"a水不溶性有機溶媒と分散溶媒を混合する段階;b高分子化合物、薬剤及び水不溶性有機溶媒を混合して分散相を作る段階;c前記b段階の分散相を前記a段階の水不溶性有機溶媒が混合された分散溶媒に混合してO/W型、O/O型又はW/O/W型乳剤を製造する段階;及びd前記c段階で製造した乳剤に塩基又は酸を添加して乳剤より水不溶性有機溶媒を除去する段階を含む高分子微小球の製造方法。a水不溶性有機溶媒と分散溶媒を混合する段階;b高分子化合物、薬剤及び水不溶性有機溶媒を混合して分散相を作る段階;c前記b段階の分散相を前記a段階の水不溶性有機溶媒が混合された分散溶媒に混合してO/W型、O/O型又はW/O/W型乳剤を製造する段階;d前記c段階で製造した乳剤に塩基又は酸を添加して乳剤より水不溶性有機溶媒を除去する段階;及びe前記d段階で製造した水不溶性有機溶媒が除去された高分子微小球を収得して加温された分散溶媒に再分散する段階を含む高分子微小球の製造方法。前記b段階の水不溶性有機溶媒は、前記a段階の水不溶性有機溶媒と同一のものであることを特徴とする第1項又は第2項記載の高分子微小球の製造方法。前記c段階におけるb段階の分散相とa段階の水不溶性有機溶媒が混合された分散溶媒の比が、1:3~100であることを特徴とする第1項又は第2項記載の高分子微小球の製造方法。前記c段階におけるb段階の分散相とa段階の水不溶性有機溶媒が混合された分散溶媒の比が、1:4~20であることを特徴とする第1項又は第2項記載の高分子微小球の製造方法。前記e段階の加温された分散溶媒の温度は、20°C~80°Cであることを特徴とする第2項記載の高分子微小球の製造方法。前記e段階の加温された分散溶媒の温度は、30°C~50°Cであることを特徴とする第2項記載の高分子微小球の製造方法。前記c段階及びd段階の乳剤の温度は、0°C~35°Cであることを特徴とする第1項又は第2項記載の高分子微小球の製造方法。前記高分子化合物は、ポリラクト酸、ポリラクチド、ポリラクチックコグリコール酸、ポリラクチドコグリコライド、ポリホスファジン、ポリイミノカボネート、ポリホスホエステル、ポリアンハイドライド、ポリオールソエステル、ラクト酸とカプロラクトンの共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、ラクト酸とアミノ酸の共重合体及びこれらの混合物からなる群より選ばれたことを特徴とする第1項又は第2項記載の高分子微小球の製造方法。前記高分子化合物は、ポリラクチドコグリコライドであることを特徴とする第1項又は第2項記載の高分子微小球の製造方法。前記薬剤は、プロゲストローン、ハロペリドール、チオテキセン、オランザピン、クロザピン、ブロムペリドール、ピモザイド、リスペリドーン、ジプラシドーン、ジアゼプマ、エチルロフラゼペート、アルプラゾラム、ネモナプライド、フルオキセチン、セルトラリン、ベノラファキシン、ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、セレギリン、ロピニロール、ペルゴライド、トリヘキシフェニジル、ブロモクリプチン、ベンズトロピン、コルヒチン、ノルダーゼパム、エチゾラム、ブロマーゼパム、クロチアゼパム、メキサゾルム、ブスピロン、ゴセレリンアセテート、ソマトトロピン、ルプロライドアセテート、オクトレオチド、セトロレリキス、サンドスタチンアセテート、ゴナドトロピン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ミゾリビン、シクロスポリン、タクロリムス、ナロキソン、クロラムブシル、トレチノイン、カルムシチン、アナグレライド、ドキソルビシン、アナストロゾール、イダルビシン、シスプラチン、ダクチノマイシン、ドセタキセール、パクリタキセール、ラルチタキセール、エピルビシン、レトロゾール、メフロクイン、プリマクイン、オキシブチニン、トルテロジン、アリルエストレノール、ロボスタチン、シンバスタチン、プロバスタチン、アトロバスタチン、アレンドロナート、サルカトニン、ラロキシフェン、オキサドローロン、コンジュゲドエストロゲン、エストラジオール、エストラジオールバレラート、エストラジオールベンゾエート、エチニルエストラジオール、エトノゲストレル、レボノルゲストレル、チボローン、ピロキシカム及びノルエチステロンからなる群より選ばれた一つ又は二つ以上であることを特徴とする第1項又は第2項記載の高分子微小球の製造方法。前記水不溶性有機溶媒は、ハロゲン酸、アンハイドライド、エステル、カルボキシエステル、ホスホエステル、硫酸エステル、硝酸エステル、硼酸エステル、アミド及びカルボキシルアミド、からなる群より選ばれたいずれか一つの構造を有する水不溶性有機溶媒であることを特徴とする第1項又は第2項記載の高分子微小球の製造方法。前記水不溶性有機溶媒は、メチルアセテート、エメチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルホルメート、エチルホルメート、イソプロピルホルメート、プロピルホルメート、ブチルホルメート、メチルジクロロアセテート、メチルクロロアセテート、エチルクロロアセテート、エチルジクロロアセテート、メチルフルオロアセテート、メチルジフルオロアセテート、エチルフルオロアセテート、エチルジフルオロアセテート、マレインアンハイドライドアセトアンハイドライド、プロピオンアンハイドライド、ホスホアンハイドライド、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド及びカルボキシルアミドからなる群より選ばれたことを特徴とする第1項又は第2項記載の高分子微小球の製造方法。前記分散溶媒が、ポリビニルアルコール水溶液、ポリソベート系の水溶液又はこれの共溶媒である水性分散溶媒か又はグリセリン脂肪酸エステル、レシチンのような乳化剤を含有するシリコンオイル、野菜油、トルエン及びキシレンからなる群より選ばれたことを特徴とする第1項又は第2項記載の高分子微小球の製造方法。前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化銅及び水酸化鉄からなる群より選ばれたことを特徴とする第1項又は第2項記載の高分子微小球の製造方法。前記酸は、塩酸、硝酸、硫酸、アセトと酸、硼酸及び炭酸からなる群より選ばれたことを特徴とする第1項又は第2項記載の高分子微小球の製造方法。第1項又は第2項の方法により製造された高分子微小球。第17項の高分子微小球を有効成分として含む薬剤伝達用組成物。そこで、本発明者等は水不溶性有機溶媒を酸や塩基を利用して除去する高分子微小球製造方法において、製造された高分子微小球の残留有機溶媒の量を減らす方法に関して研究する中で、分散相製造に使用される水不溶性有機溶媒を分散溶媒にあらかじめ追加する場合、製造された高分子微小球の残留有機溶媒の濃度が、さらに、減少することを見出して本発明を完成した。