以下の式で表される、ベンゼンスルホンアミド誘導体:式中、R1はH、またはC16アルキルであり;R2およびR3は、それぞれ独立してH、であるか、または共に結合してを形成し;Dはであり;R4はH、またはニトロであり;X、Y、および各R5はそれぞれ独立してH、またはC16アルキルであり各R6は独立してH、ハロゲン、C16アルキル、C16アルコキシ、ハロゲン置換C16アルキル、ハロゲン置換C16アルコキシ、ニトロ、NR8R9、またはSO2NR10R11であり;R7はH、またはハロゲンであり;R8、R9、R10、およびR11は、それぞれ独立してH、またはC16アルキルであり;およびi、およびnはそれぞれ独立して0、1、2、または3である。請求項1に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R8、およびR9がHである、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項1に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R10、およびR11がHである、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項1に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R1がH、またはC13アルキルであり、Dがであり、およびR6がH、ハロゲン、C16アルキル、C16アルコキシ、ニトロ、NH2、またはSO2NH2である、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項4に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、式中、R6がH、Cl、メチル、メトキシ、ニトロ、NH2、またはSO2NH2である、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項4に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R2およびR3が共に結合してを形成する、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項4に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R2およびR3がHである、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項4に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R2がHであり、R3がである、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項1に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R1がH、またはC13アルキルであり、Dがであり、およびR6がH、ハロゲン置換C16アルキル、またはハロゲン置換C16アルコキシである、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項9に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R6がCF3である、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項9に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R2およびR3が共に結合してを形成する、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項1に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R1がHであり、Dがであり、およびR6がH、ハロゲン、C16アルキル、C16アルコキシ、ニトロ、NH2、またはSO2NH2である、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項12に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R6がニトロである、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項12に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R2およびR3が共に結合してを形成する、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項12に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R2およびR3がHである、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項1に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R1がH、またはC13アルキルであり、Dがであり、およびR7がH、またはハロゲンである、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項16に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R1がH、またはメチルであり、およびR7がClである、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項16に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、R2およびR3が共に結合してを形成する、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項1に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、ベンゼンスルホンアミド誘導体が細胞周期阻害剤として使用される、ベンゼンスルホンアミド誘導体。請求項1に記載のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、ベンゼンスルホンアミド誘導体が、胃癌細胞、結腸癌細胞、および鼻咽頭癌細胞の成長を阻害する、ベンゼンスルホンアミド誘導体。細胞周期阻害剤として使用される医薬組成物であって、以下の式で表されるベンゼンスルホンアミド誘導体の有効量を含む、医薬組成物:式中、R1はH、またはC16アルキルであり;R2およびR3は、それぞれ独立してH、であるか、または共に結合してを形成し;Dはであり;R4はH、またはニトロであり;X、Y、および各R5はそれぞれ独立してH、またはC16アルキルであり各R6は独立してH、ハロゲン、C16アルキル、C16アルコキシ、ハロゲン置換C16アルキル、ハロゲン置換C16アルコキシ、ニトロ、NR8R9、またはSO2NR10R11であり;R7はH、またはハロゲンであり;R8、R9、R10、およびR11は、それぞれ独立してH、またはC16アルキルであり;およびi、およびnはそれぞれ独立して0、1、2、または3である。本発明の目的は、固形腫瘍の成長を阻害し、胃癌、肝癌、結腸直腸癌、および鼻咽喉癌の腫瘍細胞の治療に優れた効果を奏し得る、ベンゼンスルホンアミド誘導体を提供することである。この目的を達成するため、本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体は、以下の式で表される:式中、R1はH、またはC16アルキルであり;R2およびR3は、それぞれ独立してH、であるか、または共に結合してを形成し;Dはであり;R4はH、またはニトロであり;X、Y、および各R5は、それぞれ独立してH、またはC16アルキルであり;各R6は独立してH、ハロゲン、C16アルキル、C16アルコキシ、ハロゲン置換C16アルキル、ハロゲン置換C16アルコキシ、ニトロ、NR8R9、またはSO2NR10R11であり;R7はH、またはハロゲンであり;R8、R9、R10、およびR11は、それぞれ独立してH、またはC16アルキルであり;およびi、およびnはそれぞれ独立して0、1、2、または3である。本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体では、好ましくは、R8、R9、R10、およびR11はHである。また、好ましくは、R1はH、またはC13アルキルである。より好ましくは、R1は、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。本発明の1つの態様では、R1はH、またはC13アルキルであってもよく、Dはであってもよく、およびR6はH、ハロゲン、C16アルキル、C16アルコキシ、ニトロ、NH2、またはSO2NH2であってもよい。この態様において、好ましくは、R6はH、Cl、メチル、メトキシ、ニトロ、NH2、またはSO2NH2である。加えて、好ましくは、R2およびR3は、共に結合してを形成するか;R2およびR3はHであるか;またはR2はHであり、およびR3はである。本発明の別の態様では、R1はH、またはC13アルキルであってもよく、Dはであってもよく、およびR6はH、ハロゲン置換C16アルキル、またはハロゲン置換C16アルコキシであってもよい。この態様において、好ましくは、R6はCF3である。加えて、好ましくは、R2およびR3は、共に結合してを形成する。本発明のさらなる態様では、R1はHであってもよく、Dはであってもよく、およびR6はH、ハロゲン、C16アルキル、C16アルコキシ、ニトロ、NH2、またはSO2NH2であってもよい。この態様において、好ましくは、R6はニトロである。加えて、好ましくは、R2およびR3は、共に結合してを形成するか;またはR2およびR3はHである。