"式I:[式中:XおよびYは両方とも、水素原子であるか、またはXはYと一体となって、基-CH=CH-、-CH2-O-または-S-を形成しここで、基-CH2-O-であるとき、メチレン基は、Xと結合するアミド置換基の炭素原子に結合し、酸素原子は、Yと結合するフェニル環の炭素原子に結合する、R1およびR2は、独立して、水素原子またはC1-4アルキル基であり、R3は、式:{式中、Raは、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基またはC1-4アルキル基であり、RbおよびRcは、独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはC4-6シクロアルキル基であり、Zは、直接結合または酸素原子であり、は、式Iの残りの部分へのR3の結合点を示す。}で示される基であり、A1およびA2は、独立して、所望により1個以上のC1-4アルキル基で置換されていてよいC1-6アルキレン基であり、Lは、直接結合、-O-、-NHCO-、-CONH-または-NHCOO-基でありここで、-NHCOO-であるとき、窒素原子はW置換基に結合し、酸素原子はA2置換基に結合する;Wは、直接結合、または所望により、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基およびシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてよいフェニレン基である。]で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または重水素化誘導体。XがYと一体となって、-CH=CH-または-CH2-O-基を形成し、好ましくはXがYと一体となって、-CH=CH-基を形成する、請求項1に記載の化合物。R1およびR2が、独立して、水素原子またはメチル基であり、好ましくはR1およびR2が両方とも水素原子である、請求項1または2に記載の化合物。R1が水素原子であり、R2がメチル基である、請求項1または2に記載の化合物。R3が、式iiの基式中、Zが酸素原子であり、Raが、水素原子、ヒドロキシ基およびメチル基から選択されるである、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。R3が、式iの基式中、Raが、水素原子、ヒドロキシ基またはメチル基であり、好ましくはRaがヒドロキシ基であり、RbおよびRcが、独立して、チエニル基、シクロペンチル基またはフェニル基であり、好ましくはRbおよびRcが両方とも、チエニル基であるである、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。A1およびA2が、独立して、所望により1個以上のメチル基で置換されていてよいC1-6アルキレン基である、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の化合物。Lが、-O-、-NHCO-または-NHCOO-基でありここで、-NHCOO-であるとき、窒素原子は置換基Wに結合し、酸素原子は置換基A2に結合する;好ましくは、Lが、-O-または-NHCO-である、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物。Wが、所望により、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいフェニレン基であり、好ましくは該フェニレン基は、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される2個の置換基で置換される、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の化合物。XがYと一体となって、-CH=CH-または-CH2-O-基を形成し、R1が、水素原子またはメチル基であり、R2が、水素原子またはメチル基であり、R3が、式iの基式中、Raがヒドロキシ基であり、RbおよびRcが、独立して、フェニル基、シクロペンチル基およびチエニル基から選択されるであるか、またはR3が、式iiの基式中、Raがメチル基であり、Zが酸素原子であるであり、A1およびA2が、独立して、所望により1個または2個のメチル基で置換されていてよいC1-6アルキレン基であり、Lが、直接結合、-O-、-NHCO-および-NHCOO-基から選択され、Wが、直接結合、または所望により、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基およびシアノ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいフェニレン基である、請求項1に記載の化合物。XがYと一体となって、-CH=CH-基を形成し、R1が水素原子であり、R2が、水素原子またはメチル基であり、R3が、式iの基式中、Raがヒドロキシ基であり、RbおよびRcが両方とも、チエニル基であるであり、A1およびA2が、独立して、所望により1個または2個のメチル基で置換されていてよいC1-6アルキレン基であり、Lが、直接結合、-O-、-NHCO-および-NHCOO-基から選択され、Wが、直接結合、または所望により、塩素原子、メトキシ基およびシアノ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいフェニレン基である、請求項10に記載の化合物。R2が水素原子であり、Lが、-O-、-NHCO-および-NHCOO-基から選択され、Wが、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される2個の置換基で置換されているフェニレン基である、請求項11に記載の化合物。R2がメチル基であり、Lが、-O-、-NHCO-および-NHCOO-基から選択され、Wが、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される2個の置換基で置換されているフェニレン基である、請求項11に記載の化合物。ギ酸/トランス-4-[9-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}ノニルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート2:1;ギ酸/トランス-4-[{2-[4-2-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチルフェノキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート1:1;ギ酸/トランス-4-[{3-[4-2-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチルフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート1:1;トランス-4-[{2-[6-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-エチル]アミノ}ヘキシルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテートヒドロフルオリド;トランス-4-[{3-[6-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-エチル]アミノ}ヘキシルオキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテートヒドロフルオリド;ギ酸/トランス-4-[{3-[4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチルフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート1:1;トランス-4-[{2-[4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-エチル]アミノ}メチルフェノキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド;トランス-4-[{3-[4-2-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}プロピルフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド、トランス-4-3-2-クロロ-4-2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノメチル-5-メトキシフェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノ-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド;トランス-4-3-2-クロロ-4-2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノメチルフェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノシクロヘキシル-ヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド、トランス-4-[{3-[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシル-ヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド;トランス-4-[{2-[{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}-メチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド、トランス-4-[3-{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]-1-メチルシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート、トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2、トランス-4-[4-{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチルメチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート、トランス-4-[3-{[2-フルオロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート、トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-3-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2、トランス-4-[3-{[2,5-ジフルオロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2、トランス-4-[3-{[2-フルオロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2、トランス-4-[3-{[2-クロロ-4-2-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2、トランス-4-[{3-[2-クロロ-4-2-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチル-5-メトキシフェノキシ]プロピル}メチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2、トランス-4-[{2-[{[2-シアノ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル-オキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2、トランス-4-[{2-[{[2,5-ジフルオロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチルフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2、トランス-4-[3-{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート、トランス-4-[{4-[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェノキシ]ブチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2、トランス-4-[{2-[{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-8-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]-エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート、トランス-4-[9-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]-アミノ}ノニルメチルアミノ]シクロヘキシル9-メチル-9H-キサンテン-9-カルボキシレート、トランス-4-[{2-[{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}-メチル-アミノ]シクロヘキシル2R-シクロペンチルヒドロキシフェニルアセテート、およびトランス-4-[{2-[{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}-メチルアミノ]シクロヘキシル2S-シクロペンチルヒドロキシ2-チエニルアセテートのいずれか1つである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または重水素化誘導体。治療によりヒトまたは動物の処置に使用するための、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の化合物。β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方により改善される可能性のある病状または疾患であって、好ましくは肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓疾患、炎症および消化器疾患から選択され、より好ましくは喘息または慢性閉塞性肺疾患である病状または疾患の処置における使用のための、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の化合物。1ないし14のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。請求項16に記載の病状または疾患の処置のための医薬の製造を目的とした、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の化合物の使用。請求項16に記載の病状または疾患に罹患した対象の処置法であって、有効量の請求項1ないし14のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。i請求項1ないし14のいずれか一項に記載の化合物;および、iiコルチコステロイドおよびPDE4阻害剤から選択される別の化合物を含む、組合せ製品。実施例一般的試薬、出発物質、および溶媒は、供給業者から購入し、受け取った状態のままで用いた。濃縮とは、Buechi回転エバポレーターを用いる真空下での蒸発を意味する。必要ならば、反応生成物を、示される溶媒系を用いて、シリカゲル40-63μmのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した用いた2つのシステムの以下の記載を参照。分光データを、VarianGemini300分光計で記録した。HPLC-MSを、Gilsonピストンポンプ321、Gilson864真空脱ガス器、Gilsonliquidhandler215、Gilson189インジェクションモジュール、GilsonValvemate7000、1/1000スプリッター、Gilson307メークアップポンプ、Gilson170ダイオードアレイ検出器およびThermoquestFinniganaQa検出器を備えるGilson装置で行った。HPLCシステム1:MERCKのC-18逆相カラムシリカ、溶離剤として、0ないし100の勾配を用いる、水/アセトニトリル[0.1v/vギ酸アンモニウム緩衝]。HPLCシステム2:MERCKのC-18逆相カラムシリカ、溶離剤として、0ないし100の勾配を用いる、水/アセトニトリル緩衝剤不含有。中間体1.tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート1R,4R-4-アミノシクロヘキサノール15g、0.13molのアセトニトリル240mL溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル31.2g、0.14molを少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿をヘキサン/酢酸エチル3:1およびヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た83。1HNMRδppm117144132-140199344361438。中間体2.トランス-4-メチルアミノシクロヘキサノールリチウムアルミニウムハイドライド9g、0.23molとテトラヒドロフラン425mLの混合物に、tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート中間体1、10g、0.046molをゆっくり添加した。混合物を一晩還流した。一旦、混合物を室温まで冷却し、9mlの水、9mlの4NNaOH溶液および18mlの水を、注意深くかつ連続的に添加した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質をクロロホルムを用いて溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を蒸発乾固させ、ヘキサンを用いて共蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た89。この中間体はまた、JMC198730p313に記載されている。1HNMRδppm104-120125-140197227-240357-370。中間体3.tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチルカルバメートトランス-4-メチルアミノシクロヘキサノール中間体2、5.3g、0.04molのアセトニトリル92mL溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル9.9g、0.04molを少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、クロロホルム/メタノール75:1ないし4:1の混合物を用いて溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色油状物として得た87。1HNMRδppm134-143146149-157170203271357。中間体4.トランス-4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテートメチルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート5.8g、0.02molActaChemicaScandinavica2415901596に従い製造の無水トルエン95mL溶液に、先ず、tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-メチルカルバメート中間体3;6g、0.02molの無水トルエン95mL溶液を添加し、次いで、水素化ナトリウム60、0.45g、0.01molを添加した。数分後、混合物を155°Cまで加熱し、溶媒を蒸留して、同時に置き換えた。この方法を1時間半行った、混合物を室温まで冷却し、エーテル300mLで希釈した。有機層を4重炭酸ナトリウム2x200mLおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得て69、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:452M1.中間体5.トランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体4;8.1g、0.01molのジオキサン13.5mL溶液に、4M塩化水素/ジオキサン27mLを添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、エーテルで洗浄した。粗物質を水に溶解し、炭酸カリウムをpH=8-9まで添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体として得た78。LRMSm/z:352M1.1HNMRδppm114-130142-157188-211236-248371482-495694-700714-719725-730。中間体6.トランス-4-[9-ブロモノニルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5、0.5g、0.001mol、1,9-ジブロモノナン2.9mL、0.01molおよびトリエチルアミン0.44mL、0.003molを、窒素雰囲気下で混合し、70°Cで94時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、クロロホルム/メタノール100ないし4:1で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色油状物として得た55。LRMSm/z:556、5581BrM、M2.中間体7.トランス-4-[9-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}ノニルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-[9-ブロモノニルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体6;0.44g、0.79mmol、5-1R-2-アミノ-1-{[tert-ブチルジメチル-シリル]オキシ}エチル-8-ヒドロキシキノリン-21H-オンUS20060035931の製造例8に従い製造0.26g、0.79mmolおよび重炭酸ナトリウム0.08g、0.95mmolのジメチルアセトアミド9mL中の混合物を、60°Cで一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、粗物質を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗物質を得て、それを、クロロホルム/メタノール15:1ないし4:1で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た25。LRMSm/z:811M1.実施例1.ギ酸/トランス-4-[9-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]-アミノ}ノニルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート2:1トランス-4-[9-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}ノニルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体7;0.8g、0.13mmolのテトラヒドロフラン5.1mL溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミントリヒドロフルオリド0.14mL、0.89mmolを添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。粗反応物を塩化メチレンで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取逆相HPLCシステム1により精製して、表題化合物を無色固体として得た61。LRMSm/z:696M1.1HNMRδppm124136153171192214231-246269-280281-294523651695-700707709746819839。中間体8.2-[4-2-ブロモエトキシフェニル]エタノール4-2-ヒドロキシエチルフェノール5g、0.035molのアセトン50mL溶液に、1,2-ジブロモエタン15.6mL、1.3molおよび炭酸カリウム13g、0.09molを添加した。混合物を80°Cで48時間撹拌した。塩を濾過し、混合物を蒸発させた。得られた粗物質を酢酸エチル/水の間に分配させた。有機層を2N水酸化ナトリウム、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得て73、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:246M1.中間体9.トランス-4-[{2-[4-2-ヒドロキシエチルフェノキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシル-ジ-2-チエニルアセテート中間体6に記載の実験法に従い、トランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5;0.35g、0.001mol、2-[4-2-ブロモエトキシフェニル]エタノール中間体8;0.36g、0.0015molおよびトリエチルアミン0.27mL、0.002molから無色油状物として得て57、次いで、クロロホルム/メタノール75:1ないし25:1を用いて溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを行った。LRMSm/z:516M1.中間体10.トランス-4-{メチル[2-4-{2-[メチルスルホニルオキシ]エチル}フェノキシエチル]アミノ}-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-[{2-[4-2-ヒドロキシエチルフェノキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体9;0.22g、0.44mmolおよびトリエチルアミン0.09mL、0.66mmolのクロロホルム3mL中の混合物に、塩化メタンスルホニル0.03mL、0.5mmolを0°Cで15分間添加し、次いで混合物を室温で24時間撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、4重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して粗物質を得て、それを、クロロホルム/メタノール50:1で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た70。LRMSm/z:594M1.中間体11.トランス-4-[{2-[4-2-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチルフェノキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体7に記載の実験法に従い、トランス-4-{メチル[2-4-{2-[メチルスルホニルオキシ]エチル}-フェノキシエチル]アミノ}シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体10;0.16g、0.27mmol、5-1R-2-アミノ-1-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エチル-8-ヒドロキシキノリン-21H-オンUS20060035931の製造例8の通りに製造0.09g、0.27mmolおよび重炭酸ナトリウム0.03g、0.33mmolから褐色油状物として得て33、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:833M1.実施例2.ギ酸/トランス-4-[{2-[4-2-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチルフェノキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート1:1実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[{2-[4-2-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]-オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチルフェノキシ]エチル}-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体11、0.25g、0.09mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.25mL、1.53mmolから白色固体として得て25、次いで、分取逆相HPLCシステム1により精製した。LRMSm/z:717M1.中間体12.