式式中、環Aはフェニル、ナフチルまたはN、OまたはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールであって、場合によりフェニルまたはN、OまたはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールに縮合していてよく;nは0、1、2または3であり;R1はハロ、アルキル、ハロ置換アルキル、-OH、CN、-NR1aR1b、-O-R1cまたは場合によりハロ、アルキルもしくはハロ置換アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていてよいフェニルであり、ここで、R1aはHまたはアルキルであり、R1bはアルキル、-C-アルキル、-C-シクロアルキル、フェニルまたは-CH2-シクロアルキルであり、R1cはアルキル、ハロ置換アルキル、-CH2-シクロアルキルまたはO、NまたはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、場合によりハロ、アルキルまたはハロ置換アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていてよい5~6員ヘテロアリールであり;R2、R3、R4およびR5は各々独立してHまたはアルキルであるかまたはR2またはR3は、R4またはR5と一体となって、二重結合またはシクロプロピルを形成し;R6は場合によりハロ、-OH、-CN、アルキル、ハロ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいキノリン-3-イル、ピリジン-3-イルまたは1H-イミダゾール-5-イルでありであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキル2、-NHC-アルキル、-CNH2、-C-NHアルキル、-C-Nアルキル2、-C-Oアルキル、-r-Oアルキル、-r-CHアルキル2、-r-NH-シクロアルキルまたはピロリジン1-イル-r-で置換されていてよく、ここで、rは0、1または2である。の化合物またはその薬学的に許容される塩。R6が場合によりハロ、-OH、-CN、アルキル、ハロ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいピリジン-3-イルでありであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、-r-Oアルキル、-r-CHアルキル2、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキル2、-NHC-アルキル、-CNH2、-C-NHアルキル、-C-Nアルキル2または-C-Oアルキルで置換されていてよい、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R6が式式中、R6aはHであり;R6bはH、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたは-COCH3であり;R6cはハロ、-CN、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロパン-2-イル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジメトキシメチル、シクロプロピルであり、ここで、該シクロプロピルは場合によりヒドロキシ、-NH2または-NHCCH3で置換されていてよい。の基である、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R6aがHであり;R6bがHであり;R6cがメチルまたはシクロプロピルである、請求項3に記載音化合物またはその薬学的に許容される塩。環Aがフェニルまたはナフチルである、請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。次のものからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:7-クロロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;7-クロロ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;2--7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;2--34-ジヒドロ-2H-ベンゾhイソキノリン-1-オン;6-メトキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;6-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;2-ピリジン-3-イル-7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;2--6-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-24’ビイソキノリニル-1-オン;7-トリフルオロメチル-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;7-メトキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;7-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;7-クロロ-8-フルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;8-クロロ-7-フルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;2--7-イソキノリン-1-オン;3-メチル-2--7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;8-フルオロ-2--7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;3-メチル-2--7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;67-ジフルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;2--7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;2-メチルピリジン-3-イル-7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;2--7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;67-ジクロロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;2--7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;7-クロロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;7-クロロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;6-フルオロ-7-ヨード-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;7-クロロ-2--6-フルオロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;7-クロロ-6-フルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;6-クロロ-7--2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;7-クロロ-6-メトキシ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;7-クロロ-2--1-オキソ-1234-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリル;7-クロロ-2--6-メトキシ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オン;および7-クロロ-2--1-オキソ-1234-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリル;またはその薬学的に許容される塩。環AがN、OまたはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルまたはN、OまたはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールに縮合していてよい5~6員ヘテロアリールである、請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。次のものからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:2--34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オン;1-エチル-6--1456-テトラヒドロ-ピロロ23-cピリジン-7-オン;9-エチル-2--2349-テトラヒドロ-1H-ピリド34-bインドール-1-オン;9-エチル-3-メチル-2--2349-テトラヒドロ-1H-ピリド34-bインドール-1-オン;9-エチル-3-メチル-2--2349-テトラヒドロ-b-カルボリン-1-オン;2--34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オン;8-フルオロ-2-34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オン;5-エチル-8-フルオロ-2--2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オン;8-フルオロ-2--2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オン;2--25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オン;8--78-ジヒドロチアゾロ45-hイソキノリン-9-オン;7--67-ジヒドロ-1H-ピラゾロ43-gイソキノリン-8-オン;および2--34-ジヒドロベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オン;またはその薬学的に許容される塩。式式中、環Aはフェニル、ナフチルまたはN、OまたはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールであって、場合によりフェニルまたはN、OまたはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリールに縮合していてよく;nは0、1、2または3であり;R1はハロ、アルキル、ハロ置換アルキル、-OH、CN、-NR1aR1b、-O-R1cまたは場合によりハロ、アルキルもしくはハロ置換アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていてよいフェニルであり、ここで、R1aはHまたはアルキルであり、R1bはアルキル、-C-アルキル、-C-シクロアルキル、フェニルまたは-CH2-シクロアルキルであり、R1cはアルキル、-CH2-シクロアルキルまたはO、NまたはSから選択される1~3個のヘテロ原子を含み、場合によりハロ、アルキルまたはハロ置換アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていてよい5~6員ヘテロアリールであり;R2、R3、R4およびR5は各々独立してHまたはアルキルであるかまたはR2またはR3は、R4またはR5と一体となって、二重結合またはシクロプロピルを形成し;R6aはHであり;R6bはHであり;R6cは重水素置換アルキルまたは重水素置換シクロプロピルである。の化合物またはその薬学的に許容される塩。R6cがd3-メチルである、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R2、R3、R4およびR5が各々独立してHまたはメチルである、請求項1~10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R2、R3、R4およびR5が各々Hである、請求項1~11のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。さらに少なくとも1種の付加的薬剤を含み、該少なくとも1種の付加的薬剤が抗癌剤、化学療法剤または抗増殖性化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。Cyp17阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置方法であって、請求項1~12のいずれかに記載の化合物をかかる処置を必要とする対象に投与する過程を含む、方法。Cyp17阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置方法であって、請求項13に記載の医薬組成物をかかる処置を必要とする対象に投与する過程を含む、方法。Cyp17阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置方法であって、請求項1~12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む第一組成物;および少なくとも1種の付加的薬剤および薬学的に許容される担体または添加物を含む第二組成物;を投与する工程を含み、ここで、少なくとも1種の付加的薬剤が抗癌剤、化学療法剤または抗増殖性化合物である、方法。該第一組成物および該第二組成物を同時に投与する、請求項17に記載の方法。該第一組成物および該第二組成物を任意の順番で連続的に投与する、請求項17に記載の方法。Cyp17阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置のための、請求項1~12のいずれかに記載の化合物の使用。下の実施例で使用する次の略語は、次の対応する意味を有する:実施例17-クロロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:工程1:中間体1-クロロ-4--ベンゼンの製造:ニトロメタンを、撹拌中の4-クロロ-ベンズアルデヒドのエタノール溶液に0°Cで添加し、10NNaOH溶液を10分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物をHClおよび水で反応停止させ、さらに1時間、室温で撹拌した。形成した固体を回収し、減圧下に乾燥させて、34gの生成物を得た。1HNMRδ816784771734工程2:中間体2--エチルアミンの製造:乾燥THFに溶解した1-クロロ-4--ベンゼンを、撹拌中のLAHの乾燥THF懸濁液に20分間かけて、0°Cで窒素雰囲気下に滴下した。得られた混合物を45°Cで3時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、10NaOH溶液で反応停止させ、セライト床で濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮して、26gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。1HNMRδ7497002926工程3:中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:クロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液を、撹拌中の2--エチルアミンのクロロホルム溶液に添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を水およびクロロホルムに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2gの生成物を得た。1HNMRδ7668494443537636431531261509工程4:中間体7-クロロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:P2O5を、撹拌中の2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3溶液に添加した。得られた混合物を3時間加熱還流した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。濃縮物を冷水で反応停止させ、NaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、500mgの生成物を得た。LCMSmz18197-クロロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムを14-ジオキサンに添加し、アルゴンで30分間脱気した。反応混合物をさらに20分間アルゴンで通気し、7-クロロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンおよび3-ブロモ-ピリジンを添加した。反応混合物を110°Cで12時間加熱還流した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、90mgの生成物を得た。1HNMRδ89082481704203843332LCMS純度9081mz2590HPLC9425実施例27-クロロ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、7-クロロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、70mgの生成物を得た。1HNMRδ85482480677677472041536533030222LCMS純度9936mz2730HPLC9559実施例37--2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:工程1:中間体1-ブロモ-4--ベンゼンの製造:実施例1、工程1に準じる反応条件および後処理を使用して、4-ブロモ-ベンズアルデヒドのエタノールをニトロメタンおよび10NNaOHと反応させて、107gの生成物を得た。1HNMRδ806788770752751732工程2:中間体2--エチルアミンの製造:実施例1、工程2に準じる反応条件および後処理を使用して、1-ブロモ-4--ベンゼンの乾燥THFをLAHの乾燥THFと反応させて、75gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。1HNMRδ779690315258。LCMS純度8292mz1999工程3:中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に準じる反応条件および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、51gの生成物を得た。1HNMRδ7626844804434403783553182712工程4:中間体7-ブロモ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1、工程4に準じる反応条件および後処理を使用して、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、500mgの生成物を得た。LCMSmz2281工程5:中間体7--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:1MNa2CO3を、予めアルゴンで30分間脱気したエタノールおよびトルエンの混合物に添加した。反応混合物をさらに20分間アルゴンで脱気した。7-ブロモ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、-ジヒドロキシ-ボランおよびPd4を添加した。得られた混合物を110°Cで5時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、200mgの生成物を得た。LCMSmz24207--2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、7--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、15mgの生成物を得た。1HNMRδ872817786696425398395360345302232LCMS純度9834mz3331HPLC9889実施例42--7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:工程1:中間体1--4-トリフルオロメチル-ベンゼンの製造:実施例1、工程1に準じる反応条件および後処理を使用して、4-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドのエタノールをニトロメタンおよび10NNaOHと反応させて、25gの生成物を得た。1HNMRδ845830828815808785工程2:中間体2--エチルアミンの製造:実施例1、工程2に準じる反応条件および後処理を使用して、1--4-トリフルオロメチル-ベンゼンをLAHの乾燥THFと反応させて、21gの生成物を得た。LCMSmz1899工程3:中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に準じる反応方法および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、700mgの生成物を得た。1HNMRδ7787567567347270410372333127811工程4:中間体7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1、工程4に準じる反応方法および後処理を使用して、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させた。得られた混合物を105°Cで2時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、120mgの生成物を得た。LCMSmz21622--7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、20mgの生成物を得た。1HNMRδ864826774754736419393392370343123LCMS純度9868mz3070HPLC9802実施例56--56-ジヒドロ-4H-チエノ23-cピリジン-7-オンの製造:工程1:中間体3--チオフェンの製造:実施例1、工程1に準じる反応方法および後処理を使用して、チオフェン-3-カルボアルデヒドのエタノールをニトロメタンおよび10NNaOHと反応させた。得られた混合物を0°Cで130時間撹拌して、3gの生成物を得た。1HNMRδ810793780765759736736715工程2:中間体2-チオフェン-3-イル-エチルアミンの製造:実施例1、工程2に準じる反応条件および後処理を使用して、3--チオフェンの乾燥THFをLAHの乾燥THFと反応させて、17gの生成物を得た。1HNMRδ736721704688305290290265工程3:中間体-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1に準じる反応方法および後処理を使用して、2-チオフェン-3-イル-エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、11gの生成物を得た。