個体からの髄液サンプル中の二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼレベルを測定し、それから個体が神経変性疾患に罹患しているか否かを推定する、個体の神経変性疾患のインビトロ診断方法。前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病及びパーキンソン病からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項1又は2に記載の方法。前記個体が、認知症に罹患していない、請求項1~3のいずれか1つに記載の方法。前記個体が、軽度認知障害に罹患している、請求項1~4のいずれか1つに記載の方法。髄液サンプル中の少なくとも1つの神経変性疾患マーカーレベルが正常である、請求項1~5のいずれか1つに記載の方法。前記生物学的マーカーが、マーカーβアミロイド、トータルタウ及びリン酸化タウからなる群より選択される、請求項6に記載の方法。サンプル中のリン酸化PKRレベル、サンプル中のトータルPKRレベル、又はサンプル中のトータルPKRレベルに対するサンプル中のリン酸化PKRレベルの比に基づいて、前記個体が神経変性疾患に罹患していることについて推定する、請求項1~7のいずれか1つに記載の方法。サンプル中のリン酸化PKRレベル、サンプル中のトータルPKRレベル、又はサンプル中のトータルPKRレベルに対するサンプル中のリン酸化PKRレベルの比と、少なくとも1つの既定値との比較に基づいて、前記個体が神経変性疾患に罹患していることについて推定する、請求項1~8のいずれか1つに記載の方法。請求項6又は7に定義される神経変性疾患の少なくとも1つのその他の生物学的マーカーレベルの測定を更に含む、請求項1~9のいずれか1つに記載の方法。しかしながら、現時点では、これらのアッセイは、部分的には、アルツハイマー病診断の信頼性及び早期性の観点から、上記アッセイを常に利用することを正当化するには不十分であるために、常には行われない。二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼは、主な標的が真核細胞の翻訳開始因子2αであるセリンスレオニンキナーゼである。PKRは、446位スレオニン及び又は451位スレオニンのリン酸化により活性化された形態として存在する。特に、アルツハイマー病、ハンチントン病及びクロイツフェルトヤコブ病に罹患する患者の脳内の高い活性化PKRレベルを、及びアルツハイマー病に罹患する患者の血液性リンパ球中の高い活性化PKRレベルでさえも示すことが可能となっているExpertRevNeurother914551457を参照。本発明は、個体の髄液中のPKR、特にそのリン酸化されて活性化された形態のレベルを測定することが、初期又は早期の、任意に無症候性の疾患段階を含む、これら個体のアルツハイマー病を選択的かつ特異的に診断することに有用であるという本発明者らによる立証から得られるものである。かくして、本発明は、個体からの生物学的サンプル、特に髄液サンプル中の二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼレベルを測定し、それから個体が神経変性疾患に罹患しているか否かを推定する、個体の神経変性疾患の、特にインビトロにおける診断方法に関する。また、本発明は、個体からの生物学的サンプル、特に髄液サンプル中の、トータルPKRレベルに対する活性化PKRレベルの比を測定し、それから個体が神経変性疾患に罹患しているか否かを推定する、個体の神経変性疾患の、特にインビトロにおける診断方法に関する。また、本発明は、個体からの生物学的サンプル、特に髄液サンプル中の二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼレベルを測定し、それから個体が神経変性疾患に罹患しているか否かを推定する、認知症の症状を示していない個体の神経変性疾患の、特にインビトロにおける診断方法に関する。また、本発明は、個体の生物学的サンプル、特に髄液サンプル中の二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼレベルを測定し、それから個体が神経変性疾患を発症するリスクに瀕しているか否かを推定する、神経変性疾患の症状を示していない個体が神経変性疾患に罹患するリスクを測定するための、特にインビトロにおける方法に関する。