"化学式Iのリバスティグマインの製造方法であって、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、アルコキシドからなる群から選択される塩基の存在下かつ高温で、不活性有機溶媒中で化学式V-aのS-3-1-ジメチルアミノエチルフェノールとエチルメチル塩化カルバモイルとを反応させる工程と、化学式Iの化合物を分離する工程と、を含む方法。前記有機溶媒は、脂肪族炭化水素、エステル、塩素化炭化水素、ニトリルからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。前記有機溶媒は、ニトリルである、請求項2に記載の方法。前記ニトリルは、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。前記ニトリルは、アセトニトリルである、請求項4に記載の方法。前記アセトニトリルの体積は、前記化合物V-aの1グラム当たり10~15mlである、請求項5に記載の方法。前記塩基は、アルカリ金属の炭酸塩である、請求項1に記載の方法。前記塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムからなる群から選択される、請求項7に記載の方法。前記塩基は、炭酸カリウムである、請求項8に記載の方法。前記炭酸カリウムの量は、前記化合物V-aの1モル当たり1.0~4.0モルである、請求項9に記載の方法。前記エチルメチル塩化カルバモイルの量は、前記化合物V-aの1モル当たり1.0~1.5モルである、請求項1に記載の方法。化学式Iの前記化合物は、反応混合物を水で急冷し、次に有機溶媒により抽出し、そして前記有機層を濃縮することにより前記反応混合物から分離される、請求項1に記載の方法。本発明の目的は、TiOiPr4、水素化ホウ素ナトリウムおよびHBrの使用を回避することである。本発明の別の目的は、大規模製造に対し経済的である製法を提供することである。さらに、別の目的はイソシネートと塩化カルバモイルを使用しない製法を提供することである。さらに、本発明の別の目的は、カルボニルジイミダゾールを使用することによりリバスティグマインを提供することである。本発明による製造方法は反応スキーム-1に従う。化合物IIIを触媒存在下でアンモニアと反応させ、還元アミノ化の生成物3-1-アミノエチルフェノールすなわち化合物IVを得る。使用する触媒はラネーニッケルである。反応に使用する溶剤はメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール等のアルコールである。好ましいアルコール溶剤はメタノールである。反応スキーム-Iに示すように、本発明によると、ラセミ体アミンIVすなわち3-1-アミノエチルフェノールは、ジメチルアミン生成物Vすなわち3-1-ジメチルアミノエチルフェノールにされる。アミンの脱メチル化はギ酸とホルムアルデヒドを使用することにより行われる。こうしてラセミ化合物Vすなわち3-1-ジメチルアミノエチルフェノールが得られる。化合物Vを使用することにより、次の2つの方法が採用される。方法-1:フェノール化合物Vのカルバミン酸への転換、続いてカルバミン酸の分割。方法-2:3-1-ジメチルアミノエチルフェノールの分割、続いてカルバミン酸の生成。方法-I:a3-ヒドロキシル-1-フェニルエチルアミンIIIの製造方法-Iの第1の工程は、アンモニア存在下でラネーニッケルにより化合物IIIを還元アミノ化することを含む。本実施形態では、化合物IVの製造方法は、化学式IIIの3-ヒドロキシアセトフェノンをアルコール、水、またはその混合液等のヒドロキシル化溶剤からなる群から選択される有機溶剤に添加する工程を含む。使用するアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール等からなる群から選択される。好ましいアルコールはメタノールである。還元アミノ化は、純粋なアルコール中で、または水を混合したアルコール中で行われる。水酸化アンモニウム、次いでラネーニッケルが添加される。この混合物は、反応が完了するまで水素ガス存在下、オートクレーブ内で加圧されながら加熱される。ラネーニッケルは濾過により除去され、濾液は濃縮された。場合によっては、この残留物はその酸付加塩を生成することにより精製される。b3-1-ジメチルアミノエチルフェノールVの製造本工程は、ギ酸存在下でホルムアルデヒドと反応させることによりアミノ基をメチル化する方法に関する。化学式IVの3-1-ジメチルアミノエチルフェノールを、過剰ギ酸とホルムアルデヒド存在下、還流温度でメチル化した。化学式Vの化合物は、無機塩基が水溶液によって中和され、有機溶剤により抽出され、そして有機層が濃縮されたことにより単離された。