従って、本発明の目的は、水不溶性有機溶媒と分散溶媒を混合する段階;高分子化合物、薬剤及び水不溶性有機溶媒を混合して分散相を作る段階;前記分散相を前記水不溶性有機溶媒が混合された分散溶媒に混合してO/W型、O/O型又はW/O/W型乳剤を製造する段階;及び前記製造した乳剤に塩基又は酸を添加して乳剤より水不溶性有機溶媒を除去する段階を含む高分子微小球の製造方法を提供する。さらに、本発明の他の目的は水不溶性有機溶媒と分散溶媒を混合する段階;高分子化合物、薬剤及び水不溶性有機溶媒を混合して分散相を作る段階;前記分散相を前記水不溶性有機溶媒が混合された分散溶媒に混合して、O/W型、O/O型又はW/O/W型乳剤を製造する段階;前記製造した乳剤に塩基又は酸を添加して乳剤より水不溶性有機溶媒を除去する段階;及び製造した水不溶性有機溶媒が除去された高分子微小球を収得して、加温された分散溶媒に再分散する段階を含む高分子微小球の製造方法を提供する。本発明の他の目的は前記方法により製造された高分子微小球を提供することである。本発明の他の目的は前記方法により製造された高分子微小球を有効成分として含む薬剤伝達用組成物を提供することである。前記のような目的を達成するために、本発明は水不溶性有機溶媒と分散溶媒を混合する段階;高分子化合物、薬剤及び水不溶性有機溶媒を混合して分散相を作る段階;前記分散相を前記水不溶性有機溶媒が混合された分散溶媒に混合してO/W型、O/O型又はW/O/W型乳剤を製造する段階;及び前記乳剤に塩基又は酸を添加して乳剤より水不溶性有機溶媒を除去する段階を含む高分子微小球の製造方法を提供する。本発明の他の目的を達成するために、本発明は水不溶性有機溶媒と分散溶媒を混合する段階;高分子化合物、薬剤及び水不溶性有機溶媒を混合して分散相を作る段階;前記分散相を前記水不溶性有機溶媒が混合された分散溶媒に混合してO/W型、O/O型又はW/O/W型乳剤を製造する段階;前記乳剤に塩基又は酸を添加して乳剤より水不溶性有機溶媒を除去する段階;及び製造した水不溶性有機溶媒が除去された高分子微小球を収得して加温された分散溶媒に再分散する段階を含む高分子微小球の製造方法を提供する。本発明の他の目的を達成するために、本発明は前記方法により製造された高分子微小球を提供する。本発明の他の目的を達成するために、本発明は前記方法により製造された高分子微小球を有効成分として含む薬剤伝達用組成物を提供する。以下、本発明の内容をより詳細に説明する。本発明の高分子微小球製造方法はa水不溶性有機溶媒と分散溶媒を混合する段階;b高分子化合物、薬剤及び水不溶性有機溶媒を混合して分散相を作る段階;c前記b段階の分散相を前記a段階の水不溶性有機溶媒が混合された分散溶媒に混合してO/W型、O/O型又はW/O/W型乳剤を製造する段階;及びd前記c段階で製造した乳剤に塩基又は酸を添加して乳剤より水不溶性有機溶媒を除去する段階を含むことを特徴とする。本発明の高分子微小球の製造方法を段階別に分けて具体的に説明すれば下記の通りである。a段階では水不溶性有機溶媒と分散溶媒を混合する。本発明の水不溶性有機溶媒は当業界に公知の高分子微小球の製造のために使用される高分子化合物を溶解することができ、酸や塩基により加水分解され、加水分解産物が全て水によく溶ける成分であれば、制限なく使用することができる。一般的に、アミド、エステル、アンハイドライド及びハロゲン酸構造を有する化合物は酸/塩基により加水分解されるものとして知られている。アンハイドライド構造を有する化合物は加水分解反応を経て水溶性であるカルボキシ酸が生成され、エステル構造を有する化合物は水溶性であるカルボキシ酸とアルコールで加水分解される。ハロゲン酸構造を有する化合物は水溶性であるカルボキシ酸とハロゲン構造を有する化合物は水溶性であるカルボキシ酸とハロゲン酸で加水分解される。アミド構造を有する化合物の場合、カルボキシ酸とアミンで加水分解されるので、この際、生成されるアミンが水に溶解される産物の場合、前記アミドは本発明の水不溶性有機溶媒に含まれる。本発明における水不溶性有機溶媒は、ハロゲン酸構造を有する化合物、アンハイドライド構造を有する化合物、ホスホリックアンハイドライド化合物、エステル構造を有する化合物、カルボキシルエステル化合物、ホスホリックエステル化合物、硫酸エステル化合物、硝酸エステル化合物、硼酸エステル化合物、アミド構造を有する化合物及びカルボキシルアミド化合物でもあり、好ましくはメチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルホルメート、エチルホルメート、イソプロピルホルメート、プロピルホルメート、ブチルホルメート、メチルジクロロアセテート、メチルクロロアセテート、エチルクロロアセテート、エチルジクロロアセテート、メチルフルオロアセテート、メチルジフルオロアセテート、エチルフルオロアセテート、エチルジフルオロアセテート、マレイン酸アンハイドライド、アセトアンハイドライド、プロピオンアンハイドライド、ホスホリックアンハイドライド、アセテートアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド及びカルボキシルアミドでもあり得る。より好ましくはエチルアセテート、メチルアセテート、メチルホルメート、エチルホルメート、イソプロピルホルメート、プロピルホルメート、アセトアンハイドライド又はプロピオニックアンハイドライドでもあり得る。本発明に使用される分散溶媒は、乳化剤を含有する水性分散溶媒又は非水性分散溶媒を含み、O/W型及びW/O/W型乳剤を製造の際には水性分散溶媒が、O/O型乳剤製造の際には非水性分散溶媒が使用されることもある。水性分散溶媒には親水性乳化剤、例えば、ポリビニルアルコール及びポリソルベート系例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート85のような乳化剤を含有する水溶液又はこれの共用媒を使用することができる。非水性分散溶媒には親油性乳化剤、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、レシチンのような乳化剤を含有するシリコンオイル、野菜油、トルエン又はザイレンを使用することもできる。前記分散溶媒に含有されている乳化剤の濃度は005~15WVでもあり得る。前記分散溶媒に混合される有機溶媒の量は、高分子微小球製造に使用される高分子化合物の種類、封入された薬剤の種類及び分散溶媒の種類によって異なることもあるので、水性分散溶媒の水溶解度以下で添加することができる。少な過ぎる量を混合する場合、有機溶媒除去がし難くなり残留有機溶媒の濃度が増加される。b段階では高分子化合物、薬剤及び水性分散溶媒を混合して分散相を作る。本発明の分散相とは高分子化合物及び薬剤の水性分散溶媒に溶解混合されていることを意味する。b段階の水性分散溶媒の例は前記a段階で前述した通りである。c段階の水性分散溶媒は好ましくは前記a段階で使用されたのと同一の種類の有機溶媒でもあり、必要に応じて水性分散溶媒は1種以上の異なる有機溶媒が混合された共用媒を使用することにより、微小球に封入しようとする薬剤の溶解度を調節するか、又は乳剤滴の硬化速度を望み通りに制御することができる。