"式II[式中、n1は、0または1であり;R1は、C1-C10アルキルであり;R2は、水素またはハロであり;R3は、水素またはハロであり;ならびにR4は、ハロまたはハロC1-C3アルキルであるが;前記化合物は、ではないものとする]の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。前記化合物が、式IaIaの化合物である、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。R1が、C1-C7アルキルである、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。n1が、1であり;R1が、C1-C5アルキルであり;R2が、水素またはハロであり;R3が、水素またはハロであり;ならびにR4が、ハロまたはハロC1-C3アルキルである、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。n1が、1であり;R1が、メチルまたはエチルであり;R2が、水素またはハロであり;R3が、水素またはハロであり;ならびにR4が、ハロまたはハロC1-C3アルキルである、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。n1が、1であり;R1が、メチルまたはエチルであり;R2が、水素またはハロであり;R3が、水素またはFであり;ならびにR4が、ハロまたはハロC1-C3アルキルである、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。n1が、1であり;R1が、メチルまたはエチルであり;R2が、水素またはFであり;R3が、水素またはFであり;ならびにR4が、ハロまたはハロC1-C3アルキルである、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。前記化合物が、実施例化合物のうちの1つから選択されるものである、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。前記化合物が、からなる群から選択されるものである、請求項8に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。治療上有効量の請求項1~9のうちのいずれか1項に記載の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を含み、適宜、医薬的に許容される担体を含んでいてもよい、医薬組成物。治療上有効量の1つまたはそれ以上の他の治療上活性のある薬剤をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。治療上有効量の請求項1~9のうちのいずれか1項に記載の化合物および治療上有効量のジペプチジルペプチダーゼ-IVDPP4阻害剤を含む、医薬組成物。前記ジペプチジルペプチダーゼ-IVDPP4阻害剤が、サクサグリプチンである、請求項12に記載の医薬組成物。GPR119Gタンパク質共役受容体の活性の調節方法であって、それを必要とする哺乳類患者に、治療上有効量の請求項1~9のうちのいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩、適宜、さらなる治療剤を投与することを特徴とする方法。GPR119Gタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害の進行または発症の予防、抑制または治療方法であって、予防、抑制または治療を必要とする哺乳類患者に、治療上有効量の請求項1~9のうちのいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩、適宜、さらなる治療剤を投与することを特徴とし:a前記疾患または障害が、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、代謝症候群、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓性虚血、血管性再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィーおよび緑内障からなる群から選択され;およびb前記さらなる治療剤が、抗糖尿病薬、抗高血糖症薬、抗高インスリン症薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質代謝異常薬、抗脂質異常症薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲抑制剤、心臓疾患の治療、ならびに末梢動脈性疾患の治療および抗炎症薬からなる群から選択されるものである、方法。ある実施態様において、本発明は、式Iの化合物:I[式中、n1は、0または1であり;R1は、C1~C10アルキルであり;R2は、水素またはハロであり;R3は、水素またはハロであり;ならびにR4は、ハロまたはハロC1~C3アルキルである]またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩を提供する。ある実施態様において、本発明は、式Ia:Iaの化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。用語式I、式Iaおよびこれの全ての実施態様には、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および塩特に、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的に許容される塩が含まれうる。別の実施態様において、本発明は、R1がC1-C7アルキルである、式IもしくはIaの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。さらに別の実施態様において、本発明は、R1がC1-C6アルキルである、式IもしくはIaの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。なおさらに別の実施態様において、本発明は、R1がC1-C5アルキルである、式IもしくはIaの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。ある実施態様において、本発明は、n1が1であり;R1がC1-C5アルキルであり;R2が、水素またはハロであり;R3が、水素またはハロであり;ならびにR4が、ハロまたはハロC1-C3アルキルである、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。別の態様において、本発明は、n1が1であり;R1が、メチルまたはエチルであり;R2が、水素またはハロであり;R3が、水素またはハロであり;ならびにR4が、ハロまたはハロC1-C3アルキルである、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。なお別の実施態様において、本発明は、n1が1であり;R1が、メチルまたはエチルであり;R2が、水素またはハロであり;R3が、水素またはFであり;ならびにR4が、ハロまたはハロC1-C3アルキルである、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。さらになお別の実施態様において、本発明は、n1が1であり;R1が、メチルまたはエチルであり;R2が、水素またはFであり;R3が、水素またはFであり;ならびにR4が、ハロまたはハロC1-C3アルキルである、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。ある実施態様において、本発明は、n1が1であり;R1が、メチルまたはエチルであり;R2が、水素またはFであり;R3が、水素またはFであり;ならびにR4が、ClまたはハロC1-C3アルキルである、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、本発明は、n1が1であり;R1が、メチルまたはエチルであり;R2が、水素またはFであり;R3が、水素またはFであり;ならびにR4が、Clまたは-CF3である、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。なお別の実施態様において、本発明は、n1が1であり;R1が、メチルまたはエチルであり;R2が水素であり;R3が、水素またはFであり;ならびにR4が、Clまたは-CF3である、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。なおさらに別の実施態様において、本発明は、R1が、C1-C5アルキルであり;R3が、水素またはハロであり;ならびにR4が、ハロまたはハロC1-C3アルキルである、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。ある実施態様において、本発明は、R1が、メチルまたはエチルであり;R3が、水素またはハロであり;ならびにR4が、ハロまたはハロC1-C3アルキルである、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、本発明は、R1が、メチルまたはエチルであり;R3が、水素またはFであり;ならびにR4が、ハロまたはハロC1-C3アルキルである、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、本発明は、R1が、メチルまたはエチルであり;R3が、水素またはFであり;ならびにR4が、ClまたはハロC1-C3アルキルである、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、本発明は、R1が、メチルまたはエチルであり;R3が、水素またはFであり;ならびにR4が、Clまたは-CF3である、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。ある実施態様において、本発明は、R1がメチルであり;R3が、水素またはFであり;ならびにR4が、Clまたは-CF3である、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、本発明は、実施例、好ましくは、実施例1~6および8、より好ましくは、実施例4、5および8のうちの1つから選択されるものである、式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。本願に記載の実施態様の各々については、その実施態様の各々で用いられるさらにより特定の用語の意味が選択されうる。これらの意味は、各々、実施態様のいずれか、またはいずれかの組み合わせで用いられうる。=Oの場合、これらは、当業者によって理解されるようにその部位での結合構造に合わせて用いられうるべきである。ある実施態様において、本発明は、GPR119Gタンパク質共役受容体の活性の調節方法であって、それを必要とする哺乳類患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式IもしくはIaの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例1~6および8、さらにより好ましくは、実施例4、5および8のうちの1つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および/または少なくとも1つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。ある実施態様において、本発明は、GPR119Gタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式IもしくはIaの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例1~6および8、さらにより好ましくは、実施例4、5および8のうちの1つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および/または少なくとも1つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。本発明によって予防し、調節し、または治療することができるGPR119Gタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害の例には、以下に限定されないが、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、代謝症候群、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常dislipidemia、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓性虚血、血管性再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィーおよび緑内障が含まれる。別の態様において、本発明は、糖尿病、高血糖、肥満症、脂質異常症、高血圧症および認知障害の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類の患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式IもしくはIaの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例1~6および8、さらにより好ましくは、実施例4、5および8のうちの1つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および/または少なくとも1つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。別の態様において、本発明は、糖尿病の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式IもしくはIaの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例1~6および8、さらにより好ましくは、実施例4、5および8のうちの1つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および/または少なくとも1つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。なお別の実施態様において、本発明は、高血糖の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式IもしくはIaの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例1~6および8、さらにより好ましくは、実施例4、5および8のうちの1つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および/または少なくとも1つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。さらになお別の実施態様において、本発明は、肥満症の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式IもしくはIaの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例1~6および8、さらにより好ましくは、実施例4、5および8のうちの1つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および/または少なくとも1つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。ある実施態様において、本発明は、脂質異常症の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式IもしくはIaの化合物、好ましくは、実施例のうちの1つから選択される化合物、より好ましくは、実施例1~6および8、さらにより好ましくは、実施例4、5および8を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および/または少なくとも1つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。別の態様において、本発明は、高血圧症の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式IもしくはIaの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例1~6および8、さらにより好ましくは、実施例4、5および8のうちの1つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および/または少なくとも1つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。別の態様において、本発明は、選択される製剤が、a式IもしくはIaの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例1~6および8、さらにより好ましくは、実施例4、5および8のうちの1つから選択される化合物上記に記載の化合物態様のいずれかを用いて、およびbジペプチジルペプチダーゼ-IVDPP4阻害剤例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびアログリプチンから選択される薬物を合わせることによって作り出される、製剤化された製剤、例えば、スプレー乾燥分散剤に関する。別の態様において、本発明は、選択される製剤が、a式IもしくはIaの化合物、好ましくは、実施例のうちの1つから選択される化合物、より好ましくは、実施例1~6および8、さらにより好ましくは、実施例4、5および8上記に記載の化合物態様のいずれかを用いて、およびbジペプチジルペプチダーゼ-IVDPP4阻害剤DPP4阻害剤がサクサグリプチンであるを合わせることによって作り出される、製剤化された製剤、例えば、スプレー乾燥分散剤に関する。本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく他の具体的な形で具体化されうる。本発明には、本明細書で記載される発明の代わりの態様の全ての組み合わせが含まれる。本発明のいずれか全ての実施態様がいずれか他の実施態様と組み合わされて、本発明のさらなる実施態様を記載しうるものと理解される。さらに、実施態様の構成要素が実施態様からのいずれか全ての他の構成要素と組み合わされて、さらなる実施態様を記載しうる。定義本明細書に記載される化合物は、不斉中心を有しうる。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体、またはラセミ体として単離されうる。例えば、ラセミ体の分割による、または光学活性な出発物質からの合成による光学活性体の製造方法は、当該技術分野で周知である。オレフィン系の多くの幾何異性体、C=N二重結合などもまた、本明細書の記載の化合物中に存在することができ、全てのこのような安定な異性体は本発明に包含される。本化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。具体的な立体化学もしくは異性体が特に示されていない限り、構造の全てのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および全ての幾何異性体が含まれるものとする。式Iの化合物の1つのエナンチオマーは、他のものと比較して優れた活性を示しうる。よって、全ての立体化学が本発明の一部であるものと考慮される。必要ならば、ラセミ物質の分離は、YoungSDetalAntimicrobialAgentsandChemotherapy26022605に記載のように、キラルカラムを用いて高速液体クロマトグラフィーHPLCによって、またはショウノウクロライドcamphonicchlorideなどの分割剤を用いて分割によって達成することができる。式Iの化合物およびその塩がそれらの互変異性体で存在しうる範囲において、全てのかかる互変異性体型が本発明の一部として本明細書に包含される。任意の変数たとえば、=0が化合物の任意の構成要素または式中で1回以上出現する場合、それぞれの定義は、全ての他の出現においてその定義とは独立する。よって、例えば、ある基が=0n1で置換されており、n1がが0または1であると示されている場合、1つまでの=0基で適宜置換されていてもよい。また、置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基および/または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。本明細書で用いられるように、アルキルは、直鎖で分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、その様々な分枝鎖異性体を含むものとする。本明細書で用いられるハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し;ハロアルキルは、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、CF3例えば、-CvFwここで、v=1~3であり、w=1~2v1であるを含むものとする。用語医薬的に許容されるは、妥当な医学的判断において、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、または合理的な利益/リスクの均整がとれたその他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適当である、化合物、物質、組成物および/または製剤を意味するものとして本明細書で用いられる。本明細書で用いられるように、医薬的に許容される塩は、親化合物がその酸または塩基塩を調製することによって改変される開示の化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から生成された親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの;ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、水もしくは有機溶媒中で、またはこれらの2つの混合物中で適当な塩基または酸の化学量論量と反応させることによって調製することができ、当該溶媒は、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の記載は、出典明示により本明細書に取り込まれる、RemingtonsPharmaceuticalSciences17thEditionMackPublishingCompanyEastonPAp1418中に見出される。インビボで生体活性剤すなわち、式Iの化合物を提供するように変換することができる化合物は、本発明の範囲および精神内であるプロドラッグである。さらに、式IもしくはIaの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例1~6および8、さらにより好ましくは、実施例4、5および8のうちの1つから選択される化合物は、それらの製造後、好ましくは、単離され精製されて、前記化合物の99実質的に純粋な化合物と同等またはそれ以上の重量を含有する組成物を得て、次いで、本明細書に記載されるように用いられ、または製剤化される。このような式IもしくはIaの実質的に純粋な化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例1~6および8、さらにより好ましくは、実施例4、5および8のうちの1つから選択される化合物もまた、本発明の一部として本明細書に包含される。本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合型または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで包含される。本発明の化合物は、R基のいずれか1つを含む硫黄または炭素原子のいずれかで不斉中心を有し、および/または多形を示しうる。よって、本発明の化合物は、エナンチオマー体もしくはジアステレオマー体またはそれらの混合物として存在しうる。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマーもしくはエナンチオマー生成物が調製されると、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフ結晶法または分別結晶法によって分離することができる。本発明にはまた、1つまたはそれ以上の原子が、同一の原子番号であるが、自然界で通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換される同位体で標識された本化合物が含まれる。本化合物に包含されるのに適当な同位体の例には、水素、例えば、2Hおよび3H、炭素、例えば、11C、13Cおよび14C、塩素、例えば、36Cl、フッ素、例えば、18F、ヨウ素、例えば、123Iおよび125I、窒素、例えば、13Nおよび15N、酸素、例えば、15O、17Oおよび18O、リン、例えば、32P、ならびに硫黄、例えば、35Sの同位体が含まれる。一定の同位体で標識された本化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいるものは、薬物および/または物質組織分布実験に有用である。放射性同位体であるトリチウムである3Hおよび炭素-14である14Cは、それらの取り込みの容易さと迅速な検出方法のため、特に有用である。より重い同位体重水素である2Hなどによる置換は、代謝安定性が高まることから得られる一定の治療上の有利な点例えば、インビボでの半減期を増加させるか、または必要な用量を減少させることを生じ、それにより状況によって好ましいであろう。陽電子放出同位体11C、18F、15O、および13Nなどによる置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出型断層撮影法PET実験に有用でありうる。同位体で標識された本化合物は、一般に、同様に用いられる非標識試薬の代わりに適当に同位体で標識された試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、あるいは本明細書に記載の方法と類似する方法によって調製することができる。安定な化合物および安定な構造は、反応混合物から有用な純度の程度まで単離し、および有効な治療剤へ製剤化するのに十分に強固な化合物を示すものとされる。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。治療上有効量は、本発明の化合物のみの量、または本発明の化合物を組み合わせた量、またはGPR119を調節するのに有効であるか、または様々な疾患を治療し、もしくは予防するのに有効である他の活性成分を組み合わせた本発明の化合物の量を含むものとされる。本明細書で用いられるように、治療するまたは治療には、哺乳類特にヒトにおける病状の治療が包含され、a哺乳類において生じる病状特に、かかる哺乳類が病状にかかりやすいがまだそれにかかっていると診断されていない状態を予防し;b病状を調節しすなわち、病状を遅滞させ;および/またはc病状を軽減させるすなわち、病状の退縮を引き起こさせることが含まれる。本明細書で用いられるように、溶媒和物は、結晶構造中に取り込まれた溶媒の分子をさらに含有する分子、原子および/またはイオンの結晶形を意味する。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列または不規則的な配列で存在しうる。溶媒和物には、化学量論量もしくは非化学量論量のいずれかの溶媒分子が含まれうる。例えば、非化学量論量の溶媒分子を含む溶媒和物は、溶媒和物に由来する溶媒の部分的な喪失から生じうる。具体的な形態を特徴付けるために本明細書で用いられる名称例えば、N-2は、類似または同一の物理的および化学的特性を有するいずれか他の物質について限定されて考慮されるべきではなく、むしろ、これらの表記は、本明細書でも示される特性の情報によって解釈されるべき単なる識別名として理解されるべきである。本発明は、少なくとも一部では、特に、医薬的に許容される形態において、新規な物質として、5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オンの遊離塩基の結晶形を提供する。特定の好ましい実施態様において、遊離塩基の結晶形態は、実質的に純粋な形態である。遊離塩基の結晶形態の好ましい実施態様は、A.5-1、N-2、AN.5-1、E.5-1、IPA-1、P-6、SC-3およびBZ-3形態として、実施例13に記載される。本明細書で用いられるように、多形は、同一の化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子および/またはイオンの異なる空間配置を有する結晶形を意味する。本明細書で用いられるように、アモルファスは、結晶ではない分子、原子および/またはイオンの固体形態を意味する。結晶形の試料は、実質的に純粋な相均一性で提供され、大部分の単一結晶形および適宜、少量の1種類またはそれ以上の他の結晶形の存在を示すものでありうる。試料中の1種類以上の結晶形の存在は、粉末X線回折PXRDまたは固体核磁気共鳴分光法SSNMRのような技術によって調べられ得る。例えば、実験で測定したPXRDパターンとシミュレーションしたPXRDパターンとを比較した際の余分なピークの存在は、試料中に1種類より多くの結晶形を示しうる。シミュレーションしたPXRDは、単一結晶X線データから算出されうる。SmithDKAFORTRANProgramforCalculatingXRayPowderDiffractionPatternsLawrenceRadiationLaboratoryLivermoreCaliforniaUCRL7196を参照のこと。好ましくは、結晶形は、シミュレーションしたPXRDパターンでは存在しない余分なピークから生じる実験で測定したPXRDパターンでの合計ピーク面積の10以下、好ましくは、5以下、より好ましくは、2以下によって示されるような、実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、シミュレーションしたPXRDパターンでは存在しない余分なピークから生じる実験で測定したPXRDパターンでの合計ピーク面積の1以下である実質的に純粋な相均一性を有する結晶形である。結晶形の調製方法は、当該技術分野で公知である。結晶形は、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、溶解物からの成長、別の相からの固体状態の変態、超臨界流体からの結晶化およびジェット噴射を含む様々な方法によって調製されうる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化または再結晶化技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および/または塩の過飽和溶媒混合物の種晶化、溶媒混合物の凍結乾燥、ならびに貧溶媒対溶媒の溶媒混合物への添加が含まれる。形態は、固定された分析温度でのある形態の単一結晶物の単位格子および密度測定に基づく単一結晶X線回折を用いて、特徴付けられ、区別されうる。単位格子および密度測定の詳細な説明は、出典明示により本明細書に取り込まれる、StoutetalChapter3X-RayStructureDeterminationAPracticalGuideMacMillanCoNewYorkで供される。あるいは、結晶格子内での空間関係における原子の固有の配置は、実測された分率原子座標に従って特徴付けられうる。構造解析用の分率座標の実験上の測定のためのStoutらの文献を参照のこと。結晶構造を特徴付ける別の方法は、実験上のもしくは実測した解析プロファイルが、同一の分析温度で純粋な粉末物質を示すシミュレーションしたプロファイルと比較される粉末X線回折解析、ならびに一連の2θ値および強度として特徴付けられた目的の形態のための測定によるものである。本明細書で用いられる用語無視できる重量喪失は、TGAによって特徴付けられるように、無溶媒非溶媒和の結晶形態の存在を示す。本発明のある実施態様において、5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-ピリジン-21H-オンの結晶形態は、実質的に純粋な形態で供される。この結晶形態は、例えば、賦形剤、担体、および異なる分子構造を有するその他の活性な医薬的な有効成分または活性な化学物質のうちの1つからなる群から選択される1種類またはそれ以上の構成成分が適宜含まれていてもよい医薬組成物中で用いられうる。好ましくは、結晶形態は、シミュレーションしたPXRDパターンでは存在しない余分なピークから生じる実験で測定したPXRDパターンでの合計ピーク面積の10以下、好ましくは、5以下、より好ましくは、2以下によって示されるような実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、結晶形態である。最も好ましくは、シミュレーションしたPXRDパターンでは存在しない余分なピークから生じる実験で測定したPXRDパターンでの合計ピーク面積の1以下である実質的に純粋な相均一性を有する結晶形である。別の実施態様において、本質的に、5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オンの結晶形態からなる組成物が提供される。この実施態様の組成物には、組成物中の重量に基づいて形態の少なくとも90重量を含みうる。反応不純物および/または加工不純物の存在は、例えば、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析または赤外分光法などの当該技術分野で公知の解析技術によって調べられうる。結晶形態は、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、溶解物からの成長、別の相からの固体状態の変態、超臨界流体からの結晶化およびジェット噴射を含む様々な方法によって調製されうる。溶媒混合物からの結晶形態の結晶化または再結晶化技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および/または塩の過飽和溶媒混合物の種晶化、溶媒混合物の凍結乾燥、ならびに貧溶媒対溶媒の溶媒混合物への添加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形を含む結晶形を調製するために用いられうる。多形を含む薬物の結晶、調製方法および薬物結晶の特徴付けは、ByrnSRetalSolidStateChemistryofDrugs2ndEditionSSCIWestLafayetteIndianaで説明される。溶媒を用いる結晶化技術については、溶媒の選択は、典型的に、化合物の溶解性、結晶化技術および溶媒の蒸気圧のような1つまたはそれ以上の因子に依存する。溶媒の組み合わせは、例えば、化合物が第1の溶媒に溶解されて溶液を得て、続いて貧溶媒を加えて溶液中の化合物の溶解性を低下させ、結晶を生成させうる。貧溶媒は、化合物が低い溶解性を有する溶媒である。結晶を調製するための適当な溶媒には、極性および非極性溶媒が含まれる。結晶を調製するためのある方法において、5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オンは、適当な溶媒中で懸濁され、および/または攪拌されてスラリーを得て、加熱されて溶解が促進されうる。用語スラリーは、本明細書で用いられるように、さらなる量の化合物を含有して所定の温度で化合物および溶媒の不均一混合物が得られうる遊離塩基の飽和溶液を意味する。これについて適切な溶媒には、例えば、本明細書に開示されるように、極性非プロトン性溶媒および極性プロトン性溶媒、ならびにこれらのうちの2種類またはそれ以上の混合物が含まれる。種晶は、結晶化混合物に添加されて結晶を促進しうる。当業者によって明らかなように、種晶は、特定の結晶形の成長を制御する方法として、または結晶生成物の粒子サイズ分布を制御する方法として用いられる。よって、必要とされる種晶の量の算出は、例えば、MullinJWetalProgrammedcoolingofbatchcrystallizersChemicalEngineeringScience26369377に記載されるように、利用可能な種晶のサイズおよび平均的な生成物粒子の所望のサイズによる。一般に、小さなサイズの種晶は、バッチ中の結晶の成長を効率的に調節するために必要とされる。小さなサイズの種晶は、大きな結晶をふるいにかけ、粉砕し、または微粉化することによって、あるいは溶液の微結晶化によって作成される。結晶の粉砕または微粉化は、所望の結晶形からの結晶化度に全く変化を生じさせないことすなわち、アモルファスまたは別の多形への変化に留意すべきである。冷却した混合物は、減圧下で濾過され、単離された固形物は、冷たい再結晶化溶媒のような適切な溶媒で洗浄され、窒素パージ下で乾燥されて所望の結晶形が得られうる。