トランス-4-[{3-[4-2-ヒドロキシエチルフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシル-ヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体6に記載の実験法に従い、2-4-3-ブロモプロポキシフェニルエタノールWO2008096127の中間体26に従い製造1.1g、0.004mol、トランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5;1g、0.003molおよびトリエチルアミン0.78mL、0.005molから無色油状物として得て41、次いで、クロロホルム/メタノール15:1で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。LRMSm/z:530M1.中間体13.トランス-4-{メチル[3-4-{2-[メチルスルホニルオキシ]エチル}フェノキシプロピル]アミノ}-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体10に記載の実験法に従い反応時間:3時間、トランス-4-[{3-[4-2-ヒドロキシエチルフェノキシ]プロピル}-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体12;0.63g、0.001mol、トリエチルアミン0.14mL、0.001molおよび塩化メタンスルホニル0.1mL、0.001molから無色油状物として得て83、次いで、クロロホルム/メタノール50:1ないし15:1で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。LRMSm/z:608M1.中間体14.トランス-4-[{3-[4-2-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチルフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体7に記載の実験法に従い反応時間:32時間、トランス-4-{メチル[3-4-{2-[メチルスルホニルオキシ]エチル}-フェノキシプロピル]アミノ}シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体13;0.6g、0.9mmol、5-1R-2-アミノ-1-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エチル-8-ヒドロキシキノリン-21H-オンUS20060035931の製造例8に従い製造0.3g、0.9mmolおよび重炭酸ナトリウム0.1g、1.2mmolから、褐色油状物として得た25。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:847M1.実施例3.ギ酸/トランス-4-[{3-[4-2-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチルフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート1:1実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[{3-[4-2-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチルフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体14;0.87g、0.25mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.84mL、5.19mmolから白色固体として得て27、次いで、分取逆相HPLCシステム1により精製し、凍結乾燥させた。LRMSm/z:742M1.1HNMRδppm129164172185209211233263273386462502644676683-695695-707740809826。中間体15.13,13,14,14-テトラメチル-1-フェニル-2,5,12-トリオキサ-13-シラペンタデカン2-ベンジルオキシエタノール1.8mL、0.01mol、6-ブロモヘキシルオキシtert-ブチルジメチルシラン7.18mL、0.02molおよび臭化テトラブチルアンモニウム0.23g、0.71mmolの混合物に、水酸化ナトリウム32p/v、9.6mL、0.07molを滴下した。混合物を、70°Cで一晩、激しく撹拌した。水200mLを混合物に添加し、粗物質をヘキサンで抽出し2x100mL、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗油状物を、ヘキサン/酢酸エチル50:1ないし5:1で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た85。LRMSm/z:367M1.中間体16.2-[6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ヘキシルオキシ]エタノール13,13,14,14-テトラメチル-1-フェニル-2,5,12-トリオキサ-13-シラペンタデカン中間体15;3.1g、0.008molのメタノール74mL溶液に、パラジウム炭素10、0.3gを添加した。混合物を、水素バルーン圧下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗物質を得て、それを、ヘキサン/酢酸エチル9:1ないし4:1で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た77。1HNMRδppm002085131142-157197343346-351356368。中間体17.2-[6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ヘキシルオキシ]エチルメタンスルホネート中間体10に記載の実験法に従い、2-[6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ヘキシル-オキシ]エタノール中間体16;2g、0.007mol、トリエチルアミン3.52mL、0.02molおよび塩化メタンスルホニル1.2mL、0.01molから無色油状物として得て92、次いで、ヘキサン/酢酸エチル5:1ないし3:1で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。1HNMRδppm005089130-142158306348360369437。中間体18.トランス-4-[{2-[6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ヘキシルオキシ]エチル}-メチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体6に記載の実験法に従い、2-[6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ヘキシルオキシ]エチルメタンスルホネート中間体17;0.45g、1.28mmol、トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5、0.3g、0.85mmolおよびトリエチルアミン0.2mL、1.71mmolから油状物として得て31、次いで、クロロホルム/メタノール50/1ないし25/1で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。LRMSm/z:610M1.中間体19.トランス-4-[{2-[6-ヒドロキシヘキシルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-[{2-[6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ヘキシルオキシ]エチル}メチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体18;0.1g、0.28mmolのテトラヒドロフラン2.4mL溶液に、塩酸1M、1.13mLを添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液により中和し、粗物質を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。表題化合物を無色油状物として得た85。LRMSm/z:496M1.中間体20.トランス-4-{メチル[2-{6-[メチルスルホニルオキシ]ヘキシル}オキシエチル]アミノ}シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体10に記載の実験法に従い、トランス-4-[{2-[6-ヒドロキシヘキシルオキシ]エチル}メチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体19;0.1g、0.31mmol、トリエチルアミン0.09mL、0.64mmolおよび塩化メタンスルホニル0.042mL、0.54mmolから油状物として得て88、次いで、クロロホルム/メタノール50:1ないし25:1で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。LRMSm/z:574M1.中間体21.トランス-4-[[12R-12-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-14,14,15,15-テトラメチル-3,13-ジオキサ-10-アザ-14-シラヘキサデク-1-イル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体7に記載の実験法に従い、トランス-4-{メチル[2-{6-[メチルスルホニルオキシ]ヘキシル}-オキシエチル]アミノ}シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体20;0.16g、0.28mmol、5-1R-2-アミノ-1-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エチル-8-ヒドロキシキノリン-21H-オンUS20060035931の製造例8に従い製造0.09g、0.28mmolおよび重炭酸ナトリウム0.029g、0.35mmolから褐色油状物として得て16、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:811M1.実施例4.トランス-4-[{2-[6-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-エチル]アミノ}ヘキシルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテートヒドロフルオリド実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[[12R-12-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-14,14,15,15-テトラメチル-3,13-ジオキサ-10-アザ-14-シラヘキサデク-1-イル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体20、0.24g、0.05mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.25mL、1.53mmolから白色固体として得て39、次いで分取逆相HPLCシステム2により精製し、凍結乾燥させた。LRMSm/z:699M1.中間体22.14,14,15,15-テトラメチル-1-フェニル-2,6,13-トリオキサ-14-シラヘキサデカン中間体15に記載の実験法に従い、3-ベンジルオキシプロパン-1-オール2mL、0.01mol、6-ブロモヘキシルオキシtert-ブチルジメチルシラン7.1mL、0.02mol、臭化テトラブチルアンモニウム0.24g、0.0007molおよび水酸化ナトリウム32p/v、9.5mLから無色油状物として得て67、次いで、ヘキサン/酢酸エチル10:1で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。LRMSm/z:381M1.中間体23.3-[6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ヘキシルオキシ]プロパン-1-オール中間体16に記載の実験法に従い、14,14,15,15-テトラメチル-1-フェニル-2,6,13-トリオキサ-14-シラヘキサデカン中間体22;3.3g、0.008molおよびパラジウム炭素10、0.3gから無色油状物として得て95、次いで、ヘキサン/酢酸エチル7/1で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。1HNMRδppm001085126-135142-159180338352-361369-378中間体24.3-[6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ヘキシルオキシ]プロピルメタンスルホネート中間体10に記載の実験法に従い、3-[6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ヘキシルオキシ]プロパン-1-オール中間体23;1g、0.003mol、トリエチルアミン1.7mL、0.01mmolおよび塩化メタンスルホニル0.29mL、0.003molから油状物として得て94、次いで、ヘキサン/酢酸エチル100ないし50で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。1HNMRδppm001085131143-159197298338348357431中間体25.トランス-4-[{3-[6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ヘキシルオキシ]プロピル}メチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体6に記載の実験法に従い、3-[6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ヘキシルオキシ]プロピルメタンスルホネート中間体24;0.74g、0.001mol、トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5、0.76g、0.002molおよびトリエチルアミン0.6mL、0.004molから褐色油状物として得て52、次いで、クロロホルム/メタノール20/1で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。LRMSm/z:624M1.中間体26.トランス-4-[{3-[6-ヒドロキシヘキシルオキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体19に記載の実験法に従い、トランス-4-[{3-[6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-ヘキシルオキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体25;0.7g、0.001molおよび塩酸1M、4.3mLから褐色固体として得て98、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:510M1.中間体27.トランス-4-{メチル[3-{6-[メチルスルホニルオキシ]ヘキシル}オキシプロピル]アミノ}シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート.中間体10に記載の実験法に従い、トランス-4-[{3-[6-ヒドロキシヘキシルオキシ]プロピル}メチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体26;0.57g、0.001mol、トリエチルアミン0.22mL、0.0012mmolおよび塩化メタンスルホニル0.1mL、0.001molから油状物として得て78、次いで、クロロホルム/メタノール20/1で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。LRMSm/z:588M1.中間体28.トランス-4-[[13R-13-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-15,15,16,16-テトラメチル-4,14-ジオキサ-11-アザ-15-シラヘプトデク-1-イル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体7に記載の実験法に従い、トランス-4-{メチル[3-{6-[メチルスルホニルオキシ]ヘキシル}オキシ-プロピル]アミノ}シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体27;0.5g、0.83mmol、5-1R-2-アミノ-1-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エチル-8-ヒドロキシキノリン-21H-オンUS20060035931の製造例8に従い製造0.27g、0.83mmolおよび重炭酸ナトリウム0.09g、1.15mmolから褐色油状物として得て10、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:827M1.実施例5.トランス-4-[{3-[6-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-エチル]アミノ}ヘキシルオキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテートヒドロフルオリド実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[[13R-13-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-15,15,16,16-テトラメチル-4,14-ジオキサ-11-アザ-15-シラヘプタデク-1-イル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体28;0.35g、0.09mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.46mL、2.82mmolから固体として得て16、次いで分取逆相HPLCシステム2により精製した。LRMSm/z:712M1.1HNMRδppm127136141-161169191212238264278321-330469510652692697707707-710746817。中間体29.トランス-4-[[3-4-ホルミルフェノキシプロピル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体6に記載の実験法に従い、4-3-ブロモプロポキシベンズアルデヒドWO2008096127の実施例53に従い製造0.25g、0.001mol、トランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5;0.25g、0.0007molおよびトリエチルアミン0.19mL、0.001molから黄色油状物として得て66、次いで、クロロホルム/メタノール50/1で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。LRMSm/z:514M1.中間体30.トランス-4-[{3-[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチルフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-[[3-4-ホルミルフェノキシプロピル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体29;25mg、0.05mmolのテトラヒドロフラン0.7mL溶液に、2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造24mg、0.06mmolを添加した。混合物を、窒素雰囲気下、60°Cで6時間撹拌した。反応物を0°Cまで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム32mg、0.15mmolを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。4重炭酸ナトリウム溶液2mLを反応管pH=8に添加し、粗物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得て99、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:833M1.実施例6.ギ酸/トランス-4-[{3-[4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-エチル]アミノ}メチルフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート1:1実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[{3-[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチル-シリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}-メチルフェノキシ]-プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体30;0.21g、0.21mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.12mL、0.77mmolから淡黄色固体として得て54、次いで分取逆相HPLCシステム1により精製した。LRMSm/z:718M1.1HNMRδppm137161-201217235-245254272377396469511648683-689692698703-712725746809827中間体31.4-2-ブロモエトキシベンズアルデヒド4-ヒドロキシベンズアルデヒド3g、0.024molのエタノール30mL溶液に、炭酸カリウム6.6g、0.047molおよび1,2-ジブロモエタン21mL、0.24molを添加した。反応混合物を70°Cで20時間撹拌した。塩を濾過により除去し、濾液を濃縮した。粗物質を酢酸エチルに溶解し、有機層を水、2N水酸化ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色-橙色固体として得て88、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:230M1.中間体32.トランス-4-[[2-4-ホルミルフェノキシエチル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体6に記載の実験法に従い、4-2-ブロモエトキシベンズアルデヒド中間体31;0.5g、0.002mol、トランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5、0.5g、0.001molおよびトリエチルアミン0.39mL、0.002molから固体として得て60、次いでクロロホルム/メタノール50:1ないし25:1で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。LRMSm/z:500M1.中間体33.トランス-4-[{2-[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチルフェノキシ]エチル}メチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体30に記載の実験法に従い、トランス-4-[[2-4-ホルミルフェノキシエチル]メチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体32;0.39g、0.79mmol、2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-エタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造0.37g、0.96mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.5g、2.38mmolから黄色固体として得て89、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:819M1.実施例7.トランス-4-[{2-[4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチルフェノキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[{2-[4-{[2R-2-{[tert-ブチル-ジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-フェノキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体33;0.6g、0.71mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.36mL、2.22mmolから淡黄色固体として得て44、次いで、分取逆相HPLCシステム2により精製した。LRMSm/z:705M1.1HNMRδppm130-147174193225242-248276384398471517649684-694698707730747812。中間体34.1-[4-3-ブロモプロポキシフェニル]アセトン1-4-ヒドロキシフェニルプロパン-2-オン2.2g、0.01molのジメチルホルムアミド10mL溶液に、1,3-ジブロモプロパン7.6mL、0.07mol、炭酸カリウム2.3g、0.01molおよびヨウ化カリウム0.7g、0.004molを添加した。混合物を室温で72時間撹拌した。水を反応管に添加し、粗物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗物質を、ヘキサン/酢酸エチル100ないし10で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た54。LRMSm/z:272M1.中間体35.トランス-4-メチル{3-[4-2-オキソプロピルフェノキシ]プロピル}アミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体6に記載の実験法に従い、1-[4-3-ブロモプロポキシフェニル]アセトン中間体34;1g、0.003mol、トランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5、0.6g、0.002molおよびトリエチルアミン0.5mL、0.004molから褐色-黄色油状物として得て84、次いで、クロロホルム/メタノール25:1で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。LRMSm/z:542M1.中間体36.トランス-4-[{3-[4-2-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}プロピルフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体30に記載の実験法に従い、トランス-4-メチル{3-[4-2-オキソプロピルフェノキシ]-プロピル}アミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体35;0.4g、0.72mmol、2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造0.34g、0.87mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.4g、1.84molから黄色泡状物として得て57、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:861M1.実施例8.トランス-4-[{3-[4-2-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-エチル]アミノ}プロピルフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[{3-[4-2-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチル-シリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}-プロピルフェノキシ]-プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体36;0.37g、0.0002molおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド1mL、0.01molから黄色泡状物として得て50、次いで、分取逆相HPLCシステム2により精製して、凍結乾燥させた。LRMSm/z:746M1.1HNMRδppm096136161-197218243286303393468515653681686-700706725746820中間体37.