"下記一般式I[式中、Aは、フェニレン基C13アルキル基、C13アルコキシ基、ハロゲン原子で13個置換されていてもよいを示し、Bは窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基該複素環基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い、C610アリール基又はC310シクロアルキル基該シクロアルキル基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いを示し、R1は水素原子又はC13アルキル基を示し、R2は水素原子又はC13アルキル基を示し、R3はC16アルキル基、C310シクロアルキル基、C13アルコキシC13アルキル基又はC13ヒドロキシアルキル基を示し、R4は水素原子、C16アルキル基又はハロゲン原子を示し、nは1乃至4の整数を示し、Xはメチレン、O、NH、N、C、S、S、S又は単結合を示す。置換基群αハロゲン原子、C1C6アルキル基{該アルキル基は、C1C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基該アミノカルボニル基は、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基又はC1C6アルコキシC1C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい、C1C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1C6脂肪族アシルアミノ基、C1C6脂肪族アシルC1C6アルキルアミノ基、C1C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C3C10シクロアルキル基該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ハロアルキル基該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ヒドロキシアルキル基該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6アルコキシC1C6アルキル基該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1C6アルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルキル基、C1C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、C1C6アミノアルキル基、C1C6アルコキシ基、C1C6ハロアルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルコキシ基、C6C10アリールオキシ基、C1C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1C6アルキルアミノ基、C3C10シクロアルキルアミノ基、C1C6ジアルキルアミノ基、C1C6アルコキシアミノ基、C1C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩。AがC13アルキル基で13個置換されていてもよいフェニレン基である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。Bが窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基該複素環基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い又はC610アリール基である、請求項1又は2に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩。Bが置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いピリジル基又は置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いフェニル基である、請求項1又は2に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩。R1がC13アルキル基である、請求項1乃至4のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。R2が水素原子である、請求項1乃至5のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。R3がC13アルキル基である、請求項1乃至6のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。R4が水素原子である、請求項1乃至7のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。XがO又はNHである、請求項1乃至8のいずれか一つに記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩。下記一般式IA[式中、Bは窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基該複素環基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い、C610アリール基又はC310シクロアルキル基該シクロアルキル基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いを示し、R1は水素原子又はC13アルキル基を示し、R2は水素原子又はC13アルキル基を示し、R3はC16アルキル基、C310シクロアルキル基、C13アルコキシC13アルキル基又はC13ヒドロキシアルキル基を示し、R4は水素原子、C16アルキル基又はハロゲン原子を示し、nは1乃至4の整数を示し、Xはメチレン、O、NH、N、C、S、S、S又は単結合を示す。置換基群αハロゲン原子、C1C6アルキル基{該アルキル基は、C1C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基該アミノカルボニル基は、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基又はC1C6アルコキシC1C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい、C1C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1C6脂肪族アシルアミノ基、C1C6脂肪族アシルC1C6アルキルアミノ基、C1C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C3C10シクロアルキル基該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ハロアルキル基該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ヒドロキシアルキル基該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6アルコキシC1C6アルキル基該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1C6アルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルキル基、C1C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、C1C6アミノアルキル基、C1C6アルコキシ基、C1C6ハロアルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルコキシ基、C6C10アリールオキシ基、C1C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1C6アルキルアミノ基、C3C10シクロアルキルアミノ基、C1C6ジアルキルアミノ基、C1C6アルコキシアミノ基、C1C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩。下記一般式IB[式中、R1は水素原子又はC13アルキル基を示し、R5は置換基群αから選択される基を示す。置換基群αハロゲン原子、C1C6アルキル基{該アルキル基は、C1C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基該アミノカルボニル基は、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基又はC1C6アルコキシC1C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい、C1C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1C6脂肪族アシルアミノ基、C1C6脂肪族アシルC1C6アルキルアミノ基、C1C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C3C10シクロアルキル基該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ハロアルキル基該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ヒドロキシアルキル基該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6アルコキシC1C6アルキル基該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1C6アルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルキル基、C1C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、C1C6アミノアルキル基、C1C6アルコキシ基、C1C6ハロアルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルコキシ基、C6C10アリールオキシ基、C1C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1C6アルキルアミノ基、C3C10シクロアルキルアミノ基、C1C6ジアルキルアミノ基、C1C6アルコキシアミノ基、C1C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩。R1がメチル基である、請求項10又は11に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。R5が、C1C6アルキル基{該アルキル基は、C1C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基該アミノカルボニル基は、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基又はC1C6アルコキシC1C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい、C1C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1C6脂肪族アシルアミノ基、C1C6脂肪族アシルC1C6アルキルアミノ基、C1C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C1C6ヒドロキシアルキル基該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6アルコキシC1C6アルキル基該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1C6アルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルキル基、C1C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよいである、請求項11又は12に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。下記一般式I[式中、Aは、フェニレン基C13アルキル基、C13アルコキシ基、ハロゲン原子で13個置換されていてもよいを示し、Bは窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基該複素環基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い、C610アリール基又はC310シクロアルキル基該シクロアルキル基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いを示し、R1は水素原子又はC13アルキル基を示し、R2は水素原子又はC13アルキル基を示し、R3はC16アルキル基、C310シクロアルキル基、C13アルコキシC13アルキル基又はC13ヒドロキシアルキル基を示し、R4は水素原子、C16アルキル基又はハロゲン原子を示し、nは1乃至4の整数を示し、Xはメチレン、O、NH、N、C、S、S、S又は単結合を示す。置換基群αハロゲン原子、C1C6アルキル基該アルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C3C10シクロアルキル基該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ハロアルキル基該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ヒドロキシアルキル基該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6アルコキシC1C6アルキル基該アルコキシアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、C1C6アミノアルキル基、C1C6アルコキシ基、C1C6ハロアルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルコキシ基、C6C10アリールオキシ基、C1C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1C6アルキルアミノ基、C3C10シクロアルキルアミノ基、C1C6ジアルキルアミノ基、C1C6アルコキシアミノ基、C1C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩。trans4NメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、trans4NメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、trans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、trans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、trans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸エチル、33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸、33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸イソプロピル又はその薬理上許容される塩。trans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、trans4メチルフェニルアミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシベンジルメチルカーバメート、233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニルエチルカーバメート、233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノフェニルエチルメチルカーバメート、233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノフェニルエチルジメチルカーバメート、trans4322オキソエチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、trans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩。trans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩。trans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩。trans4322オキソエチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩。trans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩。trans4メチルフェニルアミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩。33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシベンジルメチルカーバメート又はその薬理上許容される塩。233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニルエチルカーバメート又はその薬理上許容される塩。233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノフェニルエチルメチルカーバメート又はその薬理上許容される塩。233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノフェニルエチルジメチルカーバメート又はその薬理上許容される塩。請求項1乃至25のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。GPR38に関連する疾患を予防または治療するために用いられる、請求項26に記載された医薬。請求項1乃至25のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する運動性低下に伴う胃腸障害の治療薬又は予防薬。請求項1乃至25のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺又は便秘の治療薬若しくは予防薬。請求項1乃至25のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺、便秘、オピオイド誘発性腸機能障害、麻痺性イレウス、術後消化管麻痺の治療薬又は予防薬。運動性低下に伴う胃腸障害の予防薬又は治療薬を製造するための、請求項1乃至25のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩の使用。請求項26に記載された医薬の有効量を投与することを特徴とする、運動性低下に伴う胃腸障害の予防方法又は治療方法。本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、後記式で表わされる化合物がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたGPR38アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、胃腸障害等に関連する病態または疾患の予防治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。即ち、本発明は、運動性低下に伴う胃腸障害、例えば、GERD、FD、過敏性腸症候群のような機能性腸障害、糖尿病性胃不全麻痺、便秘、オピオイド誘発性腸機能障害、麻痺性イレウス、術後消化管麻痺、強皮症に伴う消化器症状等などの疾患に対する予防治療剤、経口腸管洗浄によるバリウム注腸X線検査前処置の補助剤として有用である。本発明は、1下記一般式I[式中、Aは、フェニレン基C13アルキル基、C13アルコキシ基、ハロゲン原子で13個置換されていてもよいを示し、Bは窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基該複素環基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い、C610アリール基又はC310シクロアルキル基該シクロアルキル基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いを示し、R1は水素原子又はC13アルキル基を示し、R2は水素原子又はC13アルキル基を示し、R3はC16アルキル基、C310シクロアルキル基、C13アルコキシC13アルキル基又はC13ヒドロキシアルキル基を示し、R4は水素原子、C16アルキル基又はハロゲン原子を示し、nは1乃至4の整数を示し、Xはメチレン、O、NH、N、C、S、S、S又は単結合を示す。置換基群αハロゲン原子、C1C6アルキル基{該アルキル基は、C1C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基該アミノカルボニル基は、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基又はC1C6アルコキシC1C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい、C1C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1C6脂肪族アシルアミノ基、C1C6脂肪族アシルC1C6アルキルアミノ基、C1C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C3C10シクロアルキル基該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ハロアルキル基該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ヒドロキシアルキル基該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6アルコキシC1C6アルキル基該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1C6アルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルキル基、C1C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、C1C6アミノアルキル基、C1C6アルコキシ基、C1C6ハロアルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルコキシ基、C6C10アリールオキシ基、C1C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1C6アルキルアミノ基、C3C10シクロアルキルアミノ基、C1C6ジアルキルアミノ基、C1C6アルコキシアミノ基、C1C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩、2AがC13アルキル基で13個置換されていてもよいフェニレン基である上記1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、3Bが窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基該複素環基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い又はC610アリール基である上記1又は2に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、4Bが置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いピリジル基又は置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いフェニル基である上記1又は2に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩。5R1がC13アルキル基である上記1乃至4のいずれか1つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、6R2が水素原子である上記1乃至5のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、7R3がC13アルキル基である上記1乃至6のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、8R4が水素原子である上記1乃至7のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、9XがO又はNHである上記1乃至8のいずれか一つに記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、10下記一般式IA[式中、Bは窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基該複素環基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い、C610アリール基又はC310シクロアルキル基該シクロアルキル基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いを示し、R1は水素原子又はC13アルキル基を示し、R2は水素原子又はC13アルキル基を示し、R3はC16アルキル基、C310シクロアルキル基、C13アルコキシC13アルキル基又はC13ヒドロキシアルキル基を示し、R4は水素原子、C16アルキル基又はハロゲン原子を示し、nは1乃至4の整数を示し、Xはメチレン、O、NH、N、C、S、S、S又は単結合を示す。置換基群αハロゲン原子、C1C6アルキル基{該アルキル基は、C1C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基該アミノカルボニル基は、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基又はC1C6アルコキシC1C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい、C1C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1C6脂肪族アシルアミノ基、C1C6脂肪族アシルC1C6アルキルアミノ基、C1C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C3C10シクロアルキル基該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ハロアルキル基該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ヒドロキシアルキル基該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6アルコキシC1C6アルキル基該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1C6アルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルキル基、C1C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、C1C6アミノアルキル基、C1C6アルコキシ基、C1C6ハロアルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルコキシ基、C6C10アリールオキシ基、C1C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1C6アルキルアミノ基、C3C10シクロアルキルアミノ基、C1C6ジアルキルアミノ基、C1C6アルコキシアミノ基、C1C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩、11下記一般式IB[式中、R1は水素原子又はC13アルキル基を示し、R5は置換基群αから選択される基を示す。