"哺乳動物の胃内酸度を測定する方法であって、1所定投与量の13C標識炭酸化合物が経口投与された後30分以内の任意の時点で排出される被験哺乳動物の呼気を被験試料として、当該呼気中に排出される13CO2の挙動を測定する工程、2上記で得られた13CO2の挙動測定13CO2挙動を、あらかじめ対照とする哺乳動物対照哺乳動物について得られた上記に対応する13CO2の挙動基準13CO2挙動と対比する工程、及び3上記で得られた基準13CO2挙動と測定13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程を有する方法。上記13CO2の挙動が、13C標識炭酸化合物を経口投与した被験哺乳動物から、経口投与後30分以内の任意の時点で採取された呼気から求められるΔ13C‰である、請求項1記載の測定方法。上記所定投与量が10mg~5gである、請求項1または2に記載する測定方法。上記13C標識炭酸化合物が、炭酸のアルカリ金属塩、炭酸のアルカリ土類金属塩、炭酸アンモニウム、炭酸水素のアルカリ金属塩、および炭酸水素アンモニウムからなる群から選択されるいずれか少なくとも1つの炭酸化合物である、請求項1乃至3のいずれかに記載する測定方法。決定工程が、測定13CO2挙動が基準13CO2挙動と同じ場合に、被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定し、また測定13CO2挙動が基準13CO2挙動と低い場合に、被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定する工程である、請求項2乃至4のいずれかに記載する測定方法。被験哺乳動物について、i胃酸抑制剤の薬効評価、iiCYP2C19またはCYP2C19とCYP3A4の酵素活性代謝能力の評価、iiiCYP2C19またはCYP2C19とCYP3A4で代謝される薬物の薬効評価に使用される請求項1乃至5のいずれかに記載する測定方法。本発明は、ヒトを始めとする哺乳動物の胃内酸度を、13C標識炭酸化合物を用いて非侵襲的にしかも簡便に定量的に測定するための方法を提供することを目的とする。また、本発明は、胃内酸度の傾向胃酸過多症、正常、低酸症、及び無酸症の別を測定することによる、胃酸分泌に関係する疾病の診断方法、及び胃酸抑制剤例えば、プロトンポンプ阻害剤及びH2ブロッカー等の胃酸分泌抑制剤、並びに制酸剤等の胃酸を中和する薬剤が含まれる。の薬効測定方法を提供することを目的とする。さらに本発明は、上記方法の応用例として、被験者についてCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4両方の酵素活性代謝能力を評価する方法、並びにCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の被験者に対する薬効及び当該薬物に対する感受性を評価する方法を提供することを目的とする。本発明者らは、上記課題を解決すべく、哺乳動物に13C標識炭酸化合物を経口投与し、それから得られる呼気中の排泄13CO2挙動を解析していたところ、哺乳動物の胃内酸度の高低に関わらず、13C標識炭酸化合物の投与量doseと呼気採取時におけるΔ13Cとの間に原点を通る直線的な相関関係があることを見出した。なお、ここでΔ13Cは、呼気採取時における呼気中の12CO2量に対する13CO2量の割合δ13Ctと、13C標識炭酸化合物投与前の呼気中の12CO2量に対する13CO2量の割合δ13C0との差Δ13C‰=δ13Ct-δ13C0を意味する。また、投与量doseとは、被験哺乳動物に投与する13C標識炭酸化合物の量を意味し、被験哺乳動物1個体1bodyに投与する13C標識炭酸化合物の用量モル数、重量及び被験哺乳動物の体重1kgあたりに投与する13C標識炭酸化合物の用量モル数、重量がいずれも含まれる。また13C標識炭酸化合物の投与量doseに対するΔ13Cカーブが、所定投与量を超えると、哺乳動物の胃内酸度の高低に応じてほぼ一定値Δ13Cプラトー値になること、また当該Δ13Cがプラトーになる投与量上記所定投与量に相当は、哺乳動物の胃内酸度によって異なり、投与量と胃内酸度とは対応関係があることを見出し、かかることから、Δ13Cプラトー値を指標とすることで各被験者の胃内酸度を測定評価することができることを確認した。なお、Δ13Cがプラトーになるまでは、前述するように、哺乳動物の胃内酸度の高低に関わらず、13C標識炭酸化合物の投与量doseとΔ13Cとの間に、原点を通る直線的な相関関係がある。さらに本発明者らは、13C標識炭酸化合物の投与量doseに対するΔ13C‰-時間曲線下面積AUCについても、上記Δ13Cと同様に、所定投与量を超えると、哺乳動物の胃内酸度の高低に応じてほぼ一定値AUCプラトー値になること、また当該AUCがプラトーになる投与量上記所定投与量に相当は、哺乳動物の胃内酸度によって異なり、投与量と胃内酸度とは対応関係があることを確認し、Δ13Cと同様、AUCプラトー値を指標として各被験者の胃内酸度を測定評価することができることを確認した。さらに、AUCがプラトーになるまでは、上記Δ13C‰と同様に、哺乳動物の胃内酸度の高低に関わらず、13C標識炭酸化合物の投与量doseとAUCとの間に、原点を通る直線的な相関関係がある。以上のことから、本発明の方法によれば、上記Δ13Cを指標とすることで、被験者を長時間拘束することなく短時間で、しかも非侵襲的に、被験者の胃内酸度を定量的に測定し評価することが可能である。本発明はかかる知見に基づき完成されたものであり、下記の実施態様を包含するものである。I哺乳動物の胃内酸度を測定する方法I1哺乳動物の胃内酸度を測定する方法であって、1所定投与量の13C標識炭酸化合物が経口投与された後30分以内の任意の時点で排出された被験哺乳動物の呼気を被験試料として、当該呼気中に排出される13CO2の挙動を測定する工程、2上記で得られた13CO2の挙動測定13CO2挙動を、あらかじめ対照とする哺乳動物対照哺乳動物について得られた上記に対応する13CO2の挙動基準13CO2挙動と対比する工程、及び3上記で得られた基準13CO2挙動と測定13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程を有する方法。I2上記13CO2の挙動が、13C標識炭酸化合物を経口投与した被験哺乳動物から、経口投与後30分以内の任意時点で採取された呼気から求められるΔ13Cttは呼気採取時間、但し30分以内である、I1記載の方法。I3上記所定投与量が10mg~5gである、I1またはI2に記載する方法。I4上記13C標識炭酸化合物が、炭酸のアルカリ金属塩、炭酸のアルカリ土類金属塩、炭酸アンモニウム、炭酸水素のアルカリ金属塩、および炭酸水素アンモニウムからなる群から選択されるいずれか少なくとも1つの炭酸化合物である、I1乃至I3のいずれかに記載する方法。I5上記13C標識炭酸化合物が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素アンモニウムからなる群から選択されるいずれか少なくとも1つの炭酸化合物である、I1乃至I3のいずれかに記載する方法。I6上記被験試料として用いる呼気が、13C標識炭酸化合物が経口投与された後20分以内、好ましくは15分以内の任意の時点で排出された被験哺乳動物の呼気である、I1乃至I5のいずれかに記載する方法。I7対比工程で使用する対照哺乳動物が胃内酸度が正常な哺乳動物であって、決定工程が、測定13CO2挙動が基準13CO2挙動と同じ場合に、被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定し、また測定13CO2挙動が基準13CO2挙動と低い場合に、被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定する工程である、I2乃至I6のいずれかに記載する方法。II胃酸抑制剤の薬効測定方法II1下記~の工程を有する、哺乳動物に対する胃酸抑制剤の薬効を測定する方法:1胃酸抑制剤の投与後、所定投与量の13C標識炭酸化合物が経口投与された後30分以内の任意の時点で排出された被験哺乳動物の呼気を被験試料として、当該呼気中に排出される13CO2の挙動を測定する工程、2上記で得られた13CO2の挙動測定13CO2挙動を、あらかじめ当該哺乳動物に対して、胃酸抑制剤を投与せずに所定投与量の13C標識炭酸化合物を経口投与した哺乳動物対照哺乳動物について測定された上記に対応する13CO2の挙動基準13CO2挙動と対比する工程、3上記で得られた基準13CO2挙動と測定13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程、4上記で得られた被験哺乳動物の胃内酸度を指標に、被験哺乳動物に対する胃酸抑制剤の薬効を決定する工程。II2上記13CO2の挙動が、13C標識炭酸化合物を経口投与した被験哺乳動物から、経口投与後30分以内の任意時点で採取された呼気から求められるΔ13Cttは呼気採取時間、但し30分以内である、II1記載の方法。II3上記所定投与量が10mg~5gである、II1またはII2に記載する方法。II4上記13C標識炭酸化合物が、炭酸のアルカリ金属塩、炭酸のアルカリ土類金属塩、炭酸アンモニウム、炭酸水素のアルカリ金属塩、および炭酸水素アンモニウムからなる群から選択されるいずれか少なくとも1つの炭酸化合物である、II1乃至II3のいずれかに記載する方法。II5上記13C標識炭酸化合物が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素アンモニウムからなる群から選択されるいずれか少なくとも1つの炭酸化合物である、II1乃至II3のいずれかに記載する方法。II6上記被験試料として用いる呼気が、13C標識炭酸化合物が経口投与された後20分以内、好ましくは15分以内の任意の時点で排出された被験哺乳動物の呼気である、II1乃至II5のいずれかに記載する方法。II7工程が、測定13CO2挙動が基準13CO2挙動と同じ場合に、被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定し、また測定13CO2挙動が基準13CO2挙動と低い場合に、被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定する工程である、II1乃至II6のいずれかに記載する方法。II8工程が、工程3で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が、対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高い場合に、投与した胃酸抑制剤が被験哺乳動物に対して薬効がないと決定するか、または工程3で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が、対照哺乳動物の胃内酸度よりも低い場合に、投与した胃酸抑制剤が被験哺乳動物に対して薬効があると決定する工程である、II7に記載する方法。II9胃酸抑制剤が、プロトンポンプ阻害剤、H2ブロッカーまたは制酸剤であるII1乃至III9のいずれかに記載する方法。