"2R,3R-2-2,4-ジフルオロフェニル-3-4-メチレンピペリジン-1-イル-1-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルブタン-2-オールまたはその酸付加塩を製造する方法であって、2R,3S-2-2,4-ジフルオロフェニル-3-メチル-2-[1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル]オキシランと4-メチレンピペリジン酸付加塩とを、反応溶媒中、リチウム、ナトリウム、カルシウムおよびストロンチウムからなる群から選択されるアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物またはその水和物の存在下、反応させることを特徴とする製造方法。アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が水酸化リチウムである、請求項1に記載の方法。4-メチレンピペリジン酸付加塩が、4-メチレンピペリジン臭化水素酸塩または4-メチレンピペリジンヨウ化水素酸塩である、請求項1または2に記載の方法。4-メチレンピペリジン酸付加塩が、4-メチレンピペリジン臭化水素酸塩である、請求項3に記載の方法。反応溶媒が、アセトニトリル、12-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロパノール、1ブタノールまたは4メチル2ペンタノンである、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。反応溶媒が、アセトニトリルまたはシクロペンチルメチルエーテルである、請求項5に記載の方法。本発明の目的は、2R,3S-2-2,4-ジフルオロフェニル-3-メチル-2-[1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル]オキシランへの4-メチレンピペリジンの開環付加反応で大過剰の4-メチレンピペリジンを使用せず、温和な条件で式1の化合物を収率良く、副生成物の生成を低減した製造方法を提供することにある。本発明者らは、鋭意検討した結果、4-メチレンピペリジンを酸付加塩にすれば、4-メチレンピペリジンの取得段階で混入する不純物が除去されており、純度が高い固体として単離することができ、したがって、エポキシトリアゾールへのアミンの開環付加反応において出発原料の4-メチレンピペリジンの純度をあげることが可能となること、また、上記エポキシトリアゾールへのアミンの開環付加反応を、反応溶媒中、特定のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下でおこなうと、4-メチレンピペリジンを過剰量用いる必要がなく、温和な条件で式1の化合物を収率良く、且つ副生成物を低減して製造する事ができることを発見し、本発明を完成した。以下に本発明の方法を詳細に説明する。本発明は、下記反応式によって示されるように、2R,3S-2-2,4-ジフルオロフェニル-3-メチル-2-[1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル]オキシランと4-メチレンピペリジン酸付加塩とを、反応溶媒中、リチウム、ナトリウム、カルシウムおよびストロンチウムからなる群から選択されるアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物またはその水和物の存在下、反応させることを含む、式1化合物の製造方法に関する。式中HXは酸付加塩の酸を表す本発明の方法の出発原料本発明の方法は、グラムレベルからトンレベルの範囲のいかなる量の出発化合物を用いても実施する事ができ、用いる出発化合物の量に応じて溶媒の量は決定すればよい。2R,3S-2-2,4-ジフルオロフェニル-3-メチル-2-[1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル]オキシランは、特開平2-191262号公報に記載されている方法により得ることができる。4-メチレンピペリジン酸付加塩は、下式で表される:式中、HXとは酸付加塩の酸であり、4-メチレンピペリジン酸付加塩を形成する酸としては、基本的にアミンと塩を形成する酸であればよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、塩素酸、炭酸、等の無機酸;蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。酸の好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、トリフルオロ酢酸があげられ、より好ましくは、臭化水素酸またはヨウ化水素酸である。4-メチレンピペリジン酸付加塩は、4-メチレンピペリジンと酸付加塩に対応する酸とを常法により反応させることにより得ることができる。ここで、4-メチレンピペリジンは、工業規模での製造の点で好ましくは、国際公開第9711939号パンフレットに記載されている方法により製造することができる。ここで製造される4-メチレンピペリジンは、水溶液の状態で取得され、また、蒸留単離の際の熱により生成する不純物が含まれているが、下記の製造方法によれば、4-メチレンピペリジン酸付加塩は、上記不純物が除去されており、純度が高い固体として単離できる。すなわち、4-メチレンピペリジン酸付加塩の好ましい製造方法は、下記の工程:14-メチレンピペリジンの溶液を、酸付加塩に対応する酸と反応させる工程、及び2必要に応じて溶媒を留去し、得られた生成物を結晶化または懸濁洗浄し、精製する工程を含む方法である。ここで、1工程の4-メチレンピペリジンの溶液とは、水溶液、アルコール溶液メタノール等、あるいは水及びアルコール等の混合溶媒の溶液があげられる。酸付加塩に対応する酸の4-メチレンピペリジンに対する使用量は0.9~1.0当量が好ましい。1の反応条件は、0°Cから室温付近で実施され、反応時間は15分から数時間である。1の工程後、溶媒留去は必要に応じて、常法により、例えば、減圧下、温度は室温から加熱によりおこなわれる。