"カルボキシル化された粒子を含む、薬学的組成物であって、前記粒子は、付着された抗原性部分を含まない、薬学的組成物。前記抗原性部分は、ペプチドである、請求項1に記載の薬学的組成物。前記カルボキシル化された粒子は、ポリスチレン粒子、ダイヤモンド粒子、またはポリ乳酸-コ-グリコール酸PLGA粒子である、請求項1に記載の薬学的組成物。前記粒子は、ポリスチレン粒子である、請求項3に記載の薬学的組成物。前記粒子は、ダイヤモンド粒子である、請求項3に記載の薬学的組成物。前記粒子は、PLGA粒子である、請求項3に記載の薬学的組成物。前記組成物は、それを必要とする対象において、免疫寛容を誘導する、請求項1に記載の薬学的組成物。前記組成物は、それを必要とする対象において、炎症性免疫応答を改善する、請求項1に記載の薬学的組成物。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.1μm~約10μmである、請求項1に記載の組成物。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.3μm~約5μmである、請求項9に記載の組成物。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.5μm~約3μmである、請求項10に記載の組成物。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.5μm~約1μmである、請求項11に記載の組成物。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.5μmである、請求項12に記載の組成物。対象において、炎症性免疫応答の持続時間または重篤度を低減する方法であって、前記対象に、カルボキシル化された粒子を含む薬学的組成物を投与することを含み、前記粒子は、付着ペプチドまたは抗原性部分を含まない、方法。前記カルボキシル化された粒子は、ポリスチレン粒子、ダイヤモンド粒子、またはポリ乳酸-コ-グリコール酸PLGA粒子である、請求項14に記載の方法。前記粒子は、ポリスチレン粒子である、請求項15に記載の方法。前記粒子は、ダイヤモンド粒子である、請求項15に記載の方法。前記粒子は、PLGA粒子である、請求項15に記載の方法。前記組成物は、それを必要とする対象において、免疫寛容を誘導する、請求項14に記載の方法。前記組成物は、炎症性免疫応答を改善する、請求項14に記載の方法。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.1μm~約10μmである、請求項14に記載の方法。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.3μm~約5μmである、請求項21に記載の方法。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.5μm~約3μmである、請求項22に記載の方法。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.5μm~約1μmである、請求項23に記載の方法。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.5μmである、請求項24に記載の方法。前記対象は、自己免疫障害を有する、請求項14に記載の方法。前記対象は、移植レシピエントである、請求項15に記載の方法。前記対象は、虚血再潅流傷害、アテローム性動脈硬化症を有するか、または心筋梗塞に罹患している、請求項14に記載の方法。前記対象は、乾癬または皮膚炎を有する、請求項14に記載の方法。前記対象は、アレルギー性疾患に罹患する、請求項14に記載の方法。前記アレルギー性疾患は、湿疹、喘息、アレルギー性鼻炎、または皮膚過敏である、請求項30に記載の方法。前記自己免疫障害は、多発性硬化症、強皮症、I型糖尿病、関節リウマチ、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、レイノー症候群、シェーグレン症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫心筋炎、およびクローン病から成る群より選択される、請求項26に記載の方法。前記自己免疫疾患は、多発性硬化症である、請求項32に記載の方法。前記組成物は、経口的に、経鼻的に、静脈内に、筋肉内に、経眼的に、経皮的に、または皮下に投与される、請求項14に記載の方法。対象において、ウイルスまたは細菌感染を処理する方法であって、前記対象に、カルボキシル化された粒子を含む薬学的組成物を投与することを含み、前記粒子は、付着ペプチドまたは抗原性部分を含まない、方法。前記カルボキシル化された粒子は、ポリスチレン粒子、ダイヤモンド粒子、またはポリ乳酸-コ-グリコール酸PLGA粒子である、請求項35に記載の方法。前記粒子は、ポリスチレン粒子である、請求項35に記載の方法。前記粒子は、ダイヤモンド粒子である、請求項35に記載の方法。前記粒子は、PLGA粒子である、請求項35に記載の方法。前記組成物は、それを必要とする対象において、免疫寛容を誘導する、請求項35に記載の方法。前記組成物は、炎症性免疫応答を改善する、請求項36に記載の方法。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.1μm~約10μmである、請求項35に記載の方法。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.3μm~約5μmである、請求項42に記載の方法。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.5μm~約3μmである、請求項43に記載の方法。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.5μm~約1μmである、請求項44に記載の方法。前記カルボキシル化された粒子の直径は、約0.5μmである、請求項45に記載の方法。前記ウイルス感染は、ヘルペスウイルス感染、肝炎ウイルス感染、西ナイルウイルス感染、フラビウイルス、インフルエンザ感染、ライノウイルス感染、レトロウイルス感染、パピローマウイルス感染、パラミクソウイルス感染、およびパラインフルエンザウイルス感染から成る群より選択される、請求項35に記載の方法。前記ウイルス感染は、前記対象の中枢神経系に感染する、請求項35に記載の方法。前記ウイルス感染は、ウイルス脳炎またはウイルス髄膜炎を引き起こす、請求項35に記載の方法。前記細菌感染は、前記対象の中枢神経系に感染する、請求項35に記載の方法。前記細菌感染は、細菌性脳炎または細菌性髄膜炎を引き起こす、請求項35に記載の方法。前記組成物は、経口的に、経鼻的に、静脈内に、筋肉内に、経眼的に、経皮的に、または皮下に投与される、請求項35に記載の方法。本発明は、修飾された粒子が、単独で、即ち、それに結合されるペプチドを伴わずに、それを必要とする患者において、炎症性免疫応答を改善する上で有効であるという驚くべき所見に関与する。驚くべきことに、炎症性免疫応答を減退させ、炎症性疾患を処理するために必要なのは、ペプチド複数を含むをそれに結合させることを必要としない、カルボキシル化された粒子の投与である。一実施形態において、本発明は、カルボキシル化された粒子を含む薬学的組成物を提供する。さらなる実施形態において、カルボキシル化された粒子は、付着ペプチドまたは抗原性部分を含まない。一部の実施形態において、カルボキシル化された粒子は、ポリスチレン粒子である。他の実施形態において、カルボキシル化された粒子は、ダイヤモンド粒子である。さらに他の実施形態において、カルボキシル化された粒子は、ポリ乳酸-コ-グリコール酸PLGA粒子である。一実施形態において、カルボキシル化された粒子を含有する薬学的組成物は、それを必要とする対象に投与される時、免疫寛容を誘導する。さらなる実施形態において、カルボキシル化された粒子を含有する薬学的組成物は、それを必要とする対象に投与される時、炎症性免疫応答を改善する。一実施形態において、本発明の薬学的製剤を成すカルボキシル化された粒子は、約0.1μm~約10μmの直径を有する。さらなる実施形態において、カルボキシル化された粒子は、約0.3μm~約5μmの直径を有する。なおさらなる実施形態において、カルボキシル化された粒子は、約0.5μm~約3μmの直径を有する。さらにさらなる実施形態において、カルボキシル化された粒子は、約0.5μmの直径を有する。一実施形態において、本発明は、対象において、炎症性免疫応答の持続時間または重篤度を低減する方法を提供し、対象に、カルボキシル化された粒子を含む薬学的組成物を投与することを含む。さらなる実施形態において、カルボキシル化された粒子は、付着ペプチドまたは抗原性部分を含まない。一部の実施形態において、カルボキシル化された粒子は、ポリスチレン粒子である。他の実施形態において、カルボキシル化された粒子は、ダイヤモンド粒子である。さらに他の実施形態において、カルボキシル化された粒子は、ポリ乳酸-コ-グリコール酸PLGA粒子である。一実施形態において、本発明の方法は、それを必要とする対象に投与される時、免疫寛容を誘導する。さらなる実施形態において、方法は、それを必要とする対象に投与される時、炎症性免疫応答を改善する。一実施形態において、本発明の方法は、約0.1μm~約10μmの直径を有するものを含むカルボキシル化された粒子を利用する。さらなる実施形態において、カルボキシル化された粒子は、約0.3μm~約5μmの直径を有する。なおさらなる実施形態において、カルボキシル化された粒子は、約0.5μm~約3μmの直径を有する。さらにさらなる実施形態において、カルボキシル化された粒子は、約0.5μmの直径を有する。一実施形態において、対象は、自己免疫障害を有する。さらなる実施形態において、自己免疫障害は、多発性硬化症、強皮症、I型糖尿病、関節リウマチ、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、レイノー症候群、シェーグレン症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫心筋炎、またはクローン病である。特定の実施形態において、自己免疫疾患は、多発性硬化症である。別の実施形態において、対象は、アレルギー性疾患を有する。さらなる実施形態において、アレルギー性疾患は、湿疹、喘息、アレルギー性鼻炎、または皮膚過敏である。別の実施形態において、対象は、移植レシピエントである。さらに別の実施形態において、対象は、心筋梗塞に罹患している。さらに別の実施形態において、患者は、虚血再潅流を有する。さらに別の実施形態において、患者は、アテローム性動脈硬化症を有する。一実施形態において、方法は、カルボキシル化された粒子を、任意の好適な手段によって、投与することを含む。一実施形態において、組成物は、経口的に、経鼻的に、静脈内に、筋肉内に、経眼的に、経皮的に、または皮下に投与される。特定の実施形態において、カルボキシル化された粒子は、経鼻的に投与される。さらに別の実施形態において、粒子は、静脈内に投与される。一実施形態において、本発明は、対象において、細菌またはウイルス感染を処理する方法を提供し、対象に、カルボキシル化された粒子を含む薬学的組成物を投与することを含む。さらなる実施形態において、カルボキシル化された粒子は、付着ペプチドまたは抗原性部分を含まない。一部の実施形態において、カルボキシル化された粒子は、ポリスチレン粒子である。他の実施形態において、カルボキシル化された粒子は、ダイヤモンド粒子である。さらに他の実施形態において、カルボキシル化された粒子は、ポリ乳酸-コ-グリコール酸PLGA粒子である。一実施形態において、本発明の方法は、細菌またはウイルス感染を有する対象に投与される時、免疫寛容を誘導する。さらなる実施形態において、方法は、細菌またはウイルス感染を有する対象に投与される時、炎症性免疫応答を改善する、または減退させる。一実施形態において、本発明の細菌またはウイルス感染を処理する方法は、約0.1μm~約10μmの直径を有するカルボキシル化された粒子を利用する。さらなる実施形態において、カルボキシル化された粒子は、約0.3μm~約5μmの直径を有する。なおさらなる実施形態において、カルボキシル化された粒子は、約0.5μm~約3μmの直径を有する。さらにさらなる実施形態において、カルボキシル化された粒子は、約0.5μmの直径を有する。一実施形態において、対象は、ウイルス感染を有する。さらなる実施形態において、ウイルス感染は、ヘルペスウイルス感染、肝炎ウイルス感染、西ナイルウイルス感染、フラビウイルス、インフルエンザ感染、ライノウイルス感染、パピローマウイルス感染、またはパラインフルエンザウイルス感染である。さらなる実施形態において、ウイルス感染は、前記対象の中枢神経系に感染する。さらにさらなる実施形態において、ウイルス感染は、ウイルス脳炎またはウイルス髄膜炎を引き起こす。一実施形態において、対象は、細菌感染を有する。さらなる実施形態において、細菌感染は、前記対象の中枢神経系に感染する。さらにさらなる実施形態において、細菌感染は、敗血症、細菌性脳炎、または細菌性髄膜炎を引き起こす。本発明者らは、驚くべきことに、あるサイズのカルボキシル化されたポリスチレン、PLGA、またはダイヤモンド粒子といった、カルボキシル化された粒子が対象に投与される時、炎症性免疫応答が改善されるということを見出した。