エチル4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾエート1.25M塩化水素250mL、0.31mol中、4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸6.6g、0.031molのエタノール溶液を、圧力容器中、65°Cで6時間撹拌した。反応混合物を、2N水酸化ナトリウムを用いて塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得78、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:230M1.中間体38.4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニルメタノール水素化リチウムアルミニウム0.96g、0.025molのテトラヒドロフラン100mL溶液に、室温で、エチル4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾエート中間体37;4.4g、0.019molのテトラヒドロフラン25mL溶液を滴下した。次いで、混合物を2時間還流した。過剰量の水素化物を、1mlの水、1mlの4NNaOH溶液および2mlの水を連続して添加して分解し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機溶媒を除去し、ヘキサンを添加した。混合物を1時間の間、0°Cまで冷却し、次いで、沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄した。表題化合物を淡黄色固体として得て80、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:188M1.中間体39.4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシアニリン4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニルメタノール中間体38;1.5g、0.008molのジメチルホルムアミド35mL溶液に、イミダゾール1.7g、0.02molを添加した。混合物を0°Cまで冷却し、クロロイソプロピルジメチルシラン2.5g、0.01molを滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を水とヘキサンの間に分配させて、有機層を水、4重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗物質を、ヘキサン/酢酸エチル8/1ないし4/1で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た58。LRMSm/z:302M1.中間体40.N-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]-アクリルアミド4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシアニリン中間体39;0.2g、0.68mmolの塩化メチレン2mLおよびジエチルイソプロピルアミン0.17mL、1.02mmol中の溶液に、塩化アクリロイル0.07mL、0.91mmolの塩化メチレン1mL溶液を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、4重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得て94、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:356M1.中間体41.トランス-4-3-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートN-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]-アクリルアミド中間体40;0.9g、0.002molおよびトランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5;0.7g、0.002molの塩化メチレン20mL中の混合物を、密封管中、75°Cで64時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質を、クロロホルム/メタノール50/1ないし25/1で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色-黄色固体として得た49。LRMSm/z:707M1.中間体42.トランス-4-3-2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニルアミノ-3-オキソプロピル-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-3-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体41;0.76mg、1.08mmolのテトラヒドロフラン19mL溶液に、1M塩酸3.25mL、3.25mmolを添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた粗物質を、クロロホルム/メタノール50/1で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物として得た84.LRMSm/z:593M1.中間体43.トランス-4-3-2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ-3-オキソプロピルメチル-アミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-3-2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体42;0.4g、0.68mmolのクロロホルム8.1mL溶液に、酸化マンガンIV0.62mg、7.2mmolを数回に分けて加えた。不均一混合物を、45°Cで3時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色固体として得て88、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:592M1.中間体44.トランス-4-3-4-R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノメチル-2-クロロ-5-メトキシフェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体30に記載の実験法に従い、トランス-4-3-2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体43;0.5g、0.87mmol、2R-2-{[tert-ブチルジメチル-シリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造0.5g、1.3mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.66g、3.15mmolから淡黄色固体として得て84、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:910M1.実施例9.トランス-4-3-2-クロロ-4-2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノメチル-5-メトキシフェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノ-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-3-4-R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノメチル-2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体44;0.89g、0.74mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.48mL、2.98mmolから白色固体として得て19、次いで、分取逆相HPLCシステム2により精製して、凍結乾燥させた。LRMSm/z:796M1.1HNMRδppm142176194227245-250259272364-376469506648687-6946977077337477798121067中間体45.4-アミノ-3-クロロフェニルメタノール中間体38に記載の実験法に従い、144mlのテトラヒドロフラン中、市販のメチル4-アミノ-3-クロロベンゾエート4g;0.021molおよび水素化リチウムアルミニウム1.09g;0.028molから出発して、淡褐色固体として得た76。LRMSm/z:158M1.中間体46.4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロアニリン中間体39に記載の実験法に従い、68mlのDMF中、4-アミノ-3-クロロフェニルメタノール中間体45;2.72g、0.016mol、4.94g0.033mmolのクロロtertブチル-ジメチルシランおよび3.35g0.049molのイミダゾールから出発して、淡橙色油状物としてとして得た87。LRMSm/z:272M1.中間体47.N-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロフェニル]アクリルアミド中間体40に記載の実験法に従い、4-{[tert-ブチルジメチルシリル]-オキシ}メチル-2-クロロアニリン中間体46;2g;7.36mmol、塩化アクリロイル0.78ml;9.56mmolおよびジエチルイソプロピルアミン1.92ml、11.04mmolから出発して、白色結晶固体として得た77。LRMSm/z:326M1.中間体48.トランス-4-3-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-クロロフェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体41に記載の実験法に従い、14mlのジクロロメタン中、N-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-メチル-2-クロロフェニル]-アクリルアミド中間体47;0.56g、1.73mmolおよびトランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5;0.5g、1.42mmolから出発してベージュ色固体として得た45。LRMSm/z:677M1.中間体49.トランス-4-3-2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-フェニルアミノ-3-オキソプロピルメチル-アミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体42に記載の実験法に従い、テトラヒドロフラン12mL中、トランス-4-3-4-tert-ブチルジメチル-シリルオキシメチル-2-クロロフェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノ-シクロヘキシルヒドロキシ-ジ-2-チエニルアセテート中間体48;433mg、0.64mmolおよび1M塩酸1.9ml;1.9mmolから出発して、ベージュ色泡状物として得た91。LRMSm/z:563M1.中間体50.トランス-4-3-2-クロロ-4-ホルミル-フェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノ-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体43に記載の実験法に従い、クロロホルム1.4mL中、トランス-4-3-2-クロロ-4-ヒドロキシル-メチルフェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体49;0.06g、0.11mmolおよび酸化マンガンIV0.098mg、1.13mmolから出発して、淡褐色油状物として得た94。LRMSm/z:561M1.中間体51.トランス-4-3-4-R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イルエチルアミノメチル-2-クロロフェニルアミノ-3-オキソプロピルメチル-アミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体30に記載の実験法に従い、トランス-4-3-2-クロロ-4-ホルミルフェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体50;54mg、0.10mmol、2R-2-{[tert-ブチルジメチル-シリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造57mg、0.14mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム77mg、0.35mmolから出発して、白色固体として得て65、次いで、分取逆相HPLCCHCl3ないしCHCl3/MeOH95:5により精製した。LRMSm/z:879M1.実施例10.トランス-4-3-2-クロロ-4-2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノメチルフェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノ-シクロヘキシル-ヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド実施例1に記載の実験法に従い、3mlのTHF中、トランス-4-3-4-R-2-tert-ブチルジメチル-シリルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノメチル-2-クロロ-フェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノシクロヘキシル-ヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体50;55mg、0.06mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.04mL、0.25mmolからオフホワイト色固体として得て20、次いで、分取逆相HPLCシステム2により精製し、凍結乾燥させた。LRMSm/z:765M1.1HNMRδppm142180194227245-250259276364-376469531654692-697698-7127257447659081047中間体52.5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシ安息香酸4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸25g;0.12molの125mlの水懸濁液に、テトラフルオロホウ酸40.5mlの48水溶液を添加した。次いで、白色ケーキを0°Cまで冷却し、NaNO275mLのH2O中、9.41gを少しずつ滴下し、全体を、その温度で30分間撹拌した。白色沈殿を濾過により集めた。ジアゾニウム塩を氷AcOH1250mL中に懸濁させ、得られた懸濁液を100°Cで1時間撹拌した褐色溶液となった。それを、RTで2時間以上静置した。溶媒を減圧下で除去し、残った褐色油状物を塩水1250mlに懸濁させ、EtOACで抽出した3x400ml。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色油状物を得た。分取逆相HPLCEt2O/EtOH0/100ないし40/60により精製して、3.0g13の赤色固体として得た。LRMSm/z:203M1.中間体53.メチル5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシベンゾエート5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシ安息香酸中間体52;4.17g;13.69mmolの123mlの無水メタノール溶液に、2.2mlの塩化アセチルを添加した。溶液を、窒素雰囲気下で、60°Cで18時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を分取逆相HPLCCl2CH2/EtOAc100/0ないし80/20により精製して、2.2g75の赤色固体として得た。LRMSm/z:217M1.中間体54.2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェノールメチル5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシベンゾエート中間体53;204mg;0.94mmolの無水THF溶液を、外部の氷/水浴で冷却しながら撹拌した。1MLiAlH4のTHF溶液1.9ml;1,9mmolを、滴下した。5分後、外部浴を取り除き、撹拌をさらに3時間行う。外部浴で冷却しながら、0.072mlの水を添加し、次いで、0.072mlの4NNaOH溶液およびさらに0.144mlの水を添加した。濾過後、ケーキを十分にTHFで洗浄し、濾液を濃縮して、表題化合物を34収率で得た。LRMSm/z:189M1.中間体55.[4-3-ブロモプロポキシ-5-クロロ-2-メトキシフェニル]メタノール2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェノール中間体54;0.5g、2.61mmol、1,3-ジブロモプロパン1.61ml;15.71mmolおよび炭酸カリウム737mg;5.23mmolのアセトン中の混合物を、密封管中、75°Cまで加熱し、16時間撹拌した。固体を濾過し、アセトンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮乾固し、分取逆相HPLCヘキサン/EtOAc0ないし40により精製して、表題化合物80を淡黄色油状物として得た。LRMSm/z:309M1.中間体56.トランス-4-[{3-[2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェノキシ]プロピル}メチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート[4-3-ブロモプロポキシ-5-クロロ-2-メトキシフェニル]メタノール中間体55;386mg;1.25mmol、トランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5;438mg、1.25mmolおよびトリエチルアミン0.345ml;2.49mmolのアセトニトリ12mlおよびTHF中の混合物を、70°Cで16時間撹拌した。さらなる量の中間体5219mg;0.62mmolを添加し、24時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を分取逆相HPLCヘキサン/EtOAc0ないし40により精製して、表題化合物80を淡黄色油状物として得た。LRMSm/z:309M1.中間体57.トランス-4-[[3-2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェノキシプロピル]メチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-[{3-[2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェノキシ]プロピル}-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体56;418mg、0.70mmolおよび酸化マンガンIV755mg;7.38mmolのクロロホルム中の混合物を、45°Cで3時間撹拌した。固体を濾取し、クロロホルムで洗浄し、濾液を濃縮乾固して、表題化合物を無色油状物として得た97。LRMSm/z:307M1.中間体58.トランス-4-[{3-[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェノキシ]プロピル}-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体30に記載の実験法に従い、トランス-4-[[3-2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェノキシプロピル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体57;401mg;0.69mmol、2R-2-{[tert-ブチルジメチル-シリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタンアミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造346mg、0.88mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム557mg、2.50mmolから無色油状物として得て73、次いで、分取逆相HPLCCHCl3ないしCHCl3/MeOH95:5により精製した。LRMSm/z:896M1.実施例11.トランス-4-[{3-[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[{3-[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}-メチル-2-クロロ-5-メトキシフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体58;59mg、0.06mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.04mL、0.28mmolからオフホワイト色固体として得て72、次いで、分取逆相HPLCシステム2により精製して、凍結乾燥させた。LRMSm/z:782M1.1HNMRδppm13617018218921723725426331735237640946850164767690693-709724746811中間体59.tert-ブチル[5-クロロ-4-イソシアナート-2-メトキシベンジルオキシ]ジメチルシラン4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシアニリン中間体39;300mg、1mmolのジクロロメタン溶液に、トリホスゲン108mg;0.36mmolのジクロロメタン溶液を滴下しながら、外部の氷浴で冷却した。トリエチルアミン0.28ml;2.01mmolをゆっくり添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、溶媒の半分を真空下で蒸発させて、25mlのペンタンを添加した。ウレアの白色沈殿を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、311mgの表題化合物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。中間体60.トランス-4-[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5;300mg;0.85mmol、2-ブロモエタノール0.145ml;2.05mmolおよびトリエチルアミン0.36ml;2.58mmolを、アセトニトリルおよびTHF中の混合物を、密封管中、80°Cで16時間撹拌した。さらなる量のブロモエタノール0.145ml;2.05mmol、トリエチルアミン0.36ml;2.58mmol、アセトニトリル3.5mlおよびTHF3.5mlを添加し、撹拌し、さらに24時間加熱した。溶液を蒸発乾固させて、ジクロロメタン中に溶解し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。分取逆相HPLCCl3CH/MeOH1:0ないし9:1により精製して、76の表題生成物を無色油状物として得た。LRMSm/z:396M1.中間体61.トランス-4-[{2-[{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシルジ-2-チエニルアセテートトランス-4-[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体60;290.6mg;0.73mmolのTHF溶液を、tert-ブチル[5-クロロ-4-イソシアナート-2-メトキシベンジルオキシ]ジメチルシラン中間体59;311mg;0.87mmolのTHF溶液に、室温で、撹拌しながら滴下した。トリエチルアミン0.228ml;1.31mmolを添加し、撹拌を60°Cで16時間、80°Cでさらに4時間行った。溶液を濃縮し、分取逆相HPLCCH2Cl2/イソプロパノール10:0ないし9:1により精製して、66の表題化合物を得た。LRMSm/z:723M1.中間体62.トランス-4-[{2-[{[2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル-オキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-[{2-[{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体61;315mg;0.44mmolのTHF溶液に、1MHCl水溶液を添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶液を、4炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基性とし、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取逆相HPLCCH2Cl2/イソプロパノール10:0ないし9:1により精製して、78の表題化合物を得た。LRMSm/z:609M1.中間体63.トランス-4-[[2-{[2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ]カルボニル}オキシエチル]-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-[{2-[{[2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体62;200mg;0.33mmolを、ジクロロメタンに溶解し、不活性雰囲気下、室温で撹拌した。Dess-Martin反応剤170mg;0.40mmolを3回に分けて添加し、反応物を30分間撹拌した。ジクロロメタン15mlを添加し、溶液を4炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、1時間激しく撹拌した。固体を濾過し、濾液の有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、次工程の継続に十分に純粋な、197mgの表題化合物を得た。LRMSm/z:607M1.中間体64.トランス-4-[{2-[{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}2-28-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イルエチル]アミノ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-[[2-{[2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ]カルボニル}オキシ-エチル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体63;195mg;0.28mmolおよび2R-2-{[tert-ブチルジメチル-シリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造119mg、0.36mmolのTHF溶液を、65°Cで20時間撹拌した。氷欲を用いて反応物を冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム195mg;0.92molを少しずつ添加した。撹拌を5°Cで15分間行い、室温で45分間行った。溶液を半分の容量まで濃縮し、15mlの水および15mlの4炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取逆相HPLCCHCl3/イソプロパノール10:0ないし9:1により精製して、47の表題化合物を得た。LRMSm/z:925M1.実施例12.トランス-4-[{2-[{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリドトランス-4-[{2-[{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}2-28-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イルエチル]アミノ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体63;125mg;0.14mmolのTHF溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド0.04mL、0.28mmolを添加した。