aパラジウム触媒の存在下、式の化合物を式のアルキンとカップリングさせる工程式中、HalはIまたはBrであり、Pはヒドロキシ保護基である;b50°Cより低い温度で、COの存在下、得られる工程aのカップリング生成物をその場で式の化合物と反応させる工程式中、R2はBr、IまたはCF3SO3である;およびc式の化合物を得るためにC7ヒドロキシ保護基を除去し、任意にC7ヒドロキシ基をそのジナトリウムホスフェートエステルに変換する工程を含む、式式中、R1は、任意に置換されたC1C4アルキル、任意に置換されたC2C4アルケニルまたは任意に置換されたC2C5アルキニルであるの化合物またはそのC7ジナトリウムホスフェートエステルのキログラム量を製造する方法。aパラジウム触媒の存在下、式の化合物を式のアルキンとカップリングさせる工程式中、HalはIまたはBrであり、Pはヒドロキシ保護基であり、R1は、任意に置換されたC1C4アルキル、任意に置換されたC2C4アルケニルまたは任意に置換されたC2C5アルキニルである;b50°Cより低い温度で、COの存在下、得られるカップリング生成物をその場で式の化合物と反応させる工程式中、R2はBr、IまたはCF3SO3である;cパラジウム触媒の実質的な除去を可能にするため、得られる化合物をトリブチルホスフィンで処理する工程;ならびにd式の化合物を得るために、任意にC7ヒドロキシ保護基を除去する工程;およびe式の化合物を得るために、任意にC7ヒドロキシ基をジナトリウムホスフェートエステルに変換する工程を含む、式の化合物のキログラム規模の量を製造する方法。パラジウム触媒がビスパラジウムクロライドである請求項1または2に記載の方法。式の化合物が1プロピニルマグネシウムブロマイドである請求項1~3のいずれか一つに記載の方法。式の化合物のPがイソプロピルである請求項1~4のいずれか一つに記載の方法。式の化合物のR2がヨードである請求項1~5のいずれか一つに記載の方法。CO挿入工程の温度が約2535°Cの間である請求項1~6のいずれか一つに記載の方法。CO挿入工程が14psiのCOで行われる請求項7に記載の方法。oバニリンの2ヒドロキシ基を保護して、:を形成する工程;を酸化し、続いてけん化して、:を形成する工程;をハロゲン化して、を形成する工程を含む、式式中、Pは保護基を表すの化合物のキログラム量を製造する方法。工程がをmCPBAで酸化し、続いて無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウムでけん化することを含む、請求項9に記載の方法。oバニリンの2ヒドロキシ基を保護し、式の化合物を形成する工程;をmPCBAで酸化し、続いて無機塩基でけん化し、式の化合物を形成する工程;をハロゲン化し、式の化合物を形成する工程;パラジウム触媒の存在下、式の化合物を式のアルキンとカップリングさせる工程式中、HalはIまたはBrであり、Pはヒドロキシ保護基である;50°Cより低い温度で、COの存在下、得られる工程のカップリング生成物をその場で式の化合物と反応させる工程式中、R2はBr、IまたはCF3SO3である;C7ヒドロキシ保護基を除去し、式の化合物を得、任意にC7ヒドロキシ基をそのジナトリウムホスフェートエステルに変換する工程を含む、式式中、R1は、任意に置換されたC1C4アルキル、任意に置換されたC2C4アルケニルまたは任意に置換されたC2C5アルキニルであるの化合物またはそのC7ジナトリウムホスフェートエステルのキログラム量を製造する方法。oバニリンの2ヒドロキシ基を保護し、式の化合物を形成する工程;をmPCBAで酸化し、続いて無機塩基でけん化し、式の化合物を形成する工程;をハロゲン化し、式の化合物を形成する工程;パラジウム触媒の存在下、式の化合物を式のアルキンとカップリングさせる工程式中、HalはIまたはBrであり、Pはヒドロキシ保護基であり、R1は、任意に置換されたC1C4アルキル、任意に置換されたC2C4アルケニルまたは任意に置換されたC2C5アルキニルである;50°Cより低い温度で、COの存在下、得られるカップリング生成物をその場で式の化合物と反応させる工程式中、R2はBr、IまたはCF3SO3である;パラジウム触媒の実質的な除去を可能にするため、得られる化合物をトリブチルホスフィンで処理する工程;ならびに式の化合物を得るために、C7ヒドロキシ保護基を除去する工程;および式の化合物を得るために、C7ヒドロキシ基をジナトリウムホスフェートエステルに変換する工程を含む、式の化合物のキログラム規模の量を製造する方法。パラジウム触媒がビスパラジウムクロライドである請求項11または請求項12に記載の方法。式の化合物が1プロピニルマグネシウムブロマイドである請求項11~13のいずれか一つに記載の方法。式の化合物のPがイソプロピルである請求項11~14のいずれか一つに記載の方法。式の化合物のR2がヨードである請求項11~15のいずれか一つに記載の方法。CO挿入工程の温度が約2535°Cの間である請求項11~16のいずれか一つに記載の方法。CO挿入工程が14psiのCOで行われる請求項17に記載の方法。R1がC1C4アルキル、好ましくはメチルである、請求項1~8および11~18のいずれか一つに記載の方法。