"式Iの化合物Iまたはその薬学的に許容される塩であって、式中、Xは、結合、CO、またはSO2から選択され、R1は独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキル、およびヘテロシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、オキソ、CN、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、-CONHC1-C4アルキル、-CON[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]、C1-C4アルキル-CO-、C1-C4アルキルスルホニル-、-SO2NHC1-C4アルキル、および-SO2N[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、R2は独立して、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C4アルキル、制限フェニル、および制限フェニルC1-C4アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、オキソ、CN、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、-CONHC1-C4アルキル、-CON[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]、C1-C4アルキル-CO-、C1-C4アルキルスルホニル-、-SO2NHC1-C4アルキル、および-SO2N[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、R3は独立して、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C4アルキル、制限フェニル、および制限フェニルC1-C4アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、オキソ、CN、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、-CONHC1-C4アルキル、-CON[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]、C1-C4アルキル-CO-、C1-C4アルキルスルホニル-、-SO2NHC1-C4アルキル、および-SO2N[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい、化合物、またはその薬学的に許容される塩。前記置換基は、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。R1は、C1-C6アルキルから選択される、請求項1または2に記載の化合物。R2は、ヘテロシクロアルキル、C3-C10シクロアルキル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらは任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。R3は、単環式または二環式ヘテロアリールC1-C4アルキルおよび制限フェニルC1-C4アルキルからなる群から選択され、これらは任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。Xは、結合である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。式Iの化合物Iまたはその薬学的に許容される塩であって、式中、Xは、結合、CO、およびSO2から選択され、R1は、C1-C6アルキルであり、R2は、ヘテロシクロアルキル、C3-C10シクロアルキル、例えば、アダマンチル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、R3は、単環式または二環式ヘテロアリールC1-C4アルキルおよび制限フェニルC1-C4アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい、化合物、またはその薬学的に許容される塩。Xは、結合である、請求項7に記載の化合物。R1は、メチルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり、これらは任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。前記ハロゲンは、FまたはClである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Yは、HまたはC1-C3アルキルであり、R1は、C1-C6アルキルであり、R2は、ヘテロシクロアルキル、C3-C10シクロアルキル、例えば、アダマンチル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、R3は、単環式または二環式ヘテロアリールおよび制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい、化合物、またはその薬学的に許容される塩。Yは、Hである、請求項12に記載の化合物。R1は、メチルである、請求項12または13に記載の化合物。前記ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり、これらは任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項12~14のいずれか1項に記載の化合物。前記ハロゲンは、FまたはClである、請求項12~15のいずれか1項に記載の化合物。R3は、ピリミジニルであり、これは任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項12~16のいずれか1項に記載の化合物。R3は、制限フェニルであり、これは任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項12~16のいずれか1項に記載の化合物。R3は、ピリミジニルメチル-であり、これは任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。R3は、制限フェニルメチル-であり、これは任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。式Iの化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物。PDE9関連疾患または障害を治療するための方法であって、前記PDE9関連疾患または障害が治療されるように、対象に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法。前記PDE9関連疾患または障害は、CNSまたは神経変性障害である、請求項21に記載の方法。前記障害は、アルツハイマー病である、請求項24に記載の方法。対象におけるPDE9を阻害する方法であって、前記対象におけるPDE9が阻害されるように、前記対象に治療的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法。したがって、例えば、学習、記憶に関与するシナプス可塑性およびシナプスプロセスの増加、ならびにcGMPレベルの調節に関連したCNS疾患または障害に用いる新規のPDE9阻害物質の必要性が依然として大いに存在する。したがって、本発明の一態様は、式Iの化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Xは、結合、COまたはSO2から選択され、R1は独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキル、およびヘテロシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、オキソ、CN、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、-CONHC1-C4アルキル、-CON[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]、C1-C4アルキル-CO-、C1-C4アルキルスルホニル-、-SO2NHC1-C4アルキル、および-SO2N[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、R2は独立して、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C4アルキル、制限フェニル、および制限フェニルC1-C4アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、オキソ、CN、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、-CONHC1-C4アルキル、-CON[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]、C1-C4アルキル-CO-、C1-C4アルキルスルホニル-、-SO2NHC1-C4アルキル、および-SO2N[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、R3は独立して、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C4アルキル、制限フェニル、および制限フェニルC1-C4アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、オキソ、CN、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、-CONHC1-C4アルキル、-CON[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]、C1-C4アルキル-CO-、C1-C4アルキルスルホニル-、-SO2NHC1-C4アルキル、および-SO2N[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。本発明の別の態様は、式Iの化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Xは、結合、CO、およびSO2から選択され、R1は、C1-C6アルキルであり、R2は、ヘテロシクロアルキル、C3-C10シクロアルキル、例えば、アダマンチル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、R3は、単環式または二環式ヘテロアリールC1-C4アルキルおよび制限フェニルC1-C4アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。別の態様では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Yは、HまたはC1-C3アルキルであり、R1は、C1-C6アルキルであり、R2は、ヘテロシクロアルキル、C3-C10シクロアルキル、例えば、アダマンチル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、R3は、単環式または二環式ヘテロアリールおよび制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。さらに別の態様では、本発明は、から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明の別の態様は、本発明の化合物、例えば、式Iの化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明の別の態様は、PDE9関連疾患または障害を治療するための方法を提供し、PDE9関連疾患または障害が治療されるように、対象に、例えば、本発明の薬学的組成物中の有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。別の態様では、本発明は、対象におけるPDE9を阻害する方法を提供し、対象におけるPDE9が阻害されるように、対象に治療的に有効な量の本発明の化合物、例えば、式Iの化合物を投与することを含む。本発明は、ホスホジエステラーゼ9の阻害物質であるイミダゾトリアジノン化合物を提供する。本発明はさらに、ヒト複数を含むを含む哺乳動物のPDE9関連疾患または障害の治療における本化合物のプロセス、薬学的組成物、薬学的調製物、および薬学的用途を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、cGMPレベルの調節に関連した中枢神経系CNS疾患および障害、ならびにCNS機能に影響を及ぼし得る他の障害の治療に有用である。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、学習および記憶を含むシナプス可塑性およびシナプスプロセスの増加から恩恵を受ける疾患または障害の治療に有用である。本発明は、ホスホジエステラーゼ9の阻害物質であるイミダゾトリアジノン化合物を提供する。本発明はさらに、ヒト複数を含むを含む哺乳動物のPDE9関連疾患または障害の治療における本化合物のプロセス、薬学的組成物、薬学的調製物、および薬学的用途を提供する。化合物、方法、および薬学的組成物を含む本発明は、便宜上、以下で説明される次の定義に準拠して記載される。別途明記されない限り、本明細書で使用される以下の用語は、次のように定義される。I.定義本明細書で使用されるとき、a、an、theという用語、および本発明の文脈において特に、特許請求の範囲の文脈において使用される同様の用語は、本明細書で別途示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。本明細書で使用されるとき、PDE9関連疾患もしくは障害という言い回しは、異常なPDE9活性または異常なレベルのcGMPに関連した障害の種類を説明する。ある特定の実施形態において、PDE9関連疾患もしくは障害は、中枢神経系CNS疾患もしくは障害、神経変性障害、またはCNS機能に影響を及ぼし得る障害であり、これらの疾患もしくは障害はそれぞれ、cGMPレベルの調節に関連している。ある特定の実施形態において、PDE9関連疾患もしくは障害は、例えば、学習または記憶において見られるようなシナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的減少によって引き起こされる疾患もしくは障害である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、シナプス可塑性およびシナプスプロセスを増加させるように作用することによってこれらの障害を治療する役目を果たし、シナプス可塑性およびシナプスプロセスを増加させるという言い回しは、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの誘導を含む。例示的なCNS障害には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALSまたはルーゲーリック病、ビンスワンガー認知症皮質下動脈硬化性脳症、双極性障害、ダウン症候群、前頭側頭葉性変性または認知症、緑内障、ハンチントン病舞踏病、HIV関連、レヴィー小体認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、初老期認知症軽度認識障害、統合失調症、脊髄小脳失調症、スティール-リチャードソン-オルシェフスキー病進行性核上麻痺、血管性認知症、注意力欠如障害ADD、および注意欠陥多動性障害ADHDが含まれる。例示的な神経変性障害には、脳への外傷性損傷閉鎖性もしくは開放性貫通性頭部外傷または非外傷性損傷発作、動脈瘤、低酸素症のいずれかが含まれる。ある特定の実施形態において、異常なレベルのcGMPを特徴とするPDE9関連疾患もしくは障害は、例えば、全身性、限局性、区域性、性的、中等度、急性ジストニア反応、および遺伝性/原発性ジストニアを含むジストニア、ならびに例えば、急性、薬理学的、慢性/遅発性、および非運動性ジスキネジアを含むジスキネジアも含み得る。ある特定の実施形態において、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的減少を特徴とするPDE9関連疾患もしくは障害には、例えば、強迫性障害、脆弱性X症候群、レット症候群、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症を含む自閉症スペクトル障害、アスペルガー症候群、広汎性発達障害、レット症候群、および小児期崩壊性障害が含まれる。本明細書で使用されるとき、調節という用語は、特定の細胞の指標、例えば、cGMPのレベルの相対的増加または減少を指す。この点において、本明細書に記載の疾患/障害は、比較的減少したレベルのcGMPレベルを特徴とし、本発明の化合物は、PDE9の阻害を介してcGMPのレベルを増加させるのに役立つ。本明細書で使用されるとき、薬学的に許容されるという用語は、無機および有機塩基ならびに無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性塩基および酸から調製される塩を指す。無機塩基から得られる塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、および亜鉛が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から得られる塩には、アンモニア、第1級例えば、トロメタミン、第2級、および第3級アミン、ならびにアミノ酸例えば、リジンが含まれるが、これらに限定されない。無機酸から得られる塩には、硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸が含まれるが、これらに限定されない。有機酸から得られる塩には、C1-6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、アジピン酸、およびクエン酸、ならびにアルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、パラトルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。塩の詳細なリストについては、P.H.StahlandC.G.Wermutheds.HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,SelectionandUseWiley-VCHISBN3-906390-26-8を参照されたい。本明細書で使用されるとき、かつ別途明記されない限り、治療する、治療すること、および治療という用語は、疾患もしくは障害の根絶または改善、あるいはその疾患もしくは障害に関連した1つ以上の症状の根絶または改善を指す。ある特定の実施形態において、本用語は、そのような疾患もしくは障害を有する患者への本発明の化合物の投与に起因する疾患もしくは障害の進行または悪化を最小限に抑えることを指す。一部の実施形態では、本用語は、この特定の疾患の症状が発現した後に、他のさらなる活性剤を伴って、または伴わずに、本明細書に提供される化合物を投与することを指す。治療すること、治療、または同等の用語は、本明細書で使用されるとき、対象、例えば、哺乳動物の病状の治療を網羅し、i病状を阻害すること、すなわち、その進行を部分的または完全に食い止めること、ii病状を軽減すること、すなわち、病状の症状の退行を引き起こすか、または疾患の症状を改善すること、およびiii病状の逆転または退行、好ましくは、疾患の除去または治癒のうちの少なくとも1つを含む。特定の実施形態において、治療すること、治療、または同等の用語は、哺乳動物、例えば、霊長類、例えば、ヒトの病状の治療を網羅し、上のi、ii、およびiiiのうちの少なくとも1つを含む。当技術分野で既知のように、全身送達対局所送達、年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食生活、投与時間、薬物相互作用、および状態の重症度の調整が必要な場合もあり、当業者であれば通例の実験を用いて解明可能である。本明細書で使用されるとき、対象および患者という用語は、同義に使用される。対象および患者という用語は、動物例えば、ニワトリ、ウズラ、もしくはシチメンチョウ等の鳥類または非霊長類例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、テンジクネズミ、ラット、ネコ、イヌ、およびマウスならびに霊長類例えば、サル、チンパンジー、およびヒトを含む哺乳動物を指す。特定の実施形態において、対象は、ヒトである。本明細書で使用されるとき、かつ別途明記されない限り、予防する、予防すること、および予防という用語は、疾患もしくは障害、またはそれらの1つ以上の症状の発現、再発、または蔓延の予防を指す。ある特定の実施形態において、本用語は、症状が発現する前に、対象に、具体的には、本明細書に提供される疾患もしくは障害の危険性のある患者に、他のさらなる活性化合物を伴って、または伴わずに、本明細書に提供される化合物を投与することを指す。本用語は、その特定の疾患の症状の阻害または軽減を包含する。特に、疾患の家族歴を有する対象は、ある特定の実施形態において、予防レジメンの候補者である。加えて、再発症状歴を有する対象も、予防の有力な候補者である。この点に関して、予防という用語を、予防的治療という用語と同義に使用してもよい。ある特定の実施形態において、予防は、予防的に有効な量の本発明の化合物の投与によって実現される。本明細書で使用されるとき、かつ別途明記されない限り、化合物の治療的に有効な量とは、疾患もしくは障害の治療または管理において治療的利益を提供するか、あるいは疾患もしくは障害に関連した1つ以上の症状を遅延させるか、または最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量とは、単独で、または他の治療と組み合わせて、疾患もしくは障害の治療または管理において治療的利益を提供する治療薬の量を意味する。治療的に有効な量という用語は、全体の治療法を改善するか、疾患もしくは障害の症状を軽減するか、疾患もしくは障害の原因を回避するか、または別の治療薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害物質、ドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、および/もしくはメマンチンの治療効果を高める量を包含し得る。本明細書で使用されるとき、かつ別途明記されない限り、管理する、管理すること、および管理という用語は、疾患もしくは障害、またはそれらの1つ以上の症状の進行、蔓延、もしくは悪化の予防または遅延を指す。多くの場合、対象が予防薬および/または治療薬から得る薬効は、疾患もしくは障害の治癒をもたらさない。この点に関して、管理することという用語は、疾患の再発を予防するか、または最小限に抑えるために、その特定の疾患に罹患した対象を治療することを包含する。本明細書で使用されるとき、かつ別途明記されない限り、化合物の予防的に有効な量とは、疾患もしくは障害を予防するか、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量とは、単独で、または他の作用物質と組み合わせて、疾患の予防において予防的利益を提供する治療薬の量を意味する。予防的に有効な量という用語は、全体の予防法を改善するか、または別の予防薬の予防効果を高める量を包含し得る。アルキルは、他の数の炭素原子が特定されない限り、線状または分岐飽和または不飽和脂肪族C1-C8炭化水素を示すよう意図されている。炭素-炭素二重または三重結合の形態の不飽和は、内部にあるか、または末端に位置付けられてもよく、二重結合の場合、シス異性体およびトランス異性体の両方が含まれる。任意で置換されたアルキルは独立して、F、オキソ、OH、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキルオキシ、C1-C4アルキルチオ、C3-C6シクロアルキルチオ-、-CONH2、-CONHC1-C4アルキル、-CON[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]、C1-C4アルキル-CO-、C1-C4アルキルスルホニル-、-SO2NH2、-SO2NHC1-C4アルキル、-SO2N[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。アルキル基の例として、メチル、トリフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソブチル、ネオペンチル、シス-およびトランス-2-ブテニル、イソブテニル、ならびにプロパルギルが挙げられるが、これらに限定されない。C1-C4アルキルは、合計最大4個の炭素原子に限定されるアルキルのサブセットである。他の事例では、任意で置換されたアルキルは独立して、F、OH、オキソ、およびC1-C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。他の事例では、任意で置換されたアルキルは独立して、最大3個のフッ素で置換されてもよい。環または鎖内の原子の数の寸法範囲が開示されるいずれの場合にも、すべてのサブセットが開示される。したがって、Cx-Cyは、すべてのサブセットを含み、例えば、C1-C4は、C1-C2、C2-C4、およびC1-C3、ならびにC1、C2、C3、およびC4を含む。アシルは、アルキル-CO-基であり、アルキルは、上で定義されるものである。アシル基の例として、アセチルおよびプロプリオニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、アルキル-O-基であり、アルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。C1-C4アルコキシは、アルキル-O-のサブセットであり、アルキルのサブセットは、合計最大4個の炭素原子に限定される。アルコキシ基の例として、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、およびプロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシアルキルは、アルキル-O-C1-C4アルキル-基であり、アルキルは、上で定義されるものである。アルコキシアルキル基の例として、メトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシアルキルオキシは、アルコキシ-アルキル-O-基であり、アルコキシおよびアルキルは、上で定義されるものである。アルコキシアルキルオキシ基の例として、メトキシメチルオキシCH3OCH2O-基およびメトキシエチルオキシCH3OCH2CH2O-基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキルチオは、アルキル-S-基であり、アルキルは、上で定義されるものである。C1-C4アルキルチオは、アルキル-S-のサブセットであり、アルキルのサブセットは、合計最大4個の炭素原子に限定される。アルキルスルホニルは、アルキル-SO2-であり、アルキルは、上で定義されるものである。アルキルスルホニル基の例として、メタンスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルアミノは、アルキル-NH-であり、アルキルは、上で定義されるものである。ジアルキルアミノは、アルキル2-N-であり、アルキルは、上で定義されるものである。アミドは、H2NCO-である。アルキルアミドは、アルキル-NHCO-であり、アルキルは、上で定義されるものである。ジアルキルアミドは、アルキル2-NCO-であり、アルキルは、上で定義されるものである。芳香族は、ヘテロアリールまたはアリールであり、ヘテロアリールおよびアリールは、以下で定義されるものである。アリールは、フェニル基またはナフチル基である。任意で置換されたアリールは独立して、ハロゲン、CF3、CN、OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C3-C7シクロアルキルチオ、C3-C7シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキルオキシ、ヘテロC3-C7シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OCORa、-OCONHRa、-OCONRaRb、-SORa、-NHRa、-NRaRb、-NHCORa、-NRaCORb、-NHCOORa、-NRaCOORb、-NRa-CO-NHRb、-NRa-CO-NRb2、-CONH2、-CONHRa、-CONRaRb、-CO2H、-CO2Ra、-CORa、およびRcから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、式中、Ra、Rb、およびRcは独立して、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロC3-C7シクロアルキル、およびヘテロC3-C7シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され、これらはそれぞれ任意で、かつ独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、C3-C7シクロアルキルアルコキシ、CN、CHF2、CF3、CH2CF3、NHMe、NMe2、ピペリジニル、モルホリニル、N-Me-ピペラジニル、ピペラジニル、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、SMeから選択される最大3個の基で置換され、これらはそれぞれ、炭素-炭素もしくは炭素-窒素もしくは炭素-酸素一重結合を介して付着され、これらのいずれも置換されないか、またはRaおよびRbは、それらが付着される原子複数を含むと一緒になって5~6員環を形成する。他の事例では、任意で置換されたアリールは独立して、ハロゲン、CF3、CN、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキルチオ、C3-C7シクロアルキルオキシ、ヘテロC3-C7シクロアルキル、CONH2、-CONHRa、-CONRaRbから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、式中、RaおよびRbは、上記のように定義される。さらなる事例では、任意で置換されたアリールは独立して、ハロゲン、CF3、CN、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、およびヘテロC3-C7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。アリールアルキルは、アリール-アルキル-基であり、アリールおよびアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。アリールオキシは、アリール-O-基であり、アリールは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。アリールアルコキシは、アリール-C1-C4アルキル-O-基であり、アリールは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。カルボキシは、CO2H基またはCO2Rd基であり、Rdは独立して、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリールC1-C3アルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C3アルキル、およびアルコキシアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアルコキシは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。シクロアルキルは、一重二重結合を含有し得るC3-C10環状非芳香族炭化水素、例えば、C3-C7環状非芳香族炭化水素である。任意で置換されたシクロアルキルは独立して、F、オキソ、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、-C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルアルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、C1-C4アルキルチオ、C3-C6シクロアルキルチオ-、-CONH2、-CONHC1-C4アルキル、-CON[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]、C1-C4アルキル-CO-、C1-C4アルキルスルホニル-、-SO2NH2、-SO2NHC1-C4アルキル、-SO2N[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。他の事例では、任意で置換されたシクロアルキルは独立して、F、オキソ、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、-CONHC1-C4アルキル、-CON[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]、C1-C4アルキル-CO-、C1-C4アルキルスルホニル-、-SO2NHC1-C4アルキル、-SO2N[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。さらなる事例では、任意で置換されたシクロアルキルは独立して、オキソ、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキルアルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、C1-C4アルキルチオ、C3-C6シクロアルキルチオ-、-CONH2、-CONHC1-C4アルキル、-CON[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]、C1-C4アルキル-CO-、C1-C4アルキルスルホニル-、-SO2NH2、-SO2NHC1-C4アルキル、-SO2N[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]から選択される1個の置換基で置換されてもよい。他の事例では、任意で置換されたシクロアルキルは独立して、オキソ、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキルアルキル、およびC3-C7シクロアルキルオキシから選択される1個の置換基で置換されてもよい。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルオキシは、シクロアルキル-O-基であり、シクロアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、およびシクロペンチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。C3-C6シクロアルキルオキシは、シクロアルキル-O-のサブセットであり、シクロアルキルは、3~6個の炭素原子を含有する。シクロアルキルチオは、シクロアルキル-S-基であり、シクロアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。例として、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、およびシクロペンチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル-C1-C4アルキル-基であり、シクロアルキルおよびアルキルは、上で定義され、任意の置換を含む。例として、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロヘキシルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルアルコキシは、シクロアルキル-C1-C4アルキル-O-基であり、シクロアルキルおよびアルコキシは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。シクロアルキルアルコキシ基の例として、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、およびシクロヘキシルメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルアルキルチオは、シクロアルキル-C1-C4アルキル-S-基であり、シクロアルキルおよびアルキルは、上で定義されるものである。シクロアルキルアルキルチオ基の例として、シクロプロピルメタンチオ、シクロブチルメタンチオ、およびシクロペンチルメタンチオが挙げられるが、これらに限定されない。ハロゲンは、F、Cl、Br、またはIである。特定の実施形態において、ハロゲンは、F、Cl、およびBrである。特定の実施形態において、ハロゲンは、Fである。ヘテロアリール基は、aテトラゾール、b1,2,3,4-オキサトリアゾール、c1,2,3,5-オキサトリアゾール、またはd単環式もしくは二環式芳香族環系であってもよいか、あるいはC、N、O、およびSから独立して選択される5~10個の環原子を有する1個の芳香族環を有するヘテロ二環式環系であってもよいが、但し、任意の単一環内の3個以下の環原子が、C以外であることを条件とする。ヘテロアリール基の例として、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、ベンズチアジアゾロリル、ベンズオキサジアゾリル、およびベンズイミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。任意で置換されたヘテロアリールは独立して、ハロゲン、CF3、CN、OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C3-C7シクロアルキルチオ、C3-C7シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキルオキシ、ヘテロC3-C7シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OCORa、-OCONHRa、-OCONRaRb、-SORa、-NH2、-NHRa、-NRaRb、-NHCORa、-NRaCORb、-NHCOORa、-NRaCOORb、-NRa-CO-NHRb、-NRa-CO-NRb2、-CONH2、-CONHRa、-CONRaRb、-CO2H、-CO2Ra、-CORa、およびRcから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、式中、Ra、Rb、およびRcは独立して、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロC3-C7シクロアルキル、およびヘテロC3-C7シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され、これらはそれぞれ任意で、かつ独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、C3-C7シクロアルキルアルコキシ、CN、NO2、NH2、CHF2、CF3、CH2CF3、NHMe、NMe2、ピペリジニル、モルホリニル、N-Me-ピペラジニル、ピペラジニル、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、SMeから選択される最大3個の基で置換され、これらはそれぞれ、炭素-炭素もしくは炭素-窒素もしくは炭素-酸素一重結合を介して付着され、これらのいずれも置換されないか、またはRaおよびRbは、それらが付着される原子複数を含むと一緒になって5~6員環を形成する。他の事例では、任意で置換されたヘテロアリールは独立して、ハロゲンCF3、CN、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキルチオ、C3-C7シクロアルキルオキシ、ヘテロC3-C7シクロアルキル、CONH2、-CONHRa、-CONRaRbから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、式中、RaおよびRbは、上記のように定義される。さらなる事例では、任意で置換されたヘテロアリールは独立して、ハロゲン、CF3、CN、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、およびヘテロC3-C7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-基であり、ヘテロアリールおよびアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。ヘテロアリールアルキル基の例として、4-ピリジニルメチルおよび4-ピリジニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールオキシは、ヘテロアリール-O基であり、ヘテロアリールは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。ヘテロアリールアルコキシは、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-O-基であり、ヘテロアリールおよびアルコキシは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。ヘテロアリールアルキル基の例として、4-ピリジニルメトキシおよび4-ピリジニルエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ二環式環系は、C、N、O、およびSから独立して選択される8~10個の原子を有する二環式環系であるが、但し、任意の単一環内の3個以下の環原子が炭素以外であり、かつ、それらの環のうちの少なくとも1つが芳香族であることを条件とする。任意で置換されたヘテロ二環式環系は独立して、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、C3-C7シクロアルキルC1-C3アルキル、ハロゲン、アルキルスルホニル、およびシアノから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。他の事例では、任意で置換されたヘテロ二環式環系は独立して、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、ハロゲン、およびシアノから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。8~10員のヘテロ二環式環系の例として、1,5-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジル、1,6-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジル、1,7-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジル、2,6-ナフチリジル、2,7-ナフチリジル、シンノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジル、キナゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾ[d][1,2,3]トリアジル、ベンゾ[e][1,2,4]トリアジル、ピリド[2,3-b]ピラジル、ピリド[2,3-c]ピリダジル、ピリド[2,3-d]ピリミジル、ピリド[3,2-b]ピラジル、ピリド[3,2-c]ピリダジル、ピリド[3,2-d]ピリミジル、ピリド[3,4-b]ピラジル、ピリド[3,4-c]ピリダジル、ピリド[3,4-d]ピリミジル、ピリド[4,3-b]ピラジル、ピリド[4,3-c]ピリダジル、ピリド[4,3-d]ピリミジル、キナゾリル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾイル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイル、1H-インダゾイル、1H-インドイル、2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾイル、2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾイル、ベンゾ[d]イソオキサゾイル、ベンゾ[d]オキサゾイル、ベンゾ[d]チアゾイル、ベンゾフリル、イミダゾ[1,2-a]ピラジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジル、イミダゾ[1,5-a]ピラジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリミジル、イミダゾ[1,5-b]ピリダジル、イミダゾ[1,5-c]ピリミジル、インドリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジル、ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン、ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン、ピロロ[1,2-a]ピラジン、ピロロ[1,2-a]ピリミジル、ピロロ[1,2-b]ピリダジル、ピロロ[1,2-c]ピリミジル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、2H-インダゾイル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ベンゾ[c]イソチアジル、ベンゾ[c]イソオキサジル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジイル、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジニル、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジニル、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジニル、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、チアゾロ[4,5-b]ピリジイル、チアゾロ[4,5-c]ピリジニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、チアゾロ[5,4-c]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、およびチエノ[3,2-c]ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある場合には、任意で置換されたヘテロ二環式系は独立して、炭素上で、ハロゲン、CF3、CN、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、およびヘテロC3-C7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。ヘテロシクロアルキルは、C、N、O、およびSから選択される5~10個の環原子を含む、非芳香族、単環式、または二環式の飽和または部分的に不飽和の環系であるが、但し、任意の単一環内の2個以下の環原子がC以外であることを条件とする。