"下記式IあるいはIIで示される化合物又はその薬理学上許容される塩:式中、X1は、下記式のいずれかであり但し、R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CONRi、NRiCO、C、S、S、又はS2であり、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CONRi、NRiCO、C、S、S、又はS2である;X2及びX3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O、OC、CONRi、C、S、S、S2、NRi、又はNRiCOであり;X4及びX5は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ABは、CH2CH2、CHCH、CH2O、又はOCH2であり;各Ri及びRiiは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、式中、X1は、下記式のいずれかであり但し、R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CONRi、NRiCO、C、S、S、又はS2であり、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CONRi、NRiCO、C、S、S、又はS2である;X2は、O、NC、NS2、CRi、CRiC、CRiCO、CRiCNRii、CRiCS、C2、CO2、CRiRii、又はCORiORiiであり;X3及びX4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ABは、CH2CH2、CHCH、CH2O、又はOCH2であり;各Ri及びRiiは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。請求項1に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、細胞増殖抑制剤。細胞ががん細胞である、請求項2に記載の細胞増殖抑制剤。がんが膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、脳腫瘍、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、頭部がん、頸部がん、食道がん、婦人科がん、甲状腺がん、リンパ腫、慢性白血病、及び急性白血病からなる群から選ばれる、請求項3に記載の細胞増殖抑制剤。がんが肺がんである、請求項3に記載の細胞増殖抑制剤。請求項1に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、抗がん剤。がんが、膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、脳腫瘍、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、頭部がん、頸部がん、食道がん、婦人科がん、甲状腺がん、リンパ腫、慢性白血病、及び急性白血病からなる群から選ばれる、請求項6に記載の抗がん剤。がんが肺がんである、請求項7に記載の抗がん剤。本発明の課題は、細胞増殖抑制が期待される新規なマクロライド化合物と、これを利用したがんを治療するための医薬組成物の提供にある。発明者らは、エグジグオリドの抗がん活性を39系のヒト培養がん細胞パネルを用いた薬剤感受性試験により検定し、各種がん細胞に対する増殖抑制の効果と特徴を解析した。さらに、エグジグオリドの様々な類縁体アナログを合成し、その細胞増殖抑制効果について検討した。その結果、エグジグオリドやその類縁体は特定のがん細胞に対して有意な細胞増殖抑制効果を有し、その作用は構造において類似する公知のブリオスタチン類ブリオスタチン1に比較して顕著に高いことが見出された。さらに、その作用メカニズムや作用時期細胞周期は公知の抗がん剤とは異なる可能性があることが見出された。すなわち、本発明は、下記式IあるいはIIで示される化合物又はその薬理学上許容される塩に関する。式中、X1は、下記式のいずれかであり但し、R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CONRi、NRiCO、C、S、S、又はS2であり、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CONRi、NRiCO、C、S、S、又はS2である;X2及びX3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O、OC、CONRi、C、S、S、S2、NRi、又はNRiCOであり;X4及びX5は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ABは、CH2CH2、CHCH、CH2O、又はOCH2であり;各Ri及びRiiは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、式中、X1は、下記式のいずれかであり但し、R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CONRi、NRiCO、C、S、S、又はS2であり、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CONRi、NRiCO、C、S、S、又はS2である;X2は、O、NC、NS2、CRi、CRiC、CRiCO、CRiCNRii、CRiCS、C2、CO2、CRiRii、又はCORiORiiであり;X3及びX4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ABは、CH2CH2、CHCH、CH2O、又はOCH2であり;各Ri及びRiiは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。本発明は、上記化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、細胞増殖抑制剤も提供する。作用対象となる細胞としては、がん細胞が挙げられる。本発明はまた、上記化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、抗がん剤も提供する。本発明の抗がん剤や細胞増殖抑制剤の対象となるがんとしては、例えば、膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、脳腫瘍、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、頭部がん、頸部がん、食道がん、婦人科がん、甲状腺がん、リンパ腫、慢性白血病、及び急性白血病を挙げることができる。特に本発明の抗がん剤や細胞増殖抑制剤は、肺がんや肺がん細胞に対して有効であることが予想される。本発明によれば、新規な細胞増殖抑制活性を有するマクロライド化合物が提供される。本発明のマクロライド化合物は、特定のがん細胞に顕著な細胞増殖抑制効果を発揮し、正常細胞に対する作用は低い。また、従来公知の抗がん剤とは異なる作用機序を持っている可能性が高く、それゆえ、他の抗がん剤との併用効果や多剤耐性克服効果が期待される。1.定義本明細書においてアルキルとは、1~10個、好ましくは1-5個の炭素原子を有する飽和の直鎖状又は分枝状非環状炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖状アルキルとしては、メチル、エチル、nプロピル、nブチル、nペンチル、nヘキシル、nヘプチル、nオクチル、nノニル、及びnデシルが挙げられ;一方、飽和分枝状アルキルとしては、イソプロピル、secブチル、イソブチル、tertブチル、イソペンチル、2メチルブチル、3メチルブチル、2メチルペンチル、3メチルペンチル、4メチルペンチル、2メチルヘキシル、3メチルヘキシル、4メチルヘキシル、5メチルヘキシル、23ジメチルブチル、23ジメチルペンチル、24ジメチルペンチル、23ジメチルヘキシル、24ジメチルヘキシル、25ジメチルヘキシル、22ジメチルペンチル、22ジメチルヘキシル、33ジメチルペンチル、33ジメチルヘキシル、44ジメチルヘキシル、2エチルペンチル、3エチルペンチル、2エチルヘキシル、3エチルヘキシル、4エチルヘキシル、2メチル2エチルペンチル、2メチル3エチルペンチル、2メチル4エチルペンチル、2メチル2エチルヘキシル、2メチル3エチルヘキシル、2メチル4エチルヘキシル、22ジエチルペンチル、33ジエチルヘキシル、22ジエチルヘキシル、33ジエチルヘキシルなどが挙げられる。