"被験体における気分障害の診断及び/又はモニタリングを行うための方法であって、前記気分障害は末梢ベンゾジアゼピンレセプターPBRの異常発現によって特徴づけられ、当該方法はa次の式Iのインビボイメージング剤を前記被験体に投与する段階、式中、R1はC13アルキル又はC13フルオロアルキルであり、R2は水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、C13アルキル、C13アルコキシ、C13フルオロアルキル又はC13フルオロアルコキシであり、R3及びR4は独立にC13アルキル又はC710アラルキルであるか、或いはR3及びR4はこれらが結合した窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個の追加ヘテロ原子を任意に含む含窒素C46脂肪族環を形成し、Y1はO、S、SO、SO2又はCH2であり、Y2はCH2、CH2-CH2、CHCH3-CH2又はCH2-CH2-CH2であり、上記の式Iはインビボイメージングのために適した放射性同位体である原子を含む。b段階aで投与した前記インビボイメージング剤を前記被験体で発現されたPBRに結合させる段階、c段階bで結合させた前記インビボイメージング剤の放射性同位体から放出される信号を、適当なインビボイメージング技法を用いて検出する段階、d段階cで検出された前記信号の分布及び/又は程度を表す画像を生成する段階、e前記被験体におけるPBR発現の分布及び/又は程度を決定する段階であって、前記発現は段階dで生成された前記画像中に表される前記信号の分布及び/又は程度と直接に相関している段階、並びにf段階eで決定されたPBR発現の分布及び程度を前記気分障害の診断及び/又はモニタリングにおいて使用する段階を含んでなる、方法。前記気分障害が、統合失調症、パニック障害、全般性社会恐怖症、不安症、外傷後ストレス障害、自殺性うつ病、気分変調性障害、双極性障害、分離不安障害を伴ううつ病、及び強迫性障害から選択される、請求項1記載の方法。前記気分障害が統合失調症である、請求項2記載の方法。前記インビボイメージング剤が、前記インビボイメージング剤を薬学的に許容されるキャリヤーと共に含んでなる放射性医薬組成物として投与される、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。前記インビボイメージング剤の前記インビボイメージングのために適した放射性同位体が11C、18F及び123Iから選択される、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法。式IのR1がメチル又はC23フルオロアルキルである、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法。式IのR2が水素、ハロ、C13アルコキシ又はC13フルオロアルコキシである、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の方法。式IのR3及びR4が独立にメチル、エチル又はベンジルである、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の方法。式IのR3及びR4が、これらが結合した窒素と共に含窒素C56脂肪族環を形成する、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載の方法。式IのY1がCH2である、請求項1乃至請求項9のいずれか1項記載の方法。式IのY2がCH2-CH2である、請求項1乃至請求項9のいずれか1項記載の方法。前記インビボイメージング剤が次の式Iaを有する、請求項1記載の方法。式中、R2aは水素、ハロ又はC13アルコキシであり、R3a及びR4aは独立にメチル、エチル又はベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共にピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル又はモルホリニル環を形成し、Y2aは請求項1でY2に関して定義した通りであり、nは1、2又は3である。式Iaに関して、R3a及びR4aが共にエチルであるか、或いはR3aがメチルでありかつR4aがベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共にアゼパニル環を形成し、R2aが水素、メトキシ又はフルオロであり、Y2aがCH2-CH2又はCHCH3-CH2であり、nが2である、請求項12記載の方法。前記インビボイメージング剤が次の化学構造を有する、請求項13記載の方法。前記インビボイメージング剤が次の化学構造を有する精製鏡像異性体である、請求項14記載の方法。前記被験体に関する治療計画の進行中に繰り返して実施される請求項1乃至請求項15のいずれか1項記載の方法であって、前記計画が請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載した気分障害と戦うための薬物の投与を含む方法。請求項1乃至請求項15のいずれか1項記載の方法で使用するための、請求項1及び請求項4乃至請求項15のいずれか1項記載の方法に記載したインビボイメージング剤。請求項1乃至請求項15のいずれか1項記載の方法で使用するための、請求項4記載の方法に記載した放射性医薬組成物の製造における、請求項1及び請求項4乃至請求項15のいずれか1項記載の方法に記載したインビボイメージング剤の使用。一態様では、本発明は、被験体における気分障害の診断及び/又はモニタリングを行うための方法であって、前記気分障害は末梢ベンゾジアゼピンレセプターPBRの異常発現によって特徴づけられ、当該方法はa次の式Iのインビボイメージング剤を前記被験体に投与する段階、式中、R1はC13アルキル又はC13フルオロアルキルであり、R2は水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、C13アルキル、C13アルコキシ、C13フルオロアルキル又はC13フルオロアルコキシであり、R3及びR4は独立にC13アルキル又はC710アラルキルであるか、或いはR3及びR4はこれらが結合した窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個の追加ヘテロ原子を任意に含む含窒素C46脂肪族環を形成し、Y1はO、S、SO、SO2又はCH2であり、Y2はCH2、CH2-CH2、CHCH3-CH2又はCH2-CH2-CH2であり、上記の式Iはインビボイメージングのために適した放射性同位体である原子を含む。b段階aで投与した前記インビボイメージング剤を前記被験体で発現されたPBRに結合させる段階、c段階bで結合させた前記インビボイメージング剤の放射性同位体から放出される信号を、適当なインビボイメージング技法を用いて検出する段階、d段階cで検出された前記信号の分布及び/又は程度を表す画像を生成する段階、e前記被験体におけるPBR発現の分布及び/又は程度を決定する段階であって、前記発現は段階dで生成された前記画像中に表される前記信号の分布及び/又は程度と直接に相関している段階、並びにf段階eで決定されたPBR発現の分布及び程度を前記気分障害の診断及び/又はモニタリングにおいて使用する段階を含んでなる方法を提供する。において有用なという用語は、本発明の方法が疾患を診断するための手段として使用できるか、或いは診断を達成するために他の方法と共に使用されることを意味すると解すべきである。好ましくは、本発明の方法は、診断を達成するために臨床検査から得られる情報と共に使用される情報を提供するインビボイメージング方法と見なすべきである。診断という用語は、本明細書中では医学診断、即ち選択された試験において収集された情報に基づいて被験体が特定の疾患又は状態に罹患しているか否か、及びその疾患又は状態の性質を決定することを意味すると解される。モニタリングという用語は、本明細書中では、特に治療計画の効果の評価に関連して、被験体における疾患又は状態の経過の経時的評価を意味すると解される。本発明の被験体は、任意のヒト又は動物被験体であり得る。好ましくは、本発明の被験体は哺乳動物である。最も好ましくは、前記被験体はインタクトな哺乳動物生体である。特に好ましい実施形態では、本発明の被験体はヒトである。本発明の被験体はまた、後記に定義されるように、気分障害に罹患していることが知られ又は疑われている。気分障害という用語は、ヒトの気分の乱れが主な基本的特徴であると仮定された、精神疾患の診断統計マニュアルtheDiagunosticandStatisicalManualofMentalDisordersDSMIVTR分類システムにおける1群の診断に関する。本発明の文脈中では、気分障害はPBRの異常発現があるものに限定される。PBRの異常発現がある気分障害の好ましい例には、統合失調症、パニック障害、全般性社会恐怖症、不安症、外傷後ストレス障害、自殺性うつ病、気分変調性障害、双極性障害、分離不安障害を伴ううつ病、及び強迫性障害がある。これらの状態とPBR発現との関連は、上記の関連技術セクションの記載中に一層詳しく論議されている。PBRの異常発現とは、正常被験体に比べて高いPB発現又は低いPBR発現と考えるべきである。本明細書中で使用される統合失調症という用語は、思考、知覚、感情及び運動行動における重度の障害の存在を含む気分障害をいい、かかる障害は妄想又は幻覚の形態を取ることがある。不安症とは、大抵は同定可能なトリガリング刺激なしに起こり得る全般性気分状態である。したがって、それは観察された脅威の存在下で起こる恐怖と区別される。パニック障害とは、繰り返し起こるひどいパニック発作によって特徴づけられる不安障害である。それはまた、少なくとも1ヶ月続く顕著な行動変化及び発作の意味についての持続的な心配又は他の発作が起こることに関する懸念も含むことがある。全般性社会恐怖症とは、社会的状況における強い恐怖が少なくとも日常生活の一部において大きな苦痛及び機能力の阻害を引き起こすことによって特徴づけられる不安障害である。この障害は、通例、他人によって判断されること、及び自分自身の行為によって当惑し又は恥をかくことに対する持続的で強い慢性の恐怖を含んでいる。外傷後ストレス障害PTSDとは、心理学的外傷をもたらす何らかのイベントにさらされた後に発症し得る重篤な不安障害である。うつ病という用語は、低い自己評価及び普通ならば楽しめる活動に対する関心又は喜びの喪失を伴う全包括的な低い気分によって特徴づけられる精神障害をいう。被験体が自殺性である場合、これは彼又は彼女が自殺を試みているか、或いはそうすることを本気で意図又は計画していることを意味する。気分変調性障害又は気分変調とは、抑うつ性スペクトルの範囲内に含まれる慢性の気分障害である。それは慢性うつ病と考えられるが、大うつ障害より重篤度は低い。双極性障害双極性情動障害又は躁うつ病ともいわれるとは、異常に高揚したエネルギーレベル、感覚又は気分からなる1以上のエピソードが1以上のうつ病エピソードを伴い又は伴わずに存在することで定義される精神医学的障害である。高揚した気分は、臨床的には躁病又は軽度ならば軽躁病といわれる。分離不安障害とは、個人が家庭からの分離又は強い愛着をもった人々からの分離に関して過度の不安を感じる心理学的状態である。分離反応が日々の生活及び関係を実行する人間の能力を損なうほどに強くなった場合、それは障害となる。強迫性障害OCDとは、不安、懸念、恐怖又は心配を生み出す侵入的思考、不安を低減させることを目的とする反復的行動、或いはかかる思考強迫と行動強制との組合せによって特徴づけられる不安障害である。本発明の方法は、最も好ましくは統合失調症に罹患していることが知られ又は疑われる被験体に適用される。インビボイメージング剤を投与する段階は、好ましくは非経口的に実施され、最も好ましくは静脈内に実施される。静脈内経路は、インビボイメージング剤を被験体の身体全域に送達し、前記被験体で発現されたPBRに接触させるための最も効率的な方法である。このように、静脈内投与は比較的非侵襲性であり、したがって実質的な物理的介入や健康リスクをもたらさない。本発明のインビボイメージング剤は、好ましくは前記インビボイメージング剤を薬学的に許容されるキャリヤーと共に含んでなる放射性医薬組成物として投与される。薬学的に許容されるキャリヤーとは、組成物が生理学的に認容され得るようにして即ち、毒性又は過度の不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにしてインビボイメージング剤を懸濁又は溶解するための流体特に液体である。薬学的な許容されるキャリヤーは、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、有利には注射用の最終生成物が等張性又は非低張性になるように平衡させ得る食塩水のような水溶液、或いは1種以上の張度調整物質例えば、血漿陽イオンと薬学的に許容される対イオンとの塩、糖例えば、グルコース又はスクロース、糖アルコール例えば、ソルビトール又はマンニトール、グリコール例えば、グリセロール又は他の非イオン性ポリオール物質例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどの水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。薬学的な許容されるキャリヤーはまた、エタノールのような薬学的な許容される有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性の高い化合物又は配合物を可溶化するために有用である。好ましくは、薬学的な許容されるキャリヤーはパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静脈内注射用の薬学的な許容されるキャリヤーのpHは、好適には4.0~10.5の範囲内にある。放射性医薬組成物は非経口的に即ち、注射によって投与でき、最も好ましくは水溶液である。かかる組成物は、緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤例えば、シクロデキストリン或いはPluronic、Tween又はリン脂質のような界面活性剤、薬学的に許容される安定剤又は酸化防止剤例えば、アスコルビン酸、ゲンチシン酸又はp-アミノ安息香酸のような追加成分を任意に含み得る。本発明の文脈中におけるインビボイメージング剤とは、インビボイメージングのために適した放射性標識化合物を表す。本明細書中で使用するインビボイメージングという用語は、被験体の内部構造の全部又は一部の画像を非侵襲的に生成する技法をいう。本発明に関連して好適なインビボイメージング技法の例は、単光子放出断層撮影法SPECT及び陽電子放出断層撮影法PETであり、いずれもインビボイメージングの分野で公知の技法である例えば、EmissionTomography:theFundamentalsofPETandSPECT;2004AcademicPress:WernickandAarsvold,Eds.を参照されたい。特記しない限り、単独で又は組み合わせて使用されるアルキルという用語は、好ましくは1~3の炭素原子を含む直鎖又は枝分れアルキル基を意味する。かかる基の例には、メチル、エチル及びプロピルがある。フルオロアルキルという用語は、下記に定義されるハロアルキル基において、ハロゲンがフッ素であるものを表す。ヒドロキシルという用語は-OH基をいう。ハロゲン又はハロという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される置換基を意味する。ハロアルキル及びハロアルコキシとは、それぞれ上記に定義したアルキル及びアルコキシ基が1以上のハロゲンで置換されたものである。ハロアルキル及びハロアルコキシ置換基の場合に好適には、ハロゲンは基の末端にある水素と置き換わる即ち、-アルキレン-ハロゲン又は-アルコキシレン-ハロゲン。アルキレンという用語は二価の基-CH2n-式中、nは1~3である。をいい、アルコキシレンという用語は上記に定義したエーテル結合を含むアルキレン基をいう。シアノという用語は-CN基をいう。特記しない限り、アルコキシという用語は、エーテル結合を含む上記に定義したアルキル基を意味し、エーテル結合という用語は-C-O-C-基をいう。好適なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ及びプロポキシがある。フルオロアルコキシという用語は、上記に定義したハロアルコキシ基において、ハロゲンがフッ素であるものを表す。アラルキルという用語は-アルキレン-フェニル基をいい、アルキレンは上記に定義した通りである。含窒素C46脂肪族環とは、窒素ヘテロ原子を含む飽和C46アルキル環である。その例には、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニル環がある。インビボイメージングのために適した放射性同位体である原子を含むという用語は、上記に定義した式Iにおいて、1つの原子の同位体形態がインビボイメージングのために適した放射性同位体であることを意味する。インビボイメージングのために適するには、放射性同位体は、前記被験体に投与した後、例えばSPECT又はPETのようなインビボイメージング技法を用いて検出可能である。段階aで投与した前記インビボイメージング剤を前記被験体で発現されたPBRに結合させる段階は、投与段階後かつ検出段階前に実施される。例えば、被験体がインタクトな哺乳動物である場合、インビボイメージング剤は哺乳動物の身体を通って動的に移動し、体内の様々な組織に接触する。ひとたびインビボイメージング剤がPBRに接触すれば、特異的な相互作用が起こる結果、PBRをもった組織からのインビボイメージング剤のクリアランスは、PBRをもたない組織又はPBRの少ない組織よりも長い時間がかかる。一定の時点に達すれば、PBRをもった組織に結合したインビボイメージング剤とPBRをもたない組織又はPBRの少ない組織に結合したインビボイメージング剤との比の結果として、PBRに特異的に結合したインビボイメージング剤の検出が可能となる。本発明の方法の検出段階は、放射性同位体から放出される信号を、前記信号に対して感受性を有する検出器によって検出することを含んでいる。この検出段階はまた、信号データの取得として理解することもできる。単光子放出断層撮影法SPECT及び陽電子放出断層撮影法PETが、本発明の方法で使用するために最も適したインビボイメージング技法である。本発明の方法の生成段階は、取得された信号データに再構築アルゴリズムを適用してデータセットを得るコンピューターによって実施される。次いで、このデータセットを操作することで、前記放射性同位体から放出される信号の位置及び/又は量を示す画像が生成される。放出される信号はPBRの発現と直接に相関している結果、次いで生成された画像を評価することで決定段階を行うことができる。本方法の使用段階は、資格のある臨床医が段階eで決定された情報を適用することで、本明細書中に記載したような気分障害の診断を行うか、或いは前記気分障害の進行をモニターすることとして理解できる。本発明の方法で使用するための好ましいインビボイメージング剤は、単光子放出コンピューター断層撮影法SPECT又は陽電子放出断層撮影法PETを使用するイメージングに適している。