"本明細書中に記載される発明。発明の開示本発明は、白血球WBC数において欠損するか、またはWBCレベルの増加で利益を得る動物被験体特に、獣医学患者およびヒト患者を処置する方法に関する。本発明の方法は、本明細書中上記で参考として援用された患者において記載されたものを含む環式ポリアミンを使用する。従って、1つの局面において、本発明は、WBC上昇の必要な被験体において、白血球WBC数を上昇するための方法に関し、この方法は、WBCレベルを上昇するに有効な式1の化合物の量、またはその薬学的組成物の量をこの被験体に投与する工程を包含する。さらなる局面において、本発明は、動物被験体におけるWBC数上昇を行う際の使用のための式1の化合物を含む薬学的組成物に関する。式1の化合物は、式:Z-リンカー-Z’1であり、ここで、Zは、環メンバーの3~8個が窒素原子である9~32個の環メンバーを含む環式ポリアミンであり;この窒素原子が少なくとも2個の炭素原子によって互いから分離され、ここで、この複素環が、必要に応じて、窒素に加えてさらなるヘテロ原子を含み得るか、またはさらなる環系に縮合され得る。Z’は、上記Zによって規定されるような形態で具体化され得るか、あるいは式-NR-CR2n-Xであり得、ここで、各Rが、独立してHあるいは直鎖、分枝鎖または環式のアルキル1-6Cであり、nが1または2であり、そしてXが、複素芳香族環を含む芳香族環であるか、またはメルカプタンであり;リンカーは、結合、アルキレン1-6Cを表すか、あるいはアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含み得るか、あるいはケト基または窒素原子もしくはイオウ原子を含み得る。本発明の化合物の好ましい形態は以下に議論される。例えば、本発明は以下を提供する:項目1白血球WBC数を上昇させることにより利益を受ける被験体を処置する方法であって、該方法は、該被験体に式Z-リンカー-Z’1の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該被験体の該WBC数を上昇させるのに有効な量で投与する工程を包含し、ここで、Zは、環メンバーの3~8個が窒素原子である9~32個の環メンバーを含む環式ポリアミンであり、該窒素原子が少なくとも2つの炭素原子によって互いから分離され、そしてここで、該複素環が、必要に応じて、窒素に加えてさらなるヘテロ原子を含み得、そして/またはさらなる環系に縮合され得;Z’が、上記Zによって規定される通りであるか、あるいは式-NR-CR2n-Xであり得、ここで、各Rが、独立してHあるいは直鎖、分枝鎖または環式のアルキル1-6Cであり、nが1または2であり、そしてXが、複素芳香族環を含む芳香族環であるか、またはメルカプタンであり;リンカーが、結合、アルキレン1-6Cを表すか、あるいはアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含み得るか、あるいはケト基または窒素原子もしくはイオウ原子を含み得る、方法。項目2ZおよびZ’が、共に環式ポリアミンである、項目1に記載の方法。項目3ZおよびZ’が、同一である、項目1に記載の方法。項目4Zが10~24個のメンバーを含み、そして4個の窒素原子を含む、項目1の方法。項目5ZおよびZ’が、共に1,4,8,11-テトラアゾシクロテトラデカンである、項目1に記載の方法。項目6前記リンカーが、2つのメチレン部分を付けられた芳香族環を含む、項目1に記載の方法。項目7前記リンカーが1,4-フェニレン-ビス-メチレンである、項目6に記載の方法。項目8前記式1の化合物が、1,1’-[1,4-フェニレン-ビス-メチレン-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンAMD3100である、項目7に記載の方法。項目9前記式1の化合物が、N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビスメチレン]-2-アミノメチルピリジン;7,7’-[1,4-フェニレンビスメチレン]ビス-4,7,10,17-テトラアザビシクロ-[13.3.1]ヘプタデカ-117,13,15-トリエン;7,7’-[1,4-フェニレンビスメチレン]ビス-3,7,11,17-テトラアザビシクロ-[13.3.1]ヘプタデカ-117,13,15-トリエン;1,1’-[1,3-フェニレンビスメチレン]-ビス-1,4,8,11-テトラ-アザシクロテトラデカン;1,1’-[1,4-フェニレンビスメチレン]-ビス-1,4,8,11-テトラ-アザシクロテトラデカン;1,1’-[1,4-フェニレンビスメチレン]-ビス-