"式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ:[式中、R1は、CNであり、;R2は、HもしくはFであり、;R3およびR4は、独立して、水素、フッ素、クロリンもしくはOR8であり、;R5は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニルもしくはC1-6アルキリルであり;R6およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、OR8もしくはNR9R10であり、R8は、水素もしくはC1-6アルキルであり、;R6およびR7は、独立して、水素1-6アルキルであり、;R8は、水素もしくはC1-6アルキルであり、;R9およびR10は、独立して、水素もしくはC1-6アルキルであり、;または、基R9およびR10は、それらが窒素原子に結合している場合、NR8、SおよびOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、ヒドロキシルまたはC1-6アルコキシによって場合によって置換された五または六員環を一緒に形成してもよく;または、基R9およびR10は、それらが窒素原子に結合している場合、ヒドロキシルまたはC1-6アルコキシによって場合によって置換されたアゼチジニル環を一緒に形成してもよい。]。式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ:[式中、R1は、CNであり、;R2は、HもしくはFであり、;R3およびR4は、独立して、水素、フッ素、クロリンもしくはOR8であり、;R5は、水素、またはC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニルあり;R6およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、OR8もしくはNR9R10であり、;R8は、水素もしくはC1-6アルキルであり、;R9およびR10は、独立して、水素、C1-6アルキルであり、;または、基R9およびR10は、それらが窒素原子に結合している場合、NR8、SおよびOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、五または六員環を一緒に形成してもよい。]3-[5-3-モルホリン4-イルフェノキスピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル、2-フルオロ-5-{メチル-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンゾトリル、2,6-ジフルオロ-3-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ-ベンゾニトリル、2,6-ジフルオロ-3-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル、2-クロロ-5-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル、3-フルオロ-5-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル、2-フルオロ-3-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル、4-フルオロ-3-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル、2-メトキシ-5-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル、2-フルオロ-5-[5-3-ピロリジン-1-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル、2-フルオロ-5-3-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルフェノキシピリミジン-2-イル-アミノベントニトリルから選択される化合物。場合によって、1種または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬品組成物。アミロイド関連疾患の治療において使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または請求項4に記載の医薬品組成物。以下の治療において使用するためのものである、請求項5に記載の化合物または医薬品組成物:a任意の形態のアルツハイマー病ADまたはFAD;b任意の形態の軽度認知障害MCIまたは老人性痴呆症;cダウン症候群;d脳アミロイド血管症、包含体筋炎、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血HCHWA,オランダ型、または年齢関連横斑性変性ARMD;eフロントテンポラーレ痴呆症;f任意の形態のパーキンソン病PDまたはレヴィ小体を伴う痴呆症;gハンチントン病HD、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症DRPLA、脊髄小脳失調症SCA、1、2、3、6および7型、球脊髄性筋萎縮症SBMA、ケネディ病、または他のポリグルタミン病;hクロイツフェルト-ヤコブ病CJD、ウシのウシ海綿状脳症BSE、ヒツジのスクレイピー、クールー、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病GSS、致死性家族性不眠症、またはプリオンタンパク質の凝集に関連する他の伝搬性脳症;i筋萎縮性側索硬化症ALSまたは他の形態の運動ニューロン疾患;j家族性英国型痴呆症FBDまたは家族性オランダ型痴呆症FDD;kアミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血HCHWA、アイスランド型;lII型糖尿病成人発生型糖尿病、または非インスリン依存型糖尿病、NIDDM;m透析関連アミロイドーシスDRAまたは前立腺性アミロイド;n原発性全身性アミロイドーシス、全身性ALアミロイドーシス、または結節性ALアミロイドーシス;o骨髄腫関連アミロイドーシス;p全身性反応性AAアミロイドーシス、二次的全身性アミロイドーシス、慢性炎症性疾患、または家族性地中海熱;q老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイド多発ニューロパシー、または家族性心臓性アミロイド;r家族性内臓性アミロイドーシス、遺伝性非ニューロパシー全身性アミロイドーシス、または他のリゾチーム関連アミロイドーシス;sフィンランド遺伝性全身性アミロイドーシス;tフィブリノーゲンα鎖アミロイドーシス;uインスリン関連アミロイドーシス;v甲状腺髄様癌;w孤立した心房性アミロイドーシス;x任意の形態の白内障;またはy毒性溶解性オリゴマー、原線維、イオンチャネル、可溶性アミロイド線維、プラークまたは包含体への特定の標的アミロイド形成タンパク質またはペプチドの誤った折り畳みまたは凝集に関連する他のアミロイド関連疾患。アミロイド関連疾患の治療の方法であって、請求項1から3のいずれか一項に記載の有効量の化合物または請求項4に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。アミロイド関連疾患が請求項6に定義されるもののいずれか1つである、請求項7に記載の方法。R6およびR7が請求項1に定義される通りである、式IIの請求項1の化合物の合成内の中間体。本発明は、アミロイド毒性の阻害薬であり、そのためアミロイド関連の疾患および障害の治療に使用する化合物および組成物に関する。国際特許出願第2007125351号は、アミロイド毒性を阻害するために示されていた2,5-置換ピリミジン誘導体の分類を開示するものである。薬剤設計では、官能基は、それらの物理化学的特性によって、クラスター分類され得る。例えば、疎水性π、電子状態σおよびモル屈折率の特性は、潜在的に類似する生物学的活性に用いられる置換基を分類するために使用され得る。ニトリル、カルボン酸およびカルボン酸エステルの官能基は同一のクラスターとして分類され、それゆえに類似の生物学的活性を示すと予測される。以前の研究では、請求される式の環状アニリンのカルボキシル基のような置換基を除去する電子が、望ましい活性に対して非常に有害であることが示されていた。しかしながら、予想に反して、私たちは、環状アニリンのニトリル基が、1:2および1:3の間のβ―アミロイドの化学両論比で、β―アミロイド毒性から保護する26μMのIC50を表すこの一連のSEN1500の効力に非常に高い効果を有することを発見した。対照的に、典型的なカルボキシル誘導体SEN1521、SEN1547およびSEN1547は不活性である。したがって、第1の態様において、本発明は式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。