以下のものIL6、そのアイソフォームまたは断片、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物であって、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換である化合物、またはその塩、ここで、組成物中の該化合物の濃度は約015~約04である、および血清を含む組成物。前記化合物がIL6を安定化する、請求項1に記載の組成物。前記化合物が式C12~C16アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物である、請求項1または2に記載の組成物。前記ハロゲン化物が、フルオライド、クロライド、ブロミド、またはヨーダイドから選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。前記化合物が不飽和である、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。前記化合物が非置換である、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。前記化合物が、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミドまたはヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドから選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。組成物中の前記化合物の濃度が約015~約025である、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。血清が哺乳類の血清であり、好ましくはヒト、ウマ、ウシ、ヒツジまたはマウス血清から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物に再構成するために好適な凍結乾燥物であって、以下のものIL6、そのアイソフォームまたは断片、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換の、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物、またはその塩、および血清を含む凍結乾燥物。以下のもの請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物、または請求項10に記載の凍結乾燥物、および使用説明書を含むキット。請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物の製造方法であって、以下のステップ以下のものIL6、そのアイソフォームまたは断片、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換の、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物、またはその塩、ここで組成物中の該化合物の濃度は約015~約04である、および血清を混合するステップ、場合により、ステップAで得られた混合物を凍結乾燥するステップを含む方法。IL6、そのアイソフォームまたは断片を安定化する方法であって、以下のものIL6、そのアイソフォームまたは断片、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換の、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物、またはその塩、ここで組成物中の該化合物の濃度は約015~約04である、および血清を混合するステップを含む方法。IL6、そのアイソフォームまたは断片を安定化するための、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換の、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物、またはその塩の使用。化合物が、IL6、そのアイソフォームまたは断片を安定化し、ここで、IL6、そのアイソフォームまたは断片は組成物中に含まれ、該組成物は以下のもの組成物中に約015~約04の前記化合物、および血清をさらに含む、請求項14の使用。IL6の安定化を増加させる方法および手段の必要性が依然として残る。したがって、本発明の目的は、品質管理物質、標準物質、受容体に基づくアッセイまたは他のアッセイに使用されるIL6の安定性の向上をもたらす条件を発見することである。発明の要旨本発明は、本発明の特許請求の範囲に記載の安定化剤としての組成物の使用によって、血清中の不十分なIL6安定性の問題を解決する。驚くべきことに、いくつかの濃度範囲を使用すると、これらの化合物の濃度の狭いウインドウのみが血清中のIL6の安定性を向上させることが明らかになった。本発明は、これらの化合物を含まない溶液と比較して良好な、IL6の回収の増加を提供する。一態様では、本発明は、IL6、そのアイソフォームまたは断片、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換の、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物、またはその塩、および血清を含む組成物に関する。