患者の肺疾患または肺障害を処置する方法であって、薬学的に許容可能な共懸濁液を提供する段階と、ここで前記共懸濁液は、薬学的に許容可能な噴霧剤を含む懸濁媒体;2つ以上の活性剤;1種以上の呼吸に適した活性剤粒子;及び1種以上の呼吸に適した懸濁化粒子を含み、前記活性剤粒子及び懸濁化粒子は会合して、懸濁媒体内で共懸濁液を形成する;並びに呼吸に適したエアロゾルとして患者に前記共懸濁液を投与する段階とを含み、前記共懸濁液の投与は、前記2つ以上の活性剤の治療的有効量を患者に送達することを含む、前記方法。薬学的に許容可能な共懸濁液を提供することは、短時間作用型β作用薬、長時間作用型及び超長時間作用型β2アドレナリン受容体作用薬、コルチコステロイド、抗炎症薬、鎮咳薬、気管支拡張剤、ムスカリン性拮抗薬及び長時間作用型ムスカリン性拮抗薬活性剤、ここでそれらの任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、から選択される2つ以上の活性剤を含む共懸濁液を提供することを含む、請求項1に記載の方法。前記肺疾患または肺障害が、喘息、COPD、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症、及び嚢胞性線維症に伴う肺閉塞の少なくとも1つから選択される、請求項2に記載の方法。薬学的に許容可能な共懸濁液を提供することは、共懸濁液を提供することを含み、ここで懸濁化粒子の少なくとも1種の少なくとも1つは活性剤を含み、前記2つ以上の活性剤は、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニンまたはインドール含有及びアダマンチル誘導β2作用薬から選択されるLABA活性剤、並びにベクロメタソン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリマシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、から選択される、請求項3に記載の方法。薬学的に許容可能な共懸濁液を提供することは、少なくとも2種の異なる活性剤粒子を含む共懸濁液を提供することを含み、前記少なくとも2種の活性剤粒子はそれぞれ異なる活性剤を含み、前記異なる活性剤は、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニンまたはインドール含有及びアダマンチル誘導β2作用薬から選択されるLABA活性剤、並びにベクロメタソン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリマシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、から選択される、請求項3に記載の方法。薬学的に許容可能な共懸濁液を提供することは、少なくとも3種の異なる活性剤粒子を含む共懸濁液を提供することを含み、前記少なくとも3種の異なる活性剤粒子はそれぞれ異なる活性剤を含み、前記異なる活性剤は、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニンまたはインドール含有及びアダマンチル誘導β2作用薬から選択されるLABA活性剤、並びにベクロメタソン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリマシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、から選択される、請求項5に記載の方法。薬学的に許容可能な共懸濁液を提供することは、少なくとも2種の異なる活性剤粒子を含む共懸濁液を提供することを含み、前記少なくとも2種の活性剤のそれぞれは異なる活性剤を含み、前記少なくとも1種の懸濁化粒子の少なくとも1つは第三の活性剤を含み、前記異なる活性剤は、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニンまたはインドール含有及びアダマンチル誘導性β2作動薬から選択されるLABA活性剤、並びにベクロメタソン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリマシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、から選択される、請求項3に記載の方法。患者に2つ以上の活性剤の治療的有効量を送達することは、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、並びにバンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニンまたはインドール含有及びアダマンチル誘導β2作動薬から選択されるLABA活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、の治療的有効量を同時に送達することを含む、請求項3に記載の方法。患者に2つ以上の活性剤の治療的有効量を送達することは、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、並びにベクロメタソン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリマシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、の治療的有効量を同時に送達することを含む、請求項3に記載の方法。患者に2つ以上の活性剤の治療的有効量を送達することは、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニンまたはインドール含有及びアダマンチル誘導β2作動薬から選択されるLABA活性剤、並びにベクロメタソン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリマシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、の治療的有効量を同時に送達することを含む、請求項3に記載の方法。患者に2つ以上の活性剤の治療的有効量を送達することは、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニンまたはインドール含有及びアダマンチル誘導β2作動薬から選択されるLABA活性剤、並びにベクロメタソン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリマシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、の治療的有効量を同時に送達することを含む、請求項3に記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与すると、患者のFEV1の臨床的に有意な増加をもたらす、請求項1~11のいずれかに記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与すると、05時間以下、1時間以下、及び15時間以下から選択される時間内で少なくとも150mLのFEV1の増加をもたらす、請求項12に記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与すると、05時間以下、1時間以下、及び15時間以下から選択される時間内で少なくとも200mLのFEV1の増加をもたらす、請求項13に記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与すると、05時間以下、1時間以下、及び15時間以下から選択される時間内で少なくとも250mLのFEV1の増加をもたらす、請求項14に記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与すると、05時間以下、1時間以下、及び15時間以下から選択される時間内で少なくとも300mLのFEV1の増加をもたらす、請求項15に記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与すると、05時間以下、1時間以下、及び15時間以下から選択される時間内で少なくとも350mLのFEV1の増加をもたらす、請求項16に記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与することによって達成されるFEV1の臨床的に有意な増加は、最高4時間、最高6時間、最高8時間、最高10時間、及び最高12時間以上から選択される時間内で、臨床的に有意なままである、請求項1~17のいずれかに記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与すると、患者の50以上において、05時間以下、1時間以下、15時間以下、及び2時間以下から選択される時間内で、FEV1で10以上の増加がもたらされる、請求項1~17のいずれかに記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与すると、患者の60以上において、05時間以下、1時間以下、15時間以下、及び2時間以下から選択される時間内で、FEV1で10以上の増加がもたらされる、請求項1~17のいずれかに記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与すると、患者の70以上において、05時間以下、1時間以下、15時間以下、及び2時間以下から選択される時間内で、FEV1で10以上の増加がもたらされる、請求項1~17のいずれかに記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与すると、患者の80以上において、05時間以下、1時間以下、15時間以下、及び2時間以下から選択される時間内で、FEV1で10以上の増加がもたらされる、請求項1~17のいずれかに記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与すると、FEV1のベースラインから少なくとも200mlの増加、または少なくとも150mLのFEV1における総増加量に加えてFEV1のベースラインから12以上の増加のいずれかを患者が体験することになる、請求項1~11のいずれかに記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与すると、FEV1のベースラインから少なくとも200mlの増加、または1時間以下、15時間以下、2時間以下、及び25時間以下から選択される時間内で少なくとも150mLのFEV1における総増加量に加えてFEV1のベースラインから12以上の増加のいずれかを患者が体験することになる、請求項1~11のいずれかに記載の方法。FEV1のベースラインから少なくとも200mLの増加、または少なくとも150mLのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12以上の増加が、1時間以下、15時間以下、2時間以下、及び25時間以下から選択される時間内で患者の少なくとも50で経験される、請求項24に記載の方法。FEV1のベースラインから少なくとも200mLの増加、または少なくとも150mLのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12以上の増加が、1時間以下、15時間以下、2時間以下、及び25時間以下から選択される時間内で患者の少なくとも60で経験される、請求項25に記載の方法。FEV1のベースラインから少なくとも200mLの増加、または少なくとも150mLのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12以上の増加が、1時間以下、15時間以下、2時間以下、及び25時間以下から選択される時間内で患者の少なくとも70で経験される、請求項24に記載の方法。FEV1のベースラインから少なくとも200mLの増加、または少なくとも150mLのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12以上の増加が、1時間以下、15時間以下、2時間以下、及び25時間以下から選択される時間内で患者の少なくとも80で経験される、請求項24に記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与すると、患者においてFEV1で臨床的に有意な増加がもたらされ、及びFEV1における臨床的に有意な増加は、前記2つ以上の活性剤の1つのみを送達する組成物によって提供される増加よりも有意な改善である、請求項1~28のいずれかに記載の方法。FEV1における有意な改善が70ml以上である、請求項29に記載の方法。FEV1における有意な改善が80ml以上である、請求項30に記載の方法。FEV1における有意な改善が90ml以上である、請求項31に記載の方法。前記有意な改善は、ピークFEV1における改善として測定される、請求項30~32のいずれかに記載の方法。前記有意な改善は、FEV1AUC012における改善として測定される、請求項30~32のいずれかに記載の方法。患者に前記共懸濁液を投与すると、深呼気量で臨床的に有意な増加となる、請求項1~34のいずれかに記載の方法。ICにおける臨床的に有意な増加が100ml以上の増加である、請求項35に記載の方法。ICにおける臨床的に有意な増加が200ml以上の増加である、請求項36に記載の方法。ICにおける臨床的に有意な増加が300ml以上の増加である、請求項37に記載の方法。ICにおける臨床的に有意な増加が350ml以上の増加である、請求項38に記載の方法。ICにおける臨床的に有意な増加が2時間以内で達成される、請求項35~39のいずれかに記載の方法。ICにおける臨床的に有意な増加が1時間以内で達成される、請求項35~40のいずれかに記載の方法。呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる前記共懸濁媒体は、HFA噴霧剤、PFC噴霧剤及びそれらの組み合わせから選択される噴霧剤を含み、前記噴霧剤は追加の成分を実質的に含まない、請求項1~41のいずれかに記載の方法。呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる前記共懸濁媒体は、HFA噴霧剤、PFC噴霧剤及びそれらの組み合わせから選択される噴霧剤から本質的になり、前記噴霧剤は追加の成分を実質的に含まない、請求項1~42のいずれかに記載の方法。呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる2つ以上の活性剤は、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム、及びダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、並びにバンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニンまたはインドール含有及びアダマンチル誘導β2作動薬から選択されるLABA活性剤、ここでそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、から選択され、呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる呼吸に適した懸濁化粒子は、脂質、リン脂質、非イオン性洗浄剤、ポリマー、非イオン性ブロックコポリマー、界面活性剤、非イオン性界面活性剤、生体適合性フッ素化界面活性剤、炭水化物及びそれらの組み合わせのうち少なくとも1つから選択される賦形剤を含む、請求項1~43のいずれかに記載の方法。前記呼吸に適した懸濁化粒子が、有孔微細構造を含む、請求項44に記載の方法。前記呼吸に適した懸濁化粒子が、DSPC及び塩化カルシウムを含む、請求項44及び45のいずれかに記載の方法。呼吸に適したエアロゾルとして提供及び投与される共懸濁液中に含まれる活性剤粒子の少なくとも50体積は、5μm以下の光学直径を示す、請求項42~46のいずれかに記載の方法。呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる呼吸に適した懸濁化粒子は、約1mgml~約15mgml、約3mgml~約10mgml、約5mgml~約8mgml、及び約6mgmlから選択される濃度で前記懸濁媒体中に含まれる、請求項1~47のいずれかに記載の方法。呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる呼吸に適した懸濁化粒子は、約10μm~約500nm、約5μm~約750nm、約1μm~約3μmから選択されるMMADを示す、請求項1~48のいずれかに記載の方法。呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる呼吸に適した懸濁化粒子は、約02μm~約50μm、約05μm~約15μm、約15μm~約10μm、約2μm~約5μmから選択される体積中央値光学直径を示す、請求項1~49のいずれかに記載の方法。前記呼吸に適した懸濁粒子の全質量対少なくとも1種の薬剤粒子の全質量の比が、約15を超え、最大約5、最大約10、最大約15、最大約17、最大約20、最大約30、最大約40、最大約50、最大約60、最大約75、最大約100、最大約150、及び最大約200から選択される、請求項1~50のいずれかに記載の方法。少なくとも1種の懸濁粒子の全質量対少なくとも1種の活性剤粒子の全質量の比が、約3:1~約15:1及び約2:1~約8:1から選択される、請求項1~51のいずれかに記載の方法。呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる呼吸に適した懸濁化粒子は、少なくとも1g、少なくとも10g、少なくとも50g、及び少なくとも100gの加速度から選択される加速度で遠心分離により増幅される浮力に暴露されたときでさえ、活性薬剤粒子と会合したままである、請求項1~52のいずれかに記載の方法。呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液中に含まれる活性剤粒子は、第1種及び第2種の活性剤粒子を含み、前記第1種の活性化粒子は、グリコピロレート、その薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含み、前記第2種の活性剤粒子は、ホルモテロール、その薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、請求項1~53のいずれかに記載の方法。前記第1種の活性剤粒子は結晶質グリコピロレートを含み、前記第2種の活性剤粒子は結晶質ホルモテロールを含む、請求項54に記載の方法。呼吸に適したエアロゾルとして提供且つ投与される共懸濁液は、追加の構成成分を実質的に含まないHFA噴霧剤、第1種及び第2種の活性剤粒子として提供される2種の活性剤と、リン脂質賦形剤から形成される呼吸に適した懸濁化粒子から本質的になり、ここで前記2種の活性剤は、第1種及び第2種の活性剤粒子として提供され、前記第1種の活性剤粒子は、結晶質グリコピロレート、その薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含み、前記第2種の活性剤粒子は、ホルモテロール、その薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む、請求項54に記載の方法。前記薬学的に許容可能な共懸濁液は、MDI中に提供され、及びMDIから投与される、請求項1~56のいずれかに記載の方法。呼吸に適したエアロゾルとして患者に共懸濁液を投与することは、1日当たり最高2回患者に共懸濁液を投与することを含み、各投与は、LAMA活性剤わずか150μg及びLABA活性剤わずか12μgを送達することを含む、請求項44~57のいずれかに記載の方法。呼吸に適したエアロゾルとして患者に共懸濁液を投与することは、1日当たり最高2回患者に共懸濁液を投与することを含み、各投与は、LAMA活性剤わずか100μg及びLABA活性剤わずか12μgを送達することを含む、請求項44~58のいずれかに記載の方法。呼吸に適したエアロゾルとして患者に共懸濁液を投与することは、1日当たり最高2回患者に共懸濁液を投与することを含み、各投与は、LAMA活性剤わずか80μg及びLABA活性剤わずか12μgを投与することを含む、請求項44~59のいずれかに記載の方法。呼吸に適したエアロゾルとして患者に共懸濁液を投与することは、1日当たり最高2回患者に共懸濁液を投与することを含み、各投与は、LAMA活性剤わずか50μg及びLABA活性剤わずか12μgを投与することを含む、請求項44~60のいずれかに記載の方法。本開示は、2つ以上の活性剤を呼吸器送達するための組成物、方法及び系を提供する。具体的に特定の態様では、本開示は、2つ以上の活性剤をMDIにより呼吸器送達するための医薬組成物、系及び方法を包含し、特定の態様では、活性剤のうち少なくとも1つは、長時間作用性ムスカリン拮抗剤、長時間作用性β2アドレナリン作動薬及びコルチコステロイド活性剤から選択される。本明細書に記載の組成物は、MDIにより肺送達または経鼻送達するために配合することができる。本明細書に記載の方法は、呼吸器送達のための2つ以上の活性剤を含む製剤を安定化させる方法、並びに肺疾患または肺障害を処置するための2つ以上の活性剤をMDIにより肺送達する方法を含む。さらに本明細書には、2つ以上の活性剤を送達するためのMDI系、並びに当該系を製造する方法も記載する。活性剤間の予想不可能なまたは予想外の相互作用や、多様な活性剤を組み込むことにより生じる製剤の変化のため、2つ以上の活性剤を組み込んでいる医薬組成物を配合するには困難なことが多い。そのような相互作用は通常、組合せの影響として公知であり、MDIから送達される懸濁製剤においては、たとえば以下のもの、製剤により提供されるエアロゾル及び粒径分布の特徴;活性剤のうち1つ以上についての送達用量均一性;活性剤のうち1つ以上の送達可能性若しくは吸収性;または、活性剤のうち1つ以上について観察される用量比例性のうちの1つ以上において、単一の活性剤を含む製剤と2つ以上の活性剤の組合せを含む製剤との間の類似性からの逸脱により、組合せの影響が明らかになるかもしれない。具体的な態様では、本明細書に記載の共懸濁液組成物は、組合せ製剤に伴う組合せの影響を回避する。本記載の目的に関しては、組成物は組合せの影響を回避し、ここで選択活性剤について、組合せ製剤により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴及び送達用量均一性は、唯一の活性剤が選択活性剤である類似の製剤により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴及び送達用量均一性から外れない。唯一の活性剤がその選択活性剤である類似製剤から同一用量で選択された活性剤が送達されるときに達成される経時血漿濃度から、組合せ製剤から送達される対象用量の選択活性剤の経時血漿濃度が外れない態様によっては、選択された活性剤に関して組合せの影響がないことは証明されている。本明細書中で使用するように、語句外れないは、所定のパラメーターについて、組合せ製剤により達成される性能が、その組合せ製剤中に含まれる活性剤のうち1つのみを含む類似製剤により達成される性能の±20であることを示す。