20時間撹拌後、液体層を捨て、残渣を5mlのTHFと共に再び1時間撹拌し、捨てた。次いで、アセトニトリル15mlを添加し、撹拌を1時間行った。固体を濾過し、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄した。純粋な表題化合物が得られた67。LRMSm/z:811M1.1HNMRδppm106139175193224244267276378413472514652690-7037097237287407498159011039中間体65.N,N-ジベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミンジベンジル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-8-イルアミン1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン25g、0.16molの1,2-ジクロロエタンdichloroetrane396mL溶液に、窒素雰囲気下、ジベンジルアミン32.3mL、0.16molを添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム55.4g、0.25molを少しずつ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。重炭酸塩とジクロロメタンの混合物1:1を反応混合物に添加し、それを30分間撹拌し、次いで、有機層を抽出し、重炭酸塩および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油状物を、ヘキサンで沈殿させ、表題化合物を白色固体として得て80、それをさらなる処理なしに次工程に用いた。LRMSm/z:338M1.中間体66.4-ジベンジルアミノシクロヘキサノンN,N-ジベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミンジベンジル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-8-イル-アミン中間体65;43.6g、0.13molを、塩酸35、49.4mL、0.59molに懸濁し、得られた混合物を100°Cで8時間撹拌した。混合物を氷水で冷却し、炭酸カリウムでpH~8まで塩基性化し、次いで、クロロホルムで抽出した。有機層を蒸発乾固させて、油状物を得て、それをヘキサン:酢酸エチル98/2ないし90/10で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た72。LRMSm/z:294M1.中間体67.トランス-4-ジベンジルアミノ-1-メチルシクロヘキサノール4-ジベンジルアミノシクロヘキサノン中間体66;10g、32mmolの無水テトラヒドロフラン溶液に、アルゴン雰囲気下、-78°Cで、1.6Mメチルリチウム30mL、48mmolのジエチルエーテル溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を-78°Cで4時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を蒸発させて、得られた粗物質を水およびクロロホルムで処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得て、それをヘキサン:酢酸エチル0のヘキサンないし31の酢酸エチルで溶出してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2つの異なる画分を得た。一方の画分は、シス体の生成物を対象とし、もう一方の画分はトランス体の生成物を対象とし、表題化合物を白色固体として得た55。LRMSm/z:310M1.中間体68.トランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノールトランス-4-ジベンジルアミノ-1-メチルシクロヘキサノール中間体67;5.7g、17.68mmolの無水エタノール125mL溶液に、窒素雰囲気下で水酸化パラジウム1.7g、2.44mmolを添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩、激しく撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得て98、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:130M1.中間体69.tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルカルバメートトランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール中間体68;2.3g、18.27mmolのアセトニトリル33mL懸濁液に、アルゴン雰囲気下、二炭酸ジ-tert-ブチル4.3g、20.11mmolを添加した。混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。沈殿を濾過し、ヘキサン:酢酸エチル3:1で洗浄して、固体を得て、それをヘキサン:酢酸エチル0ないし100の酢酸エチルで溶出してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た90。1HNMR300MHz、クロロホルム-d中間体70.トランス-1-メチル-4-メチルアミノシクロヘキサノールtert-ブチルトランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルカルバメート中間体69;3.6g、16.09mmolを、室温で、水素化リチウムアルミニウム3.1g、82.21mmolの無水テトラヒドロフラン懸濁液に添加した。次いで、混合物を一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、過剰の水素を除去し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、油状物を得て、それを固化した。表題化合物を固体として得た98。1HNMR300MHz、クロロホルム-d中間体71.tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチルカルバメート中間体69に記載の実験法に従い反応時間:2時間、トランス-1-メチル-4-メチルアミノシクロヘキサノール中間体71;2.5g、17.4mmolおよび二炭酸ジ-tert-ブチル4.1g、19.2mmolから白色固体として得て78、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム/メタノール1:1で溶出して精製した。1HNMR300MHz、クロロホルム-d中間体72.トランス-4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]-1-メチルシクロヘキシルオキソ2-チエニル-アセテート2-オキソ-2-チオフェン-2-イル酢酸2.13g、13.64mmolの、アミレン25mLおよび2滴の無水ジメチルホルムアミドで安定化したクロロホルム溶液を、低温で、塩化オキサリル1.78mL、20.47mmolのクロロホルム/アミレン溶液に滴下した。混合物を低温で15分間撹拌し、室温で2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、得られた粗物質を無水塩化メチレン21mL中に溶解し、低温で、tert-ブチルトランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチルカルバメート中間体71;2.77g、11.3mmolの無水塩化メチレン25mLおよびトリエチルアミン3.9mL、28.42mmol中の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を水と塩化メチレンの間に分配させ、有機層を4重炭酸塩および水で洗浄し、濾過し、蒸発乾固させて、褐色油状物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン:酢酸エチル1:1で溶出して精製した。表題化合物を橙色油状物として得た62。LRMSm/z:382M1.中間体73.トランス-4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]-1-メチルシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートマグネシウム0.21g、8.64mmolの無水テトラヒドロフラン14.7mL懸濁液に、アルゴン雰囲気下、2-ブロモチオフェンの無水テトラヒドロフラン9.8mL溶液0.83mL、8.57mmolの20を滴下し、数分後、残りの2-ブロモチオフェン溶液を滴下した。混合物を75°Cで1時間撹拌し、次いで、反応物を室温まで冷却し、低温で、無水テトラヒドロフラン18.4mL中トランス-4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]-1-メチルシクロヘキシルオキソ2-チエニルアセテート中間体72;2.65g、6.6mmolの溶液に滴下した。一旦、添加が終了すると、混合物を室温で1時間撹拌し、1時間還流した。粗反応物質を冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、次いで、粗物質をエーテルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去して、粗物質を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン:酢酸エチル1:1で溶出して精製した。表題化合物を橙色油状物として得た92。LRMSm/z:466M1.中間体74.トランス-1-メチル-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5に記載の実験法に従い、トランス-4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]-1-メチル-シクロヘキシル-ヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体73;0.18g、0.39mmolおよびジオキサン中、4Mの塩化水素0.49mL、1.96mmol固体形態として得た。得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム/メタノール1:1で溶出して精製した。LRMSm/z:366M1.中間体75.トランス-4-[3-{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]-アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]-1-メチルシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体41に記載の実験法に従い、トランス-1-メチル-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体74;92mg、0.24mmolおよびN-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アクリルアミド中間体40;104mg、0.29mmolから黄色油状物として得た69。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム/ヘキサン1:1で溶出して精製した。LRMSm/z:722M1.中間体76.トランス-4-[3-{[2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル-メチルアミノ]-1-メチルシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体42に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル-メチルアミノ]-1-メチルシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体75;119mg、0.16mmolおよび1M塩酸0.49mL、0.5mmolから無色油状物として得た73。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム/メタノール15:1で溶出して精製した。LRMSm/z:608M1.中間体77.トランス-4-[{3-[2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ]-3-オキソプロピル}-メチルアミノ]-1-メチルシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体43に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]-1-メチルシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体76;432mg、0.7mmolおよび酸化マンガンIV754mg、7.37mmolから無色油状物として得た97。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:606M1.中間体78.トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]-1-メチルシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体30に記載の実験法に従い、トランス-4-[{3-[2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ]-3-オキソプロピル}メチルアミノ]-1-メチルシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体77、0.4g、0.67mmol、2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造0.4g、1.01mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.54g、2.41mmolから無色油状物として得て85、得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム/メタノール10:1で溶出して精製した。LRMSm/z:924M1.実施例13.トランス-4-[3-{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]-1-メチルシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]-1-メチルシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体78、0.43g、0.46mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.32mL、1.98mmolから無色油状物として得て62、次いで分取逆相HPLCシステム2により精製した。LRMSm/z:809M1.1HNMRδppm145170196224245-250263-277363-3704115025346476896977077307457688121036中間体79.N-[4-ヒドロキシメチルフェニル]アクリルアミド中間体40に記載の実験法に従い、4-アミノフェニルメタノール0.5g、4.06mmol、塩化アクリロイル0.3mL、4.06mmolおよびジエチルイソプロピルアミン1.4mL、8.1mmolから固体形態として得た82。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:178M1.中間体80.トランス-4-[3-{[4-ヒドロキシメチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートN-[4-ヒドロキシメチルフェニル]アクリルアミド中間体79;0.3g、1.7mmolのテトラヒドロフラン6mL溶液に、トランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5;0.5g、1.42mmolを添加した。混合物を密封管に移し、75°Cで4日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を分取逆相HPLCシステム2により精製して、表題化合物を得た34。LRMSm/z:529M1.中間体81.トランス-4-[{3-[4-ホルミルフェニルアミノ]-3-オキソプロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体43に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[4-ヒドロキシメチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体80;0.25g、0.47mmolおよび酸化マンガンIV0.4g、4.7mmolから油状物として得た96。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:527M1.中間体82.トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体30に記載の実験法に従い、トランス-4-[{3-[4-ホルミルフェニルアミノ]-3-オキソプロピル}-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体81;0.24g、0.46mmol、2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造0.2g、0.68mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.34g、1.64mmolから泡状物を得て31、得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。LRMSm/z:846M1.実施例14.トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-エチル]アミノ}メチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}-メチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体82、0.12g、0.14mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.07mL、0.43mmolから無色油状物として得て82、次いで分取逆相HPLCシステム2により精製した。LRMSm/z:731M1.1HNMRδppm134-146176194227248-252272292471526652691-700705-71172773674274775781010151044中間体83.4-ブロモ-N-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]-ブタンアミド4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシアニリン中間体39;0.75g、2.48mmolのテトラヒドロフラン20mLおよびトリエチルアミン0.38mL、2.73mmol中の溶液に、窒素雰囲気下、0°Cで、塩化4-ブロモブタノイル0.32mL、2.76mmolを添加した。混合物を30分間撹拌した。酢酸エチルを混合物に添加し、有機層を重炭酸塩および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を得て97、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:451M1.中間体84.トランス-4-[4-{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]-アミノ}-4-オキソブチルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体6に記載の実験法に従い、4-ブロモ-N-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]ブタンアミド中間体83;2.2g、4.4mmol、トランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5;1.03g、2.84mmolおよびトリエチルアミン1.2mL、8.82mmolから油状物として得た4。得られた粗物質を分取逆相HPLCシステム2により精製した。LRMSm/z:722M1.中間体85.トランス-4-[4-{[2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-[4-{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体84;90mg、0.12mmolのテトラヒドロフラン3.5mL溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド0.55mL、5.46mmolを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を分取逆相HPLCシステム2により精製して、表題化合物を得た23。LRMSm/z:608M1.中間体86.トランス-4-[{4-[2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ]-4-オキソブチル}メチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体43に記載の実験法に従い反応時間:32時間、トランス-4-[4-{[2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体85;0.68g、1.12mmolおよび酸化マンガンIV1.95g、22.39mmolから油状物として得た84。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:606M1.中間体87.トランス-4-[4-{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体30に記載の実験法に従い、トランス-4-[{4-[2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ]-4-オキソブチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体86;0.35g、0.4mmol、5-1R-2-アミノ-1-{[tert-ブチルジメチル-シリル]オキシ}エチル-8-ヒドロキシキノリン-21H-オンUS20060035931の製造例8に従い製造0.2g、0.51mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素0.28g、1.32mmolから褐色固体として得た47。得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム/メタノール95:5で溶出して精製した。LRMSm/z:924M1.実施例15.トランス-4-[4-{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチルメチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[4-{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体87、0.18g、0.17mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.08mL、0.52mmolから黄色固体として得て50、次いで分取逆相HPLCシステム2により精製した。LRMSm/z:795M1.1HNMRδppm135171192206-219238265361-373468504537648687-710726732747813939中間体88.4-アミノ-5-フルオロ-2-メトキシベンゾニトリルメタノール10.48mL、0.25molおよび無水テトラヒドロフラン60mLの混合物に、窒素雰囲気下、0°Cで、tert-酪酸カリウム6.76g、0.05molの無水テトラヒドロフラン52mL溶液を滴下した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリル4g、0.02molを添加した。反応混合物を、70°Cで3時間撹拌した。溶媒を一部除去し、エーテルを混合物に添加した。有機層を重炭酸塩および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色固体として得て97、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:167M1.中間体89.4-アミノ-5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸4-アミノ-5-フルオロ-2-メトキシベンゾニトリル中間体88;5.3g、0.03molのエタノール20mL溶液に、8M水酸化ナトリウム27.9mL、0.22molを添加し、混合物を密封管に移し、110°Cまで20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を水とエーテルの間に分配させた。水層を6N塩酸でpH4まで酸性化し、粗物質を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得て80、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:186M1.中間体90.エチル4-アミノ-5-フルオロ-2-メトキシベンゾエート中間体37に記載の実験法に従い、4-アミノ-5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸中間体89;4.78g、0.025molおよび1.25M塩化水素153mL、0.19molエタノール中から褐色固体として得た91。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:214M1.中間体91.4-アミノ-5-フルオロ-2-メトキシフェニルメタノール中間体38に記載の実験法に従い、エチル4-アミノ-5-フルオロ-2-メトキシベンゾエート中間体90;0.3g、1.41mmolおよび水素化リチウムアルミニウム69mg、1.83mmolから褐色固体として得た56。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:172M1.中間体92.[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]アミン4-アミノ-5-フルオロ-2-メトキシフェニルメタノール中間体91;1.49g、8.7mmolのテトラヒドロフラン117mL溶液に、ジメチルアミノピリジン0.1g、0.81mmolおよびトリエチルアミン3.4mL、24.3mmolを添加した。次いで、混合物を0°Cまで冷却し、tert-ブチルクロロジメチルシラン2.45g、16.2mmolをアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/エーテル0ないし100で溶出して精製した。表題化合物を淡橙色固体として得た82。LRMSm/z:286M1.中間体93.N-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-アクリルアミド中間体40に記載の実験法に従い、[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]アミン中間体92;0.5g、1.75mmol、塩化アクリロイル0.174g、1.93mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.45mL、2.63mmolから白色固体として得た88。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/エーテル0ないし100で溶出して精製した。LRMSm/z:340M1.中間体94.トランス-4-[3-{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]-アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体80に記載の実験法に従い、N-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]アクリルアミド中間体93;576mg、1.67mmolおよびトランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5;455mg、1.29mmolから固体として得た28。得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/クロロホルム:メタノール15:10ないし100で溶出して精製した。LRMSm/z:691M1.中間体95.トランス-4-[3-{[2-フルオロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体42に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体94;303mg、0.44mmolおよび1M塩酸1.32mL、1.32mmolから油状物として得た94。