"アミノ酸配列Y-R1-R2-R3-D-Xaa-R5-R6-R7-Arg-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-Glu-R23-R24-R25-R26-Arg-R28-R29-R30-R31-R32-R33-NH2式中、YはH、TyrもしくはD-Tyr、またはアシル基であって、15個から20個の炭素原子を有するアシル基、好ましくは12個以下の炭素原子を有するアシル基、より好ましくは例えばAcアセチル基、Forホルミル基、Acrアクリリル基、またはBzベンゾイル基のような1個から7個の炭素原子を有するアシル基であり、R1はAspまたはdes-R1であり、R2はLeuまたはdes-R2であり、R3はSerもしくはThr、またはdes-R3であり、D-XaaはD-Phe、D-Leu、D-Tyr、D-Cpa、D-pNO2Phe、D-Nal、D-Trp、D-AphCbm、またはD-Palであり、R5はHis、Tyr、またはGluであり、R6はCMLまたはLeuであり、R7はLeuまたはCMLであり、R9はGlu、CML、Asn、またはLysであり、R10はVal、CML、Nle、またはMetであり、R11はLeu、CML、またはIleであり、R12はGlu、D-Glu、またはHisであり、R13はNle、Leu、Nva、またはMetであり、R14はAla、D-Ala、Aib、Dpg、Thr、D-Thr、Glu、またはD-Gluであり、R15はArg、Orn、またはLysであり、R16はAla、Aib、Dpg、またはCMLであり、R17はGluまたはAspであり、R18はGln、Asn、またはLysであり、R19はLeu、CML、Aib、Dpg、CMP、またはCMVであり、R20はAla、Dpg、またはAibであり、R21はGln、Aib、Dpg、またはGluであり、R23はAla、Dpg、またはAibであり、R24はAib、Dpg、CML、D-CML、D-AphCbm、またはD-AphHorであり、R25はLysまたはOrnであり、R26はAsn、Aib、Dpg、CML、またはD-CMLであり、R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuであり、R29はCML、Leu、またはTyrであり、R30はNle、CML、またはMetであり、R31はGlu、Aib、Dpg、またはAspであり、R32はCMP、CMV、CML、Ile、Aib、Dpg、Thr、Asn、Glu、Ala、Val、Leu、Nle、Phe、Nva、Gly、またはGlnであり、R33はAla、Aib、Dpg、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnであり、かつ、R19をAib、Dpg、CMP、またはCMVとする第1の条件と、R24をCML、D-CML、CMV、CMP、D-AphCbm、またはD-AphHorとする第2の条件とのうちの少なくとも一方を満たすで表され、かつ22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する環状CRFアンタゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩。請求項1に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、式Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-Aib-Ile-NH2で表され、かつ22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する環状CRFアンタゴニストペプチド。請求項1に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、式Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CMV-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CMV-Ile-NH2、または式Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CMV-Ile-NH2で表され、かつ22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する環状CRFアンタゴニストペプチド。請求項1に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、式Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CMP-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CMP-Ile-NH2、式Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CMP-Ile-NH2、式Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CMP-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-Aib-Ile-NH2、または式Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-CML-Gln-CMP-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CML-Ile-NH2で表され、かつ22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する環状CRFアンタゴニストペプチド。請求項1に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、式Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CML-Ala-Gln-Glu-Ala-D-AphCbm-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CML-Ile-NH2、式Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CML-Ala-Gln-Glu-Ala-CML-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CML-Ile-NH2、式Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CML-Ala-Gln-Glu-Ala-D-CML-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CML-Ile-NH2、または式Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CML-Ala-Gln-Glu-Ala-D-AphHor-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CML-Ile-NH2で表され、かつ22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する環状CRFアンタゴニストペプチド。請求項1記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、前記アシル基はアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、バレロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、テトラデカノイル基、および21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサヘネイコサノイル基からなる群より選択される環状CRFアンタゴニストペプチド。アミノ酸配列Y-R1-R2-R3-D-Xaa-R5-R6-R7-Arg-R9-R10-R11-R12-Nle-R14-R15-R16-R17-R18-Aib-R20-R21-Glu-R23-Aib-R25-R26-Arg-R28-R29-R30-R31-Aib-R33-NH2式中、YはH、Tyr、もしくはD-Tyr、または20個以下の炭素原子を有するアシル基であり、R1はAspまたはdes-R1であり、R2はLeuまたはdes-R2であり、R3はSerもしくはThr、またはdes-R3であり、D-XaaはD-Phe、D-Leu、D-Tyr、D-Cpa、D-Nal、D-Trp、またはD-Palであり、R5はHis、Tyr、またはGluであり、R6はCMLまたはLeuであり、R7はLeuまたはCMLであり、R9はGlu、CML、Asn、またはLysであり、R10はVal、CML、またはNleであり、R11はLeu、CML、またはIleであり、R12はGluまたはHisであり、R14はAla、Aib、Thr、またはGluであり、R15はArg、Orn、またはLysであり、R16はAla、Aib、またはCMLであり、R17はGluまたはAspであり、R18はGln、Asn、またはLysであり、R20はAlaまたはAibであり、R21はGln、Aib、またはGluであり、R23はAlaまたはAibであり、R25はLysまたはOrnであり、R26はAsn、Aib、CML、またはD-CMLであり、R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuであり、R29はCML、Leu、またはTyrであり、R30はNleまたはCMLであり、R31はGlu、Aib、またはAspであり、R33はAla、Aib、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnであるで表され、かつ22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する環状CRFアンタゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。請求項7に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、前記アシル基はアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、バレロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、テトラデカノイル基、および21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサヘネイコサノイル基からなる群から選択される環状CRFアンタゴニストペプチド。環状CRFアンタゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩であって、前記ペプチドはアミノ酸配列Y-R1-R2-R3-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-R20-R21-Glu-R23-Aib-R25-R26-Arg-Lys-Leu-Nle-R31-Aib-Ile-NH2ただし、YはH、Tyr、もしくはD-Tyr、または20個以下の炭素原子を有するアシル基であり、R1はAspまたはdes-R1であり、R2はLeuまたはdes-R2であり、R3はSerもしくはThr、またはdes-R3であり、R20はAlaまたはAibであり、R21はGlnまたはAibであり、R23はAlaまたはAibであり、R25はLysまたはOrnであり、R26はAsnまたはAibであり、R31はGluであるで表され、かつ22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する環状CRFアンタゴニストペプチドまたはその薬学的に許容される塩。請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、前記アシル基はアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、バレロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、テトラデカノイル基、および21-アミノ-4,7,10,13,16、19-ヘキサオキサヘネイコサノイル基からなる群から選択される環状CRFアンタゴニストペプチド。請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、前記アシル基は、アセチル基である環状CRFアンタゴニストペプチド。請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、前記アシル基は、プロピオニル基である環状CRFアンタゴニストペプチド。請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、前記アシル基は、ブチロイル基である環状CRFアンタゴニストペプチド。請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、前記アシル基は、バレロイル基である環状CRFアンタゴニストペプチド。請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、前記アシル基は、ヘキサノイル基である環状CRFアンタゴニストペプチド。請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、前記アシル基は、オクタノイル基である環状CRFアンタゴニストペプチド。請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、前記アシル基は、デカノイル基である環状CRFアンタゴニストペプチド。請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、前記アシル基は、テトラデカノイル基である環状CRFアンタゴニストペプチド。請求項9に記載の環状CRFアンタゴニストペプチドであって、前記アシル基は、21-アミノ-4,7,10、13,16,19-ヘキサオキサヘネイコサノイル基である環状CRFアンタゴニストペプチド。