"式:[式中、XおよびYのいずれか一方は硫黄原子を、他方はCHを示し、R1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、R2は、置換基を示す。]で表される化合物またはその塩。Xが、硫黄原子であり;かつYが、CHである、請求項1記載の化合物またはその塩。R2が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、または置換基を有していてもよい非芳香族複素環―カルボニル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。R2が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、および1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基、C6-14アリールオキシ基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、シアノ基、C6-14アリールスルホニル基、C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、およびオキソ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、C1-6アルコキシ基、1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、およびヒドロキシ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、1ないし3個のC7-13アラルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、およびC3-8シクロアルキル基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、5または6員芳香族複素環基、C6-14アリール基、およびアミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基;ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、およびカルバモイル基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、C6-14アリールオキシ基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC6-14アリール基、g1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC7-13アラルキル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、および非芳香族複素環基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基;1ないし3個のC6-14アリール基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基;5または6員芳香族複素環基;非芳香族複素環-カルボニル基;またはアミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。R2が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環-C1-6アルキル基;1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基;またはハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物またはその塩。Xが、硫黄原子であり;Yが、CHであり;かつR1が、C1-6アルキル基である、請求項4記載の化合物またはその塩。R1が、C1-6アルキル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン、またはその塩。6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン、またはその塩。2-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン、またはその塩。6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン、またはその塩。2-[2S-ピペリジン-2-イル]-6-[5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン、またはその塩。2-[2S-1-アザビシクロ[222]オクタ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン、またはその塩。請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。Celldivisioncycle7阻害剤である、請求項14記載の医薬。癌の予防または治療剤である、請求項14記載の医薬。哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるCelldivisioncycle7阻害方法。哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。Celldivisioncycle7阻害剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。癌の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で優れたCdc7阻害薬は、治療上優れた効果を期待することができる。従って、本発明の目的は、低毒性でありかつ医薬品として十分満足できる、Cdc7阻害作用を有する化合物を提供することにある。本発明者は、以下の式Iで表される化合物が、優れたCdc7阻害作用を有することを見出し、さらに検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下に関する。[1]式:[式中、XおよびYのいずれか一方は硫黄原子を、他方はCHを示し、R1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、R2は、置換基を示す。]で表される化合物またはその塩。[2]Xが、硫黄原子であり;かつYが、CHである、上記[1]記載の化合物またはその塩。[3]R2が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、または置換基を有していてもよい非芳香族複素環-カルボニル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩。[4]R2が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、および1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基、C6-14アリールオキシ基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、viiiC1-6アルキル-カルボニル基、シアノ基、C6-14アリールスルホニル基、xiカルボキシ基、C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、およびオキソ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、C1-6アルコキシ基、1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、およびヒドロキシ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、1ないし3個のC7-13アラルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、およびC3-8シクロアルキル基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、5または6員芳香族複素環基、C6-14アリール基、およびアミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基;1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基;ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、およびカルバモイル基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、C6-14アリールオキシ基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC6-14アリール基、g1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC7-13アラルキル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、および非芳香族複素環基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基;1ないし3個のC6-14アリール基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基;5または6員芳香族複素環基;非芳香族複素環-カルボニル基;またはアミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩。[5]R2が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環-C1-6アルキル基;1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基;またはハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である、上記[1]記載の化合物またはその塩。[6]Xが、硫黄原子であり;Yが、CHであり;かつR1が、C1-6アルキル基である、上記[4]記載の化合物またはその塩。[7]R1が、C1-6アルキル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩。[8]6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン、またはその塩。[9]6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン、またはその塩。[10]2-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン、またはその塩。[11]6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン、またはその塩。[12]2-[2S-ピペリジン-2-イル]-6-[5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン、またはその塩。[13]2-[2S-1-アザビシクロ[222]オクタ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン、またはその塩。[14]上記[1]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。[15]Celldivisioncycle7阻害剤である、上記[14]記載の医薬。[16]癌の予防または治療剤である、上記[14]記載の医薬。[17]哺乳動物に対し、上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるCelldivisioncycle7阻害方法。[18]哺乳動物に対し、上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。[19]Celldivisioncycle7阻害剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。[20]癌の予防または治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。本発明化合物は、低毒性でかつCdc7阻害作用が強く、癌の予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供として有用である。発明の詳細な説明以下、式I中の各記号の定義について詳述する。本明細書中、ハロゲン原子とは、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。本明細書中のC1-6アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。本明細書中のC6-14アリールとしては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。本明細書中、C2-6アルキニルとしては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニルが挙げられる。本明細書中、C1-6アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシが挙げられる。本明細書中、C1-6アルキル-カルボニルとしては、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルが挙げられる。本明細書中、C1-6アルコキシ-カルボニルとしては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルが挙げられる。本明細書中、C3-8シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。本明細書中、C3-8シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。本明細書中、C3-6シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。本明細書中、C3-8シクロアルケニルとしては、例えば、シクロプロペニル例、2-シクロプロペン-1-イル、シクロブテニル例、2-シクロブテン-1-イル、シクロペンテニル例、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、シクロヘキセニル例、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イルが挙げられる。本明細書中、C7-13アラルキルとしては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルが挙げられる。本明細書中、C4-10シクロアルカジエニルとしては、例えば、シクロペンタジエニル基が挙げられる。本明細書中の複素環基としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。本明細書中の芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子酸化されていてもよいおよび窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員好ましくは5または6員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族複素環例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環例、チオフェンおよびベンゼン環から選ばれる1または2個が縮合した環から誘導される基が挙げられる。芳香族複素環基の好適な例としては、フリル例、2-フリル、3-フリル、チエニル例、2-チエニル、3-チエニル、ピリジル例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミジニル例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、ピリダジニル例、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、ピラジニル例、2-ピラジニル、ピロリル例、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、イミダゾリル例、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、ピラゾリル例、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、チアゾリル例、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、イソチアゾリル例、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、オキサゾリル例、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、イソオキサゾリル例、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、オキサジアゾリル例、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、チアジアゾリル例、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、トリアゾリル例、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、テトラゾリル例、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル、トリアジニル例、1,2,4-トリアジン-1-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル等の単環式芳香族複素環基;キノリル例、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、6-キノリル、イソキノリル例、3-イソキノリル、キナゾリル例、2-キナゾリル、4-キナゾリル、キノキサリル例、2-キノキサリル、6-キノキサリル、ベンゾフリル例、2-ベンゾフリル、3-ベンゾフリル、ベンゾチエニル例、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル例、2-ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル例、7-ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル例、2-ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル例、ベンズイミダゾール-1-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-5-イル、ベンゾトリアゾリル例、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル、インドリル例、インドール-1-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-5-イル、インダゾリル例、1H-インダゾール-3-イル、ピロロピラジニル例、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル、イミダゾピリジル例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、イミダゾピラジニル例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル、ピラゾロピリジル例、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル、ピラゾロチエニル例、2H-ピラゾロ[3,4-b]チオフェン-2-イル、ピラゾロトリアジニル例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン-3-イル等の縮合芳香族複素環基;が挙げられる。本明細書中の非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子酸化されていてもよいおよび窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員好ましくは4ないし6員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族複素環例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環例、チオフェンおよびベンゼン環から選ばれる1または2個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基が挙げられる。非芳香族複素環基の好適な例としては、オキセタニル例、2-オキセタニル、3-オキセタニル、ピロリジニル例、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピペリジル例、ピペリジノ、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、モルホリニル例、モルホリノ、チオモルホリニル例、チオモルホリノ、ピペラジニル例、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、ヘキサメチレンイミニル例、ヘキサメチレンイミン-1-イル、オキサゾリジニル例、オキサゾリジン-2-イル、オキサゾリジン-5-イル、チアゾリジニル例、チアゾリジン-2-イル、イミダゾリジニル例、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-3-イル、オキサゾリニル例、オキサゾリン-2-イル、チアゾリニル例、チアゾリン-2-イル、イミダゾリニル例、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-3-イル、ジオキソリル例、1,3-ジオキソール-4-イル、ジオキソラニル例、1,3-ジオキソラン-4-イル、ジヒドロオキサジアゾリル例、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、2-チオキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル、ピラニル例、4-ピラニル、テトラヒドロピラニル例、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、チオピラニル例、4-チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル例、2-テトラヒドロチオピラニル、3-テトラヒドロチオピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル、1-オキシドテトラヒドロチオピラニル例、1-オキシドテトラヒドロチオピラン-4-イル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル例、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラン-4-イル、テトラヒドロフリル例、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、ピラゾリジニル例、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリニル例、ピラゾリン-1-イル、テトラヒドロピリミジニル例、テトラヒドロピリミジン-1-イル、ジヒドロトリアゾリル例、2,3-ジヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、テトラヒドロトリアゾリル例、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、アゼパニル例、アゼパン-3-イル、アゼパン-2-イル、アゼチジニル例、アゼチジン-1-イル、アゼチジン-2-イル、ジヒドロピリジル例、3,6-ジヒドロピリジン-1-イル、3,6-ジヒドロピリジン-2-イル、テトラヒドロピリジル例、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル、オキソテトラヒドロピリミジニル例、オキソテトラヒドロピリミジン-1-イル等の単環式非芳香族複素環基;ジヒドロインドリル例、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル、ジヒドロイソインドリル例、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル、ジヒドロベンゾフリル例、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル、ジヒドロベンゾジオキシニル例、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル例、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾフリル例、4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル、クロメニル例、4H-クロメン-2-イル、2H-クロメン-3-イル、ジヒドロキノリル例、1,2-ジヒドロキノリン-4-イル、テトラヒドロキノリル例、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、ジヒドロイソキノリル例、1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、テトラヒドロイソキノリル例、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル、ジヒドロフタラジニル例、1,4-ジヒドロフタラジン-4-イル、オクタヒドロインドリジニル例、オクタヒドロインドリジン-3-イル、オクタヒドロインドリジン-5-イル、オクタヒドロキノリジニル例、オクタヒドロ-2H-キノリジン-4-イル、オクタヒドロピロロピラジニル例、オクタヒドロピロロ12aピラジン-3-イル、オクタヒドロインドリル例、オクタヒドロ-1H-インドール-2-イル、オクタヒドロシクロペンタbピロリル、デカヒドロイソキノリル例、デカヒドロイソキノリン-1-イル等の縮合非芳香族複素環基;が挙げられる。また、本明細書中の非芳香族複素環基は、橋かけ式非芳香族複素環基、またはスピロ環式非芳香族複素環基であってもよい。橋かけ式非芳香族複素環基としては、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル例、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサ-1-イル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル例、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル例、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル例、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、アザビシクロ[2.2.1]ヘキサニル例、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘキサ-1-イル、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル例、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-イル等が挙げられる。スピロ環式非芳香族複素環基としては、1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル、テトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル、4-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル等が挙げられる。化合物Iが互変異性体を有する場合には、いずれの異性体も化合物Iに包含される。例えば、化合物Iの部分構造、式[式中、各記号は前記と同意義を示す。]が、式[式中、各記号は前記と同意義を示す。]である化合物も化合物Iに含まれる。また、例えば、化合物Iの部分構造、式[式中、各記号は前記と同意義を示す。]が、式[式中、各記号は前記と同意義を示す。]である化合物も化合物Iに含まれる。XおよびYのいずれか一方は硫黄原子を、他方はCHを示す。好ましくは、Xが硫黄原子、YがCHである。R1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。R1は、好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等である。R1は、より好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基等である。R1は、さらに好ましくは、メチル基等である。R2は、置換基を示す。R2で示される置換基としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、後述の置換基A群における~の基が挙げられる。前記置換基を有していてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルケニル基、C4-10シクロアルカジエニル基およびC6-14アリール基が挙げられる。前記のC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルケニル基およびC4-10シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルが挙げられる。また、ノルボルナニル、アダマンチル等の橋かけ式炭化水素基も前記炭化水素基に含まれる。前記置換基を有していてもよい炭化水素基における炭化水素基は、好ましくは、C1-6アルキル基例、メチル、エチル、C3-8シクロアルキル基、C2-6アルケニル基例、エテニル、C6-14アリール基例、フェニルである。特に好ましくは、C1-6アルキル基例、メチル、エチル、C6-14アリール基例、フェニルである。前記炭化水素基として例示した、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基およびC2-6アルキニル基は、置換可能な位置に1ないし5個好ましくは1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基A群が挙げられる。置換基の数が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。置換基A群1アミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル;21ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、ヒドロキシ基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、ハロゲン原子例、フッ素原子、およびC1-6アルキルスルホニル基例、メチルスルホニルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基例、フェニル、ナフチル;31ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、ヒドロキシ基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル;4ハロゲン原子例、フッ素原子、ヒドロキシ基、およびハロゲン原子例、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基例、メトキシ、および1ないし3個のC1-6アルキル基例、メチルで置換されていてもよいC6-14アリール基例、フェニルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基例、メチル、ヒドロキシ基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基例、メトキシ、ハロゲン原子例、フッ素原子、オキソ基、1ないし3個のハロゲン原子例、フッ素原子で置換されていてもよいC6-14アリール基例、フェニル、C6-14アリールオキシ基例、フェノキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル基例、エトキシカルボニル若しくはC1-6アルキル-カルボニル基例、アセチル、シアノ基、C6-14アリールスルホニル基例、フェニルスルホニル、カルボキシ基、lC1-6アルキル基例、メチルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基例、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、3,4-ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドリル、1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル、テトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル;5ハロゲン原子、1ないし3個のC1-6アルコキシ基例、メトキシで置換されていてもよいC6-14アリール基例、フェニル、iiiC1-6アルコキシ-カルボニル基、芳香族複素環基、1ないし3個の芳香族複素環基例、チエニルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基例、シクロプロピル、およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基例、メチル、エチル、イソプロピル、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基例、メチルスルホニル、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、芳香族複素環基例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、1ないし3個のC7-13アラルキル基例、ベンジルで置換されていてもよい非芳香族複素環基例、ピロリジニル、1ないし3個のC1-6アルコキシ基例、メトキシで置換されていてもよいC6-14アリール基例、フェニル、およびC3-8シクロアルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;61ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基;7ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、C6-14アリール基例、フェニル、および複素環基例、テトラヒドロフリルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基例、tertブトキシカルボニル;81ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル;91ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;101ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;111ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;12カルボキシ基;13ヒドロキシ基;14ハロゲン原子、カルボキシ基、C1-6アルコキシ基、1ないし3個のC6-14アリール基例、フェニルで置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ-カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、複素環基例、テトラヒドロフリル、およびC3-8シクロアルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基例、エトキシ;151ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2-6アルケニルオキシ基例、エテニルオキシ;16C7-13アラルキルオキシ基例、ベンジルオキシ;17C6-14アリールオキシ基例、フェノキシ、ナフチルオキシ;18C1-6アルキル-カルボニルオキシ基例、アセチルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ;19ハロゲン原子、および1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基例、ベンゾイル;201ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル;211ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル;22C7-13アラルキルオキシ-カルボニル基例、ベンジルオキシカルボニル;23メルカプト基;24ハロゲン原子、およびC1-6アルコキシ-カルボニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基例、メチルチオ、エチルチオ;25C7-13アラルキルチオ基例、ベンジルチオ;26C6-14アリールチオ基例、フェニルチオ、ナフチルチオ;27シアノ基;28ニトロ基;29ハロゲン原子例、塩素原子;30ハロゲン原子例、フッ素原子、およびC1-6アルコキシ基例、メトキシから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基例、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ;およびオキソ基。また、前記炭化水素基として例示した、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C4-10シクロアルカジエニル基およびC6-14アリール基は、置換可能な位置に1ないし5個好ましくは1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基B群が挙げられる。置換基の数が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。置換基B群1前記置換基A群として例示した基;2ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基;3ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C1-6アルコキシ基、およびC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基例、エテニル、1-プロペニル;および41ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7-13アラルキル基例、ベンジル。前記置換基を有していてもよい炭化水素基における置換基の好ましい例として、ハロゲン原子例、塩素原子、C1-6アルコキシ基例、メトキシ、エトキシ、ハロゲン原子例、フッ素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子例、フッ素原子およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基例、メチル、C1-6アルコキシ基例、メトキシ、1ないし3個のハロゲン原子例、フッ素原子で置換されていてもよいC6-14アリール基例、フェニル、C6-14アリールオキシ基例、フェノキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル基例、エトキシカルボニルC1-6アルキル-カルボニル基例、アセチル、シアノ基、C6-14アリールスルホニル基例、フェニルスルホニル、カルボキシ基、C1-6アルキル基例、メチルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基例、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル、およびオキソ基から選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基複例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホニル、ピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドリル、1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル、テトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル、C1-6アルコキシ基例、メトキシで置換されていてもよいC6-14アリール基、C1-6アルコキシ-カルボニル基例、エトキシカルボニル、芳香族複素環基例、ピリジル、および1ないし3個の芳香族複素環基例、チエニルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基例、シクロプロピルから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基例、メチル、エチル、イソプロピル、1ないし3個のC7-13アラルキル基例、ベンジルで置換されていてもよい非芳香族複素環基例、ピロリジニル、および1ないし3個のC1-6アルコキシ基例、メトキシで置換されていてもよいC6-14アリール基例、フェニル、から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、オキソ基、および5または6員芳香族複素環基例、イミダゾリルが挙げられる。前記置換基を有していてもよい炭化水素基における置換基のさらに好ましい例として、ハロゲン原子例、塩素原子、ハロゲン原子例、フッ素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子例、フッ素原子およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基例、メチル、C1-6アルコキシ基例、メトキシ、およびC6-14アリール基例、フェニルから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環基、およびC1-6アルコキシ基例、エトキシが挙げられる。前記置換基を有していてもよい炭化水素基における置換基の特に好ましい例として、ハロゲン原子例、塩素原子、および1ないし3個のハロゲン原子例、フッ素原子、塩素原子で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環基が挙げられる。前記置換基を有していてもよい複素環基における複素環基の好ましい例として非芳香族複素環基が挙げられる。該非芳香族複素環基は、単環式非芳香族複素環基であっても、縮合非芳香族複素環基であってもよい。前記単環式非芳香族複素環基の好ましい例として、4ないし7員単環式非芳香族複素環基例、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、アゼパニル、チアゾリジニルが挙げられる。前記単環式非芳香族複素環基は、好ましくは、5または6員単環式非芳香族複素環基例、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルが挙げられる。5または6員単環式非芳香族複素環基は、さらに好ましくはピロリジニル、ピペリジル、モルホニル等である。5または6員単環式非芳香族複素環基の別の好ましい例としては、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピリジルが挙げられる。前記縮合非芳香族複素環基の好ましい例としては、8ないし10員縮合非芳香族複素環基例、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリルが挙げられる。前記非芳香族複素環基は橋かけ式非芳香族複素環基またはスピロ環式非芳香族複素環基であってもよい。該橋かけ式非芳香族複素環基の好ましい例として、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル例、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル例、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル例、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル、アザビシクロ[2.2.1]ヘキサニル例、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘキサ-1-イル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル例、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル例、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサ-1-イルが挙げられる。該橋かけ式非芳香族複素環基のさらに好ましい例として、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル例、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル例、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル等が挙げられる。該スピロ環式非芳香族複素環基の好ましい例として、アザスピロ[2.4]ヘプチル4-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル等が挙げられる。前記置換基を有していてもよい複素環基における複素環基は、好ましくは、4ないし7員単環式非芳香族複素環基例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、アゼチジニル、アゼパニル、8ないし10員縮合非芳香族複素環基例、オクタヒドロインドリニルまたは橋かけ式非芳香族複素環基例、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニルである。R2で示される置換基を有していてもよい複素環基における複素環基は、置換可能な位置に1ないし5個好ましくは1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基B群として例示した基が挙げられる。置換基の数が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。前記置換基を有していてもよい複素環基における置換基の好適な例として、ハロゲン原子例、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ-カルボニル基例、エトキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、およびカルバモイル基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-14アリール基例、フェニル、C6-14アリールオキシ基、C7-13アラルキルオキシ基例、ベンジルオキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル基例、tert-ブトキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル基例、メチルスルホニルで置換されていてもよいC6-14アリール基例、フェニル、C1-6アルキル-カルボニル基例、アセチル、1ないし3個のハロゲン原子例、フッ素原子で置換されていてもよいC7-13アラルキル基例、ベンジル、ヒドロキシ基、カルバモイル基、および非芳香族複素環基が挙げられる。前記置換基を有していてもよい複素環基における置換基のさらに好適な例として、ハロゲン原子例、フッ素原子、C6-14アリールオキシ基、およびC1-6アルキル基が挙げられる。R2は好ましくは、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、または置換基を有していてもよい非芳香族複素環-カルボニル基である。なかでも、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基が好ましい。上述した置換基を有していてもよい非芳香族複素環-カルボニル基としては、前述の置換基A群における21の基が挙げられる。R2はさらに好ましくは、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、置換基を有していてもよいC6-14アリール基特に、フェニル、または置換基を有していてもよい5または6員非芳香族複素環基特に、ピロリジニル、モルホリニルである。なかでも1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環-C1-6アルキル基;1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基;またはハロゲン原子、およびC1-6アルキル基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましい。R2の好ましい具体例としては、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC6-14アリール基特に、フェニル、置換基を有していてもよい非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基特に、エテニル、置換基を有していてもよい5または6員芳香族複素環基、置換基を有していてもよい非芳香族複素環-カルボニル基、または置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル基、が挙げられる。R2のより好ましい具体例としては、ハロゲン原子特に、フッ素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子特に、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基特に、メトキシ、および1ないし3個のC1-6アルキル基特に、メチルで置換されていてもよいC6-14アリール基特に、フェニルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、C1-6アルコキシ基特に、メトキシ、1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよいC6-14アリール基特に、フェニル、C6-14アリールオキシ基特に、フェノキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル基特に、エトキシカルボニル、C1-6アルキル-カルボニル基特に、アセチル、シアノ基、C6-14アリールスルホニル基特に、フェニルスルホニル、xiカルボキシ基、C1-6アルキル基特に、メチルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基特に、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル、およびオキソ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、C1-6アルコキシ基特に、エトキシ、1ないし3個のC1-6アルコキシ基特に、メトキシで置換されていてもよいC6-14アリール基、C1-6アルコキシ-カルボニル基特に、エトキシカルボニル、芳香族複素環基特に、ピリジル、芳香族複素環基特に、チエニルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基特に、シクロプロピル、およびヒドロキシ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、エチル、イソプロピル、1ないし3個のC7-13アラルキル基特に、ベンジルで置換されていてもよい非芳香族複素環基特に、ピロリジニル、1ないし3個のC1-6アルコキシ基特に、メトキシで置換されていてもよいC6-14アリール基特に、フェニル、およびC3-8シクロアルキル基特に、シクロペンチルから選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、5または6員芳香族複素環基特に、イミダゾリル、ピロリル、C6-14アリール基特に、フェニル、およびアミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、1ないし3個のハロゲン原子特に、塩素原子で置換されていてもよいC6-14アリール基特に、フェニル、ハロゲン原子特に、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ-カルボニル基特に、エトキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、およびカルバモイル基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、プロピル、C6-14アリールオキシ基特に、フェノキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル基特に、tert-ブトキシカルボニル、C1-6アルキル-カルボニル基特に、アセチル、C1-6アルキルスルホニル基特に、メチルスルホニルで置換されていてもよいC6-14アリール基、g1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよいC7-13アラルキル基特に、ベンジル、ヒドロキシ基、カルバモイル基、および非芳香族複素環基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、1ないし3個のC6-14アリール基特に、フェニルで置換されていてもよいC2-6アルケニル基特に、エテニル、5または6員芳香族複素環基、非芳香族複素環-カルボニル基、またはアミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基が挙げられる。R2のさらに好ましい具体例としては、1ないしは2個のC1-6アルキル基特に、メチル基で置換されていてもよいアミノメチル基、C1-6アルキル基特に、メチル基で置換されていてもよい5ないし6員非芳香族複素環-メチル基、または1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよい非芳香族複素環基が挙げられる。R2の別の好ましい具体例としては、5ないし6員非芳香族複素環-メチル基、または1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよい非芳香族複素環基特に、ピロリジニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニルが挙げられる。R2のさらに別の好ましい具体例としては、1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよい非芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子でそれぞれ置換されていてもよいピロリジン-2-イル、ピペリジン-2-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルが好ましい。化合物Iの好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。[化合物A-2]Xが硫黄原子であり;YがCHであり;R1が、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルであり;R2が、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC6-14アリール基特に、フェニル、置換基を有していてもよい非芳香族複素環基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基特に、エテニル、置換基を有していてもよい5または6員芳香族複素環基、置換基を有していてもよい非芳香族複素環-カルボニル基、または置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル基、である、化合物またはその塩。[化合物A-1]Xが硫黄原子であり;YがCHであり;R1が、C1-6アルキル基特に、メチルであり;R2が、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC6-14アリール基特に、フェニル、置換基を有していてもよい非芳香族複素環基特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、チアゾリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル、アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基特に、エテニル、または置換基を有していてもよい5または6員芳香族複素環基である、化合物またはその塩。[化合物A]Xが硫黄原子であり;YがCHであり;R1が、C1-6アルキル基特に、メチルであり;R2が、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、エチル、置換基を有していてもよいC6-14アリール基特に、フェニル、または置換基を有していてもよい5または6員非芳香族複素環基特に、ピロリジニル、モルホリニルである、化合物またはその塩。[化合物B-2]Xが硫黄原子であり;YがCHであり;R1が、ハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、エチルであり;R2が、ハロゲン原子特に、フッ素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子特に、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基特に、メトキシ、および1ないし3個のC1-6アルキル基特に、メチルで置換されていてもよいC6-14アリール基特に、フェニルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、C1-6アルコキシ基特に、メトキシ、1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよいC6-14アリール基特に、フェニル、C6-14アリールオキシ基特に、フェノキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル基特に、エトキシカルボニル、C1-6アルキル-カルボニル基特に、アセチル、シアノ基、C6-14アリールスルホニル基特に、フェニルスルホニル、xiカルボキシ基、C1-6アルキル基特に、メチルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基特に、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル、およびオキソ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、C1-6アルコキシ基特に、エトキシ、1ないし3個のC1-6アルコキシ基特に、メトキシで置換されていてもよいC6-14アリール基、C1-6アルコキシ-カルボニル基特に、エトキシカルボニル、芳香族複素環基特に、ピリジル、芳香族複素環基特に、チエニルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基特に、シクロプロピル、およびヒドロキシ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、エチル、イソプロピル、1ないし3個のC7-13アラルキル基特に、ベンジルで置換されていてもよい非芳香族複素環基特に、ピロリジニル、1ないし3個のC1-6アルコキシ基特に、メトキシで置換されていてもよいC6-14アリール基特に、フェニル、およびC3-8シクロアルキル基特に、シクロペンチルから選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、5または6員芳香族複素環基特に、イミダゾリル、ピロリル、C6-14アリール基特に、フェニル、およびアミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、1ないし3個のハロゲン原子特に、塩素原子で置換されていてもよいC6-14アリール基特に、フェニル、ハロゲン原子特に、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ-カルボニル基特に、エトキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、およびカルバモイル基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、プロピル、C6-14アリールオキシ基特に、フェノキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル基特に、tert-ブトキシカルボニル、C1-6アルキル-カルボニル基特に、アセチル、C1-6アルキルスルホニル基特に、メチルスルホニルで置換されていてもよいC6-14アリール基、g1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよいC7-13アラルキル基特に、ベンジル、ヒドロキシ基、カルバモイル基、および非芳香族複素環基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、1ないし3個のC6-14アリール基特に、フェニルで置換されていてもよいC2-6アルケニル基特に、エテニル、5または6員芳香族複素環基、非芳香族複素環-カルボニル基、またはアミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基である、化合物またはその塩。[化合物B-1]Xが硫黄原子であり;YがCHであり;R1が、C1-6アルキル基特に、メチルであり;R2が、ハロゲン原子特に、フッ素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子特に、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ特に、メトキシ、および1ないし3個のC1-6アルキル基特に、メチルで置換されていてもよいC6-14アリール基特に、フェニルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、C1-6アルコキシ基特に、メトキシ、1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよいC6-14アリール基特に、フェニル、C6-14アリールオキシ基特に、フェノキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル基特に、エトキシカルボニル若しくはC1-6アルキル-カルボニル基特に、アセチル、シアノ基、C6-14アリールスルホニル基特に、フェニルスルホニル、xカルボキシ基、C1-6アルキル特に、メチルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基特に、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル、およびオキソ基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、C1-6アルコキシ基特に、エトキシ、1ないし3個のC1-6アルコキシ基特に、メトキシで置換されていてもよいC6-14アリール基、C1-6アルコキシ-カルボニル基特に、エトキシカルボニル、芳香族複素環基特に、ピリジル、および芳香族複素環基特に、チエニルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基特に、シクロプロピルから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、エチル、イソプロピル、1ないし3個のC7-13アラルキル基特に、ベンジルで置換されていてもよい非芳香族複素環基特に、ピロリジニル、および1ないし3個のC1-6アルコキシ基特に、メトキシで置換されていてもよいC6-14アリール基特に、フェニルから選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、5または6員芳香族複素環基特に、イミダゾリル、およびC6-14アリール基特に、フェニルから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、エチル;1ないし3個のハロゲン原子特に、塩素原子で置換されていてもよいC6-14アリール基特に、フェニル;ハロゲン原子特に、フッ素原子、C1-6アルキル基特に、メチル、C6-14アリールオキシ基特に、フェノキシ、C1-6アルコキシ-カルボニル基特に、tert-ブトキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル基特に、メチルスルホニルで置換されていてもよいC6-14アリール基、およびf1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよいC7-13アラルキル基特に、ベンジルから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基;1ないし3個のC6-14アリール基特に、フェニルで置換されていてもよいC2-6アルケニル基特に、エテニル;または5または6員芳香族複素環基である、化合物またはその塩。[化合物B]Xが硫黄原子であり;YがCHであり;R1が、C1-6アルキル基特に、メチルであり;R2が、ハロゲン原子特に、フッ素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子特に、フッ素原子およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基例、メチル、C1-6アルコキシ基特に、メトキシ、およびC6-14アリール基特に、フェニル、から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環基、およびC1-6アルコキシ基特に、エトキシから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル、エチル、1ないし3個のハロゲン原子特に、塩素原子で置換されていてもよいC6-14アリール基特に、フェニル、またはハロゲン原子特に、フッ素原子、およびC6-14アリールオキシ基特に、フェノキシから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基である、化合物またはその塩。[化合物C-1]Xが硫黄原子であり;YがCHであり;R1が、C1-6アルキル基特に、メチルであり;R2が、1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環-C1-6アルキル基、1ないし3個のハロゲン原子特に、塩素原子で置換されていてもよいC6-14アリール基特に、フェニル、またはハロゲン原子特に、フッ素原子、およびC1-6アルキル基特に、メチルから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である、化合物またはその塩。[化合物D-2]Xが硫黄原子であり;YがCHであり;R1が、1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル基であり;R2が、1ないしは2個のC1-6アルキル基特に、メチル基で置換されていてもよいアミノメチル基、C1-6アルキル基特に、メチル基で置換されていてもよい5ないし6員非芳香族複素環-メチル基、または1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよい非芳香族複素環基である、化合物またはその塩。[化合物E-2]Xが硫黄原子であり;YがCHであり;R1が、1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基特に、メチル基であり;R2が、5ないし6員非芳香族複素環-メチル基、または1ないし3個のハロゲン原子特に、フッ素原子で置換されていてもよい非芳香族複素環基特に、ピロリジニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニルである、化合物またはその塩。[化合物F-2]6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン実施例116-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン実施例83;2-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン実施例116;6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン実施例145;2-[2S-ピペリジン-2-イル]-6-[5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン実施例161;2-[2S-1-アザビシクロ[222]オクタ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン実施例170またはそれらの塩。化合物Iにおける塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリスヒドロキシメチルメチルアミン]、tert-ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。上記した塩の中でも無機酸好ましくは塩酸または有機酸好ましくはトリフルオロ酢酸との塩が好ましい。以下に、化合物Iの製造法について述べる。なお、以下の反応式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物Iにおける塩と同様のものが用いられる。また、各工程で得られた化合物は、反応液のままか粗生成物として次の反応に用いることもできる。あるいは、該化合物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。化合物Iは、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法により得られる。反応式1[式中、Pgはピラゾール窒素の保護基を示す。該保護基としては、例えばtert-ブトキシカルボニル基やN,N-ジメチルアミノスルホニル基が挙げられる。R3は、ハロゲン原子例えば臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子を示し、R4は、ホウ酸、ホウ酸エステル例、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル、トリフルオロメタンスルホニル基、または置換基を有するスタニル基例、トリブチルスタニルを示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]この反応では、化合物IIを一般に鈴木反応やStille反応として知られる反応またはそれに類似した反応に付し、必要であれば脱保護反応に付して保護基を除去することにより、化合物Iを製造することができる。本反応は、パラジウム触媒存在下に行うことが好ましい。化合物IIIの使用量は、化合物IIに対して、約1~3当量である。本反応は、塩基の存在下に行うことができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが上げられる。該塩基の使用量は、化合物IIに対して、約2~20当量である。パラジウム触媒としては、例えば、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIジクロロメタン複合体、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0が挙げられる。該パラジウム触媒の使用量は、化合物IIに対して、約0.01~1当量である。本反応は溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類例、ベンゼン、トルエン、キシレン、エーテル類例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、室温下約15~30°Cまたは加熱下約40~150°Cに行うことができる。反応時間は、通常約1~50時間、好ましくは約1~20時間である。化合物IIIは、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。化合物IIは、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法により得られる。反応式2[式中、R5は、塩化カルボニル基またはカルボキシ基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]A法この反応では、化合物IVと化合物Vを反応させることにより、化合物VIを製造することができる。本反応における化合物Vの使用量は、化合物IVに対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、アセトニトリル、アミド類例、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。R5が塩化カルボニル基である化合物Vを用いる場合、本反応は塩基存在下に行うことが好ましい。塩基としては、例えば、ピリジン、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン、トリエチルアミンおよびN-メチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミンが挙げられる。塩基の使用量は、化合物IVに対して1~100当量、好ましくは1~10当量である。R5がカルボキシ基である化合物Vを用いる場合、本反応は公知の縮合反応条件下で行うことができる。公知の縮合反応条件としては、例えば、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩およびN-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミンとともにN,N-ジメチルホルムアミドが共存する条件や、また一般に混合酸無水物法として知られる条件、例えば2-メチルプロピルクロロカルボナートとトリエチルアミンおよびテトラヒドロフランが共存する条件が挙げられる。本反応は、室温下約15~30°Cまたは加熱下約40~150°Cに行うことができる。反応時間は、通常約1~50時間、好ましくは約1~5時間である。化合物IVおよび化合物Vは、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。B法この反応において、化合物IIは、塩基の存在下、化合物VIを環化することにより得られる。本反応における塩基としては、例えば水酸化ナトリウムが挙げられる。塩基の使用量は、化合物VIに対して1~100当量、好ましくは1~10当量である。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類;等の有機溶媒、水、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、室温下約15~30°Cまたは加熱下約40~120°Cに行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~4時間である。R2が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基例、メチルスルホニル、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および芳香族複素環基例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルから選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されたメチル基を示す化合物は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法によって製造することもできる。反応式3[式中、R6はC1-6アルキル基を示し、R7はハロゲン原子例えば塩素原子を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]を製造することができる。本反応における化合物の使用量は、化合物に対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。本反応における酸としては、例えば、塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液が挙げられる。酸の使用量は、化合物VIIに対して、通常1~100当量、好ましくは1~10当量である。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンが挙げられる。本反応は、室温下約15~30°Cまたは加熱下約40~120°Cに行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~4時間である。D法この反応において、化合物Xは、化合物IXを減圧下、加熱することにより、製造することができる。本反応は、加熱下約40~100°Cに行うことができる。反応時間は、通常約1~8時間、好ましくは約1~4時間である。該反応は、減圧下約4-10Torrで行う。化合物VIIおよび化合物VIIIは、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。E法この反応では、化合物のR7を、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基例、メチルスルホニル、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および芳香族複素環基例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルから選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基に対応する一級アミン、二級アミン、アミド、カルバマート、スルホンアミドまたはウレア類で置換させることにより、化合物IIを製造することができる。本反応における一級アミン、二級アミン、アミド、カルバマート、スルホンアミドまたはウレア類での使用量は、化合物Xに対して、通常1~10当量、好ましくは1~3当量である。該反応は塩基存在下で行うことができる。塩基としては、例えば炭酸カリウムが挙げられる。塩基の使用量は、化合物Xに対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。該反応は、室温下約15~30°Cまたは加熱下約40~120°Cに行うことができる。反応時間は、通常約0.5~20時間、好ましくは約0.5~4時間である。化合物IIは、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法によって製造することもできる。反応式4式中、各記号は前記と同意義を示す。]この反応では、酸存在下、化合物VIIと化合物XIを反応させることにより、化合物IIを製造することができる。本反応における化合物XIの使用量は、化合物VIIに対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。本反応における酸としては、例えば塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液が挙げられる。酸の使用量は、化合物VIIに対して、通常1~100当量、好ましくは1~10当量である。該反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該反応における溶媒としては、例えば、エーテル類例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンが挙げられる。本反応は、室温下約15~30°Cまたは加熱下約40~120°Cに行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~4時間である。化合物XIは、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。化合物は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法によって製造することもできる。1ないし3個のC1-6アルコキシ基例、メトキシで置換されていてもよいC6-14アリール基例、フェニル、芳香族複素環基、および芳香族複素環基例、チエニルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基例、シクロプロピルから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基例、メチル基、エチル基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]F法この反応では、反応式3に示すE法と同様の手法で、化合物XのR7を、一級アミン類で置換することにより、化合物XIIを製造することができる。該一級アミン類としては、例えば、ベンジルアミンが挙げられる。G法この反応では、化合物XIIと、例えば、ホルムアルデヒド類を反応させることにより、化合物XIIIを製造することができる。該ホルムアルデヒド類としては、例えば、37ホルムアルデヒド水溶液が挙げられる。本反応における該ホルムアルデヒド類の使用量は、化合物XIIに対して、通常10~1000当量である。本反応は溶媒中で行なうことが望ましい。該反応における溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類例、ベンゼン、トルエン、キシレン、エーテル類例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、室温下約15~30°Cまたは加熱下約40~150°Cに行うことができる。反応時間は、通常約1~50時間、好ましくは約1~20時間である。H法この反応では、反応式1に示す手法と同様の手法で、化合物XIIIと化合物IIIから、化合物XIVを製造することができる。I法この反応では、化合物XIVをアルコール類の存在下、トリフルオロ酢酸中で加熱することにより、化合物I’を製造することができる。該アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応におけるトリフルオロ酢酸の使用量は、化合物XIVに対して、通常10~1000当量である。該反応は、加熱下約40~80°Cに行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~10時間である。化合物Iは、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法によって製造することもできる。反応式6[式中、Pg’はラクタム部位の保護基を示す。該保護基としては、例えば、[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル基、2,4-ジメトキシベンジル基があげられる。その他の各記号は前記と同意義を示す。]J法この反応では、化合物IIのラクタム部位に、保護基を導入することにより、化合物XV、化合物XVI、または化合物XVと化合物XVIの混合物を製造することができる。J法の一つの態様、すなわちラクタム部位に[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル基を導入する場合においては、例えば、化合物IIを、塩基存在下、[2-クロロメトキシエチル]トリメチルシランと反応させることにより、化合物XV、化合物XVI、または化合物XVと化合物XVIの混合物を製造することができる。本反応における塩基としては、例えば、水素化ナトリウムが挙げられる。塩基の使用量は、化合物IIに対して、通常1~5当量、好ましくは1~2当量である。本反応における[2-クロロメトキシエチル]トリメチルシランの使用量は、化合物IIに対して、通常1~5当量、好ましくは1~2当量である。該反応は、冷却下約0~10°C、室温下約15~30°C、または加熱下約40~80°Cに行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~3時間である。本反応は溶媒中で行うことが望ましい。該反応における溶媒としては、例えば、エーテル類例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンが挙げられる。J法の別の態様、すなわちラクタム部位に2,4-ジメトキシベンジル基を導入する場合においては、例えば、化合物IIと、2,4-ジメトキシフェニルメタノールを、一般に光延反応として知られる反応、例えば、溶媒中、トリフェニルホスフィンとジエチルE-ジアゼン-1,2-ジカルボキシラートと反応させることにより、化合物XVか化合物XVI、または化合物XVと化合物XVIの混合物を製造することができる。本反応におけるトリフェニルホスフィンの使用量は、化合物IIに対して、約1~5当量である。本反応におけるジエチルE-ジアゼン-1,2-ジカルボキシラートの使用量は、化合物IIに対して、約1~5当量である。本反応における2,4-ジメトキシフェニルメタノールの使用量は、化合物IIに対して、約1~5当量である。本反応における溶媒としては、例えば、エーテル類例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンが挙げられる。該反応は、冷却下約0~10°C、室温下約15~30°C、または加熱下約40~80°Cに行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~8時間である。K法この反応では、反応式1に示す方法と同様の方法で、化合物XVと化合物IIIから、化合物XVIIを製造することができる。また、同様の方法で、化合物XVIと化合物IIIから、化合物XVIIを製造することができる。また、同様の方法で、化合物XVと化合物XVIの混合物と化合物IIIから、化合物XVII、化合物XVIII、または化合物XVIIと化合物XVIIIの混合物を製造することができる。化合物XVIIおよび化合物XVIIIのピラゾール窒素上の保護基は、本反応中に除去される場合もある。L法この反応では、化合物XVII、化合物XVIII、または化合物XVIIと化合物XVIIIの混合物の保護基を、常法を用いて脱保護することにより、化合物Iを製造することができる。L法の一つの態様、すなわちピラゾール窒素上の保護基がt-ブトキシカルボニル基である場合においては、化合物XVII、化合物XVIII、または化合物XVIIと化合物XVIIIの混合物を酸と反応させることにより、t-ブトキシカルボニル基の脱保護は達成される。本反応における酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、10塩酸/メタノール溶液、4M塩酸/酢酸エチル溶液が挙げられる。酸の使用量は、化合物XVII、化合物XVIII、もしくは化合物XVIIと化合物XVIIIの混合物に対して、約10~5000当量である。本反応では溶媒を用いてもよい。該溶媒としては、例えば、アルコール類例、メタノール、エタノールが挙げられる。該反応は、室温下、または加熱下約40~80°Cに行うことができる。反応時間は、通常約0.5~20時間、好ましくは約0.5~3時間である。L法の別の態様、すなわちラクタム部位の保護基が、[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル基である場合においては、化合物XVII、化合物XVIII、もしくは化合物XVIIと化合物XVIIIの混合物をフッ化物含有溶媒に付すか、酸と反応させることにより、[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル基の脱保護は達成される。本反応におけるフッ化物含有溶媒としては、例えば、1MN,N,N-トリブチルブタン-1-アミニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液が挙げられる。フッ化物の使用量は、化合物XVII、化合物XVIII、もしくは化合物XVIIと化合物XVIIIの混合物に対して、約5~50当量である。該反応は、加熱下約40~80°Cに行うことが望ましい。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~8時間である。本反応における酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、10塩酸/メタノール溶液、4M塩酸/酢酸エチル溶液が挙げられる。酸の使用量は、化合物XVII、化合物XVIII、もしくは化合物XVIIと化合物XVIIIの混合物に対して、約10~5000当量である。該反応は、室温下、または加熱下約40~80°Cに行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~3時間である。L法のさらにまた別の態様、すなわちラクタム部位の保護基が、2,4-ジメトキシベンジル基である場合においては、酸と反応させることにより、2,4-ジメトキシベンジル基の脱保護は達成される。本反応における酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物XVII、化合物XVIII、もしくは化合物XVIIと化合物XVIIIの混合物に対して、約10~5000当量である。本反応では、溶媒を用いてもよい。該溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、水が挙げられる。該反応は、加熱下約40~100°Cに行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~8時間である。化合物Iは、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法によって製造することもできる。反応式7[式中、Pg’’はピラゾール窒素上の保護基を示す。該保護基としては、例えばベンジル基、tert-ブチル基および4-メトキシベンジル基が挙げられる。その他の各記号は前記と同意義を示す。]M法この反応では、化合物XIXを1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンと反応させM-1法、その後、Pg’’基を有するヒドラジンまたはその塩と反応させることによりM-2法、化合物XXを製造することができる。化合物XIX、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン、およびPg’’基を有するヒドラジンまたはその塩は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。M-1法本反応における1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンの使用量は、化合物XIXに対して、通常1~10当量、好ましくは1~2当量である。該反応は、加熱下約60~100°Cに行うことができる。反応時間は、通常約1~50時間、好ましくは約1~5時間である。M-2法本反応におけるPg’’基を有するヒドラジンまたはその塩の使用量は、化合物XIXに対して、通常1~5当量、好ましくは1~2当量である。該反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンが挙げられる。本反応は、冷却下約0~10°C、室温下約15~30°Cまたは加熱下約40~100°Cに行うことができる。反応時間は、通常約30分~5時間、好ましくは約30分~1時間である。N法本反応では、化合物XXをVilsmeier試薬と反応させN-1法、その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによりN-2法、化合物XXIを製造することができる。N-2法における反応中に、ピラゾール窒素上の保護基が除去される場合もあるが、その場合は、塩基存在下、Pg’’基を有するハライド類と反応させることによりN-3法、化合物XXIを製造することができる。N-1法本反応におけるVilsmeier試薬の使用量は、化合物XXに対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。Vilsmeier試薬はN,N-ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンから一般に知られる条件、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドに対し、氷冷下、オキシ塩化リンを加え、室温で30分~1時間撹拌することで調製することができる。該反応は、室温下または加熱下約40~60°Cに行うことができる。反応時間は、通常約30分~2時間、好ましくは約30分~1時間である。N-2法本反応におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量は、化合物XXに対して、通常5~20当量、好ましくは5~10当量である。ピラゾール窒素上の保護基は、本反応中に除去される場合もある。該反応は、加熱下約50~80°Cに行うことができる。反応時間は、通常約0.5~8時間、好ましくは約0.5~2時間である。N-3法本反応におけるPg’’基を有するハライド類としては、例えば、ブロモメチルベンゼンや1-クロロメチル-4-メトキシベンゼンが挙げられる。Pg’’基を有するハライド類の使用量は、化合物XXに対して、通常1~3当量、好ましくは1~2当量である。本反応における塩基としては、例えば、炭酸カリウムが挙げられる。炭酸カリウムの使用量は、通常1~5当量、好ましくは1~3当量である。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。該反応は、室温下約15~30°Cまたは加熱下約40~120°Cに行うことができる。反応時間は、通常約2~48時間、好ましくは約6~24時間である。O法本反応では、塩基存在下、化合物XXIをR6基を有するスルファニルアセタート類と反応させることにより、化合物XXIIを製造することができる。本反応におけるR6基を有するスルファニルアセタート類の使用量は、化合物XXIに対して、通常1~3当量、好ましくは1~2当量である。R6基を有するスルファニルアセタート類は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。本反応における塩基としては、例えば、無機塩基類例、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよび有機塩基類例、トリエチルアミン、N-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミンが挙げられる。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。該反応は、冷却下約0~10°C、室温下約15~30°Cまたは加熱下約40~100°Cに行うことができる。反応時間は、通常約30分~5時間、好ましくは約30分~2時間である。P法本反応では、反応式2に示したA法と同様の方法で、化合物XXIIと化合物Vから化合物XXIIIを製造することができる。Q法本反応では、反応式2に示したB法と同様の方法で、化合物XXIIIから化合物XXIVを製造することができる。R法本反応では、化合物XXIVをPg’’基の脱保護反応に付すことにより、化合物I’’を製造することができる。例えば、Pg’’基としてベンジル基を有する化合物XXIVを、水素雰囲気下、蟻酸中で水酸化パラジウム-炭素と反応させることにより、化合物I’’を製造することができる。本反応における水酸化パラジウム-炭素の使用量は、化合物XXIVに対し、触媒量~同重量である。本反応における水素雰囲気は1~3気圧である。該反応は、室温下約15~30°Cまたは加熱下約40~100°Cに行うことができる。反応時間は、通常約2~120時間、好ましくは約8~24時間である。また、例えば、Pg’’基として4-メトキシベンジル基を有する化合物XXIVを、メトキシベンゼン存在下、トリフルオロ酢酸中で加熱することにより、化合物I’’を製造することができる。該反応におけるメトキシベンゼンの使用量は1~5当量である。該反応は、加熱下約40~100°Cに行うことができる。反応時間は、通常約8~48時間、好ましくは約8~24時間である。化合物Iは、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法によって製造することもできる。反応式8[式中、Pg’’’は硫黄原子上の保護基を示す。該保護基としては、例えばアセチル基が挙げられる。その他の各記号は前記と同意義を示す。]S法本反応では、化合物XXVとクロロアセチルクロリドを反応させS-1法、その後、塩基存在下、Pg’’’基を有するチオール類と反応させることによりS-2法、化合物XXVIを製造することができる。S-1法本反応におけるクロロアセチルクロリドの使用量は、化合物XXVに対して、通常2~10当量、好ましくは2~4当量である。該反応は、室温下約15~30°Cまたは加熱下約40~120°Cに行うことができる。反応時間は、通常約3~24時間、好ましくは約12~18時間である。S-2法本反応におけるPg’’’基を有するチオール類の使用量は、化合物XXVに対して、通常1~2当量、好ましくは1~1.1当量である。本反応における塩基類例、炭酸カリウム、トリエチルアミンの使用量は、化合物XXVに対して、通常1~2当量、好ましくは1~1.1当量である。該反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランが挙げられる。該反応は、氷冷下約-5~5°Cまたは室温下約15~30°Cに行うことができる。反応時間は、通常約0.1~1時間、好ましくは約0.1~0.5時間である。化合物XXVおよびクロロアセチルクロリドは、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。T法この反応では、化合物XIXを1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンと反応させT-1法、その後、tert-ブチルヒドラジンまたはその塩と反応させることによりT-2法、化合物XXVIIを製造することができる。化合物XIXおよびtert-ブチルヒドラジンまたはその塩は、市販のものを使用することができる。T-1法本反応における1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンの使用量は、化合物XIXに対して、通常1~10当量、好ましくは1~2当量である。該反応は、加熱下約60~100°Cに行うことができる。反応時間は、通常約1~50時間、好ましくは約1~5時間である。T-2法本反応におけるtert-ブチルヒドラジンまたはその塩の使用量は、化合物XIXに対して、通常1~5当量、好ましくは1~2当量である。該反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンが挙げられる。該反応は、冷却下約0~10°C、室温下約15~30°Cまたは加熱下約40~100°Cに行うことができる。反応時間は、通常約30分~5時間、好ましくは約30分~1時間である。U法この反応では、化合物XXVIIをVilsmeier試薬と反応させU-1法、その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによりU-2法、化合物XXVIIIを製造することができる。U-1法本反応におけるVilsmeier試薬の使用量は、化合物XXVIIに対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。Vilsmeier試薬はN,N-ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンから一般に知られる条件例えば、N,N-ジメチルホルムアミドに対し、氷冷下、オキシ塩化リンを加え、室温で30分~1時間撹拌するで調製することができる。本反応は、室温下または加熱下約40~60°Cに行うことができる。反応時間は、通常約30分~2時間、好ましくは約30分~1時間である。U-2法本反応におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量は、化合物XXVIIに対して、通常5~20当量、好ましくは5~10当量である。本反応は、加熱下約40~60°Cに行うことができる。反応時間は、通常約30分~2時間、好ましくは約30分~1時間である。V法本反応では、塩基存在下、化合物XXVIIIと化合物XXVIを反応させることにより、化合物XXIXを製造することができる。本反応における化合物XXVIの使用量は、化合物XXVIIIに対して、通常1~1.5当量、好ましくは1~1.1当量である。本反応における塩基類例、炭酸カリウム、炭酸セシウムの使用量は、化合物XXVIIIに対して、通常1~2当量、好ましくは1~1.2当量である。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、氷冷下約-5~5°Cまたは室温下約15~30°Cに行うことができる。反応時間は、通常約0.5~5時間、好ましくは約0.5~2時間である。W法本反応では、化合物XXIXを酸類あるいは塩基類と反応させることにより、化合物I’’を製造することができる。本反応における酸類としては、例えば、希塩酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。酸類の使用量は、化合物XXIXに対して、通常2~20当量、好ましくは5~10当量である。本反応における塩基類としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム、水素化ナトリウムが挙げられる。塩基類の使用量は、化合物XXIXに対して、通常1~10当量、好ましくは2~5当量である。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、室温下約15~30°Cまたは加熱下約40~120°Cに行うことができる。反応時間は、通常約0.2~72時間、好ましくは約0.2~5時間である。化合物Iに、自体公知の手段を適用してさらに置換基変換、すなわち置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシ基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基例、ベンジルカルボニル、C7-14アラルキルオキシ-カルボニル基例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、トリチル基、フタロイル基、N,N-ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル、C2-6アルケニル基例、1-アリルが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。カルボキシ基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、C7-11アラルキル基例、ベンジル、フェニル基、トリチル基、置換シリル基例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル、C2-6アルケニル基例、1-アリルが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。水酸基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7-10アラルキル基例、ベンジル、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基例、ベンジルカルボニル、2-テトラヒドロピラニル基、2-テトラヒドロフリル基、置換シリル基例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル、C2-6アルケニル基例、1-アリルが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。上記した保護基の除去方法としては、自体公知の方法、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons編1980に記載の方法が挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等を使用する方法や還元法等が用いられる。また、原料化合物の置換基の種類によっては、上記製造法によって製造された化合物を原料として、上記置換基変換によって置換基が異なる原料化合物を製造することができる。前記反応における生成物である化合物Iは単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。かくして得られた化合物Iは、自体公知の分離手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。化合物Iが遊離体として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。化合物Iが、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物Iに包含される。例えば、化合物Iに光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物Iに包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶によりそれぞれを単品として得ることができる。化合物Iは、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物Iに包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。また、化合物Iは、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。化合物Iは、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物Iに包含される。同位元素例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等で標識された化合物も、化合物Iに包含される。化合物Iのプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物Iに変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物Iに変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物Iに変化する化合物をいう。化合物Iのプロドラッグとしては、化合物Iのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物例、化合物Iのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメトキシカルボニル化、テトラヒドロフリル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物;化合物Iの水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物例、化合物Iの水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物;化合物Iのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物例、化合物Iのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物Iから製造することができる。また、化合物Iのプロドラッグは、広川書店1990年刊医薬品の開発第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物Iに変化するものであってもよい。化合物Iまたはそのプロドラッグ明細書中、本発明化合物と略記することがあるは、Cdc7阻害活性を有し、癌の予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤として有用である。本発明化合物は、Cdc7に対し強い阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態例、吸収性、分布、代謝、排泄、溶解性例、水溶性、他の医薬品との相互作用例、薬物代謝酵素阻害作用、安全性例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、安定性例、化学的安定性、酵素に対する安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。本発明化合物は、Cdc7以外のプロテインキナーゼに対する阻害活性が低いことから、正常細胞への毒性が軽減された、癌の予防治療剤として有用である。従って、本発明化合物は、哺乳動物例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトに対して、過剰異常なCdc7作用を阻害するために用いることができる。本発明化合物は、Cdc7により影響される可能性のある疾患、例えば、癌[例、大腸癌例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍、肺癌例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫、中皮腫、膵臓癌例、膵管癌、膵内分泌腫瘍、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌、十二指腸癌、小腸癌、乳癌例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌、卵巣癌例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、精巣腫瘍、前立腺癌例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、肝臓癌例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌、甲状腺癌例、甲状腺髄様癌、腎臓癌例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌、子宮癌例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、脳腫瘍例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫、網膜芽細胞腫、皮膚癌例、基底細胞腫、悪性黒色腫、肉腫例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌例、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患、原発不明癌]の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。なかでも、本発明化合物は、血液癌、乳癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌等に有効である。本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、前記した哺乳動物に経口的または非経口的に投与することができる。以下、本発明化合物を含有してなる医薬本発明の医薬と略記する場合があるについて詳述する。本発明化合物を経口投与する場合の本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤例、口腔粘膜貼付フィルム等の経口剤が挙げられる。また、非経口投与する場合の本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、経皮剤例、イオントフォレシス経皮剤、坐剤が挙げられる。また、本発明化合物を適当な基剤例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステルと組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法例、日本薬局方に記載の方法により製造することができる。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造することができ、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造することができる。賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。結合剤の例としては、5ないし10重量デンプンのり液、10ないし20重量アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムが挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤例、乳糖、白糖、デンプン、崩壊剤例、デンプン、炭酸カルシウム、結合剤例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたは滑沢剤例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造することができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニックF68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギットローム社製、ドイツ、メタアクリル酸アクリル酸共重合体および色素例、ベンガラ、二酸化チタンが用いられる。このようにして得られる錠剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれる。かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液例、D-ソルビトール、D-マンニトール、塩化ナトリウム等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール例、エタノール、ポリアルコール例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤例、ポリソルベート80、HCO-50を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン、安定剤例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール、保存剤例、ベンジルアルコール、フェノール等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約0.01ないし100重量、好ましくは約2ないし85重量、さらに好ましくは約5ないし70重量である。本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約1ないし99.9重量、好ましくは約10ないし90重量である。本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。本発明化合物の1日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人体重約60kg1日当りの投与量は、本発明化合物として約1ないし1000mg、好ましくは約3ないし300mg、さらに好ましくは約10ないし200mgであり、これらを1回または2ないし3回に分けて投与することができる。本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤例、注射剤の形で投与する。本発明化合物の1回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重1kgあたり約0.01ないし約100mg、好ましくは約0.01ないし約50mg、より好ましくは約0.01ないし約20mgの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。ホルモン療法剤としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、LH-RHアゴニスト例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、抗アンドロゲン例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、5α-レダクターゼ阻害薬例、フィナステリド、エプリステリド、副腎皮質ホルモン系薬剤例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、アンドロゲン合成阻害薬例、アビラテロン、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤例、リアロゾール、甲状腺ホルモン、およびそれらのDDSDrugDeliverySystem製剤が用いられる。化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられる。アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード-N-オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのDDS製剤が用いられる。代謝拮抗剤としては、例えば、メルカプトプリン、6-メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5-FU系薬剤例、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのDDS製剤が用いられる。抗癌性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのDDS製剤が用いられる。植物由来抗癌剤としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビンおよびそれらのDDS製剤が用いられる。免疫療法剤としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドK、プロコダゾール、抗CTLA4抗体が用いられる。細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤における細胞増殖因子としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、1EGFepidermalgrowthfactorまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質例、TGFα、2インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質例、インシュリン、IGFinsulin-likegrowthfactor-1、IGF-2、3FGFfibroblastgrowthfactorまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質例、酸性FGF、塩基性FGF、KGFkeratinocytegrowthfactor、FGF-10、4その他の細胞増殖因子例、CSFcolonystimulatingfactor、EPOerythropoietin、IL-2interleukin-2、NGFnervegrowthfactor、PDGFplatelet-derivedgrowthfactor、TGFβtransforminggrowthfactorβ、HGFhepatocytegrowthfactor、VEGFvascularendothelialgrowthfactor、ヘレグリン、アンジオポエチンが用いられる。細胞増殖因子の受容体としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、ヘレグリン受容体例、HER3、インシュリン受容体、IGF受容体-1、IGF受容体-2、FGF受容体-1またはFGF受容体-2、VEGF受容体、アンジオポエチン受容体例、Tie2、PDGF受容体等が用いられる。細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤としては、EGF阻害剤、TGFα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、IGF阻害剤、FGF阻害剤、KGF阻害剤、CSF阻害剤、EPO阻害剤、IL-2阻害剤、NGF阻害剤、PDGF阻害剤、TGFβ阻害剤、HGF阻害剤、VEGF阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、EGF受容体阻害剤、HER2阻害剤、HER4阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、IGF-1受容体阻害剤、IGF-2受容体阻害剤、FGF受容体-1阻害剤、FGF受容体-2阻害剤、FGF受容体-3阻害剤、FGF受容体-4阻害剤、VEGF受容体阻害剤、Tie-2阻害剤、PDGF受容体阻害剤、Abl阻害剤、Raf阻害剤、FLT3阻害剤、c-Kit阻害剤、Src阻害剤、PKC阻害剤、Trk阻害剤、Ret阻害剤、mTOR阻害剤、Aurora阻害剤、PLK阻害剤、MEKMEK1/2阻害剤、MET阻害剤、CDK阻害剤、Akt阻害剤、ERK阻害剤等が用いられる。より具体的には、抗VEGF抗体例、Bevacizumab、抗HER2抗体例、Trastuzumab、Pertuzumab、抗EGFR抗体例、Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab、抗VEGFR抗体、、抗HGF抗体、Imatinibmesylate、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-[3-1-ピロリジニルプロポキシ]キナゾリンAZD-2171、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ-5-[3-[4-1-ピロリジニルブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミドCP-547632、Axitinib、N-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル-2-ピリジン-4-イルメチルアミノピリジン-3-カルボキサミドAMG-706、Nilotinib、6-[4-4-エチルピペラジン-1-イルメチルフェニル]-N-[1R-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンAEE-788、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、N-[4-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-6-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミドVX-680、リン酸2-[N-[3-[4-[5-[N-3-フルオロフェニルカルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチルエステルAZD-1152、4-[9-クロロ-7-2,6-ジフルオロフェニル-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸MLN-8054、N-[2-メトキシ-5-[E-2-2,4,6-トリメトキシフェニルビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシンナトリウム塩ON-1910Na、4-[8-シクロペンチル-7R-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-1-メチルピペリジン-4-イルベンズアミドBI-2536、5-4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸2-ヒドロキシエチルエステルAZD-6244、N-[2R,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノベンズアミドPD-0325901、エベロリムスRAD001等が用いられる。上記の薬物の他に、L-アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリンコバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリンナトリウム、トポイソメラーゼI阻害薬例、イリノテカン、トポテカン、トポイソメラーゼII阻害薬例、ソブゾキサン、分化誘導剤例、レチノイド、ビタミンD類、他の血管新生阻害薬例、フマギリン、さめ抽出物、COX-2阻害薬、α-ブロッカー例、塩酸タムスロシン、ビスホスホン酸例、パミドロネート、ゾレドロネート、サリドマイド、5アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬例、ボルテゾミブ、抗CD20抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も併用薬物として用いることができる。本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、1本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、2患者の症状軽症、重症等に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、3治療期間を長く設定することができる、4治療効果の持続を図ることができる、5本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を本発明の併用剤と称する。本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、1本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、2本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、3本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、4本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、5本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物またはおよび上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む、散剤、顆粒剤、カプセル剤ソフトカプセル剤を含む、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤とした後に、哺乳動物例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトに対して、経口的または非経口的例、局所、直腸内、静脈内に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。本発明の併用剤の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられる薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量、好ましくは約0.1ないし50重量、さらに好ましくは約0.5ないし20重量程度である。本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし90重量、好ましくは約0.1ないし50重量、さらに好ましくは約0.5ないし20重量程度である。本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量、好ましくは約10ないし90重量程度である。また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。本発明の併用剤は、製剤技術分野において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。本発明化合物は、固形製剤例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類;患者の年齢、体重、症状;剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、癌患者成人、体重約60kg一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ1日約0.01ないし約1000mg/kg、好ましくは約0.01ないし約100mg/kg、より好ましくは約0.1ないし約100mg/kg、とりわけ約0.1ないし約50mg/kgを、なかでも約1.5ないし約30mg/kgを1日1回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0001ないし2000mg、好ましくは約001ないし500mg、さらに好ましくは、約01ないし100mg程度であり、これを通常1日1ないし4回に分けて投与する。さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用することができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、1手術、2アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法、3遺伝子療法、4温熱療法、5凍結療法、6レーザー焼灼法、7放射線療法の非薬剤療法と組み合わせることもできる。例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら2、3種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期Disease-FreeSurvivalの延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法i各種感染病の併発に対する抗生物質例えば、パンスポリン等のβ-ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系の投与、ii栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、iii疼痛緩和のためのモルヒネ投与、iv悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、DIC、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与およびv癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等を組み合わせることもできる。前記支持療法の前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口投与徐放性を含む、静脈内投与ボーラスbolus、輸液infusion、包接体を含む、皮下および筋注ボーラスbolus、輸液infusion、徐放性を含む、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与することが好ましい。手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合、例えば、手術等の約30分ないし24時間前に本発明化合物または本発明の併用剤を1回投与することもできるし、あるいは手術等の約3ヶ月ないし6ヶ月前に本発明化合物または本発明の併用剤を1ないし3回に分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合、手術等の約30分ないし24時間後に、本発明化合物または本発明の併用剤を例えば、数週間ないし3ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の実施例中の室温は通常約10°Cないし約35°Cを示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。は、特に断らない限り重量を示す。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。1HNMRプロトン核磁気共鳴スペクトルはフーリエ変換型NMRで測定した。水酸基やアミノ基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。実施例および試験例中の略号は、本技術分野で現在通常用いられている用例に従うものであり、例えば、次のような意味である。s:シングレットsingletd:ダブレットdoublett:トリプレットtripletq:カルテットquartetdd:ダブルダブレットdoubledoubletm:マルチプレットmultipletbrs:ブロードシングレットbroadsingletJ:カップリング定数couplingconstantDMSO:ジメチルスルホキシドHz:ヘルツCDCl3:重水素化クロロホルム1H-NMR:プロトン核磁気共鳴SDS:ドデシル硫酸ナトリウムPAGE:ポリアクリルアミドゲル電気泳動PVDF:ポリフッ化ビニリデンHRP:HorseradishPeroxidase本願明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。配列番号:1試験例1で使用したプライマーの塩基配列を示す。配列番号:2試験例1で使用したプライマーの塩基配列を示す。配列番号:3試験例1で使用したプライマーの塩基配列を示す。配列番号:4試験例1で使用したプライマーの塩基配列を示す。実施例12-2-クロロフェニル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造Aメチル3-[トリフルオロアセチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシラートの製造メチル3-アミノチオフェン-2-カルボキシラート50gのアセトニトリル溶液650mLに、氷冷下で撹拌しながら、ピリジン31mLとトリフルオロ酢酸無水物58.6mLを加えた。0°Cで5分間撹拌した後、反応系を室温に昇温させた。10分後、氷水6Lに注ぎ込んだ。20分間撹拌した後、析出物をろ取し、水で洗浄することにより、標題化合物80gを薄褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ3.863H,s,7.721H,d,J=5.4Hz,8.031H,d,J=5.4Hz,11.171H,brs.Bメチル5-ブロモ-3-[トリフルオロアセチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシラートの製造ジイソプロピルアミン20mLのテトラヒドロフラン溶液200mLに、氷冷下で撹拌しながら、1.6Mn-ブチルリチウム/ヘキサン溶液82.4mLを加えた。0°Cで15分間撹拌した後、反応系を-78°Cに冷却し、メチル3-[トリフルオロアセチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシラート10gのテトラヒドロフラン溶液50mLを滴下した。滴下終了後、同温度で1時間撹拌した後、1,2-ジブロモエタン20.6mLを加えた。同温度で30分間撹拌した後、反応系を室温に昇温させて、さらに30分間撹拌した。反応系を飽和重曹水600mLに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物5.3gを黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ3.943H,s,8.111H,s,11.151H,brs.Cメチル3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラートの製造メチル5-ブロモ-3-[トリフルオロアセチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシラート5.3g、炭酸カリウム10g、メタノール100mLおよび水25mLの混合物を室温で2時間撹拌した。反応系を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水を注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物3.3gを黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ3.703H,s,6.682H,brs,6.751H,s.D3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミドの製造メチル3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラート5.76g、水酸化ナトリウム2.94g、水25mLおよびメタノール100mLの混合物を70°Cで終夜撹拌した。反応系を氷冷し、6M塩酸8.17mLを加えた後、減圧下で濃縮した。残留物に塩化アンモニウム26.3g、トリエチルアミン49.7gおよびN,N-ジメチルホルムアミド230mLを加え、室温で5分間撹拌した。反応系に1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩28.2gおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール19.9gを加え、室温で5日間撹拌した。反応系を飽和重曹水700mLに注ぎ込み、酢酸エチル700mLで抽出し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物4.1gを黄色固体として得た。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ6.562H,brs,6.701H,s,6.912H,brs.E6-ブロモ-2-2-クロロフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド100mg、2-クロロベンゾイルクロリド57μL、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン55mg、ピリジン1.0mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド2.0mLの混合物を70°Cで1.5時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、120°Cに加温した。1時間後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を1M塩酸で中和した。析出物をろ取し、水で洗浄することにより、標題化合物120mgを濃橙色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ7.44-7.674H,m,7.691H,s,13.041H,brs.F2-2-クロロフェニル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造6-ブロモ-2-2-クロロフェニルチエノ[3.2-d]ピリミジン-43H-オン157mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート425mg、炭酸ナトリウム138mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mLおよび水2.0mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:138mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100°Cで1時間撹拌した後、8M水酸化ナトリウム水溶液1mLを加えた。100°Cで30分間撹拌した後、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物43mgを黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.433H,brs,7.43-7.695H,m,7.920.6H,brs,8.300.4H,brs,12.781H,brs,13.031H,brs.実施例26-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピロリジン-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Cで製造したメチル3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラート15g、クロロアセトニトリル12mLおよび4M塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液100mLの混合物を室温で2時間、70°Cで1時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下80°Cにて8時間乾燥させることにより、標題化合物18gを薄褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ4.512H,s,7.561H,s,13.001H,brs.B6-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造ピロリジン2.2mL、炭酸カリウム2.5g、ヨウ化ナトリウム134mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド40mLの混合液に、6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン2.5gを加えた後、混合物を70°Cで30分間撹拌した。不溶物をろ過して除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を少量の酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物1.5gを淡黄色固体として得た。ろ液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物0.87gを淡黄色固体として得た。標題化合物の総収量2.37g。1H-NMRDMSO-d6δ1.65-1.774H,m,2.52-2.604H,m,3.572H,s,7.601H,s,12.241H,brs.C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピロリジン-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造6-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン100mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート294mg、炭酸ナトリウム95mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLおよび水1.5mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:126mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100°Cで3時間撹拌した後、8M水酸化ナトリウム水溶液1mLを加えた。100°Cで30分間撹拌した後、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物44mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.65-1.784H,m,2.453H,s,2.53-2.594H,m,3.572H,s,7.371H,s,8.001H,brs,11.84-13.162H,m.MSESI:[MH]316.MSESI,found:316.実施例36-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Eと同様にして、3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド120mgと塩化ベンゾイル0.063mL、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン66mg、ピリジン1.0mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド2.0mLから標題化合物111mgを黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ7.50-7.613H,m,7.701H,s,8.07-8.142H,m,12.871H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Fと同様にして、6-ブロモ-2-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン110mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート331mg、炭酸ナトリウム107mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:129mgから標題化合物51mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.493H,brs,7.491H,s,7.51-7.653H,m,7.940.6H,brs,8.10-8.202H,m,8.290.4H,brs,12.651H,brs,13.021H,brs.実施例42-{[3S-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-{[3S-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン200mg、3S-3-フルオロピロリジン塩酸塩270mg、炭酸カリウム494mg、ヨウ化ナトリウム10mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド4.0mLから標題化合物197mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.75-2.282H,m,2.44-2.541H,m,2.67-2.983H,m,3.612H,s,4.96-5.481H,m,7.621H,s,12.421H,brs.B2-{[3S-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[3S-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン192mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート392mg、炭酸ナトリウム139mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mLと水2.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:147mgから、標題化合物93mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.75-2.302H,m,2.453H,brs,2.48-2.551H,m,2.69-3.043H,m,3.612H,s,4.97-5.451H,m,7.381H,s,7.891H,brs,12.191H,brs,12.991H,brs.実施例52-{[3R-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-{[3R-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン200mg、3R-3-フルオロピロリジン塩酸塩270mg、炭酸カリウム494mg、ヨウ化ナトリウム10mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド4.0mLから標題化合物192mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.75-2.262H,m,2.41-2.511H,m,2.67-2.973H,m,3.602H,s,5.03-5.371H,m,7.611H,s,12.441H,brs.B2-{[3R-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[3R-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン192mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート392mg、炭酸ナトリウム139mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mLと水2.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:147mgから、標題化合物68mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.75-2.272H,m,2.453H,brs,2.48-2.571H,m,2.69-3.013H,m,3.612H,s,5.03-5.381H,m,7.381H,s,7.971H,brs,12.171H,brs,12.981H,brs.実施例62-{[3R-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-{[3R-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、3R-ピロリジン-3-オール0.16mL、炭酸カリウム178mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物129mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.40-1.671H,m,1.88-2.111H,m,2.39-2.492H,m,2.65-2.802H,m,3.582H,s,4.11-4.221H,m,4.851H,brs,7.601H,s,12.271H,brs.B2-{[3R-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[3R-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン125mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート257mg、炭酸ナトリウム91mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:131mgから、標題化合物20mgを褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.48-1.651H,m,1.92-2.121H,m,2.41-2.495H,m,2.68-2.822H,m,3.582H,s,4.11-4.251H,m,7.351H,s,8.021H,brs,12.22-13.362H,m.実施例72-{[3S-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-{[3S-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、3S-ピロリジン-3-オール0.16mL、炭酸カリウム178mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物99mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.49-1.661H,m,1.90-2.111H,m,2.39-2.492H,m,2.65-2.822H,m,3.592H,s,4.10-4.241H,m,4.851H,brs,7.601H,s,12.111H,brs.B2-{[3S-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[3S-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン95mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート195mg、炭酸ナトリウム69mg、1,2-ジメトキシエタン2.0mLと水1.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:124mgから、標題化合物36mgを褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.46-1.671H,m,1.92-2.091H,m,2.40-2.485H,m,2.69-2.832H,m,3.572H,s,4.11-4.251H,m,7.331H,s,8.001H,brs,12.49-13.202H,m.実施例82-[3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-[3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩277mg、炭酸カリウム445mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物162mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.13-2.362H,m,2.832H,t,J=7.0Hz,3.042H,t,J=13.5Hz,3.622H,s,7.621H,s,12.511H,brs.B2-[3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-[3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン162mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート314mg、炭酸ナトリウム111mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:138mgから、標題化合物103mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.18-2.352H,m,2.463H,brs,2.852H,t,J=6.9Hz,3.062H,t,J=13.4Hz,3.632H,s,7.391H,s,7.900.6H,brs,8.260.4H,brs,12.251H,brs,12.981H,brs.実施例96-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピペリジン-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-ピペリジン-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、ピペリジン0.19mL、炭酸カリウム178mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物175mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.31-1.422H,m,1.45-1.564H,m,2.35-2.464H,m,3.402H,s,7.611H,s,12.201H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピペリジン-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-ピペリジン-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン175mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート361mg、炭酸ナトリウム128mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mLと水2.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:144mgから、標題化合物56mgを薄褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.30-1.442H,m,1.44-1.604H,m,2.40-2.487H,m,3.422H,s,7.381H,s,8.041H,brs,12.612H,brs.実施例106-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-モルホリン-4-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-モルホリン-4-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、モルホリン0.17mL、炭酸カリウム178mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物110mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.44-2.494H,m,3.442H,s,3.54-3.644H,m,7.611H,s,12.401H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-モルホリン-4-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-モルホリン-4-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン110mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート226mg、炭酸ナトリウム80mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:127mgから、標題化合物34mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.39-2.487H,m,3.452H,s,3.54-3.644H,m,7.381H,s,7.880.6H,brs,8.230.4H,brs,12.111H,brs,12.961H,brs.実施例116-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一トリフルオロ酢酸塩の製造Atert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド300mg、1-tert-ブトキシカルボニル-L-プロリン700mg、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩1.55gおよびN-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン0.713mLのN,N-ジメチルホルムアミド8mL溶液を90°Cで16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル40mLおよび重曹水20mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、tert-ブチル2S-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラートと原料である3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミドとの分離不能な混合物を黄色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル2S-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラートおよび3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミドの混合物のエタノール6mL溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液2.04mLを加え、70°Cで4時間撹拌した。反応混合物に6M塩酸1mL、酢酸エチル20mLおよび重曹水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル5mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物175mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.129H,s,major,1.379H,s,minor,1.73-2.043H,m,2.18-2.361H,m,3.32-3.431H,m,3.48-3.591H,m,4.561H,dd,J=7.6,4.8Hz,major,4.60-4.661H,m,minor,7.601H,s,minor,7.631H,s,major,12.631H,brs,minor,12.721H,brs,major.観測された異性体の比率は2:1。B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一トリフルオロ酢酸塩の製造tert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピロリジン-1-カルボキシラート173mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート266mg、炭酸セシウム282mg、1,2-ジメトキシエタン5mLおよび水0.5mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:171mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80°Cで2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水5mLを加え、分離した水層を酢酸エチル5mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert-ブチル4-{2-[2S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートおよびtert-ブチル2S-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシラートの混合物を得た。上記で製造したtert-ブチル4-{2-[2S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートおよびtert-ブチル2S-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシラートの混合物のトリフルオロ酢酸10mL溶液を室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール/酢酸エチル1mL/4mLより結晶化し、標題化合物129mgを淡褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.93-2.153H,m,2.38-2.441H,m,2.463H,brs,3.35-3.502H,m,4.661H,t,J=7.2Hz,7.371H,s,7.85-8.481H,m,8.991H,brs,9.521H,brs,12.801H,brs,13.061H,brs.MSESI:[MH]302.MSESI,found:302.実施例126-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2R-ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一トリフルオロ酢酸塩の製造Atert-ブチル2R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド300mgと1-tert-ブトキシカルボニル-D-プロリン878mgとO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩2.06gとN-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン0.95mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド8mLから、標題化合物176mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.129H,s,major,1.379H,s,minor,1.77-2.023H,m,2.19-2.341H,m,3.34-3.431H,m,3.47-3.591H,m,4.561H,dd,J=7.6,4.8Hz,major,4.621H,dd,J=7.7,3.4Hz,minor,7.591H,s,minor,7.621H,s,major,12.701H,brs.観測された異性体の比率は2:1。