単離された固形物は、SSNMR、DSC、PXRDなどの適切な分光技術または分析技術によって解析されて生成物の好ましい結晶形が形成されうる。得られた結晶形は、典型的に、結晶化方法で元々用いられる5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オンの重量に基づいて約70重量以上の量の単離収率で生成されるが、好ましくは、90重量以上である。この生成物は、必要に応じて、共粉砕され、または網目スクリーンに通されて、生成物が粉々にされうる。結晶形は、5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オンを製造するための最終工程段階の反応中間体から直接調製されうる。これは、例えば、最終工程段階で、遊離塩基が結晶化されうる溶媒または溶媒の混合物を用いることによって達成されうる。あるいは、結晶形態は、蒸留または溶媒添加技術によって得られうる。このための適切な溶媒には、アルコール類などのプロトン性極性溶媒およびケトン類などの非プロトン極性溶媒を含む本明細書に記載の溶媒のいずれかが含まれる。一般的な指針として、反応混合物は、濾過されて望ましくない不純物、無機塩などが取り除かれ、続いて反応もしくは結晶化溶媒で洗浄されうる。得られた溶液は、濃縮されて、過剰な溶媒または気体成分が除去されうる。蒸留を用いる場合、収集された蒸留物の最終的な量は、例えば、管のサイズ、攪拌の能力などを含むプロセス因子によって変動しうる。一般的な指針として、反応溶液は、元の体積の約1/10まで蒸留された後、溶媒置換が行われうる。反応は、標準的なプロセス技術による反応およびwt生成物の程度を調べるためにサンプリングされ、アッセイされうる。所望であれば、さらなる溶媒が加えられるか、または除去されて反応濃度が最適化されうる。好ましくは、最終濃度は、スラリーが典型的に生じる約50重量に調整される。反応混合物を蒸留することなく溶媒を反応管に直接加えることが望ましい。最終濃度が所望の純度、回収などによって変化しうるならば、溶液中の遊離塩基の最終濃度は、好ましくは、約4から約7である。反応混合液は、溶媒を加えた後に攪拌され、同時に温められてもよい。例として、反応混合物は、約70°Cに温めながら1時間攪拌されうる。反応物は、好ましくは温かい状態で濾過され、反応溶媒、加えた溶媒またはその組み合わせのいずれかで洗浄されうる。種晶が結晶化溶液に加えられて結晶化が開始されうる。本明細書に記載の様々な形態は、当業者に公知の様々な分析技術を用いることによって相互に区別されうる。かかる技術には、以下に限定されないが、X線粉末回折法PXRDが含まれる。特に、形態は、固定した分析温度で所定の形態の単一結晶の単位格子測定に基づく単一結晶X線回折法を用いて特徴付けられ、区別されうる。単位格子の詳細な説明は、出典明示により本明細書に取り込まれる、StoutetalChapter3XRayStructureDeterminationAPracticalGuideMacMillanCoNewYorkで供される。あるいは、結晶格子との空間関係における原子の特有の配置は、実測された分率原子座標によって特徴付けられ得る。結晶構造を特徴付ける別の方法は、粉末X線回折分析法によるものであって、これは、回折プロファイルが、純粋な粉末物質を表すシミュレーションされたプロファイルと比較され、両者が同一の分析温度で行われ、一連の2θ値通常、4つ以上として特徴付けられた目的の形態について測定するものである。固体核磁気共鳴SSNMR分光法、示差走査熱量測定法DSC、結晶またはアモルファス形態のサーモグラフィーおよび肉眼的観察のような形態を特徴付ける他の方法が用いられてもよい。これらのパラメータはまた、目的の形態を特徴付けるために組み合わせて用いられうる。X線回折パターンは、用いられる測定条件に左右される測定誤差を伴って得られる可能性があることを当業者は理解している。特に、X線回折パターンの強度は、用いられる測定条件および結晶の形状もしくは形態に応じて変動しうることが一般に知られている。相対強度もまた実験条件に応じて変動しうるため、強度の正確な順序は考慮されるべきではないこともさらに理解されるべきである。また、従来のX線回折パターンに対する回折角の測定誤差は、典型的に、約0.2°またはそれ以下、好ましくは、約0.1°であり以下に記載されるように、かかる測定誤差の程度は、前記回折角に関する場合と同様に考慮されるべきである。よって、本発明の目的の結晶形態は、本明細書に開示される添付の図面に表されるX線回折パターンと完全に同一であるX線回折パターンを提供する結晶形態に限定されるものではないことが理解されるべきである。添付の図面に開示されるX線回折パターンと実質的に同一のものを提供する結晶形態は、本発明の範囲内である。X線回折パターンの実質的な同一を確認する能力は、当業者の実施範囲内である。合成本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知な多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機化学の技術分野で公知の合成方法または当業者によって認識されるそれらの変形とともに、下記に記載の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に限定されないが、下記に記載の方法が含まれる。本明細書で引用される全ての文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。式Iの新規な化合物は、この項目に記載の反応および技術を用いて製造されうる。反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、もたらされる変換に適切である溶媒中で行われる。また、下記に記載される合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ方法を含む全ての推奨される反応条件は、当業者によって容易に理解される反応の標準的な条件であるように選択されるものと考えられるべきである。有機合成の当業者は、分子の様々な部分に存在する官能基が推奨される試薬および反応に適合するはずであることを理解する。所定のクラスに分類される式Iの化合物の全てが、記載されるある方法で必要とされるある反応条件に適合するわけではない。反応条件に適合する置換基に対するかかる制限は、当業者にとって明らかであり、代わりの方法が用いられうる。スキーム1式Iの化合物は、スキーム1に表示される手順によって製造されうる。商業的供給源から入手したギメラシルは、DMF、THFなどの適切な溶媒中のK2CO3または水素化ナトリウムのような塩基の存在中で、商業的供給源から入手した中間体化合物A、あるいは有機合成の当業者に公知のミツノブ反応条件を用いて、中間体化合物Bと反応させて、中間体化合物Cを得ることができる。商業的供給源から入手されるか、または適当に置換された商業的なチオフェノール化合物をR1Brで直鎖straightforwardアルキル化し、続いてmCPBAを用いてスルホンまたはスルホキシドで酸化させて合成された中間体化合物Cおよび中間体化合物Dのカップリングは、高温でDMF、DMSOなどの適切な溶媒中において、8-ヒドロキシキノリンに限定されないリガンド、CuIIおよびK2CO3などの塩基の存在中で達成されて、中間体化合物Eが生成されうる。あるいは、中間体化合物Cおよび中間体化合物Dのカップリングは、XがFである場合、DMFなどの適切な溶媒中の水素化ナトリウムに限定されない塩基の存在中で達成されうる。中間体化合物Eからの保護基の除去は、当業者に公知の適当な試薬を用いて行うことができるより詳細については、GreeneetalProtectingGroupsinOrganicSynthesisJohnWileySonsIncを参照のこと。次いで、脱保護された生成物である中間体化合物Fは、有機合成の当業者によって従来技術である、トリエチルアミンまたはK2CO3などの塩基の存在中において、市販品として入手可能であるか、または多くの当該技術分野で周知の方法によって製造することができる中間体化合物Gで処理されて、式Iの化合物を生成することができる。スキーム2あるいは、式Iの化合物は、スキーム2に表示される手順によって製造されうる。ギメラシルは、高温でDMF、DMSOなどの適切な溶媒中において、1,10-フェナントロリンに限定されないリガンド、CuIIおよびK2CO3などの塩基の存在中で中間体化合物Dと反応して、中間体化合物Hを生成することができる。中間体化合物Hおよび中間体化合物AまたはBのカップリングは、スキーム1のステップ1について上記で記載される条件を用いて達成されて、中間体化合物Eを生成することができる。次いで、中間体化合物Eは、スキーム1に従って実施されて式Iの最終生成物を供することができる。あるいは、式Iの化合物は、有機合成の当業者に周知のミツノブ反応条件を用いて、中間体化合物Kを中間体化合物Hとカップリングさせることによって得られうる。中間体化合物Kは、DMFに限定されない溶媒およびトリエチルアミンに限定されない塩基中で、BernatowiczetalJOC572497によって記載される手順に従って得られる中間体化合物IおよびYamanakaetalTetrahedronLetters371829によって記載される手順に従って得られる中間体化合物Jの縮合によって合成することができる。下記の実施例は、一部の範囲としての例示であって、本発明の特定の実施態様として示され、本発明の範囲を限定するものとされるものではない。略語および化学記号は、特に示されていない限り、一般的および通常の意味を示す。特に示されていない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示されるスキームおよびその他の方法を用いて、製造され、単離されおよび特徴付けられるか、またはこれらを用いて製造されてもよい。必要に応じて、反応は、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気下で行った。無水反応については、EMからのDRISOLV登録商標溶媒を用いた。他の反応については、試薬グレードまたはHPLCグレート溶媒を使用した。特に断りがなければ、全ての商業的に入手した試薬は、受け取った状態で使用した。LC/MS測定は、島津HPLC/WatersZQ単一四重極型質量分光計ハイブリッドシステムを用いて行った。目的のピークのデータは、陽性モードエレクトロスプレーイオン化から記載する。NMR核磁気共鳴スペクトルは、典型的に、表示の溶媒中でBrukerまたはJEOL400MHzおよび500MHz装置で得た。全ての化学シフトは、内部標準として溶媒共鳴を用いてテトラメチルシランからのppmとして記載する。1H-NMRスペクトルデータは、典型的に、以下のように記載する:化学シフト、多重度s=一重項、brs=広域一重項、d=二重項、dd=二重項の二重項、t=三重項、q=四重項、sep=七重項、m=多重項、app=見かけ、結合定数Hzおよび統合。当業者は、本明細書を通して本明細書で用いられる標準的な略語を理解する。参照しやすいように、略語には、以下で必ずしも限定されないが:sat=飽和、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、AP=面積パーセント、KF=カールフィッシャー、RT=室温、mmol=ミリモル、MS=質量分析、CDCL3=クロロホルム、NMP=N-メチルピロリドン、TEA=トリエチルアミン、IPA=イソプロピルアルコール、TFA=トリフルオロ酢酸、HCl=塩酸、EtOAc=酢酸エチル、CH2Cl2=塩化メチレン、THF=テトラヒドロフラン、DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、SiO2=二酸化ケイ素、NaOH=水酸化ナトリウム、DMSO=ジメチルスルホキシド、°C=摂氏温度、g=グラム、mg=ミリグラム、mm=ミリメートル、mLまたはml=ミリリットル、h=時間、M=モル、N=正常、min=分、MHz=メガヘルツ、tlc=薄層クロマトグラフィー、v/v=体積に対する体積の比率、およびca=約。α、β、RおよびSは、当業者にとって通常の立体化学的表記である。中間体化合物1の製造5-クロロ-4-ヒドロキシ-1-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン100mLの回収フラスコに、5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-21H-オン291mg,2.0mmol、銅Iヨージド76mg,0.40mmol、1,10-フェナントロリン72mg,0.40mmol、および炭酸カリウム360mg,6.0mmolを加えた。該混合物を2~4分間減圧下に置き、続いて窒素を封入した。この混合物にDMSO8mLを加えた。窒素を10秒間表面下で泡立たせた。該混合物を窒素下にて室温で10分間攪拌した。1-ブロモ-4-メチルスルホニルベンゼン470mg,2.0mmolを加え、窒素を10秒間表面下で泡立たせた。該反応物を窒素配管下で蓋をし、140°Cの油浴に13時間置いた。反応混合物を室温まで冷却し、続いて存在する固形物を濾過により取り除いた。濾液を75mLの酢酸エチルに加え、4x25mLの0.2NHCl水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2.0gの油状の黄色の粉末を得た。この物質を、10mLの塩化メチレン中で完全に可溶性でなくなるまで加熱還流した。該混合物を室温に冷まし、濾過した。該固形物を3x1mLの塩化メチレンで洗浄し、減圧中で乾燥させた。これにより、黄褐色の粉末として145mg収率24の中間体化合物1を得た。1HNMRδ1189793814770585328MS3001中間体化合物2の製造1-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-オールステップA.4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシミドアミド,HClの製造1リットルの丸底フラスコに、ピペリジン-4-オール13.11g,130mmolおよび1H-ピラゾール-1-カルボキシミドアミド塩酸塩19g,130mmolを加えた。5分間減圧下におき、該混合物に窒素を封入したventedto。この混合物に、DMF65mLを加えた。15分間攪拌し、全ての固形物が溶解した。ヒューニッヒ塩基22.6mL,130mmolを2分かけて加えて混濁を生じさせた。14時間後、250gのエーテルを淡黄色の混濁した反応混合物に加えて、淡黄色の油状物を沈殿させた。この混合物を5分間攪拌した。ほぼ清澄な上部のエーテル層を移し、この工程を、エーテルを含む残渣の~125gの2回以上の洗浄で繰り返した。該残渣に、100mLのエタノールを加え、ほとんどの油状物を溶解させた。続いてエーテル70mLを1~2分かけて加えて、混合物が乳白色になり、フラスコの底に淡黄色の油状物が形成され、沈殿した。該混合物を油状物として1時間撹拌すると、オフホワイト色の結晶性固形物となった。油状物の結晶性固形物への変換は、5~10分以内に起きるようであった。1時間攪拌し、該混合物を濾過し、オフホワイト色の結晶固形物を3x25mLのエーテルで洗浄した。減圧中で乾燥させた後、所望の生成物15.35g,収率66をオフホワイト色の結晶性固形物として得た。1HNMRδ752489368384353368309329159186116149MS1441ステップB.1,1,5,5-テトラメチル-1,5-ジアザ-3-トリフルオロメチル-1,3-ペンタジエニウムpentadieniumクロリドの製造500mLの回収フラスコに、窒素下で3,3,3-トリフルオロプロパン酸10.83mL,123mmolおよびDMF100mL,1286mmol、続いて三塩化ホスホリル33.6mL,368mmolを20分かけて滴下して加えた。この間、溶液は温かくなり、次いで熱くなった。少し激しく泡立てると琥珀色となり、気体が発生した。この混合物をオープン系で窒素雰囲気下にて70°Cの油浴に12時間置いた。該反応混合物を室温に冷まし、続いて50の酢酸エチル/ヘキサンの~500mLの最初の量シリカゲル上に載せる溶媒の量の50の酢酸エチル/ヘキサン下で、95mmidx150mmシリカゲルカラム上に直接置いた。続いて、該カラムを以下のように溶離した:フラクションE~Jを合わせ、濃縮して、所望の生成物21.0g,74を油状の黄色固形物として得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS1951ステップC.中間体化合物2の製造500mLの三頸丸底フラスコに、窒素下で1,1,5,5-テトラメチル-1,5-ジアザ-3-トリフルオロメチル-1,3-ペンタジエニウムクロリド21g,91mmolおよびDMF175mLを加えて、淡黄色のほぼ清澄な溶液を生成した。この混合物に、4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシミドアミド塩酸塩16.36g,91mmolを加えた。この固形物のほとんどが溶解した。TEA16.50mL,118mmolを1分かけて加えて、琥珀色の混濁した混合物を生成した。フラスコが少し温かいことで検出されるようなごくわずかな熱が発生した。室温で22時間後、該反応混合物を1000mLの酢酸エチルに加え、続いて2x500mLの水、続いて各々200mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、続いて減圧中で濃縮して15.5gの黄褐色の固形物とした。この固形物に、15mLのエタノールおよび80mLのヘキサンを加えた。該混合物を、全ての固形物が溶解するまで加熱還流した。該混合物を室温に冷まし、沈殿を生成させた。該懸濁液を濾過し、固形物を4x25mLのヘキサンで洗浄し、減圧中で乾燥させた。これにより、中間体化合物212.072g,収率74を黄褐色の固形物として得た。1HNMRδ848427466407408333365181212141174MS2482中間体化合物3の製造5-クロロ-4-1-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシピリジン-21H-オン100mLの回収フラスコに、窒素下でトリフェニルホスフィン1285mg,4.90mmol、DMF10mL、続いてE-ジエチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート0.67mL,4.20mmolを加えた。該混合物を室温で5分間攪拌し、5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-21H-オン509mg,3.50mmolを加えた。