[式中、R1は、CNであり、;R2は、HもしくはFであり、;R3およびR4は、独立して、水素、フッ素、クロリンもしくはOR8であり、;R5は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニルもしくはC1-6アルキリルであり、;R6およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、OR8、もしくはNR8COR10であり、;R8は、水素もしくはC1-6アルキルであり、;R9およびR10は、独立して、水素もしくはC1-6アルキルであり、;または、基R9およびR10は、それらが窒素原子に結合している場合、NR8、SおよびOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、ヒドロキシルまたはC1-6アルコキシによって場合によって置換された五または六員環を一緒に形成してもよく;または、基R9およびR10は、それらが窒素原子に結合している場合、ヒドロキシルまたはC1-6アルコキシによって場合によって置換されたアゼチジニル環を一緒に形成してもよい。]本明細書において使用されるアルキルという用語は、それ自体であろうと、またはより大きい基の一部であろうと、共に、直鎖および分枝鎖基を含み、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを含むが、これらに限定されない。アルキルという用語はまた、1個または複数の水素原子をフッ素に置き換えた基、例えばCF3を含む。本明細書において使用されるアルケニルおよびアルキニルという用語は、直鎖および分枝鎖基を共に含む。本明細書において使用されるハロゲンという用語は、フッ素、塩素および臭素を含む。好ましい化合物は次の通りである:3-[5-3-モルホリン4-イルフェノキシピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル、2-フルオロ-5-[5-3-モルホリン4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル、2-フルオロ-5-{メチル[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イル]アミノ}-ベンゾニトリル、2,6-ジフルオロ-3-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル、2-クロロ-5-[3-モルホリン-4イルフェノキシ-ピリイジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル、3-フルオロ-5-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル、2-フルオロ-3-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル、4-フルオロ-3-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル、2-メトキシ-5-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル、2-フルオロ-5-[5-3-ピロリジン-1-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル、2-フルオロ-4-[5-3-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルフェノキシピリミジン-2-イル-アミノ]ベンゾニトリル。本発明は、本発明の化合物の任意の塩、特に、任意の薬理学的に許容される塩を包含する。本発明の好ましい塩は、ハロゲン化水素塩例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など、無機酸塩例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など、有機カルボン酸塩例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など、有機スルホン酸塩例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など、アミノ酸塩例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、第四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など、アルカリ土類金属塩例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩などなどを含む。塩は、当業界で周知の方法を使用して、従来の方式で調製することができる。前記塩基性化合物の酸付加塩は、水もしくは水性アルコール溶液または必要とされる酸を含有する他の適切な溶媒に、本発明の第1の態様による遊離塩基化合物を溶解することにより調製することができる。本発明の化合物が酸性官能基を含む場合、前記化合物の塩基塩は、前記化合物を適切な塩基と反応させることによって調製することができる。酸または塩基塩は、直接分離してもよく、または溶液を濃縮することによって、例えば、蒸発によって得てもよい。本発明の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオマー、およびあらゆる比の異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在してもよい。本発明は、異性体の形態RまたはSを特に含む。異なる異性体の形態は、従来法によって一方から他方を分離もしくは分割することができ、または、任意の所与の異性体は、従来の合成法、または立体特異的もしくは不斉合成によって得ることができる。化合物がアルケン部分を含む場合、アルケンは、シスもしくはトランス異性体またはその混合物として提示することができる。本発明の化合物の提供される異性体の形態が他の異性体を実質的に含まない場合、それは、好ましくは5w/w未満、より好ましくは2w/w未満、特に1w/w未満の他の異性体を含む。本発明の化合物が医薬品組成物における使用を意図されるので、それらはそれぞれ、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも60純度、より適切には少なくとも75純度、好ましくは少なくとも85、特に少なくとも98純度は重量基準の重量であるで提供されることが容易に理解されよう。化合物の不純な調製物は、医薬品組成物において使用される、より純粋な形態を調製するために使用されてもよい。化合物のこれらのより低純度の調製物は、式Iの化合物の少なくとも1、より適切には少なくとも5、例えば、10から59を含んでいるべきである。式I[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は式Iについて定義された通りである。]の化合物は、式II[式中、R6およびR7は式Iにおいて定義された通りである。]の化合物から、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で加熱しながら、トリスジベンジリデンアセトン-パラジウム0などの適切な触媒、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンなどのホスフィン配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で適当なアニリンでの処理によって調製することができる。式II[式中、R6およびR7は式Iにおいて定義された通りである。]の化合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリエチルアミンおよび酢酸銅IIの存在下で、式III[式中、R6およびR7は式Iにおいて定義された通りである。]の1当量の適当なボロン酸で2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジンを処理することによって調製することができる。2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジンは当業者に周知の方法によって調製することができる。代替として、式I[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は式Iについて定義された通りである。]の化合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリエチルアミンおよび酢酸銅IIの存在下で、式III[式中、R6およびR7は式Iにおいて定義された通りである。]のボロン酸での処理によって、式IVの化合物から調製することができる。式IVの化合物は、パラジウム炭素などの適切な触媒の存在下でエタノールなどの適切な溶媒中で、水素ガスの古典的水素化分解条件を使用し脱ベンジル化によって式Vの化合物から調製することができる。