1HNMRδ74071570868448045641342282123工程4:中間体56-ジヒドロ-4H-チエノ23-cピリジン-7-オンの製造:実施例1に準じる反応方法および後処理を使用して、-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させた。得られた混合物を110°Cで3時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、280mgの生成物を得た。1HNMRδ75696609580372349292LCMS純度8321mz15406--56-ジヒドロ-4H-チエノ23-cピリジン-7-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、56-ジヒドロ-4H-チエノ23-cピリジン-7-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、105mgの生成物を得た。1HNMRδ86282175674071370424039537132630023LCMS純度992mz2451HPLC9628実施例66-ピリジン-3-イル-56-ジヒドロ-4H-チエノ23-cピリジン-7-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、56-ジヒドロ-4H-チエノ23-cピリジン-7-オンを3-ブロモ-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、65mgの生成物を得た。1HNMRδ8748598588387887707775749730704131LCMS純度9804mz2309HPLC9587実施例75--67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンの製造:工程1:中間体2--チオフェンの製造:酢酸ナトリウムおよびメチルアミンヒドロクロライドを撹拌中のチオフェン-2-カルボアルデヒドのメタノール溶液に添加した。ニトロメタンを5分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を水およびDCMに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1gの生成物を得た。1HNMRδ816756754740722730工程2:中間体2-チオフェン-2-イル-エチルアミンの製造:実施例1、工程2に準じる反応条件および後処理を使用して、2--チオフェンの乾燥THFをLAHの乾燥THFと反応させて、12gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。工程3:中間体-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に準じる反応方法および後処理を使用して、2-チオフェン-2-イル-エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、100mgの生成物を得た。1HNMRδ7271706969679494741344302122工程4:中間体67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンの製造:実施例1、工程4に準じる反応方法および後処理を使用して、-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させた。得られた混合物を110°Cで4時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、180mgの生成物を得た。1HNMRδ7457135957373631LCMS純度9863mz15415--67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、90mgの生成物を得た。1HNMRδ86183074574472841840039037232522LCMS純度9419mz2449HPLC9416実施例85-ピリジン-3-イル-67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンを3-ブロモ-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、60mgの生成物を得た。1HNMRδ903821782764716425396340315LCMS純度9799mz2310HPLC9824実施例92--34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オンの製造:工程1:中間体2--ベンゾbチオフェンの製造:実施例1、工程1に準じる反応方法および後処理を使用して、ベンゾbチオフェン-2-カルボアルデヒドのエタノールをニトロメタンおよび10NNaOHと反応させた。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌して、21gの生成物を得た。1HNMRδ83081979077877756734工程2:中間体2-ベンゾbチオフェン-2-イル-エチルアミンの製造:実施例1、工程2に準じる反応条件および後処理を使用して、2--ベンゾbチオフェンの乾燥THFをLAHの乾燥THFと反応させて、16gの生成物を得た。LCMSmz1780工程3:中間体-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に準じる反応方法および後処理を使用して、2-ベンゾbチオフェン-2-イル-エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、12gの生成物を得た。1HNMRδ786762740722706504743039837343112工程4:中間体34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オンの製造:実施例1、工程4に準じる反応方法および後処理を使用して、-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させた。得られた混合物を105°Cで3時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、015gの生成物を得た。1HNMRδ86278759730590565379365318LCMS純度9505mz20402--34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-12-ジアミノシクロヘキサンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、90mgの生成物を得た。1HNMRδ862852846783752734725434140384350328235LCMS純度9956mz2950HPLC9859実施例102--34-ジヒドロ-2H-ベンゾhイソキノリン-1-オンの製造:工程1:中間体2--ナフタレンの製造:実施例1、工程1に準じる反応方法および後処理を使用して、ナフタレン-2-カルボアルデヒドのエタノールをニトロメタンおよび10NNaOHと反応させた。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌して、32gの生成物を得た。1HNMRδ828810810799798779798745工程2:中間体2-ナフタレン-2-イル-エチルアミンの製造:実施例1、工程2に準じる反応条件および後処理を使用して、2--ナフタレンの乾燥THFをLAHの乾燥THFと反応させて、32gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。1HNMRδ79477077075875873030429工程3:中間体-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に準じる反応方法および後処理を使用して、2-ナフタレン-2-イル-エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、14gの生成物を得た。1HNMRδ799771765756728485449413530121工程4:中間体34-ジヒドロ-2H-ベンゾhイソキノリン-1-オンの製造:実施例1、工程4に準じる反応方法および後処理を使用して、-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させた。得られた混合物を110°Cで3時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、415mgの生成物を得た。1HNMRδ94806775769740733656263683483122--34-ジヒドロ-2H-ベンゾhイソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、34-ジヒドロ-2H-ベンゾhイソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、162mgの生成物を得た。1HNMRδ934869834810774771746745716420393392367350312236LCMS純度9993mz2887HPLC9765実施例116-メトキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンおよび6-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:工程1:中間体1-メトキシ-3--ベンゼンの製造:実施例1、工程1に準じる反応方法および後処理を使用して、3-メトキシ-ベンズアルデヒドのエタノールをニトロメタンおよび10NNaOHと反応させた。得られた混合物を0°Cで4時間撹拌して、105gの生成物を得た。1HNMRδ81797775749730715710699382工程2:中間体2--エチルアミンの製造:実施例1、工程2に準じる反応条件および後処理を使用して、1-メトキシ-3--ベンゼンの乾燥THFをLAHと反応させて、65gの生成物を得た。1HNMRδ73270068665439035529265工程3:中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に準じる反応方法および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、62gの生成物を得た。1HNMRδ743710692652489455434038356329281411工程4:中間体6-メトキシ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1、工程4に準じる反応方法および後処理を使用して、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させた。得られた混合物を120°Cで1時間撹拌して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、0400gの生成物を得た。LCMS純度100mz17806-メトキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、6-メトキシ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、0320gの生成物を得た。1HNMRδ851836809726720696806724153953893823643330236-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:三臭化ホウ素を、6-メトキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンのDCM溶液に-78°Cで5分間かけて窒素雰囲気下に滴下した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。未反応出発物質が観察されたため、さらに15当量の三臭化ホウ素を添加し、撹拌をさらに3時間、室温で続けた。メタノールおよび飽和NaHCO3を反応混合物に添加し、DCMで希釈した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取TLCで精製して、0011gの生成物を得た。1HNMRδ86083179574716916584113863863623533029223LCMS純度100mz2550HPLC9453実施例125-クロロ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:工程1:中間体1-クロロ-2--ベンゼンの製造:実施例1、工程1に準じる反応方法および後処理を使用して、2-クロロ-ベンズアルデヒドのエタノールをニトロメタンおよび10NNaOHと反応させた。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌して、45gの生成物を得た。1HNMRδ84772727工程2:中間体2--エチルアミンの製造:実施例1、工程2に準じる反応条件および後処理を使用して、1-クロロ-2--ベンゼンの乾燥THFをLAHの乾燥THFと反応させて、26gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。工程3:中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に準じる反応方法および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を5°Cで2時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、162gの生成物を得た。1HNMRδ74470848545741342292122工程4:中間体5-クロロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1、工程4に準じる反応方法および後処理を使用して、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させた。得られた混合物を1時間加熱還流し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、100mgの生成物を得た。LCMSmz18215-クロロ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、5-クロロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、28mgの生成物を得た。1HNMRδ8668348175873672541539839337234532023LCMS純度8487mz2730HPLC8842実施例135-メトキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:工程1:中間体1-メトキシ-2--ベンゼンの製造:実施例1、工程1に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、2-メトキシ-ベンズアルデヒドのエタノールをニトロメタンおよび10NNaOHと反応させた。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌して、45gの生成物を得た。1HNMRδ81478876073471868440工程2:中間体2--エチルアミンの製造:実施例1、工程2に準じる反応条件および後処理を使用して、1-メトキシ-2--ベンゼンの乾燥THFをLAHの乾燥THFと反応させて、27gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。工程3:中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を5°Cで130時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、102gの生成物を得た。1HNMRδ73471070067849046841381342812工程4:中間体5-メトキシ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、工程4、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させた。得られた混合物を110°Cで3時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、90mgの生成物を得た。LCMS純度100mz17815-メトキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、5-メトキシ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取TLCで精製して、5mgの生成物を得た。1HNMRδ8708257787377257064103963938336533230223LCMS純度8732mz2691HPLC8769実施例142--5--67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンの製造:工程1:中間体2-ブロモ-5--チオフェンの製造:実施例1、工程1に準じる反応条件および後処理を使用して、5-ブロモ-チオフェン-2-カルボアルデヒドのエタノールをニトロメタンおよび10NNaOHと反応させて、3gの生成物を得た。1HNMRδ804738731706工程2:中間体2--エチルアミンの製造:乾燥THFおよびクロロトリメチルシランを、LiBH4に10分間かけて窒素雰囲気下に滴下した。2-ブロモ-5--チオフェンの乾燥THFを20分間かけて滴下し、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物をメタノールで反応停止させ、濃縮して、62gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。1HNMRδ90857068328306302282工程3:中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、2--エチルアミンのDCMをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、27gの生成物を得た。1HNMRδ6886584954614134294122工程4:中間体2-ブロモ-67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンの製造:実施例1、工程4に準じる反応条件および後処理を使用して、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、850mgの生成物を得た。1HNMRδ73961059537635230LCMS純度9914mz2339工程5:中間体2--67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンの製造:-ジヒドロキシ-ボランを、撹拌中の2-ブロモ-67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンおよびNa2CO3のトルエンおよび水中の懸濁液にアルゴンを連続的に通気しながら添加した。Pd4を添加し、得られた混合物を100°Cで一夜撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、300mgの生成物を得た。LCMS純度9498mz24802--5--67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、2--67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得て、それを6NHClで処理し、濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、NaHCO3溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、30mgの生成物を得た。1HNMRδ856834768746725718702430402400374342304232LCMS純度100mz3391HPLC8614実施例153--5--67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンの製造:工程1:中間体4-ブロモ-2--チオフェンの製造:実施例1、工程1に準じる反応条件および後処理を使用して、4-ブロモ-チオフェン-2-カルボアルデヒドのエタノールをニトロメタンおよび10NNaOHと反応させて、5gの生成物を得た。1HNMRδ804752740734工程2:中間体2--エチルアミンの製造:実施例14、工程2に準じる反応条件および後処理を使用して、4-ブロモ-2--チオフェンの乾燥THFをLiBH4、クロロトリメチルシランと反応させて、44gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。工程3:中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と反応させた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、55gの生成物を得た。LCMS純度9699mz2778工程4:中間体3-ブロモ-67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンの製造:実施例1、工程4に準じる反応条件および後処理を使用して、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、26gの生成物を得た。1HNMRδ716358372352306工程5:中間体3--67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンの製造:実施例3、工程5に準じる反応条件および後処理を使用して、3-ブロモ-67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンを-ジヒドロキシ-ボラン、Pd4、トルエンおよび水と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、300mgの生成物を得た。LCMS純度100mz24783--5--67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、3--67-ジヒドロ-5H-チエノ32-cピリジン-4-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、35mgの生成物を得た。1HNMRδ86080876873673468043540540337035030923LCMS純度9857mz3390HPLC9012実施例162-ピリジン-3-イル-7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:工程1:中間体2--エチルアミンの製造:-アセトニトリルのアンモニアのメタノール溶液をparr水素化装置に入れたラネイニッケルのメタノール溶液に添加した。フラスコを50PSIで一夜撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下に乾燥させて、2gの生成物を得た。LCMS純度9873mz1900工程2:中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で30分間撹拌して、27gの生成物を得た。1HNMRδ778756756734723953232811工程3:中間体7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、工程4、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させた。得られた混合物を105°Cで2時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、450mgの生成物を得た。