式I[式中、R1は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ジオキソチアジニル、N、、ピリジニルまたはフェニルであり、ここで、該ピリジニルもしくはフェニルは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、Nアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、N、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびCONからなる群から選択される1~2個の置換基で置換されており、該ピリジニルもしくはフェニルはまた、0~2個のハロ、アルキル、アルコキシ、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、フェニル、もしくはフェニル置換基で置換されておりR2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはNでありR3は、シアノ、アルコキシカルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、CON、NCONH、トリアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルでありR4は、0~2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基で置換されたフェニルでありR5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキル、ベンジル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、カルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルホニルまたはスルホニルでありR6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるかあるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、ジオキソチアジニルでありR7は、水素またはアルキルでありR8は、水素またはアルキルでありR9は、水素またはアルキルでありR10は、水素またはアルキルであるかあるいは、R9およびR10は、一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、またはペンチレンであって、これらは0~2個のフッ素原子で置換されておりR11は、水素またはアルキルでありR12は、水素またはアルキルであるかあるいは、R11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルでありR13は、水素またはアルキルでありR14は、水素またはアルキルであるかあるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルでありR15は、アルキルまたはシクロアルキルでありR16は、水素、アルキル、でありR17は、水素またはアルキルでありR18は、水素、ハロ、アルキルまたはアルコキシでありそして、Ar1は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはフェニルであって、これらは0~3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、N、もしくはフェニル置換基で置換されている、の化合物またはその医薬的に許容される塩。R1が、ピリジニルまたはフェニルであって、これらはカルボキシ、アルコキシカルボニル、およびCONからなる群から選択される1個の置換基で置換されており、また0~2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されておりR2が、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはNでありR3が、CONでありR4が、0~2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基で置換されたフェニルでありR9が、水素またはアルキルでありR10が、水素またはアルキルであるかあるいは、R9およびR10が、一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、またはペンチレンでありR11が、水素またはアルキルでありR12が、水素またはアルキルであるかあるいは、R11およびR12が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルでありR16が、水素、アルキル、またはでありR17が、水素またはアルキルでありR18が、水素でありそして、Ar1が、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはフェニルであって、これらは0~3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。R1が、1個のCON置換基で置換され、また0~2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基でも置換されたフェニルでありR2が、水素でありR3が、CONでありR4が、0~2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基で置換されたフェニルでありR9が、水素またはアルキルでありR10が、水素またはアルキルであるかあるいは、R9およびR10が、一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、またはペンチレンでありR11が、水素またはアルキルでありR12が、水素またはアルキルであるかあるいは、R11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルでありR16が、でありR17が、水素またはアルキルでありそして、Ar1が、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはフェニルであって、これらは0~3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されている、請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。R1が、1個のCON置換基で置換され、また0~2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基でも置換されたフェニルでありR2が、水素でありR3が、CONでありR4が、0~2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基で置換されたフェニルでありR9およびR10が、一緒になって、エチレンでありR11が、アルキルでありR12が、水素でありR16がでありR17が、水素でありそして、Ar1が、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、もしくはフェニルである、請求項3に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。R1が、1個のCON置換基、1個のアルキル置換基、および0~1個のアルコキシ置換基で置換されたフェニルでありR2が、水素でありR3が、CONHMeでありR4が、モノフルオロフェニルでありR16が、でありR9およびR10が、一緒になって、エチレンでありR17が、水素でありそして、Ar1が、ピリミジニルもしくはフェニルである、請求項4に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。