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン;1,1’-[1,3-フェニレンビスメチレン]-ビス-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン;11,11’-1,2-プロパンジイルビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン;N-[4-1,4,7-トリアザシクロテトラ-デカン-1,4-フェニレンビスメチレン]-2-アミノメチルピリジン;N-[7-4,7,10-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-117,13,15-トリエン-1,4-フェニレンビスメチレン]-2-アミノメチルピリジン;N-[7-4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-117,13,15-トリエン-1,4-フェニレンビスメチレン]-2-アミノメチルピリジン;またはN-[4-[4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-117,13,15-トリエン-1,4-フェニレンビスメチレン]-2-アミノメチルピリジン、である、項目1に記載の方法。項目10式1がその酸付加塩の形態である、項目1に記載の方法。項目11前記酸付加塩が臭化水素酸塩である、項目10に記載の方法。項目12前記被験体が化学療法または放射線療法由来の造血性欠陥を示す、項目1に記載の方法。項目13前記被験体が再生不良性貧血、白血病、薬物性貧血からなる群から選択される状態を有する、項目1に記載の方法。項目14前記被験体が移植のレシピエントである、項目1に記載の方法。項目15前記WBC数の上昇が創傷治癒を促進する、項目1に記載の方法。項目16前記WBC数の上昇が細菌炎症を回復させる、項目1に記載の方法。項目17前記化合物が前記被験体に静脈内経路または皮下経路で投与される、項目1に記載の方法。項目18前記式1の化合物が、約0.1μg/kg体重~5mg/kg体重の投薬量範囲で前記被験体に投与される、項目1に記載の方法。項目19前記被験体において、白血球WBC数を上昇させるための、単位用量内に有効量の項目1に記載される化合物を含む、薬学的組成物。項目20動物被験体の白血球WBCの産生を刺激し、これによってWBC数を上昇させるための方法であって、該方法が、該被験体に式Z-リンカー-Z’1の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、該被験体の該WBC数を上昇させるのに有効な量で投与する工程を包含し、ここで、Zは、環メンバーの3~8個が窒素原子である9~32個の環メンバーを含む環式ポリアミンであり、該窒素原子が少なくとも2つの炭素原子によって互いから分離され、そしてここで、該複素環が、必要に応じて、窒素に加えてさらなるヘテロ原子を含み得、そして/またはさらなる環系に縮合され得;Z’が、上記Zによって規定される通りであるか、あるいは式-NR-CR2n-Xであり得、ここで、各Rが、独立してHあるいは直鎖、分枝鎖または環式のアルキル1-6Cであり、nが1または2であり、そしてXが、複素芳香族環を含む芳香族環であるか、またはメルカプタンであり;リンカーが、結合、アルキレン1-6Cを表すか、あるいはアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含み得るか、あるいはケト基または窒素原子もしくはイオウ原子を含み得る、方法。項目21前記被験体がレトロウイルスに感染している、項目1または項目20に記載の方法。項目22前記レトロウイルスがHIVである、項目21に記載の方法。項目23前記式1の化合物の前記被験体への投与が、単一用量においてか、連続的注入による、項目1または項目20に記載の方法。発明の実施様式本発明において有用な化合物は、上記式1として記載される一般式を有する。ある特定の実施態様が好ましく、これらの中には、上記で援用される米国特許に記載される化合物が含まれる。一般に、ZおよびZ’の好ましい実施形態は、3~5個の窒素原子を含む、9~24Cを有する環式ポリアミン部分である。特に好ましいのは、1,5,9,13-テトラアザシクロヘキサデカン;1,5,8,11,14-ペンタアザシクロヘキサデカン;1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン;1,5,9-トリアザシクロドデカン;1,4,7,10-テトラアザシクロドデカンなどであり、さらなる芳香族環もしくは複素芳香族環に縮合したような、そして/または環内に組み込まれた窒素以外のヘテロ原子を含むような、環式ポリアミンを含む。