"式Iの化合物、または式Iの化合物の薬学的に許容される塩、または式Iの化合物の立体異性体であって、式中、環Eは、から選択される5員非芳香族複素環であり;Xは、各出現において、独立して、-CO-、-CR4R5-、および-NR-から選択され;Yは、各出現において、独立して、-CO-および-CR4R5-から選択され;Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CONR6R7、-COOR6、および-COR6から選択され;環Wは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され;R1は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-SOnR6、-NR6SO2R7、-NR6CR8R9nCOOR6、-NR6CR8R9nCOR6、-NR6CR8R9nCONR6R7、-CONR6R7、-COOR6、-COR6、-OCOR6、および-OCONR6R7から選択され;R2は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、-COOR6、-NR6R7、-COR6、-NHSO2R7、および-NHCOR6から選択され;R3は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NR6R7、-NR6SO2R7、-CONR6R7、および-COOR6から選択され;R4およびR5は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、-OR10、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CR8R9nCONR6R7、-COR6、および-CR8R9nCOOR6から選択され;但し、YにおけるR4またはR5のいずれかが-OR10である場合、R10は水素ではなく;またはR4およびR5は、前記R4およびR5が結合される炭素原子とともに、置換されたまたは置換されていない3~7員炭素環または複素環を形成してもよく;または結合された、XにおけるR4およびR5のいずれか1つならびにYにおけるR4およびR5のいずれか1つは、いずれも炭素原子に結合している場合、二環式複素環を得るために置換されたまたは置換されていない4~7員複素環を形成してもよく;但し、XおよびYの両方が同時に-CO-ではなく;環Dは、から選択され、式中、A1およびA2は、独立して、CおよびNから選択され;Gは、S、NR12、およびOから選択され;Lは、-CONR11-または-NR11CO-であり;R11は、各出現において、独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され;R12は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;R6およびR7は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;またはR6およびR7は、前記R6およびR7が結合される窒素原子とともに、置換されたまたは置換されていない3~14員複素環を形成してもよく;R8およびR9は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、アルキル、およびアルコキシから選択され;またはR8およびR9は、前記R8およびR9が結合される炭素原子とともに、3~6員環を形成してもよく、式中、前記3~6員環は、炭素環または複素環であってもよく;nは、0以上2以下の範囲の整数であり、pは、0以上5以下の範囲の整数であり、qは、1以上4以下の範囲の整数であり、式中、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、それらがどこで出現したとしても、任意に、1つ以上の置換基で置換され得り、前記1つ以上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ=O、チオ=S、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、-COORx、-CORx、-CSRx、-CONRxRy、-NRxCONRyRz、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxRy、-NRxCORy、-NRxCSRy、-NRxCSNRyRz、-SO2NRxRy、-ORx、-OCORx、-OCONRxRy、-RxCOORy、-RxCONRyRz、-RxCORy、-SRx、および-SO2Rxから選択され;式中、Rx、RyおよびRzの各出現は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル環およびヘテロアリールアルキルから選択される、式Iの化合物、または式Iの化合物の薬学的に許容される塩、または式Iの化合物の立体異性体。式Iaを有する請求項1の化合物:または前記化合物の薬学的に許容される塩であって、式中、環は、式i~ivから選択され環W、環D、R、R1、R2、R3、R4、R5、R10、pおよびqは、請求項1に定義されるとおりである、前記化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩。式Ibを有する請求項1の化合物:または前記化合物の薬学的に許容される塩であって、式中、環は、式i~ivから選択され;環W、環D、R、R1、R2、R3、R4、R5、R10、pおよびqは、請求項1に定義されるとおりである、前記化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩。式Icを有する請求項1の化合物:または前記化合物の薬学的に許容される塩であって、式中、環は、式v~viiから選択され環W、環D、R、R1、R2、R3、R4、R5、pおよびqは、請求項1に定義されるとおりである、前記化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩。式Idを有する請求項1の化合物:または前記化合物の薬学的に許容される塩であって、式中、環は、式v~viiから選択され;環W、環D、R、R1、R2、R3、R4、R5、pおよびqは、請求項1に定義されるとおりである、前記化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩。請求項1の化合物であって、式中、環Eは、から選択される非芳香族複素環であり;Xは、各出現において、独立して、-CO-、-CR4R5-、および-NR-から選択され;Yは、各出現において、独立して、COおよび-CR4R5-から選択され;Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され;R4およびR5は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、OR10、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CR8R9nCONR6R7、-COR6、および-CR8R9nCOOR6から選択され;またはR4およびR5は、前記R4およびR5が結合されている炭素原子とともに、置換されたもしくは置換されていない3~7員炭素環または複素環を形成してもよく;または結合された、XにおけるR4およびR5のいずれか1つとYにおけるR4およびR5のいずれか1つは、いずれも炭素原子に結合されている場合、二環式複素環を得るために置換されたまたは置換されていない4~7員複素環を形成してもよい、前記化合物。請求項1の化合物であって、式中、環Dがであり、式中、A1およびA2は、独立して、CおよびNから選択され;Gは、SおよびNR12から選択され;R3は、請求項1に定義されるとおりであり;R12は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される、前記化合物。請求項1の化合物であって、式中、環Wは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルから選択される、前記化合物。請求項1の化合物であって、式中、Lは、-CONR11-または-NR11CO-であり;式中、R11は、水素またはアルキルである、前記化合物。請求項1の化合物であって、式中、環Eは、から選択され、環Wは、アリールまたはヘテロアリールであり;Rは、アルキルであり;R3は、水素またはアルキルであり;R1は、ハロまたはアルキルであり;R4およびR5は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、-CR8R9nCONR6R7および-CR8R9nCOOR6から選択され;nは、0または1であり;R4およびR5は、前記R4およびR5が結合される炭素原子とともに、置換されたまたは置換されていない3~7員炭素環または複素環を形成してもよく;またはLは、-CONR11-または-NR11CO-であり;R11は、水素またはアルキルから選択され;環DおよびR2は、請求項1に定義されるとおりである、前記化合物。