ここで意図されるように、表現神経変性疾患は、変性疾患、すなわち神経系及び特に脳に影響する進行性の分解を伴う疾患を意味する。好ましくは、本発明による神経変性疾患は、認知症である。認知症は、当業者に周知である。一般的には、認知症は、個体の知的機能の進行性の劣化を特徴とし、そのことにより環境、特に新しい状況に直面したときの適応能力を弱め、自律性の喪失をもたらすと考えられている。好ましくは、本発明による認知症の症状は、特に米国精神医学会の精神障害の診断と統計の手引き第4版においてアルツハイマー病型の認知症について定義されるものである。すなわち、A記憶障害;1下記の認知障害:失語、失行、失認、遂行機能の障害を通じて同時に顕在化する複数の認知機能欠損の発症。Bそれぞれ社会的又は職業的機能の顕著な障害を引き起こし、以前の機能レベルと比較して著しい衰えを示す基準A1及びA2の認知機能欠損。C進行は、進行性の開始及び継続的な認知の衰えを特徴とする。D基準A1及びA2の認知機能欠損は、下記のいずれにも起因しない。進行性の認知及び記憶機能欠損を引き起こすその他の神経系の疾患;認知症を引き起こすことが公知の全身の疾患物質誘導性の疾患。E機能欠損は、せん妄の間だけに起こるものではない。F別の第一軸の疾患に起因する問題からは、より深く理解することができない。好ましくは、本発明による神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病及びパーキンソン病からなる群より選択される。特に好ましくは、本発明による神経変性疾患は、アルツハイマー病である。好ましくは、本発明による個体は、ヒトである。本発明による個体は、1又はそれより多い認知症の症状を示していてもよいし、認知症に罹患していてもよい。また、本発明による個体は、認知症に罹患していなくてもよいし、如何なる認知症の症状も示していなくてもよい。認知症を示さないとき、本発明による個体は、当業者に周知の、及び特にPetersenらArchNeurol56303308に定義される認知障害、特に軽度認知障害に罹患していてもよい。一般的に、全体的な認知及び知的機能並びに毎日の生活での行動の統合性の貧弱化を伴う記憶挙動の客観的に明らかな機能欠損に関連する特定の主観的な愁訴の場合、個体はMCIを有すると定義される。好ましくは、本発明によるMCIを有する個体は、ミニメンタルステート検査試験、特にGroupedeReflexionsurlesEvaulationsCognitives認知評価研究グループの合意版において、同年齢及び同じ社会的文化的レベルの機能の5パーセンタイルに相当するスコアよりも高いスコアを有する。更に、本発明による個体はまた、如何なる認知障害も示していなくてもよい。本発明による個体が、認知症、特にアルツハイマー病に罹患していないか、又は如何なる認知症、特にアルツハイマー病の症状も示さないとき、とりわけ特に前記個体がMCIを有するとき、本発明による方法は、特に個体が認知症、特に初期又は早期の、或いは無症候性の段階にあるアルツハイマー病を有するか否か、又は個体が認知症、特にアルツハイマー病を発症するリスクに瀕しているか否かを測定することを可能にする。同様に好ましくは、個体の髄液サンプル中の、少なくとも1つの神経変性疾患の生物学的マーカーのレベルは正常である。ここで意図されるように、神経変性疾患の生物学的マーカーのレベルは、当該マーカーが関連している神経変性疾患を個体が罹患していると診断することについて当業者に一般的に受け入れられる閾値よりもそのレベルが低いとき、正常であるという。神経変性疾患、特にアルツハイマー病の多くの生物学的マーカーは、当業者に公知である。好ましくは、本発明による神経変性疾患の生物学的マーカーは、特にマーカーβアミロイド、特にβアミロイド142、トータルタウ及びリン酸化タウ、特にスレオニン181をリン酸化されたものからなる群より選択されるアルツハイマー病の生物学的マーカーである。これらのマーカー及び髄液サンプル中におけるそれらのレベルの測定方法は、当業者に周知であり、SunderlandらJAMA28920942103、BlennowらLancet368387403及びMattsonらJAMA302385393に特に定義されている。