環式ポリアミンが縮合したさらなる環式系または1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む実施形態は、米国特許第5,698,546号これは本明細書上記で参考として援用されるに記載される。また、以下が好ましい:3,7,11,17-テトラアザビシクロ13.3.1ヘプタデカ-117,13,15-トリエン;4,7,10,17-テトラアザビシクロ13.3.1ヘプタデカ-117,13,15-トリエン;1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン;1,4,7-トリアザシクロテトラデカン;および4,7,10-トリアザビシクロ13.3.1ヘプタデカ-117,13,15-トリエン。Z’がZにおいて定義されるような環式ポリアミン以外である場合、その好ましい実施形態は、米国特許第5,817,807号に記載され、これはまた本明細書上記で参考として援用される。リンカー部分の好ましい形態は、リンカーが結合であるもの、またはリンカーがアルキレン、好ましくはメチレン部分に隣接した芳香族部分を含むもの挙げられる。好ましい結合基には、1,3-フェニレン、2,6-ピリジン、3,5-ピリジン、2,5-チオフェン、4,4’-2,2’-ビピリミジン、2,9-1,10-フェナントロリンなどのメチレンをつけたmethylenebracketed形態が挙げられる。特に好ましいリンカーは、1,4-フェニレン-ビス-メチレンである。式1の化合物の特に好ましい実施形態には、2,2’-ビシクラムbicyclam;6,6’-ビシクラム、米国特許第5,583,131号に記載される実施形態、そして特に、米国特許第5,021,409号に記載される1,1’-[1,4-フェニレン-ビスメチレン]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン、および本明細書中でAMD3100と命名されるものが挙げられる。他の好ましい実施形態には、以下が挙げられる:N-[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカニル-1,4-フェニレンビスメチレン]-2-アミノメチルピリジン;7,7’-[1,4-フェニレンビスメチレン]ビス-4,7,10,17-テトラアザビシクロ-[13.3.1]ヘプタデカ-117,13,15-トリエン;7,7’-[1,4-フェニレンビスメチレン]ビス-3,7,11,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-117,13,15-トリエン;1,1’-[1,3-フェニレンビスメチレン]-ビス-1,4,8,11-テトラ-アザシクロテトラデカン;1,1’-[1,4-フェニレンビスメチレン]-ビス-1,4,8,11-テトラ-アザシクロテトラデカン;1,1’-[1,4-フェニレンビスメチレン]-ビス-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン;1,1’-[1,3-フェニレンビスメチレン]-ビス-1,4,7,10-テトラアザシクロテトラデカン;11,11’-1,2-プロパンジイルビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン;N-[4-1,4,7-トリアザシクロテトラ-デカン-1,4-フェニレンビスメチレン]-2-アミノメチルピリジン;N-[7-4,7,10-トリアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-117,13,15-トリエン-1,4-フェニレンビスメチレン]-2-アミノメチルピリジン;N-[7-4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-117,13,15-トリエン-1,4-フェニレンビスメチレン]-2-アミノメチルピリジン;およびN-[4-[4,7,10,17-テトラアザビシクロ[13.3.1]ヘプタデカ-117,13,15-トリエン]-1,4-フェニレンビスメチレン]-2-アミノメチルピリジン。本発明の方法において有用な化合物を合成するための方法は、本明細書上記で参考として援用された、米国特許および米国出願に記載される。本発明の化合物は、プロドラッグの形態、すなわち、本発明の化合物を被験体に投与した後に放出する保護形態で調製され得る。