請求項1の化合物、または請求項1の化合物の薬学的に許容される塩であって、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド、N-5’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピリジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-エチルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2’-エチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-6-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-エチルフェニルピリジン-3-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-イソプロピルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2’-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-2’-tert-ブチル-5’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-2’-クロロ-5’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-フルオロフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メトキシフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2’-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2’-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メトキシフェニルピリジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-6-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メトキシフェニルピリジン-3-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-2’-アセトアミド-5’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-3-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-6-3-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルピリジン-3-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-3’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、2,6-ジフルオロ-N-5-5-4-メトキシ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルベンズアミド、2,6-ジフルオロ-N-5’-4-メトキシ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド、N-4’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-4-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-4-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピリジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-3-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-3’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-3-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピリジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-3’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2’-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-5-4-アセチル-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、2,6-ジフルオロ-N-2’-メチル-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド、N-5’-4-エチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、2,6-ジフルオロ-N-2’-メチル-5’-5-オキソ-4-プロピル-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド、N-2’-エチル-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、2-クロロ-N-2’-エチル-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-6-フルオロベンズアミド、N-2’-エチル-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2-フルオロ-6-メチルベンズアミド、N-2’-エチル-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド、2,6-ジフルオロ-N-2’-メトキシ-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド、2-クロロ-6-フルオロ-N-2’-メトキシ-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド、2-フルオロ-N-2’-メトキシ-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-6-メチルベンズアミド、4-エチル-N-2’-メトキシ-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド、N-2’-ジフルオロメトキシ-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-2’-ジフルオロメトキシ-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド、N-2’-クロロ-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-2’-クロロ-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド、2,6-ジフルオロ-N-2’-メチル-3’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド、2-クロロ-6-フルオロ-N-2’-メチル-3’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド、4-メチル-N-2’-メチル-3’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド、N-2’-エチル-3’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド、N-2’-エチル-3’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、メチル3-3-5-2,6-ジフルオロベンズアミドピラジン-2-イル-4-メチルフェニル-5-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキシレート、メチル-3-4’-2,6-ジフルオロベンズミドdifluorobenzmido-6-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル-5-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキシレート、2,6-ジフルオロ-N-2’-メチル-5’-1-オキサ-2-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-3-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド、2,6-ジフルオロ-N-5-2-メチル-5-1-オキサ-2-アザスピロ[4.4]ノン-2-エン-3-イルフェニルピラジン-2-イルベンズアミド、2,6-ジフルオロ-N-2’-メチル-5’-4-オキソ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド、N-5-5-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-5-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル-2-メチルフェニルピリジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5’-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、2,6-ジフルオロ-N-2’-メチル-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド、4-メチル-N-2’-メチル-5’-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド、エチル3-4’-2,6-ジフルオロベンズアミド-6-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキシレート、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2-フルオロベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2,4-ジフルオロベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2,5-ジフルオロベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2,3-ジフルオロベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-4-フルオロベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2,4,5-トリフルオロベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2,3-ジメチルベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-4-トリフルオロメチルベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-4-フルオロ-3-メチルベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2-メチルベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンズアミド、メチル-3-4’-2,6-ジフルオロベンズミドdifluorobenzmido-6-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル-5-2-メトキシ-2-オキソエチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキシレート、メチル3-3-5-2,6-ジフルオロベンズアミドピラジン-2-イル-4-メチルフェニル-5-2-メトキシ-2-オキソエチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキシレート、2,6-ジフルオロ-N-5-2-メチル-5-4-オキソ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルフェニルピラジン-2-イルベンズアミド、2-クロロ-N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2-フルオロ-6-トリフルオロメチルベンズアミド、2-クロロ-N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-6-フルオロベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2-メトキシベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルシクロヘキサンカルボキサミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルシクロペンタンカルボキサミド、N-5-2-tert-ブチル-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-3-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メトキシフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-2-クロロ-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、2,6-ジフルオロ-N-5-2-メチル-5-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルピラジン-2-イルベンズアミド、N-5-5-4-エチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、2,6-ジフルオロ-N-5-2-メチル-5-5-オキソ-4-プロピル-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルピラジン-2-イルベンズアミド、N-5-2-エチル-5-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、2-クロロ-N-5-2-エチル-5-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルピラジン-2-イル-6-フルオロベンズアミド、N-5-2-エチル-5-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルピラジン-2-イル-2-フルオロ-6-メチルベンズアミド、2,6-ジフルオロ-N-5-2-メトキシ-5-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルピラジン-2-イルベンズアミド、2,6-ジフルオロ-N-5-2-フルオロ-5-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルピラジン-2-イルベンズアミド、N-5-2-ジフルオロメトキシ-5-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-2-エチル-3-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルピコリンアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルニコチンアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルイソニコチンアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2-メチルニコチンアミド、6-クロロ-N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルニコチンアミド、6-クロロ-N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルイソニコチンアミド、3,5-ジクロロ-N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルイソニコチンアミド、4-クロロ-N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルニコチンアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-6-メチルニコチンアミド、5-クロロ-N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルニコチンアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-3-フルオロイソニコチンアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-5-フルオロニコチンアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2-フルオロニコチンアミド、2-クロロ-N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルイソニコチンアミド、2-クロロ-N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-6-メチルイソニコチンアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2-フルオロイソニコチンアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2-メチルニコチンアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-3,5-ジフルオロイソニコチンアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-3-メチルイソニコチンアミド、N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メトキシフェニルピラジン-2-イル-3,5-ジフルオロイソニコチンアミド、N-5-2-エチル-5-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルピラジン-2-イル-3,5-ジフルオロイソニコチンアミド、3,5-ジフルオロ-N-5-2-フルオロ-5-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルピラジン-2-イルイ[実施例][実施例1]N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド撹拌したN-5-ブロモピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド、中間体32、400mg、1.27mmol、1.0当量のジオキサン10mL溶液に、5,5-ジメチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルイソオキサゾール-45H-オン、中間体1a419mg、1.27mmol、1.0当量、炭酸ナトリウム水溶液2N、4mLおよびPdPPh32Cl244mg、0.063mmol、0.05当量を連続して添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、その後窒素雰囲気下で24時間100°Cに加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中30酢酸エチルで精製し、200mgの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.82s,1H,D2O交換可能,9.53s,1H,8.69s,1H,8.11d,J=1.0Hz,1H,7.99dd,J=1.0,8.0Hz,1H,7.65-7.59m,1H,7.54d,J=8.0Hz,1H,7.27t,J=8.0Hz,2H,2.44s,3H,1.43s,6H;ESI-MSm/z437MH。