"下記式のアミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミド、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体、立体異性体混合物、互変異性体もしくはプロドラッグ化合物、好ましくはプロドラッグエステルもしくはプロドラッグペプチド:式中、XはO又はSを表わし、YはC又はNを表わし、その場合、二つの原子は互いに異ならなければならず、R2は水素またはアシルを表わし、R1及びR3は同一であっても異なってもよく、枝分かれした又は直鎖の、置換又は非置換のアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アルキルアリール基、シクロアルキル基、シクロアルキルアリール基、アリール基、及び任意選択的にヘテロ原子を含むアリールシクロアルキル基からなる群から選択される置換基を表わし、R1は好ましくは1H-インドール-3-イルエチルを表わし、R3は好ましくはシクロヘキシルを表わす。下記式からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体、立体異性体混合物、互変異性体、もしくはプロドラッグ化合物、好ましくはプロドラッグエステルもしくはプロドラッグペプチド:医療目的のために、好ましくは人間の様々な適応症のための薬剤及び獣医学のための薬剤として使用するための請求項1又は2に記載の化合物。再生促進活性化合物としての請求項1又は2に記載の化合物の使用において、高度な専門器官及び組織、好ましくは脳、心臓、骨格筋、特に好ましくは感覚上皮のものの損傷した組織に対する治療有効量の作用で、正常な有糸分裂後組織の内因性インサイチュ再生が、最終分化した細胞の脱分化、増殖及び続く再分化のような再生生物学的効果によって刺激されることを特徴とする化合物の使用。哺乳類の耳感覚上皮を再生するための再生促進化合物としての請求項1又は2に記載の化合物の使用において、治療有効量の作用で、コルチ器官において損傷されかつ失われた感覚有毛細胞の内因性インサイチュ再生が内耳における支持細胞の脱分化、増殖、及び続く再分化のような再生生物学的効果によって刺激されることを特徴とする化合物の使用。請求項1又は2に記載のアミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミドを製造するための方法において、オキサゾール又はチアゾールへの環化及びそれらの続くアミド化が、固相でアミド化される天然又は非天然アミノ酸で出発して又は溶液におけるBoc保護基化学を使用して実施されることを特徴とする方法。治療有効量の請求項1又は2に記載の少なくとも一種のアミノアルキルオキサゾール又はアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミドの単独又は組み合わせ、任意選択的にさらなる再生促進活性化合物又は別の方法で治療のために関連する活性化合物、及びさらなる医薬的に好適な成分、例えば担体物質、補助剤及び添加剤、洗浄剤、アジュバントなどを含む医薬調製物。哺乳類の損傷した組織又は蝸牛への直接局所又は間接全身を含む投与のために好適な配合で、好ましくは溶液、懸濁液、スプレー、ゲル、ヒドロゲル、ローション、乳剤、ペースト、軟膏、又はクリームとして存在することを特徴とする請求項7に記載の医薬調製物。成分が、物理学的又は生物学的担体と混合されるか、及び/又は物理学的又は生物学的担体と溶解されるか、及び/又は物理学的又は生物学的担体と結合されることを特徴とする請求項7又は8に記載の医薬調製物。損傷した組織構造への治療有効量の直接又は間接投与による再生生物学に基づいて損傷した有糸分裂後組織と関連した哺乳類疾患の原因の治療のための医薬を製造するための請求項1又は2に記載の化合物又は請求項7~9のいずれかに記載の医薬調製物の使用。蝸牛における損傷した組織構造への治療有効量の直接又は間接投与による再生生物学に基づいてコルチ器官における感覚有毛細胞の損傷及び損失後に哺乳類の聴覚の回復及び内耳難聴の原因の治療のための医薬を製造するための請求項1又は2に記載の化合物又は請求項7~9のいずれかに記載の医薬調製物の使用。再生生物学に基づいて損傷した有糸分裂後組織と関連した人間及び動物の疾患の原因の治療のための方法において、治療有効量の請求項1又は2に記載の化合物又は請求項7~9のいずれかに記載の医薬調製物が、損傷した組織構造に直接的に、好ましくは局所的に適用されるか、又は間接的に、好ましくは全身的に投与されることを特徴とする方法。再生生物学に基づいてコルチ器官における感覚有毛細胞の損傷及び損失後に人間及び動物の聴覚を回復するため及び内耳難聴の原因の治療のための方法において、治療有効量の請求項1又は2に記載の化合物又は請求項7~9のいずれかに記載の医薬調製物が、好ましくは鼓室を経由して中耳への注射によって、内耳の丸窓又は卵円窓への付与によって、又は内耳への注射によって、蝸牛における損傷した組織構造へ直接的又は間接的に投与されることを特徴とする方法。