II10プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びエソメプラゾールからなる群から選択される少なくとも一種であり;H2ブロッカーが、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラフチジン、及び塩酸ロキサチジンアセタートからなる群から選択される少なくとも一種であり;制酸剤が水酸化マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、及び酸化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも一種である、II9に記載する方法。III被験哺乳動物について、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4両方の酵素活性代謝能力、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効、または/及び当該薬物に対する感受性を評価する方法III1下記~の工程を有する、被験哺乳動物について、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方の酵素活性代謝能力、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効、または/及び、当該薬物に対する感受性を評価する方法:1オメプラゾールまたはランソプラゾール投与後、所定投与量の13C標識炭酸化合物が経口投与された後30分以内の任意の時点で排出された被験哺乳動物の呼気を被験試料として、当該呼気中に排出される13CO2の挙動を測定する工程、2上記で得られた13CO2の挙動測定13CO2挙動を、あらかじめ当該哺乳動物に対して、オメプラゾール及びランソプラゾールのいずれも投与せずに所定投与量の13C標識炭酸化合物を経口投与した哺乳動物対照哺乳動物について測定された上記に対応する13CO2の挙動基準13CO2挙動と対比する工程、3上記で得られた基準13CO2挙動と測定13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程、4上記で得られた被験哺乳動物の胃内酸度を指標に、被験哺乳動物について、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方の酵素活性代謝能力を決定するか、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効を決定するか、または/及び、当該薬物に対する被験哺乳動物の感受性を決定する工程。III2上記13CO2の挙動が、13C標識炭酸化合物を経口投与した被験哺乳動物から、経口投与後30分以内の任意時点で採取された呼気から求められるΔ13Cttは呼気採取時間、但し30分以内である、III1記載の方法。III3上記所定投与量が10mg~5gである、III1またはIII2に記載する方法。III4上記13C標識炭酸化合物が、炭酸のアルカリ金属塩、炭酸のアルカリ土類金属塩、炭酸アンモニウム、炭酸水素のアルカリ金属塩、および炭酸水素アンモニウムからなる群から選択されるいずれか少なくとも1つの炭酸化合物である、III1乃至III3のいずれかに記載する方法。III5上記13C標識炭酸化合物が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素アンモニウムからなる群から選択されるいずれか少なくとも1つの炭酸化合物である、III1乃至III3のいずれかに記載する方法。III6上記被験試料として用いる呼気が、13C標識炭酸化合物が経口投与された後20分以内、好ましくは15分以内の任意の時点で排出された被験哺乳動物の呼気である、III1乃至III5のいずれかに記載する方法。III7工程が、測定13CO2挙動が基準13CO2挙動と同じ場合に、被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定し、また測定13CO2挙動が基準13CO2挙動と低い場合に、被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定する工程である、III1乃至III6のいずれかに記載する方法。III8工程において、被験哺乳動物についてCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方の酵素活性代謝能力を決定する工程を有する、III7に記載する方法であって、当該工程が、工程において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定した場合に、当該被験哺乳動物についてCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方の酵素活性代謝能力が正常または高いと決定する工程であるか、または上記工程において被験哺乳動物の胃内酸度が対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定した場合に、被験哺乳動物についてCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方の酵素活性代謝能力が低いと決定する工程である、上記方法。III9工程において、被験哺乳動物についてCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効を決定する工程を有する、III7またはIII8に記載する方法であって、aCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物が、代謝される前に薬効を示す薬物である場合に、上記工程が、工程において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定した場合に、当該薬物が当該被験哺乳動物に対して薬効が低いと決定する工程であるか、または工程において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定した場合に、当該薬物が当該被験哺乳動物に対して薬効が高いと決定する工程であり、またはbCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物が、代謝によって薬効を示す薬物である場合に、上記工程が、工程において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定した場合に、当該薬物が当該被験哺乳動物に対して薬効が高いと決定する工程であるか、または工程において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定した場合に、当該薬物が当該被験哺乳動物に対して薬効が低いと決定する工程である、上記方法。III10工程において、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物に対する被験哺乳動物の感受性を決定する工程を有する、III7乃至III9のいずれかに記載する方法であって、aCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物が、代謝される前に薬効を示す薬物である場合に、上記工程が、工程において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定した場合に、当該薬物に対する被験哺乳動物の感受性が高いと決定する工程であるか、または工程において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定した場合に、当該薬物に対する被験哺乳動物の感受性が低いと決定する工程であり、またはbCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物が、代謝によって薬効を示す薬物である場合に、上記工程が、工程において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高いと決定した場合に、当該薬物に対する被験哺乳動物の感受性が低いと決定する工程であるか、または工程において被験哺乳動物の胃内酸度を対照哺乳動物の胃内酸度よりも低いと決定した場合に、当該薬物に対する被験哺乳動物の感受性が高いと決定する工程である、上記方法。III11CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物が、ジアゼパム、オメプラゾール、ランソプラゾール、プロプラノール、及びクロピドグレルからなる群から選択されるいずれかである、III7またはIII8に記載する方法。III12CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される前に薬効を示す薬物が、ジアゼパム、オメプラゾール、ランソプラゾール、及びプロプラノールからなる群から選択されるいずれかである、III9またはIII10に記載する方法。III13CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝されることによって薬効を示す薬物がクロピドグレルである、III9またはIII10に記載する方法。本発明の胃内酸度の測定方法によれば、ヒトを含む哺乳動物である被験者に精神的または肉体的負担をかけずに、13C標識炭酸化合物を経口投与剤として呼気試験を用いることにより簡便に胃内酸度を定量的に測定することができる。また本発明の方法によれば、被験哺乳動物について、胃酸分泌に関わる疾患を診断したり、胃酸分泌に関わる薬物例えば、プロトンポンプ阻害剤やH2ブロッカー等の胃酸分泌抑制剤や胃酸を中和する作用を有する薬物例えば、制酸剤などこれらを総称して胃酸抑制剤というの薬効を測定評価したり、またはCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効や当該薬物への感受性例えば、これらの代謝酵素の欠損などを含むを簡単に測定評価することが可能である。例えば、胃酸分泌に関わる薬物のうちランソプラゾールやランソプラゾールといったプロトンポンプ阻害剤を用いた場合、当該薬物はCYP2C19及びCYP3A4の肝代謝酵素による代謝を受けるため、これらの薬物を投与した後の被験哺乳動物の胃内酸度を測定することにより、当該被験哺乳動物のCYP2C19及びCYP3A4の酵素活性代謝能力CYP2C19やCYP3A4の遺伝子欠損や多型の存在による当該肝代謝酵素の低下や亢進を測定評価することができる。また、この観点から、本発明は、ヒトを含む哺乳動物を被験対象として、当該哺乳動物に対するCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方の酵素活性代謝能力を測定評価する方法を提供することができるとともに、当該酵素によって代謝される前に薬効を示す薬物、または当該酵素によって代謝を受けることで薬効を示す薬物の被験哺乳動物に対する薬効これは、これらの薬物に対する被験哺乳動物の感受性と考えることもできるを測定評価する方法を提供することができるI胃内酸度の測定に使用する製剤本発明の胃内酸度の測定法は、後述するように、13C標識炭酸化合物を経口投与した哺乳動物を被験対象として行われる。ここで13C標識炭酸化合物は、被験者に経口投与された後、該被験者の胃内で胃酸と反応し、場合によってはその後分解又は代謝されて、呼気中に13C標識炭酸ガス13CO2として排出されるものであれば特に制限されない。