式Vの化合物は、2-クロロ-5-ベンジルオキシピリミジンから、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で加熱しながら、トリスジベンジリデンアセトン-パラジウム0などの適切な触媒、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンなどのホスフィン配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で適当なアニリンを使用して調製することができる。式Iの化合物の合成中、中間化合物中の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシルおよびアミノ基は保護することができる。保護基は、式Iの化合物の合成において任意の段階でも除去されてもよいし、または式Iの最終化合物に存在してもよい。様々な不安定な官能基を保護し得る方法、および結果として得られた保護誘導体を切断する方法の包括的な議論は、例えば、以下に得られる。ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,T.W.GreeneandP.G.M.WutsWiley-Interscience,NewYork,2ndedition,1991。上記の方法を様々に組み合わせて使用することによって、一般式Iに包含される他の誘導体を合成することが可能であることは、当業者によって理解されよう。また、一般式Iの化合物の合成において使用されるアニリンおよびボロン酸の構成要素は、市販されているか、または当業界で公知の方法によって合成することができることは理解されよう。式Iの薬学的に有効な化合物は、当業界で周知の従来の手順に従って、標準医薬品担体または賦形剤と式Iの化合物活性成分とを組み合わせることによって調製された従来の剤形で投与することができる。その手順は、所望の調製物に向けて、適宜、成分の混合、造粒、圧縮、または溶解を伴ってもよい。したがって、第3の態様において、本発明は、1種または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む医薬品組成物を提供する。活性成分または医薬品組成物は、治療されているアミロイド関連疾患の別の適当な治療と同時に、別々に、または連続して投与することができる。活性成分または医薬品組成物は、薬の投与に従来通りに使用される経路のいずれかによって対象に投与することができ、例えば、ヒトを含む哺乳動物への経口口腔内、舌下を含む、経鼻吸入を含むまたは非経口皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む投与に適合させてもよい。任意の所与の事例における投与に最も適切な経路は、特定の化合物または医薬品組成物、対象、ならびに疾患の性質、構成および重症度、ならびに対象の健康状態に依存する。そのような組成物は、薬学の分野において公知の任意の方法により、例えば、活性成分と担体複数可または賦形剤複数可と組み合せることにより調製されてもよい。好ましい投与経路は経口および静脈内である。経口投与に適合した医薬品組成物は、個別の単位、例えば、カプセルもしくは錠剤;散剤もしくは顆粒剤;水性、非水性液体の溶液もしくは懸濁液;食用の泡もしくはホイップ;または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提示されてもよい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であってよく、従来の賦形剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントもしくはポリビニルピロリジンなどの結合剤;ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシンなどの充填剤;ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカなどの錠剤化滑沢剤;ジャガイモデンプンなどの崩壊剤;またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などを含んでよい。錠剤は、通常の薬学的慣行上周知の方法に従って被覆されてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳剤シロップもしくはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水もしくは他のビヒクルとの再構成のための適切な乾燥製品として存在してもよい。そのような液体調製物は、従来の添加剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪などの懸濁剤、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなどの乳化剤;非水性ビヒクル食用油を含んでよい、例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル;p-ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの防腐剤、および、所望に応じて、従来の香味剤または着色剤を含んでよい。制御または継続した放出に適合させた医薬品組成物は、注入、例えば、皮下経路により投与されてよい。経鼻的に投与するために適合させた、担体が固体である医薬品組成物は、粒子サイズが例えば、20~500ミクロンの粗い粉末を含み、鼻の傍に保持された粉末の容器から鼻の通路を通る高速の吸入によって投与される。担体が鼻用スプレーまたは点鼻薬として投与するための液体である適切な組成物は、活性成分の水性または油性溶液を含む。吸入による投与に適合させた医薬品組成物は、微粒子ダストまたはミストを含み、これは、種々のタイプの用量を計量する加圧エアロゾル、ネブライザーまたは通気器により発生させてもよい。非経口投与に適用される医薬品組成物は、水性および非水性滅菌注射用溶液を含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶液;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性の滅菌懸濁剤を含んでもよい。本組成物は、単位用量または多単位用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルに提示されてよく、使用前に、注射用水などの滅菌液体担体の添加のみが要求される冷凍乾燥された凍結乾燥された状態で貯蔵されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。非経口投与のために、流体単位用量形態が活性成分、滅菌ビヒクル、好ましくは水を使用して調製される。活性成分は、使用するビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクルに懸濁されても、または溶解されてもよい。溶液の調製において、活性成分を注射用水に溶解し、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する前に滅菌濾過してもよい。有利なことには、局所的麻酔剤、防腐剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクルに溶解してもよい。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填し、水を真空下で除去した後に凍結してもよい。次に、凍結乾燥した粉末をバイアルに密封し、注射用水の付随バイアルを、使用前に液体を再構築するために供給してもよい。非経口懸濁剤は、活性成分が溶解される代わりにビヒクルに懸濁され、濾過により滅菌が達成できないことを除いて実質的に同様に調製される。活性成分は、滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することにより滅菌されてもよい。有利なことに、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませて、活性成分の均一な分布を容易にする。本発明による医薬組成物は、好ましくは経口、静脈内または皮下投与に適合する。特に上述された成分に加えて、本組成物は、問題の製剤の種類に関して、当分野において従来からの他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適切な薬剤は、香味剤を含んでもよい。それらはまた、本発明の化合物に加えて、治療上活性な薬剤を含んでもよい。そのような担体は、製剤の約1から約98までのように存在してもよい。より一般的には、それらは製剤の最大約80で形成される。本組成物は、投与方法に依存して、約0.1重量、好ましくは10~60重量の活性成分を含んでよい。医薬品組成物は、用量当たりに所定量の活性成分を含む単位剤形で提示されてもよい。