従って、本発明の目的は、哺乳類の高度に専門化された器官、組織、及び感覚上皮における最終分化した細胞の内因性再生をその場で刺激する低分子量化合物を同定することである。特に、これらの化合物は、成体のコルチ器官における感覚有毛細胞のデノボ形成によって哺乳類の聴覚の回復を可能にすべきである。これらの化合物に基づいて、初めて、再生生物学的活性を有する医薬に基づく内耳の難聴の原因の治療を可能にすべきである。本発明の目的は、請求項1に示されているように、再生促進特性を有する新規な低分子量のアミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミドを提供することによって達成される。これらの化合物の好ましい実施形態は、請求項2において述べられている。請求項3~5は、医学治療における本発明による化合物の使用に関する。請求項6は、本発明による化合物の製造方法に関し、請求項7~8は、本発明による化合物を含む医薬調製物、及びそれらの製造に関する。請求項10~11は、本発明による化合物の使用、及び哺乳類における特定の疾患を治療するための医薬調製物に関し、請求項12~13は、対応する治療手順を開示する。参照として、全ての請求項の用語は、これにより本明細書に組み込まれる。本発明の本質的な特徴は、本発明による化合物が、哺乳類の最終分化された細胞、特に哺乳類の内耳の感覚有毛細胞の再生を実行することができる、構造的に規定された化学活性化合物を初めて提供するということにある。この理由のため、本発明は、正常な有糸分裂後の組織からの細胞の脱分化、増殖、及び生じる再生などの再生生物学的に関連するプロセスを刺激することができる、新規でこれまで知られていない低分子量化合物を同定することによって独自の特徴を持つ。本発明はさらに、コルチ器官における感覚有毛細胞の損傷及び損失後から人間及び動物における聴覚の完全な回復までの内耳の難聴の原因の治療のための本発明による化合物の再生促進特性の利用を含む。内耳における複雑な組織構造のため、再生医療の様々な方法のうちから、内因性再生のみがその場での再生として実行可能であるように思える。感覚有毛細胞のこの再生の誘導の前提条件は、正常に高度に分化された有糸分裂後の聴覚上皮の好適な刺激である。標的細胞は支持細胞であり、それらは損傷された細胞に直接隣接し、それらは感覚有毛細胞の再構築のための潜在的な前駆体として作用してもよい。現在の技術水準に基づくと、細胞の脱分化の再生生物学的機構が特定の活性化合物によって開始されることができるということが想定されるが、内耳における再生のための対応する化合物を同定する試みはこれまでうまくいってない。内耳における再生生物学的に関連する効果を引き起こすための有機化合物の能力は標的構造依存性であり、正確に予測することが不可能である。潜在的に活性な構造の特徴に加えて、生物学的試験における成功の見込みのための決定的要因は、標的システムに潜在的に依存してかつ標的システムに対して活性な化合物を有する好適な足場の選択である。様々な化合物の種類から潜在的に再生を促進する特性を有する化合物の広範なスクリーニングによって、耳の支持細胞の脱分化及び続く増殖から感覚有毛細胞の再生までのような対応する細胞生物学的変化を生体外及び生体内で誘導することができる低分子量化合物を同定することが驚くべきことに可能であった。主要構造最適化を使用して、哺乳類において優れた再生促進活性を有するこれらの化合物の構造的類似体を開発することが可能であった。従って、本発明は、式1及び式2のアミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミド、及び高度に専門化された器官及び組織、好ましくは脳、心臓、骨格筋、特に好ましくは感覚上皮において最終分化した細胞の内因性インサイチュ再生を刺激するための活性化合物としてのそれらの使用に関する。式中、XはO又はSを表わし、YはC又はNを表わし、その場合、二つの原子は互いに異ならなければならず、R2は水素またはアシルを表わし、R1及びR3は同一であっても異なってもよく、枝分かれした又は直鎖の、置換又は非置換のアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アルキルアリール基、シクロアルキル基、シクロアルキルアリール基、アリール基、及び任意選択的にヘテロ原子を含むアリールシクロアルキル基からなる群から選択される置換基を表わし、R1は好ましくは1H-インドール-3-イルエチルを表わし、R3は好ましくはシクロヘキシルを表わす。好ましい実施形態は、下記式3~8に対応する本発明によるアミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミドに関する。これらの規定は、医薬的に許容可能な塩好ましくは、非毒性で生理学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体混合物、全ての互変異性体、プロドラッグ化合物、好ましくはプロドラッグエステル又はプロドラッグペプチド、及び式1~8の本発明による化合物の混合物を含む。