"一般式I:{式中、A~Kは、相互に独立して、炭素又は窒素から選択されX=-O、-NR1又は-Sであり;R1~11は、相互に独立して、-H、C1~C6アルキル、C6~C14アリール、置換されたC6~C14アリール、C1~C14アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、C1~C6アルカノイルオキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C2~C6アルコキシカルボニル、C2~C6アルカノイルアミノ、-O-R12、S-R12、SO2-R12、-NHSO2R12及び-NHCO2R12であり、ここで、R12は、フェニル、ナフチル、又は、C1~C6アルキル、C6~C10アリール、C1~C6アルコキシ及びハロゲンから選択される1~3個の基で置換されたフェニル若しくはナフチル、C4~C20ヒドロキシヘテロアリール該ヘテロ原子は、硫黄、窒素及び酸素から選択されるものであるから選択される}で表される化合物、薬学的に許容される塩又はそのエステル、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合錯体、そのプロドラッグ、又は重水素化された放射標識類似体、及びこれらの任意の混合物。一般式II:{式中、A~Kは、相互に独立して、炭素又は窒素から選択されX=-O、-NR1又は-Sであり;R1~11は、相互に独立して、-H、C1~C6アルキル、C6~C14アリール、置換されたC6~C14アリール、C1~C14アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、C1~C6アルカノイルオキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C2~C6アルコキシカルボニル、C2~C6アルカノイルアミノ、-O-R12、S-R12、-SO2-R12、-NHSO2R12及び-NHCO2R12であり、ここで、R12は、フェニル、ナフチル、又は、C1~C6アルキル、C6~C10アリール、C1~C6アルコキシ及びハロゲンから選択される1~3個の基で置換されたフェニル若しくはナフチル、C4~C20ヒドロキシヘテロアリール該ヘテロ原子は、硫黄、窒素及び酸素から選択されるものであるから選択される}で表される化合物、薬学的に許容される塩又はそのエステル、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合錯体、そのプロドラッグ、又は重水素化又は放射標識類似体、及びこれらの任意の混合物。一般式III:{式中、A~Kは、相互に独立して、炭素又は窒素から選択されX=-O、-NR1又は-Sであり;R1~11は、相互に独立して、-H、C1~C6アルキル、C6~C14アリール、置換されたC6~C14アリール、C1~C14アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、C1~C6アルカノイルオキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C2~C6アルコキシカルボニル、C2~C6アルカノイルアミノ、-O-R12、S-R12、-SO2-R12、-NHSO2R12及び-NHCO2R12であり、ここで、R12は、フェニル、ナフチル、又は、C1~C6アルキル、C6~C10アリール、C1~C6アルコキシ及びハロゲンから選択される1~3個の基で置換されたフェニル若しくはナフチル、C4~C20ヒドロキシヘテロアリール該ヘテロ原子は、硫黄、窒素及び酸素から選択されるものであるから選択される}で表される化合物、薬学的に許容される塩又はそのエステル、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合錯体、そのプロドラッグ、又は重水素化又は放射標識類似体、及びこれらの任意の混合物。前記化合物が、少なくとも0.01質量~約5.0質量の量で存在する、請求項1記載の組成物。前記化合物が、約5.0質量~約95質量の量で存在する、請求項4記載の組成物。前記化合物が、少なくとも0.01質量~約5.0質量の量で存在する、請求項2記載の組成物。前記化合物が、約5.0質量~約95質量の量で存在する、請求項6記載の組成物。前記化合物が、少なくとも0.01質量~約5.0質量の量で存在する、請求項3記載の組成物。前記化合物が、約5.0質量~約95質量の量で存在する、請求項8記載の組成物。請求項1記載の化合物を有効量にて投与する工程を含む、治療、診断又は状態を監視する方法。対象者が哺乳類である、請求項10記載の方法。対象者がヒトである、請求項11記載の方法。請求項2記載の化合物を有効量にて投与する工程を含む、治療、診断又は状態を監視する方法。対象者が哺乳類である、請求項13記載の方法。対象者がヒトである、請求項14記載の方法。請求項3記載の化合物を有効量にて投与する工程を含む、治療、診断又は状態を監視する方法。対象者が哺乳類である、請求項16記載の方法。対象者がヒトである、請求項17記載の方法。請求項1の少なくとも1の化合物を含む組成物と、ヒト又は哺乳類への、請求項1の少なくとも1の化合物を含む組成物を投与するための使用説明書とを含むキット。容器であって、該容器の内容は請求項1の少なくとも1の化合物を含み、該容器は、選択された期間において、選択された細胞、組織、器官と相互作用する方法で、ヒト又は哺乳類への、請求項1の少なくとも1の化合物を含む組成物を投与するための使用説明書を含むか、当該使用説明書によってラベルされているか、又は、当該使用説明書が添付されている容器。請求項2の少なくとも1の化合物を含む組成物と、ヒト又は哺乳類への、請求項2の少なくとも1の化合物を含む組成物を投与するための使用説明書とを含むキット。容器であって、該容器の内容は請求項2の少なくとも1の化合物を含み、該容器は、選択された期間において、選択された細胞、組織、器官と相互作用する方法で、ヒト又は哺乳類への、請求項2の少なくとも1の化合物を含む組成物を投与するための使用説明書を含むか、当該使用説明書によってラベルされているか、又は、当該使用説明書が添付されている容器。請求項3の少なくとも1の化合物を含む組成物と、ヒト又は哺乳類への、請求項3の少なくとも1の化合物を含む組成物を投与するための使用説明書とを含むキット。容器であって、該容器の内容は請求項3の少なくとも1の化合物を含み、該容器は、選択された期間において、選択された細胞、組織、器官と相互作用する方法で、ヒト又は哺乳類への、請求項3の少なくとも1の化合物を含む組成物を投与するための使用説明書を含むか、当該使用説明書によってラベルされているか、又は、当該使用説明書が添付されている容器。詳細な説明本発明は、式I~III:{式中、A~Kは、相互に独立して、炭素又は窒素から選択されX=-O、-NR1又は-Sであり;R1~11は、相互に独立して、-H、C1~C6アルキル、C6~C14アリール、置換されたC6~C14アリール、C1~C14アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、C1~C6アルカノイルオキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C2~C6アルコキシカルボニル、C2~C6アルカノイルアミノ、-O-R12、S-R12、-SO2-R12、-NHSO2R12及び-NHCO2R12であり、ここで、R12は、フェニル、ナフチル、又は、C1~C6アルキル、C6~C10アリール、C1~C6アルコキシ及びハロゲンから選択される1~3個の基で置換されたフェニル若しくはナフチル、C4~C20ヒドロキシヘテロアリール該ヘテロ原子は、硫黄、窒素及び酸素から選択されるものであるから選択される}の少なくとも1種の化合物、薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、溶媒和物、そのキレート、その非共有結合錯体、そのプロドラッグ、放射標識類似体、及びこれらの任意の混合物、で表される一連の新規化合物及びそれらの組成物に関する。本出願を通じて使用される場合、用語医薬使用のための化合物の薬学的有効量は、投与された場合に意図的に投与する医薬もしくは治療又は診断効果を示す化合物の量を意味する。投与の方法の例としては、経口投与に限定されるもの例えば、経口摂取、バッカル又は舌下投与、肛門又は直腸投与、局所適用、エアロゾルアプリケーション、吸入、腹腔内投与、静脈内投与、経皮投与、非皮内投与、筋肉内投与、子宮内投与、膣内投与、体腔、外科的投与例えば、内部損傷の位置で、臓器の内腔又は実質部位への非経口投与である。組成物は、任意の手段により任意の形態で投与することができる。投与形態の例としては、注射剤、液剤、クリーム剤、ゲル剤、インプラント、軟膏、乳剤、懸濁剤、微小球、粉末、粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子、リポソーム、ペースト、パッチ、カプセル剤、坐剤、錠剤、経皮送達デバイス、スプレー剤、坐剤、エアロゾル、又は当業者によく知られている他の手段が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、組成物は他の成分と組み合わせることができる。例としては、デポ、時間放出及び浸透圧ポンプ部品用基質であるが、これらに限定はされない。用語溶解剤は、化合物と溶媒との相互作用によって形成される化合物を意味する。好適な溶解剤は、薬学的に許容される溶媒和物であり、例えば、一水和物や半水和物を含む、水和物類である。用語薬学的に許容される塩は、薬学的に許容され、親化合物の期待される薬理活性を有する化合物の塩を意味する。そのような塩は、i無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、とから形成される酸付加塩有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-4-ヒドロキシ安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸等、とから形成される酸付加塩、又は、ii親化合物中に存在する酸性プロトンを金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオン、で置換されるときに形成されるイオン;又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基類との配位体、を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の1つ以上の化合物又は組成物中に、期待される生理学的又は薬理学的結果をもたらす任意の用量範囲内の物質を提供することで人又は動物に投与される。投与量は、投与した物質や物質、所望のエンドポイント、所望の診断エンドポイント、作用部位又は体液中での所望の有効濃度、投与形態に依存する。物質の適切な用量は、当該技術分野において当業者に既知であり、LSGoodmanandAGilmenedsThePharmacologicalBasisofTherapeuticsMacmillanPublishingNewYorkandKatzunBasicClinicalPharmacologyAppletonLangNorwalkConnにて示されている。いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、被験動物に投与することができる。至適な試料は、細胞、細胞集団、組織又は生物を含む。特定の実施形態において、被験体はヒトなどの哺乳動物である。化合物は、invitro又はinvivoで投与することができる。本発明は、1つ又は1つ以上の化合物が混合物であるか、又は他の方法で併用される1つ又は1つ以上の化合物と一般的に使用される賦形剤の存在下又は非存在下であってもよいとする方法を含み、例えば、限定されないが、i希釈剤や担体、例えばデンプン、マンニトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、セルロース等;ii結合剤、例えば、デンプンペースト、ゼラチン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン等;iii潤滑剤、例えば、ステアリン酸、タルク、シリカ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等;iv吸収剤、着色剤、甘味剤等;v崩壊剤例えば、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム、例えば、発泡性混合物類vi賦形剤例えば、シクロデキストリンなどvii界面活性剤例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、吸着性キャリア例えば、カオリン及びベントナイト、乳化剤などが挙げられる。担体の例としては、限定されないが、例えば、液体、液晶、固体又は半固体を含み、例えば、水又は生理食塩水、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、溶剤、希釈剤、流体軟膏基剤、軟膏剤、ペースト剤、インプラント、リポソーム、ミセル、巨大ミセル類で、材料としての使用に適しているもの等がある。更に、本発明は、通常の混合、造粒、又はコーティングの方法で作られる生成物で、活性成分を0.01~90質量含有する組成物を含む。いくつかの実施形態では、1つあるいはそれ以上の化合物は、医薬用又は診断用である。このような方法は、例えば、化合物の溶解度を向上させるバイオ増強医薬組成物の産生に使用され得る。いくつかの実施形態で得られる組成物は、薬学的に有効な量での医薬又は診断のための化合物を含む。得られた生成物製剤は、単位剤形で提供することができ、薬学分野で周知の方法によって調製することができる。全ての方法論は、1つ又は複数の担体から成る構成成分と、活性体とでつくられる。したがって、組成物製剤液体担体又は微粉固体担体及び/又は両方と活性成分を配合し、その後、必要に応じて、生成物を好ましい製剤に調製される。皮膚部位への局所適用は、担体と、特に、活性成分がそれ自体可溶であるか又は有効に可溶化された例えば、エマルション又はマイクロエマルションなどものと、の組み合わせにてなされる。使用されるとき、担体は、活性又は補助成分の不活性化又は酸化をもたらさないという意味で、更にはそれが適用される皮膚領域に悪影響をもたらすことはないという意味ではないという意味で、不活性である。例えば、本発明に係る化合物は、局所適用を容易にするように皮膚科学的に許容可能なキャリア又は賦形剤例えば、ローション、クリーム、軟膏、石鹸、スティック、等と混合して適用される。そして、ある場合には、本発明に係る化合物は、例えば、病気に冒された皮膚領域の保湿することでもたらされるかもしれない追加の有益な効果を供する。皮膚用組成物の担体は水等の比較的単純な溶媒又は分散媒からなることができるが、一般的には担体が局所適用を促す組成物を含むことが好ましい。特に、適用を局所化するため、水に浸漬することによる又は発汗に対するかなりの耐性を供するため、及び/又は、活性成分の経皮送達における補助のため、皮膚用組成物は、皮膚にフィルム又は層を形成するであろう。多くの調合は、当技術分野で知られており、油及び/又はアルコールを含むローション、オリーブオイル、炭化水素油及びワックスのような皮膚軟化剤、シリコーン油、他の植物、動物又は海産脂肪又は油、グリセリド誘導体、脂肪酸又は脂肪酸エステル又はアルコール又はアルコールエーテル、レシチン、ラノリン及びその誘導体、多価アルコール類又はエステル、ワックスエステル、ステロール、リン脂質等、一般的な乳化剤非イオン性、カチオン性又はアニオン性を挙げることができる皮膚軟化剤のいくつかはもともと乳化特性を有するが。これらと同一な一般成分は、ローションよりむしろクリーム中に、又はゲル中に、又は固体スティック中に、当該成分の様々な比率の利用、及び/又は、ガム又は親水性コロイドの他の形態のような増粘剤の利用により、配合させ得る。このような組成物は、皮膚的に、皮膚科学的又は薬学的に許容される担体という。治療有効量又は有効量は、疾病の或いは疾病又は障害の臨床的徴候の、治療又は診断又は監視のために対象者に投与されたとき、当該疾病又は当該障害又は当該徴候の処置に影響を与えるに十分である化合物の量を指す。治療有効量は、化合物、疾病、障害、及び/又は、疾病又は障害の徴候、疾病の重篤度、障害、及び/又は、疾病又は障害の徴候、治療対象の対象者の年齢、及び/又は、治療対象の対象者の体重、に依存して変わり得るものである。任意に与えられた例における適切な量は、当業者にとって自明であり又は日常的実験によって決定し得る。