"i式IIaの置換された4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾールもしくは式IIbの異性体の置換された4,5-ジヒドロ-3H-ピラゾール:[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上記に示した通りの意味を有する]を式R6-N=C=S[式中、R6は上記に示した通りの意味を有する]のイソチオシアネートと反応させて、式IIIaの置換された4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボチオ酸アミドもしくは式IIIbの互変異性体の置換された4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸:を生成せしめる段階、ii得られる式IIIaもしくはIIIbの化合物を一般式Rx-L[式中、Rxは直鎖状C1~8-アルキル基を表し、そしてLは脱離基を表す]のアルキル化試薬と反応させて、式IV:の化合物を生成せしめる段階、iii得られる式IVの化合物を式R7SO2NH2[式中、R7は上記に示した意味を有する]のスルホンアミド誘導体と反応させて、式I:の化合物を生成せしめる段階、iv反応混合物から式Iの化合物を単離する段階を含んでなる、式I:[式中、-R1は水素または場合により1~3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキルC1~4基から選択され、-R2は水素あるいは場合により1~3個のフルオロ原子、ヒドロキシ基、ベンジルオキシメチル基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはBoc-、Fmoc-もしくはCbz-保護されたアミノ基で置換されていてもよいアルキルC1~4基を表し、このアルキルC1~4基はケト基、スルホニル基またはN、OもしくはS原子を含むことができ、-R3は水素あるいは場合により1~3個のフルオロ原子、ヒドロキシ基、ベンジルオキシメチル基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはBoc-、Fmoc-もしくはCbz-保護されたアミノ基で置換されていてもよいアルキルC1~4基を表し、このアルキルC1~4基はケト基、スルホニル基またはN、OもしくはS原子を含むことができ、あるいはR1およびR2は、‘a’および‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1~3個のフルオロ原子、ヒドロキシ基もしくはアルキルC1~4基で置換されていてもよいC5~8-シクロアルキル環を形成し、あるいはR2およびR3は、‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1~4個のフルオロ原子、1もしくは2個のメチル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3~8-シクロアルキル環を形成し、あるいはR2およびR3は、‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1~4個のフルオロ原子、1もしくは2個のメチル基、ベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC5~8-ヘテロシクロアルキル環を形成し、-R4は水素または場合により1~3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキルC1~4基を表し、あるいはR4は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C1~3-アルキル、C1~3-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチル、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、-CONH2、-SO2NH2もしくは-CO2Hから選択される、同じもしくは異なることができる1~5個の置換基Qで置換されていてもよい単環式アリールもしくはヘテロアリール基を表し、あるいはR3およびR4は、‘b’および‘c’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1~4個のフルオロ原子、1もしくは2個のメチル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3~8-シクロアルキル環を形成し、あるいはR3およびR4は、‘b’および‘c’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1~4個のフルオロ原子、1もしくは2個のメチル基、ベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC5~8-ヘテロシクロアルキル環を形成し、-R5は水素もしくはメチルを表し、-R6は水素原子、または場合により1~3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキルC1~4基から選択され、-R7は単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基は非置換であるかもしくは上記に定義した通りの1~5個の置換基Qで置換され、あるいはR7は2-アリール-エテニル基もしくは2-アリール-エチニル基を表し、あるいはR7は非置換のまたは1~4個のフルオロ原子もしくはCF3基で置換されたピペリジニル基を表し、あるいはR7は2,3-ジヒドロインドリル基もしくはベンズイミダゾール-2-オン基を表す]の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩の製造方法。-R1が水素もしくはアルキルC1~2基から選択され、-R2が水素または場合により1~3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキルC1~3基を表し、-R3が水素または場合により1~3個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキルC1~3基を表し、R1およびR2が、‘a’および‘b’で示される炭素原子と一緒になってC5~8-シクロアルキル環を形成し、またはR2およびR3が、‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合により1~4個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3~8-シクロアルキル環を形成し、またはR2およびR3が、‘b’で示される炭素原子と一緒になって、場合によりメチルもしくはベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC5~8-ヘテロシクロアルキル環を形成し、-R4が水素もしくはアルキルC1~2基を表し、またはR4が場合により上記に定義した通りの1~3個の置換基Qで置換されていてもよい単環式アリールもしくはヘテロアリール基を表し、またはR3およびR4が、‘b’および‘c’で示される炭素原子と一緒になってC5~8-シクロアルキル環を形成し、またはR3およびR4が、‘b’および‘c’で示される炭素原子と一緒になって、場合によりメチルもしくはベンジル基で置換されていてもよいC5~8-ヘテロシクロアルキル環を形成し、-R5が水素を表し、-R6が水素もしくは場合により1~3個のフルオロ原子で置換されていてもよいアルキルC1~3基から選択され、-R7が単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基が非置換であるかもしくは上記に定義した通りの1~5個の置換基Qで置換され、またはR7が2-アリール-エテニル基もしくは2-アリール-エチニル基を表し、またはR7がピペリジニル基を表し、またはR7が2,3-ジヒドロインドリル基もしくはベンズイミダゾール-2-オン基を表す式Iの化合物の製造のための請求項1に記載の方法。部分:がから選択され、-R6が水素もしくは場合により1~3個のフルオロ原子で置換されていてもよいアルキルC1~3基から選択され、-R7が単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基が非置換であるかもしくは上記に定義した通りの1~5個の置換基Qで置換され、またはR7が2-アリール-エテニル基もしくは2-アリール-エチニル基を表し、またはR7がピペリジニル基を表し、またはR7が2,3-ジヒドロインドリル基もしくはベンズイミダゾール-2-オン基を表す式Iの化合物の製造のための請求項1に記載の方法。部分:がから選択され、-R6が水素もしくは場合により3個のフルオロ原子で置換されていてもよいアルキルC1~2基から選択され、-R7が単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基が非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフルオロメチル、アミノもしくはヒドロキシから選択される1もしくは2個の置換基で置換される式Iの化合物の製造のための請求項1に記載の方法。iWO2008/034863に開示された通り合成した、2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-2-エンもしくは2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン、またはその塩をイソチオシアン酸エチルと反応させて、2,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボチオ酸エチルアミドもしくはその互変異性体を生成せしめる段階、ii後者をヨードメタンもしくはp-トルエンスルホン酸メチルと反応させてN-エチル-2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボキシイミド-チオ酸メチルエステルを生成せしめる段階、iii遊離塩基もしくはその塩として、後者を4-アセトアミドベンゼンスルホンアミドと反応させてN-4-{[2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレン]-スルファモイル}-フェニル-アセトアミドを生成せしめる段階、iv後者を酸性条件下で脱保護して、4-アミノ-N-[2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼンスルホンアミドを生成せしめる段階を含んでなる、式:の化合物ならびにその互変異性体および塩形態の製造のための請求項1に記載の方法。段階iiiがN-エチル-2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルをスルファニルアミドと反応させて4-アミノ-N-[2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼンスルホンアミドを生成せしめること:からなる請求項5に記載の方法。式Iの化合物の合成において有用である、式IIIa、IIIbもしくはIV:[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は請求項1において示した通りの意味を有する]の化合物ならびに互変異性体、立体異性体および前述のいずれかの塩。