既に分化されている細胞を脱分化するための本発明による低分子量アミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミドの潜在的能力は、耳成長潜在能力を有するマウスの内耳から単離した幹細胞を使用する細胞培養試験において証明され、細胞培養において元の感覚上皮と相対的に同様の上皮島に分化された。コントロールと比較して、Sox2発現細胞、即ちコルチ器官の個体発生時に発現されかつ細胞脱分化の指標として受け入れられている幹細胞マーカの割合は、本発明による化合物の投与によって2倍以上になることができる。細胞増殖の指標として、7.4までのBrdUブロモデオキシウリジン陽性細胞の割合で、本発明による化合物の活性は、BrdUが含まれていない分化及びDMSOコントロールのそれとは有意に異なる。従って、生体外モデルにおける分化耳細胞の脱分化の刺激及び続く増殖の意味において本発明による化合物の驚くべき生物学的活性を証明することが可能であった。脱分化した上皮の幹細胞マーカの免疫細胞化学的分析は、本発明による化合物が核内への蓄積後に、まず再プログラミングの意味において分化細胞の脱分化を誘導し、次いでそれらの増殖を促進するという仮定を確認した。細胞培養モデルでは、本発明による化合物の投与量/活性分析によって、増殖に対して有効な活性のための濃度範囲は、細胞培養培地中の物質の0.1μM~100μM、好ましくは1μM~3μMの範囲であるように規定された。細胞培養試験における効果に匹敵しうる効果がまた、マウスの生来の器官の生体外器官培養において、即ちコルチ器官の複雑な細胞構造において達成された。アミノグリコシド抗生物質ネオマイシンによる感覚有毛細胞の耳毒性損傷後、本発明による化合物の投与は、外有毛細胞の領域における側方に配向されたダイテルス細胞外支持細胞及び外境界細胞、内有毛細胞の領域における内支持細胞及び内境界細胞、及び内感覚有毛細胞の再生のための潜在的な前駆細胞であると考えられる他の支持細胞のようなコルチ器官における様々な支持細胞のその場での増殖をもたらした。詳細には、個々の標識化された核が、二つの核が存在する完全な細胞分裂を含む有糸分裂の様々な段階において存在することを証明することが可能であった。成体のモルモットの生体内モデルでは、免疫組織化学的な知見はさらに、好ましくは音響外傷によって損傷されたコルチ器官の領域において、支持細胞の細胞分裂に基づく感覚有毛細胞の本発明による化合物によって誘導される再生を示した。本発明の化合物の投与のない対応するコントロール動物およびコントロール器官では、自然に再生される有毛細胞は全く見い出せなかった。今日まで実施された生体外及び生体内試験では、本発明による化合物の毒性の影響又は不適合性は関連濃度範囲で観察されていない。本発明はさらに、本発明によるアミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミドの調製を提供し、それは、本発明によれば、高度に専門化された器官及び組織、好ましくは脳、心臓、骨格筋、特に好ましくは感覚上皮において最終分化した細胞の内因性インサイチュ再生を刺激するための活性化合物として使用されることができる。本発明による化合物の合成は、多数の工程で実施される。詳細な合成手順は、実施例Aで見い出されることができる。本発明による化合物を調製するための出発材料は知られており、専門商社から得られることができるか又は既知の手順によって調製されることができる。一つの可能な経路は、アミノ酸アミドで出発する固相での本発明による化合物の合成である。この目的のために、側鎖が置換基R1を表わすアミノ酸が活性炭素エステル基を有するポリマー支持体上に固定化され、その酸基が次いでアミド化される。アミノ酸アミドからオキサゾールへの環化又はアミノ酸チオアミドからチアゾールへの環化はブロモピルビン酸及びN,N-ジメチルアニリンを使用して実施される。もしブロモピルビン酸エステルが使用されるなら、形成されたエステル基は後で加水分解されなければならない。チアゾールの合成のためには、アミノ酸アミドは、Lawesson試薬を使用して対応するチオアミドへの環化の前に変換される。得られたアミノ酸オキサゾール/チアゾールカルボン酸は、次いで置換基R3を表わすアミンと反応される。最後に、アミノ酸オキサゾール/チアゾールカルボン酸アミドは合成樹脂から酸で開裂された後、クロマトグラフィー精製される。さらなる調製変形例では、本発明による化合物の合成は溶液中で実施される。合成は、側鎖R1を有するBoc保護アミノ酸で出発する保護基化学を使用して行なわれる。原則として、合成の工程は固相のために記載されたものに対応する。合成の終わりには、Boc保護基は酸で除去された後、クロマトグラフィー精製される。両調製法は、ラセミ化合物又は鏡像異性的に純粋な化合物の両方の合成を可能にする。化合物は、遊離形態で、又は塩として塩形成基が存在する場合のいずれかで得られる。本発明による化合物の好ましい塩は医薬的に許容される塩である。かかる塩の例は、無機又は有機酸の塩、無機又は有機塩基の塩、及び塩基性又は酸性のアミノ酸の塩である。本発明による化合物はまた、プロドラッグ化合物として、好ましくはプロドラッグエステル又はプロドラッグペプチドなどとして変性されることができる。