"下記式Fで表される光学活性な2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体。式中、R1は、CO2R、CO2M、またはCONH2を表し、Rは、メチル基、tert-ブチル基、アリル基、ベンジル基、または2,5-ジオキソピロリジン-1-イル基を表し、Mは、水素原子、無機カチオン、または有機カチオンを表し、R2は、ベンジル基、またはアリル基を表す。無機カチオンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、またはカルシウムを表し、有機カチオンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはジシクロヘキシルアミンから選択されるアミンより形成されるアンモニウム塩;あるいはテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、またはトリエチルベンジルアンモニウムから選択される4級アンモニウム塩を表す、請求項1記載の光学活性な2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体。下記式Eで表される化合物を分子内ウレア化した後、得られた下記式F1で表される化合物を、少なくとも一以上の下記工程に付すことを特徴とする、請求項1で定義される式Fで表される化合物の製造方法。式中、Bnはベンジル基を表し、tBuはtert-ブチル基を表す。式中、Bnはベンジル基を表し、tBuはtert-ブチル基を表す。工程aエステルを切断する工程工程b無機カチオン、または有機カチオンの塩形態にする工程工程c酸処理し遊離酸にする工程工程dカルボン酸をカルバモイル化する工程工程eカルボン酸をエステル化する工程工程f6位ベンジルオキシ基のベンジル基を除去する工程工程g6位をアリルオキシ化する工程下記式Bで表される化合物をトリフルオロアセチル化し、得られた下記式Cで表される化合物を水酸基の活性化剤存在下ベンジルオキシアミンと反応させ、得られた下記式Dで表される化合物を脱トリフルオロアセチル化することを特徴とする、請求項3で定義される式Eで表される化合物の製造方法。式中、tBuは、tert-ブチル基を表す。式中、tBuは、tert-ブチル基を表し、TFAは、トリフルオロアセチル基を表す。式中、Bnはベンジル基を表し、tBuは、tert-ブチル基を表し、TFAは、トリフルオロアセチル基を表す。式Bで表される化合物。式中、tBuは、tert-ブチル基を表す。式Cで表される化合物。式中、tBuは、tert-ブチル基を表し、TFAは、トリフルオロアセチル基を表す。式Dで表される化合物。式中、Bnはベンジル基を表し、tBuは、tert-ブチル基を表し、TFAは、トリフルオロアセチル基を表す。式Eで表される化合物。式中、Bnは、ベンジル基を表し、t-Buは、tert-ブチル基を表す。下記のいずれかである請求項1記載の化合物:2S,5R-tert-ブチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸シクロヘキシルアミン塩、2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド、2S,5R-メチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-アリル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-ベンジル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-tert-ブチル6-アリルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-6-アリルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸シクロヘキシルアミン塩、2S,5R-6-アリルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、2S,5R-ベンジル6-アリルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート。粉末X線回折図形において、面間隔d11.56、10.96、6.55、6.00、5.79、5.56、5.47、5.25、4.90,4.35,4.23、及び3.86Åに特徴的なピ-クを有する2S,5R-tert-ブチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレートの結晶。粉末X線回折図形において、面間隔d10.39、5.86、5.69、5.34、4.81、4.44、3.98、3.78、3.11、3.03、2.93、及び2.77Åに特徴的なピ-クを有する2S,5R-メチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレートの結晶。粉末X線回折図形において、面間隔d14.72、4.91、4.46、4.24、及び3.67Åに特徴的なピ-クを有する2S,5R-アリル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレートの結晶。粉末X線回折図形において、面間隔d9.95、8.45、6.26、5.87、5.52、5.22、5.10、4.96、4.73、4.54、4.16、3.93、及び3.55Åに特徴的なピ-クを有する2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸シクロヘキシルアンモニウム塩の結晶。粉末X線回折図形において、面間隔d8.19、7.14、6.64、6.29、5.60、5.21、4.91、4.60、4.21、3.69、3.45、および3.13Åに特徴的なピ-クを有する2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸の結晶。粉末X線回折図形において、面間隔d13.06、6.52、5.14、4.74、4.63、4.34、3.85、及び3.72Åに特徴的なピ-クを有する2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの結晶。2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体を含有するβ-ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための2S,5R-tert-ブチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレートの使用。2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体を含有するβ-ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための2S,5R-メチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレートの使用。2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体を含有するβ-ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための2S,5R-アリル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレートの使用。2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体を含有するβ-ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための2S,5R-ベンジル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレートの使用。