"a.化合物1;b.充填剤;c.希釈剤;d.崩壊剤;e.滑沢剤;およびf.流動促進剤を含む、経口投与用錠剤。化合物1が、化合物1アモルファス形態である、請求項1に記載の錠剤。化合物1または化合物1アモルファス形態が、約1mgないし約250mgの範囲の量で錠剤中に存在する、請求項1または2に記載の錠剤。化合物1または化合物1アモルファス形態が、約10mgないし約250mgの範囲の量で錠剤中に存在する、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の錠剤。化合物1または化合物1アモルファス形態が、約25mgないし約250mgの範囲の量で錠剤中に存在する、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の錠剤。化合物1または化合物1アモルファス形態が、約50mgないし約250mgの範囲の量で錠剤中に存在する、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の錠剤。化合物1または化合物1アモルファス形態が、約10mgの量で錠剤中に存在する、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の錠剤。化合物1または化合物1アモルファス形態が、約50mgの量で錠剤中に存在する、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の錠剤。化合物1または化合物1アモルファス形態が、約100mgの量で錠剤中に存在する、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の錠剤。錠剤中の、化合物1または化合物1アモルファス形態の量が、錠剤重量の約1重量ないし約80重量の範囲である、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の錠剤。錠剤中の、化合物1または化合物1アモルファス形態の量が、錠剤重量の約10重量ないし約50重量の範囲である、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の錠剤。錠剤中の、化合物1または化合物1アモルファス形態の量が、錠剤重量の約20重量ないし約30重量の範囲である、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の錠剤。錠剤中の、化合物1または化合物1アモルファス形態の量が、錠剤重量の約4重量である、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の錠剤。錠剤中の、化合物1または化合物1アモルファス形態の量が、錠剤重量の約25重量である、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の錠剤。充填剤が、セルロース、修飾セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテート、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、スクロース、ラクトース、コーンデンプン、ジャガイモデンプン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の錠剤。充填剤が微結晶セルロースMCCであり、錠剤の重量に対して約10重量ないし約90重量の範囲の量で錠剤中に存在する、請求項1ないし15のいずれか一項に記載の錠剤。希釈剤が、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖またはそれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項1ないし16のいずれか一項に記載の錠剤。希釈剤がラクトース一水和物であり、錠剤の重量に対して約10重量ないし約90重量の範囲の量で錠剤中に存在する、請求項1ないし17のいずれか一項に記載の錠剤。崩壊剤が、寒天-寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クレ-、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1ないし18のいずれか一項に記載の錠剤。崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、錠剤の重量に対して6重量またはそれ以下の濃度で錠剤中に存在する、請求項1ないし19のいずれか一項に記載の錠剤。滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ナトリウムステアリルフマラ-ト、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1ないし20のいずれか一項に記載の錠剤。滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、錠剤の重量に対して2重量未満の濃度で錠剤中に存在する、請求項1ないし21のいずれか一項に記載の錠剤。流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、コーンデンプン、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項1ないし22のいずれか一項に記載の錠剤。流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、錠剤の重量に対して3重量またはそれ以下の濃度で錠剤中に存在する、請求項1ないし23のいずれか一項に記載の錠剤。錠剤が着色剤をさらに含む、請求項1ないし24のいずれか一項に記載の錠剤。複数の顆粒を含む医薬組成物であって、a.組成物重量に対して約4重量ないし約50重量の範囲の量の化合物1アモルファス形態b.組成物重量に対して約10重量ないし約45重量の範囲の量の充填剤;c.組成物重量に対して約10重量ないし約45重量の範囲の量の希釈剤;d.組成物重量に対して約1重量ないし約5重量の範囲の量の崩壊剤;e.組成物重量に対して約0.3重量ないし約3重量の範囲の量の滑沢剤;およびf.組成物重量に対して約0.3量ないし約3重量の範囲の量の流動促進剤を含む、組成物。化合物1が化合物1アモルファス形態であり、噴霧乾燥した分散剤である、請求項1ないし26のいずれか一項に記載の錠剤。噴霧乾燥した分散剤がポリマーを含む、請求項26に記載の錠剤。ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCである、請求項28に記載の錠剤。ポリマーが、20重量ないし70重量の量で存在する、請求項28または29に記載の錠剤。ポリマーが、30重量ないし60重量の量で存在する、請求項28ないし30のいずれか一項に記載の錠剤。ポリマーが、約49.5重量の量で存在する、請求項28ないし31のいずれか一項に記載の錠剤。界面活性剤をさらに含む、請求項27ないし32のいずれか一項に記載の錠剤。界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項33に記載の錠剤。界面活性剤が、錠剤の重量に対して0.1重量ないし5重量の量で錠剤中に存在する、請求項33または34に記載の錠剤。界面活性剤が、約0.5重量の量で存在する、請求項33ないし35のいずれか一項に記載の錠剤。下記処方の錠剤:下記処方の錠剤:下記処方の錠剤:錠剤の投与方法であって、a.約1ないし200mgの化合物1アモルファス形態;b.充填剤;c.希釈剤;d.崩壊剤;e.界面活性剤;f.流動促進剤;およびg.滑沢剤を含む錠剤を、患者に少なくとも1日1回経口投与することを含む、方法。錠剤が、約10mgの化合物1アモルファス形態を含む、請求項40に記載の方法。錠剤が、約50mgの化合物1アモルファス形態を含む、請求項40に記載の方法。錠剤が、約100mgの化合物1アモルファス形態を含む、請求項40に記載の方法。錠剤の投与方法であって、a.約1ないし200mgの化合物1アモルファス形態;b.充填剤;c.希釈剤;d.崩壊剤;e.界面活性剤;f.流動促進剤;およびg.滑沢剤を含む錠剤を、患者に1日2回経口投与することを含む、方法。錠剤が、約10mgの化合物1アモルファス形態を含む、請求項44に記載の方法。錠剤が、約50mgの化合物1アモルファス形態を含む、請求項44に記載の方法。錠剤が、約100mgの化合物1アモルファス形態を含む、請求項44に記載の方法。錠剤の投与方法であって、以下:a.約1ないし200mgの化合物1アモルファス形態;b.充填剤;c.希釈剤;d.崩壊剤;e.界面活性剤;f.流動促進剤;およびg.滑沢剤を含む錠剤を、患者に12時間毎に1回経口投与することを含む、方法。錠剤が、約10mgの化合物1アモルファス形態を含む、請求項48に記載の方法。錠剤が、約50mgの化合物1アモルファス形態を含む、請求項48に記載の方法。錠剤が、約100mgの化合物1アモルファス形態を含む、請求項48に記載の方法。請求項1から39のいずれか一項記載の錠剤または医薬組成物を対象に投与することを含む、該対象における疾患の処置法または重症度の軽減法であって、該疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性COPD、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症CBAVDに起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症ABPA、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固-繊維素溶解欠乏症、プロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、家族性高コレステロ-ル血症、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、I細胞病/偽性ハーラー症候群、ムコ多糖沈着症、サンドホフ/テイサックス、クリグラーナジャ-II型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症DI、骨端軟骨性DI、腎性DIneprogenicDI、シャルコーマリートゥース症候群、ペリツェーウスメルバッハー病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症dentatorubalpallidoluysian、筋緊張性ジストロフィー、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルトヤコブ病プリオンタンパク質プロセシング欠損による、ファブリー病、シュトロイスラーシャインカー症候群、COPD、ドライアイ、シェーグレン症候群、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病、先天性筋強直症トムソン型およびベッカー型、バーター症候群III型、デント病、驚愕過剰症、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛ジスキネジアPCD、線毛の構造および/または機能の遺伝性障害、内臓逆位を伴うPCDカルタゲナー症候群としても公知、内臓逆位を伴わないPCD、または毛様体無形成から選択される、方法。疾患が、嚢胞性線維症、気腫、ドライアイ疾患、COPDまたは骨粗鬆症である、請求項52に記載の方法。疾患が嚢胞性線維症である、請求項52に記載の方法。該対象が、ΔF508変異を有する嚢胞性線維症膜貫通受容体CFTRを有する、請求項52ないし54のいずれか一項に記載の方法。該対象が、R117H変異を有する嚢胞性線維症膜貫通受容体CFTRを有する、請求項52ないし55のいずれか一項に記載の方法。該対象が、G551D変異を有する嚢胞性線維症膜貫通受容体CFTRを有する、請求項52ないし56のいずれか一項に記載の方法。付加的治療剤を投与することを含む、請求項52ないし57のいずれか一項に記載の方法。付加的治療剤が、粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、化合物1以外のCFTRモジュレーター、または栄養剤である、請求項58に記載の方法。発明の詳細な説明定義本明細書で用いる用語CFTRは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子または制御活性能を有するその変異体を意味し、ΔF508CFTRおよびG551DCFTRが含まれるが、これらに限定されない例えば、CFTR変異体について、httpwwwgenetsickkidsoncacftrを参照のこと。本明細書で用いる用語アモルファスは、規則性のない分子配置より構成され、区別可能な結晶格子を有しない固体形態を意味する。本明細書で用いる用語結晶は、構造単位が、固定された幾何パターンまたは格子状に配置されている化合物または組成物を意味し、結晶固体は、厳密な長距離秩序を有する。結晶構造を構成する構造単位は、原子、分子またはイオンであり得る。結晶固体は、明確な融点を示す。本明細書で用いる用語修飾は、例えば活性の、測定可能な量の増加または減少を意味する。本明細書で用いる用語化学的に安定なは、化合物1の固体形態が、特定の条件、例えば、40°C/75相対湿度に、特定の時間、例えば、1日、2日、3日、1週間、2週間、またはそれ以上さらされたとき、1種またはそれ以上の異なる化合物に分解しないことを意味する。いくつかの態様において、化合物1の固体形態の25未満が分解し、いくつかの態様において、化合物1の固体形態の約20未満、約15未満、約10未満、約5未満、約3未満、約1未満、約0.5未満が、記載の条件下で分解する。いくつかの態様において、化合物1の固体形態の検出可能な量の分解はない。本明細書で用いる用語物理的に安定なは、化合物1の固体形態が、特定の時間、例えば1日、2日、3日、1週間、2週間、またはそれ以上の間、特定の条件下、例えば、40°C/75相対湿度にさらされたとき、化合物1の1種以上の異なる物理的形態例えば、XRPD、DSCなどにより測定される、異なる固体形態に変化しないことを意味する。いくつかの態様において、化合物1の固体形態の25未満が、特定の条件下にさらされたとき、化合物1の1種以上の異なる物理的形態に変化する。いくつかの態様において、化合物1の固体形態の約20未満、約15未満、約10未満、約5未満、約3未満、約1未満、約0.5未満が、特定の条件下にさらされたとき、化合物1の1種以上の異なる物理的形態に変化する。いくつかの態様において、化合物1の固体形態の検出不可能な量が、化合物1の1種以上の物理的に異なる固体形態に変化する。化合物1の特定の固体形態例えば、本明細書に記載のアモルファス形態または結晶形態に言及するとき、用語実質的に遊離形の形態Xの実質的に遊離形のなる用語中のは、20重量未満の指定された形態複数可または共形態複数可例えば、化合物1の結晶形態またはアモルファス形態が存在し、より好ましくは、10重量未満の指定された形態複数可が存在し、より好ましくは、5重量未満の指定された形態複数可が存在し、最も好ましくは、1重量未満の指定された形態複数可が存在することを意味する。本明細書で用いる用語分散体は、第一の物質である分散相が、第二の物質連続相またはビヒクル中に不連続単位で分散している分散系を意味する。分散相のサイズは、著しく変化し得る例えば、ナノメートルないし数ミクロンサイズのコロイド状粒子、。一般的に、分散相は、固体、液体、気体であり得る。固体分散体のとき、分散相および連続相が両方とも固体である。医薬適用において、固体分散体は、アモルファスポリマー連続相中の結晶性薬物分散相を含むか、あるいは、アモルファスポリマー連続相中のアモルファス薬物分散相を含み得る。いくつかの態様において、アモルファス固体分散体は、分散層を構成するポリマーを含み、薬物は連続層を構成する。いくつかの態様において、分散相は、アモルファス化合物1または実質的にアモルファスな化合物1を含む。本明細書で用いる用語固体アモルファス分散体は、一般的に、2種またはそれ以上の成分の固体分散体を意味し、通常、薬物およびポリマーであるが、界面活性剤または他の医薬添加剤のような他の成分を含み得て、化合物1がアモルファス形態または実質的にアモルファス形態例えば、結晶化合物1の実質的に遊離形態であるとき、アモルファス薬物の物理的安定性および/または溶解および/または溶解性は、他の成分により増強される。略語MTBEおよびDCMは、それぞれ、メチルt-ブチルエーテルおよびジクロロメタンを表す。略語XRPDは、X線粉末回折を表す。略語DSCは、示差走査熱量測定を表す。略語TGAは、熱重量分析を表す。本明細書で用いる用語活性な医薬品成分またはAPIは、生物学的に活性な化合物を意味する。APIの例としては、R-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-N-1-2,3-ジヒドロキシプロピル-6-フルオロ-2-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル-1H-インドール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド化合物1が挙げられる。R-1-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-N-1-2,3-ジヒドロキシプロピル-6-フルオロ-2-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル-1H-インドール-5-イルシクロプロパンカルボキサミド化合物1を意味するために本明細書で用いられるとき、用語固体形態、複数の固体形態および関連用語は、液体または気体状態がほとんど存在しない化合物1を含む、固体形態、例えば、アモルファス粉末または結晶などを意味する。本明細書で用いる用語実質的にアモルファス形態は、その分子の位置がほとんど又は全く規則的秩序を有しない固体物質を意味する。例えば、実質的にアモルファスな物質は、約15未満の結晶性例えば、約10未満の結晶性または約5未満の結晶性を有する。用語実質的にアモルファス形態のには、結晶性を有しない0物質を意味する記述語アモルファス形態が含まれることも特記される。本明細書で用いる用語実質的に結晶形態本明細書中、実質的に結晶形態の化合物1形態Aのようなは、その分子の位置に関し、優先的に広範囲の規則性を有する固体物質を意味する。例えば、実質的に結晶形態の物質は、約85以上の結晶性例えば、約90以上の結晶性または約95以上の結晶性を有する。用語実質的に結晶形態のには、100結晶性を有する物質を意味する記述語結晶形態が含まれることも特記される。物質、成分、製品または形態を記載する際に用いるとき、本明細書で用いる用語結晶形態および関連用語は、物質、成分または製品が、X線結晶回折により決定される通り実質的に結晶形態であることを意味する例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy21stEdLippincottWilliamsWilkinsBaltimoreMdTheUnitedStatesPharmacopeia23rded1843-1844を参照のこと。本明細書で用いる用語組成物は、一般的に、2種以上の成分、通常1種以上の薬剤例えば、1種の薬剤例えば、化合物1アモルファス形態および1種以上の薬学的添加剤の組成物を意味する。本明細書で用いる用語固体投与量形態は、一般的に、経口投与に用いるとき、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤を含む医薬組成物を意味する。かかる固体投与量形態において、活性化合物は、少なくとも1個の不活性な薬学的に許容される添加剤または担体と混合される。本明細書で用いる添加剤には、医薬組成物中での機能性および非機能性成分が含まれる。本明細書で用いる崩壊剤は、医薬組成物を水和し、錠剤の分散を補助する添加剤を意味する。本明細書で用いる希釈剤または充填剤は、医薬組成物にかさ高さを付加する添加剤を意味する。本明細書で用いる界面活性剤は、医薬組成物に増大した溶解性および/または湿潤性を付与する添加剤を意味する。本明細書で用いる結合剤は、医薬組成物に増大した凝集性または抗張力例えば、硬度を供する添加剤を意味する。本明細書で用いる流動促進剤は、医薬組成物に増大した流動特性を供する添加剤を意味する。本明細書で用いる着色剤は、医薬組成物に所望の色を供する添加剤を意味する。着色剤の例には、FDCBlue1アルミニウムレーキ、FDCBlue2、他のFDCBlue色素、二酸化チタン、酸化銅および/またはそれらの組合せのような市販されている色素が含まれる。一態様において、本発明により提供される医薬組成物は、紫色である。本明細書で用いる滑沢剤は、錠剤に圧縮される医薬組成物に添加される添加剤を意味する。滑沢剤は、顆粒を錠剤に圧縮し、錠剤形態の医薬組成物を打抜プレスから取り出すことを目的とする。本明細書で用いる立方センチメートルおよびccは、容積単位を示すために互換的に用いられる。1cc=1mLである。本明細書で用いるキロポンドおよびkPは、互換的に用いられ、尺度を意味し、kP=約9.8ニュートンである。本明細書で用いる脆砕性は、外圧に対して変化せず、その形態を保持する錠剤の性質を意味する。脆砕性は、式1で示される数式を用いて定量化され得る:式中、W0は、錠剤の元の重量であり、Wfは、脆砕性の試験装置friabilatorに通した後の錠剤の最終重量である。脆砕性を、実験錠剤を100または400回転させる標準的USP試験装置を用いて測定する。本発明のいくつかの錠剤は、5.0未満の脆砕性を有する。別の態様において、該脆砕性は2.0未満である。別の態様において、目標となる脆砕性は、400回転後に1.0未満である。本明細書で用いる平均粒径は、レーザー光散乱法、画像分析または篩分析等の技術を用いて測定される平均粒径である。一態様において、本発明で供される医薬組成物を製造するために使用される顆粒は、1.0mm未満の平均粒径を有する。本明細書で用いるバルク密度は、粒子が占める総容積で割った材料の粒子質量である。総容積は、粒子体積、粒子間の空隙容量および内部細孔容積を含む。バルク密度は、材料固有の性質ではなく、材料が処理される方法によって変化し得る。一態様において、本発明で供される医薬組成物を製造するために使用される顆粒は、約0.5-0.7g/ccのバルク密度を有する。本発明の薬剤化合物の有効量または治療的有効量は、疾患状態、対象の年齢および体重ならびに対象における所望の応答を引き出すための本発明の化合物の能力のような因子によって変化し得る。投与量レジメンは、な治療応答を供するために調節され得る。