2-ピリジン-3-イル-7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ブロモ-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、45mgの生成物を得た。1HNMRδ88286086837907617573408325LCMS純度9793mz2928HPLC952実施例172--6-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:工程1:中間体2--エチルアミンの製造:実施例16、工程1に準じる反応条件を使用して、-アセトニトリルのアンモニアのメタノール溶液をラネイニッケルと反応させて、2gの生成物を得た。LCMSmz1899工程2:中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で30分間撹拌して、27gの生成物を得た。1HNMRδ770742723923222811工程3:中間体6-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、工程4、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させた。得られた混合物を105°Cで2時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、350mgの生成物を得た。1HNMRδ763740593222652--6-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、6-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、20mgの生成物を得た。1HNMRδ8588408267667567342039639337134031323LCMS純度7388mz3070HPLC8741実施例182--7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、35mgの生成物を得た。1HNMRδ878278573941323LCMS純度8445mz3110HPLC9117実施例197-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-24’ビイソキノリニル-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを4-ブロモ-イソキノリン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、25mgの生成物を得た。1HNMRδ94591387183181795740430409408390355321LCMS純度100mz3431HPLC8917実施例2044-ジメチル-2--7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:工程1:中間体2-メチル-2--プロピオニトリルの製造:-アセトニトリルのDMF溶液を、撹拌中のNaHのDMF中の混合物に0°Cで添加した。ヨウ化メチルを添加し、得られた混合物を80°Cで3時間加熱した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を冷水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、12gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。1HNMRδ78074918工程2:中間体2-メチル-2--プロピルアミンの製造:実施例16、工程1に準じる反応条件を使用して、2-メチル-2--プロピオニトリルのアンモニアのメタノール溶液をラネイニッケルと反応させて、13gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。1HNMRδ790735265122。LCMS純度9943mz2181工程3:中間体2-メチル-2--プロピル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、2-メチル-2--プロピルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、11gの生成物を得た。1HNMRδ7767364554264053413512LCMS純度9938mz2900工程4:中間体44-ジメチル-7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、工程4、2-メチル-2--プロピル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、360mgの生成物を得た。1HNMRδ7687303933313LCMS純度8239mz244144-ジメチル-2--7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、44-ジメチル-7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ブロモ-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、15mgの生成物を得た。1HNMRδ86834797775373871437231153148LCMS純度9809mz3351HPLC9731実施例217-トリフルオロメチル-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-12-ジアミノシクロヘキサンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。分取HPLCで精製して、16mgの生成物を得た。1HNMRδ899860841789765742419370355304LCMS純度9914mz3609HPLC9747実施例222--5-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:工程1:中間体-アセトニトリルの製造:1-ブロモメチル-2-トリフルオロメチル-ベンゼンのDMSO溶液およびナトリウムシアニドをフラスコに仕込み、フラスコを90°Cで3時間加熱した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、24gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。FTIRはCN基の存在を225410cm-1に示した。1HNMRδ78273440工程2:中間体2--エチルアミンの製造:に準じる反応条件を使用して実施例16、工程1、-アセトニトリルのアンモニアのメタノール溶液をラネイニッケルおよびメタノールと反応させて、11gの生成物を得た。1HNMRδ7767282982621613LCMS純度9966mz1899工程3:中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で2時間撹拌して、12gの生成物を得た。LCMS純度8069mz2618工程4:中間体5-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、工程4、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させた。得られた混合物を115°Cで2時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、0090gの生成物を得た。1HNMRδ83278749646237335432LCMS純度100mz21612--5-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、5-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、0031gの生成物を得た。1HNMRδ856846838786752725420395394362350329232LCMS純度8117mz3070HPLC9525実施例232--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:工程1:中間体フェネチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、フェネチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、9gの生成物を得た。1HNMRδ756954854484134228122工程2:中間体34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:フェネチル-カルバミン酸エチルエステルおよびポリリン酸をフラスコに仕込み、フラスコを120°Cで4時間加熱した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を冷水および酢酸エチルに分配した。得られた混合物を115°Cで2時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、0090gの生成物を得た。1HNMRδ816792756680370346296LCMS純度100mz14802--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、85mgの生成物を得た。1HNMRδ854838822808760734734719415395393734030523LCMS純度9025mz2391HPLC9199実施例24シクロプロパンカルボン酸2--1-オキソ-12-ジヒドロ-イソキノリン-7-イル-アミドの製造:工程1:中間体7-ニトロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:KNO3を、34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの濃H2SO4溶液に0°Cで添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を冷水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルから結晶化して、400mgの生成物を得た。1HNMRδ860848840824763352340305中間体2--7-ニトロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、7-ニトロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、140mgの生成物を得た。1HNMRδ9409228768427747571671222LCMS純度9775mz2819中間体7-アミノ-2--2H-イソキノリン-1-オンの製造:10Pd-Cを2--7-ニトロ-2H-イソキノリン-1-オンのメタノール溶液に窒素雰囲気下に添加した。得られた混合物をparr水素化装置で、室温で330時間水素化した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させて、100mgの生成物を得た。1HNMRδ86283775773071969265556421LCMS純度9854mz2518シクロプロパンカルボン酸2--1-オキソ-12-ジヒドロ-イソキノリン-7-イル-アミドの製造:TEAおよびシクロプロパンカルボニルクロライドを7-アミノ-2--2H-イソキノリン-1-オンの溶液に0°Cで添加した。得られた反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、10mgの生成物を得た。1HNMRδ86684083681276740729693663222114100094070LCMS純度100mz3200HPLC778実施例25シクロプロパンカルボン酸2--1-オキソ-1234-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル-アミドの製造:中間体7-アミノ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例24に準じる反応条件を使用して、2--7-ニトロ-2H-イソキノリン-1-オンのメタノールおよび酢酸を、Pd/Cを50PSIでparr水素化装置中、室温で330時間使用して還元した。LCMS純度9395mz2541シクロプロパンカルボン酸2--1-オキソ-1234-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル-アミドの製造:実施例24に準じる反応条件を使用して、7-アミノ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンのTHF溶液をシクロプロパンカルボニルクロライドおよびTEAと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、16mgの生成物を得た。1HNMRδ8758568368380678573572540536931523108076072050LCMS純度9738mz3221HPLC9854実施例267-メトキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:工程1:中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で30分間撹拌して、65gの生成物を得た。1HNMRδ7267006966744845413834275121工程2:中間体7-メトキシ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に記載のものと同じ方法および後処理を使用して、工程4、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と反応させた。得られた混合物を110°Cで1時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、400mgの生成物を得た。1HNMRδ76975472717096986155953863623502947-メトキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、7-メトキシ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、170mgの生成物を得た。1HNMRδ8548407667247147170412392387381365330295232LCMS純度9733mz2691HPLC9814実施例277-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:三臭化ホウ素のDCM中1M溶液を、撹拌中の7-メトキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンのDCM溶液に0°Cで添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を冷水で反応停止させ、DCMで抽出した。有機層をNaHCO3溶液、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、40mgの生成物を得た。1HNMRδ856834756725727170469441039438236532629823LCMS純度9706mz2551HPLC9379実施例281-エチル-6--1456-テトラヒドロ-ピロロ23-cピリジン-7-オンの製造:実施例5に準じる反応条件を使用して、1-エチル-1H-3-ピロール-3-カルボアルデヒドを1-エチル-1456-テトラヒドロ-ピロロ23-cピリジン-7-オンに変換した。実施例1に準じる反応条件を用いることにより、1-エチル-1456-テトラヒドロ-ピロロ23-cピリジン-7-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、55mgの生成物を得た。1HNMRδ8538307257136826024474284103913813693102822314LCMS純度985mz2559HPLC9147実施例292--7-トリフルオロメチル-2H-イソキノリン-1-オンの製造:工程1:中間体3--アクリル酸の製造:マロン酸およびピペリジンを4-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドのピリジン溶液に、室温で窒素雰囲気下に添加した。得られた混合物を105°Cで20分間、窒素雰囲気下に還流した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、6NHClを添加し、濾過した。残渣をn-ヘキサンで洗浄し、減圧下に乾燥させて、72gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。1HNMRδ1300122181078678575367工程2:中間体3--アクリロイルクロライドの製造:DMFを3--アクリル酸のDCM溶液に添加した。反応混合物を0°Cで窒素雰囲気下に撹拌した。SOCl2を添加し、得られた混合物を75°Cで3時間還流した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、粗製の生成物を得て、それを14-ジオキサンに溶解し、次工程においてさらに精製することなく使用した。工程3:中間体3--アクリロイルアジドの製造:3--アクリロイルクロライドの14-ジオキサン溶液を撹拌中のナトリウムアジドの水中の混合物に0°Cで窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を0°Cで20分間、窒素雰囲気下に撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を水およびジエチルエーテルに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、55gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。工程4:中間体7-トリフルオロメチル-2H-イソキノリン-1-オンの製造:3--アクリロイルアジドのDCMを、ジフェニルエーテルに添加し、260°Cで還流した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。濃縮物を水およびDCMに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、480mgの生成物を得た。LCMS純度9549mz21402--7-トリフルオロメチル-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、7-トリフルオロメチル-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、DMSO、ヨウ化銅、キノリン-8-olおよび炭酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、0055gの生成物を得た。1HNMRδ8788558358127857473572022LCMS純度9384mz3050HPLC9439実施例302--7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体2--7-ニトロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、7-ニトロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、150mgの生成物を得た。1HNMRδ90489485584483675073472241540539383433230LCMS100mz2840中間体7-アミノ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例25に準じる反応条件を使用して、2--7-ニトロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンのメタノールを10Pd/Cと反応させて、110mgの生成物を得た。1HNMRδ85083573571870675670520395380373631028522LCMS9615mz25412--7-フェニルアミノ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:酢酸パラジウム、BINAP、炭酸セシウムをトルエンに溶解し、得られた混合物を10分間、室温で脱気した。7-アミノ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンおよび3-ヨード-4-メチル-ピリジンを、室温でアルゴン雰囲気下に添加した。得られた混合物を110°Cで24時間加熱した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を水および酢酸エチルに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、22mgの生成物を得た。1HNMRδ858478743712712690595413938373253023LCMS100mz3299HPLC9834実施例317--2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:7-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンをブロモメチル-シクロプロパンおよび60NaHのDMFと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、250mgの生成物を得た。1HNMRδ8584760730715716702410393393380380370323023090807060403LCMS100mz3092HPLC9010実施例322--1-オキソ-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボニトリルの製造:中間体7-アミノ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:10Pd/Cを、7-ニトロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンのメタノール溶液に、室温で、窒素雰囲気下に添加した。得られた混合物を室温で35時間水素化した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させて、800mgの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。1HNMRδ7857637106936766515335321268LCMS9994mz1630中間体7-ヨード-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:NaNO2を、7-アミノ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの濃HClおよび水溶液に0°Cで添加した。反応混合物を0°Cで15分間撹拌した。得られたジアゾニウム塩溶液をDCM、ヨウ化カリウム、ヨウ化銅および水の激しく撹拌中の二相混合物に少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物をDCMで希釈した。有機層を10Na2S2SO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、640mgの生成物を得た。1HNMRδ8538317807707064062537035130LCMS100mz2740中間体1-オキソ-1234-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボニトリルの製造:7-ヨード-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンのDMAを、予めアルゴンで15分間脱気した撹拌中のPd3、Zn末、DppfのDMA溶液に添加した。