"式3の化合物またはその塩の調製方法であって、式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基、例えばBOCであり;R3は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である前記方法は、式1の化合物またはその塩を遷移金属触媒と任意に塩基の存在下で反応させて、式3の化合物またはその塩を得ることを含む方法:式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり;R3は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である。前記遷移金属触媒がパラジウムPdを含む、請求項1に記載の方法。前記遷移金属触媒がPdPPh34である、請求項2に記載の方法。R1が水素であり、R2がBOCであり、R3がカルボキシル基である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。請求項1から4のいずれか一項で定義された通りの式3の化合物またはその塩の製造を含む、N-3-カルボキシル-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の調製方法。請求項1から4のいずれか一項で定義された通りの式3の化合物またはその塩の製造を含む、N-3-カルボキシル-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸、またはその塩、またはそのプロドラッグの調製方法。本発明の目的は、本明細書に記載のように、式1の化合物から出発して、NEP阻害剤またはそのプロドラッグを調製するための代替方法を提供することである。医薬品の合成で有用な中間体のための代替経路を開発することは、例えば、経済的意味で、技術的観点から、またはとりわけ大規模製造のために有利である方法を見出すことを意味する。本明細書中で定義されるような式2に記載の化合物またはその塩を製造するための、本発明による新規な方法を、スキーム1に要約する。スキーム1に示すように、セクションAに記載の新規なステップを含む方法により、本明細書に記載の式1の化合物が、式2の化合物またはその塩に変換され、ここで、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、R3は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基またはアルキルエステルである。本発明は、全体として、次のセクションを含む。セクションA:式1の化合物の式3の化合物への変換セクションB:実施例本願において、1つのセクションで通常なされる説明は、別段の記載がない限り、他のセクションにも適用できることに留意されたい。本発明に記載の化合物に言及する場合、その言及は、その塩に対してもなされると解される。出発原料および手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体の1つの形態で、またはその混合物として、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ化合物およびジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在することができる。さらなる実施形態において、本発明は、N-3-カルボキシル-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の調製方法にも関し、本明細書に記載の方法により、前に定義した式2の化合物またはその塩を製造することを含む。セクションAに記載の処理ステップも、本発明の実施形態である。セクションA:式1の化合物の式3の化合物への変換本発明は、式3の化合物またはその塩の調製方法に関し、式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基、例えばt-ブトキシカルボニルBOCであり;R3は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である前記方法は、式1の化合物またはその塩を遷移金属触媒と任意に塩基の存在下で反応させて、式3の化合物またはその塩を得ることを含む:式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、R3は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である。適切な塩基は、例えば、アミン例えば、ジフェニルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアミン、またはイミダゾール、トリエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU、iPr2EtN、または1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、アルカリ金属炭酸塩例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム、アルカリ土類金属炭酸塩例えば、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、アルカリ金属炭酸水素塩例えば、NaHCO3、アルカリ金属水酸化物例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、またはアルカリ金属水酸化物例えば、水酸化カルシウムである。