胃内で胃酸と反応後、速やかに呼気中に13C標識炭酸ガスとして現れる化合物としては、溶解して分子内に13C標識炭酸イオン13CO32又は13C標識重炭酸イオンH13CO31を生じる13C標識炭酸化合物を広く挙げることができる。13Cで標識されたかかる炭酸化合物には、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等といった炭酸のアルカリ金属塩:炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウム等といった炭酸のアルカリ土類金属塩:及び炭酸アンモニウムなどの狭義の炭酸化合物の他、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等といった炭酸水素のアルカリ金属塩や炭酸水素アンモニウム等の炭酸水素化合物も含まれる。好ましくは、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、または炭酸水素カリウムである。かかる化合物は、吸収や代謝などの生理的な要因を受けにくいため、胃酸の分泌量を正確に反映して測定することができる。また、生体内で溶解後、分解或いは代謝された後に呼気中に13C標識炭酸ガス13CO2として現れる13C標識炭酸化合物以外の13C標識化合物として、13Cで標識されたアミノ酸、蛋白質、有機酸又はその塩例えば、Na等のアルカリ金属塩、糖類、脂質等を挙げることができる。これらはいずれも消化吸収された後、肝代謝によって13C標識炭酸ガスを呼気中に発するものである。ここでアミノ酸としては、グリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、バリン及びヒスチジン等:有機酸としては酢酸、乳酸、ピルビン酸、酪酸、プロピオン酸、オクタン酸またはこれらのアルカリ金属塩等:糖類としてはグルコース、ガラクトース、キシロース、ラクトース等:脂質としてはトリオクタノイン等の中鎖トリグリセライド等が例示されるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、グリシン等のアミノ酸並びに酢酸やオクタン酸等の有機酸及びそれらのアルカリ金属塩ナトリウム塩、カリウム塩を挙げることができる。同位元素13Cによる標識方法は、特に制限されず、通常使用される方法が広く採用される。また、当該同位元素で標識された13C標識炭酸化合物としても、公知のものや、商業的に入手可能なものが広く用いられる佐々木、5.1安定同位体の臨床診断への応用:化学の領域107安定同位体の医薬学、生物学への応用pp1491631975南江堂;梶原、RADIOISOTOPES4145481992等。本発明の方法において被験対象物哺乳動物に投与される製剤以下、単に投与製剤というは、上記13C標識炭酸化合物そのもの単体であってもよいし、またその他の成分として、例えば乳糖,白糖,塩化ナトリウム,ブドウ糖,尿素,デンプン,炭酸カルシウム,カオリン,結晶セルロース,ケイ酸等の賦形剤;単シロップ,ブドウ糖液,デンプン液,ゼラチン溶液,カルボキシメチルセルロース,セラック,メチルセルロース,リン酸カリウム,ポリビニルピロリドン等の結合剤;乾燥デンプン,アルギン酸ナトリウム,カンテン末,ラミナラン末、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類,ラウリル硫酸ナトリウム,ステアリン酸モノグリセリド,デンプン,乳糖等の崩壊剤;第4級アンモニウム塩基,ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤;グリセリン,デンプン等の保湿剤;精製タルク,ステアリン酸塩,ホウ酸末,ポリエチレングリコール等の滑沢剤;その他の添加剤例えば、矯臭剤、矯味剤、安定化剤等等を配合して調製される組成物であってもよい。本発明で用いられる投与製剤は、固形状、半固形状及び液状の別を問わず、粉末、顆粒、錠剤、丸剤、液剤等の種々の形状に調製することができる。但し、本発明で用いられる投与製剤は胃内で速やかに溶解することが好ましく、その観点からカプセル基材に封入してなるカプセル剤の形態はあまり好ましくない。また、同様に即溶性の観点から、顆粒、錠剤及び丸剤も、pH依存溶解性の皮膜や溶解しにくい糖衣などで被覆されていないものであることが好ましい。投与製剤の量は、特に制限されないが、服用のしやすさの観点から、通常単位投与あたり10mg~20g、好ましくは10mg~10gの範囲から適宜選択することができる。また、投与製剤の投与単位形態中に配合される13C標識炭酸化合物の割合は、特に制限されないものの、1個体1bodyあたり、通常10mg~5g、好ましくは10mg~4g、より好ましくは20mg~2gの範囲から適宜選択することができる。なお、これらの配合割合は、被験哺乳動物の種類や個体の体重に応じて、適宜調整することができる。投与は、胃内酸度測定のための呼気を採取する30分以内、好ましくは20分以内、より好ましくは15分以内に行われ、投与回数は、通常1~2回、好ましくは1回である。II胃内酸度の測定方法本発明の哺乳動物の胃内酸度の測定は、前述する投与製剤13C標識炭素化合物またはそれを含む製剤が経口投与された哺乳動物以下、被験者ともいうから採取した呼気を測定対象の被験試料として、非侵襲的に行なわれる。本発明が対象とする哺乳動物は、ヒトの呼吸器系および消化器系と同様の働きをする呼吸器系および消化器系特に胃酸分泌系を有する哺乳動物であれば、特に制限されず、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウスなどが例示される。好ましくはヒトであるが、実験動物を用いる場合は、入手や取り扱いの簡便性からイヌ、ウサギ、モルモット、ラット、マウスが好ましい。胃内酸度の測定方法の一態様として、下記の工程1~3を有する方法を挙げることができる。1所定投与量の13C標識炭酸化合物が経口投与された後30分以内の任意の時点で排出される被験哺乳動物の呼気を被験試料として、当該呼気中に排出される13CO2の挙動を測定する工程、2上記で得られた13CO2の挙動以下、測定13CO2挙動というを、あらかじめ対照とする哺乳動物対照哺乳動物について得られた上記に対応する13CO2の挙動以下、基準13CO2挙動というと対比する工程、3上記で得られた測定13CO2挙動と基準13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程。なお、上記工程1及び2で用いる13C標識炭酸化合物として、具体的にはIの章で説明した13C標識炭素化合物を挙げることができるが、当該13C標識炭酸化合物に代えて、Iの章で説明した当該13C標識炭酸化合物を含む製剤を用いることもできる本発明では、13C標識炭酸化合物またはそれを含む経口投与製剤を包括的に投与製剤と総称する。この意味で、上記に記載する工程1において13C標識炭酸化合物は、当該投与製剤と言い換えることができる。以下に、胃内酸度の測定方法の各工程について説明する。1呼気中に排出される13CO2の挙動を測定する工程工程1は、所定投与量の投与製剤13C標識炭素化合物またはこれを含む製剤があらかじめ経口投与された被験者哺乳動物を対象として、当該被験者から呼気を採取し、当該採取した呼気中に含まれる13CO2の挙動を測定する工程である。被験者に対する投与製剤の経口投与方法、並びに投与時期は特に制限はされない。基礎胃内酸度空腹時胃内酸度を測定する場合は、食事の影響を受けない空腹時に投与することが好ましい。より好ましくは絶食開始から少なくとも4時間後、より好ましくは10時間後に経口投与することが望ましい。但し、個体間での測定値のバラツキを抑制しながら通常の生理的状態の胃内酸度を測定するためには、胃酸分泌を刺激した後に胃内酸度を測定することが好ましい。この場合は、試験飲料例えば、水、カフェイン入り飲料、アルコール飲料、コンソメスープ、例えばカロリーメイト登録商標等の固形または液状の食品等を服用させるか、または胃酸分泌刺激剤例えば、塩酸ヒスタミン、塩酸ベタゾール、ガストリン、インスリン等を注射して、胃酸分泌を刺激した後、少なくとも1時間後に経口投与することが好ましい。被験者に経口投与された投与製剤は、胃内に入ると胃液で溶解されて13C標識炭酸化合物が溶出するとともに、これが胃酸と反応することによって13C標識炭酸ガス13CO2が生成し、これが順次呼気中に排出される。13C標識炭酸化合物として13C標識炭酸カルシウムCa13CO3を用いた場合を例として、13C標識炭酸ガス13CO2が生成する反応式を下記に示す。なお、本発明で測定する13CO2の挙動としては、例えば、下記a~dを挙げることができる:a投与製剤13C標識炭酸化合物単独製剤を含む。以下同じを経口投与した後、30分以内の任意時点で呼気中に排出される13CO2量;b投与製剤を所定投与量、経口投与した後、30分以内の任意時点で呼気中に排出される12CO2量に対する13CO2量の割合13CO2/12CO2濃度比:δ13C値;c投与製剤を所定投与量、経口投与した後、30分以内の任意の呼気採取時における呼気に含まれる12CO2量に対する13CO2量の割合以下、これをδ13Ctというと、投与製剤を経口投与する前の呼気に含まれる12CO2量に対する13CO2量の割合以下、これをδ13C0というとの差[Δ13C‰=δ13Ct-δ13C0]以下、これをΔ13C‰tまたはΔ13C‰という;d投与製剤の所定投与量の投与から呼気採取までの時間を横軸に、Δ13C‰を縦軸にしてグラフを描くことで算出されるΔ13C‰-時間曲線下面積AUC。好ましくはΔ13C‰及びΔ13C‰-時間曲線下面積AUCである。より好ましくはΔ13C‰である。これらの13CO2の挙動は、具体的には、下記のように測定することができる。投与製剤を所定量、被験者に経口投与した後、常法の13C呼気検査法梶原、RADIOISOTOPESM,4145481992;梶原ら、RADIOISOTOPS,413313341992などに従って、呼気を採取し、当該呼気中に排出される13CO2量を、各呼気採取時tにおける13CO2/12CO2濃度比δ13Cδ13Ct:呼気中に排出される炭酸ガス12CO2量に対する13CO2量の割合、tは呼気採取時間投与製剤投与後の経過時間を意味する。として測定する。次いで、δ13Ctと、投与製剤を投与する前にあらかじめ測定しておいた基準の13CO2/12CO2濃度比δ13C以下、δ13C0ともいう。との差から、Δ13C‰を算出するΔ13C‰=δ13Ct-δ13C0。投与製剤投与後30分以内の任意の時点tで呼気中に排出される13CO2の挙動は、上記式Δ13C‰=δ13Ct-δ13C0から求めることができるここでtは、投与製剤投与から30分以内における呼気採取時間を意味する。また呼気に排出される13CO2の経時的挙動は、上記Δ13C‰の経時的推移を追跡することで求めることができる。具体的には、呼気採取時間分、言い換えれば投与製剤投与後の経過時間分を横軸に、Δ13C‰を縦軸にしてグラフを描くことで求めることができる。なお、採取呼気中に含まれる標識物13CO2の測定分析は、液体シンチレーションカウンター法、質量分析法、赤外線分析法、発光分析法、磁気共鳴スペクトル法等といった一般に使用される分析手法を用いて行うことができる。好ましくは測定精度の点から赤外分光分析法及び質量分析法である。