特定の態様では、組合せ製剤により達成される性能は、組合せに含まれる活性剤のうち1つのみを含む類似製剤により達成される性能と変わらない。たとえば、2つ以上の活性剤を含む本明細書に記載の共懸濁液は、所定の用量でそのような各活性剤に関しては、組合せ共懸濁液により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴、送達用量均一性及び経時血漿濃度のうち1つ以上が、単一の活性剤のみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴、送達用量均一性及び経時血漿濃度の±20以内であるとき、組合せの影響を示さないとみなされる。態様によっては、所定の用量におけるそれぞれの活性剤については、本明細書に記載の組合せ共懸濁液組成物により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴、送達用量均一性及び経時血漿濃度のうち1つ以上は、単一の活性剤のみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴、送達用量均一性及び経時血漿濃度の±15以内である。また他の態様では、所定の用量におけるそれぞれの活性剤については、本明細書に記載の組合せ共懸濁液組成物により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴、送達用量均一性及び経時血漿濃度のうち1つ以上は、単一の活性剤のみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒径分布の特徴、送達用量均一性及び経時血漿濃度の±10以内である。特定の実施態様では、所定の用量におけるそれぞれの活性剤に関しては、本明細書に記載の組合せ共懸濁液組成物は、以下の製剤のエアロゾル特性、粒径分布の特徴、送達用量均一性及び経時血漿濃度のうち1つ以上において、組合せ中に含まれる活性剤のうち1つのみを含む類似製剤と違いを示さない。本明細書中で提供される組成物中に含まれる2つ以上の活性剤の組合せは、態様によっては、単一の活性剤のみを含む医薬製剤に対し好都合な点を提供できる。たとえば、2つ以上の活性剤の組合せを同時に送達するとき、両方の活性剤の治療的有効用量は、組み合わされた活性剤のいずれかが単独で送達されるときより相対的に少なくてもよく、それにより起こりうる副作用が回避されるか、または低下する。さらに2つ以上の活性剤の組合せは、組み合わされた活性剤のうち1つを単独で送達することにより達成できるものよりも、より迅速な治療有効性の開始またはより長い継続期間を達成することができる。特定の態様では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の共懸濁液組成物の呼吸器送達による処置を行いやすい肺疾患または肺障害を処置する方法を含む。たとえば、本明細書に記載の組成物、方法及び系を使用して、炎症性または閉塞性の肺疾患または症状を処置することができる。特定の態様では、本明細書に記載の組成物、方法及び系を使用して、喘息、慢性閉塞性肺疾患、他の薬物療法の結果生じる気道反応性亢進の悪化、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、及びたとえば、LAMA、LABA、コルチコステロイドまたは本明細書に記載の他の活性剤の投与に応答できる任意の他の呼吸器の疾患、症状、形質、遺伝子型または表現型から選択される疾患または障害に罹患している患者を処置することができる。特定の態様では、本明細書に記載の組成物、系及び方法を使用して、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症及び閉塞を処置することができる。本明細書中で使用する場合、用語COPD及び慢性閉塞性肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患、慢性気流制限及び慢性閉塞性呼吸器疾患を包含し、慢性気管支炎、気管支拡張症及び気腫を含む。本明細書中で使用する場合、用語喘息は、型または起源によらず全ての喘息を指し、以下の:内因性喘息及び外因性喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、並びに細菌感染後に誘発される喘息を包含する。喘息は、包括的な乳児喘鳴症候群としても理解すべきである。肺疾患に罹患している患者に投与するとき、本明細書に記載の共懸濁液組成物の態様は、単一の活性剤のみを送達する組成物と比較したときに、肺機能または肺活量の1つ以上の尺度で有意な増加を提供する。そのような特定の態様において、2つ以上の活性剤を含む本明細書に記載の共懸濁液組成物の送達により、単一活性剤のみを含む組成物に対して、FEV1及び深呼気量の1つまたは両方において有意な増加となる。本明細書に一般に記載されているような態様は例示的なものであることは、容易に理解されよう。以下の、多様な態様のより詳細な説明は、本開示の範囲を限定するものではなく、多様な態様を代表するにすぎない。従って、本明細書で列挙する詳細は、独立して特許性のある主題を包含することができる。さらに本明細書で開示する態様に関連して記載する方法の段階または行為の順序は、本開示の範囲から逸脱することなく当業者により変更することができる。言い換えれば、段階または行為の特定の順序がその態様を正しく操作するのに必要でない限り、特定の段階または行為の順序または使用は変更することができる。I.定義特に具体的に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語は、当技術分野で理解されるその通常の意味を有する。明らかにするために、以下の用語を具体的に定義する。用語活性剤は、本明細書中では、任意の目的のためにヒトまたは動物に対して使用または投与することができる任意の薬剤、薬物、化合物、組成物または他の物質、たとえば治療薬、薬剤、薬理剤pharmacologicalagent、診断薬、化粧品及び予防剤prophylacticagent及び免疫調節剤を包含するように使用される。用語活性剤は、用語薬物、医薬剤、医薬、製剤原料または治療薬と交換可能に使用することができる。本明細書中で使用する場合、活性剤は、一般に治療薬とみなされない天然製品またはホメオパシー製品を包含することがある。用語会合する、~と会合するまたは会合は、別の化学物質、組成物または構造の表面などの表面に近接状態にある化学物質、組成物または構造間の相互作用または関係を指す。会合としては、たとえば、吸着、接着、共有結合、水素結合、イオン結合及び静電引力、リフシッツファンデルワールス相互作用及び極性相互作用が挙げられる。用語接着するまたは接着は、会合の一形態であり、粒子または集団を表面に引き付けさせる傾向がある全ての力についての一般的な用語として使用される。接着するは、さらに、通常の条件下での噴霧剤中の粒子の浮力が異なるため、粒子間には目に見える分離が実質的には存在しないほど、粒子を互いに接触させて、その状態を保つことをさす。一態様では、表面と付着または結合する粒子は、用語接着するにより包含される。通常の条件としては、室温での、または重力による加速力下での保管を挙げることができる。本明細書に記載のとおり、活性剤粒子は懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成することができる。その場合、噴霧剤内での浮力に差があるため、懸濁粒子と活性剤粒子またはその凝固体との間の目に見える分離は、実質的には存在しない。懸濁粒子は、呼吸器送達にとって許容可能であり、且つ活性剤粒子用のベヒクルとして作用する物質または物質の組合せを指す。懸濁粒子は、活性剤粒子と相互作用して、送達の標的部位、すなわち気道への活性剤の反復可能な投与、送達または輸送を容易にする。本明細書に記載の懸濁粒子は、噴霧剤または噴霧剤系などの懸濁媒体内に分散されて、所望の懸濁液安定性または活性剤送達能力の達成に適した任意の形状、サイズまたは表面特徴に従って構成できる。例示的な懸濁粒子としては、活性剤の呼吸器送達を容易にする粒径を示し、本明細書に記載のとおりの安定化された懸濁液の製剤及び送達に適した物理的な構成を有する粒子が挙げられる。用語共懸濁液は、懸濁媒体内に異なる組成の2種以上の粒子を有する懸濁液を指す。このとき、1種の粒子は、他種類の粒子のうち1つ以上と少なくとも部分的に会合する。この会合により、懸濁媒体中に懸濁された個々の粒子種のうち少なくとも1種の1つ以上の特徴に、目立った変化が生じる。この会合により変性される特徴としては、たとえば、凝集または凝固の速度、分離、すなわち沈降またはクリーミングの速度及び性質、クリーム層または沈降層の密度、容器壁への接着、バルブ部品への接着、並びに撹拌時の分散の速度及びレベルのうち1つ以上を挙げることができる。共懸濁液が存在するか否かを評価するための例示的な方法としては、以下のものを挙げることができる。1つの粒子種の比重瓶密度が噴霧剤より高く、別の粒子種の比重瓶密度が噴霧剤より低い場合、クリーミング挙動または沈降挙動の目視観察を用いて共懸濁液の存在を確認できる。用語比重瓶密度は、粒子を構成する物質の、粒子内の空隙を除いた密度を指す。一態様において、物質は、目視観察のために、製剤化するかまたは透明なバイアル、一般的にガラスバイアルに移すことができる。最初の撹拌後、沈降層またはクリーム層の形成に十分な時間、一般的には24時間かけてバイアルを静置する。沈降層またはクリーム層が完全にまたは大部分、均一な単一層であることが観察された場合は、共懸濁液が存在する。用語共懸濁液は、少なくとも2つの粒子種の大部分は互いに会合するが、少なくとも2つの粒子種のうち幾らかで分離が観察されることがある、部分的な共懸濁液を包含する。例示的な共懸濁液の試験を様々な噴霧剤温度で実施して、室温で噴霧剤密度に近い密度をもつ粒子種の沈降挙動またはクリーミング挙動を増強することができる。異なる粒子種が同じ分離性質、即ち、全て沈降または全てクリームをもつ場合、共懸濁液の存在は、その懸濁液の他の特徴、たとえば凝集または凝固速度、分離速度、クリーム層または沈降層密度、容器壁への接着、バルブ部品への接着、並びに撹拌時の分散の速度及びレベルなどを測定し、その測定値を、同様に懸濁させた個々の粒子種のそれぞれの特徴と比較することにより、決定できる。当業者に公知の様々な分析法を用いて、これらの特徴を測定できる。本明細書に記載の組成物などの呼吸に適した凝集体、粒子、液滴を含有または提供する組成物の場合、用語微細粒子用量またはFPDは、呼吸可能な範囲内にある、公称用量または計量された用量の全質量または分率いずれかの形態での用量を指す。呼吸可能な範囲内にある用量は、カスケードインパクターのスロートステージを越えて堆積する用量、即ち、流速30l分で運転されるNextGenerationImpactorでステージ3からフィルターで送達される用量の合計であるように、invitroで測定する。本明細書に記載の組成物などの呼吸可能な凝集体、粒子、液滴を含有または提供する組成物の場合、用語微細粒子分率またはFPFは、送達される用量対、呼吸可能な範囲内にある送達用量、即ち、MDIなどの送達器具の作動装置を出る量の比率を指す。呼吸可能な範囲内の送達物質の量は、カスケードインパクターのスロートステージを越えて堆積する物質の量、たとえば、流速30l分で運転されるNextGenerationImpactorでステージ3からフィルターで送達される物質の合計としてinvitroで測定する。本明細書中で使用する場合、用語~を阻害するは、現象、兆候若しくは症状が生じる傾向、または、当該現象、兆候若しくは症状が生じる程度が測定可能に減少することを指す。用語~を阻害するまたはその任意の形態は、その最も広い意味で使用され、~を最小化する、防止する、低下させる、抑圧する、抑制する、抑える、抑止する、制限する、~の進行を遅らせるなどを包含する。本明細書中で使用する空気力学的質量中央直径またはMMADは、これを下回ればエアロゾルの質量の50がMMADより小さい空気力学的直径を有する粒子からなる、エアロゾルの空気力学的直径を指し、MMADは合衆国薬局方のモノグラフ601に従って計算される。本明細書中で言及する場合、用語光学直径は、乾燥粉末ディスペンサーを装備したレーザー回折粒径分析装置を用いてフラウンホーファー回折モードにより測定した場合の粒径を示す。溶液媒介転移なる用語は、可溶性がより高い形態の固形物質の小さい粒子、または非晶質の物質が溶解し、その飽和している噴霧剤溶液と平衡状態で共存できる、より安定な結晶形に再結晶する現象を指す。患者とは、本明細書に記載の活性剤の組合せが治療効果を有するであろう動物を指す。一態様では、患者はヒトである。有孔微細構造体は、Weersらに付与された米国特許第6309623号に記載されている物質及び調製物などの微細構造に周囲の懸濁媒体を浸透、充填または充満させる空隙、細孔、欠陥、空洞、空間、格子間空間、開口部、有孔または孔を示す、画定するまたは含む構造マトリックスを含む懸濁粒子を指す。有孔微細構造体の基本的形態は一般にはそれほど重要ではなく、所望の製剤特徴を提供する任意の全体構成が本明細書中では企図される。従って、一態様では、有孔微細構造体は、ほぼ球形状、たとえば中空の、懸濁している噴霧乾燥された微小球を含むことができる。しかし、任意の基本的形態またはアスペクト比の、崩壊した、波形の、変形したまたは砕けた微粒子も適合すると考えられる。本明細書に記載の懸濁粒子に当てはまるように、有孔微細構造体は、選択された懸濁媒体中で実質的に分解または溶解しない任意の生体適合性物質から形成することができる。多種多様な物質を使用して粒子を形成できるが、態様によっては、構造マトリックスは、界面活性剤、たとえばリン脂質またはフッ素系界面活性剤と会合しているか、またはこれらを含む。必須ではないが、有孔微細構造体、または、より一般的には懸濁粒子中に適合性の界面活性剤を組み込むと、呼吸器用の分散剤の安定性を向上させ、肺堆積量を増し、懸濁液の調製を容易にすることができる。本明細書で使用する場合、懸濁媒体なる用語は、その中で活性剤粒子及び懸濁粒子が分散して共懸濁製液を提供できる連続相を供給する物質を指す。本明細書に記載の共懸濁製液製剤で使用される懸濁媒体は、噴霧剤を含む。本明細書中で使用する場合、噴霧剤なる用語は、通常の室温で十分に高い蒸気圧を用いて、MDIの定量バルブの作動時にMDIの缶から患者に薬剤を噴射する、1つ以上の薬理学的に不活性物質を指す。従って、噴霧剤なる用語は、単一の噴霧剤と、噴霧剤系を形成する2つ以上の異なる噴霧剤の組合せとの両方を指す。呼吸に適したなる用語は、一般に、吸入されて肺の気道に到達できるような大きさになった粒子、凝集体、液滴などを指す。本明細書に記載の共懸濁液組成物を指すために使用する場合、物理的安定性及び物理的に安定ななる用語は、凝集、凝固、及び、溶液媒介転移による粒径変化のうち1つ以上に抵抗性があり、懸濁粒子のMMAD及び微細粒子用量を実質的に維持することが可能な組成物を指す。一態様において、物理的安定性は、本明細書に記載のとおりの温度サイクルによるなど、組成物を加速分解条件に暴露することにより評価できる。活性剤に言及する場合、強力ななる用語は、約001mgkg~約1mgkgの範囲の用量以下で治療的に有効である活性剤を指す。強力な活性剤の典型的な用量は、一般的に約100μg~約100mgの範囲である。活性剤に言及する場合、高度に強力なは、約10μgkgの用量以下で治療的に有効である活性剤を指す。高度に強力な活性剤の典型的な用量は、一般的に最大約100μgの範囲である。懸濁安定性及び安定な懸濁液なる用語は、活性剤粒子と懸濁粒子との共懸濁液の特性をある期間にわたって維持することが可能な懸濁製剤を指す。一態様において、懸濁安定性は、本明細書に記載の共懸濁液組成物により達成される送達用量均一性により測定することができる。実質的に不溶性のなる用語は、組成物が、特定の溶媒中で完全に不溶性であるか、またはその特定の溶媒中で難溶性であるか、そのいずれかであることを意味する。実質的に不溶性のなる用語は、特定の溶質の溶解性が溶媒100部当たり1部未満であることを意味する。実質的に不溶性のなる用語は、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy、第21版、Lippincott、WilliamWilkins、2006年、212頁の表161に示されているように、わずかに可溶性の、非常にわずかに可溶性の及び実質的に不溶性のという定義を包含する。用語界面活性剤は、本明細書中で使用する場合、2つの非混和相間の界面に優先的に吸着する任意の薬剤を指す。界面活性剤は、一般に親水性部分と親油性部分とをもち、微粒子への吸着時には、同様に被覆された粒子を引き付けない部分を連続相に向けて、粒子の凝集を低下させる傾向がある。態様によっては、界面活性剤は薬剤の吸着を促進し、薬剤の生体利用率を増加させることもできる。治療的有効量は、患者の疾患若しくは障害を阻害することにより、または疾患若しくは障害の発症を予防的に阻害若しくは予防することにより治療効果を達成する化合物の量である。治療的有効量は、患者の疾患若しくは障害の1つ以上の兆候をある程度軽減し;その疾患もしくは障害に伴うもしくはその原因となる1つ以上の生理学的若しくは生化学的パラメーターを部分的若しくは完全のいずれかで正常に戻し;及びまたは疾患または障害の発症の可能性を低下させる量でありえる。化学的に安定な及び化学的な安定性なる用語は、活性剤の個々の分解産物が、ヒトが使用するための製品の品質保持期間中の規制要件により特定される制限に従うクロマトグラフィーの合計ピーク面積の1未満のままであり、活性剤アッセイと総分解産物との間に許容される質量バランスが存在する共懸濁製剤を指す。II.組成物本明細書に記載の組成物は、2つ以上の活性剤を含み、懸濁媒体と、1種以上の活性剤粒子と、1種以上の懸濁粒子とを含む共懸濁液である。もちろん、本明細書に記載の組成物は必要に応じて、1つ以上の追加成分を含むことができる。さらに、本明細書に記載の組成物の成分の変形及び組合せを使用することができる。本記載による共懸濁液組成物は、多様な異なる製剤により具体化できる。特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、第2の活性剤を組み込んでいる少なくとも1種の懸濁粒子と共懸濁している活性剤粒子の形態で供給される第1の活性剤を含む。他の態様では、本明細書に記載の組成物は、活性剤粒子のいずれかの中に含有されているものとは異なる活性剤を組み込んでいる少なくとも1種の懸濁粒子と共懸濁している2つ以上の異なる種の活性剤粒子の形態で供給される2つ以上の活性剤を含む。またさらなる態様では、本明細書に記載の組成物は、活性剤粒子のいずれかの中に含有されているものと同じであっても異なっていてもよい活性剤を組み込んでいる少なくとも1種の懸濁粒子と共懸濁している2つ以上の異なる種の活性剤粒子の形態で供給される2つ以上の活性剤を含む。またさらなる態様では、本明細書に記載の組成物は、活性剤を含まない1種以上の懸濁粒子と共懸濁している2つ以上の異なる種の活性剤粒子の形態で供給される2つ以上の活性剤を含む。本明細書に記載の組成物が2種以上の活性剤粒子を含む場合、そのような組成物を多剤型共懸濁液と呼ぶことができる。たとえば、1種以上の懸濁粒子と共懸濁している2種の活性剤粒子を含む組成物を2剤型共懸濁液と呼ぶことがあり、1種以上の懸濁粒子と共懸濁している3種の活性剤粒子を含む組成物を3剤型共懸濁液などと呼ぶことができる。本記載による組成物においては、多数の異なる種の活性剤粒子が組成物中に存在する場合でも、活性剤粒子と懸濁粒子とが懸濁媒体内で同一場所に位置するように、活性剤粒子は、懸濁粒子との会合を示す。一般的に、異なる種の粒子と、その粒子が中に懸濁している媒体との間には密度差があるので、浮力により、噴霧剤より低密度の粒子はクリーミングして、噴霧剤より高密度の粒子は沈降する。したがって、多様な密度または多様な凝固傾向を有する多様な種の粒子の混合物から成る懸濁液においては、沈降挙動またはクリーミング挙動は、多様な粒子種のそれぞれに特異的であると考えられ、懸濁媒体内の多様な粒子種が分離すると考えられる。しかし、本明細書に記載の噴霧剤と活性剤粒子と懸濁粒子との組合せは、活性剤粒子と懸濁粒子とが噴霧剤内で同一場所に位置する、2つ以上の活性剤の組合せを含む共懸濁液を提供するまたはクリーミングによるなど、懸濁粒子と活性剤粒子が互いに実質的な分離を示さないように、活性剤粒子は懸濁粒子と会合する。特定の態様では、たとえば、本明細書に記載の組成物は、懸濁粒子が、温度変動及びまたは、最大で、たとえば1g、10g、35g、50g及び100g並びにそれ以上の加速度の遠心分離により増幅された浮力を受けたときに活性剤粒子と会合した状態のままである共懸濁液を形成する。しかし、本明細書に記載の共懸濁液は、具体的な会合の閾値力により定義する必要はない。たとえば本明細書中で企図される共懸濁液は、典型的な患者の使用条件下で懸濁媒体により形成される連続相内で活性剤粒子と懸濁粒子との実質的な分離が存在しないように活性剤粒子が懸濁粒子と会合する場合に、うまく達成することができる。本記載に従った活性剤粒子と懸濁粒子との共懸濁液は、望ましい化学的安定性、懸濁安定性及び活性剤送達特徴を提供する。たとえば、特定の態様では、MDI缶内に存在するとき、本明細書に記載の共懸濁液は、以下:活性剤物質の凝固;活性剤粒子及び懸濁粒子の差動的沈降またはクリーミング;活性剤物質の溶液媒介転移;製剤の成分の化学的分解;ならびに、容器密閉方式、特に定量バルブ部品の表面に対する活性剤の損失のうち1つ以上を阻害できる。そのような特性は、望ましい微細粒子分率、微細粒子用量及び送達用量均一性特徴が達成され、共懸濁製剤が含有されているMDI缶が空になるまで実質的に維持されるように、共懸濁製剤がMDIから送達される際にエアロゾル性能を達成及び維持するように働く。さらに、本記載による共懸濁液は、たとえば、共溶媒、貧溶媒、可溶化剤またはアジュバントの添加による改変を必要としない比較的単純なHFA懸濁媒体を利用しながら、そのような活性剤が有意に異なる用量で送達される場合でも、2つ以上の活性剤に一定の投与特徴を提供する物理的及び化学的に安定な製剤を提供できる。さらには、本明細書に記載のように製造される組成物は、MDIから送達される際、多数の活性剤を含む製剤で経験されることが多い医薬的影響を排除または実質的に回避する。たとえば本明細書中で詳細に述べる特定の態様により例示されるように、本明細書に記載の組合せ製剤は、その中に含有される活性剤のそれぞれについて、別々に製剤化及び送達された場合と同じ活性剤の送達特徴に匹敵する送達特徴を提供する。本記載による共懸濁液を提供することにより、所望の活性剤の製剤、送達及び投与を単純化することもできる。特定の理論により拘束されるものではないが、活性剤粒子と懸濁粒子との共懸濁液を達成することにより、そのような分散系内に含有される活性剤の送達、物理的安定性及び投与は、懸濁粒子のサイズ、組成、形態及び相対量を制御することを通じて実質的に制御することができ、活性剤のサイズ及び形態への依存度は比較的低いと考えられる。さらに、具体的な態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、貧溶媒、可溶化剤、共溶媒またはアジュバントを実質的に含まない非CFC噴霧剤または噴霧剤系と共に製剤化できる。本教示により製剤化される共懸濁液組成物は、その中に含まれる活性剤の物理的及び化学的な分解を阻害できる。