"ピペコリン酸誘導体および医薬的に許容可能なキャリアを含む、黄斑変性または糖尿病網膜症を治療するための医薬組成物であって、該ピペコリン酸誘導体が、GPI1046、Way-124666、ラパマイシン、RAP-Pa、およびそれらの医薬的に許容可能な塩または溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、組成物。該ピペコリン酸誘導体がラパマイシンもしくはその医薬的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である、請求項1記載の組成物。本発明の要約本発明は、動物に有効量の低分子量の小分子ピペコリン酸誘導体を投与することからなる、該動物において、視覚疾患を治療する、視覚を改善する、記憶障害を治療する、または記憶能力を増大するための方法に関する。本発明はさらに、i動物において、視覚疾患を治療する、視覚を改善する、記憶障害を治療する、または記憶能力を増大するための有効量のピペコリン酸誘導体と、ii医薬的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物に関する。発明の詳細な説明定義眼は、ヒトおよび他の動物において視覚に必要な解剖学的構造に関し、以下の解剖学的構造を制限することなく包含する:水晶体、硝子体、毛様体、後眼房、前眼房、瞳孔、角膜、虹彩、シュレム管、チン小帯、角膜縁、結膜、脈絡膜、網膜、網膜の中心血管、視神経、中心窩、黄斑および強膜。GPI1044は、次式[式中、Bは3-フェニルプロピル基を表し、Dは3-フェニルプロピル基を表し、そしてLはフェニル基を表す。]で表される化合物に関する。GPI1102は、化合物98、4-フェニル-1-3-フェニルプロピルブチル1-3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル-2-ピペリジンカルボキシレートに関する。GPI1116は、化合物103、1-フェネチル-3-フェニルプロピル1-3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル-2-ピペリジンカルボキシレートに関する。GPI1206は、次式で表される化合物に関する。異性体は、同じ分子式を有する異なる化合物に関する。立体異性体は、原子が空間に配置される方法のみが異なる異性体である。エナンチオマーは、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体の一対である。ジアステレオマーは、互いに鏡像でない立体異性体である。ラセミ混合物は、個々のエナンチオマーの等しい部を含む混合物を意味する。非ラセミ混合物は、個々のエナンチオマーまたは立体異性体の等しくない部を含む混合物である。記憶能力を増大するは、過去の経験、知識、観念、感覚、思考または印象を登録、保持、または想起する精神的能力を改善または増加することに関する。記憶障害は、過去の経験、知識、観念、感覚、思考または印象の、低下した精神登録、保持または想起に関する。記憶障害は、短期間および長期間の情報保持、空間的関係の容易さ、記憶リハーサル手順、および言語的な検索および提示に影響し得る。記憶障害の一般的な原因は、加齢、激しい頭部外傷、脳無酸素症または虚血、アルコール性栄養疾病、および薬物中毒症である。記憶障害の例は、制限無しに、良性の忘却症、健忘症、および記憶欠損が存在するあらゆる障害、例えばコルサコフ健忘精神病、痴呆および学習障害を含む。ネオプシス性neopsic因子またはネオプシックスは、視覚損失を治療し、視覚変性を予防し、または視覚再生を促進することに有用な化合物を示す。ネオプシスは、視覚損失を治療し、視覚変性を予防し、または視覚再生を促進する方法に関する。眼科学的は、眼についてのまたは眼に関するあらゆることに制限無しに関し、そして眼性、眼の、眼科学的および制限の無い他の同様の用語で交換可能に使用される。用語医薬的許容可能な塩、エステル、または溶媒和物は、望ましい薬理活性を有し、また生物学的にもその他にも望ましくなくない目的化合物の塩、エステル、または溶媒和物に関する。塩、エステル、または溶媒和物は無機酸と形成され、例えば、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グルコネート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフチレート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、スルフェート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートである。塩基性の塩、エステル、または溶媒和物の例は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムの塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩;有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩;N-メチル-D-グルカミン;およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジンとの塩等を含む。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミド、およびヨージド;ジアルキルスルフェート、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート;長鎖ハライド、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロリド、ブロミド、およびヨージド;アラルキルハライド、ベンジルおよびフェネチルブロミド等のような試薬と四級化されることができる。視覚変性を予防するは、視覚に影響する変性性疾病を有すると新たに診断された患者、または視覚に影響する新たな変性性疾病を進行させる危険にある患者において、視覚の変性を予防する能力、並びに既に視覚に影響する変性疾病に罹るかまたは症状を有する患者のさらなる視覚の変性を予防する能力に関する。視覚再生を促進するは、眼科学的疾患、疾病、または傷害のいずれかの存在もしくは不在において、視覚を改善または増大するように視覚系の一つまたはそれ以上の要素を改善するか、回復を促進または加速するか、または再生することに関する。治療は、i疾病および/または状態に罹りやすいが、未だそれを有するとは診断されない対象において、病気および/または状態を予防すること、ii疾病および/またはその状態を阻害すること、即ち、その進行を抑制すること、またはiii疾病および/または状態を軽減すること、即ち、疾病および/またはその状態を退縮させることに関する。視覚は、像を形成するヒトおよび他の動物の能力に関し、視力、見ること、および制限の無い他の用語と交換可能に使用される。視覚疾患は、視覚に影響するかまたは関連するあらゆる疾患に関し、制限無しに、視覚障害、眼窩の疾患、涙器の疾患、眼瞼の疾患、結膜の疾患、角膜の疾患、白内障、眼球血管膜の疾患、網膜の疾患、視神経または視覚路の疾患、遊離ラジカル誘発疾患もしくは疾病、免疫介在性の眼性疾患および疾病、眼の傷害、並びに眼の疾病、眼の疾患、または眼の損傷の症状および合併症を含む。