"明細書に記載の発明。発明の要旨本発明は、TNFRスーパーファミリーのメンバーであるTAJTRAIN、TROY、TRADE、またはTNFRSF19としても知られている、例えば、Ebyetal.,2000、J.Biolog.Chem.275:15336-15342;Kojimaetal.,2000、J.Biol.Chem275:20742-20747を参照のことが、神経機能の調節例えば、CNSでの、例えば、ニューロンの成長および/または生存、例えば、軸索再生および/または神経突起成長の調節に関係していることの発見に、一部基づく。理論には束縛されないが、TAJはNogoレセプターNgR1/LINGO-1複合体と会合してRhoの活性化を行い、これが神経突起成長に対するミエリン阻害効果を媒介すると考えられる。したがって、本発明はさらに、とりわけ、神経成長を調節する例えば、CNS損傷または炎症後の、例えば、神経再生を促進するようにTAJを調節する物質例えば、タンパク質またはポリヌクレオチド物質を使用する方法および組成物を特徴とする。したがって、1つの態様においては、本発明は、ニューロンの成長および/または生存を調節する、例えば、軸索再生および/または神経突起成長を調節する方法を特徴とする。この方法には、ニューロン例えば、CNSニューロンをTAJ複合体の形成および/またはシグナル伝達を調節する有効量の物質と接触させる工程が含まれる。好ましい実施形態においては、ニューロンはCNSニューロンである。接触は、インビトロ、エキソビボ、またはインビボで行うことができる。1つの実施形態においては、物質は、TAJによる情報伝達および/またはTAJ複合体の形成を減少させ例えば、ブロックし例えば、TAJ/NgR1および/またはTAJ/LINGO-1複合体の形成を減少させ、それによって、ニューロンの成長および/または生存を促進させる、例えば、ニューロンの生存、神経突起成長、軸索再生を増大させる、そして/または、神経突起成長のミエリンによって誘導される阻害を減少させる。このような物質は、本明細書中ではTAJアンタゴニストと呼ばれる。例示的なTAJアンタゴニストとしては、特定のTAJポリペプチドおよび融合タンパク質例えば、可溶性TAJ-Fc融合タンパク質またはドミナントネガティブ例えば、非シグナル伝達TAJポリペプチド変異体、阻害性抗TAJ抗体抗原結合フラグメントとそのホモログを含む、ならびに阻害性TAJ核酸例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびにRNAi核酸例えば、TAJ特異的siRNAが挙げられる。TAJによるシグナル伝達およびTAJ複合体の形成もまた、内因性TAJ遺伝子の発現レベルを減少させることによって、例えば、TAJ遺伝子の転写を減少させることによって低下させることができる。1つの実施形態においては、TAJ遺伝子の転写は、内因性TAJ遺伝子の調節配列を変化させることによって、例えば、ネガティブな調節配列例えば、転写リプレッサーについてのDNA結合部位の付加によって、あるいは、ポジティブな調節配列例えば、エンハンサー、または転写活性化因子についてのDNA結合部位の除去によって減少させることができる。好ましい実施形態においては、ニューロンの生存、神経突起成長、および/または軸索再生は、参照値例えば、対照と比較して、少なくとも10、好ましくは、少なくとも15、20、25、30、40、50、またはそれ以上増大させられる。別の実施形態においては、この物質はTAJによるシグナル伝達および/またはTAJ複合体の形成を増大させ、それによってニューロンの生存、軸索再生、または神経突起成長を減少させる。このような物質は、本明細書中ではTAJアゴニストと呼ばれる。このような物質の例としては、全長のTAJポリペプチドまたはその機能的等価物、およびTAJをコードする核酸が挙げられる。TAJをコードする核酸はゲノム配列である場合も、また、cDNA配列である場合もある。ヌクレオチド配列には、TAJをコードする領域例えば、全長のコード領域に加えて、プロモーター配列例えば、TAJ遺伝子に由来するプロモーター配列または別の遺伝子に由来するプロモーター配列;エンハンサー配列;非翻訳調節配列例えば、5’非翻訳領域UTR例えば、TAJ遺伝子に由来する5’UTRまたは別の遺伝子に由来する5’UTR、3’UTR例えば、TAJ遺伝子に由来する3’UTRまたは別の遺伝子に由来する3’UTR;ポリアデニル化部位;インシュレーター配列を含めることができる。別の実施形態においては、TAJタンパク質のレベルは、内因性TAJ遺伝子の発現レベルの増大によって、例えば、TAJ遺伝子の転写の増大によって増大させられる。このような実施形態においては、TAJ遺伝子の転写は、内因性TAJ遺伝子の調節配列を変化させることによって、例えば、ポジティブな調節エレメント例えば、エンハンサー、または転写活性化因子についてのDNA結合部位の付加;ネガティブな調節エレメント例えば、転写リプレッサーについてのDNA結合部位の欠失、および/または内因性の調節配列もしくはその中のエレメントの別の遺伝子のものでの置換によって増大させることができ、これによって、TAJ遺伝子のコード領域をより効率よく転写させることができる。本明細書中に記載される方法は、例えば、CNSニューロンの成長円錐の崩壊の阻害、ニューロンの生存の促進例えば、死滅のリスクがあるニューロン、神経突起成長の促進、軸索再生の促進、CNS障害または損傷の部位での髄鞘形成の促進、ミエリン阻害性タンパク質による軸索成長の阻害の減少、および哺乳動物のCNS症状の処置例えば、中枢神経系の損傷または障害の処置、例えば、軸索の損傷または切断に関係しているCNSの症状例えば、外傷性の脳損傷および脊髄損傷の処置、あるいは、神経変性の症状、例えば、多発性硬化症および他の髄鞘形成の障害例えば、進行性多病巣性白質脳障害PML、橋中央ミエリン溶解CPM、および大脳白質萎縮症、ALS、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性神経障害、および脳卒中の処置に有用である。別の態様においては、本発明は、神経成長の調節が必要な被験体例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト、例えば、ニューロンの生存、神経突起成長、および/または軸索再生を、好ましくはCNSにおいて、増大させることが必要な被験体を処置する方法を特徴とする。この方法には、被験体に、TAJによるシグナル伝達を減少させ、そして/またはTAJ複合体の形成を減少させる例えば、TAJ/NgR1/LINGO-1複合体の形成を減少させる物質を、ニューロンの生存、神経突起成長、および/または軸索再生を増大させるために例えば、ミエリンまたはMAIFによって誘導される神経突起成長の阻害を減少させるために十分な量で投与する工程が含まれる。この物質は、例えば、抗TAJ阻害抗体または、その抗原結合フラグメントもしくはホモログ、可溶性TAJポリペプチド例えば、可溶性TAJ融合タンパク質好ましくは、TAJ-Fc融合タンパク質、TAJアンチセンス核酸、あるいはRNAi分子であることができる。好ましい物質はタンパク質であり、例えば、可溶性TAJ-Fc融合タンパク質であり、例えば、ヒトIgFc領域または阻害性抗TAJ抗体に対して融合させられたヒトTAJの可溶性の細胞外ドメインを含む融合タンパク質であり、好ましくは、ヒト化もしくは完全なヒト抗TAJ抗体である。1つの実施形態においては、被験体は、CNSの神経変性症状、例えば、多発性硬化症または他の髄鞘形成の障害、例えば、進行性多病巣性白質脳障害PML、橋中央ミエリン溶解CPM、および大脳白質萎縮症、ALS、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性神経障害を有している。別の実施形態においては、被験体は、軸索の損傷または切断に関係しているCNSの損傷、例えば、外傷性の脳損傷、脳卒中、脊髄損傷、または視神経損傷を有している。いくつかの実施形態においては、物質は、最初の損傷後、短い時間のうちに、例えば、72時間以内、好ましくは48時間以内、より好ましくは損傷後24時間以内に投与することができる。このような実施形態においては、物質は全身的に投与することができるが、損傷部位に、または損傷部位の近くに局所投与されることが好ましい。1つの実施形態においては、この方法には、全身的、例えば、静脈内または筋肉内経路によって被験体に物質を投与する工程が含まれる。他の実施形態においては、物質は、損傷もしくは障害の部位に、または損傷もしくは障害の部位の近くに局所投与、例えば、髄腔内に、あるいは硬膜外に投与される。局所投与についてのポリペプチドの治療有効量は、通常は、10μg/kgから10mg/kgまでであり、例えば、10μg/kgから5mg/kgまでである。全身投与についてのポリペプチドの治療有効量は、通常は、1mg/kgから20mg/kgである。いくつかの実施形態においては、この方法には、aTAJポリペプチドを発現するように遺伝子操作された培養された宿主細胞を提供する工程;およびb宿主細胞を、被験体のCNS疾患、障害、もしくは損傷例えば、脊髄損傷の部位に、またはその近くに、導入する工程が含まれる。培養された宿主細胞は、自己のものであっても、または同種同系のものであってもよい。1つの実施形態においては、細胞はTAJポリペプチドをコードする核酸でトランスフェクトされている。TAJポリペプチドは全長のTAJポリペプチドであってもよい。いくつかの実施形態においては、この方法には、被験体に対して、疾患、障害、もしくは損傷の部位に、またはその近くに、TAJポリペプチドの発現を引き起こすヌクレオチド配列例えば、TAJポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むベクター例えば、ウイルスベクターを投与する工程が含まれる。その結果、TAJポリペプチドは、被験体のヌクレオチド配列から、損傷部位またはその近くのニューロンによる軸索伸張の阻害を減少させるために十分な量で発現される。ベクターは、例えば、アデノウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、またはプラスミドベクターであり得る。ベクターは、局所投与、眼内投与、非経口投与、髄腔内投与、硬膜下投与、または皮下投与のような投与経路によって投与することができる。いくつかの実施形態においては、物質は、第2の予防薬または治療薬、例えば、コルチコステロイド、例えば、メチルプレドニソロン;鎮痛剤;抗生物質;第2の生物学的治療薬例えば、LINGO-1活性、p75活性、またはNogoレセプターNgR活性の調節因子と組み合わせて投与される。いくつかの場合には、物質は、第2の物質に対して結合させることができる。典型的な実施形態においては、物質の投与が繰り返され、例えば、少なくとも1回、2回、3回、5回、10回、20回、またはそれ以上繰り返される。1つの実施形態においては、物質は、1週間に少なくとも1回の投与を含む治療方針で少なくとも8週間にわたって投与される。他の実施形態例えば、被験体が急性のCNS損傷を有している場合においては、物質は、1週間の間に複数回の投与を含む治療方針で投与される。1つの実施形態においては、この方法には、神経機能例えば、ニューロンRhoの活性化、ニューロンの成長、脊髄機能、および/または認知機能に関係しているパラメーターについて、被験体または被験体に由来する生物学的試料を評価する工程が含まれる。評価は、投与前および/または投与後に行うことができる。いくつかの実施形態においては、物質は、例えば、徐放デバイス例えば、生体適合性ポリマー、微粒子、またはメッシュを使用して、制御された送達によって被験体に送達される。デバイスは分解を減少させることができ、物質の放出を制御することができる。このような生体適合性の徐放システムは、被験体に対して、例えば、注射または移植によって例えば、筋肉内、皮下、静脈内、あるいはCNS病巣部位もしくはその近くに投与することができる。別の態様においては、本発明は、ニューロンの生存を調節する例えば、増強するかまたは減少させる例えば、神経突起成長および/または軸索再生を調節する物質のスクリーニング方法を特徴とする。この方法には、TAJの発現またはレベルを低下させる、そして/あるいは、シグナルを伝達するかまたは複合体例えば、TAJ/LINGO-1/NgR1複合体を形成するTAJの能力を低下させる物質を同定する工程が含まれる。この方法にはまた、TAJに対する試験物質の効果を、神経突起成長を促進または増強する試験物質の能力と相関させる工程例えば、同定された物質またはその使用に関する印刷物またはコンピューターが読み込むことができる媒体例えば、情報、販売、もしくは操作情報についての印刷物またはコンピューターが読み込むことができる媒体を提供する工程も含めることができる。相関させるは、神経突起成長を促進または増強する例えば、軸索再生を促進することができる物質としてTAJの発現、活性、またはレベルを低下させる試験物質を同定することを意味する。相関工程には、例えば、神経成長を促進または増強することができる物質として、TAJの発現、活性、またはレベルを低下させる試験物質を同定する記録例えば、印刷物またはコンピューターが読み込むことができる記録例えば、実験記録またはデータセットまたは電子メールを作成または提供することが含まれ得る。記録には、他の情報例えば、特異的な試験物質識別子、日付、この方法の操作者、供給源についての情報、構造、精製方法、または試験物質の生物学的活性を含めることができる。記録または記録から導かれた情報は、例えば、薬学的または治療的な使用についての化合物または候補の物質例えば、最重要化合物として試験物質を同定するために使用することができる。同定された物質は、CNSの症状例えば、本明細書中に記載されるCNSの症状の処置のための物質、またはそのような処置について可能性のある物質として同定することができる。この方法によって同定された物質例えば、化合物は、例えば、神経成長を調節するための処置または処置の開発に使用することができる。1つの実施形態においては、この方法には、試験物質を提供する工程、および試験物質がTAJまたはTAJリガンドに結合するかどうかを評価する工程が含まれる。1つの実施形態においては、この方法には、試験物質を提供する工程、および試験物質がLINGO-1およびNgR1の一方または両方に結合するTAJの能力に影響を与えるかどうかを評価する工程が含まれる。1つの実施形態においては、この方法には、試験物質を提供する工程、および試験物質がシグナルを伝達する、例えば、ニューロンの中でのRhoの活性化を調節するTAJの能力に影響を与えるかどうかを評価する工程が含まれる。例えば、当業者であれば、TAJによるシグナル伝達に影響を与える物質をスクリーニングするためにRhoによって駆動されるレポーターシステムを使用することができる。別の実施形態においては、この方法には、aレポーターポリペプチド例えば、光に基づく標識、例えば、比色標識、または蛍光によって検出することができる標識、例えば、蛍光レポーターポリペプチド例えば、GFP、EGFP、BFP、RFPをコードするヌクレオチド配列に対して作動可能であるように連結されたTAJの調節領域例えば、プロモーターを含む外因性核酸を有している細胞例えば、本明細書中に記載されるCNS細胞、組織またはヒト以外の動物を提供する工程;b細胞、組織、またはヒト以外の動物においてレポーターポリペプチドの活性を調節する試験物質の能力を評価する工程;ならびに、cそれぞれ、CNSの神経成長を阻害するかまたは促進する物質として、レポーターポリペプチドの活性を増大させるかまたは低下させる試験物質を選択する工程が含まれる。1つの実施形態においては、細胞または組織はニューロンである。別の実施形態においては、ヒト以外の動物は、核酸を有しているトランスジェニック動物であり、例えば、トランスジェニックである齧歯類例えば、マウス、ラット、またはモルモットである。別の実施形態においては、ヒト以外の動物は、核酸を有している、ゼブラフィッシュzebrafish例えば、ゼブラフィッシュでの軸索成長アッセイについては、Hjorth,2002,IntJDevBiol.464:609-19を参照のこと、ショウジョウバエDrosophila、線虫C.elegans、または他の下等生物である。1つの実施形態においては、細胞はCNS細胞、例えば、CGニューロン、DRGニューロン、星状細胞、または乏突起膠細胞である。いくつかの実施形態においては、評価には、評価する値例えば、TAJに対する試験物質の効果についての値をデータベースまたは他の記録媒体に入力する工程が含まれる。1つの実施形態においては、この方法には、2つの評価工程が含まれる。例えば、この方法には、第1のシステム例えば、細胞を含まないシステム、細胞システム、または組織システムにおいて試験物質を評価する第1の工程と、第2のシステム例えば、第2の細胞システムもしくは組織システム、またはヒト以外の動物において試験物質を評価する第2の工程が含まれる。他の実施形態においては、この方法には、同じタイプのシステムでの2回の評価工程が含まれる。例えば、物質は、同じ、または別のヒト以外の動物において、第1回目の評価の後でヒト以外の動物において再度評価される。2回の評価は、少しでも時間を空けて例えば、数日、数週、数ヶ月、または数年行われ得る。1つの実施形態においては、試験物質は、TAJと相互作用する例えば、TAJに結合するその能力について最初に評価され、その後、Rhoの活性化および/または神経突起成長を調節するその能力について評価される。試験物質は、粗抽出物である場合も、また、半精製された抽出物例えば、有機抽出物、例えば、動物抽出物または植物抽出物である場合も、また、単離された化合物例えば、低分子、タンパク質、脂質、または核酸である場合もある。別の態様においては、本発明は、そのゲノムにTAJ遺伝子を破壊するトランス遺伝子が含まれている、トランスジェニックであるヒト以外の動物、例えば、トランスジェニックであるヒト以外の齧歯類例えば、マウス、ラット、またはモルモットを特徴とする。1つの実施形態においては、ヒト以外の動物または、その動物に由来する細胞は、以下の1つ以上を示す:神経突起成長の阻害因子ミエリンおよびMAIFに対して応答する神経突起成長の阻害の減少;および神経突起成長の阻害因子に応答するRhoの活性化の減少。本明細書中に記載されるものと同様または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料が以下に記載される。材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定するようには意図されない。本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明から、そして特許請求の範囲から明らかであろう。例えば、本発明は以下の項目を提供する。項目1神経突起成長を増大させる方法であって、該方法は、ニューロンを、該ニューロンの中でのTAJによるシグナル伝達を減少させる物質の有効量と接触させる工程を含み、該物質が、a可溶性TAJポリペプチド、b抗TAJ抗体またはその抗原結合フラグメント、c可溶性TAJポリペプチドをコードする核酸、dTAJアンチセンス核酸、およびeTAJ特異的RNAi核酸からなる群より選択される、方法。項目2前記ニューロンがCNSニューロンである、項目1に記載の方法。項目3前記物質が可溶性TAJポリペプチドである、項目1に記載の方法。項目4前記可溶性TAJポリペプチドが、a配列番号2の細胞外ドメインに対して少なくとも95同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、およびb15個までのアミノ酸の欠失、置換、または付加を有している、配列番号2の細胞外ドメインを含むポリペプチドからなる群より選択される、項目2または3に記載の方法。項目5前記可溶性TAJポリペプチドに、配列番号2の20位~50位のアミノ酸の間のN末端から、配列番号2の130位~176位のアミノ酸の間のC末端までを有しているポリペプチドが含まれる、項目2または3に記載の方法。項目6前記可溶性TAJポリペプチドに異種アミノ酸配列がさらに含まれている、項目5に記載の方法。項目7前記異種アミノ酸配列に免疫グロブリンのFc領域が含まれている、項目6に記載の方法。項目8前記物質が阻害性抗TAJ抗体またはその抗原結合フラグメントである、項目1に記載の方法。項目9前記抗体がモノクローナル抗体mAbである、項目8に記載の方法。項目10前記mAbが、ヒト化抗体、キメラ抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される、項目9に記載の方法。項目11前記mAbが配列番号2の中のエピトープに特異的に結合する、項目8、9、または10に記載の方法。項目12前記物質が可溶性TAJポリペプチドをコードする核酸である、項目1に記載の方法。項目13前記核酸がヒトの可溶性TAJポリペプチドをコードする、項目12に記載の方法。項目14前記物質がTAJ特異的アンチセンスまたはRNAi核酸である、項目1に記載の方法。項目15前記CNSニューロンがヒトのCNSニューロンである、項目2に記載の方法。項目16前記ヒトのCNSニューロンが、CGニューロン、DRGニューロン、星状細胞、および乏突起膠細胞からなる群より選択される、項目15に記載の方法。項目17ニューロンの成長を減少させるかまたは阻害する方法であって、該方法は、ニューロンを、TAJによるシグナル伝達またはTAJの複合体の形成を増大させる物質の有効量と接触させる工程を含み、該物質が、a全長のTAJポリペプチドまたはその機能的改変体、bTAJを活性化させる抗TAJ抗体またはその抗原結合フラグメント、およびc全長のTAJポリペプチドまたはその機能的改変体をコードする核酸からなる群より選択される、方法。項目18前記物質がヒトの全長のTAJポリペプチドである、項目17に記載の方法。項目19前記物質がヒトの全長のTAJポリペプチドをコードする核酸である、項目17に記載の方法。項目20被験体を処置する方法であって:神経突起成長を増大させる必要がある被験体を同定する工程、および該被験体に、ニューロンの中でのTAJによるシグナル伝達またはTAJの複合体の形成を減少させる物質を、神経突起成長を増大させるために十分な量で投与する工程であって、該物質が、a可溶性TAJポリペプチド、b抗TAJ抗体またはその抗原結合フラグメント、cTAJアンチセンス核酸、e可溶性TAJポリペプチドを発現するように遺伝子操作された自己または同種同系の細胞、およびfTAJ特異的RNAi核酸からなる群より選択される工程を含む、方法。項目21前記ニューロンがCNSニューロンである、項目20に記載の方法。項目22前記物質が可溶性TAJポリペプチドである、項目21に記載の方法。項目23前記可溶性ポリペプチドが、a配列番号2の細胞外ドメインに対して少なくとも95同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、およびb15個までのアミノ酸の欠失、置換、または付加を有している、配列番号2の細胞外ドメインを含むポリペプチドからなる群より選択される、項目22に記載の方法。項目24前記可溶性TAJポリペプチドに、配列番号2の20位~50位のアミノ酸の間のN末端から、配列番号2の130位~176位のアミノ酸の間のC末端までを有しているポリペプチドが含まれる、項目22に記載の方法。項目25前記可溶性TAJポリペプチドに異種アミノ酸配列がさらに含まれている、項目23または24に記載の方法。項目26前記異種アミノ酸配列に免疫グロブリンのFc領域が含まれている、項目25に記載の方法。項目27前記物質が抗TAJ抗体である、項目20に記載の方法。項目28前記抗TAJ抗体がモノクローナル抗体mAbである、項目27に記載の方法。項目29前記mAbが、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、およびこれらのいずれかの抗原結合フラグメントからなる群より選択される、項目28に記載の方法。項目30前記mAbが配列番号2の中のエピトープに特異的に結合する、項目27、28、または29に記載の方法。項目31前記物質がTAJをコードする核酸である、項目20に記載の方法。項目32前記核酸がヒトTAJをコードする、項目31に記載の方法。項目33前記物質が、TAJを発現するように遺伝子操作された自己または同種同系細胞である、項目20に記載の方法。項目34前記物質が、TAJ特異的アンチセンスまたはRNAi核酸である、項目20に記載の方法。項目35前記CNSニューロンがヒトのCNSニューロンである、項目21に記載の方法。項目36前記ヒトのCNSニューロンが、CGニューロン、DRGニューロン、星状細胞、および乏突起膠細胞からなる群より選択される、項目35に記載の方法。項目37前記被験体がヒトである、項目20に記載の方法。項目38前記被験体がCNS神経変性症状を有している、項目20または37に記載の方法。項目39前記神経変性の症状が、多発性硬化症、ALS、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、または糖尿病性神経障害である、項目38に記載の方法。項目40前記被験体が軸索の損傷または切断に関係しているCNS損傷を有している、項目20または37に記載の方法。項目41前記CNSの損傷が、外傷性の脳損傷、脳卒中、脊髄損傷、または視神経の損傷である、項目40に記載の方法。項目42前記物質が前記損傷後72時間以内に投与される、項目40に記載の方法。項目43前記物質が、前記損傷の部位に局所的に、または該損傷の部位の近くに投与される、項目40に記載の方法。項目44前記物質が、第2の予防薬または治療薬と組み合わせて投与される、項目20に記載の方法。項目45前記第2の予防薬または治療薬が、鎮痛剤、抗生物質、またはコルチコステロイドである、項目44に記載の方法。項目46前記方法に、神経機能について被験体を評価する工程がさらに含まれている、項目20に記載の方法。項目47CNSの神経突起成長を調節する物質を同定する方法であって:TAJの発現、活性、またはレベルを調節する物質を同定する工程、および同定した該物質のTAJの発現、活性、またはレベルを調節する能力を、同定した該物質のニューロンの成長を調節する能力と相関させる工程を含む、方法。項目48前記同定工程に:aレポーターポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に対して作動可能であるように連結されたTAJプロモーターを含む外因性核酸を有している細胞、組織、またはヒト以外の動物を提供する工程、b該細胞、組織、またはヒト以外の動物の中で該レポーターポリペプチドの活性を調節する試験物質の能力を評価する工程;およびcCNSニューロンの成長を阻害または促進する物質として、該レポーターポリペプチドの活性を増大または低下させる試験物質を選択する工程が含まれる、項目47に記載の方法。項目49前記レポーターの活性を増大または低下させる前記試験物質の、インビトロまたはヒト以外の実験動物においてインビボでの神経突起成長を調節する能力を評価する工程がさらに含まれる、項目48に記載の方法。項目50トランスジェニックマウスであって、該マウスのゲノムは、TAJ遺伝子を破壊するトランス遺伝子を含み、該TAJ遺伝子の該破壊によって、検出可能なTAJの生産の消失が生じ、そして該マウスがミエリンによって調節される神経突起成長の変化を示す、トランスジェニックマウス。発明の詳細な説明軸索の損傷または切断の後、末梢神経系PNSのニューロンは再生することができ、そして、機能的結合が再度確立される程度にまでそれらの軸索を修復することができる。対照的に、中枢神経系CNSのニューロンにはこの回復能力はなく、CNSの再生の阻害を担っている機構は依然として極めて関心が高い研究の対象となっている。重要なことは、PNS環境においてそれらの軸索を再生させるCNSニューロンについて記載されている能力は、損傷後の再生について、CNSニューロンに固有の欠如があるわけではないことである。むしろ、CNSの軸索修復の阻害は、神経突起とその局所的なCNS環境との間での相互作用の結果であると考えられる。複数の研究によって、これらのネガティブな相互作用に対する明らかな寄与因子が、ミエリンと会合する阻害性分子のグループ、すなわち、ミエリン結合糖タンパク質MAG、Nogo、および乏突起膠細胞-ミエリン糖タンパク質OMgpであることが示唆されている。これらのタンパク質はそれぞれ、成長円錐の伸張および軸索成長に対してネガティブに作用することが示されている。Nogo、MAG、およびOMgpまとめて、ミエリン結合阻害因子、すなわち、MAIFと呼ばれるに関するさらなる研究により、これらのタンパク質の成長阻害シグナルが共通の多機能レセプター複合体によって伝達されることが示されている。少なくとも3つの異なるサブユニットがMAIFレセプター複合体に関与している可能性がある:Nogoレセプター1NgR1、p75、およびLINGO-1。Fournier,A.E.,etal.,Nature409:341-3462001;Mi,S.,etal.,Nat.Neurosci.7:221-2282004;およびWang,K.C.,etal.,Nature420:74-782002を参照のこと。一方、これらの3つの分子は結合して機能性のMAIFレセプターを形成するが、これらは、それらのそれぞれの物理的特徴において互いに大きく異なる。NgR1は、分子のロイシンリッチリピートLRRスーパーファミリーのメンバーであり、細胞表面にGPI結合させられる。Fournier,A.E.,etal.,Nature409:341-3462001を参照のこと。p75は腫瘍壊死因子レセプターTNFRスーパーファミリーのメンバーであり、その上、細胞死に関するシグナル伝達において重要な役割を担っていることも同時に明らかにされているので、低親和性の神経向性レセプターとして最初に同定された。Rabizadeh,S.andBredesen,D.E.CytokineGrowthFactorRev.14:225-2392003を参照のこと。MAIFレセプター複合体のごく最近になって記載されたメンバーであるLINGO-1はまた、LRRファミリーのメンバーでもあり、これにはさらに、チロシンのリン酸化と下流でのシグナル伝達を行うことができる膜貫通ドメインと細胞質ドメインが含まれる。Mi,S.,etal.,Nat.Neurosci.7:221-2282004を参照のこと。広範囲でのインビトロ分析により、3つのレセプター成分のそれぞれNgR1、p75、およびLINGO-1が完全に機能性であるMAIFレセプター複合体に寄与していることが示された。しかし、他の種類の証拠は、p75はより生理学的な条件下では軸索成長の阻害においては重要な役割は担っていない可能性があることを示唆している。皮質脊髄路の軸索はMAIFに対して非常に反応性が高いが、皮質脊髄路のニューロンは、通常は、感知できるほどのp75レベルは発現していない。p75は上行感覚ニューロンによって発現されるが、遺伝子のノックアウトによるこれらのニューロンの中でのp75の欠損によって、これらの軸索の再生を促進することができなくなり、これには脊柱の病変が続く。最後に、NgR1に対するp75の結合は、LINGO-1/NgR1の結合と比べると比較的弱く本出願、p75/NgR1の親和性は、リガンドの存在によって驚くほど増大した例えば、Copray,S.,etal.,J.Neuroimmunol.148:41-532004;Giehl,K.M.,etal.,J.Neurosci.21:3492-35022001;Mi,S.,etal.,Nat.Neurosci.7:221-2282004;Shao,Z.,etal.,Neuron45:353-3592004;およびSong,X.Y.,etal.,J.Neurosci.24:542-5462004を参照のこと。本明細書中に記載される方法および組成物は、ニューロンの生存および/または成長、例えば、CNSの神経突起成長におけるTAJTNFレセプタースーパーファミリーのメンバーの役割に関する。本明細書中に記載されるように、TAJはNgR1に結合し、複数の脳領域にある様々な細胞のタイプにおいて発現される。TAJはNgR1およびLINGO-1と共に機能性のMAIFレセプター複合体を形成する。TAJの発現が欠損しているマウスから培養したニューロンは、ミエリンおよびMAIFに応答する成長阻害の減少を示す。それゆえ、TAJはMAIFレセプター複合体に加わり、そしてMAIFの阻害的影響を媒介することにおいて役割を担っている。したがって、TAJポリペプチド例えば、可溶性TAJポリペプチドおよび融合タンパク質、抗TAJ抗体、およびTAJ核酸例えば、TAJをコードする核酸またはアンチセンスTAJ核酸のようなTAJ試薬を、神経突起成長を調節するため、例えば、種々のCNSの症状例えば、外傷性脊髄損傷、脳卒中、および多発性硬化症MSを処置するために使用することができる。定義他の場所で明確に定義されていない限りは、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。矛盾する場合には、定義を含む本出願が支配する。状況によって特に必要とされていなければ、単数形の用語には複数形の用語が含まれ、そして複数形の用語には単数形の用語が含まれる。本明細書中に言及される全ての刊行物、特許、および他の参考文献は、個々の刊行物または特許出願が詳細に、かつ個別に引用によって組み込まれることが示されているかのように、全ての目的についてそれらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる。本明細書中に記載されるものと同様または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、適切な方法および材料が以下に記載される。材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定するようには意図されない。本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明から、そして特許請求の範囲から明らかであろう。本発明をさらに定義するために、以下の用語と定義が提供される。用語aまたはanの存在は、1つ以上のその実体を意味する。例えば、免疫グロブリン分子animmunoglobulinmoleculeは、1つ以上の免疫グロブリン分子を示すと理解される。このように、用語aまたはan、1つ以上、および少なくとも1つは、本明細書中ではほとんど同じ意味で使用することができる。本明細書および特許請求の範囲を通して、単語含むcomprise、または含むcomprisesもしくは含んでいるcomprisingのようなそのバリエーションは、任意の記載される整数または整数のグループの包含を示すが、特異的な方法、構成、または組成における任意の他の整数または整数のグループの排除を示すものではない。本明細書中で使用される場合は、用語~から構成されるconsistsof、または~から構成されるconsistofもしくは~から構成されているconsistingofのようなそのバリエーションは、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される場合には、任意の記載される整数または整数のグループの包含を示すが、特異的な方法、構成、または組成に対して、別の整数または整数のグループが加えられることはないことを示す。本明細書中で使用される場合には、用語本質的に~から構成されるconsistsessentiallyof、または本質的に~から構成されるconsistessentiallyofもしくは本質的に~から構成されているconsistingessentiallyofのようなそのバリエーションは、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される場合には、任意の記載される整数または整数のグループの包含を示し、そして場合によっては、特異的な方法、構成、または組成についての基本的な特性または新規の特性を大きくは変化させない、任意の記載される整数または整数のグループの状況に応じた包含を示す。本明細書中で使用される場合は、用語ポリペプチドpolypeptideは、単数形のポリペプチドpolypeptide、さらには、複数形のポリペプチドpolypeptidesを含むように意図され、アミド結合ペプチド結合としても知られているによって直線的に連結された単量体アミノ酸から構成される分子を意味する。用語ポリペプチドは、2つ以上のアミノ酸の任意の鎖または複数の鎖を意味し、そして特定の長さの生成物を意味するものではない。したがって、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、アミノ酸鎖、または2つ以上のアミノ酸の鎖もしくは複数の鎖をいうために使用される任意の他の用語は、ポリペプチドの定義に含まれ、そして用語ポリペプチドは、これらの任意の用語の代わりに、またはこれらの任意の用語とほとんど同じ意味で使用される場合がある。用語ポリペプチドはまた、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、公知の保護基/封鎖基による誘導、タンパク質分解的切断、または自然界には存在しないアミノ酸による改変を含むがこれらに限定はされない、ポリペプチドの発現後改変の産物を意味するようにも意図される。ポリペプチドは、自然界の生物学的供給源から導くことも、また、組換え技術によって生産することもできるが、必ずしも指定された核酸配列から翻訳されるとは限らない。これは、化学合成を含む任意の様式で作成することができる。本発明においては、ポリペプチドは、ペプチド結合または改変されたペプチド結合によって互いに連結させられたアミノ酸すなわち、ペプチド等量式から構成され得、そして、遺伝子によってコードされる20種類のアミノ酸以外のアミノ酸例えば、自然界には存在しないアミノ酸を含む場合がある。本発明のポリペプチドは、自然界でのプロセス例えば、翻訳後プロセシングによって、または当該分野で周知の化学改変技術によってのいずれかで改変することができる。このような改変は、基本となるテキストに十分に記載されており、そして論文に、さらには膨大な量の研究文献にも、さらに詳細に記載されている。改変は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖、およびアミノ末端もしくはカルボキシル末端を含む、ポリペプチドのどの場所でも行うことができる。同じタイプの改変が、所定のポリペプチドの中のいくつかの部位で同じ程度で、または異なる程度で存在する場合があることは理解されるであろう。また、所定のポリペプチドには、多くのタイプの改変が含まれる場合もある。ポリペプチドは、例えば、ユビキチン化の結果として分岐している場合があり、これらは、分岐を有している環状である場合も、また、分岐を有していない環状である場合もある。環状のポリペプチド、分岐しているポリペプチド、および分岐している環状のポリペプチドは、翻訳後の自然界でのプロセスによって生じる場合があり、また、合成方法によって作成される場合もある。改変には、アセチル化、アシル化、ADP-リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合の形成、脱メチル化、共有架橋結合の形成、システインの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、γ-カルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカーの形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリストイル化、酸化、ペグ化、タンパク質分解的プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、トランスファーRNAによって媒介されるタンパク質へのアミノ酸の付加例えば、アルギニル化、ならびにユビキチン化が含まれる。例えば、Proteins-StructureAndMolecularProperties,2ndEd.,T.E.Creighton,W.H.FreemanandCompany,NewYork1993;PosttranslationalCovalentModificationofProteins,B.C.Johnson,Ed.,AcademicPress,NewYork,pgs.1-121983;Seifteretal.,MethEnzymol182:626-6461990;Rattanetal.,AnnNYAcadSci663:48-621992を参照のこと。本発明のポリペプチドは、約3個以上、5個以上、10個以上、20個以上、25個以上、50個以上、75個以上、100個以上、200個以上、500個以上、1,000個以上、または2,000個以上のアミノ酸の大きさであり得る。