たとえば、特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、該組成物中に含まれる活性剤の化学的分解、凝固、凝集及び溶液媒介転移のうち1つ以上を阻害できる。本明細書に記載の共懸濁液組成物により提供される化学的安定性及び懸濁安定性により、送達すべき活性剤のうち少なくとも1つが非常に強力であり、各活性剤の送達用量が相当変動するような場合であっても、多数の活性剤についてMDI缶が空になるまで望ましい送達用量均一性を達成する方式で組成物を分配することができる。2つ以上の活性剤を含む本明細書に記載の共懸濁液組成物は、その中に含まれる活性剤のそれぞれについて±30またはより良好なDDUを達成できる。そのような一態様では、本明細書に記載の組成物は、その中に含まれる活性剤のそれぞれについて±25またはより良好なDDUを達成する。別のそのような態様では、本明細書に記載の組成物は、その中に含まれる活性剤のそれぞれについて±20またはより良好なDDUを達成する。さらに、本記載による共懸濁液組成物は、加速分解条件に暴露された後であっても、MDI缶が空になるまでFPF及びFPDの性能を実質的に維持するように機能する。たとえば、本記載による組成物は、加速分解条件に暴露された後であっても、元のFPFまたはFPDの性能の80、90、95またはそれ以上に相当するほどの高さを維持する。本明細書に記載の共懸濁液組成物は、非CFC噴霧剤を用いて製剤化されていてもそのような性能を達成するという付加利益を提供する。特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、1つのみまたは複数の非CFC噴霧剤を含む懸濁媒体を用いて製剤化されていても、目標となるDDU、FPFまたはFPDのうち1つ以上を達成し、たとえば、1つ以上の共溶媒、貧溶媒、可溶化剤、アジュバントまたは他の噴霧剤変性物質の添加によるなど、非CFC噴霧剤の特徴を変性する必要はない。懸濁媒体本明細書に記載の組成物中に含まれる懸濁媒体は、1つ以上の噴霧剤を含む。一般には、懸濁媒体としての使用に適した噴霧剤は、室温、加圧下で液化でき、且つ吸入または局所使用の際に安全で毒性学的に無害であるような噴霧剤ガスである。加えて、選択される噴霧剤は、懸濁粒子及び活性剤粒子とあまり反応しないことが望ましい。例示的な適合性噴霧剤としては、ヒドロフルオロアルカン、過フッ化化合物及びクロロフルオロカーボンが挙げられる。本明細書中で開示する共懸濁液の懸濁媒体を形成するために使用しえる噴霧剤の具体例としては、以下のもの:1112テトラフルオロエタン、1112333ヘプタフルオロnプロパン、パーフルオロエタン、モノクロロフルオロメタン、11ジフルオロエタン、及びそれらの組合せが挙げられる。さらに好適な噴霧剤としては、短鎖炭化水素:C14水素含有クロロフルオロカーボン、たとえばCHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3、及びCF3CHFCF3;並びにぺルフルオロカーボンが挙げられる。懸濁媒体として使用しえる特定のフルオロカーボン、またはフッ化化合物種類としては以下のもの:フルオロヘプタン、フルオロシクロヘプタン、フルオロメチルシクロヘプタン、フルオロヘキサン、フルオロシクロヘキサン、フルオロペンタン、フルオロシクロペンタン、フルオロメチルシクロペンタン、フルオロジメチルシクロペンタン、フルオロメチルシクロブタン、フルオロジメチルシクロブタン、フルオロトリメチルシクロブタン、フルオロブタン、フルオロシクロブタン、フルオロプロパン、フルオロエーテル、フルオロポリエーテル及びフルオロトリエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、単独で、または、より揮発性の高い噴霧剤と組合せて使用することができる。前述のフルオロカーボン及びヒドロフルオロアルカンに加え、多様な例示的クロロフルオロカーボン及び置換フッ化化合物を懸濁媒体として使用することもできる。この場合、FC11、FC11B1、FC11B2、FC12B2、FC21、FC21B1、FC21B2、FC31B1、FC113A、FC122、FC123、FC132、FC133、FC141、FC141B、FC142、FC151、FC152、FC1112、FC1121及びFC1131を使用することもできるが、環境上の懸念を伴う可能性があることは認識している。従ってこれらの化合物のそれぞれを、単独でまたは他の化合物と組合せて使用して、本明細書中で開示する安定化懸濁液を形成することができる。態様によっては、懸濁媒体は、単一の噴霧剤から形成することができる。他の態様では、噴霧剤の組合せを使用して懸濁媒体を形成することができる。態様によっては、比較的揮発性の化合物をより蒸気圧の低い成分と混合して、安定性を高めるか、分散された活性剤の生体利用率を高めるために選択された特定の物理的な特徴を有する懸濁媒体を提供することができる。態様によっては、より蒸気圧の低い化合物は、沸点が約25°Cを超えるフッ化化合物を含むだろう。態様によっては、懸濁媒体中で使用するためのより蒸気圧の低いフッ化化合物としては、以下のもの:臭化ペルフルオロオクチルC8F17Br、ジクロロフルオロオクタンC8F16Cl2、パーフルオロオクチルエタンC8F17C2H5、パーフルオロデシルブロミドC10F21BrまたはパーフルオロブチルエタンC4F9C2H5を挙げることができる。特定の態様では、これらのより蒸気圧の低い化合物は、比較的低レベルで存在する。そのような化合物は、懸濁媒体に直接加えてもよく、または、懸濁粒子と会合させることができる。本明細書に記載の組成物中に含まれる懸濁媒体は、追加の物質を実質的に含まない噴霧剤または噴霧剤系から形成することができる。たとえば、態様によっては、懸濁媒体は、追加の物質を実質的に含まない非CFC噴霧剤または噴霧剤系から形成することができる。そのような態様は、共懸濁液組成物中に含まれる活性剤の呼吸器送達に適した医薬組成物の製剤及び製造を単純化する。しかし、他の態様では、噴霧剤の選択、懸濁粒子の特性または送達すべき活性剤の性質に依存して、利用される懸濁媒体は、噴霧剤または噴霧剤系に加えて物質を含むことができる。そのような追加の物質としては、たとえば以下のもの:たとえば、製剤の蒸気圧若しくは安定性、または懸濁粒子の溶解性を調節するための適切な貧溶媒、可溶化剤、共溶媒またはアジュバントのうち1つ以上を挙げることができる。たとえばプロパン、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタン、イソブタン、ペンタン、イソペンタンまたはジアルキルエーテルを、懸濁媒体中の噴霧剤と共に組み込むことができる。同様に、懸濁媒体は、揮発性フルオロカーボンを含有することができる。他の態様では、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのうち一方または両方を懸濁媒体に加えることができる。PVPまたはPEGを懸濁媒体に加えることにより1つ以上の所望の機能的な特徴を達成でき、一例では、PVPまたはPEGは、結晶成長阻害剤として懸濁媒体に加えることができる。一般には、揮発性の共溶媒またはアジュバントを使用する場合、そのようなアジュバントまたは共溶媒は、公知の炭化水素またはフルオロカーボン物質から選択することができ、懸濁媒体の最大約1重量を占めることができる。たとえば共溶媒またはアジュバントを懸濁媒体中に組み込む場合、共溶媒またはアジュバントは、懸濁媒体の約001重量未満、01重量未満または05重量未満を構成することができる。PVPまたはPEGが懸濁媒体中に含まれる場合、そのような成分は、最大約1重量で含まれてもよく、または、懸濁媒体の約001重量未満、01重量未満または05重量未満を構成することができる。活性剤粒子本明細書に記載の共懸濁液に含まれる活性剤粒子は、懸濁媒体内に分散及び懸濁させることが可能であり、共懸濁液からの呼吸に適した粒子の送達を容易にするようなサイズの物質から形成される。したがって、一態様では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも90体積が約7μm以下の光学直径を示す微粉化物質として提供される。他の態様では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも90体積が、約7μm~約1μm、約5μm~約2μm、及び約3μm~約2μmの範囲から選択される光学直径を示す微粉化物質として提供される。他の態様では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも90体積が、6μm以下、5μm以下、4μm以下または3μm以下から選択される光学直径を示す微粉化物質として提供される。別の態様では、活性剤粒子は、活性剤粒子物質の少なくとも50体積が約4μm以下の光学直径を示す微粉化物質として提供される。さらなる態様では、活性剤粒子は、活性剤粒子物質の少なくとも50体積が、約3μm以下、約2μm以下、約15μm以下及び約1μm以下から選択される光学直径を示す微粉化物質として提供される。またさらなる態様では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも50体積が、約4μm~約1μm、約3μm~約1μm、約2μm~約1μm、約13μm及び約19μmの範囲から選択される光学直径を示す微粉化物質として供給される。活性剤粒子は、完全に活性剤から形成してもよく、または、1つ以上の活性剤を1つ以上の賦形剤若しくはアジュバントと組合せて含むように製剤化することができる。特定の態様では、活性剤粒子中に存在する活性剤は、完全にまたは実質的に結晶性であることができ、すなわち、大多数の活性剤分子は、長期間、外部表面にわたり、規則的に繰返すパターンで配列される。別の態様では、活性剤粒子は、結晶状態及び非晶質状態の両方で存在する活性剤を含むことができる。また別の態様では、活性剤粒子は実質的に非晶質状態で存在する活性剤を含むことができ、すなわち活性剤分子は性質が全体的に非晶質であり、長期間にわたり維持される規則的に繰返す配列をもたない。またさらなる一態様では、2つ以上の活性剤が活性剤粒子として存在する場合、そのような活性剤は全て、結晶性または実質的に結晶性の形態で存在することができる。存在する2つ以上の活性剤を用いる代替的な態様では、少なくとも1つのそのような活性剤は結晶性または実質的に結晶性の形態で存在することができ、少なくとももう1つの活性剤は非晶質状態で存在することができる。本明細書に記載の活性剤粒子が、2つ以上の活性剤を1つ以上の賦形剤またはアジュバントと組合せて含む場合、その賦形剤及びアジュバントは、使用される活性剤の化学的及び物理的な特性に基づいて選択できる。さらに、活性剤粒子の製剤に適した賦形剤は、懸濁粒子と会合している本明細書に記載のものを含む。特定の態様では、たとえば活性剤粒子は、たとえば、懸濁粒子と会合している、脂質、リン脂質、炭水化物、アミノ酸、有機塩、ペプチド、タンパク質、アルジトール、合成若しくは天然のポリマーまたは界面活性物質である記載の物質のうち1つ以上と共に製剤化することができる。他の態様では、たとえば活性剤を、脂質、リン脂質、炭水化物、アミノ酸、金属塩、有機塩、ペプチド、タンパク質、アルジトール、合成若しくは天然のポリマーまたは界面活性物質のうち1つ以上の溶液に加え、噴霧乾燥して、懸濁粒子を形成する物質内に活性剤を含有する懸濁粒子とすることができる。任意の適当なプロセスを用いて、本明細書に記載の活性剤粒子または懸濁粒子として使用するためまたはその中に含めるための微粉化活性剤物質を得ることができる。そのようなプロセスとしては以下のもの:製粉または粉砕プロセスによる微粉化、結晶化または再結晶プロセス、及び超臨界または超臨界近傍の溶媒からの沈殿を用いるプロセス、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥または凍結乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。微粉化活性剤粒子を得るための適当な方法を教示する特許参考文献としては、たとえば米国特許第6063138号、米国特許第5858410号、米国特許第5851453号、米国特許第5833891号、米国特許第5707634号及び国際特許出願公開第WO2007009164号に記載されている。活性剤粒子が1つ以上の賦形剤またはアジュバントと共に製剤化された活性剤物質を含む場合、微粉化活性剤粒子は、先に記載のプロセスのうち1つ以上を用いて形成でき、そのようなプロセスを利用して、所望のサイズ分布及び粒子構成を有する活性剤粒子を得ることができる。活性剤粒子は、懸濁媒体内で任意の適当な濃度で供給することができる。たとえば態様によっては、活性剤粒子は、約001mgml~約20mgmlの濃度で存在することができる。特定の態様では、活性剤粒子は、約005mgml~約20mgml、約005mgml~約10mgml、及び約005mgml~約5mgmlから選択される濃度で存在することができる。様々な治療薬または予防薬を、本明細書中で開示する共懸濁液組成物中の活性剤として利用できる。例示的な活性剤としては、エアロゾル化薬剤の形態で投与できるものが挙げられ、本明細書に記載の組成物中での使用に適した活性剤としては、選択された懸濁媒体内で分散性であるように存在するかまたはそうした方式で製剤化してもよいものが挙げられ、懸濁粒子と共に共懸濁液を形成することが可能であり、生理学的有効量で呼吸できるように取り込まれやすい。本明細書に記載の活性剤粒子の形成において利用できる活性剤は、様々な生物活性を有することができる。本記載による組成物中に含ませることができる特定の活性剤の例としては、たとえば以下のもの:短時間作用性のβ作動薬、たとえばビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、リミテロール、サルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、レプロテロール、イプラトロピウム及びエピネフリン;長時間作用性のβ2アドレナリン受容体作動薬、たとえばバンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール;超長時間作用性のβ2アドレナリン受容体作動薬、たとえばカルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニンまたはインドールを含有するアダマンチル誘導性のβ2作動薬;コルチコステロイド、たとえばベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリアムシノロン;抗炎症薬、たとえばプロピオン酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、トリペダン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド;鎮咳剤、たとえばノスカピン;気管支拡張剤、たとえばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、サルブタモール、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン;ならびにムスカリン拮抗薬など、たとえばグリコピロレート、デキシピロニウム、スコポラミン、トロピカミド、ピレンゼピン、ジメンヒドリネート、チオトロピウム、ダロトロピウム、アクリジニウム、トロスピウム、イプラトロピウム、アトロピン、ベンザトロピンまたはオキシトロピウムでありえる。適切な場合、本組成物中で提供される活性剤は、塩の形態で、またはエステル、溶媒和物、誘導体若しくは遊離塩基として使用することができる。さらに活性剤は、任意の結晶形態または異性体形態または異性体形態の混合物の形態で、たとえば純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物として、ラセミ化合物として、またはそれらの混合物として存在することができる。この場合活性剤の形態は、活性剤の活性及びまたは安定性を最適化するように、及びまたは懸濁媒体中の活性剤の溶解性を最小化させるように選択することができる。開示する組成物は非常に低用量の活性剤の再現性のある送達を提供するので、特定の態様では、本明細書に記載の組成物中に含まれる活性剤は、1つ以上の強力なまたは高度に強力な活性剤から選択することができる。たとえば特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、1回の用量当たり約100μg~約100mg、1回の用量当たり約100μg~約10mg、及び1回の用量当たり約100μg~1mgから選択される用量で送達されるべき1つ以上の強力な活性剤を含むことができる。他の態様では、本明細書に記載の組成物は、1回の用量当たり最大約80μg、1回の用量当たり最大約40μg、1回の用量当たり最大約20μg、1回の用量当たり最大約10μg、または1用量当たり約10μg~約100μgから選択される用量で送達されるべき2つ以上の強力なまたは高度に強力な活性剤の組合せを含むことができる。さらに特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、1回の用量当たり約01~約2μg、1回の用量当たり約01~約1μg、及び1回の用量当たり約01~約05μgから選択される用量で送達されるべき2つ以上の高度に強力な活性剤の組合せを含むことができる。特定の態様では、本明細書に記載の組成物はLABA活性剤を含む。そのような態様では、該組成物は、LABA活性剤をLAMA活性剤またはコルチコステロイド活性剤と組合せて含む。別のそのような態様では、該組成物はLAMA活性剤をLABA活性剤及びコルチコステロイドと組合せて含む。そのような態様では、LABA活性剤は、たとえばバンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、及びサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ2作動薬、並びにそれらの任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体または溶媒和物から選択できる。特定のそのような態様では、活性剤はホルモテロール及びその薬学的に許容可能な塩、そのエステル、異性体または溶媒和物から選択される。ホルモテロールを使用して、炎症性または閉塞性の肺疾患及び肺障害を処置することができる。ホルモテロールの化学名は2ヒドロキシ51ヒドロキシ221メチルエチルアミノエチルホルムアニリドであり、医薬組成物中で、ラセミのフマル酸二水和物塩として通常使用される。適切な場合、ホルモテロールは塩の形態で、またはエステルとして、または溶媒和物として使用することができる。さらにホルモテロールは任意の結晶形態または異性体形態または異性体形態の混合物、たとえば純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物またはその混合物の形態でありえる。この場合ホルモテロールの形態は、ホルモテロールの活性及びまたは安定性を最適化するように、及びまたは懸濁媒体中のホルモテロールの溶解性を最小化させるように選択することができる。ホルモテロールの薬学的に許容可能な塩としては、たとえば以下のもの:無機酸、並びに有機酸の塩が挙げられる。ホルモテロールの水和物は、たとえば、米国特許第3994974号及び米国特許第5684199号に記載されている。具体的な結晶形態は、たとえば国際特許国際公開第WO9505805号に記載されており、ホルモテロールの具体的な異性体は、米国特許第6040344号に記載されている。特定の態様では、ホルモテロール粒子を形成するために利用されるホルモテロール物質はフマル酸ホルモテロールであり、そのような一態様では、フマル酸ホルモテロールは二水和物形態で存在する。本明細書に記載の組成物がホルモテロールを含む場合、特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、ホルモテロールをMDIの1作動当たり約05μg~約30μg、05μg~約1μg、約1μg~約10μg、約2μg~5μg、約2μg~約10μg、約5μg~約10μg、及び3μg~約30μgから選択される送達用量を達成する濃度で含むことができる。他の態様では、本明細書に記載の組成物は、ホルモテロールをMDIの1作動当たり最大約30μg、最大約10μg、最大約5μg、最大約25μg、最大約2μgまたは最大約15μgから選択される送達用量を提供するのに十分な量で含むことができる。本明細書に記載のとおりの送達用量を達成するために、本明細書に記載の組成物がホルモテロールを活性剤として含む場合、特定の態様では、組成物中に含まれるホルモテロール量は、たとえば約001mgml~約1mgml、約001mgml~約05mgml、及び約003mgml~約04mgmlから選択することができる。本明細書に記載の医薬共懸濁液組成物がLABA活性剤を含む場合、特定の態様では、活性剤は、サルメテロールから選択される。サルメテロールを使用して炎症性または閉塞性の肺疾患及び肺障害を処置することができる。またサルメテロールがLABA活性剤として含まれる場合、いくつかのそのような態様では、該組成物は、LAMA活性剤またはコルチコステロイド活性剤も含むことができる。他のそのような態様では、該組成物は、サルメテロールを、LAMA活性剤及びコルチコステロイドと組合せて含む。サルメテロール、サルメテロールの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの製造法は、たとえば米国特許第4992474号、米国特許第5126375号及び米国特許第5225445号に記載されている。サルメテロールがLABA活性剤として含まれる場合、特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、サルメテロールを、MDIの1作動当たり約2μg~約120μg、約4μg~約40μg、約8μg~20μg、約8μg~約40μg、約20μg~約40μg、及び約12μg~約120μgから選択される送達用量を達成する濃度で含むことができる。他の態様では、本明細書に記載の組成物は、サルメテロールを、MDIの1作動当たり最大約120μg、最大約40μg、最大約20μg、最大約10μg、最大約8μgまたは最大約6μgから選択される送達用量を提供するのに十分な量で含むことができる。本明細書に記載の目標送達用量を達成するためには、本明細書に記載の組成物がサルメテロールを活性剤として含む場合、特定の態様では、該組成物中に含まれるサルメテロールの量は、たとえば約004mgml~約4mgml、約004mgml~約20mgml、及び約012mgml~約08mgmlから選択することができる。たとえば本明細書に記載の組成物は、MDIの1作動当たり約4μg~約120μg、約20μg~約100μg、及び約40μg~約120μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分なサルメテロールを含むことができる。さらに他の態様では、本明細書に記載の組成物は、MDIの1作動当たり最大約100μg、最大約40μgまたは最大約15μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分なサルメテロールを含むことができる。