さらに、本発明者らはまた、驚くべきことに、これらの同じカルボキシル化された粒子が、活性ウイルスまたは細菌感染、特に、中枢神経系に感染するものを有する対象に投与される時、これらの感染の症状の劇的な減少につながり、生存を延長したということを見出した。したがって、これらの粒子は、自己免疫疾患といった過度の炎症性免疫応答によって特徴付けられる任意の疾患または状態の処理、ならびに細菌およびウイルス感染の処理において有用であり得る。粒子は、本明細書において使用される際、任意の非組織由来の微小な組成物を指し、それは、球体または球体状の実在物またはビーズであり得る。粒子という用語、およびビーズという用語は、同義的に使用することができる。さらに、粒子という用語は、ビーズおよび球体を包含するために使用することができる。カルボキシル化された粒子またはカルボキシル化されたビーズまたはカルボキシル化された球体は、その表面上にカルボキシル基を含有するように修飾されている、任意の粒子を含む。一部の実施形態において、カルボキシル基の付加は、例えば、MARCOといったスカベンジャ受容体との相互作用を通じて、循環からの粒子の食細胞/単球摂取を増強する。抗原性部分は、本明細書において使用される際、任意の部分、例えば、宿主の免疫系によって認識されるペプチドを指す。抗原性部分の例としては、自己抗原および/または細菌もしくはウイルスタンパク質、ペプチドまたは構成要素が挙げられるが、これらに限定されない。理論に束縛されることなく、カルボキシル化されたビーズ自体は、免疫系によって認識され得る一方で、それに付着されるものを何も有しないカルボキシル化されたビーズは、本発明の目的上、抗原性部分と見なされない。裸ビーズまたは裸粒子または裸球体は、本明細書において使用される際、カルボキシル化されていない、ビーズ、粒子、または球体を指す。粒子は、任意の粒子形状または配座を有することができる。しかしながら、一部の実施形態において、生体内で凝集する可能性がより低い粒子を使用することが好ましい。これらの実施形態内の粒子の例は、球体形状を有するものである。各粒子は、サイズが均一である必要はないが、粒子は、一般的に、抗原提示細胞または他のMPS細胞における貪食の誘因となるのに十分なサイズでなければならない。好ましくは、粒子は、溶解度を増強し、生体内凝集によって引き起こされる可能な合併症を回避し、飲作用を促進するために、サイズがミクロスケールまたはナノスケールである。粒子サイズは、間質腔からリンパ球成熟の領域への摂取に対する要因であり得る。約0.1μm~約10μmの直径を有する粒子は、貪食の誘因となることが可能である。このため、一実施形態において、粒子は、これらの限界内の直径を有する。別の実施形態において、粒子は、約0.3μm~約5μmの直径を有する。さらに別の実施形態において、粒子は、約0.5μm~約3μmの直径を有する。好ましい実施形態において、粒子は、約0.5μmのサイズを有する。組成物における粒子は、均一な直径である必要はない。一例として、薬学的製剤は、複数の粒子を含有することができ、これらのうち、約0.5μmであるものもある一方、約1.0μmであるものもある。これらの所与の範囲内の粒子サイズのいかなる混合物も有用であろう。一部の実施形態において、粒子は、非金属である。これらの実施形態において、粒子は、ポリマーから形成することができる。好ましい実施形態において、粒子は、個体内で生分解性である。本実施形態において、粒子は、個体内で粒子が蓄積されることなく、複数回投与にわたって、個体に提供することができる。好適な粒子の例としては、ポリスチレン粒子、PLGA粒子、およびダイヤモンド粒子が挙げられる。好ましくは、粒子表面は、非特異的または望ましくない生物学的相互作用を最小化する材料から成る。粒子表面と間質との間の相互作用は、リンパ摂取における役割を果たす要因であり得る。粒子表面は、非特異的相互作用を阻止するまたは減少させるように、材料でコーティングすることができる。ポリエチレングリコールPEG、およびPLURONICSポリエチレングリコール-bl-ポリプロピレングリコール-bl-ポリエチレングリコールのコポリマーを含むといった、そのコポリマーといった、親水性層で、粒子をコーティングすることによる、立体安定化は、皮下注射後の改善されたリンパ摂取によって実証されるように、間質のタンパク質との非特異的相互作用を低減することができる。これらの事実の全てが、リンパ摂取に関して、粒子の物理的特性の有意性を指摘する。生分解性ポリマーは、ポリマーおよび/または粒子および/または層の全てまたは一部を作製するために使用することができる。生分解性ポリマーは、例えば、溶液中の水と反応する官能基の結果によって、分解を受け得る。分解という用語は、本明細書において使用される際、分子量の低減、または疎水性基の親水性基への変換のいずれかによって、可溶性になることを指す。エステル基を有するポリマー、例えば、ポリラクチドおよびポリグリコライドは、一般的に、自発的加水分解に供される。本発明の粒子はまた、追加の構成要素を含有することができる。例えば、担体は、担体に組み込まれるまたは共役される造影剤を有することができる。現在商業的に入手可能である造影剤を有する担体ナノ球体の例は、KodakX-sightナノ球体である。量子ドットQDとして知られる、無機量子を閉じ込めた発光ナノ結晶が、FRETの適用における理想的なドナーとして浮上しており、それらの高い量子収量および調整可能なサイズ依存性のストークスシフトが、単一の紫外波長で励起される時、異なるサイズが、青から赤外まで放出することを可能にするBruchez,etal.,Science,1998,281,2013、Niemeyer,C.MAngew.Chem.Int.Ed.2003,42,5796、Waggoner,A.MethodsEnzymol.1995,246,362、Brus,L.E.J.Chem.Phys.1993,79,5566。デンドリマーとして知られるポリマーの部類に基づく、ハイブリッド有機/無機量子ドットといった量子ドットは、生物学的標識化、撮像、および光学的バイオセンシング系において使用することができるLemon,etal.,J.Am.Chem.Soc.2000,122,12886。無機量子ドットの従来の合成と異なり、これらのハイブリッド量子ドットナノ粒子の合成は、高い温度、または高度に毒性の不安定な試薬を必要としないEtienne,etal.,Appl.Phys.Lett.87,181913,2005。粒子は、広範な材料から形成することができる。粒子は、好ましくは、生物学的使用に好適な材料から成る。例えば、粒子は、ガラス、シリカ、ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、ジカルボン酸のポリ無水物、またはヒドロキシカルボン酸およびジカルボン酸のコポリマーから成ってもよい。より一般的には、担体粒子は、直鎖もしくは分岐、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和、線状もしくは架橋された、アルカニル、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、ヘテロアリール、またはアルコキシヒドロキシ酸のポリエステル、あるいは直鎖もしくは分岐、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和、線状もしくは架橋された、アルカニル、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、ヘテロアリール、またはアルコキシジカルボン酸のポリ無水物から成ってもよい。さらに、担体粒子は、量子ドットとすることができるか、または量子ドットポリスチレン粒子といった量子ドットから成ることができるJoumaaetal.2006Langmuir22:1810-6。エステルおよび無水物結合の混合物を含む担体粒子例えば、グリコール酸およびセバシン酸のコポリマーもまた、採用することができる。例えば、担体粒子は、ポリグリコール酸ポリマーPGA、ポリ乳酸ポリマーPLA、ポリセバシン酸ポリマーPSA、ポリ乳酸-コ-グリコール酸コポリマーPLGA、ポリ乳酸-コ-セバシン酸コポリマーPLSA、ポリグリコール-コ-セバシン酸コポリマーPGSA等を含む、材料を含むことができる。本発明において有用な他の生体適合性、生分解性ポリマーとしては、カプロラクトン、カーボネイト、アミド、アミノ酸、オルソエステル、アセタール、シアノアクリレート、および分解性ウレタンのポリマーまたはコポリマー、ならびに直鎖もしくは分岐、置換もしくは非置換アルカニル、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルケニル、または芳香族ヒドロキシ-もしくはジ-カルボン酸とのこれらのコポリマーが挙げられる。加えて、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、チロシン、およびシステイン、またはそれらのエナンチオマーといった、反応側鎖基を有する、生物学的に重要なアミノ酸は、抗原ペプチドおよびタンパク質または共役部分に共役するための反応基を提供するように、上記材料のうちのいずれかとのコポリマーに含めることができる。本発明に好適な生分解性材料としては、ダイヤモンド、PLA、PGA、およびPLGAポリマーが挙げられる。生体適合性であるが、非生分解性である材料もまた、本発明の担体粒子において使用することができる。例えば、アクリレート、エチレン酢酸ビニル、アシル置換酢酸セルロース、非分解性ウレタン、スチレン、塩化ビニル、フッ化ビニル、ビニルイミダゾール、クロロスルホン化オレフィン、酸化エチレン、ビニルアルコール、TEFLON登録商標DuPont,Wilmington,Del.、およびナイロンの非生分解性ポリマーを採用することができる。現在商業的に入手可能である、好適なビーズとしては、FluoSpheresMolecularProbes,Eugene,Oreg.といったポリスチレンビーズが挙げられる。物理的特性もまた、未成熟リンパ球を有する領域における摂取および保持後のナノ粒子の有用性に関係する。これらには、剛性またはゴム性といった、機械的特性が含まれる。一部の実施形態は、最近、全身しかしながら、標的または免疫ではない送達のために開発および特徴付けされているPPS-PEG系におけるように、上層、例えば、PEGにおけるような親水性上層を有する、ゴム状コア、例えば、ポリプロピレンスルフィドPPSコアに基づく。ゴム状コアは、ポリスチレンまたは金属ナノ粒子系におけるような、実質的に剛性のコアとは対照的である。ゴム状という用語は、天然または合成ゴムに加え、ある弾性材料を指し、ゴム状とは、ポリマーの技術分野の当業者にはよく知られた用語である。例えば、架橋されたPPSは、疎水性ゴム状コアを形成するために使用することができる。PPSは、酸化状態下で、ポリスルホキシドおよび最終的にはポリスルホンに分解し、疎水性ゴムから親水性、水溶性ポリマーに転移する、ポリマーである。他の硫化物ポリマーを使用のために適合させることができ、硫化物ポリマーという用語は、ポリマーの骨格に硫黄を有するポリマーを指す。使用することができる他のゴム状ポリマーは、約37°C未満である水和状態下のガラス転移温度を有するポリエステルである。疎水性コアは、コアおよび上層が入り混じる傾向がなく、それにより、上層が、コアから離れて立体的に拡大する傾向があるため、親水性上層とともに有利に使用することができる。コアは、その上に層を有する粒子を指す。層は、コアの少なくとも一部分を被覆する材料を指す。層は、吸着または共有結合されてもよい。粒子またはコアは、中実または中空であってもよい。ゴム状疎水性コアは、ゴム状疎水性コアを有する粒子によって、疎水性薬物のより高い充填を行うことができるという点において、結晶性またはガラス状ポリスチレンの場合のようなコアといった剛性疎水性コアよりも有利である。別の物理的特性は、表面の親水性である。親水性材料は、それが架橋されていない時、1リットルあたり少なくとも1グラムの水における溶解度を有し得る。親水性ポリマーを有する粒子の立体安定化は、非特異的相互作用を低減することによって、間質からの摂取を改善することができるが、しかしながら、粒子の増加したステルス性質が、未成熟リンパ球を有する領域における食細胞による内在化を低減する可能性もある。これらの拮抗する特性のバランスを取る課題に遭遇しているが、しかしながら、本出願は、リンパ節におけるDCおよび他のAPCへの効果的なリンパ送達のためのナノ粒子の創出を立証する。一部の実施形態は、親水性構成要素、例えば、親水性材料の層を含む。好適な親水性材料の例は、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリサッカリド、ポリアクリル酸、およびポリエーテルのうちの1つ以上である。層におけるポリマーの分子量は、生体内で有用な程度の立体障害を提供するように、例えば、約1,000から約100,000、またはさらにそれ以上に調節することができ、当業者は、明示的に記載される範囲内の範囲および値の全て、例えば、10,000~50,000が、企図されることを直ちに理解するであろう。ナノ粒子は、さらなる反応のための官能基を組み込むことができる。さらなる反応のための官能基としては、求電子剤または求核剤が挙げられ、これらは、他の分子と反応するのに好都合である。求核剤の例は、第1級アミン、チオール、およびヒドロキシルである。