置換基群αハロゲン原子、C1C6アルキル基{該アルキル基は、C1C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基該アミノカルボニル基は、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基又はC1C6アルコキシC1C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい、C1C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1C6脂肪族アシルアミノ基、C1C6脂肪族アシルC1C6アルキルアミノ基、C1C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C3C10シクロアルキル基該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ハロアルキル基該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ヒドロキシアルキル基該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6アルコキシC1C6アルキル基該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1C6アルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルキル基、C1C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、C1C6アミノアルキル基、C1C6アルコキシ基、C1C6ハロアルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルコキシ基、C6C10アリールオキシ基、C1C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1C6アルキルアミノ基、C3C10シクロアルキルアミノ基、C1C6ジアルキルアミノ基、C1C6アルコキシアミノ基、C1C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩、12R1がメチル基である上記10又は11に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、13R5が、C1C6アルキル基{該アルキル基は、C1C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基該アミノカルボニル基は、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基又はC1C6アルコキシC1C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい、C1C6アルキル基で1又は3個置換されていてもよいカルバミド基、C1C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1C6脂肪族アシルアミノ基、C1C6脂肪族アシルC1C6アルキルアミノ基、C1C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C1C6ヒドロキシアルキル基該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6アルコキシC1C6アルキル基該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1C6アルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルキル基、C1C6アルキルで置換されていても良いアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよいである上記11又は12に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、14下記一般式I[式中、Aは、フェニレン基C13アルキル基、C13アルコキシ基、ハロゲン原子で13個置換されていてもよいを示し、Bは窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基該複素環基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い、C610アリール基又はC310シクロアルキル基該シクロアルキル基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いを示し、R1は水素原子又はC13アルキル基を示し、R2は水素原子又はC13アルキル基を示し、R3はC16アルキル基、C310シクロアルキル基、C13アルコキシC13アルキル基又はC13ヒドロキシアルキル基を示し、R4は水素原子、C16アルキル基又はハロゲン原子を示し、nは1乃至4の整数を示し、Xはメチレン、O、NH、N、C、S、S、S又は単結合を示す。置換基群αハロゲン原子、C1C6アルキル基該アルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C3C10シクロアルキル基該シクロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ハロアルキル基該ハロアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ヒドロキシアルキル基該ヒドロキシアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6アルコキシC1C6アルキル基該アルコキシアルキル基は、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、C1C6アミノアルキル基、C1C6アルコキシ基、C1C6ハロアルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルコキシ基、C6C10アリールオキシ基、C1C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1C6アルキルアミノ基、C3C10シクロアルキルアミノ基、C1C6ジアルキルアミノ基、C1C6アルコキシアミノ基、C1C6脂肪族アシルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1C6アルキルスルホニル基、C1C6ジアルキルアミノスルホニル基、C6C10アリール基]で表される化合物又はその薬理上許容される塩、15trans4NメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、trans4NメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、trans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、trans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、trans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸エチル、33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸、33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸イソプロピル又はその薬理上許容される塩、16trans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、trans4メチルフェニルアミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシベンジルメチルカーバメート、233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニルエチルカーバメート、233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノフェニルエチルメチルカーバメート、233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノフェニルエチルジメチルカーバメート、trans4322オキソエチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、trans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩、17trans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩、17-1trans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、18trans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩、18-1trans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、19trans4322オキソエチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩、19-1trans4322オキソエチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、20trans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩、20-1trans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、21trans4メチルフェニルアミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド又はその薬理上許容される塩、21-1trans4メチルフェニルアミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、2233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシベンジルメチルカーバメート又はその薬理上許容される塩、22-133メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシベンジルメチルカーバメート、23233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニルエチルカーバメート又はその薬理上許容される塩、23-1233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニルエチルカーバメート、24233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノフェニルエチルメチルカーバメート又はその薬理上許容される塩、24-1233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノフェニルエチルメチルカーバメート、25233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノフェニルエチルジメチルカーバメート又はその薬理上許容される塩、25-1233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノフェニルエチルジメチルカーバメート、26上記1乃至25のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、27GPR38に関連する疾患を予防または治療するために用いられる、上記26に記載された医薬、28上記1乃至25のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する運動性低下に伴う胃腸障害の治療薬又は予防薬、28-1好適には、運動性低下に伴う胃腸障害の治療薬、29上記1乃至25のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺又は便秘の治療薬若しくは予防薬、29-1好適には、便秘型過敏性腸症候群の治療薬又は予防薬、更に好適には、便秘型過敏性腸症候群の治療薬、30上記1乃至25のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺、便秘、オピオイド誘発性腸機能障害、麻痺性イレウス、術後消化管麻痺の治療薬又は予防薬、31運動性低下に伴う胃腸障害の予防薬又は治療薬を製造するための、上記1乃至25のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩の使用、31-1好適には、便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺又は便秘の治療薬若しくは予防薬を製造するための、上記1乃至25のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩の使用、31-2更に好適には、便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺又は便秘の治療薬を製造するための、上記1乃至25のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩の使用、32上記26に記載された医薬の有効量を投与することを特徴とする、運動性低下に伴う胃腸障害の予防方法又は治療方法、32-1好適には、上記26に記載された医薬の有効量を投与することを特徴とする、便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺又は便秘の予防方法若しくは治療方法、32-2更に好適には、便秘型過敏性腸症候群、糖尿病性胃不全麻痺又は便秘の予防方法である。本発明において、C1C3アルキル基とは、炭素原子を1個乃至3個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル若しくはnプロピル基を挙げることができる。R1、R2、Aのフェニレン基の置換基及びXのNにおいては、好適にはメチル基である。本発明において、C1C6アルキル基とは、炭素原子を1個乃至6個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、前記C13アルキル基の例として挙げた基又は、nブチル、イソブチル、sブチル、tertブチル、nペンチル、イソペンチル、2メチルブチル、ネオペンチル、1エチルプロピル、nヘキシル、イソヘキシル、4メチルペンチル、3メチルペンチル、2メチルペンチル、1メチルペンチル、33ジメチルブチル、22ジメチルブチル、11ジメチルブチル、12ジメチルブチル、13ジメチルブチル、23ジメチルブチル若しくは2エチルブチル基を挙げることができる。R3及びR4においては、好適にはメチル基である。置換基群α、置換基群αのC1C6アルキル基を置換するアミノカルボニル基の置換基、置換基群αのC1C6アルキル基を置換するアミドオキシ基の置換基、置換基群αのC1C6アルキル基を置換するカルバミド基の置換基、置換基群αのC1C6アルコキシC1C6アルキル基を置換するアミノカルボニル基の置換基においては、好適には炭素数1乃至3個のアルキル基であり、最も好適にはメチル基である。本発明において、C3C10シクロアルキル基とは、縮環していてもよい3乃至10員飽和環状炭化水素基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、23ジヒドロインデニル、1234テトラヒドロナフタレニル、6789テトラヒドロ5Hベンゾ7アヌレニル基を挙げることができる。Mにおいては、好適には3乃至7員飽和環状炭化水素基又はフェニル基と縮環したC3C7シクロアルキル基であり、更に好適にはシクロヘキシル、23ジヒドロインデニル、1234テトラヒドロナフタレニル又は6789テトラヒドロ5Hベンゾ7アヌレニル基であり、R3、B及び置換基群αにおいては、好適には3乃至7員飽和環状炭化水素基であり、更に好適にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。本発明において、C1C6ハロアルキル基とは、前記C16アルキル基にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、222トリフルオロエチル、222トリクロロエチル、2ブロモエチル、2クロロエチル、2フルオロエチル、2ヨードエチル、3クロロプロピル、22ジブロモエチル、4フルオロブチル、6ヨードヘキシル、22ジブロモエチル基を挙げることができる。R1においては、好適にはトリフルオロメチル又はジフルオロエチル基であり、置換基群αにおいては、好適にはトリフルオロメチル又はジフルオロメチル基である。本発明において、C1C6アミノアルキル基とは前記C16アルキル基にアミノ基が置換した基であり、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル基を挙げることができ、置換基群αにおいては好適にはアミノメチルである。本発明において、C1C3ヒドロキシアルキル基とは前記C13アルキル基に水酸基が置換した基であり、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル基を挙げることができ、R3においては、好適にはヒドロキシメチル基又は1ヒドロキシエチル基である。本発明において、C1C6ヒドロキシアルキル基とは前記C16アルキル基に水酸基が置換した基であり、例えば、前記C13ヒドロキシアルキル基の例として挙げた基又は、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル基を挙げることができ、置換基群α、置換基群αのC1C6アルコキシC1C6アルキル基の置換基においては、好適にはヒドロキシメチル基又は1ヒドロキシエチル基である。本発明において、C1C3アルコキシ基とは、前記C13アルキル基が酸素原子に結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、nプロポキシ、イソプロポキシのような炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができる。Aのフェニレン基の置換基においては、好適にはメトキシ又はエトキシ基である。本発明において、C1C6アルコキシ基とは、前記C16アルキル基が酸素原子に結合した基であり、例えば、前記C13アルコキシ基の例として挙げた基又は、nブトキシ、イソブトキシ、sブトキシ、tertブトキシ、nペントキシ、イソペントキシ、2メチルブトキシ、ネオペントキシ、nヘキシルオキシ、4メチルペントキシ、3メチルペントキシ、2メチルペントキシ、33ジメチルブトキシ、22ジメチルブトキシ、11ジメチルブトキシ、12ジメチルブトキシ、13ジメチルブトキシ、23ジメチルブトキシのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができる。置換基群α、置換基群αのC1C6アルキル基を置換するC1C6脂肪族アシルアミノ基の置換基、置換基群αのC1C6アルコキシC1C6アルキル基の置換基においては、好適にはメトキシ又はエトキシ基である。本発明において、C1C6ハロアルコキシ基とは、前記C16ハロアルキル基が酸素原子に結合した基であり、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、222トリクロロエトキシ、222トリフルオロエトキシ、2ブロモエトキシ、2クロロエトキシ、2フルオロエトキシ、22ジブロモエトキシのような基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはトリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ基である。本発明において、C1C3アルコキシC1C3アルキル基とは、前記C13アルコキシ基が前記C13アルキル基に結合した基であり、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、nプロポキシメチル、nプロポキシエチル、イソプロポキシメチル基を挙げることができる。R3においては、好適にはメトキシエチル基である。本発明において、C1C6アルコキシC1C6アルキル基とは、前記C16アルコキシ基が前記C16アルキル基に結合した基であり、例えば、前記C1C3アルコキシC1C3アルキル基の例として挙げた基又は、nブトキシメチル、イソブトキシメチル、sブトキシメチル、tertブトキシメチル、nペントキシメチル、イソペントキシメチル、2メチルブトキシメチル、ネオペントキシメチル、nヘキシルオキシメチル、4メチルペントキシメチル、3メチルペントキシメチル、2メチルペントキシメチル、33ジメチルブトキシメチル、22ジメチルブトキシメチル、11ジメチルブトキシメチル基のような基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適にはメトキシメチル基である。本発明において、C1C6ヒドロキシアルコキシ基とは、水酸基が前記C16アルコキシ基に結合した基であり、例えば、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシのような基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはヒドロキシメトキシ基である。本発明において、C1C6アルキルチオ基とは、前記C16アルキル基が硫黄原子に結合した基であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、tブチルチオ基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはメチルチオ基である。本発明において、C6C10アリール基とは、炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、ビフェニル基を挙げることができ、B及び置換基群αにおいては好適にはフェニル基である。本発明において、C6C10アリールオキシ基とは、上記C6C10アリール基が酸素原子に結合した基であり、フェニルオキシ、インデニルオキシ、ナフチルオキシ基を挙げることができ、置換基群αにおいては好適にはフェニルオキシ基である。本発明において、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基とは、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を1乃至4個含む4乃至10員複素環基であり、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、123オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができる。尚、上記4乃至10員複素環基は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソインドリニル、23ジヒドロ1ベンゾフラニル、34ジヒドロ1Hイソクロメニル、1234テトラヒドロキノリニル、1234テトラヒドロイソキノリニル基を挙げることができる。Bにおいて好適には、窒素原子を少なくとも1個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい4乃至10員複素環基であり、例えばピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、123オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができ、さらに好適には、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル基である。さらに好適には、芳香族複素環基である。置換基群α、置換基群αのC1C6アルキル基の置換基、置換基群αのC3C10シクロアルキル基の置換基、置換基群αのC1C6ハロアルキル基の置換基、置換基群αのC1C6ヒドロキシアルキル基の置換基及び置換基群αのC1C6アルコキシC1C6アルキル基の置換基においては、好適には芳香族複素環基である。本発明において、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環カルボニル基とは、前記窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基がカルボニル基に結合した基であり、置換基群αのC1C6アルキル基を置換するC1C6アルキル基の置換基において好適には、窒素原子を少なくとも1個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい4乃至10員複素環基であり、例えばピロールカルボニル、アゼピンカルボニル、ピラゾールカルボニル、イミダゾールカルボニル、オキサゾールカルボニル、イソキサゾールカルボニル、チアゾールカルボニル、イソチアゾールカルボニル、123オキサジアゾールカルボニル、トリアゾールカルボニル、テトラゾールカルボニル、チアジアゾールカルボニル、ピリジンカルボニル、ピリダジンカルボニル、ピリミジンカルボニル、ピラジンカルボニルのような芳香族複素環カルボニル基及びモルホリンカルボニル、チオモルホリンカルボニル、ピロリジンカルボニル、ピロンカルボニル、イミダゾリジンカルボニル、イミダゾンカルボニル、ピラゾリンカルボニル、ピペリジンカルボニル、ピペラジンカルボニル、テトラヒドロピランカルボニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型複素環カルボニル基や、2オキソピロリジンカルボニル、2オキソ13オキサゾリジンカルボニルなどの環上にオキソ基を有する基を挙げることができ、さらに好適には、ピロリジンカルボニル基である。本発明において、C1C6アルコキシカルボニル基とは、前記C16アルコキシ基がカルボニル基に結合した基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、nプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、nブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sブトキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、nペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、2メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、nヘキシルオキシカルボニル、4メチルペントキシカルボニル、3メチルペントキシカルボニル、2メチルペントキシカルボニル、33ジメチルブトキシカルボニル、22ジメチルブトキシカルボニル、11ジメチルブトキシカルボニル、12ジメチルブトキシカルボニル、13ジメチルブトキシカルボニル、23ジメチルブトキシカルボニルのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基を挙げることができ、置換基群α、置換基群αのC1C6アルキル基の置換基、置換基群αのC3C10シクロアルキル基の置換基、置換基群αのC1C6ハロアルキル基の置換基、置換基群αのC1C6ヒドロキシアルキル基の置換基、置換基群αのC1C6アルコキシC1C6アルキル基の置換基においては、好適にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はイソプロポキシカルボニルである。本発明において、C1C6脂肪族アシル基とは、炭素数1乃至6個の脂肪族炭化水素基がカルボニル基に結合した基であり、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル基のようなアルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシアルキルカルボニル基、2メチル2ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等が挙げられる。置換基群α、置換基群αのC1C6アルキル基の置換基において、好適にはホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基である。本発明において、C1C6アルキルアミノ基とは、前記C16アルキル基がアミノ基に結合した基であり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、nプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、nブチルアミノ、イソブチルアミノ、sブチルアミノ、tertブチルアミノ、nペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、2メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、1エチルプロピルアミノ、nヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、4メチルペンチルアミノ、3メチルペンチルアミノ、2メチルペンチルアミノ、1メチルペンチルアミノ、33ジメチルブチルアミノ、22ジメチルブチルアミノ、11ジメチルブチルアミノ、12ジメチルブチルアミノ、13ジメチルブチルアミノ、23ジメチルブチルアミノ、若しくは2エチルブチルアミノ基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基である。本発明において、C3C10シクロアルキルアミノ基とは、前記C3C10シクロアルキルがアミノ基に結合した基であり、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、ノルボルニルアミノ、アダマンチルアミノ基を挙げることができる。