"酵素開裂可能な、一般に安全と認められるGRAS、分子量が2500以下の、第一ゲル化剤を含む自己組織化ゲル組成物であって、ここで第一GRASゲル化剤がアスコルビルアルカン酸エステル、ソルビタンアルカン酸エステル、トリグリセロールモノアルカン酸エステル、シュークロースアルカン酸エステル、グリコール酸およびその組み合わせからなる群より選択され、かつナノ構造体を含むゲルに自己組織化する、自己組織化ゲル組成物。酵素開裂可能な、一般に安全と認められるGRAS、分子量が2500以下の第一ゲル化剤;および作用物質を含む、該作用物質の放出制御能を有する自己組織化ゲル組成物であって、ここで第一GRASゲル化剤がアスコルビルアルカン酸エステル、ソルビタンアルカン酸エステル、トリグリセロールモノアルカン酸エステル、シュークロースアルカン酸エステル、グリコール酸およびその組み合わせからなる群より選択され、および該第一GRASゲル化剤がナノ構造体を含むゲルに自己組織化し、該作用物質が該ナノ構造体内にカプセル化されるか、該ナノ構造体と非共有結合しているか、あるいはその両方である、自己組織化ゲル組成物。アスコルビルアルカン酸エステルがアスコルビルパルミチン酸エステル、アスコルビルデカン酸エステル、アスコルビルミリスチン酸エステル、アスコルビルラウリン酸エステル、アスコルビルカプリル酸エステル、アスコルビルミリスチン酸エステル、アスコルビルオレイン酸エステルまたはその組み合わせを含む、請求項1または請求項2記載の自己組織化ゲル組成物。アスコルビルアルカン酸エステルがアスコルビルパルミチン酸エステルを含む、請求項3記載の自己組織化ゲル組成物。ソルビタンアルカン酸エステルがソルビタンモノステアリン酸エステル、ソルビタンデカン酸エステル、ソルビタンラウリン酸エステル、ソルビタンカプリル酸エステル、ソルビタンミリスチン酸エステル、ソルビタンオレイン酸エステルまたはその組み合わせを含む、請求項1または請求項2記載の自己組織化ゲル組成物。ソルビタンアルカン酸エステルがソルビタンモノステアリン酸エステルを含む、請求項5記載の自己組織化ゲル組成物。トリグリセロールモノアルカン酸エステルがトリグリセロールモノパルミチン酸エステル、トリグリセロールモノデカン酸エステル、トリグリセロールモノラウリン酸エステル、トリグリセロールモノカプリル酸エステル、トリグリセロールモノミリスチン酸エステル、トリグリセロールモノステアリン酸エステル、トリグリセロールモノオレイン酸エステル、またはその組み合わせを含む、請求項1または請求項2記載の自己組織化ゲル組成物。トリグリセロールモノアルカン酸エステルがトリグリセロールモノパルミチン酸エステルを含む、請求項7記載の自己組織化ゲル組成物。シュークロースアルカン酸エステルがシュークロースパルミチン酸エステル、シュークロースデカン酸エステル、シュークロースラウリン酸エステル、シュークロースカプリル酸エステル、シュークロースミリスチン酸エステル、シュークロースオレイン酸エステル、またはその組み合わせを含む、請求項1または請求項2記載の自己組織化ゲル組成物。シュークロースアルカン酸エステルがシュークロースパルミチン酸エステルを含む、請求項9記載の自己組織化ゲル組成物。第一GRASゲル化剤がグリコール酸を含む、請求項1または請求項2記載の自己組織化ゲル組成物。アルファトコフェロール酢酸エステル、レチニル酢酸エステルおよびレチニルパルミチン酸エステルからなる群より選択される第二非独立性ゲル化剤をさらに含む自己組織化ゲル組成物であって、ここで第二非独立性ゲル化剤が第一GRASゲル化剤と一緒に共同して組織化し、自己組織化ゲルを形成する、請求項1または請求項2記載の自己組織化ゲル組成物。ゲルが溶媒不含である、請求項12記載の自己組織化ゲル組成物。ゲルが0.5ないし25重量の第一GRASゲル化剤および75ないし99.5重量の第二非独立性ゲル化剤を含む、請求項13記載の自己組織化ゲル組成物。ゲルが0.5ないし25重量の第一GRASゲル化剤および0.5ないし25重量の第二非独立性ゲル化剤を含む、請求項12記載の自己組織化ゲル組成物。ゲルが、水、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、アセトニトリル、グリセロール、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、メタノール、クロロホルム、ヘキサン、アセトン、N,N’-ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンチルアルコール、テトラヒドロフラン、キシレン、メシチレン、およびその組み合わせからなる群より選択される溶媒をさらに含む、請求項1または請求項2記載の自己組織化ゲル組成物。ゲルが0.01と18重量/容量の間の一般に安全と認められるゲル化剤を溶媒中に含む、請求項16記載の自己組織化ゲル組成物。ナノ構造体が酵素開裂可能な第一GRASゲル化剤で形成される薄層を含む、請求項1または請求項2記載の自己組織化ゲル組成物。作用物質が薄層間でカプセル化される、請求項18記載の自己組織化ゲル組成物。作用物質が疎水性または親水性である、請求項2記載の自己組織化ゲル組成物。作用物質が、ステロイド、抗炎症剤、化学療法剤、PARP阻害剤、ポリペプチド、核酸、ポリヌクレオチド、ポリリボヌクレオチド、抗疼痛剤、解熱剤、抗うつ剤、血管拡張剤、血管収縮剤、免疫抑制剤、組織再生促進剤、ビタミン、低分子干渉RNA、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ヒアルロン酸、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールジアクリル酸エステルおよびポリグリセロール-コ-セバシン酸アクリル酸エステルからなる群より選択されるポリマーまたはその誘導体、ならびにその組み合わせからなる群より選択される、請求項2記載の自己組織化ゲル組成物。ゲルが2種以上の作用物質を含み、少なくとも一つの作用物質が1または複数の残りの作用物質の効能を高める、請求項2記載の自己組織化ゲル組成物。ゲルが潤滑性であるか、回復可能なレオロジー特性を有するか、あるいはその両方である、請求項1または請求項2記載の自己組織化ゲル組成物。ゲルが10ないし10000パスカルの弾性係数を有し、10ないし10000パスカルの粘性係数を有する、請求項1または請求項2記載の自己組織化ゲル組成物。生体系に適用されると、ゲルが作用物質の放出の制御を提供する、請求項2記載の自己組織化ゲル組成物。生体系に適用されると、ゲルが制御可能に分解されるように適合される、請求項1記載の自己組織化ゲル組成物。自己組織化ゲル組成物を形成する方法であって、酵素開裂可能な一般に安全と認められるGRAS分子量が2500以下のゲル化剤を溶媒と合わせて混合物を形成し、ここでGRASゲル化剤がアスコルビルアルカン酸エステル、ソルビタンアルカン酸エステル、トリグリセロールモノアルカン酸エステル、シュークロースアルカン酸エステル、グリコール酸およびその組み合わせからなる群より選択され;該混合物を加熱または超音波処理に付し;該混合物を均質溶液の形成に十分な時間攪拌または振盪させ;および該均質溶液を自己組織化ゲル組成物の形成を可能にするのに十分な時間冷却することを特徴とする、方法。自己組織化ゲル組成物を形成する方法であって、酵素開裂可能な一般に安全と認められるGRAS分子量が2500以下の、アスコルビルアルカン酸エステル、ソルビタンアルカン酸エステル、トリグリセロールモノアルカン酸エステル、シュークロースアルカン酸エステル、グリコール酸およびその組み合わせからなる群より選択される、第一ゲル化剤を、アルファトコフェロール酢酸エステル、レチニル酢酸エステルおよびレチニルパルミチン酸エステルからなる群より選択される第二ゲル化剤と合わせて混合物を形成し;該混合物を加熱または超音波処理に付し;該混合物を均質溶液の形成に十分な時間攪拌または振盪させ;および該均質溶液を自己組織化ゲル組成物の形成を可能にするのに十分な時間冷却することを特徴とする、方法。自己組織化ゲルをさらに凍結乾燥に付し、キセロゲルを形成させることを特徴とする、請求項27または請求項28記載の方法。分子量が2500以下の両親媒性3-アミノベンズアミド誘導体を含む自己組織化ゲル組成物であって、ここで、該両親媒性3-アミノベンズアミド誘導体がナノ構造体を含むゲルに自己組織化する、自己組織化ゲル組成物。分子量が2500以下の両親媒性3-アミノベンズアミド誘導体、および作用物質を含む自己組織化ゲル組成物であって、ここで、該両親媒性3-アミノベンズアミド誘導体がナノ構造体を含むゲルに自己組織化し、該作用物質が該ナノ構造体中にカプセル化されるか、または該ナノ構造体と非共有結合している、自己組織化ゲル組成物。両親媒性3-アミノベンズアミド誘導体が、式I:[式中AはCR1R2またはOであり、ここでR1およびR2は、各々独立して、Hまたはハロゲンであり;EはC1-2アルキル、C1-2ハロアルキルまたは不在であり;DはC3-20アルキル、C2-6アルケニル、アリール、C3-20シクロアルキルからなる群より選択され、ここでその各々は、C1-4アルコキシ、C1-8アルキル、ハロ、C1-8ハロアルキルおよびニトロからなる群より選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい]で示される構造を有する、請求項30または請求項31記載の自己組織化ゲル組成物。両親媒性3-アミノベンズアミド誘導体が、からなる群より選択される、請求項30または請求項31記載の自己組織化ゲル組成物。生体系に適用されると、両親媒性3-アミノベンズアミド誘導体が作用物質の効能を高める、請求項30または請求項31記載の自己組織化ゲル組成物。作用物質が化学療法剤である、請求項30または請求項31記載の自己組織化ゲル組成物。化学療法剤がテモゾロマイド、カルムスチン、カンプトテシンまたはパクリタキセルである、請求項30または請求項31記載の自己組織化ゲル組成物。酵素開裂可能な、一般に安全と認められるGRAS、分子量が2500以下の、アスコルビルアルカン酸エステル、ソルビタンアルカン酸エステル、トリグリセロールモノアルカン酸エステル、シュークロースアルカン酸エステル、グリコール酸およびその組み合わせからなる群より選択される、第一ゲル化剤;およびアルファトコフェロール酢酸エステル、レチニル酢酸エステルおよびレチニルパルミチン酸エステルからなる群より選択される第二非独立性ゲル化剤とを含む、自己組織化ゲル組成物であって、第一ゲル化剤および第二非独立性ゲル化剤が、各々独立して、ゲル容量当たり0.01ないし20重量の濃度を有する、自己組織化ゲル組成物。組織欠損および複数の疾患を治療するために、オンデマンドにて薬物を送達する解決手段を達成するのには大きな意義がある。この目標に対する一の解決手段は、炎症レベルと相関する酵素の局所的発現に応じて、薬物を調整して放出するように化合物を設計することである。細胞外結合組織を破壊する酵素であって、関節リウマチRAおよび損傷治癒にて生じるなどの、酵素の生成により特徴付けられる炎症状態は、特に興味深い第一の適用を構成する。他の疾患と関連付けられる酵素経路を標的とすることにより、この基本的手段は癌、眼病、口腔病、胃腸病および心血管病などの疾患に対して広い適用性を有しうる。本願明細書に記載のヒドロゲルまたは有機ゲル組成物は、自己組織化高分子のナノ構造のネットワークと、そのネットワークの間質腔を満たす液体とからなる。