実施例1において記載した手順と同様の手順に従って、対応する中間体から下記の実施例2~75を調製した:[実施例76]メチル-3-4’-2,6-ジフルオロベンズミドdifluorobenzmido-6-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル-5-2-メトキシ-2-オキソエチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキシレート工程-1:2,6-ジフルオロ-N-5’-ホルミル-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド:撹拌した3-ブロモ-4-メチルベンズアルデヒド1.40g、7.0mmol、1.0当量のジオキサン20mL溶液に、ボレート中間体46b2.52g、1.27mmol、1.0当量、炭酸ナトリウム水溶液2N、10mLおよびPdPPh32Cl2246mg、0.35mmol、0.05当量を連続して添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、その後窒素雰囲気下で24時間100°Cに加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶出液としてヘキサン系中酢酸エチルで精製し、1.70gの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ9.98s,1H,7.86s,1H,D2O交換可能,7.77-7.71m,4H,7.46-7.39m,2H,7.34d,J=8.5Hz,1H,7.00t,J=8.0Hz,2H,2.36s,3H;ESI-MSm/z352MH。工程-2:2,6-ジフルオロ-N-5’-ヒドロキシイミノメチル-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド:2,6-ジフルオロ-N-5’-ホルミル-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド683mg、1mmol、1.0当量の0°Cに冷却したメタノール30mL溶液および塩酸ヒドロキシルアミン168mg、2.4mmol、2.5当量の水1mL溶液に、炭酸ナトリウム123mg、1.14mmol、1.1当量の水1.0mL溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水10mLで希釈し、酢酸エチル3×20mLで抽出した。混合有機層を乾燥Na2SO4および濾過した。濾液を回転蒸発させ、650mgの表題の化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.13s,1H,7.71-7.68m,3H,7.48-7.43m,3H,7.35-7.28m,3H,7.03t,J=8.0Hz,2H,2.29s,3H;ESI-MSm/z367MH。工程-3:メチル-3-4’-2,6-ジフルオロベンズミドdifluorobenzmido-6-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル-5-2-メトキシ-2-オキソエチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキシレート:2,6-ジフルオロ-N-5’-ヒドロキシイミノメチル-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド400mg、1.0mmol、1.0当量のTHF15mL溶液に、NCS173mg、1.3mmol、1.3当量、続いてピリジン60μL、0.6mmol、0.6当量を添加した。得られた混合物を1時間70°Cに加熱した。その後反応物を室温まで冷却し、2-メチレンコハク酸ジメチル0.14mL、1.0mmol、1.0当量を上記混合物に添加し、続いてトリエチルアミン0.27mL、1.7mmol、1.7当量を添加した。その後さらに、得られた混合物を2時間70°Cに加熱した。反応物を再び室温まで冷却し、その後水30mLを添加し、続いて酢酸エチル20mLを添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル2×10mLで抽出した。混合有機層をブライン10mLで洗浄し、乾燥Na2SO4および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン系で精製し、510mgの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.76s,1H,D2O交換可能,7.70d,J=8.5Hz,2H,7.58d,J=8.0Hz,1H,7.49s,1H,7.45-7.41m,1H,7.33-7.30m,3H,7.02t,J=8.0Hz,2H,4.02d,J=17.0Hz,1H,3.81s,3H,3.70s,3H,3.49d,J=17.0Hz,1H,3.26d,J=17.5Hz,1H,2.98d,J=17.5Hz,1H,2.30s,3H;ESI-MSm/z523MH。[実施例77]メチル3-3-5-2,6-ジフルオロベンズアミドピラジン-2-イル-4-メチルフェニル-5-2-メトキシ-2-オキソエチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキシレート実施例76において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.82s,1H,D2O交換可能,9.51s,1H,8.71s,1H,7.75d,J=1.5Hz,1H,7.71dd,J=8.0,1.5Hz,1H,7.65-7.60m,1H,7.46d,J=8.0Hz,1H,7.27t,J=8.0Hz,2H,3.96d,J=17.0Hz,1H,3.71d,J=17.0Hz,1H,3.71s,3H,3,61s,3H,3.20d,J=17.0Hz,1H,3.13d,J=17.0Hz,1H,2.42s,3H;ESI-MSm/z525MH。[実施例77A]2,6-ジフルオロ-N-5-2-メチル-5-4-オキソ-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルフェニルピラジン-2-イルベンズアミド工程-3において2-メチレンコハク酸ジメチルの代わりにシクロヘキサ-2-エン-1-オンを使用することにより、実施例76において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.76s,1H,8.56s,1H,D2O交換可能,8.40s,1H,7.83d,J=2.0Hz,1H,7.43dd,J=8.0,2.0Hz,1H,7.52-7.49m,1H,7.36d,J=8.0Hz,1H,7.07t,J=7.5Hz,2H,5.14-5.13m,1H,4.29d,J=9.5Hz,1H,2.50-2.39m,2H,2.47s,3H,2.30-2.26m,1H,2.17-2.12m,1H,2.00-1.93m,2H;ESI-MSm/z463MH。[実施例78]2-クロロ-N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルベンズアミド0°Cに冷却および撹拌した、2-クロロベンゾイルクロリド43μL、0.34mmol、1.0当量のDCM2mLの溶液に、中間体1b、100mg、0.34mmol、1.0当量のDCM5mL溶液、続いてピリジン47μL、0.44mmol、1.3当量を滴下して添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応物をDCM10mLで希釈し、10塩酸5mLで洗浄し、乾燥Na2SO4および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶出液としてヘキサン中酢酸エチルで精製し、50mgの表題の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.78s,1H,8.80s,1H,D2O交換可能,8.39s,1H,8.19d,J=2.0Hz,1H,8.09dd,J=8.0,2.0Hz,1H,7.84dd,J=7.0,1.5Hz,1H,7.52-7.40m,4H,2.47s,3H,1.48s,6H;ESI-MSm/z435,437[MH,Cl35,37]。実施例78において記載した手順と同様の手順に従って、下記の実施例79~83を調製した:[実施例84]N-5-2-tert-ブチル-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド0°Cに冷却および撹拌した、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド0.083mL、0.66mmol、1.5当量のDCM200mL溶液に、3-3-5-アミノピラジン-2-イル-4-tert-ブチルフェニル-5,5-ジメチルイソオキサゾール-45H-オン、中間体4b、150mg、0.44mmol、1.0当量のDCM50mL溶液、続いてピリジン0.053mL、0.66mmol、1.5当量を滴下して添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をDCM100mLで希釈し、10塩酸100mLで洗浄し、乾燥Na2SO4および濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中10酢酸エチルで精製し、40mgの表題の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.72s,1H,8.55s,1H,D2O交換可能,8.28s,1H,8.14dd,J=9.0,2.5Hz,1H,7.86s,1H,7.70d,J=8.5Hz,1H,7.52-7.45m,1H,7.07t,J=8.5Hz,2H,1.43s,6H,1.23s,9H;ESI-MSm/z479MH。