"式I:[式中:R1およびR2は、各々、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;R3は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルアルキル、3-テトラヒドロフラニルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され;Zは、Z1、Z2、Z3およびZ4からなる群より選択され、ここで、Z1は、であり;Z2は、であり;Z3は、-CR8R9-CH2O-D-R14であり;そしてZ4は、-SO2-R15であり;R4およびR5は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキルおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはR4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の1個以上の炭素原子が必要に応じてNR16、OまたはSで置換されている5員または6員の複素環式環を形成し、ここでR16は、水素またはC13アルキルであり;R6は水素であり、そしてR7は、以下:水素;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ハロアルキル;アミノアルキル;シクロアルキル;独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル;ならびにベンジルオキシアルキルからなる群より選択されるか;あるいはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC37シクロアルキル基を形成するか、あるいは、R7は水素であり、R4は水素またはC13アルキルであり、そしてR5およびR6は、一緒になって架橋-CH2-CH2-CH2-または-CH2-CHG1-CHG2-CH2-を形成し、ここでG1およびG2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成し;R8およびR9は、共に水素であるか、または一緒になって=Oを形成し;R10、R11、R12およびR13は、各々、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され;R14は、以下:独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたナフチル;キノリニル;ピリジル;フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、各フェニル環は、独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびシアノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル;ならびにアルキルからなる群より選択され;R15はフェニルまたはナフチルであり、そのどちらも独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており;Aは、O、CH2または存在せず、そしてBはCHであり、ただし、AがOである場合、R8およびR9は共に水素であるか;あるいはA-Bは、CH=Cであり;Dは、C=O、-CH=CH-、または存在せず;mは、0または1であり;nは、0、1、2、3、4または5であり;そしてoは0、1、2、または3であり;ただし、ZがZ2であり、R3がアルキルであり、R8およびR9が共に水素であり、AがCH2であり、BがCHであり、そしてnが1である場合、R10、R11、R12またはR13のうちの少なくとも1つは、水素以外のものである]を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。式I:[式中:R1およびR2は、各々、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択され;R3は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルアルキル、3-テトラヒドロフラニルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され;Zは、Z1、Z2、Z3およびZ4からなる群より選択され、ここで、Z1は、であり;Z2は、であり;Z3は、-CR8R9-CH2O-D-R14であり;そしてZ4は、-SO2-R15であり;R4およびR5は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキルおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはR4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の1個以上の炭素原子が必要に応じてNR16、OまたはSで置換されている5員または6員の複素環式環を形成し、ここでR16は、水素またはC13アルキルであり;R6は水素であり、そしてR7は、以下:水素;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ハロアルキル;アミノアルキル;シクロアルキル;独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル;ならびにベンジルオキシアルキルからなる群より選択されるか;あるいはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC37シクロアルキル基を形成するか、あるいは、R7は水素であり、R4は水素またはC13アルキルであり、そしてR5およびR6は、一緒になって架橋-CH2-CH2-CH2-または-CH2-CHG1-CHG2-CH2-を形成し、ここでG1およびG2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成し;R8およびR9は、共に水素であるか、または一緒になって=Oを形成し;R10、R11、R12およびR13は、各々、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され;R14は、以下:独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたナフチル;キノリニル;ピリジル;およびフェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、各フェニル環は、独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびシアノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルからなる群から選択され;R15はフェニルまたはナフチルであり、そのどちらも独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており;Aは、O、CH2または存在せず、そしてBはCHであり、ただし、AがOである場合、R8およびR9は共に水素であるか;あるいはA-Bは、CH=Cであり;Dは、C=O、-CH=CH-、または存在せず;mは、0または1であり;nは、0、1、2、3、4または5であり;そしてoは0、1、2、または3であり;ただし、ZがZ2であり、R3がアルキルであり、R8およびR9が共に水素であり、AがCH2であり、BがCHであり、そしてnが1である場合、R10、R11、R12またはR13のうちの少なくとも1つは、水素以外のものである]を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。R3が、メチル、エチル、イソ-ペンチル、イソ-ブチル、イソ-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルメチル、2-テトラヒドロフラニルエチル、メチルスルホンアミドメチル、メチルスルホンアミドエチル、アミノカルボニルメチルおよびアミノカルボニルエチルからなる群より選択され、好ましくは、シクロプロピル、メチル、イソ-プロピルまたはイソ-ブチルである、請求項1または2に記載の化合物。R3がシクロプロピルである請求項1、2または3に記載の化合物であって、式II:を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。R1およびR2が、各々、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびニトロからなる群より選択され、好ましくは、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、シアノ、ニトロ、メトキシおよびジフルオロメトキシからなる群より選択される、請求項1~4に記載の化合物。R1が水素であり、そしてR2がトリフルオロメチルであるか、またはR1およびR2が共に水素である、請求項1~5に記載の化合物。R2がフェニル環のメタ位にあり、好ましくは式III:を有する請求項1~6に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。Z=Z1である請求項1~7に記載の化合物であって、式IV:を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。R4およびR5が、各々、独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、好ましくは、各々、独立して水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびフェニルからなる群より選択され、より好ましくは、各々、独立して水素、メチルおよびヒドロキシエチルからなる群より選択される、請求項8に記載の化合物。R4およびR5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の1個以上の炭素原子がNR16、OもしくはSで必要に応じて置換されている5員または6員の複素環式環を形成し、ここでR16は、水素またはC13アルキルであり、そして好ましくは、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピリジルからなる群より選択され、より好ましくは、1-ピロリジニル、4-チオモルホリニル、ピペラジニルまたは4-メチルピペラジニルからなる群より選択される、請求項8に記載の化合物。R6が水素であり、そしてR7がメチル;プロピル;イソ-プロピル;ブチル;tert-ブチル;sec-ブチル;イソ-ブチル;ヒドロキシメチル;1-ヒドロキシエチル;独立してメチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、tert-ブチル、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されるフェニル;独立してメチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、tert-ブチル、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される1個または2個の置換基によって必要に応じて置換されたベンジル;1-ベンジルオキシエチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロペンチルメチル;またはシクロヘキシルメチルである、請求項8~10に記載の化合物。R6が水素であり、R7がアルキルであり、そしてR4およびR5が、独立して水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルであるか、またはR4およびR5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の1個以上の炭素原子が必要に応じてNR16、OもしくはSで置換された5員または6員の複素環式環を形成し、ここでR16は水素またはC13アルキルである、請求項8~11に記載の化合物。R6およびR7が一緒になって、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する、請求項8~10に記載の化合物。R7が水素であり、R4が水素またはC13アルキルであり、そしてR5およびR6が一緒になって、架橋-CH2-CH2-CH2-または-CH2-CHG1-CHG2-CH2-を形成し、ここでG1およびG2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成し、そして好ましくは、R5およびR6は一緒になって、-CH2-CH2-CH2-を形成する、請求項8に記載の化合物。-NR4R5が結合する炭素原子での配置がSである、請求項8~14に記載の化合物。式V:式中:R41およびR51は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびアミノアルキルからなる群より選択され;そしてR17およびR18は、各々、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択されるを有する請求項1~8に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。R41およびR51が、各々、独立して水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、好ましくは、独立して水素またはアルキルから選択される、請求項16に記載の化合物。R41およびR51が、共に水素であるか、またはR41が水素であり、そしてR51がC13アルキルである、請求項17に記載の化合物。R17およびR18が、各々、独立して水素、C16アルキル、C36シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、C13アルキルアミノ、ジC13アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロC16アルキルおよびC16アルコキシからなる群より選択され、好ましくは、独立して水素、メチル、イソ-プロピル、ter-ブチル、シアノ、フルオロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソ-プロポキシおよびtert-ブトキシからなる群より選択される、請求項16~18に記載の化合物。R17およびR18が共に水素であるか、またはR17が水素であり、そしてR18がメチル、tert-ブチル、シアノ、フルオロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルもしくはメトキシである、請求項19に記載の化合物。式VI:式中:R42およびR52は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオールおよびアミノアルキルからなる群より選択されるか;またはR42およびR52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の1個以上の炭素原子がNR16、OもしくはSで必要に応じて置換された5員または6員の複素環式環を形成し、ここでR16は水素またはC13アルキルであり;そしてR19およびR20は、独立してHまたはCH3であるを有する請求項1~8に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。R42およびR52は、各々、独立して水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルからなる群より選択される、請求項21に記載の化合物。R42およびR52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピリジルからなる群より選択される5員または6員の複素環式環を形成する、請求項21に記載の化合物。R42およびR52は、独立して水素、メチルもしくはヒドロキシエチルであるか;またはR42およびR52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1-ピロリジニル、4-チオモルホリニルまたは4-メチルピペラジニルを形成する、請求項21に記載の化合物。R42およびR52が、一緒になって5員または6員の複素環式環を形成する場合、R19およびR20は共にHである、請求項21、23または24に記載の化合物。R42およびR52が共に水素であるか、またはR42が水素であり、R52がアルキルである、請求項21に記載の化合物。mが1である、請求項21~26に記載の化合物。Z=Z2である請求項1~7に記載の化合物であって、式VII:を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。R8およびR9は共に水素であり、AはCH2であるか、または存在せず、そしてBがCHである、請求項28に記載の化合物。R8およびR9が一緒になって=Oを形成し、AはCH2であるか、または存在せず、そしてBはCHであるか、あるいはA-BはCH=Cである、請求項28に記載の化合物。R8およびR9が共に水素であり、そしてAがOである、請求項28に記載の化合物。nが0、1または2である、請求項28~31に記載の化合物。R10、R11、R12および13は、各々、独立して水素、ハロゲン、C16アルキル、C16アルコキシ、ハロ、ハロC16アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC16アルキル、シアノ、アミノ、アミノC16アルキル、C13アルキルアミノおよびジC13アルキルアミノからなる群より独立して選択され、好ましくは、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より独立して選択される、請求項28~32に記載の化合物。R10およびR12が共に水素である、請求項28~33に記載の化合物。R11およびR13が、フェニル環のパラ位にある、請求項28~34に記載の化合物。Z=Z3である請求項1~7に記載の化合物であって、式VIII:を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。R14が、以下:独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであって、好ましくは、独立してメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、ここで各フェニル環は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群より選択される1個または2個の置換基;ナフチル;キノリニル;およびピリジルで必要に応じて置換され、好ましくは、フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換され、これらのうちのいずれも、未置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されていて、ここで好ましくは、該フェニルはパラ位で置換される、フェニルからなる群より選択される、請求項36に記載の化合物。R14が、各々が未置換であるナフチル、キノリニルまたはピリジルである、請求項36に記載の化合物。R14が、以下:ナフチル;キノリニル;ピリジル;必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェニルによって置換されたフェニル;必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたベンジルによって置換されたフェニル;必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェノキシによって置換されたフェニル;あるいは必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたベンジルオキシによって置換されたフェニルのうちの1つである場合、R8およびR9は共に水素である、請求項36~38に記載の化合物。R8およびR9が一緒になって=Oを形成する、請求項36~38に記載の化合物。R8およびR9が共に水素であるか、または一緒になって=Oを形成し、Dは存在しないか、または-CH=CH-である、請求項36~40に記載の化合物。R8およびR9が一緒になって=Oを形成し、そしてDはC=Oである、請求項36~38、40および41に記載の化合物。oが0または1である、請求項36~42に記載の化合物。Z=Z4である請求項1~7に記載の化合物であって、式IX:を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。R15がフェニルまたはナフチルであり、そのうちのどちらも、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される1個以上の置換基で置換され、好ましくはプロピル、ブチル、ペンチル、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されている、請求項44に記載の化合物。R15がアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたナフチルであり、好ましくは、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されたナフチルである、請求項44に記載の化合物。Z=Z3であり、R8およびR9は、一緒になって=Oを形成し、oは0であり、Dは-CH=CH-であり、そしてR14はn-プロピルである請求項1および3~7に記載の化合物であって、式X:を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。前記化合物が、N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブタノイル]ピペリジン-4-イル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;2SN-i-ブチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-i-ペンチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;2SN-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-N-テトラヒドロフラン-2-イルメチル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-シアノベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-クロロベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-メチルベンゼンスルホンアミド;2SN-メチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;2SN-2-ヒドロキシエチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピルメチル-N-[1-2-メチルアミノ-4-メチル-ペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロペンチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノ-ペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-イソプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-N-テトラヒドロフラン-3-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-キノリニルメチルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[2-ビス4-フルオロフェニルメトキシエチル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-[1-1-アミノシクロペンタン-1-カルボニルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-N-メチルピロリジン-2-カルボニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノ-3-o-トリルプロピオニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;または2RN-[1-2-アミノ-2-シクロヘキシルエタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロ-プロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。請求項1~48のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。カルシウムチャネルの遮断に応答する障害を罹患している哺乳動物において該障害を処置、予防または改善する方法であって、そのような処置、予防または改善を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項1~48に記載の式Iの化合物を投与する工程を包含する、方法。N型カルシウムチャネルの遮断に応答する障害が、処置、予防または改善される、請求項50に記載の方法。哺乳動物において脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈を処置、予防または改善するための方法であって、そのような処置、予防または改善を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項1~48に記載の式Iの化合物を投与する工程を包含する、方法。前記方法が、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛および外科的な疼痛から選択される疼痛を処置、予防または改善するためのものである、請求項52に記載の方法。哺乳動物において脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈を処置、予防または改善するための医薬を製造するための、請求項1~48に記載の式Iの化合物の使用。慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛および外科的な疼痛から選択される疼痛を処置、予防または改善するための医薬を製造するための、請求項1~48に記載の式Iの化合物の使用。前記化合物が、3Hまたは14Cで放射性標識されている、請求項1~48に記載の式Iを有する化合物。N型カルシウムチャネルの活性を調節する化合物を同定するための方法であって、aN型カルシウムチャネルを発現する細胞をカルシウム感受性インジケーターと共に、該細胞に該インジケーターが取り込まれるのに十分な時間インキュベートする工程;b該細胞を脱分極する工程;c該脱分極した細胞を候補調節因子化合物とインキュベートしながら、該チャネルを通したカルシウムイオンの流動を引き起こすのに適切な溶液中に該細胞を維持する工程;d該候補調節因子化合物の存在下において、該カルシウム感受性インジケーターからのシグナルを測定する工程;ならびにe該候補調節因子化合物の存在下における該カルシウム感受性インジケーターからのシグナルを、標準値に対して比較する工程を包含する、方法。前記カルシウム感受性インジケーターが、N型カルシウムチャネルを通るカルシウムイオンの流動を示し、前記候補調節因子化合物の存在下におけるカルシウム感受性インジケーターの標準値と比較した変化が、該候補化合物がN型カルシウムチャネルを通るカルシウムイオンの流動を変更することによってN型カルシウムチャネルの活性を調節することを示す、請求項57に記載の方法。前記細胞が、カリウムチャネルを内因的に発現する、請求項57または58に記載の方法。前記細胞を候補調節因子化合物とインキュベートする前に、N型カルシウムチャネル以外の内因的に発現されたカルシウムチャネルの活性を遮断するのに有効な化合物と細胞をインキュベートする工程をさらに包含し、該N型カルシウムチャネル以外の内因的に発現されたカルシウムチャネルの活性を遮断するのに有効な化合物は、好ましくは、L型カルシウムチャネル遮断剤、P型カルシウムチャネル遮断剤、Q型カルシウムチャネル遮断剤、R型カルシウムチャネル遮断剤、およびT型カルシウムチャネル遮断剤、またはこれらの混合物からなる群より選択され、より好ましくは、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、レルカニジピン、エホニジピン、ラシジピン、ミベフラジル、ニトレンジピン、ω-アガトキシン-TK、Pb2、SNX-482およびエホニジピンのR--異性体またはこれらの混合物からなる群より選択される、請求項57~59に記載の方法。前記細胞が、90mMカリウムを含有する溶液中で細胞をインキュベートすることによって脱分極される、請求項57~60に記載の方法。前記標準値が、候補調節因子化合物と共にインキュベートされていない実質的に同一の細胞におけるカルシウム感受性インジケーターからのシグナルであるか、または候補調節因子化合物と共にインキュベートされたN型カルシウムチャネルを発現しない細胞におけるカルシウム感受性インジケーター由来のシグナルである、請求項57~61に記載の方法。前記標準値に対して比較した候補調節因子化合物の存在下におけるカルシウムイオンの流動の変化が、N型カルシウムチャネルの活性の調節の量的尺度を示す、請求項57~62に記載の方法。前記細胞が、内因性N型カルシウムチャネルを発現する、請求項57~63に記載の方法。前記細胞が、N18神経芽腫細胞、AtT-20マウス神経内分泌細胞、A7r5ラット胸大動脈細胞、SH-SY5Y神経芽腫細胞、PC12褐色細胞腫細胞、ScGT1-1ニューロン細胞、HN2ニューロン細胞、F11神経芽腫細胞、L6ラット筋肉細胞、NG108-15神経芽腫x神経膠腫ハイブリッド細胞、神経内分泌起源のSCLC小細胞肺癌、NT2-Nヒトテラトカルシノーマ細胞、ラット副腎球状体細胞、ラット膵臓β細胞、INS-1細胞、SN56ニューロン細胞、SKNSH神経芽腫細胞およびIMR32ヒト神経芽腫細胞からなる群より選択され、好ましくはIMR32ヒト神経芽腫細胞である、請求項57~64に記載の方法。前記測定が、蛍光計、フローサイトメーター、蛍光顕微鏡または蛍光イメージングプレートリーダーによって行われ、好ましくは蛍光イメージングプレートリーダーによって行われる、請求項57~65に記載の方法。前記カルシウム感受性インジケーターが、Fluo3、Fluo4、Fluo5、カルシウムグリーン、カルシウムオレンジ、カルシ発明の要旨本発明は、カルシウムCa2チャネルの遮断剤としての、以下の式Iに表されるピペリジニル化合物の使用に関する。具体的には、式Iの化合物は、選択的N型カルシウムチャネル遮断剤であることが見出されている。本発明はまた、本明細書に記載の式Iの化合物の有効量を投与することによって、カルシウムチャネルの過剰活性を患う哺乳動物において、カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置、予防または改善することに関する。具体的には、本発明は、本明細書に記載の式Iの化合物の有効量を投与することによって、N型カルシウムチャネルの過剰活性を患う哺乳動物において、N型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置、予防または改善することに関する。本発明における有用な多くの化合物は、今までに報告されていない。従って、本発明の1つの局面は、新規の式Iのピペリジニル化合物に関する。本発明の別の局面は、N型カルシウムチャネルの遮断剤としての、新規の式Iの化合物の使用に関する。本発明のある局面は、以下の新規の式Xの化合物およびそれらの薬学的組成物、ならびにカルシウムチャネル特に、N型カルシウムチャネルの遮断剤としてのそれらの使用に関する。本発明のさらなる局面は、有効量の式Iの化合物を、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛例えば、急性疼痛または慢性疼痛、これらには神経障害性疼痛および炎症性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALSまたはパーキンソン病、うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈の処置、予防または改善を必要としている哺乳動物に投与することによって、そのような障害を処置、予防または改善するための方法を提供することである。本発明のさらなる局面は、カルシウムイオンチャネル特に、N型カルシウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害を処置、予防または改善するために有用な薬学的組成物を提供することであり、この薬学的組成物は、1以上の薬学的に受容可能なキャリアとの混合物において、有効量の式Iの化合物を含有する。本発明のさらなる局面は、式Iもしくは式Xの3Hまたは14Cで放射性標識された化合物、およびカルシウムチャネルに対する結合部位についての放射性リガンドとしてのそれらの使用を提供することである。本発明はまた、カルシウムCa2チャネルの調節因子または遮断剤を同定するために化合物をスクリーニングするためのハイスループットアッセイに関する。本発明のアッセイは、好ましくは、カルシウムチャネルの遮断剤についてスクリーニングするために使用される。1つの実施形態において、本発明のアッセイは、N型カルシウムチャネルを遮断する化合物をスクリーニングするために有用である。本発明のアッセイは、不活性状態のN型カルシウムチャネルに結合する化合物を同定するために特に適している。本発明はまた、本明細書に記載されたアッセイによって同定された新規の化合物を、N型カルシウムチャネルの遮断剤として使用することに関する。