アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含むワクチン組成物の保存方法であって、該組成物を容器中に充填し、ストッパーとして作用する装置で容器を閉じることを含む、該組成物と接触可能な該装置の表面がフルオロポリマーでコートされている、方法。該ワクチン組成物が液体または凍結乾燥の形である請求項1記載の方法。該フルオロポリマーが以下からなる群から選ばれる請求項1または2に記載の方法:ポリテトラフルオロエチレン、ポリテトラフルオロプロピレン、フッ素化エチレンプロピレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、パーフルオロアルコキシコポリマー、ポリ、ポリ、ポリビニルフロリド、およびポリビニリデンフロリド。該容器がシリンジのリザーバーであり、ストッパーとして作用する装置がプランジャーである請求項1、2、または3に記載の方法。該容器の内側表面が重合シリコンでコートされている請求項1~4のいずれかに記載の方法。アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含むワクチン組成物の保存方法であって、該組成物を容器中に充填することを含む、該容器の内側表面が重合シリコンでコートされている、方法。該ワクチン組成物が液体または凍結乾燥の形である請求項6記載の方法。該組成物中に含まれる抗原がB型肝炎表面抗原であり、該アルミニウムアジュバントがオキシ水酸化アルミニウムである請求項1~7のいずれかに記載の方法。ワクチン組成物を保存およびまたは投与するための容器であって、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含むワクチン組成物を含み、ストッパーとして作用する装置により閉じられる、該組成物と接触可能な該装置の表面がフルオロポリマーでコートされている、容器。該ワクチン組成物が液体または凍結乾燥の形である請求項9記載の容器。該フルオロポリマーが以下からなる群から選ばれる請求項9または10記載の容器:ポリテトラフルオロエチレン、ポリテトラフルオロプロピレン、フッ素化エチレンプロピレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、パーフルオロアルコキシコポリマー、ポリ、ポリ、ポリビニルフロリド、およびポリビニリデンフロリド。ワクチン組成物を保存およびまたは投与するための容器であって、重合シリコンでコートされた内側表面を有し、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含むワクチン組成物を含む、容器。該ワクチン組成物が液体または凍結乾燥の形である請求項12記載の容器。ワクチン組成物を保存およびまたは投与するための容器であって、重合シリコンでコートされた内側表面を有し、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含むワクチン組成物を含み、ストッパーとして作用する装置により閉じられる、該組成物と接触可能な該装置の表面がフルオロポリマーでコートされている、容器。該ワクチン組成物が液体または凍結乾燥の形である請求項14記載の容器。該フルオロポリマーが以下からなる群から選ばれる請求項14または15記載の容器:ポリテトラフルオロエチレン、ポリテトラフルオロプロピレン、フッ素化エチレンプロピレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、パーフルオロアルコキシコポリマー、ポリ、ポリ、ポリビニルフロリド、およびポリビニリデンフロリド。プランジャーによって閉じるシリンジのリザーバーである、請求項12~16のいずれかに記載の容器。該組成物中に含まれる抗原がB型肝炎表面抗原であり、該アルミニウムアジュバントがオキシ水酸化アルミニウムである請求項9~17のいずれかに記載の容器。発明の要約今回、容器自体の材料、および容器を閉じるための装置の材料は吸着率に影響を与えうることがわかった。アルミニウムアジュバントでアジュバント化しadjuvanted、標準的ストッパーで閉じた標準的シリンジ中に単用量として充填したB型肝炎表面抗原を含むワクチン組成物を、同じ条件で同じ時間数日~数ヶ月間保存すると、シリンジを垂直位置で保存するか、または水平位置で保存するかに応じて、吸着率が異なることがわかった。同じ現象がバイアルでもみられた。保存位置の違いによる実際の結果は、垂直に保存したリザーバー中に含まれるワクチンは、ストッパーと接触しなかったが、水平に保存したリザーバーでは該組成物とストッパーが接触した。一定時間後にHBsAgの吸着レベルを測定し、水平に保存したリザーバー中に含まれるHBsAgでは吸着レベルがはるかに低いことがわかった。これは、標準的ストッパーの材料クロロブチルまたはブロモブチルポリマーが吸着の減少に関与することを示唆した。