"下記式Iで表される4-イソプロピルフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤:式中、R1は水素原子、又はC1-4アルキル基であり、R2は水素原子、又はメチル基であり、R3はアミノ基若しくはジC1-4アルキルアミノ基で置換されたC1-4アルキル基、又はピペリジル基であり、R4は水素原子であり、又はR3とR4は隣接する窒素原子と共にピペリジノ基若しくはピペラジニル基を形成し、それらはC1-4アルキル基若しくはジメチルアミノ基で置換されていてもよい。下記群から選択される4-イソプロピルフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。下記群から選択される4-イソプロピルフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。本発明の目的は、SGLT1活性を阻害し、消化管からのグルコ-ス吸収抑制作用を有する新しいタイプの糖尿病治療薬として期待される4-イソプロピルフェニルグルシトール化合物を提供することである。本発明者らはC-フェニルグルシトール化合物のベンゼン環上の置換基として、イソプロピル基やメチル基を導入した。さらに、ベンゼン環から伸びる置換基の末端にアミノ基を有する置換ブテニル基を導入した。これら置換基の導入によって、SGLT1活性を阻害し、腎臓等の主要臓器に残留しない4-イソプロピルフェニルグルシトール化合物を見出すに至った。以下に、本発明の4-イソプロピルフェニルグルシトール化合物以下、本発明化合物というの態様を述べる。1下記式Iで表される4-イソプロピルフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤:式中、R1は水素原子、又はC1-4アルキル基であり、R2は水素原子、又はメチル基であり、R3はアミノ基若しくはジC1-4アルキルアミノ基で置換されたC1-4アルキル基、又はピペリジル基であり、R4は水素原子であり、又はR3とR4は隣接する窒素原子と共にピペリジノ基若しくはピペラジニル基を形成し、それらはC1-4アルキル基若しくはジメチルアミノ基で置換されていてもよい。2下記群から選択される4-イソプロピルフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。3下記群から選択される4-イソプロピルフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。本発明により、SGLT1活性を阻害する4-イソプロピルフェニルグルシトール化合物を提供することが可能となった。本発明において使用する用語を以下に定義する。C14アルキル基とは、炭素原子を1-4個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル等が挙げられる。ジC14アルキルアミノ基とは、同一の又は異なる2つのC14アルキル基で置換されたアミノ基を意味する。例えば、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基等が挙げられる。また、製薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、ぎ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸、グルコヘプトン酸塩、グルタール酸塩、ピメリン酸塩、スベリン酸塩、アゼライン酸塩、セバシン酸塩、1,9-ノナンジカルボン酸塩、ドデカン二酸塩、トリデカン二酸塩、テトラデカン二酸塩、ペンタデカン二酸塩、ヘキサデカン二酸塩、ヘプタデカン二酸塩、安息香酸塩、2-ヒドロキシ安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、トランスケイ皮酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、N-アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩を挙げることができる。水和物とは、本発明化合物又はその塩の製薬学的に許容される水和物である。本発明化合物又はその塩は、大気にさらされ、あるいは製造過程で、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含まれる。本発明化合物は、SGLT1を阻害し、小腸からの糖の吸収を抑制して、IGTを改善することができる。よって、本発明化合物は、SGLT1阻害剤、あるいは、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症の予防又は治療剤の有効成分として用いることができる。ここで、糖尿病には、1型糖尿病、2型糖尿病の他、特定の原因によるその他の型の糖尿病が含まれる。ここで、糖尿病関連疾患とは、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。ここで、糖尿病合併症は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。急性合併症には、高血糖ケトアシドーシスなど、感染症皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染などなどが挙げられる。慢性合併症には、細小血管症腎症、網膜症、動脈硬化症アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など、神経障害感覚神経、運動神経、自律神経など、足壊疽などが挙げられる。主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。本発明化合物は、医薬として、全身的又は局所的に、経口投与又は非経口投与することができる。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与があげられる。本発明化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合することも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術例えば、第15改正日本薬局方に規定する方法等によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール、結合剤例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、崩壊剤例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常1回量として0.001mg~1000mg、好ましくは0.01mg~200mgであり、0.1~10mg/kg体重がより好ましい。この量を1日1回から数回に分けて投与することができる。以下に、類似構造化合物に対する本発明化合物の優位性を示す。後掲する表2に本願類似化合物の糖負荷後の血糖低下作用と腎臓内濃度を示した。化合物4、10、11及び33は1mg/kg経口投与後の糖負荷試験において、強い血糖低下作用を示した。一方で、1mg/kg経口投与した7日後、化合物は排泄されず腎臓に残留する傾向が見られた。標的臓器はSGLT1が多く分布する小腸である。従って、標的臓器以外に化合物が長く残留することで、予期せぬ副作用が発現する場合がある。例えば、分子内に3級アミンの様な親水性基と芳香環の様な疎水性基をもつ化合物は、陽イオン性薬物と呼ばれる。これらは、リン脂質と疎水結合し、ライソゾーム内に取り込まれ全身の器官に蓄積されることがある。薬物によって、蓄積が見られる器官は異なり、クロロキンでは網膜障害、パーヘキシリンでは肺や小脳に変化が見られる日薬理誌FoliaPharmacolJpn11319301999。このようなことから、化合物が薬効を示した後に体内から速やかに排泄されることが望ましい。次に、本発明化合物の糖負荷後の血糖低下作用と腎臓内濃度を後掲の表3に示した。実施例1-2、5-2、6-2、13-2、15-2は上記類似化合物と同様に強い血糖降下作用を有した。しかし、意外にも化合物を3mg/kgの用量で3日間連続投与したにも関わらず、2日後に腎臓に残留しないという特徴を示した。このことは表2に示した類似化合物に比べて、本願化合物が医薬品として実用性に関連する重要な性質であると考える。また、下記の実施例化合物は連投による毒性懸念も低いことが期待できる。したがって、本発明の好ましい態様は、以下に示す実施例化合物である。以下に、本発明化合物Iの製造方法を例を挙げて詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。製造法1本発明化合物Iは以下の方法で合成することができる。ただし、Xはアセチル基またはC1-4アルキル基を示し、R5はR3もしくはアミノ基がtert-ブチルカーボネートBocで保護されたR3を示し、その他の記号は前記と同義である。1工程1Heck反応化合物IIとオレフィンカルボン酸IIIをパラジウム触媒とホスフィンリガンド、及び適当な塩基の存在下、Heck反応を行うことにより化合物IVを得ることができる。このとき用いるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド、ビストリシクロヘキシルホスフィンパラジウムクロリド、パラジウム活性炭等が挙げられる。ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンやトリ-o-トリルホスフィン等が挙げられる。また、塩基にはトリエチルアミン、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、カリウムt-ブトキシド等が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は0°Cから還流温度であるが、マイクロウェ-ブを用いることもある。2工程2アミド基への変換化合物IVをアミンR5R4NHと脱水縮合し、化合物Vを得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、脱水縮合剤としては、N,N ́-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、N-エチル-N ́-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩EDC-HCl、1、1 ́-カルボニルジイミダゾ-ルCDI、EDC-HCl/1-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル一水和物HOBtH2O等が挙げられる。ここでの反応温度は0°C~60°Cである。3工程3脱保護化合物V中のBoc基を酸性条件下除去し、アセチルAc基を塩基性条件下除去することで化合物Iを得ることができる。