さらに5分間攪拌し、1-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-オール1865mg,3.50mmolを加えた。該反応物を、通気管を用いて窒素雰囲気下にて100°Cの油浴中に2時間置いた。清澄な琥珀色の反応混合物を室温に冷まし、600mLの酢酸エチルを加えた。酢酸エチルを水で洗浄し2x200mL、該溶媒を、わずかに混濁した淡いピンク色の溶液から減圧中で除去して、3.06gの赤色の油状の泡状物を得た。この物質は、65mmのidx120mmのシリカゲルカラムを用いて、以下のように溶離して精製した:フラクション6~11を合わせ、濃縮して、中間体化合物3579mg,44を白色の粉末として得た。1HNMRδ1141871758605485398418366391191211159182MS3752中間体化合物4の製造1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-オール1ドラムバイアルに、ピペリジン-4-オール101mg,1mmol、5-クロロ-2-ヨードピリミジン240mg,1.000mmol、およびTHF1mLを加えて懸濁液を生成した。この混合物に、TEA0.153mL,1.100mmolを加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。この時点で酢酸エチル7mLを加え、該混合物を水で洗浄した4x2mL。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してシリカゲル,0~40酢酸エチル/ヘキサン、中間体化合物4185mg,収率87を白色の粉末として得た。1HNMRδ822424444383404315350183202140160MS2142中間体化合物5の製造5-クロロ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-4-ピペリジン-4-イルオキシピリジン-21H-オン,メタンスルホン酸塩ステップA:tert-ブチル4-5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートの製造1リットルの丸底フラスコに、5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-21H-オン10g,68.7mmol、t-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート16.59g,82mmol、トリフェニルホスフィン27.0g,103mmolおよびDMF200mlを入れた。この混合物を40分間攪拌して、清澄で均一な溶液を生成した。続いて、該溶液を0°Cに冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル16.23mL,82mmolを、添加の間20°C以下の温度を保ちながら滴下して加えた。添加後、反応混合物を終夜室温まで温めた。次いで、該反応物を60°Cで0.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、DMFを50°Cで高真空下にて反応液から蒸発させて、茶色の粘稠性油状物を得た。該油状物を300mLのクロロホルム中に溶解させ、続いて希釈した炭酸水素ナトリウムpH8~10で洗浄した3x50mL。クロロホルム層を直接濃縮して淡黄色の粘稠性油状物を得て、250mLのジエチルエーテルおよび70mLの1NNaOHの間で分液処理した。該水層を、LCMSがトリフェニルホスフィンオキシドまたはその他の不純物の存在を示さなくなるまでジエチルエーテルで十分に抽出した。水層を窒素でパージして、残ったエーテルを除去し、続いて1NHCl~70mLを用いてpH5までゆっくり酸性にし、続いて0°Cに2時間冷却した。該沈殿物を濾過により収集し、冷水で洗浄し2x20mL、終夜空気乾燥させた。明るい黄色の固形物を、40°Cで一定重量までさらに真空乾燥させて、t-ブチル4-5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート13.2g,40.1mmol,収率58.4を淡黄色の固形物として得た。1HNMRδ125719575434441340348326337171183160171132MSme329327320ステップB:テトラブチルアンモニウム4-1-t-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ-5-クロロピリジン-2-オレートの製造1リットルの丸底フラスコに、t-ブチル4-5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート69.2g,210mmolおよびピリジン421mLを入れた。スラリーを、この物質の全てが溶解して清澄な溶液を生成するまで80°Cに加熱した。この温度で、テトラブチル水酸化アンモニウム溶液152mL,232mmolを加えた。該混合物を減圧中で濃縮し、残った水をトルエンで共沸して除去した3x300ml。残渣を高真空下で12時間乾燥させて、湿った固形物を得て、これを次の反応に直接使用した。1HNMRδ7655834404603553753203461722015517213015510C31H56ClN3O4076H2Oに関する分析計算値C6376H993N720Cl607実測値C6376H987N709Cl621ステップC:tert-ブチル4-5-クロロ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートの製造2リットルの丸底フラスコに、テトラブチルアンモニウム4-1-t-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ-5-クロロピリジン-2-オレート90g,158mmol、NMP500mLおよび1,2-ジフルオロ-4-メチルスルホニルベンゼン30.3g,158mmolを入れた。該混合物を窒素下で80°Cにて12時間加熱した。室温に冷まし、該反応物を酢酸エチル500mLおよび蒸留水500mLで希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣に、500mLのジエチルエーテル中の20酢酸エチルを加え、該混合物を室温で12時間攪拌した。続いて、スラリーを4°Cに冷却し、さらに1時間撹拌し続けた。該固形物を濾過により収集し、減圧下で45°Cにて4時間乾燥させて、t-ブチル4-5-クロロ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート58g,収率70を白色の固形物として得た。1HNMRδ785789761764732602457463359369344355311183205148MSme5012ステップD:中間体化合物5の製造2リットルの丸底フラスコに、t-ブチル4-5-クロロ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート98g,196mmolおよびアセトニトリル489mLを入れ、15分間スラリーにした。続いて、メタンスルホン酸25.4mL,391mmolを加え、該反応混合物を50°Cで2時間加熱した。該反応物を50°Cに保ちながら、500mLの酢酸エチルを滴加漏斗によりゆっくり加えた。添加が完了した後、懸濁液を終夜室温に冷まし、次いで0°Cでさらに2時間冷却した。該生成物を濾過により回収し、酢酸エチルで十分にすすぎ、減圧下で終夜乾燥させて、中間体化合物592g,収率92を灰色の固形物として得た。1HNMRδ852845814802805791793783786632482490336309330234210221182192MSme4011中間体化合物6の製造5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシピリジン-21H-オン200mLの回収フラスコに、トリフェニルホスフィン7.34g,28.0mmolおよびDMF40mLを加えて、2~3分間撹拌してほぼ完全な溶液を生成した。この混合物に、E-ジエチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート3.80mL,24.00mmolを加えた。室温で5分間攪拌し、5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-21H-オンジメラシル5.82g,40.0mmolを加えた。室温で5分間攪拌し、1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-オール4.27g,20mmolを加えた。該反応混合液を、通気管を用いて窒素下に置き、100°Cの油浴に115分間置いた。室温に冷まし、清澄な茶色の反応混合液を、攪拌しながら1000mLのエーテルに加え、褐色がかったピンク色tanpinkの油状沈殿物が生成した。この混合物に、500mLのヘキサンを加えた。該混合物を5分間攪拌し、続いて10分間静置させた。該混合物を中間孔漏斗により注ぎ入れた。残った褐色がかったピンク色の固形物を、100mLのエーテル/ヘキサン1/2比で洗浄し、減圧中で乾燥させて、5.06gの褐色がかったピンク色の固形物を得た。清澄なほぼ無色の濾液を、54gの清澄な淡い琥珀色の液体となるまで濃縮した。この物質を500mLの酢酸エチル中に溶解させ、3x50mLの水で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、20.3gの黄褐色の固形物とした。これを5.06gの上記の褐色がかったピンク色の固形物と合わせ、60mmidx160mmのシリカゲルカラムで下記のように溶離して精製した:フラクションG、Hおよび1~5を合わせ、濃縮して、2.89g収率40の固形中間体化合物6を得た。1HNMRδ1139842757603466491387414351381185205148175MS3412中間体化合物7の製造5-クロロ-1-4-エチルスルホニルフェニル-4-ヒドロキシピリジン-21H-オン100mLの回収フラスコに、5-クロロ-4-ヒドロキシピリジン-21H-オン470mg,3.23mmol、銅Iヨージド123mg,0.646mmol、1,10-フェナントロリン116mg,0.646mmol、炭酸カリウム582mg,9.69mmol、およびDMSO10mLを加えた。窒素を表面下で10秒間泡立て、混合物を窒素下で蓋をした。5分間攪拌後、1-ブロモ-4-エチルスルホニルベンゼン805mg,3.23mmolを加え、窒素を再度水面下で10秒間泡立てた。該混合物を、通気管を用いて窒素下に置き、140°Cの油浴に19時間置いた。室温に冷まし、茶色の混濁した反応混合物を200mLの酢酸エチルに加え、4x50mLの0.2NHClで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して~0.7gの油状の黄褐色固形物とした。この物質を還流状態で5mLの塩化メチレン中でスラリーにし、黄褐色の結晶粉末を生成した。室温に冷まし、懸濁液を濾過し、2x1mLの塩化メチレンで洗浄し、減圧中で乾燥させて、375mg収率37の中間体化合物7を黄褐色の粉末として得た。1HNMRδ1189785809771585308354114MS3141中間体化合物8の製造4-エチルスルホニル-1,2-ジフルオロベンゼン厚い壁の反応圧力管に、3,4-ジフルオロベンゼンチオール1500mg,10.26mmol、ヨードエタン1.095mL,13.34mmol、アセトニトリル20mL、およびトリエチルアミン1.860mL,13.34mmolを加えた。該管に蓋をし、80°Cで2時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を濃縮した。塩化メチレンを加え、混合物を水で3回洗浄した。有機層を濃縮して、粗4-エチルチオ-1,2-ジフルオロベンゼンを得て、さらに精製することなく使用した。この物質を2-プロパノール20mLおよび水10mLと合わせた。該混合物に、OXONE登録商標8388mg,13.7mmolを加えた。室温で終夜攪拌し、該反応混合物を減圧中で蒸留させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを水で3回、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してシリカゲル,0~100酢酸エチル/ヘキサン、中間体化合物82g,収率99を白色の固形物として得た。1HNMRδ767782738313125132MS2071中間体化合物9の製造1-エチルスルホニル-2,4-ジフルオロベンゼン厚い壁の反応圧力管に、2,4-ジフルオロベンゼンチオール1500mg,10.26mmol、ヨードエタン1.095mL,13.34mmol、アセトニトリル20mL、およびトリエチルアミン1.860mL,13.34mmolを加えた。該反応管に蓋をし、80°Cで2時間加熱した。室温に冷まし、反応混合液を減圧中で濃縮した。塩化メチレンを加え、該混合物を水で3回洗浄した。有機層を濃縮して、粗4-エチルチオ-1,3-ジフルオロベンゼンを得て、さらに精製することなく使用した。酢酸10mL中のこの物質1700mg,9.76mmolに、過酸化水素H2O中で30,4.7mL,48.8mmolを加えた。該混合物を2時間還流させた。室温に冷まし、該反応混合物を塩化メチレンに加え、水で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してシリカゲル,0~100酢酸エチル/ヘキサン、1-エチルスルフィニル-2,4-ジフルオロベンゼン1.2g,6.31mmolを白色油状物として得た。1HNMRδ769786703717680694305283122MS19112-プロパノール10mL中の1-エチルスルフィニル-2,4-ジフルオロベンゼン1100mg,5.78mmolの溶液に、水10mLおよびOXONE登録商標4622mg,7.52mmolを加えた。該混合物を室温で16時間攪拌した。続いて、該反応混合液を濾過し、該濾液を濃縮した。生じた粗物質を酢酸エチル中に溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してシリカゲル,0~100酢酸エチル/ヘキサン、中間体化合物9600mg,収率50を白色の油状物として得た。1HNMRδ790802690712330130MS2071実施例15-クロロ-1-4-メチルスルホニルフェニル-4-1-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシピリジン-21H-オン200mLの回収フラスコに、窒素下で中間体化合物12.997g,10.00mmol、中間体化合物22.72g,11.00mmol、トリフェニルホスフィン3.41g,13.00mmol、およびTHF5mLに加えて、琥珀色の懸濁液を得た。この混合物に、E-ジエチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート2.055mL,12.98mmolを1分かけて加えた。熱がわずかに発生し、色が暗茶色になった。2分以内に、固体のほとんどが溶解した。10分までに、厚い茶褐色の沈殿物が形成した。15分後、100mLのエーテルを加えた。厚い黄褐色の懸濁液を5分間攪拌し、濾過し、該固形物を4x15mLのエーテルで洗浄して、4.19gの黄褐色の粉末を得た。この物質を70mmのidx110mmのシリカゲルカラムに懸濁液として載せ、下記のように溶離した:フラクション1~8を濃縮して4.3gの湿った淡い黄褐色の固形物とした。この物質を50mLのエタノール中で懸濁し、わずかに一部の可溶化のみが生じる時点まで加熱還流した。続いて、該懸濁液を室温に冷まし、濾過した。該固形物を2x10mLのエタノールおよび2x10mLのヘキサンで洗浄し、続いて高真空下で終夜乾燥させた。これにより、2.72g収率52の実施例1化合物をオフホワイト色の結晶性固形物として得た。1HNMRδ185224310392423463485608745764810851MS5292実施例25-クロロ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-4-1-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシピリジン-21H-オン4mLのバイアルに、水素化ナトリウムの60油分散物53mg,1.33mmol、DMF10mL、および中間体化合物3250mg,0.67mmolを加えた。該混合物を室温で30分間攪拌し、続いて1,2-ジフルオロ-4-メチルスルホニルベンゼン192mg,1.00mmolを加えた。該混合物を100°Cで12時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を酢酸エチル40mLで希釈し、水で3回洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してシリカゲル,0~100酢酸エチル/ヘキサン、実施例2化合物139mg,収率37を黄色の固形物として得た。1HNMRδ872811797806778795631490501406422374389336198216162183MS5471実施例35-クロロ-1-3-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-4-1-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシピリジン-21H-オン水素化ナトリウムの60油分散物34mg,0.87mmol、中間体化合物3216mg,0.58mmolおよびDMF10mLの混合物を室温で30分間攪拌した。2,4-ジフルオロ-1-メチルスルホニルベンゼン144mg,0.75mmolを加え、該混合物を100°Cで16時間加熱した。室温に冷まし、粗性混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してシリカゲル,0~100酢酸エチル/ヘキサン、実施例3化合物80mg,収率25を黄色の固形物として得た。1HNMRδ853810732749606467479399419325191216MS5472実施例45-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン2ドラムバイアルに、中間体化合物1276mg,0.92mmol、中間体化合物4206mg,0.96mmolおよびトリフェニルホスフィン314mg,1.20mmol、続いてTHF3mLを加えて、薄い懸濁液を生成した。