ポリペプチドは、定義された三次元構造を有し得るが、これらは、必ずしもそのような構造を有しているわけではない。定義された三次元構造を有しているポリペプチドは折り畳まれていると言われ、そして定義された三次元構造を有していないポリペプチドは、むしろ、多数の異なる立体構造をとることができ、折り畳まれていないと言われる。本明細書中で使用される場合は、用語糖タンパク質は、アミノ酸残基例えば、セリン残基またはアスパラギン残基の酸素を含む側鎖または窒素を含む側鎖を介してタンパク質に対して結合させられる、少なくとも1つの炭水化物部分に対して結合させられたタンパク質を意味する。単離されたポリペプチド、またはそのフラグメント、改変体、もしくは誘導体によっては、その自然界での環境にはないポリペプチドが意図される。特定のレベルの精製は必要ではない。例えば、単離されたポリペプチドは、その天然の環境または自然界での環境から取り出すことができる。宿主細胞の中で発現させられた組換えによって生産されたポリペプチドおよびタンパク質は、任意の適切な技術によって分離され、分画され、または部分的もしくは実質的に精製された自然界に存在しているポリペプチドあるいは組換え体ポリペプチドである場合には、本発明の目的については単離されているとみなされる。本発明においては、ポリペプチドフラグメントは、より長いポリペプチドの短いアミノ酸配列を意味する。タンパク質フラグメントは独立している場合も、また、そのフラグメントが領域の一部を形成するより大きいポリペプチドに含まれる場合もある。本発明のポリペプチドフラグメントの代表的な例としては、例えば、約5個のアミノ酸、約10個のアミノ酸、約15個のアミノ酸、約20個のアミノ酸、約30個のアミノ酸、約40個のアミノ酸、約50個のアミノ酸、約60個のアミノ酸、約70個のアミノ酸、約80個のアミノ酸、約90個のアミノ酸、および約100個のアミノ酸、またはそれ以上の長さを含むフラグメントが挙げられる。用語フラグメント、改変体、誘導体、およびアナログには、本発明のポリペプチドについて言う場合には、少なくともいくらかの生物学的活性を保持している任意のポリペプチドが含まれる。ポリペプチドには、本明細書中に記載される場合は、そのポリペプチドがその機能をなおも果たす限りは、フラグメント、改変体、または誘導体分子がその中に含まれ得るが、限定はされない。本発明のNgR1ポリペプチドおよびポリペプチドフラグメントには、タンパク質分解フラグメント、欠失フラグメント、そして具体的には、動物に投与されると作用部位により早く到達するフラグメントが含まれ得る。ポリペプチドフラグメントにはさらに、自然界に存在しているポリペプチドの抗原性エピトープまたは免疫原性エピトープ直線状エピトープ、さらには三次元エピトープを含むを含むポリペプチドの任意の部分がさらに含まれる。本発明のNgR1ポリペプチドおよびポリペプチドフラグメントには、上記のフラグメントを含む改変体領域、およびアミノ酸の置換、欠失、もしくは挿入が原因で変化したアミノ酸配列を有しているポリペプチドが含まれる場合がある。対立遺伝子変異のような改変体は、自然界に存在している可能性がある。対立遺伝子改変体によっては、生物体の染色体上の所定の遺伝子座を占有している遺伝子の別の形態が意図される。GenesII,Lewin,B.,編.,JohnWileySons,NewYork1985。自然界には存在しない改変体は、当該分野で公知の突然変異誘発技術を使用して生産することができる。本発明のNgR1ポリペプチドおよびポリペプチドフラグメントには、保存的もしくは非保存的なアミノ酸の置換、欠失、または付加が含まれる場合がある。本発明のNgR1ポリペプチドおよびポリペプチドフラグメントにはまた、誘導体分子も含まれる場合がある。改変体ポリペプチドはまた、本明細書中では、ポリペプチドアナログと呼ばれる場合もある。本明細書中で使用される場合は、ポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントの誘導体は、機能を有している側鎖の反応によって化学的に誘導させられた1つ以上の残基を有している目的のポリペプチドを意味する。20種類の標準的なアミノ酸の1つ以上の自然界に存在しているアミノ酸誘導体を含むペプチドもまた、誘導体として含まれる。例えば、4-ヒドロキシプロリンはプロリンを置換することができる。5-ヒドロキシリジンはリジンを置換することができる。3-メチルヒスチジンンはヒスチジンを置換することができる。ホモセリンはセリンを置換することができる。そしてオルニチンはリジンを置換することができる。本明細書中で使用される場合は、用語ジスルフィド結合には、2つの硫黄原子の間で形成される共有結合が含まれる。アミノ酸システインにはチオール基が含まれており、これは、第2のチオール基と共にジスルフィド結合または架橋を形成することができる。本明細書中で使用される場合は、融合タンパク質は、第2のポリペプチドに対してペプチド結合を介して直線的に結合させられた第1のポリペプチドを含むタンパク質を意味する。第1のポリペプチドと第2のポリペプチドは同一である場合も、また、異なる場合もあり、これらは直接結合している場合も、また、ペプチドリンカーを介して結合している場合もある下記を参照のこと。用語ポリヌクレオチドは、1つの核酸と、さらには、複数の核酸を含むように意図され、そして単離された核酸分子または構築物、例えば、メッセンジャーRNAmRNAまたはプラスミドDNApDNAを意味する。ポリヌクレオチドには、従来のホスホジエステル結合または従来のものではない結合例えば、ペプチド核酸PNAの中で見られるようなアミド結合が含まれる場合がある。ポリヌクレオチドには、全長のcDNA配列のヌクレオチド配列が含まれる場合があり、これには、非翻訳5’配列および非翻訳3’配列、コード配列、さらには、核酸配列のフラグメント、エピトープ、ドメインおよび改変体が含まれる。ポリヌクレオチドは、未改変のRNAまたはDNA、あるいは、改変されたRNAまたはDNAであり得る、任意のポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドから構成される場合がある。例えば、ポリヌクレオチドは、1本鎖DNAおよび2本鎖DNA、1本鎖と2本鎖の領域の混合物であるDNA、1本鎖および2本鎖RNA、ならびに1本鎖と2本鎖の領域の混合物であるRNA、1本鎖である場合も、またより典型的には、2本鎖である場合も、または1本鎖と2本鎖の領域の混合物である場合もある、DNAとRNAを含むハイブリッド分子から構成され得る。加えて、ポリヌクレオチドは、RNAまたはDNA、あるいは、RNAとDNAの両方を含む三本鎖領域から構成され得る。ポリヌクレオチドには、安定性または他の理由のために改変された、1つ以上の改変された塩基あるいはDNAまたはRNA骨格が含まれる場合もある。改変された塩基としては、例えば、トリチル化された塩基、および珍しい塩基例えば、イノシンが挙げられる。種々の改変をDNAおよびRNAに対して行うことができる。したがって、ポリヌクレオチドには、化学改変された形態、酵素的に改変された形態、または代謝的に改変された形態が含まれる。用語核酸は、ポリヌクレオチド中に存在する任意の1つ以上の核酸セグメント例えば、DNAまたはDNAフラグメントを意味する。単離された核酸またはポリヌクレオチドによっては、その自然界での環境から取り出されている核酸分子、DNA、またはRNAが意図される。例えば、ベクターに含まれる本発明のTAJポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントをコードする組換え体ポリヌクレオチドは、本発明の目的については単離されていると考えられる。単離されたポリヌクレオチドのさらなる例としては、異種宿主細胞の中に維持されている組換え体ポリヌクレオチド、または溶液の中の部分的または実質的に精製されたポリヌクレオチドが挙げられる。単離されたRNA分子としては、本発明のポリヌクレオチドのインビボまたはインビトロRNA転写物が挙げられる。本発明の単離されたポリヌクレオチドまたは核酸としてはさらに、合成によって生産されたそのような分子が挙げられる。加えて、ポリヌクレオチドまたは核酸は、調節エレメント例えば、プロモーター、リボソーム結合部位、または転写ターミネーターである場合があり、また、ポリヌクレオチドまたは核酸に、調節エレメントが含まれる場合もある。本明細書中で使用される場合は、コード領域は、アミノ酸に翻訳されるコドンから構成される核酸の部分である。終結コドンTAG、TGA、またはTAAはアミノ酸には翻訳されないが、コード領域の一部とみなすことができるが、任意の隣接配列例えば、プロモーター、リボソーム結合部位、転写ターミネーター、イントロンなどはコード領域の一部ではない。本発明の2つ以上のコード領域が1つのポリヌクレオチド構築物例えば、1つのベクターの中に存在する場合があり、また、別のポリヌクレオチド構築物の中例えば、別の異なるベクター上に存在する場合もある。さらに、任意のベクターには、1つのコード領域が含まれる場合があり、また、2つ以上のコード領域が含まれる場合もある。例えば、1つのベクターが、免疫グロブリン重鎖可変領域と免疫グロブリン軽鎖可変領域を別々にコードする場合がある。加えて、本発明のベクター、ポリヌクレオチド、または核酸は、異種コード領域をコードする場合があり、これは、本発明のTAJポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントをコードする核酸に対して融合させられている場合も、また、融合させられていない場合も、いずれもある。異種コード領域としては、特定のエレメントまたはモチーフ例えば、分泌シグナルペプチド、または異種の機能ドメインが挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態においては、ポリヌクレオチドまたは核酸はDNAである。DNAの場合には、ポリペプチドをコードする核酸を含むポリヌクレオチドには、通常、1つ以上のコード領域と作動可能であるように連結されたプロモーターおよび/または他の転写もしくは翻訳制御エレメントが含まれ得る。作動可能な連結は、遺伝子産物例えば、ポリペプチドのコード領域が、調節配列単数または複数の影響または制御下で遺伝子産物の発現を行うような方法で、1つ以上の調節配列と連結させられている場合である。2つのDNAフラグメント例えば、ポリペプチドのコード領域と、それと連結させられているプロモーターは、プロモーター機能の誘導によって所望される遺伝子産物をコードするmRNAの転写が生じる場合、および2つのDNAフラグメントの間での連結の性質が、遺伝子産物の発現を指示する発現調節配列の能力を妨げないか、または転写されるDNA鋳型の能力を妨げない場合には、作動可能であるように連結されている。したがって、プロモーター領域は、プロモーターがその核酸の転写を行うことができる場合には、ポリペプチドをコードする核酸と作動可能であるように連結されている。プロモーターは、予め決定された細胞の中でのみDNAの実質的な転写を指示する、細胞特異的プロモーターであり得る。プロモーターに加えて、他の転写制御エレメント例えば、エンハンサー、オペレーター、リプレッサー、および転写終結シグナルを、細胞特異的転写を指示するように、ポリヌクレオチドと作動可能であるように連結させることができる。適切なプロモーターおよび他の転写制御領域は本明細書中に開示される。種々の転写制御領域は当業者に公知である。これらとしては、脊椎動物細胞の中で機能する転写制御領域例えば、サイトメガロウイルスに由来するプロモーターおよびエンハンサーセグメントイントロン-Aと連結された前期初期プロモーター、シミアンウイルス40に由来するプロモーターおよびエンハンサーセグメント初期プロモーター、およびレトロウイルス例えば、ラウス肉腫ウイルスに由来するプロモーターおよびエンハンサーセグメントであるが、これらに限定はされないが挙げられるが、これらに限定はされない。他の転写制御領域としては、アクチン、熱ショックタンパク質、ウシ成長ホルモン、およびウサギβ-グロビンのような、脊椎動物の遺伝子に由来するもの、さらには真核生物細胞の中で遺伝子発現を制御することができる他の配列が挙げられる。さらなる適切な転写制御領域としては、組織特異的プロモーターおよびエンハンサー、ならびに、リンホカイン誘導性プロモーター例えば、インターフェロンまたはインターロイキンによって誘導することができるプロモーターが挙げられる。同様に、様々な翻訳制御エレメントが当業者に公知である。これらとしては、リボソーム結合部位、翻訳開始および終結コドン、ならびに、ピコルナウイルスに由来するエレメント具体的には、内部リボソーム侵入部位、すなわち、IRESCITE配列とも呼ばれるが挙げられるがこれに限定はされない。他の実施形態においては、本発明のポリヌクレオチドはRNAであり、例えば、メッセンジャーRNAmRNAの形態である。本発明のポリヌクレオチドおよび核酸コード領域は、本発明のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの分泌を指示する分泌ペプチドまたはシグナルペプチドをコードするさらなるコード領域と連結させることができる。シグナルの仮説にしたがうと、哺乳動物細胞によって分泌されたタンパク質は、粗面小胞体を通過する成長しつつあるタンパク質鎖の輸送が開始されると成熟タンパク質から切断されるシグナルペプチドまたは分泌リーダー配列を有している。当業者は、脊椎動物細胞から分泌されたポリペプチドが、一般的には、ポリペプチドのN末端に融合させられたシグナルペプチドを有しており、これが、完全なポリペプチドまたは全長のポリペプチドから切断されて、ポリペプチドの分泌形態または成熟形態が生じることを認識している。特定の実施形態においては、自然界に存在しているシグナルペプチド例えば、免疫グロブリン重鎖または軽鎖のシグナルペプチドが使用されるか、またはポリペプチドの分泌を指示する能力を保持しているその配列の機能的誘導体が、それと作動可能であるように連結される。あるいは、異種哺乳動物のシグナルペプチドまたはその機能的誘導体が使用される場合もある。例えば、野生型リーダー配列が、ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子TPAまたはマウスβ-グルクロニダーゼのリーダー配列で置換される場合がある。特定の実施形態においては、本明細書中に開示される方法で使用される物質は、抗体もしくは免疫グロブリン分子、またはそれらの免疫特異的フラグメントであり、例えば、自然界に存在している抗体、または免疫グロブリン分子、または抗体分子と同様の様式で抗原に結合する操作された抗体分子もしくはフラグメントである。本明細書中で使用される場合は、用語抗体は、極めて広い意味で使用され、ポリクローナル抗体、さらにはモノクローナル抗体が含まれる。これには、全長の抗体、多特異的抗体例えば、二重特異的抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、および完全なヒト抗体、ならびに、Fab、Fab’、Fab’2、およびFvフラグメントを含むこのような抗体のフラグメント、ダイアボディー、直鎖状抗体、単鎖抗体分子、および抗体フラグメントから形成された多特異的抗体が、これらが所望される抗原結合活性を示す限りにおいて含まれる。モノクローナル抗体は、実質的に均質な抗体の集団であるとして抗体の特徴を示し、そして任意の特定の方法による抗体の生産が必要であるとは解釈されない。用語抗体および免疫グロブリンは、本明細書中ではほとんど同じ意味で使用される。抗体または免疫グロブリンには、少なくとも重鎖の可変ドメインが含まれ、そして通常は、少なくとも、重鎖の可変ドメインと軽鎖の可変ドメインが含まれる。脊椎動物のシステムにおける基本的な免疫グロブリン構造は、比較的十分に理解されている。例えば、Harlowetal.,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,第2版.1988を参照のこと。以下でさらに詳細に議論されるように、用語免疫グロブリンには、生化学的に優れている可能性がある種々の広い範囲のクラスのポリペプチドが含まれる。当業者には、重鎖がガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンγ、μ、α、δ、εに分類され、それらの中にいくつかのサブクラス例えば、γ1~γ4があることは明らかであろう。それぞれ、IgG、IgM、IgA、IgG、またはIgEとして抗体のクラスを決定するものは、この鎖の性質である。免疫グロブリンのサブクラスイソ型例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1などは十分に特性決定されており、機能的な特異性を付与することが知られている。これらのクラスおよびイソ型のそれぞれについての改変されたバージョンは、本発明の開示を参照して当業者であれば容易に認識でき、したがって、本発明の範囲に含まれる。全ての免疫グロブリンのクラスが、本発明の範囲にあることは明確であり、以下の議論は、ほとんどがIgGクラスの免疫グロブリン分子に関するものである。IgGに関しては、標準的な免疫グロブリン分子には、およそ23,000ダルトンの分子量の2つの同じ軽鎖ポリペプチドと、53,000~70,000の分子量の2つの同じ重鎖ポリペプチド含まれる。4つの鎖は、通常は、Y構造のジスルフィド結合によって連結されており、ここでは、軽鎖は、Yの口の部分で始まり、可変領域を経て続く重鎖を囲む。軽鎖と重鎖はいずれも、構造的相同性と機能的相同性の領域に分けられる。用語定常と可変は機能に関して使用される。これに関しては、軽鎖の可変ドメインVLと重鎖の可変ドメインVH部分の両方が抗原認識および特異性を決定することは明らかであろう。逆に、軽鎖の定常ドメインCLと重鎖の定常ドメインCH1、CH2、またはCH3は、分泌、胎盤を通過する運動性、Fcレセプターの結合、補体結合などの重要な生物学的特性を付与する。慣例により、定常領域ドメインの番号は、抗体の抗原結合部位またはアミノ末端からより離れるにつれて大きくなる。N末端部分は可変領域であり、C末端部分は定常領域である。CH3ドメインとCLドメインには、実際に、それぞれ、重鎖および軽鎖のカルボキシ末端が含まれる。軽鎖は、カッパまたはラムダκ、λのいずれかに分類される。それぞれの重鎖のクラスは、カッパまたはラムダ軽鎖のいずれかと結合させることができる。一般的には、軽鎖および重鎖は互いに共有結合させられ、2つの重鎖のテール部分は互いに共有ジスルフィド結合、または、免疫グロブリンがハイブリドーマ、B細胞、または遺伝子操作された宿主細胞のいずれかによって作成される場合には、非共有結合によって結合させられる。重鎖においては、アミノ酸配列はY構造のフォークの末端にあるN末端からそれぞれの鎖の底部にあるC末端に向かって走る。当業者には、重鎖が、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンγ、μ、α、δ、εに分類され、それらの中にいくつかのサブクラス例えば、γ1~γ4があることは明らかであろう。それぞれ、IgG、IgM、IgA、IgG、またはIgEとして抗体のクラスを決定するものは、この鎖の性質である。免疫グロブリンのサブクラスイソ型例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1などは十分に特性決定されており、機能的な特異性を付与することが知られている。これらのクラスおよびイソ型のそれぞれについての改変されたバージョンは、本発明の開示を参照して当業者であれば容易に認識でき、したがって、本発明の範囲に含まれる。上記に示されるように、可変領域により、抗体は選択的な認識、そして抗原上のエピトープへの特異的な結合が可能である。すなわち、抗体のVLドメインとVHドメインが結合して、三次元抗原結合部位を定義する可変領域を形成する。この四次元抗体構造は、Yのそれぞれのアームの末端に存在する抗原結合部位を形成する。さらに具体的には、抗原結合部位は、VHおよびVL鎖のそれぞれの上にある3つの相補性決定領域CDRによって定義される。いくつかの例例えば、ラクダ科camelidの種に由来する特定の免疫グロブリン分子、またはラクダ科の免疫グロブリンをベースとして操作された特定の免疫グロブリン分子においては、完全な免疫グロブリン分子は重鎖だけから構成され、軽鎖を含まない場合がある。例えば、HamersCasterman,etal.,Nature363:446-4481993を参照のこと。1つの実施形態においては、本発明の抗原結合分子には、抗体分子の重鎖または軽鎖CDRの少なくとも1つが含まれる。別の実施形態においては、本発明の抗原結合分子には、1つ以上の抗体分子に由来する少なくとも2つのCDRが含まれる。別の実施形態においては、本発明の抗原結合分子には、1つ以上の抗体分子に由来する少なくとも3つのCDRが含まれる。別の実施形態においては、本発明の抗原結合分子には、1つ以上の抗体分子に由来する少なくとも4つのCDRが含まれる。別の実施形態においては、本発明の抗原結合分子には、1つ以上の抗体分子に由来する少なくとも5つのCDRが含まれる。別の実施形態においては、本発明の抗原結合分子には、1つ以上の抗体分子に由来する少なくとも6つのCDRが含まれる。目的の抗原結合分子の中に含めることができる少なくとも1つのCDRを含む例示的な抗体分子は当該分野で公知であり、そして例示的な分子は本明細書中に記載される。本発明の方法で使用される抗体またはその免疫特異的フラグメントとしては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、多特異的抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、プリマタイズprimatized抗体、またはキメラ抗体、単鎖抗体、エピトープ結合フラグメント例えば、Fab、Fab’、およびFab’2、Fd、Fvs、単鎖FvsscFv、単鎖抗体、ジスルフィド結合FvssdFv、VLまたはVHドメインのいずれかを含むフラグメント、Fab発現ライブラリーによって生産されたフラグメント、ならびに抗イディオタイプ抗Id抗体例えば、本明細書中に開示される結合分子に対する抗Id抗体を含むが挙げられるが、これらに限定はされない。ScFv分子は当該分野で公知であり、例えば、米国特許第5,892,019号に記載されている。本発明の免疫グロブリンまたは抗体分子は任意のタイプ例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、およびIgY、任意のクラス例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、および、IgA2、または免疫グロブリン分子のサブクラスのものであり得る。抗体フラグメント単鎖抗体を含むには、単独で、あるいは、以下のものの全体または一部と組み合わせて可変領域単数または複数が含まれる場合がある:ヒンジ領域、CH1、CH2、およびCH3ドメイン。ヒンジ領域、CH1、CH2、およびCH3ドメインを有している可変領域単数または複数の任意の組み合わせをもまた含む抗原結合フラグメントもまた本発明に含まれる。本明細書中に開示される診断および治療方法に使用される抗体またはその免疫特異的フラグメントは、鳥類および哺乳動物を含む、任意の動物起源に由来するものであり得る。好ましくは、抗体は、ヒト抗体、マウス抗体、ロバ抗体、ウサギ抗体、ヤギ抗体、モルモット抗体、ラクダ抗体、ラマ抗体、ウマ抗体、またはニワトリ抗体である。別の実施形態においては、可変領域は、起源例えば、フラスコからの中でコンドリクトイドcondricthoidされる場合がある。本明細書中で使用される場合は、ヒト抗体には、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有している抗体が含まれ、ヒト免疫グロブリンライブラリーから単離された抗体、または1つ以上のヒト免疫グロブリンについてトランスジェニックである動物から単離された抗体が含まれ、これらは、以下に、そして例えば、Kucherlapati,etal.によって米国特許第5,939,598号に記載されているように、内因性免疫グロブリンは発現しない。本明細書中で使用される場合は、用語重鎖部分には、免疫グロブリン重鎖に由来するアミノ酸配列が含まれる。重鎖部分を含むポリペプチドには、CH1ドメイン、ヒンジ上部、中央部、および/または下部ヒンジ領域ドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン、あるいはそれらの改変体またはフラグメントの少なくとも1つが含まれる。例えば、本発明で使用される結合ポリペプチドには、CH1ドメインを含むポリペプチド鎖;CH1ドメイン、ヒンジドメインの少なくとも一部と、CH2ドメインを含むポリペプチド鎖;CH1ドメインとCH3ドメインを含むポリペプチド鎖;CH1ドメイン、ヒンジドメインの少なくとも一部と、CH3ドメインを含むポリペプチド鎖、あるいは、CH1ドメイン、ヒンジドメインの少なくとも一部、CH2ドメインと、CH3ドメインを含むポリペプチド鎖が含まれる場合がある。別の実施形態においては、本発明のポリペプチドには、CH3ドメインを含むポリペプチド鎖が含まれる。さらに、本発明で使用される結合ポリペプチドは、CH2ドメインの少なくとも一部例えば、CH2ドメイン全体または一部が欠失している場合がある。上記に示されるように、これらのドメイン例えば、重鎖部分を、これらが自然界に存在している免疫グロブリン分子とはアミノ酸配列が異なるように改変することができることは、当業者であれば理解できるであろう。本明細書中に開示される処置方法に使用される特定のTAJアンタゴニスト抗体またはその免疫特異的フラグメントにおいては、多量体の1つのポリペプチド鎖の重鎖部分は、多量体の第2のポリペプチド鎖上の重鎖部分と同じである。あるいは、本発明の方法で使用される重鎖部分を含むモノマーは同じではない。例えば、それぞれのモノマーには異なる標的結合部位が含まれる場合があり、これによって、例えば、二重特異的抗体が形成される。本明細書中に開示される方法で使用される結合ポリペプチドの重鎖部分は、別の免疫グロブリン分子に由来するものであり得る。例えば、ポリペプチドの重鎖部分には、IgG1分子に由来するCH1ドメインと、IgG3分子に由来するヒンジ領域が含まれる場合がある。別の例においては、重鎖部分には、IgG分子に一部由来し、IgG3分子に一部由来するヒンジ領域が含まれ得る。別の例においては、重鎖部分には、IgG1分子に一部由来し、そしてIgG4分子に一部由来するキメラヒンジが含まれ得る。本明細書中で使用される場合は、用語軽鎖部分には、免疫グロブリン軽鎖に由来するアミノ酸配列が含まれる。好ましくは、軽鎖部分には、VLドメインまたはCLドメインの少なくとも1つが含まれる。本明細書中に開示される処置方法に使用される抗体またはその免疫特異的フラグメントは、本明細書中に記載されるように、TAJのアンタゴニストとして作用する。例えば、本発明の方法に使用される抗体は、TAJポリペプチドの抑制活性をブロックするかまたは阻害するアンタゴニストとして作用する場合がある。免疫グロブリンに由来するポリペプチド例えば、免疫グロブリンの重鎖部分または軽鎖部分の自然界には存在しない改変体をコードする単離された核酸分子は、1つ以上のアミノ酸の置換、付加、または欠失がコードされるタンパク質に導入されるように、免疫グロブリンのヌクレオチド配列の中に1つ以上のヌクレオチドの置換、付加、または欠失を導入することによって作成することができる。変異は、標準的な技術例えば、部位特異的突然変異誘発およびPCRによる突然変異誘発によって導入することができる。好ましくは、保存的なアミノ酸置換が、1つ以上の必須ではないアミノ酸残基に対して行われる。本明細書中に開示される抗TAJ抗体、またはその抗原結合フラグメント、改変体、もしくは誘導体は、抗原例えば、それらが認識するかまたは特異的に結合する標的ポリペプチドTAJのエピトープ単数または複数または一部単数または複数に関して記載され、特定される場合がある。抗体の抗原結合ドメインと特異的に相互作用する標的ポリペプチドの部分がエピトープ、すなわち、抗原決定基である。標的ポリペプチドには1つのエピトープが含まれる場合もあるが、通常は、少なくとも2つのエピトープが含まれ、そして抗原の大きさ、立体構造、およびタイプに応じて、任意の数のエピトープが含まれ得る。さらに、標的ポリペプチド上のエピトープは、ポリペプチド以外のエレメントである場合も、またポリペプチド以外のエレメントを含む場合もあることに注目するべきであり、例えば、エピトープには炭水化物側鎖が含まれる場合がある。抗体のペプチドまたはポリペプチドエピトープの最小の大きさは、約4から5個のアミノ酸であると考えられている。ペプチドまたはポリペプチドエピトープには、好ましくは、少なくとも7個、より好ましくは、少なくとも9個、そして最も好ましくは、少なくとも約15個から約30個のアミノ酸が含まれる。CDRは抗原性ペプチドまたはポリペプチドをその三次構造において認識することができるので、エピトープを含むアミノ酸は連続している必要はなく、そして場合によっては、同じペプチド鎖上にすらない場合もある。本発明においては、本発明の抗TAJ抗体によって認識されるペプチドまたはポリペプチドエピトープには、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、より好ましくは、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、または約15個から約30個の連続しているかまたは不連続なTAJのアミノ酸例えば、配列番号2の配列が含まれる。特異的に結合するによっては、通常、その抗原結合ドメインを介して抗体がエピトープに結合すること、およびこの結合により、抗原結合ドメインとエピトープとの間にいくらかの相補性が必然的に伴うことが意味される。この定義にしたがうと、抗体は、それがランダムな無関係なエピトープに対して結合するよりも、その抗原結合ドメインを介してそのエピトープに対して容易に結合する場合に、エピトープに対して特異的に結合すると言われる。用語特異性は、本明細書中では、特定の抗体がそれによって特定のエピトープに結合する相対的な親和性を限定するように使用される。例えば、抗体Aは、抗体Bよりも所定のエピトープについて高い特異性を有していると考えることができ、また、抗体Aは、関連するエピトープDについてそれが有しているよりも高い特異性でエピトープCに結合すると言われる場合もある。優先的に結合するによっては、抗体が、それが関連するエピトープ、類似のエピトープ、ホモログであるエピトープ、またはアナログであるエピトープに対して結合するよりも容易に1つのエピトープに特異的に結合することが意味される。したがって、所定のエピトープに優先的に結合する抗体は、そのような抗体が関連するエピトープと交差反応する可能性がある場合にもなお、関連するエピトープに対してよりもそのエピトープに対して結合する可能性が高い。限定ではない例として、抗体は、それが第2のエピトープに対する抗体の解離定数KDよりも小さい解離定数KDで第1のエピトープに結合する場合には、第1のエピトープに優先的に結合すると考えることができる。別の限定ではない例においては、抗体は、それが第2のエピトープに対する抗体の解離定数KDよりも少なくとも1桁小さい親和性で第1のエピトープに結合する場合には、第1の抗原に優先的に結合すると考えることができる。別の限定ではない例においては、抗体は、それが第2のエピトープに対する抗体の解離定数KDよりも少なくとも2桁小さい親和性で第1のエピトープに結合する場合には、第1のエピトープに優先的に結合すると考えることができる。別の限定ではない例においては、抗体は、それが、第2のエピトープに対する抗体の解離速度koffよりも小さい解離速度koffで第1のエピトープに結合する場合には、第1のエピトープに優先的に結合すると考えることができる。別の限定ではない例においては、抗体は、それが、第2のエピトープに対する抗体の解離速度koffよりも少なくとも1桁小さい親和性で第1のエピトープに結合する場合には、第1のエピトープに優先的に結合すると考えることができる。別の限定ではない例においては、抗体は、それが、第2のエピトープに対する抗体の解離速度koffよりも少なくとも2桁小さい親和性で第1のエピトープに結合する場合には、第1のエピトープに優先的に結合すると考えることができる。本明細書中で開示される抗体、または抗原結合フラグメント、改変体、もしくは誘導体は、本明細書中に開示される標的ポリペプチド、またはそのフラグメントもしくは改変体に対して、5×10-2秒-1、10-2秒-1、5×10-3秒-1、または10-3秒-1未満、あるいはこれらと同等の解離速度koffで結合すると言うことができる。より好ましくは、本発明の抗体は、本明細書中に開示される標的ポリペプチド、またはそのフラグメントもしくは改変体に対して、5×10-4秒-1、10-4秒-1、5×10-5秒-1、または10-5秒-1、5×10-6秒-1、10-6秒-1、5×10-7秒-1、または10-7秒-1未満、あるいはこれらと同等の解離速度koffで結合すると言うことができる。本明細書中で開示される抗体、または抗原結合フラグメント、改変体、もしくは誘導体は、本明細書中に開示される標的ポリペプチド、またはそのフラグメントもしくは改変体に対して、103M-1秒-1、5×103M-1秒-1、104M-1秒-1、または5×104M-1秒-1を上回るか、あるいはこれらと同等の結合速度konで結合すると言うことができる。より好ましくは、本発明の抗体は、本明細書中に開示される標的ポリペプチド、またはそのフラグメントもしくは改変体に対して、105M-1秒-1、5×105M-1秒-1、106M-1秒-1、5×106M-1秒-1、または107M-1秒-1を上回るか、あるいはこれらと同等の結合速度konで結合すると言うことができる。抗体は、それが、エピトープに対する参照抗体の結合をある程度ブロックする程度に、そのエピトープに対して優先的に結合する場合には、所定のエピトープに対する参照抗体の結合を競合的に阻害すると言われる。競合的阻害は、当該分野で公知の任意の方法、例えば、競合ELISAアッセイによって決定することができる。抗体は、所定のエピトープに対する参照抗体の結合を、少なくとも90、少なくとも80、少なくとも70、少なくとも60、または少なくとも50競合的に阻害すると言うことができる。本明細書中で使用される場合は、用語親和性は、免疫グロブリン分子のCDRとの個々のエピトープの結合の強度の尺度を意味する。例えば、Harlowetal.,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,2nded.1988、頁27~28を参照のこと。本明細書中で使用される場合は、用語親和力は、免疫グロブリンの集団と抗原との間での複合体の全体的な安定性、すなわち、抗原との免疫グロブリン混合物の機能的結合の程度を意味する。例えば、Harlow、頁29~34を参照のこと。親和力は、特異的エピトープを有している集団の中の個々の免疫グロブリン分子の親和力と、また、免疫グロブリンと抗原の原子価の両方に関係する。例えば、二価のモノクローナル抗体と、反復回数の多いエピトープ構造を有している抗原例えば、ポリマーとの間での相互作用は、高い親和力の1つである。本発明の抗TAJ抗体、またはその抗原結合フラグメント、改変体、もしくは誘導体はまた、それらの交差反応性に関して記載または特定することもできる。本明細書中で使用される場合は、用語交差反応性は、1つの抗原について特異的である抗体の、第2の抗原と反応する能力;2つの異なる抗原性物質の間での関連性の程度を意味する。したがって、抗体は、それがその形成を誘導するもの以外のエピトープに対して結合する場合には、交差反応性である。交差反応性エピトープには、通常、誘導性エピトープと同じ相補性構造の特性の多くが含まれており、場合によっては、実際にはもとのものよりもふさわしい場合もある。例えば、特定の抗体は、ある程度の交差反応性を有しており、この場合、これらは関連しているが同じではないエピトープ例えば、参照エピトープに対して少なくとも95、少なくとも90、少なくとも85、少なくとも80、少なくとも75、少なくとも70、少なくとも65、少なくとも60、少なくとも55、および少なくとも50の同一性当該分野で公知であり、本明細書中に記載される方法を計算して使用した場合を有しているエピトープに結合する。抗体は、参照エピトープに対して95未満、90未満、85未満、80未満、75未満、70未満、65未満、60未満、55未満、および50未満の同一性当該分野で公知であり、本明細書中に記載される方法を計算して使用した場合を有しているエピトープには結合しない場合には、低い交差反応性を有する、または交差反応性を有さないと言うことができる。抗体は、それがそのエピトープの任意の他のアナログ、オルトログ、またはホモログに結合しない場合には、特定のエピトープに対して高度に特異的であると考えることができる。本明細書中に開示される処置方法で使用される抗体またはその免疫特異的フラグメントはまた、本発明のポリペプチドに対するそれらの結合親和性に関して記載または特定することもできる。好ましい結合親和性としては、5×10-2M、10-2M、5×10-3M、10-3M、5×10-4M、10-4M、5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M、10-13M、5×10-14M、10-14M、5×10-15M、または10-15M未満の結合解離定数、すなわち、Kdを有しているものが挙げられる。本発明の抗TAJ抗体、またはその抗原結合フラグメント、改変体、もしくは誘導体は、多特異的である場合があり、例えば、二重特異的、三重特異的、またはそれ以上の多特異性である場合もある。これは、それが同時に1つ以上の異なる抗原例えば、タンパク質上に存在する2つ以上の異なるエピトープを認識し、それらに結合することを意味している。したがって、抗TAJ抗体が単特異的であるかまたは多特異的例えば、二重特異的であるかは、結合ポリペプチドがそれと反応する異なるエピトープの数を意味する。多特異的抗体は、本明細書中に記載される標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的である場合も、また、標的ポリペプチドに特異的であり、さらには、異種ポリペプチドまたは固体支持体物質のような異種エピトープにも特異的である場合もある。本明細書中で使用される場合は、用語原子価は、抗TAJ抗体、結合ポリペプチド、または抗体中に存在する可能性のある結合ドメイン例えば、抗原結合ドメインの数を意味する。個々の結合ドメインは1つのエピトープに特異的に結合する。抗TAJ抗体または結合ポリペプチドに1つ以上の結合ドメインが含まれる場合には、個々の結合ドメインは、2つの結合ドメインを有している抗体二価の単特異的と呼ばれるについては同じエピトープに特異的に結合することができ、また、2つの結合ドメインを有している抗体二価の二重特異的と呼ばれるについては異なるエピトープに結合することができる。抗体は、それぞれの特異性について、二重特異的であり、そして二価である場合もある二重特異的四価抗体と呼ばれる。別の実施形態においては、四価のミニボディーminibodyまたはドメイン欠失抗体を作成することができる。二重特異的二価抗体、およびそれを作成する方法は、例えば、米国特許第5,731,168号;同第5,807,706号;同第5,821,333号;ならびに、米国特許出願公開番号2003/020734および同2002/0155537に記載されている。これらの全ての開示は、引用により本明細書中に組み入れられる。二重特異的四価抗体、およびそれを作成する方法は、例えば、WO02/096948およびWO00/44788に記載されている。これらの両方の開示は、引用により本明細書中に組み入れられる。一般的には、PCT公開番号WO93/17715;WO92/08802;WO91/00360;WO92/05793;Tuttetal.,J.Immunol.147:60-691991;米国特許第4,474,893号;同第4,714,681号;同第4,925,648号;同第5,573,920号;同第5,601,819号;Kostelnyetal.,J.Immunol.148:1547-15531992を参照のこと。先に記載されるように、種々の免疫グロブリンのクラスの定常領域のサブユニット構造と三次元立体構造は周知である。本明細書中で使用される場合は、用語VHドメインには、免疫グロブリン重鎖のアミノ酸末端の可変ドメインが含まれ、そして用語CH1ドメインには、免疫グロブリン重鎖の第1の最もアミノ酸末端側にある定常領域ドメインが含まれる。CH1ドメインはVHドメインに隣接しており、これは、免疫グロブリン重鎖分子のヒンジ領域に対してアミノ末端側に存在している。