本発明のさらに別の態様では、R1はH、またはC13アルキルであってもよく、Dはであってもよく、およびR7はH、またはハロゲンであってもよい。この態様において、好ましくは、R1はH、またはメチルであり、およびR7はClである。また、好ましくは、R2およびR3は、共に結合してを形成する。アルキルという用語は、直鎖または分枝鎖を有する非芳香族炭化水素を言う。アルコキシという用語は、酸素に結合したアルキルを言う。ハロゲンという用語は、F、Cl、Br、またはIを含むハロゲン基を言う。本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体は、細胞周期の阻害剤として使用してもよく、固形腫瘍の治療に効果を有する。加えて、本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体は、さらに、胃癌細胞、肝癌細胞、結腸直腸癌細胞、および鼻咽頭癌細胞等の腫瘍細胞の治療に効果を有する。さらに、本発明の別の目的は、細胞周期阻害剤として使用される医薬組成物であって、以下の式で表されるベンゼンスルホンアミド誘導体、その塩、またはそのプロドラッグの有効量を含み得る医薬組成物を提供することである。本発明の医薬組成物は、癌治療の効果を高めるために、溶離剤、担体、および賦形剤等の、他の薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。治療という用語は、上記の癌に罹患した対象者に式で表される1以上のベンゼンスルホンアミド誘導体を投与して、症状を治療、緩和、改変、改善し、または向上させる目的を達成することを言う。有効量という用語は、対象者に所望の効果をもたらすのに必要な、1以上のベンゼンスルホンアミド誘導体、その塩、またはそのプロドラックの量をいう。有効量は、治療薬、投与経路、癌のタイプ、および患者の年齢および体重によって決まる。式で表されるベンゼンスルホンアミド誘導体を含有する医薬組成物は、非経口的、経口的、経鼻的、経直腸的、局所的、または口腔内に投与し得る。経口投与のための医薬組成物は、限定しないが、カプセル剤、錠剤、乳剤、懸濁剤、分散剤、および液剤を含む、あらゆる経口的に許容される投与形態であり得る。錠剤は、ラクトースおよびコーンスターチ等の、あらゆる通常使用される担体を含んでもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた、錠剤に使用してもよい。医薬組成物がカプセル剤の形態で経口投与される場合、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチであり得る。医薬組成物が、水性懸濁剤または乳剤の形態で経口投与される場合、いくつかの活性添加剤は、乳化剤または懸濁剤を使用することによって、油相中に懸濁または溶解し得る。所望により、本発明の医薬組成物中に、甘味剤、香料、または着色料を添加し得る。非経口的という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、頭蓋内への注射、または他の注入技術を言う。無菌注射剤組成物は、13ブタンジオール等の非毒性で薬学的に許容される希釈剤または溶媒を含有する、液剤または懸濁剤であり得る。薬学的に許容される希釈剤または溶媒は、マンニトール、水、リンゲル液、およびNaClの等張液であり得る。加えて、モノまたはジグリセリド等の低揮発性油もまた、溶媒または懸濁剤として使用してもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等の脂肪酸もまた、注射剤組成物の調製に使用してもよい。特に、オリーブオイルおよびヒマシ油は、天然の薬学的に許容される油である。さらに、他の好適な希釈剤、分散剤、カルボキシメチルセルロース、または類似の分散剤もまた、溶媒または懸濁剤と共に使用してもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造に通常使用される、Tween類またはSpan類等のいくつかの界面活性剤、類似の乳化剤、または生体内利用促進剤もまた、本発明の医薬組成物に使用してもよい。当業界の従来の処方に従って、吸入薬組成物を調製し得る。例えば、吸入薬組成物は、生理食塩水の溶液として調製し得る。加えて、ベンジルアルコール等の防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、または/および当業界で知られている他の分散剤は、本発明の医薬組成物である吸入薬組成物中に添加し得る。医薬組成物に使用される担体は許容されなければならず、これは、担体が組成物の活性成分に適合し、治療される対象者に対して毒性がないことを意味する。本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体を送達するための賦形剤として、1以上の安定剤を使用し得る。担体の例としては、酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびDC黄色10号が挙げられる。本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体の合成メカニズムは、以下のスキームIで表される。スキームI以下の方法および機器を使用して、合成した本発明の化合物を分析する。融点mpの測定:化合物の融点は、米国ラボラトリーデバイス社製の融点測定装置Box6402、米国マサチューセッツ州ホリストン、017406402によって測定する。NMR分析:化合物の1Hおよび13Cスペクトルを、ブルッカーAMX400分光計またはブルッカーDPX200分光計で分析し、化学シフトをppmδで表す。マススペクトル測定:本発明において、マススペクトルは、低分解能スペクトルおよび高分解能スペクトルに分けられる。低分解能スペクトルは、電子衝突イオン化によるガス液体クロマトグラフィー質量分析計GLCMSJEOLJMSSX102Aを使用して測定する。高分解能スペクトルは、電子衝突イオン化による高速液体クロマトグラフHPLCMSMAT95XLHRMSを使用して測定する。元素分析:化合物中の元素C、H、およびNの測定を、ハラエウスCHNO高速元素分析機を使用して実施し、許容誤差はベンゼンスルホンアミドの製造実施例1:化合物1aおよび1bピルビン酸エチルoニトロフェニルヒドラゾンの製造以下の工程により、氷浴中、ジアゾニウム塩溶液を調製した。先ず、2ニトロアニリン2547g018mmolを水646mLに添加し、HClaq764mLと混合して、10分間撹拌した。その後、得られた溶液中に、水50mL中のNaNO21337g溶液を滴加する。NaNO2溶液を添加する間、気泡が発生した。溶液を撹拌し、透明になった時には、溶液の色は黄褐色であり、気泡は発生しなかった。一方、2メチル3オキソ酪酸エチルエステル2610g014mmolを氷浴中、エタノール191mLに溶解し、そこに3247gのKOHを含むKOHaq50溶液をゆっくり添加し、そこに冷水380mLを添加して、得られた溶液を10分間撹拌した。その後、得られた溶液中に、ジアゾニウム塩の溶液を添加した。これら2つの溶液を混合した時に、黄色の固体が形成された。混合溶液を10分間撹拌した後、濾過した。黄色固体を、リトマス試験を用いて濾液が中性になるまで水洗した。その後、生成物をエタノールから再結晶して、針状黄色固体13000g85を得たが、これはZ体化合物1aとE体化合物1bとの混合物であった。1a融点9394°C1HNMRδ138224437692754818818138513CNMRδ109148620116812051226130113061311131413391612MSmz2522511361b融点113114oC1HNMRδ137221433696758800815109113CNMRδ11614261611681202125713271362139214061645MSmz25143実施例2:化合物27ニトロ1Hインドール2カルボン酸エチルの製造乾燥した化合物1aおよび1b1200g4776mmolを三口フラスコ250mL中に加えた後、そこにポリリン酸6456g19105mmolを加えた。溶液を70°Cに加熱し、よく混合した後、80°Cに加熱した。12時間後、TLCで確認して反応を完了した。溶液を冷却する前に、粘着性のある黒色溶液を冷水400g中に注いだ。得られた溶液を、ポリリン酸が完全に加水分解されるまで撹拌した。得られた溶液の色は黒色であり、褐色~黒色の固体が形成された。その後、得られた溶液を濾過し、褐色黒色の固体を乾燥した。褐色~黒色固体を、石油エーテル沸点60~90°Cで、ソレックス抽出により、12時間抽出した。抽出後、石油エーテル溶液を濃縮して、黄色固体を得た。黄色固体をエタノールから再結晶して、針状黄色固体である化合物2105g94を得た。融点9293°C文献9193°C1HNMRδ141442720728797821102513CNMRδ148620109712051226130013061311131313381611MSmz235234189実施例3:化合物37ニトロ1Hインドール2カルボン酸の製造化合物21379g5888mmolをフラスコ250mL中に加え、フラスコ中にエタノール727mL40°Cを加えて、溶液を5分間撹拌した。その後、得られた溶液中に、KOH725g18959mmolおよび水1740gで調製したKOHの溶液を加え、5分間撹拌して、弁柄色の透明溶液を得た。溶液を冷却した時に、黄色~褐色の固体が沈殿し始めた。溶液を3時間撹拌した後、熱水295mLを加えて黄色~褐色固体を溶解して、弁柄色の透明溶液を得た。その後、溶液中に3NのHClを添加し、プリスト~黄色固体が沈殿した。黄色固体の沈殿が停止するまで溶液を撹拌し続け、濾過した。黄色固体を水洗、乾燥し、エタノールから再結晶して、繊維状淡黄色固体である化合物3を得た1157g96。