a重合体または乳酸および乳酸グリコール酸グリコール酸に対する乳酸の単量体比率48:52から100:0の範囲もしくはそのいずれかを基剤とした共重合体で、固有粘度が020~048dLgの範囲である生体適合する重合体を、水溶性2mgml未満の薬剤および代謝産物もしくはそのいずれか、またはプロドラッグと組合せて混合し、また、かかる薬剤は、フェンタニルやオランザピン、リスペリドン、レトロゾールで構成される薬剤群から選択される、baの手順で得られた混合物を、双極子モーメント約37~45D、誘電率30~50の間を示す、水混和性溶媒と混合する、また、重合体と溶媒を含む高分子溶液の粘度が、050~30Pasの範囲に調整されていることを特徴とする工程から成る、注射用デポ型組成物の調合方法。溶媒がDMSOである、請求項1に従う方法。薬剤がリスペリドンである、請求項1または2に従う方法。さらに、低水溶性のpH調整剤を組成物に添加する手順を含む、前請求項のいずれかに従う方法。低水溶性のpH調整剤がMg2で、薬剤Mg2のモル相関2:3~2:5の範囲である、請求項4に従う方法。組成物が殺菌される、前請求項1~5のいずれかに従う方法。薬剤および生体適合性のある重合体の少なくとも一つを、5~25KGy範囲の照射殺菌処理で殺菌し、殺菌が実行される、請求項6に従う方法。薬剤および生体適合性のある重合体が、最初の容器に入れられ、水混和性溶媒が二つ目の別の容器に入れられ、両容器の内容物が、必要なときにかかる容器内で混合される、前請求項のいずれかに従う方法。最初と二番目の容器の少なくとも一つが、注射器、バイアルまたはカートリッジで、使い捨てもしくはそうでない、請求項8に従う方法。容器が、連結デバイスまたは直接スレッドを通じて連結可能な注射器である、請求項9に従う方法。最初と二番目の注射器の内容物の混合が、注射器の押子を前後に動かして作用する、請求項10に従う方法。発明の詳細な説明本発明の組成物は、重合体もしくは重合体マトリックス、溶媒および薬剤を少なくとも各1つ含有する。重合体もしくは重合体マトリックスは、好ましくは生体分解性があり生体適合する重合体マトリックスがよい。投与後、身体に深刻な損害を引き起こさないように、好ましい重合体は、生体適合し、人体無害、発がん性がなく、重大な組織の炎症を誘発しないものである。重合体は、直ちに処分され身体に蓄積しないために、生体プロセスで自然分解されるよう好ましくは生体分解性のあるものがよい。本発明の実施において好ましい重合体マトリックスは、48:52~100:0の割合で混合されたポリラクチドおよびポリグリコール酸共重合体から選別され、好ましいものは固有粘度が、016~060dlgの範囲内、より好ましくは温度25°Cかつ濃度01のクロロフォルムにて測定し、025~048dlgの範囲内であるものである。発明の組成物の高分子成分の濃度は、好ましくは20~50高分子溶液の全成分に基づく高分子量のパーセントの範囲、より好ましいのは30~40の範囲である。好ましい溶媒は、無害で生体適合し、注射剤用に適した溶媒である。毒性をもたらしやすい溶媒は、いかなる物質もいかなる生体への注射用に利用してはならない。より好ましいものは、選択された溶媒が注射部位の深刻な組織炎症や壊死を起こす原因とならないよう、生体適合性のある溶媒である。従って、この溶媒は、好ましいものはICHガイドラインに基づきクラス3に分類されるものである。その場インプラント形成用として、溶媒は、好ましいものは生理液にさらされると高分子溶液から周辺組織に向かい急速に拡散するものである。溶媒の拡散は、活性成分を保持する重合体沈殿の形成にもつながり、活性成分の放出を効果的に制御し、現在まで、ある事例では最低14日間それが達成されている。従って、溶媒は、好ましくは水混和性があるものだが、より好ましいのは特定の双極性を示す溶媒である。ここで用いられる双極性とは、水混和性、双極子モーメントおよび誘電率という3つのパラメータの作用とみなされる。溶媒は、水での溶解度が高い極性非プロトン性溶媒で、双極子モーメントが温度25°Cで37~45Dの範囲、かつ温度25°Cで誘電率が30~50の範囲であるものが好ましい。特に好ましい溶媒は、DMSO、NMPおよびPEGである。薬剤は、水の溶解度が温度20°Cで2mgmlより低い、水溶性に乏しい薬剤が好ましい。薬剤が、即注射可能な流体組成物中に固体状で溶解または懸濁している場合、説明にある組成物は、薬剤拡散を効果的に制御できるため、DMSOへの薬剤の溶解度は重要なパラメータではない。生物活性成分には、局部的または全身に生物学的効果をもたらすことが可能な物質、例えば、抗精神病、ホルモン、ワクチン、抗炎症薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス物質、鎮痛薬、駆虫剤、細胞または組織生存や機能増加の調整可能な物質、抗腫瘍薬、麻薬拮抗薬、および前駆体もしくはプロドラッグなどが含まれる。発明の好ましい実施形態では、薬剤はリスペリドン、オランザピン、レトロゾールまたはフェンタニルで構成される薬剤群から選択されている。発明の組成物の初期放出を制御する主な要因の一つは、高分子溶液の粘度である。高分子溶液は、重合体マトリックスとこれが溶解している溶媒の組合せと定義されるが、好ましい粘度は020~70Pasの範囲、より好ましいのは07~33Pasの範囲であるが、07~20Pasが特に好ましい。任意で、水溶性が002mgmlより低いような低水溶性アルカリ性剤を重合体マトリックスに含めることも可能である。好ましいアルカリ性剤は、水酸化マグネシウムといったアルカリまたはアルカリ土類水酸化物である。アルカリ成分が、Mg2に対する薬剤のモル相関で表されたモル相関23~25の範囲であるMg2が好ましい。より好ましくは、水酸化マグネシウムの粒子サイズが10ミクロン以下のものである。好ましい別の実施形態では、注射用デポ型組成物は、最終製品で無菌となっている。より好ましくは、生体適合する重合体が、無菌充填工程の前に、5~25KGyの範囲で照射殺菌法を利用し、殺菌されていることである。別の実施形態では、生体適合する重合体は、孔サイズが022μmのフィルターによるろ過法で溶媒に予め溶解され、殺菌されている。代案として、組成物の薬剤および生体適合性のある重合体、またはそのいずれかは、好ましくは5~25KGy範囲での照射殺菌により、最終滅菌工程にかけることができる。また、これは、最初の容器好ましいものは注射に、フリーズドライにしたPLGAなどの重合体と少なくとも薬剤1種類任意で、低水溶性のpH調整剤、例えばMg2を追加で包含を適量入れ、二番目の容器同様に注射器、バイアル、デバイスまたはカートリッジで、いずれも使い捨てか否かを問わないには水混和性溶媒を入れた、2つの容器から成るキットも公開する。