何らかの疾患又は障害の治療する又は治療は、疾患、障害、又は疾患又は障害の臨床的徴候の少なくとも一つを止める又は改善すること、疾患、障害、又は疾患又は障害の臨床的徴候の少なくとも一つに至るリスクを低減すること、疾患、障害、又は疾患又は障害の臨床的徴候の少なくとも一つが進行するリスクを低減すること、を意味する。治療する又は治療はまた、身体的に例えば、認識できる症状の安定化、生理学的に例えば、物理的パラメータの安定化、又はその両方、又は対象者には識別できない可能性ある少なくとも一の身体的パラメータを抑制すること、である。更に、治療する又は治療は、たとえ対象者が疾病や障害の徴候を経験したことがない又は見たことがないとしても、疾患又は障害にかかりやすい又は以前に患った対象者において、疾患、障害又はそれらの少なくとも徴候を遅延させること又は予防すること、を意味する。本発明の典型的な組成物は、約90~約80質量、約80~約70質量、約70~約60質量、約60~約50質量、約50~約40質量、約40~約30質量、約30~約20質量、約20~約10質量、約10~約4質量、約4.0~約2.0質量、約2.0~約1.0質量、そして、約1.0~約0.01質量ですら、化合物を含む。より低い濃度はそれほど目立った状態に関して用いられ得る一方、より高い濃度はより深刻な状態に関して用いられ得る。本発明の化合物又は組成物の有効量は、対象者体重1kg当たり約0.1~100mgの量の範囲であり得る。特定の実施形態において、本発明の化合物又は組成物は、0.0001mg/kg~0.1mg/kg、又は0.1mg/kg~2mg/kg、又は2mg/kg~5mg/kgで投与される。他の実施形態において、本発明の化合物又は組成物は、約5mg/kg~10mg/kg、約10mg/kg~20mg/kg、約20mg/kg~30mg/kg、約30mg/kg~40mg/kg、約40mg/kg~50mg/kg、約50mg/kg~75mg/kg、又は約75mg/kg~1005mg/kgで投与される。上述した特記成分は単なる例であること、本発明の組成物を含む製剤のいくつかの実施形態は他の適切な成分や剤を含むこと、は理解されるべきである。本発明は更に、本発明の化合物を含むパッケージ、器又は任意のタイプの容器を含む。一般合成スキームと実施例本発明は以下の合成方法により更に例示され得る。しかしながら、これらの実施例は単に例示の目的のために含まれるに過ぎず、特に断らない限り、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではないと理解されるであろう。材料と方法ベンズアルデヒド、クロロアセトン、シリカゲル70~230メッシュ、ジエチレングリコールDEG、ヒドラジン55水溶液、水酸化カリウムKOH、無水硫酸マグネシウムMg2SO4、無水硫酸ナトリウムNa2SO4、二硫化炭素CS2、p-アニソイルクロリド、m-アニソイルクロリド、3,5-ジメトキシベンゾイルクロリド、スズIVクロリド、濃塩酸HCl、炭酸水素ナトリウムNaHCO3、塩化ナトリウムNaCl、2-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド、2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドo-ジバニリン、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド、2-ヒドロキシベンズアルデヒド、1,2-ジメチル-1H-ベンゾインドール、4-フルオロベンゾイルクロリド、4-シアノベンゾイルクロリド、3-クロロ-4-メトキシ安息香酸、3-ブロモ-4-メトキシ安息香酸、N-ブロモスクシンイミドNBS、臭素Br2、塩化アンモニウムNH4Cl、3-ヨード-4-メトキシ安息香酸、3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸、塩化チオニルSOCl2、3,5-ジメチル-4-メトキシ安息香酸、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸、ヨードメタン、ベンゾイルクロリド-d5、ナトリウム=エタンチオラートNaSEt及びギ酸を、SigmaAldrichChemicalCompanyセントルイス、MOから購入した。アセトン、ヘキサン類Hex、酢酸エチルEtoAc、ベンゼン、トルエン、炭酸カリウムK2CO3、ジメチルホルムアミドDMF、塩化メチレンDCM、水酸化ナトリウムNaOH、HPLCグレードのメタノールMeOH、HPLCグレードのアセトニトリルACN、イソプロパノール、酢酸AA及びHPLCグレードの水H2Oを、FisherScientificピッツバーグ、PAより購入した。化合物:3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド、3-フルオロ-p-アニス酸、2-ブチルベンゾフラン及び5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドを、TCIAmericaシカゴ、ILから購入した。NMR溶媒:CDCl3、DMSO-d6及びD2Oを、SigmaAldrich社又はCambridgeIsotopeLaboratoriesIncアンドーバー、MAのどちらかから購入した。反応は、シリカゲルIB2-F薄層クロマトグラフィーTLCプレートによりモニターしたが、それはJTBakerフィリップス、NJから購入した。1H及び13CNMRスペクトルは、400MHzBrukerNMRAvanceIII400を用いて記録した。化学シフトはppmで報告されている。AppliedBiosystemsSciex4000AppliedBiosystems;フォスターシティ、CAは、島津HPLCShimadzuScientificInstrumentsInc;コロンビア、MDが装備されており、LeapautosamplerLEAPTechnologies;カーボロ、NCを用いた。液体クロマトグラフィーは、AgilentTechnologiesZorbaxextendedC1850×46mm、5ミクロンカラムを40°C、0.4ml/分の流速にて用いた。移動相は、A:10mMNH4OAc、H2O中0.1ギ酸、B:50:50=ACN:MeOH、から構成した。使用したクロマトグラフィー法は、95Aで1分;3.00分で95Bに傾斜させ、4.5分維持し、最後に8.5分で95Aに戻し、1.0分維持した全作動時間9.5分。個々の化合物に関し特記しない限り、化合物は、エレクトロスプレーイオン化陽イオンモードESIを介し、以下の条件:iイオンスプレー電圧が5500V;ii温度が450°C;カーテンガスCUR;10にセット及び衝突活性化解離CAD;5にセットガスを窒素とした;ivイオン源ガス1GS1及び2GS2を20又は25のいずれかにセットし、個々の化合物セクションを特に意味づけた;v入口電位を10Vにセットした;vi4つquadrupleの1Q1及びQ3をUnitresolutionにセットした;vii滞留時間を200m秒にセットした;viiiDeclusteringPotentialDP、衝突エネルギーCE及びCollisionCellExitPotentialCXPは電圧V、を用いてモニタリングされた。サンプル10μlをLC/MS-MSにより分析した。TLC、NMR及びLC/MS-MS分析によって判定されたように、すべての精製された化合物は、>95の純度であった。化学合成2-エチル-ベンゾフラン:l-ベンゾフラン-2-イルエタノン10A:K2C0313.6gを、攪拌棒SBを挿入した丸底フラスコRBF;250mLに加える。無水アセトン140mLで希釈し、ベンズアルデヒド10.0g;81.9mmolを滴下2-3minしながら内容物を攪拌した。次に、クロロアセトン8.75g;94.6mmolを加えた2-3min。還流凝縮器を取り付け、内容物を加熱還流した6h。内容物を雰囲気温度まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過した。その後、固形物をアセトン2×50mLですすいだ。濾過水を、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー2:1;Hex:EtOAcにより精製し、淡黄色固形物を得た12.3g;59.9mmol;収率911HNMRCDCl3277075975775174573372926113CNMRCDCl3188715571527128412711240123411321125266。同様の手法を用いて、以下の類似体を用意した:l-5-メトキシベンゾフラン-2-イルエタノン10B:収率85。1HNMRCDCl374774371070838525913CNMRCDCl3188615661533150912761185113511321039558264。l-6-メトキシベンゾフラン-2-イルエタノン10C:収率83。1HNMRCDCl375675474470369569238725613CNMRCDCl318791612157315231237120311441139956557262。l-7-メトキシベンゾフラン-2-イルエタノン10D:収率91。1HNMRCDCl374872872069569440226313CNMRCDCl3188815301461145312871246115111281094561267。2-エチルベンゾフラン11A:ケトン12.1g、75.5mmolとDEG290mLをRBF/SB500mLにて混合し、加熱した120-130°C。混合物を攪拌し、ヒドラジン16.1g、55水性溶液を滴下した15-20min。混合物を更に加熱し180-190°C、10min、その後120-130°Cまで冷却した。次に、KOH13.2gを小分けにし、慎重に滴下し加熱した120-130°C;6h。内容物を氷水220-230mLで希釈し、抽出したDCM;4×350mL。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー4:1;Hex:EtOAcによって精製し、淡黄色油を得た6.05g;41.3mmol;収率551HNMRCDCl375174774274075072263828327713413213CNMRCDCl316111548129112321225120311081011219120。同様の手法を用いて、以下の類似体を用意した:2-エチル-5-メトキシベンゾフラン11B:収率681HNMRCDCl373573269768268062838327927513312713CNMRCDCl31602157315561224120311111007959558219121。2-エチル-6-メトキシベンゾフラン11C:収率901HNMRCDCl373272969768368063238327927513512913CNMRCDCl316201558149712971114111110331011560220120。2-エチル-7-メトキシベンゾフラン11D:収率911HNMRCDCl371270867467263740028328113513113CNMRCDCl316131450143813071232112910541015560219121。2-エチルベンゾフラン-3-イル4-メトキシフェニルメタノン12:ベンゾフラン11A;2.50g;17.1mmolをRBF/SB250mLにて、CS250mLで希釈した。反応容器にsure-sealでキャップし、N2バルーンを取り付けた。容器を氷浴にて冷却した30min。続いて、p-アニソイルクロリド1.3mol当量を滴下し3-4min、その後、塩化スズIV1.3mol当量を滴下した5-7分。内容物を攪拌し3h、雰囲気温度まで温めた3h。水40mLを加え、混合物をEtOAc4×100mlで抽出した。有機相を希釈HCl0.5N、30mLで洗い、次いで、H2O30mL、1.0MのNaOH30mL、NaHCO3水溶液30mL、飽和NaCl水溶液30mLにて洗った。有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー10:1:0.25;Hex:EtOAc:MeOHによって精製し、淡黄色固形物12を得た4.61g;16.4mmol;収率961HNMRCDCl378678374874674073872972572171769969438929428813512913CNMRCDCl31906165516361537132013181273124312351214116311381110556218125LCMSMS2811→1351mzGS1andGS2at25DP66CE29CXP8tR473min。2-エチルベンゾフラン-3-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン13:RBF/SB50mLにて、ベンゾフラン12;1.00g;3.57mmolをDMF18mLで希釈し、NaSEt455mgを加えた。次に、混合物をクエンチし2volNH4Cl水溶液、EtOAc4×75mLで抽出した。有機相をH2Oで洗い、次いで、NaCl水溶液にて洗った。そして、有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー4:1;Hex:EtOAcによって精製し、白色固形物として13を得た857mg;3.22mmol;収率901HNMRCDCl310478077874974774374173072672271869869429528913613213CNMRCDCl31921165916151536132213091290124412351211116111561110218122LCMSMS2670→1212mzGS1andGS2at20DP46CE29CXP6tR431min。3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル2-エチルベンゾフラン-3-イルメタノン7:RBF/SB50mLにて、ヒドロキシ-ベンゾフラン13;318mg;1.19mmolをAA20mLで希釈し、その後、Br2138μLを添加した。15分後、混合物をH2O35mLでクエンチし、EtOAc3×70mLで抽出した。有機相をNaCl水溶液2×50mLにて洗い、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー3:1;Hex:EtOAcによって精製し、淡黄色固形物として7を得た176mg;0.469mmol;収率351HNMRDMSOd610279176676474374173673372972728327712812413CNMRDMSOd618751658156115351337132312691252124312121156112211172184124LCMSMS4249→2788mzGS1andGS2at20DP96CE37CXP16tR465min。あるいは、NBSが臭素化剤として使用される。RBF/SB50mLにて、DCM9.0mLに含まれているNBS0.200g1.13mmolを、-10°C氷塩水冷却槽10minにてDMF0.33mLで希釈した。次に、DCM1mLに含まれている130.150g,0.563mmolを加えた。反応混合物をRTまで温め、攪拌した17h。反応混合物をクエンチし水;5mL、DCM30mLで希釈した。有機相を水で洗い4回;それぞれ10mL、次いで、塩水にて洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー、NaHCO3水溶液75mL、飽和NaCl水溶液75mLにて洗った。有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー10:1:0.25;Hex:EtOAc:MeOHによって精製し、3つの生成物を得た14:15:16、比率2.6:1.0:6.6。14:淡黄色油1.80g;5.80mmol;収率16.81HNMRCDCl378678273673469769368868538937428727913212813CNMRCDCl31907166116351564148713191317127911651137113011141040559556221124LCMSMS3111→1351mzGS1andGS2at25DP46CE29CXP8tR464min。15:淡黄色油702mg;2.26mmol;収率71HNMRCDCl378478174474169268662038637327627012812313CNMRCDCl31943163716341531149813231311129411991136112510811007571555220117LCMSMS3111→2031mzGS1andGS2at25DP41CE21CXP12tR448min。