この混合物に、E-ジエチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート0.19mL,1.20mmolを10秒かけて加えた。反応物は濁った黄褐色の混合物であったが、全ての固形物は溶解したようであった。E-ジエチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレートの添加約3.5分後に、薄い黄褐色の沈殿物が生成した。E-ジエチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレートの添加から48分後、エーテル5mLを加えた。該混合物を5分間攪拌し、濾過し、該固形物を3x2mLのエーテルで洗浄した。減圧中で乾燥させた後に得られた黄褐色の粉末330mgを、4mLのエタノール中にて還流状態で懸濁させた。固形物の多くが溶解しなかった。該混合物を室温に冷ました。該固形物を濾過により単離させ、2x1mLのエタノール、続いて2x1mLのヘキサンで洗浄した。減圧中で乾燥させて、実施例4化合物256mg,54を淡い黄褐色の粉末として得た。1HNMRδ825809763744607458479396410383396183215MS4950実施例55-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン2リットルの丸底フラスコに、中間体化合物5100g,201mmol、NMP501mL、2,5-ジクロロピリミジン30.0g,201mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン70.3mL,402mmolを入れた。この混合物を70°Cで6時間加熱し、続いて室温に冷ました。反応混合液をジクロロメタン500mLで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLで洗浄した。有機層を分離し、室温にて減圧中で濃縮して、粗油状物~400gを得た。該油状物を2リットルの三頸フラスコに移し、最少量のNMP50mLですすぎ、80°Cで加熱した。この混合物に、500mLのエタノールを、内部温度を80°Cに保ちながら添加漏斗でゆっくり加えた。150mLのエタノールの添加後、沈殿物が徐々に形成した。該懸濁液を80°Cで40分間攪拌し、続いて室温で終夜冷ました。該懸濁液を0°Cにゆっくりさらに冷却し、続いて0°Cに1.5時間保った。濾過後、濾過ケークを4°Cのエタノールで洗浄した2x200mL。濾過ケークを減圧下で2時間乾燥させ、次いで45°Cで終夜真空乾燥させて、5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン68.9g,67を白色の固形物として得た。1HNMRδ828782800759772735609465473389412313195217MSme5132C21H9N4O4Cl2FSに関する分析計算値C4903H378N1086S618Cl1389F366実測値C4917H367N1086S615Cl1402F388実施例65-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-3-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オンステップA.tert-ブチル4-5-クロロ-1-3-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートの製造tert-ブチル4-5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート400mg,1.22mmol、水素化ナトリウム鉱油中で60重量,58mg,1.5mmolおよびDMF8mLの懸濁液をアルゴンでパージし、続いて室温で20分間攪拌した。該反応物に、2,4-ジフルオロ-1-メチルスルホニルベンゼン351mg,1.83mmolを加え、次いで130°Cで1時間加熱した。生じた混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を減圧中で濃縮して褐色の油状物とした。該油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してSiO2,CH2Cl2中で0から100EtOAc、321mgの所望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。1HNMRδppm807814735747601457464360369344355326193203183193149MS445ステップB.5-クロロ-1-3-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-4-ピペリジン-4-イルオキシピリジン-21H-オン塩酸塩の製造tert-ブチル4-5-クロロ-1-3-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート300mg,0.599mmolおよび塩化水素H2O中で37,5mLの混合物を15分間攪拌し、続いて減圧中で濃縮して、261mgの所望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。1HNMRδppm888811797778757630480491339305326210220185198MS401ステップC.実施例6乾燥DMSO5mL中の5-クロロ-1-3-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-4-ピペリジン-4-イルオキシピリジン-21H-オン塩酸塩260mg,0.595mmol、炭酸カリウム205mg,1.49mmolおよび5-クロロ-2-ヨードピリミジン172mg,0.713mmolの懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応混合液をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を減圧中で濃縮して淡黄色の油状物とした。油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してSiO2,CH2Cl2中で0から100EtOAc、228mgの実施例6化合物を白色の固形物として得た。1HNMRδppm825807816735749606466473397406386396326201211191201MS513あるいは、実施例6化合物を以下のように製造してもよい。ステップA.tert-ブチル4-5-クロロ-1-3-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートの製造tert-ブチル4-5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート400mg,1.22mmol、水素化ナトリウム鉱油中で60重量,58mg,1.5mmolおよびDMF8mLの懸濁液をアルゴンでパージし、続いて室温で20分間攪拌した。該反応物に、2,4-ジフルオロ-1-メチルスルホニルベンゼン351mg,1.83mmolを加え、次いで130°Cで1時間加熱した。生じた混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を減圧中で濃縮して褐色の油状物とした。該油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してSiO2,CH2Cl2中で0から100EtOAc、321mgの所望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。1HNMRδppm807814735747601457464360369344355326193203183193149MS445ステップB.5-クロロ-1-3-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-4-ピペリジン-4-イルオキシピリジン-21H-オン塩酸塩の製造tert-ブチル4-5-クロロ-1-3-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート300mg,0.599mmolおよび塩化水素H2O中で37,5mLの混合物を15分間攪拌し、続いて減圧中で濃縮して、261mgの所望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。1HNMRδppm888811797778757630480491339305326210220185198MS401ステップC.実施例6乾燥DMSO5mL中の5-クロロ-1-3-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル-4-ピペリジン-4-イルオキシピリジン-21H-オン塩酸塩260mg,0.595mmol、炭酸カリウム205mg,1.49mmolおよび5-クロロ-2-ヨードピリミジン172mg,0.713mmolの懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応混合液をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を減圧中で濃縮して淡黄色の油状物とした。該油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してSiO2,CH2Cl2中で0から100EtOAc、228mgの実施例6化合物を白色の固形物として得た。1HNMRδppm825807816735749606466473397406386396326201211191201MS513実施例75-クロロ-1-4-エチルスルホニルフェニル-4-1-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシピリジン-21H-オン中間体化合物7100mg,0.319mmol、中間体化合物287mg,0.351mmol、およびトリフェニルホスフィン109mg,0.414mmolの混合物に、THF1mLを加えて、茶褐色の懸濁液を得た。E-ジエチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート0.066mL,0.414mmolを加え、全ての固形物は10秒で溶解した。E-ジエチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレートの添加から3分までの間に、厚い黄褐色の沈殿物が形成した。10分後、3mLのエーテルを加えた。該懸濁液を1分間攪拌し、濾過し、3x1mLのエーテルで洗浄した。該固形物を減圧中で乾燥させて、121mgの黄褐色の粉末を得た。この固形物に、2mLのエタノールを加え、該混合物を、全てが溶解しない程度に軽く加熱還流した。この混合物を室温に冷まし、濾過し、該固形物を、2x0.5mLのエタノールおよび2x1mLのヘキサンで洗浄した。該固形物を減圧中で乾燥させて、98mg収率57の実施例7化合物をオフホワイト色の粉末として得た。1HNMRδ851805763745607474394421316191217135MS5431実施例85-クロロ-1-4-エチルスルホニル-2-フルオロフェニル-4-1-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシピリジン-21H-オン250mLの丸底フラスコに、中間体化合物33.00g,8.01mmolおよびDMF60mLを加えて、懸濁液を生成した。この混合物に、水素化ナトリウムの60油分散物432mg,10.81mmolを加えた。該混合物を窒素雰囲気下で30分間攪拌し、この間に清澄な黄色の溶液になった。この溶液に、中間体化合物81816mg,8.81mmolを加えた。次いで、該混合物を窒素下にて120°Cで12時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を酢酸エチル600mLに加え、水で洗浄した4x200mL。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物とした。この物質を塩化メチレン中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製してシリカゲル,0~100酢酸エチル/ヘキサン、実施例8化合物2.85g,収率62を白色の固形物として得た。同じ方法で製造したこの物質の多くの試料を合わせて、4.0gの物質を得た。4.0gのこの物質をエタノール140mLに加え、加熱還流し、この時点でごくわずかな不溶性物質のみが残存した。温かい溶液を中間孔焼結ガラス漏斗で濾過し、該漏斗を10mLの温かいエタノールですすいだ。温かい濾液はすぐに結晶化し始めた。該濾液を加熱還流することによって、ほとんどの固形物が溶解した。この物質を室温に冷まし、続いて2時間撹拌した。該混合物を濾過し、室温にてエタノール2x15mLおよびヘキサン25mLで洗浄し、該固形物を減圧中で乾燥させた。これにより、3.18gのオフホワイト色の固形物を得た。この物質の大部分3.17gをエタノール130mL中で加熱還流し、室温に冷まし、続いて終夜攪拌した。該混合物を濾過し、室温でエタノール2x15mLおよびヘキサン25mLで洗浄し、該固形物を減圧中で乾燥させた。この再結晶化により、2.91gのオフホワイト色の細かい粉末を得た。1HNMRδ851784757770734607474396419318191216137MS5612実施例95-クロロ-1-4-エチルスルホニル-3-フルオロフェニル-4-1-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシピリジン-21H-オンDMF1.5mL中の中間体化合物391mg,0.242mmolおよび水素化ナトリウムの60油分散物10.67mg,0.267mmolの混合物を20分間攪拌した。中間体化合物950mg,0.242mmolを加え、該混合物を100°Cで10時間加熱した。室温に冷まし、水3mLを反応混合物に加えた。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出した。該抽出物を濃縮し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してシリカゲル,0~100酢酸エチル/ヘキサン、実施例9化合物24mg,収率17を白色の固形物として得た。1HNMRδ850807732749605467479396414335193212136MS5611実施例105-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-4-エチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オンTHF1.5mL中の中間体化合物750mg,0.16mmol、中間体化合物441mg,0.19mmol、およびトリフェニルホスフィン50.2mg,0.19mmolの懸濁液に、E-ジエチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート0.030mL,0.19mmolを加えた。室温で2時間撹拌し、エーテル2mLを反応混合物に加えた。白色の沈殿物が生成し、これを濾過により収集して、実施例10化合物33mg,収率40を白色の固形物として得た。1HNMRδ827840800811762738750607465480387433305323197215134MS5091実施例115-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-4-エチルスルホニル-2-フルオロフェニルピリジン-21H-オンDMF0.4mL中の中間体化合物630mg,0.09mmolおよび水素化ナトリウムの60油分散物7mg,0.18mmolの混合物を20分間攪拌した。中間体化合物827mg,0.132mmolを加え、反応物を110°Cで12時間加熱した。室温に冷まし、水を反応混合物に加え、続いて酢酸エチルで2回抽出した。抽出物を合わせ、濃縮した。残渣をメタノール中に溶解させ、プレパラティブHPLCで精製してC18カラム;0.05トリフルオロ酢酸を含有する水中で40~100メタノール、実施例11化合物8mg,収率16を白色の固形物として得た。1HNMRδ825783755768732607461474380407317187211136MS5270実施例125-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-4-エチルスルホニル-3-フルオロフェニルピリジン-21H-オン4mLのバイアル内のDMF中の中間体化合物650mg,0.13mmolの懸濁液に、水素化ナトリウムの60油分散物7.9mg,0.20mmolを加えた。該混合物を30分間攪拌した。中間体化合物927mg,0.13mmolを加え、該混合物を110°Cで12時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、これを酢酸エチル10mLで希釈し、水で3回洗浄した。有機層を濃縮した。得られた残渣をメタノール4mL中に溶解させ、プレパラティブHPLCで精製してC18カラム;0.1TFAを含有する水中で40~100メタノール、実施例12化合物を白色の固形物11mg,16として得た。1HNMRδ844811791800780755765630484500398410397414360373347193207161178119MS5273実施例135-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オンの結晶形5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン,遊離塩基の様々な結晶形を、下記に記載されるように製造し、特徴付けた。形態を特徴付けるための方法単一結晶データデータは、ブルカー-ノニウスCAD4連続回折計BrukerNoniusCAD4serialdiffractometerBrukerAXSInc5465EastCherylParkwayMadisonWI53711USAで収集した。単位格子パラメータは、25高角反射の実験用回折計装置の最小二乗解析により得た。θ2θ可変走査法による一定温度でのCuKα照射λ=1.5418Åを用いて強度を測定し、ローレンツ偏光因子についてのみ補正した。バックグラウンド計数は、走査時間の半分について走査の先端で収集した。あるいは、単結晶データは、CuKα照射λ=1.5418Åを用いたブルカー-ノニウスカッパCCD2000システムBrukerNoniusKappaCCD2000systemで収集した。