Boc基には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン等の溶媒中、または無溶媒で塩酸またはトリフルオロ酢酸を作用させる。アセチル基には、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、含水メタノール等が挙げられる。ここでの反応温度は0°C~60°Cである。製造法2本発明化合物Iは以下に示す別ルートによって合成することもできる。ただし、記号は前記と同義である。4工程4Heck反応化合物IIとオレフィンカルボン酸VIを用いて製造法1の工程1に記載したHeck反応を行うことにより、化合物VIIを得ることができる。5工程5アミド基への変換化合物VIIとアミンVIIIを用いて製造法1の工程2に記載した脱水縮合反応を行うことにより、化合物Vを得ることができる。6工程6脱保護上記で得られた化合物Vを製造法1の工程3に記載した脱保護反応によって化合物Iへ導くことができる。製造法3中間体IIの製造法本発明化合物Iの製造に必要な中間体IIの製造法を以下に示す。ただし、X1はベンジル基又はC1-4アルキル基を示し、X2はトリメチルシリル基又はC1-4アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。7工程7カップリング化合物IXにn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ-ルリチウム試薬を調製することができる。これに、グルコノラクトンXを加えることで化合物XIを得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ-テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は-80°Cから室温であり、好ましくは-78°C~-25°Cである。8工程8酸加水分解及びメチルエーテル化化合物XI中のシリル基を酸性条件下メタノール中で除去すると共に、糖の1位をメチルエーテル化し化合物XIIを得ることができる。このとき用いる酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸一水和物、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸等を用いることができる。反応温度は用いる酸によって異なるが、0°C~100°C、好ましくは25°C~80°Cである。9工程9アセチル化化合物XII中の水酸基をアセチル基で保護することにより、化合物XIIIを得ることができる。化合物XIIと、無水酢酸、またはアセチルクロリド等を溶媒中、適当な塩基存在下反応させ化合物XIIIを得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等である。塩基としてはトリエチルアミン、コリジン、ピリジン等を用いることができる。反応の触媒として4-ジメチルアミノピリジンを用いることもできる。また、ここでの反応温度は0°C~室温である。10工程10還元化合物XIIIとEt3SiH、i-Pr3SiH、t-BuMe2SiH又はPh2SiHClを、ルイス酸の存在下で反応させ、化合物XIVを得ることができる。この反応に使用するルイス酸としては、BF3OEt2、CF3COOH、InCl3、TiCl4、TMSOTf、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましい溶媒はアセトニトリル/クロロホルム、アセトニトリル/ジクロロメタン、アセトニトリル/テトラヒドロフラン、アセトニトリル/テトラヒドロフラン/トルエン等のアセトニトリルと他の溶媒との混合溶媒である。ここでの反応温度は-60°C~25°C、好ましくは-30°C~25°Cである。11工程11脱保護化合物XIV中のX1がベンジル基の場合は、パラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は白金-パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、脱ベンジル化を行うことができる。中でもパラジウム活性炭、水酸化パラジウムが触媒として好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノ-ル、エタノ-ル、イソプロパノ-ル、酢酸エチル、酢酸、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。12工程12臭素化化合物XIV、または上記工程11で得られた化合物と、臭素、N-ブロモスクシンイミド、臭化水素等を溶液中反応させて、化合物XVを得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド等である。ここでの反応温度は0°C~室温である。13工程13脱保護化合物XV中のアセチル基を塩基性条件下除去することで化合物XVIを得ることができる。塩基としては、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、含水メタノール等を用いることができる。ここでの反応温度は0°C~60°Cである。14工程14シリル化化合物XVI中の水酸基をトリメチルシリル基等のシリル基で保護することにより、化合物XVIIを得ることができる。化合物XVIと、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、tert-ブチルジメチルシリルクロリド等を溶媒中、適当な塩基存在下反応させ化合物XVIIを得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、コリジン、ピリジン等を用いることができる。また、ここでの反応温度は0°C~室温である。15工程15カップリング化合物XVIIにn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ-ルリチウム試薬を調製することができる。これに、アルデヒドXVIIIを加えることで化合物XIXを得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ-テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は-80°Cから室温であり、好ましくは-78°C~-25°Cである。16工程16酸加水分解上記で得られた化合物XIXを製造法3の工程8に記載した酸加水分解反応によって化合物XXへ導くことができる。17工程17アセチル化上記で得られた化合物XXを製造法3の工程9に記載したアセチル化反応によって化合物XXIへ導くことができる。18工程18還元上記で得られた化合物XXIを製造法3の工程10に記載した還元反応によって中間体IIへ導くことができる。製造法4中間体IIの製造法中間体IIは以下に示す別ルートによって合成することもできる。ここでは、工程19から21までワンポットで行い工程数を短縮することができる。ただし、記号は前記と同義である。19工程19カップリング化合物XXIIにn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ-ルリチウム試薬を調製することができる。これに、グルコノラクトンXを加えることで化合物XXIIIを得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ-テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は-80°Cから室温であり、好ましくは-78°C~-25°Cである。20工程20シリル化上記工程19に引き続いて、化合物XXIIIの1位水酸基をトリメチルシリル基等のシリル基で保護することができる。工程19の反応液に、トリメチルシリルクロリドを反応させ化合物XXIVを得ることができる。反応に用いる溶媒および反応温度は、工程19と同じである。21工程21カップリング上記工程20に引き続いて、生成した化合物XXIVにn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ-ルリチウム試薬を調製することができる。これに、アルデヒドXVIIIを加えることで化合物XXVを得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒および反応温度は、工程19と同じである。22工程22酸加水分解上記で得られた化合物XXVを製造法3の工程8に記載した酸加水分解反応によって化合物XXVIへ導くことができる。23工程23アセチル化上記で得られた化合物XXVIを製造法3の工程9に記載したアセチル化反応によって化合物XXVIIへ導くことができる。24工程24還元上記で得られた化合物XXVIIを製造法3の工程10に記載した還元反応によって化合物XXVIIIへ導くことができる。25工程25アセチル化またはアルキル化化合物XXVIIIの水酸基を、アセチル基で保護するまたはメチル化等のアルキル化を行うことで、中間体IIを製造することができる。化合物XXVIIIと、無水酢酸、またはアセチルクロリド等を溶媒中、適当な塩基存在下反応させ中間体IIを得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等である。塩基としてはトリエチルアミン、コリジン、ピリジン等が挙げられる。触媒として4-ジメチルアミノピリジン等を用いることもできる。また、ここでの反応温度は0°C~室温である。一方、化合物XXVIIIと、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化イロプロピル等を溶媒中、適当な塩基存在下反応させ中間体IIを得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトン等である。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム等を用いることができる。以下に、参考例、実施例及び試験例を挙げ、本発明をより詳細に説明する。参考例1中間体Aの製造1参考例1-1化合物A13-イソプロピルフェノール25g,0.184molの酢酸200mL溶液にヨウ素酸カリウム7.88g,0.0368molの水懸濁液75mLとヨウ素18.7g,0.0736molを加え、この反応溶液を室温で20時間攪拌した。ジエチルエーテル400mLと水300mLを加えた後に、有機層を分離した。その有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状の化合物A127.6g,57を得た。