R1が、ピリジニルまたはフェニルであって、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、Nアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、N、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびCONからなる群から選択される1~2個の置換基で置換されており、該フェニルもしくはピリジニルはまた、0~2個のハロ、アルキル、アルコキシ、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、フェニル、もしくはフェニル置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。R1が、フェニルであって、1個のCON置換基で置換されており、また0~2個のハロ、アルキル、アルコキシ、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、フェニル、もしくはフェニル置換基でも置換されている、請求項1に記載の化合物。R1が、フェニルであって、1個のCON置換基で置換されており、また0~2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基でも置換されている、請求項1に記載の化合物。R3がCONである、請求項1に記載の化合物。R4がハロフェニルである、請求項1に記載の化合物。R4が、フェニルまたはモノフルオロフェニルである、請求項1に記載の化合物。2Nメチル5フェニルピラゾロ15bピリダジン3カルボキサミド25フェニルNメチルピラゾロ15bピリダジン3カルボキサミドおよび、25シクロプロピルカルバモイルフェニルNメチルピラゾロ15bピリダジン3カルボキサミドからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する、組成物。治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を患者に投与することを含む、C型肝炎感染症を処置する方法。発明の詳細本発明の一態様は、式I[式中、R1は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ジオキソチアジニルdioxothiazinyl、N、、ピリジニルまたはフェニルであり、ここで、該ピリジニルもしくはフェニルは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、Nアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、N、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびCONからなる群から選択される1~2個の置換基で置換されており、該ピリジニルもしくはフェニルはまた、0~2個のハロ、アルキル、アルコキシ、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、フェニル、もしくはフェニル置換基で置換されておりR2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはNでありR3は、シアノ、アルコキシカルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、CON、NCONH、トリアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルでありR4は、0~2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基で置換されたフェニルでありR5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキル、ベンジル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、カルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、スルホニルまたはスルホニルでありR6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるかあるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、ジオキソチアジニルでありR7は、水素またはアルキルでありR8は、水素またはアルキルでありR9は、水素またはアルキルでありR10は、水素またはアルキルであるかあるいは、R9およびR10は、一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、またはペンチレンであって、これらは0~2個のフッ素原子で置換されておりR11は、水素またはアルキルでありR12は、水素またはアルキルであるかあるいは、R11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルでありR13は、水素またはアルキルでありR14は、水素またはアルキルであるかあるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルでありR15は、アルキルまたはシクロアルキルでありR16は、水素、アルキル、でありR17は、水素またはアルキルでありR18は、水素、ハロ、アルキルまたはアルコキシでありそして、Ar1は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはフェニルであって、これらは0~3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、N、もしくはフェニル置換基で置換されている]の化合物またはその医薬的に許容される塩である。本発明の別の態様は、R1が、ピリジニルまたはフェニルであって、これらはカルボキシ、アルコキシカルボニル、およびCONからなる群から選択される1個の置換基で置換されており、また、0~2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されておりR2が、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはNでありR3が、CONでありR4が、0~2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基で置換されたフェニルでありR9が、水素またはアルキルでありR10が、水素またはアルキルであるかあるいは、R9およびR10が、一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、またはペンチレンでありR11が、水素またはアルキルでありR12が、水素またはアルキルであるかあるいは、R11およびR12が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルでありR16が、水素、アルキル、またはでありR17が、水素またはアルキルでありR18が、水素でありそして、Ar1が、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはフェニルであって、これらは0~3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されている、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。