求電子剤の例は、スクシンイミジルエステル、アルデヒド、イソシアネート、およびマレイミドである。本発明の粒子は、それを必要とする対象において、炎症性免疫応答を減退させる、またはそれを必要とする対象において、細菌もしくはウイルス感染を処理するのに有効ないかなる用量にも与えることができる。ある実施形態において、約102から約1020の粒子が、個体に提供される。さらなる実施形態において、約103から約1015の粒子が提供される。なおさらなる実施形態において、約106から約1012の粒子が提供される。さらにさらなる実施形態において、約108から約1010の粒子が提供される。一実施形態において、好ましい用量は、0.1固体/mlである。したがって、0.5μmのビーズに関して、好ましい用量は、およそ4×109のビーズであり、0.05μmのビーズに関して、好ましい用量は、およそ4×1012のビーズであり、3μmのビーズに関して、好ましい用量は、2×107のビーズである。しかしながら、処理されるべき特定の状態の処理において有効であるいかなる用量も、本発明によって包含される。本発明は、自己免疫疾患、移植拒絶、およびアレルギー性反応といった、免疫関連障害の処理に有用である。免疫寛容を誘導するための合成、生体適合性粒子系の置換は、製造の容易性、治療剤の広い利用可能性につながり、試料間の均一性を増加させ、潜在的な処理部位の数を増加させ、担体細胞へのアレルギー性応答に対する潜在性を劇的に低減する可能性がある。本明細書において使用される際、免疫応答という用語は、T細胞媒介および/またはB細胞媒介免疫応答を含む。例示的な免疫応答としては、T細胞応答、例えば、サイトカイン産生、および細胞毒性が挙げられる。加えて、免疫応答という用語は、T細胞活性化、例えば、抗体産生体液性応答、およびサイトカイン反応性細胞、例えば、マクロファージの活性化によって間接的に影響される免疫応答を含む。免疫応答に関与する免疫細胞としては、B細胞ならびにT細胞CD4、CD8、Th1およびTh2細胞といったリンパ球;抗原提示細胞例えば、樹枝状細胞、マクロファージ、Bリンパ球、ランゲルハンス細胞といったプロフェッショナル抗原提示細胞、およびケラチノサイト、内皮細胞、星状膠細胞、線維芽細胞、乏突起膠細胞といった非プロフェッショナル抗原提示細胞;ナチュラルキラー細胞;マクロファージ、好酸球、マスト細胞、好塩基球、および顆粒球といった骨髄性細胞が挙げられる。一部の実施形態において、本発明の修飾された粒子は、炎症部位への炎症性細胞の移動を低減するのに効果的である。本明細書において使用される際、アネルギー、寛容、または抗原特異的寛容という用語は、T細胞受容体媒介刺激に対する、T細胞の不感受性を指す。かかる不感受性は、一般的に、抗原特異的であり、抗原性ペプチドへの曝露が中止した後、存続する。例えば、T細胞におけるアネルギーは、サイトカイン産生、例えば、IL-2の欠如によって特徴付けられる。T細胞アネルギーは、T細胞が抗原に曝露され、第2のシグナル共刺激シグナルの非存在において、第1のシグナルT細胞受容体またはCD-3媒介シグナルを受容する時に、生じる。これらの状態下では、同じ抗原への細胞の再曝露再曝露が共刺激分子の存在下で生じたとしてもは、サイトカインを産生することができず、その後、増殖することができないことをもたらす。このため、サイトカインを産生することができないことは、増殖を阻止する。しかしながら、アネルギーT細胞は、サイトカイン例えば、IL-2とともに培養される場合、増殖することができる。例えば、T細胞アネルギーはまた、ELISAによって、またはインジケータ細胞株を使用した増殖アッセイによって測定される、Tリンパ球によるIL-2産生の欠如によって観察することができる。代替的に、レポータ遺伝子構築物を使用することができる。例えば、アネルギーT細胞は、5’IL-2遺伝子エンハンサの制御下で異種のプロモータによって、またはエンハンサにおいて見出すことができるAPI配列のマルチマーによって誘導される、DL-2遺伝子転写を開始することができないKangetal.1992Science.257:1134。本明細書において使用される際、免疫学的寛容という用語は、ある割合の処理対象において実施される方法を指し、非処理対象と比較して、a特異的な免疫学的応答抗原特異的エフェクタTリンパ球、Bリンパ球、抗体、またはそれらの同等物によって、少なくとも部分的に媒介されると考えられるのレベルが減少する;b特異的な免疫学的応答の開始もしくは進行が遅延する;またはc特異的な免疫学的応答の開始もしくは進行のリスクが低減する。特異的な免疫学的寛容は、免疫学的寛容が、他と比較して、ある抗原に対して優先的に惹起される時に生じる。非特異的な免疫学的寛容は、免疫学的寛容が、炎症性免疫応答につながる抗原に対して無差別に惹起される時に生じる。擬似特異的な免疫学的寛容は、免疫学的寛容が、防御免疫応答につながる他のものではなく、病原性免疫応答につながる抗原に対して、半差別的に惹起される時に生じる。寛容原性活性に対する代理は、粒子が、標的部位における適切なサイトカインの産生を刺激する能力である。標的部位においてTサプレッサ細胞によって放出される免疫調整サイトカインは、TGF-βであると考えられるMilleretal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:421,1992。寛容中に産生され得る他の要因は、サイトカインIL-4およびIL-10、ならびにメディエータPGEである。対照的に、活発な免疫破壊を受ける組織におけるリンパ球は、IL-1、IL-2、IL-6、およびIFNγといった、サイトカインを分泌する。したがって、修飾された粒子の有効性は、適切なタイプのサイトカインを刺激するその能力を測定することによって評価することができる。これを考慮して、修飾された粒子、有効な粘膜結合構成要素、有効な組み合わせ、または粘膜投与の有効な形態およびスケジュールに関する、迅速なスクリーニング試験を、動物モデル系を使用して行うことができる。動物は、粘膜表面を、試験粒子組成物で処理し、ある時期に、疾患を引き起こす抗原もしくは感染体の投与でチャレンジする。脾臓細胞を単離し、約50μg/mLの濃度の疾患を引き起こす抗原または感染体に由来する抗原の存在下で生体外で培養する。培地へのサイトカイン分泌は、標準的なイムノアッセイによって定量化することができる。粒子が細胞の活性を抑制する能力は、修飾された粒子で免疫化した動物から単離される細胞を使用して、または疾患を引き起こす抗原もしくはウイルス抗原標的抗原に応答する細胞株を創出することによって判定することができるBen-Nunetal.,Eur.J.Immunol.11:195,1981。この実験の一変形例において、サプレッサ細胞集団は、増殖を阻止するように、軽く照射され約1000から1250rad、サプレッサは、レスポンダ細胞とともに共培養され、次いで、トリチウム化チミジン組み込みまたはMTTを使用して、レスポンダの増殖活性を定量化する。別の変形例において、サプレッサ細胞集団およびレスポンダ細胞集団は、デュアルチャンバトランスウェル培養系Costar,CambridgeMass.の上および低レベルにおいて培養され、これは、集団が、ポリカーボネート膜によって分離され、相互に1mm以内で共インキュベートすることを可能にする国際公開第WO93/16724号。この手法においては、レスポンダの増殖活性が別個に測定することができるため、サプレッサ細胞集団の照射は不要である。特異的疾患の処理のための組成物および投与形態の有効性もまた、対応する動物疾患モデルにおいて詳述され得る。採用されているモデルについて、適切に、疾患の循環する生化学的および免疫学的ホールマーク、罹患組織の免疫組織学、ならびに肉眼的な臨床的特性のレベルで、疾患の症状を減退または遅延するための処理の能力を監視する。試験に使用することができる動物モデルの非限定的な例は、以下の項に挙げられる。本発明は、TH1応答、TH2応答、TH17応答、またはこれらの応答の組み合わせを調節することによる、寛容の調節を企図する。TH1応答の調節は、例えば、インターフェロン-ガンマの発現の変化を包含する。TH2応答の調節は、例えば、IL-4、IL-5、IL-10、およびIL-13の任意の組み合わせの発現の変化を包含する。典型的に、TH2応答の増加減少は、IL-4、IL-5、IL-10、またはIL-13のうちの少なくとも1つの発現の増加減少を含み、より典型的には、TH2応答の増加減少は、IL-4、IL-5、IL-10、またはIL-13のうちの少なくとも2つの発現の増加を含み、最も典型的には、TH2応答の増加減少は、IL-4、IL-5、IL-10、またはIL-13のうちの少なくとも3つの増加を含む一方、理想的には、TH2応答の増加減少は、IL-4、IL-5、IL-10、およびIL-13の全ての発現の増加減少を含む。TH17の調節は、例えば、TGF-ベータ、IL-6、IL-21、およびIL-23の発現の変化を包含し、IL-17、IL-21、およびIL-22のレベルに影響する。自己抗原および自己免疫疾患に対する寛容は、胸腺における自己反応性T細胞の負の選択、および胸腺での除去を回避し末梢中で見出されるそれらの自己反応性T細胞に対する末梢寛容の機構を含む、様々な機構によって、達成される。末梢T細胞寛容を提供する機構の例としては、自己抗原の無視、自己抗原に対するアネルギーまたは不応答性、サイトカイン免疫偏向、および自己反応性T細胞の活性化誘導細胞死が挙げられる。加えて、制御性T細胞は、末梢寛容の媒介に関与することが示されている。例えば、Walkeretal.2002Nat.Rev.Immunol.2:11-19、Shevachetal.2001Immunol.Rev.182:58-67を参照されたい。一部の状況において、自己抗原に対する末梢寛容は失われまたは破壊され、自己免疫応答が生じる。例えば、EAEの動物モデルにおいて、TLR自然免疫受容体を通じた抗原提示細胞APCの活性化は、自己寛容を破壊し、EAEの誘導をもたらすことを示されたWaldneretal.2004J.Clin.Invest.113:990-997。したがって、一部の実施形態において、本発明は、TLR7/8、TLR9、および/またはTLR7/8/9依存性細胞刺激を抑制または低減しつつ、抗原提示を増加させるための方法を提供する。本明細書において説明されるように、特定の修飾された粒子の投与は、免疫刺激ポリヌクレオチドと関連付けられるTLR7/8、TLR9、および/またはTLR7/8/9依存性細胞応答を抑制しつつ、DCまたはAPCによる抗原提示をもたらす。かかる抑制は、1つ以上のTLR関連サイトカインのレベルの減少を含み得る。上で述べられるように、本発明は、Mac-1およびLFA-1媒介障害の処理に有用な生物学的特性を有する、新規の化合物を提供する。したがって、本発明の別の態様において、カルボキシル化された粒子を含み、任意に、薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物が提供される。ある実施形態において、これらの組成物は、任意に、1つ以上の追加の治療剤をさらに含む。代替的に、本発明の修飾された粒子は、それを必要とする患者に、1つ以上の他の治療剤の投与と組み合わせて、投与することができる。例えば、本発明の化合物との共同投与、または薬学的組成物への包含のための追加の治療剤は、承認された抗炎症剤であってもよいか、またはそれは、最終的には、無制御な炎症性免疫応答、または細菌もしくはウイルス感染によって特徴付けられる任意の障害の処理に対して承認を得る、FoodandDrugAdministration米国食品医薬品局において承認段階にあるいくつかの薬剤のうちのいずれであってもよい。本発明の修飾された粒子のうちのいくつかは、処理のために自由形態で、または適切な場合、その薬学的に許容可能な誘導体として、存在することができるということもまた、理解されよう。本発明の薬学的組成物は、本明細書において使用される際、所望される特定の用量形態に適した、いずれかおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散液、または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤等を含む、薬学的に許容可能な担体をさらに含む。Remington’sPharmaceuticalSciences,SixteenthEdition,E.W.MartinMackPublishingCo.,Easton,Pa.,1980は、薬学的組成物を製剤化する上で使用される種々の担体、およびその調製のための既知の技術を開示する。任意の従来の担体媒体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果を産生するか、またはそうでなければ、薬学的組成物の任意の他の構成要素複数を含むと有害に相互作用することによって、本発明の化合物と適合性が無い場合を除き、その使用は、本発明の範囲内にあることが企図される。