16白色固形物4.61g;14.9mmol;収率431HNMRCDCl378277973869969068763738637328227713513113CNMRCDCl31949163816351539148813241317131212521135111610241015563555221119LCMSMS3111→2031mzGS1andGS2at25DP51CE25CXP12tR449min。生産物比に対する温度の影響を調べたところ、単離した14:15:16の比率は、5°Cにて2.6:1.0:6.6であり、室温RTにて1.1:1.0:2.7であった。2-エチル-6-メトキシベンゾフラン-3-イル4-メトキシフェニルメタノン17及び2-エチル-6-メトキシベンゾフラン-4-イル4-メトキシフェニルメタノン18:RBF/SB250mLにて、ベンゾフラン11C;6.27g;35.6mmolを、CS2100mLで希釈し、反応容器にsure-sealでキャップし、N2バルーンを取り付けた。RBFを氷浴により冷却し30min、p-アニソイルクロリド1.3mol当量を滴下し3-4min、その後、塩化スズIV1.3mol当量;5-7分を滴下し、混合物を攪拌し3h、RTまで温めた3h。内容物を希釈しH2O;40mL、混合物をEtOAc4×150mlで抽出した。有機相を希釈HCl0.5N、75mLで洗い、次いで、H2O75mL、1.0MのNaOH75mL、NaHCO3水溶液75mL、飽和NaCl水溶液75mLにて洗った。有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー10:1、Hex:EtOAcによって精製し、5.3:1.0の比率で、2つの生成物を得た17:18。17:淡黄色固形物7.92g;25.5mmol;収率721HNMRCDCl378578172772570169669468368038938428928313312913CNMRCDCl3190516451635158015471321131712151206116211371121959558555218125LCMSMS3111→1351mzGS1andGS2at25DP56CE31CXP9tR465min。18:淡黄色固形物1.50g4.80mmol収率141HNMRCDCl378177874270369168863238737527927513413113CNMRCDCl3195316341611156615521324131312521218121011351009945561555218120LCMSMS3111→2031mzGS1andGS2at25DP56CE25CXP14tR448min。生産物比に対する温度の影響を調べたところ、単離した17:18の比率は、5°Cにおける5.3:1.0からRTにおける2.6:1.0まで変化した。2-エチル-7-メトキシベンゾフラン-3-イル4-メトキシフェニルメタノン19及び2-エチル-7-メトキシベンゾフラン-4-イル4-メトキシフェニルメタノン20:RBF/SB100mLにて、ベンゾフラン11D;3.96g;22.5mmolをCS2100mLで希釈した。RBFにsure-sealでキャップし、N2バルーンを取り付けた。反応容器を氷浴により冷却し30min、p-アニソイルクロリド1.3mol当量を滴下し3-4min、その後、塩化スズIV1.3mol当量;5-7分を滴下した。混合物を攪拌し3h、RTまで温めた3h。内容物を希釈しH2O;40mL、混合物をEtOAc4×150mlで抽出した。有機相をHCl水溶液0.5N、40mLで洗い、次いで、H2O40mL、NaHCO3水溶液40mL、NaCl水溶液40mLにて洗った。有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー10:1、Hex:EtOAcによって精製し、1.0:9.7の比率で2つの生成物19:20を得た。19:淡黄色油559mg;1.8mmol;収率81HNMRCDCl378177875174970069568667567240738728528213713213CNMRCDCl31945163316281480143813221316131512851231113510431027563555219119LCMSMS3110→2031mzGS1andGS2at25DP51CE27CXP14tR447min。20:淡黄色固形物5.43g;17.5mmol;収率781HNMRCDCl378378171871769269064340438728728113813313CNMRCDCl31949163416281450142813381324131712601240113911341016609555217118LCMSMS3111→1350mzGS1andGS2at25DP56CE31CXP8tR454min。生産物比に対する温度の影響を調べたところ、単離した19:20の比率は、反応温度に合わせて、5°Cにおける1.0:9.7から、RTにおける1.0:9.0まで変化した。2-エチル-5-メトキシベンゾフラン-3-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン21:RBF/SB50mLにて、ベンゾフラン15;1.01g;3.25mmolをDMF15mLで希釈した。反応混合物に2volのNH4Cl水溶液を加えクエンチし、EtOAc4×75mLで抽出した。有機相をH2O、NaCl水溶液で洗い、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー4:1;Hex:EtOAcによって精製し、黄色固形物として21を得た706mg;2.38mmol;収率731HNMRCDCl310578077773773569569368968637328928313212913CNMRCDCl31918166616111563148613211312127711631155113011141040559220122LCMSMS2970→1212mzGS1andGS2at25DP41CE31CXP6tR430min。2-エチル-5-ヒドロキシベンゾフラン-3-イル4-メトキシフェニルメタノン22:RBF/SB50mLにて、AlCl30.403g,3.03mmol及びエタンチオールHSEt;0.829mLを氷浴にて冷却した20min。化合物140.20g,0.644mmolをDCM43mL中に溶かし、添加し撹拌した1.0h。次に、反応混合物を1.0NHClでクエンチし、DCM4×75mLで抽出した。有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、白色固形物として22を得た0.148g0.499mmol,収率771HNMRCDCl378277973273072272169869568568238827927313012613CNMRCDCl31918166616351530148513181316127911631138113111131065555221122LCMSMS2970→1350mzGS1andGS2at25CAD5DP66CE31CXP8tR425min。2-エチル-5-ヒドロキシベンゾフラン-3-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン23:RBF/SB50mLにて、AlCl30.114g,0.857mmol及びHSEt0.234mLを加えた。DCM1.3mLに含まれている化合物210.054g,0.182mmolを加え0°C、攪拌した1.0h。反応混合物をH2O/HClによってクエンチし、抽出したDCM;3×75mL。有機相をNaCl水溶液で洗い、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、黄色固形物23を得た10.3mg,0.046mmol,収率251HNMRDMSOd61049276676474073768868667266927827212211913CNMRDMSOd61899165216251543147613201303128011621157113411181059217126LCMSMS2831→1212mzGS1andGS2at25DP66CE29CXP6tR397min。2-エチル-5-メトキシベンゾフラン-4-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン24:RBF/SB50mLにて、DMF15mLに15701mg;2.26mmolを溶かした。NaSEt285mgを加え、混合物を加熱した115-120°C;0.5h。次に、反応混合物をクエンチし2volNH4Cl水溶液、EtOAc4×75mLで抽出した。有機相をH2O、NaCl水溶液で洗い、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー4:1;Hex:EtOAcによって精製し、淡黄色固形物24を得た631mg;2.13mmol;収率941HNMRDMSOd610475975770570368368161936727526912111713CNMRDMSOd61933163416291527149413241292128512001158112710881007570216120LCMSMS2970→2030mzGS1andGS2at20DP66CE23CXP14tR417min。2-エチル-5-ヒドロキシベンゾフラン-4-イル4-メトキシフェニルメタノン25及び2-エチル-5-ヒドロキシベンゾフラン-4-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン26:RBF/SB25mLにて、DMF4.5mLに150.200g,0.644mmolを溶かした。NaSEt0.270g,3.22mmolを加え、混合物を加熱した110±5°C;19h。混合物をNH4Cl水溶液2volでクエンチし、EtOAc3×75mLで抽出した。有機相をNaCl水溶液で洗い、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し下記を得た:i淡黄色固形物として24111.5mg,収率60ii黄色固形物として254.8mg,0.0161mmol,収率2.51HNMRCDCl311576976675274969969569168956039126825312111713CNMRCDCl31991163016231594148413221314129511831136113211181029555218118LCMSMS2970→1890mzGS1andGS2at25CAD5DP71CE29CXP12tR480min、iii黄色体として268.5mg,0.0301mmol,収率51HNMRCDCl311576576175275069368956052426826312111713CNMRCDCl31991162415941593148513241316129511841152113211171028218118LCMSMS2831→1890mzGS1andGS2at25CAD5DP66CE29CXP12tR426min。2-エチル-5-メトキシベンゾフラン-7-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン27:RBF/SB50mLにて、DMF26mLに溶けている162.17g;6.99mmolを加え、攪拌した。NaSEt884mgを加え、加熱した100-105°C;3.0h。反応混合物をクエンチし2volNH4Cl水溶液、EtOAc4×125mLで抽出した。有機相をH2O、NaCl水溶液で洗い、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー2:1;Hex:EtOAcによって精製し、淡黄色粘性固形物として27を得た908mg;3.06mmol;収率441HNMRCDCl310377877573970268768363837428227713012613CNMRCDCl3192016501614157815451321130912131203116011551122957557218123LCMSMS2970→2031mzGS1andGS2at25DP36CE27CXP14tR420min。2-エチル-5-ヒドロキシベンゾフラン-7-イル4-メトキシフェニルメタノン28:RBF/SB50mLにて、160.200g,0.644mmolをDMF4.5mLで希釈し、NaSEt0.108g,1.28mmolを加えた。混合物を加熱し110±5°C,1.0h、その後、NH4Cl水溶液でクエンチし2vol、EtOAc3×75mLで抽出した。有機相をH2O、NaCl水溶液で洗い、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、以下を得た:i白色固形物2797.0mg,0.327mmol,収率51ii黄色固形物288.1mg,0.027mmol,収率41HNMRCDCl311977477276370770270063639128127613513113CNMRCDCl31999167116261589147613661316130811521143113610711016555221115LCMSMS2970→1350mzGS1andGS2at25DP106CE33CXP8tR482min。2-エチル-5-ヒドロキシベンゾフラン-7-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン29:RBF/SB25mLにて、DMF4.5mLに160.200g,0.644mmolを加え、攪拌した。NaSEt0.270g,3.22mmolを加え、内容物を攪拌し加熱した110±5°C;16h。次に、反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc3×75mLで抽出した。有機相をNaCl水溶液で洗い、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、以下を得た:iオフホワイト固形物2782.0mg,0.276mmol,収率43ii黄色固形物2921.3mg,0.075mmol,収率121HNMRCDCl311976976776270769569363628027813513213CNMRCDCl32000167215911588147613681319131011521151114410721017221115LCMSMS2831→1212mzGS1andGS2at25DP61CE33CXP6tR437min。2-エチル-6-メトキシベンゾフラン-3-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン30:RBF/SB50mLにて、ベンゾフラン17;2.00g;6.44mmolをDMF25mLで希釈した。NaSEt820mgを加え混合物を攪拌し、内容物を温めた105-110°C;1.0h。混合物をクエンチしNH4Cl水溶液でクエンチし2vol飽和NH4Cl水溶液、EtOAc4×150mLで抽出した。有機相をH2Oで洗った後、NaCl水溶液で洗い、更に、乾燥させたMgSO4。原料を濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー4:1;Hex:EtOAcによって精製し、黄色固形物として30を得た1.54g;5.20mmol;収率811HNMRCDCl310377977872872670270169369168468238529028413312913CNMRCDCl3191816501610157915461321131212141203116011551122958557218124LCMSMS2970→1212mzGS1andGS2at25DP46CE27CXP6tR428min。2-エチル-6-ヒドロキシベンゾフラン-3-イル4-メトキシフェニルメタノン31と2-エチル-6-ヒドロキシベンゾフラン-3-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン32:AlCl30.403g,3.03mmolが入っているRBF/SBを氷塩槽にて冷却し10min、その後HSEt0.829mLを添加し、混合した。DCM4.3mlに含まれている化合物170.200g,0.644mmolを加え、攪拌した1.0h。その後、反応物をクエンチし1.0NHCl;5mL、抽出したDCM。有機相をNaCl水溶液で洗い、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、以下を得た:i黄色体31107.8mg,0.364mmol,収率561HNMRDMSOd678678472171970069669467967638828828213212813CNMRDMSOd6191516481636154515411318131712141202116011371126981555217124LCMSMS2970→1351mzGS1andGS2at25CAD6DP66CE31CXP8tR424minii淡黄色固形物3214.7mg,0.052mmol,収率81HNMRDMSOd61049676776571471269469368868667367127526912111813CNMRDMSOd6189916281625156015461320130312131191116111571131979216128LCMSMS2830→1212mzGS1andGS2at25CAD5DP41CE29CXP6tR445min。