ある場合には、例えばビオチン又はマレイミドプロピオン酸のような細胞透過促進分子を好適なスペーサ分子を介して第一級アミノ基に結合することによって、又は置換基R2に対応してこのアミノ基のアシル化によって、本発明による化合物のバイオアビリティ及び有効性を改良することが可能である。本発明はさらに、損傷した有糸分裂後組織と関連した哺乳類における疾患を治療するため、特にコルチ器官の感覚有毛細胞の損傷及び損失によって起こされる哺乳類における内耳の難聴を治療するための医薬調製物を調製するために本発明によるアミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミドの使用を与える。本発明による少なくとも一種の活性化合物を単独で又は組み合わせて含むこれらの調製物は、さらなる医薬的に好適な補助剤及び添加剤、例えば担体物質、保存剤、安定剤、乳化剤、洗浄剤、溶剤、可溶化剤、浸透圧を調整するための塩、及び緩衝塩を任意選択的に含む。さらに、それらは、さらなる治療的に関連する活性化合物、アジュバント、及び再生促進物質、例えば成長因子又は抗炎症薬を含んでもよい。医薬的に好適な材料は、薬学及び食品技術の分野及び関連分野に使用するために好適であると知られている化合物、特に関連薬局方収載のものそれらの特性は生理学的投与からそれらを除外しないである。本発明による化合物によって生じる効果はまた、それらの配合に依存する。適切な医薬調製物は、哺乳類の蝸牛内への医薬調製物の直接投与を可能にすべきである。式1又は2の少なくとも一種の活性化合物を含む本発明による医薬調製物の好適な投与形態は、例えば溶液、懸濁液、スプレー、ゲル、ヒドロゲル、ローション、乳剤、ペースト、軟膏、又はクリームであることができる。本発明による医薬調製物は、関連薬局方収載の当業者に公知の方法によって、例えば混合、造粒又は積層によって慣例的な方法で調製される。本発明による医薬調製物はさらに殺菌されてもよい。本発明はまた、人間及び動物において損傷した有糸分裂後の組織と関連した疾患を治療するため、好ましくは内耳における感覚有毛細胞の損失又は損傷後の聴覚の回復のための再生促進活性化合物として本発明によるアミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミドの使用に関する。この目的のために、かかる治療を必要とする人又は動物は、本発明による式1又は2の少なくとも一種の化合物を含む本発明による再生促進調製物の治療有効量を投与される。ここで、本発明による活性化合物又は医薬調製物は、直接的又は間接的に全身的に、好ましくは損傷した組織構造に又はその上に直接局所的に付与される。内耳の上又は内耳の中への投与は、例えば鼓室を経由して中耳内への注射によって、内耳の丸窓又は卵円窓上への付与によって又は内耳内への注射によって行なわれる。活性化合物の投与のための様々なシステムゲル処方、ポンプを使用してもよい。本発明による化合物及び医薬調製物は、それら自身で、本発明による他の化合物と組み合わせて、又は本発明による化合物の記載された各治療指標に対して関連する一つ以上の活性化合物と組み合わせて使用されてもよい。投与の順序に関して制限はない。本発明による化合物は、別個の医薬として又は組み合わせ医薬として及び同じ又は異なる投与経路によって、他の活性化合物と同時に、それより前に又はそれより後に投与されてもよい。対象の内耳難聴の治療のための正確な治療有効量は様々な要因に依存し、特に組織損傷の程度に、患者の身長、成長度、年齢、及び健康状態に、投与経路及び投与形態、実際に使用される化合物、及びもし当てはまるなら使用される他の医薬に依存する。従って、現時点で正確な量を特定することは好ましくない。しかしながら、原則として、活性化合物の計量された持続放出のための機構を与えられた徐放システムを使用して1~7日から連続投与までの間隔で8週間までの期間にわたって本発明による医薬調製物の繰り返し投与が想定されうる。使用される活性化合物の量は1つの内耳に対して1回投与あたり0.5μg~1.0mgの範囲であるべきである。商業的有用性脱分化、増殖、又は最終再分化のような対応する細胞生物学的変化を誘導することができる再生生物学的に関連する化合物及びそれらの配合は、治療概念が完全に新しいので新規な形態の活性化合物を表わす。本発明によるアミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミドを使用して、初めて、低分子量化合物によって誘導される耳支持細胞の細胞分裂、及び哺乳類におけるコルチ器官の高度に分化した有糸分裂後組織における感覚有毛細胞の再生を証明することが可能であった。医薬的に活性な化合物に基づく感覚有毛細胞の生体内再生のための比肩しうる方法はこれまで記載されていない。本発明による化合物の観察された活性プロフィールによって、これらの化合物は、再生生物学に基づいて感覚神経的な聴覚の損失の原因の治療処置のための医薬的に活性な化合物として使用するために好適である。原理的には、この治療アプローチは、遺伝子治療又は幹細胞移植のような今日まで議論された全ての他の方法より優れている。今日まで調査された生体外及び生体内モデルにおいて、否定的効果は全く観察されていない。