任意で置換されたヘテロシクロアルキルは独立して、炭素原子上で、OH、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシ基から選択される1つ以上の置換基ならびに最大2個のオキソ基で置換されてもよい。ヘテロシクロアルキル基が窒素を含有する事例において、任意で置換されたヘテロシクロアルキルは独立して、該窒素上で、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C3アルキル、アシル、-COO-C1-C4アルキル、-CONH-C1-C4アルキル、または-CONC1-C4アルキル2基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。ヘテロシクロアルキル基が窒素を含有する他の事例では、任意で置換されたヘテロシクロアルキルは独立して、該窒素上で、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C3アルキル、およびアシルから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、炭素環原子または窒素環原子のいずれかを介して分子の残りの部分に結合され得る。ヘテロシクロアルキル基の例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、スクシンイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、モルホリニル、モルホリン-3-オン、チオモルホリニル、チオモルホリン-3-オン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、およびオクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジンが挙げられる。ヘテロシクロアルキルアルキルは、ヘテロシクロアルキル-C1-C4アルキル-基であり、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。ヘテロシクロアルキルオキシは、ヘテロシクロアルキル-O-基であり、ヘテロシクロアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。ヘテロシクロアルキルアルコキシは、ヘテロシクロアルキル-C1-C4アルキル-O-基であり、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。オキソは、-CO-基である。フェニルは、ベンゼン環である。任意で置換されたフェニルは独立して、ハロゲン、CF3、CN、OH、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C3-C7シクロアルキルチオ、C3-C7シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキルオキシ、ヘテロC3-C7シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OCORa、-OCONHRa、-OCONRaRb、-SORa、-NHRa、-NRaRb、-NHCORa、-NRaCORb、-NHCOORa、-NRaCOORb、-NRa-CO-NHRb、-NRa-CO-NRb2、-CONH2、-CONHRa、-CONRaRb、-CO2H、-CO2Ra、-CORa、およびRcから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、式中、Ra、Rb、およびRcは独立して、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロC3-C7シクロアルキル、およびヘテロC3-C7シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され、これらはそれぞれ任意で、かつ独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、C3-C7シクロアルキルアルコキシ、CN、NO2、NH2、CHF2、CF3、CH2CF3、NHMe、NMe2、ピペリジニル、モルホリニル、N-Me-ピペラジニル、ピペラジニル、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、SMeから選択される最大3個の基で置換され、これらはそれぞれ、炭素-炭素もしくは炭素-窒素もしくは炭素-酸素一重結合を介して付着され、これらのいずれも置換されないか、またはRaおよびRbは、それらが付着される原子複数を含むと一緒になって5~6員環を形成する。他の事例では、任意で置換されたフェニルは独立して、ハロゲンCF3、CN、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキルチオ、C3-C7シクロアルキルオキシ、ヘテロC3-C7シクロアルキル、CONH2、-CONHRa、-CONRaRbから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、RaおよびRbは、上記のように定義される。さらなる事例では、任意で置換されたフェニルは独立して、ハロゲン、CF3、CN、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、およびヘテロC3-C7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。制限フェニルは、任意で置換されたベンゼン環であり、それは独立して、ハロゲン、CF3、CN、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C3-C7シクロアルキルチオ、C3-C7シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキルオキシ、ヘテロC3-C7シクロアルキルオキシ、-OCONHRa、-OCONRaRb、-CONH2、-CONHRa、-CONRaRb、-CORa、およびRcから選択される最大3個の基で置換されてもよく、式中、Ra、Rb、およびRcは独立して、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロC3-C7シクロアルキル、およびヘテロC3-C7シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され、これらはそれぞれ任意で、かつ独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、C3-C7シクロアルキルアルコキシ、CN、CHF2、CF3、CH2CF3、ピペリジニル、モルホリニル、N-Me-ピペラジニル、ピペラジニル、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、SMeから選択される最大3個の基で置換され、これらはそれぞれ、炭素-炭素もしくは炭素-窒素もしくは炭素-酸素一重結合を介して付着され、これらのいずれも置換されないか、またはRaおよびRbは、それらが付着される原子複数を含むと一緒になって5~6員環を形成する。制限フェニルアルキルは、制限フェニル-C1-C4アルキル-基であり、制限フェニルおよびアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。制限フェニルアルキル基の例として、4-シアノ-フェニルメチルおよび3-クロロ-フェニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。以下の実施例および調製において使用される省略形には、以下のものが含まれる。II.本発明の化合物一実施形態において、本発明は、式Iの化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Xは、結合、CO、またはSO2から選択され、R1は独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキル、およびヘテロシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、オキソ、CN、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、-CONHC1-C4アルキル、-CON[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]、C1-C4アルキル-CO-、C1-C4アルキルスルホニル-、-SO2NHC1-C4アルキル、および-SO2N[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、R2は独立して、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C4アルキル、制限フェニル、および制限フェニルC1-C4アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、オキソ、CN、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、-CONHC1-C4アルキル、-CON[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]、C1-C4アルキル-CO-、C1-C4アルキルスルホニル-、-SO2NHC1-C4アルキル、および-SO2N[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、R3は独立して、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C4アルキル、制限フェニル、および制限フェニルC1-C4アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、オキソ、CN、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、-CONHC1-C4アルキル、-CON[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]、C1-C4アルキル-CO-、C1-C4アルキルスルホニル-、-SO2NHC1-C4アルキル、および-SO2N[C1-C4アルキルC1-C4アルキル]からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。ある特定の実施形態において、置換基は、ハロゲン例えば、FまたはCl、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシから選択される。ある特定の実施形態において、R1は、C1-C6アルキル、例えば、メチルから選択される。ある特定の実施形態において、R2は、ヘテロシクロアルキル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニル、C3-C10シクロアルキル、例えば、アダマンチル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらは任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。ある特定の実施形態において、R3は、単環式または二環式ヘテロアリールC1-C4アルキルおよび制限フェニルC1-C4アルキルからなる群から選択され、これらは任意で、ハロゲン、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。ある特定の実施形態において、Xは、結合である。ある特定の実施形態において、R3は、ピリミジニルメチル-であり、これは任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。ある特定の代替実施形態において、R3は、制限フェニルメチル-であり、これは任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物を提供し、I式中、Xは、結合、CO、およびSO2から選択され、R1は、H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキル、およびヘテロシクロアルキルオキシから独立して選択され、これらはすべて任意で置換されてもよく、R2は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C4アルキル、制限フェニル、および制限フェニルC1-C4アルキルから独立して選択され、これらはすべて任意で置換されてもよく、R3は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-C4アルキル、制限フェニル、および制限フェニルC1-C4アルキルから独立して選択され、これらはすべて任意で置換されてもよい。さらなる実施形態では、化合物は、その薬学的に許容される塩であってもよい。さらに別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Xは、結合、CO、およびSO2から選択され、R1は、C1-C6アルキル、例えば、メチルであり、R2は、ヘテロシクロアルキル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニル、C3-C10シクロアルキル、例えば、アダマンチル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、R3は、単環式または二環式ヘテロアリールC1-C4アルキルおよび制限フェニルC1-C4アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。式Iのさらなる実施形態は、以下で表されてもよいか、またはその薬学的に許容される塩であってもよく、式中、Yは、HまたはC1-C3アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり、R1は、C1-C6アルキル、例えば、メチルであり、R2は、ヘテロシクロアルキル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニル、C3-C10シクロアルキル、例えば、アダマンチル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、例えば、-SO2CH2CH3、OH、-CO-C1-C4アルキル、例えば、-COCH3、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、R3は、単環式または二環式ヘテロアリールおよび制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、例えば、-SO2CH2CH3、OH、-CO-C1-C4アルキル、例えば、-COCH3、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。ある特定の実施形態において、R3は、ピリミジニルであり、これは任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、例えば、-SO2CH2CH3、OH、-CO-C1-C4アルキル、例えば、-COCH3、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。ある特定の代替実施形態では、R3は、制限フェニルであり、これは任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、例えば、-SO2CH2CH3、OH、-CO-C1-C4アルキル、例えば、-COCH3、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。R1がHである本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、トランス-立体異性体である。R1がHである本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、トランス立体異性体である。A.本発明のさらなる実施形態一実施形態において、アルキル基は、単独で存在しているか、または別の基例えば、アルキルアミノの一部として存在しているかにかかわらず、完全に飽和している。ある特定の実施形態において、置換基は、さらに置換されない。様々な実施形態において、任意で置換されたと定義される任意の基は、独立して、単独または複数で、任意で置換されてもよい。一実施形態において、本発明の化合物は、1~3個のフッ素原子で置換される1個のアルキル基を含有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、二重結合を含有する1個のアルキル基を含有する。一実施形態において、本発明の化合物は、1~3個のフッ素原子で置換される2個のアルキル基を含有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、三重結合を含有する1個のアルキル基を含有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、オキソ基で置換される1個のアルキル基を含有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、ヒドロキシル基で置換される1個のアルキル基を含有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、C1-C4アルコキシ基で置換される1個のアルキル基を含有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、C1-C4アルキルスルホニル基で置換される1個のアルキル基を含有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、1~3個のフッ素原子で置換される1個のアルコキシ基を含有する。一実施形態において、飽和単環式ヘテロシクロアルキル基は、炭素上で、OH、C1-C6アルキル、またはC1-C4アルコキシ基から選択される最大2個の基で置換される。一実施形態において、飽和単環式ヘテロシクロアルキル基は、窒素上で、-SO2C1-C4アルキル、例えば、-SO2エチル、および-CO-C1-C4アルキル、例えば、-COCH3から選択される基で置換される。一実施形態において、飽和単環式ヘテロシクロアルキル基は、窒素上で、C1-C6アルキル、アシル、-COO-C1-C4アルキル、-CONH-C1-C4アルキル、CONC1-C4アルキル2、およびC1-C4アルキルスルホニル-から選択される基で置換される。一実施形態において、ヘテロアリール基は、炭素上で、ハロゲン、CN、OH、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、およびC1-C4アルキルスルホニルから選択される1~3個の基で置換される。一実施形態において、制限フェニル基は、ハロゲン、CN、OH、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、およびC1-C4アルキルスルホニルから選択される1~3個の基で置換される。様々な実施形態において、ヘテロアリールは、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ピリミジニル、およびピラジニルと定義されてもよく、これらはすべて任意で置換されてもよい。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、ピリミジニルである。他の実施形態では、ヘテロアリールは、1,5-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジル、1,6-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジル、1,7-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジル、2,6-ナフチリジル、2,7-ナフチリジル、シンノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジル、キナゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリル、およびテトラヒドロキノキサリニルと定義されてもよく、これらはすべて任意で置換されてもよい。さらなる実施形態において、ヘテロアリールは、ベンゾ[d][1,2,3]トリアジル、ベンゾ[e][1,2,4]トリアジル、ピリド[2,3-b]ピラジル、ピリド[2,3-c]ピリダジル、ピリド[2,3-d]ピリミジル、ピリド[3,2-b]ピラジル、ピリド[3,2-c]ピリダジル、ピリド[3,2-d]ピリミジル、ピリド[3,4-b]ピラジル、ピリド[3,4-c]ピリダジル、ピリド[3,4-d]ピリミジル、ピリド[4,3-b]ピラジル、ピリド[4,3-c]ピリダジル、ピリド[4,3-d]ピリミジル、キナゾリル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾイル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイル、1H-インダゾイル、1H-インドイル、2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾイル、2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、および[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニルと定義されてもよく、これらはすべて任意で置換されてもよい。さらに他の実施形態では、ヘテロアリールは、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾイル、ベンゾ[d]イソオキサゾイル、ベンゾ[d]オキサゾイル、ベンゾ[d]チアゾイル、ベンゾフリル、イミダゾ[1,2-a]ピラジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジル、イミダゾ[1,5-a]ピラジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリミジル、イミダゾ[1,5-b]ピリダジル、イミダゾ[1,5-c]ピリミジル、インドリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジル、ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン、ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン、ピロロ[1,2-a]ピラジン、ピロロ[1,2-a]ピリミジル、ピロロ[1,2-b]ピリダジル、ピロロ[1,2-c]ピリミジル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、2H-インダゾイル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、および3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジニルと定義されてもよく、これらはすべて任意で置換されてもよい。さらなる実施形態において、ヘテロアリールは、ベンゾ[c]イソチアジル、ベンゾ[c]イソオキサジル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジイル、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジニル、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジニル、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジニル、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジニル、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、チアゾロ[4,5-b]ピリジイル、チアゾロ[4,5-c]ピリジニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、チアゾロ[5,4-c]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、およびチエノ[3,2-c]ピリジニルと定義されてもよく、これらはすべて任意で置換されてもよい。一実施形態において、Xは、COおよびSO2から選択される。別の実施形態では、Xは、COである。さらなる実施形態では、Xは、SO2である。別の実施形態では、Xは、結合である。別の実施形態では、Yは、Hである。別の実施形態では、Yは、C1-C3アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。一実施形態において、R1は、H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、およびC3-C7シクロアルキルC1-C4アルキルから選択される。別の実施形態では、R1は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、およびC3-C7シクロアルキルC1-C4アルキルから選択される。別の実施形態では、R1は、C1-C6アルコキシおよびC3-C7シクロアルキルオキシから選択される。別の実施形態では、R1は、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシから選択される。さらなる実施形態では、R1は、C1-C6アルキルおよびC3-C7シクロアルキルから選択される。さらなる実施形態では、R1は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキル、およびヘテロシクロアルキルオキシから選択される。別の実施形態では、R1は、Hである。別の実施形態では、R1は、C1-C6アルキルである。別の実施形態では、R1は、C1-C3アルキルである。別の実施形態では、R1は、メチルである。さらなる実施形態において、R1は、C1-C6アルコキシである。さらなる実施形態において、R1は、C1-C3アルコキシである。さらなる実施形態では、R1は、C3-C7シクロアルキルである。さらなる実施形態では、R1は、C3-C5シクロアルキルである。別の実施形態では、R1は、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキルである。別の実施形態では、R1は、C3-C5シクロアルキルC1-C2アルキルである。別の実施形態では、R1は、C3-C7シクロアルキルオキシである。別の実施形態では、R1は、C3-C5シクロアルキルオキシである。別の実施形態では、R1は、ヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、R1は、6個のみの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。例として、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、N-Me-ピペラジニル、およびピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、R1は、5個のみの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。例として、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、R1は、以下に示される式B1~B16から選択されるヘテロシクロアルキル基であり、式中、R4は、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびC3-C6シクロアルキルアルキルから選択される。別の実施形態では、R1は、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキルである。さらなる実施形態では、R1は、ヘテロシクロアルキルオキシである。一実施形態において、R2は、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、およびC3-C7シクロアルキルC1-C4アルキルから選択される。一実施形態において、R2は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、およびC3-C7シクロアルキルC1-C4アルキルから選択される。一実施形態において、R2は、ヘテロシクロアルキル、C3-C10シクロアルキル、および制限フェニルからなる群から選択される。別の実施形態では、R2は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルC1-C4アルキルから選択される。さらなる実施形態では、R2は、制限フェニル、制限フェニルC1-C4アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールC1-C4アルキルから選択される。さらなる実施形態では、R2は、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1-C4アルキルから選択される。別の実施形態では、R2は、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および制限フェニルから選択される。別の実施形態では、R2は、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、R2は、C1-C6アルキルである。別の実施形態では、R2は、C1-C3アルキルである。さらなる実施形態において、R2は、C3-C7シクロアルキルである。さらなる実施形態において、R2は、1個または2個のフルオロで置換されるC3-C7シクロアルキルである。さらなる実施形態において、R2は、C3-C10シクロアルキルである。さらなる実施形態において、R2は、1個または2個のフルオロで置換されるC3-C10シクロアルキルである。さらなる実施形態において、R2は、C3-C5シクロアルキルである。さらなる実施形態において、R2は、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキルである。さらなる実施形態において、R2は、C3-C5シクロアルキルC1-C2アルキルである。別の実施形態では、R2は、ヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、R2は、6個のみの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。例として、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、N-Me-ピペラジニル、およびピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例として、4-ピペリジニル、3-テトラヒドロピラニルおよび4-テトラヒドロピラニルが挙げられ、それらは任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で置換されてもよい。別の実施形態では、R2は、5個のみの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。例として、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、R2は、以下に示される式B1~B16から選択されるヘテロシクロアルキル基であり、式中、R4は、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびC3-C6シクロアルキルアルキルから選択される。別の実施形態では、R2は、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキルである。さらなる実施形態において、R2は、ヘテロアリールである。さらなる実施形態では、R2は、ヘテロ二環式環系である。別の実施形態では、R2は、C、O、S、およびNから選択される5~6個の原子を有する単環式芳香族環であるが、但し、3個以下の環原子がCではないことを条件とし、該環は任意で、かつ独立して、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシル、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で置換されてもよい。さらなる実施形態では、R2は、C、O、S、およびNから選択される5個の原子を含有する単環式芳香族環であるが、但し、3個以下の環原子がCではないことを条件とし、該環は任意で、かつ独立して、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシル、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で置換されてもよい。さらなる実施形態では、R2は、CおよびNから選択される6個の原子を含有する単環式芳香族環であるが、但し、3個以下の環原子がCではないことを条件とし、該環は任意で、かつ独立して、C1-C4アルキル、例えば、メチル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシル、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン例えば、FまたはCl、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で置換されてもよい。さらなる実施形態では、R2は、ヘテロアリールC1-C4アルキルである。さらなる実施形態では、R2は、制限フェニルである。別の実施形態では、R2は、制限フェニルC1-C4アルキルである。一実施形態において、R3は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および制限フェニルから選択される。一実施形態において、R3は、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、R3は、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキル、およびヘテロアリールC1-C4アルキルから選択される。さらなる実施形態では、R3は、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキルおよびヘテロアリールC1-C4アルキルから選択される。さらなる実施形態では、R3は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、R3は、C1-C6アルキルである。別の実施形態では、R3は、C1-C3アルキルである。さらなる実施形態において、R3は、C3-C7シクロアルキルである。さらなる実施形態において、R3は、C3-C5シクロアルキルである。さらなる実施形態では、R3は、C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキルである。さらなる実施形態では、R3は、C3-C5シクロアルキルC1-C2アルキルである。さらなる実施形態において、R3は、ヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、R3は、6個のみの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。例として、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、N-Me-ピペラジニル、およびピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、R3は、5個のみの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。例として、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、R3は、以下に示される式Bl~B16から選択されるヘテロシクロアルキル基であり、式中、R4は、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C6シクロアルキルアルキルから選択される。別の実施形態では、R3は、単環式または二環式ヘテロアリールおよび制限フェニルからなる群から選択される。別の実施形態では、R3は、ピリミジニルメチル-であり、これは任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。別の実施形態では、R3は、制限フェニルメチル-であり、これは任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。別の実施形態では、R3は、ヘテロシクロアルキルC1-C4アルキルである。別の実施形態では、R3は、ヘテロアリール、例えば、単環式または二環式ヘテロアリールである。さらなる実施形態では、R3は、ヘテロ二環式環系である。別の実施形態では、R3は、C、O、S、およびNから選択される5~6個の原子を有する単環式芳香族環であるが、但し、3個以下の環原子がCではないことを条件とし、該環は任意で、かつ独立して、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシル、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で置換されてもよい。さらなる実施形態では、R3は、C、O、S、およびNから選択される5個の原子を含有する単環式芳香族環であるが、但し、3個以下の環原子がCではないことを条件とし、該環は任意で、かつ独立して、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシル、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で置換されてもよい。さらなる実施形態では、R3は、CおよびNから選択される6個の原子を含有する単環式芳香族環であるが、但し、3個以下の環原子がCではないことを条件とし、該環は任意で、かつ独立して、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、例えば、-OMe、CF3、カルボキシル、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、例えば、F、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で置換されてもよい。別の実施形態では、R3は、単環式または二環式ヘテロアリールC1-C4アルキルおよび制限フェニルC1-C4アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、R3は、ピリミジニルであり、これらは任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。別の実施形態では、R3は、制限フェニルであり、これは任意で、ハロゲン例えば、FまたはCl、-SO2C1-C4アルキル、OH、-CO-C1-C4アルキル、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。さらなる実施形態では、R3は、ヘテロアリールC1-C4アルキルである。さらなる実施形態では、R2は、ヘテロアリール-CH2-である。さらなる実施形態では、R3は、制限フェニルである。さらなる実施形態では、R3は、制限フェニルC1-C4アルキルである。さらなる実施形態では、R3は、制限フェニル-CH2-である。ある特定の実施形態において、置換基は、ハロゲン、CN、C1-C6アルキル、およびC1-C4アルコキシから選択される。ある特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。ある特定の実施形態において、ハロゲンは、FまたはClである。特定の実施形態において、本発明の化合物は、それぞれが別個の実施形態であるよう意図されており、かつ単に便宜上、表/リスト形式で提供される、以下の個別の化合物のリストのうちの1つから選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。式Iのさらなる実施形態では、本開示の化合物は、それぞれが別個の実施形態であるよう意図されており、かつ単に便宜上、表/形式で提供される、以下の表に列記される例によって具現される。本発明は、本明細書に記載の任意の新規の化合物または組成物、例えば、薬学的組成物を含むよう意図されている。加えて、本発明のある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物のすべての活性代謝物、例えば、式Iの化合物のN-オキシド誘導体を含む。本開示の化合物、例えば、式Iの化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。薬学的に許容されるという語句は、無機および有機塩基ならびに無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性塩基および酸から調製される塩を指す。無機塩基から得られる塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、および亜鉛が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から得られる塩には、アンモニア、第1級例えば、トロメタミン、第2級、および第3級アミン、ならびにアミノ酸例えば、リジンが含まれるが、これらに限定されない。無機酸から得られる塩には、硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸が含まれるが、これらに限定されない。有機酸から得られる塩には、C1-6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、アジピン酸、およびクエン酸、ならびにアルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、パラトルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。塩の詳細なリストについては、P.H.StahlandC.G.Wermutheds.HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,SelectionandUseWiley-VCHISBN3-906390-26-8を参照されたい。本明細書において言及されるように、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体も含む。鏡像異性体は、相互に重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の1:1の混合物が、ラセミ混合物である。鏡像異性体という用語は、適切な場合に、ラセミ混合物を指定するために使用される。ジアステレオ異性体は、少なくとも2つの不斉原子を有するが、相互に鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学を、カーンインゴルドプレローグのR-Sシステムに従って特定することができる。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学を、RまたはSのいずれかによって特定することができる。分解された化合物を、それらがナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向右旋性または左旋性に応じて、または-に指定することができる。本明細書に記載のある特定の化合物は、1つ以上の不斉中心または軸を含有し、したがって、絶対立体化学の観点からR-またはS-と定義することができる鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生み出すことができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含むすべてのそのような可能性のある異性体を含むよう意図されている。光学的に活性なR-異性体およびS-異性体を、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製するか、または従来の技法を用いて分解することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、EまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス配置を有し得る。加えて、本発明における化合物は、相互に平衡状態にあり得る互変異性形態で存在してもよい。式Iのすべての互変異性形態が、本発明に包含される。異性体の任意の結果として得られる混合物を、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により、構成物の物理化学的相違に基づいて、純粋もしくは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。最終生成物または中間体の任意の結果として得られるラセミ体を、既知の方法、例えば、光学的に活性な酸または塩基を用いて得られるそのジアステレオマー塩の分離によって、かつ光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離することによって、光学対掌体に分解することができる。具体的には、塩基性部分を、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ-O,O’-p-トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー-10-スルホン酸で形成される塩の分別結晶により、本発明の化合物を採用して、それらの光学対掌体に分解することができる。ラセミ生成物を、キラル吸着剤を用いて、キラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィーHPLCによって分解することもできる。本明細書で使用されるとき、異性体という用語は、同一の分子式を有するが、原子の配列および配置の点で相違する異なる化合物を指す。同様に、本明細書で使用されるとき、光学異性体または立体異性体という用語は、本発明の所与の化合物のために存在し、かつ幾何異性体を含み得る様々な立体異性配置のうちのいずれかを指す。本明細書に提供される任意の式は、標識されていない形態、ならびに同位体で標識された形態の化合物を表すことも目的としている。同位体で標識された化合物は、1つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に提供される式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I等の水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。例えば、重水素2H等のより重い同位体での置換は、好ましくあり、かつ哺乳動物またはヒトにおけるより長い生体内半減期または用量減少につながり得るより高い代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点を提供し得る。本発明は、本明細書で定義される様々な同位体で標識された化合物、例えば、3H、13C、および14C等の放射性同位体が存在する化合物を含む。