請求項1~8および11~19のいずれか一つで定義された方法により得られる、式またはの化合物。化合物が2ppm未満のPd残留レベルを有する請求項20に記載の化合物。2アリール3アロイルベンゾフランのクラスの合成は、実験室規模すなわち、10グラム規模未満で極めて成功しているが、このものおよびその他の好ましい2置換の3アロイルベンゾフラン類の大量すなわち、キログラム規模を効率良く製造するためにこの手法を使用することは、難しいことが証明されている。このことが、当該技術に存在する現行の欠陥を克服するための新しいスケールアップの手法を考案することを本発明者らにもたらした。本発明は、優れたTPI活性を示す置換ベンゾフラン類の好ましいクラスの効率良いキログラム規模の合成を可能にするためのこれらの欠陥の対処に向けられる。発明の要旨一つの観点において、本発明は、式:式中、R1は、任意に置換されたC1C4アルキル、任意に置換されたC2C4アルケニルまたは任意に置換されたC2C5アルキニルであるの化合物またはそのC7ジナトリウムホスフェートエステルのキログラム量を製造する方法を提供し、該方法は、aパラジウム触媒の存在下、式の化合物を式のアルキンとカップリングさせる工程式中、HalはIまたはBrであり、Pはヒドロキシ保護基である;b50°Cより低い温度で、COの存在下、得られる工程aのカップリング生成物をその場で式の化合物と反応させる工程式中、R2はBr、IまたはCF3SO3である;およびc式の化合物を得るためにC7ヒドロキシ保護基を除去し、任意にC7ヒドロキシ基をそのジナトリウムホスフェートエステルに変換する工程を含む。一つの実施態様において、工程cは、C7ヒドロキシ保護基を除去し、そのヒドロキシ基をそのC7ジナトリウムホスフェートエステルに変換することを含む。したがって、もう一つの観点において、本発明は、式式中、R1は前記で定義されたとおりであるのキログラム規模の量を製造する方法を提供する。さらなる観点において、本発明は、式の化合物のキログラム規模の量を製造する方法を提供し、該方法は、aパラジウム触媒の存在下、式の化合物を式のアルキンとカップリングさせる工程式中、HalはIまたはBrであり、Pはヒドロキシ保護基であり、R1は、任意に置換されたC1C4アルキル、任意に置換されたC2C4アルケニルまたは任意に置換されたC2C5アルキニルである;b50°Cより低い温度で、COの存在下、得られるカップリング生成物をその場で式の化合物と反応させる工程式中、R2はBr、IまたはCF3SO3である;cパラジウム触媒の実質的な除去を可能にするため、得られる化合物をトリブチルホスフィンで処理する工程;ならびにd式の化合物を得るために、任意にC7ヒドロキシ保護基を除去する工程;およびe式の化合物を得るために、任意にC7ヒドロキシ基をそのジナトリウムホスフェートエステルに変換する工程を含む。発明の詳細な説明この明細書および続く特許請求の範囲をとおして、文脈に別の要求がなければ、含むの単語、ならびに含むおよび含んでいるのような変形は、表示された一つの整数もしくは工程または複数の整数もしくは工程の群を包含することを意味するが、いかなる他の一つの整数もしくは工程または複数の整数もしくは工程を除外することを意味するものではないと理解されたい。本発明は、明細書の以下に詳細に記載される特定の反応条件を採用することにより、前の発明の要旨に記載された一般式およびの化合物を、キログラムの量で良好な収率でかつ高純度で効率的に製造することができることの発見に基づく。アルキルの用語は、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル等のような直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、前記の式に関して、R1は、C13アルキル、より好ましくはメチルおよびエチルである。より好ましい実施態様において、R1はメチルである。アルケニルは、直鎖または分枝鎖状であり得る一価のアルケニル基を意味する。例は、エテニル、nプロペニル、イソプロペニルCH2、ブテ2エニル等を含む。アルキニルは、一つの炭素炭素三重結合を有する一価のアルキニル基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロパルギル、ペンチ2イニル等を含む。任意に置換されるの用語は、基が1以上の置換基を含み得ることを意味する。