必要な場合、いずれの容器の内容物は、例えば、コネクタを通じたりオスメスルアー式注射器、バイアル、デバイスまたはカートリッジいずれも使い捨てか否かを問わないを利用して混合し、発明に従い組成物が再構成されるよう、例えば注射器の押子を前後に動かし相互を混ぜ合わせる。好ましい実施形態では、これらの容器は連結デバイスを介した接続が可能である。好ましい具体例は、図53連結デバイスを通じて連結された注射器および図54直接スレッドで連結された注射器にて示される。実施例以下の実施例は、発明を具体的に説明するが、それについて制限的な意味で考察されるべきではない。本発明の詳細では、制限なく体内実施例に関連して、初期バーストもしくは初期放出とは、注射をした時点から投与後3日目までの薬剤の血漿中濃度の合計を意味する。薬剤としてリスペリドンを使用する場合、血漿中濃度は、リスペリドンおよび9OHリスペリドンの両方で構成され、かかる合計は、本発明の詳細では活性部分とも呼ばれる。比較例1:水溶性>002mgmlである薬剤を含む植え込み型組成物この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。植え込み型製剤は、異なる割合の溶媒に重合体を完全に溶解し、これによりいわゆる高分子溶液が生成され、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させて調合される。インビトロ放出特性:本実例の各組成物からの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。薬剤25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後14日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、リバスティグミン基剤およびリバスティグミン酒石酸塩については紫外分光光度法、ベミパリンの場合は比濁法を用いて、サンプルに含まれる薬剤量を測定。本例のインプラントから放出された薬剤の特性は、図1に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。この図1でわかる通り、リバスティグミン酒石酸塩およびベミパリンの放出は、最初の24時間、完全に制御不可能となり、注射量の70より高い数値となっている。リバスティグミン基剤の場合、その放出は大幅に少ないが、当初24時間は注射量のほぼ15、また当初48時間では35近くなり、5日後には80という、かなり高い数値となり、従って、拡散プロセスおよびその後の薬剤放出を制御する製剤設計の不能を引き起こしている。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本比較例のリバスティグミン製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リバスティグミン30mgの服用量に相当し、製剤は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各製剤につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日および7日に血漿中濃度を測定。リバスティグミンに相当する血漿中濃度の動態が評価される。リバスティグミンの血漿中濃度の特性は、図2に表示される。この図でわかる通り、リバスティグミン30mgに相当する製剤量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、初期血漿中濃度が非常に高くなった後、引き続き急速に減少、2日後以降は有意な血漿中濃度は認められない結果となった。これらの結果は、体外検査結果と一致し、これは、溶解度>2mgmlの薬剤が発明の製剤で使われる場合に得られる初期薬剤放出に対する、かなり乏しい制御を示している。実施例1:水溶性>002mgmlである薬剤を含む植え込み型組成物この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。体外放出特性:本実例の各組成物からの薬剤放出は、処方された薬剤により、以下の工程に従い評価されている。フェンタニル、オランザピンもしくはリスペリドン9、10、25または3mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液フェンタニルには100ml、残りの薬剤には250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後21日、42日または58日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれる薬剤の量を紫外分光光度法フェンタニル、オランザピン、リスペリドンもしくはHPCLFLDレトルゾールによって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図3フェンタニル、オランザピンおよび図4リスペリドン、レトロゾールに表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。図3および図4でわかる通り、4種類の薬剤の放出は、薬剤により異なる度合いに制御されるものの、いずれの場合も最低21日間、ある特定の制御が得られた。どの薬剤も、高い初期バースト放出値を示さず、かかる放出はいずれの場合も当初24時間は10未満、最初の3日間には15となっている。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本実施例のリスペリドン製剤およびレトロゾ-ル製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgもしくはレトロゾール54mlの服用量に相当し、製剤は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、それぞれ、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、14日、その後定期的に35日および56日まで血漿中濃度を測定。各組成物に相当する薬剤血漿中濃度の動態が評価される。リスペリドン活性部分、リスペリドンと薬理学的と同等なその活性代謝産物9OHリスペリドンの合算およびレトロゾールの血漿中濃度の特性は、それぞれ図5および図6に表示される。これらの図でわかる通り、リスペリドン15mgまたはレトロゾール54mgに相当する製剤量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、制御された初期血漿中濃度を示し、それぞれ、血漿中濃度が減少し薬剤が完全に放出されるまで、最低21日および49日の期間、安定した濃度を保った組成物をもたらす結果となっている。