典型的に、保護基は、体液中例えば、血流中で加水分解され、次いで、活性化合物を放出するか、またはインビボで酸化または還元されて、活性化合物を放出する。プロドラッグの議論は、SmithandWilliamsIntroductiontothePrinciplesofDrugDesign,Smith,H.J.,Wright、第2版、London1988に見られる。本発明の化合物がポリアミンの場合、これらはその酸付加塩またはその金属錯体の形態で調製され投与され得る。適切な酸付加塩には、生体適合性である無機酸HCl、HBr、硫酸、リン酸などを含む、ならびに有機酸例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸など、ならびに1つより多いカルボキシル基を含む酸例えば、シュウ酸、グルタル酸、アジピン酸などが挙げられる。典型的に、本発明の化合物は、生理学的pHにおいて、酸付加塩の形態である。特に好ましいのは、臭化水素酸塩である。さらに、精製された形態として調製される場合、これらの化合物はまた、水和物として結晶化され得る。本発明の化合物は、単一の活性成分として、式1の様々な化合物の混合物として、および/または治療的もしくは栄養的に有用なさらなる活性成分例えば、抗生物質、ビタミン、薬草抽出物、抗炎症剤、ブドウ糖、解熱剤、鎮痛剤などと混合して、投与され得る。本発明の化合物は、動物被験体に投与するために、当該分野で周知の一般的に理解された処方技術を使用して、処方され得る。特定の様式の投与に、および式1の化合物により表されるタイプの化合物に適切な処方物は、Remington’sPharmaceuticalSciences,最新版、MackPublishingCompany,Easton,PAに見出され得る。好ましくは、これらの化合物は、注射によって、最も好ましくは静脈内注射によって投与され、皮下注射または腹腔内注射などによってもまた投与され得る。投与のさらなる非経口経路には、筋肉内注射および関節内注射が挙げられる。静脈内投与または非経口投与の場合、これらの化合物は、適切な液体形態で、必要に応じて賦形剤と共に処方される。これらの組成物は、リポソームまたは他の適切なキャリアを含み得る。静脈内注射の場合、この溶液は、ハンクス溶液にような標準調製物を使用して等張性にされる。注射に加えて、投与の他の経路もまた使用され得る。化合物は、錠剤、カプセル剤、シロップ、散剤または経口投与に適切な他の形態に処方され得る。適切な賦形剤を使用することによって、これらの化合物はまた、坐剤または鼻腔内スプレーを使用して粘膜を通して投与され得る。経皮投与はまた、適切な浸透剤を使用すること、および放出速度を制御することによって行われ得る。選択された処方物および投与の経路は、個々の被験体、被験体における処置される状態の特徴、および一般に、主治医の判断に合わせて変更される。式1の化合物に適切な投薬量範囲は、これらの考慮すべき事柄に従って変わるが、一般に、これらの化合物は、約1μg/kg体重~5mg/kgの範囲で投与され;好ましくは、この範囲は、約1μg/kg体重~300μg/kgであり;より好ましくは、約10μg/kg体重~100μg/kkgの範囲で投与される。従って、典型的な70kgのヒト被験体について、投薬量範囲は、約0.7μg~350mg;好ましくは、約700μg~21mg;最も好ましくは、約700μg~7mgである。化合物が経口または経皮投与される場合、投薬量は、例えば、静脈内投与と比べて大きくなり得る。これらの化合物はまた、単一ボーラス用量、または長時間にわたる一用量で投与され得るか、静脈内投与もしくは経皮投与として投与され得るか、または複数の投薬で投与され得る。本発明の方法に順調に反応する被験体には、一般的にヒト患者を含む医用被験体および獣医学的被験体が挙げられる。本発明の方法に有用な被験体は、とりわけ、ネコ、イヌ、大動物、トリ例えば、ニワトリなどである。一般に、白血球欠乏症を有するか、またはより一般的には、上昇した白血球数により利益を受ける任意の被験体が、本発明の方法の投与に適切である。本発明の方法によって回復するか、そうでなければ利益を受ける典型的な状態には、造血障害例えば、再生不良性貧血、白血病、薬物性貧血および化学療法または放射線治療による造血欠陥が挙げられる。本発明の方法はまた、免疫抑制処置の間およびその後の首尾良い移植を向上する際、およびより有効な創傷治癒および細菌性炎症の処置を行う際に有用である。本発明の方法は、免疫無防備状態である患者、またはそうでなければ免疫系に障害のある患者を処置するのにさらに有用である。本発明の方法によって回復するか、そうでなければ利益を受ける典型的な状態には、被験体がレトロウイルスに感染した状態、より詳細には、被験体がヒト免疫不全ウイルスHIVに感染した状態が挙げられる。