2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体を含有するβ-ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸シクロヘキシルアンモニウム塩の使用。2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体を含有するβ-ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸の使用。2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体を含有するβ-ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドの使用。2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体を含有するβ-ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための2S,5R-tert-ブチル5-ベンジルオキシアミノピペリジン-2-カルボキシレートの使用。しかしながら、ジアザビシクロオクタン骨格を有するβ-ラクタマーゼ阻害剤、特にはその製造に用いるための共通中間体であるジアザビシクロオクタン誘導体に関する先行技術には、下記のような多くの技術的課題があった。特許文献1と特許文献2は、ラセミのジアザビシクロオクタン誘導体の製造実績を示してはいるものの、光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体の製造法や光学分割の方法、光学活性体の機器データ、特に旋光度等の光学活性体の創出を示す実証データの報告も無く、実際に単一の光学活性体として取得した実績はこれまで示されていない。特許文献1と特許文献2に記載の製造法では、2位カルボン酸エステル保護基の選定が不適切であるため、中間体の前駆物質として下記反応式の式bで示されるアリルトランス-5-ピペリジン-2-カルボキシレートと、目的の重要中間体として下記式dで示されるアリルトランス-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレートを効率的に製造することができない。医薬品製造の分野では、化合物が不斉炭素を有する場合、目的に適合した単一の対掌体のみが選択的に製造されるのが望ましいが、特許文献1と特許文献2の方法を、別途入手した光学活性な2S,5S-5-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸誘導体に直接適応することや、また大量に製造したラセミのジアザビシクロオクタン誘導体を光学分割して光学活性体を探索研究や医薬品製造用途に供給することは容易ではない。上記反応式中、TFAは2,2,2-トリフルオロアセチル基、NaBH4は水素化ホウ素ナトリウム、BnOはベンジルオキシ基を表す特許文献3、特許文献5と特許文献6では、光学活性体として2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、2S,5R-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド、および1R,2S,5R-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド,7-オキソ-6-スルホキシ-モノナトリウム塩の化学名称が明示されているが、その製造法としてはラセミ体の製造法を開示した特許文献1と特許文献2を参照するのみであった。特許文献3と特許文献4は唯一、光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体の製造法を開示しているが、2位に特定アミド側鎖を有する化合物のみの特異的製造法であるため、共通中間体としての応用価値は示唆していない。また、特許文献3と特許文献4で開示されたパラ-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルオキシ基を経由するベンジルオキシアミノ基の導入反応やトリホスゲンを用いた分子内ウレア化反応を、2位にエステル側鎖を有する化合物に試みたところ、ベンジルオキシアミノ基の立体選択性は示されず、分子内ウレア化反応も殆ど進行しないなど、2位にエステル側鎖を有する化合物には直接適応できないことが示された。上記反応式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基、pCF3PhSO2Clはパラ-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、KNBocOBnはカリウムN-tert-ブトキシカルボニル-ベンジルオキシアミド、BnOはベンジルオキシ基を表す。上記反応式に示される式fとgの化合物は、直接分離することはできないため、それらの構造は、Boc基を脱保護、ジホスゲンを用いた分子内ウレア化、単離後にNMRにより決定した。さらに、特許文献4は、2S,5S-ジ-tert-ブチル5-ヒドロキシピペリジン-1,2-ジカルボキシレートの製造法も開示しているが、ピペリジン環上のtert-ブトキシカルボニル基とtert-ブチルエステルを区別して脱保護することは困難であり、または全て脱保護した後に再度カルボキシル基のみヒドロキシ基と区別してtert-ブチルエステル化することも容易ではないため、開示の方法によって得られる化合物は、本願の発明者らが目指す共通中間体の出発原料としても、工業的に直接利用しにくい化合物であった。特許文献7では、重要な出発物質の製造の際に用いられたヨウ化トリメチルスルホキソニウムの使用量が開示されておらず、過剰の試薬によるエステルの分解やラセミ化懸念などの副反応の無い実施可能な製造工程であるかどうか不明である。実際、生成したケトスルホキソニウムイリド化合物の平面構造を示す機器データは記載されているものの、以降の工程の生成物を含めて光学純度を示す機器データ、特に旋光度等の実証データは一切示されていない。また、5位ベンジルオキシアミノ基の立体選択性もシス-トランス=1:1と低く、効率的な製造法ではない。生成したシス-トランス異性体は分離の困難な混合物として存在し、製造された混合物からジアザビシクロオクタン誘導体に実際に導けるのかどうかも示されていない。以上のように、光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体、特に共通中間体として有用な2-カルボン酸およびエステル誘導体の製造法はこれまで示されていない。従って、共通中間体となり得るカルボン酸およびエステル側鎖を有する光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体の容易に実施可能な製造法の開発が、より有効性の高い新規な化合物の探索および医薬品を開発するために求められていた。そこで、本発明者らは、β-ラクタマーゼ阻害剤の医薬中間体として有用な光学活性ジアザビシクロオクタン誘導体、特に2-カルボン酸およびエステル誘導体、およびその容易に実施可能な製造方法を提供すべく鋭意研究を行ったところ、公知化合物である2S,5S-5-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸誘導体を出発物質として用いることにより、光学純度の劣化なしに比較的短工程かつ再現性良く良好な収率で、光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体を工業的に供給できること、さらにこのような方法で得られる光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体が、β-ラクタマーゼ阻害剤の医薬中間体として用いることができることを見いだして、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、下記式Fで表される光学活性な2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体に関する。