得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム:メタノール15:1で溶出して精製した。LRMSm/z:577M1.中間体96.トランス-4-[{3-[2-フルオロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ]-3-オキソプロピル}-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体43に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[2-フルオロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体85;439mg、0.76mmolおよび酸化マンガンIV700mg、8.05mmolから、油状物として得た88。LRMSm/z:577M1.中間体97.トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体30に記載の実験法に従い、トランス-4-[{3-[2-フルオロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ]-3-オキソプロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体96;392mg、0.68mmol、2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造339mg、0.86mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム547mg、2.46mmolから油状物として得て57、次いで、分取逆相HPLCシステム2により精製した。LRMSm/z:894M1.実施例16.トランス-4-[3-{[2-フルオロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}-メチル-2-フルオロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体97;350mg、0.39mmolおよびトリエチルアミン三フッ化水素568mg、3.53mmolから白色固体として得て52、次いで分取逆相HPLCシステム2により精製した。LRMSm/z:779M1.1HNMRδppm140174193221244-250260-274362-368469501647689697701-7087147467738121046中間体98.4-アミノ-2-メトキシフェニルメタノール中間体38に記載の実験法に従い、メチル4-アミノ-2-メトキシベンゾエート2g、11.04mmolおよび水素化リチウムアルミニウム22.08mL、22.08mmolから褐色油状物として得て66、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:154M1.中間体99.[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-3-メトキシフェニル]アミン中間体92に記載の実験法に従い、4-アミノ-2-メトキシフェニルメタノール中間体98;3.2g、21.35mmol、ジメチルアミノピリジン0.26g、2.13mmol、トリエチルアミン5.9mL、42.7mmolおよびtert-ブチルクロロジメチルシラン4.83g、32.05mmolから油状物として得た70得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:268M1.中間体100.N-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-3-メトキシフェニル]アクリルアミド中間体40に記載の実験法に従い、[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-3-メトキシフェニル]アミン中間体99;5g、18.7mmol、塩化アクリロイル1.98mL、24.28mmolおよびジエチルジイソプロピルアミン4.9mL、28.06mmolから固体として得た63。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレンで溶出して精製した。LRMSm/z:322M1.中間体101.トランス-4-[3-{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-3-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体80に記載の実験法に従い、N-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-3-メトキシフェニル]アクリルアミド中間体100;1.98g、0.01molおよびトランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5;1.8g、0.01mmolから油状物として得た29。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム/メタノール50:1で溶出して精製した。LRMSm/z:673M1.中間体102.トランス-4-[3-{[4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体42に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-3-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体101;1g、1.49mmolおよび1M塩酸4.46mL、4.46mmolから固体として得た52。得られた粗物質を、さらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:559M1.中間体103.トランス-4-[{3-[4-ホルミル-3-メトキシフェニルアミノ]-3-オキソプロピル}メチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体102に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体102;0.4g、0.74molおよび酸化マンガンIV0.6g、7.42molから泡状物として得た72。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:557M1.中間体104.トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-3-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体30に記載の実験法に従い、トランス-4-[{3-[4-ホルミル-3-メトキシフェニルアミノ]-3-オキソプロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体103;300mg、0.54mmol、2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造225mg、0.67mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム411mg、1.94mmolから泡状物として得た76。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:874M1.実施例17.トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-3-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-3-メトキシフェニル]-アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体104;400mg、0.46mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.29mL、1.84mmolから固体として得て27、次いでアセトニトリルで浸出した。LRMSm/z:761M1.1HNMRδppm142176196224245-250259275361-380474511652690-6987017077217307387508131010中間体105.エチル4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリル6.21g、38.28mmolのジオキサン32.5mL溶液に、73硫酸52.2mLを添加し、得られた混合物を80°Cで4日間撹拌した。粗反応物を水250mLに添加し、32水酸化ナトリウム220mLを用いて塩基性pHまで塩基性とした。混合物を塩化メチレンで洗浄し、水層を中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得て42、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:174M1.中間体106.エチル4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート中間体37に記載の実験法に従い、エチル4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート中間体105;2.7g、15.18mmolおよびエタノール中、1.25M塩化水素52.2mL、113.7mmolから白色固体として得た92。得られた粗物質を、さらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:202M1.中間体107.4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニルメタノール中間体38に記載の実験法に従い、エチル4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート中間体106;2.89g、13.96mmolおよび水素化リチウムアルミニウム26.5mL、26.5mmolから橙色固体として得た98。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:160M1.中間体108.[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2,5-ジフルオロフェニル]アミン中間体92に記載の実験法に従い、4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニルメタノール中間体107;2.48g、15.16mmol、ジメチルアミノピリジン0.18g、1.47mmol、トリエチルアミン6.3mL、15.4mmolおよびtert-ブチルクロロジメチルシラン4.5g、30.2mmolから固体として得て85、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチルで溶出して精製した。LRMSm/z:274M1.中間体109.N-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2,5-ジフルオロフェニル]アクリルアミド中間体40に記載の実験法に従い、[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2,5-ジフルオロフェニル]アミン中間体108;1g、3.49mmol、塩化アクリロイル0.36mL、4.25mmolおよびジイソプロピルエチルアミノ0.92mL、5.25mLから固体として得て99、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチルで溶出して精製した。LRMSm/z:328M1.中間体110.トランス-4-[3-{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2,5-ジフルオロフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体80に記載の実験法に従い、N-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2,5-ジフルオロフェニル]アクリルアミド中間体109;0.51g、1.58mmolおよびトランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5、0.5g、1.42mmolから黄色油状物として得て49、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム/ヘキサン15:1で溶出して精製した。LRMSm/z:679M1.中間体111.トランス-4-[3-{[2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体42に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[4-{[tert-ブチルジメチル-シリル]オキシ}メチル-2,5-ジフルオロフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体110;0.5g、0.75mmolおよび1M塩酸2.25mL、2.25molから白色固体として得て70、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム/メタノール5:1で溶出して精製した。LRMSm/z:565M1.中間体112.トランス-4-[{3-[2,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニルアミノ]-3-オキソプロピル}メチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体43に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチル-フェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体111;0.28g、0.5mmolおよび酸化マンガンIV0.54g、5.32mmolから油状物として得た98。得られた粗物質を、さらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:563M1.中間体113.トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-2,5-ジフルオロフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体30に記載の実験法に従い、トランス-4-[{3-[2,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニルアミノ]-3-オキソプロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体112;0.28g、0.5mmol、2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造0.24g、0.63mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.39g、1.78mmolから油状物として得て71、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム/メタノール9:1で溶出して精製した。LRMSm/z:882M1.実施例18.トランス-4-[3-{[2,5-ジフルオロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}-メチル-2,5-ジフルオロフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体113;0.3g、0.35mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.25mL、1.52mmolから、さらに処理することなく白色固体として得た88。LRMSm/z:767M1.1HNMRδppm141174195222245-250267-276374471506647688-69369870673274679481410341073中間体114.エチル4-アミノ-3-フルオロベンゾエート.中間体37に記載の実験法に従い、4-アミノ-3-フルオロ安息香酸0.9g、5.8mmolおよびエタノール中、1.25M塩化水素35mLからベージュ色固体として得た97。得られた粗物質を、さらに処理することなく次工程に用いた。LRMSm/z:184M1.中間体115.4-アミノ-3-フルオロフェニルメタノール中間体38に記載の実験法に従い、エチル4-アミノ-3-フルオロベンゾエート中間体114;1g、5.62mmolおよびテトラヒドロフラン中、1Mの水素化リチウムアルミニウム10.68mL、10.68mmolから淡黄色油状物として得た90。得られた粗物質を、さらに処理することなく次工程に用いた。LRMSm/z:142M1.中間体116.[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-フルオロフェニル]アミン中間体92に記載の実験法に従い、4-アミノ-3-フルオロフェニルメタノール中間体115;0.8g、5.72mmol、ジメチルアミノピリジン0.07g、0.57mmol、トリエチルアミン2.39mL、17.17mmolおよびtert-ブチルクロロジメチルシラン1.7g、11.4mmolから淡黄色油状物として得て96、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル4:1で溶出して精製した。LRMSm/z:256M1.中間体117.N-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-フルオロフェニル]アクリルアミド中間体40に記載の実験法に従い、[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-フルオロフェニル]アミン中間体116;1.6g、6.52mmol、塩化アクリロイル0.58mL、7.17mmolおよびジイソプロピルエチレンジアミン1.7mL、9.77mmolから白色固体として得て43、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル80:20で溶出して精製した。LRMSm/z:310M1.中間体118.トランス-4-[3-{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-フルオロフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート表題化合物を、中間体30に記載の実験法に従い、N-[4-{[tert-ブチルジメチル-シリル]オキシ}メチル-2-フルオロフェニル]アクリルアミド中間体117;0.5g、1.62mmol、トランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5、0.51g、1.46mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.1g、5.24mmolから得て44、次いで、分取逆相HPLCシステム2により精製した。LRMSm/z:661M1.中間体119.トランス-4-[3-{[2-フルオロ-4-ヒドロキシメチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体42に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-フルオロフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体118;84mg、0.13mmolおよび1M塩酸0.38mL、0.38mmolから油状物として得て81、次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりCl3CHないしCl3CH/MeOH15:1で溶出して精製した。LRMSm/z:310M1.中間体120.トランス-4-[{3-[2-フルオロ-4-ホルミルフェニルアミノ]-3-オキソプロピル}メチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート325mg0.59mmolの中間体119を、7.6mlのCl3CHに溶解し、546.8mg6.29mmolの活性化MnO2を、アルゴン雰囲気下で、45分間かけて滴下した。混合物を45°Cで3時間撹拌し、濾過し、Cl3CHで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、290mg88収率の純粋な表題化合物を得た。中間体121.トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-2-フルオロフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート表題化合物を、中間体30に記載の実験法に従い、トランス-4-[{3-[2-フルオロ-4-ホルミルフェニルアミノ]-3-オキソプロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート0.29g、0.53mmol、2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造0.26g、0.67mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.4g、1.92mmolから得て36、次いで分取逆相HPLCシステム2により精製した。LRMSm/z:864M1.実施例19.トランス-4-[3-{[2-フルオロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}-メチル-2-フルオロフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体121;170mg、0.2mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド137mg、0.85mmolから、さらに処理することなく白色固体として得た88。LRMSm/z:749M1.1HNMRδppm147181201229245-250257278383477515654694-700701-708709-719725-7357538028181047中間体122.トランス-4-[[3-{2-クロロ-5-メトキシ-4-[E-2-メトキシビニル]フェニル}アミノ-3-オキソ-プロピル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム0.83g、2.43mmolの無水テトラヒドロフラン4.3mL懸濁液に、窒素雰囲気下、0°Cで、1Mリチウムビストリメチルシリルアミドの溶液2.43mL、2.43mmolを少しずつ添加した。混合物を30分間撹拌し、次いでトランス-4-3-2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ-3-オキソプロピルメチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体43;0.41g、0.69mmolの無水テトラヒドロフラン溶液2.1mLを、混合物に少しずつ添加した。反応物を0°Cで30分間撹拌し、室温で1.5時間撹拌した。粗物質を塩化アンモニウムの飽和溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、橙色固体を得た。この粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン/イソプロパノール93:7で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た56。LRMSm/z:620M1.中間体123.トランス-4-[3-{[2-クロロ-5-メトキシ-4-2-オキソエチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-[[3-{2-クロロ-5-メトキシ-4-[E-2-メトキシビニル]フェニル}アミノ-3-オキソプロピル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体122;0.36g、0.17mmolの無水テトラヒドロフラン0.5mL溶液に、2M塩酸0.34mL、0.7mmolを少しずつ添加した。混合物を65°Cで5時間半撹拌した。水/氷の混合物を反応物に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン/メタノール95:5で溶出して精製して、表題化合物を油状物として得た90。LRMSm/z:606M1.中間体124.トランス-4-[3-{[4-2-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートトランス-4-[3-{[2-クロロ-5-メトキシ-4-2-オキソエチルフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体123;173mg、0.16mmolのメタノール1.73mL溶液に、2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造78mg、0.2mmol、ジイソプロピルエチレンジアミン0.03mL、0.2mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム108mg、0.51mmolを添加した。反応混合物を、室温で2.5時間撹拌した。0°Cで、混合物を20mLの4重炭酸塩に添加し、次いで、粗物質を酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン/メタノール9:1で溶出して精製して、表題化合物を黄色固体として得た52。LRMSm/z:924M1.実施例20.トランス-4-[3-{[2-クロロ-4-2-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{[4-2-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体124;70mg、0.08mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.049mL、0.3mmolから白色固体として得て79、次いでアセトニトリルで浸出した。LRMSm/z:809M1.1HNMRδppm134170188220251267278326367463508645684695701-708699-707716-7237407718121060中間体125.トランス-4-[3-{2-クロロ-5-メトキシ-4-[E-2-メトキシビニル]フェノキシ}プロピルメチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート表題化合物を、中間体122に記載の実験法に従い、トランス-4-[[3.2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェノキシプロピル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体57;282mg、0.48mmol、塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム423mg、1.2mmolおよび1Mリチウムビストリメチルシリルアミド1.2mL、1.2mmolから得て59、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりエーテル/メタノール9:1で溶出して精製した。LRMSm/z:607M1.中間体126.トランス-4-[{3-[2-クロロ-5-メトキシ-4-2-オキソエチルフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート表題化合物を、中間体123に記載の実験法に従い、トランス-4-[3-{2-クロロ-5-メトキシ-4-[E-2-メトキシビニル]フェノキシ}プロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体125;193mg、0.28mmolおよび2N塩酸0.42mL、0.84mmolから得て81、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン/メタノール95:5で溶出して精製した。LRMSm/z:593M1.中間体127.トランス-4-[{3-[4-2-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチル-2-クロロ-5-メトキシフェノキシ]プロピル}-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート.中間体124に記載の実験法に従い、トランス-4-[{3-[2-クロロ-5-メトキシ-4-2-オキソエチルフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体126;137mg、0.23mmol,2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造109mg、0.28mmol、ジイソプロピルエチレンジアミン0.048mL、0.28mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム103mg、0.46mmolから油状物として得て40、次いで分取逆相HPLCシステム2により精製した。