有効量はまた、本発明の化合物の毒性または有害な作用例えば、副作用が、治療的に有益な効果を上回らない量である。本明細書で用いる用語、化合物の治療的有効量および有効量は、他に特記されない限り、疾患または障害の処置または対処において治療的利点を提供するか、または疾患または障害と関係する1種以上の症状を遅延または縮小するのに十分な量を意味する。化合物の治療的有効量および有効量は、疾患または障害の処置または対処において治療的利点を提供する、単独の、または1種以上の他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語治療的有効量および有効量は、治療全体を改善するか、疾患または障害の症状または原因を軽減または回避するか、または別の治療剤の治療的硬化を増強する量を包含し得る。語句実質的に純粋な化合物1アモルファス形態中で用いる実質的に純粋なは、約90以上の純度であることを意味する。別の態様において、実質的に純粋なは、約95以上の純度であることを意味する。別の態様において、実質的に純粋なは、約98以上の純度であることを意味する。別の態様において、実質的に純粋なは、約99以上の純度であることを意味する。化合物1例えば、化合物1アモルファス形態または化合物1形態Aに関して、用語約およびおよそが、用量、量または組成物もしくは投与量形態の成分の重量と関連して用いられるとき、それは、特定の用量、量または重量から得られるものと同等の薬理学的効果を提供すると当業者に認識される、用量、量または重量を意味する。具体的には、用語約またはおよそは、当業者により決定される通り、特定の値について許容される誤差を意味し、その値がどのように測定されるか、または決定されるかにある程度左右される。ある態様において、用語約またはおよそは、1、2、3または4標準偏差以内を意味する。ある態様において、用語約またはおよそは、所定の値または範囲の30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.1または0.05以内を意味する。他に特記されない限り、本明細書に記載される構造にはまた、全ての異性体構造例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何または立体異性体;例えば、各不斉中心に対するRおよびS体の立体異性体、ZおよびE二重結合異性体、ならびにZおよびE立体異性体が包含されることが意図される。故に、単一の立体化学異性体ならびに本発明の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何または立体異性体混合物は、本発明の範囲内である。化合物1の全ての互変異性体形態は、本明細書中に包含される。例えば、化合物1は、互変異性体として存在してよく、その両方が本明細書中に包含される。さらに、他に特記しない限り、本明細書に記載される構造はまた、1個以上の同位元素に富む原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、1個以上の水素原子の重水素もしくはトリチウムによる置換、または1個以上の炭素原子の13C-もしくは14C-富化炭素による置換を有する化合物1は本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または改善された治療プロファイルを有する化合物として有用である。医薬組成物本発明は、化合物1アモルファス形態または化合物1形態Aを含む錠剤のような医薬組成物、製剤および固体投与量形態を提供する。いくつかの態様において、化合物1は結晶形態I化合物1形態Iである。この面のいくつかの態様において、医薬組成物中に存在する化合物1の量は、2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mgまたは200mgである。この面のいくつかの態様において、医薬組成物中に存在する化合物1の重量/重量相対的割合は、10ないし55である。これらのおよび他の態様において、化合物1は、実質的に純粋な化合物1アモルファス形態として存在する。実質的に純粋なとは、90純度以上;好ましくは、95純度以上;より好ましくは、99.5純度以上であるすなわち、化合物1の結晶形態が混入していないことを意味する。故に、一面において、本発明は、a.化合物1アモルファス形態;b.充填剤;c.崩壊剤;d.希釈剤;e.滑沢剤;およびg.流動促進剤を含む、医薬組成物を提供する。この面の一態様において、医薬組成物は2.5mgの化合物1アモルファス形態を含む。この面の一態様において、医薬組成物は、5mgの化合物1アモルファス形態を含む。この面の一態様において、医薬組成物は、10mgの化合物1アモルファス形態を含む。この面の一態様において、医薬組成物は、25mgの化合物1アモルファス形態を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、50mgの化合物1アモルファス形態を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、100mgの化合物1アモルファス形態を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、125mgの化合物1アモルファス形態を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、150mgの化合物1アモルファス形態を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、200mgの化合物1アモルファス形態を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は化合物1アモルファス形態を含み、ここで、化合物1アモルファス形態は、組成物重量に対して少なくとも4重量例えば、少なくとも5重量、少なくとも10重量、少なくとも20重量、少なくとも30重量、少なくとも40重量、少なくとも50重量、または少なくとも60重量の量で存在する。いくつかの態様において、医薬組成物は、化合物1アモルファス形態、充填剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤を含む。この態様において、組成物は、組成物重量に対して約4重量ないし約50重量例えば、約10-45重量の化合物1アモルファス形態、より典型的には、組成物重量に対して20重量ないし約40重量例えば、約25-30重量の化合物1アモルファス形態を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、化合物1アモルファス形態、充填剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤を含む。この態様において、組成物は、組成物重量に対して約4重量ないし約50重量例えば、約10-45重量の化合物1アモルファス形態、より典型的には、組成物重量に対して20重量ないし約40重量例えば、約25-30重量の化合物1アモルファス形態を含む。組成物中の化合物1アモルファス形態の濃度は、所望の量の化合物1アモルファス形態および医薬組成物の所望の溶解プロフィ-ルを得るために必要な医薬組成物の量のような種々の因子に左右される。別の態様において、医薬組成物は化合物1を含み、その固体形態中の化合物1は、例えば、英国のMalvernInstrumentsから市販されているマルバ-ンマスタ-サイザ-を用いて光散乱により測定された0.1ミクロンないし10ミクロンの平均粒子径を有する。別の態様において、化合物1の粒子サイズは1ミクロンないし5ミクロンである。別の態様において、化合物1は、D50が2.0ミクロンの粒子サイズを有する。上記の通り、化合物1アモルファス形態に加えて、本発明のいくつかの態様において、経口投与される医薬組成物はまた、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、希釈剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、または芳香剤およびそれらの任意の組み合わせのような1種以上の添加剤を含む。本発明に好適な充填剤は、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわちそれらは、医薬組成物の溶解性、硬度、化学的安定性、物理的安定性または生物学的活性を実質的に低減させることがない。充填剤の例としては、セルロース、修飾セルロース例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテート、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、デンプン類例えば、コーンデンプン、ジャガイモデンプン、糖類例えば、ソルビトール、ラクトース、スクロースなど、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して少なくとも5重量例えば、少なくとも約20重量、少なくとも約30重量、または少なくとも約40重量の量の少なくとも1つの充填剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約10重量ないし約60重量例えば、約10重量ないし約55重量、約15重量ないし約30重量、または約20重量ないし約25重量の充填剤を含む。別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して少なくとも約20重量例えば、少なくとも20重量の微結晶セルロース、例えばMCCAvicelPH102を含む。本発明に好適な崩壊剤は、医薬組成物の分散性を向上させ、且つ医薬組成物の成分と適合し、すなわち、崩壊剤は、医薬組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度または生物学的活性を実質的に低減させない。崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせが挙げられる。故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して約10重量以下例えば、約7重量以下、約6重量以下、または約5重量以下の量の崩壊剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約1重量ないし約10重量例えば、約1.5重量ないし約7.5重量または約2.5重量ないし約6重量の崩壊剤を含む。ある例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約0.1ないし約10重量例えば、約0.5重量ないし約7.5重量または約1.5重量ないし約6重量の崩壊剤を含む。さらなる他の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約0.5ないし約10重量例えば、約1.5重量ないし約7.5重量または約2.5重量ないし約6重量の崩壊剤を含む。本発明に好適な界面活性剤は、医薬組成物の湿潤性を向上させ、且つ医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、界面活性剤は、医薬組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減させない。界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウムSLS、ナトリウムステアリルフマラートSSF、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレア-ト例えば、Tween商標、またはそれらの任意の組み合わせなどが挙げられる。故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して約10重量以下例えば、約5重量以下、約2重量以下、約1重量以下、約0.8重量以下、または約0.6重量以下の界面活性剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約10重量ないし約0.1重量例えば、約5重量ないし約0.2重量または約2重量ないし約0.3重量の界面活性剤を含む。さらに別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約10重量ないし約0.1重量例えば、約5重量ないし約0.2重量または約2重量ないし約0.3重量のラウリル硫酸ナトリウムを含む。本発明に好適な希釈剤は、所望のサイズの錠剤を製造するために製剤に必要とされるかさ高さを付加し得て、一般的に、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、希釈剤は、医薬組成物の溶解性、硬度、化学的安定性、物理的安定性または生物学的活性を実質的に低減させない。希釈剤の例としては、糖類、例えば粉砂糖、圧縮糖compressiblesugar、デキストレートdextrate、デキストリン、デキストロース、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび修飾セルロース、例えば、粉末化セルロース、タルク、リン酸カルシウム、デンプンまたはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して40重量以下例えば、35重量以下、30重量以下、25重量以下、20重量以下、15重量以下、または10重量以下の希釈剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約40重量ないし約1重量例えば、約35重量ないし約5重量または約30重量ないし約7重量、約25重量ないし約15重量の希釈剤を含む。別の例において、医薬組成物は、組成物の重量に対して40重量以下例えば、35重量以下または25重量以下のラクトース一水和物を含む。さらに別の例において、医薬組成物は、組成物の重量に対して約35重量ないし約1重量例えば、約30重量ないし約5重量または約25重量ないし約10重量のラクトース一水和物を含む。本発明に好適な流動促進剤は、医薬組成物の流動性を向上させ、且つ医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、流動促進剤は、医薬組成物の溶解度、硬度、化学的安定性、物理的安定性、または生物学的活性を実質的に低減させない。流動促進剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはそれらの組み合わせが含まれる。故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して2重量以下例えば、1.75重量、1.25重量以下、または1.00重量以下の量の流動促進剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約2重量ないし約0.05重量例えば、約1.5重量ないし約0.07重量または約1.0重量ないし約0.09重量の流動促進剤を含む。別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して2重量以下例えば、1.75重量、1.25重量以下、または1.00重量以下のコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約2重量ないし約0.05重量例えば、約1.5重量ないし約0.07重量または約1.0重量ないし約0.09重量のコロイド状二酸化ケイ素を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、表面例えば、混合用ボウルの表面、圧縮加工型および/またはパンチへの顆粒ビ-ズ混合物の接着を阻止し得る滑沢剤を含み得る、経口固体医薬投与量形態を含み得る。滑沢剤はまた、顆粒内の粒子間摩擦を低減し、圧縮および打抜プレスからの圧縮された医薬組成物の取り出しを改善し得る。滑沢剤はまた、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、滑沢剤は、医薬組成物の溶解性、硬度または生物学的活性を実質的に低減させない。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して5重量以下例えば、4.75重量、4.0重量以下、または3.00重量以下、または2.0重量以下の量の滑沢剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約5重量ないし約0.10重量例えば、約4.5重量ないし約0.5重量または約3重量ないし約0.5重量の滑沢剤を含む。別の例において、医薬組成物は、組成物の重量に対して5重量以下例えば、4.0重量以下、3.0重量以下、または2.0重量以下、または1.0重量以下のステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の例において、医薬組成物は、組成物の重量に対して約5重量ないし約0.10重量例えば、約4.5重量ないし約0.15重量または約3.0重量ないし約0.50重量のステアリン酸マグネシウムを含む。本発明の医薬組成物は、組成物の視覚的好感度、味、および/または香気を向上させるために1種以上の着色剤、香味剤および/または香料を含んでいてよい。好適な着色剤、香味剤または香料は、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、それらは、医薬組成物の溶解度、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減させない。一態様において、医薬組成物は、着色剤、香味剤および/または香料を含む。一態様において、本発明により供される医薬組成物は紫色である。いくつかの態様において、医薬組成物は錠剤を含むか、または錠剤に製剤されてよく、該錠剤は、着色剤でコーティングされ、好適なインクを使用してロゴ、他の画像、および/またはテキストでラベルを付されてもよい。さらに他の態様において、医薬組成物は錠剤を含むか、または錠剤に製剤されてよく、該錠剤は着色剤でコーティングされ、ワックス加工され、好適なインクを使用してロゴ、他の画像、および/またはテキストでラベルを付されてもよい。好適な着色剤およびインクは、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、着色剤は、医薬組成物の溶解度、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減させない。好適な着色剤およびインクは、任意の色であってよく、水ベースであるか溶媒ベースである。一態様において、医薬組成物から製剤した錠剤を着色剤でコーティングし、次いで、好適なインクを使用してロゴ、他の画像、および/またはテキストでラベルを付する。例えば、本明細書中に記載の医薬組成物を含む錠剤を、約3重量例えば、約6重量未満または約4重量未満の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。着色した錠剤を、好適なインクを使用して、錠剤中の活性成分の含量を表示したロゴおよびテキストでラベルを付することができる。別の例では、本明細書に記載の医薬組成物を含む錠剤を、約3重量例えば、約6重量未満または約4重量未満の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。別の態様において、医薬組成物から製剤した錠剤を、着色剤でコーティングし、ワックス処理し、次いで、好適なインクを使用してロゴ、他の画像、および/またはテキストでラベルを付する。例えば、本明細書に記載の医薬組成物を含む錠剤を、約3重量例えば、約6重量未満または約4重量未満の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。着色した錠剤を、出発錠剤コア重量の約0.01w/wに秤量したカルナウバ蝋粉末でワックス処理することができる。ワックス処理した錠剤を、好適なインクを使用して錠剤中の活性成分の強度を表示したロゴおよびテキストでラベルを付することができる。別の例では、本明細書に記載の医薬組成物を含む錠剤を、約3重量例えば、約6重量未満または約4重量未満の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。着色した錠剤を、出発錠剤コア重量の約0.01w/wに秤量したカルナウバ蝋粉末でワックス処理することができる。ワックス処理した錠剤を、黒色インク例えば、オパコード登録商標S-1-17823、溶媒ベースのインク、ColorconIncofWestPointPAより市販されているのような医薬グレ-ドのインクを使用して錠剤中の活性成分の強度を表示したロゴおよびテキストでラベルを付することができる。一例の医薬組成物は、組成物の重量に対して約4重量ないし約70重量例えば、約10重量ないし約60重量、約15重量ないし約50重量、約25重量ないし約50重量、約20重量ないし約70重量、約30重量ないし約70重量、約40重量ないし約70重量、または約50重量ないし約70重量の化合物1アモルファス形態を含む。上記の組成物はまた、1種以上の薬学的に許容される添加剤、例えば約20重量ないし約50重量の充填剤;約1重量ないし約5重量の崩壊剤;約2重量ないし約0.25重量の界面活性剤;約1重量ないし約30重量の希釈剤;約2重量ないし約0.05重量の流動促進剤;および、約5重量ないし約0.1重量の滑沢剤を含み得る。または、該医薬組成物は、組成物の重量に対して約15重量ないし約70重量例えば、約20重量ないし約60重量、約25重量ないし約55重量、または約30重量ないし約50重量の化合物1アモルファス形態;ならびに、1種以上の添加剤、例えば、約20重量ないし約50重量の充填剤;約1重量ないし約5重量の崩壊剤;約2重量ないし約0.25重量の界面活性剤;約1重量ないし約30重量の希釈剤;約2重量ないし約0.05重量の流動促進剤;および、約5重量ないし約0.1重量の滑沢剤を含む組成物を包含する。別の例の医薬組成物は、組成物の重量に対して約4重量ないし約70重量例えば、約10重量ないし約60重量、約15重量ないし約50重量、約25重量ないし約50重量、約20重量ないし約70重量、約30重量ないし約70重量、約40重量ないし約70重量、または約50重量ないし約70重量の化合物1アモルファス形態、ならびに1種以上の添加剤、例えば、約20重量ないし約50重量の充填剤;約1重量ないし約5重量の崩壊剤;約2重量ないし約0.25重量の界面活性剤;約1重量ないし約30重量の希釈剤;約2重量ないし約0.05重量の流動促進剤;および、約2重量ないし約0.1重量の滑沢剤を含む。