本発明の特に好ましい実施形態及びさらなる特徴及び利点について詳細は、従属請求項と関連した実施例の以下の記載から明らかであり、従属請求項では上で述べられかつ以下に示された個々の特徴は、各場合においてそれ自体で、互いに組み合わされてクレームされる。実施例は純粋に説明のためのものであり、本発明の範囲を制限しない。実施例A2-[1-アミノアルキル]オキサゾール-4-カルボン酸アミド及び対応する2-[1-アミノアルキル]チアゾール-4-カルボン酸アミドの合成本発明による化合物の合成は、同様の化合物を調製するための関連出版物Videnovら、1996;Stanchevら、1999;Stankovaら、1999;Kaiserら;2000を使用することによってアミノ酸アミドで出発して実施された。中間体及び最終生成物の両方は、HPLC及び質量分析法によって精製及び同定のために調査された。さらに、最終生成物はNMR分光法によって特性決定された。全ての出発材料及び試薬は商業的に入手可能である。以下に記載されるものは、アミノ酸アミドで出発する固体ポリマー相についての合成経路である。合成手順の大部分は同一であるので、オキサゾール及びチアゾールのために別個の合成法は使用しなかった。最初に、特に好ましい化合物3及び4のための出発材料としてトリプトファンアミド11の合成を例示的な方法で示す。溶液における代替合成経路が次いでチアゾールのみに対して記載された。しかしながら、熟練した当業者にとって、合成条件をオキサゾールに適応することは難しくない。実験の記載では、特許請求の範囲において同じ意味を有する略語X,R1及びR3は変化しうる置換基のために使用された。記載された合成は、立体化学的に純粋な形態の化合物の調製を可能にする。それらは遊離形態で又は塩として塩形成基が存在する場合のいずれかで得られる。D-トリプトファンアミド11の調製N-Boc-D-トリプトファン91等量;2.75mmol;1.00g、ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩2等量;5.50mmol;924mg、及びジイソプロピルカルボジイミドDIC1.1等量;3.03mmol;382mg;454μlを、分子篩上で乾燥したジメチルホルムアミドDMFに溶解し、溶液を室温で18時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下でロータリーエバポレータ上で除去し、残留物を酢酸エチルに吸収させた。不溶残留物は濾別され、有機相は次いで洗浄され1×1MKHSO4溶液、2×飽和炭酸ナトリウム水溶液、1×飽和塩化ナトリウム水溶液、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発された。Boc保護基を除去するために、粗生成物10を、ジクロロメタンDCMにおける50トリフルオロ酢酸TFAの溶液に吸収させ、室温で3時間攪拌した。溶媒の蒸発後、生成物11を再結晶化した。アミノ酸アミド13によるクロロ-2′-クロロトリチルポリスチレン樹脂12の充填クロロ-2′-クロロトリチルポリスチレン樹脂12RappPolymereH10033;充填1.31mmol/g1等量;655μmol;500mgを、分子篩上でDMFで二回洗浄し、DMFにおけるアミノ酸アミドヒドロクロライド132等量;1.31mmol及びジイソプロピルエチルアミンDIPEA5等量;3.28mmol;424mgの溶液を加え、混合物を室温で18時間振とうした。樹脂にキャップを形成するため、メタノールMeOHを次いで懸濁液に添加し、混合物を室温でさらに15分間振とうした。反応溶液を吸引で濾別し、充填された樹脂14を洗浄し5×DMF,3×それぞれMeOH、テトラヒドロフランTHF、ジエチルエーテル、オイルポンプ減圧下で乾燥した。固定化されたアミノ酸アミド14のオキサゾール15への環化エチルブロモピルベート5等量;3.28mmol;640mg;412μl及びN,N-ジメチルアニリン10等量;6.55mmol;794mg;832μlをジオキサン5mlに溶解し、アミノ酸アミド樹脂141等量;655μmol;500mgに添加した。懸濁物を室温で16時間振とうし、次いで60°Cで2時間温ためた。反応溶液を吸引で濾別し、樹脂を乾燥溶媒で洗浄した5×DMF,5×DCM。乾燥DCM5mlにおけるピリジン10等量;6.55mmol;520mg;530μlの-20°Cに冷却された溶液をトリフルオロ酢酸無水物5等量;3.28mmol;688mg;456μlと混合し、洗浄された樹脂に添加した。-20°Cで30分後、懸濁液を室温に温ため、室温でさらに2時間振とうした。反応溶液を吸引で濾別し、樹脂15を洗浄し3×それぞれDMF,MeOH,THF,DCM、ジエチルエーテル、デシケータ中で減圧下で乾燥した。Lawessonの試薬での固定化チオアミド16の調製ジメトキシエタンDME10mlにおけるLawessonの試薬3等量;1.97mmol;797mgの溶液をアミノ酸アミド樹脂141等量;655μmol;500mgに添加し、混合物を室温で18時間振とうした。反応溶液を吸引で濾別し、樹脂16を洗浄し6×DMF,3×それぞれMeOH,THF,DCM、ジエチルエーテル、デシケータ中で減圧下で乾燥した。