B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2R-ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一トリフルオロ酢酸塩の製造実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル2R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピロリジン-1-カルボキシラート173mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート266mgと炭酸セシウム282mgと1,2-ジメトキシエタン5mLと水0.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:171mgから標題化合物121mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.94-2.153H,m,2.39-2.471H,m,2.463H,s,3.27-3.432H,m,4.661H,t,J=7.1Hz,7.371H,s,8.091H,brs,8.981H,brs,9.551H,brs,12.801H,brs.実施例136-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-2-ピロリジン-1-イルエチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-2-ピロリジン-1-イルエチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド120mg、トリエチルアミン0.083mLとテトラヒドロフラン3.0mLの混合物に、塩化3-クロロプロパノイル0.057mLを室温下、撹拌しながら加えた。10分後、ピロリジン0.23mLを加え、室温下で10分間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加え、120°Cにて1時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物131mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.63-1.704H,m,2.43-2.494H,m,2.78-2.824H,m,7.571H,s,12.611H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-2-ピロリジン-1-イルエチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Fと同様にして、6-ブロモ-2-2-ピロリジン-1-イルエチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン125mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート352mg、炭酸ナトリウム114mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:131mgから、標題化合物66mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.51-1.784H,m,2.40-2.497H,m,2.75-2.894H,m,7.341H,s,8.021H,brs,11.93-13.362H,m.実施例146-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[4-フェニルピペラジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-[4-フェニルピペラジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、1-フェニルピペラジン0.29mL、炭酸カリウム178mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物180mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.60-2.704H,m,3.05-3.194H,m,3.522H,s,6.72-6.811H,m,6.922H,d,J=7.9Hz,7.13-7.262H,m,7.631H,s,12.361H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[4-フェニルピペラジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-[4-フェニルピペラジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート410mg、炭酸ナトリウム133mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:136mgから、標題化合物86mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.39-2.483H,m,2.60-2.704H,m,3.08-3.234H,m,3.532H,s,6.771H,t,J=7.2Hz,6.922H,d,J=7.2Hz,7.12-7.262H,m,7.401H,s,7.890.6H,brs,8.260.4H,brs,12.181H,brs,13.001H,brs.実施例156-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[4-フェニルピペリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-[4-フェニルピペリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン240mg、4-フェニルピペリジン415mg、炭酸カリウム237mg、ヨウ化ナトリウム13mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド4.0mLから標題化合物241mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.53-1.824H,m,2.14-2.322H,m,2.43-2.481H,m,2.93-3.032H,m,3.502H,s,7.10-7.355H,m,7.621H,s,12.241H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[4-フェニルピペリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-[4-フェニルピペリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン240mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート549mg、炭酸ナトリウム178mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mLと水2.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:149mgから、標題化合物138mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.61-1.834H,m,2.14-2.332H,m,2.40-2.504H,m,2.90-3.082H,m,3.502H,s,7.10-7.345H,m,7.391H,s,7.961H,brs,12.081H,brs,12.971H,brs.実施例162-{[2S-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造A6-ブロモ-2-{[2S-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、2S-ピロリジン-2-イルメタノール0.19mL、炭酸カリウム178mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物112mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.49-1.924H,m,2.21-2.411H,m,2.59-2.721H,m,2.82-3.001H,m,3.19-3.543H,m,4.011H,d,J=14.7Hz,4.741H,brs,7.601H,s,12.041H,brs.B2-{[2S-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[2S-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン112mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート300mg、炭酸ナトリウム78mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:127mgから、標題化合物90mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.67-2.224H,m,2.473H,s,3.33-3.501H,m,3.63-3.914H,m,4.37-4.511H,m,4.65-4.781H,m,7.411H,s,8.101H,s,10.271H,brs,12.771H,brs.実施例172-{[2R-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造A6-ブロモ-2-{[2R-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、2R-ピロリジン-2-イルメタノール0.19mL、炭酸カリウム178mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物122mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.53-1.914H,m,2.23-2.381H,m,2.61-2.711H,m,2.83-2.981H,m,3.20-3.553H,m,4.011H,d,J=14.7Hz,4.33-5.671H,m,7.601H,s,11.13-12.681H,m.B2-{[2R-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[2R-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン122mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート327mg、炭酸ナトリウム85mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:129mgから、標題化合物96mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.69-2.234H,m,2.473H,s,3.31-3.521H,m,3.63-3.944H,m,4.35-4.541H,m,4.62-4.821H,m,7.401H,s,8.091H,s,10.291H,brs,12.761H,brs.実施例182-{[3S-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-{[3S-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、3S-3-メトキシピロリジン塩酸塩265mg、炭酸カリウム445mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物152mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.59-1.761H,m,1.90-2.071H,m,2.52-2.592H,m,2.60-2.711H,m,2.75-2.851H,m,3.153H,s,3.552H,s,3.82-3.951H,m,7.611H,s,12.361H,brs.B2-{[3S-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[3S-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン150mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート403mg、炭酸ナトリウム105mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mLと水2.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:136mgから、標題化合物56mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.60-1.741H,m,1.92-2.071H,m,2.453H,s,2.52-2.612H,m,2.63-2.731H,m,2.77-2.871H,m,3.163H,s,3.562H,s,3.81-4.021H,m,7.381H,s,7.971H,brs,12.101H,brs,12.961H,brs.実施例192-{[3R-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-{[3R-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、3R-3-メトキシピロリジン塩酸塩265mg、炭酸カリウム445mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物150mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.57-1.741H,m,1.91-2.071H,m,2.52-2.592H,m,2.61-2.711H,m,2.75-2.851H,m,3.153H,s,3.552H,s,3.81-3.961H,m,7.611H,s,12.361H,brs.B2-{[3R-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[3R-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン150mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート403mg、炭酸ナトリウム105mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mLと水2.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:136mgから、標題化合物71mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.60-1.741H,m,1.92-2.071H,m,2.453H,s,2.52-2.612H,m,2.62-2.721H,m,2.77-2.861H,m,3.163H,s,3.562H,s,3.81-3.971H,m,7.381H,s,8.001H,brs,12.211H,brs,12.921H,brs.実施例206-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1-ピロリジン-1-イルエチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-1-ピロリジン-1-イルエチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド221mg、トリエチルアミン0.15mLとテトラヒドロフラン5.0mLの混合物に、2-ブロモプロパノイルクロリド0.11mLを室温下、撹拌しながら加えた。10分後、ピロリジン0.42mLを加え、70°Cにて1時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加え、120°Cにて2時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物276mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.383H,d,J=6.8Hz,1.694H,brs,2.40-2.482H,m,2.55-2.662H,m,3.491H,q,J=6.8Hz,7.591H,s,12.141H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1-ピロリジン-1-イルエチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-1-ピロリジン-1-イルエチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン270mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート761mg、炭酸ナトリウム198mg、1,2-ジメトキシエタン6.0mLと水3.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:167mgから、標題化合物145mgを薄褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.393H,d,J=6.8Hz,1.64-1.754H,m,2.40-2.485H,m,2.55-2.652H,m,3.491H,q,J=6.8Hz,7.371H,s,8.021H,brs,12.00-13.092H,m.実施例216-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピロリジン-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造AN,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造水素化ナトリウム50,8.46gをピラゾール12gのテトラヒドロフラン溶液200mLに0°Cで撹拌しながら加えた。20分後、塩化ジメチルスルファモイル17mLを滴下して加え、1時間同温度で撹拌した後、1時間かけて室温まで昇温させた。反応系を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物25.3gを無色油状物として得た。1H-NMR300MHz,CDCl3δ2.956H,s,6.401H,m,7.751H,m,7.991H,d,J=2.7Hz.B5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造1.6Mn-ブチルリチウム/ヘキサン溶液99mLをN,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド25.3gのテトラヒドロフラン溶液200mLに-78°Cで撹拌しながら滴下した。滴下が完了してから30分後、ヨードエタン12.8mLを滴下した。同温度で30分間撹拌後、反応系を室温まで昇温させた。1時間後、反応系の撹拌を容易にするため、テトラヒドロフラン200mLを加え、さらに2時間撹拌した。反応系を飽和重曹水600mLに注ぎ込み、酢酸エチル400mL×2で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンに付し、目的画分を減圧濃縮することにより、標題化合物19.8gを無色油状物として得た。1H-NMR300MHz,CDCl3δ1.303H,t,J=7.8Hz,2.942H,dd,J=15.0,7.5Hz,3.036H,s,6.131H,brs,7.551H,brs.C4-ブロモ-5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド19.8gのテトラヒドロフラン溶液300mLを室温で撹拌しながら、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン20.8gを加えた。反応系を50°Cに加温し、2時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残留物を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物26.2gを黄色油状物として得た。1H-NMR300MHz,CDCl3δ1.243H,t,J=7.5Hz,2.972H,dd,J=15.0Hz,7.8Hz,3.066H,s,7.541H,s.D5-エチル-N,N-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造フラスコに4-ブロモ-5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド13.0g、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン12.3g、酢酸カリウム13.6gと1,2-ジメトキシエタン300mLを加え、アルゴン置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:13.76gを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴン置換し、90°Cで終夜撹拌した。反応系を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルとヘキサンの混合液1:1を加え、不溶物を再度ろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物6.32gを白色固体として得た。1H-NMR300MHz,CDCl3δ1.253H,t,J=7.5Hz,1.3112H,s,3.036H,s,3.172H,dd,J=15.0,7.5Hz,7.751H,s.E6-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピロリジン-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造フラスコに6-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン100mg、5-エチル-N,N-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド210mg、炭酸セシウム311mg、1,2-ジメトキシエタン5mLと水1mLを加え、アルゴン置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:126.0mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴン置換し、90°Cで3時間撹拌した。反応系を室温まで冷却後、炭酸ナトリウム169mg、5-エチル-N,N-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド210mg、水1mLと[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:126.0mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴン置換し、90°Cで終夜撹拌した。反応系を飽和食塩水に注ぎ込み、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合液3:1で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルに付し、目的画分を減圧濃縮した。残渣に1M塩酸/ジエチルエーテル溶液5mLとメタノール5mLを加え、60°Cで2時間撹拌した。反応系を室温まで冷却後、析出物をろ取することにより、標題化合物95.9mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.263H,t,J=7.5Hz,1.994H,m,2.84-2.922H,m,3.17-3.252H,m,3.64-3.772H,m,4.512H,s,7.381H,s,8.091H,s,10.611H,brs,12.801H,brs.実施例222-[2S-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド250mgと1-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジフルオロ-L-プロリン568mgとO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩1.29gおよびN-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン0.592mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド5mLから、標題化合物286mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.149H,s,major,1.399H,s,minor,2.55-2.711H,m,2.86-2.971H,m,3.80-4.032H,m,4.74-4.901H,m,7.601H,s,minor,7.631H,s,major,12.841H,brs.観測された異性体の比率は3:2。B2-[2S-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート286mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート404mgと炭酸セシウム427mgと1,2-ジメトキシエタン7mLと水0.7mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:1107mgから標題化合物163mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.463H,s,2.75-2.951H,m,3.01-3.211H,m,3.892H,t,J=12.3Hz,5.051H,t,J=8.5Hz,7.411H,s,8.111H,s,10.321H,brs,12.871H,brs.実施例232-[2S,4R-4-フルオロピロリジン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2S,4R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド250mgと4R-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロ-L-プロリン568mgとO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩1.29gおよびN-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン0.592mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド5mLから、標題化合物239mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.119H,s,major,1.379H,s,minor,2.09-2.351H,m,2.54-2.671H,m,3.63-3.862H,m,4.64-4.761H,m,5.381H,d,J=53.4Hz,7.581H,s,minor,7.611H,s,major,12.791H,brs.観測された異性体の比率は2:1。B2-[2S,4R-4-フルオロピロリジン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル2S,4R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート237mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート348mgと炭酸セシウム368mgと1,2-ジメトキシエタン5mLと水0.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:192.3mgから標題化合物139mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.29-2.451H,m,2.463H,s,2.76-2.931H,m,3.50-3.702H,m,4.80-4.961H,m,5.45-5.691H,m,7.371H,s,8.101H,s,9.381H,brs,10.441H,brs,12.851H,brs.実施例242-[2S,4S-4-フルオロピロリジン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2S,4S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド250mgと4S-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロ-L-プロリン568mgとO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩1.29gおよびN-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン0.592mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド5mLから、標題化合物106mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.189H,s,major,1.429H,s,minor,2.19-2.381H,m,2.55-2.821H,m,3.57-3.832H,m,4.71-4.861H,m,5.16-5.411H,m,7.591H,s,minor,7.621H,s,major,12.611H,brs.観測された異性体の比率は2:1。B2-[2S,4S-4-フルオロピロリジン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル2S,4S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート180mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート265mgと炭酸セシウム281mgと1,2-ジメトキシエタン5mLと水0.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:170.3mgから標題化合物102mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.463H,s,2.71-2.961H,m,3.47-3.773H,m,4.871H,brs,5.37-5.611H,m,7.371H,s,8.101H,s,9.401H,brs,10.341H,brs,12.871H,brs.実施例252-[3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bおよび工程Cと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン160mgと3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩200mgと炭酸カリウム158mgとヨウ化ナトリウム8.6mgとN,N-ジメチルアセトアミド4.0mLとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート353mgと炭酸セシウム373mgと1,2-ジメトキシエタン4.0mLと水1mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:126mgから、標題化合物93mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.42-2.473H,m,3.71-3.826H,m,7.36-7.381H,m,7.880.6H,brs,8.250.4H,brs,12.281H,brs,12.971H,brs.実施例266-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{[3R-3-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-{[3R-3-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、3R-3-メチルピロリジン塩酸塩235mg、炭酸カリウム445mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物171mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.983H,d,J=6.6Hz,1.17-1.371H,m,1.85-2.021H,m,2.03-2.262H,m,2.53-2.611H,m,2.62-2.711H,m,2.77-2.861H,m,3.552H,s,7.591H,s,12.301H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{[3R-3-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[3R-3-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン170mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート479mg、炭酸ナトリウム124mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mLと水2.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:142mgから、標題化合物36mgを薄褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.983H,d,J=6.6Hz,1.21-1.371H,m,1.87-2.021H,m,2.06-2.262H,m,2.453H,brs,2.53-2.611H,m,2.62-2.731H,m,2.77-2.891H,m,3.552H,s,7.371H,s,8.031H,brs,12.13-12.912H,m.実施例276-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{[3S-3-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-{[3S-3-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、3S-3-メチルピロリジン塩酸塩235mg、炭酸カリウム445mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物186mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.983H,d,J=6.6Hz,1.21-1.361H,m,1.86-2.031H,m,2.05-2.252H,m,2.53-2.611H,m,2.61-2.741H,m,2.76-2.881H,m,3.552H,s,7.591H,s,12.191H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{[3S-3-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[3S-3-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート507mg、炭酸ナトリウム132mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mLと水2.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:145mgから、標題化合物37mgを薄褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.983H,d,J=6.6Hz,1.20-1.371H,m,1.88-2.031H,m,2.05-2.252H,m,2.453H,s,2.53-2.621H,m,2.62-2.721H,m,2.78-2.861H,m,3.552H,s,7.371H,s,8.021H,brs,11.97-13.062H,m.実施例286-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{[3-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-{[3-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン200mgと3-トリフルオロメチルピロリジン塩酸塩377mgとトリエチルアミン0.595mLとヨウ化ナトリウム10.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド4.0mLから標題化合物220mgを淡褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.70-1.841H,m,1.95-2.101H,m,2.55-2.723H,m,2.911H,t,J=9.3Hz,3.02-3.191H,m,3.582H,s,7.581H,s,12.371H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{[3-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[3-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン218mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート351mg、炭酸セシウム371mg、1,2-ジメトキシエタン5.0mLと水0.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:193mgから、標題化合物57.3mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.71-1.861H,m,1.96-2.121H,m,2.453H,s,2.57-2.783H,m,2.931H,t,J=9.2Hz,3.01-3.211H,m,3.602H,s,7.381H,s,7.70-8.391H,m,12.161H,brs,12.971H,brs.実施例296-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{[2-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-{[2-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン200mgと2-トリフルオロメチルピロリジン0.247mLとトリエチルアミン0.298mLとヨウ化ナトリウム10.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド4.0mLから標題化合物35.8mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.68-1.893H,m,2.02-2.171H,m,2.75-2.861H,m,3.03-3.131H,m,3.78-3.851H,m,3.872H,d,J=3.8Hz,7.571H,s,12.421H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{[2-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[2-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン34mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート54.8mg、炭酸セシウム58.0mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水0.3mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:114.5mgから、標題化合物8.3mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.66-1.923H,m,2.06-2.231H,m,2.463H,s,2.75-2.871H,m,3.06-3.161H,m,3.80-3.891H,m,3.902H,s,7.391H,s,7.85-8.321H,m,12.161H,brs,12.991H,brs.実施例306-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,4R-4-フェノキシピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2S,4R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-フェノキシピロリジン-1-カルボキシラートの製造4R-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェノキシ-L-プロリン1.04g、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩1.29gおよびN-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン0.692mLのN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド250mgを加え、90°Cで1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣に酢酸エチル20mLおよび重曹水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル5mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、tert-ブチル2S,4R-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]-4-フェノキシピロリジン-1-カルボキシラートと構造未決定の不純物との分離不能な混合物を淡黄色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル2S,4R-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]-4-フェノキシピロリジン-1-カルボキシラートと構造未決定の不純物との分離不能な混合物のエタノール5mL溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液1.70mLを加え、70°Cで2時間撹拌した。反応混合物に6M塩酸0.60mLを加え、析出した固体をろ取し、水5mL、エタノール5mLおよびジエチルエーテル5mLで順次洗浄し、標題化合物440mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.119H,s,major,1.349H,s,minor,2.24-2.371H,m,2.43-3.581H,m,3.56-3.671H,m,3.79-3.911H,m,4.67-4.811H,m,5.07-5.151H,m,6.93-7.023H,m,7.27-7.372H,m,7.601H,s,minor,7.631H,s,major,12.771H,brs.観測された異性体の比率は2:1。B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,4R-4-フェノキシピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル2S,4R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-フェノキシピロリジン-1-カルボキシラート450mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート564mg、炭酸セシウム596mg、1,2-ジメトキシエタン10mLと水1.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:1149mgから、標題化合物310mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.36-2.461H,m,2.473H,s,2.791H,dd,J=14.0,6.8Hz,3.42-3.541H,m,3.78-3.921H,m,4.84-4.971H,m,5.281H,t,J=4.5Hz,6.99-7.083H,m,7.32-7.382H,m,7.391H,s,8.111H,s,9.421H,brs,10.671H,brs,12.831H,brs.実施例316-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-モルホリン-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-モルホリン-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Cで製造したメチル3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラート200mg、モルホリン-4-カルボニトリル0.17mLおよび4M塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液3.0mLの混合物を110°Cで4時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた薄褐色固体を酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒1:1で洗浄することにより、標題化合物144mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ3.51-3.604H,m,3.61-3.714H,m,7.291H,s,11.501H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-モルホリン-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-モルホリン-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン140mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート410mg、炭酸ナトリウム106mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:136mgから、標題化合物81mgを薄褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.33-2.473H,m,3.50-3.614H,m,3.61-3.724H,m,7.111H,s,7.830.6H,brs,8.190.4H,brs,11.351H,brs,12.79-13.071H,m.実施例326-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-テトラヒドロフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造Aテトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリドの製造テトラヒドロフラン-2-カルボン酸0.19mLとエタンジオイルジクロリド0.42mLの混合物を室温で18時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、標題化合物241mgを淡黄色液体として得た。1H-NMRCDCl3δ2.14-2.462H,m,3.50-3.631H,m,3.77-4.063H,m,4.06-4.161H,m.B6-ブロモ-2-テトラヒドロフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド120mg、トリエチルアミン0.083mLとテトラヒドロフラン3.0mLの混合物に、テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリド80mgを室温下、撹拌しながら加えた。反応液を10分間撹拌した後、反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加え、120°Cにて2時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物160mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.04-2.332H,m,3.22-3.341H,m,3.67-3.893H,m,3.93-4.011H,m,7.321H,s.C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-テトラヒドロフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-テトラヒドロフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン160mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート491mg、炭酸ナトリウム128mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:143mgから、標題化合物59mgを薄褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.18-2.312H,m,2.38-2.483H,m,3.38-3.521H,m,3.72-3.943H,m,3.99-4.061H,m,7.381H,s,7.890.6H,brs,8.250.4H,brs,12.381H,brs,12.87-13.061H,m.実施例336-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-{[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、2R-2-メチルピロリジン塩酸塩235mg、炭酸カリウム445mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物205mgを黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.043H,d,J=6.0Hz,1.28-1.421H,m,1.56-1.742H,m,1.80-1.971H,m,2.21-2.351H,m,2.52-2.571H,m,2.88-3.041H,m,3.321H,d,J=14.2Hz,3.811H,d,J=14.2Hz,7.611H,s,12.181H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン200mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート564mg、炭酸ナトリウム146mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mLと水2.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:150mgから、標題化合物13mgを黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.063H,d,J=6.0Hz,1.27-1.471H,m,1.57-1.762H,m,1.85-2.001H,m,2.24-2.371H,m,2.453H,s,2.52-2.601H,m,2.93-3.041H,m,3.331H,d,J=14.0Hz,3.811H,d,J=14.0Hz,7.371H,s,8.031H,brs,11.92-13.202H,m.実施例342-エトキシメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造Aエトキシアセチルクロリドの製造エトキシ酢酸0.19mLとエタンジオイルジクロリド0.42mLの混合物を室温で18時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、標題化合物220mgを淡黄色液体として得た。1H-NMRCDCl3δ1.263H,t,J=7.0Hz,3.652H,q,J=7.0Hz,4.412H,s.B6-ブロモ-2-エトキシメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例32の工程Bと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド120mgと、トリエチルアミン0.083mLとテトラヒドロフラン3.0mLおよびエトキシアセチルクロリド74mgから、標題化合物140mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.143H,t,J=7.0Hz,3.532H,q,J=7.0Hz,4.302H,s,7.481H,s,12.601H,brs.C2-エトキシメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-エトキシメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン140mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート448mg、炭酸ナトリウム116mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:140mgから、標題化合物59mgを薄褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.173H,t,J=7.0Hz,2.38-2.503H,m,3.562H,q,J=7.0Hz,4.382H,s,7.391H,s,7.890.6H,brs,8.260.4H,brs,12.341H,brs,12.77-13.181H,m.実施例356-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例2の工程Bおよび工程Cと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン140mgとS-2-メチルピロリジン塩酸塩182mgと炭酸カリウム276mgとヨウ化ナトリウム7.5mgとN,N-ジメチルアセトアミド4.0mLとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート308mgと炭酸ナトリウム265mgと1,2-ジメトキシエタン4.0mLと水1mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:126mgから、標題化合物104mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.41-1.433H,m,1.62-1.741H,m,1.93-2.032H,m,2.17-2.271H,m,2.463H,s,3.28-3.383H,m,4.25-4.642H,m,7.401H,s,8.101H,s,10.241H,brs,12.801H,brs.実施例366-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1-ピロリジン-1-イルエチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの光学分割6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1-ピロリジン-1-イルエチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン106mgを高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD50mmi.d.×500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン500/500/1、流速:60mL/min、カラム温度:30°Cを用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1-ピロリジン-1-イルエチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの光学活性体53mg保持時間10.6min,99.3eeを得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.393H,d,J=6.6Hz,1.63-1.774H,m,2.38-2.485H,m,2.55-2.652H,m,3.491H,q,J=6.6Hz,7.371H,s,8.021H,brs,12.09-12.932H,m.また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1-ピロリジン-1-イルエチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの光学活性体39mg保持時間12.1min,>99.9eeを得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.393H,d,J=6.8Hz,1.60-1.754H,m,2.37-2.485H,m,2.54-2.662H,m,3.491H,q,J=6.8Hz,7.371H,s,8.021H,brs,12.12-13.002H,m.分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン500/500/1、流速:0.5mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。実施例376-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造後述の実施例83の工程Cと同様にして、実施例11の工程Aで製造したtert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピロリジン-1-カルボキシラート2.27g、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート2.94g、炭酸セシウム3.11g、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:1779mg、1,2-ジメトキシエタン50mL、水5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液10mLおよびメタノール50mLから標題化合物1.39gを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.93-2.163H,m,2.37-2.471H,m,2.463H,s,3.23-3.482H,m,4.61-4.741H,m,7.371H,s,8.101H,s,8.981H,brs,10.051H,brs,12.851H,brs.実施例386-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[3-フェノキシピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-[3-フェノキシピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、3-フェノキシピロリジン塩酸塩385mg、炭酸カリウム445mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物212mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.72-1.881H,m,2.20-2.371H,m,2.54-2.641H,m,2.69-2.771H,m,2.77-2.871H,m,2.96-3.061H,m,3.54-3.672H,m,4.83-4.931H,m,6.82-6.953H,m,7.19-7.332H,m,7.611H,s,12.451H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[3-フェノキシピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-[3-フェノキシピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン210mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート478mg、炭酸ナトリウム124mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:142mgから、標題化合物46mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.73-1.881H,m,2.22-2.371H,m,2.453H,brs,2.55-2.671H,m,2.70-2.791H,m,2.79-2.901H,m,2.96-3.111H,m,3.53-3.692H,m,4.81-4.981H,m,6.80-6.973H,m,7.20-7.332H,m,7.381H,s,7.900.6H,brs,8.220.4H,brs,12.201H,brs,12.971H,brs.実施例392-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イルメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-カルボン酸ベンジルの製造3-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル2.00g、エタン-1,2-ジオール2.85mL、p-トルエンスルホン酸一水和物10mgとトルエン20mLの混合物を、ディーンスターク装置を用いて120°Cにて6時間加熱撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル10mLで希釈し、水5mL×2および飽和食塩水5mLで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物2.1gを淡黄色液体として得た。1H-NMRCDCl3δ2.00-2.132H,m,3.42-3.492H,m,3.51-3.622H,m,3.93-4.024H,m,5.132H,s,7.28-7.415H,m.B1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナンの製造1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-カルボン酸ベンジル1.1gのメタノール溶液30mLに水酸化パラジウムII100mgを室温下で加えた。混合物を水素雰囲気下0.4MPaにて2.5時間撹拌した。不要物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標題化合物540mgを濃橙色液体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.762H,t,J=7.1Hz,2.712H,s,2.812H,t,J=7.1Hz,3.814H,s.C6-ブロモ-2-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン390mg、1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン540mg、炭酸カリウム384mg、ヨウ化ナトリウム21mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物422mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.87-1.972H,m,2.63-2.714H,m,3.532H,s,3.73-3.874H,m,7.611H,s,11.631H,brs.D2-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イルメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン422mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート1.05g、炭酸ナトリウム271mg、1,2-ジメトキシエタン5.0mLと水2.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:192mgから、標題化合物203mgを淡褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.942H,t,J=6.9Hz,2.453H,brs,2.63-2.754H,m,3.542H,s,3.74-3.884H,m,7.381H,s,7.890.6H,brs,8.190.4H,brs,12.171H,brs,12.981H,brs.実施例406-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,5R-5-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造Atert-ブチル2S,5R-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]-5-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド250mgと5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-フェニル-L-プロリン988mgとO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩1.28gおよびN-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン0.692mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド5mLから、標題化合物434mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.119/2H,brs,1.249/2H,brs,1.69-1.861H,m,2.011H,brs,2.13-2.422H,m,4.28-4.451H,m,4.64-4.961H,m,7.16-7.251H,m,7.25-7.342H,m,7.562H,d,J=7.4Hz,7.742H,brs,8.131H,s,11.511H,brs.1:1の回転異性体の混合物として観測された。Btert-ブチル2S,5R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートの製造上記で製造したtert-ブチル2S,5R-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]-5-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート430mgのエタノール5mL溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液1.31mLを加え、70°Cで2.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、6M塩酸0.45mLで中和した後、水4mLを室温で滴下した。析出した固体をろ取し、標題化合物342mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.94-1.229H,m,1.78-2.122H,m,2.17-2.412H,m,4.62-4.982H,m,7.17-7.271H,m,7.372H,t,J=7.6Hz,7.681H,brs,7.74-7.862H,m,12.761H,brs.C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,5R-5-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造後述の実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2S,5R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート340mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート440mg、炭酸セシウム466mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:1117mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mLからtert-ブチル4-{2-[2S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-フェニルピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートを無色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル4-{2-[2S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-フェニルピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートのメタノール10mL溶液に4M塩酸/酢酸エチル溶液2mLを加え、50°Cで1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をメタノール/水10mL/10mLから結晶化し、標題化合物126mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.20-2.473H,m,2.473H,brs,2.53-2.621H,m,4.791H,dd,J=10.8,6.6Hz,4.881H,dd,J=8.5,4.2Hz,7.421H,s,7.43-7.563H,m,7.62-7.702H,m,7.86-8.441H,m,8.801/2H,brs,10.911/2H,brs,12.46-13.352H,m.実施例412-[ジメチルアミノメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例2の工程Bおよび工程Cと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン140mgとN-メチルメタンアミン塩酸塩203mgとN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート380mgと炭酸ナトリウム265mgと1,2-ジメトキシエタン4.0mLと水2mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:141mgから、標題化合物66mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.473H,s,2.956H,s,4.402H,s,7.401H,s,8.101H,s,10.401H,brs,12.821H,brs.実施例422-[ジエチルアミノメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造炭酸カリウム33.2mgに0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mL、0.15Mヨウ化ナトリウム/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.2mL、0.12M6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液1.0mLを順次加えた後、混合物を70°Cで2.5時間撹拌した。不溶物をろ過して除去した後、ろ液を高速液体クロマトグラフィー{カラム:YMCCombiPrepProC18RS20mmi.d.×50mmL、移動相:アセトニトリル/10ギ酸アンモニウム水溶液}にて精製した。得られた化合物を1,2-ジメトキシエタン0.5mLに溶解し、0.48Mtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート/DME溶液0.5mL、0.96M炭酸カルシウム水溶液0.5mL、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:110mgを加え、窒素雰囲気下、100°Cで4時間撹拌した。不溶物をろ過して除去した後、ろ液を高速液体クロマトグラフィー{カラム:YMCCombiPrepProC18RS20mmi.d.×50mmL、移動相:アセトニトリル/10ギ酸アンモニウム水溶液}にて精製し、標題化合物8.5mgを得た。MSESI:[MH]318.MSESI,found:318.実施例432-[4-ヒドロキシピペリジン-1-イルメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57Mピペリジン-4-オール/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物12mgを得た。MSESI:[MH]346.MSESI,found:346.実施例442-[3-ヒドロキシピペリジン-1-イルメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57Mピペリジン-3-オール/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物20.5mgを得た。MSESI:[MH]346.MSESI,found:346.実施例456-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-チオモルホリン-4-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57Mチオモルホリン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物9.7mgを得た。MSESI:[MH]348.MSESI,found:348.実施例462-{[2R-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M2R-2-メトキシメチルピロリジン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物17.6mgを得た。MSESI:[MH]360.MSESI,found:360.実施例472-{[2S-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M2S-2-メトキシメチルピロリジン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物17.6mgを得た。MSESI:[MH]360.MSESI,found:360.実施例482-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物12.5mgを得た。MSESI:[MH]364.MSESI,found:364.実施例492-{[ベンジルメチルアミノ]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57MN-メチル-1-フェニルメタンアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物14.1mgを得た。MSESI:[MH]366.MSESI,found:366.実施例502-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イルメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物3.6mgを得た。MSESI:[MH]378.MSESI,found:378.実施例51エチル1-{[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]メチル}ピペリジン-3-カルボキシラートの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57Mエチルピペリジン-3-カルボキシラート/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物23.8mgを得た。MSESI:[MH]402.MSESI,found:402.実施例521-{[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]メチル}-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリルの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル一塩酸塩/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物1.4mgを得た。MSESI:[MH]431.MSESI,found:431.実施例532-[4-アセチル-4-フェニルピペリジン-1-イルメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M1-4-フェニルピペリジン-4-イルエタノン一塩酸塩/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物13.1mgを得た。MSESI:[MH]448.MSESI,found:448.実施例541-{[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]メチル}-L-プロリンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57MベンジルL-プロリナート一塩酸塩/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物20.6mgを得た。MSESI:[MH]360.MSESI,found:360.実施例552-{[3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57MN,N-ジメチルピロリジン-3-アミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物10.3mgを得た。MSESI:[MH]359.MSESI,found:359.実施例566-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M4-ピロリジン-1-イルピペリジン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物22.2mgを得た。MSESI:[MH]399.MSESI,found:399.実施例572-{[1-ベンジルピロリジン-3-イルメチルアミノ]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M1-ベンジル-N-メチルピロリジン-3-アミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物16.2mgを得た。MSESI:[MH]435.MSESI,found:435.実施例582-{[4-2-フルオロフェニルピペラジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M1-2-フルオロフェニルピペラジン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物1mgを得た。MSESI:[MH]425.MSESI,found:425.実施例59エチルN-{[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]メチル}-N-ピリジン-2-イルメチルグリシナートの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57MエチルN-ピリジン-2-イルメチルグリシナート/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物1.1mgを得た。MSESI:[MH]439.MSESI,found:439.実施例602-{[ビスピリジン-3-イルメチルアミノ]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M1-ピリジン-3-イル-N-ピリジン-3-イルメチルメタンアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物4.5mgを得た。MSESI:[MH]444.MSESI,found:444.実施例612-{[4-ジフェニルメチルピペラジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M1-ジフェニルメチルピペラジン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物7.3mgを得た。MSESI:[MH]497.MSESI,found:497.実施例622-{[3,5-ジメトキシフェニルアミノ]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M3,5-ジメトキシアニリン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物1.4mgを得た。MSESI:[MH]398.MSESI,found:398.実施例632-{[2,4-ジメトキシフェニルアミノ]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M2,4-ジメトキシアニリン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物2.1mgを得た。