式中、R1は、CO2R、CO2M、またはCONH2を表し、Rは、メチル基、tert-ブチル基、アリル基、ベンジル基、または2,5-ジオキソピロリジン-1-イル基を表し、Mは、水素原子、無機カチオン、または有機カチオンを表し、R2は、ベンジル基またはアリル基を表す。本発明はまた、上記式Fで表される化合物の製造方法であって、下記式Eで表される化合物を分子内ウレア化した後、得られた下記式F1で表される化合物を、少なくとも一以上の下記工程に付すことを特徴とする方法に関する。式中、Bnはベンジル基を表し、tBuはtert-ブチル基を表す。式中、Bnはベンジル基を表し、tBuはtert-ブチル基を表す。工程aエステルを切断する工程工程b無機カチオン、または有機カチオンの塩形態にする工程工程c酸処理し遊離酸にする工程工程dカルボン酸をカルバモイル化する工程工程eカルボン酸をエステル化する工程工程f6位ベンジルオキシ基のベンジル基を除去する工程工程g6位をアリルオキシ化する工程本発明はまた、上記式Eで表される化合物の製造方法であって、下記式Bで表される化合物をトリフルオロアセチル化し、得られた下記式Cで表される化合物を水酸基の活性化剤の存在下ベンジルオキシアミンと反応させ、得られた下記式Dで表される化合物を脱トリフルオロアセチル化することを特徴とする方法に関する。式中、tBuは、tert-ブチル基を表す。式中、tBuは、tert-ブチル基を表し、TFAは、トリフルオロアセチル基を表す。式中、Bnはベンジル基を表し、tBuは、tert-ブチル基を表し、TFAは、トリフルオロアセチル基を表す。更にまた、本発明は、上記式Fで表される化合物を製造するための中間体化合物である、下記式B、式C、式D、および式Eで表される化合物にも関する。式中、tBuは、tert-ブチル基を表す。式中、tBuは、tert-ブチル基を表し、TFAは、トリフルオロアセチル基を表す。式中、Bnはベンジル基を表し、tBuは、tert-ブチル基を表し、TFAは、トリフルオロアセチル基を表す。式中、Bnはベンジル基を表し、tBuはtert-ブチル基を表す。本発明が提供する光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体の製造法は、光学純度の劣化なしに比較的短工程かつ再現性良く良好な収率で、光学活性な2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体を、工業的に供給することができる。更に、このようにして得られる本発明の光学活性な2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体は、結晶化が容易であるので、取扱いが容易であり、ジアザビシクロオクタン骨格を有するβ-ラクタマーゼ阻害剤の光学活性体の大量製造、あるいは重要中間体としてより有効性の高い新規なβ-ラクタマーゼ阻害剤の探索や大量製造に用いることができ、工業的製造中間体として特に優れている。上述したように、本発明は、下記式Fで表される光学活性な2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体に関する。式中、R1は、CO2R、CO2M、またはCONH2を表し、Rは、メチル基、tert-ブチル基、アリル基、ベンジル基、または2,5-ジオキソピロリジン-1-イル基を表し、Mは、水素原子、無機カチオン、または有機カチオンを表し、R2は、ベンジル基またはアリル基を表す。ここで、無機カチオンとは、ナトリウム、カリウム、リチウム、またはカルシウムなどであり、好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウムである。また、有機カチオンとは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのアミン類より形成されるアンモニウム塩;テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、トリエチルベンジルアンモニウムなどの4級アンモニウム塩;であり、好ましくは、シクロヘキシルアンモニウム塩である。式Fで表される化合物としては、好ましくは下記の化合物を挙げることができる。2S,5R-tert-ブチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸シクロヘキシルアミン塩、2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド、2S,5R-メチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-アリル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-ベンジル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-tert-ブチル6-アリルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-6-アリルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸シクロヘキシルアミン塩、2S,5R-6-アリルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、2S,5R-ベンジル6-アリルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート。本発明が新規に提供する一般式Fで表される光学活性な2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体は、式Eの化合物から製造することができるが、式Eの化合物は、公知化合物である式Aの化合物から出発して、基本的に下記化学反応式で示される方法により得ることができる。上記化学反応式中、Cbzはベンジルオキシカルボニル基、t-Buはtert-ブチル基、TFAは2,2,2-トリフルオロアセチル基、OBnはベンジルオキシ基、R2はベンジル基、アリル基、好ましくはベンジル基を表し、括弧内の数字は各工程ナンバ-を表すすなわち、本発明の式Fで示される化合物は、式Aで表される化合物のベンジルオキシカルボニル基を除去して式Bで示される化合物に導く第1工程、ピペリジンの窒素原子をトリフルオロアセチル化して式Cで示される化合物に導く第2工程、5位水酸基を水酸基の活性化剤存在下ベンジルオキシアミンで置換して式Dで示される化合物に導く第3工程、トリフルオロアセチル基を除去して式Eで示される化合物に導く第4工程、分子内ウレア化、引き続きR1、R2側鎖の変換により式Fで示される光学活性な2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体に導く第5工程により得ることができる。本発明において出発物質として用いることができる式Aで表される化合物のtert-ブチルエステルの選択は、式Dで表される化合物のトリフルオロアセチル基の選択的な除去において、非常に重要な役割を有している。また、ピペリジン環NHの保護基であるベンジルオキシカルボニル基は、tert-ブチルエステルと容易に区別して脱保護できることから、式Aの化合物は、式Bで表される化合物の前駆体として最適の出発物質である。さらに、本製造法は不要のシス-ベンジルオキシアミノ体を生成することなく選択的にトランス-オキシアミノ体を製造できる極めて有用な製造法といえる。すなわち、上記の式Aで示される化合物から出発する製造法は、式Eで示される光学活性な2S,5R-tert-ブチル5-ベンジルオキシアミノピペリジン-2-カルボキシレートの効率的な製造法としても極めて有用性が高い製造法である。本製造法で出発物質とする式Aで表される化合物は、非特許文献1に報告されている方法により製造することができるが、より効率的な方法として非特許文献4に記載の下記式kで示される公知化合物より下記反応式に示された方法によっても製造することができる。