"患者に就寝時刻の前に25μg~100μgの範囲のデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含み、前記用量がデスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ最短治療期間にわたって服用される前記用量が、前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較して、患者の夜間排尿数を低減させる、夜間排尿数の低減を必要とする患者における夜間排尿数の低減方法。前記用量が、患者の就寝時刻の0.8~3時間前に服用される、請求項1に記載の方法。前記用量が、1日に1回服用される、請求項1に記載の方法。デスモプレシン遊離塩基の前記用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形態で供給される、請求項1に記載の方法。デスモプレシンの口腔内分散性用量が、酢酸デスモプレシン、ゼラチン、マンニトールおよびクエン酸を含む剤形である、請求項1に記載の方法。必要とする患者が、夜間頻尿または夜間多尿を有する、請求項1に記載の方法。前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、約1回~約2回の夜間排尿数である、請求項1に記載の方法。最短治療期間が28日間を超える、請求項1に記載の方法。最短治療期間が、少なくとも1年である、請求項8に記載の方法。患者が男性である、請求項1に記載の方法。前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、少なくとも約1回の夜間排尿数である、請求項10に記載の方法。患者が女性である、請求項1に記載の方法。前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、1回を超える夜間排尿数である、請求項12に記載の方法。患者に就寝時刻の前に25μg~100μgの範囲のデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含み、前記用量がデスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ最短治療期間にわたって服用される前記用量が、投与前に比較して、患者の夜間排尿数を低減し、かつ最短治療期間の継続期間にわたる夜間排尿数の低減を向上させる、夜間排尿数の低減の向上を必要とする患者において夜間排尿数の低減を向上させる方法。前記用量が、患者の就寝時刻の0.8~3時間前に服用される、請求項14に記載の方法。前記用量が、1日に1回服用される、請求項14に記載の方法。デスモプレシン遊離塩基の前記用量が、デスモプレシンの酢酸塩の形態で供給される、請求項14に記載の方法。デスモプレシンの口腔内分散性用量が、酢酸デスモプレシン、ゼラチン、マンニトールおよびクエン酸を含む剤形である、請求項14に記載の方法。必要とする患者が、夜間頻尿または夜間多尿を有する、請求項14に記載の方法。前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、約1回~約2回の夜間排尿数である、請求項14に記載の方法。最短治療期間が28日間を超える、請求項14に記載の方法。最短治療期間が、少なくとも1年である、請求項21に記載の方法。患者が男性である、請求項14に記載の方法。前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、少なくとも約1回の夜間排尿数である、請求項23に記載の方法。患者が女性である、請求項14に記載の方法。前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数と比較した夜間排尿数の低減が、1回を超える夜間排尿数である、請求項25に記載の方法。患者に就寝時刻の前に25μg~100μgの範囲のデスモプレシンの口腔内分散性用量を投与することを含み、前記用量がデスモプレシンの遊離塩基として測定され、かつ前記用量が、最短治療期間にわたって服用され、前記用量を投与する前の患者の夜間排尿数に比較して患者の夜間排尿数を低減する、夜間排尿数の低減の維持を必要とする患者において夜間排尿数の低減を維持するための方法。本開示の詳細な態様を以下でより詳細に説明する。本出願中で使用され、かつ本明細書中で明確にされるような用語および定義は、本開示内での意味を説明することを意図する。本明細書に引用され、かつ上記で参照される特許および科学文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書中に示す用語および定義が、参照により組み込まれる用語および/または定義と矛盾する場合には、前者が優先する。用語および定義単数形の表現a、anおよびtheは、文脈がそうでないことを要求しない限り、複数形への言及を含む。用語ほぼおよび約は、基準とされる数または値とほとんど同一であることを意味する。本明細書中で使用する場合、用語ほぼおよび約は、指定された量、頻度または値の±10を包含すると一般的には理解されたい。具体的な値に関して、対象集団例えば、記載の治験対象に関する本明細書に記載の具体的値は、そうでないことを指摘しない限り、例えば平均値としての中央値を表すと理解されたい。したがって、本明細書中で、対象の個々の値を必要とする本開示の態様は、関連する値が対象集団の有意な範囲設定であると評価される集団データによって実質的に支持される。本明細書中で使用する場合、用語初期睡眠期間は、就寝時刻から最初の排尿または朝の起床までに経過した時間を指す。用語低ナトリウム血症は、本明細書中で使用する場合、正常な基準範囲の下限未満の血清中ナトリウム値、例えば、130ミリモル/L未満の血清中ナトリウムレベルを指す。用語夜尿症は、本明細書中で使用する場合、覚醒時には膀胱制御力を有する者が、睡眠時に排尿する状態を指す。本明細書中で使用する場合、用語夜間多尿は、増加した夜間尿量、例えば、24時間尿量に対する夜間尿量の比率が33以上であることを指す。本明細書中で使用する場合、用語夜間尿は、就寝時刻の5分後から朝の起床までの、起床から30分以内の初回排尿を含む全尿量を指す。用語夜間排尿は、本明細書中で使用する場合、就寝時刻の5分後から起床する意図での朝の起床までに行われる排尿を指す。用語夜間頻尿は、個体が、排尿のため夜に1回以上目覚めなければならないないという病訴を指す。用語過活動膀胱は、本明細書中で使用する場合、切迫尿失禁を伴うまたは伴わない、通常的には頻尿および夜間頻尿を付随する尿意切迫を指す。用語多飲症は、本明細書中で使用する場合、過剰な水分消費を指す。用語尿浸透圧濃度は、本明細書中で使用する場合、尿中の電解質濃度を指す。用語尿流測定は、本明細書中で使用する場合、膀胱を空にする際に膀胱から排出される尿の速度の測定を指す。流速は排尿量mL/秒として測定される。用語投与する、投与または投与することは、本明細書中で使用する場合、1医療従事者またはその代理者によって、あるいはその指示の下でデスモプレシンを提供、付与、投薬および/または処方すること、ならびに2患者または人自身によってデスモプレシンを摂取、服用または消費することを指す。省略形のリスト省略形文献中の省略形の意味AE有害事象ITT治験意図LOCF時系列データの欠測を最直前のデータで補完する方法MED最小有効用量OC観察症例PPプロトコルごとにperprotocolSD標準偏差SAE重篤有害事象NQoL夜間頻尿のQOL質問票PSQIピッツバーグ睡眠品質指標SF短文型μgマイクログラムWebEZウェブをベースにした集中患者無作為化システム溶融製剤デスモプレシン溶融錠剤は、魚ゼラチン、マンニトールおよびクエン酸と共に製剤化された凍結乾燥体中に酢酸デスモプレシンを含む。生じる経口凍結乾燥物は、水を必要としないで口内で即時に崩壊する。