MSESI:[MH]398.MSESI,found:398.実施例646-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2-フェニルチオモルホリン-4-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M2-フェニルチオモルホリン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物10.8mgを得た。MSESI:[MH]424.MSESI,found:424.実施例656-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2-フェニルピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M2-フェニルピロリジン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物10.8mgを得た。MSESI:[MH]392.MSESI,found:392.実施例662-{[3-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M3-4-メチルベンジルピロリジン一塩酸塩/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物3.5mgを得た。MSESI:[MH]420.MSESI,found:420.実施例676-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{[4-2-オキソテトラヒドロピリミジン-12H-イルピペリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M1-ピペリジン-4-イルテトラヒドロピリミジン-21H-オン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物10.6mgを得た。MSESI:[MH]428.MSESI,found:428.実施例686-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{[1-チオフェン-2-イルシクロプロピルメチル]アミノ}メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A1-チオフェン-2-イルシクロプロパンカルボニトリルの製造水素化ナトリウム19.1gのDMSO200mL懸濁液に、チオフェン-2-イルアセトニトリル25gのDMSO20mL溶液を窒素雰囲気下0°Cにて滴下して加え、0.5時間攪拌した。得られた反応混合物に1-ブロモ-2-クロロエタン25mLのDMSO20mL溶液を窒素雰囲気下0°Cにて滴下して加えた後、室温にて3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンにて精製し、標題化合物を淡茶色油状物29.2gとして得た。1H-NMRCDCl3δ1.39-1.462H,m,1.71-1.782H,m,6.941H,dd,J=5.1,3.6Hz,7.061H,dd,J=3.6,1.1Hz,7.191H,dd,J=5.2,1.2Hz.B1-[1-チオフェン-2-イルシクロプロピル]メタンアミン一塩酸塩1-チオフェン-2-イルシクロプロパンカルボニトリル14.9gのテトラヒドロフラン100mL溶液に1.1Mボランテトラヒドロフラン錯体100mLを室温にて加え、60°Cにて終夜撹拌した。反応混合物に注意深く6M塩酸水溶液20mLを加え、60°Cにて0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフランを減圧下留去した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層に8M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、4M塩酸/酢酸エチル溶液30mLを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をエタノール-酢酸エチルより再結晶して標題化合物10.5gを白色針状晶として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.92-1.002H,m,1.11-1.222H,m,3.082H,s,6.981H,dd,J=5.1,3.4Hz,7.081H,dd,J=3.5,1.2Hz,7.401H,dd,J=5.1,1.3Hz,8.053H,s.C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[{[1-チオフェン-2-イルシクロプロピル]メチル}アミノメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M1-[1-チオフェン-2-イルシクロプロピル]メタンアミン一塩酸塩/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物1.9mgを得た。MSESI:[MH]397.MSESI,found:397.実施例697-メチル-1’-{[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]メチル}テトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-3-オンの製造Atert-ブチル4-メチルピペラジン-1-カルボキシラートの製造1-メチルピペラジン15gとトリエチルアミン22.7mLとテトラヒドロフラン300mLの混合物を0°Cに冷却し、ジ-tert-ブチルジカルボナート22gを撹拌しながら加えた。その後、反応系を室温下3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に4M水酸化ナトリウム水溶液100mLを加え、酢酸エチル300mLで抽出した。抽出液を水200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物25.5gを黄色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ1.409H,s,2.253H,s,2.314H,t,J=4.8Hz,3.404H,t,J=4.8Hz.B1’-ベンジル-7-メチルテトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-3-オンの製造tert-ブチル4-メチルピペラジン-1-カルボキシラート24.2gとN,N,N’,N’-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン21gとテトラヒドロフラン500mLの混合物を窒素雰囲気下-78°Cに冷却し、sec-ブチルリチウム184mL、1.3Mシクロヘキサン溶液を撹拌しながら1.5時間かけて滴下した。さらに同温度で2時間撹拌後、反応系を30°Cまで昇温し、1.5時間撹拌した。その後、反応系を再び-78°Cまで冷却し、1-ベンジルピペリジン-4-オン28.3gのテトラヒドロフラン溶液50mLを1時間かけて滴下した。反応系を室温下、終夜撹拌した後、0°Cまで冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液100mLを加え、室温下30分間撹拌した。酢酸エチル300mLで抽出し、抽出液を水300mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物17.6gを茶色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ1.62-1.896H,m,2.213H,s,2.31-2.402H,m,2.621H,m,2.961H,m,3.311H,m,3.422H,m,3.671H,m,7.20-7.285H,m.C7-メチルテトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-3-オン一塩酸塩の製造1’-ベンジル-7-メチルテトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-3-オン14.6gと10Pd/C2gとエタノール100mLの混合物を、水素雰囲気下、室温で72時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル75mLに溶解し、4M塩酸/酢酸エチル溶液15mLを加え、4時間処理した。ろ取することにより、標題化合物10.45gを白色固体として得た。1H-NMRCD3ODδ2.14-2.182H,m,2.19-2.312H,m,3.033H,s,3.19-3.374H,m,3.48-3.594H,m,3.751H,m,4.03-4.132H,m.D7-メチル-1’-{[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]メチル}テトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-3-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M7-メチルテトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-3-オン一塩酸塩/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物4.1mgを得た。MSESI:[MH]470.MSESI,found:470.実施例706-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{[3-フェニルスルホニルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLのかわりに0.57M3-フェニルスルホニルピロリジン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液0.7mLを用いて、標題化合物11.8mgを得た。MSESI:[MH]456.MSESI,found:456.実施例716-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピペリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラートの製造2S-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-2-カルボン酸518mgおよびトリエチルアミン0.392mLのテトラヒドロフラン5mL溶液に、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.309mLを0°Cにて加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド250mgのテトラヒドロフラン5mL溶液を加え、60°Cで15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび重曹水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル5mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert-ブチル2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラートのエタノール5mL溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液1.70mLを加え、70°Cで4時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸0.6mLで中和した後、水5mLを室温で滴下した。析出した固体をろ取し、標題化合物240mgを淡黄色固体として得た。光学純度は2.9eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD-H4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン700/300/1、流速:1mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。1H-NMRDMSO-d6δ1.16-1.583H,m,1.309H,brs,1.59-1.862H,m,1.98-2.131H,m,3.36-3.531H,m,3.76-3.881H,m,4.90-5.071H,m,7.571H,s,12.641H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピペリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造後述の実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート232mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート345mg、炭酸セシウム395mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:191.5mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール8mLから標題化合物97.4mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.47-1.945H,m,2.23-2.351H,m,2.463H,s,2.96-3.121H,m,3.28-3.411H,m,4.16-4.281H,m,7.341H,s,8.121H,s,9.07-9.261H,m,9.34-9.461H,m,12.821H,brs.実施例726-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-モルホリン-3-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルモルホリン-4-カルボキシラートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド250mg、3S-4-tert-ブトキシカルボニルモルホリン-3-カルボン酸548mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.309mL、トリエチルアミン0.392mLおよびテトラヒドロフラン5mL、2M水酸化ナトリウム水溶液1.70mLおよびエタノール5mLから標題化合物271mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.12-1.559H,m,3.39-3.521H,m,3.53-3.953H,m,3.761H,dd,J=12.3,4.2Hz,4.09-4.291H,m,4.721H,brs,7.581H,s,12.741H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-モルホリン-3-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造後述の実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルモルホリン-4-カルボキシラート268mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート397mg、炭酸セシウム420mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:1105mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール3mLから標題化合物103mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.463H,s,3.17-3.422H,m,3.681H,dd,J=12.1,10.2Hz,3.72-3.851H,m,3.93-4.041H,m,4.331H,dd,J=12.4,3.3Hz,4.44-4.561H,m,7.371H,s,8.121H,s,9.691H,brs,10.001H,brs,12.921H,brs.実施例736-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[3-オキソピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例39の工程Dで製造した2-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イルメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン150mg、6M塩酸3mLとプロパン-2-オール3mLの混合物を90°Cにて5時間加熱撹拌した。反応混合物に飽和重曹水20mLを加え、析出した固体をろ取し、酢酸エチル3mLおよび水3mLで順次洗浄した。得られた淡褐色固体をメタノール/プロパン-2-オール/ヘキサンから結晶化させることにより、標題化合物115mgを淡褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.372H,t,J=6.9Hz,2.463H,brs,3.012H,t,J=6.9Hz,3.082H,s,3.712H,s,7.391H,s,7.890.6H,brs,8.260.4H,brs,12.221H,brs,12.991H,brs.実施例746-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A5-ブロモ-3-{[フェニルピロリジン-1-イルアセチル]アミノ}チオフェン-2-カルボキサミドの製造実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド221mg、トリエチルアミン0.153mLとテトラヒドロフラン5.0mLの混合物に、クロロフェニルアセチルクロリド0.174mLを室温下、撹拌しながら加えた。反応液を10分間撹拌した後、ピロリジン0.42mLを加えた。反応液を70°Cにて1時間加熱撹拌した後、反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加え、120°Cにて2時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製した。得られた黄色固体を酢酸エチル2mLで洗浄することにより、標題化合物330mgを黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.67-1.804H,m,2.32-2.442H,m,2.44-2.492H,m,3.961H,s,7.26-7.455H,m,7.702H,brs,7.991H,s,12.241H,s.B6-ブロモ-2-[フェニルピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造5-ブロモ-3-{[フェニルピロリジン-1-イルアセチル]アミノ}チオフェン-2-カルボキサミド320mg、2M水酸化ナトリウム水溶液3mLと1,2-ジメトキシエタン1mLの混合物を、マイクロウェーブ反応機を用いて150°Cにて30分間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物292mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.65-1.854H,m,2.34-2.474H,m,4.351H,s,7.22-7.403H,m,7.55-7.653H,m,12.471H,brs.C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[フェニルピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-[フェニルピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン320mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート758mg、炭酸ナトリウム197mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mL、水2.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:167mgから、標題化合物235mgを淡褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.65-1.854H,m,2.34-2.487H,m,4.341H,s,7.20-7.464H,m,7.622H,d,J=7.2Hz,7.78-8.261H,m,12.261H,brs,12.941H,brs.実施例752-3,6-ジヒドロピリジン-12H-イルメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-3,6-ジヒドロピリジン-12H-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン0.18mL、炭酸カリウム178mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物169mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.04-2.162H,m,2.57-2.652H,m,2.96-3.042H,m,3.512H,s,5.54-5.782H,m,7.611H,s,12.361H,brs.B2-3,6-ジヒドロピリジン-12H-イルメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-3,6-ジヒドロピリジン-12H-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン169mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート479mg、炭酸ナトリウム124mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mL、水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:142mgから、標題化合物81mgを淡褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.03-2.182H,m,2.453H,brs,2.632H,t,J=5.7Hz,2.97-3.092H,m,3.522H,s,5.47-5.902H,m,7.381H,s,8.021H,brs,12.181H,brs,12.911H,brs.実施例762-[2S-5,5-ジメチルピロリジン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造Atert-ブチル5S-5-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2,2-ジメチルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド250mg、1-tert-ブトキシカルボニル-5,5-ジメチル-L-プロリン577mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.324mL、トリエチルアミン0.392mL、テトラヒドロフラン5mL、2M水酸化ナトリウム水溶液2.83mLおよびエタノール5mLから標題化合物431mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.119H,s,major,1.30-1.436H,m,1.579H,s,minor,1.66-1.882H,m,1.90-2.252H,m,4.671H,dd,J=8.3,3.6Hz,major,4.70-4.771H,m,minor,7.541H,s,minor,7.571H,s,major,12.681H,brs.7:4の回転異性体混合物として観測された。キラル分析条件で単一のピークのみが観測された。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD-H4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン800/200/1、流速:1mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。B2-[2S-5,5-ジメチルピロリジン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル5S-5-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2,2-ジメチルピロリジン-1-カルボキシラート423mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート610mg、炭酸セシウム644mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:1162mg、1,2-ジメトキシエタン5mLおよび水0.5mLから、tert-ブチル4-{2-[2S-1-tert-ブトキシカルボニル-5,5-ジメチルピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートを淡黄色アモルファス状固体として得た。上記で製造したtert-ブチル4-{2-[2S-1-tert-ブトキシカルボニル-5,5-ジメチルピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートのメタノール4mL溶液へ、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLを加え50°Cで2時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル50mLおよび重曹水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール/酢酸エチル0.5mL/4mLから結晶化し、標題化合物176mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.173H,s,1.193H,s,1.602H,t,J=7.4Hz,1.92-2.051H,m,2.23-2.381H,m,2.453H,s,4.241H,dd,J=8.6,6.3Hz,7.371H,s,8.021H,brs.実施例772-[2S-アゼチジン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造Atert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシラートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド267mg、2S-1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-2-カルボン酸510mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.346mL、トリエチルアミン0.419mL、テトラヒドロフラン5mL、2M水酸化ナトリウム水溶液2.83mLおよびエタノール5mLから標題化合物335mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.04-1.519H,m,2.20-2.351H,m,2.44-2.571H,m,3.841H,brs,3.91-4.021H,m,5.011H,dd,J=8.6,5.6Hz,7.641H,s,12.741H,brs.キラル分析条件で単一のピークのみが観測された。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD-34.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン700/300/1、流速:1mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。B2-[2S-アゼチジン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシラート328mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート523mg、炭酸セシウム554mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:1139mg、1,2-ジメトキシエタン10mL、水1mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール5mLから、標題化合物42.1mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.41-2.612H,m,2.453H,s,3.30-3.381H,m,3.611H,q,J=7.9Hz,4.731H,t,J=7.8Hz,7.381H,s,8.031H,brs.実施例786-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,3aS,7aS-オクタヒドロ-1H-インドール-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造Atert-ブチル2S,3aS,7aS-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]オクタヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシラートの製造2S,3aS,7aS-1-tert-ブトキシカルボニルオクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸638mgおよびトリエチルアミン0.392mLのテトラヒドロフラン5mL溶液に、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.324mLを0°Cにて加え、室温で30分間撹拌した。その後、反応系に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド250mgのテトラヒドロフラン5mL溶液を加え、60°Cで26時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび重曹水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル5mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物345mgを淡黄色アモルファス状固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.07-1.4913H,m,1.53-1.673H,m,1.85-2.062H,m,2.07-2.201H,m,2.22-2.361H,m,3.70-3.811H,m,4.141H,dd,J=9.7,7.5Hz,7.722H,brs,8.111H,s,11.611H,brs.Btert-ブチル2S,3aS,7aS-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルオクタヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシラートの製造実施例40の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2S,3aS,7aS-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]オクタヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシラート340mg、2M水酸化ナトリウム水溶液2.83mLおよびエタノール5mLから、標題化合物273mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.06-1.483H,m,1.099H,s,major,1.349H,s,minor,1.53-1.784H,m,1.92-2.182H,m,2.29-2.411H,m,3.40-3.491H,m,major,3.67-3.791H,m,4.351H,t,J=5.0Hz,minor,4.50-4.621H,m,7.551H,s,minor,7.601H,s,major,12.711H,brs.2:1の回転異性体の混合物として観測された。C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,3aS,7aS-オクタヒドロ-1H-インドール-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2S,3aS,7aS-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルオクタヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシラート263mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート357mg、炭酸セシウム377mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:194.7mg、1,2-ジメトキシエタン10mL、水1mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール5mLから、標題化合物84.0mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.10-1.668H,m,1.76-1.881H,m,1.95-2.101H,m,2.25-2.391H,m,2.453H,s,3.231H,q,J=5.2Hz,4.191H,dd,J=10.0,5.5Hz,7.381H,s,7.89-8.291H,m.実施例792-アゼパン-2-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造Atert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアゼパン-1-カルボキシラートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド237mg、1-tert-ブトキシカルボニルアゼパン-2-カルボン酸547mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.306mL、トリエチルアミン0.371mLおよびテトラヒドロフラン5mLから、tert-ブチル2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]アゼパン-1-カルボキシラートを黄色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]アゼパン-1-カルボキシラートのエタノール5mL溶液へ、2M水酸化ナトリウム水溶液2.68mLを加え、70°Cで3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mL、6M塩酸1mLおよび水5mLを加え、分離した水層を酢酸エチル5mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物438mgを淡黄色アモルファス状固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.12-1.4612H,m,1.58-1.994H,m,2.11-2.351H,m,3.16-3.291H,m,3.77-3.881H,m,minor,3.971H,dd,J=14.8,5.2Hz,major,4.651H,dd,J=12.0,4.8Hz,major,4.831H,dd,J=12.1,5.9Hz,minor,7.581H,s,minor,7.601H,s,major,12.611H,brs.5:4の回転異性体の混合物として観測された。B2-アゼパン-2-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアゼパン-1-カルボキシラート150mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート215mg、炭酸セシウム228mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:157.2mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール3mLから、標題化合物21.8mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.41-1.897H,m,2.07-2.201H,m,2.453H,s,2.75-2.972H,m,3.74-3.871H,m,7.341H,s,8.001H,brs.実施例806-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[3-フェニルピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-[3-フェニルピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、3-フェニルピロリジン塩酸塩355mg、炭酸カリウム445mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物182mgを黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.71-1.851H,m,2.18-2.321H,m,2.55-2.631H,m,2.75-2.852H,m,3.041H,t,J=8.4Hz,3.26-3.401H,m,3.652H,s,7.14-7.221H,m,7.24-7.344H,m,7.611H,s,12.391H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[3-フェニルピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-[3-フェニルピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン182mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート431mg、炭酸ナトリウム112mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mL、水2.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:138mgから、標題化合物106mgを黄色結晶として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.72-1.871H,m,2.19-2.331H,m,2.453H,brs,2.55-2.641H,m,2.76-2.872H,m,3.02-3.111H,m,3.27-3.411H,m,3.652H,s,7.13-7.221H,m,7.25-7.344H,m,7.381H,s,8.031H,brs,11.92-13.342H,m.実施例812-{[3-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A3-トリフルオロメチルピロリジン-3-オールの製造tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート600mg、トリメチルトリフルオロメチルシラン0.57mL、1MN,N,N-トリブチルブタン-1-アミニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液0.50mLとテトラヒドロフラン6mLの混合物を室温で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液2mLと1MN,N,N-トリブチルブタン-1-アミニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液1mLを加え、反応液を室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、淡褐色固体を得た。得られた固体をメタノール1mLに溶解させた後、4M塩酸/酢酸エチル溶液2mLを室温で加えた。反応液を室温で4時間撹拌した後、反応系を減圧下で濃縮した。残渣に飽和重曹水1mLを加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物260mgを褐色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ1.80-1.911H,m,2.14-2.251H,m,2.93-3.102H,m,3.12-3.292H,m.B6-ブロモ-2-{[3-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、3-トリフルオロメチルピロリジン-3-オール260mg、炭酸カリウム356mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物163mgを褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.77-1.931H,m,2.04-2.171H,m,2.59-2.691H,m,2.71-2.801H,m,2.81-2.992H,m,3.622H,s,6.281H,brs,7.611H,s,12.351H,brs.C2-{[3-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[3-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン160mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート371mg、炭酸ナトリウム96mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mLと水2.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:133mgから、標題化合物102mgを淡黄色結晶として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.79-1.931H,m,2.05-2.201H,m,2.463H,brs,2.60-2.711H,m,2.72-2.831H,m,2.83-3.002H,m,3.632H,s,6.281H,brs,7.381H,s,7.900.6H,brs,8.260.4H,brs,12.161H,brs,12.991H,brs.実施例826-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-2-メチルピロリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの製造1-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルプロリン425mg、トリエチルアミン0.425mLとテトラヒドロフラン10mLの混合物に、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.2mLを室温下、撹拌しながら加えた。1時間後、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド337mgを加え、60°Cで終夜撹拌し、その後マイクロウェーブ反応装置を用いて120°Cで4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水に注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール5mLに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液2.04mLを加え、60°Cで1時間および80°Cで1時間撹拌した。反応混合物にエタノール4mLを加え、100°Cで4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物109mgを黄色固体として得た。MSESI:[MH]414.MSESI,found:414.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-2-メチルピロリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート109mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート162mg、炭酸セシウム400mg、1,2-ジメトキシエタン4mL、水0.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:121mgから標題化合物64mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.753H,s,1.84-2.404H,m,2.463H,s,3.30-3.422H,m,7.371H,s,8.101H,brs,9.211H,brs,9.751H,brs,12.821H,brs.実施例836-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラートの製造2S-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-2-カルボン酸5.00gおよびトリエチルアミン3.16mLのテトラヒドロフラン45mL溶液に、2-メチルプロピルクロロカルボナート2.84mLを10°Cにて加え、室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド2.19gのテトラヒドロフラン5mL溶液を加え、室温で7日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル50mLおよび重曹水50mLを加え、分離した水層を酢酸エチル20mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert-ブチル2S-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル2S-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラートのエタノール50mL溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液24.8mLを加え、70°Cで3時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸8.5mLで中和した後、水10mLを室温で滴下した。析出した固体をろ取し、標題化合物3.03gを淡黄色固体として得た。光学純度は73.8eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD-H4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン700/300/1、流速:1mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。1H-NMRDMSO-d6δ1.09-1.4511H,m,1.46-1.581H,m,1.60-1.862H,m,1.98-2.141H,m,3.38-3.531H,m,3.75-3.891H,m,4.89-5.101H,m,7.581H,s,12.641H,brs.Btert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラートの光学分割tert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート3.03g,75.5eeを高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD50mmi.d.×500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン700/300/1、流速:80mL/min、カラム温度:30°Cを用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート2.55g,>99.9ee,保持時間6.1minおよびtert-ブチル2R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート330mg,99.2ee,保持時間8.1minを得た。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD-H4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン700/300/1、流速:1mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造上記で製造したtert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート2.55g、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート3.79g、炭酸セシウム4.01g、1,2-ジメトキシエタン50mLおよび水5mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:1502mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80°Cで1.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル75mLおよび水50mLを加え、分離した水層を酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert-ブチル2S-2-{6-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートを淡黄色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル2S-2-{6-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートのメタノール50mL溶液に4M塩酸/酢酸エチル溶液10mLを加え、50°Cで4時間および室温で1時間撹拌後、析出した固体をろ取し、標題化合物1.18gを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.48-1.925H,m,2.23-2.351H,m,2.463H,s,2.94-3.121H,m,3.29-3.411H,m,4.16-4.291H,m,7.341H,s,8.121H,s,9.07-9.251H,m,9.46-9.601H,m,12.841H,brs.MSESI:[MH]316.MSESI,found:316.D6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造後述の実施例172の工程Bで製造したtert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート3.25g、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート4.83g、炭酸セシウム5.11g、1,2-ジメトキシエタン88mLおよび水8.8mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:1574mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80°Cで1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル100mLおよび水100mLを加え、分離した水層を酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert-ブチル2S-2-{6-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートを白色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル2S-2-{6-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートにメタノール50mLおよび4M塩酸/酢酸エチル溶液17mLを加え、50°Cで1時間撹拌した。メタノール17mLと酢酸エチル85mLを加え、50°Cでさらに1時間撹拌後、室温でさらに2時間撹拌した。減圧下濃縮した。残渣にメタノール50mLを加え、50°Cで1時間、室温でさらに1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、標題化合物1.77gを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.48-1.915H,m,2.24-2.321H,m,2.463H,s,2.97-3.121H,m,3.29-3.411H,m,4.14-4.291H,m,7.341H,s,8.111H,s,9.07-9.231H,m,9.36-9.481H,m,12.811H,brs.母液を減圧下濃縮し、残渣にメタノール20mLを加え、50°Cで1時間、室温でさらに1時間撹拌した。酢酸エチル20mLを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物215mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.51-1.915H,m,2.25-2.331H,m,2.463H,s,2.97-3.101H,m,3.29-3.401H,m,4.16-4.281H,m,7.341H,s,8.111H,s,9.07-9.221H,m,9.45-9.561H,m,12.831H,brs.実施例846-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピロリジン-3-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド250mg、1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-カルボン酸511mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.323mL、トリエチルアミン0.392mL、テトラヒドロフラン5mL、2M水酸化ナトリウム水溶液2.83mLおよびエタノール5mLから標題化合物396mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.409H,s,2.12-2.302H,m,3.39-3.564H,m,3.59-3.691H,m,7.601H,s.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピロリジン-3-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピロリジン-1-カルボキシラート390mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート601mg、炭酸セシウム635mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:1159mg、1,2-ジメトキシエタン10mL、水1mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール5mLから標題化合物228mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.09-2.241H,m,2.29-2.431H,m,2.453H,s,3.20-3.402H,m,3.47-3.663H,m,7.361H,s,8.051H,s,9.181H,brs,9.301H,brs,12.541H,brs.実施例856-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2R-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、実施例81の工程Bで製造したtert-ブチル2R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート120mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート179mg、炭酸セシウム189mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:147.3mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール3mLから標題化合物60.8mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.48-1.945H,m,2.24-2.351H,m,2.463H,s,2.96-3.131H,m,3.29-3.411H,m,4.16-4.271H,m,7.341H,s,8.121H,s,9.07-9.251H,m,9.35-9.501H,m,12.821H,brs.実施例866-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{1-[4-メチルスルホニルフェニル]ピロリジン-2-イル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-{1-[4-メチルスルホニルフェニル]ピロリジン-2-イル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造1-[4-メチルスルホニルフェニル]プロリン512mgおよびトリエチルアミン0.314mLのテトラヒドロフラン10mL溶液に、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.259mLを0°Cにて加え、室温で30分間撹拌した。その後、反応系に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド200mgを加え、60°Cで19時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび重曹水10mLを加え、分離した有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、N-5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル-1-[4-メチルスルホニルフェニル]プロリンアミドを淡黄色アモルファス状固体として得た。上記で製造したN-5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル-1-[4-メチルスルホニルフェニル]プロリンアミドのエタノール5mL溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液2.83mLを加え、70°Cで10時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸0.6mLで中和した後、水2mLを室温で滴下した。析出した固体をろ取し、標題化合物208mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.96-2.193H,m,2.35-2.481H,m,3.033H,s,3.36-3.471H,m,3.73-3.831H,m,4.761H,dd,J=8.4,2.0Hz,6.602H,d,J=8.9Hz,7.591H,s,7.622H,d,J=8.9Hz,12.691H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-{1-[4-メチルスルホニルフェニル]ピロリジン-2-イル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造上記で製造した6-ブロモ-2-{1-[4-メチルスルホニルフェニル]ピロリジン-2-イル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン203mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート275mg、炭酸セシウム291mg、1,2-ジメトキシエタン5mLおよび水0.5mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:173.0mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80°Cで1.5時間撹拌した。反応混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液1mLを加え、80°Cでさらに2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび1M塩酸3mLを加え、分離した水層を酢酸エチル5mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール5mLで洗浄し、標題化合物130mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.96-2.223H,m,2.33-2.474H,m,3.033H,s,3.37-3.481H,m,3.73-3.851H,m,4.771H,dd,J=8.4,1.6Hz,6.612H,d,J=8.9Hz,7.341H,s,7.632H,d,J=8.9Hz,7.80-8.341H,m,12.471H,brs,12.83-13.091H,m.実施例872-[1R,2S,5S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル1R,2S,5S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの製造実施例86の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド450mg、1R,2S,5S-3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸974mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.584mL、トリエチルアミン0.707mL、テトラヒドロフラン10mL、2M水酸化ナトリウム水溶液3.06mLおよびエタノール5mLから、標題化合物354mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.47-0.621H,m,0.76-0.921H,m,1.079H,s,major,1.359H,s,minor,1.62-1.761H,m,1.86-1.991H,m,3.47-3.592H,m,4.271H,d,J=5.1Hz,minor,4.771H,d,J=5.1Hz,major,7.611H,s,minor,7.651H,s,major,12.44-12.801H,m.3:2の回転異性体の混合物として観測された。B2-[1R,2S,5S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル1R,2S,5S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート200mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート299mg、炭酸セシウム316mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:179.2mg、1,2-ジメトキシエタン8mL、水0.8mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール4mLから標題化合物36.5mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.57-0.732H,m,1.83-1.931H,m,2.25-2.361H,m,2.463H,s,3.38-3.472H,m,4.921H,brs,7.321H,s,8.101H,s,8.741H,brs,10.251H,brs,13.031H,brs.実施例886-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2S-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例78の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド1.00g、1-tert-ブトキシカルボニル-L-プロリン2.04g、2-メチルプロピルクロロカルボナート1.29mL、トリエチルアミン1.57mLおよびテトラヒドロフラン25mLから、標題化合物1.67gを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.259H,s,major,1.409H,s,minor,1.79-1.973H,m,2.12-2.301H,m,3.35-3.552H,m,4.09-4.211H,m,7.722H,brs,8.051H,s,11.661H,s,major,11.681H,s,minor.8:7の回転異性体の混合物として観測された。BN-5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル-L-プロリンアミド塩酸塩の製造上記で製造したtert-ブチル2S-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート1.66gのメタノール/テトラヒドロフラン20mL/10mL溶液へ、4M塩酸/酢酸エチル10mLを加え、50°Cで1時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル10mLを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物1.26gを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.86-2.073H,m,2.28-2.411H,m,3.17-3.292H,m,4.521H,t,J=7.5Hz,7.842H,brs,7.881H,s,9.152H,brs,11.461H,brs.C6-ブロモ-2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造上記で製造したN-5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル-L-プロリンアミド塩酸塩1.05gのメタノール25mL溶液へホルマリン1.10mLおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム558mgを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物へ2M水酸化ナトリウム水溶液7.40mLを加え、50°Cでさらに5時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸2.5mLで中和した後、容積が半分になるまで減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル50mLおよび飽和食塩水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル20mLで洗浄し、標題化合物892mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.68-1.993H,m,2.10-2.392H,m,2.243H,s,3.08-3.181H,m,3.25-3.321H,m,7.571H,s,11.901H,brs.D6-ブロモ-2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]-3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造上記で製造した6-ブロモ-2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン250mgのテトラヒドロフラン5mL溶液へ、水素化ナトリウム60inoil、38.2mgを氷冷下加え、0°Cで15分間撹拌した。反応混合物へ、[2-クロロメトキシエチル]トリメチルシラン0.169mLを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル15mLおよび塩化アンモニウム水溶液5mLを加え、分離した水層を酢酸エチル5mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物180mgを無色油状物質として得た。1H-NMRDMSO-d6δ-0.039H,s,0.82-0.912H,m,1.73-2.063H,m,2.17-2.291H,m,2.213H,s,2.351H,q,J=8.4Hz,3.05-3.151H,m,3.642H,t,J=8.1Hz,3.721H,dd,J=8.4,7.1Hz,5.621H,d,J=10.5Hz,5.721H,d,J=10.5Hz,7.651H,s.E6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造した6-ブロモ-2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]-3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン160mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート222mg、炭酸セシウム234mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:158.8mg、1,2-ジメトキシエタン5mLおよび水0.5mLから、tert-ブチル3-メチル-4-2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル3-メチル-4-2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートのN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液へ、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液1.44mLを加え、90°Cで4時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル20mLおよび飽和食塩水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルで精製し、目的画分を減圧下濃縮した。残渣のメタノール1mL溶液へ4M塩酸/酢酸エチル溶液2mLおよび酢酸エチル1.5mLを加え、析出物をろ取し、標題化合物15.6mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.92-2.213H,m,2.463H,s,2.60-2.711H,m,2.963H,s,3.24-3.381H,m,3.67-3.751H,m,4.45-4.571H,m,7.371H,s,8.101H,brs,10.081H,brs,12.921H,brs.実施例892-[2-4-フルオロベンジルピロリジン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-4-フルオロベンジルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例82の工程Aと同様にして、1-tert-ブトキシカルボニル-2-4-フルオロベンジルプロリン466mg、トリエチルアミン0.335mL、テトラヒドロフラン10mL、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.158mL、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド265mg、2M水酸化ナトリウム水溶液3mLとエタノール5mLから、標題化合物53mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]508.MSESI,found:508.B2-[2-4-フルオロベンジルピロリジン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-4-フルオロベンジルピロリジン-1-カルボキシラート53mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート64mg、炭酸セシウム200mg、1,2-ジメトキシエタン3mL、水0.25mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:18mgから標題化合物13mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.75-2.737H,m,3.36-3.794H,m,7.09-7.124H,m,7.191H,s,8.071H,brs,9.261H,brs,9.701H,brs,13.051H,brs.実施例902-[ベンジルアミノメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一トリフルオロ酢酸塩の製造A2-[ベンジルアミノメチル]-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン500mg、1-フェニルメタンアミン0.58mL、炭酸カリウム495mg、ヨウ化ナトリウム27mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド5.0mLから標題化合物の粗生成物234mgを無色固体として得た。B6-ベンジル-2-ブロモ-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[3,2-d]ピリミジン-95H-オンの製造2-[ベンジルアミノメチル]-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの粗生成物185mg、37ホルムアルデヒド水溶液1mLとテトラヒドロフラン2mLの混合物を室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、水および酢酸エチルで順次洗浄することにより、標題化合物の粗生成物104mgを淡黄色固体として得た。C6-ベンジル-2-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[3,2-d]ピリミジン-95H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ベンジル-2-ブロモ-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[3,2-d]ピリミジン-95H-オンの粗生成物100mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート255mg、炭酸ナトリウム66mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:123mgから、標題化合物の粗生成物89mgを淡黄色結晶として得た。D2-[ベンジルアミノメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一トリフルオロ酢酸塩の製造6-ベンジル-2-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[3,2-d]ピリミジン-95H-オンの粗生成物80mg、メタノール2mLとトリフルオロ酢酸2mLの混合物を70°Cにて5時間加熱撹拌した。反応系を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物43mgを黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.463H,brs,4.202H,s,4.312H,s,7.401H,s,7.42-7.585H,m,8.051H,brs,9.15-10.222H,m,13.041H,brs.実施例912-[1R,3S,4S-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A1R,3S,4S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの製造1R,3S,4S-2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸0.894gとトリエチルアミン0.541mLのテトラヒドロフラン溶液15mLに、氷冷下で撹拌しながら、クロロギ酸イソブチル0.487mLを加えた。室温で30分間撹拌した後、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド0.78gのテトラヒドロフラン溶液3mLを加えた。反応系を60°Cで40時間加熱撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液7.06mLとエタノール14mLを加え、混合物を70°Cで5時間加熱撹拌した。氷冷下で撹拌しながら反応系を1M塩酸4mLで中和した後、不溶物をろ過して除去した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物1.06gを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.07-1.8314H,m,2.00-2.121H,m,2.58-2.671H,m,4.141H,brs,4.17-4.251H,m,7.56-7.811H,m,12.45-12.791H,m.B1R,3S,4S-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの製造1R,3S,4S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル1.03gとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート1.49g、炭酸ナトリウム768mg、1,2-ジメトキシエタン8.0mLおよび水4.0mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:1197mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100°Cで3時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物690mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.04-1.8614H,m,2.04-2.201H,m,2.33-2.483H,m,2.60-2.671H,m,4.11-4.171H,m,4.18-4.261H,m,7.34-7.541H,m,7.880.6H,brs,8.230.4H,brs,12.23-12.481H,m,12.82-13.091H,m.C2-[1R,3S,4S-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造1R,3S,4S-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル690mgのメタノール溶液10mLに、室温で撹拌しながら、4M塩酸/酢酸エチル溶液2.0mLを加えた。反応系を50°Cで30分間加熱撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣に飽和重曹水を加えて中和した後、不溶物をろ過して除去した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、得られた無色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物220mgを無色固体として得た。光学純度は86eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKOD-H4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:メタノール、流速:0.5mL/min、カラム温度:30°C、検出254nmで行なった。1H-NMRDMSO-d6δ1.171H,s,1.27-1.381H,m,1.45-1.734H,m,2.453H,s,2.66-2.721H,m,3.571H,s,3.731H,s,7.351H,s,8.011H,brs.MSESI:[MH]328.MSESI,found:328.実施例926-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,4S-4-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2S,4S-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの製造4S-1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチル-L-プロリン491mgおよびトリエチルアミン0.353mLのテトラヒドロフラン5mL溶液に、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.292mLを0°Cにて加え、室温で1時間撹拌した。その後、反応系に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド225mgを加え、60°Cで24時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび重曹水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル5mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をエタノール5mLより結晶化した。