2-エチル-6-メトキシベンゾフラン-4-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン33:RBF/SBにて、DMF11.0mLで18700mg;2.26mmolを希釈した。混合物に、NaSEt367mgを加え、内容物を温めた105-110°C;3.0h。その後、反応物をクエンチし2volNH4Cl水溶液、EtOAcで抽出した4×70mL有機相をH2O、NaCl水溶液で洗い、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー4:1;Hex:EtOAcによって精製し、黄色固形物として33を得た308mg;1.04mmol;収率461HNMRDMSOd610475975773873368468265337028427712812513CNMRDMSOd61943162616091561154913251295125812171203115610159575652161221HNMRCDCl377977772872672170270169369168468138529028413312913CNMRCDCl3191516501608157915461321131512141204116011541122958558218124LCMSMS2970→1212mzGS1andGS2at20DP41CE29CXP6tR427min。2-エチル-6-ヒドロキシベンゾフラン-4-イル4-メトキシフェニルメタノン34及び2-エチル-6-ヒドロキシベンゾフラン-4-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン35:RBF/SB15mLにて、DMF3.0mLで180.200g,0.644mmolを希釈した。混合物に対して、NaSEt0.108g,1.29mmolを加え、内容物を加熱した110±5°C;4.0h。更にNaSEt0.108g,1.29mmolを加え、加熱した14h。次に、反応物をNH4Cl水溶液2volでクエンチし、EtOAc3×40mLで抽出した。有機相をNaCl水溶液で洗い、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、以下を得た:i白色固形物3398.0mg,0.330mmol,収率51ii黄色固形物3421.7mg,0.0732mmol,収率111HNMRCDCl312277376970470269962539127727513313013CNMRCDCl3200216271619161015921317131012541215116111361008995555217117LCMSMS2970→1351mzGS1andGS2at25DP61CE29CXP8tR490min;iii黄色固形物355.7mg,0.020mmol,収率31HNMRCDCl312177076976570569669362627927313313013CNMRCDCl3200216191610159315891320131312541215116111521008995217117LCMSMS2831→121mzGS1andGS2at25DP46CE31CXP6tR444min2-エチル-7-ヒドロキシベンゾフラン-3-イル4-メトキシフェニルメタノン36:RBF/SBにて、DMF3.0mLで190.100g,0.322mmolを希釈し、NaSEt0.081g,0.966mmolを加え、加熱した105-115°C;21h。反応物をNH4Cl水溶液2volでクエンチし、EtOAc3×75mLで希釈した。有機相をNaCl水溶液で洗い、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、淡黄色固形物として36を得た22mg,0.074mmol,収率231HNMRCDCl312977477174674370169969769464239029128513913613CNMRCDCl32003165716261495142713651317131012751147113611011022555221118LCMSMS2968→1351mzGS1andGS2at25CAD4DP56CE39CXP10tR476min。2-エチル-7-ヒドロキシベンゾフラン-4-イル4-メトキシフェニルメタノン37:RBF/SB50mlにて、DMF8.0mLで20548mg;1.77mmolを希釈した。NaSEt224mgを加え、温めた80-85°C;20min。反応混合物を1.2volNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc3×50mLで抽出した。有機相をNaCl水溶液40mLで洗い、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー3:1;Hex:EtOAcによって精製し、オフホワイト固形物として37を得た451mg;1.52mmol;収率861HNMRDMSOd610977076773673470870668267667438528528013212613CNMRDMSOd61934162916251466143113191316131512911210114010931028558215121LCMSMS2970→1351mzGS1andGS2at25DP41CE29CXP8tR419min。2-エチル-7-ヒドロキシベンゾフラン-4-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン38:RBF/SB100mlにて、DMF20mLで201.38g;4.46mmolを希釈する。NaSEt1.13gを加え、温めた105-110°C;4.5h。そして、混合物を2volNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc4×100mLで抽出した。有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー2:1;Hex:EtOAcによって精製し、オフセット固形物として38を得た1.17g;4.14mmol;収率931HNMRDMSOd610910376175968968667967567328627912912513CNMRDMSOd61935162916161466143313251317130212901214115510941030217123LCMSMS2831→1212mzGS1andGS2at25DP51CE29CXP6tR389min。3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル2-エチル-5-メトキシベンゾフラン-3-イルメタノン39:RBF/SBにて、DCM8.0mLに含ませたNBS0.180g,1.05mmolを加えた。次に、DMF0.3mLを加え、混合物を冷却した氷塩水冷却槽;10min。DCM1.0mLに含ませた化合物210.150g,0.506mmolを加えた。そして、混合物をRTまで温め、攪拌した17h。混合物をH2O10mLでクエンチし、DCM20mLで希釈し、有機相をH2O,NaCl水溶液にて4回洗い、その後、有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、淡橙色固形物39を得た0.050g,0.110mmol,収率221HNMRCDCl380073973669368964337728928313613213CNMRCDCl31877167215671531148713371335127111561136111611001035559222122LCMSMS4549→2788mzGS1andGS2at25CAD4DP71CE37CXP18tR459min。3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル2-エチル-5-ヒドロキシベンゾフラン-3-イルメタノン40:AlCl30.041g,0.310mmolを‐10°Cにてエタンチオール0.084mLに滴下した。この溶液を、溶液DCM1.0mL中に3939.0mg,0.066mmolを含む溶液へ加えた。反応混合物を当該温度にて1.0h攪拌し、その後、水及び1.0NHCを加えクエンチした。水相をDCM3×30mLで抽出し、一体化された有機相を塩水にて洗い、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィーhexanes:EtOAc,4:1によって精製し、白色固形物として40を得た11.0mg,0.025mmol,収率381HNMRCDCl392678874274067467327827212512113CNMRCDCl31876166515451476133612761156113711211120110010901058219125LCMSMS4409→2789mzGS1andGS2at25CAD4DP121CE39CXP16tR431min。3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル2-エチル-5-メトキシベンゾフラン-4-イルメタノン41:RBF/SBにて、DCM7.4mLに含ませたNBS0.168g,0.945mmolを加えた。次に、DMF0.28mLを加え、混合物を氷浴にて冷却した10min。DCM1.0mLに含ませた化合物240.140g,0.472mmolを添加し、RTまで温めた17h。反応混合物をH2Oでクエンチし、NaCl水溶液でクエンチした。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、白色固形物41を得た0.110g,0.242mmol,収率511HNMRCDCl379474974768968763037327927413112813CNMRCDCl31918164015351530149813381331129811791136109710771007567219116LCMSMS4549→2032mzGS1andGS2at25CAD4DP26CE33CXP14tR442min3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル2-エチル-5-ヒドロキシベンゾフラン-4-イルメタノン42:AlCl30.065g,0.486mmolを‐10°Cにてエタンチオール0.133mLに滴下した。この溶液を、溶液DCM1.0mL中に4147.0mg,0.103mmolを含む溶液へ0°Cにて加えた。反応混合物を当該温度にて1.0h攪拌し、その後、水及び1.0NHCを加えクエンチした。水相をDCM3×30mLで抽出し、一体化された有機相は塩水にて洗い、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィーhexanes:EtOAc,4:1によって精製し、黄色固形物として42を得た15.2mg,0.0345mmol,収率331HNMRCDCl311478475775469268956427226712412113CNMRCDCl31959163215991527148513391333129211931134110810981024218120LCMSMS4410→1890mzGS1andGS2at25CAD4DP76CE39CXP12tR457min。3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル2-エチル-5-メトキシベンゾフラン-7-イルメタノン43:RBF/SBにて、DCM8.0mLに含まれるNBS0.180g,1.05mmolを加えた。次に、DMF0.3mLを加え、混合物を氷浴にて冷却した10min。DCM1.0mLに含ませた化合物270.150g,0.506mmolを添加し、RTまで温めた17h。混合物をH2Oで希釈し、DCM20mLで希釈し、有機相を4回H2Oにて洗い、その後、NaCl水溶液にて洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、白色固形物として43を得た145mg,0.319mmol,収率631HNMRCDCl379274370364037428427813613313CNMRCDCl31924164515391528148813391332132712341119109610241015561220117LCMSMS4549→2032mzGS1andGS2at25CAD4DP86CE35CXP12tR447min。3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル2-エチル-5-ヒドロキシベンゾフラン-7-イルメタノン44:AlCl30.117g,0.880mmolとエタンチオール0.241mLをRBF/SBにて混合し、氷浴にて冷却した。次に、溶液DCM1.3mLに含ませた化合物430.085g,0.187mmolを加え、攪拌した1.0h。混合物をH2O/1.0NHCl1volでクエンチし、DCM3×30mLにて希釈した。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、黄色固形物として44を得た53.9mg,0.122mmol,収率651HNMRDMSOd610910278074770265728027412712313CNMRDMSOd61939165415511537148013431340132212021123111810681021218120LCMSMS4410→1890mzGS1andGS2at25CAD4DP60CE37CXP18tR481min。3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル2-エチル-6-メトキシベンゾフラン-3-イルメタノン45:RBF/SB50mLにて、DCM8.0mLに含ませたNBS0.180g,1.05mmolを加え、その後DMF0.3mLを加えた。混合物を氷塩浴にて冷却し10min、その後、DCM1.0mLに含ませたベンゾフラン30;0.150g,0.506mmolを加えた。混合物をRTまで温め20h、その後、水5mLでクエンチし、更にDCM10mLを加え希釈した。原料H2O10mLで洗い、その後NaCl水溶液10mLで洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィーDMSOd611079072972769168838027827312612513CNMRDMSOd618761649158215461336132212141198115411301120966562218125LCMSMS4549→2788mzGS1andGS2at25CAD5DP76CE35CXP18tR458min。6-ヒドロキシ-ベンズブロマロン8;3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル2-エチル-6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-イル:氷塩浴で冷却されたRBF/SBにて、エタンチオールHSEt;1.29mLを加え、その後AlCl30.414g,3.11mmolを加えた。DCM10mLに含ませた化合物450.300g,0.661mmolを加え、攪拌した1.5h。その後、反応混合物を1.0NHCl5mLでクエンチし、DCM3×40mLで希釈した。有機相を、NaCl水溶液で洗い、その後、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、淡褐色体として8を得た226mg,0.514mmol,収率781HNMRDMSOd610997788719717695675672274-26912311913CNMRDMSOd6187716441562155415471336133012141186115511341120980218126LCMSMS4410→2789mzGS1andGS2at25CAD4DP101CE35CXP18tR420min。5-ブロモ-2-エチル-6-メトキシベンゾフラン-3-イル3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニルメタノン46:RBF/SBにて、DCM3.9mLに含ませたNBS0.270g,1.52mmolをDMF0.3mLで希釈し、氷浴にて冷却した10min。