融点269270°C文献269272°C;1HNMRδ735740822827111613CNMRδ109611001206122313011313131813401616MSmz206188142114実施例4:化合物47ニトロ1Hインドールの製造化合物3163g791mmolをキノリン13mLに溶解した後、そこにCuO019gを添加した。混合物を撹拌し、194°Cに加熱した。加熱工程の間、気体が発生した。2時間後、気体の発生はなく、反応が完了し、TLC試験を用いて反応の完了を確認した。その後、溶液を、HCl213mLおよび冷水426mLにより調製したHCl溶液中に注ぎ、撹拌後、黒色沈殿が形成された。得られた溶液を濾過し、黒色沈殿および濾液をエーテルで抽出した。両抽出相を回収し、それぞれ、飽和NaHCO3溶液および水で洗浄した。Na2SO4で脱水した後、有機層を濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。その後、黄色固体をEtOHから再結晶して、針状淡黄色固体である化合物4087g、69を得た。融点9697°C文献9596°C;1HNMRδ66370871873279080898813CNMRδ10371189119212841291129313291335MSmz16211610489実施例5:化合物5aNベンゼンスルホンアミドの製造化合物4144g888mmolをイソプロパノール25mLに溶解した後、Fe粉150g2686mmolおよび、NH4Cl010g187mmolおよび水4mLで調製したNH4Cl溶液を添加した。得られた溶液を撹拌し、60°Cに加熱した。2時間加熱した後、TLC試験を使用して、反応の完了を確認した。その後、反応溶液中に活性炭を添加し、3分間撹拌した。溶液を濾過し、酢酸エチルを用いて、濾液の容量が100mLになるまで、残渣を洗浄した。その後、溶液中に塩化ベンゼンスルホニル190g1076mmolおよびピリジン40mL4968mmolを添加した。得られた溶液を室温で10時間撹拌し、TLC試験を用いて反応の完了を確認した。反応が完了した後、酢酸エチルを添加して反応溶液を200mLに希釈した。その後、反応溶液を順次、1NのHCl、水、飽和NaHCO3溶液、および塩水で洗浄した。洗浄工程後、有機層の色は弁柄色であった。Na2SO4を用いて脱水し、有機層を濾過および濃縮して、固体を得た。固体をエタノールから再結晶して、針状白色固体である化合物5aを得た228g94。融点178179°C;1HNMRδ64165468669072472673173273473675075475992013CNMRδ103211851202120312041258127912951306132413371383MSmz27213110477HRMSforC14H12N2O2S計算値2720620測定値2720617分析計算値C6175H444N1029測定値C6148H452N1022実施態様2:化合物5bN4メチルベンゼンスルホンアミドの製造実施態様1の化合物4200g1233mmolをイソプロパノール25mLに溶解した後、Fe粉207g3706mmolおよび、NH4Cl013g243mmolおよび水7mLで調製したNH4Cl溶液を添加した。得られた溶液を60°Cで35時間加熱した後、TLC試験を使用して、反応の完了を確認した。その後、反応溶液中に活性炭を添加し、3分間撹拌した。溶液を濾過し、酢酸エチルを用いて、濾液の容量が100mLになるまで、残渣を洗浄した。溶液中に、塩化4メチルベンゼンスルホニル329g1726mmolおよびピリジン300mL3727mmolで調製した溶液を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、TLC試験を用いて反応の完了を確認した。反応が完了した後、酢酸エチルを添加して反応溶液を250mLに希釈した。その後、反応溶液を順次、1NのHCl、水、飽和NaHCO3溶液、および塩水で洗浄した。洗浄工程後、有機層の色は弁柄色であった。Na2SO4を加えて脱水し、有機層を濾過および濃縮して、固体を得た。固体をエタノールから再結晶して、針状白色固体である化合物5bを得た227g64。融点159160°C1HNMRδ234647673684726734741757761871101013CNMRδ214102911771194120012231262128113021310132413771443MSmz286131104実施態様3:化合物5cN4メトキシベンゼンスルホンアミドの製造実施態様1の化合物4200g1233mmolをイソプロパノール25mLに溶解した後、Fe粉207g3700mmolおよび、NH4Cl013g247mmolおよび水7mLで調製したNH4Cl溶液を添加した。得られた溶液を60°Cで2時間加熱した後、TLC試験を使用して、反応の完了を確認した。その後、反応溶液中に活性炭を添加し、3分間撹拌した。溶液を濾過し、酢酸エチルを用いて、濾液の容量が150mLになるまで、残渣を洗浄した。溶液中に、塩化4メトキシベンゼンスルホニル356g1723mmolおよびピリジン400mL4970mmolで調製した溶液を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、TLC試験を用いて反応の完了を確認した。反応が完了した後、酢酸エチルを添加して反応溶液を250mLに希釈した。その後、反応溶液を順次、1NのHCl、水、飽和NaHCO3溶液、および塩水で洗浄した。洗浄工程後、有機層の色は弁柄色であった。Na2SO4を加えて脱水し、有機層を濾過および濃縮して、固体を得た。固体をエタノールから再結晶して、板状黄色固体である化合物5cを得た154g30。融点161162°C1HNMRδ3764364667267667870571673975275692313CNMRδ560103011461181120112051255125712981230130413211636MSmz302131104実施態様4:化合物5d4クロロNベンゼンスルホンアミドの製造実施態様1の化合物4248g1530mmolをイソプロパノール45mLに溶解した後、Fe粉256g458mmolおよび、NH4Cl016g9mmolおよび水9mLで調製したNH4Cl溶液を添加した。得られた溶液を60°Cで2時間加熱した後、TLC試験を使用して、反応の完了を確認した。その後、反応溶液中に活性炭を添加し、3分間撹拌した。溶液を濾過し、酢酸エチルを用いて、濾液の容量が150mLになるまで、残渣を洗浄した。溶液中に、塩化4クロロベンゼンスルホニル338g1600mmolおよびピリジン370mL4597mmolで調製した溶液を添加した。得られた溶液を室温で75時間撹拌し、TLC試験を用いて反応の完了を確認した。反応が完了した後、酢酸エチルを添加して反応溶液を250mLに希釈した。その後、反応溶液を順次、1NのHCl、水、飽和NaHCO3溶液、および塩水で洗浄した。洗浄工程後、有機層の色は弁柄色であった。Na2SO4を加えて脱水し、有機層を濾過および濃縮して、固体を得た。固体をエタノールから再結晶して、板状黄色固体である化合物5dを得た313g67。融点163164°C1HNMRδ64465468469673474174675576476992813CNMRδ103211871198120212071258129312971307132313661402MSmz306131104実施態様5:化合物5eN4ニトロベンゼンスルホンアミドの製造実施態様1の化合物4136g839mmolをイソプロパノール25mLに溶解した後、Fe粉140g2516mmolおよび、NH4Cl009g168mmolおよび水5mLで調製したNH4Cl溶液を添加した。得られた溶液を60°Cで15時間加熱した後、TLC試験を使用して、反応の完了を確認した。その後、反応溶液中に活性炭を添加し、3分間撹拌した。溶液を濾過し、酢酸エチルを用いて、濾液の容量が100mLになるまで、残渣を洗浄した。溶液中に、塩化4ニトロベンゼンスルホニル260g1174mmolおよびピリジン300mL3355mmolで調製した溶液を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、酢酸エチルを添加して反応溶液を200mLに希釈した。その後、反応溶液を順次、1NのHCl、水、飽和NaHCO3溶液、および塩水で洗浄した。洗浄工程後、有機層の色は弁柄色であった。Na2SO4を加えて脱水し、有機層を濾過および濃縮して、固体を得た。固体をエタノールから再結晶して、板状黄色固体である化合物5eを得た193g73。融点185186°C1HNMRδ65466468472672874175275877078790613CNMRδ103311881195120112111257125813071319132613301345MSmz317206131104HRMSforC14H11N3O4S計算値3170470測定値3170470分析計算値C5299H349N1324測定値C5299H351N1307実施態様6:化合物5gN4スルファモイルベンゼンスルホンアミドの製造1化合物10塩化4スルファモイルベンゼンスルホニルの製造スキームIIスキームIIに示す通り、以下の工程によって、化合物9の溶液を調製した。先ず、化合物864g372mmolを氷浴中、フラスコに入れ、水125mLおよびHCl630mL20568mmolを加えた後、NaNO2265g3841mmolおよび水10mLよりなる溶液を加えた。溶液が、白色固体を含有する状態から、透明黄色の状態に変わる時に、化合物9の溶液が得られた。氷酢酸35mLを別のフラスコに入れ、そのフラスコにSO2ガスを40分間導入し、無水塩化第二銅15g1374mmolを加え、得られた溶液を10分間撹拌した。その後、化合物9の溶液を滴加した。化合物9を添加する間、白色沈殿およびガスが発生した。10分間撹拌した後、青リンゴ色の溶液を濾過して、白色固体を得た。白色固体を水洗、乾燥して、純粋な化合物10437g46を得た。