実測強度データの索引付けおよび加工は、集積プログラムスイートCollectprogramsuiteにおけるHKL2000ソフトウェアパッケージOtwinowskiZetalinMacromolecularCrystallographyVol276pp307326CarterWCJretaledsAcademicPressNYで行った。CollectDatacollectionandprocessinguserinterfaceCollectDatacollectionsoftwareRHooftNoniusBV1998あるいは、単一結晶データは、CuKα照射λ=1.5418Åを用いてブルカー-ノニウスカッパCCD2000システムで収集した。実測強度データの索引付けおよび加工は、APEX2ソフトウェアパッケージ/プログラムスイートAPEX2DatacollectionandprocessinguserinterfaceAPEX2UserManualv127BRUKERAXSInc5465EastCherylParkwayMadisonWI53711USAを用いて行った。必要であれば、データ収集の間、オックスフォードクライオシステムOxfordCryosystemsCryostreamCoolerCosierJetalJApplCryst19105の冷却流の中で結晶を冷却した。構造は、直接的な方法によって解析し、マイナー部分の改良を施したSDPソフトウェアパッケージSDPStructureDeterminationPackageEnrafNoniusBohemiaNY11716ScatteringfactorsincludingfandfintheSDPsoftwareweretakenfromtheInternationalTablesforCrystallographyVolIVTables22Aand231KynochPressBirminghamEnglandまたは結晶学パッケージ,maXusmaXussolutionandrefinementsoftwaresuiteMackaySetalmaXusacomputerprogramforthesolutionandrefinementofcrystalstructuresfromdiffractiondataorSHELXTLを用いて、実測した反射に基づいて精密化した。得られた原子パラメータ座標および温度因子は、完全行列最小二乗法により精密化した。精密化において最小化した関数は、Σw|Fo||Fc|2であった。Rは、Σ||Fo||Fc||/Σ|Fo|として定義し、一方、Rw=[Σw|Fo||Fc|2/Σw|Fo|2]12[式中、wは、実測強度における誤差に基づく適当な重み関数である]である。距離マップは、精密化における全段階で試験した。水素原子は、等方性温度因子を用いて理論上の位置に導入したが、水素パラメータは変えなかった。X線粉末回折データPXRDPXRDは、ブルカーC2GADDSを用いて得た。照射はCuKα40KV,50mAであった。試料-検出器の距離は15cmであった。粉末試料は、直径1mmまたはそれ以下の密封したガラスキャピラリーの中に入れ;キャピラリーは、データ収集の間回転させた。データは、少なくとも2000秒の試料露出時間sampleexposuretimeで、3≦2θ≦35°について収集した。生じた二次元回折円弧twodimensionaldiffractionarcを統合して、3~35度の2θの範囲で0.02度の2θのステップサイズで通常の一次元PXRDパターンを作成した。示差走査熱量測定DSC示差走査熱量測定DSC実験は、TAINSTRUMENTS登録商標モデルQ1000または2920で行った。試料約2~6mgをアルミニウム皿において秤量し、100分の1ミリグラムまで正確に記録し、DSCに移した。該装置は、窒素ガスを用いて50ml/分でパージした。データは、10°C/分の加熱速度で室温と300°Cとの間で収集した。プロットは、下向きに吸熱ピークとなるように作成した。熱重量分析TGA熱重量分析TGA実験は、TAINSTRUMENTS登録商標モデルQ500または2950で行った。試料約10~30mgは、予め0に合わせた白金皿に置いた。試料の重量を正確に測定し、装置によって1000分の1ミリグラムまで記録した。該炉furnaceは、窒素ガスを用いて100mL/分でパージした。データは、10°C/分の加熱速度で、室温と300°Cとの間で収集した。形態の製造および解析これらの実施例の単位格子データおよびその他の特性を表1に示す。単位格子パラメータは、単一結晶X線結晶解析から得た。単位格子の詳細な説明は、StoutetalXRayStructureDeterminationaPracticalGuideMacMillanCoNewYorkの第3章で見出すことができる。実施例13aおよびbの分率原子座標、およびこれらの測定条件を表2および3に示す。また、実施例13a、b、c、dおよびeについての室温での特徴的な粉末X線回折ピーク度2θ±0.1を表4に示し、これらの全ては、NISTその他適当な標準物質で校正した2θを用いて、スピニングキャピラリーを備えた回折計CuKαで収集した高質パターンに基づく。すなわち、図1、2、3、4、5および6は、実施例13a、b、c、d、eおよびfのPXRDパターンを示す。図8および10は、各々、実施例13bおよび13fのTGAを開示する。図7および9は、各々、実施例13bおよび13fのDSCを開示する。形態の製造、PXRD、DSCおよびTGAの特徴付け実施例13a、形態A.5-1:5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン,遊離塩基を、アセトン中で150mg/mLの過剰量の濃度で懸濁させた。該懸濁液を室温で平衡化して、やや薄い懸濁液を得た。懸濁液の一部を濾過し、濾液と懸濁液の両方を5°Cで冷蔵して、半アセトン溶媒和物の結晶を得た。形態A.5-1遊離塩基は、単一結晶構造データから作成したシミュレーションしたパターンに適合するPXRDパターンによって特徴付けた。実施例13b,形態N-2:1gの5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン,遊離塩基を、10mLの水を含まないEtOAc中に77°Cで溶解させた。該溶液を70°Cに冷ました。N-2の10mgの種晶を加えた。該スラリーに、18mLのn-ヘプタンをシリンジポンプにより1時間かけて加えた。該スラリーを70°Cから20°Cに1時間かけて冷まし、20°Cで終夜攪拌した。該固形物を濾過により単離し、3mLのn-ヘプタンで洗浄し、真空オーブンで50°Cにて終夜乾燥させた。形態N-2は、5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン,遊離塩基の無溶媒の形態水または溶媒のさらなる分子を含まないである。形態N-2は、他の事象が続いて起こりうる高温において、吸熱開始の典型的な約232°Cを示すDSCサーモグラムによって特徴付けた。形態N-2は、単一結晶構造データから作成したシミュレーションのパターンに適合するPXRDパターンによって特徴付けた。形態N-2はまた、約200°Cまでの無視できる重量喪失を有し、その単一結晶構造と一致するTGA曲線によって特徴付けた。実施例13c,形態AN.5-1:5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン,遊離塩基の懸濁液を、アセトニトリル中で~200mg/mLにて調製し、室温で平衡にしてやや薄い懸濁液を得た。懸濁液の一部を濾過し、濾液と懸濁液の両方を5°Cに冷やして半アセトニトリル溶媒和物の結晶を得た。実施例13d,E.5-1:5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン,遊離塩基は、エタノールおよびヘプタンの溶液から結晶化した。実施例13e,形態IPA.5-1:40mgの5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン,遊離塩基を<1mLのイソプロピルアルコール中でスラリーにした。該スラリーを穏やかに加熱して、残りの固形物を溶解した。該溶液を室温に冷まし、結晶が見られるまでゆっくり蒸発させた。実施例13f,P-6:200mgの5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン,遊離塩基を10mLのテトラヒドロフラン中に溶かした。該溶液を20°Cに加熱して、全ての5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン,遊離塩基を完全に溶解させた。100mLのn-ヘプタンを30°Cに冷まし、続いて4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン,遊離塩基/THF溶液を10秒以内に加えた。生じた沈殿物を濾過により回収し、約5mLのn-ヘプタンで洗浄し、続いて減圧下で乾燥させて、物質P-6を得た。物質P-6は、他の事象が続いて起こりうる高温において、約80°Cから120°Cで吸熱開始を示すDSCサーモグラムによって特徴付けた。物質P-6は、約150°Cまでに約12.3の重量喪失を示すTGA曲線によって特徴付けた。実施例13g,SC-3:5.01gの5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン,遊離塩基を80mLのエタノール中の2.68gのサリチル酸の混合物に入れた。5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン,遊離塩基の~100mgのサリチル酸塩の種晶を加え、得られたスラリーを50°Cに加熱し、これを約16時間撹拌した。その後、該固形物を濾過により単離し、75mLのエタノールで洗浄し、続いて真空オーブンで約48時間乾燥させて形態SC-3を得た。実施例13h,BZ-3:~50mgの5-クロロ-4-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルオキシ-1-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルピリジン-21H-オン,遊離塩基を、エタノール中の0.25M安息香酸の2mL中でスラリーにした。形態SC-3の共結晶の種晶を加えた。該混合物を50°Cに加熱し、該スラリーを約48時間撹拌した。その後、得られたスラリーをPXRDおよびプロトンNMRによって解析し、形態SC-3およびBZ-3の共結晶の存在が示された。形態BZ-3をスラリーから濾過により収集して、形態BZ-3を得た。表1続き単位格子パラメータ表1で用いられる変数は以下で定義する:T=結晶学的データの摂氏温度;Z=非対称単位あたりの薬物分子数;Vm=V単位格子/1格子あたりのZ薬物分子;sg=空間群;R=残留指数residualindexI>3シグマI;およびdcalc=算出された結晶密度表2実施例13a、形態A.5-1のT=25°Cでの分率原子座標表3実施例13b、形態N-2のT=25°Cでの分率原子座標表4実施例13a、b、c、dおよびeの室温での特徴的な粉末X線回折ピーク位置度2θ±0.1は、NISTその他の適した標準物質で校正した2θを用いて、スピニングキャピラリーを備えた回折計CuKαで収集した高質パターンに基づく。GPR119Gタンパク質共役受容体活性のアッセイ組み換えヒトGPR119のインビトロ調節を以下のように調べた。Tet誘導cAMPアッセイ3コピーのFLAGエピトープタグ、ヒトGPR119の最初の198アミノ酸およびマウス受容体のC末端の137アミノ酸をコードするヒト-マウスキメラGPR119発現構築物を、ハイグロマイシン耐性マーカーを含むテトラサイクリン誘導ベクターpcDNA5/FRT/T0インビトロジェンV6520-20中にクローン化した。厳格に制御された受容体の発現は、この構築物の、特異的な宿主細胞株であるテトラサイクリンレプレッサーを発現するFlp-In-T-Rex-HEK293インビトロジェンのゲノムへの安定な組み込みによって達成された。一旦安定なハイグロマイシン耐性の細胞株が作成されると、該細胞は、2mML-グルタミン、10ウシ胎児血清、200μg/mlハイグロマイシンBおよび15μg/mlブラストサイジンを補充したダルベッコ変法イーグル培地DMEM;インビトロジェン11960からなる培地中において、加湿した5CO2雰囲気中で37°Cにて維持した。cAMP蓄積アッセイの48時間前に、キメラヒト/マウスGPR119構築物を安定に発現する細胞を、384ウェルのポリDリジンでコーティングした白色プレートBD35-6661中で4x103細胞/ウェルの密度で撒種し、1μg/mlのテトラサイクリンを補充した培地中で、加湿した5のCO2雰囲気中で37°Cにて増殖して、受容体の発現を誘導した。アッセイの日には、培地を除去し、該細胞を、ジメチルスルホキシドDMSO中に溶解した濃縮したストック溶液から加えた化合物の所望の濃度を含有する20μl/ウェルのアッセイ緩衝液Ca2およびMg2を含有するリン酸緩衝生理食塩水、12mMのグルコース、0.1mMのイソブチル-メチル-キサンチン、0.1脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン中にて、加湿した5のCO2雰囲気中にて37°Cで50分間インキュベートして、アッセイ時に1DMSOの最終濃度を得た。cAMP蓄積は、製造業者のプロトコールに従って、CisBio均一時間分解蛍光HTRFアッセイキット62AM2PECを用いて測定した。簡単に説明すると、cAMP-HTRF蛍光検出試薬の10μlずつを各ウェルに加え、試料を室温で40分間インキュベートした。蛍光は320nmで励起し、Envision装置PerkinElmerを用いて665と620nmで測定し、665/620の蛍光比率を算出し、cAMP標準曲線からの補間によって各ウェルにおいてcAMPのナノモル濃度に変換した。濃度応答曲線およびEC50値は、Excel/XLfitソフトウェアMicrosoftおよびIDBSを用いて、4パラメータロジスティック方程式fourparameterlogisticcurvefitequationで算出した。EC50値は、cAMP濃度を基準値と最大値の半分の値まで増加させたアゴニスト濃度として算出した。本発明の化合物は、上記に記載されるTet誘導cAMPアッセイで試験し、下記の表5に示される結果を得た。表5マウス経口ブドウ糖負荷試験24匹24の雄C57BL/6Jマウス8~10週齢,平均重量28gを、付与する血漿グルコースおよび体重に基づいて、1群あたり6匹の4群1マウス/ケージにランダムに分けた。実験の開始前に、マウスを終夜絶食させ、翌朝体重を測定し、研究室に運んだ。その環境で30分後、マウスを-60分に尻尾の先端部から採血し、すぐにベヒクル40PEG400,10クレモホールEL,50水または化合物溶液5ml/kgの最初の経口投与を行った。0時間でマウスから採血し、50グルコース2g/kgを付与して経口ブドウ糖負荷試験oGTTを開始した。該マウスにグルコースを付与して30、60および120分後に採血した。血液試料をEDTAカリウムに入れ、実験の間氷上に置き、続いて4°Cにて3000rpmで10分間遠心分離した。血漿試料は、COBASMIRA登録商標システムRocheDiagnosticsでのグルコース解析のために11倍に希釈した。曲線下面積は、基準として空腹時血漿グルコースで台形公式を用いて、血漿グルコース時間経過データから算出したGraphPadPrismSoftware。異なる処理群からのグルコースAUCにおける変化の統計学的有意性は、対照としてベヒクル群を用いることで一元分散分析、続いてダネット検定によって調べたJMPsoftwarerelease512。比較した化合物について下記の表6にデータを示すWO2009/012275A1を参照のこと。比較データは、本発明の化合物の顕著に低い用量での血漿グルコースの極めて顕著な減少を示す。表6比較インビボデータ肝臓ミクロソームの代謝安定性試験ヒト肝臓ミクロソームは、BD-Biosciencesマサチューセット州,ウォバーンから購入した。試験化合物は、100パーセントジメチルスルホキシドDMSO,SigmaAldritch中の3.5mMの保存溶液として入手した。化合物溶液を希釈して1.4DMSOを含有する50μMアセトニトリルACN,SigmaAldritch溶液を調製し、続いてミクロソームを用いたインキュベーションのための100倍ストック溶液として使用した。試験化合物、β-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェートNADPH,AppliChemInc.および肝臓ミクロソーム溶液は、3ステップでのインキュベーションで合わせる:1450μlの肝臓ミクロソーム懸濁液、100mMナトリウム/ホスフェートNaPi,pH7.4,SigmaAldritch緩衝液中で1.1mg/mlのタンパク質濃度、5mM塩化マグネシウムMgCl2,SigmaAldritch緩衝液を37°Cに前もって温め;25μlの50μM試験化合物98.6ACN,1.4DMSOを同じ管に加え、37°Cで5分間前もってインキュベートし;次いで3pH7.4で100mMNaPi中の50μlの前もって温めた10mMNADPH溶液を加えて反応を開始する。反応成分を十分に混合し、続いて65μlを130μlのクエンチ/停止溶液にすぐに移す0時間,T0。該反応物を37°Cで5、10、15、30および45分間インキュベートし、各時点で65μlの一定分量を130μlのクエンチ溶液に移す。内部標準を含有するACN100ng/mlをクエンチ溶液として使用して、代謝の反応を停止する。クエンチした混合物は、AllegraX-12遠心分離機,SX4750ローターBeckmanCoulterInc.,カリフォルニア州,フラートンにて1500rpm~500xgで15分間遠心分離して、変性したミクロソームを沈殿させた。親化合物およびその代謝物の混合物を含有する90μl体積の上澄み抽出物を、LC/MS-MS分析用に別々の96ウェルプレートに移して、混合物中に残存する親化合物の割合を調べる。Gubbs,Inc.によるQuickCalcの肝臓クリアランス計算機を用いて全ての試料についてピーク積分を行った。各化合物に関して、各時点での試料からのLC-MS/MSピーク面積をT0試料からのものと比較することによってパーセント残留算出を行う。T12値は、時間とともにLNの線形回帰残留から算出し、この回帰の勾配Kelは、下記の式をT12を算出するために下記の式を用いる:T12=-0.693/Kel。比較した化合物について下記の表7にデータを示すWO2009/012275A1を参照のこと。一般に、比較データは、本発明の化合物における代謝安定性の著しい改善を示す。