そのような単位は、治療される症状、投与経路および患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば、0.1mg/kgから100mg/kg、より好ましくは0.1mg/kgから10mg/kgを含んでよい。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の上述の通りの一日量または副用量、またはその適切な分画を含むものである。本発明の第1および第2の態様における化合物の最適な量および個々の投与の間隔は、治療される症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、治療される特定の対象により決定されること、およびそのような最適化は従来の技法によって決定することができることは、当業者に認識されよう。また、最適な治療の過程、すなわち、規定の日数について一日当たりの前述の化合物の投与回数は、当業者により治療を決定する試験の従来の過程を用いて確認することができることは当業者に理解されよう。投与経路に依存して、化合物または組成物は、物質に被覆して、それを酵素、酸の作用およびそれを不活性化し得る他の自然状態から保護することが必要であり得る。化合物または組成物を非経口投与以外の他の経路により投与するためには、不活性化を阻止するための物質により被覆され、または該物質と共に投与されてもよい。例えば、アジュバント中で投与されてもよく、酵素阻害薬と、またはリポソームにおいて共投与されてもよい。本明細書において企図されるアジュバントは、レゾルシノール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn-ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤を含む。リポソームには、水中油中水型CGF乳剤、ならびに従来のリポソームを含む。活性化合物または組成物はまた、非経口的にまたは腹腔内に投与されてもよい。分散液はまた、グリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物および油中で調製することができる。通常の貯蔵および使用の条件下で、これらの調製物は微生物の成長を阻止するために防腐剤を含む。注射可能な使用に適切な医薬品組成物または製剤は、滅菌水溶液水溶性または分散剤、および滅菌注射用溶液または分散剤の即席調製物のための滅菌粉末を含む。すべての場合において、本形態は、無菌でなければならず、容易な注射可能性syringabilityが存在する程度に流体であるべきである。それは、製造および貯蔵の条件下に安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレンpolyetheyleneグリコールなど、その適切な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆の使用により、分散剤の場合には必要とする粒子サイズを維持することにより、界面活性剤superfactantを使用することにより維持することができる。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、サーメロサルthirmerosalなどにより達成することができる。多くの場合、好ましくは、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムが含まれる。注射可能な組成物の吸収の延長は、組成物において吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどを使用することによりもたらすことができる。滅菌注射可能な溶液は、活性化合物または組成物を必要量で適切な溶媒中に上記に列挙された、種々の他の成分と共に、必要に応じ、次に濾過滅菌することにより調製される。一般には、分散液は、滅菌された活性成分を、基礎となる分散媒と上記に列挙されたものからの他の必要成分とを含む滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合において、好ましい調製方法は、減圧乾燥および冷凍乾燥技法であり、これらにより活性成分およびさらなる所望の成分の粉末が、予め滅菌濾過されたその溶液から得られる。化合物または組成物が上述されたように適切に保護される場合、それは、例えば、不活性な希釈剤と共に、もしくは吸収可能な食用担体と共に経口投与されてよく、または、硬または軟ゼラチンカプセルに封入されてよく、または、錠剤に加圧されてもよく、または直接に食事の食べ物と共に組み込まれてもよい。経口投与の治療のために、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれてもよく、摂食可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハーなどの形態で使用されてもよい。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、適切な投与量が得られるような量である。錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下を含んでよい;結合剤、例えば、トラガントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;スクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤を添加してもよく、またはペパーミント、ウインターグリーン油またはチェリーフレーバーなどの香味剤を添加してもよい。投与単位形態がカプセルである場合、それは、上記の種類の物質に加えて液体担体を含んでもよい。様々な他の物質が被覆として存在してもよく、投与単位の物理的な形態を別の方法で修飾してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤をシェラック、糖またはその両方により被覆してもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジ味などの染料および香味料を含んでもよい。もちろん、任意の投与単位形態の調製において使用される何れの物質も、薬学的に純粋であり、使用される量で実質的に無毒であるべきである。加えて、本活性化合物は、徐放性調製物および製剤に組み込まれてもよい。本明細書において使用される場合、薬学的に許容される担体および/または希釈剤は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当分野において周知である。従来の媒体または薬剤が活性成分と両立困難である場合を除いて、治療組成物におけるその使用は企図される。補足の活性成分もまた、組成物に組み込むことが可能である。投与のしやすさおよび均一な投薬量のために、非経口組成物を投与単位形態に製剤化することは特に有利である。本明細書において使用される場合、投与単位形態は、治療されるべき哺乳類の対象のために単位投与量として適した物理的に個別の単位を指す;各単位は、所望の医薬品担体と関連した所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含む。本発明の新規の投与単位形態のための規格は、以下によって規定され、以下に直接依存する;a活性物質および達成されるべき特定の治療効果の独自の特徴、およびb身体の健康を害した病気の症状を有する生きた対象における疾患を治療するための活性物質などの化合物の分野における固有の制約。主要な活性成分は、投与単位形態において、適切な薬学的に許容される担体と共に有効量で都合よくかつ効果的な投与のために調合される。補足の活性成分を含む組成物の場合、投与量は、前記成分の投与の通常の用量および方法を参照することにより決定される。他の態様において、本発明は、以下を提供する:1.アミロイド関連疾患の治療における使用のための本発明の化合物。