式:のものから選択される請求項7に記載の化合物。特定の態様は、iWO2008/034863に開示された通り合成した、2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-2-エンもしくは2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン、またはその塩をイソチオシアン酸エチルと反応させて、2,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボチオ酸エチルアミドもしくはその互変異性体を生成せしめる段階、iiそれをヨードメタンもしくはp-トルエンスルホン酸メチルと反応させてN-エチル-2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボキシイミド-チオ酸メチルエステルを生成せしめる段階、iii遊離塩基もしくはその塩として、後者を4-アセトアミドベンゼンスルホンアミドCAS121-61-9、市販されていると反応させてN-4-{[2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレン]-スルファモイル}-フェニル-アセトアミドを生成せしめる段階、iv後者を酸性条件下で脱保護して、4-アミノ-N-[2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼンスルホンアミドを生成せしめる段階を含んでなる、式:を有する化合物ならびにその互変異性体および塩形態の製造方法に関する。別の特定の態様は、段階iiiがN-エチル-2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルをスルファニルアミドCAS129-56-6、市販されていると反応させて、4-アミノ-N-[2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼンスルホンアミドを生成せしめることからなる上記の通りの方法に関する:別の態様は、式IIIa、IIIbもしくはIV:[式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記に示した通りの意味を有する]の化合物ならびに互変異性体、立体異性体、および前述のいずれかの塩に関し、そのような化合物は式Iの化合物の合成において有用である。本明細書において記述する化合物および中間体は、所望に応じて、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの方法の組み合わせのような任意の適当な分離もしくは精製方法により単離しそして精製することができる。製造および実施例は化合物を分離しそして単離する方法を説明するが、他の同等の方法もまた用いることができる。本発明の化合物は1個もしくはそれ以上の不斉中心を含有する可能性があり、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。様々な置換基の性質により、分子は追加の不斉中心を有し得る。各々のそのような不斉中心は独立して2つの光学異性体をもたらす。混合物においてそして純粋なもしくは部分的に精製された化合物として、可能な光学異性体、鏡像異性体およびジアステレオマーの全ては本発明に属する。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体を包含する。式Iは好ましい立体化学なしに化合物の種類の構造を示す。これらの光学異性体の独立した合成もしくはそれらのクロマトグラフィー分離は、既知の方法により、その中に開示される方法論を適切に改変して成し遂げることができる。それらの絶対立体化学は、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で、必要に応じて誘導体化した、結晶性生成物もしくは結晶性中間体のX線結晶学により決定することができる。化合物のラセミ混合物は、ジアステレオマー混合物を生成せしめるための鏡像異性的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリング、続いて分別結晶もしくはクロマトグラフィーのような標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離のような、周知の方法により個々の鏡像異性体に分離することができる。カップリングは、鏡像異性的に純粋な酸もしくは塩基、例えば--ジ-p-トルオイル-D-酒石酸もしくは-ジ-p-トルオイル-L-酒石酸を用いる塩の形成からなることが多い。次に、付加したキラル残基の切断によりジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に転化することができる。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用する周知のクロマトグラフィー方法により直接分離することもできる。あるいはまた、当該技術分野において周知である方法によって既知の立体配置の光学的に純粋な出発物質もしくは試薬を用いる立体選択的合成により化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。式Iの化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩のシスおよびトランス異性体もまた本発明に属し、そしてこれはまた式Iの化合物の互変異性体にも当てはまる。この新規経路における合成戦略は既知の経路と本質的に異なり、合成の異なる段階においてそして/もしくは異なる種類の構成要素によってR6およびR7置換基を導入する。この新規経路および以前に開示された経路の両方において共通の構成要素である、互変異性体の式IIaもしくはIIbの中間体から開始して、R6置換基はアミンWO2009/115515に開示される経路1および3もしくはチオ尿素WO2009/115515に開示される経路2構成要素からの代わりにイソチオシアネートから導入される。そのようなものとして、互変異性体の式IIIaもしくはIIIbの新規中間体は、スケールアップに適している、中性条件下で最大原子効率100で形成される。容易に置換されたS-アルキル脱離基が生成される、式IVの新規中間体は、穏やかなアルキル化条件下でIIIa/IIIbから容易に得られる。対照的に、WO2009/115515に開示される経路3は、最終段階においてR6アミン構成要素で置換されるハロゲン脱離基をインサイチューで生成せしめるために著しくより激しい条件を必要とする。新規経路の最終段階は中間体IVからのS-アルキル脱離基の置換であるが、R6アミン構成要素がS-アルキル部分を置換するWO2009/115515に開示される経路1と異なり、この新規経路は、注目すべきは中性条件および穏やかな加熱下で、R7スルホンアミド構成要素の導入で終わる。WO2009/115515に開示される経路1および3は、経路におけるより初期の段階からより激しい条件下でR7スルホニル置換基を携帯し、一方、対照的にWO2009/115515に開示される経路2もまた、最終段階においてしかし塩基性条件下それによりR7残基における保護されていない求核部分の使用を限定するでより反応性のR7スルホニルクロリド構成要素でR7スルホニル置換基を導入する。そのようなものとして、新規経路は、アミノアリール官能基を含有するR7置換基が保護の必要なしに化学選択的に導入されている化合物4の合成のようないくつかの実施例において本明細書で例示される、R7置換基における官能基耐性に関する改善を含んでなる。合成戦略における明らかな違いおよびこれらの段階を一般に実施することができる反応条件の関連する穏やかさだけでなく、この新規経路は、スケールアップ中に特に意味を有するいくつかの他の態様から明らかに利益を得る。WO2009/115515に開示される経路3は腐食性ハロゲン化剤を用い、そしてそのようなものとしてその限界を有する。WO2009/115515に開示される経路1は強塩基性条件下で有毒なCS2を使用し、そしてその上2モル当量のアルキル化剤が包含されそして各々1モル当量のアルカンチオールが遊離される2つの段階が関与するという不都合を有する。強塩基性もしくは酸性条件を回避する新規経路はCS2を用いず、1当量のみのアルキル化剤を包含し、そして1モル当量のアルカンチオールが遊離される1段階のみを含む。後者の論拠はWO2009/115515に開示される経路2にも適用できるが、この経路における反応性スルホニルクロリド構成要素を使用する必要条件は、取り扱いにおいてだけでなく特定の場合には官能基耐性においても、限定要因であり得る。化合物4の合成について説明した通り、WO2009/115515における経路2による4-アミノフェニルスルホニル部分の導入はアミノ基の保護を必要とする。N-アセチル保護基N-アセチルスルファニリルクロリドCAS121-60-8、市販されているに由来するの除去には、付随するスルホンアミド加水分解の危険を伴う強酸性腐食性条件下で、実施される追加の段階が関与し、従って、説明した通りわずかな収率しかもたらさない。原料の入手可能性および環境への懸念がますます重要となる時代において、特に大規模に実施される方法には、原子効率は合成経路を評価するための広く認められるパラメーターである。原子効率[Sheldon,R.A.PureAppl.Chem.2000,72,1233]パーセンテージとして表されるは、生成物が構成される原子を導入する全ての使用した構成要素の加えられる分子量に対する最終生成物の分子量の比率を取ることにより計算することができる。全ての経路に共通である式IIa/IIbの中間体の合成を除く最終生成物になるために必要な段階に基づいて、本発明の化合物4について比較した場合、本発明からの新規経路は、原子効率および全収率の両方の点で先行技術において開示される経路より優れていることが説明される:WO2009/115515に開示される経路1:原子効率:[349.46/172.2176.142x141.93124.1945.08]x100=50収率:40x25x67=7WO2009/115515に開示される経路2:原子効率[349.46/104.18141.93124.19233.6736.46]x100=55収率:100x78x77x55=33WO2009/115515において説明されないがこの開示において特定されるこの特定の実施例の最後の2段階の収率新規経路:原子効率:[349.46/124.1987.15141.93172.21]x100=67収率:83x97x67=54第1段階:ピラゾリンHCl塩からのスケールアップ定義本明細書に開示される化合物の記述において使用する一般用語は、それらの通常の意味を有する。アルキルという用語は、1価の飽和した分枝状もしくは直線状炭化水素鎖を意味する。他に記載されない限り、そのような鎖は1~18個の炭素原子を含有することができる。そのようなアルキル基の代表は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルなどである。低級と限定される場合、アルキル基は1~6個の炭素原子を含有する。同じ炭素含有量はアルカンという親用語parenttermに、そしてアルコキシのような派生語に当てはまる。様々な炭化水素含有部分の炭素含有量は、該部分における炭素原子の最小および最大数を指定する接頭辞により示され、すなわち、接頭辞Cx~yは包括的に整数xから整数yまで存在する炭素原子の数を定義する。例えば、アルキルC1~3にはメチル、エチル、n-プロピルもしくはイソプロピルが包含され、そしてアルキルC1~4にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルもしくはtert-ブチルが包含される。