別の態様では、本発明は、IL6、そのアイソフォームまたは断片、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換の、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物、またはその塩、および血清を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物に再構成するために好適な凍結乾燥物に関する。別の態様では、本発明は、組成物または凍結乾燥物および使用説明書を含むキットに関する。別の態様では、本発明は、IL6、そのアイソフォームまたは断片、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換の、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物、またはその塩と血清を混合するステップ、場合により、ステップAの混合物を凍結乾燥するステップを含む、組成物の製造方法に関する。本発明の別の態様は、IL6、そのアイソフォームまたは断片を安定化する方法であって、IL6、そのアイソフォームまたは断片、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換の、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物、またはその塩と血清を混合するステップを含み、ここで組成物中の該化合物の濃度は約015~約04である、方法である。別の態様では、本発明は、IL6、そのアイソフォームまたは断片を安定化するための、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換の、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物、またはその塩の使用に関する。発明の詳細な説明第1の好ましい態様では、本発明は、IL6、そのアイソフォームまたは断片、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換の、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物、またはその塩、および血清を含む組成物に関する。本発明の関連で、インターロイキン6は、好ましくは、当技術分野で公知であるようなIL6を包含することが意図される。好ましくは、IL6は、インターフェロンI2、プラズマ細胞腫増殖因子、肝細胞刺激因子およびヒトB細胞刺激因子2を包含する。IL6は、好ましくは、212アミノ酸、より好ましくは184アミノ酸IL6ペプチドの産物をコードする単一遺伝子から生産されるタンパク質である。該184アミノ酸IL6ペプチドは該212アミノ酸ペプチドのN末端で切断されているものである。好ましくは、IL6は、その受容体IL6Rに結合していない遊離IL6を包含する。さらに、IL6は、IL6IL6R複合体の状態のIL6を包含しうる。好ましくは、IL6は、モノクローナル抗IL6抗体MBE8またはM23C7が結合できるかまたは結合しているIL6タンパク質である。好ましくは、IL6は、Elecsysおよびcobasイムノアッセイシステムで使用されるRocheIL6アッセイの抗体が結合できるかまたは結合しているIL6である。用語IL6はまた、好ましくは、上記IL6、好ましくはヒトIL6の変異体を包含する。該変異体は、具体的な参照IL6分子、好ましくはヒトIL6に実質的に類似のタンパク質またはペプチドを包含する。実質的に類似の、という用語は、当業者によって十分に理解される。特に、IL6変異体はアイソフォームまたはアレルであってよく、それは、具体的な参照IL6分子のアミノ酸配列と比較して、少なくとも1個のアミノ酸交換を示す。好ましくは、そのようなIL6変異体は、好ましくはヒトIL6に関して、さらにより好ましくはヒトIL6の全長にわたって、少なくとも約80、好ましくは少なくとも約85、より好ましくは少なくとも約90、最も好ましくは少なくとも約95、最も好ましくは少なくとも約98の、具体的な参照IL6分子に対する配列同一性を有する。2つのアミノ酸配列間の同一性の程度は、当技術分野で周知のアルゴリズムによって決定することができる。好ましくは、同一性の程度は、2つの最適にアライメントされた配列を比較ウインドウにわたって比較することによって決定することができ、ここで、比較ウインドウ中のアミノ酸配列の断片は、参照配列と比較して最適なアライメントのために付加または欠失を含みうる。パーセンテージは、両配列中で同一アミノ酸残基が存在する位置の数を決定して適合位置の数を取得し、その適合位置の数を比較ウインドウ中の位置の総数で割り、結果に100を掛けて、配列同一性のパーセンテージを取得することによって算出される。比較のための配列の最適なアライメントは、SmithandWatermanのローカルホモロジーアルゴリズムによって、NeedlemanandWunschのホモロジーアライメントアルゴリズムによって、PearsonandLipmanの類似度検索方法によって、これらのアルゴリズムのコンピュータ実装のGAP、BESTFIT、BLAST、PASTA、およびTFASTAによって、または目視検査によって行うことができる。