デスモプレシンの良好な生物学的利用能を有する口腔内分散性医薬剤形は、その内容が参照によりその全体で本明細書に組み込まれる米国特許出願第10/513,437号米国特許出願公開第2005/0232997号中に記載されている。溶融剤形は、好ましくはデスモプレシン酢酸塩として提供される。デスモプレシンの投与量は、たとえデスモプレシンが実際には酢酸塩として供給されても、遊離塩基として表現することができる。そうでないことを指摘している場合を除き、本方法中で利用される用量は、たとえ剤形が酢酸デスモプレシンであっても、デスモプレシンの遊離塩基に相当する。したがって、本明細書に記載の100μg用量のデスモプレシンは、100μgのデスモプレシン遊離塩基であり、それは、比例的により大きな質量値の酢酸デスモプレシン89w/wがデスモプレシン遊離塩基、および残りの11w/wが酢酸イオン、水および不純物であるデスモプレシン溶融調合物の場合にはほぼ112.4μgの酢酸デスモプレシンに相当する。同様に、50μg、25μgおよび10μgの投与量は、すべて、デスモプレシン遊離塩基の質量を表し、対応する酢酸デスモプレシンの質量は比例的により大きい。したがって、0.1mgの酢酸デスモプレシンは、約89μgのデスモプレシン遊離塩基に等価である。錠剤と溶融製剤との間の相対的生物学的利用能を、28名の健常対象に240μgの溶融錠剤および0.4mgの錠剤2×0.2mg錠として付与を7日間隔てて投与する、オーブンラベルの無作為交差試験で調べた。AUC、Cmax、Tmaxおよびt12は同様であり、0.1mg錠剤は、60μgの溶融錠剤67μgの酢酸デスモプレシンに相当のそれと同様の暴露をもたらすことを示した。臨床試験目的この試験のパートIの一次目的28日間有効性は、1夜間頻尿を有する成人患者の広範な集団における28日間の治療後の平均夜間排尿回数の低減に関して、1種または複数用量のデスモプレシン溶融製剤のプラセボに対する優越性を立証すること;228日間の治療後の平均夜間排尿回数のベースラインから33を超える低減を有する対象の比率に関して、1種または複数用量のデスモプレシン溶融製剤のプラセボに対する優越性を立証すること;および3治療の安全性;である。この試験のパートIIの一次目的延長試験は、11種または複数用量のデスモプレシン溶融製剤のパートIで達成された効果の永続性を立証すること;および2治療の安全性;である。パートIおよびIIの双方の二次目的は、睡眠障害および生活の質に対する、いくつかの用量のデスモプレシン溶融製剤の効果をプラセボと比較することである。全般的試験計画この試験は、成人における夜間頻尿の治療のための、デスモプレシンの4種の用量の急速溶解性溶融製剤の有効性および安全性を調べるための、2つの部分パートIおよびIIからなる無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、多施設試験である。すべての治療薬は、就寝時刻のほぼ1時間前に夜1回の経口で投与され、対象は、薬物の自己投与の前の水分摂取を制限するように指示された。パート1では、対象を、5つの治療群:プラセボ、あるいは10μg、25μg、50μg、または100μgのデスモプレシン溶融製剤中の1つに無作為に割り当てた。無作為化は、年齢65歳未満、65歳以上によって、および夜間尿量/24時間尿量の比率が33以上として定義される夜間多尿の不在/存在によって、階層化することとした。各階層内での所望対象数を達成するために、特定階層年齢および/または夜間多尿の存在/不在における対象の登録を停止することもあった。停止が必要なら、対象集団でのスクリーニングを停止する少なくとも1週間前にすべての治験施設に文書で通知することとした。治療群につきほぼ150名の対象を、全部で750名の対象を登録するように計画した。パートIの試験は、7回の来診で実施された。スクリーニング来診1は、投薬1日目、来診2の21日以内に行われ;対象は、4、8、15、22および28日目パートIの末日に追跡検査のため再来診した。パートIの治療継続期間は28日間であった。パートIの試験を完了したら直ちに、積極的治療中のすべての対象は、ほぼ1~6ヶ月間の同一治療を受けるパートIIを続行した。パートIでプラセボに割り当てられた対象は、パートIIでは4種の積極的治療の1つに無作為に割り当てられた。パートIおよびIIの双方の全範囲で、試験が完全に盲検のままであることを保証するために、プラセボに割り当てられた対象の4週間の治療後の再無作為化は、最初の無作為化の時点であらかじめ決定しておいた。対象は、パートIの最終来診時28日目にパートIIを開始し、4、8、15、29日目、およびその後にデータベースがパートIに関して閉じられ、治療群が非盲検とされるまで4週間ごとに追跡検査のために再来診した。各対象についての全治療継続期間は、その対象がパートIで無作為化された時点で決まり、最小で4週間、最大で6ヶ月であると予測された。パートIIの試験が完了したら、対象に、少なくとも12ヶ月間と予想される全治療継続期間でのオープンラベル試験二重盲検の延長オープンラベル試験すなわちパートIIIに参加する選択肢を付与した。パートIIIで、対象は、パートIIと同様の治療に、最初に盲検方式で割り当てられた。対象は非盲検化され、試験は、試験に残留しているパートIおよびパートIIのすべての対象がパートIIIに参加した場合にオープンラベルになった。パートIIIでは、10μgを、パートIの有効性データに基づいて治療量以下の用量と認定した。結果として、10μgの治療群の患者は、他の治療群すなわち、25μg、50μgまたは100μgの1つに再無作為化されたQ42008に始まる。全治療継続期間は少なくとも12ヶ月であった。全部で508名の患者が、オープンラベルでの延長すなわち、パートIIIに参加した。全部で367名の患者が1年以上の治療を受けた。試験における用量の選択夜間頻尿のためのデスモプレシンの錠剤製剤の有効性および安全性を調べる先行臨床プログラムは、100μg、200μgおよび400μgの用量を利用した。3種の用量は、すべて、薬力学的および臨床的評価項目に関して明瞭な効果を立証した。用量設定スキームの使用は用量反応の解釈を制約するが、100μgを超える用量は、有効性の僅かな改善を提供するだけであった。錠剤と溶融製剤との間の用量関係を、28名の健常対象に240μgの溶融錠剤および400μgの錠剤2×200μg錠剤として付与を7日間隔てて投与するオープンレベルの無作為化交差試験で調べた。AUC、Cmax、Tmaxおよびt12は、60μg溶融製剤のそれと同様であり、100μg錠剤は、60μg溶融製剤のそれと同等の暴露をもたらすことを示した。本試験では、錠剤試験で使用されたレベルより実質的により低い用量レベルを調べた。錠剤では100μg/溶融製剤では60μgに満たない用量に関する用量選択を導くための標的集団における溶融製剤でのデータは存在しないが、薬物動態PK的および薬力学PD的試験を、水を負荷した健常対象および夜尿症を有する水を負荷した6~12歳の子供で実施した。これらの2つの試験からのデータに基づいて、PKおよびPDを模擬したモデルを開発した。抗利尿活性を200mOsm/kgを超える尿浸透圧濃度の持続期間によって定義すると、前記モデルは、10μg用量の溶融製剤は、もしかすると治療量以下である可能性があり、25μg~100μgの用量は、2.75~8.5時間の抗利尿活性を提供するはずであることを示す。試験集団の選択:組入れ基準次の組入れ基準に合致した対象を試験に対して適格とした:対象は、試験関連活動の実行に先立って書面でのインフォームドコンセント対象の通常的管理の間に実施されなかったであろう任意の手続きとして定義されるを示され、スクリーニング期間中の3日間の頻度-量チャートによって判定される一夜に平均で2回以上の夜間排尿数を有した18歳以上の男性または女性とした。