基上の1以上の水素原子は、ハロゲン、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、pC37シクロアルキル、pC47シクロアルケニル、pアリール、pヘテロシクリル、pヘテロアリール、C6H4SqC16アルキル、C3、OCF3、CF3、CN、OR、O16R、O16OR、OCR、CR、COR、OCNRR、NRR、NRCR、NRCNRR、NRCNRR、NRS2R、NRCOR、CNRR、CR、CNRR、CNRR、CNRR、CNRR、CSR、NRCSR、CONRSO2R、CNRR、SqR、SO2NRR、SO2NRCR、OS2R、PO2およびNO2から独立して選択される置換基で置き換わることができ、ここで、pは06であり、qは02であり、R、RおよびRは、それぞれ独立して、H、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C37シクロアルキル、C47シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C16アルキルアリール、C16アルキルヘテロアリールおよびC16アルキルヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアール、C16アルキルアリール、C16アルキルヘテロアリールまたはC16アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、CO2H、CF3、CN、フェニル、NH2およびNO2から選択される同一または異なる1~6個の基で任意に置換され得るか;またはRおよびRが同じ窒素原子に結合しているとき、それは、それらが結合する該原子と一緒に、5~7員の窒素含有複素環を形成し得る。最初の工程段階は、パラジウム触媒の存在下、式の化合物を式のアルキンとカップリングすることを含む。好ましい一つの実施態様において、カップリング反応において、式に対して2以上のモル当量のアルキンが用いられる。より好ましくは、カップリング反応において、に対して約2モル当量のが用いられる。一番目の当量のグリニャールがフェノールをメタル化し、二番目の当量が得られるのフェノキシドとカップリングする。この実施態様において、好ましいアルキンは、1プロピニルマグネシウムブロマイドである。より好ましくは、アルキンは、テトラヒドロフラン中の溶液例えば、Aldrichから入手可能な、THF中の1プロピニルマグネシウムブロマイドの050Mとして提示される。代替のアプローチは、メチルマグネシウムブロマイドまたはイソプロピルマグネシウムブロマイドのようなグリニャール試薬の1当量を用いてマグネシウムフェノキシドを製造し、次いで、得られるフェノキシドを1モル当量のとカップリンすることである。一つの実施態様において、のHalはIである。パラジウム触媒は、例えば、KumudaNegishiSonogashiraSuzukiまたはStilleのカップリング化学において好適であることが知られている、いずれかの好適なPdまたはPd錯体であり得る。好ましくは、パラジウム触媒はPd2Cl2パラジウムクロライド、Pd4、PdCl2、Pd2Cl2、Pd22、PdCl22およびPd3から選択される。パラジウム触媒は、触媒量、好ましくは、アルキンに対して、001020モル当量で存在する。一つの実施態様において、のHalはIであり、アルキンは1プロピルマグネシウムブロマイドであり、パラジウム触媒はPd2Cl2である。カップリング反応は、不活性雰囲気中、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびTHFのような極性非プロトン性溶媒中で行われる。好ましくは、反応はTHF中で行われる。一つの実施態様において、反応容器は、不活性ガスでパージされ、次いで、、パラジウム触媒および溶媒が投入される。好ましくは、前記混合物を約15°C18°Cに冷却し、30°Cより低い反応温度を保つ速度で、のTHF溶液を滴下して加える。好ましくは、カップリング反応は、室温に温められ、次いで加熱還流される。反応の進行は、TLCまたはHPLCでモニターできる。上記の反応から得られるカップリング生成物は、式:の化合物であろうと理解されるであろう。工程において、この生成物は、一酸化炭素の存在下、50°Cより低い温度で、その場で式の化合物と反応させられる。好ましくは、式の化合物およびCOの添加の前に、真空下で工程からの溶媒が最初の溶媒量の約5075まで蒸留され、その時点で、ジメチルスルフォキシドを加え、からの残りのTHFのほとんどが反応混合物から除去されるまで、蒸留工程を続ける。したがって、一つの実施態様において、工程に対する溶媒はTHFであり、工程に対する溶媒はDMSOである。工程からの溶媒がDMSOで置き換えられると、を含む反応容器にが投入され、該容器を不活性ガスで充填する。好ましくは、次いで、該容器を脱気し、COで満たし、次いで、該反応を50°Cより低い温度で進行するようにする。好ましくは、該反応は、1040°Cの間、より好ましくは1530°Cの間、、最も好ましくは約25°C約30°Cの温度で行われる。この点に関して、本発明者らは、反応が50°Cより低い温度で行われるとき、そのような温度が、ヘテロアニュレーティブカップリング反応においてCO挿入を積極的に引き起こすとみられることを驚くべきことに見出した。あらゆる特定の理論に拘束されることを望むことなく、より低い温度での増加するCO挿入は、二つの面を有すると考えられる:溶解したCOガス濃度はより低い温度でより高くなり、Pdアリール中間体のCO挿入を増加させ、Pdアロイル中間体を与え、Pdアロイル中間体種は、同等のPdアリール中間体より親電子的であり、前者は、Pdアリール中間体より低い温度で、Oアルキニルフェノールとのヘテロアニュレーティブカップリンを受けることができる。