1HNMRδppm1161252642985216576887542参考例1-2化合物A2化合物A126.5g,0.101molと炭酸カリウム20.9g,0.152molのアセトニトリル懸濁液に臭化ベンジル14.4mL,0.121molを加え室温で2時間攪拌した。メタノール1.0mLを加え30分攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状の化合物A230.2g,85を得た。1HNMRδppm1212845146626747237587683参考例1-3化合物A3化合物A230.2g,85.7mmolのTHF450mL溶液に窒素雰囲気下、-78°Cにて2.6Mn-ブチルリチウムへキサン溶液33mL,85.7mmolを滴下し、同温にて15分間攪拌した。次いで2,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-D-グルコノ-1,5-ラクトン40g,85.7mmolのTHF230mL溶液を15分かけて滴下し、同温にて20分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液150mLと水100mLを加えた。この混合物を室温まで温めた後に、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタンスルホン酸2.9gを含むメタノール840mL溶液に溶解し、室温で14.5時間攪拌した。トリエチルアミン2.5mLで中和し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣46.4gをピリジン125mLに溶解し、4°Cに冷却した。この溶液に無水酢酸75mLと4-ジメチルアミノピリジン102mg,0.835mmolを加え、室温で19時間攪拌した。氷水500mLを加え、混合物を酢酸エチル500mLで2回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し粗化合物53gを得た。この粗化合物のクロロホルム250mLとアセトニトリル250mL溶液に、窒素雰囲気下4°CにてEt3SiH13.7mL,85.7mmolとBF3Et2O10.9mL,85.7mmolを加え、同温で1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=5:1→2:1にて精製し、淡黄色のアモルファスとして化合物A319.1g,40;4工程を得た。1HNMRδppm121178201205286380406413419427496510516525533540549679685726752MSESIAPCIDualposi579MNa4参考例1-4化合物A4化合物A319.1g,34.3mmolのメタノール200mL溶液に10パラジウム活性炭1.8gを加え、水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1にて精製し、無色アモルファスとして化合物A412.3g,77を得た。1HNMRδppm120183201206212282387414421427436459523539670677680691MSESIAPCIDualposi489MNaMSESIAPCIDualnega501MCl-5参考例1-5化合物A5化合物A412.3g,26.3molの酢酸120mL溶液に、臭素4.2g,26.3mmolを室温にて滴下した。反応混合液を1.5時間攪拌し、氷水150mLを加えた。この混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を2-プロパノール20mLに溶解し、ヘキサン50mLを滴下した。混合物を4°Cで1時間攪拌し、析出した沈殿をろ過して無色粉末の化合物A59.8g,68を得た。1HNMRδppm112126189201207213322387414422428436453516539682714MSESIAPCIDualposi567MNa569M2NaMSESIAPCIDualnega579MCl-581M2Cl-6参考例1-6化合物A6化合物A512.2g,22.3molのメタノール120mL溶液に、トリエチルアミン24mLと水24mLを加えた。反応混合物を室温で15時間、さらに50°Cで10時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド106mLに溶解し、窒素雰囲気下4°Cにてトリエチルアミン18.6mLとクロロトリメチルシラン14.3mLを加えた。反応混合物を4°Cにて1時間攪拌し、氷水150mLを加えた。この混合物をトルエンで3回抽出し、合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、油状の化合物A617.4gを得た。これを精製せずに次の反応に用いた。1HNMRδppm0280080190200291161213173373413563623723763864466647477参考例1-7化合物A7化合物A613.4g,15.9mmolのTHF140mL溶液に窒素雰囲気下、-78°Cにて2.6Mn-ブチルリチウムへキサン溶液7.7mL,20.0mmolを10分かけて滴下し、同温にて5分間攪拌した。次いで4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド3.2g,15.9mmolのTHF24mL溶液を15分かけて滴下し、同温にて45分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液100mLと水100mLを加えた。この混合物を室温まで温めた後に、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタンスルホン酸0.9gを含むメタノール200mL溶液に溶解し、室温で0.5時間攪拌した。トリエチルアミンで中和し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=10:1→8:1で精製し、無色アモルファスの化合物A75.75g,73を得た。1HNMRδppm101and104118and119224and226295307335369378387437450559680698710724730733MSESIAPCIDualposi479MOH481M2OH.8参考例1-8中間体A化合物A75.7g,11.5mmolをピリジン34mLに溶解した。この溶液に無水酢酸17mLと4-ジメチルアミノピリジン10mgを加え、室温で0.5時間攪拌した。氷水500mLを加え、混合物を酢酸エチル500mLで2回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し粗化合物8.5gを得た。この粗化合物8.5gのクロロホルム80mLとアセトニトリル80mL溶液に、窒素雰囲気下4°CにてEt3SiH2.7mL,17.0mmolとBF3Et2O2.2mL,17.0mmolを加えた。反応液を室温まで温めた後に、同温で0.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をヘキサン:酢酸エチル=4:1混合液から結晶化し、析出した沈殿をろ過して無色粉末の中間体A5.3g,68を得た。1HNMRδppm112114176199203206227237293376387406427449510533659697700720734MSESIAPCIDualposi713MNa715M2Na.また、中間体Aは参考例1-9、10、11に記載の方法でも合成することができる。9参考例1-9化合物A83-イソプロピルフェノール160g,1.18molの酢酸1.6L溶液に、氷冷で内温19°Cを超えないように臭素469g,2.94molの酢酸320mL溶液を32分かけて滴下し、室温で1時間攪拌した。トルエン1.6Lを加えた後に氷冷し、内温20°Cを超えないように10亜硫酸ナトリウム水溶液1.0Lを滴下して有機層を分離した。その有機層を10亜硫酸ナトリウム水溶液1.0L、10塩化ナトリウム水溶液1.0Lで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、淡黄色油状化合物A8342g,99を得た。1HNMRδppm12132554069676110参考例1-10化合物A9化合物A8512g,1.74molのクロロホルム1.74L溶液に、N、N-ジイソプロピルエチルアミン364mL,2.09molを加えて氷冷した。クロロメチルメチルエーテル159mL,2.09molを60分かけて滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷し、1M水酸化ナトリウム水溶液1.5Lを滴下して有機層を分離した。その有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液1.5L、水1.5Lで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を減圧蒸留0.93~1.5hpa,122°C~137°Cにて精製し、淡黄色油状化合物A9548g,96を得た。1HNMRδppm122328352523706769MSESIAPCIDualposi339MH341M2H11参考例1-11中間体A化合物A9210g,0.621molのTHF3.1L溶液に、アルゴン雰囲気下-86~-74°Cにて2.76Mn-ブチルリチウムへキサン溶液236mL,0.652molを20分かけて滴下し、同温にて35分間攪拌した。次いで2,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-D-グルコノ-1,5-ラクトン305g,0.652molのTHF890mL溶液を同温にて38分かけて滴下し、同温にて50分間攪拌した。さらにトリメチルクロロシラン82.8mL,0.652mmolを4分かけて滴下し、同温にて3時間撹拌した。次いで2.76Mn-ブチルリチウムへキサン溶液326mL,0.901molを23分かけて滴下し、同温にて40分間攪拌した。最後に4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド136g,0.683mmolのTHF890mL溶液を43分かけて滴下し、同温にて35分間撹拌した。反応液に水3.1Lを加えて室温まで温めた。トルエン3.1Lを加えて有機層を分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣633gをメタノール3.1Lに溶解し、メタンスルホン酸4.03mL,0.0621molを加えて1時間加熱還流を行った。反応液を室温まで冷却後、トリエチルアミン17.3mL,0.124molで中和し、反応混合物を濃縮した。濃縮物413gをトルエン1.1Lに溶解し、水1.65Lで3回洗浄した。