融点152153°C1HNMRδ51281813CNMRδ12821449MSmz220156762化合物5gN4スルファモイルベンゼンスルホンアミドの製造実施態様1の化合物4200g1233mmolをイソプロパノール25mLに溶解した後、Fe粉207g3720mmolおよび、NH4Cl013g243mmolおよび水9mLで調製したNH4Cl溶液を添加した。得られた溶液を60°Cで15時間加熱した後、TLC試験を使用して、反応の完了を確認した。その後、反応溶液中に活性炭を添加し、3分間撹拌した。溶液を濾過し、酢酸エチルを用いて、濾液の容量が150mLになるまで、残渣を洗浄した。溶液中に、化合物10331g133mmolおよびピリジン300mL3355mmolを連続して添加した。得られた溶液を室温で10時間撹拌した。TLC試験の結果が反応の完了を示した時に、酢酸エチルを添加して反応溶液を250mLに希釈した。その後、反応溶液を順次、1NのHCl、水、飽和NaHCO3溶液、および塩水で洗浄した。洗浄工程後、有機層の色は弁柄色であった。Na2SO4を加えて脱水し、有機層を濾過および濃縮して、固体を得た。固体をエタノールから再結晶して、針状白色固体である化合物5gを得た213g66。融点215216°C1HNMRδ645669679683734742785795799898101513CNMRδ1025117711961212125821260127112841307140214321483MSmz351131104実施態様7:化合物5hN2ニトロベンゼンスルホンアミドの製造実施態様1の化合物4200g1233mmolをイソプロパノール25mLに溶解した後、Fe粉207g3720mmolおよび、NH4Cl013g243mmolおよび水9mLで調製したNH4Cl溶液を添加した。得られた溶液を60°Cで15時間加熱した後、TLC試験を使用して、反応の完了を確認した。その後、反応溶液中に活性炭を添加し、3分間撹拌した。溶液を濾過し、酢酸エチルを用いて、濾液の容量が150mLになるまで、残渣を洗浄した。溶液中に、塩化2ニトロベンゼンスルホニル383g1726mmolおよびピリジン400mL4470mmolを添加し、溶液の色が淡褐色から暗紫色に変化した。得られた溶液を室温で10時間撹拌した。TLC試験の結果が反応の完了を示した時に、酢酸エチルを添加して反応溶液を250mLに希釈した。その後、反応溶液を順次、1NのHCl、水、飽和NaHCO3溶液、および塩水で洗浄した。洗浄工程後、有機層の色は黒褐色であった。Na2SO4を加えして脱水し、有機層を濾過および濃縮して、固体を得た。固体をエタノールから再結晶して、板状黄色固体である化合物5hを得た161g41。融点187188°C1HNMRδ65566268472672774175375877178790413CNMRδ103311881194120112111257125813071319132613291345MSmz31713110477HRMSforC14H11N3O4S計算値3170470測定値3170476分析計算値C5299H349N1324測定値C5269H359N1313実施態様8:化合物6aNベンゼンスルホンアミドの製造化合物5a085g312mmolおよびエタノール25mLを三口フラスコ中に加え、よく混合した。その後、pトルエンスルホン酸030g156mmolおよびヘキサン25ジオン071g624mmolを加えた。得られた溶液を45時間、加熱還流し、TLC試験を用いて反応の状態をチェックした。TLC試験の結果が、出発物質の量の減少が止まったことを示した時に、紫色のエタノール溶液を留去した。その後、酢酸エチルを加え、残渣を水で抽出した。有機層にNa2SO4を加えて脱水し、有機層を濾過し、濾液中の酢酸エチルを留去して固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィーシリカゲル:ψ4cm×16cm;溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=75で精製した。液体を回収しRf061、ヘキサン/酢酸エチル=75、濃縮して、白色固体である化合物6aを得た047g43。融点237238°C1HNMRδ25227668970170873875477377879888298313CNMRδ1702081183118811941198121612231226127212731279129312971312136613961403実施態様9:化合物6bN4メチルベンゼンスルホンアミドの製造化合物5b100g349mmolおよびエタノール25mLを三口フラスコ中に加え、よく混合した。その後、pトルエンスルホン酸033g175mmolおよびヘキサン25ジオン080g698mmolを加えた。得られた溶液を36時間、加熱還流し、TLC試験を用いて反応の状態をチェックした。TLC試験の結果が反応が完了したことを示した時に、エタノール溶液を留去した。その後、酢酸エチルを加え、残渣を水で抽出した。有機層にNa2SO4を加えて脱水し、有機層を濾過し、濾液中の酢酸エチルを留去して固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィーシリカゲル:ψ4cm×13cm;溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=75で精製した。液体を回収しRf057、ヘキサン/酢酸エチル=75、濃縮して、白色固体である化合物6bを得た126g99。融点185186°C1HNMRδ23325227967169269770171575979890713CNMRδ16520421511791191119214121113121212131215126612661275129713071349135713911442MSmz36420928HRMSforC21H20N2O2S計算値3641245測定値3641247分析計算値C6920H553N769測定値C6923H553N756実施態様10:化合物6cN4メトキシベンゼンスルホンアミドの製造化合物5c070g232mmolおよびエタノール25mLを三口フラスコ中に加え、よく混合した。その後、pトルエンスルホン酸022g116mmolおよびヘキサン25ジオン053g463mmolを加えた。得られた溶液を6時間、加熱還流し、TLC試験を用いて反応の状態をチェックした。TLC試験の結果が出発物質の量の減少が止まったことを示した時に、エタノール溶液を留去した。その後、酢酸エチルを加え、残渣を水で抽出した。有機層にNa2SO4を加えて脱水し、有機層を濾過し、濾液中の酢酸エチルを留去して固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィーシリカゲル:ψ4cm×11cm;溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=75で精製した。液体を回収しRf056、ヘキサン/酢酸エチル=75、濃縮して、白色固体である化合物6cを得た020g23。融点1805181°C1HNMRδ25428037766967968469069671476076379990913CNMRδ210248602119012271242125012511259126113081314134413531364139514411681MSmz380209分析計算値C6629H530N736測定値C6605H537N706実施態様11:化合物6d4クロロNベンゼンスルホンアミドの製造化合物5d100g326mmolおよびエタノール25mLを三口フラスコ中に加え、よく混合した。その後、pトルエンスルホン酸030g160mmolおよびヘキサン25ジオン074g652mmolを加えた。得られた溶液を9時間、加熱還流し、TLC試験を用いて反応の状態をチェックした。TLC試験の結果が出発物質の量の減少が止まったことを示した時に、エタノール溶液を留去した。その後、酢酸エチルを加え、残渣を水で抽出した。有機層にNa2SO4を加えて脱水し、有機層を濾過し、濾液中の酢酸エチルを留去して固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィーシリカゲル:ψ4cm×15cm;溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=75で精製した。液体を回収しRf057、ヘキサン/酢酸エチル=75、濃縮して、白色固体である化合物6dを得た067g5325。融点217218°C1HNMRδ25227769070571774675377277578988898413CNMRδ168205118512001212121512181220126712731281129813121337135613991406MSmz38420928HRMSforC20H17ClN2O2S計算値3840699測定値3840700分析計算値C6241H445N728測定値C6242H448N714実施態様12:化合物6eN4ニトロベンゼンスルホンアミドの製造化合物5e100g315mmolおよびエタノール25mLを三口フラスコ中に加え、よく混合した。その後、pトルエンスルホン酸030g158mmolおよびヘキサン25ジオン072g630mmolを加えた。得られた溶液を5時間、加熱還流し、TLC試験を用いて反応の状態をチェックした。TLC試験の結果が、出発物質の量の減少が止まり、反応が平衡状態であることを示した時に、エタノール溶液を留去した。その後、酢酸エチルを加え、残渣を水で抽出した。有機層にNa2SO4を加えて脱水し、有機層を濾過し、濾液中の酢酸エチルを留去して固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィーシリカゲル:ψ4cm×10cm;溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=31で精製した。液体を回収しRf034、ヘキサン/酢酸エチル=31、濃縮して、白色固体である化合物6eを得た031g79。