反応混合物を5分間撹拌した。Zn2を添加し、得られた混合物を120°Cで4時間加熱した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2NNH4OH溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、80mgの生成物を得た。1HNMRδ840770740735656437363102--1-オキソ-1234-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボニトリルの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、1-オキソ-1234-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボニトリルを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、70mgの生成物を得た。1HNMRδ855840786770743725414039037633832023LCMS9861mz2640HPLC9808実施例337-クロロ-8-フルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体1-クロロ-2-フルオロ-4--ベンゼンの製造:実施例1に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、4-クロロ-3-フルオロ-ベンズアルデヒドのエタノールをニトロメタン、10NNaOH溶液と0°Cで2時間反応させて、11gの生成物を得た。1HNMRδ8079760745740725中間体2--エチルアミンの製造:1-クロロ-2-フルオロ-4--ベンゼンの乾燥THFを、撹拌中のリチウムボロハイドライドおよびトリメチルシリルクロライドの乾燥THF溶液に0°Cで添加した。得られた混合物を室温で78時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を0°Cに冷却し、メタノールで反応停止させ、減圧下に濃縮して、1gの生成物を得た。1HNMRδ755750740730727130285LCMS8744mz1740中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させて、13gの生成物を得た。1HNMRδ73672870269047246041235033528123中間体7-クロロ-8-フルオロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と110°Cで1時間反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、150mgの生成物を得た。LCMS:6571、m/z=2001HPLC:82767-クロロ-8-フルオロ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、7-クロロ-8-フルオロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、60mgの生成物を得た。1HNMRδ850841801756738410393383366327310222LCMS100mz2913HPLC9809実施例348-クロロ-7-フルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体2-クロロ-1-フルオロ-4--ベンゼンの製造:実施例1に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、3-クロロ-4-フルオロ-ベンズアルデヒドのエタノールをニトロメタン、10NNaOH溶液と0°Cで1時間反応させて、17gの生成物を得た。1HNMRδ7957907657407372中間体2--エチルアミンの製造:実施例33に記載のものと同じ反応方法および後処理を使用して、2-クロロ-1-フルオロ-4--ベンゼンの乾燥THFをリチウムボロハイドライドおよびトリメチルシリルクロライドの乾燥THFと反応させて、13gの生成物を得た。LCMS9827mz1740中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液0°Cで反応させて、13gの生成物を得た。1HNMRδ725720718702475462412340275120LCMS100mz2460中間体8-クロロ-7-フルオロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5を110°Cで2時間反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、250mgの生成物を得た。LCMS9545mz20018-クロロ-7-フルオロ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、8-クロロ-7-フルオロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、100mgの生成物を得た。1HNMRδ85084079173673172241039638537232830423LCMS9979mz2910HPLC9467実施例352--7-ピリジン-2-イルオキシ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させて、14gの生成物を得た。1HNMRδ71068547845641038035132127412中間体7-メトキシ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:2--エチル-カルバミン酸エチルエステルを、PPAに145°Cで添加した。得られた混合物を145°Cで45分間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を冷水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、18gの生成物を得た。1HNMRδ7627547157107056956206043853635294LCMS100mz17817-メトキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、7-メトキシ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、850mgの生成物を得た。1HNMRδ85284077276473704103953953703330230LCMS7383mz26917-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:三臭化ホウ素のDCM溶液を、撹拌中の7-メトキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンのDCM溶液に0°Cで添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物をメタノールで反応停止させ、濃縮した。濃縮物を水およびDCMに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、850mgの生成物を得た。1HNMRδ981952892872793735723704140382370319240LCMS986mz25522--7--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:2-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン、KOHおよび18-クラウン-6-エーテルを7-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンのトルエン溶液に添加した。得られた混合物を110°Cで3時間加熱した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮したと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、20mgの生成物を得た。1HNMRδ8584835795748720424039037333931023LCMS100mz3997HPLC958実施例362--7-イソキノリン-1-オンの製造:中間体2-ピリジン-3-イル-7-トリフルオロメチル-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、7-トリフルオロメチル-2H-イソキノリン-1-オンを3-ブロモ-ピリジン、DMSO、ヨウ化銅、8-ヒドロキシ-キノリンおよび炭酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、96mgの生成物を得た。1HNMRδ9086858279775760691LCMS9235mz2910HPLC9328実施例377--2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:60NaHを、撹拌中の7-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンのDMF溶液に0°Cで添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジンを0°Cで添加し、撹拌をさらに1時間、室温で続けた。反応をTLCでモニターした。反応混合物を冷水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、10mgの生成物を得た。1HNMRδ85084079574737254164038837433631223LCMS100mz3510HPLC9873実施例389-エチル-2--2349-テトラヒドロ-1H-ピリド34-bインドール-1-オンの製造:中間体1H-インドール-3-カルボアルデヒドの製造:1H-インドールのDMFを、撹拌中のPOCl3のDMF溶液に10分間かけて、0°Cで滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を冷水で反応停止させ、NaOH水溶液を添加し、100°Cで15分間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、0°Cで一夜維持した。形成した沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、116gの生成物を得た。1HNMRδ12401209938308175730720LCMS100mz1460中間体1-エチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒドの製造:NaHを、1H-インドール-3-カルボアルデヒドの乾燥DMF溶液に0°Cで添加し、反応混合物を5分間撹拌した。ヨウ化エチルを5分間かけて添加し、撹拌をさらに1時間続けた。反応をTLCでモニターした。反応混合物を冷水で反応停止させ、濾過した。残渣を水で洗浄し、乾燥させて、52gの生成物を得た。1HNMRδ100837797472425160LCMS100mz1740中間体1-エチル-3--1H-インドールの製造:1-エチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒド、ニトロメタンおよび酢酸アンモニウムを反応フラスコに仕込んだ。フラスコを16時間、窒素雰囲気下に還流した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、the反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、48gの生成物を得た。1HNMRδ830789770760750729424162142LCMS9873mz2170中間体2--エチルアミンの製造:実施例1に準じる反応条件および後処理を使用して、1-エチル-3--1H-インドールの乾燥THFをLAHの乾燥THFと反応させた。得られた混合物を16時間、窒素雰囲気下に還流させて、41gの生成物を得た。1HNMRδ7627387307287167167026974241305302952901514中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、42gの生成物を得た。1HNMRδ7627357287207167106984847420410360340298148124LCMS7196mz2611中間体9-エチル-2349-テトラヒドロ-b-カルボリン-1-オンの製造:2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と120°Cで1時間反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、0310gの生成物を得た。1HNMRδ762744730720712570550469370360308140LCMS9559mz21519-エチル-2--2349-テトラヒドロ-b-カルボリン-1-オンの製造:9-エチル-2349-テトラヒドロ-b-カルボリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、0019gの生成物を得た。1HNMRδ855840765752733732712478458420410403833231923214LCMS100mz3060HPLC9519実施例398--7-フルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オン、アセテート塩の製造:酢酸パラジウム、X-Phos、t-BuOHおよび水を、アルゴン雰囲気下に封管に仕込んだ。反応混合物を80°Cで1分間加熱した。K2CO3、8-クロロ-7-フルオロ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンおよびC-シクロプロピル-メチルアミンをアルゴン雰囲気下に添加した。得られた混合物を110°Cで1時間還流した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、9mgの生成物を得た。1HNMRδ85084077722643575146544041393836326295232012210606203LCMS953mz3261HPLC9043実施例4067-ジメトキシ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体12-ジメトキシ-4--ベンゼンの製造:実施例1に準じる反応条件および後処理を使用して、34-ジメトキシ-ベンズアルデヒドのエタノールをニトロメタンおよび10NNaOHと反応させて、10gの生成物を得た。中間体2--エチルアミンの製造:実施例1に記載のものと同じ方法および後処理を使用して5、12-ジメトキシ-4--ベンゼンの乾燥THFをLiBH4およびクロロトリメチルシラン0°Cで反応させ、得られた混合物を室温で72時間撹拌して、346gの生成物を得た。1HNMRδ850818710651384360321261中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1に準じる条件および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、28gの生成物を得た。1HNMRδ685665475460422402387340275122中間体67-ジメトキシ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例35に準じる方法および後処理を使用して、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルをPPAと140°Cで10分間反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、400mgの生成物を得た。1HNMRδ7586685945803943603503029LCMS100mz208167-ジメトキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、67-ジメトキシ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、35mgの生成物を得た。1HNMRδ85084076473272067241039238437032930230LCMS100mz2991HPLC9520実施例4167-ジクロロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体12-ジクロロ-4--ベンゼンの製造:実施例1に準じる反応方法および後処理を使用して、34-ジクロロ-ベンズアルデヒドのエタノールをニトロメタン、10NNaOH溶液と0°Cで1時間反応させて、51gの生成物を得た。1HNMRδ7957775740中間体2--エチルアミンの製造:実施例15に準じる反応方法および後処理を使用して、12-ジクロロ-4--ベンゼンの乾燥THFをLiBH4およびクロロトリメチルシランと0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で72時間撹拌して、343gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1に準じる反応方法および後処理を使用して、2--エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と反応させて、35gの生成物を得た。1HNMRδ74072570570482460420405340275125LCMS9639mz2619中間体67-ジクロロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応方法および後処理を使用して、2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と120°Cで1時間反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、0350gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。LCMS6462mz216067-ジクロロ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、67-ジクロロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。分取HPLCで精製して、18mgの生成物を得た。1HNMRδ850845822741734725410395387372330309230LCMS9925mz3090HPLC993実施例429-エチル-3-メチル-2--2349-テトラヒドロ-1H-ピリド34-bインドール-1-オンの製造:中間体1-エチル-3--1H-インドールの製造:実施例38に準じる反応方法および後処理を使用して、1-エチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒドをニトロエタン、酢酸アンモニウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6gの生成物を得た。1HNMRδ855785750745728430259160LCMS9474mz2311中間体2--1-メチル-エチルアミンの製造:実施例1に準じる反応条件および後処理を使用して、1-エチル-3--1H-インドールの乾燥THFをLAHの乾燥THFと反応させた。得られた混合物を12時間、窒素雰囲気下に還流して、52gの生成物を得た。1HNMRδ766760738718714708698424133532029528527261461211中間体2--1-メチル-エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1に準じる反応方法および後処理を使用して、2--1-メチル-エチルアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と反応させて、6gの生成物を得た。1HNMRδ76473671871470669647454240310280145130110中間体9-エチル-3-メチル-2349-テトラヒドロ-b-カルボリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応方法および後処理を使用して、2--1-メチル-エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3をP2O5と120°Cで1時間反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、0400gの生成物を得た。1HNMRδ760745730720710542538478455410395314304284272144136LCMS9216mz22919-エチル-3-メチル-2-ピリジン-3-イル-2349-テトラヒドロ-b-カルボリン-1-オンの製造:実施例1に準じる反応条件を使用して、9-エチル-3-メチル-2349-テトラヒドロ-b-カルボリン-1-オンを3-ブロモ-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、46mgの生成物を得た。1HNMRδ868855778772765753732726712484644543036534631030150132LCMS100mz3064HPLC9023実施例433-メチル-2-ピリジン-3-イル-7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:中間体1--4-トリフルオロメチル-ベンゼンの製造:ニトロエタンを4-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドおよび酢酸アンモニウムに添加し、得られた混合物を115°Cで一夜還流した。反応をTLCでモニターした。反応塊を冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、285gの生成物を得た。1HNMRδ809776768758750242中間体1-メチル-2--エチルアミンの製造:1--4-トリフルオロメチル-ベンゼンをLiAlH4の乾燥THFと反応させた。得られた混合物を5時間、70°Cで還流した。反応をTLCでモニターした。反応塊を0°Cに冷却し、10NaOH溶液で反応停止させ、20分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、DCMで洗浄し、減圧下に濃縮して、25gの粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程において使用した。LCMSmz2041中間体1-メチル-2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:1-メチル-2--エチルアミンのCHCl3溶液をクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を0°Cで3時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、420mgの生成物を得た。1HNMRδ762752734724464341540530271411LCMS7215mz2770中間体3-メチル-7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:1-メチル-2--エチル-カルバミン酸エチルエステルのPOCl3溶液を、P2O5と110°Cで2時間還流し、粗製の生成物を得た。反応をTLCでモニターした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、40mgの生成物を得た。