視覚障害は、あらゆる視覚の機能障害に関し、制限無しに、視覚例えば、両眼の、中心の、辺縁の、暗順応の、近くおよび遠くの物に対する視力、視野、眼球運動、色彩知覚、明暗への順応、調節、屈折、および流涙における障害および低下を含む。PhysiciansDeskReferenceforOphthalmology16thEdition647参照。本発明の方法本発明は、動物において、視覚疾患を治療する、視覚を改善する、記憶障害を治療する、または記憶能力を増大する方法であって、該動物に有効量の誘導体を投与することからなる方法に関する。本発明の方法は、制限無しに、視覚疾患、疾病、損傷および合併症、遺伝的な疾患;加齢または変性性視覚疾病に関連する疾患;外力から生じる眼、頭、または身体の他の部分への傷害に相関する視覚疾患;環境学的因子から生じる視覚疾患;広範囲の疾病に起因する視覚疾患;並びに上記のいずれかの組合せを含む、様々な眼性疾患を治療するのに特に有用である。特に、本発明の組成物および方法は視覚を改善するか、または視覚の眼に関する障害または永続的および一時的な視覚障害を制限無しに含む視覚系の機能障害を矯正、治療、または予防する。本発明はまた、眼科学的な疾病および疾患を予防および治療する、損傷および外傷を受けた眼を治療する、および視覚欠損、視覚喪失または見ることまたは像形成の減少した能力、並びにこれらに起因する症状および合併症を生じる疾病、疾患および損傷を予防および治療するために有用である。本発明の組成物および方法によって治療または予防される眼性の疾病および疾患は、前記疾病または疾患の原因に関するものに制限されない。従って、本発明の組成物および方法は、疾病または疾患が遺伝学的または環境学的因子、並びにあらゆる他の影響によって引き起こされたとしても適用可能である。本発明の組成物および方法は、制限無しに、下記に示す全てに関連する眼の問題または視覚損失または喪失のために特に有用である:加齢、細胞的もしくは生理学的変性、中枢神経系または神経学的疾患、脈管の欠陥、筋肉の欠陥および不利な環境状態または物質への曝露。本発明の組成物および方法は、制限無しに、視覚障害を矯正する、治療する、または改善することに特に有用である。視覚障害は、1遠くおよび近くにおける物への視力;2視野;および3複視のない眼球運動を含む眼の一つまたはそれ以上の機能における正常から偏向の存在下で生じる。PhysiciansDeskReferenceforOphthalmology16thEdition647参照。視覚は、全ての三つの調和した機能無しには不完全である。前記組成物および使用の方法はまた、制限無しに、色彩知覚、明暗への順応、調節、変視症、および両眼視覚を含む他の眼の機能を矯正、治療、または改善することにも有用である。本組成物および使用の方法は、制限無しに、調節の不全麻痺、虹彩麻痺、内反、外反、流涙病、兎眼、瘢痕、硝子体混濁、非反応性瞳孔、角膜または他の媒体の光散乱障害、および眼窩の永続的変形を含む眼性障害を矯正、治療、または改善する。本組成物および使用の方法はまた、視覚を改善することおよび視覚損失を治療することにおいて非常に有用でもある。僅かな損失から完全な喪失までにわたる視覚損失は、前記組成物および使用の方法を使用して治療または予防され得る。視覚は、本発明の組成物および方法を使用して、眼の疾患、疾病および損傷を治療することにより改善され得る。しかしながら、本組成物および使用の方法を使用した視覚における改善はそれに限定されることなく、そしてあらゆるこのような疾患、疾病または損傷が無くとも生じ得る。本発明の組成物および方法はまた、以下の制限の無い例示的な疾病および疾患、並びにそれらから生じる症状および合併症の治療および予防に有用でもある。視覚疾患は以下のものを非限定的に含む:低減した近くや遠くの物体に対する視力、視野および眼球運動等の視覚障害;眼窩蜂巣炎、眼窩周囲蜂巣炎、海面静脈洞血栓、眼球突出症眼球前方転位のような眼窩疾患;涙管閉鎖、先天性涙管閉鎖症および涙嚢炎急性または慢性のような涙器管の疾患;眼瞼水腫、眼瞼炎、下垂症、ベル麻痺、眼瞼痙攣、麦粒腫ものもらい、外麦粒腫、内麦粒腫マイボーム腺麦粒腫、さん粒腫、眼瞼内反眼瞼の内転、眼瞼外反眼瞼の外転、腫瘍良性および悪性、黄色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、マイボーム腺癌腫、黒色腫のような眼瞼疾患;瞼裂斑、翼状片や他の部位の腫瘍、急性結膜炎、慢性結膜炎、成人淋菌性結膜炎、新生児結膜炎、トラコーマ顆粒性結膜炎またはエジプト眼炎、封入体結膜炎封入体膿漏またはプール性結膜炎、新生児封入体結膜炎、成人封入体結膜炎、春季角結膜炎、乾性角結膜炎乾性角膜炎またはドライアイ症、上強膜炎、強膜炎、瘢痕性類天疱瘡眼球瘢痕性類天疱瘡または良性粘膜性天疱瘡、および結膜下出血のような結膜疾患;表在性点状角膜炎、角膜潰瘍、無痛潰瘍、再発性角膜糜爛、角膜上皮基底膜ジストロフィー、角膜内皮細胞ジストロフィー、単純ヘルペス性角膜炎ヘルペスシンプレックス角結膜炎、樹状角膜炎、円板状角膜炎、眼性ヘルペス帯状疱疹、水疱性角結膜炎水疱性または湿潤性結膜炎、間質性角膜炎実質性角膜炎、辺縁部潰瘍性角膜炎辺縁部角膜剥離または近縁部リュウマチ様潰瘍形成、角膜軟化症乾性角膜炎、眼球乾燥症、円錐角膜、水疱性角膜症のような角膜の疾患;発育性または先天性白内障、若年または成人性白内障、核性白内障、後部皮膜下白内障等の白内障;ぶどう膜炎ぶどう膜路または網膜の炎症、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、虹彩炎、毛様体炎、脈絡膜炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、毛様体輪炎、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルスCMV、急性網膜壊死、トキソカラ症、散弾状脈絡膜症、ヒストプラズマ症推定眼ヒストプラズマ病症候群、ベーチェット症候群、交感性眼炎、フォークト―小柳-原田症候群、サルコイドーシス、細網肉腫、大細胞リンパ腫、梅毒、結核、若年性関節リュウマチ、眼内炎、および脈絡膜の悪性黒色腫のような眼球血管膜の疾患;脈管性網膜症例えば、動脈硬化性網膜症および高血圧性網膜症、網膜中心および枝動脈閉塞、網膜中心および枝静脈閉塞、糖尿病性網膜症例えば、増殖性網膜症および非増殖性網膜症、老人性黄斑変性加齢性黄斑変性または老年性黄斑変性、血管新生黄斑変性、網膜剥離、色素性網膜炎、光性網膜損傷、網膜虚血誘発眼性損傷、緑内障例えば一次性緑内障、慢性開放隅角緑内障、急性または慢性閉鎖隅角緑内障、先天性乳児性緑内障、二次性緑内障および絶対緑内障のような網膜の疾患;乳頭水腫鬱血乳頭、乳頭炎視神経炎、眼後視神経炎、虚血性視神経障害、毒性弱視、視神経萎縮病、高次視覚路損傷、眼球運動疾患、第三脳神経麻痺、第四脳神経麻痺、第六脳神経麻痺、核間性眼筋麻痺および注視麻痺のような視神経または視覚路の疾患;遊離ラジカル誘発眼性疾患および疾病;およびグラーブス眼病、円錐角膜、角膜上皮性異栄養症、角膜白斑、眼性天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎およびサルコイドーシス等の免疫系が関与する眼の疾患および疾病MerckManualSixteenthEdition21723652397およびTheEyeBookCasselBilligandRandallTheJohnsHopkinsUniversityPress参照。