温度を上げることは、弱い反応性のPdアリール中間体の能力を高め、CO挿入の前に競争的ヘテロアニュレーティブカップリングを受けることがさらに仮定される。いずれにしても、反応温度を低くすることの正味の効果は、反応の効率を大いに改善し、環化/カルボニル化生成物のクロマトグラフィー精製に対する必要性を最小限にするので、反応の規模適応性に役立つ。結果として、これらの条件は、より高い温度で行われる類似反応でより一般的である、望まない非CO挿入ベンゾフラン副生成物の生成を最小限にする。そのような副生物を最小限にする利点は、大規模でのさらなる精製すなわち、例えば、クロマトグラフィー工程の必要性を避けることができることである。反応の進行は、TLCまたはHPLCでモニターされ得る。一つの実施態様において、R2はIであり、反応温度は25°C35°C、より好ましくは約30°Cである。この反応からの環化/カルボニル化生成物は、式:として表される。この生成物は、水性HClでクエンチし、得られる溶液を濾過することにより、反応混合物から抽出しうる。この前に、Pd触媒が除去できるように、粗反応混合物にトリブチルホスフィンを加えることが好ましい。好ましくは、加えられるトリブチルホスフィンの量は、パラジウム触媒に対して0812モル当量の間である。さらなる好ましい実施態様において、前記反応工程の終了後、パラジウム触媒に対して約24モル当量のトリブチルホスフィンで、粗反応混合物は再度処理される。本発明者らは、この工程でのトリブチルホスフィンの添加が、最終生成物式の化合物またはその塩/エステルに関連しうるPdの量を最小限にすることを発見した。この工程の特長が、最終生成物の許容可能な純度に最重要である。この工程がない場合、Pdの許容できないレベルが、最終生成物に残存しうる。UAFDAのような規制当局は、医薬品中のPdレベルを理想的に低く、<10ppmであることを要求している。この実施態様において、複合トリブチルホスフィン/Pd触媒は、濾過により除去することができる沈殿を通常形成する。トリブチルホスフィン処理後、またはにおいてPdレベルは、許容可能なレベル内の2ppm未満である。環化/カルボニル化工程が終了したら、式の化合物のC7ヒドロキシ保護基は除去できる。一つの実施態様において、好ましくは、Pはイソプロピル基である。したがって、例えば、この基は、工程の生成物をジクロロメタン中の三塩化ホウ素と低い温度で処理することによって除去できる。ヒドロキシ基に対するその他の好適な保護基は、当業者に知られており、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTWGreeneandPWutzJohnWileySon第3版中に見出しうる。そのような基の除去のための条件はまた、そっくりそのまま本明細書に組み込まれる上記教科書中に見出しうる。C7ヒドロキシ基に対するその他の注目すべき保護基は、Oトリチル、OPMB等に加えて、Osecブチル、Otertブチルのような分枝鎖アルキルエーテルを含みうる。次いで、非保護C7ヒドロキシ基は、ホスフェートエステルまたは該エステルの塩に変換され得る。好ましい一つの実施態様において、C7ヒドロキシ基は、式の化合物を得るために、そのジナトリウムホスフェートエステルに変換される。この反応において、式の化合物は、トリエチルアミンのような非求核性塩基で最初処理され、次いで、より低い温度でホスホリルクロライドで続いて処理される。この反応は、ジクロロメタンのような塩素化溶媒中で行える。製造されるホスフェート中間体のジナトリウム塩は、前記中間体の溶液、好ましくはアセトニトリルの溶液に、NaOH水溶液を加えることによって得られる。さらに好ましい実施態様として、製造される塩の化合物は、濾過により反応混合物から取り出され、好ましくは、エーテルで洗浄され、大気圧で乾燥され得る。好ましくは、乾燥工程は、室温、大気圧で行われ、乾燥工程は、ホスフェートエステルの最大の安定性を維持するためおよび最終のジナトリウムホスフェートエステル生成物中の式の化合物の許容な低いレベルを達成するために重要であることが見出された。これに関連し、2より低いのレベルは、09食塩溶液のような医薬的に許容なビヒクルへの溶解を確実にすることが見出された。したがって、前記から、式およびの化合物の製造において、さらに重要な中間体は、式:式中、Pは前記のような好適な保護基であるの置換ハロフェノール類であることも理解されるであろう。さらなる観点におけるものとして、本発明は、oバニリンの2ヒドロキシ基を保護して、:を形成する工程;を酸化し、中間体ホルメートエステルをけん化して、:を形成する工程;をハロゲン化して、を形成する工程を含む、式の化合物のキログラム量を製造する方法を提供する。それゆえ、本発明は、式の製造における反応工程の使用をも意図し、式またはの化合物をキログラム規模の量で製造するために、本明細書中に記載の追加の工程段階に順に付してもよい。一つの実施態様および前記工程段階~に特に関連して、Pはイソプロピル基である。したがって、一つの実施態様において、工程は、2ブロモプロパンでのoバニリンの処理を含む。