そのような同位体で標識された化合物は、代謝研究14Cを用いて、反応速度論研究例えば、2Hもしくは3Hを用いて、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、陽電子放出断層撮影PETまたは単光子放出コンピュータ断層撮影SPECT等の検出または撮像技法において、または患者の放射性治療においても有用であり得る。具体的には、18Fまたは標識された化合物は、PETまたはSPECT研究に特に望ましくあり得る。概して、本発明の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグを、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体で標識された試薬を用いて、以下に記載のスキームまたは実施例および調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。さらに、より重い同位体、具体的には、重水素すなわち、2HまたはDでの置換は、より高い代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、生体内半減期の増加もしくは必要投与量の減少、または治療指数の改善をもたらし得る。この文脈において、重水素は、式Iの化合物の置換基と見なされることが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には、重水素の濃度を、同位体濃縮係数によって定義することができる。同位体濃縮係数という用語は、本明細書で使用されるとき、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を有すると示される場合、そのような化合物は、少なくとも3500それぞれの指定された重水素原子において52.5の重水素の組み込み、少なくとも400060の重水素の組み込み、少なくとも450067.5の重水素の組み込み、少なくとも500075の重水素の組み込み、少なくとも550082.5の重水素の組み込み、少なくとも600090の重水素の組み込み、少なくとも6333.395の重水素の組み込み、少なくとも6466.797の重水素の組み込み、少なくとも660099の重水素の組み込み、または少なくとも6633.399.5の重水素の組み込みのそれぞれの指定された重水素原子の同位体濃縮係数を有する。概して、同位体で標識された式Iの化合物を、以前に採用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体で標識された試薬を用いて、当業者に既知の従来の技法によって、または添付の実施例および調製に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。本開示の化合物は、異なる結晶形態で存在し得る。結晶形態は、単一成分結晶形態および複数成分結晶形態を含み、多形体、溶媒和物、水和物、および/または他の分子錯体を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、実質的に純粋であり、1つの結晶性形態で単離もしくは濃縮され、かつ/または非晶質形態および/もしくは他の結晶形態を実質的に含まない。さらに、ある特定の実施形態において、化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和物、すなわち、一定の重量割合で2つ以上の要素または成分の化学結合によって形成される物質の形態であってもよい。ある特定の実施形態において、これは、式Iの化合物が溶媒分子を結晶格子に組み込む様式で結晶化するときに生じる。溶媒和物を形成する溶媒の例として、水水和物、MeOH、EtOH、iPrOH、およびアセトンがある。式Iは、示される化合物のすべての溶媒和物を網羅する。本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒を同位体、例えば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSOで置換することができるものも含む。本発明の化合物、すなわち、水素結合のためにドナーおよび/またはアクセプターとして働くことができる基を含有する式Iの化合物は、好適な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる場合もある。これらの共結晶を、既知の共結晶形成手順を用いて、式Iの化合物から調製することができる。そのような手順には、粉砕、加熱、共昇華、共溶融、または結晶化条件下での式Iの溶液化合物における共結晶形成剤との接触、および共結晶の単離が含まれ、それによって、形成される。好適な共結晶形成剤には、第WO2004/078163号に記載のものが含まれる。したがって、本発明はさらに、式Iの化合物を含む共結晶を提供する。本発明の化合物は、その塩またはそのプロドラッグ誘導体のいずれかとして、遊離形態で得られる。塩基性基および酸性基がともに同一の分子内に存在するとき、本発明の化合物は、分子内塩、例えば、両性イオン分子を形成することもできる。本発明は、生体内で本発明の化合物に変わる本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象にプロドラッグを投与した後に、加水分解、代謝等の生体内生理学的作用を介して化学修飾されて、本発明の化合物になる化合物である。プロドラッグの作製および使用に関する適合性および技法は、当業者には周知である。プロドラッグを、2つの非排他的なカテゴリー、すなわち、生物前駆体bioprecursorプロドラッグおよび担体プロドラッグに概念的に分類することができる。ThePracticeofMedicinalChemistry,Ch.31-32Ed.Wermuth,AcademicPress,SanDiego,Calif,2001を参照されたい。概して、生物前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または1つ以上の保護基を含有し、かつ代謝または加溶媒分解によって活性形態に変換される対応する活性薬物化合物と比較して、低い活性を有する化合物である。活性薬物形態および任意の放出される代謝産物はともに、許容できる程度の低い毒性を有するはずである。担体プロドラッグは、輸送部分を含有する、例えば、取り込みおよび/または作用部位複数を含むへの局所送達を改善する薬物化合物である。そのような担体プロドラッグにとって望ましくは、薬物部分と輸送部分との間の連結は、共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、または薬物化合物よりも低い活性を示し、任意の放出される輸送部分は、許容できる程度の非毒性である。輸送部分が取り込みを強化することを目的としているプロドラッグの場合、典型的には、輸送部分の放出は迅速に起こるべきである。他の事例では、持続放出を提供する部分、例えば、ある特定のポリマーまたはシクロデキストリン等の他の部分を利用することが望ましい。例えば、担体プロドラッグを用いて、以下の特性:親油性の増加、薬理効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性および拒絶反応の減少、ならびに/または薬物製剤における改善例えば、安定性、水溶性、望ましくない官能特性または生理化学的特性の抑制のうちの1つ以上を改善することができる。例えば、親油性を、aヒドロキシル基と親油性カルボン酸例えば、少なくとも1個の親油性部分を有するカルボン酸とのエステル化、またはbカルボン酸性基と親油性アルコール例えば、少なくとも1個の親油性部分を有するアルコール、例えば、脂肪族アルコールとのエステル化によって増加させることができる。例示的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステルおよびチオールのS-アシル誘導体のエステル、ならびにアルコールまたはフェノールのO-アシル誘導体のエステルであり、アシルは、本明細書で定義される意義を有する。好適なプロドラッグは、多くの場合、生理学的条件下での加溶媒分解によって親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換もしくは二置換低級アルキルエステル、例えば、ω-アミノ、モノ低級もしくはジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル-低級アルキルエステル、α-低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、またはジ低級アルキルアミノカルボニル-低級アルキルエステル、例えば、当技術分野において従来方式で使用されるピバロイルオキシメチルエステル等である。加えて、アミンは、生体内でエステラーゼによって切断されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされているBundgaard,J.Med.Chem.25031989。さらに、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性NH基を含有する薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされておりBundgaard,DesignofProdrugs,Elsevier1985、ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第039,051号SloanandLittleは、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、および使用を開示する。当技術分野の熟練者であれば、ある特定の求電子性ケトンが、水和形態で存在し得ることを認識する。本開示の範囲は、すべてのそのような水和形態を含むものとする。例えば、トリフルオロメチルケトンは、カルボニル基への水の添加を介して、水和形態で存在し得る。これは、以下の図で示される。本例は、水和形態の範囲を制限することを意図しない。他の治療薬を、本発明の化合物と同時に、本発明の化合物の投与前、または本発明の化合物の投与後のいずれかの時点で投与することができる。他の作用物質複数を含むと同一の薬学的組成物中の本発明の化合物を、別々に、同一もしくは異なる投与経路で、またはともに投与することができる。一実施形態において、本発明は、治療における同時使用、別々の使用、または逐次使用のために、複合調製物として、式Iの化合物および少なくとも1つの他の治療薬を含む製品を提供する。一実施形態において、治療は、PDE9またはcGMPレベルによって媒介される疾患もしくは状態の治療である。複合調製物として提供される製品は、同一の薬学的組成物中の式Iの化合物および他の治療薬複数を含むを一緒に含むか、または別個の形態、例えば、キットの形態で式Iの化合物および他の治療薬複数を含むを含む組成物を含む。本開示の化合物を、ドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、およびメマンチンを含む従来の認識力強化または神経保護的薬物とともに、哺乳動物およびヒトにおいて使用することもできる。さらなる薬物は、さらなるコリンエステラーゼ阻害物質、NMDA受容体拮抗薬、ニコチン作動薬α7作動薬を含む、ムスカリン性作動薬M1作動薬を含む、および5-HT6拮抗薬を含み得る。式Iの化合物と必要量以下の用量の前述の従来の認識力強化剤または神経保護的薬物との組み合わせは、副作用プロファイルの改善および投薬要件の軽減を含むある特定の治療利益をもたらし得る。III.本発明の方法本開示の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、ならびに化合物の代謝物を用いて、PDE9関連疾患または障害、例えば、CNS障害および状態、泌尿生殖器障害、ならびに心血管障害を治療することもできる。ある特定の実施形態において、式Iのイミダゾトリアジノン化合物は、少なくとも1つのホスホジエステラーゼ9の阻害物質として有用である。さらに、特定の実施形態において、式Iの化合物は、PDE9Aを選択的に阻害する。本発明の別の態様は、PDE9関連疾患または障害を治療するための方法を提供し、対象に、例えば、本発明の薬学的組成物中の有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。別の態様では、本発明は、対象におけるPDE9を阻害する方法を提供し、本方法は、対象に、治療的に有効な量の本発明の化合物、例えば、式Iの化合物を投与することを含む。A.使用方法本発明の別の実施形態は、PDE9関連疾患もしくは障害を治療する方法を提供し、対象におけるPDE9が阻害されるように、対象に、例えば、本発明の薬学的組成物中の有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の化合物を用いて治療することができるPDE9関連疾患もしくは障害は、異常なPDE9活性、または異常なレベルのcGMPに関連した障害もしくは疾患である。ある特定の実施形態において、PDE9関連疾患もしくは障害は、中枢神経系CNS疾患もしくは障害、神経変性障害、またはCNS機能に影響を及ぼし得る障害であり、これらの疾患もしくは障害はそれぞれ、cGMPレベルの調節に関連している。ある特定の実施形態において、PDE9関連疾患もしくは障害は、例えば、学習または記憶において見られるような、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的減少によって引き起こされる疾患もしくは障害である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、シナプス可塑性およびシナプスプロセスを増加させるように作用することによってこれらの障害を治療する役目を果たす。例示的なCNS障害には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALSまたはルーゲーリック病、ビンスワンガー認知症皮質下動脈硬化性脳症、双極性障害、ダウン症候群、前頭側頭葉性変性または認知症、緑内障、ハンチントン病舞踏病、HIV関連、レヴィー小体認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、初老期認知症軽度認識障害、統合失調症、脊髄小脳失調症、スティール-リチャードソン-オルシェフスキー病進行性核上麻痺、血管性認知症、注意力欠如障害ADD、および注意欠陥多動性障害ADHDが含まれる。例示的な神経変性障害には、脳への外傷性損傷閉鎖性もしくは開放性貫通性頭部外傷または非外傷損傷性発作、動脈瘤、低酸素症のいずれかが含まれる。ある特定の実施形態において、異常なレベルのcGMPを特徴とするPDE9関連疾患または障害は、例えば、全身性、限局性、区域性、性的、中等度、急性ジストニア反応、および遺伝性/原発性ジストニアを含むジストニア、ならびにジスキネジア、例えば、急性、慢性/遅発性、および非運動性ジスキネジアを含むジスキネジアも含み得る。ある特定の実施形態において、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的減少を特徴とするPDE9関連疾患または障害には、例えば、強迫性障害、脆弱性X症候群、レット症候群、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症を含む自閉症スペクトル障害、アスペルガー症候群、広汎性発達障害、レット症候群、および小児期崩壊性障害が含まれる。一実施形態において、本開示の化合物を用いたPDE9関連疾患または障害の治療は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALSまたはルーゲーリック病、ビンスワンガー認知症皮質下動脈硬化性脳症、双極性障害、ダウン症候群、前頭側頭葉性変性または認知症、緑内障、ハンチントン病舞踏病、HIV関連、レヴィー小体認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、初老期認知症軽度認識障害、統合失調症、脊髄小脳失調症、スティール-リチャードソン-オルシェフスキー病進行性核上麻痺、血管性認知症、注意力欠如障害ADD、および注意欠陥多動性障害ADHDを含み得る。別の実施形態では、本開示の化合物を用いたCNS障害および状態の治療は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALSまたはルーゲーリック病、双極性障害、前頭側頭認知症、多系統萎縮症、パーキンソン病、初老期認知症軽度認識障害、および血管性認知症を含み得る。別の実施形態では、本開示の化合物を、脳への外傷性損傷閉鎖性もしくは開放性貫通性頭部外傷または非外傷性損傷発作、動脈瘤、低酸素症のいずれかによって引き起こされる神経変性障害の治療のために使用することができる。本発明は、脳損傷または神経変性障害に起因する認識機能障害もしくは機能不全の治療にも有用であり得る。本発明の別の実施形態では、PDE9関連疾患または障害を治療する方法を提供し、対象に、例えば、本発明の薬学的組成物中の有効な量の本発明の化合物を、例えば、本発明の化合物の治療有効性の改善および治療用量の減少を含む単回投与の利点を提供するのに好適な第2の治療薬と組み合わせて投与することを含む。特定の実施形態において、本発明の方法は、第2の治療薬を投与するさらなるステップを含み得る。本開示の化合物を、例えば、哺乳動物およびヒトにおいて、ドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、およびメマンチンを含む従来の認知強化または神経保護的薬物とともに使用することもできる。さらなる薬物は、さらなるコリンエステラーゼ阻害物質、NMDA受容体拮抗薬、ニコチン作動薬α7作動薬を含む、ムスカリン性作動薬M1作動薬を含む、および5-HT6拮抗薬を含み得る。式Iの化合物と必要量以下の用量の前述の従来の認識力強化剤または神経保護的薬物との組み合わせは、副作用プロファイルの改善および投薬要件の軽減を含むある特定の治療利点をもたらし得る。ある特定の実施形態において、対象は、アルツハイマー病またはプレアルツハイマー病と診断されている。ある特定の実施形態において、対象は、軽度から中等度のアルツハイマー病と診断されている。ある特定の実施形態において、対象は、中等度から重度のアルツハイマー病と診断されている。ある特定の実施形態において、対象は、統合失調症または統合失調性感情障害と診断されている。本明細書に記載の方法のうちのいずれかにおいて、方法は、学習、遅延記憶、注意、作業記憶、視覚学習、処理速度、警戒、言語学習、視覚運動機能、社会的認知、長期記憶、または実行機能から選択されるが、これらに限定されない、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病に関連した認知機能障害の1つ以上の様相を改善することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の方法を用いて、アルツハイマー病Alzheimerdiseaseとも呼ばれるアルツハイマー病Alzheimer’sdisease、AD、アルツハイマー型老年性認知症、アルツハイマー型一次変性認知症、または認知症の最も一般的な臨床型である単なるアルツハイマーを治療することができる。これは、65歳を超える対象において最もよく診断される変性疾患である。理論によって束縛されることを望むことなく、アルツハイマーの初期の症状は、多くの場合、加齢およびストレスに関連するものと誤解される。初期症状は、自力で食べること、入浴、着替え、身づくろい、仕事、家事、余暇活動、および物忘れを含むほとんどの日常生活活動に影響を及ぼし得る。このプレ認知症期間は、軽度のアルツハイマー当技術分野において周知の用語、または軽度の認識障害とも呼ばれており、注意を払うこと、計画すること、柔軟性、および抽象的思考の実行機能、ならびに意味記憶の機能障害といった捕らえにくい問題を含む。中等度のAD同様に、当技術分野において周知の用語は、言語障害、読み書き能力の機能障害、および協調性の低下につながり、転ぶ危険性を次第に高くする複雑な運動シーケンスを特徴とする。中等度のADの期間、記憶障害が悪化し、対象は、近親者を認識できない場合もある。長期記憶も低下する。中等度のADは、多くの場合、進行したADまたは重度のAD両方の用語ともに当技術分野において周知であるにつながり、対象は、介護人に完全に依存する。言語は、簡単な語句またはさらには単語にまで減少し、最終的には、完全な言語喪失につながる。口話能力の喪失にもかかわらず、対象は、多くの場合、感情の合図を理解し、それを返すことができる。攻撃性が依然として存在し得るが、極度の無感情および疲労状態が、はるかに一般的な結果である。対象は、最終的に、援助なしでは最も単純な作業すら行うことができなくなる。筋肉量および可動性は、対象が寝たきりになるまで劣化し、対象は、自力で食べることができなくなる。別の実施形態では、本発明は、対象におけるPDE9を阻害する方法を提供し、本方法は、対象におけるPDE9が阻害されるように、対象に、治療的に有効な量の本発明の化合物、例えば、式Iの化合物を投与することを含む。さらなる実施形態において、本発明の化合物を使用して、cGMPレベルの調節を介して、例えば、記憶および認知に関連したPDE9関連機能を改善または強化することができる。B.調製方法ある特定の本発明の化合物は、例証の項のスキームおよび記述において本明細書に示される本発明の新規の方法を用いて調製された。そのような方法は、本発明に含まれるよう意図されており、当業者によって理解され、かつ必要以上の実験を伴わないわずかな変形、例えば、一般的な反応温度制御、反応時間、および出発物質の相対量におけるわずかな修正、ならびに任意の精製、分離、または単離技法へのわずかな修正を含む。IV.本発明の薬学的組成物本発明は、PDE9関連疾患もしくは障害を有する対象を治療するための薬学的組成物も提供する。一実施形態において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物、例えば、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体、もしくは希釈剤を含む、PDE9関連疾患もしくは障害を治療するための薬学的組成物を提供する。本薬学的組成物を、固体剤形もしくは液体剤形、経口剤形、非経口剤形、経鼻剤形、坐薬、ロゼンジ、トローチ、口腔、制御放出剤形、パルス放出剤形、即時放出剤形、静脈内投与溶液、懸濁液、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、様々な剤形で投与することができる。剤形は、制御放出剤形である経口剤形であってもよい。経口剤形は、錠剤またはカプレット剤であってもよい。本化合物を、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道エアロゾル、直腸、膣内、ならびに局所口腔および舌下を含む投与を含む、経口または非経口経路によって投与することができる。一実施形態において、本化合物または本化合物を含む薬学的組成物は、シャントを介する連続注入によって、脳等の所望の部位に送達される。別の実施形態では、本化合物を、静脈内i.v.投与等の非経口投与することができる。投与のための製剤は、一般に、薬学的に許容される担体中に溶解される式Iの化合物の溶液を含む。採用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、およびリンガー溶液、等張食塩水の一つがある。加えて、滅菌固定油を、溶媒または懸濁媒体として従来方式で採用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を採用することができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸を、注入物質の調製において同様に使用することができる。これらの溶液は滅菌であり、概して、望ましくない物体を含まない。これらの製剤を、周知の従来の滅菌技法によって滅菌することができる。製剤は、pH調整剤および緩衝剤、毒性調製剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等の生理学的条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容される補助物質を含有し得る。これらの製剤中の式Iの化合物の濃度は、大きく異なる場合もあり、選択される特定の投与モードおよび患者の要求に従って、主に、液量、粘度、体重等に基づいて選択される。静脈内投与の場合、製剤は、注入可能な水性または油性の滅菌懸濁液等の注入可能な滅菌調製物であってもよい。この懸濁液を、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる。注入可能な滅菌調製物はまた、1,3-ブタンジオール溶液等の非経口的に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよい。一実施形態において、式Iの化合物を、対象の中枢神経系、例えば、対象の脳脊髄液への導入によって投与することができる。投与のための製剤は、一般に、薬学的に許容される担体中に溶解される式Iの化合物の溶液を含む。ある特定の態様において、式Iの化合物は、髄腔内、例えば、脳室、腰部、または大槽に導入される。別の態様では、式Iの化合物は、眼内に導入され、したがって、網膜神経節細胞に接触する。薬学的に許容される製剤を、容易に水性ビヒクル中に懸濁させ、従来の皮下注射針を介して、または注入ポンプを用いて導入することができる。導入前に、好ましくは、ガンマ線または電子ビーム滅菌を用いて、製剤を滅菌することができる。一実施形態において、式Iの化合物を含む薬学的組成物は、対象に髄腔内投与される。本明細書で使用されるとき、髄腔内投与という用語は、穿頭孔を通しての側脳室内注入を含む技法、または後頭下穿刺もしくは腰椎穿刺等を用いて、式Iの化合物を含む薬学的組成物を対象の脳脊髄液に直接送達することを含むよう意図されているLazorthesetal.AdvancesinDrugDeliverySystemsandApplicationsinNeurosurgery,143-192およびOmayaetal.,CancerDrugDelivery,1:169-179に記載されており、それらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。腰部という用語は、第三腰椎と第四腰椎腰背部との間の領域を含むよう意図されている。大槽という用語は、頭部の後部で頭蓋骨が終わり、脊髄が始まる領域を含むよう意図されている。脳室という用語は、脊髄中心管に続く脳内の空洞を含むよう意図されている。式Iの化合物を上述の部位のうちのいずれかに投与することは、式Iの化合物を含む薬学的組成物の直接注入によって、または注入ポンプを用いて達成され得る。注入の場合、本薬学的組成物を、液体溶液、好ましくは、ハンクス溶液またはリンガー溶液等の生理学的に相溶性の緩衝液中で製剤化することができる。加えて、本薬学的組成物を、固体形態に製剤化し、使用直前に再溶解または懸濁することができる。凍結乾燥形態も含まれる。注入は、例えば、薬学的組成物のボーラス注入または持続注入例えば、注入ポンプを用いての形態であってもよい。一実施形態において、式Iの化合物を含む薬学的組成物は、側脳室内注入によって、対象の脳に投与される。注入を、例えば、対象の頭蓋骨に作成された穿頭孔を通して行うことができる。別の実施形態では、カプセル化された治療薬は、外科的に挿入されたシャントを通って、対象の脳室に投与される。例えば、より小さい第三および第四脳室への注入を行うこともできるが、より大きい側脳室への注入を行うこともできる。さらに別の実施形態では、本薬学的組成物は、対象の大槽または腰部への注入によって投与される。経口投与の場合、化合物は、概して、患者が摂取するのに好適な、錠剤、丸剤、糖衣錠、ロゼンジ、もしくはカプセルの単位剤形で、粉末または顆粒として、または水溶液、懸濁液、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー等として提供される。経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、平滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤、および防腐剤等の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含んでもよい。好適な不活性希釈剤には、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびにラクトースが含まれるが、これらに限定されず、一方で、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤は、デンプンおよびゼラチンを含んでもよいが、これらに限定されず、一方で、平滑剤は、存在する場合、概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。所望の場合、消化管内での吸収を遅延するために、錠剤を、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の物質でコーティングしてもよい。さらなる好適な化合物を添加した後に、経口使用のための薬学的調製物を、式Iの化合物と固体賦形剤を組み合わせて、結果として得られる混合物を任意で粉砕し、顆粒の混合物を加工して得ることができ、所望の場合、錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。前述のものに加えて、好適な固体賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖類;トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ、もしくは他の植物由来のデンプン;メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース;アラビアガムおよびトラガカントガムを含むガム;ならびにゼラチンおよびコラーゲン等のタンパク質が含まれるが、これらに限定されない炭水化物またはタンパク質充填剤である。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウム等のその塩等の崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。経口使用のためのカプセルは、活性成分が固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル、および活性成分が水またはピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油等の油と混合される軟ゼラチンカプセルを含む。糖衣錠コアは、好適なコーティングが提供される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、ならびに/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を任意で含有し得る濃縮糖溶液を使用してもよい。染料または色素を、識別するために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。経粘膜投与例えば、口腔、直腸、経鼻、眼内等の場合、浸透される障壁に対して適切な浸透剤が製剤中で使用される。そのような浸透剤は、概して、当技術分野で知られている。直腸投与のための製剤を、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する坐薬として提示してもよい。膣内投与に好適な製剤を、活性成分に加えて、当技術分野において適切であるとして知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、気泡、または噴霧製剤として提示してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下、および静脈内での使用の場合、本化合物は、概して、適切なpHおよび等張性に緩衝化された滅菌水溶液または懸濁液で提供される。好適な水性ビヒクルには、リンガー溶液および等張食塩水が含まれる。水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、およびトラガカントガム等の懸濁剤、ならびにレシチン等の湿潤剤を含んでもよい。水性懸濁液に好適な防腐剤には、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルが含まれる。薬物の直腸投与のための坐薬を、常温では固体であるが、直腸温度で液体になり、したがって、直腸内で溶解して薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。そのような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。塗布用スティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末、またはエアロゾルとして製剤化される本化合物を、局所経路によって経皮送達することができる。本化合物を、水性またはリポソーム製剤として提示することもできる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して、式Iの化合物を含有することができる。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム等の懸濁剤、ならびに自然発生フォスファチド例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等の分散剤もしくは湿潤剤が含まれるが、これらに限定されない。水性懸濁液は、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル等の1つ以上の防腐剤、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤、およびスクロース、アスパルテーム、もしくはサッカリン等の1つ以上の甘味剤を含有することもできる。製剤をオスモル濃度で調整することができる。油懸濁液を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナツ油等の植物油、液体パラフィン等の鉱油、またはこれらの混合物中に式Iの化合物を懸濁することによって製剤化することができる。油懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィン、またはセチルアルコール等の増粘剤を含有することができる。甘味剤を添加して、グリセロール、ソルビトール、またはスクロース等の口当たりのいい経口調製物を提供することができる。これらの製剤を、アスコルビン酸等の抗酸化物質の添加によって保存することができる。注入可能な油ビヒクルの例として、Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997を参照されたい。医薬製剤は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、上述の植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤には、自然発生ガム、例えば、アカシアガムおよびトラガカントガム、自然発生フォスファチド、例えば、大豆レシチン、脂肪酸から得られるエステルまたは部分エステル脂肪酸、およびヘキシトール無水物、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが含まれる。エマルジョンは、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤において見られるような甘味剤および香味剤も含有し得る。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、または着色剤も含有し得る。上述の製剤に加えて、本化合物をデポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤を、埋め込みもしくは経皮送達例えば、皮下もしくは筋肉内、筋肉内注入、または経皮パッチによって投与してもよい。したがって、例えば、本化合物を、好適なポリマーもしくは疎水性物質例えば、許容される油中のエマルジョンとしてまたはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤化してもよい。本薬学的組成物は、好適な固相もしくはゲル相担体または賦形剤も含み得る。そのような担体または賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。吸入による投与の場合、本化合物は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを用いて、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレープレゼンテーションの形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位を、定量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。吸入器または吹送器用のゼラチン等のカプセルおよびカートリッジを製剤化することができ、本化合物およびラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤の粉末混合を含有する。概して、好適な用量は、1日につきレシピエントの体重1キログラム当たり0.001~150mgの範囲、例えば、1日につきレシピエントの体重1キログラム当たり0.01~100mgの範囲、例えば、1日につき体重1キログラム当たり0.2~10mgの範囲である。特定の実施形態において、所望の用量は、1日1回提供されるが、1日を通して適切な間隔で投与される、2、3、4、5、6回またはそれ以上の下位用量で投与されてもよい。神経障害の治療において有益となるように、本化合物を、単独活性剤として、または他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。任意の事象において、投与する医師は、治療される障害の1つ以上の症状例えば、標準の臨床スケールまたは評価によって測定される運動もしくは認知機能の観察結果に基づいて薬物投与の量およびタイミングを調整することによって、予防的または治療的な治療方法を提供することができる。製剤化および投与の技法についての詳細は、科学および特許文献において十分に説明されており、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences,MaackPublishingCo,EastonPa.Remington’sの最新版を参照されたい。薬学的組成物が許容される担体中で製剤化された後、示された状態の治療のために、それを適切な容器内に設置し、ラベルを付けてもよい。式Iの化合物の投与について、そのようなラベリングは、例えば、投与の量、頻度、および方法に関する指示を含むであろう。例証本発明は、以下の実施例によって説明されており、決して限定することを目的としていない。I.生物学的アッセイ実施例1ホスホジエステラーゼ酵素スクリーニングアッセイ本発明の化合物を、ホスホジエステラーゼ酵素のPDE1A、PDE1B、PDE2A、PDE3A、PDE3B、PDE4A1A、PDE4B1、PDE4D3、PDE5A1、PDE6C、PDE7A、PDE8A1、PDE9A2、PDE10A2、およびPDE11Aアイソフォームに対してスクリーニングし、比較分析を通して活性および全体の選択性を決定した。本アッセイは、概して、本発明の化合物を10個の濃度で試験することから成る。本アッセイにおいて、8-メトキシ-IBMXおよびザプリナストを参照阻害物質として使用した。物質および方法:ホスホジエステラーゼ酵素アイソフォームを、瞬時のスクリーニングアッセイで用いるために、小売業者ReactionBiologyCorporation,Malvern,PAから入手した。分析をCaliperLabChip3000および12シッパーLabChipを用いて完了させた。LabChipアッセイは、分離に基づき、つまり、生成物および基質が電気泳動的に分離され、それによって、干渉を最小限に抑え、任意のスクリーニングプラットホーム上で得られる最高のデータ品質をもたらすことを意味する。EZReaderおよびLC3000酵素アッセイのZ’因子はともに、常に0.8~0.9の範囲である。高いZ’値、わずかの誤検出、わずかの検出漏れ、および分析品質の再現性が、LabChipアッセイへの依存増大の理由である。オフチップインキュベーション移動度シフトホスホジエステラーゼアッセイは、蛍光性環状AMP基質の5’-AMP生成物への変換、または環状GMP基質の5’-GMP生成物への変換を測定するために、マイクロ流体チップを用いる。マイクロタイタープレートウェルからの反応混合物は、キャピラリーシッパーを通ってチップ上に導入され、そこで、蛍光基質および生成物が電気泳動によって分離され、レーザー誘起蛍光を介して検出される。蛍光シグナルのサインは、時間経過とともに、反応の程度を明らかにする。マイクロ流体の精度は、研究者が薬物候補物および治療標的との間のわずかな相互作用を検出することを可能にする。本技術は、強い阻害物質と弱い阻害物質の両方を高い精度で検出することができ、従来の技法が見逃す薬物候補物を常に同定することができる。実験:100mMのHEPESpH7.5、5mMのMgCl2、lmMのDTT、0.003のBrij、4.0μMのcGMP基質中で反応を行った。cGMPまたはcAMPを添加して反応を開始し、室温で1時間インキュベートした。l00mMのHEPESpH7.5、15mMのEDTA、0.015のBrij-35、5のDMSOを含有する停止緩衝液を添加して反応を終了した。環状AMP/GMP基質および5’-AMP/5’-GMP生成物を、電気泳動移動度シフトを用いて、電荷によって分離した。生じた生成物を対照ウェルと比較して、酵素活性の阻害または強化を決定した。8-メトキシ-IBMX、ザプリナスト、トレキンシン、ペントキシフィリン、ロリプラム、ならびにビンポセチン、ジピリダモール、およびBRL-50481から選択されるホスホジエステラーゼアイソフォームに依存する1つ以上の参照化合物をクライアント試料と一緒に走らせて、データ品質を確保した。結果として得られるIC50は、過去の平均に対して比較され、この平均の3倍以内であるはずである。データ点は、4重ウェルの平均であり、エラーバーは、それぞれの点の標準誤差を表した。IC50をGraphPadPrismバージョン5.01を用いて決定し、対数阻害物質対応答可変勾配曲線は適合した。以下の表に示される選択性値は、様々なアイソフォームに対するIC50値の比較によってもたらされ、例えば、PDE9A2のIC50対PDE1AまたはPDE1BのIC50の比率として計算されたものであり、1より大きい値は、PDE9A2に対してより大きい選択性を示す。A:1μM未満B:1μM~10μMC:10μM超N/A:該当なしII.本発明の化合物の合成調製A.ビルディングブロックの合成:i.2,5-ジオキソピロリジン-1-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート:2,5-ジオキソピロリジン-1-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレートの合成:典型的な実験手順:THF430mL中のテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸11.28g、86.7mmol、N-ヒドロキシスクシンイミド10.97g、95.3mmol、およびDMAP1.16g、0.95mmolの溶液に、アルゴン雰囲気下で、DCC19.67g、95.3mmolを室温で緩徐に添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。その後、冷凍庫内で冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン2×100mLですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の固体24.50gを得た。フラッシュクロマトグラフィー50のEtOAc/ヘプタン-ETOAcのみが、白色の固体として、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート17.24g、84をもたらした。1HNMR300MHz、CDCl3δ4.02t、1H、J=3.8Hz、3.98t、1H、J=3.8Hz、3.56~3.46m、2H、2.99~2.86m、1H、2.85s、3H、2.04~1.87m、4H;13CNMR75MHz、CDCl3δ169.4、168.9、66.5、37.6、28.3、25.6。ii.2-クロロメチルピリミジン:ピリミジン-2-カルボニトリルの合成:DMSO40mL中の2-クロロピリミジン20.0g、174.6mmolの撹拌溶液に、室温で、DABCO3.72g、33.17mmolおよびKCN12.48g、192mmolを添加し、H2O15mLを滴加した。結果として得られた溶液を室温で48時間撹拌した。TLCによって出発物質を消費した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をヘキサンで粉砕して、暗茶色の固体として、ピリミジン-2-カルボニトリル12g、65を得た。1H-NMRDMSO-d6、400MHz:δ9.04s、2H、8.92d、1H;LC-MS:99.41;107.6M2;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で1.14分間、0.1のTFA:ACN水溶液;0.8ml/分;TLC:30のEtOAc/ヘキサンRf:0.2。ピリミジン-2-カルボン酸メチルの合成:MeOH20mL中のピリミジン-2-カルボニトリル12.0g、114.28mmolの撹拌溶液に、メタノール性HCl180mLを0°Cで添加し、16時間撹拌した。TLCによる出発物質が完了した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をヘキサンで粉砕して、黄色の固体として、ピリミジン-2-カルボン酸メチル10.0g、粗製物を得た。1H-NMRDMSO-d6、400MHz:δ9.08d、2H、7.76t、1H、3.92s、3H;LC-MS:94.32;139M1カラム;ChromolithRP-18、100×4.6mm;室温で2.85分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;TLC:70のEtOAc/ヘキサンRf:0.2。ピリミジン-2-イルメタノールの合成:EtOH100mL中のピリミジン-2-カルボン酸メチル10.0g、72.46mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、NaBH43.85g、101.31mmolを0°Cで分割して添加した。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。TLCによる出発物質が完了した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和K2CO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の半固体として、ピリミジン-2-イルメタノール4.5g、粗製物を得た。1H-NMRDMSO-d6、400MHz:δ8.76d、2H、7.42t、1H、5.29brs、1H、4.61s、2H;LC-MS:94.12;111M1カラム;ChromolithRP-18、100×4.6mm;室温で2.24分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;TLC:100のEtOAcRf:0.2。2-クロロメチルピリミジンの合成:DCM50mL中のピリミジン-2-イルメタノール4.5g、40.90mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、SOCl210mLを0°Cで添加した。