この問題の解決は、アジュバント化ワクチン組成物と吸着減少に寄与する材料でできたストッパーの接触を防ぐか、または吸着減少に寄与しない材料でできたストッパーを用いることである。ある態様において、本発明は、ストッパーによって生じる脱離を減少させるかまたは排除するフルオロポリマー、例えばTeflon登録商標またはTeflon登録商標様物質またはFluorotec登録商標のフィルムでコートされたストッパーを用いる方法および装置を含む。ある局面において、本発明は、保存中のアルミニウムアジュバント上に最初に吸着した抗原の脱離を減少させ、およびまたは遅らせるための最初の方法であって、容器に、アルミニウムアジュバント上に最初に吸着した抗原を含むワクチン組成物を充填し、ストッパーとして作用する装置で容器を閉じるここで、該組成物と接触可能な該装置の表面はフルオロポリマーでコートされていることを含む方法を含む。すなわち、本発明は、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含む組成物を充填および保存するための最初の方法であって、容器に該ワクチン組成物を充填し、ストッパーとして作用する装置で容器を閉じるここで、該組成物と接触可能な該装置の表面はフルオロポリマーでコートされていることを含む方法に関する。同様に、本発明は、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含むワクチン組成物を含む容器を閉じるためのストッパーとして作用する装置、ポリテトラフルオロプロピレン、フッ素化エチレンプロピレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、パーフルオロアルコキシコポリマー、ポリ、ポリ、ポリビニルフロリド、またはポリビニリデンフロリドでありうる。本明細書に記載の方法使用は、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原の脱離速度、およびまたは一定温度で所定の保存時間後の脱離パーセンテージすなわち脱離率を低下させるのを可能にする。脱離率は以下のように表すことができる:非吸着抗原の量該組成物中に存在する総抗原量。典型的には、脱離速度は、ワクチン組成物を遠心分離し=0および実験終了時の試料;脱離抗原を含む上清を回収し、次いで、抗原の性質に応じて選んだ適切な方法を用いて上清および全ワクチン中の抗原をアッセイすることにより脱離分画を定量することにより評価することができる。脱離パーセンテージすなわち脱離率は、抗原とアジュバントの相互作用の強さ弱さに応じて抗原ごとにことなり得る。それにも関わらず、脱離パーセンテージすなわち脱離率は、標準的ストッパーを用いる標準的充填方法に比べて10~15、または20減少しうる該減少は充填日の1または2ヶ月後に測定する。この期間中の保存は、5~25°Cの温度で行われる。容易に理解されるであろうように、吸着パーセンテージまたは吸着率は、脱離パーセンテージまたは脱離率から容易に推定することができる。該装置を該容器を閉じるためだけでなく、例えばシリンジのプランジャーをスライドさせることにより該容器中に含まれる該組成物を供給するためにも用いる場合は、該容器の内側表面をシリコン処理することが推奨される。しかしながら、シリコンは場合により吸着にとって有害なことがあることがわかった。実際に、水中シリコンエマルジョンによる単なる表面処理により常套的にシリコン処理したシリンジ中に保存した組成物で観察された脱離率は、非シリコン処理容器に保存した組成物で観察された脱離率より高いことがある。シリコンは容器の内側表面に付着するが、遊離型のままであり、振盪または攪拌すると該内側表面から流出し、容器の内容物ワクチン組成物内に移行しうる。今回、この後者の問題を、内側表面を重合シリコンでコートした容器を用いることにより解決することができることがわかった。そのような容器は容器の内側表面を水中シリコンエマルジョンで処理し、次いで該容器を、例えば270~330°Cの温度で30分間加熱することにより得ることができる。加熱すると、シリコンは容器の内側表面で重合し、もはや該組成物とは混合しえない。シリコンの重合は、ワクチン組成物が感受性でありうるシリコンの表面エネルギーを減少させるのを可能にする。さらに、重合工程を含むシリコン処理操作は、単純な標準的シリコン処理操作より正確で均質であり、潤滑効果を失うことなく用いるすなわち、容器の内側表面に適用するシリコンの量を約10倍減少させることを可能にする。例えば、標準的シリコン処理プロセスでは、400~1000μgのシリコンを用量05~1mlを含むことを意図するシリンジ中に沈着させる05~1mlシリンジリザーバーの総内側表面は約8cm2であり、この実施例ではこの表面は、約50~125μgcm2のシリコン量に対応するが、シリコンを該容器の内側表面に沈着させ、次いで例えば加熱により重合させる場合は、同じシリンジについて40~100μgのシリコンで充分である約5~12μgcm2。