LRMSm/z:911M1.実施例21.トランス-4-[{3-[2-クロロ-4-2-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチル-5-メトキシフェノキシ]プロピル}メチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[{3-[4-2-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}エチル-2-クロロ-5-メトキシフェノキシ]プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体127;83mg、0.09mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.06mL、0.4mmolから白色固体として得て77、次いで、アセトニトリルで浸出した。LRMSm/z:796M1.1HNMRδppm141176187194223244250261278292384413472523656677694-704710-717722731750824中間体128.メチル4-アミノ-5-ヨード-2-メトキシベンゾエートメチル4-アミノ-2-メトキシベンゾエート13g、0.07molの酢酸300mL溶液に、一塩化ヨウ素11.5g、0.07molの酢酸50mL溶液を少しずつ添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄した。次いで、4重炭酸塩を用いて溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得て88、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:308M1.中間体129.メチル4-アミノ-5-シアノ-2-メトキシベンゾエート.ジメチルホルムアミド50mL中、メチル4-アミノ-5-ヨード-2-メトキシベンゾエート中間体128;5g、16.28mmolおよびジシアノ亜鉛1.5g、12.77mmolの溶液を入れたシュレンク管を窒素で脱気した、次いで、テトラキス1g、0.87mmolを添加し、反応混合物を80°Cで2時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、粗物質を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質をメタノールおよびエーテルで処理して、表題化合物を黄色固体として得た76。LRMSm/z:207M1.中間体130.2-アミノ-5-ヒドロキシメチル-4-メトキシベンゾニトリルメチル4-アミノ-5-シアノ-2-メトキシベンゾエート中間体129;0.59g、2.88mmolのテトラヒドロフラン40mL溶液に、窒素雰囲気下、0°Cで、2Mテトラヒドロホウ素リチウム21.7mL、43.4mmolを少しずつ添加した。5分後、エタノール7.5mLを少しずつ添加した。混合物を室温で5日間撹拌した。次いで、粗物質を、塩化アンモニウムの飽和溶液および氷に注ぎ、10分間撹拌した。粗物質を酢酸エチルで抽出して、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得た81。LRMSm/z:179M1.中間体131.2-アミノ-5-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-4-メトキシベンゾニトリル中間体39に記載の実験法に従い、2-アミノ-5-ヒドロキシメチル-4-メトキシベンゾニトリル中間体130;0.44g、2.35mmol、tert-ブチルクロロジメチルシラン0.71g、4.71mmolおよびイミダゾール0.48g、7.05mmolから白色固体として得た79。得られた粗物質を、さらなる処理なしに次工程に用いた。LRMSm/z:293M1.中間体132.5-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-イソシアナート-4-メトキシベンゾニトリル中間体59に記載の実験法に従い、2-アミノ-5-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-4-メトキシベンゾニトリル中間体131;0.64g、1.87mmol、トリホスゲン0.21g、0.69mmolおよびトリエチルアミン0.52mL、3.73mmolから黄色固体として得た56。得られた粗物質を、さらに処理することなく次工程に用いた。LRMSm/z:319M1.中間体133.トランス-4-[{2-[{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-シアノ-5-メトキシ-フェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体61に記載の実験法に従い、5-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-イソシアナート-4-メトキシベンゾニトリル中間体132;0.48g、1.51mmol、トランス-4-メチルアミノシクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体5、0.44g、1.13mmolおよびジイソプロピルエチレンジアミン0.6mL、3.44mmolから黄色固体として得て14、次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン/イソプロパノール9:1で溶出して精製した。LRMSm/z:714M1.中間体134.トランス-4-[{2-[{[2-シアノ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル-オキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体42に記載の実験法に従い、トランス-4-[{2-[{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-シアノ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシ-ジ-2-チエニルアセテート中間体133;155mg;0.17mmolおよび1M塩酸0.65mL、0.65mmolから泡状物として得て72、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン/イソプロパノール9:1で溶出して精製した。LRMSm/z:600M1.中間体135.トランス-4-[[2-{[2-シアノ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ]カルボニル}オキシエチル]-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体43に記載の実験法に従い、トランス-4-[{2-[{[2-シアノ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体134;68mg、0.11mmolおよび酸化マンガンIV106mg、1.22mmolから黄色泡状物として得た94。得られた粗物質を、さらなる処理なしに次工程に用いた。LRMSm/z:598M1.中間体136.トランス-4-[{2-[{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-2-シアノ-5-メトキシフェニル]アミノ}-カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体135に記載の実験法に従い、トランス-4-[[2-{[2-シアノ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ]カルボニル}オキシエチル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体135;62mg、0.1mmol、2R-2-{[tert-ブチル-ジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造50mg、0.13mmol、ジイソプロピルエチレンジアミン0.02mL、0.14mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム70mg、0.33mmolから泡状物として得た77。得られた粗物質を、さらなる処理なしに次工程に用いた。LRMSm/z:917M1.実施例22.トランス-4-[{2-[{[2-シアノ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル-オキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[{2-[{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}-メチル-2-シアノ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体136;75mg、0.08mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.05mL、0.31mmolから白色固体として得て79、次いでアセトニトリルで浸出した。LRMSm/z:802M1.1HNMRδppm137173191222243266273376381412469510650689-7017067137257467688139711037中間体137.4-アミノ-2,5-ジフルオロ安息香酸4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリル6.21g、38.28mmolのジオキサン32.5mL溶液に、52.2mLの73p/p硫酸を添加した。反応混合物を、80°Cで96時間撹拌した。粗物質を、250mLの水に注ぎ、32の水酸化ナトリウムにより塩基性pHになるまで塩基性化して、塩化メチレンで洗浄した。水層を5N塩酸で中和し、粗物質を酢酸エチルで抽出して、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得て42、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:174M1.中間体138.エチル4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート4-アミノ-2,5-ジフルオロ安息香酸中間体137;2.7g;0.015molの、塩化水素1.25mLのエタノール91mL、0.113mol溶液を、60°Cで24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を水および固体の重炭酸塩で処理して、塩基性pHとし、数分撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得て92、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。LRMSm/z:202M1.中間体139.4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニルメタノール中間体38に記載の実験法に従い、エチル4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート中間体138;2.89g、0.013molおよび水素化リチウムアルミニウム26.5mL、0.02molから橙色固体として得た98。得られた粗物質を、さらに処理することなく次工程に用いた。LRMSm/z:160M1.中間体140.[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2,5-ジフルオロフェニル]アミン中間体92に記載の実験法に従い、4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニルメタノール中間体139;2.48g、0.01mol、ジメチルアミノピリジン0.18g、0.001mmol、トリエチルアミン6.3mL、0.04mmolおよびtert-ブチルクロロジメチルシラン4.56g、0.03mmolから固体として得て85、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチルで溶出して精製した。LRMSm/z:274M1.中間体141.tert-ブチル[2,5-ジフルオロ-4-イソシアナートベンジルオキシ]ジメチルシラン中間体59に記載の実験法に従い、[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2,5-ジフルオロフェニル]アミン中間体140;0.4g、1.46mmol、トリホスゲン0.15g、0.53mmolおよびトリエチルアミン0.4mL、2.93mmolから、油状物として得た99。得られた粗物質を、さらに処理することなく次工程に用いた。LRMSm/z:300M1.中間体142.トランス-4-[{2-[{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2,5-ジフルオロフェニル]-アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体61に記載の実験法反応時間および温度:60°Cで24時間に従い、tert-ブチル[2,5-ジフルオロ-4-イソシアネートベンジルオキシ]ジメチルシラン中間体141;0.43g、1.46mmol、トランス-4-[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体60;0.57g、1.46mmolおよびジイソプロピルエチレンジアミン0.38mL、2.22mmolから無色油状物として得て41、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン/エタノール9:1で溶出して精製した。LRMSm/z:695M1.中間体143.トランス-4-[{2-[{[2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチルフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]-エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体42に記載の実験法に従い、トランス-4-[{2-[{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]-オキシ}メチル-2,5-ジフルオロフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体142;0.42g、0.61mmolおよび1M塩酸1.83mL、1.83mmolから白色固体として得て98、次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン/エタノール9:1で溶出して精製した。LRMSm/z:581M1.中間体144.トランス-4-[[2-{[2,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニルアミノ]カルボニル}オキシエチル]メチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体43に記載の実験法に従い、トランス-4-[{2-[{[2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシメチルフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体143;0.35g、0.6mmolおよび酸化マンガンIV0.57g、6.6mmolから無色油状物として得た87。得られた粗物質を、さらに処理することなく次工程に用いた。LRMSm/z:579M1.中間体145.トランス-4-[{2-[{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-2,5-ジフルオロフェニル]アミノ}カルボニル-オキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート中間体124に記載の実験法に従い、トランス-4-[[2-{[2,5-ジフルオロ-4-ホルミル-フェニルアミノ]カルボニル}オキシエチル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート中間体144;0.3g、0.52mmol、2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造0.24g、0.62mmol、ジイソプロピルエチレンジアミン0.1mL、0.62mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.23g、1.04mmolから無色油状物として得て63、次いで、分取逆相HPLCシステム2により精製した。LRMSm/z:898M1.実施例23.トランス-4-[{2-[{[2,5-ジフルオロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イルエチル]アミノ}メチルフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチル-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2実施例1に記載の実験法に従い、トランス-4-[{2-[{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}-メチル-2,5-ジフルオロフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシ-ジ-2-チエニルアセテート中間体145;0.29g、0.32mmolおよびトリエチルアミントリヒドロフルオリド0.22mL、1.39mmolから白色固体として得た81。得られた粗物質をアセトニトリルで浸出して、表題化合物を得た。LRMSm/z:783M1.1HNMRδppm137171192221242266372411469505647688-6936977097257468149501035中間体146.2,2-ジメチルブト-3-エン酸2.11ml20.31mmolのジエチルアミンを、シュレンク管中、9mlのTHF中に溶解した。-78°Cまで冷却後、8.60ml21.5mmolのn-ブチルリチウムを添加した。溶液を0°Cで15分間撹拌した。混合物を再び-78°Cまで冷却し、1.0g9.69mmolのE-2-メチルブト-2-エン酸のTHF溶液を滴下した。黄色溶液を0°Cで30分間撹拌し、もう一度-78°Cまで冷却した。22mlのTHF中、0.92mlの硫酸ジメチルをゆっくり滴下した。混合物を-78°Cで30分間撹拌し、室温で1時間撹拌した。次いで、過剰の水を添加し、ジエチルエーテルで3回洗浄した。水層を、0°Cで、濃塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、次工程に用いるのに十分純粋な化合物を得た。中間体147.N-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]-2,2-ジメチルブト-3-エナミド0.87g7.62mmolの2,2-ジメチルブト-3-エン酸を、1.79ml24.51mmolの塩化チオニルに溶解し、混合物を100°Cで4時間撹拌した。過剰量の塩化チオニルを蒸発させ、残渣を28mlのTHFに溶解して、-20°Cで、32mlのTHF中、中間体392.1g;6.12mmolおよび1.71ml12.27mmolのトリエチルアミンの溶液にゆっくり添加した。混合物を-20°Cで20分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。粗物質を75mlの4炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、化合物を75mlの酢酸エチルで抽出し、次いで、それを水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、2.42gの油状物として得た中間体39を含む標的化合物。SP1クロマトグラフ精製ヘキサンないしヘキサン:酢酸エチル8:2後、0.89gの純粋な表題化合物37収率を無色油状物として得た。中間体148.N-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]-2,2-ジメチル-3-オキソプロパンアミド0.95g2.39mmolの中間体147を、19mlのTHFに溶解した。アルゴン雰囲気下、0.56g4.78mmolのN-メチルモルホリン-N-オキシドおよび0.73ml0.18mmolの4OsO4水溶液を添加した。混合物を30°Cで一晩加温した。さらに、0.36mlのOsO4溶液を添加し、6時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を100mlの水に懸濁し、100mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣1.08gの中間体ジオールに相当する褐色固体を、8.2mlのTHF1.3mlの水に懸濁した。0.77g3.59mmolの過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、残渣を4炭酸水素ナトリウムに懸濁し、2x50mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、0.89gの暗色油状物として得て45の表題化合物および55の脱シリル化誘導体、それをそのまま次工程に用いた。中間体149.トランス-4-[3-{[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]-アミノ}-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート0.63g1.58mmolの中間体148を、12.6mlのTHFに溶解した。0.69g1.96mmolの中間体5および0.225mlの酢酸を添加し、混合物を65°Cで一晩撹拌した。外氷浴で冷却後、1.08g5.11mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、撹拌を5°Cで15分、室温で45分行った。溶液を50mlの4炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、3x30mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1.0gの褐色油状物として得て7の表題化合物および6の対応する脱シリル化誘導体を含む複合体混合物、それをそのまま次工程に用いた。中間体150.トランス-4-[3-{[2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-2,2-ジメチル-3-オキソプロピルメチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート20.1mlのTHF中、中間体149からの1.0gの複合体混合物を、0.707mlの1N塩酸水溶液を滴下しながら、5°Cまで冷却した。混合物を室温で3時間撹拌した。再び冷却後、40mlの水を添加し、固体のNaHCO3の添加によりpHを8付近に合わせた。混合物を2x30mlの酢酸エチルで抽出し、4炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣11の表題生成物を含む0.88gの暗色油状物を、SP1カートリッジによりCH2Cl2ないしCl2CH2/MeOH95:5で溶出して精製して、0.104gのオフホワイト色固体を得たHPLC純度は67である。中間体151.トランス-4-[{3-[2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ]-2,2-ジメチル-3-オキソ-プロピル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート104mgの中間体15067純度を、2.08mlのCl3CHに溶解し、98mgの活性化MnO2を添加した。混合物を、45°Cで一晩撹拌した。セライトパッドを通して濾過後、濾液を濃縮して、101mgの橙色油状物として得て64純度、それを次工程にそのまま用いた。中間体152.トランス-4-[3-{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート.101mgの中間体15164純度を、1mlのMeOHに溶解した。51mg0.13mmolの5-1R-2-アミノ-1-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エチル-8-ヒドロキシ-キノリン-21H-オンアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造、0.023ml0.13mmolのジイソプロピルエチルアミンおよび72mg0.34mmolのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。粗物質を25ml以上の4NaHCO3溶液に注ぎ、3x15mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を4NaHCO3溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、147mgの固体を得た。SP1システムCl2CH2ないしCl2CH2/MeOH9:1でのクロマトグラフ精製後、96mgの表題化合物を得た。実施例24.トランス-4-[3-{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート90mg0.08mmolの中間体15286HPLC純度を、2.7mlのTHFに溶解した。0.054ml0.33mmolのEt3NHF3を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を20mlの水に懸濁した。固体NaHCO3を飽和溶液に添加し、5mlのCl3CHを添加し、混合物を1時間撹拌した。さらに20mlの水およびクロロホルムを添加した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLCシステム2により精製して、表題化合物を無色固体として得た98純度、44収率。LRMSm/z:823M1.1HNMRδppm116136176194227248-250259263-272358-364371469502646686-6906977067307467918131053中間体153.5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシ安息香酸メチルエステル10g48mmolの4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸のH2O懸濁液に、HBF416.2mL、48水溶液を添加した。次いで、白色ケーキを0°Cに冷却し、NaNO230mLのH2O中、3.76gを滴下した添加漏斗、10分。懸濁液が明黄色になった。それを、その温度で30分間撹拌した。白色沈殿を濾過により集め、ジアゾニウム塩湿重量:12.97gを単離した。ジアゾニウム塩を氷AcOH500mLに懸濁し、得られた懸濁液を100°Cで1時間撹拌した褐色溶液となる。それを、RTでさらに2時間静置した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油状物残渣を塩水500mLに懸濁し、EtOAC3x300mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色油状物として得て、それをMeOH中、0.5MNaOH150mLで処理して、RTで90分間撹拌した。それをRTで3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をH2O250mLに再び溶解した。水溶液を、5NHClを用いてpH=2まで酸性化し、CH2Cl23x250mLで抽出した。沈殿した固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、オーブン45°C、90分で乾燥させて、4.3gの暗褐色固体を得て、それを、CH2Cl2AおよびCH2Cl2/EtOAc8:2Bを溶離剤19カラム容量に0ないし25B、および10CVに25ないし60B、100mL/分として用いるSP1システムを用いて、Merckカラムのカラムクロマトグラフィー80gシリカ、Luerfittingにより直接精製した。好適な画分を集め、溶媒を除去して、2.9g27収率の淡赤色固体を得た。中間体154.2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェノール1.1g5.08mmolの中間体153を、30mlのTHFに溶解した。溶液を0°Cに冷却し、9.65ml9.65mmolのTHF中、1MのLiAlh4溶液を少しずつ添加した。混合物を、0°Cで10分撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。25の過剰量の水素化物溶液を添加し、撹拌を、室温で2時間、および45°Cで30分行った。再び、0°Cまで冷却後、100mlの酒石酸ナトリウム-カリウムの飽和溶液をゆっくり添加した。