好ましくは、この反応は、炭酸カリウムのような弱塩基の存在下に行われる。代替の塩基は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムを含み得る。アルデヒドに対するホルメートエステルへのバイヤービリガー酸化は、ジクロロメタン中のmクロロ過安息香酸を用いて行われ得る。代替の方法は、酸化剤として過酸化水素を用いることである。ホルメートエステルは、水酸化ナトリウム水溶液を用いてけん化しうる。炭酸カリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのようなその他の無機塩基が、けん化のための代替試薬でありうる。フェノールのヒドロキシに対してオルトをヨウ素化するための位置特性を提供するヨウ素化のための試薬が選択されうる。このアプローチは、保護基が酸素に対してオルトリチオ化に向ける代替の保護戦略に関係するより少ない工程を有する。ヒドロキシ基に対してオルト直接ヨウ素化のための試薬は、ヨウ素/銅アセテート、ヨウ素/銀トリフルオロアセテートおよびヨウ素/tertブチルアミンを含む。次の実施例は、本発明を説明することを意図し、本発明を限定するものと解釈されるべきものではない。実施例実施例1工程ab全ての試薬はSigmaAldrichから調達された。1乾燥した12Lの3頸丸底フラスコをN2でパージした。N2下、化合物、ビスパラジウムクロライドおよび無水THFを前記フラスコに加えた。次いで、フラスコをN2で5分間フラッシュした。次いで、混合物を水浴で冷却し、内部温度30°Cを維持しながら、05M1プロピニルマグネシウムブロマイド溶液を加えた。注意:添加の間、プロピンガスが発生する。2添加後、N2雰囲気下で、溶液を59時間加熱還流した。反応をTLCまたはHPLCによりモニターした。3溶媒の約34を除去するために、反応混合物を35°Cで真空下で濃縮した。次いで、無水DMSOを加え、THFの除去を、完結するまで続けた。4次いで、12Lフラスコに頭上式スターラー、バルーンを付けたガス注入口および熱電対を取り付けた。次いで、化合物を加え、フラスコを脱気し、N2で2回置換した。次いで、バルーンをCOで満たし、フラスコを脱気し、COで2回満たし、混合物を激しく撹拌し、1218時間、30±5°Cに加熱した。反応をTLCまたはHPLC:中間体が3であるか、中間体が1時間当たり速度2に減少するでモニターした。5反応が終了に達したら、トリブチルホスフィンを加え、反応混合物をさらに30分間撹拌した。6次いで、氷冷水を加えると直ぐにスラリーとなり、pH45にするために1MHCl溶液を加え、混合物を10分間撹拌した。沈殿物をクラスCフリット漏斗で濾過し、水、メタノールで洗浄し、再度メタノールで洗浄した。7回収された固体をDCMに溶解した;完全な溶解を達成するために必要なら、さらなるDCMを用いることができる。該溶液にトリブチルホスフィンを加え、混合物を05時間撹拌した。溶液をセライドパッドにより濾過し、さらなるDCMで洗浄した。次いで、濾液を045ミクロンPTFEフィルターにより濾過し、溶液を、濃厚なスラリーが生じるまで、真空下、3040°Cで濃縮した。撹拌しながら、メタノールを2つの部分に分けてスラリーに加えた。最初の部分を加えた後、生じたスラリーを真空下、~400mLまで再度濃縮した;2番目の部分を加えた後、スラリーを真空下、~300400mLまで再度濃縮した。この段階で、混合物をクラスCフリット漏斗で濾過した。回収した固体をメタノールで洗浄し、高真空下、5時間に渡って4050°Cで乾燥し、白色の固体として生成物を得た。収率:14872g。Rf043。HPLCは純度100を示す。工程c13Lの3頸丸底フラスコに頭上式スターラー、滴下漏斗および熱電対/N2注入口を取り付けた。N2雰囲気下、フラスコにおよび無水DCMを加え、該溶液を氷水浴で冷却した。内部温度5°Cになったとき、内部温度20°Cに維持しながら、1MBCl3溶液を滴下漏斗により加えた。2発熱反応が終了したら、氷水浴を除き、TLCで反応をモニターしながら、混合物をRTで115時間撹拌した。この段階で反応は~40完結していることを示した。1MBCl3溶液の2つのさらなるロットを、ロット間、RTで115時間の反応時間で前記のように添加後、TLCは反応が完結していることを示した。HPLCは055の出発物質が残っていることを示した。3反応混合物を5°Cに冷却し、10NH4Cl水溶液を注意深く加え、混合物を10分間撹拌した。この混合物にメタノールを加え、固体のほとんどを溶解した。下部のDCM層を分離し、水層をDCMおよびメタノールの混液で抽出した。注:DCM/メタノールの混合溶媒および水の追加量が、エマルジョンの形態にある抽出を助けるために用いられうる。4合わせたDCM/メタノール抽出物を真空下、~23の容積まで濃縮した。メタノールを加え、真空下、~23の容積まで再度濃縮した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。5回収した固体を高真空下、4050°Cで乾燥し、淡黄色の固体を得た。収率1226g。HPLCは9906の純度を示した。