固定化チオアミド16のチアゾール17への環化エチルブロモピルベート5等量;3.28mmol;640mg;412μl及びN,N-ジメチルアニリン5等量;3.28mmol;397mg;416μlをDMF4mlに溶解し、アミノ酸チオアミド樹脂161等量;655μmol;500mgに添加した。懸濁液を室温で16時間振とうした。反応溶液を吸引で濾別し、樹脂17を洗浄し3×それぞれDMF,MeOH,THF,DCM、ジエチルエーテル、デシケータ中で減圧下で乾燥した。室温で一時間、DCM中の5TFAを使用する試験開裂の後、反応生成物17の正体と純度をクロマトグラフィー及び質量分析法によって調査した。固定化エチルエステル15及び17の加水分解アミノ酸オキサゾールカルボン酸エチルエステル樹脂15又はアミノ酸チアゾールカルボン酸エチルエステル樹脂171等量;655μmol;500mgをTHF2.5ml中で予備膨潤し、水1.25ml及びMeOH1.25mlにおける水酸化リチウム一無水物5等量;3.28mmol;137mgの溶液を添加した。室温で3時間後、反応溶液を吸引で濾別し、樹脂18又は19を洗浄し3×それぞれ水、水/DMF1:1,DMF、ジオキサン、THF,DCM、ジエチルエーテル、デシケータにおいて減圧下で乾燥した。カルボン酸18及び19のアミド化及び樹脂からの開裂乾燥DMF5mlにおける1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt5等量;3.28mmol;443mg及びDIC5等量;3.28mmol;413mgの溶液をアミノ酸オキサゾールカルボン酸樹脂18又はアミノ酸チアゾールカルボン酸樹脂191等量;655μmol;500mgに添加した。室温で30分の振とう後、R3-アミン10等量;655mmolを添加し、懸濁液を室温でさらに16時間振とうした。反応溶液を吸引で濾別し、次いで樹脂を洗浄し3×それぞれDMF,MeOH,THF,DCM、ジエチルエーテル、空気の蒸気で乾燥吸引した。次いで生成物20または21を、DCMにおける5TFAの溶液を使用して室温で1時間、樹脂から開裂した。開裂溶液の蒸発後、粗生成物をtBuOH/水4:1から凍結乾燥し、DCM/MeOH勾配を使用してシリカゲル上でクロマトグラフした。溶液におけるLawessonの試薬でのチオアミド23の調製攪拌しながら、Lawessonの試薬0.75等量;750μmol;305mgを乾燥DME7.5mlにおけるBocアミノ酸アミド221等量;1.00mmolの溶液に添加した。反応溶液を室温で16時間攪拌し、溶媒を減圧下でロータリエバポレータ上の蒸留によって除去した。残留物を酢酸エチル30ml中に吸収し、10濃度の重炭酸ナトリウム溶液15mlで30分間強く攪拌した。相の分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。組み合わされた有機相を10濃度の重炭酸ナトリウム溶液で3回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を蒸留し、生成物23をオイルポンプ減圧下で乾燥した。粗生成物は、酢酸エチル又は酢酸エチル/石油エーテルから再結晶化されることができ、又はシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製されることができる。溶液におけるチオアミド23からチアゾール24への環化炭酸カルシウム2等量;1.60mmol;161mgを、無水エタノール6mlにおけるBoc-アミノ酸チオアミド231等量;0.80mmolの溶液に添加し、懸濁液を室温で10分間攪拌した。次いでブロモピルビン酸1.5等量;1.20mmol;201mgを添加した。室温で4時間の攪拌後、反応混合物を濾過し、残留物をエタノールで洗浄した。組み合わされた濾液を減圧下でロータリエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチル10mlに吸収し、10mlの5濃度の重炭酸カリウム溶液で3回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で1回抽出した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を蒸留し、生成物24をオイルポンプ減圧下で乾燥した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶液におけるチアゾール24のアミド化及びBoc保護基の除去ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピローリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBOP1.05等量;0.84mmol;437mg及びトリエチルアミンTEA3等量;2.40mmol;242mg;330μlをTHFにおけるBoc-アミノ酸チアゾールカルボン酸241等量;0.80mmolに添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。