化合物を、2x200mlの酢酸エチルで抽出して、それを乾燥させ、濃縮して、930mgの残渣を得た。クロマトグラフ精製Cl3CHないしCl3CH/MeOH9:1で溶出するSP1システムにより、459mg46収率の純粋な表題化合物を得た。中間体155.[4-4-ブロモブトキシ-5-クロロ-2-メトキシフェニル]メタノール391mg2.04mmolの中間体154、1.48ml12.27mmolの1,4-ジブロモブタンおよび577mg4.09mmolの炭酸カリウムのアセトン9.2ml中の混合物を、Ar雰囲気下、マイクロ波オーブン中、75°Cまで加熱した。濾過後、濾液を濃縮して、残渣をクロマトグラフヘキサンないしヘキサン/EtOAc1:1で溶出するSP1システムにより精製して、264mg39収率の表題化合物を得た。中間体156.トランス-4-[{4-[2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェノキシ]ブチル}メチルアミノ]-シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート7mlのMeCNおよび5mlのTHF中、230mg0.71mmolの中間体155、256mg0.71mmolの中間体5および0.19ml1.4mmolのトリエチルアミンの溶液を、70°Cまで24時間加熱した。溶液を濃縮し、85mlのCl3CHおよび40mlの水を添加し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフSP1システム、Cl2CH2ないしCl2CH2/EtOH9:1により精製して、170mg43収率の純粋な表題化合物を得た。中間体157.トランス-4-[[4-2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェノキシブチル]メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート170mg0.29mmolの中間体156を、3.9mlのクロロホルムに溶解した。321mg3.14mmolの活性化MnO2を45分かけて少しずつ添加し、混合物を45°Cで3時間撹拌した。無機物をろ過し、48mlのCl3CHで洗浄後、濾液を濃縮して、次工程に用いるのに十分純粋な167mgの表題化合物を得た。中間体158.トランス-4-[{4-[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェノキシ]ブチル}-メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート163mg0.26mmolの中間体157、125mg0.32mmolの5-1R-2-アミノ-1-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エチル-8-ヒドロキシキノリン-21H-オンアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造および0.056ml0.32mmolのジイソプロピルエチルアミンを、1.3mlのメタノールに溶解した。117mg0.52mmolのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を室温で3.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、16mlの4NaHCO3を添加した。化合物を120mlの酢酸エチルで抽出し、溶液を乾燥させて、濃縮し、残渣を得て、それを分取逆相HPLCシステム2により精製して、173mgの表題化合物を得た71収率。実施例25.トランス-4-[{4-[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェノキシ]ブチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテートヒドロフルオリド1:2170mg0.18mmolの中間体158を9mlのTHFに溶解した。0.13ml0.80mmolのEt3NHF3を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。固体残渣を捨て、MeCNで処理し、濾過して、136mgの表題化合物を得た88収率。LRMSm/z:796M1.1HNMRδppm144166180198230258-267280384415475521653678693704711731741751818中間体159.トランス-4-[{2-[{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-8-イルエチル]アミノ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]-アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニル-アセテート100mg0.25mmolの8-[R-2-アミノ-1-tert-ブチル-ジメチル-シラノキシ-エチル-5-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンWO2008149110の中間体65に記載の通りに製造、196mg0.26mmolの中間体62および0.045ml0.26mmolのジイソプロピルエチルアミンを、3mlのMeOHに溶解した。157mg0.75mmolのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。50mg0.24mmolのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、一晩撹拌した。新たに50mgの水素化物を添加し、次いで2時間撹拌する操作を3回行った後、溶媒を取り除き、残渣を20mlの4NaHCO3溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出して、それを乾燥させ、濃縮して、220mgの粗化合物を得た。クロマトグラフ精製Cl3CHないしCl3CH/MeOH9:1で溶出するSP1後、147mgの表題化合物を得た59収率。実施例26.トランス-4-[{2-[{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-8-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル-オキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシルヒドロキシジ-2-チエニルアセテート140mg0.15mmolの中間体159を、6mlのTHF中に溶解した。アルゴン雰囲気下、0.15ml0.94mmolのEt3NHF3を添加し、混合物を室温で18時間撹拌し、外部からアセトン/ドライアイス浴で冷却した。上清を捨て、油状物残渣を、8mlのTHFと共に5分間撹拌し、再び捨てた。残渣を8mlのMeCNで10分間処理し、こうして得られた固体を濾過し、少量のMeCNおよびエチルエーテルで洗浄し、真空デシケータ中で40°Cで2時間乾燥させた。68mg52収率の純粋な表題化合物を得た。LRMSm/z:815M1.1HNMRδppm136172191222242258265375410446470489649686695-699706720725737747899992中間体160.メチル9-メチル-9H-キサンテン-9-カルボキシレート3.25g13.53mmolのメチル9H-キサンテン-9-カルボキシレートを、70mlのTHFに溶解し、溶液を氷浴を用いて冷却し、10.15ml20.29mmolの2MLDA溶液を、温度を0°Cに維持しながら滴下した。室温で1時間撹拌後、1.68ml27.06mmolのヨードメタンを滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を、過剰量の塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、エチルエーテルで3回抽出した。塩水で3回洗浄後、溶液を乾燥させ、濃縮して、赤色がかった残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィーCl3CH/ヘキサン1:3ないし1:1により精製して、2.6gの表題化合物75収率を白色固体として得た。中間体161.トランス-4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]シクロヘキシル9-メチル-9H-キサンテン-9-カルボキシレート405mg1.59mmolの中間体160および420mg1.83mmolの中間体3を、40mlのトルエンに溶解した。32mg0.80mmolの水素化ナトリウム60パラフィン懸濁液を添加し、混合物を、30mlのトルエンが集まるまで、150°C外部浴で蒸留した。さらに30mlのトルエンを添加し、再び蒸留した。同様の操作を2回繰り返した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエチルエーテル/4NaHCO3水溶液中に分画させた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、83の表題化合物を含む650mgの黄色がかった油状物として得て、それを次の合成工程にそのまま用いた。中間体162.トランス-4-メチルアミノシクロヘキシル9-メチル-9H-キサンテン-9-カルボキシレート650mg1.19mmolの中間体16183純度を、2.5mlのジオキサンに溶解した。0.5ml2.0mmolのジオキサン中、4MHCl溶液を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。さらに0.5mlのジオキサン中、4MHClを添加し、次いで一晩撹拌した。エチルエーテルおよび水を添加し、水層を炭酸カリウムを用いてpH9まで塩基性化し、酢酸エチルで2回抽出した。乾燥および濃縮後、318mg63収率の表題化合物を淡褐色油状物として得た100純度。中間体163.トランス-4-[9-ブロモノニルメチルアミノ]シクロヘキシル9-メチル-9H-キサンテン-9-カルボキシレート318mg0.90mmolの中間体162を12mlのTHFに溶解した。0.728ml3.61mmolの1,9-ジブロモノナンおよび0.19ml1.36mmolのトリエチルアミンを添加し、混合物を50°Cで24時間撹拌した。さらに0.19mlのトリエチルアミンを添加し、50°Cで一晩撹拌した。新たに1,9-ジブロモノナン0.911ml;4.5mmolを添加し、70°Cで72時間撹拌後、溶媒を除去し、エチルエーテルを添加し、固体水素化ホウ素トリエチルアンモニウムを濾過した、濾液を濃縮し、SP1クロマトグラフィーにより精製して、220mg42収率の表題化合物を得た。中間体164.トランス-4-[9-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}ノニルメチルアミノ]シクロヘキシル9-メチル-9H-キサンテン-9-カルボキシレート5mlのジメチルアセトアミド中、220mg0.40mmolの中間体163、156mg0.40mmolの2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造および140mg1.66mmolの炭酸水素ナトリウムを、60°Cで一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル/水に分画させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、それをクロマトグラフCl3CHないしCl3CH/EtOH9:1で溶出するSP1システムにより精製して、93mg29収率の表題化合物を得た。実施例27.トランス-4-[9-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]-アミノ}ノニルメチルアミノ]シクロヘキシル9-メチル-9H-キサンテン-9-カルボキシレート68mg0.08mmolの中間体164を、2mlのTHFに溶解した。0.068ml0.42mmolのトリエチルアミントリヒドロフルオリド複合体を添加し、混合物をアルゴン下、室温で4時間撹拌した。上清を捨て、残った黄色がかった油状物を、一晩撹拌しながら、再びさらなるTHFで洗浄した。溶媒を再び破棄し、残渣を、真空デシケータ中、30°Cで一晩乾燥させた。30.0mg46収率の表題化合物を固体100純度UPLCとして得た。LRMSm/z:696M1.1HNMRδppm117-137144-165167-179211225-238275287360457518653693706-716723-734816中間体165.トランス-4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]シクロヘキシル2R-シクロペンチルヒドロキシフェニルアセテート1500mg6.81mmolの2R-シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸JMedChem197720161217およびWO2002/053564に記載の通り製造のTHF溶液に、1320mg8.14mmolのカルボニルジイミダゾールを添加した。室温で2時間撹拌後、さらに1000mgのカルボニルジイミダゾールを添加し、撹拌をさらに2時間継続した。20mlのTHF中、2810mg12.25mmolの中間体3の溶液に、300mg7.50mmolの60水素化ナトリウムを添加し、溶液を室温で3時間撹拌した。イミダゾリドの溶液を、アルコキシドの溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を過剰量の氷/水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機溶液を4NaHCO3溶液、水および塩水で順に洗浄した。乾燥および真空下で濃縮後、残渣を、分取逆相HPLCヘキサンないしCl3CHを用いて精製して、1900mg65収率の純粋な表題化合物を得た。LRMSm/z:432M1.中間体166.トランス-4-メチルアミノシクロヘキシル2R-シクロペンチルヒドロキシフェニルアセテート2.08g4.82mmolの中間体165を、60mlのジオキサン中に溶解した。9.50mlのジオキサン中、4N塩化水素を添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。ジエチルエーテル/水中に分画後、水層をエーテルで洗浄し、固体の炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。乾燥および濃縮後、1.37gの純粋な表題化合物を無色油状物として得た。LRMSm/z:332M1.中間体167.トランス-4-[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]シクロヘキシル2R-シクロペンチルヒドロキシフェニルアセテート中間体166から出発して、中間体60について記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を、無色油状物として58収率で得た。LRMSm/z:376M1.中間体168.トランス-4-[{2-[{[2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシル2R-シクロペンチルヒドロキシフェニルアセテート中間体167および59から出発して、中間体61および62に記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を、分取逆相HPLCヘキサン/ジエチルエーテル10:0ないし5:5を用いて、無色油状物として30収率で得た。LRMSm/z:589M1.中間体169.トランス-4-[[2-{[2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ]カルボニル}オキシエチル]メチルアミノ]シクロヘキシル2R-シクロペンチルヒドロキシフェニルアセテート中間体168から出発して、中間体43に記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を77収率で得た。LRMSm/z:587M1.中間体170.トランス-4-[{2-[{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシル2R-シクロペンチルヒドロキシフェニルアセテート中間体169および2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造から出発して、中間体64に記載の方法と同様の方法に従い分取逆相HPLCCH2Cl2/EtOH10:0ないし9:1により精製、表題化合物を54収率で得た。LRMSm/z:905M1.実施例28.トランス-4-[{2-[{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}-メチルアミノ]シクロヘキシル2R-シクロペンチルヒドロキシフェニルアセテート中間体170から出発して、実施例12に記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を37収率で得た。LRMSm/z:791M1.1H-NMRδppm112-161163-182186-195221237-245260-268269-289374405-414450-462506-514554650692707716-740753-7608118971035中間体171.トランス-4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]シクロヘキシル2S-シクロペンチルヒドロキシ-2-チエニルアセテート450mg1.99mmolの2S-シクロペンチルヒドロキシ2-チエニル酢酸JMedChem197720161217およびWO2002/053564に記載の通りに製造のTHF溶液に、387mg2.39mmolのカルボニルジイミダゾールを添加した。室温で3時間撹拌後、さらに387mgのカルボニルジイミダゾールを添加し、さらに2時間撹拌した。2mlのTHF中、822mg3.58mmolの中間体3の溶液に、87mg2.18mmolの60水素化ナトリウムを添加し、溶液を室温で5時間撹拌した。イミダゾリドの溶液を、アルコキシドの溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を過剰量の氷/水に注ぎ、エチルエーテル2x100mlで抽出した。有機溶液を、4NaHCO3溶液、水および塩水で順に洗浄した。乾燥および真空下で濃縮後、60の表題生成物を含む1048mgの黄色がかった油状物を得て、それを次の合成工程にそのまま用いた。中間体172.トランス-4-メチルアミノシクロヘキシル2S-シクロペンチルヒドロキシ2-チエニルアセテート1048mg1.44mmolの中間体171を、24mlのジオキサンに溶解した。4.80mlのジオキサン中、4N塩化水素を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。ジエチルエーテル/水に分画後、水層をエーテルで洗浄し、固体の炭酸水素カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。乾燥および濃縮後、295mg59収率の純粋な表題化合物を無色油状物として得た。LRMSm/z:338M1.中間体173.トランス-4-[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]シクロヘキシル2S-シクロペンチルヒドロキシ2-チエニルアセテート中間体172から出発して、中間体60に記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を無色油状物として73収率で得た。LRMSm/z:382M1.中間体174.トランス-4-[{2-[{[2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシル2S-シクロペンチルヒドロキシ2-チエニルアセテート中間体173および59から出発して、中間体61および62に記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を、分取逆相HPLCCl2CH2/MeOH10:0ないし9:1を用いて、無色油状物として50収率で得た。LRMSm/z:595M1.中間体175.トランス-4-[[2-{[2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルアミノ]カルボニル}オキシエチル]メチルアミノ]シクロヘキシル2S-シクロペンチルヒドロキシ2-チエニルアセテート中間体174から出発して、中間体43に記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を86収率で得た。LRMSm/z:593M1.中間体176.トランス-4-[{2-[{[4-{[2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニルオキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシル2S-シクロペンチルヒドロキシ2-チエニルアセテート中間体175および2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエタナミニウムアセテートUS20060035931の製造例8に従い製造から出発して、中間体64に記載の方法と同様の方法に従い分取逆相HPLCCHCl3/EtOH10:0ないし9:1により精製、表題化合物を72収率で得た。LRMSm/z:911M1.実施例29.トランス-4-[{2-[{[2-クロロ-4-{[2R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチル]アミノ}メチル-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル-オキシ]エチル}メチルアミノ]シクロヘキシル2S-シクロペンチルヒドロキシ2-チエニルアセテート中間体176から出発して、実施例12に記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を59収率で得た。LRMSm/z:797M1.1H-NMRδppm118-158165-177178-186189-200222237-247261-269270-277374377410453-465511594649689-698705706-7097207377388128991037生物学的試験試験1:ヒトアドレナリン作動性β1およびβ2受容体結合アッセイヒトアドレナリン作動性β1およびβ2受容体との結合の試験を、それらが過剰発現されている、Sf9細胞から調製された市販の膜を用いて実施した。アッセイバッファー75mMトリス/HCl;125mMMgCl2および2mMEDTA含有;pH=74中の膜懸濁液β1については16μg/ウェル;β2については5μg/ウエルを、β1およびβ2受容体それぞれについて014nMまたは0.6nMの3H-CGP12177Amershamと、最終容量250μlで、予め03PEISigmaで処理したGFCマルチスクリーン96穴プレートMillipore中でインキュベートした。非特異的結合は1μMプロパノールの存在下に測定した。室温で60分間、ゆるやかに振盪しながらインキュベートした。結合反応は濾過と25倍容量の50mM-トリス/HClpH=74での洗浄により終了させた。受容体に対する各試験化合物の親和性は、デュプリケートによる10段階の異なる濃度を用いて測定した。IC50値は、IDBSのActivityBaseソフトウェアおよび4つのパラメーター-対数方程式を用いて計算した。本発明の好ましい化合物は、β2受容体に対して20nM未満のIC50値、好ましくは10nM未満のIC50値を有することが見出された。試験2:ヒトムスカリンM1、M2、M3、M4およびM5受容体結合アッセイヒトムスカリンM1、M2、M3、M4およびM5受容体との結合の試験を、CHO-K1細胞から調製された市販の膜を用いて実施した。放射性リガンド結合実験を、96穴ポリプロピレンウェルプレート中、全容量200μlで行った。全ての反応材を、アッセイ結合バッファーカルシウムおよびマグネシウムを含むPBS、SIGMAに溶解し、化合物は100DMSO中に溶解した。非特異的結合NSBは、1μMアトロピンの存在下に測定した。[3H]-NMSを、放射性リガンドとして、M2、M3およびM5について1nM濃度で、M1およびM4について0.3nM濃度で用いた。[3H]-NMSおよびアンタゴニストを、ヒトムスカリン受容体M1、M2、M3、M4およびM5を発現する膜の、それぞれ8.1、10、4.9、4.5および4.9μg/ウェル濃度と共にインキュベートした。ゆるやかに振盪しながら2時間インキュベート後、150μlの反応混合物を、予め0.05PEISigmaを含む洗浄緩衝液Tris50mM;NaCl100mM;pH:7.4で1時間処理した96穴GF/CフィルタープレートMilliporeに移した。結合および遊離[3H]-NMSを、Milliporeのマニホールド中、迅速な真空濾過により分け、氷冷洗浄緩衝液で4回洗浄した。30分乾燥後、30μlのOPTIPHASESupermixを各ウェルに添加し、Microbetamicroplatescintillationcounterを用いて放射活性を定量した。各試験化合物の受容体に対する親和性は、デュプリケートによる10段階の異なる濃度を用いて測定した。IC50値は、IDBSのActivityBaseソフトウェアおよび4つのパラメーター-対数方程式を用いて計算した。本発明の好ましい化合物は、M3受容体に対して0.1ないし10nMのIC50値、好ましくは0.1ないし5nMのIC50値、より好ましくは0.1ないし2nMのIC50値を示した。試験3:単離モルモット気管リングに対するβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性および作用時間化合物を蒸留水に溶解して、ストック薬剤溶液を製造した。それらの一部を、最高10ポリエチレングリコール300および/または01NHClを用いて溶解させた。Sigmaから供給されたイソプレナリン半硫酸塩codeI5752を蒸留水に溶解した。次いで、ストック溶液をクレブス-ヘンゼライト溶液118mMNaCl、47mMKCl、252mMCaCl2、166mMMgSO4、249mMNaHCO3、118mMKH2PO4、555mMグルコース、2mMピルビン酸ナトリウムで希釈して、各化合物につき異なる濃度範囲を用意した。気管輪における化合物の活性は、Cortijoらの手法EurJPharmacol1991198171176に従って評価した。簡単に説明すると、雄モルモット成体を、頭部強打により屠殺し、直ちに放血腹部大動脈した。気管を摘出し、ペトリ皿中のクレブス溶液中に入れた。付着した結合組織を切除し、内腔を静かにクレブス溶液で洗浄した。各気管を切断し、単一のリングとした。最初に、木綿糸を平滑筋の両側で軟骨に取り付けた。このリングを、平滑筋靭帯の反対側の軟骨を経て切断して開いた。次いで、このリングの一端を歪みゲージに取り付け、他の一端を1gの静止張力下にオーガンバスに取り付け、このリングの張力の変化を、アイソメトリックトランスデューサーTRI201、202PanlabSpainを用いて測定した。組織を、37°Cで酸素中に5CO2でガス化されているクレブス溶液を30ml含むウォータージャケットを付したオーガンバス中に懸濁して、1時間そのままにして安定化させた。実験の開始時に、気管リング弛緩を試験するためにイソプレナリンを01μMの濃度で投与した。次いで、調製物をクレブス溶液で2回洗い、15~30分間回復させた。各化合物について、増大、蓄積する濃度範囲001nMないし01μMで、各投与間30分の最大待ち時間で投与した。最大効果完全弛緩の達成後、気管リング調製物を1時間、15分ごとに洗浄した。実験終了点で、01μMのイソプレナリンを各調製物に添加し、最大弛緩状態とした。アゴニスト活性は、クレブス溶液中で調製した試験化合物の蓄積増大濃度をアッセイすることにより測定した。各応答の大きさを測定し、イソプレナリンにより誘発される最大弛緩に対するパーセントとして表わした。試験化合物に対する効力値を絶対項で表わした50弛緩を誘発するために必要な濃度、EC50。薬剤の添加終了から50の回復が得られるまでの時間T50オフセット、最大60分もまた、各化合物について測定した。本発明の好ましい化合物は、3nM未満のEC50値を示した。試験4:電気刺激したラット左心房におけるβ1アドレナリン受容体アゴニスト活性化合物を蒸留水に溶解して、ストック薬剤溶液を製造した。それらの一部を、最高10ポリエチレングリコール300および/または1の01NHClを用いて溶解させた。Sigmaから供給されたイソプレナリン半硫酸塩codeI5752を蒸留水に溶解した。次いで、ストック溶液をクレブス-ヘンゼライト溶液118mMNaCl、47mMKCl、252mMCaCl2、166mMMgSO4、249mMNaHCO3、118mMKH2PO4、555mMグルコース、2mMピルビン酸ナトリウムで希釈して、各化合物につき異なる濃度範囲を用意した。雄ウィスター系ラット150-250gを、気絶させて安楽死させ、頸椎脱臼させた。心臓を取り出し、上記のクレブス溶液に入れた。左心房を取り出し、37°Cで酸素中に5CO2でガス化されているクレブス溶液を30ml含むウォータージャケットを付したオーガンバス中に懸濁した。単離した左心房を、木綿糸で0.5gの静止張力下にアイソメトリックトランスデューサーTRI201、202PanlabSpainに取り付けた。トランスデューサーを、PowerLabsystem8/30ADInstrumentsAustraliaに接続し、張力の変化を測定した。