アリールという用語には、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチル、インデニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、ナフタセニルおよびアズレニルを包含する、単-もしくは多環式芳香族基が包含される。ヘテロアリールには、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソ-キノリニル、インダニル、インデニル、ベンゾ[b]チエニル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル、ベンズイミダゾリル、シンノリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[1,2,5]チア-ジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニルおよびプテリジニルを包含する、単-もしくは多環式ヘテロ芳香族化合物が包含される。ハロもしくはハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨードをさし;ヘテロアルキル、ヘテロ芳香族などにおけるようなヘテロには、1個もしくはそれ以上のN、OもしくはS原子を含有することが包含される。ヘテロアルキルには任意の位置においてヘテロ原子を有するアルキル基が包含され、従って、N-結合した、O-結合したもしくはS-結合したアルキル基が包含される。置換されたという用語は、特定の基もしくは部分が1個もしくはそれ以上の置換基を有することを意味する。任意の基が多数の置換基を保有することができ、そして様々な可能な置換基を提供することができる場合、これらの置換基は独立して選択され、そして同じである必要はない。非置換のという用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。置換基に関して、独立してという用語は、そのような置換基の1個より多くが可能である場合に、それらが同じであるかもしくは相互に異なり得ることを意味する。C3~8-シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチルが包含され;C5~8ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルを包含するヘテロ原子含有環をさす。オキシ、チオおよびカルボという用語は、それぞれ別の基の一部として用いる場合に、2つの基の間のリンカーとして働く、酸素原子、硫黄原子およびカルボニルC=O基をさし、例えばヒドロキシル、オキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルなど。アミノという用語は、単独でもしくは別の基の一部として用いる場合に、末端、もしくは2つの他の基の間のリンカーのいずれかであることができる窒素原子をさし、ここで、該基は第一級、第二級もしくは第三級それぞれ、2個の水素原子が窒素原子に結合している、1個の水素原子が窒素原子に結合している、そして水素原子が窒素原子に結合していないアミンであることができる。スルフィニルおよびスルホニルという用語は、それぞれ別の基の一部として用いる場合に、-SO-もしくは-SO2-基をさす。より簡潔な記述を提供するために、化合物もしくは複数の化合物という用語には、明白に記載されない場合にも、互変異性体、立体異性体、N-オキシド、同位体で標識されたアナログもしくは薬理学的に許容しうる塩が包含される。脱離基Lという用語は、置換substitutionもしくは置換displacement反応中に外れる荷電もしくは非荷電原子もしくは基を含んでなる。該用語は、アミン、チオールもしくはアルコール求核試薬のような求核試薬により容易に置換可能な基をさす。そのような脱離基は周知である。例には、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物Br、Cl、I、トリフレート、メシレート、トシレートなどが包含される。より簡潔な記述を提供するために、本明細書に示される量的表現のあるものは約aboutもしくは約approximatelyのいずれかで修飾されない。これらの用語のいずれかが明白に用いられるかもしくはそうでないにしても、示されるあらゆる量は実際の値を、そしてまたそのような示される値の実験もしくは測定条件に起因する近似を包含する、通常の技量に基づいて合理的に推定されるそのような示される値への近似もさすものとすることが理解される。本明細書の記述および請求項の全体にわたって、含んでなるcompriseという用語ならびに含んでなるcomprisingおよび含んでなるcomprisesのような該用語のバリエーションは、他の添加剤、成分、整数もしくは段階を排除するものではない。略語ACNアセトニトリルAPI大気圧イオン化Boctert-ブトキシカルボニルCbzベンジルオキシカルボニルCURカーテンガスDCMジクロロメタンDiPEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンDMSOジメチルスルホキシドEA酢酸エチルESIエレクトロンスプレーイオン化Fmoc9-フルオレニルメトキシカルボニルFP収束電位MeOHメタノールm.p.融点c.q.融解範囲MS質量分析PA石油エーテル40-60Rf保持因子薄層クロマトグラフィーRt保持時間LC/MSRT室温THFテトラヒドロフラン分析方法1HNMRスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準としてDMSO-d6、CD3CNもしくはCDCl3を溶媒として用いてVarianUN400装置400MHzもしくはBrukerAvanceDRX600装置600MHz上で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからのppmδスケールダウンフィールドにおいて示される。カップリング定数Jは、Hz単位で表される。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル600.040~0.063mm、Merckを用いて行った。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル600.063~0.200mm、MerckもしくはアルミナactIIIを用いて行った。セパコアクロマトグラフィー分離は、Supelco装置、VersaFLASHTMカラム、VersaPakTMシリカカートリッジ、BuechiUVモニターC-630、BuechiポンプモジュールC-605、BuechiフラクションコレクターC-660およびBuechiポンプマネージャーC-615を用いて実施した。融点は、BuechiB-545融点装置上で記録するかもしくはDSC示差走査熱量測定法により決定した。液体クロマトグラフィー-質量分析LC-MS:LC-MSシステムは、2つのPerkinElmerシリーズ200マイクロポンプからなった。ポンプは、Gilson215オートサンプラーに連結された、50μlティーミキサーにより相互に連結された。方法は、下記の通りであった:段階総時間流量μl/分AB00200095511.82000010022.52000010032.7200095543.02000955A=0.025HCOOHおよび10mmolNH4HCOOpH=±3を有する100水B=0.025HCOOHを有する100ACNオートサンプラーは2μlの注入ループを有し、そして3μm粒子を有するWatersAtlantisC18304.6mmカラムに連結された。カラムは40°CでPerkinElmerシリーズ200カラムオーブンにおいて温度調節された。カラムは2.7μlフローセルを有するPerkinElmerシリーズ200UV計に連結された。波長は254nmに設定された。UV計は、SciexAPI150EX質量分析計に連結された。質量分析計は以下のパラメーターを有した:走査範囲:150~900a.m.u.;極性:ポジティブ;走査モード:プロフィール;分解能Q1:UNIT;ステップサイズ:0.10a.m.u.;走査当たりの時間:0.500秒;NEB:10;CUR:10IS:5200;TEM:325;DF:30;FP:225およびEP:10。光散乱検出器は、SciexAPI150に連結された。光散乱検出器は、50°Cおよび3バールのN2で作動するSedereSedex55であった。全システムは、G3パワーマックにより制御された。合成の一般的態様式IIaの置換された4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾールもしくは式IIbの置換された4,5-ジヒドロ-3H-ピラゾールはWO2008/034863に開示された通り製造することができ、そして式R6-N=C=S[式中、R6は上記に示した通りの意味を有する]のイソチオシアネートと反応させて、式IIIaの置換された4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボチオ酸アミドもしくは式IIIbの置換された4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸を生成せしめることができる。式IIIaもしくはIIIbの化合物は、例えばヨウ化メチルのようなハロゲン化アルキルでS-アルキル化して、式IVの化合物を生成せしめることができる。後者は式R7SO2NH2[式中、R7は上記に示した通りの意味を有する]のスルホンアミド誘導体と反応させて、式Iの化合物をもたらすことができる。当業者は、S-アルキル基がこの特定の反応において脱離基として働くことを認識する。上記のスキームにおいて、R1~R7は上記に示した通りの意味を有する。化合物IIaおよびIIbは、化合物IIIaおよびIIIbと同様に、互変異性体であり、そしてそのようなものとして本発明の一部である。式IIIa、IIIbおよびIVの化合物は新規である。スキーム1は式Iの化合物の合成を概説する:製薬学的に許容しうる塩は周知の標準的な方法を用いて、例えば本発明の化合物を適当な酸、例えば塩酸のような無機酸と、もしくはフマル酸のような有機酸と混合することにより得ることができる。特定の合成方法の選択は、当業者に既知である因子により決まる。例えば、使用する試薬と官能基との適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性、ならびに製造している最終化合物に存在する最終的な構造的特徴。例えば、R2、R3もしくはR4におけるアミノ基は、R6-NCSとの反応の前に保護することができる。本発明の化合物の合成2,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボチオ酸エチルアミド化合物1、小規模.1.05g1mol当量の2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-2-エンWO2008/034863に記載の通り合成したおよび0.95mL1.3mol当量のイソチオシアン酸エチルを10mLのエタノールに加えた。反応混合物を磁気攪拌下で2.5時間還流させた。シリカゲルを加え、そして揮発性物質を真空中で除いた。