反応混合物を最高50°Cになるまで加熱し、2時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水、その後、飽和NaHCO3で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の液体として、2-クロロメチルピリミジン960mg、18を得た。1H-NMRDMSO-d6、400MHz:δ8.84d、2H、7.52t、1H、4.82s、2H;質量ESI:128.5[M1];LC-MS:95.09;129M1カラム;ChromolithRP-18、100×4.6mm;室温で3.86分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;TLC:70のEtOAc/ヘキサンRf:0.6。iv.2-クロロメチルピリミジン:ピリダジン-3-アミンの合成:MeOH100mL中の6-クロロピリダジン-3-アミン10g、77.19mmolの撹拌溶液に、10のPd-C2.5g、ジエチルアミン16.0mL、154.38mmolを添加し、水素雰囲気バルーン圧下で、室温で16時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドに通過させ、MeOH10mLで洗浄した。揮発物を真空内で乾燥させて、粗製物として、ピリダジン-3-アミン7.3gを得た。これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。1H-NMRDMSOd6、500MHz:δ8.84brs、2H、8.41~8.38m、1H、7.22~7.18m、1H、6.74d、1H;LC-MS:78.43;95.9M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で0.68分間、5mMの水中AA:ACN;0.5ml/分;TLC:100のEtOAcRf:0.2。2-クロロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成:ACN100mL中のピリダジン-3-アミン7.3g、77.65mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、1,3-ジクロロプロパン-2-オン19.7g、155.3mmolを室温で添加した。反応混合物を還流下で16時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後TLCによる、反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣をNaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、赤色の固体として、2-クロロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン1.5g、12を得た。1H-NMRDMSOd6、500MHz:δ8.57~8.54m、1H、8.38s、1H、8.17d、1H、7.25~7.21m、1H、4.96s、2H;LC-MS:98.16;168.0M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.02分間、5mMの水中AA:ACN;0.8ml/分;TLC:100のEtOAcRf:0.6。v.6-クロロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン:6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成:2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン45.67mg、0.27mmolおよび48のHBr水溶液9mLの混合物を最高120°Cになるまで加熱し、不活性雰囲気下で30分間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、NaHCO310g、119.69mmolおよびEtOH250mL中の6-クロロピリダジン-3-アミン5.0g、38.61mmolの溶液を、反応混合物に0°Cで添加した。結果として生じた反応混合物を最高80°Cになるまで加熱し、撹拌をさらに2時間続けた。TLCによって出発物質を消費した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をNaHCO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン3g、50を得た。1H-NMRDMSO-d6、400MHz:δ8.32s、1H、8.18d、1H、7.81s、1H、7.34d、1H;LC-MS:99.59;154.0M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.60分間、5mMの水中NH4OAc:ACN;0.8ml/分;TLC:70のEtOAc/ヘキサンRf:0.5。イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸メチルの合成:ACN:MeOH60mL、1:1中の6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン2.0g、13.15mmolの撹拌溶液に、窒素通気雰囲気下で、BINAP818mg、1.31mmol、PdACN2Cl2341mg、1.31mmol、およびEt3N1.60g、15.78mmolを鋼製ボンベ内に添加した。結果として生じた反応混合物を、一酸化炭素雰囲気下150psiで、100°Cで16時間撹拌した。TLCによって出発物質を完全に消費した後、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキシレート1.3g、65を得た。1H-NMRDMSO-d6、500MHz:δ8.51s、1H、8.27d、1H、7.94s、1H、7.72d、1H、3.97s、3H;LC-MS:91.14;178M1カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.28分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;TLC:70のEtOAc/ヘキサンRf:0.5。イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルメタノールの合成:MeOH:THF45mL、1:2中のイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキシレート3.5g、22.77mmolの撹拌溶液に、NaBH41.72g、45.26mmolを0°Cで分割して添加し、2時間撹拌した。TLCによって出発物質を完全に消費した後、反応物を飽和Na2CO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を50のEtOAc/ヘキサンで洗浄して、粗イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルメタノール2.5gを得た。1H-NMRDMSO-d6、400MHz:δ8.21s、1H、8.06d、1H、7.21s、1H、7.24d、1H、5.68brs、1H、4.59s、2H;LC-MS:85.80;149.6M1カラム;X-SelectC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で0.72分間、5mMの水中NH4OAc:ACN;0.8ml/分;TLC:100のEtOAcRf:0.2。6-クロロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成:DCM20mL中のイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルメタノール2.5g、16.77mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、SOCl28mLを0°Cで添加した。反応混合物を最高50°Cになるまで加熱し、3時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水、その後、飽和Na2SO4で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、6-クロロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン1.4g、50を得た。1H-NMRDMSO-d6、500MHz:δ8.31s、1H、8.18d、1H、7.82s、1H、7.36d、1H、4.92s、2H;LC-MS:83.93;167.6M1カラム;X-SelectC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.29分間、5mMの水中NH4OAc:ACN;0.8mL/分;UPLC純度:92.54;カラム;AcquityUPLCHSST3、2.1×100mm、1.7μ;室温で2.93分間、0.025のTFA:ACN水溶液;0.3ml/分;TLC:70のEtOAc/ヘキサンRf:0.6。vi.6-クロロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン:6-メトキシピコリノニトリルの合成:DMF50mL中の2-ブロモ-6-メトキシピリジン5.0g、26.59mmolの撹拌溶液に、シアン化銅I7.14g、79.77mmolを室温で添加した。結果として得られた反応混合物を100°Cで加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、Celiteのパッドを通して濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、6-メトキシピコリノニトリル1.4g、39を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.94t、1H、7.64d、1H、7.18d、1H、3.92s、3H;LC-MS:99.14;135.8M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.31分間、0.1のTFA:ACN水溶液;0.8ml/分;TLC:10のEtOAc/ヘキサンRf:0.3。6-メトキシピコリン酸メチルの合成:MeOH30mL中の6-メトキシピコリノニトリル1.4g、10.44mmolの撹拌溶液に、SOCl24mLを0°Cで添加した。結果として生じた反応混合物を70°Cで16時間加熱し、出発物質を完全に消費した後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水および飽和NaHCO3で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗製物として、6-メトキシピコリン酸メチル1.2gを得た。LC-MS:79.02;167.5M1;カラム;X-SelectC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.39分間、5mMの水中NH4OAc:ACN;0.50ml/分;TLC:10のEtOAc/ヘキサンRf:0.4。6-メトキシピリジン-2-イルメタノールの合成:エタノール30mL中の6-メトキシピコリン酸メチル1.2g、7.18mmolの撹拌溶液に、NaBH4409mg、10.77mmolを0°Cで分割して添加し、室温で3時間撹拌した。反応の経過をTLCによって監視した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、EtOAc2×25mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗6-メトキシピリジン-2-イルメタノール0.7gを得た。LC-MS:52.48;139.5M1;カラム;X-SelectC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.55分間、5mMの水中NH4OAc:ACN;0.50ml/分;TLC:20のEtOAc/ヘキサンRf:0.2。2-クロロメチル-6-メトキシピリジンの合成:CH2Cl220mL中の6-メトキシピリジン-2-イルメタノール0.7g、5.03mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、SOCl22mLを0°Cで添加した。結果として生じた反応混合物を最高50°Cになるまで加熱し、2時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水および飽和NaHCO3で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、液体として、2-クロロメチル-6-メトキシピリジン180mg、24を得た。1H-NMRDMSOd6、500MHz:δ7.72t、1H、7.12d、1H、6.87d、1H、4.64s、2H、3.82s、3H;LC-MS:98.62;158.0M1;カラム;X-SelectC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で4.12分間、5mMの水中NH4OAc:ACN;0.50ml/分;TLC:10のEtOAc/ヘキサンRf:0.6。vii.R1-クロロエチルベンゼン:R-1-クロロエチルベンゼンの合成:DCM5mL中のS-1-フェニルエタノール0.5g、4.09mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、SOCl21.48mL、20.49mmolを0°Cで添加した。結果として生じた反応混合物を最高50°Cになるまで加熱し、2時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、淡黄色の液体として、R-1-クロロエチルベンゼン0.4g、粗製物を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.51~7.47m、2H、7.38~7.29m、3H、5.38~5.31m、1H、1.89d、3H;TLC:10のEtOAc/ヘキサンRf:0.7。viii.S-1-クロロエチルベンゼン:S-1-クロロエチルベンゼンの合成:DCM10mL中のR-1-フェニルエタノール0.5g、4.09mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、SOCl22.438g、20.49mmolを0°Cで添加した。結果として生じた反応混合物を最高50°Cになるまで加熱し、3時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、淡黄色の液体として、S-1-クロロエチルベンゼン0.38g、66を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.48~7.46m、2H、7.38~7.29m、3H、5.36~5.32m、1H、1.87d、3H;TLC:10のEtOAc/ヘキサンRf:0.7。ix.ピラジン-2-カルボン酸メチル:ピラジン-2-カルボン酸メチルの合成:MeOH20mL中のピラジン-2-カルボン酸5g、40.29mmolの撹拌溶液に、濃縮H2SO41mLを滴加し、還流下で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、NaHCO3を用いてpH約8.5になるように塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトの固体として、ピラジン-2-カルボン酸メチル3.5g、63.63を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ9.21s、1H、8.91d、1H、8.82d、1H、3.92s、3H;TLC:50のEtOAc/ヘキサンRf:0.4。ピラジン-2-イルメタノールの合成:H2O10mL中のピラジン-2-カルボン酸メチル0.5g、3.62mmolの撹拌溶液に、NaBH4685g、18.02mmolを0°Cで分割して添加し、反応混合物を室温になるまで加温させ、不活性雰囲気下で30分間撹拌した。これに、飽和K2CO310mLおよびEtOH5mLを添加し、撹拌を室温でさらに1時間続けた。反応の経過をTLCによって監視し、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗ピラジン-2-イルメタノール0.3gを得た。LC-MS:99.91;111.9M1カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で0.72分間、0.1の水中TFA:ACN;0.8ml/分;TLC:100のEtOAcRf:0.2。2-クロロメチルピラジンの合成:DCM10mL中のピラジン-2-イルメタノール0.3g、2.72mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、SOCl21mLを0°Cで添加した。反応混合物を最高50°Cになるまで加熱し、2時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水、その後、飽和NaHCO3で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、液体として、2-クロロメチルピラジン110mg、20.4を得た。1H-NMRCDCl3、400MHz:δ8.74s、1H、8.58~8.56m、2H、4.71s、2H;LC-MS:98.86;129M1カラム;EclipseXDBC-18、150×4.6mm、5.0μ;室温で4.83分間、5mMNH4OAc:ACN;1.0ml/分;TLC:70のEtOAc/ヘキサンRf:0.6。x.3r,5r,7r-2,5-ジオキソピロリジン-1-イルアダマンタン-1-カルボキシレート:3r,5r,7r-2,5-ジオキソピロリジン-1-イルアダマンタン-1-カルボキシレートの合成:乾燥したTHF40mL中のアダマンティン-1-カルボン酸1.80g、10mmol、N-ヒドロキシスクシンイミド1.15g、10mmol、およびDMAP0.12g、1.0mmolの撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、DCC2.27g、11mmolを室温で緩徐に添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を、Celiteのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。この固体をジクロロメタン20mL中に再溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として粗生成物3.19gを得た。フラッシュクロマトグラフィー10~60のETOAc/ヘプタンが、白色の固体2.12g、収率77として、3r,5r,7r-2,5-ジオキソピロリジン-1-イルアダマンタン-1-カルボキシレートをもたらした。1HNMR300MHz、CDCl3δ2.82s、4H、2.08brs、9H、1.76brs、6H;13CNMR75MHz、CDCl3δ172.1、169.1、40.4、38.4、36.2、27.6、25.7。x.5-クロロ-2-メチルベンゾイルクロリド:5-クロロ-2-メチルベンゾイルクロリドの合成:塩化チオニル10mL中の5-クロロ-2-メチル-安息香酸2.00g、11.7mmolの懸濁液を2時間加熱還流した。この時間後、混合物を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させた。トルエン20mLを添加し、結果として得られた混合物を乾燥するまで再蒸発させて、茶色の油として、5-クロロ-2-メチルベンゾイルクロリド1.73g、収率78を得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ8.16s、1H、7.47s、1H、7.24s、1H、2.53s、3H;13CNMR75MHz、CDCl3δ166.4、139.4、133.9、133.6、133.1、132.0、21.5。xi.4-フルオロ-2-メチルベンゾイルクロリド:4-フルオロ-2-メチルベンゾイルクロリドの合成:塩化チオニル10mL中の4-フルオロ-2-メチル安息香酸1.54g、10mmolの懸濁液を2時間加熱還流した。この時間後、混合物を室温に冷却した。過剰な塩化チオニルを蒸発させ、残渣をトルエン2×20mLを用いて2回回転蒸発rotovapさせて、茶色の油として、1.74g、粗6トルエンと6のモル比3:1、収率86を得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ8.32~8.24m、1H、7.07~6.95m、2H、2.58s、3H;13CNMR75MHz、CDCl3δ166.1、165.6d、J=257Hz、145.2d、J=9.5Hz、137.1d、J=10Hz、128.5、118.8d、J=22Hz、113.5d、J=22Hz、22.4。xii.2,5-ジオキソピロリジン-1-イル4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート:2,5-ジオキソピロリジン-1-イル4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレートの合成:DCC1.38g、6.7mmolを、THF50mL中の4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸1.0g、6.1mmolに0°Cで添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、0°Cに冷却した。N-ヒドロキシスクシンイミド0.77g、6.7mmolを添加し、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAc/Hept、1:1~1:0によって精製して、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート1.5g、収率94を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ2.81s、4H、2.2~1.8m、8H、1.2m、1H。xiii.2,5-ジオキソピロリジン-1-イルフラン3-カルボキシレート:2,5-ジオキソピロリジン-1-イルフラン3-カルボキシレートの合成:DCC6.8g、33mmolを、THF70mL中のフラン-3-カルボン酸3.36g、30mmolに0°Cで添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、0°Cに冷却した。N-ヒドロキシスクシンイミド3.8g、33mmolを添加し、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAc/Hept、1:1によって精製して、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルフラン3-カルボキシレート2.7g、収率43を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ8.21s、1H、7.51s、1H、6.80s、1H、2.83s、4H。xiv.1-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸:1-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸の合成:ジオキサン50mL中の9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドFmocchloride、3.30g、12.8mmolを、水50mL中のイソニペコチン酸1.50g、11.6mmolおよび炭酸ナトリウム6.15g、58.0mmolの溶液に室温で添加した。結果として得られた白色の懸濁液を室温で19時間撹拌した。この時間後、混合物を水75mLで希釈し、エーテル3×90mLで抽出した。水層を2NのHCl水溶液で酸性化してpH=2にし、EtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機相をブライン50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過、濃縮、および高真空上での乾燥が、白色の固体として、1-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸3.90g、収率95をもたらした。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.76d、2H、J=7.2Hz、7.57d、2H、J=6.9Hz、7.39t、2H、J=7.4Hz、7.31t、2H、J=7.4Hz、4.43s、2H、4.24t、1H、J=6.5Hz、4.09~3.94m、2H、2.95t、2H、J=11.4Hz、2.51t、1H、J=10.4Hz、1.90brs、2H、1.64brs、2H;13CNMR75MHz、CDCl3δ179.6、155.0、143.8、141.2、127.6、126.9、124.8、119.9、67.3、47.4、43.2、40.6、27.6。xv.9H-フルオレン-9-イルメチル4-クロロカルボニルピペリジン-1-カルボキシレート:9H-フルオレン-9-イルメチル4-クロロカルボニルピペリジン-1-カルボキシレートの合成:CH2Cl250mL中の1-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸3.88g、11mmolおよびDMF0.4mLの撹拌懸濁液に、塩化オキサリル2.80g、22mmolを0°Cで滴加した。反応混合物は5分後に透明の溶液になり、その後、室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧で濃縮して、薄黄色の油性ワックスとして、9H-フルオレン-9-イルメチル4-クロロカルボニルピペリジン-1-カルボキシレート4.07gを得て、これをさらに精製することなく使用した。xvi.2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-ベンジルオキシ-2-メチルプロパノエート:ベンジル2-ベンジルオキシ-2-メチルプロパノエートの合成:水素化ナトリウム2.64g、油中60、66mmolを、DMF30mL中の2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸3.12g、30mmolに0°Cで添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。臭化ベンジル10.03g、60mmolを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をHCl1Mで反応停止処理し、Et2O3×50mLで抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムによって精製して、ベンジル2-ベンジルオキシ-2-メチルプロパノエート3.6g、収率42を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ7.39~7.29m、10H、5.24s、2H、4.49s、2H、1.58s、6H。ベンジル2-ベンジルオキシ-2-メチルプロパン酸の合成:ベンジル2-ベンジルオキシ-2-メチルプロパノエート3.6g、13mmolをTHF/MeOH/NaOH水溶液2.0g、40/40/40mL中で1時間還流した。反応混合物をHClで酸性化してpH=2にし、CH2Cl22×50mLで抽出した。CH2Cl2を蒸発させ、残渣をNaOH水溶液1M、40mL中に溶解した。この水溶液をクロロホルム2×30mLで抽出した。水溶液をHClで再度酸性化してpH=2にし、クロロホルムで抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、ベンジル2-ベンジルオキシ-2-メチルプロパン酸2.4g、収率99を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ7.45~7.28m、5H、4.58s、2H、1.62s、6H。ベンジル2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-ベンジルオキシ-2-メチルプロパノエートの合成:DCC2.79g、13.5mmolを、THF70mL中のベンジル2-ベンジルオキシ-2-メチルプロパン酸2.4g、12.3mmolに0°Cで添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、0°Cに冷却した。N-ヒドロキシスクシンイミド1.56g、13.5mmolを添加し、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAc/Hept、1:1によって精製して、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-ベンジルオキシ-2-メチルプロパノエート2.2g、収率61を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ7.42~7.24m、5H、4.59s、2H、2.81s、4H、1.676H。xvii.2,5-ジオキソピロリジン-1-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート:3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-カルボン酸の合成:3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-カルボン酸を、J.Het.Chem.,2010,47,p.1171に記載されるように調製した。塩化オキサリル7.2mL、83mmolを0°Cに冷却し、3.4-ジヒドロ-2H-ピラン5.0mL、55.4mmolを添加した。この溶液を周囲温度になるまで緩徐に加温し、撹拌を1時間続けた。過剰な塩化オキサリルを真空内で、30°Cで蒸発させた。その後、混合物を120°Cになるまで0.5時間加熱し、周囲温度に冷却し、氷冷Na2CO3水溶液に注いだ。アルカリ溶液をCH2Cl2で抽出し、その後、HCl6Mで酸性化した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-カルボン酸5.1g、収率67を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ11.4brs、1H、7.70s、1H、4.08t、J=5Hz、2H、2.26t、J=7Hz、2H、1.89m、2H。テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸の合成:3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-カルボン酸5.0g、39mmolを、室温で2日間、EtOH100mL中のPd/C30、500mg下で、水素を用いて水素化した。この溶液を濾過し、EtOHを蒸発させ、粗テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸4.5gを精製することなく次のステップに使用した。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ11.0brs、1H、4.00m、1H、3.78m、1H、3.601H、3.45m、1H、2.59m、1H、1.99m、1H、1.76~1.59m、3H。テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸の合成:DCC7.85g、38.1mmolを、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸4.5g、34.6mmol中のTHF100mLに0°Cで添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、0°Cに冷却した。N-ヒドロキシスクシンイミド4.78g、41.5mmolを添加し、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAc/Hept、1:1~1:0によって精製して、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート6.5g、収率83を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ4.14~4.06m、1H、3.88~3.79m、1H、3.71~3.64m、1H、3.54~3.44m、1H、2.99~2.89m、1H、2.81s、4H、22.2~2.14m、1H、1.95~1.84m、1H、1.78~1.64m、3H。B.最終生成物の合成:i.2-3S.,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの不斉合成:R,E-3-ブト-2-エノイル-4-フェニルオキサゾリジン-2-オンの合成:無水THF80mL中のR-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン8.30g、50.9mmolの溶液に、LiCl2.48g、58.5mmolおよびトリエチルアミン10.30g、101.8mmolを添加した。結果として得られた溶液を室温で20分間撹拌し、その後、氷水浴で冷却した。DMAP0.63g、5.1mmolを添加し、その後、E-ブト-2-エノイルクロリド6.11g、58.5mmolを滴加した。結果として得られた黄色の懸濁液を0°Cで0.5時間、その後、室温で16時間撹拌した。水160mLを添加して反応停止処理し、混合物をEtOAc1×150mL、2×100mLで抽出した。合わせた有機相をブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油性ワックスとして粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー0~50のEtOAc/ヘプタンによって精製して、薄黄色のワックス8.0g、68として、R,E-3-ブト-2-エノイル-4-フェニルオキサゾリジン-2-オンを得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ7.50~7.20m、6H、7.18~7.00m、1H、5.48dd、1H、J=8.7、3.9Hz、4.69t、1H、J=8.7Hz、4.27dd、1H、J=8.7、3.9Hz、1.93dd、3H、J=6.7、1.3Hz;13CNMR75MHz、CDCl3/TMS:δ164.2、153.5、146.9、138.9、128.9、128.3、125.7、121.5、69.8、57.6、18.5。R-3-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボニル-4-フェニルオキサゾリジン-2-オンの合成:乾燥したトルエン150mL中のR,E-3-ブト-2-エノイル-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン8.04g、34.8mmolの溶液をアルゴンで洗い流した。この溶液に、N-ベンジル-1-メトキシ-N-トリメチルシリルメチルメタンアミン9.92g、41.8mmolを0°Cで添加し、結果として得られた溶液をこの温度で0.5時間撹拌した。CH2Cl21M、3.5mL中のTFA溶液を0°Cで10分間にわたって滴加した。添加が完了した後、反応混合物を0°Cで0.5時間、その後、アルゴン下で、室温で20時間撹拌した。反応混合物を5のNaHCO3水溶液100mL、ブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油性ワックスとして粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー10~100のEtOAc/ヘプタンによって分離して、R-3-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボニル-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン8.10g、64およびR-3-3R,4R-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボニル-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン2.10g、17を得た。R-3-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボニル-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン:薄黄色の油性ワックス;[α]D22~69.7c=0.9、CHCl3;1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ7.60~7.10m、10H、5.42dd、1H、J=8.7、3.9Hz、4.65t、1H、J=9.0Hz、4.20dd、1H、J=8.7、3.9Hz、3.76~3.66m、1H、3.64d、1H、J=13.5Hz、3.46d、1H、J=12.9Hz、2.99t、1H、J=9.3Hz、2.88t、1H、J=8.0Hz、2.83~2.72m、1H、2.66dd、1H、J=10.0、5.2Hz、2.25~2.10m、1H、1.06d、3H、J=6.6Hz;13CNMR75MHz、CDCl3/TMS:δ173.4、153.2、138.8、129.0、128.4、128.3、127.9、126.6、125.5、69.7、61.6、59.7、57.7、57.2、50.2、34.4、19.0。R-3-3R,4R-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボニル-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン:薄黄色の油性ワックス;1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ7.40~7.15m、10H、5.36dd、1H、J=8.4、3.9Hz、4.58t、1H、J=8.8Hz、4.17dd、1H、J=8.8、3.9Hz、3.86~3.75m、1H、3.63d、1H、J=13.2Hz、3.53d、1H、J=12.9Hz、2.94t、1H、J=9.4Hz、2.88~2.75m、2H、2.61~2.49m、1H、2.25~2.10m、1H、1.02d、3H、J=6.9Hz;13CNMR75MHz、CDCl3/TMS:δ173.7、153.3、138.9、138.8、128.9、128.4、127.9、126.6、125.5、69.6、61.4、59.8、57.8、57.0、49.6、36.2、18.8。3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸の合成:水35mL中のLiOH1.32g、54.9mmolおよびH2O235、4.26g、43.8mmolの溶液を、THF120mL中のR-3-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボニル-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン8.00g、21.9mmolの溶液に0°Cで滴加し、結果として得られた混合物をこの温度で2時間撹拌し、その後、水150mLで希釈した。亜硫酸ナトリウム5.77g、45.8mmolを添加し、この溶液をEtOAc2×50mLで抽出した。水相をpH4.6になるようにNaH2PO4H2O10.3g、73mmolおよび10のHClで調整し、その後、NaClで飽和した。この溶液をi-PrOH/CH2Cl21:3、5×120mLで抽出した。合わせた有機相をブライン100mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、吸湿性の高い黄色がかったワックスとして、粗3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸4.33g、90を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1HNMR300MHz、CD3OD/TMS:δ7.55~7.45m、5H、4.39s、2H、3.68dd、1H、J=12.3、7.2Hz、3.61~3.51m、2H、3.00t、1H、J=10.8Hz、2.90dd、1H、J=16.5、8.7Hz、2.67~3.55m、1H、1.26d、3H、J=6.6Hz;13CNMR75MHz、CD3OD/TMS:δ174.6、131.6、131.3、131.0、130.3、61.1、59.9、56.7、50.3、38.0、17.2。3S,4S-メチル1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレートの合成:無水メタノール100mL中の3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸4.30g、19.6mmolの溶液に、濃縮H2SO43mLを室温で添加し、結果として得られた溶液を撹拌し、還流下で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc200mL中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液100mLで処理した。相を分離し、水相をEtOAc2×50mLで抽出した。合わせた有機相をブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油として粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー0.1/6/94~0.5/15/85のEt3N/EtOAc/ヘプタンによって精製して、薄黄色の油として、3S,4S-メチル1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレート3.51g、68を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ7.38~7.20m、5H、3.67s、3H、3.64d、1H、J=12.9Hz、3.56d、1H、J=12.9Hz、2.91~2.73m、3H、2.60~2.42m、2H、2.21dd、1H、J=8.7、6.6Hz、1.13d、3H、J=6.6Hz;13CNMR75MHz、CDCl3/TMS:δ174.8、138.6、128.5、128.0、126.7、61.5、60.0、56.6、51.7、50.4、36.7、19.7。3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシミダミド塩酸塩の合成:塩化アンモニウム4.01g、7.5mmolを乾燥したトルエン90mL中に懸濁し、その後、混合物をアルゴン下で0°Cに冷却した。ヘプタン37.5mL、2.0M、7.5mmol中のトリメチルアルミニウムの溶液を滴加し、結果として得られた混合物をガス発生が観察されなくなるまで約2時間室温で撹拌した。3S,4S-メチル1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレート3.50g、1.5mmolを室温で添加した後、結果として得られた反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、その後、80°Cで24時間加熱した。反応混合物を0°Cに冷却し、メタノール75mLの緩徐添加によって反応停止処理し、その後、室温で1時間激しく撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール2×20mLで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。この固体をジクロロメタン/メタノール1:1、50mLで粉砕し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色のワックス4.10g、94として、粗3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシミダミド塩酸塩を得た。この化合物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。1HNMR300MHz、CD3OD:δ7.60~7.25m、5H、4.06brs、2H、3.46~3.16m、3H、2.94brs、1H、2.62brs、2H、1.19d、3H、J=6.3Hz;13CNMR75MHz、CDCl3δ173.4、135.8、130.8、129.9、129.7、61.3、60.1、57.3、50.0、40.3、18.1。の合成3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシミドヒドラジド塩酸塩:EtOH2mL中のヒドラジン一水和物0.69g、13.7mmolの溶液を、エタノール58mL中の3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシミダミド塩酸塩3.98g、13.7mmolの溶液に室温で緩徐に添加した。結果として得られた薄黄色の懸濁液を2時間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、白色の固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、薄ピンク色のワックスを得た。この物質を最小限のCH2Cl210mL中に溶解し、この粘着溶液に、エーテル18mL中の2MのHClを撹拌しながら室温で滴加した。その後、無水エーテル20mLを添加した。結果として得られた黄色の懸濁液を、アルゴン下で、室温で0.5時間撹拌した。この固体を濾過し、エーテルですすぎ、高真空上で乾燥させて、粗3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシミドヒドラジド塩酸塩4.20g、100を得た。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。2-3-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオンの合成:無水エタノール45mL中の3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシミドヒドラジド塩酸塩4.00g、13.1mmolおよびメチル3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-2-オキソプロパノエート3.24g、13.1mmolの混合物を、還流およびアルゴン下で17時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCHCl3100mL中に溶解し、pH値が8になるように飽和NaHCO3で調整した。