また、別の溶液も回収しRf026、ヘキサン/酢酸エチル=31、濃縮して、化合物5e021gを再利用した。融点202203°C1HNMRδ25527968969270371673174275876678780288813CNMRδ170208118311851198121612181223122912561273131213191326132913461367139514861618MSmz396395209分析計算値C6075H433N1063測定値C6046H429N1037実施態様13:化合物6f4アミノNベンゼンスルホンアミドの製造化合物6e015g038mmolをイソプロパノール25mLに溶解した後、Fe粉64mg114mmolおよび、NH4Cl41mg007mmolおよび水05mLで調製したNH4Cl溶液を添加した。得られた溶液を撹拌し、60°Cに加熱した。1時間加熱した後、TLC試験を使用して、反応の完了を確認した。その後、反応溶液に活性炭を添加し、3分間撹拌した。溶液を濾過し、酢酸エチルを用いて、残渣を洗浄した。濾液を乾燥して固体を得、この固体をカラムクロマトグラフィーシリカゲル:ψ15cm×10cm;溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=31で精製した。液体を回収しRf024、ヘキサン/酢酸エチル=21、濃縮して、白色固体である化合物6fを得た008g58。融点254255°C1HNMRδ25127431268770471779780182482891499513CNMRδ170208118211841194121612191224122912561273131213191327133013451366139514861618実施態様14:化合物6gN4スルファモイルベンゼンスルホンアミドの製造化合物5g100g285mmolおよびエタノール25mLを三口フラスコ中に加え、よく混合した。その後、pトルエンスルホン酸027g143mmolおよびヘキサン25ジオン065g570mmolを加えた。得られた溶液を5時間、加熱還流し、TLC試験を用いて反応の状態をチェックした。TLC試験の結果が反応が完了したことを示した時に、エタノール溶液を留去した。その後、酢酸エチルを加え、残渣を水で抽出した。有機層にNa2SO4を加えて脱水し、有機層を濾過し、濾液中の酢酸エチルを留去して固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィーシリカゲル:ψ4cm×7cm;溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=31で精製した。液体を回収しRf039、ヘキサン/酢酸エチル=21、濃縮して、白色固体である化合物6gを得た106g86。融点290291°C1HNMRδ2502696857057097247477847907878001022106313CNMRδ165203116211741195120112031248126312661279129113861477MSmz42920928HRMSforC20H19N3O4S計算値4290817測定値4290816分析計算値C5593H446N978測定値C5577H457N964実施態様15:化合物6hN2ニトロベンゼンスルホンアミドの製造化合物5h060g189mmolおよびエタノール25mLを三口フラスコ中に加え、よく混合した。その後、pトルエンスルホン酸018g095mmolおよびヘキサン25ジオン043g378mmolを加えた。得られた溶液を3時間、加熱還流し、クリーム状固体が形成された。反応を20時間実施した後、TLC試験を用いて、出発物質の量の減少が止まり、反応が平衡状態であるかどうかをチェックした。TLC試験の結果が反応が完了したことを示した時に、エタノール溶液を濾過し、留去した。その後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有機層にNa2SO4を加えて脱水し、有機層を濾過した。濾液中に活性炭素を加え、濾液を加熱、撹拌、濾過、および留去して、緑色固体を得た。この緑色固体を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル:ψ4cm×15cm;溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=31で精製した。液体を回収しRf067、ヘキサン/酢酸エチル=31、濃縮して、白色固体である化合物6hを得た048g65。融点202203°C1HNMRδ25327669070571472373176377678579580491099613CNMRδ1642021182119611981215121712531265127113081319132213261350136014001487MSmz395209HRMSforC20H17N3O4S計算値3950940測定値3950941分析計算値C6075H433N1063測定値C6066H441N1040実施態様16:化合物7a4クロロN31Hインドール7イルベンゼンスルホンアミドの製造スキームIIIスキームIIIに示す通り、以下の工程によって、化合物12の溶液を調製した。先ず、化合物114ニトロアニリン115g829mmolを氷浴中、フラスコに入れ、HCl929mLを加えた後、水を加えて、溶液を100mLに希釈した。NaNO2095g1380mmolおよび水25mLよりなる溶液を滴加した。溶液の状態が黄色透明に変化した時に、化合物12の溶液が得られた。氷浴中の別のフラスコに、化合物5d2g652mmolを冷水20g中に添加し、得られた溶液を撹拌した。その後、KOH190g3390mmolおよび水280mLより調製したKOH溶液を加え、得られた溶液を、全ての固体が溶解し、溶液が透明な状態になるまで撹拌した。次に、化合物12の溶液を添加した。化合物12の溶液を添加する間、暗赤色の沈殿が形成された。得られた溶液を10分間撹拌した後、得られた溶液を濾過し、暗赤色固体を乾燥した。この暗赤色固体を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル:ψ4cm×18cm;溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=75で精製した。液体を回収しRf048、ヘキサン/酢酸エチル=75、濃縮して、暗赤色固体である化合物7aを得た063g21。融点217218°C1HNMRδ67872473875777080083398113CNMRδ1041115512201233124912521264129412971298131713861393143214871571MSmz455280234130HRMSforC20H14ClN5O4S計算値4550455測定値4550424分析計算値C5269H310N1536測定値C5244H317N1508実施態様17:化合物7b4メチルNベンゼンスルホンアミドの製造スキームIVスキームIVに示す通り、以下の工程によって、化合物14の溶液を調製した。先ず、化合物13アニリン015g163mmolを氷浴中、フラスコに入れ、HCl183mLを加えた後、水を加えて、溶液を20mLに希釈した。NaNO2019g272mmolおよび水5mLよりなる溶液を滴加した。溶液の状態が、黄色透明に変化した時に、化合物14の溶液が得られた。氷浴中の別のフラスコにおいて、化合物5b036g126mmolを冷水5g中に加え、得られた溶液を撹拌した。その後、その後、KOH036g642mmolおよび水54mLより調製したKOH溶液を加え、得られた溶液を、全ての固体が溶解し、溶液が透明な状態になるまで撹拌した。次に、化合物14の溶液を添加した。化合物14の溶液を添加する間、暗赤色の沈殿が形成された。得られた溶液を10分間撹拌した後、得られた溶液を濾過し、暗赤色固体を乾燥した。この暗赤色固体を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル:ψ4cm×13cm;溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=31で精製した。液体を回収しRf039、ヘキサン/酢酸エチル=31、濃縮して、暗赤色固体である化合物7bを得た004g014mmol。融点212213°C1HNMRδ23068271474073474275576076476878379379696513CNMRδ22010401169121212281230123512781288129481303130913241352143814501538MSmz39023528実施態様18:化合物7c4クロロNベンゼンスルホンアミドの製造スキームVスキームVに示す通り、以下の工程によって、化合物14の溶液を調製した。先ず、化合物13018g191mmolを氷浴中、フラスコに入れ、HCl214mLを加え、NaNO2021g305mmolおよび水5mLよりなる溶液を滴加し、水を加えて溶液を20mLに希釈した。溶液の状態が黄色透明に変化した時に、化合物14の溶液が得られた。氷浴中の別のフラスコにおいて、化合物5d045g126mmolを冷水5g中に加え、得られた溶液を撹拌した。その後、KOH042g749mmolおよび水63mLより調製したKOH溶液を加え、得られた溶液を、全ての固体が溶解し、溶液が透明な状態になるまで撹拌した。次に、化合物14の溶液を添加した。化合物14の溶液を添加する間、弁柄色の沈殿が形成された。得られた溶液を10分間撹拌した後、得られた溶液を濾過し、弁柄色の固体を乾燥した。この弁柄色の固体を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル:ψ4cm×21cm;溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=31で精製した。液体を回収しRf040、ヘキサン/酢酸エチル=31、濃縮して、化合物7cを得た023g54。