従って、本発明の方法は、白血球数の欠乏によって特徴付けられるか、または上昇したWBC数により利益を受ける広範な状態を標的にする。ここでは本発明を一般的に記載してきたが、同じものが以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、以下の実施例は例示の目的で提供され、特定されない限り、本発明を制限すると意図されない。実施例1WBCレベルの臨床的上昇-健康なボランティア4,000~6,500細胞/mm3の初期白血球数を有する11人のヒト患者を、この研究に使用した。AMD3100すなわち、1,1’-[1,4-フェニレン-ビスメチレン]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンの静脈内投薬溶液を、滅菌条件下で、ストック溶液これは、0.9生理食塩水正常生理食塩水中、1mg/ml濃縮物の1:10希釈であるから調製した。このストック溶液のアリコートを、静脈内注射用の0.9生理食塩水の50mlバッグに、所望の投薬量レベル10μg/kg~80μg/kgを達成する量添加した。この実施例に記載される被験体は、すでに、留置末梢静脈内カテーテルを入れられている。所定の量のAMD3100を、静脈内注入fusionによって、単一用量で、15分間掛けて投与した。血液サンプルを、この投与の前、および用量投与の後、24時間までの様々な時間で取った。11人のヒト被験体は、10、20、40および80μg/kgのAMD-3100の静脈内投与を受けた。5人の被験体はまた、40および80μg/kgの用量で、AMD-3100の単回の皮下注射を受けた。これら11人のヒト被験体に静脈内投与したAMD3100の効果を図1に示す。3人の患者には、10μg/kgの投薬量を投与した白丸;3人の患者には、20μg/kgの投薬量を投与した黒丸;3人の患者には、40μg/kgを投与した白三角;そして2人の患者には、80μg/kgを投与した黒三角。図1に示すように、全ての患者は、全ての投与レベルにおいて、投与後の続く5~10時間にわたって、白血球数の顕著な増加を示し、WBC数は約24時間後に減少するが、いずれの場合においても、もとのレベルまで戻らなかった。一般に、WBCのレベルは、血流中の化合物の濃度レベルに関連する。例えば、80μg/kgを受けた1人の患者は、6,000細胞/mm3から19,000細胞/mm3のピーク値まで、白血球数が増加を経験した。20μg/kgを投与された最小の応答を示した患者でさえ、約6,300細胞/mm3から約9,000細胞/mm3までの増加を経験した。従って、AMD3100は、ヒト患者において、WBC数を一貫して増加し得るようである。いずれの理論にも束縛されることを意図しないが、様々な種および式1の様々な化合物の使用にわたってWBC数を増加する能力は、その抗ウイルス適用におけるこの化合物の作用の類似性およびWBC数を増加するための可能なメカニズムに起因すると考えられる。本発明の化合物は、HIVウイルスの2次レセプター、CXCR-4の結合を阻害することによって、それらの抗ウイルス効果を発揮し、従ってそのウイルスの細胞への侵入を阻害すると考えられる。これらの特定のレセプターは、広範な種マウス、ラット、ネコおよびヒトを含むにわたって相同的なようである。実施例2WBCレベルの臨床的上昇-HIV感染患者WBC数の上昇はまた、連続10日間まで、連続注入によってAMD-3100を受けたHIV感染患者においても観測された図2。8人の患者は、2.5μg/kg/hr患者1~4および5.0μg/kg/hr患者5~8の注入用量速度で、AMD-3100を受けた。ベースラインに対する上昇は、注入期間の2、6および11日目注入の終わる直前に採取したサンプルで、示された。WBC数量11日目のサンプルの上昇は、ベースラインの1.4~2.8倍の範囲であった。WBC数は、この注入の中断後7日目で、ベースラインに戻った。従って、AMD3100は、ヒト患者において、単回用量または連続注入に続いてWBCを一貫して増加し得るようである。いずれの理論にも束縛されることを意図しないが、様々な種および式1の様々な化合物の使用にわたって、WBC数を増加する能力は、その抗ウイルス適用におけるこの化合物の作用の類似性およびWBC数を増加するための可能なメカニズムに起因すると考えられる。本発明の化合物は、HIVウイルスの2次レセプター、CXCR-4の結合を阻害することによって、それらの抗ウイルス効果を発揮し、従ってそのウイルスの細胞への侵入を阻害すると考えられる。これらの特定のレセプターは、広範な種マウス、ラット、ネコおよびヒトを含むにわたって相同的なようである。"