本明細書中で使用される場合は、用語CH2ドメインには、通常のナンバリング方法を使用すると、例えば、抗体の約244位の残基から360位の残基244位から360位の残基、Kabatナンバリングシステム;および231位~340位の残基、EUナンバリングシステム;KabatEAetal.,op.cit.を参照のことまでにまたがる重鎖分子の部分が含まれる。CH2ドメインは、これが別のドメインと密接に対合することはないという点で特有である。むしろ、2つのN結合分岐炭水化物鎖が、完全な野生型のIgG分子の2つのCH2ドメインの間に、挿入されている。CH3ドメインは、IgG分子のCH2ドメインからC末端にまで伸び、そして、これにはおよそ108個の残基が含まれることもまた、十分に明らかにされている。本明細書中で使用される場合は、用語ヒンジ領域には、CH1ドメインをCH2ドメインに連結させる、重鎖分子の一部が含まれている。このヒンジ領域には、およそ25個の残基が含まれており、これには柔軟性がある。したがって、2つのN末端抗原結合領域は別々に動くことができる。ヒンジ領域は、3つの異なるドメインにさらに分けることができる:上部、中央部、および下部ヒンジドメインRouxetal.,J.Immunol.161:40831998。本明細書中で使用される場合は、用語ジスルフィド結合には、2つの硫黄原子の間で形成された共有結合が含まれる。アミノ酸であるシステインにはチオール基が含まれており、これは、第2のチオール基とジスルフィド結合または架橋を形成することができる。自然界に存在しているほとんどのIgG分子においては、CH1領域とCL領域がジスルフィド結合によって連結されており、2つの重鎖は、Kabatナンバリングシステムを使用した場合の239位および242位EUナンバリングシステムでは226位または229位に対応する位置の2つのジスルフィド結合によって連結されている。本明細書中で使用される場合は、用語キメラ抗体は、免疫反応性領域または部位が第1の種から得られるかまたは導かれ、そして定常領域これは、完全である場合も、一部である場合も、または本発明にしたがって改変される場合もあるは第2の種から得られる、任意の抗体を意味するように適用される。好ましい実施形態においては、標的結合領域または部位はヒト以外の供給源例えば、マウスまたは霊長類に由来し、そして定常領域はヒトのものである。本明細書中で使用される場合は、用語操作された抗体は、重鎖および軽鎖のいずれか、または両方の可変ドメインが特異性が既知である抗体に由来する1つ以上のCDRの少なくとも部分的な置き換えによって変化させられており、そして必要である場合には、部分的なフレームワーク領域の置き換え、および配列の変化によって変化させられている抗体を意味する。CDRは、フレームワーク領域が由来する抗体と同じクラス、またさらには、同じサブクラスの抗体に由来し得るが、CDRが種々のクラスの抗体から導かれ、好ましくは、異なる種に由来する抗体から導かれるであろうことが想定される。特異性が既知であるヒト以外の抗体に由来する1つ以上のドナーCDRが、ヒト重鎖または軽鎖フレームワーク領域に繋がれている操作された抗体は、本明細書中ではヒト化抗体と呼ばれる。1つの可変ドメインの抗原結合能力を別のものに移すために、ドナー可変領域に由来する完全なCDRを有しているCDRの全てを置き換えることは、必ずしも必要ではない。むしろ、標的結合部位の活性を維持するために不可欠であるそのような残基を移すことだけが必要であり得る。例えば、米国特許第5,585,089号、同第5,693,761号、同第5,693,762号、および同第6,180,370号に示されている説明を前提とすると、これが、機能的に操作された抗体またはヒト化抗体を得ることが、日常的に行われている実験を実施することによるか、または試行錯誤の試験によるかのいずれかによることは、十分に当業者の能力の範囲内であろう。本明細書中で使用される場合は、用語連結された、融合された、または融合は、ほとんど同じ意味で使用される。これらの用語は、化学結合または組換え手段を含む何らかの手段による2つ以上のエレメントまたは化合物の互いの結合を意味する。インフレームでの融合は、2つ以上のオープンリーディングフレームORFの、もとのORFの正確なリーディングフレームを維持する様式での、連続するより長いORFを形成するための連結を意味する。したがって、得られる組換え体融合タンパク質は、もとのORFによってコードされるポリペプチドに対応する2つ以上のセグメントを含む1つのタンパク質であるそのセグメントは、通常は、自然界において連結されているようには連結していない。したがって、リーディングフレームは、融合させられたセグメント全体にわたって連続させられるので、セグメントは、例えば、インフレームのリンカー配列によって、物理的または空間的に分離させることができる。リンカー配列は、融合タンパク質の中の2つのポリペプチドコード領域を分ける、1つ以上のアミノ酸の並びである。典型的なリンカーには、少なくとも5個のアミノ酸が含まれる。別のリンカーには、少なくとも10個、または少なくとも15個のアミノ酸が含まれる。特定の実施形態においては、ペプチドリンカーのアミノ酸は、リンカーが親水性であるように選択される。リンカーGly-Gly-Gly-Gly-Ser3配列番号7が好ましいリンカーであり、これは、十分な柔軟性を提供するので、多くの抗体に幅広く適用される。他のリンカーとしては、GluSerGlyArgSerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySer配列番号8、GluGlyLysSerSerGlySerGlySerGluSerLysSerThr配列番号9、GluGlyLysSerSerGlySerGlySerGluSerLysSerThrGln配列番号10、GluGlyLysSerSerGlySerGlySerGluSerLysValAsp配列番号11、GlySerThrSerGlySerGlyLysSerSerGluGlyLysGly配列番号12、LysGluSerGlySerValSerSerGluGlnLeuAlaGlnPheArgSerLeuAsp配列番号13、およびGluSerGlySerValSerSerGluGluLeuAlaPheArgSerLeuAsp配列番号14が挙げられる。より短いリンカーの例としては、上記のリンカーのフラグメントが挙げられ、より長いリンカーの例としては、上記のリンカーの組み合わせ、上記のリンカーのフラグメントの組み合わせ、および上記のリンカーのフラグメントとの上記のリンカーの組み合わせが挙げられる。本明細書中で記載される場合は、用語適切に折り畳まれたポリペプチドには、ポリペプチドを含む機能的ドメインの全てが明確に活性であるポリペプチド例えば、抗TAJ抗体が含まれる。本明細書中で使用される場合は、用語不適切に折り畳まれたポリペプチドには、ポリペプチドの少なくとも1つの機能的ドメインが活性ではないポリペプチドが含まれる。1つの実施形態においては、適切に折り畳まれたポリペプチドには、少なくとも1つのジスルフィド結合によって連結されたポリペプチド鎖が含まれ、逆に、不適切に折り畳まれたポリペプチドには、少なくとも1つのジスルフィド結合によっては連結されていないポリペプチド鎖が含まれる。本明細書中で使用される場合は、用語操作されたには、合成手段による例えば、組換え技術による、インビトロでのペプチド合成による、ペプチドの酵素的もしくは化学的なカップリングによる、または、これらの技術のいくつかの組み合わせによる核酸またはポリペプチド分子の操作が含まれる。用語発現は、本明細書中で使用される場合は、それによって遺伝子が生化学的物質例えば、RNAまたはポリペプチドを生じるプロセスを意味する。このプロセスには、遺伝子のノックダウン、さらには、一時的な発現と安定な発現の両方を含むがこれらに限定はされない、細胞内での遺伝子の機能的存在の何らかの発現が含まれる。これには、遺伝子のメッセンジャーRNAmRNA、トランスファーRNAtRNA、小さいヘアピンRNAshRNA、小さい干渉RNAsiRNA、または任意の他のRNA産物への転写と、そのようなmRNAのポリペプチド単数または複数への翻訳が含まれるが、これらに限定はされない。最終的な所望される産物が生化学的物質である場合には、発現には、その生化学的前駆体および任意の前駆体の作成が含まれる。用語RNA干渉またはRNAiは、siRNAによる遺伝子発現のサイレンシングまたは減少を意味する。これは、サイレントにさせられた遺伝子の配列に対してその二本鎖領域において相同であるsiRNAによって開始される、動物および植物における配列特異的な転写後の遺伝子サイレンシングのプロセスである。遺伝子は、生物体に対して内因性である場合も、また、外因性である場合もあり、染色体の中に組み込まれて存在する場合も、また、ゲノムには組み込まれずにトランスフェクションベクターの中に存在する場合もある。遺伝子の発現は、完全に阻害されるか、または部分的に阻害されるかのいずれかである。RNAiはまた、標的RNAの機能を阻害すると考えることもできる。標的RNAの機能は完全である場合も、または部分的である場合もある。本明細書中で使用される場合は、用語処置するまたは処置は、治療的処置、および予防的もしくは防止的手段の両方を意味する。ここでは、目的は、多発性硬化症の進行のような、望ましくない生理学的変化または障害を防ぐまたは遅らせる少なくすることである。有用な、または所望される臨床結果としては、検出可能であるか検出不可能であるかを問わず、症状の寛解、疾患の程度の縮小、疾患状態の安定化すなわち、悪化はしない、疾患の進行の遅延または遅らせること、疾患状態の軽減または緩和、および寛解部分寛解または完全寛解を問わずが挙げられるが、これらに限定はされない。処置はまた、処置を受けていない場合に予想される生存と比較した、生存の延長を意味する場合もある。処置が必要なものとしては、症状または障害をすでに有しているもの、さらには、症状または障害になりやすいもの、あるいは、症状または障害を予防したいものが挙げられる。被験体または個体または動物または患者または哺乳動物によっては、診断、予後、または治療が所望される任意の被験体、特に、哺乳動物被験体が意味される。哺乳動物被験体としては、ヒト、家畜動物、家畜、動物園の動物、スポーツ用の動物、ペット動物例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、畜牛、ウシ;霊長類例えば、類人猿、サル、オランウータン、およびチンパンジー;イヌ科例えば、イヌおよびオオカミ;ネコ科例えば、ネコ、ライオン、およびトラ;ウマ科例えば、ウマ、ロバ、およびシマウマ;食用動物例えば、ウシ、ブタ、およびヒツジ;有蹄動物例えば、シカおよびキリン;齧歯類例えば、マウス、ラット、ハムスター、およびモルモットなどが挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態においては、哺乳動物はヒト被験体である。本明細書中で使用される場合は、本発明のTAJポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントの投与による恩恵を受ける被験体および処置が必要な動物のような表現には、例えば、本発明のTAJポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントを用いる検出例えば、診断手順のためおよび/または処置すなわち、疾患例えば、MSの緩和または予防のために使用される本発明のTAJポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントの投与によって恩恵を受ける被験体、例えば、哺乳動物被験体が含まれる。本明細書中にさらに詳細に記載されるように、ポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントは、結合させていない形態で使用することができ、また、例えば、薬剤、プロドラッグ、または同位元素に結合させることもできる。本明細書中で使用される場合には、治療有効量は、所望される治療結果を得るために必要な投与量で、そして必要な時間についての、有効である量を意味する。治療結果は、例えば、症状を弱くする、生存を延長させる、運動性を改善するなどであり得る。治療結果は治癒である必要はない。本明細書中で使用される場合は、予防有効量は、所望される予防結果を得るために必要な投与量で、そして必要な時間についての、有効である量を意味する。通常は、予防用量は、疾患の前に、または疾患の比較的早い段階で被験体において使用されるので、予防有効量は治療有効量よりも少ない。TAJTROY本発明は、CNSの中のTAJシグナル伝達活性の特定の調節因子がニューロンの生存および/または成長に影響を与える場合があることの発見に基づく。本明細書中で使用される場合は、TAJポリペプチドは、全長のTAJアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントもしくはドメインを含むポリペプチドである。TAJポリペプチドにはまた、状況に応じて、異種非TAJアミノ酸配列が含まれる場合もある。自然界に存在している全長のヒトTAJポリペプチドは423アミノ酸の長さであり、46kDaの計算上の分子量を有している。このヒトTAJポリペプチドのアミノ酸配列は以下に示される配列番号2。このヒトTAJポリペプチドは、配列番号1のcDNAによってコードされる。例えば、Eby,M.T.,etal.,J.Biol.Chem.275:15336-153422000を参照のこと。ヒトTAJの自然界に存在している改変体は公知であり、例えば、GenBankAccessionNumberAB040434配列番号3を有しているcDNAによってコードされるGenBankAccessionNumberBAB03269配列番号4、GenBankAccessionNumberAF246999配列番号5を有しているcDNAによってコードされるGenBankAccessionNumberAAK28396配列番号6である。他の自然界に存在しているヒトTAJポリペプチドとしては、オルタナティブスプライシング形態が挙げられる。自然界に存在しているTAJポリペプチドとしては、同じ遺伝子の異なる形式でスプライシングされた形態が挙げられる。1つのオルタナティブスプライシング形態は、配列番号2の1位から417位のアミノ酸に類似している。このスプライシング改変体をコードするメッセンジャーRNAは特有の5’UTRを有しており、そして配列番号2と比較してコード配列の一部を含む3’末端領域が異なる。得られる改変体は、配列番号2と比較すると異なり、そして短いC末端を有している。例えば、GenBankAccessionNo.BC047321配列番号15を有しているcDNAによってコードされるGenBankAccessionNo.AAH47321配列番号16を参照のこと。他の関連する配列としては、他の種のホモログ、例えば、マウスTRADEGenBankAccessionNo.AF247000配列番号17のcDNAによってコードされるGenBankAccessionNO.AAK28397配列番号18が挙げられる。配列番号2のヒトTAJポリペプチドには、シグナルペプチド配列、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質ドメインが含まれる。TAJポリペプチドのシグナルペプチド配列は、配列番号2の1位のアミノ酸から約25位のアミノ酸までにまたがる。細胞外ドメインは、配列番号2の約26位のアミノ酸から約173位のアミノ酸までにまたがる。膜貫通ドメインは、配列番号2の約174位のアミノ酸から配列番号2の約190位のアミノ酸までにまたがる。そして細胞質ドメインは、配列番号2の約191位のアミノ酸から423位のアミノ酸までにまたがる。もちろん、当業者であれば、予測されるドメインの末端がおおよそであることを理解する。例えば、シグナルペプチド配列には、配列番号2の1位から20位、1位から21位、1位から22位、1位から23位、1位から24位、1位から25位、1位から26位、1位から27位、1位から28位、1位から29位、または1位から30位のアミノ酸が含まれる場合がある。したがって、ヒトTAJの細胞外ドメインのN末端は、それぞれ、配列番号2の21位のアミノ酸から31位のアミノ酸までである。表2に、配列番号2のヒトTAJポリペプチドのおおよそのドメインと他の領域が列挙される。他のTAJポリペプチド例えば、本明細書中に開示されるものについての同様のドメインのフラグメントは、当業者であれば容易に推定できる。TNFレセプタースーパーファミリーの他のメンバーと同様に、TAJの細胞外ドメインは、システインリッチドメインCRDの存在を特徴としている。CRDは、通常6つのシステイン残基を含む擬似的反復である。理論には束縛されないが、CRDは、リガンドの結合に重要である3つのドメイン内ジスルフィド結合の形成に関与していると考えられる。CRDにはまた、6個未満のシステインが含まれる場合があり、これによって、不完全なシステインリッチモチーフが形成される。所定のレセプターの中のCRDの数は、1個から4個の間で変化する。Banneretal.,Cell,1993,73:431-445を参照のこと。TNFファミリーのレセプターは、機能的なドメイン構造を有しており、その結果、1つのレセプターの細胞外ドメインは複数のTNFレセプタードメインすなわち、CRDから構成される。概要については、Bodmeretal.,2002、TRENDSinBiochem.Sci.27:19-26を参照のこと。1つの実施形態においては、可溶性TAJポリペプチドには、全長のTAJポリペプチドの、1つ以上例えば、1つまたは2つの、しかし全てではないTNFレセプタードメインが含まれる。このような短縮型の可溶性TAJポリペプチドには、NgR1および/またはLINGO-1の相互作用部位を形成するために十分である、そのTNFレセプタードメインのサブセットが含まれる。配列番号2のTAJポリペプチドは、3つのシステインリッチドメインを含むと考えられる。2つのCRDドメインは、その領域の中に6個のシステインを有しており、1つのCRDは4個しかシステインを有していない。したがって、TAJポリペプチドには、2つの完全なTNFレセプターモチーフ本明細書中では、CRD1およびCRD2と、C2とC6が存在しない1つの不完全なモチーフCRD3が含まれる。これらのドメインについてのおおよその座標が表2に示される。表2本発明のTAJポリペプチドにはさらに、以下のポリペプチドフラグメント、モチーフ、またはドメインの1つ以上が含まれる場合がある:セリン/スレオニン/プロリン-リッチドメイン例えば、配列番号2の約137位のアミノ酸から約168位のアミノ酸まで、TAJに関連する死エフェクタードメイン例えば、配列番号2の約218位のアミノ酸から約423位のアミノ酸まで、N結合グリコシル化部位例えば、配列番号2の105~108位のアミノ酸、cAMP/cGMP依存性プロテインキナーゼリン酸化部位例えば、配列番号2の200位から203位のアミノ酸、または配列番号2の238位から241位のアミノ酸、プロテインキナーゼCリン酸化部位例えば、配列番号2の205位から207位のアミノ酸、カゼインキナーゼIIリン酸化部位例えば、配列番号2の219位から222位のアミノ酸、および/または配列番号2の325位から328位のアミノ酸、チロシンキナーゼリン酸化部位例えば、配列番号2の207位から213位のアミノ酸、Nミリストイル化部位例えば、配列番号2の215位~220位のアミノ酸、TRAF結合ドメイン例えば、配列番号2の1~328位のアミノ酸、または配列番号2の218~328位のアミノ酸、あるいは、NFκB活性化シグナル伝達ドメイン例えば、配列番号2の1~368位のアミノ酸、または、TAJポリペプチドの細胞質ドメインの中の別のアミノ酸。Woodetal.,米国特許出願公開番号2002/0068696A1を参照のこと。また、WO01/058954A3も参照のこと。これらはいずれも、それらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる。本明細書中で別の場所にさらに詳細に記載されるように、可溶性TAJポリペプチドは、膜貫通ドメインを欠失しており、状況によっては、細胞質ドメインも欠失している、全長のTAJポリペプチドのフラグメントを含むポリペプチドである。典型的な可溶性TAJポリペプチドには、TAJポリペプチドの細胞外ドメインの少なくとも一部が含まれる。ヒトTAJポリペプチドの細胞外ドメインには、配列番号2の約26位のアミノ酸から約173位のアミノ酸までが含まれる、表2を参照のこと。用語約は、本明細書中に記載されるポリペプチドドメインおよびフラグメントが、例えば、ポリペプチドの実際の配列、または特定のドメインもしくはフラグメントを定義するために使用される基準に応じて、1つ以上のアミノ酸、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、またはそれ以上のアミノ酸の大きさで変わる場合があることを示すように意図される。このようなバリエーションは、当業者によって十分に理解される。したがって、特定の実施形態においては、可溶性のヒトTAJポリペプチドとしては、例えば、配列番号2の20位のアミノ酸と32位のアミノ酸の間にN末端を有しており、配列番号2の160位のアミノ酸から200位のアミノ酸の間のC末端に向かって伸びるポリペプチドが含まれる。1つの実施形態においては、可溶性のヒトTAJポリペプチドには、配列番号2の26位~173位のアミノ酸が含まれる。可溶性TAJポリペプチドにはまた、融合タンパク質も含まれ、ここでは、TAJの可溶性フラグメントは、ペプチドタグ、AP、または免疫グロブリンのFc領域例えば、IgGのFc領域のような異種アミノ酸配列に対して融合させられている。ヒトTAJポリペプチドは、配列番号2に限定はされない。ヒトTAJポリペプチドには、配列番号2またはその細胞外ドメインに対して、少なくとも90、または少なくとも95、96、98、または99同一である配列が含まれ得る。15個までのアミノ酸の欠失、置換、または付加を有している、配列番号2を含むTAJポリペプチドまたはその細胞外ドメインもまた含まれる。このようなポリペプチドは、TAJの生物学的活性について、例えば、神経突起成長またはニューロンの生存に影響を与える能力について、容易にアッセイすることができる。配列番号2の機能的改変体すなわち、同じ機能を有しているものを、例えば、残基または配列の置換を作成する例えば、保存的置換を作成することによって、あるいは、生物学的活性に必要ではない末端または内部残基もしくは配列を欠失させることによって、構築することができる。どの残基が活性に重要であるか、または重要ではないかに関する多くの指針は、ヒトTAJのどの残基がマウスTAJおよび他のTNFRファミリーのメンバーと比較して高度に保存されているかの知見から提供される例えば、Ebyetal.,2000、J.Biol.Chem.275:15336-15342を参照のこと。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、生物学的機能に影響を及ぼさない配列番号2の保存的置換を作成することができる。別の例においては、当業者であれば、過度の実験を行うことなく、TAJの機能例えば、ドミナントネガティブであるTAJポリペプチドを生産するを破壊するように重要な残基例えば、高度に保存されている残基において非保存的置換を作成することができる。例えば、膜貫通ドメインを通常の疎水性のアミノ酸残基の置換によって不活化させることができ、これには、親水性のアミノ酸残基を有している機能的膜貫通ドメインが含まれる。別の例においては、システイン残基を欠失させることができ、また、再生の際の不必要な分子内ジスルフィド架橋の形成を防ぐために、他のアミノ酸で置き換えることもできる。他のアプローチとしては、例えば、選択される発現システムの中での発現を増強させるための、アミノ酸の改変を挙げることができる。TAJのアンタゴニストを用いる処置方法本発明の1つの実施形態によっては、神経突起成長の欠損もしくは神経細胞の死が関係している疾患、障害、または損傷例えば、多発性硬化症に罹患している動物において、そのような疾患を処置するための方法が提供される。この方法には、可溶性TAJポリペプチド、抗TAJ抗体、およびTAJアンタゴニストポリヌクレオチドからなる群より選択されるTAJアンタゴニストの有効量を動物に投与する工程が含まれるか、または本質的にこの工程から構成されるか、あるいはこの工程から構成される。このようなTAJアンタゴニストにはさらに、上記アンタゴニスト分子のいずれかの機能的フラグメント、改変体、または誘導体が含まれる。さらに、本発明は、可溶性TAJポリペプチド、抗TAJ抗体、およびTAJアンタゴニストポリヌクレオチドからなる群より選択されるTAJアンタゴニストの治療有効量を投与する工程を含む、本質的にこの工程から構成される、またはこの工程から構成される、哺乳動物において神経突起成長を促進するための方法に関する。このようなTAJアンタゴニストにはさらに、上記アンタゴニスト分子のいずれかの機能的フラグメント、改変体、または誘導体も含まれる。ニューロンを有効量の上記のTAJアンタゴニストと接触させる工程を含む、本質的にこの工程から構成される、またはこの工程から構成される、神経突起成長を促進する方法もまた、本発明に含まれる。加えて、本発明により、ニューロンを有効量の上記のTAJアンタゴニストと接触させる工程を含む、本質的にこの工程から構成される、またはこの工程から構成される、ニューロンの生存を促進する方法が提供される。本明細書中で開示される処置方法で使用されるTAJアンタゴニスト例えば、可溶性TAJポリペプチド、抗TAJ抗体、およびTAJアンタゴニストポリヌクレオチド、またはそのような分子のフラグメント、改変体、もしくは誘導体は、ニューロンの成長または再生をネガティブに調節するようにTAJの能力を停止させる、低下させる、妨げる、または阻害する治療薬として調製し、使用することができる。本発明の方法においては、TAJアンタゴニストは、患者への可溶性TAJポリペプチド、抗TAJ抗体、およびTAJアンタゴニストポリヌクレオチドの直接の投与によって投与することができる。あるいは、TAJアンタゴニストは、特異的TAJアンタゴニストを発現する発現ベクターを介して、インビボまたはエキソビボのいずれかで投与することができる。本発明の方法によって処置または改善することができる疾患または障害としては、軸索再生の死または不足に関係している疾患、障害、または損傷が挙げられる。このような疾患としては、多発性硬化症MS、進行性多病巣性白質脳障害PML、脳脊髄炎EPL、橋中央ミエリン溶解CPM、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、ペリツェウスメルツバッハー病PMZ、球様細胞白質萎縮症クラッベ病、およびウォラー変性が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の方法によって処置または改善することができる疾患または障害としては、神経変性疾患または障害が挙げられる。このような疾患としては、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、糖尿病性神経障害、およびパーキンソン病が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の方法によって処置または改善することができるさらなる疾患、障害、または損傷の例としては、脊髄損傷、慢性脊髄症または神経根症、外傷性脳障害、運動ニューロン疾患、軸索ずり応axonalshearing、打撲傷、麻痺症、放射線照射後の損傷、または化学療法による他の神経系の合併症、脳卒中、largelacunes、中度から大きい血管閉塞、leukoariaosis、急性虚血性視神経症、ビタミンE欠乏症孤立性isolated欠損症候群、AR、バッセンコルンツヴァイク症候群、B12欠乏症、B6欠乏症ピリドキシン-ペラグラ欠乏症、チアミン欠乏症、葉酸欠乏症、ニコチン酸欠乏症、マルキアファーヴァビニャミ病、異染性白質ジストロフィー、三叉神経痛、顔面神経麻痺、あるいは軸索再生、再ミエリン化、または乏突起膠細胞の生存もしくは分化/増殖に必要な任意の神経損傷が挙げられるが、これらに限定はされない。TAJアンタゴニストTAJアンタゴニストは、TAJシグナル伝達経路をブロックまたは阻害し、それによって神経成長をネガティブに調節するTAJの能力を阻害する物質である。結果としては、TAJアンタゴニストは、ニューロンの生存および/または神経突起成長を増大させる、誘導する、または促進する。本明細書中に開示される方法で使用されるTAJアンタゴニストとしては、可溶性TAJポリペプチド、またはそのフラグメント、改変体、もしくは誘導体;抗TAJ抗体、またはその抗原結合フラグメント、改変体、もしくは誘導体;ならびに、TAJアンタゴニストポリヌクレオチド例えば、アンチセンスまたはRNAiポリヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定はされない。TAJアンタゴニストにはさらに、上記に列挙されるTAJアンタゴニストのいずれかをコードするポリヌクレオチドが含まれる。TAJアンタゴニストは単独で投与することも、また、本明細書中に列挙される別のTAJアンタゴニストと組み合わせて投与することもでき、あるいは、MAIFによって誘導される神経突起成長を調節する任意の他の処置例えば、LINGO-1アンタゴニストおよび/またはNogoレセプターアンタゴニストと組み合わせて投与することもできる。LINGO-1アンタゴニストおよびNogoレセプターアンタゴニストは、例えば、PCT公開番号WO2004/085648、同WO2005/016955、同WO03/031462、同WO2004/014311、および同WO01/51520に記載されている。これらは全て、それらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる。可溶性TAJポリペプチドアンタゴニストとして作用する可溶性TAJポリペプチド、またはそのフラグメント、改変体、もしくは誘導体は、自然界に存在しているTAJポリペプチドの生物学的機能をブロックする、阻害する、または妨害することができる。可溶性TAJポリペプチド、またはそのフラグメント、改変体、もしくは誘導体は、TAJポリペプチドの膜貫通ドメインを欠失しており、場合によっては、細胞質ドメインも欠失している。特定の可溶性TAJポリペプチドは、1つ以上のTAJCRD例えば、配列番号2の約33位のアミノ酸から約73位のアミノ酸までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約33位のアミノ酸から約115位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約33位のアミノ酸から約160位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約33位のアミノ酸から約173位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約74位のアミノ酸から約115位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約74位のアミノ酸から約160位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約74位のアミノ酸から約173位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約116位のアミノ酸から約160位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約116位のアミノ酸から約173位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約26位のアミノ酸から約73位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約26位のアミノ酸から約115位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約26位のアミノ酸から約160位までのアミノ酸フラグメント、および/または、細胞外ドメイン全体配列番号2の約26位から約173位までのアミノ酸に対応するから構成される。上記のようなTAJポリペプチドのCRDまたは細胞外ドメイン全体には、用語約の使用によって示されるように、フラグメントのC末端またはN末端のいずれかに、さらなるアミノ酸または数個のアミノ酸が含まれる場合もある。さらに、本明細書中に記載される可溶性TAJポリペプチドは、置換、挿入、または欠失のような種々の変更を有している場合がある。可溶性TAJポリペプチドには、配列番号2の少なくとも6個、例えば、10個、15個、20個、25個、30個、40個、50個、60個、70個、100個、またはそれ以上のアミノ酸のフラグメントが含まれる可能性がある。加えて、可溶性TAJポリペプチドには、少なくとも1個、例えば、5個、10個、15個、または20個の保存的アミノ酸置換が含まれる場合がある。本明細書中に記載される配列番号2の参照TAJポリペプチドに対して、少なくとも70、75、80、85、90、または95同一である、可溶性TAJポリペプチドの対応するフラグメントもまた、想定される。当該分野で公知であるように、2つのポリペプチドの間での配列同一性は、第2のポリペプチドの配列に対して1つのポリペプチドのアミノ酸配列を比較することによって決定される。本明細書中で議論される場合は、任意の特定のポリペプチドが別のポリペプチドに対して少なくとも約70、75、80、85、90、または95同一であるかどうかは、当該分野で公知の方法およびコンピュータープログラム/ソフトウェア例えば、BESTFITプログラムWisconsinSequenceAnalysisPackage,Version8forUnix登録商標,GeneticsComputerGroup,UniversityResearchPark,575ScienceDrive,Madison,WI53711であるが、これに限定はされないを使用して決定することができる。BESTFITは、2つの配列の間での相同性について最適なセグメントを見出すために、SmithandWaterman,AdvancesinAppliedMathematics2:482-4891981の局所相同性アルゴリズムを使用する。特定の配列が、本発明の参照配列に対して、例えば、95同一であるかどうかを決定するためにBESTFITまたは任意の他の配列アラインメントプログラムが使用される場合には、パラメーターは当然、同一性の割合が参照ポリペプチド配列の全長にわたって計算されるように、そして参照配列中のアミノ酸の総数の5までの相同性のギャップが許されるように、設定される。本発明の方法で使用される可溶性TAJポリペプチドには、2つ以上の可溶性TAJポリペプチドの任意の組み合わせが含まれる場合がある。したがって、可溶性TAJポリペプチド二量体ホモ二量体またはヘテロ二量体のいずれかが想定される。本明細書中に記載される2つ以上の可溶性TAJポリペプチドは、直接結合させることも、また、適切なペプチドリンカーを介して結合させることもできる。このようなペプチドリンカーは、本明細書中の別の場所に記載される。したがって、TAJポリペプチド、特に、ヒトTAJを使用する本明細書中に記載される方法は、配列番号2の使用に限定はされない。配列番号2またはその細胞外ドメインに対して少なくとも90、好ましくは、少なくとも95、96、98、または99同一である配列を含むTAJポリペプチドもまた含まれる。15個までのアミノ酸の欠失、置換、または付加を有している、配列番号2を含むTAJポリペプチドまたはその細胞外ドメインもまた含まれる。このようなポリペプチドは、生物学的活性について、例えば、神経突起成長に影響を与える能力について、容易にアッセイすることができる。本明細書中に記載される本発明の方法で使用される可溶性TAJポリペプチドは環状である場合もある。可溶性TAJポリペプチドの環化によって、直鎖状ペプチドの立体構造の自由度が下がり、そして、より構造的に制限された分子が生じる。ペプチドを環化させるための多くの方法は当該分野で公知である。例えば、ペプチドのN末端アミノ酸残基とC末端アミノ酸残基との間でのアミド結合の形成による骨格対骨格環化である。骨格対骨格環化の方法には、2つのω-チオアミノ酸残基例えば、システイン、ホモシステインの間でのジスルフィド架橋の形成が含まれる。本発明の特定の可溶性TAJペプチドには、環状TAJポリペプチドを形成させるための、ペプチドのN末端およびC末端の改変が含まれる。このような改変としては、システイン残基、アセチル化システイン残基、NH2部分を有しているシステイン残基、およびビオチンが挙げられるが、これらに限定はされない。ペプチド環化のための他の方法は、LiRoller.Curr.Top.Med.Chem.3:325-3412002これはその全体が引用により本明細書中に組み入れられるに記載されている。融合タンパク質および結合体本発明のいくつかの実施形態には、TAJポリペプチド部分が融合タンパク質を形成するようにN末端またはC末端で異種ポリペプチド部分に対して融合させられているTAJポリペプチドの使用が含まれる。このような融合タンパク質は、種々の目的例えば、血清半減期の延長、生体利用性の改善、特異的な器官または組織のタイプに対するインビボでの標的化、組換え発現の効率の改善、宿主細胞の分泌の改善、精製を容易にすること、および高い親和力を達成するために使用することができる。達成すべき目的単数または複数に応じて、異種部分は不活性である場合も、また生物学的に活性である場合もある。また、これは、TAJ部分に安定に融合させるようにするか、またはインビトロ、もしくはインビボで切断できるようにするかを選択することができる。種々の目的を達成するための異種部分は、当該分野で公知である。Fc融合タンパク質1つの実施形態においては、可溶性TAJポリペプチドは、ヒンジおよびFc領域すなわち、Ig重鎖定常領域のC末端部分に融合させられる。TAJ-Fc融合によって得られ得る利点としては、溶解度、インビボでの安定性、および多価例えば、二量体かが挙げられる。使用されるFc領域は、IgA、IgD、またはIgEのFc領域ヒンジ-、CH2-、CH3であり得る。あるいは、これは、IgEまたはIgMFc領域ヒンジ-、CH2-、CH3-CH4である場合もある。IgGFc領域例えば、IgG1Fc領域またはIgG4Fc領域が一般的には使用される。1つの実施形態においては、IgGFcを化学的に定義するパパイン切断部位すなわち、216位の残基であり、Kabatシステムにしたがうと、114位である重鎖の定常領域の最初の残基であるのすぐ上流にあるヒンジ領域で始まる配列、または他の免疫グロブリンの中の同様の部位が融合に使用される。その部位で融合体が作成される正確な部位は重要ではない。特定の部位は周知であり、そして分子の生物学的活性、分泌、または結合特性を最適化するために選択することができる。Fc融合体をコードするDNAを構築し、そして発現させるための材料および方法は当該分野で公知であり、そして、過度の実験を行うことなく可溶性TAJ融合体を得るために適用することができる。本発明のいくつかの実施形態では、Caponetal.,米国特許第5,428,130号および同第5,565,335号に記載されている融合タンパク質のようなTAJ融合タンパク質が使用される。融合タンパク質のTAJ部分は、好ましくは、TAJの細胞外領域の少なくとも一部を含み、そして好ましくは、膜貫通ドメインが欠失している。その結果、TAJ部分は可溶性である。可溶性融合タンパク質のTAJ部分のN末端は、通常、配列番号2の約20位から50位のアミノ酸の間の残基であり、C末端は、通常、配列番号2の約130位から185位のアミノ酸の間の残基である。したがって、可溶性Fc融合タンパク質のTAJ部分の例としては、配列番号2の20位のアミノ酸から173位のアミノ酸、配列番号2の26位のアミノ酸から180位のアミノ酸、および配列番号2の40位のアミノ酸から185位のアミノ酸が挙げられる。シグナル配列は、小胞体の膜を通過するタンパク質の輸送を開始するアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。融合タンパク質の構築に有用なシグナル配列としては、抗体軽鎖シグナル配列、例えば、抗体14.18Gilliesetal.,1989、J.Immunol.Meth.,125:191-202、抗体重鎖シグナル配列、例えば、MOPC141抗体重鎖シグナル配列Sakanoetal.,1980、Nature286:5774が挙げられる。あるいは、他のシグナル配列を使用することもできる。例えば、Watson,1984,NucleicAcidsResearch12:5145を参照のこと。