本発明の組成物および方法はまた、以下の代表的な眼性傷害、およびそれから生じる制限の無い症状および合併症の治療にも有用である:異物による結膜および角膜の損傷、角膜剥離、眼内異物による損傷、裂傷、眼瞼裂傷、挫傷、眼瞼打撲傷眼瞼皮下出血、眼球外傷、虹彩の裂傷、白内障、水晶体転置、緑内障、硝子体出血、眼窩床骨折、網膜出血または剥離、および眼球の裂開、眼前房出血外傷による前房出血、熱傷、眼瞼熱傷、化学薬品による熱傷、角膜および結膜の化学薬品による熱傷、および紫外線による熱傷日焼けMerckManualSixteenthEdition21723642365参照。本発明の組成物および方法は、眼性疾病、眼性疾患または眼性損傷の以下の制限の無い症状および合併症を治療および/または予防することにも有用である:結膜下出血、硝子体出血、網膜出血、蚊飛症、網膜剥離、羞明症、眼性疼痛、暗点虚性および実性、屈折異常、正常視、屈折異常症、遠視遠視、近視近視、乱視、屈折左右不同視症、不等像視症、老視、出血、再発性出血、交感神経性眼炎、炎症、腫脹、目の充血、眼過敏、角膜潰瘍形成および痕跡化、虹彩毛様体炎、眼球の穿孔、眼瞼奇形、眼球突出、眼球の運動障害、眼瞼腫脹、結膜浮腫、部分的および全盲を含む視覚喪失、視神経炎、発熱、倦怠、血栓性静脈炎、海面静脈洞血栓、汎眼球炎、髄膜および脳の感染症、乳頭浮腫、強烈な大脳関与の症状頭痛、認識度減少および痙攣、脳神経麻痺、流涙症慢性または持続性流涙、粘液または膿の過剰逆流、濾胞性結膜下過形成症、角質血管新生、結膜、角膜および眼瞼の瘢痕形成、パンヌス、前房蓄膿、兎眼、小水疱症、虹彩ルベオ-シス、両耳側半音、および周側性半盲TheMerckManualSixteenthEdition21723622363参照。本誘導体は視覚疾患を治療する、視覚を改善する、記憶障害を治療する、または記憶能力を増大すること等に有用な一つまたはそれ以上の有効量の因子と組み合わせて投与しても良い。好ましい態様においては、誘導体と組み合わせられる因子は、自己免疫、炎症性および免疫関与の疾患の治療のための免疫抑制薬;障害または手術に由来する損傷の治療のための創傷治療薬;異常に高い眼内圧の治療のための抗緑内障薬;神経変性の治療または神経突起成長の刺激のための神経栄養因子および成長因子;黄斑変性症の治療のための出血または血管新生の制限または予防に有効な化合物;および眼組織に対する酸化損傷の治療のための抗酸化薬よりなる群から選択される。本発明の医薬組成物本発明はまた、i動物において、視覚疾患を治療する、視覚を改善する、記憶障害を治療する、または記憶能力を増大するための有効量の誘導体と、ii医薬的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物にも関する。該誘導体は、視覚疾患を治療する、視覚を改善する、記憶障害を治療する、または記憶能力を増大することに有用な有効量の一つまたはそれ以上の要素との組み合わせで該動物に投与され得る。ピペコリン酸誘導体本発明の方法および医薬組成物において使用されるピペコリン酸誘導体は、FKBP12のようなFKBP型イムノフィリンについての親和性を有する。ピペコリン酸誘導体がFKBP型イムノフィリンに結合すると、プロリル-ペプチジルシス-トランスイソメラーゼ、またはロタマーゼ、結合タンパクの活性を阻害することが判明している。思いがけず、該化合物はまた、毛髪成長を刺激することも判明した。これらのロタマーゼ阻害化合物は、免疫抑制性または非免疫抑制性であり得る。有用な化合物の例を以下に説明する。化合物1引用により本願明細書に組み入れられるオカイン等のBiochemicalandBiophysicalResearchCommunicationsVol192No31993は、式Iによって表される例示的なピペコリン酸誘導体を開示する。該化合物は、ワイス-アヤーストで、フィルフュージェス博士により、4-フェニル-1,2,4-トリアゾリン-3,5-ジオンとラパマイシンとの反応によって合成された。化合物2引用によって本願明細書に組み入れられるチャクラボルティ等のChemistryandBiologyVol2pp157161march1995は、式IIによって表される例示的なピペコリン酸誘導体を開示する。化合物3~5引用により本願明細書に組み入れられるイケダ等のJAmChemSocVol116pp414341441994は、式IIIおよび表Iによって表される例示的なピペコリン酸誘導体を開示する。化合物6~9引用により本願明細書に組み入れられるワン等のBioorganicandMedicinalChemistryLettersVol4No9pp116111661994は、式IVおよび表IIによって表される例示的なピペコリン酸誘導体を開示する。化合物10引用により本願明細書に組み入れられるバーケンショー等のBioorganicMedicinalChemistryLettersVol4No21pp250125061994は、例示的なピペコリン酸誘導体を開示する。化合物11~21引用により本願明細書に組み入れられるホルト等のJAmChemSocVol115pp992599381993は、式VI並びに表IIIおよびIVによって表される例示的なピペコリン酸誘導体を開示する。化合物22~30引用により本願明細書に組み入れられるカフェリー等のBioorganicMedicinalChemistryLettersVol4No21pp250725101994は、式VII~IXおよび表V~VIIによって表される例示的なピペコリン酸誘導体を開示する。化合物31引用により本願明細書に組み入れられるティーグ等のBioorganicMedicinalChemistryLettersVol3No10pp194719501933は、例示的なピペコリン酸誘導体を開示する。化合物32~34引用により本願明細書に組み入れられるヤマシタ等のBioorganicMedicinalChemistryLettersVol4No2pp3253281994は、式XIおよび表VIIIによって表される例示的なピペコリン酸誘導体を開示する。化合物35~55引用により本願明細書に組み入れられるホルト等のBioorganicMedicinalChemistryLettersVol4No2pp3153201994は、式XIIおよび表IX~XIによって表される例示的なピペコリン酸誘導体を開示する。化合物56~68引用により本願明細書に組み入れられるホルト等のBioorganicMedicinalChemistryLettersVol3No10pp197719801993は、式XIIIおよびXIV並びに表XII~XIVによって表される例示的なピペコリン酸誘導体を開示する。化合物69~83引用により本願明細書に組み入れられるハウスケ等のJMedChemVol35pp428442961992は、式XV~XVIIIおよび表XV~XVIIIによって表される例示的なピペコリン酸誘導体を開示する。化合物84引用により本願明細書に組み入れられるティーギュ等のBioorganicMedChemLettersVol4No13pp158115841994は、式XIXによって表される例示的なピペコリン酸誘導体を開示する。