特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、長時間作用性のムスカリン拮抗薬活性剤を含む。本明細書に記載の組成物中で使用しえるLAMA活性剤の例としては、以下のもの:グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウム及びダロトロピウムが挙げられる。態様によっては、本明細書に記載の組成物は、LAMA活性剤をLABA活性剤またはコルチコステロイドと組合せて含む。他のそのような態様では、本明細書に記載の組成物は、LAMA活性剤を、LABA活性剤及びコルチコステロイド活性剤の両方と組合せて含む。該組成物がLAMA活性剤を含む場合、特定の態様では、グリコピロレートを選択することができる。グリコピロレートを使用して炎症性または閉塞性の肺疾患及び肺障害を処置することができる。抗コリン作用薬として、グリコピロレートは、粘液分泌の増加を特徴とする肺疾患及び肺障害の療法における使用に有益な抗分泌効果を提供する。グリコピロレートは四級アンモニウム塩である。それぞれの場合に応じて、グリコピロレートは、塩、エステル、溶媒和物または選択された異性体の形態で使用することができる。さらにグリコピロレートは、任意の結晶形態または異性体形態または異性体形態の混合物、たとえば純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物またはその混合物の形態でありえる。この場合、グリコピロレートの形態は、グリコピロレートの活性及びまたは安定性を最適化するように、及びまたは、懸濁媒体中のグリコピロレートの溶解性を最小化させるように選択することができる。適当な対イオンは、たとえば以下のもの:フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、pクロロ安息香酸イオン、酢酸ジフェニルイオンまたは酢酸トリフェニルイオン、oヒドロキシ安息香酸イオン、pヒドロキシ安息香酸イオン、1ヒドロキシナフタレン2カルボキシレート、3ヒドロキシナフタレン2カルボキシレート、メタンスルホン酸イオン及びベンゼンスルホン酸イオンなどの薬学的に許容可能な対イオンである。本明細書に記載の組成物の特定の態様では、グリコピロレートの臭化物塩、すなわち3オキシ11ジメチルピロリジニウムブロミドを使用し、米国特許第2956062号に記載の手順により調製できる。本明細書に記載の組成物がグリコピロレートを含む場合、特定の態様では、該組成物は、MDIの1作動当たり約10μg~約100μg、約15μg~約100μg、約15μg~約80μg、及び約10μg~約80μgから選択される送達用量を提供するのに十分なグリコピロレートを含むことができる。他のそのような態様では、この製剤は、MDIの1作動当たり最大約100μg、最大約80μg、最大約40μg、最大約20μgまたは最大約10μgから選択される送達用量を提供するのに十分なグリコピロレートを含む。またさらなる態様では、この製剤は、MDIの1作動当たり約9μg、18μg、36μg及び72μgから選択される送達用量を提供するのに十分なグリコピロレートを含む。本明細書に記載の送達用量を達成するためには、本明細書に記載の組成物がグリコピロレートを活性剤として含む場合、特定の態様では、該組成物中に含まれるグリコピロレートの量は、たとえば、約004mgml~約225mgmlから選択することができる。他の態様では、チオトロピウムを、本明細書に記載の組成物中に含ませるためのLAMA活性剤として選択することができる。チオトロピウムは、肺の炎症または閉塞を伴う疾患または障害の処置における使用に適した、公知の長時間作用性の抗コリン作用薬である。チオトロピウムは、たとえば米国特許第5610163号、米国特許第RE398220号、米国特許第6777423号及び米国特許第6908928号に記載されている。本明細書に記載の組成物がチオトロピウムを含む場合、特定の態様では、該組成物は、MDIの1作動当たり約25μg~約25μg、約4μg~約25μg、約25μg~約20μg、及び約10μg~約20μgから選択される送達用量を提供するのに十分なチオトロピウムを含むことができる。他のそのような態様では、この製剤は、MDIの1作動当たり最大約25μg、最大約20μg、最大約10μg、最大約5μgまたは最大約25μgから選択される送達用量を提供するのに十分なチオトロピウムを含む。またさらなる態様では、この製剤は、MDIの1作動当たり約3μg、6μg、9μg及び18μgから選択される送達用量を提供するのに十分なチオトロピウムを含む。本明細書に記載の送達用量を達成するためには、本明細書に記載の組成物がチオトロピウムを活性剤として含む場合、特定の態様では、該組成物中に含まれるチオトロピウムの量は、たとえば、約001mgml~約05mgmlから選択することができる。さらに他の態様では、本明細書に記載の組成物はコルチコステロイドを含む。そのような活性剤は、たとえばベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリアムシノロンから選択することができる。態様によっては、そのような組成物は、コルチコステロイド活性剤をLAMA活性剤またはLABA活性剤と組合せて含む。他のそのような態様では、該組成物は、コルチコステロイド活性剤をLAMA活性剤及びLABA活性剤と組合せて含む。該組成物がコルチコステロイド活性剤を含む場合、特定の態様ではモメタゾンを選択することができる。モメタゾン、モメタゾンの薬学的に許容可能な塩及びそのような物質の調製は公知であり、たとえば米国特許第4472393号、米国特許第5886200号及び米国特許第6177560号に記載されている。モメタゾンは、肺の炎症または閉塞を伴う疾患または障害の処置における使用に適している。本明細書に記載の組成物がモメタゾンを含む場合、特定の態様では、該組成物は、モメタゾンを、MDIの1作動当たり約20μg~約400μg、約20μg~約200μg、約50μg~約200μg、約100μg~約200μg、約20μg~約100μg、及び約50μg~約100μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分な量で含む。さらに他の態様では、本明細書に記載の組成物は、モメタゾンを、MDIの1作動当たり最大約400μg、最大約200μgまたは最大約100μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分な量で含むことができる。他の態様では、本明細書に記載の組成物は、フルチカゾン及びブデソニドから選択されるコルチコステロイドを含む。フルチカゾン及びブデソニドは両方とも、肺の炎症または閉塞を伴う状態の処置における使用に適している。フルチカゾン、フルチカゾンの薬学的に許容可能な塩、及びそのような物質の調製は公知であり、たとえば、米国特許第4335121号、米国特許第4187301号及び米国特許出願公開第2008125407号に記載されている。ブデソニドも公知であり、たとえば米国特許第3929768号に記載されている。特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、フルチカゾンを、MDIの1作動当たり約20μg~約200μg、約50μg~約175μg、及び約80μg~約160μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分な量で含むことができる。他の態様では、本明細書に記載の組成物は、フルチカゾンを、MDIの1作動当たり最大約175μg、最大約160μg、最大約100μgまたは最大約80μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分な量で含むことができる。特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、ブデソニドを、MDIの1作動当たり約30μg~約240μg、約30μg~約120μg、及び約30μg~約50μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分な量で含むことができる。さらに他の態様では、本明細書に記載の組成物は、ブデソニドを、MDIの1作動当たり最大約240μg、最大約120μgまたは最大約50μgから選択される目標送達用量を提供するのに十分な量で含むことができる。それぞれの態様において、本明細書に記載の組成物は、2つ以上の活性剤を含む。態様によっては、該組成物は、単一種の懸濁粒子と共懸濁していてもよい2種以上の活性剤粒子の組合せを含む。あるいは、組成物は2つ以上の異なる種の懸濁粒子と共懸濁している2種以上の活性剤粒子を含むことができる。また別の代替物として、本明細書に記載の組成物は、単一種の懸濁粒子と共に懸濁された単一種の活性剤粒子を含むことができ、ここで、前記単一種の活性剤粒子は1つ以上の活性剤を組み込んでおり、単一種の懸濁粒子は1つ以上の活性剤を組み込んでいる。さらには本明細書に記載の組成物は、単一種の活性剤粒子内で組み合わさった2つ以上の活性剤を含んでもよい。たとえば活性剤物質に加え1つ以上の賦形剤またはアジュバントを使用して活性剤粒子が製剤化される場合、そのような活性剤粒子は、2つ以上の異なる活性剤を含む個別の粒子を含むことができる。懸濁粒子本明細書に記載の共懸濁液組成物中に含まれる懸濁粒子は、組成物中に含まれる活性剤の安定化及び送達を容易にするように機能する。多様な形態の懸濁粒子を使用することができるが、懸濁粒子は、典型的には、吸入が許容可能であり、選択される噴霧剤中で実質的に不溶性の薬理学的に不活性物質から形成される。一般的に、大多数の懸濁粒子は、呼吸に適した範囲内のサイズである。従って、特定の態様では、懸濁粒子のMMADは、約10μmを超えないであろうが、約500nmを下回らない。別の態様では、懸濁粒子のMMADは約5μm~約750nmである。また別の態様では、懸濁粒子のMMADは約1μm~約3μmである。MDIから経鼻送達するための一態様で使用される場合、懸濁粒子のMMADは10μm~50μmである。記載のMMAD範囲内の呼吸可能な懸濁粒子を達成するには、懸濁粒子は、典型的には約02μm~約50μmの光学直径体積中央値を示すことになるだろう。一態様では、懸濁粒子は、約25μmを超えない光学直径体積中央値を示す。別の態様では、懸濁粒子は約05μm~約15μm、約15μm~約10μm、及び約2μm~約5μmから選択される光学直径体積中央値を示す。本記載による組成物中に含まれる懸濁粒子の濃度は、たとえば使用する活性剤粒子及び懸濁媒体の量に応じて調節することができる。一態様では、懸濁粒子は、約1mgml~約15mgml、約3mgml~約10mgml、5mgml~約8mgml、及び約6mgmlから選択される濃度で懸濁媒体中に含まれる。別の態様では、懸濁粒子は、最大約30mgmlの濃度で懸濁媒体中に含まれる。また別の態様では、懸濁粒子は、最大約25mgmlの濃度で懸濁媒体中に含まれる。懸濁粒子対活性剤粒子の相対量は、本明細書中で企図されるとおりの共懸濁液を達成するように選択される。質量により測定した場合の懸濁粒子の量が活性剤粒子の量を超える共懸濁液組成物を達成してもよい。たとえば特定の態様では、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1~約15:1、あるいは約2:1~8:1でありえる。あるいは、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率は約1を超えることができ、たとえば、使用する懸濁粒子及び活性剤粒子の性質に応じて、たとえば最大約15、最大約5、最大約10、最大約15、最大約17、最大約20、最大約30、最大約40、最大約50、最大約60、最大約75、最大約100、最大約150及び最大約200である。さらなる態様では、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率は、約10~約200、約60~約200、約15~約60、約15~約170、約15~約60、約16、約60及び約170から選択することができる。他の態様では、質量により測定した場合の懸濁粒子の量は、活性剤粒子の量を下回る。たとえば、特定の態様では、懸濁粒子の質量は、活性剤粒子の全質量のわずか20でありえる。しかし態様によっては、懸濁粒子の全質量は、活性剤粒子の全質量に近似しているか、または等しくてもよい。本明細書に記載の組成物中での使用に適した懸濁粒子を、吸入送達に適していて且つ懸濁媒体中で実質的に分解も溶解もしない1つ以上の薬学的に許容可能な物質または賦形剤から形成することができる。一態様において、本明細書中で定義する有孔微細構造体を懸濁粒子として使用することができる。本明細書に記載の懸濁粒子の製剤で使用できる例示的な賦形剤としては以下のもの:炭水化物、たとえば単糖;二糖;シクロデキストリン;及び多糖など;アミノ酸など;有機酸及び有機塩基から調製される金属塩及び有機塩など;ペプチド及びタンパク質、ヒト血清アルブミン、コラーゲン、ゼラチンなどなど;アルジトールなど;合成若しくは天然のポリマーまたはその組合せ;並びにフッ化化合物及び非フッ化化合物を包含する界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様では、懸濁粒子は、たとえば米国特許第7442388号に記載のように、カルシウム塩を含むことができる。さらに天然源及び合成源の両方に由来するリン脂質を、本明細書に記載の組成物中での使用に適した懸濁粒子の調製において使用することができる。特定の態様では、選択されるリン脂質は、ゲルから液晶への相転移が約40°Cを超えるであろう。例示的なリン脂質は、比較的長鎖の飽和脂質であり、アシル鎖長が16Cまたは18Cの飽和ホスファチジルコリンなどの飽和リン脂質を含むことができる。例示的なリン脂質としては、以下のもの:ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール、短鎖ホスファチジルコリン、長鎖飽和ホスファチジルエタノールアミン、長鎖飽和ホスファチジルセリン、長鎖飽和ホスファチジルグリセロール及び長鎖飽和ホスファチジルイノシトールなどのホスホグリセリドが挙げられる。追加的な賦形剤は、PCT国際特許出願公開WO第9632149号及び米国特許第6358530号、同第6372258号及び同第6518239号に開示されている。特定の態様では、懸濁粒子は、本明細書に記載の1つ以上の脂質、リン脂質または糖を用いて形成することができる。態様によっては、懸濁粒子は、1つ以上の界面活性剤を含む。1つ以上の界面活性剤から形成されたり、それらを組み込んでいる懸濁粒子を使用すると、選択された活性剤の吸収を促進し、それにより生体利用率を高めることができる。本明細書に記載の懸濁粒子は、所望の表面しわを示すように形成でき、これにより、粒子間の相互作用をさらに低下させ、粒子-粒子相互作用に利用可能な表面積を減少させることによりエアロゾル化を改善できる。さらなる態様では、適当な場合、肺に自然に存在する脂質を懸濁粒子の形成において使用できるかもしれない。というのも、そのような懸濁粒子は、オプソニン化を低下させるので、肺により長寿命の制御放出粒子を提供するかもしれないからである。別の側面では、本明細書に記載の組成物で利用される懸濁粒子は、国際特許出願国際公開第WO2005000267号で開示されているものと同様に、選択された活性剤の保管安定性を高めるように選択することができる。たとえば、一態様では、懸濁粒子は、Tgが少なくとも55°C、少なくとも75°Cまたは少なくとも100°Cの薬学的に許容可能なガラス安定化用賦形剤を含むことができる。本明細書に記載の組成物での使用に適したガラス形成剤としては以下のもの:トリロイシン、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、アスコルビン酸、イヌリン、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、マンニトール、ショ糖、トレハロース、乳糖及びプロリンのうち1つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。追加のガラス形成用賦形剤の例は、米国特許第RE37872号、同第5928469号、同第6258341号及び同第6309671号に開示されている。懸濁粒子は、望ましい安定性及び活性剤送達特徴を提供するように、所望により設計、サイズ加工及び成形することができる。例示的な一態様では、懸濁粒子は、本明細書に記載のとおりの有孔微細構造体を含む。有孔微細構造体を本明細書に記載の組成物中の懸濁粒子として使用する場合、構造体は、本明細書に記載のとおりの1つ以上の賦形剤を使用して形成することができる。たとえば特定の態様では、有孔微細構造体は、以下のもの:脂質、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性物質、生体適合性フッ素系界面活性剤及びそれらの組合せ、特に肺での使用について認可されているもののうち少なくとも1つを含むことができる。有孔微細構造体の調製において使用しえる特定の界面活性剤としては、ポロキサマー188、ポロキサマー407及びポロキサマー338が挙げられる。他の特定の界面活性剤としては、オレイン酸またはそのアルカリ塩が挙げられる。一態様では、有孔微細構造体は、約10wwを超える界面活性剤を含む。態様によっては、懸濁粒子は、フルオロカーボン油を使用して水中油エマルションを形成することにより調製することができ、フルオロカーボン油は、長鎖飽和リン脂質などの界面活性剤を用いて乳化させることができる。ついで、得られる水中ペルフルオロカーボンエマルションを、高圧ホモジナイザーを用いて処理して、油滴のサイズを小さくすることができる。有孔微細構造体のマトリックス内に活性剤を含むことが望ましい場合には、ペルフルオロカーボンエマルションを、場合により活性剤溶液を使用して噴霧乾燥機に供給することができる。周知のとおり、噴霧乾燥は、液体の供給原料を乾燥微粒子形態に転換させる1ステッププロセスである。噴霧乾燥は、多様な投与経路のための粉末状医薬物質を得るために使用されている。噴霧乾燥機の運転条件を調節して、得られる乾燥微細構造体の収率を提供する所望の粒径を得ることができる。例示的な有孔微細構造体を作製するそのような方法は、Weersらに付与された米国特許第6309623号に開示されている。本明細書に記載の有孔微細構造体は、凍結乾燥及び続く粉砕または微粉化により形成することもできる。凍結乾燥は、組成物を凍結させた後、組成物から水を昇華させる凍結乾燥プロセスである。このプロセスは、高温を用いずに乾燥させることが可能である。またさらなる態様では、懸濁粒子は、米国特許第5727333号に開示されているような噴霧凍結乾燥プロセスを用いて作製することができる。さらに、本明細書に記載の懸濁粒子は、増量剤を含むことができる。ポリマー性ポリマーは、生体適合性及びまたは生分解性のポリマー、コポリマーまたはブレンドから形成することができる。一態様では、空気力学的に軽い粒子を形成することが可能なポリマーを使用することができる。たとえばポリエステルベースのバルク侵食ポリマーなどを使用できる。ポリグリコール酸、ポリ乳酸またはそれらのコポリマーを使用して懸濁粒子を形成することができる。ポリエステルは、荷電基または官能化可能な基を含むことができる。たとえば、懸濁粒子はDPPCなどの界面活性剤を組み込んでいる、ポリ及びまたはポリから形成することができる。懸濁粒子中で使用するための他の可能性のあるポリマー候補としては、以下のもの:ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリ、ポリなど、ポリビニル化合物、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー、セルロース及び他の多糖類、並びにペプチド若しくはタンパク質、またはそれらのコポリマーもしくはブレンドを挙げることができる。ポリマーは、異なる制御薬物送達用途のために、invivoでの適切な安定性及び分解速度で選択しても、またはそれらを有するように変性することができる。本明細書に記載の組成物は、2種以上の懸濁粒子を含むことができる。さらには、本記載による組成物は、懸濁粒子中に組み込まれた1つ以上の活性剤を含む懸濁粒子を含むことができる。活性剤が懸濁粒子中に組み込まれる場合、懸濁粒子は、呼吸に適したサイズのものであると考えられ、たとえば、本明細書に記載の方法及び物質を用いて製剤化及び作製できる。本教示により製剤化される組成物は、その中に含まれる活性剤の分解を阻害できる。たとえば特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、組成物中に含まれる活性剤物質の凝固、凝集及び溶液媒介転移のうち1つ以上を阻害する。本明細書に記載の医薬組成物は、強力で且つ高度に強力な活性剤を含む組合せを用いた場合でも、2つ以上の活性剤の組合せ中に含まれる各活性剤の望ましい送達用量均一性を達成する方式でのMDIによる呼吸器送達に適している。本明細書中に含まれる実施例において詳細に例証するように、非常に低用量の2つ以上の活性剤を送達する場合でも、本明細書に記載の組成物は、MDI缶が空になるまで、各活性剤について±30またはより良好なDDUを達成できる。そのような一態様では、本明細書に記載の組成物は、MDI缶が空になるまで、各活性剤について±25またはより良好なDDUを達成する。また別のそのような態様では、本明細書に記載の組成物は、MDI缶が空になるまで、各活性剤について±20またはより良好な、活性剤のDDUを達成する。本明細書に記載の医薬組成物は、加速分解条件に暴露された後であっても、MDI缶が空になるまで、FPF及びFPDの性能を実質的に維持するようにも機能する。たとえば、本記載による組成物は、加速分解条件に暴露された後であっても、MDI缶が空になるまで、元のFPF及びFPDの性能の80、90、95以上も維持する。本明細書に記載の組成物は、非CFC噴霧剤を用いて製剤化され、多数の活性剤を組み込んでいる組成物で経験されることの多い医薬的影響を排除または実質的に回避しつつ、そのような性能を達成するという付加利益を提供する。特定の態様では、本明細書に記載の組成物は、1つのみまたはそれ以上の非CFC噴霧剤を含む懸濁媒体を用い、1つ以上の共溶媒、貧溶媒、可溶化剤、アジュバントまたは他の噴霧剤変性材料を添加することなどにより、非CFC噴霧剤の特徴を変性する必要なく製剤化しつつ、目標となるDDU、FPFまたはFPDの性能のうち所望の1つまたは全てを達成する。