2つの配列が比較のために特定されたら、それらの最適のアライメントを決定し、すなわち同一性の程度を決定するために、GAPおよびBESTFITが好ましく用いられる。好ましくは、ギャップウェイトの500およびギャップウェイトレングスの030のデフォルト値を使用する。上に参照される変異体は、アレル変異体または任意の他の種特異的ホモログ、パラログ、またはオーソログであってよい。変異体という表現はまた、それぞれの完全長タンパク質またはペプチドを標的にする診断手段またはリガンドによって依然として認識される分解産物、例えばタンパク質分解による分解産物をも包含する。用語変異体はまた、スプライスバリアントをカバーすることが意図される。用語変異体はまた、翻訳後修飾ペプチド、例えばグリコシル化ペプチドに関する。変異体はまた、例えばペプチドへの標識、特に放射性標識または蛍光標識の共有結合または非共有結合による結合によって、サンプルの収集後に修飾されているペプチドである。好ましくは、IL6変異体は、具体的な参照ペプチドの本質的に同一の免疫学的およびまたは生物学的特性を有し、好ましくはヒトIL6と同一の免疫学的およびまたは生物学的特性を有し、最も好ましくはヒトIL6と同一の生物学的およびまたは免疫学的特性を有する。好ましくはIL6変異体は、ヒトIL6活性の少なくとも約70、好ましくは少なくとも約80、好ましくは少なくとも約90、好ましくは少なくとも約95、好ましくは少なくとも約98を示す。IL6活性は好ましくはIL6受容体結合活性である。好ましくはIL6変異体は、ヒトIL6の少なくとも約80、好ましくは少なくとも約90、好ましくは少なくとも約95のヒトIL6受容体結合活性を示す。本発明の化合物は、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、より好ましくは式C12~C16アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物である。化合物のハロゲン化物は、好ましくは、フルオライド、クロライド、ブロミド、またはヨーダイドから選択され、より好ましくはブロミドである。好ましくは、本発明中で使用される化合物は、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17またはC18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物から選択され、より好ましくはC12、C13、C14、C15またはC16アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物から選択される。実例化合物のCAS番号は、1119977111994411120055709019727469457404373163549112027188515011203877544888879685366112002121424248570902142422611199772142421511199442650580678670211901404120558259815934108719288382539375である。好ましくは、該化合物はTTAB、またはDTABまたはHTABである。TTABは化合物テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、CAS番号1119977に関する。DTABは化合物ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、CAS番号1119944に関する。HTABは化合物ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、CAS番号57090に関する。本発明の化合物は飽和または不飽和である。好ましくは、該化合物はアルカン、アルケンまたはアルキンである。さらに、本発明の化合物は置換または非置換である。本明細書中で使用される用語置換化合物は、少なくとも1つの水素原子が基Rによって置き換えられている化合物を記載する。Rは、H;ヒドロキシル;チオール;フルオリド、クロライド、ブロミドまたはヨーダイドから選択されるハロゲン化物;以下の化合物線状、分岐または環状アルキル、場合により置換されている線状、分岐または環状アルケニルから選択されるC1C4化合物であり、ここでオプションの該置換基は、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルケニルアルキル、アリールシクロアルキル、およびアリールヘテロシクロアルキルの1種以上から選択され、そのそれぞれは場合により置換されており、ここでオプションの置換基は、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルケニルアルキル、アリールシクロアルキル、およびアリールヘテロシクロアルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、NH、NH2、カルボキシおよびCアルキルの1種以上から選択される。