SPECTのためには、好適な放射性同位体はγ放出型放射性ハロゲンである。本発明で使用するのに適したγ放出型放射性ハロゲンの例は、123I、131I及び77Brである。好ましいγ放出型放射性ハロゲンは123Iである。インビボイメージング剤の放射性同位体が123Iである場合、R2が123Iであることが好ましい。PETのためには、好適な放射性同位体は陽電子放出型放射性非金属である。本発明で使用するのに適した陽電子放出型放射性非金属の例は、11C、18F及び124Iである。好ましい陽電子放出型放射性非金属は、11C及び18Fである。11Cの場合、R1が11Cメチルであることが好ましい。放射性同位体が18Fである場合、R1がC23[18F]フルオロアルキルであることが好ましく、最も好ましくは-エチレン-18Fである。本発明の方法にとって好ましいインビボイメージング方法はPETである。本発明の方法においてPETが好ましいのは、それが優れた感度及び分解能を有する結果、病変部における比較的小さい変化でも経時的に観察できるからである。PETスキャナーは、日常的にピコモル範囲内の放射能濃度を測定している。現在、マイクロPETスキャナーは約1mmの空間分解能に接近しているが、臨床スキャナーは約4~5mmである。キラル中心又は別の形態の異性体中心が本発明に係るインビボイメージング剤中に存在する場合、鏡像異性体及びジアステレオマーを含むすべての形態のかかる異性体が本発明に包含される。キラル中心を含む本発明のインビボイメージング剤は、ラセミ混合物又は鏡像異性的に富化された混合物として使用してもよいし、或いは公知の技法を用いてラセミ混合物を分離し、個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。本発明の方法では、式IのR1は好ましくはメチル又はC23フルオロアルキルであり、式IのR2は好ましくは水素、ハロ、C13アルコキシ又はC13フルオロアルコキシであり、式IのR3及びR4は好ましくは独立にメチル、エチル又はベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共に含窒素C56脂肪族環を形成し、式IのY1は好ましくはCH2であり、式IのY2は好ましくはCH2-CH2である。好ましい実施形態では、本発明の方法で使用される前記式Iのインビボイメージング剤は次の式Iaを有する。式中、R2aは水素、ハロ又はC13アルコキシであり、R3a及びR4aは独立にメチル、エチル又はベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共にピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル又はモルホリニル環を形成し、Y2aは式IのY2に関して上記に定義した通りであり、nは1、2又は3である。式Iaに関して好ましくは、R3a及びR4aは共にエチルであるか、或いはR3aがメチルでありかつR4aがベンジルであるか、或いはこれらが結合した窒素と共にアゼパニル環を形成し、R2aは水素、メトキシ又はフルオロであり、Y2aはCH2-CH2又はCHCH3-CH2であり、nは2である。本発明の方法で使用するのに適した式Iaのインビボイメージング剤の若干の非限定的な例は、以下の通りである。本発明の方法で使用するための特に好ましいインビボイメージング剤は、上記表中に示されたインビボイメージング剤5である。キラル中心がS配置を有するこのイメージング剤の鏡像異性体は、最も特に好ましい。上記のインビボイメージング剤は、前駆体化合物と放射性同位体の適当な供給源との反応によって製造される。好適なかかる前駆体化合物は、次の式IIを有する。式中、R11及びR12の一方は、上記に定義した放射性同位体の適当な供給源と反応する結果、前記前駆体化合物と前記放射性同位体の前記適当な供給源との反応後にインビボイメージング剤を形成する化学基からなり、R11及びR12の他方は、それぞれR1及びR2に関して本明細書中に定義した通りであり、任意には保護基を含んでおり、R13~R14及びY11~Y12は、それぞれR3~R4及びY1~Y2に関して本明細書中に定義した通りであり、任意には各々がさらに保護基を含んでいる。前駆体化合物は、好都合な化学形態の検出可能な標識との化学反応が部位特異的に起こり、最小数の段階理想的にはただ1つの段階で反応を実施でき、かつ格別の精製の必要なしに理想的にはいかなる追加の精製も必要なしに所望のインビボ造影剤が得られるように設計された、放射性標識化合物の非放射性誘導体からなっている。かかる前駆体化合物は合成され、好都合には良好な化学純度で得ることができる。保護基という用語は、望ましくない化学反応を阻止又は抑制するが、分子の残部を変質させない十分に温和な条件下で問題の官能基から脱離させて所望の生成物を得るのに十分な反応性を有するように設計された基を意味する。保護基は当業者にとって公知であり、‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’,TheorodoraW.GreeneandPeterG.M.WutsThirdEdition,JohnWileySons,1999に記載されている。放射性同位体の適当な供給源という用語は、放射性同位体が前駆体化合物と共有結合するようにして前駆体化合物の置換基と反応し得る化学形態の放射性同位体を意味する。以下のセクションに提示されるそれぞれ特定の放射性同位体に関しては、放射性同位体の1以上の適当な供給源が論議される。インビボイメージング剤の技術分野の当業者は、本発明における適用に適した放射性同位体のこれら及び他の供給源に精通しているであろう。下記のスキーム1は、好適な前駆体化合物としてそれ自体使用できるか、或いは少数のさらなる段階を用いて前駆体化合物に転化できる化合物を得るための方法を示す一般的な反応スキームである。スキーム1のR11~R14及びY11~Y12は、式IIに関して上記に定義した通りである。別法として、前駆体化合物のR12が環の最上部の位置にある場合には、下記のスキームIaに示される一般的な合成経路を使用することができる。上記のスキーム1aでは、-R11a-PGは保護されたR11基を表し、R11は本明細書中に好適なもの及び好ましいものとして定義した通りである。R11がヒドロキシである場合、-R11a-PGは例えば-O-ベンジルであり得る。R12~R14及びY11~Y12は式IIに関して上記に好適なもの及び好ましいものとして記載した通りであるが、ただしR12はクロロでないことを条件とする。この合成経路では、環の最下部の位置にある塩素により、ただ1種の異性体が生成されるような唯一のやり方で環化が起こる。類似の方法は国際公開第2003/014082号に開示されているが、環化段階のために使用した溶媒系はトルエンでなくジエチルエーテルである。環化段階の生成物はジエチルエーテルに溶解するが、非環化出発化合物は溶解しない。したがって、非環化出発化合物は反応器の底部にZnCl2と共に残存し、環化生成物は反応器の上部のジエチルエーテル中に移動する。インビボイメージング剤の放射性同位体が18Fである場合、18Fによる標識は、前駆体化合物からの脱離基の求核置換によって達成し得る。好適な脱離基には、Cl、Br、I、トシレートOTs、メシレートOMs及びトリフレートOTfがある。もう1つの方策は、前駆体化合物に存在するアルキルアミド基上の所定位置に適当な脱離基を有することである。いずれの場合にも、前駆体化合物は、通常は核反応18Op,n18Fから水溶液として得られ、カチオン性対イオンの添加及びそれに続く水の除去によって反応性にされる[18F]フッ化物イオン18Fの適当な供給源との反応によって一段階で標識することができる。18Fはまた、前駆体化合物中のヒドロキシル基を18FCH23-LG式中、LGは上記に定義した脱離基を表す。でO-アルキル化することによっても導入できる。別法として、放射性フッ素原子は、ベンゼン環のような芳香族環への直接共有結合によって結合することもできる。アリール系に関しては、アリールジアゾニウム塩、アリールニトロ化合物又はアリール第四級アンモニウム塩からの18F-フッ化物求核置換が、アリール-18F誘導体への好適な経路である。例えば下記のスキーム2に示す通り、上記のスキーム1又はスキーム1aのいずれかを継続することで、本発明の方法で使用するための18Fインビボイメージング剤を得るのに適した前駆体化合物に到達することができる。出発化合物及び中間体は、商業的に入手可能であるか、或いは公表された学術論文例えば、Napperetal,JMedChem2005;48:8045-54及びDaviesetal,JMedChem1998;41:451-467から公知である。11Cで標識されたPETトレーサー化合物は、前駆体化合物を11Cヨウ化メチルと反応させることで合成できる。11Cの半減期はわずか20.4分なので、中間体の11Cヨウ化メチルは高い比放射能を有すること、したがって可能な限り迅速な反応プロセスを用いてそれを生成することが重要である。かかる11C標識技法の完全な総説は、Antonietal,AspectsontheSynthesisof11C-LabelledCompoundsinHandbookofRadiopharmaceuticals,Ed.M.J.WelchandC.S.Redvanly2003,JohnWileyandSonsに見出すことができる。本発明の方法で使用するための11C標識インビボイメージング剤は、下記のスキーム3に示されるように上記のスキーム1を継続することで得ることができる。イメージング部分が放射性ヨウ素である場合、前駆体化合物は求電子ヨウ素化を受ける誘導体からなり得る。これの例は、トリアルキルスタンナン例えば、トリメチルスタンニル又はトリブチルスタンニルのような有機金属誘導体、或いはトリアルキルシラン例えば、トリメチルシリル、或いは有機ホウ素化合物例えば、ボロン酸エステル又は有機トリフルオロボレートである。求電子性の放射性ヨウ素化のためには、前駆体化合物は、活性化有機金属前駆体化合物例えば、トリアルキルスズ、トリアルキルシリル又は有機ホウ素化合物からなる。前駆体化合物及び有機分子中に放射性ヨウ素を導入する方法は、BoltonJ.Lab.Comp.Radiopharm.2002;45:485-528によって記載されている。好適なボロン酸エステル有機ホウ素化合物及びその製法は、KabalakaetalNucl.Med.Biol.,2002;29:841-843及び2003;30:369-373によって記載されている。好適な有機トリフルオロボレート及びその製法は、KabalakaetalNucl.Med.Biol.,2004;31:935-938によって記載されている。本発明の方法で使用するための放射性ヨウ素標識インビボイメージング剤は、下記のスキーム4に示されるように上記のスキーム1を継続することで得ることができる。放射性臭素化は、放射性ヨウ素化に関して上記に記載した方法に類似する方法によって達成することができる。Kabalka及びVarmaは、放射性臭素化化合物を含む放射性ハロゲン化化合物の合成のための様々な方法を総説しているTetrahedron1989;4521:6601~21。インビボイメージング剤を製造するための前駆体化合物は、理想的には、インビボ造影剤を哺乳動物への投与に適した薬学的に許容されるキャリヤーと一緒に含んでなる放射性医薬組成物の製造のために使用できるように無菌で非発熱性の形態で提供される。前駆体化合物はまた、かかる放射性医薬組成物の製造のためのキット又はカセット中に一成分として含めるためにも適している。前駆体化合物は、固相に結合することもでき、また固体担体マトリックスに共有結合した状態で供給することもできる。このようにすれば、所望の生成物は溶液状態で生成される一方、出発原料及び不純物は固相に結合したままに保たれる。かかる系の例としては、18F-フッ化物イオンによる固相求電子フッ素化用の前駆体化合物が国際公開第03/002489号に記載されており、18F-フッ化物イオンによる固相求核フッ素化用の前駆体化合物が国際公開第03/002157号に記載されている。別法として、前駆体化合物は、キット又は自動化合成装置と共に使用するのに適したカセット中に溶液状態で提供することもできる。キットにおいては、前駆体化合物は、注射器による溶液の追加及び抜取りを許しながら、無菌保全性及び/又は放射能安全性の維持、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス例えば、窒素又はアルゴンの維持を可能にする密封容器に入れて提供できる。密封容器の例は、気密クロージャーを通例はアルミニウムからなるオーバーシールと共にクリンプ加工した隔壁密封バイアルである。かかる密封容器は、例えばヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために所望される場合、クロージャーが真空に耐え得るという利点を有している。キット中で使用するための前駆体化合物を無菌製造条件下で使用すれば、所望の無菌で非発熱性の材料を得ることができる。別法として、前駆体化合物を非無菌条件下で使用し、続いて例えばγ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は例えば、エチレンオキシドによる化学処理を用いる終末滅菌を施すこともできる。通例、操作間での汚染の可能性を最小限に抑えると共に無菌性及び品質保証を確実にするため、キットのすべての構成要素が使い捨てである。現在、特に[18F]-ラジオトレーサーはしばしば自動化放射合成装置で簡便に製造されている。かかる装置には、Tracerlab商標及びFastlab商標GEHealthcareLtd製をはじめとするいくつかの市販例が存在している。かかる装置は通常、放射化学を実施するためのしばしば使い捨てのカセットを含んでいて、これは放射合成を実施するため装置に取り付けられる。カセットは、普通、流体通路、反応器、及び試薬バイアルを受け入れるためのポート並びに放射合成後の清掃段階で使用される任意の固相抽出カートリッジを含んでいる。典型的なかかるカセットは、i本明細書中に記載したような前駆体化合物を含む容器、及びii本明細書中に記載したようなインビボイメージングに適した前記放射性同位体の適当な供給源を用いて容器を溶出するための手段を含んでいる。かかるカセットはさらに、iii過剰の放射性同位体を除去するためのイオン交換カートリッジ、及び任意にはiv前駆体化合物が1以上の保護基を含む場合、得られた放射性標識生成物を脱保護して所望のインビボイメージング剤を生成するためのカートリッジを含むことができる。インビボイメージング剤が上記に記載したような放射性医薬組成物として投与される場合、前記インビボイメージング剤の製造方法はさらに、放射性医薬組成物を得るために必要な段階例えば、有機溶媒の除去、生体適合性緩衝剤及び任意の追加成分の添加を含むことができる。非経口投与のためには、放射性医薬組成物が無菌性かつ無発熱原性であることを保証するための段階を採用することも必要である。別の態様では、本発明のインビボイメージング方法は前記被験体に関する治療計画の進行中に繰り返して実施することができ、前記計画は本明細書中に記載した気分障害と戦うための薬物の投与を含んでいる。例えば、本発明のインビボイメージング方法は、前記治療の有効性を経時的にモニターするため、治療前、治療中及び治療後に実施できる。本明細書中に記載した本発明の方法の好適な実施形態及び好ましい実施形態は、本発明のこの態様にも適用される。別の態様では、本発明は、前記方法で使用するための本発明の方法に関して本明細書中に好適なもの及び好ましいものとして記載したインビボイメージング剤を提供する。さらに別の態様では、本発明は、本発明の方法で使用するための本明細書中に記載した放射性医薬組成物の製造における、本発明の方法に関して好適なもの及び好ましいものとして記載したインビボイメージング剤の使用を提供する。以下、一連の非限定的な実施例によって本発明を例示する。実施例の簡単な説明実施例1は、イメージング剤5の合成を記載している。実施例2は、イメージング剤5の非放射性類似体の合成を記載している。実施例3は、イメージング剤6の合成を記載している。実施例4は、イメージング剤6の非放射性類似体の合成を記載している。実施例5は、イメージング剤7の合成を記載している。実施例6は、イメージング剤7の非放射性類似体の合成を記載している。実施例7は、イメージング剤9の合成を記載している。実施例8は、イメージング剤9の非放射性類似体の合成を記載している。実施例9は、イメージング剤10の合成を記載している。実施例10は、イメージング剤10の非放射性類似体の合成を記載している。実施例11は、イメージング剤11の合成を記載している。実施例12は、イメージング剤11の非放射性類似体の合成を記載している。実施例13は、前駆体化合物5の鏡像異性体分離を記載している。実施例14は、非放射性イメージング剤5の鏡像異性体分離を記載している。実施例15は、PBRに対する親和性を試験するために使用したインビトロ効力アッセイを記載している。実施例16は、本発明のイメージング剤の性能をインビボで検査するために使用した体内分布方法を記載している。実施例中で使用される略語のリストaq水性DCMジクロロメタンDMAP4-ジメチルアミノピリジンDMFジメチルホルムアミドEDC1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩EOS合成終了時EtOAc酢酸エチルIPAイソプロピルアルコールLC-MS液体クロマトグラフィー質量分析法NMR核磁気共鳴OBnベンジルオキシOMsメシレートOTcトシレートRT室温TLC薄層クロマトグラフィーTolトルエン実施例1:9-2-[18F]フルオロ-エチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドイメージング剤5の合成実施例1a:ベンジルオキシアセチルクロリド1ジクロロメタン50mL中のベンジルオキシ酢酸10.0g、60.0mmol、8.6mLに、塩化オキサリル9.1g、72.0mmol、6.0mL及びDMF30.0mg、0.4mmol、32.0μLを添加し、RTで3時間撹拌した。最初、反応の進行に伴って急速なガス発生が起こったが、反応が完了すると発生は止まった。ジクロロメタン溶液を真空中で濃縮してガム状物を得た。このガム状物を追加の塩化オキサリル4.5g、35.7mmol、3.0mL、ジクロロメタン50mL及び1滴のDMFで処理した。急速なガス発生が起こり、反応物をさらに2時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮することで、11.0g定量的のベンジルオキシアセチルクロリド1をガム状物として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC73.6,74.8,128.1,128.4,128.6,130.0及び171.9によって確認された。実施例1b:2-ベンジルオキシ-N-2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアセトアミド20°Cのジクロロメタン100mL中のベンジルオキシアセチルクロリド111.0g、60.0mmol及び2-クロロ-5-メトキシアニリン塩酸塩11.7g、60.2mmolを撹拌し、トリエチルアミン13.0g、126.0mmol、18.0mLを15分かけてゆっくりと添加した。