該ネットワークはその相互作用力を介して液体を適所に保持し、それでゲルの固形性およびコヒーレンスが付与されるが、該ゲルは湿っており、柔らかくもあり、ある程度の変形を受け入れることができる。そのゲル状態は固体でも液体でもなく、両方の特徴をいくらか有する。自己組織化は、ヒドロゲルを含む、分子的に定義された物質および機能性物質を開発するのに使用される。自己組織化ヒドロゲル組成物は、微粒子、ナノ粒子、コーティングおよびフィルムを含む、種々の物理的形態にて処方され得る。結果として、ヒドロゲルは、組織工学および再生医療、診断、細胞の固定化、生体分子または細胞の分離および生体接着を制御するためのバリアー材料を含む、広範囲の臨床業務および実験医学の用途にて用いられるのが普通である。ヒドロゲル組成物は、その高含水能および生体適合性を理由として生物学的に適用されることは明らかである。定義C2-6アルケニルなる語は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合が存在する、炭素数2~6の基を意味し、ある実施態様は2ないし4個の炭素であり、ある実施態様は2ないし3個の炭素であり、およびある実施態様は2個の炭素である。EおよびZの両方の異性体がアルケニルなる語により包含される。さらには、アルケニルなる語はジ-およびトリ-アルケニルを包含する。したがって、二つ以上の二重結合が存在する場合、該結合はEまたはZあるいはEおよびZの混合体のいずれであってもよい。アルケニルの例は、ビニル、アリル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキサニル、24-ヘキサジエニル等を包含する。ここで使用されるC1-4アルコキシなる語は、酸素原子に直接結合した、本願明細書に記載のアルキル基を意味する。例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ等が挙げられる。アルキルなる語は、炭素数3~20の直鎖または分岐鎖の炭素基を意味し、ある実施態様は炭素数1~8である。アルキルの例は、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、1-メチルブチルすなわち、-CHCH3CH2CH2CH3、2-メチルブチルすなわち、-CH2CHCH3CH2CH3、n-ヘキシル、ラウリル、デカノイル、パルミチル、カプリリル、ミリスチル、オレイル、ステアリル等を包含する。C1-2アルキレンなる語は、C1-2二価直鎖炭素基をいう。ある実施態様にて、C1-2アルキレンは、例えば、-CH2-、-CH2CH2-等をいう。アリールなる語は、6ないし14個の環原子を含有する芳香族環基を意味する。例として、フェニル、ナフチルおよびフルオレニルが挙げられる。C3-20シクロアルキルなる語は、炭素数3~20の法が環基を意味する;ある実施態様は3ないし17個の炭素を含有する;ある実施態様は3ないし4個の炭素を含有する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。ハロゲンまたはハロなる語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。C1-2ハロアルキルなる語は、本願明細書にて定義のC1-2アルキル基であって、該アルキルは1個ないし完全に置換されるまでハロゲンで置換されており、完全に置換されているC1-2ハロアルキルは、式:CnL2n1で表すことができ、ここでLはハロゲンであり、nは1または2であり;1個より多くのハロゲンが存在する場合、それらは同じであっても異なってもよく、F、Cl、BrおよびIからなる群より選択され、好ましくはFである。C1-2ハロアルキル基の例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、222-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。C1-8ハロアルキルなる語は、本願明細書にて定義のC1-2アルキル基であって、該アルキルは1個ないし完全に置換されるまでハロゲンで置換されており、完全に置換されているC1-2ハロアルキルは、式:CnL2n1で表すことができ、ここでLはハロゲンであり、nは1、2、3、4、5、6、7または8であり;1個より多くのハロゲンが存在する場合、それらは同じであっても異なってもよく、F、Cl、BrおよびIからなる群より選択され、好ましくはFである。ニトロなる語は、基-NO2をいう。非独立性ゲル化剤は、単独で、自己組織化ゲルを形成できないが、GRASゲル化剤などの、その非独立性ゲル化剤のゲル化を容易にしうる、もう一つ別のゲル化剤の存在下で自己組織化ゲルの一体となる部分を形成しうる分子である。非独立性ゲル化剤は、該非独立性ゲル化剤のゲル化を容易にするゲル化剤と一緒になって、ゲル構造例、ラメラ構造の一部を形成する。非独立性ゲル化剤は、親水性基が疎水性基に結合しており、添加したゲル化分子の他の親水性基および疎水性基と一緒に集合してゲル構造を形成し得る、両親媒性であり得る。当業者に知られるヒドロゲルは、典型的には、共有結合で例、高分子ヒドロゲルまたは非共有結合で例、自己組織化ヒドロゲル一緒に保持される、水が主成分通常、80より多いの、3次元網目構造の分子である。ゲルは、ゲル化剤の自己集合性を介して、あるいはゲル化剤の架橋を介して形成され得る。ヒドロゲルを形成するのに水を基剤とするゲル化剤を使用することができ、その一方で有機ゲル化剤は、有機溶媒が主成分である溶媒中でゲル有機ゲルを形成するゲル化剤である。当業者に知られる有機ゲルは、典型的には、共有結合で例、高分子有機ゲルまたは非共有結合で例、自己組織化有機ゲル一緒に保持される、有機溶媒が主成分通常、80より多いの、3次元網目構造の分子である。ゲルは、ゲル化剤の自己集合性を介して、あるいはゲル化剤の架橋を介して形成され得る。当業者に知られるゲル化剤は、一または複数の溶媒中で、水素結合、ファンデアワールス相互作用、疎水性相互作用、イオン相互作用、π-πスタッキングまたはその組み合わせなどの非共有結合性相互作用を介して自己集合しうる分子である。ゲル化剤は、例えば、毛細管力を介して溶媒を密にすることでゲルを形成しうる。ゲル化剤はヒドロゲル化剤例、ヒドロゲルを形成するゲル化剤および有機ゲル化剤例、有機ゲルを形成するゲル化剤を包含しうる。ある実施態様にて、ゲル化剤はヒドロゲルおよび有機ゲルの両方を形成しうる。自己組織化ゲル組成物一般に、自己組織化ゲル組成物は、酵素開裂可能な一般に安全と認められるGRAS分子量が2500以下のゲル化剤などの、2500以下の分子量の両親媒性ゲル化剤を含みうる。一般に安全と認められるゲル化剤は、FDAのGRASリストに列挙されているいずれのゲル化剤も包含しうる。例えば、GRASゲル化剤は、限定されるものではないが、科学的なトレーニングおよび経験により、その安全性を評価することが適任である専門家のうちで、科学的方法を介してあるいは、1958年1月1日以前の食品に使用される物質の場合には、科学的方法を介するか、または食品における通常の使用に基づく経験を介するかのいずれかにて安全であると適切に明らかにされていると、一般に認識される作用物質を包含しうる。理論により拘束しようとするものではないが、両親媒性分子が溶媒中で自己集合する場合、ゲル化分子の疎水性および親水性の部分が相互作用してゲル化分子の薄層を形成し得ると考えられる。ある実施態様にて、ゲルがヒドロゲルである場合、ゲル化剤の疎水性の部分がある一定の薄層の内部領域に位置付けられ、親水性の部分がその薄層の外側表面に位置付けられる。ある実施態様にて、ゲルが有機ゲルである場合、ゲル化剤の疎水性の部分がある一定の薄層の外部領域に位置付けられ、親水性の部分が薄層の内側表面に位置付けられる。薄層が約3ナノメータから例、約4ナノメータから約5ナノメータまで例、約4ナノメータまでの幅を、そして数ミクロン例、1ミクロン、2ミクロン、3ミクロン、4ミクロン、5ミクロン、10ミクロン、20ミクロン、または25ミクロン以上の長さを有しうる。数十または数百の薄層が一緒になって束になり、繊維およびシート様構造などのナノ構造体を形成しうる。ある実施態様にて、ナノ構造はナノ粒子、ミセル、リポソームベシクル、繊維および/またはシートを包含しうる。ある実施態様にて、2nm以上例、50nm以上、100nm以上、150nm以上、200nm以上、250nm以上、300nm以上、350nm以上および/または400nm以下例、350nm以下、300nm以下、250nm以下、200nm以下、150nm以下、100nm以下、または500nm以下の最小次元例、厚み、幅または径を有し得る。ある実施態様にて、ナノ構造例、繊維、シートは、数ミクロン例、1ミクロン、2ミクロン、3ミクロン、4ミクロン、5ミクロン、10ミクロン、20ミクロンまたは25ミクロン以上の長さおよび/または幅を有し得る。ナノ構造は網状組織に集合し、および/または液体結晶、エマルジョン、繊維構造またはテープ様形態であり得る。ナノ構造が繊維形態である場合、該繊維は約2nm以上の直径を有し、数百ナノメータ以上の長さを有しうる。ある実施態様にて、繊維は数ミクロン例、1ミクロン、2ミクロン、3ミクロン、4ミクロン、5ミクロン、10ミクロン、20ミクロンまたは25ミクロン以上の長さを有しうる。ある実施態様にて、GRASゲル化剤は、アスコルビルアルカン酸エステル、ソルビタンアルカン酸エステル、トリグリセロールモノアルカン酸エステル、シュークロースアルカン酸エステル、グリコール酸、またはその組み合わせを包含する。アルカン酸エステルは、不安定な結合例、エステル結合を介してアスコルビル、ソルビタン、トリグリセロールまたはシュークロース分子に結合した疎水性C1-C22アルキル例、アセチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、カプリリル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、またはベヘニルを包含しうる。例えば、アスコルビルアルカン酸エステルは、アスコルビルパルミチン酸エステル、アスコルビルデカン酸エステル、アスコルビルラウリン酸エステル、アスコルビルカプリル酸エステル、アスコルビルミリスチン酸エステル、アスコルビルオレイン酸エステル、またはその組み合わせを包含し得る。ソルビタンアルカン酸エステルは、ソルビタンモノステアリン酸エステル、ソルビタンデカン酸エステル、ソルビタンラウリン酸エステル、ソルビタンカプリル酸エステル、ソルビタンミリスチン酸エステル、ソルビタンオレイン酸エステル、またはその組み合わせを包含し得る。トリグリセロールモノアルカン酸エステルは、トリグリセロールモノパルミチン酸エステル、トリグリセロールモノデカン酸エステル、トリグリセロールモノラウリン酸エステル、トリグリセロールモノカプリル酸エステル、トリグリセロールモノミリスチン酸エステル、トリグリセロールモノステアリン酸エステル、トリグリセロールモノオレイン酸エステル、またはその組み合わせを包含し得る。シュークロースアルカン酸エステルは、シュークロースパルミチン酸エステル、シュークロースデカン酸エステル、シュークロースラウリン酸エステル、シュークロースカプリル酸エステル、シュークロースミリスチン酸エステル、シュークロースオレイン酸エステル、またはその組み合わせを包含し得る。