本発明の製造方法に使用される高分子化合物は、当業界に公知の高分子化合物であれば、制限なく使用できるものの、好ましくはポリラクト酸、ポリラクチド、ポリラクチックコグリコール酸、ポリラクチドコグリコライド、ホリホスファゼン、ポリイミノカボーネート、ポリフォスホエステル、ポリアンハイドライド、ポリオルソエステル、ラクト酸とカプロラクトンの共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、ラクト酸とアミノ酸の共重合体及びこれらの混合物でもあり、より好ましくはポリラクチドコグリコライドでもある。さらに、好ましくは本発明の製造方法に使用される高分子化合物は、末端が酸又は塩基による加水分解が起こらないように処理された高分子化合物でもあり、例えば、末端がエステル化されたPLGA、エステル化されたPCL、ハロペリドール、チオテキセン、オランザピン、クロザピン、ブロムペリドール、ピモジド、リスペリドーン、ジプラシドーン、ジアゼプマ、エチルロフラーゼペート、アルプラゾーラム、ネモナプライド、フルオキセチン、セルトラリン、ベノラファキシン、ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、セレギリン、ロピニロール、ペルゴライド、トリヘキシフェニジル、ブロモクリプチン、ベンズトロピン、コルヒチン、ノルダーゼパム、エチゾーラム、ブロマゼパム、クロチアーゼパム、メキサゾールム、ブスピロン、ゴセレリンアセテート、ソマトトロピン、ルプローライドアセテート、オクトレオチド、セトロレリキス、サンドスタチンアセテート、ゴナドトロピン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ミゾリビン、シクロスポリン、タクロリムス、ナロキソン、クロラムブシル、トレチノイン、カルムシチン、アナグレライド、ドキソルビシン、アナストロゾール、イダルビシン、シスプラチン、ダクチノマイシン、ドセタキセール、パクリタキセール、ラルチタキセール、エピルビシン、レトロゾール、メフロクイン、プリマクイン、オキシブチニン、トルテロジン、アリルエストレノール、ロボスタチン、シンバスタチン、プロバスタチン、アトロバスタチン、アレンドロナート、サルカトニン、ラロキシフェン、オキサドローロン、コンジュゲートエストロゲン、エストラジオール、エストラジオールバレート、エストラジオールベンゾエート、エチニルエストラジオール、エトノゲストレル、レボノルゲストレル、チボローン、ピロキシカム及びノルエチステロンでもあって、蛋白質、核酸等のような高分子物質でもあり得る。前記高分子化合物は薬剤1重量部を基準に1~500重量部、好ましくは1~50重量部の量で使用することができる。c段階では前記b段階の分散相を前記a段階の水性分散溶媒が混合された分散溶媒に混合して、O/W型、O/O型又はW/O/W型乳剤を製造する。乳剤の製造は、O/W型乳剤の製造のためには、高分子化合物、薬剤及び水不溶性有機溶媒を混合して分散相を作り、これを水不溶性有機溶媒が添加された分散溶媒に混合して製造することができ、O/O型乳剤の製造のためには、高分子化合物、薬剤及び有機溶媒を混合して分散相を作り、これを先に使用した有機溶媒と混合されない有機溶媒を使用した分散溶媒に混合して製造することができ、W/O/W型乳剤を製造のためには薬剤が溶けている水溶液を高分子化合物が溶けている水不溶性有機溶媒に乳化させ、W/O型乳剤を製造した後、これをさらに、水不溶性有機溶媒が添加された分散溶媒に混合してW/O/W型乳剤を製造することができる。c段階で混合される分散相と、水不溶性有機溶媒が混合された分散溶媒の嵩は好ましくは1:3~100でもあり、最も好ましくは1:4~20でもあり得る。分散溶媒の比率が前記範囲より小さいとエマルジョン形成がよくなされず、前記範囲より大きいと廃溶液が過度に増加する問題がある。d段階では前記c段階で製造した乳剤に塩基又は酸を添加して乳剤から水不溶性有機溶媒を除去する。本発明で塩基又は酸溶液を添加して乳剤から水不溶性有機溶媒を除去する段階は、好ましくは、加水分解反応によりなされる。加水分解反応は、水が添加されて2種の物質に分解される反応で、エステル構造を有する化合物の場合には、カルボキシ酸とアルコールに加水分解され、アンハイドライド構造を有する化合物の場合には、カルボキシ酸で加水分解物され、アミド構造を有する化合物の場合には、カルボキシ酸とアミンで加水分解物され、ハロゲン酸構造を有する化合物の場合には、カルボキシ酸とハロゲン酸で加水分解物される反応を言う。これを通じて一つの層例えば、水層に少量で拡散されている又は溶けている前記水不溶性有機溶媒を水に完全に溶解される水溶性有機溶媒に変換させ、変換された分、水不溶性有機溶媒が水層に拡散されるようにする。このような過程が継続的に進行されて乳剤内に水不溶性有機溶媒が除去されて、乳剤滴を微小球に硬化させることにより、目的とする薬剤含有高分子微小球を製造することができる。前記において、乳剤内での水不溶性有機溶媒の除去は水不溶性有機溶媒を完全に又は実質的に検出されない水準に無くすばかりでなく、水不溶性有機溶媒を酸又は塩基投入前の初期水準に比べて減少させることを含む。この時、乳剤滴の早い硬化に起因して乳剤滴粒子間の相互作用が抑制されて、凝集せずに目的とする高分子微小球を得ることができる。この際、酸を前記反応を触媒して塩基は反応に消耗され、一旦添加されると、その量が水不溶性有機溶媒に比べて少ないか、又は多くても前記反応が起こるには大きく支障がない。ただ、多過ぎるモル数の酸又は塩基を添加すれば薬剤と高分子化合物の安定性に問題があり得て適切な量を考慮しなければならない。好ましくは塩基溶液は水不溶性有機溶媒のモル数と塩基溶液のモル数比が101~10になるように添加することができ、より好ましくは102~5さらに好ましくは103~3、最も好ましくは105~15になるように添加することができる。前記c段階及びd段階の乳剤の温度は高分子化合物、薬剤、水不溶性有機溶媒、塩基又は酸の種類によって異なることがあるものの、好ましくは0°C~35°Cでもあり得る。乳剤の温度が35°Cを超える場合、薬剤、高分子化合物、塩基又は酸の種類によって薬剤及び高分子化合物の分解が起こることがあり、0°C未満の場合には水性分散溶媒が凍るので、乳剤形成がよくなされ難いこともあり得る。塩基は好ましくは水酸化ナトリウムNsOH、水酸化リチゥム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化銅2及び水酸化鉄3でもあり、酸は好ましくは塩酸、硝酸硫酸、アセト酸、硼酸及び炭酸でもありうる。このように本発明の方法によれば既存の溶媒蒸発又は溶媒抽出工程を必要とせず、少量の水を使用して廃水発生を最小化しながら、早い時間内に簡便に薬剤含有高分子微小球を製造することができる。さらに、本発明の高分子微小球製造方法によれば高分子微小球内の残留有機溶媒濃度が低い高分子微小球を製造することができる。