置換基群αにおいては好適には3乃至7員飽和環状炭化水素アミノ基である。本発明において、C1C6ジアルキルアミノ基とは、アミノ基に同一又は異なった前記C16アルキル基が2個置換した基であり、例えば、NNジメチルアミノ、NNジエチルアミノ、NNジnプロピルアミノ、NNジイソプロピルアミノ、NNジnブチルアミノ、NNジイソブチルアミノ、NNジsブチルアミノ、NNジtertブチルアミノ、NNジnペンチルアミノ、NNジイソペンチルアミノ、NNジ2メチルブチルアミノ、NNジネオペンチルアミノ、NNジ1エチルプロピルアミノ、NNジnヘキシルアミノ、NNジイソヘキシルアミノ、NNジ4メチルペンチルアミノ、NNジ3メチルペンチルアミノ、NNジ2メチルペンチルアミノ、NNジ1メチルペンチルアミノ、NNエチルメチルアミノ、NNイソプロピルメチルアミノ基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはジメチルアミノ又はジエチルアミノ基である。本発明において、C1C6アルコキシアミノ基とは、前記C16アルコキシ基がアミノ基に結合した基であり、例えば、メトキシアミノ、エトキシアミノ、nプロポキシアミノ、イソプロポキシアミノ、nブトキシアミノ、イソブトキシアミノ、sブトキシアミノ、tertブトキシアミノ、nペントキシアミノ、イソペントキシアミノ、2メチルブトキシアミノ、ネオペントキシアミノ、nヘキシルオキシアミノ、4メチルペントキシアミノ、3メチルペントキシアミノ、2メチルペントキシアミノ、33ジメチルブトキシアミノ、22ジメチルブトキシアミノ、11ジメチルブトキシアミノ、12ジメチルブトキシアミノ、13ジメチルブトキシアミノ、23ジメチルブトキシアミノのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシアミノ基を挙げることができる。置換基群αにおいては、好適にはメトキシアミノ基、エトキシアミノ基、nプロポキシアミノ基である。本発明において、C1C6脂肪族アシルアミノ基とは、前記C1C6脂肪族アシル基がアミノ基に結合した基であり、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、イソタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ基のようなアルキルカルボニルアミノ基、クロロアセチルアミノ、ジクロロアセチルアミノ、トリクロロアセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノのようなハロゲン化アルキルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノのような低級アルコキシアルキルカルボニルアミノ基、2メチル2ブテノイルアミノのような不飽和アルキルカルボニルアミノ基等が挙げられる。置換基群α、置換基群αのC1C6アルキル基の置換基において、好適にはイソプロパノイルアミノ基である。本発明において、C1C6脂肪族アシルC1C6アルキルアミノ基とは、前記C1C6脂肪族アシル基が前記C1C6アルキルアミノ基のアミノ基に結合した基であり、例えば、ホルミルメチルアミノ、アセチルメチルアミノ、プロピオニルメチルアミノ、イソプロパノイルメチルアミノ、ブタノイルメチルアミノ、イソタノイルメチルアミノ基のようなアルキルカルボニルアミノ基、クロロアセチルメチルアミノ、ジクロロアセチルメチルアミノ、トリクロロアセチルメチルアミノ、トリフルオロアセチルメチルアミノのようなハロゲン化アルキルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルメチルアミノのような低級アルコキシアルキルカルボニルアミノ基等が挙げられる。置換基群αのC1C6アルキル基の置換基において、好適にはイソプロパノイルメチルアミノ基である。本発明において、C16アルコキシカルボニルアミノ基とは、前記C16アルコキシ基がカルボニルアミノ基に結合した基であり、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、nプロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、nブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、sブトキシカルボニルアミノ、tertブトキシカルボニルアミノ、nペントキシカルボニルアミノ、イソペントキシカルボニルアミノ、2メチルブトキシカルボニルアミノ、ネオペントキシカルボニルアミノ、nヘキシルオキシカルボニルアミノ、4メチルペントキシカルボニルアミノ、3メチルペントキシカルボニルアミノ、2メチルペントキシカルボニルアミノ、33ジメチルブトキシカルボニルアミノ、22ジメチルブトキシカルボニルアミノ、11ジメチルブトキシカルボニルアミノ、12ジメチルブトキシカルボニルアミノ、13ジメチルブトキシカルボニルアミノ、23ジメチルブトキシカルボニルアミノのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニルアミノ基を挙げることができる。置換基群α、置換基群αのC1C6アルキル基の置換基においては、好適にはメトキシアミノ基、エトキシアミノ基、nプロポキシアミノ基である。本発明において、C1C6アルキルスルホニル基とは、前記C16アルキル基がスルホニル基を介して結合する基であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、nプロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、nブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、sブタンスルホニル、tertブタンスルホニル、nペンタンスルホニル、イソペンタンスルホニル、2メチルブタンスルホニル、ネオペンタンスルホニル、n-ヘキサンスルホニル、4メチルペンタンスルホニル、3メチルペンタンスルホニル、2メチルペンタンスルホニル、33ジメチルブタンスルホニル、22ジメチルブタンスルホニル、11ジメチルブタンスルホニル、12ジメチルブタンスルホニル、13ジメチルブタンスルホニル、23ジメチルブタンスルホニル基を挙げることができる。置換基群α、置換基群αのC1C6アルキル基の置換基においては、好適には炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニル基であり、最も好適にはメタンスルホニル基である。本発明において、C1C6ジアルキルアミノスルホニル基とは、前記C1C6ジアルキルアミノ基がスルホニル基を介して結合する基であり、例えば、NNジメチルアミノスルホニル、NNジエチルアミノスルホニル、NNジnプロピルアミノスルホニル、NNジイソプロピルアミノスルホニル、NNジnブチルアミノスルホニル、NNジイソブチルアミノスルホニル、NNジsブチルアミノスルホニル、NNジtertブチルアミノスルホニル、NNジnペンチルアミノスルホニル、NNジイソペンチルアミノスルホニル、NNジ2メチルブチルアミノスルホニル、NNジネオペンチルアミノスルホニル、NNジ1エチルプロピルアミノスルホニル、NNジnヘキシルアミノスルホニル、NNジイソヘキシルアミノスルホニル、NNジ4メチルペンチルアミノスルホニル、NNジ3メチルペンチルアミノスルホニル、NNジ2メチルペンチルアミノスルホニル、NNジ1メチルペンチルアミノスルホニル、NNエチルメチルアミノスルホニル、NNイソプロピルメチルアミノスルホニル基を挙げることができ、置換基群αにおいては、好適にはジメチルアミノスルホニル又はジエチルアミノスルホニル基である。本発明において、ハロゲン原子とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、R4、Aのフェニレン基の置換基及び置換基群αにおいては、好適には、塩素原子又は弗素原子であり、更に好適には弗素原子である。本発明において、薬理上許容される塩とは、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。塩基性基に基づく塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩のようなアリ-ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ-ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。好適には、ハロゲン化水素酸塩又は無機酸塩である。一方、酸性基に基づく塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩、tオクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Nメチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、NN’ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノ-ルアミン塩、Nベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。なお、前記一般式を有するシクロヘキサン誘導体化合物は、種々の異性体を有することがある。前記一般式においては、これら異性体及びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は、これらの異性体及びこれら異性体の種々の割合での混合物をすべて含むものである。また、本発明は、種々の放射性同位体トリチウム3H、ヨウ素-125125I、炭素-1414C等又は非放射性同位体重水素2H等でラベルされた化合物も含む。また本発明は、前記一般式を有するシクロヘキサン誘導体化合物及びその塩が溶媒和物例えば水和物を形成する場合には、これらもすべて含むものである。更に本発明は、生体内において代謝されて前記一般式を有するシクロヘキサン誘導体化合物又はその塩に変換される化合物もすべて含むものである。本発明において、一般式Iは、好適には、下記一般式式中、B、R1、R2、R3、R4およびnは、前述したものと同意義を示す。であり、更に好適には、下記一般式式中、R1およびR5は、前述したものと同意義を示す。である。一般式は、好適には、下記一般式式中、B、R1、R2、R3、R4およびnは、前述したものと同意義を示す。であり、更に好適には、下記一般式式中、R1およびR5は、前述したものと同意義を示す。である。Aは、好適にはフェニレン基又はC13アルキル基で13個置換されていてもよいフェニレン基であり、更に好適には、C13アルキル基で1個置換されているフェニレン基である。Bは、好適には窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基該複素環基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い又はC610アリール基であり、好適には、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いフェニル基又は置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良いピリジル基である。R1は、好適にはC13アルキル基であり、更に好適にはメチル基である。R2は、好適には水素原子であるである。R3は、好適にはC16アルキル基であり、更に好適にはメチル基である。R4は、好適には水素原子である。nは、好適には1又は2である。Xは、好適にはN又はOであり、更に好適にはOである。置換基群αは、BのC6C10アリール基を置換する場合、好適にはハロゲン原子、C1C6アルキル基{該アルキル基は、C1C6脂肪族アシル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基該アミノカルボニル基は、C1C6アルキル基、C1C6ハロアルキル基又はC1C6アルコキシC1C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい、C1C6アルキルカルバミド基該C1C6アルキルカルバミド基は、C1C6アルキル基又はC16アルコキシで1若しくは2個置換されていてもよい、C1C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいC1C6脂肪族アシルアミノ基、C16アルコキシカルボニルアミノ基、C1C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基、C1C6アルキルスルホニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環カルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい}、C1C6ヒドロキシアルキル基、C1C6アルコキシC1C6アルキル基該アルコキシアルキル基は、水酸基、C1C6アルコキシ基、C1C6ヒドロキシアルキル基、C1C6アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、C1C6アルコキシカルボニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基で1乃至3個置換されていてもよいであり、更に好適には、C1C6アルキル基{該アルキル基は、アミノカルボニル基該アミノカルボニル基はC1C6アルキル基で1若しくは2個置換されていてもよい、C1C6アルキル基で1又は2個置換されていてもよいアミドオキシ基で1乃至3個置換されていてもよい}、C1C6ヒドロキシアルキル基である。置換基群αは、BのC3C10シクロアルキル基を置換する場合、好適にはハロゲン原子、C1C6アルキル基該アルキル基は、カルボキシル基又はC1C6アルコキシカルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ヒドロキシアルキル基である。置換基群αは、Bの窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった14個のヘテロ原子を含む410員複素環基を置換する場合、好適にはハロゲン原子、C1C6アルキル基該アルキル基は、カルボキシル基又はC1C6アルコキシカルボニル基で1乃至3個置換されていてもよい、C1C6ヒドロキシアルキル基、シアノ基であり、更に好適には、シアノ基である。L1は、好適にはブトキシカルボニル基である。L2は、好適にはtブチル基である。L3は、好適にはハロゲン原子である。本発明の、下記一般式を有する化合物は、例えば、以下の方法により公知化合物を出発原料として用いて、製造することができる上記式中及び以下の記載において、X、n、R1、R2、R3及びR4は、前述したものと同意義を示す。A法:中間体の製法B法:中間体の製法C法D法E法F法上記工程中及び以下の記載において、L1はアミンの保護基を示し、L2はC16アルキル基を示し、L3はハロゲン原子又は水酸基を示す。上記工程中及び以下の記載において、L1の定義におけるアミンの保護基とは、有機合成化学の分野で使用される基であれば特に限定はされないが、好適にはブトキシカルボニル基が挙げられる。本発明の化合物を製造する工程は、所望する化合物に応じて上記のC法乃至F法から選択できる。以下、各工程につき、説明する。化合物のアミノ基を金属ホウ素化物存在下、アルデヒド、ケトン又はケトン等価体を用いてアルキル化し、化合物を製造する工程である。溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する有機溶媒と酸の混合溶媒が使用される。有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類が挙げられ、好適には、テトラヒドロフランである。酸としては例えば、酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸が挙げられ、好適には、酢酸である。アルデヒド、ケトン又はケトン等価体としては、好適には、2メトキシプロペンなどが挙げられる。試薬としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等のアルカリ金属ホウ素化物が挙げられる。反応温度は、0°C乃至100°Cであり、好適には10°C乃至50°Cであり、更に好適には室温である。反応時間は、05時間乃至12時間であり、好適には05時間乃至3時間である。化合物のカルボキシル基をエステル化し、化合物を製造する工程である。試薬としては、NNジメチルホルムアミドジtertブチルアセタール、NNジイソプロピルOtertブチルイソウレアが挙げられるが、好適には、NNジメチルホルムアミドジtertブチルアセタールである。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類が挙げられ、好適には、トルエンである。反応温度は、50°C乃至120°Cである。反応時間は、05時間乃至24時間である。塩基存在下、化合物に化合物を付加し、化合物を製造する工程である。溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類が挙げられ、好適には、ジメチルホルムアミドである。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類があげられ、好適には水素化ナトリウムである。反応温度は、0°C乃至150°Cである。反応時間は、1時間乃至24時間である。化合物のエステルを加水分解し、化合物を製造する工程である。エステルの加水分解は、有機合成化学の分野で周知の方法に準じて達成することができるが、好適には、酸存在下に行なう加水分解反応である。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類が挙げられ、好適には、ジクロロメタンである。酸としては、例えば、メタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸が挙げられ、好適にはトリフルオロ酢酸である。反応温度は、0°C乃至50°Cであり、好適には室温である。反応時間は、05時間乃至6時間である。化合物を酸ハロゲン化物とした後、塩基存在下で化合物と縮合し、化合物を製造する工程である。酸ハロゲン化物化は、有機合成化学の分野で周知の方法に準じて達成することができるが、好適には、チオニルクロライドやオキサリルクロライド等を用いた酸クロライド化である。酸ハロゲン化物化は、溶媒中で行なってもよく、好適には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類を溶媒として用いる。縮合時の溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類が挙げられ、好適には、芳香族炭化水素類である。塩基としては、好適には、Nメチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Nメチルピペリジン、ピリジン、4ピロリジノピリジン、ピコリン、4ピリジン、26ジ4メチルピリジン、キノリン、NNジメチルアニリン、NNジエチルアニリン、15ジアザビシクロ430ノナ5エン、14ジアザビシクロ222オクタン、18ジアザビシクロ540ウンデカ7エンのような有機塩基類が挙げられ、更に好適には、トリエチルアミンである。反応温度は、0°C乃至80°Cであり、好適には0°C乃至室温である。反応時間は、05時間乃至3時間であり、好適には1時間乃至2時間である。化合物のピペラジンの保護基であるL1を脱保護し、化合物を製造する工程である。脱保護は、有機合成化学の分野で周知の方法に準じて達成することができるが、好適には、酸存在下に行なう加水分解反応である。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類が好適である。酸としては、例えば、メタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸が挙げられ、好適にはトリフルオロ酢酸である。反応温度は、0°C乃至50°Cであり、好適には室温である。反応時間は、05時間乃至6時間であり、好適には1時間乃至2時間である。化合物と化合物を縮合し、化合物を製造する工程である。縮合は、有機合成化学の分野で周知の方法に準じて達成することができるが、好適には、脱水縮合剤存在下に行なう反応である。溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、メタノール、エタノール、nプロパノール、イソプロパノール、nブタノール、イソブタノール、tブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類が挙げられ、好適には、ジメチルホルムアミド又はエタノールである。脱水縮合剤としては、NNジシクロヘキシルカルボジイミド、1エチル3カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド、塩化44メチルモルホリウム水和物などが挙げられるが、好適には塩化44メチルモルホリウム水和物である。反応温度は、0°C乃至50°Cであり、好適には室温である。反応時間は、05時間乃至6時間であり、好適には1時間乃至2時間である。化合物に化合物を付加し、化合物を製造する工程であり、化合物により、光延反応、芳香族求核置換反応などの反応を選択することができる。光延反応に使用される試薬としては、通常、光延反応に使用できる試薬であれば、特に限定はないが、好適には、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート類又は11’ジピペリジンのようなヘテロアリールアゾジカルボニル類等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類又はトリnブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン類等のホスフィン類の組合せ、シアノメチレントリメチルホスホラン、シアノメチレントリブチルホスホランのようなホスホラン系試薬であり、更に好適には、シアノメチレントリメチルホスホラン、シアノメチレントリブチルホスホランのようなホスホラン系試薬であり、最も好適には、シアノメチレントリブチルホスホランである。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリドン、Nメチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、芳香族炭化水素類及びエーテル類である。反応温度は、20°C乃至120°Cで行なわれるが、好適には、50°C乃至100°Cである。反応時間は、主に、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、30分間乃至12時間であり、好適には、1時間乃至2時間である。芳香族求核置換反応は、有機合成化学の分野で周知の方法に準じて達成することができるが、好適には、塩基存在下に行なう反応である。溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類が挙げられ、好適には、ジメチルホルムアミドである。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類があげられ、好適には水素化ナトリウムである。反応温度は、0°C乃至150°Cであり、好適には50°C乃至150°Cである。反応時間は、1時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至2時間である。化合物と化合物を縮合し、化合物を製造する工程である。縮合は、有機合成化学の分野で周知の方法に準じて達成することができるが、好適には、脱水縮合剤存在下に行なう反応である。溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、メタノール、エタノール、nプロパノール、イソプロパノール、nブタノール、イソブタノール、tブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類が挙げられ、好適には、ジメチルホルムアミド又はエタノールである。脱水縮合剤としては、NNジシクロヘキシルカルボジイミド、1エチル3カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド、塩化44メチルモルホリウム水和物などが挙げられるが、好適には塩化44メチルモルホリウム水和物である。反応温度は、0°C乃至50°Cであり、好適には室温である。反応時間は、05時間乃至24時間であり、好適には6時間乃至12時間である。化合物を塩基存在下、アルキル化剤でアルキル化し、化合物を製造する工程である。溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類が挙げられ、好適には、ジメチルホルムアミドである。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類があげられ、好適には水素化ナトリウムである。アルキル化剤としては、好適には、ハロゲン化アルキルが挙げられ、更に好適には、ヨウ化アルキルである。反応温度は、0°C乃至100°Cであり、好適には室温乃至60°Cである。反応時間は、05時間乃至24時間であり、好適には6時間乃至12時間である。化合物と化合物を縮合し、化合物を製造する工程である。縮合は、有機合成化学の分野で周知の方法に準じて達成することができるが、好適には、脱水縮合剤存在下に行なう反応である。溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、メタノール、エタノール、nプロパノール、イソプロパノール、nブタノール、イソブタノール、tブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ-ル類が挙げられ、好適には、ジメチルホルムアミド又はエタノールである。脱水縮合剤としては、NNジシクロヘキシルカルボジイミド、1エチル3カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド、塩化44メチルモルホリウム水和物などが挙げられるが、好適には塩化44メチルモルホリウム水和物である。反応温度は、0°C乃至50°Cであり、好適には室温である。反応時間は、05時間乃至24時間であり、好適には6時間乃至12時間である。化合物に化合物を付加し、化合物を製造する工程であり、化合物により、光延反応、芳香族求核置換反応などの反応を選択することができる。光延反応に使用される試薬としては、通常、光延反応に使用できる試薬であれば、特に限定はないが、好適には、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート類又は11’ジピペリジンのようなヘテロアリールアゾジカルボニル類等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類又はトリnブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン類等のホスフィン類の組合せ、シアノメチレントリメチルホスホラン、シアノメチレントリブチルホスホランのようなホスホラン系試薬であり、更に好適には、シアノメチレントリメチルホスホラン、シアノメチレントリブチルホスホランのようなホスホラン系試薬であり、最も好適には、シアノメチレントリブチルホスホランである。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;ホルムアミド、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリドン、Nメチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、好適には、芳香族炭化水素類及びエーテル類である。反応温度は、20°C乃至120°Cで行なわれるが、好適には、50°C乃至100°Cである。反応時間は、主に、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、30分間乃至12時間であり、好適には、1時間乃至2時間である。芳香族求核置換反応は、有機合成化学の分野で周知の方法に準じて達成することができるが、好適には、塩基存在下に行なう反応である。溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類が挙げられ、好適には、ジメチルホルムアミドである。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類があげられ、好適には水素化ナトリウムである。反応温度は、0°C乃至150°Cであり、好適には50°C乃至150°Cである。反応時間は、1時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至2時間である。上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。さらに、必要に応じて、キラルカラムにより光学活性体の分離、精製を行なうこともできる。本発明の前記一般式を有するシクロヘキサン誘導体化合物、その薬理上許容される塩は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1~70重量、好ましくは1~30重量含まれる量とするのが適当である。