除外基準次のいずれかの存在により、対象を試験登録から除外した:尿生殖器の状態男性:膀胱下道閉塞の臨床的疑いおよび/または5mL/秒未満の尿流量。病歴および/または身体検査が膀胱下道閉塞を示唆するなら、尿流量測定を実施して診断を確認することとした。膀胱下道閉塞/良性前立腺肥大BPHのために過去6ヶ月以内に実施された経尿道的切除処置を含む外科処置。女性:妊娠;生殖年齢の女性は、信頼できる避妊法を使用していることを文書に記録することとした。骨盤脱用ペッサリーの使用。原因不明の骨盤腔内腫瘤の存在。男性および女性尿貯留の臨床的疑いおよび/または150mLを超える排尿後残尿量;病歴および身体検査が尿貯留を示唆するなら膀胱の超音波またはカテーテル検査を実施して診断を確認することとした。最近または過去の泌尿器悪性腫瘍例えば、膀胱がん、前立腺がん。排尿を妨害する可能性のある最近の泌尿生殖器病理の臨床的証拠。神経因性排尿筋活動例えば、以前には排尿筋反射亢進として知られたの病歴。全身性の医学的状態心不全の疑いまたは証拠制御されていない高血圧制御されていない糖尿病腎不全;血清中クレアチニンは正常範囲内にあり、推定される腎糸球体濾過速度eGFRは60mL/分以上であることとした。肝および/または胆疾患;アスパラギン酸トランスアミナーゼASTおよび/またはアラニントランスアミナーゼALTは正常上限ULNの2倍を超えず、総ビリルビンは1.5mg/dLを超えないこととした。低ナトリウム血症;血清中ナトリウムレベルは、治験依頼者および中央研究所によって規定された通りの正常範囲内にあることとした。尿崩症24時間で40mL/kgを超える尿量。抗利尿ホルモン分泌異常症候群SIADH。心因性または習慣性多飲。治療を要する閉塞性睡眠時無呼吸。その他既知のアルコールまたは物質乱用。規則的な夜間睡眠を潜在的に妨害する労働または生活様式例えば、交代勤務労働者夜間頻尿のための以前のデスモプレシン治療治験責任医師の判断で、対象を治験不適であるか、あるいは試験への参加に支障がある対象とする、その他の任意の医学的状態、臨床検査値異常、精神医学的状態、精神的無能、または言語障壁。ループ利尿薬フロセミド、トルセミド、エタクリン酸の使用。その他の部類の利尿薬チアジド、トリアムテシン、クロルサリドン、アミロリド、インダパミドは、単剤療法または併用療法として許容された。利尿薬を使用する対象は、医学的に実行可能なら、それを朝に服用するよう奨励することとした。スクリーニングの30日以内の任意のその他の治験薬物の使用。中止基準試験中の任意の時点で125ミリモル/L以下の血清中ナトリウム値を有する対象は、いずれも直ちに離脱させ、必要なら、さらに評価、治療することとした。対象は、いつでも任意の理由で弁明なしに試験から離脱する権利を有した。しかし、治験責任医師は、離脱が安全な方式でなされることを保証するために適切な処置を講ずることとした。対象は、また、安全性の懸念のため、または試験結果に影響を及ぼす可能性がある程度まで試験手順を遵守しないと判断されたら、治験責任医師または治験依頼者の裁量で中止することもあり得た。治験責任医師および治験依頼者は、離脱に先立って、対象の中止に合意することとし、かつ対象の不必要な離脱を回避することとした。試験を中止した対象は、対象が下した離脱決定の後にできるだけ速やかに試験終了時EoS評価を予定することとした。いずれの中止についても、治験責任医師は、すべての要求されるデータを取得し、電子的な症例報告書eCRF中に中途離脱の日付および主要理由を記録することとした。離脱理由が有害事象AEであるなら、具体的事象または臨床検査値異常をeCRF中に記録することとした。治験責任医師は、結果を記録するために徹底的に努力することとした。中止した対象を補充することはしなかった。投与される治療薬治験薬は、デスモプレシンデスモプレシン溶融製剤またはプラセボの経口崩壊性錠剤として投与した。対象を、パートIの5種の固定用量治療群:プラセボ、または10μg、25μg、50μgもしくは100μgのデスモプレシン溶融製剤中の1つの群に無作為に割り当てた。すべての治療薬は、就寝時刻のほぼ1時間前に一夜に1回経口で投与した。対象を、錠剤を水なしで舌下に置くよう指導した。対象には、パートIの継続期間中、十分な治験薬を提供した。試験の評価項目有効性評価のため一次評価項目は、1平均夜間排尿回数のベースライン評価から最終来診28日目までの変化、および2平均夜間排尿回数のベースラインから最終来診28日目までの低減が33を超えた対象の割合とした。第2の一次評価項目すなわち、平均夜間排尿回数の低減が33を超えた対象の部分を対象としたさらなる説明および対応データは本明細書に示さない。二次の有効性評価項目は、1パートIで達成された効果の永続性、2睡眠の意図での就床から最初の夜間排尿のための覚醒時刻までの経過時間分として定義される初期安眠期間の変化、および3全睡眠継続時間の変化とした。さらなる二次評価項目、例えば、国際失禁会議のモジュール式質問票-夜間頻尿および夜間頻尿のQOL生活の質質問票での評点によって評価されるような夜間頻尿に特異的なQOLの変化、ピッツバーグ睡眠品質指標の総評点によって評価されるような睡眠の質の変化、および短文型12v2によって評価されるような総合的QOLの変化を収集した。さらなる二次有効性評価項目およびそれらの付随データの説明は本明細書に示さない。ベースラインから28日目の終了までの尿量の変化も評価し、本明細書に含めた。フローチャート各試験来診時に実施された試験評価および手順を示す試験フローチャートを、パートIについて表1に示す。表1-パートIの試験フローチャート対象の配置パートIの試験のために全部で1412名の対象をスクリーニングした。613名の対象がスクリーニングに落選し、799名の対象を無作為に治療に割り付けた。記録されたスクリーニング落選の最も一般的な理由は、腎不全15であり、3日間のスクリーニング期間にわたり2回以上の平均夜間排尿数10に達しなかった。全部で710名89の対象が、パートIの試験を完了し、89名11の対象が、早期に試験を中止した。治療群のすべてにわたって、6~16の対象が早期に試験を中止した。全体的に中止の最も一般的な理由は、合意の撤回4、有害事象2、および追跡検査への不対応2であった。解析されるデータセットパートIの799名の無作為化された対象の中で、少なくとも1種の用量の治験薬が投与され、追跡検査データがある757名の対象を、治験意図に基づくITT解析のデータセット中に含めた。全体で、ITT対象の10は、重要なプロトコル違反を有し、プロトコルごとのPP解析のデータセットから除外された。682名のPP対象の中で、10は、スクリーニングおよび夜間排尿回数に関する最終来診時データの双方を有さず、観察症例OCの解析データセットから除外された。799名の無作為化対象は、すべて、少なくとも1種の用量の治験薬デスモプレシンまたはプラセボを受け入れ、かつ少なくとも1回の安全性評価を有し、したがって安全性解析のデータセットに含めた。一次有効性評価項目夜間排尿回数平均夜間排尿回数は、ベースラインから28日目まですべての治療群で減少し、デスモプレシン用量の増加につれてより大きな減少が観察された。プラセボと比較した平均夜間排尿回数の低減は、100μgp<0.0001および50μgp=0.0207群に関して統計的に有意であった。デスモプレシンの用量が増加するにつれて平均排尿回数がより大きく減少する傾向は、年齢65歳未満、65歳以上によって階層化された対象、および夜間多尿を有する対象において明らかであった。夜間多尿を有さない対象治療群当たり13~18名の対象は、意味のある比較を行うには、あまりにも少なかった。プラセボと比較した平均夜間排尿回数の低下は、100μg群については4つの階層化因子のすべてで、50μg群については夜間多尿を有する対象で統計的に有意であった。平均排尿回数のベースラインから最終来診までの変化の概要を、すべての群ITT集団について表2に示す。