CRFアンタゴニストを改変する試みにおいては、一般的に、アンタゴニストを1つだけ用いて、周知の受容体CRFRlおよびCRFR2のどちらか一方、またはその両方CRFRl/2に対する親和性を増加させることを主眼としていた。臨床的に安全で効果があり、安価に作製できる安定した類似体を得ること、すなわち、このような類似体の創薬可能性を向上させることを目的として物理特性/化学特性を最適化する試みは十分になされていなかった。そこで、本発明は、より高い創薬可能性を有するCRFアンタゴニストを提供する。現在、ある種のCRFアンタゴニストペプチドが特定されており、このペプチドは一般式A-D-Xaa-B-Xaac-Xaaa-Xaab-Xaac-C-NH2ただし、AはAsp-Leu-ThrもしくはAsp-Leu-Ser、またはそのN末端を短縮したものであり、D-XaaはD-Phe、D-2Nal、D-Leu、D-Tyr、D-Cpa、D-pNO2Phe、またはD-AphCbmであり、Bはr/hCRFの12番目に位置するPheと30番目に位置するGlnの間にある17個のアミノ酸残基の配列、または上述の他のCRF様ペプチドファミリーにおける対応する配列であり、Xaacはアミノ酸残基の対を表し、その側鎖はラクタムブリッジ環化結合により結合されており、XaaaはCys以外の天然のαアミノ酸残基であり、XaabはCML、D-CML、CMV、CMP、D-AphCbm、またはD-AphHorであり、CはCRFペプチドファミリーのC末端部における最後の8個のアミノ酸残基の配列であるで定義されている。このペプチドのN末端は、Nアシル化されている。これら改変された環状ペプチドにおいて、例えばMetをNleまたはLeuで置換する等、CRFアンタゴニストの分野において現在周知のものを含む置換をさらに実施してもよい。また、AspもしくはAsp-Leu、またはすべてのAすなわちdesAを欠失させることでN末端を短縮し、CRFアンタゴニスト特性を示し続けるペプチドを提供してもよい。上述のように、これらペプチドは哺乳類CRFであれば30番目および33番目の位置にあったであろう残基の間に環化結合を有する。この結合は、側鎖カルボキシ基および側鎖アミノ基の間のアミド結合またはラクタムブリッジであることが好ましい。最も好ましくは、30番目の位置の残基における側鎖カルボキシ基、好ましくはGluまたはAspと、33番目の位置の残基における側鎖アミノ基、好ましくはLysもしくはOrn、またはDbu、Dpr、もしくはHlyとの間のラクタムブリッジである。CRFアゴニストはHPA系を診断する目的で臨床的に使用されているという事実を除けば、ヒツジCRF、r/hCRF、ソーバジン、ウロテンシン、ウロコルチン1、2、および3、ならびにストレスコピン等の天然のCRFは、長時間の作用継続性をもたらす安全性、化学的安定性、生物学的安定性の観点から、薬様特性を有しないと考えられる。また、これらペプチドは、r/hCRFであれば12番目に位置するであろうD-Phe、D-2Nal、もしくはD-Leu、またはD-pNO2Phe、D-Cpa、D-Tyr、D-Trp、またはD-3Pal等のD異性体同等物を含むのが好ましい。これらペプチドは、好ましくは、r/hCRFであれば21番目および38番目に位置したであろう天然に存在するMetの代替となるノルロイシンNleを有する。当該技術分野においてよく知られているように、放射性同位体または蛍光染料を添加することによりこのペプチドを標識するのが望ましければ、D-Tyr、Tyr、またはヒドロキシアリール部分を有するアシル基例えばdes-NH2-TyrをN末端に添加してもよい。あるいは、Ac-D-TyrまたはAc-Tyrを使用してもよい。N末端を放射ヨウ素標識する場合、より安定となる可能性があり構造的に同等と一般的に考えられるので、CRFであれば36番目に位置するであろうLysをArgに置換するのが好ましい。上述のように、分子内のあらゆる部分において選択的に置換を行ってもよく、こうして得られた分子は、後述する具体的なペプチドと機能的に同等であると考えられる。例えば、1個以上のLeu残基をα炭素原子上のメチル基で置換した類似体、すなわちCMLは、わずかに改善された特性を示すことが分かっている。また、r/hCRFのAA配列に関して、CMLは10、14、15、17、18、24、27、36、37、38、40、および/または41番目の位置に任意に存在してもよい。同様に、αアミノイソ酪酸AibまたはジプロピルグリシンDpgを22、24、28、29、31、32、34、39、40、および41番目の位置のうちの1つまたは複数の位置に任意に挿入してもよい。このような置換により、多くの場合、生物学的効果が高まり、および/または作用の持続時間が増加する可能性がある。また、このような置換による望ましくない効果は見つかっていない。上述のように、これら改変されたCRFアンタゴニストは、天然のCFR様ペプチドまたはその類似体のN末端を短縮し、所望の置換を行うことにより作製される。好ましくは、天然の分子のN末端から始まる8残基または9残基の配列を欠失させる。ただし、10残基、11残基を欠失させてもよい。例えば、哺乳類CRFのN末端を短縮する場合、欠失の結果生じる分子を、欠失させた残基の数に応じて、CRF9-41、CRF10-41、CRF11-41、またはCRF12-41と呼ぶ。アシル化N末端を有する長い類似体CRF9-41およびCRF10-41は、長時間持続する生物学的効果を示すペプチドとして好ましい。特許文献9の教示に従って、好ましい特性を示すCRFアンタゴニストを開発し、重要な試験をいくつか実施した。このCRFアンタゴニストは、cyclo30-33[D-Phe12,Nle21,38,Glu30,Lys33]-h/rCRF12-41という式を有する30残基の環状ペプチドであり、現在、アストレシンという短縮名で呼ばれることが多い。そのアミノ酸配列は、D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Glu-Ala-His-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-Ile-Ile-NH2であり、19番目に位置するGluと22番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。現在、アストレシンおよび実験室で開発された他のCRFアンタゴニストと比べて創薬可能性が向上したCRFアンタゴニストが開発されている。以下、これらCRFアンタゴニストを、アゴニストr/hCRFではなく、アンタゴニストアストレシンBに基づく短縮名で呼ぶ。アストレシンBは、アストレシンを改変したものであり、N末端がAsp-Leu-Thr残基によって拡張されており、33残基ペプチドの19番目と32番目に該当する27番目と40番目の位置がCMLで置換されている。これら改変CRFアンタゴニストの中には、注射されることで線維を構成し、これによりデポ製剤となるものがある。他の改変CRFアンタゴニストは、特に有利な溶解特性を示す一方、長時間持続する生物学的効果を示す。すなわち、アストレシンよりも水性緩衝液に溶けにくいこのような望ましいCRFアンタゴニストまたはその塩は、油に対する溶解性が高く、逆の場合も同様である。本発明に係る医薬組成物は、このようなCRFアンタゴニストまたはその非毒性付加塩を含み、これらは薬学的に許容される液体または固体の担体中に分散している。これら特定の類似体が、生理的なpHにおいて、アストレシンBよりも高いまたは低い溶解性を示すので、製剤を容易に製造することができる。皮下s.c.投与を行うために、マンニトール、コーンオイル、またはピーナッツオイルの水溶液製剤が好ましい可能性がある。このような製剤において、高い溶解性が維持される。本発明において、ACTH、β-エンドルフィン、β-リポトロピン、コルチコステロン、および他のプロオピオメラノコルチンPOMC遺伝子産物の分泌を制御するために、および/または気分、行動機能、胃腸機能、および自律神経系活性に作用をもたらすために、このようなペプチドまたは薬学的に許容されるその塩を哺乳類、特にヒトに投与してもよい。例えば、これらCRFアンタゴニストを、ACTHの濃度を低減させることによりストレス関連の疾患を治療するため、特に過敏性腸症候群および消化管疾患の患者を治療するため、また、炎症性疾患、免疫抑制、ヒト免疫不全ウイルスHIV感染症、アルツハイマー病、神経性無食欲、出血性ストレス、薬剤離脱症候群およびアルコール離脱症候群、薬物中毒、乾癬、関節リウマチ、ならびに不妊症を治療するために投与してもよい。ストレス関連の疾患には、脱毛を引き起こしたり消化管に影響を与えたりするストレスによる免疫応答等が含まれる。このように多様な効果をペプチドが有しているため、後述のように、ホルモン補充療法を用いてこれらペプチドを投与するのが望ましい可能性がある。これらペプチドは、薬剤スクリーニングを行うための有益な方法の基礎を提供する可能性がある。このような方法により、より効果の高い分子が検出される可能性がある。これら分子はCRF受容体に対する親和性が高いので、CRF受容体に結合することができ、および/またはCRF受容体を活性化することができる。このペプチドを定義するために使用する命名法は、1965年にAcademicPress社が発行したSchroderおよびLubkeによるThePeptidesに基づいて規定されたものである。従来の表現によれば、ペプチドにおいてアミノ基は左に、カルボキシ基は右にあるように表現される。また、一般的な3文字の略語を使用してαアミノ酸残基を特定する。このアミノ酸残基が異性体を有する場合、別段の明示の定めがない限り、例えばSer=L-セリン、Orn=L-オルニチン、Nle=L-ノルロイシン、Nva=L-ノルバリン、Agl=アミノグリシン、Dbu=L-2,4-ジアミノ酪酸、Dpr=L-2,3-ジアミノプロピオン酸、Hly=L-ホモリジン、およびHar=L-ホモアルギニン等のL-アミノ酸を示す。また、以下の略語を使用する。CML=CαCH3-L-ロイシン、CMP=CαCH3-L-フェニルアラニン、CMV=CαCH3-L-バリン、Aib=2-アミノイソ酪酸、Dpg=ジプロピルグリシン、Nal=L-β-l-または2-ナフチルアラニン、Pal=L-β-2-,3-,または4-ピリジルアラニン、Cpa=L-2-,3-,または4-クロロフェニルアラニン、Aph=L-2-,3-,または4-アミノフェニルアラニン、Amp=2-,3-,または4-アミノメチルフェニルアラニン、Hor=L-ヒドロオロチル、Nic=3-カルボキシピリジンまたはニコチン酸、Cbm=カルバモイル、Acr=アクリリル、Pn=プロピオニル、iPn=イソプロピオニル、Bt=ブチリル、VI=バレリル、Vac=ビニルアセチル、Nph=ナフトイル、Flu=フルオレノイル。これらCRFアンタゴニストは、r/hCRFであれば12番目、アストレシンBであれば4番目に位置したであろうペプチドを伸長させるのが好ましいものの、N末端に存在し得るD異性体を含む。この環状ペプチドは、Y-R1-R2-R3-D-Xaa-R5-R6-R7-Arg-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-Glu-R23-R24-R25-R26-Arg-R28-R29-R30-R31-R32-R33-NH2という式で表される環化ペプチド、または上記環状ペプチドと等価な非毒性塩であり、22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する。上記式中、YはH、Tyr、もしくはD-Tyr、またはアシル基である。上記アシル基は、15個から20個の炭素原子を有するものであり、好ましくは12個以下の炭素原子を有するものであり、より好ましくは例えばAcアセチル基、Forホルミル基、Acrアクリリル基、またはBzベンゾイル基のような1個から7個の炭素原子を有するものである。R1はAspまたはdes-R1である。R2はLeuまたはdes-R2である。R3はSerもしくはThr、またはdes-R3である。D-XaaはD-Phe、D-Leu、D-Tyr、D-Cpa、D-pNO2Phe、D-Nal、D-Trp、D-AphCbm、またはD-Palである。R5はHis、Tyr、またはGluである。R6はCMLまたはLeuである。R7はLeuまたはCMLである。R9はGlu、CML、Asn、またはLysである。R10はVal、CML、Nle、またはMetである。R11はLeu、CML、またはIleである。R12はGlu、D-Glu、またはHisである。R13はNle、Leu、Nva、またはMetである。R14はAla、D-Ala、Aib、Dpg、Thr、D-Thr、Glu、またはD-Gluである。R15はArg、Orn、またはLysである。R16はAla、Aib、Dpg、またはCMLである。R17はGluまたはAspである。R18はGln、Asn、またはLysである。R19はLeu、CML、Aib、Dpg、CMP、またはCMVである。R20はAla、Dpg、またはAibである。R21はGln、Aib、Dpg、またはGluである。R23はAla、Dpg、またはAibである。R24はAib、Dpg、CML、D-CML、D-AphCbm、またはD-AphHorである。R25はLysまたはOrnである。R26はAsn、Aib、Dpg、CML、またはD-CMLである。R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuである。R29はCML、Leu、またはTyrである。R30はNle、CMLまたはMetである。R31はGlu、Aib、Dpg、またはAspである。R32はCMP、CMV、CML、Ile、Aib、Dpg、Thr、Asn、Glu、Ala、Val、Leu、Nle、Phe、Nva、Gly、またはGlnである。R33はAla、Aib、Dpg、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである。ただし、R19をAib、Dpg、CMP、またはCMVとする第1の条件と、R24をCML、D-CML、CMV、CMP、D-AphCbm、またはD-AphHorとする第2の条件とのうちの少なくとも一方を満たす。このようなN末端における任意のアシル化の代わりに、スルホンアミドを形成してもよい。あるいは、糖または脂質を添加することにより親水性を調節することができ、これにより作用の持続時間および溶解性を調節することもできる。des-R1は、該当する位置にあったであろう残基を欠失させることを意味する。