本明細書においてアルケニルとは、2~10個、好ましくは1-5個の炭素原子を有しかつ少なくとも1つの炭素炭素二重結合を含む直鎖状又は分枝状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖状及び分枝状アルケニルとしては、ビニル、アリル、1ブテニル、2ブテニル、イソブチレニル、1ペンテニル、2ペンテニル、3メチル1ブテニル、2メチル2ブテニル、23ジメチル2ブテニル、1ヘキセニル、2ヘキセニル、3ヘキセニル、1ヘプテニル、2ヘプテニル、3ヘプテニル、1オクテニル、2オクテニル、3オクテニル、1ノネニル、2ノネニル、3ノネニル、1デセニル、2デセニル、3デセニルが挙げられる。アルケニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。本明細書においてアルキニルとは、2~10個、好ましくは2-5個の炭素原子を有しかつ少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含む直鎖状又は分枝状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖状及び分枝状アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、1ブチニル、2ブチニル、1ペンチニル、2ペンチニル、3メチル1ブチニル、4ペンチニル、1ヘキシニル、2ヘキシニル、5ヘキシニル、1ヘプチニル、2ヘプチニル、6ヘプチニル、1オクチニル、2オクチニル、7オクチニル、1ノニニル、2ノニニル、8ノニニル、1デシニル、2デシニル、9デシニルなどが挙げられる。アルキニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。本明細書においてアリールとは、5~10個の環原子を含有する炭素環式芳香族基を意味する。代表例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ピリジニル、及びナフチル、さらには5678テトラヒドロナフチルをはじめとするベンゾ縮合炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されるものではない。炭素環式芳香族基は、置換されていなくても置換されていてもよい。一実施形態では、炭素環式芳香族基は、フェニル基である。本明細書においてヘテロアリールとは、5~10員であり、かつ窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、かつ少なくとも1個の炭素原子を含有する芳香族ヘテロ環を意味し、単環系及び二環系の両方が包含される。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニル、及びオキサゾリルである。本明細書においてヘテロシクリルとは、飽和、不飽和のいずれかであり、かつ窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、しかも窒素及び硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子が場合により四級化されていてもよい5~7員単環式又は7~10員二環式ヘテロ環を意味し、これらのヘテロシクリルのいずれかがベンゼン環に縮合されている二環が含まれる。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合されうる。ヘテロシクリルには、先に定義したヘテロアリールが包含される。代表的なヘテロシクリルとしては、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。本明細書において薬理学上許容される塩とは、無機の酸及び塩基ならびに有機の酸及び塩基を含めて薬理学上許容される無毒の酸又は塩基から調製される塩を意味する。本発明の化合物に好適な薬理学上許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作製される金属塩、又はリシン、NNジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、及びプロカインから作製される有機塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な無毒の酸としては、無機及び有機の酸、たとえば、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びpトルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の無毒の酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他の塩は、当技術分野で周知であり、たとえば、RemingtonsPharmaceuticalSciences18theds等に記載されている。本発明の化合物又はその薬理学上許容される塩は、溶媒和物、水和物、包接体、プロドラッグの形態であってもよい。ここで溶媒和物とは、非共有結合分子間力により結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性、かつ又は極微量でヒトへの投与に適合性である。水和物とは、非共有結合分子間力により結合された化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。包接体とは、内部にトラップされたゲスト分子を有する空間を含む結晶格子の形態の本発明の化合物又はその塩を意味する。またプロドラッグとは、生物学的条件下で加水分解、酸化、又はそれ以外の反応を起こして活性な化合物を提供することのできる本発明の化合物を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスフェート類似体のような生加水分解性部分を含む本発明の化合物の代謝物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボキシレートエステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することにより都合よく形成される。プロドラッグは、典型的には、BurgersMedicinalChemistryandDrugDiscovery6thed等に記載されているような周知の方法を用いて調製することができる。本明細書において細胞増殖抑制剤とは、細胞の増殖を抑制する薬物である。細胞の種類は限定されないが、後述する抗がん剤としての利用を考慮すると、正常細胞への作用は小さく、特定のがん細胞にのみ増殖阻害効果を示すことが好ましい。本明細書において抗がん剤とは、がんの治療、予防に使用される医薬組成物である。治療という用語には、原発性、局所性、又は転移性のがん組織を根絶、除去、改善、又は抑制すること;及びがんの進展を最小化又は遅延することが包含される。また予防という用語には、患者におけるがんの再発、進展、又は発生を予防することが包含される。2.本発明のマクロライド化合物本発明にかかるマクロライド化合物は、エグジグオリドとその類縁体で、がん細胞等の異常増殖を伴う細胞に対して、増殖抑制作用を発揮する。エグジグオリドExiguolideは、前述のとおり、海綿から得られる大環状ラクトンの1つで、バフンウニの卵子精子の成熟抑制作用を有することが知られている。エグジグオリドはブリオスタチン類と類似した部分構造を有する20員環マクロライド構造を有する。1つの実施形態において、本発明のマクロライド化合物は下記式Iで示される。式中、X1は、下記式のいずれかで示される。