実施例2:水溶性>002mgmlである薬剤を含む植え込み型組成物続きこの例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本実施例の製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、フェンタニル42mgもしくはオランザピン462mlの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各製剤につきウサギの数は合計3匹である。注射後、それぞれ、0時間、4時間、1日、2日、その後定期的に14日および36日まで血漿中濃度を測定。各組成物に相当する薬剤血漿中濃度の動態が評価される。フェンタニルおよびオランザピンの血漿中濃度の特性は、それぞれ図7および図8に表示される。これらの図でわかる通り、フェンタニル42mgまたはオランザピン462mgに相当する組成物の量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、制御された初期血漿中濃度を示し、それぞれ、血漿中濃度が減少し薬剤がほぼ完全に放出されるまで、最低14日および28日の期間、特にオランザピンの場合で、安定した濃度を保った組成物をもたらす結果となっている。実施例1と並び、この実施例の結果は、水溶性が2mgmLより低い薬剤は、発明の植え込み型製剤で満足いく利用が可能であることを示している。実施例3:薬剤フェンタニル向け重合体の固有粘度が異なる例この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。体外放出特性:本実施例の製剤AおよびCからの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。フェンタニル9mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液100mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後20日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるフェンタニルの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたフェンタニルの特性は、図9に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。この図9にてわかる通り、フェンタニルの放出は、固有粘度が020dLgの重合体組成物Cの代わりに、固有粘度040dLgのもの組成物Aが使用される場合、さらに制御される。固有粘度がより高い重合体は、当初24時間に初期バーストを抑制することができ、かかるバーストは、040dLgの場合10以下となるが、一方、020dLgの重合体の場合には10以上となっている。3日後、固有粘度が020dLgの場合、放出はほぼ30、10日後には60近くなるが、一方、固有粘度が040dLgの場合には、それぞれ、15および30以下となっている。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本実施例のフェンタニル製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、フェンタニル42mgの服用量に相当し、製剤は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および14日に血漿中濃度を測定。各組成物に相当するフェンタニル血漿中濃度の動態が評価される。フェンタニルの血漿中濃度の特性は、図10および図11に表示される。これらの図でわかる通り、フェンタニル42mgに相当する製剤量をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、固有粘度020dLg組成物CおよびDの代わりに、固有粘度040dLg組成物AおよびBの重合体が使用された場合、さらに制御された初期血漿中濃度最初の3日間を示す結果となった。実施例4:薬剤オランザピン向け重合体の固有粘度が異なる例この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。体外放出特性:本実施例の組成物A、C、DおよびEからの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。オランザピン10mgに相当する製剤量が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後21日もしくは49日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるオランザピンの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたオランザピンの特性は、図12および図13に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。図12でわかる通り、固有粘度020dLgの製剤製剤Cが、固有粘度043dLgのもの製剤Aの代わりに使用される場合、オランザピンの放出は満足に制御されず、前者は、乳酸/グリコール酸比率50:50の重合体に比べも分解時間が遅い、かかる比率が75:25の重合体で構成されている事実にもかかわらず、後者は総合的により速い薬剤放出を示している。これは、おそらく高度な拡散プロセスに因るものであり、薬剤保持の不能を示す結果となっている。一方、固有粘度が043dLgの製剤は、重合体が分解し始めるまで10日前後、薬剤放出が制御されることを示している。図13は、固有粘度030dLgおよび038dLgの重合体が、重合体が分解し始める時点まで、少なくともオランザピンの初期放出を如何に満足に制御できる能力があるかを示している。すなわち、乳酸/グリコール酸比率75:25の重合体製剤Dでは21日前後、また乳酸/グリコール酸比率100:0の重合体製剤Eでは49日以上となっている。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本実施例のオランザピン製剤BおよびDが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、オランザピン463mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および定期的に56日まで血漿中濃度を測定。各組成物に相当するオランザピン血漿中濃度の動態が評価される。オランザピン血漿中濃度の特性は、図14に表示される。