本発明はさらに、本明細書に記載のアッセイを使用して同定された化合物の有効量を投与することによって、カルシウムチャネルの過剰活性を患う哺乳動物において、カルシウムチャネルの遮断に反応性の障害を処置、予防または改善することに関する。本発明の別の局面は、本明細書に記載のアッセイによってN型カルシウムチャネルの遮断剤として同定された化合物、およびその薬学的組成物、ならびにカルシウムチャネル特に、N型カルシウムチャネルの遮断剤としての上記薬学的組成物の使用に関する。本発明のさらなる局面は、本明細書に記載のアッセイを使用してN型カルシウムチャネルの遮断剤として同定された化合物の有効量を、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛例えば、急性疼痛または慢性疼痛、これらとしては神経障害性疼痛および炎症性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALSまたはパーキンソン病、うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈の処置、予防または改善を必要としている哺乳動物に投与することによって、このような障害を処置、予防または改善するための方法を提供することである。本発明のさらなる局面は、N型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置、予防または改善するために有用な薬学的組成物を提供することであり、この薬学的組成物は、1以上の薬学的に受容可能なキャリアとの混合物において、本明細書に記載のアッセイを使用してN型カルシウムチャネルの遮断剤と同定された化合物の有効量を含有する。本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の説明において部分的に記載され、そして説明から導かれるか、または本発明の実施によって理解され得る。本発明の実施形態および利点は、添付された特許請求の範囲において特に注目される要素および組み合わせによって、認識および獲得される。前述の要旨および以下の詳細な説明は、単なる例証および説明であり、そして特許請求の範囲のように本発明を限定するものではないことが、いずれも理解されるべきである。発明の詳細な説明本発明の1つの局面は、式Iのピペリジニル化合物がCa2チャネルの遮断剤として作用するという新しい知見に基づく。この知見に照らし、式Iの化合物は、カルシウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害を処置するために有用であると考えられる。1つの局面において、式Iの化合物はN型カルシウムイオンチャネルを選択的に遮断することが見出されており、従って、N型カルシウムイオンチャネルの選択的遮断に応答性の障害を処置するために有用である。本発明のこの局面において有用な化合物は、式Iによって表されるピペリジニル化合物:またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式中、R1およびR2は、各々、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;R3は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルアルキル、3-テトラヒドロフラニルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され;Zは、Z1、Z2、Z3およびZ4からなる群より選択され、ここで、Z1は、であり;Z2は、であり;Z3は、-CR8R9-CH2O-D-R14であり;そしてZ4は、-SO2-R15であり;R4およびR5は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキルおよびフェニルからなる群より選択されるか、あるいはR4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の1個以上の炭素原子が必要に応じてNR16、OまたはSで置換されている5員または6員の複素環式環を形成し、ここでR16は、水素またはC13アルキルであり;R6は水素であり、そしてR7は、以下:水素;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ハロアルキル;アミノアルキル;シクロアルキル;独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル;ならびにベンジルオキシアルキルからなる群より選択されるか;あるいはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC37シクロアルキル基を形成するか、あるいは、R7は水素であり、R4は水素またはC13アルキルであり、そしてR5およびR6は、一緒になって架橋-CH2-CH2-CH2-または-CH2-CHG1-CHG2-CH2-を形成し、ここでG1およびG2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成し;R8およびR9は、共に水素であるか、または一緒になって=Oを形成し;R10、R11、R12およびR13は、各々、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され;R14は、以下:独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたナフチル;キノリニル;ピリジル;フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、各フェニル環は、独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびシアノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル;ならびにアルキル、好ましくはn-プロピルからなる群より選択される。R15はフェニルまたはナフチルであり、そのどちらも独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており;Aは、O、CH2または存在せず共有結合、そしてBはCHであり、ただし、AがOである場合、R8およびR9は共に水素であるか;あるいはA-Bは、CH=Cであり;Dは、C=O、-CH=CH-、または存在せず共有結合;mは、0または1であり;nは、0、1、2、3、4または5であり;そしてoは0、1、2、または3であり;ただし、ZがZ2であり、R3がアルキルであり、R8およびR9が共に水素であり、AがCH2であり、BがCHであり、そしてnが1である場合、R10、R11、R12またはR13のうちの少なくとも1つは、水素以外のものである。ZがZ1である式Iの化合物において、-NR4R5基が結合する炭素は、キラル中心であり得る。従って、その炭素原子での立体配置は、RであってもSであってもよいが、Sが好ましい。式Iの化合物は、カルシウムCa2チャネルの遮断剤であるので、カルシウムイオン流動によって媒介される多くの疾患および状態が、これらの化合物を使用することによって処置され得る。従って、本発明は、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛例えば、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛または急性疼痛、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側策硬化症ALSまたはパーキンソン病、うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈を処置、予防または改善する方法を提供する。各例において、このような処置、予防または改善の方法は、そのような処置、予防または改善を必要としている動物に、本発明のカルシウムチャネル遮断剤またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することを必要とする。1つの実施形態において、本発明で有用な化合物は、式IIによって表されるピペリジニル化合物:またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、式中、R1、R2およびZは、上で定義したとおりである。本発明の1つの局面において、本発明で有用な化合物は、式IIIによって表されるピペリジニル化合物:またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、式中、Zは、上で定義したとおりである。好ましくは、式Iおよび式IIの化合物において、R1およびR2は、各々、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびニトロからなる群より選択される。より好ましくは、R1およびR2は、各々、独立して水素、ハロゲン、C16アルキル、ハロC16アルキル、シアノ、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシおよびニトロからなる群より選択され、より好ましくは、独立して水素、ハロゲン、C13アルキル、ハロC13アルキル、シアノ、C13アルコキシ、ハロC13アルコキシおよびニトロからなる群より選択される。有利には、R1およびR2は、独立して、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、シアノ、ニトロ、メトキシまたはジフルオロメトキシである。より好ましくは、R1は水素であり、そしてR2はトリフルオロメチルであるか、またはR1およびR2の両方が水素である。好ましくは、R2は、フェニル環のメタ位に存在する。好ましくは、R3は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され;より好ましくは、C16アルキル、C36シクロアルキル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルC13アルキル、C36シクロアルキルC13アルキル、C13アルコキシC16アルキル、ヒドロキシC16アルキル、C13アルキルスルホニルアミノC13アルキルおよびアミノカルボニルC13アルキルから選択される。有利には、R3は、メチル、エチル、イソ-ペンチル、イソ-ブチル、イソ-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルメチル、2-テトラヒドロフラニルエチル、メチルスルホンアミドメチル、メチルスルホンアミドエチル、アミノカルボニルメチルおよびアミノカルボニルエチルからなる群より選択される。より有利には、R3は、シクロプロピル、メチル、イソ-プロピルまたはイソ-ブチルであり、特にシクロプロピルである。式I~IIIの化合物において、R4およびR5は、好ましくは、各々、独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびフェニルからなる群より選択され;より好ましくは、独立して水素、C16アルキル、ヒドロキシC16アルキル、およびフェニルから選択され;より好ましくは、独立して水素、C13アルキル、ヒドロキシC13アルキルおよびフェニルから選択され;より好ましくは、独立して水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびフェニルから選択されるか;あるいはR4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピリジルからなる群より選択される5員または6員の複素環式環を形成する。有利には、R4およびR5は、独立して水素、メチルもしくはヒドロキシエチルであるか、またはR4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1-ピロリジニル、4-チオモルホリニル、ピペラジニルもしくは4-メチルピペラジニルを形成する。R6が水素である場合、R7は、好ましくは以下からなる群より選択される:アルキル;ヒドロキシアルキル;シクロアルキル;独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル;ならびにベンジルオキシアルキル。より好ましくは、R7は、以下からなる群より選択される:直鎖C16アルキル;分岐鎖C36アルキル;ヒドロキシC16アルキル;C36シクロアルキル;独立してC16アルキル、C36シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、C13アルキルアミノ、ジC13アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロC16アルキルおよびC16アルコキシからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;独立してC16アルキル、C36シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、C13アルキルアミノ、ジC13アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロC16アルキルおよびC16アルコキシからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル;ならびにベンジルオキシC13アルキル。有利には、R7は、以下である:メチル;プロピル;イソ-プロピル;ブチル;tert-ブチル;sec-ブチル;イソ-ブチル;ヒドロキシメチル;1-ヒドロキシエチル;独立してメチルエチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、tert-ブチル、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;独立してメチルエチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、tert-ブチル、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル;1-ベンジルオキシエチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロペンチルメチル;あるいはシクロヘキシルメチル。1つの好ましい局面において、R6が水素であり、そしてR7がアルキルである場合、R4およびR5は、一緒になって上記に記載された5員もしくは6員の複素環式環を形成するか、またはR4およびR5は、独立して、水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルである。有用な化合物としては、R6およびR7が、それらが結合する炭素原子と一緒になってC36シクロアルキル基好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する化合物が挙げられる。有用な化合物としては、R7が水素であり、R4が水素、メチルまたはエチルであり、そしてR5およびR6が、一緒になって架橋-CH2-CH2-CH2-または-CH2-CHG1-CHG2-CH2-を形成し、式中G1およびG2は共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成する化合物が挙げられる。有利には、R5およびR6は、一緒になって-CH2-CH2-CH2-を形成する。有用な化合物としては、ZがZ2であり、AがCH2であるか、または存在せず、そしてBがCHである場合、R8およびR9が共に水素である化合物が挙げられる。他の有用な化合物としては、ZがZ2であり、AがCH2であるか、もしくは存在せず、そしてBがCHであるか、またはA-BがCH=Cである場合、R8およびR9が=Oを形成する化合物が挙げられる。さらに有用な化合物としては、ZがZ2であり、R8およびR9が共に水素であり、そしてAがOである化合物が挙げられる。好ましくは、R10、R11、R12およびR13は、各々、独立して水素、ハロゲン、C16アルキル、C16アルコキシ、ハロゲン、ハロC16アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC16アルキル、シアノ、アミノ、アミノC16アルキル、C13アルキルアミノおよびジC13アルキルアミノからなる群より選択される。より好ましくは、R10、R11、R12およびR13は、各々、独立して水素、ハロゲン、C14アルキル、C13アルコキシ、ハロ、ハロC13アルキル、シアノ、アミノ、アミノC13アルキル、C13アルキルアミノ、およびジC13アルキルアミノからなる群より選択される。有利には、R10、R11、R12およびR13は、各々、独立して水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択され、好ましくはハロゲンである。好ましくは、R10およびR12は、共に水素である。好ましくは、R11およびR13のいずれか、またはR11およびR13の両方は、それぞれのフェニル環のパラ位に存在する。好ましくは、R14は、以下からなる群より選択される:独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、ここで各フェニル環は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびシアノからなる群より選択される1個または2個の置換基;ナフチル;キノリニル;ならびにピリジルで必要に応じて置換される。有用な化合物としては、R14が、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである化合物が挙げられ;好ましくは、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され;より好ましくは、独立して、C16アルキル、C16アルコキシ、ハロ、ハロC13アルキル、ヒドロキシ、シアノ、C13アルキルアミノおよびジC13アルキルアミノからなる群より選択される。有利には、R14は、独立して、メチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基によって置換されたフェニル基である。有用な化合物としては、R14が、好ましくはパラ位においてフェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルである化合物が挙げられ、これらの置換基のうちのいずれも、未置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノもしくはシアノで置換され、好ましくは、ハロゲンで置換されている。有用な化合物としては、R14がナフチル、キノリニルまたはピリジルであって、これらのいずれも未置換である化合物もまた挙げられる。有用な化合物としては、R8およびR9が一緒になって=Oを形成し、oは0であり、Dは-CH=CH-であり、そしてR14がn-プロピルである化合物もまた挙げられる。好ましくは、R14が以下のうちの1つである場合、R8およびR9は、共に水素である:ナフチル;キノリニル;ピリジル;必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェニルによって置換されたフェニル;必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたベンジルによって置換されたフェニル;必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェノキシによって置換されたフェニル;あるいは、必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたベンジルオキシによって置換されたフェニル。好ましくは、R15は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルである。有用な化合物としては、R15が、C16アルキル、C16アルコキシ、ハロゲン、ハロC13アルキル、アミノ、C13アルキルアミノまたはジC13アルキルアミノで置換されたフェニルであり;より好ましくは、プロピル、ブチル、ペンチル、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されたフェニルである化合物が挙げられる。有用な化合物としては、R15が、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたナフチルであり;好ましくは、アミノ、C13アルキルアミノまたはジC13アルキルアミノで置換されたナフチルであり;より好ましくは、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されたナフチルである化合物もまた挙げられる。有用な化合物としては、R8およびR9が共に水素であるか、または一緒になって=Oを形成し、そしてDは存在しないか、または-CH=CH-である化合物が挙げられる。有用な化合物としては、R8およびR9が=Oを形成し、DがC=Oである化合物が挙げられる。好ましくは、nは、0、1または2である。好ましくは、oは、0、1または2である。本発明はまた、式IVによって表されるピペリジニル化合物:またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する。式中、R1およびR2は、各々、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択され;R3は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニルアルキル、3-テトラヒドロフラニルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され;R4およびR5は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキルおよびフェニルからなる群より選択されるか;あるいはR4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の1個以上の炭素原子がNR16、OもしくはSで必要に応じて置換された5員または6員の複素環式環を形成し、ここでR16は水素またはC13アルキルであり;R6は水素であり、そしてR7は、以下:水素;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ハロアルキル;アミノアルキル;シクロアルキル;独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル;ならびにベンジルオキシアルキルからなる群より独立して選択されるか;あるいはR6およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC37シクロアルキル基を形成するか、あるいは、R7は水素であり、R4は水素またはC13アルキルであり、そしてR5およびR6は、一緒になって架橋-CH2-CH2-CH2-または-CH2-CHG1-CHG2-CH2-を形成し、ここでG1およびG2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成し;そしてmは、0または1である。R1~R7およびmについての好ましい値は、式Iについて上に記載されたものである。1つの局面において、式IVの範囲内に含まれる好ましい化合物は、式Vによって表される化合物:またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。式中、R1~R3は、式IVに記載されたものであり;R41およびR51は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびアミノアルキルからなる群より選択され;そして、R17およびR18は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される。好ましくは、R41およびR51は、各々、独立して、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され;より好ましくは、独立して、水素およびアルキルから選択される。有用な化合物としては、R41およびR51が共に水素であるか、またはR41が水素であり、そしてR51がC13アルキル好ましくは、メチルである化合物が挙げられる。好ましくは、R17およびR18は、各々、独立して、水素、C16アルキル、C36シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、C13アルキルアミノ、ジC13アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロC16アルキルおよびC16アルコキシからなる群より選択され;より好ましくは、独立して、水素、C14アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、C13アルキルアミノ、ジC13アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロC13アルキルおよびC14アルコキシからなる群より選択され;より好ましくは、独立して、水素、メチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、シアノ、フルオロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソ-プロポキシおよびtert-ブトキシからなる群より選択される。式Vの有用な化合物としては、R17およびR18が共に水素であるか、またはR17が水素であり、そしてR18が、メチル、tert-ブチル、シアノ、フルオロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルもしくはメトキシ特に、シアノである化合物が挙げられる。1つの局面において、式IVの範囲内に含まれる好ましい化合物としては、式VIによって表される化合物:またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が挙げられ、式中:R1~R3およびmは、式Iについて上で定義されたとおりであり;R42およびR52は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオールおよびアミノアルキルからなる群より選択されるか;あるいは、R42およびR52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の1個以上の炭素原子がNR16、OもしくはSで必要に応じて置換された5員または6員の複素環式環を形成し、ここでR16は水素またはC13アルキルであり;そして、R19およびR20は、独立してHまたはCH3である。R1~R3についての好ましい値は、式Iに記載されたものである。好ましくは、R42およびR52は、各々、独立して、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され;より好ましくは、水素、C16アルキルおよびヒドロキシC16アルキルから選択され;より好ましくは、独立して、水素、C13アルキルおよびヒドロキシC13アルキルから選択され;より好ましくは、独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルから選択されるか;あるいは、R42およびR52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピリジルからなる群より選択される5員または6員の複素環式環を形成する。有利には、R42およびR52は、独立して、水素、メチルまたはヒドロキシエチルであるか;あるいは、R42およびR52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1-ピロリジニル、4-チオモルホリニルまたは4-メチルピペラジニルを形成する。式VIの有用な化合物としては、R19またはR20のうちの一方がCH3である化合物が挙げられる。式VIの他の有用な化合物としては、R42およびR52が一緒になって5員または6員の複素環式環を形成する場合に、R19およびR20が共にHである化合物が挙げられる。また、式VIの有用な化合物としては、R42およびR52が共に水素であるか、またはR42が水素であり、そしてR52がアルキル特に、メチルである化合物が挙げられる。好ましくは、mは、式VIの化合物において1である。本発明のこの局面において有用な別の群の化合物は、一般式VIIによって表されるピペリジニル化合物:またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式中、R1~R3は、式I~IIIについて上に定義したとおりであり;R8およびR9は、共に水素であるか、または一緒になって=Oを形成し;R10、R11、R12およびR13は、各々、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され;Aは、O、CH2または存在せず共有結合、そしてBはCHであり、ただし、AがOである場合、R8およびR9は共に水素であるか;またはA-Bは、CH=Cであり;そしてnは、0、1、2、3、4または5である。式VIIにおいて、R1~R3、R8~R13、A、Bおよびnについての好ましい値は、式Iについて上に記載されたものである。さらに、本発明において有用な化合物は、式VIIIのピペリジニル化合物:またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式中:R1~R3、R8、R9、R14、Dおよびoは、式Iについて上に定義されたとおりである。式VIIIにおいて、R1~R3、R8、R9、R14、Dおよびoについて好ましい値は、式Iについて上に記載されたものである。本発明において有用なさらなる化合物は、式IXによって表されるピペリジニル化合物:またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式中:R1~R3およびR15は、式Iについて上に定義されたとおりである。式IXにおいて、R1~R3およびR15についての好ましい値は、式Iについて上に記載されたものである。式Xの構造を有する中間体は、カルシウムチャネル遮断活性を有することが見出されている。従って、本発明は、以下の式Xの化合物:またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する。式中:R1~R3は、式Iについて上に定義されたとおりである。式Xにおいて、R1~R3についての好ましい値は、式Iについて上に記載されたものである。