本明細書中で使用される用語安定化とは、IL6の構造的完全性の保存または少なくとも生物学的活性の保存を表す。好ましくは、安定化されたIL6とは、IL6の保存期間が延長しているIL6を表す。好ましくは、安定化されたIL6は、実施例で規定される条件下で検査された場合に、本発明のIL6組成物を2~8°Cで7日間保存するときに、少なくとも約60、好ましくは少なくとも約80の回収を示すIL6である。興味深いことに、発明者らは、IL6を含む組成物中の約015~約04の濃度の本発明の化合物がIL6の安定化をもたらすことを発見した。より好ましくは、該化合物の濃度は約015~約025である。さらに、約05より高い濃度の該化合物、および005未満の濃度の該化合物は、血清中のIL6の不安定化をもたらす。特に、本発明は、IL6回収が、約005~約05で変動したTTAB濃度に依存することを示す。最も強い安定化効果は、約02~約025のTTABの濃度で観察される。約05濃度のTTABはIL6の不安定化をもたらす。IL6回収は、異なる濃度のTTABを使用することによって確認することもできる。ネガティブコントロールと比較して、低および高濃度のIL6でのIL6回収における20および17増加が2~8°Cで23日後に達成された。上昇した安定性を有するIL6の提供は、免疫学的試薬の生産を改善させ、最大処理時間の制限を軽減し、IL6ロットサイズを増加させる。好ましくは、不安定化されたIL6の損失を埋め合わせるための、工程管理中のIL6のさらなる添加は必要ではない。ゆえに、IL6のより高い安定性によってIL6に基づく製品のコストの低下が生じる。顧客側では、IL6の安定性の増加により、それぞれの製品、例えば標準物質または品質管理物質のより長い安定性の要求につながる。IL6安定化効果は限定されず、本発明の他の化合物におよぶ。例えば、ヒトおよびウマ血清中の指定濃度の化合物TTAB、DTABおよびHTABが、TTAB、DTABまたはHTABを添加しないヒトまたはウマ血清中の回収と比較して、IL6を強く安定化することが示される。サンプルは2~8°Cで30日まで保存した。そのIL6回収は、TTAB、DTABおよびHTABを添加しない同バッファー中の回収と比較すると、3タンパク質を含む水性バッファー中でTTAB、DTABおよびHTABの存在下でさらに明らかである。サンプルは2~8°Cで30日まで保存した。これらの結果は、血清中で観察される結果と対照的に、水性溶液中のIL6の安定性に対するTTAB、DTABおよびHTABの有害な影響を明らかに示す。Hepes緩衝化血清中の0225TTABの存在下でのIL6回収は、IL6の安定性に対するTTABの正の効果が、ウマ血清中で達成されるだけでなく、ヒツジおよびマウス血清中でも達成されることを示す。ウシ血清に対してTTABの正の効果は達成されなかった。それは、他の種由来の血清と比較してウマ血清中のホルモンおよびまたはビタミンB12の異なる組成に起因しうる。本発明の化合物のIL6安定化効果は特定の血清型に限定されない。本発明のさらなる態様は、本明細書中で使用される血清が哺乳類の血清であり、好ましくはヒト、ウマ、ウシ、ヒツジまたはマウス血清から選択されることである。好ましくは、該血清は哺乳類の血清であり、それはヒツジ血清ではないか、またはヒツジもしくはウシ血清ではない。本明細書中で使用される用語血清とは、バッファーを含む血清に基づく溶液を表す。塩、バッファー、糖、キレート剤、保存剤およびプロテアーゼインヒビターなどの物質の、本発明の血清への添加は好ましいが必要ではない。本明細書中で使用される用語ウマ血清とは、ウマから取得された血清を表す。本明細書中で使用される用語ウシ血清とは、ウシから取得された血清を表す。本明細書中で使用される用語ヒツジ血清とは、ヒツジから取得された血清を表す。本明細書中で使用される用語マウス血清とは、マウスから取得された血清を表す。好ましくは、本発明の組成物中の血清濃度は、少なくとも約60、より好ましくは約70、より好ましくは約80、ずっとより好ましくは約90、最も好ましくは約95である。本発明の組成物に糖を加えることができる。本明細書中で使用される用語糖とは、任意の単糖または二糖を表す。好ましくは糖は、DグルコースおよびまたはDマンノースを表す。該糖は、好ましくはポリオール、より好ましくはマンニットである。本明細書中で使用される用語ポリオールとは、任意の糖アルコールを表す。好ましくはポリオールとは、Dマンニトールおよびまたはラセミマンニトール、CAS番号69658を表す。本発明の組成物にキレート剤を加えることができる。本明細書中で使用される用語キレート剤とは、二座または多座リガンドを表す。好ましくはキレート剤とは、EDTAおよびまたはEDDSを表す。本発明の組成物に保存剤を加えることができる。本明細書中で使用される用語保存剤とは、EP0467337に記載されるような診断試薬を保存するために使用される化合物を表す。好ましくは、用語保存剤は、PyrionChemieから商品名OxyPyrionの下で入手可能な化合物2ヒドロキシピリジンNオキシドに関する。本発明の組成物にプロテアーゼインヒビターを加えることができる。本明細書中で使用される用語プロテアーゼインヒビターとは、キモトリプシン、サーモリシン、パパイン、プロナーゼ、膵臓抽出物およびトリプシンに起因するタンパク質分解による崩壊を妨げる化合物およびまたは化合物の混合物を表す。