表2すべての群についての夜間排尿数のベースラインから最終来診までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値夜間排尿回数の平均減少は、8日目まで、デスモプレシン用量の増加につれて大きく減少する傾向を伴って観察され;これらの発見は、15日目および22日目の時点で継続していた。特に、プラセボに比較して統計的に有意な差が、25μg、50μgおよび100μgの用量に関して治療の8日目および15日目に、2種のより高い用量に関しては、有意な差が22日目および28日目にも観察された。プラセボと比較した平均夜間排尿回数のベースラインからの毎週の変化を、デスモプレシン溶融製剤の各用量に関するp-値と一緒に図1に示す。女性において、プラセボに比較した平均夜間排尿回数の低下は、100μgp<0.0001、50μgp=0.0091、および25μgp=0.0200群に関して統計的に有意であった。したがって、女性では、有効性が、夜間排尿数の一次評価項目に関して、最低用量のデスモプレシンを除くすべてで証明された。夜間排尿回数のベースラインから最終来診までの変化の概要を、すべての女性、50歳を超える女性、および65歳を超える女性ITT集団について、表3、4および5に示す。表3-すべての女性に関する夜間排尿数のベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値10μg群で統計的に有意ではなく、25μgで統計的に有意であったが、すべての女性に関して表3で確認される平均排尿回数中央値の減少が観察された。例えば、10μgおよび25μg群は、治療前のベースラインに比較してデスモプレシン治療で一夜につき少なくとも1.0回少ない夜間排尿数を示した。プラセボは、ベースラインに比較して一夜につき0.67回少ない夜間排尿数を示しただけであった。表4-50歳を超える女性に関する夜間排尿数のベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値10μg群で統計的に有意ではなく、25μgで統計的に有意であったが、50歳を超える女性に関して表4で確認される夜間排尿回数中央値の減少が観察された。例えば、10μgおよび25μgの群は、治療前のベースラインに比較してデスモプレシン治療で一夜につき少なくとも1.0回少ない夜間排尿を提示した。プラセボは、ベースラインに比較して一夜につき0.67回だけ少ない夜間排尿回数を提示した。表5-65歳を超える女性に関する夜間排尿数のベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値他の女性群と同様、65歳を超える女性に関して25μg群において表5中で確認される夜間排尿回数中央値の減少が観察された。例えば、25μg群は、治療前のベースラインに比較して、一夜につき少なくとも1.67回少ない夜間排尿数を示した。プラセボは、ベースラインに比較して一夜につき0.33回少ない夜間排尿回数を示しただけであった。男性において、平均夜間排尿回数の低下に関して、プラセボからの統計的に有意な差が100μg群で観察されたp=0.0049。夜間排尿回数のベースラインから最終来診までの変化の概要を、すべての男性およびモニタリングを伴うすべての男性ITT集団について表6および7に示す。表6-すべての男性に関する夜間排尿数のベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値表7-モニタリングを伴うすべての男性に関する夜間排尿数のベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値夜間排尿数の変化における男性と女性との間の差を図2に示す。図2において、性別および用量による排尿回数の平均での観察された実線および予測される破線変化は、女性の10μgおよび25μg群が、男性の10μgおよび25μg群に比較して夜間排尿数のより大きな減少を示すことを立証している。図2の対照比較は、統計的有意差を必要とせずに性別および用量の差を強調している。これらの性別差をベースにすると、女性のための最小有効用量MEDは25μgであり、男性のためのMEDは100μgである。長期データ-夜間排尿数1年の時点パートIIIで、一夜当たりの夜間排尿数の平均減少は、すべての適格対象をベースにして1.4、1.77および2.11それぞれ、25μg、50μgおよび100μgの場合にであった。夜間排尿数の平均減少は、28日目すなわちパートIにそれぞれの濃度で観察された減少が、より長期の治療期間例えば、52週間にわたって維持され、一部の事例ではいっそう改善されることを立証している。ベースラインからの変化の概要を適格対象について示す。パートIIIに関するこの個々のデータに関して、すべての適格対象は、パートI、IIおよびIIIの試験を通して同一用量での試験を継続しすなわち、再無作為化されたプラセボ対象を除外した、かつ1年間の予定を完結した対象を意味する。プラセボ群は、パートIIIで継続されなかったので、本発明者らは、夜間排尿数に関するパートIIIのデータについて統計的有意を立証できないことに留意する。しかし、下記のデータをベースにすると、排尿回数のさらなる減少を臨床的に有意と特徴付けることができる。本明細書中で使用する場合、臨床的に有意とは、最小有価値効果minimumworthwhileeffectを意味する。すべての適格群における夜間排尿回数のベースラインから28日目および52週目までの変化の概要を、25μg、50μgおよび100μg用量のデスモプレシンに関して表A、BおよびCに示す。表A-すべての適格対象における0日目のベースラインおよび25μg用量でのベースラインからの夜間排尿数の変化n集団の大きさstddev標準偏差min最小値max最大値表B-すべての適格対象における0日目のベースラインおよび50μg用量でのベースラインからの変化n集団の大きさstddev標準偏差min最小値max最大値表C-すべての適格対象における0日目のベースラインおよび100μg用量でのベースラインからの変化n集団の大きさstddev標準偏差min最小値max最大値統計的に有意ではないが、ベースラインから52週目までの変化は、ベースラインから28日目までの変化との比較において、すべての適格対象において夜間排尿頻度の減少を、臨床的に有意な形でより長い治療期間にわたって維持および/または改善することができることを立証している。女性では、平均排尿回数のベースラインから52週目までの低減が、とりわけ25μg用量において維持または改善された。すべての女性における夜間排尿回数のベースラインから52週目までの変化の概要を、25μg、50μgおよび100μg用量のデスモプレシンについて表D~Fに示す。表D-すべての適格女性対象における0日目のベースラインおよび25μg用量でのベースラインからの変化n集団の大きさstddev標準偏差min最小値max最大値表E-すべての適格女性対象における0日目のベースラインおよび50μg用量での夜間排尿数のベースラインからの変化n集団の大きさstddev標準偏差min最小値max最大値表F-すべての適格女性対象における0日目のベースラインおよび100μg用量での夜間排尿数のベースラインからの変化値n集団の大きさstddev標準偏差min最小値max最大値男性において、平均夜間排尿数のベースラインから52週目までの減少が観察された。すべての適格男性対象におけるベースラインから52週目までの変化の概要を表G~Iに示す。表G-すべての適格男性対象における0日目のベースラインおよび25μg用量での夜間排尿数のベースラインからの変化n集団の大きさstddev標準偏差min最小値max最大値表H-すべての適格男性対象における0日目のベースラインおよび50μg用量での夜間排尿数のベースラインからの変化n集団の大きさstddev標準偏差min最小値max最大値表I-すべての適格男性対象における0日目のベースラインおよび100μg用量での夜間排尿数のベースラインからの変化n集団の大きさstddev標準偏差min最小値max最大値表J~Lに、すべての対象についてのデータを52週目での評価を含めてまたは含めないで要約する。