好ましいCRFアンタゴニストが有する別のグループは、Y-R1-R2-R3-D-Xaa-R5-R6-R7-Arg-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-Aib-R20-R21-Glu-R23-R24-R25-R26-Arg-R28-R29-R30-R31-Aib-R33-NH2という式で表される環化ペプチド、または上記環状ペプチドと等価な非毒性塩であり、22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する。式中、YはH、Tyr、もしくはD-Tyr、または15個以下の炭素原子、好ましくは12個以下の炭素原子、より好ましくは1個から7個の炭素原子を有する例えばAc、For、Acr、Bz等のアシル基である。R1は、Aspまたはdes-R1である。R2はLeuまたはdes-R2である。R3はSerもしくはThr、またはdes-R3である。D-XaaはD-Phe、D-Leu、D-Tyr、D-Cpa、D-Nal、D-Trp、またはD-Palである。R5はHis、Tyr、またはGluである。R6はCMLまたはLeuである。R7はLeuまたはCMLである。R9はGlu、CML、Asn、またはLysである。R10はVal、CML、Nle、またはMetである。R11はLeu、CML、またはIleである。R12はGlu、D-Glu、またはHisである。R13はNleまたはMetである。R14はAla、D-Ala、Aib、Thr、D-Thr、Glu、またはD-Gluである。R15はArg、Orn、またはLysである。R16はAla、Aib、またはCMLである。R17はGluまたはAspである。R18はGln、Asn、またはLysである。R20はAlaまたはAibである。R21はGln、Aib、またはGluである。R23はAlaまたはAibである。R24はHis、Aib、D-AphCbm、またはCMLである。R25はLysまたはOrnである。R26はAsnまたはAibである。R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuである。R29はCML、Leu、またはTyrである。R30はNle、CML、またはMetである。R31はGlu、Aib、またはAspである。R33はAla、Aib、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである。好ましいCRFアンタゴニストが有するさらに別のグループは、Y-R1-R2-R3-D-Xaa-R5-R6-R7-Arg-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-Glu-R23-Aib-R25-R26-Arg-R28-R29-R30-R31-CMV-R33-NH2という式で表される環化ペプチド、または上記式で表される環状ペプチドと等価な非毒性塩であり、22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する。式中、YはH、Tyr、もしくはD-Tyr、またはアシル基である。上記アシル基は、15個以下の炭素原子を有するものであり、好ましくは12個以下の炭素原子を有するものであり、より好ましくは例えばAc、For、Acr、またはBz等の1個から7個の炭素原子を有するものである。R1はAspまたはdes-R1である。R2はLeuまたはdes-R2である。R3はSerもしくはThr、またはdes-R3である。D-XaaはD-Phe、D-Leu、D-Tyr、D-Cpa、D-Nal、D-Trp、またはD-Palである。R5はHis、Tyr、またはGluである。R6はCMLまたはLeuである。R7はLeuまたはCMLである。R9はGlu、CML、Asn、またはLysである。R10はVal、CML、Nle、またはMetである。R11はLeu、CML、またはIleである。R12はGlu、D-Glu、またはHisである。R13はNleまたはMetである。R14はAla、D-Ala、Aib、Thr、D-Thr、Glu、またはD-Gluである。R15はArg、Orn、またはLysである。R16はAla、Aib、またはCMLである。R17はGluまたはAspである。R18はGln、Asn、またはLysである。R19はCMVまたはAibである。R20はAlaまたはAibである。R21はGln、Aib、またはGluである。R23はAlaまたはAibである。R25はLysまたはOrnである。R26はAsnまたはAibである。R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuである。R29はCML、Leu、またはTyrである。R30はNle、CML、またはMetである。R31はGlu、Aib、またはAspである。R33はAla、Aib、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである。このペプチドがr/hCRFに非常に似ている場合、R10をVal、R14をAla、R15をArg、R16をAla、R17をGlu、R20をAla、R31をGlu、R33をIleとして選択的に変更できるが、このような変更の全てまたは大部分を導入するのが望ましい。好ましいCRFアンタゴニストが有するさらに別のグループは、r/hCRFおよびoCRFの配列に基づく。この10年間以上にわたって合成が実施されてきたが、ヒツジCRFにおいて対応する位置にある残基のいずれも、生物学的効果を著しく変化させることなく、r/hCRFのアミノ酸配列と置換できることが一貫して示されている。このグループは、Y-R1-R2-R3-D-Xaa-R5-R6-R7-Arg-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-Aib-R20-R21-Glu-R23-Aib-R25-R26-Arg-R28-R29-R30-R31-Aib-R33-NH2という式で表される環化ペプチド、または上記式で表される環状ペプチドと等価な非毒性塩であり、22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する。式中、YはH、Tyr、もしくはD-Tyr、またはアシル基である。当該アシル基は、15個以下の炭素原子を有するものであり、好ましくは12個以下の炭素原子を有するものであり、より好ましくは例えばAc、For、Acr、またはBz等の1個から7個の炭素原子を有するものである。R1はAspまたはdes-R1である。R2はLeuまたはdes-R2である。R3はSerもしくはThr、またはdes-R3である。D-XaaはD-Phe、D-Leu、D-Tyr、D-Cpa、D-Nal、D-Trp、またはD-Palである。R5はHis、Tyr、またはGluである。R6はCMLまたはLeuである。R7はLeuまたはCMLである。R9はGlu、CML、Asn、またはLysである。R10はVal、CML、Nle、またはMetである。R11はLeu、CML、またはIleである。R12はGlu、D-Glu、またはHisである。R13はNleまたはMetである。R14はAla、D-Ala、Aib、Thr、D-Thr、Glu、またはD-Gluである。R15はArg、Orn、またはLysである。R16はAla、Aib、またはCMLである。R17はGluまたはAspである。R18はGln、Asn、またはLysである。R20はAlaまたはAibである。R21はGln、Aib、またはGluである。R23はAlaまたはAibである。R25はLysまたはOrnである。R26はAsnまたはAibである。R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuである。R29はCML、Leu、またはTyrである。R30はNle、CML、またはMetである。R31はGlu、Aib、またはAspである。R33はAla、Aib、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである。好ましいCRFアンタゴニストが有するさらに別のグループは、Y-R1-R2-R3-D-Xaa-R5-R6-R7-Arg-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-Glu-R23-R24-R25-R26-Arg-R28-R29-R30-R31-R32-R33-NH2という式で表される環化ペプチド、または上記式で表される環状ペプチドと等価な非毒性塩であり、22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する。式中、YはH、Tyr、もしくはD-Tyr、またはアシル基である。当該アシル基は、15個以下の炭素原子を有するものであり、好ましくは12個以下の炭素原子を有するものであり、より好ましくは例えばAc、For、Acr、またはBz等の1個から7個の炭素原子を有するものである。R1はAspまたはdes-R1である。R2はLeuまたはdes-R2である。R3はSerもしくはThr、またはdes-R3である。D-XaaはD-Phe、D-Leu、D-Tyr、D-Cpa、D-Nal、D-Trp、またはD-Palである。R5はHis、Tyr、またはGluである。R6はCMLまたはLeuである。R7はLeuまたはCMLである。R9はGlu、CML、Asn、またはLysである。R10はVal、CML、Nle、またはMetである。R11はLeu、CML、またはIleである。R12はGlu、D-Glu、またはHisである。R13はNleまたはMetである。R14はAla、D-Ala、Aib、Thr、D-Thr、Glu、またはD-Gluである。R15はArg、Orn、またはLysである。R16はAla、Aib、またはCMLである。R17はGluまたはAspである。R18はGln、Asn、またはLysである。R19はLeuまたはCMLである。R20はAlaまたはAibである。R21はGln、Aib、またはGluである。R23はAlaまたはAibである。R24はD-AphCbm、CML、D-CML、またはD-AphHorである。R25はLysまたはOrnである。R26はAsnまたはAibである。R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuである。R29はCML、Leu、またはTyrである。R30はNle、CML、またはMetである。R31はGlu、Aib、またはAspである。、R32はCML、Ile、Aib、Thr、Asn、Glu、Ala、Val、Leu、Nle、Phe、Nva、Gly、またはGlnである。R33はAla、Aib、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである。高いACTH濃度およびコルチゾール濃度を低減させる見地から、特に生物学的に効果があると考えられるこのグループの特定の類似体は、[D-AphCbm24]-アストレシンB、[CML24]-アストレシンB、[D-CML24]-アストレシンB、および[D-AphHor24]-アストレシンBである。TyrまたはD-TyrがN末端に存在すると、125Iを利用してペプチドを放射性同位体で標識することができるので便利である。好ましいCRFアンタゴニストが有するさらに別のグループは、Y-R1-R2-R3-D-Xaa-R5-R6-R7-Arg-R9-R10-R11-R12-Nle-R14-R15-R16-R17-R18-Aib-R20-R21-Glu-R23-Aib-R25-R26-Arg-R28-R29-R30-R31-Aib-R33-NH2という式で表される環化ペプチド、または上記式で表される環状ペプチドと等価な非毒性塩であり、22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する。式中、YはH、Tyr、もしくはD-Tyr、またはアシル基である。当該アシル基は、15個以下の炭素原子を有するものであり、好ましくは12個以下の炭素原子を有するものであり、より好ましくは例えばAc、For、Acr、またはBz等の1個から7個の炭素原子を有するものである。R1はAspまたはdes-R1である。R2はLeuまたはdes-R2である。R3はSerもしくはThr、またはdes-R3である。D-XaaはD-Phe、D-Leu、D-Tyr、D-Cpa、D-Nal、D-Trp、またはD-Palである。R5はHis、Tyr、またはGluである。R6はCMLまたはLeuである。R7はLeuまたはCMLである。R9はGlu、CML、Asn、またはLysである。R10はVal、CML、またはNleである。R11はLeu、CML、またはIleである。R12はGluまたはHisである。R14はAla、Aib、Thr、またはGluである。R15はArg、Orn、またはLysである。R16はAla、Aib、またはCMLである。R17はGluまたはAspである。R18はGln、Asn、またはLysである。R20はAlaまたはAibである。R21はGln、Aib、またはGluである。R23はAlaまたはAibである。R25はLysまたはOrnである。R26はAib、CML、またはD-CMLである。R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuである。R29はCML、Leu、またはTyrである。R30はNleまたはCMLである。R31はGlu、Aib、またはAspである。R33はAla、Aib、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである。高いACTH濃度を低減させる見地から、特に生物学的に効果があると考えられるこのグループの類似体の1つは、[Aib19,24,32]-アストレシンBである。好ましいCRFアンタゴニストが有するさらに別のグループは、Y-R1-R2-R3-D-Xaa-R5-R6-R7-Arg-R9-R10-R11-R12-R13-R14-R15-R16-R17-R18-R19-R20-R21-Glu-R23-Aib-R25-R26-Arg-R28-R29-R30-R31-R32-R33-NH2という式で表される環化ペプチド、または上記式で表される環状ペプチドと等価な非毒性塩であり、22番目に位置するGluと25番目に位置するR25との間に環化結合を有する。式中、YはH、Tyr、もしくはD-Tyr、またはアシル基である。当該アシル基は、15個以下の炭素原子を有するものであり、好ましくは12個以下の炭素原子を有するものであり、より好ましくは例えばAc、For、Acr、またはBz等の1個から7個の炭素原子を有するものである。