本発明において有用な、例示的な好ましい化合物としては、以下が挙げられる:N-{1-[3-4-シアノフェニル-2-メチルアミノプロピオニル]ピペリジン-4-イル}-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-{1-[2-アミノ-3-4-シアノフェニルプロピオニル]ピペリジン-4-イル}-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-[1-2-アミノ-3-m-トリルプロピオニルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-{1-[2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピオニル]ピペリジン-4-イル}-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノ-3-フェニルプロピオニル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-[1-2-アミノ-3-o-トリルプロピオニルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-{1-[2-アミノ-3-4-tert-ブチルフェニルプロピオニル]ピペリジン-4-イル}-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノ-3-o-トリルプロピオニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノ-3-m-トリルプロピオニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[3-4-フルオロフェニル-2-メチルアミノプロピオニル]-ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[3-4-tert-ブチルフェニル-2-メチルアミノ-プロピオニル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-3-チオモルホリン-4-イル-ヘキサノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-メチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-3-ピロリジン-1イル-ヘキサノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-3-モルホリン-4-イルヘキサノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[3-4-メチルピペラジン-1-イルヘキサノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[3-ピペリジン-1-イルヘキサノイル]ピペリジン-4-イル}3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-[1-3-アミノ-5-メチルヘキサノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-3-メチルアミノ-5-メチルヘキサノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-[1-3-アミノ-4-メチルペンタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-3-メチルアミノ-4-メチルペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-2-ジメチルアミノ-4-メチルペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-3-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-[1-2-アミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-イソプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-[1-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-3[2-ヒドロキシエチルアミノヘキサノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-[1-2-アミノ-2-シクロヘキシルエタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-[1-2-アミノ-2-シクロヘキシルエタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-3-ジメチルアミノヘキサノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノ-2-フェニルエタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;またはN-i-ブチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-[1-2-アミノ-4-メチルペンタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-ベンゼンスルホンアミド;N-2-ヒドロキシエチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-2-フルオロベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノプロピオニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノエタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-i-ペンチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-シアノベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-クロロベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-メチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-3-ヒドロキシ-2-メチルアミノプロパノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-[1-1-アミノシクロペンタン-1-カルボニルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-ピペリジン-2-オイルoylピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド;N-[1-3-ベンジルオキシ-2-メチルアミノプロパノイル-ピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-N-メチルピロリジン-2-カルボニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-ピロリジン-2-カルボニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-[1-2-シクロヘキシル-2-メチルアミノエタノイルピペリン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピルメチル-N-[1-2-メチルアミノ-4-メチルペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-ジメチルアミノベンジルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[3-トリフルオロメチル-4-メトキシベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-2-ジメチルアミノ-3,3-ジメチルブタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;およびN-シクロプロピル-N-[1-1-フェニルアミノシクロヘキサン-1-オイルoylピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドまたはこれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。本発明において有用な、他の例示的な好ましい化合物としては、以下が挙げられる:2SN-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノ-3-フェニルプロピオニル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-メチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;3SN-[1-3-アミノ-5-メチルヘキサノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;3SN-シクロプロピル-N-[1-3-メチルアミノ-5-メチルヘキサノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;3SN-[1-3-アミノ-4-メチルペンタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;3SN-シクロプロピル-N-[1-3-メチルアミノ-4-メチルペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2RN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-2-ジメチルアミノ-4-メチルペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2RN-シクロプロピル-N-[1-2-ジメチルアミノ-4-メチルペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-3-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-[1-2-アミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-イソプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-[1-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-[1-2-アミノ-2-シクロヘキシルエタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2RN-[1-2-アミノ-2-シクロヘキシルエタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノ-2-フェニルエタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-i-ブチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2RN-[1-2-アミノ-4-メチルペンタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-ベンゼンスルホンアミド;2SN-2-ヒドロキシエチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-2-フルオロベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノプロピオニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-i-ペンチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-シアノベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-クロロベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-メチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-ニトロベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-3-ヒドロキシ-2-メチルアミノプロパノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-[1-1-アミノシクロペンタン-1-カルボニルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-[1-3-ベンジルオキシ-2-メチルアミノプロパノイル-ピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-ピロリジン-2-カルボニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-[1-2-シクロヘキシル-2-メチルアミノエタノイルピペリン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピルメチル-N-[1-2-メチルアミノ-4-メチルペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロペンチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノ-ペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-N-テトラヒドロフラン-3-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、および2SN-シクロプロピル-N-[1-2-ジメチルアミノ-3,3-ジメチルブタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-2-メトキシエチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-N-テトラヒドロフラン-2-イルメチル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;2SN-[1-2-アミノ-4-メチルペンタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-ベンゼンスルホンアミド、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。本発明において有用な他の例示的な化合物としては、以下が挙げられる:N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブチル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブチル]ピペリジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブチル]ピペリジン-4-イル}-3-クロロベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブタ-3-エノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブタ-3-エノイル]ピペリジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブタノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブタノイル]ピペリジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブタノイル]ピペリジン-4-イル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-2,2-ジフェニルエチルピペリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-3,3-ジフェニルプロパノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブタノイル]ピペリジン-4-イル}-2-トリフルオロメチルフェニルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[2-ビス4-フルオロフェニルメトキシエチル]ピペリジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド;およびN-シクロプロピル-N-{1-[2-ビス4-フルオロフェニルメトキシエチル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;またはこれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。本発明において有用な他の例示的な化合物としては、以下が挙げられる:N-シクロプロピル-N-[1-ナフト-2-イルメチルピペリジン-4-イル]ベンゼン-スルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-フェニルベンジルピペリジン-4-イル]ベンゼン-スルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-イソプロピルベンジルピペリジン-4-イル]ベンゼン-スルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-トリフルオロメチル-4-メトキシベンジルピペリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-ジメチルアミノベンジルピペリン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-tert-ブチルベンジルピペリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-トリフルオロメチル-4-メトキシベンジルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-3-メチル-4-メトキシベンジルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-3-メチル-4-メトキシベンジルピペリジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-3-ピリジルメチルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-キノリニルメチルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-メトキシベンジルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル]ピペリジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[3-トリフルオロメチル-4-メトキシフェニルメタノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[4-4-フルオロフェニル-4-オキソブタノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[4-4-フルオロフェニル-4-オキソブタノイル]ピペリジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド;N-[1-4-ベンジルオキシベンジルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-ベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-メトキシベンジルピペリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[3-4-ジメチルアミノフェニルプロペン-2-イル]ピペリジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-ジメチルアミノベンジルピペリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-{1-[4-4-フルオロフェノキシベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;およびN-シクロプロピル-N-[1-4-ジメチルアミノベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。本発明において有用な他の例示的な化合物としては、以下が挙げられる:N-[1-4-ブトキシフェニルスルホニルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-ベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-プロピルフェニルスルホニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-[1-4-ブトキシフェニルスルホニルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-[1-4-プロピルフェニルスルホニルピペリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;およびN-シクロプロピル-N-[1-5-ジメチルアミノナフチルスルホニルピペリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。有用なシクロアルキル基は、C312シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。有用なハロ基またはハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。有用なアルキル基としては、直鎖および分岐鎖のC110アルキル基、より好ましくは、直鎖および分岐鎖のC16アルキル基が挙げられる。典型的なC110アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソ-ブチル基、3-ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられる。有用なアルケニル基は、C26アルケニル基、好ましくは、C24アルケニルである。典型的なC24アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルおよびsec-ブテニルが挙げられる。有用なシクロアルキルアルキル基としては、上に言及された任意のシクロアルキル基によって置換された、上に言及された任意のC110アルキル基が挙げられる。有用なハロアルキル基としては、1個以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子で置換されたC110アルキル基例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基およびトリクロロメチル基が挙げられる。有用なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシで置換されたC110アルキル基例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基およびヒドロキシブチル基が挙げられる。有用なアルコキシ基としては、上で言及されたC110アルキル基のうちの1つで置換された酸素が挙げられる。有用なハロアルコキシ基としては、上で言及されたC110ハロアルキル基のうちの1つで置換された酸素例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。用語複素環式heterocyclicおよび複素環式heterocycloは、炭素原子と、O、NおよびSからなる群より独立して選択される1個~4個のヘテロ原子とからなる飽和または全体的にもしくは部分的に不飽和の3~7員の単環式環系あるいは7~10員の二環式環系を意味するために、本明細書において使用される。ここで上記窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、上記窒素は、必要に応じて四級化され得、上に定義される複素環式環のいずれでも、ベンゼン環に縮合する任意の二環式基を含み、ここで上記複素環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素原子上もしくは窒素原子上で置換され得る。例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ベンゾジアゼピンなどが挙げられるが、これらに限定されない。有用なアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基は、-NHR21および-NR21R22であり、ここでR21およびR22は、C110アルキル基である。有用なアルキルスルホニルアミノアルキル基としては、アルキル-SO2-NH-基で置換された任意の上記C110アルキル基が挙げられる。有用なアミノカルボニルアルキル基としては、アミノカルボニル基すなわち、-CONH2で置換された任意の上記C110アルキル基が挙げられる。有用なアルキルチオール基としては、-SH基で置換された任意の上記C110アルキル基が挙げられる。アミノ基は、-NH2である。本明細書において開示される発明は、開示される化合物のプロドラッグを包含することも意味される。プロドラッグは、インビボで活性な親薬物を放出する任意の共有結合されたキャリアであると考えられる。プロドラッグの例としては、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルを置換基として有する式I~Xのエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような化合物を無水物例えば、無水コハク酸と反応させることによって調製することができる。本明細書において開示される発明は、開示される化合物のインビボ代謝産物を包含することも意味される。このような産物は、主に酵素プロセスによって、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物の代謝産物が産生されるのに十分な時間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスによって生成される化合物を含む。典型的には、このような産物は、放射標識された本発明の化合物を調製する工程、その化合物を検出可能な用量で動物例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトに非経口的に投与する工程、代謝が起こるのに十分な時間を与える工程、そして尿、血液または他の生物学的サンプルからその変換産物を単離する工程によって同定される。本明細書において開示された発明は、異なる原子量もしくは質量数を有する原子を用いて1個以上の原子を置換することによって同位体標識されている本発明で開示された化合物を包含することも意味される。本発明で開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、当該分野で公知の方法によって調製することができる。本発明はまた、具体的には、3Hおよび14Cで放射性標識された式Iまたは式Xの化合物、ならびにカルシウムチャネル上の結合部位に対する放射リガンドとしてのそれらの使用に関する。例えば、標識された本発明の化合物の使用の1つは、特異的なレセプター結合についての特徴付けである。標識された本発明の化合物の別の使用は、構造-活性関係の評価のための動物試験に対する代替法である。レセプターアッセイは、式Iまたは式Xの標識化合物の濃度を固定して実施され、そして競合アッセイにおいて試験化合物の濃度を増加させて実施される。式Iまたは式Xのトリチウム化化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的な脱ハロゲン化によって、式Iまたは式Xの化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下または非存在下において、適切な触媒例えば、Pd/Cの存在のもとで、式Iもしくは式Xの化合物の適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させる工程を包含する。トリチウム化化合物を調製するための他の適切な方法は、FilerIsotopesinthePhysicalandBiomedicalSciencesVol1LabeledCompoundsChapter6に見出すことができる。14Cで標識された化合物は、14C炭素を有する出発物質を使用することによって調製することができる。本明細書において開示される化合物の一部は、1以上の不斉中心を含み得、従って、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、すべての起こり得る形態、ならびにそれらのラセミ形態および分解形態およびそれらの混合物を包含することが意味される。個々のエナンチオマーは、当業者に周知の方法によって分離することができる。本明細書において記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含む場合、そして別に明記されない限り、それらは、E幾何異性体およびZ幾何異性体の両方を包含することが意図される。全ての互変異性体も同様に、本発明によって包含されることが意図される。本明細書において使用される場合、用語立体異性体は、空間中の原子の配位のみが異なる個々の分子からなる全ての異性体についての一般的な用語である。この用語は、鏡像異性体および互いの鏡像ではない2以上のキラル中心を有する化合物の異性体ジアステレオマーを包含する。用語キラル中心とは、4つの異なる基が結合した炭素原子をいう。用語鏡像異性体および鏡像異性体のとは、分子の鏡像に重ね合わせることが出来ず、それ故に光学的に活性である分子をいい、この鏡像異性体は、偏光の平面を一方に回転させ、その鏡像は、偏光の平面を逆方向に回転させる。用語ラセミは、鏡像異性体の等量の混合物であって、光学的に不活性なものをいう。用語分解resolutionとは、分子の2つの鏡像異性体形態のうちの一方の分離または濃縮または消耗をいう。用語aおよびanとは、1以上をいう。本明細書において開示される発明はまた、本発明で開示される化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩の全てを包含する。薬学的に受容可能な付加塩の例としては、無機酸付加塩および有機酸付加塩が挙げられる。薬学的に受容可能な塩としては、金属塩例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など;アルカリ土類金属例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など;有機アミン塩例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩など;無機酸塩例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など;有機酸塩例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など;スルホン酸塩例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩など;およびアミノ酸塩例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。酸付加塩は、本発明の特定のピペリジニル化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の酸例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液と混合することによって形成される。塩基性塩は、本発明のピペリジニル化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の塩基例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液と混合することによって形成される。本発明はまた、カルシウムチャネルの遮断特に、N型カルシウムチャネルの選択的遮断に応答性の障害を罹患する動物において、上記障害を処置するための方法に関し、この方法は、定義された式I~式Xのいずれかによって表されるピペリジニル化合物の有効量を上記動物に投与する工程を包含する。本発明はまた、カルシウムチャネルを調節または遮断し得る化合物を同定するために使用することができるカルシウム動員アッセイcalciummobilizationassayに関する。1つの局面において、本明細書に記載のアッセイは、電位型カルシウムチャネル特に、N型カルシウムチャネルを遮断する化合物を同定するために使用される。別の局面において、本明細書に記載のアッセイは、ある化合物が不活性状態のN型カルシウムチャネルに結合するか否かを予測するために使用される。1つの局面において、本明細書に記載のアッセイを使用して同定された化合物は、N型カルシウムチャネルを選択的に遮断し、従ってN型カルシウムチャネルの選択的遮断に応答性の障害を処置するために有用であることが見出されている。従って、本発明は、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛例えば、急性疼痛または慢性疼痛、これらとしては神経障害性疼痛および炎症性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側策硬化症ALSまたはパーキンソン病うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈を処置、予防または改善するために有用な化合物を同定する方法を提供する。各例において、本明細書に記載のアッセイを使用して同定された化合物は、そのような処置、予防または改善を必要としている動物に有効量で投与することができる。本明細書において開示される発明はまた、同定された化合物の、その全ての非毒性の薬学的に受容可能な塩を包含する。本発明はまた、カルシウムチャネルの遮断特に、N型カルシウムチャネルの選択的遮断に応答性の障害を、そのような障害を罹患する動物において処置するための方法に関し、この方法は、本明細書に記載のアッセイを使用して同定された化合物またはその同定された化合物の薬学的に受容可能な塩の有効量を上記動物に投与する工程を包含する。慢性疼痛としては、炎症性疼痛、術後の痛み、癌の痛み、転移性癌に関連する変形性関節症の痛み、三叉神経痛、急性ヘルペスおよびヘルペス後の神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、腕神経叢剥離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、線維筋痛症、通風、幻想肢痛、やけどの痛み、ならびに神経痛の他の形態、神経障害性疼痛および特発性の痛みの症候群が挙げられるが、これらに限定されない。各例において、本発明の方法は、そのような処置を必要とする動物に、本発明のカルシウムチャネル遮断剤またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を必要とする。慢性的な体の痛みは、一般的に、神経エントラップメント、手術手順、癌または関節炎などの組織損傷に対する炎症応答から生じるBrowerNatureBiotechnology200018387391。現在、炎症性疼痛の多くの型がNSAIDで処置されるが、改善治療について多くの余地がある。炎症のプロセスは、組織損傷に対する応答または外来物質の存在に対する応答において活性化される、複雑な一連の生化学的な細胞の事象であるLevineInflammatoryPainInTextbookofPainWallandMelzackeds3rded1994。炎症は、多くの場合、損傷組織または外来物質の部位で起こり、組織の修復および治癒のプロセスに貢献する。炎症の基本的な徴候としては、紅斑赤み、熱、浮腫腫脹、痛みおよび機能の喪失が挙げられる同書。炎症性疼痛を有する患者の大部分は、炎症部位を動かすか、または炎症部位に触れられた場合、痛みを継続的に感じるのではなくて、むしろ痛みが大きくなる。炎症性疼痛としては、変形性関節症および慢性関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されない。慢性の神経障害性疼痛は、はっきりしない病因による異種起源の疾患状態である。慢性の神経障害性疼痛において、その痛みは、複合的な機構によって媒介され得る。このタイプの痛みは、一般的に、末梢神経組織または中枢神経組織への損傷から生じる。この症候群には、脊髄損傷に関連する痛み、多発性硬化症、ヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、幻想痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィおよび腰痛が含まれる。慢性の神経障害性疼痛は、自発性の痛み、表面が焼けるような痛みの持続continuoussuperficialburningおよび/または深いうずく痛みdeepachingpainとして説明され得る異常な痛覚を患う患者での急性疼痛とは異なる。