本発明の別の態様は、R1が、1個のCON置換基で置換されたフェニルであり、また0~2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されておりR2が、水素でありR3が、CONでありR4が、0~2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基で置換されたフェニルでありR9が、水素またはアルキルでありR10が、水素またはアルキルであるかあるいは、R9およびR10が、一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、またはペンチレンでありR11が、水素またはアルキルでありR12が、水素またはアルキルであるかあるいは、R11およびR12が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルでありR16が、でありR17が、水素またはアルキルでありそして、Ar1が、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはフェニルであって、これらは0~3個のハロ、アルキル、ハロアルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されている、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。本発明の別の態様は、R1が、1個のCON置換基で置換され、また0~2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されたフェニルでありR2が、水素でありR3が、CONでありR4が、0~2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基で置換されたフェニルでありR9およびR10が、一緒になって、エチレンでありR11が、アルキルでありR12が、水素でありR16が、でありR17が、水素でありそして、Ar1が、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、もしくはフェニルである、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。本発明の別の態様は、R1が、1個のCON置換基、1個のアルキル置換基、および0~1個のアルコキシ置換基で置換されたフェニルでありR2が、水素でありR3が、CONHMeでありR4が、モノフルオロフェニルでありR16が、でありR9およびR10が、一緒になって、エチレンでありR17が、水素でありそして、Ar1が、ピリミジニルもしくはフェニルである、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。本発明の別の態様は、R1が、ピリジニルまたはフェニルであって、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、Nアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、N、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびCONからなる群から選択される1~2個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルもしくはピリジニルはまた、0~2個のハロ、アルキル、アルコキシ、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、フェニル、もしくはフェニル置換基で置換されている、式Iの化合物である。本発明の別の態様は、R1が、フェニルであって、1個のCON置換基で置換されており、また、0~2個のハロ、アルキル、アルコキシ、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、フェニル、もしくはフェニル置換基で置換されている、式Iの化合物である。本発明の別の態様は、R1が、フェニルであって、1個のCON置換基で置換されており、また、0~2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されている、式Iの化合物である。本発明の別の態様は、R3がCONである、式Iの化合物である。本発明の別の態様は、R3がCONである、式Iの化合物である。本発明の別の態様は、R4がハロフェニルである、式Iの化合物である。本発明の別の態様は、R4がフェニルまたはモノフルオロフェニルである、式Iの化合物である。本発明の別の態様は、Ar1がフェニルである、式Iの化合物である。本発明の別の態様は、式Iaの化合物である。式Iの化合物に関して、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、もしくはAr1を含むいずれの変数のいずれの範囲は、いずれの他の変数の範囲と独立して用いることができる。他に特別の定めのない限り、これらの用語は以下の意味を有する。アルキルは、1~6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。アルケニルは、少なくとも1個の二重結合を有する、2~6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。シクロアルキルは、3~7個の炭素から成る単環系を意味する。ヒドロキシアルキル、アルコキシ、および置換されたアルキル部分を有する他の用語は、アルキル部分についての1~6個の炭素原子から成る直鎖および分枝鎖異性体を含む。ハロは、ハロで定義された置換基においてモノハロ置換からペルハロ置換された全てのハロゲン化異性体、例えば、ハロアルキルおよびハロアルコキシ、ハロフェニル、ハロフェノキシを含む。アリールは、炭素環およびヘテロ環芳香族置換基を含む。括弧Parentheticおよび複数の括弧multiparentheticでくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、アルキルのような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。多環系上の可変部位で結合するように化学描画により図示される置換基は、それらが付加するように描かれる環に結合することが意図される。例えば、式IVの置換基R1およびR2は、式IVのチオフェン環ではなくベンゼン環に結合することが意図されている。エチレンは、エタンジイルもしくはCH2CH2を意味しプロピレンは、プロパンジイルもしくはCH2CH2CH2を意味しブチレンは、ブタンジイルもしくはCH2CH2CH2CH2を意味しペンチレンは、ペンタンジイルもしくはCH2CH2CH2CH2CH2を意味する。ジオキソチアジニルは、式を意味する。本発明には、該化合物の医薬的に許容される塩形態の全てが含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄与せず、したがって薬理学的同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学技術に従って製造することができる。いくつかのアニオン塩形態としては、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物塩、カンシル酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩glucouronate、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノホエートxinofoateが挙げられる。いくつかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。いくつかの本発明の化合物は、不斉炭素原子を有している。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びに立体異性体の混合例えばラセミ体を含む、全ての立体異性体が含まれる。いくつかの立体異性体は、当分野で公知の方法を用いて製造することができる。該化合物の立体異性体の混合物および関連する中間体は、当分野で公知の方法に従って、個々の異性体に分離することができる。以下のスキームおよび表中の分子構造の描写における楔またはハッシュhashの使用は、相対的な立体化学を示すことのみを意図しており、絶対的な立体化学帰属を暗示するものとして解釈すべきでない。本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。