これらの図でわかる通り、オランザピン462mgに相当する製剤量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、固有粘度038dLgおよび043dLgの重合体が、それぞれ49日および28日間使用された場合、安定し、さらに制御された初期血漿中濃度最初の3日間を示す結果となった。実施例5:薬剤リスペリドン向け重合体の固有粘度が異なる例この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。体外放出特性:本実施例の製剤A、CおよびDからの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後49日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドンの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図15に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。図15でわかる通り、020dLgおよび022dLgの重合体それぞれ製剤DおよびAが、固有粘度値が040dLgの重合体製剤Cの代わりに使用される場合、リスペリドンの放出は満足に制御されず、乳酸/グリコール酸比率75:25の重合体製剤Dが、かかる比率が50:50の重合体に比べ分解時間が遅いという事実にもかかわらず、後者の製剤は、より速い薬剤放出を示している。これらの固有粘度が低い重合体は、薬剤放出の適切な制御が不能なことを示しているが、おそらく、これらの重合体が高い薬剤拡散プロセスを引き起こしているためである。再び、固有粘度が040dLgの重合体は、重合体が分解し始めるまで14日前後、薬剤放出が十分に制御されることを示している。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本実施例のリスペリドン構成物B、C、D、EおよびFが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および定期的に28日まで血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図16および図17に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの合計で表される。これらの図でわかる通り、レスペリドン15mgに相当する組成物量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、020dLgおよび022dLgという固有粘度の低い重合体が使用された場合それぞれ製剤DおよびB、乏しい制御の初期血漿中濃度最初の3日間を示す結果となった。組成物Dは、初期薬剤放出を満足に制御することができず、高い初期血漿中濃度、そして引き続き急速な減少を誘発しているが、一方、組成物Bは、制御されない放出を避け、血漿濃度のピーク値が2回発生する放出特性を示している。逆に、固有粘度が高い030~040dLg重合体は、最初の24時間は穏やかな初期血漿中濃度を誘発し、その後、28日間、持続した濃度が続いている。実施例6:薬剤レトロゾール向け重合体の固有粘度が異なる例この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。体外放出特性:本実施例の組成物A、BおよびCからの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。レトロゾール3mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後最高94日まで特性に従い定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるレトロゾールの量をHPLCFLDによって測定。本例のインプラントから放出されたレトロゾールの特性は、図18に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。図18でわかる通り、固有粘度020dLgの重合体製剤Bが、固有粘度038dLgまたは043dLgの重合体それぞれ製剤CおよびAの代わりに使用された場合、レトロゾールの放出は制御されず、また、前者は、おそらく高度な薬剤拡散プロセスのため、より急速な薬剤放出を示している。一方、固有粘度038dLgおよび043dLgの重合体は、最低63日以上の間、制御された薬剤放出を示す製剤A。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本実施例のレトロゾール組成物A、CおよびDが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、レトロゾール54mg組成物AおよびCもしくは162ml組成物Dの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および定期的に56日まで血漿中濃度を測定。各組成物に相当するレトロゾ-ル血漿中濃度の動態が評価される。レトロゾール血漿中濃度の特性は、図19および図20に表示される。図19でわかる通り、レトロゾール54mgに相当する製剤量をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、固有粘度038~043dLgの重合体が使用された場合、制御された初期血漿中濃度最初の3日間となり、最低56日間継続する結果となった。従って、固有粘度030dLg図20は、初期血漿中濃度の適切な制御、そして引き続き最低35日間、安定した血漿中濃度が続く結果となっている。実施例7:薬剤フェンタニル向け高分子溶液の異なる粘度この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。体外放出特性:本実施例の製剤AおよびBからの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。フェンタニル9mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液100mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後20日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるフェンタニルの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたフェンタニルの特性は、図21に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。この図21にてわかる通り、フェンタニルの放出は、固有粘度112Pasの重合体が、固有粘度018Pasの重合体の代わりに使用される場合、さらに制御される。