ある実施態様にて、GRASゲル化剤は、アスコルビルパルミチン酸エステル、ソルビタンモノステアリン酸エステル、トリグリセロールモノパルミチン酸エステル、シュークロースパルミチン酸エステルまたはグリコール酸を包含する。ある実施態様にて、自己組織化ゲル組成物は、一のGRASゲル化剤と異なるビタミン誘導体複数でも可などの一または複数の第二非独立性ゲル化剤を含みうる。例えば、自己集合するゲルは、ビタミンまたはビタミン誘導体と、もう一つ別のビタミン誘導体、GRASゲル化剤、または非-GRASゲル化剤とを組み合わせて形成され得る。非独立性ゲル化剤は、単独では、ゲルに集合し得ない。しかしながら、第一GRASゲル化剤などの第一ゲル化剤を使用することで、第二非独立性ゲル化剤のゲル化が容易となり、その結果、第一および第二ゲル化剤の両方が一緒に集合してゲルとなり、一体化してゲル構造例、ラメラ、ミセル、ベシクルまたは繊維構造を形成し、そこではどちらのゲル成分もゲルによりカプセル化されるだけのことはない。非独立性ビタミンゲル化剤誘導体の場合には、得られるゲルはビタミンの光/紫外線分解に対する耐性を増加させ、高濃度のビタミンまたはGRASゲル化剤を送達し得る。ある実施態様にて、第二非独立性ゲル化剤は、両親媒性液体を包含する。例えば、第二非独立性ゲル化剤は、アルファトコフェロール酢酸エステル、レチニル酢酸エステル、および/またはレチニルパルミチン酸エステルを包含しうる。第二非独立性ゲル化剤が両親媒性液体である場合、得られるゲルは溶媒を包含し得、あるいは溶媒不含であり得る。ゲルが溶媒不含である場合、該ゲルは05重量例、1、2、3、5、10、15、または20重量から25重量例、20、15、10、5、3、2、または1重量までの第一GRASまたは非GRASゲル化剤、ならびに75重量例、80、85、90、95、97、98、または99重量から995例、99、98、97、95、90、85、または80重量までの第二非独立性ゲル化剤を包含しうる。ゲルが溶媒を含む場合、該ゲルは、独立して、ゲル容量当たり001重量例、005、05、1、2、3、5、10または15重量ないし25重量20、15、10、5、3、2、1、05、005重量の第一GRASまたは非GRASゲル化剤および第二非独立性ゲル化剤を包含しうる。得られるゲルは、相対的に安定しており、ゲル成分例、ビタミンEおよび/またはビタミンA誘導体の安定性の強化を提供する。ある実施態様にて、自己組織化ゲル組成物は溶媒を包含する。溶媒の例として、水、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、アセトニトリル、グリセロール、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、メタノール、クロロホルム、ヘキサン、アセトン、N,N’-ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンチルアルコール、テトラヒドロフラン、キシレン、メシチレン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。自己組織化ゲルが溶媒を包含する場合、該ゲルは001~18例、005~18、001~15、005~15、01~15、05~15、1~15、または1~10重量/容量の一般に安全と認められるゲル化剤を溶媒中に包含しうる。例えば、ゲルは05~25重量の第一GRAS化剤および05~25重量の第二非独立性ゲル化剤を包含しうる。ある実施態様にて、自己組織化ゲル組成物を凍結乾燥させ、得られるゲルがキシロゲルを形成するように、溶媒を除去させる。キシロゲルは粉末形態であり得、それは吸入に、あるいは経口投与のピルに処方するのに有用であり得る。キシロゲルが溶媒不含である場合、それは貯蔵安定性が高められ、相対的に容易に輸送かつ貯蔵され得る。自己組織化ゲルを凍結乾燥させるのに、ゲルは凍結例、-80°Cされ、キシロゲルを提供する期間にわたって真空乾燥され得る。ある実施態様にて、第一GRASゲル化剤の代わりに、または加えて、自己組織化ゲル組成物は、分子量が2500以下の両親媒性3-アミノベンズアミド誘導体より形成され得る。3-アミノベンズアミド誘導体は、2nm以上の最小次元を有するナノ構造体を形成しうる前掲を参照。3-アミノベンズアミド誘導体はさらに、ナノ構造体中にカプセル化されるか、または該ナノ構造体に非共有結合される、1または複数の作用物質を含むことができる。ある実施態様にて、両親媒性3-アミノベンズアミド誘導体は、式I:[式中AはCR1R2またはOであり、ここでR1およびR2は、各々独立して、Hまたはハロゲンであり;EはC1-2アルキレン、C1-2ハロアルキルまたは不在であり;DはC3-20アルキル、C2-6アルケニル、アリール、C3-20シクロアルキルからなる群より選択され、ここでその各々は、C1-4アルコキシ、C1-8アルキル、ハロ、C1-8ハロアルキルおよびニトロからなる群より選択される1、2、3または4個の基で所望により置換されていてもよい]で示される構造を有する。ある実施態様にて、AはCH2またはOである。ある実施態様にて、EはCH2またはCH2CH2である。ある実施態様にて、DはニトロおよびC1-4アルコキシより選択される1、2、3または4個の基で所望により置換されていてもよいフェニルである。ある実施態様にて、Dはニトロおよびメトキシより選択される1、2、3または4個の基で所望により置換されていてもよいフェニルである。ある実施態様にて、Dはエチレニルである。ある実施態様にて、AはOであり;Eは不在であり;およびDは1、2、3または4個のC1-8アルキルで所望により置換されていてもよいC3-20シクロアルキルである。ある実施態様にて、AはCH2またはOであり;Eは不在であり;およびDはC3-20アルキルである。ある実施態様にて、両親媒性3-アミノベンズアミド誘導体は、式I:[式中AはCH2またはOであり;EはCH2、CH2CH2、または不在であり;およびDはC3-20アルキル、C3-20シクロアルキル、エチレニルおよびフェニルからなる群より選択され、各々、ニトロ、C1-4アルコキシおよびC1-8アルキルから選択される1、2、3または4個の基で所望により置換されていてもよい]で示される構造を有する。ある実施態様にて、両親媒性3-アミノベンズアミド誘導体は:で示される化合物を含み得る。作用物質を送達するための自己組織化ゲル組成物ある実施態様にて、自己組織化ゲル組成物は1または複数のカプセル化される作用物質を包含しうる。該作用物質は疎水性とすることができ、かかる作用物質は相対的に非極性とすることができ、かくして天然の分子で、非極性の溶媒中にあることが好ましい。ある実施態様にて、該作用物質は親水性とすることができる。該剤は約50000Da以下の分子量を有し得る。一例として、該作用物質は、ステロイド、抗炎症剤、化学療法剤、ポリペプチド、核酸、ポリヌクレオチド、ポリリボヌクレオチド、抗疼痛剤、解熱剤、抗うつ剤、血管拡張剤、血管収縮剤、免疫抑制剤、組織再生促進剤、ビタミン、ビタミン誘導体、染料、センサーおよび/または低分子干渉RNAを包含する。ある実施態様にて、該剤はポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ヒアルロン酸、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールジアクリル酸エステル、またはポリグリセロール-コ-セバシン酸アクリル酸エステルなどのポリマーおよび/またはその誘導体を包含しうる。ある実施態様にて、該作用物質は、トリアミノロンアセトニド、デキサメタゾン、エタンブトール、ヨードメタシン、カンプトテシン、パクリタキセル、テモゾロマイド、カルムスチン、PARP阻害剤および/またはそれらの誘導体を包含する。カプセル化される作用物質は自己組織化ゲルの薄層の間に埋設されても、自己組織化ゲルを形成するゲル化剤の疎水性基中に埋設されてもよい。ある実施態様にて、カプセル化されるPARP阻害剤は、NU1025、BSI-201、AZD-2281、ABT-888、AGO-14699、4-ヒドロキシキナゾリン、3-アミノベンズアミド、15-イソキノリンジオール、4-アミノ-18-ナフタリミド、O6-ベンジルグアニンおよび/またはその誘導体を包含する。ある実施態様にて、該作用物質は、インスリン、抗凝固剤、抗凝血剤、酸化防止剤、睡眠剤、酵素阻害剤、GPCRアゴニストまたはアンタゴニスト、ワクチン、抑制性リボ核酸RNAi、蛋白、ペプチド、酵素、栄養補給剤、抗体および/またはアプタマーを包含し得る。ある実施態様にて、該作用物質は、細胞遊走、増殖、マトリックス産生、細胞分化、経皮内移動、分化転換、再プログラム化および/または抗アポトーシスを促進しうる。ある実施態様にて、該作用物質は代謝作用を改変しうる。自己組織化ゲル組成物の製造方法自己組織化ゲル組成物を形成するには、一般に、溶媒、ゲル化剤、および所望によりカプセル化される作用物質を容器に加え、混合物を形成する。ある実施態様にて、該混合物は、一または複数の溶媒、一または複数のゲル化剤例、GRASゲル化剤および/または一または複数のカプセル化される作用物質を含みうる。該混合物は加熱され、および/または超音波処理に付され、および/または溶液槽に入れられ、ゲル化剤を完全に溶かして均質な溶液が形成され得、次に該溶液を冷却し、および/または静かな場所で静置する。該溶液は所定の時間が経過した後には粘性なゲルに移行しうる。容器を逆さにしても重力流が観察されない場合に、完全にゲル化したと考えられる。カプセル化されていない作用物質をゲルより取り除くのに、作用物質を溶解しうるが、ゲルと相互作用しない溶媒中にて該ゲルを繰り返してかき混ぜる。上澄み液を取り除き、カプセル化されていない作用物質が抽出され得る。自己組織化ゲル組成物が溶媒を含まない場合、ゲル化剤例、GRASまたは非GRASゲル化剤が両親媒性液体例、非独立性ビタミン誘導性両親媒性液体と合わされ、混合物を形成し得る。該混合物は一または複数のゲル化剤および一または複数の両親媒性液体を包含し得る。次に、該混合物を加熱/超音波処理/溶液槽に入れ、均質溶液を形成する。次に、得られた溶液を冷却し、および/または静かな場所で静置する。該溶液は所定の時間が経過した後に粘性なゲルに移行しうる。ある実施態様にて、一または複数のゲル化剤およびカプセル化される任意の作用物質が溶媒不在下で合わされ、混合物を形成し得る。次に、該混合物を加熱/超音波処理/溶液槽に入れ、均質溶液を形成する。ついで、得られた溶液を冷却し、および/または平静な場所で静置する。該溶液は所定の時間が経過した後に粘性なゲルに移行しうる。ある実施態様にて、作用物質をカプセル化するために、一または複数のゲル化剤および一または複数の溶媒を含む溶融ゲルが、固体の作用物質に、同一の一または複数の溶媒に溶かした作用物質に、またはゲル相溶性溶媒に溶解または懸濁させた作用物質に添加され得る。ある実施態様にて、加熱温度は40°Cから例、50、60、70、80、90または100°Cから110°Cまで例、100、90、80、70、60または50°Cまでとすることができる。該混合物は、1分から例、5、10、15、20または25分から30分まで25、20、15、10または5分までの期間、加熱および/または超音波処理および/または溶液槽に置かれうる。該溶液は、4°Cから例、10、20または25°Cから37°Cまで例、25、20または10°Cまでの温度に冷却され、および/または15分から例、30分、45分から1時間まで例、45分、30分までの一定時間静置され得る。