得られた無色固体を高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD50mmi.d.×500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール850/150、流速:80mL/min、カラム温度:30°Cを用いて分画し標題化合物302mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.94-1.033H,m,1.229H,s,major,1.399H,s,minor,1.41-1.561H,m,2.13-2.331H,m,2.35-2.481H,m,2.82-3.001H,m,3.701H,dd,J=10.1,7.5Hz,4.131H,t,J=8.1Hz,7.712H,brs,8.031H,s,minor,8.051H,s,major,11.651H,s.3:2の回転異性体の混合物として観測された。Btert-ブチル2S,4S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例40の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2S,4S-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラート300mg、2M水酸化ナトリウム水溶液1.73mLおよびエタノール5mLから、標題化合物240mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.98-1.053H,m,1.089H,s,major,1.359H,s,minor,1.45-1.661H,m,2.18-2.331H,m,2.34-2.461H,m,2.97-3.131H,m,3.57-3.711H,m,4.49-4.601H,m,7.611H,s,minor,7.641H,s,major,12.731H,brs.2:1の回転異性体の混合物として観測された。C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,4S-4-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2S,4S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラート238mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート354mg、炭酸セシウム374mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:193.9mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール4mLから標題化合物137mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.073H,d,J=6.6Hz,1.59-1.751H,m,2.34-2.501H,m,2.463H,s,2.60-2.761H,m,2.82-2.991H,m,3.40-3.531H,m,4.59-4.761H,m,7.371H,s,8.101H,s,9.041H,brs,10.021H,brs,12.851H,brs.実施例936-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-ピリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド221mg、トリエチルアミン0.42mLとテトラヒドロフラン15mLの混合物に、ピリジン-2-カルボニルクロリド塩酸塩214mgを室温下、撹拌しながら加えた。室温で30分間、50°Cで終夜撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン0.42mLとピリジン-2-カルボニルクロリド塩酸塩214mgを加えた。2時間後、反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水および飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にエタノール10mLと2M水酸化ナトリウム水溶液3.0mLを加え、80°Cで1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物の粗生成物300mgを淡橙固体として得た。MSESI:[MH]309.MSESI,found:308,310.B6-ブロモ-2-ピリジン-2-イル-3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例88の工程Dと同様の方法で、上記で製造した6-ブロモ-2-ピリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン223mg、テトラヒドロフラン10mL、水素化ナトリウム60inoil、70mg、[2-クロロメトキシエチル]トリメチルシラン0.31mLから、標題化合物の粗生成物302mgを黄色油状物として得た。MSESI:[MH]439.MSESI,found:438,410.C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造した6-ブロモ-2-ピリジン-2-イル-3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン302mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート425mg、炭酸セシウム1.35g、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:125.2mg、1,2-ジメトキシエタン6mLおよび水2mLから、tert-ブチル3-メチル-4-4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートを淡橙色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル3-メチル-4-4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートに、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液3.0mLを加え、50°Cで1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸3mLを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に重曹水を加え、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物18.6mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.41-2.473H,m,7.541H,s,7.661H,ddd,J=7.6,4.7,1.1Hz,7.950.67H,brs,8.081H,td,J=7.7,1.5Hz,8.29-8.350.33H,m,8.401H,d,J=7.9Hz,8.771H,d,J=4.2Hz,11.941H,brs,13.051H,brs.実施例946-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-2-フェニル-1-ピロリジン-1-イルエチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A2-クロロ-3-フェニルプロパノイルクロリドの製造2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸1.0gとトルエン10mLの混合物に、塩化チオニル1.3mLを少しずつ加えた。反応系を40°Cで2時間加熱撹拌した後、N,N-ジメチルホルムアミド0.093mLを加えた。反応系を40°Cで20時間加熱撹拌した後、減圧下で濃縮し、トルエン20mLを加えた。混合物を減圧下で濃縮し、トルエン20mLを加えた。再度混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物の粗生成物1.2gを淡黄色液体として得た。1H-NMRCDCl3δ3.19-3.311H,m,3.39-3.571H,m,4.65-4.801H,m,7.04-7.465H,m.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-2-フェニル-1-ピロリジン-1-イルエチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド221mg、トリエチルアミン0.21mLとテトラヒドロフラン5.0mLの混合物に、2-クロロ-3-フェニルプロパノイルクロリド305mgを室温下、撹拌しながら加えた。反応液を10分間撹拌した後、ピロリジン0.42mLを加えた。反応液を70°Cにて2時間加熱撹拌した後、ヨウ化ナトリウム2.0mgを添加し、反応液を70°Cにて18時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、淡黄色固体285mgを得た。得られた淡黄色固体285mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート435mg、炭酸ナトリウム126mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mLおよび水2.0mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:157mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100°Cで30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、二種類の淡黄色固体を得た。溶出の早い方の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、3-メチル-4-{4-オキソ-2-[E-2-フェニルエテニル]-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルの粗生成物5.0mgを黄色固体として得た。溶出の遅い方の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物18mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.54-1.724H,m,2.24-2.497H,m,2.85-3.031H,m,3.33-3.401H,m,3.91-4.001H,m,7.14-7.305H,m,7.321H,s,7.77-8.381H,m,12.211H,brs,12.961H,brs.実施例956-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[E-2-フェニルエテニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造実施例94の工程Bで製造した3-メチル-4-{4-オキソ-2-[E-2-フェニルエテニル]-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルの粗生成物5.0mgのメタノール溶液1.0mLに4M塩酸/酢酸エチル溶液0.50mLを加えた。反応系を室温で30分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物1.7mgを黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.473H,s,7.041H,d,J=16.1Hz,7.411H,s,7.42-7.513H,m,7.63-7.702H,m,7.931H,d,J=16.1Hz,8.061H,s.実施例962-1H-イミダゾール-1-イルメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-1H-イミダゾール-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、1H-イミダゾール131mg、炭酸カリウム178mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物88mgを黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ5.192H,s,6.911H,brs,7.211H,brs,7.591H,s,7.711H,brs,12.921H,brs.B2-1H-イミダゾール-1-イルメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-1H-イミダゾール-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン88mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート174mg、炭酸ナトリウム51mg、1,2-ジメトキシエタン2.0mLと水1.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:123mgから、標題化合物1.8mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.37-2.473H,m,5.192H,s,6.921H,s,7.231H,s,7.361H,s,7.731H,s,7.880.6H,brs,8.250.4H,brs,12.681H,brs,12.88-13.041H,m.実施例972-[2,2-ジメチルピロリジン-1-イルメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-[2,2-ジメチルピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、2,2-ジメチルピロリジン一塩酸塩261mg、炭酸カリウム445mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物109mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.026H,s,1.56-1.764H,m,2.65-2.722H,m,3.522H,s,7.601H,s,11.911H,brs.B2-[2,2-ジメチルピロリジン-1-イルメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-[2,2-ジメチルピロリジン-1-イルメチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン109mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート196mg、炭酸ナトリウム57mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:126mgから、標題化合物22mgを褐色結晶として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.036H,s,1.654H,s,2.453H,s,2.712H,brs,3.532H,s,7.371H,s,8.021H,brs,11.52-13.002H,m.実施例986-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-2-プロピルピロリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-プロピルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例82の工程Aと同様にして、1-tert-ブトキシカルボニル-2-プロピルプロリン503mgとトリエチルアミン0.454mLとテトラヒドロフラン10mLと2-メチルプロピルクロロカルボナート0.211mLと実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド360mgと2M水酸化ナトリウム水溶液4mLとエタノール10mLから、標題化合物33mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]442.MSESI,found:442.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-2-プロピルピロリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-プロピルピロリジン-1-カルボキシラート33mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート46mgと炭酸セシウム146mgと1,2-ジメトキシエタン3mLと水0.2mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:13mgから標題化合物13mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.77-0.893H,m,0.90-1.021H,m,1.23-1.381H,m,1.74-1.891H,m,1.93-2.435H,m,2.463H,s,3.25-3.442H,m,7.341H,s,8.091H,brs,9.321H,brs,9.551H,brs,12.831H,brs.実施例996-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[8aR-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造AN-ベンジル-5-オキソ-D-プロリンアミドの製造5-オキソ-D-プロリン5.0g、ベンジルアミン4.65mL、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩8.5g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール6.3gを氷冷下、アセトニトリル100mL中で混合し、室温まで昇温した後に3時間攪拌した。混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、1M塩酸50mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mL、飽和食塩水50mLで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。析出した固体をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して標題化合物4.02gを白色粉末として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.82-1.961H,m,2.02-2.363H,m,3.99-4.091H,m,4.292H,d,J=5.9Hz,7.18-7.385H,m,7.851H,s,8.501H,t,J=5.9Hz.B1-フェニル-N-[2R-ピロリジン-2-イルメチル]メタンアミンの製造水素化リチウムアルミニウム5.40gのテトラヒドロフラン150mL懸濁液に、氷冷下、N-ベンジル-5-オキソ-D-プロリンアミド11.0gのテトラヒドロフラン懸濁液350mLを滴下し、60°Cで14時間加熱攪拌した。反応混合物を0°Cまで冷却した後、水10.8mL、1M水酸化ナトリウム水溶液5.4mLおよび水5.4mLを加え、生じた不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮後、標題化合物8.95gを淡黄色油状物質として得た。この化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。1H-NMRDMSO-d6δ1.18-1.331H,m,1.48-1.813H,m,2.092H,m,2.30-2.442H,m,2.63-2.802H,m,3.00-3.121H,m,3.682H,s,7.13-7.375H,m.Cメチル3S,8aR-2-ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキシラートの製造1-フェニル-N-[2R-ピロリジン-2-イルメチル]メタンアミン13.6gのトルエン120mL懸濁液に、氷冷下、トリエチルアミン22.9mLおよびメチル2,3-ジブロモプロパノアート13.4gを加え、90°Cで5時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル200mLおよび飽和食塩水200mLで希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=10/80→50/50で精製し、標題化合物6.86gを淡黄色油状物質として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.14-1.281H,m,1.53-1.773H,m,1.83-2.002H,m,2.311H,dd,J=10.7,3.9Hz,2.61-2.953H,m,3.291H,dd,J=10.7,2.0Hz,3.531H,dd,J=3.7,1.8Hz,3.623H,s,3.892H,s,7.17-7.375H,m.D2-tert-ブチル3-メチル3S,8aR-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2,31H-ジカルボキシラートの製造メチル3S,8aR-2-ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキシラート6.80gの5-10塩化水素-メタノール溶液に10パラジウム-炭素680mg,50wetを加え、室温中、水素雰囲気下1atmで10時間攪拌した。不溶物をセライトパットで濾別した後、濾液を濃縮し、淡黄色油状物質を得た。得られたメチル3S,8aR-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキシラート二塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液25mLとテトラヒドロフラン50mLに溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボナート5.68gを加え、室温で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチル300mLで希釈し、水100mLと飽和食塩水100mLで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=10/90→20/80で精製し、標題化合物6.50gを無色油状物質として得た。1H-NMRCDCl3δ1.18-1.391H,m,1.42-1.519H,m,1.61-1.944H,m,1.97-2.121H,m,1.99-2.111H,m,2.22-2.331H,m,2.69-2.911H,m,2.99-3.091H,m,3.48-3.581H,m,3.72-3.782H,m,3.93-4.131H,m,4.56-4.821H,m.Etert-ブチル8aR-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラートの製造8aR-2-tert-ブトキシカルボニルオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボン酸270mgとトリエチルアミン0.18mLとテトラヒドロフラン10mLの混合物に、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.13mLを室温下、撹拌しながら加えた。2時間後、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド221mgを加え、50°Cで2時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール10mLに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液2mLを加え、80°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物65mgを黄色固体として得た。MSESI:[MH]455.MSESI,found:455.F6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[8aR-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル8aR-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-21H-カルボキシラート65mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート88mgと炭酸セシウム279mgと1,2-ジメトキシエタン10mLと水1mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:15mgから標題化合物36mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.55-4.0614H,m,4.57-4.851H,m,7.401H,s,8.111H,s,12.011H,brs.実施例100tert-ブチル2S-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシラートの製造実施例83の工程Cで製造した6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩1.05gのテトラヒドロフラン35mL懸濁液へ、トリエチルアミン1.87mLおよびジ-tert-ブチルジカルボナート0.932mLを加え、50°Cで1.5時間撹拌した。混合物に酢酸エチル50mLおよび塩化アンモニウム水溶液30mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物560mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.15-1.6012H,m,1.60-1.892H,m,1.99-2.161H,m,2.37-2.483H,m,3.41-3.591H,m,3.80-3.911H,m,5.011H,brs,7.371H,s,7.84-8.371H,m,12.361H,brs,12.971H,brs.実施例1012-[2R-アゼパン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造Atert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアゼパン-1-カルボキシラートの光学分割実施例79の工程Aで製造したtert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアゼパン-1-カルボキシラート772mgを高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD50mmi.d.×500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール500/500、流速:60mL/min、カラム温度:30°Cを用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル2R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアゼパン-1-カルボキシラート325mg,>99.9ee,保持時間11.2minおよびtert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアゼパン-1-カルボキシラート326mg,>99.9ee,保持時間13.7minを得た。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD-H4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール500/500、流速:0.5mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。なお、光学分割後の絶対立体配置は、保持時間13.7minの分画のX線結晶構造解析によって決定した。B2-[2R-アゼパン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアゼパン-1-カルボキシラート325mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート468mg、炭酸セシウム495mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:131.0mg、1,2-ジメトキシエタン8mL、水0.8mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール5mLから、標題化合物68.8mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.42-1.897H,m,2.07-2.211H,m,2.453H,s,2.74-2.962H,m,3.821H,dd,J=9.5,4.4Hz,7.341H,s,8.011H,brs.実施例1022-[2S-アゼパン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例76の工程Bと同様にして、実施例101の工程Aで製造したtert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルアゼパン-1-カルボキシラート310mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート446mg、炭酸セシウム472mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:129.6mg、1,2-ジメトキシエタン8mL、水0.8mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール5mLから、標題化合物92.7mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.40-1.897H,m,2.05-2.211H,m,2.453H,s,2.74-2.972H,m,3.76-3.861H,m,7.341H,s,8.011H,brs.実施例1036-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-2-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例82の工程Aと同様にして、1-tert-ブトキシカルボニル-2-メチル-L-プロリン1.2gとトリエチルアミン1.21mLとテトラヒドロフラン20mLと2-メチルプロピルクロロカルボナート0.566mLと実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド964mgと2M水酸化ナトリウム水溶液10.9mLとエタノール20mLから、標題化合物の粗生成物244mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]414.MSESI,found:414.光学純度19.5min,>99.9ee:分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール900/100、流速:1.0mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-2-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート239mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート356mgと炭酸セシウム1.13gと1,2-ジメトキシエタン6mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:121mgから標題化合物54mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.743H,s,1.83-2.404H,m,2.463H,brs,3.27-3.442H,m,7.371H,s,8.101H,brs,9.181H,brs,9.621H,brs,12.811H,brs.実施例1042-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A2-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン一塩酸塩231mg、炭酸カリウム445mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから標題化合物90mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.24-0.381H,m,0.66-0.751H,m,1.31-1.412H,m,2.43-2.482H,m,2.902H,d,J=8.5Hz,3.552H,s,7.601H,s,12.271H,brs.B2-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、2-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン90mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート170mg、炭酸ナトリウム50mg、1,2-ジメトキシエタン2.0mLと水1.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:123mgから、標題化合物16mgを褐色結晶として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.26-0.411H,m,0.65-0.781H,m,1.31-1.462H,m,2.38-2.495H,m,2.922H,d,J=8.5Hz,3.562H,s,7.371H,s,7.80-8.421H,m,12.011H,brs,12.991H,brs.実施例1052-{[4-メトキシベンジル1-メチルエチルアミノ]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mg、N-4-メトキシベンジルプロパン-2-アミン一塩酸塩416mg、炭酸カリウム445mg、ヨウ化ナトリウム9.7mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLから、6-ブロモ-2-{[4-メトキシベンジル1-メチルエチルアミノ]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン120mgを黄色固体として得た。実施例2の工程Cと同様にして、得られた6-ブロモ-2-{[4-メトキシベンジル1-メチルエチルアミノ]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン120mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート175mg、炭酸ナトリウム51mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:123mgから、標題化合物86mgを黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.056H,d,J=6.6Hz,2.443H,brs,2.91-3.031H,m,3.55-3.644H,m,3.663H,s,6.792H,d,J=8.6Hz,7.272H,d,J=8.6Hz,7.321H,s,7.73-8.421H,m,11.421H,brs,12.961H,brs.実施例106tert-ブチル3S-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシラートの製造Atert-ブチル3S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシラートの製造3S-2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボン酸0.511gとトリエチルアミン0.348mLのテトラヒドロフラン溶液5mLに、氷冷下で撹拌しながら、クロロギ酸イソブチル0.26mLを加えた。室温で30分間撹拌した後、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド0.221gのテトラヒドロフラン溶液1mLを加えた。反応系を60°Cで4日間加熱撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液3.0mLと1,2-ジメトキシエタン6.0mLを加え、混合物を、マイクロウェーブ反応装機を用いて150°Cで1時間加熱撹拌した。不溶物をろ過して除去し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物193mgを無色固体として得た。光学純度は70eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD-H4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール800/200、流速:1.0mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。1H-NMRDMSO-d6δ1.07-1.8316H,m,2.03-2.232H,m,3.95-4.081H,m,4.51-4.561H,m,7.631H,s,12.50-12.771H,m.B3S-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルの製造3S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチル190mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート266mg、炭酸ナトリウム78mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLおよび水1.5mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:135mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100°Cで3時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物146mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.08-1.8516H,m,2.06-2.222H,m,2.39-2.483H,m,3.97-4.091H,m,4.52-4.561H,m,7.390.4H,s,7.420.6H,s,7.920.6H,brs,8.270.4H,brs,12.24-12.461H,m,12.961H,brs.実施例1076-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,5R-5-フェニルピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造実施例86の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド323mg、1-tert-ブトキシカルボニル-5-フェニルピペリジン-2-カルボン酸511mg、ChemImpex社より購入、ジアステレオマー比不明、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.418mL、トリエチルアミン0.506mLおよびテトラヒドロフラン8mL、2M水酸化ナトリウム水溶液2mLおよびエタノール5mLからtert-ブチル2S,5R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フェニルピペリジン-1-カルボキシラートを淡黄色アモルファス状固体として得た。実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2S,5R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フェニルピペリジン-1-カルボキシラート、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート321mg、炭酸セシウム339mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:121.2mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール5mLから、標題化合物119mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.66-1.892H,m,2.15-2.321H,m,2.473H,s,2.99-3.131H,m,3.34-3.442H,m,3.85-4.011H,m,4.721H,brs,7.23-7.313H,m,7.31-7.402H,m,7.491H,s,8.111H,brs,9.29-9.431H,m,9.78-9.931H,m,12.671H,brs.実施例1082-[3S-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例106の工程Bで製造した3S-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチル143mgのメタノール溶液3.0mLに、室温で撹拌しながら、4M塩酸/酢酸エチル溶液1.0mLを加えた。反応系を50°Cで1時間加熱撹拌した後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物128mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.31-2.168H,m,2.31-2.381H,m,2.473H,s,3.51-3.641H,m,4.39-4.581H,m,7.381H,s,8.121H,s,8.19-8.401H,m,10.08-10.321H,m,12.871H,brs.実施例1096-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2R-2-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例82の工程Aと同様にして、1-tert-ブトキシカルボニル-2-メチル-L-プロリン1.5gとトリエチルアミン3.0mLとテトラヒドロフラン20mLと2-メチルプロピルクロロカルボナート0.707mLと実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド1.21gと2M水酸化ナトリウム水溶液13.6mLとエタノール20mLから、標題化合物199mgを淡茶色油状物として得た。MSESI:[MH]414.MSESI,found:414.Btert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの光学分割tert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート180mgを高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD50mmi.d.×500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール900/100、流速:80mL/min、カラム温度:30°Cを用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮してtert-ブチル2R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート88mg9.25min,>99.9eeを得た。また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮してtert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート85mg19.3min,>99.9eeを得た。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール900/100、流速:1.0mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。絶対配置は実施例103の工程Aで製造したtert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートと比較して決定した。C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2R-2-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル2R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート88mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート131mgと炭酸セシウム415mgと1,2-ジメトキシエタン2mLと水0.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:17.8mgから標題化合物56mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.753H,s,1.81-2.404H,m,2.463H,s,3.30-3.432H,m,7.371H,s,8.101H,brs,9.231H,brs,9.771H,brs,12.811H,brs.実施例1102-[1S,2S,5R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル1S,2S,5R-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの製造実施例78の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド338mg、1S,2S,5R-3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸695mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.398mL、トリエチルアミン0.424mLおよびテトラヒドロフラン5mLから、標題化合物400mgを淡黄色アモルファス状固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.46-0.601H,m,0.60-0.721H,m,1.11-1.489H,m,1.63-1.731H,m,1.86-1.971H,m,3.40-3.471H,m,3.48-3.571H,m,4.271H,d,J=4.9Hz,7.692H,brs,8.051H,s,11.511H,brs.B2-[1S,2S,5R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造上記で製造したtert-ブチル1S,2S,5R-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート400mgのエタノール4mL溶液へ、2M水酸化ナトリウム水溶液4.62mLを加え、70°Cで54時間撹拌した。反応混合物に氷冷下6M塩酸1.5mLで中和した後、酢酸エチル30mLを加え、分離した有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert-ブチル1S,2S,5R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを淡黄色固体として得た。実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル1S,2S,5R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート572mg、炭酸セシウム605mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:138.0mg、1,2-ジメトキシエタン7mL、水0.7mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール4mLから標題化合物130mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.56-0.732H,m,1.82-1.931H,m,2.25-2.361H,m,2.463H,s,3.38-3.542H,m,4.911H,brs,7.331H,s,8.111H,s,8.731H,brs,10.501H,brs,13.061H,brs.実施例1116-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[4R-1,3-チアゾリジン-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造Atert-ブチル4R-4-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-1,3-チアゾリジン-3-カルボキシラートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド500mg、4R-3-tert-ブトキシカルボニル-1,3-チアゾリジン-4-カルボン酸1.16g、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.647mL、トリエチルアミン0.694mLおよびテトラヒドロフラン10mL、2M水酸化ナトリウム水溶液5.65mLおよびエタノール10mLから標題化合物774mgを淡褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.179H,brs,major,1.419H,brs,minor,3.181H,brs,3.511H,brs,4.602H,q,J=8.7Hz,4.901H,brs,major,5.051H,brs,minor,7.611H,brs,12.771H,brs.3:2の回転異性体の混合物として観測された。B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[4R-1,3-チアゾリジン-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル4R-4-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-1,3-チアゾリジン-3-カルボキシラート250mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート369mg、炭酸セシウム389mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:124.4mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール3mLから、標題化合物94mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.473H,brs,3.031H,dd,J=10.0,7.0Hz,3.211H,dd,J=10.0,6.6Hz,3.581H,brs,4.111H,d,J=8.7Hz,4.19-4.332H,m,7.371H,s,7.901H,brs,major,8.261H,brs,minor,12.281H,brs,13.011H,brs.3:2の互変異性体の混合物として観測された。実施例1122-[1S,2R,5R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル1R,2S,5S-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの製造実施例83の工程Cと同様にして、実施例87の工程Aで製造したtert-ブチル1R,2S,5S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート293mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート437mg、炭酸セシウム463mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:129.0mg、1,2-ジメトキシエタン7mLおよび水0.7mLから、tert-ブチル1R,2S,5S-2-{6-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを淡黄色アモルファス状固体として得た。上記で製造したtert-ブチル1R,2S,5S-2-{6-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートのテトラヒドロフラン5mL溶液へ、2M水酸化ナトリウム水溶液1mLを加え、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび1M塩酸2mLを加え、分離した有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物156mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.50-0.631H,m,0.79-0.961H,m,1.079H,s,major,1.369H,s,minor,1.63-1.761H,m,1.89-2.021H,m,2.453H,s,3.47-3.632H,m,4.771H,d,J=5.1Hz,7.381H,brs,minor,7.421H,s,major,7.77-8.431H,m,12.361H,brs,12.961H,brs.5:2の回転異性体の混合物として観測された。Btert-ブチル1R,2S,5S-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの光学分割tert-ブチル1R,2S,5S-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート205mgを高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD50mmi.d.×500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール900/100、流速:80mL/min、カラム温度:30°Cを用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル1S,2R,5R-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート80mg,>99.9ee,保持時間20.2minおよびtert-ブチル1R,2S,5S-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート77mg,99.8ee,保持時間30.2minを得た。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD-34.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール850/150、流速:1mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。なお、光学分割後の絶対立体配置は、保持時間20.2minの分画のX線結晶構造解析によって決定した。C2-[1S,2R,5R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造上記で製造したtert-ブチル1S,2R,5R-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート75.0mgのメタノール5mL溶液に4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLを加え、50°Cで2時間撹拌後、酢酸エチル4mLを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物53.9mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.55-0.742H,m,1.82-1.941H,m,2.25-2.361H,m,2.463H,s,3.37-3.562H,m,4.911H,brs,7.331H,s,8.101H,s,8.731H,brs,10.431H,brs,13.041H,brs.実施例1132-[1R,2S,5S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例110の工程Cと同様にして、実施例112の工程Bで製造したtert-ブチル1R,2S,5S-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート75.0mg、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール5mLから、標題化合物56.9mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.57-0.732H,m,1.82-1.931H,m,2.25-2.361H,m,2.463H,s,3.36-3.562H,m,4.911H,brs,7.321H,s,8.101H,s,8.731H,brs,10.401H,brs,13.041H,brs.実施例1142-[2,5-ジメチルピロリジン-1-イルメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bおよび工程Cと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mgと2,5-ジメチルピロリジン0.170mLと炭酸カリウム178mgとヨウ化ナトリウム9.7mgとN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート252mgと炭酸ナトリウム130mgと1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:133mgから、標題化合物45mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.96-1.066H,m,1.28-1.432H,m,1.75-1.912H,m,2.453H,s,2.72-2.852H,m,3.672H,s,7.371H,s,7.84-8.191H,m,11.48-12.211H,m,12.58-13.181H,m.実施例1156-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシラートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド265mg、3S-2-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸699mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.327mL、トリエチルアミン0.416mLおよびテトラヒドロフラン5mL、2M水酸化ナトリウム水溶液3.00mLおよびエタノール5mLから標題化合物182mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.07-1.539H,m,2.97-3.282H,m,4.43-5.183H,m,7.06-7.324H,m,7.43-7.661H,m,12.771H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシラート150mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート200mg、炭酸セシウム211mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:113.3mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール4mLから、標題化合物65mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.483H,s,3.201H,dd,J=16.8,11.9Hz,3.48-3.621H,m,4.35-4.522H,m,4.62-4.781H,m,5.95-7.557H,m,8.141H,s,9.92-10.171H,m,10.401H,brs,13.021H,brs.実施例1162-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造Aメチル2-[フェニルカルボニルアミノ]プロパ-2-エノアートの製造ジクロロメタン400mLにメチルセリナートヒドロクロリド45.0gとトリエチルアミン132mLを加え、ベンゾイルクロリド77.0mLを滴下した。室温で終夜撹拌後、反応系を飽和重曹水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン300mLに溶解し、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン52.0gを加えた。混合物を室温で4時間撹拌後、反応系を水および飽和重曹水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮することで、標題化合物の粗生成物67.0gを褐色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ3.883H,s,5.991H,s,6.791H,s,7.45-7.563H,m,7.832H,d,J=7.2Hz,8.531H,s.Bメチル4-オキソ-1-[フェニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボキシラートの製造上記で製造したメチル2-[フェニルカルボニルアミノ]プロパ-2-エノアートの粗生成物67.0gのジクロロメタン溶液300mLに、亜鉛ヨージド104gを加えた。混合物にトリメチル[1-メチリデンプロパ-2-エン-1-イルオキシ]シラン173mLを加え、24時間加熱還流させた。反応系を室温まで冷却した後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去した。ろ液に、1M塩酸とテトラヒドロフランの混合液1:4,40mLを加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテルで精製し、標題化合物56.0gを得た。1H-NMRCDCl3δ2.49-2.578H,m,3.793H,s,6.431H,s,7.44-7.482H,m,7.53-7.571H,m,7.78-7.802H,m.CN-3-オキソ-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イルベンズアミドの製造上記で製造したメチル4-オキソ-1-[フェニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボキシラート56.0gのテトラヒドロフラン溶液300mLを-78°Cに冷却し、1M水素化トリsec-ブチルホウ素リチウム/テトラヒドロフラン溶液を滴下し、同温度で15時間撹拌後、室温まで終夜かけて昇温させた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、減圧下、大部分のテトラヒドロフランを留去した。残留物から酢酸エチルで有機物を抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテルで精製し、標題化合物26.0gを得た。1H-NMRCDCl3δ1.72-1.812H,m,1.93-2.002H,m,2.14-2.202H,m,3.25-3.332H,m,4.801H,t,J=4.0Hz,7.43-7.544H,m,7.80-7.822H,m.Dメチルtrans-4-ヒドロキシ-1-[フェニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボキシラートの製造上記で製造したN-3-オキソ-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イルベンズアミド26.0gのメタノール溶液200mLに4-メチルベンゼンスルホン酸1.90gを加え、混合物を終夜加熱還流させた。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物27.0gを得た。得られた化合物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。1H-NMRCDCl3δ1.73-1.854H,m,1.94-2.002H,m,2.39-2.472H,m,3.763H,s,3.981H,d,J=2.8Hz,6.301H,s,7.42-7.544H,m,7.72-7.802H,m.Eメチル7-フェニルカルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシラートの製造上記で製造したメチルtrans-4-ヒドロキシ-1-[フェニルカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボキシラート27.0gのジクロロメタン溶液200mLに、N-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン33.8mLを加えた。メタンスルホニルクロリド15.2mLを滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応系を飽和重曹水と飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン300mLに溶解し、-78°Cに冷却した。1Mカリウム2-メチルプロパン-2-オラート/テトラヒドロフラン溶液150mLを滴下し、同温度で1時間撹拌した後、反応系を室温まで昇温させた。終夜撹拌後、1M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで有機物を抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテルで精製し、標題化合物4.0gを白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ1.53-1.622H,m,1.78-1.852H,m,1.89-1.962H,m,2.32-2.392H,m,3.813H,s,4.271H,t,J=4.8Hz,7.38-7.503H,m,7.02-7.232H,m.F7-[ベンジルオキシカルボニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸の製造上記で製造したメチル7-フェニルカルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシラート8.0gと濃塩酸100mLの混合物を24時間加熱還流させた後、減圧下濃縮した。残渣に水50mLを加え、酢酸エチルで2回洗浄した。得られた水層に炭酸ナトリウムを加えて塩基性にした後、さらに炭酸ナトリウム9.80gおよびベンジルクロロカルボナート5.40mLの1,4-ジオキサン溶液30mLを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで2回洗浄後、2M塩酸を加えて水層をpH3に調整した。有機物を酢酸エチル150mLで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することで、標題化合物2.45gを黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ1.49-1.562H,m,1.85-1.954H,m,2.16-2.202H,m,4.471H,t,J=4.4Hz,5.142H,s,7.32-7.375H,m.Gベンジル1-クロロカルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートの製造上記で製造した7-[ベンジルオキシカルボニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸550mgとN,N-ジメチルホルムアミド0.02mLとテトラヒドロフラン10mLの混合物に、エタンジオイルジクロリド0.80mLを室温で滴下した。混合物を室温で30分間撹拌後、反応系を減圧下濃縮した。残渣に少量のテトラヒドロフランを加え、再度減圧下濃縮することで標題化合物の粗生成物2.0mmolを得た。得られた標題化合物の粗生成物は、これ以上の精製をせずに次の反応に用いた。Hベンジル1-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートの製造実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド221mgと上記で製造したベンジル1-クロロカルボニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートの粗生成物2.0mmolおよびテトラヒドロフラン10mLの混合物に、N-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン0.70mLを室温で加えた。1時間撹拌後、反応系を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にエタノール10mLと2M水酸化ナトリウム2.5mLを加え、100°Cで終夜撹拌した。反応系を室温まで冷却後、飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物313mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.50-1.642H,m,1.78-1.934H,m,2.16-2.292H,m,4.37-4.421H,m,4.902H,s,7.06-7.275H,m,7.571H,s,12.521H,s.I2-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造上記で製造したベンジル1-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート313mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート419mg、炭酸セシウム1.33g、1,2-ジメトキシエタン8mLおよび水2.0mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:125mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、100°Cで1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、ベンジル1-{6-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート240mgを得た。上記で製造したベンジル1-{6-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート240mgをメタノール10mLに溶解し、10パラジウム-炭素100mg,50wetを加え、室温中、水素雰囲気下1atmで2時間攪拌した。反応系をセライトパットでろ過し、セライトパットから化合物が十分溶出されるまで、セライトパットに蟻酸を流した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に10塩酸/メタノール溶液5.0mLを加え、50°Cで1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮後、残渣に加熱した20:1エタノール/水15mLを加え、不溶物をろ別した。ろ液を室温で1時間放置し、析出物をろ取することにより、標題化合物103mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.79-2.146H,m,2.37-2.475H,m,4.16-4.251H,m,7.381H,s,7.91-8.401H,m,9.712H,brs,12.66-13.152H,m.MSESI:[MH]328.MSESI,found:328.実施例1176-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,4S-4-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2S,4S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド361mgと4S-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニル-L-プロリン500mgと2-メチルプロピルクロロカルボナート0.225mLとトリエチルアミン0.239mLとテトラヒドロフラン10mLとエタノール5mLと2M水酸化ナトリウム水溶液3.27mLから、標題化合物515mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.155.5H,s,1.393.5H,s,2.22-2.482H,m,3.33-3.391H,m,3.54-3.741H,m,3.89-4.081H,m,4.71-4.871H,m,7.18-7.385H,m,7.56-7.651H,m,12.721H,brs.Btert-ブチル2S,4S-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例2の工程Cと同様にして、tert-ブチル2S,4S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート250mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート323mg、炭酸ナトリウム167mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:143mgから、標題化合物231mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.176H,s,1.403H,s,2.21-2.485H,m,3.33-3.411H,m,3.62-3.791H,m,3.93-4.061H,m,4.76-4.911H,m,7.18-7.385H,m,7.43-7.531H,m,7.79-8.451H,m,12.32-12.591H,m,12.84-13.091H,m.C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,4S-4-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例108と同様にして、tert-ブチル2S,4S-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート230mgとメタノール3.0mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1.0mLから、標題化合物186mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.42-2.574H,m,2.58-2.701H,m,3.26-3.441H,m,3.55-3.711H,m,3.83-3.971H,m,4.93-5.051H,m,7.24-7.456H,m,8.111H,s,9.211H,brs,10.591H,brs,12.66-13.091H,m.実施例1182-6,6-ジメチルモルホリン-3-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル5-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボキシラートの製造4-tert-ブトキシカルボニル-6,6-ジメチルモルホリン-3-カルボン酸1.00gとトリエチルアミン1.08mLのテトラヒドロフラン溶液20mLに、氷冷下で撹拌しながら、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.50mLを加えた。室温で30分間撹拌した後、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド568mgのテトラヒドロフラン溶液3mLを加えた。反応系を60°Cで3時間加熱撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液7.7mLとエタノール20mLを加え、混合物を80°Cで5時間加熱撹拌した。反応系に飽和食塩水を注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物630mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.05-1.5015H,m,3.30-3.592H,m,3.86-4.032H,m,4.68-4.871H,m,7.611H,brs,12.721H,brs.B2-6,6-ジメチルモルホリン-3-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル5-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボキシラート111mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート154mg、炭酸セシウム489mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:19.1mg、1,2-ジメトキシエタン3mL、水0.75mL、10塩酸/メタノール溶液2mLおよびメタノール2mLから標題化合物75mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.283H,s,1.343H,s,2.463H,s,2.96-3.081H,m,3.25-3.361H,m,3.871H,dd,J=12.8,9.4Hz,4.12-4.241H,m,4.32-4.441H,m,7.381H,s,8.111H,s,9.421H,brs,10.431H,brs,12.881H,brs.実施例1192-[1S,3S,5S-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル1S,3S,5S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシラートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド255mg、1S,3S,5S-2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸550mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.315mL、トリエチルアミン0.399mLおよびテトラヒドロフラン5mL、2M水酸化ナトリウム水溶液2.88mLおよびエタノール5mLから標題化合物215mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.64-0.922H,m,1.06-1.439H,m,1.49-1.631H,m,1.92-2.041H,m,2.55-2.771H,m,3.37-3.521H,m,4.88-5.081H,m,7.54-7.671H,m,12.631H,brs.B2-[1S,3S,5S-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル1S,3S,5S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシラート200mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート149mg、炭酸セシウム316mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:120.0mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール5mLから、標題化合物56mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.83-1.132H,m,1.77-1.901H,m,2.341H,dd,J=13.6,3.8Hz,2.473H,s,2.61-2.761H,m,3.35-3.441H,m,4.97-5.161H,m,7.30-7.461H,m,8.111H,s,9.221H,brs,10.64-11.111H,m,12.861H,brs.