表7さらなる比較インビトロデータ驚くべきことに、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の化合物と比較して、強力なGPR119有効性の組み合わせ、低用量レベルでのグルコース減少の改善および代謝安定性などの有益な薬理学的特性を有することが見出された。表5、6および7を参照のこと。例えば、本発明の実施例1化合物およびWO2009/012275A1の実施例224を参照のこと。本発明の実施例1化合物は、8nMのGPR119EC50、0.1mg/kgでのグルコースの24の減少および180分の半減期を示す。対照的に、WO2009/012275A1の実施例224の化合物は、GPR119に対して同様の活性を有するが4nMのGPR119EC50、グルコースの減少が3倍低くグルコースの30減少を得るために0.3mg/kg、45倍安定性が低い4分の半減期。有用性および組み合わせA.有用性本発明の化合物は、GPR119受容体のアゴニストとしての活性を有し、それゆえGPR119受容体活性に関連する疾患の治療に用いられうる。GPR119受容体の活性化により、本発明の化合物は、好ましくは、インスリン産生を増加させるか、またはGLP-1分泌を増加させるか、あるいはその両方を増加させるために用いられうる。よって、本発明の化合物は、以下に限定されないが、糖尿病および関連する疾患、糖尿病に関連する微小血管性合併症、糖尿病に関連する大血管性合併症、循環器疾患、代謝症候群およびその部分状態、炎症疾患およびその他の病気を含む様々な疾患および障害の治療、予防、または進行の遅延のために、哺乳類、好ましくは、ヒトに投与することができる。よって、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒、アテローム性動脈硬化症およびその続発症急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管性疾患、間欠性跛行、心筋の虚血、脳卒中、心血管疾患、代謝症候群、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、血管性再狭窄、末梢動脈性疾患、脂質障害、骨疾患骨粗鬆症を含む、PCOS、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、および緑内障、および糖尿病に関連する副作用の治療、副腎皮質ステロイド治療からのリポジストロフィーおよび骨粗鬆症を予防し、阻害し、または治療するために用いられうると考えられる。代謝症候群またはシンドロームXは、FordetalJAmMedAssoc287356359andArbeenyetalCurrMedChemImmEndocMetabAgents1124で説明されている。B.組み合わせ本発明には、活性成分として、治療上有効量の少なくとも1つの式Iの化合物を単独で、または医薬担体または希釈剤を組み合わせて含有する医薬組成物をその範囲に含む。適宜、本発明の化合物は、単独で、本発明のその他の化合物と組み合わせて、または1つまたはそれ以上の他の治療剤、例えば、抗糖尿病薬またはその他の医薬的に活性な物質と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物は、抗糖尿病薬、抗高糖血症薬、抗高インスリン血症薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質代謝異常薬、抗脂質異常症薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲抑制剤、心臓疾患の治療、末梢動脈性疾患の治療および抗炎症薬を含む、前記障害の治療に有用な1種類またはそれ以上の他の適当な治療剤と組み合わせて用いられうる。本発明の化合物と組み合わせて用いるための適当な抗糖尿病薬の例には、インスリンおよびインスリン類似体例えば、LysProインスリン、インスリンを含む吸入製剤;グルカゴン様ペプチド;スルホニル尿素および類似体例えば、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトへキサミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチナイド;ビグアナイド類例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン;アルファ2-アンタゴニストおよびイミダゾリン類例えば、ミダグリゾールmidaglizole、イサグリゾールisaglidole、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサンfluparoxan;その他のインスリン分泌促進物質例えば、リノグリリド、インスリノトロピンinsulinotropin、エキセンディン-4,N,N-ジメチル-N’-[2-4-モルホリニルフェニル]グアニジンE-2-ブテンジオエート塩BTS-675820、--N-トランス-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボニル-D-フェニルアラニンA-4166;チアゾリジンジオン類およびPPAR-ガンマアゴニスト例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン;PPAR-アルファアゴニスト例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル;PPARアルファ/ガンマ二重アゴニスト例えば、ムラグリタザルmuraglitazar、ペリグリタザルpeliglitazar、アレグリタザルaleglitazar;SGLT2阻害剤例えば、3-ベンゾ[b]フラン-5-イル-2’,6’-ジヒドロキシ-4’-メチルプロピオフェニン-2’-O-6-O-メトキシカルボニル-β-D-グルコピラノシドT-1095,田辺製薬、フロリジン、TS-033大正、ダパグリフロジンBMS、セルグリフロジンsergiflozinキッセイ、AVE2268Sanofi-Aventis、カナグリフロジン;11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤例えば、AMG221、INCB13739;ジペプチジルペプチダーゼ-IVDPP4阻害剤例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびデナグリプチン;グルカゴン様ペプチド-1GLP-1受容体アゴニスト例えば、エクセナチドバイエッタ、NN2211リラグルチド,NovoNordisk、AVE0010Sanofi-Aventis、R1583Roche/Ipsen、SUNE7001第一/サントリー、GSK-716155GSK/HumanGenomeScienceおよびエクセンジン-4PC-DACTM;アルドースレダクターゼ阻害剤例えば、WO99/26659に開示される薬;RXRアゴニスト例えば、レグリタザルJTT-501、5-[[6-[2-フルオロフェニルメトキシ]-2-ナフタレニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオンンMCC-555、5-[[3-5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル-4-トリフルオロメトキシ-フェニル]メチレン]-2,4-チアゾリジンジオンMX-6054、DRF2593、ファルグリタザル、±-5-[2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル]-2-メトキシ-N-[[4-トリフルオロメチルフェニル]-メチル]ベンズアミドKRP-297、6-[1-5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニルシクロプロピル]-3-ピリジンカルボン酸LG100268;脂肪酸酸化阻害剤例えば、クロモキシル、エトモキシル;α-グルコシダーゼ阻害剤:プレコース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、2,6-ジデオキシ-2,6-イミノ-7-O-ベータ-D-グルコピラノシル-D-グリセロ-L-グロ-ヘプチトールMDL-25,637、カミグリボース;ベータ-アゴニスト例えば、メチルエステル[4-[2R-2-[[2R-2-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]フェノキシ]-酢酸BRL35135、2-[4-[2S-2-[[2S-2-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]フェノキシ]-酢酸BRL37344、4-[3R-3-[ビス[2R-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]ブチル]-ベンズアミドRo16-8714、2-[4-[2-[[2S-2-ヒドロキシ-3-フェノキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェノキシ]-N-2-メトキシエチル-アセトアミドICID7114、5-[2R-2-[[2R-2-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]-3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸,二ナトリウム塩CL316,243、TAK-667、AZ40140;cAMPおよびcGMPの両方のホスホジエステラーゼ阻害剤例えば、シルデナフィル、9-1S,2R-2-フルオロ-1-メチルプロピル-2-メトキシ-6-1-ピペラジニルプリン塩酸塩L-686398、L-386,398;アミリンアゴニスト例えば、プラムリンチド;リポキシゲナーゼ阻害剤例えば、マソプロカルmasoprocal;ソマトスタチン類似体例えば、ランレオチド、セグリチド、オクトレオチド;グルカゴンアンタゴニスト例えば、BAY276-9955;インスリン伝達アゴニスト、インスリン模倣体、PTP1B阻害剤例えば、2-[2-1,1-ジメチル-2-プロペニル-1H-インドール-3-イル]-3,6-ジヒドロキシ-5-[7-3-メチル-2-ブテニル-1H-インドール-3-イル]-2,5-シクロヘキサジエン-1,4-ジオンL-783281、TER17411、TER17529;糖新生阻害剤例えば、GP3034;ソマトスタチン類似体およびアンタゴニスト;抗脂肪分解薬例えば、ニコチン酸、アシピモックス、N-シクロヘキシル-2’-O-メチル-アデノシンWAG994;グルコース輸送活性化剤例えば、4-クロロ-α-[4-メチルフェニルスルホニル]-ベンゼンペプタン酸BM-130795;グルコース合成酵素キナーゼ阻害剤例えば、塩化リチウム、CT98014、CT98023;ガラニン受容体アゴニスト;ケモカイン受容体アンタゴニストCCR2/5例えば、NCB3284、MK-0812、INCB8696、マラビロクPfizerおよびビクリビロク;甲状腺受容体アゴニスト例えば、KB-2115KaroBio;グルコキナーゼアクチベーター例えば、RO-27-4375、RO-28-1675Roche、6-[[3-[1S-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[1S-1-メチル-2-フェニルエトキシ]ベンゾイル]アミノ]-3-ピリジンカルボン酸GKA-50AstraZeneca;GPR40修飾因子例えば、S-4-ジメチルアミノ-3-4-4-メチル-2-p-トリルチアゾール-5-イルメトキシフェニル-4-オキソブタン酸、6-クロロ-2-4-クロロベンジルチオ-1-4-メトキシメトキシフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール、TAK-875、CNX011、およびP1736が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いるために適当な脂質低下薬および抗アテローム硬化症薬の例には、1種類またはそれ以上のMTP/ApoB分泌阻害剤例えば、ジルロタピドdirlopatide、N-2,2,2-トリフルオロエチル-9-[4-[4-[[[4’-トリフルオロメチル[1,1’-ビフェニル]-2-イル]カルボニル-]アミノ]-1-ピペリジニル]ブチル]-9H-フルオレン-9-カルボキサミド、メタンスルホネート、CP-741952Pfizer、SLx-4090SurfaceLogix;HMGCoA還元酵素阻害剤例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン;スクアレン合成酵素阻害剤、PPARアルファアゴニストおよびフィブリン酸誘導体例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル;ACAT阻害剤;リポキシゲナーゼ阻害剤;コレステロール吸収阻害剤例えば、エゼチミブ;甲状腺受容体アゴニスト例えば、上記に記載される;回腸Na/胆汁酸共輸送体阻害剤例えば、DrugsoftheFuture24425430に記載の化合物;LDL受容体活性の上方調節剤例えば、3R-3-[13R-13-ヒドロキシ-10-オキソテトラデシル]-5,7-ジメトキシ-13H-イソベンゾフラノン大正製薬株式会社および3α,4α,5α-4-2-プロペニル-コレスタン-3-オールEliLilly;胆汁酸捕捉剤例えば、WELCHOL登録商標、COLESTID登録商標、LoCholestおよびQUESTRAN登録商標;およびフィブリン酸誘導体例えば、Atromid、LOPID登録商標およびTricot;コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤例えば、トルセトラピブおよび2R-3-{[3-4-クロロ-3-エチル-フェノキシ-フェニル]-[[3-1,1,2,2-テトラフルオロエトキシフェニル]メチル]アミノ}-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;ニコチン酸およびその誘導体例えば、ナイアシン、アシピモックス;PCSK9阻害剤;LXRアゴニスト例えば、米国特許出願公開第2003/01814206号、第2005/0080111号、および第2005/0245515号に記載のもの;リポキシゲナーゼ阻害剤例えば、WO97/12615に記載のベンゾイミダゾール誘導体、WO97/12613に記載の15-LO阻害剤、WO96/38144に記載のイソチアゾロン、ならびにSendobryetalAttenuationofdietinducedatherosclerosisinrabbitswithahighlyselective15lipoxygenaseinhibitorlackingsignificantantioxidantpropertiesBritJPharmacology12011991206およびCornicellietal15LipoxygenaseanditsInhibitionANovelTherapeuticTargetforVascularDiseaseCurrentPharmaceuticalDesign51120に記載される15-LO阻害剤などが挙げられる。好ましい抗高脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびロスバスタチンである。本発明の化合物と組み合わせて用いるために適当な降圧薬の例には、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬L型およびT型;例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジルmybefradil、利尿薬例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェンethacrynicacidtricrynafen、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミンmusolimine、ブメタニド、トリアムテレンtriamtrenene、アミロライド、スピロノラクトン、レニン阻害剤例えば、アリスキレン、ACE阻害剤例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリルceranopril、シラザプリルcilazopril、デラプリル、ペントプリルpentopril、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、AT-1受容体アンタゴニスト例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、ET受容体アンタゴニスト例えば、シタキセンタン、アトラセンタンatrsentan、および米国特許第5,612,359号および第6,043,265号に記載の化合物、二重ET/AIIアンタゴニスト例えば、WO00/01389に記載の化合物、中性エンドペプチダーゼNEP阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤二重NEP-ACE阻害剤例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト、硝酸薬、中枢αアゴニスト例えば、クロニジン、アルファ1遮断薬例えば、プラゾシン、動脈血管拡張薬例えば、ミノキシジル、交感神経遮断薬sympatolytics、レニン阻害剤例えば、アリスキレンが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて用いるために適当な抗肥満薬の例には、カンナビノイド受容体1アンタゴニストもしくは逆アゴニスト例えば、リモナバン、4S-3-4-クロロフェニル-N-[4-クロロフェニルスルホニル]-4,5-ジヒドロ-N’-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-1-カルボキシミドアミドSLV319、CP-945598Pfizer、スリナバントSR-147778,Sanofi-Aventis、N-[1S,2S-3-4-クロロフェニル-2-3-シアノフェニル-1-メチルプロピル]-2-メチル-2-{[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}プロパンアミドMerckおよびHertzogDLExpertOpinTherPatents1414351452に記載のもの;ベータ3アドレナリンアゴニスト例えば、ラファベグロンAJ9677,武田/大日本、N-[4-[2-[[2S-3-[6-アミノ-3-ピリジニルオキシ]-2-ヒドロキシプロピル]アミノ]エチル]フェニル