一態様において、本発明は、a.組成物の重量に対して約25重量の化合物1アモルファス形態;b.組成物の重量に対して約22.5重量の微結晶セルロース;c.組成物の重量に対して約22.5重量のラクトース一水和物;d.組成物の重量に対して約3重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;e.組成物の重量に対して約0.25重量のラウリル硫酸ナトリウム;f.組成物の重量に対して約0.5重量のステアリン酸マグネシウム;およびg.組成物の重量に対して約1.25重量のコロイド状シリカを含む、乾式混合または粒状医薬組成物である。一態様において、本発明は、a.組成物の重量に対して約25重量の化合物1アモルファス形態;b.組成物の重量に対して約22.5重量の微結晶セルロース;c.組成物の重量に対して約22.5重量のラクトース一水和物;d.組成物の重量に対して約3重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;e.組成物の重量に対して約0.25重量のラウリル硫酸ナトリウム;f.組成物の重量に対して約0.5重量のステアリン酸マグネシウム;g.組成物の重量に対して約1.25重量のコロイド状シリカ;およびh.約25重量のポリマーを含む、乾式混合または粒状医薬組成物である。一態様において、本発明は、a.組成物の重量に対して約5重量の化合物1アモルファス形態;b.組成物の重量に対して約42.9重量の微結晶セルロース;c.組成物の重量に対して約42.9重量のラクトース一水和物;d.組成物の重量に対して約3重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;e.組成物の重量に対して約0.5重量のステアリン酸マグネシウム;g.組成物の重量に対して約1.25重量のコロイド状シリカ;およびh.約5重量のポリマーを含む、乾式混合または粒状医薬組成物である。別の態様において、ポリマーはHPMCASである。本発明の医薬組成物は、錠剤形態、カプセル形態、パウチ形態、ロゼンジ形態または経口投与に好適な他の形態に処理され得る。故に、いくつかの態様において、医薬組成物は錠剤形態である。さらに別の本発明の経口医薬組成物において、初期硬度が5-21Kp±20の錠剤形の医薬組成物は、組成物の重量に対して約25重量の化合物1アモルファス形態;組成物の重量に対して約22.5重量の微結晶性セルロース;組成物の重量に対して約22.5重量のラクトース一水和物;組成物の重量に対して約3重量のナトリウムクロスカルメロースナトリウム;組成物の重量に対して約0.25重量のラウリル硫酸ナトリウム;組成物の重量に対して約0.5重量のステアリン酸マグネシウム;および、組成物の重量に対して約1.25重量のコロイド状シリカを含む。錠剤形の医薬組成物中の化合物1アモルファス形態の量は、1錠剤当たり、約25mgないし約200mg、例えば50mg、75mg、100mg、150mgまたは200mgの範囲である。ある態様において、錠剤形の医薬組成物は、約10mgの化合物1アモルファス形態を含む。ある態様において、錠剤形の医薬組成物は、約50gの化合物1アモルファス形態を含む。ある態様において、錠剤形の医薬組成物は、約100gの化合物1アモルファス形態を含む。本発明の別の面は、化合物1アモルファス形態および他の添加剤例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤、またはそれらの任意の組み合わせそれぞれ、上記および下記の実施例に記載の通りであるを含む錠剤またはカプセル剤からなる医薬製剤であって、該錠剤は、約30分間に、少なくとも約50例えば、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、または少なくとも約99が溶解する溶解性を有する、医薬製剤を提供する。一例において、医薬組成物は、25mgないし200mg、例えば25mg、50mg、75mg、100mg、150mgまたは200mgの範囲の量の化合物1アモルファス形態、ならびに1種以上の添加剤例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤またはそれらの任意の組み合わせそれぞれ、上記および下記の実施例に記載の通りであるを含む錠剤からなり、該錠剤は、約30分間に、約50ないし約100例えば、約55ないし約95または約60ないし約90が溶解する溶解性を有する。一態様において、錠剤は、少なくとも約10mg例えば、少なくとも約25mg、少なくとも約30mg、少なくとも約40mg、または少なくとも約50mgの化合物1アモルファス形態;ならびに、充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤および滑沢剤から選択される1種以上の添加剤を含む組成物を含む。別の態様において、錠剤は、少なくとも約10mg例えば、少なくとも約25mg、少なくとも約30mg、少なくとも約40mg、少なくとも約50mg、少なくとも約100mg、または少なくとも150mgの化合物1アモルファス形態ならびに充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤および滑沢剤から選択される1種以上の添加剤を含む組成物を含む。溶解を、約37°Cの温度で約50-75rpmで撹拌しながら、50mMの一リン酸カリウムを用いてpH6.8で緩衝した900mLのDI水に溶解した0.1CTABの溶解媒質を用いる標準的USPタイプII装置で測定することができる。単一の実験錠剤を、該装置の各試験容器中で試験する。溶解はまた、約37°Cの温度で約65rpmで撹拌しながら、900mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝液pH6.8に溶解した0.7ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を用いる標準的USPタイプII装置で測定することもできる。単一の実験錠剤を、該装置の各試験容器中で試験する。溶解はまた、約37°Cの温度で約65rpmで撹拌しながら、900mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝液pH6.8に溶解した0.5ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を用いて標準的なUSPタイプII装置を使用して測定することもできる。単一の実験錠剤を、該装置の各試験容器中で試験する。化合物1アモルファス形態および化合物1形態Aの製造方法化合物1は、出発化合物として用いられ、一態様において、スキーム1-4に従い、酸塩化物部分とアミン部分をカップリングさせて製造することができる。スキーム1.塩化物部分の合成スキーム2.塩化物部分の合成-別の合成スキーム3.アミン部分の合成スキーム4.化合物1の形成化合物1アモルファス形態の製造方法化合物1、あるいは化合物1の結晶形態から出発して、化合物1アモルファス形態を、回転蒸発法または噴霧乾燥法により製造することができる。化合物1をメタノールのような適当な溶媒に溶解し、メタノールを回転蒸発により除去して、泡状生成物である化合物1アモルファス形態を得る。いくつかの態様において、温水浴を、蒸発を早めるために用いる。化合物1アモルファス形態はまた、化合物1から噴霧乾燥法を用いて製造され得る。噴霧乾燥は、液体供給物を乾燥した粒子形態に変換する工程である。所望により、流動床乾燥または真空乾燥のような二次的乾燥工程を、残留溶媒を薬学的に許容されるまで減少させるために使用できる。典型的に、噴霧乾燥は、例えば高度に分散した液体懸濁液または溶液、および、液滴の蒸発および乾燥を生ずるのに十分量の熱空気を接触させることを含む。噴霧乾燥すべき製剤は、選択した噴霧乾燥装置を使用して霧化し得る全ての溶液、粗製懸濁液、スラリー、コロイド状分散体、またはペーストであり得る。標準法において、本製剤は、溶媒を蒸発させ、所望の生成物をコレクターへ輸送する暖かい濾過空気の流れの中に噴霧される。次いで、消費された空気を溶媒と共に廃棄するか、あるいは消費された空気を、溶媒を捕捉しリサイクルする可能性を高めるために凝集器に送る。市販されているタイプの装置を本噴霧乾燥の実行に使用できる。例えば、市販の噴霧乾燥機はBuchiLtdおよびNiroにより製造されている。噴霧乾燥は、典型的に約3重量から約30重量、例えば約4重量から約20重量、好ましくは少なくとも約10重量の固体負荷量を用いる。一般に、固体負荷量の上限は、得られる溶液の粘性、得られる溶液および溶液中の成分の溶解度により決定される。一般に、溶液の粘性は、得られる粉末生成物の粒子サイズを決定し得る。噴霧乾燥の技術および方法は、PerrysChemicalEngineeringHandbook6thEdRHPerryDWGreenJOMaloneyedsMcGraw-HillbookcoおよびMarshallAtomizationandSpray-Drying50ChemEngProgMonogrSeries2に見ることができる。一般に、本噴霧乾燥は、約60°Cから約200°C、例えば、約95°Cから約185°C、約110°Cから約182°C、約96°Cから約180°C、例えば、約145°Cの入口温度で行う。本噴霧乾燥は、一般に約30°Cから約90°C、例えば約40°Cから約80°C、約45°Cから約80°C、例えば、約75°Cの出口温度で行う。噴霧化流速は、一般的に、約4kg/hないし約12kg/h、例えば、約4.3kg/hないし約10.5kg/h、例えば、約6kg/hまたは約10.5kg/hである。供給流速は、一般的に、約3kg/hないし約10kg/h、例えば、約3.5kg/hないし約9.0kg/h、例えば、約8kg/hまたは約7.1kg/hである。噴霧化率は、一般的に、約0.3ないし1.7、例えば約0.5ないし1.5、例えば約0.8または約1.5である。溶媒の除去は、トレイ乾燥、流動床乾燥、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転ドラム乾燥または双円錐形真空乾燥のような連続した乾燥段階を必要とし得る。一態様において、固体分散体は、流動床乾燥される。ある工程において、溶媒は、揮発性溶媒、例えば約100°C未満の沸点を有する溶媒を含む。いくつかの態様において、溶媒は、溶媒の混合物、例えば揮発性溶媒の混合物または揮発性および不揮発性溶媒の混合物を含む。溶媒の混合物が使用されるとき、該混合物は、1種以上の不揮発性溶媒を含み得、例えば、不揮発性溶媒が,混合物中に、約15未満、例えば約12未満、約10未満、約8未満、約5未満、約3未満、または約2未満存在する。好ましい溶媒は、化合物1が、少なくとも約10mg/ml例えば、少なくとも約15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、またはそれ以上の溶解性を有する溶媒である。より好ましい溶媒には、化合物1が、少なくとも約20mg/mlの溶解性を有するものが挙げられる。試され得る溶媒の例としては、アセトン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルアセトアミドDMA、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンDMI、ジメチルスルホキシドDMSO、ジオキサン、酢酸エチル、エチルエーテル、氷酢酸HAc、メチルエチルケトンMEK、N-メチル-2-ピロリジノンNMP、メチルtert-ブチルエーテルMTBE、テトラヒドロフランTHF、ペンタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、およびトルエンが挙げられる。共溶媒の例としては、アセトン/DMSO、アセトン/DMF、アセトン/水、MEK/水、THF/水、ジオキサン/水が挙げられる。2溶媒系において、溶媒は、約0.1ないし約99.9存在し得る。いくつかの好ましい態様において、水は、アセトンとの共溶媒であり、ここで、水は約0.1ないし約15、例えば約9ないし約11、例えば約10存在する。いくつかの好ましい態様において、水は、MEKとの共溶媒であり、ここで、水は、約0.1ないし約15、例えば約9ないし約11、例えば約10存在する。いくつかの態様において、溶媒溶液は、3種の溶媒を含む。例えば、アセトンおよび水は、DMA、DMF、DMI、DMSO、またはHAcのような第3の溶媒と混合され得る。アモルファス化合物1が固体アモルファス分散体の1成分である例において、好ましい溶媒は、化合物1とポリマーの両方を溶解する。好適な溶媒としては、上記の溶媒、例えば、MEK、アセトン、水、メタノール、およびそれらの混合物が挙げられる。粒子サイズおよび乾燥温度範囲hあ、最適な固体分散体を製造するために改変され得る。当業者には明らかなとおり、小さい粒子サイズは、改善された溶媒除去をもたらし得る。しかしながら、本発明者らは、より小さい粒子サイズが、ある条件下で、錠剤化のような下流の工程に最適な固体分散体を提供しない綿毛状の粒子fluffyparticleをもたらし得ることを見いだした。より高い温度では、化合物1の結晶化または化学的分解が起こり得る。より低い温度では、十分量の溶媒が除去され得ない。本明細書で供する方法は、最適粒子サイズおよび最適乾燥温度を提供する。一般的に、粒子サイズは、D10μmが約5未満、例えば約45未満、約40未満、または約35未満であり、D50μmが一般に約17未満、例えば約16未満、約15未満、約14未満、約13未満であり、およびD90μmが一般に約175未満、例えば約170未満、約170未満、約150未満、約125未満、約100未満、約90未満、約80未満、約70未満、約60未満、または約50未満となるものである。一般に噴霧乾燥粒子のバルク密度は、約008g/cc~約020g/cc、例えば約010~約015g/cc、例えば約011g/ccまたは約014g/ccである。一般に噴霧乾燥粒子のタップ密度は、10タップについては、約008g/cc~約020g/cc、例えば約010~約015g/cc、例えば約011g/ccまたは約014g/ccの範囲であり、500タップについては、010g/cc~約025g/cc、例えば約011~約021g/cc、例えば約015g/cc、約019g/cc、または約021g/ccであり、1250タップについては、約015g/cc~約027g/cc、例えば約018~約024g/cc、例えば約018g/cc、約019g/cc、約020g/cc、または約024g/ccであり、2500タップについては、015g/cc~約027g/cc、例えば約018~約024g/cc、例えば約018g/cc、約021g/cc、約023g/cc、または約024g/ccである。ポリマー化合物1アモルファス形態およびポリマーまたは固体担体を含む固体分散体もまた本発明に包含される。例えば、化合物1は、固体アモルファス分散体の一成分としてアモルファス化合物として存在する。固体アモルファス分散体は、一般的に、化合物1およびポリマーを含む。ポリマーの例としては、HPMCまたはHPMCASのようなセルロースポリマー、およびPVP/VAのようなピロリドン含有ポリマーがある。いくつかの態様において、固体アモルファス分散体は、1種以上のさらなる添加剤、例えば界面活性剤を含む。一態様において、ポリマーは水性媒質に溶解可能である。ポリマーの溶解度は、pH非依存的またはpH依存的であり得る。後者は1種以上の腸溶ポリマーを含む。用語腸溶ポリマーは、胃の強い酸性環境に対して小腸の弱い酸性環境で優先的に溶け得るポリマー、例えば酸性水性媒質には不溶性であるが、pHが5~6より高くなると可溶性になるポリマーをいう。好適なポリマーは、化学的および生物学的に不活性であるべきである。固体分散体の物理的安定性を改良するためには、ポリマーは、可能な限り高いガラス転移温度Tgを有するべきである。例えば、好ましいポリマーは、薬物すなわち、化合物1のガラス転移温度と少なくとも同等またはそれを超えるガラス転移温度を有する。他の好ましいポリマーは、薬物すなわち、化合物1の約10ないし約15°C以内であるガラス転移温度を有する。ポリマーの好適なガラス転移温度の例には、少なくとも約90°C、少なくとも約95°C、少なくとも約100°C、少なくとも約105°C、少なくとも約110°C、少なくとも約115°C、少なくとも約120°C、少なくとも約125°C、少なくとも約130°C、少なくとも約135°C、少なくとも約140°C、少なくとも約145°C、少なくとも約150°C、少なくとも約155°C、少なくとも約160°C、少なくとも約165°C、少なくとも約170°C、または少なくとも約175°Cがある乾燥条件下で測定。理論に縛られることを意図しないが、根本的な機序は、Tgの高いポリマーの方が一般的に、室温での分子移動度も低くなることであり、これがアモルファス固体分散体の物理的安定性を安定させる上での決定的因子であり得ると考えられている。さらに、ポリマーの吸湿性は、低い、例えば約10未満であるべきである。本願において比較を目的とした場合、ポリマーまたは組成物の吸湿性は、約60相対湿度を特徴としている。いくつかの好ましい態様において、ポリマーは、約10未満の吸水性、例えば約9未満、約8未満、約7未満、約6未満、約5未満、約4未満、約3未満、または約2未満の吸水性を有する。吸湿性はまた、固体分散体の物理的安定性にも影響を及ぼし得る。一般的に、ポリマーに吸着される水分は、ポリマーおよび得られた固体分散体のTgを大きく低下させ得ることから、上記の固体分散体の物理的安定性についてもさらに低下させる。一態様において、ポリマーは、1種以上の水溶性ポリマー複数も可または部分水溶性ポリマー複数も可である。水溶性または部分水溶性ポリマーには、セルロース誘導体例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ヒドロキシプロピルセルロースHPCまたはエチルセルロース;ポリビニルピロリドンPVP;ポリエチレングリコールPEG;ポリビニルアルコールPVA;アクリレート、例えばポリメタクリレート例えば、Eudragit登録商標E;シクロデキストリン例えば、β-シクロデキストリンおよびコポリマーおよびその誘導体、例えばPVP-VAポリビニルピロリドン-酢酸ビニルがあるが、これらに限定はされない。いくつかの態様において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、例えばHPMCE50、HPMCE15またはHPMC60SH50である。本明細書に記載の通り、ポリマーはpH依存的腸溶ポリマーであり得る。かかるpH依存的腸溶ポリマーには、セルロース誘導体例えば、酢酸フタル酸セルロースCAP、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHPMCP、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCAS、カルボキシメチルセルロースCMCまたはその塩例えば、ナトリウム塩、例えばCMC-Na;セルロースアセテートトリメリテ-トCAT、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートHPCAP、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースアセテートフタレートHPMCAP、およびメチルセルロースアセテートフタレートMCAP、またはポリメタクリレート例えば、Eudragit登録商標Sがあるが、これらに限定はされない。いくつかの態様において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASである。いくつかの態様において、、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHGグレ-ドHPMCAS-HGである。さらに別の態様において、ポリマーは、ポリビニルピロリドンコポリマー、例えばビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマーPVP/VAである。化合物1がポリマー、例えばHPMC、HPMCASまたはPVP/VAポリマーと固体分散体を形成する態様において、固体分散体の全重量に対するポリマーの量は、約01重量~99重量の範囲である。他に特記されない限り、分散体内における上記の薬物、ポリマーおよび他の添加剤の割合については重量で示す。ポリマーの量は、典型的には少なくとも約20、好ましくは少なくとも約30、例えば少なくとも約35、少なくとも約40、少なくとも約45、または約50例えば、495である。この量は、典型的には約99またはそれ未満、好ましくは約80またはそれ未満、例えば約75またはそれ未満、約70またはそれ未満、約65またはそれ未満、約60またはそれ未満、または約55またはそれ未満である。一態様において、ポリマーは、分散体の全重量の約50以下さらに具体的には、約40~50の範囲、例えば約49、約495、または約50の量で存在する。HPMCおよびHPMCASは、ShinEtsu製の種々のグレ-ドの製品で入手可能であり、例えば、HPMCASは、AS-LF、AS-MF、AS-HF、AS-LG、AS-MG、AS-HGを含む種々の種類の製品で入手可能である。これらの等級は、各々アセテートおよびサクシネートの置換パ-セントにより変化する。いくつかの態様において、化合物1およびポリマーは、ほぼ等量で存在し、例えばポリマーと薬物は、各々分散体の重量の約半分を構成する。例えば、ポリマーは、約495で存在し、薬剤は約50存在する。いくつかの態様において、化合物1およびポリマーは合して、噴霧乾燥前に、非固体分散体の全固体含量の1w/wないし20w/w存在する。いくつかの態様において、化合物1およびポリマーは、合して、噴霧乾燥前に、非固体分散体の全固体含量の5w/wないし15w/w存在する。いくつかの態様において、化合物1およびポリマーは、合して、噴霧乾燥前に、非固体分散体の全固体含量の約11w/w存在する。いくつかの態様において、分散体は、さらに他の少量成分、例えば界面活性剤例えば、SLSを含む。いくつかの態様において、界面活性剤は、分散体の約10未満、例えば約9未満、約8未満、約7未満、約6未満、約5未満、約4未満、約3未満、約2未満、約1、または約05の割合で存在する。ポリマーを含む態様では、ポリマーは、固体分散体の安定化に有効な量で存在するべきである。安定化には、化合物1の結晶化の阻止または防止が含まれる。かかる安定化は、化合物1がアモルファス形態から結晶形態へ変換するのを阻止する。例えば、ポリマーは、化合物1の少なくとも一部分例えば、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75またはまたはそれ以上がアモルファス形態から結晶形態へ変換するのを防止する。