さらにΔ13C‰-時間曲線下面積AUCは、上記で得られる投与製剤投与後の経過時間呼気採取時間:t分を横軸に、Δ13C‰を縦軸にしたグラフから、その曲線下面積を算出することで求めることができる。なお呼気採取時間は、投与製剤を経口投与してから、通常10秒以上経過した後であることが好ましいが、より好ましくは1分以上経過した後である。投与製剤を投与した後から呼気を採取するまでの時間としては、好ましくは30分以内、より好ましくは20分以内、さらに好ましくは15分以内を挙げることができる。例えば投与製剤を経口投与してから、10秒以上30分以内、好ましくは1分以上20分以内、より好ましくは1分以上15分以内の時間内で1回若しくは2回呼気を採取し、被験試料とする。好ましい呼気採取回数は1回である。斯くして得られるΔ13C‰およびΔ13C‰-時間曲線下面積AUCを、投与製剤の投与量doseに対してそれぞれ求めた結果の模式図をそれぞれ図11および2に示す。図1中,aは胃内酸度が正常よりも高い哺乳動物についてのΔ13C‰またはAUCと投与量doseとの相関関係、bは胃内酸度が正常な哺乳動物についてのΔ13C‰またはAUCとの投与量doseとの相関関係、cは胃内酸度が正常よりも低い哺乳動物についてのΔ13C‰またはAUCと投与量doseとの相関関係を示している。この図に示すように、胃内酸度の高低に拘わらず、正常の胃内酸度以下、正常酸度ともいうを有する被験者も、正常酸度よりも胃内酸度が高い被験者哺乳動物例えば、胃酸過多症の患者が含まれるも、また正常酸度よりも胃内酸度が低い被験者哺乳動物例えば、低酸症及び無酸症の患者が含まれるもいずれも、投与製剤の投与量とΔ13C‰、または投与量とΔ13C‰とAUCとは、いずれも一定量までは原点を通る直線状の相関関係を示すが、一定量を過ぎるとほぼ一定値を示すようになる。この一定値をそれぞれΔ13C‰プラトー値およびAUCプラトー値といい、Δ13C‰やAUCがプラトー値になり始める投与量を基準投与量という。なお、このΔ13C‰プラトー値と基準投与量は、被験者哺乳動物の胃内酸度に応じて変動する。具体的には、このΔ13C‰プラトー値と基準投与量は、図11に示すように被験者哺乳動物の胃内酸度に依存し、正常の胃内酸度のΔ13C‰プラトー値及び基準投与量を標準値とすると以下、本明細書では便宜上正常Δ13C‰プラトー値及び正常基準投与量という。、例えば胃酸過多症の患者のように正常よりも高い胃内酸度を有する被験者高胃酸度被験者のΔ13C‰プラトー値は当該正常Δ13C‰プラトー値よりも高く、基準投与量は当該正常基準投与量よりも多くなる。また低酸症若しくは無酸症の患者のように胃内酸度が正常よりも低下している被験者低胃酸度被験者のΔ13C‰プラトー値は当該正常Δ13C‰プラトー値よりも低く、基準投与量は当該正常基準投与量よりも少なくなる。胃内酸度が正常よりも高い被験者哺乳動物について得られるΔ13C‰プラトー値及び基準投与量を本明細書では便宜上高酸度Δ13C‰プラトー値及び高酸度基準投与量といい、胃内酸度が正常よりも低い被験者について得られるΔ13C‰プラトー値及び基準投与量を便宜上低酸度Δ13C‰プラトー値及び低酸度基準投与量という。かかるΔ13C‰プラトー値正常Δ13C‰プラトー値、高酸度Δ13C‰プラトー値、低酸度Δ13C‰プラトー値及び基準投与量正常基準投与量、高酸度基準投与量、低酸度基準投与量は、あらかじめ対照とする哺乳動物対照哺乳動物を対象として下記の工程a~cを実施し、投与製剤の投与量を横軸に、Δ13C‰を縦軸にプロットしたグラフ以下、DoseΔ13C‰プロットというを作製することで求めることができる。a対照哺乳動物に、投与製剤13C標識炭酸化合物を単独で含む製剤も含まれるを投与量0~2500doseの範囲で経口投与し、投与量毎に哺乳動物の呼気中に排出される13CO2量を測定する工程、b上記で得られた13CO2量から、呼気採取時における呼気中の12CO2量に対する13CO2量の割合13CO2/12CO2濃度比δ13Ctと投与前の呼気中の12CO2量に対する13CO2量の割合13CO2/12CO2濃度比δ13C0との差Δ13C‰=δ13Ct-δ13C0を算出し、Δ13Ctを求める工程、c上記b工程で得られたΔ13Ctを、投与製剤の投与量に対してプロットして、検量線を作製する工程。ここで用いる対照哺乳動物としては、被験哺乳動物と同一種の哺乳動物であることが好ましい。例えば、測定対象の被験者哺乳動物がヒトであれば、対照とする被験者哺乳動物もヒトであることが好ましい。また測定対象の被験者哺乳動物が実験動物であるラットであれば、対照とする被験者哺乳動物もラットであることが好ましい。なお制限はされないものの、性別、年齢または体重なども合わせておくことが好ましい。また上記において、投与量0~2500doseの単位は、例えばμmolkgまたはmgbodyが挙げられる。実験例で示すように、ラットなどの実験動物の場合はμmolkgの単位を使用することもできるが、ヒトの場合はmgbodyの単位が好適に使用される。正常Δ13Cプラトー値および正常基準投与量は、対照哺乳動物として胃内酸度が正常である哺乳動物正常哺乳動物を用いることで算出することができる。通常、普通の哺乳動物は正常の胃内酸度を有しているが、例えば胃腸膵機能検査臨床検査法提要改訂第33版、金原出版株式会社や特許文献1等に記載されている他の測定方法を用いて対照哺乳動物が正常な胃内酸度を有しているかどうかをあらかじめ確認しておいてもよい。なお、本発明でいう胃内酸度は、胃内の塩酸濃度mEqL×胃液量Lに相当するものである。また、高酸度Δ13Cプラトー値および高酸度基準投与量は、当該対照哺乳動物として胃内酸度が正常よりも高い哺乳動物を用いることで算出することができる。胃内酸度が高い哺乳動物の別は、胃内酸度を測定する他の方法特許文献1や上記文献参照で峻別することができる。また胃内酸度が高い哺乳動物を、後述する実験例3で示すように、上記正常哺乳動物に胃酸分泌を促進し増加させる薬物を投与し、胃内酸度を高める人工的措置を施すことによって作製してもよく、斯くして作製した当該哺乳動物を用いることもできる。また、低酸度Δ13Cプラトー値および低酸度基準投与量は、当該対照哺乳動物として胃内酸度が正常よりも低い哺乳動物を用いることで算出することができる。胃内酸度が低い哺乳動物の別は、胃内酸度を測定する他の方法特許文献1や上記文献参照で峻別することができる。また胃内酸度が低い哺乳動物を、後述する実験例2で示すように、上記正常哺乳動物に胃酸分泌を抑制させる薬物を投与し、胃内酸度を低める人工的措置を施すことによっても作製してもよく、斯くして作製した当該哺乳動物を用いることもできる。工程1において、被験者哺乳動物にあらかじめ投与する投与製剤13C標識炭素化合物またはこれを含む製剤の投与量は、上記対照哺乳動物についてあらかじめ作製されたDoseΔ13Cプロット、またはこれから求められる基準投与量正常基準投与量、高酸度基準投与量、低酸度基準投与量に基づいて決定することができる。本発明ではこれを所定投与量という。工程1で用いられる所定投与量としては、通常、高酸度基準投与量以下の投与量である。好ましくは低酸度基準投与量~高酸度基準投与量の範囲であり、より好ましくは正常基準投与量またはその前後±100μmolkgまたは±100mgbodyの量である。正常基準投与量として、制限はされないが、例えば200μmolkg程度または200mgbodyを挙げることができる。以上、Δ13C‰プラトー値と基準投与量との関係を説明したが、図1のに示すように、AUCプラトー値と基準投与量についても、同様の関係が認められるため、Δ13C‰プラトー値に代えてAUCプラトー値を用いることもできる。2測定13CO2挙動と基準13CO2挙動とを対比する工程3被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程工程2は、上記工程で得られた13CO2の挙動測定13CO2挙動を、あらかじめ対照とする哺乳動物対照哺乳動物について得られた上記に対応する13CO2の挙動基準13CO2挙動と対比する工程である。また工程3は、工程2で得られた測定13CO2挙動と基準13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程である。ここで13CO2の挙動は、前述する下記a~dを挙げることができ、被験哺乳動物で測定した13CO2の挙動測定13CO2挙動と同種の13CO2挙動を、基準13CO2挙動として採用する。a投与製剤13C標識炭酸化合物単独製剤を含む。以下同じを所定投与量、経口投与した後、30分以内の任意時点で呼気中に排出される13CO2量;b投与製剤を所定投与量、経口投与した後、30分以内の任意時点で呼気中に排出される12CO2量に対する13CO2量の割合13CO2/12CO2濃度比:δ13C;c投与製剤を所定投与量、経口投与した後、30分以内の任意の呼気採取時における呼気に含まれる12CO2量に対する13CO2量の割合δ13Ctと、投与製剤を経口投与する前の呼気に含まれる12CO2量に対する13CO2量の割合δ13C0との差[Δ13C‰=δ13Ct-δ13C0];d投与製剤の所定投与量の投与から呼気採取までの時間を横軸に、Δ13C‰を縦軸にしてグラフを描くことで算出されるΔ13C‰-時間曲線下面積AUC。好ましくはΔ13C‰及びAUC、より好ましくはΔ13C‰である。例えば、13CO2の挙動としてΔ13C‰を採用した場合を例にすると、例えば、下記の方法により被験哺乳動物の胃内酸度を定量することができる。i被験哺乳動物に所定投与量として正常基準投与量の投与製剤を投与する。ii投与後、30分以内の任意の時点で呼気を採取し、呼気中に排出される13CO2量からΔ13C‰を求めるこれを測定Δ13C‰という。iii胃内酸度が正常である対照哺乳動物についてあらかじめ作製しておいたDoseΔ13C‰プロット投与製剤の投与量とΔ13C‰との関係を示す検量線から、正常基準投与量に対応するΔ13C‰基準Δ13C‰というを求め、上記測定Δ13C‰と対比する。iv測定Δ13C‰が、基準Δ13C‰よりも低い場合、被験哺乳動物は胃内酸度が正常値よりも低いと決定することができる。v測定Δ13C‰が、基準Δ13C‰と同一である場合、被験哺乳動物は胃内酸度が正常値と同一であるかそれよりも高いと決定することができる。例えば、投与量200mgbodyまでのCa13CO3をヒトに経口投与した場合のDoseΔ13C‰プロットである図12の左上図実験例6を参照して説明すると、投与製剤Ca13CO3を150mgbody経口投与した後8分の時点でΔ13Cを測定した場合に、Δ13CがDoseΔ13C‰プロットと交わる値140であれば、胃内酸度が正常または正常より高いと判断され、当該値140よりも低く、例えば100である場合は胃内酸度が正常より低いと判断される。この場合、次のようにして被験哺乳動物の胃内酸度を定量することができる。a上記DoseΔ13C‰プロットと上記測定Δ13C‰の値が交わる投与量mgbodyまたはμmolkg以下、炭酸カルシウム等量というを求める。baで求めた炭酸カルシウム等量mgbodyまたはμmolkgから下記の式により胃内酸度MまたはEqを算出する。これによると、図12の左上図のDoseΔ13C‰プロットにおいて、測定Δ13C‰が100である被験者の炭酸カルシウム等量mgbodyは、100mgbodyと判断されるので、当該被験者の胃内酸度は、下式から、2mMとなる。胃内酸度mMmmol=[100mgbody×2]/100CaCO3の分子量。