上記化学反応式中、Cbzはベンジルオキシカルボニル基、t-Buはtert-ブチル基を表す本発明が提供する式Fで表される光学活性な2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体は、式Eで表される化合物を分子内ウレア化した後、得られた式F1で表される化合物を、エステルを切断する工程工程a、無機カチオン、または有機カチオンの塩形態にする工程工程b、酸処理し遊離酸にする工程工程c、カルボン酸をカルバモイル化する工程工程d、カルボン酸をエステル化する工程工程e、6位ベンジルオキシ基のベンジル基を除去する工程工程f、および6位をアリルオキシ化する工程工程gの少なくとも一以上の工程に付して、式Fで表される化合物を得る方法を挙げることができる。式中の各記号は、上記のとおりである。式Eで表される化合物から式Fで表される化合物を得るための上記の方法のより具体的態様としては、下記に示すように、分子内ウレア化の工程5-1工程に続き、5-2工程から5-8工程を1つ以上経ることにより、各種態様の式Fで表される化合物を得ることができる。これらの工程は、より具体的には下記化学反応式で示される方法により実施することができる。上記式中、OBnはベンジルオキシ基、t-Buはtert-ブチル基、M1はシクロヘキシルアンモニウム、R3はメチル基、アリル基、ベンジル基、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル基を表し、OAllylはアリルオキシ基を表し、カッコ内の数字は各工程ナンバ-を示すすなわち、上記に示す本発明の態様においては、式Eで示される化合物を分子内ウレア化して式F1で示される化合物にする第5-1工程、tert-ブチルエステルを切断して式F1-1で示されるシクロヘキシルアンモニウム塩にする第5-2工程、シクロヘキシルアンモニウム塩を酸処理して式F1-2で示される遊離の酸にする第5-3工程、カルボン酸を誘導化して式F1-4または式F1-3にする第5-4、5-5工程、または式F1からベンジル基を除去してアリル基に変換して式F2に導く第5-8工程、tert-ブチルエステルを切断して式F2-1、F2-2にする第5-9、5-10工程、カルボン酸を誘導化して式F2-3に導く第5-5工程からなるものである。上述した本発明の製造法によって得られる本発明の式Fで示される化合物のうち下記式F1、F1-3a、F1-3b、F1-1a、F1-2、およびF1-4で示される2S,5R-tert-ブチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-メチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-アリル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート、2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸のシクロヘキシルアンモニウム塩、2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、および2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドは、光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体の結晶として得ることができるため、単離精製保管輸送しやすいという利点を有する。このことは、本発明が、工業的に有用な発明であることを示している。上記式中、t-Buはtert-ブチル基、OBnはベンジルオキシ基、Meはメチル基を表す式F1で示される2S,5R-tert-ブチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレートは、面間隔d11.56、10.96、6.55、6.00、5.79、5.56、5.47、5.25、4.90、4.35、4.23、および3.86Åに特徴的なピ-クを有する結晶体として存在し、特に工業的規模で、化合物の純度が高く取り扱いやすい結晶で単離精製されることは特に好ましいものである。また、式F1-3aで示される2S,5R-メチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレートは、粉末X線回析図形において面間隔d10.39、5.86、5.69、5.34、4.81、4.44、3.98、3.78、3.11、3.03、2.93、および2.77Åに特徴的なピ-クを有する結晶体として存在し、特に工業的規模で、化合物の純度が高く取り扱いやすい結晶で単離精製されることは特に好ましいものである。また、式F1-3bで示される2S,5R-アリル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレートは、粉末X線回析図形において面間隔14.72、4.91、4.46、4.24、および3.67Åに特徴的なピ-クを有する結晶体として存在し、特に工業的規模で、化合物の純度が高く取り扱いやすい結晶で単離精製されることは特に好ましいものである。また、式F1-1aで示される2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸のシクロヘキシルアンモニウム塩は、粉末X線回析図形において面間隔d9.95、8.45、6.26、5.87、5.52、5.22、5.10、4.96、4.73、4.54、4.16、3.93、および3.55Åに特徴的なピ-クを有する結晶体として存在し、特に工業的規模で、化合物の純度が高く取り扱いやすい結晶で単離精製されることは特に好ましいものである。また、式F1-2で示される2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸は、粉末X線回析図形において面間隔d8.19、7.14、6.64、6.29、5.60、5.21、4.91、4.60、4.21、3.69、3.45、および3.13Åに特徴的なピ-クを有する結晶体として存在し、特に工業的規模で、化合物の純度が高く取り扱いやすい結晶で単離精製されることは特に好ましいものである。また、式F1-4で示される2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドは、粉末X線回析図形において面間隔d13.06、6.52、5.14、4.74、4.63、4.34、3.85、および3.72Åに特徴的なピ-クを有する結晶体として存在し、特に工業的規模で、化合物の純度が高く取り扱いやすい結晶で単離精製されることは特に好ましいものである。以下に本発明が提供する、式Aで示される化合物から出発して、式Fで示される光学活性なジアザビシクロオクタン誘導体を得るまでの一連の製造法について、さらに詳細に説明する。式Aの化合物から式Bの化合物の合成本発明で出発物質として用いる式Aで示される2S,5S-1-ベンジル2-tert-ブチル5-ヒドロキシピペリジン-1,2-ジカルボキシレート:上記式A中、Cbzはベンジルオキシカルボニル基、t-Buはtert-ブチル基を表すのベンジルオキシカルボニル基を水素雰囲気下にて、触媒存在下、接触水素添加反応により除去して式Bで示される2S,5S-tert-ブチル5-ヒドロキシピペリジン-2-カルボキシレート:上記式B中、t-Buはtert-ブチル基を表すを得ることができる。反応に用いる触媒としては、任意の水素化触媒を用いることができるが、酸化白金、酸化パラジウム、パラジウムブラック、パラジウム-炭素等を好ましく用いることができる。触媒は、式Aの化合物に対して重量比で0.05から1w/wの範囲で用いることができる。水素圧は、大気圧から0.5MPaとすることができる。反応に用いる溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、テトラヒドロフラン、1、4-ジオキサンから選択することができ、単独あるいは混合して用いることができる。好ましくは、メタノール、あるいはエタノール中、重量比0.05から0.5w/wの酸化白金、酸化パラジウム、パラジウムブラック、またはパラジウム-炭素から選択される触媒を用いることができる。より好ましくは、エタノール中、重量比0.05から0.25w/wのパラジウム-炭素を触媒として用いることができる。