その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して1日、下限として0001mgkg好ましくは001mgkg、更に好ましくは01mgkgであり、上限として200mgkg好ましくは20mgkg、更に好ましくは10mgkgを1回ないし数回投与することができる。本発明の化合物は、前述の本発明が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。例えば、本発明の化合物は、胃酸を減少させる活性を持つ一種類以上の化合物、胃食道逆流を軽減する活性を持つ一種類以上の化合物、特にびらん性または非びらん性食道炎を軽減するために使用される場合には、食道胃の刺激または炎症を軽減する活性を持つ一種類以上の化合物、鎮痛活性を持つ化合物、腸管内への腸液の分泌を促進することで便秘型過敏性腸症候群および便秘の症状を軽減する活性を持つ1種類以上の化合物、抗うつ/抗不安活性を持つ1種類以上の化合物、及び/又は運動性及び疼痛に対する混合活性を持つ一種類以上の化合物と併用することができる。当該併用は、同時投与或いは別個に連続して若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。また、本発明の化合物は優れたGPR38作動活性を有し、安全性に優れ、毒性も少なく、医薬として有用であるといえる。そのなかでも半減期をより短くすることで、肝臓で代謝される前に消化管組織で局所的に作用し、全身曝露がより少なくてすむ化合物は、より安全性に優れ、毒性も少なく、医薬として極めて有用であるといえる。本発明の化合物である、シクロヘキサン誘導体化合物及びその薬理上許容される塩は、優れたGPR38アゴニスト活性と優れた胃腸障害の介在胃作用等を有し、運動性低下に伴う胃腸障害、例えば、GERD、FD、過敏性腸症候群のような機能性腸障害、糖尿病性胃不全麻痺、便秘、オピオイド誘発性腸機能障害、麻痺性イレウス、術後消化管麻痺、強皮症に伴う消化器症状等などの疾患に対する予防治療剤、経口腸管洗浄によるバリウム注腸X線検査前処置の補助剤として有用である。次に実施例等をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。<実施例1>trans4NメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド1Atrans4シクロヘキサンカルボン酸公知化合物であるtrans4シクロヘキサンカルボン酸メチル501mg、198mmolをテトラヒドロフラン10mLとエタノール10mLに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液60mLを室温で加え、60°Cで2時間撹拌した。反応液に2規定塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して、標記目的化合物を白色固体478mg、100として得た。1HNMRδ1401672052212414106806876926981B44シクロヘキシルカルボニルアミノベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル公知化合物である4メチル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル709mg、232mmolをジメチルホルムアミド10mLに溶解し、1Aで製造したtrans4シクロヘキサンカルボン酸553mg、232mmolと塩化44メチルモルホリウム水和物109g、約35mmolを室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐60:40vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質115g、収率94として得た。1HNMRδ1211391511461661801912132192342562733083343483794084226806886926997267497681C44trans4シクロヘキシルカルボニルアミノベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル1Bで製造した44シクロヘキシルカルボニルアミノベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル115g、218mmolをジメチルホルムアミド30mLに溶解し、水素化ナトリウム60、279mg、698mmolを室温で加えた。窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル727μL、117mmolを室温で加え、窒素雰囲気下、60°Cで15時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐60:40vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質106g、収率90として得た。1HNMRδ1051191261471601831992142142282612773133253453563834064226746816886967137401Dtrans4NメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド1Cで製造した44trans4シクロヘキシルカルボニルアミノベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル237mg、0439mmolをジクロロメタン4mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー{シリカ表面シラノール基にアミノプロピルシランを化学結合させたシリカゲルヘキサン:酢酸エチル=50:50‐20:80vv}で精製し、標記目的化合物を無色油状物質830mg、収率43として得た。1HNMRδ104104112148184199214224271281283302324352406672681688697713739MSmz440<実施例2>trans4NメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド2A4カルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル公知化合物である2メチル42メチル4ベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル304g、913mmolをジメチルホルムアミド30mLに溶解し、cis4ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸527g、366mmolと塩化44メチルモルホリウム水和物115g、約37mmolを室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=100:0‐80:20vvで精製し、標記目的化合物を白色固体405g、収率97として得た。1HNMRδ1221231351401501461721821862072162312382592733083233423813894216926987292B44trans4シクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル2Aで製造した4カルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル221mg、0482mmolをトルエン10mLに溶解し、4フルオロフェノール972mg、0867mmolとシアノメチレントリブチルホスホラン232μL、0866mmolを室温で加え、加熱還流して2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン8mLと水2mLに溶解し、NメチルモルホリンNオキサイド169mg、144mmol、四酸化オスミウム水溶液10、147μL、00241mmolを加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐50:50vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質800mg、収率30として得た。1HNMRδ1041201231471611841982142172302392602733083233433824074236746816896997312Ctrans4NメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド2Bで製造した44trans4シクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル271mg、0490mmolをジクロロメタン4mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、室温で15時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、標記目的化合物を無色油状物質133mg、収率60として得た。1HNMRδ110113121162190203230237273282289307323347407674682688700732MSmz454<実施例3>transN3メチルピペラジン1イルメチルフェニル4Nメチルシクロヘキサンカルボキサミド3A42クロロ4シクロヘキシルカルボニルアミノベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル公知化合物である4メチル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル309mg、0912mmolをジメチルホルムアミド5mLに溶解し、1Aで製造したtrans4シクロヘキサンカルボン酸217mg、0912mmolと塩化44メチルモルホリウム水和物515mg、約16mmolを室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐60:40vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質336mg、収率66として得た。1HNMRδ1231461431551661802012122182322592733083523804074246816886927017287347427673B42クロロ4trans4シクロヘキシルカルボニルアミノベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル3Aで製造した42クロロ4シクロヘキシルカルボニルアミノベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル336mg、0602mmolをジメチルホルムアミド10mLに溶解し、水素化ナトリウム60、723mg、181mmolを室温で加えた。窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル113μL、181mmolを室温で加え、窒素雰囲気下、50°Cで1時間撹拌した。さらに、ヨウ化メチル113μL、181mmolを加え、50°Cで30分間撹拌した後、水素化ナトリウム60、723mg、181mmolを加え、50°Cで1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐40:60vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質296mg、収率86として得た。1HNMRδ1081241291471611842062282322642793143243593854084256746836896977097217603CtransN3メチルピペラジン1イルメチルフェニル4Nメチルシクロヘキサンカルボキサミド3Bで製造した42クロロ4trans4シクロヘキシルカルボニルアミノベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル296mg、0517mmolをジクロロメタン4mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して、標記目的化合物を淡黄色油状物質230mg、収率94として得た。1HNMRδ115125119162185205217223239279290298318323366408674682688698709722753MSmz474<実施例4>trans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド及びその塩酸塩4A4カルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル公知化合物である4メチル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル299g、898mmolをエタノール50mLに溶解し、trans4ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸518g、359mmolと塩化44メチルモルホリウム水和物113g、約36mmolを室温で加え、室温で終夜撹拌した。さらに、trans4ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸259g、180mmolと塩化44メチルモルホリウム水和物565g、約18mmolを室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=100:0‐80:20vvで精製し、標記目的化合物を白色固体392g、収率95として得た。1HNMRδ0901051231211351461541751861962012102282392602733083213433573814216916977314B44オキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル4Aで製造した4カルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル796mg、173mmolをジメチルホルムアミド10mLに溶解し、水素化ナトリウム60、346mg、865mmolを室温で加えた。窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した後、25ジフルオロピリジン283μL、311mmolを室温で加え、窒素雰囲気下、60°Cで2時間撹拌した後、100°Cで15時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐50:50vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質592mg、収率62として得た。1HNMRδ1041191231471701832032082172172302392602743083243433824224876566927007227357944Ctrans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド4Bで製造した44オキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル592mg、107mmolをジクロロメタン8mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して、標記目的化合物を白色固体462mg、収率95として得た。1HNMRδ105122130169183208217219232238248282291308320332323355487655696703723733794MSmz4554Dtrans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩4Cで製造したtrans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド520mg、114mmolをジオキサン2mLと水2mLに溶解し、2規定塩酸570μL、114mmolを室温で加え、78°Cにして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体556mg、収率100として得た。MSmz455<実施例5>trans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド5A44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル2Aで製造した4カルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル525mg、114mmolをトルエン20mLに溶解し、3ヒドロキシ安息香酸メチル313mg、205mmolとシアノメチレントリブチルホスホラン550μL、205mmolを室温で加え、加熱還流して25時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐50:50vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質172mg、収率25として得た。1HNMRδ1091251231471661842042082162172312392602743093243433823904184286926997027277357497595B44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル5Aで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル431mg、0727mmolをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド828mg、218mmolを0°Cで加え、0°Cで30分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質165mg、収率40として得た。1HNMRδ1051231231461601841962162162302392602733083233433814104264646756837017227315Ctrans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド5Bで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル718mg、127mmolをジクロロメタン8mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=100:0‐90:10vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質533mg、収率90として得た。1HNMRδ104108122163190200215226237269279281300323345418464676684699723733MSmz4665Dtrans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩5Cで製造したtrans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド532mg、114mmolをジオキサン4mLと水2mLの混合溶媒に溶解し、2規定塩酸570μL、114mmolを室温で加え、78°Cにして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体477mg、収率84として得た。MSmz466<実施例6>33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸メチル6A44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル2Aで製造した4カルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル430mg、0937mmolをトルエン20mLに溶解し、3ヒドロキシフェニル酢酸メチル311mg、187mmolとシアノメチレントリブチルホスホラン502μL、187mmolを室温で加え、加熱還流して2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐40:60vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質255mg、収率45として得た。1HNMRδ1071231231471661822042072152182292392602743083233433563683824114276716786826917007197326B33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸メチル6Aで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル452mg、00745mmolをジクロロメタン4mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=50:50‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質308mg、収率82として得た。1HNMRδ105108122163191203216226237270280283302323345356368417671678682692699719733MSmz508<実施例7>trans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド7A44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル6Aで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル711mg、0117mmolをテトラヒドロフラン3mLに溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド134mg、0351mmolを0°Cで加え、0°Cで20分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質610mg、収率90として得た。1HNMRδ1081221231471641832032072152162282392602742813083243433783894114286686746786926997197327Btrans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド7Aで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル610mg、0105mmolをジクロロメタン4mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=100:0‐90:10vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質453mg、収率90として得た。1HNMRδ104109122163183201215226237270278281283300323345383417667674678692698718733MSmz480<実施例8>trans4NメチルN3エチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド8AtransN4Nメチルシクロヘキサンカルボキサミド公知化合物である4メチル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル744mg、399mmolをジメチルホルムアミド20mLに溶解し、1Aで製造したtrans4シクロヘキサンカルボン酸105g、441mmolと塩化44メチルモルホリウム水和物138g、約44mmolを室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して、得られた固体をヘキサンで洗浄した。得られた固体をジメチルホルムアミド20mLに溶解し、水素化ナトリウム60、182mg、455mmolを0°Cで加えた。窒素雰囲気下、0°Cで10分間撹拌した後、ヨウ化メチル355μL、572mmolを0°Cで加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐60:40vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色固体131g、収率78として得た。1HNMRδ1231101811622092292162433214114026816756956867067588Btrans4NメチルNシクロヘキサンカルボキサミド8Aで製造したtransN4Nメチルシクロヘキサンカルボキサミド709mg、182mmol、酢酸パラジウム200mg、00891mmol、2シクロヘキシルホスフィノ2’6’ジメトキシビフェニル740mg、0180mmol、炭酸カリウム745mg、539mmolをジオキサン4mLと水2mLに溶解し、ビニルボロン酸ピナコールエステル416mg、270mmolを室温で加え、窒素雰囲気下、100°Cで3時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質548mg、収率82として得た。1HNMRδ1231101841622092322222383234124025385696816747016887518Ctrans4NNメチルシクロヘキサンカルボキサミド8Bで製造したtrans4NメチルNシクロヘキサンカルボキサミド548mg、149mmolとNメチルモルホリンNオキサイド228mg、195mmolをテトラヒドロフラン15mL、アセトン15mL、水15mLに溶解し、四酸化オスミウムtertブタノール溶液015ml、00120mmolを0°Cで加えた。室温で3時間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム640mg、299mmolを0°Cで加え、0°Cで3時間撹拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質394mg、収率72として得た。1HNMRδ12511118516421620723422227132841240368167571069668971978810298D44trans4シクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2エチルピペラジン1カルボン酸tertブチル8Cで製造したtrans4NNメチルシクロヘキサンカルボキサミド550mg、0149mmolと2エチルピペラジン1カルボン酸tertブチル390mg、0182mmolをジクロロメタン3mL、に溶解し、酢酸450mg、0749mmolを室温で加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム48mg、0226mmolを0°Cで加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質700mg、収率83として得た。1HNMRδ0781191051461821582162022282182382772643082963233483354133826806746986887298Etrans4NメチルN3エチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド8Dで製造した44trans4シクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2エチルピペラジン1カルボン酸tertブチル700mg、0123mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸05mLを室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:80:20vvvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質500mg、収率88として得た。1HNMRδ092120107145135184161215205229219237271263283271290304297323346409402680674697689733<実施例9>trans4NメチルN3メチル4フェニルシクロヘキサンカルボキサミド9A44trans4シクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル8Cで製造したtrans4NNメチルシクロヘキサンカルボキサミド550mg、0149mmolとピペラジン1カルボン酸tertブチル330mg、0177mmolをジクロロメタン3mL、に溶解し、酢酸450mg、0749mmolを室温で加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム48mg、0226mmolを0°Cで加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質470mg、収率58として得た。