その有機層に1M水酸化ナトリウム水溶液0.55Lとトルエン0.55Lを加えて抽出操作を行い、水層を分離した。その水層をトルエン1.65Lで洗浄した。水層に2M塩酸0.43Lとトルエン1.1Lを加えて抽出し、有機層を分離した。その有機層を10塩化ナトリウム水溶液1.1Lで洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣273gをTHF1.01Lに溶解し、N、N-ジイソプロピルエチルアミン776mL,4.53mol、無水酢酸381mL,4.03molと4-ジメチルアミノピリジン615mg,5.04mmolを加え、室温で21時間攪拌した。反応液を氷冷して水1.0Lとトルエン1.0Lを加え、有機層を分離した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1.0Lで洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣390gをアセトニトリル3.85Lに溶解し、水9.07mL,0.504mol、t-BuMe2SiH334mL,2.02mmolを加え、氷冷後TMSOTf392mL,2.17mmolを30分かけて滴下した。同温で1時間撹拌後、無水酢酸95.2mL,1.01molを10分かけて滴下し、さらに同温で15分間撹拌した。反応液にトルエン3.85Lと3炭酸水素ナトリウム水溶液1.92Lを加え、有機層を分離した。その有機層を3炭酸水素ナトリウム水溶液1.92L、10塩化ナトリウム水溶液1.92Lで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を2-プロパノール1.42Lから結晶化し、析出した沈殿をろ過して無色粉末の中間体A201g,47;4工程を得た。参考例2中間体Bの製造1参考例2-1化合物B1化合物A127.4g,0.104molと炭酸カリウム21.7g,0.156molのアセトニトリル懸濁液200mLにヨウ化メチル9.8mL,0.156molを加え40°Cで2.5時間攪拌した。ヨウ化メチル3.5mL,0.052molを更に加え、同温で1時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、10チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状の化合物B124.5g,85を得た。1HNMRδppm124287388658665670765MSESIAPCIDualposi277MH2参考例2-2化合物B2化合物B124.5g,88.6mmolのTHF100mL溶液に窒素雰囲気下、-78°Cにて2.6Mn-ブチルリチウムへキサン溶液34mL,88.6mmolを滴下し、同温にて5分間攪拌した。次いで2,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-D-グルコノ-1,5-ラクトン37.6g,80.5mmolのTHF60mL溶液を25分かけて滴下し、同温にて10分間攪拌した。反応液に氷と水を加え、混合物を室温まで温めた後に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタンスルホン酸1.55g,16.1mmolを含むメタノール380mL溶液に溶解し、室温で2時間攪拌した。トリエチルアミン11.2mL,80.5mmolで中和し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣30.2gをピリジン100mLに溶解し、無水酢酸100mLを加え、室温で14時間攪拌した。氷水400mLを加え、混合物を酢酸エチル200mLで2回抽出した。合わせた有機層を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=6:4にて精製し、淡黄色油状の化合物B232.8g,80;3工程を得た。1HNMRδppm123184197206210287332387404417423428436525536560674679726733MSESIAPCIDualposi533MNa3参考例2-3化合物B3化合物B232.8g,64.0mmolのクロロホルム150mLとアセトニトリル150mL溶液に、窒素雰囲気下4°CにてEt3SiH21mL,128mmolとBF3Et2O49mL,385mmolを加え、同温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=2:1にて精製し、淡黄色ガム状の化合物B322.9g,74を得た。1HNMRδppm122177201205207287380387384409416422429488495518527532538671683723730MSESIAPCIDualposi503MHMSESIAPCIDualnega515MCl-4参考例2-4化合物B4化合物A4の代わりに化合物B3を用いて、参考例1-5と同様の方法で淡黄色アモルファスの化合物B425.5g,96を得た。1HNMRδppm120123180201205209331377382383410417422430483517538675749MSESIAPCIDualposi581MNa583M2Na5参考例2-5化合物B5化合物A5の代わりに化合物B4を用いて、参考例1-6と同様の方法で茶色油状の化合物B530.3gを得た。これを精製せずに次の反応に用いた。1HNMRδppm032009018020119123326344352358365375376383380460672751MSESIAPCIDualposi701MNa703M2Na6参考例2-6化合物B6化合物A6の代わりに化合物B5を用いて、参考例1-7と同様の方法で茶色アモルファスの化合物B614.7g,60を得た。1HNMRδppm123and125180227and229230258282306334and335338386456473553675735MSESIAPCIDualposi493MOH495M2OH7参考例2-7中間体B化合物A7の代わりに化合物B6を用いて、参考例1-8と同様の方法で無色アモルファスの中間体B14.2g,88を得た。1HNMRδppm111114175199204205228290371390386385387405415419428477485511523526537654681696717732MSESIAPCIDualposi685MNa687M2Na.参考例3中間体Cの製造4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒドの代わりに4-ブロモベンズアルデヒドを用いて、参考例1-7および参考例1-8と同様の方法で淡黄色アモルファスとして化合物C2.26gを得た。1HNMRδppm104109176201205206291306380388391406418420431482493515543677692711736MSESIAPCIDualposi671MNa683M2Na参考例4中間体Dの製造1参考例4-1化合物D12,2-ジメチル-3-ブテノイックアシッドJOrgChem第65巻8402頁,2000年5.42g,47.5mmolのクロロホルム250mL溶液に窒素雰囲気下、塩化オキサリル4.43mL,49.9mmolとN,N-ジメチルホルムアミド3滴を加え、室温で1.5時間攪拌した。その後反応液を氷冷し、トリエチルアミン19.9mL,143mmolとα-アミノイソブチリックアシッドメチルエステル塩酸塩10.9g,71.2mmolを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を3M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=4:1にて精製し、無色粉末の化合物D19.38g,93を得た。1HNMRδppm127151373517532602625MSESIAPCIDualposi214MH2参考例4-2中間体D化合物D19.38g,43.9mmolのメタノール20mL溶液に4M水酸化ナトリウム水溶液16.5mL,66.0mmolを加え、室温で1時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、3M塩酸を加えて中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、無色粉末の中間体D8.19g,94を得た。1HNMRδppm129154516536601614MSESIAPCIDualposi200MH222MNaMSESIAPCIDualnega198MH-参考例5中間体Eの製造アルゴン雰囲気下、中間体A5.0g,7.23mmol、中間体D2.59g,13.0mmol、酢酸パラジウムII328mg,1.45mmol、トリoトリルホスフィン880mg,2.89mmol、トリエチルアミン3.0mL,9.00mmolのアセトニトリル24mL懸濁液を、マイクロウェーブ照射下120°Cで20分間攪拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチルにて精製し、淡黄色粉末の中間体E4.59g,78を得た。1HNMRδppm116118140154158176199203205228236298310371379394401408424447507532631635655677692699712718726MSESIAPCIDualposi810MH832MNaMSESIAPCIDualnega808M-H-参考例6中間体Fの製造アルゴン雰囲気下、中間体B2.0g,3.0mmol、中間体D1.08g,5.4mmol、酢酸パラジウムII136mg,0.6mmol、トリoトリルホスフィン370mg,1.2mmol、トリエチルアミン1.26mL,9.0mmolのアセトニトリル10mL懸濁液を、マイクロウェーブ照射下120°Cで20分間攪拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチルにて精製し、淡黄色粉末の中間体F2.03g,87を得た。1HNMRδppm114117138155176198204230294303376383384395406415416425481512520523535629631652667681694706714724MSESIAPCIDualposi782MH804MNaMSESIAPCIDualnega780MH-参考例7中間体Gの製造中間体Aの代わりに中間体Cを用いて参考例5と同様の方法で淡黄色アモルファスの中間体G854mg,60を得た。