E2AK2としても知られる二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼは、当業者に周知であり、HugonらExpertRevNeurother914551457又はUniProtKBデータベースのアクセッションリファレンスP19525に特に定義されている。ここで意図されるように、表現二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼ又はPKRは、区別することなく、非リン酸化PKR、446位スレオニン及び又は451位スレオニンをリン酸化されたPKR、又はこれらPKRの全ての形態を指す。また、本発明の生物学的サンプル中のリン酸化及び非リン酸化形態のPKRの総量は、トータルPKRとして公知である。一例として、本発明の診断又はリスク測定方法の1つの好ましい実施態様においては、サンプル中のリン酸化PKR、特にpPKR446レベル、サンプル中のトータルPKRレベル又はサンプル中のトータルPKRレベルに対するサンプル中のリン酸化PKR、特にpPKR446レベルの比に基づいて、個体が神経変性疾患、特にアルツハイマー病に罹患していると推定する。本発明の診断又はリスク測定方法の別の好ましい実施態様においては、サンプル中のリン酸化PKR、特にpPKR446レベル、サンプル中のトータルPKRレベル又はサンプル中のトータルPKRレベルに対するサンプル中のリン酸化PKR、特にpPKR446レベルの比と、少なくとも1つの既定値との比較に基づいて、特に、サンプル中のリン酸化PKR、特にpPKR446レベル、サンプル中のトータルPKRレベル又はサンプル中のトータルPKRレベルに対するサンプル中のリン酸化PKR、特にpPKR446レベルの比が当該既定値よりも大きいとき、個体が神経変性疾患、特にアルツハイマー病に罹患していると推定する。本発明による既定値は、当業者が容易に決定することができる。それは、特に認知障害に罹患していないコントロールの個体からのCSFサンプル中の、本発明によるPKRレベルの平均値又はこの平均値の1より多い倍数であってもよい。また、それは、下記の実施例で説明するような、特に選択性及び特異度の合計を最大化するために特定の選択性及び特異度の値を定めることによりトータルPKR、リン酸化PKR、特にpPKR446、又はサンプル中のトータルPKRレベルに対するサンプル中のリン酸化PKR、特にpPKR446レベルの比について確定する受信者動作特性曲線から得られる閾値であってもよい。一例として、本発明による実施例では、サンプル中のトータルPKRレベルに対するサンプル中のリン酸化PKR、特にpPKR446レベルの比が076又は077より大きいとき、個体はアルツハイマー病を有すると診断される。更に、別の特定の実施態様においては、本発明による診断又はリスク測定方法はまた、少なくとも1つのその他の神経変性疾患、特に上記に定義されるようなアルツハイマー病の生物学的マーカーのレベルの測定を含む。好ましくは、本発明による生物学的サンプルは、液体の生物学的サンプル、より好ましくは髄液である。当業者は、個体からCSFを得る方法、例えば腰椎穿刺を熟知している。好ましくは、本発明による方法においては、本発明による生物学的サンプル中の本発明によるPKRレベルは、免疫学的方法、すなわち抗体、特にモノクローナル抗体、抗原に特異的に結合する抗体の一部を含む抗体フラグメント、或いは生物学的サンプル、特にCSFサンプルのその他の構成要素に本質的に結合しない、すなわちPKRを特異的に指向するアプタマーを用いる方法によって測定する。当業者に明確となるであろうが、トータルPKRレベルの測定に用いる抗体は、リン酸化により改変されていないPKRの一部を指向する;反対に、pPKR446又はpPKR451レベルの測定に用いられる抗体は、PKRのリン酸化部分に結合する。このような抗PKR抗体は、当業者に周知である。本発明による免疫学的方法は、当業者に周知であり、特にウェスタンブロッティング又はELISA技術を包含する。更に、本発明は、下記の図面及び実施例によって、非限定的に説明される。実施例11.患者及び方法患者アルツハイマー病を有すると診断された46人の患者及びアルツハイマー病を有しない39人のコントロールの個体を本研究に含めた。AD患者は、NINCDSADRDA基準に基づいて含めた。全ての患者は、Lariboisiere病院のCentreMemoire記憶センターに由来した。