"次式を有する2種のエナンチオマー[2S[2R[R[R]]]]α,α’-[イミノ-ビスメチレン]ビス[6-フルオロ-クロマン-2-メタノール]及び[2R[2S[S[S]]]]α,α’-[イミノ-ビスメチレン]ビス[6-フルオロ-クロマン-2-メタノール]のラセミ混合物形態であるネビボロール化合物の調製方法であって、下記工程:a.式1のエポキシドの4種の異性体SR、RS、RR及びSSの混合物をアミンR-NH2式中Rはメチル、アリル、t-ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フルオレニル、9,10-ジヒドロアントラセン-9-イル、ジベンジルから選択される保護基であり、式中芳香環はハロゲン、ニトロ、C1~C4アルキル鎖、CF3、CHF2、R2がハロゲン、C1~C4アルキルであるOR2基から選択される置換基で一置換又は二置換されてもよいと、単独又は石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンの群から選択される無極性溶媒と混合して使用される、iPrOH、sec-BuOH、tert-BuOH、イソアミル、2-メチル-2-ブタノール、2-メチル-2-ペンタノールから選択される立体障害アルコールで表される溶媒中で反応させて、化合物2、3、4及び5を得て、そこからペア2/3とペア4/5を分離する工程、b.アミン2及び3混合物をエポキシドペア4及び5混合物と反応させて、4種の化合物6、7、8及び9を得る工程、c.エタノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノール、2-メチル-2-ブタノールから選択される第1の溶媒で、次に酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、イソプロピルエーテルから選択される極性非プロトン溶媒とペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンから選択される無極性溶媒との混合物での分別晶析により、化合物7及び9から化合物6及び8RSSSSRRR混合物を分離する工程、d.保護基Rを除去して、任意選択で次に塩酸塩を形成して、最終生成物ネビボロール又はネビボロール塩酸塩を得る工程を含む方法。Rがベンジル基である、請求項1に記載の方法。アミン2及び3が沈殿及びろ過によりエポキシド4及び5から分離される、請求項1に記載の方法。ポイントaで規定される立体障害アルコールが2-メチル-2-ブタノール、tert-BuOH、及び2-メチル-2-ペンタノールから選択される、請求項1に記載の方法。ポイントaで規定される無極性溶媒がシクロヘキサンである、請求項1に記載の方法。ポイントcで規定される分別晶析の溶媒が2-メチル-2-ブタノール次いで酢酸エチル/シクロヘキサン混合物である、請求項1に記載の方法。ポイントaに記載の合成工程の別法として、下記工程:e.エポキシド1のSR、RS、RR及びSS混合物をアンモニアと又はアジドと反応させて、アジドの場合は次いで対応する第一級アミンへ還元する工程、f.適切な溶媒での抽出により又はクロマトグラフィーによりエポキシド4/5から第一級アミンを分離する工程、g.アルデヒドR1CHO式中R1がH、ビニル、フェニル、並びにハロゲン、ニトロ、C1~C4アルキル鎖、CF3、CHF2、及びR2が水素、C1~C4アルキルであるOR2から選択される基で一置換又は二置換されているフェニルから選択されるでアミン10/11の還元的アミノ化を実施して、アミン2/3の混合物を得る工程を含む請求項1に記載の方法。R1がフェニル基である、請求項7に記載の方法。ポイントeに記載された合成工程の別法として下記工程:h.エポキシド1のSR、RS、RR及びSS混合物をヒドロキシルアミンと反応させて、次いでN-O結合水素化後アミン10/11を得る工程を含む請求項7に記載の方法。ポイントaの部分的別法として、アミンRNH2とエポキシド1のSR、RS、RR及びSS混合物の反応後、下記工程:k.過剰の未反応アミンRNH2を除去する工程、i.メタノール又はエタノールから選択されるアルコール溶媒を添加して、そしてポイントbで予定されるように、化合物2/3を化合物4/5と直接反応させておく工程を含む請求項1に記載の方法。ポイントaの部分的別法として下記工程:m.エポキシド1のSR、RS、RR及びSS混合物をRR3NHタイプの第二級アミン式中Rは前出の意味を有し、及びR3はベンジル基、ハロゲン、ニトロ、C1~C4アルキル鎖、CF3、CHF2、及びR2が水素、C1~C4アルキルであるOR2基から選択される基で一置換又は二置換されたベンジル基であってよくと反応させて、4種の化合物12、13、4及び5の混合物を得て、そこからペア12/13とペア4/5を分離する工程、n.