シリンジの内側表面が、低量の遊離シリコンより均質に低量の重合シリコンでコートされることで、非シリコン処理プランジャーがスムーズにスライドするのを可能にするが、該プランジャーは低量の遊離シリコンでコートしたシリンジでは作動不能である。これが、本発明が、容器に、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含むワクチン組成物を充填するここで、該容器の内側表面は重合シリコンでコートされていることを含む、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原の脱離を減少させ、およびまたは遅くらせるための第2の方法を包含する理由である。すなわち、本発明は、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含むワクチン組成物を充填および保存するための第2の方法であって、容器に該組成物を充填することを含むここで、該容器の内側表面は重合シリコンでコートされている方法も包含する。同様に、本発明は、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含むワクチン組成物を保存するための重合シリコンでコートした内側表面を有する容器の使用も包含する。好都合には、重合シリコンでコートした内側表面を有する容器はプラスチックかガラスでできている。好都合には、重合シリコンでコートした内側表面を有する容器はシリンジのリザーバーである。容器の内側表面をコートする重合シリコンの量は、3~25μgcm2、好都合には5~20μgcm2、好ましくは5~15μgcm2である。容易に理解できるあろうが、本発明の第1の方法に用いる容器は、好都合には、上記のごとく重合シリコンでコートされることがある。別の局面において、本発明は以下のものを含む:A-アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含むワクチン組成物を含み、ストッパーとして作用する装置により閉じるここで、該組成物と接触可能な該装置の表面はフルオロポリマーでコートされている容器;B-重合シリコンでコートされた内側表面を有し、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含むワクチン組成物を含む容器;およびC-重合シリコンでコートされた内側表面を有し、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含むワクチン組成物を含み、ストッパーとして作用する装置により閉じられるここで、該組成物と接触可能な該装置の表面はフルオロポリマーでコートされている容器。すなわち、本発明は、重合シリコンでコートされた内側表面を有し、およびまたはストッパーとして作用する装置により閉じられるここで、該組成物と接触可能な該装置の表面はフルオロポリマーでコートされている容器に充填され、保存されるアルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含むワクチン組成物に関する。本発明の容器に保存されるワクチン組成物には以下のものが含まれる:-目的とする用途に必要な最小抗原量例えばヒトに投与するための用量としてがアルミニウムアジュバント上に吸着している、抗原を含むワクチン組成物;-本発明に用いるための容器に充填した時にワクチン組成物が少なくとも以下の吸着率を示す、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原を含むワクチン組成物:充填直後に該組成物を5±3°Cで2~3年間、または25±3°Cで2~3ヶ月間保存したときに、該組成物中に存在する総抗原量の65~70;または充填直後に該組成物を5±3°Cで18ヶ月間保存したときに、該組成物中に存在する総抗原量の80~90;ならびに-アルミニウムアジュバントおよびアルミニウムアジュバント上に吸着することができる抗原を含むワクチン組成物ここで、アルミニウムアジュバント上に吸着する抗原のパーセンテージは、同じワクチン組成物が非コート内側表面または非重合シリコンでコートした内側表面を有する標準的容器に含まれる場合に観察されるパーセンテージより少なくとも5~10高い。なお、抗原吸着パーセンテージの比較は、ワクチン含有容器を25°Cで2ヶ月間保存容器への充填日から開始した後に行った。本発明の目的において、該容器は、あらゆる種類のリザーバー、例えばバイアルやシリンジであってよく、多用量多用量容器または単用量単用量容器を含み得る。例として、該容器は、ストッパーおよび投与時にワクチンを放出するためのシステム例えばプランジャーを用いるとして作用する装置により閉じられたワクチンを含むリザーバーを含むシリンジまたはシリンジの部分でありうる。