生成物をシリカゲルEt2O:PA=1:2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして揮発性物質の蒸発後に、ジイソプロピルエーテルと攪拌し、そして濾過により集めて0.57g32の2,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボチオ酸エチルアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.24t、J=7.2Hz、3H、1.64-1.86m、8H、3.68dq、J=7.2、5.5Hz、2H、4.00s、2H、6.80s、1H、7.08-7.18br.s.、1H。2,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボチオ酸エチルアミド化合物1、より大きい規模.2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン塩酸塩15.4g、95.9mmol;イソプロパノール/トルエン中HClと、WO2008/034863に記載の通り合成した、2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-2-エンとの反応から単離したを70mLのメタノールと30mLの水の混合物に溶解した。滴下漏斗を用いてイソチオシアン酸エチル10.09g、115.1mmolを加え、そして漏斗を40mLのメタノールですすいだ。30°Cで、ジイソプロピルエチルアミン14.8g、114.5mmolを10分の期間にわたって滴下して加え、そして滴下漏斗を7mLの水ですすいだ。反応混合物を30°Cで1時間攪拌した後に、混合物を1時間の期間にわたって10°Cまで冷却し、そして次にこの温度でさらに2時間攪拌した。沈殿物を濾過により単離し、メタノールと水の冷3:1混合物20mLで2回洗浄し、そして減圧下で50°Cで乾燥させて16.8g83の2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボチオ酸エチルアミドを白色~黄色がかった白色の固体として生成せしめた。小規模で製造した物質から得られるスペクトルと同一の1HNMR上記参照。N-エチル-2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステル化合物2.0.55g1mol当量の2,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボチオ酸エチルアミドを15mLのMeOHに溶解し、3.4mL21mol当量のヨードメタンを加え、そして磁気的に攪拌した反応混合物を45°Cで2時間加熱した。揮発性物質を真空中で除いた。残留物をジクロロメタンDCMに溶解し、そして5水性NaHCO3で抽出した。有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて0.57g97のN-エチル-2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.16t、J=7.3Hz、3H、1.64-1.80m、8H、2.46s、3H、3.54q、J=7.3Hz、2H、3.57s、2H、6.72s、1H。N-エチル-2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステル化合物2.10mLのメタノール中1.0g4.7mmolの2,3-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボチオ酸エチルアミドの溶液に1.1g5.7mmolのp-トルエンスルホン酸メチルを加えた。混合物を48hr還流させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を30mLのジエチルエーテルで研和し、そして単離した油状生成物から減圧下で全ての揮発性物質を除いた。残留油を40mLのジクロロメタンに溶解し、そして飽和水性NaHCO3溶液で3回抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発乾固させて0.33g1.5mmol、31のN-エチル-2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを薄褐色の油として生成せしめた。ヨードメタンをメチル化剤として使用することにより製造した物質から得られるスペクトルと同一の1HNMR上記参照。N-4-{[2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレン]-スルファモイル}-フェニル-アセトアミド新規経路による化合物3.157mg1mol当量のN-エチル-2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび157mg1.05mol当量の4-アセトアミドベンゼンスルホンアミドを5mLのアセトニトリルに溶解した。反応混合物を磁気攪拌下で一晩還流させ、そして揮発性物質を真空中で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2NNaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル酢酸エチル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して236mg87のN-4-{[2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレン]-スルファモイル}-フェニル-アセトアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.14t、J=7.2Hz、3H、1.62-1.83m、8H、2.20s、3H、3.43-3.51m、2H、3.80s、2H、6.80s、1H、6.87br.s.、1H、7.56d、J=8.8Hz、2H、7.77br.s.、1H、7.83d、J=8.8Hz、2H。N-4-{[2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレン]-スルファモイル}-フェニル-アセトアミドWO2009/115515に開示される経路2による化合物3.N-エチル-2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボキシアミジン塩酸塩60g、260.08mmol;イソプロパノール中HClと、WO2009/115515に記載の通り合成した、N-エチル-2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボキシアミジンとの反応から単離したを1000mLのジクロロメタンに溶解し、そして4-アセチルアミノ-ベンゼンスルホニルクロリド60.7g、260.08mmolを加えた。機械的攪拌下で、トリエチルアミン131.6g、1300.4mmolを20分の期間にわたって加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水250mLで抽出し、そして有機相を減圧40°C、600mbar下で濃縮した。油状残留物を96エタノール250mLで2回共蒸発させ、そして500mLのジクロロメタンに溶解した。有機相を1N水性HCl75mLでそして次に水200mLで2回抽出し、そして減圧下で蒸発乾固させて78g199.2mmol、77のN-4-{[2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレン]-スルファモイル}-フェニル-アセトアミドを生成せしめた。新規経路によって製造した物質から得られるスペクトルと同一の1HNMR上記参照。4-アミノ-N-[2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼンスルホンアミド化合物3からの化合物4.179gのN-4-{[2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレン]-スルファモイル}-フェニルアセトアミドを2685mLのEtOHに溶解し、そして1370mLの1MHCl3mol当量を加えた。混合物を55°Cで45h攪拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を2200mLの酢酸ブチルに溶解し、そして3800mLの5水性NaHCO3を攪拌下で55分の期間にわたって投与した。有機相を分離し、そして水相を200mLの酢酸ブチルで抽出した。合わせた有機層を1300mLの水で洗浄し、そして蒸発乾固させて133gの粗物質を生成せしめた。残留物を800mLのEtOHから再結晶化させ、そして50°Cで真空中で乾燥させて87.8g55の4-アミノ-N-[2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.14t、J=7.22Hz、3H、1.47-1.89m、8H、3.35-3.57m、2H、3.79s、2H、4.02br.s.、2H、6.65d、J=8.73Hz、2H、6.78s、1H、6.91br.s.、1H、7.70d、J=8.73Hz、2H。4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸エチルアミド化合物5.10g1mol当量の4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピラゾールWO2008/034863に記載の通り合成したおよび11.6mL1.3mol当量のイソチオシアン酸エチルを100mLのエタノールに加えた。反応混合物を1時間還流させた。シリカゲルを加え、そして揮発性物質を真空中で除いた。シリカゲルEt2O:PA=1:2上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して15.2g80の4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸エチルアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.19-1.30m、9H、3.63-3.72m、2H、3.93s、2H、6.74s、1H、7.14br.s.、1H。N-エチル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステル化合物6.15g1mol当量の4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸エチルアミドを300mLのメタノールに溶解し、50.4mL10mol当量のヨードメタンを加え、そして反応混合物を50°Cで3時間加熱した。揮発性物質を真空中で除いた。残留物をDCMに溶解し、そして5水性NaHCO3で抽出した。有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて15.5g96のN-エチル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.16t、J=7.3Hz、3H、1.20s、6H、2.45s、3H、3.49s、2H、3.53q、J=7.3Hz、2H、6.66s、1H。