低粘度の高分子溶液製剤Aは、フェンネル放出の制御ができず、当初24時間に薬剤の30を拡散させるが、一方、高粘度の高分子溶液組成物Bは、21日間制御された放出が可能である。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本実施例のフェンタニル製剤BおよびCが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、フェンタニル42mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日および14日に血漿中濃度を測定。各組成物に相当するフェンタニル血漿中濃度の動態が評価される。フェンタニル血漿中濃度の特性は、図22に表示される。これらの図でわかる通り、フェンタニル42mgに相当する組成物の量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、組成物の高分子溶液の粘度が112~677Pasである場合、制御された初期血漿中濃度最初の3日間となり、14日前後それが継続する結果となった。実施例8:薬剤オランザピン向け高分子溶液の異なる粘度この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。体外放出特性:本実例の製剤からの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。オランザピン10mgに相当する製剤量が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後21日もしくは49日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるオランザピンの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたオランザピンの特性は、図23に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。図23でわかる通り、乳酸/グリコール酸比率の範囲が異なる50:50~100:0重合体が、高分子溶液の粘度範囲046~316Pssである製剤の処方で使用される場合、オランザピンの放出は、投与当初およびその後も満足に制御される。実施例9:薬剤リスペリドン向け高分子溶液の異なる粘度この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。体外放出特性:本実施例の製剤A、B、CおよびDからの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後49日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドンの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図24に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。図24でわかる通り、高分子溶液の粘度が004Pasでは、リスペリドン放出が全く制御されない。また、018Pasの場合には満足に制御されず、当初24時間に初期薬剤放出量が15以上、また最初の3日間には25近い量が認められた。一方、高分子溶液の粘度が高いこの実施例では112Pasおよび677Pas場合は、薬剤放出の適切な制御を示し、最低35日間の放出時間延長が可能という結果となっている。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本実施例の製剤C、D、EおよびFが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、10日および定期的に35日まで血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図25および図26に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの合計で表される。これらの図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する組成物量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、粘度が026~677Pasの範囲である高分子溶液が使用される場合、全ての事例で血漿中濃度が満足に制御され、4時間後に治療域の血漿中濃度となり、3日目から最低21日まで血漿中濃度が維持される結果を示している。実施例10:薬剤リレトロゾール向け高分子溶液の異なる粘度この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。体外放出特性:本実施例の製剤A、B、DおよびEからの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。レトロゾール3mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後、特性に従い定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるレトロゾールの量をHPLCFLDによって測定。本例のインプラントから放出されたレトロゾルの特性は、図27および図28に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。これらの図でわかる通り、レトロゾールの放出は、粘度の範囲が026~162Pasである高分子溶液が使用される場合、満足に制御される。いずれの製剤も、初日の初期放出は10以下を示した。図27でわかる通り、乳酸/グリコール酸重合体比率が50:50組成物Aおよび75:25組成物Bの重合体は、いずれもレトロゾール放出を満足に制御するが、かかる比率が75:25の重合体では、放出率は必然的に低い。乳酸/グリコール酸重合体比率が100:0の重合体図28、組成物DおよびEも、満足のいく初期の継続的制御を示す結果となっている。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本実施例のレトロゾール組成物A、CおよびEが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、レトロゾール54mg製剤Aもしくは162ml製剤CおよびEの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日および定期的に56日まで血漿中濃度を測定。各組成物に相当するレトロゾ-ル血漿中濃度の動態が評価される。