]-4-1-メチルエチル-ベンゼンスルホンアミドL750355,Merck、またはCP331648Pfizer、あるいは米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号、および第5,488,064号に記載の他の公知のベータ3アゴニスト、好ましくは、ラファベグロン、N-[4-[2-[[2S-3-[6-アミノ-3-ピリジニルオキシ]-2-ヒドロキシプロピル]アミノ]エチル]フェニル]-4-1-メチルエチル-ベンゼンスルホンアミド、およびCP331648;リパーゼ阻害剤例えば、オルリスタットまたはセチリスタット、好ましくはオルリスタット;セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤例えば、シブトラミンAbbottおよびテソフェンシンNeurosearch、好ましくはシブトラミン;ドーパミン再取り込み阻害剤例えば、ブプロプリオン,GSK;または5-HT2Cアゴニスト例えば、ロルカセリン塩酸塩Arena、WAY-163909[7bR,10aR-1,2,3,4,8,9,10,10a-オクタヒドロ-7bH-シクロペンタ-[b][1,4]ジアゼピノ[6,7,1hi]インドール]、好ましくはロルカセリン塩酸塩;5-HT6受容体アンタゴニストSuven,Biovitrum,Epix、抗てんかん薬トピラメートJohnsonJohnsonおよびゾニサミド、毛様体神経栄養因子アゴニスト例えば、AXOKINE登録商標Regeneron;脳由来神経栄養因子BDNF、オレキシンアンタゴニスト、ヒスタミン受容体-3H3モジュレーター、メラニン凝集ホルモン受容体MCHRアンタゴニスト例えば、GSK-856464GlaxoSmithKline、T-0910792Amgen;ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼDGAT阻害剤例えば、BAY-74-4113Bayer、PF-04620110、およびLCQ908;アセチル-CoAカルボキシラーゼACC阻害剤例えば、N-4-4-4-イソプロポキシフェノキシフェニルブタ-3-イン-2-イルアセトアミドA-80040,Abbott、R-アントラセン-9-イル3-モルホリン-4-カルボニル-1,4’-ビピペリジン-1’-イルメタノンCP-640186,Pfizer、JiangetalDiabetes53に記載されるようなSCD-1阻害剤;アミリン受容体アゴニスト例えば、WO2005/025504に記載の化合物;甲状腺受容体アゴニスト例えば、上記に記載される;成長ホルモン分泌促進因子受容体GHSRアンタゴニスト例えば、A-778193Abbott、レプチンおよびレプチン模倣薬例えば、OB-3Aegis/AlbanyMedicalCollege、レプチン類似体A-100およびA-200Amgen、CBT-001452CambridgeBiotechnology、ML-22952Millennium、PYY受容体アゴニスト例えば、AC-162352Amylin、PYY-3-36Emishere、PYY3-36NH2Unigene、NPY-Y4アゴニスト7TMPharmaWO2005/089786A2,A3-1、NPY-5アンタゴニスト例えば、NPY5RA-972AstraZeneca、GW-594884AGlaxoSmithKline、J-104870万有;MTP/アポB分泌阻害剤上記に記載される、および/または食欲抑制剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて適宜用いてもよい適当な摂食障害剤には、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールmazindolが含まれ、好ましくは、デキサアンフェタミンである。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる他の化合物には、CCK受容体アゴニスト例えば、SR-27895B;ガラニン受容体アンタゴニスト;MCR-4アンタゴニスト例えば、N-アセチル-L-ノルロイシル-L-グルタミニル-L-ヒスチジル-D-フェニルアラニル-L-アルギニル-D-トリプトフィル-グリシンアミドHP-228;ウロコルチン模倣薬、CRFアンタゴニスト、およびCRF結合タンパク質例えば、ミフェプリストンRU-486、ウロコルチンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、REYATAZ登録商標およびKALETRA登録商標を含むが、これらだけに限定されないHIVプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて用いられうる。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適切な記憶増強薬memoryenhancingagent、抗認知症薬、もしくは認知促進薬の例としては、以下に限定されないが、ARICEPT登録商標、ラザダイン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、タクリン、メトリホネート、ムスカリン、キサノメリンxanomelline、デプレニルおよびフィゾスチグミンが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて用いるために適当な抗炎症薬には、以下に限定されないが、NSAIDS、プレドニゾン、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダクsunlindac、インターフェロンアルファ、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、フルカチゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベクロメタゾン、レミケード登録商標、オレンシア登録商標、およびエンブレル登録商標が含まれる。前記の特許および特許出願は、出典明示により本明細書に取り込まれる。上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、医師用卓上参考書に示される量か、上記の特許に記載の量か、または当業者により決定される量で用いられうる。用量および製剤本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤この各々の製剤には、徐放性または持続放出性製剤が含まれる、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤のような経口製剤で投与することができる。これらはまた、医薬分野で当業者に周知の製剤を全て用いて、静脈内ボーラスまたは吸入、腹腔内、皮下、または筋肉内形態で投与されうる。それらは、単独で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な治療行為に基づいて選択される医薬担体と一緒に投与される。本発明の化合物の投薬計画は、当然、一定の薬剤の薬力学的特性およびその投与様式および経路;種、年齢、性別、健康、治療状態、レシピエントの体重;症状の状態および程度;併用治療の種類;治療頻度;投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、および所望される効果などの公知の因子によって変動する。医師または獣医は、疾患の進行を予防し、対抗し、または阻止することに必要とされる薬物の有効量を決定し、処方することができる。一般的な指針により、各活性成分の1日の経口用量は、所望される効果のために用いられる場合、1日あたり約0.001から1000mg/kg体重または約0.01から100mg/kg体重、あるいは約1.0から20mg/kg/日の範囲である。本発明の化合物は、1日1回の用量で投与されてもよく、または合計1日用量が1日に2回、3回または4回の分割用量で投与されてもよい。ある実施態様において、活性成分の1日の経口用量は、3から600mgの間であり、1日1回投与されるか、または分割した用量で1日2回投与されるかのいずれかである。あるいは、活性成分は、1日2回で投与される10~20mgまたは1日1回で投与される40~100mgの用量で投与されうる。あるいは、活性成分は、1日2回で12.5mgまたは1日1回で75mgの用量で投与されうる。あるいは、活性成分は、1日1回または2回のいずれかで投与される3、10、30、100、300および600mgの用量で投与されうる。本発明の化合物は、適当な鼻腔内ベヒクルの局所使用により、または経皮貼付剤を用いて経皮経路により鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与される場合、投薬計画を通して一時的というよりむしろ継続的である。前記化合物は、典型的に、目的の投与形態すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などについて適切に選択された適当な医薬希釈剤、賦形剤、または担体本明細書では、医薬担体と総称されると混合し、従来の薬務に従って投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与については、活性な薬物成分は、経口で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体、例えば、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができ;液体の形態での経口投与については、活性な薬物成分は、経口で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要であれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物に含まれることができる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ乳糖などの天然糖、コーンシロップ、アラビアゴムなどの天然または合成のゴム、トラガント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの製剤で用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、以下に限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。本発明の化合物はまた、小さい単層小胞、大きい単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはフォスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成されうる。本発明の化合物はまた、標的を設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合されうる。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールpolyhydroxyethylaspartamidephenol、またはパルミトイル残基palitoylresidueで置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれうる。さらに、前記化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な生物分解性ポリマーの一クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブタン酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに連結されうる。投与に適当な製剤医薬組成物は、1用量単位あたり約1ミリグラムから約100ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの医薬組成物では、活性成分は、通常、組成物の総重量に基づいて約0.5~95重量の量で存在する。ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末化された担体、例えば、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有しうる。同様の希釈剤は、圧縮された錠剤を調製するために用いることができる。錠剤およびカプセル剤の両方は、徐放性製剤として製造されて、長期間にわたる薬物の継続的な放出を供することができる。圧縮した錠剤は、不快な味をマスクし、錠剤を空気から保護するために糖でコーティングされるか、またはフィルムコーティングすることができ、あるいは消化管での選択的な崩壊に対して腸溶コーティングすることができる。経口投与のための液体製剤は、患者にとって受け入れやすくするために着色剤および香味剤を含有しうる。一般に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロースグルコース溶液、および関連する糖溶液およびグリコールプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液に適当な担体である。非経口投与のための溶液は、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、必要であれば、緩衝化物質を含有しうる。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独でまたは組み合わせて適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩およびEDTAナトリウムもまた用いられる。さらに、非経口溶液は、保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル-またはプロピル-パラベン、およびクロロブタノールなどを含有しうる。適当な医薬担体は、この分野で標準的な参考文献であるRemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCompanyで説明されている。本発明の化合物の投与のために代表的な有用な医薬製剤は、以下のように例示することができる:カプセル剤多くの単位カプセル剤の多くは、ツーピース型twopiece硬ゼラチンカプセル剤に、100ミリグラムの粉末化された活性成分、150ミリグラムの乳糖、50ミリグラムのセルロース、および6ミリグラムのステアリン酸マグネシウムをそれぞれ充填することによって製造することができる。軟ゼラチンカプセル剤大豆油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中の活性成分の混合物は、容積移送式真空ポンプにより調製され、注入されて、100ミリグラムの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤が形成されうる。前記カプセル剤は、洗浄され乾燥されるべきである。錠剤錠剤は、用量単位が100ミリグラムの活性成分、0.2ミリグラムのコロイド性二酸化ケイ素、5ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、275ミリグラムの微結晶セルロース、11ミリグラムのデンプンおよび98.8ミリグラムの乳糖であるように従来の方法によって調製されうる。嗜好性を高め、または吸収の遅延を促進するために適当なコーティングが施されてもよい。分散剤スプレー乾燥された分散剤は、当業者に公知の方法によって経口投与用に調製することができる。注入剤注入による投与に適した非経口組成物は、10容積のプロピレングリコールおよび水中で1.5重量の活性成分を攪拌することによって調製されうる。該溶液は、塩化ナトリウムを用いて等張性で無菌的に調製されるべきである。懸濁剤懸濁剤は、各5mLに、100mgの微粉化した活性成分、200mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソルビトール溶液、U.S.P、および0.025mLのバニリンを含有するように経口投与用に調製することができる。2種類またはそれ以上の前記の第二の治療剤が実施例の化合物と一緒に投与される場合、一般に、典型的な1日の用量における各成分および典型的な製剤の量は、組み合わせて投与する場合の治療剤の相加または相乗効果のため、単独で投与される場合の通常の薬剤の用量と比較して減少されうる。特に、単一用量単位として供される場合、組み合わせた活性成分間の化学的な相互作用の可能性が存在する。このため、実施例の化合物および第二の治療剤が単一用量単位で組み合わせる場合、それは、活性成分が単一製剤中に合わされるが、活性成分間の物理的な接触は最少にされるすなわち、減少させるように製剤化される。例えば、ある活性成分は腸溶コーティングされてもよい。活性成分の1つを腸溶コーティングすることによって、合わせた活性成分間の接触を最少にすることができるだけではなく、これらの成分のうちの1つが胃では放出されずにむしろ腸で放出されるように、消化管でのこれらの成分のうちの1つの放出を制御することができる。活性成分のうちの1つはまた、消化管を通して持続的な放出をもたらす物質でコーティングされていてもよく、また、組み合わせた活性成分間の物理的な接触を最小化する。さらに、徐放性成分は、この成分の放出が腸でのみ生じるようにさらに腸溶コーティングすることができる。さらに別の方法は、活性成分をさらに分離するために、ある成分が徐放性および/または腸溶性ポリマーでコーティングされ、他の成分もまた、低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCまたは他の当該技術分野で知られるような適当な物質などのポリマーでコーティングされている組み合わせ製剤の製剤化に関連するであろう。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用についてのさらなる障壁を形成させる。単一製剤で投与されるか、または別個の形態で投与されるかのいずれかであるが、同一方法によって同時である本発明の組み合わせ製剤の成分間の接触を最少にするこれらのならびに他の方法は、本明細書が一旦開示されれば、当業者にとって明らかである。また、本明細書に記載される一定の化合物は、他の化合物の代謝物として有用でありうる。よって、ある実施態様において、化合物は、実質的に純粋な化合物として有用であり、医薬組成物に取り込まれうるか、あるいは、その化合物のプロドラッグの投与後に作り出される代謝物として有用でありうる。ある実施態様において、化合物は、本明細書に記載されるような障害を治療するために有用であることによって代謝物として有用でありうる。"