有機相を水相から分離し、後者をCHCl32×20mLで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー0.1/1.5/98.4~0.5/7.5/92のNH4OH/MeOH/CH2Cl2によって精製して、黄色の固体として、2-3-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン2.14g、38を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMSδ9.81brs、1H、7.86dd、2H、J=5.6、2.8Hz、7.72dd、2H、J=5.3、3.1Hz、7.30m、5H、5.01s、2H、3.97brs、1H、3.81d、1H、J=10.5Hz、3.40~3.00m、4H、2.60~2.50m、2H、0.95d、3H、J=6.0Hz;13CNMR75MHz、CDCl3/TMSδ167.8、165.0、162.6、148.7、133.7、132.2、129.3、128.7、128.5、123.1、60.2、59.3、56.5、50.3、38.5、37.6、17.6。6-アミノメチル-3-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-54H-オンの合成:ジクロロメタン/エタノール1:1、80mL中の2-3-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン2.10g、4.88mmolの混合物に、ヒドラジン一水和物0.62g、12.2mmolを室温で添加し、結果として得られた溶液を撹拌し、5時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン/エタノール1:1、60mLですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗混合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーカラム0.5/7.5/92~1/15/84のNH4OH/MeOH/CH2Cl2によって精製して、黄色のワックスとして、6-アミノメチル-3-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-54H-オン1.19g、81を得た。1HNMR300MHz、CD3ODδ7.40~7.22m、5H、4.04s、2H、3.86d、1H、J=12.6Hz、3.78d、1H、J=12.6Hz、3.20~2.92m、4H、2.64~2.53m、2H、1.08d、3H、J=6.3Hz;13CNMR75MHz、CD3OD/TMSδ170.0、166.5、150.3、138.0、130.6、129.5、128.8、62.5、61.3、60.2、53.3、41.4、39.9、18.8。N-3-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの合成:CH2Cl260mL中の6-アミノメチル-3-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-54H-オン1.10g、3.68mmolの溶液に、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート1.30g、5.51mmolを室温で添加した。結果として得られた溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を飽和NaHCO32×20mLで洗浄した。水相をCHCl32×20mLで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。濃縮およびシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー0.1/1.5/98.4~1/15/84のNH4OH/MeOH/CH2Cl2による精製によって、黄色の固体として、N-3-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド1.07g、71を得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.46~7.30m、5H、7.00brs、1H、6.84brs、1H、4.52brs、2H、4.08~3.82m、4H、3.48~3.38m、3H、3.29brs、1H、3.22~3.04m、2H、2.70~2.38m、3H、1.92~1.77m、4H、1.06d、3H、J=6.3Hz;13CNMR75MHz、CDCl3δ174.3、165.3、162.7、150.7、134.2、129.2、128.7、128.4、67.2、60.4、59.6、56.6、50.3、42.0、39.7、38.6、29.2、18.3。2-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:アセトニトリル65mL中のN-3-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド1.04g、2.53mmol、DMAP34mg、0.25mmolの溶液に、アセトニトリル25mL中のPOBr32.18g、7.61mmolの溶液を室温で添加し、結果として得られた懸濁液を70°Cになるまで3時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、飽和NaHCO3溶液200mL中に注ぎ、0.5時間激しく撹拌し、その後、CH2Cl21×90mL、2×40mLで抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー0.1/1.5/98.4~0.3/4.5/95.2のNH4OH/MeOH/CH2Cl2によって精製して、白色のワックスとして、2-3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン0.72g、70を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMSδδ8.33brs、1H、7.78s、1H、7.42~7.22m、5H、4.13~4.02m、2H、3.81d、1H、J=12.6Hz、3.65~3.52m、3H、3.50~3.34m、2H、2.99d、1H、J=9.9Hz、2.83~2.75m、1H、2.57dd、1H、J=9.9、6.3Hz、2.52~2.40m、1H、2.19~1.84m、5H、1.23d、3H、J=6.9Hz;13CNMR75MHz、CDCl3/TMSδ154.25、153.53、148.32、137.16、128.49、128.44、127.34、127.22、118.67、67.42、67.38、60.95、59.15、55.93、47.78、38.15、32.47、30.23、29.97、19.97。ii./--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンのラセミ合成:/--3,4-トランス-メチル1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレートの合成:ベンジルメトキシメチル-トリメチルシラニルメチルアミン118.71g、500mmoleを、乾燥した酢酸エチル1000mL中のトランス-2-ペンテン酸メチル50.00g、500mmolおよびTFA1.0mLの撹拌溶液に、温度を50°C未満に維持する比率で滴加した。添加が完了した後、反応混合物をアルゴン下で、室温で5時間撹拌した。飽和NaHCO3200mLを添加し、混合物を0.5時間撹拌した。有機相を水相から分離し、後者をEtOAc150mLで抽出した。合わせた有機相をブライン100mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油として粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー1/20/79~1/30/69のEt3N/EtOAc/ヘプタンによって精製して、薄黄色の油87として、101.37gの/--33,4-トランス-メチル1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレートを得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ7.35~7.18m、5H、3.68s、3H、3.64d、1H、J=12.9Hz、3.56d、1H、J=12.9Hz、2.95~2.74m、3H、2.60~2.44m、2H、2.25~2.18m、1H、1.13d、3H、J=6.6Hz;13CNMR75MHz、CDCl3/TMS:δ174.9、138.8、128.5、128.1、126.8、61.6、60.1、56.6、51.7、50.5、36.8、19.8。/--3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシミダミド塩酸塩の合成:塩化アンモニウム26.75g、500mmolを乾燥したトルエン600mL中に懸濁し、その後、混合物を0°Cに冷却した。ヘキサン250mL、2.0M、500mmol中のトリメチルアルミニウムの溶液を滴加し、結果として得られた混合物を、ガス発生が観察されなくなるまで約3時間室温で撹拌した。/--33,4-トランス-メチル1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレート23.33g、100mmolを添加し、結果として得られた混合物を80°Cで24時間で加熱した。0°Cに冷却した後、反応混合物をメタノール500mLの緩徐添加によって反応停止処理し、その後、室温で1時間激しく撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール3×150mLで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。この固体をジクロロメタン/メタノール1:1、300mLで粉砕した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色のワックス28.00g、96として、/--3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシミダミド塩酸塩を得た。この化合物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。1HNMR300MHz、CDCl3:δ7.60~7.25m、5H、4.08brs、2H、3.46~3.16m、3H、3.03~2.90m、1H、2.72~2.50m、2H、1.19d、3H、J=6.3Hz;13CNMR75MHz、CDCl3δ173.2、135.7、130.8、129.9、129.7、61.2、60.0、57.2、50.0、40.3、18.0。/--3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシミドヒドラジド塩酸塩の合成:EtOH20mL中のヒドラジン一水和物2.62g、52.4mmolの溶液を、エタノール200mL中の/--3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシミダミド塩酸塩15.21g、52.4mmolの溶液に緩徐に添加した。結果として得られた白色の懸濁液を2時間還流撹拌し、反応混合物を室温に冷却し、白色の固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、薄ピンク色のワックスを得た。この物質を最小限のCH2Cl220mL中に溶解し、この粘着溶液に、エーテル70mL中の2MのHClを撹拌しながら室温で滴加した。その後、無水エーテル50mLを添加した。結果として得られた黄色の懸濁液をアルゴン下で、室温で0.5時間撹拌した。この固体を濾過し、エーテルですすぎ、高真空上で乾燥させて、粗塩/--3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシミドヒドラジド塩酸塩16.50g、103を得た。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。/--2-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオンの合成:無水エタノール25mL中の/--3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシミドヒドラジド塩酸塩2.69g、8.8mmolおよびメチル3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-2-オキソプロパノエート2.18g、8.8mmolの混合物を還流およびアルゴン下で17時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2のMeOH/CH2Cl220mLで粉砕して、黄色の固体を得た。この固体をCHCl325mL中に懸濁し、pH値が8になるように飽和NaHCO3で調整した。有機相を水相から分離し、後者をCHCl32×10mLで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。濃縮後、残渣シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー0.1/1.5/98.4~0.6/9/90.4のNH4OH/MeOH/CH2Cl2によって精製して、薄黄色の固体として、/--2-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン1.46g、39を得た。1HNMR300MHz、CD3OD/CDCl3δ7.92~7.85m、2H、7.81~7.74m、2H、7.34m、5H、4.97s、2H、3.98d、1H、J=12.3Hz、3.89d、1H、J=12.3Hz、3.40~3.24m、1H、3.22~3.17m、2H、3.08~2.98m、1H、2.65~2.50m、2H、1.03d、3H、J=6.0Hz;13CNMR75MHz、CD3OD/CDCl3δ168.3、165.7、163.7、148.6、134.3、134.0、132.2、129.6、128.9、128.7、123.4、60.6、59.6、57.4、50.3、38.8、37.7、17.6。/--6-アミノメチル-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-54H-オンの合成:ジクロロメタン/エタノール1:1、80mL中の/--2-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン2.19g、5.1mmolの混合物に、ヒドラジン一水和物0.64g、12.7mmolを室温で添加し、結果として得られた懸濁液を撹拌し、5時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン/エタノール1:1、80mLですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗混合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーカラム0.5/7.5/92~1/15/84のNH4OH/MeOH/CH2Cl2によって精製して、オフホワイトのワックスとして、/--6-アミノメチル-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-54H-オン1.25g、82を得た。1HNMR300MHz、CD3ODδ7.45~7.27m、5H、4.04brs、2H、3.88d、1H、J=12.6Hz、3.80d、1H、J=12.6Hz、3.20~2.92m、4H、2.63~2.55m、2H、1.08d、3H、J=5.7Hz;13CNMR75MHz、CD3ODδ170.0、166.5、150.1、137.8、130.6、129.6、128.9、62.4、61.3、60.1、53.2、41.3、39.9、18.8。/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの合成:CH2Cl245mL中の/--6-アミノメチル-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-54H-オン1.00g、3.34mmolの懸濁液に、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート1.19g、5.01mmolを室温で添加した。結果として得られた溶液を室温で22時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を飽和NaHCO32×10mLで洗浄した。水相をCHCl23×10mLで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。濃縮およびシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー0.1/1.5/98.4~1/15/84のNH4OH/MeOH/CH2Cl2による精製によって、黄色の固体として、/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド1.06g、77を得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ9.99brs、1H、br、7.36~7.26m、5H、6.81brs、1H、4.50d、2H、J=4.5Hz、4.04~3.78m、4H、3.46~3.37m、3H、3.20brs、1H、3.04~2.75m、2H、2.60~2.28m、2H、2.28~2.15m、1H、1.91~1.77m、4H、1.13d、3H、J=6.3Hz;13CNMR75MHz、CDCl3δ174.2、165.8、162.3、151.0、134.8、129.0、128.8、128.2、67.3、60.5、59.6、56.4、50.0、42.2、39.9、38.8、29.2、19.5。-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:アセトニトリル25mL中の/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド500mg、1.2mmol、DMAP15mg、0.12mmolの溶液に、アセトニトリル5mL中のPOBr31045mg、3.6mmolの溶液を室温で添加し、結果として得られた懸濁液を70°Cになるまで3時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、飽和NaHCO3溶液100mL中に注ぎ、0.5時間激しく撹拌し、その後、CH2Cl23×25mLで抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー0.1/1.5/98.4~0.5/7.5/92のNH4OH/MeOH/CH2Cl2によって精製して、黄色のワックスとして、/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン380mg、79を得た。ラセミ/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3yl-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンを、ChiralpakIA、250×20mm、5um100mg装填;移動相としてn-ヘキサン中の0.1TEA:IPA90:10によって精製して、--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンを得た。--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.65s、1H、7.34~7.29m、4H、7.24~7.21m、1H、3.94~3.92m、2H、3.68~3.64m、2H、3.52~3.47m、4H、2.98~2.87m、4H、2.64~2.61m、1H、2.28~2.24m、1H、1.89~1.82m、4H、1.09d、3H;質量ESI:394[M1];UPLC純度:99.07;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.42分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率99.34、Rt=17.21分間ChiralpakIA、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:90:10;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D27:-22.72c=0.25、DCM。-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.64s、1H、7.32~7.29m、4H、7.24~7.21m、1H、3.94~3.92m、2H、3.68~3.64m、2H、3.52~3.47m、2H、3.42~3.39m、2H、2.94~2.91m、2H、2.82~2.78m、2H、2.68~2.64m、1H、2.32~2.27m、1H、1.92~1.87m、4H、1.09d、3H;質量ESI:394[M1];UPLC純度:99.73;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.42分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率99.55、Rt=21.37分間ChiralpakIA、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:90:10;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D27:22.22c=0.25、DCM。iii.-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f|[1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:MeOH30mL中の--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン0.5g、1.27mmolの撹拌溶液に、10のPd-C150mgを添加し、水素雰囲気バルーン圧下で、室温で16時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドに通過させ、真空内で乾燥させて、粗製物を得た。粗物質をペンタンで粉砕して、オフホワイトの固体として、--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン360mg、1.18mmol、94を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.58s、1H、3.95~3.85m、4H、3.54~3.48m、2H、3.38~3.32m、1H、3.24~3.22m、2H、3.07~3.02m、1H、2.68~2.64m、1H、2.44~2.41m、2H、1.87~1.82m、4H、1.04d、3H;質量ESI:304[M1];LC-MS:98.57;304M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で1.77分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:97.43;カラム;AcquityUPLCHSST3,2.1×100mm、1.7μ;室温で2.83分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/分;TLC:10MeOH/CH2Cl2Rf:0.2;旋光度[α]D27:-69c=0.25、DMF。-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:ACN10mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン100mg、0.33mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルピリミジン46.46mg、0.36mmol、鉄トリフラート33.20mg、0.066mmol、およびCs2CO3236mg、0.72mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc3×25mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン60mg、46を得た。1H-NMRDMSOd6、500MHz:δ8.78d、2H、7.62s、1H、7.29t、1H、4.02~3.98m、1H、3.94~3.87m、2H、3.85~3.82m、1H、3.48~3.42m、2H、3.38~3.34m、2H、3.18~3.12m、1H、2.29~2.27m、2H、2.81~2.76m、1H、2.62~2.59m、1H、2.18~2.16m、1H、1.84~1.79m、4H、1.04d、3H;質量ESI:396.5[M1];LC-MS:95.73;396.4M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.91分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.06;カラム;AcquityUPLCHSST3、2.1×100mm、1.7μ;室温で2.75分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率100、Rt=26.48分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:50:50;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:115.88c=0.5、DCM;TLC:10のMeOH/DCMRf:0.7。iv.--2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:MeOH30mL中の-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン0.5g、1.27mmolの撹拌溶液に、10のPd-C150mgを添加し、水素雰囲気バルーン圧下で、室温で16時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドに通過させ、真空内で乾燥させて、粗製物を得た。粗物質をn-ペンタンで粉砕して、オフホワイトの固体として、-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン365mg、1.20mmol、95を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.56s、1H、3.96~3.87m、5H、3.52~3.48m、3H、3.42~3.37m、1H、3.28~3.21m、2H、3.18~3.14m、1H、2.67~2.64m、1H、2.42~2.38m、2H、1.89~1.86m、2H、0.96d、3H;LC-MS:98.34;304.8M1;カラム;ChromolithRP-18e、100×4.6mm;室温で3.47分間、5mMNH4OAc:ACN;1.0ml/分;UPLC純度:98.81;カラム;AcquityHSST3、2.1×100mm、1.7μ;室温で2.77分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/分;TLC:10MeOH/CH2Cl2Rf:0.2;旋光度[α]D27:61c=0.25、DMF。--2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:ACN10mL中の-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.24mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルピリミジン34mg、0.27mmol、鉄トリフラート24mg、0.047mmolおよびCs2CO3161mg、0.49mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc3×25mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ペンタンでさらに洗浄して、オフホワイトの固体として、--2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン50mg、52を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ11.67brs、1H、8.79s、2H、7.62s、1H、7.42t、1H、4.18~4.12m、1H、3.96~3.92m、2H、3.82~3.78m、1H、3.52~3.48m、2H、3.41~3.38m、2H、3.18~3.14m、1H、3.06~2.98m、2H、2.82~2.78m、1H、2.62~2.59m、1H、1.86~1.82m、4H、1.14d、3H;質量ESI:396[M1];LC-MS:96.67;396M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.64分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.80;カラム;AcquityUPLCHSST3、2.1×100mm、1.7μ;室温で2.94分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率99.35、Rt=41.20分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:50:50;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:-116.01c=0.5、DCM;TLC:10のMeOH/DCMRf:0.5。v.-2-3,4-トランス-1-イミダゾ[1,2-bl]ピリダジン-2-イルメチル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:ACN10mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン0.1g、0.33mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン60.62mg、0.36mmol、鉄トリフラート33.20mg、0.066mmol、およびCs2CO3236mg、0.72mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc3×25mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、-2-3,4-トランス-1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメチル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン70mg、51.95を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ8.45d、1H、8.14s、1H、8.02d、1H、7.64s、1H、7.18~7.12m、1H、3.92~3.84m、5H、3.08~3.04m、4H、2.94~2.91m、2H、2.82~2.78m、1H、2.69~2.64m、1H、2.34~2.31m、1H、1.87~1.82m、4H、1.08d、3H;質量ESI:435[M1];LC-MS:93.22;435M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.62分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;HPLC純度:99.91;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.21分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率99.14、Rt=22.18分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:40:60;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:48.76c=0.5、DCM;TLC:10のMeOH/DCMRf:0.5。vi.--2-3,4-トランス-1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメチル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:ACN20mL中の-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン150mg、0.49mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン90mg、0.54mmol、鉄トリフラート48mg、0.095mmol、およびCs2CO3322mg、0.99mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc3×25mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、n-ペンタンでさらに粉砕して、オフホワイトの固体として、--2-3,4-トランス-1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメチル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン78mg、36を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ8.48t、1H、8.16s、1H、8.04d、1H、7.64s、1H、7.21~7.16m、1H、3.46~3.34m、6H、3.12~3.04m、3H、2.96~2.94m、1H、2.84~2.78m、1H、2.69~2.64m、1H、2.41~2.36m、1H、1.86~1.82m、4H、1.09d、3H;質量ESI:435[M1];LC-MS:97.00;435M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.54分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.79;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.20分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率99.32、Rt=36.69分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:40:60;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:-45.21c=0.5、DCM。TLC:10のMeOH/DCMRf:0.5。v.--2-3,4-トランス-1-fイミダゾ[1,2-blピリダジン-6-イルメチル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5.,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:ACN10mL中の-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン100mg、0.33mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、6-クロロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン60.6mg、0.33mmol、鉄トリフラート33.2mg、0.066mmol、およびCs2CO3215mg、0.66mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質の消費が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc3×25mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、20のDCM/エーテルでさらに洗浄して、オフホワイトの固体として、--2-3,4-トランス-1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルメチル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン55mg、38を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ11.67brs、1H、8.21s、1H、8.06d、1H、7.74s、1H、7.64s、1H、7.21d、1H、3.94~3.78m、4H、3.52~3.48m、3H、3.18~2.82m、4H、2.72~2.68m、1H、2.38~2.32m、1H、1.92~1.84m、4H、1.12d、3H;質量ESI:435.5[M1];LC-MS:96.67;435.6M1;カラム;X-SelectC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.54分間、5mMの水中NH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:95.02;カラム;AcquityUPLCHSST3、2.1×100mm、1.7μ;室温で2.86分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率100、Rt=35.95分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:25:75;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:-101.22c=0.5、DCM。TLC:10のMeOH/DCMRf:0.5。vi.-2-3,4-トランス-1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルメチル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:ACN10mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン100mg、0.33mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、6-クロロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン60.62mg、0.36mmol、鉄トリフラート33.2mg、0.066mmol、およびCs2CO3236mg、0.72mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc3×25mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、20のDCM/エーテルでさらに洗浄して、オフホワイトの固体として、-2-3,4-トランス-1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルメチル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン70mg、49を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ11.62brs、1H、8.21s、1H、8.04d、1H、7.72s、1H、7.68s、1H、7.25d、1H、3.92~3.74m、4H、3.52~3.49m、2H、3.47~3.42m、1H、3.04~2.97m、4H、2.68~2.62m、1H、2.34~2.32m、1H、1.89~1.84m、4H、1.04d、3H;質量ESI:435.5[M1];LC-MS:94.75;435.5M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.04分間、5mMの水中NH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:97.45;カラム;AcquityUPLCHSST3、2.1×100mm、1.7μ;室温で2.89分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率98.98、Rt=53.89分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:25:75;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:118.00c=0.5、DCM;TLC:10のMeOH/DCMRf:0.54。vii.スキームX:-2-3,4-トランス-1-6-メトキシピリジン-2-イルメチル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:ACN10mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.24mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチル-6-メトキシピリジン39mg、0.27mmol、鉄トリフラート24.90mg、0.049mmol、およびCs2CO3177mg、0.54mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc2×15mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡緑色の固体として、-2-3,4-トランス-1-6-メトキシピリジン-2-イルメチル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン55mg、52を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ11.48brs、1H、7.68~7.61m、2H、7.02d、1H、6.68d、1H、3.94~3.92m、2H、3.84s、3H、3.78~3.72m、2H、3.51~3.48m、2H、3.42~3.39m、1H、3.07~3.00m、2H、2.98~2.97m、1H、2.89~2.85m、1H、2.64~2.62m、1H、2.38~2.28m、1H、1.92~1.87m、4H、1.14d、3H;質量ESI:425.4[M1];LC-MS:95.85;425M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.05分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:97.10;カラム;AcquityUPLCBEHC-18、2.1×50mm、1.7μ;室温で1.35分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率95.11、Rt=12.04分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:50:50;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:7.28c=0.5、DCM。TLC:10のMeOH/DCMRf:0.6。viii.--2-3,4-トランス-4-メチル-1-R-1-フェニルエチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:ACN10mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.24mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、R-1-クロロエチルベンゼン38mg、0.27mmol、鉄トリフラート24.90mg、0.049mmol、およびCs2CO3177mg、0.54mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc2×25mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ混合物として所望の生成物を得て、キラル分取HPLC精製時に、オフホワイトの固体として、--2-3,4-トランス-4-メチル-1-R-1-フェニルエチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン9mg、9を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.62s、1H、7.34~7.29m、4H、7.21~7.18m、1H、3.97~3.93m、2H、3.54~3.47m、4H、3.34~3.31m、1H、2.84~2.81m、4H、2.78~2.72m、1H、2.31~2.27m、1H、1.89~1.82m、4H、1.28d、3H、1.07d、3H;質量ESI:406[M--1];LC-MS:86.11;408.5M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.69分間、0.1のTFA:ACN水溶液;0.8ml/分;UPLC純度:87.57;カラム;AcquityUPLCBEHC-18、2.1×50mm、1.7μ;室温で1.43分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率100、Rt=8.82分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:50:50;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:-85.66c=0.5、DCM。TLC:10のMeOH/DCMRf:0.6。ix.-2-3,4-トランス-4-メチル-1-S-1-フェニルエチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:ACN10mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.24mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、S-1-クロロエチルベンゼン38mg、0.27mmol、鉄トリフラート24.90mg、0.049mmol、およびCs2CO3177mg、0.54mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc2×15mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ混合物として所望の生成物を得て、キラル分取HPLC精製時に、オフホワイトの固体として、-2-3,4-トランス-4-メチル-1-S-1-フェニルエチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン12mg、12を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.64s、1H、7.34~7.31m、4H、7.21~7.18m、1H、3.56~3.52m、3H、3.42~3.37m、4H、2.94t、2H、2.75~2.71m、1H、2.68~2.65m、1H、2.61~2.58m、1H、2.14~2.11m、1H、1.89~1.82m、4H、1.32d、3H、1.04d、3H;質量ESI:408[M1];LC-MS:86.88;408.5M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.67分間、0.1のTFA:ACN水溶液;0.8ml/分;UPLC純度:87.11;カラム;AcquityUPLCBEHC-18、2.1×50mm、1.7μ;室温で1.42分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率99.44、Rt=11.01分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:50:50;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:96.90c=0.5、DCM。