R1はAspまたはdes-R1である。R2はLeu、またはdes-R2である。R3はSerもしくはThr、またはdes-R3である。D-XaaはD-Phe、D-Leu、D-Tyr、D-Cpa、D-Nal、D-Trp、またはD-Palである。R5はHis、Tyr、またはGluである。R6はCMLまたはLeuである。R7はLeuまたはCMLである。R9はGlu、CML、Asn、またはLysである。R10はVal、CML、Nle、またはMetである。R11はLeu、CML、またはIleである。R12はGlu、D-Glu、またはHisである。R13はNleまたはMetである。R14はAla、D-Ala、Aib、Thr、D-Thr、Glu、またはD-Gluである。R15はArg、Orn、またはLysであり、R16はAla、Aib、またはCMLである。R17はGluまたはAspである。R18はGln、Asn、またはLysである。R19はAib、CMV、またはCMPである。R20はAlaまたはAibである。R21はGln、Aib、またはGluである。R23はAlaまたはAibである。R25はLysまたはOrnである。R26はAsnまたはAibである。R28はLys、Orn、Arg、Har、CML、またはLeuである。R29はCML、Leu、またはTyrである。R30はNle、CML、またはMetである。R31はGlu、Aib、またはAspである。R32はAib、CMP、またはCMVである。R33はAla、Aib、Ile、Gly、Val、Leu、CML、Nle、Phe、Nva、またはGlnである。高いACTH濃度およびコルチゾール濃度を低減させる見地から、特に生物学的に効果があると考えられるこの基の類似体は、[CMP19,Aib24,32]-アストレシンB、[CMP19,32,Aib24]-アストレシンB、[Aib19,24,CMP32]-アストレシンB、[CMV19,32,Aib24]-アストレシンB、および[Aib19,24,CMV32]-アストレシンBである。このペプチドは、排他的固相技術、部分的固相技術、断片縮合、または古典的溶液添加等の適切な方法によって合成される。例えば、特許文献8その開示が参照によって本明細書に組み込まれるに詳細に開示されている合成方法を利用してもよい。ペプチドの化学合成において共通していることは、様々なアミノ酸部分の不安定な側鎖基を適切な保護基によって保護することであり、これにより、保護基が最終的に除去されるまでの間、化学反応がその部位で生じることが防止される。その物質がカルボキシ基において反応している間、アミノ酸または断片上にあるαアミノ基を保護すること、および次の反応をその部位において生じさせるためにαアミノ保護基を選択的に除去することもまた、ペプチドの化学合成において共通している。したがって、一般に、合成の一段階として、ペプチド鎖の所望の配列において、側鎖保護基を有する各アミノ酸残基を含む中間化合物が生成される。例えば、1つの好ましい基からペプチド類似体を化学合成するためには、以下のアミノ酸配列の中間体を最初に形成してもよい。X1-AspX5-Leu-ThrX2-D-Phe-R5X7またはX5-Leu-Leu-ArgX3-R9X5-R10-Leu-R12X5またはX8-Nle-R14X2またはX5-R15X3、X6、またはX8-R16-R17X5-R18X4またはX6-R19-R20-R21X4またはX5-R22X5またはX8-R23-R24X3またはX7-R25X6またはX8-R26X4-ArgX3-R28X3またX6-R29X7-Nle-R31X5-R32X2、X4、またはX5-R33X4-X9ただし、R-基は上記で定義した通りである。X1は水素またはαアミノ保護基である。X1で表すαアミノ保護基は、当該技術分野においてポリペプチドの合成を段階的に行う際に有効であることが知られている。X1で表すαアミノ保護基の種類として、1好ましくはN末端でのみ使用される、ホルミル基For、アクリリル基Acr、ベンゾイル基Bz、およびアセチル基Ac等のアシル型保護基、2p-クロロベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基、p-ブロモベンジルオキシカルボニル基、およびp-メトキシベンジルオキシカルボニル基等のベンジルオキシカルボニル基Zならびに置換されたZ等の芳香族ウレタン型保護基、3t-ブチルオキシカルボニル基BOC、ジイソプロピルメトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、およびアリルオキシカルボニル基等の脂肪族ウレタン保護基、4フルオレニルメチルオキシカルボニル基Fmoc、シクロペンチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、およびシクロヘキシルオキシカルボニル基等のシクロアルキルウレタン型保護基、ならびに5フェニルチオカルボニル基等のチオウレタン型保護基が挙げられる。これらαアミノ保護基の中で好ましいのは、BOCおよびFmocの2つである。X2はThrまたはSerにおけるヒドロキシ基の保護基であり、好ましくは、アセチル基Ac、tert-ブチル基、トリフェニルメチルトリチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジルエーテル基Bzl、および2,6-ジクロロベンジル基DCBからなる群から選択される。最も好ましい保護基はBzlである。X2は水素とすることができる。すなわち、ヒドロキシ基に保護基がなくてもよい。X3はArgまたはHarにおけるグアニジノ基の保護基であり、好ましくは、ニトロ基、p-トルエンスルホニル基Tos、Z、アダマンチルオキシカルボニル基、およびBOCからなる群から選択される。また、X3は水素とすることができる。BOC戦略には、Tosが最も好ましい。X4はAsnもしくはGlnにおけるアミド基の保護基、または水素であり、好ましくはキサンチル基Xanである。AsnまたはGlnは、ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtの存在下では、側鎖保護なしに結合することが多い。X5はAspもしくはGluにおけるβ-カルボキシ基もしくはγ-カルボキシ基のエステル形成保護基、または水素であり、好ましくは、シクロヘキシル基OChx、ベンジル基OBzl、2,6-ジクロロベンジル基、メチル基、エチル基、およびt-ブチル基Ot-Buからなるエステル群から選択される。BOC戦略にはOChxが好ましい。X6はLysもしくはOrnにおける側鎖アミノ置換基の保護基、または水素である。適切な側鎖アミノ保護基の例としては、上記のZ、2-クロロベンジルオキシカルボニル基2Cl-Z、Tos、t-アミルオキシカルボニル基Aoc、BOC、芳香族ウレタン型保護基、および脂肪族ウレタン型保護基等が挙げられる。BOC戦略には、2Cl-Zが好ましい。Hisが存在する場合、X7はTosおよび2,4-ジニトロフェニル基DNP等のイミダゾール窒素の保護基、または水素であり、Tyrが存在する場合、X7はDCB等におけるヒドロキシ基の保護基、または水素である。Metが存在する場合、必要に応じて、硫黄を酸素で保護してもよい。ペプチドの合成中において、αアミノ基が脱保護されている間に側鎖アミノ保護基が除去されるべきではない場合、側鎖アミノ保護基の選択が重要となる。したがって、αアミノ保護基と側鎖アミノ保護基とは、同一のものとすることができない。X9はNH2、エステル等の保護基、または固体樹脂支持体に結合させるための固相合成で使用されるアンカー結合を示す。固体樹脂支持体は、-NH-ベンズヒドリルアミンBHA樹脂支持体、または-NH-パラメチルベンズヒドリルアミンMBHA樹脂支持体のどちらかであることが好ましい。BHA樹脂またはMBHA樹脂を開裂することにより、CRF類似体アミドが直接生成される。このような樹脂のメチル誘導体を利用することにより、メチル置換アミドを生成することができる。このメチル置換アミドは、非置換アミドの同等物であると考えられる。この中間体のアミノ酸配列において、X1、X2、X3、X4、X5、X6、およびX7のうち少なくとも1つは保護基である。あるいは、X9が樹脂支持体を含む。R-基ごとに選択された特定のアミノ酸により、付加された保護基の中に上記および当該技術分野において周知のものがあるかどうかが決定される。ペプチドを合成するために使用する特定の側鎖保護基を選択する際、aペプチド合成の各段階において、試薬に対して、およびαアミノ保護基を除去するために選択する反応条件下において、保護基が安定であるべきこと、b保護基は保護特性を保持すべきであり、結合条件下において分離すべきではないこと、およびc所望のアミノ酸配列を含むペプチドの合成が完了した際に、ペプチド鎖に影響を与えないという反応条件下において側鎖保護基を除去可能でなければならない、という規定に従う。15個以下の炭素原子、好ましくは12個以下の炭素原子を有する、アセチル基Ac、ホルミル基For、アクリリル基Acr、ベンゾイル基Bz、プロピオニル基、ブチロイル基、バレロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、およびテトラデカノイル基等のYで表されるアシル基は、N末端をアシル化させるためには好ましいが、標識化を容易にするために4-ヒドロキシ-フェニルプロピオン酸des-NH2-Tyrおよび4-ヒドロキシ-フェニル酢酸等のヒドロキシアリール部分を含むアシル化剤を使用してもよい。あるいは、Yは適切な糖類または脂質でもよく、これら糖類および脂質は、親水性を調節するために利用できる同等物である。本発明のペプチドは、古典的なペプチド溶液合成によって合成してもよい。また、このような合成は、大量生産を行うために好ましい可能性がある。例えば1kg未満等、限られた量のペプチドを取得するためには、1964年に発行されたJournalofAmericanChemicalSociety第85巻の2149ページにMerrifieldによって記載された固相合成法等の方法を利用して生成するのが好ましい。これにより、CRFアンタゴニストペプチドを簡単な方法で生成することができ、その生物活性を素早く試験して求めることができる。すなわち、様々なCRFアンタゴニストペプチドを素早く生成して評価することができる。1981年1月21日発行のRivierらによる米国特許第4,244,946号その開示が参照によって本明細書に組み込まれるに記載されているように、保護されたαアミノ酸を適切な樹脂に結合させることにより、ペプチドのC末端から固相合成が開始される。ヒトCRFに基づくこのようなアンタゴニストの出発物質は、αアミノ保護IleをMBHA樹脂に結合させるによって生成することができる。BOCで保護されたIleR33は、塩化メチレンおよび/またはジメチルホルムアミドDMFおよび/またはN-メチルピロリドンNMP中において、結合試薬を使用することによりMBHA樹脂に結合される。BOC-Ileと樹脂支持体との結合に続いて、塩化メチレン中においてトリフルオロ酢酸TFAを使用することにより、あるいは、TFAを単独、またはジオキサン中においてHClと共に使用することによりαアミノ保護基を除去する。好ましくは、塩化メチレン中の50体積のTFAを、0から5重量の1,2エタンジチオールまたはm-クレゾールと共に使用する。脱保護は、約0°Cから70°Cの間の温度で行う。AcademicPress社が1965年に発行したSchroderおよびLubkeによるThePeptides第1巻の72ページから75ページに記載されているように、またはBaranyおよびMerrifieldによる周知の文書に記載されているように、他の一般的な開裂試薬を使用してもよく、さらに特定のαアミノ保護基を除去するための条件を利用してもよい。Ileのαアミノ保護基を除去した後、残存するαアミノおよび側鎖保護アミノ酸は、所望の順番で段階的に結合し、上記で定義したもの等の中間化合物が得られる。ペプチドの合成において、各アミノ酸を個別に添加する代わりに、そのうちのいくつかを固相反応器に添加する前に、溶液相において結合させてもよい。ペプチドの固相合成で使用する活性化試薬または結合試薬は、ペプチドの分野において周知である。このような試薬の例として、Ν,Ν-ジイソプロピルカルボジイミドDIC、Ν,Ν-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、およびN-エチル-N-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド等の適切なカルボジイミド類が挙げられる。他の活性化試薬およびペプチド結合におけるその使用法については、SchroderおよびLubkeによるsupra第3章、および1970年発行のKapoorによるJournalofPharmaceuticalSciences第59巻の1ページから27ページに記載されている。P-ニトロフェニルエステルONpを使用して、結合を行うためにAsnまたはGlnのカルボキシ末端を活性化することができる。例えば、DMFおよび塩化メチレンの50混合物中においてHOBtの同等物を使用することにより、一晩でBOC-AsnONpを結合することができる。より新しい他の結合試薬は、HBTU、TBTU、HATU、BOP、およびPyBopを含む。各保護アミノ酸またはアミノ酸配列を3倍の過剰量で固相反応器に導入し、室温にて、ジメチルホルムアミドDMF:CH2Cl21:1またはCH2Cl2単独の溶媒で樹脂支持体への結合を実施する。あるいは、マイクロ波合成装置内で、NMP中、トルエン:DMSO70:30の混合液中、または、DMF中において、約70°Cまで温度を上昇させて樹脂支持体への結合を実施してもよい。このような結合を手作業で実施する場合、ペプチド合成の各段階において結合反応が成功したかどうかについては、1970年に発行されたEKaiserらによるAnalyticalBiochemistry第34巻の595ページに記載されているように、ニンヒドリン反応により測定する。結合が不完全な場合、この結合手順を繰り返した後、次のアミノ酸の結合に先立ち、αアミノ保護基を除去する。この結合反応は、例えば、1978年に発行された、RivierらによるBiopolymers第17巻の1927ページから1938ページに記載されているもの等のプログラムを用いて、CSBio社製の自動合成装置モデル356上で自動的に実施することができる。所望のアミノ酸配列が完成した後、上記のように、樹脂支持体に結合している間に環化結合を形成することが望まれない限り、樹脂支持体から中間体ペプチドを除去する。