1HNMRδ8377727366160403853102801363-メチル-2-ピリジン-3-イル-7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:3-メチル-7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ブロモ-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウム。反応をTLCでモニターした。反応塊を減圧下に濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘキサンおよびエーテルでの洗浄により精製して、22mgの生成物を得た。1HNMRδ875840775744442362298125LCMS9955mz3070HPLC9433。実施例445-フルオロ-8-メトキシ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体1-フルオロ-4-メトキシ-2--ベンゼンの製造:2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアルデヒドをニトロメタン、10NNaOHと反応させて、3gの生成物を得た。1HNMRδ8077720695381中間体2--エチルアミンの製造:1-フルオロ-4-メトキシ-2--ベンゼンをクロロトリメチルシランおよびLiBH4の乾燥THFと0°Cで反応させた。得られた混合物を72時間、室温で撹拌して、26gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。1HNMRδ87085271696678373296。2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:2--エチルアミンをクロロギ酸エチル、2NNa2CO3溶液およびクロロホルムと0°Cで反応させた。得られた混合物を30分間、0°Cで撹拌して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3gの生成物を得た。1HNMRδ7069676666480468415403763428130120。5-フルオロ-8-メトキシ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:2--エチル-カルバミン酸エチルエステルをP2O5およびPOCl3と反応させ、得られた混合物を4時間、100°Cで還流した。反応をTLCでモニターした。反応塊を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。濃縮物を氷水で反応停止させ、2NNa2CO3溶液でpH8に塩基性化した。得られた溶液を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、03gの生成物を得た。1HNMRδ720710690675392352342294LCMS9304mz19605-フルオロ-8-メトキシ-2--34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:5-フルオロ-8-メトキシ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンをK3PO4、3-ヨード-4-メチル-ピリジン、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキサン-12-ジアミンおよびCuIと14-ジオキサン中で、120°Cで一夜還流した。反応をTLCでモニターした。反応塊を室温に冷却し、濾過し、DCMおよび水に分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCで精製して、25mgの生成物を得た。1HNMRδ85583073071569568540538537536032531023LCMS9312mz2871HPLC9939実施例456-フルオロ-2--34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ23-cピリジン-1-オンの製造:中間体3-ブロモメチル-5-フルオロ-ベンゾbチオフェンの製造:5-フルオロ-3-メチル-ベンゾbチオフェンをN-ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルのCCl4溶液と反応させた。得られた反応塊を光電子照射を使用して還流した。反応をTLCでモニターした。反応塊を水で反応停止させ、CCl4層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、13gの生成物を得た。1HNMRδ78477576075272271047中間体-アセトニトリルの製造:50NaCN溶液の水を、3-ブロモメチル-5-フルオロ-ベンゾbチオフェンのDMF溶液に5分間かけて、0°Cで滴下した。得られた反応塊を室温で2時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を次亜塩素酸ナトリウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、700mgの生成物を得た。1HNMRδ7978760740735725714388中間体2--エチルアミンの製造:アンモニアのメタノール溶液溶液およびチオフェン溶液を、反応フラスコ中のラネイNiに添加した。-アセトニトリルのアンモニアのメタノール溶液溶液を0°Cで添加した。得られた反応塊を10°Cで一夜、水素雰囲気下に撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、500mgの粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程において使用した。LCMS9276mz1961中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:実施例1、工程3に記載のものと同じ反応条件および後処理を使用して、2--エチルアミンをクロロギ酸エチル、2NNa2CO3溶液およびクロロホルムと反応させた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、550mgの生成物を得た。1HNMRδ784774750740732722720708490470415360340305125中間体6-フルオロ-34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ23-cピリジン-1-オンの製造:2--エチル-カルバミン酸エチルエステルをP2O5およびPOCl3と反応させた。得られた混合物を110°Cで2時間還流し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、90mgの生成物を得た。1HNMRδ79787457397307206260385370316-フルオロ-2--34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ23-cピリジン-1-オンの製造:6-フルオロ-34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ23-cピリジン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、K3PO4、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキサン-12-ジアミン、CuIおよび14-ジオキサンと反応させた。得られた混合物を120°Cで一夜還流し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、45mgの生成物を得た。1HNMRδ88082579578074573577204341540539325232LCMS9575mz3130HPLC9760実施例469-エチル-3-メチル-2--2349-テトラヒドロ-b-カルボリン-1-オンの製造:9-エチル-3-メチル-2349-テトラヒドロ-b-カルボリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、K3PO4、CuI、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキサン-12-ジアミンおよび14-ジオキサンと反応させた。得られた混合物を120°Cで23時間加熱し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCで精製して、9mgの生成物を得た。1HNMRδ855847657507147464454036343153023215115LCMS100mz3202HPLC9645実施例478-フルオロ-2--7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:中間体2-フルオロ-4--1-トリフルオロメチル-ベンゼンの製造:3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドをニトロメタン、10NNaOHと反応させて、28gの生成物を得た。1HNMRδ804792787567507362--エチルアミンの製造:2-フルオロ-4--1-トリフルオロメチル-ベンゼンをクロロトリメチルシラン、LiBH4およびTHFと反応させた。得られた混合物を室温で72時間撹拌して、246gの生成物を得た。LCMS9949mz2080中間体2--エチル-カルバミン酸エチルエステルの製造:2--エチルアミンをクロロギ酸エチル、2NNa2CO3溶液およびクロロホルムと反応させた。得られた混合物を30分間、0°Cで撹拌して、30gの粗製の生成物を得た。1HNMRδ75570947546041350335289122中間体8-フルオロ-7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:2--エチル-カルバミン酸エチルエステルをP2O5およびPOCl3と反応させた。得られた混合物を1時間、110°Cで還流し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、350mgの生成物を得た。1HNMRδ7527170433420345286LCMSmz23428-フルオロ-2--7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:8-フルオロ-7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、K3PO4、trans-N、N’-ジメチル-シクロヘキサン-12-ジアミン、CuIおよび14-ジオキサンと反応させた。得られた混合物を16時間、110°Cで還流し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCで精製して、10mgの生成物を得た。1HNMRδ852842737257154124039375332320230LCMS100mz3252HPLC9420実施例483-メチル-2--7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造:3-メチル-7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、K3PO4、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキサン-12-ジアミン、CuIおよび14-ジオキサンと反応させた。得られた混合物を64時間、110°Cで還流し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCで精製して、10mgの生成物を得た。1HNMRδ8608357757487224439365350312923135110LCMS9081mz3209HPLC9929実施例4967-ジフルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体-12-ジフルオロ-4-ベンゼンの製造:実施例1に準じる反応条件および後処理を使用して、34-ジフルオロベンズアルデヒドのエタノールをニトロメタンおよび10NNaOHと反応させて、5gの生成物を得た。1HNMRδ79275870。中間体2-エタナミンの製造:上記中間体I-15bの製造に準じる方法および後処理を使用して、-12-ジフルオロ-4-ベンゼンの乾燥THFをLiBH4およびクロロトリメチルシランと0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で3日間撹拌して、42gの生成物を得た。1HNMRδ87757372703028LCMS9887mz1581中間体エチル34-ジフルオロフェネチルカルバメートの製造:上記中間体I-1cの製造に準じる方法および後処理を使用して、2-エタナミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と反応させて、5gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。1HNMRδ726947413533276222。中間体67-ジフルオロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:上記中間体I-1dの製造について実施例1に準じる反応方法および後処理を使用して、エチル34-ジフルオロフェネチルカルバメートのPOCl3をP2O5と110°Cで2時間反応させ、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、800mgの生成物を得た。1HNMRδ7978710684670656363353295LCMS7807mz184067-ジフルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:実施例1で化合物1Aの製造に準じる条件を使用して、67-ジフルオロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、110mgの生成物を得た。1HNMRδ85844807927267167064139838437432630623。LCMS9858mz2750HPLC9758。実施例508-フルオロ-2--34-ジヒドロベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オンの製造:中間体メチル5-フルオロベンゾbチオフェン-2-カルボキシレートの製造:TEAを、メチル2-メルカプトアセテートのCH3CN溶液に添加した。25-ジフルオロベンズアルデヒドのCH3CN溶液を添加し、得られた反応塊を一夜、窒素雰囲気下に還流した。反応をTLCでモニターした。反応塊を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2gの生成物を得た。中間体メタノールの製造:DIBAL-Hを、メチル5-フルオロベンゾbチオフェン-2-カルボキシレートのTHF溶液に-70°Cで添加し、得られた反応塊を-10°Cで2時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊をメタノールで-70°Cで反応停止させ、減圧下に濃縮した。得られた粗製の残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、18gの生成物を得た。中間体5-フルオロベンゾbチオフェン-2-カルボアルデヒドの製造:MnO2を、メタノールのDCM溶液に添加し、得られた反応塊を52°Cで2時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を室温に冷却し、セライト床で触媒を濾別し、セライト床をDCMで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、真空下で乾燥させて、15gの生成物を得た。中間体-5-フルオロ-2-ベンゾbチオフェンの製造:上記中間体I-1aの製造について実施例1に準じる反応方法および後処理を使用して、5-フルオロベンゾbチオフェン-2-カルボアルデヒドをニトロメタン、10NNaOHおよびエタノールを0°Cで2時間反応させて、12gの生成物を得た。中間体2-エタナミンの製造:上記中間体I-14bの製造に準じる条件および後処理を使用して、-5-フルオロ-2-ベンゾbチオフェンをLiBH4、トリメチルシリルクロライドおよびTHFと反応させて、1gの生成物を得た。LCMS9810mz1960中間体エチル2-エチルカルバメートの製造:上記中間体I-1cの製造に準じる方法および後処理を使用して、2-エタナミンをクロロギ酸エチル、2NNa2CO3溶液およびCHCl3を0°Cで2時間反応させ、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、700mgの生成物を得た。1HNMRδ77274073271704841353112LCMS6384mz1789中間体8-フルオロ-34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オンの製造:上記中間体I-1dの製造に準じる条件および後処理を使用して、エチル2-エチルカルバメートをP2O5およびPOCl3と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、280mgの生成物を得た。1HNMRδ832777157086137536832LCMS7808mz22198-フルオロ-2-34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オンの製造:化合物1Aの製造に準じる条件および後処理を使用して、8-フルオロ-34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オンを3-ヨード-4-メチルピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと115°Cで一夜、窒素雰囲気下に反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、95mgの生成物を得た。1HNMRδ858174272642393422LCMS9926mz3130。HPLC950。実施例512--7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体2-フェニルアセトニトリルの製造:上記中間体I-24aの製造に準じる条件および後処理を使用して、1--4-ベンゼンのDMSOをNaCNと反応させた。得られた混合物を90°Cで1時間撹拌して、38gの生成物を得た。1HNMRδ74572038中間体2-フェニルエタナミンの製造:上記中間体I-17bの製造に準じる条件を使用して、2-フェニルアセトニトリルのアンモニアのメタノール溶液をラネイニッケルおよびメタノールと反応させて、31gの生成物を得た。1HNMRδ7307103027620172LCMS7412mz2060中間体エチル4-フェネチルカルバメートの製造:上記中間体I-1cの製造に準じる方法および後処理を使用して、2-フェニルエタナミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、32gの生成物を得た。1HNMRδ73071047546541540534281312LCMS7091mz2781中間体7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:上記中間体I-1dの製造に準じる方法および後処理を使用して、エチル4-フェネチルカルバメートのPOCl3をP2O5と反応させた。得られた混合物を110°Cで1時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、110mgの生成物を得た。1HNMRδ730710422342282--7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:上記実施例1Aの製造に準じる条件を使用して、7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、12mgの生成物を得た。1HNMRδ854842807407244140385375333123LCMS8722mz3231HPLC9914実施例522-ピリジン-3-イル-7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体3-ブロモ-4-ピリジンの製造:触媒量の酢酸を、3-ブロモイソニコチンアルデヒドおよびピロリジンのDCE中の混合物に窒素雰囲気下に添加し、得られた混合物を室温で23時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシ-ボロハイドライドを0°Cで添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物をNaHCO3溶液で洗浄し、層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、250mgの生成物を得た。1HNMRδ865857537265255190178。2-ピリジン-3-イル-7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:上記実施例1Aの製造に準じる条件を使用して、7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ブロモ-4-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、7mgの生成物を得た。1HNMRδ8568584277675474241403938375365353403263253102517LCMS9294mz3761HPLC9442実施例532-メチルピリジン-3-イル-7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体3-ブロモ-4-ピリジンの製造:p-トルエンスルホン酸のメタノール溶液に添加し、得られた反応混合物を3時間、75°Cで撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を氷で希釈し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、600mgの生成物を得た。中間体2-ピリジン-3-イル-7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:上記実施例1Aの製造に準じる条件を使用して、7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3-ブロモ-4-ジメトキシメチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、850mgの生成物を得た。中間体3--34-ジヒドロイソキノリン-2-イルイソニコチンアルデヒドの製造:p-トルエンスルホン酸を撹拌中の2--7-トリフルオロメチル-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンのアセトンおよび水の溶液に添加し、得られた反応混合物を48時間、室温で撹拌した。反応塊を減圧下に蒸留し、粗製の残渣をメタノールに溶解した。2NHClを添加し、得られた反応塊を3時間還流した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を氷で希釈し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、CHCl3で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、110mgの生成物を得た。LCMS5853mz3211。