DCM1.0mLに溶けた化合物300.150g,0.506mmolを加え、反応混合物をRTまで温めた17h。混合物をH2O1volにてクエンチし、DCM30mlで希釈した。有機相をH2Oにて4回、その後NaCl水溶液にて洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、オフホワイト固形物として46を得た0.146g,0.274mmol収率541HNMRDMSOd611179176075139027627112512413CNMRDMSOd6187216571556153815371337132612431210114911201075970573220124LCMSMS5329→4539mzGS1andGS2at25CAD5DP70CE31CXP30tR470min。6-ブロモ-2-エチル-7-ヒドロキシベンゾフラン-4-イル3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニルメタノン47:RBF/SBにて、DCM9.0mLにより希釈されたNBS0.189g,1.06mmolとDMF0.31mLを混合し、混合物を氷浴にて冷却した10min。DCM1.0mLに含ませた化合物380.150g,0.531mmolを加え、RTまで温めた17h。反応混合物をH2Oでクエンチし、DCM30mLで希釈した。有機相を4回H2O、NaCl水溶液にて洗い、その後、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、白色固形物として47を得た125mg,0.241mmol,収率451HNMRCDCl379176267762028828213813413CNMRCDCl31904164715281425141713381329131713011221109910311027219117LCMSMS5209CDCl378578376569569257738827226612712313CNMRCDCl3189916411625147914611320128011661143114111401058996555212122。5,7-ジブロモ-2-エチル-6-ヒドロキシベンゾフラン-3-イル4-メトキシフェニルメタノン49:RBF/SBにて、DCM2.0mLにより希釈されたNBS0.060g,0.337mmolとDMF0.1mLを混合し、混合物を氷浴にて冷却した10min。DCM1.0mLに含ませた化合物310.050g,0.169mmolを加え、RTまで温めた17h。次に、混合物を水にてクエンチし、DCM30mLで希釈した。有機相を4回H2O、NaCl水溶液にて洗い、その後、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、黄色油として49を得た27.0mg,0.0594mmol,収率351HNMRCDCl378278075769969759339128828213513113CNMRCDCl3189516541638151114691316131312281221116211391061918556219123LCMSMS4549→1351mzGS1andGS2at25CAD4DP71CE37CXP8tR456min。6-ブロモ-2-エチル-7-ヒドロキシベンゾフラン-4-イル4-メトキシフェニルメタノン50:RBF/SBにて、化合物37203mg;0.685mmolをAA12mLで希釈し、攪拌した。次に水250μLを加え、更にBr274μLを加えた。混合物を攪拌し5min、H205mLでクエンチし、混合物をEtOAc3×50mLで抽出した。有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー3:1;Hex:EtOAcによって精製し、淡赤色固形物として50を得た176mg;0.469mmol;収率692-エチルベンゾフラン-3-イルフェニルメタノン51:RBF/SBにて、ベンゾフラン0.200g,1.37mmolを量り分けした。原料をCS24.0mLにて希釈し、キャップをし、N2バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、ベンゾイルクロリド0.21mL,1.78mmolを滴下した;次に塩化スズIV0.21mL,1.78mmolを滴下した。内容物を攪拌し3h、その後、RTまでゆっくりと温めた21h。反応混合物を水で希釈し、EtOAc4×20mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N,3mL、水、NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hex~Hex中5EtOAcによって精製し、白色固形物として51を得た220mg,0.879mmol,収率641HNMRCDCl378478276375975174773973773172672171729428813613213CNMRCDCl31920166515371394132612911284127012431235121411611109218123LCMSMS2511→1050mzGS1andGS2at25DP56CE29CXP6tR499min。2-エチルベンゾフラン-3-イル4-フルオロフェニルメタノン52:RBF/SBにて、ベンゾフラン0.200g,1.37mmolを量り分けした。原料をCS24.0mLで希釈し、キャップをし、N2バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、4-フルオロベンゾイルクロリド0.21mL,1.78mmolを滴下した;次に塩化スズIV0.21mL,1.78mmolを滴下した。内容物を攪拌し3h、その後、RTまでゆっくりと温めた3d。反応混合物を水で希釈し、EtOAc4×20mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N,3mL、水、NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hex~Hex中5EtOAcによって精製し、橙色油として52を得た160mg,0.60mmol,収率431HNMRCDCl378878474974773372572171329428913513213CNMRCDCl31903166816641643153713561318126812441236121211581111218123LCMSMS2690→1231mzGS1andGS2at25DP61CE29CXP6tR485min4-2-エチルベンゾフラン‐3-カルボニルベンゾニトリル53:RBF/SBにて、ベンゾフラン0.170g,1.16mmolを量り分けした。原料をCS23.5mLで希釈し、キャップをし、N2バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、4-シアノベンゾイルクロリド0.250g,1.51mmolを加えた;次に塩化スズIV0.19mL,1.51mmolを滴下した。内容物を攪拌し3h、その後、RTまでゆっくりと温めた3d。反応混合物を水で希釈し、EtOAc4×20mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N,3mL、水、NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hex~Hex中5EtOAcによって精製し、黄色油として53を得た16.6mg,0.060mmol,収率51HNMRCDCl379278978177975275073372972572029629013713313CNMRCDCl319021678153714291324129412621248123912101180115911541113220122LCMSMS2760→1230mzGS1andGS2at25DP71CE27CXP8tR457min。2-エチルベンゾフラン-3-イル3-フルオロ-4-メトキシフェニルメタノン54:RBF/SBにて、ベンゾフラン0.200g,1.37mmolを量り分けした。原料をCS24.0mLで希釈し、キャップをし、窒素バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、3-フルオロ-4-メトキシベンゾイルクロリド0.335gmL,1.78mmolを加えた;次に塩化スズIV0.22mL,1.78mmolを滴下した。内容物を攪拌し3h、その後、室温までゆっくりと温めた16h。反応混合物を水で希釈し、EtOAc4×20mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N,3mL、水、NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hex~Hex中5EtOAcによって精製し、黄色油として54を得た218mg,0.731mmol,収率541HNMRCDCl376576374974774073773172672271970369939829528913713313CNMRCDCl3189516581536153215181507132112671244123512111168115811231110563218123LCMSMS2987→1531mzGS1andGS2at25DP41CE29CXP10tR477min。3-クロロ-4-メトキシフェニル2-エチルベンゾフラン-3-イルメタノン55:RBF/SBにて、ベンゾフラン0.165g,1.13mmolを量り分けした。原料をCS24.0mLで希釈し、キャップをし、N2バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、3-クロロ-4-メトキシベンゾイルクロリド0.280gmL,1.36mmolを加えた;次に塩化スズIV0.18mL,1.47mmolを滴下した。内容物を攪拌し3h、その後、RTまでゆっくりと温めた16h。反応混合物を水で希釈し、EtOAc4×20mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N,3mL、水、NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hex~Hex中5EtOAcによって精製し、淡黄色油として55を得た0.140g,0.445mmol,収率401HNMRCDCl379277877575074874173973172772371967069839929428813713313CNMRCDCl3189316591586153613251315129812691244123512281211115811121110564218123LCMSMS3150→1691mzGS1andGS2at25DP56CE31CXP10tR499min。3-ブロモ-4-メトキシフェニル2-エチルベンゾフラン-3-イルメタノン56:RBF/SBにて、ベンゾフラン0.200g,1.37mmolを量り分けした。原料をCS24.0mLで希釈し、キャップをし、窒素バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、3-ブロモ-4-メトキシベンゾイルクロリド0.444gmL,1.78mmolを加えた;次に塩化スズIV0.22mL,1.78mmolを滴下した。内容物を攪拌し3h、その後、室温までゆっくりと温めた16h。反応混合物を水で希釈し、EtOAc4×20mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N,3mL、水、NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hex~Hex中5EtOAcによって精製し、黄色油として56を得た0.195g,0.542mmol,収率401HNMRCDCl381078378075074874274072972772372169769439929428813713313CNMRCDCl3189216591595153713471329130612691244123612121158111811111110565219123LCMSMS3610→2148mzGS1andGS2at25DP71CE31CXP14tR520min。3-ヨード-4-メトキシベンゾイルクロリド57:3-ヨード-4-メトキシ安息香酸1.00g,7.19mmolをSOCl212.0mLに溶かし、80°Cにて攪拌した22h。次に、低圧にてSOCl2を除去し、ベンゼンで2回共沸し、白色固形物として57を得た0.700g,2.36mmol,321HNMRCDCl385081281068868639913CNMRCDCl31651162814191332126310948525622-エチルベンゾフラン-3-イル3-ヨード-4-メチルフェニルメタノン58:SBを挿入した、乾燥させたRBF25mLへとベンゾフラン11A200mg,1.37mmolを量り分けした。原料をCS24.0mLにて希釈し、キャップをし、N2バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、570.475g,1.78mmolを加え、更に、塩化スズIV0.22mLを滴下した。内容物を0°Cにて攪拌し3h、その後、RTまでゆっくりと温め攪拌した16h。反応混合物を水で希釈し、EtOAc4×20mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N、水、satNaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hex~Hex中5EtOAcによって精製し、白色固形物として58を得た310mg,0.763mmol,561HNMRCDCl383178678475074874374173172772372068868639829328713713313CNMRCDCl3189016581616153614091335131612691244123512111158111011008575662181232-エチルベンゾフラン-3-イル3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルメタノン59:RBF/SBにて、540.09g,0.302mmolを量り分けした。原料をDMF5.0mLにて希釈し、NaSEt0.127g,1.51mmolを加えて温めた105-110°C;16h。混合物は、その後、2volのNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc4×20mLで抽出した。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー4:1;Hex:EtOAcによって精製し、褐色油として59を得た46mg,0.162mmol,収率541HNMRCDCl376876475074874073873172672371971070664529529013713313CNMRCDCl3189916611536152014961484132112731268124412361211117111581110218123LCMSMS2850→1390mzGS1andGS2at25DP61CE29CXP8tR449min。3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル2-エチルベンゾフラン‐3-イルメタノン60:RBF/SBにて、550.05g,0.159mmolを量り分けした。原料をDMF3.0mLにて希釈し、NaSEt0.066g,0.794mmolを加えて温めた105-110°C;16h。混合物は、その後、2volのNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc4×20mLで抽出した。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー4:1;Hex:EtOAcによって精製し、褐色油として60を得た21.1mg,0.070mmol,収率441HNMRCDCl379077176975074874073873172672171971170961129528913713313CNMRCDCl3189316601553153713291307130412681244123612111203116011581111218123LCMSMS3009→1550mzGS1andGS2at25DP66CE29CXP8tR459min。3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル2-エチルベンゾフラン‐3-イルメタノン61:RBF/SBにて、560.05g,0.139mmolを量り分けした。