シグナルペプチドは、通常、シグナルペプチダーゼによって小胞体の内腔で切断される。これにより、Fc領域とTAJ部分を含む融合タンパク質の分泌が生じる。いくつかの実施形態においては、DNA配列は、分泌カセットとTAJ部分との間のタンパク質分解的切断部位をコードする。コードされる融合タンパク質のタンパク質分解的切断のための切断部位が提供され、これにより、標的タンパク質からFcドメインが分離される。有用なタンパク質分解的切断部位には、トリプシン、プラスミン、トロンビン、第Xa因子、またはエンテロキナーゼKのようなタンパク質分解酵素によって認識されるアミノ酸配列が含まれる。分泌カセットは、複製可能である発現ベクターの中に組み込むことができる。有用なベクターとしては、直鎖状の核酸、プラスミド、ファージミド、コスミドなどが挙げられる。例示的な発現ベクターはpdCであり、ここでは、免疫融合DNAの転写は、ヒトサイトメガロウイルスのエンハンサーおよびプロモーターの制御下で起こる。例えば、Loetal.,1991、Biochim.Biophys.Acta1088:712;およびLoetal.,1998、ProteinEngineering11:495-500を参照のこと。適切な宿主細胞を、TAJポリペプチドをコードするDNAで形質転換またはトランスフェクトすることができ、そしてTAJポリペプチドの発現および分泌のために使用することができる。好ましい宿主細胞としては、不死化ハイブリドーマ細胞、骨髄腫細胞、293細胞、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞、Hela細胞、およびCOS細胞が挙げられる。特定の部位を、分泌カセットの構築の間にFc領域から欠失させることができることが好ましい。例えば、軽鎖との同時発現は必要ないので、重鎖結合タンパク質の結合部位であるBipHendershotetal.,1987、Immunol.Today8:111-114を、IgEのFc領域のCH2ドメインから欠失させることができ、その結果、この部位は、免疫融合体の効率的な分泌を妨害しない。膜貫通ドメインの配列例えば、IgMの中に存在する配列を欠失させることができる。IgG1Fc領域が好ましい。あるいは、免疫グロブリンγγ-2、γ-3、およびγ-4の他のサブクラスのFc領域を、分泌カセットの中で使用することができる。免疫グロブリンγ-1のIgG1Fc領域が、ヒンジ領域少なくとも一部、CH2領域、およびCH3領域全体またはその一部を含む分泌カセットにおいてされることが好ましい。いくつかの実施形態においては、免疫グロブリンγ-1のFc領域は、CH2が欠失しているFcであり、これには、ヒンジ領域の一部とCH3領域が含まれているが、CH2領域は含まれていない。CH2が欠失しているFcは、Gilliesetal.,1990、Hum.Antibod.Hybridomas,1:47に記載されている。いくつかの実施形態においては、IgA、IgD、IgE、またはIgMのFc領域が使用される。TAJ融合タンパク質は、いくつかの異なる立体配置で構築することができる。1つの立体配置においては、TAJ部分のC末端は、Fc部分のN末端に直接融合させられる。わずかに異なる立体配置においては、短いポリペプチド例えば、2~10個のアミノ酸が、融合体の中に、TAJ部分のN末端とFc部分のC末端の間に、組み込まれる。このようなリンカーは、立体構造上の柔軟性を提供することができ、いくつかの状況においては生物学的活性を改善する場合もある。ヒンジ領域の十分な部分がFc部分の中で維持されている場合には、TAJ-Fc融合体は二量体であり、したがって、二価の分子を形成する。単量体Fc融合体の均質な集団によって、単特異的二価二量体が生じる。それぞれが異なる特異性を有している2つの単量体Fc融合体の混合物によっては、二重特異的二価二量体が生じる。他の融合タンパク質TAJポリペプチドはまた、TAJ部分の精製または同定を容易にするために、異種ペプチドに対して融合させることができる。例えば、ヒスチジンタグは、市販されているクロマトグラフィー手段を使用する精製を容易にするために、TAJポリペプチドに対して融合させることができる。本発明のいくつかの実施形態においては、TAJ融合構築物は、細菌の中でのTAJ部分の生産を増強させるために使用される。このような構築物においては、通常、高レベルで発現され、そして/または分泌された細菌タンパク質が、TAJポリペプチドのN末端融合パートナーとして使用される。例えば、Smithetal.,1988Gene67:31;Hoppetal.,1988、Biotechnology6:1204;LaVallieetal.,1993,Biotechnology11:187を参照のこと。適切な融合パートナーのアミノ末端およびカルボキシ末端にTAJ部分を融合させることによって、TAJポリペプチドの二価の形態または四価の形態を得ることができる。例えば、TAJ部分を、Ig部分のアミノ末端およびカルボキシ末端に融合させて、2つのTAJ部分を含む二価の単量体ポリペプチドを生じさせることができる。2つのこれらの単量体の二量体化の際には、Ig部分によって、TAJタンパク質の四価の形態が得られる。このような多価形態は、標的に対する高い結合親和性を得るために使用することができる。TAJの多価形態はまたタンデムにTAJ部分を配置して、コンカタマーconcatamerを形成させることができ、これは、単独で使用することも、また、IgもしくはHSAのような融合パートナーに融合させることもできる。結合させたポリマー対応するアミノ反応基およびチオール反応基を含む任意の数のクロスリンカーを、第2のタンパク質例えば、血清アルブミンに対してTAJを連結させるために使用することができる。適切なリンカーの例としては、チオール反応性マレイミド例えば、SMCC、AMAS、BMPS、MBS、EMCS、SMPB、SMPH、KMUS,およびGMBSを挿入するアミノ反応性クロスリンカーが挙げられる。他の適切なリンカーは、チオール反応性ハロアセテート基例えば、SBAP、SIA、SIABを挿入する。還元性の連結を保護するためのスルフヒドリル基との反応のための保護されたまたは保護されていないチオールを提供するリンカーとしては、SPDP、SMPT、SATA,およびSATPが挙げられる。このような試薬は市販されている例えば、PierceChemicals。結合体には、TAJポリペプチドのN末端、または血清アルブミン上のチオール部分が含まれる必要はない。例えば、TAJ-アルブミン融合体は、遺伝子操作技術を使用して得ることができる。この場合、TAJ部分は、そのN末端、C末端、またはこれらの両方で、血清アルブミン遺伝子に対して融合させられる。TAJ融合タンパク質の発現の代わりとして、異種部分の選択を行い、そしてTAJ部分に対して化学的に結合させることができる。ほとんどの場合には、選択された異種部分は、どのようなものがTAJ部分に融合または結合させられようと、同様の機能を果たす。したがって、異種アミノ酸配列についての以下の議論においては、特に断りのない限りは、異種配列は、融合タンパク質の形態で、または化学結合体として、TAJ部分に結合させることができると理解される。TAJのような薬理学的に活性なポリペプチドは、多くの場合、迅速なインビボでのクリアランスを示すので、体内で治療有効濃度を得るためには大きい用量が必要である。加えて、約60kDa未満のポリペプチドは、糸球体濾過を受ける可能性があり、これは多くの場合に、腎臓毒性を導く。比較的小さいポリペプチド例えば、TAJフラグメントの融合または結合は、このような腎族毒性のリスクを下げる、または回避するために使用することができる。治療用ポリペプチドのインビボでの安定性すなわち、血清半減期を増大させるための種々の異種アミノ酸配列すなわち、ポリペプチド部分またはキャリアは公知である。その長い半減期、インビボでの広範囲の分布、および酵素的機能または免疫学的機能の欠損の理由から、原則的には、全長のヒト血清アルブミンHSA、またはHSAフラグメントが好ましい異種部分である。方法および材料例えば、Yehetal.,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89,1904-1908、およびSyedetal.,1997、Blood89:3243-3252に教示されているものの適用により、HSAを、TAJ部分による薬理学的活性を提示するが、有意に高い例えば、10倍から100倍高いインビボでの安定性を示すTAJ融合タンパク質または結合体を形成させるために使用することができる。好ましくは、HSAのC末端は、TAJ部分のN末端に融合させられる。HSAは自然界においては分泌されるタンパク質であるので、融合タンパク質が真核生物の例えば、哺乳動物の発現システムの中で生産される場合には、細胞培養培地へのTAJ融合タンパク質の分泌を得るために、HSAシグナル配列を利用することができる。本発明のいくつかの実施形態には、1つ以上のポリマーがTAJポリペプチドに連結させられた共有結合させられたTAJポリペプチドが含まれる。このような結合体に適しているポリマーの例としては、ポリペプチド上記、糖ポリマー、およびポリアルキレングリコール鎖が挙げられる。必ずしもそうではないが、通常は、ポリマーは、以下の1つ以上を改善する目的のためにTAJポリペプチドに結合させられる:溶解度、安定性、または生体利用性。例えば、TAJアンタゴニストポリペプチドまたは抗体は、検出アッセイにおける標識として有用な分子、およびエフェクター分子例えば、異種ポリペプチド、薬剤、放射性核種、または毒素に対して組換えによって融合または結合させることもできる。例えば、PCT公開番号WO92/08495;WO91/14438;WO89/12624;米国特許第5,314,995号;およびEP396,387を参照のこと。TAJポリペプチドへの結合に好ましいポリマーのクラスはポリアルキレングリコールである。ポリエチレングリコールPEGが特に好ましい。PEG部分、例えば、1、2、3、4、または5PEGポリマーを、個々のTAJポリペプチドに結合させて、TAJポリペプチド単独と比較して血清半減期を延長させることができる。PEG部分には抗原性はなく、本質的には生物学的に不活性である。本発明の実施に使用されるPEG部分は分岐している場合も、また分岐していない場合もある。TAJポリペプチドに結合させられるPEG部分の数、および個々のPEG鎖の分子量は様々であり得る。一般的には、ポリマーの分子量が大きければ大きいほど、少ない数のポリマー鎖がポリペプチドに結合させられる。PEG部分は、ポリペプチド上の任意の適切な露出している反応基を介してTAJポリペプチドに連結させることができる。露出している反応基単数または複数は、例えば、N末端アミノ基、または内部リジン残基のεアミノ基、あるいはこれらの両方であり得る。活性化されたポリマーは、TAJポリペプチド上の任意の遊離のアミノ基で反応し、共有結合することができる。遊離のカルボン酸基、適切に活性化されたカルボニル基、ヒドロキシル、グアニジル、イミダゾール、酸化された炭水化物部分、およびTAJのメルカプト基利用できる場合もまた、ポリマーの結合のための反応基として使用することができる。好ましくは、結合反応においては、ポリペプチドの濃度に応じて、1モルのポリペプチドあたり約1.0から約10モルの活性化されたポリマーが使用される。通常、選択される割合は、TAJ部分の所望される薬理学的活性を損なう可能性がある副反応多くの場合は非特異的であるの最小化と、反応の最大化との間での平衡を示す。好ましくは、TAJポリペプチドの生物学的活性例えば、本明細書中に記載されるアッセイのいずれかに示されるか、または当該分野で公知であるの少なくとも50が保持され、そして最も好ましくは、ほぼ100が保持される。ポリマーは、従来の化学反応を使用してTAJポリペプチドに結合させることができる。例えば、ポリアルキレングリコール部分を、TAJポリペプチドのリジンεアミノ基に結合させることができる。リジン側鎖への結合は、N-ヒドロキシスクシンイミドNHSの活性なエステル例えば、PEGスクシンイミジルコハク酸SS-PEGおよびスクシンイミジルプロピオン酸SPA-PEGを用いて行うことができる。適切なポリアルキレングリコール部分としては、例えば、カルボキシメチル-NHS、ノルロイシン-NHS、SC-PEG、トレシレートtresylate、アルデヒド、エポキシド、カルボニルイミダゾール、およびPNP炭酸塩が挙げられる。これらの試薬は市販されている。別のアミノ反応性PEGリンカーで、スクシンイミジル部分を置換することができる。これらとしては、例えば、イソチオシアネート、炭酸ニトロフェニル、エピキシド、および炭酸ベンゾトリアゾールが挙げられる。条件は、選択性および範囲、または反応を最大にするように選択されることが好ましい。このような反応条件の最適化は、当業者の範囲内である。PEG化は、当該分野で公知のPEG化反応のいずれかによって行うことができる。例えば、FocusonGrowthFactors,3:4-10,1992;欧州特許出願公開番号EP0154316および同EP0401384を参照のこと。PEG化は、反応性ポリエチレングリコール分子または、同様の反応性水可溶性ポリマーとのアシル化反応またはアルキル化反応を使用して行うことができる。アシル化によるPEG化は、一般的には、ポリエチレングリコールの活性なエステル誘導体の反応が含まれる。任意の反応性PEG分子を、PEG化に使用することができる。好ましい活性化PEGエステルは、N-ヒドロキシスクシンイミドNHSにエステル化されたPEGである。本明細書中で使用される場合は、アシル化としては、治療用タンパク質と水溶性ポリマー例えば、PEGとの間での以下のタイプの連結が含まれるが、これらに限定はされない:アミド、カルバメート、ウレタンなど。BioconjugateChem.5:133-140,1994を参照のこと。反応のパラメーターは、TAJポリペプチドを損傷させるかまたは不活化する可能性がある温度、溶媒、およびpH条件を避けるように選択されるべきである。好ましくは、連結結合はアミドである。好ましくは、得られる生成物の少なくとも95が、モノ-、ジ-、またはトリ-PEG化される。しかし、PEG化の程度が高いいくつかの種は、使用される特異的な反応条件に応じた量で形成される場合がある。状況によっては、精製されたPEG化された種は、混合物から、特に、未反応の種から、従来の精製方法例えば、透析、塩析、限外濾過、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、および電気泳動を含むによって分離される。アルキル化によるPEG化には、通常、還元剤の存在下でのPEGの末端アルデヒド誘導体のTAJとの反応が含まれる。加えて、当業者であれば、実質的にTAJのN末端アミノ基だけをPEG化すなわち、モノ-PEG化タンパク質するために好ましい反応条件を操作することができる。モノ-PEG化またはポリ-PEG化のいずれの場合においても、PEG基は好ましくは、-CH2-NH-基を介してタンパク質に結合させられる。特に-CH2-基に関しては、このタイプの結合はアルキル結合として知られている。モノ-PEG化産物を生じる還元的アルキル化による誘導によっては、誘導に利用できる種々のタイプの1級アミノ基リジン対N末端の異なる反応性が利用される。この反応は、リジン残基のε-アミノ基と、タンパク質のN末端アミノ基のε-アミノ基の間でのpKaの差を利用することができるpHで行われる。このような選択的な誘導によって、アルデヒドのような反応基を含む水溶性ポリマーの、タンパク質への結合が制御される。高分子との結合は、主にタンパク質のN末端で起こり、そして、他の反応基例えば、リジン側鎖のアミノ基には有意な改変は生じない。アシル化とアルキル化の両方のアプローチに使用されるポリマー分子は、水溶性ポリマーの中から選択される。選択されるポリマーは、好ましくは、1つの反応基例えば、アシル化のための活性なエステル、またはアルキル化のためのアルデヒドを有するように改変されるべきであり、その結果、重合の程度は本発明の方法について提供されるように制御することができる。例示的な反応性PEGアルデヒドは、水溶性のポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドであるか、またはそのモノC1~C10アルコキシもしくはアリールオキシ誘導体である米国特許第5,252,714号を参照のこと。ポリマーは分岐している場合も、また、分岐していない場合もある。アシル化反応については、選択されるポリマー単数または複数は、1つの反応性エステル基を有するべきである。還元的アルキル化については、選択されるポリマー単数または複数は、1つの反応性アルデヒド基を有するべきである。一般的には、水溶性ポリマーは、自然界に存在しているグリコシル残基からは選択されない。なぜなら、これらは、通常は、哺乳動物の組換え発現システムによってより一般的に行われるからである。PEG化されたTAJを調製するための方法には、一般的に、aTAJタンパク質またはポリペプチドをポリエチレングリコール例えば、PEGの反応性エステルまたはアルデヒド誘導体と、分子が1つ以上のPEG基に結合する条件下で反応させる工程、およびb反応産物単数または複数を得る工程が含まれる。一般的には、アシル化反応について最適な反応条件は、既知のパラメーターと所望される結果に基づいて個々のケースのそれぞれについて決定される。例えば、PEG:タンパク質の比が大きければ大きいほど、ポリ-PEG化産物の割合は大きくなる。モノ-ポリマー/TAJの実質的に均質な集団を生じさせるための還元的アルキル化には、通常は、aTAJタンパク質またはポリペプチドを反応性PEG分子と、還元的アルキル化の条件下で、TAJのN末端アミノ基の選択的な改変を可能にするために適しているpHで反応させる工程;およびb反応産物単数または複数を得る工程が含まれる。モノ-ポリマー/TAJの実質的に均質な集団については、還元的アルキル化反応の条件は、TAJのN末端に対する水溶性ポリマー部分の選択的結合が可能な条件である。このような反応条件によって、通常は、リジン側鎖のアミノ基とN末端アミノ基との間にpKaの差が提供される。本発明の目的については、好ましいpHは3~9の範囲であり、好ましくは、3~6である。TAJポリペプチドには、タグ例えば、タンパク質分解によって実質的に放出することができる部分が含まれる場合がある。したがって、リジン部分は、改変されたHisタグを、低分子量のリンカー例えば、Traut’s試薬PierceこれはリジンとN末端の両方と反応すると最初に反応させること、その後、このタグを切り離すことによって、選択的に改変することができる。その後、ポリペプチドには遊離のSH基が含まれ、これはマレイミド基、ビニルスルホン基、ハロアセテート基、または遊離のSHもしくは保護されたSHのような、チオール反応性頭部基を含むPEGで選択的に改変することができる。Traut’s試薬は、PEG結合のための特異的部位を構成する任意のリンカーで置き換えることができる。例えば、Traut’s試薬は、SPDP、SMPT、SATA、またはSATPPierceで置き換えることができる。同様に、タンパク質を、マレイミドを挿入するアミン反応性リンカー例えば、SMCC、AMAS、BMPS、MBS、EMCS、SMPB、SMPH,KMUS、またはGMBS、ハロアセテート基SBAP、SIA、SIAB、またはビニルスルホン基と反応させることができ、そして、得られる生成物を遊離のSHを含むPEGと反応させることができる。いくつかの実施形態においては、ポリアルキレングリコール部分は、TAJポリペプチドのシステイン基にカップリングさせられる。カップリングは、例えば、マレイミド基、ビニルスルホン基、ハロアセテート基、またはチオール基を使用して行うことができる。状況によっては、TAJポリペプチドは、不安定な結合を介してポリエチレングリコール部分に結合させられる。不安定な結合は、例えば、生化学的加水分解、タンパク質分解、またはスルフヒドリルによる切断において切断することができる。例えば、この結合は、インビボ生理学的条件下で切断することができる。反応は、反応基がN末端のαアミノ基上にある場合には、生物学的に活性な物質を不活性なポリマーと、好ましくは、約5~8のpH、例えば、pH5、6、7、または8で反応させるために使用される任意の適切な方法によって行うことができる。一般的には、このプロセスには、活性化されたポリマーを調製する工程、その後、タンパク質を活性化させられたポリマーと反応させて、処方に適している可溶性タンパク質を生じさせる工程が含まれる。抗体またはその免疫特異的フラグメント本発明の方法で使用されるTAJアンタゴニストにはまた、TAJ活性のアンタゴニストである、TAJ特異的抗体、または抗原結合フラグメント、改変体、もしくは誘導体が含まれる。例えば、TAJに対する特定のTAJ抗体の結合は、成体の神経系で発現させられると、ニューロンの成長の阻害をブロックし、それによって、ニューロンの生存、神経突起成長、および/または軸索再生を促進する。本明細書中に記載される方法で使用される特定のアンタゴニスト抗体は、特定のTAJポリペプチドフラグメントまたはドメインに対して特異的に、または優先的に結合する。このようなTAJポリペプチドフラグメントとしては、配列番号2の約33位のアミノ酸から約73位のアミノ酸までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約33位のアミノ酸から約115位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約33位のアミノ酸から約160位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約33位のアミノ酸から約173位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約74位のアミノ酸から約115位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約74位のアミノ酸から約160位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約74位のアミノ酸から約173位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約116位のアミノ酸から約160位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約116位のアミノ酸から約173位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約26位のアミノ酸から約73位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約26位のアミノ酸から約115位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約26位のアミノ酸から約160位までのアミノ酸フラグメント、および/または、細胞外ドメイン全体配列番号2の約26位から約173位までのアミノ酸に対応するのアミノ酸フラグメント、あるいは、配列番号2の約33位のアミノ酸から約73位のアミノ酸までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約33位のアミノ酸から約115位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約33位のアミノ酸から約160位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約33位のアミノ酸から約173位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約74位のアミノ酸から約115位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約74位のアミノ酸から約160位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約74位のアミノ酸から約173位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約116位のアミノ酸から約160位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約116位のアミノ酸から約173位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約26位のアミノ酸から約73位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約26位のアミノ酸から約115位までのアミノ酸フラグメント、配列番号2の約26位のアミノ酸から約160位までのアミノ酸フラグメント、および/または、細胞外ドメイン全体配列番号2の約26位から約173位までのアミノ酸に対応するのアミノ酸フラグメントに対して、少なくとも70、75、80、85、90、または95同一であるTAJ改変体ポリペプチドを含む、本質的にこれらから構成される、またはこれらから構成されるTAJポリペプチドが挙げられるが、これらに限定はされない。他の実施形態においては、本発明には、TAJの少なくとも1つのエピトープに特異的または優先的に結合する抗体、またはその抗原結合フラグメント、改変体、もしくは誘導体が含まれる。この場合、エピトープは、配列番号2の少なくとも約4個から5個のアミノ酸、配列番号2の少なくとも7個、少なくとも9個、または配列番号2の少なくとも約15個から約30個のアミノ酸を含む、本質的にこれらから構成される、またはこれらから構成される。記載されるように、配列番号2の所定のエピトープのアミノ酸は、連続している場合も、また、直鎖状である場合があるが、必ずしもそうである必要はない。特定の実施形態においては、TAJの少なくとも1つのエピトープは、細胞表面上に発現されるかまたは可溶性フラグメントとして発現させられる、例えば、IgGFc領域に融合させられたTAJの細胞外ドメインによって形成される直鎖状ではないエピトープを含む、本質的にこれから構成される、またはこれから構成される。したがって、特定の実施形態においては、TAJの少なくとも1つのエピトープは、配列番号2の少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、約15個から約30個の間、または少なくとも10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、または100個の連続しているか、もしくは連続していないアミノ酸を含む、本質的にこれから構成される、またはこれから構成される。この場合、連続していないアミノ酸によっては、タンパク質の折り畳みを通じてエピトープが形成される。他の実施形態においては、本発明には、TAJの少なくとも1つのエピトープに対して特異的または優先的に結合する抗体、またはその抗原結合フラグメント、改変体、もしくは誘導体が含まれる。この場合、エピトープには、上記の配列番号2の1個、2個、3個、4個、5個、6個、またはそれ以上の連続しているか、もしくは連続していないアミノ酸に加えて、タンパク質を改変するさらなる部分が含まれる、本質的にこれから構成される、またはこれから構成される。例えば、炭水化物部分が、TAJ抗体が改変されていないバージョンのタンパク質に対して結合するよりも、改変された標的タンパク質に対して高い親和性で結合するように、含まれる場合がある。あるいは、TAJ抗体は改変されていないバージョンの標的タンパク質には全く結合しない。特定の実施形態においては、本発明の抗体、またはその抗原結合フラグメント、改変体、もしくは誘導体は、上記のTAJの少なくとも1つのエピトープ、またはフラグメントもしくは改変体に特異的に結合する、すなわち、それが無関係なまたはランダムなエピトープに対して結合するよりも容易にそのようなエピトープに結合する;上記のTAJの少なくとも1つのエピトープ、またはフラグメント、改変体、もしくは誘導体に優先的に結合する、すなわち、それが、関連する、類似する、ホモログである、またはアナログであるエピトープに結合するよりも容易にそのようなエピトープに結合する;上記のTAJの特定のエピトープ、またはフラグメントもしくは改変体に特異的または優先的に結合する参照抗体の結合を競合的に阻害する;あるいは、約5×10-2M、約10-2M、約5×10-3M、約10-3M、約5×10-4M、約10-4M、約5×10-5M、約10-5M、約5×10-6M、約10-6M、約5×10-7M、約10-7M、約5×10-8M、約10-8M、約5×10-9M、約10-9M、約5×10-10M、約10-10M、約5×10-11M、約10-11M、約5×10-12M、約10-12M、約5×10-13M、約10-13M、約5×10-14M、約10-14M、約5×10-15M、または約10-15M未満の結合解離定数KDを特徴とする親和性で、上記のTAJの少なくとも1つのエピトープ、またはフラグメントもしくは改変体に結合する。特定の態様においては、抗体またはそのフラグメントは、マウスのTAJポリペプチドまたはそのフラグメントに対するよりも、ヒトTAJポリペプチドまたはそのフラグメントに優先的に結合する。抗体の結合解離定数の状況で使用される場合には、用語約によって、抗体の親和性を測定するために利用される方法に固有のある程度のバリエーションが可能である。例えば、使用される装置の精度のレベル、測定される試料の数に基づく標準誤差、および丸め誤差に応じて、用語約10-2Mには、例えば、0.05Mから0.005Mまでが含まれる場合がある。特異的な実施形態においては、本発明の抗体、またはその抗原結合フラグメント、改変体、もしくは誘導体は、TAJポリペプチド、またはそのフラグメントもしくは改変体に対して、5×10-2秒-1、10-2秒-1、5×10-3秒-1、または10-3秒-1未満、あるいはこれらと同等の解離速度koffで結合する。あるいは、本発明の抗体、またはその抗原結合フラグメント、改変体、もしくは誘導体は、TAJポリペプチド、またはそのフラグメントもしくは改変体に対して、5×10-4秒-1、10-4秒-1、5×10-5秒-1、または10-5秒-1、5×10-6秒-1、10-6秒-1、5×10-7秒-1、または10-7秒-1未満、あるいはこれらと同等の解離速度koffで結合する。他の実施形態においては、本発明の抗体、またはその抗原結合フラグメント、改変体、もしくは誘導体は、TAJポリペプチド、またはそのフラグメントもしくは改変体に対して、103M-1秒-1、5×103M-1秒-1、104M-1秒-1、または5×104M-1秒-1を上回るか、あるいはこれらと同等の結合速度konで結合する。あるいは、本発明の抗体、またはその抗原結合フラグメント、改変体、もしくは誘導体は、TAJポリペプチド、またはそのフラグメントもしくは改変体に対して、105M-1秒-1、5×105M-1秒-1、106M-1秒-1、5×106M-1秒-1、または107M-1秒-1を上回るか、あるいはこれらと同等の結合速度konで結合する。1つの実施形態においては、本発明の方法で使用されるTAJアンタゴニストは抗体分子またはその免疫特異的フラグメントである。他の場所に特に記載されなければ、本明細書中で使用される場合は、抗体に関するそのフラグメントは、免疫特異的フラグメント、すなわち、抗原特異的フラグメントを意味する。1つの実施形態においては、本発明の抗体は、二重特異的結合分子、結合ポリペプチド、または抗体であり、例えば、二重特異的抗体、ミニボディー、ドメイン欠失抗体、または1つ以上のエピトープ例えば、1つ以上の抗原、もしくは同じ抗原上の1つ以上のエピトープに対して結合特異性を有している融合タンパク質である。1つの実施形態においては、二重特異的抗体は、TAJ上の少なくとも1つのエピトープに特異的な少なくとも1つの結合ドメインを有する。二重特異的抗体は、TAJの1つのエピトープに特異的な2つの標的結合ドメインと、第2の標的に特異的な2つの標的結合ドメインを有している四価抗体である場合がある。したがって、四価二重特異的抗体は、それぞれの特異性について二価であり得る。本発明の特定の実施形態には、所望される生化学的特性、例えば、ほぼ同じ免疫原性である、全体である変化させられていない抗体と比較した場合の、低いエフェクター機能、非共有的に二量体化する能力、ニューロンの部位に局在化する高い能力、短い血清半減期、または長い血清半減期を提供するように、定常領域ドメインの少なくとも1つ以上の画分が欠失させられているかまたは別の方法で変化させられている、TAJアンタゴニスト抗体、またはその免疫特異的フラグメントの投与が含まれる。例えば、本明細書中に記載される処置方法で使用される特定の抗体は、ドメイン欠失抗体であり、これには、免疫グロブリン重鎖と同様のポリペプチド鎖が含まれているが、1つ以上の重鎖ドメインの少なくとも一部が欠失している。例えば、特定の抗体においては、改変された抗体の定常領域の1つのドメイン全体が欠失させられ、例えば、CH2ドメインの全体または一部が欠失させられる。本明細書中に記載される治療方法に使用される特定のTAJアンタゴニスト抗体またはその免疫特異的フラグメントにおいては、Fc部分は、当該分野で公知の技術を使用してエフェクター機能を低下させるように変異させられる場合がある。例えば、定常領域ドメインの欠失または不活化点変異または他の手段によるによって、循環している改変された抗体のFcレセプター結合が減少させられる場合があり、これによって、特に、ニューロンにおいてCNSの局在化が増強される。他の場合には、本発明と一致する定常領域の改変によって、補体結合が和らげられ、これにより、結合した細胞毒素の血清半減期が短縮され、そして非特異的結合が減少させられることが起こり得る。定常領域のなお他の改変を、ジスルフィド結合またはオリゴ糖部分を改変するために使用することができ、これにより、高い抗原特異性または抗体柔軟性の理由から局在化の増強が可能となる。生じる改変の生理学的プロフィール、生体利用性、および他の生化学的効果例えば、CNSの局在化、生体分布、および血清半減期は、容易に測定することができ、そして過度の実験を行うことなく、周知の免疫学的技術を使用して定量することができる。本明細書中に開示される診断方法および治療方法で使用される改変された形態の抗体またはその免疫特異的フラグメントは、当該分野で公知の技術を使用して、前駆体またはもとの抗体全体から作成することができる。例示的な技術は、本明細書中でさらに詳細に議論される。特定の実施形態においては、本明細書中に開示される処置方法に使用されるTAJアンタゴニスト抗体またはその免疫特異的フラグメントの可変領域および定常領域のいずれもが、完全にヒトのものである。完全なヒト抗体は、当該分野で公知であり、そして本明細書中に記載される技術を使用して作成することができる。例えば、特異的抗原に対する完全なヒト抗体は、抗原でのチャレンジに応答してそのような抗体を生産するように改変されているが、その内因性遺伝子座が不能にさせられているトランスジェニック動物に抗原を投与することによって調製することができる。そのような抗体を作成するために使用することができる例示的な技術は、米国特許第6,150,584号;同第6,458,592号;同第6,420,140号に記載されている。他の技術は当該分野で公知である。完全なヒト抗体は、種々のディスプレイ技術例えば、本明細書中で別の場所にさらに詳細に記載される、ファージディスプレイ、または他のウイルスディスプレイシステムによって、同様に作成することができる。本明細書中で開示される方法に使用されるTAJアンタゴニスト抗体またはその免疫特異的フラグメントは、当該分野で公知である技術を使用して作成する、または製造することができる。特定の実施形態においては、抗体分子またはそのフラグメントは組換えによって生産される、すなわち、組換えDNA技術を使用して生産される。抗体分子またはそのフラグメントを作成するための例示的な技術は、本明細書中で別の場所にさらに詳細に議論される。好ましい実施形態においては、本明細書中に開示される方法で使用されるTAJアンタゴニスト抗体またはその免疫特異的フラグメントは、処置される動物例えば、ヒトにおいては、有害な免疫応答を誘発することはないであろう。1つの実施形態においては、本明細書中に開示される処置方法に使用されるTAJアンタゴニスト抗体またはその免疫特異的フラグメントは、当該分野で認識されている技術を使用してそれらの免疫原性を低下させるように改変される。例えば、抗体をヒト化させる、霊長類化させる、脱免疫化させることができ、また、キメラ抗体を作成することもできる。これらのタイプの抗体は、元の抗体の抗原結合特性を保持しているか、または実質的に保持しているが、ヒトにおいて免疫原性が低いヒト以外の抗体、通常は、マウスまたは霊長類の抗体に由来する。これは、種々の方法によって行うことができ、これには、aキメラ抗体を作成するために、ヒト定常領域上にヒト以外の可変ドメインの全体を繋ぐ工程;b重要なフレームワーク残基を保持しているかまたは保持していないヒトフレームワークおよび定常領域に1つ以上のヒト以外の相補性決定領域CDRの少なくとも一部を繋ぐ工程;あるいは、c表面残基の置き換えによって、ヒト以外の可変ドメインの全体を移植する工程であって、しかし、ヒト様の分泌を有しているものを覆い隠す工程が含まれる。このような方法は、Morrisonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.81:6851-68551984;Morrisonetal.,Adv.Immunol.44:65-921988;Verhoeyenetal.,Science239:1534-15361988;Padlan,Molec.Immun.28:489-4981991;Padlan,Molec.Immun.31:169-2171994、ならびに、米国特許第5,585,089号、同第5,693,761号、同第5,693,762号、および同第6,190,370号に開示されている。これらの全ては、それらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる。脱免疫化は、抗体の免疫原性を低下させるためにも使用することができる。本明細書中で使用される場合は、用語脱免疫化には、T細胞エピトープを改変するための抗体の変更が含まれる例えば、WO9852976A1、WO0034317A2を参照のこと。例えば、出発抗体に由来するVHおよびVL配列が分析され、そして、ヒトT細胞エピトープが個々のV領域からマップされ、これは、相補性決定領域CDRおよび配列中の他の重要な残基に関するエピトープの位置を示す。T細胞エピトープマップによる個々のT細胞エピトープは、最終的な抗体の活性を変化させるリスクが低い別のアミノ酸置換を同定するために分析される。アミノ酸置換の組み合わせを含む別のVHおよびVL配列の範囲が設計され、そしてこれらの配列は、結合ポリペプチド例えば、本明細書中に開示される方法に使用されるTAJアンタゴニスト抗体またはその免疫特異的フラグメントの範囲に実質的に組み込まれ、その後、これは機能について試験される。通常は、12個から24個の改変体抗体が作成され、試験される。その後、改変されたVおよびヒトC領域を含む完全な重鎖および軽鎖遺伝子が、発現ベクターにクローニングされ、続いて、プラスミドが抗体全体の生産のために細胞株に導入される。その後、抗体は、適切な生化学的アッセイおよび生物学的アッセイにおいて比較され、そして最適な改変体が同定される。本発明の方法に使用されるTAJアンタゴニスト抗体またはそのフラグメントは、当該分野で公知の任意の適切な方法によって作成される場合もある。ポリクローナル抗体は、当該分野で周知の種々の手順によって生産することができる。例えば、TAJ免疫特異的フラグメントは、抗原に特異的なポリクローナル抗体を含む血清の生産を誘導するために、ウサギ、マウス、ラットなどを含むがこれらに限定はされない種々の宿主動物に投与することができる。種々のアジュバントを、宿主の種に応じて、免疫学的応答を増大させるために使用することができる。これには、フロイトのアジュバント完全および不完全、ミネラルゲル例えば、水酸化アルミニウム、表面活性物質、例えば、リゾレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油状エマルジョン、キーホールリンペットヘモシアニン、ジニトロフェノール、および有用である可能性があるヒトアジュバント例えば、BCGカルメットゲラン桿菌、およびコリネバクテリウムパルバムCorynebacteriumparvumが含まれるが、これらに限定はされない。このようなアジュバントもまた当該分野で周知である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術、組換え技術、およびファージディスプレイ技術、またはそれらの組み合わせの使用を含む、当該分野で公知の広範囲の種々の技術を使用して調製することができる。