一例として、001-10重量の第一GRASゲル化剤および001-10重量の第二GRASゲル化剤を1-150μlの水混和性有機溶媒に溶かし、所望により50-199μlの水またはリン酸緩衝セイラインPBSを該混合物に添加してもよい。1-30分間、加熱40-110°Cおよび/または超音波処理および/または溶液槽中での設置に供し、つづいて冷却4-37°Cすると、組織化ゲルの形成が起こりうる。ある実施態様にて、GRASゲル化剤の代わりに、一または複数の両親媒性ビタミン誘導体例、ビタミンCエステル、ビタミンAエステル、ビタミンEエステルが使用され得る。もう一つ別の例として、001-10重量の第一GRASゲル化剤、001-10重量の第二GRASゲル化剤および001-8重量の目的とする作用物質を1-150μlの水混和性有機溶媒に溶かし、その後で50-199μlの水またはリン酸緩衝セイラインPBSを添加することができる。1-30分間、加熱40-110°Cおよび/または超音波処理および/または溶液槽中での設置に供し、つづいてGRAS剤を冷却4-37°Cすると、カプセル化される作用物質を含む組織化ゲルの形成が起こりうる。ある実施態様にて、GRASゲル化剤を1-150μlの水混和性有機溶媒に溶かし、目的とする水またはPBS中の作用物質例、01-5重量、001-8重量をGRASゲル化剤溶液に添加することができる。ある実施態様にて、GRASゲル化剤の代わりに、一または複数の両親媒性ビタミン誘導体例、ビタミンCエステル、ビタミンAエステル、ビタミンEエステルが使用され得る。一のゲル化剤が液体である場合、一例として、001-15重量の固形GRASゲル化剤を、所望により01-10重量の目的とする作用物質を液体のGRASゲル化剤に加えることができ、あるいはゲル化剤および目的とする作用物質を水混和性または非混和性有機溶媒に溶かすことができる。ある実施態様にて、GRASゲル化剤の代わりに、一または複数の両親媒性ビタミン誘導体例、ビタミンCエステル、ビタミンAエステル、ビタミンEエステルが使用され得る。もう一つ別の例として、001-15重量の両親媒性GRAS剤および001-10重量のリン脂質カチオン、アニオンまたは両性イオンのいずれかおよび001-8重量の目的とする作用物質を、1-30分間、加熱40-110°Cおよび/または超音波処理および/または溶液槽中での設置に供することで有機水混和性または非混和性溶媒に溶かすことができ、つづいて低温4-37°Cに冷却し、自己組織化有機ゲルを形成することができる。ある実施態様にて、001-15重量の両親媒性GRASゲル化剤および001-10重量のポリマーカチオン性、アニオン性、両性イオンまたは天然ポリマーを1-150μlの水混和性溶媒に溶かし、その後で50-199μlの水またはリン酸緩衝セイラインPBSを加え、混合物が形成され得る。1-30分間、加熱40-110°Cおよび/または超音波処理および/または溶液槽中での設置に供し、つづいて低温4-37°Cに冷却し、自己組織化ヒドロゲルを得ることができる。該混合物は、所望により、水混和性溶媒に、水またはPBSに溶かした、目的とする001-8重量の作用物質を含んでもよい。ある実施態様にて、水混和性溶媒、水および/またはPBSの代わりに、両親媒性GRASゲル化剤、ポリマーおよび/または目的とする作用物質を水混和性または非混和性有機溶媒に溶かすことができる。ある実施態様にて、自己組織化ファイバーが、遠心分離操作2000-25000rpmで2-15分間およびPBS洗浄操作の反復サイクルを介して単離され、全体としてのファイバーの充填量が変化する、水分散性自己組織化ファイバーが得られる。自己組織化ゲル組成物の特徴付け、使用およびデリバリー方法自己組織化ゲル組成物が一の表面に塗布される場合に、所定の摩擦誘発性物質により一定時間内に摩耗減少がその表面に対してもたらされるように、該ゲル組成物を潤滑性とすることができる。自己組織化ゲル組成物は再生可能なレオロジー特性を有しうる。例えば、該組成物は10パスカルから例、100、1000、2500、5000または7500パスカルから、10000パスカルまで例、7500、5000、2500、1000または100パスカルまでの弾性係数を有し、10パスカルから例、100、1000、2500、5000または7500パスカルから、10000パスカルまで7500、5000、2500、1000または100パスカルまでの粘性係数を有し得る。生体系に塗布される場合、該ゲル組成物は、例えば加水分解、酵素分解条件に、または外部刺激に曝されると、制御可能に分解され得る。ゲル集合性は、エステル、アミド、無水物、カルバメート、ホスフェートを基礎とする結合例、ホスホジエステル、ジスルフィド-S-S-、ゲル化剤の内部にある疎水性基と親水性基の間に存在しうる、-OCO-、-COO-または-C=NN-等の酸開裂基などの、両親媒性ゲル化剤にある不安定な結合の開裂を包含し得る。不安定な結合の例として、例えば、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする、PCT公開WO2010/033726にも記載される。ある実施態様にて、カプセル化される作用物質は、ゲル分解で、ゲル組成物より制御可能に放出され得る。例えば、カプセル化される作用物質は一定期間例、一日、一週間、一ヶ月、六ヶ月または一年にわたって徐々に放出され得る。例えば、ゲル組成物が生理学的条件約7.4のpHおよび約37°Cの温度下で投与される場合、媒介変数に応じて、放出は数分から数日、数ヶ月または数年まで遅らせることができる。例えば、持続放出は酵素濃度および/または温度により制御され得る。例えば、持続放出は高酵素濃度を介して促進され得る。ある実施態様にて、持続放出はバースト放出なしで、または最小バースト放出だけで送達される。刺激は生体系にて存在しうる。例えば、ある実施態様にて、ゲル組成物は、生物学的条件下、例えば血液または血清中の条件、細胞、組織または器官の内側または外側にある条件下で分解され得る。該ゲル組成物は、細胞、組織または器官の疾患症状、例えば炎症にある条件下でのみ分解され得、かくして標的とする組織および/または器官で作用物質の放出を可能とする。例えば、該ゲル組成物は酵素との接触で、および/または加水分解を介して開裂可能な分解性結合、例えばエステル、アミド、無水およびカルバミン酸エステル結合を包含しうる。ある実施態様にて、ホスフェートを基礎とする結合はホスファターゼにより開裂され得る。ある実施態様にて、不安定な結合はレドックス開裂可能であり、還元または酸化で開裂される例、-S-S-。ある実施態様にて、分解性結合は温度に対して感受性であり、例えば高温で開裂可能であり、例、37-100°C、40-100°C、45-100°C、50-100°C、60-100°C、70-100°Cの温度範囲で開裂可能である。ある実施態様にて、分解性結合は生理学的温度例、36~40°C、約36°C、約37°C、約38°C、約39°C、約40°Cで開裂され得る。例えば、結合は昇温で開裂され得る。このことは、作用物質が必要とされる部位で放出されるだけであるから、より低量の使用を可能とする。もう一つ別の利点は他の器官および組織への毒性を低下させることである。ある実施態様にて、刺激は超音波、温度、pH、金属イオン、光、電気刺激、電磁刺激およびその組み合わせであり得る。自己組織化ゲル組成物が両親媒性3-アミノベンズアミド誘導体を包含する場合、該ゲル組成物は、本願明細書に記載の作用物質などのカプセル化される作用物質、およびテモゾロマイド、カルムスチン、カンプトテシンおよび/またはパクリタキセルを含む化学療法剤を包含し得る。ポリADP-リボースPARP阻害剤である、両親媒性3-アミノベンズアミド誘導体は、カプセル化される作用物質の効能を強化例、促進し得る。例えば、両親媒性3-アミノベンズアミドは、生体系の補完的経路を介して作用することでカプセル化される作用物質と相乗的に作用しうる。自己組織化ゲル組成物はまた、生物学的に活性なゲル化剤例、両親媒性3-アミノベンズアミドが生体系内の同じ位置でカプセル化される作用物質と一緒に放出され得るように、細胞により内在化され得る。相乗的に作用しうるゲル化剤およびカプセル化される作用物質は、例えば、ビタミンC誘導体ゲル化剤例、鉄吸収を増加させるアスコルビルアルカン酸エステルおよびアロエビタミンCおよびEの吸収を増加させるを含み、一緒になってビタミン摂取を増大させ得る自己組織化ゲル組成物;PARP阻害剤ゲル化剤例、両親媒性3-アミノベンズアミドおよびシスプラチンおよび/またはBMS-536924を含み、一緒になって細胞修復経路を遮断しうる、自己組織化ゲル組成物;非独立性ビタミンA誘導化ゲル化剤例、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニルおよびインターフェロンを含み、高度の免疫応答を提供し得る、自己組織化ゲル組成物;ビタミンC誘導体ゲル化剤例、アスコルビルアルカン酸エステルおよびビタミンK3を含み、癌細胞の死亡を増大させうる自己組織化ゲル組成物;非独立性ビタミンE誘導性ゲル化剤例、アルファトコフェロール酢酸エステルおよびビタミンDを含み、再ミエリン化を促進する、自己組織化ゲル組成物を包含し得る。カプセル化される作用物質を所望により含んでもよい自己組織化ゲル組成物は、炎症性疾患を含む、蛋白分解性疾患などの種々の病態の治療に使用され得る。ある実施態様にて、ゲル組成物は損傷した関節に対する潤滑剤または粘度補足剤として使用され得る。該ゲル組成物は関節炎/病理学的関節の滑液の潤滑性を修復しうる。ある実施態様にて、ゲル組成物は、滑液、水性体液および/または硝子体液などの流体の代替物として使用され得る。ゲル組成物がカプセル化されるインスリンを含む場合、該ゲル組成物は糖尿病の治療に使用され得る。ある実施態様にて、自己組織化ゲル組成物は、細胞分配を含む、細胞の使用に用いられ得る。ゲル組成物は骨形成を促進する骨形成剤を分配するのに、口腔を標的とする含嗽{がんそう}液の一部として使用され、化粧または治療を目的として作用物質を放出するのに皮膚に塗布され、粘膜および皮膚を含む潰瘍を治療するのに使用され、腫瘍例として、脳、皮膚、頭頸部、乳房、前立腺、肝臓、膵臓、肺、骨および/または口腔腫瘍が挙げられるを治療するのに使用され、急性および慢性腎疾患を治療するのに使用され、および/または歯周病の治療に適用され得る。該ゲル組成物は練り歯磨き、シャンプー/コンディショナー、石鹸、シェービングクリーム、ハンドクリーム、殺菌剤、メイクアップ、点眼剤、レイザー、鼻腔用スプレー、マニキュア液、ヘアースプレー/ゲル、靴クリーム、ペイント、洗剤、柔軟剤、浄水、膏薬、トイレクリーナー、食品の成分であり得る。ある実施態様にて、ゲル組成物は頭皮表面に送達され、頭髪の成長を促進することができる。ある実施態様にて、ゲル組成物は栄養素補給の高濃度での送達に使用され、ここでビタミンはGRASゲル化剤により、および/またはトラップされたビタミンより提供され得る。ある実施態様にて、自己組織化ゲル組成物は皮膚を日焼けおよび炎症より保護するのに、および酸化防止剤を送達するのに使用され得、ここで酸化防止特性はGRASゲル化剤により、および/またはトラップされた酸化防止剤より提供され得る。ゲル組成物は背痛、手根管症候群、糖尿病性網膜症、海洋性結腸炎、クローン病、テニス肘、心疾患、心血管病および末梢血管疾患の治療に使用され得る。該ゲル組成物は、例えば、安全性、標的とする効率、単回投与から由来の利点を示すコンプライアンスおよび効能、持続性作用または組織特異性製剤の改善に有用であり得る。