ここで、R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CONRi、NRiCO、C、S、S、又はS2であり、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CONRi、NRiCO、C、S、S、又はS2である。X2及びX3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O、OC、CONRi、C、S、S、S2、NRi、又はNRiCOである。X4及びX5は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。ABは、CH2CH2、CHCH、CH2O、又はOCH2である。なお、各Ri及びRiiは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。別な実施形態において、本発明のマクロライド化合物は下記式IIで示される。式中、X1は、下記式のいずれかでありここで、R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CONRi、NRiCO、C、S、S、又はS2であり、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CONRi、NRiCO、C、S、S、又はS2である。X2は、O、NC、NS2、CRi、CRiC、CRiCO、CRiCNRii、CRiCS、C2、CO2、CRiRii、又はCORiORiiである。X3及びX4は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。ABは、CH2CH2、CHCH、CH2O、又はOCH2である。なお、各Ri及びRiiは、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。図1に本発明のマクロライド化合物の一例として、類縁体Analog1-8を示した。さらに、本発明のマクロライド化合物の例としては、以下のものを示すことができる。3.本発明のマクロライド化合物の合成本発明のマクロライド化合物は、例えば、発明者らによって確立された方法FuwaHetalOrgLett122010p584587:参考例によりエグジグオリドを合成し、これをベースとして、当該分野で公知の方法により所望の置換基を導入して製造することができる。すなわち、分子内共役付加環化反応と還元的エーテル化反応とにより二つのテトラヒドロピラン環を構築した後、マクロラクトン化あるいは閉環メタセシス反応により大員環ラクトン骨格を形成し、鈴木-宮浦反応により側鎖を導入することにより-エグジグオリドを合成することができる。ここで、上記分子内共役付加環化反応と還元的エーテル化反応による、テトラヒドロピラン環の立体選択的構築は、後述する参考例のScheme4の化合物10から化合物9および化合物9から化合物4への一連の変換工程に対応している。また、マクロラクトン化反応あるいは閉環メタセシス反応による、大員環ラクトン構造の構築は、参考例のScheme6の化合物25から化合物22への変換工程およびScheme5の化合物5から化合物22への変換工程に対応している。さらに、鈴木-宮浦反応による側鎖の立体選択的導入:Scheme6の化合物3から化合物1への変換工程に対応している。4.細胞増殖抑制剤細胞は、細胞周期にしたがって増殖する。細胞周期は、細胞分裂で生じた娘細胞が、再び母細胞となって再び細胞分裂を行い、新しい娘細胞になるまでの過程であり、G0期、G1期、S期、G2期、M期に分けることができる。G0期は細胞が積極的な増殖の準備をしていない休止期、G1期は細胞が増殖の準備を始める時期、S期はDNAの複製が行われる合成期、G2期はDNA合成から有糸分裂が起こるまでの細胞が成長し続ける時期、M期は分裂期である。様々な分子が協働して、細胞周期を進行させる。各薬剤が細胞周期のどの段階で作用するかは、その薬剤の細胞増殖作用に対する効果を決定する点で重要である。癌腫によっては細胞周期を促進する分子が異常に亢進していることがある。たとえば、G1期からS期への移行を促進する分子を特異的に抑制することが出来れば、異常に亢進した細胞周期を停止させ、細胞の増殖を抑制することができる。前述のとおり、本発明の細胞増殖抑制剤とは、細胞の増殖を抑制する薬物である。本発明のマクロライド化合物は、細胞周期を停止させることにより、細胞増殖を抑制する可能性がある。本発明の細胞増殖抑制剤は、式IあるいはIIで示される化合物又はその薬理学上許容される塩の有効量を含む。ここで、有効量とは、目的とする細胞の増殖を抑制するのに十分な量を意味する。細胞増殖抑制剤が医薬として治療目的で利用される場合には、正常細胞に重大な作用を及ぼすことなく、目的とする細胞の増殖のみを抑制するのに十分な量を意味する。有効量には、invitro又はinvivoのいずれかでリガーゼ活性をモジュレートするのに十分である本発明の化合物の量も包含される。標的細胞の好適な例はがん細胞である。がんは特に限定されず、膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、脳腫瘍、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、頭部がん、頸部がん、食道がん、婦人科がん、甲状腺がん、リンパ腫、慢性白血病、及び急性白血病を挙げることができる。本発明のマクロライド化合物は、特定のがん細胞に対してのみ顕著な細胞増殖抑制効果を示し、正常細胞には大きな作用を与えないことが確認されている。そのような特定のがん細胞は、例えば、肺がん細胞が挙げられる。本発明の細胞増殖抑制剤は、invitroで用いてもinvivoで用いてもよい。invivoで使用する場合、投与は経口、非経口投与のいずれであってもよい。特に好ましくは非経口投与による投与方法であり、係る投与方法としては具体的には、注射投与、経鼻投与、経肺投与、経皮投与などが挙げられる。注射投与としては、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射が例示できる。投与方法は、患者の年齢、症状により適宜選択することができる。本発明の細胞増殖抑制剤の投与量は、その使用目的、投与経路等によって適宜決定される。invitroでの細胞増殖の阻害には、その培養スケールによって適宜調整する。ヒトに投与する場合は、例えば、一回の投与につき体重1kgあたり00001mgから1000mgの範囲で投与量が選択できる。あるいは、例えば、患者あたり0001から100000mgbodyの範囲で投与量が選択できる。しかしながら、本発明の細胞増殖抑制剤はこれらの投与量に制限されるものではない。本発明の細胞増殖抑制剤は、薬理学上許容される担体や添加物を含むものであってもよい。そのような担体や添加物としては、例えば界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等が挙げられるが、これらに制限されず、その他常用の担体が適宜使用できる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を挙げることができる。5.抗がん剤本発明は、式IあるいはIIで示される化合物又はその薬理学上許容されるの治療的有効量を含む抗がん剤を提供する。ここで、有効量とは、原発性、局所性、又は転移性のがん細胞又はがん組織を、破壊、改善、抑制、又は除去;がんの進展を遅延又は最小化;あるいはがんの治療上の利点を提供するのに、十分である本発明の化合物量を意味する。また、有効量には、がん又は新生物細胞の死滅を引き起こすのに十分である本発明の化合物の量も包含される。また、有効量には、invitro又はinvivoのいずれかでリガーゼ活性をモジュレートするのに十分である本発明の化合物の量も包含される。治療対象であるがんは特に限定されず、膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、脳腫瘍、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、頭部がん、頸部がん、食道がん、婦人科がん、甲状腺がん、リンパ腫、慢性白血病、及び急性白血病を挙げることができる。