c3-[1-ジメチルアミノエチル]フェニルN-エチル-N-メチルカルバミン酸IIの製造この工程は、有機溶剤中および塩基存在下で、エチルメチル塩化カルバモイルと化学式Vの化合物とを反応させることによるカルバミン酸の製造に関する。化学式Vの3-[1-ジメチルアミノエチル]フェノールを、脂肪族炭化水素、エステル、塩素化炭化水素、ニトリル等からなる群から選択される有機溶剤、好ましくはアセトニトリルのようなニトリルに添加した。エチルメチル塩化カルバモイルをその反応混合物に添加した。そして反応の完了まで反応混合物を加熱した。化学式IIの化合物は反応混合物を、室温まで冷却し、有機溶剤により抽出することで単離された。有機層を濃縮し化学式IIの化合物を得た。上記の得られた化学式IIのカルバミン酸は分割され、S-N-エチル-3-[1-ジメチルアミノエチル]-N-メチル-フェニル-カルバミン酸Iを得た。方法-2:3-1-ジメチルアミノエチルフェノールは、光学活性な酒石酸、ジ-O-トリル酒石酸、ジベンジル酒石酸、マンデル酸、カンファースルホン酸等からなる群から選択されるような様々な分割剤を使用して分割される。さらなる反応では、光学的に純粋な化合物V-aが、所望のカルバミン酸すなわちS-N-エチル-3-[1-ジメチルアミノエチル]-N-メチル-フェニル-カルバミン酸Iの製造のために使用される。カルバミン酸の生成は、アミン単位とフェノール酸単位との間にカルボニル基を挿入するための試薬であるカルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、メチル炭酸などを用いて、様々な方法により行われる。カルボニル挿入試薬は、最初に、フェノール酸OH基と反応され、次にアミン成分と反応されてうる。場合によっては、カルボニル挿入試薬を最初にアミンと反応させ、次に、フェノール酸OH基と反応させる。あるいは、4-ニトロフェニルクロロホルメートを3-1-ジメチルアミノエチルフェノールと反応させ、次に、前記生成物とN-エチルメチルアミンを反応させる。反応が速く化学式IIの生成物の単離が容易であったので、カルボニル挿入試薬のうち最適な試薬と認められたものはカルボニルジイミダゾールであった。方法-IIは、化合物Vの製造までは方法-Iと同様である。i化学式V-aのS-3-1-ジメチルアミノエチルフェノールを得るための化学式Vの3-1-ジメチルアミノエチルフェノールの分割方法-IIにおける第1の工程は、化学式Vの3-1-ジメチルアミノエチルフェノールを得て、カンファースルホン酸を利用することにより化合物Vを分割し、化学式V-aのS-3-1-ジメチルアミノエチルフェノールを得る。iiリバスティグマインの製造aカルボニルジイミダゾールとエチルメチルアミンを利用することによるリバスティグマインの製造リバスティグマインの製造は、カルボニルジイミダゾールCDI存在下でS-3-1-ジメチルアミノエチルフェノールまたはそのラセミ混合物とエチルメチルアミンとを反応させることを含む。この反応は、フェノール酸素とエチルメチルアミンの窒素原子間にカルボニル基を挿入することにより化合物V-aのカルバミン酸誘導体すなわち化学式Iのリバスティグマインを製造することを含む。エチルメチル塩化カルバモイル、イソシアナート、ホスゲンのような危険な試薬を避け、カルボニルジイミダゾールが初めてリバスティグマインの製造のために使用されたと指摘することは適切である。その反応は、S-3-1-ジメチルアミノエチルフェノールV-aまたはそのラセミ体である化学式Vを有機溶剤へ添加することを含む。この有機溶剤は、脂肪族炭化水素系溶剤、エステル、塩素化溶剤等からなる群から選択される。好ましい溶剤は塩素化溶剤である。塩素化溶剤は、ジクロロメタン、二塩化エチレンおよびクロロホルムからなる群から選択される。好ましい塩素化溶剤はジクロロメタンである。使用される塩素化溶剤の量は、化合物V-aまたはVの1グラム当たり2~20体積である。使用される溶剤の好ましい量は、化合物V-aまたはVの1グラム当たり4~10体積である。カルボニルジイミダゾールをこの反応混合物に添加する。添加するカルボニルジイミダゾールの量は、化合物V-aまたはVの1モル当たり、1.5~3.0モルである。添加するカルボニルジイミダゾールの好ましい量は、化合物V-aまたはVの1モル当たり、1.75~2.0モルである。反応混合物は、10~15時間の間還流され、その反応はHPLCにより観察される。反応混合物は0~10°Cで冷却され、エチルメチルアミンを添加する。添加するエチルメチルアミンの量は、化合物V-aまたはVの1モル当たり、1.0~3.0モルである。添加するエチルメチルアミンの好ましい量は、化合物V-aまたはVの1モル当たり、1.75~2.25モルである。反応混合物は室温で4~6時間撹拌される。反応完了後、混合物は水で急冷される。有機層は分離され、無機塩基の希薄水溶液で洗浄される。無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等から選択される。