この痛みは、熱の痛覚過敏、寒気の痛覚過敏および機械的な痛覚過敏heatcoldandmechanohyperalgesiaによってか、または熱の異痛症、寒気の異痛症もしくは機械的な異痛症heatcoldormechanoallodyniaによって引き起こされ得る。神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって引き起こされ得る。これらとしては、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、叢剥離、神経腫、肢の切断、および脈管炎による疼痛が挙げられるがこれらに限定されない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷によっても引き起こされる。脳卒中脊髄または脳および脊髄の損傷が、神経障害性疼痛も誘導し得る。癌に関連する神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖の圧迫から生じる。さらに、化学療法および放射線療法を含む癌処置はまた、神経損傷を引き起こし得る。神経変性疼痛としては、例えば、糖尿病患者が患う痛みのような神経損傷によって引き起こされる痛みが挙げられるが、これらに限定されない。化合物の合成本発明の化合物は、本開示を考慮すると、当業者に公知の方法を使用して調製することができる。例えば、ZがZ1である式Iの化合物は、スキーム1で示されるように調製することができる:式中、Rは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジルまたはベンジルオキシアルキルであり、そしてR’は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキルまたはフェニルである。例えば、適当な溶媒中例えば、DMFのN-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド1.0当量、BOC-アミノ酸1.0当量、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.5~1.0当量の混合物を、約8時間、室温で、N-エチル-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドハイドロクロライドEDCI1.0当量を用いて処理する。次いで、その反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機層を濃縮し、カラムシリカゲル、EtOAc/ヘキサンによって精製してBOC保護物質を生じさせる。これをHCl溶液1,4-ジオキサン中、4Nにより室温で処理し、HCl塩として所望の生成物を得る。ZがZ1である式Iの化合物はまた、スキーム2に示されるように調製することができる:式中、Rは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジルまたはベンジルオキシアルキルであり、そしてR’’は、水素であるか、あるいはRおよびR’’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C37シクロアルキル基を形成する。例えば、アミンA1当量およびアミノ酸テールaminoacidtailB1当量を、4mLのジメチルホルムアミド中に溶解し、次いで、その混合物に1-[3-ジメチルメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド1当量および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物1当量を添加する。この混合物を一晩振盪し、次いで20mLの酢酸エチルで希釈し、各々15mLの10HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄する。20mLの酢酸エチルで合わせた水層を2度抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を除去し、例えば、コンビフラッシュcombiflash精製系を使用して物質を精製する。ジオキサン中の過剰な4MHClで純粋な物質を処理することによって、その物質を脱保護して化合物Cを得る。4Åの分子ふるいを用いて、窒素雰囲気下で化合物Cをメタノール中に溶解する。これにパラホルムアルデヒド1当量および酢酸触媒量を添加し、その反応混合物を30分間撹拌する。次いで、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム2当量を添加し、反応混合物を一晩撹拌する。その時に反応が認められない場合、パラホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素をさらに添加してもよい。さらに一日後、反応混合物を20mLの酢酸エチルで希釈し、1M水酸化ナトリウム20mLでクエンチする。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジオキサン中の過剰な4MHClでこの物質を処理し、HCl塩を形成させる。エーテル/ヘキサンで粉砕した後、この物質を乾燥させて、化合物DのHCl塩を得る。ZがZ1である式Iの化合物を調製するためのさらなる方法を、スキーム3に示す:スキーム3の方法は、出発アミノ酸が、α-アミノ酸の代わりにβアミノ酸であることを除いて、スキーム1に記載されたものと同様である。ZがZ1であり、mが1である式Iの化合物は、スキーム4に示すように、α,β-不飽和アミドに対するMichael付加反応を使用して合成することができる:式中、Rは、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキルまたはフェニルであるか、あるいはRN-は、1個以上の炭素原子が必要に応じてNR16、OもしくはSで置換された5員または6員の複素環式環であり、ここでR16は水素またはC13アルキルである。例えば、N-シクロプロピル-N-1-ヘキサ-2-エノイル-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド250mg、0.56mmolおよび第1級アミンまたは第2級アミン2mLを、密封したReactiバイアル中で3日間、130°Cで一緒に加熱する。このバイアルを氷中で冷却し、次いでSpeedVac登録商標において真空中でエバポレートして乾燥させる。この残渣をフラッシュシリカを通してクロマトグラフィーにかけると、Michael付加物を得ることができる。ZがZ2であり、R8およびR9が、一緒になって=Oを形成する式Iの化合物は、スキーム5に示すように調製することができる:これに応じて、窒素雰囲気下において、アミンおよびカルボン酸を乾燥THFに添加する。その混合物にHOBT、EDCI、およびトリエチルアミンを添加し、その混合物を室温で一晩撹拌する。得られる混合物を、酢酸エチルと1.0M塩化ナトリウムとの間で分配する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。これは、ヘキサン/エーテルで結晶化することによって精製することができる。ZがZ2であり、そしてR8およびR9が共に水素である式Iの化合物は、スキーム6に示すように調製することができる:ZがZ3であり、そしてR8およびR9が共に水素である式Iの化合物は、スキーム7に示すように合成することができる:アミンすなわち、ピペリジニル化合物をDMF中に溶解し、トリエチルアミンを添加し、次いでハロゲン化物R’CH2XR’は、必要に応じて置換されたフェニルを添加する。この反応混合物を12時間80°Cで撹拌し、溶媒をエバポレートする。フラッシュクロマトグラフィーによってこの残渣を精製すると、所望の生成物を得ることができる。適当なベンジルハロゲン化物が利用できない場合は、対応するアルデヒドR’COを以下のように利用してもよい:ジクロロエタン中のアミンおよびアルデヒドの溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.4当量を添加する。この反応混合物を室温で12時間撹拌する。この段階の後、溶液をデカンタし、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。ZがZ3であり、そしてR8およびR9が一緒になって=Oを形成する式Iの化合物は、スキーム5に記載したものと同様の方法を使用して合成することができる。ZがZ4である式Iの化合物は、スキーム8に示すように調製することができる:例えば、0.5mmolのスルホンアミドおよびおよそ0.5mmolの適切な塩化スルホニルを、5mLのDCM中に溶解し、1.5当量のDIEA0.134mLをシリンジで添加して合わせる。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮する。シリカゲルのカラムを使用して0~20EtOAcヘキサン中の勾配を用いて、得られる生成物を精製することができ、溶出物から純粋な物質を濃縮する。上の反応で使用する出発アミン化合物は、例えば、実施例3に示すように調製することができるか、または、例えば、Lancasterから市販されている。式Xの化合物は、例えば、実施例19に示すように調製することができる。化合物の試験カルシウムチャネル遮断剤活性について、本発明の化合物を、カルシウム動員アッセイおよび/または電気生理学的アッセイによって評価した。本発明の1つの局面は、本明細書に記載の化合物が選択的N型カルシウムチャネル遮断剤であるという新規の知見である。この新規の知見に基づいて、これらの化合物は、片頭痛、てんかん、気分障害、精神分裂病、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、ALSまたはパーキンソン病、精神病、うつ病、不安、高血圧もしくは不整脈を処置、予防または改善する際に有用であると考えられる。本発明の化合物はまた、急性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、外科的な痛みもしくは慢性疼痛のような痛みを処置、予防もしくは改善する際に有効であることが予測される。より具体的には、本発明は、カルシウムチャネルの遮断剤である式I~Xの化合物に関する。本発明によると、好ましいN型カルシウムチャネル遮断特性を有する化合物は、本明細書に記載のカルシウム動員アッセイおよび/または電気生理学的アッセイにおいて約100μM以下のIC50を示す。好ましくは、本発明の化合物は、10μM以下のIC50を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約1.0μM以下のIC50を示す。以下のカルシウム動員アッセイおよび/または電気生理学的アッセイによって、それらのN型Ca2チャネル遮断活性ならびにL型Ca2チャネル遮断活性について、本発明のピペリジニル化合物を試験することができる。1つの実施形態において、本発明において有用な化合物は、本明細書に記載のカルシウム動員アッセイおよび/または電気生理学的アッセイにおいて、L型カルシウムチャネルよりもN型カルシウムチャネルに対して選択性を示す式I~Xのいずれか1つによって表される化合物である。語句L型カルシウムチャネルよりもN型カルシウムチャネルに対する選択性selectivityforNtypecalciumchannelsoverLtypecalciumchannelsとは、本発明の化合物についてのN型チャネル遮断活性のIC50に対する上記化合物についてのL型チャネル遮断活性のIC50の比が1を超えるすなわち、LTCCIC50/NTCCIC50>1ことを意味するために本明細書において使用される。好ましくは、本発明の化合物は、約2以上のLTCCIC50/NTCCIC50の比を示す。より好ましくは、本発明の化合物は、約30以上のLTCCIC50/NTCCIC50の比を示す。有利には、本発明の化合物は、約100以上のLTCCIC50/NTCCIC50の比を示す。カルシウム動員アッセイ本発明は、カルシウム感受性アッセイを使用してN型カルシウムチャネル活性を測定することによって、生細胞中のN型カルシウムチャネルの機能活性を測定するための方法を提供する。本発明のアッセイは、カルシウム流動流入または流出を検出するための便利な光学的方法を提供する。細胞中のカルシウムの流動を検出することによって、N型カルシウムチャネルの活性を直接的に測定および観察することができる。さらに、本発明は、N型カルシウムチャネルの活性を調節する化合物を同定するためのアッセイを提供する。1つの局面において、本明細書に記載のアッセイは、N型カルシウムチャネルの活性を遮断する化合物を同定するための方法を提供する。別の局面において、本明細書に記載のアッセイは、N型カルシウムチャネルを調節または遮断する化合物が、不活性状態のN型カルシウムチャネルに結合するか否かを予測するために使用される。チャネル調節因子は、直接的または間接的に、イオンチャネルを通過するイオンの運動を変更する化合物である。上記化合物は、孔を直接的にふさぐことによっても、孔に結合してその孔が開くのを妨げることによっても、孔に結合してその孔が開くのを促進することによっても、あるいはイオンチャネルの開口の時機および頻度に影響することによっても、その効果を発揮することができる。チャネル遮断剤は、直接的または間接的に、イオンチャネルを通過するイオンの運動を阻害する化合物である。上記化合物は、孔を直接的にふさぐことによっても、孔に結合してその孔が開くのを妨げることによっても、イオンチャネルの開口の時機および頻度に影響することによっても、その効果を発揮することができる。本発明のアッセイは、細胞中のカルシウム動員を測定する。従って、本発明のアッセイは、N型カルシウムチャネルの調節活性または遮断活性を有する化合物を同定するために使用することができる。N型カルシウムチャネルの調節因子または遮断剤の効果は、本明細書に記載のカルシウム感受性アッセイを使用してN型カルシウムチャネルの機能活性を測定および観察することによって、観察することができる。詳細には、本明細書に記載のアッセイを使用して、N型カルシウムチャネルを調節または遮断するそれらの能力について、化合物を試験することができる。このアッセイもまた、上記遮断化合物または調節化合物が、不活性状態のN型カルシウムチャネルに結合するか否かということを予測する。電位型カルシウムチャネルは、開口の確率が膜電位と共に上昇するような膜電位に応じて開く。電位型カルシウムチャネルは、不活性化の確率が膜電位もしくは細胞脱分極の低下と共に上昇するような膜電位に応じて、不活性化、閉鎖または感受性を低下する。電位型カルシウムチャネルに結合する化合物は、しばしば状態依存性を示し、化合物の結合親和性は、チャネルの状態に依存して変化する。膜電位の制御は、候補の遮断剤化合物の結合を促進するためにチャネルを種々の状態に操作することを可能にし、この制御は、典型的には、電圧固定型電気生理学的方法voltageclampedelectrophysiologicalmethodによって達成される。本発明のアッセイは、光学的方法を使用して、状態依存性化合物のN型カルシウムチャネルとの相互作用を決定することを可能にする。アッセイの概要本発明は、標的N型カルシウムチャネルの潜在的な調節因子または遮断剤である化合物を検出および同定するためのアッセイを包含する。本発明のアッセイはまた、上記化合物が不活性状態にあるN型カルシウムチャネルに結合するか否かを予測する。本発明のアッセイは、N型カルシウムチャネル以外の内因的に発現されたカルシウムチャネル例えば、L型カルシウムチャネル、P型カルシウムチャネル、Q型カルシウムチャネル、R型カルシウムチャネル、およびT型カルシウムチャネルの活性を特異的に遮断する1種以上の化合物の存在下において維持される細胞に対して実施される。L型、P型、Q型、R型またはT型のカルシウムチャネルを特異的に遮断する化合物としては、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、レルカニジピンlercanipidine、エホニジピン、ラシジピンlacidipine、ミベフラジルmibefradilおよびニトレンジピン、ω-アガトキシンagatoxin-TK、Pb2、SNX-482、エホニジピンのR--異性体ならびに当該分野で公知の他のものが挙げられる。本発明のアッセイにおいて、二段階様式で細胞脱分極が使用される。まず、N型カルシウムチャネル以外の内因的に発現されるカルシウムチャネルを遮断する化合物の存在下において、細胞の膜電位を低下させる。上記細胞を脱分極状態に維持しつつ、この化合物と共に細胞をインキュベートすると、チャネルに結合するこの化合物による有効性が増加し、次いで化合物の活性の遮断が増加する。第2に、膜電位を候補化合物の存在下において低下させる。候補化合物が不活性状態のN型カルシウムチャネルに結合する場合、細胞を脱分極状態にしながら候補化合物を細胞と一緒にインキュベートすると、候補化合物がN型カルシウムチャネルに結合する効力が増大し、次いでN型カルシウムチャネルの活性に対する候補化合物の調節効果または遮断効果が増加する。候補化合物が不活性状態のN型カルシウムチャネルに結合しない場合、細胞を脱分極状態にしながら候補化合物と細胞を一緒にインキュベートしても、候補化合物がN型カルシウムチャネルに結合する効力は増加せず、N型カルシウムチャネルの活性に対する候補化合物の遮断効果は増加しない。従って、本発明のアッセイは、候補化合物が、不活性状態のN型カルシウムチャネルに結合するか否かを予測する。本発明のアッセイは、N型カルシウムチャネルの活性を調節する化合物を同定するための方法を提供する。本方法は、以下の工程を包含する:aN型カルシウムチャネルを発現する細胞をカルシウム感受性インジケーターと一緒に、そのインジケーターが細胞に取り込まれるのに十分な時間インキュベートする工程:bその細胞を脱分極する工程:c上記チャネルを通過するカルシウムイオンの流動を引き起こすのに適切な溶液中で細胞を維持しながら、脱分極した細胞を候補調節因子化合物と一緒にインキュベートする工程:d候補調節因子化合物の存在下において、カルシウム感受性インジケーターからのシグナルを測定する工程:およびe候補調節因子化合物の存在下におけるカルシウム感受性インジケーターからのシグナルを、標準値に対して比較する工程。本発明のアッセイは、N型チャネルを発現する細胞、検出可能なシグナルを生じるカルシウム感受性剤、カリウムイオン、および細胞中で発現される他の電位型カルシウムチャネルの活性を遮断する化合物を含有する試験混合物をインキュベートする工程を包含する。次いで、候補のN型カルシウムチャネル活性の調節因子化合物または遮断剤化合物が添加される。カルシウム感受性剤の光学的シグナルが、候補化合物が添加される前と後とで測定される。このアッセイは、N型カルシウムチャネル活性が生じるのに適切な条件下で実施される。カルシウム感受性剤の光学的シグナルの変化は、適切な装置を使用して測定される。このシグナルの増加または減少は、N型カルシウムチャネルを通過するカルシウムイオンの運動を示す。シグナルの増加または減少の変化は、N型カルシウムチャネルを通過するカルシウムイオンの運動の大きさの変化を示し、従って候補化合物の調節活性を示す。本発明のアッセイは、標的N型カルシウムチャネルを発現する細胞、検出可能なシグナルを生じるカルシウム感受性剤例えば、Fluo-3、Fluo-4、カルシウムグリーンなど、内因的に発現された電位型カルシウムチャネル例えば、L型カルシウムチャネルの活性を遮断する化合物例えば、ニフェジピン、ニトレンジピンなど、細胞を脱分極するのに十分なカリウムイオン濃度10~150mMおよび候補N型カルシウムチャネル活性遮断剤を含有する試験混合物をインキュベートする工程を包含する。このアッセイは、N型カルシウムチャネル活性が生じるのに適切な条件下で実施され、このアッセイの間中、N型カルシウムチャネル以外の内因的に発現された電位型カルシウムチャネルの活性を遮断する化合物の存在下において、細胞を維持する。カルシウム感受性剤の光学的シグナルは、候補のカルシウムチャネルの調節因子または遮断剤が添加される前と後とで測定される。カルシウム感受性剤の光学的シグナルの変化が測定される。シグナルの増加または減少は、N型カルシウムチャネルを通過するカルシウムイオンの運動を示す。シグナルの増加または減少の変化は、N型カルシウムチャネルを通過するカルシウムイオンの運動の調節または遮断を示す。本発明のカルシウム動員アッセイの1つの実施形態は、N型カルシウムチャネルを発現する全細胞を使用して実行され、以下の工程を包含する:1適切な条件下でN型カルシウムチャネルを発現する細胞を増殖させる工程;2シグナルを生じるカルシウム感受性剤例えば、Fluo-3またはFluo-4と細胞とを接触させるか、またはこれらと一緒に細胞をローディングloadする工程;3細胞の外側からの過剰なカルシウム感受性剤の寄与を除くのに適切な条件下で細胞を処置する工程例えば、洗浄する工程または細胞外クエンチャーを添加する工程;4基準測定値に対する検出可能なシグナルを測定する工程;5細胞と、候補のN型カルシウムチャネルの調節因子化合物または遮断剤化合物とを接触させる工程;および6任意のシグナルを検出する工程。ここで、上記に列挙した工程の各々は、L型カルシウムチャネル遮断剤例えば、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、レルカニジピン、エホニジピン、ラシジピン、ミベフラジルまたはニトレンジピンなどの存在下で細胞を維持しながら実施され、その細胞は、各L型カルシウム遮断剤化合物、候補のN型カルシウムチャネルの調節因子化合物または遮断剤化合物を添加しながら、脱分極状態に維持される。カルシウム感受性剤によって生じるシグナルの変化は、候補カルシウムチャネル遮断化合物の添加の前と後とで、試験混合物中の基準シグナルを測定することによって決定される。典型的には、電位型チャネルは、電極を用いた直接的な電気刺激によるか、または膜電位の変化具体的には、脱分極を生じさせるイオン性組成物を含む溶液の使用のいずれかによって不活性化される。電位型イオンチャネルは、膜電位の変化を引き起こす特定のイオン性組成物例えば、高い外部カリウムを含有する溶液中でインキュベートすることによって、それらのチャネルの不活性状態への変化を促すことができる。本発明のアッセイは、膜電位の変化を引き起こす特定のイオン性組成物を含有する溶液中で細胞をインキュベートする工程を包含し、このイオン性組成物は、その方法で使用されるイオンチャネルの型に基づいて選択される。適切なイオン性組成物の選択は、当業者の能力の範囲内である。本発明のアッセイでの使用のために選択されるイオン性組成物は、膜を脱分極するのに役立つ活性試薬例えば、イオノフォア、バリノマイシン、高い細胞外カリウムなどを含むことができる。本発明のアッセイにおいて細胞膜の脱分極のために選択されるイオン性組成物溶液としては、細胞を含むウェル中のカリウムイオンの最終濃度が約10~150mMの範囲であるような濃度例えば、90mMKClでのカリウム塩が挙げられる。本発明のアッセイは、N型カルシウムチャネルを内因的に発現する細胞を使用する。本発明のアッセイはまた、カリウムチャネルを内因的に発現する細胞を使用する。例示的な細胞としては、N18神経芽腫細胞、AtT-20マウス神経内分泌細胞、A7r5ラット胸大動脈細胞、SH-SY5Y神経芽腫細胞、PC12褐色細胞腫細胞、ScGT1-1ニューロン細胞、HN2ニューロン細胞、F11神経芽腫細胞、L6ラット筋肉細胞、NG108-15神経芽細胞腫x神経膠腫neuroblastomaxgliomaハイブリッド細胞、神経内分泌起源のSCLC小細胞肺癌、NT2-Nヒトテラトカルシノーマtertocarcinoma細胞、ラット副腎球状体細胞、ラット膵臓β細胞、INS-1細胞、SN56ニューロン細胞、SKNSH神経芽腫細胞、およびIMR32ヒト神経芽腫細胞が挙げられる。細胞は、溶液中または固体支持体上で増殖し得る。この細胞は、接着性であってもよいし、非接着性であってもよい。固体支持体としては、ガラス製またはプラスチック製の培養ディッシュ、および1個の区画または複数の区画を有するプレート例えば、マルチウェルプレートが挙げられる。アッセイにおいて検出可能な蛍光シグナルを生じさせることが可能である多くの細胞を、単一ウェルプレートまたはマルチウェルプレートにおいて使用することができるが、各ウェルに蒔かれる細胞の数は、細胞がコンフルエントか、またはコンフルエントに近い状態であるが、過剰増殖ではないように選択され、アッセイが実施される場合、シグナル対バックグラウンドのシグナルの比が増加するようにする。カルシウム感受性剤についての本発明の実施形態は、蛍光化合物である。細胞内にロードされ得る本質的に全てのカルシウム感受性蛍光化合物を使用することができる。好ましくは、上記化合物を、低濃度のカルシウムイオンを検出するために選択する。これらの蛍光化合物は、カルシウムイオンの存在下において、蛍光の減少または増加のどちらも示すことが可能である。適切な型のカルシウム感受性蛍光剤としては、Fluo3、Fluo4、Fluo5、カルシウムグリーン、カルシウムオレンジ、カルシウムイエロー、Fura-2、Fura-4、Fura-5、Fura-6、Fura-FF、FuraRed、indo-1、indo-5、BTCMolecularProbesEugeneOR、およびFLIPRカルシウム3ウォッシュフリー色素MolecularDevicesSunnyvaleCAが挙げられる。カルシウム感受性蛍光剤は、親水性であっても疎水性であってもよい。カルシウム感受性蛍光剤は、色素の膜透過性誘導体を含有する溶液を細胞と接触させることによって、細胞質にロードされる。しかし、このローディングのプロセスは、より疎水性の形態のインジケーターを使用する場合、促進することができる。例を挙げれば、未改変の色素よりも簡単に細胞膜に浸透することができる疎水性アセトキシメチルエステルのような蛍光インジケーターが、公知かつ利用可能である。アセトキシメチルエステル形態の色素が細胞の中に入る場合、細胞質ゾルのエステラーゼによってエステル基が除かれ、その結果、細胞質ゾル中の色素がトラップされる。カルシウム感受性剤の蛍光は、蛍光シグナルを検出するデバイスによって測定される。使用することができるデバイスの例としては、蛍光イメージングプレートリーダーFLIPRMolecularDevicesCorpSunnyvaleCalif、フローサイトメーター、蛍光計fluroimeterおよび蛍光顕微鏡が挙げられる。1個または複数の区画を有する固体支持体上で細胞を増殖させる場合、アッセイの蛍光シグナルは、1個以上の区画において同時に測定または検出することができる。従って、候補の調節因子化合物または遮断剤化合物を、1個以上の区画に同時に添加することができる。本明細書に記載のアッセイに対するコントロール実験を、候補のN型カルシウムチャネルの調節因子または遮断剤の効果の分析を容易にするために行うことができるか、あるいはN型カルシウムチャネル活性の変化が比較され得る標準値を提供するために行うことができることを、当業者は理解する。以下の1~3を使用して、コントロール実験を行うことができる:1本発明のアッセイと同一条件下で維持された、N型カルシウムチャネルを発現しない細胞;2同一条件下であるが、候補のN型カルシウムチャネルの調節因子化合物または遮断剤化合物なしで維持された細胞;および/または3本発明の方法と同一条件であるが、公知のN型カルシウムチャネル遮断剤を使用した細胞。以下は、本発明のアッセイに関するより詳細な例である。カルシウム動員アッセイおよび電気生理学的アッセイのプロトコル細胞の維持および分化。別に言及しない限り、細胞培養試薬は、LifeTechnologiesofRockvilleMDから購入した。10ウシ胎児血清FBSHycloneLoganUT、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mML-グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、および1xMEM非必須アミノ酸を含む最小必須培地からなる増殖培地において、IMR32細胞AmericanTypeCultureCollectionATCCManassasVAを慣用的に培養した。80~90コンフルエントなフラスコの細胞を、以下の分化培地1mMジブチリル環状AMPSigmaStLouisMO、および2.5μMブロモデオキシウリジンSigmaを加えた増殖培地を使用して分化させた。8日間、2~3日ごとに分化培地を取り換えることによって、細胞を分化させた。10FBS、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、4mML-グルタミンおよび0.15炭酸水素ナトリウムを含むDulbeccosModifiedEagles培地からなるA7r5増殖培地において、A7r5ATCC細胞を維持し、標準的方法で培養した。80~90コンフルエントなフラスコの細胞を、以下の分化培地1mMジブチル環状AMPSigmaを加えたA7r5増殖培地を使用して分化させた。8日間、2~3日ごとに分化培地を取り換えることによって、細胞を分化させた。N型カルシウムチャネルに対するFLIPRカルシウム動員アッセイ。本アッセイを行う1日前に、分化したIMR32細胞を1×CellStripperで処理し、200,000細胞/ウェルでポリ-D-リジンでコーティングした96ウェルの底が透明なclearbottom黒色プレートBectonDickinsonFranklinLakesNJ上に蒔いた。アッセイの日に、IMR32緩衝液127mMNaCl、1mMKCl、2mMMgCl2、700μMNaH2PO4、5mMCaCl2、5mMNaHCO3、8mMHEPES、10mMグルコース,pH7.4を用いて細胞プレートを洗浄し、次いで、KClで前刺激し、以下のようにローディングした:0.05mLのIMR32緩衝液、0.05mLの各試験化合物20μMニトレンジピンSigmaを含むIMR32緩衝液に希釈したおよびIMR32緩衝液中に溶解した0.1mLKCl、さらにFluo-4を添加した3μM最終濃度、MolecularProbesEugeneOR。試験化合物の最終濃度は、約846pM~約17μMを変動し、ニトレンジピンの最終濃度は5μMであり、そしてKClの最終濃度は90mMであった。1時間後、ニトレンジピン含有IMR32緩衝液KClまたはFluo-4を含まない中の0.05mLの各試験化合物で2度、細胞を洗浄し、次いで、ニトレンジピン含有IMR32緩衝液中の0.1mLの各試験化合物で置き換えた。次いで、アッセイのために、プレートを蛍光イメージングプレートリーダーFLIPR96MolecularDevicesIncSunnyvaleCAに移した。FLIPRは、315秒間すなわち、5分と15秒間、基準のFluo-4蛍光を測定し、次いでIMR32緩衝液中に溶解した0.1mLKClアゴニストを添加し、さらに45秒間蛍光を測定した。FLIPRが読み取った後の細胞に関して、試験化合物の最終濃度は、約846pM~約17μMを変動し、ニトレジピンの最終濃度は5μMであり、そしてKClの最終濃度は90mMであった。全ての時間経過にわたってデータを収集し、ExcelGraphPadPrismバージョン302GraphPadSanDiegoCA、またはActivityBaseバージョン51IDBSParsippanyNJソフトウェアを使用して分析した。L型カルシウムチャネルについてのFLIPRカルシウム動員アッセイ。このアッセイを行う前日、分化したA7r5細胞をトリプシン処理し、次いで組織培養処理型の96ウェルの底が透明な黒色プレートBectonDickinsonFranklinLakesNJ上に、コンフルエントなT150cm2フラスコからの1:1希釈にて細胞を蒔いた。アッセイの日に、このプレートをA7r5洗浄緩衝液127mMNaCl、2mMMgCl2、700μMNaH2PO4、5mMCaCl2、5mMNaHCO3、8mMHEPES、10mMグルコース、pH7.4で洗浄し、次いでFluo-43μM最終濃度、MolecularProbesEugeneORを含有するA7r5洗浄緩衝液0.1mLをローディングした。1時間後、0.1mLのA7r5洗浄緩衝液で細胞を洗浄し、A7r5洗浄緩衝液と50μMバリノマイシンSigmaから構成される0.05mLのA7r5アッセイ緩衝液中に細胞を再懸濁した。次いで、アッセイのためにプレートをFLIPR96に移した。FLIPRは、15秒間、基準のFluo-4の蛍光を測定し、次いで、約846pM~17μMを変動する最終濃度でA7r5アッセイ緩衝液に希釈した各試験化合物を0.05mL添加した。次いで、Fluo-4蛍光を5分間測定した。次いで、A7r5アッセイ緩衝液中に溶解した0.1mLKClアゴニストを細胞に添加して、最終濃度90mMKClにし、蛍光をさらに45秒間測定した。全ての時間経過にわたってデータを収集し、ExcelGraphPadPrism、またはActivityBaseソフトウェアを使用して分析した。N型カルシウムチャネルサブユニットおよびL型カルシウムチャネルサブユニットのオープンリーディングフレームのcDNAのクローニング。異種系において機能的チャネルを再構築するために、ラットのN型カルシウムチャネルまたはL型カルシウムチャネルのサブユニットをコードする5種のcDNAを、PCR増幅によってクローニングした。これらは、アルファ1bα1b、ベータ1β1、ベータ3β3、アルファ2デルタα2δおよびアルファ1cα1cのサブユニットのcDNAであった。α1bサブユニットのcDNAは、DubeletalによってProcNatlAcadSciUSA8950585062に記載されている。β1サブユニットcDNAは、PragnelletalによってFEBSLett291253258に記載されている。β3サブユニットcDNAは、CastellanoetalによってJBiolChem2681235912366に記載されている。α2δサブユニットcDNAは、KimetalによってProcNatlAcadSciUSA8932513255に記載されている。α1cサブユニットcDNAは、KochetalによってJBiolChem2651778617791に記載されている。完全なα1bオープンリーディングフレームORFを含む7.0kbのcDNAを、2つの重複するcDNAフラグメントすなわち、2.7kbの5’フラグメントと4.4kbの3’フラグメントとしてPCR増幅した。プライマー1表1、配列番号1およびプライマー2表1、配列番号2を使用して、ラットの脳cDNAから5’フラグメントを増幅し、プライマー3表1、配列番号3およびプライマー4表1、配列番号4を使用して、ラットの脊髄cDNAから3’フラグメントを増幅した。