この第1工程により製造される式Bで表される化合物は、反応終了後に触媒ろ過、溶媒濃縮、溶媒交換、塩形成、結晶化など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより例えば遊離塩基として単離して、あるいは後処理後精製すること無く次工程に使用することができる。式Bの化合物から式Cの化合物の合成上記で得られる式Bの化合物を、塩基の存在下、トリフルオロアセチル化剤で処理して式Cで示される2S,5S-tert-ブチル5-ヒドロキシ-1-2,2,2-トリフルオロアセチルピペリジン-2-カルボキシレート:上記式C中、TFAは2,2,2-トリフルオロアセチル基、t-Buはtert-ブチル基を表すを得ることができる。具体的には、式Bで表される化合物のトリフルアロアセチル化は、式Bの化合物を適当な溶媒に溶解させ、過剰の塩基の存在下に過剰のトリフルオロアセチル化剤を反応させて1,5-ジトリフルオロアセチル体とした後に5位トリフルオロアセチル基のみを切断することで実施される。反応に用いる塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、2-ピコリン、2,6-ルチジンなどの有機塩基から選択することができ、式中で、0~25°Cで攪拌する。より好ましくは、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン中で0から25°Cで攪拌する。次いで、シクロヘキシルアミンとの塩の形成は、上記反応終了後に必要に応じて溶媒濃縮、抽出、洗浄、乾燥、溶媒濃縮、溶媒交換を行った後に、適当な溶媒中で、シクロヘキシルアミンを加えることにより行うことができる。加えるシクロヘキシルアミンの当量数は、式F1の化合物に対して1から4モル当量から選ばれる。なお、本工程は、Mが、シクロヘキシルアンモニウムである式F1-1の化合物の合成のための塩形成の工程であるが、Mがシクロヘキシルアンモニウム以外の無機カチオンまたは有機カチオンである式Fの化合物を得る場合には、塩形成で用いられる塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのアミン類;水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリエチルベンジルアンモニウムなどの有機アンモニウム塩;2-エチルヘキサン酸のナトリウム、カリウム、リチウム、またはカルシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属塩から選択することができる。加える塩基の当量数は、式の化合物に対して1から5モル当量から選択される。Mが、シクロヘキシルアンモニウムである場合、およびMがシクロヘキシルアンモニウム以外の無機カチオンまたは有機カチオンである場合のいずれにおいても、塩形成で用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ヘキサンから選択することができ、単独あるいは混合して用いることができる。好ましくは、酢酸エチル中、式F1の化合物に対して1から4モル当量のシクロヘキシルアミンを加えて、塩を形成、結晶化する。より好ましくは、酢酸エチル中、1から3モル当量のシクロヘキシルアミンを加えて、塩を形成、結晶化する。この第5-2工程により製造される式F1-1で表される塩は、塩形成、結晶化後にろ過、洗浄、乾燥など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより容易に単離および保管することができ、工業的製造中間体としても特に優れている。5-3式F1-1の化合物から式F1-2の化合物の合成上記で得られた式F1-1の化合物を、酸で処理することによりカルボン酸を遊離して、式F1-2で示される2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸を得ることができる。上記式F1-2中、OBnはベンジルオキシ基を表す。式F1-1で表される化合物の塩の酸によるカルボン酸の遊離は、式F1-1の化合物を適当な酸の水溶液に溶解させ、有機溶媒で抽出することにより実施される。反応に用いられる酸は、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、リン酸、硝酸、またはリン酸二水素ナトリウムなどの無機酸から選択することができる。抽出に用いる有機溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチルなどの有機溶媒から選択することができる。好ましくは、式F1-1の化合物を、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、またはリン酸二水素ナトリウムから選ばれる無機酸水溶液に溶解し、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出する。より好ましくは、式F1-1の化合物を、飽和のリン酸二水素ナトリウム水溶液、または希塩酸に溶解し、酢酸エチル等の有機溶媒に抽出する。この第5-3工程により製造される式F1-2で表されるカルボン酸は、溶媒抽出、濃縮、溶媒交換、結晶化など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、単離または単離することなく次工程に使用することができる。5-4式F1-2の化合物から式F1-4の化合物の合成上記で得られた式F1-2の化合物を、塩基、およびカルボン酸活性化剤の存在下、濃アンモニア水と反応させて、式F1-4で示される光学活性な2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドを得る。上記式F1-4中、OBnはベンジルオキシ基を表すより具体的には、式F1-2で示される化合物を、適当な溶媒中、塩基存在下、カルボン酸活性化剤と濃アンモニア水と反応させるか、あるいは活性エステルを単離した後に濃アンモニア水と反応させることによりカルボキサミド体を得る。反応に用いられる塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、2-ピコリン、2,6-ルチジン、4-ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基から選択することができ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンから選択することができ、式F1-2で表される化合物に対して0.8から1.5モル当量の範囲で用いることができる。反応に用いられるカルボン酸活性化剤は、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイル、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイルなどの酸クロリド、イソ吉草酸無水物、ピバル酸無水物などの酸無水物、好ましくはクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイルから選択することができ、式F1-2で表される化合物に対して0.8から1.5モル当量の範囲で用いられる。反応に用いられる溶媒は、水、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ピリジンから選択することができ、単独または混合して用いることができる。本工程は、縮合剤の存在下に行うことができる。このような縮合剤としては、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド単独;または1-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル、N-ヒドロキシスクシミド、2-ヒドロキシピリジン-N-オキシドなどの触媒と組み合わせたベンゾトリアゾ-ル-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノフォスホニウムヘキサフルオロフォスフェート、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨ-ダイド、4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド;などから選択することができる。