好ましい無機塩基は水酸化ナトリウムである。有機層は、塩酸、硫酸のような鉱酸の希薄溶液で洗浄される。好ましい鉱酸は塩酸である。次に、有機層は水酸化アンモニウムの希薄溶液で処理され、有機溶剤により抽出される。有機溶剤は、脂肪族炭化水素、塩素化炭化水素、エステル等からなる群から選択される。好ましい有機溶剤は、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等からなる群から選択される脂肪族炭化水素である。抽出後、有機層は濃縮され、99の光学純度を有する化学式Iの化合物、または化学式IIの化合物すなわちラセミ体リバスティグマインを得る。ラセミ体リバスティグマインが、標準的な方法により分割されることにより、化学式Iのリバスティグマインを得る。こうして、最終工程において化学式IIのラセミ体リバスティグマインの分割を回避することにより、そして、カルボニルジイミダゾールやエチルメチルアミンのように、有害でなく、安全で、容易に入手可能な試薬を使用することにより、その製法は費用効率が高く、環境にやさしく、工業目的に好適なものとなる。エチルメチル塩化カルバモイルを使用したS-3-1-ジメチルアミノエチルフェノールV-aからのリバスティグマインの製造本方法は、弱無機塩基または弱有機塩基存在下でのS-3-1-ジメチルアミノエチルフェノールV-aとエチルメチル塩化カルバモイルとの反応を含む。上記反応を開示する従来技術の方法は、工業規模で有害な水素化ナトリウムのような強塩基の利用を開示していることを指摘することは適切である。さらに、リバスティグマインを製造するために所望の中間体S-3-1-ジメチルアミノエチルフェノールV-aの異性体が使用される際、必要とされるエチルメチル塩化カルバモイルの量が半分のみとなり、これにより本製法を、工業規模的に費用効率が高いものにするということに留意することは重要である。化学式Vの3-[1-ジメチルアミノエチル]フェノールを、脂肪族炭化水素、エステル、塩素化炭化水素、ニトリル等からなる群から選択される有機溶剤に添加した。好ましい溶剤はニトリルである。ニトリルは、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等からなる群から選択される。好ましい溶剤はアセトニトリルである。使用するアセトニトリルの量は、化合物V-aの1グラム当たり5~20倍の体積のアセトニトリルである。アセトニトリルの好ましい体積は、化合物V-aの1グラム当たり10~15倍の体積のアセトニトリルである。無機塩基または有機塩基からなる群から選択される塩基を、混合物に添加する。好ましい塩基は無機塩基である。無機塩基は、アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩、アルコキシド、またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩からなる群から選択される。好ましい無機塩基はアルカリ金属の炭酸塩である。無機塩基は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムからなる群から選択される。好ましい無機塩基は炭酸カリウムである。使用する炭酸カリウムの量は、化学式V-aの化合物の1モル当たり1.0~4.0モルである。炭酸カリウムの好ましい量は、化学式V-aの化合物の1モル当たり2.75~3.25モルである。エチルメチル塩化カルバモイルを反応混合物に添加した。添加したエチルメチル塩化カルバモイルの量は、化学式V-aの化合物の1モル当たり1.0~1.5モルである。その反応は60~90°Cの温度で行われた。好ましい温度は70~80°Cであった。反応の完了後、混合物は室温まで冷却され濃縮された。残留物は水で希釈され、そして有機溶剤により抽出され化学式Iの生成物を得た。こうして、本利点は、半分の量のみのエチルメチル塩化カルバモイルを利用することによって、本製法を工業規模的に費用効率が高い好適なものにする点にある。本発明の製法について、実施例を参照し以下に説明するが、これらは単なる例示であって、いかなる方法も本発明の範囲を限定するように解釈すべきでない。3-ヒドロキシル-1-フェニルエチルアミンIVの製造オートクレーブ中で80°C、10kg/cm2の水素圧力、ラネーニッケル5gm存在下で、アンモニア性メタノール250mlにより、3-ヒドロキシアセトフェノン25gmが還元アミノ化された。12~14時間後、生成物は、ラネーニッケルを除去し濾液を濃縮することにより単離された。その生成物は、その塩酸塩を作成し、酢酸エチル100mlにより抽出し苛性溶液によりpH11~12になるまで中和することにより、さらに精製され、70の収量を得た。