コントロールの個体は皆、如何なる認知障害も示さず、アルツハイマー病の基準を満たしていた。神経学的検査、ルーチンの血液検査、神経心理学的検査及び脳のMRIイメージングを組み合わせた慣用の診断手順に従って腰椎穿刺後、髄液サンプルを回収した。本研究は、ParisNordBichat病院の倫理委員会に承認された。ウェスタンブロッティングによるCSF分析:トータルPKR及びスレオニン446リン酸化PKRレベルの測定アルブミン及びIgGを除去するためにカラムCalbiochemを用いてCSFサンプルを前処理し、次いで標準的な技術に従って、ウェスタンブロッティングのために調製した。タンパク質の濃度は、MicroBCAタンパク質アッセイキットを用いて、製造業者の説明書に従って測定した。CSFサンプルをNuPAGEBisTris4~12ポリアクリルアミドゲル上で分離し、次いでニトロセルロース膜上に電気的に転写させた。PBS中の5ミルク中でブロッキングされたpPKR446のリン酸化されたスレオニン446を特異的に及び全てのPKRタンパク質をそれぞれ認識するウサギ一次抗体と共に膜をインキュベートし、次いで15000に希釈した抗ウサギ抗体に結合したIRダイ800蛍光体の存在下でインキュベートした。結合したタンパク質はOdysseyイメージングシステムによって可視化し、次いでMultigaugeソフトウェアを用いて濃度測定により定量した。pPKR446トータルPKR比を各々の患者及び各々のコントロールの個体について測定した。全ての結果を内部コントロールと比較して調節した。定量の統計学的解析は、Prismソフトウェアのバージョン5によって行った。ELISAによるCSFの分析:βアミロイド142、トータルタウ、スレオニン181リン酸化タウ製造業者の推奨に従って、トータルPKR及びpPKR446レベルの測定に用いたものと同一のCSFサンプル中のAβ42、Ttau及びptau181レベルを、ELISAによって測定した。統計学的解析記述統計は、患者及びコントロールの特性を記述するために用いた。グループは、スチューデントのt検定を継続的な測定のために、及びカイ2乗検定を割合のために用いて比較した。2つのグループのトータルPKR及びppKR446レベルの分布並びにトータルPKRレベルに対するpPKR446レベルの比は、箱ひげ図の手法により表した。ROC曲線解析は、測定したCSFマーカーのレベルについての最良のカットオフ値の測定及び曲線下面積の算出に用いた。最良のカットオフ値としては、感度及び特異度の合計の最大値を与えるものと定義した。一方でPKR及びpPKR446間、他方でAβ42、Ttau及びptau間のスピアマン相関係数も測定した。2.結果研究対象の個体の特性を下記の表1に示す。表中のデータは、PKR及び活性化PKR濃度並びにpPKR446PKR濃度比の平均値が、アルツハイマー病に罹患する患者のCSF中において、コントロールの個体よりも著しく高いことを示す。これら観察結果は、図1、2及び3に示した箱ひげ図で表されたデータ全体について確認される。特に、コントロールの個体に関して、pPKR446濃度及びpPKR446トータルPKR比について得られた値の組は、アルツハイマー病に罹患する患者のものよりも著しく低い。更に、トータルPKR、pPKR446及びpPKR446トータルPKR比についてROC曲線を確定した。これらの曲線から得られた感度及び特異度のデータを下記の表2に示す。トータルPKRレベル及び特に活性化PKRレベル並びにpPKR446トータルPKR比の使用により、アルツハイマー病に罹患する患者の検出が可能となる。特に、活性化PKR及びpPKR446トータルPKR比のレベルを測定することで、診断マーカーAβ42、Ttau及びptau181により提供されるものよりも高感度のアルツハイマー病検出が可能となることが観察される。一方でAβ42、Ttau及びptau181マーカー間、他方でトータルPKR、pPKR446及びpPKR446トータルPKRマーカー間のスピアマン相関係数を下記の表3及び図7に示す。一方でAβ42、Ttau及びptau181マーカー間、他方でトータルPKR、pPKR446及びpPKR446トータルPKRマーカー間のスピアマン相関係数は比較的低い。したがって、これら2つのグループのマーカーは、比較的、互いに独立しているようであり、このことは、本発明のマーカーをAβ42、Ttau及びptau181と組み合わせることで、後者の診断の有効性を改善することへの期待を抱かせる。