撹拌した反応物を18時間かけてRTまで放温した。トリエチルアミン塩酸塩の大量沈殿が生じた。ジクロロメタン溶液を10炭酸カリウム水溶液50mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、18.9g定量的の2-ベンジルオキシ-N-2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアセトアミド2をガム状物として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3:δC55.6,69.6,73.6,106.2,111.1,114.1,127.7,128.3,128.6,129.2,134.6,136.5,158.9及び167.7によって確認された。実施例1c:2-ベンジルオキシ-エチル-2-クロロ-5-メトキシフェニルアミン3THF100mL中の2-ベンジルオキシ-N-2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアセトアミド218.9g、62.0mmolを撹拌し、水素化リチウムアルミニウム4.9g、130.0mmolを15分かけてゆっくりと添加した。最初の水素化リチウムアルミニウムを添加すると共に急速なガス発生が起こった。次いで、反応物を4時間加熱還流し、週末にわたってRTに放置した。次いで、撹拌溶液に水50mLを滴下することで反応物を脱活した。激しい水素発生が起こり、反応混合物を還流させた。次いで、反応物を真空中で濃縮してスラリーとした。水200mL及び酢酸エチル200mLを添加し、混合物を激しく振盪した。次いで、反応物をセライトで濾過して沈殿した水酸化アルミニウムを除去し、酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、18.4g定量的の2-ベンジルオキシ-エチル-2-クロロ-5-メトキシフェニルアミン3をガム状物として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC43.3,55.3,68.2,73.0,98.1,101.8,111.6,127.6,127.7,128.4,129.3,137.9,144.8及び159.5によって確認された。実施例1d:3-ブロモ-2-ヒドロキシ-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸エチルエステル42-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル30g、176mmol、28mLをジエチルエーテル30mLに溶解し、窒素下で0°Cに冷却した。臭素28g、176mmol、9.0mLを15分かけて滴下し、反応混合物を90分かけてRTまで放温した。混合物を氷冷飽和炭酸カリウム水溶液250mL中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル3×200mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、真空ライン上で18時間乾燥することで、41.4g94の3-ブロモ-2-ヒドロキシ-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸エチルエステル4を黄色の油状物として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3:δC14.1,17.7,21.8,32.0,60.0,60.8,99.7,166.3及び172.8によって確認された。実施例1e:3[2-ベンジルオキシ-エチル-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸エチルエステル52-ベンジルオキシ-エチル-2-クロロ-5-メトキシフェニルアミン310.0g、34.2mmolを窒素下において40°Cの乾燥THF100mL中で撹拌し、カリウムビストリメチルシリルアミド0.5Mトルエン溶液143.0mL、72.0mmolを30分かけて添加した。次いで、乾燥THF10mL中の3-ブロモ-2-ヒドロキシシクロヘキセ-1-エンカルボン酸エチルエステル48.5g、34.2mmolを添加し、1.5時間かけてRTまで放温した。酢酸10.0g、166mmol、10.0mLを添加し、真空中で濃縮してTHFを除去した。酢酸エチル200mL及び10炭酸カリウム水溶液100mLを添加し、混合物を激しく振盪した。酢酸エチル溶液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、16.5g定量的の3[2-ベンジルオキシ-エチル-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸エチルエステル5をガム状物として得、これを次の段階で粗のまま使用した。粗反応混合物のHPLCGemini150x4.6mm、20分で50~95メタノール/水、18.9分38,19.2分25、23.1分28。反応物の一成分を単離した。13CNMR75MHz,CDCl3δC14.3,20.6,21.8,26.4,38.6,43.0,55.8,60.5,68.7,73.3,93,4,106.3,108.2,119.3,121.5,127.5,127.6,128.3,135.7,137.0,137.9,155.7及び175.0。実施例1f:9-2-ベンジルオキシ-エチル-8-クロロ-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル6乾燥ジエチルエーテル150mL中の3[2-ベンジルオキシ-エチル-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸エチルエステル58.0g、17.0mmolに塩化亜鉛7.1g、52.0mmolを窒素下で添加し、5.5時間加熱還流した。反応物の還流に伴い、反応物中に濃厚な褐色の濃密油状物が生じた。次いで、反応物を冷却し、上澄みのジエチルエーテルをデカントして除去し、酢酸エチル100mLを添加し、2NHCl50mL及び10炭酸カリウム水溶液50mLで洗浄した。ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して油状物2.0gを得た。粗物質を、ペトロールA:酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー10~40B、340g、22CV、150mL/分によって精製することで、1.8gの9-2-ベンジルオキシ-エチル-8-クロロ-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル6を得た。濃厚で濃密な褐色の層を酢酸エチル100mL及び2NHCl50mLで処理した。酢酸エチル溶液を分離し、10炭酸カリウム水溶液50mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して油状物5.2gを得た。ジエチルエーテル100mL及び無水塩化亜鉛70gを添加した。混合物をさらに5日間加熱還流した。エーテル層を暗色の油状物からデカントして除去し、2NHCl50mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物2.8gを得た。このガム状物を、ペトロールA:酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー5~35B、340g、150mL/分によって精製することで、2.1gの9-2-ベンジルオキシ-エチル-8-クロロ-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル6を得た。得られた全物質は、4.1g50の9-2-ベンジルオキシ-エチル-8-クロロ-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル6であった。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3:δC14.4,20.5,22.3,27.5,40.2,43.9,55.0,60.2,70.7,73.3,100.2,107.5,108.4,120.1,122.8,127.4,127.5,128.2,132.0,137.4,138.1,152.6及び175.8によって確認された。実施例1g:9-2-ベンジルオキシ-エチル-8-クロロ-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸7エタノール50mL中の9-2-ベンジルオキシ-エチル-8-クロロ-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル62.0g、4.1mmolに、水酸化ナトリウム1.1g、27.1mmol及び水5mLを添加し、80°Cで18時間加熱した。次いで、エタノールを真空中での蒸発によって除去し、残留物をジエチルエーテル50mLと水50mLとの間に分配した。ジエチルエーテル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物71.0mgを得た。水性層を2NHCl20mLでpH1に酸性化し、ジクロロメタン2×100mLで抽出した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、1.6g87の9-2-ベンジルオキシ-エチル-8-クロロ-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸7を泡状物として得た。構造は、13CNMR75MHz;CDCl3:δC20.2,22.2,27.1,39.7,44.0,55.1,70.7,73.3,100.6,106.3,108.9,123.0,127.4,127.5,128.3,132.0,138.0及び152.0によって確認された。実施例1h:9-2-ベンジルオキシ-エチル-8-クロロ-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボニルクロリド89-2-ベンジルオキシ-エチル-8-クロロ-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸71.5g、3.7mmolをジクロロメタン50mLに溶解し、塩化オキサリル700mg、5.5mmol、470μL及びDMF1滴を添加し、反応物を20°Cで2時間撹拌した。反応の進行に伴って穏やかなガス発生が約30分間起こった。次いで、反応物を真空中で濃縮することで、9-2-ベンジルオキシ-エチル-8-クロロ-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボニルクロリド8をガム状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13CNMR75MHz;CDCl3:δC20.8,22.1,26.4,44.2,51.8,55.1,70.7,73.3,100.7,106.0,108.6,119.5,123.4,127.3,127.7,128.3,131.9,138.0,138.2,152.0.及び176.3によって確認された。実施例1i:9-2-ベンジルオキシ-エチル-8-クロロ-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド9次いで、9-2-ベンジルオキシ-エチル-8-クロロ-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボニルクロリド81.6g、3.7mmolをジクロロメタン50mLに溶解し、0°Cに冷却し、撹拌し、ジエチルアミン810mg、11.0mmol、1.1mLを滴下した。反応物を18時間かけて室温まで放温した。次いで、反応混合物を10炭酸カリウム水溶液50mLで洗浄し、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物を得た。粗物質をジエチルエーテルから結晶化することで、1.2g71の9-2-ベンジルオキシ-エチル-8-クロロ-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド9を白色の結晶質固体として得た。構造は、13CNMR75MHz;CDCl3:δC13.0,14.5,19.8,22.2,27.9,36.4,40.4,41.9,43.8,55.0,70.8,73.3,100.2,108.5,108.6,119.9,122.5,127.4,127.5,128.3,131.5,137.8,138.2,152.4及び174.5によって確認された。実施例1j:9-2-ベンジルオキシ-エチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミン10メタノール100mL中の9-2-ベンジルオキシ-エチル-8-クロロ-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド91.0g、2.1mmolを、木炭上10パラジウム1.0g及びトリエチルアミン2.9mg、2.9mmol、4μLと共に、水素ガス雰囲気下55°Cで18時間振盪した。次いで、反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮してガム状物908mgを得た。次いで、ガム状物をジクロロメタン100mlに溶解し、5炭酸カリウム水溶液50mlで洗浄した。次いで、ジクロロメタン溶液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物を得た。次いで、ガム状物をジエチルエーテル50mlから結晶化し、結晶を濾過によって集めることで、523mg57の9-2-ベンジルオキシ-エチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミン10を得た。構造は、13CNMR75MHz;CDCl3:δC13.1,14.6,20.1,22.0,28.1,36.4,40.5,42.0,43.0,54.7,68.8,73.3,99.4,102.4,107.8,116.4,121.2,127.6,127.6,128.3,135.6,137.8,138.0153.6及び175.0によって確認された。実施例1k:9-2-ヒドロキシエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド11メタノール50ml中の9-2-ベンジルオキシ-エチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド101.0g、2.1mmolを、木炭上10パラジウム300mg及び過剰の水素ガスと共に55°Cで18時間振盪した。次いで、反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮することで、578mg100の9-2-ヒドロキシエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミン11を泡状物として得た。構造は、13CNMR75MHz;CDCl3:δC13.0,14.4,20.0,22.0,28.0,36.4,40.6,42.0,54.7,60.6,99.2,102.6,107.0,116.7,121.1,136.1,137.5,138.0153.5及び175.7によって確認された。実施例1l:メタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバミル-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9イルエチルエステルジクロロメタン30ml中の9-2-ヒドロキシエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミン11478mg、1.4mmolを0°Cに冷却し、塩化メタンスルホニル477mg、4.2mmol、324μL及びトリエチルアミン420mg、4.2mmol、578μLを添加し、一晩かけてRTまで放温した。反応物を5炭酸カリウム水溶液で洗浄した。層を分離した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮してガム状物696mgを得た。粗物質を、ペトロールA:酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー75~100B、22CV、120g、85mL/分によって精製することで、メタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバミル-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9イルエチルエステルをガム状物として得、これをジエチルエーテルから結晶化して346mg59の無色固体を得た。構造は、13CNMR75MHz;CDCl3:δC13.1,14.5,20.0,21.9,28.0,36.3,36.7,40.3,41.8,41.9,54.7,68.1,100.0,102.0,109.0,116.4,122.0135.1,137.3,153.8及び174.6によって確認された。実施例1m:9-2-[18F]フルオロ-エチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドイメージング剤5[18F]フッ化物イオンは、GEPETraceサイクロトロン上においてGEHealthcare社から供給された。COC反応器内の[18F]F/H2O約400MBq、0.1~0.3mlに、クリプトフィックス2.2.22mg、5μmol、炭酸カリウム0.1mol/dm3、0.1ml、5mg、5μmol及びアセトニトリル0.5mlを添加した。混合物を、窒素流下100°Cで20~25分間加熱することで乾燥した。乾燥後に冷却することなく、アセトニトリル1ml中のメタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバミル-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9イルエチルエステル0.5~1mg、1.2~2.4μmolをCOC反応器に添加し、100°Cで10分間加熱した。冷却後、反応混合物を取り出し、COC反応器を水1.5mlですすぎ、主粗反応物に添加した。その後、粗生成物を半分取HPLCに適用した。半分取HPLC:HICHROMACE5C18カラム100×10mmi.d.、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:3ml/分、0~1分40B、1~20分40~95B、波長254nm、イメージング剤5のtR16分。イメージング剤5のHPLC精製ピークを水で10mlの体積に希釈し、tC18Sep-Pakliteカートリッジ上に吸着させた。