共通の制限部位でのライゲーションによって2つのフラグメントを連結し、完全な7.0kbのcDNAを作製した。このORFは、LinetalNeuron18153166の命名法に従ってAΔSFMGΔETと名付けられる選択的スプライシングによって生成されるタンパク質アイソフォームをコードする。両方の鎖に関して、重複範囲を用いて全cDNAを配列決定した。次いで、GatewayシステムInvitrogenを使用した相同組換えによって、このcDNAを哺乳動物発現ベクターpcDNA62DESTInvitrogenCarlsbadCAに挿入した。β1サブユニットをコードする1.8kbのcDNA、β3サブユニットをコードする1.45kbのcDNA、およびα2δサブユニットをコードする3.3kbのcDNAを、ラットの脊髄cDNAβ1または脳cDNAβ3、α2δからPCR増幅によってクローニングした。β1cDNA増幅のために、プライマー5配列番号5、表1およびプライマー6配列番号6、表1を使用し、β3cDNA増幅のために、プライマー7配列番号7、表1およびプライマー8配列番号8、表1を使用し、そしてα2δcDNA増幅のために、プライマー9配列番号9、表1およびプライマー10配列番号10、表1を使用した。両方の鎖について、PCR産物をサブクローニングし、完全に配列決定した。参照配列β1:NM_017346;β3:NM_012828;α2δ:M86621および遺伝子のGenBankラットゲノムDNA配列にマッチしたクローンを、哺乳動物発現ベクターpcDNA3.2DESTβ1、β3またはpcDNA3.1-Zeoα2δと再び結合させた。これらのベクターは、GatewayベクターアダプターキットInvitrogenを使用して、Gateway組換え系と適合性のベクターに改変してあった。組換え領域を配列決定することによって、適切な組換えを確認した。β3発現ベクターについて、ラットβ3サブユニットに対するウサギポリクローナル抗血清USABiologicalを使用して、トランスフェクトしたHEK293細胞の溶解産物をウエスタンブロット分析することによって、適切なタンパク質発現を確認した。プライマー11配列番号11、表1およびプライマー12配列番号12、表1を使用したラット心臓cDNAからのPCR増幅によって、L型カルシウムチャネルα1cサブユニットをコードする6.5kbのcDNAをクローニングした。このPCRフラグメントをサブクローニングし、両方の鎖について完全に配列決定して同一であることを確認した。コンセンサス参照配列M59786およびラットゲノムDNA配列にマッチするクローンを、哺乳動物発現ベクターpcDNA6.2DESTに再結合させた。組換え領域の周りの配列を配列決定し、発現ベクターへの正確な組換えを確認した。N型組換え細胞株の開発。N型カルシウムチャネルを発現するHEK-293細胞を、2段階で作製した。段階1では、以下のとおりに作製した。製造業者の指示のとおりに、LipofectaminePlus試薬Invitrogenにより、ラットα1bcDNA発現構築物およびβ3cDNA発現構築物各2.5μgをヒト胚性腎HEK-293細胞に共トランスフェクトした。24時間後、20μg/mLブラストサイジンおよび500μg/mLゲネチシンgeneticinを含む選択培地で限界希釈し、複数の96ウェルプレートに細胞を分配し、37を使用して、全細胞の電圧-クランプ記録を行った。パッチクランプのピペットを、WPI肉厚のホウケイ酸ガラスWPISarasotaFLから引き抜いた。Axopatch200A増幅器AxonInstrumentsUnionCityCAを使用して電流を記録し、漏れを差し引きleaksubtractedP/4、低域フィルタリングを行いlowpassfiltered1kHz4poleBessel、デジタル化し20~50μs間隔、そしてDigidata1200BインターフェースおよびPclamp80ClampexソフトフェアAxonInstrumentsUnionCityCAを使用して保存した。CsCl110mM、MgCl23mM、EGTA3mM、HEPES40mM、Mg-ATP4mM、Na2GTP0.5mMを含み、CsOHでpH7.2に調整した内部溶液をピペットに後部より充填した。このピペットの抵抗は、2~3MOhmを変動し、内蔵電気回路によって75~80まで補償された。10秒ごとに20msの間、-90mV~0mVの保持電位から電位を変化させるstepことによって電流を誘発した。-90mVの膜電位において、一部のチャネルは不活性状態であり、従って、遮断剤との接触は、静止チャネルおよび不活性チャネルの両方との相互作用が関連する。このプロトコルを第1段階スクリーンtierscreenとして使用した。阻害の2つの要素静止状態は、見かけの解離定数Krで遮断し、不活性状態は、Kiで遮断するを詳細に分析するために、定常状態の不活性曲線を倍パルスプロトコルを使用して収集した。10mVの変化で3秒の長さの脱分極プレパルス増加を行い、次いで0mVまで10ms試験パルスを行った。各試験化合物のストック溶液をDMSOを使用して調製した。所望の濃度への連続希釈をバス溶液を用いて行い、最終溶液中のDMSOの濃度は、0.1であった。細胞から約1mm離して配置された平面マルチバレルアレイシューターplanemultibarrelarrayshooterを使用して、重力流によって薬物を適用した。Originソフトフェアバージョン50Microcalを使用して、全ての曲線フィッティングを行った。Hillの方程式を使用して、濃度応答曲線にフィットさせてIC50値を決定した。Boltzman方程式を使用して不活性曲線にフィットさせ、半不活性電位halfinactivationvoltageV05、勾配pおよび最も陰性の電位での電流の増幅を得た。ここで、結局全てのチャネルは、静止状態であった。これらのパラメータを使用して、見かけ上の解離定数を計算した:Kr=Ab/Ac/1-Ab/Ac[b]式中、[b]は、薬物濃度であり、Acは、コントロール条件における最大試験電流増幅であり、そしてAbは、遮断剤の存在下における最大試験電流増幅である;Ki=[b]/exp-dx/p1[b]/Kr-1式中、dxは、薬物の存在下と非存在下とでの半不活性電位halfinactivationvoltageV05の差であり、pは、勾配である。インビボ薬理学本発明の化合物は、最大電気ショック痙攣試験MESを含むマウスでの多くの鎮痙性試験の任意のものを使用して、i.v.注射、p.o.注射、またはi.p.注射の後に、インビボの鎮痙性活性について試験することができる。UgoBasileECTデバイスモデル7801を使用して電流を適用することによってマウスについて:50mA、60パルス/秒、0.8ミリ秒パルス幅、1秒期間、D.C.;ラットについて:99mA、125パルス/秒、0.8ミリ秒パルス幅、2秒期間、D.C.、雄NSAマウス体重15~20gの間および雄SpragueDawleyラット体重200~225gの間で、最大電気ショック痙攣を誘導する。背面上のゆるい皮膚をつかむことでマウスを拘束し、食塩水でコーティングした角膜電極を2個の角膜に対して軽く保持する。ラットは、ベンチトップを自由に動けるようにし、耳クリップの電極を使用する。電流を適用して、緊張性の後肢の伸筋応答の発生について30秒までの期間、動物を観察した。緊張性痙攣は、体の面からの90度を超える後肢の伸展と定義される。結果は、非連続的な値をとる様式で処理することができる。HunskaarSOBFasmerandKHoleJNeurosciMethods146976に記載されたように、ホルマリンモデルにおいて、化合物の抗侵害受容活性について化合物を試験することができる。全ての実験で雄SwissWebsterNIHマウス20~30g;HarlanSanDiegoCAを使用することができる。実験の日に食料を回収する。少なくとも1時間、マウスをPlexiglassジャーに置いて環境に慣らす。慣らしの期間の後、マウスの体重を量り、目的の化合物、またはコントロールとして適切な容積のビヒクル10Tween-80のいずれかをi.p.投与もしくはp.o.投与する。i.p.投与の15分後、およびp.o.投与の30分後に、マウスの右後ろの足の背面にホルマリン食塩水中、5ホルムアルデヒド溶液20μLを注射する。マウスをPlexiglassジャーに移し、注射された足を舐めるか、または噛むのに費やした時間の量についてモニタリングする。舐めたり噛んだりする期間を、ホルマリン注射後の1時間の間、5分間隔で記録する。明周期の間、全ての実験を盲目式様式blindedmannerで実施する。初期段階のホルマリン応答は、0~5分の間の舐め/噛みつきとして測定し、後期段階では15~50分から測定する。一元配置分散分析onewayanalysisofvarianceANOVAによって、ビヒクル処置群と薬物処置群との間の差を分析することができる。P値<0.05は、有意であるとみなす。ホルマリンが誘導する足を舐める活動の初期段階および第2段階の両方で、化合物が遮断活性を有する場合、その化合物を急性疼痛および慢性疼痛を処置するのに効果的であるとみなす。末梢神経障害のChungモデルを使用してKimandChungPain50355363、慢性疼痛を処置するための能力すなわち、抗アロディニアantiallodynic活性および抗痛覚過敏活性について、化合物を試験することができる。雄SpragueDawleyラット体重200~225gの間にハロタンで麻酔をかけ70空気と30酸素との混合物中、1~3、恒温性のブランケットを使用することによって、麻酔の間、体温を制御する。次いで、L5レベルおよびL6レベルで2cmの背側正中切開を施し、傍脊椎筋paravertibralmuscleの群を左右対称に収縮させる。次いで、L5およびL6の脊髄神経を露出させ、単離し、6-0または7-0の絹縫合糸でしっかりと縛る。ネガティブコントロールとして、対側のL5およびL6の脊髄神経を露出させ、縛らずに見かけの手術を行う。接触性アロディニアTactileAllodynia:接触性アロディニアを評価するために、有害でないnonnoxius機械的な刺激に対する感受性を動物において評価することができる。金網の床を有し、高く上げた試験ケージにラットを移し、5~10分間慣れさせる。後肢の足底表面に一組のvonFreyモノフィラメントを適用し、その動物の離脱閾値withdrawalthresholdを決定する。使用する最初のフィラメントは、9.1gms0.96対数値の座屈重bucklingweightを有し、離脱応答を誘発するかを調べるために、5回まで適用する。その動物が離脱応答を示す場合、その組の中で次に軽いフィラメントを5回まで適用して、応答を誘発するかを調べる。応答しなくなるまで、次に軽いフィラメントを用いてこの手順を繰り返し、応答を誘発した最も軽いフィラメントの本体identityを記録する。その動物が最初の9.1gmsフィラメントから離脱応答を示さない場合、フィラメントが応答を誘発するまで重量を増加させた次のフィラメントを適用し、このフィラメントの本体を記録する。各動物について、全ての時間ポイントで3つの測定値をとり、平均の離脱閾値の決定をする。薬物投与の前と、薬物投与後1時間、2時間、4時間、および24時間とで試験を行うことができる。機械的痛覚過敏:機械的な痛覚過敏を評価するために、足圧力試験を使用して、有害な機械的刺激に対する感受性を動物で測定することができる。ラットにおいて、有害な機械的刺激に反応する後肢離脱閾値hindpawwithdrawalthresholdPWTグラムで測定を、SteinBiochemistryBehavior31451455に記載されたように、analgesymeterModel7200、イタリアのUgoBasileから市販されているを使用して決定する。ラットの足を小さなプラットホームに載せ、段階的な様式で最大250グラムまで重量をかける。足が完全に離脱されたときの重量として、終点をとる。各ラットの各時間ポイントにおいて、一旦PWTを決定する。PWTは、損傷を与えられた足のみで測定してもよいし、損傷を与えられた足と損傷してない足の両方で測定してもよい。手術の前にラットを試験して、基準PWTまたは正常PWTを決定する。手術後2~3週間、薬物投与の前、および薬物投与後の種々の時間例えば、1時間、3時間、5時間および24時間で再びラットを試験する。薬物投与後のPWTの増加は、その試験化合物が機械的痛覚過敏を緩和したことを示す。薬学的組成物本発明の化合物は、任意の他の成分を含まない未処理の化学物質の形態で、哺乳動物に投与することができるが、この化合物は、好ましくは、適切な薬学的に受容可能なキャリアと合わせた化合物を含む薬学的組成物の一部として投与される。このようなキャリアは、薬学的に受容可能な賦形剤および補助剤から選択することができる。本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと合わせた全ての組成物を含む。好ましい実施形態において、この化合物は、意図される治療目的を達成するのに有効である量で、組成物中に存在する。個々の必要性は変化し得るが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は、当業者の能力の範囲内である。典型的には、上記化合物は、哺乳動物例えば、ヒトに、その哺乳動物の体重1kgあたり約0.0025mg~約1500mgの用量、または特定の障害を処置するための1日あたりの、薬学的に受容可能なその塩の等価量を、経口的に投与することができる。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、その哺乳動物の体重1kgあたり約0.0025mg~約50mgか、またはその薬学的に受容可能な塩の等価量である。筋肉内投与については、その用量は典型的に、経口用量の約半分である。単位経口用量は、約0.01mg~約50mg、好ましくは約0.1mg~約10mgの化合物から構成され得る。単位用量は、1個以上の錠剤として1日に1回または数回、投与することができ、各錠剤は、本発明の化合物の約0.01mg~約50mg、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の当価量を含む。1つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口的に投与することができ、この薬学的組成物は、錠剤、糖剤、カプセル剤、または経口液体調製物で処方される。代替的には、本発明の薬学的組成物は、直腸に投与することができ、坐剤で処方される。代替的には、本発明の薬学的組成物は、注射によって投与することができる。本発明の薬学的組成物は、約0.01重量~99重量を含み得、そして好ましくは、約0.25重量~約75重量の活性化合物である。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の哺乳動物に投与することができる。このような動物の中で第1のものは、哺乳動物例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、本発明はそれらの動物に限定されることを意図されない。本発明の薬学的組成物は、その意図される目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、または頬側経路によって行うことができる。代替的に、または同時に、投与は、経口経路によって行うこともできる。特定の被験体の環境に依存して、レシピエントの年齢、健康状態、および体重、処置される状態または障害、もしあれば、併用する処置の種類、処置の頻度、および所望の効果の性質などの因子を考慮に入れて、投与する投薬量および投与の経路を変更する。本発明の薬学的組成物は、好ましくはそれ自身が公知である様式、例えば、従来の混合、造粒、糖剤作製、溶解または凍結乾燥のプロセスによって、製造される。従って、経口使用のための薬学的組成物は、錠剤または糖剤のコアを得るために、活性化合物を固体賦形剤と合わせる工程、必要に応じて得られた混合物をすりつぶす工程、および所望の場合または必要な場合、適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理する工程によって得ることができる。適切な賦形剤としては、糖類例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物、リン酸カルシウム例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムのような充填剤、ならびにデンプンペースト例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、またはジャガイモデンプンを使用したもの、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンのような結合剤が挙げられる。所望の場合、1種以上の崩壊剤例えば、上記に言及したデンプンおよびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはその塩例えば、アルギン酸ナトリウムが添加されてもよい。典型的には、補助剤は、流動調節剤および潤滑剤であり、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、およびポリエチレングリコールである。糖衣コアは、胃液に耐性である適切なコーティングを提供する。この目的のために、濃縮糖類溶液を使用することができ、それらは必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性であるコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物の溶液例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを使用することができる。例えば、識別または活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、染料dyestuffまたは色素を、錠剤または糖剤のコーティングに添加してもよい。経口的に使用することができる他の薬学的調製物の例としては、ゼラチン製の押し込み型カプセル、またはゼラチン製の軟密閉カプセルsoftsealedcapsuleおよび可塑剤例えば、グリセロールまたはソルビトールが挙げられる。押し込み型カプセルは、顆粒の形態の化合物を含むことができ、充填剤例えば、ラクトース、結合剤例えば、デンプン、および/または潤滑剤例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム、ならびに必要に応じて安定剤と混合してもよい。軟カプセルにおいて、活性化合物を、好ましくは、適切な液体例えば、脂肪油または液体パラフィン中に溶解または懸濁する。さらに、安定剤を添加してもよい。直腸投与について可能な薬学的調製物としては、例えば、1種以上の活性化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤としては、特に、天然トリグリセリドおよび合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と基剤物質例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素との組み合わせからなるゼラチンの直腸カプセルを使用することもまた、可能である。非経口投与のための適切な処方物としては、水溶性形態例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液の活性化合物の水溶液が挙げられる。あるいは、活性化合物の懸濁剤を、油状懸濁剤として調製することができる。懸濁剤などのための適切な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル例えば、オレイン酸エチル、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール例えば、ポリエチレングリコール-400PEG-400を挙げることができる。水溶性懸濁剤は、その懸濁剤の粘度を増加させるための1種以上の物質を含み得る。これらの物質としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランが挙げられる。この懸濁剤は、必要に応じて安定剤を含んでもよい。以下の実施例は、本発明の化合物、組成物および方法の説明であり、これらを限定するものではない。臨床的な治療において通常直面される種々の状態およびパラメータに関する適切な改変および適応、ならびに本開示に照らして当業者に明白であるものは、本発明の趣旨および範囲内である。実施例12SN-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート4a4-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1:4-アミノ-N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン4.55g、22.72mmolおよびトリエチルアミン4.7mL、94.7mmolを、乾燥ジクロロメタン50mL中に溶解した。3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド3.64mL、22.72mmolを添加し、この混合物を2時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、氷冷1M塩酸500mLとエーテル500mLとの間で残渣を分配し、有機相を分離し、乾燥させMgSO4、そして溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させ、白色固形物として表題化合物1を得た9g、100。LC:100、MS:m/z=438.1MNa。bN-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド2:4-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル19.0g、22.04mmolを、撹拌しながらトリフルオロ酢酸20mLに溶解し、この混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物を水300mLで希釈し、エーテル300mLで抽出して廃棄した。炭酸カリウムを用いて、水相を注意深くpH10まで塩基性化し、酢酸エチル2x300mLで抽出し、乾燥させMgSO4、溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させて、白色固形物として表題化合物2を得た6.3g、93。LC:87、MS;m/z=309.2MH。c2Sメチル-{3-メチル-1-[4-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノピペリジン-1-カルボニル]-ブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル3:N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド26.3g、20.4mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール3.32g、24.52mmol、N-エチル-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドハイドロクロライドEDCI4.7g、24.52mmol、およびN-BOC-N-メチルロイシン5.5g、22.44mmolを、乾燥テトラヒドロフラン100mLに懸濁した。トリエチルアミンTEA8.5ml、61.2mmolをその懸濁液に添加し、混合物を一晩撹拌した。この混合物を1M水酸化ナトリウム溶液300mLに注ぎ、酢酸エチル2x300mLで抽出し、乾燥させMgSO4、そして溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させるとオフホワイトの固形物が残った。この固形物をエーテル100mLで粉砕し、白色固形物として表題化合物3を得た収量10.35g、95。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2:1ロータマーの混合物8.151H,s,8.071H,d,J=12Hz,7.851H,d,J=12Hz,7.661H,m,5.05-3.84H,m,3.551H,m,3.20-2.901H,m,2.652s,3H,2.90-2.571H,m,1.742H,m,1.70-1.1015H,m,0.906H,d,J=15Hz。LC:100、MS:m/z=558.3MNa。d2SN-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート4:メチル-{3-メチル-1-[4-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノピペリジン-1-カルボニル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル31.0g、1.87mmolをトリフルオロ酢酸5mLに溶解し、この混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水100mLで希釈し、エーテル2x100mLで抽出して廃棄した。炭酸カリウムを使用して、水相をpH10まで塩基性化し、ジクロロメタン2x100mlで抽出し、乾燥させMgSO4、溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させると、無色の泡状物質が残った679mg、1.56mmol。この泡状物質をエーテル25mlに溶解し、メタノール2mL中のフマル酸181mg,1.56mmolをこの混合物に添加した。混合物を濾過し、生成物を真空中で乾燥させて、白色固形物として表題化合物を得た680mg、66。LC:98.11HNMR400MHz,CDCl3:δ8.181H,s,8.101H,d,J=6.8Hz,7.861H,t,J=6.8Hz,7.701H,m,6.752H,s,4.40-4.201H,m,4.17-4.031H,m,3.43-2.754H,m,2.55および2.452s,3H,1.95-1.377H,m,0.966H,mMSe/z:513MH。実施例2実施例1のスルホンアミド3のアルキル化条件メチル-{3-メチル-1-[4-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ-ピペリジン-1-カルボニル]ブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル31.0g、1.87mmol、およびトリフェニルホスフィン0.59g、2.24mmolを、乾燥テトラヒドロフラン10mLに溶解した。この混合物にアルコールROH2.24mmolを添加し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.44mL、2.24mmolを添加し、混合物を24時間50°Cで撹拌した。真空中で溶媒を除去し、ヘキサン:酢酸エチル3:1で溶出するフラッシュシリカで残渣をクロマトグラフィーにかけ、無色の粘性物質としてBOC保護生成物を得た。この物質をトリフルオロ酢酸6mLに溶解し、約50°Cまで5分間穏やかに加熱した。この混合物を水50mLとエーテル50mLとの間で分配し、水相を分離した。炭酸カリウムを使用して、水相をpH10まで塩基性化し、酢酸エチル2x50mlで抽出し、乾燥させMgSO4、溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させて粘性物質を得た。酢酸エチル:メタノール:アンモニア200:40:4で溶出するフラッシュシリカでこの粘性物質をクロマトグラフィーにかけ、無色の粘性物質として遊離塩基を得た。これを酢酸エチル5mlに溶解し、メタノール1mL中のフマル酸1mol当量を混合物に添加した。溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させ、残渣をエーテルで粉砕して、白色固形物としてフマル酸塩を得た。アルゴン下において、乾燥DMF5mL中の水素化ナトリウム95分散鉱油中の懸濁液に、メチル-{3-メチル-1-[4-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノピペリジン-1-カルボニル]ブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル30.93mmolを一度に添加し、その混合物を2時間70°Cで撹拌した。臭化アルキルRBr1.12mmolをその混合物に添加し、反応混合物を100°Cまで48時間加熱した。メタノール5mLで反応混合物をクエンチし、溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させた。撹拌しながら4時間、残渣をトリフルオロ酢酸4mLで処理した。エーテル50mLと1M塩酸50mLとの間でこの混合物を分配し、水相を分離した。炭酸カリウムを使用して、水相をpH10まで塩基性化し、酢酸エチル2x50mLで抽出し、乾燥させMgSO4、そして溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させた。酢酸エチル:メタノール:アンモニア250:40:4で溶出するフラッシュシリカでこの残渣をクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基を得た。この塩基をジクロロメタン5mlに溶解し、ジオキサン4M中の塩化水素1mLを混合物に添加した。この混合物をエバポレートして真空中で乾燥させ、残渣をエーテル20mLで粉砕して、白色固形物として塩酸塩を得た。代替的に、フマル酸塩を以下のように調製した。遊離塩基をエーテル20mLに溶解し、メタノール1~2mL中のフマル酸1mol当量を添加した。溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させ、残渣をエーテル5~10mLで粉砕して、白色固形物としてフマル酸塩を得た。以下の化合物を上記の方法によって調製した:a2SN-メチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート5:メチル-{3-メチル-1-[4-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノピペリジン-1-カルボニル]ブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル30.5g、0.93mmolを、方法Bを使用してヨードメタンでアルキル化した。方法Bを使用して遊離塩基300mgをフマル酸塩に変換し、白色固形物として表題化合物5305mg、59を得た。LC:100MS:m/z=450.2,451.2MH1HNMR400MHz,CDCl3:δ1:1ロータマーの混合物8.091H,s,8.021H,m,7.861H,d,J=7.5Hz,7.721H,t,J=7.5Hz,7.6-6.92H,bs,CO2H,6.772H,s,4.751H,d,J=13Hz,4.061H,m,4.961H,d,J=13Hz,3.62-3.751H,m,3.101H,m,2.783H,s,2.551H,m,2.40,2.323H,2s,1.85-1.307H,m,0.926H,m。b2SN-イソプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート6:メチル-{3-メチル-1-[4-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノピペリジン-1-カルボニル]ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル31.0g、1.87mmolを、Mitsunobu条件、方法Aを使用して、イソプロパノールでアルキル化した。この生成物をクロマトグラフィーにかけたヘキサン:酢酸エチル4:1、TLCSiO2、酢酸エチル:ヘキサン1:4、Rf=0.14。5分間50°Cで、精製した生成物をトリフルオロ酢酸6mlで処理した。この混合物を条件Aを使用して徐々に生成しworkup、フラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール:アンモニア250:40:4で精製して、泡状物質として遊離塩基を得た123mg。これをフマル酸塩に変換し条件A、白色固形物として表題化合物6を得た120mg、10。LC:100MSm/z:478.2,479.2MH1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.181H,d,J=7.5Hz,8.062H,m,7.871H,t,J=7.5Hz,6.522H,s,4.481H,m,3.961H,d,J=13Hz,3.92-3.604H,m,3.151H,m,2.651H,m,2.28および2.203H,2s,2.05-1.852H,m,1.80-1.553H,m,1.352H,m,1.126H,m,0.866H,mTLCSiO2,酢酸エチル:メタノール;アンモニア250:40:4Rf=0.12検出U.V.。同様に、2SN-i-ブチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを調製した。LC:80.9MSm/z:492.3,493.4MH,494.2M2H1HNMR400MHz,CD3OD:δ8.161H,m,8.131H,m,8.001H,d,J=7.2Hz,7.841H,m,4.421H,m,3.922H,m,3.221H,m,3.062H,m,2.674H,m,2.001H,m,1.698H,m,0.9912H,m。c2SN-シクロプロピルメチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノ-ペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート7:メチル-{3-メチル-1-[4-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノピペリジン-1-カルボニル]ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル30.5g、0.93mmolを、方法Bを使用して臭化シクロプロピルメチルでアルキル化した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、方法Bに従って徐々に生成した。