実施例2実施例1の方法論に従うことにより、本発明者らはまた、実施例1に示されるようにして選択されたアルツハイマー病に罹患する患者のCSF中のトータルPKRレベルに対するpPKR446レベルの比を、認知障害を有しないコントロールの個体、アルツハイマー病に関連しない認知障害を有するコントロール、アルコール認知症を有する個体及び軽度認知障害を有する個体のCSF中で測定した同一の比と比較した。pPKR446トータルPKR比の平均値が、アルツハイマー病に罹患する患者のCSF中において、認知障害を有しないコントロールの個体のCSF中及びアルコール認知症を有する個体のCSF中においてよりも高く、更にこの比の平均値は、認知障害を有しないコントロールのものと同一であることが観察される。本事例において、このことは、pPKR446トータルPKR比の上昇がアルツハイマー病及び可能性として、より一般的な神経変性の認知症に特異的であることを示す。また、軽度認知障害に罹患する個体のCSF中のpPKR446トータルPKR比の平均値がアルツハイマー病に罹患する患者のもの及び認知障害を有しないコントロールの個体のものと比較して中程度であることが観察される。MCIを有する個体がアルツハイマー病に罹患する個体となる確率がおよそ15である限り、MCIに罹患する個体におけるpPKR446トータルPKR比の上昇は、初期又は早期の段階にあるアルツハイマー病の存在の指標であるか、又は短期間のうちにアルツハイマー病を発症するリスクに瀕している個体の指標である蓋然性が高い。更に、アルツハイマー病に関連しない認知障害を有するコントロールの個体のCSF中のpPKR446トータルPKR比の平均値は認知障害を有しないコントロールのものと類似しており、このことは、MCIに罹患する個体におけるpPKR446トータルPKR比の上昇がアルツハイマー病及び可能性として、より一般的な神経変性性の異常に特異的であることを示す。最後に、アルツハイマー病に罹患する患者の一部が正常又は中程度、すなわち正常範囲及び病気の範囲の間のCSF中のAβ42、Ttau及びptau181マーカーレベルを示すにも拘らず、pPKR446トータルPKR比の値が上昇することが観察され、このことは、この比が、慣用のマーカーを用いて特定することができないアルツハイマー病に罹患する患者を特定するのに用いられ得ることを示す。実施例3実施例1のものに補足的な臨床研究を行った。1.患者及び方法患者認知障害研究のために、髄液分析のためLariboisiere病院のCentreMemoire記憶センターを訪れた119人の個体を1年間継続して本研究に含めた。症例数が少ないので、本研究から除外されたのは、前頭側頭型認知症又はレヴィー小体の疾患を有する5人の個体及びHachinksi虚血スケールに関して4以上のスコアを有する脳卒中を経験したか、又は脳内MRIにおいて視認可能という結果を有する心血管疾患単一の梗塞、多発性の基底核、白質中の裂け目、白質の脳室周囲の広範な損傷を有する6人の個体であった。診断前に、全ての個体について、病歴並びに身体的及び神経学的検査を含む標準的な臨床的検査に付した。全ての個体について、血清コバラミン及び葉酸レベル測定、化学パネル、甲状腺機能検定、梅毒血清学、反応性プロテインCレベル測定、全血精密検査及び脳のMRIを含む実験室的検査を行った。診断は、認知障害を専門とする神経学者及び神経心理学者の多専門的チームによって確定した。アルツハイマー病診断はNINCDSADRDA基準Neurology3493944に従って確定し、健忘軽度認知障害に罹患する個体は通常の基準ArchNeurol58198592を満たしていた。この研究は、パリ大学病院センターの倫理委員会により承認された。全ての個体及び介護者は、CSF分析に関するインフォームドコンセントを書面で提出した。CSFに関する手順臨床診断後1カ月以内の食事摂取しない期間後の個体について腰椎穿刺を行った。CSFを12mlのポリプロピレンチューブ中に回収した。2時間以内に、CSFサンプルを1800g、10分間4°Cで遠心分離した。少量のCSFを、全細胞数計測、細菌学的検査及びトータルグルコース及びタンパク質レベルを含むルーチンの分析に用いた。CSFを500μlのポリプロピレンチューブに分割し、分析待機中-80°Cで保管した。