安定化は、例えば、固体分散体のガラス転移温度を測定するか、アモルファス材料の緩和速度を測定するか、または化合物1の溶解度または生物学的利用能を測定することにより測定され得る。化合物1と組み合わせて使用するのに好適なポリマー、例えば固体分散体、例えばアモルファス固体分散体を形成させるのに好適ポリマーは、以下の特性の一つまたはそれ以上を有するべきである:ポリマーのガラス転移温度は、化合物1のガラス転移温度より約10~15°C程度低い温度とするべきである。好ましくは、ポリマーのガラス転移温度は、化合物1のガラス転移温度より高く、一般には薬剤製品の所望の貯蔵温度より少なくとも50°C高い。例えば、少なくとも約100°C、少なくとも約105°C、少なくとも約110°C、少なくとも約120°C、少なくとも約130°C、少なくとも約140°C、少なくとも約150°C、少なくとも約160°C、またはそれより高温である。ポリマーは、相対的に非吸湿性であるべきである。例えば、ポリマーは、標準条件下での貯蔵時には、約10未満、例えば約9未満、約8未満、約7未満、約6未満、または約5未満、約4未満、または約3未満の水分吸収であるべきである。好ましくは、ポリマーは、標準条件下での貯蔵時には、吸着水分を実質的に含まない。ポリマーは、化合物1の溶解度と比較して噴霧乾燥処理に好適な溶媒において同等または改善された溶解度を示すべきである。好ましい態様では、ポリマーは、化合物1の場合と同じ溶媒または溶媒系の1種以上に溶解し得る。ポリマーは、少なくとも1種の非ヒドロキシ含有溶媒、例えば塩化メチレン、アセトンまたはそれらの組合せに可溶性であるのが好ましい。ポリマーは、例えば固体分散体または液体懸濁液中で化合物1と組み合わせたとき、ポリマーの非存在下における化合物1の溶解度と比べて、またはレファレンスポリマーと組み合わせた場合の化合物1の溶解度と比べて、生理学的に関連性のある水性媒質中における化合物1の溶解度を増加させるべきである。例えば、ポリマーは、固体アモルファス分散体または液体懸濁液から結晶性化合物1に変換するアモルファス化合物1の量を減少させることによりアモルファス化合物1の溶解度を増加させ得る。ポリマーはアモルファス物質の緩和速度を減少させるべきである。ポリマーは、化合物1の物理的および/または化学的安定性を高めるべきである。ポリマーは、化合物1の製造可能性を改善するべきである。ポリマーは、化合物1の取扱い、投与または貯蔵特性の一つまたはそれ以上を改善するべきである。ポリマーは、他の医薬成分、例えば添加剤と不利な形で相互作用するべきではない。候補ポリマーまたは他の成分の適合性は、アモルファス組成物を形成させるために、本明細書記載の噴霧乾燥法または他の方法を用いて試験され得る。候補組成物は、安定性、結晶形成に対する抵抗性、または他の特性に関して比較され、レファレンス調製物、例えばニ-トのアモルファス化合物1または結晶性化合物1の調製物と比較され得る。例えば、候補組成物を試験することにより、それが溶媒中での結晶化開始までの時間を阻止するかどうか、または制御条件下における所定の時点での変換割合を、レファレンス調製物と比べて少なくとも50、75、100または110抑制するか否かを決定し得るか、または候補組成物を試験することにより、それが結晶性化合物1と比べて改善された生物学的利用能または溶解度を有するか否かを決定し得る。界面活性剤固体分散体または他の組成物は、界面活性剤を含み得る。界面活性剤または界面活性剤混合物は、一般に固体分散体と水性媒質間の界面張力を減少させる。適当な界面活性剤または界面活性剤混合物はまた、固体分散体からの化合物1の水溶性および生物学的利用能を向上させ得る。本発明に関して使用される界面活性剤には、ソルビタン脂肪酸エステル類例えば、Spans登録商標、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類例えば、Tweens登録商標、ラウリル硫酸ナトリウムSLS、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムSDBSジオクチルナトリウムスルホサクシネートドキュセ-ト、ジオキシコ-ル酸ナトリウム塩DOSS、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドHTAB、N-ラウロイルサルコシンナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、Gelucire44/14、エチレンジアミン四酢酸EDTA、ビタミンEd-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネートTPGS、レシチン、MW677-692、グルタン酸一ナトリウム一水和物、ラブラソール、PEG8カプリル/カプリン酸グリセリド、トランスクトール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルトールHS-15、ポリエチレングリコール/ヒドロキシステアレート、タウロコ-ル酸、プルロニックF68、プルロニックF108、およびプルロニックF127または他のいずれかのポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー類Pluronics、登録商標または飽和ポリグリコール化グリセリドGelucirs、登録商標があるが、これらに限定されない。本発明に関して使用され得る上記界面活性剤の具体例には、Span65、Span25、Tween20、Capryol90、PluronicF108、ラウリル硫酸ナトリウムSLS、ビタミンETPGS、プルロニックおよびコポリマーがあるが、これらに限定されない。SLSが一般的には好ましい。固体分散体の全重量に対する界面活性剤例えば、SLSの量は、01~15の間であり得る。好ましくは、それは、約05~約10、さらに好ましくは約05~約5、例えば約0.5~4、約0.5~3、約0.5~2、約0.5~1または約0.5である。ある態様において、固体分散体の全重量に対する界面活性剤の量は、少なくとも約01、好ましくは約05である。これらの態様において、界面活性剤は、約15まで、好ましくは約12まで、約11、約10、約9、約8、約7、約6、約5、約4、約3、約2または約1の量で存在する。界面活性剤が約05重量の量で存在する態様が好ましい。候補界面活性剤または他の成分は、ポリマーの試験について記載した内容と同様にして本発明での使用に関する適合性について試験され得る。化合物1形態Aの製造方法一態様において、化合物1形態Aは、有効な時間の間、適当な溶媒中で化合物1をスラリー化することにより製造される。別の態様において、適当な溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、MTBE、酢酸イソプロピル、種々の比の水/エタノール溶液、種々の比の水/アセトニトリル溶液、種々の比の水/メタノール溶液、または種々の比の水/イソプロピルアルコール溶液である。例えば、種々の比の水/エタノール溶液としては、水/エタノール1:9vol/vol、水/エタノール1:1vol/vol、および水/エタノール9:1vol/volが挙げられる。種々の比の水/アセトニトリル溶液としては、水/アセトニトリル1:9vol/vol、水/アセトニトリル1:1vol/vol、および水/アセトニトリル9:1vol/volが挙げられる。種々の比の水/メタノール溶液としては、水/メタノール1:9vol/vol、水/メタノール1:1vol/vol、および水/メタノール9:1vol/volが挙げられる。種々の比の水/イソプロピルアルコール溶液としては、水/イソプロピルアルコール1:9vol/vol、水/イソプロピルアルコール1:1vol/vol、および水/イソプロピルアルコール9:1vol/volが挙げられる。一般的に、約40mgの化合物1は、有効な時間の間、室温で、約1.5mlの適当な溶媒中標的濃度、26.7mg/mlでスラリー化される。いくつかの態様において、有効な時間は、約24時間ないし約2週間である。いくつかの態様において、有効な時間は、約24時間ないし約1週間である。いくつかの態様において、有効な時間は、約24時間ないし約72時間である。その後、固体が収集される。別の態様において、化合物1形態Aは、適当な溶媒中に化合物1を溶解し、次いで溶媒を蒸発させることにより製造される。一態様において、適当な溶媒は、化合物1が20mg/ml以上の溶解度を有するものである。例えば、これらの溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンなどが挙げられる。一般的に、化合物1は、適当な溶媒中に溶解され、濾過され、その後、ゆっくり蒸発されるか、または迅速に蒸発される。ゆっくりした蒸発の一例は、化合物1溶液を含むバイアルのような容器を、1つ穴を開けたパラフィンフィルムで覆う。迅速な蒸発の一例は、化合物1溶液を含みバイアルのような容器を封をせずに放置する。その後に固体を集める。別の面において、本発明は、第一溶媒に化合物1を溶解し、化合物1がそれに低溶解性溶解度<1mg/mlの第二溶液を添加することを含む、化合物1形態Aの製造方法を特徴とする。例えば、第一溶媒は、化合物1がそれへの溶解度20mg/ml以上である、例えば酢酸エチル、エタノール、イソプロピルアルコール、またはアセトンのような溶媒であり得る。第二溶媒は、例えば、ヘプタンまたは水であり得る。一般的に、化合物1は第一溶媒に溶解され、濾過されて、種晶を取り除かれる。第二溶媒は、拡販しながらゆっくり添加される。固体が沈殿し、濾過により集められる。医薬組成物の製造方法本発明の投与量単位形態は、混合物または組成物、例えば、粉末または顆粒を、圧力下で圧縮または加圧して、安定な三次元形例えば、錠剤を形成することにより製造され得る。本明細書で用いる錠剤には、コーティングされるか、またはコーティングされない、全ての形態およびサイズの圧縮された医薬投与量単位形態が包含される。本明細書で用いる語句投与量単位形態は、処置される患者に好適な薬剤の物理的に独立した単位を意味する。一般的に、圧縮された混合物は、圧縮前の混合物の密度よりも高い密度を有する。本発明の投与量単位形態は、凹面および/または凸面、角を丸めた又は丸めない、および円形から直線的な形状を含む、ほとんど全ての形態を有し得る。いくつかの態様において、本発明の圧縮された投与量形態は、平らな面を有する円形の錠剤を含む。本発明の固形医薬投与量形態は、圧縮固体医薬投与量形態を形成する分野の当業者に公知の何れかの圧縮および加圧法により製造され得る。特定の態様において、本発明で提供する製剤は、例えば、関連するテキストブックに記載の通り、製剤分野の当業者に公知の常套方法を用いて製造され得る。例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy21stEdLippincottWilliamsWilkinsBaltimoreMdAnseletalPharmaceuticalDosageFormsAndDrugDeliverySystems7thEditionLippincottWilliamsWilkinsTheHandbookofPharmaceuticalExcipients4theditionRoweetalEdsAmericanPharmaceuticalsAssociationGibsonPharmaceuticalPreformulationAndFormulationCRCPressこれらの文献は、引用によりその内容を本明細書中に包含させるを参照のこと。造粒および圧縮いくつかの態様において、活性剤である化合物1アモルファス形態および包含される薬学的に許容される添加剤例えば、充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤、滑沢剤またはそれらの何れかの組み合わせを含む粉末を含む固体形態は、乾燥造粒処理され得る。乾燥造粒処理は、粉末を、さらなる処理に好適なサイズを有する、より大きな粒子に凝集させる。乾燥造粒は、質量の変動または含量の均一性の要求に適合する錠剤を製造することが可能であるために、混合物の流動性を改善し得る。本明細書に記載の製剤は、1回以上の混合および乾燥造粒工程を用いて製造され得る。混合および造粒工程の順序および回数は、重要ではない。しかしながら、添加剤の少なくとも1つおよび化合物1は、錠剤への圧縮前に、乾燥造粒または湿式高せん断造粒処理され得る。錠剤圧縮の前に共に製造された化合物1アモルファス形態および添加剤の乾燥造粒は、驚くことに、本発明の組成物の成分どうしの近接した物理的接触を提供する、単純で、安価かつ効率的な方法であり、良好な安定特性を有する錠剤製剤をもたらすと考えられる。乾燥造粒は、機械的処理により行われ得て、それは、湿式造粒処理とは対照的に、液体物質を使用することなく水溶液、有機溶質ベースの溶液またはそれらの混合物の形態のいずれも使用することなく混合物にエネルギ-を転移し、また本発明での実行が予定されている。一般的に機械的処理には、ローラー圧縮により供される圧縮のような圧縮力が必要とされる。乾燥造粒の別法の例としては、スラッギングが挙げられる。いくつかの態様において、ローラー圧縮は、1個以上の物質の高度に強化された機械的圧縮を含む造粒処理である。いくつかの態様において、粉末の混合物を含む医薬組成物は、圧縮され、すなわち2つの反回転ローラーの間でローラー圧縮されて固体シ-トを作製し、その後、篩いで砕いて粒子状物質を形成する。この粒子状物質において、成分間の近接した機械的接触が得られ得る。ローラー圧縮装置の例としては、GerteisMaschinen社とProcessengineeringAGのMinipactor、Gerteis3W-Polygranが挙げられる。いくつかの態様において、本発明の錠剤圧縮は、液体物質を使用することなく水溶液、有機溶質ベースの溶液、またはそれらの混合物のいずれも使用せず行われ得て、すなわち、乾燥造粒処理である。典型的な態様において、得られるコアまたは錠剤は、1ないし15kP;例えば、1.5ないし12.5kP、好ましくは2ないし10kPの範囲の圧縮強度を有する。製造方法の簡単な説明いくつかの態様において、本明細書に記載の式に当てはめて各成分の重さを測定する。次に、全ての顆粒内成分を篩にかけ、よく混合する。該成分を、好適な滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを添加して潤滑し得る。次工程は、粉末混合物の圧縮/スラッギングおよび成分の篩い分けを含み得る。次に、圧縮されるか、またはスラッギングされた混合物を、顆粒に粉砕し、所望のサイズを得るために篩い分けする。次に、顆粒を、例えばステアリン酸マグネシウムを添加して潤滑し得る。次いで、本発明の顆粒状組成物を、好適な穿孔機で本発明の種々の医薬製剤に圧縮し得る。要すれば、錠剤を、フィルム、着色剤または他のコーティングで被覆し得る。本発明の別の面は、化合物1アモルファス形態および充填剤、希釈剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤から選択される1種以上の添加剤を含む組成物の混合物を提供し、約30分間に少なくとも約50の溶解性を有する錠剤に該組成物を圧縮することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。別の態様において、湿式造粒処理は、粉末および液体成分の混合物から本発明の医薬製剤を得るために行われる。例えば、化合物1アモルファス形態および充填剤、希釈剤、、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤から選択される1種以上の添加剤を含む組成物の混合物を含む医薬組成物を、本明細書に記載の式に当てはめて重さを測定する。次に、全ての顆粒内成分を篩い分けし、水または界面活性剤を含む水または結合剤を含む水または界面活性剤と結合剤を含む水を用いて、高せん断または低せん断造粒機中で混合して、粉末混合物を造粒する。水以外の液体もまた、粉末混合物を造粒するために界面活性剤および/または結合剤の有無で使用可能である。次に、要すれば、好適な粉砕機を用いて湿式顆粒を粉砕することができる。次に、要すれば、好適な方法で成分を乾燥させることにより水を混合物から除去することができる。次に、要すれば、乾燥させた顆粒を、要されるサイズに粉砕することが可能である。次に、顆粒外添加剤例えば、充填剤、希釈剤および崩壊剤を、混合により添加し得る。次に、大きさを設定された顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウムを添加してさらに潤滑し得る。次に、本発明の顆粒状組成物を、十分な時間の間ふるい分けして、正確なサイズを得て、次いで、本発明に従い、好適な穿孔機で種々の医薬製剤に圧縮され得る。要すれば、錠剤を、フィルム、着色剤または他のコーティングで被覆し得る。この例示的混合物の各成分は上記および下記の実施例の通りである。さらに、混合物は、任意の添加物、例えば上記および下記の実施例に記載の通りの1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、および/または1種以上の香料を含み得る。いくつかの態様において、混合物中のこれらの各成分および任意の選択的添加物の相対濃度例えば、重量もまた、上記および下記の実施例に記載されている。混合物を構成する成分を、連続的または添加物の任意の組み合わせで提供することができ、成分または成分の組み合わせを、任意の順序で提供することができる。一態様において、滑沢剤は、混合物に添加される最後の成分である別の態様において、混合物は、化合物1アモルファス形態の組成物、および添加剤;流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の何れか1種以上を含み、これらの各成分を、粉末形態で提供する例えば、光散乱で測定した250μm以下例えば、150μm以下、100μm以下、50μm以下、45μm以下、40μm以下、または35μm以下の平均粒径を有する粒子として提供する。例えば、混合物は、化合物1アモルファス形態の組成物、希釈剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤を含み、これらの各成分を、粉末形態で提供する例えば、光散乱で測定した250μm以下例えば、150μm以下、100μm以下、50μm以下、45μm以下、40μm以下、または35μm以下の平均粒径を有する粒子として提供する。別の例において、混合物は、化合物1アモルファス形態の組成物、希釈剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤を含み、これらの各成分を、粉末形態で提供する例えば、光散乱で測定した250μm以下例えば、150μm以下、100μm以下、50μm以下、45μm以下、40μm以下、または35μm以下の平均粒径を有する粒子として提供する。別の態様において、混合物は、化合物1アモルファス形態の組成物、ならびに流動促進剤、希釈剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤の任意の組み合わせを含み、これらの各成分は実質的に水を含まない。各成分は、成分の重量に対して5重量未満例えば、2重量未満、1重量未満、0.75重量未満、0.5重量未満、または0.25重量未満の水を含む。例えば、混合物は、化合物1アモルファス形態の組成物、希釈剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤を含み、これらの各成分は実質的に水を含まない。いくつかの態様において、各成分は、成分の重量に対して5重量未満例えば、2重量未満、1重量未満、0.75重量未満、0.5重量未満、または0.25重量未満の水を含む。別の態様において、混合物の錠剤への圧縮は、型例えば、鋳型に混合物を充填し、混合物を加圧することによって行われる。打抜プレスまたは他の同様の装置を使用してこれを行うことができる。いくつかの態様において、化合物1アモルファス形態および添加剤の混合は、顆粒形態への最初の処理であり得る。次いで、該顆粒を篩い分けし、製剤分野で公知の方法に従い錠剤に圧縮するか、または製剤化する。型中の混合物の加圧を、各加圧中に同一の圧力を使用するか、または加圧中に異なる圧力を使用して繰り返し得ることも特記される。別の例において、粉末成分または顆粒の混合物を、十分に加圧する打抜プレスを使用して圧縮して、約30分間で約50以上例えば、約30分間で約55以上または約30分間で約60以上が溶解する溶解性を有する錠剤を形成する。例えば、混合物を、打抜プレスを使用して圧縮して、錠剤硬度が少なくとも約5Kp少なくとも約5.5Kp、少なくとも約6Kp、少なくとも約7Kp、少なくとも約10Kp、または少なくとも15Kpの錠剤を製造する。いくつかの例において、混合物を圧縮して、約5Kpないし20Kpの錠剤硬度を得る。いくつかの態様において、本明細書に記載の医薬組成物を含む錠剤は、錠剤の重量に対して約3.0重量の着色剤を含むフィルムコーティングで被覆され得る。ある例において、錠剤を被覆するために用いる着色剤の懸濁液または溶液は、着色剤の懸濁液または溶液の重量に対して約20w/wの固体を含む。さらなる例において、被覆した錠剤を、ロゴ、他の画像またはテキストでラベリングすることができる。別の態様において、医薬組成物の製造方法は、固体形態の混合物、例えば、化合物1アモルファス形態、ならびに流動促進剤、希釈剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤から選択される1種以上の添加剤を含む混合物を提供し、混合物が実質的に均一になるまで該混合物を混合し、混合物を顆粒形態に圧縮することを含む。次いで、化合物1アモルファス形態を含む顆粒状組成物を、上記または下記の実施例に記載の通りに錠剤に圧縮するか、またはカプセルに製剤し得る。あるいは、医薬組成物の製造方法は、化合物1アモルファス形態、ならびに1種以上の添加剤、例えば、流動促進剤、希釈剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤を含む混合物を提供し、混合物が実質的に均一になるまで該混合物を混合し、混合物を上記または下記の実施例に記載の通りに乾燥顆粒状組成物を用いて圧縮造粒機を用いて顆粒形態に圧縮するか、あるいは別法として、上記または下記の実施例に記載の通りに高せん断湿式造粒圧縮処理機を用いて顆粒に圧縮することを含む。医薬製剤、例えば、本明細書に記載の錠剤は、本明細書に記載の選択された添加剤に加えて化合物1アモルファス形態を挿入して製造される顆粒を用いて製造され得る。