適用症の例として、限定されるものではないが、アレルギー例、接触皮膚炎、関節炎、喘息、癌、心血管疾患、糖尿病性潰瘍、皮膚炎、感染、炎症、歯周病、乾癬、気道疾患例、結核、血管閉塞、疼痛、対宿主移植片疾患、口内炎、粘膜炎、細菌性病態、ウイルス性病態が挙げられる。ある実施態様にて、自己組織化ゲル組成物は、細胞外マトリックスの形成を促進するための経路の刺激を包含し得るすなわち、ゲル組成物は化粧品にて有用性が見いだされるコラーゲンの形成を誘発するか、または筋肉または他の結合組織などの新しい組織の形成を促進する。注射および移植を含む、種々の既知の送達技法を介してゲル組成物を投与することが可能である。注射および移植は、ゲル化剤の系内での形成能すなわち、インサイチュセルフアセンブリーの観点から特に適している。ゲル組成物を関節に徐放性物質と一緒に注射または移植することは、ゲル組成物が一定期間にわたってカプセル化される作用物質を長期間放出することを可能とする。このことは、関節に存在する酵素が該関節の炎症に応じて自然に放出される場合に特に適している。関節が炎症を起こし、酵素を放出するようになると、該酵素は、順次、ゲル組成物を分解し、それで抗炎症剤が放出される。抗炎症剤が放出された後、酵素濃度は減少する。開裂されないゲル組成物は、別の炎症刺激が起こるまで、安定したままである。この現象はオンデマンドの放出ondemandreleaseということができ、炎症のレベルが作用物質の放出の量および時期を制御する。ある実施態様にて、ゲル組成物は組織再生の異なる段階と相関している治療剤を放出するのに有用であり得る。塗布は、全身性注入、注射、移植、吸入を介するものであってもよく、または粘膜、口腔、バッカル、鼻、腸、膣、直腸および皮膚への塗布を含む局所塗布であってもよい。ゲル組成物は、生体系に投与される場合に、空間的に標的とされうる。例えば、ゲル組成物は移植または注射を介して局所的に送達されるか、あるいは該ゲル組成物は全身的に送達され得る。両親媒性物質の組織を介する能動輸送は、電気作用または他の形態のエネルギー作用により強化/達成され得る。これらはイオントフォレシス;ソノフォレシスおよびエレクトロポレーションを包含してもよい。該ゲル組成物は、薬物の内耳送達、薬物の口腔送達、眼科的適用、およびフレーバー剤、ビタミンまたは栄養補助食品を含む作用物質の放出を制御するためのチューインガムへの配合に適している。例えば、該ゲル組成物はキシロゲルの形態とすることができ、フレーバー剤、ビタミンまたは栄養補助食品の放出を制御するためにトローチまたはチューインガムに配合され得る。自己組織化ゲル組成物は経皮送達例、経皮用パッチ、透過化に使用され、皮膚に塗布され得る他の外部装置と併用され得る。該ゲル組成物は、薬物の鼻腔内送達に、充填剤を含む種々の化粧用途に、またはコラーゲンなどの細胞外マトリックスの生成が望ましい用途に使用され得る。例えば、ゲル組成物はキシロゲル形態とし、吸入により鼻腔内に投与され得る。ある実施態様にて、ゲル組成物は、内視鏡使用腔内使用を介して薬物を胃および血管の内腔に送達するのに使用され得、そのことは炎症を誘発し、皮膚炎を生じさせうる経皮パッチよりも利点を提示しうる。自己組織化ゲル組成物は、NaturalOrificeTransluminalEndoscopicSurgeryNOTESで薬物送達装置を特定の内部組織の中に、またはその間に位置付けるのに使用され得る。ある実施態様にて、ゲル組成物は、化学療法剤の持続的送達のために腫瘍に送達されるか、または再発の危険を減少させるのに癌を切除した後の健康な組織の部位に送達され得る。例えば、PARP阻害剤および化学療法剤を含むゲル組成物が、注射により、または移植により、一または複数の細胞修復機構を遮断することで持続的な抗癌療法を行うために脳腫瘍の部位に送達され得る。、細胞修復機構を遮断することにより、送達され得る。ある実施態様にて、ゲル化剤は生体系に適用され、自己集合が系内で起こり得る。例えば、本願明細書に記載のゲル組成物は骨表面に塗布されてもよく、該ゲルは骨の孔内で組織化され得る。例えば、加熱したゲル組成物を溶液の形態で骨部位に注射し、ついで、それを生理学的温度に冷却し、ゲル形態に集合されうる。実施例本発明はさらには以下の実施例にて記載されるが、それは特許請求の範囲に記載の発明の範囲を限定するものではない。実施例1ビタミン先駆体の他のビタミン先駆体またはGRAS作用物質と組み合わせたゲル化能を研究した。代表的な結果を以下に示す。表1-1:レチニル酢酸エステルビタミンA先駆体のアスコルビルパルミチン酸エステルビタミンC先駆体中1:1混合物表1-2:レチニル酢酸エステルビタミンA先駆体のアスコルビルパルミチン酸エステルビタミンC先駆体中1:2混合物表1-3:アルファトコフェロール酢酸エステルビタミンE先駆体のアスコルビルパルミチン酸エステル中1:1混合物表1-4:アルファトコフェロール酢酸エステルビタミンE先駆体のアスコルビルパルミチン酸エステルビタミンC先駆体中25:1混合物表1-5:アルファトコフェロール酢酸エステルおよびレチニルパルミチン酸エステルの溶媒としての使用実施例2本発明者らは、関節窩への注射が容易で、それでも遊離薬物よりもずっと大きく、リンパ系による迅速なクリアランスを妨げることで滞留時間が増加するはずである、酵素応答性自己組織化ナノ/ミクロファイバーヒドロゲルの開発に焦点を当てた。この自己組織化される非架橋性ヒドロゲルを独特なナノメータ規模の大きさとすることで、迅速な分解および薬物放出について特定の酵素との相互作用が最大となる。アスコルビルパルミチン酸エステルAsc-Palより製造されるゲルは、実験用作用物質をカプセル化し、関節などの動的環境にて経験され得る剪断力に耐え、健全なマウスの関節への注射後でも安定したままであり、関節炎患者の滑液に応答して、インビトロにて分解し、カプセル化される作用物質を放出しうる。自己組織化ゲルによる作用物質のカプセル化工程、その後の分解および作用物質の放出工程の画像表示が、例えば、図1に示される。アスコルビルパルミチン酸エステルAsc-PalおよびマトリックスメタロプロテイナーゼをSigmaAldrichStLouis、MOより購入した。ノボザイムNovozyme435カンジダアンタルクチカからのリパーゼBおよびリポラーゼLipolase100Lを北アメリカのBrenntagを通してNovozymesより入手した。110-ジオクタデシル-333030-テトラメチルインドジカルボシアニン,4-クロロベンゼンスルホン酸塩DiD染料をInvitrogenより購入した。ゲルの調製典型的には、溶媒02mLをゲル化剤05-5重量/容量と一緒にガラス製シンチレーションバイアルに加え、スクリュー式キャップで密封した。ゲル化剤が完全に溶解するまで、該バイアルを約60-80°Cに加熱した。該バイアルを安定表面に置き、室温にまで冷却させた。典型的には、15-45分経過後、該溶液は粘性ゲルに移行した。ガラス製バイアルを逆さにしても重力流が観察されない場合に、ゲル化が生じたものと考えられ、得られるヒドロゲルは注射可能である。Asc-Palは水、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素およびアセトニトリルにてゲルを形成したが、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドでは沈殿物を形成した。Asc-Palはクロロホルムおよびメタノール中に可溶性であった。自己組織化ヒドロゲルの形態をSEMおよび蛍光分極性光学顕微鏡を用いて試験した。Asc-Palより形成されるヒドロゲルのSEMでの調査により、ヒドロゲルが20-300nmのファイバー厚および数ミクロンのファイバー長の繊維構造を形成することがわかった。両親媒性分子間の分子間相互作用の異方性がゲルファイバーの高い態様割合で支持される。染料をカプセル化しているファイバーを過剰量のPBSですすぎ、カプセル化されていない染料を除去し、その後のファイバーの蛍光顕微鏡画像は染料がファイバー内にカプセル化されたことを示した。酵素応答性ファイバー分解および染料放出本発明者らは、モデル染料のAsc-Palヒドロゲルでのカプセル化が、酵素媒介のゲル分解で、カプセル化されている染料をモデル生理学的条件で制御して放出することを明らかにする。特異的酵素は関節炎の関節にて有意にアップレギュレートされ、その発現および濃度は滑膜炎の程度と相関する。そこで、本発明者らは自己組織化ゲルファイバーの、関節炎の関節内で発現される酵素に応答する、カプセル化されているペイロードの放出能を試験した。DiDをカプセル化するゲルファイバーをPBS内に分散させ、37°Cで、リパーゼエステラーゼあるいはMMP-2またはMMP-9酵素100ng/mLのいずれかと一緒にインキュベートした。一定間隔で、サンプルのアリコートを集め、吸光分光法を用いて染料放出を定量した。染料の累積的放出の時間に対するプロット図2Aは、リパーゼおよびMMPがファイバー分解の引き金となり、カプセル化されている染料を放出させるのに対して、PBS対照中のゲルは安定したままであり、有意な量の染料を放出しないことを明らかにした。加えて、薄層クロマトグラフィーを介して、本発明者らは、酵素を含んだゲル溶液においてのみ、アスコルビン酸とパルミチン酸の存在を同定したアスコルビン酸とパルミチン酸の基準サンプルと共にスポットすることでRf値を比較することにより確認された。本発明者らは、PBS中のゲルは少なくとも3ヶ月の間安定したままであることを明らかにし、それは酵素の存在がゲル分解およびカプセル化される作用物質の放出に不可欠であることを示す。この結果はゲルファイバーの表面に緩く結合した染料が不在であることを確認している。酵素不在では、ファイバーを激しくかき混ぜながら機械的に攪拌しても染料の放出は誘発されず、このことはファイバー内に配合されている作用物質が安定してトラップされたままであることを示すものである。大事なことは、当該システムにて、本発明者らはバースト放出を観察しなかったことである図2A-2B。オンデマンドの分解についてその可能性を調べるのに、ファイバーの分解の引き金となる酵素MMP-2、MMP-9またはリパーゼを含有する培地での4日間のインキュベーションの後で、培地をファイバーの分解および染料の放出を停止させる、PBSと取り替えた。その後のPBSでの7日間のインキュベーションを経過した後、該懸濁したファイバーに酵素を加え、分解およびカプセル化されている染料の放出を開始させた図2B。これらの結果は、Asc-Pal自己組織化ファイバーが関節炎の関節内に存する蛋白分解酵素に応答し、要求に応じて、カプセル化されている作用物質を放出することを、明確に示唆する。関節炎性滑液はファイバー分解を誘発するDiDをカプセル化しているファイバーを、37°Cの関節炎性滑液中でインキュベートし、染料の放出を15日間にわたって定量した。染料の累積的放出の時間に対するプロット図3Aは、滑液がファイバーの分解の引き金となり、染料の放出に至ることを明らかにした。関節炎の関節に存在する蛋白分解酵素がファイバーの分解に関与しているかどうかを確認するために、本発明者らは、蛋白分解酵素阻害剤の存在または不在にて、プロテアーゼマウスの関節炎の関節からライゼートを調製した。自己組織化ゲルファイバーをこれらのライゼートと一緒にインキュベートし、関節炎に関連する蛋白分解酵素の役割を明らかにする助けとして用いた。