化合物85~88引用により本願明細書に組み入れられるストックス等のBioorganicMedChemLettersVol4No12pp145714601994は、式XX並びに表XIXおよびXXによって表される例示的なピペコリン酸誘導体を開示する。化合物89~110さらなる例示的なピペコリン酸誘導体は、式XXI~XXVおよび表XXI~XXVによって表される。上記で示した化合物のいくつかの名称を以下の表XXVIに与える。式I~XXVで表される全ての化合物は不斉中心を有し、そしてそれ故、立体異性体の混合物として、または個々のR-およびS-立体異性体として生成されることができる。個々の立体異性体は、光学活性開始材料を使用することにより、合成の幾つかの適当な工程で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することにより、または式I~XXVで表される化合物を分割することにより得られ得る。式I~XXVで表される化合物は、個々の立体異性体並びに立体異性体の混合物ラセミおよび非ラセミを包含すると理解される。好ましくは、S-立体異性体が本発明の医薬組成物および方法において使用される。FKBP12についての親和性本発明の方法および医薬組成物において使用される化合物は、FK506結合タンパク、特にFKBP12についての親和性を有する。FKBPのプロリルペプチジルシス-トランスイソメラーゼ活性の阻害は、この親和性の尺度として測定され得る。Ki試験手順本発明の方法および医薬組成物において使用される化合物のペプチジル-プロリルイソメラーゼロタマーゼ活性の阻害は、文献ハーディング等、Nature1989341758760;ホルト等、JAmChemSoc11599239938において記載される既知の方法により評価されることができる。これらの値は見掛けのKi’として得られ、そして表XXVIIにおいて代表化合物について表される。モデル基質、N-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリド中のアラニン-プロリン結合のシス-トランス異性化は、キモトリプシン結合アッセイにおいて分光光度法により観測され、該アッセイは、基質のトランス体からパラニトロアニリドを放出する。異なる濃度の阻害剤の添加により引き起こされるこの反応の阻害が決定され、そしてデータは阻害剤濃度の関数としての一次速度定数における変化として分析されて、見掛けのKi値を与える。プラスチックキュベット中に、氷冷アッセイバッファ25mMHEPES、pH7.8、100mMNaCl950ml、FKBP10mMTris-ClpH7.5中で2.5mM、100mMNaCl、1mMジチオスレイトール10ml、キモトリプシン1mMHCl中で50mg/ml25mlおよびジメチルスルホキシド中の様々な濃度での試験化合物10mlを添加する。反応は、基質スクシニル-Ala-Phe-Pro-Phe-パラ-ニトロアニリド、トリフルオロエタノール中の2.35mMLiCl中で5mg/ml5mlの添加により開始される。時間に対する390nmでの吸光度が、分光光度計を使用して90秒間観測され、そして速度定数が、時間データファイルに対する吸光度から決定される。投与方法効果的に視覚損失を治療するまたは視覚再生を促進するために、本発明の方法および医薬組成物において使用される化合物は、標的範囲に容易に影響しなければならない。これらの目的のために、本化合物は好ましくは、[皮膚に局所的に]投与される。投与量本活性成分化合物の約0.1mgないし約10,000mgの単位での投与水準は、上記状態の治療において有用であり、好ましい水準は、約0.1mgないし約1,000mgである。いずれかの特定の患者についての特別な投与水準は、用いられる特定化合物の活性;患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食物;投与の時間;排泄率;薬剤の組合せ;治療される特定疾病の重症度;並びに投与の形態を含む様々な因子に依存して変化する。典型的に、インビトロ投与量-効果結果は、患者への投与のための適切な投与量についての有用な指針を与える。動物モデルにおける研究もまた有用である。適切な投与水準を決定するための考慮は、従来技術において良く知られている。本化合物は、他の毛髪再生剤と共に投与されることができる。他の毛髪再生剤についての特定の投与水準は、前述の因子および薬剤の組合せの有効性に依存する。実施例以下の実施例は本発明の説明であり、そしてそれらに限定することを意図しない。他に示されない限り、全ての百分率は最終組成物の100重量に基づく。実施例13-フェニル-1-プロピル2S-1-3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル-2-ピロリジンカルボキシレートの合成1メチル2S-1-1,2-ジオキソ-2-メトキシエチル-2-ピロリジンカルボキシレート乾燥塩化メチレン中のL-プロリンメチルエステルヒドロクロライド3.08g、18.60mmolの溶液を0°Cに冷却し、そしてトリエチルアミン3.92g、38.74mmol、2.1当量で処理した。形成したスラリーを窒素雰囲気下で15分間攪拌した後、塩化メチレン45ml中のメチルオキサリルクロライド3.20g、26.12mmolの溶液を滴下添加した。生じた混合物を0°Cで1.5時間攪拌した。濾過して固形分を除去した後、有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の50酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、赤みを帯びた油状物として生成物3.52g88を得た。シス-トランスアミド回転異性体の混合物であり、該トランス回転異性体に対するデータを与える。1H-NMRCDCl3:d1.93dm、2H;2.17m、2H;3.62m、2H;3.71s、3H;3.79、3.84s、3H全体;4.86dd、1H、J=8.4、3.3。メチル2S-1-1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル-2-ピロリジンカルボキシレートテトラヒドロフランTHF30ml中のメチル2S-1-1,2-ジオキソ-2-メトキシエチル-2-ピロリジンカルボキシレート2.35g、10.90mmolの溶液を-78°Cに冷却し、そしてTHF中の1,1-ジメチルプロピルマグネシウムクロライドの1.0M溶液14.2mlで処理した。生じた均質混合物を-78°Cで3時間攪拌した後、該混合物を飽和塩化アンモニウム100mlに注ぎ、そして酢酸エチル中に抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、そして溶媒の除去により得られた粗物質を、ヘキサン中の25酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、無色油状物としてオキサメート2.10g75を得た。1H-NMRCDCl3:d0.88t、3H;1.22、1.26s、各々3H;1.75dm、2H;1.87~2.10m、3H;2.23m、1H;3.54m、2H;3.76s、3H;4.52dm、1H、J=8.4,3.4。