好ましい実施形態において、本発明は、式3aの化合物またはその塩の調製方法に関し、式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基、例えばBOCであり;R3は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である前記方法は、式1aの化合物またはその塩を遷移金属触媒と反応させて、式3aの化合物またはその塩を得ることを含む:式中、R1およびR2は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり;R3は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である。本明細書に記載の式1の化合物、好ましくは式1aの化合物を、本明細書に記載の式3、好ましくは式3aの化合物へ変換するのに適した遷移金属触媒としては、例えば、該遷移金属が周期表の第8、9または10族から選択される触媒が挙げられる。遷移金属触媒は、例えば、ルテニウムRu、ロジウムRh、パラジウムPdまたは白金Ptを含み、好ましくは、遷移金属触媒は、Pd/CまたはPdPh34などのパラジウムである。さらに適切な遷移金属触媒は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるWO2009/090251中のセクションB.3.3、C.2またはD.4に記載の触媒である。一般用語:前におよび以下で使用される一般的定義は、異なって定義されない限り、次の意味を有する:用語エステル基は、当技術分野で一般に公知のカルボキシル基の任意のエステル、例えば基-COORを包含し、ここで、Rは、C1~6アルキルメチル、エチル、またはt-ブチルなど、C1~6アルコキシC1~6アルキル、ヘテロシクリルテトラヒドロフラニルなど、C6~10アリールオキシC1~6アルキルベンジルオキシメチルBOMなど、シリルトリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリルおよびt-ブチルジフェニルシリルなど、シンナミル、アリル、ハロゲン、シリル、シアノで単置換、二置換もしくは三置換されたC1~6アルキル、またはC1~6アリールここで、該アリール環は、非置換であるか、またはC1~7アルキル、C1~7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびCF3からなる群から選択された1つ、2つもしくは3つの残基で置換されている、または9-フルオレニルで置換されたC1~2アルキルからなる群から選択される。好ましい実施形態において、エステル基は、-COORここで、RはC1~6アルキル残基であるである。とりわけ、Rは、メチルまたはエチルである。用語窒素保護基は、窒素官能基、好ましくはアミンおよび/またはアミド官能基を可逆的に保護する能力のある任意の基を包含する。好ましくは、窒素保護基は、アミン保護基および/またはアミド保護基である。適切な窒素保護基は、ペプチド化学において通常的に使用され、J.F.W.McOmie、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、PlenumPress、LondonandNewYork、1973年;P.G.M.WutsおよびT.W.Greene、GreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、Wiley、ニュージャージー州、2007年;ThePeptides第3巻E.GrossおよびJ.Meienhofer編、AcademicPress、LondonおよびNewYork、1981年;およびMethodenderorganischenChemieMethodsofOrganicChemistry、HoubenWeyl、第4版、15/1巻、GeorgThiemeVerlag、Stuttgart、1974年などの標準的参考著作の関連章中に記載されている。好ましい窒素保護基は、一般に、C1~C6-アルキル、好ましくはC1~C4-アルキル、より好ましくはC1~C2-アルキル、最も好ましくはC1-アルキル、[ここで、C1~C6アルキルは、トリアルキルシリルC1~C7-アルコキシ例えば、トリメチルシリルエトキシ、アリール、好ましくはフェニル、または複素環基、好ましくはピロリジニルで、モノ-、ジ-またはトリ-置換されており、ここで、アリール環または複素環基は非置換であるか、または例えばC1~C7-アルキル、ヒドロキシ、C1~C7-アルコキシ、C2~C8-アルカノイル-オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびCF3からなる群から選択される1つ以上、例えば2つまたは3つの残基で置換されていてもよい];アリール-C1~C2-アルコキシカルボニル好ましくは、フェニル-C1~C2-アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル;C1~10アルケニルオキシカルボニル;C1~6アルキルカルボニル例えば、アセチルまたはピバロイル;C6~10アリールカルボニル;C1~6アルコキシカルボニル例えば、t-ブトキシカルボニル;C6~10アリールC1~6アルコキシカルボニル;アリルまたはシンナミル;スルホニルまたはスルフェニル;スクシンイミジル基;シリル、例えばトリアリールシリルまたはトリアルキルシリル例えば、トリエチルシリルを包含する。好ましい窒素保護基の例は、アセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニルCbz、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルFmoc、ベンジルオキシメチルBOM、ピバロイルオキシメチルPOM、トリクロロエトキシカルボニルTroc、1-アダマンチルオキシカルボニルAdoc、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリルTES、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリエトキシメチルSEM、t-ブトキシカルボニルBOC、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、フェニルメチルベンゼン、ピリジニルおよびピバロイルである。