次いでR3-アミン1.3等量;1.04mmolを添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。反応溶液を蒸発し、粗生成物を、DCM/MeOH勾配を使用してシリカゲル上でクロマトグラフした。Boc保護基を除去するために、アミドを室温で1時間DCM中の25TFAにおいて攪拌し、次いで蒸発した。繰り返して、ヘプタンを粗生成物に添加し、再び減圧下でロータリエバポレータ上で蒸留によって除去した。次いで生成物25をtBuOH/水4:1から凍結乾燥した。N-シクロヘキシル-2-[1-アミノ-2-1H-インドール-3-イルエチル]オキサゾール-4-カルボン酸アミド3のN-アセチル化酢酸無水物5等量;140μmol;14mg;13μl及びTEA2等量;56μmol;6mg;8μlをDCM0.5ml中のアミノアルキルオキサゾールカルボン酸アミド31等量;28μmol;10mgに添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。次いで反応溶液を蒸発し、粗生成物4をtBuOH/水4:1から凍結乾燥した。実施例B生体外細胞培養試験における再生特性の証明まず、マウスの出生後のコルチ器官から分離した耳の発達可能性を有する幹細胞で出発して、一般的な細胞群球体を懸濁培養物で増殖した。B27及びN2を補足したDMEM/F12培地Dulbeccoの改変Eagle培地において既知の方法と比較して最適化された培養条件Oshimaら、2007;Sennら、2007下で、コルチ器官あたり約1600個の固形球体を、FGF繊維芽細胞増殖因子及びIGFインシュリン様成長因子を添加した幹細胞培養物から発生されることができた図1C。タンパク質レベルで標識化し図1A、mRNAレベルで複数の幹細胞マーカを明示する図1Bことによって、これらの培養条件下で形成された耳球体otospheresが、コルチ器官における個体発生時の初期状態に相当する脱分化状態にあることが示された。加えて、耳球体における細胞分裂を明示することができた。その場で、支持細胞は感覚有毛細胞の再生のための潜在的な前駆体であり、それゆえ感覚有毛細胞再生の誘導のための実際の標的細胞である。この目的のため、コルチ器官の細胞構成の相対的に良好な表現を構成する有毛及び支持細胞様細胞の結合培養を生体外で確立することが必要であった。この目的のために、培養された耳球体は、元の感覚上皮と比較的同様の単層上皮島を与えるためにオルニチン/フィブロネクチン表面上の付着培養条件下の第二工程で分化された。免疫細胞化学的な検出によって、タンパク質レベルで、各場合において支持細胞及び感覚有毛細胞のための三つの好適なマーカを同定することができた。図2は、これらのマーカを使用した自然器官生体内及び細胞培養物の分化された上皮島生体外の状況の比較を示す。本発明による化合物の添加がない従来技術の方法によって実施されたこれらの予備的研究は、培養された耳上皮島が内耳の支持細胞様細胞のための本発明による化合物の再生能力を示すための細胞ベースとして好適であることを示した。支持細胞、有毛細胞、及び幹細胞のためのマーカのタンパク質発現の変化は、投与される物質によって媒介される影響を示すために使用されることができる。スクリーニングのため、まず生体外培養物におけるSox2-陽性細胞の割合が測定された。Sox2は幹細胞マーカであり、それはまた、コルチ器官の個体発生時に発現される。それは胎生期幹細胞の多能性において及び分化された細胞からの多能性幹細胞の誘導時に重要な役割を持つと考えられるTakahashi及びYamanaka,2006。従って、Sox2は、特に細胞の誘導された脱分化/再プログラミングにおいて重要なマーカである。本発明による化合物N-シクロヘキシル-2-[1-アミノ-2-1H-インドール-3-イルエチル]オキサゾール-4-カルボン酸アミド3を細胞培養物に添加することによって、Sox2発現細胞の割合が分化コントロールと比較して二倍より多くなることができる図3。化合物によって誘導された幹細胞マーカの発現が培養物における細胞の増殖の増加と最終的に関連されるかどうかが、BrdU-陽性細胞の定量化によって調査された。ここで、物質投与時に培養物はチミジンアナログBrdUで5時間インキュベートされた。細胞周期のS期中、細胞分裂はBrdUの取り込みをもたらす。もし物質の一つが細胞分裂を刺激するなら、これは検出され、BrdUに対して向けられた抗体で視覚化されることができる。本発明による化合物N-シクロヘキシル-2-[1-アミノ-2-1H-インドール-3-イルエチル]オキサゾール-4-カルボン酸アミド3を細胞培養物に添加することによって、前もって分化された細胞の4.8に増殖を誘導することができた図4。Sox2発現及びBrdU取り込みの両方に対して、本発明による化合物2-[1-アミノ-2-1H-インドール-3-イルエチル]オキサゾール-4-カルボン酸N-シクロヘキシルアミド3は有意なプラスの結果を達成した。このように、本発明による化合物は耳支持細胞の脱分化及び続く増殖を誘導することができることが示された。