一態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約15μg~約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレートを含む第1種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロールを含む第2種の活性剤粒子と;約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示す有孔微細構造体を含む複数の呼吸に適した懸濁粒子とを含み、前記第1及び第2種の活性剤粒子は、複数の懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、懸濁粒子の全質量対第1及び第2種の活性剤粒子の全質量の比は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約5μg~約20μgのチオトロピウム送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウムを含む第1種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロールを含む第2種の活性剤粒子と;約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示す有孔微細構造体を含む複数の呼吸に適した懸濁粒子とを含み、前記第1及び第2種の活性剤粒子は、複数の懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、懸濁粒子の全質量対第1及び第2種の活性剤粒子の全質量の比は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約15μg~約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレートを含む複数の活性剤粒子と;ホルモテロールを含む複数の呼吸に適した懸濁粒子を含み、ここで前記複数の懸濁粒子は、約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示し、定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に含まれ、複数の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、懸濁粒子の全質量対第1及び第2種の活性剤粒子の全質量の比は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約5μg~約20μgのチオトロピウム送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウムを含む複数の活性剤粒子と;ホルモテロールを含む複数の呼吸に適した懸濁粒子とを含み、ここで前記複数の懸濁粒子は約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示し、定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に含まれ、該複数の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、懸濁粒子の全質量対第1及び第2種の活性剤粒子の全質量の比は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約15μg~約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレートを含む第1種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロールを含む第2種の活性剤粒子と;ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイドを含む第3種の活性剤粒子と;約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示す有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで前記第1、第2及び第3種の活性剤粒子が、複数の懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第1、第2及び第3種の活性剤粒子の少なくとも90体積は7μm未満の光学直径を示し、懸濁粒子の全質量対第1、第2及び第3種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約15μg~約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレートを含む第1種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロールを含む第2種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約30μg~約50μgのブデソニド送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたブデソニドを含む第3種の活性剤粒子と;約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示す有孔微細構造体を含む複数の呼吸に適した懸濁粒子とを含み、ここで前記第1、第2及び第3種の活性剤粒子は、複数の懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第1、第2及び第3種の活性剤粒子の少なくとも90体積は7μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第1、第2及び第3種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約5μg~約20μgのチオトロピウム送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウムを含む第1種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロールを含む第2種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約30μg~約50μgのブデソニド送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたブデソニドを含む第3種の活性剤粒子と;約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示す有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで、前記第1、第2及び第3種の活性剤粒子は、該複数の懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第1、第2及び第3種の活性剤粒子の少なくとも90体積は7μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第1、第2及び第3種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。0136別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約15μg~約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレートを含む第1種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロールを含む第2種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約20μg~約100μgのモメタゾン送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたモメタゾンを含む第3種の活性剤粒子と;約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示す有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで前記第1、第2及び第3種の活性剤粒子は、該複数の懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第1、第2及び第3種の活性剤粒子の少なくとも90体積は7μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第1、第2及び第3種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約5μg~約20μgのチオトロピウム送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウムを含む第1種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロールを含む第2種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約20μg~約100μgのモメタゾン送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたモメタゾンを含む第3種の活性剤粒子と;約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示す有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで前記第1、第2及び第3種の活性剤粒子は、該複数の懸濁粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第1、第2及び第3種の活性剤粒子の少なくとも90体積は7μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第1、第2及び第3種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約15μg~約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレートを含む第1種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロールを含む第2種の活性剤粒子と;ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイドを組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸に適した懸濁粒子とを含み、ここで該懸濁粒子は、約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示し、第1及び第2種の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第1及び第2種の活性剤粒子の少なくとも90体積は7μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第1及び第2種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約15μg~約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレートを含む第1種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロールを含む第2種の活性剤粒子と;ブデソニドを組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで該懸濁粒子は、定量噴霧式吸入器の1作動当たり約30μg~約50μgのブデソニド送達用量を提供するのに十分なブデソニドを含み、約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示し、第1及び第2種の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第1及び第2種の活性剤粒子の少なくとも90体積は7μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第1及び第2種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約15μg~約80μgのグリコピロレート送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレートを含む第1種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロールを含む第2種の活性剤粒子と;モメタゾンを組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで前記懸濁粒子は定量噴霧式吸入器の1作動当たり約20μg~約100μgのモメタゾン送達用量を提供するのに十分なモメタゾンを含み、約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示し、第1及び第2種の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第1及び第2種の活性剤粒子の少なくとも90体積は7μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第1及び第2種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約5μg~約20μgのチオトロピウム送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウムを含む第1種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロールを含む第2種の活性剤粒子と;ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾン及びトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイドを組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで前記懸濁粒子は、約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示し、第1及び第2種の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第1及び第2種の活性剤粒子の少なくとも90体積は7μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第1及び第2種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約5μg~約20μgのチオトロピウム送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウムを含む第1種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロールを含む第2種の活性剤粒子と;ブデソニドを組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで前記懸濁粒子は、定量噴霧式吸入器の1作動当たり約30μg~約50μgのブデソニド送達用量を提供するのに十分なブデソニドを含み、約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示し、第1及び第2種の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第1及び第2種の活性剤粒子の少なくとも90体積は7μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第1及び第2種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。別の態様では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁液組成物は、以下のもの:薬学的に許容可能なHFA噴霧剤を含む懸濁媒体と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約5μg~約20μgのチオトロピウム送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウムを含む第1種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg~約10μgのホルモテロール送達用量を提供するのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロールを含む第2種の活性剤粒子と;モメタゾンを組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、ここで前記懸濁粒子は、定量噴霧式吸入器の1作動当たり約20μg~約100μgのモメタゾン送達用量を提供するのに十分なモメタゾンを含み、約15μm~約10μmの光学直径体積中央値を示し、第1及び第2種の活性剤粒子と会合して共懸濁液を形成する。そのような一態様では、第1及び第2種の活性剤粒子の少なくとも90体積は7μm未満の光学直径を示し、該懸濁粒子の全質量対第1及び第2種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1~約15:1、及び約2:1~8:1から選択される。III.定量噴霧式吸入器系本明細書中で提供される方法に関して記載するように、本明細書中で開示する共懸濁液組成物はMDI系において使用することができる。MDIは、エアロゾル形態で特定量の医薬を送達するように構成される。一態様では、MDI系は、マウスピースと共に形成された作動装置中に配置される、加圧液相製剤の充填された缶を備える。MDI系は、懸濁媒体と、少なくとも1種の活性剤粒子と、少なくとも1種の懸濁粒子とを含む本明細書に記載の製剤を含むことができる。MDIにおいて使用される缶は、任意の適当な構成のものでありえ、例示的な一態様では、缶の体積は、約5ml~約25mlの範囲でありえる。器具を振盪した後、マウスピースを患者の口の中に挿入する。患者は、通常は、大きく息を吐き出して肺を空にしてから、カートリッジを作動させながらゆっくり深呼吸する。例示的なカートリッジの内側には、規定の体積の製剤を保持することが可能な計量チャンバを備える定量バルブがある。この製剤は、作動時にバルブ軸の遠位端にある膨張チャンバに放出される。作動装置は缶を保持し、定量バルブのバルブ軸を受けるための、作動装置ノズルの付いたポートを備えることもある。作動すると、特定量の製剤が膨張チャンバに移動して、作動ノズルの外に出て高速スプレーとなり、これが患者の肺の中に吸い込まれる。IV.方法本明細書には、少なくとも2つの活性剤を呼吸器送達するための医薬組成物を製剤化する方法が提供される。一態様では、本方法は、懸濁媒体と、1種以上の活性剤粒子と、1種以上の懸濁粒子とを供給する段階、及びそのような成分を組合せて、本明細書に記載の共懸濁液を形成するように、活性剤粒子が懸濁粒子と会合して懸濁媒体内で懸濁粒子と同一場所に位置する組成物を形成する段階を含む。そのような一態様では、活性剤粒子と懸濁粒子との会合は、噴霧剤中での浮力が異なることからこれらの粒子が分離しないようなものである。理解されるように、本明細書に記載の医薬組成物を製剤化する方法は、2種以上の活性剤粒子を1種以上の懸濁粒子と組合せて供給することを含むことができる。さらなる態様では、本方法は、2種以上の懸濁粒子を、共懸濁液となるように、2種以上の活性剤粒子と組合せて供給することを含むことができる。さらに他の態様では、1種以上の活性剤粒子は、本明細書に記載の1種以上の懸濁粒子と組合せることができる。特定の態様では、活性剤粒子中に含まれる活性剤物質は、LABA活性剤、LAMA活性剤またはコルチコステロイド活性剤のうち1つ以上から選択される。特定の態様では、活性剤粒子は、活性剤物質から本質的に成り、追加の賦形剤、アジュバント、安定化剤などを含まない。2つ以上の活性剤の組合せの安定化組成物を供給する方法の特定の態様では、本開示は、肺送達用の医薬組成物において活性剤の溶液媒介転移を阻害する方法を提供する。一態様では、本明細書に記載の懸濁媒体を入手する。懸濁粒子も、本明細書に記載のとおりに入手または調製する。活性剤粒子も入手し、懸濁媒体と懸濁粒子と活性剤粒子とを混和して、活性剤粒子が懸濁粒子と会合して、懸濁媒体により形成される連続相内で懸濁粒子と同一場所に位置する共懸濁液を形成する。懸濁粒子非存在下での同じ懸濁媒体中に含有された活性剤粒子と比較した場合、本記載による共懸濁液は、不可逆的な結晶凝集につながる溶液媒介相転移へより高い抵抗性を示すので、安定性及び投与均一性の改善につながる可能性があることが知見された。さらなる態様では、肺送達のための2つ以上の活性剤を含む安定化組成物を形成する方法は、MDI缶が空になるまで該組成物のFPF及びまたはFPDを維持することを含む。肺送達用の医薬組成物により提供されるFPF及びまたはFPDを維持する方法の特定の態様では、MDI缶が空になるまで、該FPD及びまたはFPFを、それぞれ最初のFPD及びまたはFPFの±20以内、±10以内またはさらには±5以内に維持することが可能な、本明細書に記載の呼吸に適した共懸濁液が提供される。そのような性能は、2つ以上の活性剤を共懸濁液中に組み込む場合に、また共懸濁液が加速分解条件に暴露された後であっても、達成できる。一態様では、本明細書に記載の懸濁媒体を入手する。懸濁粒子も、本明細書に記載のとおりに入手または調製する。活性剤粒子も入手し、懸濁媒体と懸濁粒子と活性剤粒子とを混和して、活性剤粒子が懸濁粒子と会合し懸濁媒体内で懸濁粒子と同一場所に位置する共懸濁液を形成する。そのような組成物を1つ以上の温度サイクリング事象に曝露した後でも、共懸濁液は、該組成物を多数の温度サイクリング事象に曝露する前に測定したそれぞれの値の±20以内、±10以内またはさらには±5以内にFPDまたはFPFを維持する。2つ以上の活性剤を呼吸器送達するためのMDIを調製する方法を開示する。特定の態様では、そのような方法は、本明細書に記載の缶に、活性剤粒子及び懸濁粒子を充填することを含みえる。作動装置バルブを缶の末端に取り付け、缶を密封することができる。作動装置バルブは、MDIの1作動当たり、共懸濁液組成物中に含まれる活性剤の計量された量を分配するように構成することができる。缶には、薬学的に許容可能な懸濁媒体を入れることができ、その結果、活性剤粒子と懸濁粒子とは、懸濁媒体中で安定な共懸濁液を提供する。本明細書に記載の組成物を用いた2つ以上の活性剤の呼吸器送達を含む方法では、該組成物は、MDIにより送達することができる。従って、そのような方法の特定の態様では、本明細書に記載の組成物を装填したMDIを入手し、2つ以上の活性剤を、MDIの作動を介した呼吸器送達により患者に投与する。たとえば、2つ以上の活性剤の肺送達を含む一態様では、MDI器具を振盪した後、マウスピースを患者の口の中に挿入する。患者は、典型的には、大きく息を吐き出して肺を空にしてから、MDIのカートリッジを作動させながらゆっくり深呼吸する。作動すると、特定量の製剤が膨張チャンバに移動し、作動装置ノズルの外に出て高速スプレーとなり、これが、患者の肺の中に吸い込まれる。一態様では、MDI缶が空になるまでに送達される各活性剤量は、平均送達用量の30を超えて上回らず、平均送達用量の30より下を下回らない。従って、MDIから送達される2つ以上の活性剤の所望のDDUを達成する方法も提供される。