薬学的に許容可能な担体として機能することができる材料の一部の例としては、ラクトース、グルコース、およびスクロースといった糖;トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンといったデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびセルロースアセテートといった、セルロースおよびその誘導体;粉末化トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;ココアバターおよび坐薬ワックスといった賦形剤;ピーナッツ油、綿実油;サフラワー油、ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油および大豆油といった油;プロピレングリコールといったグリコール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルといったエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムといった緩衝剤;アルギン酸;ピロゲン不含水;等張生理食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝剤溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムといった他の非毒性、適合性潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されず、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤、および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤もまた、製剤者の判断に従って、組成物に存在することができる。経口投与のための液体用量形態としては、薬学的に許容可能なエマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体用量形態は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物といった、可溶化剤および乳化剤といった、当該技術分野において一般的に使用される、不活性の希釈剤を含有することができる。不活性の希釈剤に加え、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、ならびに芳香剤といった、アジュバントを含むことができる。注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性もしくは油性懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルションであってもよい。採用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、U.S.P.、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として、従来、採用される。この目的上、合成モノまたはジグリセリドを含む、いかなる無菌性の固定油も、採用することができる。加えて、オレイン酸といった脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通じた濾過によって、または使用前に、無菌水もしくは他の無菌の注射可能な媒体に溶解もしくは分散させることができる、無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。薬物の効果を延長するために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、液体懸濁液、または難水溶性の結晶性もしくは非晶質材料の使用によって達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口的に投与された薬物形態の遅延吸収は、油ビヒクルに薬物を溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコライドといった生分解性ポリマーに、薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、および採用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルソエステルおよびポリ無水物が挙げられる。デポーの注射可能な製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに、薬物を封入することによって、調製することができる。経口投与のための固体用量形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。かかる固体用量形態において、修飾された粒子は、少なくとも1つの不活性の、薬学的に許容可能な、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムといった、賦形剤または担体、ならびに/またはaデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸といった、充填剤もしくは増量剤、b例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアといった、結合剤、cグリセロールといった、保湿剤、d寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩シリカ、および炭酸ナトリウムといった、崩壊剤、eパラフィンといった、溶液遅延剤、f第4級アンモニウム化合物といった、吸収促進剤、g例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロールといった、湿潤剤、hカオリンおよびベントナイト粘土といった吸収剤、ならびにiタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物といった、潤滑剤と、混合される。カプセル、錠剤、およびピルの場合、用量形態はまた、緩衝剤を含むことができる。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等といった、賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルに、充填剤として採用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体用量形態は、薬学的製剤化の技術分野において公知の、腸溶性コーティングおよび他のコーティングといった、コーティングおよびシェルを伴って、調製することができる。それらは、任意に、乳白剤を含有することができ、それらが、活性成分複数を含むのみを、または優先的に、腸管のある部分において、任意に、遅延様態で放出する、組成物とすることもできる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等といった、賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルに、充填剤として採用することができる。修飾された粒子はまた、上に記載される1つ以上の賦形剤とともに、マイクロカプセル化された形態とすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体用量形態は、薬学的製剤化の技術分野において公知の、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および他のコーティングといった、コーティングおよびシェルを伴って、調製することができる。かかる固体用量形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、およびデンプンといった、少なくとも1つの不活性の希釈剤と混和することができる。かかる用量形態はまた、通常の実践におけるように、不活性の希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースといった、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤を含むことができる。カプセル、錠剤、およびピルの場合、用量形態はまた、緩衝剤を含むことができる。それらは、任意に、乳白剤を含有することができ、それらが、修飾された粒子のみを、または優先的に、腸管のある部分において、任意に、遅延様態で放出する、組成物とすることもできる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。本発明は、本発明の修飾された粒子の薬学的に許容可能な局所製剤を包含する。薬学的に許容可能な局所製剤という用語は、本明細書において使用される際、表皮への製剤の塗布によって、本発明の修飾された微粒子の皮内投与に対して薬学的に許容可能である、任意の製剤を意味する。本発明のある実施形態において、局所製剤は、担体系を含む。薬学的に有効な担体としては、溶媒例えば、アルコール、ポリアルコール、水、クリーム、ローション、軟膏、油、硬膏、リポソーム、粉末、エマルション、マイクロエマルション、および緩衝溶液例えば、低張もしくは緩衝生理食塩水、または局所的に投与する医薬に関して、当該技術分野において既知の任意の他の担体が挙げられるが、これらに限定されない。当該技術分野において既知の担体のより完全なリストは、当該技術分野において標準である参考文献の本文、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences,16thEdition,1980and17thEdition,1985,bothpublishedbyMackPublishingCompany,Easton,Pa.によって提供されており、この開示は、それらの全体として、参照することにより、本明細書に組み込まれる。ある他の実施形態において、本発明の局所製剤は、賦形剤を含むことができる。当該技術分野において既知のいかなる薬学的に許容可能な賦形剤も、本発明の薬学的に許容可能な局所製剤を調製するために使用することができる。本発明の局所製剤に含むことができる賦形剤の例としては、防腐剤、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、および推進剤、ならびに/または修飾された粒子と組み合わせて使用される追加の治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適な防腐剤としては、アルコール、第4級アミン、有機酸、パラベン、およびフェノールが挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗酸化剤としては、アスコルビン酸およびそのエステル、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、およびEDTAのようなキレート剤、ならびにクエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。本発明との使用に好適な緩衝剤としては、クエン酸、塩酸、および乳酸緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適な可溶化剤としては、第4級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、およびポリソルベートが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の局所製剤において使用することができる好適な皮膚保護剤としては、ビタミンE油、アラトインallatoin、ジメチコーン、グリセリン、ワセリン、および酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、本発明の薬学的に許容可能な局所製剤は、少なくとも、本発明の修飾された粒子、および浸透増強剤を含む。局所製剤の選択は、処理されるべき状態、本発明の化合物および存在する他の賦形剤の物理化学的特徴、製剤におけるそれらの安定性、利用可能な製造機器、ならびに費用制約を含む、いくつかの要因に依存するであろう。本明細書において使用される際、浸透増強剤という用語は、好ましくは、全身吸収をほとんど、もしくは全く伴わずに、薬理学的に活性な化合物を、角質層を通って、表皮または真皮に輸送することが可能な薬剤を意味する。多様な化合物が、皮膚を通じた薬物の浸透速度を増強する上でのそれらの有効性に関して、評価されている。例えば、種々の皮膚浸透エンハンサの使用および試験を調査する、PercutaneousPenetrationEnhancers,MaibachH.I.andSmithH.E.eds.,CRCPress,Inc.,BocaRaton,Fla.1995、ならびにBuyuktimkinetal.,ChemicalMeansofTransdermalDrugPermeationEnhancementinTransdermalandTopicalDrugDeliverySystems,GoshT.K.,PfisterW.R.,YumS.I.Eds.,InterpharmPressInc.,BuffaloGrove,Ill.1997を参照されたい。