一方、本発明はa水不溶性有機溶媒と分散溶媒を混合する段階;b高分子化合物、薬剤及び水不溶性有機溶媒を混合して分散相を作る段階;c前記b段階の分散相を前記a段階の水不溶性有機溶媒が混合された分散溶媒に混合してO/W型、O/O型又はW/O/W型乳剤を製造する段階;d前記c段階で製造した乳剤に塩基又は酸を添加して乳剤から水不溶性有機溶媒を除去する段階;e前記d段階で製造した水不溶性有機溶媒が除去された高分子微小球を収得して加温された分散溶媒に再分散する段階を含む高分子微小球の製造方法を提供する。本発明の高分子微小球の製造方法を段階別に分けて具体的に説明すれば下記の通りである。a段階~d段階は叙述した通りである。e段階では前記d段階で製造した水不溶性有機溶媒が除去された高分子微小球を収得して加温された分散溶媒に再分散する。本発明の再分散過程に使用される分散溶媒は乳化剤を含有する水性分散溶媒又は非水性分散溶媒を含み、O/W型及びW/O/W型乳剤を製造の際には水性分散溶媒が、O/O型乳剤製造の際には、非水性再分散溶媒が使用できる。水性分散溶媒には親水性乳化剤、例えば、ポリビニルアルコール及びポリソルベート系例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート85のような乳化剤を含有する水溶液又はこれの共用媒を使用することができる。非水性分散溶媒には、親油性乳化剤、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、レシチンのような乳化剤を含有するシリコンオイル、野菜油、トルエン又はキシレンを使用することができる。前記分散溶媒に含有されている乳化剤の濃度は005~15でもあり得る。加温された分散溶媒の温度は薬剤、水不溶性有機溶媒及び高分子化合物の種類及び量によって異なり得るが、好ましくは20°C~80°Cでもあり、さらに、好ましくは30°C~50°Cでもあって、最も好ましくは30°C~40°Cでもあり得る。前記分散溶媒の温度が20°C未満に下がれば残留有機溶媒の量が増加することもあって、80°Cを超える場合、高分子微小球の変形が起こり得る。加温された分散溶媒に再分散された高分子微小球は微小球内の有機溶媒濃度がさらに減少する。このように本発明の方法によれば、既存の溶媒蒸発又は溶媒抽出工程を必要とせずに、少量の水を使用して廃水発生を最小化しながら、早い時間内に簡便に薬剤含有高分子微小球を製造することができ、製造された高分子微小球内の残留有機溶媒の濃度を減少させることができる。一方、本発明では前記本発明の方法により製造された高分子微小球を提供する。本発明の方法により製造された高分子微小球は残留有機溶媒濃度が低く、薬剤の体内放出速度を調節することができる。このような本発明の方法により製造された高分子微小球は01~1000μm、好ましくは10~100μmの平均粒径を有し、望みによって多様な重量の薬剤を含有することができる。さらに、本発明の高分子微小球を使用する場合、高分子微小球に含まれる薬剤を効果的に伝達できるので、本発明は本発明の製造方法により製造された高分子微小球を有効成分として含む薬剤伝達用組成物を提供する。本発明の薬剤伝達用組成物は含まれる薬剤によって対象疾患が異なることもあって、これは当業者が容易に理解することができる。本発明の一実施例では、分散溶媒に混合された水不溶性有機溶媒の濃度を異にして、高分子微小球を製造した後、これに伴う残留溶媒の濃度を測定した。その結果、薬剤が含まれるか、否かに関わり無く分散溶媒に有機溶媒が予め添加される場合、残留有機溶媒の濃度が最高25水準まで下がることを確認した実施例1参照。本発明の他の一実施例では再分散段階の分散溶媒温度に伴う残留溶媒濃度を比較した。微小球製造過程で塩基又は酸溶液を添加して反応を終結させる時点までを1段階;反応終結後濾過を通じて分離した高分子微小球をPVA溶液に再分散させて、撹拌を終結する時点までを2段階に定義して、オランザピン60mgを含有した高分子微小球を製造の際、1,2段階全て33°Cに加温、維持して製造した高分子微小球と1段階又は2段階だけを33°Cに加温、維持して製造した高分子微小球を対象に残留溶媒を測定した。その結果、1段階加温の可否とは関係無く、2段階を加温した二つの群の高分子微小球が2段階を加温しない高分子微小球に比べて残留溶媒の濃度がはるかに低いことを確認した実施例2-1参照。このような結果は、PLGAの種類を異にして繰り返し実験した場合にも同一であった実施例2-2参照。本発明の他の一実施例では使用される高分子の容量及び薬剤の量を増加させ、高分子微小球を製造して、残留溶媒の量を測定した。その結果、再分散段階2段階を加温する場合、残留溶媒の量を低く維持できることを確認した実施例2-3参照。本発明の他の一実施例では分散溶媒に混合された水不溶性有機溶媒濃度に伴う残留溶媒濃度と比較した。高分子化合物をエチルホルメートに溶解させて分散相を作り、012又は4mlのエチルホルメートが予め添加された20mlの05PVA水溶液にそれぞれ乳化させ、乳剤を作り塩基を添加して水不溶性有機溶媒を除去する方法で高分子微小球を製造した後、残留溶媒の量を測定して高分子微小球を撮影した。その結果、分散溶媒に予め添加された有機溶媒の濃度が増加するほど、高分子微小球に残留する溶媒の濃度が低くなることを確認した。さらに、分散溶媒に有機溶媒が予め添加されても球形の高分子微小球が安定的に製造されることを確認した実施例3参照。本発明の他の一実施例では本発明の分散溶媒に水不溶性有機溶媒を予め混合する段階を経ずに、分散相と分散溶媒の比率を異にして高分子微小球を製造し、これに伴う残留溶媒の濃度変化を測定した。分散相と分散溶媒の比率を110、16又は14に調節してそれぞれ高分子微小球を製造して残留溶媒の量を測定した。その結果、分散相と分散溶媒の比率が14又は16の場合には、110の場合に比べて使用溶媒EA又はEFの残留量が減るものの、エタノールの残留量が増加することを確認した。従って、分散相と分散溶媒の比率調節を通じて高分子微小球の残留溶媒の濃度調節が可能なことを確認した。さらに、分散相と分散溶媒の比率調節が分散相の量及び分散溶媒の量の内、いずれを調節したかによる差はないことを確認した実施例4参照。本発明の他の一実施例では、分散相と分散溶媒の比率及び分散溶媒に予め混合される有機溶媒の量を異にして、再分散段階の温度を40°Cに維持して高分子微小球を製造してこれによる特性変化を測定した。分散相を250mgの高分子化合物が溶けている4mlのエチルホルメートで固定して、分散溶媒の量を20ml、30ml及び40mlにし、分散溶媒対比分散溶媒に予め添加される有機溶媒の量を0から10まで増加させ、それぞれ高分子微小球を製造した。残留溶媒の量を測定した結果、分散溶媒にエチルアセテートを全く添加しない場合に比べて、添加する場合残留溶媒の濃度が減少することを確認し、特に、分散相と分散溶媒の比率が110であり分散溶媒PVA量が40ml分散溶媒に有機溶媒が予め添加されない場合、残留溶媒の量が大きく増加することを確認した実施例5-1参照。製造された高分子微小球の収得率を測定した結果、高分子微小球収得には問題がないことを確認した実施例5-2参照。高分子微小球製造に使用された高分子化合物の製造前後の分子量変化を測定した結果、製造前後に高分子化合物の分子量には有意的な変化がないことを確認した実施例5-3参照。