3-クロロ-N-[4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼンスルホンアミド化合物7.0.75g1mol当量のN-エチル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび0.76g1.05mol当量の3-クロロベンゼンスルホンアミドを10mLのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を真空中で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2NNaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発燥固させた。シリカゲルEt2O上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.26g98の3-クロロ-N-[4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.17t、J=7.2Hz、3H、1.23s、6H、3.43-3.52m、2H、3.79br.s.、2H、6.77s、1H、6.606.90br.s.、1H、7.37-7.42m、1H、7.43-7.47m、1H、7.81-7.85m、1H、7.94m、1H。3-クロロ-N-[4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ-メチレン]-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド化合物8.0.75g1mol当量のN-エチル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび0.94g1.05mol当量の3-クロロ-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドを10mLのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を真空中で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2NNaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲルEt2O上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.43g97の3-クロロ-N-[4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ-メチレン]-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.17t、J=7.3Hz、3H、1.22s、6H、3.43-3.52m、2H、3.77br.s.、2H、3.95s、3H、6.75s、1H、6.96d、J=8.6Hz、1H、6.706.90br.s.、1H7.82dd、J=8.6、2.3Hz、1H、7.95d、J=2.3Hz、1H。3-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸エチルアミド化合物9.1.25g1mol当量の3-エチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾールWO2008/034863に記載の通り合成したおよび1.45ml1.3mol当量のイソチオシアン酸エチルを10mLのエタノールに加えた。反応混合物を5時間還流させ、シリカゲルを加え、そして揮発性物質を真空中で除いた。シリカゲルEt2O:PA=1:1上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.54g65の3-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸エチルアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.18t、J=7.5Hz、3H、1.25t、J=7.2Hz、3H、2.38q、J=7.5Hz、2H、2.83t、J=9.9Hz、2H、3.63-3.72m、2H、4.19t、J=9.9Hz、2H、7.06br.s.、1H。3,N-ジエチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステル化合物10.1.51g1mol当量の3-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸エチルアミドを30mLのメタノールに溶解し、5.1mL10mol当量のヨードメタンを加え、そして反応混合物を50°Cで1時間加熱した。揮発性物質を真空中で除いた。残留物をDCMに溶解し、そして5水性NaHCO3で抽出した。有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて1.44g89の3,N-ジエチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.12-1.21m、6H、2.39q、J=7.4Hz、2H、2.48s、3H、2.70t、J=9.7Hz、2H、3.52q、J=7.2Hz、2H、3.75t、J=9.7Hz、2H。2-クロロ-N-[エチルアミノ-3-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-メチレン]-ベンゼンスルホンアミド化合物11.1.42g1mol当量の3,N-ジエチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび1.43g1.05mol当量の2-クロロベンゼンスルホンアミドを20mLのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を真空中で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2NNaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲルEt2O上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に得られる残留物をジイソプロピルエーテルで研和して2.08g81の2-クロロ-N-[エチルアミノ-3-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-メチレン]-ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.15t、J=7.3Hz、3H、1.17t、J=7.3Hz、3H、2.38q、J=7.3Hz、2H、2.80t、J=9.8Hz、2H、3.44-3.53m、2H、4.11t、J=9.8Hz、2H、6.73br.s.、1H、7.33dt、J=7.6、2.0Hz、1H、7.38dt、J=7.6、2.0Hz、1H、7.46dd、J=7.6、2.0Hz、1H、8.17dd、J=7.6、2.0Hz、1H。N-2-ブロモ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド化合物12.24.9g1mol当量の2-ブロモアニリンを200mLのジクロロメタンに溶解し;28mL1.4mol当量のトリエチルアミンを加え、反応混合物を0°Cまで冷却し、そして24mL1.2mol当量の無水トリフルオロ酢酸を滴下して加えた反応混合物の温度を10°C未満に保ちながら。添加を完了した後に、混合物を室温まで温め、そしてさらに2時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、そして有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。シリカゲルEt2O:PA=1:6上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して34.6g89のN-2-ブロモ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.12dt、J=8.0、1.3Hz、1H、7.39dt、J=8.0、1.3Hz、1H、7.61dd、J=8.0、1.3Hz、1H、8.31dd、J=8.0、1.3Hz、1H、8.45br.s.、1H。3-ブロモ-4-2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ-ベンゼンスルホニルクロリド化合物13.氷浴中での冷却下で18.7mL5mol当量クロロスルホン酸に15.0g1.0当量のN-2-ブロモ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドを4回に分けて加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温までそして次に80°Cまで温めた。1時間攪拌した後に、混合物を室温まで冷却し、そして氷に注ぎ込んだ。それをジクロロメタンで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて17.4g85の3-ブロモ-4-2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ-ベンゼンスルホニルクロリドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ8.09dd、J=9.0、2.0Hz、1H、8.30d、J=2.0Hz、1H、8.69d、J=9.0Hz、1H、8.71br.s.、1H。N-2-ブロモ-4-スルファモイル-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド化合物14.16.2g1mol当量の3-ブロモ-4-2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ-ベンゼンスルホニルクロリドを150mLのアセトニトリルに溶解し、そして0°Cまで冷却した。滴下して、20.8mL3mol当量の水酸化アンモニウムを加え、そして反応混合物を室温で10分間攪拌し、この間に白色の沈殿物が生じた。揮発性物質を減圧下で除き、そして固体残留物を水で洗浄し、そして真空中で乾燥させて14.3g94のN-2-ブロモ-4-スルファモイル-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.59s、2H、7.69d、J=8.2Hz、1H、7.88dd、J=8.2、1.8Hz、1H、8.14d、J=1.8Hz、1H、11.55s、1H。N-2-ブロモ-4-{[4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ-メチレン]-スルファモイル}-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド化合物15.3.41g1mol当量のN-エチル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび6.24g1.05mol当量のN-2-ブロモ-4-スルファモイル-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドを100mLのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして次に揮発性物質を減圧下で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2NNaOHで抽出し、そして有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲルEt2O上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して7.1g83のN-2-ブロモ-4-{[4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ-メチレン]-スルファモイル}-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.18t、J=7.3Hz、3H、1.24s、6H、3.43-3.51m、2H、3.79br.s.