原料をDMF2.5mLにて希釈し、NaSEt0.058g,0.696mmolを加えて温めた105-110°C;16h。混合物はその後、2volのNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc4×20mLで抽出した。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2クロマトグラフィー3:1;Hex:EtOAcによって精製し、淡黄色油として61を得た23.2mg,0.079mmol,収率571HNMRCDCl380680577677475074874173973172972371971070862129428913713313CNMRCDCl3189216601563153713381332131112681245123612111159115811111105218123LCMSMS3449→1988mzGS1andGS2at25DP61CE33CXP12tR459min2-エチルベンゾフラン‐3-イル4-ヒドロキシ-3-ヨードフェニルメタノン62:RBF/SBにて、580.200g,0.492mmolをDMF28.0mLにて希釈し、NaSEt0.207g,2.46mmolを加えた。反応混合物を110°Cまで加熱し、攪拌した16h。反応物にsatNH4Clを加えることでクエンチし、その後、EtOAc4×20mLで抽出した。一体化された有機相を塩水で洗い、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し不純生成物を得、更にカラムクロマトグラフィーHex中EtOAc25による2度目の精製を行い、白色固形物として62を得た40.0mg,0.102mmol,21HNMRCDCl382377877575074874274073172772372070670461729428813713313CNMRCDCl31891166015881536140213361320126812441236121111571110855219123LCMSMS3930→2469mzGS1andGS2at30DP86CE35CXP16tR456min。2-エチルベンゾフラン-3-イル3-メトキシフェニルメタノン63:RBF/SBにて、ベンゾフラン0.200g,0.137mmolを量り分けした。原料をCS24.0mLにて希釈し、キャップをし、N2バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、3-メトキシベンゾイルクロリド0.25mL,1.78mmolを加えた;次に、塩化スズIV0.21mL,1.78mmolを滴下した。内容物を攪拌し3h、その後、RTまでゆっくりと温め攪拌した3d。反応混合物を水で希釈し、EtOAc4×20mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N,3mL、水、NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hex~Hex中5EtOAcによって精製し、黄色油として63を得た0.240g,0.865mmol,621HNMRCDCl374974774374173873573072672271871571238529328813513213CNMRCDCl3191716651598153714081295127012441235121912151192116111321109555219123LCMSMS2810→1351mzGS1andGS2at25DP56CE29CXP6tR496min。3,5-ジメトキシフェニル2-エチルベンゾフラン-3-イルメタノン64及び3,5-ジメトキシフェニル2-エチルベンゾフラン-6-イルメタノン65:RBF/SBにて、ベンゾフラン0.200g,0.137mmolを量り分けした。原料をCS24.0mLにて希釈し、キャップをし、窒素バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、3.5-メトキシベンゾイルクロリド0.357g,1.78mmolを加えた;次に、塩化スズIV0.21mL,1.78mmolを滴下した。内容物を攪拌し3h、その後、RTまでゆっくりと温め、その後40°Cまで温められた24h。反応混合物を水で希釈し、EtOAc4×20mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N,3mL、水、NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hex~Hex中5EtOAcによって精製し以下を得た;黄色油として643.4mg,0.011mmol,収率81HNMRCDCl374974772972872371969669566966838129328813513213CNMRCDCl31916166516081537141412691244123512151161110910671052556220123LCMSMS3110→1732mzGS1andGS2at25DP56CE29CXP10tR494min;透明油として657.9mg,19,0.025mmol1HNMRCDCl378077477275575369369266866664638228528313813613CNMRCDCl31961164816051540140414031334132612501131107810441015556220117LCMSMS3110→1651mzGS1andGS2at25DP71CE27CXP10tR496min。1-5-フルオロベンゾフラン-2-イルエタノン66:K2CO36.17g,44.6mmolを、攪拌棒SBを挿入した、乾燥させた丸底フラスコRBF;250mLに加えた。内容部を無水アセトン100mLで希釈し、5-フルオロ-2ヒドロキシベンズアルデヒド5.0g;35.7mmolを滴下しながら攪拌した2-3min。次に、クロロアセトン3.56mL;42.8mmolを加えた2-3min。還流凝縮器を取り付け、内容物を加熱還流した19h。内容物を雰囲気温度まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過した。固形物をアセトン2×50mLですすいだ。濾過水を、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー6:1;Hex:EtOAcにより精製し、白色固形物として66を得た4.8g;26.9mmol;収率75パーセント1HNMRCDCl375375074573573372771726013CNMRCDCl31885160715831541151912781164113511261083265。2-エチル-5-フルオロベンゾフラン67:ケトン665.00g;28.1mmolとDEG290mLをRBF/SB500mLにて混合し、加熱した120-130°C。混合物を攪拌し、ヒドラジン6.0mL;55水性溶液,119mmolを滴下した15-20min。混合物を更に加熱し180-190°C;10min、その後、120-130°Cまで冷却した。次に、KOH4.88g,87.0mmolを小分けにし、慎重に加え、加熱した120-130°C;6h。内容物を氷水120-130mLで希釈し、抽出したDCM;4×150mL。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー10:1;Hex:EtOAcによって精製し、透明油67を得た2.80g;15.8mmol;収率561HNMRCDCl373573171671469669163528327713713313CNMRCDCl316291603157912981111110610571013219117。2-エチル-5-フルオロベンゾフラン-3-イル4-メトキシフェニルメタノン68:RBF/SBにて、672.00g,12.2mmolを量り分けした。原料をCS235.0mLにて希釈し、キャップをし、N2バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、4-メトキシベンゾイルクロリド2.70g,15.84mmolを加えた;次に塩化スズIV1.96mL,15.8mmolを滴下した。内容物を攪拌し3h、その後、RTまでゆっくりと温めた16h。反応混合物を水で希釈し、EtOAc4×80mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N、水、NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hex~Hex中5EtOAc、そしてその後、3:1Hex:EtOAcによって精製し、白色固形物として68を得た1.60g,5.36mmol,収率441HNMRCDCl378478174173870970670169639029328713513113CNMRCDCl31900167116361607158314981316128211651138112011171070555219122LCMSMS2990→1350mzGS1andGS2at30DP11CE31CXP8tR469min。2-エチル-5-フルオロベンゾフラン‐3-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン69:RBF/SBにて、681.00g,3.35mmolを量り分けした。原料をDMF60mLで希釈し、NaSEt1.41g,16.8mmolを加え、温めた105-110°C;16h。そして反応混合物を1.2volNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc4×80mLで抽出した。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー4:1;Hex:EtOAcによって精製し、白色固形物69を得た550mg,1.93mmol,収率581HNMRCDCl377977774273870870670269569569265729328813513113CNMRCDCl31907167416061583149813201314115511211119111610721070219122LCMSMS2850→1212mzGS1andGS2at30DP4CE29CXP6tR431min3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル2-エチル-5-フルオロベンゾフラン‐3-イルメタノン70:RBF/SBにて、DCM12.0mLにより希釈されたNBS0.250g,1.41mmolと、DMF0.4mLを混合し、混合物を氷浴にて冷却した10min。DCM1.0mLに含ませた化合物69200mg,0.704mmolを加え、RTまで温めた17h。反応混合物をH2Oでクエンチし、DCM30mLで希釈した。有機相を4回H2O,NaCl水溶液にて洗い、その後、有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、黄色固形物として70を得た176mg,0.398mmol,収率571HNMRCDCl379774374071971170470165328828413613313CNMRCDCl3187416791609158515331499133312751156112511231118110110701068LCMSMS4429→2788mzGS1andGS2at30DP21CE35CXP18tR459min1-7-フルオロベンゾフラン-2-イルエタノン71:K2CO31.24g,8.94mmolを、攪拌棒SBを挿入した、乾燥させた丸底フラスコRBF;50mLに加えた。内容部を無水アセトン20mLで希釈し、3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド1.0g,7.13mmolを滴下しながら攪拌した2-3min。次に、クロロアセトン0.69mL;8.56mmolを加えた2-3min。還流凝縮器を取り付け、内容物を加熱還流した16h。内容物を雰囲気温度まで冷却し、ブフナー漏斗で濾過した。固形物をアセトン2×15mLですすいだ。濾過水を、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー9:1;Hex:EtOAcにより精製し、白色固形物として71を得た0.91g;5.11mmol;収率721HNMRCDCl375375274974772771926513CNMRCDCl31886153714961471143013051244188811381123266。2-エチル-7-フルオロベンゾフラン72:ケトン710.90g;5.05mmolとDEG20mLをRBF/SB100mLにて混合し、加熱した120-130°C。混合物を攪拌し、ヒドラジン1.08mL;55水性溶液,21.2mmolを滴下した15-20min。混合物を加熱し180-190°C;10min、その後、120-130°Cまで冷却した。次に、KOH0.85g,15.2mmolを小分けにし、慎重に加え、加熱した120-130°C;16h。内容物を氷水40-50mLで希釈し、抽出したDCM;4×100mL。有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィー10:1;Hex:EtOAcによって精製し、透明油として72を得た0.45g;2.74mmol;収率541HNMRCDCl372672371770769769264228628013713413CNMRCDCl316211490146513261229115810951015217118。2-エチル-7-フルオロベンゾフラン-3-イル4-メトキシフェニルメタノン73:RBF/SBにて、72450mg,2,74mmolを量り分けした。原料をCS28.0mLにて希釈し、キャップをし、N2バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、4-メトキシベンゾイルクロリド607mg,3.56mmolを加えた;次に塩化スズIV0.44mL,3.56mmolを滴下した。内容物を攪拌し3h、その後、RTまでゆっくりと温めた16h。反応混合物を水で希釈し、EtOAc4×40mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N、水、NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hex~Hex中5EtOAc、そしてその後、3:1Hex:EtOAcによって精製し、淡黄色73を得た275mg,0.922mmol,収率341HNMRCDCl378278571371770971270170369569738928929513313713CNMRCDCl31899166016371489146414071323131513071240116811361105555217123LCMSMS2990→1350mzGS1andGS2at30DP6CE31CXP8tR474min。2-エチル-7-エチルチオベンゾフラン-3-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン74:RBF/SBにて、73200mg,0.67mmolを量り分けした。原料をDMF12mLにて希釈し、NaSEt282mg,3.35mmolを加えて温めた105-110°C;16h。混合物は、その後、2volのNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc4×20mLで抽出した。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー4:1;Hex:EtOAcによって精製し、黄色油74を得た50.0mg,0.150mmol,収率231HNMRCDCl377878072672871271569169365830631229029613213713CNMRCDCl31913165716101525132213121273125912401196119011651155273218147125LCMSMS3270→1210mzGS1andGS2at30DP26CE31CXP6tR455min。1,2-ジメチル-lH-インドール-3-イル4-メトキシフェニルメタノン75:RBF/SBにて、1,2-ジメチル-lH-インドール0.400g,2.75mmolを量り分けした。原料をCS28.0mLにて希釈し、キャップをし、窒素バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、45-メトキシベンゾイルクロリド0.53mL,3.58mmolを加えた;次に、塩化スズIV0.42mL,3.54mmolを滴下した。