例えば、モノクローナル抗体は、当該分野で公知であり、そして例えば、Harlowetal.,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,2nded.1988;Hammerlingetal.:MonoclonalAntibodiesandT-CellHybridomasElsevier,N.Y.,563-6811981上記参考文献はそれらの全体が引用により本明細書中に組み入れられるに教示されている技術を含むハイブリドーマ技術を使用して生産することができる。用語モノクローナル抗体は、本明細書中で使用される場合は、ハイブリドーマ技術によって生産された抗体に限定はされない。用語モノクローナル抗体は、任意の真核生物のクローン、原核生物のクローン、またはファージクローンを含む1つのクローンに由来する抗体を意味し、そしてそれが生産される方法を意味するものではない。したがって、用語モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術によって生産された抗体に限定はされない。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術、および組換え技術、およびファージディスプレイ技術の使用を含む、当該分野で公知の広い範囲の種々の技術を使用して調製することができる。1つの例においては、当該分野で認識されているプロトコールを使用して、抗体は、関連抗原例えば、精製されたTAJ抗原、またはそのような抗原を含む細胞もしくは細胞抽出物とアジュバントの複数回の皮下または腹腔内注射によって、哺乳動物において惹起させられる。この免疫によっては、通常、活性化された脾臓細胞またはリンパ球による抗原反応性抗体の生産を含む免疫応答が誘発される。得られる抗体は、動物の血清から回収してポリクローナル調製物を生じることができるが、多くの場合には、脾臓、リンパ節、または末梢血から個々のリンパ球を単離し、モノクローナル抗体MAbの均質な調製物を生じることが所望される。好ましくは、リンパ球は、脾臓から得られる。この周知のプロセスKohleretal.,Nature256:4951975においては、抗原が注射された哺乳動物に由来する、比較的短期間しか生存できないか、または死ぬ運命にあるリンパ球が、不死化腫瘍細胞株例えば、骨髄腫細胞株と融合させられ、これによって、不死化させられ、なおかつ、B細胞の遺伝子によってコードされる抗体を生産することができる、ハイブリッド細胞、すなわち、ハイブリドーマが生じる。得られるハイブリッドは、1つの抗体の形成のための特異的な遺伝子を含むそれぞれ別個の株での選択、希釈、および再生によって、1つの遺伝的な株に分離される。これらは、所望される抗原に対して同種であり、そしてそれらの純粋な遺伝的な関係に関してモノクローナルと呼ばれる抗体を生産する。このように調製されたハイブリドーマ細胞は、融合させられていないもとの骨髄腫細胞の成長または生存を阻害する1つ以上の物質を好ましくは含む、適切な培養培地の中に播種され、その中で増殖させられる。当業者であれば、ハイブリドーマの形成、選択、および増殖のための試薬、細胞株、および培地が、多数の供給業者によって市販されており、そして標準化されたプロトコールが十分に確立されていることを理解するであろう。一般的には、ハイブリドーマ細胞がその中で増殖している培養培地は、所望される抗原に対するモノクローナル抗体の生産についてアッセイされる。好ましくは、ハイブリドーマ細胞によって生産されたモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降、放射免疫測定RIA、または酵素結合免疫吸着アッセイELISAのようなインビトロアッセイによって決定される。所望される特異性、親和性、および/または活性の抗体を生産するハイブリドーマ細胞が同定された後、クローンを、限界希釈手順によってサブクローニングすることができ、そして標準的な方法Goding,MonoclonalAntibodies:PrinciplesandPractice,AcademicPress,pp59-1031986によって増殖させることができる。サブクローンによって分泌されたモノクローナル抗体は、培養培地、腹水、または血清から、例えば、プロテイン-A、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、またはアフィニティークロマトグラフィーのような、通常の精製手順によって分離することができることがさらに理解されるであろう。特異的エピトープを認識する抗体フラグメントは、公知の技術によって作成することができる。例えば、FabおよびFab’2フラグメントは、パパインその結果、Fabフラグメントが生じるまたはペプシンその結果、Fab’2フラグメントが生じるのような酵素を使用して、免疫グロブリン分子のタンパク質分解的切断によって生産することができる。Fab’2フラグメントには可変領域、軽鎖定常領域、および重鎖のCH1ドメインが含まれる。当業者はまた、抗体または抗体フラグメント例えば、抗原結合部位をコードするDNAを抗体ファージライブラリーから誘導することもできることを理解するであろう。具体的には、このようなファージは、レパートリーまたは組み合わせ抗体ライブラリー例えば、ヒト、またはマウスから発現された抗原結合ドメインをディスプレイするために利用することができる。目的の抗原に結合する抗原結合ドメインを発現するファージは、抗原を使用して例えば、標識された抗原、または固体表面もしくはビーズに結合もしくは捕捉させられた抗原を使用して、選択または同定することができる。これらの方法で使用されるファージは、通常、ファージ遺伝子IIIまたは遺伝子VIIIタンパク質のいずれかに対して組換えによって融合させられた、Fab、Fv、またはジスルフィドによって安定化させられたFv抗体ドメインを有しているファージから発現させられたfdおよびM13結合ドメインを含む繊維状ファージである。例示的な方法は、例えば、EP368684B1;米国特許第5,969,108、Hoogenboom,H.R.およびChames,Immunol.Today21:3712000;Nagyetal.,Nat.Med.8:8012002;Huieetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,98:26822001;Luietal.,J.Mol.Biol.,315:10632002に示されている。これらのそれぞれは、引用により本明細書中に組み入れられる。いくつかの刊行物例えば、Marksetal.,Bio/Technology10:779-7831992には、鎖シャッフリングによる高親和性ヒト抗体の生産、さらには、大きなファージライブラリーの構築のためのストラテジーとしての組み合わせ感染およびインビボでの組換えが記載されている。別の実施形態においては、リボソームディスプレイを、ディスプレイプラットフォームとしてバクテリオファージを置き換えるために使用することができる例えば、Hanesetal.,Nat.Biotechnol.18:12872000;Wilsonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,98:37502001;またはIrvingetal.,J.Immunol.Methods248:312001を参照のこと。なお別の実施形態においては、細胞表面ライブラリーを抗体についてスクリーニングすることができるBoderetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,97:107012000;Daughertyetal.,J.Immunol.Methods243:2112000。このような手順によっては、モノクローナル抗体の単離と、その後のクローニングのための伝統的なハイブリドーマ技術に代わるものが提供される。ファージディスプレイ方法においては、機能的な抗体ドメインが、それらをコードするポリヌクレオチド配列を有しているファージ粒子の表面上にディスプレイされる。特に、VHおよびVL領域をコードするDNA配列は、動物のcDNAライブラリー例えば、ヒトまたはマウスの、リンパ組織のcDNAライブラリーから、あるいは、合成のcDNAライブラリーから増幅させられる。特定の実施形態においては、VHおよびVL領域をコードするDNAは、PCRによってscFvと一緒に連結させられ、ファージミドベクターにクローニングされる例えば、pCANTAB6またはpComb3HSS。ベクターは大腸菌E.coliにエレクトロポレーションされ、そして大腸菌E.coliはヘルパーファージに感染させられる。これらの方法で使用されるファージは、通常、fdとM13を含む繊維状ファージであり、そしてVHまたはVL領域は、通常は、ファージ遺伝子IIIまたは遺伝子VIIIのいずれかに組換えによって融合させられている。目的の抗原すなわち、TAJポリペプチドまたはそのフラグメントに結合する抗原結合ドメインを発現するファージは、抗原を用いて例えば、標識された抗原、または固体表面もしくはビーズに結合もしくは捕捉された抗原を使用して選択または同定することができる。抗体を作成するために使用することができるファージディスプレイ方法のさらなる例としては、Brinkmanetal.,J.Immunol.Methods182:41-501995;Amesetal.,J.Immunol.Methods184:177-1861995;Kettleboroughetal.,Eur.J.Immunol.24:952-9581994;Persicetal.,Gene187:9-181997;Burtonetal.,AdvancesinImmunology57:191-2801994;PCT出願番号PCT/GB91/01134;PCT公開番号WO90/02809;同WO91/10737;同WO92/01047;同WO92/18619;同WO93/11236;同WO95/15982;同WO95/20401;ならびに、米国特許第5,698,426号;同第5,223,409号;同第5,403,484号;同第5,580,717号;同第5,427,908号;同第5,750,753号;同第5,821,047号;同第5,571,698号;同第5,427,908号;同第5,516,637号;同第5,780,225号;同第5,658,727号;同第5,733,743号;および同第5,969,108号これらのそれぞれは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられるに開示されている方法が挙げられる。上記参考文献に記載されているように、ファージの選択の後、抗体をコードする領域をファージから単離し、そして抗体全体ヒト抗体を含む、または任意の他の所望される抗原結合フラグメントを作成するために使用し、そして任意の所望される宿主哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母、および細菌を含むの中で発現させることができる。例えば、Fab、Fab’、およびFab’2フラグメントを組換えによって生産するための技術はまた、PCT公開番号WO92/22324;Mullinaxetal.,BioTechniques126:864-8691992;およびSawaietal.,AJRI34:26-341995;およびBetteretal.,Science240:1041-10431988上記参考文献は、それらの全体が引用により本明細書中に組み入れられるに開示されている方法のような、当該分野で公知の方法を使用して利用することができる。単鎖Fvsおよび抗体を生産するために使用することができる技術の例としては、米国特許第4,946,778号、および同第5,258,498号;Hustonetal.,MethodsinEnzymology203:46-881991;Shuetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:7995-79991993;ならびに、Skerraetal.,Science240:1038-10401988に記載されている技術が挙げられる。ヒトの中での抗体のインビボでの使用およびインビトロでの検出アッセイを含むいくつかの用途については、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体を使用することが好ましい場合がある。キメラ抗体は、抗体の異なる部分が異なる動物種に由来する分子であり、例えば、マウスモノクローナル抗体に由来する可変領域と、ヒト免疫グロブリンの定常領域を有している抗体である。キメラ抗体を生産するための方法は当該分野で周知である。例えば、Morrison,Science229:12021985;Oietal.,BioTechniques4:2141986;Gilliesetal.,J.Immunol.Methods125:191-2021989;米国特許第5,807,715号;同第4,816,567号;および同第4,816,397号を参照のこと。これらは、それらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる。ヒト化抗体は、ヒト以外の種に由来する1つ以上の相補性決定領域CDRと、ヒト免疫グロブリン分子に由来するフレームワーク領域を有している、所望される抗原に結合するヒト以外の種の抗体分子である。多くの場合は、ヒトフレームワーク領域の中のフレームワーク残基は、抗原結合を変化させる好ましくは、改善するCDRドナー抗体に由来する対応する残基で置換されるであろう。これらのフレームワークの置換は、当該分野で周知の方法によって例えば、抗原結合に重要なフレームワーク残基を同定するための、CDRとフレームワーク残基の相互作用のモデル化、および特定の位置の珍しいフレームワーク残基を同定するための配列比較によって同定される。例えば、Queenetal.,米国特許第5,585,089号;Riechmannetal.,Nature332:3231998を参照のこと、これらはそれらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる。抗体は、例えば、CDRの接続EP239,400;PCT公開番号WO91/09967;米国特許第5,225,539号;同第5,530,101号;および同第5,585,089号、ベニヤリングveneering、または新しい表面を作ることresurfacingEP592,106;EP519,596;Padlan,MolecularImmunology284/5:489-4981991;Studnickaetal.,ProteinEngineering76:805-8141994;Roguska.etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91:969-9731994、および鎖シャッフリング米国特許第5,565,332号を含む当該分野で公知の種々の技術を使用してヒト化することができる。完全なヒト抗体は、ヒト患者の治療的処置に特に望ましい。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリーを使用する上記に記載されたファージディスプレイ方法を含む、当該分野で公知の種々の方法によって作成することができる。米国特許第4,444,887号、および同第4,716,111号;ならびに、PCT公開番号WO98/46645、同WO98/50433、同98/24893、同WO98/16654、同WO96/34096、同WO96/33735、および同WO91/10741もまた参照のこと。これらのそれぞれは、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる。ヒト抗体はまた、機能的な内因性免疫グロブリンを発現することはできないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して生産することもできる。例えば、ヒト重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子複合体は、マウスの胚性幹細胞に、ランダムに、または相同組換えによって導入することができる。あるいは、ヒト可変領域、定常領域、および多様性領域は、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子に加えて、マウスの胚性幹細胞に導入することもできる。マウスの重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子は、相同組換えによるヒト免疫グロブリン遺伝子座の導入とは別々に、またはこれと同時に、機能しないようにすることができる。特に、JH領域のホモ接合型欠失によっては、内因性の抗体の生産が妨げられる。改変された胚性幹細胞を増殖させ、そして、キメラマウスを生じるように、胚盤胞にマイクロインジェクションすることができる。キメラマウスは、その後、交配させられて、ヒト抗体を発現するホモ接合型子孫が作成される。トランスジェニックマウスは、選択された抗原例えば、所望される標的ポリペプチドの全体または一部を用いて、通常の様式で免疫化される。抗原に対するモノクローナル抗体は、免疫化されたトランスジェニックマウスから、通常のハイブリドーマ技術を使用して得ることができる。トランスジェニックマウスが有しているヒト免疫グロブリントランス遺伝子は、B細胞の分化の間に再配置され、その後、クラスのスイッチおよび体細胞変異を受ける。したがって、このような技術を使用すると、治療的に有用なIgG、IgA、IgM、およびIgE抗体を生産することができる。ヒト抗体を生産するためのこの技術の概要については、LonbergandHuszarInt.Rev.Immunol.13:65-931995を参照のこと。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を生産するためのこの技術、ならびにこのような抗体を生産するためのプロトコールの詳細な議論については、例えば、PCT公開番号WO98/24893、同WO96/34096;同WO96/33735;米国特許第5,413,923号;同第5,625,126号;同第5,633,425号;同第5,569,825号;同第5,661,016号;同第5,545,806号;同第5,814,318号;および同第5,939,598号を参照のこと。これらは、それらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる。加えて、Abgenix,Inc.Freemont,Calif.およびGenPharmSanJose,Calif.のような会社は、上記に記載されている技術と同様の技術を使用して、選択された抗原に対するヒト抗体を提供することを請け負っている。選択されたエピトープを認識する完全なヒト抗体は、誘導選択と呼ばれる技術を使用して作成することができる。このアプローチにおいては、選択されたヒト以外のモノクローナル抗体例えば、マウス抗体は、同じエピトープを認識する完全なヒト抗体の選択を導くために使用されるJespersetal.,Bio/Technology12:899-9031988。米国特許第5,565,332号もまた参照のこと。別の実施形態においては、所望されるモノクローナル抗体をコードするDNAを、従来の手順を使用して例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって容易に単離し、配列決定することができる。単離され、サブクローニングされたハイブリドーマ細胞は、このようなDNAの好ましい供給源となる。一旦単離されると、DNAは、発現ベクターの中に入れることができる。これは、その後、大腸菌E.coli細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞、または骨髄腫細胞のような、別の方法で免疫グロブリンを生産することはない原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞にトランスフェクトされる。より具体的には、単離されたDNA本明細書中に記載されるように合成することができるを使用して、1995年1月25日に提出されたNewmanetal.の米国特許第5,658,570号これは引用により本明細書中に組み入れられるに記載されているように、抗体の製造のための定常領域および可変領域配列をクローニングすることができる。本質的に、これにより、選択された細胞からのRNAの抽出、cDNAへの変換、およびIg特異的プライマーを使用したPCRによる増幅が可能になる。この目的に適しているプライマーはまた、米国特許第5,658,570号にも記載されている。以下にさらに詳細に議論されるように、所望される抗体を発現する形質転換された細胞は、比較的大量に増殖させ、免疫グロブリンの臨床的な供給源および商業的な供給源を提供することができる。特異的な実施形態においては、重鎖および/または軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、当該分野で周知の方法によって例えば、他の重鎖および軽鎖可変領域の既知のアミノ酸配列に対して比較することによって、相補性決定領域CDRの配列を同定するために調べ、配列超可変性の領域を決定することができる。日常的に行われている組換えDNA技術を使用して、1つ以上のCDRをフレームワーク領域の中に、例えば、ヒト以外の抗体をヒト化するためにヒトのフレームワーク領域の中に、挿入することができる。フレームワーク領域は、自然界に存在しているフレームワーク領域、またはコンセンサスフレームワーク領域であり得、好ましくは、ヒトフレームワーク領域例えば、ヒトフレームワーク領域のリストについては、Chothiaetal.,J.Mol.Biol.,278:457-4791998を参照のこと。好ましくは、フレームワーク領域とCDRの組み合わせによって作成されるポリヌクレオチドは、所望されるポリペプチド例えば、TAJの少なくとも1つのエピトープに特異的に結合する。好ましくは、1つ以上のアミノ酸置換をフレームワーク領域の中に作成することができ、そして、好ましくは、このアミノ酸置換によってその抗原に対する抗体の結合が改善される。加えて、このような方法は、鎖内ジスルフィド結合に関係している1つ以上の可変領域のシステイン残基のアミノ酸置換または欠失を作成して、1つ以上の鎖内ジスルフィド結合を欠失している抗体分子を作成するために使用することができる。ポリヌクレオチドに対する他の変更が本発明に含まれ、これらは当業者の能力の範囲内である。加えて、適切な生物学的活性のヒト抗体分子に由来する遺伝子とともに、適切な抗原特異性のマウス抗体分子に由来する遺伝子をスプライシングすることによる、キメラ抗体の生産のために開発された技術Morrisonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:851-8551984;Neubergeretal.,Nature312:604-6081984;Takedaetal.,Nature314:452-4541985を使用することができる。本明細書中で使用される場合は、キメラ抗体は、異なる部分が異なる動物種に由来する分子であり、例えば、マウスモノクローナル抗体に由来する可変領域と、ヒト免疫グロブリンの定常領域を有している抗体、例えば、ヒト化抗体である。あるいは、単鎖抗体の生産のための記載されている技術米国特許第4,694,778号;Bird,Science242:423-4421988;Hustonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:5879-58831988;およびWardetal.,Nature334:544-5541989を、単鎖抗体を生産するように適合させることができる。単鎖抗体は、アミノ酸架橋を介してFv領域の重鎖フラグメントと軽鎖フラグメントを連結させて単鎖抗体を生じさせることによって形成される。機能的なFvフラグメントの大腸菌E.coliの中でのアセンブリのための技術もまた、使用することができるSkerraetal.,Science242:1038-10411988。TAJアンタゴニスト抗体はまた、内因性免疫グロブリンの生産ができないトランスジェニック動物例えば、マウスの中で作成されたヒト抗体である場合も、または実質的にヒト抗体である場合もある例えば、米国特許第6,075,181号、同第5,939,598号、同第5,591,669号、および同第5,589,369号これらのそれぞれは引用により本明細書中に組み入れられるを参照のこと。例えば、キメラである生殖系変異体マウスにおける抗体重鎖連結領域のホモ接合型欠損が、内因性の抗体の生産の完全な阻害を生じることが記載されている。ヒト免疫グロブリン遺伝子のアレイのこのような生殖系変異体マウスへの導入によっては、抗原でチャレンジされるとヒト抗体の生産が生じるであろう。SCIDマウスを使用してヒト抗体を作成する別の好ましい手段は、米国特許第5,811,524号に開示されており、これは、引用により本明細書中に組み入れられる。これらのヒト抗体と会合する遺伝的物質もまた、本明細書中に記載されるように単離し、そして操作することができることは明らかであろう。組換え抗体を作成するためのなお別の非常に有効な手段は、Newman,Biotechnology10:1455-14601992に開示されている。具体的には、この技術によって、サルの可変ドメインとヒト定常配列を含む感作された抗体の作成が生じる。この参考文献は、その全体が引用により本明細書中に組み入れられる。さらに、この技術はまた、同一出願人による米国特許第5,658,570号、同第5,693,780号、および同第5,756,096号にも記載されている。これらのそれぞれは、引用により本明細書中に組み入れられる。別の実施形態においては、リンパ球を顕微操作によって選択し、そして可変遺伝子を単離することができる。例えば、末梢血単核細胞は、免疫化した哺乳動物から単離し、そしてインビトロで約7日間培養することができる。培養物は、スクリーニング基準を満たす特異的IgGについてスクリーニングすることができる。ポジティブなウェルに由来する細胞を単離することができる。個々のIgを生産するB細胞をFACSによって、または補体によって媒介される溶血プラークアッセイにおいてそれらを同定することによって、単離することができる。Igを生産するB細胞は、チューブの中に顕微操作することができ、そしてVHおよびVL遺伝子を、例えば、RT-PCRを使用して増幅することができる。VHおよびVL遺伝子は、抗体発現ベクターにクローニングし、発現のための細胞例えば、真核生物細胞または原核生物細胞にトランスフェクトすることができる。あるいは、抗体を生産する細胞株は、当業者に周知の技術を使用して選択し、培養することができる。このような技術は、種々の研究室用のマニュアル、および主要な刊行物に記載されている。この態様においては、以下に記載される本発明での使用に適している技術は、CurrentProtocolsinImmunology,Coliganetal.,編.,GreenPublishingAssociatesandWiley-Interscience,JohnWileyandSons,NewYork1991これは、補遣を含むその全体が引用により本明細書中に組み入れられるに記載されている。本明細書中に開示される治療方法で使用される抗体は、抗体の合成具体的には、化学合成のための当該分野で公知の任意の方法によって、または、好ましくは、本明細書中に記載されている組換え発現技術によって生産することができる。本発明の範囲にはさらに、抗原結合DNA配列の対立遺伝子、改変体、および突然変異の全てが含まれることは明らかであろう。周知であるように、RNAは、標準的な技術例えば、グアニジンイソチオシアネート抽出、および沈殿、その後の遠心分離またはクロマトグラフィーによって、もともとのハイブリドーマ細胞から、または他の形質転換された細胞から単離することができる。所望される場合には、mRNAは、標準的な技術例えば、オリゴdTセルロース上でのクロマトグラフィーによって全RNAから単離することができる。適切な技術は当該分野でよく知られている。1つの実施形態においては、抗体の軽鎖および重鎖をコードするcDNAは、周知の方法に従って、逆転写およびDNAポリメラーゼを使用して、同時にまたは別々にのいずれかで、作成することができる。PCRは、コンセンサスな定常領域プライマーによって、または公開されている重鎖および軽鎖のDNAならびにアミノ酸配列に基づくより特異的なプライマーによって、開始させることができる。上記で議論されるように、PCRはまた、抗体軽鎖および重鎖をコードするDNAクローンを単離するために使用することもできる。この場合、ライブラリーを、コンセンサスプライマー、またはより大きな相同プローブ例えば、マウス定常領域プローブによってスクリーニングすることができる。DNA通常は、プラスミドDNAを、当該分野で公知の技術を使用して細胞から単離し、そして例えば、組換えDNA技術に関する上記の参考文献に詳細に示されている標準的な周知の技術にしたがって、制限マップし、配列決定することができる。もちろん、DNAは、単離プロセスまたはその後の分析の間の任意の時点で、本発明にしたがって合成することもできる。抗体、またはそのフラグメント、誘導体、もしくはアナログ例えば、TAJアンタゴニストである抗体の重鎖または軽鎖の組換えによる発現には、抗体をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターの構築が必要である。一旦、本発明の抗体分子または抗体の重鎖もしくは軽鎖をコードするポリヌクレオチド、あるいはその一部好ましくは、重鎖または軽鎖可変ドメインを含むが得られると、抗体分子の生産のためのベクターを、当該分野で周知の秘術を使用する組換えDNA技術によって、生産することができる。このように、抗体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドの発現によりタンパク質を調製するための方法が本明細書中に記載される。当業者に周知である方法を、抗体をコードする配列、ならびに、適切な転写および翻訳制御シグナルを含む発現ベクターを構築するために使用することができる。これらの方法には、例えば、インビトロでの組換えDNA技術、合成技術、およびインビボでの遺伝子組換えが含まれる。したがって、本発明によっては、プロモーターに作動可能であるように連結された、本発明の抗体分子、その重鎖もしくは軽鎖、または重鎖もしくは軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含む複製ベクターが提供される。このようなベクターには、抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列例えば、PCT公開番号WO86/05807;PCT公開番号WO89/01036;および米国特許第5,122,464号を参照のことが含まれる場合があり、そして、抗体の可変ドメインが、重鎖または軽鎖全体の発現のためのそのようなベクターにクローニングされる場合もある発現ベクターは、従来技術によって宿主細胞に導入され、そしてその後、トランスフェクトされた細胞は、本明細書中に記載される方法に使用される抗体を生産させるために従来技術によって培養される。したがって、本発明には、異種プロモーターに作動可能であるように連結された、本発明の抗体、またはその重鎖もしくは軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞が含まれる。二本鎖抗体の発現について好ましい実施形態においては、重鎖と軽鎖の両方をコードするベクターを、以下に詳細に記載されるように、免疫グロブリン分子全体の発現のために宿主細胞の中で同時に発現させることができる。種々の宿主発現ベクターを、本明細書中に記載される方法に使用される抗体分子を発現させるために利用することができる。このような宿主発現システムは、目的のコード配列がそれによって生産され、続いて、精製される媒体を提示するが、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換またはトランスフェクトされると、インサイチュで本発明の抗体分子を発現する細胞もまた提示する。これらとしては、抗体をコードする配列を含む組換え体バクテリオファージDNA、プラスミドDNA、またはコスミドDNA発現ベクターで形質転換された細菌例えば、大腸菌E.coli、バチラススブチリスB.subtilisのような微生物;抗体をコードする配列を含む組換え体酵母発現ベクターで形質転換された酵母例えば、サッカロマイセス属Saccharomyces、ピキア属Pichia;抗体をコードする配列を含む組換え体ウイルス発現ベクター例えば、バキュロウイルスに感染させられた昆虫細胞システム;抗体をコードする配列を含む、組換え体ウイルス発現ベクター例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TMVに感染させられたか、または組換え体プラスミド発現ベクター例えば、Tiプラスミドで形質転換された、植物細胞システム;あるいは、哺乳動物細胞のゲノムに由来するプロモーター例えば、メタロチオネインプロモーターまたは哺乳動物ウイルスに由来するプロモーター例えば、アデノウイルス後期プロモーター;ワクシニアウイルス7.5Kプロモーターを含む組換え体発現構築物を有している哺乳動物細胞システム例えば、COS、CHO、BLK、293、3T3細胞が挙げられるが、これらに限定はされない。好ましくは、細菌細胞例えば、大腸菌Escherichiacoli、そしてより好ましくは、真核生物細胞特に、組換え体抗体分子全体の発現のためのものが、組換え体抗体分子の発現のために使用される。例えば、哺乳動物細胞例えば、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要中期初期遺伝子プロモーターエレメントのようなベクターと組み合わせたチャイニーズハムスター卵巣細胞CHOは、抗体についての効率のよい発現システムであるFoeckingetal.,Gene45:1011986;Cockettetal.,Bio/Technology8:21990。細菌システムにおいては、多数の発現ベクターを、発現させられる抗体分子について意図される用途に応じて、有利であるように選択することができる。例えば、多量のこのようなタンパク質が生産される場合には、抗体分子の薬学的組成物の作成のために、容易に精製される融合タンパク質産物の高レベルでの発現を指示するベクターが所望される場合がある。このようなベクターとしては、大腸菌発現ベクターpUR278Rutheretal.,EMBOJ.2:17911983ここでは、抗体をコードする配列を、lacZコード領域とともにインフレームでベクターの中に個別に連結することができ、その結果、融合タンパク質が生産される;pINベクターInouyeInouye、NucleicAcidsRes.13:3101-31091985;VanHeekeSchuster,J.Biol.Chem.24:5503-55091989などが挙げられるが、これらに限定はされない。pGEXベクターはまた、グルタチオンSトランスフェラーゼGSTとの融合タンパク質として外来ポリペプチドを発現させるために使用することもできる。一般的には、このような融合タンパク質は可溶性であり、そして、マトリックスグルタチオン-アガロースビーズへの吸着および結合、その後の遊離のグルタチオンの存在下での溶出によって、溶解させた細胞から容易に精製することができる。pGEXベクターは、トロンビンまたは第Xa因子プロテアーゼ切断部位を含むように設計され、その結果、クローニングされた標的遺伝子産物を、GST部分から切り離すことができる。昆虫システムにおいては、核多角体病ウイルスAcNPVが、通常は、外来遺伝子を発現させるためのベクターとして使用される。このウイルスはヨトウガSpodopterafrugiperda細胞の中で増殖する。抗体をコードする配列は、ウイルスの必須ではない領域例えば、ポリヘドリン遺伝子の中に別々にクローニングすることができ、そして、AcNPVプロモーター例えば、ポリヘドリンプロモーターの制御下に配置することができる。哺乳動物宿主細胞においては、多数のウイルスをベースとする発現システムを利用することができる。アデノウイルスが発現ベクターとして使用される場合には、目的の抗体をコードする配列は、アデノウイルス転写/翻訳制御複合体例えば、後期プロモーターおよび3部からなるリーダー配列に連結させることができる。このキメラ遺伝子は、その後、インビトロまたはインビボでの組換えによってアデノウイルスのゲノムに挿入することができる。ウイルスゲノムの必須ではない領域例えば、領域E1またはE3への挿入によっては、感染させられた宿主の中で生存可能であり、そしてその中で抗体分子を発現することができる組換え体ウイルスが得られるであろう例えば、LoganShenk,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:355-3591984を参照のこと。特異的な開始シグナルが、挿入された抗体をコードする配列の効率のよい翻訳に必要である場合もある。これらのシグナルには、ATG開始コドンと隣接配列が含まれる。さらに、開始コドンは、挿入フラグメント全体の翻訳を確実にするためには、所望されるコード配列のリーディングフレームと同調していなければならない。これらの外因性の翻訳制御シグナルおよび開始コドンは、種々の起源のものであり、自然界に存在しているものであっても、合成のものであってもよい。発現の効率は、適切な転写エンハンサーエレメント、転写ターミネーターなどを含めることによって増強させることができるBittneretal.,MethodsinEnzymol.153:51-5441987を参照のこと。加えて、挿入された配列の発現を調節するか、あるいは、所望される特異的な様式で遺伝子産物を改変しそしてプロセシングする宿主細胞株を選択することができる。タンパク質産物のこのような改変例えば、グリコシル化およびプロセシング例えば、切断は、タンパク質の機能に重要である場合がある。異なる宿主細胞は、タンパク質および遺伝子産物の翻訳後プロセシングおよび改変について、特徴的であり、そして特異的である機構を有する。適切な細胞株または宿主システムは、発現させられる外来タンパク質の正確な改変およびプロセシングを確実にするように選択することができる。この目的のためには、一次転写物の適切なプロセシング、グリコシル化、および遺伝子産物のリン酸化のための細胞性機構を有している真核生物宿主細胞を使用することができる。このような哺乳動物宿主細胞としては、CHO、VERY、BHK、HeLa、COS、MDCK、293、3T3、WI38、および特に、乳ガン細胞株例えば、BT483、Hs578T、HTB2、BT20、およびT47D、ならびに正常な乳腺細胞株例えば、CRL7030およびHs578Bstが挙げられるが、これらに限定はされない。組換え体タンパク質の長期間の多量の生産のためには、安定な発現が好ましい。例えば、抗体分子を安定に発現する細胞株を操作することができる。ウイルスの複製起点を含む発現ベクターを使用するよりもむしろ、宿主細胞を、適切な発現制御エレメント例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位などによって制御されるDNAと選択マーカーで形質転換することができる。外来DNAの導入後、操作された細胞を、富化培地の中で1~2日間増殖させることができ、その後、選択培地に移すことができる。組換え体プラスミドの中の選択マーカーによって選択に対する耐性が付与され、そして、細胞に、それらの染色体にプラスミドを安定に組み込ませることができ、そして次いでクローニングし、細胞株へと拡大させることができる遺伝子座を形成するように増殖させることができる。この方法は、抗体分子を安定に発現する細胞株を操作するように有利に使用することができる。多数の選択システムを使用することができ、これには、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼWigleretal.,Cell11:2231977、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼSzybalskaSzybalski,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,48:2021992、およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼLowyetal.,Cell22:8171980遺伝子が含まれるが、これらに限定されない。