ある例示的な実施形態において、本発明との使用のための浸透剤としては、トリグリセリド例えば、大豆油、アロエ組成物例えば、アロエベラゲル、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリフェニルoctolyphenylポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコール、N-デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、およびプロピレングリコールモノオレエート、ならびにN-メチルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、組成物は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチの形態とすることができる。ある例示的な実施形態において、本発明に従う組成物の製剤は、クリームであり、これは、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミート-オレイン酸、セチルもしくはオレイルアルコールステアリン酸が特に好ましいといった、飽和もしくは不飽和脂肪酸をさらに含有することができる。本発明のクリームはまた、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシ-40-ステアラートを含有することができる。ある実施形態において、活性構成要素は、無菌状態下で、薬学的に許容可能な担体、および、必要とされ得る際、任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、混和される。眼科製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあるとして企図される。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供する付加的利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。かかる用量形態は、適切な媒体に化合物を溶解または分散することによって作製される。上で述べられるように、浸透増強剤もまた、皮膚にわたる化合物の流動を増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリクスもしくはゲルに化合物を分散することのいずれかによって、制御することができる。修飾された粒子は、エアロゾルによって投与することができる。これは、修飾された粒子を含有する、水性エアロゾル、リポソーム調製物、または固体粒子を調製することによって達成される。非水性例えば、フッ化炭素推進剤懸濁液が使用され得る。通常、水性エアロゾルは、薬剤の水溶液または懸濁液を、従来の薬学的に許容可能な担体および安定剤とともに製剤化することによって作製される。担体および安定剤は、特定の化合物の要件によって変化するが、典型的に、非イオン性界面活性剤Tween、Pluronic、もしくはポリエチレングリコール、血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンといったアミノ酸のような、無害タンパク質、緩衝剤、塩、糖、または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは、一般的に、等張溶液から調製される。本発明の修飾された粒子および薬学的組成物は、組み合わせ療法において、製剤化および採用することができる、即ち、化合物および薬学的組成物は、1つ以上の他の所望の治療剤または医学的手技とともに製剤化することができる、またはそれと同時に、その前に、もしくはその後に投与することができるということもまた、理解されよう。組み合わせレジメンにおいて採用するための、療法治療剤もしくは手技の特定の組み合わせは、所望の治療剤および/または手技、ならびに達成されるべき所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。採用される療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成することができるか例えば、本発明の化合物は、別の抗炎症剤と同時に投与することができる、または異なる効果を達成することができる例えば、任意の有害効果の制御ということもまた、理解されよう。ある実施形態において、本発明の修飾された粒子を含有する薬学的組成物は、1つ以上の追加の治療的に活性な成分例えば、抗炎症および/または緩和をさらに含むことができる。本発明の目的上、緩和という用語は、疾患の症状および/または治療レジメンの副作用の軽減に焦点を当てるが、治癒的ではない、処理を指す。例えば、緩和処理は、鎮痛剤、嘔吐抑制剤、および抗病薬を包含する。本発明は、個体、好ましくは、哺乳類、より好ましくは、ヒトにおいて、免疫応答を調整する方法を提供し、個体に、本明細書において説明される修飾された粒子を投与することを含む。本発明によって提供される免疫調整の方法は、免疫刺激ポリペプチド、またはウイルスもしくは細菌構成要素によって刺激される免疫応答を含むが、これらに限定されない、自然免疫応答または適応免疫応答を抑制および/または阻害するものを含む。修飾された粒子は、免疫応答を調整するのに十分な量で投与される。本明細書において説明されるように、免疫応答の調整は、体液性および/または細胞性であり得、当該技術分野における、および本明細書において説明される、標準的技術を使用して測定される。ある実施形態において、個体は、アレルギー性疾患または状態、アレルギーおよび喘息といった、望ましくない免疫活性化と関連付けられる障害に罹患する。アレルギー性疾患または喘息を有する個体は、既存のアレルギー性疾患または喘息の認識可能な症状を有する個体である。ある実施形態において、個体は、アテローム性動脈硬化症、虚血再潅流傷害、および心筋梗塞といった、望ましくない免疫活性化と関連付けられる障害に罹患する。ある実施形態において、個体は、自己免疫疾患および炎症性疾患といった、望ましくない免疫活性化と関連付けられる障害に罹患する。自己免疫疾患または炎症性疾患を有する個体は、既存の自己免疫疾患または炎症性疾患の認識可能な症状を有する個体である。自己免疫疾患は、臓器特異的および全身性という、2つの大きなカテゴリに分類することができる。自己免疫疾患としては、これらに限定することなく、関節リウマチRA、全身性エリテマトーデスSLE、I型糖尿病、II型糖尿病、多発性硬化症MS、早発閉経といった免疫媒介不妊症、強皮症、シェーグレン病、白斑、脱毛症禿頭症、多腺性不全、グレーブス病、甲状腺機能低下症、多発性筋炎、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、B型肝炎ウイルスHBVおよびC型肝炎ウイルスHCVと関連付けられるものを含む自己免疫肝炎、下垂体機能低下症、移植片対宿主疾患GvHD、心筋炎、アジソン病、自己免疫皮膚疾患、ブドウ膜炎、悪性貧血、ならびに副甲状腺機能低下症が挙げられ得る。自己免疫疾患としてはまた、これらに限定することなく、橋本甲状腺炎、I型およびII型自己免疫多腺性症候群、腫瘍随伴性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、線状IgA病、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、小児慢性水疱性疾患、溶血性貧血、プラーク減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫好中球減少症、重症筋無力症、イートンランバート筋無力症症候群、スティフマン症候群、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、伝導ブロックを伴う多巣性運動ニューロパチー、単クローングロブリン血症を伴う慢性ニューロパチー、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、小脳変性症、脳脊髄炎、網膜症、原発性胆管硬化症、硬化性胆管炎、グルテン過敏性腸疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、混合性結合組織疾患、ベチェット症候群、乾癬、結節性多発動脈炎、アレルギー性脈管炎および肉芽腫症チャーグストラウス病、多発性血管炎重複症候群、過敏性血管炎、ウェーゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、高安動脈炎、川崎病、中枢神経系の孤立性血管炎、閉塞性血栓血管炎、サルコイドーシス、糸球体腎炎、ならびに寒冷症が挙げられ得る。これらの状態は、医学的技術分野において周知であり、例えば、Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,14thed.,FauciASetal.,eds.,NewYork:McGraw-Hill,1998において説明される。自己免疫疾患の研究のための動物モデルは、当該技術分野において既知である。例えば、ヒト自己免疫疾患に最も類似すると考えられる動物モデルには、高い発生率の特定の疾患を自発的に発症する動物株が含まれる。かかるモデルの例としては、1型糖尿病に類似の疾患を発症する非肥満糖尿病NODマウス、ならびにNewZealandハイブリッド、MRL-Faslpr、およびBXSBマウスといった、狼瘡様疾患になりやすい動物が挙げられるが、これらに限定されない。自己免疫疾患が誘導されている動物モデルとしては、多発性硬化症に対するモデルである実験的自己免疫脳脊髄炎EAE、関節リウマチに対するモデルであるコラーゲン誘導性関節炎CIA、およびブドウ膜炎に対するモデルである実験的自己免疫ブドウ膜炎EAUが挙げられるが、これらに限定されない。自己免疫疾患に対する動物モデルはまた、遺伝子操作によっても創出されており、例えば、炎症性腸疾患に対するIL-2/IL-10ノックアウトマウス、SLEに対するFasまたはFasリガンドノックアウト、および関節リウマチに対するIL-1受容体拮抗薬ノックアウトが挙げられる。ある実施形態において、個体は、細菌またはウイルス感染に罹患する。細菌またはウイルス感染を有する個体は、既存の細菌またはウイルス感染の認識可能な症状を有する個体である。本発明の修飾された粒子で処理可能なウイルス感染の非限定的なリストには、ヘルペスウイルス感染、肝炎ウイルス感染、西ナイルウイルス感染、フラビウイルス感染、インフルエンザウイルス感染、ライノウイルス感染、パピローマウイルス感染、パラミクソウイルス感染、パラインフルエンザウイルス感染、およびレトロウイルス感染が含まれる。好ましいウイルスは、対象の中枢神経系に感染するそれらのウイルスである。最も好ましいウイルスは、脳炎または髄膜炎を引き起こすものである。本発明の修飾された粒子で処理可能な細菌感染の非限定的なリストには、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、マイコバクテリア感染、バチルス感染、サルモネラ感染、ビブリオ感染、スピロヘータ感染、およびナイセリア感染が含まれる。対象の中枢神経系に感染する細菌が好ましい。脳炎または髄膜炎を引き起こす細菌が、最も好ましい。一部の実施形態において、本発明は、疾患の開始前の本発明の組成物の使用に関する。他の実施形態において、本発明は、疾患の進行を阻害するための本発明の組成物の使用に関する。一部の実施形態において、本発明は、対象における疾患の改善に関する。対象における疾患の改善とは、対象における疾患の処理、予防、または抑制を意味する。一部の実施形態において、本発明は、疾患の再発の予防に関する。例えば、望ましくない免疫応答は、ペプチドの1つの領域抗原決定基といったにおいて生じ得る。望ましくない免疫応答と関連付けられる疾患の再発は、ペプチドの異なる領域において免疫応答攻撃を受けることによって生じ得る。本発明のカルボキシル化された粒子は、付着ペプチドまたは抗原性部分を含まないため、粒子は、複数のエピトープに対して有効であろう。MSおよび他のTH1/17媒介自己免疫疾患を含む、一部の免疫応答障害におけるT細胞応答は、動的であり得、再発寛解型および/または慢性進行性疾患の経過中に進展し得る。疾患が進行するにつれて、標的が変化する可能性があるため、T細胞レパートリの動的性質は、ある疾患の処理に対する影響を有する。これまで、疾患の進行を予測するために、応答のパターンの既存の知識が必要であった。本発明は、動的に変化する疾患の効果である、エピトープスプレッディングの機能を阻止することができる、組成物を提供する。再発に対する既知のモデルは、多発性硬化症MSに対するモデルとしての、プロテオリピドタンパク質PLPへの免疫反応である。初期免疫応答は、PLP139-151への応答によって生じ得る。その後の疾患の開始は、PLP151-171への再発免疫応答によって生じ得る。本発明のある実施形態は、望ましくない過敏性に関する病理学的状態の処理に関する。過敏性は、I、II、III、およびIV型のうちのいずれかであり得る。即時型I型過敏性。投与の頻度は、典型的に、アレルゲン曝露のタイミングに対応する。好適な動物モデルは、当該技術分野において既知である例えば、Gundeletal.,Am.Rev.Respir.Dis.146:369,1992、Wadaetal.,J.Med.Chem.39,2055,1996、および国際公開第WO96/35418号。本発明の他の実施形態は、移植に関する。これは、ドナー個体からレシピエント個体への組織試料または移植片の移動を指し、組織によって提供される生理学的機能を回復させるために、組織を必要とするヒトレシピエントにおいて、頻繁に実施される。