本発明の他の一実施例では薬剤含有高分子微小球製造前後に高分子化合物の分子量変化を測定した。高分子化合物の種類、薬剤の種類、含量及び1段階、2段階温度を異にして高分子微小球を製造した後、その製造前後に高分子化合物の分子量を測定した。その結果、高分子微小球の高分子化合物の分子量がよく保存されることを確認した。これで本発明の製造方法は薬剤の種類、反応温度等の条件に関係なく高分子化合物の分子量がよく保存されることを確認した実施例6参照。本発明の他の一実施例では本発明の方法によりオランザピン含有高分子微小球を製造した。製造されたオランザピン含有高分子微小球の残留溶媒の量、オランザピンの封入率及び高分子微小球収得率を測定した結果、残留溶媒の濃度は低く維持され、封入率及び収得率は70以上に良好であることを確認した実施例7-2参照。本発明の他の一実施例では、実施例1~7で使用したものとは別の水不溶性有機溶媒を使用して高分子微小球を製造した。エチルアセテートを水不溶性有機溶媒にして高分子微小球を製造し、残留溶媒の量、オランザピン封入率及び高分子微小球収得率を測定した結果、残留溶媒の量は低く維持され、封入率は大部分85以上、収得率は大部分70以上に良好であることを確認した実施例8-2参照。本発明の他の一実施例ではオランザピン含有高分子微小球を製造して、分散性と注射性を試験したあと、ラットに注射し、血中オランザピンの濃度を測定する方法で薬剤動力学的試験を行った。その結果、本発明のオランザピン含有高分子微小球を含む組成物は、分散性及び注射性が良好で注射剤として使用が可能であることを確認し、ラットに注射の際、血中のオランザピンが80まで持続的に放出されることを確認した実施例9参照。本発明の一実施例では、オランザピンでないアナストローゾルが含有された高分子微小球を製造した。製造された高分子微小球の収得率及び封入率は殆ど80以上で、PLGA種類に関係なく適切であり、平均粒子の大きさは30~60μm水準で適切であることを確認した。残留溶媒の濃度も極めて低い数値で、試料の種類に関係なく適合していることを確認した。さらに、電子顕微鏡撮影結果、PLGAの種類に関係なく全般的に滑らかな球形で製造され、特に、薬剤含量を40に高めた場合でも、表面に薬剤の結晶が観察されなかったのでよく封入されたことを確認した実施例10-2参照。製造された高分子微小球のゲル透過分析を通じて分子量変化を測定した結果、大部分の場合、分子量の変化がないことを確認した。製造された高分子微小球内の柔軟物質を分析するために前記製造されたアナストローゾル含有高分子微小球を対象に、超高性能液体クロマトグラフィー分析を実施した。その結果、本発明の高分子微小球の平均柔軟物質は017でかなり低いことを確認した。さらに、過酷条件で2か月まで安定性試験を行った結果、柔軟物質含量は023未満であり、薬剤含量変化は10未満に示され、本発明の製造方法により製造された高分子微小球の安定性が優れていることを確認した実施例10-3参照。本発明の他の一実施例では前記製造された高分子微小球の持続性試験を透析用膜に本発明の高分子微小球を入れてバッファーを一定時間毎に代える方法で測定した。その結果、全ての剤形の高分子微小球より残留薬剤が殆どなく、放出されることを確認した。さらに、使用される高分子化合物の種類により、ラクチドの比率が高くなる程薬剤が徐々に放出されることを確認し、薬剤含量が高くなるほど放出速度が早くなることを確認した。これで高分子微小球製造に使用される高分子化合物の種類及び封入される薬剤の量を調節して、放出速度調節が可能であることを確認した実施例10-4参照。本発明の他の一実施例では前記製造された高分子微小球の持続性試験を動物試験を通じて測定した。前記製造されたアナストローゾル含有高分子微小球をラットの筋肉に20mgkg注射した後血中アナストローゾルの濃度を測定した。その結果、本発明の方法により製造された高分子微小球を投与する場合、製造された高分子微小球の種類により最高120日まで薬剤を持続的に放出することを確認した実施例10-5参照。以上説明した通り、本発明は水不溶性有機溶媒と分散溶媒を混合する段階及び水不溶性有機溶媒を塩基又は酸を利用して乳剤より除去する段階を含む新たな高分子微小球の製造方法、前記製造方法により製造された高分子微小球及び前記高分子微小球を含む薬剤伝達用組成物を提供する。本発明の製造方法を既存の溶媒蒸発又は溶媒抽出工程を必要とせずに、少量の水を使用して廃水発生を最小化しながら早い時間内に簡便に目的とする薬剤含有高分子微小球を製造することができ、製造された高分子微小球内の残留溶媒の濃度を低く維持することができて、持続放出型医薬品製造に効果的である。以下、本発明を実施例により詳細に説明する。ただし、下記実施例は本発明を例示するのみ、本発明の内容が下記実施例に限定されるものではない。分散溶媒に混合された水不溶性有機溶媒濃度に伴う残留溶媒濃度比較実験既存の方法による高分子微小球製造の際、残留溶媒測定752525EPLGA高分子025gをエチルホルメート4mlに溶かした後、05ポリビニルアルコール40mlに乳化させて乳剤を作った。以後28NH3溶液34mlを乳剤に添加して30分間反応させ、蒸留水を添加して濾過した。微小球を分離してさらに、01PVA80mlに再分散して撹拌した。本実験のために使用した752525EPLGA高分子の情報は下記の通りである。微小球残留溶媒分析は下記の通りのガスクロマトグラフィーGC方法を使用した。GC機器はshimadzu日本国のGC2010を使用し、コラムの場合、phenomenex社米国のZB624を使用した。SPLの温度は200°Cを維持し、サンプルのsplitratioは15であった。Carriergasは高純度窒素ガスを使用した。圧力は543kPa流速13mlminで2分間維持してー50°Cのrateで40kPaで3分間を維持した。その後rate80で100kPaまで圧力を上げて2分間維持した、Columnの温度は80°Cで51分を維持して、分当たり200°Cの速度で180°Cまで上げて2分間維持した。検出器に火炎イオン化検出器ameionizationdetectorを使用し、温度は220°Cであった。高分子微小球のサンプル50mg程度を採り、重さを正確に計り2mlテトラヒドロフランに完全に溶かした。これをペンタノールを利用して4倍に希釈して沈澱された高分子をフイルターで漉してGCに注入した。その結果、図1に示した通り残留溶媒が15以上でて来ることを確認した。分散溶媒に混合された水不溶性有機溶媒濃度に伴う残留溶媒濃度分散溶媒に水不溶性有機溶媒を予め混合するか否かによって高分子微小球に残っている残留溶媒濃度を測定した。下記表2のような高分子微小球製造条件により高分子微小球を製造した。先ず、752525Eポリラクチドーコーグリコライド高分子035g及び表1に伴うオランザピンをエチルホルメート4mlに溶かして、表1に伴う有機溶媒が予め添加された05ポリビニルアルコール20mlに乳化させて乳剤を作った。10NNaOHを乳剤に添加して30分間反応させ蒸留水を添加して濾過した。微小球を分離してさらに、01PVA80ml再分散して撹拌した。