これらは、それぞれ、tk-、hgprt-、またはaprt-細胞において使用することができる。また、代謝拮抗物質耐性は、以下の遺伝子の選択基準として使用することができる:dhfrこれは、メトトレキセートに対する耐性を付与するWigleretal.,Natl.Acad.Sci.USA77:3571980;O’Hareetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,78:15271981;gptこれは、ミコフェノール酸に対する耐性を付与するMulliganBerg,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,78:20721981;neoこれは、アミノグリコシドG-418に対する耐性を付与するClinicalPharmacy12:488-505;WuandWu,Biotherapy3:87-951991;Tolstoshev,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32:573-5961993;Mulligan,Science260:926-9321993;およびMorganandAnderson,Ann.Rev.Biochem.62:191-2171993;TIBTECH115:155-2151993年5月;ならびに、hygroこれは、ハイグロマイシンに対する耐性を付与するSanterreetal.,Gene30:1471984。使用することができる組換えDNA技術についての当該分野で公知である一般的な方法は、Ausubeletal.,編,CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWileySons,NY1993;Kriegler,GeneTransferandExpression,ALaboratoryManual,StocktonPress,NY1990;ならびに、第12章および13章,Dracopolietal.,編,CurrentProtocolsinHumanGenetics,JohnWileySons,NY1994;Colberre-Garapinetal.,J.Mol.Biol.,150:11981これらは、それらの全体が引用により本明細書中に組み入れられるに記載されている。抗体分子の発現レベルは、ベクターの増幅によって増大させることができる概要については、BebbingtonandHentschel,TheuseofvectorsbasedongeneampilificationfortheexpressionofclonedgenesinmammaliancellsinDNAcloning,AcademicPress,NewYork,Vol.3.1987を参照のこと。抗体を発現するベクターシステムの中のマーカーを複製させることができる場合には、宿主細胞の培養物中に存在している阻害因子のレベルの増大によって、マーカー遺伝子のコピー数が増加させられるであろう。増幅された領域は抗体遺伝子と関係するので、抗体の生産もまた増大するであろうCrouseetal.,Mol.CellBiol.3:2571983。宿主細胞は、本発明の2つの発現ベクターで同時トランスフェクトすることができ、第1のベクターは、重鎖由来のポリペプチドをコードし、そして第2のベクターは軽鎖由来のポリペプチドをコードする。2つのベクターには、重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドの同等の発現を可能にする同じ選択マーカーが含まれる場合がある。あるいは、重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドの両方をコードする1つのベクターが使用される場合もある。このような状況では、軽鎖は、毒性のない重鎖の過剰を回避するために、重鎖の前に配置されることが有効であるProudfoot,Nature322:521986;Kohler,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:21971980。重鎖および軽鎖のコード配列には、cDNAまたはゲノムDNAが含まれる場合がある。一旦、本発明の抗体分子が組換えによって発現されると、これは、免疫グロブリン分子の精製のための当該分野で公知の任意の方法によって、例えば、クロマトグラフィー例えば、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー具体的には、プロテインAの後の特異的抗原に対する親和性による、およびサイジングカラムクロマトグラフィーによって、遠心分離、溶解度の差、あるいは、タンパク質の精製のための任意の他の標準的な技術によって、精製することができる。あるいは、本発明の抗体の親和性を増大させるための好ましい方法は、US20020123057A1に開示されている。1つの実施形態においては、本発明の方法で使用される結合分子または抗原結合分子には、1つ以上のドメインが部分的または完全に欠失させられている合成の定常領域が含まれるドメイン欠失抗体。特定の実施形態においては、適合するように改変された抗体には、CH2ドメイン全体が除去されているドメイン欠失構築物または改変体ΔCH2構築物が含まれるであろう。他の実施形態については、短い結合ペプチドで欠失させられたドメインを置き換え、これによって、可変領域の移動の柔軟性および自由度が提供される。当業者であれば、抗体の代謝速度に対するCH2ドメインの調節特性の理由からこのような構築物が特に好ましいことを理解するであろう。特定の実施形態においては、本明細書中に開示される方法で使用される改変された抗体はミニボディーである。ミニボディーは当該分野において記載されている方法を使用して作成することができる例えば、米国特許第5,837,821号、またはWO94/09817A1を参照のこと。別の実施形態においては、本明細書中に開示される方法で使用される改変された抗体は、当該分野で公知であるCH2ドメイン欠失抗体である。ドメイン欠失構築物は、IgG1ヒト定常ドメインをコードするベクター例えば、BiogenIDECIncorporatedによるを使用して導くことができる例えば、WO02/060955A2およびWO02/096948A2を参照のこと。この例示的なベクターは、CH2ドメインを欠失させ、そしてドメイン欠失IgG1定常領域を発現する合成ベクターを提供するように操作された。1つの実施形態においては、本明細書中に開示される処置方法で使用されるTAJアンタゴニスト抗体またはそのフラグメントには、数個、もしくはそれ以上の1アミノ酸の欠失または置換を有している免疫グロブリン重鎖が、それが単量体サブユニット間で会合する限りは含まれる。例えば、CH2ドメインの選択された領域での1アミノ酸の変異が、Fc結合を実質的に減少させ、それによって腫瘍の局在化を増大させるために十分である場合がある。同様に、調節されるエフェクター機能例えば、補体結合を制御する1つ以上の定常領域ドメインの一部を単に欠失させることが望ましい場合もある。定常領域のこのような部分的な欠失によって、抗体の選択される特性血清半減期を改善し、一方では、目的の定常領域ドメインに伴う他の望ましい機能は完全なままにする。さらに、上記に指摘されているように、開示される抗体の定常領域は、得られる構築物のプロフィールを増強させる1つ以上のアミノ酸の変異または置換によって合成することができる。この態様においては、保存された結合部位によって提供される活性例えば、Fc結合を破壊し、一方では、改変された抗体の立体配置および免疫原性プロフィールは実質的に維持することが可能であり得る。なお他の実施形態には、所望される特性例えば、エフェクター機能を増強させるため、または、さらなる細胞毒性もしくは炭水化物結合を提供するための定常領域への1つ以上のアミノ酸の付加が含まれる。このような実施形態においては、選択される定常領域ドメインに由来する特異的配列を挿入するまたは置き換えることが所望される場合がある。本発明により、また、本明細書中に記載される抗体分子例えば、VH領域および/またはVL領域の改変体誘導体を含むを含む、本質的にこれから構成される、またはこれから構成される抗体の使用が提供される。この抗体またはそのフラグメントは、TAJポリペプチドに対して免疫特異的に結合する。当業者に公知の標準的な技術は、結合分子をコードするヌクレオチド配列に変異アミノ酸置換を生じる部位特異的突然変異誘発およびPCRによって媒介される突然変異誘発が含まれるが、これらに限定はされないを導入するために使用することができる。好ましくは、改変体誘導体を含むは、参照VH領域、VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VL領域、VLCDR1、VLCDR2、またはVLCDR3と比較して、50個未満のアミノ酸の置換、40個未満のアミノ酸緒置換、30個未満のアミノ酸の置換、25個未満のアミノ酸の置換、20個未満のアミノ酸の置換、15個未満のアミノ酸の置換、10個未満のアミノ酸の置換、5個未満のアミノ酸の置換、4個未満のアミノ酸の置換、3個未満のアミノ酸の置換、または2個未満のアミノ酸の置換をコードする。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が類似の電荷を有している側鎖を含むアミノ酸残基で置き換えられているものである。類似の電荷を有している側鎖を含むアミノ酸残基のファミリーは当該分野で定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を含むアミノ酸例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン、酸性側鎖を含むアミノ酸例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、電荷を有していない極性側鎖を含むアミノ酸例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、非極性側鎖を含むアミノ酸例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、β-分岐側鎖を含むアミノ酸例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン、および芳香族側鎖を含むアミノ酸例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジンが挙げられる。あるいは、変異は、コード配列全体または一部に沿ってランダムに例えば、飽和突然変異誘発によって導入することができ、得られる変異体を、活性を保持している変異体を同定するために生物学的活性についてスクリーニングすることができる。例えば、抗体分子のフレームワーク領域だけ、またはCDR領域だけに変異を導入することが可能である。導入された変異は、サイレントである場合も、また中性のミッセンス変異すなわち、抗原に結合する抗体の能力に対しては全く影響を及ぼさないかほとんど影響を及ぼさないである。これらのタイプの変異は、コドン使用を最適化するため、またはハイブリドーマ抗体の生産を改善するために有用であり得る。あるいは、非中性のミッセンス変異によって、抗原に結合する抗体の能力が変化する場合もある。ほとんどのサイレントな中性のミッセンス変異の位置はフレームワーク領域の中にあるようであるが、ほとんどの非中性のミッセンス変異の位置はCDRの中にあるようである。しかし、これは絶対条件ではない。当業者は、抗原結合活性に変更を生じない、または結合活性の変更例えば、抗原結合活性の改善または抗体特異性の変化のような所望される特性を有している変異体分子を設計し、そして試験することができるであろう。突然変異誘発の後、コードされるタンパク質を日常的に行われているように発現させることができ、コードされるタンパク質の機能的および/または生物学的活性を、本明細書中に記載されている技術を使用して、または当該分野で公知である日常的に行われている改変技術によって決定することができる。本明細書中に記載されている方法で使用される抗体には、ポリクローナル抗体ならびにモノクローナル抗体が含まれ、これには、全長の抗体、抗体ホモログ例えば、多特異的抗体例えば、二重特異的抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、および完全なヒト抗体、ならびに上記のいずれかのフラグメントFab、Fab’、Fab’2、およびFvフラグメントを含む、ダイアボディー、直鎖状抗体、単鎖抗体分子、および抗体フラグメントから形成された多特異的抗体が、これらが所望される生物学的活性を示す限りにおいて含まれる。モノクローナル抗体は、実質的に均質な抗体の集団であるとして抗体の特徴を示し、そして任意の特定の方法による抗体の生産が必要であるとは解釈されない。例えば、モノクローナル抗体としては、Kohleretal.,Nature256:4951975によって最初に記載されたハイブリドーマ方法によって作成された抗体が挙げられ、また、モノクローナル抗体は、組換えDNA方法例えば、米国特許第4,816,567号を参照のことによって作成することもできる。モノクローナル抗体は、例えば、Clacksonetal.,Nature352:624-6281991およびMarksetal.,J.Mol.Biol.222:581-5971991に記載されている技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。モノクローナル抗体にはまた、キメラ抗体免疫グロブリンここでは、重鎖および/または軽鎖の一部が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体の中の対応する配列と同一であるかまたは相同であり、一方、鎖単数または複数の残りは、別の種に由来するかまたは別の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体の中の対応する配列と同一であるかまたは相同である、ならびに、そのような抗体のフラグメントも、それらが所望される生物学的活性を示す限りにおいて含まれる米国特許第4,816,567号;およびMorrisonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-68551984。ヒト化モノクローナル抗体も含まれる。ほとんどの部分については、ヒト化抗体はヒト免疫グロブリンレシピエント抗体であり、その中のレシピエントの超可変領域に由来する残基が、所望される特異性、親和性、および能力を有しているヒト以外の種ドナー抗体例えば、マウス、ラット、ウサギ、またはヒト以外の霊長類の超可変領域に由来する残基によって置き換えられている。いくつかの例においては、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域FRの残基が対応するヒト以外の残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体には、レシピエント抗体の中、またはドナー抗体の中には見られない残基が含まれる場合がある。これらの改変は、抗体の能力にさらに磨きをかけるために作成される。一般的には、ヒト化抗体には、少なくとも1つ通常は、2つの可変ドメインの実質的に全てが含まれ、ここでは、ヒト以外の免疫グロブリンのものに対応する超可変ループの全てもしくは実質的に全て、またはFR領域の全てもしくは実質的に全てに対する、超可変ループの全てまたは実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体には、状況に応じて、免疫グロブリン定常領域Fc通常は、ヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含まれるであろう。さらなる詳細については、Jonesetal.,Nature321:522-5251986;Riechmannetal.,Nature332:323-3291988;およびPresta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-5961992を参照のこと。単鎖Fv、すなわちsFv抗体フラグメントには、抗体のVHおよびVLドメインが含まれる。ここでは、これらのドメインは、一本鎖であるポリペプチド鎖の中に存在する。一般的には、Fvポリペプチドにはさらに、VHドメインとVLドメインの間にポリペプチドリンカーが含まれ、これによって、sFvが抗原結合のための所望される構造を形成することができる。sFvの概要については、Pluckthun,ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,vol.113,RosenburgandMooreeds.Springer-Verlag,NewYork,pp.269-3151994を参照のこと。用語ダイアボディーは、2つの抗原結合部位を有している小さい抗体フラグメントを意味する。このフラグメントには、同じポリペプチド鎖VH-VLの中に、軽鎖可変ドメインVLに接続された重鎖可変ドメインVHが含まれている。同じ鎖の上にある2つのドメインの間で対合させるには短すぎるリンカーを使用することによって、これらのドメインは別の鎖の相補ドメインと対合するように向けられ、2つの抗原結合部位が作成される。ダイアボディーは、例えば、EP404,097;WO93/11161;およびHollingeretal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-64481993にさらに完全に記載されている。表現直鎖状抗体は、本出願を通じて使用される場合は、Zapataetal.,ProteinEng.810:1057-10621995に記載されている抗体を意味する。簡潔に説明すると、これらの抗体には、タンデムなFdセグメントの対VH-CH1-VH-CH1が含まれており、これは、抗原結合領域の対を形成する。直鎖状抗体は二重特異的である場合も、また単特異的である場合もある。抗体または抗体フラグメントを発現させるためには、軽鎖および重鎖の一部または全長をコードするDNAが、プラスミド、レトロウイルス、コスミド、YAC、EBV由来のエピソームなどの発現ベクターに挿入される。発現ベクターおよび発現制御配列は、使用される発現宿主細胞と適合するように選択される。抗体の軽鎖遺伝子と抗体の重鎖遺伝子は、別のベクターに挿入することができる。いくつかの実施形態においては、両方の遺伝子が同じ発現ベクターに挿入される。便利なベクターは、機能的に完全なヒトCHまたはCL免疫グロブリン配列をコードするものである。好ましくは、任意のVHまたはVL配列を容易に挿入し、発現することができるように、制限部位が操作される。このようなベクターにおいては、スプライシングは、通常、挿入されたJ領域の中のスプライシングドナー部位と、ヒトC領域の前にあるスプライシングアクセプター部位の間で生じ、また、ヒトCHエキソンの中に存在するスプライシング領域でも生じる。ポリアデニル化および転写の終結は、コード領域の下流にある自然界に存在している染色体部位で生じる。組換え発現ベクターはまた、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードすることもできる。いくつかの実施形態においては、TAJ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、予め形成させられたポリペプチドとして直接、または核酸ベクターを通じて間接的に投与することができ、これによって、TAJによるシグナル伝達またはTAJの複合体の形成をブロックし、有効な軸索成長を可能にすることができる。抗体および抗体フラグメントならびにホモログを作成し、使用するための技術は、例えば、Zola,MonoclonalAntibodies:PreparationandUseofMonoclonalAntibodiesandEngineeredAntibodyDerivativesBasics:FromBackgroundtoBench,1stedition,2000.BIOSScientificPublishers;およびOsbourn2003DrugDiscovToday818:845-51に見ることができる。TAJポリヌクレオチドアンタゴニスト特異的な実施形態には、TAJをコードするポリヌクレオチドに特異的に結合する核酸分子を含む有効量のTAJポリペプチドアンタゴニストを投与する工程を含む、神経突起成長を増大させる方法が含まれる。TAJポリヌクレオチドはTAJの発現を妨げるノックダウン。TAJポリヌクレオチドアンタゴニストとしては、アンチセンス分子、リボザイム、siRNA、shRNA、およびRNAiが挙げられるが、これらに限定はされない。通常、このような結合分子は動物に別々に投与される例えば、O’Connor,J.Neurochem.56:5601991を参照のことが、このような結合分子は、宿主細胞によって取り込まれたポリヌクレオチドからインビボで発現させることも、またインビボで発現させることもできる。OligodeoxynucleotidesasAntisenseInhibitorsofGeneExpression,CRCPress,BocaRaton,FL1988もまた参照のこと。RNAiは、標的化されたmRNAの発現を妨害するRNAの発現を意味する。具体的には、RNAiによって、siRNA短い干渉RNAを介した特異的mRNA例えば、TAJとの相互作用によって標的化遺伝子をサイレンスにする。dsRNA複合体は、その後、細胞による分解の標的とされる。さらなるRNAi分子としては、短いヘアピンRNAshRNA;また、短い干渉ヘアピンも挙げられる。shRNA分子には、ループによって繋がれた標的遺伝子由来のセンス配列およびアンチセンス配列が含まれる。shRNAは、核から細胞質に輸送され、mRNAとともに分解される。PolIIIまたはU6プロモーターは、RNAiのRNAを発現させるために使用することができる。RNAiは、それらの標的mRNAに対する配列特異的相同性を有している二本鎖RNAdsRNA分子によって媒介されるCaplenetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,98:9742-9747,2001。ショウジョウバエDrosophilaの細胞を含まない溶解物中での生化学的実験は、RNA依存性の遺伝子サイレンシングの媒介因子が21~25個のヌクレオチドの小さい干渉RNA二本鎖siRNAであることを示している。したがって、siRNA分子は、本発明の方法において有利に使用される。siRNAは、DICERとして知られているRNaseによるdsRNAのプロセシングによって誘導されるBernsteinetal.,Nature409:363-366,2001。siRNA二本鎖産物はRISCRNAによって誘導されるサイレンシング複合体RNAInducedSilencingComplexと呼ばれる多タンパク質siRNA複合体に動員されることが明らかである。いずれの特定の理論によっても束縛されることは望ましくないが、RISCは標的mRNAに導かれ、ここでは、siRNA二本鎖が触媒様式での切断を媒介するように配列特異的に相互作用すると考えられるBernsteinetal.,Nature409:363-366,2001;Boutlaetal.,CurrBiol11:1776-1780,2001。RNAiは、遺伝子機能を分析するため、および限定的ではない例としてニューロンKrichevskyetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:11926-11929,2002を含む哺乳動物細胞の中の必須の遺伝子を同定するために使用されているElbashiretal.,Methods26:199-213,2002;Harborthetal.,JCellSci114:4557-4565,2001。RNAiはまた、治療手順例えば、ポリオウイルスGitlinetal.,Nature418:379-380,2002およびHIVCapodicietal.,JImmunol169:5196-5201,2002を含むがこれに限定はされないウイルスの感染、複製、および/もしくは増殖の阻害またはブロック、ならびに、腫瘍遺伝子例えば、bcr-abl遺伝子;Scherretal.,BloodSep26epubaheadofprint,2002の発現の低下についても評価される。RNAiは、哺乳動物マウスおよび両生類ゼノパスXenopusの胚それぞれ、Calegarietal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:14236-14240,2002;およびZhou,etal.,NucleicAcidsRes30:1664-1669,2002、ならびに、出生後のマウスLewisetal.,NatGenet32:107-108,2002の中で遺伝子発現を調節するために、そして、成体であるトランスジェニックマウスの中でトランス遺伝子の発現を低下させるためにMcCaffreyetal.,Nature418:38-39,2002使用されている。細胞培養物中で、およびインビボで、siRNAの効率および特異性を決定するための複数の方法が記載されている例えば、Bertrandetal.,BiochemBiophysResCommun296:1000-1004,2002;Lassusetal.,SciSTKE2002147:PL13,2002;およびLeirdaletal.,BiochemBiophysResCommun295:744-748,2002を参照のこと。siRNAを含むがこれに限定はされないRNAiを媒介する分子は、化学合成によってHohjoh,FEBSLett521:195-199,2002、dsRNAの加水分解によってYangetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:9942-9947,2002、T7RNAポリメラーゼでのインビトロ転写によってDonzeetetal.,NucleicAcidsRes30:e46,2002;Yuetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:6047-6052,2002、そして大腸菌E.coliRNaseIIIのようなヌクレアーゼを使用する二本鎖RNAの加水分解によってYangetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:9942-9947,2002、インビトロで生産することができる。siRNA分子はまた、互いに、2つのオリゴヌクレオチドをアニーリングさせることによって形成させることもでき、これは、通常は、以下の一般的構造を有する。これには、二本鎖部分と一本鎖部分の両方が含まれる:式中、N、X、およびYはヌクレオチドであり;XはYに対する水素結合であり;:は2つの塩基の間での水素結合を示し;xは1から約100の間の値を有している自然数であり;そしてmとnは、0から約100の間の値を独立して有している整数である。いくつかの実施形態においては、N、X、およびYは、独立して、A、G、C、およびTまたはUである。自然界には存在しない塩基およびヌクレオチドもまた、特に、合成のsiRNAすなわち、2つのオリゴヌクレオチドのアニーリング産物の場合には存在する可能性がある。二本鎖の中心部分はコアと呼ばれ、尺度として塩基対bpを有している。一本鎖部分は突出であり、これは、尺度としてのヌクレオチドntを有している。示される突出は3’突出であるが、5’突出を有している分子もまた本発明の範囲に含まれる。突出を有していないsiRNA分子すなわち、m=0、そしてn=0、およびコアの一方に突出を有しており、他方には有していないすなわち、m=0、そしてn>1、もしくはその逆siRNA分子もまた、本発明の範囲に含まれる。最初に、RNAi技術は、哺乳動物システムに容易に適用することはできないようである。これは、哺乳動物においては、dsRNAがdsRNAによって活性化されるプロテインキナーゼPKRを活性化し、それによってアポトーシスのカスケードおよび細胞死を生じるDeretal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:3279-3283,1997ことが原因である。加えて、dsRNAは哺乳動物細胞の中のインターフェロンカスケードを活性化し、これはまた、異なる細胞生理学を導くことができることは以前から知られているColbyetal.,Annu.Rev.Microbiol.25:333,1971;Kleinschmidtetal.,Annu.Rev.Biochem.41:517,1972;Lampsonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,58L782,1967;Lomniczietal.,J.Gen.Virol.8:55,1970;およびYoungeretal.,J.Bacteriol.92:862,1966。しかし、PKRおよびインターフェロンカスケードのdsRNAによって媒介される活性化には、約30塩基対未満の長さのdsRNAが必要である。対照的に、30塩基対未満の長さのdsRNAは、哺乳動物細胞の中でRNAiを生じることが明らかにされているCaplenetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,98:9742-9747,2001。したがって、より長いdsRNA分子に伴う望ましくない非特異的効果は、より長いdsRNAを実質的に含まない短いRNAを調製することによって回避することができると予想される。siRNAについての参考文献:Bernsteinetal.,Nature409:363-366,2001;Boutlaetal.,CurrBiol11:1776-1780,2001;Cullen,NatImmunol.3:597-599,2002;Caplenetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,98:9742-9747,2001;Hamiltonetal.,Science286:950-952,1999;Nagaseetal.,DNARes.6:63-70,1999;Napolietal.,PlantCell2:279-289,1990;Nicholsonetal.,Mamm.Genome13:67-73,2002;Parrishetal.,MolCell6:1077-1087,2000;Romanoetal.,MolMicrobiol6:3343-3353,1992;Tabaraetal.,Cell99:123-132,1999;およびTuschl,Chembiochem.2:239-245,2001。Paddisonetal.,GenesDev.16:948-958,2002では、RNAiを生じるための手段として、ヘアピンの中に折り畳まれた小さいRNA分子が使用された。したがって、このような短いヘアピンRNAshRNA分子もまた、本発明の方法において有利に使用される。機能性のshRNAのステムおよびループの長さは様々である;ステムの長さは、約25~約30ntまでの範囲のどの長さであってもよく、ループの大きさは、4から約25の間の範囲であり得、これによってはサイレンシング活性には影響は及ぼさない。いずれの特定の理論によっても束縛されることは望ましくないが、これらのshRNAは、DICERRNaseのdsRNA産物に似ており、そしていずれにしても、特異的遺伝子の発現の阻害について同じ能力を有していると考えられる。本発明のいくつかの実施形態においては、shRNAはレンチウイルスベクター例えば、pLL3.7から発現させられる。アンチセンス技術を、アンチセンスDNAもしくはRNAを介して、または、三本鎖ヘリックスの形成を介して遺伝子発現を制御するために使用することができる。アンチセンス技術は、例えば、Okano,J.Neurochem.56:5601991;OligodeoxynucleotidesasAntisenseInhibitorsofGeneExpression,CRCPress,BocaRaton,FL1988の中で議論されている。三本鎖ヘリックスの形成は、例えば、Leeetal.,NucleicAcidsResearch6:30731979;Cooneyetal.,Science241:4561988;およびDervanetal.,Sicence251:13001991の中で議論されている。この方法は、相補DNAまたはRNAに対するポリヌクレオチドの結合に基づく。例えば、TAJをコードするポリヌクレオチドの5’非コード部分を、約10から40塩基対までの長さのアンチセンスRNAオリゴヌクレオチドを設計するために使用することができる。DNAオリゴヌクレオチドは、転写に関係している遺伝子の領域に相補的であるように設計され、それによって、標的タンパク質の転写および生産を妨げる。アンチセンスRNAオリゴヌクレオチドは、インビボでmRNAにハイブリダイズし、そして標的ポリペプチドへのmRNA分子の翻訳をブロックする。1つの実施形態においては、TAJ遺伝子に特異的なアンチセンス核酸が、外因性配列からの転写によって細胞内で生産される。例えば、ベクターまたはその一部が転写されて、アンチセンス核酸RNAが生産される。このようなベクターは、それが所望されるアンチセンスRNAを生産するように転写される限りは、エピソームのままであっても、また、染色体に組み込まれてもよい。このようなベクターは、当該分野で標準的である組換えDNA技術の方法によって構築することができる。ベクターは、脊椎動物細胞の中での複製および発現のために使用される、プラスミド、ウイルス、または当該分野で公知の他のものであり得る。アンチセンス分子の発現は、脊椎動物好ましくは、ヒト細胞例えば、本明細書中で別の場所に記載されているものにおいて作用することが当該分野で公知である任意のプロモーターによって行わせることができる。アンチセンス分子の絶対的な相補性が好ましいが、これは必要条件ではない。TAJをコードするRNAの少なくとも一部に相補的である配列は、RNAとハイブリダイズすることができる十分な相補性を有している配列を意味し、これによって、安定な二本鎖が形成される。または、三本鎖の形成がアッセイされる場合がある。ハイブリダイズする能力は、相補性の程度と、アンチセンス核酸の長さの両方に依存するであろう。一般的には、ハイブリダイズする核酸が長ければ長いほど、より多くの塩基の不適合が含まれ、そしてこれはなおも安定な二本鎖または場合によっては三本鎖の場合もあるを形成することができる。当業者は、ハイブリダイズした複合体の融点を決定するための標準的な手順を使用することにより、寛容化することができる不適合の程度を特定することができる。メッセンジャーRNAの5’末端に相補的なオリゴヌクレオチド例えば、5’非翻訳配列までであり、AUG開始コドンを含むは、翻訳の阻害について最も効率よく作用するはずである。しかし、mRNAの3’非翻訳配列に相補的な配列も、同様に、mRNAの翻訳を阻害することに有効であることが示されている。一般的には、Wagner、R.,Nature372:333-3351994を参照のこと。したがって、5’または3’の非翻訳非コード領域のいずれかに相補的であるオリゴヌクレオチドを、TAJの翻訳を阻害するためのアンチセンスアプローチにおいて使用することができる。mRNAの5’非翻訳領域に相補的なオリゴヌクレオチドとしては、AUG開始コドンの相補物が挙げられるはずである。mRNAコード領域に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、あまり有効ではない翻訳阻害因子であるが、本発明にしたがって使用することができる。アンチセンス核酸は少なくとも、6ヌクレオチドの長さであり、好ましくは、6から約50ヌクレオチドの範囲の長さのオリゴヌクレオチドである。特異的な態様においては、オリゴヌクレオチドは少なくとも10ヌクレオチド、少なくとも17ヌクレオチド、少なくとも25ヌクレオチド、または少なくとも50ヌクレオチドである。本明細書中に開示される治療方法に使用されるポリヌクレオチドは、DNAもしくはRNA、またはそのキメラ混合物、もしくは誘導体、もしくは改変されたバージョン、一本鎖または二本鎖であり得る。オリゴヌクレオチドは、塩基部分、糖部分、またはリン酸骨格で改変し、これによって、例えば、分子の安定性、ハイブリダイゼーションなどを改善することができる。オリゴヌクレオチドには、ペプチド例えば、インビボで宿主細胞レセプターを標的化するため、または細胞膜を通過する輸送を促進する物質例えば、Letsingeretal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:6553-65561989;Lemaitreetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:648-6521987;1988年12月15日に公開されたPCT公開番号WO88/09810を参照のこと、または血液-脳関門例えば、1988年4月25日に公開されたPCT公開番号WO89/10134を参照のこと、ハイブリダイゼーションによって誘発される切断物質例えば、Kroletal.,BioTechniques6:958-9761988を参照のこと、あるいは、挿入剤例えば、Zon,Pharm.Res.5:539-5491988を参照のことのような、他の付加基が含まれる場合がある。この目的を達成するためには、オリゴヌクレオチドは別の分子例えば、ペプチド、ハイブリダイゼーションによって誘発される架橋剤、輸送剤、ハイブリダイゼーションによって誘発される切断剤などに結合させられる場合がある。本明細書中に開示される治療方法で使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドには、以下を含むがこれらに限定されない基からなる群より選択される少なくとも1つの改変された塩基部分が含まれる場合がある:5-フルオロウラシル、5-ブロモウラシル、5-クロロウラシル、5-ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、4-アセチルシトシン、5-カルボキシヒドロキシルメチルウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオウリジン、5-カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β-D-ガラクトシルエオシン、イノシン、N-6-イソペンテニルアデニン、1-メチルグアニン、1-メチルイノシン、2,2-ジメチルグアニン、2-メチルアデニン、2-メチルグアニン、3-メチルシトシン、5-メチルシトシン、N-6-アデニン、7-メチルグアニン、5-メチルアミノメチルウラシル、5-メトキシアミノメチル-2-チオウラシル、β-D-マンノシルエオシン、5’-メトキシカルボキシメチルウラシル、5-メトキシウラシル、2-メチルチオ-N-6-イソペンテニルアデニン、ウラシル-5-オキシ酢酸v、ウェイブトキソシン、シュードウラシル、エオシン、2-チオシトシン、5-メチル-2-チオウラシル、2-チオウラシル、4-チオウラシル、5-メチルウラシル、ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル-5-オキシ酢酸v、5-メチル-2-チオウラシル、33-アミノ-3-N2-カルボキシプロピルウラシル、acp3w、および2,6-ジアミノプリン。本明細書中に開示される治療方法で使用されるアンチセンスオリゴには、また、アラビノース、2-フルオロアラビノース、キシルロース、およびヘキソースを含むがこれらに限定はされない群から選択される少なくとも1つの改変された糖部分が含まれる場合がある。なお別の実施形態においては、本明細書中に開示される治療方法で使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドには、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホルアミドチオエート、ホスホルアミデート、ホスホルジアミデート、メチルホスホネート、アルキルホスホトリエステル、およびホルムアセタール、またはそれらのアナログが含まれるがこれらに限定はされない群より選択される、少なくとも1つの改変されたリン酸骨格が含まれる。なお別の実施形態においては、本明細書中に開示される治療方法で使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、α-アノマーオリゴヌクレオチドである。