ペプチドを樹脂から開裂するだけでなく、最終的なペプチド内に存在することが期待されるアシル基でない限り側鎖保護基X2、X3、X4、X5、X6、およびX7ならびにαアミノ保護基X1が残っていれば、それらもすべて開裂する液体フッ化水素HF等の試薬で処理することによって、中間体ペプチドが除去され、ペプチドが得られる。ペプチドを開裂させるためにフッ化水素を使用する場合、アニソールまたはクレゾール、およびメチルエチル硫化物が捕捉剤として反応容器に含まれる。Metが配列に存在する場合、潜在的なS-アルキル化を防ぐために、ペプチドを樹脂から開裂する前に、トリフルオロ酢酸TFA/エタンジチオールを用いてBOC保護基を開裂してもよい。アミド環化結合ラクタムブリッジを生じさせるために、米国特許第5,064,939号および米国特許第5,043,322号その開示が参照によって本明細書に組み込まれるに記載されているように、部分保護ペプチドが樹脂に結合している間に、環化を実施してもよい。このような手順により、ペプチド中間体内のAsp、Glu、および/またはLys等の他の残基がその側鎖保護を維持しつつ、2つの所望の側鎖間に効果的にアミド環化結合が生じる。アストレシンBの22番目の残基の側鎖カルボキシ基と25番目の残基の側鎖アミノ基との間のアミド結合を介して環化を実施する場合、MBHA樹脂またはBHA樹脂上で保護ペプチドを合成し、ペプチドが依然として樹脂に結合している間に、特定のカルボン酸側鎖のベンジルエステルをヒドラジドに誘導体化し、これを米国特許第5,043,322号に記載の選択的に脱保護されたアミノ側鎖と反応させるのが好ましい。好ましくは、アミド結合ブリッジに関与する残基におけるカルボキシ側鎖の例えばOFm等の塩基に不安定な保護基、および関与する他の残基におけるアミノ側鎖の保護基としてのFmocを利用して環化を実施する。ピペリジン等を利用することで塩基に不安定なこの2つの基は除去されるものの、中間体のN末端の残基におけるαアミノ保護基および他の側鎖保護基はすべて定位置にとどまる。このような選択的除去に続いて、アミド結合の生成を実質的に完了させるDIPEA塩基およびPyBOP試薬で処理することにより、環化を実施するための反応が起こる。環化に続き、HF等の試薬を用いることで、ペプチドが完全に脱保護され樹脂から開裂される。特にN末端がアシル化されている場合、TFAを用いて、任意に、BOC保護基をN末端から最初に除去する。あるいは、このようなアミド結合を生成することにより、米国特許第4,115,554号1978年9月19日、米国特許第4,133,805号1979年1月9日、米国特許第4,140,767号1979年2月20日、米国特許第4,161,521号1979年7月17日、米国特許第4,191,754号1980年3月4日、米国特許第4,238,481号1980年12月9日、米国特許第4,244,947号1981年1月13日、および米国特許第4,261,885号1981年4月14日の教示を利用して、ペプチドの環化を実施することもできる。対象のペプチドがどのようなCRF活性を示すかを決定するために、単層培養したラット下垂体前葉細胞を利用して簡単なinvitro測定を実施することができる。この手順としては、1972年に発行されたEndocrinology第91巻の562ページに記載されている手順を使用する。この測定により、対象のペプチドがCRFアゴニストとしての活性を示すかどうか、およびこのような細胞のCRF受容体を活性化することによりACTH分泌が促進されるかどうかが示される。このようにして、高容量の使用により内因性CRF活性を測定する。チャレンジ容量のCRF通常はoCRFまたはr/hCRFと共に投与された場合、基本的には同様のinvitro測定を利用して、対象のペプチドが強いCRF拮抗特性を示すかどうかを決定する。対象のCRFアンタゴニストペプチドもまた、例えば、1986年発行のEndocrinology第118巻の1171ページから1179ページにPerrinMらによって記載されたCRF受容体等の周知のCRF受容体を用いた結合アッセイにより、容易に評価することができる。結合アッセイについては、本明細書の後半で詳述するが、ヒトCRF-Rを用いて実施してもよい。cyclo30-33[I125-D-Tyr12,Glu30,Lys33,Nle21,38]-r/hCRF12-41等の放射性リガンド、およびD-His32を有するその類似体は、ヒトCRF-Rに対して高い親和性を有する。例えば、最初に名付けられた化合物は、hCRF-Rlに対して2.0nM1.4-2.9のKDを有する。これは、相当するD-Phe12類似体のKDと基本的に同一である。CRF-R受容体を利用したこのような代表的な結合アッセイは、1993年10月発行の、ChenらによるProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica第90巻の8967ページから8971ページに記載されている。これら環状ペプチドの中には、周知のCRF受容体すべてに対して高い結合親和性を示すものがあるので、スクリーニングアッセイで使用すると特に有効である。高い親和性を有するこのような標識環状CRFアンタゴニストを用いて、ペプチド状の、または別の形状の潜在的なCRF様リガンドをスクリーニングするために、このようなアッセイを有利に利用する。以下の実施例Iに、BOC戦略を用いた固相法によってCRFアンタゴニストを合成するための好ましい方法を記載する。実施例Iアミノ酸配列Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CML-Ala-Gln-Glu-Ala-D-AphCbm-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CML-Ile-NH2を有し、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する[D-AphCbm24]-アストレシンBの合成を段階的に実施した。cyclo30-33[DPhe12,Nle21,38,LeuMe27,40,Glu30,DAphCbm32,Lys33]Ac-hCRF9-41;[DAphCbm24]アストレシンBの合成環化される残基の側鎖を直交保護FmocおよびOFmすることで、BOC戦略を用いて、MBHA樹脂上において、固相法により、段階的に本ペプチドを合成した。アミノ酸誘導体Boc-Ala-OH、Boc-ArgTos-OH、Boc-AsnXan-OH、Boc-AspcHex-OH、Boc-GlnXan-OH、Boc-GlucHex-OH、Boc-HisDnp-OH、Boc-Ile-OH、Boc-Nle-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Phe-OH、Boc-Pro-OH、Boc-SerBzl-OH、Boc-ThrBzl-OH、Boc-Tyr2-Br-Cbz-OH、およびBoc-Val-OHをBachem社アメリカ合衆国カリフォルニア州トランス、ChemImpexInternational社アメリカ合衆国イリノイ州ウッドデール、Novabiochem社アメリカ合衆国カリフォルニア州サンディエゴ、Reanal社ハンガリー、ブダペスト、およびAApptec社アメリカ合衆国ケンタッキー州ルイビルから取得した。前述のように、Boc-LeuMe-OH{Hernandez、19931970}およびBoc-DAphCbm-OH{Jiang、20012828}を合成した。溶媒はすべて試薬用以上のものとした。ペプチド合成装置は、CSBio社の製品モデル356とした。1のm-クレゾールを含有するTFAを使用してBoc基を除去した。DIC/HOBtにより主鎖の集合を調節した。MBHA樹脂0.4mM/gの元の置換に基づいて、1.6mM4倍過剰量の保護アミノ酸を使用した。結合時間は60分としたが、Boc-GlucHex-OHとBoc-GlnXan-OHとの再結合を、それぞれ32番目の残基CMLおよび19番目の残基CMLの後に適用した。配列の決定後、過剰量の無水酢酸を用いて、N末端のアセチル化をDCM中で15分間実施した。20のチオフェノールを用いて、NMP中に3時間浸漬することにより、ヒスチジンの側鎖のDNP保護基を開裂した。20のピペリジン/NMP2×10分溶液を用いて、33番目の残基Lys側鎖のFmoc基および30番目の残基Glu側鎖のOFm基の脱保護を同時に実施し、その後、NMP、MeOH、10のTEA/DCM、およびDCMにより、連続的に洗浄した。NMP溶液中にPyBopおよびDIPEAを添加し、室温で数時間、ニンヒドリン試験で陰性を示すまで浸漬させることにより、ラクタム形成を実施した。アニソール5から10v/vの存在下において、0°Cで90分間、無水HFによりペプチドを開裂し、脱保護を実施した。粗ペプチドを沈殿させ、無水ジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、CH3CN/H2O60:40にTFAを溶解させて得た0.1のTFA溶液を用いて樹脂からペプチドを抽出し、凍結乾燥した。RP-HPLCおよび3つの溶媒系pH2.25のTEAP、pH6.5のTEAP、および0.1のTFAを連続してを用いてペプチドを精製した。第1の精製段階において、溶離液Bをベースラインの濃度から1分間につき0.3の割合で直線的に増加させ溶離液AはpH2.25のTEAP、溶離液Bは60のCH3CNと40の上記Aとの混合液、その後、第2の精製段階では、溶離液Bをベースラインの濃度から1分間につき1の割合で直線的に増加させた溶離液AはpH6.5のTEAP、溶離液Bは60のCH3CNと40の上記Aとの混合液。第3の精製段階において、溶離液Bをベースラインの濃度から1分間につき1の割合で直線的に増加させることにより溶離液Aは0.1のTFA、溶離液Bは60のCH3CNと40の上記Aとの混合液、ペプチドを脱塩した。無勾配条件0.1のTFAを含有するCH3CN45/H2055において、GraceVydac社製のC18カラム上で、分析RP-HPLCを用いて、実施毎に得られた画分を試験した。最後の精製段階の後、高品質の画分をプールして、凍結乾燥した。IBMパーソナルシステム/2モデル50Zで制御されたベックマンP/ACEシステム2050およびChromJet積分器を用いて、キャピラリーゾーン電気泳動CZEにより、ペプチドの純度を求めた。電界強度は30°Cで15kV、移動相はSupelcoP175キャピラリー363μmOD×75μmID×50cm長において、pH2.50で100mMのリン酸ナトリウムH20:CH3CN=85:15とした。純度は85であった。分析HPLCによる純度は78RT=25.87分であった。GEHealthcareAKTApurifier10およびPhenomenexKinetexXBC18カラム4.6×100mm、粒径2.6μm、細孔径100Åを用いてRP-HPLCを実施した。この溶媒系は、溶離液ApH6.5で0.015MのTEAPおよび溶離液B60のCH3CNと40の上記Aとの混合液を含む。1.2mL/分の流量で40分間溶離液Bが90の状態で維持、溶離液Bが50から90になるまで直線的に増加させた。検出は214nmにおいて実施した。生成物のMS分析により、4030.17Daの[MH]質量が示されたが、これは算出された4029.28Daの値と一致する。生成物ペプチドのinvitroでの生物学的効果は、以下のように測定することができる。雄SDSpragueDawleyラットの脳下垂体前葉をコラゲナーゼにより解離し、2のウシ胎児血清FBSを含有する培地にプレーティングする48個のウェルプレートに0.16×106細胞/ウェル。プレーティングしてから3日後、0.1のウシ血清アルブミンBSAを含有する新しい培地で細胞を3回洗浄し、1時間培養する。1時間の前培養の後、細胞をもう1度洗浄し、1nMのoCRFの存在下で試験ペプチドを添加する。3時間の培養期間の終わりに培地を回収し、ラジオイムノアッセイDiagnosticProducts社により、ACTHの濃度を求める。このペプチドを投与すると、ACTHの分泌およびβ-エンドルフィン様免疫活性β-END-LIが抑制される。さらに、このペプチドは、抑制持続時間が特に長い。これらCRFアンタゴニストを試験するために採用されるinvivoアッセイでは、副腎摘出ADXラットを用いる。ハロタン麻酔下において、腰部アプローチにより、成熟雄SDラット230から250gの副腎を摘出する。ラットの餌としてオレンジを追加し、飲用水中には0.9のNaClを添加した。実験の2日前、1982年発行のCRivierらによるEndocrinology第110巻の272ページから278ページに記載されているように、ラットに頸静脈カニューレを装着する。実験当日の朝、この頸静脈カニューレをヘパリン添加生理食塩水で満たしたラインに接続し、ラットを個別のバケツに入れ、そのまま2時間放置する。実験のために、第1の血液サンプルを0.3mL採血し、試験溶液を注射し0.2から0.5mL容積、その後、約15分、45分、90分、120分後にそれぞれ血液サンプルを採取した。この血液サンプルを遠心分離し、ACTHの値を測定するまで、分離した血漿を凍結-20°Cしておく。1994年発行の、CRivierらによるTheJournalofNeuroscience第14巻の1985ページに記載されているようにして、血漿ACTH濃度を測定する。1mg/kg体重の濃度でinvivo試験を実施した結果、注射後15分に採取したサンプルにおいては、血清中のACTH濃度を低減させる上で、環状CRFアンタゴニストは一般的なCRFアンタゴニストよりも有効であることが示されている。注射後45分に採取したサンプルにおいては、この環状CRFアンタゴニストによって注射後15分のサンプルよりもさらにACTH濃度が低減される。その一方、一般的なCRFアンタゴニストを投与した場合、その効果は自然に消え、ACTH濃度は対照群とほぼ同じになる。注射後90分のサンプルのACTH濃度は、この環状CRFアンタゴニストで処理されたラットの場合、対照群や一般的なCRFアンタゴニストで処理されたラットのACTH濃度よりもはるかに低いレベルに維持される。注射後120分のサンプルのACTH濃度は、基本的に通常時のレベルに戻る。0.3mg/kg体重の濃度で試験した場合、注射後15分のサンプルおよび注射後45分のサンプルにおいては、基本的に同じ結果となる。しかし、注射後90分のサンプルでは、一般的なCRFアンタゴニストで処理されたラットよりも改善が見られる。ただし、これは1mg/kg体重の濃度で注射した場合ほど顕著ではない。一連の試験をさらに実施する。この試験において、2組のラットには、0.1mg/kgおよび0.03mg/kgの濃度の環状CRFアンタゴニストを注射し、他のラットには3mg/kgの濃度の一般的なCRFアンタゴニストを注射する。