カートリッジを水2mlで洗浄し、無水エタノール0.5ml、続いてダルベッコのリン酸緩衝食塩水4.5mlで溶出した。放射化学収率非崩壊補正30±7n=4、時間90~120分、放射化学純度≧99。分析HPLC:PhenomenexLunaC18カラム150×4.6mmi.d.、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:1ml/分、0~1分40B、1~20分40~95B、波長230nm、イメージング剤5のtR16分。図1は、イメージング剤5及び非放射性イメージング剤5合成法は実施例2に記載の共溶出を示す。実施例2:9-2-フルオロ-エチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド非放射性イメージング剤5の合成実施例2a:フルオロエチルトシレート122-フルオロエタノール640mg、10mmol、0.6mLを窒素下でピリジン10mLに溶解した。溶液を0°Cで撹拌し、温度を5°C未満に保ちながら、塩化トシル4.2g、21.8mmolを30分かけて少しずつ溶液に添加した。反応物を0°Cで3時間撹拌した。氷をゆっくりと添加し、続いて水20mLを添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。水性層が酸性になるまで1NHCl溶液で洗浄することで、過剰のピリジンを除去した。1M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄することで、過剰の塩化とシルを除去した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、2.1g98のフルオロエチルトシレート12を無色の油状物として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3:δC21.6CCH3,68.5d,JCF=173Hz,OCH2CH2F,80.6d,JCF=173Hz,OCH2CH2F,128.0,129.9,132.6及び145.1によって確認された。実施例2b:2-クロロ-5-メトキシ-フェニル2-フルオロエチルアミン132-クロロ-5-メトキシアニリン塩酸塩5.0g、26.0mmolをDMF50mLに溶解し、水酸化ナトリウム2.3g、油中60、57.0mmolを添加した。反応物を窒素下RTで30分間撹拌した。DMF5mL中のフルオロエチルトシレート126.7g、31.0mmolを滴下し、反応物をRTで2時間撹拌した。次いで、反応物を100°Cで18時間加熱した。反応物を放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル100mLに溶解し、水2×100mLで洗浄した。有機物を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得、これをペトロールA:酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー5~30B、330g、18.1CV、120mL/分によって精製することで、1.3g25の2-クロロ-5-メトキシ-フェニル2-フルオロエチルアミン13を黄色の油状物として得た。構造は、13CNMR75MHz;CDCl3:δC43.8d,JCF=23Hz,55.3,82.0d,JCF=165Hz,98.1,102.2,111.6,129.5,144.1及び159.5によって確認された。実施例2c:3-[2-クロロ-5-メトキシ-フェニル-2-フルオロエチルアミノ]-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル-1-エンカルボン酸エチルエステル1414THF170mL中の2-クロロ-5-メトキシ-フェニル2-フルオロエチルアミン136.1g、30.0mmolの溶液を-40°Cに冷却した。カリウムビストリメチルシリルアミド0.5Mトルエン溶液126.0mL、63.0mmolを滴下し、反応物を-40°Cで30分間撹拌した。THF30mL中の3-ブロモ-2-ヒドロキシ-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸エチルエステル4、実施例1dに従って製造7.4g、30.0mmolを-40°Cで滴下した。冷却浴を取り除き、反応物をRTで4時間撹拌した。反応物をブライン300mLで脱活し、酢酸エチル2×400mLで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、12.0g定量的の3-[2-クロロ-5-メトキシ-フェニル-2-フルオロエチルアミノ]-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル-1-エンカルボン酸エチルエステル14を褐色の油状物として得、これを次の段階で粗のまま使用した。異性体の混合物としての構造は、1HNMR300MHz,CDCl3:δH1.080.8H,t,J=9Hz,CO2CH2CH3,1.22-1.332.2H,m,CO2CH2CH3,1.40-2.607H,m,4-,5-及び6-CH2,CHN,3.20-4.5010H,m,NCH2CH2F,NCH2CH2F,OCH3,CHCO2CH2CH3,6.50-6.701H,m,CHCOCH3CHCH,6.950.5H,dd,J=3及び6Hz,CHCOCH3CHCH,7.080.5H,d,J=3Hz,CHCOCH3CHCH及び7.20-7.301H,m,CHCOCH3CHCHによって確認された。実施例2d:8-クロロ-9-2-フルオロエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル158-クロロ-9-2-フルオロ-エチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル15の合成は、最初は国際公開第2003/014082号に記載された条件を用いて試みた。乾燥THF20mL中の2-クロロ-5-メトキシ-フェニル2-フルオロエチルアミン13、実施例2bに従って製造600mg、3.8mmolの溶液を氷浴中で冷却し、カリウムビストリメチルシリルアミド0.5Mトルエン溶液16mL、8.0mmolで処理した。30分後、THF4mL中の3-ブロモ-2-ヒドロキシ-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸エチルエステル4、実施例1dに従って製造1.04g、4.2mmolを添加し、反応物を2時間かけてRTまで放温した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で脱活し、エーテルで2回抽出した。抽出液を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー2.5~50B、50g、25CV、40mL/分によって精製した。主スポットは3種の化合物の混合物であった。この混合物を乾燥塩化亜鉛1.7g、12.6mmolと共にトルエン20mL中で一晩還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を1NHCl25mLと酢酸エチル25mLとの間に分配し、次いで酢酸エチルでもう1回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得た。1HNMRは、それが数種の化合物の混合物であることを示した。一連の溶媒中におけるシリカ上でのTLCでは、この混合物を別々のスポットに分離することができなかった。混合物の1HNMRを基準試料と比較したところ、混合物は推定25の8-クロロ-9-2-フルオロ-エチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル15を含むことがわかった。次いで、変法を実施した。3-[2-クロロ-5-メトキシ-フェニル-2-フルオロエチルアミノ]-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル-1-エンカルボン酸エチルエステル1412.2g、30.0mmolをジエチルエーテル250mLに溶解し、塩化亜鉛16.4g、120.0mmolを添加した。反応物を16時間加熱還流した。酢酸エチル500mLを添加してすべてを溶解し、2NHCl200mL、水200mL及び10炭酸カリウム水溶液200mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA:酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー5~20B、12CV、10g、100mL/分によって精製することで、5.3g2段階にわたって50の8-クロロ-9-2-フルオロエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル15を黄色の固体として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3:δC14.4,20.4,22.2,27.4,40.1,44.2d,JCF=23Hz,55.1,60.2,83.9d,JCF=173Hz,100.6,107.9,108.2,119.8,123.1,131.9,137.2,152.7及び175.7によって確認された。実施例2e:9-2-フルオロエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル168-クロロ-9-2-フルオロエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル155.3g、15.0mmolをメタノール180mLに溶解し、トリエチルアミン1.8g、18.0mmol、2.5mL及び10Pd/Cメタノール20mL中2gを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で18時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル300mLに溶解し、10炭酸カリウム水溶液200mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、4.2g88の9-2-フルオロエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル16を淡褐色の固体として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3:δC14.3,20.6,21.8,27.6,40.3,43.3d,JCF23Hz,54.9,60.1,82.0d,JCF=165Hz,99.8,102.1,107.3,117.2,121.8,134.9,137.6,153.8及び176.0によって確認された。HPLCGemini150×4.6mm、20分で50~95メタノール/水、13.6分94。実施例2f:9-2-フルオロエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸178-クロロ-9-2-フルオロエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル16380mg、1.2mmolをエタノール4mLに溶解した。水酸化ナトリウム580mg、14.5mmolを6mLの水に溶解した溶液を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、粗混合物を水で希釈し、酸性になるまで2NHClで酸性化し、ジクロロメタンで洗浄した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することで、347mg定量的の9-2-フルオロエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸17をオフホワイトの固体として得、これを次の段階で粗のまま使用した。構造は、13CNMR75MHz;CDCl3:δC20.4,21.9,27.2,39.9,43.3d,JCF=23Hz,55.1,81.9d,JCF=173Hz,100.3,102.8,106.2,117.1,122.2,135.6,137.8,153.3及び180.8によって確認された。実施例2g:9-2-フルオロエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボニルクロリド18乾燥ジクロロメタン2mL中の9-2-フルオロエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸17347mg、1.2mmolの溶液を窒素下で撹拌した。塩化オキサリル453mg、3.6mmol、300μLを添加し、続いて1滴のDMFを添加した。反応混合物を窒素下RTで2時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させることで、371mg定量的の9-2-フルオロエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボニルクロリドをガム状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3:δC20.2,21.7,26.4,43.3d,JCF=23Hz,54.9,80.5,83.1,100.2,102.2,105.8,116.7,122.4,135.5,137.4,153.5及び176.6によって確認された。実施例2h:9-2-フルオロエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド非放射性イメージング剤59-2-フルオロエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボニルクロリド18371mg、1.2mmolをジクロロメタン2mLに溶解し、0°Cに冷却した。次いで、ジエチルアミン177mg、2.4mmol、250μLを添加し、反応物をRTで一晩撹拌した。反応物を10炭酸カリウム水溶液2mLで脱活した。ジクロロメタン層を相分離によって回収し、次いで真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA:酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー50~100B、50g、35.2CV、40mL/分によって精製することで、淡黄色の固体を得た。次に、この固体を最小量のジエチルエーテルでトリチュレートすることで、240mg58の9-2-フルオロエチル-5-メトキシ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド非放射性イメージング剤5を得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3:δC13.0,14.6,19.9,21.9,28.0,36.3,40.5,41.9,43.1d,JCF=23Hz,54.7,82.0d,JCF=173Hz,99.7,102.1,108.3,117.0,121.5,135.3,137.4,153.3及び174.8によって確認された。実施例3:[9-2-[18F]フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノンイメージング剤6の合成実施例3a:2-ピペリジン-1-カルボニル-シクロヘキサノン19トルエン100mL中の2-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル5.3g、31mmol、5.0mL、DMAP1.05g、9.4mmol及びピペリジン5.3g、63mmol、6.2mLを4日間加熱還流した。反応物を放冷し、反応物を真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー20~80B、100g、8CV、85mL/分によって精製することで、6.26g96の2-ピペリジン-1-カルボニル-シクロヘキサノン19を白色の固体として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC23.5,24.5,25.5,26.2,27.1,30.4,41.9,42.9,46.8,54.2,167.6,207.6によって確認された。実施例3b:2-ブロモ-6-ピペリジン-1-カルボニル-シクロヘキサノン202-ピペリジン-1-カルボニル-シクロヘキサノン194.0g、19mmolをジエチルエーテル5mLに溶解し、N2下で0°Cに冷却した。臭素5.9g、19mmol、1.0mLを15分かけて滴下し、反応混合物を90分かけて室温まで放温した。固体を濾過によって回収することで、5.86g定量的の2-ブロモ-6-ピペリジン-1-カルボニル-シクロヘキサノン20を白色の固体として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13CNMR75MHz,DMSO-d6δC17.3,24.2,25.3,25.8,32.5,44.0,51.6,108.3,145.5,167.8によって確認された。実施例3c:2-ベンジルオキシ-エチル-フェニル-アミン21丸底フラスコ内において、アニリン2.0g、21.5mmol、2.0mL、2,6-ルチジン2.30g、21.5mmol及びベンジル2-ブロモエチルエーテル4.6g、21.5mmol、3.4mLをDMF10mL中で合わせ、100°Cで一晩撹拌した。反応物を冷却し、次いで酢酸エチル50mLで希釈した。これを水3×20mLで洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー0~50B、100g、19.5CV、85mL/分によって精製することで、2.22g37の2-ベンジルオキシ-エチル-フェニル-アミン21を黄色の油状物として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC43.6,68.6,73.2,113.1,117.5,127.5,127.7,128.4,129.1,138.2,148.1によって確認された。実施例3d:[9-2-ベンジルオキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン222-ブロモ-6-ピペリジン-1-カルボニル-シクロヘキサノン201.5g、5.2mmolと2-ベンジルオキシ-エチル-フェニル-アミン213.2g、10.4mmolとの混合物を、N2下50°Cで3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン-2-オール5mLに溶解し、乾燥塩化亜鉛2.13g、15.6mmolを添加した。混合物をN2下テ ゙16時間加熱還流シ、次イテ ゙真空中テ ゙濃縮シタ。残留物ヲ酢酸エチルニ溶解シ、2NHCl、水及ヒ ゙炭酸カリウム水溶液テ ゙洗浄シ、次イテ ゙乾燥シ、真空中テ ゙濃縮シタ。