組織を、1Hz最大電圧、0.1msの周波数でフィールド電気刺激器HugoSachsElectronictypeD7806HarvardApparatusGermanyに置き、次いで、基礎収縮の測定値のために安定化するために、45分間静置した。1μMのイソプレナリンを、心房応答を試験するために2回バスに加えた。心房応答の試験後、臓器をクレブス溶液で2回洗浄し、約15分間、回復のために静置した。化合物を、安定した作用を読み出すのを可能にするために10-15分毎に加えた、増大および累積濃度1nMないし10μMの範囲で評価した。最後の化合物濃度の心房応答を評価後、心房をクレブス溶液で洗浄し、1μMのイソプレナリンを再び加えて、最大濃度が達成されたかどうかを調べた。β1活性を、最大濃度と見なされ、それ故に100と等しい1μMのイソプレナリンによって引き起こされる応答に関して、各化合物濃度によってもたらされる収縮の定量化により決定した。対応する累積的応答曲線CRCを作成し、効力値を、最大収縮作用の50EC50をもたらすのに必要とされる濃度として表した。本発明の好ましい化合物は、試験4のEC50値と試験3のEC50値に1000倍以上の比率を示す。試験5:電気刺激したモルモット気管におけるムスカリンアンタゴニストおよびベータ-アドレナリンアゴニスト活性、作用および作用消失onsetandoffsetofaction雄のモルモット成体400-500gを、頭部強打により屠殺し、直ちに放血した。気管を摘出し、ペトリ皿中のクレブス溶液中に入れた。付着した結合組織を切除し、管腔を静かにクレブス溶液で洗浄した。各気管を切断し、3-4個の軟骨バンドを含むリングとし、このリングを、平滑筋靭帯の反対側の軟骨を経て切断して開いた。長い木綿糸を軟骨に取り付け歪みゲージと接続し、反対側の一端を過融解チャンバー中に組織を固定するために取り付けた。組織過融解法は既報であるColemanNials1989。調製物を、1gの静止張力下に過融解バスタイプ840HarvardApparatusGermanyにマウントした。実験の全ての間中、気管細片を、37°Cで、2.8μMインドメタシンを含む酸素ガス化O2中に5CO2されているクレブスヘンゼライト溶液を1分当たり2mlの速度で用いて過融解させた。二極式プラチナ電極を、過融解された組織に平衡して、かつ近接近させて置いた。次いで、組織を安定化するために1時間静置した。この方法により、本発明者らは、ムスカリンアンタゴニスト活性およびβ2アゴニスト活性の両方を含む、広範囲の弛緩作用を明らかにした。化合物のムスカリンアンタゴニスト活性を明らかにするために、βアンタゴニスト1μMの終濃度のプロプラノロールを、クレブス溶液に添加した。プロプラノロールを含むクレブス溶液は、全てのアッセイを通して供給された。電気刺激は、5Hzの周波数で0.1msの間、2分毎に送られる10秒の矩形波パルスとして送達されたColemanNials1989。それぞれの実験において、電圧は、8-16Vの電位依存的応答曲線の構築に従って、最大応答の10-15以内に過最大用量を選択して、選択された。ベースラインを確立するために、気管細片は、この過最大電圧で最低20分の間刺激された10個のピーク。ストック薬剤溶液を、蒸留水中に化合物を溶解して製造した。それらの一部を、最高10ポリエチレングリコール300および/または1の01NHClを用いて溶解させた。次いで、ストック溶液を、クレブスヘンゼライト溶液で希釈して、各化合物につき、異なる濃度範囲を用意した。活性を、60分間、増大濃度の試験化合物を注入して測定した。各応答の大きさを測定し、電気的に誘発される収縮応答をベースラインに対するパーセントとして表わした。ムスカリンアンタゴニストおよびベータ-アドレナリンアゴニストに対する効力値を絶対項で表わした50弛緩を誘発するために必要な濃度、EC50。作用時間を60分間の注入後に決定し、試験化合物濃度は、最大濃度の50-80で弛緩可能であった。T50オンセットは、薬剤の添加から、最大応答Tmaxの50に達するまでにかかる時間として定義される。Tmaxは、薬剤の添加から、最大応答に達するまでにかかる時間として定義される。T50オフセットは、薬剤の添加終了から、50の回復が得られるまでの時間として定義される。作用の消失はまた、薬剤の添加終了の8時間後に達成した回復の割合として表される。本発明の選択された化合物は、450分以上のT50オフセット値と共に、全体の活性に対して5nM未満のEC50値を示し、M3評価に対して10nM未満のEC50値を示した。試験6:麻酔したモルモットにおけるアセチルコリン誘導性またはヒスタミン誘導性気管支収縮このインビボアッセイを、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性の両方を示す試験化合物の気管支保護効果を評価するために用いた。試験化合物を蒸留水に溶解した。それらの一部は、最大の1HClまたは1NaOHおよび/または2ポリエチレングリコール300を用いて溶解されることを要した。塩化アセチルコリン、ヒスタミン二塩酸塩および塩酸プロプラノロールは、SigmaAldrichから供給され、食塩水溶液に溶解された。雄モルモットを、22±2°Cの一定温度、湿度40~70、1時間当り10サイクルの換気で維持した。12時間サイクルで、人工照明でそれらを照らし、最低5日間の馴化期間後、動物に試験化合物を投与した。動物は実験の前に18時間絶食させ、自由喫水とした。モルモットを、試験化合物もしくはビークルのエアロゾルに曝露した。これらのエアロゾルを、Devilbiss噴霧器を用いて水溶液から発生させた。混合ガスを3L/分で噴霧器から流した。この噴霧器は、それぞれの実験当り一匹の動物を入れた、メタクリレート製の箱に連結されていた。それぞれのモルモットは、箱の中に合計10分間維持された。各化合物もしくはビークルを、0分および5分の時にそれぞれ60秒の間発生させた。0.1~100μg/mlのエアロゾル濃度の化合物を投与した。試験化合物の気管支保護作用を、投与後1時間もしくは24時間にFinePointe商標のRCシステム混合物BuxcoResearchSystemsWilmingtonNCUSAで評価した。モルモットを、容量1ml/kgでケタミン、キシラジン、およびアセプロマジンの筋肉内注射で麻酔した。必要ならば、上記の麻酔混合物をさらに筋肉注射することにより延長した。次いで、動物にカニューレ挿入し、温度を37°Cに維持したプレチスモグラフPLY4214BuxcoResearchSystemsWilmingtonNCUSAに入れた。換気用ポンプを呼吸回数60回/分の割合で1回換気量10ml/kgに設定し、食道用ポンプを、肺内圧を測定するために挿入した。頸静脈に、3分間隔でアセチルコリンまたはヒスタミンの静脈内ボーラスの送達を可能にするために、ポリエチレンカテーテルPortexLdによりカニューレ挿入した。一旦、チャンバーを密封すると、流れが、プレチスモグラフの壁に位置するニューモタコグラフにより測定された。流れおよび圧力のこれらの変化は、FinePointe商標RCシステムBuxcoResearchSystemsNCUSAを用いて登録され、麻酔した動物の気道抵抗RIを評価したBiosistemXAsoftwareversion210forWindowsBuxcoResearchSystemsNCUSAベースライン値が、1秒当たり0.1~0.3mL/cmH2Oの範囲の気道抵抗であるときすぐに、肺抵抗性の測定を開始した。安定化3-5分後、気管支収縮を、アセチルコリン10および15μg/kgまたはヒスタミン5および10μg/kgの2つの静脈内ボーラス投与により誘発した。それぞれの対照群の応答と比較して、15μg/kgのアセチルコリン用量に対する気管支収縮応答を、各処置群の全阻害作用の計算に用いた。ヒスタミンを静脈注射i.v.10μg/kgして気管支収縮を誘導するとき、処置群におけるこの応答の阻害は、β2アドレナリン受容体アゴニスト活性を反映した。さらに、アセチルコリン誘導性気管支収縮モデルにおけるムスカリンアンタゴニスト活性を単離するために、動物に、β受容体活性を阻止する化合物であるプロパノール5mg/kgi.v.を、アセチルコリンに暴露する15分前に投与した。その後、吸入した化合物毎の全体の気管支保護効果ならびにそれらのβ2アゴニスト活性および抗ムスカリン活性の詳細な分析が、以下の3つの異なる状態における気管支収縮の50阻害を引き起こす試験化合物の濃度IC50を評価することにより確立された:ヒスタミン誘導性気管支収縮後の、β2アドレナリン受容体アゴニスト活性、アセチルコリン誘導性気管支収縮の前に投与されたときのムスカリン受容体アンタゴニスト活性、およびアセチルコリン誘導性気管支収縮が阻害されるときの両方の活性の組合せ。全ての化合物の効果を、全体の気管支保護活性の作用時間ならびに個々のβ2アドレナリン受容体アゴニスト成分およびムスカリン受容体アンタゴニスト成分の作用時間を評価するために、投与後1時間および24時間に試験した。本発明の選択した化合物は、1時間後に、5μg/ml未満のIC50値を示し、24時間後に25μg/mlの未満のIC50値を示した。医薬組成物医薬製剤は単位投与形態で便益的に提供可能であり、薬学の技術分野にて周知のいずれかの方法により調製し得る。方法はすべて有効成分を担体と会合させる工程からなる。一般に、該製剤は有効成分と、液状担体または微粉末化固体状担体または両方と均一に緊密に会合させ、次いで、要すれば、その生成物を所望の製剤に形状化することにより調製する。経口投与に適する本発明の製剤は、個別の単位として、例えば、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤として;粉末剤または顆粒剤として;水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として;または水中油型液状エマルジョンもしくは油中水型液状懸濁液として提供し得る。有効成分はまたボーラス、舐剤またはペーストとしても提供し得る。シロップ製剤は一般に、液状担体、例えば、エタノール、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の該化合物もしくは塩の懸濁液または溶液からなり、芳香剤または着色剤を含む。該組成物が錠剤の形状であるとき、固形製剤を調製するために常套的に使用する医薬担体を使用し得る。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。錠剤は、選択肢として、1種以上の補助成分と共に、圧縮または成型することにより製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械装置にて、粉末または顆粒などの流動性形状の有効成分を、選択肢として、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤などと混合して圧縮することにより、調製し得る。成型錠剤は、適当な機械装置にて、不活性液状希釈剤で湿潤した粉末化合物の混合物を成型することにより製造し得る。該錠剤は被覆されていてよいか、または切れ目を入れ、製剤中の有効成分の放出が遅延または制御されるように製造され得る。該組成物がカプセルの形状であるとき、何れかの常套のカプセル化法、例えば、硬ゼラチンカプセルにおける上記の担体を用いる方法が好適である。該組成物が軟ゼラチンカプセルの形状であるとき、分散液または懸濁液を調製するために常套的に使用される医薬担体としては、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油類が意図され、これらを軟ゼラチンカプセルに取り込む。吸入により局所的に肺に送達する乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器もしくは吹き入れ器での使用のために、例えばゼラチンカプセルおよびカートリッジとして、または例えば、ラミネート加工したアルミ箔のブリスターに充填されていてよい。製剤は、一般的に、本発明の化合物およびラクトースもしくはデンプンのような適切な粉末ベースの吸入用の粉末ミックスを含む。ラクトースの使用が望ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般に、2μgないし150μgの各治療的有効成分を含み得る。あるいは、該有効成分は添加剤なしに提供され得る。製剤の包装は、単回用量もしくは複数回用量の送達のために適当であり得る。複数回用量の送達の場合には、製剤を予め定量するか、または使用時に定量することができる。故に、乾燥粉末吸入器は、3群:単回用量、複数回単位用量、および複数回用量デバイスに分類される。第一のタイプの吸入器については、単回用量は、大抵は硬ゼラチンカプセルである小さい容器中に製造業者により計り入れられている。カプセルは、別の箱もしくは容器から取り出され、吸入器の受容部位receptacleareaに挿入されなければならない。次に、カプセルを開封するか、ピンまたは切刃で孔を開けて、吸入の際の遠心力を用いてこれらの孔を通してカプセルから粉剤を飛散させるか、または排出させるために、吸気流がカプセルを通ることを可能にしなければならない。吸入後に、空のカプセルを吸入器から再び除去しなければならない。多くの場合、カプセルを挿入しかつ除去するために吸入器の分解が必要であり、このことは、ある種の患者にとって困難であり、かつ負担となり得る操作である。吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、環境雰囲気からの湿気の取り込みに対する予防が不十分であること、カプセルが前もって極度の相対湿度に暴露されていた後での開封もしくは穿孔に関係する問題破砕もしくは凹みが起る、およびカプセル破片の吸入の可能性である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不十分な放出が報告されている。カプセル吸入器の中には、WO92/03175に記載の通り、それから個々のカプセルを受入チャンバーreceivingchamberその中で穿孔および排出が起こるへ移動することができる貯蔵庫を有しているものもある。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と直線上に並び得るカプセルチャンバーを有する回転式貯蔵庫を有する例えば、WO91/02558およびGB2242134。それらには、ディスクまたはストリップ上に供される限定された数の単位用量を有するブリスター吸入器と共に複数回単位用量型の吸入器が含まれる。ブリスター吸入器は、カプセル吸入器と比較して、優れた薬剤の湿気防止を提供する。粉末剤の利用は、カバーならびにブリスター箔を穿孔すること、またはカバー箔を剥離することにより可能である。帯状ブリスターblisterstripをディスクの代わりに用いるとき、用量の数を増すことができるが、空のブリスター帯を交換することは患者にとって不便である。故に、このような装置は、帯の輸送およびブリスターポケットの開口に利用する仕組みを含む用量システムと共に、使い捨てとされる。複数回用量吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を装填していない。それらは、比較的大きい容器および患者によって用いられるべき用量測定方式principleで構成される。該容器は、容積置換volumetricdisplacementにより大量の粉末から個々に小分けされる複数回用量を含有する。回転膜もしくはディスク、回転可能シリンダーおよび回転可能錐台を含む様々な用量測定方式を有し、それらは全て、容器からの粉末で充填されるべき空洞を有している。他の複数回用量デバイスは、一定量の粉末を容器から送達チャンバーもしくは空気路に移動させるための局所または周辺のくぼみを持つ測定用スライド例えば、US5201308およびWO97/00703または測定用プランジャー、または以下の特許出願:WO97/000703、WO03/000325、WO03/061742およびWO2006/008027に記載の、Genuair登録商標以前は、NovolizerSD2FLとして公知のような測定用スライドを有している。再現性のある用量測定は、複数回用量吸入デバイスにとって主要な問題の一つである。粉末製剤は、投与量を測定するカップもしくは空洞の充填が多くは重力の影響下にあるので、良好でかつ安定な流動特性を示さなければならない。再充填された単回用量および複数の単位用量吸入器については、用量測定精度および再現性は、製造業者により保証され得る。他方、複数回用量吸入器は、遥かに多数の用量を含有することができ、投与量を充填するための操作数は概して少なくなる。複数回用量デバイス中の吸気性気流は、用量を測定する空洞をしばしば真っすぐに横切り、そして複数回用量吸入器の大量かつ厳格な用量測定システムは、この吸気性気流によりかき混ぜられないため、粉末塊は空洞から単に飛沫同伴されて、放出中に解凝集がほとんど得られない。そのため、別の崩壊手段が必要となる。しかしながら、実際には、それらは必ずしも吸入器設計の一部でなくてもよい。複数回用量デバイス中の用量が多数であるため、空気路の内壁上の粉剤付着および解凝集手段は最小でなければならず、そして/またはこれらの部分の定期的な洗浄が、デバイス内の残存用量に影響することなく、可能でなければならない。ある複数回用量吸入器は、処方された用量が使用された後、取り替えられ得る使い捨ての薬物容器を有する。使い捨ての薬物容器を有するそのような半永久的な複数回用量吸入器のために、薬物の蓄積を防止する要求がなお更に厳格となる。乾燥粉剤吸入器による利用とは別に、本発明の組成物を、噴射ガスを介して、もしくはいわゆる噴霧器により操作するエアロゾルで投与することができ、それを介して薬理学的に有効な物質の溶液を、吸入可能な粒子の霧が生じるように、高圧下で噴霧することができる。これら噴霧器の利点は、噴射ガスの使用が完全になくされ得ることである。かかる噴霧器については、例えば、PCT特許出願WO91/14468および国際特許出願WO97/12687に記載されており、参照によりその記載内容は本明細書に包含される。吸入による肺への局所送達用の噴霧組成物は、例えば、水性の液剤もしくは懸濁剤としてまたは適当な液化噴射剤を使用して、定量用量吸入器のような、加圧パックから送達されるエアロゾルとして製剤され得る。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁剤もしくは液剤のいずれかであり、一般に、有効成分およびフルオロカーボンもしくは水素含有のクロロフルオロカーボンまたはそれらの混合液、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、とりわけ1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはそれらの混合液のような、適当な噴射剤を含有する。二酸化炭素または他の適当なガスもまた、噴射剤として使用することができる。エアロゾル組成物は、添加剤不含有か、または所望により界面活性剤、例えば、オレイン酸もしくはレシチンおよび共溶媒、例えば、エタノールのような当分野で周知の更なる製剤用添加剤を含有していてよい。加圧式製剤は、一般的に、バルブで閉じられて、マウスピースを備えたアクチュエーター中に取り付けたキャニスターの中に保持され得る。吸入による投与用医薬品は、制御された粒子サイズを有することが望ましい。気管支系内に吸入するための最適な粒子サイズは、通常1~10μ、好ましくは2~5μである。20μ以上のサイズを有する粒子は、吸入されるときに末梢気道に到達するには一般的には大き過ぎる。これらの粒子サイズを達成するために、製造される活性成分の粒子を、通常の手段により、例えば、微粉化法により、サイズを縮小することができる。望ましい画分を、空気分類airclassificationもしくは篩過により分離し得る。好ましくは、粒子は結晶であり得る。微粒子化粉末により高い投与量再現性を達成することは、それらの乏しい流動性と極端な凝集傾向のために困難である。乾燥粉末組成物の効率を改善するために、粒子は吸入器中にある間は大きくあるべきであるが、呼吸気道に放出されるときには小さくあるべきでる。従って、ラクトースまたはグルコースなどの添加物が一般に使用される。添加剤の粒子径は通常、本発明内の吸入すべき医薬よりもかなり大きい。添加剤がラクトースであるとき、典型的には粉末ラクトース、好ましくは、結晶性アルファラクトース一水和物として存在し得る。加圧エアロゾル組成物は、バルブ、特に定量バルブを備えたキャニスター中に一般的に充填され得る。キャニスターは、W096/32150に記載の通り、所望により、例えばフルオロカーボン高分子であるプラスチック材料でコーティングされ得る。キャニスターは、口腔送達用に適した作動装置中に組み込まれ得る。経鼻送達用の典型的な組成物には、吸入用に上記のものが含まれ、そして更に、経鼻ポンプにより投与され得る緩衝剤、抗菌剤、等張性修飾剤および粘膜接着剤のような常套の添加剤を所望により併用する、水のような不活性ビークル中の溶液もしくは懸濁剤の形態での非加圧性組成物を含む。典型的な皮膚および経皮製剤は、従来の水性または非水性のビークル、例えば、クリーム、軟膏、ローションもしくはペーストを含むかまたは薬剤添加絆創膏、パッチもしくは膜の形態である。好ましくは、組成物は、単位投与量形態、例えば、錠剤、カプセルもしくは一定量のエアロゾル用量であって、それにより患者は単一用量を投与し得る。それぞれの投与量単位は、適当には、0.5μg~500μg、好ましくは5μg~100μgの本発明の化合物を含有する。治療効果を達成するために必要であるそれぞれの活性剤の量は、もちろん、特定の活性剤、投与経路、処置される対象、および処置される特定の障害もしくは疾患によって変わり得る。有効成分は、望ましい活性を示すのに十分な、1日1~6回投与するのがよい。好ましくは、活性成分を1日1回もしくは2回投与し、最も好ましくは1日1回投与する。本発明の化合物と組合せ得る適当なPDE4阻害剤の例は、二マレイン酸ベナフェントリン、エタゾラートetazolate、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリンcipamfylline、ザルダベリンzardaverine、アロフィリン、フィラミナストfilaminast、チペルカストtipelukast、トフィミラストtofimilast、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラムmesopram、塩酸ドロタベリン、リリミラストlirimilast、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、フィラミナスト、R--4-[2-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル-2-フェニルエチル]ピリジンCDP-840、N-35-ジクロロ-4-ピリジニル-2-[1-4-フルオロベンジル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセトアミドGSK-842470、9-2-フルオロベンジル-N6-メチル-2-トリフルオロメチルアデニンNCS-613、N-35-ジクロロ-4-ピリジニル-8-メトキシキノリン-5-カルボキサミドD-4418、3-[3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル]-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリン塩酸塩V-11294A、6-[3-NN-ジメチルカルバモイルフェニルスルホニル]-4-3-メトキシフェニルアミノ-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩GSK-256066、4-[67-ジエトキシ-23-ビスヒドロキシメチルナフタレン-1-イル]-1-2-メトキシエチルピリジン-21H-オンT-440、--トランス-2-[3-[3-N-シクロプロピルカルバモイル-4-オキソ-14-ジヒドロ-18-ナフチリジン-1-イル]-3-フルオロビフェニル-4-イル]シクロプロパンカルボン酸MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニルシクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニルシクロヘキサン-1-オール、CDC-801、5S-[3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル]-3S-3-メチルベンジルピペリジン-2-オンIPL-455903、ONO-6126EurRespirJ200322Abst2557およびPCT特許出願番号WO03/097613、WO2004/058729、WO2005/049581、WO2005/123693およびWO2005/123692に記載の塩がある。本発明の化合物と組合せ得る適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、デキサメサゾンシペシル酸エステル、ナフロコート、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、トリアムシノロン、17-吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、21-クロロ-11ベータ-ヒドロキシ-17アルファ-[2-メチルスルファニルアセトキシ]-4-プレグネン-320-ジオン、デスイソブチリルシクレソニドDesisobutyrylciclesonide、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、NS-126、リン酸プレドニゾロンナトリウム、およびヒドロコルチゾンプロブテートhydrocortisoneprobutate、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムおよびプロピオン酸クロベタゾールである。特に好ましい本発明の医薬組成物は、式Iの化合物、ならびにフロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ロリプラム、ロフルミラスト、シロミラスト、およびPCT特許出願番号WO03/097613、WO2004/058729、WO2005/049581、WO2005/123693およびWO2005/123692に記載の化合物からなる群から選択される、治療的有効量の1種以上のさらなる治療薬物を含む。さらに特に好ましい本発明の医薬組成物は、式Iの化合物ならびに以下からなる群より選択される1種以上のさらなる治療薬物の治療有効量を含有してなる:フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ロリプラム、ロフルミラストおよびシロミラスト。従って、本発明の一面において、該組成物は式Iの化合物およびコルチコステロイドを含有してなる。特に好ましいコルチコステロイドは、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フロ酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択されるものである。本発明の別の面において、該組成物は式Iの化合物およびPDE4阻害剤を含む。特に好ましいPDE4阻害剤は、ロリプラム、ロフルミラスト、シロミラスト、ならびにPCT特許出願番号WO03/097613、WO2004/058729、WO2005/049581、WO2005/123693およびWO2005/123692に記載の化合物からなる群から選択されるものである。該組成物は、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フロ酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドをさらに含み得る。本発明の好ましい別の態様において、該組成物は式Iの化合物および治療有効量のフロ酸モメタゾンを含有してなる。要すれば、該組成物はさらにPDE4阻害剤を含有してなる。本発明の組合せ剤は、呼吸器疾患の処置に使用することができ、その際、気管支拡張剤の使用は、例えば、喘息、急性もしくは慢性気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患COPDに対して有益な効果を有すると期待されている。組合せ剤中の有効化合物ならびにPDE4阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドは、同一のもしくは異なる経路により、同一の医薬組成物で、または個別、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物で、共に投与することができる。全ての有効物質は同時にもしくは非常に近い時間に投与されることが意図されている。あるいは、1個もしくは2個の有効物質を朝に、そして他のものを同日のその後に投与することができる。または、別の計画では、1個もしくは2個の有効物質を1日2回、そして他のものを1日2回行われる投与のうちの投与の1回と同時に、または別個に、1日1回投与することができる。好ましくは、少なくとも2個の、より好ましくは全ての有効物質が、同時に一緒に投与され得る。好ましくは、少なくとも2個の、より好ましくは全ての有効物質を、混合剤として投与し得る。本発明の有効物質組成物は、好ましくは、吸入器、とりわけ乾燥粉剤吸入器を用いて送達される吸入用組成物の形態で投与されるが、しかしながら、何れか他の形態、非経腸または経口適用が可能である。ここで、吸入組成物の適用は、特に閉塞性肺疾患の治療もしくは喘息の処置のために、好ましい適用形態を具体化している。本発明の有効化合物の製剤用のさらなる適当な担体は、レミントン:薬局の科学および実践、第20版、LippincottWilliamsWilkinsPhiladelphiaPa2000の中に見出すことができる。以下の非限定的実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示する。製剤例製剤例1経口用懸濁液製剤例2経口投与用硬ゼラチンカプセル製剤例3吸入用ゼラチンカートリッジ製剤例4DPIによる吸入用製剤製剤例5MDI用製剤"