本発明の抗がん剤は、薬剤感受性試験の結果から、とくに肺がんに対して有用であることが予測される。本発明の抗がん剤の投与方法は、経口、非経口投与のいずれかによって実施できる。特に好ましくは非経口投与による投与方法であり、係る投与方法としては具体的には、注射投与、経鼻投与、経肺投与、経皮投与などが挙げられる。注射投与の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などによって全身又は局部的に投与できる。投与方法は、患者の年齢、症状により適宜選択することができる。投与量としては、例えば、一回の投与につき体重1kgあたり00001mgから1000mg、好ましくは0001mgから100mg、より好ましくは001mgから10mgの範囲で投与量が選択できる。あるいは、例えば、患者あたり0001から100000mgbody、好ましくは001mgから1000mgbody、より好ましくは01mgから100mgbodyの範囲で投与量が選択できる。しかしながら、本発明の抗がん剤はこれらの投与量に制限されるものではない。本発明の抗がん剤は、常法に従って製剤化することができ例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciencelatesteditionMarkPublishingCompanyEastonUSA、薬理学上許容される担体や添加物を共に含むものであってもよい。そのような単体や添加物としては、例えば界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等が挙げられるが、これらに制限されず、その他常用の担体が適宜使用できる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を挙げることができる。本発明の抗がん剤は、その作用メカニズムや作用時期が公知の薬剤とは異なる可能性が高い。具体的には細胞周期をG1で停止させる機序が予想される。それゆえ、他の抗がん剤との併用効果や多剤耐性克服効果が期待される。以下、参考例、実施例及び試験例により本発明について具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例や試験例に限定されるものではない。[参考例]エグジグオリド化合物Iの全合成1.合成計画化合物1のE,Z,Eトリエン側鎖は、全合成の最終段階でビニルホウ酸エステル2とヨウ化ビニル体3の鈴木宮浦反応により立体選択的に導入することとしたScheme1。化合物3のマクロラクトン環の構築にあたり、メチレンビステトラヒドロピラン4を共通合成中間体に設定し、閉環メタセシス反応RCMを経由するルートAとマクロラクトン化を経由するルートBを考案した。すなわち、ルートAではトリエン5のRCMにより3が得られ、5は4からエステル化を経て誘導できると考えた。一方、ルートBではヒドロキシカルボン酸7の山口法によるマクロラクトン化を用いて3を得、7は4よりJulia-Kocienski反応によるC16-C17二重結合の立体選択的形成を経て合成することとした。共通中間体4はシリルオキシケトン9の還元的エーテル化により得られ、9はヒドロキシエノン10の分子内共役付加環化反応によって合成できると考えた。化合物10は容易に調製可能な非環状のセグメントであるヒドロキシオレフィン11とエノン12とのオレフィンクロスメタセシスCM反応により合成することとした。2.ヒドロキシオレフィン11の合成化合物11はKeck不斉アリル化により得たホモアリルアルコール13を出発原料として合成したScheme2。化合物13のヒドロキシ基を保護した後、二重結合を酸化的に切断してアルデヒド14へと誘導した。化合物14を臭化マグネシウムジエチルエーテル錯体存在下アリルトリメチルシランによりジアステレオ選択的にアリル化し、望む立体化学を有するホモアリルアルコール15を単一の立体異性体として得た。続いて保護基の変換を行い、ヒドロキシオレフィン11へと導いた。3.エノン12の合成化合物12はSロシュエステルから5段階で容易に入手可能なアルデヒド16を出発原料として合成したScheme3。化合物16のBrown不斉アリル化と続くGrubbs第二世代触媒GIIを用いるCMにより増炭して不飽和エステル17に誘導した。化合物17を接触還元した後、エステルをWeinrebアミドへ変換し、さらに遊離のヒドロキシ基をシリル化して18を得た。化合物18にビニルリチウムを作用させ、エノン12を合成した。4.メチレンビステトラヒドロピラン4の合成化合物11と12を10molのHoveyda-Grubbs第二世代触媒HGII存在下ジクロロメタン中35°Cで反応させると、ヒドロキシエノン10を高収率かつ単一の立体異性体として得たScheme4。続いて化合物10をテトラヒドロフラン中0°Cでカリウムtブトキシドで処理すると、分子内共役付加環化反応が円滑に進行し、目的とするシリルオキシケトン9を単一の立体異性体として収率95で得ることができた。最後に、化合物9にジクロロメタン中大過剰量のトリエチルシラン存在下三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を作用させ、化合物4をC9位に関する約10:1のジアステレオマー混合物として収率98で単離した。化合物11と12に、環形成に必要な官能基群を予め適切に配置した上で、オレフィンメタセシス反応の高い官能基許容性と強力な炭素-炭素結合形成能を活用することにより、極めて高い収束性で化合物4を効率的に構築できた。実際に化合物4はグラムスケールにて容易に合成可能であった。5.RCMによる20員環の構築の試み化合物4の加水素分解により生じたアルコールをDess-Martin酸化して得たアルデヒド19をメチレン化し、オレフィン20へと変換したScheme5。化合物20のt-ブチルジフェニルシリル基を選択的に除去した後、生じたアルコールをカルボン酸21へと酸化した。化合物21をアルコール6と縮合してトリエン5へと導き、そのRCMを種々の条件下で検討した。まず、GII触媒を用いジクロロメタン中加熱還流又はトルエン中70°CでRCMを検討したが、目的物22は痕跡量しか生成せず、反応の初期に触媒が分解した。そこでHGII触媒を用いてトルエン中80°Cで1日反応を行ったところ、化合物22が収率30で得られ、原料5が18回収された。しかし、反応を長時間行ったり、より高温で反応を行ったりすると、化合物22の収率は向上しないが化合物22’が副生成物として同程度生じた。これはRCMの活性種であるルテニウムメチリデン錯体がヨウ化ビニル部分と反応したために生成したものと考えられる。一方、本反応を1,2-ジクロロエタン中75°Cで行うと、目的の化合物22を収率52原料回収24で得ることができ、化合物22’はわずかに痕跡量しか生成しなかった。また、チタニウムテトライソプロポキシドや2,6ジクロロ1,4ベンゾキノンを添加剤として検討したが、本反応においては有用ではなかった。6.マクロラクトン化を経由する20員環の構築と全合成の完遂次に、山口法による20員環の構築を検討したScheme6。まず、アルデヒド19と別途調製したスルホン8とのJulia-Kocienski反応を検討した。その結果、テトラヒドロフラン/ヘキサメチルホスホアミド4:1中-78°Cで化合物8をリチウムビストリメチルシリルアミドで処理して対応するアニオンを発生させた後、化合物20を加え反応溶液を徐々に室温まで昇温させると、目的とするEオレフィン23を収率63原料回収23で単離できた。化合物23のtブチルジフェニルシリル基を選択的に除去し、生じたアルコールを二段階の酸化反応とメチルエステル化によりエステル24へ変換した。化合物24のp-メトキシベンジル基はトリエチルシラン存在下三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体で処理すると最も効率よく脱保護できることを見いだし、アルコール25を収率89で得た。化合物25を加水分解し、得られたヒドロキシカルボン酸を山口法でマクロラクトン化すると、20員環ラクトン22を収率942段階通算で単離することができた。化合物22のトリイソプロピルシリル基を除去して得たアルコールを酸化し、ケトン26を定量的に得た。