最も好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルCbz、トリエチルシリルTES、トリメチルシリエトキシメチルSEM、t-ブトキシカルボニルBOC、ピロリジニルメチルおよびピバロイルである。より好ましい窒素保護基の例は、ピバロイル、ピロリジニルメチル、t-ブトキシカルボニル、ベンジル、およびシリル基、特に式SiR11R12R13によるシリル基であるここで、R11、R12およびR13は、互いに独立に、アルキルまたはアリールである。R11、R12およびR13についての好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、およびフェニルである。とりわけ好ましい窒素保護基は、ピバロイルおよびt-ブトキシカルボニルBOCである。基または基の一部であるアルキルは、直鎖または分枝1回、または望ましくかつ可能なら、複数回の炭素鎖であり、特にC1~C7-アルキル、好ましくはC1~C4-アルキルである。用語C1~C7-は、最大で7まで7を含む、特に最大で4まで4を含むの炭素原子を含む部分を規定し、前記部分は、分枝1回以上または直鎖であり末端または非末端炭素を介して結合されている。シクロアルキルは、例えば、C3~C7-シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。基または基の一部であるアルコキシは、例えば、C1~C7-アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシであり、また、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、およびヘプチルオキシ基を包含する。C1~C4アルコキシが好ましい。アルカノイルは、例えば、C2~C8-アルカノイルであり、例えば、アセチル[-C=OMe]、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。C2~C5-アルカノイル、特にアセチルが好ましい。ハロまたはハロゲンは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである。ハロアルキルは、例えば、ハロ-C1~C7アルキルであり、とりわけ、トリフルオロメチル、1,1,2-トリフルオロ-2-クロロエチル、またはクロロメチルなどのハロ-C1~C4アルキルである。好ましいハロ-C1~C7アルキルは、トリフルオロメチルである。アルケニルは、二重結合を含み、かつ好ましくは2~12個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキル基であってよく、2~10個の炭素原子を含むことが特に好ましい。とりわけ好ましいのは、直鎖状のC2~4アルケニルである。アルキル基のいくつかの例は、エチル、およびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシルおよびエイコシルの異性体であり、そのそれぞれが二重結合を含む。特に好ましいのはアリルである。アルキレンは、C1~7アルキルから誘導される二価の基であり、特にC2~C7-アルキレンまたはC2~C7-アルキレンであり、任意に、1つ以上、例えば3つ以下のO、NR14またはSによって中断されていてもよく、ここで、R14はアルキルであり、そのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、例えばC1~C7-アルキル、C1~C7-アルコキシ-C1~C7-アルキル、またはC1~C7-アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。アルケニレンは、C2~7アルケニルから誘導される二価の基であり、1つ以上、例えば3つ以下のO、NR14またはSによって中断されていてもよく、ここで、R14はアルキルであり、非置換であるか、あるいは、アルキレンについて上で言及した置換基から好ましくは独立に選択される1つ以上の、例えば3つ以下の置換基で置換されていてもよい。基または基の一部であるアリールは、例えば、C6~10アリールであり、好ましくは単環式または多環式の、特に単環式、二環式または三環式の6~10個の炭素原子を有するアリール部分、好ましくはフェニルであり、それらは、非置換であるか、あるいは、例えば、C1~C7-アルキル、C1~C7-アルコキシ-C1~C7-アルキルまたはC1~C7-アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。用語アリールアルキルは、アリール-C1~C7-アルキルここで、アリールは、本明細書中で定義される通りであり、例えばベンジルであるを指す。用語カルボキシルは、-CO2Hを指す。アリールオキシは、アリール-O-ここで、アリールは前に定義した通りであるを指す。非置換または置換ヘテロシクリルは、単環式または多環式の、好ましくは単環式、二環式または三環式の、最も好ましくは単環式の不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、該環系は、好ましくは3~14個より好ましくは5~14個の環原子を有し、かつ窒素、酸素、硫黄、S=OまたはS-=O2から独立に選択される1つ以上の、好ましくは1~4個のヘテロ原子を有し、非置換であるか、あるいはハロ、C1~C7-アルキル、ハロ-C1~C7-アルキル、C1~C7-アルコキシ、ハロ-C1~C7-アルコキシトリフルオロメトキシなどおよびC1~C7-アルコキシ-C1~C7-アルコキシからなる群から好ましくは独立に選択される1つ以上、例えば3個以下の置換基で置換されている。