[実施例85]N-5-3-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メトキシフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド中間体12bおよび2,6-ジフルオロベンゾイルクロリドを使用することにより、実施例84において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.81s,1H,8.89s,1H,8.55s,1H,D2O交換可能,7.98dd,J=7.5,1.5Hz,1H,7.72dd,J=7.5,1.5Hz,1H,7.54-7.47m,1H,7.39t,J=7.5Hz,1H,7.07t,J=8.0Hz,2H,3.57s,3H,1.54s,6H;ESI-MSm/z453MH。[実施例86]N-5-2-クロロ-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド中間体5および2,6-ジフルオロベンゾイルクロリドを使用することにより、実施例84において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.78s,1H,8.68s,1H,8.58s,1H,D2O交換可能,8.29d,J=1.5Hz,1H,8.15dd,J=8.0,1.5Hz,1H,7.76d,J=8.0Hz,1H,7.51-7.43m,1H,7.04t,J=8.5Hz,2H1.49s,6H;ESI-MSm/z457,459MH,Cl35,37]。[実施例87~96]下記のスキームに提示された、対応する中間体および適切に置換された塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例84において記載した手順と同様の手順に従って、下記の実施例87~96を調製した。[実施例97~118]方法A:撹拌および冷却0°Cした、対応する置換されたピリジンカルボン酸0.44mmol、1.3当量のDCM5mL溶液に、塩化オキサリル1.5当量、続いて触媒量のDMFを添加した。得られた混合物を同一の温度で2時間撹拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルを真空下で除去し、残留物をDCM中に溶解した。得られた酸塩化物溶液を0°Cに冷却し、アミノピラジン中間体1.0当量のDCM溶液を添加し、続いてピリジン1.5当量を添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応物をDCM10mLで希釈し、水5mL、ブライン5mLで洗浄し、乾燥Na2SO4および濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルで精製し、所望の生成物を固体として得た。方法B:対応する置換されたピリジンカルボン酸0.37mmol、1.3当量と塩化チオニル2mLの混合物を2時間還流させた。減圧下で蒸発させることにより過剰な塩化チオニルを除去した。得られたDCM3mL中酸塩化物を、撹拌および冷却0°Cしたアミノピラジン中間体1.0当量の溶液とピリジン1.5当量のDCM5mL溶液に滴下して添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。方法Aにおいて記載された後処理および単離により、所望の生成物を白色固体として得た。対応する中間体1b、7b、18bまたは22bを使用することにより、方法Aまたは方法Bにおいて記載した手順と同様の手順に従って、下記の実施例-97~118を調製した。[実施例119]N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イルベンゾフラン-2-カルボキサミド中間体1bおよびベンゾフラン-2-カルボン酸を使用することにより、実施例97~118の方法Bにおいて記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.79s,1H,9.04s,1H,D2O交換可能,8.50s,1H,8.21d,J=2.0Hz,1H,8.09dd,J=8.0,2.0Hz,1H,7.74d,J=7.5Hz,1H,7.70s,1H,7.59dd,J=8.5,1.0Hz,1H,7.51dt,J=7.5,1.0Hz,1H,7.43d,J=8.0Hz,1H,7.36dt,J=8.0,1.0Hz,1H,2.48s,3H,1.47s,6H;ESI-MSm/z441MH。[実施例120]2,6-ジフルオロ-N-5-2-メチル-5-4-オキソ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イルフェニルピラジン-2-イルベンズアミド工程-1:3-3-5-アミノピラジン-2-イル-4-メチルフェニル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン:中間体30100mg、0.311mmol、1.0当量と5-トリメチルスタニル-ピラジン-2-アミンChem.Eur.J.、2000、6、4132に記載された手順に従って2-アミノ-5-ブロモピラジンから調製241mg、0.93mmol、3当量のジオキサン5mL溶液に、PdPPh3418mg、0.015mmol、0.05当量を添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で15時間75°Cに加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル-ヘキサン混合物を溶出液として使用したシリカゲルで得られた粗生成物を精製し、44mgの表題の化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.72s,1H,8.55s,1H,D2O交換可能,8.16s,1H,8.13s,1H,8.08d,J=2.0Hz,1H,8.01dd,J=8.0,2.0Hz,1H,7.36d,J=8.0Hz,1H,4.64s,2H,D2O交換可能,2.42s,3H,1.86-1.65m,10H;ESI-MSm/z337MH。工程-2:2,6-ジフルオロ-N-5-2-メチル-5-4-オキソ-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-3-イルフェニルピラジン-2-イルベンズアミド:0°Cに冷却および撹拌した、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド0.013mL、0.11mmol、1.0当量のDCM3mL溶液に、3-3-5-アミノピラジン-2-イル-4-メチルフェニル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-エン-4-オン40mg、0.11mmol、1.0当量のDCM2mL溶液、続いてピリジン0.01mL、0.11mmol、1.0当量を滴下して添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をDCM5mLで希釈し、10塩酸5mLで洗浄し、乾燥Na2SO4および濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルで精製し、8mgの表題の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.76s,1H,8.51s,1H,D2O交換可能,8.41s,1H,8.18s,1H,8.08d,J=7.5Hz,1H,7.51-7.47m,1H,7.42d,J=7.5Hz,1H,7.06t,J=8.0Hz,2H,2.48s,3H,1.82-0.87m,10H;ESI-MSm/z477MH。[実施例121]N-2,6-ジフルオロフェニル-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-カルボキサミド工程-1:5-クロロ-N-2,6-ジフルオロフェニルピラジン-2-カルボキサミド:5-ヒドロキシピラジン-2-カルボン酸500mg、3.57mmol、1.0当量、塩化チオニル5mLおよびDMF0.3mLの混合物を15時間還流させた。過剰な塩化チオニルを真空下で除去し、残留物をTHF5mL中に取り入れた。得られた混合物を0°Cに冷却し、2,6-ジフルオロアニリン0.58mL、5.35mmol、1.5当量の溶液を上記混合物に添加し、続いてトリエチルアミン0.75mL、5.35mmol、1.5当量を添加した。3時間室温で撹拌した後、反応物を酢酸エチル15mLで希釈した。有機層を水10mL、2NのHCl10mLで洗浄し、乾燥Na2SO4および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン系で精製し、500mgの表題の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.67s,1H,D2O交換可能,9.11s,1H,9.98s,1H,7.47-7.41m,1H,7.26-7.21m,2H;ESI-MSm/z270,272[MH,Cl35,37]。工程-2:N-2,6-ジフルオロフェニル-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-カルボキサミド:中間体1a100mg、0.30mmol、1.0当量と5-クロロ-N-2,6-ジフルオロフェニルピラジン-2-カルボキサミド61mg、0.30mmol、1.0当量の、THF:H2O4:1、5mL溶液に、重炭酸ナトリウム38mg、0.45mmol、1.5当量、続いてPdPPh3417mg、0.015mmol、0.05当量を添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で15時間75°Cに加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルで精製し、50mgの表題の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.59s,1H,9.26s,1H,D2O交換可能,8.82s,1H,8.29d,J=2.0Hz,1H,8.18dd,J=8.0,2.0Hz,1H,7.50d,J=8.0Hz,1H,7.31-7.28m,1H,7.07t,J=8.0Hz,2H,2.53s,3H,1.51s,6H;ESI-MSm/z437MH。