、2H、6.78s、1H、7.93dd、J=8.6、2.0Hz、1H、8.19d、J=2.0Hz、1H、8.39d、J=8.6Hz、1H、8.61br.s.、1H。4-アミノ-3-ブロモ-N-[4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ-メチレン]ベンゼン-スルホンアミド化合物16.7.0g1mol当量のN-2-ブロモ-4-{[4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ-メチレン]-スルファモイル}-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドを225mLのメタノールに溶解し;10.3g5mol当量の炭酸カリウムおよび30mLの水を加え、そして反応混合物を2.5時間還流させた。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2NNaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲル上で濃縮した。シリカゲルEt2O上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4.1g73の4-アミノ-3-ブロモ-N-[4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.17t、J=7.3Hz、3H、1.21s、6H、3.43-3.52m、2H、3.74br.s.、2H、4.45br.s.、2H、6.73s、1H、6.75d、J=8.4Hz、1H、6.83-6.92br.s.、1H、7.65dd、J=8.4、2.0Hz、1H、7.99d、J=2.0Hz、1H。2-トリフルオロメチル-1H-インドール-5-スルホン酸4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ-メチレンアミド化合物17.窒素でパージしそして窒素下で維持したパイレックスボトル中で、2.23g1mol当量の4-アミノ-3-ブロモ-N-[4,4-ジメチル-ピラゾリジン-1-イル-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼンスルホンアミドを33mLの脱気したトルエンに溶解した。次に、2.54g0.5mol当量のトリス-ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム0、4.61g1.5mol当量の1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン、2.17g1.2mol当量の炭酸セシウムおよび1.94g2mol当量の2-ブロモ-3,3,3-トリフルオロプロペンを加えた。115°Cで一晩後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルを加え、そして混合物をハイフロ上で濾過した。シリカゲルEt2O上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、続いて分取TLC精製Et2Oにより254mg10の2-トリフルオロメチル-1H-インドール-5-スルホン酸4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ-メチレンアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.15t、J=7.3Hz、3H、1.21s.、6H、3.43-3.51m、2H、3.76br.s.、2H、6.73s、1H、6.707.00br.s.、1H、7.01s、1H、7.50d、J=8.7Hz、1H、7.88dd、J=8.7、1.5Hz、1H、8.31br.s.、1H、9.39br.s.、1H。5-チオフェン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸エチルアミド化合物18.1.82g1mol当量の5-チオフェン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾールWO2008/034863に記載の通り合成したおよび1.36mL1.3mol当量のイソチオシアン酸エチルを15mLのエタノールに加えた。反応混合物を5時間還流させ、そして次に減圧下でシリカゲル上で濃縮した。シリカゲルEt2O:PA=1:1上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.70g26の5-チオフェン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸エチルアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.24t、J=7.2Hz、3H、2.86ddd、J=18.5、3.3、1.7Hz、1H、3.39ddd、J=18.5、11.4、1.7Hz、1H、3.56-3.77m、2H、6.01dd、J=11.4、3.3Hz、1H、6.93dd、J=5.0、1.0Hz、1H、7.02t、J=1.7Hz、1H、7.13m、1H、7.26m、1H。N-エチル-5-チオフェン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステル化合物19.0.70g1mol当量の5-チオフェン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸エチルアミドを14mLのメタノールに溶解し、1.82mL10mol当量のヨードメタンを加え、そして反応混合物を50°Cで1時間加熱した。揮発性物質を真空中で除き、残留物をジクロロメタンに溶解し、そして5水性NaHCO3で抽出した。有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲルEtOAc:MeOH=9:1上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.48g64のN-エチル-5-チオフェン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.03t、J=7.3、3H、2.44s、3H、2.84ddd、J=18.1、10.4、1.5Hz、1H、3.23-3.51m、3H、5.57t、J=10.4Hz、1H、6.87br.s.、1H、7.00d、J=4.8、1H、7.13d、J=3.0、1H、7.24dd、J=4.8、3.0Hz、1H。3-クロロ-N-[エチルアミノ-5-チオフェン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-メチレン]-ベンゼン-スルホンアミド化合物20.0.47g1mol当量のN-エチル-5-チオフェン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび0.37g1.05mol当量の3-クロロベンゼンスルホンアミドを7mLのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を減圧下で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2NNaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲルEt2O上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.44g49の3-クロロ-N-[エチルアミノ-5-チオフェン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-メチレン]-ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.19t、J=7.2、3H、2.78ddd、J=18.6、6.0、1.4Hz、1H、3.31ddd、J=18.6、11.8、1.4Hz、1H、3.54-3.70m、2H、5.62dd、J=11.8、6.0Hz、1H、6.75d、J=4.3Hz、1H、6.92d、J=2.0Hz、1H、7.02br.s.、1H、7.17-7.23m、2H、7.36m、2H、7.54br.s.、1H。6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸アミド化合物21.2g1mol当量の6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホニルクロリドを20mLのアセトニトリルに溶解し、そして0°Cに冷却した。滴下して、3.7mL3mol当量の水酸化アンモニウムを加え、そして反応混合物を室温で10分間攪拌し、その間に白色の沈殿が生じた。揮発性物質を減圧下で除き、そして固体残留物を水で洗浄し、そして真空中で乾燥させ、1.62g88の6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸アミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.62d、J=4.61H、7.98d、J=4.6Hz、1H、8.00br.s.、2H。8-オキサ-2,3-ジアザ-スピロ[4.5]デク-3-エン-2-カルボチオ酸メチルアミド化合物22.0.8g1mol当量の8-オキサ-2,3-ジアザ-スピロ[4.5]デク-2-エンWO2008/034863に記載の通り合成したおよび0.54g1.3mol当量のイソチオシアン酸メチルを10mLのエタノールに加え、そして反応混合物を5時間還流させた。シリカゲルを加え、そして揮発性物質を減圧下で除いた。シリカゲルEt2O上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.52g35の8-オキサ-2,3-ジアザ-スピロ[4.5]デク-3-エン-2-カルボチオ酸メチルアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.52-1.59m、3H、1.821.90m、2H、3.17d、J=5.0、3H、3.56-3.64m、2H、3.863.92m、2H、4.11s、2H、6.80s、1H、7.21br.s.、1H。N-メチル-8-オキサ-2,3-ジアザ-スピロ[4.5]デク-3-エン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステル化合物23.0.50g1mol当量の8-オキサ-2,3-ジアザ-スピロ[4.5]デク-3-エン-2-カルボチオ酸メチルアミドを10mLのメタノールに溶解し;1.2mL10mol当量のヨードメタンを加え、そして反応混合物を50°Cで5時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物をDCMに溶解し、そして5水性NaHCO3で抽出した。