1HNMRδppm108112138153177200205306378383384397407418417427487516525527540618633654677703710729MSESIAPCIDualposi768MH790MNaMSESIAPCIDualnega766MH-参考例8中間体Hの製造アルゴン雰囲気下、中間体A216g,0.312mol、2,2-ジメチル-3-ブテノイックアシッド53.4g,0.467mol、酢酸パラジウムII3.50g,15.6mmol、トリoトリルホスフィン9.48g,31.2mmol、トリエチルアミン86.9mL,0.623molのアセトニトリル623mL懸濁液を、3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後にクロロホルム300mLとメタノール100mLを加えて希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル1.32Lに溶解させた。1M塩酸0.96L、10塩化ナトリウム水溶液1.2Lで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、ろ液にさらに酢酸エチル1.2Lを追加して、イソプロピルアミン28.2mL,0.327molを加え、室温から0°Cにかけて1時間撹拌した。析出した沈殿をろ過して中間体Hのイソプロピルアミン塩を得た。この塩を酢酸エチル1.2L、1M塩酸500mLに溶解させて30分間撹拌し、有機層を分離した。その有機層を10塩化ナトリウム水溶液500mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して無色のアモルファスとして中間体H207g,88を得た。1HNMRδppm113114143176199203205228237298370380391405428443450511520522533633649668696699706714723MSESIAPCIDualposi747MNa参考例9中間体Iの製造2-アミノイソ酪酸150g,1.45molを水2.2Lに溶解し、炭酸ナトリウム465g,4.39molを加えた。反応液を氷冷し、クロロギ酸ベンジル227mL,1.60molの1,4-ジオキサン0.63L溶液を内温が10°Cを超えないように45分かけて滴下した。室温で一晩撹拌後、反応液に水3.5Lとトルエン1.0Lを加え、水層を分離した。その水層にpH=1になるまで濃塩酸700mLを滴下した。酢酸エチル1.0Lを加えて1時間撹拌し、有機層を分離した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣338gをクロロホルム1.7Lに溶解し、氷冷下N,N’-カルボニルジイミダゾール253g,1.56molを内温が20°Cを超えないように少量ずつ加えた。室温で30分間撹拌後、再度氷冷して1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン138g,1.56molを25分かけて滴下した。室温で1晩撹拌後、10炭酸カリウム水溶液1.7Lを加え、有機層を分離した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣417gをTHF2.0Lに溶解し、Boc2O355g,1.63molを加えて、室温で1.5時間撹拌した。その後反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1.0Lを加え、有機層を分離した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣549gをメタノール2.75Lに溶解し、10水酸化パラジウム27.5gを加え、水素雰囲気下室温にて4.5時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をヘプタン:酢酸エチル=2/1混合液1.75Lから結晶化し、析出した沈殿をろ過して無色粉末の中間体I193g,53;4工程を得た。1HNMRδppm127137143153339478804MSESIAPCIDualposi274MH296MNaMSESIAPCIDualnega308MCl-実施例1-1中間体E200mg,0.25mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル1水和物HOBtH2O57mg,0.37mmol、N,N-ジメチルエチレンジアミン65mg,0.74mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にN-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩EDC-HCl71mg,0.37mmolを加え、室温で8時間攪拌した。反応液を水50mLにあけ、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム→クロロホルム:メタノール=9:1で精製し、無色アモルファスの化合物1-1132mg,61を得た。1HNMRδppm113115138153177199203205223231237241290303325334371380392405423432444452511520522533633641651668677700712726.MSESIAPCIDualposi880MH902MNaMSESIAPCIDualnega914MCl-実施例1-2化合物1-1127mg,0.14mmolのメタノール2.0mL溶液にナトリウムメトキシド4.88MMeOH,10μLを加え、室温で1時間攪拌した。ドライアイスを少量加えて、反応液を中和し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=9:1→6:4で精製し、無色アモルファスの化合物1-277mg,80を得た。1HNMRδppm110136145223231240287296328334341343350351357367384389447639650675680697711725MSESIAPCIDualposi670MHMSESIAPCIDualnega668MH-704MCl-AnalCalcdforC37H55N3O814H2OC6394H,838;N,605FoundC6413H839N588実施例2-1N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりにピペラジンを用いて実施例1-1と同様の方法で無色アモルファスの化合物2-1103mg,47を得た。1HNMRδppm114116138161171199205212227279287287299356366375394412420425434444452523532630648653668688697705712722MSESIAPCIDualposi836MH858MNaMSESIAPCIDualnega834MH-870MCl-実施例2-2化合物1-1の代わりに化合物2-1を用いて実施例1-2と同様の方法で無色アモルファスの化合物2-252mg,66を得た。1HNMRδppm110136144231270290295336339343361365369384388446638647676680695710722MSESIAPCIDualposi668MH690MNaMSESIAPCIDualnega664MH-702MCl-実施例3-1N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに1-メチルピペラジンを用いて実施例1-1と同様の方法で無色アモルファスの化合物3-1135mg,61を得た。1HNMRδppm113115137160177199203205227230233241288304360370372380392405427443454510520522532631649668686700708714724MSESIAPCIDualposi892MH914MNaMSESIAPCIDualnega926MCl-実施例3-2化合物1-1の代わりに化合物3-1を用いて実施例1-2と同様の方法で無色アモルファスの化合物3-279mg,79を得た。1HNMRδppm110137144216222238287296335341342351351356356371384388447638646675680697709722MSESIAPCIDualposi682MH704MNaMSESIAPCIDualnega680MH-716MCl-実施例4-1N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに1-エチルピペラジンを用いて実施例1-1と同様の方法で無色ガム状の化合物4-1A87.9mg,38と無色ガム状の化合物4-1B42.9mg,19を得た。化合物4-1A1HNMRδppm107112116137161177199203205230234244290305360372372380392405427448515522531631649668686693700711724MSESIAPCIDualposi907MH929MNaMSESIAPCIDualnega941MCl-化合物4-1B1HNMRδppm103119137162171199205212227233246293358371373391412421424434448521534630648653668688699708722MSESIAPCIDualposi865MH887MNaMSESIAPCIDualnega899MCl-実施例4-2化合物4-1A87.9mg,0.0973mmolと化合物4-1B42.9mg,0.0486mmolにトリエチルアミン/水/メタノール1/1/5,5mLを加えた。反応混合物を室温で1晩攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム→クロロホルム:メタノール=8:2で精製し、無色アモルファスの化合物4-279.2mg,78を得た。1HNMRδppm098110136144223242285299335341342348350356355371381390447639646671677680698709722MSESIAPCIDualposi696MH718MNaMSESIAPCIDualnega694MH-AnalCalcdforC39H57N3O812H2OC653H834N586FoundC653H836N568実施例5-1中間体E205mg,0.253mmol、HOBtH2O68mg,0.506mmol、4-ジメチルアミノピペリジン65mg,0.506mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液にEDC-HCl97mg,0.506mmolを加え、70°Cで2時間攪拌した。