基R3を除去して、化合物2/3の混合物を得る工程を含む請求項1に記載の方法。R3がベンジル基である、請求項11に記載の方法。ポイントdで予定される脱保護がPdOH2を用いた触媒水素化により実施される、請求項1に記載の方法。驚くべきことにネビボロールの合成のためのより効果的な方法が判明してきており、この方法はスキーム1に要約される。この方法は公知の合成経路で指摘されている欠点をなくすことにあり、すなわち以下である:aエポキシドエナンチオマーのペア4RR/SSRS/SRの分取HPLCによる分離を回避する。b多様なエナンチオマーの分離及びパラレル合成を必要としない。メタノール、エタノール、プロパノールなどの第一級アルコール中での混合物1のアミンとの反応は迅速に完璧にしかしほとんどジアステレオ選択性なしに進行する、すなわち、1に含まれる2種のエポキシドペアSRRS及びRRSSは非常に似通った反応速度を示す。文献[Can.J.Chem.1967、45、1597~1600]で報告されている研究からアミンによるエポキシドの開環におけるアルコールの役割は溶媒としての役割ばかりでなく酸触媒を提供することにあると思われる。配座解析の研究から、2種のエポキシドが異なる配座優位性を有することを本発明者らは証明できた。したがって、アルコールとの固有な相互作用はアルコー自体の立体障害sterichindranceの影響であり得る。驚くべきことに、立体障害アルコールを用いることによってアミンによるエポキシド1の開環反応の速度論は2種のエポキシドのうち一方と選択的に反応するように変わることを本発明者らは証明した。この種の速度論的分割はアンモニア、アジドイオンN3-、ヒドロキシルアミンのような他の窒素求核剤とでも得られる。残存するエポキシド及び開環した生成物は非常に異なる物理化学特性を示し、抽出、クロマトグラフィー又は結晶化により容易に分離できる。したがって、本発明の目的はネビボロールの調製方法であり、方法は以下の工程を含む:a.式式中Rはメチル、アリル、t-ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フルオレニル、9,10-ジヒドロアントラセン-9-イル、ジベンジルから選択される保護基であり、基中の芳香環はハロゲン、ニトロ、C1~C4アルキル鎖、CF3、CHF2、R2がハロゲン、C1~C4アルキルであるOR2基から選択される基で一置換又は二置換されてもよく、好ましくはベンジル基であるのエポキシド混合物1RS、SR、RR及びSSを、アミンR-NH2と、立体障害アルコールで表される適切な溶媒単独又は無極性溶媒との混合物中で反応させて、4種の化合物2、3、4及び5の混合物を得て、そこから2/3ペアと4/5ペアを分離する工程、b.アミン2及び3混合物をエポキシドペア4及び5混合物と反応させて、4種の化合物6、7、8及び9混合物を得る工程、c.6及び8RSSSSRRR混合物を、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、2-メチル-2-ブタノール好ましくは2-メチル-2-ブタノールから選択される第1の溶媒で、次いで酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトンから選択される極性非プロトン溶媒とペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン好ましくは酢酸エチル/シクロヘキサン混合物から選ばれる無極性溶媒との混合物での分別晶析により7及び9から分離する工程、d.保護基Rの除去して、それとともに又は引き続いて塩酸塩を形成する工程。別法として、ポイントaに記載の反応を以下によって実施してもよい:e.エポキシド混合物1をアンモニア又はアジドと反応させて、アジドの場合はさらに還元する工程スキーム7、f.適切な溶媒での抽出又はクロマトグラフィーによってエポキシド4/5から第一級アミンを分離する工程、g.アミン10/11を、式中R1がH、ビニル、フェニル、及びハロゲン、ニトロ、C1~C4アルキル鎖、CF3、CHF2、式中R2が水素、C1~C4アルキルであるOR2から選択される基で一置換又は二置換されたフェニル、好ましくはフェニルであるアルデヒドR1CHOで還元的アミノ化を実施して、アミン2/3の混合物を得る工程。又は、ポイントeに記載の反応の別法として:h.エポキシド混合物1をヒドロキシルアミンと反応させて、続いてN-O結合を水素化してアミン10/11を生成する工程。本発明の具体的解決法は前記記載に類似した方法であり、ポイントaの部分的別法として、アミンRNH2とエポキシド混合物1の反応後に化合物ペア2/3が化合物4/5から分離されない、しかし:k.