そのような態様では、この方法は、たとえば、共懸濁液組成物が送達されるMDI缶が空になるまで、±30またはより良好なDDU、±25またはより良好なDDU、及び±20またはより良好なDDUから選択される、MDIから送達される2つ以上の活性剤のそれぞれについてのDDUを達成することを含むことができる。本明細書では、炎症性または閉塞性の肺疾患または症状に罹患している患者を処置する方法を提供する。特定の態様では、そのような方法は、本明細書に記載の医薬組成物の肺送達を含み、そのような特定の態様では、該医薬組成物の肺投与は、MDIを用いて該組成物を送達することにより達成される。処置対象となる疾患または症状は、たとえば本明細書に記載の活性剤の投与に応答する任意の炎症性または閉塞性の肺疾患または症状から選択できる。態様によっては、活性剤の組合せは、LAMA活性剤、LABA活性剤またはコルチコステロイド活性剤から選択される少なくとも1つの活性剤を含む。特定の態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、以下のもの:喘息、COPD、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、気腫、及び本明細書に記載の活性剤の組合せの投与に応答しえる任意の他の呼吸器の疾患、症状、形質、遺伝子型または表現型から選択される疾患または障害の処置において使用することができる。特定の態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症及び閉塞の処置において使用することができる。さらに、MDIから送達される本記載による医薬組成物は、望ましい薬力学的な性能を提供する。特定の態様では、本明細書に記載の医薬組成物を肺送達すると、肺活量が急速に著しく改善される。このことは、患者の1秒間努力呼気容量の改善により特徴付けることができる。たとえば特定の態様では、FEV1の臨床的に有意な増加を達成する方法が提供され、ここで、そのような方法は、2つ以上の活性剤を含む共懸濁液組成物であり、それらの活性剤のうち少なくとも1つが、本明細書に記載のLABA活性剤、LAMA活性剤またはコルチコステロイド活性剤から選択される共懸濁液組成物を供給すること、及びそのような組成物を、肺の炎症または閉塞を患っている患者にMDIにより投与することを含む。そのような一態様では、該組成物中に含まれる活性剤は、LABA活性剤とLAMA活性剤との組合せ、LABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、LAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、及び、LABA活性剤とLAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち1つから選択される組合せを含む。本開示を目的として、FEV1の臨床的に有意な増加とは、100ml以上の任意の増加であり、本明細書に記載の方法の特定の態様では、本記載による組成物を患者に投与すると、1時間以内にFEV1が臨床的に有意に増加する。他のそのような態様では、本明細書に記載の組成物を患者にMDIにより投与する方法により、05時間以内にFEV1が臨床的に有意に増加する。さらなる態様では、100mlを超えるFEV1の増加を達成する方法が提供される。たとえば特定の態様では、本明細書に記載の方法は、05時間以内、1時間以内及び15時間以内から選択される期間内に150ml以上のFEV1を達成する方法を含む。他の態様では、本明細書に記載の方法は、05時間以内、1時間以内及び15時間以内及び2時間以内から選択される期間内に200ml以上のFEV1を達成する方法を含む。さらにそのような他の態様では、本明細書に記載の方法は、05時間以内、1時間以内、15時間以内及び2時間以内から選択される期間内に250ml以上のFEV1を達成する方法を含む。さらにそのような他の態様では、本明細書に記載の方法は、05時間以内、1時間以内、15時間以内及び2時間以内から選択される期間内に300ml以上のFEV1を達成する方法を含む。またさらにそのような他の態様では、本明細書に記載の方法は、05時間以内、1時間以内、15時間以内及び2時間以内から選択される期間内に350ml以上のFEV1を達成する方法を含む。さらにそのような態様では、該組成物中に含まれる活性剤は、LABA活性剤とLAMA活性剤との組合せ、LABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、LAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、及び、LABA活性剤とLAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち1つから選択される組合せを含み、ここで、前記組成物はMDIにより患者に送達される。またさらなる態様では、FEV1の臨床的に有意な増加を達成及び維持する方法を提供する。特定の態様では、本明細書に記載の組成物の形態で製剤化された単一用量の活性剤の組合せをMDIにより患者に投与する際、FEV1の臨床的に有意な増加は、05時間以内、1時間以内及び15時間以内から選択される期間に達成され、FEV1の臨床的に有意な増加は12時間以上まで維持される。一定のそのような態様では、FEV1の増加は、150ml以上、200ml以上、250ml以上、300ml以上、及び350ml以上の増加から選択されえ、FEV1の増加は、最大4時間、最大6時間、最大8時間、最大10時間及び最大12時間またはそれ以上から選択される時期にわたり臨床的に有意に維持される。特定のそのような態様では、該組成物中に含まれる活性剤は、LABA活性剤とLAMA活性剤との組合せ、LABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、LAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、及び、LABA活性剤とLAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち1つから選択される組合せを含み、ここで、該組成物はMDIにより患者に送達される。本明細書に記載の組成物、系及び方法は、望ましい薬力学的な成果を短期間に達成するのに適しているだけでなく、患者において高い比率でそのような結果を達成するであろう。たとえば、本明細書中では、肺の炎症または閉塞を患っている患者の50以上において10以上のFEV1の増加を達成する方法を提供する。たとえば特定の態様では、患者において10以上のFEV1の増加を達成する方法は、少なくとも1つの活性剤が、本明細書に記載のLABA活性剤、LAMA活性剤及びコルチコステロイド活性剤から選択される活性剤の組合せを含む共懸濁液組成物を供給すること、及びそのような組成物を、肺の炎症または閉塞を患っている患者にMDIによって投与することを含む。特定のそのような態様では、該組成物を投与することにより、50以上の患者において、05時間以内、1時間以内、15時間以内及び2時間から選択される期間内に、10以上FEV1が増加する。他のそのような態様では、該組成物を投与することにより、60以上の患者において、05時間以内、1時間以内、15時間以内及び2時間以内から選択される期間内に、10以上FEV1が増加する。さらに他のそのような態様では、該組成物を投与することにより、70以上の患者において、05時間以内、1時間以内、15時間以内及び2時間以内から選択される期間内に、10以上FEV1が増加する。また他のそのような態様では、該組成物を投与することにより、80以上の患者において、05時間以内、1時間以内、15時間以内及び2時間以内から選択される期間内に、10以上FEV1が増加する。特定のそのような態様では、該組成物中に含まれる活性剤は、LABA活性剤とLAMA活性剤との組合せ、LABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、LAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、及びLABA活性剤とLAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち1つから選択される組合せを含み、ここで、該組成物はMDIにより患者に送達される。特定の態様では、本明細書に記載の方法は、肺の炎症または閉塞を患っている患者の処置を容易にする。ここで、そのような方法は、本明細書に記載の活性剤の組合せを含む共懸濁液組成物を供給すること、及び肺の炎症または閉塞を患っている患者に、MDIによりそのような組成物を投与することを含み、MDIによって該組成物を投与することにより、患者は、FEV1のベースラインから少なくとも200mlの増加または、少なくとも150mlのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12以上の増加のいずれかとなる。そのような特定の態様では、該組成物を投与すると、50以上の患者において、1時間以内、15時間以内、2時間以内及び25時間以内から選択される期間内に、FEV1のベースラインから少なくとも200mlの増加または、少なくとも150mlのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12以上の増加のいずれかとなる。他のそのような態様では、該組成物を投与すると、60以上の患者において、1時間以内、15時間以内、2時間以内及び25時間以内から選択される期間内に、FEV1のベースラインから少なくとも200mlの増加または、少なくとも150mlのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12以上の増加のいずれかとなる。さらに他のそのような態様では、該組成物を投与すると、70以上の患者において、15時間以内、2時間以内、25時間以内及び3時間以内から選択される期間内に、FEV1のベースラインから少なくとも200mlの増加または、少なくとも150mlのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12以上の増加のいずれかとなる。また他のそのような態様では、該組成物を投与すると、80以上の患者において、15時間以内、2時間以内、25時間以内及び3時間以内から選択される期間内に、FEV1のベースラインから少なくとも200mlの増加または、少なくとも150mlのFEV1の総増加量に加えてFEV1のベースラインから12以上の増加のいずれかとなる。特定のそのような態様では、該組成物中に含まれる活性剤は、LABA活性剤とLAMA活性剤との組合せ、LABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、LAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、及び、LABA活性剤とLAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち1つから選択される組合せを含み、ここで、該組成物はMDIにより患者に送達される。態様によっては、本明細書に記載のFEV1において臨床的に有意な増加を達成し、且つ維持する方法により、単一の活性剤だけを送達する組成物によって提供される改善に対して、FEV1において有意な改善を示す、FEV1の増加となる。単一の活性剤だけを送達するものと、本明細書に記載の組成物のFEV1性能とを比較する目的に関しては、FEV1における有意な改善とは、60ml以上の改善である。たとえば、特定の態様では、単一活性剤のみを送達する組成物により提供される改善に対してFEV1において有意な改善を達成する方法は、少なくとも1つの活性剤が、本明細書に記載のLABA、LAMA及びコルチコステロイド活性剤から選択される、活性成分の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液組成物を提供する段階と、肺の炎症または閉塞を患っている患者にMDIによりそのような組成物を投与する段階とを含む。そのような特定の態様において、共懸濁液組成物を投与すると、単一活性剤を送達する組成物により達成されるFEV1AUC012と比較して、少なくとも70mlのFEV1AUC012の改善となる。そのような他の態様では、共懸濁液組成物を投与すると、単一活性剤を送達する組成物により達成されるFEV1AUC012と比較して、少なくとも80mlのFEV1AUC012の改善となる。さらに他のそのような態様では、共懸濁液組成物を投与すると、単一活性剤を送達する組成物により達成されるFEV1AUC012と比較して、少なくとも90mlのFEV1AUC012の改善となる。他の態様では、単一活性剤を送達する組成物により達成される改善に対してFEV1において有意な改善を達成するための方法は、少なくとも1つの活性剤が本明細書に記載のLABA、LAMA及びコルチコステロイド活性剤から選択される、活性剤の組合せを含む、本明細書に記載の共懸濁液組成物を提供する段階と、肺の炎症または閉塞を患っている患者にMDIによりそのような組成物を投与する段階とを含み、そのような投与により、単一活性剤を送達する組成物により達成されるピークFEV1と比較して、FEV1におけるピーク変化が有意に改善する。そのような特定の態様では、本明細書に記載の共懸濁液組成物の投与により、単一の活性剤を投与する組成物により達成されるピークFEV1と比較して、ピークFEV1が少なくとも70ml改善される。そのような特定の態様では、本明細書に記載の共懸濁液組成物の投与により、単一の活性剤を投与する組成物により達成されるピークFEV1と比較して、ピークFEV1が少なくとも80ml改善される。そのような特定の態様では、本明細書に記載の共懸濁液組成物の投与により、単一の活性剤を投与する組成物により達成されるピークFEV1と比較して、ピークFEV1が少なくとも90ml改善される。肺の炎症または閉塞に罹患している患者において深呼気量の臨床的に有意な増加を提供する方法も提供する。本明細書で使用するように、ICは、正常に息を吐いた後、いっぱいに吸入する際に肺に取り込まれ得る気体の最大量として定義され、ICの臨床的に有意な増加とは、70ml以上の任意の増加である。たとえば特定の態様では、本明細書に記載のICを改善する方法とは、少なくとも1つの活性剤が本明細書に記載のLABA、LAMA及びコルチコステロイド活性剤から選択される、活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液組成物を提供する段階と、肺の炎症または閉塞に罹患している患者にMDIによりそのような組成物を投与する段階とを含み、ここで組成物の投与により、ICが70ml以上増加する。そのような特定の態様において、本記載に従った態様により、ICは100ml以上増加する。そのような他の態様において、本記載に従った組成物の投与により、ICは200ml以上の増加となる。さらに他の態様では、本記載に従った組成物の投与により、ICは300ml以上増加し、さらに他の態様では、本記載に従った組成物の投与により、ICは350ml以上増加する。具体的な態様では、ICにおける増加は急速である。たとえば記載のそれぞれの方法では、100ml以上、200ml以上、300ml以上、または350ml以上から選択されるICにおける臨床的に有意な増加またはICにおける増加は、1時間以内、及び2時間以内から選択される時間内で患者でおきうる。本明細書で記載するICを増加させる方法は、短期間の間でICを迅速に臨床的に有意に増加させるのに有用であるだけでなく、長期間、ICの臨床的に有意な増加を維持するのにも有用である。たとえば、実施例12に示される臨床結果により強調されるように、本明細書に記載の方法により提供されるICにおける臨床的に有意な増加は、投与後に急速に患者により経験され、ICの増加は、投与後最大12時間またはそれ以上の期間、臨床的に有意なままであり、ICの増加は、長期投与の後でさえも臨床的に有意なままである。さらに本記載に従った組成物は、単一の活性剤のみを送達する組成物により提供されるICの増加よりもより有意なICの増加を提供する。ICを高めるための本明細書に記載の方法の態様では、本記載の共懸濁液組成物を投与すると、単一活性剤のみを送達する組成物により提供されるICの増加よりも少なくとも70ml高いICの増加を提供する。そのような一態様では、本明細書に記載の共懸濁液組成物を投与することにより提供されるICの増加は、単一の活性剤のみを送達する組成物により提供されるICの増加よりも少なくとも100ml高い。そのような別の態様では、本明細書中で記載される共懸濁液組成物を投与することにより提供されるICの増加は、単一の活性剤のみを送達する組成物により提供されるICの増加より少なくとも125ml高い。態様によっては、所望の薬力学的効果を達成するための本明細書に記載の方法は、比較的少量の活性剤の送達を特徴とする。そのような特定の態様では、たとえばFEV1において臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法としては、グリコピロレート及びホルモテロール活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液を投与することを含み、ここで前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか150μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に投与する。そのような他の態様では、FEV1において臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法としては、グリコピロレート及びホルモテロール活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液を投与することを含み、ここで前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか100μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に投与する。そのような他の態様では、FEV1において臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法としては、グリコピロレート及びホルモテロール活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液を投与することを含み、ここで前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか80μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に投与する。さらに別の態様では、FEV1において臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法としては、グリコピロレート及びホルモテロール活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液を投与することを含み、ここで前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか50μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に投与する。態様によっては、本明細書に記載のICにおいて臨床的に有意な増加を達成する方法としては、本明細書に記載の共懸濁液組成物を定量噴霧式吸入器により患者に投与することを含み、ここで前記共懸濁液はグリコピロレート及びホルモテロール活性剤を含み、前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか150μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に投与する。そのような特定の態様では、たとえばICにおいて臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法は、グリコピロレート及びホルモテロール活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液を投与することを含み、ここで前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか100μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に投与する。そのような他の態様では、ICにおいて臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法は、グリコピロレート及びホルモテロール活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液を投与することを含み、ここで前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか80μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に投与する。さらに別の態様では、ICにおいて臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法は、グリコピロレート及びホルモテロール活性剤の組合せを含む本明細書に記載の共懸濁液を投与することを含み、ここで前記共懸濁液は、1日当たり最高2回、定量噴霧式吸入器により患者に投与され、各投与はわずか50μgのグリコピロレートの総送達用量及びわずか12μgのホルモテロールの総送達用量を患者に送達する。本明細書に記載の方法で提供され、送達される組成物としては、本明細書に記載の活性剤の任意の組合せを含む共懸濁液組成物を挙げることができる。たとえば特定の態様では、FEV1またはICにおいて臨床的に有意な増加を達成するための本明細書に記載の方法は、2つ以上の活性剤を含む共懸濁液組成物を提供すること、ここでそのような活性剤の少なくとも1つは、本明細書に記載のLABA、LAMAまたはコルチコステロイド活性剤から選択され、及びMDIにより肺の炎症または閉塞に罹患している患者にそのような組成物を投与することを含む。そのような一態様において、共懸濁液組成物に含まれる活性剤は、LABA及びLAMA活性剤の組合せ、LABA及びコルチコステロイド活性剤との組合せ、LAMAとコルチコステロイド活性剤との組合せ、並びにLABA、LAMA及びコルチコステロイド活性剤との組合せの1つから選択される組成物を含む。本明細書に記載の方法の具体的な態様では、提供され、投与される共懸濁液組成物は、本明細書に詳細が記載された具体的な共懸濁液組成物の任意のものでありえる。本明細書中に含まれる具体的な実施例は、例示目的のみのものであり、本開示への限定とみなされるべきではない。さらに、本明細書中で開示する組成物、系及び方法をその特定の態様と関連させて説明してきており、多くの詳細を例証の目的で記載してきているが、当業者には、本発明は追加の態様を受け入れる余地があること、及び本明細書に記載の詳細のうち特定のものは、本発明の基本的な原理から逸脱することなく変更できることは明らかであろう。