反応系の水分含量を減少させる場合には、例えば、乾燥剤の使用あるいはトルエンによる共沸があげられる。2の工程における結晶化または懸濁洗浄し精製する方法は、溶媒に溶解した後に再結晶させるか、溶媒の留去または濾取して得られた結晶を溶媒中に懸濁し洗浄する方法があげられる。酸付加塩によって、製造方法の条件は異なるが、例えば、臭化水素酸塩および塩酸塩の場合は、1工程の反応後、溶媒を留去し、その後、得られた結晶をアセトンで懸濁洗浄した後、濾取する。pトルエンスルホン酸塩の場合は、1工程の反応後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルイソプロパノール混液101に溶解した後、再結晶化する。ヨウ化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩および硝酸塩の場合は、1工程の反応後、溶媒を留去して乾固し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁洗浄する。本発明の方法の反応条件4-メチレンピペリジン酸付加塩の使用量は、エポキシトリアゾールに対して、通常1~5当量であり、好ましくは1~1.5当量である。本発明の反応におけるアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化ストロンチウムまたはそれらの水和物があげられる。より好ましくは、水酸化リチウム、水酸化カルシウムまたはそれらの水和物であり、さらに好ましくは、水酸化リチウムまたはその水和物である。上記アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の使用量は、用いる化合物の種類及び塩基性度によっても異なるが、4-メチレンピペリジン酸付加塩に対して、通常1~5当量であり、好ましくは1~1.5当量である。反応溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび1ブタノール等のアルコール系溶媒、非プロトン性極性溶媒例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミドおよびN-メチルピロリドン等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、14-ジオキサン、12-ジメトキシエタンおよびシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、4メチル2ペンタノン等の溶媒、2種以上の前記溶媒の混合物ならびに少なくとも1種の前記溶媒と水との混合溶媒があげられる。好ましい反応溶媒は、アセトニトリル、12-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロパノール、1ブタノール、4メチル2ペンタノンであり、より好ましくは、アセトニトリル、12-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロパノールであり、さらに好ましくは、アセトニトリル、シクロペンチルメチルエーテルである。反応は冷却下、室温または必要な場合は加熱下にて0°C~150°Cで行われる。反応時間は、反応温度、用いる溶媒等によって異なるが、通常、1~24時間である。また反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。反応で得られた化合物は、再結晶またはクロマトグラフィーなどの常法に従い精製しても良い。さらに、得られた式1の化合物は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸または臭化水素酸などとの無機酸塩、フマル酸、マレイン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸などとの有機酸塩とすることができる。以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。製造例14メチレンピペリジン臭化水素酸塩の製造国際公開第9711939号パンフレットに記載されている方法により得られた4メチレンピペリジンのメタノール/水混合溶液08M500mLを氷浴下で攪拌して冷却した。その後、上記溶液に、48臭化水素酸613gを数回に分けて加え、氷浴下で1時間攪拌した。その後、減圧下加熱により溶媒を留去して白色結晶を析出させた。続いて、トルエン50mLを加えて減圧下加熱により溶媒を留去して水分を共沸させる操作を2度実施し、アセトン192mLを加えて、氷浴下2時間攪拌した。その後、結晶を濾過、アセトン60mLで結晶を洗浄し、室温にて自然乾燥後、40°Cで12時間減圧乾燥して無色結晶の4MPHBr58gを得た。1HNMRδ262326490918融点:147~1479°C製造例24メチレンピペリジンp-トルエンスルホン酸塩4MPPTSAの製造国際公開第9711939号パンフレットに記載されている方法により得られた4メチレンピペリジンに水分除去操作を施し、得られた4MP97g、01molのイソプロパノール50mL溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物IPAを加え、室温で30分攪拌した後、IPAを減圧留去し、残渣を酢酸エチルIPA混液10:1で加熱溶解した。室温まで冷却し、0~5°Cで20時間静置した後、析出結晶を濾過洗浄、乾燥して白色結晶の4MPPTSA2334gを得た。1HNMRδ229235308485713749858製造例34メチレンピペリジン塩酸塩4MPHClの製造国際公開第9711939号パンフレットに記載されている方法により得られた4メチレンピペリジン4MPに水分除去操作を施し、得られた4MP400g412molを氷浴下で攪拌して冷却した。その後、上記溶液に、濃塩酸350mL408mmolを加え、氷浴下で撹拌した。減圧濃縮した後、トルエン300mLを加えて減圧濃縮して水分を共沸させる操作を3度実施した。アセトン300mLを加えて氷冷下懸濁洗浄した。結晶を濾過、アセトンで結晶を洗浄し、室温で減圧乾燥して4メチレンピペリジン塩酸塩4MPHCl3368g収率46を得た。