フラッシュクロマトグラフィーによりSiO2、酢酸エチル:メタノール:アンモニア250:20:2、無色の粘性物質として遊離塩基を得た88mg。この粘性物質をフマル酸塩に変換して、白色固形物として表題化合物7を得た80mg、14。TLCSiO2,酢酸エチル:メタノール:アンモニア、250:40:4:Rf=0.31検出UVおよびヨウ化白金カリウムpotassiumiodoplatinate。LC:100MSm/z:490.2,491.2MH1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.201H,d,J=7Hz,8.121H,s,8.071H,d,J=7Hz,7.851H,t,J=7Hz,6.562H,s,4.451H,m,4.00-3.055H,m,2.652H,m,2.30および2.223H,2s,1.73-1.485H,m,1.352H,m,0.951H,m,0.856H,m,0.452H,m,0.252H,m。d2SN-シクロペンチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノ-ペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート8:メチル-{3-メチル-1-[4-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノピペリジン-1-カルボニル]ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル31.0g、1.87mmolを、Mitsunobu条件、方法Aを使用して、シクロペンタノールでアルキル化した。ヘキサン:酢酸エチル3:1を使用して生成物をクロマトグラフィーにかけ、BOC保護物質150mgを得た。40°Cで20分間、この物質をトリフルオロ酢酸4mLで処理した。この反応混合物を方法Aの条件を使用して徐々に生成し、次いで酢酸エチル:メタノール:アンモニア200:40:4を使用してクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基を得た106mg。この塩基をフマル酸塩に変換して、白色固形物として表題化合物8を得た100mg、18。LC:100MSm/z:504.3,505.4MH1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.161H,d,J=7.5Hz,8.072H,m,7.861H,t,J=7.5Hz,6.572H,s,4.451H,m,4.08-3.864H,m,3.571H,m,3.151H,m,2.671H,m,2.36および2.303H,2s,1.952H,m,1.75-1.3514H,m,0.906H,m。e2SN-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-N-テトラヒドロフラン-3-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート9:メチル-{3-メチル-1-[4-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノピペリジン-1-カルボニル]ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル31.0g、1.87mmolを、Mitsunobu条件、方法Aを使用して、3-ヒドロキシ-テトラヒドロフランでアルキル化した。ヘキサン:酢酸エチル2:1を使用して、この反応混合物を2回クロマトグラフィーにかけ、BOC保護物質を得た75mgTLCSiO2ヘキサン:酢酸エチル2:1,Rf=0.31、検出UV。40°Cで20分間、この物質をトリフルオロ酢酸4mLと一緒に撹拌した。この生成物を徐々に生成してクロマトグラフィーにかけ方法A、遊離塩基を得た46mg。この塩基をフマル酸塩に変換し、白色固形物として表題化合物9を得た48mg、8。LC:100MS:506.2,507.3MH1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.171H,d,J=7.5Hz,8.082H,m,7.871H,t,J=7.5Hz,6.532H,s,4.452H,m,3.932H,m,3.78-3.506H,m,2.38および2.303H,2s,2.13-1.834H,m,1.80-1.573H,m,1.332H,m,1.886H,m。f2S2-[[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ]アセトアミドハイドロクロライド10:メチル-{3-メチル-1-[4-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノピペリジン-1-カルボニル]ブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル31.0g,1.87mmolを、方法Bの条件を使用して、2-ブロモアセトアミドでアルキル化した。トリフルオロ酢酸を使用してBOC保護基を除去し、その生成物を、酢酸エチル:メタノール:アンモニア250:40:4で溶出するフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基を得た。この塩基を塩酸塩に変換して、白色固形物として表題化合物10を得た170mg、30TLCSiO2、酢酸エチル:メタノール:アンモニア、250:40:4:Rf=0.22;検出UV、Dragendorff試薬。LC:100MSm/z:493.2,494.2MH1HNMR400MHz,CDCl3:ロータマーの混合物δ9.6-8.92H,bs,8.321H,s,8.221H,d,J=8.8Hz,7.851H,d,J=8.8Hz,7.701H,t,J=8.8Hz,7.301H,bs,6.901H,bs,4.601H,bd,J=13Hz,4.253H,m,4.05-3.82H,m,3.061H,t,J=13Hz,2.753H,s,2.531H,t,J=13Hz,2.201H,m,1.95-1.656H,m,0.936H,m。g2SN-2-ヒドロキシエチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノ-ペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド11:メチル-{3-メチル-1-[4-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ-ピペリジン-1-カルボニル]ブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル31.0g、1.87mmolを、方法Bの条件を使用して、2-ブロモエタノールでアルキル化した。トリフルオロ酢酸を使用してBOC保護基を除去し、酢酸エチル;メタノール:アンモニア250:40:4で溶出するフラッシュシリカで生成物をクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基を得た。この塩基を塩酸塩に変換して、白色固形物として表題化合物11を得た65mg、11TLCSiO2、酢酸エチル:メタノール:アンモニア、250:40:4:Rf=0.26;検出UV;Dragendorff試薬。LC:100MSm/z:480.2MH,502.2MNa1HNMR400MHz,CDCl3:ロータマーの混合物δ9.901H,bs,9.351H,bs,8.131H,s,8.061H,d,J=9.0Hz,7.841H,d,J=9.0Hz,7.701H,t,J=9.0Hz,4.611H,m,4.10-3.706H,m,3.452H,m,3.30-3.052H,m,2.75-2.407H,m,1.95-1.456H,m,0.976H,m。h2SN-2-メタンスルホニルアミノエチル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート12:メチル-{3-メチル-1-[4-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノピペリジン-1-カルボニル]ブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル31.0g、1.87mmolを、方法Bの条件を使用して、N-2-ブロモエチル-メタンスルホンアミドでアルキル化した。トリフルオロ酢酸を使用してBOC保護基を除去し、この生成物を、酢酸エチル:メタノール:アンモニア250:40:4で溶出するフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基を得た。この塩基をフマル酸塩に変換して、白色固形物として表題化合物12を得た190mg、30TLCSiO2、酢酸エチル:メタノール:アンモニア、250:40:4:Rf=031;検出UV;Dragendorff試薬。LC:100MSm/z:557.3,558.3MH,579.2MNa1HNMR400MHz,DMSO-d6:ロータマーの混合物δ8.221H,d,J=10Hz,8.151H,s,8.101H,d,J=10Hz,7.891H,t,J=10Hz,7.241H,m,6.552H,s,4.441H,d,J=12Hz,4.02-3.756H,m,2.913H,s,2.70-2.552H,m,2.253H,2s,1.75-1.287H,m,0.866H,m。実施例3N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド14aN-1-ベンジルピペリジン-4-イル-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド13:N-ベンジル-4-シクロプロピルアミノピペリジン5.0g、21.71mmolおよびトリエチルアミン3.6mL、26.05mmolを、ジクロロメタンDCM、100mLに溶解した。3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド3.47mL、21.71mmolを添加し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。次いで、この混合物を炭酸カリウム溶液200mLに注ぎ、エーテル2x200mLで抽出し、乾燥させMgSO4、そして真空下で濃縮して黄色粘性物質として粗生成物を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc、2:1によって精製した。薄黄色の粘性物質として表題化合物13を得た9g、収率95Rf=0.42UV検出。bN-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド14:N-1-ベンジルピペリジン-4-イル-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド139.0g、20.52mmolを、エタノール100mLに溶解した。この混合物に水10mLを添加し、次いで、ギ酸アンモニウム12.94g、205.20mmolおよび10パラジウム炭素1.0gを添加した。還流下で2時間、この混合物を加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して無色の残渣を得、これを酢酸エチル250mLと炭酸カリウム溶液250mLとの間で分配した。有機相を分離し、乾燥させMgSO4、濃縮して白色固形物を得た。これをヘキサン100mLで粉砕し、白色固形物として所望の生成物14を得た6.0g、収率84。LC:1001HNMRCDCl3:δ8.151H,s,8.071H,d,J=7.9Hz,7.851H,d,J=7.9Hz,7.691H,t,J=7.9Hz,3.951H,tt,J=8.0,3.8Hz,3.102H,dd,J=12.2,3.8Hz,2.622H,dt,J=10.0,2.2Hz,1.981H,m,1.832H,dq,J=12.2,4.1Hz,1.62-1.504H,m,1.002H,m,0.782H,mMS:m/z=349.2,350.2MHTLCSiO2,酢酸エチル:メタノール:アンモニア,250:10:1:Rf=0.30。実施例4N-シクロプロピル-N-[1-ナフタ-2-イルメチルピペリジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド15N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-ベンゼンスルホンアミド56mg、0.2mmolをDMF2.5mlに溶解し、トリエチルアミン75μL、54mg、0.54mmolを添加し、次いで、2-ブロモメチル-ナフタレン88mg、0.4mmolを添加した。12時間80°Cでこの反応混合物を撹拌し、次いで溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーでこの残渣を精製し、12.8mgの所望の生成物N-シクロプロピル-N-[1-ナフタ-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド15を得た。1HNMRCDCl3:δ8.06-7.71m,7H,7.61-7.44m,5H,3.94-3.84m,1H,3.68S,2H,3.01-2.94m,2H,2.18-1.94m,5H,1.58-1.49m,2H,1.02-0.96m,2H,0.81-0.74m,2HMSEI:m/z421MH。実施例5N-シクロプロピル-N-[1-4-フェニルベンジルピペリジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド16N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-ベンゼンスルホンアミド56mg、0.2mmolをDMF2.5mlに溶解し、トリエチルアミン75μL、54mg、0.54mmolを添加し、次いで、4-クロロメチル-ビフェニル81mg、0.4mmolを添加した。12時間80°Cでこの反応混合物を撹拌し、溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、16.4mgの所望の生成物N-シクロプロピル-N-[1-4-フェニルベンジルピペリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド16を得た。1HNMRCDCl3:δ7.92-7.85m,1H,7.63-7.31m,9H,7.30-7.25m,4H,3.93-3.83m,1H,3.54s,2H,3.00-2.89m,2H,2.14-1.89m,5H,1.66-1.49m,2HH2O,1.04-0.97m,2H,0.81-0.72m,2HLC:98MSEI:m/z447MH。実施例6N-シクロプロピル-N-[1-4-イソプロピルベンジルピペリジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド17N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-ベンゼンスルホンアミド100mg、0.36mmolをDMF2.5mLに溶解し、トリエチルアミン75μL、54mg、0.54mmolを添加し、次いで、1-ブロモメチル-4-イソプロピルベンゼン83.5mg、0.39mmolを添加した。12時間80°Cでこの反応混合物を撹拌し、次いで溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、黄色油状物として29mgの表題化合物17を得た。1HNMRCDCl3:δ7.88-7.83m,2H,7.59-7.47m,3H,7.21-7.14m,4H,3.89-3.78m,1H,3.45s,2H,2.95-2.88m,3H,2.03-1.84m,5H,1.51-1.44m,m,2H,1.23d,6H,J=7.01Hz,1.01-0.93m,2H,0.79-0.69m,2HLC:100MSEI:m/z413MH。同様に、N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドおよび1-ブロモメチル-4-ジメチルアミノベンゼンから、N-シクロプロピル-N-[1-4-ジメチルアミノベンジルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを調製した。また、N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-ベンゼンスルホンアミドおよび1-ブロモメチル-4-tert-ブチルベンゼンから、N-シクロプロピル-N-[1-4-tert-ブチルベンジルピペリジン-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドを調製した。LC:100,MS:m/z=427.2,428.3MH1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.852H,m,7.561H,m,7.502H,m,7.322H,d,J=8.4Hz,7.192H,d,J=8.4Hz,3.851H,m,3.442H,s,2.891H,s,2.871H,s,1.975H,m,1.594H,s,1.491H,s,1.471H,s,1.329H,s,0.972H,m,0.752H,m。実施例7N-シクロプロピル-N-[1-3-トリフルオロメチル-4-メトキシベンジルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド18N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド200mg、0.57mmolをDMF4mLに溶解し、トリエチルアミン200μL、1.43mmolを添加し、次いで、4-ブロモメチル-1-メトキシ-2-トリフルオロメチル-ベンゼン154mg、0.57mmolを添加した。12時間80°Cでこの反応混合物を撹拌し、次いで溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによってこの残渣を精製し、黄色固形物として244mgの表題化合物18を得た。1HNMRCDCl3:δ8.14-8.11m,1H,8.07-8.03m,1H,7.86-7.80m,1H,7.70-7.64m,1H,7.50-7.47m,1H,7.42-7.37m,1H,6.96-6.91m,1H,3.93-3.79m,4H,3.42s,2H,2.91-2.80m,2H,2.03-1.85m,m,5H,1.53-1.44m,2H,1.02-0.96m,2H,0.83-0.76m,2HLC:100MSEI:m/z537MH。同様に、N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-ベンゼンスルホンアミドからN-シクロプロピル-N-[1-3-トリフルオロメチル-4-メトキシベンジル-ピペリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミドを調製した。LC:98MS:m/z=469.2,470.1MH1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.862H,m,7.571H,m,7.493H,m,7.391H,d,J=8.4Hz,6.931H,d,J=8.4Hz,3.893H,s,3.841H,m,3.422H,s,2.841H,s,2.821H,s,1.955H,m,1.592H,s,1.511H,s,1.481H,s,0.972H,m,0.752H,m。上記の手順によって、4-ブロモメチル-1-メトキシ-2-メチルベンゼンからN-シクロプロピル-N-[1-3-メチル-4-メトキシベンジルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを調製した。LC:99.6MS:m/z=483.1,484.2MH,485.1M2H1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.121H,s,8.041H,d,J=7.6Hz,7.821H,d,J=6.8Hz,7.661H,m,7.052H,m,6.751H,m,3.831H,m,3.813H,m,3.392H,s,2.882H,m,2.203H,s,1.965H,m,1.572H,s,1.492H,s,0.982H,m,0.782H,m。上記の手順によって、4-ブロモメチル-1-メトキシ-2-メチルベンゼンおよびN-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-ベンゼンスルホンアミドから、N-シクロプロピル-N-[1-3-メチル-4-メトキシベンジルピペリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミドを調製した。LC:100MS:m/z=415.2,416.2MH1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.822H,d,J=8.0Hz,7.601H,m,7.522H,m,7.291H,m,7.211H,s,6.851H,d,J=8.8Hz,4.132H,s,4.051H,s,3.853H,s,3.542H,m,2.634H,m,2.223H,s,1.753H,m,0.932H,m,0.862H,m。実施例8N-シクロプロピル-N-[1-3-ピリジルメチルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド19ジクロロエタン中のN-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド150mg、0.43mmolおよびピリジン-3-カルボキシアルデヒド46mg、0.43mmolの溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム128mg,0.60mmol,1.4当量を添加した。室温で12時間、この反応混合物を撹拌した。この期間の後、溶液を静かに移し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物として表題化合物19を得た。1HNMRCDCl3:δ8.55-8.48m,2H,8.15-8.11m,1H,8.08-8.02m,1H,7.87-7.81m,1H,7.71-7.59m,1H,7.25-7.20m,1H,3.92-3.81m,1H,3.48s,2H,2.91-2.81m,2H,2.10-1.87m,5H,1.56-1.45m,2H,1.01-0.94m,m,2H,0.82-0.74m,2HLC:100MSEI:m/z440MH。同様に、キノリン-4-カルボキシアルデヒドからN-シクロプロピル-N-[1-4-キノリニルメチルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを調製した。LC:100MS:m/z=490.2,491.1MH,492.1M2H1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.851H,d,J=4Hz,8.133H,m,8.061H,d,J=7.6Hz,7.831H,d,J=7.2Hz,7.702H,m,7.561H,m,7.411H,d,J=4Hz,3.903H,m,2.971H,s,2.941H,s,2.172H,t,J=11Hz,1.983H,m,1.564H,m,0.982H,m,0.802H,m。実施例9N-シクロプロピル-N-[1-4-メトキシベンジルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド20N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド150mg、0.43mmolをDMF3mLに溶解し、トリエチルアミン150μL、1.07mmol、2.5当量を添加し、次いで、1-クロロメチル-4-メトキシベンゼン58mg、0.43mmolを添加した。12時間80°Cでこの反応混合物を撹拌し、次いで溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、黄色油状物として244mgの表題化合物20を得た。1HNMRCDCl3:δ8.15-8.10m,1H,8.07-8.01m,1H,7.85-7.80m,1H,7.67-7.62m,1H,7.23-7.15m,2H,6.87-6.82m,2H,3.91-3.76m,4H,3.42s,2H,2.93-2.88m,2H,2.03-1.87m,5H,1.52-1.43m,2H,1.01-0.94m,2H,0.81-0.73m,2HLC:100MSEI:m/z469MH。実施例102SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノ-ペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド21ジクロロメタン20mL中のN-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド1.0g、2.9mmol、BOC-L-Meleu-OH0.72g、2.9mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートHOBt、50mg、0.37mmol、4-ジメチルアミノピリジンDMAP、20mg、0.16mmolの混合物に、室温のアルゴン下で15分にわたって1,3-ジイソプロピルカルボジイミドDIC、0.44mL、2.9mmolを添加した。室温で8時間、この反応混合物を振盪した。反応混合物を0°Cに冷却し、固形物を濾過によって除去した。NaOH水溶液2N、15mLを用いて有機層を洗浄した。真空下で溶媒を除去し、カラムシリカゲル、EtOAc/ヘキサン3/7で残渣を精製して、ねばねばした無色の油状物として中間体1-{4-[シクロプロピル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ]ピペリジン-1-カルボニル}-3-メチルブチルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た1.3g,78。ジクロロメタン10mL中のこのねばねばした油状物を、0°Cで2.5時間トリフルオロ酢酸1.5mLで処理し、次いで真空下で溶媒を除去した。その残渣をジクロロメタン20mLに溶解し、2NNaOH溶液で中和し、水5mLおよびブライン5mLで洗浄し、真空下で濃縮して、遊離塩基として所望の生成物2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド21を得た無色の油状物、0.9g、90。この遊離塩基を1,4-ジオキサンに溶解し、次いでHCl1,4-ジオキサン中4N、1.5mLで処理した。得られた混合物をエチルエーテル20mLで粉砕し、沈殿した物質を濾過によって収集し、エチルエーテル2x5mLで洗浄し、12時間真空下で乾燥させて、HCl塩として所望の生成物21を得た白色固形物、0.9g、93。1HNMRHCl塩,CD3OD:δ8.21d,1H,J=8.1Hz,8.19s,1H,8.04d,1H,J=8.3Hz,7.87dd,1H,J=7.98.0Hz,4.61-4.64m,1H,4.44-4.49m,1H,4.16-4.24m,1H,3.92-3.98m,1H,3.22-3.28m,1H,2.72-2.8m,1H,2.68s,1.7H,NHCH3,2.72s,1.3H,NHCH3,1.64-2.12m,8H,1.02-1.08m,6H,0.92-0.94m,2H,0.78-0.82m,2HMSe/z:476m1。同様に、2RN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノ-ペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、出発物質としてBOC-D-Meleu-OHを使用して調製した。LC:100MS:m/z=476MH1HNMRCDCl3:δ8.14bs,1H,8.06bd,1H,J=8.11Hz,7.85bt,1H,J=8.33Hz,7.71bt,1H,J=7.67Hz,4.82-4.72m,1H,4.17-3.94m,2H,3.34-3.37m,1H,3.14-2.98m,1H,2.62-2.47m,1H,2.28d,3H,J=10.08Hz,2.01-1.94m,1H,1.90-1.71m,4H,1.48-1.19m,2H,1.01-0.70m,10H。出発物質としてN-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドこれは、実施例3に記載の方法に従って調製することができるを使用して、上記の手順に従って2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドを調製した。LC:100MS:m/z=474MH1HNMRCDCl3:δ7.76-7.71m,1H,7.67-7.64m,1H,7.59-7.54m,1H,7.40-7.35m,1H,6.61t,1H,J=7.8Hz,4.79-4.71m,1H,4.15-3.92m,2,3.46-3.37m,1H,3.15-2.96m,1H,2.63-2.47m,1H,2.29d,3H,J=10.74Hz,2.03-1.94m,2H,1.88-1.69m,4H,1.67-1.56m,1H,1.48-1.19m,2H,1.04-0.84m,8HH2O,0.82-0.70m,m,2H。上記の手順に従って、以下の化合物を調製した:2SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=494MH1HNMRCDCl3:δ8.29-8.22m,1H,7.92-7.83m,1H,7.39-7.33m,1H,4.87-4.75m,1H,4.33-4.21m,1H,4.10-3.95m,1H,3.61-3.44m,1H,3.22-3.03m,1H,2.71-2.55m,1H,2.51-2.24m,6H,2.23-2.11m,1H,2.07-1.69m,5H,1.54-1.22m,2H,1.01-0.64m,10HH2O;2SN-[1-2-アミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=448MH1HNMRCD3OD:δ8.24-8.16m,2H,8.06-8.00m,1H,7.90-7.84m,1H,4.66-4.54m,1H,4.46-4.36m,1H,4.25-4.09m,1H,3.99-3.88m,1H,3.28-3.16m,1H,2.80-2.68m,1H,2.14-2.02m,1H,2.02-1.59m,6H,1.55-1.35m,2H,1.06-0.97m,3H,0.96-0.87m,2H,0.84-0.74m,2H;2SN-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=462MH1HNMRCD3OD:δ8.24-8.16m,2H,8.07-8.01m,1H,7.91-7.84m,1H,4.68-4.58m,1H,4.49-4.38m,1H,4.24-4.12m,1H,4.00-3.90m,1H,3.30-3.18m,1H,2.87-2.70m,1H,2.66d,3H,J=11.4Hz,2.14-2.04m,1H,2.02-1.60m,6H,1.56-1.28m,2H,1.07-0.96m,3H,0.96-0.89m,2H,0.84-0.76m,2H;2SN-[1-2-アミノ-3-ジメチルブタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=462MH1HNMRCD3OD:δ8.23-8.14m,2H,8.05-7.99m,1H,7.90-7.83m,1H,4.71-4.61m,1H,4.33-4.24m1H,4.22-4.09m,1H,3.27-3.11m,2H,2.81-2.64m,1H,2.11-2.02m,1H,2.01-1.78m,2H,1.77-1.61m,2H,1.16-1.04m,9H,0.99-0.86m,2H,0.84-0.77m,2H;2SN-[1-2-アミノ-2-シクロヘキシルエタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=488.2MH1HNMR400MHz,MeOD:δ8.402H,m,8.191H,m,7.871H,t,J=7.5Hz,4.611H,d,J=11.5Hz,4.231H,m,4.171H,m,3.221H,m,2.751H,q,J=11.5Hz,2.111H,m,1.61-1.9810H,m,1.03-1.395H,m,0.922H,m,0.792H,m;2RN-[1-2-アミノ-2-シクロヘキシルエタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=488.1,489.1MH1HNMR400MHz,MeOD:δ8.202H,m,7.991H,d,J=12Hz,7.871H,t,J=7.5Hz,4.621H,d,J=7.5Hz,4.281H,m,4.181H,m,3.981H,m,3.191H,m,2.761H,m,2.061H,m,1.7510H,m,1.215H,m,0.922H,m,0.802H,m;および2SN-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノ-2-フェニルエタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=496.2,497.2MH1HNMR400MHz,MeOD:δ8.073H,m,7.821H,m,7.535H,m,5.441H,m,4.631H,d,J=7.5Hz,4.021H,m,3.821H,m,3.121H,m,2.674H,m,1.734H,m,0.585H,m。