以下の実施例において使用するいずれの活性剤及び試薬も、市販されているか、または、有機合成の当業者による標準的な文献手順により調製できる。本明細書中で参照する全ての刊行物、特許及び特許出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。実施例1本明細書に記載の例示的な共懸濁液組成物を調製及び評価した。この組成物には、グリコピロレート活性剤とフマル酸ホルモテロール活性剤との組合せを含んでいた。GPは、微粉化した結晶性の活性剤粒子として噴霧剤中に存在した。懸濁粒子を形成する物質内に配置されたFFを含んだ噴霧乾燥した懸濁粒子とGPを共懸濁させた。これを達成するため、脂質ベースの懸濁粒子を製造するために使用される原料にFFを溶解した。GP活性剤粒子は、ジェットミルを用いてグリコピロレートを微粉化することにより形成した。グリコピロレート活性剤粒子の粒径分布は、フラウンホーファー回折モードで、乾燥粉末ディスペンサーを装備したレーザー回折粒径分析装置を用いるレーザー回折により定量した。50体積の活性剤粒子は17μm未満の光学直径を示し、90体積は35μm未満の光学直径を示した。FF含有懸濁粒子を以下のように製造した。654mLの、リン脂質により安定化させたPFOBの水中フルオロカーボンエマルションを調製し;265gのリン脂質、DSPC及び24gの塩化カルシウムを、高剪断ミキサーを用いて276mLの湯の中でホモジナイズし;ホモジナイゼーションの間、142mLのPFOBをゆっくり加えた。次に、得られた粗いエマルションを、高圧ホモジナイザーを5パスにわたり最大170MPaの圧力で用いてさらにホモジナイズした。552mgのFFを273mLの温水に溶解し、この溶液の大部分を、高剪断ミキサーを用いてエマルションと混和した。このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件:入口温度95°C;出口温度68°C;エマルション供給速度24ml分;及び総気体流速498l分を用いて窒素中で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥粉末中のホルモテロールの最終的な質量分率は2であった。第2ロットのFF含有懸濁粒子を同様の様式で製造した。噴霧乾燥粉末中のFFの質量分率は、このロットについては1であった。第3ロットの懸濁粒子は、FFを使用せずに製造した。懸濁粒子の粒径分布をレーザー回折により測定した。FF含有懸濁粒子の両方のロットについては50体積が35μm未満であり、該分布の幾何標準偏差は17であった。FFを含まない懸濁粒子については、50体積が32μm未満であり、該分布の幾何標準偏差は18であった。FF、GPまたは両方を含有するMDIを、目標質量の活性剤粒子及び懸濁粒子を体積19mLのフッ化エチレンポリマー被覆したアルミニウム缶中に秤量することにより調製した。この缶を63μlバルブでクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により124gのHFA134aを充填した。得られた懸濁液濃度及び目標送達用量を、3つの異なる構成について表1aに示す。噴霧剤の注入後、缶を15秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で30分間撹拌した。缶に、03mmのオリフィスのあるポリプロピレン製作動装置を取り付けた。充填済のMDIを、以下の2つの異なる条件:上包みなしで5°Cで冷蔵したもの、及びフォイルの上包みありで制御された25°Cの室温60RHにおいて、バルブを下げて保管した。エアロゾル性能及び送達用量均一性の試験を、異なる時間点で実施した。エアロゾル性能は、製造した後、USP<601に従って調べた。流速30l分で運転する次世代インパクターを粒径分布の測定に使用した。試料缶を作動装置中に設置し、2回の空作動及びさらに2回の呼び水用空作動を行った。5回の作動分を、USPスロートの付いたNGI中で回収した。バルブ、作動装置、スロート、NGIカップ、ステージ及びフィルターを、体積測定して分配した溶媒ですすいだ。試料溶液を、薬物特異的なクロマトグラフィー法を用いてアッセイした。ステージ3からフィルターまでの合計分を用いて微細粒子分率を定義した。USPにより記載されているように、用量均一性サンプリング装置を用いて、使用試験による送達用量均一性試験を実施した。前述のように吸入器を設置し、呼び水作業を行った。使用の開始時点、中間時点及び終了時点で、2回の作動分を回収し、アッセイした。エアロゾル性能または送達用量均一性においては、試験の継続期間にわたり、または保管温度の関数として、何ら傾向は観察されなかった。従って全てのエアロゾル性能試験結果をプールした。表1bは、異なる構成の平均性能を記載する。微細粒子用量は、インパクターのステージ3からフィルター上で回収した質量の合計であり、計量された用量により正規化されている。全部で3つの構成についての平均エアロゾル性能は同等であった。本組合せ製品の両方の活性剤について、缶の寿命にわたり用量含有量均一性を試験した。図1及び2は、それぞれ缶の実際の計量された用量により正規化された構成1A及び1Bについての作動装置を出る用量を示す。作動装置での堆積を20と仮定すると、両方の活性剤についての作動装置を出る目標用量は80であった。個々のFF用量及びGP用量を、それぞれドット及び三角形で表す。実線はホルモテロール用量の平均を表し、破線はグリコピロレート用量の平均を表す。図3及び4は、構成1A及び1Bそれぞれについての作動装置を出る正規化した用量の比率を示すものである。結果から、用量比は缶の寿命の間ずっと一定に保たれたことが示唆される。さらに、用量比のばらつきは個別の用量のものよりはるかに低く、このことは、一貫した担体対活性剤比率をもつ共懸濁液が形成され、容器の寿命の間ずっと維持されたことを示している。この結果は、本明細書中で提供した開示内容に従って製剤化すると、活性医薬原料のうち1つを含有する懸濁粒子を用いて組合せ製品の共懸濁液が形成されることを示している。懸濁粒子対活性剤粒子の比率を調節して、同様のエアロゾル性能を維持しながら、目標用量含有量の均一性を達成することができる。実施例2FF、GPまたは両方を含有するMDIを、FF及びGPそれぞれについて1作動当たり目標濃度24μg及び18μgで調製した。GP活性剤を微粉化すると、実施例1に記載のようにレーザー回折により測定して、それぞれ、d10、d50、d90が得られ、スパンは06μm、17μm、36μm及び19μmであった。FFは、噴霧乾燥化懸濁粒子中に組み込まれ、2がFF、915がDSPC及び65がCaCl2の組成で実施例1に記載のように調製した。GP、FF及びGPFFのMDIは、目標質量の活性剤粒子及び懸濁粒子を体積19mlのフッ化エチレンポリマー被覆アルミニウム缶中に秤量することにより調製した。缶を50μlバルブでクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により102gのHFA134aを充填した。噴霧剤を注入後、缶を15秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で30分間撹拌した。03mmオリフィスのついたポリプロピレン製作動装置を缶に取り付けた。MDI組成物の長期エアロゾル安定性及び送達特徴を評価した。特に、組成物のエアロゾル粒径分布及び送達用量特徴を、多様な条件下で、場合により最大12か月に延長した期間にわたって、実施例1に記載のようにUSPに従って評価した。たとえば、図5に示すように、実施例1に従って調製した組成物により提供される送達用量均一性は、組成物を5°Cで12カ月の保管後、または、アルミニウムフォイルパウチ内で保管してMDI缶中への水の侵入を最小にした試料については、25°C、60相対湿度の条件で45カ月後であっても、実質的に維持された。そのような組成物のエアロゾル性能も、最長12カ月まで延長する非保護保管条件、及び、最長6カ月まで延長する保護保管条件を通じて評価した。図6に示すように、この共懸濁液組成物により提供されたGP及びFFの粒径分布は、5°Cでの保護保管の12カ月後、及び、25°C、60RHでの非保護保管条件で6カ月後、実質的に維持された。図7に示すように、ストレスのかかった条件下でも、組成物は6カ月後に定量噴霧式吸入器から送達されたGP及びFFの粒径分布において目立った劣化を示さなかった。単一の製剤内でGP及びFFを組合せると、単一の活性剤を含む組成物と比較してエアロゾル特性が劣化するかどうかを評価するために、単一の活性剤のみを含む懸濁液組成物と比較して、共懸濁液組成物のエアロゾル特性を調べた。図8でわかるように、GP活性剤及びFF活性剤を両方とも含む組合せ共懸濁液組成物のエアロゾル性能は、GPまたはFFのいずれかを単独で含む懸濁液組成物により達成されるエアロゾル性能と全く異ならなかった。このことは、単一成分型共懸濁液または2成分組合せ型共懸濁液から得られる場合、個々の活性剤のエアロゾル特性は実質的に同じであることを示している。実施例3グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとを含有する組合せ共懸濁液の定量噴霧式吸入器の薬物動態及び安全性を臨床試験で評価した。この臨床試験は、MDIにより投与された4つの吸入治療剤を評価するために用いられた、単一施設、ランダム化、二重盲検、単一用量、4つの期間、4つの処置のクロスオーバー試験であった。4つの処置は、フマル酸ホルモテロール吸入エアロゾル剤、グリコピロレート吸入エアロゾル剤、GPFF吸入エアロゾル剤、及び、GP吸入エアロゾル剤に次いで直ちにFF吸入エアロゾル剤の送達を行う連続送達を含んでいた。GPFF吸入エアロゾル剤、並びにFF吸入エアロゾル剤及びGP吸入エアロゾル剤は、実施例2に記載のとおりに調製した。さらに、GPFF吸入エアロゾル剤は、GP及びFFの固定の組合せと名付け、GP吸入エアロゾル剤に次いで直ちにFF吸入エアロゾル剤の送達を行う連続送達を必要とする処置は、ゆるい組合せと名付けた。試験では被験者を無作為抽出し、4つの処置順序のうち1つに割りあてた。各処置順序は全4つの試験処置を含んでいた。各被験者は、7~21日あけて4つの単一用量の処置の投与を受けた。16名の被験者を登録し、安全性について分析した。4つの治療剤のうち1つまたは複数の投与を受けなかった結果として3名の被験者をPK分析から除外し、さらに吸入技術が未熟であることから生じた投与エラーを理由に評価不可能として、2名の被験者をPK分析から除外した。GPFF吸入エアロゾル剤は、各被験者に72μg用量のGP及び96μg用量のFFを提供するように投与した。GP吸入エアロゾル剤は、各被験者に72μg用量のGPを提供するように投与した。FF吸入エアロゾル剤は、各被験者に96μg用量のFFを提供するように投与した。盲検化を目的として、先行する3つの治療剤のそれぞれの前に4回の作動の偽薬MDIを投与した。GP吸入エアロゾル剤続いてFF吸入エアロゾル剤のゆるい組合せは、各被験者に72μg用量のGP及び96μg用量のFFを提供するように投与した。GP及びFFのゆるい組合せ及び固定の組合せはいずれも安全で耐容性が良好であり、固定の組合せは、治験において評価された他の3つの治療剤について観察されたものと同様の安全性プロファイルを示した。血液サンプルは、投与前と、投与後2分、5分、15分及び30分並びに1時間、2時間、4時間、6時間、8時間及び12時間時点で、GP及びFFの血漿濃度を定量するために収集し、この値を用いて多様なPKパラメーターを計算した。投与直後から12時間の期間におけるGP及びFFの両方についての血漿濃度時間プロファイルを図9に示す。図9でわかるように、固定の組合せからGP及びFFが投与されると、投与後のGP及びFFの血漿濃度は、GP及びFFのゆるい組合せの投与から得られる血漿濃度に匹敵する結果となった。実施例2で記載したinvitro送達用量及び粒径分布の性能について言及したように、固定の組合せのGPFF吸入エアロゾル剤については、invivoでは組合せの影響は観察されなかった。実施例4本記載による例示的な2剤型共懸濁液組成物を作製し、該組成物を組み込んでいる定量噴霧式吸入器を調製した。組成物は、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとの組合せを含んでおり、それぞれは、微粉化結晶性物質として供給された。組合せの結晶性の共懸濁液MDIを半自動の懸濁液充填により製造した。この2剤型共懸濁液は、HFA134a噴霧剤中で懸濁粒子と共懸濁させた2つの微結晶性の活性医薬原料であるGPとFFとの組合せから成っていた。2剤型共懸濁液は、1作動当たり18μgのGP及び1作動当たり48μgのFFの送達用量を供給するように製剤化した。2剤型共懸濁液組成物の調製においては、特定の組成物中では、使用したFFAPI物質は粗いとして表示し、他の組成物中では、使用したFFAPI物質は細かいとして表示した。共懸濁液組成物が粗いFFを組み込んでいようと、細かいFFを組み込んでいようと、組成物は1作動当たり48μgの送達FF用量を供給するように製剤化した。この実施例で記載した共懸濁液組成物の製剤において使用した粗いFF、細かいFF及びGPAPI物質の粒径特徴を、表2に詳述する。2剤型共懸濁液組成物に加え、FF活性剤物質のみを組み込んでいる単剤療法型共懸濁液組成物を製剤化した。このFF単剤療法型共懸濁液は、粗いFFAPIを使用した。そのようなFF単剤療法型共懸濁液を使用して単剤療法型MDIを製造し、このFF単剤療法型MDIを、1作動当たり送達用量48μgのFFを供給するように製剤化及び製造した。噴霧乾燥したエマルションにより以下の条件:供給原料濃度80mgml、組成は9344がDSPC及び656が無水塩化カルシウムで懸濁粒子を製造した。エマルション調製の間、DSPC及びCaCl2は、高剪断ミキサーを使用して、温水を含有する容器中、8000~10000rpmで分散させ、このプロセス中、PFOBをゆっくり加えた。次に、このエマルションを高圧ホモジナイザー中で6パスにて処理した。次に、このエマルションを、042のアトマイザーノズルを取り付けた噴霧乾燥機により、規定のアトマイザー気体流速18SCFMで噴霧乾燥した。乾燥気体流速は72SCFMに設定し、入口温度は135°C、出口温度70°C、エマルション流速は58mL分であった。MDIの製造については、懸濁液充填用の薬物添加容器を以下の方式で調製した。まず、懸濁粒子量の半分を加え、次に微結晶性の物質を充填し、最後に残り半分の懸濁粒子を一番上に加える。10RH未満の湿度制御環境下で容器に物質を加えた。次に、DAVを4Lの懸濁容器に接続し、HFA134a噴霧剤を流してから穏やかに混合して、スラリーを形成した。次にこのスラリーを懸濁液混合容器に戻し、追加のHFA134aで希釈して、インペラで穏やかに撹拌しながら、目標濃度の最終懸濁液を形成する。バッチ作製全体を通して、容器内部の温度を21~23°Cに維持した。30分間の再循環後、懸濁液を、50μlバルブ経由で、14mLのフッ化エチレンポリマーで被覆したアルミニウム缶に充填した。サンプル缶は、正確な製剤量を確実にするための缶の総合分析用にランダムに選択した。2つのロットの微粉化ホルモテロール粒子の光学直径及び粒径分布を、実施例1に記載のように、レーザー回折により測定した。表2は、使用した異なるロットの微粉化物質についてのd10、d50及びd90の値を記載する。d10、d50及びd90は、粒径測定装置により報告された累積体積分布がそれぞれ10、50及び90に達する時点の粒径を表す。この実施例4に従って調製した両方の2剤型共懸濁製剤により提供された粒径分布を、実施例1に従って調製した共懸濁液組成物により提供された粒径分布と比較した。この比較の結果を表3に示すが、表中のFPFFF及びFPFGPは、NGIのステージ3からフィルターでの特定の活性剤の微細粒子質量を作動装置の質量で割り、100を掛けたものを表す。この実施例に従って調製した2剤型共懸濁液組成物のエアロゾル性能を評価し、実施例1に従って調製した共懸濁液組成物と比較した。エアロゾル性能は、実施例1に記載のように調べた。そのような比較の結果を図10~図12に示す。これらの図を参照することにより容易に理解されるように、2剤型共懸濁液の供給において使用される結晶性ホルモテロール物質が細かいものであったか粗いものであったかどうかに関わらず、2剤型共懸濁液組成物のFF及びGPの粒径分布は、実施例1に従って調製した共懸濁液組成物により達成された同分布と実質的に同じであった。加えて、この実施例に記載されているとおりの2剤型共懸濁液組成物により提供されたGP及びFFの送達用量均一性を、実施例1に記載のように調べた。この調査の結果を図13に示す。2剤型共懸濁製剤は、全ての作動分が、平均の±25以内の想定用量を送達したことから、GP及びFFの両方について望ましいDDU特徴を提供した。実施例5キシナホ酸サルメテロール活性剤粒子とプロピオン酸フルチカゾン活性剤粒子との2剤型共懸濁液組成物の製剤について説明する。FP及びSXは両方とも、微粉化結晶性粒子として噴霧剤中に存在する。この2種の微粉化活性剤粒子を、噴霧乾燥された懸濁粒子と共懸濁させる。微粉化SXヘキシルアミノメチル13ベンゼンジメタノール、1ヒドロキシ2ナフタレンカルボキシレートを製造業者により受領し、活性剤粒子として使用した。SXの粒径分布をレーザー回折により測定した。この微粉化された粒子の50体積は2μm未満の光学直径を示し、90体積は39μm未満の光学直径を示した。微粉化FP6α9ジフルオロ11β17ジヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオエート、17プロピオネートは、製造業者により微粉化されたままの状態で受領し、活性剤粒子として使用した。FPの粒径分布をレーザー回折により測定した。この微粉化された粒子の50体積は26μm未満の光学直径を示し、90体積は66μm未満の光学直径を示した。懸濁粒子は以下のように製造した。150mlの、リン脂質により安定化させたPFOBの水中フルオロカーボンエマルションを調製し、123gのリン脂質、DSPC及び12gの塩化カルシウムを高剪断ミキサーを用いて100mlの湯の中でホモジナイズし、ホモジナイゼーションの間、65mlのPFOBをゆっくり加えた。次に、得られた粗いエマルションを高圧ホモジナイザーを3パスにわたり最大140MPaの圧力で用いてさらにホモジナイズした。このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件:入口温度90°C;出口温度69°C;エマルション供給速度24ml分;及び総気体流速498l分を用いて窒素中で噴霧乾燥した。懸濁粒子の粒径分布、すなわちVMDをレーザー回折により測定した。懸濁粒子の50体積は27μm未満であり、該分布の幾何標準偏差は20であった。さらに、懸濁粒子の空気力学的粒径分布を、時間飛行型の粒径測定装置を用いて測定した。懸濁粒子の50体積は空気力学的粒子径が16μm未満であった。空気力学的粒子径と光学的粒子径との間の差が大きいことは、この懸濁粒子は05kgl未満の低い粒子密度を有したことを示す。このことを電子顕微鏡観察法により検証したところ、懸濁粒子は中空で壁の薄い形態を示したことが確認された。MDIは、目標質量の微粉化FP、SX及び懸濁粒子を体積19mlのフッ化エチレンポリマー被覆したアルミニウム缶中に秤量することにより調製した。この缶を63μlバルブでクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により10mlのHFA134aを充填した。噴霧剤の注入後、缶を15秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で30分間撹拌した。缶に、03mmオリフィスのあるポリプロピレン製作動装置を取り付けた。エアロゾル性能は、実施例1に記載のように、製造後すぐにUSP601に従って調べた。結果を以下の表4に報告する。使用を通して送達用量均一性を試験したところ、全ての個々の送達用量は、平均の±20以内、相対標準偏差は61であった。共懸濁液の目視観察をガラスバイアル中で実施したところ、活性剤粒子の沈降は観察されなかった。このバイアルを撹拌せずに24時間静置した。懸濁液はゆっくり凝固し、均質な単一のクリーム層を形成した。実施例6キシナホ酸サルメテロール活性剤粒子とプロピオン酸フルチカゾン懸濁粒子との組合せ共懸濁液組成物の製剤について説明する。SXは、微粉化された結晶性の粒子として噴霧剤中に存在する。これを、該懸濁粒子を形成する物質中に配置された微粉化されたFPを有する噴霧乾燥された懸濁粒子と共懸濁させる。これを達成するために、FP結晶は、脂質ベースの懸濁粒子を製造するために使用される供給原料中に懸濁させる。この実施例で参照される、活性剤粒子及び懸濁粒子を形成するために使用するFP及びSXは、実施例5に記載のとおりであった。FP含有懸濁粒子を次のように製造した。200mlの、リン脂質により安定化させたPFOBの水中フルオロカーボンエマルションを調製し、33gのリン脂質及び08gの微粉化FPを分散させ、03gの塩化カルシウム二水和物を、高剪断ミキサーを100mlの温水に溶解し、分散の間、44mlのPFOBをゆっくり加えた。次に得られた粗いエマルションを、高圧ホモジナイザーを3パスにわたり140MPaでさらにホモジナイズした。ホモジナイゼーションにより、懸濁しているFP結晶の粒径は低下した。このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件:入口温度95°C、出口温度72°C、エマルション供給速度24ml分、及び総気体流速525l分を用いて窒素中で噴霧乾燥した。MDIを、目標質量の微粉化されたSX活性剤粒子及びFP含有懸濁粒子を体積19mlのフッ化エチレンポリマー被覆したアルミニウム缶中に秤量することにより調製した。この缶を63μlバルブでクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により10mlのHFA134aを充填した。噴霧剤の注入後、缶を15秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で30分間撹拌した。缶に、03mmのオリフィスのあるポリプロピレン製作動装置を取り付けた。エアロゾル性能は、先に実施例1に記載したように、製造後すぐにUSP601に従って調べた。結果を以下の表5に記録する。使用を通した送達用量均一性を試験した。全ての個々の送達用量は、平均の±25以内、FPのRSDは90、SXのRSDは13であった。共懸濁液の目視観察をガラスバイアル中で実施したところ、活性剤粒子の沈降は観察されなかった。該バイアルを撹拌せずに24時間静置した。懸濁液はゆっくり凝固し、均質な単一のクリーム層を形成し、SX及び懸濁粒子の分離の徴候は示されなかった。実施例7ブデソニド活性剤粒子とフロ酸モメタゾン活性剤粒子とを含む2剤型共懸濁液組成物の製剤について記載する。ブデソニド及びフロ酸モメタゾンは、微粉化結晶性粒子として噴霧剤中に存在し、噴霧乾燥された懸濁粒子と共懸濁させる。BD、16171121ジヒドロキシプレグナ14ジエン320ジオンは、製造業者により微粉化したものを受領し、活性剤粒子として使用した。BDの粒径分布をレーザー回折により測定した。この微粉化粒子の50体積は19μm未満の光学直径を示し、90体積は43μm未満の光学直径を示した。MF、9α21ジクロロ11β17ジヒドロキシ16αメチルプレグナ14ジエン320ジオン17は、製造業者により微粉化したものを受領し、活性剤粒子として使用した。