レトロゾール血漿中濃度の特性は、図29および図30に表示される。図29でわかる通り、レトロゾール162mgに相当する組成物量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、高分子溶液の粘度が120~145Pasで、乳酸/グリコール酸重合体比率が75:25もしくは100:0である重合体を使用する場合、制御された初期血漿中濃度最初の3日間となり、最低21日間継続する結果となった。また、高分子溶液の粘度162Pasを含む組成物で調合されたレトロゾール54mgに相当する相当する量を注射すると、乳酸/グリコール酸比率が50:50である重合体を使用することで、初期血漿中濃度が満足に制御され、引き続き安定した血漿中濃度が最低42日間継続する結果となった。比較例2~3:低水混和性溶媒を含む植え込み型製剤発明によらない例この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。体外放出特性:本例の組成物B、D、E、FおよびGからの薬剤放出は、処方された薬剤により様々で、以下の工程に従い評価されている。フェンタニル、オランザピンもしくはリスペリドン9、10、25または3mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液フェンタニルには100ml、残りの薬剤には250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後、各組成物に従って定期的に28日まで実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれる薬剤の量を紫外分光光度法フェンタニル、オランザピン、リスペリドンもしくはHPCLFLDレトロゾールによって測定。本例のインプラントから放出されたレトロゾルの特性は、図37および図38に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。これらの図でわかる通り、安息香酸ベンジルやベンジルアルコールなどの低水混和性溶媒は、この発明に従った注射用長期持続植え込み型方式での使用に不適という結果となった。これは、当初数日間の高い初期薬剤放出に基づき認められる通り、その薬剤放出が目的とする標的には速すぎる特性となっており、結果的には制御不可能なためである。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本例のフェンタニル製剤およびリスペリドン製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、フェンタニル42mgもしくはリスペリドン15mlの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、その後定期的にそれぞれ14日および28日まで血漿中濃度を測定。各組成物に相当する薬剤血漿中濃度の動態が評価される。リスペリドン活性部分、リスペリドンと薬理学的と同等なその活性代謝産物9OHリスペリドンの合算の血漿中濃度の特性は、それぞれ図39および図40に表示される。図39でわかる通り、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールおよび酢酸など水混和性が低い溶媒を基剤とするフェンタニル植え込み型組成物は、初日に非常に大量の初期血漿中濃度を誘発し、その後急速な放出が続き、2日目以降ほとんど濃度が認められない。リスペリドンの場合図40、同じ水混和性が低い溶媒を使用すると、フェンタニルの場合と同様、初期血漿中濃度当初4時間が非常に高くなり、引き続き急速に低血漿中濃度に減少するため、血漿中濃度を最低14日間持続させるという目標を達成できない結果となっている。実施例11:薬剤フェンタニル向け双極性が異なる各種水混和性水溶性溶媒の使用この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。体外放出特性:本実例の製剤からの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。フェンタニル9mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液100mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後20日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるフェンタニルの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたフェンタニルの特性は、図41に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。図35にてわかる通り、溶媒が使われる場合、フェンタニルの放出は十分に制御され、最低21日間維持されるが、おそらくその水混和性が高いために、この例で使用されるように高い双極子モーメント値37~45D、高い誘電率30~50といった特定の双極的特徴を示している。実施例12:薬剤リスペリドン向け双極性が異なる各種水混和性水溶性溶媒の使用この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。体外放出特性:本実例の製剤からの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後42日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドンの量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図36に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。図36でわかる通り、リスペリドンの放出は、溶媒としてジオキサンより、むしろDMSOを使用した方が十分に制御される。初期放出は、DMSOの場合より低量で、最初の7日間、検査した溶媒間に非常に著しい差異が認められる。DMSOが使用される場合、製剤は最低14日間持続的な薬剤拡散を保持できる。一方、ジオキサンが使用される場合、絶え間ない薬剤拡散が認められ、従って、より急速な放出や治療効果が見込まれる期間がより短くなる結果となっている。この事実は、水混和性が、注射用その場植え込み型製剤の設計および開発をするために考慮すべき溶媒の唯一の特質ではないことを明らかにしている。極性が低い溶媒ジオキサンの代わりに高い溶媒DMSOを使用すると、より急速なインプラント硬化、ひいてはインプラント形成の間のより少ない薬剤拡散の発生を誘発する。