化合物26に対しキラルホスホナート27とナトリウムビストリメチルシリルアミドを用いてHorner-Wadsworth-Emmons反応を行い、化合物3をE/Z異性体の混合物E/Z=ca.1:5として収率94で得た。これら異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離可能であった。最後に、E,Z,Eトリエン側鎖の立体選択的導入を行った。すなわち、化合物3とビニルホウ酸エステル2との鈴木-宮浦反応は、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム錯体/トリフェニルヒ素触媒系と酸化銀を用いるとテトラヒドロフラン中室温で円滑に進行し、化合物-1を単一の異性体として収率73で得ることに成功した。合成品の化合物-1の各種スペクトルデータ1H及び13CNMRスペクトル、高分解能質量分析スペクトルは天然物のそれらと完全に一致した。また合成品の比旋光度[α]24D-121.5c=0.22、クロロホルムは、天然物のそれ[α]25D-92.5c=0.069、クロロホルムと良い一致を示した。[合成実施例]1類縁体1及び2の構造式は、下式の化合物III及びIVでそれぞれ表される。化合物IIIは、文献公知の化合物IH.Fuwa,M.Sasaki,OrganicLetters,12,574-5772010と文献公知のZビニルホウ酸ピナコールエステルIIH.Fuwa,M.Sasaki,OrganicLetters,12,574-5772010との鈴木-宮浦反応により合成した。化合物IVは、化合物IIIを無水酢酸とピリジンでアセチル化して得た。2類縁体3及び4の構造式は、下式の化合物VII及びVIでそれぞれ表される。化合物VIは、化合物Iと文献公知のビニル錫VT.Hosoya,K.Sumi,H.Doi,M.Wakao,M.Suzuki,Org.Biomol.Chem.,4,410-4152006とのStille反応により合成した。化合物VIIは、化合物VIを無水酢酸とピリジンでアセチル化して得た。3類縁体5及び6の構造式は、下式の化合物IX及びXでそれぞれ表される。化合物IXは、文献公知の化合物VIIIH.Fuwa,M.Sasaki,OrganicLetters,12,574-5772010と市販のフェニルボロン酸ピナコールエステルとの鈴木-宮浦反応により合成した。また、化合物Xは、化合物VIIIと市販のビニルボロン酸ピナコールエステルとの鈴木-宮浦反応により合成した。4類縁体7及び8の構造式は、下式の化合物XII及びXIVでそれぞれ表される。化合物XIIは、文献公知の化合物XIH.Fuwa,M.Sasaki,OrganicLetters,12,574-5772010と化合物IIとの鈴木-宮浦反応により合成した。また、化合物XIVは、化合物XIをJulia-Kocienski反応C.Aissa,TheJournalofOrganicChemistry,2006,71,360-363によりメチレン化して調製した化合物XIIIに対し、化合物IIとの鈴木-宮浦反応を行うことで合成した。[実施例1]化合物III類縁体1の合成アルコールI10.2mg、0.0197mmolとZ-ビニルホウ酸ピナコールエステルII29.2mg、0.110mmolのテトラヒドロフラン/水体積比10:1の混合溶液1.1mLに酸化銀22.8mg、0.0984mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム2.7mg、0.0029mmol及びトリフェニルヒ素7.2mg、0.024mmolを室温で加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、不溶物をセライト濾過により除去し、瀘液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーFujiSilysiaBW300silicagel;展開溶媒:40~60酢酸エチル/ヘキサンで精製し、化合物III10.0mg、収率96を淡黄色液体として得た。[α]25D=-121.4c=0.14,ベンゼン;IR薄膜3454,2928,1737,1436,1372,1326,1263,1183,1157,1090,1039,975,903,680cm-1;1H-NMR600MHz,重クロロホルム:δ=6.66dd,J=15.1,11.3Hz,1H,6.37d,J=11.3Hz,1H,6.18dd,J=11.311.3Hz,1H,5.96dd,J=11.3,11.3Hz,1H,5.66dd,J=15.1,6.9Hz,1H,5.53dd,J=15.1,9.6Hz,1H,5.23m,1H,5.06dd,J=15.1,9.6Hz,1H,3.85-3.74m,2H,3.68s,3H,3.27m,1H,3.20m,1H,3.12m,1H,3.10s,2H,2.56m,1H,2.53dd,J=14.1,11.0Hz,1H,2.43dd,J=14.1,2.8Hz,1H,2.32m,1H,1.96m,1H,1.84m,1H,1.83s,3H,1.77-1.72m,2H,1.62m,1H,1.54-1.01m,13H,0.92ppmd,J=6.5Hz,3H;13C-NMR150MHz,重ベンゼン:δ=170.7,170.3,135.8,133.2,133.1,132.2,128.5,126.1,124.3,78.0,75.7,75.3,72.9,72.1,67.7,50.9,44.9,44.4,43.5,42.4,41.3,41.2,40.2,33.1,32.7,32.0,24.3,21.9,16.4,14.5ppm;HRMSESI:m/z計算値:553.3136[MNa];実測値:553.3148.[実施例2]化合物IV類縁体2の合成化合物III2.6mg、0.0049mmolのピリジン溶液0.5mLに無水酢酸0.5mLを加え、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーFujiSilysiaBW300silicagel;展開溶媒:10~30酢酸エチル/ヘキサンで精製し、化合物IV2.4mg、収率86を無色液体として得た。[α]23D=-111.8c=0.12,ベンゼン;1HNMR600MHz,重ベンゼン:δ=6.95dd,J=15.1,11.3Hz,1H,6.38d,J=11.7Hz,1H,6.16dd,J=11.7,11.0Hz,1H,5.98dd,J=11.3,11.0Hz,1H,5.82dd,J=14.8,9.6Hz,1H,5.73dd,J=15.1,6.8Hz,1H,5.65m,1H,5.12dd,J=15.1,9.6Hz,1H,4.83m,1H,3.71m,1H,3.50m,1H,3.40m,1H,3.26s,3H,2.97m,1H,2.87m,1H,2.80s,2H,2.38-2.30m,2H,2.03dd,J=14.4,2.8Hz,1H,1.95dd,J=12.7,11.3Hz,1H,1.72-1.44m,12H,1.38m,1H,1.32-1.01m,9H,0.99ppmd,J=6.9Hz,3H;13CNMR150MHz,重ベンゼン:δ=170.9,170.2,169.4,135.9,133.2,133.1,132.1,128.5,126.1,124.3,78.3,75.9,75.4,73.0,72.1,70.3,51.2,45.2,44.5,43.8,42.7,41.3,37.6,36.6,33.4,32.9,32.2,24.5,22.1,20.8,16.6,14.7ppm;HRMSESI:m/z計算値:595.3241[MNa];実測値:595.3260.[実施例3]化合物VII類縁体3の合成化合物VI5.6mg,0.012mmolのピリジン溶液0.5mLに無水酢酸0.5mLを室温で加え、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーFujiSilysiaBW300silicagel;展開溶媒:10~20酢酸エチル/ヘキサンで精製し、化合物VII5.7mg,収率93を分離不能な5:1の幾何異性体の混合物として得た異性体の比率は1H-NMRスペクトルにより見積もった。なお主生成物のC22位二重結合の幾何異性はZである。