合成方法該化合物は、以下に記載のものを含む、当分野で公知の方法によって製造されうる。いくつかの試薬および中間体が当分野においては公知である。他の試薬および中間体を、入手可能な物質を用いて当分野で公知の方法により製造することができる。該化合物の合成を説明するために用いる変数は、製造方法を例示することのみを意図し、特許請求の範囲または本明細書の他の項で用いられる変数と混同されない。以下の方法は例示目的であり、本発明の範囲を制限するものではない。スキームにおいて用いられる略語は一般に、当分野で用いられる慣習に従う。該化合物は、以下に記載のものを含む、当分野で公知の方法によって製造されうる。いくつかの試薬および中間体が当分野においては公知である。他の試薬および中間体を、市販の物質を用いて当分野で公知の方法により製造することができる。該化合物の合成を説明するために用いる変数は、製造方法を例示することのみを意図し、特許請求の範囲または本明細書の他の項で用いられる変数と混同されない。以下の方法は例示目的であり、本発明の範囲を制限するものではない。スキームにおいて用いられる略語は一般に、当分野で用いられる慣習に従う。スキームにおいて用いられる略語は一般に、当分野で用いられる慣習に従う。本明細書および実施例において用いられる化学的略語は以下の通り定義するNaHMDSはナトリウムビスアミドDMFはNNジメチルホルムアミドMeOHはメタノールNBSはNブロモスクシンイミドArはアリールTFAはトリフルオロ酢酸LAHは水素化リチウムアルミニウムBOC、DMSOはジメチルスルホキシドhは時間rtは室温もしくは保持時間minは分EtOAcは酢酸エチルTHFはテトラヒドロフランEDTAはエチレンジアミン四酢酸Et2OはジエチルエーテルDMAPは4ジメチルアミノピリジンDCEは12ジクロロエタンACNはアセトニトリルDMEは12ジメトキシエタンHOBtは1ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物DIEAはジイソプロピルエチルアミン、NfはCF33SO2そしてTMOFはオルトギ酸トリメチル。スキーム1に示すとおり、本発明のいくつかの化合物は、適切なピリダジンを用いてアミノ化した後、官能化されたfunctionizedアセチレンを用いて環化することにより、製造されうる。実験セクションに記載されるような標準的な保護基の除去により、生成物が得られる。他の炭素炭素結合形成反応のように、他のカップリングパートナー、技法および条件が当分野で公知である。当分野で公知の方法によって、酸およびエステルがアミドに変換されうる。スキーム1生物学的方法該化合物は、以下のHCVRdRpアッセイにおいて決定されるように、HCVNS5Bに対する活性を示した。HCVNS5BRdRpクローニング、発現、および精製HCVのNS5Bタンパク質、遺伝子型1bをコードするcDNAをpET21a発現ベクターにクローニングした。該タンパク質を18個のアミノ酸のC末端切断で発現させ、溶解性を増強した。大腸菌コンピテント細胞株BL21を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が600nmで吸光度20になるまで、37°Cで~4時間培養した。該培養物を20°Cまで冷却し、1mMIPTGで誘導した。新鮮なアンピシリンを最終濃度50μgmlまで添加し、該細胞を終夜20°Cで増殖させた。細胞ペレットを溶解させて精製し、15~24mgの精製NS5Bを得た。該溶解バッファーは、20mMトリスHClpH74、500mMNaCl、05トリトンX100、1mMDTT、1mMEDTA、20グリセロール、05mgmlリゾチーム、10mMMgCl2、15μgmlデオキシリボヌクレアーゼI、およびCompleteTMproteaseinhibitortabletsから成る。該溶解バッファーの添加後、凍結させた細胞ペレットを、組織ホモジナイザーを用いて再懸濁した。サンプルの粘稠性を減少させるために、溶解物のアリコートを、Branson超音波処理器に接続したマイクロチップを用いて氷上で超音波処理した。超音波処理した溶解物を4°Cで1時間、100000xgで遠心分離し、02μmフィルターユニットを通して濾過した。該タンパク質を、3つの連続したクロマトグラフィー工程HeparinsepharoseCL6B、polyUsepharose4B、およびHitrapSPsepharoseを用いて精製した。該クロマトグラフィーバッファーは溶解バッファーと同じであるが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼI、MgCl2またはプロテアーゼインヒビターを含まず、バッファーのNaCl濃度はカラムへのタンパク質の充填要件に従って調節した。各カラムをNaClグラジエントで溶出したカラムの種類に依存して5~50のカラム容積の長さで変化させた。最終クロマトグラフィー工程の後、得られた酵素の純度はSDSPAGE分析に基づき>90であった。該酵素をアリコートにして80°Cで保存した。標準的HCVNS5BRdRp酵素アッセイHCVRdRp遺伝子型1bアッセイを、96ウェルプレートにおいて、最終量60mlで行った。アッセイバッファーは、20mMHepespH75、25mMKCl、25mMMgCl2、1mMDTT、16URNAseインヒビター、01mgmlBSA、および2グリセロールから成る。全ての化合物をDMSO中に連続的に希釈し、アッセイにおけるDMSOの最終濃度が2であるように、水にさらに希釈した。HCVRdRp遺伝子型1b酵素は最終濃度28nMで用いた。ポリA鋳型は6nMで用い、ビオチン標識オリゴdT12プライマーは180nM最終濃度で用いた。鋳型は商業的に入手した。ビオチン標識プライマーはSigmaGenosysにより調製された。3HUTPは06mCiで用いた。酵素の添加により反応を開始し、30°Cで60分間インキュベートし、SPAビーズを含有する50mMEDTAを25ml添加することにより停止させた。室温で>1時間インキュベートした後、プレートをPackardTopCountNXTで測定した。修飾HCVNS5BRdRp酵素アッセイ修飾酵素アッセイを、以下の点を除いて、原則的に標準的な酵素アッセイの記載の通り実施したビオチン標識オリゴdT12プライマーを、アッセイバッファー中でプライマーとビーズを混合し、室温で1時間インキュベートすることにより、ストレプトアビジンでコーティングしたSPAビーズ上に予め結合させた。未結合のプライマーを遠心分離して除去した。プライマー結合ビーズを20mMHepesバッファーpH75に再懸濁させ、最終濃度20nMのプライマーおよび067mgmlのビーズでアッセイに用いた。アッセイにおける添加順序酵素を希釈した化合物に添加し、続いて、鋳型の混合物、3HUTP、およびプライマー結合ビーズを添加して反応を開始し最後に濃縮物を得た。反応は、30°Cで4時間行った。化合物のIC50値を、7つの異なるIを用いて決定した。IC50値を、式yADを用いて、阻害から算出した。FRETアッセイの準備96ウェル細胞培養プレートを用いて、HCVFRETスクリーニングアッセイを実施した。FRETペプチドは、該ペプチドの一方の端付近に蛍光ドナーEDANSを有し、他方の端付近にアクセプターDABCYLを有する。ペプチドの蛍光発光はドナーおよびアクセプター間の分子間共鳴エネルギー移動によりクエンチされるが、NS3プロテアーゼがペプチドを開裂すると、該生成物がRETクエンチから解除され、ドナーの蛍光発光が明らかになる。該アッセイ試薬は以下のとおり調製した5XcellLuciferasecellculturelysisreagentPromega製をdH2Oで1Xまで希釈し、NaClを150mM最終まで添加し、該FRETペプチドを2mM原液から20μM最終まで希釈した。プレートの調製のため、ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子Renillaluciferasereportergeneの有無にかかわらず、HCVレプリコン細胞をトリプシン処理し、96ウェルプレートの各ウェルに入れ、列3から12に滴定した試験化合物を添加した列1および2はコントロール化合物を含み、一番下の列は化合物無添加の細胞を含む。