TLC:10のMeOH/DCMRf:0.4。x.--2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピラジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:ACN5mL中の-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.24mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルピラジン34.85mg、0.27mmol、鉄トリフラート24.90mg、0.049mmol、およびCs2CO3177mg、0.54mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc3×25mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、--2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピラジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン45mg、46を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ11.78brs、1H、8.72s、1H、8.58~8.54m、2H、7.61s、1H、3.97~3.94m、3H、3.81~3.76m、1H、3.52~3.47m、2H、3.41~3.37m、1H、3.02~2.94m、4H、2.67~2.62m、1H、2.34~2.31m、1H、1.89~1.74m、4H、1.04d、3H;質量ESI:396[M1];LC-MS:97.39;396M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.44分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:98.61;カラム;AcquityUPLCHSST32.1×100mm、1.7μ;室温で2.89分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率99.90、Rt=38.93分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:50:50;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:-67.24c=0.5、DCM;TLC:10のMeOH/DCMRf:0.46。xi.-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピラジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:ACN5mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.24mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルピラジン34.85mg、0.27mmol、鉄トリフラート24.90mg、0.049mmol、およびCs2CO3177mg、0.54mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc3×25mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピラジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン42mg、43を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ11.67brs、1H、8.72s、1H、8.54d、2H、7.64s、1H、3.94~3.91m、3H、3.81~3.77m、1H、3.42~3.38m、2H、3.04~3.01m、2H、2.94~2.92m、2H、2.84~2.81m、1H、2.67~2.62m、1H、2.34~2.31m、1H、1.89~1.82m、4H、1.04d、3H;質量ESI:396[M1];LC-MS:94.22;396M1;カラム;EclipseXDBC-18、150×4.6mm、5.0μ;室温で5.35分間、5mMNH4OAc:ACN;1.0ml/分;UPLC純度:95.66;カラム;AcquityBEHC-1850×2.1mm、1.7μ;室温で1.11分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率100、Rt=25.25分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:50:50;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D26:60.52c=0.5、DCM;TLC:10のMeOH/DCMRf:0.46。xii.-2-3,4-トランス-1-2-フルオロベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:MeOH5mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン60mg、0.198mmolおよび2-フルオロベンズアルデヒド27mg、0.22mmolの混合物を、不活性雰囲気下で、室温で2時間撹拌した。これに、NaCNBH437mg、0.59mmolを添加し、撹拌を室温でさらに6時間続けた。出発物質が完了した後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、DCM2×15mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性固体として、-2-3,4-トランス-1-2-フルオロベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン0.06g、75を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.67s、1H、7.46~7.42m、1H、7.34~7.31m、1H、7.21~7.18m、2H、3.68s、2H、3.53~3.49m、3H、3.41~3.37m、3H、2.99~2.97m、1H、2.94~2.91m、1H、2.87~2.82m、2H、2.65~2.63m、1H、2.34~2.32m、1H、1.84~1.81m、4H、1.07d、3H;質量ESI:412.4[M1];LC-MS:97.97;412.6M1;カラム;X-bridgeC-18、50×4.6mm、5.0μ;室温で2.55分間、0.1TFA:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:96.92;カラム;AcquityUPLCBEHC-18、2.1×50mm、1.7μ;室温で1.37分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/分;旋光度[α]D25:14.83c=0.5、DCM。TLC:5のMeOH/DCMRf:0.7。xiii.--2-3,4-トランス-1-3-フルオロベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:ACN5mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン塩酸塩50mg、0.16mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、1-ブロモメチル-3-フルオロベンゼン37.7mg、0.19mmol、鉄トリフラート16.6mg、0.03mmol、およびCs2CO3118mg、0.36mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、12時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc2×15mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を分取HPLCによって精製して、粘着性固体として、--2-3,4-トランス-1-3-フルオロベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン15mg、22を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.64s、1H、7.39~7.34m、1H、7.18~7.09m、3H、3.92~3.89m、2H、3.67~3.61m、2H、3.52~3.48m、3H、2.94~2.91m、3H、2.81~2.78m、2H、2.68~2.64m、1H、2.29~2.26m、1H、1.89~1.87m、4H、1.07d、3H;質量ESI:412.5[M1];LC-MS:94.10;412.4M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.87分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:96.81;カラム;AcquityUPLCBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.41分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;旋光度[α]D25:-1.216c=0.5、MeOH。TLC:5のMeOH/DCMRf:0.6。xiv.-2-3,4-トランス-1-4-フルオロベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:MeOH5mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン50mg、0.16mmolおよび4-フルオロベンズアルデヒド22.5mg、0.18mmolの混合物を、不活性雰囲気下で、室温で2時間撹拌した。これに、NaCNBH431mg、0.49mmolを添加し、撹拌を室温でさらに6時間続けた。出発物質が完了した後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水で希釈し、DCM2×15mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、n-ペンタンで粉砕して、オフホワイトの固体として、-2-3,4-トランス-1-4-フルオロベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン45mg、66を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.62s、1H、7.38~7.32m、2H、7.17~7.12m、2H、3.96~3.94m、2H、3.67~3.64m、2H、3.57~3.55m、2H、3.42~3.36m、4H、2.95~2.93m、1H、2.84~2.79m、1H、2.64~2.62m、1H、2.24~2.21m、1H、1.92~1.87m、4H、1.07d、3H;LC-MS:94.33;412.5M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.71分間、0.1TFA:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:95.95;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.51分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;旋光度[α]D24:16.44c=0.5、DCM。TLC:5のMeOH/DCMRf:0.8。xv.-2-3-,4-トランス-3-メチル-4-4-オキソ-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-diヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イルピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル:ACN5mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.24mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-ブロモメチルベンゾニトリル53.37mg、0.27mmol、鉄トリフラート24.90mg、0.049mmol、およびCs2CO3177mg、0.54mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、でEtOAc2×20mL抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、-2-3,4-トランス-3-メチル-4-4-オキソ-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イルピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル35mg、34を得た。1H-NMRDMSOd6、500MHz:δ11.62brs、1H、7.87~7.84m、1H、7.72~7.67m、2H、7.62~7.58m、1H、7.52~7.47m、1H、3.97~3.92m、2H、3.84~3.82m、2H、3.53~3.49m、2H、3.41~3.37m、1H、3.04~3.00m、1H、2.96~2.92m、2H、2.87~2.84m、1H、2.68~2.64m、1H、2.37~2.34m、1H、1.86~1.81m、4H、1.04d、3H;質量ESI:419.4[M1];LC-MS:95.93;419.7M1;カラム;EclipseXDBC-18、150×4.6mm、5.0μ;室温で7.21分間、5mMNH4OAc:ACN;1.0ml/分;UPLC純度:99.32;カラム;AcquityBEHC-1850×2.1mm、1.7μ;室温で1.41分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;旋光度[α]D25:7.28c=0.5、DCM。TLC:5のMeOH/DCMRf:0.5。xvi.-3-3,4-トランス-3-メチル-4-4-オキソ-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イルピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル:MeOH5mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン50mg、0.16mmolおよび3-ホルミルベンゾニトリル23.7mg、0.18mmolの混合物を、不活性雰囲気下で、室温で2時間撹拌した。これに、NaCNBH431mg、0.49mmolを添加し、撹拌を室温でさらに6時間続けた。出発物質が完了した後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水で希釈し、DCM2×15mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を分取HPLCによって精製して、オフホワイトの固体として、-3-3,4-トランス-3-メチル-4-4-オキソ-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イルピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル40mg、58を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.78~7.74m、1H、7.72~7.68m、1H、7.64s、2H、7.56~7.51m、1H、3.97~3.94m、2H、3.71s、2H、3.52~3.47m、2H、3.42~3.38m、2H、2.97~2.94m、1H、2.89~2.87m、1H、2.81~2.77m、2H、2.68~2.64m、1H、2.31~2.27m、1H、1.87~1.82m、4H、1.12d、3H;LC-MS:97.10;419.7M1;カラム;X-bridgeC-18、50×4.6mm、5μ;室温で2.49分間、0.1TFA:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:96.81;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.44分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;旋光度[α]D23:5.11c=0.5、DCM。TLC:5のMeOH/DCMRf:0.8。xvii.--4-3,4-トランス-3-メチル-4-4-オキソ-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イルピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル:MeOH5mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン50mg、0.16mmolおよび4-ホルミルベンゾニトリル23.7mg、0.18mmolの混合物を、不活性雰囲気下で、室温で2時間撹拌した。これに、NaCNBH431mg、0.49mmolを添加し、撹拌を室温でさらに6時間続けた。出発物質が完了した後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水で希釈し、DCM2×15mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を分取HPLCによって精製して、オフホワイトの固体として、--4-3,4-トランス-3-メチル-4-4-オキソ-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イルピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル40mg、58を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.78d、2H、7.68s、1H、7.54d、2H、4.95~4.91m、2H、3.78~3.72m、2H、3.54~3.51m、2H、3.42~3.37m、2H、2.99~2.97m、1H、2.87~2.81m、3H、2.68~2.64m、1H、2.34~2.28m、1H、1.87~1.82m、4H、1.12d、3H;質量ESI:419.5[M1];LC-MS:97.59;419.6M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.46分間、0.1TFA:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:98.56;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.43分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;旋光度[α]D23:-5.368c=0.5、DCM。TLC:5のMeOH/DCMRf:0.7。xviii.-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:ACN5mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.24mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルピリジン44.46mg、0.27mmol、鉄トリフラート24.90mg、0.049mmol、およびCs2CO3177mg、0.54mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性固体として、-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン20mg、20を得た。1H-NMRDMSOd6、500MHz:δ8.47d、1H、7.78~7.74m、1H、7.68s、1H、7.42d、1H、7.24~7.21m、1H、3.96~3.92m、2H、3.84~3.81m、1H、3.74~3.68m、1H、3.54~3.48m、2H、3.42~3.38m、2H、3.01~3.27m、2H、2.87~2.79m、2H、2.64~2.62m、1H、2.37~2.34m、1H、1.85~1.82m、4H、1.12d、3H;質量ESI:395.3[M1];LC-MS:98.60;395.2M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.16分間、0.1の水中TFA:ACN;0.50ml/分;UPLC純度:97.79;カラム;AcquityUPLCBEHC-182.1×50mm、1.7μ;室温で1.23分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/分;旋光度[α]D25:11.24c=0.5、DCM。TLC:10のMeOH/DCMRf:0.6。xix.--2-3,4-トランス-4-メチル-1-キナゾリン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:ACN5mL中の化合物-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.247mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルキナゾリン48.6mg、0.272mmol、鉄トリフラート24.9mg、0.049mmol、およびCs2CO3177.5mg、0.54mmolを室温で添加した。結果として生じた反応混合物を70°Cになるまで加熱し、6時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc3×25mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、--2-3,4-トランス-4-メチル-1-キナゾリン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン50mg、45を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ9.63s、1H、8.18d、1H、8.09~8.01m、2H、7.77t、2H、4.24d、1H、4.01~3.92m、3H、3.52t、2H、3.25~3.20m、2H、3.14t、1H、2.98t、1H、2.81q、1H、2.63~2.59m、1H、2.41t、1H、1.85s、4H、1.14d、3H;質量ESI:446[M1];LC-MS:97.83;447.1M1;カラム;XDBC-18、150×4.6mm、5um;室温で5.04分間、0.1の水中TFA:ACN;1.0ml/分;UPLC純度:99.01;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.42分間、0.025TFA水溶液:ACN:DMSO;0.50ml/分;TLC:5のMeOH/DCMRf:0.5。キラルHPLC:鏡像体過剰率96.49、Rt=43.76分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:50:50;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:-128.77c=0.5、DCM。xx.-2-3,4-トランス-4-メチル-1-キナゾリン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f|[1,2,4]トリアジン-43H-オン:ACN5mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.24mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルキナゾリン48.46mg、0.27mmol、鉄トリフラート24.90mg、0.049mmol、およびCs2CO3177mg、0.54mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、-2-3,4-トランス-4-メチル-1-キナゾリン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン40.2mg、37を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ9.58s、1H、8.14d、1H、8.07~8.02m、2H、7.78~7.65m、2H、4.24~4.21m、1H、4.01~3.95m、3H、3.52~3.48m、2H、3.28~3.24m、2H、3.14~3.11m、1H、2.98~2.94m、1H、2.87~2.85m、1H、2.67~2.64m、1H、2.42~2.37m、1H、1.94~1.87m、4H、1.12d、3H;質量ESI:446.3[M1];LC-MS:96.13;446.6M1;カラム;EclipseXDBC-18、150×4.6mm、5μ;室温で6.84分間、5.0mMNH4OAc:ACN;1.0ml/分;UPLC純度:97.52;カラム;AcquityBEHC-1850×2.1mm、1.7μ;室温で1.46分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;旋光度[α]D25:130.89c=0.5、DCM。TLC:10のMeOH/DCMRf:0.7。xxi.--2-3,4-トランス-4-メチル-1-キノリン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:ACN10mL中の-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.247mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルキノリン58.3mg、0.272mmol、鉄トリフラート24mg、0.049mmol、およびCs2CO3177mg、0.54mmolを室温で添加した。結果として生じた反応混合物を70°Cになるまで加熱し、6時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc3×25mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、--2-3,4-トランス-4-メチル-1-キノリン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン50mg、42を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ8.33d、1H、8.01~7.98m、2H、7.77~7.52m、4H、4.01~3.97m、4H、3.52~3.48m、4H、3.04t、2H、2.85q、1H、2.75t、1H、2.71~2.69m、1H、2.39t、1H、1.82s、3H、1.12d、3H;質量ESI:445[M1];LC-MS:93.62;445.5M1;カラム;XDBC-18、150×4.6mm、3.5um;室温で5.39分間、0.1TFA水溶液:ACN;1.0ml/分;UPLC純度:96.63;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.59分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;TLC:5のMeOH/DCMRf:0.5。キラルHPLC:鏡像体過剰率99.12、Rt=20.83分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:50:50;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:-87.99c=0.5、DCM。xxii.-2-3,4-トランス-4-メチル-1-キノリン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:ACN5mL中の--2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.24mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルキノリン63mg、0.29mmol、鉄トリフラート24mg、0.049mmol、およびCs2CO3177mg、0.54mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質が完了した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性固体として、-2-3,4-トランス-4-メチル-1-キノリン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン65mg、59を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ8.32d、1H、8.07~7.95m、2H、7.76t、1H、7.68s、1H、7.64~7.61m、1H、7.59~7.57m、1H、4.08~3.92m、4H、3.57~3.47m、2H、3.42~3.38m、2H、3.06~3.02m、2H、2.87~2.84m、1H、2.71~2.65m、1H、2.37~2.34m、1H、1.92~1.84m、4H、1.12d、3H;質量ESI:445.7[M1];LC-MS:94.58;445.2M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.21分間、0.1の水中TFA:ACN;0.80ml/分;UPLC純度:94.28;カラム;AcquityBEHC-1850×2.1mm、1.7μ;室温で1.56分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;旋光度[α]D21:78.42c=0.5、DCM。TLC:5のMeOH/DCMRf:0.6。xxiii.-7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:/--3S,5S,7S-N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルアダマンタン-1-カルボキサミドの合成:CH2Cl245mL中の/--6-アミノメチル-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-54H-オン1.05g、3.51mmolの懸濁液に、3r,5r,7r-2,5-ジオキソピロリジン-1-イルアダマンタン-1-カルボキシレート1.46g、5.26mmolを室温で添加した。結果として得られた溶液を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の固体を得た。シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー0.1/1.5/98.4~1/15/84のNH4OH/MeOH/CH2Cl2が、黄色の固体として、/--3S,5S,7S-N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルアダマンタン-1-カルボキサミド1.19g、収率74をもたらした。1HNMR300MHz、CDCl3δ10.41brs、1H、7.38~7.30m、5H、7.07brs、1H、4.49d、2H、J=4.8Hz、4.04d、1H、J=12.6Hz、3.92d、1H、J=12.9Hz、3.45~3.37m、1H、3.34~3.22m、1H、3.22~3.10m、2H、2.70~2.45m、2H、2.03brs、3H、1.90brs、6H、1.72brs、6H、1.08d、3H、J=6.3Hz;13CNMR75MHz、CDCl3δ178.0、165.1、162.8、150.7、134.3、131.9、129.2、128.6、128.3、60.3、59.5、56.8、50.1、40.7、39.7、39.1、38.5、36.4、28.0、18.3。-7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:アセトニトリル8mL中の/--3S,5S,7S-N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルアダマンタン-1-カルボキサミド200mg、0.43mmol、DMAP5mg、0.04mmolの溶液に、アセトニトリル2mL中のPOBr3373mg、1.3mmolの溶液を室温で添加し、結果として得られた懸濁液を70°Cになるまで3時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、冷飽和NaHCO3溶液30mL中に注ぎ、0.5時間激しく撹拌し、その後、CH2Cl23×10mLで抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー0.1/1.5/98.4~0.3/4.5/95.2のNH4OH/MeOH/CH2Cl2によって精製して、白色の発泡体として、/--7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン120mg、収率62を得た。純度HPLC:96.1;1HNMR300MHz、CDCl3/TMSδ9.10brs、1H、7.76s、1H、7.50~7.24m、5H、3.81d、J=12.3Hz、1H、3.57d、J=12.6Hz、1H、3.36t、J=8.5Hz、1H、2.99d、J=10.2Hz、1H、2.76dd、J=6.2、2.4Hz、1H、2.55dd、J=9.9、6.6Hz、1H、2.52~2.40m、1H、2.26brs、6H、2.08brs、3H、2.02~1.93m、1H、1.80brs、6H、1.22d、J=6.6Hz、3H;13CNMR75MHz、CDCl3/TMSδ154.61、152.15、151.79、137.29、128.53、128.50、127.40、126.89、119.35、61.12、59.32、56.10、48.15、39.09、38.24、36.71、36.06、28.25、20.14;HRMS:C27H34N5O2MHに対する計算値444.2758;実測値444.2768。ラセミ/--7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンをChiralpakIC、250×20mm、5um80mg装填;移動相としてn-ヘキサン中の0.1TEA:エタノール90:10によって精製して、純画分1-7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび純画分2--7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンを得た。キャラクタリゼーションの詳細は以下の通りである:-7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.62s、1H、7.34~7.29m、4H、7.24~7.21m、1H、3.64~3.62m、2H、3.08~3.02m、2H、2.82~2.78m、3H、2.65~2.62m、1H、2.28~2.25m、6H、2.09~2.07m、3H、1.78~1.74m、6H、1.14d、3H;質量ESI:444[M1];LC-MS:97.86;444M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で4.44分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.51;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で2.00分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率99.73、Rt=9.70分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:80:20;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:16.15c=0.5、DCM。16874--7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.62s、1H、7.34~7.29m、4H、7.24~7.21m、1H、4.34~4.28m、1H、3.68~3.64m、2H、3.48~3.42m、2H、3.02~2.98m、1H、2.89~2.81m、3H、2.68~2.62m、1H、2.28~2.23m、1H、2.24~2.18m、6H、2.07~2.02m、3H、1.78~1.74m、4H、1.18d、3H;質量ESI:444[M1];LC-MS:98.74;444M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で4.43分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.17;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.99分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率98.98、Rt=12.32分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:80:20;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:-20.78c=0.5、DCM。16875xxiv.-7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:MeOH10mL中の-7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン160mg、0.36mmolの撹拌溶液に、Pd/C55mg、触媒性を窒素雰囲気下で添加した。反応物を水素雰囲気バルーン圧下で、室温で16時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドに通過させ、揮発物を真空内で乾燥させた。得られた残渣をn-ペンタンで洗浄し2回、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体として、7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン95mg、75を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.59s,1H、3.31t,1H、3.25t、1H、3.02~2.99m、1H、2.71q、1H、2.21s、6H、2.05s、3H、1.76s、6H、1.05d、3H;LC-MS:92.03;355.5[M2];カラム;EclipseXDBC-18、150×4.6mm、5um;室温で5.35分間、0.1TFA水溶液:ACN;1.0ml/分;UPLC純度:96.4;カラム;AcquityBEHC18、2.1×50mm、1.7μ;室温で1.61分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/分;TLC:5MeOH/CH2Cl2Rf:0.1。ACN5mL中の7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン50mg、0.14mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルピリミジン19mg、0.1mmol、鉄トリフラート14mg、0.02mmol、その後、Cs2CO392mg、0.2mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質を消費した後TLCによる、反応を水で希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、-7-1s,3R-アダマンタン-1-イル-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン20mg、32を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ8.79d、2H、7.61s、1H、7.42t、1H、3.99d、1H、3.85d、1H、3.09q、2H、2.98t、1H、2.80q、1H、2.62~2.58m、1H、2.42t、1H、2.19s、6H、2.04brs、3H、1.75s、6H、1.12d、3H;質量ESI:446[M1];LC-MS:97.27;446[M1];カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.91分間、5mMNH40Ac:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:97.78;カラム;AcquityUPLCBEHC18、2.1×50mm、1.7μ;室温で1.63分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率99.28、Rt=10.92分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:50:50;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:98.4c=0.5、DCM。xxv.-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-5-クロロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-5-クロロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチル-5-クロロ-2-メチルベンズアミドの合成:CH2Cl245mL中の/--6-アミノメチル-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-54H-オン1.02g、3.41mmolおよびトリエチルアミン1.04g、10.23mmolの懸濁液に、5-クロロ-2-メチルベンゾイルクロリド0.97g、5.11mmolを室温で滴加した。結果として得られた溶液を室温で22時間撹拌した。その後、沈殿物を濾過し、濾過ケーキをCHCl3で洗浄した。濾過物を飽和NaHCO330mLと混合した。有機相を水相から分離し、後者をCHCl320mLで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。濾過および濃縮によって、黄色の発泡体を得た。シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー0.1/1.5/98.4~1/15/84のNH4OH/MeOH/CH2Cl2が、黄色の固体として、/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチル-5-クロロ-2-メチルベンズアミド1.10g、収率71をもたらした。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.41d、1H、J=1.8Hz、7.38~7.30m、5H、7.24dd、1H、J=7.8、2.1Hz、7.14d、1H、J=7.8Hz、6.97brs、1H、4.66d、2H、J=5.1Hz、3.91d、1H、J=12.3Hz、3.78d、1H、J=12.3Hz、3.48~3.37m、1H、3.25~3.14m、1H、3.05~2.78m、2H、2.58~2.42m、1H、2.41s、3H、2.30~2.14m、1H、1.13d、3H、J=6.6Hz;13CNMR75MHz、CDCl3δ168.3、165.8、160.7、151.0、1137.3、135.9、134.6、132.2、131.3、129.8、128.8、128.7、128.0、126.9、60.6、59.5、56.3、49.8、40.1、38.9、19.8、19.4。-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-5-クロロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-5-クロロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:アセトニトリル5mL中の/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチル-5-クロロ-2-メチルベンズアミド110mg、0.24mmol、DMAP4mg、0.03mmolの溶液に、アセトニトリル1mL中のPOBr3210mg、0.73mmolの溶液を室温で添加し、結果として得られた懸濁液を70°Cになるまで3時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、冷飽和NaHCO3溶液20mL中に注ぎ、0.5時間激しく撹拌し、その後、CH2Cl23×10mLで抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー0.05/0.75/99.2~0.3/4.5/95.2のNH4OH/MeOH/CH2Cl2によって精製して、白色の発泡体として、/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-5-クロロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン68mg、収率64を得た。純度HPLC:97.2;1HNMR300MHz、CDCl3/TMSδ7.98s、1H、7.54d、J=1.8Hz、1H7.42~7.21m、7H、3.82d、J=12.3Hz、1H、3.57d、J=12.6Hz、1H、3.40t、J=8.6Hz、1H、2.97d、J=10.5Hz、1H、2.72~2.68m、1H、2.52~2.37m、2H、2.30s、3H、1.92t、J=8.7Hz、1H、1.17d、J=7.2Hz、3H;13CNMR75MHz、CDCl3/TMSδ154.51、154.25、143.18、137.17、136.86、131.73、130.92、130.66、129.68、129.49、128.70、128.67、128.49、127.65、119.30、61.10、59.32、55.96、47.75、38.50、20.25、20.00;HRMS:C24H25ClN5OMHに対する計算値434.1742;実測値434.1742。