いくつかの態様において、手作業による混合、ミキサー、ブレンダー、またはそれらの何れかの組み合わせ等を使用する撹拌、混合または振とう等によって混合物を混合する。成分または成分の組み合わせを連続的に添加するとき、混合は、連続的な添加中、成分の添加を通して継続的に、成分または成分の組み合わせの全ての添加後、またはそれらの任意の組み合わせにて行われ得る。混合物が実質的に均一な組成物になるまで混合物を混合する。一態様において、本発明の医薬組成物は、以下のフローチャートに従い製造され得る:↓↓↓↓別の態様において、本発明の医薬組成物は、以下のフローチャートに従い製造され得る:↓↓↓↓別の態様において、本発明の医薬組成物は、以下のフローチャートに従い製造され得る:↓別の態様において、化合物1アモルファス形態は、混合物の50重量がポリマーおよび界面活性剤と混合され、用いる流動促進剤としてのコロイド状二酸化ケイ素はCabotM5Pであり、用いる崩壊剤としてのクロカスメロースナトリウムはAcDiSolであり、用いる充填剤としての微結晶セルロースはAvicelPH101であり、用いる希釈剤としてのラクトース一水和物は、Foremost310である。別の態様において、化合物1アモルファス形態ポリマーは、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースHPMCであり、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。別の態様において、化合物1アモルファス形態ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASである。別の態様において、化合物1アモルファス形態ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート-ハイグレ-ドHPMCAS-HGである。種々の態様において、第2の治療剤は、単一形態または単回用量形態、例えば錠剤またはカプセル剤を形成するために化合物1と共に製剤され得る。活性物質が投与量形態から放出される速度を測定するために、上記の通りに製造される投与量形態は、UnitedStatesPharmacopoeia29UnitedStatesPharmacopeialConventionIncRockvilleMd2005にてTest711溶解の記載に従い、インビトロの溶解評価を受け得る。活性物質の内容量および不純物レベルは、高速液体クロマトグラフィーHPLCのような技術によって簡便に測定される。いくつかの態様において、本発明は、高密度ポリエチレンHDPE、低密度ポリエチレンLDPEおよび/またはポリプロピレンおよび/またはガラス製の容器および密閉材、グラシン紙ホイル、アルミニウム製の袋、およびアルミニウムまたは高密度ポリ塩化ビニルPVCからなるブリスタ-またはストリップのような包装材の使用を含み、要すれば、乾燥剤、ポリエチレンPE、ポリビニリデン二塩化物PVDC、PVC/PE/PVDCなどを含み得る。これらの包装材は、医薬分野で通常用いられる化学的または物理的滅菌技術を用いて包装およびその内容物を好適に滅菌後、種々の医薬組成物および製剤を滅菌状態で貯蔵するために用いられ得る。医薬組成物の投与方法一面において、本発明の医薬組成物は、1日1回または約24時間毎に患者に投与され得る。あるいは、本発明の医薬組成物は、1日2回または約12時間毎に患者に投与され得る。これらの医薬組成物は、約25mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、150mgまたは200mgの化合物1アモルファス形態1を含む経口用製剤として投与される。この面において、医薬組成物は、化合物1アモルファス形態に加えて、充填剤;希釈剤;崩壊剤;界面活性剤;流動促進剤;および滑沢剤を含む。本発明の化合物および薬学的に許容される組成物および製剤を併用療法で使用可能であること、すなわち、化合物1アモルファス形態およびその薬学的に許容される組成物を1種以上の他の所望の治療または医学的手順と同時に、その前に、または後に投与することが可能であることも認識され得る。組み合わせレジメンで使用するための治療治療法または手順の特定の組み合わせは、所望の治療および/または手順の適合性ならびに達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れ得る。用いられる治療法が同一の障害に所望の効果を達成することができる例えば、本発明の化合物を同一の障害の処置のために用いられる別の薬剤と同時に投与することができること、または治療法によって異なる効果例えば、任意の有害作用の制御が達成され得ることも認識され得る。本明細書で用いる、特定の疾患、例えばCFTR仲介疾患、または状態を処置または予防するために通常投与される付加的治療剤は、処置される疾患または状態に好適であるとして公知である。一態様において、付加的治療剤は、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症薬、本発明の化合物1以外のCFTRモジュレーター、または栄養剤から選択される。一態様において、付加的治療剤は抗生物質である。本明細書中で有用な抗生物質の例としては、トブラマイシン吸入用粉末TIPを含むトブラマイシン、アジスロマイシン、アズトレオナムのエアゾール化形態を含むアズトレオナム、アミカシンそのリポソーム製剤が含まれる、シプロフロキサシン吸入投与に好適なその製剤が含まれる、レボフロキサシンそのエアロゾル製剤が含まれる、および2種の抗生物質の組み合わせ例えば、ホスホマイシンおよびトブラマイシンが挙げられる。別の態様において、付加的薬剤は、粘液溶解薬である。本明細書中で有用な粘液溶解薬の例としては、Pulmozyme登録商標が挙げられる。別の態様において、付加的薬剤は、気管支拡張薬である。気管支拡張薬の例としては、アルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、または硫酸テトラブリンが挙げられる。別の態様において、付加的薬剤は、肺気道表面の液体の回復に有効である。かかる薬剤は、細胞内外への塩の移動を改善して肺気道内の粘液をより水和させ、それにより、粘液をより容易に除去する。かかる薬剤の例としては、高張食塩水、デヌホソール四ナトリウム[[3S,5R-5-4-アミノ-2-オキソピリミジン-1-イル-3-ヒドロキシオキソラン-2-イル]メトキシ-ヒドロキシホスホリル][[[2R,3S,4R,5R-5-2,4-ジオキソピリミジン-1-イル-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メトキシ-ヒドロキシホスホリル]オキシ-ヒドロキシホスホリル]リン酸水素、またはブロンキトールマンニトールの吸入用製剤が挙げられる。別の態様において、付加的薬剤は抗炎症剤である。すなわち、該薬剤は、肺での炎症を低減し得る。本明細書中で有用なかかる薬剤の例としては、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸DHA、シルデナフィル、吸入用グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキンまたはシンバスタチンsimavastatinが挙げられる。別の態様において、付加的薬剤は、化合物1以外のCFTRモジュレーターである。すなわち、該薬剤は、CFTR活性を調節する効果を有する。かかる薬剤の例としては、アタルレンPTC124登録商標;3-[5-2-フルオロフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]安息香酸、シナプルチド、ランコブチド、デペレスタットヒト組換え好中球エラスターゼ阻害剤、およびコビプロストン7-{2R、4aR、5R、7aR-2-[3S-1,1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタン酸が挙げられる。別の態様において、付加的薬剤は栄養剤である。栄養剤の例としては、パンクレリパーゼ膵酵素置換薬パンクレアーゼ登録商標、パンクレアカーブ登録商標、ウルトラーゼ登録商標、またはクレオン登録商標が含まれる、リプロトマーゼ登録商標以前はトリジテク登録商標、アクアデクス登録商標、またはグルタチオン吸入剤が挙げられる。一態様において、さらなる栄養剤はパンクレリパーゼである。別の態様において、付加的薬剤は、ゲンタマイシン、クルクミン、シクロホスファミド、4-フェニル酪酸、ミグルスタット、フェロジピン、ニモジピン、フロキシンB、ゲニステイン、アピゲニン、cAMP/cGMP調節剤、例えばロリプラム、シルデナフィル、ミルリノン、タダラフィル、アムリノン、イソプロテレノール、アルブテロールおよびサルメテロール、デオキシスペルグアリン、HSP90阻害剤、HSP70阻害剤、プロテオソーム阻害剤、例えばエポキソミシ、ラクタシスチン等から選択される化合物である。他の態様において、付加的薬剤は、WO2004028480号、WO2004110352号、WO2005094374号、WO2005120497号、またはWO2006101740号に記載の化合物である。別の態様において、付加的薬剤は、CFTR調節活性を示すベンゾ[c]キノリニウム誘導体またはCFTR調節活性を示すベンゾピラン誘導体である。別の態様において、付加的薬剤は、米国特許第7,202,262号、米国特許第6,992,096号、US20060148864号、US20060148863号、US20060035943号、US20050164973号、WO2006110483号、WO2006044456号、WO2006044682号、WO2006044505号、WO2006044503号、WO2006044502号、またはWO2004091502号に記載の化合物である。別の態様において、付加的薬剤は、WO2004080972号、WO2004111014号、WO2005035514号、WO2005049018号、WO2006099256号、WO2006127588号またはWO2007044560号に記載の化合物である。別の態様において、付加的薬剤は、N-5-ヒドロキシ-2,4-ジ-tert-ブチル-フェニル-4-オキソ-1H-キノリン-3-カルボキサミドである。一態様において、100mgの化合物1を、それを必要とする対象に投与し、次いで150mgのN-5-ヒドロキシ-2,4-ジ-tert-ブチル-フェニル-4-オキソ-1H-キノリン-3-カルボキサミド化合物2を共投与することができる。別の態様において、100mgの化合物1を、それを必要とする対象に投与し、次いで250mgの化合物2を共投与することができる。これらの態様において、投与量は、本発明の1個以上の錠剤の投与により達成され得る。化合物2は、化合物2および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され得る。投与期間は、疾患の改善が達成されるか、対象の担当医が指示するまで継続され得て、例えば投与期間は、1週間未満、1週間、2週間、3週間または1ヶ月もしくはそれ以上であり得る。共投与期間に先だって、化合物1のみの投与期間が先行し得る。例えば、100mgの化合物1の2週間投与後に、150mgまたは250mgの化合物2のさらに1週間の共投与が行われ得る。一態様において、100mgの化合物1を、それを必要とする対象に1日1回投与し、次いで150mgの化合物2を1日1回共投与し得る。別の態様において、100mgの化合物1を、それを必要とする対象に1日1回投与し、次いで、250mgの化合物2を1日1回共投与し得る。これらの態様において、投与量は、本発明の1個以上の錠剤の投与により達成され得る。化合物2は、化合物2および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され得る。投与期間は、疾患の改善が達成されるか、対象の担当医が指示するまで継続され得て、例えば投与期間は、1週間未満、1週間、2週間、3週間または1ヶ月もしくはそれ以上であり得る。共投与期間に先だって、化合物1のみの投与期間が先行し得る。例えば、100mgの化合物1の2週間投与後に、150mgまたは250mgの化合物2のさらに1週間の共投与が行われ得る。一態様において、100mgの化合物1を、それを必要とする対象に1日1回投与し、次いで150mgの化合物2を12時間毎に共投与し得る。別の態様において、100mgの化合物1を、それを必要とする対象に1日1回投与し、次いで、250mgの化合物2を12時間毎に共投与し得る。これらの態様において、投与量は、本発明の1個以上の錠剤の投与により達成され得る。化合物2は、化合物2および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され得る。投与期間は、疾患の改善が達成されるか、対象の担当医が指示するまで継続され得て、例えば投与期間は、1週間未満、1週間、2週間、3週間または1ヶ月もしくはそれ以上であり得る。共投与期間に先だって、化合物1のみの投与期間が先行し得る。例えば、100mgの化合物1の2週間投与後に、150mgまたは250mgの化合物2のさらに1週間の共投与が行われ得る。これらの併用投与は、嚢胞性線維症を含む本明細書に記載の疾患の処置に有用である。これらの併用投与はまた、本明細書に記載のキットに有用である。本発明の組成物中に存在する付加的治療剤の量は、治療剤を唯一の活性剤として含む組成物で通常投与され得る量以上の量ではない。好ましくは、本明細書に記載の組成物中の付加的治療剤の量は、治療剤を唯一の治療的活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約50ないし100の範囲であり得る。医薬組成物の治療的使用ある態様において、化合物1アモルファス形態および任意に付加的薬剤を含む薬学的に許容される組成物は、呼吸器および非呼吸器上皮細胞の頂端膜での残留CFTR活性を示す患者における嚢胞性線維症の処置または重症度の改善に有用である。上皮表面での残留CFTR活性の存在は、当技術分野で公知の方法、例えば標準的な電気生理的、生化学的または組織化学的技術を用いて容易に検出可能である。かかる方法は、インビボまたはエスクビボ電気生理的技術、汗または唾液のCl-濃度の測定、または細胞表面密度をモニタ-するエクスビボ生化学的もしくは組織化学的技術を用いてCFTR活性を確認する。かかる方法を用いて、残留CFTR活性は、最も多くみられる変異ΔF508のホモ接合またはヘテロ接合、ならびにG551D変異またはR117H変異のような他の変異を有する患者を含む、種々の異なる変異のヘテロ接合またはホモ接合の患者にて容易に検出され得る。一態様において、本明細書に記載の、化合物1アモルファス形態、またはその薬学的に許容される組成物は、残留CFTR活性を示す任意の遺伝子型、例えば、クラスIII変異調節またはチャネル開閉の障害、クラスIV変異変化した伝導度、またはクラスV変異減少した合成を有する患者における嚢胞性線維症の処置または重症度の改善に有用であるLeeRChoo-KangPamelaLZeitlinTypeIIIIIIIVandVcysticfibrosisTansmembraneConductanceRegulatorDefectsandOpportunitiesofTherapyCurrentOpinioninPulmonaryMedicine6521-5292000。残留CFTR活性を示す他の遺伝子型の患者には、これらのクラスの1つのヘテロ接合またはクラスI変異、クラスII変異、または分類されていない変異を含む何れかの他の変異クラスとのヘテロ接合を有する患者が含まれる。一態様において、本明細書に記載の、化合物1アモルファス形態またはその薬学的に許容される組成物は、ある臨床像、例えば、上皮の頂端膜における残留CFTR活性量と典型的に相関する中度から軽度の臨床像内の患者において、嚢胞性線維症の処置または重症度の軽減に有用である。かかる臨床像としては、膵機能不全を示す患者、または特発性膵炎および先天性両側精管欠損症、または軽度の肺疾患と診断された患者が含まれる。正確な必要量は、対象の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法などに応じて、対象ごとに異なり得る。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、単位投与量形態で製剤される。本明細書で用いる表現単位投与量形態は、治療すべき患者のための適切な薬剤の物理的に分離した単位を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日の総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で担当医によって決定され得ることが理解され得る。任意の特定の患者または生物体に対する具体的有効用量レベルは、治療する障害および障害の重症度;使用する具体的化合物の活性;使用する具体的組成物;患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事;使用する具体的化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療期間;使用する具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、を含む種々の因子、ならびに医学分野で周知の同様の因子に応じて決定され得る。本明細書で用いる用語患者は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。実施例方法および材料変調型示差走査熱量測定MDSCおよび示差走査熱量測定DSC変調型示差走査熱量測定MDSCを、化合物のアモルファス形態および噴霧乾燥分散体のガラス転移温度を試験するために使用した。示差走査熱量測定DSCを、結晶性物質の融点を決定し、異なる多形体を区別するために用いた。データをTADSCQ2000示差走査熱量計TAInstrumentsNewCastleDEを用いて集めた。該装置をインジウムで温度測定した。約1-5mgの試料を秤量して密封アルミニウムパンに入れ、1個のピンホールがあるリッドを用いてセットした。MDSCに関して、サンプルを、60秒毎の/-1°Cで調節する2°C/分の加熱速度で-20°Cないし220°Cでスキャンした。DSCに関して、サンプルを、10°C/分の加熱速度で、25°Cないし220°Cの温度でスキャンした。データを、ThermalAdvantageQSeries商標ソフトウェアversion270380で集め、UniversalAnalysisソフトウェアversion44Abuild4405TAInstrumentsNewCastleDEで分析した。XRPDX線粉末回折X線粉末回折を、現在までに製造されたロット単位の物理的形態を特徴付け、同定された異なる多形体を特徴つけるために使用した。化合物のXRPDデータをPANalyticalX’pertProPowderX線回折計AlmelotheNetherlandsで集めた。XRPDパターンを銅の放射線1.54060Aを用いて室温で記録した。X線を、45kV、40mAのCu線で、ニッケルKβ抑制フィルターを備える密封管を用いて発生させた。入射ビ-ム角は、試料および回折ビ-ム側での光量を一定にするために可変的な発散スリットから構成された;スキャンモ-ドで測定した2.12度2θの有効長で、高速線形固体状態検出器を用いた。粉末試料をゼロバックグラウンドのシリコンホルダーのくぼんだ領域に詰め、回転をより良好な統計値を達成するために行った。対称型スキャンを、0.017度間隔の4-40度2θおよび15.5秒のスキャン間隔時間で測定した。データ収集ソフトウェアは、X’pertDataCollectorversion22eである。データ分析ソフトウェアは、X’pertDataViewerversion12dまたはX’pertHighscoreversion22cのいずれかである。熱重量分析TGATGAを、特徴づけられたロット中の残留溶媒の存在を調べ、試料の分解が起こる温度を確認するために用いた。TGAデータを、TAQ500ThermogravimetricAnalyzerTAInstrumentsNewCastleDEで集めた。約2-5mgの重量の試料を、10°C/分の加熱速度で25°Cないし300°Cでスキャンした。データをThermalAdvantageQSeries商標ソフトウェアversion250255で集め、UniversalAnalysisソフトウェアversion44Abuild4405TAInstrumentsNewCastleDEで分析した。化合物1形態A単一結晶構造の決定回折データは、密封管CuKα源およびApexIICCD検出器を備えるBrukerApexII回折計を用いて得られた。SHELXプログラムSheldrickGMActaCrystA64112-122を用いて構造が解析され、精緻化された。強度統計値および消滅則に基づき、構造は、C2空間群で解析され精緻化された。絶対配置を、異常回折を用いて決定した。フラックパラメーターを、モデルが正しいエナンチオマー[R]を表すことを示す0.0018に精緻化した。固体状態NMR固体状態NMRを、Bruker-Biospin4mmHFXプローブを備えるBruker-Biospin400MHz広口径分光計で行った。試料をZrO2ロ-タ-に入れ、回転速度12.5kHzでMagicAngleSpinningMAS状態下で回転させた。プロトン緩和時間を、最初に、13C交差分極CPMAS装置の適当な待ち時間を設定するために、1HMAST1飽和回復装置を用いて測定した。炭素CPMAS装置のCP接触時間は、2mに設定された。線形ランプ50ないし100によるCPプロトンパルスを用いた。Hartmann-Hahnマッチを、外部参照サンプルグリシンで最適化した。フッ素MASスペクトルをプロトンカップリング法で記録した。TPPM15脱カップリング配列を、13Cおよび19Fの両方の捕捉のために約100kHzの電界強度と共に用いた。反応試薬および化合物Vitrideナトリウムビス2-メトキシエトキシアルミニウムハイドライド[または、NaAlH2OCH2CH2OCH32]、トルエン中、65重量溶液をAldrichChemicalsから購入した。3-フルオロ-4-ニトロアニリンをCapotChemicalsから購入した。5-ブロモ-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソールをAlfaAesarから購入した。2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボン酸をSaltigoから購入した。本明細書中のいずれかの場所で、化合物の名称が、化合物の構造を正しく記載していないとき、構造がその名前よりも優先され、該化合物を意味する。