2S-1-1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル-2-ピロリジンカルボン酸の合成メチル2S-1-1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル-2-ピロリジンカルボキシレート2.10g、8.23mmol、1NLiOH15mlおよびメタノール50mlの混合物を、0°Cで30分間および室温で一晩攪拌した。該混合物を1NHClでpH1に酸性化し、水で希釈し、そして塩化メチレン100ml中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮して、さらに精製することを必要としないスノーホワイトの固形分1.73g87を得た。1H-NMRCDCl3:d0.87t、3H;1.22、1.25s、各々3H;1.77dm、2H;2.02m、2H;2.17m、1H;2.25m、1H;3.53dd、2H、J=10.4、7.3;4.55dd、1H、J=8.6、4.1。3-フェニル-1-プロピル2S-1-3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル-2-ピロリジンカルボキシレート1塩化メチレン20ml中の2S-1-1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル-2-ピロリジンカルボン酸600mg、2.49mmol、3-フェニル-1-プロパノール508mg、3.73mmol、ジシクロヘキシルカルボジイミド822mg、3.98mmol、カンファスルホン酸190mg、0.8mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン100mg、0.8mmolの混合物を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。該反応混合物をセライトを通して濾過して固形分を除去し、そして真空下で濃縮し、そして粗物質をフラッシュカラムヘキサン中の25酢酸エチル上で精製して、無色油状物として実施例1の720mg80を得た。1H-NMRCDCl3:d0.84t、3H;1.19s、3H;1.23s、23;1.70dm、2H;1.98m、5H;2.22m、1H;2.64m、2H;3.47m、2H;4.14m、2H;4.51d、1H;7.16m、3H;7.26m、2H図1.GPI1046は、網膜虚血後の変性に対して網膜ガングリオン細胞を保護する。網膜ガングリオン細胞は、それらの外側膝状体核中にフルオロ金fluorogoldを両側注射することにより、成熟したラットにおいて逆行標識した。健常ラット網膜中の標識したガングリオン細胞は、暗い背景に対して白い輪郭として示される図1A。眼内圧が動脈の血圧を超えるまで、通常の生理食塩水溶液を各々の眼の網膜の硝子体腔に注入することにより、完全な網膜性虚血が生じた。虚血経験28日後に、網膜ガングリオン細胞の広範囲な変性がフルオロ金標識された細胞の密度における大きな減少によって証明された図1B。前記虚血経験の1時間前のGPI1046の投与10mg/kg、皮下注射、および続く4日間の10mg/kg/日での投与は、傷つき易いガングリオン細胞母集団の大きな比率の認識可能な保護を生じた。図2.GPI1046は、網膜虚血後の視神経軸索およびミエリンの変性を予防する。同一の網膜虚血の場合からの視神経の調査は、GPI1046が虚血性変性からの視神経要素の劇的な保護を生じることを明示した。エポンに包埋された視神経の横断面のトルイジンブルー染色は、健常ラットの視神経におけるミエリン鞘白色環および視神経軸索黒色中心の詳細を明示した。1時間の網膜虚血経験28日後に試験された賦形剤処理の場合からの視神経は、視神経軸索の減少した密度および多数の変性したミエリン像の出現明るい白色で満たされた環により特徴付けられる。GPI1046での治療は、変性から大部分の視神経軸索を保護し、そしてまた変性したミエリン像の密度を劇的に減少した。図3.GPI1046は、視神経離断後の網膜ガングリオン細胞死に対して中程度の保護を与える。眼球から5mmの視神経の完全な離断は、網膜ガングリオン細胞の大きな変性を生じさせて、傷害90日後に、健常ガングリオン細胞母集団の>87の損失を示した表A。僅かに助かりフルオロ金で前標識されたガングリオン細胞大きい白色の像が、賦形剤処理の場合に、変性細胞の残骸を消化しそしてフルオロ金標識を取り込む多数の小さいミクログリア細胞の母集団の間に存在する図3A。14日間のGPI1046での治療は、離断後90日に生存した網膜ガングリオン細胞の密度において、小さいが有意でない増加を生じたが表A、しかし、離断後最初の28日間のGPI1046での治療は、傷つき易いガングリオン細胞母集団の12.6の中程度であるが有意な保護を生じた表A、図3B。図4.GPI1046治療期間は、離断後の視神経軸索変性の過程に有意な影響を及ぼす。前記同じ場合からの視神経の近位断端における視神経軸索密度の調査は、GPI1046治療により得られるさらに劇的な保護を明示した。離断90日後、ほとんどのガングリオン細胞軸索が視神経内に残らず図4B、健常な母集団の5.6のみを示した。軸索の損失は、網膜ガングリオン細胞の死、および少数の生存しているガングリオン細胞母集団の~70の軸索の、網膜自体への後退または退化の双方に反映する表A。視神経離断後の最初の14日間のGPI1046での治療は、視神経軸索の小さいが有意な5.3の保護を生じた図4D、表A。しかし、28日間のGPI1046の同じ投与量での治療は、助かった網膜ガングリオン細胞の大部分81.4について視神経軸索の保護を生じた図4C、表A。図5.GPI1046治療は、ガングリオン細胞本体よりも視神経軸索により大きな効果を生じる。このことをまとめた図は、図3のガングリオン細胞保護からのデータおよび視神経軸索保護のより高い倍率の顕微鏡写真に示される図5AB、上部パネル。GPI1046での28日の治療は、大きい、そして特に中程度および小さい径の視神経軸索の密度における有意な増加を生じた図5CD、下部パネル。図6.視神経離断後の28日間のGPI1046治療は、近位断端におけるミエリン変性を阻害する。ミエリン塩基性タンパク質免疫組織化学は、健常視神経中のミエリン化された軸索の束より暗く標識された‘島部’を標識する図6A、左上。離断90日後に、ミエリンの広範囲な変性が賦形剤治療の場合において示され、束組織の損失および多数で大きく密な変性ミエリン像の出現により特徴付けられる図6B、右上。視神経離断後の最初の14日間のGPI1046での治療は、ミエリン変性の様子を変化させず図6C、左下パネル、そしてミエリン密度における有意でない1.6の定量的回復を与えた表A。視神経離断後の最初の28日間を通したGPI1046治療期間の延長は、視神経の近位断端におけるミエリン塩基性蛋白質についての束染色パターンの劇的な保存を生じ、そして変性したミエリン像の密度を減少させ図6D、右下パネル、ミエリン密度の’70の回復を示した表A。図7.KBP-12免疫組織化学は、視神経繊維束の間に位置しミエリンを産生する寡突起膠細胞繊維状突起を有する大きい暗い細胞、およびまた幾つかの視神経軸索を標識する。図8.視神経離断後28日間のGPI1046治療は、遠位断端におけるミエリン変性を阻害する。視神経の完全な離断は、遠位部分ガングリオン細胞本体から分離された軸索部分の変性、それらのミエリン鞘の変性を導く。離断90日後図8Bに、ミエリン塩基性タンパク質免疫組織化学は、束組織健常視神経中に存在する、図8Aのほぼ全体の損失および多数の密な変性ミエリン像の存在を明示する。