加えて、別の液体も回収しRf031、ヘキサン/酢酸エチル=31、濃縮して、弁柄色の固体である化合物5d013g042mmolを得た。融点110111°C1HNMRδ67073473475076279494213CNMRδ1032119512081210121312151263126812761293130713321394140114511547MSmz410235130111HRMSforC20H15ClN4O2S計算値4100604測定値4100607実施態様19:化合物6iN345トリメトキシベンゼンスルホンアミドの製造メタノール30mL中、405g308mmolと10PdC02gとの混合物を、水素下で1時間撹拌した。濾過によりPdCを除去し、濾液を真空留去して、油状生成物を得た。この生成物に、酢酸エチル30mLおよび塩化345トリメトキシベンゼンスルホニル09g338mmolを加えて、50°Cで1時間撹拌した。反応物は、シリカゲルを充填した漏斗を通し、酢酸エチルで洗浄することにより、粗精製した。濾液を真空留去し、粗生成物をアセトニルアセトン05mL438mmolと、pトルエンスルホン酸07g406mmolの存在下、EtOH20mL中で3時間還流することによって反応させた。最後に、混合物をカラムクロマトグラフィーおよびエタノールからの再結晶により精製して、白色固体である化合物6i066g4837HexEA41Rf02を得た。融点205207°C;ESI43911HNMRδ207268343362682695700715737787772105113CNMRδ163720075599598710424117271183811912119311203212056121151247712615129821328513396138451406715250分析計算値C6271H549N636S728測定値C6275H569N659S710実施態様20:化合物6jN3トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの製造メタノール30mL中、405g308mmolと10PdC02gとの混合物を、水素下で1時間撹拌した。濾過によりPdCを除去し、濾液を真空留去して、油状生成物を得た。この生成物に、酢酸エチル30mLおよび塩化3トリフルオロメチルベンゼンスルホニル08g327mmolを加えて、50°Cで1時間撹拌した。反応物は、シリカゲルを充填した漏斗を通し、酢酸エチルで洗浄することにより、粗精製した。濾液を真空留去し、粗生成物をアセトニルアセトン05mL438mmolと、pトルエンスルホン酸07g406mmolの存在下、EtOH20mL中で3時間還流することによって反応させた。最後に、混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体である化合物6j201g7808HexEA81Rf015を得た。融点217218°C;ESI41711HNMRδ243266682705711727762786792813997105013CNMRδ16281998111401187111907119731201812032120601218812339123431234712459124961262012949129601296412977129821305613080132991385614052分析計算値C6028H410N669F1362S766測定値C7589H588N1276実施態様21:化合物6k5クロロチオフェン2スルホン酸アミドの製造メタノール30mL中、405g308mmolと10PdC02gとの混合物を、水素下で1時間撹拌した。濾過によりPdCを除去し、濾液を真空留去して、油状生成物を得た。この生成物に、酢酸エチル30mLおよび塩化5クロロチオフェン2スルホニル07g324mmolを加えて、室温で1時間撹拌した。反応物は、シリカゲルを充填した漏斗を通し、酢酸エチルで洗浄することにより、粗精製した。濾液を真空留去し、粗生成物をアセトニルアセトン05mL438mmolと、pトルエンスルホン酸07g406mmolの存在下、EtOH20mL中で3時間還流することによって反応させた。最後に、混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体である化合物6k087g7240HexEA81Rf033を得た。融点232234°CESI38901HNMRδ2716867077167317371020105713CNMRδ1649200511751117841191411961120371204012064124991262412787129831326313271135321380813860分析計算値C5531H387N717S1641測定値C5537H360N745S1627実施態様22:化合物6l35ジクロロ4Nベンゼンスルホンアミドの製造メタノール30mL中、410g616mmolと10PdC02gとの混合物を、水素下で1時間撹拌した。濾過によりPdCを除去し、濾液を真空留去して、油状生成物を得た。この生成物に、CH2Cl230mLおよび塩化35ジクロロ4ベンゼンスルホニル26g626mmolを加えて、室温で1時間撹拌した。反応物は、シリカゲルを充填した漏斗を通し、酢酸エチルで洗浄することにより、粗精製した。濾液を真空留去し、粗生成物をアセトニルアセトン07mL662mmolと、pトルエンスルホン酸110g639mmolの存在下、EtOH20mL中で3時間還流することによって反応させた。最後に、混合物をカラムクロマトグラフィーおよびエタノールからの再結晶により精製して、白色固体である化合物6l185g5097HexEA61Rf024を得た。融点249°CESI58811HNMRδ243271607689709714728759789795841996105613CNMRδ16492007113741175811935119701204312050120841220612414125051264212660128351286612997133941386213925143131380515527分析計算値C5285H307N711S543測定値C5310H327N736S568実施態様23:化合物14a13フェニル尿素の製造メタノール30mL中、410g616mmolと10PdC02gとの混合物を、水素下で1時間撹拌した。濾過によりPdCを除去し、濾液を真空留去して、油状生成物を得た。この生成物に、CH2Cl230mLおよびイソシアン酸フェニル07mL642mmolを加えて、室温で1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、灰色の固体を得た。粗生成物をアセトニルアセトン07mL662mmolと、pトルエンスルホン酸110g639mmolの存在下、EtOH20mL中で3時間還流することによって反応させた。最後に、混合物をカラムクロマトグラフィーおよびエタノールからの再結晶により精製して、白色固体である化合物14a112g5517HexEA41Rf02を得た。融点300301°CESI32881HNMRδ254274689697708716729751760782853882106513CNMRδ1681201611704117641183111910120441209912179123511248112592128791296513189138811399215307分析計算値C7615H594N1254測定値C7589H588N1276実施態様24:化合物14b13尿素の製造メタノール30mL中、410g617mmolと10PdC02gとの混合物を、水素下で1時間撹拌した。濾過によりPdCを除去し、濾液を真空留去して、油状生成物を得た。この生成物に、CH2Cl230mLおよびイソシアン酸4メトキシフェニル08mL617mmolを加えて、室温で1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、灰色の固体を得た。粗生成物をアセトニルアセトン07mL662mmolと、pトルエンスルホン酸110g639mmolの存在下、EtOH20mL中で3時間還流することによって反応させた。最後に、混合物をカラムクロマトグラフィーおよびエタノールからの再結晶により精製して、白色固体である化合物14b083g3747HexEA31Rf02を得た。融点262263°CESI35891HNMRδ254274371680691707716742760780850872106813CNMRδ168520215518114021167311679117651191412013120451210112383124781259112967131681329713881153261544622188分析計算値C7318H600N1151測定値C7298H592N1194実施態様25:化合物15cNNメチル4メトキシベンゼンスルホンアミドの製造6c05g1315mmol、KOH1粒およびエタノール20mLの溶液を、70°Cで15分間撹拌した。溶液に、ヨウ化メチル30mLを加え、70°Cで1時間撹拌した。溶液をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物15cを得た038g7328HexEA61Rf03。融点8889°CESI36511HNMRδ260280329391664692703718759810102313CNMRδ17142065398656151149211887119581195812168122821229012685126901269712750129571310913114139221402116421分析計算値C6698H562N710測定値C7589H588N1276実施態様26:化合物15jNNメチル3トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの製造6j05g108mmol、KOH1粒およびエタノール20mLの溶液を、70°Cで15分間撹拌した。