有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて0.43g99のN-メチル-8-オキサ-2,3-ジアザ-スピロ[4.5]デク-3-エン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.53-1.60m、2H、1.801.88m、2H、2.47s、3H、3.26s、3H、3.56-3.64m、2H、3.68s、2H、3.833.89m、2H、6.73s、1H。6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸メチルアミノ-8-オキサ-2,3-ジアザ-スピロ[4.5]デク-3-エン-2-イル-メチレンアミド化合物24.0.42g1mol当量のN-メチル-8-オキサ-2,3-ジアザ-スピロ[4.5]デク-3-エン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび0.46g1.05mol当量の6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸アミドを7mLのアセトニトリルに加え、そして反応混合物を一晩還流させた。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2NNaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲルEtOAc上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.56g69の6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸メチルアミノ-8-オキサ-2,3-ジアザ-スピロ[4.5]デク-3-エン-2-イル-メチレン-アミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.511.57m、2H、1.80-1.89m、2H、3.10d、J=5.0Hz、3H、3.51-3.59m、2H、3.83-3.90m、4H、3.89s、2H、6.89s、1H、6.99d、J=4.6Hz、1H、7.12br.s.、1H、8.01d、J=4.6Hz、1H。4-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸エチルアミド化合物25.2.68g1mol当量の4-エチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾールWO2008/034863に記載の通り合成したおよび3.11mL1.3mol当量のイソチオシアン酸エチルを20mLのエタノールに加えた。反応混合物を一晩還流させ、シリカゲルを加え、そして揮発性物質を減圧下で除いた。シリカゲルEt2O:PA=1:3上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.80g36の4-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸エチルアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ0.99t、J=7.5Hz、3H、1.25t、J=7.2Hz、3H、1.47-1.71m、2H、3.08-3.18m、1H、3.63-3.72m、2H、3.86dd、J=11.5、7.1Hz、1H、4.25t、J=11.5Hz、1H、6.90d、J=1.5Hz、1H、7.12br.s.、1H。4,N-ジエチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステル化合物26.1.80g1mol当量の4-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸エチルアミドを36mLのメタノールに溶解し;6.1mL10mol当量のヨードメタンを加え、そして反応混合物を50°Cで4時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物をDCMに溶解し、そして5水性NaHCO3で抽出した。有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて1.68g87の4,N-ジエチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ0.98t、J=7.5Hz、3H、1.16t、J=7.3Hz、3H、1.45-1.70m、2H、2.45s、3H、2.97-3.07m、1H、3.44dd、J=11.0、8.3Hz、1H、3.51-3.58m、2H、3.83t、J=11.0Hz、1H、6.81s、1H。ピペリジン-1-スルホン酸エチルアミノ-4-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-メチレンアミド化合物27.0.70g1mol当量の4,N-ジエチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび0.61g1.05mol当量のピペリジン-1-スルホン酸アミドを7mLのアセトニトリルに加え、そして反応混合物を一晩還流させた。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2NNaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲルEt2O:PA=2:1上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.12g96のピペリジン-1-スルホン酸エチルアミノ-4-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-メチレンアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ0.99t、J=7.5Hz、3H、1.21t、J=7.2Hz、3H、1.45-1.72m、8H、3.07-3.17m、5H、3.48-3.57m、2H、3.73dd、J=11.0、7.7Hz、1H、4.08-4.19m、1H、6.58br.s.、1H、6.87d、J=1.3Hz、1Hトランス-2-フェニル-エテンスルホン酸アミド化合物28.3.3g1mol当量のトランス-2-フェニル-エテンスルホニルクロリドを33mLのアセトニトリルに溶解し、そして0°Cまで冷却した。滴下して、7.7mL3eqの水酸化アンモニウムを加え、そして反応混合物を室温で10分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除き、そして固体残留物を水で洗浄し、そして真空中で乾燥させて1.13g38のトランス-2-フェニル-エテンスルホン酸アミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.11br.s.、2H、7.23d、J=16.0Hz、1H、7.31d、J=16.0Hz、1H、7.417.45m、3H、7.64-7.71m、2H。トランス-2-フェニル-エテンスルホン酸エチルアミノ-4-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-メチレンアミド化合物29.0.70g1mol当量の4,N-ジエチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび0.68g1.05mol当量のトランス-2-フェニル-エテンスルホン酸アミドを7mLのアセトニトリルに加え、そして反応混合物を一晩還流させた。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2NNaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲルEt2O:PA=2:1上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.00g81のトランス-2-フェニル-エテンスルホン酸エチルアミノ-4-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-メチレンアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ0.98t、J=7.5Hz、3H、1.21t、J=7.2Hz、3H、1.46-1.70m、2H、3.063.16m、1H、3.513.59m、2H、3.74dd、J=11.3、7.5Hz、1H、4.13t、J=11.3Hz、1H、6.70-6.92m、1H、6.92d、J=1.3Hz、1H、6.97d、J=15.4Hz、1H、7.35-7.41m、3H、7.44d、J=15.4Hz、1H、7.46-7.50m、2H。5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸アミド化合物303g1mol当量の5-クロロ-チオフェン-2-スルホニルクロリドを30mLのアセトニトリルに溶解し、そして0°Cまで冷却した。滴下して、6.5mL3mol当量の水酸化アンモニウムを加え、そして反応混合物を室温で10分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除き、そして固体残留物を水で洗浄し、そして真空中で乾燥させて2.49g91の5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸アミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.21d、J=4.0Hz、1H、7.43d、J=4.0Hz、1H、7.79br.s.、2H。4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸アミド化合物313.0g1mol当量の4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ピラゾールWO2008/034863に記載の通り合成したおよび5.6mL1.3mol当量のイソチオシアン酸トリメチルシリルを30mLのエタノールに加え、そして反応混合物を5時間還流させた。シリカゲルを加え、そして揮発性物質を減圧下で除いた。シリカゲルEt2O:PA=2:1上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して3.91g81の4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸アミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.27s、6H、3.94s、2H、5.82-6.34br.s.、1H、6.507.00br.s.、1H、6.80s、1H。4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステル化合物32.1.50g1mol当量の4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸アミドを30mlのメタノールに溶解し;5.9mL10mol当量のヨードメタンを加え、そして反応混合物を室温で2時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物をDCMに溶解し、そして5水性NaHCO3で抽出した。