次いで、該プレートを、37°CのCO2インキュベーターに入れた。アッセイ上記の試験化合物の添加後、様々な時点で、該プレートを取り出し、細胞毒性の測定として、アラマーブルー溶液Alamarbluesolutionを各ウェルに添加した。Cytoflour4000装置における測定後、プレートを、PBSですすぎ、次いで、30μlの上記のFRETペプチドアッセイ試薬をウェルごとに添加することにより、FRETアッセイに用いた。その後、該プレートを、340励起490発光、20サイクルの自動モードにセットされたCytoflour4000装置に設置し、キネティックモードkineticmodeで測定した。通常、測定後のエンドポイント分析によるシグナル対ノイズは、少なくとも3倍であった。別法として、アラマーブルー測定後に、プレートをPBSですすぎ、フェノールレッド含まない50μlのDMEMを添加した後、プレートをPromegaDualGloLuciferaseAssaySystemによるルシフェラーゼアッセイに用いた。化合物分析は、相対的HCVレプリコン阻害および相対的細胞毒性値の定量化により決定した。細胞毒性値cytoxicityvalueの算出のため、コントロールウェルからの平均アラマーブルー蛍光シグナルを100無毒とした。次いで、化合物試験ウェルのそれぞれにおける個々のシグナルを平均コントロールシグナルで割り、100をかけて細胞毒性率を決定した。HCVレプリコン阻害値の算出のため、平均バックグラウンド値を、アッセイの最終時点で最高量のHCVプロテアーゼインヒビターを含有する2つのウェルから得た。これらの数値は、未処理Huh7細胞から得られたものと類似していた。次いで、コントロールウェルから得た平均シグナルから該バックグラウンド値を引き、この値を100活性として用いた。その後、各化合物試験ウェルにおける個々のシグナルを、バックグラウンド値を引いた後の平均コントロール値で割り、100をかけて活性率を決定した。プロテアーゼインヒビター滴定のEC50値は、FRETまたはルシフェラーゼ活性の50低下を引き起こす濃度として算出した。化合物プレートにおいて得られた2つの値、細胞毒性cytoxicity率および活性率を用いてさらなる分析に関心が持たれる化合物を決定した。HCVレプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイHCVレプリコンルシフェラーゼアッセイを、HCVウイルス複製における本発明に記載の化合物の阻害効果をモニターするために開発した。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用は、Kriegerらによって最初に記載された46144624。HCVレプリコンを恒常的に発現するHUH7細胞を、10ウシ胎仔血清および1mgmlG418を含有するダルベッコ改変イーグル培地中で増殖させた。化合物を、20ポイント滴定用に、DMSO中で3倍に連続希釈し、次いで、無菌の384ウェルtissueculturetreatedplatesに移した。次いで50μlの細胞を、4FCSを含有するDMEM中に30x103細胞ウェルの密度で、プレートに播種した。37°Cで3日間インキュベートした後、細胞を、基質としてEnduRenを用いて、ウミシイタケルシフェラーゼ活性について分析した。該EnduRen基質をDMEM中に希釈し、次いでプレートに、75μMの最終濃度まで添加した。該プレートを37°Cで2時間インキュベートした後、直ちに、発光プログラムluminescenceprogramを用いてViewluxイメージャーにより、30秒間測定した。化合物の細胞毒性を評価するために、CellTiterBlueを用いてEnduRen含有プレートを多重化することによってCC50値を得た。3μlのCellTiterBlueを各ウェルに加えて、37°Cで8時間インキュべートした。各ウェルからの蛍光シグナルを、Viewluxイメージャーを用いて、励起波長52510nmおよび発光波長59810nmで測定した。化合物の代表的なデータを表1に報告する。表1データが入力されていない場合、以下のキーを用いるA0002以下から025μMB>025μM<10μMC10μM100μMD>067μMしかし、正確な値は決定しなかったE>100μMF>04μMしかし、正確な値は決定しなかったG>139μMしかし、正確な値は決定しなかったH>062μMしかし、正確な値は決定しなかったI>4μMしかし、正確な値は決定しなかったJ>37μMしかし、正確な値は決定しなかったK>123μMしかし、正確な値は決定しなかったL>417μMしかし、正確な値は決定しなかったM>05μMしかし、正確な値は決定しなかった。医薬組成物および治療方法該化合物は、HCVNS5Bに対する活性を示し、HCVおよびHCV感染症の処置に有用であり得る。従って、本発明の別の態様は、化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物である。本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物をさらに含有する組成物である。本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである。本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモドImiqimod、リバビリン、イノシン5一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCVNS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCVNS5Aタンパク質、IMPDH、またはヌクレオシドアナログから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、組成物である。本発明の別の態様は、化合物もしくはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含有する組成物である。本発明の別の態様は、HCVレプリコンに化合物もしくはその医薬的に許容される塩を接触させることを含む、HCVレプリコンの機能を阻害する方法である。本発明の別の態様は、HCVNS5Bタンパク質に化合物もしくはその医薬的に許容される塩を接触させることを含む、HCVNS5Bタンパク質の機能を阻害する方法である。本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法である。別の実施態様において、該化合物はHCVレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の実施態様において、該化合物はHCVNS5Bタンパク質の機能を阻害するのに有効である。本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を、抗HCV活性を有する別の化合物とともに投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法である。本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がインターフェロンである、該方法である。本発明の別の態様は、該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、該方法である。本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がシクロスポリンである、該方法である。本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである、該方法である。本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5一リン酸脱水素酵素インヒビター、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、該方法である。