蛋白分解酵素阻害剤の存在は、ファイバー分解および染料放出を有意に減少させ、このことは酵素の存在がAsc-Palより形成されるゲルから作用物質の放出を促進するのに臨界的であることを示した図3B。関節炎の症状のない関節でのファイバーの安定性炎症していない際のファイバーの安定性を調査するのに、小口径27ゲージの針を用いて、健康なマウスの関節にファイバーを注射した。移植から8週間後に、マウスの足関節を切開し、光学および蛍光顕微鏡にて撮像し、ファイバーの存在を観察した。組織切片の撮像は、DiDをカプセル化するファイバーの存在を明らかにし、そのことはファイバーのインビボでの長期にわたる加水分解安定性の可能性を示唆する。ファイバーの可逆的自己集合性関節腔に注射された材料は歩行の間に循環的機械力を受ける;かくして、関節に注射される材料はこれらの機械力に耐え、機械強度および形態などの特徴的な材料特性を保持することが重要である。関連する機械力のAsc-Palファイバーに対する衝撃を調べるのに、ゲルナノファイバーに循環的剪断力を加え、その得られたレオロジー特性を平行板構造を備えたレオメーターを用いて調べた図4A。弾性/貯蔵係数G’は周波数とは独立しており、試験した周波数の範囲0-12ラジアン/秒で粘性係数Gよりもずっと高かった図4A。この応答の型はゲルの典型である。というのも、サンプルがその特性を変えず、または長期にわたってリラックスであることを示すからである。G’の値はゲルの剛性の尺度であり、ここでの値>1000Paはコラーゲンプレートレットのゲルよりもわずかに高い強度を有するゲルを示す。これらゲルの機械的特性および強度は、骨関節炎を治療する可能性のある注射用関節潤滑剤として試験されてきた、以前に報告された自己組織化ペプチドゲルに匹敵する。複数の高剪断ストレスの周期1、20および40周期の前/後に行われる周波数掃引を利用してG’貯蔵係数を測定した。興味深いことに、40周期後には有意な違いは観察されず図4B、そのゲルファイバーは機械強度を保持することを示す。これらの結果は、Asc-Palで作製される自己組織化ファイバーが、歩行の間に受けるかもしれない動的力の下であってもその形態および機械特性を保持する可能性を有することを示す。実施例3本発明者らは、テモゾロマイドをカプセル化し、グリオーマ細胞の存在と密に関連付けられる酵素、すなわち、炎症部位で一般に認められる一連のマトリックス金属ペプチダーゼMMPと接触した時にだけテモゾロマイドを放出する、Abz誘導性両親媒性物質を設計しようと試みた。疎水性基をカルバミン酸エステル結合を介して水溶性Abzに付加することにより、加水分解に安定した酵素開裂可能な両親媒性物質が合成され得る図5。次に、この両親媒性物質は、単独で、またはテモゾロマイドの存在下で、自己組織化を受けるように製造され得、その場合には、化学療法剤はゲル内にカプセル化されるであろう。次に、かかるテモゾロマイドをカプセル化するAbz誘導化ゲルを切除後の腫瘍腔に注射し、グリオーマ細胞と接触して放出される、化学療法剤の遊離Abzと連動したオンデマンドのリザバーを得る。種々のAbz-誘導性両親媒性物質が合成されたスキーム3-1。ゲル化条件を、自発的に分解することが分かっているAbz-PNPを除いて、一連の両親媒性物質について研究した。一般に、極性有機溶媒と水との混合液がゲル化の最高の結果をもたらし、2種類の純粋な有機ゲルを形成するにすぎないAbz-Alloc/グリセロール、およびAbz-Chol/1,4-ジオキサン。ゲル化を促進することがわかった溶媒系を溶媒の濃度および割合についてさらに研究した。4種の両親媒性物質は広範に異なる溶解性およびゲル化特性を有し、その各々は少なくとも2種のゲルを形成する。Abz-ONBおよびAbz-Cholで形成されるゲルは明視野顕微鏡の下で繊維構造を示し、それは自己組織化ファイバーの形成を示唆する。しかしながら、Abz-AllocおよびAbz-Cbzのゲルは何らファイバーを示さず、その代わりに自然において高い結晶性を示し、このことはこれらの両親媒性物質が繊維性ゲルを形成しないことを示唆した。本発明者らはゲル化に使用される有機溶媒にクルクミンを含めることでAbz-ONBおよびAbz-Cholのカプセル化能を試験した。かかるゲルを過剰量の水で洗浄し、ついで蛍光顕微鏡上のFITCチャネル下で観察した。クルクミンの存在がAbz-ONBおよびAbz-Cholの両方のゲルで観察され、ファイバーの中でのみ位置付けられた。本発明者らは次にテモゾロマイドのカプセル化の試験に移った。Abz-Cholはテモゾロマイドをカプセル化するのに成功した。薬物の装填における柔軟性を考慮する一方で、マイルドなゲル化条件の使用を追求した。a溶融したゲルを固体のテモゾロマイドに添加し、bテモゾロマイドをゲル化溶媒で湿らせ、およびcテモゾロマイドを水で湿らせる、数種の方法を試みた。3種すべてのシステムで、略均等な充填が得られた。本発明者らは連続使用について方法aを選択し、テモゾロマイドと溶媒の接触をできるだけ長く回避することが、形成の間の分解の防止する助けとなると仮定した。重量の装填が約25で水平状態となり始め、それはテモゾロマイドのAbz-Cholに対するモル割合が1:1に相当する。12mgのAbz-Cholに6mgのテモゾロマイドを含む系がさらなる研究のために選択された。本発明者らは、天然に存するAbz-Cholゲルおよびテモゾロマイドをカプセル化するゲルの両方を、明視野顕微鏡法および走査電子顕微鏡法SEMの両方を通して特徴付け、有意に異なる形態を観察した。光学顕微鏡では、天然に存するゲルは半結晶で現れるのに対して、カプセル化するゲルは綿毛状の塊として出現した。電子顕微鏡では、天然のゲルは、さらなる調査で、ミクロまたはナノ規模のファイバーと固く結合して形成される、大きな針状晶として現れた。カプセル化するゲルはミクロまたはナノ規模のファイバーの高繊維性の織り合わされたネットワークとして出現し、そのことはテモゾロマイドの存在はゲル化を阻害しないが、形成されたファイバーの半結晶塊への凝集能を有意に変化させることを示した。本発明者らは、適当な媒体に分散したゲル以下、ゲルというおよび適当な媒体に分散した凍結乾燥ゲル以下、キシロゲルというについて、安定性および放出の両方の実験を行った。本発明者らはまず、DPBSに分散したファイバー中のテモゾロマイドの安定性を、2日間にわたって、遊離テモゾロマイドのDPBS溶液の対照と比較して検討した図6。本発明者らはこのことをファイバーのアリコートを特定の時点でDMSOに溶かし、HPLCAtlantisカラムによって内側のテモゾロマイド濃度を測定することにより達成した。該データはテモゾロマイドが加水分解より保護され、遊離テモゾロマイドよりもゲルおよびキシロゲルの両方で顕著にゆっくりと分解することを示唆する。オンデマンドで薬物を送達するデポー剤は、迅速に加水分解されるテモゾロマイドが送達されるまで、それを安定にする必要があるため、このことは極めて重要な指摘である。本発明者らは、テモゾロマイド含有の未洗浄のゲルおよびキシロゲルを取り、そのファイバーをDPBSに分散させ、つづいてHPLCAtlantisカラムによってテモゾロマイドの上澄中濃度およびAICを2週間にわたって追跡した。両方の製剤にて、カプセル化されていないテモゾロマイドとの関連で予測される初期のバーストが観察された図7;しかしながら、このバーストは、ゲルでずっと大きかったキシロゲルでは31であるのに対して、57であった。両方の製剤は初日では相対的に安定していた;しかしながら、ゲルは、実験を通して、テモゾロマイドを放出し続け、結局は全ての充填物を放出したのに対して、キシロゲルは予想されるバーストを越えて放出しなかった。本発明者らはまた、トランスウェルに基づくキシロゲル製剤のエクスビトロでの放出特性を評価した。風乾により系内にて形成されるキシロゲルを含有するトランスウェルをDPBSにて三回重複してインキュベートした。各時点で、媒体を取りだし、容量を測定し、HPLCで組成を測定し、新たな培地と置き換えた。このようにして、2週間にわたる累積的放出を測定し、その結果を図8に示す。以前の放出実験と比べて、有意に小さなテモゾロマイドのバースト放出が、つづいて一定した放出が観察され、15日後には約60に達した。バースト放出の低さは、細胞培養プレートとの関連でかき混ぜが少なかった結果と思われた。テモゾロマイドのカプセル化の機構をさらに理解し、酵素触媒性分解の作用をプローブするために、本発明者らは2種の付加的なAbz誘導性両親媒性物質を合成したスキーム3-2。構造は、一方がカルバミン酸エステルであり、他方がアミドであることを除いて、できるだけ類似するものを選択した。スキーム3-2カルバミン酸エステルAbz-O-10およびアミドAbz-C-11結合した長鎖両親媒性物質の構造要するに、種々の有機および水性溶媒系にて自己集合性となり、ミクロまたはナノ線維性構造を形成しうる、一連の新規な3-アミノベンズアミド誘導性両親媒性物質を開発した。適当な条件下、かかるゲルは、自己集合性の邪魔をすることなく、クルクミンまたはテモゾロマイドをカプセル化することが明らかにされた。ゲルファイバー内でカプセル化されているテモゾロマイドは加水分解に対して安定化されており、いくつかの放出実験の結果は生理学的条件下で数種の製剤からの薬物の放出が制御されていることを示した。かかる系は脳腫瘍の数種の形態に対して新しい送達系の開発において広い適用可能性を有する。加えて、将来、細胞を基礎とするアッセイにて使用され得る、新規な系であって、トランスウェルインサートの使用を介して疎水性キシロゲルを培養中の細胞に送達することを可能とする新規な系が開発された。材料および法法合成Abz-ONB:3-アミノベンズアミド223mg、16ミリモルの14-ジオキサン/10AcOH水性1/1;合計26mL中溶液に、クロロギ酸45-ジメトキシ-2-ニトロベンジル475mg、172ミリモルを室温で攪拌しながら添加し、黄色懸濁液を生成した。23時間経過した後、該懸濁液を定性濾紙を介して濾過し、水で洗浄した。集めた黄色固体を真空下で乾燥させ、Abz-ONB553mg、147ミリモル、90収率を得た。CDCl3CD3OD中でNMR500MHzを測定した。Abz-Alloc:3-アミノベンズアミド681mg、5ミリモルの14-ジオキサン/10AcOH水性1/1;合計80mL中溶液に、クロロギ酸アリル056mL、525ミリモルを室温で攪拌しながら添加した。17時間後、透明溶液を2MNaOH水性でpH2の塩基性にし、60mLの水で希釈して混濁した懸濁液を形成し、それを室温で2時間攪拌した。該混合物を水で250mLの総容量まで希釈し、定性濾紙で濾過し、真空下で乾燥させ、Abz-Allocを灰白色固体284mg、13ミリモル、26収率として得た。CDCl3CD3OD中でNMR300MHzを測定した。Abz-Chol:3-アミノベンズアミド136g、10ミリモルおよびコレステロールクロロギ酸エステル472g、105ミリモルを含有するフラスコに、1,4-ジオキサン160mLおよび氷酢酸8mLを激しく攪拌しながら添加し、淡桃色に変色する、乳白色の懸濁液を生成した。該反応物を室温で23時間攪拌し、その時点で該懸濁液を2MNaOH水性でpH10の塩基性とし、H2Oで600mLの総容量に希釈した。得られた灰白色懸濁液を定性紙を介して濾過し、水で洗浄して白色固体および黄色濾液を得た。乾燥固体をヘキサンを用い100mg/mLで8回洗浄し、遠心分離に付し、洗浄溶媒を除去した。得られた溶媒を真空下で乾燥させ、Abz-Cholを白色固体として得た288g、52ミリモル、52収率。