/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-5-クロロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンをChiralpakAD-H、250×20mm、5um160mg装填;移動相としてn-ヘキサン中の0.1TEA:エタノール95:05によって精製して、純画分1--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-5-クロロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび純画分2-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-5-クロロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンを得た。両画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである:--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-5-クロロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.92s、1H、7.68s、1H、7.48d、1H、7.42d、1H、7.32~7.29m、5H、3.62~3.57m、4H、2.94~2.91m、1H、2.82~2.78m、3H、2.34s、3H、2.22~2.18m、1H、1.07d、3H;質量ESI:434[M1];LC-MS:96.91;434M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.71分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.01;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.95分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率99.65、Rt=10.64分間ChiralpakAD-H、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:90:10;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:-28.52c=0.5、DCM。-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-5-クロロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.92s、1H、7.69s、1H、7.48d、1H、7.42d、1H、7.36~7.29m、5H、3.62~3.57m、4H、2.94~2.91m、1H、2.82~2.777m、3H、2.34s、3H、2.24~2.21m、1H、1.07d、3H;質量ESI:434[M1];LC-MS:95.15;434M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.71分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:98.14;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.95分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率99.94、Rt=18.33分間ChiralpakAD-H、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:90:10;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:23.42c=0.5、DCM。xxvi.--2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-o-トリルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:MeOH10mL中の--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-5-クロロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン150mg、0.34mmolの撹拌溶液に、Pd/C50mgを窒素雰囲気下で添加した。反応物を水素雰囲気バルーン圧下で、室温で3時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドに通過させ、揮発物を真空内で乾燥させた。得られた残渣をn-ペンタンで洗浄して2回、固体として、2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-o-トリルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン100mg、94を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ12.34brs、1H、9.65brs、1H、7.92s、1H、7.60d、1H、7.55~7.32m、3H、3.65t、1H、3.46~3.40m、2H、3.01q、1H、2.83t、1H、2.61~2.57m、1H、2.34s、3H、1.09d、3H;LC-MS:91.38;310M1;カラム;EclipseXDBC-18、150×4.6mm、5.0μ;室温で5.30分間、5mMNH40ac:ACN;1.0ml/分;TLC:5MeOH/CH2Cl2Rf:0.1。ACN10mL中の2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イル-7-o-トリルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン100mg、0.29mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルピリミジン41mg、0.32mmol、鉄トリフラート29.32mg、0.06mmol、その後、Cs2CO3209mg、0.641mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、3時間撹拌した。出発物質を消費した後TLCによる、反応を水で希釈し、EtOAc2×30mlで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、分取によってさらに精製して、オフホワイトの固体として、--2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イル-7-o-トリルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン42mg、36を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ8.79d、2H、7.90s、1H、7.53d、1H、7.41~7.25m、4H、3.98d、1H、3.82d、1H、3.09t、2H、2.99~2.90m、3H、2.72q、1H、2.34d、1H、2.28s、3H、1.05d、3H;質量ESI:402[M1];LC-MS:97.87;403.7[M2];カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.66分間、0.1TFA水溶液:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:98.7;カラム;AcquityUPLCBEHC18、2.1×50mm、1.7μ;室温で1.41分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率100、Rt=33.0分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:50:50;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:-86.78c=0.5、DCM。TLC:10MeOH/CH2Cl2Rf0.5。xxvii.--7-5-クロロ-2-メチルフェニル-2-xxvii.--7-5-クロロ-2-メチルフェニル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:IPA20mL中の--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-5-クロロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン120mg、0.276mmolの撹拌溶液に、LiCl24mg、PdOH236mg、その後、H2SO436mgを窒素雰囲気下で添加した。反応物を水素雰囲気バルーン圧下で、室温で8時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドに通過させ、揮発物を真空内で乾燥させた。得られた残渣をPhCH32×20mlと共蒸留して、固体として、7-5-クロロ-2-メチルフェニル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン140mg、粗製物を得た。これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。質量ESI:344[M1];LC-MS:34.66;344.9M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.94分間、0.1TFA:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:37.41;カラム;AcquityBEHC18、2.1×100mm、1.7μ;室温で1.63分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/分;TLC:10MeOH/CH2Cl2Rf0.2。ACN10mL中の7-5-クロロ-2-メチルフェニル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン60mg、0.174mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルピリミジン24.6mg、0.19mmol、鉄トリフラート17.5mg、0.03mmol、その後、Cs2CO3114mg、0.34mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質を消費した後TLCによる、反応を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、分取によってさらに精製して、オフホワイトの固体として、--7-5-クロロ-2-メチルフェニル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン12mg、16を得た。1H-NMRDMSOd6、500MHz:δ8.79s、2H、7.95s、1H、7.64s、1H、7.46d、1H、7.41d、2H、4.03d、1H、3.82~3.80m、1H、3.54s、1H、3.15t、1H、3.03~2.97m、3H、2.79q、1H、2.38t、1H、2.09s、3H、1.05d、3H;質量ESI:436[M];LC-MS:87.85;436M;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.68分間、5mMNH40Ac:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:87.41;カラム;AcquityBEHC18、2.1×100mm、1.7μ;室温で1.66分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率98.3、Rt=23.57分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:40:60;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:-64.53c=0.25、DCM。TLC:5MeOH/CH2Cl2Rf0.35。xxviii.-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4-フルオロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4-フルオロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチル-4-フルオロ-2-メチルベンズアミドの合成:CH2Cl240mL中の/--6-アミノメチル-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-54H-オン1.02g、3.41mmolおよびトリエチルアミン1.04g、10.23mmolの懸濁液に、CH2Cl25mL中の4-フルオロ-2-メチルベンゾイルクロリド0.88g、5.11mmolの溶液を室温で滴加した。結果として得られた溶液を室温で17時間撹拌した。その後、沈殿物を濾過し、濾過ケーキをCHCl3で洗浄した。濾過物を濃縮して、黄色の固体を得た。シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー0.1/1.5/98.4~0.8/12/87.2のNH4OH/MeOH/CH2Cl2が、黄色の固体として、/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチル-4-フルオロ-2-メチルベンズアミド1.17g、収率79をもたらした。1HNMR300MHz、CDCl3δ9.43brs、1H、7.45dd、1H、J=8.4、6.0Hz、7.40~7.26m、5H、7.05brs、1H、6.94~6.82m、2H、4.67d、2H、J=5.4Hz、3.96d、1H、J=11.4Hz、3.84d、1H、J=11.4Hz、3.48~3.37m、1H、3.30~3.20m、1H、3.15~2.85m、2H、2.60~2.45m、1H、2.48s、3H、2.39~2.25m、1H、1.11d、3H、J=6.9Hz;13CNMR75MHz、CDCl3δ168.9、165.5、163.1d、J=247Hz、150.8、139.4d、J=8.4Hz、131.8、129.0、128.7、128.3、117.6d、J=22Hz、112.4d、J=21Hz、60.4、59.5、56.4、49.9、40.2、38.7、20.2、19.0。-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4-フルオロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4-フルオロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:アセトニトリル50mL中の/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチル-4-フルオロ-2-メチルベンズアミド1.17g、2.69mmol、DMAP33mg、0.27mmolの溶液に、アセトニトリル10mL中のPOBr32.31g、8.06mmolの溶液を室温で添加し、結果として得られた懸濁液を70°Cになるまで3時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、冷飽和NaHCO3溶液200mL中に注ぎ、0.5時間激しく撹拌し、その後、CH2Cl23×60mLで抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー0.05/0.75/99.2~0.3/4.5/95.2のNH4OH/MeOH/CH2Cl2によって精製して、白色の発泡体として、/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4-フルオロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン0.72g、収率64を得た。純度HPLC:96.9;1HNMR300MHz、CDCl3/TMSδ7.98s、1H、7.51dd、J=8.4、6.0Hz、1H7.44~7.24m、5H、7.06~6.94m、2H、3.82d、J=12.3Hz、1H、3.56d、J=12.9Hz、1H、3.39t、J=8.3Hz、1H、2.96d、J=9.9Hz、1H、2.72~2.66m、1H、2.52~2.37m、2H、2.33s、3H、1.91t、J=8.7Hz、1H、1.16d、J=7.2Hz、3H;13CNMR75MHz、CDCl3/TMSδ163.12d、J=247Hz、154.22、143.73、141.20d、J=8.4Hz、137.13、132.62d、J=9.0Hz、128.62、128.58、128.33、127.55、124.41、119.12、117.10d、J=21.5Hz、112.39d、J=21.5Hz、61.07、59.27、55.94、47.84、38.44、20.47、20.11;HRMS:C24H25FN5OMHに対する計算値418.2038;実測値418.2043。/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4-フルオロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンをChiralpakAD-H、250×20mm、5um135mg装填;移動相としてn-ヘキサン中の0.1TEA:エタノール90:10によって精製して、純画分1-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4-フルオロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび純画分2--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4-フルオロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンを得た。両画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである:-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4-フルオロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.89s、1H、7.64~7.61m、1H、7.34~7.29m、6H、7.21~7.16m、1H、3.64~3.58m、3H、2.92~2.87m、1H、2.82~2.74m、3H、2.57~2.52m、1H、2.32s、3H、2.23~2.18m、1H、1.07d、3H;質量ESI:418[M1];LC-MS:95.17;418M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.44分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:97.01;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.83分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率100、Rt=27.33分間ChiralpakIA、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABIPAA:B:95:05;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:11.61c=0.5、DCM。--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4-フルオロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.89s、1H、7.62~7.57m、1H、7.34~7.29m、6H、7.19~7.14m、1H、3.64~3.58m、3H、2.92~2.87m、1H、2.82~2.76m、3H、2.57~2.52m、1H、2.32s、3H、2.21~2.17m、1H、1.04d、3H;質量ESI:418[M1];LC-MS:97.42;418M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.44分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.30;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.83分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率100、Rt=34.31分間ChiralpakIA、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABIPAA:B:95:05;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:-19.16c=0.5、DCM。xxix.--7-4-フルオロ-2-メチルフェニル-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:MeOH5mL中の-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4-フルオロ-2-メチルフェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン100mg、0.24mmolの撹拌溶液に、乾燥したPd/C30mgを窒素雰囲気下で添加した。反応物を水素雰囲気バルーン圧下で、室温で8時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドに通過させ、ベッドをMeOH/CH2Cl2で洗浄し、揮発物を真空内で乾燥させた。得られた残渣をn-ペンタンで洗浄して2回、オフホワイトの固体として、化合物7-4-フルオロ-2-メチルフェニル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、96を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.73s、1H、7.67t、1H、7.21dd、2H、3.31~3.20m、4H、2.67~2.55m、1H、2.47~2.38m、2H、2.34s、3H、1.02d、3H;LC-MS:93.25;328[M1];カラム;X-BridgeC-18、50×3.0mm、5.0μ;室温で2.36分間、5mMNH40ac:ACN;0.8ml/分;TLC:5MeOH/CH2Cl2Rf0.05。ACN10mL中の化合物7-4-フルオロ-2-メチルフェニル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.23mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルピリミジン32.29mg、0.253mmol、鉄トリフラート23mg、0.045mmol、その後、Cs2CO3164mg、0.504mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質を消費した後TLCによる、反応を水で希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、--7-4-フルオロ-2-メチルフェニル-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン60mg、63を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ8.83d、2H、7.92s、1H、7.65t、1H、7.44t、1H、7.29dd、1H、7.20t、1H、4.01d、1H、3.85d、1H、3.13t、1H、2.99~2.90m、2H、2.79q、1H、2.59s、1H、2.35s、4H、1.12d、3H;質量ESI:420[M1];LC-MS:97.74;420[M1];カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.24分間、5.0mMNH40Ac:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.07;カラム;AcquityUPLCBEHC18、2.1×50mm、1.7μ;室温で1.51分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率98.87、Rt=17.71分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:50:50;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:-70.93c=0.5、DCM。TLC:10MeOH/CH2Cl2Rf0.55。xxx.-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4,4-ジフルオロシクロヘキシルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4,4-ジフルオロシクロヘキシルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチル-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミドの合成:CH2Cl250mL中の/--6-アミノメチル-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-54H-オン1.0g、3.3mmolおよび2,5-ジオキソピロリジン-1-イル4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート1.0g、3.8mmolの混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を水で洗浄した。この水溶液をクロロホルム4×100mlで抽出した。CH2Cl2溶液およびクロロホルム抽出物を合わせ、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、10:1:0.5によって精製して、/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチル-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド670mg、収率45を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ7.31m、5H、4.46d、J=4Hz、2H、4.00d、J=12Hz、1H、3.86d、J=12Hz、1H、3.39t、J=9Hz、1H、3.25m、1H、3.08m、2H、2.53~2.43m、2H、2.25m、1H、2.13~1.60m、9H、1.04d、J=7Hz、3H。-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4,4-ジフルオロシクロヘキシルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4,4-ジフルオロシクロヘキシルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:オキシ臭化リン1.26g、4.4mmolをMeCN10mL中に溶解し、この溶液を、MeCN30mL中の/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチル-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド670mg、1.5mmolおよびDMAP50mgに室温で滴加した。反応混合物を最高70°Cになるまで加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を冷濃縮NaHCO3水溶液100mLに注いだ。この有機物をCH2Cl23×50mLで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、10:1:1によって精製して、/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4,4-ジフルオロシクロヘキシルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン380mg、収率59を得た。純度HPLC:97.2;1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ7.75s、1H、7.34~7.24m、5H、3.80d、J=12.6Hz、1H、3.54d、J=12.6Hz、1H、3.37t、J=8.5Hz、1H、3.23m、1H、2.95d、J=9.0Hz、1H、2.73~2.72m、1H、2.53~2.38m、2H、2.24~1.81m、9H、1.19d、J=7.0Hz、3H;13CNMR75MHz、CDCl3/TMS:δ154.6、154.2、148.3、137.5、128.9、127.9、127.7、123.1t、J=241.Hz、119.2、61.4、59.6、56.3、48.2、38.7、33.8、33.5、33.1、27.0dd、J=9.0Hz、J=10.0Hz、20.5;19FNMR282MHz、CDCl3/TMS:δ-93.10d、J=236Hz、101.1d、J=236Hz。/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4,4-ジフルオロシクロヘキシルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンをChiralpakIC、250×20mm、5um45mg装填;移動相としてn-ヘキサン中の0.1TEA:エタノール90:10によって精製して、純画分1-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4,4-ジフルオロシクロヘキシルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび純画分2--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4,4-ジフルオロシクロヘキシルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンを得た。両画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである:-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4,4-ジフルオロシクロヘキシルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.64s、1H、7.34~7.29m、4H、7.24~7.21m、1H、3.68~3.62m、3H、3.38~3.32m、3H、2.98~2.96m、1H、2.87~2.82m、1H、2.79~2.74m、2H、2.65~2.62m、1H、2.18~2.15m、2H、2.08~1.96m、4H、1.07d、3H;質量ESI:428[M1];LC-MS:97.43;428M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.40分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.76;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.81分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率100、Rt=24.69分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:90:10;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:20.19c=0.5、DCM。--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4,4-ジフルオロシクロヘキシルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.62s、1H、7.37~7.29m、4H、7.24~7.21m、1H、3.68~3.61m、3H、3.34~3.31m、3H、2.98~2.96m、1H、2.86~2.84m、1H、2.79~2.74m、2H、2.65~2.63m、1H、2.28~2.26m、1H、2.18~2.14m、2H、2.09~1.97m、4H、1.09d、3H;質量ESI:428[M1];LC-MS:98.16;428M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.42分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.58;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.81分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率98.94、Rt=28.81分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:90:10;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:-24.91c=0.5、DCM。xxxi.-7-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:MeOH15mL中の-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-4,4-ジフルオロシクロヘキシルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン125mg、0.3mmolの撹拌溶液に、10のPdOH238mg、触媒性を窒素雰囲気下で添加した。反応物を水素雰囲気バルーン圧下で、室温で8時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドに通過させ、ベッドをMeOHおよびCH2Cl2で洗浄し、揮発物を真空内で乾燥させた。得られた残渣をn-ペンタンで洗浄し2回、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体95mg、97として、7-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンを得た。LC-MS:77.88;338[M1];カラム;X-BridgeC-18、50×3.0mm、3.5um;室温で2.38分間、5mMNH4Oac:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:96.84;カラム;AcquityUPLCBEHC18、2.1×50mm、1.7μ;室温で1.35分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/分;TLC:10MeOH/CH2Cl2Rf0.1。ACN10mL中の7-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.22mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルピリミジン31.33mg、0.24mmol、鉄トリフラート22.4mg、0.04mmol、その後、Cs2CO3145mg、0.4mmolを室温で添加した。反応混合物を70°Cになるまで加熱し、3時間撹拌した。出発物質を消費した後TLCによる、反応を水で希釈し、EtOAc3×25mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、-7-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン50mg、53を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ8.79d、2H、7.68s、1H、7.44t、1H、4.04d、1H、3.85d、1H、3.15t、1H、3.02~2.98m、2H、2.78q、1H、2.63~2.58m、1H、2.38t、1H、2.21~1.98m、9H、1.13d、3H;質量ESI:430[M1];LC-MS:99.05;430.9[M1];カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.67分間、0.1TFA:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.04;カラム;AcquityBEHC18、2.1×50mm、1.7μ;室温で1.56分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率100、Rt=9.04分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:40:60;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:103.4c=0.5、DCM。TLC:10MeOH/CH2Cl2Rf0.5。xxxii.-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-フラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-フラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルフラン-3-カルボキサミドの合成:CH2Cl250mL中の/--6-アミノメチル-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-54H-オン1.5g、5.0mmolおよびフラン-2,5-ジオキソピロリジン-1-イルフラン3-カルボキシレート1.15g、5.5mmolの混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を水で洗浄した。この水溶液をクロロホルム4×100mLで抽出した。CH2Cl2溶液およびクロロホルム抽出物を合わせ、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、10:1:0.5によって精製して、/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルフラン-3-カルボキサミド1.05g、収率45を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ7.98s、1H、7.54s、1H、7.36~7.26m、5H、6.70s、1H、4.60d、J=4Hz、2H、4.00d、J=12Hz、1H、3.90d、J=12Hz、1H、3.44~3.13m、4H、2.60~2.45m、2H、1.02d、J=6Hz、3H。-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-フラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-フラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:オキシ臭化リン2.31g、8.0mmolをアセトニトリル20mL中に溶解し、この溶液を、アセトニトリル40mL中の/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルフラン-3-カルボキサミド1.05g、2.7mmolおよびDMAP50mgに室温で滴加した。反応混合物を最高70°Cになるまで加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を冷濃縮NaHCO3水溶液100mLに注いだ。この有機物をCH2Cl23×50mLで抽出し、有機溶液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、30:1:1によって精製して、/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-フラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン370mg、収率37を得た。HPLCによる純度:97.3;1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ8.39s、1H、7.90s、1H、7.49s、1H、7.37~7.28m、5H、7.12s、1H、3.81d、J=12Hz、1H、3.58d、J=12Hz、1H、3.39t、J=8Hz、1H、3.00d、J=10Hz、1H、2.77m、1H、2.56~2.42m、2H、1.93t、J=10Hz、1H、1.21d、J=7Hz、3H;13CNMR75MHz、CDCl3/TMS:δ154.4、154.0、142.8、142.6、138.7、137.0、128.8、128.6、127.5、119.2、115.4、109.2、60.9、59.2、55.9、48.1、38.4、20.2。/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-フラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンをChiralpakIC、250×20mm、5um20mg装填;移動相としてn-ヘキサン中の0.1TEA:エタノール70:30によって精製して、純画分1-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-フラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび純画分2--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-フラン-3-イルイミダゾ[5,1-f[1,2,4]トリアジン-43H-オンを得た。両画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである:-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-フラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:1H-NMRDMSOd6、500MHz:δ8.43s、1H、7.86s、1H、7.82s、1H、7.34s、4H、7.24brs、1H、7.13s、1H、3.63q、2H、2.99t、1H、2.90~2.83m、4H、2.73~2.65m、1H、2.29t、1H、1.16d、3H;LC-MS:99.09;376.5M1;カラム;XSelectC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.43分間、ACN:5mMの水中NH4OAc;0.8ml/分;UPLC純度:99.9;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.62分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率98.99、Rt=8.18分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:70:30;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:28.12c=0.25、DCM。--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-フラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ12.72~10.80m、1H、8.45s、1H、7.89s、1H、7.80s、1H、7.34s、4H、7.34brs、1H、7.10s、1H、3.62q、2H、2.99~2.79m、4H、2.71~2.60m、1H、2.29t、1H、1.13d、3H;LC-MS:95.47;376.5M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で5.19分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.94;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.60分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率99.29、Rt=10.3分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:70:30;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:-36.51c=0.25、DCM。xxxiii.-7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5.,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:/--9H-フルオレン-9-イルメチル4-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレートの合成:CH2Cl275mL中の9H-フルオレン-9-イルメチル4-クロロカルボニルピペリジン-1-カルボキシレート2.45g、6.6mmolの溶液に、CH2Cl275mL中の/--6-アミノメチル-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-54H-オン1.80g、6.0mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.93g、7.2mmolの溶液を0°Cで滴加した。結果として得られた溶液をこの温度で3時間撹拌した。その後、沈殿物を濾過し、濾過ケーキをCHCl3で洗浄した。濾過物を飽和NaHCO350mLで処理した。相を分離し、水相をCHCl32×20mLで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。濃縮およびクロマトグラフィー0~10のMeOH/CH2Cl2による精製が、黄色の固体として、/--9H-フルオレン-9-イルメチル4-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレート2.06g、収率54をもたらした。