実施例1206-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,4R-4-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2S,4R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド361mgと4R-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニル-L-プロリン500mgと2-メチルプロピルクロロカルボナート0.225mLとトリエチルアミン0.239mLとテトラヒドロフラン10mLとエタノール5mLと2M水酸化ナトリウム水溶液3.27mLから、標題化合物314mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.156H,s,1.373H,s,2.01-2.211H,m,2.58-2.711H,m,3.41-3.612H,m,3.85-3.981H,m,4.64-4.751H,m,7.19-7.405H,m,7.60-7.671H,m,12.811H,brs.Btert-ブチル2S,4R-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例2の工程Cと同様にして、tert-ブチル2S,4R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート250mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート323mg、炭酸ナトリウム167mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:143mgから、標題化合物218mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.126H,s,1.383H,s,2.06-2.231H,m,2.38-2.483H,m,2.60-2.771H,m,3.42-3.622H,m,3.87-3.981H,m,4.64-4.791H,m,7.18-7.476H,m,7.79-8.331H,m,12.40-12.651H,m,12.83-13.091H,m.C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,4R-4-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例108と同様にして、tert-ブチル2S,4R-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート210mgとメタノール3.0mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1.0mLから、標題化合物172mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.16-2.301H,m,2.473H,s,2.89-3.041H,m,3.28-3.451H,m,3.59-3.862H,m,4.78-4.931H,m,7.24-7.446H,m,8.111H,s,9.361H,brs,10.481H,brs,12.901H,brs.実施例1212-[アミノシクロヘキシルメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル[6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルシクロヘキシルメチル]カルバマートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド265mg、2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロヘキシルエタン酸648mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.327mL、トリエチルアミン0.416mLおよびテトラヒドロフラン5mL、2M水酸化ナトリウム水溶液3.00mLおよびエタノール5mLから標題化合物620mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.73-1.8821H,m,3.71-4.341H,m,6.80-7.161H,m,12.491H,brs.B2-[アミノシクロヘキシルメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル[6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルシクロヘキシルメチル]カルバマート499mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート697mg、炭酸セシウム737mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:146.5mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール4mLから、標題化合物125mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.91-2.0311H,m,2.473H,s,3.98-4.181H,m,5.992H,brs,7.31-7.391H,m,8.111H,s,8.713H,s,12.801H,brs.実施例1226-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3,4-ジヒドロキノリン-12H-カルボキシラートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド265mg、2S-1-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸699mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.327mL、トリエチルアミン0.416mLおよびテトラヒドロフラン5mL、2M水酸化ナトリウム水溶液3.00mLおよびエタノール5mLから標題化合物245mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.22-1.339H,m,1.73-1.901H,m,2.24-2.401H,m,2.55-2.772H,m,5.101H,t,J=7.3Hz,6.92-7.031H,m,7.08-7.242H,m,7.561H,s,7.791H,d,J=8.1Hz,12.851H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3,4-ジヒドロキノリン-12H-カルボキシラート200mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート267mg、炭酸セシウム282mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:117.8mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール4mLから、標題化合物86mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.09-2.242H,m,2.463H,s,2.63-2.862H,m,4.541H,t,J=5.8Hz,6.48-7.8310H,m,8.091H,s.実施例1236-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[3aS,6aS-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A1-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエタノンの製造ペンタン-2,4-ジオン10.01gと1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン12.51gの混合物を、80°Cで1時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン20mLを加え、氷冷下でヒドラジン水和物7.51gを少量ずつ加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル100mLおよび水100mLを加え、分離した水層を酢酸エチル50mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、1-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエタノン12.40gを無色油状物として得た。これをN,N-ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、ブロモメチルベンゼン18.80gと炭酸カリウム15.20gを加えて60°Cで18時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル100mLおよび水100mLを加え、分離した水層を酢酸エチル50mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して、標題化合物9.80gを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.363H,s,2.493H,s,5.242H,s,7.04-7.445H,m,7.731H,s.B2Z-3-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-クロロプロパ-2-エンニトリルの製造N,N-ジメチルホルムアミド13.4gに氷冷下でオキシ塩化リン28.1gを少しずつ加え、室温で15分間撹拌した。これに上記で製造した1-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエタノン9.80gを氷冷下で少しずつ加え、反応混合物を50°Cで30分間撹拌した。これにヒドロキシルアミン塩酸塩の粉末25.4gを50°Cで少しずつ加え、反応混合物を50°Cで30分間撹拌した。反応混合物に氷水200mLを加え、1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル100mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、ジエチルエーテルで結晶化させて、標題化合物5.73gを淡黄色粉末として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.393H,s,5.222H,s,5.651H,s,7.02-7.485H,m,7.641H,s.Cメチル3-アミノ-5-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートの製造上記で製造した2Z-3-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-クロロプロパ-2-エンニトリル5.73g、メチルスルファニルアセタート2.95g、水素化ナトリウム0.80g、N,N-ジメチルホルムアミド10mLの混合物を、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物6.55gを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.333H,s,3.653H,s,5.232H,s,7.04-7.446H,m,7.491H,s.D2-ベンジル1-tert-ブチル2S,3aS,6aS-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1,22H-ジカルボキシラートの製造ベンジル2S,3aS,6aS-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボキシラート塩酸塩1.00g、ジ-tert-ブチルジカルボナート1.16g、トリエチルアミン0.72gおよびテトラヒドロフラン10mLの混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水20mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物1.23gを無色油状物として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.20-1.5711H,m,1.57-2.055H,m,2.30-2.501H,m,2.58-2.731H,m,4.08-4.532H,m,5.00-5.302H,m,7.25-7.455H,m.E2S,3aS,6aS-1-tert-ブトキシカルボニルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸の製造上記で製造した2-ベンジル1-tert-ブチル2S,3aS,6aS-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1,22H-ジカルボキシラート1.23g、20水酸化パラジウム-炭素200mg、メタノール5mLの混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル50mLおよび水50mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物0.91gを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.40-1.6513H,m,1.65-2.003H,m,2.15-2.251H,m,2.35-2.451H,m,2.60-2.751H,m,4.12-4.231H,m,4.37-4.481H,m.Ftert-ブチル3aS,6aS-2-{[5-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル]カルバモイル}ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-12H-カルボキシラートの製造上記で製造した2S,3aS,6aS-1-tert-ブトキシカルボニルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸766mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート410mg、トリエチルアミン304mgおよびテトラヒドロフラン10mLの混合物を、氷冷下で1時間撹拌し、得られた反応混合物に実施例123の工程Cで製造したメチル3-アミノ-5-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート327mgを氷冷下で加え、60°Cで18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水20mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物340mgを淡黄色油状物として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.20-1.6512H,m,1.65-1.852H,m,1.90-2.204H,m,2.483H,s,2.60-3.801H,m,3.853H,s,4.20-4.351H,m,5.242H,s,7.10-7.406H,m,7.601H,s,8.101H,s.Gtert-ブチル3aS,6aS-2-[6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-12H-カルボキシラートの製造上記で製造したtert-ブチル3aS,6aS-2-{[5-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル]カルバモイル}ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-12H-カルボキシラート340mg、2M水酸化ナトリウム水溶液2mL、およびメタノール10mLの混合物を60°Cで1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下2M塩酸2mLで中和した後、酢酸エチル20mLおよび水20mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド2mLに溶解し、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩1.15g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール810mg、塩化アンモニウム1.28gおよびトリエチルアミン0.705mLを加え、80°Cで18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水20mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール10mLに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液1mLを加え、60°Cで1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸で中和した後、酢酸エチル20mLおよび水20mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物220mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.35-1.5512H,m,1.60-1.804H,m,2.00-2.102H,m,2.503H,s,2.70-2.851H,m,4.20-4.851H,m,5.272H,s,7.171H,s,7.23-7.475H,m,7.381H,s.H6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[3aS,6aS-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造上記で製造したtert-ブチル3aS,6aS-2-[6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-12H-カルボキシラート220mg、蟻酸5mL、20水酸化パラジウム-炭素20mgを水素雰囲気下で60°Cで18時間撹拌した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物62mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.45-1.806H,m,1.95-2.051H,m,2.463H,s,2.62-2.781H,m,2.80-2.951H,m,4.021H,brs,4.41-4.581H,m,7.391H,s,8.081H,brs.実施例1242-1-アセチルピロリジン-2-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造Atert-ブチル2-[5-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イルカルバモイルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例123の工程Fと同様にして、実施例123の工程Cで製造したメチル3-アミノ-5-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート1.00g、1-tert-ブトキシカルボニルプロリン1.97g、2-メチルプロピルクロロカルボナート1.25g、トリエチルアミン0.93gおよびテトラヒドロフラン20mLから標題化合物1.20gを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.25-1.5510H,m,1.85-2.052H,m,2.10-2.352H,m,2.483H,s,3.55-3.701H,m,3.873H,s,4.25-4.351H,m,5.242H,s,7.10-7.406H,m,7.591H,s,8.081H,s.Btert-ブチル2-[6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例123の工程Gと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2-[5-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イルカルバモイルピロリジン-1-カルボキシラート1.20g、2M水酸化ナトリウム水溶液2mL、メタノール10mL、および1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩4.39g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール3.10g、塩化アンモニウム4.90g、トリエチルアミン9.27g、N,N-ジメチルホルムアミド10mL、さらに2M水酸化ナトリウム水溶液1mL、メタノール10mLから標題化合物0.85gを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.30-1.5513H,m,1.90-2.102H,m,2.503H,s,3.15-3.251H,m,5.271H,s,5.32-5.381H,m,7.181H,s,7.26-7.385H,m,7.611H,s.C6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピロリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造上記で製造したtert-ブチル2-[6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシラート0.85gとトリフルオロ酢酸5mLの混合物を氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル20mLおよび水20mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物0.67gを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.45-1.904H,m,2.493H,s,3.05-3.202H,m,4.30-4.401H,m,5.272H,s,5.35-5.401H,m,7.10-7.201H,m,7.171H,s,7.26-7.385H,m,7.611H,s.D2-1-アセチルピロリジン-2-イル-6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造上記で製造した6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピロリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン196mg、無水酢酸255mgおよびピリジン5mLの混合物を60°Cで18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル50mLおよび水50mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物216mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.90-2.204H,m,2.173H,s,2.503H,s,2.75-2.901H,m,3.50-3.702H,m,5.15-5.402H,m,7.171H,s,7.26-7.405H,m,7.601H,s.E2-1-アセチルピロリジン-2-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造した2-1-アセチルピロリジン-2-イル-6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン216mg、蟻酸5mL、20水酸化パラジウム-炭素20mgから標題化合物65mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.90-2.104H,m,2.203H,brs,2.453H,brs,3.50-3.651H,m,3.65-3.801H,m,4.771H,dd,J=8.3,3.6Hz,7.341H,s,7.891H,brs.実施例1252-[1R,2S-2-アミノシクロヘキシル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル[1R,2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルシクロヘキシル]カルバマートの製造実施例82の工程Aと同様にして、1R,2S-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸365mgとトリエチルアミン0.418mLとテトラヒドロフラン10mLと2-メチルプロピルクロロカルボナート0.195mLと実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド221mgと2M水酸化ナトリウム水溶液3mLとエタノール10mLから、標題化合物の粗生成物63mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]428.MSESI,found:428.B2-[1R,2S-2-アミノシクロヘキシル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル[1R,2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルシクロヘキシル]カルバマートの粗生成物63mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート91mg、炭酸セシウム288mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:15.4mg、1,2-ジメトキシエタン3mL、水0.50mL、10塩酸/メタノール溶液2mLおよびメタノール2mLから標題化合物20mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.28-1.886H,m,1.93-2.192H,m,2.463H,s,3.04-3.141H,m,3.721H,brs,7.381H,s,7.993H,brs,8.041H,brs,12.401H,brs.実施例1262-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピロリジン-1-カルボキサミドの製造A2-6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピロリジン-1-カルボキサミドの製造実施例124の工程Cで製造した6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピロリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン196mg、N,N’-カルボニルジイミダゾール162mgおよびピリジン5mLの混合物を室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を8Mアンモニア/メタノール溶液に溶解し、室温で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル50mLおよび水50mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物110mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.80-2.254H,m,2.25-2.351H,m,2.383H,s,3.45-3.551H,m,4.731H,dd,J=7.9,3.2Hz,5.282H,s,5.982H,s,7.15-7.486H,m,8.371H,s.B2-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピロリジン-1-カルボキサミドの製造実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造した2-6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピロリジン-1-カルボキサミド60mg、蟻酸5mL、20水酸化パラジウム-炭素20mgから標題化合物23mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.90-2.103H,m,2.15-2.301H,m,2.453H,brs,3.50-3.651H,m,3.65-3.801H,m,4.771H,dd,J=8.3,3.6Hz,7.341H,s,7.891H,brs.実施例1276-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピロリジン-1-イルカルボニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド100mgとオキソピロリジン-1-イル酢酸68mgとO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩206mgとN-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン0.158mLとN,N-ジメチルホルムアミド2mLとエタノール1mLと2M水酸化ナトリウム水溶液0.91mLから、6-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルカルボニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンを黄色固体として得た。実施例2の工程Cと同様にして、上記で製造した6-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルカルボニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート263mg、炭酸ナトリウム136mg、1,2-ジメトキシエタン2.0mLと水1.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:135mgから、標題化合物30mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.82-1.954H,m,2.39-2.483H,m,3.44-3.572H,m,3.64-3.782H,m,7.431H,s,7.85-8.451H,m,12.47-12.671H,m,12.87-13.111H,m.実施例1282-[1R,3S,4R,5S-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル1R,3S,4R,5S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド200mgと1R,3S,4R,5S-2-tert-ブトキシカルボニル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸352mgと2-メチルプロピルクロロカルボナート0.178mLとトリエチルアミン0.190mLとテトラヒドロフラン6mLとエタノール4mLと2M水酸化ナトリウム水溶液1.81mLから、標題化合物303mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.07-1.6711H,m,2.00-2.332H,m,2.93-3.061H,m,4.05-4.241H,m,4.63-4.771H,m,5.18-5.511H,m,7.54-7.791H,m,12.59-12.981H,m.Btert-ブチル1R,3S,4R,5S-5-フルオロ-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートの製造tert-ブチル1R,3S,4R,5S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート300mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート416mg、炭酸ナトリウム215mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLおよび水1.5mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:155mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100°Cで3時間撹拌した後、反応系を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、得られた淡黄色固体を高速液体クロマトグラフィー{カラム:L-column2ODS20mmi.d.×50mmL、移動相:0.1トリフルオロ酢酸水溶液/0.1トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液}にて精製した。目的画分を飽和重曹水で中和し、混合物を減圧下濃縮した。残渣をろ取し、水3mLで洗浄し、標題化合物106mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.12-1.6111H,m,2.05-2.342H,m,2.36-2.483H,m,2.93-3.071H,m,4.04-4.281H,m,4.58-4.831H,m,5.17-5.531H,m,7.33-7.541H,m,7.81-8.341H,m,12.31-12.611H,m,12.82-13.131H,m.C2-[1R,3S,4R,5S-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例108と同様にして、tert-ブチル1R,3S,4R,5S-5-フルオロ-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート80mgとメタノール1.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液0.18mLから、標題化合物71mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.66-1.771H,m,1.81-2.022H,m,2.16-2.341H,m,2.463H,s,3.25-3.311H,m,4.13-4.251H,m,4.77-4.871H,m,5.23-5.541H,m,7.371H,s,8.101H,s,8.791H,brs,10.231H,brs,13.091H,brs.実施例1292-[1R,2R-2-アミノシクロヘキシル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル[1R,2R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルシクロヘキシル]カルバマートの製造実施例82の工程Aと同様にして、1R,2R-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸365mgとトリエチルアミン0.418mLとテトラヒドロフラン10mLと2-メチルプロピルクロロカルボナート0.195mLと実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド221mgと2M水酸化ナトリウム水溶液3mLとエタノール10mLから、標題化合物の粗生成物61mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]428.MSESI,found:428.B2-[1R,2R-2-アミノシクロヘキシル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル[1R,2R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルシクロヘキシル]カルバマートの粗生成物61mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート87mg、炭酸セシウム277mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:15.2mg、1,2-ジメトキシエタン3mL、水0.50mL、10塩酸/メタノール溶液2mLおよびメタノール2mLから標題化合物27mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.16-1.554H,m,1.69-1.842H,m,2.01-2.152H,m,2.453H,s,2.75-2.871H,m,3.50-3.641H,m,7.361H,s,7.943H,brs,8.051H,s,12.451H,brs.実施例1306-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1H-ピロール-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bおよび工程Cと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン180mgと2,5-ジヒドロ-1H-ピロール0.150mLと炭酸カリウム178mgとヨウ化ナトリウム9.7mgとN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート248mgと炭酸ナトリウム128mgと1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:133mgから、標題化合物46mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.37-2.483H,m,5.032H,s,6.022H,t,J=2.1Hz,6.872H,t,J=2.1Hz,7.381H,s,7.79-8.311H,m,12.631H,brs,12.87-13.061H,m.実施例1316-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-モルホリン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルモルホリン-4-カルボキシラートの製造実施例118の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド221mg、4-tert-ブトキシカルボニルモルホリン-2-カルボン酸347mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.195mL、トリエチルアミン0.418mLおよびテトラヒドロフラン10mL、2M水酸化ナトリウム水溶液3.0mLおよびエタノール10mLから標題化合物290mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.429H,s,2.91-3.061H,m,3.09-3.251H,m,3.531H,td,J=11.4,2.7Hz,3.72-3.801H,m,3.92-4.001H,m,4.00-4.131H,m,4.381H,dd,J=10.2,3.0Hz,7.651H,s,12.571H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-モルホリン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルモルホリン-4-カルボキシラート290mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート429mg、炭酸セシウム1.34g、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:126mg、1,2-ジメトキシエタン6mL、水2mL、10塩酸/メタノール溶液4mLおよびメタノール4mLから標題化合物102mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.463H,s,3.04-3.604H,m,3.83-4.132H,m,4.811H,dd,J=10.1,2.7Hz,7.431H,s,8.051H,s,9.29-9.532H,m,12.551H,brs.実施例1326-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2R,3R-3-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2R,3R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例82の工程Aと同様にして、2R,3R-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルプロリン437mgとトリエチルアミン0.418mLとテトラヒドロフラン10mLと2-メチルプロピルクロロカルボナート0.195mLと実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド221mgと2M水酸化ナトリウム水溶液3mLとエタノール10mLから、標題化合物27mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]476.MSESI,found:476.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2R,3R-3-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2R,3R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート27mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート35mg、炭酸セシウム111mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:12.1mg、1,2-ジメトキシエタン2mL、水0.17mL、10塩酸/メタノール溶液1mLおよびメタノール1mLから標題化合物11mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.41-2.565H,m,3.36-3.521H,m,3.71-3.831H,m,3.95-4.081H,m,4.88-4.981H,m,7.07-7.235H,m,7.361H,s,8.091H,s,9.201H,brs,10.341H,brs,12.391H,brs.実施例1332-[メチルアミノメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル[6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルメチル]メチルカルバマートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド473mg、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルグリシン850mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.583mL、トリエチルアミン0.741mLおよびテトラヒドロフラン5mL、2M水酸化ナトリウム水溶液5.35mLおよびエタノール10mLから標題化合物780mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.31-1.499H,m,2.77-2.873H,m,3.79-3.902H,m,7.601H,s,12.631H,brs.B2-[メチルアミノメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル[6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルメチル]メチルカルバマート400mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート659mg、炭酸セシウム696mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:144.0mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール5mLから、標題化合物50mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.473H,s,2.693H,brs,4.232H,brs,7.31-8.305H,m,9.542H,brs.実施例1342-2-アミノ-2-メチルプロピル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル[2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-1,1-ジメチルエチル]カルバマートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド412mg、3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-メチルブタン酸850mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.507mL、トリエチルアミン0.646mLおよびテトラヒドロフラン5mL、2M水酸化ナトリウム水溶液4.66mLおよびエタノール10mLから標題化合物780mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.24-1.4315H,m,2.922H,s,7.511H,s,11.77-12.472H,m.B2-2-アミノ-2-メチルプロピル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル[2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-1,1-ジメチルエチル]カルバマート700mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート1072mg、炭酸セシウム1134mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:171.6mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール4mLから、標題化合物63mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.396H,s,2.483H,s,3.022H,s,6.953H,brs,7.39-7.441H,m,8.091H,s,8.373H,brs.実施例1352-1-アミノ-1-メチルエチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-2-メチルアラニン3.00gのトルエン20mL溶液に、チオニルジクロリド0.673mLを0°Cにて加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド1.70g、ピリジン729mg、およびテトラヒドロフラン5mLを加え、100°Cで15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル5mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、9H-フルオレン-9-イルメチル{2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルアミノ]-1,1-ジメチル-2-オキソエチル}カルバマートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造した9H-フルオレン-9-イルメチル{2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルアミノ]-1,1-ジメチル-2-オキソエチル}カルバマートのエタノール50mL溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液19.2mLを加え、70°Cで15時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸38.4mLで中和した後、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン20mLに溶解させ、ジ-tert-ブチルジカルボナート1.78mLを加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル5mLで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert-ブチル[1-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-1-メチルエチル]カルバマートを無色固体として得た。実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル[1-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-1-メチルエチル]カルバマート、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート1.03g、炭酸セシウム1.09g、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:168.9mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール4mLから、標題化合物240mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.746H,s,2.493H,s,7.411H,s,7.59-8.997H,m.実施例1366-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートの製造実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド636mg、2S-1-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-カルボン酸980mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.559mL、トリエチルアミン1.20mLおよびテトラヒドロフラン30mL、2M水酸化ナトリウム水溶液8.6mLおよびエタノール30mLから標題化合物663mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.19-1.489H,m,2.53-2.682H,m,3.93-4.182H,m,5.06-5.321H,m,5.61-5.832H,m,7.541H,s,12.651H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート100mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート149mg、炭酸セシウム474mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:18.9mg、1,2-ジメトキシエタン3mL、水0.5mL、10塩酸/メタノール溶液2mLおよびメタノール3mLから標題化合物54mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.35-2.474H,m,2.70-2.861H,m,3.62-3.842H,m,4.35-6.053H,m,7.371H,s,8.121H,s,9.712H,brs,12.861H,brs.実施例1372-2-アミノシクロペンチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル[2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルシクロペンチル]カルバマートの製造実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド116mg、1R,2S-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロペンタンカルボン酸180mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.102mL、トリエチルアミン0.219mLおよびテトラヒドロフラン6mL、2M水酸化ナトリウム水溶液1.57mLおよびエタノール6mLから標題化合物の粗生成物51mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]414.MSESI,found:414.B2-2-アミノシクロペンチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル[2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルシクロペンチル]カルバマート51mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート76mg、炭酸セシウム241mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:14.5mg、1,2-ジメトキシエタン3mL、水0.3mL、10塩酸/メタノール溶液2mLおよびメタノール2mLから標題化合物21mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.61-2.346Hofmajor,6Hofminor,m,2.453Hofmajor,3Hofminor,s,3.13-3.261Hofmajor,m,3.26-3.371Hofminor,m,3.82-3.921Hofminor,m,4.02-4.151Hofmajor,m,7.351Hofminor,s,7.381Hofmajor,s,7.933Hofminor,brs,8.041Hofmajor,1Hofminor,brs,8.133Hofmajor,brs,12.471Hofmajor,1Hofminor,brs.観測された異性体の比率は2.5:1実施例1386-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1,3-チアゾール-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-1,3-チアゾール-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド200mg、トリエチルアミン0.19mL、テトラヒドロフラン4.0mLの混合物に、0°Cで1,3-チアゾール-2-カルボニルクロリド0.22gを加えた後、混合物を室温で2時間撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、析出物をろ取し、N-5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド290mgを淡黄色固体として得た。上記で製造したN-5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドへ、2M水酸化ナトリウム水溶液1.75mLと1,2-ジメトキシエタン4.0mLを加え、混合物を100°Cで18時間撹拌した。0°Cで反応系に1M塩酸を加えて中和した。析出物をろ取し、標題化合物236mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ7.731H,s,8.03-8.182H,m,13.011H,brs.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1,3-チアゾール-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-1,3-チアゾール-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン230mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート451mg、炭酸ナトリウム233mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:160mgから、標題化合物6mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.43-2.493H,m,7.531H,s,7.81-8.523H,m,12.61-13.202H,m.実施例1392-2-アミノシクロペンチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル[2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルシクロペンチル]カルバマートの製造実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド663mg、1R,2R-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロペンタンカルボン酸1.03g、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.584mL、トリエチルアミン1.25mLおよびテトラヒドロフラン30mL、2M水酸化ナトリウム水溶液9.0mLおよびエタノール30mLから標題化合物の粗生成物610mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]414.MSESI,found:414.B2-2-アミノシクロペンチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル[2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルシクロペンチル]カルバマート610mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート907mg、炭酸セシウム2.88g、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:154mg、1,2-ジメトキシエタン7mL、水3mL、10塩酸/メタノール溶液6mLおよびメタノール6mLから標題化合物242mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.66-1.894H,m,2.07-2.322H,m,2.463H,s,3.20-3.301H,m,4.03-4.151H,m,7.391H,s,8.051H,s,8.283H,brs.実施例1406-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,3S-3-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造A3S-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-L-プロリンの製造3S-3-メチル-L-プロリン250mg,テトラヒドロフラン10mLおよび1M水酸化ナトリウム水溶液2.9mLの混合物に、室温下撹拌しながら、ジ-tert-ブチルジカルボナート0.67mLを加えた。終夜撹拌後、反応混合物を氷冷し、1M塩酸2.9mLを滴下することで、pH4に調整した。有機物を酢酸エチル80mLを用いて抽出し、得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル/ヘキサンを加え、析出した固体をろ取することにより、標題化合物323mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.06-1.113H,m,1.339Hofmajor,s,1.399Hofminor,s,1.41-1.561H,m,1.87-2.011H,m,2.13-2.251H,m,3.20-3.291H,m,3.37-3.471H,m,3.55-3.621H,m,12.491H,brs.観測された回転異性体の比率は2:1。Btert-ブチル2S,3S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド208mg、上記で製造した3S-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-L-プロリン323mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.183mL、トリエチルアミン0.393mLおよびテトラヒドロフラン10mL、2M水酸化ナトリウム水溶液2.8mLおよびエタノール10mLから標題化合物の粗生成物276mgを淡黄色油状物として得た。MSESI:[MH]414.MSESI,found:414.1H-NMRDMSO-d6δ1.03-1.073H,m,1.099Hofmajor,s,1.33-1.389Hofminor,m,1.47-1.621H,m,1.99-2.111H,m,2.24-2.381H,m,3.42-3.572H,m,4.05-4.151H,m,7.611Hofminor,s,7.631Hofmajor,s,12.771H,brs.観測された回転異性体の比率は5:2。C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S,3S-3-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2S,3S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラート272mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート405mg、炭酸セシウム1.28g、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:124mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水2mL、10塩酸/メタノール溶液2mLおよびメタノール3mLから標題化合物127mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.173H,d,J=6.8Hz,1.60-1.751H,m,2.14-2.281H,m,2.463H,s,2.50-2.591H,m,3.36-3.482H,m,4.17-4.251H,m,7.371H,s,8.091H,s,9.001H,brs,10.251H,brs,12.941H,brs.実施例1412-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-2-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例1の工程Cで製造したメチル3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラート1.14gのテトラヒドロフラン20mL溶液に、1Mヘキサメチルジシラザンリチウムテトラヒドロフラン溶液4.84mLを0°Cにて加え、30分間撹拌した。反応混合物にtert-ブチル1S,4R-3-オキソ-1-フェニル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシラート700mgのテトラヒドロフラン5mL溶液を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸で中和した後、酢酸エチル20mLで抽出した。有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert-ブチル2-{[5-ブロモ-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル]カルバモイル}-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル2-{[5-ブロモ-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル]カルバモイル}-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートのエタノール15mL溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液5.00mLを加え、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸1.7mLで中和した後、減圧下濃縮した。残渣に塩化アンモニウム137mg、トリエチルアミン0.520mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド5mLを加え、室温で5分間撹拌した。反応系に1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩399mgおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール278mgを加え、室温で15時間撹拌した。反応系を水10mLに注ぎ込み、酢酸エチル10mLで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去後、ろ液を減圧下濃縮し、tert-ブチル2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートのエタノール5mL溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液1.71mLを加え、70°Cで3時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸3.4mLで中和した後、酢酸エチル10mLで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物62mgを茶色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.11-1.439H,m,2.25-2.411H,m,2.76-2.911H,m,3.70-3.852H,m,4.72-4.891H,m,6.18-6.441H,m,7.21-7.433H,m,7.49-7.582H,m,7.62-7.701H,m,12.28-12.521H,m.B2-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-2-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート58mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート72.6mg、炭酸セシウム77.0mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:14.85mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール4mLから、標題化合物21mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.483H,s,2.56-5.156H,m,7.27-7.607H,m,8.121H,s,9.121H,brs,10.661H,brs,12.901H,brs.実施例1422-[1R,3S,4R,5Sor1S,3S,4S,5S-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル1R,3S,4R,5S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートの製造1R,3S,4R,5S-2-tert-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸349mgおよびトリエチルアミン0.190mLのテトラヒドロフラン4mL溶液に、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.178mLを0°Cにて加え、室温で30分間撹拌した。その後、反応系に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド200mgのテトラヒドロフラン2mL溶液を加え、60°Cで18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製した。得られた淡黄色アモルファス状固体307mgへ、2M水酸化ナトリウム水溶液1.81mLとエタノール4.0mLを加え、混合物を70°Cで5時間撹拌した。0°Cで反応系に1M塩酸を加えて中和した。反応系に水2mLを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル2mLで洗浄し、標題化合物211mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.13-1.4711H,m,1.88-2.152H,m,2.56-2.631H,m,3.97-4.101H,m,4.23-4.341H,m,4.79-4.881H,m,5.05-5.141H,m,7.47-7.741H,m,12.25-12.701H,m.Btert-ブチル1R,3S,4R,5S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートの光学分割tert-ブチル1R,3S,4R,5S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート211mgを高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD50mmi.d.×500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール800/200およびヘキサン/エタノール200/800、流速:80mL/min、カラム温度:30°Cを用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル1R,3S,4R,5Sor1S,3S,4S,5S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート101mg,>99.9ee,ヘキサン/エタノール800/200溶出画分,保持時間6.3minおよびtert-ブチル1R,3S,4R,5Sor1S,3S,4S,5S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート100mg,>99.9ee,ヘキサン/エタノール200/800溶出画分,保持時間8.9minを得た。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAS-H4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール850/150、流速:1mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行った。Ctert-ブチル1R,3S,4R,5Sor1S,3S,4S,5S-5-ヒドロキシ-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートの製造実施例2の工程Cと同様にして、tert-ブチル1R,3S,4R,5Sor1S,3S,4S,5S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート100mg,>99.9ee,ヘキサン/エタノール800/200溶出画分,保持時間6.3minとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート139mg、炭酸ナトリウム72mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:118mgから、標題化合物91mgを白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ1.32-2.0111H,m,2.05-2.232H,m,2.42-2.643H,m,2.95-3.201H,m,4.14-4.391H,m,4.51-4.631H,m,5.08-5.251H,m,7.11-7.231H,m,7.73-7.891H,m.D2-[1R,3S,4R,5Sor1S,3S,4S,5S-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例108と同様にして、実施例142の工程Cで製造したtert-ブチル1R,3S,4R,5Sor1S,3S,4S,5S-5-ヒドロキシ-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート90mgとメタノール2.0mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液0.457mLから、標題化合物59mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.41-1.521H,m,1.62-1.721H,m,1.77-1.861H,m,2.01-2.151H,m,2.463H,s,2.91-3.011H,m,4.01-4.141H,m,4.28-4.421H,m,4.92-5.021H,m,7.351H,s,8.081H,s,8.57-8.681H,m,9.60-9.721H,m,12.971H,brs.実施例1432-ピロリジン-1-イルメチル-6-[5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bで製造した6-ブロモ-2-ピロリジン-1-イルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン372mg、[3-トリフルオロメチル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸600mg、炭酸ナトリウム314mg、エタノール10mLおよび水1.5mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム068.4mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80°Cで5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、2-ピロリジン-1-イルメチル-6-[3-トリフルオロメチル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンを無色油状物として得た。上記で製造した2-ピロリジン-1-イルメチル-6-[3-トリフルオロメチル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンに塩酸/メタノール溶液5mLを加え、60°Cで6時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび飽和重曹水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/メタノールで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物3.8mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.66-1.784H,m,2.54-2.604H,m,3.582H,s,7.371H,s,8.531H,s.実施例1446-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2R,3S-3-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造Atert-ブチル2R,3S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド221mg、2R,3S-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルプロリン437mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.195mL、トリエチルアミン0.418mLおよびテトラヒドロフラン10mL、2M水酸化ナトリウム水溶液3mLおよびエタノール10mLから標題化合物の粗生成物345mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.099Hofmajor,s,1.389Hofminor,s,2.03-2.352Hofmajor,2Hofminor,m,3.46-3.703Hofmajor,2Hofminor,m,4.00-4.131Hofminor,m,4.54-4.671Hofmajor,1Hofminor,m,7.19-7.365Hofmajor,5Hofminor,m,7.59-7.651Hofmajor,1Hofminor,m,12.781Hofmajor,1Hofminor,brs.観測された回転異性体の比率は5:2。B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2,3S-3-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル2R,3S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート345mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート446mg、炭酸セシウム1.42g、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:127mg、1,2-ジメトキシエタン6mL、水2mL、10塩酸/メタノール溶液4mLおよびメタノール5mLから標題化合物185mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.15-2.291H,m,2.43-2.604H,m,3.45-3.662H,m,3.76-3.901H,m,4.621H,d,J=8.9Hz,7.28-7.385H,m,7.431H,s,7.86-8.391H,m,9.12-10.471H,m,13.051H,brs.実施例1456-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートの製造2S-1-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-カルボン酸1.16gとトリエチルアミン1.42mLとテトラヒドロフラン12mLの混合物に、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.662mLを室温下、撹拌しながら加えた。1時間後、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド752mgを加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水に注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール10mLに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液10.2mLを加え、90°Cで2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、6M塩酸3.33mLを滴下した。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物851mgを白色固体として得た。光学純度は51.1eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKIC4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール900/100、流速:1mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。1H-NMRDMSO-d6δ1.21-1.479H,m,2.53-2.652H,m,3.92-4.192H,m,5.09-5.311H,m,5.62-5.812H,m,7.541H,s,12.651H,brs.Btert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートの光学分割tert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート0.86g,51.1eeを高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKIC50mmi.d.×500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール900/100、流速:80mL/min、カラム温度:30°Cを用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート0.54g,99.8ee,保持時間10.16minおよびtert-ブチル2R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート0.20g,>99.9ee,保持時間7.31minを得た。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKIC4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール900/100、流速:1mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造上記で製造したtert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート900mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート1.35g、炭酸セシウム4.27g、1,2-ジメトキシエタン12mLおよび水4mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:180mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、90°Cで1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。得られた有機層を飽和重曹水および飽和食塩水20mLで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert-ブチル2S-2-{6-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートを白色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル2S-2-{6-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートのメタノール15mL溶液に10塩酸/メタノール溶液14mLを加え、50°Cで1時間撹拌した。室温まで冷却後、析出した固体をろ取し、標題化合物620mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.37-2.534H,m,2.71-2.861H,m,3.61-3.832H,m,4.34-4.511H,m,5.74-6.022H,m,7.361H,s,8.131H,brs,9.741H,brs,9.85-9.961H,m,12.891H,brs.MSESI:[MH]314.MSESI,found:314.