溶液に、ヨウ化メチル30mLを加え、70°Cで1時間撹拌した。溶液をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物15jを得た037g7870HexEA51Rf02。融点192194°CESI43111HNMRδ257273333659687759711770813111213CNMRδ1727202711822118551205712068122461225312442124571256912676129741309813186137831382313913分析計算値C6110H443N648S741測定値C6139H449N697S742実施態様27:化合物15k5クロロチオフェン2スルホン酸メチルアミドの製造6k025g064mmol、KOH1粒およびエタノール20mLの溶液を、70°Cで15分間撹拌した。溶液に、ヨウ化メチルmLmmolを加え、70°Cで1時間撹拌した。溶液をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物15kを得た022g8437HexEA121Rf030。融点179181°CESI40311HNMRδ257274334683688707713736747808111113CNMRδ17202018118111186712050120551219312236124601255512662128431296113312135541377913904分析計算値C5636H423N692S1584測定値C5626H435N706S1549実施態様28:化合物16cNNエチル4メトキシベンゼンスルホンアミドの製造6c05g131mmol、KOH1粒およびエタノール20mLの溶液を、70°Cで15分間撹拌した。溶液に、ヨウ化メチル30mLを加え、70°Cで1時間撹拌した。溶液をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物16cを得た037g6870HexEA61Rf036。融点151152°CESI40711HNMRδ097258273382656687701706711758804109113CNMRδ13211733202246065567114241180911847120491205612206122391232812526126571296212983139011394216260分析計算値C6762H592N686測定値C6740H618N655実施態様29:化合物17cNNプロピル4メトキシベンゼンスルホンアミドの製造6c05g131mmol、KOH1粒およびエタノール20mLの溶液を、70°Cで15分間撹拌した。溶液に、ブロモプロパン20mLを加え、70°Cで1時間撹拌した。溶液をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物17cを得た028g5038HexEA81Rf044。融点6062°CESI42111HNMRδ079258273335381660687701709711757804107613CNMRδ11071728202121125289556411421118061185112052120561219912289123351253312658129601296912985138971390516260分析計算値C6822H620N663S759測定値C6843H605N666S726実施態様30:化合物18cNNイソプロピル4メトキシベンゼンスルホンアミドの製造GM11905g131mmol、KOH1粒およびエタノール20mLの溶液を、70°Cで15分間撹拌した。溶液に、2ブロモプロパン30mLを加え、70°Cで1時間撹拌した。溶液をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物4cを得た022g3969HexEA81Rf039。融点222224°CESI42111HNMRδ112256281285387478679692703715766818100213CNMRδ171520642186222023325317560911483118771191812027121741220612369126901274912851130731310813377140061419816387分析計算値C6822H620N663S759測定値C6812H643N645S725実施態様31:化合物201ニトロ9Hカルバゾールの製造191g598mmolおよび酢酸10mLの混合物を70°Cで20分間撹拌した。この混合物に、硝酸03mLを加えて、70°Cで1時間撹拌した。水で反応を急冷し、濾過して、黄色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体である化合物20を得た045g3545HexEA121Rf05。融点195196°CESI21101HNMRδ727737751775823830860121613CNMRδ112641183612065120701215312172127141273512808131701329314068分析計算値C6792H380N1320測定値C6794H395N1321実施態様32:化合物21aN4メトキシベンゼンスルホンアミドの製造2005g235mmol、PdC01gおよびメタノール30mLの溶液を、水素ガス下、周囲温度で1時間撹拌した。濾過によりPdC固体を除去し、溶媒を真空留去して、油状生成物を得た。この粗生成物に、塩化4メトキシベンゼンスルホニル05g242mmol、トリエチルアミン10mLおよび酢酸エチル50mLを加えて、50°Cで2時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体である化合物21a043g5350HexEA31Rf030を得た。融点204206°CESI35101HNMRδ374690702714738757767788805980109413CNMRδ555811150114221177711864118881199112020121001222712399125851291213114134591394916240分析計算値C6476H458N795S910測定値C6479H475N788S847実施態様33:化合物21bN3トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの製造2005g235mmol、PdC01gおよびメタノール30mLの溶液を、水素ガス下、周囲温度で1時間撹拌した。濾過によりPdC固体を除去し、溶媒を真空留去して、油状生成物を得た。この粗生成物に、塩化3トリフルオロメチルベンゼンスルホニル06g245mmol、トリエチルアミン10mLおよび酢酸エチル50mLを加えて、50°Cで2時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体である化合物21b054g5859HexEA81Rf021を得た。融点188190°CESI38901HNMRδ6756967147387547747947798061008110213CNMRδ11151118611189311902119821203212149122221236012430124731260712966129891307913101135651396914062分析計算値C5846H336N718F1460S821測定値C7298H592N1194[薬理活性の評価]本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体の予備細胞毒性分析において、ヒト膀胱癌TSGH細胞、ヒト肝芽腫HepG2細胞、ヒト直腸結腸腺癌HT29細胞、ヒト鼻咽頭癌KB細胞、ヒト胃腺癌AGS細胞、ヒト乳癌MCF7細胞、肺癌A549細胞、およびヒト前立腺癌PC3細胞を使用し、腫瘍細胞に対する阻害活性を評価した。[MTTアッセイ]全ての細胞系は、10ウシ胎仔血清を加えたRPMI1640中、5CO2を含有する37°Cの加湿室中で保持した。その後、全ての細胞系を化合物で72時間処理し、続いて04mgmLのMTTと共に37°Cで2時間インキュベートした。培地を除去し、DMSOを添加してMTTの沈殿を溶解した。サーモマックスマイクロプレートリーダーモレキュラーデバイス、米国カリフォルニア州、サニーベールを用いて、540nmで吸光度を測定することにより、細胞増殖を定量し、本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体のIC50値を計算した。[SRBアッセイ]全ての細胞系は、96穴マイクロタイタープレートにおいて、10ウシ胎仔血清を加えたRPMI1640中、5CO2を含有する37°Cの加湿室中で保持した。24時間後、一部の穴の細胞系を、10トリクロロ酢酸TCAでその場で固定して、薬物添加時点T0の測定結果を示した。その後、他のウェルの細胞系を、本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体と共にさらに48時間インキュベートし、10TCAでその場で固定して、反応を停止した時間Txでの測定結果を示した。プレートをPBSでリンスし、空気乾燥した後、04スルホローダミンB溶液1酢酸中の対容量重量を各ウェルに添加し、プレートを室温で10分間インキュベートした。1酢酸で結合していないスルホローダミンBを除去し、プレートを空気乾燥した。続いて、スルホローダミンBと結合した細胞を10mMトリス塩基トリズマ;シグマで可溶化した。サーモマックスマイクロプレートリーダーモレキュラーデバイス、米国カリフォルニア州、サニーベールを用いて、515nmで吸光度を測定することにより、細胞増殖を定量した。検出した吸光度より、本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体の半数阻害濃度GI50を得た。