[α]23D=-49.3c=0.57,クロロホルム;IR薄膜:2927,2862,1740,1453,1373,1325,1239,1188,1160,1090,1031,975,905,677cm-1;1H-NMR600MHz,重クロロホルム,主生成物のシグナル:δ=6.49dd,J=15.1,11.0Hz,1H,5.94dd,J=11.3,11.0Hz,1H,5.58dd,J=15.1,6.8Hz,1H,5.52dd,J=15.1,9.3Hz,1H,5.45m,1H,5.21m,1H,5.06m,1H,4.90m,1H,3.85dddd,J=11.3,11.3,2.4,2.4Hz,1H,3.26m,1H,3.20-3.13m,2H,2.53m,1H,2.50dd,J=14.0,10.6Hz,1H,2.40dd,J=14.0,3.1Hz,1H,2.34m,1H,2.18-2.13m,2H,2.06m,1H,2.01s,3H,1.98m,1H,1.89m,1H,1.77-1.70m,2H,1.62m,1H,1.54-1.00m,15H,0.92d,J=6.9Hz,3H,0.89ppmt,J=7.2Hz,3H;13C-NMR150MHz,重クロロホルム,主生成物のシグナル:δ=170.8,170.5,135.3,133.5,132.6,129.7,128.0,127.6,78.7,76.0,75.2,72.7,72.0,70.2,44.1,43.1,42.0,41.4,37.2,36.3,33.0,32.4,31.7,31.6,27.5,23.9,22.3,21.8,21.2,14.3,13.9ppm;HRMSESI:m/z計算値:539.3343[MNa];実測値:539.3340.[実施例4]化合物VI類縁体4の合成アルコールI9.6mg,0.019mmolとZビニルスズV34.6mg,0.0925mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液1mLにトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム2.5mg,0.0027mmolとトリフェニルヒ素6.8mg,0.022mmolを室温で加えた。反応溶液を室温で6時間30分撹拌した後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を瀘別し、瀘液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーFujiSilysiaBW300silicagel;展開溶媒:30~45酢酸エチル/ヘキサンで精製し、化合物VI5.6mg,収率64を分離不能な5:1の幾何異性体の混合物として得た異性体の比率は1H-NMRスペクトルにより見積もった。なお主生成物の22位の二重結合の幾何異性はZである。[α]24D=-43.4c=0.50,クロロホルム;IR薄膜:3443,2927,2862,1738,1461,1372,1322,1183,1122,1090,1040,975,900,678cm-1;1H-NMR600MHz,重クロロホルム,主生成物のシグナル:δ=6.49dd,J=15.4,11.3Hz,1H,5.95dd,J=11.3,11.0Hz,1H,5.58dd,J=15.1,6.8Hz,1H,5.52dd,J=15.1,9.7Hz,1H,5.45m,1H,5.21m,1H,5.06m,1H,3.84m,1H,3.79dddd,J=11.3,11.0,2.5,2.0Hz,1H,3.27m,1H,3.19m,1H,3.11m,1H,2.54m,1H,2.52dd,J=14.4,11.0Hz,1H,2.41dd,J=14.4,2.8Hz,1H,2.34m,1H,2.18-2.14m,2H,1.96m,1H,1.84m,1H,1.77-1.71m,2H,1.62m,1H,1.54-1.00m,17H,0.92d,J=6.9Hz,3H,0.89ppmt,J=7.2Hz,3H;13C-NMR150MHz,重クロロホルム,主生成物のシグナル:δ=171.0,135.3,133.4,132.6,129.8,127.8,127.6,78.6,76.0,75.3,72.8,72.2,68.1,44.2,43.1,42.0,41.4,41.1,40.2,33.0,32.4,31.7,31.6,27.5,23.9,22.3,21.8,14.3,13.9ppm;HRMSESI:m/z計算値:497.3237[MNa];実測値:497.3233.[実施例5]化合物IX類縁体5の合成ビニルヨウ素体VIII3.5mg,0.0061mmolとフェニルボロン酸ピナコールエステル10.0mg,0.0376mmolのテトラヒドロフラン/水体積比10:1の混合溶液0.55mLに酸化銀7.1mg,0.031mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0.8mg,0.0009mmol及びトリフェニルヒ素2.2mg,0.0072mmolを室温で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーFujiSilysiaBW300silicagel;展開溶媒:7.5酢酸エチル/ヘキサンで精製し、化合物IX3.0mg,93を無色液体として得た。[α]23D=-61.7c=0.30,クロロホルム;IR薄膜:2928,1718,1651,1435,1373,1236,1154,1090,969,748,678cm-1;1H-NMR600MHz,重クロロホルム:δ=7.36d,J=7.6Hz,2H,7.29dd,J=7.9,7.6Hz,2H,7.22dd,J=7.9,7.9Hz,1H,6.56d,J=15.8Hz,1H,6.16dd,J=15.8,6.5Hz,1H,5.68s,1H,5.56dd,J=15.1,9.2Hz,1H,5.35m,1H,5.10dd,J=15.1,9.6Hz,1H,3.87app.d,J=13.4Hz,1H,3.81m,1H,3.67s,3H,3.31m,1H,3.23-3.16m,2H,2.61-2.49m,3H,2.43m,1H,2.22dd,J=12.4,12.4Hz,1H,2.12app.d,J=13.4Hz,1H,1.97dd,J=12.7,12.4Hz,1H,1.80-1.73m,2H,1.63-1.47m,2H,1.45ddd,J=14.1,11.3,2.8Hz,1H,1.40m,1H,1.25-1.04m,7H,0.93ppmd,J=6.5Hz,3H;13C-NMR150MHz,重クロロホルム:δ=170.7,166.8,156.7,136.5,135.5,132.5,132.0,128.52C,127.7,126.7,126.52C,115.0,78.7,76.0,75.4,74.9,74.1,51.0,44.1,43.1,42.5,42.1,41.6,34.8,33.1,32.5,31.6,23.9,21.8,14.4ppm;HRMSESI:m/z計算値:545.2874[MNa];実測値:545.2881.[実施例6]化合物X類縁体6の合成ビニルヨウ素体VIII4.1mg,0.0072mmolとビニルボロン酸ピナコールエステル5.0mg,0.032mmolのテトラヒドロフラン/水体積比10:1の混合溶媒1.1mLに酸化銀8.3mg,0.036mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム1.0mg,0.0011mmol及びトリフェニルヒ素2.6mg,0.0085mmolを室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーFujiSilysiaBW300silicagel;展開溶媒:7~10酢酸エチル/ヘキサンで精製し、化合物X3.2mg,94を無色液体として得た。