実施例1466-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2R-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例145の工程Cと同様にして、実施例145の工程Bで製造したtert-ブチル2R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート117mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート175mg、炭酸セシウム555mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:110mg、1,2-ジメトキシエタン3mL、水1mL、10塩酸/メタノール溶液2mLおよびメタノール3mLから標題化合物88mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.38-2.484H,m,2.72-2.871H,m,3.61-3.852H,m,4.36-4.491H,m,5.76-6.022H,m,7.371H,s,8.121H,s,9.62-9.942H,m,12.881H,brs.実施例1476-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピペラジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二トリフルオロ酢酸塩の製造Aジ-tert-ブチル2-{[5-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル]カルバモイル}ピペラジン-1,4-ジカルボキシラートの製造実施例123の工程Fと同様にして、実施例123の工程Cで製造したメチル3-アミノ-5-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート327mg、1,4-ビスtert-ブトキシカルボニルピペラジン-2-カルボン酸496mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート205mg、トリエチルアミン304mgおよびテトラヒドロフラン10mLから標題化合物250mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.419H,s,1.579H,s,2.473H,s,2.92-3.102H,m,3.30-3.454H,m,3.80-3.901H,m,3.853H,s,5.242H,s,7.10-7.201H,m,7.26-7.404H,m,7.591H,s,8.071H,s,10.761H,brs.Bジ-tert-ブチル2-[6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシラートの製造実施例123の工程Gと同様にして、上記で製造したジ-tert-ブチル2-{[5-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル]カルバモイル}ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート250mg、2M水酸化ナトリウム水溶液1mL、メタノール5mL、および1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩1.92g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.35g、塩化アンモニウム2.14g、トリエチルアミン4.05g、N,N-ジメチルホルムアミド5mL、さらに2M水酸化ナトリウム水溶液1mL、メタノール10mLから標題化合物150mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.419H,s,1.589H,s,2.493H,s,3.20-3.504H,m,3.85-4.002H,m,5.07-5.171H,m,5.272H,s,7.12-7.202H,m,7.25-7.404H,m,7.611H,s,10.001H,brs.C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピペラジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二トリフルオロ酢酸塩の製造実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造したジ-tert-ブチル2-[6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート150mg、蟻酸5mL、20水酸化パラジウム-炭素20mgから6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピペラジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン90mgを無色固体として得た。これをトリフルオロ酢酸5mLに溶解し、減圧下濃縮し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物35mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.473H,s,3.05-3.121H,m,3.90-4.014H,m,4.22-4.321H,m,5.20-5.251H,m,7.441H,s,8.261H,s.実施例1482-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造Atert-ブチル1-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシラートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド327mg、2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸455mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート273mg、トリエチルアミン202mgおよびテトラヒドロフラン10mL、および、2M水酸化ナトリウム水溶液1mLおよびメタノール5mLから標題化合物180mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.029H,brs,1.702H,dd,J=4.5,1.7Hz,1.972H,brs,2.641H,t,J=2.9Hz,3.34-3.382H,m,7.191H,s.B2-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル1-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシラート150mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート270mg、炭酸セシウム290mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:118mg、1,2-ジメトキシエタン10mL、水1mL、さらに4M塩酸/酢酸エチル溶液2mLおよびメタノール10mLから、標題化合物98mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.80-1.922H,m,2.473H,s,2.68-2.822H,m,2.92-3.021H,m,3.28-3.402H,m,7.421H,s,8.121H,s,9.952H,brs.実施例1492-[シクロペンチルアミノメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル[6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルメチル]シクロペンチルカルバマートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド431mg、N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロペンチルグリシン996mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.531mL、トリエチルアミン0.676mLおよびテトラヒドロフラン5mL、2M水酸化ナトリウム水溶液4.88mLおよびエタノール5mLから標題化合物620mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.05-2.0017H,m,3.63-4.523H,m,7.571H,s,12.421H,brs.B2-[シクロペンチルアミノメチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル[6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルメチル]シクロペンチルカルバマート700mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート1.01g、炭酸セシウム1.07g、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:167.2mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール4mLから、標題化合物242mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.46-1.612H,m,1.66-1.824H,m,1.91-2.062H,m,2.473H,s,3.56-3.731H,m,4.242H,qd,7.391H,s,8.111H,s,9.632H,brs.実施例1502-[1R,3S,4R,5Sor1S,3S,4S,5S-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル1R,3S,4R,5Sor1S,3S,4S,5S-5-ヒドロキシ-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートの製造実施例2の工程Cと同様にして、実施例142の工程Bで製造したtert-ブチル1R,3S,4R,5Sor1S,3S,4S,5S-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート100mg,>99.9ee,ヘキサン/エタノール200/800溶出画分,保持時間8.9minとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート139mg、炭酸ナトリウム72mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:118mgから、標題化合物87mgを薄褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.10-1.4911H,m,1.88-2.232H,m,2.37-2.483H,m,2.57-2.671H,m,4.00-4.121H,m,4.24-4.401H,m,4.78-4.931H,m,5.01-5.171H,m,7.32-7.551H,m,7.77-8.361H,m,11.98-12.431H,m,12.80-13.121H,m.B2-[1R,3S,4R,5Sor1S,3S,4S,5S-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例108と同様にして、実施例150の工程Aで製造したtert-ブチル1R,3S,4R,5Sor1S,3S,4S,5S-5-ヒドロキシ-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート86mgとメタノール2.0mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液0.436mLから、標題化合物50mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.39-1.511H,m,1.62-1.721H,m,1.78-1.881H,m,2.01-2.151H,m,2.463H,s,2.89-2.991H,m,4.00-4.131H,m,4.29-4.421H,m,4.93-5.011H,m,7.351H,s,8.081H,s,8.53-8.711H,m,9.46-9.651H,m,12.91-13.041H,m.実施例1512-シクロペンチルメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A5-ブロモ-3-[シクロペンチルアセチルアミノ]チオフェン-2-カルボキサミドの製造実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド200mgとシクロペンチル酢酸0.113mLとO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩413mgおよびN-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン0.316mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド2.0mLから、標題化合物290mgを黄色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ1.13-1.302H,m,1.604H,s,1.81-1.942H,m,2.24-2.381H,m,2.39-2.452H,m,5.422H,brs,8.281H,s,10.861H,brs.B6-ブロモ-2-シクロペンチルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造5-ブロモ-3-[シクロペンチルアセチルアミノ]チオフェン-2-カルボキサミド290mgへ、2M水酸化ナトリウム水溶液1.75mLとエタノール3.0mLを加え、混合物を70°Cで2時間撹拌した。0°Cで反応系に1M塩酸を加えて中和した。水2mLを加えた後、析出物をろ取し、標題化合物165mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.12-1.282H,m,1.42-1.756H,m,2.24-2.351H,m,2.602H,d,J=7.6Hz,7.571H,s,12.521H,brs.C2-シクロペンチルメチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-シクロペンチルメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン160mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート315mg、炭酸ナトリウム162mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:142mgから、標題化合物57mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.09-1.322H,m,1.40-1.786H,m,2.25-2.401H,m,2.453H,brs,2.612H,d,J=7.4Hz,7.341H,s,7.73-8.371H,m,12.261H,brs,12.951H,brs.実施例152エチル{2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセタートの製造Aエチル{2-[6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセタートの製造実施例124の工程Cで製造した6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-ピロリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン391mg、エチル2-ブロモアセタート184mg、N-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン258mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド5mLの混合物を60°Cで2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル50mLおよび水50mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物140mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.263H,t,J=7.2Hz,1.73-2.123H,m,2.35-2.571H,m,2.493H,s,2.841H,td,J=9.2,6.6Hz,3.28-3.411H,m,3.41-3.642H,m,4.041H,dd,J=9.5,4.1Hz,4.182H,q,J=7.2Hz,5.272H,s,7.161H,s,7.24-7.475H,m,7.621H,s,10.521H,brs.Bエチル{2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセタートの製造実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造したエチル{2-[6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセタート40mg、水酸化パラジウム10mg、蟻酸5mLから標題化合物13mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.273H,t,J=6.9Hz,1.73-2.143H,m,2.39-2.541H,m,2.553H,s,2.841H,td,J=9.2,6.6Hz,3.361H,ddd,J=8.9,6.7,2.5Hz,3.42-3.642H,m,4.051H,dd,J=9.4,4.1Hz,4.192H,q,J=7.1Hz,7.221H,s,7.831H,s.実施例1532-デカヒドロイソキノリン-1-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド0.22g、2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸0.57g、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.27g、トリエチルアミン0.20gおよびテトラヒドロフラン10mL、および、2M水酸化ナトリウム水溶液1mLおよびメタノール5mLからtert-ブチル1-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルオクタヒドロイソキノリン-21H-カルボキシラート180mgを無色固体として得た。これとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート270mg、炭酸セシウム290mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:118mg、1,2-ジメトキシエタン10mL、水1mL、さらに4M塩酸/酢酸エチル溶液2mLおよびメタノール10mLから、実施例83の工程Cと同様にして2-デカヒドロイソキノリン-1-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン塩酸塩を得た。これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物36mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.21-1.468H,m,1.48-1.702H,m,1.83-1.931H,m,2.13-2.231H,m,2.453H,s,2.65-2.852H,m,3.80-3.901H,m,7.361H,s,8.021H,s.実施例1542-[2-1-アミノシクロプロピルエチル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造後述の実施例155の工程Gと同様にして、実施例155の工程Fで製造した2-トリメチルシリルエチル{1-[2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルエチル]シクロプロピル}カルバマート57mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート77mg、炭酸セシウム243mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:14.6mg、1,2-ジメトキシエタン3mL、水0.3mLおよび10塩酸/メタノール溶液5mLから標題化合物18mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.71-0.792H,m,0.88-0.962H,m,2.00-2.112H,m,2.453H,s,2.77-2.872H,m,7.331H,s,8.031H,brs,8.343H,brs,12.341H,brs.実施例1552-4-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Aエチル2-ジエトキシホスホリルヘキサ-5-エノアートの製造水素化ナトリウム60inoil、65.0gを窒素雰囲気下テトラヒドロフラン800mLに懸濁させ、エチルジエトキシホスホリルアセタート200gを室温下30分間かけて滴下した。滴下終了後メカニカルスターラーを用いて、さらに30分間撹拌した。反応混合物に4-ブロモブタ-1-エン217gを30分間かけて滴下した。反応混合物を5時間加熱還流させた後、室温まで冷却し、1M塩化アンモニウム水溶液300mLを加えてクエンチした。減圧下濃縮し、残渣に水500mLとジエチルエーテル500mLを加えて分液操作を行った。水層を食塩で飽和し、さらに二回ジエチルエーテル500mLで抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することで、標題化合物の粗生成品241.6gを黄色油状物として得た。これ以上の精製をせずに次の反応に用いた。1H-NMRCDCl3δ1.21-1.309H,m,1.80-2.154H,m,2.88-2.971H,m,4.05-4.206H,m,4.91-5.012H,m,5.65-5.731H,m.B1-ブタ-3-エン-1-イルシクロプロパンカルボン酸の製造水素化ナトリウム60inoil、42gを窒素雰囲気下トルエン500mLに懸濁させ、上記で製造したエチル2-ジエトキシホスホリルヘキサ-5-エノアート241.6gのトルエン溶液200mLを室温下1時間かけて滴下した。触媒量のエタノール0.6mLを加えた後、反応混合物を氷浴下0°Cに冷却した。反応混合物に、ドライアイス/エタノールで冷却したフラスコ内のオキシラン176.6gを、カニュラーを用いて加えた。氷浴を除去し、反応混合物を6時間ゆるやかに加熱還流させた。反応混合物を0°Cで1M塩化アンモニウム500mLを注意深く加えることによりクエンチし、ジエチルエーテル600mLで3回抽出した。合わせた抽出液を飽和重曹水400mL、水400mLおよび飽和食塩水400mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた油状物をエタノール500mLに溶解し、水酸化ナトリウム90.3gの水溶液500mLを加えた。混合物を撹拌し、12時間加熱還流させた、室温まで冷却後、エタノールを減圧下留去した。残渣を冷却し、0°Cを維持しながら濃塩酸を滴下し、pH1にした。得られた懸濁液から有機物を酢酸エチル400mLで3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することで、標題化合物の粗生成物88gを黄色油状物として得た。これ以上の精製をせずに次の反応に用いた。1H-NMRCDCl3δ1.92-2.374H,m,3.53-4.224H,m,5.02-5.062H,m,5.75-5.871H,m,7.811H,brs.C2-トリメチルシリルエチル1-ブタ-3-エン-1-イルシクロプロピルカルバマートの製造上記で製造した1-ブタ-3-エン-1-イルシクロプロパンカルボン酸の粗生成物130.5gをテトラヒドロフラン1300mLに溶解し、窒素雰囲気下0°Cに冷却した。トリエチルアミン263mLとエチルクロロカルボナート152.0gを順に加え、混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応混合物に、アジ化ナトリウム152gの水溶液500mLを加え、0°Cで2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル500mLと水300mLを加え、分液操作を行った。有機層を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をトルエン1000mLに溶解し、1時間加熱還流させた。反応混合物に2-トリメチルシリルエタノール118gを加え、さらに6時間加熱還流させた。反応混合物を酢酸エチル600mLで薄め、飽和重曹水、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテルで精製し、標題化合物148.0gを黄色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ0.099H,m,0.65-1.006H,m,1.66-1.682H,m,2.18-2.242H,m,4.142H,t,J=7.2Hz,4.96-5.073H,m,5.83-5.871H,m.D2-トリメチルシリルエチル5-ヒドロキシメチル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボキシラートの製造上記で製造した2-トリメチルシリルエチル1-ブタ-3-エン-1-イルシクロプロピルカルバマート120.0gのジクロロメタン溶液1000mLに、3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸122.0gを加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン500mLで薄め、チオ硫酸ナトリウム水溶液500mLと飽和重曹水500mLで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸に溶解し、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテルで精製し、標題化合物127.0gを無色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ0.019H,s,0.46-1.7111H,m,3.64-3.691H,m,4.06-4.103H,m.E4-{[2-トリメチルシリルエトキシ]カルボニル}-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸の製造上記で製造した2-トリメチルシリルエチル5-ヒドロキシメチル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボキシラート42.0gのアセトン溶液600mLにジョーンズ試薬257mLを加え、得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。2-プロパノール30mLを加えてクエンチし、不溶物をろ別した。ろ液より有機層を分け取り、酢酸エチルで薄めた。水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテルで精製し、標題化合物の粗生成物21.0gを黄色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ0.01-0.059H,m,0.47-0.964H,m,1.74-1.872H,m,2.03-2.514H,m,4.06-4.503H,m,9.601H,s.F2-トリメチルシリルエチル5-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボキシラートの製造実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド221mg、上記で製造した4-{[2-トリメチルシリルエトキシ]カルボニル}-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸の粗生成物571mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.259mL、トリエチルアミン0.418mLおよびテトラヒドロフラン10mL、2M水酸化ナトリウム水溶液3mLおよびエタノール10mLから標題化合物133mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ-0.159H,s,0.44-0.684H,m,1.20-2.376H,m,3.79-3.952H,m,4.841H,dd,J=8.3Hz,3.6Hz,7.611H,s,12.701H,brs.また2-トリメチルシリルエチル{1-[2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルエチル]シクロプロピル}カルバマート57mgを得た。おそらく上記で製造した4-{[2-トリメチルシリルエトキシ]カルボニル}-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸の粗生成物に、3-[1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]カルボニル}アミノシクロプロピル]プロパン酸が含まれていたと考えられる。1H-NMRDMSO-d6δ-0.019H,s,0.584H,d,J=14.4Hz,0.80-0.922H,m,1.79-1.912H,m,2.62-2.752H,m,3.91-4.022H,m,7.331H,brs,7.531H,s,12.521H,brs.G2-4-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造上記で製造した2-トリメチルシリルエチル5-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボキシラート133mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート174mg、炭酸セシウム553mg、1,2-ジメトキシエタン5mLおよび水0.8mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:110mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、90°Cで30分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、2-トリメチルシリルエチル5-{6-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボキシラートを淡黄白色固体として得た。上記で製造した2-トリメチルシリルエチル5-{6-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボキシラートのメタノール5mL溶液に10塩酸/メタノール溶液5mLを加え、60°Cで終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に2-プロパノール5mLを加え、80°Cで30分間撹拌した。室温まで冷却後、析出した固体をろ取し、標題化合物55mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.82-0.952H,m,1.19-1.362H,m,1.98-2.323H,m,2.46-4.895H,m,7.381H,s,8.101H,s,9.221H,brs,10.221H,brs,12.861H,brs.実施例1566-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-4-ピペリジン-1-イルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造Atert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-ピペリジン-1-イルピロリジン-1-カルボキシラートの製造実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド200mgと1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジン-1-イル-L-プロリン270mgとO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩413mgおよびN-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン0.316mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド5.0mLから、tert-ブチル2S-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]-4-ピペリジン-1-イルピロリジン-1-カルボキシラートを薄褐色アモルファス状固体132mgとして得た。上記で製造したtert-ブチル2S-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]-4-ピペリジン-1-イルピロリジン-1-カルボキシラートへ、2M水酸化ナトリウム水溶液0.52mLとエタノール1.0mLを加え、混合物を70°Cで2時間撹拌した。0°Cで反応系に1M塩酸を加えて中和した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物63mgを薄褐色アモルファス状固体として得た。1H-NMRCDCl3δ1.23-2.0116H,m,2.21-2.431H,m,2.49-2.744H,m,3.18-3.321H,m,3.88-4.253H,m,7.271H,s.B6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-4-ピペリジン-1-イルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、tert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-4-ピペリジン-1-イルピロリジン-1-カルボキシラート60mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート76mg、炭酸ナトリウム40mg、1,2-ジメトキシエタン1.5mLと水0.75mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:110mgから、tert-ブチル2S-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジン-1-イルピロリジン-1-カルボキシラートを薄褐色固体57mgとして得た。上記で製造したtert-ブチル2S-2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジン-1-イルピロリジン-1-カルボキシラートのメタノール溶液1.0mLに、室温で撹拌しながら、4M塩酸/酢酸エチル溶液0.26mLを加えた。反応系を50°Cで3時間加熱撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル1mLおよび飽和重曹水0.5mLを加えた。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることにより、標題化合物19mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.02-1.372H,m,1.51-1.641H,m,1.66-1.914H,m,2.09-2.251H,m,2.25-2.486H,m,2.53-2.641H,m,2.78-2.982H,m,3.16-3.251H,m,3.79-3.911H,m,7.341H,s,8.011H,s.実施例1572-[1S,5R-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造A4S-4-2-クロロエチル-1,3,2-ジオキサチオラン2,2-ジオキシドの製造2S-ブタン-1,2,4-トリオール10.0gおよびピリジン15.2mLのアセトニトリル100mL溶液に、塩化チオニル34.4mLを0°Cにて加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび0.1M塩酸10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、4S-4-2-クロロエチル-1,3,2-ジオキサチオラン2-オキシドを茶色油状物として得た。上記で製造した4S-4-2-クロロエチル-1,3,2-ジオキサチオラン2-オキシド、過ヨウ素酸ナトリウム19.6g、塩化ルテニウム1水和物172mg、アセトニトリル200mL、および水40mLの混合物を室温で15時間撹拌した。減圧下アセトニトリルを留去し、水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製後、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物14.2gを無色油状物として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.87-2.432H,m,3.62-3.872H,m,4.26-5.403H,m.Bエチル1S,5R-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシラート一塩酸塩の製造水素化ナトリウム3.21gの1,2-ジメトキシエタン100mL懸濁液に、上記で製造した4S-4-2-クロロエチル-1,3,2-ジオキサチオラン2,2-ジオキシド7.50gおよびエチルN-ジフェニルメチリデングリシナート10.7gを0°Cにて加え、還流条件下15時間撹拌した。反応混合物に水100mLを加え、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル100mLに溶解し、1M塩酸48.2mLを加え、室温で15時間撹拌した。分離した水層を酢酸エチル100mLで洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール50mLに溶解し、炭酸カリウム5.55gを加え、室温で15時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液に4M塩酸/酢酸エチル溶液10mLを加え溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル8mLおよびエタノール2mLを加え、析出固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物2.51gを茶色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.233H,t,J=7.1Hz,1.48-1.732H,m,1.90-2.373H,m,2.87-3.021H,m,3.26-3.401H,m,4.13-4.262H,m,10.222H,brs.C1S,5R-2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸の製造エチル1S,5R-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシラート一塩酸塩1.50g、ジ-tert-ブチルジカルボナート1.91mL、トリエチルアミン2.18mLのテトラヒドロフラン15mL溶液を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水10mLを加え、酢酸エチル20mLで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール7mLに溶解させ、8M水酸化ナトリウム水溶液1mLを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下6M塩酸1.5mLを加え酸性にした後、析出固体をろ取し、標題化合物1.20gを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.991H,t,J=5.3Hz,1.409H,s,1.721H,dd,J=8.9,4.7Hz,1.77-1.901H,m,1.95-2.061H,m,2.10-2.241H,m,3.22-3.461H,m,3.601H,ddd,J=11.0,9.4,6.2Hz,12.351H,brs.Dtert-ブチル1S,5R-1-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシラートの製造実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド321mg、上記で製造した1S,5R-2-tert-ブトキシカルボニル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸495mg、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.283mL、トリエチルアミン0.503mLおよびテトラヒドロフラン10mL、8M水酸化ナトリウム水溶液1.00mLおよびエタノール10mLから標題化合物330mgを無色油状物として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.00-1.5110H,m,1.87-2.053H,m,2.17-2.351H,m,3.22-3.311H,m,3.771H,td,J=10.4,4.0Hz,7.541H,s,12.651H,brs.E2-[1S,5R-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル1S,5R-1-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシラート301mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート448mg、炭酸セシウム474mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:129.9mg、1,2-ジメトキシエタン5mL、水0.5mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLおよびメタノール5mLから、標題化合物145mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.772H,d,J=7.7Hz,2.05-2.302H,m,2.463H,s,2.64-2.761H,m,2.94-3.141H,m,3.33-3.481H,m,7.381H,s,8.121H,s,9.821H,brs,10.531H,brs.実施例1582-[1-2-ヒドロキシエチルピロリジン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[1-2-ヒドロキシエチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例152の工程Aで製造したエチル{2-[6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセタート80mg、水素化ホウ素ナトリウム63mg、テトラヒドロフラン5mLおよびエタノール5mLの混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で1M塩酸2mLを加え、1M水酸化ナトリウム水溶液2mLで中和し、酢酸エチル20mLおよび水20mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、ジエチルエーテルで結晶化し、標題化合物73mgを白色粉末として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.55-1.742H,m,1.82-2.061H,m,2.07-2.261H,m,2.27-2.475H,m,2.74-2.901H,m,3.17-3.351H,m,3.39-3.593H,m,5.202H,s,7.081H,s,7.18-7.395H,m,7.491H,s.B2-[1-2-ヒドロキシエチルピロリジン-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造した6-[1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-[1-2-ヒドロキシエチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン73mg、20水酸化パラジウム-炭素20mg、蟻酸5mLから標題化合物40mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.69-1.983H,m,2.15-2.331H,m,2.583H,s,3.411H,brs,3.45-3.591H,m,3.651H,dd,J=9.2,5.1Hz,3.98-4.174H,m,4.751H,brs,7.342H,s.実施例1592-[1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル1R,3S,4R,5R-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートの製造1R,3S,4R,5R-2-tert-ブトキシカルボニル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸352mgおよびトリエチルアミン0.190mLのテトラヒドロフラン4mL溶液に、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.178mLを0°Cにて加え、室温で30分間撹拌した。反応系に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド200mgのテトラヒドロフラン2mL溶液を加え、60°Cで18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製した。得られた淡黄色固体328mgへ、2M水酸化ナトリウム水溶液1.81mLとエタノール4.0mLを加え、混合物を70°Cで5時間撹拌した。0°Cで反応系に1M塩酸を加えて中和した。反応系に水2mLを加えた後、析出物をろ取し、標題化合物274mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.135H,s,1.394H,s,1.47-1.902H,m,2.01-2.212H,m,2.84-2.941H,m,4.02-4.111H,m,4.16-4.301H,m,4.91-5.201H,m,7.64-7.711H,m,12.671H,brs.Btert-ブチル1R,3S,4R,5R-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートの光学分割tert-ブチル1R,3S,4R,5R-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート274mgを高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD50mmi.d.×500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール800/200、流速:80mL/min、カラム温度:30°Cを用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート130mg,>99.9ee,保持時間5.4minおよびtert-ブチル1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート127mg,>99.9ee,保持時間7.5minを得た。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAS-H4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール850/150、流速:1mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行った。Ctert-ブチル1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-5-フルオロ-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートの製造実施例2の工程Cと同様にして、実施例159の工程Bで製造したtert-ブチル1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート125mg,>99.9ee,保持時間5.4minとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート173mg、炭酸ナトリウム89mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:123mgから、標題化合物116mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.145H,s,1.404H,s,1.48-1.872H,m,2.04-2.232H,m,2.463H,brs,2.83-2.951H,m,4.02-4.141H,m,4.16-4.321H,m,4.89-5.211H,m,7.39-7.511H,m,7.77-8.371H,m,12.381H,brs,12.961H,brs.D2-[1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例108と同様にして、実施例159の工程Cで製造したtert-ブチル1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-5-フルオロ-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート115mgとメタノール2.0mL、4M塩酸/酢酸エチル溶液0.581mLから、標題化合物66mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.75-1.983H,m,2.463H,s,2.53-2.641H,m,3.18-3.251H,m,4.20-4.332H,m,4.93-5.191H,m,7.351H,s,8.091H,s,8.621H,brs,10.041H,brs,12.951H,brs.実施例1602-[1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Atert-ブチル1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-5-フルオロ-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートの製造実施例159の工程Bで製造したtert-ブチル1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート125mg,>99.9ee,保持時間7.5minとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート173mg、炭酸ナトリウム89mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLおよび水1.5mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:123mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100°Cで3時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物108mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.145H,s,1.404H,s,1.50-1.872H,m,2.04-2.232H,m,2.39-2.483H,m,2.86-2.951H,m,4.03-4.121H,m,4.18-4.321H,m,4.92-5.181H,m,7.37-7.491H,m,7.82-8.331H,m,12.29-12.471H,m,12.88-13.021H,m.B2-[1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例160の工程Aで製造したtert-ブチル1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-5-フルオロ-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート105mgのメタノール溶液2.0mLに、室温で撹拌しながら、4M塩酸/酢酸エチル溶液0.53mLを加えた。反応系を50°Cで30分間加熱撹拌した後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物65mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.71-2.003H,m,2.463H,s,2.51-2.611H,m,3.18-3.271H,m,4.17-4.332H,m,4.93-5.191H,m,7.351H,s,8.091H,s,8.631H,brs,9.881H,brs,12.921H,brs.MSESI:[MH]346.MSESI,found:346.実施例1612-[2S-ピペリジン-2-イル]-6-[5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造実施例83の工程Bで製造したtert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート1.41g、[3-トリフルオロメチル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸1.72g、炭酸ナトリウム902mg、エタノール15mLおよび水3mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0197mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80°Cで15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert-ブチル2S-2-{4-オキソ-6-[3-トリフルオロメチル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートを無色油状物として得た。上記で製造したtert-ブチル2S-2-{4-オキソ-6-[3-トリフルオロメチル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートのメタノール4mL溶液に4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLを加え、60°Cで15時間撹拌後、析出した固体をろ取し、標題化合物530mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.47-1.935H,m,2.23-2.361H,m,2.95-3.111H,m,3.28-3.341H,m,4.22-4.341H,m,7.391H,s,8.641H,s,9.131H,brs,9.781H,brs,13.041H,brs,14.301H,brs.MSESI:[MH]370.MSESI,found:370.実施例1626-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造AN,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造ピラゾール12gをテトラヒドロフラン200mLに溶解し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム60inoil、8.46gを0°Cで撹拌しながら加えた。20分後、ジメチルスルファモイルクロリド17mLを滴下し、同温度でさらに1時間撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水400mLに注ぎ込み、酢酸エチル400mLで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物25.3gを無色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ2.956H,s,6.401H,m,7.751H,m,7.991H,d,J=2.7Hz.B5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造上記で製造したN,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド25.3gをテトラヒドロフラン200mLに溶解し、-78°Cに冷却した。1.6Mn-ブチルリチウム/ヘキサン溶液99mLを撹拌しながら滴下した。滴下終了後さらに30分間撹拌した後、ヨードエタン12.8mLを滴下した。反応混合物をさらに30分間撹拌した後、室温まで昇温させた。1時間後、析出物により撹拌が困難となったため、テトラヒドロフラン200mLを加え、溶解させた。さらに2時間撹拌後、反応混合物を飽和重曹水600mLに注ぎ込み、酢酸エチル400mLで2回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物19.8gを無色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ1.303H,t,J=7.8Hz,2.942H,dd,J=15.0Hz,7.5Hz,3.036H,s,6.131H,brs,7.551H,brs.C4-ブロモ-5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造上記で製造した5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド19.8gをテトラヒドロフラン300mLに溶解し、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン20.8gを加えた。混合物を50°Cで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチル400mLで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物26.2gを黄色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ1.243H,t,J=7.5Hz,2.972H,dd,J=15.0Hz,7.8Hz,3.066H,s,7.541H,s.D5-エチル-N,N-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミドの製造上記で製造した4-ブロモ-5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド13.0g、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン12.3g、酢酸カリウム13.6gおよび1,2-ジメトキシエタン300mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:13.76gを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、90°Cで終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に1:1酢酸エチル/ヘキサン溶液を加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製した。目的画分を減圧下濃縮し、得られた残渣を室温で終夜放置した。析出物をろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物6.32gを白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ1.253H,t,J=7.5Hz,1.3112H,s,3.036H,s,3.172H,dd,J=15.0,7.5Hz,7.751H,s.E6-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造上記で製造した5-エチル-N,N-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド658mg、実施例83の工程Bで製造したtert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート414mg、炭酸セシウム1.96g、1,2-ジメトキシエタン6mLおよび水2mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:137mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、90°Cで1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert-ブチル2S-2-{6-[1-ジメチルスルファモイル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートを白色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル2S-2-{6-[1-ジメチルスルファモイル-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートのメタノール溶液10mLに10塩酸/メタノール溶液8mLを加え、50°Cで1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル10mLを加えた。析出した固体をろ取することで、標題化合物136mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.253H,t,J=7.6Hz,1.50-1.925H,m,2.24-2.331H,m,2.872H,q,J=7.6Hz,2.96-3.111H,m,3.29-3.401H,m,4.15-4.291H,m,7.321H,s,8.091H,s,9.06-9.221H,m,9.40-9.521H,m,12.821H,brs.実施例1632-{2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセトアミドの製造A2-{2-[6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセトアミドの製造実施例152の工程Aで製造したエチル{2-[6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセタート80mg、2M水酸化ナトリウム水溶液1mLおよびメタノール5mLの混合物を60°Cで2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で1M塩酸2mLを加え、酢酸エチル20mLおよび水20mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド2mLに溶解し、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩675mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール397mg、塩化アンモニウム628mgおよびトリエチルアミン1.19gを加え、80°Cで18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水20mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物60mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.81-2.042H,m,2.26-2.692H,m,2.503H,s,2.91-3.041H,m,3.191H,d,J=16.4Hz,3.481H,d,J=16.4Hz,3.621H,brs,3.841H,dd,J=9.0,6.2Hz,5.282H,s,5.582H,brs,7.12-7.242H,m,7.24-7.474H,m,7.651H,s,8.131H,brs.B2-{2-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセトアミドの製造実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造した2-{2-[6-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセトアミド60mg、20水酸化パラジウム-炭素20mg、蟻酸5mLから標題化合物22mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.75-2.074H,m,2.433H,s,2.56-2.701H,m,2.88-3.051H,m,3.15-3.252H,m,3.721H,brs,7.191H,brs,7.32-7.412H,m,7.841H,brs.実施例1642-[2R-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一トリフルオロ酢酸塩の製造Atert-ブチル4-2-ヒドロキシエチルピペリジン-1-カルボキシラートの製造2-ピペリジン-4-イルエタノール5.0gと水12mLと2-メチルプロパン-2-オール9mLの混合溶液へ、0°Cで水酸化ナトリウム1.6gを加えた後、反応系を30分間撹拌した。ジ-tert-ブチルジカルボナート8.5gを少しずつ加えた後、反応系を終夜室温で撹拌した。反応系を水100mLへ注ぎ、酢酸エチル200mLで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、標題化合物8.8gを得た。1H-NMRCDCl3δ1.19-1.232H,m,1.509H,s,1.59-1.616H,m,2.68-2.722H,m,3.68-3.732H,m,4.082H,s.Btert-ブチル4-2-オキソエチルピペリジン-1-カルボキシラートの製造クロロクロム酸ピリジニウム125.0gと酢酸ナトリウム48.0gのジクロロメタン300mL溶液へtert-ブチル4-2-ヒドロキシエチルピペリジン-1-カルボキシラート89.0gのジクロロメタン150mL溶液を0°Cで加えた。反応系を25°Cで3時間撹拌した後、ジエチルエーテル300mLを加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで不溶物をろ取し、ジエチルエーテル1000mLおよびジクロロメタン/ジエチルエーテル1000mLで洗浄した。ろ液を濃縮し、標題化合物60.0gを得た。1H-NMRCDCl3δ1.18-1.222H,m,1.469H,s,1.68-1.722H,m,2.08-2.101H,m,2.38-2.422H,m,2.73-2.772H,m,4.06-4.102H,m,9.781H,s.Ctert-ブチル4-2-シアノ-2-ヒドロキシエチルピペリジン-1-カルボキシラートの製造tert-ブチル4-2-オキソエチルピペリジン-1-カルボキシラート60gのジエチルエーテル150mL溶液へ、0°Cでシアン化ナトリウム32.4g水100mL溶液と濃塩酸55mLを少しずつ加えた。反応系を4時間撹拌した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、標題化合物67.0gを得た。1H-NMRCDCl3δ1.20-1.242H,m,1.509H,s,1.79-1.835H,m,2.70-2.742H,m,3.50-3.541H,m,4.11-4.152H,m,4.56-4.601H,m.Dtert-ブチル4-{2-シアノ-2-[メチルスルホニルオキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラートの製造tert-ブチル4-2-シアノ-2-ヒドロキシエチルピペリジン-1-カルボキシラート67.0gとトリエチルアミン35.0gのジクロロメタン500mL溶液に、メタンスルホニルクロリド36.3gのジクロロメタン200mL溶液をゆっくり加えた。反応系を室温で2時間撹拌し、氷水300mLへ加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を濃縮し、標題化合物80.0gを得た。1H-NMRCDCl3δ1.18-1.222H,m,1.489H,s,1.73-1.773H,m,1.93-1.971H,m,2.03-2.071H,m,2.72-2.762H,m,3.233H,s,4.13-4.152H,m,5.27-5.291H,m.E1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボニトリルの製造tert-ブチル4-{2-シアノ-2-[メチルスルホニルオキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート80.0gのジクロロメタン200mL溶液へトリフルオロ酢酸137.0gのジクロロメタン200mL溶液を加え、反応系を室温で終夜撹拌した。反応系を濃縮し、残渣へアセトニトリル200mLを加えた後、0°Cでトリエチルアミン98.0gをゆっくり加えた。濃縮し、ジクロロメタンで薄め、混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテルで精製し、標題化合物13.0gを黄色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ1.58-1.623H,m,1.80-1.843H,m,2.00-2.021H,m,2.88-2.923H,m,3.23-3.271H,m,3.86-3.901H,m.F2R-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸一塩酸塩の製造文献Mi,Y.;Corey,E.J.TetrahedronLett.2006,47,2515-2516と同様に、ジアステレオマー塩法による光学分割を行い、標題化合物を合成した。すなわち、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボニトリル20.0gのメタノール100mL溶液に0°Cで-酒石酸22.0gのメタノール100mL溶液をゆっくり加えた。反応系を90分間撹拌した後、濃縮し、得られた固体をメタノールから4回結晶化させた。析出物をろ別し、ろ液を濃縮し、残渣に水150mLを加えた後、pH8になるまで重曹を加えた。ジクロロメタンで抽出し200mL×3、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた白色固体15.0gをメタノール100mLに溶解し、0°Cで--酒石酸16.5gのメタノール100mL溶液をゆっくり加えた。反応系を90分間撹拌した後、濃縮し、得られた固体をメタノールから4回結晶化させて、2R-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボニトリルの--酒石酸塩4.0g,>90eeを得た。得られた固体に水50mLを加えた後、pH8になるまで重曹を加えた。ジクロロメタンで抽出し100mL×3、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた白色固体1.75gを濃塩酸50mLに溶解させて、反応液を終夜加熱還流した。濃縮した後、残渣に水酸化ナトリウム1.04gの水10mL溶液を0°Cでゆっくり加えた。濃縮した後、濃塩酸5mLを加えて、再度濃縮した。得られた白色固体をメタノール10mLで抽出し、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、標題化合物0.80gを得た。1H-NMRCDCl3δ1.68-1.724H,m,1.88-1.921H,m,2.13-2.172H,m,3.32-3.364H,m,4.431H,t,J=9.6Hz,9.891H,s,14.151H,brs.G2-[2R-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド200mg、2R-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸一塩酸塩173mg、およびN-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン0.395mLのN,N-ジメチルホルムアミド4.0mL溶液へ0°CでO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩413mgを加えた後、反応系を70°Cで20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、2R-N-5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドと標題化合物との混合物を得た。上記で製造した2R-N-5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドと標題化合物の混合物とエタノール2.0mLと2M水酸化ナトリウム水溶液1.8mLの混合液を70°Cで2時間撹拌した。反応混合物に0°Cで1M塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物114mgを黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.39-1.522H,m,1.52-1.662H,m,1.73-1.851H,m,1.85-1.941H,m,2.19-2.321H,m,2.59-2.772H,m,2.83-2.971H,m,3.03-3.161H,m,3.93-4.011H,m,7.601H,s.H2-[2R-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一トリフルオロ酢酸塩の製造2-[2R-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン110mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート199mg、炭酸ナトリウム103mg、1,2-ジメトキシエタン2.0mLおよび水1.0mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:126mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100°Cで2時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、得られた薄褐色固体96mgを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることにより、2-[2R-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの粗生成物50mgを淡褐色固体として得た。上記で製造した2-[2R-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの粗生成物50mgのN,N-ジメチルホルムアミド1.0mL懸濁液に、トリエチルアミン0.020mLとジ-tert-ブチルジカルボナート0.034mLを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、tert-ブチル4-{2-[2R-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートピラゾール環上のBocの位置は未同定を淡黄色固体22mgとして得た。上記で製造したtert-ブチル4-{2-[2R-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートへ水0.50mLとトリフルオロ酢酸51.6mgを加えた後、反応系を90°Cで30分間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣をメタノール2mLと酢酸エチル2mLで洗浄し、標題化合物4.0mgを橙色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.74-1.974H,m,2.06-2.292H,m,2.36-2.484H,m,3.22-3.292H,m,3.42-3.792H,m,4.67-4.811H,m,7.441H,s,7.86-8.291H,m,9.831H,brs,12.681H,brs.実施例1652-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサ-1-イル-6-[5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例161と同様にして、実施例148の工程Aで製造したtert-ブチル1-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシラート35.0mg、[3-トリフルオロメチル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸71.7mg、炭酸ナトリウム22.5mg、エタノール5mL、水0.5mL、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム04.90mg、メタノール4mLおよび4M塩酸/酢酸エチル溶液1mLから、標題化合物12mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.84-1.902H,m,2.72-2.812H,m,2.94-2.991H,m,3.30-3.382H,m,7.431H,s,8.631H,s,9.88-10.263H,m,13.031H,brs,14.261H,brs.実施例1662-シクロヘキシル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-シクロヘキシルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド200mg、トリエチルアミン0.19mL、テトラヒドロフラン4.0mLの混合物液に、0°Cでシクロヘキサンカルボニルクロリド0.18mLを加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、5-ブロモ-3-[シクロヘキシルカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキサミドを得た。上記で製造した5-ブロモ-3-[シクロヘキシルカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキサミドへ、2M水酸化ナトリウム水溶液0.90mLとエタノール2.0mLを加え、混合物を70°Cで2時間撹拌した。0°Cで反応系に1M塩酸を加えて中和した。水2mLを加えた後、析出物をろ取し、標題化合物252mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.14-1.383H,m,1.44-1.622H,m,1.63-1.955H,m,2.55-2.671H,m,7.571H,s,12.451H,brs.B2-シクロヘキシル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-シクロヘキシルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン250mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート492mg、炭酸ナトリウム254mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mLと水2.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:165mgから、標題化合物158mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.11-1.9710H,m,2.453H,s,2.54-2.681H,m,7.351H,s,7.951H,brs,12.201H,brs,12.961H,brs.実施例1672-メチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例166の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド200mg、トリエチルアミン0.19mL、テトラヒドロフラン4.0mLとアセチルクロリド0.096mLと2M水酸化ナトリウム水溶液0.45mLとエタノール2.0mLから、標題化合物131mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.363H,s,7.541H,s,12.551H,brs.B2-メチル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン130mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート327mg、炭酸ナトリウム169mg、1,2-ジメトキシエタン3.0mLと水1.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:143mgから、標題化合物74mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.363H,s,2.443H,s,7.311H,s,7.981H,brs,12.301H,brs,12.961H,brs.