化合物1の合成酸塩化物部分2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-1-酢酸エチル-アセトニトリルの合成反応器に窒素を入れ、900mLのトルエンを入れた。溶媒を16時間以上の窒素パ-ジにより脱気した。次いで、該反応器にNa3PO4155.7g、949.5mmolを入れ、その後、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム07.28g、12.66mmolを入れた。ヘキサン中、10重量のtert-ブチルホスフィン溶液51.23g、25.32mmolを、窒素パ-ジした添加管を用いて、23°Cで10分かけて入れた。混合物を50分間撹拌し、その間に、5-ブロモ-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール75g、316.5mmolを1分かけて添加した。さらに50分間撹拌後、混合物にシアノ酢酸エチル71.6g、633.0mmolを5分かけて添加し、次いで水4.5mLを一度に添加した。混合物を40分以上70°Cまで加熱し、反応物の生成物への変換割合をHPLCで1-2時間毎に分析した。変換の完了が観察された後典型的に、5-8時間後に100変換、混合物を20-25°Cまで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをトルエンで濯ぎ2X450mL,合わせた有機層を、60-65°Cで、減圧下、300mLまで濃縮した。濃縮物を225mLのDMSOに添加し、真空下、70-80°Cで、溶媒の能動的蒸発が終わるまで濃縮した。溶液を、20-25°Cまで冷却し、工程2の製造のためにDMSOを用いて900mLまで希釈した。1HNMRδ716-7107034634191232,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-アセトニトリルの合成上記の2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-1-酢酸エチル-アセトニトリルのDMSO溶液を、3NHCl617.3mL、1.85molに20分かけて添加し、その間、内部温度を<40°Cに維持した。次いで、混合物を1時間かけて75°Cまで加熱し、変換割合をHPLCで1-2時間毎に分析した。>99の変換が観察されたとき典型的に、5-6時間後、反応物を20-25°Cまで冷却し、抽出中の完全な相分離を可能にする十分な時間で、MTBEで抽出した2X525mL。合わせた有機抽出物を5NaClで洗浄した2X375mL。次いで、溶液を、冷却した受容フラスコを備える1.5-2.5トール真空に適当な装置に移した。溶液を、<60°Cで、真空下で濃縮して溶媒を除去した。次いで、2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-アセトニトリルを、得られた油状物から125-130°Cオーブン温度および1.5-2.0トールで蒸留した。2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-アセトニトリルを、5-ブロモ-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソールから66収率2工程で、かつ91.5AUCのHPLC純度95のw/wアッセイに相当で透明油状物として単離した。1HNMRδ7447437224072,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボニトリルの合成50重量NaOHのストック溶液を、16時間以上、窒素パ-ジにより脱気した。適当量のMTBEを同様に数時間脱気した。窒素でパ-ジした反応器に、脱気したMTBE143mLを入れ、次いで、2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-アセトニトリル40.95g、207.7mmolおよびテトラブチルアンモニウムブロマイド2.25g、10.38mmolを添加した。混合物の容量を記録し、混合物を30分間、窒素ガスで脱気した。混合物を脱気する前の元の容量に戻すために、十分に脱気したMTBEを添加した。23.0°Cで撹拌中の混合物に、脱気した50重量NaOH143mLを10分かけて添加し、次いで、1-ブロモ-2-クロロエタン44.7g、311.6mmolを30分かけて添加した。反応を、変換割合をHPLCで1時間毎に分析した。サンプリング前に、撹拌を停止し、層を分離させた。頂部の有機層を分析のためにサンプリングした。>99の変換割合が観察されたとき典型的に、2.5-3時間後、反応混合物を10°Cまで冷却し、水461mLを温度が<25°Cに維持されるような速度で添加した。温度を20-25°Cに合わせ、層を分離させた注:十分な時間は、完全な相分離を可能にするべきである。水層をMTBE123mLで抽出し、合わせた有機層を1NHCl163mLおよび5NaCl163mLで洗浄した。2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボニトリルのMTBE溶液を、真空下、40-50°Cで、164mLまで濃縮した。溶液にエタノール256mLを添加し、再び、真空下、50-60°Cで、164mLまで濃縮した。エタノール256mLを添加し、混合物を,真空下、50-60°Cで、164mLまで濃縮した。得られた混合物を20-25°Cまで冷却し、次工程のためにエタノールで266mLまで希釈した。1HNMRδ7437407301751531-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボン酸の合成上記工程からの2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボニトリルのエタノール溶液に、20分かけて6NNaOH277mLを添加し、45分かけて、77-78°Cの内部温度まで加熱した。反応の進行を16時間後、HPLCでモニタ-した。注:2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボニトリルおよび2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボニトリルの部分的加水分解から生じた一級アミドの両方の消費がモニタ-される。>99の変換割合が観察されたとき典型的に、16時間後に100変換、反応混合物を25°Cまで冷却し、エタノール41mLおよびDCM164mLを添加した。溶液を10°Cまで冷却し、6NHCl290mLを温度が<25°Cに維持されるような速度で添加した。20-25°Cまで温めたのち、層を分離させた。下部の有機層を集め、上部の水層を再びDCM164mLで抽出した。注:水層は、高濃度の無機塩のために、抽出の前後で多少濁った。有機層を合わせ、真空下で164mLまで濃縮した。トルエン328mLを添加し、混合物を、70-75°Cで、164mLまで濃縮した。混合物を45°Cまで冷却し、MTBE364mLを添加し、60°Cで20分間撹拌した。溶液を25°Cまで冷却し、光沢剤を濾去し、残留無機塩を除去した。MTBE123mLを用いて反応器および集めた固体を濯いだ。合わせた有機層を、次工程の製造における綺麗な反応器に移した。1-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボン酸の分離上記工程からの1-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボン酸の溶液を、真空下で164mLまで濃縮し、トルエン328mLを添加し、70-75°Cで164mLまで濃縮した。次いで、混合物を100-105°Cまで加熱し、均一な溶液を得た。その温度で30分間撹拌後、溶液を2時間かけて5°Cまで冷却し、3時間5°Cに維持した。次いで、混合物を濾過し、反応器および集めた固体を冷1:1トルエン/n-ヘプタン2X123mL溶液で洗浄した。生成物を真空下、55°Cで17時間乾燥させて、1-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボン酸をオフホワイト色結晶固体として得た。1-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボン酸を、2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-アセトニトリルから79収率で、かつ99.0AUCのHPLC純度で単離した単離を含む3工程。ESI-MSmz計算値24204、実測値241581HNMRδ1240740730717146117酸塩化物部分の別の合成2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-メタノールの合成市販されている2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボン酸1.0当量を、トルエン10容量中でスラリー化した。Vitride2当量を、滴下ロートにより温度が15-25°Cに維持される速度で添加した。添加の最後に、温度を2時間40°Cまで加熱した。次いで、10w/wNaOH水溶液4.0当量を滴下ロートにより温度を40-50°Cに維持しながら注意深く添加した。さらに30分撹拌後、層を40°Cで分離させた。有機層を20°Cまで冷却し、水で洗浄し2x1.5容量、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、粗2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-メタノールを得て、それを次工程に直接用いた。5-クロロメチル-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソールの合成2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-メタノール1.0当量をMTBE5容量に溶解した。触媒量のDMAP1molおよびSOCl21.2当量を滴下ロートにより添加した。SOCl2を、反応器内の温度が15-25°Cに維持されるような速度で添加した。温度を1時間30°Cまで上昇させて、次いで20°Cまで冷却し、その後、水4容量を、温度を30°C未満に維持しながら滴下ロートにより添加した。さらに30分撹拌後、層を分離させた。有機層を撹拌し、10w/vNaOH水溶液4.4容量を添加した。15ないし20分撹拌後、層を分離させた。次いで、有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、粗5-クロロメチル-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソールを得て、それを次工程に直接用いた。2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-アセトニトリルの合成5-クロロメチル-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール1当量のDMSO溶液1.25容量を、NaCN1.4当量のDMSO中のスラリー3容量に、温度を30-40°Cに維持しながら添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで水6容量を添加し、その後MTBE4容量を添加した。30分撹拌後、層を分離させた。水層をMTBE1.8容量で抽出した。合わせた有機層を水1.8容量で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、粗2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-アセトニトリル95を得て、それを次工程に直接用いた。その後の工程は上記の酸部分の合成に記載の方法と同じである。アミン部分2-ブロモ-5-フルオロ-4-ニトロアニリンの合成フラスコに3-フルオロ-4-ニトロアニリン1.0当量を添加し、次いで酢酸エチル10容量を添加し、撹拌して全ての固体を溶解させた。N-ブロモスクシンイミド1.0当量を、内部温度が22°Cに維持されるように少しずつ添加した。反応の最後に、反応混合物を真空下でロータリーエバポレーターにより濃縮した。残渣を蒸留水5容量中でスラリー化し、スクシンイミドを溶解させ除去したスクシンイミドもまた、水での後処理により除去され得る。水を捨て、固体を2-プロパノール5容量中で一晩スラリー化した。得られたスラリーを濾過し、湿式ケーキを2-プロパノールで洗浄し、真空オーブン下、50°Cで一晩、N2気流処理しながら、一定重量が達成されるまで乾燥させた。黄色がかった褐色固体を単離した50収率、97.5AUC。他の不純物は、ブロモ-位置異性体1.4AUCおよびジブロモ付加物1.1AUCであった。1HNMRδ819706664ベンジルグリコール化-4-アンモニウム-2-ブロモ-5-フルオロアニリントシル酸塩の合成N2下で完全に乾燥させたフラスコに以下のものを添加した:活性化粉末4Aモレキュラ-シ-ブ2-ブロモ-5-フルオロ-4-ニトロアニリンに基づく50重量、2-ブロモ-5-フルオロ-4-ニトロアニリン1.0当量、過塩素酸亜鉛二水和物20mol、およびトルエン8容量。混合物を室温でNMT30分間撹拌した。最後に、R-ベンジルグリシジルエーテル2.0当量のトルエン溶液2容量を一定流量で添加した。反応を80°Cまで加熱し内部温度、約7時間または2-ブロモ-5-フルオロ-4-ニトロアニリンが<5AUCとなるまで撹拌した。反応物を室温まで冷却し、セライト50重量を添加し、次いで酢酸エチル10容量を添加する。得られた混合物を濾過してセライトを除去し、篩いにかけ、酢酸エチル2容量で洗浄した。濾液を塩化アンモニウム溶液4容量、20w/vで洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液4容量x2.5w/vで洗浄した。有機層を真空下でロータリーエバポレーターにより濃縮した。得られたスラリーを酢酸イソプロピル10容量に溶解し、この溶液をBuchi水素化装置に移した。該水素化装置に5wtPtS/C1.5molを入れ、混合物をN2下で30°Cで撹拌した内部温度。反応物をN2でフラッシュし、次いで水素でフラッシュした。水素化装置の圧力を1バールに合わせ、混合物を素早く撹拌した>1200rpm。反応の最後に、触媒をセライトパッドにより濾過除去し、ジクロロメタン10容量で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留酢酸イソプロピルをジクロロメタン2容量で除去し、ロータリーエバポレーターで乾燥濃縮させた。得られた残渣をジクロロメタン10容量に溶解した。p-トルエンスルホン酸一水和物1.2当量を添加し、一晩撹拌した。生成物を濾過し、ジクロロメタン2容量で洗浄し、真空乾燥させた。湿式ケーキを乾燥トレイに移し、真空オーブン中に入れ、N2気流下、45°Cで、一定重量が達成されるまで乾燥させた。ベンジルグリコール化-4-アンモニウム-2-ブロモ-5-フルオロアニリントシル酸塩をオフホワイト色固体として単離した。キラル純度は、>97eeであると決定された。3-クロロ-3-メチルブト-1-イニルトリメチルシランの合成プロパルギルアルコール1.0当量を容器に入れた。塩酸水溶液37、3.75容量を添加し、撹拌を開始した。固体アルコールの溶解中、穏やかな吸熱反応5-6°Cが観察された。得られた混合物を一晩16時間撹拌し、ゆっくり暗赤色になった。30Lのジャケット付き容器に水5容量を入れ、次いで10°Cに冷却した。反応混合物を、混合物の内部温度を25°C以下に維持しながら、減圧により吸引でゆっくり水中に入れた。ヘキサン3容量を添加し、得られた混合物を0.5時間撹拌した。層を分離させ、水層pH<1を除去した。有機層をロータリーエバポレーターを用いて真空下で濃縮させ、最終的に生成物を赤色油状物として得た。4-ベンジルオキシ-3,3-ジメチルブト-1-イニルトリメチルシランの合成方法Aこの方法に記載の全ての当量および容量は、250gの反応をベースにしている。粉末状マグネシウムmagnesiumturning69.5g、2.86mol、2.0当量を、3Lの4口反応器に入れ、窒素下で0.5時間、マグネシウムスタ-ラ-を用いて撹拌した。反応器を氷水浴に浸した。塩化プロパルギル250g、1.43mol、1.0当量のTHF溶液1.8L、7.2容量を、撹拌しながら、最初の発熱反応~10°Cが観察されるまで反応器にゆっくり添加した。グリニャール試薬形成を、1H-NMR分光学を用いてIPCにより確認した。発熱反応が止まると、バッチ温度を<15°Cに維持しながら残りの溶液をゆっくり添加した。添加に~3.5時間を要した。得られた暗緑色混合物を2Lの密封ボトルに静かに注いだ。この方法に記載の全ての当量および容量は、500gの反応をベースにしている。22Lの反応器にベンジルクロロメチルエーテル95、375g、2.31mol、0.8当量のTHF溶液1.5L、3容量を入れた。反応器を氷水浴中で冷却した。上記の通りに製造した2個のグリニャール試薬バッチを合わせ、次いで、滴下ロートにより、バッチ温度を25°C以下に維持しながら、ベンジルクロロメチルエーテル溶液にゆっくり添加した。添加に1.5時間を要した。反応混合物を一晩16時間撹拌した。この方法に記載の全ての当量および容量は、1kgの反応をベースにしている。15塩化アンモニウム溶液を、30Lのジャケット付き容器8.5kgの水中、1.5kg、10容量中で製造した。溶液を5°Cに冷却した。上記の通りに製造した2個のグリニャール反応混合物を合わせ、次いでヘッダ-管により塩化アンモニウム溶液に入れた。このクエンチで発熱反応が観察され、これを、内部温度を25°C以下に維持するような速度で行った。添加が完了すると、容器のジャケット温度を25°Cに設定した。ヘキサン8L、8容量を添加し、混合物を0.5時間撹拌した。層の分離後、水層pH9を排出除去した。残りの有機層を水2L、2容量で洗浄した。有機層を、22Lのロータリーエバポレーターを用いて真空下で濃縮させ、粗生成物を橙色油状物として得た。方法B粉末状マグネシウム106g、4.35mol、1.0当量を22Lの反応器に入れ、次いで、THF760mL、1容量中に懸濁させた。容器をバッチ温度が2°Cになるように氷水浴中で冷却した。塩化プロパルギル760g、4.35mol、1.0当量のTHF溶液4.5L、6容量を該反応器にゆっくり添加した。100mLを添加後、添加をやめ、混合物を13°Cの発熱反応が観察され、グリニャール試薬形成の開始が示されるまで撹拌した。発熱反応が止まると、別の500mLの塩化プロパルギル溶液を、バッチ温度を<20°C以下に維持しながらゆっくり添加した。グリニャール試薬形成を、1H-NMR分光学を用いてIPCにより確認した。バッチ温度を<20°Cに維持しながら残りの塩化プロパルギル溶液をゆっくり添加した。添加に~1.5時間を要した。得られた暗緑色溶液を0.5時間撹拌した。2Lの密封ボトルに静かに注いだ。グリニャール試薬形成を、1H-NMR分光学を用いてIPCにより確認した。そのままのベンジルクロロメチルエーテルを滴下ロートにより該反応器に入れ、次いでバッチ温度を25°C以下に維持しながら滴下した。添加に1.0時間要した。反応混合物を一晩撹拌した。水溶液の後処理および濃縮を方法Aと同様の方法および相対量の物質を用いて行い、橙色油状物として生成物を得た。4-ベンジルオキシ-3,3-ジメチルブト-1-インの合成30Lのジャケット付き容器にメタノール6容量を入れ、次いで5°Cまで冷却した。水酸化カリウム85、1.3当量を反応器に添加した。15-20°Cの発熱反が、水酸化カリウムの溶解として観察された。ジャケットの温度を25°Cに設定した。4-ベンジルオキシ-3,3-ジメチル-1-トリメチルシリルブト-1-イン1.0当量のメタノール溶液2容量を添加し、得られた混合物をHPLCによる測定される反応の完了まで撹拌した。25°Cでの典型的な反応時間は3-4時間であった。反応混合物を水8容量で希釈し、次いで0.5時間撹拌した。ヘキサン6容量を添加し、得られた混合物を0.5時間撹拌した。層を分離させ、次いで水層pH10-11を排出除去した。有機層をKOH85、0.4当量の水溶液8容量で洗浄し、次いで水8容量で洗浄した。次いで、有機層をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、表題化合物を黄色-橙色油状物として得た。この化合物の典型的な純度は、主に存在している単一の不純物を含み、80の範囲内である。1HNMRδ728718710435324191125N-ベンジルグリコール化-5-アミノ-2-2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチルエチル-6-フルオロインドールの合成方法Aベンジルグリコール化4-アミノ-2-4-ベンジルオキシ-3,3-ジメチルブト-1-イニル-5-フルオロアニリンの合成ベンジルグリコール化4-アンモニウム-2-ブロモ-5-フルオロアニリントシル酸塩を、透明な有機層が達成されるまで、EtOAc5容量および飽和NaHCO3溶液5容量中で固体を撹拌することにより、遊離塩基とした。得られた層を分け、有機層を飽和NaHCO3溶液5容量で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、真空下で濃縮して、ベンジルグリコール化4-アンモニウム-2-ブロモ-5-フルオロアニリントシル酸塩を油状物として得た。次いで、フラスコにベンジルグリコール化4-アンモニウム-2-ブロモ-5-フルオロアニリントシル酸塩遊離塩基、1.0当量、PdOAc4.0mol、dppb6.0molおよび粉末K2CO33.0当量を入れ、アセトニトリル6容量と共に室温で撹拌した。得られた反応混合物を、N2気流中でバブリングしながら約30分間脱気した。次いで、アセトニトリル2容量に溶解した4-ベンジルオキシ-3,3-ジメチルブト-1-イン1.1当量を、高速ガス流中に添加し、80°Cまで加熱し、4-アンモニウム-2-ブロモ-5-フルオロアニリントシル酸塩の消費の完了が達成されるまで撹拌した。反応スラリーを室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、アセトニトリル2容量で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、残渣をEtOAc6容量に再溶解した。有機層をNH4Cl溶液20w/v、4容量および塩水6容量で2回洗浄した。得られた有機層を濃縮して褐色油状物を得て、次反応工程に用いた。