内容物を攪拌し3h、その後、RTまでゆっくりと温めた16h。反応混合物を水で希釈し、EtOAc4×30mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N、水、NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hex~Hex中5EtOAcによって精製し、淡褐色固形物として75を得た215mg,0.770mmol,収率281HNMRCDCl377878073873673373172371971070669569338937426013CNMRCDCl31917162514381365133813161271121812111209113811341091554296124LCMSMS2800→1350mzGS1andGS2at30DP21CE29CXP8tR425min。l,2-ジメチル-lH-インドール-3-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン76:RBF/SBにて、7250.0mg,0.179mmolを量り分けした。原料をDMF4.0mLにて希釈し、NaSEt75mg,0.895mmolを加え、温めた105°C-110°C,16h。その後、混合物を2volのNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc4×20mLで抽出した。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2クロマトグラフィー4:1;Hex:EtOAcによって精製し、白色固形物として76を得た40mg,1.50mmol,収率841HNMRCDCl377577373773272371971070668968755737526113CNMRCDCl31918158914401365133913191271121912121209115011371091297124LCMSMS2660→1211mzGS1andGS2at30DP21CE31CXP6tR396min3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル1,2-ジメチル-1Hインドール-3-イルメタノン77:RBF/SBにて、DCM1.0mLに含ませたNBS26.0mg,0.150mmolをDMF0.02mLで希釈し、氷浴にて冷却した10min。DCM1.0mLに溶かした化合物7620.0mg,0.075mmolを加え、反応混合物をRTまで温めた17h。混合物をH2O1volでクエンチし、DCM10mLで希釈した。有機相を4回H2Oにて洗い、その後、NaCl水溶液にて洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、白色固形物77を得た17.0mg,0.040mmol,収率541HNMRDMSOd610777875375573173271872270771137725013CNMRDMSOd61879154214561368135213341268122412181201112211181107303129LCMSMS4239→2788mzGS1andGS2at30DP21CE37CXP18tR426min。3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾイルクロリド78:3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸800mg,3.86mmolをSOCl210.0mLに溶かし、反応混合物をRTにて攪拌し16h、その後、加熱還流した5h。次に、低圧にてSOCl2を除去し、トルエンで2回共沸し、混合生産物及び開始材料を得た。未精製化合物をSOCl28.0mLに溶かし加熱還流した16h。次に、低圧にてSOCl2を除去し、トルエンで2回共沸し、褐色固形物として78を得た0.540g,2.40mmol,621HNMRCDCl380765913CNMRCDCl3165515371315126412183,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル2-エチルベンゾフラン-3-イルメタノン79:ベンゾフラン11A200mg,1.37mmolを、攪拌棒SBを挿入した、乾燥させた丸底フラスコRBF;250mLへ量り分けした。原料をCS24.0mLにて希釈し、キャップをし、N2バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、780.401g,1.78mmolを加え、その後塩化スズIV0.22mLを滴下した。内容物を0°Cにて攪拌し3h、RTまでゆっくりと温め攪拌した16h。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc4×20mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N、H2O、sat.NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hexanes~Hexanes中5EtOAcによって3回精製し、オフホワイト固形物として79を得た30.0mg,0.089mmol,71HNMRCDCl3831788753751742740735731298292140136LCMSMS3391→1462mzGS1andGS2at30DP71CE35CXP8tR464min。4-メトキシ-3,5-ジメチルベンゾイルクロリド80:3,5-ジメチル-4-メトキシ安息香酸0.500g,2.77mmolをSOCl210.0mLに溶かし、RTにて攪拌し16h、その後、加熱還流した15h。次に、低圧にてSOCl2を除去し、ベンゼンで2回共沸し、白色固形物として80を得た0.530g,2.67mmol,961HNMRCDCl3780379234。2-エチルベンゾフラン-3-イル4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニルメタノン81:SBを挿入した、乾燥させたRBF25mLへとベンゾフラン11A300mg,2.05mmolを量り分けした。原料をCS26.0mLにて希釈し、キャップをし、N2バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、800.530g,2.67mmolをゆっくりと加え、更に、塩化スズIV0.33mLを滴下した。内容物を0°Cにて攪拌し3h、その後、RTまでゆっくりと温め攪拌した16h。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc4×20mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N、H2O、sat.NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hexanes~Hexanes中5EtOAcによって精製し、透明油として81を得た248mg,0.804mmol,391HNMRCDCl375374974573072672271938029128523213513113CNMRCDCl31913165616101536134813111302127212421234121311621109597218161123。2-エチルベンゾフラン-3-イル4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニルメタノン82:SBを挿入されたRBF35mLにて、81200mg,0.649mmolをDMF10.0mLで希釈し、NaSEt0.218g,2.59mmolを加えた。反応混合物を110°Cまで加熱し、攪拌した16h。反応物にsatNH4Clを加えクエンチし、EtOAcで抽出した。一体化された有機相を塩水で洗い、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィーhexanes:EtOAc;4:1によって精製し、淡黄色油として82を得た30.0mg,0.102mmol,161HNMRCDCl375574974673072672271857729128622613513213CNMRCDCl31912165115701536131213061273124212331232121311631109218159123LCMSMS2948→1732mzGS1andGS2at30DP16CE29CXP18tR449min。3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンゾイルクロリド83:3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸0.500g,2.00mmolをSOCl27.0mLに溶かし、加熱還流した18h。次に、内容物をRTにて攪拌し16h、その後に80°Cまで加熱した4h。そして、低圧にてSOCl2を除去し、トルエンで2回共沸し、白色固形物として83を得た500mg,1.86mmol,931HNMRCDCl3799597147。3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル2-エチルベンゾフラン-3-イルメタノン84:ベンゾフラン11A200mg,1.37mmolを、攪拌棒SBを挿入した、乾燥させたRBF25mLへ量り分けした。原料をCS24.0mLにて希釈し、キャップをし、N2バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、830.478g,1.78mmolを加え、その後塩化スズIV0.22mLを滴下した。内容物を0°Cにて攪拌し3h、RTまでゆっくりと温め攪拌した16h。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc4×20mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N、H2O、sat.NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー90Hex及び10EtOAcによって精製し、黄色油84を得た250mg,0.660mmol,481HNMRCDCl377774974372972672171757429629114313713313CNMRCDCl31911165415841536135713041274127212411231121511631109344302218124LCMSMS3792→1731mzGS1andGS2at30DP46CE39CXP10tR565min3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル2-エチルベンゾフラン-3-イルメタノン85:SBが挿入されたRBF25mLにて、70.100g,0.236mmolをTHF2.0mLにて希釈し、炭酸カリウム37.0mg,0.259mmolを加えた。反応オン号物を攪拌し10min、ヨードメタン16.0μL,0.259mmolを加え40°Cにて攪拌した1.6h。反応物をH2Oで希釈し、EtOAc3×10mLで抽出した。一体化された有機相を塩水で洗い、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィーHex:EtOAc;6:1によって精製し、85を得た22.0mg,0.050mmol,221HNMRCDCl379975174974374173373072672539829328813813413CNMRCDCl31880166915771537137213361264124712391210118511531111608220122LCMSMS4390→2927mzGS1andGS2at30DP91CE35CXP18tR568min。2-ブチルベンゾフラン-3-イル4-メトキシフェニルメタノン86:2-ブチルベンゾフラン400mg,0.405mL,2.30mmolを、SBを挿入した、乾燥させたRBF25mLへと量り分けした。原料をCS26.0mLにて希釈し、キャップをし、N2バルーンを取り付けた。混合物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、4-メトキシベンゾイルクロリド0.404mL,2.98mmolを加え、更に、塩化スズIV0.370mL,2.98mmolを滴下した。内容物を0°Cにて攪拌し3h、その後、RTまでゆっくりと温め攪拌した16h。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc4×20mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N、H2O、sat.NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィー100Hexanes~Hexanes中5EtOAcによって精製し、透明油として86を得た0.455g,1.48mmol,641HNMRCDCl378778574974773873672872572071669769538829529117917514013409208813CNMRCDCl31905164616341536131913171272124112331212116811371119555302278224137。2-ブチルベンゾフラン-3-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン87:SBを挿入されたRBF100mLにて、86400mg,1.30mmolをDMF18.0mLで希釈し、NaSEt0.426g,5.19mmolを加えた。反応混合物を110°Cまで加熱し、攪拌した16h。反応物にsatNH4Clを加えクエンチし、EtOAc4×25mLで抽出した。一体化された有機相を塩水で洗い、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィーhexanes:EtOAc;4:1によって精製し、淡黄色油として87を得た0.210mg,0.713mmol,551HNMRCDCl378177874874673773672972572071669469065629328917917113813209008613CNMRCDCl31912165016041536132113161271124212341212116711541110301279223137LCMSMS2950→1212mzGS1andGS2at30DP56CE31CXP6tR451min。2-ブチルベンゾフラン-3-イル3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニルメタノン88:SBを挿入されたRBF15mLにて、DCM2.0mLに含まれているNBS48.0mg,0.272mmolを、-10°C氷塩水冷却槽10minにて、DMF40μLで処理した。そしてDCM2.0mLに870.040g,0.136mmolを含ませた溶液を添加した。反応混合物をRTまで温め、攪拌した17h。H2Oで反応物をクエンチし、有機相を水で洗い4×0.5mL、次いで、塩水にて洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。原料をSiO2カラムクロマトグラフィーCDCl379875074874073873272972672163629128718217414213309408813CNMRCDCl31870165015291523132913271258123812301202115111041092293273217129LCMSMS4529→2789mzGS1andGS2at30DP101CE37CXP16tR782min。2-エチルベンゾフラン-3-イル2,3,4,5,6-ペンタジュウテリオフェニルメタノン89:ベンゾフラン11A0.386g,2.64mmolを、SBを挿入した、乾燥させたRBF25mLへと量り分けした。原料をCS28.0mLにて希釈し、キャップをし、N2バルーンを取り付けた。内容物を攪拌し、氷浴にて冷却した30min。次に、ベンゾイルクロリド0.399mL,3.43mmolをゆっくりと加えた;次に、塩化スズIV0.40mLを滴下した。内容物を0°Cにて攪拌し3h、その後、RTまでゆっくりと温め攪拌した3d。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル4×20mLで抽出した。一体化された有機相をHCl0.5N,3.0mL、水、sat.NaHCO3及び塩水で洗った。