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.76d、2H、J=7.5Hz、7.57d、2H、J=7.8Hz、7.43~7.24m、9H、6.74brs、1H、4.55~4.35m、4H、4.28~4.05m、3H、3.90~3.70m、2H、3.45~3.35m、1H、3.20~3.10m、1H、2.98~2.70m、4H、2.55~2.40m、1H、2.38~2.27m、1H、2.25~2.00m、1H、1.90~1.80m、2H、1.74~1.58m、2H、1.15d、3H、J=6.3Hz;13CNMR75MHz、CDCl3δ174.1、165.3、162.6、154.8、150.5、143.7、141.0、134.3、129.2、128.7、128.3、127.4、126.8、124.7、119.7、67.2、60.3、59.5、56.6、50.2、47.2、43.3、42.8、39.7、38.5、28.4、18.4。/--9H-フルオレン-9-イルメチル4-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イルピペリジン-1-カルボキシレートの合成:アセトニトリル100mL中の/--9H-フルオレン-9-イルメチル4-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルカルバモイルピペリジン-1-カルボキシレート2.14g、3.38mmolおよびDMAP40mg、0.34mmolの溶液に、アセトニトリル70mL中のPOBr32.91g、10.15mmolの溶液を室温で添加し、結果として得られた懸濁液を70°Cになるまで3時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、冷飽和NaHCO3溶液250mL中に注ぎ、0.5時間激しく撹拌し、その後、CH2Cl21×150mL、2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上での勾配フラッシュクロマトグラフィー0~10のMeOH/CH2Cl2によって精製して、白色の発泡体として、/--9H-フルオレン-9-イルメチル4-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.67g、収率80を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMSδ9.40brs、1H、7.79s、1H、7.74d、J=7.8Hz、2H、7.58d、J=7.5Hz、2H、7.44~7.22m、9H、4.52~4.16m、5H、3.79d、J=12.3Hz、1H、3.53d、J=12.6Hz、1H、3.35t、J=8.3Hz、2H、3.20~2.88m、3H、2.80~2.64m、1H、2.60~2.34m、2H、2.14~1.80m、5H、1.19d、J=6.9Hz、3H;13CNMR75MHz、CDCl3/TMSδ154.8、154.1、153.7、148.0、143.8、141.0、137.1、128.5、127.4、127.3、126.8、124.7、119.7、118.8、67.2、60.9、59.1、55.8、47.7、47.2、43.6、38.2、33.1、29.4、29.1、20.1。/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-ピペリジン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:DMF50mL中の/--9H-フルオレン-9-イルメチル4-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.67g、3.24mmolの溶液に、ピペリジン5.53g、64.90mmolを室温で添加し、結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒および過剰なピペリジンを減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー0.1/1.5/98.4~1/15/84のNH4OH/MeOH/CH2Cl2によって精製して、オフホワイトの発泡体として、/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-ピペリジン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン0.75g、収率70を得た。純度HPLC:99.5;1HNMR300MHz、CDCl3/TMSδ7.78s、1H、7.40~7.24m、5H、5.25brs、2H、3.82d、1H、J=12.6Hz、3.57d、1H、J=12.6Hz、3.42~3.16m、4H、2.97d、1H、J=9.9Hz、2.87~2.72m、3H、2.58~2.36m、2H、2.02~1.76m、5H、1.22d、3H、J=7.2Hz;13CNMR75MHz、CDCl3/TMSδ154.35、153.55、149.11、137.14、128.54、127.47、127.42、118.57、61.07、59.25、55.95、47.80、46.17、38.27、33.72、30.89、30.63、20.11;HRMS:C22H29N6OMHに対する計算値393.2397;実測値:393.2410。-7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:CH2Cl25mL中の/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-ピペリジン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン0.30g、0.76mmolおよびトリエチルアミン0.23g、2.29mmolの溶液に、塩化アセチル0.09g、1.15mmolを0°Cで滴加した。添加が完了した後、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl215mLで希釈し、飽和NaHCO35mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濃縮およびシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー0.1/1.5/98.4~0.4/6.0/93.6のNH4OH/MeOH/CH2Cl2による精製によって、無色のワックスとして、/--7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン0.29g、収率87を得た。純度HPLC:99.3;1HNMR300MHz、CDCl3/TMSδ8.58brs、1H、7.76s、1H、7.42~7.23m、5H、4.62t、1H、J=12.3Hz、3.94t、1H、J=11.3Hz、3.82d、1H、J=12.6Hz、3.57d、1H、J=12.6Hz、3.50~3.34m、2H、3.32~3.18m、1H、2.98d、1H、J=9.9Hz、2.90~2.74m、2H、2.60~2.52m、1H、2.50~2.40m、1H、2.12s、3H、2.08~1.72m、5H、1.23d、3H、J=6.9Hz;13CNMR75MHz、CDCl3/TMSδ168.54、154.16、153.80、147.83、137.15、128.49、127.40、127.29、118.78、60.97、59.17、55.92、47.75、46.11、41.16、38.19、33.11、29.88、29.59、29.48、29.23、21.40、20.09。/--7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンをChiralcelOJ-H、250×20mm、5um30mg装填;移動相としてn-ヘキサン中の0.1TEA:エタノール90:10によって精製して、純画分1--7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび純画分2-7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンを得た。両画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである:--7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.64s、1H、7.37~7.32m、4H、7.24~7.21m、1H、4.39~4.32m、1H、3.92~3.86m、1H、3.67~3.62m、2H、3.48~3.47m、1H、2.98~2.94m、6H、2.72~2.67m、2H、2.34~2.31m、1H、2.04s、3H、1.98~1.96m、2H、1.84~1.81m、1H、1.68~1.62m、1H、1.09d、3H;LC-MS:93.15;435M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.86分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:100;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.36分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率100、Rt=38.92分間ChiralcelOJ-H、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:90:10;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:-25.72c=0.25、DCM。-7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.62s、1H、7.34~7.29m、4H、7.24~7.22m、1H、4.36~4.34m、1H、3.92~3.89m、1H、3.68~3.62m、2H、3.47~3.41m、2H、3.28~3.26m、2H、2.98~2.96m、1H、2.67~2.63m、2H、2.29~2.27m、1H、2.02s、3H、1.98~1.94m、2H、1.84~1.82m、1H、1.64~1.61m、1H、1.08d、3H;LC-MS:91.25;435M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.85分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.35;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.35分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率100、Rt=45.10分間ChiralcelOJ-H、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:90:10;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:26.38c=0.25、DCM。xxxiv.--7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:MeOH8mL中の--7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン25mg、0.057mmolの撹拌溶液に、10のPd-C6mgを窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気バルーン圧下で、室温で10時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドに通過させ、真空内で乾燥させて、粗製物を得た。粗物質をn-ペンタンで洗浄して、オフホワイトの固体として、7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン16mg、粗製物を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.65s、1H、7.47brs、1H、4.76q、1H、4.41~4.35m、1H、3.85~3.80m、1H、3.35~3.30m、3H、2.97d、1H、2.82t、2H、2.64~2.60m、1H、2.46~2.41m、1H、2.01s、3H、1.91~1.80m、2H、1.72~1.70m、2H、1.01s、3H;質量ESI:345[M1];LC-MS:48.83;345M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5um;室温で1.69分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;TLC:10MeOH/CH2Cl2Rf0.1。ACN10mL中の7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン35mg、0.1mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルピリミジン14.3mg、0.11mmol、鉄トリフラート10mg、0.02mmol、およびCs2CO366mg、0.2mmolを室温で添加した。結果として生じた反応混合物を70°Cで加熱し、3時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc2×25mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、--7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン20mg、22を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ8.79d、2H、7.68s、1H、7.44t、1H、4.39~4.30m、1H、4.02d、1H、3.89d、2H、3.45~3.40m、1H、3.28~3.25m、1H、3.14t、2H、3.03~2.97m、2H、2.81~2.76m、2H、2.64~2.60m、1H、2.38t、1H、2.02s、3H、1.95t、2H、1.80~1.72m、2H、1.11d、3H;質量ESI:437.6[M1];LC-MS:97.43;437.5M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5um;室温で2.73分間、5mMNH4OAC:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:96.67;カラム;AcquityUPLCHSST3、100×2.1mm、1.7μ;室温で2.95分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/分;TLC:10のMeOH/DCMRf:0.5。キラルHPLC:鏡像体過剰率99.44、Rt=14.61分間ChiralpakIA、250×4.6mm、5um;移動相An-ヘキサン中の0.1DBABIPAA:B:60:40;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D23:-29.92c=0.125、DCM。xxxv.-7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:MeOH10mL中の-7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン90mg、0.207mmolの撹拌溶液に、10のPd-C25mgを窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気バルーン圧下で、室温で10時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドに通過させ、真空内で乾燥させて、オフホワイトの固体として、粗7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、粗製物を得た。質量ESI:345[M1];LC-MS:87.06;345M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5um;室温で1.82分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;TLC:5MeOH/CH2Cl2Rf:0.1。ACN5mL中の7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン75mg、0.2mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルピリミジン30mg、0.23mmol、鉄トリフラート21mg、0.04mmol、およびCs2CO3142mg、0.4mmolを室温で添加した。結果として生じた反応混合物を70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc3×25mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、-7-1-アセチルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン20mg、21を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ8.79d、2H、7.68s、1H、7.44t、1H、4.39~4.30m、1H、4.02d、1H、3.89d、2H、3.45~3.40m、1H、3.14t、1H、3.03~2.97m、2H、2.81~2.76m、2H、2.64~2.60m、2H、2.38t、1H、2.02s、3H、1.95t、2H、1.80~1.72m、2H、1.11d、3H;質量ESI:437.6[M1];LC-MS:95.86;437.6M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5um;室温で2.78分間、0.1TFA水溶液:ACN;0.8ml/分;HPLC純度:96.55;カラム;EclipseXDBC-18、150×3.0mm、3um;室温で7.42分間、ACN:5mMNH40AC:ACN:水;1.0ml/分;TLC:5のMeOH/DCMRf:0.4。キラルHPLC:鏡像体過剰率98.67、Rt=11.24分間ChiralpakIA、250×4.6mm、5um;移動相An-ヘキサン中の0.1DBABIPAA:B:60:40;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D23:140.64c=0.125、DCM。xxxvi.-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:CH2Cl25mL中の/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-ピペリジン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン0.31g、0.79mmolおよびトリエチルアミン0.24g、2.37mmolの溶液に、塩化エタンスルホニル0.15g、1.18mmolを0°Cで滴加した。添加が完了した後、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl215mLで希釈し、飽和NaHCO35mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濃縮およびシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー0.1/1.5/98.4~0.3/4.5/95.2のNH4OH/MeOH/CH2Cl2による精製が、白色の発泡体として、/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン0.33g、収率86をもたらした。HPLC:98.0rt=11.09分間;1HNMR300MHz、CDCl3/TMSδ7.78s、1H、7.47~7.24m、5H、4.00~3.79m、3H、3.56d、1H、J=12.3Hz、3.45~3.25m、2H、3.15~2.94m、5H、2.82~2.72m、1H、2.60~2.46m、2H、2.20~1.90m、5H、1.39t、3H、J=7.4Hz1.22d、3H、J=6.6Hz;13CNMR75MHz、CDCl3/TMSδ154.12、153.94、147.55、137.07、128.57、127.52、127.41、118.92、61.02、59.20、55.86、47.77、45.34、45.31、44.54、38.31、32.60、29.49、29.20、20.16、7.98。/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンをChiralcelOJ-H、250×20mm、5um40mg装填;移動相としてn-ヘキサン中の0.1TEA:エタノール50:50によって精製して、純画分1-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび純画分2--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンを得た。両画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである:-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.58s、1H、7.34~7.28m、4H、7.24~7.21m、1H、3.68~3.62m、4H、3.18~3.14m、4H、3.94~3.92m、2H、3.87~3.84m、1H、2.79~2.74m、2H、2.68~2.62m、1H、2.24~2.21m、1H、2.02~1.97m、2H、1.89~1.82m、2H、1.24t、3H、1.08d、3H;質量ESI:485[M1];LC-MS:97.97;485M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.34分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.85;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.56分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率100、Rt=13.31分間ChiralcelOJ-H、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:50:50;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:18.32c=0.25、DCM。--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.68s、1H、7.34~7.29m、4H、7.24~7.21m、1H、3.72~3.65m、4H、3.38~3.32m、1H、3.12~3.07m、4H、2.98~2.96m、1H、2.87~2.84m、1H、2.79~2.77m、2H、2.64~2.62m、1H、2.29~2.27m、1H、2.07~2.03m、2H、1.89~1.84m、2H、1.26t、3H、1.07d、3H;質量ESI:485[M1];LC-MS:94.38;485M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で3.28分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:99.05;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.58分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率98.67、Rt=20.84分間ChiralcelOJ-H、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:50:50;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:-21.98c=0.25、DCM。xxxvii、-7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:MeOH10mL中の-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン80mg、0.165mmolの撹拌溶液に、10のPd-C25mgを窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気バルーン圧下で、室温で10時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドに通過させ、真空内で乾燥させて、オフホワイトの固体として、粗7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン100mg、粗製物を得た。LC-MS:88.31;395.5M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5um;室温で2.16分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;TLC:10MeOH/CH2Cl2Rf0.1。ACN10mL中の7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン100mg、0.2mmolの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、2-クロロメチルピリミジン35mg、0.27mmol、鉄トリフラート25mg、0.05mmol、およびCs2CO3165mg、0.5mmolを室温で添加した。結果として生じた反応混合物を70°Cで加熱し、4時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc3×25mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、分取によってさらに精製して、半固体として、-7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン20mg、16を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ8.79d、2H、7.68s、1H、7.44t、1H、4.02d、1H、3.89d、1H、3.71~3.65m、2H、3.39~3.20m、1H、3.18~3.10m、3H、2.78q、1H、2.67~2.60m、1H、2.61~2.55m、1H、2.37t、1H、2.01d、2H、1.85~1.80m、2H、1.52t、2H、1.34~1.30m、2H、1.25s、3H、1.12d、3H;質量ESI:487.6[M1];LC-MS:96.31;487.9M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5um;室温で2.45分間、0.1TFA水溶液:ACN;0.8ml/分;UPLC純度:96.89;カラム;AquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.34分間、ACN:0.025TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/分;TLC:5のMeOH/DCMRf:0.4。キラルUPLC:鏡像体過剰率99.63、Rt=12.15分間ChiralpakIA、250×4.6mm、5um;移動相An-ヘキサン中の0.1DBABIPAA:B:60:40;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D24:53.12c=0.125、DCM。xxxviii、-7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:MeOH10mL中の--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン90mg、0.185mmolの撹拌溶液に、10のPd-C25mgを窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気バルーン圧下で、室温で10時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドに通過させ、真空内で乾燥させて、オフホワイトの固体として、粗7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン80mg、粗製物を得た。LC-MS:47.32;395M1;カラム;X-bridgeC-18、50×3.0mm、3.5um;室温で2.04分間、5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/分;TLC:5MeOH/CH2Cl2Rf0.1。ACN5mL中の7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン80mg、0.2mmolの撹拌溶液に、2-クロロメチルピリミジン28mg、0.22mmol、鉄トリフラート20mg、0.04mmol、およびCs2CO3132mg、0.4mmolを室温で添加した。結果として生じた反応混合物を最高70°Cになるまで加熱し、4時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後TLCによる、反応混合物を水で希釈し、EtOAc2×25mLおよびCH2Cl22×25mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、--7-1-エチルスルホニルピペリジン-4-イル-2-3,4-トランス-4-メチル-1-ピリミジン-2-イルメチルピロリジン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン22mg、22を得た。1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ8.79d、2H、7.68s、1H、7.44t、1H、4.02d、1H、3.89d、1H、3.71~3.65m、2H、3.29~3.19m、8H、2.78q、1H、2.67~2.60m、1H、2.41t、1H、2.02d、2H、1.85~1.80m、2H、1.25t、4H、1.12d、3H;質量ESI:487[M1];LC-MS:96.21;487.6M1;カラム;XbridgeC-18、50×3.0mm、3.5um;室温で3.22分間、5mMNH4OAC:ACN;0.8ml/分;HPLC純度:98.53;カラム;EclipseXDBC-18、150×4.6mm、5um;室温で8.29分間、ACN:5mMNH4OAC:ACN:水;1.0ml/分;TLC:5のMeOH/DCMRf:0.45。キラルHPLC:鏡像体過剰率99.12、Rt=16.93分間ChiralpakIA、250×4.6mm、5um;移動相An-ヘキサン中の0.1DBABIPAA:B:60:40;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D26:-83.3c=0.125、DCM。xxxix.-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-2-ヒドロキシプロパン-2-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-2-ヒドロキシプロパン-2-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチル-2-ベンジルオキシ-2-メチルプロパンアミドの合成:CH2Cl250mL中の/--6-アミノメチル-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-54H-オン1.3g、4.3mmolおよび2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-ベンジルオキシ-2-メチルプロパノエート1.4g、4.8mmolの混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を水で洗浄した。この水溶液をクロロホルム4×100mlで抽出した。CH2Cl2溶液およびクロロホルム抽出物を合わせ、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、10:1:0.5によって精製して、/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチル-2-ベンジルオキシ-2-メチルプロパンアミド2.0g、収率100を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ8.4brs、1H、7.34~7.22m、10H、4.50s、2H、4.02s、2H、3.44~3.30m、4H、2.69m、1H、1.48s、3H、1.48s、6H、1.09s、3H。-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-2-ヒドロキシプロパン-2-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-2-ヒドロキシプロパン-2-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:オキシ臭化リン3.65g、12.6mmolをMeCN30mL中に溶解し、この溶液を、MeCN40mL中の/--N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチル-2-ベンジルオキシ-2-メチルプロパンアミド2.0g、4.2mmolおよびDMAP100mgに室温で滴加した。反応混合物を70°Cで加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を冷濃縮NaHCO3水溶液100mL中に注いだ。この有機物をCH2Cl23×50mLで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、30:1:0.5によって精製して、/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-2-ヒドロキシプロパン-2-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン135mg、収率9を得た。純度HPLC:96.6;1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ7.77s、1H、7.39~7.29m、5H、3.85d、J=12Hz、1H、3.58d、J=12Hz、1H、3.42t、J=8Hz、1H、3.01d、J=10Hz、1H、2.76~2.74m、1H、2.57~2.43m、2H、1.96t、J=10Hz、1H、1.72d、5Hz、6H、1.22d、J=7Hz、3H;13CNMR75MHz、CDCl3/TMS:δ153.9、149.4、136.9、128.6、128.5、127.5、126.8、119.4、70.4、60.9、59.1、55.8、53.3、47.8、38.4、28.5、28.3、20.1。/--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-2-ヒドロキシプロパン-2-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンをChiralcelOJ-H、250×20mm、5um15mg装填;移動相としてn-ヘキサン中の0.1TEA:エタノール90:10によって精製して、純画分1--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-2-ヒドロキシプロパン-2-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンおよび純画分2-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-2-ヒドロキシプロパン-2-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンを得た。両画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである:--2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-2-ヒドロキシプロパン-2-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.65s、1H、7.32s、5H、5.15brs、1H、3.66q、2H、2.99t、1H、2.85~2.60m、3H、2.59~2.50m、1H、2.25t、1H、1.63s、6H、1.12d、3H;質量ESI:368.5[M1];LC-MS:98.01;368.5M1;カラム;XSelectC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.81分間、ACN:5mMNH4OAc;0.8ml/分;UPLC純度:98.29;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.36分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率100、Rt=14.72分間ChiralcelOJ-H、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:90:10;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D21:-12.64c=0.125、DCM。-2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-2-ヒドロキシプロパン-2-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:1H-NMRDMSOd6、400MHz:δ7.65s、1H、7.32s、5H、5.15brs、1H、3.66q、2H、2.99t、1H、2.85~2.60m、4H、2.25t、1H、1.63s、6H、1.12d、3H;質量ESI:368.5[M1];LC-MS:98.81;368.5M1;カラム;XSelectC-18、50×3.0mm、3.5μ;室温で2.82分間、ACN:5mMNH4OAc;0.8ml/分;UPLC純度:97.17;カラム;AcquityBEHC-18、50×2.1mm、1.7μ;室温で1.36分間、0.025TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/分;キラルHPLC:鏡像体過剰率96.74、Rt=16.74分間ChiralcelOJ-H、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:90:10;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D21:21.44c=0.125、DCM。xxxx.2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン:N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキサミドの合成:CH2Cl250mL中の/--6-アミノメチル-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-54H-オン1.0g、3.3mmolおよび2,5-ジオキソピロリジン-1-イルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート0.99g、4.4mmolの混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、CH2Cl2/MeOH、10:1によって精製した。得られた生成物1.63gをCH2Cl250mL中に溶解し、水3×20mLで洗浄した。この水溶液をクロロホルム4×100mLで抽出した。CH2Cl2溶液およびクロロホルム抽出物を合わせ、溶媒を蒸発させて、N-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキサミド750mg、収率55を得た。1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ7.42~7.34m、5H、4.37d、2Hz、1H、4.07~3.58m、4H、3.51~3.27m、6H、3.00m、1H、2.63m、1H、2.55m、2H、2.00~1.50m、5H、1.09d、J=6Hz、3H。2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンの合成:オキシ臭化リン1.57g、5.4mmolをMeCN10mL中に溶解し、この溶液を、MeCN30mL中のN-3-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキサミド750mg、1.8mmolおよびDMAP50mgに室温で滴加した。反応混合物を最高70°Cになるまで加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を氷冷濃縮NaHCO3水溶液100mL中に注いだ。この有機物をCH2Cl23×50mLで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。CH2Cl2溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、10:1:1によって精製して、無色のガラス330mg、収率46として、2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンを得た。HPLCによる純度:95.9;1HNMR300MHz、CDCl3/TMS:δ7.73s、1H、7.73~7.21m、5H、4.07m、1H、3.96~3.93m、1H、3.79~3.74m、1H、3.63~3.43m、4H、3.28t、J=8.5Hz、1H、2.94d、J=9.9Hz、1H、2.71m、1H、2.58m、1H、2.41~2.39m、1H、2.09~1.88m、3H、1.77~1.72m、2H、1.16d、J=8.8Hz、3H;13CNMR75MHz、CDCl3/TMS:δ148.9、148.4、140.9、140.8、131.8、123.2、123.1、122.1、113.4、64.8、64.7、62.8、55.7、53.9、50.6、42.5、32.9、28.7、28.6、22.2、21.9、20.1、14.74個の立体異性体の混合物。2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オンをChiralpakAD-H、250×20mm、5um35mg装填;移動相としてn-ヘキサン中の0.1TEA:エタノール90:10によって精製して、純画分12-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン画分1、純画分22-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン画分2、および画分32-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン画分3を得た。すべての画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである:2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン画分1:1H-NMRCDCl3、400MHz:δ7.79s、1H、7.37s、4H、7.29s、1H、4.13t、1H、4.01d、1H、3.83d、1H、3.71t、1H、3.58~3.50m、3H、3.41t、1H、2.99d、1H、2.75d、1H、2.52~2.49m、1H、2.41q、1H、2.16~2.02m、2H、1.91t、1H、1.87~1.70m、3H、1.20d、3H;キラルHPLC:鏡像体過剰率100、Rt=21.15分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:80:20;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:19.71c=0.5、DCM。2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン画分2:1H-NMRCDCl3、400MHz:δ7.79s、1H、7.37s、4H、7.29s、1H、4.13dd、IH、4.01d、1H、3.83d、1H、3.71t、1H、3.58~3.50m、3H、3.41t、1H、2.99d、1H、2.75d、1H、2.52~2.49m、1H、2.41q、1H、2.16~2.02m、2H、1.91t、1H、1.87~1.70m、3H、1.20d、3H;キラルHPLC:鏡像体過剰率98.44、Rt=22.79分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:80:20;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:-15.46c=0.5、DCM。2-3,4-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-43H-オン画分3:1H-NMRCDCl3、400MHz:δ7.79s、1H、7.37s、4H、7.29~2.5m、2H、4.13dd、1H、4.01d、1H、3.83d、1H、3.61~3.40m、5H、2.99d、1H、2.75d、1H、2.52~2.49m、1H、2.41q、1H、2.16~2.02m、2H、1.91t、1H、1.87~1.70m、2H、1.20d、3H、0.01s、2H;キラルHPLC:鏡像体過剰率96.69、Rt=24.95分間ChiralpakIC、250×4.6mm、5μ;移動相An-ヘキサン中の0.1TEABエタノールA:B:80:20;流量:1.00mL/分;旋光度[α]D25:-17.65c=0.5、DCM。参照による組み込み本明細書で引用されるすべての特許、公開特許出願、および他の参考文献の全内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に明確に組み込まれる。等価物当業者であれば、単なる通例の実験を用いて、本明細書に記載の特定の手順に対する多数の等価物を認識するか、または解明することができる。そのような等価物は、本発明の範囲内にあると見なされており、以下の特許請求の範囲によって網羅される。さらに、本明細書に提供される任意の数値またはアルファベット範囲は、これらの範囲の上限値および下限値の両方を含むよう意図されている。加えて、任意のリスト化またはグループ化は、少なくとも一実施形態において、独立した実施形態を列記する簡単または便利な様式を表すよう意図されており、したがって、リスト内のそれぞれの数は、別個の実施形態とみなされるべきである。"