[実施例122]4-2,6-ジフルオロベンズアミド-3’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボン酸工程-1:エチル-2-ブロモ-5-2,6-ジフルオロベンズアミド安息香酸:0°Cに冷却および撹拌した、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド0.5mL、4.11mmol、1.0当量のDCM5mL溶液に、エチル-2-ブロモ-5-アミノ安息香酸1.0g、4.11mmol、1.0当量のDCM5mL溶液、続いてピリジン0.43mL、4.93mmol、1.2当量を滴下して添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応物をDCM15mLで希釈し、10塩酸10mLで洗浄し、乾燥Na2SO4および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶出液としてヘキサン中酢酸エチルで精製し、500mgの表題の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.23s,1H,D2O交換可能,7.97d,J=2.5Hz,1H,7.73dd,J=8.5,2.5Hz,1H,7.60d,J=8.5Hz,1H,7.41-7.34m,1H,6.92t,J=8.0Hz,2H;ESI-MSm/z384,386[MHBr79,81]。工程-2:エチル4-2,6-ジフルオロベンズアミド-3’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボキシレート:エチル-2-ブロモ-5-2,6-ジフルオロベンズアミド安息香酸180mg、0.47mmol、1.0当量のジオキサン5mL溶液に、連続して中間体9150mg、0.47mmol、1.0当量炭酸ナトリウム100mg、0.95mmol、2当量およびPdPPh32Cl233mg、0.047mmol、0.1当量を添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた溶液を完全に脱酸素化し、その後反応混合物をマイクロウェーブバイオテージBiotage社製内にて30分間120°Cで加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル10mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶出液としてヘキサン系中酢酸エチルで精製し、90mgの表題の化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.13-8.09m,2H,8.05-8.01m,2H,7.88s,1H,D2O交換可能,7.52-7.42m,4H,7.04t,J=8.0Hz,2H,4.14q,J=7.0Hz,2H,1.49s,6H,1.09t,J=7.0Hz,3H;ESI-MSm/z493MH。工程-3:4-2,6-ジフルオロベンズアミド-3’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボン酸:エチル4-2,6-ジフルオロベンズアミド-3’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボキシレート80mg、0.16mmolの、ジオキサンと2NのHCl5mL、1:1v/vの混合物溶液を、15時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶出液としてDCM:MeOHで精製し、30mgの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.12-8.09m,3H,8.06d,J=2.0Hz,1H,7.96s,1H,D2O交換可能,7.51-7.41m,4H,7.03t,J=8.0Hz,2H,1.46s,6H;ESI-MSm/z465MH。[実施例123]N-5’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2’-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド0°Cに冷却し撹拌した実施例1560mg、0.13mmol、1.0当量のDCM2mL溶液に、三臭化ホウ素DCM中1M、0.20mL、1.5当量を滴下して添加し、その後10°Cまで温めた。1時間撹拌した後、三臭化ホウ素DCM中1M、0.20mL、1.5当量を反応物に再び添加し、その後さらに2時間10°Cで撹拌を続けた。反応物を0°Cのメタノール1mLでクエンチし、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル5mL中に溶解させ、水3mL、ブライン3mLで洗浄し、乾燥Na2SO4および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサンで精製し、45mgの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.89s,1H,D2O交換可能,10.29s,1H,D2O交換可能,7.93d,J=2.0Hz,1H,7.83dd,J=8.0,2.0Hz,1H,7.75d,J=8.5Hz,2H,7.65-7.59m,1H,7.57d,J=8.5Hz,2H,7.27t,J=8.0Hz,2H,7.09d,J=8.0Hz,1H,1.40s,6H;ESI-MSm/z437MH。[実施例124]N-5-5-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-ヒドロキシフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド実施例14を使用することにより、実施例123において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δ13.13s,1H,D2O交換可能,9.60s,1H,9.00s,1H,8.68s,1H,8.61s,1H,D2O交換可能,8.11dd,J=8.5,2.0Hz,1H,7.58-7.43m,1H,7.14d,J=8.5Hz,1H,7.06t,J=8.0Hz,2H,1.49s,6H;ESI-MSm/z439MH。[実施例125~133]実施例123および124の化合物のO-アルキル化に関する一般的手順:撹拌した実施例123または実施例1241.0当量のヒドロキシル化合物のアセトン5mL溶液に、炭酸カリウム1.0当量および対応するハロゲン化アルキル1.0~3.0当量を添加し、得られた混合物を一晩還流させた。反応物を室温まで冷却し、その後濾過した。固体残留物をアセトンで洗浄し、混合濾液を真空下で蒸発させた。得られた粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶出液として酢酸エチル:ヘキサンで精製し、所望の生成物を白色固体として得た。[実施例134]N-2’-アミノ-5’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド実施例1950mg、0.10mmolの、ジオキサンとメタノール5mL、1:1v/vの混合物溶液を、12時間70°Cに加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水5mLおよび酢酸エチル5mL中に取り入れた。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液5mLで塩基性化した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル10mLで抽出した。混合有機層をブライン5mLで洗浄し、乾燥Na2SO4および濾過した。濾液を回転蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶出液としてDCM:MeOHで精製し、20mgの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.92s,1H,D2O交換可能,7.80d,J=8.5Hz,2H,7.71dd,J=8.5,2.0Hz,1H,7.64-7.56m,1H,7.41d,J=8.5Hz,2H,7.26t,J=8.0Hz,2H,6.84d,J=8.5Hz,1H,5.48s,2H,D2O交換可能,1.35s,6H;ESI-MSm/z436MH。[実施例135]N-5’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2’-メチルアミノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド実施例13450mg、0.11mmol、1.0当量の0°Cのメタノール5mL溶液に、ホルムアルデヒド37水溶液10μL、0.12mmol、1.1当量を添加した。室温で30分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム8mg、0.14mmol、1.2当量を上記反応混合物に添加し、続いて触媒量の酢酸を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル10mL中に溶解させ、水5mL、ブライン5mLで洗浄し、乾燥Na2SO4および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶出液としてDCM:MeOHで精製し、8mgの表題の化合物を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.07dd,J=8.5,2.0Hz,1H,7.87d,J=2.0Hz,1H,7.45-7.09m,3H,7.46-7.43m,3H,7.04t,J=8.0Hz,2H,6.72d,J=8.5Hz,1H,4.33s,1H,D2O交換可能,2.86s,3H,1.45s,6H;ESI-MSm/z450MH。