また別の方法として、例えば、13CO2の挙動としてΔ13C‰-時間曲線下面積AUCを採用した場合を例にすると、下記の方法により被験哺乳動物の胃内酸度を定量することができる。i被験哺乳動物に所定投与量として正常基準投与量の投与製剤を投与する。ii投与後、経時的に呼気を採取し、所定期間に呼気中に排出される13CO2量からΔ13C‰を求め、投与から呼気採取までの時間を横軸に、Δ13C‰を縦軸にしてグラフを描いてΔ13C‰-時間曲線下面積AUC測定AUCというを求める。iii対照哺乳動物についてあらかじめ作製しておいたDoseAUCプロット投与製剤の投与量とΔ13C‰-時間曲線下面積AUCとの関係を示す検量線から、正常基準投与量に対応するAUC基準AUCというを求め、上記測定AUCと対比する。iv測定AUCが、基準AUCよりも低い場合、被験哺乳動物は胃内酸度が正常値よりも低いと決定することができる。vまた測定AUCが、基準AUCと同一である場合、被験哺乳動物は胃内酸度が正常値と同一であるかそれよりも高いと決定することができる。この場合も、13CO2の挙動としてΔ13Cを用いた場合と同様に、次のようにして被験哺乳動物の胃内酸度を定量することができる。a上記DoseAUCプロットと上記測定AUCの値が交わる投与量mgbodyまたはμmolkg以下、炭酸カルシウム等量というを求める。baで求めた炭酸カルシウム等量から下記の式により胃内酸度MまたはEqを算出する。以上説明する本発明の胃内酸度の測定方法は、哺乳動物について胃酸の基礎分泌量の低下または上昇の有無を診断評価する方法としても用いることができる。本発明の胃内酸度の測定法、特に13CO2の挙動としてΔ13Cを指標とする方法は、長時間にわたって被験者を拘束することなく数少ない呼気採取好ましくは1回の呼気採取によって非侵襲的に、簡単に胃内酸度を評価診断できる方法である点で有用である。また、本発明の胃内酸度の測定方法を利用することによって、胃内酸度の傾向胃酸過多症、正常、低酸症、無酸症などの別が測定でき、その結果、胃酸分泌に関わる疾患の診断が可能となる。また、胃酸抑制剤についてその薬効若しくは治療効果を評価することも可能である。具体的には、当該評価は、被験者に胃酸抑制剤を投与する前と投与した後のそれぞれにおいて、本発明の投与製剤を用いて胃内酸度を測定し、両者を比較することによって実施することができる。これによって投与薬物胃酸抑制剤の薬効を評価したり、被験者に対する個々の薬物の治療効果を評価することも可能であり、その結果、個々の被験者に適合した薬物胃酸抑制剤を選別する手段としても利用することができる。なお、胃酸抑制剤としては、プロトンポンプ阻害剤PPIやH2ブロッカーなどの胃酸分泌抑制剤、並びに制酸剤のように胃酸を中和する作用を有する薬物のように、胃内pHを上昇させる作用を有する薬物を挙げることができる。このため、本発明はかかる薬物による胃内pHの変動を検出し、当該薬物の被験者に対する薬効を評価する方法としても使用することができる。本発明の方法の実施にあたり、事前に被験者の胃内酸度が高いと予想される場合は、所定投与量として高酸度基準投与量を採用することにより、より的確にまた無駄なく被験者の胃内酸度を評価することができる。胃内酸度が高い被験者に対する胃酸抑制剤の薬効を評価する場合は、これらの薬物の投与によって胃内酸度が低下していることが予測されるため、所定投与量として正常基準投与量を採用することにより、より的確にまた無駄なくこれらの薬物の薬効を評価することができる。また事前に被験者の胃内酸度が低いと予想される場合は、所定投与量として低酸度基準投与量を採用することにより、無駄なく被験者の胃内酸度を評価することができる。なお、胃酸抑制剤のうちオメプラゾールやランソプラゾールといったプロトンポンプ阻害剤は、CYP2C19及びCYP3A4の肝代謝酵素によって代謝される薬物である。このため、これらの薬物の薬効は、被験者のCYP2C19及びCYP3A4の酵素活性代謝活性に依存するが、これらの酵素は複数の遺伝子多型が存在し、遺伝子多型によって酵素活性代謝能力が相違するため、オメプラゾールやランソプラゾールの薬効にも違いが生じる。本発明の胃内酸度測定方法を利用することにより、オメプラゾールやランソプラゾールを投与した後の胃内酸度から、被験者のCYP2C19及びCYP3A4の酵素活性代謝活性を測定評価することが可能になる。またこうすることで、オメプラゾールやランソプラゾール以外の薬物であってもオメプラゾールやランソプラゾールを投与した後の胃内酸度を評価することで、CYP2C19及びCYP3A4で代謝されて活性を消失する薬物や、これらの酵素で代謝されて逆に薬効を示す薬物例えば、プラビックスに対する被験者の薬効感受性をも評価することが可能になる。III胃酸抑制剤の薬効測定方法前述するように、上記本発明の胃内酸度の測定方法を利用することで、被験哺乳動物に対する胃酸抑制剤の薬効を測定することができる。当該薬効測定方法は、具体的には、下記の工程1~4を行うことによって実施することができる。1胃酸抑制剤の投与後、所定投与量の13C標識炭酸化合物が経口投与された後30分以内の任意の時点で排出された被験哺乳動物の呼気を被験試料として、当該呼気中に排出される13CO2の挙動を測定する工程、2上記で得られた13CO2の挙動測定13CO2挙動を、あらかじめ当該哺乳動物に対して、胃酸抑制剤を投与せずに所定投与量の13C標識炭酸化合物を経口投与した哺乳動物対照哺乳動物について測定された上記に対応する13CO2の挙動基準13CO2挙動と対比する工程、3上記で得られた基準13CO2挙動と測定13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程、4上記で得られた被験哺乳動物の胃内酸度を指標に、被験哺乳動物に対する胃酸抑制剤の薬効を決定する工程。ここで、胃酸抑制剤には、胃酸分泌を抑制する作用を有するプロトンポンプ阻害剤及びH2ブロッカー、並びに胃酸を中和する作用を有する制酸剤が含まれる。プロトンポンプ阻害剤とは胃の壁細胞のプロトンポンプに作用し、胃酸の分泌を抑制する薬物であり、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びエソメプラゾール等を挙げることができる。また、H2ブロッカーとは胃の壁細胞に存在し胃酸分泌を促進するヒスタミンH2受容体を競合的に拮抗することで胃酸の分泌を抑制する薬物であり、例えば、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラフチジン、及び塩酸ロキサチジンアセタート等を挙げることができる。さらに、制酸剤は出過ぎた胃酸を中和し、胃内pHを調整する作用を有する薬物であり、例えば水酸化マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム等を挙げることができる。呼気に排出される13CO2の挙動を測定する工程である上記1の工程は、被験哺乳動物として、薬効を評価する対象の胃酸抑制剤が投与された後に13C標識炭酸化合物が経口投与された被験哺乳動物を対象として実施される。被験哺乳動物として好ましくは、胃内酸度測定方法と同様にヒトであり、またサル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス等の実験動物を用いることもできる。被験哺乳動物に対する胃酸抑制剤の投与と13C標識炭酸化合物の投与との時間間隔は、特に制限されないが、通常1分~12時間の範囲、好ましくは2~480分、より好ましくは5~240分の間である。当該1の工程は、13C標識炭酸化合物を投与する前に胃酸抑制剤が投与された被験哺乳動物を用いる以外は、前述する胃内酸度の測定方法の1の項で説明した方法を同様に使用することができ、また13C標識炭酸化合物としてもI胃内酸度の測定に使用する製剤で説明した投与製剤を同様に使用することができる。測定13CO2挙動と基準13CO2挙動とを対比する工程である上記2の工程は、上記工程で得られた13CO2挙動測定13CO2挙動を予め対照とする哺乳動物対照哺乳動物について得られた上記に対応する13CO2挙動基準13CO2挙動と対比する工程である。ここで用いる対照哺乳動物は、胃酸抑制剤を投与することなく、被験哺乳動物と同様に所定投与量の13C標識炭酸化合物を経口投与した哺乳動物であり、IIで説明したように、通常、被験哺乳動物と同一種の哺乳動物が使用される。制限はされないが、性別、年齢、体重などもほぼ同じになるように設定しておくことが好ましい。当該2の工程は、基準13CO2挙動として上記の対照哺乳動物について得られた13CO2挙動を用いる以外は、前述する胃内酸度の測定方法の及び2の項で説明した方法を同様に使用することができる。胃内酸度を決定する工程である上記3の工程は、上記工程で得られた基準13CO2挙動と測定13CO2挙動との差異に基づいて行うことができ、前述する胃内酸度の測定方法の2及び3の項で説明した方法を同様に使用することができる。当該工程3で得られた被験哺乳動物の胃内酸度を指標として、胃酸抑制剤の薬効を決定する工程である上記4が実施される。具体的には、当該工程4において、上記工程3で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が、対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高い場合に、投与した胃酸抑制剤は被験哺乳動物に対して薬効がないと決定することができる。また工程3で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が、対照哺乳動物の胃内酸度よりも低い場合に、投与した胃酸抑制剤は被験哺乳動物に対して薬効があると決定することができる。IV被験哺乳動物について、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4両方の酵素活性代謝能力、YP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効、または/及び当該薬物に対する感受性を評価する方法前述するように、上記本発明の胃内酸度の測定方法を利用することで、被験哺乳動物について、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4両方の酵素活性代謝能力、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効、または/及び、当該薬物に対する感受性を評価することができる。これらの評価方法は、具体的には、下記の工程1~4を行うことによって実施することができる。1オメプラゾールまたはランソプラゾール投与後、所定投与量の13C標識炭酸化合物が経口投与された後30分以内の任意の時点で排出された被験哺乳動物の呼気を被験試料として、当該呼気中に排出される13CO2の挙動を測定する工程、2上記で得られた13CO2の挙動測定13CO2挙動を、あらかじめ当該哺乳動物に対して、オメプラゾール及びランソプラゾールのいずれも投与せずに所定投与量の13C標識炭酸化合物を経口投与した哺乳動物対照哺乳動物について測定された上記に対応する13CO2の挙動基準13CO2挙動と対比する工程、3上記で得られた基準13CO2挙動と測定13CO2挙動との差異に基づいて被験哺乳動物の胃内酸度を決定する工程、4上記で得られた被験哺乳動物の胃内酸度を指標に、被験哺乳動物について、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4両方の酵素活性代謝能力を決定するか、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効を決定するか、または/及び、当該薬物に対する被験哺乳動物の感受性を決定する工程。