ストッパーとして作用する装置はプランジャーであり得る。本発明に用いるためのストッパーおよびまたはプランジャーは、例えば、HelvoetPharmaおよびWestPharmatechnologyが販売している。本発明に用いるための重合シリコンでコートされたガラスシリンジリザーバーは、例えばNuovaOmpisrl、BectonDickinsonおよびGerresheimerが販売している。該抗原およびアルミニウムアジュバントは、当然ながらそれらが互いに相互作用することができる限りにおいて、あらゆる抗原およびあらゆるアルミニウムアジュバントでありうる。さらに、本発明は、相互作用力相互作用力はおそらく環境に依存するが比較的弱い抗原アルミニウムアジュバントペアについて特に興味がもたれる。この相互作用力は、種々の試験により評価することができる。例えば、アルミニウムアジュバントを用いて種々の抗原アジュバントペア抗原はペアごとに異なり、該アジュバントは同じままであるを形成することができる。次に、該アジュバントとの相互作用について該抗原と競合することができる化合物を大量に加える。種々の調製物を遠心分離にかけて、上清を回収する。最後に、吸着した抗原の量を上清を用いてアッセイすることにより、抗原のアジュバントとの相互作用を比較することができる。比較的弱い相互作用力とは、抗原アルミニウムアジュバント複合体を含む組成物で満たした標準品により悪影響があるかもしれない吸着をもたらす相互作用力である。例えばラテックス、抗酸化剤、シリコン、および金属イオン例えば亜鉛およびタングステンなどの容器の製造に関与する種々の要素が該抗原アジュバント複合体を不安定化させうる。吸着は、一般的に、とりわけ、静電気的相互作用力、疎水性相互作用、またはリガンド交換を含む、抗原アジュバント複合体を形成することを目的としたあらゆる現象を意味する。すなわち、該抗原は該アルミニウムアジュバントのネットワークの表面に結合するか、または該アルミニウムアジュバントと共沈殿後に内側に埋め込まれうる。本発明に用いるためのアルミニウムアジュバントは、オキシ水酸化アルミニウムまたはReheisCorpが販売している製品、およびアルミニウムヒドロキシホスフェート例えばAlphosが販売している製品でありうる。有効なワクチン組成物について、アルミニウムアジュバント上に吸着するのに必要な最小抗原量は、本質的に抗原自身に依存し、当業者が容易に決定することができる。特定の態様において、該抗原はB型肝炎表面抗原でありうる。HBsAgは等電点が7未満であり、AlOOHのゼロ荷電点は7以上であるので、HBsAgをAlOOH上に吸着するのが特に好都合である。本発明に用いるためのワクチン組成物は、1またはそれ以上の抗原を含むことができ、その少なくとも1はアルミニウムアジュバント上に吸着しており、その他は吸着しても吸着しなくてもよい。ある態様において、本発明に用いるための該組成物は、AlOOH上に吸着したHBsAg、および好ましくは担体タンパク質とりわけ、DtまたはTtでありうると結合した形のHaemophilusinfluenzaeのポリリボシルリビトールホスフェートPRPである第2抗原を含む。別のある態様において、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原がHBsAgである場合は、該ワクチン組成物は、さらなる抗原として以下の1またはそれ以上を含むこともできる:ジフテリアトキソイド;破傷風トキソイド;Bordetellapertussis無毒化毒素、線毛、線維状赤血球凝集素、およびまたはパータクチン百日咳バレンス;不活化ポリオウイルス血清型1、2、または3ポリオバレンス;および好ましくは担体タンパク質とりわけ、DtまたはTtでありうると結合した形のHaemophilusinfluenzae、ポリオバレンス、および実質的にAlOOH上に吸着していないPRPCを含み得る。一般的に、本発明は、該ワクチン組成物がそれぞれ1またはそれ以上の抗原いくつかの抗原はアルミニウムアジュバント上に吸着しているで示される種々のバレンス例えば2、3、4、5、6、またはそれ以上を含む場合に特に好都合である。実際に、標準的充填方法では、アルミニウムアジュバント上に吸着した抗原バレンスの数がより高ければ、該容器による不安定化現象がより重要である。抗原アジュバント相互作用力は、しばしば、抗原ごとに異なり、種々の抗原を含む組成物中で最も弱い相互作用力を有する抗原は悪条件下で脱離する傾向が最も高い。実施例および実験成績A-それぞれオキシ水酸化アルミニウム上に吸着したB型肝炎表面抗原、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳バレンス、ならびにポリオ、および非吸着HaemophilusinfluenzaeBバレンスを含むワクチン組成物のバルクを以下の特徴を有する単用量シリンジの3つのカテゴリーに分配した:非ラミネート加工プラスチックでできた標準的ストッパープランジャー付きの標準的シリコン処理ガラスシリンジ;フルオロポリマーコートしたストッパープランジャー付きの標準的シリコン処理ガラスシリンジ;およびフルオロポリマーコートしたストッパープランジャー付きの内側表面が重合シリコンでコートされたシリンジ。