過剰な未反応アミンRNH2を除去する、i.メタノール又はエタノールから選択されるアルコール性溶媒を添加して、ポイントbで予定されるように化合物を反応したままにする。別の本発明具体的解決法は前記記載に類似した方法であり、やはりポイントaの別法として:m.反応がRR3NHタイプの第二級アミン式中Rは前出の意味を有し、R3はハロゲン、ニトロ、C1~C4アルキル鎖、CF3、CHF2、式中R2がハロゲン、C1~C4アルキルであるOR2基から選択される基で一置換あるいは二置換されていてもよいベンジル基、好ましくはベンジル基であると起こり、4種の化合物12、13、4及び5の混合物を得て、そこからペア12/13とペア4/5を分離する、n.基R3から脱保護して、化合物2/3の混合物を得ること。本発明にしたがって、ネビボロール化合物は式1のエポキシドの4種の異性体SR、RS、RR及びSSの混合物から出発してスキーム1に記載される方法で得られる。エポキシド混合物1を立体障害アルコールで溶解し、立体障害アルコールはiPrOHイソプロパノール、sec-BuOH、tert-BuOH、イソアミル、2-メチル-2-ブタノール、2-メチル-2-ペンタノールから選択され、好ましくはアルコールは2-メチル-2-ブタノール、tert-BuOH及び2-メチル-2-ペンタノールから選択され、それは単独で又は様々な量の無極性溶媒を含んで使用され、無極性溶媒は石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンの群から選択され、好ましくはシクロヘキサンで、アルコール:無極性溶媒の比は1:1から10:1である。溶液を-20°から60°Cの範囲、好ましくは0°Cから40°Cの範囲、より好ましくは25°Cの温度に保持して、アミンR-NH2式中Rはメチル、アリルt-ブチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フルオレニル、9,10-ジヒッドロアントラセン-9-イル、ジベンジルから選択される保護基であり、式中の芳香環はハロゲン、ニトロ、C1~C4アルキル鎖、CF3、CHF2、式中のR2がハロゲン、C1~C4アルキルであるOR2基、好ましくはベンジルから選択される置換基で一置換あるいは二置換されていてもよいを、式1のRS/SRエポキシド混合物に対して1から10当量、好ましくは2から3当量の量で添加する。こうして得られた混合物を10から40時間、好ましくは12時間撹拌する。生成した沈殿物化合物2及び3の混合物をろ過する。残留溶液を石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンの群から選択される無極性溶媒、好ましくはシクロヘキサンで1から40体積の範囲の量で希釈し、酸水溶液好ましくはNaHSO4又はNaH2PO4で洗浄する。エポキシド4及び5を含む有機層を濃縮する。芳香族炭化水素のような不活性有機溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールのような低分子量アルコール、ケトン、エーテル、又は極性非プロトン溶媒、好ましくはエタノール中で、化合物2/3及び4/5混合物を0.7:1から1:0.7範囲の比率、好ましくは等モル量で反応させるUS4,654,362で開示されているように。40°Cから120°C、好ましくは50°Cから90°Cの範囲の温度に保持した混合物を反応が完了するまで混合して、次いで溶媒を留去する。こうして得られた残渣を、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、2-メチル-2-ブタノール、好ましくは2-メチル-2-ブタノールから選択されるアルコール、次いで酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトンから選択される極性非プロトン溶媒とヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンから選択される無極性溶媒との混合物、好ましくは酢酸エチル/シクロヘキサン混合物から、ペア6/8の純度が99超に達するまで晶析する。こうして得られた式6/8の化合物を、Rがベンジル基の場合、当業者に公知の方法であるPd/C、PdOH2/Cから選択される触媒を用いた水素化分解によりネビボロール遊離塩基に変換する。生成物の最終純度、反応速度に有利に働くように、これらの中でPdOH2を用いることが好ましい。