2-メチルピリジン-3-イル-7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:シクロプロパンアミンを、撹拌中の3--34-ジヒドロイソキノリン-2-イルイソニコチンアルデヒドの酢酸溶液に添加し、得られた反応混合物を4時間、室温撹拌した。反応塊を0°Cに冷却し、NaBH3を添加した。得られた反応塊を12時間、室温で撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を減圧下に濃縮し、得られた粗製の残渣を氷で希釈し、飽和NaHCO3溶液を使用してpH7に塩基性化し、CHCl3で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、25mgの生成物を得た。1HNMRδ8568584277674641403903763403152221046040038028LCMS5016mz3621HPLC9665実施例542--7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:上記実施例1Aの製造に準じる条件を使用して、7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、50mgの生成物を得た。1HNMRδ84776742394354324LCMS6543mz2960HPLC9728実施例5567-ジクロロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体-12-ジクロロ-4-ベンゼンの製造:上記中間体I-1aの製造に準じる条件および後処理を使用して、34-ジクロロベンズアルデヒドのエタノールをニトロメタンおよび10NNaOHと反応させて、62gの生成物を得た。中間体2-エタナミンの製造:中間体I-15bの製造に準じる方法および後処理を使用して、-12-ジクロロ-4-ベンゼンの乾燥THFをLiBH4およびクロロトリメチルシランと0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で40時間撹拌して、53gの生成物を得た。中間体エチル34-ジクロロフェネチルカルバメートの製造:上記中間体I-1cの製造に準じる方法および後処理を使用して、2-エタナミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、7gの生成物を得た。中間体67-ジクロロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:上記中間体I-1dの製造に準じる方法および後処理を使用して、エチル34-ジクロロフェネチルカルバメートのPOCl3をP2O5と120°Cで1時間反応させ、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、101gの生成物を得た。LCMS5361mz216067-ジクロロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:上記実施例1Aに準じる方法および後処理を使用して、67-ジクロロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ブロモ-4-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと、封管中、120°Cで16時間反応させ、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、14mgの生成物を得た。1HNMRδ884878277744043953823743353253130LCMS8953mz3620HPLC9273実施例562--6--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:上記実施例1Aについて記載のものに準じる方法を使用して、6--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ブロモ-5-フルオロピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムを、マイクロ波バイアル中、115°Cで一夜反応させた。反応をTLCでモニターした。反応塊を減圧下に濃縮し、粗製の残渣を水およびDCMに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、60mgの生成物を得た。1HNMRδ8528482877076275641328LCMS9880mz3110HPLC9909実施例578-フルオロ-2--34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オンの製造:上記実施例1Aに準じる条件および後処理を使用して、8-フルオロ-34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オンを3-ブロモ-4-トリフルオロメチルピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと、バイアル中、115°Cで一夜、窒素雰囲気下に反応させて、粗製の生成物を得た。分取HPLCで精製して、15mgの生成物を得た。1HNMRδ885875837857687271425410393836343332LCMS100mz3668HPLC9888実施例582--34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オンの製造:X-PhosおよびPd23を、予め脱気した34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オン、K3PO4および14-ジオキサン溶液に、封管中添加した。3-ブロモ-4-ピリジンを添加し、得られた反応塊を120°Cで48時間加熱した。反応をTLCでモニターした。反応塊を水および酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、14mgの生成物を得た。1HNMRδ885878867857775073842413923863583453332LCMS9893mz3487HPLC9559実施例595-エチル-8-フルオロ-2--2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:中間体3-プロパン酸の製造:BOC無水物を、冷却した3-アミノプロパン酸の10NaOH溶液にゆっくり添加し、得られた反応塊を室温で3時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を酢酸エチルで希釈し、クエン酸で中和し、層を分離した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ヘキサンで0°Cで洗浄し、濃縮して、50gの生成物を得た。1HNMRδ51342614LCMS9097mz1340中間体tert-ブチル3--3-オキソプロピルカルバメートの製造:EDCIを、0°Cで、撹拌中の3-プロパン酸、メルドラム酸およびDMAPのDCM溶液に添加し、得られた反応塊を室温で一夜撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を5KHSO4溶液で洗浄し、層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、70gの生成物を得た。1HNMRδ4935534532517514中間体tert-ブチル24-ジオキソピペリジン-1-カルボキシレートの製造:Tert-ブチル3--3-オキソプロピルカルバメートを酢酸エチルに室温で、窒素雰囲気下に溶解し、得られた反応塊を105°Cで20時間加熱した。反応をTLCでモニターした。反応塊を室温に冷却し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。エーテル洗浄による精製により、28gの生成物を得た。1HNMRδ413526155中間体ピペリジン-24-ジオンの製造:TFAを、tert-ブチル24-ジオキソピペリジン-1-カルボキシレートのDCM溶液に0°C滴下し、得られた反応塊を室温で1時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得て、それを高真空で乾燥させ、エーテルで洗浄して、14gの生成物を得た。中間体4--56-ジヒドロピリジン-2-オンの製造:ピペリジン-24-ジオンおよび4-フルオロアニリンを、120°Cで5時間、アルゴン雰囲気下に加熱した。反応をTLCでモニターした。反応塊を室温に冷却し、エーテルで希釈し、20分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収して、7gの生成物を得た。中間体8-フルオロ-2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:Cu2を、撹拌中の4--56-ジヒドロピリジン-2-オンおよびPd2のDMF溶液にアルゴン雰囲気下に添加し、得られた反応塊を130°Cで2時間加熱した。反応をTLCでモニターした。反応塊を室温に冷却し、セライト床で濾過した。濾液を水および酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、22gの生成物を得た。1HNMRδ1187547307126903534296。中間体5-エチル-8-フルオロ-2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:8-フルオロ-2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンのDMFを60NaHおよびヨウ化エチルと反応させて、粗製の生成物を得た。反応塊を冷水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、120mgの生成物を得た。1HNMRδ7607527166964235234030125LCMS9455mz23315-エチル-8-フルオロ-2--2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:5-エチル-8-フルオロ-2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンを3-ヨード-4-メチルピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと120°Cで一夜反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、80mgの生成物を得た。1HNMRδ8558478573272705698430415398388333123145LCMS9865mz3242HPLC9019実施例608-フルオロ-2--2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:中間体8-フルオロ-5--2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:60NaHを、撹拌中の8-フルオロ-2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンのDMF溶液に-10°Cで添加し、10分間、室温撹拌した。ベンゼンスルホニルクロライドを0°Cで添加し、得られた反応塊を室温で5分間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を氷で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、450mgの生成物を得た。1HNMRδ817907767687567571470456373634LCMS9611mz34508-フルオロ-2--5--2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:実施例1Aの製造に準じる反応条件および後処理を使用して、8-フルオロ-5--2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンを3-ヨード-4-メチルピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと120°Cで一夜反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、60mgの生成物を得た。8-フルオロ-2--2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:1MTBAFを、8-フルオロ-2--5--2345-テトラヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンのTHF溶液に0°Cで添加し、得られた反応塊を1時間還流した。反応をTLCでモニターした。反応塊を減圧下に濃縮し、粗製の残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗製の生成物を得た。分取HPLCで精製して、20mgの生成物を得た。1HNMRδ8583767370269842413823683132522LCMS100mz2960HPLC9636実施例612--2349-テトラヒドロ-1H-ピリド34-bインドール-1-オンの製造:中間体1--1H-インドール-3-カルボアルデヒドの製造:中間体I-38bの製造に準じる方法を使用して、1H-インドール-3-カルボアルデヒドを1--4-メトキシベンゼンおよび60NaHのDMFと室温で1時間反応させて、20gの生成物を得た。1HNMRδ108377740725715695338LCMS9267mz2660中間体-1--3--1H-インドールの製造:1--1H-インドール-3-カルボアルデヒドを、一夜ニトロメタンおよび酢酸アンモニウムと還流させて、粗製の生成物を得た。反応塊を室温に冷却し、濾過した。回収した固体を水で洗浄し、減圧下に乾燥させて、20gの生成物を得た。1HNMRδ824782774752744730714695338中間体2--1H-インドール-3-イルエタナミンの製造:-1--3--1H-インドールの乾燥THFをLAHの乾燥THFと反応させた。得られた混合物を16時間、窒素雰囲気下に還流させて、46gの生成物を得た。LCMS8749mz2641。中間体エチル2--1H-インドール-3-イルエチルカルバメートの製造:2--1H-インドール-3-イルエタナミンをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液のクロロホルムと反応させて、56gの生成物を得た。中間体2349-テトラヒドロ-1H-ピリド34-bインドール-1-オンの製造:エチル2--1H-インドール-3-イルエチルカルバメートおよびポリリン酸を120°Cで1時間加熱した。反応塊を氷で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、250mgの生成物を得た。2--2349-テトラヒドロ-1H-ピリド34-bインドール-1-オンの製造:2349-テトラヒドロ-1H-ピリド34-bインドール-1-オンを3-ヨード-4-メチルピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと120°Cで一夜反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、5mgの生成物を得た。1HNMRδ9285484276274473072671642541540388333223LCMS9664mz2782HPLC9690実施例622--25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:中間体25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:4-ヒドロキシピリジン-2-オンおよびフェニルヒドラジンのジフェニルエーテル溶液を、240°Cで5時間、ディーンスターク装置中で加熱した。反応塊を室温に冷却し、ベンゼンで希釈し、2時間撹拌し、濾過した。回収した固体を高真空で乾燥させ、エーテルで洗浄して、3gの生成物を得た。1HNMRδ118111817573571565LCMS8453mz18502--25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オン、3-ヨード-4-メチルピリジン、8-ヒドロキシキノリンおよびK2CO3を、予め脱気したDMSO溶液に添加した。CuIを添加し、得られた反応塊を150°Cで16時間、封管中で加熱した。反応をTLCでモニターした。反応塊を水で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、40mgの生成物を得た。1HNMRδ8558458175574573726722LCMS100mz2761HPLC9743実施例632-ピリジン-3-イル-25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:上記62Aの製造に準じる反応条件および後処理を使用して、25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンを3-ブロモ-4-トリフルオロメチルピリジン、8-ヒドロキシキノリン、K2CO3、ヨウ化銅およびDMSOと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、5mgの生成物を得た。1HNMRδ98981807673572675LCMS9704mz3298HPLC9892実施例648-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:中間体8-フルオロ-25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:4-ヒドロキシピリジン-2-オンおよびヒドラジンのジフェニルエーテル溶液を250°Cで5時間加熱し、粗製の生成物を得た。ヘキサンでの洗浄、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、330mgの生成物を得た。1HNMRδ11811277475732727165LCMS8596mz2029中間体8-フルオロ-5--25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:8-フルオロ-25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンを1--4-メトキシベンゼン、NaHおよびDMFと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、015gの生成物を得た。1HNMRδ114787657472716855538LCMS8457mz3229中間体8-フルオロ-5--2-ピリジン-3-イル-25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:8-フルオロ-5--25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンを3-ブロモ-4-ピリジン、8-ヒドロキシキノリン、K2CO3、CuIおよびDMSOと反応させて、粗製の生成物を得た。反応塊を室温に冷却し、アンモニア水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、95mgの生成物を得た。8-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンの製造:アニソールを、撹拌中の8-フルオロ-5--2-ピリジン-3-イル-25-ジヒドロ-1H-ピリド43-bインドール-1-オンのTFA溶液に窒素雰囲気下に添加し、得られた反応塊を80°Cで一夜還流した。反応をTLCでモニターした。反応塊を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、NaHCO3溶液でpH8に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、9mgの生成物を得た。1HNMRδ89888077574727166LCMS100mz3480HPLC9827実施例652--34-ジヒドロ-27-ナフチリジン-1-オンの製造:中間体メチル2-アセテートの製造:1MLiHMDSを、4-メチルニコチノニトリルのTHF溶液に-78°Cで添加し、得られた反応塊を-78°Cで1時間撹拌した。炭酸ジメチルを添加し、得られた反応塊を-78°Cで1時間、さらに0°Cで2時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、530mgの生成物を得た。1HNMRδ898797439379中間体4-ニコチノニトリルの製造:NaBH4を、20分間かけて、メチル2-アセテートのエタノール溶液に0°Cで少しずつ添加し、得られた反応塊を0°Cで4時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、100mgの生成物を得た。1HNMRδ88587744031LCMS9903mz1491中間体34-ジヒドロ-1H-ピラノ34-cピリジン-1-オンの製造:4-ニコチノニトリルの濃HCl溶液を一夜還流した。反応をTLCでモニターした。反応塊を減圧下に濃縮し、粗製の残渣を水に溶解した。得られた反応塊を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、750mgの生成物を得た。1HNMRδ9218787214631中間体4--N-ニコチンアミドの製造:メタンアミンを、34-ジヒドロ-1H-ピラノ34-cピリジン-1-オンのTHF溶液に添加し、得られた反応塊を48時間還流した。反応をTLCでモニターした。反応塊を0°Cに冷却し、1NHClで中和し、DCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、15gの生成物を得た。1HNMRδ918557457206944383629LCMS9931mz28712--34-ジヒドロ-27-ナフチリジン-1-オンの製造:DEADを、4--N-ニコチンアミドおよびPPh3のTHF溶液に0°Cで滴下し、得られた反応塊を室温で1時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を減圧下に濃縮し、粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、700mgの生成物を得た。1HNMRδ9386728716884713835291LCMS9179mz2690中間体34-ジヒドロ-27-ナフチリジン-1-オンの製造:2--34-ジヒドロ-27-ナフチリジン-1-オンおよびp-トルエンスルホン酸のトルエンを6時間還流した。反応をTLCでモニターした。反応塊を炭酸ナトリウム溶液で中和し、溶媒を留去し、10メタノールのCHCl3を添加した。沈殿した固体を濾過し、溶媒を留去して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、280mgの生成物を得た。1HNMRδ9286571863365358302--34-ジヒドロ-27-ナフチリジン-1-オンの製造:34-ジヒドロ-27-ナフチリジン-1-オンを3-ヨード-4-メチルピリジン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムの14-ジオキサンと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、16mgの生成物を得た。1HNMRδ93878572741540390378333123LCMS9926mz2401HPLC9611実施例668--78-ジヒドロチアゾロ45-hイソキノリン-9-オンの製造:中間体7-アミノ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:上記中間体I-24cの製造に準じる反応条件、後処理および精製を使用して、7-ニトロ-34-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンのメタノール溶液を10Pd-Cと反応させて、粗製の生成物を得て、それをn-ヘキサンで洗浄して、18gの生成物を得た。