定量化は、離断された遠位断端の断面積の31、およびそのミエリンのほぼ1/2の損失を明示する表A。離断後の最初の14日間のGPI1046での治療は遠位断端の収縮に対して保護しなかったが、しかし、変性ミエリン像の密度は高いまま残存したけれども、ミエリンの密度を僅かに増加した図8C、表A。最初の28日間を通したGPI1046治療は、ミエリン標識の束パターンの劇的な保護を生じ、変性ミエリン像の密度を減少させ、離断された神経の遠位断端の断面収縮を予防し、そしてミエリン水準を健常レベルの~99に維持した図8D、表A。図9.ストレプトゾトシン誘発糖尿病の発症8週間後に始めたGPI1046治療での28日間治療は、内側および外側の網膜における血管新生の程度を低下させ、そして内核層INLおよびガングリオン細胞層GCL中のニューロンを変性から保護する。クレシルバイオレット染色された周縁網膜部分のネガ画は、三つの細胞層における核周辺を明示する図9A。賦形剤のみを投与されたストレプトゾトシン処置動物の網膜図9Bは、ONLおよびINLからの細胞の損失、外部網状層ONLとINLとの間の暗い領域の減少した厚さ、およびINL、OPL、ONLおよび光受容体層PR、ONLの上の灰色の不明瞭な領域における網膜血管大きい黒い環状の外形の寸法および密度における劇的な増加を示した。GPI1046治療は、PR、ONL、OPLおよびINLにおける血管新生を減少させた即ち、血管の増殖を予防した。。GPI1046はONLにおけるニューロンの損失に対する保護を示さなかったけれども、ストレプトゾトシン/賦形剤治療した対照と比較して、INLおよびGCLの双方における神経の損失を減少させることを示した。実施例2インビボ網膜ガングリオン細胞および視神経軸索試験視神経に対する機械的損傷をシミュレーションするために、手術による視神経離断を利用した視力損失モデルにおいて、網膜ガングリオン細胞および視神経軸索における変性の減少または予防の程度を決定した。網膜ガングリオン細胞神経保護および視神経軸索密度についての幾つかのニューロイムノフィリンFKBPリガンドの効果を、14日および28日のニューロイムノフィリンFKBPリガンド治療を比較して実験的に決定した。網膜ガングリオン細胞および視神経軸索についてのニューロイムノフィリンFKBPリガンドでの治療効果は相関した。手術手順成熟した雄のスプラギューダウレイSpragueDawleyラット3月齢、225~250グラムを、ケタミン87mg/kgおよびキシラジン13mg/kgの混合物で麻酔した。網膜ガングリオン細胞を、LGNd4.5ミリメートル後位β、3.5ミリメートル外側、4.6ミリメートル硬膜下の座標で、蛍光逆行移送マーカー、フルオロ-金FG、生理食塩水中2.5溶液0.5マイクロリットルの両側固定注射により前標識した。4日後、FG標識したラットに、眼窩の4~5ミリメートル後方の顕微手術による両側眼窩内視神経離断について2回目の手術を行った。実験動物は、一群当り6匹のラット眼球12個からなる六つの実験群に分けた。一つの群は、ニューロイムノフィリンFKBPリガンドPEG賦形剤中で1kg当たり1日当たり10ミリグラムの皮下注射20プロピレングリコール、20エタノールおよび60生理食塩水を14日間受けた。二つ目の群は、同様のニューロイムノフィリンFKBPリガンド投与を28日間受けた。各々の治療した群は、賦形剤のみでの投与を相当する14または28日受ける、相当する擬似/手術および離断の対照群を有した。全動物は、視神経離断後90日に安楽死させ、ホルマリンで心膜により灌流した。全ての眼球および視神経根を除去した。視神経脈管構造が損傷を受けている場合、またはFGラベルが網膜上に存在しない場合は、研究から除外した。網膜ガングリオン細胞数網膜を目から除去し、全載分析のために準備した。各々のグループについて、20倍率の対物レンズを使用する定量分析のために、濃密で強いFG標識を有する五つの眼球を選択した。デジタル像は、中心網膜の五つの領域視神経頭部に対して3~4ミリメートル外側から得た。FGラベルした大>18μm、中12~16μm、および小<10μmのガングリオン細胞およびミクログリアを、一つの場合当り五つの400μm×400μmの範囲において、一群当り5場合計数した。視神経の調査近位および遠位の視神経断端を確認し、測定し、そして30スクロース生理食塩水に移動した。五つの神経の近位断端をブロックし、チャックchuckに貼り付け、そして10ミクロンの断面をクリオスタットで切断し、一組当り十断面のうちの一つを取っておいた。眼窩の後方1~2mmの領域を含む断面を、RT97ニューロフィラメント免疫組織化学について反応させた。視神経軸索密度の分析は、63倍率オイル浸漬レンズ、デイジ81カメラ、およびシンプルイメージアナリシスプログラムを使用して行った。RT97陽性の視神経軸策を、一つの神経当り三つの200μm×200μmの範囲で計数した。神経の範囲はまた、各々の場合について10倍率で決定した。表AおよびBにグラフにより示されるように、ニューロイムノフィリンFKBPリガンドでの14日間の治療は、視神経離断28日後に観測される網膜ガングリオン細胞の中程度の神経保護を与えた。しかしながら、離断後90日では、ガングリオン細胞細胞母集団の5のみが生存できる状態で残存した。視神経離断後90日、視神経の近位断端に生き残っている軸索の数は、賦形剤単独またはニューロイムノフィリンFKBPリガンドでの14日間の治療を受けた動物の群で生存しているガングリオン細胞の数のおよそ2分の1であった。これらの結果は、離断したガングリオン細胞軸索の半分以上が視神経頭部を超えて退縮すること、および視神経離断後最初の14日の間のニューロイムノフィリンFKBPリガンドでの治療は、この退縮を阻止するに充分ではないことを示す。表AおよびBにグラフにより示されるように、28日間の治療の間により延長されたニューロイムノフィリンFKBPリガンドでの治療は、網膜ガングリオン細胞神経保護における中程度の増加を生じた。傷つき易い網膜ガングリオン細胞母集団のおよそ12が保護された。同様の比率~50の視神経軸索密度の保護も観察された。これらの結果は、ニューロイムノフィリンFKBPリガンドでの治療の期間を離断後28日まで延長することは、本質的には網膜ガングリオン細胞の全ての生存している母集団について、損傷を受けた軸策の退縮を完全に阻止するという驚くべき結果を示す。さらなる結果を表CおよびDにおいて説明する。表A視神経離断90日後の網膜ガングリオン細胞生存、視神経軸索保護およびミエリン形成についての延長されたGPI1046治療の効果有意性P<0.0011400μm×400μmの試料グリッド領域におけるフルオロ-金標識した網膜ガングリオン細胞RGCの平均密度SEM2関心のある200μm×200μmの領域におけるRT97ニューロフィラメント抗体で標識した視神経ON軸索の平均密度SEM200μm×200μmの領域では健常ラット視神経120000RGC軸索があると推定した場合、その平均離断面積は0.630mm2と予測3視神経直径に対して調製した4軸索密度とON領域を乗することにより算出した5視神経断面の被覆面積の20倍分析から決定した表B視神経離断後の網膜ガングリオン細胞についてのGPI1046の神経保護の効果表C視神経離断および14または28日のGPI1046治療90日後の網膜ガングリオン細胞と視神経軸索の保護との相関表D離断後の近位断端におけるGPI1046保存視神経軸索実施例3患者は斑状変性を患っている。