で測定。工程d12Lの3頸丸底フラスコに滴下漏斗、熱電対および頭上式スターラーを取り付け、該フラスコをN2でパージした。フラスコにおよび無水DCMを加え、撹拌し、オレンジ色のスラリーを得た。滴下漏斗によりトリエチルアミンを加え、30分間撹拌し、濁ったオレンジ色の溶液を得た。注:わずかに発熱:T1215°C。2もう一つの2Lの3頸丸底フラスコに滴下漏斗、熱電対および頭上式スターラーを取り付けた。フラスコを窒素でパージし、フラスコに無水DCMおよびホスホリルクロライドを加えた。次いで、激しく撹拌しながら、溶液を氷メタノール浴で冷却し、内部温度が10°Cに達したとき、内部温度3°Cを維持しながら、前記の調製されたDCMトリエチルアミン混合物を滴下漏斗により滴下した。フラスコおよび滴下漏斗を反応混合物中にDCMで洗い流した。添加後、混合物を10~0°Cの間で10分間撹拌した。次いで、混合物を真空下、30°Cで濃縮し、オレンジ色のスラリーを得た。3得られたスラリーにトルエンを加え、スラリーを真空下、40°Cで濃縮し、オレンジ色の固体を得た。該固体にアセトニトリルを加え、真空下、40°Cで溶媒を再度除去した。4前記生成物を含むフラスコに、熱電対、頭上式スターラーおよび滴下漏斗を取り付け、これにアセトニトリルを加えた。激しく撹拌しながら、スラリーを氷水浴で冷却した。内部温度5°Cに達したとき、内部温度35°Cを維持して、1MNaOH溶液をゆっくりと加えた。溶液を真空下、40°Cで濃縮し、オレンジ色の固体を得た。5前記固体を含むフラスコに、滴下漏斗、熱電対および頭上式スターラーを取り付け、水を加え、混合物を撹拌した。pHが~1011で安定するまで、1MNaOH溶液を加えた。6セライトプラグを調製し、セライトを水でスラリーにして排出し;水の濾液がほとんど透明になるまで、アセトンおよび十分な水で洗浄した。前記生成物の混合物を、前記セライトパッドにより濾過し、水で洗浄した。この段階で、濾液は緑黄色であり、1171gの重さで、pH~11である。該濾液を5Lの3頸丸底フラスコに移した。7前記フラスコに頭上式スターラー、滴下漏斗および熱電対を取り付け、水浴で冷却した。良好な撹拌とともに、pH~02に達するまで、滴下漏斗により濃HClを加え、濃厚なオフホワイト色のスラリーを得た。これにDCM、続いてメタノールを加え、澄んだ2相の溶液を得た。水層のpHをチェックし、pHが~02であることを確かめた。オレンジ色の層を分離し、水層をDCMで抽出した。8合わせたオレンジ色の層を撹拌しながら~20分間、無水Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し、真空下、30°Cで濃縮し、05時間での重量変化2までRTでさらに乾燥し、粗酸を得た。9前記生成物を含むフラスコに頭上式スターラー、熱電対および滴下漏斗を取り付けた。フラスコを水浴で冷却し、メタノールを加えた。これに、pHが~1011に安定化するまで、1MNaOH溶液を25分かけて少しずつ加えた。10前記スラリーを真空下、40°Cで濃縮し、重量390gの3~4倍であるにした。スラリーは、少しの小さいオレンジ色の固体の塊だけを含む、pH~910のほとんど澄んだ薄黒い溶液であった。フラスコに頭上式スターラーを取り付け、1MNaOH溶液を撹拌下に加え、pHをpH~1011に調整した。この時点でオレンジ色の固体は、大半は溶解した。11激しく撹拌しながら、前記スラリーにアセトニトリルを加え、混合物を3060分間撹拌した。次いで、得られた混合物を、クラスCフリット漏斗により濾過し、固体をアセトニトリル、ジエチルエーテルおよび再度ジエチルエーテルで洗浄した。濾液がポタポタ落ちるのが止まったら、真空をさらに1020分間維持し、クリーム色の固体を得た。該固体をKimwipeの層で覆われたガラス製の乾燥パンの上に移し、表面上を空気が通過するアイソレータ中で乾燥した。12アイソレータ中の空気中に全部で42時間後、該物質を褐色瓶に詰めた。収率134g。HPLC9918。ICPは85のNaおよび51のPを示した。KFは111の水を示す。残留溶媒試験は、ジエチルエーテル2997ppmおよびアセトニトリル100ppmを示した。DCM、メタノールおよびトルエンは検出されなかった。実施例21置換ヨードフェノール出発物質の製造:イソプロピルエーテルの形成窒素下、反応容器に無水DMFを入れ、次いで、oバニリンおよびK2CO3をRTで加えた。2ブロモプロパンをRTでゆっくりと加えた。反応混合物を、TLCおよびHPLCにより完結したと測定されるまで、110°Cで還流するようにセットした。反応混合物をRTに冷えるままにし、混合物に水を加えた。反応混合物をEtOAcで抽出した。プールされた有機物を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機物を濃縮し、純粋な液状化合物を得た。収率89kg。:アルデヒド体のバイヤービリガー酸化反応容器に、、続いて無水DCMを入れて、05°Cに冷却した。次いで、反応混合物の温度を05°Cの範囲に維持しながら、mCPBAを少しずつ加えた。混合物をRTで18時間撹拌し、TLCにより完結していることを決定した。