反応液を水50mLにあけ、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム→クロロホルム:メタノール=3:1で精製し、無色アモルファスの化合物5-180mg,34を得た。1HNMRδppm113115130149138161177184199203205227230237281297376392405428433453510534631650668697704711725MSESIAPCIDualposi920MH.MSESIAPCIDualnega954MCl-.実施例5-2化合物1-1の代わりに化合物5-1を用いて、実施例1-2と同様の方法で、無色アモルファスの化合物5-233mg,53を得た。1HNMRδppm108121132135143173216228228237289331333344348356366383386445635641643647672678696708721MSESIAPCIDualposi710MH.MSESIAPCIDualnega708MH-.AnalCalcdforC40H59N3O815H2OC6519H850N570FoundC6481H846N561実施例6-1中間体E680mg,0.746mmolのクロロホルム5.0mL溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾール182mg,1.12mmolを加え、室温で1時間攪拌した。次いで、1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン79mg,0.895mmolを加え、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム→クロロホルム:メタノール=85:15で精製し、無色アモルファスの化合物6-1140mg,21を得た。1HNMRδppm111117111139153177199203205231237289305314376393405427449511520523531626629638648657669697703712725MSESIAPCIDualposi880MH実施例6-2化合物1-1の代わりに化合物6-1を用いて実施例1-2と同様の方法で無色アモルファスの化合物6-2104mg,98を得た。1HNMRδppm102105110135144229285293309334339342347352363369380385386446635641644651673678696706710723.MSESIAPCIDualposi670MH692MNaMSESIAPCIDualnega668MH704MCl-また、化合物6-2は、次の実施例6-3及び6-4に記載の方法でも合成することができる。実施例6-3中間体H205g,0.273mol、中間体I97.0g,0.355mol、HOBtH2O62.7g,0.410mol、トリエチルアミン114mL,0.819molのN,N-ジメチルホルムアミド1.98L溶液にEDC-HCl78.5g,0.410molを加え、室温で11時間攪拌した。反応液にトルエン1.0Lと10塩化ナトリウム水溶液2.0Lを加え、有機層を分離した。水層をトルエン1.0Lから抽出し、合わせた有機層を5塩化ナトリウム水溶液1.0Lで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を2-プロパノール300mLに50°Cで溶解させ、ヘプタン2.7Lを滴下した。混合溶液を氷冷で1時間攪拌し、析出した沈殿をろ過して無色粉末の化合物6-3221g,83を得た。1HNMRδppm113114126139144155177199203205230237297341372380392405428445452465511519522533629639646657669696703711724726759実施例6-4化合物6-3220g,0.225molのクロロホルム3.0L溶液に、室温でトリフルオロ酢酸297mL,3.88molを10分かけて滴下し、同温にて20時間攪拌した。反応液をトルエン3.0Lで希釈して濃縮した。濃縮物を酢酸エチル3.0Lに溶解し、10炭酸ナトリウム水溶液1.2L、飽和食塩水1.0Lで洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣240gをメタノール1.5Lに溶解し、氷冷後トリエチルアミン0.3L、水0.3Lを加えた。室温で13時間撹拌後、更にメタノール1.5L、トリエチルアミン0.3L、水0.3Lを加えて室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールで共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:エタノール:水=15:2:1→10:2:1で精製し、無色アモルファスの化合物6-2129g,86;2工程を得た。実施例7-1中間体Eの代わりに中間体Fを用いて実施例1-1と同様の方法で無色アモルファスの化合物7-1112mg,74を得た。1HNMRδppm112114137151176199204204223232241286299325333376390407415418426476485513522526536631637650661667681699706712724MSESIAPCIDualposi852MHMSESIAPCIDualnega886MCl-実施例7-2化合物1-1の代わりに化合物7-1を用いて実施例1-2と同様の方法で無色アモルファスの化合物7-269mg,78を得た。1HNMRδppm113115136145221232239293302324339342348349354358365380387391461639650673692708710725MSESIAPCIDualposi684MHMSESIAPCIDualnega682MH-718MCl-AnalCalcdforC38H57N3O817H2OC6388H852N588FoundC6384H841N575実施例8-1中間体Eの代わりに中間体F、N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりにN-t-ブトキシカルボニルエチレンジアミンを用いて実施例1-1と同様の方法で無色アモルファスの化合物8-1145mg,89を得た。MSESIAPCIDualposi924MH,946MNaMSESIAPCIDualnega958MCl-実施例8-2化合物8-1のクロロホルム3.0ml溶液に、トリフルオロ酢酸600μLを加えて室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=95:5→60:40で精製して、無色アモルファスの化合物8-268mg、55を得た。1HNMRδppm114,116132142177198203204232290302322334348357376396407414417425479487512522524536632640651665682696707713728731804MSESIAPCIDualposi824MH846MNaMSESIAPCIDualnega858MCl-実施例8-3化合物1-1の代わりに化合物8-2を用いて実施例1-2と同様の方法で無色アモルファスの化合物8-322mg,44を得た。1HNMRδppm113115136145232263271294303323328339343348348354362379388392461640650674692707711726MSESIAPCIDualposi656MHMSESIAPCIDualnega654MH-690MCl-実施例9-1中間体Eの代わりに中間体F、N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりにピペラジンを用いて実施例1-1と同様の方法で無色アモルファスの化合物9-142mg,38を得た。1HNMRδppm112114137158176199204204232279286288299357364376395407414418426477484513522526537629649664677683699705711722MSESIAPCIDualposi850MH872MNaMSESIAPCIDualnega884MCl-実施例9-2化合物1-1の代わりに化合物9-1を用いて実施例1-2と同様の方法で無色アモルファスの化合物9-227mg,94を得た。1HNMRδppm114116136144232269295303328338342352353365380384384392461639647674692706710722MSESIAPCIDualposi682MHMSESIAPCIDualnega680MH-716MCl-実施例10-1中間体Eの代わりに中間体F、N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりにN-メチルピペラジンを用いて実施例1-1と同様の方法で無色アモルファスの粗化合物10-1100mgを得た。この物をさらに精製することなく、次の反応に用いた。1HNMRδppm112115136156177199204230232238250285302361374376384381396386407415418427475488511524526537622638643654659670681696702704712720726.実施例10-2化合物1-1の代わりに化合物10-1を用いて実施例1-2と同様の方法で無色アモルファスの化合物10-28.0mg,9;2工程を得た。1HNMRδppm109116135142212216223233230292301328330338341351355366378386390459633639642647672690704711719724.MSESIAPCIDualposi696MH718MNaMSESIAPCIDualnega694MH730MCl-実施例11-1中間体Eの代わりに中間体F、N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに1-エチルピペラジンを用いて実施例1-1と同様の方法で淡黄色アモルファスの化合物11-1200mg,89を得た。1HNMRδppm107111114136159176199204204232236244293361371377384383394405416418427476486514523525537629648664677686699708722MSESIAPCIDualposi879MH901MNaMSESIAPCIDualnega913MCl-実施例11-2化合物4-1A、化合物4-1Bの代わりに化合物11-1を用いて実施例4-2と同様の方法で無色アモルファスの化合物11-2118mg,73を得た。