特に、本医薬は以下の治療のためのものである:a任意の形態のアルツハイマー病ADまたはFAD;b任意の形態の軽度認知障害MCIまたは老人性痴呆症;cダウン症候群;d脳アミロイド血管症、包含体筋炎、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血HCHWA,オランダ型、または年齢関連横斑性変性ARMD;eフロントテンポラーレ痴呆症;f任意の形態のパーキンソン病PDまたはレヴィ小体を伴う痴呆症;gハンチントン病HD、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症DRPLA、脊髄小脳失調症SCA、1、2、3、6および7型、球脊髄性筋萎縮症SBMA、ケネディ病、または他のポリグルタミン病;hクロイツフェルト-ヤコブ病CJD、ウシのウシ海綿状脳症BSE、ヒツジのスクレイピー、クールー、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病GSS、致死性家族性不眠症、またはプリオンタンパク質の凝集に関連する他の伝搬性脳症;i筋萎縮性側索硬化症ALSまたは他の形態の運動ニューロン疾患;j家族性英国型痴呆症FBDまたは家族性オランダ型痴呆症FDD;kアミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血HCHWA、アイスランド型;lII型糖尿病成人発生型糖尿病、または非インスリン依存型糖尿病、NIDDM;m透析関連アミロイドーシスDRAまたは前立腺性アミロイド;n原発性全身性アミロイドーシス、全身性ALアミロイドーシス、または結節性ALアミロイドーシスnodularALamyloidosis;o骨髄腫関連アミロイドーシス;p全身性反応性AAアミロイドーシス、二次的全身性アミロイドーシス、慢性炎症性疾患、または家族性地中海熱;q老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイド多発ニューロパシー、または家族性心臓性アミロイド;r家族性内臓性アミロイドーシス、遺伝性非ニューロパシー全身性アミロイドーシス、または他のリゾチーム関連アミロイドーシス;sフィンランド遺伝性全身性アミロイドーシス;tフィブリノーゲンα鎖アミロイドーシス;uインスリン関連アミロイドーシス;v甲状腺髄様癌;w孤立した心房性アミロイドーシス;x任意の形態の白内障;およびy毒性溶解性オリゴマー、原線維、イオンチャネル、可溶性アミロイド線維、プラークまたは包含体への特定の標的アミロイド形成タンパク質またはペプチドの誤った折り畳みまたは凝集に関連する他のアミロイド関連疾患。2.アミロイド関連疾患の治療の方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。実施例以下の実施例は、単に例示と解釈されるべきであり、本発明の範囲について限定するものでは決してない。中間体1:2,4-ジヒドロキシ-5-メトキシピリミジンメトキシ酢酸メチル104g、1.0molおよびギ酸エチル74g、1.0molの混合物を、温度を30°C未満に維持しながらナトリウム23g、1.0molの撹拌したトルエン300mL中懸濁液に滴下添加した。24時間後、トルエン層を傾瀉し、粗の、粘性のあるメチルソジオ-β-ヒドロキシ-α-メトキシアクリラートにエタノール150mLおよび尿素60g、1.0molを添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、5時間還流下に加熱した。冷却後、固形分を収集し水500mLに溶解し、溶液を6N水溶性塩酸で中和した。結果として生じた沈殿物を濾過によって収集し、100°Cで乾燥した。この物質、2,4-ジヒドロキシ-5-メトキシピリミジン47g、33は、次の段階で直接使用するために十分に純粋なものであった。NMR:δHd6-DMSO3.573H,s,7.001H,s,10.451H,brand11.201H,br.中間体2:2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン2,4-ジヒドロキシ-5-メトキシピリミジン45g、0.316mol、オキシ塩化リン225mL、0.88mol、およびN,N-ジメチルアニリン45mL、0.391molを、2時間還流下に加熱した。その混合物を、破砕した氷80gの上に注ぎ、生成物をエーテルに収集した。軽油b.p:40~60°Cからの再結晶化で2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン43g、75が得られた。Mass:ES179MH中間体3:2-クロロ-5-メトキシピリミジン2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン43g、0.24mol、亜鉛末86g、1.32mol、エタノール200mLおよび水200mLを、4時間還流下に加熱した。高温の混合物を濾過し、エタノールを減圧下に除去した。冷却後、生成物をエーテルに収集した。軽油b.p:40~60°Cから再結晶化で2-クロロ-5-メトキシピリミジン20g、58が得られた。Mass:ES145MHNMR:δHd6-DMSO3.923H,sand8.552H,s.中間体4:2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン2-クロロ-5-メトキシピリミジン10g、0.069molのジクロロメタン84mL中溶液に、-78°Cで三臭化ホウ素104mL、ジクロロメタン中の1M溶液を滴下添加した。この混合物を室温で20時間撹拌し、次いで、メタノール150mLを-78°Cで滴下添加した。反応混合物を、減圧下に濃縮し、水溶性水酸化ナトリウム溶液でpH5に調節した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去し、2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン5.0g、55が得られた。Mass:ES-129NMR:δHd6-DMSO8.272H,sand10.851H,brs.中間体5:3-モルホリン-4-イルフェニルボロン酸1,3-ジブロモベンゼン50g、0.212mol、モルホリン15.88mL、0.191molおよび無水トルエン200mLを、アルゴン下で注射器によってフラスコに添加した。この溶液を完全に混合した後、R-BINAP1.32g、0.0021molおよびトリスジベンジリデンアセトンパラジウム00.640g、0.006molが添加し、最終的に、DBU25.83mL、0.1726molが注射器経由で添加した。反応混合物を60°Cで撹拌した。ナトリウムtert-ブトキシド30.55g、0.3178molを添加し、反応物を100°Cに終夜加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:ヘキサン、1:1で精製し、黄色油状物31g、60として4-3-ブロモフェニルモルホリンが得られた。Mass:ES242MH4-3-ブロモフェニルモルホリン16.5g、0.068molの撹拌した乾燥THF300mL中混合物に、-78°Cから-70°Cでn-BuLi98.1mL、0.102mol、n-ヘキサン中1.6M溶液を滴下添加した。この混合物を2時間同じ温度で撹拌した。この反応混合物に、その温度を維持しながらホウ酸トリイソプロピル30.5mL、0.150molを滴下添加した。ドライアイス-アセトン浴を除去し、室温に混合物を暖め、室温で終夜撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をn-ヘキサンおよびジエチルエーテルで研和し、オフホワイト色の固形物として3-モルホリン4-イルフェニルボロン酸12g、85が得られた。Mass:ES208MHNMR:δHd6-DMSO3.054H,m,3.724H,m,6.951H,d,7.181H,t,7.211H,d,7.381H,brsand7.942H,s.中間体6:4-[3-2-クロロ-ピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン12.61g、0.097mol、3-モルホリニルフェニルボロン酸20.0g、0.097mol、酢酸銅II19.28g、0.097mol、トリエチルアミン47.13mL、0.34molおよび粉末状4Åモレキュラーシーブのジクロロメタン600mL中混合物を3日間大気下に撹拌した。塩化カルシウム防護管を水分との反応から保護するために使用した。この懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:ヘキサン1:1で溶出して精製し、無色油状物として4-{3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシ]フェニル}モルホリン5.0g、18が得られた。Mass:ES292MHNMR:δHd6-DMSO3.154H,m,3.844H,m,6.501H,d,6.581H,s,6.751H,d,7.281H,tand8.352H,s.中間体7:2-クロロ-5-3-ピロリジン-1-イルフェノキシピリミジン2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン2.69g、0.0206mol、3-ピロリジン-1-イルフェニルボロン酸3.95g、0.0206mol、酢酸銅II3.75g、0.0206mmol、トリエチルアミン14.40mL、0.0721molおよび、粉末状4Åモレキュラーシーブのジクロロメタン70mL中混合物を3日間大気下に撹拌した。塩化カルシウム防護管を水分との反応から保護するために使用した。懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:ヘキサン、1:1精製し、無色油状物として2-クロロ-5-3-ピロリジン-1-イルフェノキシピリミジン1.3g、18が得られた。Mass:ES275MH中間体8:2-クロロ-5-ベンジルオキシピリミジン2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン2.0g、0.01532mol、K2CO34.23g、0.0307molの撹拌した乾燥THF30mL中混合物に、室温で塩化ベンジル2.6mL、0.023molを滴下添加した。