1HNMRδ1211081471831632152002302192462353233513404124026816747006877319Btrans4NメチルN3メチル4フェニルシクロヘキサンカルボキサミド9Aで製造した44trans4シクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル470mg、00870mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸05mLを室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:80:20vvvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質350mg、収率91として得た。1HNMRδ120108182161213205230220238245291322346409401680674697689733<実施例10>4スルフォニルNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド10Atrans4スルファニルシクロヘキサンカルボン酸メチルcis4ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルのトルエン溶液に4クロロベンゼンチオール、シアノメチレントリブチルホスホランを加え、100°Cで2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物を油状物質として得た。1HNMRδppm73372636629722920515213510Btrans4スルフォニルシクロヘキサンカルボン酸メチル10Aで合成したtrans4スルファニルシクロヘキサンカルボン酸メチルのジクロロメタン溶液に0°Cにてmクロロ安息香酸を室温にて加え、同温にて1時間攪拌した。その後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで1回抽出し、得られた有機層を水および10食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物を油状物質として得た。1HNMRδppm78075536628922521414610Ctrans4スルフォニルシクロヘキサンカルボン酸10Bで合成したtrans4スルフォニルシクロヘキサンカルボン酸メチルのメタノール溶液に室温にて2規定水酸化ナトリウムを加え、同温で時間攪拌した。その後、反応液に2規定塩酸をを加え、酢酸エチルで1回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物を油状物質として得た。1HNMRδppm77575273369042438334432031028727626323822420519718115512810D44スルフォニルシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル公知化合物である4メチル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルおよび10Cで合成したtrans4スルフォニルシクロヘキサンカルボン酸のNNジメチルホルムアミド溶液に44メチルモルホニウムクロリド水和物を室温にて加え、同温にて20時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで1回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物を油状物質として得た。1HNMRδppm77575273369042438334432031028727626323822420519718115512810E4スルフォニルNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド10Dで合成した44スルフォニルシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのジクロロメタン溶液に室温にて、トリフルオロ酢酸を加え、室温にて30分攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物を油状物質として得た。1HNMRδppm775752734691346319298276237220207196178154126105<実施例11>4アミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド11A2メチル4カルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル4オキソシクロヘキサンカルボン酸90mg、0633mmolをジクロロメタン5mLに溶解し、オキサリルクロリド265μL、316mmol、触媒量のジメチルホルムアミドを0°Cで加え、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、ジクロロメタン15mLに溶解し、公知化合物である2メチル42メチル4ベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル100mg、0313mmolとトリエチルアミン130μL、0939mmolを0°Cで加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液に、室温で水を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を白色固体物質445mg、収率32として得た。1HNMRδ12614619420821824426026627731432734735738342271874311B44アミノシクロヘキシルカルボニルアミノベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルで製造した2メチル4カルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル44mg、010mmol、4フルオロアニリン0010ml、010mmol、酢酸0029ml、050mmolをテトラヒドロフラン50mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム42mg、020mmolを加え、80°Cで2時間撹拌した。室温にもどした反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去して組成生物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐50:50vvで精製し、標記目的化合物を黄色油状物質288mg、収率53として得た。1HNMRδ12513113714617818520420921823025927731031532434535538342265168671373911C4アミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド11Bで製造した44アミノシクロヘキシルカルボニルアミノベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル288mg、0053mmolをジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:80:20vvvで精製し、標記目的化合物を白色固体180mg、収率77として得た。1HNMRδ106132139148174188231277295299324347353651686712737<実施例12>transNエチル4オキシN3メチル4フェニルシクロヘキサンカルボキサミド12A4カルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル4ピペラジン1カルボン酸tertブチル100g、327mmol、4ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸142g、985mmol、塩化44メチルモルホリウム水和物274g、約99mmolをジメチルホルムアミド35mLに溶解し、室温で12時間撹拌した。反応液に、室温で水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を白色固体104g、収率74として得た。1HNMRδ13414516720121121421923423533834036436970871772673512B44オキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル12Aで製造した4カルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル950mg、220mmolをジチルホルムアミド30mLに溶解し、水素化ナトリウム63、100mg、264mmolを加えた。室温で30分間撹拌した後、25ジフルオロピリジン320mg、278mmolを加え、窒素雰囲気下、100°Cで3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質514mg、収率44として得た。1HNMRδ14215114618020420822423123323533834049249766571772973473974679712C44エチルオキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル12Bで製造した44オキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル48mg、00911mmolをジメチルホルムアミド10mLに溶解し、水素化ナトリウム63、10mg、0182mmolを加えた。窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、ヨウ化エチル15μL、0182mmolを室温で加え、窒素雰囲気下、100°Cで30分撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐75:25vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質50mg、収率100として得た。1HNMRδ10911312814717317720821623824234434837148349065669369472472873279412DtransNエチル4オキシN3メチル4フェニルシクロヘキサンカルボキサミド12Cで製造した44エチルオキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル50mg、00901mmolをジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10vvvで精製し、標記目的化合物を無色アモルファス状物質40mg、収率98として得た。1HNMRδ109113172176209212237268312354371482489656691695722734794<実施例13>trans4オキシN3メチル4フェニルNプロピルシクロヘキサンカルボキサミド13A44オキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル12Bで製造した44オキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル100mg、0190mmolをジメチルホルムアミド10mLに溶解し、水素化ナトリウム63、15mg、0379mmolを加えた。窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、1ヨードプロパン37μL、0379mmolを室温で加え、窒素雰囲気下、100°Cで2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐70:30vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質100mg、収率93として得た。MSmz56913Btrans4オキシN3メチル4フェニルNプロピルシクロヘキサンカルボキサミド13Aで製造した44オキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル100mg、0176mmolをジクロロメタン5mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10vvvで精製し、標記目的化合物を無色アモルファス状物質58mg、収率70として得た。1HNMRδ087109116146155173177209217237245290346361482490655692693724728733794<実施例14>trans4オキシNN3メチル4フェニルシクロヘキサンカルボキサミド14A44オキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル12Bで製造した44オキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル78mg、0148mmolをジメチルホルムアミド10mLに溶解し、水素化ナトリウム63、12mg、0296mmolを加えた。窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、2ブロモエチルメチルエーテル28μL、0296mmolを室温で加え、窒素雰囲気下、60°Cで2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐50:50vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質60mg、収率69として得た。1HNMRδ10611614717517721022123724133134434735136148448965669769971872573079414Btrans4オキシNN3メチル4フェニルシクロヘキサンカルボキサミド14Aで製造した44オキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル60mg、0103mmolをジクロロメタン5mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10vvvで精製し、標記目的化合物を無色アモルファス状物質41mg、収率82として得た。1HNMRδ107117171177208212216223237245290331345350384482490656697698724729732794<実施例15>trans4オキシNイソプロピルN3メチル4フェニルシクロヘキサンカルボキサミド15A442メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル4ピペラジン1カルボン酸tertブチル150g、0491mmol、2メトキシプロペン0070mL、0735mmol、酢酸0042mL、0735mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、12ジクロロエタン35mLに溶解し、室温で12時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐85:15vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質187mg、収率100として得た。1HNMRδ12014522823533433835736463764169815Btrans4オキシシクロヘキサンカルボン酸tertブチルtrans4ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸151g、00104mol、NNジメチルホルムアミドジtertブチルアセタール499mL、00208mmolを、トルエン50mLに溶解し、窒素雰囲気下、80°Cで6時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して、trans4シクロヘキサンカルボン酸tertブチルを無色油状物質として得た。得られたtrans4シクロヘキサンカルボン酸tertブチルをジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウム、を加え、室温で30分撹拌した。反応液に、25ジフルオロピリジンを加え、100°Cで2時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧流去して組成生物を得た。得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐95:5vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質511mg、収率45として得た。1HNMRδ14416016417518719920321622648749366472973379615C44オキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル15Bで製造したtrans4オキシシクロヘキサンカルボン酸tertブチル511mg、173mmolをジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを0°Cで加え、窒素雰囲気下、2時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去、乾燥して、trans4オキシシクロヘキサンカルボン酸を無色油状物質310mg、収率74として得た。得られたtrans4オキシシクロヘキサンカルボン酸をジクロロメタン5mLに溶解し、オキサリルクロリド235μL、268mmol、触媒量のジメチルホルムアミドを0°Cで加え、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、ジクロロメタン15mLに溶解し、5Aで製造した442メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル113mg、0325mmolとトリエチルアミン125μL、0892mmolを0°Cで加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液に、室温で水を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐50:50vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質130mg、収率69として得た。1HNMRδ10310812012414717319220120721023724334535048248949450165568872372873279415Dtrans4オキシNN3メチル4フェニルシクロヘキサンカルボキサミド15Cで製造した44オキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルをジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを0°Cで加え、窒素雰囲気下、2時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10vvvで精製し、標記目的化合物を無色油状状物質101mg、収率93として得た。1HNMRδ103109120122145173193202207210238245291348482489494501655688723731733794<実施例16>33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸エチル及びその塩酸塩16A44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル2Aで製造した4カルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル448g、976mmolをトルエン50mLに溶解し、3ヒドロキシフェニル酢酸エチル176g、976mmolとシアノメチレントリブチルホスホラン392mL、146mmolを室温で加え、加熱還流して1時間半撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐50:50vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質213g、収率35として得た。1HNMRδ10612312312514716318420420721521722923926027430932434335438241441142767067968269269971873216B33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸エチル16Aで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル106g、171mmolをジクロロメタン8mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質696mg、収率78として得た。1HNMRδ104108121125154184201217226238270281282302323345354409422670679682692699718733MSmz52216C33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸エチル塩酸塩16Bで製造した33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸エチル631mg、121mmolをジオキサン4mLと水1mLに溶解し、2規定塩酸605μL、121mmolを室温で加え、78°Cにして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体623mg、収率92として得た。MSmz522<実施例17>33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸及びその塩酸塩17A33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸16Aで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル106g、171mmolをエタノール20mLに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液43mL、86mmolを室温で加え、60°Cで1時間半撹拌した。反応溶液の45を減圧留去して得られた溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた組成生物を4規定塩酸ジオキサン溶液40mLに溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をODSシリカゲルカラムクロマトグラフィー水:メタノール=100:0‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を白色アモルファス状物質790mg、収率94として得た。1HNMRδ099112131159173173183204215222235244249302317321332344353369419671686708722742MSmz49417B33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸塩酸塩17Aで製造した33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸680mg、138mmolをジオキサン3mLと水3mLに溶解し、2規定塩酸689μL、138mmolを室温で加え、78°Cにして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体728mg、収率100として得た。MSmz494<実施例18>33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸イソプロピル18A33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸イソプロピル16Aで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル150mg、0242mmolをエタノール5mLに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液12mL、24mmolを室温で加え、60°Cで1時間半撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた組成生物をイソプロパノール4mLに溶解し、2規定塩酸1mLを室温で加え、加熱還流して3時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール:ジクロロメタン=0:100‐5:95vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質570mg、収率44として得た。1HNMRδ104108121122156183202215226237271279282301323345351417500669679682692698718733MSmz536<実施例19>trans4NメチルN3メチル4フェニルシクロヘキサンカルボキサミド1HNMRδ110120164177208223229238245291323346410414676694695718733<実施例20>trans4NメチルN3メチル4フェニルシクロヘキサンカルボキサミド1HNMRδ116124168190210225233238245290323346422427686694695734753<実施例21>2メチル233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニルプロピオン酸1HNMRδ728725721707704694677674672420413379375367361349325245242216204161158154125<実施例22>trans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド22A‐4‐4‐オキシシクロヘキシルカルボニルアミノ‐2‐メチルベンジル‐2‐メチルピペラジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチル4Aで製造した4カルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル100mg、021mmolをNNジメチルホルムアミド15mLに溶解し、水素化ナトリウム63、16mg、042mmolを0°Cで加え、20分間撹拌した後に、2シアノ4ニトロピリジンを加え、15時間撹拌した。0°Cに冷却後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を10食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐50:50vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質100mg、収率82として得た。1HNMRδ12812014718617221420023022024026325827627131330432534438637943441969169969571273384622Btrans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド22Aで製造した‐4‐4‐オキシシクロヘキシルカルボニルアミノ‐2‐メチルベンジル‐2‐メチルピペラジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチル100mg、0178mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸05mLを室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去して得られた残渣に、酢酸エチルを加えた後に、有機層を2規定水酸化ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=100:0‐90:10vvで精製し、標記目的化合物を固体75mg、収率91として得た。1HNMRδ103109119165186205215226234242273285290294322352444452708713717739743842MSmz46222Ctrans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩22Bで製造したtrans4オキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド390mg、085mmolをジオキサン5mLと水20mLに溶解し、1規定塩酸850μL、085mmolを室温で加え、78°Cにして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体414mg、収率99として得た。