N-ベンジルグリコール化-5-アミノ-2-2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチルエチル-6-フルオロインドールの合成ベンジルグリコール化4-アミノ-2-4-ベンジルオキシ-3,3-ジメチルブト-1-イニル-5-フルオロアニリンの粗油状物をアセトニトリル6容量に溶解し、MeCN2PdCl215molを室温で添加した。得られた混合物を、N2気流を用いて約30分間脱気した。次いで、反応混合物を、80°CでN2雰囲気下、一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、ケーキをアセトニトリル1容量で洗浄した。得られた濾液を真空下で濃縮し、EtOAc5容量に再溶解した。Deloxane-IITHPN-ベンジルグリコール化-5-アミノ-2-2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチルエチル-6-フルオロインドールの理論的収率に基づき5重量を添加し、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をシリカパッド奥行き2.5インチ、直径6インチのフィルターを通して濾過し、EtOAc4容量で洗浄した。濾液を濃縮して暗褐色残渣を得て、それを次反応工程に用いた。粗N-ベンジルグリコール化-5-アミノ-2-2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチルエチル-6-フルオロインドールの再精製粗N-ベンジルグリコール化-5-アミノ-2-2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチルエチル-6-フルオロインドールをジクロロメタン~1.5容量に溶解し、初めシリカパッドを30EtOAc/ヘプタンを用いて通して濾過し、不純物を除去した。次いで、シリカパッドを、薄い色が濾液中に観察されるまで、50EtOAc/ヘプタンで洗浄して、N-ベンジルグリコール化-5-アミノ-2-2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチルエチル-6-フルオロインドールを単離した。この濾液を真空下で濃縮して、褐色油状物を得て、それを室温で静置して結晶化させた。1HNMRδ738-734732-723721677606513454446445433409-404363356349343140N-ベンジルグリコール化-5-アミノ-2-2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチルエチル-6-フルオロインドールの合成方法B酢酸パラジウム33g、0.04当量、dppb94g、0.06当量および炭酸カリウム1.5kg、3.0当量を、反応器に入れた。遊離塩基形の油状ベンジルグリコール化4-アンモニウム-2-ブロモ-5-フルオロアニリン1.5kg、1.0当量をアセトニトリル8.2L、4.1容量中に溶解し、次いで反応器に添加した。混合物をNLTの窒素ガスで1時間パ-ジした。4-ベンジルオキシ-3,3-ジメチルブト-1-イン70、1.1kg、1.05当量のアセトニトリル溶液を混合物に添加し、次いで、それをNLTの窒素ガスで1時間パ-ジした。混合物を80°Cまで加熱し、次いで一晩撹拌した。HPLCによるIPCを行い、反応の完了を16時間後に決定した。混合物を環境温度まで冷却し、次いでセライトパッド228gを通して濾過した。反応器およびセライトパッドをアセトニトリル2x2L、2容量で洗浄した。合わせた層を22Lのロータリーエバポレーターを用いて8Lの溶媒が集まるまで濃縮し、7L3.5容量のアセトニトリル中に粗生成物が残った。ビス-アセトニトリルジクロロパラジウム144g、0.15当量を反応器に入れた。粗溶液を反応器に戻し、ロータリーエバポレーターのバルブをアセトニトリルで洗浄した4L、2容量。合わせた溶液をNLTの窒素ガスで1時間パ-ジした。反応混合物を80°CまでNLTで16時間加熱した。反応工程の制御において、HPLCにより出発物質の完全な消費が示された。反応混合物をセライト300gを通して濾過した。反応器および濾過ケーキをアセトニトリル3L、1.5容量で洗浄した。合わせた濾液を回転蒸発により濃縮して油状物を得た。該油状物を酢酸エチル8.8L、4.4容量に溶解した。溶液を20塩化アンモニウム5L、2.5容量で洗浄し、次いで5塩水5L、2.5容量で洗浄した。シリカゲル3.5kg、1.8重量当量.を有機層に添加し、それを一晩撹拌した。DeloxanTHPII金属スカベンジャ-358gおよびヘプタン17.6Lを添加し、得られた混合物をNLTで3時間撹拌した。混合物を焼結ガラス管を通して濾過した。濾過ケーキを30酢酸エチルのヘプタン溶液25Lで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、N-ベンジルグリコール化-5-アミノ-2-2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチルエチル-6-フルオロインドールを褐色ペーストとして得た1.4kg。化合物1の合成ベンジル保護した化合物1の合成1-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボン酸1.3当量を、トルエン2.5容量、1-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボン酸に基づき中でスラリー化し、混合物を60°Cまで加熱した。SOCl21.7当量を滴下ロートにより添加した。得られた混合物を2時間撹拌した。トルエンおよび過剰量のSOCl2をロータリーエバポレーターを用いて蒸発させて除去した。さらなるトルエン2.5容量、1-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-シクロプロパンカルボン酸に基づきを添加し、再び蒸発させた。粗酸塩化物をジクロロメタン2容量中に溶解し、温度を0-3°C内部温度に維持しながら、N-ベンジルグリコール化-5-アミノ-2-2-ベンジルオキシ-1,1-ジメチルエチル-6-フルオロインドール1.0当量およびトリエチルアミン2.0当量のジクロロメタン7容量中の混合物を滴下ロートにより添加した。得られた混合物を0°Cで4時間撹拌し、次いで室温で一晩温めた。蒸留水5容量を反応混合物に添加し、NLTで30分間撹拌し、層を分離させた。有機層を20重量K2CO34容量x2で洗浄し、次いで塩水4容量で洗浄し、濃縮して粗ベンジル保護した化合物1を濃褐色油状物として得て、それをさらにシリカパッド濾過を用いて精製した。シリカゲルパッド濾過:粗ベンジル保護した化合物1を、活性炭素Darco-G10wt、ベンジル保護した化合物1の理論的収率に基づくの存在下、酢酸エチル3容量中に溶解し、室温で一晩撹拌した。この混合物に、ヘプタン3容量を添加し、シリカゲルパッド2x粗ベンジル保護した化合物1の重量を通して濾過した。該シリカパッドを酢酸エチル/ヘプタン1:1、6容量で洗浄するか、または濾液に色がなくなるまで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、ベンジル保護した化合物1を粘性の赤色かかった褐色油状物として得て、それを次工程に直接用いた。再精製:ベンジル保護した化合物1を、ジクロロメタン1容量、ベンジル保護した化合物1の理論的収率に基づく中に再溶解し、シリカゲルパッド2x粗ベンジル保護した化合物1の重量上に充填した。シリカパッドをジクロロメタン2容量、ベンジル保護した化合物1の理論的収率に基づくで洗浄し、濾液を捨てた。シリカパッドを30酢酸エチル/ヘプタン5容量で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、ベンジル保護した化合物1を粘性の赤色がかった橙色油状物として得て、それを次工程に直接用いた。化合物1の合成方法A20Lのオートクレーブを窒素ガスで3回フラッシュし、次いでパラジウム炭素を加えたEvonikE101NN/W、5Pd、60湿度、200g、0.075mol、0.04当量。次いで、該オートクレーブを窒素で3回フラッシュした。粗ベンジル保護した化合物11.3kg、~1.9molのTHF溶液8L、6容量を、吸引により該オートクレーブに添加した。容器を密封し、次いで窒素ガスで3回フラッシュした。穏やかに撹拌しながら、容器を水素ガスで3回フラッシュし、窒素で希釈することにより大気を排気した。オートクレーブは、3バールの水素で加圧して、撹拌速度を800rpmまで増して行った。迅速な水素の取り込みが観察された溶解。取り込みがおさまると、容器を50°Cまで加熱した。安全を目的として、サーモスタットを実験日毎に最後に取り外した。容器を4バールの水素で加圧して、次いで水素タンクから取り出した。反応の丸2日後、さらにPd/C60g、0.023mol、0.01当量を混合物に添加した。これを窒素ガスで3回フラッシュし、次いで固体添加口から触媒を添加した。反応の再開を上記の通りに行った。丸4日後、反応をは、HPLCにより、出発物質の消失のみでなく、モノ-ベンジル化中間体に対応するピークの消失によって完了とみなした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。容器および濾過ケーキをTHF2L、1.5容量で洗浄した。次いで、セライトパッドを水でぬらし、ケーキを適当に廃棄した。合わせた濾液およびTHF洗浄液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、粗生成物を黒色油状物1kgとして得た。以下の精製における当量および容量は、1kgの粗物質に基づく。粗黒色油状物を、1:1酢酸エチル-ヘプタンに溶解した。混合物をフリット漏斗中のシリカゲルパッド1.5kg、1.5重量当量に添加し、それを1:1酢酸エチル-ヘプタンで飽和させた。シリカパッドを、最初に1:1酢酸エチル-ヘプタン6L、6容量でフラッシュし、次いで純粋な酢酸エチル14L、14容量でフラッシュした。溶離剤を4画分に集め、HPLCにより分析した。以下の精製における当量および容量は、0.6kgの粗物質に基づく。画分3を回転蒸発により濃縮し、褐色泡状物600gを得て、その後MTBE1.8L、3容量に再溶解させた。暗褐色溶液を環境温度で一晩撹拌し、その間に結晶化が生じた。ヘプタン55mL、0.1容量を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物をBuchner漏斗を用いて濾過し、濾過ケーキを3:1MTBE-ヘプタン900mL、1.5容量で洗浄した。濾過ケーキを1時間、空気乾燥させて、次いで環境温度で16時間、真空乾燥させて、最後に253gの化合物1をオフホワイト色固体として得た。以下の精製における当量および容量は、1.4kgの粗物質に基づく。上記のシリカゲル濾過物の画分2および3、ならびに上記の反応からの物質を合わせ、濃縮して1.4kgの黒色油状物に濃縮した。混合物を上記のシリカゲル濾過1.5kgのシリカゲル、3.5L、2.3容量の1:1酢酸エチル-ヘプタン、次いで9L、6容量の純粋な酢酸エチルで溶出により再濾過し、それを濃縮して黄褐色泡状固体390gを得た。以下の精製における当量および容量は、390gの粗物質に基づく。黄褐色固体はMTBEに不溶性であるため、メタノール1.2L、3容量に溶解させた。ロングパス蒸留ヘッドを備える4Lのモ-トン反応器を用いて、混合物を蒸留して2容量に減量した。MTBE1.2L、3容量を添加し、混合物を蒸留して2容量に減量した。さらに22回目のMTBE1.6L、4容量を添加し、混合物を蒸留して2容量に減量した。さらに3回目のMTBE1.2L、3容量を添加し、混合物を3容量に減量した。GCによる蒸留物の分析は、~6メタノールの構成を明らかにした。サーモスタットを48°CMTBE-メタノール共沸混合物の沸点である52°C以下に設定した。混合物を2時間以上20°Cに冷却し、その間に、比較的迅速に結晶化が起こった。混合物を2時間撹拌後、ヘプタン20mL、0.05容量を添加し、混合を一晩撹拌した16時間。混合物をブフナー漏斗を用いて濾過し、濾過ケーキを3:1のMTBE-ヘプタン800mL、2容量を用いて洗浄した。濾過ケーキは1時間空気乾燥させ、真空乾燥を環境温度で1時間行い、オフホワイト色固体として130gの化合物1を得た。方法Bベンジル保護した化合物1をTHF3容量に溶解し、次いで乾燥させて残留溶媒を全て除去した。ベンジル保護された化合物1をTHF4容量に再び溶解させ、5重量Pd/C2.5mol、60湿度、DegussaE5E101NN/Wを含む水素化装置に添加した。反応の内部温度を50°Cに合わせ、N2x5でフラッシュし、次いで水素x3でフラッシュした。該水素化装置の圧力を3バールの水素に合わせ、混合物を素早く撹拌した>1100rpm。反応の最後に、触媒をセライトパッドを通して濾過し、THF1容量で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、褐色泡状残渣を得た。得られた残渣をMTBE5容量および0.5NHCl溶液2容量に溶解し、蒸留水1容量を添加した。混合物をNLTで30分間撹拌し、得られた層を分離させた。有機層を10wtK2CO3溶液2容量x2で洗浄し、次いで塩水で洗浄した。有機層をシリカゲル25重量、Deloxan-THPII5wt、75湿度およびNa2SO4を含むフラスコに添加し、一晩撹拌した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過し、10THF/MTBE3容量で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗化合物1を淡黄褐色泡状物として得た。母液からの化合物1の回収:オプションAシリカゲルパッド濾過:母液を真空下で濃縮して褐色泡状物を得て、ジクロロメタン2容量に溶解し、シリカパッド3x粗化合物1の重量を通して濾過した。該シリカパッドを酢酸エチル/ヘプタン1:1、13容量で洗浄し、濾液を捨てた。シリカパッドを10THF/酢酸エチル10容量で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して化合物1を淡黄褐色泡状物として得た。上記の結晶化方法を、残りの化合物1を単離するために行った。母液からの化合物1の回収:オプションB.シリカゲルカラムクロマトグラフィー:シリカゲルクロマトグラフィー50酢酸エチル/ヘキサンないし100酢酸エチルの後、所望の化合物を淡黄褐色泡状物として単離した。上記の結晶化方法を、残りの化合物1を単離するために行った。化合物1のさらなる再結晶固体化合物11.35kgをIPA5.4L、4容量に懸濁し、次いで82°Cまで加熱した。溶解の完了後視覚的に、ヘプタン540mL、0.4容量をゆっくり添加した。混合物を58°Cまで冷却した。次いで、混合物を51°Cまでゆっくり冷却し、その間に結晶化が起こった。熱源を切り、再結晶混合物を自然に一晩かけて冷ました。混合物をbenchtopBuchner濾過器を用いて濾過し、濾過ケーキをIPA2.7L、2容量で洗浄した。濾過ケーキを大気流下、濾過器内で8時間乾燥させ、次いで真空下、45-50°Cで一晩オーブン乾燥させて、1.02kgの再結晶化合物1を得た。化合物1はまた、米国特許出願US20090131492に記載のいくつかの合成法の1つによっても製造され得る。以下の表4は、化合物1の分析データを示す。化合物1アモルファス形態の合成スプレー乾燥法9.95gのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHGグレ-ドHPMCAS-HGを、50mgのラウリル硫酸ナトリウムSLSと共に500mlビーカー中に計量した。MeOH200mlを該固体と共に混合した。材料を4時間撹拌した。最大の溶解を確実にするために、2時間の撹拌後、溶液を5分間ソニケーションし、次いで撹拌を残り2時間継続した。HPMCASの極めて細かい懸濁液が溶液中に残った。しかしながら、視覚的観察では、粘性部分が、容器の壁または容器を傾けた後の底に残された部分として観察されなかったことが決定された。化合物110gを500mlのビーカーに注ぎ、系を撹拌し続けた。溶液を以下のパラメーターを用いてスプレー乾燥させた:およそ16gの化合物1アモルファス形態80収率を回収した。化合物1アモルファス形態を、XRPD図1およびDSC図2により確認した。化合物1アモルファス形態の固体状態13CNMRスペクトルを図3に示す。表5は、関連するピークの化学シフトを提供する。化合物1アモルファス形態の固体状態19FNMRスペクトルを図4に示す。アスタリスクを付したピークは、スピニングサイドバンドを示す。表6は、関連するピークの化学シフトを提供する。回転蒸発法化合物1およそ10gを、180mlのMeOHに溶解し、50°Cの浴中で回転蒸発させて泡状物にした。XRPD図5およびDSC図6が、化合物1のアモルファス形態について確認された。化合物1形態Aの合成スラリー法EtOAc、MTBE、酢酸イソプロピルまたはDCMに対して、約40mgの化合物1を、1-2mlの上記の溶媒のいずれか1種を含むバイアルに添加した。スラリーを室温で24時間、2週間の間撹拌し、化合物1形態Aを、懸濁液を遠心することにより集めたフィルターを備える。図7は、溶媒としてDCMを用いてこの方法により得られた化合物1形態Aの実際のXRPDパターンを記載する。表7は図7のピークを列記する。化合物1形態Aの単結晶構造から計算されるX線回折パターンを図8に示す。表8は、図8の計算したピークを列記する。化合物1形態AのDSCトレースを図9に示す。化合物1形態Aの融点は約172-178°Cである。EtOH/水溶液に対して、約40mgの化合物1を3個の別個のバイアルに添加した。第一のバイアルに、1.35mlのEtOHおよび0.15mlの水を添加した。第二のバイアルに、0.75mlのEtOHおよび0.75mlの水を添加した。第三のバイアルに、0.15mlのEtOHおよび1.35mlの水を添加した。3個全てのバイアルを室温で24時間撹拌した。その後、各懸濁液を個別に遠心してフィルターを備える化合物1形態Aを集めた。イソプロピルアルコール/水溶液に対して、約40mgの化合物1を3個の別個のバイアルに添加した。第一のバイアルに、1.35mlのイソプロピルアルコールおよび0.15mlの水を添加した。第二のバイアルに、0.75mlのイソプロピルアルコールおよび0.75mlの水を添加した。第三のバイアルに、0.15mlのイソプロピルアルコールおよび1.35mlの水を添加した。3個全てのバイアルを室温で24時間撹拌した。その後、各懸濁液を個別に遠心してフィルターを備える化合物1形態Aを集めた。メタノール/水溶液に対して、約40mgの化合物1をバイアルに添加した。0.5mlのメタノールおよび1mlの水を添加し、懸濁液を室温で24時間撹拌した。懸濁液を遠心してフィルターを備える化合物1形態Aを集めた。アセトニトリルに対して、約50mgの化合物1を、2.0mlのアセトニトリルを含むバイアルに添加した。懸濁液を室温で24時間撹拌し、化合物1形態Aを遠心により集めたフィルターを備える。アセトニトリル/水溶液に対して、約50mgの化合物1を2.5mlのアセトニトリルに溶解して、ソニケーション後に透明な溶液を得た。溶液を濾過し、1mlをバイアルに吸引した。2.25mlの水を添加し、濁った懸濁液を得た。懸濁液を室温で24時間撹拌し、化合物1形態Aを遠心により集めたフィルターを備える。低速蒸発法約55mgの化合物1を0.5mlのアセトンに溶解し、ソニケーション後に透明な溶液を得た。該溶液を濾過し、0.2mlをバイアルに吸引した。バイアルをパラフィンフィルムで密封し、それに1個の穴を開けて、静置した。再結晶した化合物1形態Aを濾過により集めた。高速蒸発法イソプロピルアルコールに対して、約43mgの化合物1を2.1mlのイソプロピルアルコールに溶解しし、ソニケーション後に透明な溶液を得た。溶液をバイアルに濾過し、封をせずに静置した。再結晶した化合物1形態Aを濾過により集めた。メタノールに対して、約58mgの化合物1を0.5mlのメタノールに溶解し、ソニケーション後に透明な溶液を得た。溶液を濾過し、0.2mlを封をしていないバイアルに吸引し、静置した。再結晶した化合物1形態Aを濾過により集めた。アセトニトリルに対して、約51mgの化合物1を2.5mlのアセトニトリルに溶解し、ソニケーション後に透明な溶液を得た。溶液を濾過し、半量の溶液を封をしていないバイアルに吸引し、静置した。再結晶した化合物1形態Aを濾過により集めた。図10は、この方法により製造した化合物1形態AのXRPDパターンを示す。貧溶媒法EtOAc/ヘプタンに対して、約30mgの化合物1を1.5mlのEtOAcに溶解し、ソニケーション後に透明な溶液を得た。溶液を濾過し、2.0mlのヘプタンを該濾過した溶液に添加し、その間、ゆっくり撹拌した。溶液をさらに10分撹拌し、静置した。再結晶した化合物1形態Aを濾過により集めた。図11は、この方法により製造した化合物1形態AのXRPDパターンを示す。イソプロピルアルコール/水に対して、約21mgの化合物1を1.0mlのイソプロピルアルコールに溶解して、ソニケーション後に透明な溶液を得た。溶液を濾過し、0.8mlの溶液を得た。1.8mlの水を添加し、その間、ゆっくり撹拌した。さらに0.2mlの水を添加して濁った懸濁液を得た。撹拌を5分間停止し、透明な溶液を得た。溶液をさらに2分間撹拌し、静置した。再結晶した化合物1形態Aを濾過により集めた。エタノール/水に対して、約40mgの化合物1を1.0mlのエタノールに溶解し、ソニケーション後に透明な溶液を得た。溶液を濾過し、1.0mlの水を添加した。溶液を1日、室温で撹拌した。再結晶した化合物1形態Aを濾過により集めた。アセトン/水に対して、約55mgの化合物1を0.5mlのアセトンに溶解して、ソニケーション後に透明な溶液を得た。溶液を濾過し、0.2mlをバイアルに吸引した。1.5mlの水を添加し、次いでさらに0.5mlの水を添加して濁った懸濁液を得た。懸濁液を1日、室温で撹拌した。化合物1形態Aを濾過により集めた。以下の表9は、化合物1形態Aを形成するための種々の方法をまとめたものである。結晶構造について、結晶格子サイズおよびパッキングを含むさらに詳細なデータを供する単結晶データを化合物1形態Aについて得た。結晶製造法化合物1形態Aの結晶を、メタノールの濃縮溶液10mg/mlより低速蒸発法により得た。0.20×0.05×0.05mmの格子寸法を有する化合物1形態Aの無色結晶を選択し、鉱油を用いて洗浄し、MicroMount上にマウントし、BrukerAPEXII回折計の中心に置いた。逆格子空間で分けられた40フレームの3個のバッチを、配向マトリックスおよび最初の単位格子パラメーターを得るために得た。最後の単位格子パラメーターは完全なデータセットに基づいて得られ、精緻化された。