上記で認識した誘導体、単独または他のネオプシス性因子の一つまたはそれ以上との組み合わせ、または同様のものを含む医薬組成物を該患者に投与し得る。視覚損失における減少、視覚変性の予防、および/または視覚再生の促進が治療に続いて生じることが期待される。実施例4患者は緑内障を患っており、視神経円板の称状形成および神経繊維の損傷が生じている。上記で認識した誘導体、単独または他のネオプシス性因子の一つまたはそれ以上との組み合わせ、または同様のものを含む医薬組成物を該患者に投与し得る。視覚損失における減少、視覚変性の予防、および/または視覚再生の促進が治療に続いて生じることが期待される。実施例5患者は手術を必要とする白内障を患っている。手術後、上記で認識した誘導体、単独または他のネオプシス性因子の一つまたはそれ以上との組み合わせ、または同様のものを含む医薬組成物を該患者に投与し得る。視覚損失における減少、視覚変性の予防、および/または視覚再生の促進が治療に続いて生じることが期待される。実施例6患者は、糖尿病性網膜症、虚血性眼性神経障害、または網膜動脈もしくは静脈の閉塞に関連した網膜血行の障害または閉塞を患っている。上記で認識した誘導体、単独または他のネオプシス性因子の一つまたはそれ以上との組み合わせ、または同様のものを含む医薬組成物を該患者に投与し得る。視覚損失における減少、視覚変性の予防、および/または視覚再生の促進が治療に続いて生じることが期待される。実施例7患者は網膜剥離を患っている。上記で認識した誘導体、単独または他のネオプシス性因子の一つまたはそれ以上との組み合わせ、または同様のものを含む医薬組成物を該患者に投与し得る。視覚損失における減少、視覚変性の予防、および/または視覚再生の促進が治療に続いて生じることが期待される。実施例8患者は、ブドウ膜炎または結膜炎と関連する炎症により引き起こされた組織損傷を患っている。上記で認識した誘導体、単独または他のネオプシス性因子の一つまたはそれ以上との組み合わせ、または同様のものを含む医薬組成物を該患者に投与し得る。視覚損失における減少、視覚変性の予防、および/または視覚再生の促進が治療に続いて生じることが期待される。実施例9患者は、紫外線光への慢性または急性暴露により引き起こされた光受容体傷害を患っている。上記で認識した誘導体、単独または他のネオプシス性因子の一つまたはそれ以上との組み合わせ、または同様のものを含む医薬組成物を該患者に投与し得る。視覚損失における減少、視覚変性の予防、および/または視覚再生の促進が治療に続いて生じることが期待される。実施例10患者は眼性神経障害を患っている。上記で認識した誘導体、単独または他のネオプシス性因子の一つまたはそれ以上との組み合わせ、または同様のものを含む医薬組成物を該患者に投与し得る。視覚損失における減少、視覚変性の予防、および/または視覚再生の促進が治療に続いて生じることが期待される。実施例11患者は、ドライアイ疾患と関連する組織傷害を患っている。上記で認識した誘導体、単独または他のネオプシス性因子の一つまたはそれ以上との組み合わせ、または同様のものを含む医薬組成物を該患者に投与し得る。視覚損失における減少、視覚変性の予防、および/または視覚再生の促進が治療に続いて生じることが期待される。実施例12網膜ガングリオン細胞軸索を視神経離断後の変性から保護することにおける、異なるイムノフィリンリガンド系列からの代表的な化合物の効能を表Eに示す。表E網膜ガングリオン細胞軸索を視神経離断後の変性から保護することにおける、異なるイムノフィリンリガンド系列からの代表的な化合物の効能表E続き表E続き実施例13FKBPニューロイムノフィリンリガンドGPI-1046が、網膜ガングリオン細胞の生存を増大し、そして視神経離断後の軸索退化を阻止する。哺乳類視神経の離断は短期間の結局は実を結ばない再生を生じるが、しかし軸索形成されたニューロンの大部分は死亡し、そして多くの残存するガングリオン細胞からの軸索は視神経細胞頭部を越えて退化する。本実施例は、視神経離断後のGPI-1046の神経保護効果を調査することをもくろんだ。成熟した雄スプラギューダウレイラット中の網膜ガングリオン細胞を、LGNdにおけるフルオロ金注射により逆行標識し、そして4日後、視神経を眼球の裏5mmで離断した。動物の群は、GPI-1046の10mg/kg/日の皮下注射または賦形剤のいずれかを28日間受けた。全ての実験動物および対照は、離断の90日後に安楽死させた。90日のみでは、FG標識したガングリオン細胞母集団の10が生存していたが、しかし、RT97ニューロフィラメント免疫組織化学で検出される通り、これらのニューロンの半分以下が視神経頭部を過ぎて延びる軸索を維持していた。GPI-1046治療は中程度の核周囲部の神経保護を生じて、ガングリオン細胞母集団の25を助け、そして離断された神経の近位断端における実質的に全ての保護されたニューロンの軸索は保持した。これらの結果は、FKBPニューロイムノフィリンリガンドGPI-1046での治療が、CNS路への損傷後の病理学的過程における根本的な改善作用を生じることを示した。これらの結果はまた、小分子のFKBPニューロイムノフィリンリガンドGPI-1046が、組織における神経突起成長を増大し、末梢神経再生を増大し、そして部分的な求心路遮断後のCNS内の発生を促進することを示した。実施例14ニューロイムノフィリンリガンドが、ストレプトゾトシン誘発糖尿病に関連する末梢感覚神経障害からの回復を促進する。末梢神経障害は、糖尿病患者のおよそ30~40における、一般に衰弱させる2型糖尿病の合併症である。神経成長因子NGFのような神経栄養因子は、末梢神経系PNSの発達中および成熟したニューロンの生存を促進することが既知であり、そしてまた、糖尿病性末梢神経障害のための治療として評価されている。小分子GPI-1046のような、ニューロイムノフィリンFKBP-12の選択的なリガンドの幾つかはまた、中枢および末梢の神経系における修復および再生を促進することも表されているProcNatlAcadSciUSA94201920241997。本実施例においては、GPI-1046の可能性の高い治療効果を、ストレプトゾトシン誘発糖尿病のラットにおける感覚機能を改善するその能力について評価した。手順は、ストレプトゾトシンの一回の注射65mg/kg、脈管内注射を受けた雄ウイスターラットを使用することを伴う。血中グルコース濃度は、最初の3週間について毎週、および実験の最後の週について決定した。動物は、感覚神経障害の徴候について、慣用のホットプレートおよびテールフリック器具試験手順を使用して毎週評価した。6週間後、GPI-1046または賦形剤での治療を開始した。結果は、ホットプレートおよびテールフリック器具を使用した行動試験が、6週間、10mg/kgの皮下注射でのGPI-1046で治療した病変した動物における潜在時間の改善を示した。該結果はまた、GPI-1046が糖尿病性感覚神経障害の行動後遺症を改善し、そして糖尿病性末梢神経障害を被る患者について幾らかの軽減を与えうることを表した。モリスの水迷路/老化および記憶試験手順老齢のげっ歯類は、改良T型迷路における二者選択空間識別、円形台作業における空間識別、受動的回避、放射状迷路作業、および水プールにおける空間進行を含む様々な行動作業についての能力において顕著な個々の差異を示す。