DMSO-d6中でNMR500MHzを測定した。Abz-Cbz:3-アミノベンズアミド681mg、5ミリモルの1,4-ジオキサン/10AcOH水性1/1;合計80mL中溶液に、クロロギ酸ベンジル745μL、525ミリモルを攪拌しながら一度に添加した。得られた淡黄色溶液を室温で一夜攪拌し、その時点で2MNaOH水性を用いてpH11の塩基性にし、灰白色の沈殿物の形成がもたらされた。該懸濁液を定性紙を介して濾過し、水で洗浄し、フィルターで乾燥させ、Abz-Cbz108g、40ミリモル、80収率を得た。CDCl3CD3OD中でNMR300MHzを測定した。Abz-O-10:3-アミノベンズアミド136g、10ミリモルの1,4-ジオキサン20mLおよび10AcOH水性140mL中溶液に、クロロギ酸デシル242mL、105ミリモルを攪拌しながら一度に添加した。得られた混濁エマルジョンを室温で4日間攪拌し、その時点で得られた橙色懸濁液を2MNaOH水性でpH10の塩基性にし、定性紙を介して濾過し、水で洗浄した。集めた固体を真空下で乾燥させ、Abz-O-10を黄褐色固体として得た。DMSO-d6中でNMR500MHzを測定した。Abz-C-11:3-アミノベンズアミド681mg、5ミリモルの1,4-ジオキサン20mLおよび10AcOH水性60mL中溶液に、塩化ドデカノイル121mL、525ミリモルを攪拌しながら一度に添加した。得られた灰白色懸濁液を室温で3日間攪拌し、その時点で懸濁液を2MNaOH水性でpH9の塩基性にし、定性紙を介して濾過し、水で洗浄した。集めた固体を真空下で乾燥させ、Abz-C-11を白色固体として得た。DMSO-d6中でNMR500MHzを測定した。ゲル化:固形両親媒性物質を含有するバイアルに、適当な溶媒を添加した。バイアルを密封し、両親媒性物質が完全に溶解するまで、ヒートガン最大約110°Cで加熱した。該バイアルを室温で静かに冷却し、その間にゲルを形成した。すべて特徴付けるために、少なくとも45分間放置してゲルを形成させた。クルクミンのAbz-Cholにおけるカプセル化:Abz-Chol6mg含有のバイアルに、クルクミンの1,4-ジオキサン中混合物90μL、10mg/mLを添加した。該バイアルを密封し、完全に溶解するまで加熱し、その時点でH2O10μLを加え、ゲル化を生じさせた。該バイアルを再び加熱し、完全に溶解させ、冷却して黄色ゲルを形成させた。該ゲルを機械的に破壊させ、H2Oで洗浄しMillipore、3x1mL、遠心分離に付して洗浄液を除去した。得られたファイバーを明視野顕微鏡および蛍光顕微鏡で観察した。カプセル化の効率および負荷:Abz-Chol12mgを含有する各バイアルに、1,4-ジオキサン180μLおよびH2O20μLを添加した。各バイアルを密封し、完全な溶解が得られるまで加熱し、最低1時間放置してゲルを形成させた。該ゲルを再び融点に加熱し、テモゾロマイド1、3、6または12mg;各々、三重重複にて含有のバイアルに速やかに移し、最低1時間放置してゲルを形成させた。各ゲルをpH5のH3PO4水性200μLで破壊し、pH5のH3PO4水性2x400μLを用いて15mLのエッペンドルフ試験管に移した。該懸濁液をかき混ぜ、遠心分離に付して上澄みを取り出した。ファイバーをpH5のH3PO4水性1x1mLで洗浄し、遠心分離に付し、上澄みを取りだし、上澄みを合わせて02μmのナイロンまたはPTFEシリンジフィルターを通した後で、その組成をHPLCuBondapakで測定した。放出および安定性あらゆるゲルの調製:Abz-Chol12mg含有のバイアルに、1,4-ジオキサン180μLおよびH2O20μLを添加した。該バイアルを密封し、完全な溶解が得られるまで加熱し、最低1時間放置してゲルを形成させた。該ゲルを再び融点にまで加熱し、テモゾロマイド6mg含有のバイアルに速やかに移し、最低1時間放置してゲルを形成させた。ついで、ゲルをそのままゲルで使用するか、または最低30分間-80°Cで凍結させ、一夜凍結乾燥させたキシロゲル。DPBSにおける放出:6重量/容量のキシロゲルを200μLの規模で製造し、6mgのテモゾロマイドを各々に負荷した。十分なキシロゲルを含有するバイアルを、各々、20mLのシンチレーションバイアルに入れ、DPBS180mLを加え、その内側のバイアルを完全に満たした。大きい方のバイアルを密封し、キシロゲルが均質に分散するまでかき混ぜ、ついでインキュベーター中、37°Cで貯蔵した。各時点で、バイアルをかき混ぜ、100μLの懸濁液を取りだし、10倍に希釈し、02μmのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した後で、HPLCuBondapakにより測定した。バイアルより取り出した容量100μLを各時点の終わりに元に戻した。トランスウェル実験細胞アッセイのためのトランスウェルインサート:6mg、3mgおよび1mgのテモゾロマイドを12mgのAbz-Cholに負荷する3セットのゲルを形成した。その各々で、ゲルを溶融させ、適量のテモゾロマイドを含有するバイアルに加えた。該バイアルを軽く振盪し、得られた2μLの懸濁液をトランスウェルインサートの膜にピペットで直ちに添加した。加えて、対照をAbz-Cholゲルより、テモゾロマイドなしで調製した。各々を四重重複にて行った。トランスウェルインサートは細胞培養にて使用される前の1週間風乾に付された。トランスウェル放出:Abz-Chol12mg含有のバイアルに、l4-ジオキサン180μLおよびH2O20μLを添加した。該バイアルを密封し、完全な溶解が得られるまで加熱し、最低1時間放置してゲルを形成させた。該ゲルを再び融点にまで加熱し、テモゾロマイド6mg含有のバイアルに速やかに移し、振盪して混合し、4μLのアリコートを6つの24-ウェルのトランスウェルインサートの各々の膜に加えた。ゲルを30分間開口して乾燥させ、ついで2日間カバーした。インサートを24-ウェルプレートに加え、DPBSまたはリポラーゼ100U/mL、DPBSにて10倍に希釈最初1.5mL、その後は各時点で1.0mLの下で、37°Cの細胞培養インキュベーター中に保持し、その各々を三重重複して行った。各時点で、培地を取りだし、同じ多様性の新たな培地と置き換えた。取り出した培地の容量を測定し、その組成を02μmのナイロンまたはPTFEシリンジフィルターを通して濾過した後で、HPLCuBondapakにより測定した。こうして累積的放出量を計算した。実施例4カンプトテシンをPARP阻害剤にてカプセル化させた。カンプトテシンは細胞傷害性アルカロイドであり、DNA酵素トポイソメラーゼを阻害する。DNAトポイソメラーゼは複製の間のDNAのねじれ歪みを緩和する手助けをする。カンプトテシンはトポイソメラーゼ1ニックのDNA複合体に結合し、リレゲーションを防止する。DNAは損傷を受けた時から、細胞はアポトーシスを受ける。しかし、細胞は該工程を修正する固有の機構を有する。PARPとして知られる酵素は、DNA鎖が破壊されると活性化を確保し、DNA修復酵素を補強し、壊れたDNAを修復する。カンプトテシンは水に溶けにくく、不活性なカルボン酸塩の形態に容易に変換可能であり、望ましくない全身性副作用を有する。かくしてグリア芽腫を治療する効果的な法法は、カンプトテシンとPARP阻害剤の両方を一緒にカプセルとし、持続的に、長時間にわたって薬物を放出することである。本発明者らはソルビタンモノステアリン酸エステルSMS、GRAS作用物質、スキーム4-1の多種多様な溶媒の自己組織化能、種々の溶媒での最小ゲル化濃度、および電子顕微鏡を用いるその形態学を試験した。加えて、本発明者らはまた、SMSゲルの化学療法剤、カンプトテシンCPTおよび種々のPARP阻害剤をカプセル化する能力を調査した。カプセル化の効率、負荷能、ゲルの安定性および酵素に応答する放出速度の詳細が調査された。詳細な結果を以下のセクションで要約する。スキーム4-1ソルビタンモノステアリン酸エステルSMSの化学構造結果SMSのゲル化能表4-1はSMSの種々の溶媒における汎用的自己組織化能を示す。意外にも、SMSは、水溶液にて、また極性溶媒ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびプロトン性溶媒エチレングリコール、ポリエチレングリコールならびにパルミチン酸イソプロピル、ヘキサンおよびヘキサデカンなどの非極性溶媒においても自己組織化に対して相当な能力を示した表4-1。これらの結果がSMS両親媒性物質の汎用的ゲル可能を示すのは明らかである。表4-1両親媒性SMSの多種の溶媒でのゲル可能加えて、SMSは異なる溶媒にて異なる最小ゲル化濃度MGCを示した表4-2。SMSのMGC値は3から8重量/容量まで様々であった。表4-2ゲル化溶媒中の両親媒性SMSの最小ゲル化濃度カンプトテシンのカプセル化:化学療法剤のカンプトテシンCPTは疎水性の薬物であり、水への溶解度が極めて低い。そこで、本発明者らはSMSゲルのカプセル化能を調べた。結果を表4-3に要約する。興味深いことに、SMSゲルは高負荷能を示し、すなわち、4および6重量/容量のSMSゲルは約30重量/重量の負荷効率であることがわかった表4-3。表4-3SMSの自己組織化ゲルのDMSO中でのカンプトテシン負荷効率SMSの自己組織化ゲルの形態:本発明者らは、SMSの自己組織化ゲルの形態をその天然に存する形態にて、ならびにCPTカプセル化ゲルの形態にて特徴付けた。SMSおよびCPTカプセル化ゲルのDMSOゲルは共に走査電子顕微鏡法の下で類似する形態を示す。同様に、本発明者らはCPTカプセル化SMSゲルのヒドロゲル水中20容量/容量DMSOの形態を特徴付けた。興味深いことに、SMSの異なる重量例えば、4、8および12重量/容量で、これらのゲルはこれらの形態にて中程度の違いしか示さなかった。化学療法剤の制御放出:薬物送達ベヒクルは、ベヒクルの分解による負荷物のバースト放出および連続放出に問題を抱えることが多い。化学療法剤のカンプトテシンCPTは高負荷効率30重量/重量でSMSゲルにカプセル化された。放出速度実験は、CPTカプセル化のSMSゲルがバースト放出しないことを示す図9。酵素の不在の下、これらのゲルは安定しており、CPTの中程度の放出約15を示すに過ぎず、約8-10時間で水平状態に達した。反対に、エステラーゼ酵素リパーゼ、10000単位の存在下においては、CPTの酵素応答性放出を示し、そのことはエステラーゼ酵素がオンデマンド方式にてSMSゲルを分解し、制御された方式にてカプセル化されている薬物を放出しうることを示唆する図9。CPTカプセル化したSMS自己組織化ファイバーの細胞傷害性実験:インビボでの実験の前に、適当な細胞系を用いる薬物放出系の効能を評価することは必須の工程である。CPT負荷のSMS組織化ファイバーの効能をグリオーマ細胞株、G55および対照細胞株の線維芽細胞、NIH3T3を用いて調査した。CPT負荷のSMS自己組織化ファイバーを培養基にてG55と一緒にインキュベートした場合、CPT負荷のSMSファイバーのIC50は、CPT単独では30nMであったことと比べて、15nMであった図10A。反対に、CPT負荷のSMS自己組織化ファイバーを培養基にて線維芽細胞NIH3T3と一緒にインキュベートした場合、CPT負荷のSMSファイバーのIC50は、CPT単独では39nMであったことと比べて、625nMであった図10B。興味深いことに、CPT負荷のSMSファイバーはグリオーマG55ではIC50を2倍減少させたのに対して、CPT負荷のSMSファイバーは線維芽細胞ではIC50を15倍増加させた。