好ましくはプロテアーゼインヒビターは、Rocheから入手可能な製品に関する。好ましくは、本発明の組成物または血清にバッファーを加える。該バッファーは、好ましくは、以下の化合物ホスファート、Hepes、Mopso、Mops、Bes、TrisまたはTeaの少なくとも1種を含む。好ましくは、本発明のバッファーはHepesである。本発明の血清では、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヒトまたはマウス血清に基づく50mMHepes緩衝液にIL6を加える。組成物の最終pHは65~75の範囲であり、最も好ましくは、組成物の最終pHは70である。本発明の別の態様は、IL6、そのアイソフォームまたは断片、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換の、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物、またはその塩、および血清を含む、本発明に基づく組成物に再構成するために好適な凍結乾燥物に関する。本明細書中で使用される用語凍結乾燥物とは、凍結乾燥プロセスによって取得される本発明の組成物を表す。凍結乾燥物中の成分の濃度は、凍結乾燥物が規定量の規定の液体組成物での再構成の際に本発明の組成物を生じさせるように設定される。本発明の別の態様は、本発明の組成物または凍結乾燥物および使用説明書を含むキットに関する。別の態様では、本発明の組成物または本発明の凍結乾燥物の製造方法であって、以下のステップ以下のものIL6、そのアイソフォームまたは断片、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換の、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物、またはその塩、ここで組成物中の該化合物の濃度は約015~約04である、および血清を混合するステップ、場合により、ステップAで得られた混合物を凍結乾燥するステップを含む方法を提供する。別の態様では、IL6、そのアイソフォームまたは断片を安定化する方法であって、以下のものIL6、そのアイソフォームまたは断片、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換の、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物、またはその塩、ここで組成物中の該化合物の濃度は約015~約04である、および血清を混合するステップを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、IL6、そのアイソフォームまたは断片を安定化するための、飽和もしくは不飽和およびまたは置換もしくは非置換の、式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物、またはその塩の使用に関する。好ましくは、IL6組成物中の化合物は、約015~約04、好ましくは約015~025の濃度を有する。好ましくは、該組成物は、血清、好ましくは緩衝化された血清をさらに含む。好ましくは、該化合物は式C12~C16アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物であり、ここでハロゲン化物は、フルオライド、クロライド、ブロミド、またはヨーダイドから選択される。好ましくは、該化合物は、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミドまたはヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドから選択される。本発明の安定化されたIL6は、シングルもしくはマルチアナライトコントロールおよびまたはシングルもしくはマルチアナライトキャリブレーターとして使用することができる。本明細書中で使用される用語コントロールとは、アナライト、例えばIL6の測定に必須の品質管理物質を表す。本明細書中で使用される用語シングルアナライトコントロールとは、1つのアナライトを含む品質管理物質を表す。本明細書中で使用される用語マルチアナライトコントロールとは、2種以上のアナライトを含む品質管理物質を表す。ほとんどの装置およびセンサーは特定の精度仕様を満たすように設計され、該仕様を満たすように装置を調節するプロセスは較正と称される。他の装置を較正するために使用されるデバイスはキャリブレーターとして知られる。キャリブレーターは、それらが働くように設計されている対象の装置に応じて、形式および機能が変動する。本明細書中で使用される用語マルチアナライトキャリブレーターとは、2種以上のアナライトを含むキャリブレーターを表す。本明細書中で使用される用語約は、特定の値、量、濃度、レベルなどに対してプラスマイナス20の範囲を包含し、約100の値の指定は、10020の数値範囲、すなわち80~120の値の範囲を包含するよう意図される。好ましくは、用語約は、特定の値、量、濃度、レベルなどに対してプラスマイナス10の範囲を包含し、最も好ましくは、特定の値、量、濃度、レベルなどに対してプラスマイナス5の範囲を包含する。実施例トータルで4つの実験由来の結果を示す。