縮合剤は、式F1-2で表される化合物に対して0.8から1.5モル当量の範囲で用いられる。濃アンモニア水は、式F1-2で表される化合物に対して5から100モル当量の範囲で用いられる。反応温度は-20から25°Cの範囲で実施される。好ましくは、本工程は、脱水ジクロロメタン中-5から5°Cで1.2モル当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリブチルアミンから選ばれる3級アミンの存在下、1.1モル当量のクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバル酸クロリドから選ばれる混合酸無水物化試薬を反応させた後に、5から50モル当量の濃アンモニア水と反応させる。より好ましくは、ジクロロメタン中-5から5°Cで1.2モル当量のトリエチルアミンの存在下、1.1モル当量のクロロ蟻酸イソブチルを反応させた後に、5から20モル当量の濃アンモニア水を反応させる。この第5-4工程により製造される式F1-4で表されるカルボキサミド体は溶媒抽出、洗浄、乾燥、溶媒濃縮、溶媒交換、結晶化など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、単離することができる。5-5式F1-2の化合物から式F1-3a、式F1-3b、式F1-3c、または式F1-3dの化合物の合成;および式F2-2の化合物から式F2-3の化合物の合成上記で得られた式F1-2で表される化合物、または後述する式F2-2の化合物の2位-カルボン酸をエステル化することにより、F1-3aで示される2S,5R-メチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート:式F1-3a中、Meはメチル基、OBnはベンジルオキシ基を表すまたは、式F1-3bで示される2S,5R-アリル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート:式F1-3b中、OBnはベンジルオキシ基を表すまたは、式F1-3cで示される2S,5R-ベンジル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート:式F1-3c中、Bnはベンジル基、OBnはベンジルオキシ基を表すまたは、式F1-3dで示される2S,5R-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート:式F1-3d中、OBnはベンジルオキシ基を表すを得るか、または式F2-3:式F2-3中、R3は、メチル基、アリル基、ベンジル基、または2,5-ジオキソピロリジン-1-イル基を表す。で表される化合物を得ることができる。より具体的には、式F1-2で表される化合物、および式F2-2で表される化合物のエステル化は、適当な溶媒中、アルキル化剤、および塩基の存在下に、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリル、またはハロゲン化ベンジルと反応させることにより;あるいは塩基存在下にカルボン酸活性化剤または脱水縮合剤とアルコールとを反応させることにより実施することができる。反応に用いられるアルキル化剤は、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン、ジフェニルジアゾメタンなどのジアゾアルキル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、塩化アリル、臭化アリル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、臭化パラ-ニトロベンジル、臭化パラ-メトキシベンジルなどのハロゲン化合物より選択することができる。反応に用いられる塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、2-ピコリン、2,6-ルチジン、4-ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基から選択することができる。反応に用いられるカルボン酸活性化剤または縮合剤は、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド単独;または1-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ルや2-ヒドロキシピリジン-N-オキシドなどの触媒と組み合わせたベンゾトリアゾ-ル-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノフォスホニウムヘキサフルオロフォスフェート、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨ-ダイド、4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリドなどのカルボン酸活性化剤;クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイル、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイルなどの酸クロリド、イソ吉草酸無水物、ピバル酸無水物などの酸無水物からなる混合酸無水物化剤;から選択することができる。エステル化反応に用いられる溶媒は、水、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ピリジンの中から選択することができ、単独または混合して用いることができる。反応に用いられるアルコールは、メタノール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、2,5-ジオキソピロリジン-1-オールから選択することができる。本工程においてメチルエステル化を行う場合には、トルエンメタノール混合溶媒中で1から1.5モル当量のトリメチルシリルジアゾメタンと氷冷下に反応させるのが好ましい。また、アリルエステル化を行う場合には、N,N-ジメチルホルムアミド中、1から3モル当量の炭酸水素ナトリウム存在下、1から3モル当量の臭化アリルと室温で反応させるのが好ましい。また、ベンジルエステル化を行う場合には、ジクロロメタン中、1.3から1.7モル当量の1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩の存在下、1.5から2.5モル当量のベンジルアルコールと室温で反応させるのが好ましい。また、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステル化を行う場合には、ジクロロメタン中、三級アミン存在下の存在下クロロ蟻酸イソブチル、続いてN-ヒドロキシスクシニミドと氷冷下に反応させるのが好ましい。この第5-5工程により製造される式F1-3a、F1-3b、F1-3c、F1-3dで表される化合物、式F2-3で表される化合物の具体的化合物である式F2-3cで表される化合物は、反応終了後に溶媒抽出、分液洗浄、乾燥、溶媒濃縮、結晶化など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより単離することができる。5-6式F1-3aの化合物から式F1-2の化合物の合成第5-6.1工程上記で得た式F1-3aの化合物のメチルエステルを、無機塩基により加水分解して式F1-2の化合物を得る。より具体的には、上記の方法により得られた式F1-3aで表される化合物のメチルエステルの切断は、式で示されるカルボン酸は、反応終了後に溶媒濃縮、酸性化、溶媒抽出、分液洗浄、乾燥、溶媒濃縮、塩形成など有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより単離して、あるいは単離すること無く次工程に用いることができる。