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本実施例のリスペリドン組成物BおよびCが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、10日および定期的に35日まで血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図37に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの合計で表される。これらの図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する組成物の量をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、双極子モーメント37~45Dかつ誘電率30~50である、双極子モーメントが高い水混和性溶媒が使用される場合、十分に制御された初期血漿中濃度最初の3日間を示す結果となった。これは、予想通り、フェンタニルとリスペリドン双方の体外放出に関する先述の結果と一致し、制御および持続された体外放出を示す溶媒には、体内投与後に同じ作用を再生する能力があり、初期に制御され、最低21日間持続された血漿中濃度を誘発し、ひいては最高血中濃度と最低血中濃度間の差異を最小限に抑える。実施例13:薬剤レトロゾル向け双極性が異なる各種水混和性水溶性溶媒の使用この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に添加し調合される。体外放出特性:本実例の製剤からの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。レトロゾール3mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるレトロゾールの量をHPLCFLDによって測定。本例のインプラントから放出されたレトロゾールの特性は、図38に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。図38でわかる通り、実施例14および15に一致し、NMPやDMSOなどの高い双極子モーメント値37~45Dかつ高い誘電率30~50である水混和性溶媒が、極性が低い溶媒ジオキサンの代わりに使用される場合、レトロゾールの放出は十分に制御される。また、後者は、体液への急速な拡散により、特に初期放出の間インプラントのより急速な硬化を示し、従って薬剤拡散現象を減少させる。実施例14:pH調整剤の添加に関する研究同じリスペリドン植え込み型製剤が、溶媒DMSOに完全に溶解し、その後、水酸化マグネシウムなどアルカリ性剤を任意で添加した、かかる高分子溶液に薬剤を拡散させ調合される。重合体は、乳酸/グリコール酸対比50:50、固有粘度040dLgの重合体に相当。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図39に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの合計で表される。言及の図に見られる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、投与4時間後から開始し最低23日間まで、初期血漿中濃度を示す結果となっている。だが、重合体マトリックス内にアルカリ性剤を使用することにより、さらに長期にわたって維持された血漿中濃度が投与4時間後に始まり、リスペリドンの治療域血漿中濃度が達成される期間の延長が、最低32日間まで続く。実施例15:照射殺菌処理による滅菌効果に関する研究本実施例では、リスペリドン植え込み型製剤の組成物は以下の通りで、常に同量の薬剤、重合体および溶媒を保持している:植え込み型製剤は、予め充填された注射器2本の内容物を直接再構成して調合されるが、最初の注射器には重合体とリスペリドンの混合物、2本目には溶媒が充填されている。注射器は連結されている。重合体にリスペリドンを加えた混合物の入った注射器は、5~25KGy範囲のβ照射殺菌で殺菌される。表に示すように、2種類の重合体を検査したが、ひとつは、平均分子量27020gmol、非照射殺菌または10、15もしくは25KGyで照射殺菌済、比率50:50の重合体製剤A~D、もう一方は、平均分子量39708gmol、非照射殺菌または15もしくは25KGyで照射殺菌済の重合体製剤E~Gである。製剤AおよびEは照射殺菌を受け、この処理中に重合体分子量が損失したため、異なる組成物を引き出している。だが、結果として生じる固有粘度は、いずれの事例でも決して025dLg以下を示さず、高分子溶液の粘度は、026~677Pasの範囲に維持されている。かかる範囲は、これに先立ち研究され、このタイプの長期持続植え込み型製剤に適することが分かっている実施例9。体外放出特性:本実例の組成物からの薬剤放出は、以下の工程に従い評価されている。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後28日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図40および図41に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。図46にてわかる通り、非照射殺菌でも組成物A5~25KGy範囲の各種レベルで照射殺菌をしても組成物B、CおよびD、同じ製剤からのリスペリドン放射は、非常に類似した特性を示す結果となった。これは、充当体の固有粘度と高分子溶液の粘度が、依然、好ましい範囲である025~048dLgおよび020~7Pasにそれぞれ維持されていることがその理由に挙げられる。図41は、より高い分子量39708gmolで、わずかに遅い放出特性を示す別の重合体組成物Eが、照射殺菌された後組成物FおよびG、照射殺菌をせず分子量が、如何により低い重合体組成物Aとさらに類似した放出特性を示すかを表している。これは、殺菌処理中の分子量損失によるもので、これが、重合体の固有粘度および高分子溶液の粘度が好ましい範囲内である組成物の生成につながっている。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本実施例のリスペリドン組成物A、B、C、DおよびGが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物につきウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、10日および定期的に28日まで血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図42および図43に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの合計で表される。