本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCVNS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCVNS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログからなる群から選択される標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がHCVNS5Bタンパク質以外のHCVの生活環における標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。治療上有効なとは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、有意義な患者利益をもたらすのに必要な薬剤の量を意味する。患者とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、HCVウイルスに感染しており、療法に適した人を意味する。処置、療法、レジメン、HCV感染症および関連する用語は、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、用いられる。本発明の化合物は、通常、治療上有効な量の化合物もしくはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として提供され、通常の賦形剤を含んでもよい。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する通常の公知の担体である。組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤losenge、および散剤、ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤elixer、および液剤を含む、全ての一般的な固形および液状形態を包含する。組成物は一般的な製剤技術を用いて製造され、通常の賦形剤およびベヒクルが組成物に一般的に用いられる。例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCompanyEastonPA17thedition1985を参照。固体組成物は通常、用量単位で製剤化され、用量当たり約1~1000mgの活性成分を提供する組成物が好ましい。投与量のいくつかの例は、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg、および1000mgである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは025~1000mg単位である。液体組成物は通常、用量単位内である。通常、液体組成物は1~100mgmLの単位用量内であろう。投与量のいくつかの例は、1mgmL、10mgmL、25mgmL、50mgmL、および100mgmLである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは1~100mgmLである。本発明は全ての一般的な投与様式を包含し経口および非経口方法が好ましい。通常、投与レジメンは臨床的に用いられる他の薬剤と同様でありうる。典型的には、1日用量は、体重1kg当たり1~100mg日であろう。通常、経口ではより多くの化合物が必要とされ、非経口ではあまり必要とされない。しかしながら、具体的な投与レジメンは正確な医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。本発明はまた、該化合物を組み合わせ療法で投与する方法も包含する。すなわち、該化合物を、肝炎およびHCV感染症の処置において有用な他の薬剤と同時だが別個に用いることができる。これらの組み合わせ方法において、該化合物は通常、体重1kg当たり1~100mg日の1日用量で、他の薬剤と同時に投与され得る。他の薬剤は通常、治療に用いられる量で投与され得る。しかしながら、具体的な投与レジメンは正確な医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。表2に、組成物および方法に適切な化合物のいくつかの例を記載する。表2具体的実施態様の説明中間体13NメチルプロピオールアミドNメチルプロピオールアミドの製造が、WO1998022429A127ページの製造2に記載されており、それを用いてこの中間体を製造した。3Nメチルプロピオールアミドは、JOrgChemVol63No15199850505058に記載の3Nメチルプロピオールアミドもしくは3Nメチルプロピオールアミドの製造方法か、または、OrganicLettersvol7No2120054753補足情報ページ1に記載の4フルオロヨードベンゼンのTMSアセチレンへのカップリング方法に従って、同様に製造することができた。このように、市販の1フルオロ4ヨードベンゼン、Nメチルプロピオールアミド、Pd2Cl2、ヨウ化銅、およびトリエチルアミンを合わせて、加熱し、ワークアップした後に目的の生成物を得ることができた。1HNMRδppm745754699711602293LCMS保持時間1405分LCデータは、PhenomenexLuna10ミクロンC1830x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは10メタノール90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90メタノール10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz178中間体2Tertブチル3プロピオロイルカルバメート3Nメチルプロピオールアミド、ジtertブチルジカーボネートおよびTHFを含む溶液に、ジメチルアミノピリジンを一度に加えた。該溶液を1時間維持し、濃縮して全ての溶媒を除去し、シリカゲルで精製して、白色の固形物を得た。1HNMRδppm759708323154161LCMS保持時間2397分LCデータは、PhenomenexLuna10ミクロンC1830x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは10メタノール90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90メタノール10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz300中間体34メチル3安息香酸4ブロモピリダジン、4メチル3安息香酸、炭酸ナトリウム、ジオキサンおよび水を含む脱気した混合液に、テトラキスパラジウムを、窒素雰囲気下において一度に加えた。該混合液を高速で撹拌しながら95°Cで4時間加熱し、室温まで冷却し、濾過した。濾過した溶液をpH4以下まで1NHClを用いて酸性化した。得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、風乾させた。得られた黄褐色の固形物を、nペンタンに懸濁し、20分間撹拌し、濾過により集めて、風乾させ、4メチル3安息香酸を黄褐色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。LCMS保持時間1325分LCデータは、Sunfire5ミクロンC1830x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは10CH3CN90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90CH3CN10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz215中間体44メチルN3ベンズアミド2フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩、ジイソプロピルエチルアミン、4メチル3安息香酸およびDMFを含む溶液に、HATUを一度に加えた。