最初の2つのデータセットは、ウマ血清に基づく組成物中のIL6の安定化を示す。IL6は、常に、低濃度および高濃度として記載される2種の濃度で試験される。第3のデータセットはウマ血清およびヒト血清中の安定化を示す。第4のデータセットは、3血清タンパク質を含む水性組成物中のIL6の安定性に対する化合物の負の影響を示す。該組成物はHepesとともに血清を含む。RocheのElecsysIL6Immunoassayを使用してIL6を測定した。TTABは化合物テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、CAS番号1119977に関する。DTABは化合物ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、CAS番号1119944に関する。HTABは化合物ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、CAS番号57090に関する。RocheDiagnosticsのElecsys2010分析計ですべての測定を実施した。RocheDiagnosticsElecsys2010ImmunoassaySystemはイムノアッセイ分析のための全自動化されたソフトウェア制御システムである。それは、分析のための各種試験を使用する定量的および定性的invitro測定用に設計されている。検出システムは、電極およびアナライト特異的標識抗体を使用する電気化学発光技術に基づく。すべての測定で使用される試薬はRocheのElecsysIL6アッセイ、catno05109442190である。このアッセイでは、いわゆるサンドイッチ原理を使用する。詳細を以下に記載する。第1のインキュベーション30μLのサンプルをビオチン化モノクローナルIL6特異的抗体とインキュベートする。第2のインキュベーションルテニウム錯体およびストレプトアビジンコーティング微粒子で標識されたモノクローナルIL6特異的抗体を加えた後、抗体はサンプル中の抗原とサンドイッチ複合体を形成する。反応混合物を測定セル中に吸引し、そこで微粒子は電極の表面に磁気によって捕捉される。そして未結合物質をProCellで除去する。そして電極に電圧をかけると、化学発光による発光が誘発され、光電子増倍管によってそれを測定する。2点較正によって装置特異的に作製された検量線によって結果を決定し、試薬バーコードによってマスター曲線を提供する。すべての濃度値は、検量線を使用して生のシグナル値から算出する。参照値は第1の測定のものを100に設定した。分析計は各サンプル中のアナライト濃度を自動的に算出する。すべての他の計算はMicrosoftExcel2003を使用して行った。実施例12種の濃度のIL6を、ウマ血清に基づく組成物中で調製した。各IL6濃度について6個のアリコートを調製した。第1のアリコートに005TTABを混ぜ、第2のアリコートに01TTABを混ぜ、第3のアリコートに015TTABを混ぜ、第4のアリコートに02TTABを混ぜ、第5のアリコートに025TTABを混ぜ、第6のアリコートに05TTABを混ぜた。12のアリコート全部から、ElecsysIL6イムノアッセイを使用してIL6の濃度を測定した。IL6の添加後30分以内に測定を実施した。このIL6測定はこの実験での参照として機能した。第1の測定が実施された0日目の参照値を100に設定した。12アリコート全部を2~8°Cで5日まで保存した。1、4および5日後にサンプルを採取し、IL6に関して測定した。5日後、低濃度のIL6を使用すると、015TTAB~025TTABの濃度を使用したIL6の回収は依然として88~94の範囲であり、05TTABの濃度では回収は72でしかなく、005TTABの濃度では82であった。高濃度のIL6を使用すると、015TTAB~025TTABで回収は90~94の範囲であり、一方、05TTABの濃度ではIL6の回収は77でしかなく、005TTABの濃度では85であった。詳細な結果を図1に示す。この実験は、回収を測定することによって決定した、IL6に対するTTABの濃度依存的安定化効果を明らかに示す。最良の安定化は02および025TTABで観察される。対照的に、05TTABは安定性の低下をもたらす。実施例22種の濃度のIL6を、ウマ血清に基づく組成物中で調製した。各IL6濃度について3個のアリコートを調製した。第1のアリコートをネガティブコントロールとして使用し、それは未変化のままであり、第2のアリコートに02TTABを混ぜ、第3のアリコートに025TTABを混ぜた。6つのアリコート全部から、ElecsysIL6イムノアッセイを使用してIL6の濃度を測定した。IL6の添加後30分以内に測定を実施した。このIL6測定は、この実験で、2~8°Cで23日保存されたサンプルの参照として機能した。6つのアリコート全部を2~8°Cで23日まで保存した。1、3、4および23日後にサンプルを採取し、IL6に関して測定した。6つのアリコート全部の第1のサンプルを採取したときの参照の回収値を100に設定した。サンプルの23日の保存後、低濃度のIL6において、02TTABで回収値は依然として93であり、025TTABでは94であった。アリコート中でTTABを使用しなかった場合、サンプルの23日間の保存後に回収値は74に低下する。