粗物質ヲSCXカートリッシ ゙ニヨッテ精製シ、次イテ ゙ヘ ゚トロール及ヒ ゙酢酸エチルテ ゙溶出スルシリカケ ゙ルクロマトク ゙ラフィーニヨッテ精製スルコトテ ゙、600mgノ92349テトラヒト ゙ロ1Hカルハ ゙ソ ゙ール4イルヒ ゚ヘ ゚リシ ゙ン1イルメタノン22を油状物として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC21.5,21.7,24.5,25..7,26.3,273,37.7,42.8,43.1,46.7,60.2,68.7,73.1,108.2,108.7,117.8,118.9,120.5,126.4,127.3,127.4,128.1,136.2,137.8,172.9によって確認された。実施例3e:[9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン23メタノール15mLの[9-2-ベンジルオキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン22600mg、1.4mmolの溶液に、メタノール10mL中のPd/C200mgのスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をトリチュレートすることで、332mg71の[9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン23を白色の固体として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3:δC21.2,21.9,24.7,27.4,36.4,43.4,45.0,47.0,60.9,107.8,109.0,117.7,119.0,120.7,126.6,136.2,137.2,173.5によって確認された。実施例3f:メタンスルホン酸2-[4-ピペリジン-1-カルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-エチルエステル前駆体化合物6ジクロロメタン15mLの[9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン23260mg、0.8mmolの溶液に、ピリジン633mg、8.0mmol、0.65mLを添加した。反応物を0°Cに冷却し、塩化メタンスルホニル458mg、4.0mmol、0.31mLを添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、2NHCl2×50mL及び水2×50mLで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、263mg82のメタンスルホン酸2-[4-ピペリジン-1-カルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-エチルエステルを白色の固体として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC21.4,21.8,24.7,25.9,26.9,27.4,36.6,36.8,41.7,43.3,47.0,67.9,108.5,109.5,118.4,119.7,121.3,126.9,136.2,172.7によって確認された。実施例3g:[9-2-[18F]フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノンイメージング剤618Fによるメタンスルホン酸2-[4-ピペリジン-1-カルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-エチルエステルの標識を、実施例1fに記載したようにして実施した。半分取HPLC:HICHROMACE5C18カラム100×10mmi.d.、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:3ml/分、0~1分50B、1~20分50~95B、波長254nm、イメージング剤6のtR17分。分析HPLC:PhenomenexLunaC18カラム150×4.6mmi.d.、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:1ml/分、0~1分50B、1~20分50~95B、波長230nm、イメージング剤6のtR16分。放射化学収率非崩壊補正23±2n=3、時間90~120分、放射化学純度≧99。図2は、イメージング剤6及び非放射性イメージング剤6実施例4に従って製造の共溶出を示す。実施例4:[9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノンイメージング剤6の非放射性類似体の合成実施例4a:2-フルオロ-エチル-フェニル-アミン24丸底フラスコ内において、アニリン0.5g、5.4mmol、2,6-ルチジン0.58g、5.4mmol及び2-フルオロエチルトシレート12;実施例2aに従って製造1.17g、5.4mmolをDMF2.5mL中で合わせ、100°Cで一晩撹拌した。反応物を放冷し、次いで酢酸エチル50mLで希釈した。これを水3×20mLで洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー100g、0~100B、18CV、85mL/分によって精製することで、435mg60の2-フルオロ-エチル-フェニル-アミン24を黄色の油状物として得た。構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δC3.411H,t,J=3Hz,NCH2CH2F,3.501H,t,J=3Hz,NCH2CH2F,3.931H,s,br,4.541H,t,J=3Hz,NCH2CH2F,4.711H,t,J=3Hz,NCH2CH2F,6.65-6.823H,m,2xNCCH,NCCHCHCH,7.14-7.282H,m,2xNCCHCHCHによって確認された。実施例4b:[9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン非放射性イメージング剤62-ブロモ-6-ピペリジン-1-カルボニル-シクロヘキサノン20、実施例3bに従って製造500mg、1.7mmolと2-フルオロ-エチル-フェニル-アミン24890mg、3.5mmolとの混合物をN2下50°Cで3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン-2-オール2mLに溶解し、乾燥塩化亜鉛682mg、5mmolを添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル50mLに溶解し、2NHCl20mL、水2×20mL及び炭酸カリウム水溶液2×20mLで洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、151mg27の[9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン非放射性イメージング剤6を白色の固体として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC21.6,21.8,24.7,26.5,26.9,27.4,37.3,43.1d,JCF=45Hz,47.0,82.1d,JCF=173Hz,108.5,108.9,118.6,119.4,121.0,126.8,136.2,172.7によって確認された。実施例5:9-2-[18F]フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミドイメージング剤7の合成実施例5a:9-2-ベンジルオキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル252-ベンジルオキシ-エチル-フェニル-アミン21、実施例3cに従って製造8.0g、26mmolと3-ブロモ-2-ヒドロキシ-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸エチルエステル4、実施例1dに従って製造3.2g、13mmolとの混合物をN2下50°Cで3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン-2-オール30mLに溶解し、乾燥塩化亜鉛10.6g、78mmolを添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル300mLに溶解し、2NHCl100mL、水2×100mL及び炭酸カリウム水溶液2×100mLで洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー2.5~40B、17CV、330g、100mL/分によって精製することで、3.49g72の9-2-ベンジルオキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル25を油状物として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC14.2,20.5,21.8,26.5,38.6,42.9,60.4,68.7,73.2,106.4,108.8,118.7,120.7,127.4,127.5,128.3,136.2,136.9,137.8,175.0によって確認された。実施例5b:9-2-ベンジルオキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸269-2-ベンジルオキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル2535g、9.3mmolをエタノール9mLに溶解し、次いで水15mL中のNaOH1.56gを添加した。反応物を2時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、ジクロロメタン2×150mLで洗浄した。水性層を2NHCl150mLに滴下し、次いでジクロロメタン3×150mLで抽出した。有機物を乾燥し、真空中で濃縮することで、2.48g92の9-2-ベンジルオキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸26を黄色の固体として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC20.4,21.8,26.4,38.3,42.9,68.7,73.3,105.7,108.8,118.7,119.3,102.9,127.4,127.6,128.3,136.2,137.1,137.8,108.9によって確認された。実施例5c:9-2-ベンジルオキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド279-2-ベンジルオキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸26600mg、1.7mmolを窒素下で乾燥DCM8mLに溶解し、塩化オキサリル393mg、3.1mmol、0.26mLを添加した。反応物を室温で3時間撹拌すると、激しいガス発生が起こった。反応物を真空中で濃縮し、次いでジクロロメタン8mLに再溶解し、0°Cに冷却し、N-ベンジルメチルアミン412mg、3.4mmol、0.44mLを添加した。反応物を一晩かけて室温まで温めた。反応物を5炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得た。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー30B、10gによって精製することで、246mg64の9-2-ベンジルオキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド27を黄色の油状物として得た。構造は、1HNMRCDCl3δH1.60-2.304H,m,CHCH2CH2CH2,2.70-2.902H,m,CHCH2CH2CH2,3.101.5H,s,NCH3CH2Ph,3.131.5H,s,NCH3CH2Ph,3.732H,t,J=6Hz,NCH2CH2O,4.10-4.303H,m,NCH2CH2O,CHCH2CH2CH2,4.421H,s,OCH2Ph,4.441H,s,OCH2Ph,4.801H,s,NCH3CH2Ph,4.811H,s,NCH3CH2Ph,6.90-7.5014H,mによって確認された。実施例5d:9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド28メタノール15mL中の9-2-ベンジルオキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド27246mg、0.5mmolの溶液に、メタノール10mL中のPd/C200mgのスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、36mg20の9-2ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド28を緑色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1HNMRCDCl3δH1.80-2.204H,m,2.70-3.002H,m,3.20-4.3010H,m,6.90-7.509H,mによって確認された。実施例5e:メタンスルホン酸2-[4-ベンジル-メチル-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-エチルエステルジクロロメタン2mL中の9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド2836mg、0.1mmolの溶液に、ピリジン7.91g、1.0mmol、8.1mLを添加した。反応物を0°Cに冷却し、塩化メタンスルホニル57mg、0.5mmol、0.04mLを添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、2NHCl2×10mL及び水2×10mLで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー20~80B、4g、45CV、18mL/分によって精製することで、14mg32のメタンスルホン酸2-[4-ベンジル-メチル-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-エチルエステルを黄色の油状物として得た。構造は、1HNMRCDCl3δH1.10-2.405H,m,2.511.5H,s,OSO2CH3,2.541.5H,s,OSO2CH3,2.70-2.902H,m,3.081.5H,s,NCH3,3.151.5H,s,NCH3,3.40-3.701H,m,4.10-4.804H,m,7.00-7.509H,mによって確認された。実施例5f:9-2-[18F]フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミドイメージング剤718Fによるメタンスルホン酸2-[4-ベンジル-メチル-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-エチルエステルの標識を、実施例1fに記載したようにして実施した。半分取HPLC:HICHROMACE5C18カラム100×10mmi.d.、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:3ml/分;0~1分50B、1~20分50~95B、波長254nm、イメージング剤7のtR17分。分析HPLC:PhenomenexLunaC18カラム150×4.6mmi.d.、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:1ml/分、0~1分50B、1~20分50~95B、波長230nm、イメージング剤7のtR16分。放射化学収率非崩壊補正23±2n=3、時間90~120分、放射化学純度≧99。図3は、イメージング剤7及び非放射性イメージング剤7実施例6に従って製造の共溶出を示す。実施例6:9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド非放射性イメージング剤7実施例6a:3-ブロモ-2-ヒドロキシ-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸エチルエステル292-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル5.0g、29mmol、4.7mLをジエチルエーテル5mLに溶解し、N2下で0°Cに冷却した。臭素4.6g、29mmol、4.2mLを15分かけて滴下し、反応混合物を90分かけて室温まで放温した。混合物を氷冷飽和炭酸ナトリウム水溶液40mL中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル3×40mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空中で濃縮すめことで、5.96g81の3-ブロモ-2-ヒドロキシ-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸エチルエステル29を淡黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13CNMR75MHz,DMSO-d6δC14.14,17.65,21.77,32.02,59.95,60.83,99.70,166.33,172.81によって確認された。実施例6b:9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル302-フルオロ-エチル-フェニル-アミン24、実施例4aに従って製造560mg、4.0mmol及び3-ブロモ-2-ヒドロキシ-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸エチルエステル29500mg、2.0mmolの混合物をN2下50°Cで3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン-2-オール4mLに溶解し、乾燥塩化亜鉛820mg、6mmolを添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。生成物を酢酸エチル/エーテル30mL/150mLに溶解し、2NHCl40mL、水2×100mL及び炭酸カリウム水溶液2×100mLで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮することで、447mg91の9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル30を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC14.3,20.4,21.7,26.4,38.5,43.1d,JCF=15Hz,60.6,76.6,77.0,77.4,82.1d,JCF=173Hz,106.9,108.5,118.9,119.4,121.1,127.1,136.2,136.7,174.9によって確認された。