5-6式F1-3bの化合物から式F1-1aの化合物を経た式F1-2の化合物の合成第5-6.2工程上記で得た式F1-3bで表される化合物のアリルエステルを、触媒存在下に、求核剤と反応させて切断、続いてシクロヘキシルアミンを加えて、式F1-1aとした後、無機酸によりカルボン酸を遊離して、式F1-2の化合物を得る。より具体的には、式F1-3bで表される化合物のアリルエステルの切断は、式で表される化合物は、例えば酢酸エチル-エーテルから結晶化できる。また、式で表される化合物は、例えば酢酸エチル-ヘキサンから結晶化できる。さらに、式F1-4で表される化合物は、例えばクロロホルムとヘキサン溶液から結晶化させることができる。上記式中、t-Buはtert-ブチル基、OBnはベンジルオキシ基、Meはメチル基を表す以上のごとく製造されうる式F1、F1-3a、F1-3b、、F1-2、およびF1-4で表される化合物は、偏光顕微鏡による観察、および粉末X線回析分析によって結晶として得ることができることが確認されており、特に粉末X線回析分析において特徴的なピークを有することにより同定される。そのピークパターンを下表表1から表6に示す。本発明の式Fで表される化合物は、下記式Hで表される化合物を得るための製造中間体として用いることができる。そこで、本発明の式Fで表される化合物から出発して、下記式Hで示される化合物と、その対掌体を製造し、生物活性の比較を行った。上記化学反応式中、t-Buはtert-ブチル基、OBnはベンジルオキシ基を表す本願の製造法で得られる式Fで示される化合物のうち式F1-4で表される化合物から、式Hで表される化合物を製造した。また、式oで示されるラセミの2R/S,5S/R-tert-ブチル6-ベンジルオキシ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレートを製造し、キラルカラムにより光学分割した式pで示される対掌体を経由して、式sで示される2R,5S-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド,7-オキソ-6-スルホキシ-モノナトリウム塩を製造した。得られた式Hとsの化合物のβ-ラクタマーゼ酵素阻害活性と抗菌剤との併用効果を評価したところ、式Hで表される化合物は活性を示したが、式sで表される化合物は活性を示さないことが示された。従って、本発明の方法によって得ることができる式Fの化合物が、医薬原薬およびその中間体として特に有用な鏡像異性体であることが確認された。上記表7中、TAZはタゾバクタムTazobactam、IC50はAmpCに対する酵素阻害活性、MICは化合物を4μg/mL併用時のピペラシリンPIPC、Piperacillinの抗菌活性を表す今回、式pで示される対掌体をラセミ体から光学分割したが、式rおよびs、で示される対掌体は、対応するラセミ体からキラルカラムによる分離が順相、逆相共に不可能であり、ここでもtert-ブチルエステルを有する式oで示されるラセミ体は、移動相に特殊な溶媒を用いる必要がない、鏡像異性体との分離が良い、活性フラクションの濃縮でも分解しにくいなど、中間体として優れた特性を示すことが確認された。また、式F1-2およびF1-4で示される化合物は、特許文献1から6で例示されるジアザビシクロオクタン骨格を有するβ-ラクタマーゼ阻害剤の光学活性体の製造、あるいはより有効性の高い新規なβ-ラクタマーゼ阻害剤の探索、並びに医薬品開発のための重要な中間体としても使用することができる。上記化学反応式中、OBnはベンジルオキシ基を表し、Xは活性置換基を表すなお、上述した式Hとsで示される化合物の生物活性は以下のようにして測定することができる。すなわち、クラス-C型β-ラクタマーゼであるAmpC酵素に対してニトリセフィンを基質とする酵素阻害活性IC50値を求め、阻害活性の有無と強弱を比較した。また、構成型AmpC産生緑膿菌を用いて、抗菌剤としてピペラシリンPIPC、Piperacillinと式Hまたはsを併用した時の併用抗菌活性MICを測定して、PIPCの抗菌力を復活させることができたかどうかを評価した。よって、本発明により、2S,5R-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸誘導体を含有するβ-ラクタマーゼ阻害剤を配合した感染症治療薬を製造するための、式Fで表される下記具体的化合物の使用もまた、提供される。2S,5R-tert-ブチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート;2S,5R-メチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート;2S,5R-アリル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート;2S,5R-ベンジル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート;2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸シクロヘキシルアンモニウム塩;2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸;2S,5R-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド;および2S,5R-tert-ブチル5-ベンジルオキシアミノピペリジン-2-カルボキシレート。以下に本発明を、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではなく、種々の変更例が可能である。[参考例1]2S,5S-1-ベンジル2-tert-ブチル5-ヒドロキシピペリジン-1,2-ジカルボキシレートAStep1:S-1-ベンジル2-tert-ブチル5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートS-1-ベンジルオキシカルボニル-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸100gを脱水ジクロロメタン2Lに溶解し、氷冷下に濃硫酸10mL、イソブテン213gを加え、20°C以下で終夜攪拌した。反応混合物を発泡に注意しつつ冷炭酸ナトリウム水溶液に加えて有機相を分液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-ヘキサン/酢酸エチル=73に付し、ヘキサン酢酸エチルにて結晶化して無色結晶性粉末の標題化合物を80g得た収率67。光学活性体過剰率99.9ee以上CHIRALPAKAD-H、4.6x150mm、UV210nm、ヘキサンエタノール=2/1、流速1mL/min、保持時間4.2min。[α]20D433°139146138非特許文献1によると279°1HNMR1421HNMR147二種のロ-タマ-の混合物7:3として観測された。126143二種のロ-タマ-の混合物7対3として観測された。1461281921HNMR1481HNMR1001301HNMR1671HNMR1651701HNMR1691HNMR158165MSmz3671HNMR1741HNMR1501HNMR0951241HNMR1601811HNMR167177160174で洗浄した。水相に硫酸水素テトラブチルアンモニウム609mgを溶解し、酢酸エチル抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-ジクロロメタン/アセトン=50/50に付して得られたテトラブチルアンモニウム塩粗収率86を50アセトン水に溶解、DOWEX50Wx8Na型、150mLに付し、水で溶出、活性フラクションを凍結乾燥して無色固体の標題化合物を338mg得た収率80。LC-MS純度100。