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物をSiO2カラムクロマトグラフィーHex:EtOAc;4:1によって精製し、放置することで固化する黄色油として、89を得た270mg,1.06mmol,401HNMRCDCl375074873973772972672171729428813613213CNMRCDCl31920166515371393132212871280127012441235121411611110219123LCMSMS2562→1099mzGS1andGS2at30DP36CE27CXP6tR478min。パート1:化合物の合成図4を要約すると、化学合成には2-ヒドロキシ‐ベンズアルデヒド9A‐9Dを用いた。ベンズアルデヒドとクロロアセトンとを塩基性条件下でカップリングさせ、2-2-オキソプロポキシベンズアルデヒドを得、続いて塩基性触媒分子内アルドール縮合により、対応する1-ベンゾフラン-2-イルエタノン10A-Dを得た。このようにして形成された二環式構造を、それぞれA-リングとB-リングという図4。ケトン類を還元し、2-エチルベンゾフラン11A-Dを得た。化合物11Aを酸性条件にてp-アニソイルクロリド4-メトキシフェニルクロリドと反応させ、2-エチルベンゾフランー3-イル4-メトキシフェニルメタノン12を得た図5。ここで、付加的なリングとしてC-リングを追加することを言及する。C-リングのp-メトキシ基を塩基性条件下NaSEt/DMFで脱メチル化し、フェノール13を得、その後ジブロム化してベンズブロマロン7を得た。類似反応ではあるが、B-リングの上でのメトキシ基の電子供与により、位置異性体を生成したすなわち11B-11D;図5。5-メトキシ類似体11Bは、14~16の3個の生成物を供しそれぞれ、-3、-4及び-7置換類似体、一方、6-メトキシ11Cは、17及び18の2個の生成物を供しそれぞれ、-3及び-4置換類似体、そして7-メトキシ11Dは、19及び20の2つの生成物を供したそれぞれ、-3及び-4置換類似体。化合物14~20は、iDMF中NaSEtによる塩基性、又は、iiDCM中AlCl3とHSEtを用いた酸性、のいずれかを用い、それらの対応するモノ-又はジ-フェノール性類似体に変換された2138;図6。図7を要約すると、C-リングジブロモ-フェノール性化合物を有する7の類似体と、引き続く、対応するジフェノール性化合物に対する第2のメトキシ基の脱保護体AlCl3/HSEtと、を調製した。5-メトキシ基に関し、化合物21を39にハロゲン化し、ジフェノール40に変換した。2つの他の5-メトキシ異性体、2-エチル-5-メトキシベンゾフラン-4-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン24と2-エチル-5-メトキシベンゾフラン-7-イル4-ヒドロキシフェニルメタノン27を、ジ‐ブロモとジフェノール性類似体41~42と43~44にそれぞれ変換した。化合物30を45にジブロム化し、脱保護して、8と、7の主要な代謝物の信頼すべきサンプルを得た。3モル当量のNBSを用い、化合物30から化合物46を得た。もう一つのトリブロム化された化合物は47であった。B-リングのブロム化類似体の例は、5-ヒドロキシ22と6-ヒドロキシ31のハロゲン化による、それぞれ48及び49の提供を含む。他方、7-ヒドロキシ類似体37からはモノ-ブロム化された50を産した。図8を要約すると、強力な尿酸トランスポーターインヒビターにする目的で、付加的な化合物を調製し、更に様々な構造的要求の重要性を示すこととする。前もって、化合物12と13を調製して使用し、ベンズブロマロン7を製造した。化合物13はフェノールの重要性を示しており、水素結合相互作用が重要である可能性があることを示唆している。それ故に、OHがp位にない類似体51、及びp-フルオロ52とp-シアノ53を調製した。モノ‐ハロ類似物はジ‐ハロ類似物と比較して、モノ‐フルオロ、モノ‐クロロ、モノ‐ブロモ及びモノ‐イオド類似物54~56、58~62によって重要な誘発する効果を突き止めた。誘起効果の重要性及びモノ-対ジ-ハロ類似体を、モノ-フルオロ、モノ-クロロ、モノ-ブロモ及びモノ-ヨード類似体54~56、58~62を調製することで探査した。オルト‐メトキシ類似体63と2個のジメトキシ類似体64及び65もまた調製した。5-フルオロ-と7-フルオロ前駆物質の66~67及び71~72は、それぞれ類似体68~70及び73~74を生成するために用いた。例として、ベンゾフラン中の酸素原子を窒素原子75~77で置換したものすなわちインドール関連のシリーズもまた調製した。化合物79、7のジクロロ類似体を調製した。更にフェノールの機能の重要性を探査するために、ジメチル81と82とditertブチルの類似体84を調製した。化合物85、7のメトキシ類似物の化合物85を調製し、フェノールの機能の重要性を更に比較した。少しのブチルの類似体、86~88を調製し、アルキル鎖すなわちエチル対ブチルの重要性を示した。最後に、重水素化された類似体89を調製し、生体内サンプル分析のための国内の基準ISとして使用した。hURATlが発現した卵母細胞を介しての機能分析ピルビン酸ナトリウム、ClostridiumhistolyticumからのコラゲナーゼタイプIと、ドデシル硫酸ナトリウムSDSと、をSigma-AldrichChemicalCoから得た。14C尿酸をMoravekから購入した。ゲンタマイシン硫酸塩と溶液調製のための他の化学製品をWakoPureChemicalIndustriesLtdから購入した。N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸HEPESをDojindoLaboratoriesから購入した。cRNA合成と卵母細胞注射hURATv1プラスミドをXbaIで線状化し、hURAT2プラスミドをXhoIで線状化した。そのcRNAsをinvitroでT7RNAポリメラーゼ又はSP6RNAポリメラーゼにて、mMessagemMachine登録商標を用いて合成した。高い収率がtranscriptionkitを選択capすることに繋がった。3’末端でのcRNAのポリアデニル化を、polytailingkitを用いて実施した。メスのアフリカツメガエル95120gをSatoZoushokuから購入し、水道水中で育てた。Xenopuslaevisから単離した卵母細胞を、Ca2フリーの溶液中での10mgmlコラゲナーゼで、25±2°Cで20時間、濾胞除去した。濾胞除去したXenopusoocytesをcappedcRNA25ngでインジェクションし、18°Cで2~3日、ゲンタマイシン50μgmlと25mMのピルビン酸ナトリウムを含有するND96溶液中で温置した。抑制研究cRNAを注射された卵母細胞2-3日の温置の後、ND96の溶液で室温にて、取り込み実験を実施した。試験化合物の有無にかかわらず放射性同位元素で識別された[14C]尿酸hURATlに対して10μΜ、hURATvlに対して15μΜ及びhURAT2に対して30μΜを含有する取り込み溶液と最初の浴溶液とを置換することから、取り込み実験を開始した。60分のインキュベーションの後、氷のように冷たい取り込み溶液で卵母細胞を洗浄することによって、取り込みは終了した5回それぞれ1.0ml。卵母細胞を5w/vのSDSで可溶化し、放射能容量を液体シンチレーションカウンターを使うことで決定したAloka3100AlokaCoLtdTokyoJapan。hURATl、hURATvl又はhURAT2を発現した卵母細胞から、注射を受けていないコントロール卵母細胞による尿酸取り込みが差し引かれた。データを抑制として示し報告する。IC50データを、様々な化合物濃度にて実行した。パート2:抑制剤研究我々は、ゼノプス卵母細胞発現システムという、非常に有用な単細胞インビトロツールを用い、薬分子及び特定の輸送タンパクに対するその相互作用を探知したPombrioetal2001Jutabhaetal2010Ohtsuetal2007。我々は、機能的なhURATl、hURAT2又はhURATvlを卵母細胞にうまく取り込んだ。表1に整理されているように、我々は、hURATを発現している卵母細胞を通して、5、7、8と12-50をテストした。我々は、14C-尿酸10.0μΜと試験化合物50μΜが細胞外液に置かれている一般的な検査を実施した。60分後、卵母細胞の内側の放射能が分析された。プロベネシド5を除き、50μΜの試験化合物を用いた最初の検査が60以上抑制をもたらしたとき、我々は、当該試験化合物の濃度を変えてすなわち5、10、50、100、500nMと5、10、50μΜ、更なる実験を行った。IC50値、対照卵母細胞実験と比較して50hURATlを発現している卵母細胞における14C-尿酸取り込みを減少させる化合物の濃度、を提示するためにデータを用いた。IC50値は、S字状用量応答勾配変化のある法面関係を使って導いた。我々は、ベンズブロマロン関連化合物の構造-活性相関を徹底調査した。表1のデータは、7には非常に有力なhURATl抑制剤としての可能性があることを示している。6-ヒドロキシ代謝物質8は、7より弱い抑制剤であった;それぞれIC50138nM対26nM。200nMと35nM5.7倍の違いが報告されたMDCKhURATlデータに、これらのデータはそれぞれ相当するEndouとOlkawa、2009。C-Ringに1個のメトキシ基を有する化合物12と50μΜのジメトキシの類似体14-20、図5は、14C-尿酸輸送抑制が弱いかあるいは存在しなかった。2個のジメトキシ化合物14と19は、弱い抑制を示し、両方とも、ベンゾフラン位置3にに結合したC-Ringを含む。12をベンザロン13図5と比較して、C-Ringにおけるフェノール性-OHの重要性は、IC50が50μΜ超から28μΜに変わることから、明白である。7を与える13のハロゲン化は、非常に強い活性で、低いナノモルhURATl抑制剤であるという結果となるすなわちIC50<50nM。代謝物質8を17から調製した;30のC-リング脱保護図6とそれに続く45のハロゲン化図7及び脱保護。B-Ringフェノール31に対して化合物30は、より有力なC-Ringフェノール抑制剤傾向を例示した3.9μΜに対して50μΜ超。30と32の比較3.9μΜ対1.1μΜのIC50は、B-Ring上のメトキシがそのジフェノールの類似体より弱いIC50値超ということを例示した。18のような6-メトキシ位置異性体は、ジメトキシ化された類似体33、34及び35と比較して、抑制傾向を示した:18、ジMeO<34、CRingOMe<35、ジOH<33、BリングOMe。5-メトキシシリーズ図6、表1は、14の開裂の結果、21、22と23を生じ、一方、16は27、28及び29を生じた。3-イルシリーズも、CリングフェノールのIC5022>>2123抑制体活性を例示する。化合物15を脱保護させると24、25及び26が生じる一方、20は37及び38を生じ、19の開裂は36を与えた図6。27-29表1の比較も、CRingフェノールの重要性、そして、ジフェノールが抑制体活性に有害である場合があるか、有害でない場合があることを示す。化合物39-50図7と表1はすべて、1つ50、2つ40-45、48及び49又は3つ46と47の臭素原子のいずれかによって、臭素化された類似体であった。BRing上にメトキシを有する化合物とCRing上にジブロモフェノール官能基を有する化合物は、BRing41と43がCRingと接続している場合に、ARing39と45に結合している場合に対してより強力な抑制剤であった。39及び45CリングがARing類似体に結合がそれぞれ40及び8にデメトキシ化されたとき、一般的な減少した抑制剤力傾向すなわち、増大したIC50が存在した。反対に、41及び43CリングがBRing類似体に結合がそれぞれ42及び44にメトキシ化されたとき、より強力な抑制剤すなわちより低いIC50が生産された。したがって、膨大な量のデータが、CRingジブロモフェノールの重要性を支持する;43対441.44μΜ対287nMが、BRingOHが抑制体活性を高めた例示である。図8に示され、表2及び表3のインビトロデータによって総括されたように、更なる化合物を調製した上、強力な抑制剤の構造の条件を例示する。表2のデータは、電子的且つ立体障害効果すなわち、フェノールに対するアルファとしての、-F対-Cl対-Brを例示し、表3のデータは、我々のインビトロ試験方法が好適な化合物すなわち、記載された試験方法を用いて、hURAT1、hURAT2及びhURATvlに対して、合わせた抑制率が160以上の化合物が好適な化合物であるを得る手段を如何にして生成するかを論証している。しかし、これらの例が、単に説明のためにだけに含まれるものであって、発明の範囲を限定しないことが理解される;たとえば、化合物85は合わせた抑制率が160以上を達成しないが、メトキシ官能基がCYP’sを介して代謝され、有効な化合物7が得られるという、有益なプロドラッグとなる場合がある。インビトロ試験方法論に加えて、雄のSDラットへの投与を通じて化合物が経口的な生体利用可能ということを示す下記のインビボ実施例により、更に発明が例証される。生体内部分は、AAALAC公認施設の東テネシー州大学-クイレン医科大学-で行われた。全ての手順はアニマルケアETSU委員会によって調査され承認された。オスのSDラットをHarlanWorldHeadquartersインディアナポリス、インディアナ、USAから購入した。動物は、22.2±1.1°C、湿度55±15、12時間の明暗サイクルにて3グループで室内飼育した。明サイクルの開始後2.0-3.0時間後に、投与を行った。全ての動物は、水の摂取が自由であり、投与より前の14-16時間はケージにて断食され、投与後4時間で食物が再び与えられた。製剤を準備するために、化合物を定量し、CMCを加え、混合した。混合中に形成され得るかたまりや凝集を除去することの一助として、原料を移し、35-メッシュのふるいに通した。更に混合した後に、産物の混合体は~20重量に相当する化合物を含有していた。じょうごを使用し、製剤をhardshellTorpacLockringgelcapsulesへと充填した。ラットに対し、Torpaccapsulesyringeを用いて経口投与し、その後直ぐに水ボーラス500μL投与を行った。尾静脈採血即ち、2-3mm、先端部の切除により、EDTA二カリウム塩を含む小型毛細血管用チューブSAFETFILL登録商標RAMScientificIncYonkersNYUSAを用いて、血液サンプル125μlを採血した。容器を満たした後直ぐに、個々のサンプルチューブを混合し、ドライアイスにて保管し、サンプルの準備及びその後のLC/MS-MS分析まで、凍らせたまま保存した-80±10°C。K2EDTALot163458に集められたコントロールのラット血液は、BioreclamationLLCにて購入した。コントロールの血液を、標準曲線を用意するために用い、インビボ血液濃度データの決定に用いた。化合物89を生体内標準ISとして用いた。化合物50μLと血液950μLの様々な溶液の追加と完全な混合を用いて標準曲線SCを用意した。SCは直ぐに冷凍した-80±10°C。SCは、下記のインビボサンプルと類似した方法で抽出され処置された:ISを含む抽出溶液を、アセトニトリル:メタノール1:1と水が4:1v/vで配合された100mL容積のフラスコにて新たに調合した。個々のセットにおいて、PKサンプルチューブを保冷庫-80±10°Cから移し、氷上にて解凍した30分。チューブはボルテックス3-5sされ、その後、抽出溶液250μLを加え、ボルテックス攪拌5sを行い、5分間RTにて放置し、2度目のボルテックス攪拌5sを行い、更にその後、Eppendorfminispincentrifugeにより、10000rpmにて遠心分離された5分間。上澄みを96ウェルプレートの個々のプレートに移動した。96ウェルプレートをLEAPautosamplercoolstack6.0±0.1°Cに置き、LC/MS/MSを介して分析した。ShimadzuHPLC及びLeapautosamplerを装着したAppliedBiosystemsSciex4000登録商標を使用した。液体クロマトグラフィーは、AgilentTechnologiesZorbaxextendedC18で5×4.6mm、5ミクロンカラム、40°C、流量0.4mL/minを用いた。移動相は、A:10mM酢酸アンモニウム、水中の0.1ギ酸、及び、B:50:50のACN:MeOHから成る。個々の化合物に対して前もって与えられた条件を用いて、正イオンモードのエレクトロスプレイイオン化ESIによりモニターした。インビボのデータを図9-14に整理したが、可溶化剤の存在なしでさえ、これらの化合物が生体利用可能であり、尿酸排せつ作用に開発された新種の化合物の開発に対する経口投与の概念実証を例示していることを示している。"