15分のサンプルと45分のサンプルにおいては、以前に実施した2回の試験と基本的に同じ結果となるが、3mg/kgの一般的なCRFアンタゴニストを注射した場合よりも、0.03mg/kgの環状CRFアンタゴニストを注射した時の方が改善が見られる。90分のサンプルにおいては、3mg/kgの一般的なCRFアンタゴニストを注射したラットよりもさらに改善が見られる。しかし、120分のサンプルにおいては、ACTH濃度が基本的に試験の初めのレベル程度に戻ってしまう。試験により、この環状CRFアンタゴニストは、一般的なCRFアンタゴニストの量の1/100の濃度で使用しても、45分間以上にわたって実質的に高い効果を示すことが分かっている。まとめると、これらデータは、環状ペプチドが長時間作用するということを示唆している。invivoで皮下s.c.投与すると、環状ペプチドはアストレシンBよりも実質上長く作用する。このペプチドもまた、結合アッセイにより評価した。標準物質の存在下で、CRFRlまたはCRFR2のどちらかを発現する細胞膜に対するペプチドの結合親和性Ki,nMを測定した。その値は、一時的に各受容体を発現するCOSM6細胞の放射性リガンドおよび粗膜画分として非選択的125I-標識アゴニスト[Tyr0,Glu1,Nle17]-ソーバジンを利用した競合的放射性リガンド置換アッセイに基づく。すなわち、200,000cpmca.0.5nMの125I-[Tyr0,Glu1,Nle17]-ソーバジンを0.2mLのアッセイ緩衝液pH7.5の50mMのHepesナトリウム、10mMのMgC12、2mMのEGTA、0.1のBSA中において0.1から1000nMまで濃度を増加させたペプチド最初にDMSO中において10mg/mLに希釈すると組み合わせて、20°Cで90分間培養した。Multi-Screen96ウェルプレートアメリカ合衆国マサチューセッツ州ベッドフォード、Millipore社において、GF/Cフィルターを用いて反応を実施した。プレーティングを経た吸引により結合を完了し、その後、0.2mlアッセイ緩衝液で洗浄した。すべてのアッセイにおいて、100から200nMの非識別リガンドの存在下で残存する1分間ごとに数えられる非特異的結合のためのチューブを利用した。LIGANDコンピュータプログラム1980年発行のMunsonPJおよびRodbardDによるAnalyticalBiochemistry第107巻の220ページから239ページに記載のLigandAversatilecomputerizedapproachforcharacterizationofligandbindingsystemsを利用して少なくとも3つの独立したアッセイからデータをプールすることにより、Kisならびにその95信頼区間の上限値および下限値を求めた。このようにして合成された環状ペプチド生成物は、一般的なペプチド、すなわち、アストレシンBに比べて、CRFRlに対して約1.3倍およびCRFR2に対して約3倍の生物学的効果を示す。実施例IA三重バッチを利用して実施例Iの合成を繰り返す。ただし、N末端でペプチドを短縮する。D-Pheを添加し、それからThrを添加した後、元の樹脂の量の1/3を除去する。Leuを添加することで合成は完了する。開裂後、[D-AphCbm24]アストレシンB2-33、[D-AphCbm24]アストレシンB3-33、および[D-AphCbm24]アストレシンB4-33の3つのペプチドが生成される。上述のように、実験室レベルの一般的なペプチド、すなわちアストレシンBと比較しながら、各ペプチドの生物学的効果をinvitroで測定する。その結果は、一般的に実施例Iの結果と同じであるが、生物学的効果がわずかに低い。実施例IID-AphCbmの代わりにCMLを用いて実施例Iの合成を繰り返し、[CML24]-アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CML-Ala-Gln-Glu-Ala-CML-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CML-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。この生成物のMS分析により、3951.33Daの[MH]質量が示され、これは算出された3951.29Daの値と一致する。この生成物の純度は、CZEで確認すると約77、HPLCで確認すると90RT=27.04分である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、実験室レベルの一般的なペプチド、すなわちアストレシンBと比べて、CRFR1に対してはほぼ同じであり、CRFR2に対しては2倍の効果がある。実施例IIAD-CMLの代わりにCMLを用いて実施例IIの合成を繰り返し、[D-CML24]-アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CML-Ala-Gln-Glu-Ala-D-CML-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CML-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。この生成物のMS分析により、3951.59Daの[MH]質量が示され、これは算出された3951.29Daの値と一致する。この生成物の純度は、CZEで確認すると約75、HPLCRT=28.14分で確認すると84である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、実験室レベルの一般的なペプチド、すなわちアストレシンBとほぼ同じである。実験例IIBCMLの代わりにD-AphHorを用いて実施例IIの合成を繰り返し、[D-AphHor24]-アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CML-Ala-Gln-Glu-Ala-D-AphHor-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CML-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。このペプチドの生物学的効果は、実験室レベルの一般的なペプチド、すなわちアストレシンBとほぼ同じである。実施例III19番目の残基はCMLではなくCMPであり、24番目の残基および32番目の残基は、それぞれD-AphCbmおよびCMLではなくAibである点を除き、実施例Iのようにして、Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CMP-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-Aib-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する[CMP19,Aib24,32]-アストレシンBの合成を実施する。この生成物のMS分析により、3901.08Daの[MH]質量が示され、これは算出された3901.18Daの値と一致する。この生成物の純度は、CZEで確認すると約99、HPLCRT=23.57分で確認すると94である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、実験室レベルの一般的なペプチド、すなわちアストレシンBとほぼ同じである。実験室IIIA実施例Iの一般合成を利用して、[CMP19,32,Aib24]-アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CMP-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CMP-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。この生成物のMS分析により、3977.76Daの[MH]質量が示され、これは算出された3977.21Daの値と一致する。この生成物の純度は、CZEで確認すると約95、HPLCRT=26.92分で確認すると77である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、CRFR1に対しては、一般的なペプチド、すなわちアストレシンBの0.5倍であり、CRFR2に対しては同じである。実施例IIIAA実施例Iの一般合成を利用して、[CMP19,Aib24]-アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CMP-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CML-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、一般的なペプチド、すなわちアストレシンBよりも高い。実施例IIIB実施例Iの一般合成を利用して、[Aib19,24,CMP32]-アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-GL-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CMP-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。この生成物のMS分析により、3901.18Daの[MH]質量が示され、これは算出された3901.18Daの値と一致する。この生成物の純度は、CZEで確認すると約84、HPLCRT=24.18分で確認すると80である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、一般的なペプチド、すなわちアストレシンBに比べ、CRFR1に対しては、約3分の1の効果があり、CRFR2に対しては1.3倍の効果がある。実施例IIIC実施例Iの一般合成を利用して、[CMV19,32,Aib24]-アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-CMV-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CMV-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。この生成物のMS分析により、3881.19Daの[MH]質量が示され、これは算出された3881.22Daの値と一致する。この生成物の純度は、CZEで確認すると約95、HPLCRT=23.82分で確認すると91である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、一般的なペプチド、すなわちアストレシンBに比べ、CRFR1に対しては、約2分の1の効果があり、CRFR2に対しては10倍の効果がある。実施例IIID実施例Iの一般合成を利用して、[Aib19,24,CMV32]-アストレシン-Bというペプチドを生成する。このペプチドは、Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-CMV-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。この生成物のMS分析により、3853.05Daの[MH]質量が示され、これは算出された3853.18Daの値と一致する。この生成物の純度は、CZEで確認すると約97であり、HPLCRT=22.06分で確認すると90である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、一般的なペプチド、すなわちアストレシンBに比べ、CRFR1に対しては、約2分の1の効果があり、CRFR2に対しては3倍の効果がある。実施例IIIE実施例Iの一般合成を利用して、[Aib19,24,32]-アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-Aib-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。この生成物のMS分析により、3824.98Daの[MH]質量が示され、これは算出された3825.15Daの値と一致する。この生成物の純度は、CZEで確認すると約96、HPLCRT=19.95分で確認すると98である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、一般的なペプチド、すなわちアストレシンBに比べ、CRFR1に対しては、約4分の1の効果があり、CRFR2に対しては4倍の効果がある。これら実施例の様々なペプチドについて、結合アッセイを用いて、その溶解性を試験した。溶解性試験は、10mg/mLのペプチド濃度のDMSO20および5D-マンニトール水溶液80中において実施した。結果を以下の表1に示す。実施例IIIEA一点だけ変更して、実施例IIIEの一般合成を繰り返す。配列決定後に、DIC活性剤を用いて15分間、CH2Cl2中において100倍を超える過剰モルのプロピオン酸によりN末端のアシル化を実施する。これにより、[Aib19,24,32]-プロピオニル-アストレシンBというペプチドが生成される。このペプチドは、プロピオニル-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-Aib-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。この生成物のMS分析により、3839.19Daの[MH]質量が示され、これは、算出された3839.14Daの値と一致する。この生成物の純度は、CZEで確認すると約99、HPLCRT=17.12分で確認すると96である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、一般的なペプチド、すなわちアストレシンBに比べ、CRFR1に対しては約2分の1の効果があり、CRFR2に対しては4倍の効果がある。実施例IIIEB一点だけ変更して、実施例IIIEの一般合成を繰り返す。配列決定後に15分間、CH2Cl2中において過剰の無水酪酸により、N末端のアシル化を実施する。これにより、[Aib19,24,32]-ブチロイル-アストレシンBというペプチドが生成される。