実験逆格子空間の回折データセットを、各々のフレームについて30秒の露出で0.5°ステップを用いた0.83Åの分解度で得た。データを、室温[2952K]で集めた。強度の統合および細胞パラメーターの改善を、APEXIIソフトウェアを用いて達成した。データ収集後の結晶の観察では、分解の徴候は示されなかった。形状:全てのesds2個のl.s.面の間の上反角のesdを除くを、完全な共分散マトリックスを使用して推定した。格子esdsを、距離、角度およびねじれ角度のesdsの評価において、個々に考慮した;格子パラメーターのesds間の相関関係は、それらが結晶の左右対称性によって定義されるときのみ用いる。格子esdsのおよその等方性処理が、l.s.面を含むesdsを推定するために用いられる。データ収集:ApexII;格子精緻化:ApexII;データ整理:ApexII;構造を解析するために用いたプログラム等:SHELXS97Sheldrick、1990;構造を精緻化するために用いたプログラム等:SHELXL97Sheldrick、1997;分子グラフィックス:Mercury;発表のための素材を作成するために用いたソフトウェア:publCIF。精緻化:全ての反射に対するF2の精密化。計量したR因子wRおよび適合度Sは、F2に基づき、通常のR因子Rは、ネガティブF2についてFを0に設定したFに基づく。F2>2σF2の閾値表現が、R因子gtなどを計算するためにのみ用いられ、精密化のための反射の選択には関連しない。F2に基づくR因子は、Fに基づくR因子よりも統計的約2倍に大きく、全てのデータに基づくR因子はさらに大きい。単結晶X線分析に基づく化合物1形態Aの立体構造図を図12に示す。該結晶構造は、分子のパッキング密度を明らかにする。化合物1形態Aは、以下の単位格子密度を有する単斜晶系、C2空間群である:a=21.095216Å、b=6.62875Å、c=17.791715Å、β=95.8676°、γ=90°。化合物1形態Aの固体状態13CNMRスペクトルを、図13に示す。表13は関連のあるピークの化学シフトを供する。化合物1形態Aの固体状態19FNMRスペクトルを図14に示す。アスタリスクを付したピークは、スピニングサイドバンドを示す。表14は、関連するピークの化学シフトを提供する。化合物1を含む経口医薬製剤の例錠剤を、表15-17に列記した成分および量で製造する。ローラー圧縮ローラー圧縮顆粒組成物からの錠剤形態装置/処理装置スクリ-ニング/計量固体噴霧乾燥分散体としての化合物1アモルファス形態およびCabotM5Pを合わせ、20メッシュを通して篩いにかけ、2LTurbulaT2Fシェーカーミキサー中で10分間、32RPMで混合した。粒内混合AcDiSol、AvicelPH101、およびForemost310を添加し、さらに15分間混合した。次いで、混合物をQuadroComill197メッシュ:0.032R;インペラー:1607;RPM:1000RPMを通した。ステアリン酸マグネシウムを、上記の混合物の量を手で20メッシュに通して2-3回ふるいにかけた。得られた混合物をTurbulamixer中で4分間、32RPMで混合した。ローラー圧縮KorschXL100ロータリー打錠機重力送り機構1/2インチ径、丸型、平面ツ-リング中の上記混合物を、約0.72-0.77固体画分までスラグ化する。固体画分を計量し、かさ高さを測定し、工程中に決定された正確な密度を用いて算出する。ロータリー式打錠機スラグ化工程のために、圧縮力はダイの容れ目量およびスラグの最終重量によって変化し得る。スラグをすり鉢とすりこぎで軽く壊しておよそ1/4インチ片とする。壊れたスラグをQuadroComill197篩い目:0.079G;インペラー:1607;RPM:1000に通す。粒外混合粒外顆粒CabotM5Pを、上記の混合物の量を手で20メッシュに通して2-3回ふるいにかけた。この粒外顆粒CabotM5P予混合物を主混合物に添加し、2LのTurbulaT2Fシェーカーミキサー中で、15分間、32RPMで混合する。粒該顆粒ステアリン酸マグネシウムを、上記の混合物の量を手で20メッシュに通して2-3回ふるいにかけた。この粒該顆粒ステアリン酸マグネシウム予混合物を主混合物に添加し、Turbularmixer中で、4分間、32RPMで混合する。圧縮錠剤は、重力送り機構および0.289x0.5879の修正楕円形ツ-リングを備えるKorschXL100を用いて14.5±3.5kpの目的硬度に圧縮される。フィルムコーティング錠剤は、例えば、O’HaraLabcoatのようなパンコーティング器を用いてフィルムコーティングされ得る。プリントフィルムコートした錠剤は、例えば、HartnettDeltaprinterで錠剤表面の一方または両方にモノグラムをプリントされ得る。用量投与スケジュ-ル他の面において、本発明は、有効量の本発明で提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるCFTR仲介疾患の処置法に関する。別の態様において、医薬組成物は、対象に2週間毎に1回投与される。別の態様において、医薬組成物は、対象に1週間に1回投与される。別の態様において、医薬組成物は、対象に3日毎に1回投与される。別の態様において、医薬組成物は、対象に1日1回投与される。一態様において、医薬組成物が表1、2または3の錠剤であるとき、1日1回投与される。アッセイ化合物のΔF508-CFTR矯正correction特性を検出および測定するためのアッセイ化合物のΔF508-CFTR調節特性をアッセイするための光学的膜電位方法光学的膜電位アッセイは、蛍光変化の測定装置、例えば電位差/イオンプローブリーダーVIPRGonzalezJEKOadesetalCell-basedassaysandinstrumentationforscreeningion-channeltargetsDrugDiscovToday4431-439を参照のことと組み合わせて、GonzalezおよびTsienにより記載される膜電位感受性FRETセンサーを利用するGonzalezJEandRYTsienVoltagesensingbyfluorescenceresonanceenergytransferinsinglecellsBiophysJ691272-80、およびGonzalezJEandRYTsienImprovedindicatorsofcellmembranepotentialthatusefluorescenceresonanceenergytransferChemBiol4269-77を参照のこと。これらの電位感受性アッセイは、膜-可溶性の電位-感受性色素であるDiSBAC23と、蛍光リン脂質であるCC2-DMPEそれは、原形質膜の外側に結合して、FRET供与体として作用する。の間の、蛍光共鳴エネルギ-転移FRETにおける変化に基づく。膜電位Vmの変化は、負電荷のDiSBAC23が原形質膜を通過して再分布するのを誘発し、それによってCC2-DMPEからのエネルギ-伝達量が変化する。蛍光放射の変化を、VIPR登録商標IIを用いて測定することができ、それは、96-または384-ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリ-ニングを行うよう設計された、統合した液体処理システムhandlerおよび蛍光検出器である。1.矯正化合物の同定ΔF508-CFTRと関係する輸送障害を矯正する小分子を同定するため、単一付加single-additionHTSアッセイフォーマットを開発した。細胞を、試験化合物の存在または不存在ネガティブコントロール下、37°Cで16時間、血清不含有培地中でインキュベートした。ポジティブコントロールとして、384ウェルプレートに播いた細胞を、27°Cで16時間インキュベートし、温度-矯正ΔF508-CFTRとした。その後、細胞をクレブスリンゲル溶液で3回濯ぎ、電位感受性色素を充填した。ΔF508-CFTRを活性化するため、10μMフォルスコリンおよびCFTR増強剤、ゲニステイン20μMを、各ウェルにCl-不含有媒体と共に添加した。Cl-不含有媒体の添加は、ΔF508-CFTR活性化に応答してCl-排出を促進し、その結果の膜脱分極を、電位感受性色素を用いて光学的に測定した。2.増強化合物の同定ΔF508-CFTRの増強剤を同定するため、二重付加double-additionHTSアッセイフォーマットを開発した。最初の添加中、試験化合物を含むか、または含まないCl-不含有媒体を各ウェルに添加した。22秒後、2-10μMフォルスコリンを含むCl-不含有媒体の2回目の添加を、ΔF508-CFTRを活性化するために添加した。両方の添加後の細胞外Cl-濃度は28mMであって、それは、ΔF508-CFTR活性化に応答してCl-排出を促進し、結果としての膜脱分極を、FRETベースの電位感受性色素を用いて光学的に測定した。3.溶液浴溶液1:NaCl160mM、KCl4.5mM、CaCl22mM、MgCl21mM、HEPES10mM、NaOHでpH7.4。塩化物不含有浴溶液:浴溶液1中塩化物塩を、グルコン酸塩に置き換える。CC2-DMPE:DMSO中、10mMストック溶液として製造し、-20°Cで貯蔵した。DiSBAC23:DMSO中、10mMストック溶液として製造し、-20°Cで貯蔵した。4.細胞培養ΔF508-CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に用いた。細胞を、175cm2培養フラスコ中、2mMグルタミン、10ウシ胎仔血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strep、および25mMHEPESを添加したダルベッコの改変イーグルス媒体中で、37°Cにて5CO2下で、90湿度にて維持した。全ての光学アッセイに関して、細胞を、384ウェルのマトリゲル-コートしたプレート中、30,000/ウェルで播種し、37°Cで2時間培養し、その後、増強剤アッセイのために27°Cで24時間培養した。矯正アッセイに関して、細胞を16-24時間、化合物を含有または不含有下、27°Cまたは37°Cで培養した。化合物のΔF508-CFTR調節特性をアッセイするための電気生理的アッセイ1.ユッシングチャンバーアッセイユッシングチャンバー実験を、ΔF508-CFTRを発現する極性化上皮細胞で行い、光学的アッセイで同定したΔF508-CFTRモジュレーターをさらに特徴付けた。CostarSnapwell細胞培養インサート上に増殖したFRTΔF508-CFTR上皮細胞を、ユッシングチャンバーにマウントし、単層を、電圧固定Voltage-clampシステムDepartmentofBioengineeringUniversityofIowaIAおよびPhysiologicInstrumentsIncSanDiegoCAを用いて継続的に短絡回路電流を測定した。経上皮電気抵抗を、2mVパルスを用いて測定した。これらの条件下、FRT上皮細胞は、4KΩ/cm2またはそれ以上の抵抗性を示した。溶液を27°Cに維持し、空気をバブリングさせた。電極オフセット電位および流体抵抗を、無細胞インサートを使用して矯正した。これらの条件下、電流は、頂端膜において発現されるΔF508-CFTRを介したCl-の流動を反映する。MP100A-CEインターフェースおよびAcqKnowledgeソフトウェアv3.2.6;BIOPACSystemsSantaBarbaraCAを使用して、ISCをデジタル方式で得た。2.矯正化合物の同定典型的なプロトコ-ルは、基底側から頂端膜のCl-濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用い、一方、頂端NaClを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換えNaOHを用いてpH7.4に滴定、上皮を横切る大きなCl-濃度勾配を得た。全ての実験を、無傷の単層で行った。ΔF508-CFTRを完全に活性化するため、頂端側に、フォルスコリン10μM、PDE阻害剤、IBMX100μMを添加し、次いでCFTR増強剤、ゲニステイン50μMを添加した。他の細胞タイプにおける観察として、△F508-CFTRを安定に発現するFRT細胞の低温でのインキュベートは、細胞膜でのCFTRの機能的密度を増大する。矯正化合物の活性を決定するため、細胞を10μMの試験化合物と共に24時間37°Cにてインキュベートし、その後、3回洗浄して、記録した。化合物処理した細胞におけるcAMP-およびゲニステイン-仲介ISCを、27°Cおよび37°Cでの対照に対して標準化し、活性として現した。細胞と矯正化合物のプレインキュベーションは、37°C対照と比較して、cAMP-およびゲニステイン-仲介ISCを顕著に増大させた。3.増強化合物の同定典型的なプロトコ-ルは、基底側から頂端膜のCl-濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用い、ナイスタチン360μg/mlで透過性にし、一方、頂端側NaClを等モルのNaOHでpH7.4に滴定されたグルコン酸ナトリウムで置き換え、上皮を横切る大きなCl-濃度勾配を得た。すべての実験をナイスタチン透過処理の30分後に行った。フォルスコリン10μMおよび全ての試験化合物を、細胞培養インサートの両側に添加した。推定上のΔF508-CFTR増強剤の有効性を、公知の増強剤ゲニステインのそれと比較した。4.溶液側底溶液mM:NaCl135、CaCl21.2、MgCl21.2、K2HPO42.4、KHPO40.6、N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸HEPES10、およびデキストロース10。NaOHを使用して溶液をpH7.4に滴定した。頂端溶液mM:側底溶液と同じ。ただし、NaClをグルコン酸Na135で置き換えた。5.細胞培養ΔF508-CFTRを発現するFisherラット上皮FRT細胞FRTΔF508-CFTRを、本発明者らの光学的アッセイから特定された推定ΔF508-CFTRモジュレーターのユッシングチャンバー実験に用いた。細胞をCostarSnapwell細胞培養インサート上で培養し、5ウシ胎仔血清、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを添加したCoonの改変HamF-12培地中で37°Cおよび5CO2で5日間培養した。化合物の増強物質活性を特徴付るのに使用する前に、細胞を27°Cで16~48時間インキュベートし、ΔF508-CFTRを矯正した。矯正化合物の活性を決定するために、細胞を、27°Cまたは37°Cで化合物の有無下、24時間インキュベートした。6.全細胞記録ΔF508-CFTRを安定に発現する、温度および試験化合物で矯正されたNIH3T3細胞における巨視的ΔF508-CFTR電流IΔF508を、穿孔パッチホールセル記録を使用してモニタ-した。簡単には、IΔF508の電位固定記録を、Axopatch200Bパッチクランプ増幅器AxonInstrumentsInc.、FosterCity、CAを用いて室温で実施した。全ての記録をサンプリング周波数10kHzで取得し、1kHzの低域フィルターにかけた。ピペットは、細胞内液で満たすと5~6MΩの抵抗を有した。これらの記録条件下で、室温でのCl-の計算逆転電位EClは-28mVであった。すべての記録は、シール抵抗>20GΩおよび直列抵抗<15MΩであった。パルス発生、データ取得および分析を、Clampex8に接続されたDigidata1320A/Dインターフェースを備えたPC装置AxonInstrumentsIncを使用して行った。浴は、食塩水<250μlを含み、重力駆動の潅流システムを使用して速度2ml/分で連続的に洗い流した。7.矯正化合物の同定細胞膜中の機能的ΔF508-CFTRの密度を増加させる矯正化合物の活性を求めるために、本発明者らは、上記の穿孔パッチ記録技術を用いて、矯正化合物で24時間処理した後の電流密度を測定した。ΔF508-CFTRを十分に活性化するために、10μMフォルスコリンおよび20μMゲニステインを細胞に添加した。本発明者らの記録条件下では、27°Cで24時間インキュベートした後の電流密度は、37°Cで24時間インキュベートした後に観察された電流密度より高かった。これらの結果は、細胞膜中のΔF508-CFTRの密度に対する低温インキュベーションの公知の効果と一致する。CFTR電流密度に対する矯正化合物の効果を決定するために、細胞を10μM試験化合物と共に37°Cで24時間インキュベートし、電流密度を27°Cおよび37°Cの対照と比較した活性。記録前に、細胞を細胞外記録培地で3回洗浄して、残留試験化合物を除去した。10μM矯正化合物と共にプレインキュベートすると、cAMPおよびゲニステインに依存性した電流が37°Cの対照に比べてかなり増加した。8.増強物質化合物の特定ΔF508-CFTRを安定に発現するNIH3T3細胞において巨視的ΔF508-CFTRCl-電流IΔF508を増加させるΔF508-CFTR増強剤の能力もまた、穿孔パッチ記録技術を用いて調べた。光学的アッセイから特定された増強剤は、光学的アッセイにおいて認められた類似の作用強度および効力でIΔF508の用量依存的増加を惹起した。試験したすべての細胞において、増強剤の適用前および適用中の逆転電位は、約-30mVであった。約-30mVは、計算したECl-28mVである。9.溶液細胞内液mM:アスパラギン酸Cs90、CsCl50、MgCl21、HEPES10および240μg/mlアンホテリシンBCsOHを用いてpH7.35に調節した。細胞外液mM:N-メチル-D-グルカミンNMDG-Cl150、MgCl22、CaCl22、HEPES10HClを用いてpH7.35に調節した。10.細胞培養ΔF508-CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を全細胞記録に用いる。細胞を、175cm2培養フラスコ中の2mMグルタミン、10ウシ胎仔血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strepおよび25mMHEPESを補充したダルベッコの改変イーグル培地中で37°C、5CO2および湿度90で維持する。全細胞記録の場合、2,500~5,000細胞をポリ-L-リジンでコートしたカバーガラス上に播き、27°Cで24~48時間培養した後、増強剤の活性を試験するのに使用した。さらに、矯正化合物の有無下、37°Cでインキュベートして、矯正化合物の活性を測定した。11.単一チャネル記録NIH3T3細胞中で安定に発現された温度-矯正ΔF508-CFTRの単一チャネル活性および増強剤化合物の活性を、切り出したインサイドアウト膜パッチを用いて観察した。簡単には、単一チャネル活性の電位固定記録を、Axopatch200Bパッチクランプ増幅器AxonInstrumentsInc.を用いて室温で行った。すべての記録をサンプリング周波数10kHzで取得し、400Hzの低域フィルターにかけた。パッチピペットは、CorningKovarSealing7052ガラスWorldPrecisionInstrumentsIncSarasotaFLから作製され、細胞外液で満たしたときに5~8MΩの抵抗を有した。切り出し後に1mMMg-ATPおよび75nMcAMP依存性タンパク質キナ-ゼ触媒サブユニットPKA;PromegaCorpMadisonWIを添加することによってΔF508-CFTRを活性化した。チャネル活性が安定化された後、重力駆動微小潅流システムを使用してパッチを洗い流した。流入液をパッチに隣接して置き、1~2秒以内に溶液を完全に交換した。急速な洗い流し中にΔF508-CFTR活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤F-10mMNaFを浴溶液に添加した。これらの記録条件下で、チャネル活性は、パッチ記録の期間最高60分間を通して一定のままであった。細胞内液から細胞外液に移動する陽電荷反対方向に移動する陰イオンによって生成される電流を正電流として示す。ピペット電位Vpを80mVで維持した。2個以下の活性チャネルを含む膜パッチからチャネル活性を分析した。最高同時開口数によって、実験過程中の活性チャネル数を決定した。単一チャネルの電流振幅を測定するために、120秒のΔF508-CFTR活性から記録されたデータを100Hzでオフラインでフィルターし、次いでそれを使用して、Bio-PatchAnalysisソフトウェアBio-LogicCompFranceを用いてマルチガウシアン関数に当てはめられた全点振幅all-pointamplitudeヒストグラムを構築した。合計の微小電流および開口率Poを、120秒のチャネル活性から決定した。Poを、Bio-Patchソフトウェアを使用して、または関係式Po=I/iN{式中、I=平均電流、i=単一チャネル電流振幅、およびN=パッチ中の活性チャネル数である。}から決定した。12.溶液細胞外液mM:NMDG150、アスパラギン酸150、CaCl25、MgCl22およびHEPES10Tris塩基を用いてpH7.35に調節した。細胞内液mM:NMDG-Cl150、MgCl22、EGTA5、TES10およびTris塩基14HClを用いてpH7.35に調節した。13.細胞培養ΔF508-CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切り出された膜のパッチクランプ記録に使用する。175cm2培養フラスコ中の2mMグルタミン、10ウシ胎仔血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strepおよび25mMHEPESを補充したダルベッコの改変イーグル培地中で37°C、5CO2および湿度90で該細胞を維持する。単一チャネル記録の場合、2,500~5,000細胞をポリ-L-リシンでコートしたカバーガラス上に播き、使用前に27°Cで24~48時間培養した。上記の方法を用いて、化合物1の活性、すなわちEC50を測定し、表18に示した。他の態様本明細書中で言及される全ての文献および特許文献は、個々の文献または特許文献がそれぞれ、具体的におよび個別に引用により本明細書中に包含されることを意図されるのと同程度まで、引用により本明細書中に包含される。引用により本明細書中に包含される特許文献または文献のいずれかにおける用語の意味が、本明細書で用いる用語の意味と矛盾するとき、本明細書における用語の意味は、制限されることが意図されるべきである。さらに、上記の詳細な説明は、本発明の単なる例示的態様を開示および記載している。当業者は、種々の変更、修飾および改変が、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の精神および範囲から逸脱しないで行われ得ることを、かかる開示および添付の図面および特許請求の範囲から容易に認識し得る。"