ここで、オメプラゾール及びランソプラゾールはいずれも、体内で肝代謝酵素であるCYP2C19及びCYP3A4の作用を受けて代謝される薬物である。呼気に排出される13CO2の挙動を測定する工程である上記1の工程は、被験哺乳動物として、オメプラゾールまたはランソプラゾールが投与された後に13C標識炭酸化合物が経口投与された被験哺乳動物を対象として実施される。被験哺乳動物として好ましくは、胃内酸度測定方法と同様にヒトであり、またサル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス等の実験動物を用いることもできる。被験哺乳動物に対するオメプラゾールまたはランソプラゾールの投与と13C標識炭酸化合物の投与との時間間隔は、特に制限されないが、通常1分~12時間の範囲、好ましくは2分~480分、より好ましくは5分~240分の間である。当該1の工程は、13C標識炭酸化合物を投与する前にオメプラゾールまたはランソプラゾールが投与された被験哺乳動物を用いる以外は、前述する胃内酸度の測定方法の1の項で説明した方法を同様に使用することができ、また13C標識炭酸化合物としてもI胃内酸度の測定に使用する製剤で説明した投与製剤を同様に使用することができる。測定13CO2挙動と基準13CO2挙動とを対比する工程である上記2の工程は、上記工程で得られた13CO2挙動測定13CO2挙動を予め対照とする哺乳動物対照哺乳動物について得られた上記に対応する13CO2挙動基準13CO2挙動と対比する工程である。ここで用いる対照哺乳動物は、オメプラゾールまたはランソプラゾールのいずれも投与することなく、被験哺乳動物と同様に所定投与量の13C標識炭酸化合物を経口投与した哺乳動物であり、IIで説明したように、通常、被験哺乳動物と同一種の哺乳動物が使用される。制限はされないが、性別、年齢、体重などもほぼ同じになるように設定しておくことが好ましい。当該2の工程は、基準13CO2挙動として上記の対照哺乳動物について得られた13CO2挙動を用いる以外は、前述する胃内酸度の測定方法の及び2の項で説明した方法を同様に使用することができる。胃内酸度を決定する工程である上記3の工程は、上記工程で得られた基準13CO2挙動と測定13CO2挙動との差異に基づいて行うことができ、前述する胃内酸度の測定方法の2及び3の項で説明した方法を同様に使用することができる。当該工程3で得られた被験哺乳動物の胃内酸度を指標として、a被験哺乳動物のCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4両方の酵素活性代謝能力を決定するか、bCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効を決定するか、または/及び、c当該薬物に対する被験哺乳動物の感受性を決定する工程である、上記4が実施される。当該工程4は、被験哺乳動物の胃内酸度を指標として、被験哺乳動物に関する上記a~cのいずれか一つの事項を決定する工程であってもよいし、また上記a~cから選択される2以上の事項を決定する工程であってもよい。好ましくは、a被験哺乳動物のCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4両方の酵素活性代謝能力を決定する工程、bCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効を決定する工程、及びaを決定後にbを決定する工程である。工程4がa被験哺乳動物のCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4両方の酵素活性代謝能力を決定する工程を含む場合、当該工程4において、上記工程3で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が、対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高い場合に、被験哺乳動物のCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4両方の酵素活性代謝能力が正常またはそれよりも高いと決定することができる。また工程4において、工程3で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が、対照哺乳動物の胃内酸度よりも低い場合に、被験哺乳動物のCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4両方の酵素活性代謝能力は正常よりも低いと決定することができる。工程4がbCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物の薬効を決定する工程を含む場合、当該薬物の薬効は、当該薬物がCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝されて活性を消失または低減する薬物である場合と、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝されることにより活性を発現または増強する薬物である場合とで、相違する。薬物としてCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝されて活性を消失または低減する薬物を用いたとき、上記工程3で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高い場合は、工程4において被験哺乳動物に対する当該薬物の薬効は低いと決定することができる。また、工程3で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が、対照哺乳動物の胃内酸度よりも低い場合は、工程4において被験哺乳動物に対する当該薬物の薬効は高いと決定することができる。一方、薬物としてCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝されて活性を発現または増強する薬物を用いたとき、上記工程3で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高い場合は、工程4において被験哺乳動物に対する当該薬物の薬効は高いと決定することができる。また、工程3で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が、対照哺乳動物の胃内酸度よりも低い場合は、工程4において被験哺乳動物に対する当該薬物の薬効は低いと決定することができる。工程4がcCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝される薬物に対する被験哺乳動物の感受性を決定する工程を含む場合、当該感受性は、当該薬物がCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝されて活性を消失または低減する薬物である場合と、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝されることにより活性を発現または増強する薬物である場合とで、相違する。薬物としてCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝されて活性を消失または低減する薬物を用いたとき、上記工程3で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高い場合は、工程4において被験哺乳動物の当該薬物に対する感受性は低いと決定することができる。また、工程3で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が、対照哺乳動物の胃内酸度よりも低い場合は、工程4において被験哺乳動物の当該薬物に対する感受性は高いと決定することができる。一方、薬物としてCYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方で代謝されて活性を発現または増強する薬物を用いたとき、上記工程3で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が対照哺乳動物の胃内酸度と同じかまたはそれよりも高い場合は、工程4において被験哺乳動物の当該薬物に対する感受性は高いと決定することができる。また、工程3で測定した被験哺乳動物の胃内酸度が、対照哺乳動物の胃内酸度よりも低い場合は、工程4において被験哺乳動物に当該薬物に対する感受性は低いと決定することができる。以下、実験例を用いて本発明を説明する。但し、本発明はこれらの実験例に何ら制限されるものではない。実験例113CCaCO3の投与量μmolkgと投与前後の13CO212CO2濃度比の差Δ13C=δ13値t-δ13値0との相関性評価、および13CCaCO3の投与量μmolkgとΔ13C-時間曲線下面積AUCとの相関性評価113CCaCO3投与液の調製13CCaCO3MW:101,CambridgeIsotopeLaboratory製9468mgに、05CMC水溶液カルボキシメチルセルロースナトリウムを注射用蒸留水に溶解を少量ずつ添加しながら乳鉢を用いて練合し、濃度2500μmol4mLの13CCaCO3懸濁液を15mL調製した。得られた13CCaCO3懸濁液を05CMC水溶液で希釈し、各種濃度2500100050020010020または4μmol4mLの投与液を調製した。2実験被験動物として絶食させたラット雄,SD系ラット:n3に、上記で調製した各種濃度の13CCaCO3懸濁液を強制的に経口投与した4mlkg。次いで、13CCaCO3懸濁液の投与前13CCaCO3投与前0分と投与後13CCaCO3投与後2510152030,40506080100120分の各時点で呼気を採取し、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13C‰を、呼気分析用質量分析計ABCA:SerCon社製を用いて求めた。なお、Δ13C‰は、13CCaCO3投与前0分と投与後の各呼気採取時t分における呼気中13CO212CO2濃度比δ13C値をそれぞれ測定し、13CCaCO3投与後の各採取時tにおけるδ13C値δ13C値tと投与前のδ13C値δ13C値0の差t-0からΔ13C‰を算出することから求めた以下の実験例でも同じ。各種濃度の13CCaCO3懸濁液をラットに投与した後、測定した呼気中Δ13C‰の推移を図2に示した。図中、縦軸は呼気中Δ13C‰である。また横軸は13CCaCO3投与後の呼気採取時間分を示す。図2に示すように、13CCaCO3が生体内で代謝され、呼気中に13CO2として排出されるのが観察された。また投与量が200μmolkg―■―を超えると飽和現象が認められた。4μmolkgから200μmolkgまでの13CCaCO3懸濁液の投与量μmolkgと、各呼気採取時投与後5分、投与後10分、投与後15分における呼気中△13C‰との関係を図3に示す。これからわかるように、200μmolkgまでの投与量μmolkgに対する呼気中Δ13C‰は、呼気採取時を問わず、いずれの呼気試料も、ほぼ原点を通る直線となった。