沈殿物を濾過し、無水DCMで洗浄し、濾液を蒸留して残渣を得、次いで、それをメタノールに溶解した。水中のNaOHの溶液を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。メタノールを蒸留し、残渣を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。プールされた有機物を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機物を濃出し、純粋な液状化合物を得た。収率84kg。:フェノール体に対するオルトヨウ素化反応容器に、酢酸中のヨウ素の溶液を入れ、を加えた。Cu2H2Oを加え、反応混合物を55°Cで22時間加熱し、TLCにより完結していることを決定した。酢酸を蒸留し、残渣にEtOAcを加えた。有機層をNa2S2O3水溶液、水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。揮発性物を溜去し、粗生成物を60120シリカおよび溶出液として石油エーテル中10EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率25kg2を与えるマルチ成分カップリング150ガロンのガラスライニングされた反応器をN2でパージし、ジャケット温度を225°Cに設定した。およびビスパラジウムクロライドおよび無水THFを加えた。次いで、反応器をN2で5分間フラッシュした。次いで、混合物を16°Cに冷却し、THF中の05M1プロピニルマグネシウムブロマイド溶液を、内部温度30°Cを維持して、19分かけて加えた。注意:添加の間にプロピンガスが発生する。2添加後、溶液を9時間加熱還流した。反応をHPLCでモニターし、の量が3未満になったとき、反応が完結したと判断した。3反応混合物を、35°Cでの溶媒交換蒸留により濃縮し、~12の溶媒を除去した。無水DMSOを加え、真空下、35°Cで、残りのTHFを除去した。4反応器をN2で再度満たし、ガス注入口を取り付けた。1ヨード345トリメキシベンゼンを加えた。混合物を脱気し、窒素で充填し、次いで脱気し、COで充填しを2回行った。ガス流量調節器を、反応器に14psiのCOが加えられるよう調整した。反応混合物を195rpmで撹拌し、39時間、30°Cに加熱し、HPLCでモニターした。5反応が完結したことが示された後、COを排出し、反応器をN2で8分間パージした。反応温度を30°Cに維持し、トリブチルホスフィンを加え、反応混合物を30分間撹拌した。61°CでRODI水を一気に加え、スラリーを得た。10Lのナルゲン瓶中で、HCl水溶液および水を作り、この溶液の435kgを反応容器中のスラリーに加え、17分間撹拌し、最終pH~5を得た。沈殿物をヌッチェフィルターにより濾過し、N2で圧搾し、次いで水で洗浄し、再度N2で圧搾した。残渣にメタノールを加え、物質を15分間でスラリーにし、次いでN2で圧搾した。メタノールを用いて操作を繰り返した。固体をヌッチェフィルター中、N2下、225°Cで59時間乾燥した。7前記固体を、頭上式スターラーおよびガス注入口を有する適当な大きさの3頸丸底フラスコに移し、DCMに溶解した。該溶液にトリブチルホスフィンを加え、該混合物を39分間撹拌した。溶液を、DCMで前もって洗浄した10cmのセライトパッドにより濾過し、丸底フラスコはDCMで洗浄し、それをセライトパッドを洗浄するのに用いた。次いで、濾液を045ミクロンPTFEOmnipore親水性膜フィルターにより濾過し、DCMで洗浄し、次いで再度DCMで洗浄した。濾液を、濃厚なスラリーが得られるまで、40°Cでロータバプで濃縮した。撹拌しながら、スラリーにメタノールを2分割で加えた。最初の部分を加えた後、得られるスラリーを乾固させず再度濃縮した。2番目の部分を加えた後、スラリーを529kgの最終質量まで再度濃縮した。次いで、スラリーをクラスC焼結ガラス漏斗により濾過し、回収された固体をメタノールで洗浄した。真空下、生成物をフィルター上に残し、アルゴンを16時間流し、次いでアイソレータ真空オーブンに移し、高真空下、周囲温度で16時間乾燥し、白色の固体として生成物を得た。収率1475g。HPLCは純度9982を示す。3を得るためにイソプロピルエーテルの脱保護1適当な大きさの3頸丸底フラスコに、頭上式スターラー、滴下漏斗、熱電対およびアルゴン注入口を取り付けた。該フラスコに、および無水DCMを加え、該溶液を氷水浴で5°Cに冷却した。内部温度が22°Cになったとき、内部温度20°Cを維持するために、DCM中のBCl3の10M溶液を2分割で加えた。2冷却浴を取り去り、混合物をRTに温まるままにし、81分間撹拌した。混合物のTLCは、反応が未完結であることを示した。20°Cで、混合物にDCM中のBCl3の10M溶液を3分かけて加え、反応が未完結であった時点の後15時間撹拌した。DCM中のBCl3の10M溶液の別の量を21分かけて加え、反応が未完結であった時点の後35時間撹拌した。DCM中のBCl3の10M溶液の別の量を7分かけて加え、TLCが反応の完結を示した時点の後15時間撹拌した。