該溶液を室温で40分間維持し、残渣まで濃縮した。このようにして得た残渣を、シリカゲルで精製し、4メチルN3ベンズアミドを得た。1HNMRδppm922928918775785770751737742723733715721370317230240LCMS保持時間1655分LCデータは、SunfireC185ミクロンC1846x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは10CH3CN90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90CH3CN10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz330中間体5および中間体6tertブチル25フェニルピラゾロ15bピリダジン3カルボニルカルバメートおよびtertブチル24フェニルピラゾロ15bピリダジン3カルボニルカルバメートパートA4メチルN3ベンズアミドおよびジクロロメタンを含む冷却した溶液に、Oヒドロキシルアミン/ジクロロメタンを迅速に滴下した。該溶液を0°Cで5分間維持し、冷却浴から取り出し、周囲温度で45分間維持した。該溶液を泡状物質まで濃縮して、20分間撹拌してnペンタンに懸濁させた。固形物を濾過により集め、風乾させて、1アミノ4フェニルピリダジン1イウム246トリメチルベンゼンスルホネートを黄色の粉末として得た。パートBパートAにおいてそのようにして得た生成物をTHFに懸濁した。tertブチル3プロピオロイルカルバメートを加え、該懸濁液を78°Cまで冷却した。DBU/THFを5分かけて滴下した。該混合液を冷却浴中にそのままにし、そして周囲温度で20時間、進行させた。該混合液を濃縮した。シリカゲルで精製して、tertブチル25フェニルピラゾロ15bピリダジン3カルボニルカルバメートおよびtertブチル24フェニルピラゾロ15bピリダジン3カルボニルカルバメートを別個の位置異性体として得た。Tertブチル25フェニルピラゾロ15bピリダジン3カルボニルカルバメート1HNMRδppm835812770783742728737713724691329240140110LCMS保持時間2731分LCデータは、PhenomenexLuna10ミクロンC1830x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは10メタノール90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90メタノール10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz6201HNMRδppm868843785772781745728736716727590290243142135141Tertブチル24フェニルピラゾロ15bピリダジン3カルボニルカルバメート1HNMRδppm841779792746758741728739710723688697259249239212130143096106LCMS保持時間2616分LCデータは、PhenomenexLuna10ミクロンC1830x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは10メタノール90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90メタノール10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz620実施例12Nメチル5フェニルピラゾロ15bピリダジン3カルボキサミドtertブチル25フェニルピラゾロ15bピリダジン3カルボニルカルバメートおよびジクロロメタンを含む溶液に、TFAを室温にて加えた。該溶液を15分間維持し、濃縮した。得られた残渣を、プレパラティブHPLCA15分グラジエントを用いて精製して、2Nメチル5フェニルピラゾロ15bピリダジン3カルボキサミドを白色の固形物として得た。プレパラティブHPLC保持時間126分1HNMRδppm868843785772781745728736716727590290243142135141LCMS保持時間2310分LCデータは、PhenomenexLuna10ミクロンC1830x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは10メタノール90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90メタノール10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz520実施例22Nメチル4フェニルピラゾロ15bピリダジン3カルボキサミドtertブチル24フェニルピラゾロ15bピリダジン3カルボニルカルバメートおよびジクロロメタンを含む溶液に、TFAを室温にて加えた。該溶液を15分間維持し、濃縮した。得られた残渣を、プレパラティブHPLCA15分グラジエントを用いて精製して、2Nメチル4フェニルピラゾロ15bピリダジン3カルボキサミドを白色の固形物として得た。プレパラティブHPLC保持時間118分1HNMRδppm892863798788795785782747734719731711719223208121134LCMS保持時間2188分LCデータは、PhenomenexLuna10ミクロンC1830x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは10メタノール90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90メタノール10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz520中間体7メチル2メトキシ4メチル5ベンゾエート臭化水素酸4ブロモピリダジン、炭酸セシウムおよび4メトキシ52メチルフェニルボロン酸を含む混合物に、ジオキサンを加えた。該混合液に、撹拌しながら、窒素ガスを15分間パージした。撹拌を停止し、トリスジパラジウムを加え、次いでトリシクロヘキシルホスフィン/トルエンを加えた。撹拌を再開し、該混合液を、窒素ガス下において80°Cで105分間、加熱した。該反応液を室温まで冷却し、濾過し、残渣まで濃縮した。該残渣をシリカゲルで精製して、メチル2メトキシ4メチル5ベンゾエートをオフホワイト色の固形物として得た。1HNMR932914775746695398390239LCMS保持時間2805分LCデータは、PhenomenexLuna3ミクロンC1820x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速08mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間4分、ホールド時間1分、および分析時間5分を用いたここで、溶媒Aは10メタノール90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90メタノール10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz259中間体8および中間体9メチル5カルバモイル2ピラゾロ15bピリダジン5イル2メトキシ4メチルベンゾエートおよびメチル5カルバモイル2ピラゾロ15bピリダジン4イル2メトキシ4メチルベンゾエートパートAメチル2メトキシ4メチル5ベンゾエートおよびジクロロメタンを含む冷却した溶液に、Oヒドロキシルアミン/ジクロロメタンを迅速に滴下した。該溶液を、0°Cで5分間維持し、冷却浴から取り出し、周囲温度で5時間維持した。該溶液を濃縮して、1アミノ42メチルフェニルピリダジン1イウム246トリメチルベンゼンスルホネートを泡状物質として得た。パートBパートAにおいてそのようにして得た生成物を、THFに懸濁した。