1HNMRδppm097110119137145226242297332340343348348355355372379389391461639646673692704714723MSESIAPCIDualposi710MH732MNaMSESIAPCIDualnega744MCl-AnalCalcdforC40H59N3O815H2OC652H848N570FoundC651H838N564実施例12-1中間体Eの代わりに中間体Fを用いて実施例5-1と同様の方法で、無色アモルファスの化合物12-155mg、40を得た。1HNMRδppm112114128147160173189199204204222235273299376384384390407415418426434450475486513523526539630648663681694701704711723MSESIAPCIDualposi892MH914MNa実施例12-2化合物1-1の代わりに化合物12-1を用いて実施例1-2と同様の方法で無色アモルファスの化合物12-255mg,82を得た。1HNMRδppm113115124133137144175217230239293301328338343347347353362380386391448461640647673692706711723MSESIAPCIDualposi724MH746MNaMSESIAPCIDualnega722MH-758MCl-AnalCalcdforC41H61N3O825H2OC6404H,865;N,546FoundC6401H838;N,549.実施例13-1中間体Eの代わりに中間体Fを用いて実施例6-1と同様の方法で無色アモルファスの化合物13-11.98g,99を得た。1HNMRδppm110112114136156177199204230285302313376384381396386407415418427475488511524526537622638643654659670681696702704712720726.実施例13-2化合物1-1の代わりに化合物13-1を用いて実施例1-2と同様の方法で無色アモルファスの化合物12-21.0g,65を得た。1HNMRδppm101109115135143231291300308327336341346347352360380384390459636641645650671690706707710720725.MSESIAPCIDualposi684MHMSESIAPCIDualnega682MH718MCl-実施例14-1中間体Eの代わりに中間体F、N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに4-アミノ-1-t-ブトキシカルボニルピペリジンを用いて実施例1-1と同様の方法で淡黄色の油状化合物14-1200mg,quant.を得た。1HNMRδppm111114125133136145148177179193199204204232290298375400407415418427479486519526535609626650665674683699708722MSESIAPCIDualposi965MH987MNaMSESIAPCIDualnega999MCl-実施例14-2化合物14-1185mg,0.192mmolのクロロホルム2mL溶液に、トリフルオロ酢酸450μLを加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にトリエチルアミン/水/メタノール1/1/5,4mLを加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=10:0→8:2で精製し、無色アモルファスの化合物14-2103mg,77を得た。1HNMRδppm114115127135137145178233256268295303333337343348349353357366368375381384385392461634643645656674692704716726MSESIAPCIDualposi696MH718MNa実施例15-1中間体Eの代わりに中間体Gを用いて実施例1-1と同様の方法で無色アモルファスの化合物15-1103mg,94を得た。1HNMRδppm105110138149177200205206246264278304338349378383385387404408418418430487516527528544635640657677701713732740MSESIAPCIDualposi839MHMSESIAPCIDualnega873MCl-実施例15-2化合物4-1A、化合物4-1Bの代わりに化合物15-1を用いて実施例4-2と同様の方法で無色アモルファスの化合物15-262.1mg,75を得た。1HNMRδppm107109136144223241310326330335345345352354360362369379389399465639652688707723731MSESIAPCIDualposi670MHMSESIAPCIDualnega704MCl-AnalCalcdforC37H55N3O810H2OC646H836N611FoundC645H831N602実施例15-3無色アモルファスの化合物15-2純度99.925mgをエタノール0.08mLに室温にて溶解させた後、1日間室温で撹拌させ結晶を得た。本結晶を室温で減圧乾燥し、無色の結晶27mg回収率100を得た。この結晶の粉末X線回折パターン、示差熱分析/熱質量測定TG/DTA及び赤外吸収スペクトルを測定したところ、化合物15-2のエタノール溶媒和物の結晶であった。得られた結晶は、粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=5.9度、17.1度、17.6度及び21.5度にピークを有した。また、赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が3538cm1、3357cm1、2964cm1、1673cm1、1634cm1及び1505cm1にあった。そして、融点が108°C~114°Cであった。該結晶の、粉末X線回折パターンを図1に、赤外吸収スペクトルKBr法を図2に、示差熱分析/熱質量測定カーブを図3に示す。実施例15-4また、上記結晶は以下の方法でも得ることができた。無色アモルファスの化合物15-2純度96.056gをエタノール135mLに66°Cで溶解した後、撹拌しながらヘプタン135mLを加えて冷却し、45°C付近で、実施例15-3で得られた化合物15-2のエタノール溶媒和物の結晶を入れた後、1°Cまで温度を下げた。析出した結晶をろ取した後に、40°Cで減圧乾燥し、無色の結晶46g回収率82,純度99.1を得た。この結晶の粉末X線回折パターン、示差熱分析/熱質量測定TG/DTA及び赤外吸収スペクトルを測定したところ、化合物15-2のエタノール溶媒和物の結晶であった。1HNMRδppm106107115134143220237308326328330334338343349355358362366378385396463637650686705722729MSESIAPCIDualposi670MHMSESIAPCIDualnega704MClAnalCalcdforC39H61N3O906H2OC6494H861N583FoundC6475H846N582実施例15-5また、以下の操作を行うことで、上記結晶とは別の結晶A型結晶を得た。無色アモルファスの化合物15-2のエタノール溶媒和物0.10gにリン酸塩緩衝液pH6.8600μLを加え、25°Cで24時間懸濁した。遠心分離3000rpm,25°C,10分後、上清を取り除き、室温で乾燥した。この結晶の粉末X線回折パターン及び示差熱分析/熱質量測定TG/DTAを測定したところ、A形結晶であった。得られた結晶は、粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=6.1度、13.7度、18.0度及び18.7度にピークを有した。また、融点が107°C~113°Cであった。該結晶の、粉末X線回折パターンを図4に、示差熱分析/熱質量測定カーブを図5に示す。実施例16-1中間体Eの代わりに中間体G、N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりにピペラジンを用いて実施例1-1と同様の方法で無色アモルファスの化合物16-190mg,55を得た。1HNMRδppm106111135177200204206225278288296312355365378388385388404409418420430488515527528544622633641655672685696706714723732.MSESIAPCIDualposi836MH実施例16-2化合物1-1の代わりに化合物16-1を用いて実施例1-2と同様の方法で無色アモルファスの化合物16-252mg,70を得た。1HNMRδppm106107134142267304312327330333338343349350361361366380383392400463633639644649686706721727.MSESIAPCIDualposi668MH690MNaMSESIAPCIDualnega666MH-702MCl-実施例17-1中間体Eの代わりに中間体G、N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに1-メチルピペラジンを用いて実施例1-1と同様の方法で無色アモルファスの化合物17-1187mg,95を得た。1HNMRδppm105110136159177200205206226232240296312359371379384385390405410416421428487516527529544628649677683701713725732MSESIAPCIDualposi850MHMSESIAPCIDualnega884MCl-実施例17-2化合物4-1A、化合物4-1Bの代わりに化合物17-1を用いて実施例4-2と同様の方法で無色アモルファスの化合物17-2127mg,84を得た。1HNMRδppm105107136145214223240306316334342346352351373379391398465638648688708723729MSESIAPCIDualposi682MH704MNaMSESIAPCIDualnega716MCl-AnalCalcdforC38H55N3O816H2OC642H825N591FoundC643H808N589試験例11ヒトSGLT1を安定に発現するCHO-K1細胞の作製ヒトSGLT1蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミン2000インビトロジェン社を用いてCHO-K1細胞にトランスフェクションした。