Rが予定される他の基のひとつである場合、脱保護は従来技術で公知の手法で実施される;例えばR=メチルの場合脱保護はTetrahedronLetters19893977で開示されるように光化学的に実施され、R=アリルの場合触媒水素化がPdベース触媒で実施され、R=t.ブチルの場合J.Org.Chem.2002,8928~8937で開示されるようにメタノール及び塩酸で処理される。ネビボロール遊離塩基は当業者に公知の手法WO95/22325に従えばエタノールに溶解後塩酸塩に変換する。本発明の代替実施形態では、中間体2及び3が工程e及びgを経て生成される。SR、RS、RR及びSSエポキシド混合物1を、前記からわかるように、立体障害アルコール中、-20°から60°C、好ましくは0°Cから40°C、より好ましくは25°Cの温度でアンモニア又はアジド、好ましくはアジドナトリウムと反応する。アジドを用いる場合、反応は従来技術で公知の手法に従う中間体反応、好ましくはPd/C又はPdOH2/Cタイプの触媒を用いる触媒水素化を経て次スキーム7に従う類似の第一級アミンを得る:次いで第一級アミンを適切な溶媒での抽出又はクロマトグラフィーによりエポキシド4/5から分離する。最終的に、アミン10/11の還元的アミノ化は、アルデヒドR1CHO式中R1はH、ビニル、フェニル、ハロゲン、ニトロ、C1~C4アルキル鎖、CF3、CHF2、式中のR2がハロゲン、C1~C4アルキルであるOR2から選択される基の一置換又は二置換されているフェニルであるで実施され、公知の手法によれば典型的には水素化ホウ素で実施される。前記のようにしてアミン2/3の混合物が得られる。本発明の代替実施形態では、SR、RS、RR及びSSエポキシド混合物1は、ヒドロキシルアミンと反応し、次いで当技術分野で公知手法によるN-O結合の水素化、典型的にはPdベース触媒を用いた触媒水素化を実施し、アミン10及び11を得、その後、前記のようにアルデヒドR1CHO及び水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素で還元的アミノ化に付される。本発明の別の異なる実施形態において、化合物ペア2及び3は化合物4及び5から分離されていないが、過剰な未反応アミンRNH2の除去及び適切な溶媒の添加後、化合物2及び3はすでに前記記載のように化合物4及び5と反応させたまま、直接化合物6、7、8及び9の混合物を得る。混合物に添加される溶媒は例えばメタノール及びエタノールから選択されるアルコール性溶媒である。本発明の方法はまた、エポキシド1のSR、RS、RR及びSS混合物をやはり合成工程aに記載されるものと類似の立体障害アルコール中で、第二級アミンRR3NH式中Rは前出の意味を有し、R3はハロゲン、ニトロ、C1~C4アルキル鎖、CF3、CHF2、式中R2がハロゲン、C1~C4アルキルであるOR2基から選択される基で一置換又は二置換されていてもよいベンジル基であると反応させるさらなる変形形態により実施され、4種の化合物12、13、4及び5の混合物を得て、そこからペア12/13とペア4/5を分離する。最終的に、基R3の脱保護が実施され化合物2/3混合物を得る。基R3の脱保護は、例えばPd/C又はPdOH2/Cのような公知の触媒との触媒水素化による公知の手法で実施してもよい。次に本発明を、図を用い限定的な目的でなく純粋に例示で、下記スキーム9を参照しながら、次例により詳細に記載する。[例1]2-メチル-2-ブタノール中でのベンジルアミンによるエポキシドの開環RR/SS-及びRS/SR-6-フルオロ-2-オキシラン-2-イルクロマンのジアステレオ異性体混合物混合物150g、88、226.8mmol、エポキシド比≒1:1を反応器に入れ2-メチル-2-ブタノール420mLに溶解する。ベンジルアミン42.5mL、352.9mmolを溶液に撹拌下一度に添加する。該溶液を12時間撹拌する。反応終了時、形成されたアミン2a/3aを真空ろ過し乾燥する純度96.2、18.2g、57.9mmol。ろ液をpH=5~6となるまで1MNaHSO4及びH2O200mL×3で洗浄後減圧下1/4110mLの体積となるまで濃縮する。このようにして得られた混合物に勢いよく撹拌しながらシクロヘキサン420mL、反応開始時の体積と同等量を添加する。次いで溶液をろ過し、乾燥しNa2SO4及び濃縮して、18.4g純度80、74.2mmol、65の混合物4/5を得る。ベンジルアミンによるエポキシド4/5の開環から誘導されるアミンが極低パーセンテージで形成されるが有機溶液の酸洗浄で除去される。得られた化合物の同定と純度はMerckSymmetryC-8キラルカラム、5δm、250×4.6mm、及び適切な2元勾配を使用してHPLCで参照標準と比較することで決定される。混合物2a/3a:1HNMR731688668499388373366273273258210203168MSC18H20FNO2計算値3011実測値3021。