ヘテロシクリルが芳香族環系である場合、それはヘテロアリールとも呼ばれる。アセチルは、-C=OC1~C7アルキル、好ましくは-C=OMeである。シリルは、-SiRR’Rであり、ここで、R、R’およびRは、互いに独立に、C1~7アルキル、アリール、またはフェニル-C1~4アルキルである。スルホニルは、非置換または置換のC1~C7-アルキルスルホニルメチルスルホニルなど、非置換または置換のフェニルまたはナフチル-C1~C7-アルキルスルホニルフェニル-メタンスルホニルなど、あるいは非置換または置換のフェニル-もしくはナフチル-スルホニルであり、ここで、1つを超える置換基、例えば1~3個の置換基が存在する場合、該置換基は、シアノ、ハロ、ハロ-C1~C7アルキル、ハロ-C1~C7-アルキルオキシ-およびC1~C7-アルキルオキシから独立に選択される。特に好ましいのは、C1~C7-アルキルスルホニルメチルスルホニルなど、およびフェニル-またはナフチル-C1~C7-アルキルスルホニルフェニルメタンスルホニルなどである。スルフェニルは、非置換または置換のC6~10アリール-C1~C7-アルキルスルフェニル、あるいは非置換または置換のC6~10アリールスルフェニルであり、ここで、1つを超える置換基、例えば1~4個の置換基が存在する場合、該置換基は、ニトロ、ハロ、ハロ-C1~C7アルキルおよびC1~C7-アルキルオキシから独立に選択される。用語触媒は、化学反応の活性化エネルギーを低下させることによって化学反応の速度に影響を及ぼす任意の物質を意味する。用語粉末は、0~30質量の水を含む触媒を意味する。用語基質対触媒比率S/Cは、出発化合物またはその塩の遷移金属触媒に対するモル比を指す。用語キラルは、それらの鏡像相手に重ね合わせることのできない性質を有する分子を指し、一方、用語非キラルは、それらの鏡像相手に重ね合わせることのできる分子を指す。用語互変異性体は、例えば、アルデヒド互変異性体のように、該化合物が、エノール型またはアルデヒド型、あるいはこれらの混合物の状態で存在することのできる、エノール-ケト互変異性体を指す。本願の式において、sp3炭素に付いた記号は、結合の立体化学が規定されていない共有結合を表す。このことは、sp3炭素に付いた記号が、S配置およびR配置のそれぞれのキラル中心を包含することを意味する。さらに、混合物も包含され、例えば、エナンチオマーの混合物ラセミ化合物などは本発明に包含される。本出願の式において、sp2炭素に付いた記号は、結合の立体化学または幾何学的配置が規定されていない共有結合を表す。このことは、sp2炭素に付いた記号が、シスZ配置およびトランスE配置のそれぞれの二重結合を包含することを意味する。さらに、混合物も包含され、例えば、二重結合異性体の混合物は本発明に包含される。本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を所持することができる。好ましい絶対配置は、本明細書中で具体的に示す通りである。本願の式において、sp3炭素に付いた記号は、絶対的な立体化学、RまたはSのどちらかを示す。本願の式において、sp3炭素に付いた記号は、絶対的な立体化学、RまたはSのどちらかを示す。本願の式において、記号は、sp3炭素-sp3炭素またはsp2炭素-sp2炭素の結合を示す。塩は、特に薬学的に許容される塩、または一般には、本明細書中で言及される任意の中間体の塩であり、ここで、塩は、当業者が容易に理解する化学的理由のために排除されることはない。それらの塩は、塩基性または酸性の基などの塩形成基が存在する場合に形成され、例えばpHが4~10の範囲の水溶液中で少なくとも部分的に解離した形態で存在することができ、あるいは特に固体形態で、特に結晶性形態で単離することができる。このような塩は、例えば、塩基性窒素原子例えば、イミノまたはアミノをもつ本明細書中で言及される化合物または任意の中間体から、好ましくは有機または無機の酸との酸付加塩として、特に薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸塩酸など、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸グルタミン酸またはアスパラギン酸など、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン-もしくはエタン-スルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、N-シクロヘキシルスルファミン酸、N-メチル、N-エチルもしくはN-プロピル-スルファミン酸、またはその他の有機プロトン酸アスコルビン酸などである。負に帯電した基カルボキシまたはスルホなどの存在下では、塩基を用いて、塩を、例えば、金属またはアンモニウム塩を、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩を、あるいはアンモニア、または第3級モノアミン例えばトリエチルアミンもしくはトリ2-ヒドロキシエチルアミン、または複素環式塩基、例えばN-エチル-ピペリジンもしくはN,N-ジメチルピペラジンなどの適切な有機アミンとのアンモニウム塩を形成することもできる。塩基性基および酸性基が同一分子中に存在する場合、本明細書中で言及される任意の中間体も内部塩を形成することができる。本明細書中で言及される任意の中間体を単離または精製するために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。