これら図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する組成物量をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、投与後の体外反応が非常に似ていることから、予想通り、類似した血漿中濃度を示す結果となった。図42および図43は、平均分子量27020gmolの重合体を包含する製剤が、10、15および25KGyで照射殺菌される場合、リスペリドン活性部分の血漿中濃度に著しい変化が見られないことが明らかになった。これは、重合体の固有粘度および高分子溶液の粘度など重要なパラメータが、それぞれ、先に定義された好ましい範囲025~048dLgおよび020~7Pas以内に依然とどまっていることがその理由に挙げられる。分子量がさらに大きく、固有粘度が好ましい範囲を超える058dLg重合体は、25KGyで照射殺菌処理されると分子量がより大きい重合体は、照射殺菌中により多くの分子量損失を被るため、固有粘度が好ましい範囲、かつ高分子溶液の粘度178dLgという適正粘度を示す重合体の生成につながった。24KGyで照射殺菌後、分子量がさらに大きい重合体は、非照射殺菌のさらに分子量が低い重合体27020gmolと極めて近い結果となり、従って、長期持続植え込み型システムに適合し、図43でわかる通り、非常に類似した体内作用血漿中濃度特性であるという実験結果を示している。実施例16:製剤の再構成に関する研究リスペリドン植え込み型組成物を、以下の構成で調合する。重合体は、乳酸/グリコール酸対比50:50、固有粘度040dLgの重合体に相当。この実施例用に選択された組成物は、通常の粒子サイズである25~225ミクロン粒子サイズが15ミクロンより小さい薬剤粒子10以下、225ミクロンより大きい粒子10以下という配分を示している。組成物の再構成に3通りの方法を適用:Aバイアルこの高分子溶液は、適量の高分子と溶媒の重量を加え、高分子が完全に溶媒に溶解するまでボルテックスして混合させ、調合される。その後、適量のリスペリドンを高分子溶液に添加し、ボルテックスにより均一な懸濁が得られている。B注射器リスペリドン、重合体および溶媒が、個別にガラス製注射器に加えられる。高分子溶液は、溶媒が入った注射器から重合体が入った注射器に溶媒が移動するよう、流体コネクタで各注射器を連結してから、それぞれの押子プランジャーを押し、一方の注射器からもう一方へ前後方向に数回循環させて調合される。重合体が溶媒に完全に溶解したら、リスペリドンが入った3本目の注射を連結し、さらに数回循環させ均一な懸濁を得ている。Cフリーズドライ重合体とリスペリドンは、ガラス製注射器に予め充填されてフリーズドライにし、溶媒は別の注射器にセットされる。これらの注射器は、流体コネクタにより連結され、溶媒はフリーズドライにした重合体リスペリドン混合物が入った注射器に移され、最後に前後方向に数回循環させ、均一な懸濁を得ている。調合法BおよびCは、また、オスルアーメスルアー注射器を直接連結しても実施可能である。体外放出特性:この3通りの製法に該当する製剤から放出されたリスペリドンは、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、3日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。インプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図44に表示される。この結果は、時間に応じて製剤から放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図44でわかる通り、この3通りの製法で調合した植え込み型製剤の放出特性は、最初の2週間は同一である。しかし、14日以降、調合法Aバイアルは若干遅い放出比率を示す結果となったが、その理由は、再構成工程の間、製剤に空気が入り込んだためで、おそらく他の2通りの調合法により形成されたインプラントは、多孔性がより高いためと考えられる。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図45に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの合計で表記される。言及の図に見られる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、投与後4時間後から開始し最低28日間まで、初期血漿中濃度を示す結果となっている。異なる容器に予め充填され、その混合による再構成から成る製法調合法BおよびCでは、わずかだがより高い初期血漿中濃度が生じている。これは、調合法Aバイアル内で調合に比べ、この2通りの調合法で用意した植え込み型製剤の多孔性がより高く、そのためより大量の初期拡散が生じるためである可能性がある。この事実は、投与後第1週目の間、血漿中濃度がより高い理由でもあるといえるだろう。ビーグル犬への筋肉内投与後の体内血漿中濃度本実施例の組成物Bのリスペリドン製剤が、平均体重10kgのビーグル犬に筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン25mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。犬の数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図46に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの合計で表記される。言及の図で見られるように、リスペリドン25mgに相当する製剤の量をビーグル犬に注射する場合、予め高分子溶液を用意した後に薬剤添加がされる調合法バイアル、調合法A、または固形組成物から直接再構成注射器、調合法Bされる調合法を用いることにより、十分制御された初期血漿中濃度を示し、維持された同様の濃度が最低35日まで続く結果となっている。結論上記の実験は、含有される薬剤を放出しようとする注射用デポ型組成物では、以下に挙げる要因のうち最低1項目を制御することで、薬物の初期バースト放出が満足に制御できることを明らかに立証している:高分子溶液の粘性重合体の本来または固有粘度、および薬剤の水溶性これらの要因のうち最低1項目を適切に制御すると、インプラントからの薬剤放出は、1回の投与後、最低14日間、最高6か月まで正確に制御される。従って、発明の注射用組成物は、生体分解され生体適合する高分子溶液内に懸濁、溶解または分散するが、かかる溶液は、例えば注射器または針を使って非経口投与が可能で、かつ溶媒拡散により体内で固形化、その結果、インプラントを形成する。