InnotestELISAサンドイッチ試験を用いて、製造業者の説明書に従って、CSF中のAβ42、Ttau及びptau181レベルを測定した。Lariboisiere病院のCentreMemoire記憶センターで用いられるカットオフ閾値に従って、バイオマーカー陽性の基準をAβ42、Ttau及びptau181レベルの異常に応じて定義した。1組の生物学的分析は、単一の実験室で行った。CSFの分析に関係する生物学者のチームは、臨床診断のことを知らされていなかった。CSF分析の質は、欧州委員会により評価された。CSF中のトータルPKR及びpPKR446レベルの測定アルブミン及びIgGを除去するために、製造業者の説明書に従って、CSFサンプルをカラムCalbiochemDarmstadtGermany上で前処理した。簡潔には、800μlの平衡化バッファーをカラムに加え、それを再水和した。次いで、300μlの各CSFサンプルを別個の使い捨てカラムに堆積し、重力で溶出した。製造業者により提供された特異的バインディングバッファーを用いる2回の洗浄によるカラムの溶出後、濾過したサンプルを得た。IgG及びアルブミンを除去されているサンプルを分注し、-20°Cで保管した。濾過工程の効率は、ヒト血清アルブミンを指向する抗体を用いる免疫標識分析によって評価した。MicroBCAタンパク質アッセイキットを用いて、製造業者の説明書に従って、タンパク質濃度を測定した。CSFタンパク質のサンプルをNuPAGEBisTris4~12ポリアクリルアミドゲル上で分離し、次いでニトロセルロース膜上に400mAゲルで、25mMTris200mMグリシン及び20エタノール中で電気的に転写させた。転写後、TBS中の5ミルク中でニトロセルロース膜をブロッキングし、次いで一次抗体と共にインキュベートした。下記の一次抗体を用いた。ウサギ抗PKR446抗体、ウサギ抗PKR抗体、マウス抗血清アルブミン抗体。IRダイ700DX蛍光体とコンジュゲートした抗マウスIgG及びIRダイ蛍光体とコンジュゲートした抗ウサギIgGを二次抗体として用いた。Odysseyイメージングシステムを用いて結合したタンパク質を可視化し、次いでMultigaugeソフトウェアを用いて濃度測定により定量した。測定結果は、光学密度ユニットで表した。トータルPKR及びpPKR446レベルの測定の信頼性を評価するために、本発明者らは、25人のランダムに選択された個体のCSFについて試験再試験研究を行い、トータルPKR及びpPKR446レベルの2つの連続的な測定間の級内相関関数を算出した。統計解析臨床診断、軽度認知障害及びアルツハイマー病に従って個体の特性を表し、カテゴリー変数についてのχ2検定及び連続変数の分散分析を用いて、3つのグループ間で比較する。ROC曲線解析を用いて、NC及びADの個体の差別化に関するトータルPKR、pPKR446及びpPKR446トータルPKR比の識別能力を測定した。最適なカットオフ閾値は、ヨーデン指数によって最大化することにより特定した。様々なバイオマーカー間の相関は、ピアソン相関係数を用いて評価した。全てのp値は両側であり、005未満又はそれに等しいP値は、統計的に有意であると考えた。SASソフトウェアバージョン92及びStataソフトウェアバージョン100を用いて統計解析を行った。2.結果含まれた108人の個体のうち、6人のAD、10人のコントロール及び1人のMCIをCSF分析に関する技術的な理由から除外した。これら個体は、年齢及び性別の比率に関して、含められた個体との差はなかった。したがって、合計91人の個体を最終的に本研究に含めた。NCの個体は、認知症のためのLariboisiere病院のCentreMemoire記憶センターに送られた。AD、MCI及びNCの個体の臨床的特徴を下記の表4に示す。NCの個体における平均年齢は、ADの個体と比較して僅かに低い。AD及びMCIの個体におけるCSFバイオマーカーAβ42、Ttau及びptau181は、NCの個体と比較して、有意に異なる。トータルPKR及びpPKR446レベル並びにpPKR446トータルPKR比の測定は、3つのグループの個体について、同一のCSFサンプル中で行った。トータルPKRレベル、特にpPKR446レベルは、ADの個体において上昇する。特に、トータルPKR及びpPKR446レベル並びにpPKR446トータルPKR比に関する3つのグループ間の統計的な有意差が見られる。