高濃度のIL6を使用すると、回収値は依然として02TTABで95であり、025TTABで96である。アリコート中でTTABを使用しなかった場合、サンプルの23日間の保存後に回収値は78に低下する。詳細な結果を図2に示す。この実験は、IL6の回収に関する、02および025TTABで観察される安定化効果を明らかに確認する。TTABを含まないネガティブコントロールは安定性の減少を示す。実施例3a2種の濃度のIL6を、ヒト血清に基づく組成物中で調製した。各IL6濃度について4個のアリコートを調製した。第1のアリコートをネガティブコントロールとして使用し、それは未変化のままであり、第2のアリコートに02TTABを混ぜ、第3のアリコートに02DTABを混ぜ、第4のアリコートに02HTABを混ぜた。8つのアリコート全部から、ElecsysIL6イムノアッセイを使用してIL6の濃度を測定した。IL6の添加後30分以内に測定を実施した。このIL6測定はこの実験での参照として機能した。8つのアリコート全部を2~8°Cで30日まで保存した。1、2、3、7、16および30日後にサンプルを採取し、IL6に関して測定した。最初の測定を実施したときのアリコートの参照の回収値を100に設定した。式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物の添加の正の効果は、アリコートの30日間の保存後に依然として存在している。ネガティブコントロールは低濃度のIL6で28の回収値を示し、02TTAB、02DTABまたは02HTABを含むアリコートの回収値は依然として40~52の範囲である。高濃度のIL6で同じ効果が観察され、ネガティブコントロールは、低濃度のIL6で27の回収値を示し、02TTAB、02DTABまたは02HTABを含むアリコートの回収値は39~48の範囲である。詳細な結果を図3aに示す。この実験は、ヒト血清に基づく組成物中で02TTABまたは02DTABまたは02HTABで観察される安定化効果を明らかに示す。化合物を含まないネガティブコントロールは安定性の減少を示す。実施例3b2種の濃度のIL6を、ウマ血清に基づく組成物中で調製した。各IL6濃度について4個のアリコートを調製した。第1のアリコートをネガティブコントロールとして使用し、それは未変化のままであり、第2のアリコートに02TTABを混ぜ、第3のアリコートに02DTABを混ぜ、第4のアリコートに02HTABを混ぜた。8つのアリコート全部から、ElecsysIL6イムノアッセイを使用してIL6を測定した。IL6の添加後30分以内に測定を実施した。該IL6測定はこの実験での参照として機能した。8つのアリコート全部を2~8°Cで30日まで保存した。1、2、3、7、16および30日後にサンプルを採取し、IL6に関して測定した。最初の測定を実施したときのアリコートの参照の回収値を100に設定した。式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物の添加の正の効果は、アリコートの30日間の保存後に依然として存在している。ネガティブコントロールは低濃度のIL6で79の回収値を示し、02TTAB、02DTABまたは02HTABを含むアリコートの回収値は依然として93~95の範囲である。高濃度のIL6で同じ効果が観察され、ネガティブコントロールは、低濃度のIL6で80の回収値を示し、02TTAB、02DTABまたは02HTABを含むアリコートの回収値は89~93の範囲である。詳細な結果を図3bに示す。この実験は、ウマ血清に基づく組成物中で02TTABまたは02DTABまたは02HTABで観察される安定化効果を明らかに示す。化合物を含まないネガティブコントロールは安定性の減少を示す。実施例4Rocheから市販されている、3血清タンパク質を含む水性溶液中で2種の濃度のIL6を調製した。各IL6濃度について4個のアリコートを調製した。第1のアリコートをネガティブコントロールとして使用し、それは未変化のままであり、第2のアリコートに02TTABを混ぜ、第3のアリコートに02DTABを混ぜ、第4のアリコートに02HTABを混ぜた。8つのアリコート全部から、ElecsysIL6イムノアッセイを使用してIL6の濃度を測定した。IL6の添加後30分以内に測定を実施した。このIL6測定はこの実験での参照として機能した。8つのアリコート全部を2~8°Cで30日まで保存した。7、16および30日後にサンプルを採取し、IL6に関して測定した。最初の測定を実施したときのアリコートの参照の回収値を100に設定した。式C10~C18アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物の化合物の添加の負の影響は、アリコートの7日の保存後にすでに観察される。ネガティブコントロールは低濃度のIL6で98の回収値を示し、02TTAB、02DTABまたは02HTABを含むアリコートの回収値は60~81の範囲でしかない。高濃度のIL6で同じ影響が観察され、ネガティブコントロールは96の回収値を示し、02TTAB、02DTABまたは02HTABを含むアリコートの回収値は59~81の範囲でしかない。詳細な結果を図4に示す。この実験は、水性溶液中のIL6の安定性に対するTTAB、またはDTABまたはHTABの負の影響を明らかに示した。