この混合物を終夜還流加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去し、2-クロロ-5-ベンジルオキシピリミジン1.3gが得られた。これは中間体9の合成で直接使用するのに十分な純度であった。Mass:ES221MH中間体9:5-[5-ベンジルオキシピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロ-ベンゾニトリル2-クロロ-5-ベンジルオキシピリミジン2.0g、9.074mmol、5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル1.24g、9.074mmol、トリスジベンジリデンアセトン-パラジウム0415mg、0.45mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン525mg、0.90molおよび炭酸セシウム5.9g、18.1mmolの脱気した1,4-ジオキサン15mL中の懸濁液を80°Cで2日間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、によって溶離液として0~5酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製し、黄色固形分として5-[5-ベンジルオキシピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロ-ベンゾニトリル288gが得られた。Mass:ES321MH中間体9:2-フルオロ-5-5-ヒドロキシピリミジン-2-イルアミノ-ベンゾニトリル5-[5-ベンジルオキシピリミジン-2-イルアミノ]-2-フルオロ-ベンゾニトリル2.88g、パラジウム炭素0.8gの撹拌した乾燥エタノール40ml中混合物を、20分間水素でパージした。懸濁液をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を減圧下に除去し、2-フルオロ-5-5-ヒドロキシピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル1.5g、72が得られた。Mass:ES230MH実施例1:3-[5-3-モルホリン4-イルフェノキシピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリルの合成4-[3-2-クロロ-ピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン150mg、0.515mmol、3-アミノベンゾニトリル60.9mg、0.515mmol、トリスジベンジリデンアセトン-パラジウム023.6mg、0.025mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチレキサンテン30mg、0.0515mmolおよび炭酸セシウム336mg、1.030mmolの脱気した1,4-ジオキサン4mL中懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:ヘキサン1:1精製し、白色固形物として3-[5-3-モルホリン4-イルフェノキシピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル30mg,16が得られた。Mass:ES374MHHPLC:98.4NMR:δHd6-DMSO3.124H,m,3.714H,m,6.411H,dd,6.641H,brs,6.731H,dd,7.201H,t,7.381H,d,7.501H,t,7.981H,d,8.301H,brs,8.482H,sand10.131H,s.実施例2:2-フルオロ-5-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾ-ニトリル4-[3-2-クロロ-ピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン150mg、0.515mmol、5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル70.2mg、0.515mmol、トリスジベンジリデンアセトン-パラジウム023.6mg、0.025mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチレキサンテン30mg、0.0515mmolおよび炭酸セシウム336mg、1.03mmolの脱気した1,4-ジオキサン4mL中懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:ヘキサン1:1精製し、黄色固形物として2-フルオロ-5-[5-3-モルホリン4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル70mg,35が得られた。Mass:ES392MHHPLC:97NMR:δHd6-DMSO3.084H,m,3.694H,m,6.391H,dd,6.611H,brs,6.701H,dd,7.181H,t,7.471H,t,7.951H,m,8.301H,m,8.442H,sand10.101H,s.実施例3:2-フルオロ-5-{メチル-[5-3-モリホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル。乾燥THF中の2-フルオロ-5-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イツアミノ]ベンゾニトリル84mg、0.214mmolは、5分間0°Cで冷却された。水素化ナトリウム26mg、0.644mmolは、ヨウ化メチル0.25mL、2.148mmolに続いて添加された。この反応は、0°Cで2時間撹拌された。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物を調製TLCによって酢酸エチル:ヘキサン1:1精製し、固形物として2-フルオロ-5-{メチル-[5-3-モリホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]アミノ}ベンゾニトリル44mg,38が得られた。Mass:ES406MHHPLC:95NMR:δHd6-DMSO3.084H,m,3.483H,s,3.694H,m,6.401H,dd,6.591H,brs,6.681H,dd,7.171H,t,7.531H,t,7.821H,m,8.001H,m,8.322H,sand10.101H,s.実施例4:2,6-ジフルオロ-3-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル4-[3-2-クロロ-ピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン180mg、0.619mmol、3-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾニトリル95.3mg、0.619mmol、トリスジベンジルデン-アセトンパラジウム028.3mg、0.030mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン35.8mg、0.061mmolおよび炭酸セシウム403mg、1.238mmolの脱気した1,4-ジオキサン4mL中懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:ヘキサン1:1精製し、固形物として2,6-ジフルオロ-3-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル110mg,44が得られた。Mass:ES410MHHPLC:99.2NMR:δHd6-DMSO3.084H,m,3.694H,m,6.341H,dd,6.601H,brs,6.691H,dd,7.181H,t,7.401H,t,8.101H,m,8.352H,sand9.591H,s.実施例5:2-クロロ-5-[3-モルホリン-4-イルフェノキシ]-ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾ-ニトリル4-[3-2-クロロ-ピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン180mg、0.619mmol、5-アミノ-2-クロロベンゾニトリル94.3mg、0.619mmol、トリス-ジベンジリデン-アセトンパラジウム028.3mg、0.030mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチル-キサンテン35.8mg、0.061mmolおよび炭酸セシウム403mg、1.238mmolの脱気した1,4-ジオキサン4mL中懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:ヘキサン1:1精製し、固形物として、2-クロロ-5-[3-モルホリン-4-イルフェノキシ]-ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾ-ニトリル40mg、16を得た。