表J-すべての対象における0日目のベースラインおよび25μg用量での夜間排尿数のベースラインからの変化n集団の大きさstddev標準偏差min最小値max最大値表K-すべての対象における0日目のベースラインおよび50μg用量での夜間排尿数のベースラインからの変化n集団の大きさstddev標準偏差min最小値max最大値表L-すべての対象における0日目のベースラインおよび100μg用量での夜間排尿数のベースラインからの変化n集団の大きさstddev標準偏差min最小値max最大値二次有効性評価項目二次有効性変数は、ベースラインからの、初期安眠期間の持続時間、総睡眠時間の持続時間の変化、および夜間尿量の変化とした。言及したように、本明細書には、収集したさらなる二次有効性変数データすなわち、NQoL、PSQIおよびSF-12v2の総全評点およびICIQ-Nの評点を示さない。初期安眠期間の持続時間夜間頻尿の最も有害な影響は、過剰な排尿自体ではなく、睡眠中断の結果としての睡眠品質およびその後の昼間機能に対するその影響である。初期安眠期間の持続時間は、すべての治療群においてベースラインから28日目まで増加し、デスモプレシンの用量が増加するにつれてより大きな増加が観察された。初期睡眠持続時間の平均増加時間は、25μg、50μおよび100μg群でそれぞれ83、85および107分であった。25μgおよび50μgのデスモプレシンで治療された対象は、初期睡眠期間中央値のほぼ1時間の増加を有し、一方、100μ用量で治療された対象は、初期睡眠持続期間中央値のほぼ1時間半の増加を有した。ベースラインからの変化に関するプラセボとの平均差に対する95信頼区間は、25μg、50μgおよび100μg群でゼロを含まず、統計的に有意な治療群差を示した。初期安眠期間の、ベースラインから最終来診までの変化の概要をすべての群ITT集団に関して表8に示す。表8-すべての群における初期安眠期間の持続時間ベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値統計的に有意ではないが、すべての群に関して表8中で確認される中央値に基づいてプラセボと比較すると、10μg群での初期安眠期間の増加は明らかである。例えば、10μg群は、治療前のベースラインと比較して、51分の中央値増加を提示した。プラセボは、ベースラインに比較して42分の中央値増加を提示しただけであった。10μg群での中央値増加から5の範囲を考慮すると、初期安眠期間の増加は、治療前のベースラインに比較して48分~54分の範囲である。初期安眠期間の、ベースラインから最終来診までの変化の概要を、すべての女性、50歳を超える女性、および65歳を超える女性ITT集団について表9、10および11に示す。表9-すべての女性における初期安眠期間の持続時間のベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値統計的に有意ではないが、すべての女性患者に関して表9中で確認される中央値に基づいてプラセボと比較すると、10μgおよび25μg群での初期安眠期間の増加は明らかである。例えば、治療前のベースラインと比較して、10μg群は46分の中央値増加を示し、25μg群は95分の中央値増加を示した。プラセボは、ベースラインに比較して12分の中央値増加を示しただけであった。10μgおよび25μg群での中央値増加から20の範囲を考慮すると、初期安眠期間の、ベースラインに比較した増加は、すべての女性において、10μg群では37分~114分、例えば37分~55分、25μg群では76分~114分の範囲である。表10-50歳を超える女性における初期安眠期間の持続時間のベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値統計的に有意ではないが、50歳を超える女性患者に関して表10中で確認される中央値に基づいてプラセボと比較すると、10μgおよび25μg群での初期安眠期間の増加は明らかである。例えば、治療前のベースラインと比較して、10μg群は27分の中央値増加を示し、25μg群は96分の中央値増加を示した。プラセボは、ベースラインと比較して11分の中央値増加を示しただけであった。10μgおよび25μg群での中央値増加から20の範囲を考慮すると、初期安眠期間の、治療前のベースラインに比較した増加は、50歳を超える女性において、10μg群では22分~115分、例えば22分~32分、25μg群では77分~115分の範囲である。表11-65歳を超える女性における初期安眠期間の持続時間の、ベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値統計的に有意ではないが、65歳を超える女性患者に関して表11中で確認される中央値に基づいてプラセボと比較すると、25μg群での初期安眠期間の増加は明らかである。例えば、25μg群は、治療前のベースラインと比較して113分の中央値増加を示した。プラセボは、ベースラインと比較して52分の中央値増加を示しただけであった。25μg群での中央値増加から20の範囲を考慮すると、初期安眠期間の、治療前のベースラインに比較した増加は、65歳を超える女性において、90分~136分、例えば102分~124分の範囲である。すべての男性およびモニタリングを伴うすべての男性ITT集団における、初期安眠期間の、ベースラインから最終来診までの変化の概要を、表12および13に示す。表12-すべての男性における初期安眠期間の持続時間の、ベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値表13-モニタリングを伴うすべての男性における初期安眠期間の持続時間の、ベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値総睡眠時間の持続時間総睡眠時間は、パートIのすべての治療群で増加したが、デスモプレシンの用量によるパターンは観察されなかった。効果のF検定に基づくと、算出された全体的睡眠持続時間および報告された全体的睡眠持続時間は、総睡眠時間のベースラインから28日目までの変化の統計的に有意な予測因子であったp<0.0001。総睡眠時間の、ベースラインから28日目までの変化の概要を、表14に治療群ごとに示す。表14-総睡眠時間の、ベースラインから最終来診28日目までの変化パートI尿量の変化薬力学的研究は、デスモプレシンが極めて明白な抗利尿効果を有することを指摘している。夜間尿量は、すべての治療群において減少し、デスモプレシンの用量が増加するにつれてより大きな減少が観察された。夜間尿量のベースラインから28日目までの変化は、効果のF検定に基づくと、治療p<0.0001、年齢p=0.0067およびベースライン夜間尿量p<0.0001は、ベースラインからの変化に関する統計的に有意な予測因子であった。ベースラインからの変化に関するプラセボとの平均差に対する95信頼区間は、25μg、50μgおよび100μ群でゼロを含まず、統計的に有意な治療群の差を示した。同様に、昼間および夜間排尿の双方を含む全尿量は、すべての治療群で減少し、デスモプレシンの用量が増加するにつれてより大きな減少が観察された。50μg群では、日中に、平均尿量の僅かな増加が起こり、結果として、夜間の平均尿量低下は、平均全尿量の低下を超えていた。図3に示すように、全尿量の減少の大部分は、夜間量の減少であった。25μg、50μおよび100μg群での夜間尿量の減少は、統計的に有意であった。すべての群ITT集団に関する夜間尿量のベースラインから最終来診28日目までの変化の概要を表15に示す。