1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい-O-3~14員ヘテロ環基から選択され、ここで、該アルキル基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-CNH2、-CNHC1-C6アルキルまたは-CN2の1個以上で置換されていてよく;またはR19およびR20は、それらが結合している窒素原子と一体となって5~10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりOH、ハロゲン、アリール、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~10員ヘテロ環基、-S2-アリール、-S2-C1-C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシおよびCOC1-C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されていてよく;またはR19およびR21は、それらが結合している窒素原子と一体となって5~10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりOH、ハロゲン、アリール、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~10員ヘテロ環基、-S2-アリール、-S2-C1-C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシおよび-COC1-C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されていてよく;またはR18およびR20は、それらが結合している窒素原子と一体となって5~10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合によりOH、ハロゲン、アリール、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5~10員ヘテロ環基、-S2-アリール、-S2-C1-C6アルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてよいC1-C6アルキル、場合により1個以上のOH基またはC1-C4アルコキシで置換されていてよいC1-C6アルコキシおよび-COC1-C6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環置換基はそれ自体場合によりC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されていてよく;またはR22およびR23は、それらが結合している原子と一体となって5~10員ヘテロ環基を形成し、該ヘテロ環基はN、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環基は場合により1個以上のZ基で置換されていてよく;mは0、1、2または3であり;nは0、1、2または3であり;pは0、1、2または3であり;ここで、m、nまたはpの少なくとも1個は0ではない。の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。態様2R1がハロゲンである、態様1の化合物。態様3R2、R3、R4およびR5がHである、態様1または2の化合物。態様4R6、R7、R8およびR9がHである、前の態様のいずれかの化合物。態様5Bが場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルである、前の態様のいずれかの化合物。態様6Xが-NR15-、-NR15CNR17-およびOから選択される、前の態様のいずれかの化合物。態様7R11a、R11b、R11c、R12a、R12bおよびR12cが各々独立してHおよびC1-C3アルキルから選択されるか;またはR11aおよびR12aがそれらが結合している炭素原子と一体となって3員、4員または5員シクロアルキル基を形成するか;またはR11bおよびR12bがそれらが結合している炭素原子と一体となって3員、4員または5員シクロアルキル基を形成するか;またはR11cおよびR12cがそれらが結合している炭素原子と一体となって3員、4員または5員シクロアルキル基を形成する、前の態様のいずれかの化合物。態様8m、nおよびpの合計が1、2または3である、前の態様のいずれかの化合物。態様9R13が-CNR22R23;-COR23;および-NR23CR22から選択される、前の態様のいずれかの化合物。態様10R13が-CNR22R23および-COR23から選択され;ここで、R22がHおよびC1-C3アルキルから選択され;R23がH、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-アリール、場合によりハロゲン、オキソ、C1-C6アルキルおよびCC1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい-3~14員ヘテロ環基、場合によりC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてよい-O-アリールおよび場合によりハロゲン、C1-C6アルキルおよびCC1-C6アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてよい-O-3~14員ヘテロ環基から選択され、ここで、該アルキル基が場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、CNH2、CNHC1-C6アルキルまたはCN2の1個以上で置換されていてよく;またはR22およびR23が、それらが結合している窒素と一体となって5~7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基が、N、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクロアルキル基が場合により1個以上のZ基で置換されていてよい、前の態様のいずれかの化合物。態様11R13が-NR23CR22であり、ここで、R22およびR23がそれらが結合している原子と一体となってオキソ置換5~7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基が、N、OおよびSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクロアルキル基が場合によりさらに1個以上のZ基で置換されていてよい、態様1~9のいずれかの化合物。態様12式Ia式中、R10は前の態様のいずれかで定義したとおりである。の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前の態様のいずれかの化合物。態様13式Ib式中、B、R11a、R12a、R11b、R12bおよびR13は式Iの化合物について上のいずれかの場所に定義したとおりである。の化合物またはその薬学的に許容される塩である、前の態様のいずれかの化合物。態様14式Ic式中、B、R11a、R12a、R11b、R12b、R13およびR15およびR17は式Iの化合物について上のいずれかの場所に定義したとおりである。の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、態様1~12のいずれかの化合物。態様15式I式中、B、R11a、R12aおよびR13は式Iの化合物について上のいずれかの場所に定義したとおりである。の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、態様1~12のいずれかの化合物。態様16次のものから選択される、態様1の化合物:3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸-メチル-カルバモイル-メチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル;3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジメチルカルバモイルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸tert-ブトキシカルボニルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ベンジルオキシカルボニルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジエチルカルバモイルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチルエステル;2-クロロ-4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル;3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸2-オキソ-2--エチルエステル;2-クロロ-4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸2--エチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチルエステル;1--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-メチル-シクロブタンカルボン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル;3-3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-フェニル-ウレイド-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル;および1--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-メチル-シクロブタンカルボン酸2-オキソ-2--エチルエステル;またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。態様17次のものから選択される、態様16の化合物:3--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デカン-8-カルボニル-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピオン酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル;4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル;および2-クロロ-4--35-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニルイミノ-138-トリアザ-スピロ45デク-8-イル-3-オキソ-プロピル-フェノキシ-酢酸ジプロピルカルバモイルメチルエステル;またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。態様18態様1~16のいずれかの化合物および1種以上の薬学的に許容される添加物、希釈剤および/または担体を含む、医薬組成物。態様191種以上の他の治療剤を含む、態様18の医薬組成物。態様20第2剤を含み、該第2剤が式のCFTR増強剤である、態様15の医薬組成物。態様21上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の処置または予防に使用するための、態様1~17のいずれかの化合物。態様22疾患または状態が嚢胞性線維症またはCOPDである、態様21の化合物。態様23疾患または状態が嚢胞性線維症である、態様22の化合物。態様24上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の予防または処置用医薬の製造のための、態様1~17のいずれかの化合物の使用。態様25有効量の態様1~17のいずれかの化合物を処置を必要とする患者に投与することを含む、上皮性ナトリウムチャネルの遮断が仲介する疾患または状態の予防または処置方法。態様26式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって:式II式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は態様1~9のいずれかに定義したとおりである。の化合物と式III式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は態様1~9のいずれかに定義したとおりである。の化合物を、酸-アミンカップリングについての慣用の反応条件下で反応させ;または式IVの化合物と、式Vの化合物R13-Lを慣用の反応条件下で反応させる式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR13は態様のいずれかに定義したとおりであり;R10aは--B-X-m-n-p-COHであり、ここで、B、X、R11a、R11b、R11c、R12a、R112b、R12c、m、nおよびpは態様1~9のいずれかに定義したとおりであり;Lは脱離基である。工程を含む、方法。