移植される組織には、腎臓、肝臓、心臓、肺といった全臓器;植皮および目の角膜といった臓器構成要素;ならびに骨髄細胞、および骨髄または循環血液から選択および拡大される細胞の培養物といった、細胞懸濁液、ならびに全血輸血が含まれるが、これらに限定されない。任意の移植の重大な潜在的な合併症は、宿主レシピエントと移植された組織との間の抗原性相違から生じる。相違の性質および程度に依存して、宿主による移植片の、もしくは移植片による宿主の免疫学的攻撃のリスクが存在し得るか、またはその双方が生じ得る。リスクの程度は、同様の表現型を有する同様に処理された対象の集団における応答パターンを追跡すること、および十分に許容された臨床的手技に従って、種々の可能な寄与因子を相関させることによって、判定される。免疫学的攻撃は、既存の免疫学的応答事前形成された抗体といった、または移植の頃に開始されるものTH細胞の生成といったの結果であり得る。抗体、TヘルパーTH細胞、または細胞毒性TTc細胞は、相互との、ならびに種々のエフェクタ分子および細胞との任意の組み合わせにおいて関与し得る。しかしながら、免疫応答に関与する抗原は、一般的に不明であり、したがって、抗原特異的療法を設計する、または抗原特異的寛容を誘導する上での難題を提起する。付着ペプチドまたは抗原は、寛容を誘導する、または炎症性免疫応答を改善する上で、粒子を有効なものとするために、修飾された粒子に共役される必要がないため、本発明の修飾された粒子は、臓器の拒絶を予防する上で特に有用である。本発明のある実施形態は、レシピエントによる組織移植片の拒絶につながる、宿主対移植片疾患のリスクの減少に関する。処理は、超急性、急性、または慢性拒絶応答の効果を予防または低減するために実施することができる。処理は、移植片が取り付けられる時に、寛容が整った状態となるように、移植の十分にずっと前に優先的に開始されるが、これが可能ではない場合、処理は、移植と同時に、またはその後に開始することができる。開始の時間にかかわらず、処理は、一般的に、移植後の少なくとも最初の1ヶ月間は、一定の間隔で継続する。移植片の十分な順応が生じる場合、追跡の投薬は必要ない場合があるが、移植片の拒絶または炎症のいずれかの証拠が存在する場合、再開することができる。当然のことながら、本発明の寛容化手技は、さらにより低いレベルのリスクを達成するように、他の形態の免疫抑制と組み合わせることができる。以下の実施例は、本発明の利点および特性をさらに例解するために提供されるが、本開示の範囲を限定することは意図されない。材料および方法ウイルス繁殖以前に説明されるようにGettsetal.,JNeurochem.103:1019,2007、西ナイルウイルスSarafend株は、新生仔マウスの脳に由来し、細胞あたり5つのプラーク形成単位PFUの感染の多重度において、コンフルエントなベロ細胞単層に感染するように使用した。細胞を、37°Cで40時間、ウイルスとともにインキュベートし、その後、それらを、凍結した。次いで、フラスコを解凍し、ウイルスに富んだ上清を遠心分離によって清澄し、その後、アリコートを、使用するまで-70°Cで保存した。マウスおよび感染8から12週齢のメスC57BL/6CD45.2およびコンジェニックB6.SJL-PtprcaPep3b/BoyJCD45.1マウスは、AnimalResourcesCenter,WesternAustraliaから入手した。C57BL/6-7.2fms-EGFPトランスジェニックCD45.2マウスは、TransgenicAnimalResourcesCenterQueensland,Australiaから入手した。全ての手順は、UniversityofSydneyAnimalEthicsCommitteeの許可を得て実施した。全ての動物は、ヘパフィルタトップケージにおいて、クラスIIの生体有害状態下で飼育した。食餌および水は、自由裁量で提供した。高用量鼻腔内感染は、無菌リン酸緩衝生理食塩水PBS;GibcoBRL,California,USA中の6×104PFUのWNVを用いて、以前に説明されるように行った。低用量感染に関しては、マウスに、6×103PFUのWNVを接種した。擬似感染は、マウスに無菌PBSのみを接種することによって行ったGettsetal.,JNeurochem.103:1019,2007、Wacheretal.,JVirol.81:860,2007。マウスは、感染後、1日2回計量した。マウスは、40mlの氷冷PBSを使用した心臓潅流によって、麻酔下で殺処理した。組織学に関して、マウスは、PBS中の20mlの4パラホルムアルデヒドSigmaAldrich,StLouis,USAでさらに潅流された。ウイルス力価を判定するためのプラークアッセイ組織試料における生ウイルスの力価を判定するために、ウイルス感受性のBHK細胞GunaKapuriah,JohnCurtinMedicalSchool,Canberra,Australiaの好意により提供を使用したプラークアッセイを採用した。以前に説明されるようにGettsetal.,JNeurochem.103:1019,2007、組織試料は、動物から切除され、パワーホモジナイザTissueTearor,Biospec,Bartles,OK,USAで解離した。簡潔に述べると、清澄されたホモジネートの5倍希釈物を、RoswellParkMemorialInstitute1640培地RPMI;CSLBiosciencesにおいて調製し、6ウェルプレート2mLのRPMIに終夜播種された1×106細胞において、コンフルエントなBHK細胞に感染させるために使用した。細胞を、37°Cで1時間インキュベートし、その後、接種材料を、吸引によって除去した。ウェルを、2XMinimumEssentialMediumMEM;GibcoBRL,GrandIsland,NY,USA中の3mlの1.5w/v低温ゲル化AgaroseIIAmresco,Solon,OH,USAで上塗りした。細胞を、37°Cでさらに3日間インキュベートし、その後、それらを、アガロースプラグ除去前に、2時間、3mlの10ホルマリンCo.で固定した。20メタノールFronine,Riverstone,NSW,Australia中の3クリスタルバイオレットHopkinsandWilliams,Essex,England染料溶液を使用して、固定された細胞を染色した。プラークは、コロニー計数器IULS.A.,Barcelona,Spainを使用して計数し、1グラム組織あたりの最終PFUを、プラークの数、接種材料の体積、および試料希釈を因数分解することによって判定した。キメラマウスの生成以前に説明されるようにGettsetal.,JNeurochem.103:1019,2007、6から8週齢のB6.SJL-PtprcaPep3b/BoyJCD45.1マウスを、950radの1線量で照射した。12時間後、マウスを、C57BL/6-7.2fms-EGFPドナーからの107の骨髄細胞で再構成した。マウスには、照射後、10日間、飲料水中にスルファメトキサゾールSigmaAldrichおよびトリメトプリムSigmaAldrichを与えた。マウスを、上で説明されるように、照射の6週後に、WNVに感染させた。キメラ化は、フローサイトメトリを使用してチェックし、以前に実証されるようにGettsetal.,JNeurochem.103:1019,2007、常にドナー起源の96~99であることが見出された。ビーズの静脈内注射0.5、0.05、および3μmのFITCまたはBrightBlueBBFlouresbriteの裸およびカルボキシル化されたポリスチレンビーズは、Polyscience,NY,USAから入手した。ポリ乳酸-コ-グリコール酸PLGAの裸およびカルボキシル化されたビーズは、Phosphorex,MA,USAから入手した。ビーズを無菌PBS中に希釈し、300μlを、感染させた、または擬似感染させたマウスの尾静脈に、静脈内注射した。高用量の生存研究6×104PFUのWNV鼻腔内に関して、マウスには、感染後6日目から開始した、毎日1用量のビーズを与えた。必要とされる場合、マウスには、体重が再安定化するまで、毎日、さらなる注射を与えた。低用量の生存研究6×103PFUのWNV鼻腔内に関して、マウスには、感染後6日目から、または有意な体重減少が記録された時総体重の4~6のいずれかに、ビーズを注射した。マウスには、5日間、または体重が再安定化するまで、300ulのビーズを1日1回注射した。組織収集に関して、6×104または6×103で感染させたマウスに、感染後6日目、または有意な体重減少が記録された時のいずれかに、300μlのビーズを注射し、必要とされる時に抜粋した。臓器は、以下で説明されるように、免疫組織化学、フローサイトメトリ、プラークアッセイ、およびサイトカイン分析に関して採取された。免疫組織学蛍光免疫組織化学IHCは、C57BL/6およびcFMS-EGFPB6.SJL-PtprcaPep3b/BoyJへキメラから収集された、脳、脾臓、肝臓、肺、および腎臓において行った。灌流後、臓器を、4時間、4°Cの4パラホルムアルデヒド中に固定し、次いで、OptimumCuttingTemperatureCompoundOCT;Tissue-Tek,TokyoJapan中で凍結する前に、30スクロース中に終夜浸漬した。8ミクロンの組織切片を、クリオスタットミクロトーム上で切断し、空気乾燥させた。蛍光IHCは、製造元の取扱説明書に従って使用される、チラミドベースの増幅系TSAkit;PerkinElmer,Belgiumの付加を伴って、以前に説明されるようにGettsetal,JExpMed.29:2319,2007実施した。組織切片は、視覚化の前に、DAPI-antifadeVectorで対比染色した。顕微鏡および画像取得画像は、DP-70カメラおよびDPマネージャ2.2.1ソフトウェアOlympusを使用して、OlympusBX-51顕微鏡Olympus,Japan上で取得した。脳および肝臓からの白血球の単離以前に説明されるようにGettsetal,JExpMed.29:2319,2007、白血球は、デオキシ-リボヌクレアーゼ0.005g/ml;SigmaAldrichおよびコラゲナーゼIV0.05g/ml;SigmaAldrichを含むPBS中で、37°Cで60分間、脳を消化することによって、PBS灌流マウスの脳から得た。消化を、10FCSで停止させ、ホモジネートを、70μmナイロン細胞濾し器BectonDickinson,NJ,USAに通過させた。340xgでの10分の遠心分離後に得たペレットを、30PercollAmersham,Norway中に再懸濁し、80Percoll上で層にした。白血球を、室温で25分間の1140xgでの遠心分離後、30/80界面から収集した。同じプロトコルをまた、白血球を肝臓から得て、処理前に組織を計量するために、使用する。脾臓、血液、および骨髄からの白血球の単離フローサイトメトリ分析のために、右大腿を切除し、骨髄細胞を、PBS充填注射器を使用して洗い流した。骨髄前駆体の単離のために、少なくとも4匹のマウスからの大腿および脛骨を利用した。洗い流しの後に達成された細胞懸濁液を、70μmの細胞濾し器を通して濾過し、340gで5分間遠心分離した。得られたペレット中の赤血球を、340xgでの5分間の遠心分離の前に、NH4Clベースの赤血球溶解緩衝剤BDPharmLyse商標;BDPharmingen中で溶解した。末梢血液の場合、血液は、心穿刺を介して収集し、クエン酸緩衝剤mMol、SigmaAlrichに直ちに移した。得られた懸濁液を、70Percoll上で層にし、ブレーキはオフにして、室温で20分間、1140xgで遠心分離した。界面を収集し、細胞を一度、PBSで洗浄し、340xgで遠心分離した。脾臓の白血球の単離のために、脾臓を、7070μmの細胞濾し器に通過させ、340gで5分間、遠心分離した。得られたペレット中の赤血球を、340xgでの5分間の遠心分離の前に、NH4Clベースの赤血球溶解緩衝剤BDPharmLyse商標;BDPharmingen中で溶解した。フローサイトメトリ脳、肝臓、血液、および骨髄から上で説明されるように収集された細胞をPBSで洗浄し、抗CD16/CD32抗体Biolegendで遮断した。生存細胞は、トリパンブルー排除法を使用して計数し、これは、通常、>95の細胞生存能力を示した。細胞表面分子発現を測定し、細胞分別を、アルゴンイオンおよびHeNeレーザを具備する、FACSARIABectonDickinson上で行った。生存集団は、前方および側方散乱によってゲートし、識別された蛍光集団を、その後の前方ゲートによって判定した。分別は、関心対象の集団を識別する特定の蛍光および散乱パラメータを使用して、行った。分別の厳密性は、骨髄集団に対して>98純度を達成するための純度に設定した。取得したFACSデータファイルは、フローサイトメトリプログラムである、FlowJoFlowJo,Ashland,OR,USAを使用して分析した。関心対象の細胞集団の定量化は、分析時のフローサイトメトリの割合、および各臓器からの絶対細胞数に基づいて計算した。養子移入Ly6Chi/cFMS-EGFP/CD11bおよびLy6Clo/Cfms-EGFP/CD11b集団の双方を、6日目の鼻腔内にWNVに感染させたマウスから分類した。Ly6ChiBMは、10mMのcelltrackerorangeCMTMR[5-および-6-4-クロロメチルベンゾイルアミノテトラメチルローダミン-混合異性体;Invitrogenで標識した。分別された細胞を遠心分離し、10μMのCMTMRを含有する1mlのPBSですすいだ。反応を10のFCSで停止する前に、細胞を、10分間染色した。