実施例112SN-シクロプロピル-N-[1-3-メチル-2-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド22N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド100mg、0.29mmol、BOC-L-MeIle-OH70g、0.29mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートHOBt、39mg、0.29mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライドEDCI、55mg、0.29mmolおよびDMF5mLの混合物を、室温で2時間振盪した。この反応混合物を20mLの酢酸エチルに注ぎ、5mLの2NHCl溶液、飽和NaHCO320mL、水10mL、およびブライン10mLで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、カラムシリカゲル、EtOAc/ヘキサン1/1によって精製して、無色の油状物として中間体1-{4-[シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ]-ピペリジン-1-カルボニル}-2-メチルブチルメチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。中間体を1,4-ジオキサン3mLに溶解し、次いで室温で4時間、HCl溶液1,4-ジオキサン中4N、2mLで処理した。この反応混合物をエチルエーテル20mLで粉砕し、沈殿した物質を濾過によって収集し、エチルエーテル2x5mLで洗浄し、12時間真空下で乾燥させて、HCl塩として所望の物質2SN-シクロプロピル-N-[1-3-メチル-2-メチルアミノペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド22を得た白色固形物、80mg、収率54。1HNMRHCl塩,CD3OD:δ8.22d,1H,J=7.7Hz,8.17s,1H,8.04d,1H,J=8.1Hz,7.87dd,1H,J=7.78.3Hz,4.62-4.68m,1H,4.3-4.38m,1H,4.14-4.22m,1H,3.94-4.02m,1H,3.22-3.29m,1H,2.74-2.82m,1H,2.65s,1.7H,NHCH3,2.62s,1.3H,NHCH3,1.6-2.1m,7H,0.98-1.2m,7H,0.88-0.94m,2H,0.78-0.82m,2HLC:100MSe/z:476m1。実施例12N-[1-2-アミノ-3-m-トリルプロピオニルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド23N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド400mg、1.15mmol、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-m-トリル-プロピオン酸334mg、1.2mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートHOBt、50mg、0.37mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライドEDCI、218mg、1.15mmol、およびDMF5mLの混合物を、室温で8時間振盪した。この反応混合物を20mLの酢酸エチルに注ぎ、5mLの2NHCl溶液、飽和NaHCO320mL、水10mL、およびブライン10mLで洗浄した。真空下で有機層を濃縮し、カラムによって精製しシリカゲル、EtOAc/ヘキサン1/1、無色の油状物として中間体[2-{4-[シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル-アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-3-メチルベンジル-2-オキソ-エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た600mg、収率85。1,4-ジオキサン5mLに中間体を溶解し、次いで室温で4時間、HCl溶液1,4-ジオキサン中4N、2mLで処理した。反応混合物をエチルエーテル20mLで粉砕し、沈殿した物質を濾過によって収集し、エチルエーテル2x5mLで洗浄し、そして真空下で12時間乾燥させて、HCl塩として表題化合物23を得た白色固形物、400mg、収率70。LC:981HNMRDMSO-d6:δ8.31bs,3H,8.12m,2H,8.06s,1H,7.89m,1H,7.11cm,4H,4.58m,1H,4.40m,1H,3.91m,1H,3.07m,1H,2.88m,1.5H,2.36m,0.5H,2.26d,3H,1.79-1.99m,1H,1.43-1.71m,2.5H,1.28m,1H,0.92d,0.5H,0.74d,4H,0.15q,0.5HMSe/z:510m1。以下の化合物を同様に調製した:N-{1-[2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピオニル]ピペリジン-4-イル}-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=514.2,515.2MH1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.176H,m,7.911H,t,J=7.5Hz,7.234H,m,4.641H,m,4.381H,m,4.021H,m,3.731H,m,2.953H,m,1.19-1.984.5H,m,0.774.5H,m;N-[1-2-アミノ-3-o-トリルプロピオニルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=589.2,590.2MH1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.156H,m,7.911H,t,J=7.5Hz,7.154H,m,4.621H,m,4.381H,m,4.001H,m,3.691H,m,2.953H,m,2.193H,m,1.10-2.014.5H,m,0.764H,m,0.560.5H,m;およびN-{1-[2-アミノ-3-4-tert-ブチルフェニルプロピオニル]ピペリジン-4-イル}-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=552.3,553.3MH1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.136H,m,7.901H,m,7.322H,m,7.191H,d,J=7.5Hz,7.101H,d,J=7.5Hz,4.611H,m,4.431H,m,3.89-4.011H,m,3.621H,m,2.923H,m,1.54-2.023H,m,1.1511H,m,0.754H,m。実施例13N-{1-[2-アミノ-3-4-シアノフェニルプロピオニル]ピペリジン-4-イル}-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド24N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド400mg、1.15mmol、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-シアノフェニルプロピオン酸320mg、1.2mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートHOBt、50mg、0.37mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライドEDCI、218mg、1.15mmol、およびDMF5mLの混合物を、室温で8時間振盪した。次いで、この反応混合物を20mLの酢酸エチルに注ぎ、5mLの2NHCl溶液、飽和NaHCO320mL、水10mL、およびブライン10mLで洗浄した。真空下で有機層を濃縮し、カラムによって精製しシリカゲル、EtOAc/ヘキサン1/1、無色の油状物として中間体1-4-シアノベンジル-2-{4-[シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。1,4-ジオキサン5mLに中間体を溶解し、次いで室温で4時間、HCl溶液1,4-ジオキサン中4N、2mLで処理した。この反応混合物をエチルエーテル20mLで粉砕し、沈殿した物質を濾過によって収集し、エチルエーテル2x5mLで洗浄し、真空下で12時間乾燥させて、HCl塩として表題化合物24を得た白色固形物、400mg、収率67。1HNMRHCl塩,DMSO-d6:δ8.28-8.36br,3H,NH2.HCl,8.18dd,J=8.18.7Hz,8.13d,1H,J=8.3Hz,8.11s,1H,7.92dd,1H,J=7.87.9Hz,7.83d,1H,J=8.3Hz,7.81d,1H,J=8.3Hz,7.46d,1H,J=8.1Hz,7.41d,1H,J=8.3Hz,4.68-4.76m,1H,4.34-4.39m,1H,4.02-4.08m,1H,3.74-3.78m,1H,2.98-3.18m,2.5H,2.56-2.66m,2H,1.96-1.99m,0.5H,1.25-1.86m,4H,0.73-0.83m,4HLC:100MSe/z:521m1。実施例142SN-シクロプロピル-N-[1-2-ジメチルアミノ-4-メチルペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド252SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノ-ペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド実施例10を参照のこと、323mg、0.7mmol、メタノール4mL、パラホルムアルデヒド50mg、1.0mmol、NaBH3CN132mg、2mmol、および酢酸0.01mLの混合物を、室温で20時間振盪した。真空下で溶媒を除去した。ジクロロメタン15mLに残渣を溶解し、飽和K2CO3水溶液5mLで処理した。有機層を分離してブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、カラムによって精製しシリカゲル、EtOAc/ヘキサン3/7、白色固形物として表題化合物2SN-シクロプロピル-N-[1-2-ジメチルアミノ-4-メチルペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミドを得た30mg、収率10。1HNMRCDCl3:δ8.14s,1H,8.08d,1H,J=7.9Hz,7.87d,1H,J=7.7Hz,7.7dd,1H,J=7.78.1Hz,4.7-4.76m,1H,4.18-4.24m,1H,4.06-4.12m,1H,3.34-3.4m,1H,2.94-3.06m,1H,2.44-2.54m,1H,2.26br,6H,1.35-1.98m,8H,0.94-1.02m,2H,0.86-0.95m,6H,0.74-0.78m,2HLC:100MSe/z,490m1。同様に、2RN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-2-メチルアミノ-ペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドから2RN-シクロプロピル-N-[1-2-ジメチルアミノ-4-メチルペンタノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを調製した実施例10を参照のこと。LC:100MS:m/z=490.2,491.2MH1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.131H,s,8.061H,d,J=7.7Hz,7.861H,d,J=7.9Hz,7.691H,t,J=7.9Hz,4.77-4.681H,m,4.231H,m,4.091H,m,3.361H,m,3.08-2.921H,m,2.57-2.431H,m,2.256H,s,1.952H,m,1.773H,m,1.601H,m,1.451H,m,1.39-1.231H,m,1.01-0.818H,m,0.742H,m。実施例152SN-{1-[3-4-シアノフェニル-2-メチルアミノプロピオニル]ピペリジン-4-イル}-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド26N-{1-[2-アミノ-3-4-シアノフェニルプロピオニル]ピペリジン-4-イル}-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド実施例13を参照のこと、300mg、0.58mmol、MeI830mg、5.9mmol、およびDMF5mLの混合物を、室温で20時間NaH67mg、60鉱油、1.8mmolで処理した。この反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、水5mLおよびブライン5mLで洗浄した。有機層をエバポレートし、残渣をカラムで精製しシリカゲル、EtOAc/ヘキサン1/1、遊離塩基として表題化合物N-{1-[3-4-シアノフェニル-2-メチルアミノ-プロピオニル]ピペリジン-4-イル}-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド26を得た。これを1,4-ジオキサン4mLに溶解し、HCl溶液1,4-ジオキサン中4N、1mLで処理した。得られた混合物をエチルエーテル10mLで粉砕し、沈殿物質を濾過によって収集し、エチルエーテル2x5mLで洗浄し、真空下で12時間乾燥させてHCl塩として表題化合物26を得た白色固形物、0.2g、収率65。1HNMRHCl塩,CD3OD:δ8.12-8.19m,2H,8.03d,1H,J=9.2Hz,7.86dd,1H,J=7.77.8Hz,7.77dd,2H,J=4.38.1Hz,7.49dd,2H,J=1.98.3Hz,4.76-4.79m,1H,4.52-4.59m,1H,3.96-4.06m,1H,3.6-3.7m,1H,3.34-3.38m,1H,3.06-3.14m,2H,2.68-2.72m,3H,NCH3,2.34-2.65m,2H,1.52-2.02m,4H,0.62-0.92m,4HLC:100MSe/z:535m1。以下の化合物を同様に調製した:N-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノ-3-o-トリルプロピオニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=524.3,525.3MH1HNMR400MHz,MeOD:δ8.112H,m,8.001H,m,7.831H,m,7.28-7.112H,m,7.09-6.962H,m,4.681H,m,4.59-4.491H,m,3.931H,m,3.68-3.491H,m,3.211H,m,2.941H,m,2.72-2.584H,m,2.51-2.074H,m,2.03-1.732H,m,1.65-1.392H,m,1.27-0.405H,m;N-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノ-3-m-トリルプロピオニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=524.3,525.3MH1HNMR400MHz,MeOD:δ8.072H,m,7.971H,m,7.811H,m,7.26-7.054H,m,4.66-4.492H,m,3.91-3.761H,m,3.40-3.202H,m,3.12-2.882H,m,2.733H,d,2.64-2.541H,t,2.34-2.283H,s,2.00-1.911H,m,1.82-1.642H,m,1.61-1.312H,m,1.10-1.011H,m,0.87-0.654H,m;N-シクロプロピル-N-{1-[3-4-フルオロフェニル-2-メチルアミノプロピオニル]-ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=528.2,529.2MH1HNMR400MHz,MeOD:δ8.092H,m,7.981H,d,J=7.5Hz,7.811H,t,J=7.9Hz,7.281H,m,7.201H,m,7.802H,m,4.69-4.631H,m,4.531H,d,4.02-3.881H,m,3.67-3.521H,m,3.28-2.933H,m,2.71-2.574H,m,2.55-2.231H,m,2.03-1.732H,m,1.65-1.412H,m,1.33-0.515H,m;N-シクロプロピル-N-{1-[3-4-tert-ブチルフェニル-2-メチルアミノ-プロピオニル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=566.2,567.3MH1HNMR400MHz,MeOD:δ8.102H,m,8.001H,d,7.821H,t,7.402H,m,7.231H,d,7.131H,d,4.60-4.402H,m,3.97-3.721H,m,3.461H,t,3.091H,m,3.01-2.316H,m,2.01-1.871H,m,1.78-1.572H,m,1.57-0.5716H,m;および2SN-シクロプロピル-N-[1-2-メチルアミノ-3-フェニルプロピオニル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=510MH1HNMRCDCl3:δ8.121H,s,8.091H,d,7.981H,d,7.821H,m,7.362H,m,7.212H,m,7.151H,t,4.691H,t,4.531H,d,3.921H,m,3.602H,d,3.331H,d,2.991H,m,2.683H,d,2.301H,m,2.021H,m,1.861H,m,1.642H,m,1.211H,m,0.784H,m,0.601H,m。実施例16N-[1-4-ブトキシフェニルスルホニルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピルベンゼンスルホンアミド27143mg0.513mmolのN-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-ベンゼンスルホンアミドLancasterから入手可能および128mg0.513mmolの4-ブトキシフェニルスルホニルクロライドMatrixScientificから入手可能を、各々5mLジクロロメタンDCMに溶解し、次いで合わせた。1.5当量のジイソプロリルエチルアミンdiisoprolylethylamineDIEA0.134mLを、シリンジによってその混合物に添加した。室温で一晩混合物を撹拌し、次いで真空下で濃縮した。結果として生じる生成物27を、0~20EtOAcヘキサン中の勾配でシリカゲルのカラムを通して精製し、純粋な物質を濃縮した収率24、白色固形物。1HNMRCDCl3:δ7.813-7.783m,2H,7.673-7.636m,2H,7.597-7.553m,1H,7.520-7.475m,2H,7.011-6.974m,2H,4.053-4.020t,2H,3.821-3.721m,3H,2.266-2.200t,2H,2.033-1.902m,3H,1.843-1.779m,2H,1.601-1.470m,4H,1.015-0.978t,3H,0.935-0.896m,2H,0.761-0.712m,2HLC:100MSe/z:494MH。実施例17N-シクロプロピル-N-[1-4-プロピルフェニルスルホニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド28150mg0.434mmolのN-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドLancasterから入手可能および95mg0.434mmolの4-プロピルフェニルスルホニルクロライドMatrixScientificから入手可能を、各々10mLのDCMに溶解し、次いで合わせた。1.5当量のDIEA0.113mLをシリンジによってこの混合物に添加した。一晩室温で混合物を撹拌し、次いで真空下で濃縮した。結果として生じる生成物28を、0~20EtOAcヘキサン中の勾配でシリカゲルのカラムを通して精製し、純粋な物質を濃縮した収率11、白色固形物。1HNMRCDCl3:δ8.053s,1H,8.003-7.982d,1H,7.852-7.832d,1H,7.686-7.630m,3H,7.366-7.340d,2H,3.868-3.764m,3H,2.699-2.660t,2H,2.313-2.246t,2H,2.071-1.900m,3H,1.738-1.587m,4H,0.991-0.954t,3H,0.936-0.896m,2H,0.789-0.739m,2HLC:100MSe/z:532MH。同様に、N-シクロプロピル-N-[1-4-プロピルフェニルスルホニルピペリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミドをN-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-ベンゼンスルホンアミドから出発して調製することができる。また、N-シクロプロピル-N-[1-5-ジメチルアミノナフチルスルホニルピペリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミドを、N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-ベンゼンスルホンアミドおよび5-ジメチルアミノナフチルスルホニルクロライドから出発する上記に記載の手順に従って調製することができる。実施例18N-[1-4-ブトキシフェニルスルホニルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド29150mg0.434mmolのN-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドLancasterから入手可能および108mg0.434mmolの4-ブトキシフェニルスルホニルクロライドMatrixScientificから利用可能を、各々10mLのDCMに溶解し、次いで合わせた。1.5当量のDIEA0.113mLをシリンジによって混合物に添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いで真空下で濃縮した。結果として生じる生成物29を、0~20EtOAcヘキサン中の勾配でシリカゲルのカラムを通して精製し、純粋な物質を濃縮した収率25、白色固形物。1HNMRCDCl3:δ8.058s,1H,8.003-7.983d,1H,7.851-7.831d,1H,7.688-7.641m,3H,7.017-6.980m,2H,4.055-4.022t,2H,3.843-3.746m,3H,2.286-2.226t,2H,2.068-1.901m,3H,1.843-1.773m,2H,1.6151-1.470m,4H,1.014-0.976t,3H,0.944-0.903m,2H,0.793-0.744m,2HLC:100MSe/z:562MH。実施例19N-シクロプロピル-N-{1-[3-4-メチルピペラジニルヘキサノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド31N-シクロプロピル-N-{1-[3-ピペリジン-1-イルヘキサノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド32aN-シクロプロピル-N-1-ヘキサ-2-エノイル-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド30:N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド6.0g、17.22mmolおよび2-ヘキセン酸1.79g、17.22mmolを、窒素雰囲気下で乾燥THF100mLに添加した。HOBT2.79g、20.66mmmolおよびEDCI3.69g、20.66mmol、およびトリエチルアミン7.2mL、51.66mmolを混合物に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEtOAcと1.0M塩化ナトリウム250mLとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濃縮して粘性物質として粗生成物を得た。これをヘキサン/エーテル2:1によって結晶化して、白色固形物として所望の化合物30を得た7.58g、100収率。LC:100MS:m/z=445.2MH,467.3MNa1HNMR400MHz,CDCl3:1:1ロータマーの混合物δ8.141H,s,8.071H,d,J=7.5Hz,7.881H,d,J=7.5Hz,7.701H,t,J=7.5Hz,6.861H,dt,J=15.0,6.0Hz,6.321H,d,J=15.0Hz,4.751H,bd,J=10.7Hz,4.102H,m,3.061H,bt,J=13.0Hz,2.561H,bt,J=13.0Hz,2.202H,q,J=8.9Hz,1.951H,m,1.90-1.457H,m,1.05-0.855H,m,0.752H,m。bN-シクロプロピル-N-{1-[3-4-メチルピペラジニルヘキサノイル]-ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド31:N-シクロプロピル-N-1-ヘキサ-2-エノイル-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド30250mg、0.56mmolおよびN-メチルピペラジン1.80g、18mmolを、ねじ式のふたの付いたバイアル中で一緒に混合し、3日間金属ブロック上で130°Cに加熱した。この混合物を冷却して真空中でエバポレートし、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製しEtOAc/MeOH/NH2OH、100:10:1、白色固形物として表題化合物31を得た120mg、39収率。1HNMRCDCl3:δ8.14S,1H,8.06d,1H,7.87d,1H,7.71t,1H,4.71d,1H,4.09t,1H,3.95d,1H,3.07m,2H,2.51m,9H,2.25m,3H,2.16m,1H,1.95m,1H,1.73m,4H,1.35m,5H,0.99m,1H,0.80m,6HLC:100MSMH:545。上記に記載の手順に従って、N-シクロプロピル-N-1-ヘキサ-2-エノイル-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド30をピペリジンと反応させ、白色固形物としてN-シクロプロピル-N-{1-[3-ピペリジン-1-イルヘキサノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド32を得た。1HNMRCDCl3:δ8.15S,1H,8.06d,1H,7.87d,1H,7.71t,1H,4.71d,1H,4.09m,1H,3.95d,1H,3.02m,2H,2.39m,6H,2.15m,1H,1.96m,1H,1.80m,3H,1.40m,11H,0.96m,1H,0.80m,6HLC:100MSMH:530。実施例20N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニル-ブタ-3-エノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド33N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニル-ブタ-3-エノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド33を、N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドと4,4-ビス4-フルオロフェニル-ブタ-3-エン酸とを反応させることによって、実施例19の工程aにおいてN-シクロプロピル-N-2-ヘキセノイルピペリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド30の合成について記載した手順に従って調製した。1HNMRCDCl3:δ8.12s,1H,8.03d,1H,7.86d,1H,7.71t,1H,7.15m,6H,6.96m,2H,6.21t,1H,4.68m,1H,4.02m,1H,3.61m,1H,3.15d,2H,2.93m,1H,2.51m,1H,1.93m,1H,1.69m,2H,1.25m,1H,0.90m,5HLC:100MSMH:605。同様に、以下の化合物を調製した:N-シクロプロピル-N-{1-[4-4-フルオロフェニル-4-オキソブタノイル]-ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドおよび4-4-フルオロフェニル-4-オキソ-酪酸から調製した。LC:100MS:m/z=527MH1HNMRCDCl3:δ8.141H,s,8.043H,m,7.871H,d,7.701H,t,7.122H,t,4.681H,d,4.092H,m,3.302H,m,3.091H,t,2.772H,m,2.531H,t,1.855H,m,0.922H,m,0.752H,m;N-シクロプロピル-N-[1-3,3-ジフェニルプロパノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドおよび3,3-ジフェニルプロパン酸から調製した。LC:100MS:m/z=557MH1HNMRCDCl3:δ8.111H,s,8.021H,d,7.841H,d,7.701H,t,7.2310H,m,4.642H,m,3.981H,m,3.851H,d,3.002H,m,2.821H,t,2.371H,t,1.861H,m,1.604H,m,0.911H,m,0.723H,m;N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブタノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドおよび4,4-ビス4-フルオロフェニル酪酸から調製した。LC:100MS:m/z=607MH1HNMRCDCl3:δ8.121H,s,8.041H,d,7.861H,d,7.691H,t,7.164H,dd,6.984H,dd,4.711H,d,3.981H,d,3.801H,t,3.681H,d,2.911H,t,2.501H,t,2.332H,m,2.212H,m,1,931H,m,1.754H,m,0.914H,m;N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブタノイル]ピペリジン-4-イル}-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドおよび4,4-ビス4-フルオロフェニル酪酸これは、Sindelaretal38793901に従って調製することができるから調製した。LC:100MS:m/z=607MH1HNMRCDCl3:δ8.291H,d,7.881H,d,7.722H,m,7.184H,dd,6.984H,dd,4.761H,d,4.251H,m,3.951H,m,3.721H,d,3.001H,t,2.551H,t,2.305H,m,1,844H,m,0.612H,m,0.491H,m,0.361H,m;およびN-シクロプロピル-N-{1-[3-トリフルオロメチル-4-メトキシベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミドおよび3-トリフルオロメチル-4-メトキシフェノンから調製した。LC:100MS:m/z=551MH1HNMRCDCl3:δ8.151H,s,8.071H,d,7.861H,d,7.692H,m,7.581H,d,7.021H,d,4.131H,m,4.083H,s,2.982H,m,1.984H,m,1.653H,m,0.942H,t,0.802H,t。実施例21N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブチル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド3410mLのDMFにN-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド110.6mg、0.318mmolを溶解することによって、N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブチル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド34を調製し、次いで、トリエチルアミン48.3mg、0.477mmolおよびビス4-フルオロフェニルブチルクロライド98.2mg、0.350mmolを添加した。この反応混合物を一晩85°Cで撹拌した。粗製の化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン/EtOAc、7:3、黄色のねばねばした固形物として表題化合物34を得た。1HNMRCDCl3:δ8.12s,1H,8.04d,1H,7.84d,1H,7.61t,1H,7.13dd,4H,6.94t,4H,3.84t,2H,2.85d,2H,2.30t,2H,1,92m,7H,1.48m,2H,1.37m,2H,0.96m,2H,0.75m,2HLC:100MSMH:593。同様に、N-シクロプロピル-N-{1-[4,4-ビス4-フルオロフェニルブチル]-ピペリジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミドを調製した。