その結果、前記表2に示した通り、分散溶媒に有機溶媒を添加する場合、有機溶媒の濃度が低くなることを確認した。再分散段階濃度分散溶媒濃度による残留溶媒濃度比較実験高分子微小球製造の際、水不溶性有機溶媒除去のための酸又は塩基の反応を通じて水相の温度変化をもたらし、これは残留溶媒の量に影響を及ぼすものと予想した。従って、高分子微小球製造過程を分けて、塩基又は酸溶液を添加して反応を終結させる時点までを1段階、反応終結後濾過を通じて分離された微小球をPVA溶液に再分散させて、撹拌を終結する時点までを2段階に定義した。この内、いずれの段階での温度が残留溶媒を減少させることに重要な役割をするかを調べた。752525EPLGAを利用した高分子微小球製造の際、再分散段階の分散溶媒温度による残留溶媒濃度比較実験高分子微小球製造過程は下記の通りである。60mgオランザピンと250mgの752525EPLGAを4mlのエチルホルメートに溶かした。この分散相を1mlのエチルホルメートを予め溶かした20mlの05PVA水溶液に乳化させて乳剤を作った。以降、10NNaOH62mlを添加して30分間反応を誘導して高分子微小球を製造した。高分子微小球を分離して01PVA80mlに再分散して撹拌した後、高分子微小球を分離して真空乾燥した。前記の過程で1段階と2段階を下記表3の温度条件下でそれぞれ行い、実施例1での通りの方法で残留溶媒を測定した。その結果、表3に示した通り、2段階を加熱しない場合、高分子微小球内のエタノールの残留量は05を上回るものの、2段階で水相温度を33°Cに維持する場合、エタノールの量が05以下に減少することを確認した。さらに、1段階の温度を33°Cに維持した場合と、そうでない場合は、2段階の水相温度を33°Cに維持する限り、残留溶媒の濃度には大きな差がないことを確認した。これで2段階の水相温度調節が残留溶媒除去に重要な役割をすることを確認した。653545APLGAを利用した高分子微小球製造の際、再分散段階の分散溶媒温度による残留溶媒濃度比較実験一般的に、PLGA分子量が大きくなるほど高分子微小球に残留する有機溶媒の量が増加される。従って、本発明の方法が分子量が大きい653545EPLGAを使用しても残留有機溶媒問題を克服できるかを試験した。使用したPLGA高分子情報は表4の通りである。高分子微小球製造過程は実施例2-1と同一であって、使用された高分子だけが752525EPLGAで653545APLGAをに変更された。前記過程で1段階と2段階を下記表5の温度条件下でそれぞれ行い、実施例1での通りの方法で残留溶媒を測定した。さらに、製造された高分子微小球の状態を電子顕微鏡撮影を通じて確認した。その結果、表5に示した通り、653545Aを使用した場合でも、2段階の水相温度を33°Cで維持する場合、エチルホルメート及びエタノールの残留量が著しく減少することを確認した。さらに、電子顕微鏡で高分子微小球を撮影した結果、60mgのオランザピンが高分子微小球内によく封入されている高分子微小球が製造されることを確認した図2参照。高分子使用量増加の際再分散段階の分散溶媒温度による残留溶媒濃度比較実験分散相のPLGA濃度を増加させる場合でも、高分子微小球内の残留溶媒濃度を分散溶媒温度変化により減少できるかを調べた。60mg又は80mgのオランザピン400mgの653545APLGAをを4mlのエチルホルメートに溶かして分散相を作った。以降、実施例2-1と同一の方法で高分子微小球を製造して実施例1での通りの方法で残留溶媒濃度を測定した。前記過程で2段階温度は表6に記載の通りである。その結果、表6に示した通り、PLGA量を400mgに増加させた場合にも2段階温度を40°C以上に維持する場合、残留溶媒の濃度を低く維持できることを確認した。さらに、前記表6の排取の高分子微小球の状態を電子顕微鏡撮影を通じて確認した。その結果、投与されたオランザピンが封入された高分子微小球が製造されることを確認した図3参照。分散溶媒に混合された水不溶性有機溶媒濃度による残留溶媒濃度比較実験1前記実施例1で分散溶媒に有機溶媒を予め添加する場合、残留有機溶媒の濃度が低くなることを確認した。ここに、再分散段階の分散溶媒温度を高く維持しながら分散溶媒に混合された水不溶性有機溶媒の量を異にして、これに伴う残留溶媒の量を測定して比較した。500mgの45APLGAを4mlのエチルホルメートに溶かして分散相を作り、この分散相を012又は4mlのエチルホルメートが予め添加された20mlの05PVA水溶液にそれぞれ乳化させて乳剤を作った。以降、10NNaOH62mlを添加して30分間反応を誘導して高分子微小球を製造した。高分子微小球を分離して40°Cの01PVA80mlに再分散して撹拌後、高分子微小球を分離して真空乾燥した。高分子微小球の製造後、実施例1と同一の方法で残留溶媒を測定して、実施例2と同一の方法で製造された高分子微小球を撮影した。その結果、図4に示した通り、分散溶媒に予め添加された有機溶媒の濃度が増加するにつれて、高分子微小球に残留する溶媒の濃度が低くなることを確認した。さらに、図5に示した通り、分散溶媒に有機溶媒が予め添加されても球形の高分子微小球が安定的に製造され、分散溶媒に予め添加された有機溶媒の濃度が増加するほど、製造される高分子微小球の大きさも小さくなることを確認した。分散相と分散溶媒の比率に伴う残留溶媒濃度比較実験分散相と分散溶媒の比率を異にして高分子微小球製造分散相と分散溶媒の比率を変化させることによる、残留溶媒の量の変化を調べるために、表7の通り分散相Oと分散溶媒Wの比率を110、16又は14に調節してそれぞれ高分子微小球を製造した.分散相と分散溶媒の比率調節は分散相の量又は分散溶媒量をそれぞれ調節した。さらに、分散相を構成する有機溶媒の種類もエチルアセテートとエチルホルメートをそれぞれ使用して試験し、溶媒分解試薬もNaOHとアンモニアをそれぞれ使用して試験した。高分子化合物ブランド1gとオランザピン0333gを入れて、エチルアセテート、又はエチルホルメートを該等量入れた後、徐々に溶解させ、05PVAを該等量入れて常温で撹拌した。当量の10MのNaOH又はアンモニア溶液を入れて30分間撹拌して高分子微小球を製造した。製造された高分子微小球は濾過して収得し、これを01PVAに再分散して撹拌後蒸留水で洗浄凍結乾燥させた。製造された高分子微小球の収率及び残留溶媒測定前記実施例4-1で製造された高分子微小球の残留溶媒を実施例1と同一の方法で測定した。高分子微小球の収率は予め重さを測定した皿に回収した高分子微小球を載せて真空乾燥後重さを測定して回収した高分子微小球の重さを求めて下記式により求める。収率=回収した高分子微小球の重さ/製造時使用した高分子と薬剤の重さの合計×100その結果、表8に示した通り、分散相と分散溶媒の比率が14又は16の場合には110の場合に比べて使用溶媒の残留量が減少するが、エタノールの残留量が増加することを確認した。分散相と分散溶媒の比率調節が分散相の量及び分散溶媒の量の内、いずれを調節したかによる差はないことを確認した。