Mass:ES408MHHPLC:92NMR:δHd6-DMSO3.084H,m,3.694H,m,6.391H,dd,6.621H,brs,6.701H,dd,7.191H,t,7.631H,d,7.961H,dd,8.401H,d,8.462H,sand10.221H,s.実施例6:3-フルオロ-5-[3-モルホリン-4-イルフェノキシ]-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾ-ニトリル4-[3-2-クロロ-ピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン180mg、0.619mmol、3-アミノ-5-フルオロベンゾニトリル84mg、0.619mmol、トリスジベンジリデンアセトン-パラジウム028.3mg、0.030mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン35.8mg、0.061mmolおよび炭酸セシウム403mg、1.238mmolの脱気した1,4-ジオキサン4mL中懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:ヘキサン1:1精製し、固形物として、3-フルオロ-5-[3-モルホリン-4-イルフェノキシ]-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾ-ニトリル98mg、41を得た。Mass:ES392MHHPLC:97.4NMR:δHd6-DMSO3.104H,m,3.694H,m,6.401H,dd,6.621H,brs,6.711H,dd,7.181H,t,7.361H,m,8.001H,s,8.031H,m,8.482H,sand10.321H,s.実施例7:2-フルオロ-3-[5-3-モルホリン4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾ-ニトリル4-[3-2-クロロ-ピリミジン-5-イロキシフェニル]モルホリン180mg、0.619mmol、3-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル76mg、0.557mmol、トリスジベンジリデンアセトン-パラジウム028.3mg、0.030mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチル-キサンテン35.8mg、0.061mmolおよび炭酸セシウム403mg、1.238mmolの脱気した1,4-ジオキサン4L中懸濁液を2日間80°Cで加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:ヘキサン1:1精製し、固形物として:2-フルオロ-3-[5-3-モルホリン4-イルフェノキシピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾ-ニトリル70mg、29が得られた。Mass:ES392MHHPLC:98.5NMR:δHd6-DMSO3.084H,m,3.694H,m,6.381H,dd,6.611H,brs,6.701H,dd,7.181H,t,7.361H,m,7.581H,m,8.131H,t,8.382H,sand9.601H,s.実施例8:4-フルオロ-3-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル4-[3-2-クロロ-ピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン180mg、0.619mmol、3-アミノ-4-フルオロベンゾニトリル75.8mg、0.557mmol、トリスジベンジリデン-アセトン-パラジウム028.3mg、0.030mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチル-キサンテン35.8mg、0.061mmolおよび炭酸セシウム403mg、1.238mmolの脱気した1,4-ジオキサン4mL中懸濁液を2日間80°Cで加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:ヘキサン1:1精製し、無色油状物として:4-フルオロ-3-[5-3-モルホリン4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル111mg、46が得られた。Mass:ES392MHHPLC:94.1NMR:δHd6-DMSO3.084H,m,3.694H,m,6.381H,dd,6.611H,brs,6.701H,dd,7.181H,t,7.471H,t,7.591H,m,8.402H,s,8.431H,mand9.551H,s.実施例9:2-メトキシ-5-[5-3-モルホリン4-イルフェノキシ-イルアミノ]-ベンゾニトリル4-[3-2-クロロ-ピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン180mg、0.619mmol、5-アミノ-2-メトキシベンゾニトリル91.7mg、0.557mmol、トリスジベンジリデン-アセトンパラジウム028.3mg、0.030mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン35.8mg、0.061mmolおよび炭酸セシウム403mg、1.238mmolの脱気した1,4-ジオキサン4mL中の懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:ヘキサン1:1精製し、固形物として2-メトキシ-5-[5-3-モルホリン4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]ベンゾニトリル113mg、46が得られた。Mass:ES404MHHPLC:99NMR:δHd6-DMSO3.084H,m,3.694H,m,3.883H,s,6.371H,dd,6.591H,brs,6.681H,dd,7.171H,d,7.201H,t,7.861H,dd,8.121H,d,8.382H,sand9.801H,s.実施例10:2-フルオロ-5-[5-3-ピロリジン-1-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル2-クロロ-5-3-ピロリジン-1-イルフェノキシピリミジン150mg、0.545mmol、5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル74mg、0.545mmol、トリスジベンジリデン-アセトンパラジウム024.9mg、0.027mmol、4,5-ビスジフェニル-ホスフィノ-9,9-ジメチル-キサンテン31.4mg、0.0545mmolおよび炭酸セシウム345.5mg、1.090mmolの脱気した1,4-ジオキサン4mL中の懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:ヘキサン、1:1精製し、固形物として2-フルオロ-5-[5-3-ピロリジン-1-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル95mg、46が得られた。Mass:ES376MHNMR:δHd6-DMSO1.904H,m,3.184H,m,6.131H,dd,6.151H,brs,6.281H,dd,7.101H,t,7.461H,t,7.951H,m,8.301H,mand8.412H,s.実施例11:2-フルオロ-5-[5-3-ブロモフェノキシピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル2-フルオロ-5-5-ヒロドキシピリミジン-2-イルアミノ-ベンゾニトリル混合物0.5g、0.00217mol、3-ブロモフェニルボロン酸0.497g、0.00217mol、酢酸銅II0.394g、0.00217mol、トリエチルアミン1.5mL、0.0109molおよび粉末状4Åモレキュラーシーブのジクロロメタン40mL中混合物を3日間大気下に撹拌した。塩化カルシウム防護管を水分との反応から保護するために使用した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液として0~15酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製し、白色固形物として2-フルオロ-5-[3-ブロモフェノキシ-2-イルアミノベンゾニトリル0.175g、21が得られた。