[α]23D=-75.9c=0.32,クロロホルム;IR薄膜:2929,1738,1652,1435,1373,1236,1090,1045,1008,975,903,858,679cm-1;1H-NMR600MHz,重クロロホルム:δ=6.33ddd,J=16.8,10.4,10.3Hz,1H,6.19dd,J=15.1,10.3Hz,1H,5.68s,1H,5.64dd,J=15.1,6.2Hz,1H,5.52dd,J=15.1,9.6Hz,1H,5.23-5.17m,2H,5.10app.d,J=10.0Hz,1H,5.06dd,J=15.1,9.6Hz,1H,3.86app.d,J=13.4Hz,1H,3.79m,1H,3.67s,3H,3.29m,1H,3.20-3.14m,2H,2.56-2.46m,3H,2.32dddd,J=16.1,7.3,6.9,2.1Hz,1H,2.20dd,J=12.7,12.0Hz,1H,2.11app.d,J=13.4Hz,1H,1.95dd,J=12.7,12.7Hz,1H,1.78-1.71m,2H,1.61-1.47m,2H,1.43ddd,J=14.1,11.3,2.8Hz,1H,1.38m,1H,1.25-1.03m,4H,1.03d,J=6.8Hz,3H,0.92ppmd,J=6.9Hz,3H;13C-NMR150MHz,重クロロホルム:δ=170.7,166.8,156.7,135.4,132.6,132.5,130.8,117.9,115.0,78.2,76.0,75.3,74.9,74.1,51.0,44.0,43.1,42.5,41.9,41.5,34.8,33.0,32.4,31.6,23.9,21.8,14.3ppm;HRMSESI:m/z計算値:495.2717[MNa];実測値:495.2698.[実施例7]化合物XII類縁体7の合成ケトンXI7.1mg,0.014mmolとZビニルホウ酸ピナコールエステルII15.2mg,0.0571mmolのテトラヒドロフラン/水体積比10:1の混合溶液1.1mLに酸化銀16.0mg,0.0690mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム1.9mg,0.0021mmol及びトリフェニルヒ素5.1mg,0.017mmolを室温で加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。不溶物をセライト濾過して除去した後、瀘液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーFujiSilysiaBW300silicagel;展開溶媒:20~30酢酸エチル/ヘキサンで精製し、化合物XII7.4mg,収率100を無色液体として得た。[α]23D=-84.2c=0.74,ベンゼン;IR薄膜:2928,1737,1433,1370,1329,1257,1214,1156,1091,973,949,680cm-1;1H-NMR600MHz,重ベンゼン:δ=6.93dd,J=14.8,11.7Hz,1H,6.37d,J=11.7Hz,1H,6.17dd,J=11.3,11.3Hz,1H,5.98dd,J=11.0,11.0Hz,1H,5.77-5.65m,3H,5.13dd,J=15.1,9.6Hz,1H,3.78m,1H,3.47m,1H,3.39m,1H,3.27s,3H,3.06m,1H,2.83m,1H,2.80s,2H,2.36dddd,J=16.1,7.2,7.2,1.7Hz,1H,2.22dd,J=14.4,10.7Hz,1H,1.99-1.81m,5H,1.78dd,J=14.4,12.0Hz,1H,1.69s,3H,1.65m,1H,1.56m,1H,1.49m,1H,1.41m,1H,1.28-1.20m,3H,1.18d,J=6.9Hz,3H,1.07-1.00m,2H,0.99ppmd,J=6.8Hz,3H;13C-NMR150MHz,重ベンゼン:δ=204.0,170.9,169.7,136.0,133.3,133.0,131.8,128.5,127.9,126.3,124.2,78.3,75.9,75.2,74.5,73.2,51.2,47.7,46.4,45.2,44.4,43.8,42.6,41.3,33.5,32.8,32.1,24.9,24.4,22.1,16.7,14.6ppm;HRMSESI:m/z計算値:551.2979[MNa];実測値:551.2974.[実施例8]化合物XIV類縁体8の合成オレフィンXIII4.0mg,0.0078mmolとZビニルホウ酸ピナコールエステルII9.6mg,0.036mmolのテトラヒドロフラン/水体積比10:1の混合溶媒1.1mLに酸化銀9.0mg,0.039mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム1.1mg,0.0012mmol及びトリフェニルヒ素2.9mg,0.0095mmolを室温で加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーFujiSilysiaBW300silicagel;展開溶媒:7酢酸エチル/ヘキサン続いて薄層クロマトグラフィーE.Mercksilicagel60F254plates0.25mmthickness,25mm×25mm,8酢酸エチル/ヘキサンで二度展開した後、12酢酸エチル/ヘキサンで展開により精製し、化合物XIV3.0mg,収率73を無色液体として得た。[α]24D=-69.2c=0.23,クロロホルム;IR薄膜:2930,1739,1434,1368,1328,1255,1214,1156,1092,1045,976cm-1;1H-NMR600MHz,重ベンゼン:δ=6.95dd,J=15.1,11.3Hz,1H,6.38d,J=9.6Hz,1H,6.16dd,J=11.3,11.3Hz,1H,5.98dd,J=11.3,11.3Hz,1H,5.86dd,J=15.1,9.6Hz,1H,5.75dd,J=14.8,6.8Hz,1H,5.69m,1H,5.13dd,J=14.8,9.6Hz,1H,4.66s,1H,4.65s,1H,3.77dddd,J=11.0,10.6,3.1,2.8Hz,1H,3.56m,1H,3.43m,1H,3.26s,3H,3.08m,1H,2.90m,1H,2.80s,2H,2.40-2.34m,2H,2.13dd,J=14.8,2.8Hz,1H,2.01m,1H,1.89-1.71m,4H,1.69s,3H,1.65m,1H,1.59-1.42m,4H,1.32-1.21m,2H,1.20d,J=6.9Hz,3H,1.14m,1H,1.06m,1H,0.99ppmd,J=6.5Hz,3H;13C-NMR150MHz,重ベンゼン:δ=170.9,170.4,144.5,135.9,133.2,133.1,132.2,128.5,126.1,124.3,109.3,78.2,76.0,75.9,75.5,75.0,51.2,45.2,44.8,43.8,42.7,41.6,40.9,39.9,33.4,32.9,32.2,24.5,22.1,16.6,14.7ppm;HRMSESI:m/z計算値:549.3187[MNa];実測値:549.3187.[実施例9]化合物XIIIの合成ケトンXI7.3mg,0.014mmolと1tertブチル5メタンスルホニル1Hテトラゾール28.6mg,0.140mmolのテトラヒドロフラン溶液1mLを-78°Cに冷却した後、この溶液にナトリウムビストリメチルシリルアミド1.0Mテトラヒドロフラン溶液,0.140mL,0.14mmolをゆっくり滴下した。反応溶液を85分間かけてゆっくりと-17°Cまで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を瀘別し、瀘液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーFujiSilysiaBW300silicagel;展開溶媒:5酢酸エチル/ヘキサンで精製し、化合物XIII7.3mg,収率100を無色液体として得た。