1HNMRδ797471693328LCMS9563mz1631中間体2-アミノ-78-ジヒドロチアゾロ45-hイソキノリン-9-オンの製造:チオシアン酸カリウムを、撹拌中の7-アミノ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの酢酸溶液に-10°Cで添加し、臭素を添加した。得られた反応塊を-10°Cで3時間、さらに室温で一夜撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を氷水で希釈し、濾過した。得られた混合物を0°CでKOH溶液でpH10に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、14gの生成物を得た。1HNMRδ804747143463329LCMS9414mz294378-ジヒドロチアゾロ45-hイソキノリン-9-オンの製造:2-アミノ-78-ジヒドロチアゾロ45-hイソキノリン-9-オンのオルトリン酸溶液を、40°Cで加熱し、透明溶液を形成させた。NaNO2およびH2Oを0°Cで添加した。得られた反応塊を0°Cで30分間撹拌し、次亜リン酸を添加した。反応塊を0°Cで2時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を氷水で希釈し、KOH溶液でpH10に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、130mgの生成物を得た。LCMS9903mz20518--78-ジヒドロチアゾロ45-hイソキノリン-9-オンの製造:78-ジヒドロチアゾロ45-hイソキノリン-9-オンを3-ヨード-4-メチルピリジン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムの14-ジオキサンと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、36mgの生成物を得た。1HNMRδ918558458375734254103953803533235LCMS100mz2961HPLC9535実施例672--34-ジヒドロ-26-ナフチリジン-1-オンの合成:中間体3-ピリジン-1-オキシドの製造:m-クロロ過安息香酸のCHCl3溶液を、エチル2-アセテートのCHCl3溶液に室温で、窒素雰囲気下に滴下し、得られた反応塊を室温で5時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊をNaHCO3水溶液でpH7に塩基性化し、CHCl3で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、48gの粗製の生成物を得た。LCMS6009mz1820中間体3-ピリジン-1-オキシドエチルアイオダイドの製造:3-ピリジン-1-オキシドのヨードエタン溶液を室温で144時間、窒素雰囲気下に撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を減圧下に濃縮して、53gの粗製の生成物を得た。中間体エチル2-アセテートの製造:KCNの水溶液を、20分間かけて、3-ピリジン-1-オキシドエチルアイオダイドのエタノール-水溶液に50°Cで滴下し、さらに30分間加熱を続けた。反応をTLCでモニターした。反応塊を氷で反応停止させ、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、24gの生成物を得た。1HNMRδ8788687564253913LCMS9094mz1910中間体3-イソニコチノニトリルの製造:エチル2-アセテートをNaBH4およびエタノールと、室温で72時間反応させ、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、650mgの生成物を得た。中間体34-ジヒドロ-1H-ピラノ43-cピリジン-1-オンの製造:3-イソニコチノニトリルを濃HClと100°Cで一夜加熱した。反応塊をNaHCO3溶液で中和し、DCMで抽出し、有機層を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、100mgの生成物を得た。1HNMRδ8767946231中間体3--N-イソニコチンアミドの製造:34-ジヒドロ-1H-ピラノ43-cピリジン-1-オンのTHF溶液をp-メトキシベンジルアミンと還流させて、220mgの粗製の生成物を得た。LCMS9554mz2871中間体2--34-ジヒドロ-26-ナフチリジン-1-オンの製造:3--N-イソニコチンアミドをPPh3、DEADおよびTHFと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、300mgの生成物を得た。LCMS6695mz2690中間体34-ジヒドロ-26-ナフチリジン-1-オンの製造:2--34-ジヒドロ-26-ナフチリジン-1-オンをp-トルエンスルホン酸およびトルエンと110°Cで4時間反応させた。反応塊を減圧下に濃縮し、1NHCl溶液でpH7に中和し、DCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、45mgの生成物を得た。1HNMRδ878679623630LCMS988mz14902--34-ジヒドロ-26-ナフチリジン-1-オンの合成:34-ジヒドロ-26-ナフチリジン-1-オンを3-ヨード-4-メチルピリジン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムの14-ジオキサンと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、11mgの生成物を得た。1HNMRδ87586384779573072341240238838032631823LCMS9927mz2401HPLC9839実施例682--7-イソキノリン-1-オンの製造:7-トリフルオロメチル-2H-イソキノリン-1-オンを3-ブロモ-5-フルオロピリジン、8-ヒドロキシキノリン、K2CO3、CuIおよび14-ジオキサンと反応させて、粗製の生成物を得た。反応塊を室温に冷却し、DCMで希釈し、アンモニア溶液で洗浄し、層を分離した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘキサン洗浄で精製して、665mgの生成物を得た。1HNMRδ87485679277276672867LCMS8934mz3090HPLC9528実施例697--67-ジヒドロ-1H-ピラゾロ43-gイソキノリン-8-オンの製造:中間体-1-メチル-3-ベンゼンの製造:3-メチルベンズアルデヒドをニトロメタン、NaOH溶液およびエタノールと0°Cで2時間反応させた。反応塊を冷50HCl溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、27gの生成物を得た。1HNMRδ8177757425中間体2-m-トリルエタンアミンの製造:-1-メチル-3-ベンゼンをLiBH4、トリメチルシリルクロライドおよび乾燥THFと反応させて、15gの粗製の生成物を得た。中間体エチル3-メチルフェネチルカルバメートの製造:2-m-トリルエタンアミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、75gの生成物を得た。中間体6-メチル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:エチル3-メチルフェネチルカルバメートをP2O5およびPOCl3と110°Cで1時間反応させた。反応塊を減圧下に濃縮し、氷で反応停止させ、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2gの生成物を得た。LCMS7524mz1623中間体6-メチル-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:6-メチル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1gの生成物を得た。LCMS9866mz2530中間体6-メチル-2--7-ニトロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:6-メチル-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの濃H2SO4溶液をKNO3と反応させて、940mgの生成物を得た。1HNMRδ9188858076542413963863433266248LCMS9915mz2981中間体7-アミノ-6-メチル-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:6-メチル-2--7-ニトロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを10Pd-Cおよびメタノールと反応させて、400mgの生成物を得た。LCMS7919mz2681中間体1-アセチル-7--67-ジヒドロ-1H-ピラゾロ43-gイソキノリン-8-オンの製造:酢酸カリウムおよび酢酸無水物を、7-アミノ-6-メチル-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンのCHCl3溶液に0°Cで添加し、得られた反応塊を室温で10分間撹拌した。18-クラウン-6-エーテルおよび亜硝酸イソアミルを添加し、反応塊を24時間還流した。反応をTLCでモニターした。反応塊をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、80mgの生成物を得た。LCMS6773mz32117--67-ジヒドロ-1H-ピラゾロ43-gイソキノリン-8-オンの製造:6NHClを、1-アセチル-7--67-ジヒドロ-1H-ピラゾロ43-gイソキノリン-8-オンのメタノール溶液に0°C滴下し、得られた反応塊を室温で36時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を減圧下に濃縮し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、8mgの生成物を得た。1HNMRδ85484281276673412402388380344326236LCMS100mz2791HPLC9750実施例703-メチル-7--2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:3-メチル-7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ブロモ-4--ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、38mgの生成物を得た。1HNMRδ88288086783878766746738413973736300288135128LCMS9776mz3750HPLC9500。実施例716-メチル-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:6-メチル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ブロモ-4--ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと2日間、120°Cで反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、150mgの生成物を得た。実施例727-ピリジン-3-イル-67-ジヒドロ-1H-ピラゾロ43-gイソキノリン-8-オンの製造:中間体6-メチル-7-ニトロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:6-メチル-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを濃H2SO4およびKNO3と2時間反応させて、350mgの生成物を得た。1HNMRδ88688487772769729407398385377341332317310268LCMS97281mz3519。中間体7-アミノ-6-メチル-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:6-メチル-7-ニトロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンのメタノールを10Pd/Cで還元して、300mgの生成物を得た。1HNMRδ879878870868766764742700697396388375370299289223LCMS5409mz32201-アセチル-7-ピリジン-3-イル-67-ジヒドロ-1H-ピラゾロ43-gイソキノリン-8-オンの製造:7-アミノ-6-メチル-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンのクロロホルムを酢酸カリウム、酢酸無水物、18-クラウン-6-エーテルおよび亜硝酸イソアミルと24時間反応させ、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、80mgの生成物を得た。1HNMRδ925889882873816869867863404398388380350343323228LCMS9844mz37517-ピリジン-3-イル-67-ジヒドロ-1H-ピラゾロ43-gイソキノリン-8-オンの製造:1-アセチル-7-ピリジン-3-イル-67-ジヒドロ-1H-ピラゾロ43-gイソキノリン-8-オンのクロロホルムを、6NHClで16時間脱アシル化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、15mgの生成物を得た。1HNMRδ1033883882873837812769768765453398386380349341326320LCMS9602mz3331HPLC9176実施例732--7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体4-シクロプロピル-3-ニトロピリジンの製造:4-クロロ-3-ニトロピリジンおよびシクロプロピルボロン酸を、予めアルゴンを通気したキシレン溶液に添加した。反応混合物をさらに15分間アルゴンで通気し、炭酸カリウムおよびPd4を添加した。得られた混合物を130°Cで一夜還流した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、110mgの生成物を得た。LCMS9909mz165中間体4-シクロプロピルピリジン-3-アミンの製造:亜鉛末および塩化アンモニウム溶液を、撹拌中の4-シクロプロピル-3-ニトロピリジンの乾燥THF溶液に0°Cで添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。有機層を濃縮し、ペンタンで洗浄して、450mgの生成物を得た。1HNMRδ81079569041175160110095070060LCMS845mz1351中間体4-シクロプロピル-3-ヨードピリジンの製造:亜硝酸イソアミルを、撹拌中の4-シクロプロピルピリジン-3-アミンの乾燥THF溶液にアルゴン雰囲気下に添加した。ジヨードメタンおよびヨウ化銅を添加した。得られた混合物を80°Cで1時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、600mgの生成物を得た。1HNMRδ884835834673671210204117112078074。2--7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを4-シクロプロピル-3-ヨードピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させた。得られた混合物を24時間、120°Cで撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、20mgの生成物を得た。1HNMRδ84777757447426876854034039539033325195193112106099095073069LCMS100mz333HPLC9948実施例747-クロロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:7-クロロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを4-シクロプロピル-3-ヨードピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと48時間、120°C反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、42mgの生成物を得た。1HNMRδ8448428134813274874472672168368239938632231420214510909207106LCMS9889mz2990HPLC9447。実施例757-クロロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:7-クロロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ブロモ-4-エチルピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと48時間、120°Cで反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、25mgの生成物を得た。1HNMRδ852851844812811748744736729724722404308377371334309270258127120LCMS100mz2871HPLC9954。実施例762--34-ジヒドロベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オンの製造:34-ジヒドロ-2H-ベンゾ45チエノ32-cピリジン-1-オンを4-シクロプロピル-3-ヨード-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、468mgの生成物を得た。1HNMRδ86268628498447837817467386846834174124039834233420319110907069LCMS9404mz3211HPLC9509。実施例778-フルオロ-7--2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体3-フェニルアクリル酸の製造:マロン酸およびピペリジンを、3-フルオロ-4-ベンズアルデヒドのピリジン溶液に室温で、窒素雰囲気下に添加した。得られた混合物を70°Cで12時間、窒素雰囲気下に還流した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、6NHClでpH~2に酸性化した濾過した。残渣をn-ヘキサンで洗浄し、減圧下に乾燥させて、55gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。1HNMRδ13001221810786785753。中間体3-フェニルプロパン酸の製造:10Pd/Cを、撹拌中の3-フェニル-アクリル酸のメタノール溶液に添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下、4時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。触媒をセライト床で濾過し、溶媒を減圧下蒸留し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、45gの生成物を得た。1HNMRδ1271221786767573573172232283267252。中間体7-フルオロ-6--23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンの製造:クロロスルホン酸を、撹拌中の3-フェニルプロパン酸溶液に添加した。得られた混合物を5時間、0°Cで撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を氷水で反応停止させ、クロロホルムで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、550mgの生成物を得た。1HNMRδ8098027357332332281273。中間体8-フルオロ-7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:ナトリウムアジドを、撹拌中の7-フルオロ-6--23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンのTFA溶液に5時間かけて、80°Cで少しずつ添加した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を減圧下に濃縮し、氷を添加した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、300mgの生成物を得た。1HNMRδ848371706462372363130。8-フルオロ-7--2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:8-フルオロ-7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ブロモ-4--ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、25mgの生成物を得た。1HNMRδ886882878458417727687187124344241383863743483132306LCMS9117mz3791HPLC9950。実施例786-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体3-アクリル酸の製造:3-フルオロベンズアルデヒドのピリジンをマロン酸およびピペリジンと75°Cで12時間反応させて、66gの粗製の生成物を得て、それを次工程においてさらに精製することなく使用した。1HNMRδ13001221764747372668658。中間体3-プロパン酸の製造:3-アクリル酸のメタノールを10Pd/Cで還元して、粗製の生成物、5gを得た。1HNMRδ11001000747371683029275264。中間体5-フルオロ-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンの製造:3-プロパン酸をクロロスルホン酸で環化して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、12gの生成物を得た。1HNMRδ787747187023243182827。中間体6-フルオロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:5-フルオロ-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンのTFAをナトリウムアジドと反応させて、550mgの生成物を得た。1HNMRδ8869684686730292726。6-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:6-フルオロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ブロモ-4--ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと36時間、120°Cで反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、600mgの生成物を得た。