混合物4/5:1HNMR180200265285315375680690C11H11FO2計算値1941実測値2365MHMeCN1945M。[例2]2-メチル-2-ブタノール/シクロヘキサン混合物中でのベンジルアミンによるエポキシド1の開環エポキシド1の混合物10g、純度89.5、46.1mmolをシクロヘキサン及び2-メチル-2-ブタノール50mLの4:1混合物に溶解し、ベンジルアミン8.5mL、7.65mmolを添加後、混合物を室温で混合する。約10時間後白色沈殿物が形成する。38時間後HPLCの対照はRS/SRエポキシドペアが完全に消費されたことを示す。沈殿物をろ過し、4.80gのアミン2a/3a純度99、収量70を得、一方ろ液にシクロヘキサン40mLを添加する。前記有機溶液を1MNaHSO43×100mLで洗浄する。1回目の洗浄中、黄色油状物が溶液から分離され前記油状物は存在し得るジアルキル化生成物及びエポキシド4/5のアミンを含む、除去される。次いでこれを中性pHとなるまで水2×100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、及び溶媒を減圧下で除去し3.70gの混合物4/5純度:76、収量:83を得る。得られた化合物の同定及び純度はMercksymmetryC-8キラルカラム、5μm、250×4.6mmと適切な2元勾配を使用してHPLCで参照標準と比較することで決定される。[比較例3]エポキシドペア4/5から誘導されるアミンの合成混合物1のクロマトグラフィー精製によって得られる混合物4/5のサンプル0.5g、2.57mmolをエタノール5mLに溶解し、ベンジルアミン0.84mL、7.72mmolを添加する。出発物質のエポキシドが完全に消失するまで混合物を加熱還流する。4°Cで静置した反応混合物から生成物を沈殿分離する。1HNMR731688668485395373366275260210190。[例4]エポキシド4/5とのアミン2/3の反応化合物±-RS/SR-2-ベンジルアミノ-1-6-フルオロクロマン-2-イルエタノール2a/3a18.26g及び±-RR/SS-6-フルオロ-2-オキシラン-2-イルクロマン4/518.4gを無水エタノール60mLに溶解し、出発試薬が完全に消失まで還流する。反応終了後、混合物を室温になるまで放置し減圧下で溶媒を除去する。残渣を2-メチル-2-ブタノール150mL、4volで取り出し、加熱して溶解し80°C穏やかに撹拌しながら24時間室温で放置する。得られた固体を2-メチル-2-ブタノール20mLで取り出しながらろ過し、フィルター上で乾燥する。得られた固体10.5gをシクロヘキサン/酢酸エチル9/1100mL、10volに懸濁させ溶解するまで加熱還流する。次いで室温になるまで放置し、得られた個体をろ過し、シクロヘキサン20mLで取り出す。これをフィルター上で乾燥し、9.80gの純度99超の混合物6a/8aを得る。化合物7a/9aは結晶化水中に残留する。得られた化合物の同定及び純度はMerckSymmetryC-8キラルカラム、5μm、250×4.6mmと適切な2元勾配を使用してHPLCで参照標準と比較することで決定される。1HNMR733719690672668651482474400390387370353283240190170168150。MSC29H31F2NO4計算値4952実測値4967MH。[例5]保護基の除去混合物6a/8a4.00gを1/4のEtOAc/無水エタノール450mLに溶解し、次いで20PdOH2/C50wet、200mgを不活性雰囲気N2下で前記溶液に添加する。混合物を水素雰囲気下に置く。最初の化合物が消失したら、混合物をセライト又は本目的に適切な物質でろ過し、反応混合物50mLでそれを洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、次の工程でそのまま利用される白色固体残渣3.30gを得る。化合物の同定及び純度はMercksymmetryC-8キラルカラム、5μm、250×4.6mmと適切な2元勾配を使用してHPLCで参照標準と比較することで決定される。1HNMR692682675665500485398382370360285260210200198182180160。MSC22H25F2NO4計算値4052実測値4066MH。[例6]ネビボロールの塩化ネビボロール遊離塩基3.30g、8.70mmolを無水エタノール100mLに懸濁させ完全に溶解するまで加熱する。前記溶液に1.25Mエタノール性HCL7.5mLを添加する。得られた溶液を生成物の濃度が15となるまで減圧下で濃縮する。