Mass:ES386MH実施例12:2-フルオロ-4-5-3-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルフェノキシピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル2-フルオロ-5-[5-3-ブロモフェノキシ-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリル170mg、0.441mmol、アゼチジン-3-オール塩酸塩58mg、0.529mmol、トリスジベンジリデン-アセトンパラジウム020mg、0.022mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチル-キサンテン26mg、0.044mmolおよび炭酸セシウム288mg、0.88mmolの脱気した1,4-ジオキサン5mL中の懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液としての0~15酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製し、白色固形物として2-フルオロ-4-5-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルフェノキシピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル71mg、44が得られた。Mass:ES378MHHPLC:98.6NMR:δHd6-DMSO3.482H,m,4.052H,t,,4.551H,m,5,621H,d,6.101H,brs,6.01H,dd,6.261H,dd,7.121H,t,7.501H,t,7.981H,m,8.301H,m,8.422H,sand10.101H,s.実施例13:生物学的アッセイのためのストック溶液の調製Aβ1-42調製物アミロイド凝集および毒性アッセイのためにAβ1-42HClをヘキサフルオロイソプロパノールHFIPに短時間超音波処理およびボルテックスで溶解することによりAβ1-42を調製した。このHFIP中のAβ1-42ペプチドの溶液を4°Cで2mMずつ保存した。必要な場合、このストックのアリコートを冷凍乾燥し、DMSOに200倍に溶解し、所望の最終アッセイ濃度に溶解した例えば、10μMの最終アッセイ濃度のために2mM。化合物の調製各試験化合物の20mMのストック溶液をDMSO中に調製し、これらの溶液のアリコートを使用して3μMから10mMまでの濃度範囲の各試験化合物のさらなるDMSO中ストック溶液を調製した。これらのストック溶液を必要とする際に必要に応じて調製し、-20°Cで保存した最大3回の凍結融解サイクル。20mMの親ストック溶液を-20°Cで凍結して保存した。実施例14:MTT還元を使用するアミロイド毒性の細胞生存率アッセイ細胞生存率を手段としてMTT還元の阻害を用いて、10μMのAβ1-42の毒性傷害からのSHSY5Y細胞の保護における化合物の活性を試験した。DMSO中のアリコート3μLの試験化合物種々の濃度を294μLのOpti-Mem2のFBS、1のPen/Strep、1のL-Glnを含有{娘プレートdaughterplate}。ウェルを完全に混合した。次にアリコート3μlのAβ1-42[2mM]をその娘プレートウェルに添加し、再度完全に混合した。50μLを次に吸引し、50μLの培地とSHSY5Y細胞を含むウェルに分注した細胞もOpti-Memに、~30,000細胞/ウェル/50μLで平板培養する。Aβ1-42の[10μM]の最終濃度と共に、細胞上の化合物の最終濃度を[50μM]から[~15mM]の範囲にした。細胞プレートは、24時間インキュベートし、次にMTTアッセイを実施するShearman,1999。短時間に15μLのMTT3-4,5-ジメチルジアゾール-2-イル-2,5-ジフェニル-テトラゾリウムブロミド色素Promegaよりを各ウェルに添加し、各プレートを5CO2中37°Cで4時間インキュベートした。100μL停止/可溶化溶液Promegaからを各ウェルに添加し、プレートを加湿箱中で室温で終夜放置した。プレートを振盪し、吸光度を570nmと650nmの両方で記録した。570nmでの吸光度から650nmでの吸光度を差し引くことによりΔA値を算出し、非特異的バックグラウンド吸光度を低減した。同等の試験からのΔA値を平均し、細胞生存率を以下の通りに決定した。細胞生存率=[ΔA試料-ΔA]死細胞対照x100[ΔA生細胞対照-ΔA]死細胞対照生細胞対照:Opti-Mem中の1のDMSO死細胞対照:細胞に0.1のトリトンX-100を添加娘プレートは、銀のシールによって密封され、チオフラビンTアッセイLeVineおよびScholten1999によって24および48時間、37°Cでインキュベートされた。実施例15:チオフラビンTアッセイ10μMのAβ1-42集合体を阻害する化合物の活性は、チオフラビンT蛍光定量アッセイを使用することによって測定された。各時点で、一定分量の50もしくは100μlの一定分量が、娘プレートの各ウェルから取られ、96ウェルプレートへと分注された。等量50もしくは100μlのチオフラビンT[40μM]グリシンバッファー内[50mM]-NaOHpH8.5が各ウェルに添加される。プレートは振盪され、上部の読み取り装置の設置10×1m秒を使用し、それぞれ440±15および485±10nmの励起および放出フィルターを使用することにより、記録された。等量の実験からの蛍光色素の記録は平均化され、アミロイド形成のは、下記により決定された:アミロイド形成の=[F試料-Fブランク]×100[F試料のみ-Fブランク]実施例16:チオフラビン-T蛍光定量アッセイを使用し、Aβ1-42集合体を阻害する化合物の活性実施例17:細胞生存率を手段としてMTT還元の阻害を用いる、10μMのAβ1-42の毒性傷害からのSHSY5Y細胞の保護における化合物の活性実施例18:Aβの毒性形成によって引き起こされる長期増強の欠損を阻害するSEN1500の活性長期増強LTPは、学習及び短期記憶の神経学的プロセスに関連した自然の長期電気生理学的応答であり、アルツハイマー病に影響を及ぼす。Aβ1-40は、LTPの強力な阻害薬として作用することが示されており、したがって、LTPは、その疾患のための潜在的治療剤の効能を試験するためのモデル系として用いられてきたWalshetal.2002;Rowanetal.2004。下記のように、ラット海馬脳組織薄片中のSchaffer側枝の刺激を使用してLTPを測定した。7PA2細胞は、家族性AD変異Val717PheWalshetal.,2002に特異的なAPPAPP751の統合されたcDNA内に安定的に形質移入されたCHO細胞である。この細胞は、10のFBSおよび200μg/mlのG418G418ジェネテシンを含むDMEM内で周密した状況で増殖され、DPS内で短時間洗浄され、細胞に十分な量のDMEMがある状況で、37°C、5のCO2で2時間インキュベートされる。インキュベートの後、培地は3000gで15分間遠心され、直接もしくは凍結した状態で使用され、-20°Cで保存される。低-n-オリゴマーの実際の定量は、IP/WBを使用して行われた。実施例2は、DMSO内に6mMで調製され、使用まで-20°Cで保存されていた。培地PA2CMで調製された7PA2細胞はおよび培地野生型CHOCM、対照で調製されたハムスター卵巣細胞は、使用まで-80°Cで保存された。10μlのDMSO中の7PA2CMは、ストック7PA2CM1mLに添加され、実験の前に1時間平衡化される。実施例2の実験では、6mMの実施例2の10μlは、ストック7PA2CMに添加される。これらの最終混合物は、使用する直前に、間接的にCSFで20mlに希釈された。DMSOの最終濃度は0.05であり、実施例2の最終濃度は、3μMだった。野生型CHOCM対照実験のために10μMのDMSOは、ストック野生型CHOCM1mlに添加され、実験の1時間前に平衡化された。DMSOの最終濃度は0.05であった。細胞外のfESPSPの記録は、オスのスプラーグドーリーラットから調製された400μmの厚さの海馬の横断薄片から作製された。最少1時間の回復期間の後、薄片を30±1°Cに温められた中間体チャンバーに移して、CSFで潅流した。Schaffer側枝を同軸双極電極で20秒ごとに刺激し、fESPSPsは、ガラス毛細管微小電極を用いてCA1領域の放線状層からを記録した。刺激強度は、最大増幅の40から50のfEPSPを引き起こすよう設定された。最低10分間の安定な基線を、3周期からなる10分間隔での高頻度の刺激HFS、1秒、100Hzおよび試験基質30分の適用期間の十分な洗浄の前に記録する。fEPSPsは、最終のHFS刺激の後80分間記録され、最終の10分の記録30スイープは、対をなしていないT-testを使用して対照からなる群から選択される。実施例2について得られた結果図1および2は、LTPに及ぼす7PA2CMの毒性作用が3μMの濃度でこの化合物により効果的に遮断されることを示している。"