1HNMRδ8868808782817776471970699696403393833733333309302LCMS8732mz3111HPLC9654実施例796-フルオロ-7-ヨード-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体6-フルオロ-7-ニトロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:6-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを濃H2SO4およびKNO3と4時間反応させて、550mgの生成物を得た。1HNMRδ886883877717677224134039383533325302LCMS8459mz3571。中間体7-アミノ-6-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:鉄末および酢酸を、撹拌中の6-フルオロ-7-ニトロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンのTHF溶液に添加した。得られた混合物を4時間、70°Cで撹拌した。反応をTLCでモニターした。触媒をセライト床で濾過し、溶媒を減圧下に濃縮して、400mgの生成物を得た。6-フルオロ-7-ヨード-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:亜硝酸イソアミル、ジヨードメタンおよびCuIを、撹拌中の7-アミノ-6-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの乾燥THF溶液に添加した。得られた混合物を1時間、70°Cで撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、15mgの生成物を得た。1HNMRδ8986854857770686413938337333533231296LCMS100mz4369HPLC9185実施例807-クロロ-6-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:亜硝酸イソアミルを、撹拌中の7-アミノ-6-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンのCCl4溶液に添加した。得られた混合物を1時間、70°Cで撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、10mgの生成物を得た。1HNMRδ88288087827727671708403393833733343331302LCMS100mz345HPLC90144実施例812--6-フルオロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:6-フルオロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-シクロプロピル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、700mgの生成物を得た。1HNMRδ8584819814717046996956836840396393863253120191110095090706LCMS100mz2832。実施例827-クロロ-2--6-フルオロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:2--6-フルオロ-7-ニトロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:2--6-フルオロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを濃H2SO4およびKNO3と4時間反応させて、400mgの生成物を得た。1HNMRδ8858786586855787774574353323211409LCMS9882mz3281中間体7-アミノ-2--6-フルオロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:2--6-フルオロ-7-ニトロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを鉄末および酢酸のTHF溶液で、75°Cで4時間還元して、350mgの生成物を得た。1HNMRδ84837473706695263953853753653012981951851206LCMS9601mz29817-クロロ-2--6-フルオロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:亜硝酸イソアミル、CuCl2を、撹拌中の7-アミノ-2--6-フルオロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンのアセトニトリル溶液に添加した。得られた混合物を4時間、室温で撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、15mgの生成物を得た。1HNMRδ84183780980773273070570440640140038832831920219611210810209308077LCMS9911mz317HPLC9915。実施例836-フルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:6-フルオロ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチル-ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと14時間、120°Cで反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、350mgの生成物を得た。1HNMRδ855845819814725715705700696404400380376324315230。実施例847-クロロ-6-フルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体6-フルオロ-7-ニトロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:6-フルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを濃H2SO4およびKNO3と4時間反応させて、250mgの生成物を得た。1HNMRδ884868867856854783782776773415405392380338331239。中間体7-アミノ-6-フルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:6-フルオロ-7-ニトロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを、鉄末および酢酸のTHFで70°Cで4時間還元して、130mgの生成物を得た。1HNMRδ845839837741734706702527392387368364306291219。7-クロロ-6-フルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:7-アミノ-6-フルオロ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンのアセトニトリルを亜硝酸イソアミルおよびCuCl2と反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、35mgの生成物を得た。1HNMRδ8584282281872370870640539380376324309228LCMS9937mz291HPLC995。実施例856-クロロ-7--2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体エチル3-フェニルアクリレートの製造:DABCO、Pd2、4-ブロモ-2-クロロ-1-ベンゼンおよびエチルアクリレートを、予め20分間脱気した撹拌中のK2CO3のDMF溶液に添加した。得られた混合物を1時間、110°Cで撹拌した。反応をTLCでモニターした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、50gの生成物を得た。1HNMRδ7757776876276754746654648434214132。中間体エチル3-フェニルプロパノエートの製造:10Pd/CおよびZnBrを、撹拌中のエチル3-フェニルアクリレートの酢酸エチル溶液に添加し、得られた混合物を3日間、室温で撹拌した。反応をTLCでモニターした。触媒をセライト床で濾過し、溶媒を減圧下に濃縮して、生成物48gを得た。1HNMRδ764758738724718422413022927261312。中間体3-フェニルプロパン酸の製造:1NNaOH溶液を撹拌中のエチル3-フェニルプロパノエートのエタノール溶液に添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を減圧下に濃縮し、氷で反応停止させ、1NHClで酸性化し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、生成物を得た42g。1HNMRδ76276738724714304296276268。中間体5-クロロ-6--23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンの製造:3-フェニルプロパン酸をクロロスルホン酸と5時間、0°Cで反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、650mgの生成物を得た。1HNMRδ8176832431828276。中間体6-クロロ-7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:5-クロロ-6--23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンのTFAをナトリウムアジドと5時間、80°Cで反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、350mgの生成物を得た。1HNMRδ847465645368358308302。6-クロロ-7--2-ピリジン-3-イル-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:6-クロロ-7--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ブロモ-4--ピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと反応させて、粗製の生成物を得た。分取HPLCで精製して、15mgの生成物を得た。1HNMRδ8858848718477076874414038337334833231308LCMS970mz3950HPLC950。実施例867-クロロ-6-メトキシ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:中間体1-クロロ-2-メトキシ-4-ベンゼンの製造:4-クロロ-3-メトキシベンズアルデヒドのエタノールをニトロメタンおよび10NNaOHと反応させた。得られた混合物を0°Cで3時間撹拌して、800mgの生成物を得た。1HNMRδ79779375975574574267170970370395。中間体2-エタナミンの製造:1-クロロ-2-メトキシ-4-ベンゼンの乾燥THFをLAHの乾燥THFと反応させて、700mgの生成物を得た。1HNMRδ728726676673389299294275270。中間体エチル4-クロロ-3-メトキシフェネチルカルバメートの製造:2-エタナミンのクロロホルムをクロロギ酸エチルおよび2NNa2CO3溶液と0°Cで反応させた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、500mgの生成物を得た。1HNMRδ729726675671474641040739343339281276128120。中間体7-クロロ-6-メトキシ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:エチル4-クロロ-3-メトキシフェネチルカルバメートのPOCl3をP2O5と反応させた。得られた混合物を110°Cで1時間撹拌し、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、200mgの生成物を得た。1HNMRδ7978775171039343339291289。7-クロロ-6-メトキシ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:7-クロロ-6-メトキシ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを3-ヨード-4-メチルピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと48時間、120°Cで反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、150mgの生成物を得た。1HNMRδ858378747340338036350333022LCMS9837mz3032HPLC9428実施例877-クロロ-6-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:BBr3を、撹拌中の7-クロロ-6-メトキシ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンのDCM溶液に0°Cで添加した。得られた混合物を14時間、室温で撹拌した。反応をTLCでモニターした。混合物を氷水でゆっくり反応停止させ、クロロホルムで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、300mgの生成物を得た。1HNMRδ11311189387487279679478694402379241LCMS9868mz2890。実施例887-クロロ-2--1-オキソ-1234-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリルの製造:中間体7-クロロ-2--1-オキソ-1234-テトラヒドロイソキノリン-6-イルトリフルオロメタンスルホネートの製造:KHMDS021mmolを、7-クロロ-6-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンのTHF溶液に-78°Cで添加し-10°Cで20分間撹拌し、-78°Cに冷却し、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドを添加した。得られた混合物を室温で60分間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、水および酢酸エチルに分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、50mgの生成物を得た。1HNMRδ868483173272742240384383324322291。7-クロロ-2--1-オキソ-1234-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリルの製造:Pd23、dppfおよびZn2を、予めで脱気した7-クロロ-2--1-オキソ-1234-テトラヒドロイソキノリン-6-イルトリフルオロメタンスルホネートのDMFに添加した。得られた混合物を18時間、80°Cで撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、飽和Na2CO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCによる精製により、5mgの生成物を得た。1HNMRδ868483178734140384373324321229LCMS9570mz298HPLC9773実施例897-クロロ-2--6-メトキシ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:7-クロロ-6-メトキシ-34-ジヒドロイソキノリン-1-オンを4-シクロプロピル-3-ヨードピリジン、14-ジオキサン、ヨウ化銅、trans-NN’-ジメチル-シクロヘキシル-12-ジアミンおよびリン酸カリウムと12時間、120°Cで反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCで精製して、35mgの生成物を得た1HNMRδ85848196856867403953732312019111010090807LCMS100mz3291HPLC990実施例90中間体7-クロロ-6-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンの製造:7-クロロ-6-メトキシ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンのDCMをBBr3で0°Cで2時間脱メチル化して、180mgの生成物を得た。1HNMRδ111887867865785783748746695318312220210133087。実施例917-クロロ-2--1-オキソ-1234-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリルの製造:中間体7-クロロ-2--1-オキソ-1234-テトラヒドロイソキノリン-6-イルトリフルオロメタンスルホネートの製造:7-クロロ-6-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロイソキノリン-1-オンをKHMDSのTHFおよびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、170mgの生成物を得た。1HNMRδ850840835735730690680410390330310195185115095085075LCMS9711mz4477-クロロ-2--1-オキソ-1234-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリルの製造:7-クロロ-2--1-オキソ-1234-テトラヒドロイソキノリン-6-イルトリフルオロメタンスルホネートのDMFをPd23、dppfおよびZn2と24時間、80°Cで反応させて、粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取HPLCで精製して、30mgの生成物を得た。1HNMRδ846845842828763686684405397394387329317190184111009709507067LCMS9875mz3241HPLC9937。薬理学的試験下に記載する略語および下の製造に使用する略語は対応する意味を有する。ヒトおよびラット-チトクロムP450、17-20リアーゼ1組み換えヒトCYP17酵素および17-α-ヒドロキシプレグネノロン21-3Hを基質として使用して開発したチトクロムP450、17-20リアーゼアッセイチトクロムP450、17-α-ヒドロキシラーゼ、17-20リアーゼ32185763。ヒドロキシル化反応において、プロゲステロンおよびプレグネノロンを対応するヒドロキシル化産物17-α-ヒドロキシプロゲステロンおよび17-α-ヒドロキシプレグネノロンに変換する。リアーゼ反応において、これらのヒドロキシル化基質をそれぞれアンドロステンジオンおよびデヒドロエピアンドロステロンに変換する。ここに記載するCyp17リアーゼアッセイにおいて、17-α-ヒドロキシプレグネノロンからデヒドロエピアンドロステロンおよび酢酸への変換をモニターする。ヒドロキシル化および開裂活性は、Cyp17の共通活性部位で連続して触媒され、酸化還元パートナーであるチトクロムP450レダクターゼを介してNADPHから2個の電子を移動することを介して進行する。各活性の反応機構は、異なる鉄-酸素複合体形成が関与すると考えられる。チトクロムb5は選択的にリアーゼ活性を刺激し、ヒドロキシラーゼ活性に顕著な影響を及ぼさない。リアーゼ活性は、チトクロムb5により、再構成されたアッセイで最大10倍刺激され、ヒドロキシラーゼ活性の有意な刺激はないMKAktharetalJournalofEndocrinology187267274andKatagiriMetalBiophysicalResearchCommunications108379384。アッセイ方法を公表されたプロトコールに、必要に応じて幾分変更して適合させた267319330。17-α-ヒドロキシプレグネノロンからデヒドロエピアンドロステロンへの変換は酢酸の遊離を伴う。Cyp17リアーゼアッセイにおいて、トリチウムで21位を標識された17-α-ヒドロキシプレグネノロンを基質として使用する。クロロホルム抽出は放射活性ステロイド類を除き、酢酸を水層に取り込む。このように抽出されたアッセイで遊離されたトリチウム化酢酸を酵素活性を測定するために定量する。初期緩衝液条件は、US特許公開US2004/0198773A1に公開されたデータに従い、50mMリン酸緩衝液、pH75をCyp17リアーゼ活性の開始緩衝液として使用した。この緩衝液は日常的Cyp17リアーゼアッセイに適することが判明した。ヒトCyp17遺伝子をクローン化し、A549細胞株のアデノウイルス発現系に発現させた。精製した細胞膜調製物をヒトCYP17酵素の源として使用した。総タンパク質濃度:8mg/mL。アッセイに必要な酵素の適当な濃度を同定するために、濃度依存的酵素活性を05μM濃度の基質で決定した41902912。タンパク質活性は、試験した最高濃度である20μgまで直線範囲であることが判明した。酵素濃度および貯蔵濃度に基づき、15μgをアッセイに選択した。このタンパク質濃度で、S/N比は30であり、良好なシグナル域を有した。Kmは、基質の酵素に対する親和性の指標である。17-α-ヒドロキシプレグネノロン21-3Hは1720リアーゼ酵素の基質である。この基質のKmを、基質濃度の関数としてのトリチウム化酢酸遊離をモニターすることにより決定した。17-α-ヒドロキシ-プレグネノロン21-3H濃度は003125μM~1μMで変えた。Km決定のために、データを双曲線式ソフトウェアIVに当てはめた。Kmは、報告値と近い025μMと概算された267319330。日常的スクリーニングのために、アッセイを16μgの酵素で50μL反応体積で設定した。17α-ヒドロキシプレグネノロン21-3Hを最終濃度025μMで添加した。NADPHを最終濃度42mMで使用する。総反応体積を、50mMリン酸緩衝液pH75で50μLとした。反応混合物を室温で90分間、穏やかに振盪しながらインキュベートした。100μLの緩衝液添加により反応を停止させた。500μLの5新たに調製した活性炭を溶液に添加し、ボルテックス処理してよく撹拌した。サンプルを17568×gで5分間遠心分離した。上清を注意深く新しいチューブに移し、13mLのシンチレーション液を添加し、ボルテックス処理により混合した。放射活性をWallacPerkinElmerUSAの1450MicroBetaTriLuxTMシンチレーションカウンターで測定した。測定を20mLエッペンドルフTMチューブで行った。各チューブを1分間計数した。遊離されたトリチウム化酢酸量はリアーゼ活性に比例する。阻害剤存在下のリアーゼ活性パーセントを次の式を使用して計算した。サンプル:阻害剤存在下の酵素反応。PosCtrl:阻害剤を含まないが、DMSOを1最終濃度で含む酵素反応。ブランク:酵素以外の全反応材を含む。阻害=100-リアーゼ活性IC50決定のために、阻害を阻害剤濃度の関数としてプロットした。データをGraphpadPrismソフトウェアIVを使用してシグモイド式に当てはめ、IC50値を計算した。標準化合物アビラテロンおよびケトコナゾールによる用量-応答試験をアッセイ最適化の一部として行った。ラットCYP17リアーゼモデルについて:源としてラット精巣ミクロソームを使用し、基質濃度を05μMとする以外、上記と同じ方法を使用した。上記アッセイを使用して、上記実施例から試験した化合物の結果を下記表1に記載する。