実施例1682-{[2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン300mgと1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール191mgと炭酸カリウム445mgとヨウ化ナトリウム16mgとN,N-ジメチルホルムアミド5.0mLから、6-ブロモ-2-{[2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン160mgを白色固体として得た。上記で製造した6-ブロモ-2-{[2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン130mg、トリエチルアミン0.060mL、ジ-tert-ブチルジカルボナート0.100mL、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン4.78mgおよびN,N-ジメチルホルムアミド2.0mLの混合物を50°Cで2時間撹拌した。混合物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、tert-ブチル[6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルメチル]2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルカルバマートピラゾール環上のBocの位置は未同定96mgを白色固体として得た。実施例2の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル[6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルメチル]2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルカルバマート95mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート135mg、炭酸ナトリウム70mg、1,2-ジメトキシエタン2.0mLと水1.0mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:118mgから、tert-ブチル2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル{[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]メチル}カルバマート30mgを淡黄色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル{[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]メチル}カルバマート30mgのメタノール3.0mL溶液に、室温で撹拌しながら、4M塩酸/酢酸エチル溶液1.0mLを加えた。反応系を50°Cで5時間加熱撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物13mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.096H,s,2.412H,s,2.453H,s,3.702H,s,4.381H,brs,7.361H,s,8.011H,brs.実施例1692-{[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A6-ブロモ-2-{[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-クロロメチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン300mgと2-メチルアミノエタノール0.172mLと炭酸カリウム445mgとヨウ化ナトリウム16mgとN,N-ジメチルホルムアミド5.0mLから、標題化合物128mgを薄褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.223H,s,2.52-2.572H,m,3.502H,t,J=5.5Hz,3.552H,s,4.631H,s,7.601H,s,12.101H,brs.B2-{[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]メチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン28mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート54mg、炭酸ナトリウム28mg、1,2-ジメトキシエタン1.0mLと水0.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:17mgから、標題化合物10mgを薄褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.243H,s,2.453H,s,2.552H,t,J=5.6Hz,3.512H,t,J=5.6Hz,3.552H,s,7.361H,s,7.921H,brs,12.981H,brs.実施例1702-[2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一トリフルオロ酢酸塩の製造A2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸一塩酸塩の製造文献Mi,Y.;Corey,E.J.TetrahedronLett.2006,47,2515-2516と同様に、ジアステレオマー塩法による光学分割を行い、標題化合物を合成した。すなわち、実施例164の工程Eで製造した1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボニトリル20.0gのメタノール100mL溶液に0°Cで-酒石酸22.0gのメタノール100mL溶液をゆっくり加えた。反応系を90分間撹拌した後、濃縮し、得られた固体をメタノールから4回結晶化させて、2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボニトリルの-酒石酸塩3.0g,>90eeを得た。得られた固体に水50mLを加えた後、pH8になるまで重曹を加えた。ジクロロメタンで抽出し100mL×3、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた白色固体1.4gを濃塩酸50mLに溶解させて、反応液を終夜加熱還流した。濃縮した後、残渣に水酸化ナトリウム0.83gの水10mL溶液を0°Cでゆっくり加えた。濃縮した後、濃塩酸5mLを加えて、再度濃縮した。得られた白色固体をメタノール10mLで抽出し、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、標題化合物1.7gを得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.88-1.925H,m,2.13-2.172H,m,3.32-3.364H,m,4.431H,t,J=9.6Hz,10.011H,s,14.101H,brs.B2-[2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド600mg、2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸一塩酸塩520mg、およびN-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン1.19mLのN,N-ジメチルホルムアミド10mL溶液へ0°CでO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩1.24gを加えた後、反応系を70°Cで20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、2S-N-5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドと標題化合物との混合物を得た。上記で製造した2S-N-5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドと標題化合物の混合物のエタノール4.0mLと2M水酸化ナトリウム水溶液2.7mLの混合液を70°Cで2時間撹拌した。反応混合物に0°Cで1M塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物220mgを黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.40-1.634H,m,1.73-1.942H,m,2.18-2.301H,m,2.60-2.712H,m,2.83-2.971H,m,3.04-3.171H,m,3.89-4.011H,m,7.601H,s.C2-[2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一トリフルオロ酢酸塩の製造2-[2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン210mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート571mg、炭酸ナトリウム196mg、1,2-ジメトキシエタン4.0mLおよび水2.0mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:1252mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100°Cで2時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、2-[2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの粗生成物96mgを淡褐色固体として得た。上記で製造した2-[2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの粗生成物96mgのN,N-ジメチルホルムアミド1.0mL懸濁液に、トリエチルアミン0.039mLとジ-tert-ブチルジカルボナート0.065mLを加えた。反応混合物を50°Cで18時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、tert-ブチル4-{2-[2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートを淡黄色固体49mgピラゾール環上のBocの位置は未同定として得た。上記で製造したtert-ブチル4-{2-[2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートへ水0.50mLとトリフルオロ酢酸50.6mgを加えた後、反応系を90°Cで30分間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体を高速液体クロマトグラフィー{カラム:L-column2ODS20mmi.d.×50mmL、移動相:0.1トリフルオロ酢酸水溶液/0.1トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液}にて精製した。目的画分を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることにより、標題化合物6mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.70-1.954H,m,2.05-2.252H,m,2.36-2.484H,m,3.21-3.312H,m,3.42-3.561H,m,3.59-3.781H,m,4.57-4.841H,m,7.441H,s,7.81-8.441H,m,9.811H,brs,12.43-13.202H,m.MSESI:[MH]342.MSESI,found:342.実施例1712-[1R,6R-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造Aメチル2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]ペンタ-4-エノアートの製造2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]ペンタ-4-エン酸20.0g、炭酸カリウム13.2gおよびN,N-ジメチルホルムアミド100mLの混合物を15分間撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、ヨードメタン9.2gを加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ取物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を5塩酸と飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標題化合物21.0gを得た。1H-NMRCDCl3δ1.459H,s,2.47-2.582H,m,3.753H,s,4.401H,q,J=6.4Hz,5.071H,d,J=5.6Hz,5.13-5.162H,m,5.66-5.741H,m.Bメチル2-[tert-ブトキシカルボニルプロパ-2-エン-1-イルアミノ]ペンタ-4-エノアートの製造上記で製造したメチル2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]ペンタ-4-エノアート10.5gのエタノール溶液50mLを-20°Cに冷却し、3-ブロモプロパ-1-エン6.1gと水素化ナトリウム60inoil、2.0gを加え、-20°Cで1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液20mLを加え、クエンチした。有機物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標題化合物9.9gを得た。1H-NMRCDCl3δ1.479H,s,2.59-2.752H,m,3.723H,s,3.79-4.153H,m,5.08-5.364H,m,5.74-5.842H,m.Ctert-ブチル[1-ヒドロキシメチルブタ-3-エン-1-イル]プロパ-2-エン-1-イルカルバマートの製造上記で製造したメチル2-[tert-ブトキシカルボニルプロパ-2-エン-1-イルアミノ]ペンタ-4-エノアート5.0gとテトラヒドロフラン100mLの混合物に、1M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液60mLを0°Cで加え、同温度で15分間撹拌した。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で薄めた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することで、標題化合物3.76gを得た。1H-NMRCDCl3δ1.459H,s,2.35-2.372H,m,3.49-3.845H,m,5.01-5.184H,m,5.69-5.872H,m.D2-[tert-ブトキシカルボニルプロパ-2-エン-1-イルアミノ]ペンタ-4-エン-1-イル4-ニトロベンゾアートの製造上記で製造したtert-ブチル[1-ヒドロキシメチルブタ-3-エン-1-イル]プロパ-2-エン-1-イルカルバマート15.0g、トリエチルアミン19.0gおよびジクロロメタン150mLの混合物にN,N-ジメチルピリジン-4-アミン0.7gを加えた。混合物に4-ニトロベンゾイルクロリド14.2gのジクロロメタン溶液30mLを滴下し、0°Cで30分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で薄め、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテルで精製し、標題化合物14.1gを得た。1H-NMRCDCl3δ1.459H,s2.33-2.381H,m2.42-2.471H,m,3.731H,s,3.841H,s,4.38-4.523H,m,5.01-5.164H,m,5.72-5.792H,m,8.192H,d,J=8.0Hz,8.26-8.282H,m.Etert-ブチル2-{[4-ニトロフェニルカルボニル]オキシ}メチル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートの製造上記で製造した2-[tert-ブトキシカルボニルプロパ-2-エン-1-イルアミノ]ペンタ-4-エン-1-イル4-ニトロベンゾアート14.0gのベンゼン溶液300mLを窒素雰囲気下15分間加熱還流させた後、10°Cに冷却した。Grubbs試薬1.9gを10°Cで加え、反応混合物を3時間撹拌し、ジメチルスルホキシド8.6mLを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテルで精製し、標題化合物11.3gを得た。1H-NMRCDCl3δ1.25-1.339H,m,2.01-2.091H,m,2.51-2.561H,m,3.60-3.641H,m,4.14-4.443H,m,4.75-4.791H,m,5.69-5.772H,m,8.202H,d,J=8.4Hz,8.252H,s.Ftert-ブチル1R,4S,6R-4-{[4-ニトロフェニルカルボニル]オキシ}メチル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラートの製造上記で製造したtert-ブチル2-{[4-ニトロフェニルカルボニル]オキシ}メチル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート10.0gを5ジアゾメタン/ジエチルエーテル1.4Lに溶解し、10°Cで酢酸パラジウム689mgを加え、同温度で40分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテルで精製し、tert-ブチル2-{[4-ニトロフェニルカルボニル]オキシ}メチル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートと標題化合物の混合物を得た。得られた混合物に対し、同様の反応操作を3回繰り返し、標題化合物8.4gを得た。1H-NMRCDCl3δ0.12-0.151H,m,0.69-0.741H,m,0.95-1.022H,m,1.409H,s,1.80-1.972H,m,3.39-3.431H,m,3.82-3.911H,m,4.24-4.483H,m,8.16-8.202H,m,8.27-8.292H,m.Gtert-ブチル1R,4S,6R-4-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラートの製造上記で製造したtert-ブチル1R,4S,6R-4-{[4-ニトロフェニルカルボニル]オキシ}メチル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラート8.2gとテトラヒドロフラン70mLとメタノール70mLおよび水35mLの混合物に水酸化リチウム一水和物2.7gを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で薄め、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテルで精製し、標題化合物3.5gを得た。1H-NMRCDCl3δ0.241H,brs,0.61-0.641H,m,0.88-0.922H,m,1.24-1.291H,m,1.459H,m,1.732H,brs,1.881H,brs,3.471H,brs,3.58-3.611H,m,3.67-3.721H,m,4.00-4.131H,m.Htert-ブチル1R,4S,6R-4-ホルミル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラートの製造上記で製造したtert-ブチル1R,4S,6R-4-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラート200mgとDess-Martinペルヨージナン450mgのジクロロメタン溶液10mLを0°Cで3時間撹拌した。水10mLを加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテルで精製し、標題化合物160mgを得た。1H-NMRCDCl3δ0.17-0.271H,m,0.67-0.721H,m,0.85-1.142H,m,1.42-1.489H,m,1.66-1.771H,m,2.27-2.391H,m,3.49-3.892H,m,3.97-4.251H,m,9.521H,s.I1R,4S,6R-3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボン酸の製造上記で製造したtert-ブチル1R,4S,6R-4-ホルミル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラート700mgのt-ブタノール溶液20mLに2-メチルブタ-2-エン0.5mLと亜塩素酸ナトリウム367mgおよび1.67Mリン酸二水素一ナトリウム水溶液1.67mLを加えた。酸化反応は室温下2時間で進行し、水でクエンチした。5塩酸でpH4に調整後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/石油エーテルで精製し、標題化合物562mgを得た。1H-NMRCDCl3δ0.07-0.171H,m,0.56-0.621H,m,0.88-0.971H,m,1.31-1.399H,m,1.72-1.761H,m,2.16-2.311H,m,3.33-3.382H,m,3.52-3.631H,m,4.02-4.211H,m.Jtert-ブチル1R,6R-4-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラートの製造実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド663mg、上記で製造した1R,4S,6R-3-tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボン酸1.09g、2-メチルプロピルクロロカルボナート0.584mL、トリエチルアミン1.25mLおよびテトラヒドロフラン12mL、2M水酸化ナトリウム水溶液9mLおよびエタノール12mLから標題化合物310mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.18-1.3713H,m,1.87-2.392H,m,3.52-4.593H,m,7.57-7.631H,m,12.631H,brs.K2-[1R,6R-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル1R,6R-4-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラート310mg、tert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート448mg、炭酸セシウム711mg、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:153mg、1,2-ジメトキシエタン7.5mL、水0.75mL、4M塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液2mLおよびメタノール3mLから標題化合物148mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ0.51-2.276Hofmajor,6Hofminor,m,2.42-2.473Hofmajor,3Hofminor,m,3.02-4.033Hofmajor,3Hofminor,m,7.321Hofminor,s,7.341Hofmajor,s,8.11-8.121Hofmajor,1Hofminor,m,8.99-9.722Hofmajor,2Hofminor,m,12.71-12.911Hofmajor,1Hofminor,m.観測されたジアステレオマーの比は3:2。実施例1726-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造Atert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラートの製造2S-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-2-カルボン酸37.8gのテトラヒドロフラン375mL溶液を氷浴下、内温10°Cに冷却した。トリエチルアミン23.0mLを加え、同温度で10分間撹拌した。混合物に2-メチルプロピルクロロカルボナート21.4mLを30分間かけて滴下した内温は8-13°C。氷浴を外し、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。その後、反応混合物に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド16.6gを加え、60°Cで12時間撹拌した。反応混合物を室温で、さらに8時間撹拌後、酢酸エチル750mLおよび重曹水750mLを加えた。析出物をろ取し、水で洗浄し、tert-ブチル2S-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラートの粗生成物18.6gを白色固体として得た。母液から有機層を分け取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた黄色油状残渣38gと上記で製造したtert-ブチル2S-2-[5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イルカルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラートの粗生成物18.6gを合わせ、エタノール375mLと2M水酸化ナトリウム水溶液188mLを加えた。混合物を75°Cで2時間撹拌後、氷浴下で冷却し、水125mLを加えた。内温を4-8°Cに保持しながら、6M塩酸117mLを加え、pH7に調整した。反応混合物を氷浴下、30分間撹拌し、析出物をろ取することにより、標題化合物24.8gを白色固体として得た。光学純度は38.7eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD-H4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン700/300/1、流速:1mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。1H-NMRDMSO-d6δ1.09-1.4511H,m,1.46-1.581H,m,1.60-1.862H,m,1.98-2.141H,m,3.38-3.531H,m,3.75-3.891H,m,4.89-5.101H,m,7.581H,s,12.641H,brs.Btert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラートの光学分割tert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート10.1g,38.7eeを高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD50mmi.d.×500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン700/300/1、流速:80mL/min、カラム温度:30°Cを用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル2S-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート6.59g,>99.9ee,保持時間6.32minおよびtert-ブチル2R-2-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート2.71g,>99.9ee,保持時間8.6minを得た。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD-H4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン700/300/1、流速:1mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。C6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造実施例83の工程Dの結晶化工程で最終的に得られた母液を減圧下濃縮した。残渣にエタノール7mLを加え、撹拌しながら80°Cに加熱した。水0.5mLを加え、得られた溶液を撹拌しながら徐々に室温に冷却した。2時間後、析出した固体をろ取することにより、標題化合物75mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.51-1.925H,m,2.25-2.331H,m,2.463H,s,2.97-3.101H,m,3.35-3.391H,m,4.16-4.251H,m,7.341H,s,8.001H,brs,9.231H,brs,13.021H,brs.MSESI:[MH]316.MSESI,found:316.実施例1732-{2-[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]エチル}-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド300mg、トリエチルアミン0.208mLとテトラヒドロフラン7.0mLの混合物に、3-クロロプロパノイルクロリド0.143mLを、0°Cで撹拌しながら加えた。反応液を室温で30分間撹拌した後、2-メチルアミノエタノール0.542mLを加えた。反応液を70°Cにて18時間加熱撹拌した。反応混合物を0°Cにて1M塩酸水溶液で中和した後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、6-ブロモ-2-{2-[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]エチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン405mgを淡黄色固体として得た。実施例2の工程Cと同様にして、上記で製造した6-ブロモ-2-{2-[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]エチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン50mgとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート93mg、炭酸ナトリウム48mg、1,2-ジメトキシエタン1.0mLと水0.5mLおよび[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:112mgから、標題化合物22mgを薄褐色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.243H,s,2.39-2.485H,m,2.70-2.844H,m,3.462H,t,J=6.2Hz,4.421H,brs,7.331H,s,7.67-8.321H,m,12.15-13.162H,m.実施例1746-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造実施例83の工程Dで製造した6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩255mgをメタノール7mLに懸濁させ、トリエチルアミン0.28mLを加え、溶液とした。混合物に塩基性シリカゲル5gを加え、混ぜ合わせた後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルで精製した。目的画分を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル10mLを加えた。析出物をろ取し、標題化合物183mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.36-1.624H,m,1.77-1.942H,m,2.443H,s,2.59-2.691H,m,2.98-3.081H,m,3.60-3.681H,m,7.311H,s,8.001H,brs.MSESI:[MH]316.MSESI,found:316.実施例1752-[1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造Atert-ブチル1R,3S,4R,5R-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートの製造1R,3S,4R,5R-2-tert-ブトキシカルボニル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸2.65gおよびトリエチルアミン1.42mLのテトラヒドロフラン35mL溶液に、2-メチルプロピルクロロカルボナート1.34mLを0°Cにて加え、室温で30分間撹拌した。反応系に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド1.88gのテトラヒドロフラン10mL溶液を加え、60°Cで18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製した。得られた淡黄色固体へ、2M水酸化ナトリウム水溶液34mLとエタノール200mLを加え、混合物を80°Cで8時間撹拌した。0°Cで反応系に1M塩酸を加えて中和した。反応系に水20mLを加えた後、析出物をろ取し、標題化合物2.82gを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.06-1.459H,m,1.50-1.862H,m,2.01-2.222H,m,2.83-2.951H,m,4.03-4.131H,m,4.15-4.321H,m,4.91-5.201H,m,7.57-7.751H,m,12.58-12.761H,m.Btert-ブチル1R,3S,4R,5R-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラートの光学分割tert-ブチル1R,3S,4R,5R-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート274mgを高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD50mmi.d.×500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール800/200、流速:80mL/min、カラム温度:30°Cを用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート1.39g,>99.9ee,保持時間7.1minおよびtert-ブチル1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート1.40g,99.8ee,保持時間14.2minを得た。分析は高速液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD-H4.6mmi.d.×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール800/200、流速:1mL/min、カラム温度:30°C、検出220nmで行なった。C2-[1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造実施例175の工程Bで製造したtert-ブチル1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-3-6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート1.40g,99.8ee,保持時間14.2minとtert-ブチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート1.94g、炭酸ナトリウム1.00g、1,2-ジメトキシエタン30mLおよび水15mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:1257mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100°Cで1時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、tert-ブチル1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-5-フルオロ-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート1.39gを淡黄色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル1R,3S,4R,5Ror1S,3S,4S,5R-5-フルオロ-3-[6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート1.39gのメタノール溶液15mLに、室温で撹拌しながら、5塩酸/メタノール溶液15mLを加えた。反応系を50°Cで3時間加熱撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノール15mLを加えた後、100°Cで水2mLをゆっくり加えた。溶液を室温へ冷却し、析出物をろ取し、標題化合物826mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.75-1.963H,m,2.463H,s,2.53-2.621H,m,3.18-3.261H,m,4.19-4.312H,m,4.93-5.181H,m,7.351H,s,8.091H,s,8.641H,brs,9.981H,brs,12.941H,brs.MSESI:[MH]346.MSESI,found:346.実施例1762-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A1-1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエタノンの製造ペンタン-2,4-ジオン5.01gと1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン6.26gの混合物を、80°Cで1時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン10mLを加え、氷冷下でtert-ブチルヒドラジン塩酸塩を少量ずつ加えた後、60°Cで30分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル100mLおよび水100mLを加え、分離した水層を酢酸エチル50mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物7.47gを無色油状物として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.679H,s,2.423H,s,2.773H,s,7.761H,s.B2Z-3-クロロ-3-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパ-2-エンニトリルの製造N,N-ジメチルホルムアミド12.1gに氷冷下でオキシ塩化リン25.4gを少しずつ加え、室温で15分間撹拌した。これに上記で製造した1-1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエタノン7.47gを氷冷下で少しずつ加え、反応混合物を50°Cで30分間撹拌した。これにヒドロキシルアミン塩酸塩の粉末11.5gを50°Cで少しずつ加え、反応混合物を50°Cで30分間撹拌した。反応混合物に氷水200mLを加え、1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル100mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、ジエチルエーテルで結晶化させて、標題化合物3.02gを淡黄色粉末として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.483H,s,5.681H,s,7.821H,s.Cメチル3-アミノ-5-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートの製造上記で製造した2Z-3-クロロ-3-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパ-2-エンニトリル3.08g、メチルスルファニルアセタート2.15g、水素化ナトリウム1.47g、N,N-ジメチルアセトアミド10mLの混合物を、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物3.57gを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.393H,s,3.683H,s,6.532H,s,6.651H,s,7.46-8.261H,m,12.831H,brs.Dメチル3-アミノ-5-[1-4-メトキシベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-2-カルボキシラートおよびメチル3-アミノ-5-[1-4-メトキシベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-2-カルボキシラートの製造上記で製造したメチル3-アミノ-5-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート3.50g、炭酸カリウム2.45g、1-クロロメチル-4-メトキシベンゼン2.43g、およびN,N-ジメチルホルムアミド30mLの混合物を、100°Cで15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。析出した固体をろ取し、標題化合物4.98gを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.292H,s,2.391H,s,3.68-3.756H,m,5.161.33H,s,5.290.67H,s,6.542H,s,6.61-6.671H,m,6.86-6.942H,m,7.10-7.170.67H,m,7.21-7.291.33H,m,7.720.33H,s,8.150.67H,s.Eメチル3-[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニルアミノ]-5-[1-4-メトキシベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-2-カルボキシラートおよびメチル3-[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニルアミノ]-5-[1-4-メトキシベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-2-カルボキシラートの製造1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸488mg、塩化チオニル5mL、およびN,N-ジメチルホルムアミド23mgの混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン5mLに溶解し、上記で製造したメチル3-アミノ-5-[1-4-メトキシベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-2-カルボキシラートおよびメチル3-アミノ-5-[1-4-メトキシベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-2-カルボキシラートの混合物750mg、N-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン0.916mLを加え、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物534mgを無色油状物として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.31-1.594H,m,1.73-1.873H,m,2.332H,s,2.431H,s,2.55-3.114H,m,3.54-3.661H,m,3.70-3.856H,m,5.181.33H,s,5.310.67H,s,6.84-6.952H,m,7.10-7.322H,m,7.820.33H,s,8.09-8.151H,m,8.320.67H,s,11.241H,s.FN-{2-カルバモイル-5-[1-4-メトキシベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-3-イル}-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドおよびN-{2-カルバモイル-5-[1-4-メトキシベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-3-イル}-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドの製造上記で製造したメチル3-[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニルアミノ]-5-[1-4-メトキシベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-2-カルボキシラートおよびメチル3-[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニルアミノ]-5-[1-4-メトキシベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-2-カルボキシラートの混合物500mg、8M水酸化ナトリウム水溶液1mL、およびエタノール7mLを60°Cで2時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸1.4mLで中和した後、減圧下濃縮した。残渣に塩化アンモニウム162mg、トリエチルアミン0.705mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド5mLを加え、室温で5分間撹拌した。反応系に1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩235mgおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール205mgを加え、室温で15時間撹拌した。反応系を水10mLに注ぎ込み、酢酸エチル10mLで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物316mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.31-1.554H,m,1.71-1.863H,m,2.331H,s,2.41-2.452H,m,2.55-3.054H,m,3.50-3.591H,m,3.70-3.763H,m,5.180.67H,s,5.301.33H,s,6.87-6.962H,m,7.10-7.504H,m,7.720.67H,s,8.06-8.111H,m,8.170.33H,s,11.851H,s.G2-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル-6-[1-4-メトキシベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンおよび2-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル-6-[1-4-メトキシベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造上記で製造したN-{2-カルバモイル-5-[1-4-メトキシベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-3-イル}-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドおよびN-{2-カルバモイル-5-[1-4-メトキシベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-3-イル}-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドの混合物200mg、2M水酸化ナトリウム水溶液1mL、およびエタノール3mLを80°Cで3時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸で中和した後、酢酸エチル20mLで抽出した。有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮後、固体をろ取し、標題化合物142mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.38-3.1414H,m,3.72-3.753H,m,3.921H,t,J=8.9Hz,5.191.8H,s,5.320.2H,s,6.88-6.961.8H,m,7.170.2H,d,J=8.5Hz,7.272H,d,J=8.5Hz,7.380.9H,s,7.450.1H,s,7.920.1H,s,8.320.9H,s.H2-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造上記で製造した2-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル-6-[1-4-メトキシベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンおよび2-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル-6-[1-4-メトキシベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの混合物120mg、トリフルオロ酢酸3mL、メトキシベンゼン0.3mLを70°Cで24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチル/テトラヒドロフランの混合溶媒20mL×3で抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/メタノールで精製し、標題化合物52mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.35-1.634H,m,1.69-1.811H,m,1.83-1.921H,m,2.22-2.341H,m,2.463H,s,2.55-2.672H,m,2.79-2.931H,m,3.01-3.151H,m,3.86-3.971H,m,7.441H,s,8.041H,s,12.211H,brs.MSESI:[MH]342.MSESI,found:342.実施例1776-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン一塩酸塩の製造実施例145の工程Cで製造した6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-[2S-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩350mgをエタノール12mLに懸濁させ、撹拌しながら90°Cに加熱した。水1.6mLを加えて溶液とした後、室温まで冷却した。減圧下濃縮し、残留物にメタノール8mLを加え、撹拌しながら65°Cに加熱した。水0.8mLを加え、室温まで冷却した。析出物をろ取し、標題化合物169mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.37-2.534H,m,2.71-2.861H,m,3.62-3.842H,m,4.411H,dd,J=11.1,4.5Hz,5.77-5.851H,m,5.92-6.011H,m,7.371H,s,7.980.6H,brs,8.310.4H,brs,9.751H,brs,13.061H,brs.MSESI:[MH]314.MSESI,found:314.実施例1782-[2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造A1-1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエタノンの製造ペンタン-2,4-ジオン10.01gと1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン12.51gの混合物を、80°Cで1時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン20mLを加え、氷冷下でベンジルヒドラジン二塩酸塩21.46gを少量ずつ加えた後、60°Cで30分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル100mLおよび水100mLを加え、分離した水層を酢酸エチル50mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物13.53gを無色油状物として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.443H,s,2.513H,s,5.312H,s,7.05-7.152H,m,7.18-7.403H,m,7.891H,s.B2Z-3-1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-クロロプロパ-2-エンニトリルの製造N,N-ジメチルホルムアミド17.55gに氷冷下でオキシ塩化リン36.8gを少しずつ加え、室温で15分間撹拌した。これに上記で製造した1-1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルエタノン12.86gを氷冷下で少しずつ加え、反応混合物を50°Cで30分間撹拌した。これにヒドロキシルアミン塩酸塩の粉末33.40gを50°Cで少しずつ加え、反応混合物を50°Cで30分間撹拌した。反応混合物に氷水200mLを加え、1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル100mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、ジエチルエーテルで結晶化させて、標題化合物6.71gを淡黄色粉末として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.373H,s,5.332H,s,5.571H,s,7.03-7.195H,m,7.731H,s.Cメチル3-アミノ-5-1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートの製造上記で製造した2Z-3-1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-クロロプロパ-2-エンニトリル5.73g、メチルスルファニルアセタート2.95g、水素化ナトリウム0.80g、N,N-ジメチルホルムアミド10mLの混合物を、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物6.55gを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ2.333H,s,3.653H,s,5.232H,s,7.04-7.446H,m,7.491H,s.Dメチル3-{[2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル]アミノ}-5-1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートの製造実施例170の工程Aで製造した2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸一塩酸塩0.62gの塩化チオニル4.93mL溶液中へ、N,N-ジメチルホルムアミド0.038mLを加え、室温で24時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に実施例178の工程Cで製造したメチル3-アミノ-5-1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート704mgとテトラヒドロフラン7.0mLを加えた。反応液に0°CでN-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン0.939mLを加え、80°Cで1日撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物481mgを橙色アモルファス状固体として得た。1H-NMRCDCl3δ1.43-1.614H,m,1.86-1.993H,m,2.423H,s,2.71-3.184H,m,3.47-3.581H,m,3.883H,s,5.342H,s,7.09-7.162H,m,7.27-7.383H,m,7.751H,s,8.181H,s,11.351H,brs.E2-[2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン二塩酸塩の製造メチル3-{[2S-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル]アミノ}-5-1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート480mg、メタノール15mL、2M水酸化ナトリウム水溶液3.1mLの混合溶媒を、60°Cで4時間撹拌した。反応混合物に0°Cで1M塩酸を加えて中和した後、減圧下濃縮した。残留物に塩化アンモニウム2.2g、トリエチルアミン5.74mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド15mLを加え、室温で5分間撹拌した。反応系に1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩1.98gおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.39gを加え、室温で18時間撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、2S-N-[5-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-カルバモイルチオフェン-3-イル]-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドの粗生成物226mgを黄色固体として得た。2S-N-[5-1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-カルバモイルチオフェン-3-イル]-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドの粗生成物へ蟻酸10mLと20水酸化パラジウム-炭素50mgを加え、水素雰囲気下80°Cで3時間撹拌した。更に20水酸化パラジウム-炭素50mgを加え、水素雰囲気下80°Cで3時間撹拌する操作を8回繰り返した合計の反応時間は27時間、使用した合計の水酸化パラジウム-炭素は450mg。水酸化パラジウム-炭素をろ取して取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体を高速液体クロマトグラフィー{カラム:L-column2ODS20mmi.d.×50mmL、移動相:0.1トリフルオロ酢酸水溶液/0.1トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液}にて精製し、目的画分を減圧下濃縮した。残渣91mgへエタノール1.0mLと2M水酸化ナトリウム水溶液0.38mLを加え、70°Cで30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルで精製し、白色固体を得た。得られた固体へメタノール2mLと4M塩酸/酢酸エチル溶液2mLを加えて、室温で30分間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物57mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.73-1.924H,m,2.09-2.292H,m,2.37-2.474H,m,3.23-3.392H,m,3.44-3.561H,m,3.61-3.761H,m,4.70-4.811H,m,7.441H,s,8.101H,brs,9.991H,brs,12.721H,brs.MSESI:[MH]342.MSESI,found:342.実施例1792-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル-6-[5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造A4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1-トリチル-1H-ピラゾールの製造4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-1-トリチル-1H-ピラゾール3.45g、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン5.75g、酢酸カリウム3.70g、N,N-ジメチルホルムアミド30mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:1621mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80°Cで15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル50mLおよび水50mLを加え、分離した水層を酢酸エチル30mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物3.81gを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.2312H,s,6.99-7.076H,m,7.36-7.469H,m,7.601H,d,J=0.9Hz.B2-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸一塩酸塩2.57g、塩化チオニルド10mL、およびN,N-ジメチルホルムアミド100mgの混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン30mLに溶解し、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド2.00g、N-エチル-N-1-メチルエチルプロパン-2-アミン4.74mLを加え、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル50mLおよび水50mLを加え、分離した水層を酢酸エチル30mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、N-5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドを得た。上記で製造したN-5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドのエタノール10mLと8M水酸化ナトリウム水溶液3mLの混合液を80°Cで3時間撹拌した。反応混合物に0°Cで1M塩酸を加えて中和した後、濃縮した。残渣にメタノール5mLを加え、不溶物をろ別し、ろ液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/メタノールで精製し、標題化合物430mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ1.40-1.654H,m,1.73-1.942H,m,2.241H,dd,J=12.9,7.8Hz,2.56-2.742H,m,2.83-2.971H,m,3.05-3.171H,m,3.971H,t,J=8.8Hz,7.601H,s.C2-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル-6-[5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンの製造上記で製造した2-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オン400mg、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1-トリチル-1H-ピラゾール889mg、炭酸セシウム766mg、1,2-ジメトキシエタン10mLおよび水1mLをフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:148.4mgを加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80°Cで15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/メタノールおよびシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/メタノールで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、2-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル-6-[3-トリフルオロメチル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンを無色油状物として得た。上記で製造した2-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル-6-[3-トリフルオロメチル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-43H-オンのメタノール4mL溶液に4M塩酸/酢酸エチル溶液4mLを加え、60°Cで15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル10mLおよび水10mLを加え、分離した水層を酢酸エチル10mLで洗浄した。得られた水層を飽和重曹水で塩基性にした後、酢酸エチル10mL×2で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/メタノールで精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物3.0mgを無色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ0.72-2.207H,m,2.46-2.641H,m,2.74-3.183H,m,3.80-3.921H,m,7.42-7.481H,m,7.921H,s.実施例1~179に記載された化合物の構造式を以下に示す。試験例1ヒト由来MCM2タンパク質の調製以下に記載の遺伝子操作法は、成書Maniatisら、モレキュラークローニング、ColdSpringHarborLaboratory、1989年に記載されている方法または試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。N末端から10~294番目のアミノ酸に相当するN末端Hisタグ付組み換え型ヒトMCM2タンパク質は、大腸菌発現ベクターpET-21にクローニングした。ベクターpET21-HHは、以下の6×Hisタグの合成DNA5’-TATGCATCATCATCATCATCACGGATCCCATCATCATCATCATCACTGAGC-3’配列番号1;および5’-GGCCGCTCAGTGATGATGATGATGATGGGATCCGTGATGATGATGATGATGCA-3’配列番号2をpET-21aNovagenのNdeI-NotI部位に挿入して作製した。ヒトMCM2タンパク質のN末端側から10~294番目のアミノ酸をコードする遺伝子Mcm210-294a.a.遺伝子はGenBankaccessionNo.:NM_004526に記載の塩基配列を参照して作製した合成DNA5’-CGCGGATCCATGGCATCCAGCCCGGCCCA-3’配列番号3;および5’-ATTCTTATGCGGCCGCTCACAGCTCCTCCACCAGAGGCA-3’配列番号4をプライマーセットとしHumantestiscDNAlibraryタカラバイオを鋳型として用いたPCR法によりクローニングした。PCR反応はPyrobestタカラバイオを用いて添付のプロトコールに従って実施した。得られた883bpの断片を制限酵素BamHIとNotIで消化した後、pET21-HHのBamHI-NotI部位に挿入し、挿入塩基配列を確認して、pET21-HHhMcm210-294プラスミドを得た。pET21-HHhMcm210-294プラスミドは、大腸菌BL21DE3細胞株AmericanTypeCultureCollectionに導入した。上記プラスミドの導入を行った大腸菌細胞を50mg/Lのアンピシリンを含むLB培地1トリプトン,0.5酵母エキス,0.5塩化ナトリウムで培養し、1mMIPTGを6時間添加させることでMCM2の発現を誘導させた。MCM2を発現した大腸菌細胞を遠心分離6000rpm,10minにて回収し、リン酸緩衝食塩水で洗浄し、-80°Cで凍結保存した。凍結保存した上記大腸菌細胞を氷上融解し、CompleteEDTARocheDiagnosticsGmbH,Mannheim,Germany添加バッファーA25mMトリス-塩酸塩pH7.4,2.7mM塩化カリウム,137mM塩化ナトリウムで懸濁した。懸濁した上記大腸菌細胞を1mg/mLリゾチームで溶菌させ、氷水で冷却しながらInsonator201MKubotaにより170Wで30秒間4回超音波処理した。この抽出液を15000rpm、4°C、20分間超遠心して得られた上清を0.22μmフィルターで濾過し無大腸菌細胞細胞抽出液とした。この無大腸菌細胞抽出液をニッケル-NTASuperflow樹脂に通し、通した樹脂をバッファーAで洗浄し、バッファーB25mMトリス-塩酸塩pH7.4,2.7mM塩化カリウム,137mM塩化ナトリウム,10グリセロール,200mMイミダゾールで溶出させた。この溶出液をAmiconUltra45KMWCO,Millipore,MA,U.S.A.を用いて濃縮し、バッファーC25mMトリス-塩酸塩pH7.4,2.7mM塩化カリウム,137mM塩化ナトリウム,10グリセロール,200mMイミダゾールで平衡化したHiLoad16/60Superdex200pgGEhealthcare,ChalfontSt.Giles,UKを用いたゲル濾過によって精製させた。MCM2タンパクを含む画分を精製サンプルとして濃縮し、-80°Cにて凍結保存した。試験例2Cdc7キナーゼ阻害活性の測定全長Dbf4と共発現させた全長Cdc7はカルナバイオサイエンス神戸にて購入した。Cdc7/Dbf4複合体の酵素活性の検出にはホモジニアス時間分解蛍光法TranscreenerADPassayCisbioInc.,MA,U.S.Aを用いた。酵素反応は、1.0μMATP,10μg/mlMCM2試験例1で調製,0.1μg/mlを添加したカイネースバッファー20mMHEPESpH7.5,10mM酢酸マグネシウム,1mMジチオトレイトールにて行った。ATP加水分解で生じた遊離ADPを、d2標識ADPと競合的にEu3-Cryptate標識抗ADPモノクローナル抗体で検出し、その生成量を測定した。得られた時間分解蛍光共鳴エネルギー転移のシグナルはEnVisionPerkinElmerInc.,MA,U.S.Aで測定した。試験化合物のCdc7に対する阻害率は、下記の式にて算出した。阻害率=1-試験化合物のカウント-ブランク÷コントロール-ブランク×100化合物非添加条件のCdc7/Dbf4反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにCdc7/Dbf4非添加条件でのカウントをブランクと表記した。本発明化合物のCdc7キナーゼ阻害率を表2に示す。本試験例より、本発明化合物が優れたCdc7阻害活性を有することが示された。試験例3ヒト結腸直腸癌細胞Colo205の増殖阻害活性の測定本発明化合物の結腸直腸癌細胞Colo205増殖抑制作用は以下のように測定することができる。ヒト結腸直腸癌細胞Colo205ATCCより購入の細胞懸濁液100μl3,000細胞/穴を96穴プレートに播き、5炭酸ガスインキュベーター中37°Cで1日培養した。2μMの各被験化合物溶液を100μl添加して3日間培養した。96穴プレートに50μlのCellTiter-GloTMLuminescentCellViabilityAssay試薬Promega社を添加してルミノメーターにて発光量を計測し残存するATP量を細胞量として測定した。細胞非播種ウェルの発光量をブランクとした。被験化合物の細胞増殖に対する阻害率を以下の式で算出した。阻害率=1-被験化合物の発光量-ブランク÷対照群の発光量-ブランク×100各被験化合物の阻害率を表3に示す。本試験例より、本発明化合物が優れた癌結腸直腸癌細胞増殖抑制作用を有することが示された。試験例4ヒト結腸直腸癌細胞Colo205におけるMCM2リン酸化阻害活性の測定本発明化合物のヒト結腸直腸癌細胞Colo205におけるMCM2リン酸化抑制作用は以下のように測定することができる。ヒト結腸直腸癌細胞Colo205ATCCより購入の細胞懸濁液500μl5,0000細胞/穴を24穴プレートに播き、5炭酸ガスインキュベーター中37°Cで1日培養した。2μMの各被験化合物溶液を500μl添加して8時間培養した。PBSでプレートを洗浄後、LaemmliSampleBufferBioRad社を加え細胞を溶解させ、95°Cで5分間処理した。その後SDS-PAGEを行い、iBlotTMゲルトランスファーシステムInvitrogen社を用いタンパク質をPVDFメンブレンに転写した。StartingBlockT20BlockingBufferThermoScientific社を用いてブロッキングを行い、CanGetSignalImmunoreactionEnhancerSolution1TOYOBO社にて1000倍に希釈した抗リン酸化MCM2Ser40/Ser41BethylLaboratories社A300-788Aにて反応させた。Tween20Bio-Rad社を0.05含むトリス緩衝生理食塩水BioRad社にてメンブレンを洗浄後、CanGetSignalImmunoreactionEnhancerSolution2TOYOBO社にて10000倍に希釈したHRP標識ラビットIgGポリクローナル抗体AmershamBiosciences社NA9340にて1時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化MCM2タンパク質をSuperSignalWestFemtoMaximumSensitivitySubstratePierceBiotechnologyを用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーLAS-1000富士フィルムにて検出した。抗MCM2抗体SantaCruzuBiotechnology社sc-9839およびHRP標識ゴートIgGポリクローナル抗体SantaCruzuBiotechnology社sc-2020を用い上記と同手順でMCM2タンパク質を検出した。各サンプルのリン酸化MCM2比活性を以下の式で計算した。リン酸化MCM2比活性=リン酸化MCM2発光量-バックグラウンド÷MCM2発光量-バックグラウンド被験化合物のリン酸化MCM2タンパク質阻害率を以下の式で計算し表に示す。阻害率=1-被験化合物のリン酸化MCM2比活性÷対照群のリン酸化MCM2比活性×100各被験化合物の阻害率を表4に示す。本試験例より、癌結腸直腸癌細胞内において本発明化合物が優れたMCM2リン酸化阻害作用を有すること、すなわち本発明化合物が癌結腸直腸癌細胞内において優れたCdc7阻害作用を有することが示された。試験例5ヒト結腸直腸癌細胞Colo205担癌マウス腫瘍内MCM2リン酸化阻害活性の測定本発明化合物のヒト結腸直腸癌細胞Colo205担癌マウス腫瘍内リン酸化MCM2阻害作用は以下のように測定することができる。ヒト結腸直腸癌細胞Colo205を50マトリゲル溶液に懸濁し、6~7週齢BALB/c系雌ヌードマウス日本クレアに5.0×106個ずつ皮下に注入移植した。移植7日後から14日後に生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。腫瘍体積=長径×短径×短径×1/2腫瘍体積が150~600mm3の個体に対し、被験化合物の0.5メチルセルロース溶液和光純薬懸濁液を表に示す用量で経口投与した。被験化合物投与4時間後にエーテル麻酔下で腫瘍を採取し、腫瘍をCellLysisBufferCellSignaling社中にてホモジナイズした。BCAProteinassaykitThermoScientific社を用い腫瘍溶解液中のタンパク質定量を行い、タンパク質量の調製を行った。上記タンパク質溶液についてLaemmliSampleBufferBioRad社を加え95°Cにて5分間処理した。その後SDS-PAGEを行い、iBlot商標名ゲルトランスファーシステムInvitrogen社を用いタンパク質をPVDFメンブレンに転写した。StartingBlockT20BlockingBufferThermoScientific社を用いてブロッキングを行い、CanGetSignalImmunoreactionEnhancerSolution1TOYOBO社にて1000倍に希釈した抗リン酸化MCM2Ser40/Ser41BethylLaboratories社A300-788Aにて反応させた。Tween20BioRad社を0.05含むトリス緩衝生理食塩水Bio-Rad社にてメンブレンを洗浄後、CanGetSignalImmunoreactionEnhancerSolution2TOYOBO社にて10000倍に希釈したHRP標識ラビットIgGポリクローナル抗体AmershamBiosciences社NA9340にて1時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化MCM2タンパク質をSuperSignalWestFemtoMaximumSensitivitySubstratePierceBiotechnologyを用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーLAS-1000富士フィルムにて検出した。抗MCM2抗体SantaCruzuBiotechnology社sc-9839およびHRP標識ゴートIgGポリクローナル抗体SantaCruzuBiotechnology社sc-2020を用い上記と同手順でMCM2タンパク質を検出した。各サンプルのリン酸化MCM2比活性を以下の式で計算した。リン酸化MCM2比活性=リン酸化MCM2発光量-バックグラウンド÷MCM2発光量-バックグラウンド被験化合物のリン酸化MCM2タンパク質阻害率を以下の式で計算し表に示す。阻害率=1-被験化合物のリン酸化MCM2比活性÷対照群のリン酸化MCM2比活性×100各被験化合物の阻害率を表5に示す。本試験例より、癌結腸直腸癌細胞担癌マウスにおいて本発明化合物が優れたMCM2リン酸化阻害作用を有すること、すなわち癌結腸直腸癌細胞担癌マウスにおいて本発明化合物が優れたCdc7阻害作用を有することが示された。試験例6ヒト結腸直腸癌細胞Colo205担癌マウスにおける抗腫瘍活性の測定本発明化合物のヒト結腸直腸癌細胞Colo205担癌マウスに対する抗腫瘍作用は以下のように測定することができる。ヒト結腸直腸癌細胞Colo205を50マトリゲル溶液に懸濁し、6~7週齢BALB/c系雌ヌードマウス日本クレアに5.0×106個ずつ皮下に注入移植した。移植7日後から14日後に生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。腫瘍体積=長径×短径×短径×1/2腫瘍体積が200mm3前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び1群あたり5匹を実験に使用した。被験化合物の0.5メチルセルロース溶液和光純薬懸濁液を表1の用量で1日2回、14日間経口投与を行った。投与開始前日と投与終了翌日に腫瘍径を測定し腫瘍体積を算出した。対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖比率をT/Cとし以下の式で算出した。T/C=被験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積-被験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積/対照投与群の投与終了後の腫瘍体積-対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積×100各被験化合物のT/Cを表6に示す。本試験例より、本願化合物が優れた抗腫瘍作用を有することが示された。製剤例1本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。1.カプセル剤1実施例1で得られた化合物40mg2ラクトース70mg3微結晶セルロース9mg4ステアリン酸マグネシウム1mg1カプセル120mg1、2、3および4の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの4を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。2.錠剤1実施例1で得られた化合物40mg2ラクトース58mg3コーンスターチ18mg4微結晶セルロース3.5mg5ステアリン酸マグネシウム0.5mg1錠120mg1、2、3、4の2/3および5の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの4および5をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。製剤例2日局注射用蒸留水50mlに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。"