例えば、pPKRの平均レベルは、NCの個体において290139であり、MCIの個体において850404であり、ADの個体において923380である。このことは、個体の結果及び下記で測定された閾値を表す図9~11においても見られる。下記の表5は、AD及びNCの個体の識別に関する、トータルPKRレベル、pPKR446レベル及びpPKR446トータルPKR比について確定したROC曲線の結果を示す。曲線下面積は、pPKR446について098及びpPKR446トータルPKRについて095である。よって、pPKR446について518ODUの閾値は、ADの個体とNCの個体とを、911の感度及び943の特異度をもって見分けることを可能にする。これら閾値は、同一のCSFサンプル中のAβ42、Ttau及びptau181について測定したものと同一のオーダーである。慣用のCSFマーカーAβ42、Ttau及びptau181を含むマーカーが考慮されたにも拘らず、pPKR446に関連するAUC値は最良であることが特筆される。測定の信頼性を研究するために、試験再試験、すなわち1つのサンプル及び同一のサンプル中のマーカーレベルの二重の測定を25個のCSFサンプルについて行った。トータルPKR及びpPKR446の2つの連続測定間の級内相関係数の信頼可能な値を証明することができた。他方、トータルPKR及びpPKR446レベル並びに年齢又はMMSEスコア間の如何なる相関も確定することは不可能であった。更に、ADの個体において、pPKR446レベルは男性において、女性よりも上昇することが観察される。また、本発明者らは、AD及びNCの個体におけるトータルPKRレベル、pPKR446レベル、pPKR446トータルPKR比並びにAβ42、Ttau及びptau181レベル間の相関を研究した。ADの個体において、ptau181濃度は、トータルPKR及びpPKR446レベルと相関するが、相関係数は低いことが観察される。他方、ADの個体におけるトータルPKR又はpPKR446レベルとAβ42及びTtauのものとの間には、如何なる相関も見られない。更に、NCの個体におけるトータルPKRレベル又はpPKR446レベルとAβ、Ttau及びptau181レベルとの間に、如何なる相関も証明することができなかった。したがって、このことは、トータルPKRレベル、pPKR446レベル又はpPKR446比が慣用のCSFマーカーとは本質的に独立な情報を提供することにより、特にトータルPKRレベル、pPKR446レベル、又はpPKR446比をAβ42、Ttau及びptau181レベルと組み合わせることにより、これらマーカーに基づく現行の検定の有効性を改善することができるであろうと期待を抱くことができることを示す。更に、本発明者らは、45人のADの個体において、6人がAβ42、Ttau及びptau181レベルについて陽性の基準を満たさないCSFサンプルを示したが、それにも拘わらず、pPKR446レベル及びpPKR446トータルPKR比の増大を示したことが観察された。よって、慣用のバイオマーカーでは示すことができないが、トータルPKR及びpPKR446レベルの評価は異常を証明することができ、このことは、それらの利点を強固にし、本発明のバイオマーカーが、慣用のバイオマーカーとは本質的に独立な情報を提供することを確認する。最後に、本発明者らは、MCIの個体における様々なバイオマーカーのレベルを比較した。pPKR446レベルについての518ODUのカットオフ値に関して、818の健忘MCIの個体は、異常なpPKR446レベルを示すことが観察された。1年続いた本研究中にアルツハイマー病を発症した5人の個体のうち、1人の個体だけが正常なトータルPKR及びpPKR446レベルを示した。比較すると、5人の個体のうち1人だけが異常なAβ42レベルを示し、5人の個体のうち3人だけが異常なTtau及びptau181レベルを示した。したがって、本発明のバイオマーカーは、MCIの個体のうち、早期の無症候性の段階にあるアルツハイマー病である個体又は短期間のうちにアルツハイマー病を発症するリスクに瀕している個体を特定することについて、Aβ42、Ttau及びptau181よりも高感度であり得るようである。更に、6人の安定なMCI患者のうち、4人が異常なトータルPKR及びpPKR446レベルを示した。長期間に亘る研究により、これらの個体がアルツハイマー病を実際に発症するか否かを評価することが可能となるであろう。