該バルクを、各用量が、10μgのHBsAg、30LfのDt、10LfのTt、25μgのPt、25μgのFHA、40DUのIPV1、8DUのIPV2、32DUのIPV3、12μgのPRP、06mgのAl、55mMのリン酸イオン、20mMの炭酸イオン、およびTrisスクロース緩衝液25mM、2125、pH68~72を含む05mL単用量に分配した。3カテゴリーのすべてのシリンジを、25°Cで2ヶ月間水平に保存した促進エージング。HBsAgの脱離を、3カテゴリーのそれぞれにつき、T=0、次いで二ヶ月後に測定した。脱離を、シリンジの内容を遠心分離し、次いでELISA、第2マウス抗HBsAgモノクローナル抗体およびパーオキシダーゼと結合した第3抗マウスIgGポリクローナル抗体テトラメチルベンジジンを加えることにより明らかになるを含むサンドイッチELISAにより上清中に存在する脱離したHBsAgの量を測定することにより評価した。T=0のHbsAg吸着レベルは3カテゴリーで同じであった総HBsAgの98が吸着した。T=2ヶ月で、すべてのカテゴリーで脱離がみられたが、脱離パーセンテージは、カテゴリーごとに異なった。最も高い脱離パーセンテージはカテゴリーでみられたT=1および2ヶ月でそれぞれ総HBsAgの55および50が吸着したが、最も低いパーセンテージはカテゴリーでみられたT=1および2ヶ月でそれぞれ総HBsAgの72および69が吸着した。B-Aに記載したワクチン組成物のバルクを以下の特性を単用量1mLシリンジの2カテゴリーに分配した:標準的シリコン処理ガラスシリンジ遊離シリコン;および非シリコン処理シリンジ。該バルクを、各用量が10μgのHBsAg、30LfのDt、10LfのTt、25μgのPt、25μgのFHA、40DUのIPV1、8DUのIPV2、32DUのIPV3、12μgのPRP、06mgのAl、55mMのリン酸イオン、20mMの炭酸イオン、およびTrisスクロース緩衝液を含む05mL単用量に分配した。2カテゴリーのすべてのシリンジを25°Cで2ヶ月間垂直に保存した促進エージング。HBsAgの脱離を、上記A項に記載のごとく、2カテゴリーのそれぞれにつき、T=0、次いで二ヶ月後に測定した。T=0のHbsAg吸着レベルは2カテゴリーで同じであった総HBsAgの98が吸着した。T=2ヶ月で、すべてのカテゴリーで脱離がみられたが、脱離パーセンテージは、カテゴリーごとに異なった。最も高い脱離パーセンテージはカテゴリーでみられたT=1および2ヶ月でそれぞれ総HBsAgの69および68が吸着したが、最も低いパーセンテージはカテゴリーでみられたT=1および2ヶ月で総HBsAgの73が吸着した。このことは、明らかに、アルミニウムアジュバント上への抗原吸着は遊離シリコンに感受性であることを示す。C-A項に記載のワクチン組成物のバルクを以下の特性を有する3種類の単用量1mLシリンジに分配した:低シリコン処理ガラスシリンジ;標準的高シリコン処理ガラスシリンジ:800μg~1mg遊離シリコンシリンジ;および内部表面を重合シリコンでコートしたシリンジ。カテゴリーのシリンジは、該シリンジの内部表面をコーティングするシリコンの量はそれ自体のスライディングを可能にするには少な過ぎるので、注射に用いるプランジャーもシリコン処理する場合にのみ実施しうる。すべてのシリンジタイプ1~3を同じタイプの非シリコン処理ストッパーで閉じた。バルクワクチンを、各用量がA項およびB項に記載したものである05mL単用量に分配した。3タイプのすべてのシリンジを、25°Cで2ヶ月間垂直に保存した促進エージング。HBsAgの脱離を、上記A項に記載のごとく、3タイプそれぞれにつき、T=0、次いで二ヶ月後に測定した。T=0のHbsAg吸着レベルは3タイプで同じであった総HBsAgの94が吸着した。T=2ヶ月で、すべてのシリンジで脱離がみられたが、脱離パーセンテージは、タイプごとに異なった。最も高い脱離パーセンテージはタイプでみられたT=1および2ヶ月でそれぞれ総HBsAgの60および58が吸着したが、タイプおよびでは脱離パーセンテージが同様であり、タイプよりはるかに低く、タイプでは、T=1および2ヶ月でそれぞれ総HBsAgの73および68が吸着した。タイプではT=1および2ヶ月でそれぞれ総HBsAgの69および66が吸着した。さらに、このことは、明確に、アルミニウムアジュバント上への抗原吸着は、スライディングに必要な量で充填される遊離シリコンに感受性であり、シリコンの重合は、この問題の克服を可能にすることを示す。D-安全性試験をA-に記載の充填シリンジを用いて5±3°Cで18ヶ月間実施した。総HBsAgの少なくとも80~90が18ヶ月間の終了時にまだ吸着していた。