[α]20D-371°1HNMR168[実施例24]2R,5S-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド,7-オキソ-6-スルホキシ-モノナトリウム塩rStep1:2R/S,5S/R-tert-ブチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート非特許文献5,非特許文献6と非特許文献7記載の方法により得られるラセミの5-ケトピペリジン-2-カルボン酸の塩酸水溶液を水酸化ナトリウムにてpH10.5に保ちながら、クロロ蟻酸ベンジルによりベンジルオキシカルボニル化、続いて粗生成物を脱水ジクロロメタン中、tert-ブチルアルコール、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、4-ジメチルアミノピリジン処理、さらに粗生成物をメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムで還元、カラム精製して得られる2S/R、5S/R-1-ベンジル2-tert-ブチル5-ヒドロキシピペリジン-1,2-ジカルボキシレートを用いて実施例1から6に従い無色固体の標題化合物を得た。光学活性体過剰率3eeCHIRALPAKAD-H、4.6x150mm、ヘキサンエタノール=2/1、UV210nm、流速1mL/min、保持時間4.2min2R,5S、7.9min2S,5R。Mp100°C1HNMRおよびMSは、実施例6の標題化合物のものと同様であった。Step2:2R,5S-tert-ブチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレートp2R/S,5S/R-tert-ブチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート30.3gをキラルカラム分取CHRALPAKIA、メタノール/アセトニトリル=95/5に付し、第一ピークに相当する活性フラクションを集め、無色固体の標題化合物を13.9g得た収率46。光学活性体過剰率99.9ee以上CHIRALPAKAD-H、4.6x150mm、ヘキサンエタノール=2/1、UV210nm、流速1mL/min、保持時間4.2min。Mp84°C[α]20D61°1HNMRおよびMSは、実施例6の標題化合物のものと同様であった。Step3:2R,5S-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩F1-1a2R,5S-tert-ブチル6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート3.34g10.0mmolのジクロロメタン25mL溶液に、アルゴン雰囲気下0°Cでトリフルオロ酢酸25mLを加え、室温に昇温して4時間反応させた。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル10mLに溶解し、シクロヘキシルアミン256mgのジエチルエーテル溶液を室温で加え0°Cで1時間熟成させた。生じた沈殿をろ取し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した後、室温で減圧乾燥して無色結晶性粉末の標題化合物を3.36g得た収率89。[α]20D357°1HNMRおよびMSは、実施例8の標題化合物のものと同様であった。Step4:2R,5S-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸q2R,5S-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩750mgを飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで3回抽出、合併有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、無色油状の標題化合物を507mg得た収率91.5。光学活性体過剰率は98.6ee。CHIRALPAKAD-H、4.6x150mm、トリフルオロ酢酸/ヘキサンエタノール=0.1/80/20、UV210nm、流速1mL/min、保持時間6.2min。[α]20D111°1HNMRおよびMSは、実施例9の標題化合物のものと同様であった。Step5:2R,5S-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド2R,5S-6-ベンジルオキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸230mg0.84mmolを脱水ジクロロメタン4.2mLに溶解し、トリエチルアミン110mgを加えて0°Cに冷却した。混合物にクロロ蟻酸イソブチル137mgを加えて、同温度で20分間攪拌した。反応混合物にアンモニア水0.6mLを加えて、室温で1時間攪拌後、水10mLを加えて有機層を分取、水、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=1/3に付した後、クロロホルム/ヘキサン=1:3にて結晶化し、無色結晶性粉末の標題化合物を202mg得た収率87。光学活性体過剰率99.9ee以上CHIRALPAKAD-H、4.6x150mm、ヘキサンエタノール=4/1、UV210nm、流速1mL/min、保持時間10.3min。[α]20D245°で洗浄した。水相に硫酸水素テトラブチルアンモニウム190mgを溶解し10分間攪拌した。反応液を酢酸エチル抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン/アセトン=50/50に付して得られたテトラブチルアンモニウム塩粗収率85を50アセトン水に溶解、DOWEX5WX8Na型、61mLに付し、水で溶出、活性フラクションを凍結乾燥して無色固体の標題化合物を109mg得た収率63。LC-MS純度100。[α]20D381°1HNMRおよびMSは、実施例23、Step2の標題化合物のものと同様であった。[実施例25]実施例23と24で製造した化合物のβ-ラクタマーゼ酵素阻害活性とPIPCとの併用抗菌活性を測定した。被検物質の構造式は下記表14に示される通りである。β-ラクタマーゼ酵素阻害活性PaeruginosaPAO1ゲノムを鋳型に、β-ラクタマーゼであるAmpCのシグナルペプチドを除く領域をコードするDNAをPCRにて増幅した。このPCR産物をpET-28bベクターMerckに組み込み、EcoliBL21に導入し、1mMのIsopropylβDthiogalactopyranosideナラライテスク誘導下、20°Cで一晩培養しAmpCを発現させた。菌体を回収後、超音波処理により得られた細胞抽出液から、4°CでCMSepharoseFastFlowおよびHiTrapHeparinHPを用いてAmpCを精製した。β-ラクタマーゼ阻害活性測定には、基質として最終濃度100μMのnitrocefinを用い、2.5DMSO、10μg/mLウシ血清由来アルブミンSigmaAldrich、pH7.0の50mMリン酸緩衝液を反応液として用いた。96ウェルプレートの各ウエルに、被検物質表14に示された化合物とAmpC最終濃度0.5nMを添加し、30°Cにて10分間反応させた。各ウエルにnitrocefinを添加して混合し、30°Cにて20分間反応させ、MultiskanAscentを用いて492nmの波長を測定することによりAmpCのnitrocefin加水分解活性を測定し、酵素阻害活性とした。対照としてAmpCを除いた反応溶液を調製し、50阻害を示す被検薬剤濃度をIC50値とした。その結果は表15に示される通りであった。併用効果PaeruginosaPAO1から薬剤暴露により選択したAmpC構成型発現株を使用し、被検物質の細菌に対するβラクタム薬との併用効果を評価した。βラクタム薬としてピペラシリンを用い、PIPCの最小発育阻止濃度をClinicalandLaboratoryStandardsInstituteCLSI法に準拠した寒天平板希釈法により測定した。すなわち、MuellerHintonagarに最終濃度4μgmLの被検物質と各濃度のPIPCを含有した寒天平板を作製し、cationadjustedMullerHintonbrothで一晩培養した細菌を104CFU/spotになるように同培地で調整して、薬剤含有平板に接種した。この薬剤含有平板を35°Cにて一晩培養し、菌の発育が認められない最小薬剤濃度をMICとした。その結果は表16に示される通りであった。"