このペプチドは、ブチロイル-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-Aib-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。この生成物のMS分析により、3853.02Daの[MH]質量が示され、これは、算出された3853.14Daの値と一致する。この生成物の純度はCZEで確認すると約94、HPLCRT=18.60分で確認すると96である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、一般的なペプチド、すなわちアストレシンBに比べ、CRFR1に対しては約2分の1の効果があり、CRFR2に対しては4倍の効果がある。実施例IIIEC一点だけ変更して、実施例IIIEの一般合成を繰り返す。配列決定後に、DIC活性剤を用いて15分間、CH2Cl2中において過剰のバレロイック酸により、N末端のアシル化を実施する。これにより、[Aib19,24,32]-バレロイル-アストレシンBというペプチドが生成される。このペプチドは、バレロイル-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-Aib-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。この生成物のMS分析により、3867.20Daの[MH]質量が示され、これは算出された3867.14Daの値と一致する。この生成物の純度はCZEで確認すると約98、HPLCRT=20.36分で確認すると95である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、一般的なペプチド、すなわちアストレシンBに比べ、CRFR1に対しては約2分の1の効果があり、CRFR2に対しては4倍の効果がある。実施例IIIED一点だけ変更して、実施例IIIEの一般合成を繰り返す。配列決定後に、DIC活性剤を用いて15分間、CH2Cl2中において過剰のヘキサン酸により、N末端のアシル化を実施する。[Aib19,24,32]-ヘキサノイル-アストレシンBというペプチドが生成される。このペプチドは、ヘキサノイル-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-Aib-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。この生成物のMS分析により、3881.89Daの[MH]質量が示され、これは算出された3881.20Daの値と一致する。この生成物の純度は、CZEで確認すると約99であり、HPLCRT=22.54分で確認すると84である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、一般的なペプチド、すなわちアストレシンBに比べ、CRFR1に対しては約2分の1の効果があり、CRFR2に対しては4倍の効果がある。実施例IIIEE一点だけ変更して、実施例IIIEの一般合成を繰り返す。配列決定後に、DIC活性剤を用いて15分間、CH2Cl2中において過剰のデカン酸により、N末端のアシル化を実施する。これにより、[Aib19,24,32]-デカノイル-アストレシンBというペプチドが生成される。このペプチドは、デカノイル-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-Aib-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。この生成物のMS分析により、3937.10Daの[MH]質量が示され、これは算出された3937.89Daの値と一致する。この生成物の純度は、CZEで確認すると約91、HPLCRT=31.17分で確認すると88である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、一般的なペプチド、すなわちアストレシンBに比べ、CRFR1に対しては約2分の1の効果があり、CRFR2に対しては4倍の効果がある。実施例IIIEF一点だけ変更して、実施例IIIEの一般合成を繰り返す。配列決定後に、DIC活性剤を用いて15分間、CH2Cl2中において過剰のテトラデカン酸により、N末端のアシル化を実施する。これにより、[Aib19,24,32]-テトラデカノイル-アストレシンBというペプチドが生成される。このペプチドは、テトラデカノイル-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-Aib-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。この生成物のMS分析により、3994.29Daの[MH]質量が示され、これは、算出された3993.89Daの値と一致する。この生成物の純度はCZEで確認すると約96、HPLCRT=41.83分で確認すると92である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、一般的なペプチド、すなわちアストレシンBに比べ、CRFR1に対しては約2.5分の1の効果があり、CRFR2に対しては2分の1の効果がある。実施例IIIEG一点だけ変更して、実施例IIIEの一般合成を繰り返す。配列決定後に、DIC活性剤を用いて15分間、CH2Cl2中において過剰の21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサヘンエイコサンにより、N末端のアシル化を実施する。これにより、[Aib19,24,32]21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサヘネイコサノイル-アストレシンBというペプチドが生成される。このペプチドは21アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサヘネイコサノイル-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-Aib-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。この生成物のMS分析により、4118.55Daの[MH]質量が示され、これは算出された4117.38Daの値と一致する。この生成物の純度はCZEで確認するとやく88、HPLCRT=14.66分で確認すると84である。上述のようにして求めたペプチドの生物学的効果は、一般的なペプチド、すなわちアストレシンBに比べ、CRFR1に対しては約10分の1の効果があり、CRFR2に対してはわずかに効果が低い。これら実施例の様々なペプチドについて、結合アッセイを用いて、その溶解性を試験した。溶解性試験は、10mg/mLのペプチド濃度のDMSO20および5D-マンニトール水溶液80中において実施した。結果を以下の表2に示す。実施例IV実施例IIの合成を繰り返す。ただし、Tyrを添加することでN末端を伸長させて、[Tyr-Asp1,Aib19,24,32]-アストレシンBというペプチドを生成する。このペプチドは、Tyr-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-Aib-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。このペプチドを投与することにより、ACTHの分泌およびβ-END-LIが抑制される。125Iを利用することにより、このペプチドを放射性同位体で容易に標識することができる。実施例V25番目の残基がLysではなくOrnである点を除いて、実施例IIIEに記載したように[Aib19,24,32,Orn25]-アストレシンBの合成を実施する。このペプチドは、Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Orn-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Glu-Aib-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。各ペプチドアンタゴニストを投与することにより、ACTHおよびコルチコステロンの分泌が抑制される。実施例VIAコイウロテンシン19-41のアミノ酸配列に基づく、以下の式を有する33-残基ペプチドを合成する。すなわち、当該ペプチドは、Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Asn-Nle-Ile-Glu-Nle-Ala-Arg-Asn-Glu-Asn-Aib-Arg-Glu-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Val-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。実施例Iに記載の一般的な手順に従って実施した試験により、この環状ペプチドがACTHおよびコルチコステロンの分泌を抑制することが示された。実施例VIBソーバジン8-40のアミノ酸配列に基づく、以下の式を有する33-残基ペプチドを合成する。すなわち、当該ペプチドは、Ac-Asp-Leu-Ser-D-Leu-Glu-Leu-Leu-Arg-Lys-Nle-Ile-Glu-Ile-Glu-Lys-Gln-Glu-Lys-Aib-Lys-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Leu-Leu-Leu-Asp-Aib-Ile-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。実施例Iに記載の一般的な手順に従って実施した試験により、この環状ペプチドがACTHおよびコルチコステロンの分泌を抑制することが示された。実施例VICヒツジCRF9-41のアミノ酸配列に基づく、以下の式を有する33-残基ペプチドを合成する。すなわち、当該ペプチドは、Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Nle-Thr-Lys-Ala-Asp-Gln-Aib-Ala-Gln-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Leu-Nle-Asp-Aib-Ala-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。実施例Iに記載の一般的な手順に従って実施した試験により、この環状ペプチドがACTHおよびコルチコステロンの分泌を抑制することが示された。実施例VIDサッカーウロテンシンI9-41のアミノ酸配列に基づく、以下の式を有する33-残基ペプチドを合成する。すなわち、当該ペプチドは、Ac-Asp-Leu-Thr-D-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Asn-Nle-Ile-Glu-Nle-Ala-Arg-Ile-Glu-Asn-Aib-Arg-Glu-Glu-Ala-Aib-Lys-Asn-Arg-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Val-NH2というアミノ酸配列で表され、22番目に位置するGluと25番目に位置するLysとの間に環化結合を有する。このペプチドは、ACTHおよびコルチコステロンの分泌を抑制する生物学的効果を有する。実施例VII実施例Iに記載の手順を利用して、以下のCRFアンタゴニストペプチドも作製した。[Dpg19,24,32]-アストレシンB[AphCbm24]-アストレシンB[Aib19,26]-アストレシンB[Dpg19,24]-アストレシンB[Aib19,24]-アストレシンB[Nle10,D-CMP19,Aib24]-アストレシンB[D-CMP19,Aib24,CML28]-アストレシンB[CML11,D-CMP19,Aib24]-アストレシンB[Asp17,D-CMP19,Aib24]-アストレシンB[Lys15,D-CMP19,Aib24]-アストレシンB[CMV19,Aib24]-アストレシンB[CMV19,Aib24,CML29]-アストレシンB[CMV19,Aib24]-アストレシンB[Nle10,CMV19,Aib24]-アストレシンB[CMV19,Aib24,26]-アストレシンB[CML6,Aib19,24,32]-アストレシンB[Aib19,24,32]-アストレシンB[Nle10,Aib19,24,32]-アストレシンB[CML11,Aib19,24,32]-アストレシンB[His13,Aib19,24,32]-アストレシンB[Aib19,24,32,CML28]-アストレシンB[Aib19,21,24,CMP32]-アストレシンB[Aib19,24,26,CMP32]-アストレシンB[Lys15,Aib19,24,CMP32,CML29]-アストレシンB[Aib19,24,31,CMP32]-アストレシンB[Aib19,24,CMP32,CML28]-アストレシンBこれらペプチドは、様々な刺激に応答してACTHおよびコルチコステロンの分泌を抑制する生物学的効果を有し、CRFR1およびCRFR2に結合する。この環状CRFアンタゴニストは、CRF受容体を本質的に活性化しないのが好ましい。例えば、実施例IのペプチドIは、最高容量で投与すると、約3以下の内因性CRF活性しか有しない。一般的に、内因性活性が天然のCRFアンタゴニストの約20以下と測定された場合、ペプチドはCRF受容体を著しく活性化させるわけではないと考えられている。好ましいアンタゴニストは、内因性活性が約15以下である。しかし、内因性活性は、アンタゴニストとしてのペプチドの効果と拮抗する1つの要因に過ぎない。CRFは視床下部副腎皮質系を強く刺激するので、CRFアンタゴニストは、ACTHおよび内在性グルココルチコイドが多量に生成されてしまう患者において、この系の機能を抑制するのに有効である。例えば、下垂体性クッシング病患者またはCRF-R-保持腫瘍患者において、下垂体副腎機能を調整するのにCRFアンタゴニストが有効である可能性がある。本発明が提供する好ましい改変CRFアンタゴニストは、高い親和性によりCRF受容体に結合し、受容体を著しく活性化することがない。すなわち、このCRFアンタゴニストの内因性活性または作用性は、ヒツジCRFの15未満である。また、このCRFアンタゴニストは、末梢、例えば静脈i.v.、皮下s.c.、鼻腔内、肺内等に投与すると効果があると考えられ、これを使用することで、胃酸分泌にある程度原因がある、ストレスによる胃病に有効である可能性がある。