MSmz462<実施例23>trans44フルオロ3フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド23A44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル2Aで製造した4カルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル160g、349mmolをトルエン50mLに溶解し、2フルオロ5ヒドロキシ安息香酸メチル592mg、349mmolとシアノメチレントリブチルホスホラン168mL、628mmolを室温で加え、加熱還流して5時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐50:50vvで精製し、標記目的化合物を褐色油状物質829mg、収率39として得た。1HNMRδ10612612314714918419823123926027330832334337838639041342269270672973823B44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル23Aで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル414mg、0678mmolをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド772mg、203mmolを0°Cで加え、0°Cで15分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質310mg、収率78として得た。1HNMRδ10512012314716018219721721722723925927330832334338240842247067168669972273123Ctrans44フルオロ3フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド23Bで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル310mg、0532mmolをジクロロメタン4mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=100:0‐90:10vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質252mg、収率98として得た。1HNMRδ104107120151182201213225237269279280301323345409469671687698733MSmz484<実施例24>trans452メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド24A5シリルオキシメチル2メチルフェノール公知化合物である52メチルフェノール300mg、217mmol、イミダゾール295mg、434mmol、tertブチルジメチルシリルクロリド490mg、325mmolをNNジメチルホルムアミド5mLに溶解し、0°Cで1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐95:5vvで精製し、標記目的化合物を白色固体110mg、収率20として得た。1HNMRδ00909422346667767870624B44シリルオキシメチル2メチルフェノキシシクロヘキシルlカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル24Aで製造した5シリルオキシメチル2メチルフェノール110mg、044mmol、2Aで製造した4カルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル211mg、046mmolをトルエン5mLに溶解し、100°Cで15分間撹拌した。反応溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン181μL、069mmolを滴下し、4時間加熱還流した。室温にもどした後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐80:20vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質72mg、収率22として得た。MSmz69524Ctrans452メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド24Bで製造した44シリルオキシメチル2メチルフェノキシシクロヘキシルlカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル72mg、0104mmolをジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応溶液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10vvvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質301mg、収率60として得た。1HNMRδ105114123165180211219231238276288299323345411419462682685694696707733MSmz480<実施例25>trans44クロロ3フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキシアミド1HNMRδ105126154178196207220237276298319346691734752775MSmz500<実施例26>trans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド26Atrans43フェノキシシクロヘキサンカルボン酸公知化合物である1アセトンと公知化合物であるcis4ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルをテトラヒドロフランに溶解し、アゾジカルボン酸ジtertブチルとトリフェニルホスフィンを0°Cで加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去して水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=95:5‐75:25vvで精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をエタノールに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液を室温で加え、60°Cで1時間撹拌した。反応液に2規定塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=75:25‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を白色固体038g、収率16として得た。1HNMRδ14616721122121624236542167467768272326B2メチル42メチル4メチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル26Aで製造したtrans43フェノキシシクロヘキサンカルボン酸380mg、138mmolをジクロロメタン8mLに溶解し、ジメチルホルムアミドとオキザリルクロリド240μL、275mmolを室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去して酸クロリドの粗生成物を得た。公知化合物である2メチル42メチル4ベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル459mg、138mmolをジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミンと、先に調製した酸クロリドのジクロロメタン溶液2mLを0°Cで加え、0°Cで15時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐50:50vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質567mg、収率70として得た。1HNMRδ10812212314716518020320821521322022623926027430932334336238341742266767367669369672073126C44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル26Bで製造した2メチル42メチル4メチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルをテトラヒドロフランに溶解し、臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液110M、340μL、037mmolを0°Cで加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=67:33‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質100mg、収率86として得た。1HNMRδ10812212112314716718020320821322022523926027027430832334338241742266967267769369671873126Dtrans43フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミドで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル100mg、016mmolをジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸190μLを室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをNHシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=100:0‐90:10vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質782mg、収率94として得た。1HNMRδ104110124121167180203213226237270273278285299323345417669672677694696718733MSmz508<実施例27>trans43フェニルアミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド27A13ニトロベンゼン3ニトロベンジルアルコール140g、914mmolをジクロロメタン30mLに溶解し、トリエチルアミン19mL、137mmol、メタンスルホニルクロリド806μL、101mmolを0°Cで加え、窒素雰囲気下、0°Cで50分間撹拌した。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をエタノール30mLに溶解し、20ナトリウムエトキシドのエタノール溶液38mL、960mmolを加え、窒素雰囲気下17時間加熱還流した。室温に戻した反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐75:25vvで精製し、標記目的化合物を褐色油状物質180g、収率100として得た。1HNMRδ12936046075276881582327B3アニリンで製造した13ニトロベンゼン180g、914mmolをメタノール70mLに溶解し、塩化アンモニウム153g、457mmolの水溶液25mL、鉄粉153g、2742mmolを加え、窒素雰囲気下、90°Cで35時間撹拌した。室温に戻した反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去し、水を加えて有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=95:5‐75:25vvで精製し、標記目的化合物を黄色油状物質140g、収率92として得た。1HNMRδ12435336037044365166967471227Ctrans43フェニルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル27Bで製造した3アニリン139g、831mmol、4シクロヘキサノンカルボン酸エチル141g、831mmol、酢酸48mL、831mmolをテトラヒドロフラン40mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム352g、1662mmolを加え、室温で5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=95:5‐80:20vvで精製し、標記目的化合物を黄色油状物質807mg、収率32として得た。1HNMRδ10912012412615116520120921622422932735341344265065866471227Dtrans43フェニルアミノシクロヘキサンカルボン酸27Cで製造したtrans43フェニルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル800mg、262mmolをエタノール15mLに溶解し、5規定水酸化ナトリウム水溶液5mLを室温で加え、室温で45分間撹拌した。反応液に2規定塩酸を加えて中和した後、水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=2:1‐1:2vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質727mg、収率100として得た。1HNMRδ11412612014816119920820821722732335344065566166366670727E4フェニルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル27Dで製造したtrans43フェニルアミノシクロヘキサンカルボン酸400mg、144mmol、公知化合物である2メチル42メチル4ベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル481mg、144mmolをエタノール5mLに溶解し、塩化44メチルモルホリニウム水和物796mg、約29mmolを加え、窒素雰囲気下、室温で26時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=90:10‐50:50vvで精製し、標記目的化合物を無色固体482mg、収率56として得た。1HNMRδ07809112212314616917919821322123826027330331231932932334335137037537838841742644064565266269269871073027Ftrans43フェニルアミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド27Eで製造した4フェニルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル170mg、0287mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=100:0‐90:10vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質729mg、収率52として得た。1HNMRδ078091104122168180201214217228237270279282303323319329345351440645652661692698710732<実施例28>trans43フェニルアミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド28A2エタノール3ニトロフェネチルアルコール580g、347mmolをエタノール80mLに溶解し、10パラジウム炭素090gを加え、水素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐40:60vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色固体465g、収率98として得た。1HNMRδ27734537838265365866270671328Btrans43フェニルアミノシクロヘキサンカルボン酸メチル28Aで製造した2エタノール445g、324mmol、4シクロヘキサノンカルボン酸エチル552g、324mmol、酢酸185mL、324mmolをテトラヒドロフラン100mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム138g、649mmolを加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=70:30‐45:55vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質193g、収率19として得た。1HNMRδ10912112615116520121021622422927832534035938441464164965571128Ctrans43フェニルアミノシクロヘキサンカルボン酸28Bで製造したtrans43フェニルアミノシクロヘキサンカルボン酸メチル191g、625mmolをエタノール10mL、テトラヒドロフラン10mLに溶解し、5規定水酸化ナトリウム水溶液10mLを室温で加え、80°Cで1時間撹拌した。反応溶液に2規定塩酸を加えて中和した後、水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=50:50‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質148g、収率90として得た。1HNMRδ11112315516720621521722723527832638464364965571128D4フェニルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル28Cで製造したtrans43フェニルアミノシクロヘキサンカルボン酸147g558mmol、公知化合物である2メチル42メチル4ベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル186g、558mmolをエタノール20mLに溶解し、塩化44メチルモルホリニウム水和物309g、約11mmolを加え、窒素雰囲気下、室温で17時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=75:25‐25:75‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を無色固体209g、収率65として得た。1HNMRδ07809112214616118019821221622623826026927727630231331732832334337638838241642863664465269269870873028Etrans43フェニルアミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド28Dで製造した4フェニルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル140mg0242mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=100:0‐85:15vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質109mg、収率94として得た。1HNMRδ079091106162184203215217228237271280276286304317328323346382636643652692697708731<実施例29>trans44フルオロ3フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド1HNMRδ104106120146182201213225237270279280300323345384406662672687698733MSmz498<実施例30>trans4322オキソエチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド30A343メチルピペラジン1イルメチル3メチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸6Aで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル211mg、0348mmolをメタノール5mLに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液870μL、174mmolを室温で加えて、60°Cで1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して、標記目的化合物を無色油状物質201mg、収率97として得た。MSmz59430Btrans4322オキソエチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド30Aで製造した343メチルピペラジン1イルメチル3メチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸118mg、0199mmol、イソプロピルアミン855μl、0995mmol、塩化44メチルモルホリニウム水和物113mg、約036mmolをエタノール3mLに溶解し、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン4mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=100:0‐90:10vvで精製し、標記目的化合物を白色固体102mg、収率96として得た。1HNMRδ105106107123163185203216226237271281285304323346347405418517671674681693698722733MSmz53530Ctrans4322オキソエチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩30Bで製造したtrans4322オキソエチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド375mg、0702mmolをジオキサン4mLと水1mLに溶解し、1規定塩酸351μL、0710mmolを室温で加え、78°Cにして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体383mg、収率95として得た。MSmz535<実施例31>transNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニル432オキソ2エチルフェノキシシクロヘキサンカルボキサミド30Aで製造した343メチルピペラジン1イルメチル3メチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸118mg、0199mmol、プロピルアミン818μl、0995mmol、塩化44メチルモルホリニウム水和物113mg、約036mmolをエタノール3mLに溶解し、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン4mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=100:0‐90:10vvで精製し、標記目的化合物を白色固体956mg、収率90として得た。1HNMRδ083106109123137148163187203216226237271280285303315323346350417536672674682692699723733MSmz535<実施例32>trans4322オキソエチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド30Aで製造した343メチルピペラジン1イルメチル3メチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸300mg、051mmol、ジエチルアミン塩酸塩111mg、101mmol、塩化44メチルモルホリニウム水和物282mg、約10mmol、NNジイソプロピルエチルアミン266μL、153mmolをNNジメチルホルアミド3mLに溶解し、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10vvvで精製し、標記目的化合物を無色固体210mg、収率75として得た。1HNMRδ105108111113116164185207210221228237275284300323327338345363412419670673679694695717733MSmz549<実施例33>trans4322オキソエチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド31Aで製造した343メチルピペラジン1イルメチル3メチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸300mg、051mmol、tertブチルアミン64μL、061mmol、2クロロ46ジメトキシ135トリアジン107mg、061mmol、Nメチルモルホリンをアセトニトリル3mLに溶解し、室温で6時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10vvvで精製し、標記目的化合物を白色固体152mg、収率54として得た。1HNMRδ105111122127169180207211223227238276285299323342345415421522671674679694696721733MSmz549<実施例34>trans4アミノ2オキソエチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド30Aで製造した343メチルピペラジン1イルメチル3メチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸200mg、034mmol、Nイソプロピルメチルアミン75mg、102mmol、塩化44メチルモルホリニウム水和物282mg、約10mmol、をNNジメチルホルムアミド3mLに溶解し、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10vvvで精製し、標記目的化合物を無色固体500mg、収率27として得た。1HNMRδ103105107110119164178204210221229237273278284300323345364369403410413493487493670672678694696717733MSmz549<実施例35>trans4アミノ2オキソエチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド30Aで製造した343メチルピペラジン1イルメチル3メチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸100mg、017mmol、2エトキシエチルアミン35μL、034mmol、塩化44メチルモルホリニウム水和物95mg、約034mmolをNNジメチルホルアミド3mLに溶解し、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:80:20vvvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質250mg、収率26として得た。1HNMRδ105110114121165179202211223229238276284300323336343345351413421586673681694696721733MSmz565<実施例36>transNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニル43フェノキシシクロヘキサンカルボキサミド30Aで製造した343メチルピペラジン1イルメチル3メチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸100mg、017mmol、ピロリジン28μL、034mmol、塩化44メチルモルホリニウム水和物95mg、約034mmolをNNジメチルホルアミド3mLに溶解し、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:80:20vvvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質310mg、収率33として得た。