LC:100MS:m/z=525.3,526.2MH1HNMR400MHz,CDCl3:δ11.11H,br,7.81-7.842H,m,7.59-7.631H,m,7.5-7.542H,m,7.12-7.164H,m,6.95-6.994H,m,4.08-4.141H,m,3.86-3.891H,m,3.48-3.522H,m,2.92-2.962H,m,2.57-2.744H,m,1.95-2.053H,m,1.7-1.84H,m,0.9-0.954H,m。実施例22N-シクロプロピル-N-{1-[2-ビス4-フルオロフェニルメトキシエチル]ピペリジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド37N-シクロプロピル-N-{1-[2-ビス4-フルオロフェニルメトキシエチル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド38a1-[ビス4-フルオロフェニルメトキシ]-2-クロロエタン35:2-クロロエタノール2.7g、34mmol、硫酸0.8g、8mmolおよび5mLトルエンの混合物を40°Cに穏やかに加熱し、トルエン中の4,4’-ジフルオロベンズヒドロール5g、23mmolの溶液で処理した。得られた溶液を85°Cに加熱した。その後3時間で、この反応混合物を冷まし、トルエンで希釈し、飽和NaHCO3および水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥させてエバポレートした。さらに精製することなく、次の工程で粗製物35を使用した。b1-[ビス4-フルオロフェニルメトキシ]-2-ヨードエタン36:1-[ビス4-フルオロフェニルメトキシ]-2-クロロエタン35888mg、3mmolを5mLのメチルエチルケトンに溶解し、そしてヨウ化ナトリウム1.3g、8.4mmolを添加した。この混合物を80°Cで一晩加熱した。LC/MSにより、80変換が示された。固形物を濾過して除き、濾液を濃縮した。さらに精製することなく、粗製の化合物36を次の工程で使用した。cN-シクロプロピル-N-{1-[2-ビス4-フルオロフェニルメトキシエチル]-ピペリジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド37:1-[ビス4-フルオロフェニルメトキシ]-2-ヨードエタン36393mg、1.05mmolを3mLメチルエチルケトンに溶解し、この混合物をN-シクロプロピル-N-4-ピペリジニルベンゼンスルホンアミド200mg、0.71mmolおよびK2CO3294mg、2.2mmolに添加した。次いで、この混合物を80°Cで一晩加熱した。水を添加し、EtOAcを使用して生成物を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させてエバポレートした。この粗生成物をCH2Cl2とCH2Cl2/EtOAc4:1で溶出するシリカゲルカラムによって精製し、黄褐色の油状物として表題化合物37を得た:1HNMRCDCl3:δ7.878-7.849d,2H,7.600-7.557m,1H,7.535-7.490m,2H,7.282-7.231m,4H,7.029-6.970m,4H,5.300s,1H,3.870-3.790m,1H,3.536-3.506t,2H,2.928-2.899d,2H,2.642-2.612t,2H,2.109-2.053t,2H,2.000-1.868m,3H,1.523-1.492d,2H,0.980-0.940m,2H,0.760-0.712m,2HLC:98MSe/z:527MH。N-シクロプロピル-N-{1-[2-ビス4-フルオロフェニルメトキシエチル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド38:1-[ビス4-フルオロフェニル-メトキシ]-2-ヨードエタン36294mg、0.79mmolを5mLのメチルエチルケトンに溶解し、混合物をN-シクロプロピル-N-4-ピペリジニル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド200mg、0.57mmolおよびK2CO3157mg、1.1mmolに添加した。次いで、この混合物を80°Cで一晩加熱した。この混合物に水を添加し、EtOAcを使用して生成物を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させてエバポレートした。CH2Cl2とCH2Cl2/EtOAc4:1で溶出するシリカゲルカラムによって粗生成物を精製し、黄色油状物として表題化合物38を得た。1HNMRCDCl3:δ8.127s,1H,8.061-8.042d,1H,7.856-7.833d,1H,7.694-7.655t,1H,7.282-7.233m,4H,7.035-6.972m,4H,5.302s,1H,3.882-3.806t,1H,3.551-3.491t,2H,2.965-2.887d,2H,2.670-2.605t,2H,2.127-2.064t,2H,1.986-1.939m,3H,1.531-1.493d,2H,0.992-0.952m,2H,0.794-0.760m,2HLC:100MSe/z:596MH。実施例23N-シクロプロピル-N-{1-[2-ビス4-フルオロフェニルメトキシエチル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド38a1-[ビス4-フルオロフェニルメトキシ]-2-クロロエタン35:2-クロロエタノール2.3mL、34mmol、トルエン5mL、および硫酸0.44mL、8.2mmolの混合物を緩やかに40°Cに加熱し、トルエン5mL中の4,4’-ジフルオロベンズヒドロール5.0g、22.7mmolの溶液で処理した。得られた溶液を85°Cに加熱し、3時間撹拌した。この反応を周囲温度まで戻した後、トルエンで希釈して飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をエバポレートして、黄色の油状物として6.07g収率95の生成物を得た。bN-シクロプロピル-N-{1-[2-ビス4-フルオロフェニルメトキシエチル]-ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド38:1-[ビス4-フルオロフェニルメトキシ]-2-クロロエタン3.0g、10.7mmol、ヨウ化ナトリウム4.3g、28.9mmol、およびMEK20mLの混合物を80°Cで24時間加熱した。この反応を周囲温度まで戻した後に濾過した。濾液のアリコート0.78mmolに炭酸カリウム294mg、2.13mmolおよびN-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド0.71mmolを添加した。この混合物を80°Cで16時間加熱した。反応が完了したことがTLCによって示された後、水およびEtOAcを反応混合物に添加した。相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。次いで、実施例22に記載のようにシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製を行った。実施例24N-シクロプロピル-N-{1-[4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル]ピペリジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド39N-シクロプロピル-N-{1-[4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル]ピペリジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド39を以下のように調製した。DMF中のN-シクロプロピル-N-4-ピペリジニルベンゼンスルホンアミド100mg、0.36mmol、4-クロロ-4’-フルオロブチロフェノン79mg、0.39mmolおよびTEA54mg、0.54mmolの混合物を70°Cで36時間加熱した。溶媒を除去して粗生成物をシリカゲルカラム上で精製しまず、CH2Cl2で溶出し、次いでEtOAcと10MeOH/EtOAcとで溶出する、橙色の油状物として表題化合物39を得た。1HNMRCDCl3:δ8.006-7.956m,2H,7.868-7.844d,2H,7.599-7.556m,1H,7.535-7.490m,2H,7.147-7.089t,2H,3.855-3.773m,1H,2.950-2.871m,4H,2.421-2.330t,2H,2.020-1.772m,7H,1.518-1.454d,2H,0.950-0.910m,2H,0.730-0.682m,2HLC:98MSe/z:446MH。実施例25N-シクロプロピル-N-{1-[3-2-ヒドロキシエチルアミノヘキサノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド40N-シクロプロピル-N-1-ヘキサ-2-エノイル-ピペリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド250mg、0.56mmolおよび2-アミノエタノール2mLを、ねじ式のふたの付いたバイアル中で一緒に混合し、金属ブロック上で3日間130°Cに加熱した。冷却した混合物を真空中でエバポレートし、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製しEtOAc/MeOH/NH2OH、100:10:1、表題化合物4095mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.21d,J=7.9Hz,1H,8.12d,J=8.5Hz,1H,8.10brs,1H,7.91dd,J=7.76,7.78Hz,1H,4.43d,J=13.0Hz,1H,4.10m,1H,3.90d,J=12.1Hz,1H,3.55m,2H,3.25m,1H,3.05m,1H,2.86m,2H,2.60m,3H,2.00m,1H,1.82-1.21m,8H,0.85m,5H,0.75m,2HLC:100MS:506.2M1。実施例26N-シクロプロピル-N-[1-3-チオモルホリン-4-イル-ヘキサノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド41N-シクロプロピル-N-[1-3-チオモルホリン-4-イル-ヘキサノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド41を以下のように調製した。N-シクロプロピル-N-1-ヘキサ-2-エノイル-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド30250mg、0.56mmolおよびチオモルホリン2mLを、密閉したReactiバイアルにおいて130°Cで3日間、一緒に加熱した。このバイアルを氷中で冷却し、次いで冷却した混合物をSpeedVac登録商標において、真空下でエバポレートして乾燥させた。この残渣を、酢酸エチル:ヘキサン1:1で溶出するフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、白色固形物として表題化合物41を得た110mg、36。LC:100MS:m/z=548.3,549.3MH1HNMR400MHz,CDCl3:1:1ロータマーの混合物δ8.151H,s,8.061H,d,J=7.5Hz,7.881H,d,J=7.5Hz,7.701H,t,J=7.5Hz,4.731H,d,J=17.7Hz,4.101H,m,3.951H,d,J=17.7Hz,3.052H,m,2.842H,m,2.742H,m,2.67-2.436H,m,2.151H,m,1.961H,m,1.753H,m,1.52-1.224H,m,0.981H,m,0.93-0.706H,m。実施例27N-シクロプロピル-N-[1-3-モルホリン-4-イル-ヘキサノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド42N-シクロプロピル-N-[1-3-モルホリン-4-イル-ヘキサノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド42を、上記の実施例26に記載のとおりに、N-シクロプロピル-N-1-ヘキサ-2-エノイル-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼン-スルホンアミド30250mg、0.56mmolとモルホリン2mLとを反応させることによって調製した。この残渣を、酢酸エチル:メタノール:アンモニア100:10:1で溶出するフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、白色固形物として表題化合物42120mg、40を得た。LC:100MS:m/z=532.3,533.3MH1HNMR400MHz,CDCl3:1:1ロータマーの混合物δ8.151H,s,8.071H,d,J=7.5Hz,7.881H,d,J=7.5Hz,7.701H,t,J=7.5Hz,4.751H,d,J=15Hz,4.101H,m,3.961H,d,J=15Hz,3.704H,m,3.092H,m,2.64-2.446H,m,2.201H,dd,J=8.8Hz,1.991H,m,1.50-1.254H,m,1.02-0.707H,m。実施例28N-シクロプロピル-N-[1-3-ピロリジン-1-イルヘキサノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド43N-シクロプロピル-N-[1-3-ピロリジン-1-イルヘキサノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド43を、上記の実施例26に記載のとおりにN-シクロプロピル-N-1-ヘキサ-2-エノイル-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド30250mg、0.56mmolとピロリジン2mLとを反応させることによって調製した。この残渣を、酢酸エチル:メタノール:アンモニア100:10:1で溶出するフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、白色固形物として表題化合物43を得た140mg、48。LC:98.9m/z=516.3,517.3MH1HNMR400MHz,CDCl3:1:1ロータマーの混合物δ8.141H,s,8.051H,d,J=7.5Hz,7.861H,d,J=7.5Hz,7.701H,t,J=7.5Hz,4.751H,d,J=15Hz,4.101H,m,3.971H,d,J=15Hz,3.052H,m,2.65-2.456H,m,2.351H,m,1.961H,m,1.85-1.3016H,m,0.981H,m,0.92-0.706H,m。実施例29N-シクロプロピル-N-[1-3-ジメチルアミノヘキサノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド44N-シクロプロピル-N-1-ヘキサ-2-エノイル-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド30250mg、0.56mmolおよびメタノール中のジメチルアミン2M、3mLを、120°Cで24時間、密閉したReactバイアル中で加熱した。冷却した溶液を真空中でエバポレートして乾燥させ、残渣をフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ酢酸エチル3xカラム長、次いで酢酸エチル:メタノール:アンモニア100:10:1で溶出、白色固形物として表題化合物44を得た150mg、34TLCSiO2、酢酸エチル:メタノール:アンモニア、100:10:1Rf=0.15UV検出、Dragendorff試薬。LC:100MS:m/z=490.3,491.2MH1HNMR400MHz,CDCl3:1:1ロータマーの混合物δ8.141H,s,8.071H,d,J=8Hz,7.881H,d,J=8Hz,7.701H,t,J=8Hz,4.741H,d,J=12Hz,4.071H,m,3.951H,d,J=12Hz,3.052H,m,2.502H,m,2.246H,s,2.151H,2d,1.961H,m,1.86-1.693H,m,1.58-1.246H,m,0.981H,m,0.903H,t,J=8Hz,0.87-0.753H,m。実施例303SN-[1-3-アミノ-5-メチルヘキサノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド46a3S1-{4-[シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル-アミノ]ピペリジン-1-エタノール}-3-メチルブチルカルバミン酸tert-ブチルエステル45:DMF5mL中のN-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド0.287mmol、100mgの溶液に、室温でHOBt0.287mmol、39mg、EDCI0.287mmol、55mgおよびBOC-L-b-ホモロイシン0.287mmol、70mgを添加した。得られた混合物を室温で一晩振盪し続けた。次いで、EtOAc20mLを混合物に添加し、その混合物を10HCl20mL、飽和NaHCO320mLおよび水10mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。この粗生成物をシリカゲルのカラムを通して25~100EtOAcヘキサン中の勾配で精製し、3S1-{4-[シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ]ピペリジン-1-エタノイル}-3-メチルブチルカルバミン酸tert-ブチルエステル45を得た。b3SN-[1-3-アミノ-5-メチルヘキサノイル-ピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド46:上記の化合物45を、3時間室温で、4NHClに溶解した。次いでこの混合物をエバポレートして乾燥させ、粗生成物を得た。これをシリカゲルのカラムを通して30EtOAcヘキサン中の勾配で精製し、表題化合物4645mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.21d,J=8.1Hz,1H,8.18brs,1H,8.04d,J=8.1Hz,1H,7.87dd,J=7.84,7.86Hz,1H,4.63m,1H,4.15m,1H,3.95d,J=12.8Hz,1H,3.59m,1H,3.23m,1H,2.86dt,J=3.4,17.4Hz,1H,2.60m,2H,2.07-1.51m,8H,1.00m,6H,0.93m,2H,0.80m,2HLC:100MS:476.2M1。以下の化合物を同様に調製した:3SN-[1-3-アミノ-4-メチルペンタノイルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=462.3,463.3MH1HNMR400MHz,MeOH-d4:δ8.211H,d,J=8.1Hz,8.171H,s,8.031H,d,J=7.9Hz,7.871H,dd,J=7.7,7.9Hz,4.63-4.661H,m,4.11-4.181H,m,3.96-4.031H,m,3.38-3.451H,m,3.11-3.171H,m,2.82-2.91H,m,2.54-2.68m,2H,1.65-2.056H,m,1.03-1.076H,m,0.91-0.942H,m,0.79-0.812H,m。実施例313SN-シクロプロピル-N-[1-5-メチル-3-メチルアミノ-ヘキサノイルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド47実施例30で調製した化合物460.325mmol、150mgのメタノール溶液5mLに、室温でパラホルムアルデヒド0.813mmol、25mg、NaOAc3BHおよび触媒量のHOAcを添加した。得られた混合物を室温で一晩振盪し続けた。次いで、その混合物にEtOAc20mLを添加し、混合物を飽和NaHCO3および水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルのカラムを通して0~50MeOHDCM中の勾配で精製し、表題化合物47を得た。1HNMRCDCl3:δ8.21d,J=8.1Hz,1H,8.18brs,1H,8.04d,J=8.1Hz,1H,7.87dd,J=7.84,7.86Hz,1H,4.63m,1H,4.15m,1H,3.95m,1H,3.52m,1H,3.23m,1H,2.90-2.55m,3H,2.70d,J=5.4Hz,3H,2.07-1.54m,8H,1.00m,6H,0.92m,2H,0.80m,2HLC:100MS:490.2M1。以下の化合物を同様に調製した:3SN-シクロプロピル-N-[1-4-メチル-3-メチルアミノペンタノイル-ピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=476.2,477.2MH1HNMR400MHz,MeOH-d4:δ8.211H,d,J=7.7Hz,8.171H,s,8.031H,d,J=7.9Hz,7.871H,dd,J=7.8,7.9Hz,4.61-4.651H,m,4.11-4.181H,m,3.99-4.041H,m,3.36-3.431H,m,3.12-3.191H,m,2.82-2.91H,m,2.751.5H,s,2.731.5H,s,2.64-2.69m,2H,2.16-2.211H,m,2.06-2.091H,m,1.61-1.954H,m,1.02-1.096H,m,0.92-0.942H,m,0.79-0.832H,m。実施例32N-シクロプロピル-N-{1-[3-4-メチルピペラジン-1-イルヘキサノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド31N-シクロプロピル-N-{1-[3-4-メチルピペラジン-1-イルヘキサノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド31を、N-シクロプロピル-N-1-ヘキサ-2-エノイル-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド30250mg、0.56mmolとN-メチル-ピペラジン2mLとを上記の実施例26に記載のように反応させることによって調製した。残渣をフラッシュシリカでクルマトグラフィーにかけ酢酸エチル:メタノール:アンモニア100:10:1で溶出、白色固形物として表題化合物31を得た120mg、40。LC:100MS:m/z=545.3,546.3MH1HNMR400MHz,CDCl3:1:1ロータマーの混合物δ8.141H,s,8.071H,d,J=7.5Hz,7.881H,d,J=7.5Hz,7.701H,t,J=7.5Hz,4.741H,d,J=13Hz,4.091H,t,J=13Hz,3.951H,d,J=13Hz,3.082H,m,2.67-2.339H,m,2.263H,s,2.151H,dd,J=8.8Hz,1.961H,m,1.85-1.653H,m,1.52-1.224H,m,0.981H,m,0.98-0.706H,m。実施例33N-シクロプロピル-N-{1-[3-2-ヒドロキシエチルアミノヘキサノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド40N-シクロプロピル-N-{1-[3-2-ヒドロキシエチルアミノヘキサノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド40を、N-シクロプロピル-N-1-ヘキサ-2-エノイル-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド250mg、0.56mmolとエタノールアミン2mLとを上記の実施例26に記載のように反応させることによって調製した。この反応混合物を冷却し、エーテル100mLと1M水酸化ナトリウム溶液100mLとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、溶媒を真空中でエバポレートして乾燥させると無色の粘性物質が残った。この残渣をフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ酢酸エチル:メタノール:アンモニア100:10:1で溶出、遊離塩基40を得た100mg。これを白色固形物であるフマル酸塩に変換した95mg、27。LC:100MS:m/z=506.2,507.3,508.2MH1HNMR400MHz,DMSO-d6:1:1ロータマーの混合物δ8.221H,d,J=7.5Hz,8.132H,m,7.921H,t,J=7.5Hz,6.471H,s,4.431H,d,J=13.3Hz,4.101H,t,J=13.3Hz,3.881H,d,J=13.3Hz,3.552H,m,3.251H,m,3.051H,t,J=13.3Hz,2.852H,m,2.70-2.503H,m,1.961H,m,1.80-1.208H,m,0.88-0.657H,m。実施例34N-シクロプロピル-N-{1-[3-ピペリジン-1-イルヘキサノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド32N-シクロプロピル-N-{1-[3-ピペリジン-1-イルヘキサノイル]ピペリジン-4-イル}-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド32を、N-シクロプロピル-N-1-ヘキサ-2-エノイル-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド30250mg、0.56mmolとピペリジン2mLとを上記の実施例26に記載のように反応させることによって調製した。この残渣をフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ酢酸エチル:メタノール:アンモニア100:10:1で溶出、白色固形物として表題化合物32を得た100mg、34。LC:100MS:m/z=530.3,531.3,532.3MH1HNMR400MHz,CDCl3:1:1ロータマーの混合物δ8.131H,s,8.061H,d,J=7.5Hz,7.861H,d,J=7.5Hz,7.701H,t,J=7.5Hz,4.751H,d,J=15Hz,4.091H,m,3.971H,d,J=15Hz,3.10-2.922H,m,2.65-2.356H,m,2.151H,m,1.951H,m,1.90-1.703H,m,1.65-1.2011H,m,0.951H,m,0.92-0.706H,m。実施例35N-[1-1-アミノシクロペンタン-1-カルボニルピペリジン-4-イル]-N-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド48N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド140.400g、1.15mmolを、10mLの乾燥DMFに溶解したtakeup。この混合物に、HOBt0.154g、1.15mmol、EDCI0.218g、1.15mmolおよび1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロペンタン-1-カルボン酸0.263g、1.15mmolを添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、粗生成物をシリカで25酢酸エチル/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけた。合わせた生成物のフラクションを濃縮して乾燥させ、純粋なBOC保護物質を40mLの酢酸エチル/濃縮HCl19:1中で脱保護した。溶媒を除去すると白色固形物の物質が残った。この物質をジエチルエーテルで粉砕して真空濾過し、HCl塩として所望のスルホンアミド48を得た。LC:97MSe/z:460MH塩の1HNMRCD3OD:δ8.02m,2H,7.83d,1H,J=7.86Hz,7.66t,1H,J=7.86Hz,4.01m,2.5H,2.80bs,1.5H,2.11m,2H,1.7-2.0m,10H,1.51m,2H,0.60m,2H,0.50m,2H。同様に、N-シクロプロピル-N-[1-1-フェニルアミノシクロヘキサン-1-オイルoylピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを調製した:LC:100MS:m/z=550.2,551.2MH1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.071H,s,7.981H,d,J=7.5Hz,7.841H,d,J=7.7Hz,7.661H,dd,J=7.87.9Hz,7.08-7.122H,m,6.64-6.681H,m,6.52-6.552H,m,5.04-5.141H,m,4.84-4.921H,m,3.92-3.982H,m,2.82-2.91H,m,2.42-2.481H,m,1.82-2.144H,m,1.62-1.682H,m,1.26-1.446H,m,0.48-0.784H,m。実施例36N-シクロプロピル-N-[1-N-メチルピロリジン-2-カルボニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド49N-シクロプロピル-N-ピペリジン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド140.400g、1.15mmolを10mLの乾燥DMFに溶解した。この混合物に、HOBt0.154g、1.15mmol、EDCI0.218g、1.15mmol、およびN-メチルプロリン0.148g、1.15mmolを添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、粗製物質をシリカで25酢酸エチル/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけた。合わせた生成物フラクションを濃縮して乾燥させ、20mLのMeOHに溶解した。この混合物に1.1当量のフマル酸を添加した。溶媒を除去し、残存した物質をジエチルエーテルで粉砕した。真空濾過の後、所望の生成物49をフマル酸塩として得た。LC:98MSe/z:460MH塩の1HNMRDMSO-d6:δ8.20m,1H,8.12m,2H,7.90t,1H,J=7.82Hz,4.40m,1H,4.10m,2H,3.07m,2H,2.65m,1.5H,2.40s,1.5H,2.31d,3H,2.05m,1H,1.99m,1H,1.66m,5H,1.50m,2H,0.75m,4H。同様に、以下の化合物を調製した:N-シクロプロピル-N-[1-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボニルピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=508.3,509.3MH1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ10.71H,br,9.41H,br,8.22-8.251H,m,8.12-8.162H,m,7.9-7.941H,m,7.22-7.284H,m,4.72-4.821H,m,4.42-4.441H,m,4.16-4.323H,m,3.9-3.941H,m,3.15-3.222H,m,2.86-2.961H,m,2.74-2.81H,m,1.98-2.041H,m,1.48-1.824H,m,0.74-0.864H,m。N-シクロプロピル-N-[1-ピペリジン-2-オイルoylピペリジン-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド:LC:100MS:m/z=460.2,461.2MH1HNMR400MHz,MeOD:δ8.1642H,t,7.9981H,d,J=6.8Hz,7.8371H,t,4.5361H,d,4.327-4.2181H,m,4.181-4.0871H,m,3.8611H,d,3.4521H,d,3.1781H,t,3.0161H,t,2.6911H,t,2.125-1.9952H,m,1.995-1.7604H,m,1.756-1.4936H,m,0.8912H,s,0.7702H,s。実施例37記載した本発明の化合物は、N型カルシウムチャネルについてのFLIPRカルシウム動員アッセイと見出しをつけた前出のパラグラフ0200に詳細に記載した、N型カルシウムチャネル遮断活性についてのカルシウム動員アッセイおよび/または電気生理学的アッセイで試験した場合、約0.09μM~約10μMのIC50値を示す。記載した一部の化合物は、L型カルシウムチャネルについてのFLIPRカルシウム動員アッセイと見出しをつけた前出のパラグラフ0201に詳細に記載した、L型カルシウムチャネル遮断活性についてのカルシウム動員アッセイおよび/または電気生理学的アッセイで試験した。これらは、約0.45μMから約20μM未満のIC50値を示した。代表値を表2に提示する。表2カルシウム動員インビトロアッセイおよび/または電気生理学的インビトロアッセイ後の、N型カルシウムチャネルNTCC遮断剤およびL型カルシウムチャネルLTCC遮断剤としての試験化合物の評価本発明は完全に説明されたが、本発明または任意のその実施形態の範囲に影響を与えない条件、処方および他のパラメータの広範かつ同等な範囲の中で、同じことを行うことができることが、当業者によって理解される。本発明の他の実施形態は、本明細書において開示された発明の詳述および実施の考察から、当業者に明らかである。明細書および実施例は、単なる例示として考察され、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。本明細書において引用された全ての特許および刊行物は、本明細書においてその全体が参考として完全に援用される。"