これらの作業の全てにおいて、老齢のラットまたはマウスの一部は若齢の対照動物の大部分と同じくらい良好に実行するが、一方、他の動物は、若齢の動物に比較して記憶機能における甚だしい障害を示す。例えば、フィッシャーおよび同僚は、空間進行において有意な障害を示すラットの比率は年齢と共に増加しフィッシャー等、1991b、全ての12月齢の8、18月齢の45、24月齢の53、および全ての30月齢の90のラットが、若齢の対象と比較して、モリスの水迷路の空間把握における障害を示すことを表した。特に、げっ歯類の空間の学習および記憶が加齢の間に衰えることは、ヒト老年痴呆の興味のある相関した動物モデルとして、多くの調査者により認められている。海馬におけるコリン作用性機能は、げっ歯類における空間学習の要素として多方面にわたり研究されており、また、学習および記憶の障害の進行と平行した、海馬のコリン作用性機能の衰弱が注目されている。加えて、他の神経伝達物質系が空間学習に寄与し、そしてドーパミン作用性およびノルアドレナリン作用性、セロトニン作用性、並びにグルタメート作用性の系のように、年齢と共に衰えることが表されている。また、海馬長期間電位LTP-誘発の年齢関連衰弱、シータリズム頻度における減少、海馬定置単位の経験依存可塑性の喪失、および海馬プロテインキナーゼCにおける減少についての報告は、単一の根底にある病理学がげっ歯類における年齢関連行動障害の原因として確認されることはできないという構想と一致する。しかしながら、老齢のげっ歯類における記憶機能を改善するために取られている様々な実験的な治療方法は、コリン作用性仮説に向けて幾らか傾いている。モリスの水迷路は、実験動物における空間記憶の形成および保持を評価するために広く使用される。該試験は、水タンク中に水没した脱出台の位置を示すための、動物の空間視覚情報を利用する能力に依存する。タンク自身は可能な限り特有の視覚特徴を欠いており、それ故、常に形状が円形で、側面は滑らかでかつ均一なくすんだ色に保たれ、そして水は非毒性の水性着色顔料または粉乳で不透明にされる。これは、より遠方の視覚手掛かりの使用によるか、または実験者によって特別に与えられる迷路内手掛かりの使用によってのみ動物が進行することを確実にする。タンクは、動物に積極的に泳ぐことを強制する水位まで満たされている。通常のマウスおよびラットは、試験の水泳部分に対して嫌がるように反応し、脱出台に上りそしてその上に止まるので、その後、熱せられた休息ケージへと移動させる。台が視認可能即ち、水面より上な場合、タンク中に置かれた動物は、台上に帰ることを素早く学習し、そして台上に攀じ登る。視認可能な台での試験はまた、実験動物が盲目で無くかつ作業を実行するに十分な動機付けおよび元気を表すことであって、老齢のげっ歯類に伴う実験において重要なこととなり得ることを促進する。台が視認不可能即ち、水面の直下に水没するな場合、普通の動物は、試験タンク中での方向決定のために、試験室中の遠方の視覚手掛かりを使用することを学習し、そして、タンク中に置かれたとき、台のおよその位置の方向に素早く帰り、そして、台が見付かるまで、その範囲で回っている。動物の経路、速度、および水泳時間を、後のコンピューター分析のために天井カメラで移動して撮影した。数回の成功した試行の間にわたり、従って、空間学習は、タンク中の位置から視認不可能な台上への脱出するまでの、泳いだ距離の低下、または経過した時間として定義した。該試験は、空間記憶の幾つかの側面を評価するために適合させることができる:a手掛かり作業の把握、一つの視覚手掛かりを脱出台と直接結び付ける動物の能力は皮質の機能に依存する即ち、玉が脱出台の上に吊るされ、そして動物が台を見出すためにこの手掛かりを辿ることを学習する。;b空間作業の把握、遠方の視覚手掛かりの組み合わせに基づき水没した脱出台の位置を学習する動物の能力は海馬の機能に依存する即ち、動物が、ペーパータオル引出容器をドアおよび天井ランプと視覚的に整列させることによって、タンク中での位置を三角測量することを学習する。;c皮質の機能に依存する、十分に獲得した空間作業の保持、即ち、動物は数週にわたって台の空間位置を覚えていなければならない。;d動物が新しい台の位置を再把握しなければならない、海馬依存性逆転作業即ち、台の位置が水泳試行の間に新しい位置へと移動され、そして動物が以前の捜査手法を放棄して新しいものを把握しなければならない。。これらの異なるモリスの水路の改良は、実験動物の同じ組に連続して適用されることができ、そしてそれらの空間記憶能力および通常の加齢によるその衰弱の完全な特徴付けを可能にする。その上、そのような一連の連続する記憶試験は、空間記憶の獲得および保持に影響する特定の脳系の機能完全性について幾らか明らかにする例えば、海馬のコリン作用性病変を有するラットは、数週間前に獲得した台の位置を思い出し得るが、しかし、台が動かされた後も、古い台の位置に固執する。。実施例15老齢のげっ歯類における空間の学習および記憶についての慢性GP-1046投与の効果本実施例は、老齢のげっ歯類における空間の学習および記憶についての、全身性で利用可能なFKBP-リガンド、GPI-1046での慢性治療の効果を表す。手順は、4試行/日、3~4日の目視可能な台の訓練段階の間、良く知られかつ慣用のモリスの水迷路に習熟させた、3月齢若齢および18~19月齢老齢のオスのC57BL/6N-Niaマウスを使用することを伴った。引き続き、空間把握試験を以下のように行った:全てのマウスに、5日間、4試行/日ブロックを行った。最大水泳時間は90秒とした。老齢のマウスは、把握段階のブロック4または5の間のそれらの能力が若齢マウスの平均より高い>1S.D.である場合、老齢障害を受けた群に、またそれらの能力が若齢マウスの平均より高い<0.5S.D.である場合、老齢障害を受けない群に取り除けた。老齢の群をその後、統計的に同様なGPI-1046および賦形剤の群に分けた。10mg/kgのGPI-1046での毎日の治療を把握訓練の終了3日後に開始し、そして保持試験を通して継続した。保持試験は、投薬3週間後、把握段階と同じ方法を使用して始めた。水泳距離cmを、分析における要素としての群およびブロック1~5、反復手段としての治療ブロックを含めて、7×5ANOVAにおいて分析した。結果は、それぞれF158=26.75、P=0.0001、およびF158=17.70、P=0.0001であり、若齢と老齢障害を受け-賦形剤およびGPI-1046治療した群との間に有意な差異が存在するという計画した著しい相違が現われたことを表す。一方、F158=0.67、P=0.42であり、二つの老齢障害を受けた群の間に有意な差異は存在しなかった。しかしながら、保持試験の間、老齢障害を受け-賦形剤治療した動物は、それぞれF169=8.11,P=0.006、およびF169=25.45、P=0.0001である、老齢損傷を受け-GPI-1046、および若齢の動物よりも有意に乏しく実行した。F169=3.09、P=0.08であり、若齢と老齢で障害を受け-GPI-1046治療した群との間に、もはや統計的に有意な差異は存在しなかった。まとめると、GPI-1046での全身性の治療は、年齢関連空間記憶障害を有するマウスの空間記憶能力を有意に増大した。このように本発明を記載したが、それが多くの方法で変形され得ることは明らかである。そのような変法は、本発明の思想および範囲を逸脱するものと見なされず、そして全てのそのような変法は、本特許請求の範囲内に含まれるとことを意図する。"