実施例6c:9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸319-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸エチルエステル30380mg、1.3mmolをエタノール3mLに溶解し、次いで水5mL中のNaOH520mgを添加した。反応物を2時間加熱還流した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、ジクロロメタン2×50mLで洗浄した。水性層を2NHCl50mLに滴下し、次いでジクロロメタン3×50mLで抽出した。有機物を乾燥し、真空中で濃縮することで、130mg37の9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸31を黄色の固体として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δ1.90-2.424H,m,2-及び3-CH2,2.60-2.912H,m,1-CH2,3.941H,t,J=6Hz,4-CH,4.301H,t,J=6Hz,NCH2CH2F,4.371H,t,J=6Hz,NCH2CH2F,4.591H,t,J=6Hz,NCH2CH2F,4.741H,t,J=6Hz,NCH2CH2F,7.05-7.263H,m,ArH,7.591H,d,J=9Hz,ArHによって確認された。実施例6d:9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボニルクロリド32乾燥ジクロロメタン6mL中の9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸310.5g、1.91mmolを、窒素雰囲気下において、塩化オキサリル490mg、3.8mmol、0.34mL及び1滴のDMFと共に室温で撹拌した。反応物を真空中で濃縮することで、545mg定量的の9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボニルクロリド32を得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC20.2,21.6,26.7,43.1,43.4,50.6,80.9,83.1,105.3,108.8,118.3,120.0,121.6,126.5,136.2,137.5,176.1によって確認された。実施例6e:9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド非放射性イメージング剤79-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボニルクロリド32110mg、0.4mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、0°Cに冷却した。次いで、N-ベンジルメチルアミン92mg、0.8mmol、98μLを添加し、反応物をRTで一晩撹拌した。反応物を10炭酸カリウム水溶液2mLで脱活した。ジクロロメタン層を相分離機によって回収し、次いで真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー20~100B、12g、30CV、30mL/分によって精製することで、39mg28の9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド非放射性イメージング剤7を得た。構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH1.75-2.32,4H,m,2-及び3-CH2,2.68-2.862H,m,1-CH2,3.101H,s,NCH3,3.142H,s,NCH3,4.17-4.393H,m,NCH2CH2F及び4-CH2,4.52-4.874H,m,NCH2Ph及びNCH2CH2F,6.96-7.429H,m,ArHによって確認された。実施例7:6-フルオロ-9-2-[18F]フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドイメージング剤9の合成実施例7a:2-ベンジルオキシ-N-4-フルオロ-フェニル-アセトアミド33DCM52mL中のベンジルオキシ酢酸4.6g、28.0mmol、4.0mLの溶液に、塩化オキサリル7.7g、61mmol、5.3mL及び1滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去して塩化ベンジルオキシ-アセチルを得た。粗塩化アシルをDCM100mLで希釈し、トリエチルアミン5.3mL、41.6mmol、4.2gを添加し、続いて4-フルオロアニリン3.5g、32mmol、3.0mLを添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、反応物を1MHCl水溶液100mLで脱活し、乾燥し、真空中で濃縮することで、7.1g95の2-ベンジルオキシ-N-4-フルオロ-フェニル-アセトアミド33を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC69.2,73.5,115.4d,JCF=22Hz,121.4d,JCF=7Hz,127.9,128.2,128.5,132.5d,JCF=3Hz,136.3,157.6,160.8及び167.5によって確認された。実施例7b:2-ベンジルオキシ-エチル-4-フルオロ-フェニル-アミン34乾燥ジエチルエーテル100mL中のLAH1.25g、27mmolの懸濁液に、乾燥ジエチルエーテル100mL中の2-ベンジルオキシ-N-4-フルオロ-フェニル-アセトアミド336.9g、27mmolの溶液を滴下した。添加は、還流が維持されるように実施した。添加の完了後、反応混合物を4時間加熱還流し、次いで氷水中に注ぎ、DCMを添加した。アルミニウム塩を分解するため、強塩基性pHが得られるまで2M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。層を分離し、水性層をDCMで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー5~50B、100g、12CV、60mL/分によって精製することで、5.5g84の2-ベンジルオキシ-エチル-4-フルオロ-フェニル-アミン34を黄色の油状物として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC44.0,68.3,72.8,113.7d,JCF=7Hz,115.3d,JCF=22Hz,127.5,127.6d,JCF=3Hz,128.3,137.8,144.5,154.1及び157.2によって確認された。実施例7c:3-ブロモ-2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド352-シクロヘキサン-カルボン酸エチル7.50mL、47.0mmol、DMAP1.72g、14.1mmol及びジエチルアミン9.77mL、94.0mmolをトルエン100mL中で72時間加熱還流した。反応物を放冷し、トルエンを減圧下で除去した。粗油状物を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー1:1、100g、SiO2によって精製することで、6.8g73の2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミンを橙色の油状物として得た。構造は、13CNMRCDCl3δ11.1,12.7,21.3,24.9,28.5,39.4,39.6,51.7,166.5,205.9によって確認された。2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミン3.56mL、19.3mmolをジエチルエーテル5mLに溶解し、N2下で撹拌しながら0°Cに冷却した。臭素0.99mL、19.3mmolを15分かけて滴下し、反応混合物を3時間かけて室温まで放温した。反応物から固体が沈殿した。それを濾過によって回収し、エーテルで洗浄することで、5.85g109の3-ブロモ-2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド35を淡黄色の固体として得た。構造は、13CNMRCDCl3δ11.2,12.8,22.7,28.8,37.6,37.9,39.4,51.0,55.7,165.5,197.2によって確認された。実施例7d:9-2-ベンジルオキシ-エチル-6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド362-ベンジルオキシ-N-4-フルオロ-フェニル-アセトアミド335.3g、22mmolと3-ブロモ-2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド353.0g、13mmolとの混合物をN2下50°Cで3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン-2-オール30mLに溶解し、乾燥塩化亜鉛9.0g、66mmolを添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル300mLに溶解し、2NHCl100mL、水2×100mL及び炭酸カリウム水溶液2×100mLで洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー10~50B、100gによって精製することで、196mg11の9-2-ベンジルオキシ-エチル-6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド36を白色の固体として得た。構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH1.143H,t,J=7Hz,NCH2CH32,1.303H,t,J=7Hz,NCH2CH32,1.60-2.604H,m,2-及び3-CH2,2.70-2.852H,m,1-CH2,3.10-3.654H,m,NCH2CH32及びNCH2CH2OBn,3.66-3.751H,m,4-CH,4.00-4.252H,m,NCH2CH2OBn,4.412H,s,OCH2Ph,6.75-6.952H,m,NCCHCHCFCH,7.05-7.151H,m,NCCHCHCFCH及び7.16-7.255H,m,Phによって確認された。実施例7d:6-フルオロ-9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド37メタノール40mL中の9-2-ベンジルオキシ-エチル-6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド36600mg、1.4mmolの溶液に、メタノール5mL中のPd/C100mgのスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、460mg80の6-フルオロ-9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド37を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1HNMR300MHz,MeOD-d3δH1.183H,t,J=9Hz,NCH2CH32,1.353H,t,J=9Hz,NCH2CH32,1.80-2.204H,m,2-及び3-CH2,2.69-3.882H,m,1-CH2,3.40-3.866H,m,NCH2CH32及びNCH2CH2OH,4.03-4.223H,m,NCH2CH2OH及び4-CH,6.75-6.952H,m,NCCHCHCFCH及び7.05-7.151H,m,NCCHCHCFCHによって確認された。実施例7e:メタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステルジクロロメタン20mL中の6-フルオロ-9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド37460mg、1.4mmolの溶液に、ピリジン1.11g、14.0mmol、1.1mLを添加した。反応物を0°Cに冷却し、塩化メタンスルホニル722mg、6.3mmol、0.5mLを添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、2NHCl2×30mL及び水2×30mLで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーB0~100B、10g、45CV、30mL/分によって精製し、次いでジエチルエーテルでトリチュレートすることで、166mg30のメタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステルを白色の固体として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC12.9,15.0,21.1,27.7,36.1,36.7,40.6,41.7,67.8,103.3d,JCF=23Hz,108.7,109.0,109.1,109.4d,JCF=5Hz,126.9d,JCF=10Hz,132.4,138.4,156.1,159.2及び173.3によって確認された。実施例7f:6-フルオロ-9-2-[18F]フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドイメージング剤918Fによるメタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステルの標識を、実施例1fに記載したようにして実施した。半分取HPLC:HICHROMACE5C18カラム100×10mmi.d.、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:3ml/分、0~1分40B、1~20分40~95B、波長254nm、イメージング剤9のtR15分。分析HPLC:PhenomenexLunaC18カラム150×4.6mmi.d.、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:1ml/分、0~1分50B、1~20分50~95B、波長230nm、イメージング剤9のtR14分。放射化学収率非崩壊補正26±8n=4、時間90~120分、放射化学純度≧99。図4は、イメージング剤9及び非放射性イメージング剤9実施例8に従って製造の共溶出を示す。実施例8:6-フルオロ-9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド非放射性イメージング剤9の合成実施例8a:2-フルオロ-エチル-4-フルオロ-フェニル-アミン38丸底フラスコ内において、4-フルオロアニリン1.3g、11.6mmol、1.6mL、2,6-ルチジン1.24g、11.6mmol及び2-フルオロエチルトシレート12、実施例2aに従って製造2.5g、11.6mmolをDMF5mL中で合わせ、100°Cで一晩撹拌した。反応物を放冷し、次いで酢酸エチル100mLで希釈した。これを水3×40mLで洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー10B、100g、12CV、60mL/分によって精製することで、383mg20の2-フルオロ-エチル-4-フルオロ-フェニル-アミン38を黄色の油状物として得た。構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH3.30-3.351H,m,NCH2CH2F,3.40-3.451H,m,NCH2CH2F,3.901H,s,br,NH,4.531H,t,J=3Hz,NCH2CH2F,4.691H,t,J=3Hz,NCH2CH2F,6.51-6.722H,m,2xNCCH,6.85-7.052H,m,2xNCCHCHによって確認された。実施例8b:6-フルオロ-9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド非放射性イメージング剤93-ブロモ-2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド35、実施例7cに従って製造336mg、1.2mmolと2-フルオロ-エチル-4-フルオロ-フェニル-アミン38383mg、2.4mmolとの混合物をN2下50°Cで3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン-2-オール2mLに溶解し、乾燥塩化亜鉛491mg、3.6mmolを添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル20mLに溶解し、2NHCl10mL、水2×10mL及び炭酸カリウム水溶液2×5mLで洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートすることで、40mg10の6-フルオロ-9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド非放射性イメージング剤9を白色の固体として得た。構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH1.133H,t,J=9Hz,NCH2CH32,1.303H,t,J=9Hz,NCH2CH32,1.55-2.144H,m,2-及び3-CH2,2.78-2.862H,m,1-CH2,3.36-3.674H,m,NCH2CH32,4.00-4.101H,m,4-CH,4.302H,dm,J=21Hz,NCH2CH2F,4.602H,dm,J=41Hz,NCH2CH2F,6.75-6.952H,m,NCCHCHCFCH及び7.05-7.151H,m,NCCHCHCFCHによって確認された。