溶媒の留去中に白色沈殿物の形成がすすんでいくのが観測される。該固体を冷無水エタノールで洗浄ろ過し、3.10gのネビボロール塩酸塩を得る。生成物のキラル純度及び2種のエナンチオマー比率はAKZONOBELカラム、Kromasil5-AmyCoat、5μm、250mm×4.6及び適切な2元勾配でのHPLCによって参照標準との比較で決定される。1HNMR866696685680670596577412406405393392386340328327310300290268215205195185180160。MSC22H25F2NO4計算値4052実測値4066MH。[例7]アジドナトリウムでのエポキシド1の開環ターアミルアルコール2mL中のエポキシド1200mg、1.03mmol及びアジドナトリウム100mg、1.5mmol混合物に、完全に溶解するまでDMFを滴下する。このようにして得られた溶液をRS/SRエポキシドペアが完全に消失するまで室温で混合する。次いで混合物を水5×で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し;ろ過し、溶媒を減圧下で留去し残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してRS/SRエポキシドスキーム7、X=N3から誘導される90mgのアジドペア73及び80mgの4/5ペアを得る。MSC11H12FN3O2計算値2370実測値2381MH。[例8]アジド還元と還元的アミノ化RS/SRエポキシド90mg、0.38mmolの開環から誘導されるアジド溶液をEtOH中5Pd/C存在下で触媒水素化に付す。こうして得られた溶液をろ過した後ベンズアルデヒド40mg、0.38mmol及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム90mg、0.41mmolを添加する。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し残渣をジクロロメタンで取り出しさらに5Na2CO3で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで無水物化する。こうして得られた残渣をクロマトグラフィー精製して68mg60のアミン2a/3a混合物を得る。[例9]ベンジルヒドロキシルアミンでのエポキシド1の開環ターアミルアルコール3mL中のエポキシド1200mg、1.03mmol及びO-ベンジルヒドロキシルアミン184mg、1.5mmol、市販の塩酸塩由来混合物に完全に溶解するまでDMFを滴下する。こうして得られた溶液をRS/SRエポキシドが消失するまで室温で混合する。次いで混合物を水5×で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥する。これをろ過し減圧下で溶媒を留去、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してRS/SRエポキシドから誘導されると103mg65のヒドロキシルアミンペア及び75mgの4/5ペアを得る。MSC18H20F2NO3計算値3171実測値3182MH。例8に記載したものと類似の処理により得られたヒドロキシルアミンペアをアミン2a/3aに変換する。[例10]t-ブチルアミンでのRS/SRエポキシドの開環及び本来のエポキシド4/5との反応ターアミルアルコール5mL中のエポキシド1の混合物500mg、85、2.2mmolにターブチルアミン0.34mL、3.28mmolを添加し、RS/SRエポキシド混合物が消失するまで混合する。溶液を0.01NNaHSO44×で洗浄し過剰のターブチルアミンを除去し、エタノール2mLを添加後エポキシドペア3/4が消失するまで加熱還流する。該溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して式中R=t-ブチルである化合物6~9の混合物363mg、72を得る。[例11]ジベンジルアミンでのエポキシドの開環及びベンジルの選択的脱保護ターアミルアルコール1mL中のエポキシド1100mg、0.51mmol、ジベンジルアミン150μL、0.70mmolの溶液を、RS/SRエポキシドが消失するまで室温で混合する。次いで反応の粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジベンジルアミンでのRS/SRエポキシドの開環から誘導される63mg63のアミン混合物及び51mg65のエポキシド4/5ペアを得る。ジベンジルアミン混合物をエタノール5mLに溶解し5Pd/Cを用いて水素化し主生成物としてベンジルアミン2a/3a29mg、74を得る。"