1HNMR500MHzCDCl3δ:258322489970製造例44メチレンピペリジンヨウ化水素酸塩4MPHIの製造国際公開第9711939号パンフレットに記載されている方法により得られた4メチレンピペリジン4MPのメタノール/水混合溶液066M20mL1319mmolを氷浴下で攪拌して冷却した。その後、上記溶液に、57ヨウ化水素酸266g1184mmolを加え、氷浴下で15分間撹拌した。減圧濃縮した後、トルエン16mLを加えて減圧濃縮して水分を共沸させる操作を2度実施して白色固体を析出させた。ジイソプロピルエーテル6mLを加えて室温にて1時間懸濁洗浄した。その後、結晶を濾過、ジイソプロピルエーテルで結晶を洗浄し、室温で減圧乾燥して4メチレンピペリジンヨウ化水素酸塩4MPHI266g収率90を得た。1HNMR500MHzCDCl3δ:266331333491834製造例54メチレンピペリジントリフルオロ酢酸塩4MPTFAの製造57ヨウ化水素酸の代わりにトリフルオロ酢酸TFA135g1187mmolを用いて上記方法と同様に反応を行い、4メチレンピペリジントリフルオロ酢酸塩4MPTFA255g収率92を得た。1HNMR500MHzCDCl3δ:250316489952製造例64メチレンピペリジン硝酸塩4MPHNO3の製造57ヨウ化水素酸の代わりに69硝酸108g1187mmolを用いて上記方法と同様に反応を行い、4メチレンピペリジン硝酸塩4MPHNO3187g収率89を得た。1HNMR500MHzCDCl3δ:253328489885実施例1231ブタン2オールの製造製造例1で得られた4メチレンピペリジン臭化水素酸塩2126g及び水酸化リチウム2859gを、アセトニトリル80mLに加えて暫く攪拌した。その後、2R,3S-2-2,4-ジフルオロフェニル-3-メチル-2-[1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル]オキシラン20gを加え、オイルバスにて14時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液にエタノール及び蒸留水を加えて結晶を析出させた。その後、結晶を濾過し、エタノール水混液40mLで洗浄し、室温にて自然乾燥後、40°Cで12時間減圧乾燥して、薄黄色のKP103242gを得た。1HNMRδ096213226235270290294464482487545672681751778802FABMSmz349MH融点:86-89°C旋光度:αD2587~91°実施例2エポキシトリアゾール050g199mmol、4-メチレンピペリジン臭化水素酸塩4MPHBr053g298mmol及び水酸化リチウム007g296mmolをアセトニトリル2mLに加え、オイルバス外温100°Cにて14時間加熱還流した。得られた反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液した。有機層を減圧濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル溶媒1:1にてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、KP103059g収率86を得た。実施例3水酸化リチウムの代わりに水酸化カルシウム022g297mmolを用いて実施例2の方法と同様に反応を行い、KP103057g収率82を得た。実施例4水酸化リチウムの代わりに水酸化ストロンチウム036g298mmolを用いて実施例2の方法と同様に反応を19時間行い、KP103047g収率68を得た。実施例5エポキシトリアゾール050g199mmol、4-メチレンピペリジン臭化水素酸塩4MPHBr053g298mmol及び水酸化リチウム一水和物013g296mmolをアセトニトリル2mLに加え、オイルバス外温100°Cにて14時間加熱還流した。反応液をサンプリングしてHPLC測定により反応率KP103の相対面積百分率を求めたところ、反応率81でKP103の生成を確認した。実施例6アセトニトリルの代わりにシクロペンチルメチルエーテルCPME2mLを用いて実施例2の方法と同様に反応を行い、KP103063g収率91を得た。実施例7アセトニトリルの代わりに12ジメトキシエタンDME2mLを用いて実施例2の方法と同様に反応を行い、KP103055g収率79を得た。実施例8アセトニトリルの代わりに1-ブタノール2mLを用いて実施例2の方法と同様に反応を行い、KP103059g収率72を得た。実施例9アセトニトリルの代わりにイソプロパノール2mLを用いて実施例2の方法と同様に反応を行い、KP103050g収率86を得た。実施例10アセトニトリルの代わりに4メチル2ペンタノンMIBK2mLを用いて実施例2の方法と同様に反応を行い、KP103061g収率88を得た。実施例114-メチレンピペリジン臭化水素酸塩4MPHBrの代わりに製造例3で得られた4-メチレンピペリジン塩酸塩4MPHCl040g299mmolを用いて実施例2の方法と同様に反応を行い、KP103047g収率67を得た。実施例124-メチレンピペリジン臭化水素酸塩4MPHBrの代わりに製造例4で得られた4-メチレンピペリジンヨウ化水素酸塩4MPHI067g299mmolを用いて実施例2の方法と同様に反応を行い、KP103062g収率90を得た。実施例134-メチレンピペリジン臭化水素酸塩4MPHBrの代わりに製造例5で得られた4-メチレンピペリジントリフルオロ酢酸塩4MPTFA063g298mmolを用いて実施例2の方法と同様に反応を行い、KP103054g収率78を得た。実施例144-メチレンピペリジン臭化水素酸塩4MPHBrの代わりに製造例6で得られた4-メチレンピペリジン硝酸塩4MPHNO3048g300mmolを用いて実施例2の方法と同様に反応を行い、KP103049g収率71を得た。実施例15水酸化リチウムの代わりに水酸化ナトリウム012g298mmol、4-メチレンピペリジン臭化水素酸塩4MPHBrの代わりに製造例4で得られた4-メチレンピペリジンヨウ化水素酸塩4MPHI067g299mmolを用いて実施例2の方法と同様に反応を18時間行い、KP103051g収率73を得た。"