実施例5ウマ、ウシまたはマウス血清および4Hepesバッファーに基づく溶液にIL6を加えた。各IL6調製物について2個のアリコートを調製した。第1のアリコートをネガティブコントロールとして使用し、それは未変化のままであり、第2のアリコートに0225TTABを混ぜた。6つのアリコート全部から、ElecsysIL6イムノアッセイを使用してIL6を測定した。IL6の添加後30分以内に測定を実施した。このIL6測定はこの実験での参照として機能した。6つのアリコート全部を2~8°Cで7日保存した。7日後にサンプルを採取し、IL6に関して測定した。詳細な結果を図5に示す。この実験は、ウマ、ウシおよびマウス血清に基づく組成物中のIL6の安定性に対するTTABの正の効果を明らかに示した。それはまた、ウシ血清中のIL6の安定性に対するTTABの負の影響も示す。説明中で引用される参考文献説明中で引用される特許文献EP1566437EP1882944US20040157218WO2009048962EP1242576EP0467337説明中で引用される非特許文献ChamaniAAetalJColloidInterfaceSci297561CampellPJEtalIIProceduresusedfortheproductionofbiologicalstandardsandreferencepreparationsJBiolStand2259267DruckerCGewieseJMalchowSSchellerJRoseJohnSImpactofInterleukin6ClassicandTranssignalingonLiverDamageandRegenerationJAutoimm2009inpressHelfgottDCTatterSBSanthanamUClarickRHBhardwajNMayLTSehgalPBMultipleFormsofIFNb2IL6inSerumandBodyFluidsduringacutebacterialinfectionJImmunolog1989142948953JensenWAStabilitystudiesonmaizeleafphosphoenoloyruvatecarboxylaseTheeffectofsaltsBiochemistry34472480KendrickBSPreferentialexclusionofsucrosefromrecombinantinterleukin1receptorantagonistRoleinrestrictedconformationalmobilityandcompactionofnativestatePNASUSA941191711922KleinBetal1991Murineantiinterleukin6monoclonalantibodytherapyforapatientwithplasmacellleukemiaBlood7811981204LougheedWDetalUseofneutralsurfactantsPhysicalstabilityofinsulinformulationsDiabetes34424MoosaviMovahediAAetalColloidsSurfBBiointerfaces9123MoosaviMovahediAAetalJColloidInterfaceSci16153PearsonandLipmanProcNatlAcadSci852444SmithandWatermanAddAPLMath2482bythehomologyalignmentalgorithmofNeedlemanandWunschJMolBiol48443SongMKellumJAInterleukin6CritCareMed200533463465TagaTKishimotoTGp130andtheInterleukin6FamilyofCytokinesAnnuRevImmunol199715797819TimasheffSNControlofproteinstabilityandreactionsbyweaklyinteractingcosolventsAdvProteinChem91355432TsaiPKUseofspecificligandseguseofHeparinforstabilizationofaFGFFormulationdesignofacidicfibroplastgrowthfactorPharmRes10649659TarelliEetalAdditivestobiologicalsubstancesIEffectofaddedcarbohydratesonbovineserumalbuminJBiolStand9121±130TarelliEetalRecombinanthumanalbuminasastabilizerforbiologicalmaterialsandforthepreparationofinternationalreferencereagentsBiologicals10451056vol26iss4pg331ToddMJetalDimerizationofsensitiveproteinsthestructuralstabilityoftheHIV1proteaseJMolboil283475488