SGLT1発現細胞は、500μg/mLの濃度のジェネティシンの存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み能を指標に取得した。2ヒトSGLT2を安定に発現するCHO-K1細胞の作製方法AWO2007/136116に記載の方法:ヒトSGLT2カルボキシ末端の最終残基にLeuGluSerArgGlyProValが付加された蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミン2000インビトロジェン社を用いてCHO-K1細胞にトランスフェクションした。SGLT2発現細胞は、500μg/mLの濃度のハイグロマイシンBの存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み能を指標に取得した。本安定発現細胞を用いて算出された結果を表1に方法Aとして示した。方法B:ヒトSGLT2蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミンLTXインビトロジェン社を用いてCHO-K1細胞にトランスフェクションした。SGLT2発現細胞は、1000μg/mLの濃度のジェネティシンの存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み能を指標に取得した。本安定発現細胞を用いて算出された結果を表1に方法Bとして示した。3安定発現細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験上記で調製した安定発現細胞を用いて下記試験を行った。前処理用緩衝液140mM塩化コリン、2mMKCl、1mMCaCl2、1mMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.4を200μLをSGLT1安定発現細胞に、または2mLを各SGLT2安定発現細胞に加え、20分間インキュベーションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液[14C]メチルα-D-グルコピラノシドを含むメチルα-D-グルコピラノシド1mM、140mMNaCl、2mMKCl、1mMCaCl2、1mMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.475μLSGLT1の場合、または200μLSGLT2の場合を加え、37°Cにて30分SGLT1または60分SGLT2取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液10mMメチルα-D-グルコピラノシド、140mM塩化コリン2mMKCl、1mMCaCl2、1mMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.4200μLSGLT1の場合、または2mLSGLT2の場合で2回洗浄し、0.25MNaOH溶液75μLSGLT1の場合、または400μLSGLT2の場合に溶かした。液体シンチレーターパーキンエルマー社を加えよく混和した後、β線測定装置を用いて放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてNaClに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。IC50値を求めるにあたり、適当な6濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量100に対し、糖取り込み量が50阻害される試験化合物濃度IC50値を算出した。試験結果を表1に示す。表1より、本発明化合物は、強いSGLT1阻害活性を有し、また、SGLT2阻害活性も弱いがある程度の活性を有することが示された。以下に、類似構造化合物に対する本発明化合物の優位性を示す。表2に本願類似化合物の糖負荷後の血糖低下作用と腎臓内濃度を示した。化合物4、10、11及び33は1mg/kg経口投与後の糖負荷試験において、強い血糖低下作用を示した。一方で、1mg/kg経口投与した7日後、化合物は排泄されず腎臓に残留する傾向が見られた。標的臓器はSGLT1が多く分布する小腸である。従って、標的臓器以外に化合物が長く残留することで、予期せぬ副作用が発現する場合がある。例えば、分子内に3級アミンの様な親水性基と芳香環の様な疎水性基をもつ化合物は、陽イオン性薬物と呼ばれる。これらは、リン脂質と疎水結合し、ライソゾーム内に取り込まれ全身の器官に蓄積されることがある。薬物によって、蓄積が見られる器官は異なり、クロロキンでは網膜障害、パーヘキシリンでは肺や小脳に変化が見られる。日薬理誌FoliaPharmacolJpn11319301999このようなことから、化合物が薬効を示した後に体内から速やかに排泄されることが望ましい。試験例2ストレプトゾトシン糖尿病モデルラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験1糖尿病モデルラットの作製7週齢のSD/IGSラット日本チャールスリバー株式会社,雄性について約16時間の絶食後、エーテル麻酔下でストレプトゾトシンSTZ50mg/kgを尾静脈内投与し、糖尿病モデルラットを作製した。同様にエーテル麻酔下、1.25mmol/Lクエン酸生理食塩液1mL/kgを尾静脈内投与し、正常対照ラットを作製した。STZまたは1.25mmol/Lクエン酸生理食塩液投与1週後8週齢、経口グルコース負荷試験に供した。2経口グルコース負荷試験ラットを約16時間の絶食後、薬物投与群には、0.5カルボキシメチルセルロースナトリウムCMC水溶液に溶解した薬物1mg/kgを、対照群には0.5CMC水溶液のみ経口投与した。薬物投与5分後に、グルコース溶液2g/kgを経口投与し、薬物投与前0time、及び、経口投与0.25、0.5、1、2時間後の計5点で採血した。採血は、エーテル麻酔下でラット尾静脈よりヘパリンコート採血管を用いて行い、遠心分離後、血漿を分取した。血漿中グルコース濃度の定量は、グルコースCIIテストワコー和光純薬株式会社を用いて測定した。血糖値上昇抑制作用強度は、各薬物投与群の0から1時間までの血糖値より台形法を用いて血糖値時間曲線下面積AUCを算出し、basalを差し引いた血糖増加面積ΔAUCとして表記し、対照群のそれに対する降下の割合で表記した。結果を表2及び表3に示す。試験例31国際特許公開WO2007/136116号パンフレット記載の化合物4、10、11、33経口投与後1週間までの腎臓中濃度推移7週齢のSD/IGSラット日本チャールスリバー株式会社、雄性、非絶食に、0.5CMC水溶液にて調製した化合物4、10、33各1mg/kg、および化合物110.3mg/kgを経口投与した。薬物投与後24、72、168時間にエーテル麻酔下、後大静脈より全採血し、安楽死確認後に腎臓を摘出した。生理食塩液で組織表面を洗浄後、重量を測定し4倍量の精製水を加え氷冷下ホモジナイズした。ホモジネートに内標準物質を含むアセトニトリル/メタノール溶液を加えて除タンパクした後、上清をLC-MS/MSアプライドバイオシステムズAPI3000に供した。ポジティブイオンモードのエレクトロスプレーイオン化法にて生成した薬物由来のイオンを選択反応モニタリングにて検出した。得られた抽出イオンクロマトグラムのピーク面積から内標準法にてホモジネート中薬物濃度を算出した。ここで、化合物10および33の内部標準物質には、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-エトキシベンジル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]-1-チオ-D-グルシトール,エチル-D5を用い、化合物4および11の内部標準物質には、化合物11および化合物11重水素標識体トリスヒドロキシメチル-D6;-CCD2OH3をそれぞれ用いた。実験結果を表2に示す。2化合物1-2、5-2、6-2、13-2、15-2の3日間反復経口投与後の腎臓中濃度7週齢のSD/IGSラット日本チャールスリバー株式会社、雄性、非絶食に、0.5CMC水溶液にて調製した化合物1-2、5-2、6-2、13-2、15-23mg/kgを1日1回3日間連続経口投与した。最終日の薬物投与後48時間にイソフルラン麻酔下、後大静脈より全採血し、安楽死確認後に腎臓を摘出した。生理食塩液で組織表面を洗浄後、重量を測定し4倍量の精製水を加え氷冷下ホモジナイズした。ホモジネート中薬物濃度の測定は、上記に示した試験例3の1と同じ方法で、内部標準物質に上記の化合物11を用い、LC-MS/MSにより行った。実験結果を表3に示す。国際特許公開WO2007/136116号パンフレットに開示の化合物4、10、11および33の構造を、下記に示す。国際特許公開WO2007/136116号パンフレットに開示の化合物は1mg/kg経口投与後の糖負荷試験において、強い血糖低下作用を示した。しかし、1mg/kg経口投与した後、腎臓中から化合物の消失速度が緩慢で、7日後でも化合物は排泄されず腎臓に残留する傾向が見られた表2。一方、本発明化合物は上記先行技術化合物と同様に強い血糖降下作用を有した。また、3mg/kgの用量で3日間連続投与したにも関わらず、投与2日後に意外にも化合物は腎臓に残留しないという特徴を示した表3。この相違の原因として、本発明化合物は、体内に吸収された場合に腎臓に残留されずにすみやかに排泄されたと考えられる。したがって、本発明化合物は、体内残留性の傾向がなく、連続投与による副作用及び毒性が少ない医薬品として実用性に優れた性質を有すると考えられる。本発明化合物の製剤例を以下に示す。製剤例1以下の成分を含有するカプセル剤を製造する。成分式Iで表される化合物10mgマンニトール113mgL-HPC15mgHPC-L9mg147mg式Iで表される化合物を30メッシュのふるいに通す。他の添加剤を混合した後30メッシュのふるいに通す。これらに精製水を添加し造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒をふるい30メッシュで篩過し147mgを2号カプセルに充填する。製剤例2以下の成分を含有する錠剤を製造する。成分式Iで表される化合物10mgマンニトール86mg結晶セルロース21mgL-HPC14mgHPC-L8mgステアリン酸マグネシウム1mg140mg式Iで表される化合物を30メッシュのふるいに通す。他の添加剤を混合した後30メッシュのふるいに通す。これらに精製水を添加し造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒をふるい30メッシュで篩過し混合する。混合品にステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠用顆粒を得る。本打錠用顆粒を打錠し140mgの錠剤を得る。"