分散相と分散溶媒の比率、予め添加された有機溶媒濃度及び再分散段階の温度変化に伴う高分子微小球変化高分子微小球製造及び残留溶媒測定前記実施例1~実施例4で分散溶媒に混合された水不溶性有機溶媒濃度変化、再分散段階第2段階の分散溶媒温度変化及び分散相と分散溶媒の比率変化に伴う残留溶媒の濃度を測定した。このような要素等を全て反映して高分子微小球を製造し、残留溶媒の濃度を測定した。分散相は250mgの45APLGAを4mlのエチルホルメートに溶かした溶液を使用した。分散溶媒は203040mlの05PVAを使用し、分散溶媒に予め添加された水不溶性有機溶媒エチルホルメートは分散溶媒量によって0mlから4mlまで添加した。溶媒分解は10NNaOHを利用し、これは添加された総エチルホルメートの量を考慮して11当量になるように計算して添加した。高分子微小球製造の際塩基又は酸溶液を添加して反応を終結させる段階1段階までは室温で進行し、反応終結後濾過して分離した高分子微小球をPVA溶液に再分散させて撹拌を終結する段階2段階までは40°Cを維持した。製造された高分子微小球の残留溶媒分析は実施例1と同じ方法で測定した。同一の製造工程及び残留溶媒分析を2回繰返してその数値を全て表示した。その結果、表9に示した通り、分散溶媒にエチルホルメートを全く添加しない場合に比べて添加した場合、残留溶媒の濃度が減少することを確認し、特に、分散相と分散溶媒の比率が110であり分散溶媒にPVA量が40ml分散溶媒にFEが予め添加されない場合、残留溶媒の量が増加することを確認した。高分子微小球の収得率測定前記実施例5-1で製造した高分子微小球の収得率を測定した。測定は実施例4-2と同じ方法で行った。その結果、表10に示した通り、全ての条件において高分子微小球の収得率には問題がないことを確認した。高分子微小球製造前、後45APLGAの分子量変化測定前記実施例5-1で実施した高分子微小球製造過程で、PLGAの分子量変化の可否を測定するために、高分子微小球製造の前後に45APLGAの分子量をゲル透過分析を通じて測定した。GPCの場合、Agilent1100を使用した。分析サンプルは高分子微小球8mgをテトラヒドロフラン2mlに溶かして濾過して使用した。GPC注入量は5μlであった。標準品を利用して図6と同じ標準検量曲線を求めた。これを基に製造された45APLGAと製造された高分子微小球の45APLGAの分子量を求めた。その結果、表11に示した通り、本発明の方法により製造された高分子微小球の45APLGAの分子量は55421~58409で製造前、45A分子量である57542と比較して有意的な変化はなかったことを確認した。これで本発明の高分子微小球製造方法は45APLGA高分子を分解しないことを確認した。薬剤含有高分子微小球の高分子化合物の分子量変化測定実施例5-3で薬剤が含有されない場合、高分子微小球の分子量変化がないことを確認した。薬剤が含有された高分子微小球を多様な条件で製造して高分子化合物の分子量を測定した。前記表12により分散相を作った後、05PVAに入れて乳化させ乳剤を作った。以降、10NNaOH溶液を添加して3o分間反応を誘発して蒸留水を添加した後、高分子微小球を濾過して分離した。分離された高分子微小球を01PVA溶液に再分散させて真空乾燥した。高分子微小球製造の際、塩基又は酸溶液を添加して反応を終結させる段階を1段階に、反応終結後濾過を通じて分離した高分子微小球をPVA溶液に再分散させて撹拌を終結する段階を2段階にして各段階の温度を前記表12により維持した。前記製造された高分子微小球の高分子化合物の分子量を実施例5-3で測定したのと同一の方法で測定した。その結果、表13に示した通り、全ての高分子微小球の高分子化合物の分子量がよく保存されることを確認した。これで本発明の製造方法は薬剤の種類、反応温度等の条件に関係なく高分子化合物の分子量がよく保存されることを確認した。オランザピン含有高分子微小球製造オランザピン含有高分子微小球製造本発明の高分子微小球製造方法により、表14による条件でオランザピン含有高分子微小球を製造した。60mgのオランザピンと250mgの653545APLGAを4mlのエチルホルメートに溶かした後、この分散相を表14によるエチルホルメートが予め添加された分散溶媒に入れ、乳化させて乳剤を作った。以降、10NNaOH溶液を添加して30分間反応を誘発し、蒸留水を添加して高分子微小球を濾過分離した。分離された高分子微小球を01PVA溶液に再分散させて真空乾燥した。高分子微小球製造の際塩基又は酸溶液を添加して反応を終結させる段階1段階までは室温で進行し、反応終結後濾過を通じて分離した高分子微小球をPVA溶液に再分散させ、撹拌を終結する段階2段階までは40°Cを維持した。残留溶媒の量、オランザピン封入率及び高分子微小球収得率測定実施例7-1で製造された高分子微小球の残留溶媒の量を実施例1と同一の方法で測定した。製造された高分子微小球の収得率は、乾燥容器に製造した高分子微小球を入れて凍結乾燥して重さを測定して下記の式により計算した。収得率=高分子微小球の重さ/製造時に使用した高分子と薬剤の重さの合計×100オランザピン封入率は、製造された高分子微小球の封入量と封入率は下記の通り測定した。乾燥された高分子微小球10mgをアセトニトリル:水=5050溶液に溶かして適当な倍数で希釈した。この溶液を濾過した後、UPLCで分析して封入量及び封入率を計算した。UPLC分析器はWaters社ドイツのACQUITYを使用し、コラムはHSSC18であり、製造条件は表17に示してある条件で製造した。60mgのオランザピンと250mgの45APLGAを、4mlのエチルアセテートに溶かしてこの分散相を表17による、製造されたエチルアセテートが予め添加された分散溶媒に入れて乳化させて乳剤を作った。以降、10NNaOH溶液を添加して30分間反応を誘発して蒸留水を加え、高分子微小球を濾過して分離した。分離された高分子微小球を01PVA溶液に再分散させて真空乾燥した。高分子微小球製造の際塩基又は酸溶液を添加して反応を終結させる段階1段階までは4°Cで進行し、反応終結後濾過を通じて分離した高分子微小球をPVA溶液に再分散させて撹拌を終結する段階2段階までは40°Cに維持した。残留溶媒量、オランザピン封入率及び高分子微小球収得率測定実施例8-1で製造された高分子微小球の残留溶媒量を実施例1と同一の方法で測定した。その結果、残留溶媒の量は表18に示した通り、低く維持され封入率、収得率は表19に示した通り、封入率は大部分85以上、収得率は大部分70以上に良好であることを確認した。オランザピン含有高分子微小球薬剤動力学的試験オランザピン含有高分子微小球製造表20の組成により多様なPLGAを利用してオランザピン含有高分子微小球を製造した。PLGA及びオランザピンを有機溶媒エチルホルメートに溶かして分散相を製造した。分散相と分散溶媒の比は15になるようにし、分散溶媒は05PVAにエチルホルメートを101の比率で混合して使用した。4°Cに冷却された分散溶媒に分散相を入れて乳化させ乳剤を製造し、10NNaOHを表20により投与、30分間反応を誘導して高分子微小球を製造した。生成された高分子微小球を蒸留水で洗滌して40°Cの01PVA溶液に再分散して撹拌後に、高分子微小球を分離して真空乾燥した。