[実施例136]N-5’-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2’-ジメチルアミノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド実施例134を使用することにより、実施例135において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した収率:10mg。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.01dd,J=8.5,2.0Hz,1H,7.97d,J=2.0Hz,1H,7.69d,J=8.5Hz,2H,7.65s,1H,D2O交換可能,7.61d,J=8.5Hz,2H,7.48-7.41m,1H,7.06-7.00m,3H,2.64s,6H,1.45s,6H;ESI-MSm/z464MH。[実施例137]R/S-N-5-5-5,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-メチルフェニルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド実施例1100mg、0.23mmol、1.0当量のメタノール5mL溶液に室温で、水素化ホウ素ナトリウム13mg、0.34mmol、1.5当量を分割して添加した。同一の温度で10分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。水3mLを上記で得られた残留物に添加し、続いて酢酸エチルを添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル2×10mLで抽出した。混合有機層をブライン10mLで洗浄し、乾燥Na2SO4および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をヘキサンで粉にし、乾燥させ、90mgの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.81s,1H,D2O交換可能,9.51s,1H,8.69s,1H,7.86d,J=1.5Hz,1H,7.77dd,J=8.0,1.5Hz,1H,7.64-7.60m,1H,7.44d,J=8.0Hz,1H,7.27t,J=8.0Hz,2H,5.95d,J=8.0Hz,1H,D2O交換可能,4.92d,J=8.0Hz,1H,2.42s,3H,1.18s,6H;ESI-MSm/z439MH。[実施例138]R/S-N-5-2-メチル-3-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニルピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド中間体23bおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸を使用することにより、実施例97~118の方法Bにおいて記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.71s,1H,8.35s,1H,8.08s,1H,D2O交換可能,7.87dd,J=8.0,1.5Hz,1H,7.54dd,J=8.0,1.5Hz,1H,7.43t,J=8.0Hz,1H,7.19-7.14m,4H,3.55s,3H,3.24-2.81m,5H,2.56s,3H,2.33-2.28m,1H,2.10-2.03m,1H;ESI-MSm/z442MH。[実施例139]3-4’-2.6-ジフルオロベンズアミド-6-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル-5-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボン酸実施例5550mg、0.1mmol、1.0当量のTHF2mL溶液に、水酸化リチウム13mg、0.32mmol、3.0当量の水1mL溶液を室温で添加した。その後、得られた溶液を同一の温度で4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水3mL中に取り入れ、10含水塩酸でpH=2.0に酸性化し、その後酢酸エチル2×10mLで抽出した。混合有機層をブライン10mLで洗浄し、乾燥Na2SO4および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、35mgの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.74s,1H,D2O交換可能,7.71d,J=8.5Hz,2H,7.55d,J=8.0Hz,1H,7.46s,1H,7.46-7.41m,1H,7.32d,J=8.5Hz,3H,7.02t,J=8.0Hz,2H,3.87d,J=17.5Hz,1H,3.31d,J=17.5Hz,1H,2.30s,3H,1.77s,3H;ESI-MSm/z451MH。[実施例140~142]実施例140を調製するために実施例54を使用し、実施例141を調製するために実施例76を使用し、実施例142を調製するために実施例77を使用することにより、実施例139において記載された手順と同様の手順に従って、下記の実施例を調製した。[実施例143]2,6-ジフルオロ-N-5’-5-ヒドロキシメチル-5-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルベンズアミド実施例5550mg、0.10mmol、1.0当量のメタノール5mL溶液に、水素化ホウ素ナトリウム11mg、0.3mmol、3当量を分割して添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル10mLおよび水5mL中に取り入れた。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル2×10mLで抽出した。混合有機層をブライン10mLで洗浄し、乾燥Na2SO4および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、40mgの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.74s,1H,D2O交換可能,7.70d,J=8.5Hz,2H,7.57d,J=8.0Hz,1H,7.47s,1H,7.46-7.43m,1H,7.32d,J=8.5Hz,2H,7.30d,J=8.0Hz,1H,7.02t,J=8.0Hz,2H,3.72d,J=12Hz,1H,3.57d,J=12Hz,1H,3.48d,J=17.0Hz,1H,3.02d,J=17.0Hz,1H,2.29s,3H,1.23s,3H;ESI-MSm/z437MH。[実施例144~146]実施例144を調製するために実施例54を使用し、実施例145を調製するために実施例76を使用し、実施例146を調製するために実施例77を使用することにより、実施例143において記載された手順と同様の手順に従って、下記の実施例を調製した。[実施例147]N-シクロプロピル-3-4’-2,6-ジフルオロベンズアミド-6-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル-5-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキサミド実施例139200mg、0.44mmol、1.0当量のアセトニトリル10mL溶液に、塩化チオニル0.3mL、4.4mmol、10当量を添加し、得られた溶液を2時間還流させた。溶媒および過剰な塩化チオニルを真空下で除去し、乾燥させた。0°Cに冷却したDCM10mL中に残留物を溶解させ、シクロプロピルアミン30μL、0.44mmol、1.0当量およびトリエチルアミン0.6mL、3.52mmol、8当量を連続して添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中40酢酸エチルで精製し、90mgの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.78s,1H,D2O交換可能,7.71d,J=8.5Hz,2H,7.52dd,J=8.0,1.5Hz,1H,7.48d,J=1.5Hz,1H,7.46-7.41m,1H,7.33-7.29m,3H,7.02t,J=8.0Hz,2H,6.91d,J=3.0Hz,1H,D2O交換可能,3.82d,J=17.5Hz,1H,3.22d,J=17.5Hz,1H,2.74-2.69m,1H,2.30s,3H,1.69s,3H,0.89-0.74m,2H,0.54-0.50m,2H;ESI-MSm/z490MH。[実施例148~153]実施例139または実施例140および適切なアミンを使用することにより、実施例147において記載した手順と同様の手順に従って、下記の実施例148~153を調製した。[実施例154]5-2-アミノ-2-オキソエチル-3-4’-2,6-ジフルオロベンズアミド-6-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキサミド実施例76200mg、0.4mmol、1.0当量とアンモニア水33,5mLのTHF5mL溶液を、室温で12時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残留物を分取HPLCで精製し、30mgの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ13.22s,1H,D2O交換可能,12.56s,1H,D2O交換可能,10.92s,1H,D2O交換可能,7.70d,J=8.5Hz,2H,7.54-7.50m,2H,7.42-7.33m,2H,7.19-7.14m,2H,3.70d,J=17.5Hz,1H,3.57d,J=17.5Hz,1H,2.86d,J=15.0Hz,1H,2.67d,J=15.0Hz,1H,2.23s,3H;ESI-MSm/z493MH。