表15-すべての群に関する夜間尿量のベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値統計的に有意ではないが、すべての群に関して表15中で確認される中央値の減少に基づいてプラセボと比較すると、10μg群での夜間尿量の減少は明らかである。例えば、10μg群は、治療前のベースラインと比較して150mLの中央値の減少を示した。プラセボは、ベースラインと比較して94mLの中央値減少を示しただけであった。10μg群での中央値減少から20の範囲を考慮すると、夜間尿量の減少は、すべての群において、治療前のベースラインと比較して、少なくとも120mLを含み、例えば、120mL~180mLの範囲である。すべての女性、50歳を超える女性、および65歳を超える女性ITT集団に関する夜間尿量のベースラインから最終来診28日目までの変化の概要を、表16、17および18に示す。表16-すべての女性に関する夜間尿量の、ベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値統計的に有意ではないが、すべての女性に関して表16中で確認される中央値の減少に基づいてプラセボと比較すると、10μgおよび25μg群での夜間尿量の減少は明らかである。例えば、治療前のベースラインと比較して、10μg群は179mLの中央値減少を示し、25μg群は298mLの中央値減少を示した。プラセボは、ベースラインと比較して56mLの中央値減少を示しただけであった。10μgおよび25μg群での中央値減少から20の範囲を考慮すると、夜間尿量の減少は、すべての女性に関して治療前のベースラインと比較して、10μg群では少なくとも143mLを含み、例えば、143mL~358mL、例えば143mL~215mLの範囲であり、25μg群では238mL~358mLの範囲である。表17-50歳を超える女性に関する夜間尿量の、ベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値統計的に有意ではないが、50歳を超える女性に関して表17中で確認される中央値の減少に基づいてプラセボと比較すると、10μgおよび25μg群での夜間尿量の減少は明らかである。例えば、治療前のベースラインと比較して、10μg群は150mLの中央値減少を示し、25μg群は383mLの中央値減少を示した。プラセボは、ベースラインと比較して56mLの中央値減少を示した。10μgおよび25μg群での中央値減少から20の範囲を考慮すると、夜間尿量の減少は、50歳を超える女性に関して治療前のベースラインと比較して、10μg群では少なくとも120mLを含み、例えば120mL~460mL、例えば120mL~180mLの範囲であり、25μg群では306mL~460mLの範囲である。表18-65歳を超える女性に関する夜間尿量の、ベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値統計的に有意ではないが、65歳を超える女性に関して表18中で確認される中央値の減少に基づいてプラセボと比較すると、25μg群での夜間尿量の減少は明らかである。例えば、治療前のベースラインと比較して、プラセボでは47mLの中央値減少であるが、25μg群は383mLの中央値減少を示した。25μg群での中央値減少から20の範囲を考慮すると、夜間尿量の減少は、65歳を超える女性に関して治療前のベースラインと比較して、少なくとも211mLを含み、例えば238mL~290mLの範囲である。すべての男性およびモニタリングを伴うすべての男性ITT集団に関する夜間尿量のベースラインから最終来診までの変化の概要を、表19および20に示す。表19-すべての男性に関する夜間尿量の、ベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値表20-モニタリングを伴うすべての男性に関する夜間尿量の、ベースラインから最終来診28日目までの変化パートIのITT解析データセットn集団の大きさstddev標準偏差stderr標準誤差min最小値max最大値表20から、ベースラインからの中央値減少に基づいてプラセボと比較すると、100μg群での夜間尿量の減少は明らかである。例えば、100μg群は、治療前のベースラインと比較して264mLの中央値減少を示した。プラセボは、ベースラインと比較して111mLの中央値減少を示しただけであった。100μg群での中央値減少から20の範囲を考慮すると、モニタリングを伴う男性での夜間尿量の減少は、治療前のベースラインと比較して、少なくとも211mLを含み、例えば211mL~317mL、例えば238mL~290mLの範囲である。夜間尿量の変化における男性と女性との間の差を図4に示す。図4で、夜間尿量の平均での観察される実線および予想される破線変化は、低用量すなわち、10μgおよび25μg用量群に対する感受性が男性に比べて女性でより大きいことを立証している。図4の対照比較は、統計的有意を必要とせずに性別および用量の差を強調している。統計/解析上の問題-脱落または欠測データの処理パートIにおける8日目、15日目、22日目および28日目の夜間排尿回数に関する欠測値は、時系列データの欠測に最直前のデータを補完する方法LOCFを使用して補間imputeした。睡眠障害および尿量平均24時間尿量および平均夜間尿量に関する欠測値は、補間しなかった。薬物用量、薬物濃度および応答との関連この試験では、4種の用量10μg、25μg、50μgおよび100μgのデスモプレシンを含めた。夜間排尿回数の一次評価項目の双方が、デスモプレシンの用量の増加につれて有効性が増大することを概括的に立証した。一次有効性評価項目のさらなる解析を、性別により実施し、応答における性差を立証した。女性において、有効性は、一次評価項目に関して、25μg、50μgおよび100μg用量のデスモプレシンで立証された。男性において、100μg用量のデスモプレシンは、一次評価項目に関してプラセボより優れていた。これらの性差に基づくと、女性のMEDは25μgであり、男性では100μgである。有効性の判定この試験では、4種の用量10μg、25μg、50μgおよび100μgのデスモプレシンを、パートIの一次評価項目:すなわち平均夜間排尿回数のベースラインから最終来診28日目までの変化に関してプラセボと比較した。平均夜間排尿回数は、すべての治療群においてベースラインから28日目まで減少し、デスモプレシンの用量が増加するにつれてより大きな減少が観察された。プラセボと比較した平均夜間排尿回数の低減は、100μgおよび50μg群で統計的に有意であった。デスモプレシンの用量が増加するにつれて平均夜間排尿回数がより大きく減少する傾向は、年齢65歳未満、65歳以上によって階層化された対象、および夜間多尿を有する対象において明らかであった。意味のある比較を行うには、夜間多尿を有さない対象があまりにも少なかった。プラセボと比較した平均夜間排尿回数の低減は、100μg群ではすべての4種の階層化因子に関して、50μg群では夜間多尿を有する対象に関して統計的に有意であった。平均夜間排尿回数の減少を治療の週によって調べると、プラセボと比較して統計的に有意な差が、25μg、50μgおよび100μg用量では治療の8日目および15日目に、より高い2つの用量では有意な差が22日目および28日目にも観察された。一次有効性評価項目のさらなる解析を、性別により実施し、応答における性差が観察された。女性において、平均夜間排尿回数の低減は、100μg、50μgおよび25μg群ではプラセボよりも統計的に有意に優れていた。男性において、プラセボとの統計的に有意な差が、100μg群での一次評価項目に関して観察された。これらの性差に基づくと、女性のMEDは25μgであり、男性のMEDは100μgである。夜間尿量および全尿量は、すべての治療群で減少し、デスモプレシン用量が増加するにつれてより大きな減少が観察された。