投与量/活性分析では、この化合物が細胞培養物においてその最大の再生生物学的効果を表わす最適濃度範囲が決定された。この目的のために、幹細胞ベースの生体外細胞培養試験におけるBrdUの取り込みが培養培地において0.3μM~10μMの4つの濃度で決定された。0.3μMの濃度では、有意な効果は達成されなかったことが見い出された。しかしながら、1μMの濃度では、平均が既に向上した。3μMの濃度から、約9BrdU陽性細胞の飽和レベルが既に達成される図5。実施例C生体外器官培養モデルにおける再生特性の証明生来の器官の細胞培養試験において即ちコルチ器官の複雑な細胞構造においてその場で観察される効果を確認するために、培養される組織本ケースではマウスの内耳全体が培養培地で充たされた回転シリンダーに位置された器官培養物の形が使用されたHahnら、2008。実験の開始前、蝸牛は鼓室階の領域において基底から頂端を切開された。この方法では、重力の影響を最小にし、同時にコルチ器官の組織と培養培地の間の最適なガス及び栄養交換を達成することが可能であった。これらの条件下では、外植片が静止培養物と比較すると、より長く培養物に維持されることができた。本発明による化合物の投与の結果として、感覚有毛細胞の損失後にコルチ器官に残る支持細胞が前駆細胞に脱分化し、次いで増殖することを証明するために、難聴に類似した状況が確立された。耳毒性アミノグリコシド抗生物質ネオマイシン1mMの投与後、全ての感覚有毛細胞の2/3が24時間以内に細胞死を被った。蝸牛の先端領域においてのみ、一部の感覚有毛細胞が生き残り、その数は初期損傷の結果として実験中にさらに減少した。培地からネオマイシンを除去した後、残っている支持細胞はさらに培養されることができた。次いでBrdUを本発明による化合物5μMと同時に培養培地に添加し、4日後、BrdUの取り込みによって増殖が定量化された。器官培養物に本発明による化合物N-シクロヘキシル-2-[1-アミノ-2-1H-インドール-3-イルエチル]オキサゾール-4-カルボン酸アミド3を添加した後、BrdUの取り込みが最も遠い側方に向けられたダイテルス細胞において証明されることができた図6B。これはまた、内部感覚有毛細胞と関連する個々の内部支持細胞及び境界細胞に対して当てはまり図6C、それらの再生のための潜在的な前駆細胞であると考えられる。物質投与のないコントロール実験では、ダイテルス細胞、内部支持細胞及び内部境界細胞内へのBrdUの自発的な取り込みはなかった図6A。BrdU陽性細胞核の異なる形態は、完了した細胞分裂までの有糸分裂の様々な段階を示した。クロマチン凝縮は様々な核において観察できた図6D,E。同時に、BrdU陽性細胞核は、互いに極めて近くに近接して見い出された図6E,F。これは、本発明による化合物N-シクロヘキシル-2-[1-アミノ-2-1H-インドール-3-イルエチル]オキサゾール-4-カルボン酸アミド3のために、支持細胞の細胞分裂による再生の意味における新しい細胞がコルチ器官の感覚上皮に形成されたことを意味する。実施例D生体内投与後の再生特性の証明本発明による化合物の再生生物学的効果は成体のモルモットの生体内モデルでも同様に証明された。特に外部感覚有毛細胞の領域においてコルチ器官の感覚有毛細胞の損失をもたらす急性聴覚損傷が強い音によって起こされた。本発明による化合物N-シクロヘキシル-2-[1-アミノ-2-1H-インドール-3-イルエチル]オキサゾール-4-カルボン酸アミド3は次いでミニ浸透圧ポンプAlzet登録商標から連続的に局所的に投与され、胆管造孔術によって蝸牛の鼓室階内に直接皮下移植された。ポンプでの物質の投与量は、外リンパにおいて予期される希釈効果を考慮して、200μMと比較的高い。投与は、2週間の続く待ち間隔を伴なって6週間にわたってなされた。並行して、BrdUが飲料水又はミニ浸透圧ポンプを介して投与され、コルチ器官中の増殖細胞を標識化した。コルチ器官の除去後、BrdU細胞分裂、ミオシンVI感覚有毛細胞、及びDAPI核の染色図7で、及びSox2多機能支持細胞で免疫組織化学的な三組の標識化を実施した。BrdU標識化支持細胞及び感覚有毛細胞は、音響外傷によって損傷されたコルチ器官の領域において示されることが好ましい。聴覚損傷あり/なしで物質投与なしの反対側のコントロール器官では、BrdU標識化された感覚有毛細胞は見い出されず、要するに、自然増殖についての既知の知見によれば、BrdU標識化細胞はほんの少ししか見い出せなかった。生体内の知見は、細胞分裂に基づく感覚有毛細胞の再生が本発明による化合物N-シクロヘキシル-2-[1-アミノ-2-1H-インドール-3-イルエチル]オキサゾール-4-カルボン酸アミド3の投与によって成体動物であっても誘導されることができることを明白に示す。これは、感覚有毛細胞の再生によって内耳の難聴の原因の治療のための活性化合物としての本発明による化合物の驚くべき大きい潜在的な可能性を明示する。実施例E毒性細胞培養、器官培養、及び生体内研究において、本発明によるアミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミドの毒性効果の兆候は、0.3μM~200μMの検査された濃度範囲では見い出されなかった。"