化合物と、遊離形態およびそれらの塩の形態の中間体例えば、化合物またはその塩の精製または同定において中間体として使用できる塩を含むとの間の密接な関係を考慮すると、化合物、出発原料および中間体への言及は、これ以前もこれ以降も、それらの1種以上の塩、あるいは対応する遊離化合物、中間体または出発原料およびそれらの1種以上の塩も指すと理解されるべきであり、そのそれぞれは、適切かつ好都合で、かつそうでないことが明確に言及されていない場合、任意の溶媒和物または任意の1種以上のこれらを含むと解釈される。異なる結晶形が入手可能である場合、それらも包含される。複数形が、化合物、出発原料、中間体、塩、医薬調合物、疾患、障害などに関して使用される場合、このことは、1種好ましくは以上の単一化合物群、塩群、医薬調合物群、疾患群、障害群などを意味すると解釈され、単数形または不定冠詞a、anを使用する場合、これは、複数を排除することを意図せず、好ましくは単に1つを意味する。用語プロドラッグは、本明細書中で使用する場合、例えば、A.C.S.SymposiumSeriesの14巻、T.HiguchiおよびV.Stella、Pro-drugsasNovelDeliverySystems、;EdwardB.Roche編BioreversibleCarriersinDrugDesign米国薬学会およびPergamonPress、1987年;H.Bundgaard編、DesignofProdrugsElsevier、1985年;およびJudkinsら、SyntheticCommunications、2623巻、4351~4367頁1996年;およびTheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction第2版、RBSilverman特に第8章、497~557頁、ElsevierAcademicPress、2004年中に記載のように、例えば血液中での加水分解によってインビボで親化合物に変換される化合物を特に表す。したがって、プロドラッグは、その可逆性誘導体に変換されている官能基を有する薬物を包含する。典型的には、このようなプロドラッグは、加水分解によって活性薬物に変換される。例として次のものを挙げることができる:官能基可逆性誘導体カルボン酸エステル例えば、アルキルエステルを包含するアルコールエステル例えば、硫酸およびリン酸エステル、ならびにカルボン酸エステルを包含するアミンアミド、カルバメート、イミン、エナミンカルボニルアルデヒド、ケトンイミン、オキシム、アセタール/ケタール、エノールエステル、オキサゾリジン、およびチアゾキソリジン。プロドラッグは、また、酸化または還元反応によって活性薬物に変換可能な化合物を含む。例としては次のものが挙げられる:酸化的活性化N-およびO-脱アルキル化酸化的脱アミノ化N-酸化エポキシ化還元的活性化アゾ還元スルホキシド還元ジスルフィド還元生体内還元的アルキル化ニトロ還元。上記反応および/または反応ステップのそれぞれを、γ-アミノ-δ-ビフェニル-α-メチルアルカン酸またはアルキルエステルなどの酸エステルの骨格を含むNEP阻害剤またはそのプロドラッグなどのNEP阻害剤またはそのプロドラッグを調製するための方法において、個別的にまたは組み合わせて使用することができる。詳細には、NEP阻害剤は、N-3-カルボキシ-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸、またはその塩、またはそのプロドラッグである。セクションC:実施例以下の実施例は、その範囲を限定することなしに本発明を例示するのに役立ち、一方、それらは、他方で、反応ステップ、中間体、および/または本発明の方法の好ましい実施形態を表す。省略形δ化学シフトμlマイクロリットルAcアセチルBnベンジルBoctert-ブトキシカルボニルdeジアステレオマー過剰drジアステレオマー比率DMF=dmfN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドeeエナンチオマー過剰ESエレクトロスプレーESIエレクトロスプレーイオン化EtエチルEtOAc酢酸エチルEtOHエタノールh時間HNMRプロトン核磁気共鳴HCl塩化水素水溶液HPLC高速液体クロマトグラフィーiPrイソプロピルIR赤外LリットルLC-MS液体クロマトグラフィー-質量分光法Mモル濃度MgSO4硫酸マグネシウムm/e質量対電荷比MeメチルMeOHメタノールmgミリグラムmin分mlミリリットルmmolミリモルmolモルMS質量分光法N2窒素nmナノメートルNMR核磁気共鳴PhフェニルppmパーツパーミリオンRT=rt室温tBu第4級ブチルTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーtR保持時間列挙するNMRデータにおいて、以下の省略形:s;単一線、d;二重線、t;三重線、q;四重線、quint;五重線、m;多重線を使用できる。R-5-ビフェニル-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ペンタ-E-2-エン酸R-5-ビフェニル-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチレンペンタン酸0.38g、1ミリモル、WO2009/090251の実施例32、PdPPh3470mg、0.06ミリモル、PPh331.5mg、0.12ミリモルおよび重炭酸ナトリウム0.27g、3.2ミリモルの混合物を10mLのキシレン中で、HPLC分析で測定しながら、一夜加熱還流、撹拌して、R-5-ビフェニル-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ペンタ-E-2-エン酸を得た。分光データは、WO2008/031567の実施例1で報告した通りであった。HPLC分析法カラム:EclipseXDB-C18;150×4.6mm;5μm。移動相A0.1H3PO4水溶液;移動相Bアセトニトリル。グラジエント:0分30B;8分95B;15分95B。流速:1.00mL/分。波長:210nm。温度:30°C。保持時間:8.2分。"