1HNMRδ105109119164200204211211228237276286300323340345349359413419671676682694695717733MSmz547<実施例37>trans4アミノ2オキソエチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド30Aで製造した343メチルピペラジン1イルメチル3メチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸265mg、045mmol、22ジフルオロエチルアミン73mg、090mmol、1Hベンゾトリアゾール1イルオキシトリピロリドンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート468mg、090mmol、1ヒドロキシベンゾトリアゾール122mg、090mmol、NNジイソプロピルエチルアミンをNNジメチルホルムアミド3mLに溶解し、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10vvvで精製し、標記目的化合物を無色固体110mg、収率44として得た。1HNMRδ10511011916518620822923827628629932334535136040941958267065676681694696732734MSmz557<実施例38>trans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド38A44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル5Bで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル113g、20mmolをジクロロメタン10mLに溶解し、トリフェニルホスフィン578mg、22mmolと四臭化炭素728mg、22mmolを室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を淡黄色固体767mg、収率61として得た。1HNMRδ12011012314718316821520022821923926027331430232334338242741344367867468768469869172073138Btrans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド38Aで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル140mg、022mmol、ブチラミド60μL、066mmolをNNジメチルホルムアミド3mLに溶解し、0°Cに冷却し30分撹拌した。反応溶液に、水素化ナトリウム63、13mg、033mmolを加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10vvvで精製し、標記目的化合物を無色固体62mg、収率53として得た。1HNMRδ096104110120164181206210219223228237275285300323345411418438575673682693696720733MSmz535<実施例39>trans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド39Acis4ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジルcis4ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸200g、014mol、炭酸カリウム211g、015mol、ベンジルブロミド161mL、013mol、をNNジメチルホルムアミド100mLに溶解し、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を白色固体261g、収率80として得た。1HNMRδ16217419620424224739039251373173939Btrans43シリルオキシメチルフェノキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル39Aで製造したcis4ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル146g、623mmol、公知化合物である3シリルオキシメチルフェノール149g、625mmolをトルエン50mLに溶解し、100°Cで15分間撹拌した。反応溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン197mL、748mmolを滴下し、3時間加熱還流した。反応溶液を室温にもどし、溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐90:10vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質217g、収率76として得た。1HNMRδ010094143154159163207213217222238245416423471513677686690721732738フェノキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル39Bで製造したtrans43シリルオキシメチルフェノキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル217g、478mmolをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液10M、143mL、143mmolを滴下し、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐80:20vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質10g、収率61として得た。1HNMRδ14315315816720922123924542042546651368068369169372472873374039Dtrans43フェノキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル39Cで製造したtrans43フェノキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル10g、294mmolをジクロロメタン20mLに溶解し、四臭化炭素146g、441mmol、トリフェニルホスフィン154g、588mmolを加え、室温で5時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐95:5vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質727mg、収率61として得た。1HNMRδ14316820922023824641942545451368369069269572172773374039Etrans43メチルフェノキシシクロヘキサンカルボン酸39Dで製造したtrans43フェノキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル200mg、050mmol、2メチルプロパンアミド52mg、060mmolをNNジメチルホルムアミド3mLに溶解し、水素化ナトリウム63、24mg、100mmolを加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた水層に1規定塩酸を加え、pH3に調整した。水層に酢酸エチルを加え、有機物を抽出した。溶媒を減圧留去し、標記目的化合物を無色油状物質146mg、収率91として得た。MSmz32039Ftrans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド39Eで製造した43メチルフェノキシシクロヘキサンカルボン酸146mg、046mmol、公知化合物である2メチル42メチル4ベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル152mg、046mmol、塩化44メチルモルホリニウム水和物191mg、約069mmolをNNジメチルホルムアミド5mLに溶解し、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10vvvで精製し、標記目的化合物を無色固体180mg、収率7として得た。1HNMRδ106111117118165184208215222230232243276289295300303323346411419438576674681694696720733MSmz535<実施例40>transNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニル43メチルフェノキシシクロヘキサンカルボキサミド40A13ベンジルピロリジン2オン公知化合物である13ベンゼン380mg、137mmol、2ピロリドン210μL、274mmolをNNジメチルホルムアミド5mLに溶解し、0°Cで水素化ナトリウム63、105mg、274mmolを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐50:50vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質318mg、収率82として得た。1HNMRδ193200243323442506683684686691723731744MSmz28240B1ピロリジン2オン40Aで製造した13ベンジルピロリジン2オン318mg、113mmolのエタノール溶液10mLに、窒素雰囲気下、パラジウム炭素10wet、300mgを加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して、標記目的化合物を無色油状物質230mg、収率100として得た。1HNMRδ19620424733144067568068371875240C2メチル4メチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル40Bで製造した1ピロリジン2オン230mg、120mmol、2Aで製造した4カルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル552mg、120mmolをトルエン5mLに溶解し、100°Cで15分間撹拌した。反応溶液にシアノメチレントリブチルホスホラン472mg、180mmolを滴下し、6時間加熱還流した。室温に戻した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質179mg、収率24として得た。MSmz63340DtransNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニル43メチルフェノキシシクロヘキサンカルボキサミド40Cで製造した2メチル4メチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル170mg、027mmolをジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10vvvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質110mg、収率77として得た。1HNMRδ104110120165178195202206211222229238243276285299323327345411420438669674679694696720733MSmz533<実施例41>transNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニル43フェノキシシクロヘキサンカルボキサミド26Bで製造した2メチル42メチル4メチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル100mg、017mmolをジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸195μLを室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをNHシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=100:0‐90:10vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質322mg、収率39として得た。1HNMRδ105110120165180206213213226237273278287231323345362417667673676694696720734MSmz492<実施例42>transNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニル43フェノキシシクロヘキサンカルボキサミド42AtransNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニル43フェノキシシクロヘキサンカルボキサミド38Aで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル126mg、02mmolをジメチルホルムアミド2mLに溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム24mg、024mmolを室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=100:0‐80:20vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質70mg、収率66として得た。1HNMRδ104123109184165216206233220237279271303281323345424414689684697691735724MSmz52842BtransNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニル43フェノキシシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩42Aで製造したtransNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニル43フェノキシシクロヘキサンカルボキサミド390mg、062mmolをジオキサン1mLと水1mLに溶解し、1規定塩酸620μL、062mmolを室温で加え、78°Cにして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体340mg、収率97として得た。MSmz528<実施例43>33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシベンジルメチルカーバメート43A2メチル42メチル4オキシメチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルトリホスゲン41mg、0138mmolをジクロロメタン3mLに溶解し、5Bで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル130mg、0230mmol、ピリジン28μL、0345mmolのジクロロメタン2mL溶液を0°Cで加え、窒素雰囲気下、0°Cで15分間撹拌した。この溶液をメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液2M、173μL、0345mmol、トリエチルアミン96μL、0690mmolをジクロロメタン2mLに溶解した溶液に0°Cで滴下し、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=90:10‐30:70vvで精製し、標記目的化合物を無色固体396mg、収率28として得た。1HNMRδ10712112314716418219821521822923926027328130331332434337938641342646547450467868268969369872273243B33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシベンジルメチルカーバメート43Aで製造した2メチル42メチル4オキシメチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル370mg、00594mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:2:0‐0:1:0‐0:15:1vvvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質288mg、収率94として得た。1HNMRδ104109122167183203216221231237271280281285302323345412424463476504678682689692698722733MSmz523<実施例44>233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニルエチルカーバメート44A4エチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルトリホスゲン80mg、0269mmolをジクロロメタン4mLに溶解し、7Aで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル260mg、0448mmol、ピリジン54μL、0672mmolのジクロロメタン3mL溶液を0°Cで加え、窒素雰囲気下、0°Cで20分間撹拌した。この溶液を28アンモニア水200μL、トリエチルアミン186μL、134mmolのテトラヒドロフラン2mL溶液に0°Cで滴下し、窒素雰囲気下0°Cで2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80:20‐40:60vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質250mg、収率90として得た。1HNMRδ10612012214616318219721521722923825927328730832334238240742846047766667367669169971272173144B233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニルエチルカーバメート44Aで製造した4エチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル250mg、0402mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で5分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=100:0‐90:10vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質101mg、収率48として得た。1HNMRδ105108121164181206215221230237271280287284301323345411421425455475667674677692697717733MSmz523<実施例45>233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニルエチルメチルカーバメート45A2メチル42メチル4オキシエチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルトリホスゲン75mg、0251mmolをジクロロメタン4mLに溶解し、7Aで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル243mg、0419mmol、ピリジン51μL、0629mmolのジクロロメタン3mL溶液を0°Cで加え、窒素雰囲気下0°Cで25分間撹拌した。この溶液をメチルアミン水溶液約40、200μL、トリエチルアミン174μL、126mmolのテトラヒドロフラン2mL溶液に0°Cで滴下し、窒素雰囲気下0°Cで15時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=90:10‐40:60vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質256mg、収率96として得た。1HNMRδ10812012314716318219821521922623926027327828530431332334338241143042545346166667267769269871673145B233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニルエチルメチルカーバメート45Aで製造した2メチル42メチル4オキシエチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル250mg、0393mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=50:50:0‐0:100:0‐0:90:10vvvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質158mg、収率75として得た。1HNMRδ104108121164182202214220230237270282282292292301323345411420424452462666672676692697716733MSmz537<実施例46>233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノフェニルエチルジメチルカーバメート46A44オキシエチルフェニルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル28Dで製造した4フェニルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル260mg0449mmol、炭酸ジスクシンイミジル115mg0449mmol、ジメチルアミノピリジン16mg0135mmolをアセトニトリル50mLに溶解し、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した後、反応液にジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液2M、270μL0539mmolを加えて、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=60:40‐30:70vvで精製し、標記目的化合物を無色固体126mg、収率43として得た。1HNMRδ07709112314616818019721222223826027328328729030130331732732334338241742742263664365369269870270973146B233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノフェニルエチルジメチルカーバメート46Aで製造した44オキシエチルフェニルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル323mg0497mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で7分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=100:0‐85:15vvで精製し、標記目的化合物を無色固体204mg、収率75として得た。1HNMRδ078091103167180202212217228237272292292300317326323344423637643652692697703709732MSmz550<実施例47>233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノフェニルエチルメチルカーバメート47A2メチル42メチル4メチルオキシエチルフェニルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル28Dで製造した4フェニルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル200mg0346mmol、炭酸ジスクシンイミジル89mg0346mmol、ジメチルアミノピリジン13mg0104mmolをアセトニトリル30mLに溶解し、窒素雰囲気下、室温で17時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=70:30‐30:70vvで粗精製した。得られた粗生成物をアセトニトリル30mLに溶解し、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液2M、208μL0415mmolを加えて室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=70:30‐30:70vvで精製し、標記目的化合物を無色固体701mg、収率32として得た。1HNMRδ07509012214616818019821221722623826027028527830131331732532334338141642842445546463664365169269870673047B233メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノフェニルエチルメチルカーバメート47Aで製造した2メチル42メチル4メチルオキシエチルフェニルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル651mg0102mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=100:0‐85:15vvで精製し、標記目的化合物を無色固体509mg、収率93として得た。1HNMR079091105169181203213218229238271301317327323345424455465636643652693697706733MSmz536<実施例48>33メチルピペラジン1イルメチルフェニルマルバモイルシクロヘキシルオキシベンジルカルバミン酸メチル48Atrans4シクロヘキサンカルボン酸メチル3シアノフェノール300g、252mmol、cis4ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル266g168mmolをトルエン80mLに溶解し、シアノメチレントリブチルホスホラン66mL、252mmolを加えて窒素雰囲気下、25時間加熱還流した。室温に戻した反応溶液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=95:5‐90:10vvで精製し、標記目的化合物を褐色油状物質219g、収率50として得た。1HNMRδ14416820622123837042270871572273648Btrans4シクロヘキサンカルボン酸48Aで製造したtrans4シクロヘキサンカルボン酸メチル110g、424mmolをメタノール5mL、テトラヒドロフラン5mLに溶解し、5規定水酸化ナトリウム水溶液5mLを加えて室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。水層に5規定塩酸を加えて中和し、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=10:1‐1:1vvで精製し、標記目的化合物を淡赤色固体770mg、収率74として得た。1HNMRδ14215415716920321021222023543244072172774248C44trans4シクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル48Bで製造したtrans4シクロヘキサンカルボン酸762mg、311mmol、公知化合物である2メチル42メチル4ベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル104g、311mmolをエタノール20mLに溶解し、塩化44メチルモルホリニウム水和物172g、約62mmolを加え、窒素雰囲気下、室温で21時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=95:5‐70:30‐30:70vvで精製し、標記目的化合物を無色固体124g、収率71として得た。1HNMRδ11112512314616818419921421923023926027330231332434338241542669369870370971973073548D44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル48Cで製造した44trans4シクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル400g、713mmol、塩化コバルト2水和物339g143mmolをメタノール100mLに溶解し、10°Cで水素化ホウ素ナトリウム189g、499mmolを少しずつ加えて10°Cで45分間撹拌した。反応溶液に水を加えてセライトろ過し、溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=70:30‐100:0vvで精製し、標記目的化合物を無色固体167g、収率43として得た。