実施例9:5-フルオロ-9-2-[18F]フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドイメージング剤10の合成実施例9a:2-ベンジルオキシ-N-3-フルオロ-フェニル-アセトアミド39DCM52mLのベンジルオキシ酢酸4.65g、28mmol、4.0mLの溶液に、塩化オキサリル7.7g、61mmol、5.3mL及び1滴のDMFを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを真空中で除去し、粗塩化アシルをDCM100mLで希釈し、トリエチルアミン5.3mL、41.6mmol、4.2gを添加し、続いて3-フルオロアニリン3.5g、32mmol、3.0mLを添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、反応物を1MHCl水溶液100mLで脱活し、乾燥し、真空中で濃縮することで、7.10g95の2-ベンジルオキシ-N-3-フルオロ-フェニル-アセトアミド39を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC69.2,73.5,106.9,107.2,111.0d,JCF=24Hz,114.9d,JCF=3Hz,127.8,128.2,128.5,129.7d,JCF=9Hz,136.2及び167.6によって確認された。実施例9b:2-ベンジルオキシ-エチル-3-フルオロ-フェニル-アミン40乾燥ジエチルエーテル100mL中のLAH1.25g、27mmolの懸濁液に、乾燥ジエチルエーテル100mL中の2-ベンジルオキシ-N-3-フルオロ-フェニル-アセトアミド397.0g、27mmolの溶液を滴下した。添加は、還流が維持されるように実施した。添加の完了後、反応混合物を4時間加熱還流し、次いで氷水中に注ぎ、DCMを添加した。アルミニウム塩を分解するため、強塩基性pHが得られるまで2M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。層を分離し、水性層をDCMで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー5~50B、100g、12CV、60mL/分によって精製することで、4.1g84の2-ベンジルオキシ-エチル-3-フルオロ-フェニル-アミン40を黄色の油状物として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3:δC43.3,68.2,73.0,99.4d,JCF=24Hz,103.5,103.8,108.8,127.4d,JCF=3Hz,127.6,128.4,130.0d,JCF=9Hz及び138.8によって確認された。実施例9c:9-2-ベンジルオキシ-エチル-5-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド413-ブロモ-2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド35、実施例7cに従って製造2.3g、10mmolと2-ベンジルオキシ-エチル-3-フルオロ-フェニル-アミン404.1g、17mmolとの混合物をN2下50°Cで3時間撹拌すると、反応物が褐色になった。得られた混合物をプロパン-2-オール10mLに溶解し、乾燥塩化亜鉛4.09g、30mmolを添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル200mLに溶解し、2NHCl50mL、水2×50mL及び炭酸カリウム水溶液2×50mLで洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー5~100B、100g、28CV、60mL/分によって精製することで、1.3g30の9-2-ベンジルオキシ-エチル-5-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド41を、異性体9-2-ベンジルオキシ-エチル-7-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドと一緒に混合物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。9-2-ベンジルオキシ-エチル-5-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド41の構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH1.10-1.406H,m,NCH2CH32,1.60-2.604H,m,2-及び3-CH2,2.70-2.852H,m,1-CH2,3.10-3.654H,m,NCH2CH32及びCH2CH2OBn,4.00-4.303H,m,CH2CH2OBn及び4-CH,4.432H,s,OCH2Ph,6.55-6.651H,m,NCCHCHCHCF,6.90-7.051H,m,NCCHCHCHCF,7.05-7.151H,m,NCCHCHCHCF及び7.16-7.255H,m,Phによって確認された。9-2-ベンジルオキシ-エチル-7-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドの構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH1.10-1.406H,m,NCH2CH32,1.60-2.604H,m,2-及び3-CH2,2.70-2.852H,m,1-CH2,3.10-3.654H,m,NCH2CH32及びNCH2CH2OBn,4.00-4.303H,m,NCH2CH2Obn及び4-CH,4.552H,s,OCH2Ph,6.70-6.801H,m,NCCHCFCHCH及び7.00-7.407H,m,NCCHCFCHCH及びPhによって確認された。実施例9d:5-フルオロ-9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド42メタノール75mL中における9-2-ベンジルオキシ-エチル-5-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド41と9-2-ベンジルオキシ-エチル-7-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドとの混合物1.3g、3.0mmolの溶液に、メタノール10mL中のPa/C200mgのスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、743mg80の5-フルオロ-9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド42と7-フルオロ-9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドとの混合物を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。5-フルオロ-9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド55の構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH1.10-1.406H,m,NCH2CH32,1.60-2.604H,m,2-及び3-CH2,2.70-2.852H,m,1-CH2,3.10-3.654H,m,NCH2CH32及びCH2CH2OH,4.00-4.303H,m,CH2CH2OH,4-CH,6.55-6.651H,m,NCCHCHCHCF,6.90-7.051H,m,NCCHCHCHCF及び7.05-7.151H,m,NCCHCHCHCFによって確認された。7-フルオロ-9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドの構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH1.10-1.406H,m,NCH2CH32,1.60-2.604H,m,2-及び3-CH2,2.70-2.852H,m,1-CH2,3.10-3.654H,m,NCH2CH32及びCH2CH2OH,4.00-4.303H,m,NCH2CH2OH,4-CH,6.70-6.801H,m,NCCHCFCHCH及び7.00-7.402H,m,NCCHCFCHCHによって確認された。実施例9e:メタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステルジクロロメタン30mL中における5-フルオロ-9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド42と7-フルオロ-9-2-ヒドロキシ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドとの混合物743mg、2.2mmolの溶液に、ピリジン1.74g、22.0mmol、1.8mLを添加した。反応物を0°Cに冷却し、塩化メタンスルホニル1.01g、8.8mmol、0.7mLを添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を2NHCl2×50mL及び水2×50mLで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、水A及びメタノールBで溶出する半分取HPLCGemini5u、C18、110A、150×21mm、20分で50~95B、21mL/分によって精製することで、10mg1のメタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステルを白色の固体として得、30mg9のメタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステルとメタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステルとの混合物を白色の固体として得た。これらの精製条件を使用すると、メタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステルを単一の成分として単離することができなかった。メタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステルの構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH1.183H,t,J=7Hz,NCH2CH32,1.393H,t,J=7Hz,NCH2CH321.70-2.304H,m,2-及び3-CH2,2.583H,s,OSO2CH3,2.60-2.802H,m,1-CH2,3.40-3.654H,m,NCH2CH32,4.021H,t,J=6Hz,4-CH,4.202H,t,J=7Hz,NCH2CH2OMs,4.352H,t,J=7Hz,NCH2CH2OMs,6.70-6.851H,m,NCCHCFCHCH,6.90-7.001H,m,NCCHCFCHCH及び7.05-7.152H,m,NCCHCFCHCHによって確認された。メタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステル前駆体化合物10の構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH1.183H,t,J=7Hz,NCH2CH32,1.393H,t,J=7Hz,NCH2CH321.70-2.304H,m,2-及び3-CH2,2.583H,s,OSO2CH3,2.60-2.802H,m,1-CH2,3.40-3.654H,m,NCH2CH32,4.151H,m,4-CH,4.202H,t,J=7Hz,NCH2CH2OMs,4.352H,t,J=7Hz,NCH2CH2OMs,6.55-6.651H,m,NCCHCHCHCF,6.90-7.051H,m,NCCHCHCHCF及び7.05-7.151H,m,NCCHCHCHCFによって確認された。実施例9f:5-フルオロ-9-2-[18F]フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドイメージング剤10メタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステルとメタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステルとの混合物を放射性標識反応で使用した。18Fによる標識を実施例1fに記載したようにして実施した。7-フルオロ-9-2-[18F]フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド及びイメージング剤10を得た。半分取HPLC:HICHROMACE5C18カラム100×10mmi.d.、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:3ml/分、0~1分50B、1~20分50~95B、波長254nm、イメージング剤10のtR15分、7-フルオロ-9-2-[18F]フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドのtR14分。分析HPLC:PhenomenexLunaC18カラム150×4.6mmi.d.、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:1ml/分、0~1分50B、1~20分50~95B、波長230nm、イメージング剤10のtR16分、7-フルオロ-9-2-[18F]フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドのtR14分。イメージング剤10の放射化学収率非崩壊補正8.7±1n=3、時間90~120分、放射化学純度≧99。図5は、イメージング剤10上段及び7-フルオロ-9-2-[18F]フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド中段及び7-フルオロ-9-2-[19F]フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド下段を示す。実施例10:5-フルオロ-9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド非放射性イメージング剤10の合成実施例10a:2-フルオロ-エチル-3-フルオロ-フェニル-アミン433-フルオロアニリン1.4g、11.6mmol、1.2mL及び2-フルオロエチルトシレート12、実施例2aに従って製造2.5g、11.6mmol及びルチジン1.24g、11.6mmolを撹拌し、DMF5mL中100°Cで一晩加熱した。反応物を放冷し、次いで酢酸エチル100mLで希釈した。これを水3×40mLで洗浄し、有機物を乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー10B、100g、12CV、60mL/分によって精製することで、184mg10の2-フルオロ-エチル-3-フルオロ-フェニル-アミン43を黄色の油状物として得た。構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH3.371H,q,J=6Hz,NCH2CH2F,3.461H,q,J=6Hz,NCH2CH2F,4.121H,s,br,NH,4.541H,t,J=3Hz,NCH2CH2F,4.691H,t,J=3Hz,NCH2CH2F,6.31-6.503H,m,NCCHCHCH,7.10-7.251H,m,NCCHCFによって確認された。実施例10b:5-フルオロ-9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド非放射性イメージング剤103-ブロモ-2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド35、実施例7cに従って製造161mg、0.6mmolと2-フルオロ-エチル-3-フルオロ-フェニル-アミン43184mg、1.2mmolとの混合物をN2下50°Cで3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン-2-オール1mLに溶解し、乾燥塩化亜鉛245mg、1.8mmolを添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル10mLに溶解し、2NHCl5mL、水2×5mL及び炭酸カリウム水溶液2×5mLで洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、水A及びメタノールBで溶出する半分取HPLCGemini5u、C18、110A、150×21mm、20分で50~95B、21mL/分によって精製することで、20mg6の7-フルオロ-9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドを白色の固体として得、10mg3の5-フルオロ-9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド非放射性イメージング剤10を白色の固体として得た。7-フルオロ-9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドの構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH1.143H,t,J=7Hz,NCH2CH32,1.333H,t,J=7Hz,NCH2CH32,1.80-2.154H,m,2-及び3-CH2,2.70-2.802H,m,1-CH2,3.50-3.804H,m,NCH2CH32,4.20-4.351H,m,4-CH,4.402H,dm,J=21Hz,NCH2CH2F,4.602H,dm,J=41Hz,NCH2CH2F,6.70-6.801H,m,NCCHCFCHCH及び7.00-7.102H,m,NCCHCFCHCHによって確認された。5-フルオロ-9-2-フルオロ-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド非放射性イメージング剤10の構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH1.143H,t,J=7Hz,NCH2CH32,1.333H,t,J=7Hz,NCH2CH32,1.80-2.154H,m,2-及び3-CH2,2.70-2.802H,m,1-CH2,3.50-3.804H,m,NCH2CH32,4.20-4.351H,m,4-CH,4.402H,dm,J=21Hz,NCH2CH2F,4.602H,dm,J=41Hz,NCH2CH2F,6.55-6.651H,m,NCCHCHCHCF,6.90-7.051H,m,NCCHCHCHCF及び7.05-7.151H,m,NCCHCHCHCFによって確認された。実施例11:9-2-[18F]フルオロ-エチル-2-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドイメージング剤11実施例11a:4-4-メチル-シクロヘキセ-1-エニル-モルホリン44ディーンスタークを備えたフラスコ内において、4-メチルシクロヘキサノン20.1g、179.3mmol、22mL及びモルホリン31.3g、359.0mmol、31.4mLの溶液をベンゼン55mL中で26時間還流した。