[実施例155]3-4’-2,6-ジフルオロベンズアミド-6-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル-N-メチル-5-2-メチルアミノ-2-オキソエチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボキサミド実施例76とメチルアミンを使用することにより、実施例154において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.92s,1H,D2O交換可能,7.98q,J=4.5Hz,1H,D2O交換可能,7.84q,J=4.5Hz,1H,D2O交換可能,7.78d,J=8.5Hz,2H,7.63-7.58m,1H,7.57dd,J=8.0,1.5Hz,1H,7.46s,1H,7.39d,J=8.5Hz,2H,7.27t,J=8.0Hz,2H,3.84d,J=17.5Hz,1H,3.61d,J=17.5Hz,1H,2.75d,J=15.0Hz,1H,2.69d,J=15.0Hz,1H,2.59d,J=4.5Hz,3H,2.52d,J=4.5Hz,3H,2.28s,3H;ESI-MSm/z521MH。[実施例156~169]本発明の化合物の合成に関する一般的手順:中間体1a、2、6、7a、9または11のボロン酸誘導体のいずれか1つ1.0当量の撹拌したジオキサン10mL溶液に、53a、54、55、56、57または58のハロ中間体のいずれか1つ1.0当量、炭酸ナトリウム水溶液2M、4mLおよびPdPPh32Cl20.05当量を連続して添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、その後マイクロウェーブバイオテージBiotage内にて30分間130°Cで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中酢酸エチルで精製し、所望の生成物を固体として得た。上述の一般的手順において記載された手順と同様の手順に従って、下記の実施例を調製した。[実施例170~177]本発明の化合物の合成に関する一般的手順:15aまたは18a~24aのブロモ中間体のいずれか1つ1.0当量の撹拌したジオキサン10mL溶液に、中間体53bまたは55bのスタンナン誘導体のいずれか1つ1.0当量およびPdPPh340.05当量を連続して添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、その後マイクロウェーブバイオテージBiotage内にて30分間130°Cで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、酢酸エチルおよびヘキサンで精製し、所望の生成物を固体として得た。上述の一般的手順において記載された手順と同様の手順に従って、下記の実施例を調製した。生物学的アッセイおよび有用性:従って、本化合物のCRACチャネル調節活性は、インビトロinvitroの抗原刺激T細胞によるIL-2の分泌を測定することにより評価された。代替的に、CRACチャネル調節活性のような活性は、当業者に周知のアッセイ方法により評価することもできる。インビトロInvitroアッセイ[実施例-178]IL-2分泌の阻害:RPMI培地で1ウェル当たり細胞100万個に対して0.5の密度でジャーカットT細胞を播種した。本発明からの試験化合物を様々な濃度で細胞に添加した。これに続いて、10分後にPHA、T細胞マイトジェンを添加した。ジャーカット細胞は、その後CO2インキュベーター内で37°Cにて20~24時間インキュベートされた。化合物とともにインキュベートされた後、細胞を遠心分離にかけ、上清を収集し、ELISAのために処理し、分泌されたIL-2の量を定量した。市販のELISAキットRDシステムズ社RDSystems,Inc.米国ミネソタ州ミネアポリスを使用して、IL-2濃度を見積もった。PHAで刺激された細胞により分泌されたIL-2の量は、100最大シグナルと見なされ、試験化合物で処理された細胞により分泌されたIL-2量の減少は、最大シグナルの阻害で表された。4パラメーターS字状用量反応変数勾配曲線-フィットを使用して、用量反応データを分析した。上記IL-2アッセイにおいて、本発明の化合物は、以下に示すようなIC50nM値を有することがわかった:このように、本発明の化合物はIL-2の分泌を阻害することが示されている。[実施例-179]SOCE阻害:カルシウムを含まないHBSSシグマSigma、米国中で調製されたカルシウム4染料において1ウェル当たり1~2×105個の細胞の密度で、ジャーカットE6.1細胞を播種した。本発明からの試験化合物を様々な濃度で細胞に添加した。これに続いて、SERCA阻害剤のタプシガルギンTGを添加し、カルシウムのストアを空にした。10~30分後に塩化カルシウムを細胞に添加してカルシウム流入を誘発し、FLIPR-テトラ検出装置を使用して10分間蛍光を測定した。また、カルシウムを添加の30~90分後に、励起485nmおよび発光520nmのプレートリーダーシナジー2Synergy2、バイオテックBiotek、米国を使用して蛍光を測定した。タプシガルギンおよび塩化カルシウム溶液で処理された細胞で観察された蛍光は、100最大シグナルと見なされ、試験化合物の存在下で観察された蛍光シグナルの減少は、最大シグナルの阻害で表された。4パラメーターS字状用量反応変数勾配曲線-フィットを使用して、用量反応データを分析した。上記SOCE阻害アッセイでは、本発明の化合物は、以下に示されるような抗SOCE活性を示した。このように、本発明の化合物は、SOCEの阻害によるCRACチャネル調節活性を有することが示される。[実施例-180]NFAT転写活性:HEK293細胞をNFAT-Lucレポーター遺伝子で安定的にトランスフェクトした。1ウェル当たり30,000~80,000個の細胞を播種した。本発明からの試験化合物を様々な濃度で細胞に添加した。10分後にタプシガルギンTGを添加し、細胞を4~8時間インキュベートした。BrightGlo試薬プロメガPromega、米国を使用して、NFAT転写活性を測定した。タプシガルギンで処理された細胞で観察された発光は、100最大シグナルと見なされ、試験化合物の存在下で観察された蛍光シグナルの減少は、最大シグナルの阻害で表された。4パラメーターS字状用量反応変数勾配曲線-フィットを使用して、データを分析した。上記NFAT転写活性アッセイでは、本発明の化合物は、以下に示されるような活性を示した。このように、本発明の化合物はNFAT転写活性を阻害することが示される。このように、インビトロinvitroでのスクリーニング分析は、本発明の化合物がCRACチャネル活性を阻害することを示した。[実施例-181]本発明の化合物のオボアルブミン誘発遅延型過敏症DTHモデルへの効果:0日目に、フロイント完全アジュバントFCAと、完全フロイントアジュバント中の加熱死結核菌4mg/mlと、オボアルブミン10mg/mlとを含有する乳濁液を、雌のルイスラット各グループn=6の尾の付け根に皮内注射した。7日目に、オボアルブミン20mg/mlをこれらの動物の右耳に注射した。オボアルブミン注射の24時間後に、抗原投与によって誘発された耳の膨張をノギスで評価した。0日目から8日目まで、一日に一回、賦形剤または試験化合物のいずれかで動物を経口処置した。本発明の化合物は、抗原投与された動物の耳膨張の抑制において有効であることを示した。[実施例-182]本発明の化合物のコラーゲン誘発関節炎CIAへの効果:0日目および7日目に、ブタのコラーゲン-II2mg/mlと不完全フロイントアジュバントを含む乳濁液を、雌のルイスラット各グループn=6に尾の付け根に皮内注射した。10日目から35日目までに、動物における疾患の進行を観察した。疾患は次のように点数が付けられた:0-正常、1-1本または2本の指のみの膨張および紅斑、2-2本を超える指の膨張および紅斑または足首から足根骨までの紅斑および軽度の膨張、3-足首から中足骨までの紅斑および中度の膨張、4-足首、足および指を包含する紅斑および重度の膨張および/または肢の強直。0日目から35日目まで、一日に一回、賦形剤または試験化合物のいずれかを動物に経口投与した。本発明の化合物は、これらの動物における関節炎を軽減することがわかった。上述のように、CRACチャネルは、様々なCa2シグナル伝達経路を介した多数の生物学的応答に関与している。従って、本発明の化合物は、これらに制限されないが、炎症状態、癌、関節リウマチ、アレルギー疾患、免疫疾患、心臓血管疾患、血小板病、および本明細書に記載される化合物のCRACチャネル調節特性によって利益が得られる可能性のある全ての関連する症状の、治療および/または予防に有用である。本発明の化合物は、本願に記載される化合物のCRACチャネル調節特性によって利益が得られる可能性がある、本願において上述される1つのまたは多くの疾患または疾病の治療および/または予防のために、人類を含む温血動物に投与されることができる。本化合物は、当該技術分野において周知の方法によって、ならびに新しい方法によって、処方されてもよく、ならびに胃腸管を介して、および当業者に周知の他の経路を介して、身体システムに投与されてもよい。従って、経口経路、非経口経路、吸入および/または局所適用による本発明の化合物の投与は、本出願の範囲である。また、本発明の化合物と、賦形剤および/または当該技術分野において周知の前記身体症状、疾患および/または疾病のための他の治療薬との、いかなる組み合わせも、本発明に包含される。本出願において記載される全ての特許、特許出願および刊行物は、個々の特許、特許出願および刊行物が個々に表されているのと同じ程度で、あらゆる目的のためにその全体が参照により本願に援用される。いくつかの実施形態および実施例を上記に詳細に記載されてきたが、当業者であれば、本発明の教示から逸脱せずにその実施形態および実施例において多くの変更が可能であることを明確に理解するであろう。全てのこのような変更は、本発明の以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。"