1HNMRδ10912012314716418219820720721521922823926027330231332334337738538141442767268068569369972073148E44trans4アミノメチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル48Dで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル110mg、0195mmol、をジクロロメタン2mLに溶解し、0°Cでトリエチルアミン54μL、0390mmol、クロロギ酸メチル18μL、0234mmolを加え、室温で15分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=90:10‐40:60vvで精製し、標記目的化合物を無色固体995mg、収率82として得た。1HNMRδ10812112314616118219921421922923926027330231332334337038241242643149250167167868369369872073248F33メチルピペラジン1イルメチルフェニルマルバモイルシクロヘキシルオキシベンジルカルバミン酸メチル48Eで製造した44trans4アミノメチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル930mg、0149mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=50:50‐0:100vvで精製し、標記目的化合物を無色固体604mg、収率78として得た。1HNMRδ103108121164182202213220230237275282300323345370411421431490500671677682692698720733<実施例49>33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノベンジルカルバミン酸メチル49Atrans4アミノメチルフェニルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル公知化合物であるカルバミン酸tertブチル170g、765mmol、4オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル169g、994mmolをテトラヒドロフラン100mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム255g、115mmolを少量ずつ加えた。酢酸3mLを滴下した後、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐60:40vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質860mg、収率30として得た。1HNMRδ10811812614615316320521822832032841342148564664965771049Btrans4アミノメチルフェニルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル49Aで得られたtrans4アミノメチルフェニルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル860mg、228mmolをジクロロメタン30mLに溶解し、トリフルオロ酢酸8mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロメタン5mLに溶解し、0°Cでクロロぎ酸メチル112μL、144mmol、ピリジンを加えた。反応溶液を室温にもどし、1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐80:20vvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質240mg、収率99として得た。1HNMRδ10911912615316420521922832132835237041342749564865065971049Ctrans4アミノメチルフェニルアミノシクロヘキサンカルボン酸49Bで得られたtrans4アミノメチルフェニルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル240mg、072mmolのテトラヒドロフラン溶液3mLに、1規定水酸化ナトリウム水溶液22mL、220mmol、メタノール3mLを加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸水溶液5mL、500mmolを加え、有機物を酢酸エチルで抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して標記目的化合物を無色固体180mg、収率82として得た。1HNMRδ11112115516620821322022832233037042849364965165971249D44アミノメチルフェニルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル49Cで得られたtrans4アミノメチルフェニルアミノシクロヘキサンカルボン酸150mg、049mmol、公知化合物である2メチル42メチル4ベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル163mg、049mmol、塩化44メチルモルホリニウム水和物271mg、約098mmolをNNジメチルホルムアミド5mLに溶解し、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=100:0‐0:100vvで精製し、標記目的化合物162mg、収率53を無色油状物質として得た。MSmz62249E33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルアミノベンジルカルバミン酸メチル49Dで得られた44アミノメチルフェニルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル162mg、026mmolをジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液にトルエン10mLを加えた後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=100:0:0‐0:100:0‐0:90:10vvvで精製し、標記目的化合物を無色油状物質72mg、収率53として得た。1HNMRδ080090105170178207210219223237275265299319323323345368424507643644654694696709732MSmz522<実施例50>transNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニル43メチルフェノキシシクロヘキサンカルボキサミド50A44カルボニルアミノメチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル48Dで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル180mg、0319mmol、をジクロロメタン2mLに溶解し、0°Cでトリエチルアミン88μL、0638mmol、クロロギ酸2クロロエチル40μL、0382mmolを加え、室温で50分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=90:10‐50:50vvで精製し、標記目的化合物を無色固体206mg、収率96として得た。1HNMRδ10711912314716718219921421922923926027330231332434336537137838641242642843850451267267768369269871872473250B2メチル4メチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル50Aで製造した44カルボニルアミノメチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル202mg、0301mmolをテトラヒドロフラン5mLに溶解し、水素化ナトリウム63、12mg、0316mmolを加え、窒素雰囲気下3時間加熱還流した。室温に戻した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=70:30‐30:70vvで精製し、標記目的化合物を無色固体168mg、収率88として得た。1HNMRδ10713112314716118319921421922923926027330231232333834538241342542643343667368168369369872373250CtransNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニル43メチルフェノキシシクロヘキサンカルボキサミド50Bで製造した2メチル4メチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチル162mg、0255mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=100:0‐90:10vvで精製し、標記目的化合物を無色固体764mg、収率56として得た。1HNMRδ104109122167183203214220232238271279283301323338344345411421427433436674678683693697723733MSmz535<実施例51>trans4アミノメチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド51A44trans4アミノメチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルトリホスゲン110mg、0372mmolをジクロロメタン4mLに溶解し、48Dで製造した44フェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル350mg、0620mmol、ピリジン75μL、0930mmolのジクロロメタン4mL溶液を0°Cで加え、窒素雰囲気下0°Cで30分間撹拌した。この溶液をジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液2M、620μL、124mmol、トリエチルアミン258μL、186mmolのジクロロメタン2mL溶液に0°Cで滴下し、窒素雰囲気下0°Cで45分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=40:60:0‐0:100:0‐0:80:20vvvで精製し、標記目的化合物を淡黄色固体283mg、収率72として得た。1HNMRδ10712012314716418219821521823023926027329230331432334338241242743745646367367868669269872073251B44trans4アミノメチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル51Aで製造した44trans4アミノメチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル177mg、0278mmolをテトラヒドロフラン3mLに溶解し、水素化ナトリウム63、12mg、0306mmolを加えた。室温で15分間撹拌した後、ヨウ化メチル19μL、0306mmolを加え、窒素雰囲気下、室温で45分間撹拌し、7時間加熱還流した。室温に戻した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル:メタノール=50:50:0‐0:100:0‐0:85:15vvvで精製し、標記目的化合物を無色固体125mg、収率69として得た。1HNMRδ10812012314616718219920620721521822723926026927627128330431332334338241242643067167668169269872073151Ctrans4アミノメチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド51Bで製造した44trans4アミノメチルフェノkシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル120mg、0185mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加え、窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=100:0‐75:25vvで精製し、標記目的化合物を無色固体571mg、収率56として得た。1HNMRδ104109121169181202214220230237268279271280303283323345410421430670675681692697719733MSmz550<実施例52>trans4アミノメチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド51Aで製造した44trans4アミノメチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル100mg0157mmolを用いて51Cと同様に反応を行い、標記目的化合物を無色固体758mg、収率90として得た。1HNMRδ104108122163182202215220231237270280282300292323345412422437455463670680686692697719733MSmz536<実施例53>trans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド53Atrans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキシアミド1HNMRδ104114116168176207210224227237275289296323339345356360417419451673675684687688694695720733MSmz52453Btrans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩53Aで製造したtrans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド329mg、063mmolをジオキサン2mLに溶解し、2規定塩酸315μL、063mmolを室温で加え、78°Cにして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体352mg、収率100として得た。MSmz524<実施例54>trans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド1HNMRδ103115170175209212224226237275289296323345358375417419450676682687694695722733<実施例55>trans42ヒドロキシ1メチルエトキシメチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド1HNMRδ104115116164183209212224227236274276289296323344349360365366417419442459676683688694695721733MSmz524<実施例56>trans432ヒドロキシプロピルオキシメチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド56Atrans432ヒドロキシプロピルオキシメチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド1HNMRδ104113115173208211224227237274277289295324328344346398418449677681687695722733MSmz52456Btrans432ヒドロキシプロピルオキシメチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩56Aで製造したtrans432ヒドロキシプロピルオキシメチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド236mg、045mmolをジオキサン2mLに溶解し、2規定塩酸225μL、045mmolを室温で加え、78°Cにして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体251mg、収率100として得た。MSmz524<実施例57>trans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド57Atrans43メチルフェノキシシクロヘキサンカルボン酸tertブチル3フェニルメタノールのジクロロメタン溶液にトリエチルアミン、メタンスルホニルクロリドを加え、0°Cで1時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をNNジメチルホルムアミドに溶解し、室温で水素化ナトリウムを室温で加え、室温で30分間攪拌した。その後、反応液にグリコール酸エチル17g,159mmolを加え50°Cにて2時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物のメタノール溶液に、パラジウム炭素10、100mgを加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、母液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のトルエン溶液にcis4ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸tertブチル、シアノメチレントリブチルホスホランを加え、100°Cで90分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物を無色油状物質として得た。1HNMRδ12914516020320621622022122740941842746068368469169372457Btrans43メチルフェノキシシクロヘキサンカルボン酸57Aで製造したtrans43メチルフェノキシシクロヘキサンカルボン酸tertブチルのジクロロメタン溶液に、室温でトリフルオロ酢酸を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記目的化合物を無色油状物質として得た。1HNMRδ12914616821122224541042042846168469372472757C4メチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル57Bで製造したtrans43メチルフェノキシシクロヘキサンカルボン酸と、公知化合物である2メチル42メチル4ベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルのNNジメチルホルムアミド溶液に、室温で塩化44メチルモルホリニウム水和物を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物を無色油状物質として得た。1HNMRδ11511712312712914717117420320421021222222323926027430731032334339642242445867868669069572273257D4メチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル57Cで製造した4メチルフェノキシシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのテトラヒドロフラン溶液に、0°Cでメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液を加え、0°Cで2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のジクロロメタン溶液に、室温でトリフルオロ酢酸を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記目的化合物を無色油状物質として得た。1HNMRδ104109123121163184201217223226237270279281300323329345419451676681687691697722733MSmz53857Etrans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩57Dで製造したtrans43メチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド329mg、061mmolをジオキサン2mLに溶解し、2規定塩酸306μL、061mmolを室温で加え、78°Cにして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体350mg、収率100として得た。MSmz538<実施例58>trans4メチルフェニルアミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド58Aオキシ酢酸エチル3ニトロベンジルアルコールのジクロロメタン100mL溶液に、トリエチルアミン、メタンスルホニルクロリドを加え、0°Cで1時間攪拌した。反応溶液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物のNNジメチルホルムアミド溶液に、室温で水素化ナトリウムを加え、室温で10分間攪拌した。その後、室温でグリコール酸エチル31g,294mmolを加え、3時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のメタノール水溶液に、室温で鉄粉、塩化アンモニウムを加え、80°Cで5時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、母液を減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物を無色油状物質として得た。1HNMRδ13141842342847375577481782658B44trans4メチルフェニルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル58Aで製造したオキシ酢酸エチルのテトラヒドロフラン溶液に、室温で4オキソシクロヘキサンカルボン酸tertブチル、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、酢酸を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のメタノール溶液に、パラジウム炭素を室温で加え、水素雰囲気下で室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、母液を、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物と公知化合物である2メチル42メチル4ベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルのNNジメチルホルムアミド溶液に、室温で塩化44メチルモルホリニウム水和物を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物を無色油状物質として得た。1HNMRδ08408612412814617217420220722022323826027330630932232534338038340542142345364865466369469671173158Ctrans4メチルフェニルアミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド58Bで製造した44trans4メチルフェニルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ2メチルベンジル2メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのテトラヒドロフラン溶液に、0°Cでメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のジクロロメタン溶液に、室温でトリフルオロ酢酸を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記目的化合物を無色油状物質として得た。1HNMRδ083090103122166180204213217230237271278281300322324328344447643653661691698711732MSmz53758Dtrans4メチルフェニルアミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩58Cで製造したtrans4メチルフェニルアミノNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド259mg、048mmolをジオキサン2mLに溶解し、2規定塩酸241μL、048mmolを室温で加え、78°Cにして凍結させた。これを凍結乾燥機により凍結乾燥させることで、標記目的化合物を白色固体275mg、収率100として得た。MSmz537<実施例59>trans42オキソエトキシメチルフェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド1HNMRδ104115117165177206210225228237275287299323345392409412417420449636679680686694695722726733MSmz565<実施例60>trans43フルオロ5フェノキシNメチルN3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド1HNMRδ104108122149183202214226237270279283301323345415462646660667691698733<実施例61>trans44クロロ3フェニルアミノNメチル3メチルピペラジン1イルメチルフェニルシクロヘキサンカルボキサミド1HNMRδ083086105173176205208221223234275288300322324345466639663693695708732MSmz499<実施例62>33メチルピペラジン1イルメチルフェニルカルバモイルシクロヘキシルオキシフェニル酢酸tertブチル1HNMRδ104108122143163185202216226237271280282303323345346417669678681692698717733<試験例1>生理活性試験使用動物雄性NZWウサギを使用した。試薬カルバコール塩化カルバミルコリン、シグマアルドリッチジャパンは購入し使用した。被験化合物はジメチルスルホキシドで溶解し、生理食塩水で懸濁した。カルバコールは生理食塩水で溶解した。3実験方法結果ウサギはペントバルビタールナトリウム共立製薬株、大阪を耳介静脈から投与し麻酔下で放血させ安楽死後、十二指腸部位を摘出し速やかにクレブス溶液NaCl1200mMKCl47mMCaCl224mMKH2PO410mMMgSO412mMNaHCO3245mMglucose56mMpH74にて洗浄した。粘膜層を剥がした十二指腸平滑筋層を縦走筋方向の条片10mm長、3mm幅を作製し、その条片をマグヌス装置に取り付け、過度な自発運動を抑制するために31°Cの95O25CO2含有クレブス液20mL中に浸し、1gの張力を付加した。条片が安定するまでクレブス溶液を15分毎に交換しながら1時間以上静置した。実験開始前にカルバコール10μM刺激で再現性のある収縮が得られるまで繰り返し刺激を行った。収縮活性はFDピックアップTB611T、日本光電株、東京にて測定し、ペンレコーダーRECTIHORIZ8KSanei、東京で記録した。被験化合物は001nM10μMになるようにクレブス液に添加し、累積投与によって条片を収縮させた。カルバコール10μM刺激時の収縮活性を100として各濃度での収縮活性を求め、各被験化合物のEC50値を求めた。以下にEC50値を示す。<製剤例1>散剤本発明の化合物5g、乳糖895gおよびトウモロコシデンプン100gをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。<製剤例2>顆粒剤本発明の化合物5g、乳糖865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100gを混合した後、10ヒドロキシプロピルセルロース水溶液300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。<製剤例3>錠剤本発明の化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。"