ベンゼンを真空下で除去し、粗生成物を減圧下で蒸留して精製することで、23g70の4-4-メチル-シクロヘキセ-1-エニル-モルホリン44を油状物10mmHgでb.p.120°Cとして得た。構造は、1HNMR300MHz,CDCl3:δH0.943H,d,J=6.0Hz,CH3,1.15-1.351H,m,CH2CH=CN,1.50-1.803H,m,CH2CH2CHCH3,2.00-2.254H,m,CH2CH=CN及びCH2CH2CHCH3,2.65-2.954H,m,OCH2NCH2,3.734H,t,J=6.0Hz,OCH2NCH2及び4.60-4.651H,m,CH2CH=CNによって確認された。実施例11b:5-メチル-2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル45ベンゼン55mL中の4-4-メチル-シクロヘキセ-1-エニル-モルホリン4423g、127.0mmolの溶液に、該エナミン溶液を急速に撹拌しながらクロロギ酸エチル7.5g、69.0mmol、6.6mLを窒素下で添加した。18時間還流した後、溶液を冷却し、濾過した。エナミン塩酸塩の沈殿物を乾燥エーテルで洗浄した。濾液及び洗液を反応フラスコに戻し、10HCl水溶液40mLを添加した。混合物を15~30分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチル2×100mLで抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗物質を減圧下での蒸留によって精製することで、12.5g53の5-メチル-2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル45を油状物10mmHgでb.p.85°C~90°Cとして得た。構造は、1HNMR300MHz,CDCl3:δH0.85-0.953H,m,CH3,1.173H,t,J=7Hz,OCH2CH3,1.25-2.005H,m,5-CH,4-及び6-CH2,2.15-2.403H,m,1-CH及び3-CH2及び4.00-4.202H,m,OCH2CH3によって確認された。実施例11c:5-メチル-2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド46トルエン90mL中の5-メチル-2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル455.9g、32mmol、DMAP1.12g、10mmol及びジエチルアミン4.7g、65mmol、6.7mLを4日間加熱還流した。反応物を放冷し、トルエンを減圧下で除去して黄色の油状物を得た。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー20~50B、80gによって精製することで、4.4g65の5-メチル-2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド46を黄色の油状物として得た。構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH0.8-1.059H,m,CH3及びNCH2CH32,1.05-2.105H,m,5-CH及び4-及び6-CH2,2.15-2.802H,m,3-CH2,2.95-3.555H,m,1-CH及びNCH2CH32によって確認された。実施例11d:3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチル-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸ジエチルアミド475-メチル-2-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸ジエチルアミド464.4g、21mmolをジエチルエーテル5mLに溶解し、N2下で0°Cに冷却した。臭素3.32g、21mmol、1.1mLを15分かけて滴下し、反応混合物を90分かけて室温まで放温した。混合物を、氷冷飽和炭酸ナトリウム水溶液40mL中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル3×40mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空中で濃縮することで、6.1g定量的の3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチル-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸ジエチルアミド47をオフホワイトの固体として得た。構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH0.8-1.209H,m,CH3及びNCH2CH32,1.80-2.405H,m,CH2CHCH3CH2,3.15-3.554H,m,NCH2CH32,4.65-4.741H,m,CHBr及び12.041H,s,OHによって確認された。実施例11e:9-2-ベンジルオキシ-エチル-2-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド483-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチル-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸ジエチルアミド474.0g、14mmolと2-ベンジルオキシ-エチル-フェニル-アミン21、実施例3cに従って製造6.3g、28mmolとの混合物をN2下50°Cで3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン-2-オール14mLに溶解し、乾燥塩化亜鉛5.72g、42mmolを添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル200mLに溶解し、2NHCl50mL、水2×50mL及び炭酸カリウム水溶液2×50mLで洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗混合物をSCXカートリッジ40mLによって精製し、次いでペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー10~50B、100g、12CV、85mL/分によって精製することで、467mg8の9-2-ベンジルオキシ-エチル-2-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド48を白色の固体として得た。構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH1.20-1.409H,m,CH3及びNCH2CH32,1.90-2.203H,m,2-CH及び3-CH2,2.35-2.451H,m,1-CH2,2.85-2.951H,m,1-CH2,3.40-3.704H,m,NCH2CH32,3.70-3.801H,m,4-CH,4.10-4.304H,m,NCH2CH2OBn,4.432H,s,OCH2Ph及び7.00-7.309H,m,CHCHCHCH及びPhによって確認された。実施例11f:9-2-ヒドロキシ-エチル-2-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド49メタノール25mL中の9-2-ベンジルオキシ-エチル-2-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド48460mg、1.1mmolの溶液に、メタノール5mL中のPd/C100mgのスラリーを添加した。混合物をParr水素化装置に入れ、水素雰囲気下で24時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮することで、250mg79の9-2-ヒドロキシ-エチル-2-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド49を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の段階で使用した。構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH1.20-1.409H,m,CH3及びNCH2CH32,1.90-2.203H,m,2-CH及び3-CH2,2.35-2.451H,m,1-CH2,2.85-2.951H,m,1-CH2,3.40-3.704H,m,NCH2CH32,3.70-3.801H,m,4-CH,4.10-4.304H,m,NCH2CH2OH,6.911H,t,J=7Hz,NCCHCHCHCH,7.001H,t,J=7Hz,NCCHCHCHCH,7.121H,d,J=7Hz,NCCHCHCHCH及び7.151H,d,J=7Hz,NCCHCHCHCHによって確認された。実施例11g:メタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステルジクロロメタン10mL中の9-2-ヒドロキシ-エチル-2-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド49250mg、0.8mmolの溶液に、ピリジン633mg、8.0mmol、0.6mLを添加した。反応物を0°Cに冷却し、塩化メタンスルホニル367mg、3.2mmol、0.2mLを添加した。反応物を一晩かけて室温まで放温した。混合物を、2NHCl2×20mL及び水2×20mLで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、ペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー0~100のB、10g、34CV、30mL/分によって精製し、次いでジエチルエーテルでトリチュレートすることで、250mg80のメタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステルを白色の固体として得た。構造は、13CNMR75MHz,CDCl3δC12.9,13.0,15.2,22.0,29.7,30.2,36.7,36.8,40.8,41.6,42.0,67.8,108.6,109.5,118.6,119.6,121.2,126.4,136.2,136.4,173.7によって確認された。実施例11h:9-2-[18F]フルオロ-エチル-2-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミドイメージング剤1118Fによるメタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバモイル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル-エチルエステルの標識を、実施例1fに記載したようにして実施した。半分取HPLC:HICHROMACE5C18カラム100×10mmi.d.、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:3ml/分、0~26分50B、波長254nm、イメージング剤11のtR15分。分析HPLC:PhenomenexLunaC18カラム150×4.6mmi.d.、粒度5μm、移動相A:水、移動相B:メタノール、流量勾配:1ml/分、0~1分40B、1~20分40~95B、波長230nm、イメージング剤11のtR17分。放射化学収率非崩壊補正14±13n=3、時間90~120分、放射化学純度≧99。図6は、イメージング剤11及び非放射性イメージング剤11の共溶出を示す。実施例12:9-2-フルオロ-エチル-2-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド非放射性イメージング剤11の合成3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチル-シクロヘキセ-1-エンカルボン酸ジエチルアミド47、実施例11dに従って製造2.0g、7mmolと2-フルオロ-エチル-フェニル-アミン24、実施例4aに従って製造1.9g、14mmolとの混合物をN2下50°Cで3時間撹拌すると、反応物は褐色になった。得られた混合物をプロパン-2-オール7mLに溶解し、乾燥塩化亜鉛2.86g、21mmolを添加した。混合物をN2下で16時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル100mLに溶解し、2NHCl30mL、水2×30mL及び炭酸カリウム水溶液2×30mLで洗浄し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。粗混合物をSCXカートリッジ40mLによって精製し、次いでペトロールA及び酢酸エチルBで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー0~100B、100g、12CV、85mL/分によって精製することで、400mg17の9-2-フルオロ-エチル-2-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド非放射性イメージング剤11を白色の固体として得た。構造は、1HNMR300MHz,CDCl3δH1.10-1.359H,m,CH3及びNCH2CH32,1.95-2.102H,m,3-CH2,2.30-2.501H,m,2-CH,2.70-2.802H,m,1-CH2,3.40-3.704H,m,NCH2CH32,4.05-4.151H,m,4-CH,4.302H,dm,J=21Hz,NCH2CH2F,4.652H,dm,J=41Hz,NCH2CH2F及び7.00-7.304H,m,NCCHCHCHCHによって確認された。実施例13:イメージング剤5のS及びR鏡像異性体の製造6分の操作時間において40°Cの30IPAを13ml/分で使用するKromasilAmycoat,250×10mm,5μm,100Åカラム上でのキラル超臨界流体CO2クロマトグラフィーを用いて、実施例1lに記載したようにして得た前駆体化合物のメタンスルホン酸2-4-ジエチルカルバミル-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9イルエチルエステルをその鏡像異性体に分離した。60mgのラセミ化合物を1,4-ジオキサン2mlに溶解し、各回の操作について一度に最大200μLを注入した。2種の鏡像異性体間のベースライン分離が達成された。ChiralTechnologies社製のIC上での分析HPLC250×4.6mm、5μm、イソクラティック操作、80:20-MeOH:IPA、0.5ml/分及び室温によって2種の分離された鏡像異性体の鏡像異性純度を測定したところ、各々の鏡像異性体は99.5の鏡像異性純度を有することがわかった。18Fによる前駆体化合物のS及びR鏡像異性体の標識を、FASTLab商標GEHealthcare社カセットを用いて行った。GEPETraceサイクロトロン上においてGEHealthcare社から供給された[18F]フッ化物イオンをQMAカートリッジ上に捕捉した。K2228mg、KHCO3200μl、0.1M水溶液及びMeCN1mlを溶離剤バイアル1に添加した。溶離剤バイアル1からの溶離剤0.6mlを用いてQMAカートリッジを溶出した。18F溶出液の乾燥を100°Cで20分間実施し、続いて86°Cに冷却してから前駆体を添加した。前駆体化合物のS及びR鏡像異性体のそれぞれ3mgを1.6mlのCH3CNに溶解した。この溶液1mlを反応器に添加した。反応器を100°Cで15分間加熱した。次いで、反応器を2mlの水ですすいだ。半分取HPLCを下記のようにして実施した。図7及び図8は、それぞれ本発明のPETトレーサー及びその他方の鏡像異性体に関して上記の半分取方法を用いて得られた放射性上段及びUV下段HPLCトレースを示す。分析アキラルHPLCを下記のようにして実施した。図9及び図10は、それぞれ本発明のPETトレーサー及びその他方の鏡像異性体に関して上記の分析アキラル方法を用いて得られたHPLCトレースを示す。分析キラルHPLCを下記のようにして実施した。図11及び図12は、それぞれ本発明のPETトレーサー及びその他方の鏡像異性体に関して上記のキラルHPLC方法を用いて得られたHPLCトレースを示す。EOS収率は、本発明のPETトレーサーに関しては32であり、その鏡像異性体に関しては19であった。実施例14:イメージング剤5のS及びR鏡像異性体の非放射性バージョンの合成6分の操作時間において40°Cの30IPAを14ml/分で使用するKromasilAmycoat,250×10mm混合物5μm,100Åカラム上でのキラル超臨界流体CO2クロマトグラフィーSFCを用いて、実施例2に記載したようにして得た非放射性イメージング剤5をその鏡像異性体に分離した。100mgのラセミ混合物を1,4-ジオキサン2.5mlに溶解し、各回の操作について一度に最大200μLを注入した。混合画分が回収されないようにするため、画分を時間でカットした。ChiralTechnologies社製のIC上での分析HPLC250×4.6mm、5μm、イソクラティック操作、80:20-MeOH:IPA、0.5ml/分及び室温によって2種の分離された鏡像異性体の鏡像異性純度を測定したところ、各々の鏡像異性体は99.5の鏡像異性純度を有することがわかった。実施例15:インビトロ効力アッセイLeFuretalLifeSci.1983;USA33:449-57の方法を改変した方法を用いて、PBRに対する親和性をスクリーニングした。本発明のインビボイメージング剤の非放射性類似体を試験した。1DMSOを含む50mMTris-HCl,pH7.4,10mMMgCl2に溶解した各試験化合物を、Wistarラット心臓PBRとの結合に関して0.3nM[3H]PK-11195と競合させた。反応は50mMTris-HCl,pH7.4,10mMMgCl2中において25°Cで15分間実施した。各試験化合物を、推定Kiの周辺の300倍の濃度範囲にわたる6種の濃度でスクリーニングした。下記のデータが観測された。実施例16:インビボ体内分布方法本発明のイメージング剤をインビボ体内分布モデルで試験した。雄Wistarラット成体200~300gに、側尾静脈を介して1~3MBqの試験化合物を注射した。注射から2分後、10分後、30分後又は60分後n=3に、ラットを安楽死させ、γ線カウンターでの放射能測定のために組織又は体液の試料を採取した。下記の注目すべきデータが観測された。図13~図18は、それぞれイメージング剤5~7及び9~11の脳内での体内分布プロファイルを示す。本発明のインビボイメージング剤は良好な脳内取込みを示し、PBR発現組織における特異的取込みが改善していることがわかる。"