3前記反応混合物を38°Cに冷却し、NH4Cl水溶液を注意深く37分かけて加え、11分間撹拌した。クエンチされた混合物に、メタノールを加え、層を11分間十分に混合した。層を分離するままにし、下部のDCM層を回収した。水層をDCMおよびメタノールの混合溶媒でさらに抽出し、層を6分間十分に混合し、分離するままにし、DCM層を回収し、前で回収されたDCM層と合わせた。4合わせた抽出物を出発物質の重量の約3倍までロータバプで濃縮した。メタノールを加え、混合物を今度は3686gまで再度ロータバプで濃縮した。次いで、混合物をクラスC焼結漏斗で濾過し、回収した固体をメタノールで洗浄した。固体を真空下、RTで3日間乾燥し、淡黄色の固体として化合物VIを得た。収率1209g。HPLC純度9613。注:実施例1において、パラジウム含有量はこの時点でICPMSを用いて測定され、Pd17ppmであった。4を与えるためのホスフェートエステル形成1適当な大きさの3頸丸底フラスコに、熱電対および頭上式スターラーを取り付けた。該フラスコをアルゴンでパージし、および無水DCMを加え、撹拌して、オレンジ色のスラリーを得た。トリエチルアミンをゆっくりと加え、50分間撹拌し、濁ったオレンジ色の溶液を得た。2もう一つの3頸丸底フラスコに、滴下漏斗、熱電対、頭上式スターラーおよびガス注入口を取り付けた。該フラスコをアルゴンでパージし、このフラスコに無水DCMおよびホスホリルクロライドを加えた。激しく撹拌しながら、この溶液を氷メタノール浴で32分間冷却し、内部温度が76°Cに達したとき、前記の調製したDCMトリエチルアミン混合物を、内部温度を17°C未満に維持し、51分かけて滴下漏斗により滴下した。フラスコおよび滴下漏斗はDCMで洗浄し、洗浄した液を反応混合物に加えた。添加後、混合物を15~5°Cの間で15分間撹拌した。次いで、混合物を40°Cで、ロータバプで乾固するまで濃縮して、オレンジ色のスラリーを得た。3得られたスラリーにトルエンを加え、スラリーを真空下、乾固するまで濃縮して、オレンジ色の固体を得た。該固体にアセトニトリルを加え、真空下に再度溶媒を除去した。4前記生成物を含むフラスコに、熱電対、頭上式スターラー、滴下漏斗およびガス注入口を取り付け、アセトニトリルを加えた。激しく撹拌しながら、スラリーを氷水浴で冷却し、内部温度が47°Cに達したとき、RODI水中のNaOH10M溶液を30分かけてゆっくりと加え、pH13にした。該溶液を真空下、濃縮乾固し、オレンジ色の固体を得た。5前記固体を含むフラスコに、熱電対、ガス注入口および頭上式スターラーを取り付け、激しく撹拌しながら、RODI水を加えた。RODI水中のNaOHの10M溶液を、pHが~11に安定化するまで、5時間かけて少しずつ加えた。6セライトプラグを調製した。セライトを水でスラリーにして排出し;水の濾液がほとんど透明になるまで、アセトンおよび十分な水で洗浄した。前記の濁った生成物の混合物を、前記セライトパッドにより濾過し;RODI水で洗浄し、濾液を3頸丸底フラスコに移した。7フラスコに、頭上式スターラー、滴下漏斗、ガス注入口および熱電対を取り付け、水道水浴で冷却した。激しく撹拌しながら、pH0に達し、濃いオフホワイト色のスラリーが得られまで、37HCl溶液を12分かけて加えた。該スラリーにDCM、続いてメタノールを加え、澄んだ2層の溶液が生じるまで、層を7分間十分に混合した。有機層を分離して、水層をさらにDCMで抽出した。8合わせた有機層を、激しく撹拌しながら、無水Na2SO4で21分間乾燥した。該溶液をクラスCガラス漏斗により濾過し、十分なDCMで洗浄し、濾液を真空下、濃縮乾固し、05時間での重量変化2までRTでさらに乾燥して、粗酸を得た。9前記生成物を含むフラスコに頭上式スターラー、熱電対およびガス注入口を取り付け、水道水浴で冷却した。メタノールを加え、続いて、激しく撹拌しながら、RODI水中の10MNaOH溶液を、pHが~1011に安定化するまで、~3時間かけて少しずつ加えた。10前記スラリーをpH8で、4483gの重量まで、ロータバプで濃縮した。フラスコに頭上式スターラーを取り付け、添加の間撹拌し、RODI水中の10MNaOH溶液を少しずつ加え、1015分でpHを11に調整した。11激しく撹拌しながら、アセトニトリルを加え、得られた混合物を60分間撹拌し、不完全真空下、不活性ガスで覆うことなく、クラスCフリット漏斗により濾過した。回収した固体をアセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、濾液がポタポタ落ちるのが止まったら、真空をさらに16分間維持し、クリーム色の固体を得た。該固体を遊離し、Kimwipeの層で覆われたガラス製の乾燥パンの上に移し、表面上を空気が通過するアイソレータ中、RT、大気圧で、1時間での重量変化05まで47時間乾燥した。12物質を褐色瓶に詰めた。収率1393g。HPLC9994。ICPMSは74のNa、62のPを示し、Pdは検出されなかった。KFは128の水を示す。残留溶媒試験は、ジエチルエーテル713ppm;アセトニトリル、DCM、メタノールおよびトルエンは検出されなかった。