有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させ、1.53g94の4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.24s、6H、2.32s、3H、3.65s、2H、6.63s、1H、6.66-6.85br.s.、1H。5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸アミノ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-メチレンアミド化合物331.0g1mol当量の4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび1.21g1.05mol当量の5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸アミドを10mLのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を減圧下で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2NNaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲルEt2O:PA=2:1上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.58g80の5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸アミノ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-メチレンアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.25s、6H、3.63s、2H、6.00-6.50br.s.、1H、6.79s、1H、6.85d、J=4.0Hz、1H、7.107.35br.s.、1H、7.37d、J=4.0Hz、1H。4-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸2,2,2-トリフルオロ-エチル-アミド化合物34.室温で100mLのアセトニトリル中7.4g2.1mol当量の1,1’-チオカルボニルジイミダゾールの攪拌溶液に60mLのアセトニトリル中3.2mL1mol当量の2,2,2-トリフルオロ-エチルアミンの溶液を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、そして1.96g1mol当量の4-エチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾールWO2008/034863に記載の通り合成したを反応混合物に加えた。1時間後に揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物をシリカゲルEt2O:PA=1:3上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2.85g60の4-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸2,2,2-トリフルオロ-エチル-アミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.01t、J=7.5Hz、3H、1.50-1.74m、2H、3.13-3.23m、1H、3.86dd、J=11.6、7.1Hz、1H、4.27t、J=11.6Hz、1H、4.44m、2H、6.99d、J=1.5Hz、1H、7.327.40br.s.、1H。4-エチル-N-2,2,2-トリフルオロ-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステル化合物35.2.80g1mol当量の4-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボチオ酸2,2,2-トリフルオロ-エチル-アミドを56mLのメタノールに溶解し;7.3mL10mol当量のヨードメタンを加え、そして反応混合物を50°Cで4時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物をDCMに溶解し、そして5水性NaHCO3で抽出した。有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲルEt2O:PA=1:1上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.57g19の4-エチル-N-2,2,2-トリフルオロ-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ0.99t、J=7.5Hz、3H、1.46-1.70m、2H、2.48s、3H、3.01-3.11m、1H、3.50dd、J=11.5、7.8Hz、1H、3.90t、J=11.5Hz、1H、3.99-4.11m、2H、6.85d、J=1.5Hz、1H。3-クロロ-N-[4-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼン-スルホンアミド化合物36.0.57g1mol当量の4-エチル-N-2,2,2-トリフルオロ-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび3.0g6.8mol当量の3-クロロ-ベンゼンスルホンアミドを20mLのアセトニトリルに加えた。反応混合物を72時間還流させ、そして揮発性物質を減圧下で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2NNaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲルEt2O:PA=1:1上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.36g38の3-クロロ-N-[4-エチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.00t、J=7.5Hz、3H、1.51-1.74m、2H、3.16-3.27m、1H、3.87dd、J=11.2、7.5Hz、1H、4.03-4.14m、2H、4.28t、J=11.2Hz、1H、7.03d、J=1.5Hz、1H、7.41t、J=7.8Hz、1H、7.46-7.50m、1H、7.797.84m、1H、7.91-7.94m、1H。4-アミノ-N-[4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼンスルホンアミド化合物37.0.75g1mol当量のN-エチル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび0.65g1.0mol当量のスルファニルアミドを10mLのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を減圧下で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2NNaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲルEt2O:EtOAc=1:1上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.13g86の4-アミノ-N-[4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.15t、J=7.2Hz、3H、1.20s、6H、3.43-3.51m、2H、3.74br.s.、2H、3.98br.s.、2H、6.66d、J=8.6Hz、2H、6.71s、1H、7.71d、J=8.6Hz、2H。4-アミノ-N-[2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレン]-ベンゼンスルホンアミド化合物2からの化合物4.50mLの11水性NaOCl、5mLの50水性NaOHおよび50mLの水を含有するスクラバーを備えた反応器において、4.00g1mol当量のN-エチル-2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび3.06g1mol当量のスルファニルアミドを175mLのアセトニトリルに溶解した。反応混合物を18h還流させ、そして次に大気圧でアセトニトリルを蒸留して除くことにより約半分の容量まで濃縮した。室温まで冷却した後に、30mLの2NNaOHおよび100mLのDCMを加え、そして混合物を5分間攪拌した。層を分離し、そして有機相を水で2回洗浄した第2の洗浄中に固体を沈殿させ、有機相で集めた。有機相を減圧下で約1/3の容量まで濃縮し、そして固体を濾過して分離し、5mLのDCMで2回洗浄し、そして50°Cで真空中で乾燥させて3.14gの白色の固体を生成せしめた。一晩静置すると母液からさらに0.99gの固形物が得られ、総収率を67にした。1HNMR400MHz、CD3CNδ1.04t、J=7.5Hz、3H、1.581.83m、8H、3.363.44m、2H、3.68br.s.、2H、4.63br.s.、2H、6.64d、J=8.7Hz、2H、6.95s、1H、3.96br.s、1H、7.54d、J=8.7Hz、2H。HR-MS[MH]350.1670;MS-MS[m/z]257、195、178、156および125化合物3の酸性脱保護により製造した化合物4の対照サンプルと同一である。1H-インドール-5-スルホン酸2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレンアミド化合物38.100mg1mol当量のN-エチル-2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび92.5mg1.05mol当量の1H-インドール-5-スルホン酸アミドを3mLのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を減圧下で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして2NNaOHで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲルEt2O:EtOAc=1:1上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して152mg87の1H-インドール-5-スルホン酸2,3-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-3-エン-2-イル-エチルアミノ-メチレンアミドを生成せしめた。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.14t、J=7.2Hz、3H、1.59-1.79m、8H、3.43-3.51m、2H、3.79br.s.、2H、6.636.65m、1H、6.76s、1H、6.99br.s.、1H、7.30t、J=2.8Hz、1H、7.43d、J=8.6Hz、1H、7.76dd、J=8.6、1.8Hz、1H、8.27br.s.、1H、8.54br.s.、1H。"