tertブチル3プロピオロイルカルバメートを加え、該懸濁液を78°Cまで冷却した。DBU/THFを2分かけて滴下した。該混合液を該冷却浴中に20分間そのままにした後、冷却から外し、周囲温度で20時間、進行させた。該混合液を濾過し、濃縮した。シリカゲルで精製して、メチル5カルバモイル2ピラゾロ15bピリダジン5イル2メトキシ4メチルベンゾエートおよびメチル5カルバモイル2ピラゾロ15bピリダジン4イル2メトキシ4メチルベンゾエートを別個の位置異性体として得た。5カルバモイル2ピラゾロ15bピリダジン5イル2メトキシ4メチルベンゾエート1HNMRδ835810782773717695531399393389328242110LCMS保持時間4360分LCデータは、PhenomenexLuna3ミクロンC1820x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速08mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間4分、ホールド時間1分、および分析時間5分を用いたここで、溶媒Aは10メタノール90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90メタノール10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz549メチル5カルバモイル2ピラゾロ15bピリダジン4イル2メトキシ4メチルベンゾエート1HNMRδ837772766711696691399382282230226104LCMS保持時間4086分LCデータは、PhenomenexLuna3ミクロンC1820x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速08mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間4分、ホールド時間1分、および分析時間5分を用いたここで、溶媒Aは10メタノール90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90メタノール10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz549中間体10メチル53ピラゾロ15bピリダジン5イル2メトキシ4メチルベンゾエートメチル5カルバモイル2ピラゾロ15bピリダジン5イル2メトキシ4メチルベンゾエートおよびジクロロメタンを含む溶液に、TFAを室温にて加えた。該溶液を15分間維持し、乾固するまで濃縮して、メチル53ピラゾロ15bピリダジン5イル2メトキシ4メチルベンゾエートをオフホワイト色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。1HNMRδ863845785780769733725698597399396385292245LCMS保持時間3758分LCデータは、PhenomenexLuna3ミクロンC1820x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速08mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間4分、ホールド時間1分、および分析時間5分を用いたここで、溶媒Aは10メタノール90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90メタノール10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz449中間体1153ピラゾロ15bピリダジン5イル2メトキシ4メチル安息香酸メチル53ピラゾロ15bピリダジン5イル2メトキシ4メチルベンゾエートおよびジオキサンを含む溶液に、水酸化ナトリウム水溶液を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。該溶液を、pH4以下までHCl水溶液を用いて調整した。53ピラゾロ15bピリダジン5イル2メトキシ4メチル安息香酸が黄褐色の固形物として沈殿した。それを濾過して取り、水で洗浄し、風乾させた。1HNMRδ866838816783773729722705568417289248LCMS保持時間3508分LCデータは、PhenomenexLuna3ミクロンC1820x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速08mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間4分、ホールド時間1分、および分析時間5分を用いたここで、溶媒Aは10メタノール90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90メタノール10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz435実施例325フェニルNメチルピラゾロ15bピリダジン3カルボキサミド1フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩、ジイソプロピルエチルアミン、53ピラゾロ15bピリダジン5イル2メトキシ4メチル安息香酸およびDMFを含む溶液に、HATUを一度に加えた。該溶液を室温で1時間維持した。該生成物を、プレパラティブHPLCA15分グラジエントを用いて精製して、25フェニルNメチルピラゾロ15bピリダジン3カルボキサミドを白色の固形物として得た。プレパラティブHPLC保持時間126分1HNMRδ861843836819783772735729727715697565407288245140LCMS保持時間2230分LCデータは、PhenomenexLuna3ミクロンC1820x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速10mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間2分、ホールド時間1分、および分析時間3分を用いたここで、溶媒Aは10メタノール90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90メタノール10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz550実施例425シクロプロピルカルバモイルフェニルNメチルピラゾロ15bピリダジン3カルボキサミド1シクロプロパンアミン塩酸塩、ジイソプロピルエチルアミン、53ピラゾロ15bピリダジン5イル2メトキシ4メチル安息香酸およびDMFを含む溶液に、HATUを一度に加えた。該溶液を室温で1時間維持した。該生成物を、プレパラティブHPLCA15分グラジエントを用いて精製して、25シクロプロピルカルバモイルフェニルNメチルピラゾロ15bピリダジン3カルボキサミドを白色の固形物として得た。プレパラティブHPLC保持時間105分1HNMRδ872858841823783774726720710703698566409288246188181159152LCMS保持時間2057分LCデータは、PhenomenexLuna3ミクロンC1820x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速10mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間2分、ホールド時間1分、および分析時間3分を用いたここで、溶媒Aは10メタノール90H2O10mMTFAであって、溶媒Bは10H2O90メタノール10mMTFAであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMicromassPlatformを用いて決定した。mz552本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。