[α]25D=-22.4c=0.36,クロロホルム;IR薄膜:2929,1740,1431,1368,1326,1254,1214,1179,1154,1091,1045,975,946,894,680cm-1;1H-NMR600MHz,重クロロホルム:δ=6.49dd,J=14.5,6.2Hz,1H,6.33dd,J=14.5,1.1Hz,1H,5.48dd,J=15.1,9.6Hz,1H,5.12m,1H,5.07dd,J=15.1,9.6Hz,1H,4.729s,1H,4.726s,1H,3.74m,1H,3.23m,1H,3.15m,1H,3.07m,1H,2.53m,1H,2.51dd,J=14.1,10.3Hz,1H,2.46dd,J=14.1,3.4Hz,1H,2.31dddd,J=16.2,7.2,6.9,1.7Hz,1H,2.22app.d,J=12.7Hz,1H,2.11app.d,J=13.1Hz,1H,2.04app.d,J=12.7Hz,1H,1.99app.d,J=13.1Hz,1H,1.77-1.70m,2H,1.62m,1H,1.50-1.40m,3H,1.37m,1H,1.25-1.01m,6H,0.91ppmd,J=6.8Hz,3H;13C-NMR150MHz,重クロロホルム:δ=170.8,143.8,142.9,136.0,131.7,109.5,79.5,79.3,76.0,75.7,75.2,74.7,44.2,43.0,41.4,41.1,40.6,39.8,32.9,32.4,31.6,23.9,21.7,14.3ppm;HRMSESI:m/z計算値:537.1472[MNa];実測値:538.1499.[試験例1]エグジグオリドのヒト培養がん細胞パネルによる薬剤感受性試験方法財団法人癌研究会癌化学療法センター分子薬理部矢守教授に依頼して、39系のヒト培養がん細胞パネルを用いたinvitro薬剤感受性試験により、エグジグオリドの制がん効果を調べた。試験は、肺がん7系、胃がん6系、大腸がん5系、卵巣がん5系、脳腫瘍6系、乳がん5系、腎がん2系、前立腺がん2系、及びメラノーマ1系の計39系のがん細胞を96ウェルプレートに播種し、翌日所定の濃度のエグジグオリドを含む検体溶液を添加し、2日間培養した後、細胞増殖をスルホローダミンBによる比色定量で測定した。測定結果をコンピュータに入力し、GI50、TGI、LC50の3種類のパラメータを指標として、エグジグオリドに対する各細胞の感受性パターン増殖率及びフィンガープリント、後述を解析した。各データは、細胞増殖阻害を示す公知の化合物に対する感受性との比較解析も行った。増殖率は、各細胞ごとにPercentGrowthの値を薬剤濃度対数に対してプロットして臓器がん別にまとめた図3:DoseResponse曲線。各曲線が増殖率50、0、-50の横線と交わる点の濃度がそれぞれLogGI50、LogTGI、LogLC50に相当する。また検定したすべての細胞株についてLogGI50の平均値を求め、この平均値と個々の細胞でのLogGI50値との差つまり個々の細胞でのGI50が平均値の何倍あるいは何分の一かが対数値で示されるを求め、それらを平均LogGI50値を中心目盛0として左右に棒グラフで描き、フィンガープリントFingerPrint:図4を作成した。感受性が高い細胞株ほど右側に長くバーが伸びる。結果結果を図2~4に示す。下表1及び表2はその抜粋である。表1に示されるように、ヒト肺がん細胞株NCIH460humanlunglargecellcarcinomaとA549humanlungadenocarcinoma、ヒト卵巣がん細胞株SK-OV-3humanovariancarcinoma、及びヒト胃がん細胞株MKN-74humangastriccarcinomaについて、エグジグオリドに対する顕著な感受性が認められた。NCIH460、A549、及びSK-OV-3細胞株に対して、エグジグオリドはマイクロモル以下のGI50で増殖を阻害した。構造が類似するブリオスタチン1のNCIH460、A549、及びSK-OV-3細胞株に対する抗増殖活性は、それぞれ-5.6、-5.4、及び-5.3であることが知られておりNationalCancerInstituteデータベースhttpdtpncinihgovbranchesbtbivclsphtml、エグジグロリドはヒトがん細胞株に対してブリオスタチン1の10~1000倍の増殖阻害活性を示すことが確認された。エグジグオリドは、表2に示す3種の薬剤:ピラルビシン、マイトマイシンC、SM-5887とわずかな相関が認められたが、100以上のそれ以外の薬剤との相関はみとめられなかった。このことから、エグジグオリドは既存の抗がん剤とは異なる作用機序で細胞の増殖を阻害している可能性が示唆された。[試験例2]新規マクロライド化合物の抗増殖活性試験方法実施例に示したエグジグオリドとその類縁体の抗増殖活性を、肺がん由来であるA549及びH460細胞株、およびヒト神経膠芽腫細胞由来であるA172細胞株を使用して調べた。各細胞株は10ウシ胎児血清を添加したRPMI1640培地H460細胞株とA172細胞株の場合、又は10ウシ胎児血清を添加したDMEM培地A549細胞株の場合を用いて維持した。増殖期にある細胞を96ウェルプレートにトリプリケートn=3で播種し、72時間、種々の濃度の化合物の存在下で培養した。培養終了時に、培地の110量のAlamarBlue溶液インビトロジェンを加え3時間静置した。蛍光強度をFluoroskanAscentサーモフィッシャーサイエンティフィックを使用して測定した。ヒトさい帯静脈内皮細胞HUVECsは正常細胞対照群として使用した。相対蛍光強度を対象群の強度に対する実験群の強度として求めてプロットし、それぞれのがん細胞において50増殖阻害IC50を達成する化合物濃度を、GraphPadPrismソフトウェアを使用したStandardslopeの非線形回帰モデルによって算出した。結果結果を図5A、B及び図6に示す。エグジグオリドのIC50は、H460では0.28μM、A549では0.59μM、A172では0.46μM。そのほかの類縁体analogue18のIC50は、2~100μMの範囲であった。一方、HUVECsに対するIC50はがん細胞のそれに比べ約10倍高かった。類縁体のなかでは、とくに類縁体1,4,7について顕著な細胞増殖抑制効果が認められた。類縁体の増殖抑制効果はエグジグオリドと遜色なく、また積極的に細胞死を誘導している所見があったデータは示していない。増殖抑制のみならず、細胞死を誘導する類縁体は、抗癌剤としての有用性が高い可能性がある。試験例3新規マクロリド化合物の細胞周期停止効果エグジグオリドの細胞周期停止作用を検討した。H460細胞株に対してエグジグオリド1μMを暴露し、各細胞周期の割合をフローサイトメーターによって測定した。DNA染色試薬にはヨウ化プロピディウムを使用した。またA549細胞株に対して、エグジグオリド0.01μM~5μMを72時間暴露し、細胞周期制御因子であるRbの活性をウエスタンブロッティングにて測定した。結果を図7に示す。エグジグオリドに暴露すると、細胞周期G1の割合が一貫して上昇している。これは細胞周期がG1で停止していることを示唆する。またG1を制御する蛋白質であるRbはエグジグオリドの濃度に応じてリン酸化が低下し、活性が落ちていると考えられた。これらの結果から、エグジグオリドはRb蛋白質の制御を通じて、細胞周期をG1で停止させ細胞増殖抑制効果を発揮すると考えられた。試験例4新規マクロリド化合物のinvivo腫瘍縮小試験ヒト肺癌細胞H460、A549等を免疫不全マウスBALBcAJclnunu皮下に接種した。皮下腫瘍容積が約200mm3になった段階で、エグジグオリド投与群n=2と対照群n=4に無作為に割付し、投与群にはエグジグオリド0.2mgkgを、対照群にはPBS200μlとDMSO5~10μlを毎日腹腔内投与1日1回した。観察は、H460細胞株については15日間、A549細胞株については25日間行い、皮下腫瘍を体表より確認し、腫瘍径変化をノギスで測定した。A549細胞株について、H460細胞株よりも長く観察を行ったのは、A549細胞株はH460細胞株よりも腫瘍の増殖が遅いためである。観察終了後、マウスをハロセンにて安楽死させ、腫瘍を摘出して腫瘍サイズおよび重量、病理所見を観察した。結果を図8H460及び図9A549に示す。図の縦軸Relativevolumeは、腫瘍の長径をa、短径をbとしたときのa×b22=推定腫瘍体積を、day0における各群の推定腫瘍体積に対する相対値として示したものである。実験終了時における相対腫瘍重量比投与群対照群は、H460では3.3519.52=0.1717、1.173.52=0.3333だった。一般に、相対腫瘍重量比が50未満であれば抗腫瘍効果ありと認められる。以上の結果より、エグジグオリドは特定のがん細胞株について顕著な抗腫瘍効果を有することが確認された。本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。"