他のほとんどの調節ペプチドが、内分泌系、中枢神経系、消化管において効果を有することが分かっている。ACTH分泌およびβ-END-LIは、ストレスに対する哺乳類の応答の必須条件であるので、脳において、CRFが体内における多くのストレス応答のメディエイターとして重要な効果を発揮するのは驚くことではない。したがって、脳に到達したCRFアンタゴニストは、気分、学習、行動の修正、例えば、健常者および精神障害者の薬物依存症、薬物離脱およびアルコール離脱に応用されるべきである。さらに、CRFアンタゴニストは脳内に達すると、内在性CRFが寄与している可能性があるストレスによる病状を改善する。このストレスによる病状には、ある種の高血圧、神経性無食欲、出血性ストレス、不妊症、性欲減退、インポテンス、および高血糖が含まれる。末梢に投与したCRFアンタゴニストは、ACTH、β-エンドルフィン、β-リポトロピン、他のプロオピオメラノコルチン遺伝子産物、およびコルチコステロンの濃度を低減させるので、このアンタゴニストを投与することにより、脳におけるこれらすべての物質の効果を低減させられる可能性がある。これにより、記憶力、気分、痛覚等、より具体的には、覚醒、抑鬱および/または不安に影響を与え、免疫系、消化管、および副腎皮質の発達と機能を調節する。このCRFアンタゴニストはまた、HIV感染症やアルツハイマー病の治療にも使用される。CRFアンタゴニストを投与することにより、他の機能例えば免疫、神経等に対して所望の効果がもたらされる場合、CRFアンタゴニストは、視床下部下垂体HPA系を阻害し、これによりACTHおよびコルチコステロンの分泌を阻害するので、恒常性を維持するのに必要なCRFアンタゴニスト治療の添加物として、ホルモン補充療法すなわち、ACTHおよび/またはコルチコステロンの投与が望ましい可能性がある。同様の例として、男性避妊を目的として健常者をGnRHアンタゴニストで治療する際、性欲を維持するため、テストステロン補充療法を利用する場合が多い。前立腺がんを治療する場合、このようなホルモン補充療法は望ましくない。CRFに関連するペプチドはすべて、腸間膜血管床を拡張することが示されている。CRFアンタゴニストは哺乳類、特にヒトの消化管の血流量を減少させるのに有効である。また、CRFは胃酸生成に影響するので、CRFアンタゴニストは消化管機能の調節にも有効であり、例えば過敏性腸症候群および炎症性疾患に有効である。CRFアンタゴニストまたはその非毒性付加塩と薬学的に許容される担体とを組み合わせて医薬組成物を形成し、これをヒト等の哺乳類の静脈内、皮下、筋肉内、肺内、または脳室内に投与してもよく、鼻腔内等に経皮投与してもよく、あるいは経口投与してもよい。ペプチドは少なくとも約90の純度を有し、好ましくは、少なくとも98の純度を有すべきである。しかし、純度が低くても有効であり、その場合、ヒト以外の哺乳類に使用できるであろう。この純度は、対象のペプチド内に存在するすべてのCRF様ペプチドおよびペプチド断片の重量を意味する。内因性グルココルチコイドの生成を抑制するため、または上記のような利用可能性のために、医師がこのCRFアンタゴニストをヒトに投与してもよい。錠剤、トローチ、粉末剤、シロップ剤、注射剤、注射用デポ製剤等の様々な剤形で投与してもよい。必要量は治療における特定の病状、病状の重症度、所望の治療の持続時間により変化する。また、1日に複数回投与してもよい。ストレスに関連する中枢神経系における内因性CRFの効果を阻害するためには、CRFアンタゴニストを脳室または髄液に供給することが必要となる可能性がある。あるいは、血液脳関門を貫通できるように、このアンタゴニストを改変する方法を見つけるべきである。非経口投与を実施するためには、ピーナッツオイル溶液、水性プロピレングリコール溶液、または滅菌水溶液を利用してもよいが、滅菌水性媒体は容易に利用することができる。適切に緩衝されたこのような水溶液は、特に静脈i.v.投与、筋肉内投与、皮下s.c.投与、および腹腔内投与に適している。皮下投与に対しては、コーンオイルまたは3から6のマンニトール溶液が好ましい可能性がある。このようなペプチドは多くの場合、酸付加塩、または亜鉛、鉄、カルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウム等との金属錯体本出願における付加塩と考えられる等の薬学的に許容される非毒性塩の形態で投与される。このような酸付加塩として、従来の方法で調整することができる塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、桂皮酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、タンニン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、アルギン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。トリフルオロ酢酸塩およびパモ酸塩が好ましい可能性がある。これら活性成分を錠剤の形態で投与する場合、錠剤はトラガカント、コーンスターチ、もしくはゼラチン等の結合剤または添加剤、アルギン酸等の崩壊剤、またはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含有してもよい。液体の形態で投与するのが望ましい場合、甘味料および/または香味料を使用してもよく、等張生理食塩水、リン酸緩衝液等による静脈投与を実施してもよい。CRFアンタゴニストペプチドを投与した場合に、1週間またはそれ以上等の長時間にわたって供給されるのが望ましい可能性もある。また、徐放性デポ剤形またはインプラント剤形を利用してもよい。例えば、注射に適した徐放性デポ製剤においては、米国特許第3,773,919号に記載されているように、CRFアンタゴニストまたはその塩が、ポリ乳酸/ポリグリコール酸ポリマー等の毒性または抗原性を有しない分解の遅いポリマー内に分散していてもよく、あるいはカプセル化されていてもよい。このペプチドは、医師の指導の下、1回または複数回投与すべきである。医薬組成物には通常、作用持続時間を延長できる周知の薬学的に許容される担体がこのペプチドとともに含有される。医師には周知のことであるが、有効な投与量は、一般的に、対象の投与経路、ならびに患者の年齢および体重等の他の要因によって決まる。また、治療する疾患にも依存する。ペプチドの投与量は通常、宿主動物の体重1kg当たり約0.01から約10mgとなる。炎症性疾患を治療するためのペプチドの投与量は、一般的に約0.01から約1mg/kgである。消化管疾患、神経性無食欲、出血性ストレス、薬剤およびアルコール離脱症候群の治療、ならびに不妊問題の治療に対しては、約0.01から約1mg/kgとなる。1日投与量は、1回または3回以下に分けて服用してもよい。上述のように、CRF受容体はすでにクローン化されており、上述のChenらの論文、1995年3月発行のPerrinMらによるPNAS第92巻の2969ページから2973ページ、および1995年1月発行のLovenbergTらによるPNAS第92巻の836ページから840ページに開示されている。結合親和性は、リガンドと受容体との相互作用の強さを示すために使用される用語である。CRF受容体に対する結合親和性を明示するために、当該技術分野において周知の結合アッセイ実験において、125Iで標識されたoCRFまたは[D-Tyr12,Nle21,38]-r/hCRF12-41等の親和性が周知であるトレーサーリガンドを用いて、本発明のペプチドは容易に評価される。このようなアッセイの結果は、各リガンドがCRF受容体に結合する親和性を示し、この親和性はKiすなわち、周知の標準物質に対する阻害物質の結合親和性定数で表される。Ki阻害物質の結合親和性定数は、標準物質またはトレーサーの放射性リガンドを用いて求められ、これにより受容体または結合タンパク質からのトレーサーの置換を測定する。Kiは、このようなトレーサーを基準にして最も適切に表される。しかし、例えば受容体の濃度を比較的低くした特定の条件下においてこれらアッセイが慎重に実施される限り、算出されるKiは、その解離定数KDと実質的に同じになる。解離定数KDは、受容体等の結合部位の2分の150を占有するのに必要なリガンドの濃度を表す。Kiを試験することは、標識、例えば放射ヨウ素標識する必要のあるトレーサーが1種類だけであるため、特に効率的である。CRF受容体に対する結合親和性の高い所与のリガンドは、ごく少量でも空いている結合部位の少なくとも50に結合することができるため、そのリガンドおよび受容体のKD値は小さくなる。一方、特定のCRF受容体に対する結合親和性の低い所与のリガンドは、比較的高濃度でないと空いている部位の50に結合できないため、そのリガンドおよび受容体のKD値は大きくなる。例えば、特定の受容体タンパク質に関してCRF類似体ペプチドのKDが約10nM以下であった場合、この受容体タンパク質の活性結合部位の少なくとも50を占有するために、約10nM以下の濃度のリガンドすなわち、CRF類似体ペプチドが必要となる。このような値は、放射ヨウ素標識した標準物質と約0.8nM程度の受容体約10から20pmolの受容体/膜タンパク質mgとを利用して得た結果から正しく求めることができる。本発明が提供する好ましいペプチドは、受容体結合部位の少なくとも50を占有または結合するために、約10nM以下の濃度のリガンドが必要となるような結合親和性KDを有するので、高い親和性を有すると考えられる。これらCRF類似体ペプチドの中には、約2nM以下の結合親和性を有するものがある。一般的に、本出願において、約5nM以下の解離定数を強い親和性を示すものであるとみなし、約2nM以下のKDを非常に強い親和性を示すものであるとみなす。例えば、実施例ICの環状ペプチドは、KDが約2.0nMと非常に強い親和性でCRF-RAを結合させる。このCRF類似体ペプチドの中には、CRF-RA受容体およびCRF-RB受容体の2つのファミリーのうち1つに対する親和性が実質的に高いものがあり、したがって生物学的効果が選択的である点が特に有利であると考えられる。CRF受容体を利用するこれら結合アッセイは、容易に実施することができ、最初に特定したペプチドまたは合成したペプチドを用いて実施することで、このようなペプチドが有効なCRFアンタゴニストになるかどうかを判断することができる。一般的に、有効なCRFアンタゴニストペプチドの内因性活性は、invitro試験において約25以下であり、通常は約5以下である。このCRFアンタゴニストペプチドは、例えばヒツジCRF1-41のモル濃度と同程度である約25よりも高い濃度でも、ACTHの分泌を促進しない。しかし、経験が示すように、このような内因性アゴニスト活性は多くの場合、invivo効果を生み出さず、したがって許容されるので、このような基準は重要でないと考えられる。このような結合アッセイは、当業者に周知の様々な方法により実施することができる。このようなアッセイの詳細な例が、Endocrinologyに掲載されているPerrinMらによる論文に記載されている。実施例ICまたはIVAのペプチドを利用する競合的結合アッセイにより、対象のアンタゴニストが有効であるかどうかを判断する第1の段階として、例えばCRF-RA、CRF-RBL、およびCRF-RBs等の様々なCRF受容体のそれぞれに対して、対象のペプチドおよび非ペプチドが高い親和性を有するかどうかを評価することが特に期待される。このようなアッセイにおいて、適切な環状CRFアンタゴニストは、125I等の放射性同位体、酵素、蛍光を発するタグ等の他の適切なタグ等の容易に検出される物質により適切に標識される。競合的結合アッセイを利用することは、新薬の候補のスクリーニングに特に有益だと考えられ、例えば、CRF受容体に対してさらに高い選択的結合親和性を有する新しいCRF様ペプチドまたは他の化合物を特定することができる。したがって、この新薬の候補は薬剤として潜在的に有益であろう。アッセイにおいて、標識されたペプチドを置換するために、対象アンタゴニストの能力を測定する。例えばcyclo30-33[I125-D-Tyr12,Nle21,38,Glu30,D-His32,Lys33]r/hCRF12-41等の放射性同位体で標識された環状CRFアンタゴニストにより、このようなスクリーニングアッセイを利用して、潜在的なCRFアゴニストをスクリーニングしてもよい。高い親和性を有する標識されたCRFアンタゴニストを用いたアッセイを利用して、より効果のあるCRFアゴニストをスクリーニングしてもよい。このCRFアンタゴニストは、酵素または他の適切なタグで標識されてもよい。本明細書において、温度はすべて°C摂氏温度で表し、割合はすべて体積で表す。液体材料の割合は容積で表す。低級アルキル基はC1からC6を意味する。本発明者に現在知られている最良の態様を構成する好ましい実施形態に関して本発明を説明したが、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲から逸脱することなく、当業者にとって明らかな様々な変更および修正が可能であることが理解されよう。例えば、具体的に列挙はしないが、薬学的に許容される塩および他の類似した製剤は、明らかに、請求項に記載された主題の同等物である。アンタゴニストの効果を損なうことなく、詳細な説明に記載した第1の一般式に示すCRFペプチド鎖の他の位置において、置換や改変を行ってもよい。当該技術分野の発展により、分子内において様々な特定の残基を有するペプチドはCRF活性を示すことが分かった。33残基類似体のN末端は、TyrまたはD-Tyrにより伸長することができ、例えばアセチル基等の、20個から15個以下の炭素原子、好ましくは7個以下の炭素原子を有するアシル基によりアシル化することが好ましい。D-Tyrを含む場合、Lys28ではなく例えばN末端で放射性ヨウ素化を実施するために、この位置において同等物であると考えられるArgで置換するのが好ましい可能性がある。C末端のアミドの代わりに、低級アルキル基で置換されたアミド、すなわち1個から4個の炭素原子、例えば、メチルアミドまたはエチルアミドを導入してもよい。Lys22およびGlu25の側鎖を結合させることで、同等のラクタム結合を生成することもできる。しかし、上述の結合が好ましい。メチル基を導入することにより、反応して22-25ラクタム環化結合を形成するアミノ基をアルキル化してもよい。このような変化により、環状ペプチド同等物が生成されると考えられる。このようなペプチドはすべて、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の様々な特徴は、特許請求の範囲において強調される。"