MFの粒径分布をレーザー回折により測定した。この微粉化粒子の50体積は16μm未満の光学直径を示し、90体積は35μm未満の光学直径を示した。懸濁粒子は以下のように製造した。500mlの、リン脂質により安定化させたPFOBの水中フルオロカーボンエマルションを調製し、187gのリン脂質、DSPC及び13gの塩化カルシウムを、高剪断ミキサーを用いて400mlの湯の中でホモジナイズし、ホモジナイゼーションの間、100mlのPFOBをゆっくり加えた。次に得られた粗いエマルションを、高圧ホモジナイザーを5パスにわたり最大170MPaの圧力でさらにホモジナイズした。このエマルションを以下の噴霧乾燥条件:入口温度95°C、出口温度72°C、エマルション供給速度24ml分、及び総気体流速498l分を用いて窒素中で噴霧乾燥した。MDIを、目標質量の微粉化された活性剤及び懸濁粒子を体積15mlの被覆したガラスバイアル中に秤量することにより調製した。缶を63μlバルブでクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により92gのHFA134aを充填した。噴霧剤の注入後、缶を15秒間超音波処理し、リストアクション振盪機で30分間撹拌した。懸濁液濃度は、BD活性剤粒子については08mgml、MF活性剤粒子については11mgml、懸濁粒子については6mgmlであった。懸濁粒子対活性剤粒子の比率は、BDについては75、MFについては55であった。作動装置を出る目標用量は、BDについては40μg、MFについては55μgであった。共懸濁させた構成物の目視観察によると、活性剤粒子の沈降はなかった。バイアルを撹拌せずに16時間静置した。共懸濁液のバイアルの底には、活性剤粒子は視認できなかった。この結果から、懸濁粒子と会合した異なる種の活性剤粒子を形成する結晶性のブデソニド及びフロ酸モメタゾン物質は、本明細書中で開示する構成の共懸濁液を形成したことが示された。活性剤粒子と懸濁粒子との間の会合は、活性剤粒子の沈降をうまく阻害するほど、浮力を克服するのに十分に強かった。実施例8フロ酸モメタゾンまたはブデソニドのどちらかを含む懸濁粒子を用いて2剤型共懸濁液組成物を調製し、この組成物を組み込んでいるMDIを調製した。この共懸濁液組成物は、MFまたはBDのいずれかを含む懸濁粒子と共懸濁させた結晶性のグリコピロレート活性剤粒子及びフマル酸ホルモテロール活性剤粒子の組合せを含んでいた。各APIは、微粉化された結晶性物質として供給された。BDまたはMFのいずれかを50含有する懸濁粒子を次のように製造した。400mlの湯に28gのDSPC及び026gの塩化カルシウムを含有する分散液に566gのPFOBをゆっくり添加しながら高剪断ミキサーで高剪断ホモジナイゼーションを実施した。微粉化MFまたはBDを、得られた粗いエマルションに加え、これを高圧ホモジナイザーを3~5パスにわたり最大170MPaの圧力でさらにホモジナイズした。このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件:入口温度90~95°C、出口温度95~72°C、エマルション供給速度2~8ml分、合計乾燥窒素流525~850L分で噴霧乾燥した。その結果得られる粉末の粒径分布をレーザー回折により定量したところ、懸濁粒子の50体積は18μm未満であり、該分布のスパンは16μmであった。懸濁粒子を含有する50のMFまたはBDのいずれかを含有する缶に、それぞれ1作動当たり50μgまたは100μgのMFまたはBDを目標として、HFA134a噴霧剤を充填した。これらのエアロゾル粒径分布を実施例1に記載の方法により測定し、結果を表6に示す。懸濁粒子を含有するMFまたはBDを含有する類似の一連の缶を、GP及びFFの活性剤粒子と組合せて作製した。十分に微粉化されたGP及びFFAPI物質を、GP及びFFについてそれぞれ36μg作動及び6μg作動の目標送達用量を提供するのに十分な量で缶に加えた。本明細書に記載のとおりに調製したが一切の活性剤を含まない追加的な偽薬懸濁粒子を、合計共懸濁液濃度が55mgmlに確実に達するように加えた。この実施例に従って調製した共懸濁液組成物により提供されたエアロゾル粒径分布を実施例1に記載のように測定し、結果を表7に示す。単一成分の懸濁液中のコルチコステロイドの空気力学的質量平均直径は、BDまたはMFを含有する懸濁粒子と共懸濁させた2つの異なる種の活性剤粒子を用いて調製された3剤型組合せ製剤中で得られる同値と等価である。2つの異なる活性剤の組合せを含有する該共懸濁液組成物に当てはまるとおり、本記載に従って調製される3剤型共懸濁液組成物は、組合せの影響を回避した。実施例9本記載による3剤型共懸濁液組成物を作製し、該組成物を組み込んでいるMDIを調製した。この組成物は、グリコピロレート活性剤粒子と、フマル酸ホルモテロール活性剤粒子とフロ酸モメタゾン活性剤粒子との組合せを含んでおり、それぞれが微粉化された結晶性のAPI物質として供給された。3剤型共懸濁液MDIを、半自動の懸濁液充填により製造した。この3剤型共懸濁液は、3つの異なる種の活性剤粒子、すなわちMF、GP及びFFを形成する3つの微結晶性の活性医薬原料の組合せから成っていた。これらの3つの異なる種の活性剤粒子を、HFA134a噴霧剤中で懸濁粒子と共懸濁させた。3剤型共懸濁液を以下の送達用量目標:1作動当たり50μgのMF、1作動当たり36μgのGP及び1作動当たり48μgのFFに製剤化した。この3剤型共懸濁液に加え、MFのみを含む単剤療法型共懸濁液を作製した。この単剤療法型MF共懸濁液は、噴霧剤中に共懸濁したMF活性剤粒子を、この実施例に記載されているとおりの懸濁粒子と共に含んでおり、目標送達用量である1作動当たり50μgのMFを提供するように製剤化した。懸濁粒子を、噴霧乾燥したエマルションにより、供給原料濃度80mgml、9344がDSPC及び656が無水塩化カルシウムの組成で製造した。エマルション調製の間、DSPC及びCaCl2は、高剪断ミキサーを、温水を含有する容器中で8000~10000rpmで分散させ、このプロセス中、PFOBをゆっくり加えた。次にこのエマルションを高圧ホモジナイザー中で5パスにて処理した。次に、このエマルションを042のアトマイザーノズルを取り付けた噴霧乾燥機により、規定のアトマイザー気体流速18SCFMで噴霧乾燥した。乾燥気体流速は72SCFMに設定し、入口温度は135°C、出口温度70°C、エマルション流速は58mL分であった。MDIの製造については、懸濁液充填用の薬物添加容器を以下の方式で調製した。まず、懸濁粒子量の半分を加え、次に、微結晶性の物質を充填し、最後に、残り半分の懸濁粒子を一番上に加える。10RH未満の湿度制御環境下で該容器に物質を加えた。次に、DAVを4Lの懸濁容器に接続し、HFA134a噴霧剤を流してから、マグネチックスターラーバーで混合した。バッチ作製全体を通して、容器内部の温度を21~23°Cに維持した。30分間のバッチ再循環後、50μLのEPDMバルブ経由で懸濁液混合物を缶に充填した。サンプル缶は、正確な製剤量を確実にするための缶の総合分析用にランダムに選択した。次に、新しく製造した3剤型共懸濁液MDIバッチを1週間、隔離場所に置いてから、最初の製品性能分析を行った。フロ酸モメタゾンのみのMDIは、同じ方式での懸濁液充填により製造した。全ての微結晶性APIの一次粒径分布を、実施例1に記載のようにレーザー回折により測定し、結果を表9に示す。懸濁液MDIの作動時の全成分の空気力学的粒径分布及び空気力学的質量平均直径を、実施例1に記載のように薬物特異的なカスケードインパクションにより測定し、これを表9に示す。この実施例に従って調製した3剤型共懸濁液により達成されたエアロゾル性能及び送達用量均一性を、実施例1に示した記載により評価した。図14は、MFのみを含有する2つの缶、及び、この実施例に従って調製したMF、GP及びFFを含有する2つの缶から達成されるGP、FF及びMFのDDUを説明する。MF単剤療法型構成物から送達されるMFのDDUは、3剤型共懸濁液組成物で達成されるDDUと等価である。この実施例に従って調製した3剤型共懸濁液組成物のエアロゾル性能も、2つの活性剤、すなわちFF及びGPのみの組合せを含有する製剤と比較して評価した。FF及びGPの空気力学的粒径分布は、2つの活性剤または3つの活性剤を含有する組成物から送達されるかによらず、それぞれ図15及び16に示すように等価である。2つの異なる活性剤の組合せを含有する共懸濁液組成物に当てはまるとおり、本記載に従って調製した3剤型共懸濁液組成物は、組合せによる影響を回避した。実施例10本記載に従った例示的な3剤型共懸濁液組成物を作り、組成物中に組み込まれている定量噴霧式吸入器を調製した。この3剤型共懸濁液は、グリコピロレートまたは臭化チオトロピウムを、フマル酸ホルモテロール活性剤とフロ酸モメタゾン活性剤との組合せで含んでおり、各APIは、微粉化された結晶性物質として使用した。3つの活性医薬原料、コルチコステロイド、LAMA及びLABAを含有する2つの別々の懸濁液MDIバッチを調製した。このAPIは、本明細書に記載のとおりに調製された懸濁粒子と共懸濁させた活性剤粒子として機能した微結晶性物質として提供された。この実施例に記載のように調製した3剤型共懸濁液組成物は、活性剤粒子及び懸濁粒子をHFA134a噴霧剤に加えることにより調製した。第1の3剤型共懸濁液バッチを、以下の送達用量目標:1作動当たり40μgのMF、1作動当たり13μgのGP及び1作動当たり48μgのFFに製剤化した。活性剤粒子を、80mgmLの供給濃度で噴霧乾燥した9346のDSPCと654の無水塩化カルシウムとから構成されるエマルションを使用して製造した懸濁粒子と共懸濁した。懸濁粒子のDSPC:CaCl2モル比は2:1であった。製剤目標が6mgmlの懸濁粒子濃度になるように、噴霧剤中でこの懸濁粒子を活性剤粒子と混和した。微結晶性活性剤粒子の一次粒径を、以下の表11に示す。GPの代わりに異なるLAMAAPI、無水臭化チオトロピウムを使用して、第2の3剤型共懸濁液バッチを調製した。この第2の3剤型共懸濁液を、以下の送達用量目標:1作動当たり50μgのMF、1作動当たり9μgのTB及び1作動当たり48μgのFFに製剤化した。3剤型GFM共懸濁液に関して記載したように懸濁粒子を調製し、活性剤粒子を、目標とする懸濁液濃度6mgmlで懸濁粒子と共懸濁させた。微結晶性の活性剤粒子の一次粒径を、以下の表12に示す。3剤型GFM共懸濁液組成物及び3剤型TFM共懸濁液組成物を使用してMDIを調製し、エアロゾル特性、微細粒子分率及び空気力学的質量中央直径を、実施例1に記載のように測定した。表13には、3剤型GFM及び3剤型TFMについてのMMAD及びFPFの性能を記載し、3剤型GFM共懸濁液及び3剤型TFM共懸濁液により達成される望ましいエアロゾル特性を図17に示す。実施例11本記載に従った例示的な2剤型共懸濁液組成物を作製し、2剤型共懸濁液組成物を組み込んでいるMDIを調製した。この組成物は、グリコピロレート及びフマル酸ホルモテロールの組合せを含んでおり、それぞれは、表14に示すとおりの粒径分布を有する微粉化された結晶性物質として提供された。微結晶性GP及びFF物質は2種の活性剤粒子を提供し、懸濁粒子は、実施例4に記載のように調製した。この実施例に記載した2剤型共懸濁液の調製においては、GP活性剤粒子、FF活性剤粒子及び懸濁粒子をHFA134a噴霧剤中で混和した。この実施例に記載した2剤型共懸濁液は、まず適切な量のGP活性剤粒子及びFF活性剤粒子及び懸濁粒子を、湿度制御したチャンバ内部の薬物添加容器中に分配することにより調製した。次に、DAVを窒素雰囲気下で密封し、12kgのHFA134aを含有する懸濁容器に接続した。次に、05~1kgのHFA134aをDAV中に加えることによりスラリーを形成し、次いでこのスラリーを懸濁容器から取り出し、穏やかに渦流させる。次に、このスラリーを懸濁液混合容器に戻し、インペラで穏やかに撹拌しながら、追加のHFA134aで希釈して目標濃度の最終的な懸濁液を形成する。次に、この懸濁液をポンプにより最低限の時間にわたり充填系に再循環させてから、充填を開始する。混合及び再循環は充填プロセスを通して続ける。バルブをMDI缶上に設置してから、真空クリンピングプロセス、またはHFA134aのパージプロセスに次ぐバルブクリンピングのいずれかにより空気をパージする。次に、クリンピングした缶に、バルブを通して適切な量の懸濁液を充填し、計量シリンダーにより調節する。圧力充填用の懸濁液は、まず適切な量の微粉化グリコピロレート及びフマル酸ホルモテロールの結晶と懸濁粒子とを、湿度制御したチャンバRHは5未満内部の薬物添加容器DAVに分配することにより調製する。本実施例においては、懸濁粒子担体は、第1および第2の添加後、それぞれGP及びFFの添加をはさんで3回等量で加えた。次に、DAVを窒素雰囲気下で密封し、12kgのHFA134aを含有する懸濁容器に接続する。次に、05~1kgのHFA134aをDAV中に加えることによりスラリーを形成し、次いでこのスラリーを懸濁容器から取り出し、穏やかに渦流させる。次に、このスラリーを懸濁液混合容器に戻し、インペラで穏やかに撹拌しながら、追加のHFA134aで希釈して、目標濃度の最終的な懸濁液を形成する。次に、この懸濁液をポンプにより最低限の時間にわたり充填系に再循環させてから、充填を開始する。混合および再循環は充填プロセスを通して続ける。バルブを缶上に設置してから、真空クリンピングプロセス、またはHFA134aパージプロセスに次ぐバルブクリンピングのいずれかにより空気をパージする。次に、クリンピングした缶に、バルブを通して適切な量の懸濁液を充填し、計量シリンダーにより調節する。この実施例に記載した2剤型共懸濁液を含有するMDIを、2つの異なる用量のGP及びFFを含有するように調製した。具体的には、第1回分の2剤型共懸濁液組成物は、1作動当たり18μgのGP及び1作動当たり48μgのFFを提供するように調製し、第2回分の2剤型共懸濁液組成物は、1作動当たり36μgのGP及び1作動当たり48μgのFFを提供するように調製した。この2剤型共懸濁液組成物に加え、単剤療法型FF及びGP共懸濁液組成物を調製した。単剤療法型共懸濁液組成物は、2剤型共懸濁液について記載のように調製したが、ただし、一種のみの活性剤粒子を含ませた。単剤療法型共懸濁液を製剤化し、単剤療法型MDIを、以下の目標送達用量:1作動当たり18μgのGP、及び、1作動当たり05μg、10μg、36μgまたは48μgのFFを提供するように調製した。1作動当たり05μgのFF及び1μgのFFを提供する該組成物及びMDIを、超低用量と呼ぶ。この実施例に従って調製した共懸濁液組成物を含有するMDIで達成された薬物特異的な空気力学的サイズ分布を、実施例1に記載のように測定した。低用量及び高用量の2剤型共懸濁液から得られるGPの空気力学的サイズ分布の比例性、ならびに2剤型共懸濁液と単剤療法型共懸濁液間の等価性を図18において説明する。同様に、超低用量、低用量及び高用量の組成物を含む2剤型共懸濁液及び単剤療法型共懸濁液から得られるFFの空気力学的サイズ分布の比例性を図19において説明する。超低用量のFF単剤療法型MDIの送達用量均一性も、実施例1に記載のように測定した。1μg作動及び05μg作動の組成物及び系についてのDDUを図20に示す。望ましい用量送達均一性は、超低用量の場合でも達成される。実施例12定量噴霧式吸入器により送達される本明細書に記載の組合せ共懸濁液組成物の安全性、効能及びPK性能を臨床試験で評価した。組合せ共懸濁液組成物は、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールの両方を含んでいた。臨床試験は、中程度~非常に重篤な慢性閉塞性肺疾患に罹患している患者において実施した無作為抽出、二重盲検、カスタム化、非平衡化、不完全ブロック、クロスオーバーの多施設研究であった。本明細書に記載の2つの異なる組合せ共懸濁液組成物を、組合せ組成物に含まれる2つの活性剤のうち1つのみを送達する四つのコンパレーター組成物と偽薬と比較した。この臨床試験で投与された2つの組合せ共懸濁液組成物は、固定の組合せとして投与されるグリコプロレート及びフマル酸ホルモテロール活性剤を両方共含んでいた。組合せ共懸濁液は、一般に、実施例4に記載されるように製造し、GP及びFF活性剤粒子は、微粉化、結晶質GP及びFF物質として提供され、懸濁粒子はDSPC及びCaCl2を含む噴霧乾燥粒子であり、懸濁液媒体はHFA134aにより形成される。組合せ共懸濁液組成物は、本明細書に記載のようにMDIにより患者に投与するように製造され、2つの異なる用量のGP及びFF活性剤を投与し易くするために調整した。第1の共懸濁液組合せ組成物は、MDI1作動当たり、患者に36μgのGPと48μgのFFを送達するように配合し、1日当たり二回、患者に72μgのGPと96μgのFFの用量を患者に使用した。この第1の組成物及び処置は、本実施例及び以下の図面において、GPFF7296及びGPFF7296処置という。第2の共懸濁液組合せ組成物は、MDI1作動当たり患者に18μgのGPと48μgのFFを送達するように配合し、1日当たり二回、患者に36μgのGPと96μgのFFを患者に使用した。この第2の組成物及び処置は、本実施例及び以下の図面において、GPFF3696及びGPFF3696処置という。GPFF7296処置とGPFF3696処置は、単一の活性剤としてFF、GPまたはチオトロピウムのうち1つを含有する五つの異なる活性組成物及び偽薬に対して比較した。第1の組成物は活性対照である、SpirivaHandihalerであった。Spirivaは乾燥粉末吸入剤製品であり、一日当たり一回患者に投与され、それぞれのDPIカプセルは18μg用量のチオトロピウムを含んでいた。次の組成物、ForadilAerolizerも、活性対照であった。ForadilもDPI製品であるが、これは一日当たり二回患者に投与し、それぞれのDPIカプセル12μg用量のFFを含んでいた。第3の組成物は、活性剤としてGPのみを含入する共懸濁液組成物であった。単剤療法型GP共懸濁液組成物は、MDIにより肺送達用に製造し、一日当たり二回投与し、それぞれの投与では、36μg用量のGPを患者に送達した。残りの2つの組成物は、活性成分としてFFのみを含有する2つの異なる単剤療法型共懸濁液組成物であった。単剤療法型FF共懸濁液組成物は、MDIにより肺送達用に製造され、一日二回投与され、それぞれの投与は、96μg用量のFFまたは72μg用量のFFを患者に送達した。GP及びFF単剤療法型共懸濁液組成物は、活性剤粒子として微粉末化、結晶質GPまたはFF材料と、懸濁粒子としてDSPC及びCaCl2を含む噴霧乾燥粒子と、懸濁媒体としてHFA134aとを使用して製剤化した。118人の患者を本研究で無作為抽出して、7日間の期間にわたって組成物を投与した。処置7日目において、組成物のそれぞれの投与12時間後の期間にわたってFEV1における改善をそれぞれの患者で評価し、12時間の期間にわたって組成物それぞれにより提供されるベースラインに対するFEV1の改善の曲線下面積を計算した。7日目における処置でのAUC012を研究のプライマリーエンドポイントとして使用した。セカンダリーエンドポイントは、1日目及び7日目での組成物のそれぞれの投与後のFEV1におけるピーク変化と、7日間の長期投与後であるが、処置7日目の投与前に患者が経験したトラフFEV1と、安全性評価とを含んでいた。2つのGPFF共懸濁液組成物は安全で、良好な耐容性を示した。処置1日においてベースラインから>12のFEV1の改善となった患者の百分率と、そのような改善が得られた割合を図21に示す。図21から理解されるように、GPFF7296及びGPFF3696処置から提供される累積応答及び発現速度は、Spirivaにより提供される累積応答及び発症速度よりも大きかった。単一の活性剤のみを含む比較の組成物に対して、GPFF7296及びGPFF3696処置により、7日目のFEV1でベースラインからより大きな変化を提供した。GPFF7296及びGPFF3696は、プライマリーエンドポイントに関して全てのコンパレーターよりも優れていた。図25は、7日目の偽薬に対するGPFF7296、GPFF3696及び活性コンパレーターのそれぞれにより提供される、FEV1AUC012の改善を示す。図25から理解されるように、GPFF7296及びGPFF3696は、コンパレーター組成物に対して7日目でFEV1AUC012で非常に優れた改善を提供し、GPFF7296及びGPFF3696により提供された7日目のFEV1AUC012の改善は、コンパレーター組成物それぞれによって提供されるものよりも少なくとも80ml多かった。図26に示されている7日目のFEV1AUC012の差は、GP36、FF96、Spiriva、及びForadilコンパレーターに対しGPFF3696組成物によって提供された7日目のFEV1AUC012の改善をさらに強調する。参照点としてGPFF7296処置により提供されたFEV1AUC012における改善を利用して、図32は、すべての患者、中程度COPDに罹患している患者及び、重症~非常に重症COPDに罹患している患者において、GPFF3696及びコンパレーターのそれぞれにより提供される、7日目におけるFEV1AUC012のパーセント改善の割合を示す。図32に示されている結果は、COPDの重篤度に関係なく、患者の応答には一貫性があることを示している。GPFF7296及びGPFF3696も、本研究のセカンダリーエンドポイントに関して他の全てのコンパレーターよりも優れていた。図27に示されているピークFEV1は、投与1日目及び7日目における偽薬に対する活性剤組成物それぞれにより提供されるベースラインにおける変化を表す。図27に示されているように、GPFF7296及びGPFF3696は、1日目と7日目の両方において優れたピークFEV1を提供した。図28は、1日及び7日でGPFF7296及びGPFF3696により提供されるSpiriva及びForadilに対するピークFEV1の改善を強調する。図29は、偽薬に対して、GPFF7296、GPFF3696、及び活性なコンパレーターそれぞれにより提供されるMorningTroughFEV1における改善を示す。図29を参照して理解できるように、2つの組合せ共懸濁液により提供されるFEV1の優れた増加は長時間よく保持され、GPFF7296及びGPFF3696組成物は、他の活性のあるコンパレーターに対して、MorningTroughFEV1で約50の改善を提供する。図30は、GPFF7296及びGPFF3696により提供された7日目における投薬前FEV1の増加と、GP36、FF96、Spiriva及びForadilコンパレーターにより提供される7日目の投薬前FEV1の増加との差を示す。図30を参照して容易に理解できるように、GP36、FF96、Spiriva及びForadilコンパレーターに対して、GPFF3696処置は、7日目の投与前FEV1で有意に高い改善を提供した。本研究に関して具体的なセカンダリーエンドポイントに加えて、深吸気量における改善を評価した。GPFF7296、GPFF3696は両方とも、1日目及び7日目でコンパレーターのそれぞれに対して、ICにおいてより大きく増加した。GPFF7296、GPFF3696、及びSpirivaを受けた患者に関しては、図31は、1日目で経験されたICにおけるピーク改善、7日目で具体的な試験組成物の投与前の患者で保持されたICにおける改善、及び具体的な組成物を投与後7日目において患者で経験されたICにおけるピーク改善を示す。