細胞を50mlのPBSで少なくとも3回洗浄した。次いで、標識されたCMTMRLy6ChiBM細胞を、1:1でLy6Clo細胞と混合し、これを、CMTMRの添加を除き、Ly6Chi集団と同様に処理した。合計2×106のBM細胞を、6.5日目のWNVに感染させた、または擬似感染させたLy5.1-C57BL/6コンジェニックマウスのいずれかに静脈注射した。この直後に、300ulのBBポリスチレンビーズの静脈内注射を行った。12時間後、脳、脾臓、および肝臓を、上で説明されるように採取した。ドナー細胞の存在は、cFMS-EGFPおよびCMTMR-celltrackerorangeの双方を使用して、フローサイトメトリを使用して調査した。多重ELISA多重化されたプレートELISAは、製造元の取扱説明書QuansysBiosciences,Logan,Utah,USAに従って実施した。簡潔に述べると、脳、脾臓、および肝臓組織は、PBS中で均質化し、1000xgのスピンによって清澄し、アッセイが実施されるまで、-20°Cで保管した。血清試料もまた使用した。解凍された試料および標準物を、提供された緩衝剤中で希釈し、各々の30μlを、特定の可溶性タンパク質に対する捕捉抗体を各々含有する16のスポットを含有する各ウェルにプレートした。次いで、プレートを、120r.p.m.の軌道振盪器上で、1時間、インキュベートした。プレートを3回洗浄し、検出抗体の30μlを、各ウェルに添加し、さらに1時間インキュベートした。3回洗浄した後、ストレプアビジンstrepavidin-HRPを添加し、さらに15分間インキュベートした。次いで、プレートを6回洗浄し、基質混合物を添加した。プレートをCCD撮像器Kodak,RochesterNY,USA上で直ちに読み取った。プレート画像は、QuansysQ-viewソフトウェアQuansysBiosciencesを使用して分析した。実験的自己免疫脳炎EAEの誘導および評価C57BL/6マウスに、0.1mgのMOGペプチドMEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK;Auspep,Parkville,Victoria,Australia;>95HPLC精製、および2mg/mLのヒト型結核菌SigmaAldrichを含有するCompleteFreundのアジュバントを含有するエマルションを皮下注射した。2日後、マウスに、感染後、500μlの百日咳毒素SigmaAldrichを投与した。マウスを、疾患進行に関して監視し、以下のスケールで等級分けした:1、尻尾のひきずりおよび/または1本の後肢の弱化;2、2本以上の肢の弱化、歩行障害;3、1本の肢におけるまひ;4、2本以上の肢におけるまひ、失禁;5、瀕死。チオグリコレート誘導される腹膜炎の誘導腹膜炎の誘導は、PBS中に溶解された1mlのチオグリコレート4w/v;SigmaAlrichの注射によって実施した。頸椎脱臼によって殺処理されたマウスにおいて、腹腔内洗浄を実施した。簡潔に述べると、5mlの腹膜洗浄緩衝剤PLB;ヘパリンSigmaAldrichを9.9単位/ml含む0.5mMのEDTAFronineを含有するPBSを、腹膜に注射した。PLBを10mlの注射器に吸引する前に、腹膜をやさしくマッサージした。このプロセスを、2回繰り返した。次いで、洗浄液をPLB中の50mlに上昇させ、5分間340xgでスピンした。細胞は、上で説明されるように、フローサイトメトリのために調製された。統計グラフを作成し、コンピュータ化された統計的分析をGraphPadPrismおよびInStatにおいて、それぞれ実施した双方のプログラムは、GraphPadsoftware,SanDiego,CA,USAより。データに依存して、不対両側Studentt検定、またはTukey-Kramer事後検定を伴う一元配置ANOVAを実施し、P<0.05が、有意と見なされた。体重減少、浸潤、およびウイルス力価といったパラメータ間の相関分析に関して、二次多項式Y=ABXCX^2とともに非線形回帰曲線適合を使用した。実施例1WNV脳炎の高および低用量モデルの特徴付け6×104のPFUのWNV鼻腔内投与によるC57BL/6マウスの高用量感染は、感染後7日目において、100の死亡率をもたらす図1A。循環Ly6chi単球前駆体に由来することを、我々が先で示した、マクロファージおよび移入ミクログリアGettsetal,JExpMed.29:2319,2007は、感染後5日目からWNVに感染させた脳を浸潤する。T細胞、NK細胞、および好中球もまた、この時点から中枢神経系に進入し、浸潤のピークは、感染後7日目に見られる図1F~H、図2A~D。脳ウイルス力価もまた、感染後5日目から指数関数的に増加し、感染後7日目に高いレベルに達し図1C、感染したマウスの体重は、感染後5日目から死亡するまで、有意に減少する図1B。10倍少ないウイルス、即ち、6×103のPFUの鼻腔内投与によるマウスの接種は、亜致死的転帰をもたらす。独立した実験と比較した時、40~60の範囲である、いくらかの変動性が生じるが図1A、しかしながら、体重減少の割合と、ウイルス力価/浸潤との間の強い相関が、一貫して示された図1B~H、図2A~E。マウスの体重の毎日の監視は、個体における感染の転帰を予測するための信頼性のある方法であることが証明されており、感染から生存するために、マウスが介入を必要とする時を示す図1B。6×103のWNVによる接種後、体重が減少しないマウスは、感染に屈せず、6×104によるその後の再感染に免疫がある図1A~B。これらのマウスは、体重減少を含む、初期感染または高用量の再感染後の病気のいかなる症状も示さない。反対に、擬似感染させた対照の正常な変動通常、24時間の期間において体重の>4と比較して、有意な量の体重が減少するマウスは、死亡が生じる前の典型的に2~3日間、体重が減少し続ける。脳炎のこのモデルにおいて、感染に屈する大半のマウスは、感染後6~11日目の間に体重が減少し始め、感染後16日目前に死亡が生じる。これらのマウスは、TODにおいて、脳における高いウイルス力価を示し、6×104に感染させた7日目のマウスに相当する図1C。6×104および6×103に感染させたマウスの脳における白血球浸潤を比較するフローサイトメトリは、感染後7日目の体重減少の割合が、全白血球図1F、マクロファージ図1H、移入ミクログリア図2A、T細胞図2C、およびNK細胞図2Eの浸潤と強く相関することを明らかにし、一部の相関が、体重減少と好中球移入との間で示された2D。驚くべきことではないが、この集団は、脳の常在ミクログリアを主に含んでいるため、CD45loミクログリアの数は、全てのマウスにおいて比較的未変化のままであった図2B。低用量の感染モデルをさらに調査するために、6×103に感染させたマウスを毎日計量し、0~14日目に殺処理し、脳を、フローサイトメトリおよびプラークアッセイのために採取した。一部の相関が、殺処理時の体重減少の割合と、ウイルス力価図2F、または白血球浸潤図2Gとの間に示された。しかしながら、ウイルス力価と白血球浸潤との間の比較は、一部のマウスが、有意な浸潤を伴わずに高いウイルス力価を有したこと図2H、ならびに、これらのマウスのうち、有意な量の体重を減少したものもあった一方で、減少しなかったものもあった図2Fということを明らかにした。マウスは、脳におけるウイルス力価を判定するために殺処理されなければならないため、有意な体重減少または白血球浸潤を伴わずに、脳においてウイルスを有するこれらのマウスが、体重減少もしくは浸潤を示すことなくウイルスを一掃するかどうか、または見られる高いウイルス力価が、脳の浸潤/体重減少に先行するかどうかは、不明確である。実施例2カルボキシル化されたビーズ処理は、WNV脳炎の高および低用量モデルにおける生存を有意に改善する蛍光ビーズは、疾患の種々の生体内モデルにおける、単球サブセットの移動を追跡するために、文献内で頻繁に使用されている。しかしながら、これらの研究は、これらの理論的に不活性のビーズが、単球機能に、および結果として、疾患の転帰に及ぼし得る、潜在的な影響を見逃す。WNV感染中の単球を追跡する試行において、我々は、裸、およびカルボキシル化されたポリスチレンビーズの双方を使用し、疾患の経過における予想外の改変を見出した。以下のデータは、裸およびカルボキシル化されたポリスチレンビーズの双方が、免疫細胞による脳の浸潤を有意に低減し、感染したマウスの長期生存を促進するということを明らかにする。静脈内投与の感染後6日目における、300μlのPBS中の4.41×109の0.5μmのカルボキシル化されたポリスチレンビーズによる、6×104のWNVに感染させたマウスの注射は、この疾患の致死的モデルにおいて、マウスの10の長期生存をもたらした図3A。生存転帰が改善され得るかどうかを確かめるために、我々はまた、感染後6日目に、より低い用量の6×103に感染させたマウスに、この同じ濃度のビーズを注射した。しかしながら、この戦略は、PBSで処理した対照と比較した際、処理されたマウスの生存を低減した図3B。これらの結果は、ビーズが、治療的に、即ち、我々が、高いウイルス力価および白血球集団による脳の浸潤を示す図1、2を参照されたいことを示した、マウスが最初に有意な体重減少を示す時に、投与される必要があるということを強調する。したがって、我々は、低用量感染モデルにおけるビーズ投与に、治療的手法を採用した。マウスは毎日計量し図3E~G、4.41×109のカルボキシル化されたポリスチレンビーズは、有意な体重減少が24時間の期間内に検出された場合通常、擬似感染させた対照の正常な変動と比較した際、総体重の>4、投与した。この戦略を使用して、我々は、通常、体重が減少し続け、介入無しでは死亡するであろうマウスの生存を、60独立した実験において40~80増加させることができた図3D。予想されたとおり、体重が減少し、PBSで処理された、全てのマウスは、体重が減少し続け、2~4日後に死亡した図3E、G。いずれの時においても有意な量の体重が減少しなかったマウスは、PBSに感染させた対照と同様の体重の安定性を示した図3E~F。マウスは、有意な体重減少の初期検出後、連続5日間、カルボキシル化されたビーズで処理した。一部のマウスにおいて、5日間のビーズ処理は十分であり、体重は、ビーズ注射を中止した後、安定化したままであり、これらのマウスは、さらなる介入無しで、感染から生存し続けた図4A~B。しかしながら、一部のマウスは、5日目でビーズ処理を中止した後、再び体重が減少し始め、そのため、体重が再び安定化するまで処理を再開し、これらのマウスもまた、長期生存した図4C~D。フローサイトメトリは、有意な体重減少が感染後8日目に検出された時、カルボキシル化されたポリスチレンビーズまたはPBSのいずれかで処理された、6×103のWNVに感染させたマウスの脳において、感染後9日目に行った。体重が減少しなかったマウスもまた、実験のための対照として、8日目にビーズまたはPBSで処理した。図4D~Lに示されるように、感染後8日目には体重が減少しなかったが、ビーズ図4H~IまたはPBSで処理された図4D~Eマウスは、単球由来のマクロファージもしくは移入ミクログリア、T細胞、NK細胞、または好中球による脳の浸潤は示さず、単離された主要な集団は、CD45lo/intCD11b常在ミクログリアであった。感染後8日目に体重が減少し、PBSで処理されたマウスにおいて、脳の大規模な浸潤が、感染後9日目に顕著であり図4F~G、主要な集団は、CD45hi炎症性単球由来マクロファージ図4Lであった。しかしながら、感染後8日目に体重が減少し、ビーズで処理されたマウスにおいて、有意な浸潤物が依然として存在したが、PBSで処理したマウスと比較して大幅に低減された図4J~L。体重減少後、ビーズまたはPBSで処理された、103に感染させたマウスのフローサイトメトリは、マウスが、感染後6~14日目にわたって、ビーズで処理される時に、浸潤の低減が生じるということを示すために、繰り返される必要がある。実施例3ビーズのカルボキシル化は、WNVに感染させたマウスにおける生存の有意な改善および白血球集団の変化に重要である調査のこの段階において、ビーズのカルボキシル化が、生存に見られる改善、および脳への白血球移動の低減に重要であるかどうかは不明確であった。6×103のWNVに感染させたマウスに、有意な体重減少が記録された時に、300μlのPBS中の4.41×109の0.5μmの裸もしくはカルボキシル化されたビーズ、またはPBSのみを静脈内に注射した。カルボキシル化されたビーズを注射したマウスは、60の生存の有意な改善を示したが、裸ビーズで処理したマウスは、25のはるかに小さい改善を示した図5A。体重が減少しなかったマウスは、処理されず、介入無しで感染から生存したが、体重が減少し、PBSで処理されたマウスは、全て、感染後14日目までに死亡した図5B~D。体重減少は、これらのマウスにおいて、感染後20日目まで監視した。有意な量の体重が減少しなかったマウスは、PBSに感染させた対照と同様のパターンの安定性を示したデータは図示せずが、カルボキシル化された、または裸ビーズ図5B~Cのいずれかで処理されたマウスは、最終的に安定化し、生存したか、または体重が減少し続け、2~4日後に死亡した。体重が減少し、PBSで処理された全てのマウスB、Dは、体重が減少し続け、2~5日後に死亡した。白血球集団の変化を調査し、どの細胞が、カルボキシル化された、または裸ビーズのいずれかと会合して見出され得るかを判定するために、フローサイトメトリを、6×104のPFUのWNVに感染させたマウスにおいて行った。