つまり、少なくとも投与量200μmolkg以下の範囲で、また投与製剤投与から少なくとも5分後に採取した呼気を被験試料とすることで、13CCaCO3投与量μmolkgと呼気中Δ13C‰の間には直線的な相関関係が認められたR2値:09以上。4μmolkgから200μmolkgまでの13CCaCO3懸濁液の投与量μmolkgと△13C‰-呼気採取時間60分または120分曲線下面積AUCとの相関関係を図4に示す。13CCaCO3投与量4~200μmolkgに対する、呼気採取時間0-60分までのAUCAUC60及び呼気採取時間0-120分までのAUCAUC120を、それぞれを右側及び左側に示す。これからわかるように、200μmolkgまでの13CCaCO3投与量μmolkgに対する呼気採取時間0-60分及び0-120分までのAUCAUC60及びAUC120は、いずれもほぼ原点を通る直線となった。つまり、少なくとも投与量200μmolkg以下の範囲で13CCaCO3投与量とAUCの間には直線的な相関関係が認められた。以上のことは、胃内酸度が正常な哺乳動物において、13C標識炭酸化合物の200μmolkg以下の投与量の範囲において、当該投与量と13CO2の呼気排出挙動各呼気採取時における呼気中13CO2濃度Δ13C‰、及びΔ13C‰-時間曲線下面積AUCとの間に直線的な相関関係があることを意味する。なお、図3および4に示すように、200μmolkgまでの13CCaCO3懸濁液の投与量μmolkgとΔ13C‰およびΔ13C‰-時間曲線下面積AUCとの間にはそれぞれ直線的な相関関係がある。投与量4~2500μmolkgと呼気採取時間30分におけるΔ13C‰との関係を、図51に示す。図5の左側には13CCaCO3投与量4~200μmolkgとΔ13C‰との関係を、右側には13CCaCO3投与量4~2500μmolkgとΔ13C‰との関係をそれぞれ示す。この結果から、図11に示したように、13CCaCO3投与量が一定量以下であれば、Δ13C‰との間に直線的な相関関係があるものの、投与量が一定量を超えるとΔ13C‰値が一定になるプラトーになることがわかる。また、投与量4~2500μmolkgと呼気採取時間0120分におけるAUCとの関係を、図52に示す。図52の左側には13CCaCO3投与量4~200μmolkgとAUCとの関係を図4の右側と同じ、右側には13CCaCO3投与量4~2500μmolkgとAUCとの関係をそれぞれ示す。この結果から、図12に示したように、上記Δ13C‰と同様に、13CCaCO3投与量が一定量以下であれば、AUCとの間に直線的な相関関係があるものの、投与量が一定量を超えるとAUC値が一定になるプラトーになることがわかる。実験例2胃酸分泌低下の測定1プロトンポンプ阻害剤PPI:オメプラゾール投与液の調製胃酸分泌を抑制させる作用のあるオメプラール注用20オメプラゾール20mgバイアルAstraZenecaKK1バイアルに、生理食塩水を1mL加え20mgmLに調製し、これをPPI投与液とした。2実験被験動物として絶食させたラット雄,SD系ラットを用いた。第1群対照群:正常ラット、n3には実験例1で調製した13CCaCO3懸濁液100μmol4mLを経口投与4mLkgした。第2群胃内酸度低下モデル群:PPI投与ラット、n3には、まずPPI投与液20mgmLを静脈内投与1mLkgし、胃酸分泌を抑制させたモデル動物を作製し、PPI投与液の投与4時間後に13CCaCO3懸濁液100μmol4mLを経口投与4mLkgした。次いで、各群のラットを対象として、13CCaCO3懸濁液投与前0分と投与後2510152030405060分の各時点で呼気を採取し、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13C‰を、呼気分析用質量分析計ABCA:SerCon社製を用いて測定した。結果を図6に示す。図6中、―□―及び―■―は、それぞれ第1群対照群及び第2群胃内酸度低下モデル群について測定した呼気中Δ13C‰の経時推移である。図6からわかるように、PPI投与により胃酸分泌を抑制させたラット胃内酸度低下モデル群:―■―の呼気中Δ13C‰は正常ラット対照群:―□―の呼気中Δ13C‰に比して有意に低かった。以上の結果は、胃酸分泌が抑制されて胃内酸度が低下した哺乳動物を対象とした場合でも、少なくとも100μmolkg以下の13C標識炭酸化合物の投与量の範囲において、当該投与量と13CO2の呼気排出挙動各呼気採取時における呼気中13CO2濃度Δ13C‰、及びΔ13C‰-時間曲線下面積AUCと間に直線的な相関関係線形性があることを意味する。実験例3胃酸分泌増加の測定1ペンタガストリン投与液の調製胃酸分泌を刺激して増加させる作用のあるペンタガストリンSIGMA75mgに、生理食塩水を2mlとDMSOを加え、全量で10mlとし、075mgmlに調製した。2実験被験動物として絶食させたラット雄,SD系ラットを用いた。対照群正常ラット、n3を第1群と第2群の2群設け、第1群及び第2群には実験例1で調製した13CCaCO3懸濁液をそれぞれ500μmolkg及び1000μmolkgの割合で経口投与した。胃内酸度増加モデル群n3を第3群と第4群の2群設け、第3群及び第4群には、まずペンタガストリン溶液075mgmLを静脈内投与1mLkgして胃酸分泌を増加させ胃酸分泌増加モデル動物の作製、ペンタガストリン投与1時間後に、13CCaCO3懸濁液をそれぞれ500μmolkg及び1000μmolkgの割合で経口投与した。次いで、各群のラットを対象として、13CCaCO3懸濁液投与前0分と投与後251015203040506080100120分の各時点で呼気を採取し、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13Cを、呼気分析用質量分析計ABCA:SerCon社製を用いて測定した。結果を図7に示す。図7中、―□―及び―■―は対照群の第1群13CCaCO3懸濁液500μmolkg投与群及び第2群13CCaCO3懸濁液1000μmolkg投与群について、また―△―及び―▲―は胃内酸度増加モデル群の第3群ペンタガストリン13CCaCO3懸濁液500μmolkg投与群及び第4群ペンタガストリン13CCaCO3懸濁液1000μmolkg投与群について、測定した呼気中13CO2濃度Δ13Cの推移である。図7からわかるように、ペンタガストリン投与により胃酸分泌を増加させたラット胃内酸度増加モデル群:―△―、―▲―の呼気中13CO2濃度Δ13Cは正常ラット対照群::―□―、―■―の呼気中13CO2濃度Δ13Cに比して有意に高かった。4~2500μmolkgまでの13CCaCO3投与量μmolkgと呼気採取時間0120分におけるΔ13C‰-時間曲線下面積AUC120との相関関係を、対照群―◆―と胃内酸度増加モデル群―▲―で対比した結果を図8に示す。なお、13CCaCO3投与量とΔ13C‰との間にも、当該13CCaCO3投与量とAUCとの間に認められる関係が同様に認められる。これからわかるように、正常モデル対照群である第1群―◆―では、~200μmolkgまでの投与量では原点を通る直線に乗り線形であり、投与量とAUCとの間に直線的な相関関係が認められたが、投与量がそれよりも多くなると頭打ち現象が認められた。一方、胃内酸度増加モデルである第2群―▲―では少なくとも~1000μmolkgまでの投与量では原点を通る直線に乗り、投与量とAUCとの間に直線的な相関関係が認められた。以上の結果は、胃酸分泌が増加して胃内酸度が上昇した哺乳動物を対象とした場合でも、少なくとも1000μmolkg以下の13C標識炭酸化合物の投与量の範囲において、当該投与量と13CO2の呼気排出挙動各呼気採取時における呼気中13CO2濃度Δ13C‰、及びΔ13C‰-時間曲線下面積AUCと間に直線的な相関関係線形性があることを意味する。また上記の結果から、胃内酸度が増加しているモデルは、投与量とΔ13CおよびAUCとの間に直線的な相関関係線形性が認められる投与量μgkgの範囲が正常モデルよりも広いこと、言い換えれば、正常モデルよりも高い投与量で頭打ち現象が現れることが確認された図1参照。実験例2と3の結果から13CCaCO3を投与し呼気中に排出された13CO2濃度を測定する呼気試験により胃内酸度が定量的に測定でき、投与量と13CO2の呼気排出挙動各呼気採取時における呼気中13CO2濃度Δ13C‰、Δ13C‰-時間曲線下面積AUCから胃酸分泌の低下や亢進の有無を評価できる可能性が確認された。実験例412CCaCO3と13CCaCO3混合液の投与112CCaCO3と13CCaCO3の混合投与液102050100μmol4mLの調製13CCaCO3MW:101,CambridgeIsotopeLaboratory製101mgに、05CMC水溶液カルボキシメチルセルロースナトリウムを注射用蒸留水に溶解を少量ずつ添加しながら乳鉢を用いて練合し、濃度4μmol2mLの13CCaCO3懸濁液を20mL調製した。一方、12CCaCO3溶液は、炭酸カルシウムMW:100,和光純薬株式会社に、05CMC溶液を少量ずつ添加しながら乳鉢を用いて練合し、濃度6164696μmol2mLの12CCaCO3懸濁液を調製した。斯くして得られた懸濁液を同量混合し、102050100μmol4mLの各濃度の12CCaCO3と13CCaCO3の混合投与液以下、単に混合投与液というを調製した。また4μmol4mL濃度の13CCaCO3溶液を、13CCaCO3懸濁液4μmol2mLと05CMC水を同量混合して調製した。2実験被験動物として絶食させたラット雄,SD系ラット:n3に、上記で調製した各種濃度の混合投与液を強制的に経口投与した4mLkg。次いで、混合投与液の投与前0分と投与後2510152030406080100120分の各時点で呼気を採取し、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13C‰を、呼気分析用質量分析計ABCA:SerCon社製を用いて測定した。結果を図9に示す。図9は、ラットに混合投与液を投与した後の呼気中Δ13C‰の推移である。これからわかるように、13CCaCO3に12CCaCO3を加えて投与しても、呼気中Δ13C‰の挙動は12CCaCO3の影響を受けないことがうかがわれた。実験例513CCaCO3と酢酸ナトリウム混合液の投与113CCaCO3と酢酸ナトリウムの混合液4102050100μmol4mLの調製13CCaCO3懸濁液は、Ca13CO3MW:101,CambridgeIsotopeLaboratory製101mgに05CMC水溶液カルボキシメチルセルロースナトリウムを注射用蒸留水に溶解を少量ずつ添加しながら乳鉢で練合し、濃度4μmol2mLの13CCaCO3懸濁液20mLになるように調製した。酢酸ナトリウム溶液は、酢酸ナトリウムMW:82,和光純薬株式会社に05CMC水溶液を加え、所定濃度6164696μmol2mLになるように調製した。斯くして調製した液を同量混合し13CCaCO3と酢酸ナトリウムの混合液102050100μmol4mLとした。なお4μmol4mL濃度の13CCaCO3溶液は、13CCaCO3懸濁液4μmol2mLと05CMC水を同量混合して調製した。2実験被験動物として絶食させたラット雄,SD系ラット:n3に、各種濃度4102050100μmol4mLの13CCaCO3と酢酸ナトリウムの混合液以下、単に混合液というを強制的に経口投与した4mLkg。