製造された高分子微小球の状態を電子顕微鏡撮影を通じて確認した。電子顕微鏡観察結果、オランザピンが高分子微小球内によく封入されていて、全ての高分子微小球が球形に良く製造されたされたことを確認した図7参照。注射性及び分散相試験実施例9-1で製造されたオランザピン含有高分子微小球をカルボキシメチルセルロース及びツイーン20が含有された生理食塩水に30濃度に懸濁し、19G針の注射器を使用して1mlを注射器に吸い入れ、さらに押出して注射が可能の可否を調べた。その結果、表21に示した通り、本発明のオランザピン含有高分子微小球は注射性及び分散性が良好であることを確認した。オランザピン含有高分子微小球の持続性評価実施例9-1で製造されたオランザピン含有高分子微小球を賦形剤溶液カルボキシメチルセルロース及びツイーン20が含まれた生理食塩水に懸濁して9週令の雌SDラットに40mgkgで筋肉注射して投与した。以降、定められた時間毎に血液を採取して血中オランザピンの濃度を測定した。その結果、図8に示した通り、本発明のオランザピン含有高分子微小球は最高80日までオランザピンを放出することを確認した。アナストローゾル含有高分子微小球製造本発明の高分子微小球製造方法により、前記実施例で使用されたものと高分子の種類、薬剤及び封入量を異にして使用して高分子微小球を製造した。アナストローゾル含有高分子微小球製造表22によるフォームレーションで多様な条件のアナストローゾル含有高分子微小球を製造した。アナストローゾルとPLGA1000mgを19mlのエチルホルメートに入れ完全に溶かして分散相を作り、8mlのエチルホルメートが添加され4°Cに冷却した05PVA分散溶媒に入れ、撹拌して乳剤を製造した。10NNaOH34mlを添加して30分間撹拌した。生成された高分子微小球を蒸留水で洗滌後33°Cの01PVAに再分散して撹拌後濾過凍結乾燥して高分子微小球を製造した。製造されたアナストローゾル含有高分子微小球の基本特性評価製造された高分子微小球の収率は乾燥容器に製造した高分子微小球を載せ、凍結乾燥して重さを測定した後、下記式により計算した。収率=高分子微小球の重さ/製造時に使用された高分子と薬剤の重さの合計×100製造された高分子微小球の封入量と封入率は下記の通り測定した。製造された高分子微小球100mgをアセトニトリル:水=5050溶液に溶かして適当な倍数で希釈した。この溶液を濾過してUPLCで分析し封入量及び封入率を計算した。UPLC分析器はWaters社ドイツのACQUTTYを使用し、コラムはHSSC18WatersACQUTTYUPLC、ドイツを使用した。移動相の条件はアンモニウムアセテートバッファーとアセトニトリルが5050で混合されたものを使用し、希釈液はアセトニトリルと水が5050に混合したものを使用した。封入量=検出された薬剤の重さ/マイクロスフェアーの重さ×100封入率=封入量/理論的封入量×100理論的封入量=製造時使用した薬剤の重さ/製造時使用した高分子と薬剤の重さ×100粒度分析はMalvernmastersizerを使用して測定した。残留溶媒の量は実施例1と同一の方法で測定し、高分子微小球の形状は実施例2-2と同じ方法で撮影した。その結果、表23に示した通り、収得率及び封入率は殆ど80以上でPLGA種類に関係なく適切であり、平均粒子の大きさは30~60μm水準で適切であることを確認した。水分含量は05水準であり、残留溶媒は極めて低い数値で試料種類に関係なく適合していることを確認した。さらに、電子顕微鏡撮影結果、図9に示した通り、高分子微小球が使用されたPLGAの種類に関係なく全般的に滑らかな球形に製造され、特に、薬剤含量は40と高い場合でも表面に薬剤の結晶が観察されず良く封入されたことを確認した。製造されたアナストローゾル含有高分子微小球の安定性評価製造された高分子微小球内の柔軟物質分析は製造番号8番を対象になされた。高分子微小球に封入された封入量を基準にAPIアナストローゾルが250μgmlになるように高分子微小球を秤量してacetpnitrileDW=5050溶液に希釈してUPLCで分析した。GPC分析のため、製造された高分子微小球30mgを3mlに溶かしてPLgel5μmMixedD2eaコラムを利用して40°C条件で07mlminにしてRIdetectorでGPC分析した。invivo安定性シミュレーション試験のため、底に水を入れて湿度100に作り、デシケータに高分子微小球製造番号8番をチューブに入れて、40°C安定性試験器に入れた。一定間隔4週、2か月でn=3でサンプルを採りアセトニトリルで溶かしてメタノールで希釈して薬剤含量と柔軟物質の変化を分析した。その結果、表24に示した通り、本発明の高分子微小球は平均017の柔軟物質を有することを確認した。一般的に、薬剤原料に対する柔軟物質基準が総柔軟物質1以下、個別柔軟物質01以下に管理するのと比較するに、本発明の高分子微小球製造過程は安定性が確保されたことを確認した。さらに、GPC分析を通じて、製造前後のPLGAの分子量を測定した結果、表25に示した通り、大部分分子量の変化がないことを確認した。invivo安定性シミュレーション結果、表26に示した通り、全体期間内期間別平均総柔軟物質含量は023以下に示され、薬剤含量はその変化が10未満に示されて本発明の製造方法は安定性が優れたことを確認した。製造されたアナストローゾル含有高分子微小球の持続性評価試験管内放出試験本発明の方法により製造された高分子微小球の薬剤放出の持続性を確認するために、試験管内薬剤放出実験を行った。透析用膜に高分子微小球を入れて透析用膜をPBSで満して、予め温度平衡を合わせたPBSに入れ、37°C恒温機で持続的に掻き回しながら予め定めた時間間隔毎に放出された薬剤の量を測定した。薬剤放出が終了すれば残りの高分子微小球を真空乾燥して残りの薬剤の量を測定した。その結果、図10に示した通り、全ての剤形の高分子微小球で残留薬剤が殆どなく放出されることを確認した。さらに、使用される高分子化合物の種類により、lactideの比率が高くなるほど薬剤が徐々に放出されることを確認し、薬剤含量が高くなるほど放出速度が早くなることを確認した。これにより、高分子微小球製造に使用される高分子化合物の種類及び封入される薬剤の量を調節して放出速度調節が可能であることを確認した。製造されたアナストローゾル含有高分子微小球の持続性評価2-動物実験分散性及び注射性判断のため、製造された高分子微小球に、カルボキシメチルセルロース及びツイーン20が含まれた生理食塩水を添加して懸濁液を作った。この懸濁液を19G又は20Gの針を利用して1ml注射器に吸込んだりさらに、押出して注射が可能か否かを調べた。高分子微小球/懸濁液の10濃度で結果を判別した。ラットに注射で投与する場合には、各製剤を賦形剤溶液が含まれた生理食塩水に懸濁して投与した。雌9週令のSDラットを使用して筋肉に20mgkgで注射した。以降、定められた時間毎に血液を採取して血中アナストローゾル濃度を測定した。その結果、図11に示した通り、本発明の方法により製造された高分子微小球は最高120日まで薬剤を放出することを確認した。"