マウスに、感染後6日目に、300ulのPBS中で送達される4.41×109の0.5μmのカルボキシル化されたFITCビーズもしくは裸FITCビーズ、またはPBSのみを、注射した。マウスを感染後7日目に殺処理し、血液、脳、骨髄、肝臓、および脾臓を、フローサイトメトリのために収集した。遊離ビーズ、ならびにCD45白血球と会合するビーズは、フローサイトメトリEx/EmMax441/486nmによって検出され得る。予想されたとおり、ビーズは、PBSで処理した対照の血液においては検出することができなかった図5E~Gが、裸図5H~Jおよびカルボキシル化された図L~Mビーズで処理されたマウスにおいて見ることができた。ビーズは、それらがカルボキシル化された時に、より効果的に一掃されると考えられ、循環に留まったままのもののうち、多くは、主に遊離であった裸ビーズ図5Kと比較して、CD45白血球図5Oと会合した。このデータは、そのうちの一部が、注射後24時間に、循環において依然として遊離のままである、裸ビーズと比較した際、カルボキシル化が何らかの形で、白血球による循環からのビーズの摂取を促進するということを示唆する。脳のフローサイトメトリは、カルボキシル化された、または裸ビーズのいずれかで処理されたマウスの脳における、白血球集団の低減における、いくらかの有意な相違を明らかにした。カルボキシル化された、または裸ビーズは、感染後7日目、処理後1日目における脳において検出することができず図6A~C、これは、ビーズを取り込む細胞が、感染した中枢神経系に進入しなかったということを示唆する。裸およびカルボキシル化されたビーズで処理したマウスの両方の脳における白血球の総数、ならびに総マクロファージおよびミクログリア集団は、PBSで処理した対照と比較した際、有意に低減した図6D。しかしながら、カルボキシル化されたビーズのみが、これらのマウスの脳におけるT細胞およびNK細胞の数を低減した。マクロファージのLy6chiおよびLy6clo/int集団の双方は、双方のビーズ処理によって有意に低減され、Ly6c-細胞の小集団において、変化は見られなかった。CD45int活性化ミクログリアに関して、Ly6chiサブセットの低減は、カルボキシル化されたビーズ処理のみで見られたが、Ly6clo/intおよびLy6c-サブセットの低減は、双方のビーズ処理で見られた。Ly6chiCD45lo静止ミクログリアの小サブセットにおいて、変化は見られなかったが、しかしながら、双方のビーズ処理が、Ly6clo/intおよびLy6c-サブセットを有意に低減した。脾臓のフローサイトメトリは、処理間の集団における、いくらかの興味深い相違を伴って、多くのビーズが、この臓器における白血球によって取り込まれたということを明らかにした。図7A~Iに示されるように、ビーズ細胞は、主に、CD11b、CD11c、およびLy6cであった。さらなる分析は、関心対象の3つの主要なサブセット-CD11b、CD11c-単球図7J、M、P、CD11b、CD11c骨髄性樹枝状細胞、主にLy6clo/-図7K、N、Q、およびCD11b-、CD11c樹枝状細胞、主にLy6clo/-図7L、O、Rが、脾臓においてビーズを取り込むことが見出されたことを示した。これらの3つの集団の細胞の増加はまた、カルボキシル化されたビーズで処理したマウスの脾臓においても明らかであった。CD11b、CD11c-単球の合計、ならびにLy6cint/hi、ビーズLy6cint/hi、およびビーズ-Ly6cint/hiサブセットの合計の増加は、カルボキシル化されたで処理したマウスにおいて見出された図8A。Ly6c-/lo、ビーズLy6c-/lo、およびビーズ-Ly6c-/loの合計もまた、カルボキシル化されたビーズ処理で増加することが見出された。これらのデータは、単球が、カルボキシル化されたビーズ処理の結果として、脾臓に移動し得、ビーズだけでなく、ビーズ-細胞もまた、動員されるということを示唆する。脾臓におけるCD11bCD11c樹枝状細胞のうち、Ly6c-/lo集団は、双方のタイプのビーズを取り込むことが見出された図8B。しかしながら、カルボキシル化されたビーズのみが、脾臓におけるCD11bCD11c樹枝状細胞の総数、およびこれらのうち、Ly6c-/lo集団を増加させた。ビーズ-Ly6c-/lo樹枝状細胞の増加は無かったため、ビーズLy6c-/lo樹枝状細胞のみが、カルボキシル化されたビーズの摂取後、脾臓に移動することが明らかである。これらの細胞が、実際、循環におけるビーズを取り込むLy6chi炎症性単球に由来し、脳への移動の代わりに脾臓に逸れ、そこで、それらが樹枝状細胞に分化する際、Ly6c発現を下方制御し、CD11c発現を上方制御するということが可能である。脾臓におけるCD11b-CD11c樹枝状細胞集団のうち、Ly6clo/-細胞が、双方のビーズタイプを取り込んだ図8C。カルボキシル化されたビーズ処理では、CD11b-CD11c樹枝状細胞集団の総数、より具体的には、Ly6clo/-細胞の増加が見られた。この集団のビーズおよびビーズ-細胞の双方において増加が見られ、ビーズだけでなく、ビーズ-細胞もまた、脾臓において増加することを示唆する。この集団は、脾臓の常在DC、末梢から動員される非骨髄性DCから成り得るか、または、潜在的にビーズを取り込み、CD11bおよびLy6cを下方制御し、CD11c発現を上方制御した炎症性単球からも成り得る。ビーズはまた、脾臓においてわずかな割合のB細胞と会合することが見出されたが、しかしながら、カルボキシル化されたビーズのみが、脾臓におけるB細胞の数を有意に増加させた図9A~D。脾臓において見られた他の有意な増加は、CD8T細胞のみであった一方、CD4T細胞、NK細胞、および好中球の数は、未変化のままであった。ビーズはまた、主にCD11b、CD11c、およびLy6c発現細胞と会合して、肝臓において検出され得る図10A~I。脾臓に関して、CD11bCD11c-単球図10J、CD11bCD11c図10K、およびCD11b-CD11c図10L樹枝状細胞は、肝臓においてビーズを取り込むことが見出された。しかしながら、肝臓のいかなる白血球集団においても有意な増加または減少は無かった。少数のビーズはまた、CD11bCD11cLy6c白血球の小集団で、骨髄において検出された図11A~G。しかしながら、骨髄のいかなる白血球集団においても、有意な増加または減少は無かった。実施例46×103のWNVに感染させたマウスに、有意な体重減少が記録された時、300μlのPBS中の0.5、0.05、もしくは3μmのカルボキシル化されたポリスチレンビーズの低用量の0.1もしくは高用量の0.5ビーズ、またはPBSのみを、静脈内注射した。低用量の0.5、0.05、もしくは3μmで処理されたマウスは、およそ40~50の生存における同様の改善を示した図12A。しかしながら、マウスの高用量処理は、20のはるかに小さな改善を伴って、生存に対しては有害であると考えられた。高用量のビーズで処理された有意な数のマウスが、病気の非定型的症状を示し、数日間にわたる重要な臓器におけるかかる高用量のビーズの増大は、マウスに対して有害であったということが推測され得る。この経時変化は、他のより低用量のビーズを含む潜在性を伴って、繰り返されるであろう。フローサイトメトリもまた、異なるサイズのビーズで感染後6日目に処理された、6×104のWNVに感染させたマウスにおいて行われるであろう。これらのデータは、カルボキシル化されたポリスチレンビーズが、生体内で崩壊しない可能性があり、このため、限られた治療的適用性を有する可能性があるという事実を浮き彫りにする。したがって、我々は、カルボキシル化された、または裸のいずれかであるしかしながら、裸球体もまた、少量のカルボキシル基を含有する、0.5μmの生分解性ポリ乳酸-コ-グリコール酸PLGA球体を得た。6×103のWNVに感染させたマウスに、有意な体重減少が検出された時、4.41×109の0.5μmの裸もしくはカルボキシル化されたポリスチレンビーズ、またはPLGA球体を注射した。図12Bにおいて見ることができるように、これまで、PLGA裸およびカルボキシル化された球体は、生存において、カルボキシル化されたポリスチレンビーズと同様の改善を示した。感染後6日目に注射されたカルボキシル化されたPLGA球体が、6×104のWNVに感染させたマウスにおける7日目の脳の浸潤を低減したかどうかを確認するために、我々は、静脈内送達される4.41×109の粒子によるマウスのPBS、0.5μmのカルボキシル化されたビーズ、0.5μmのカルボキシル化されたPLGA球体、および0.5μmのカルボキシル化されたダイヤモンド粒子処理を比較した。脳、血液、脾臓、および肝臓を、フローサイトメトリのために処理した。この実験の分析は、継続中であるが、しかしながら、これらのマウスの脳の予備分析は、3つ全ての粒子が、免疫細胞による脳の浸潤の低減に成功するということを示す図12C。脾臓における総白血球の増加もまた観察され、我々が、カルボキシル化されたビーズで処理されたマウスにおいて見た結果と一致する。実施例5T細胞欠損マウスにおけるビーズ処理C57BL/6野生型WTおよびRAGT細胞欠損マウスを、6×104または6×103のPFUのWNVに感染させた。高用量の6×104に感染させたWTマウスは、感染後7日目に100の死亡率を示した一方、同じ用量に感染させたRAGマウスは、感染後8日目に死亡し始め、一部のマウスは感染後13日目まで生きた。より低い用量の6×103に感染させたWTマウスは、感染後8日目までに60の死亡率を示したが、この時点後、40の長期生存を示した。この同じ用量に感染させたRAGマウスは、感染後14日目まで死亡し始めなかったが、しかしながら、16日目までに、全てのRAGマウスが死亡した図13A~B。これらのデータは、T細胞欠損マウスがRAGSよりも長く生存するため、WNV脳炎の免疫病理学において、T細胞に対する直接的もしくは間接的役割のいずれかを示唆する。しかしながら、低用量に感染させたRAGマウスの全ては、疾患に屈するが、WTマウスのうちの40は、免疫でもって生存するため、T細胞が、ウイルス感染を制御するために重要であるという点もまた浮き彫りにする。これらのマウスの体重減少は毎日記録され、体重減少が、RAGSおよびWTマウスの双方において、死亡に先行するということが示された図13B。しかしながら、WTのみが、初期の体重減少後、最大2~3日間生きる一方、RAGSは、体重減少が始まった後、5日まで生き得るということが観察された。6×104または6×103のいずれかに感染させたRAGおよびWTマウスから採取される脳のプラークアッセイは、体重減少の割合が、ウイルス力価と強く相関するということを明らかにした図12C。一般的に、RAGマウスは、WTマウスよりも、死亡時に大きな体重減少、および高いウイルス力価を示した。これは、直接的に、T細胞無しでウイルスを制御することができないという結果とは対照的に、それらが、初期の体重減少後、WTマウスよりも長く生存することができ、このため、ウイルスが脳において増加し続け、マウスが死亡時まで体重を減少し続けたという事実に起因し得ると考えられる。この仮説は、7日目のWTおよび7日目/8日目のRAGマウス脳が比較された、脳のフローサイトメトリによって裏付けられる図13D~E。RAGマウスは、マクロファージ、ミクログリア、T細胞それらが欠損している際、および好中球による脳の浸潤の有意な低減を示し、これは、感染後7日目~8日目に増加しない。これは、免疫病理学がこれらの動物の死亡に対する主要な一因である場合、なぜこれらの動物が、初期の体重減少後、WTマウスよりも長く生存するかを説明し得る。RAGおよびWTマウスはまた、T細胞の非存在下でのカルボキシル化されたビーズの有効性を試験するために、6×103のPFUのWNVに感染させ、毎日計量した。有意な体重減少24時間内に>4後、マウスを、300ulの体積で静脈内送達される、4.41×109のカルボキシル化されたビーズまたはPBSで処理した。ビーズ注射によるRAGマウスの生存の有意な改善は無かった図12F。RAGマウスは、ビーズまたはPBS注射後、体重が減少し続け、2~5日後に死亡した図12G。この実験は、結果を確認するために、再び繰り返される必要がある。実施例6EAEにおけるビーズ処理C57BL/6マウスは、MOGおよびCFAアジュバントでプライムされる。疾患の症状の発症時、歩行、姿勢、および他の活動における変化によって判定される際、カルボキシル化された粒子は、8時間毎、16時間毎、毎日、または48時間毎のいずれかに、静脈内投与される。疾患の重篤度は、疾患スコアの変化によって判定される。粒子の注入は、脳への単球の遊走、およびその後のT細胞プライミングを阻止し、疾患スコアの有意な低減をもたらす。実施例7アテローム性動脈硬化症および新生内膜平滑筋細胞増殖におけるビーズ処理APO/E欠損マウスに、高脂肪食を給餌する。4週齢から、カルボキシル化された粒子を、8時間毎、16時間毎、24時間毎、48時間毎、72時間毎、週に1回、または月に1回、静脈内投与する。疾患の重篤度は、動脈組織学における変化によって判定される。粒子の注入は、動脈壁への単球の遊走を阻止し、平滑筋増殖および血管内膜のプラーク形成を推進するのに重要な、その後の免疫後遺症を阻止する。本発明の具体的な実施形態を説明および例解してきたが、かかる実施形態は、本発明の例解に過ぎず、添付の請求項に従って解釈される本発明を限定するとして見なされるべきではない。本明細書において引用される全ての特許、出願、および他の参照文献は、それらの全体として参照することにより組み込まれる。"