α-アノマーオリゴヌクレオチドは、相補RNAと共に特異的二本鎖ハイブリッドを形成し、これは、通常の状況とは反対であり、鎖は互いに平衡に走るGautieretal.,Nucl.AcidsRes.15:6625-66411987。オリゴヌクレオチドは、2’-0-メチルリボヌクレオチドInoueetal.,Nucl.AcidsRes.15:6131-61481987、またはキメラRNA-DNAアナログInoueetal.,FEBSLett.215:327-3301987である。本発明のポリヌクレオチドは、当該分野で公知の標準的な方法によって、例えば、自動DNA合成装置例えば、Biosearch,AppliedBiosystemsから市販されているものなどの使用によって、合成することができる。例として、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを、Steinetal.,Nucl.AcidsRes.16:32091988の方法によって合成することができ、メチルホスホネートオリゴヌクレオチドは、制御された有孔ガラスポリマー支持体Sarinetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:7448-74511988などの使用によって調製できる。本明細書中に開示される治療方法で使用されるポリヌクレオチド組成物としては、触媒RNA、またはリボザイムがさらに挙げられる例えば、1990年10月4日に公開されたPCT国際公開番号WO90/11364;Sarveretal.,Science247:1222-12251990を参照のこと。ハンマーヘッド型のリボザイムの使用が好ましい。ハンマーヘッド型のリボザイムは、標的mRNAと相補性塩基対を形成する隣接領域によって示される位置でmRNAを切断する。標的mRNAが2つの塩基:5’-UG-3’の配列を有することだけが必要である。ハンマーヘッド型リボザイムの構築および生産は当該分野で周知であり、HaseloffandGerlach,Nature334:585-5911988にさらに完全に記載されている。好ましくは、リボザイムは、切断認識部位が標的mRNAの5’末端付近に存在するように;すなわち、効率を最大にし、非機能性mRNA転写物の細胞内蓄積を最小にするように操作される。アンチセンスアプローチの場合と同様に、本明細書中に開示される診断方法および治療方法で使用されるリボザイムは、例えば、安定性、標的化などの改善のために改変されたオリゴヌクレオチドから構成される場合があり、また、インビボでTAJを発現する細胞に送達される場合もある。リボザイムをコードするDNA構築物は、アンチセンスをコードするDNAの導入について上記に記載した様式と同じ様式で細胞に導入することができる。好ましい送達方法には、例えば、polIIIまたはpolIIプロモーターのような、強力な構成的プロモーターの制御下でリボザイムをコードするDNA構築物を使用することが含まれ、その結果、トランスフェクトされた細胞は、内因性TAJのメッセージを破壊し、そして翻訳を阻害するために十分な量のリボザイムを生産するであろう。リボザイムはアンチセンス分子とは異なり、触媒性であるので、低い細胞内濃度が効率には必要である。アンチセンスいくつかの実施形態においては、TAJの発現は、標的化されたmRNAへのハイブリダイゼーション、およびタンパク質の翻訳を妨げることによってmRNAの翻訳を直接ブロックするためにアンチセンス核酸を使用することによって阻害することができる。アンチセンス核酸には、成分例えば、二本鎖cDNA分子のコード鎖に相補的であるもの、またはmRNA配列に相補的であるものをコードするセンス核酸に相補的であるヌクレオチド配列が含まれる。したがって、アンチセンス核酸は、センス核酸と水素結合を形成することができる。アンチセンス核酸は、コード鎖全体に対して、またはその一部だけに対して相補的である場合もある。例えば、成分をコードするヌクレオチド配列のコード鎖のコード領域に対してアンチセンスであるアンチセンス核酸分子を使用することができる。TAJをコードするコード鎖の配列は公知である。したがって、当業者は、WatsonandCrick塩基対合の規則にしたがってアンチセンス核酸を設計することができる。アンチセンス核酸分子は、mRNAのコード領域全体に対して相補的であることができるが、より好ましくは、mRNAのコード領域または非コード領域の一部だけに対してアンチセンスであるオリゴヌクレオチドである。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、mRNAの翻訳開始部位の周辺の領域に相補的である場合がある。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、または50ヌクレオチドの長さであり得る。アンチセンス核酸は、当該分野で公知の手順を使用する化学合成および酵素による連結反応を使用して構築することができる。例えば、アンチセンス核酸例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、自然界に存在しているヌクレオチドを使用して化学合成することができ、また、分子の生物学的安定性を増大させるため、もしくはアンチセンス核酸とセンス核酸との間で形成される二本鎖の生理学的安定性を増大させるために設計された様々に改変されたヌクレオチド例えば、ホスホロチオエート誘導体、およびアクリジンで置換されたヌクレオチドを使用することもできる。アンチセンス核酸を作成するために使用することができる改変されたヌクレオチドの例としては、5-フルオロウラシル、5-ブロモウラシル、5-クロロウラシル、5-ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、4-アセチルシトシン、5-カルボキシヒドロキシルメチルウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオウリジン、5-カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β-D-ガラクトシルエオシン、イノシン、N6-イソペンテニルアデニン、1-メチルグアニン、1-メチルイノシン、2,2-ジメチルグアニン、2-メチルアデニン、2-メチルグアニン、3-メチルシトシン、5-メチルシトシン、N6-アデニン、7-メチルグアニン、5-メチルアミノメチルウラシル、5-メトキシアミノメチル-2-チオウラシル、β-D-マンノシルエオシン、5’-メトキシカルボキシメチルウラシル、5-メトキシウラシル、2-メチルチオ-N6-イソペンテニルアデニン、ウラシル-5-オキシ酢酸v、ウェイブトキソシン、シュードウラシル、エオシン、2-チオシトシン、5-メチル-2-チオウラシル、2-チオウラシル、4-チオウラシル、5-メチルウラシル、ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル-5-オキシ酢酸v、5-メチル-2-チオウラシル、33-アミノ-3-N-2-カルボキシプロピルウラシル、acp3w、および2,6-ジアミノプリンが挙げられる。あるいは、アンチセンス核酸は、その中に核酸がアンチセンス方向すなわち、挿入された核酸から転写されたRNAは、目的の標的核酸に対してアンチセンス方向であるでサブクローニングされている発現ベクターを使用して生物学的に生産させることができる。リボザイムは、RNAの特異的切断を触媒することができる酵素的RNA分子である。リボザイムは、相補的な標的RNAに対する配列特異的ハイブリダイゼーション、その後のエンドヌクレアーゼでの切断によって作用する。可能性があるRNA標的の中の特異的リボザイム切断部位は、公知の技術によって同定することができる。さらなる詳細については、例えば、Rossi,CurrentBiology4,469-4711994、およびPCT公開番号WO97/3355を参照のこと。それがCNS疾患に関係している場合のアンチセンス治療の概要は、Jaeger,2004,FrontBiosci.9:1720-7に提供されている。RNAiTAJ遺伝子の発現はまた、いくつかの実施形態においては、RNA干渉RNAiを使用して阻害される場合もある。RNAiは、二本鎖RNAdsRNAの細胞への導入によって相同であるmRNAの分解が引き起こされる表現形である。線虫であるシノラブディスエレガンスCaenorhabditiselegansにおいて最初に発見されたRNAiは、それ以来、広い範囲の生物において作動することが明らかにされている。RNAi核酸は、本明細書中で使用される場合は、通常は50ヌクレオチドよりも短い長さの核酸配列であり、これによって、mRNAレベルで遺伝子のサイレンシングが引き起こされる。RNAi核酸には、遺伝子特異的である短い干渉RNAsiRNAおよび二本鎖RNAdsRNAが含まれる。例えば、哺乳動物細胞においては、長いdsRNA>30ヌクレオチドの導入によって、タンパク質合成の非特異的阻害およびRNA分解によって例示される、強力な抗ウイルス応答を開始させることができる。RNA干渉によっては、mRNAレセプターレベルでの遺伝子のサイレンシングの機構が提供される。近年、RNAiは、インビボでの分解について特定の転写物をマークするために、二本鎖RNAdsRNAを使用する内因性および強力な遺伝子特異的サイレンシング技術となっている。これはまた、遺伝子のノックアウトのための効率のよい、広く適用することができるアプローチをも提供する。加えて、RNAi技術は、治療目的のために利用することができる。例えば、RNAiが標的化するFasによって媒介されるアポトーシスは、劇症肝炎からマウスを防御することが示されている。RNAi技術は、多数の刊行物、例えば、米国特許第5,919,619号、同第6,506,559号、ならびにPCT公開番号WO99/14346、同WO01/70949、同WO01/36646、同WO00/63364、同WO00/44895、同第WO01/75164、同WO01/92513、同WO01/68836、および同WO01/29058に開示されている。RNA干渉によって遺伝子発現を阻害することができる配列は、任意の長さであり得る。例えば、配列は、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、少なくとも50個、少なくとも100個、またはそれ以上の連続しているヌクレオチドを有し得る。配列は、その配列が標的mRNAの転写を破壊させる機能性のサイレンシング複合体を形成することができる限りにおいては、dsRNAであっても、また任意の他のタイプのポリヌクレオチドであってもよい。1つの実施形態においては、配列には、短い干渉RNAsiRNAが含まれるか、またはこれから構成される。siRNAは、19~25個のヌクレオチドを有しているdsRNAであり得る。siRNAは、Dicerと呼ばれるRNaseIII関連ヌクレアーゼによってより長いdsRNA分子の分解によって内因的に生産させることができる。siRNAはまた、細胞に外部から、または発現構築物の転写によって、導入することもできる。一旦形成されると、siRNAはRNAによって誘導されるサイレンシング複合体RISCとして知られているエンドリボヌクレアーゼを含む複合体になるように複数のタンパク質成分とともにアセンブリする。siRNAのATPによって生じる巻き戻しによってRISCが活性化され、これは次いで、Watson-Crick塩基対合によって相補的なmRNAの転写物を標的とし、これによってmRNAの切断および分解が生じる。mRNAの切断は、siRNA鎖によって結合させられた領域の中央部分の近くで起こる。この配列特異的mRNAの分解によって遺伝子のサイレンシングが生じる。少なくとも2つの方法を、siRNAによって媒介される遺伝子のサイレンシングを行うために使用することができる。最初に、siRNAをインビトロで合成し、遺伝子発現を一時的に抑制するために細胞に導入することができる。合成のsiRNAが,RNAiを生じるための容易であり、効率のよい方法を提供する。siRNAは、例えば、対称な2ヌクレオチドの3’突出を有している19個のRNAヌクレオチドを含むことができる、短い混合されたオリゴヌクレオチドの二本鎖である。合成の21bpのsiRNA二本鎖例えば、UUまたはdTdT3’突出が続く19個のRNA塩基を使用して、配列特異的遺伝子サイレンシングを、哺乳動物細胞の中で行うことができる。これらのsiRNAは、より長いdsRNAによるDNA依存性プロテインキナーゼPKRの活性化を伴うことなく、哺乳動物細胞において標的化された遺伝子の翻訳を特異的に抑制することができる。これは、多くのタンパク質の翻訳の非特異的抑制を生じる場合もある。第2に、siRNAは、ベクターからインビボで発現させることができる。ベクターTAJアンタゴニストをコードする核酸を含むベクターもまた、本発明の方法で使用されるアンタゴニストを生産させるために使用することができる。ベクターと、そのような核酸に対して作動可能であるように連結される発現制御配列の選択は、所望される機能特性例えば、タンパク質発現および形質転換される宿主細胞に応じて様々である。典型的な実施形態においては、本明細書中に記載される組成物および方法において有用であるTAJポリペプチドは、タンパク質をコードする外因性核酸を有している細胞例えば、CHO細胞によって生産される組換え体タンパク質である。他の実施形態においては、組換え体ポリペプチドは、遺伝子の活性化として一般的に知られているプロセスによって生産され、ここでは、細胞は、ポリペプチドをコードする内因性核酸に作動可能であるように連結されたプロモーターまたはエンハンサーを含む外因性核酸を含む。組換え体ポリペプチド例えば、組換え体TAJまたはそのフラグメントを作成するための日常的に行われている技術を、適切な転写/翻訳制御シグナル、およびタンパク質コード配列を使用して目的のポリペプチドをコードする発現ベクターを構築するために使用することができる。例えば、Sambrooketal.,MolecularClining:ALaboratoryManual,3dEd.ColdSpringHarborLaboratory2001を参照のこと。これらの方法としては、インビトロでの組換えDNAおよび合成技術、インビボでの組換え例えば、インビボでの相同組換えを挙げることができる。ポリペプチドをコードする核酸配列の発現は、ポリペプチドをコードする配列に対して作動可能であるように連結された第2の核酸配列によって調節することができ、その結果、ポリペプチドは、組換え体DNA分子で形質転換された宿主の中で発現させられる。作動可能であるように連結されたコード配列の発現を調節するために有用な発現制御エレメントは当該分野で公知である。例として、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、分泌シグナル、および他の調節エレメントが挙げられるが、これらに限定はされない。誘導性プロモーターが使用される場合には、これは、例えば、宿主細胞培地中の栄養状態の変化、または温度の変化によって制御することができる。細菌宿主または真核生物宿主の中で複製させることができる、ポリペプチドをコードする核酸を含む発現ベクターは、宿主をトランスフェクトし、それによってポリペプチドを生じるようにそのような核酸の発現を指示させるために使用される。その後、タンパク質を単離することができる。好ましい哺乳動物発現ベクターには、細菌の中でのベクターの増殖を促進するための原核生物の配列と、真核生物細胞の中で発現させられる1つ以上の真核生物の転写ユニットの両方が含まれる。pcDNAI/amp、pcDNAI/neo、pRc/CMV、pSV2gpt、pSV2neo、pSV2-dhfr、pTk2、pRSVneo、pMSG、pSVT7、pko-neo、およびpHygに由来するベクターが、真核生物細胞のトランスフェクションに適している哺乳動物発現ベクターの例である。外因性DNA配列での細胞のトランスフェクションのための日常的に行われている技術を、本発明に使用することができる。トランスフェクション方法としては、化学的手段例えば、リン酸カルシウム、DEAE-デキストラン、またはリポソーム;または物理的手段例えば、マイクロインジェクション、またはエレクトロポレーションを挙げることができる。トランスフェクトされた細胞は、日常的な技術によって増殖させられる。例えば、Kuchleretal.,1977BiochemicalMethodsinCellCultureandVirologyを参照のこと。発現産物はそれらのシステムの細胞培地からここでは、タンパク質が宿主細胞から分泌される、または宿主細胞システムの破壊後の細胞懸濁液から、例えば、日常的に行われている機械的、化学的、もしくは酵素的手段によって、単離される。これらの方法はまた、遺伝子の標的化および遺伝子の活性化引用により本明細書中に組み入れられるTrecoetal.,WO95/31560を参照のこと;Seldenetal.,WO93/09222もまたを参照のことを含む他の手順によって遺伝子改変されている細胞を使用して行うこともできる。ベクターには、原核生物のレプリコンすなわち、細菌宿主細胞において染色体外での組換え体DNA分子の自律複製および維持を指示する能力を有しているDNA配列が含まれる場合がある。このようなレプリコンは当該分野で周知である。加えて、原核生物のレプリコンを含むベクターにはまた、その発現によって薬剤耐性のような検出可能なマーカーを付与する遺伝子も含まれる場合がある。細菌の薬剤耐性遺伝子の例は、アンピシリンまたはテトラサイクリンに対する耐性を付与する遺伝子である。原核生物のレプリコンを含むベクターにはまた、細菌宿主細胞の中でコード遺伝子配列の発現を指示するための原核生物またはバクテリオファージプロモーターが含まれる場合もある。細菌宿主と適合するプロモーター配列は、通常、発現させられるDNAセグメントの挿入のための通常の制限部位を含むプラスミドベクターの中に提供される。このようなプラスミドベクターの例は、pUC8、pUC9、pBR322、およびpBR329BioRad、pPL、およびpKK223Pharmaciaである。任意の適切な原核生物宿主を、本発明の方法で使用されるタンパク質をコードする組換え体DNA分子を発現させるために使用することができる。本発明の目的については、多数の発現ベクターシステムを使用することができる。例えば、1つのクラスのベクターでは、動物ウイルス例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、単純ヘルペスウイルス-1、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルスRSV、MMTV、またはMOMLV、またはSV40ウイルスに由来するDNAエレメントが利用される。他には、内部リボソーム結合部位を有している多シストロン性システムの使用が含まれる。さらに、それらの染色体にDNAが組み込まれた細胞を、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする1つ以上のマーカーを導入することによって選択することができる。マーカーは、栄養要求性宿主に対するプロトトロフィーprototrophy、殺生物剤耐性例えば、抗生物質、または銅のような重金属に対する耐性を提供する。選択マーカー遺伝子は、発現させられるDNA配列に直接連結させることができるか、または、同時形質転換により同じ細胞の中に導入することができるかのいずれかである。ネオマイシンホスホトランスフェラーゼneo遺伝子が選択マーカー遺伝子の例であるSouthernetal.,J.Mol.Anal.Genet.1:327-3411982。さらなるエレメントもまた、mRNAの最適な合成に必要である場合もある。これらのエレメントとしては、シグナル配列、スプライシングシグナル、さらには、転写プロモーター、エンハンサー、および終結シグナルを挙げることができる。1つの実施形態においては、NEOSPLAと呼ばれるBiogenIDEC,Inc.の特許品である発現ベクター米国特許第6,159,730号を使用することができる。このベクターには、サイトメガロウイルスプロモーター/エンハンサーが含まれ、マウスβ-グロビン主要プロモーター、SV40複製起点、ウシ成長ホルモンポリアデニル化配列、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼエキソン1およびエキソン2、ジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子、ならびに、リーダー配列が含まれる。このベクターは、CHO細胞にトランスフェクションされると非常に高いレベルの発現、その後の、G418を含む培地の中での選択、およびメトトレキセート増幅を生じることが明らかにされている。もちろん、真核生物細胞の中で発現を誘発することができる任意の発現ベクターを、本発明において使用することができる。適切なベクターの例としては、pcDNA3、pHCMV/Zeo、pCR3.1、pEF1/His、pIND/GS、pRc/HCMV2、pSV40/Zeo2、pTRACER-HCMV、pUB6/V5-His、pVAX1、およびpZeoSV2Invitrogen,SanDiego,CAから入手できる、およびプラスミドpCIPromega,Madison,WIから入手できるが挙げられるが、これらに限定はされない。さらなる真核生物細胞発現ベクターは当該分野で公知であり、市販されている。通常、このようなベクターには、所望されるDNAセグメントの挿入のための便利な制限部位が含まれる。例示的なベクターとしては、pSVLおよびpKSV-10Pharmacia、pBPV-1、pml2dInternationalBiotechnologies、pTDT1ATCC31255、レトロウイルス発現ベクターpMIGおよびpLL3.7、アデノウイルスシャトルベクターpDC315、ならびにAAVベクターが挙げられる。他の例示的なベクターシステムは、例えば、米国特許第6,413,777号に開示されている。一般的には、アンタゴニストを高いレベルで適切に発現する細胞についての多数の形質転換された細胞のスクリーニングは、例えば、ロボットによるシステムによって行うことができる日常的に行われている実験である。哺乳動物宿主細胞での発現のために頻繁に使用される調節配列としては、哺乳動物細胞の中での高いレベルのタンパク質発現を指示するウイルスエレメント例えば、レトロウイルスLTRに由来するプロモーターおよびエンハンサー、サイトメガロウイルスCMVに由来するプロモーターおよびエンハンサー例えば、CMVプロモーター/エンハンサー、シミアンウイルス40SV40に由来するプロモーターおよびエンハンサー例えば、SV40プロモーター/エンハンサー、アデノウイルスに由来するプロモーターおよびエンハンサー例えば、アデノウイルス主要後期プロモーターAdmlP、ポリオーマおよび強い哺乳動物プロモーター例えば、自然界に存在している免疫グロブリンおよびアクチンのプロモーターが挙げられる。ウイルスの調節エレメントおよびその配列のさらなる記載については、例えば、Stinski,米国特許第5,168,062号;Bell,米国特許第4,510,245号;およびSchaffner,米国特許第4,968,615号を参照のこと。組換え体発現ベクターには、宿主細胞の中でのベクターの複製を調節する配列例えば、複製起点および選択マーカー遺伝子が含まれる場合がある。選択マーカー遺伝子は、その中にベクターが導入されている宿主細胞の選択を容易にする例えば、Axel,米国特許第4,399,216号;同第4,634,665号、および同第5,179,017号を参照のこと。例えば、通常は、選択マーカー遺伝子は、G418、ハイグロマイシン、またはメトトレキセートのような薬剤に対する耐性を、ベクターが導入されている宿主細胞に付与する。頻繁に使用される選択マーカー遺伝子としては、ジヒドロ葉酸レダクターゼDHFR遺伝子メトトレキセート選択/増幅と共にdhfr-細胞において使用されるおよびneo遺伝子G418選択のためが挙げられる。TAJアンタゴニストをコードするベクターは、適切な宿主細胞の形質転換に使用することができる。形質転換は任意の適切な方法によって行うことができる。哺乳動物細胞に外因性DNAを導入するための方法は当該分野で周知であり、そしてこれには、デキストラン媒介トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン媒介トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソームの中へのポリヌクレオチド単数または複数のカプセル化、および核へのDNAの直接のマイクロインジェクションが含まれる。加えて、核酸分子は、ウイルスベクターによって哺乳動物細胞に導入することができる。宿主細胞の形質転換は、使用されるベクターおよび宿主細胞に適している従来の方法によって行うことができる。原核生物宿主細胞の形質転換については、エレクトロポレーション、および塩処理方法を使用することができるCohenetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,69:2110-141972。脊椎動物細胞の形質転換については、エレクトロポレーション、陽イオン性脂質または塩処理方法を使用することができる。例えば、Grahametal.,Virology52:456-4671973;Wigleretal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,76:1373-761979を参照のこと。タンパク質発現のために使用される宿主細胞株は、最も好ましくは、哺乳動物を起源とするものである。当業者によって、その中で発現させられる所望される遺伝子産物に最も適している特定の宿主細胞株を優先的に決定する能力が認識される。例示的な宿主細胞株としては、NSO、SP2細胞、ベビーハムスター腎臓BHK細胞、サル腎臓細胞COS、ヒト肝細胞ガン細胞例えば、HepG2、A549細胞DG44およびDUXB11チャイニーズハムスター卵巣株、DHFR-、HELAヒト子宮頸ガン、CVIサル腎臓株、COSSV40T抗原を有しているCVIの誘導体、R1610チャイニーズハムスター線維芽細胞、BALBC/3T3マウス線維芽細胞、HAKハムスター腎臓株、SP2/Oマウス骨髄腫、P3x63-Ag3.653マウス骨髄腫、BFA-1c1BPTウシ内皮細胞、RAJIヒトリンパ球、および293ヒト腎臓が挙げられるがこれらに限定はされない。宿主細胞株は、通常は、市販によって、AmericanTissueCultureCollectionから、または公開されている文献から入手することができる。生産細胞株からのポリペプチドの発現は、公知の技術を使用して増強させることができる。例えば、グルタミン合成酵素GSシステムは、一般的には、特定の条件下での発現を増強させるために使用される。例えば、欧州特許第0216846号、同第0256055号、および同第0323997号、ならびに欧州特許出願番号89303964.4を参照のこと。宿主細胞本発明の方法で使用されるTAJアンタゴニストの発現のための宿主細胞は、原核生物のものである場合も、また、真核生物のものである場合もある。例示的な真核生物宿主細胞としては、酵母および哺乳動物の細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞ATCCAccessionNo.CCL61、NIHSwissマウス胚細胞NIH-3T3ATCCAccessionNo.CRL1658、およびベビーハムスター腎臓細胞BHKが挙げられるがこれらに限定はされない。他の有用な真核生物宿主細胞としては、昆虫細胞および植物細胞が挙げられる。例示的な原核生物宿主細胞は大腸菌E.coliおよびストレプトマイセス属Streptomycesである。本明細書中に記載されるように培養された細胞によって生産されたポリペプチドは、分泌されたポリペプチドとして培養培地から回収することができ、また、細胞によって分泌されない場合は、これは、宿主細胞溶解物から回収することもできる。ポリペプチドの単離の最初の工程として、培養培地または溶解物が、一般的には遠心分離されて、微粒子状の細胞の破片が除去される。その後、ポリペプチドが、混入している可溶性タンパク質および他の細胞性成分から、適切な精製手順の例である以下の手順を用いて、単離され、好ましくは、精製される:免疫アフィニティーカラムまたはイオン交換カラム上での分画;エタノール沈殿、逆相HPLC;シリカ上または陽イオン交換樹脂例えば、DEAE上でのクロマトグラフィー;クロマト分画;SDSPAGE;硫酸アンモニウム沈殿;ならびにゲル濾過例えば、Sephadex登録商標カラムAmershamBiosciencesを用いる。プロテアーゼ阻害因子が、精製の間のタンパク質分解的分解を阻害するために使用される場合がある。当業者は、目的のポリペプチドに適している精製方法に、組換え体細胞培養物中で発現された際のポリペプチドの特性の変化の主な原因である改変が必要である場合があることを理解するであろう。ポリペプチドの精製には、例えば、アフィニティークロマトグラフィー、通常のイオン交換クロマトグラフィー、サイジングクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過、または他の通常のタンパク質精製技術の使用が必要とされる場合がある。例えば、Deutscher,ed.1990GuidetoProteinPurificationMethodsinEnzymology,Vol.182を参照のこと。細胞療法本発明のいくつかの実施形態においては、可溶性TAJポリペプチドが処置方法において投与される。処置方法には、1核酸例えば、TAJポリペプチドを発現するベクターで移植可能な宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトする工程;および2哺乳動物に、疾患、障害、または損傷の部位に、形質転換された宿主細胞を移植する工程が含まれる。例えば、形質転換された宿主細胞は脊髄損傷の部位に移植することができる。本発明のいくつかの実施形態においては、移植可能な宿主細胞が哺乳動物から取り出され、一時的に培養され、TAJポリペプチドをコードする単離された核酸で形質転換されるかまたはトランスフェクトされ、そしてそれが取り出された同じ哺乳動物に移植して戻される。細胞は、移植される部位と同じ部位から取り出すことができるが、これは必要条件ではない。エキソビボ遺伝子治療として知られる場合もあるこのような実施形態によって、限られた時間の間、作用部位に局在化させられた、TAJポリペプチドの持続的な供給が提供される。遺伝子治療TAJアンタゴニストは、軸索伸張の阻害を減少させることが治療上有効である神経系の疾患、障害、または損傷の処置のための遺伝子治療アプローチを使用して、哺乳動物例えば、ヒト患者においてインビボで生産させることができる。これには、適切な発現制御配列に作動可能であるように連結された適切なTAJアンタゴニストをコードする核酸の投与が含まれる。一般的には、これらの配列は、ウイルスベクターに組み込まれる。このような遺伝子治療に適切なウイルスベクターとしては、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、および単純ヘルペスウイルスベクターが挙げられる。ウイルスベクターは、複製欠損ウイルスベクターであることもできる。そのE1遺伝子またはE3遺伝子の中に欠失を有しているアデノウイルスベクターが、通常は使用される。アデノウイルスベクターが使用される場合は、ベクターは通常、選択マーカー遺伝子は有さない。TAJポリペプチドの発現構築物は、任意の生物学的に有効である担体例えば、インビボで細胞にTAJ遺伝子を効率よく送達することができる任意の処方物または組成物において投与することができる。アプローチには、組換え体レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、および単純ヘルペスウイルス-1、または組換え体である細菌もしくは真核生物のプラスミドを含むウイルスベクターへの目的の遺伝子の挿入が含まれる。ウイルスベクターは、細胞に直接トランスフェクトされ;プラスミドDNAは、例えば、陽イオン性リポソームリポフェクチン、または、誘導された例えば、抗体が結合させられた、ポリリジン結合体、グラマシジンS、人工のウイルスエンベロープ、または他のそのような細胞内担体、さらには、遺伝子構築物の直接の注入、あるいは、インビボで行われるCaPO4沈殿の助けを借りて送達することができる。細胞への核酸のインビボでの導入のための好ましいアプローチは、核酸例えば、TAJポリペプチドをコードするcDNA、またはTAJアンチセンス核酸を含むウイルスベクターの使用による。ウイルスベクターでの細胞の感染は、標的化された細胞の大部分が核酸を受け取ることができる利点を有している。加えて、例えば、ウイルスベクターの中に含まれるcDNAによってウイルスベクターの中にコードされる分子は、その中にウイルスベクター核酸が取り込まれた細胞の中で効率よく発現させられる。レトロウイルスベクターおよびアデノ随伴ウイルスベクターを、インビボでの外因性遺伝子の導入特に、ヒトへののための組換え体遺伝子送達システムとして使用することができる。これらのベクターによって、細胞への遺伝子の効率のよい送達が提供され、そして導入された核酸は、宿主の染色体DNAに安定に組み込まれる。複製欠損レトロウイルスだけを生じる特殊化された細胞パッケージング細胞と呼ばれるの開発によって、遺伝子治療へのレトロウイルスの用途が拡大され、そして欠損レトロウイルスが、遺伝子治療プロセスのための遺伝子の導入での使用について特性決定される。複製欠損レトロウイルスは、標準的な技術によるヘルパーウイルスの使用を介して標的細胞を感染させるために使用することができるビリオンの中にパッケージすることができる。組換え体レトロウイルスの生産、およびそのようなウイルスでのインビトロまたはインビボでの細胞の感染のためのプロトコールは、CurrentProtocolsinMolecularBiology,Ausubel,F.M.etal.,編GreenePublishingAssociates,1989,Sections9.10-9.14、および他の標準的な研究室用マニュアルに見ることができる。適切なレトロウイルスの例としては、pLJ、pZIP、pWE、およびpEMが挙げられ、これらは当業者に公知である。同種指向性レトロウイルスシステムおよび両種性レトロウイルスシステムの両方を調製するために適しているパッケージングウイルス株の例としては、.psi.Crip,.psi.Cre,.psi.2および.psi.Am.が挙げられる。レトロウイルスは、種々の遺伝子を多くの異なる細胞型上皮細胞を含むに、インビトロおよび/またはインビボで導入するために使用されている例えば、Eglitis,etal.,1985Science230:1395-1398;DanosandMulligan1988Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:6460-6464;Wilsonetal.,1988Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:3014-3018;Armentanoetal.,1990Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:6141-6145;Huberetal.,1991Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:8039-8043;Ferryetal.,1991Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:8377-8381;Chowdhuryetal.,1991Science254:1802-1805;vanBeusechemetal.,1992Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:7640-7644;Kayetal.,1992HumanGeneTherapy3:641-647;Daietal.,1992Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:10892-10895;Hwuetal.,1993J.Immunol.150:4104-4115;米国特許第4,868,116号;米国特許第4,980,286号;PCT出願番号WO89/07136;PCT出願番号WO89/02468;PCT出願番号WO89/05345;およびPCT出願番号WO92/07573を参照のこと。本発明に有用である別のウイルス遺伝子送達システムでは、アデノウイルスに由来するベクターが利用される。アデノウイルスのゲノムは、それが目的の遺伝子産物をコードし、それを発現するが、正常な溶解性ウイルスのライフサイクルにおいて複製するその能力に関して不活化されるように操作することができる。例えば、Berkneretal.,1988BioTechniques6:616;Rosenfeldetal.,1991Science252:431-434;およびRosenfeldetal.,1992Cell68:143-155を参照のこと。アデノウイルス株Adタイプ5d1324または他のアデノウイルス株例えば、Ad2、Ad3、Ad7などに由来する適切なアデノウイルスベクターは当業者に公知である。組換え体アデノウイルスは、それらが分裂していない細胞を感染させることはできない特定の状況において有効であり得、そして上皮細胞を含む広い範囲の様々な細胞のタイプを感染させるために使用することができるRosenfeldetal.,1992、前出。さらに、ウイルス粒子は比較的安定であり、精製および濃縮の影響を受けやすく、そして上記のように、感染のスペクトルに影響を生じるように改変することができる。加えて、導入されたアデノウイルスDNAおよびその中に含まれる外来DNAは、宿主細胞のゲノムに組み込まれることなく、エピソームのまま維持され、それによって、導入されたDNA例えば、レトロウイルスDNAが宿主のゲノムに組み込まれるインサイチュでの挿入突然変異の結果として起こり得る可能性のある問題を回避することができる。さらに、外来DNAについてのアデノウイルスゲノムの保有能力は、他の遺伝子送達ベクターと比較すると高い8キロ塩基までBerkneretal.,前出;Haj-AhmandandGraham1986J.Virol.57:267。目的の遺伝子の送達に有用であるなお別のウイルスベクターシステムは、アデノ随伴ウイルスAAVである。Ali,2004、NovartisFoundSymp.225:165-78;およびLu,2004,StemCellsDev.131:133-45にまとめられている。アデノ随伴ウイルスは、自然界に存在している欠損性ウイルスであり、これには、効率のよい複製および生産的なライフサイクルのためのヘルパーウイルスとして、アデノウイルスまたはヘルペスウイルスのような別のウイルスが必要である概要については、Muzyczkaetal.,1992Curr.TopicsinMicro.andImmunol.158:97-129を参照のこと。これはまた、分裂していない細胞にそのDNAを組み込むことができ、そして安定な組み込みを高い頻度で示すいくつかのウイルスの1つでもある例えば、Flotteetal.,1992Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.7:349-356;Samulskietal.,1989J.Virol.63:3822-3828;およびMcLaughlinetal.,1989J.Virol.62:1963-1973を参照のこと。AAVのうちの300塩基対程度の小さい部分を含むベクターをパッケージすることができ、そして組み込むことができる。外因性DNAについてのスペースは、約4.5kbに限られる。Tratschinetal.,1985Mol.Cell.Biol.5:3251-3260に記載されているベクターのようなAAVベクターを、細胞にDNAを導入するために使用することができる。種々の核酸が、AAVベクターを使用して様々な細胞のタイプに導入されている例えば、Hermonatetal.,1984Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6466-6470;Tratschinetal.,1985Mol.Cell.Biol.4:2072-2081;Wondisfordetal.,1988Mol.Endocrinol.2:32-39;Tratschinetal.,1984J.Virol.51:611-619;およびFlotteetal.,1993J.Biol.Chem.268:3781-3790を参照のこと。