a20μMのベンゼンスルホンアミド誘導体によって阻害される腫瘍細胞の百分率aMCF7ADR多剤耐性乳癌bND定量されず表1に示す結果では、化合物6a~6hは、腫瘍細胞に対し、化合物5a~5hより高い阻害活性を有する。例えば、化合物6bのTSGH、HepaG2、HT29およびKB腫瘍細胞に対するIC50値は、それぞれ、21、17、11および25μMであり、化合物5bのIC50値はそれぞれ94、79、79および20μMである。本発明のすべてのベンゼンスルホンアミド誘導体の中で、ベンゼン環の4位にメトキシ基を有する化合物6cが最も高い阻害活性を有し、化合物6cのTSGH、HepaG2、HT29およびKB腫瘍細胞に対するIC50値は、それぞれ、05、04、04および08μMである。しかし、オワらにより発表された文献JMedChem1999年42巻37893799頁によれば、E7070エーザイ株のKB細胞、直腸38細胞およびP388ネズミ白血病細胞に対するIC50値は、それぞれ、114、03および12μMである。従って、本発明の化合物6cは、E7070よりもKB細胞に対してより高い阻害活性を有する。加えて、パラ位に置換基を有する化合物6b~6gは、置換基を全く有しない化合物6aより高い阻害活性を有する。従って、パラ位の置換基は腫瘍細胞に対する阻害活性を高め得る。加えて、結果から、化合物7a~7cが腫瘍細胞に対して阻害活性を有し、化合物7aおよび7cの阻害活性は化合物5dより高いことも示される。例えば、化合物7aのTSGH、HepaG2、HT29およびKB腫瘍細胞に対するIC50値は、それぞれ、36、91、59および45μMであり、化合物5dのIC50値は、それぞれ、356、14、198および20μMである。従って、化合物7a~7cは腫瘍細胞の成長阻害の可能性を有する。表1~4に示す結果では、本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体は、腫瘍細胞の成長を阻害する能力を有し、化合物6cは最も高い阻害活性を有する。加えて、本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体は、細胞周期の進行の阻害を通して細胞死を引き起こし得るため、これらの化合物は固形腫瘍の治療に使用し得る。次に本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体の腫瘍細胞に対する阻害活性をインビトロおよびインビボアッセイによって評価する。以下、本発明の化合物6cをGM119と呼ぶ。インビトロの遊走アッセイ肺癌A549細胞BCRC60074BCRCを、10ウシ胎仔血清を加えたRPMI1640中、5CO2を含有する37°Cの加湿室中で保持した。全ての細胞系を毎週2世代成長させた。インビトロの遊走アッセイにおいて、単層細胞上にスクラッチを機械的に生じさせて、細胞学的剥離を有する線状のスクラッチを形成した。スクラッチにより、細胞単層の縁を閉じる可能性がある。単層化A549細胞が飽和した時、A549細胞の単層上に直接、200μLのチップを用いてスクラッチを作った。次に細胞を、0、05または10μMの濃度のGM119で処理した。18時間インキュベートした後、全ての遊走を顕微鏡で追跡した。画像により、A549細胞の遊走に対する阻害がGM119の濃度が上昇するにつれて大きくなることが示された。加えて、種々の濃度のGM119で処理した、25μgのA549の細胞抽出物をウェスタンブロットにより観察した。サンプルをSDSPAGEで分離し、移動させ、抗体である抗p53、抗pp53、および抗アクチンを用いて可視化した。毛細管形成を評価するための、インビトロのチューブ形成アッセイ1日目に、ヒト線維芽細胞と共培養したHUVECヒト臍帯静脈内皮細胞を最適化した培地中でインキュベートし、5CO2を含有する37°Cの加湿室中で保持した。1日後、陽性対照として、培地に組み換えヒトVEGF25ngmLを加え、陰性対照として、スラミン2Mと組み合わせたヒトVEGF25ngmLを用いた。細胞を、GM119を含まないか含む01、1または10μMVEGF25ngmLで刺激した。3、6および8日目に培地を交換した。11日目に、抗ヒトCD31抗体クラボウ、東京、日本により、臍帯静脈内皮細胞のチューブ様構造が観察され、チューブ様構造の領域を分析した。位相差顕微鏡分析の後、GM119はVEGFによって誘起される臍帯静脈内皮細胞のチューブ様構造の形成を阻害し得ることが分かる。加えて、10μMのスラミンを含む10μMのGM119の阻害結果と比較して、GM119の阻害活性はスラミンとほぼ同等であることが分かる。化学発光画像による、ネズミ乳癌4T1モデルにおけるベンゼンスルホンアミド誘導体の効果の評価G418の選択下で蛍ルシフェラーゼ遺伝子を安定して発現するネズミ乳癌細胞系4T1Luc細胞を、10ウシ胎仔血清を加えたRPMI中で培養した。細胞を、5CO2を含有する空気中、37°Cで保持し、週に2回継代培養した。96穴プレートの各ウェルに、2500または5000個の腫瘍細胞を播種し、10ウシ胎仔血清を加えた培地、または血清を含まない培地中でインキュベートした。腫瘍細胞を0、001、01、1または10μMのGM119で48時間処理した。その後、腫瘍細胞を10のトリクロロ酢酸で固定し、水洗し、スルホローダミンBで染色した。その後、サンプルを1酢酸で洗浄し、トリス緩衝液をサンプル中に加えた。サーモマックスマイクロプレートリーダーを用いて、サンプルの吸収を515nmで測定し、4回繰り返した。薬剤処理をしなかった細胞の吸収を100生存率として、生存率を計算し、平均値±標準偏差で表した。図1に示す通り、血清を含むか含まない培地において、4T1細胞の成長は、001μMのGM119の使用により阻害し得る。加えて、GM119の濃度が10μMである場合、4T1細胞の阻害は明らかである。細胞形態学に対するインビトロ分析4T1Luc細胞をGM119で処理した後、位相差顕微鏡を用いて4T1Luc細胞の細胞形態を観察した。6穴プレートにカバーグラスを置き、各ウェルに50000個の腫瘍細胞を播種した。腫瘍細胞を10ウシ胎仔血清を加えた培地中で成長させた後、0、001、01、1または10μMのGM119で48時間処理した。細胞をギムザ染色液ギムザ粉038g、メタノール15、およびグリセロール5で染色した。細胞を洗浄、乾燥およびシールした後、位相差顕微鏡で細胞の画像を撮影した。顕微鏡分析で得られた画像から、001μMのGM119の使用によって、4T1細胞の成長を阻害し得る。加えて、GM119の濃度が10μMの場合、4T1細胞の阻害が明らかである。ウェスタンブロット分析4T1Luc細胞をGM1190、001、01、1または10μMで36時間処理した後、遠心分離により細胞を回収した。その後、回収した細胞を氷上、超音波で15秒間破壊した。遠心分離後、細胞溶解物の上層を回収して、細胞抽出物を得た。タンパク質濃度をブラッドフォード色素結合法バイオラド、米国で分析した。25μgの細胞抽出物をSDSPAGEで分離し、移動させ、抗体である抗p53、抗pp53、および抗アクチンを用いて可視化した。GM119のインビトロでの評価GM11925mgkgを、4T1Luc細胞を短時間移植したマウスに適用した後、それにタキソール10mgkgを適用して、GM119の4T1Luc細胞に対する効果を観察した。4T1Luc細胞のマトリゲル中の懸濁液を、胸部脂肪細胞に注射して、ルシフェラーゼ腫瘍細胞移植マウスを得た。腫瘍細胞の大きさは、GM119適用の前に毎日、ナイトオウルオプテックスで観察した。腫瘍細胞の大きさが200~500mm3に達したときに、マウスを2群に分けたが、各群のマウスの数は≧5である。次に、0または25mgkgのGM119を5日間、マウスに腹腔内注射したが、ここでGM119はクレモフォールに溶解し、各マウスへの注射容量は50μlである。その後、0または10mgkgのタキソールを、マウスが死亡するまで、2日毎にマウスに腹腔内注射した。マウスの体重および数を毎日記録して、マウスの体重変化および生存時間を分析した。薬剤をマウスに適用した後、マウスの腫瘍細胞の大きさを、2日毎に生物発光で評価した。図2は、短時間薬物治療したマウスの生存時間を示す結果である。図2に示す通り、マウスの生存は、GM119単独またはタキソールとの組み合わせた使用により、著しく延長し得るが、これはタキソール単独使用と同様の結果である。加えて、生物発光の結果から、腫瘍細胞の成長は、GM119、タキソール、またはそれらの組み合わせの使用により阻害し得ることが示される。GM11925mgkgおよびタキソール10mgkgを、4T1Luc細胞を長時間移植したマウスに同時に適用して、4T1Luc細胞に対するGM119の効果を観察した。4T1Luc細胞のマトリゲル中の懸濁液を、胸部脂肪細胞に注射して、ルシフェラーゼ腫瘍細胞移植マウスを得た。腫瘍細胞の大きさは、GM119適用の前に毎日、ナイトオウルオプテックスで観察した。腫瘍細胞の大きさが200~500mm3に達したときに、マウスを2群に分けたが、各群のマウスの数は≧5である。次に、00、025、1023、または100mgkgのタキソールGM119を、マウスが死亡するまで、2日毎にマウスに腹腔内注射したが、ここでGM119およびタキソールはクレモフォールに溶解し、各マウスへの注射容量は50μlである。マウスの体重および数を毎日記録して、マウスの体重変化および生存時間を分析した。薬剤をマウスに適用した後、マウス中の腫瘍細胞の大きさを、2日毎に生物発光で評価した。図3は、長期間薬物治療したマウスの生存時間を示す結果である。図3に示す通り、マウスの生存は、タキソールを長時間適用した場合に延長し得るが、タキソールとGM119を同時に適用した場合に、さらに延長し得る。加えて、GM119単独で長時間適用した場合、マウスの生存時間は最長である。さらに、生物発光の結果から、腫瘍細胞の成長は、GM119、タキソール、またはそれらの組み合わせの使用により阻害し得ることが示される。本発明は、その好ましい態様に関連して説明したが、以下に特許請求される通りの本発明の範囲を逸脱することなく、多数の他の可能な改良および変更がなされ得ることを理解すべきである。