次いで混合液の投与前0分と投与後2510152030406080100120分の各時点で呼気を採取し、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13C‰を、呼気分析用質量分析計ABCA:SerCon社製を用いて測定した。結果を図10に示す。図10は、ラットに上記混合液を投与した後の呼気中Δ13C‰の推移である。これからわかるように、13CCaCO3に13Cを含まない酢酸ナトリウムのようなアルカリ性物質を加えて投与しても、呼気中13CO2濃度の挙動は影響を受けないことがうかがわれた。つまり、13CCaCO3にアルカリ性物質が混在していても、13CCaCO3を投与し呼気中に排泄された13CO2濃度を測定する呼気試験に影響を与えないことが判明した。以上の実験例4及び5に示すように、13C標識炭酸化合物に、12C炭酸化合物または酢酸ナトリウムを配合しても13CO2挙動に影響がなかったことから、本発明の方法は12C炭酸化合物または酢酸ナトリウムを配合することで、より少ない量の13C標識炭酸化合物で実施することができることがわかる。つまり、13C標識炭酸化合物の削減によりコスト軽減を図ることができる。なお、上記実験例1~5はいずれも哺乳動物としてラットを使用したが、ラットはヒトの呼吸器系と消化器系と同様の働きを有する呼吸器系、消化器系特に胃酸分泌系を有する哺乳動物として汎用されている実験動物であり、従来から胃酸分泌刺激剤、あるいは胃酸分泌抑制剤のスクリーニングにも用いられている。下記の実験例6に示すように、上記結果はいずれもヒトに容易に外挿することができ、上記実験をヒトに対して行っても同様の結果を得ることが出来る。実験例613CCaCO3の投与量mgbodyとΔ13CおよびΔ13C-時間曲線下面積AUCとの相関性評価ヒト胃内酸度が正常なヒトn3を対象として実験例1と同様の実験を行った。113CCaCO3投与液の調製13CCaCO3MW:101,CambridgeIsotopeLaboratory製に、05CMC水溶液カルボキシメチルセルロースナトリウムを注射用蒸留水に溶解を少量ずつ添加しながら乳鉢を用いて練合し、各種濃度40030020010050または20mg50mLの投与液を調製した。2実験投与前日の21時から絶食絶水させたヒト被験者n3に、翌朝の830に上記で調製した各種濃度の13CCaCO3懸濁液を経口投与した50mLbody。次いで、13CCaCO3懸濁液の投与前13CCaCO3投与前0分と投与後13CCaCO3投与後24681012,141618202530405060分の各時点で呼気を採取し、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13Cを、呼気分析用質量分析計ABCA:SerCon社製を用いて求めた。各種濃度40030020010050または20mgbodyの13CCaCO3懸濁液を各ヒト被験者に投与した後、測定した呼気中Δ13C‰の推移を図11に示す。図中、縦軸は呼気中Δ13C‰である。また横軸は13CCaCO3投与後の呼気採取時間分を示す。図11に示すように、13CCaCO3が生体内で代謝され、呼気中に13CO2として排出されるのが観察された。また投与量が200mg/bodyを超えると飽和現象が認められた。20mgbodyから200mgbodyまでの13CCaCO3懸濁液の投与量mgbodyと、各呼気採取時投与後8分、投与後12分、投与後16分における呼気中△13Cとの関係を図12に示す。これからわかるように、200mgbodyまでの投与量mgbodyに対する呼気中Δ13Cは、呼気採取時を問わず、いずれの呼気試料も、ほぼ原点を通る直線となった。つまり、少なくとも投与量200mgkg以下の範囲で、また投与製剤投与から少なくとも8分後に採取した呼気を被験試料とすることで、13CCaCO3投与量mgbodyと呼気中Δ13C‰の間には直線的な相関関係が認められたR2値:09以上。20mgbodyから200mgbodyまでの13CCaCO3懸濁液の投与量mgbodyと△13C‰-呼気採取時間20分または60分曲線下面積AUCとの相関関係を図13に示す。13CCaCO3投与量20~200mgbodyに対する、呼気採取時間0-20分までのAUCAUC20及び呼気採取時間0-60分までのAUCAUC60を、それぞれを左側及び右側に示す。これからわかるように、200mgbodyまでの13CCaCO3投与量mgbodyに対する呼気採取時間0-20分及び0-60分までのAUCAUC20及びAUC60は、いずれもほぼ原点を通る直線となった。つまり、少なくとも投与量200mgbody以下の範囲で13CCaCO3投与量とAUCの間には直線的な相関関係が認められた。以上のことは、胃内酸度が正常なヒトにおいて、13C標識炭酸化合物の200mgbody以下の投与量の範囲において、当該投与量と13CO2の呼気排出挙動各呼気採取時における呼気中13CO2濃度Δ13C‰、及びΔ13C‰-時間曲線下面積AUCとの間に直線的な相関関係があることを意味する。なお、図12および13に示すように、200mgbodyまでの13CCaCO3懸濁液の投与量mgbodyとΔ13C‰およびΔ13C‰-時間曲線下面積AUCとの間にはそれぞれ直線的な相関関係がある。投与量20~400mgbodyと呼気採取時間30分におけるΔ13C‰との関係を、図14に示す。この結果から、図11に示したように、13CCaCO3投与量が一定量以下ここでは200mgbody以下であれば、Δ13C‰との間に直線的な相関関係があるものの、投与量が一定量を超えるとΔ13C‰値が一定になるプラトーになることがわかる。実験例7CYP2C19及びCYP3A4の酵素活性とオメプラゾールの薬効との相関性プロトンポンプ阻害剤PPIであるオメプラゾールは、主に肝代謝酵素であるCYP2C19で代謝されるがバイパス経路としてCYP3A4でも代謝されるため、その薬効は、被験者のCYP2C19及びCYP3A4の代謝能力に依存する。そこで、本発明の胃内酸度測定方法を用いて、CYP2C19及びCYP3A4の酵素活性とオメプラゾールの薬効の相関関係を、CYP2C19及びCYP3A4の阻害剤ケトコナゾールを用いて評価した。1被験試料の調製iケトコナゾールCYP2C19及びCYP3A4阻害剤:ケトコナゾールに05CMC水溶液を少量ずつ添加して乳鉢を用いて練合し、濃度50mg4mL2354μmol4mLのケトコナゾール懸濁液を調製した。iiオメプラゾール:注射用オメプラールを生理食塩水で溶解し、濃度3mgmLになるように調製した。iii13CCaCO3懸濁液:13CCaCO3に05CMC水溶液を少量ずつ添加して乳鉢を用いて練合し、濃度100μmol4mLの13CCaCO3懸濁液を調製した。2実験被験動物として絶食させたラット7週齢、雌,SD系ラットを用い、オメプラゾール投与群n3、ケトコナゾール前処理群n3、および対照群n3にわけた。オメプラゾール投与群には、オメプラゾールを単回静脈内投与し、投与2時間後に13CCaCO3懸濁液を4mLkgの投与量で経口投与し、呼気を採取した。ケトコナゾール前処理群には、予めケトコナゾールを単回経口投与し、その30分後にオメプラゾール3mgkgを単回静脈内投与し、次いでその投与2時間後に13CCaCO3懸濁液を4mLkgの投与量で経口投与し、呼気を採取した。また、対照群無処置ラットには13CCaCO3懸濁液だけを4mLkg経口投与し呼気を採取した。これらの呼気を被験試料として、呼気中に排出された13CO2濃度からΔ13Cを、呼気分析用質量分析計ABCA:SerCon社製を用いて測定した。結果を図15に示す。図15中、―×―は対照群、―■―はオメプラゾール投与群、および―◆―はケトコナゾール前処理群について測定した呼気中13CO2濃度Δ13Cの推移である。その結果、図15に示すように、対照群に対し,オメプラゾール投与群は胃酸分泌が抑制され13CCaCO3投与後の呼気反応が低下したが、さらにケトコナゾール前処理により、13CCaCO3投与後の呼気反応が低下した。この現象は、CYP2C19及びCYP3A4阻害剤ケトコナゾールによりオメプラゾールの体内での代謝が阻害され、その胃酸分泌抑制作用が増強されたため,胃内酸度が低下したものと考えられる。この実験により、本発明の胃内酸度の測定方法を利用することで、各被験者について、CYP2C19またはCYP2C19とCYP3A4とで代謝される薬物の効力薬効を評価できることが確認できた。また、オメプラゾールや後述するクロピドグレルの薬効には個体差があり、その原因の一つとして、薬物代謝酵素のCYP2C19遺伝子又は/及びCYP3A4遺伝子の多型の関与が示唆されている。このため、本発明の胃内酸度の測定方法を利用することで、各被験者について、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方の酵素活性代謝能力、CYP2C19又は/及びCYP3A4について遺伝子多型の存在が評価できるとともに、CYP2C19単独またはCYP2C19とCYP3A4の両方の酵素活性代謝能力に関連する薬物の被験者に対する薬効被験者の薬物に対する感受性を評価することができる。参考例1CYP2C19の酵素活性とクロピドグレルの薬効との相関性抗血栓薬であるクロピドグレルは、CYP2C19及びCYP3A4によって活性代謝物となり、血小板表面に発現するP2Y12受容体に結合することで、血小板の凝集を抑制するため、その薬効は、被験者のCYP2C19及びCYP3A4の代謝能力に依存する。そこで、本発明の胃内酸度測定方法を用いて、CYP2C19及びCYP3A4の活性とクロピドグレルの薬効の相関性を、CYP2C19及びCYP3A4阻害剤ケトコナゾールを用いて評価した。1被験試料の調製iケトコナゾールCYP2C阻害剤:ケトコナゾールに05CMC水溶液を少量ずつ添加して乳鉢を用いて練合し、濃度50mg4mL2354μmol4mLのケトコナゾール懸濁液を調製した。iiクロピドグレル:クロピドグレルを05CMC水溶液で溶解し、濃度10mgmLになるように調製した。2実験被験動物として絶食させたラット7週齢、雌,SD系ラットを用い、クロピドグレル投与群n3、ケトコナゾール前処理群n3、および対照群n3にわけた。クロピドグレル投与群には、クロピドグレルを単回経口投与し、投与2時間後に採血した。ケトコナゾール前処理群には、予めケトコナゾールを単回経口投与し、その30分後にクロピドグレル10mgkgを単回経口投与し、次いでその投与2時間後に採血した。採血した多血小板血漿を用いて、ADP刺激による血小板凝集を多機能血小板凝集測定装置エムシーメディカル株式会社製を用いて測定した。結果を図16に示す。これらからわかるように、クロピドグレルによる血小板凝集抑制作用は、CYP2C19及びCYP3A4阻害剤であるケトコナゾールによって減弱した。この減少は、CYP2C19及びCYP3A4阻害剤ケトコナゾールによりクロピドグレルの体内での代謝活性化が阻害され、その結果、血小板凝集抑制作用が低下したものと考えられる。この結果および実験例6の結果から、本発明の胃内酸度の測定方法を利用することで、各被験者について、クロピドグレルの効力薬効を評価できると考えられる。また、本発明の胃内酸度の測定方法を利用することで、CYP2C19及びCYP3A4の酵素活性代謝活性に関連するクロピドグレルの被験者に対する薬効クロピドグレルに対する被験者の感受性を評価することもできると考えられる。"