収量:21.25gm収量:85HPLC純度:98-993-1-ジメチルアミノエチルフェノールVの製造ホルムアルデヒドの2等量、ギ酸の4等量により、3-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミン10gmがN-アルキル化された。その反応は90°Cで10~12時間行われた。反応混合物は苛性溶液により中和され、酢酸エチル3×50lにより抽出された。さらなる濃縮により、70収量の所望生成物を得た。収量:80-90gm収量:70HPLC純度:973-[1-ジメチルアミノエチル]フェニル-N-エチル-N-カルバミン酸メチルIIの製造3-1-ジメチルアミノエチルフェノール10gmとエチルメチル塩化カルバモイル10gmの縮合反応は、炭酸カリウム25gmとアセトニトリル150ml存在下で70~80°Cで行われた。反応の完了後、反応混合物は30~35°Cの水250mlの中で急冷され、そして酢酸エチル100mlにより抽出された。酢酸エチルを留去させることにより、70収量の所望化合物を得た。収量:80-85gm収量:66.0HPLC純度:99--S-3-[1-ジメチルアミノエチル]フェニル-N-エチル-N-カルバミン酸メチルIの製造メタノール20mlと水10ml中に-O、O’-ジトルイル酒石酸ditoluyltartaricacid16gmを用いてラセミ化合物10gmを分割し、低温状態下で6gmの所望異性体を得た。純粋な異性体は水とメタノール1:2の混合液中における結晶化3度後に得られた。酒石酸塩6gmを苛性溶液により処理し、ジクロロメタンで抽出し、真空内で濃縮して2gmの浅黄色の油を得た。収量:20-25gm収量:20w/wHPLC純度:99S-3-1-ジメチルアミノエチルフェノールV-aの製造3-1-ジメチルアミノエチルフェノール25g、0.15モルを酢酸エチル125mlに添加し、次にD--10-カンファースルホン酸35g、0.15モルを添加した。反応混合物は還流温度まで加熱された。メタノール17mlを添加した。反応混合物は30分間還流され、10°Cで濾過され、化学式V-aの化合物を得た。場合によって、得られた塩を、さらに、酢酸エチルとメタノールの混合液から再結晶させた。収量:6.25-7.5gm収量:25-30HPLC純度:98エチルメチル塩化カルバモイルを利用したS-3-1-ジメチルアミノエチルフェノールV-aからのリバスティグマインの製造無水炭酸カリウム31.5gm、0.228モルおよびアセトニトリル250ml存在下で、S-3-1-ジメチルアミノエチルフェノールV-a;25gm;0.15モルとエチルメチル塩化カルバモイル20gm、0.165モルとを反応させ、加熱した。反応の完了後、反応混合物は濾過され、濾液は濃縮され生成物を得た。生成物は、場合によって、酸塩基処理により精製された。収量:27gm収量:74純度:99HPLCによるCDIおよびエチルメチルアミンを介した3-[1-ジメチルアミノエチル]フェニル-N-エチル-N-カルバミン酸メチルの製造3-1-ジメチルアミノエチルフェノール10gm、0.06モルをジクロロメタン50mlに添加し、次に、カルボニルジイミダゾール20g、0.123モルを添加した。反応混合物は12時間還流され、次に、反応混合物は5~10°Cまで冷却された。エチルメチルアミン7.08gm;2.0モルを混合物に添加し、反応完了まで4~6時間撹拌した。反応を停止するために水100mlを添加した。ジクロロメタン層は分離され、10~15°Cで10NaOH溶液50mlにより処理された。次に、有機層は希塩酸により処理され、アンモニア溶液により中和され、ヘキサンにより抽出された。ヘキサン層は濃縮され化合物Iを得た。リバスティグマイン水素酒石酸hydrogentartrateの製造--S-3-[1-ジメチルアミノエチル]フェニル-N-エチル-N-カルバミン酸メチルI100gm;1.0モルとL-酒石酸60gm;l.0モルをアセトン1000mlに添加し、この混合液を60°Cで1.0時間加熱し、透明な混合液を得た。次に、化合物Iの酒石酸塩を完全に析出させるために、これを冷却した。化合物の酒石酸塩を濾過し乾燥した。収量:135gm収量:85HPLC純度:99本製法の利点は、以下の2点である。1.本方法は、カルバモイル官能基carbamoylfunctionを得るためにN,N-カルボニルジイミダゾールのような容易に入手可能で、産業上安全な原料を利用する。N,N-カルボニルジイミダゾールは、リバスティグマインの製造のためにこれまで使用されていないことに留意されたい。2.N-エチル-N-メチル塩化カルバモイルのようなカルバミン酸の製造に使用される試薬は非常に高価である。特に、望ましくない異性体存在しないが当該反応に関与しないので、カルバミン酸の製造に使用されるN,N-カルボニルジイミダゾール等の試薬は、その使用量が半分のみですむことになる。したがって、本製造方法は工業的に費用効率が高い。"