上記で説明された方法のようなウイルス導入方法に加えて、非ウイルス方法もまた、動物の組織の中でTAJポリペプチド、フラグメント、またはアナログの発現を引き起こすために使用することができる。遺伝子の導入のためのほとんどの非ウイルス方法は、マイクロ分子の取り込みおよび細胞内輸送のための、哺乳動物細胞によって使用される通常の機構による。好ましい実施形態においては、本発明の非ウイルス遺伝子送達システムは、標的化された細胞による目的のTAJ遺伝子の取り込みのためのエンドサイトーシス経路による。このタイプの例示的な遺伝子送達システムとしては、リポソームによって誘導されるシステム、ポリリジン結合体、および人工ウイルスエンベロープが挙げられる。他の実施形態としては、Meulietal.,2001JInvestDermatol.1161:131-135;Cohenetal.,2000GeneTher722:1896-905;またはTametal.,2000GeneTher721:1867-74に記載されているような、プラスミド注入システムが挙げられる。代表的な実施形態においては、TAJポリペプチド、活性のあるフラグメント、またはアナログをコードする遺伝子は、それらの表面例えば、リポフェクチン上に正電荷を有しているリポソームの中に捕捉させることができ、そしてこれは、状況に応じて標的組織の細胞表面抗原に対する抗体でタグを付けることができるMizunoetal.,1992NoShinkeiGeka20:547-551;PCT公開番号WO91/06309;日本国特許出願番号1047381;および欧州特許公開番号EP-A-43075。臨床条件では、治療用TAJ遺伝子の遺伝子送達システムを、多数の方法のいずれかによって患者に導入することができる。これらの方法のそれぞれは、当該分野でよく知られている。例えば、遺伝子送達システムの薬学的調製物は、全身的に例えば、静脈内注射によって導入することができ、そして、標的細胞の中でのタンパク質の特異的な形質導入が、遺伝子送達媒体、レセプター遺伝子の発現を制御する転写調節配列が原因である細胞型もしくは組織型の発現、またはそれらの組み合わせによって提供されるトランスフェクションの特異性によって優先的に生じる。他の実施形態においては、組換え体遺伝子の最初の送達は、極めて限局化された動物への導入によってさらに限定される。例えば、遺伝子送達媒体は、カテーテルによって米国特許第5,328,470号を参照のことまたは定位固定注射によって例えば、Chenetal.,1994Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91:3054-3057導入することができる。遺伝子治療構築物の薬学的調製は、本質的に、許容可能な希釈剤の中の遺伝子送達システムから構成され得るか、または、遺伝子治療構築物の薬学的調製には、遺伝子送達媒体がその中に埋め込まれる徐放マトリックスが含まれ得る。あるいは、完全な遺伝子送達システムを、組換え体細胞例えば、レトロウイルスベクターから完全な状態で生産させることができる場合には、薬学的調製物には、遺伝子送達システムを生じる1つ以上の細胞が含まれ得る。特に、本明細書中に記載されるようなCNSの症状または障害を処置するための、遺伝子治療に関する指針は、例えば、米国特許出願番号2002/0,193,335神経組織への、遺伝子治療用ベクターまたは形質転換された細胞の送達方法が提供されている;米国特許出願番号2002/0,187,951哺乳動物の脳または神経系の標的細胞についての、レンチウイルスベクターを使用して神経変性疾患を処置するための方法が提供される;米国特許出願番号2002/0,107,213遺伝子治療用媒体と、神経変性疾患の処置および予防においてそれを使用するための方法が開示されている;米国特許出願番号2003/0,099,671CNSに遺伝子を送達するために適している変異させられた狂犬病ウイルスが開示されている;および米国特許第6,436,708号脳全体で長期間発現を生じる、遺伝子送達システムが開示されている;米国特許第6,140,111号種々の疾患の処置でのヒト遺伝子治療に適しているレトロウイルスベクターが開示されている;ならびに、Kasparetal.,2002MolTher.5:50-6’Suhretal.,1999ArchNeurol.56:287-92;およびWongetal.,2002NatNeurosci5:633-639に見ることができる。薬学的組成物本発明の方法で使用されるTAJアンタゴニストは、ヒトを含む哺乳動物に投与される薬学的組成物に処方することができる。本発明の方法で使用される薬学的組成物には、薬学的に許容される担体例えば、イオン交換体、ミョウバン、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩、もしくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を含むが含まれる。本発明の方法で使用される組成物は、任意の適切な方法で例えば、非経口的に、脳室内に、経口で、吸入噴霧によって、局所的に、直腸に、鼻腔に、舌下に、膣に、または、埋め込まれたレザーバーから投与することができる。用語非経口には、本明細書中で使用される場合には、皮下、序脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。先に記載されたように、本発明の方法で使用されるTAJアンタゴニストは、神経系で、ニューロンの生存、神経突起成長、および/または軸索再生を促進するように作用する。したがって、本発明の方法においては、TAJアンタゴニストは、それらが血液-脳関門を通過する方法で投与される。この通過は、TAJアンタゴニスト分子自体に固有である物理化学的特性によって、薬学的処方物中の他の成分によって、または血液-脳関門を破る、針、カニューレ、または外科手術用の器具のような機械的デバイスの使用によって生じ得る。TAJアンタゴニストが血液-脳関門を通過することが先天的にできない分子例えば、通過を促進する部分に対する融合体である場合には、適切な投与経路は、例えば、髄腔内または頭蓋内に、例えば、MSの慢性的な病変の中への直接である。TAJアンタゴニストが血液-脳関門を先天的に通過できる分子である場合には、投与経路は、以下に記載される種々の経路の1つ以上であり得る。本発明の方法で使用される組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性懸濁液である場合も、また、油性懸濁液である場合もある。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁剤を使用して当該分野で公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液例えば、1,3-ブタンジオールの中の懸濁液である場合もある。中でも、使用することができる許容される媒体および溶媒は、水、リンガー溶液、および等張性の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の不揮発性油を、溶媒または懸濁媒体として使用することができる。この目的については、合成のモノグリセリドとジグリセリドを含む、任意の混合されたbland不揮発性油を使用することができる。脂肪酸例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体が、これが自然界に存在している薬学的に許容される油例えば、オリーブ油またはヒマシ油であるので、特に、それらのポリオキシエチレン化バージョンが、注射可能な調製物において有用である。これらの油剤または懸濁液にはまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤例えば、カルボキシメチルセルロース、もしくは、乳濁液および懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の処方物において一般的に使用される同様の分散剤も含まれる場合がある。他の一般的に使用される界面活性剤例えば、Tweens、Spans、および他の乳化剤または生体利用性増強剤薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造において一般的に使用されるものもまた、処方の目的のために使用することができる。本明細書中に記載される物質例えば、TAJポリペプチド、抗TAJ抗体、または抗TAJ抗体の抗原結合フラグメントを含む組成物には、適切な薬学的に許容される担体が含まれる場合がある。例えば、これらには、作用部位への送達のために設計された調製物への活性のある化合物の処理を容易にする、賦形剤および/または助剤が含まれる場合がある。非経口投与に適している処方物としては、水溶性形態例えば、水溶性の塩の活性のある化合物の水溶液が挙げられる。加えて、活性のある化合物の懸濁液は、適切な油状の注射用懸濁液として投与される場合がある。適切な親油性溶媒または媒体としては、脂肪酸例えば、ゴマ油、または合成の脂肪酸エステル例えば、オレイン酸エチル、またはトリグリセリドが挙げられる。水性の注射用懸濁液には、懸濁液の粘度を高める物質が含まれる場合があり、これには、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、およびデキストランが含まれる。状況に応じて、懸濁液にはまた安定剤も含まれる場合がある。リポソームは、細胞または間質腔への送達のために本発明の分子をカプセル化するためにも使用することができる。例示的な薬学的に許容される担体は、生理学的に適合性の溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗生物質、および抗真菌剤、等張性の吸収遅延剤、水、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどである。いくつかの実施形態においては、組成物には、等張化剤例えば、糖、多価アルコール例えば、マンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムが含まれる。いくつかの実施形態においては、組成物には、薬学的に許容される物質例えば、湿潤剤、または主要ではない量の補助物質例えば、湿潤剤または乳化剤、保存剤または緩衝液これらは、有効成分の保存期間または有効性を高めるが含まれる。非経口処方物は、1回のボーラス用量、注入または負荷ボーラス用量、それに続く維持用量であり得る。これらの組成物は、特定の固定された間隔または可変の間隔例えば、1日に1回、または必要に応じた基準で投与することができる。本発明の方法で使用される特定の薬学的組成物は、許容される投与形態例えば、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むで経口投与することができる。特定の薬学的組成物はまた、鼻腔エアゾールまたは吸入によって投与される場合もある。このような組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利用性を高めるための吸収促進剤、および/または他の通常の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。本発明の組成物は種々の形態であり得、これには例えば、液体例えば、注射可能な溶液および注入可能な溶液、分散剤、懸濁剤、半固形および固形の投与形態が含まれる。好ましい形態は、投与形式および治療用途に応じて様々である。中枢神経系の組織を処置するためには、投与は、例えば、脳脊髄液CSFの中への注射または注入によって行うことができる。投与はまた、血液-脳関門を通過するTAJポリペプチドの浸潤を促進することができる1つ以上の物質を用いて行うこともできる。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散剤、リポソーム、または高い薬剤濃度に適している他の規則構造として処方することができる。滅菌の注射可能な溶液は、必要量の有効成分を適切な溶媒の中に、必要に応じて上記の成分の1つまたは組み合わせと共に配合すること、その後、濾過滅菌することによって調製することができる。一般的には、分散液は、有効成分を、塩基性分散媒体と上記のものから必要な他の成分を含む滅菌の媒体の中に配合することによって調製される。滅菌の注射可能な溶液の調製用の滅菌の粉末の場合には、好ましい調製方法は、減圧乾燥および凍結噴霧であり、これによって先の滅菌濾過された溶液から、有効成分と任意のさらなる所望される成分の粉末が得られる。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。注射可能な組成物の吸収の延長は、組成物の中に、吸収を遅らせる物質例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。有効成分は、徐放処方物またはデバイスとともに処方することができる。このような処方物およびデバイスの例としては、移植物、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達システムが挙げられる。生体分解性、生体適合性ポリマー例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸を使用することができる。このような処方物およびデバイスの調製のための方法は当該分野で公知である。例えば、SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems,J.R.Robinson,ed.,MarcelDekker,Inc.,NewYork,1978を参照のこと。注射可能なデポー処方物は、生体分解性ポリマー例えば、ポリ乳酸-ポリグリコール酸の中に薬剤のマイクロカプセル化させられたマトリックスを形成させることによって作成することができる。ポリマーに対する薬剤の割合、および使用されるポリマーの性質に応じて、薬剤の放出速度を制御することができる。他の例示的な生体分解性ポリマーは、ポリオルトエステルおよびポリ無水物である。注射可能なデポー処方物もまた、リポソームまたはマイクロエマルジョンの中に薬剤を捕捉することによって調製することができる。補助活性のある化合物を、組成物に配合することができる。いくつかの実施形態においては、TAJポリペプチド、抗TAJ抗体またはそのフラグメントが、抗NgR1抗体またはその抗原結合フラグメントとともに同時投与される。単回投与形態を生じさせるために担体物質と混合することができるTAJアンタゴニストの量は、処置される宿主、使用されるアンタゴニストのタイプ、および特定の投与形態に応じて様々であろう。組成物は、単回投与、複数回投与、または設定された時間の間の注入として投与することができる。投与レジメンはまた、最適な所望される応答例えば、治療応答または予防応答を生じるように調節することもできる。本発明の方法では、TAJアンタゴニストの治療有効量または予防有効量が使用される。このような治療または予防有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重のような要因にしたがって変わる場合がある。治療または予防有効量はまた、治療上有用である効果があらゆる毒性または有害な作用を上回る量である。任意の特定の患者についての特異的な投与および処置レジメンは、使用される特定のTAJアンタゴニスト、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、および食事療法、ならびに、投与のタイミング、排出速度、薬剤の併用、および処置される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存して変わるであろう。医学的な介護者によるそのような要因の判断は当業者の能力の範囲内である。この量はまた、処置される個々の患者、投与経路、処方物のタイプ、使用される化合物の特性、疾患の重症度、および所望される効果に応じても変わるであろう。使用される量は、当該分野で周知の薬理学的および薬物動態的法則によって決定することができる。投与レジメンは、最適な所望される応答を提供するように調節することができる。例えば、単回のボーラスが投与される場合があり、複数回に分けられた用量が長時間投与される場合があり、また、用量が治療の状況の緊急性によって示されるように比例的に減少させられる場合も、増大させられる場合もある。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、投与単位形態で非経口用組成物を処方することが有利である。例えば、Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPub.Co.,Easton,PA1980を参照のこと。活性のある化合物に加えて、液体の投与形態には、水、エチルアルコール、カルボン酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルのような不活性な成分が含まれる場合がある。本発明の方法においては、TAJアンタゴニストは、通常、神経系に直接、脳室内に、または髄腔内に例えば、MSの慢性の病変に投与される。本発明の方法にしたがって投与される組成物は、1日あたり0.001~10mg/kg体重の投与量のTAJアンタゴニストポリペプチドが投与されるように処方することができる。本発明のいくつかの実施形態においては、投与量は、1日あたり0.01~1.0mg/kg体重である。いくつかの実施形態においては、投与量は、1日あたり0.001~0.5mg/kg体重である。TAJアンタゴニスト抗体での処置については、投与量は、例えば、約0.0001~100mg/kg宿主体重、より通常は、約0.01~5mg/kg宿主体重例えば、0.02mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg、1mg/kg、2mg/kgなどの範囲であり得る。例えば、投与量は、1mg/kg体重、または10mg/kg体重、または1~10mg/kgの範囲内であり得、好ましくは、少なくとも1mg/kgである。上記の範囲の中間の用量もまた、本発明の範囲に入ると意図される。被験体は、このような用量を毎日、一日おき、1週間おき、または実証的分析によって決定された任意の他のスケジュールにしたがって投与することができる。例示的な処置には、長期例えば、少なくとも6ヶ月間にわたる複数回投与での投与が必然的に伴う。さらなる例示的な処置レジメンには、2週間に1回、1ヶ月に1回、または3から6ヶ月に1回の投与が必然的に伴う。例示的な投与スケジュールとしては、連日の1~10mg/kgまたは15mg/kg、一日おきに30mg/kg、または1週間おきに60mg/kgが挙げられる。いくつかの方法においては、異なる結合特異性を有している2つ以上のモノクローナル抗体が同時に投与される。この場合、投与される個々の抗体の投与量は、示される範囲に入る。特定の実施形態においては、被験体は、TAJアンタゴニストポリヌクレオチドをコードする核酸分子で処置することができる。核酸の用量は、1人の患者について約10ngから1g、100ngから100mg、1μgから10mg、または30~300μgのDNAの範囲である。感染性ウイルスベクターの用量は、1回の投与について10~100ビリオン、またはそれ以上で変化する。補助活性のある化合物もまた、本発明の方法で使用される組成物に配合することができる。例えば、可溶性TAJポリペプチドまたは融合タンパク質を、1つ以上のさらなる治療薬と一緒に処方することができ、そして/または一緒に投与することもできる。本発明には、選択された標的組織へのTAJアンタゴニストの任意の適切な送達方法が含まれ、これには、水性溶液のボーラス注射、または徐放システムの埋め込みが含まれる。徐放移植物の使用によっては、繰り返し注射することの必要性が減少させられる。本発明の方法で使用されるTAJアンタゴニストは、脳に直接注入される場合がある。化合物の脳への直接の注入のための様々な移植物が知られており、これらは、神経障害に罹患しているヒト患者への治療用化合物の送達に有効である。これらには、ポンプを使用する脳への長期にわたる注入、定位固定されて埋め込まれた一時的な間質カテーテル、永久的な頭蓋内カテーテル移植物、および外科的に埋めこまれた生体分解性移植物が挙げられる。例えば、Gilletal.,前出;Scharfenetal.,HighActivityIodine-125InterstitialImplantForGliomas,Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.244583-5911992;Gasparetal.,Permanent125IImplantsforRecurrentMalignantGliomas,Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.435:977-9821999;第66章、577-580頁、Bellezzaetal.,StereotacticInterstitialBrachytherapy,Gildenbergetal.,TextbookofStereotacticandFunctionalNeurosurgery,McGraw-Hill1998;およびBremetal.,TheSafetyofInterstitialChemotherapywithBCNU-LoadedPolymerFollowedbyRadiationTherapyintheTreatmentofNewlyDiagnosedMalignantGliomas:PhaseITrial,J.Neuro-Oncology26:111-231995を参照のこと。組成物にはまた、化合物について適切な送達または支持システムとしての役割を担う、生体適合性担体物質に分散させられたTAJアンタゴニストが含まれる場合がある。徐放担体の適切な例としては、坐剤またはカプセルのような成型された製品の形態での、半透性ポリマーマトリックスが挙げられる。移植可能な、またはマイクロカプセル徐放マトリックスには、ポリ乳酸米国特許第3,773,319号;WP58,481、L-グルタミン酸とγ-エチル-L-グルタミン酸塩のコポリマーSidmanetal.,Biopolymers22:547-561985;ポリ2-ヒドロキシエチル-メタクリレート、エチレン酢酸ビニルLangeretal.,J.Biomed.Mater.Res.15:167-2771981;Langer,Chem.Tech.12:98-1051982、またはポリ-D---3ヒドロキシ酪酸EP133,988が含まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、TAJアンタゴニストは、脳の適切な領域への直接の注入によって患者に投与される。例えば、Gilletal.,Directbraininfusionofglialcellline-derivedneurotrophicfactorinParkinsondisease,NatureMed.9:589-952003を参照のこと。別の技術を利用することができ、本発明のTAJアンタゴニストを投与するために適応させることができる。例えば、カテーテルおよび移植物の定位固定設置を、Riechert-MundingerユニットおよびZDZamorano-Dujovnyの多目的局在化ユニットを使用して行うことができる。コントラストを強くしたコンピューター断像撮影法CTスキャン、120mlのオムニパークの注入、350mgのヨウ素/ml2mmのスライスの厚みを有するによって、三次元多平面処理プラニングSTP,Fischer,Freiburg,Germanyが可能になる。この機器によって、磁気共鳴画像試験をベースとするプラニングが可能であり、対象の立体構造を明確にするためのCTおよびMRI対象情報と比較併合される。GECTスキャナーGeneralElectricCompany,Milwaukee,WIならびにBrown-Roberts-WellsBRW定位固定システムRadionics,Burlington,MAを使用して改良されたLeksell定位固定システムDownsSurgical,Inc.,Decatur,GAをこの目的のために使用することができる。したがって、移植の朝に、BRW定位固定フレームの輪状のベースリングannularbaseringを患者の頭蓋骨に取り付けることができる。連続するCTセクションは、基部プレートにクランプで取り付けたグラファイト製のロッドローカライザーフレームを用いて標的組織領域全体を3mmの間隔で得ることができる。コンピューターで処理されるプラニングプログラムを、VAX11/780コンピューターDigitalEquipmentCorporation,Maynard,Mass.上で、CT空間とBRW空間の間をマップするためのグラファイト製のロッドイメージのCT座標を使用して、実行することができる。本明細書中に記載されるCNS障害の処置方法は、通常、ヒトで使用される前に、所望される治療活性または予防活性について、インビトロで試験され、その後、許容される動物モデルにおいてインビボで試験される。適切な動物モデルトランスジェニック動物を含むは当業者に公知であろう。例えば、TAJアンタゴニストの分化と生存に対する効果を実証するためのインビトロでのアッセイが本明細書中に記載される。軸索の再生に対するTAJアンタゴニストの効果は、実施例に記載されるようにインビトロで試験することができる。最後に、インビボでの試験は、TAJアンタゴニストを発現するトランスジェニックマウスを作成すること、またはTAJアンタゴニストをマウスに投与することによって行うことができる。本発明は、以下の実験による実施例によってさらに説明される。実施例は、説明の目的のためだけに提供され、いかなる方法においても本発明の範囲または内容を限定するようには解釈されない。実施例1TAJ融合タンパク質の生産ヒトIgG1のヒンジおよびFc領域に融合させたマウスTAJの1位から168位の残基をCHO細胞の中で発現させ、そしてProteinASepharosePharmaciaの上で精製した。精製したタンパク質をSDS-PAGEで泳動させると、還元条件下ではMr=50kDa、そして非還元条件下ではMr=DKDaであった。AP-TAJヒトTAJの26位~168位の残基に対してそのC末端で融合させられたN末端6ヒスチジンタグを有しているヒト胎盤APをCHO細胞の中で発現させた。タンパク質をTMAE-FractogelEMIndustriesおよびNi-NTAAgaroseQiagen上で精製した。同様のストラテジーを、AP-p75、AP-Nogo66これは293細胞の中で発現させたの構築、発現、および精製に使用した。ミエリン調製物を、標準的なプロトコールNortonandPodulso,1973を使用して野生型C57B16マウスおよびウシの脳から精製した。実施例2TAJはNgR1およびLINGO-1に結合する本実施例では、多数の種々の生化学的アプローチを使用して、NgR1およびLINGO-1とのTAJの結合を示す。ELISAプレートCostarを、10μg/mlの可溶性NgR1ラットIgG1のヒンジおよびFcに対して融合させたラットNgR1エクトドメインの1位~310位または1位~344位の残基または全長のNgR1でコーティングした。プレートをブロックし、多数のTNFRスーパーファミリー/Fc融合タンパク質30μg/mlTAJ-Fc、CD40-Fc、Fn14-Fc、TNFR1-Fc、TNFR2-Fc、およびBaffR-Fcを含むとともに4°Cで一晩インキュベートした。プレートをPBS0.05のTween-20で洗浄し、結合した融合タンパク質を、HPRと結合させた抗ヒトIgで検出した。Sonichedgehog-Fcを、特異性対照として使用した。図1Aに示すように、スクリーニングした全ての候補のうち、TAJ-FcだけがNgR1に結合した。90のコンフルエンスのCOS-7細胞に、Fugene6試薬Rocheを使用してヒトNgR1発現プラスミドをトランスフェクトした。48時間後、トランスフェクトした細胞をHBHハンクスの平衡塩緩衝液、1mg/mlのBSA、20mMのHepes、pH7.0で洗浄し、23°Cで1.5時間、4μg/mlのAP-TAJまたは他のAP-融合体とともにHBHの中でインキュベートし、記載されているように処理したMietal.,2004。結合したAP-TAJを、NBT/BCIPRocheとのインキュベーション、その後の、細胞の溶解物の抽出によって、直接検出したMietal.,2004。選択した試験においては、COS-7細胞を、NgR1、p75、およびLINGO-1の種々の組み合わせでトランスフェクトし、上記のようにAP-TAJ結合について分析した。NgR1に対するTAJの結合を、発現させたAP-TAJ融合タンパク質を用いてその後の分析において確認した図1B、1C。MAIFレセプター複合体の他の同定された成分のTAJ結合もまた、個別に、そして種々の組み合わせにおいての両方で評価した。NgR1/LINGO-1とNgR1/LINGO-1/p75を同時に発現するCOS細胞に対するTAJの結合は、NgR1だけに対してよりもわずかに低く、これはおそらく、競合または立体障害が原因である。注目すべきは、TAJがp75よりも明らかに高い親和性でNgR1に結合することである図1B。TAJが結合したNgR1の領域を同定するために、NgR1の可溶性短縮形態を作成し、AP-TAJによる結合についてELISAプレートをコーティングするために使用した。アミノ末端から344個のアミノ酸を含む短縮型NgR1構築物は、全長のNgR1と同様の効率で、TAJに結合された。しかし、N末端の310個のアミノ酸を含むわずかに短い構築物は、AP-TAJに対してはるかに低い親和性を示し、これは、NgR1の310位~344位のアミノ酸がTaj/Ngr1結合に重要であることを示唆している図3。COS-7細胞100mmの皿を、ヒトTAJとヒトNgR1、ヒトTAJ、ヒトLINGO-1、ヒトNgR1/ラットp75、およびヒトNgR1/BaffRの組み合わせでトランスフェクトした。BaffRは特異性対照として使用した。細胞を48時間後に回収し、1mlの溶解緩衝液50mMのHEPES、pH7.5、150mMのNaCl、1.5mMのMgCl2、1mMのEGTA、1のTritonX-100、および10のグリセロールの中で4°Cで30分間溶解させた。14,000×gで15分間の遠心分離の後、上清を、ProteinA/G-SepharoseビーズSantaCruzBiotechnology,Inc.とともに4°Cで1時間インキュベートし、その後、抗NgR1抗体、抗TAJ抗体とProteinA/G-Sepharoseビーズ、またはmycタグ化抗LINGO-1と抗myc9E10アガロースビーズとともに、4°Cで1時間インキュベートした。ビーズを溶解緩衝液で3回洗浄し、Laemmli試料緩衝液中で沸騰させ、4~20のSDS-PAGEを行い、抗NgR1抗体、または抗LINGO-1抗体、または抗TAJ抗体AlexisBiochemicalを用いてウェスタンブロットによって分析した。ヒトTAJの26位から416位の残基を、PV90HAタグ発現ベクターに挿入した。ヒトTAJによるNgR1およびLINGO-1の結合を、TAJをNgR1またはLINGO-1と混合した免疫沈降実験によって確認した図2。TAJとNgR1、またはTAJとLINGO-1の同時発現、その後の抗NgR1抗体または抗LINGO-1抗体での免疫沈降によって、ウェスタンブロットにおいて抗TAJ免疫反応性のバンドが生じた。同様に、抗TAJ抗体での反応混合物の免疫沈降によってもウェスタンブロット上にバンドが生じ、これは、NgR1またはLINGO-1抗体によって容易に検出できた。これらのデータは、TAJがNgR1およびLINGO-1と結合することを示している。実施例3脳内でのTAJの発現本実施例は、TAJが脳の中で高度に、広い範囲で発現されていることを示す。ヒトの複数の組織およびヒトの脳のブロットClontechのノーザン分析を、標準的なプロトコールとPCRを使用して作成したヒトTAJプローブ419bpのフラグメント、正方向プライマー5’-tatggggaggatgcacagtgtgtg-3’配列番号19および逆方向プライマー5’-agaccagctgggtttcttctccat-3’配列番号20を使用して行った。マウスの組織のcDNAClontechとラットcDNAを、正方向プライマー5’-tatggggaggatgcacagtgtgtg-3’配列番号19および逆方向プライマー5’-agaccagctgggtttcttctccat-3’配列番号20を使用して半定量的PCRによって分析した。これによっては、419bpのTAJフラグメントが増幅された。GAPDHの増幅を、正規化の目的のために平衡して行った。個々のラットの細胞型のPCR分析のために、生後6~7日P6~7の小脳の顆粒状ニューロン、P2小脳乏突起膠細胞、P4小脳星状細胞、および胚性期14日目E14の後根ガングリオンニューロンの精製した培養物を、記載したように調製し参考文献をここに挿入する、または方法論をここに挿入する、そしてTrizol試薬と製造業者のプロトコールInvitrogenを使用してRNAを回収した。精製したRNAを使用して、GeneAmpキットAppliedBiosystemsを使用して細胞型特異的cDNAを作成した。mRNAを、胚性期14日目E14、E18、生後0日目P0、P4、P8、P23、および成体マウスの脳から、Trizol試薬Invitrogenを使用して抽出した。これらのRNAについてTaqmanRT-PCRを行って、TAJ、p75、LINGO-1、およびNgR1メッセージのレベルを定量した。半定量的PCRによる転写分析によっては、高いレベルのTAJmRNAがマウスの脳の中で見られ、より穏やかな発現が、心臓、肺、肝臓、骨格筋、および精巣で見られた。TAJmRNAの発現は複数の脳領域に及んで広く分布しており、皮質、小脳、海馬、および視床の中で最も高かった。TAJがニューロン、星状細胞、または乏突起膠細胞の中で発現されているかどうかを決定するために、生後6~7日目P6~7の小脳の顆粒状ニューロン、P2小脳乏突起膠細胞、P4小脳星状細胞、および胚性期14日目E14後根ガングリオンニューロンの精製した培養物を調製し、半定量的RT-PCRによってTAJmRNAについて分析した。ほぼ匹敵するレベルのメッセージがそれぞれの細胞の中で見られた。TAJの相対的な発現レベルを、発達段階にある脳および成体の脳の中でのMAIFレセプター複合体の可能性のある組成物についての知見を得るために比較した。定量的実時間PCRを、E14、E18、P0、P4、P8、P11、P23、および成体の範囲の発生の時間的経過にわたって採取したラットの全脳のホモジネートのTAJについて行った。これらのデータは、TAJの発現がP23および成体のラットにおいては劇的に減少していたことを示している図6。P6~7小脳の顆粒状ニューロンの精製した培養物をインビトロで24時間増殖させ、その後、抗TAJ抗体、抗p75抗体、抗LINGO-1抗体、および抗NgR1抗体を使用して染色した。免疫組織化学的データは、TAJ、LINGO-1とNgR1が小さい細胞の中に一緒に局在化していることを示している。実施例4TAJはRhoの活性化を誘導する本実施例は、TAJが神経突起成長の阻害因子に応答するRhoの活性化を媒介することを示す。Nogo、Omgp、またはMAGによるMAIFレセプターの結合によって、神経突起成長に対するミエリンの阻害効果に重要であるMAIFレセプターによるシグナル伝達経路の中の1つの工程である、RhoAの活性化が導かれる。TAJとNgR1の相互作用が実際に機能的に活性なMAIFレセプター複合体の指標であるかどうかを決定するために、COS細胞をTAJ、NgR1、およびLINGO-1の様々な組み合わせでトランスフェクトし、APタグ化Omgp、または無関係なAPタグ化対照タンパク質で処理した。その後、細胞中の活性化されたRhoAのレベルを測定した。COS-7細胞をAP-OMgpリガンドで10分間処理し、50mMのTris-HCl、pH7.5、1のTritonX-100、0.5のデオキシコール酸ナトリウム、0.1のSDS、500mMのNaCl、10mMのMgCl2、およびプロテアーゼ阻害因子の中で溶解させた。GTP結合タンパク質および全RhoAタンパク質を、抗RhoAmAbSantaCruzを使用してウェスタンブロッティングによって検出した。TAJのみ、TAJとLINGO-1、またはTAJとNgR1でトランスフェクトしたCOS細胞は、活性化されたRhoAの増大を示さなかった。しかし、3つの成分の全てでのトランスフェクションによっては、AP-Omgpでの処置の後にRhoAの活性化の増大が導かれ示さない、このことは、TAJ、LINGO-1、およびNgR1の発現が、シグナル伝達をダウンレギュレートさせることができる機能的なMAIFレセプターの再構成に十分であることを示している。実施例5TAJノックアウトマウスの作成TAJ遺伝子の最初の2つのコードエキソンを相同組換えによって欠失させたTAJノックアウトマウスを作成した。TAJノックアウトマウスを、混合129Sv/C57B16バックグラウンドについて作成した。TAJの最初のコードエキソンの最初の66個のアミノ酸を、ヒトCD2-ネオマイシン融合構築物での相同組換えによって欠失させた図4。Tajについては少なくとも2つのスプライシング改変体が存在している;しかし、いずれも、同じ開始メチオニンを使用し、CD2-neo構築物には2つの終結コドンが含まれ1つのフレームに1つ、一方にはない、これによって、TAJの欠失が完了したと考えた。TAJmRNAの発現がないことを、TAJノックアウトマウスの脳RNAのRT-PCRによって確認した。使用したプライマーは、野生型上流-5’-AGGAAGAGAATGGCAGCGAAGAGC-3’配列番号21、ノックアウト上流5’-CAAGTTGATGTCCTGACCCAAGGCACC-3’配列番号22、および野生型/ノックアウト下流5’-AGCGCCTCGTATGGACAAAGAGTG-3’配列番号23であり、それぞれ、195bpおよび277bpの野生型増幅フラグメントおよびノックアウト増幅フラグメントが得られた。これらのマウスは極めて正常であり、明らかな生理学的な異常、または性質、移動運動、または繁殖力の変化はなかった。そのTAJ遺伝子ノックアウトを確認するために、マウスの脳組織を使用してRT-PCRを行った。初代CGまたはDRGニューロン培養物を、0.1mg/mlのポリ-D-リジンSigmaでコーティングしたLabtek培養スライド8ウェルを使用して調製し、その後、300ng/3μlのAP-Nogo66を、または500ng/3μlのミエリンのみを、またはAP-Nogo66300μg/3μlの存在下で1μg/3μlのTAJ-Fcもしくは対照Fc融合タンパク質のヒトIgG1-ヒンジ-CH2CH3部分をスポットした。スライドを室温で2時間乾燥させた。p7のラットからCGニューロン1×105細胞/8ウェルまたは5000DRG/96ウェルを分離し、スライド上に播種し、そして5のCO2の中で37°Cで24時間インキュベートした。スライドを4のパラホルムアルデヒド/20のスクロースの中で固定し、抗βIII-チューブリンCovanceTUJ1で染色した。実施例6TAJが欠失しているニューロンは神経突起の阻害に対して低い応答性を示すMAIFに対するニューロンの応答に対するTAJの欠失の効果を分析するために、TAJノックアウトマウスおよび野生型マウスに由来するP8小脳の顆粒状ニューロンCGNを、ミエリンをコーティングしたスライド上にプレートし、神経突起成長を、プレーティングの翌日に測定した図5Aおよび5B。応答性の用量応答曲線におけるTAJノックアウトCGNからの神経突起の長さの定量は、TAJが欠失しているCGNが野生型CGNよりもミエリンによって誘導される阻害に対する応答性が低いことを示している図5C。ミエリンに対する阻害性の応答は、TAJ-Fc融合タンパク質でMAIFレセプター複合体を破壊することによって正常なCGNにおいて減少させることができた。TAJ-Fcの添加によっては、より長いCGN成長が導かれ、このことは、MAIFレセプター複合体が傷つけられたことを示唆している図5A、5B。神経突起成長に対するTaj-Fcの劇的な効果は、生後7日のラットから取り出したDRGニューロンを使用して見られた。ポリ-D-リジンPDLの基質およびAP-Nogo66基質上で増殖させると、通常はインビトロで24時間後に見られる多数の神経突起成長が、PDLのみの上での増殖と比較して劇的に減少した。しかし、TAJ-Fcもまた基質に加えた場合には、DRG成長はほぼ対照レベルにまで回復した図5D。試験した他のTNFR-Fcファミリーのメンバー:CD40-Fc、TNFR1-Fc、TNFR2-Fc、Fn14-Fc、およびLTβR-Fcは、DRG神経突起成長に対しては効果がなかったデータは示さない。この結果は、TAJが軸索の成長の調節に特異的に関与していることを示している。配列表"