ゼロを含まない95信頼区間に基づくと、25μg、50μgおよび100μg群での夜間尿量の減少は、統計的に有意であった。初期安眠期間の持続時間の、ベースラインから最終来診28日目までの変化の二次有効性評価項目は、また、デスモプレシン用量の増加に伴うより大きな増加を立証した。25μgおよび50μgで治療された対象は、その初期睡眠期間の中央値がほぼ1時間増加したが、100μg用量で治療された対象は、初期睡眠持続時間の中央値がほぼ1時間半増加し、プラセボとの平均差に関する95信頼区間は、25μg、50μgおよび100μg群で統計的に有意な差を示した。要約すると、100μgデスモプレシンの有効性は、一次評価項目の全体、男性および女性における一次評価項目、平均夜間排尿回数の50を超える低減を有する対象と75を超える低減を有する対象の比率、初期安眠期間の持続期間のベースラインから最終来診28日目までの変化、および夜間尿量の低減に関して、プラセボより優れていることが示された。50μgデスモプレシンの有効性は、平均夜間排尿回数のベースラインから28日目までの変化、女性における一次評価項目;初期安眠期間の持続期間、および夜間尿量の低減に関してプラセボより優れていた。さらに、28日目の平均夜間排尿回数の33を超える低減53対47、50を超える低減28対20および75を超える低減10対5を有する対象の比率に関して、プラセボと比較して50μgデスモプレシンで数的優越性が観察された。25μg用量は、女性における一次評価項目;平均夜間排尿回数の低減、初期安眠期間の持続時間のベースラインから28日目までの変化、および夜間尿量の低減に関して、プラセボと比較して優れていた。10μg用量は、一次または二次の有効性評価項目に関してプラセボに優る統計的優越性を立証しなかった。応答における性差が観察された。一次評価項目に関して、プラセボに対する優越性が、女性では25μg、50μgおよび100μgの用量で、男性では100μgの用量で立証された。試験CS29の結果は、100μg用量が、明らかに有効であることを立証したが、一方、10μg用量は、試験集団全体に対する一次有効性パラメーターに関して治療量以下と考えることができる。観察された性差に基づくと、女性のMEDは25μgであり、男性のMEDは100μgである。1年の時点で、夜間排尿の平均減少数は、すべての適格対象をベースにして1.4、1.77および2.11回それぞれ25μg、50μgおよび100μgに関してであった。中止に至る有害事象:低ナトリウム血および血清中ナトリウムのモニタリング130ミリモル/L未満の血清中ナトリウムと定義される低ナトリウム血の報告事象を、特に重要な有害事象とした。全部で34名4の対象が、パートIの間に低ナトリウム血を発現した。プラセボと10μgおよび25μg群との間に低ナトリウム血の発生における差は本質的に存在しなかったが、130ミリモル/L未満の血清中ナトリウムの発生率は、25μg群での1.3から、50μg群で7.0に、100μg群で11.3に上昇した。低ナトリウム血は、治療の早期に、通常的には最初の週の間に起こる傾向があり、65歳以上の対象においてよく起こった。低ナトリウム血は、デスモプレシンの1日量に付随する潜在的に重篤な有害事象であるので、試験の間中、すべての対象の血清中ナトリウムをモニタリングした。試験CS29の結果に基づき、次のナトリウムモニタリング基準をCS29データに適用した。50歳未満の対象では:ベースライン血清中ナトリウムレベル≧135ミリモル/L50歳以上の対象では:ベースライン血清中ナトリウムレベル≧135ミリモル/L4日目の血清中ナトリウムレベル≧135ミリモル/L28日目の血清中ナトリウムレベル≧135ミリモル/L.これらの基準に合致しなかった対象は除外した。モニタリングなしに、125ミリモル/L未満の血清中ナトリウムレベルが、4日目に50μgおよび100μgの群それぞれで3名の対象に、8日目にこれらの群のそれぞれで1名の対象に発生した。血清中ナトリウムのモニタリングは治験薬の夜間投与後の翌日に行われたことを記憶されたい。これらの発見に基づき、100μgの65歳を超える男性では、4日目および28日目の血清中ナトリウムのモニタリングが推奨される。4日目および28日目の血清中ナトリウムレベルは、135ミリモル/L以上でなければならない。100μgで治療される65歳以下の男性では、さらなるモニタリングが正当化されるとは思われない。25μgで治療される女性対象では、さらなるモニタリングが正当化されるとは思われない。投薬試験CS29の結果は、集合全体を調べると、10μgの用量が一次有効性パラメーターに関して治療量以下の用量と考えられることを立証した。100μgの用量は、明らかに有効であるが、低ナトリウム血のリスクが、より低用量のデスモプレシンに比べてより大であった。100μの用量ほど有効ではないが、便益:リスク比は、25μgおよび50μg用量を支持した。25μg用量は、50μgおよび100μg用量に比べて、低ナトリウム血を引き起こす可能性が明らかに低く、かつ女性では一次有効性評価項目に関してプラセボよりも統計的に有意に優れていた。男性において、100μgのデスモプレシン用量は、一次評価項目に関して、プラセボよりも統計的に有意に優れていた。これらの性差に基づき、女性のMEDは25μgであり、男性のMEDは100μgである。参考文献1vanKerrebroeckPetalTheStandardizationofTerminologyinNocturiaReportfromtheStandardisationSubcommitteeoftheInternationalContinenceSocietyNeurourolUrodynam2002211791832WeissJPBlaivasJGNocturiaJUrol20001635123RobertsonGLNocturnalPolyuriaBJUInt19998417194KirklandJLetalPatternsofurineflowandelectrolyteexcretioninhealthyelderlypeopleBMJ1983287166516675vanKerrebroeckPetalTheStandardizationofTerminologyinNocturiaReportfromtheStandardisationSubcommitteeoftheInternationalContinenceSocietyNeurourolUrodynam2002211791836AsplundRAbergHDiurnalvariationinthelevelsofantidiuretichormoneintheelderlyJIntMed19912291311347MatthiesenTBetalNocturnalpolyuriaandnatriuresisinmalepatientswithnocturiaandlowerurinarytractsymptomsJUrol1996156129212998BodoGetalCircadianantidiuretichormonevariationinelderlymencomplainingofpersistentnocturiaafterurinaryflowobstructionremovalScanJUrolNephrol199832320249KikuchiYParticipationofatrialnatriureticpeptidelevelsandargininevasopressininagedpersonswithnocturiaJpnJUrol1995861651165910MoonDGetalAntidiuretichormoneinelderlymalepatientswithseverenocturiaacircadianstudyBJUInt20049457157511GraugaardJensenCetalNocturiaandcircadianbloodpressureprofileinhealthyelderlymalevolunteersJUrol20061761034103912NatsumeOAclinicalinvestigationofnocturnalpolyuriainpatientswithnocturiaAdiurnalvariationinargininevasopressinsecretionanditsrelevancetomeanbloodpressureJUrol200617666066413GeorgeCPLetalDiurnalvariationofplasmavasopressininmanJClinEndocrinMet19754133233814JohnsonTMetalArgininevasopressinandnocturnalpolyuriainolderadultswithfrequentnighttimevoidingJUrol200317048048415BeckLHBurkartJMAgingchangesinrenalfunctionInHazzardWRetaleditorsPrinciplesofgeriatricmedicineandgerontologyMcGrawHillBookCo199055556416vanDijkLetalNocturiaintheDutchadultpopulationBJUInt20029064464817HakkinenJTetalIncidenceofnocturiain50to80yearoldFinnishMenJUrol20061762541254518TikkininKAOetalIsnocturiaequallycommonamongmenandwomenApopulationbasedstudyinFinlandJUrol200617559660019DioknoACetalPrevalenceofurinaryincontinenceandotherurologicalsymptomsinthenoninstitutionalizedelderlyJUrol19861361022102520SommerPetalVoidingpatternsinmenevaluatedusingaquestionnairesurveyBrJUrol19906515516021FultzNHHerzogAREpidemiologyofurinarysymptomsinthegeriatricpopulationUrolClinNorthAm19962311022ChuteCGetalTheprevalenceofprostatismApopulationbasedsurveyofurinarysymptomsJUrol1993150858923SommerPetalVoidingpatternsandprevalenceofincontinenceinwomenAquestionnairesurveyBrJUrol199066121524BrittonJPetalPrevalenceofurinarysymptomsinmenoverage60BrJUrol19906617517625SamuelssonEetalApopulationstudyofurinaryincontinenceandnocturiaamongwomenaged2059yearsPrevalencewellbeingandwishfortreatmentActaObstetGynecolScan199776748026BlankerMHetalNormalvoidingpatternsanddeterminantsofincreaseddiurnalandnocturnalvoidingfrequencyinelderlymenJUrol20001641201120527SwithinbankLVAbramsPAdetaileddescriptionbyageoflowerurinarytractsymptomsinagroupofcommunitydwellingwomenBJUInt200085192428MalmstenUGHetalUrinaryincontinenceandlowerurinarytractsymptomsAnepidemiologicalstudyofmenaged45to99yearsJUrol19971581733173729IrwinDEetalPopulationbasedsurveyofurinaryincontinenceoveractivebladderandotherlowerurinarytractsymptomsinfivecountriesResultsoftheEPICstudyEurUrol2006doi101016jeururo20060901930JolleysJVetalUrinarysymptomsinthecommunityHowbothersomearetheyBrJUrol19947455155531CoyneKSetalTheprevalenceofnocturiaanditseffectonhealthrelatedqualityoflifeandsleepinacommunitysampleintheUSABJUInt20039294895432MiddelkoopHAMetalSubjectivesleepcharacteristicsof1485malesandfemalesaged5093EffectsofsexandageandfactorsrelatedtoselfevaluatedqualityofsleepJGerontolABiolSciMedSci199651M108M11533AsplundRetalNocturnalmicturitionsleepandwellbeinginwomenages4064yearsMaturitas199624738134HettaJetalMoodalterationsandsleepAnnClinRes19851725225635ManabeKetalSleeppatternsandmortalityamongelderlypatientsinageriatrichospitalGerontology20024631832236AkerstedtTetalAprospectivestudyoffataloccupationalaccidentsrelationshiptosleepingdifficultiesandoccupationalfactorsJSleepRes200211697137KobeltGetalProductivityvitalityandutilityinagroupofprofessionallyactiveindividualswithnocturiaBJUInt20039119019538StewartRBetalNocturiaAriskfactorforfallsintheelderlyJAmGeriatrSoc1992401217122039BakerSPHarveyAHFallinjuriesintheelderlyClinGeriatrMed1985150150840StewartRBetalNocturiaAriskfactorforfallsintheelderlyJAmGeriatrSoc1992401217122041VilhardtHBasicpharmacologyofdesmopressinareviewDrugInvest1990228当業者は、単なるルーチン実験を利用して、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの等価形態を認識するか、あるいは確かめることができるであろう。このような等価形態は、次の特許請求の範囲に包含されると解釈される。"