本発明者らは、高増殖性のグリオーマ細胞が自己組織化ファイバーを分解し、CPTを効率よく放出する酵素を高濃度で分泌し、それに対して遊離形態のCPTは生理学的条件ではその半減期が低いため培養基で分解すると仮定する。反対に、線維芽細胞はファイバーを分解しないで、CPTを放出できず、かくしてカプセル化CPT加水分解より保護されているのIC50は高いIC50約15倍を有した。これらの結果は、増殖性グリオーマ細胞がオンデマンド様式にて薬物の送達を開始させることを示す。カンプトテシンおよびPARP阻害剤AGO14699のカプセル化:化学療法剤のカンプトテシンCPTは疎水性の薬物であり、PARP阻害剤AGO14699は適度の水への溶解度を有する。かくして、両方の作用物質をSMSのヒドロゲルファイバーにカプセル化し、グリア芽腫脳腫瘍細胞株に対するそれらの相乗的効果を評価した。CPTおよびAGO14699の存在下でSMSの固有のゲル可能は変化しなかった;ゲル化の結果を表4-4に要約する。CPTおよびAGO14699は、各々、約30および15重量/重量でSMSヒドロゲルファイバーに効率よく負荷された表4-5。表4-4カンプトテシンCPTおよびPARP阻害剤AGO-14699の存在下でのソルビタンモノステアリン酸エステルのゲル化能表4-5カンプトテシンCPTおよびPARP阻害剤AGO-14699のソルビタンモノステアリン酸エステル-DMSOゲル中での負荷効率CPTおよびAGO14699PARP阻害剤カプセル化のSMS自己組織化ヒドロゲルの細胞傷害性実験:CPTおよびPARP阻害剤を負荷したSMS自己組織化ヒドロゲルの効能をグリオーマ細胞株G55およびU87を用いて調べた。CPT-PARP阻害剤を負荷したSMSヒドロゲルを培養基にてG55細胞と一緒にインキュベートした場合、CPT負荷およびPARP阻害剤負荷のSMSゲルのIC50は、併用ゲル単独では36nMであるとに比べて、105nMおよび1875nMであった図11A。かくして、化学療法剤、CPTの3倍大きな効能が自己組織化ヒドロゲルを介するCPTおよびPARP阻害剤の共同した局所送達で観察された。興味深いことに、同様の傾向がU87グリオーマ細胞株についても観察された図11B。要約すれば、SMS両親媒性物質は、極性、非極性、プロトン性および非プロトン性溶媒を含む、多種の溶媒にて自己組織化ゲルを形成するとの予期せぬ能力を示した。SMSゲルは高負荷効率でCPTをカプセル化し、CPTを安定化してその加水分解からCPTを保護しうる。CPT負荷のSMSファイバーは、エステル酵素の存在下、オンデマンド様式にてCPTを放出し得る。細胞傷害性実験はインビトロでの放出実験と一致し、CPT負荷のSMS自己組織化ファイバーはグリオーマ細胞G55に対して極めて効果的である。実施例5本発明者らはまた、SMSゲルの抗炎症剤、トリアムシノロンアセトニドTA、スキーム5-1のカプセル化能を調べた。酵素の存在に対する負荷効率、ゲルの安定性および放出速度を調べた。スキーム5-1コルチコステロイド骨格の抗炎症剤、トリアムシノロンアセトニドTAの化学構造トリアムシノロンアセトニドカプセル化のヒドロゲルの自己組織化ゲルの形態:走査型電子顕微鏡画像はTAカプセル化のSMSヒドロゲル水中20容量/容量DMSOが高度に多孔質であり、TAを含まないSMSゲルと同様であることを明らかにした。トリアムシノロンアセトニドの制御放出:コルチコステロイドTAはSMSゲル中により高い負荷効率でカプセル化される。放出速度実験は、TAカプセル化されているSMSゲルはバースト放出を示さないことを明らかにした図12。酵素の不在下で、これらのゲルは安定しており、TAの適度に放出約20するだけで、約24時間以内に安定状態に達した。反対に、エステラーゼ酵素リパーゼ、10000単位の存在下で、ゲルはTAの酵素応答性放出を示し、それはエステラーゼ酵素がSMSゲルをオンデマンド様式にて分解し、カプセル化される薬物を放出し得ることを示唆する図12。実施例6本発明者らは、アスコルビン酸パルミチン酸エステルAsc-Pal、スキーム6-1を骨格とするヒドロゲルのコルチコステロイド、デキサメタゾンスキーム6-2をカプセル化する能力を調べた。負荷効率、ゲルの安定性および酵素に応答する放出速度を調べた。アスコルビルパルミチン酸エステルAsc-PalデキサメタゾンのGRAS-ヒドロゲル中でのカプセル化:デキサメタゾンは水に対する溶解度が低い疎水性の薬物である。自己組織化Asc-Palヒドロゲル共溶媒としての20エタノール中にカプセル化されるデキサメタゾンは、効果的なカプセル化を示した表6-1。自己組織化ファイバーを、攪拌およびPBS洗浄の複数のサイクルを用いてデキサメタゾンカプセル化のAsc-Palヒドロゲルより単離した。単離したファイバーをDMSOに溶かし、デキサメタゾンの濃度をHPLCで測定した。表6-1デキサメタゾンのAsc-Palを骨格とするヒドロゲルにおけるカプセル化両親媒性物質の自己組織化は、付加的な作用物質による影響を受けうる細心の注意を要する工程である。デキサメタゾンの効果を理解するのに、Asc-Palのゲル化を、Asc-Palの濃度1-5重量/容量を変え、デキサメタゾンの濃度2mgを一定に維持しながら、水中20エタノール中で調べた。表6-2の結果は、デキサメタゾンの存在がAsc-Palの自己組織化を促進し、ゲル化を強化することを明らかにする。表6-2デキサメタゾンを含まないか、含む2mg水中20エタノール中の異なる濃度でのAsc-Palのゲル化カプセル化効率および負荷効率を、表6-2に記載のAsc-Palゲルの凍結乾燥ファイバーより測定した。図13A-13Bは、カプセル化および薬物負荷効率が、両親媒性物質の割合が減少するほど、増加することを明らかにした。デキサメタゾンカプセル化の自己組織化ヒドロゲルの形態:走査型電子顕微鏡画像はデキサメタゾンカプセル化のAsc-Palヒドロゲルが、デキサメタゾンを含まないAsc-Palゲルと同様に、繊維状形態ミクロンまでの幅および数ミクロンの長さからなることを明らかにした。GRAS骨格のAsc-Palの自己組織化ヒドロゲルからのデキサメタゾンのオンデマンド送達:5重量/容量のAsc-Pal自己組織化ゲルエタノール:水、1:3中の異なる量2および4mgのデキサメタゾンを制御放出の実験に供した。エステラーゼ酵素の不在下で、デキサメタゾンを放出させ、適度のバースト放出<10を観察した。反対に、リパーゼ酵素の存在はカプセル化されたデキサメタゾンの放出を開始させた。興味深いことに、出発量の異なるデキサメタゾンのゲルは同じような放出特性を示した。図14A-14Bは、エステラーゼ酵素の不在または存在10000ユニット下、37°CでのAsc-Pal5重量/容量の自己組織化ヒドロゲルエタノール:水、1:3からデキサメタゾンの制御放出を示す。制御放出は、Asc-Palヒドロゲル中にカプセル化されている、図14A:2mgおよび図14B:4mgのデキサメタゾンで試験された。同様の放出特性が両方のゲルで観察された。予め形成されたAsc-Palヒドロゲルは、リパーゼ一のエステラーゼにより完全に分解され、カプセル化されるデキサメタゾンを放出した。デキサメタゾンの酵素応答性放出が生じるため、Asc-Palヒドロゲルからの分解生成物を理解することが重要である。Asc-Pal両親媒性物質はアスコルビン酸とパルミチン酸を結ぶエステル結合を包含する図15A-15B。かくして、リパーゼは、Asc-Pal両親媒性物質のエステル結合を加水分解することにより該ヒドロゲルを分解するものと考えられる。副生成物であるアスコルビン酸の形成がHPLCにより追跡された。アスコルビン酸の形成を追跡するのに、2つのセットのAsc-Palヒドロゲル3および6重量/容量を042図15Aおよび1図15Bmgのデキサメタゾンを負荷して製造した。これらのヒドロゲルをリパーゼ酵素に供し、酵素応答性のアスコルビン酸形成図15A-15Bは、Asc-Palヒドロゲルが、加水分解酵素により両親媒性ゲル化剤のエステル結合を開裂する酵素に応答して分解することを明らかにする。自己組織化ヒドロゲルへの賦形剤の添加は、ゲル化能に影響を及ぼしうる。該ヒドロゲルの強度は自己組織化工程の間の適当な賦形剤の添加を介して変化しうる。一の賦形剤の添加は、ゲル化度を変える他に、カプセル化される作用物質の放出を変えるのに用いられ得る。Asc-Palヒドロゲル3および6のゲル化度を調節するのに、グリコール酸1mgを自己組織化工程の間に添加し、これらのゲルをリパーゼ介在性分解に供した。興味深いことに、図16のデータは、グリコール酸の添加は酵素の応答性を逆にすることを明らかにした。リパーゼの存在は、対照PBS、図16と比べて、デキサメタゾンの放出を減少させた。グリコール酸のステロイド剛性骨格はAsc-Pal両親媒性物質の自己組織化ラメラ構造の不安定化を誘発するかもしれない。このようにグリコール酸のドーピングは、デキサメタゾンの非酵素応答性放出をもたらす、デキサメタゾンの最適なカプセル化を混乱させるかもしれない。デキサメタゾン構造のAsc-Palヒドロゲルからのその放出に対する効果:デキサメタゾンの疎水性アナログである、すなわちパルミチン酸化デキサメタゾンDex-Palを用いてDex-PalをAsc-Palの自己組織化ファイバーに組み入れた。デキサメタゾンパルミチン酸エステルを使用する原理は、疎水性鎖の存在が疎水性薬物のAsc-Palの自己組織化ラメラ構造への効果的な組み入れを促進することである。放出速度を解明するのに、16mgのDex-Palを16mgのAsc-Palに200μlの20DMSO/水中でカプセル化した。エステラーゼ酵素の不在下で、37°CのPBS中にてインキュベートした場合、デキサメタゾン-パルミチン酸エステルカプセル化のAsc-Palヒドロゲルはデキサメタゾンを放出しなかった図17。11日経過後にあっても、これらのゲルから有意な量のデキサメタゾンが放出されることはなかった。しかし、11日目に、リパーゼ酵素はゲルの分解を促進し、オンデマンド様式にてデキサメタゾンを放出した図17。実施例7本発明者らはアスコルビン酸パルミチン酸エステルAsc-Palゲルの抗炎症剤、インドメタシンスキーム7-1のカプセル化能を調べた。負荷効率、ゲルの安定性および酵素に対する放出速度を調べた。詳細な結果を以下のセクションに要約する。インドメタシンの制御放出:非ステロイド系抗炎症薬、インドメタシンをAsc-Palゲルに高負荷効率約83でカプセル化した。放出速度実験は、インドメタシンカプセル化のAsc-Palゲルがバースト放出を示さないことを明らかにした図18。酵素の不在下で、ゲルは安定しており、適度約20のインドメタシンの放出を示すだけで、約24時間以内に安定状態に達した。反対に、エステラーゼ酵素リパーゼ、10000単位の存在下で、該ゲルはTAの酵素応答性放出を示した。このことは酵素がSMSゲルをオンデマンド様式にて分解し、カプセル化される薬物を放出しうることを示す図18。実施例8SMS両親媒性物質の自己組織化ナノファイバーヒドロゲルは、小分子干渉RNAsiRNAをカプセル化するのに使用された。この場合には、GL3siRNAセンス:5’CUUACGCUGAGUACUUCGAdTdT3’およびアンチセンス:5’-UCGAAGUACUCAGCGUAAGdTdT-3’は細胞中の蛍ルシフェラーゼに対してサイレントであることが知られている。GL3カプセル化のヒドロゲルは繊維様形態を示した。カプセル化効率を定量するのに、GL3と同じ配列を有する蛍光染料Cy-3標識されたDNAを、カプセル化に影響を及ぼしうる同様の充填能を模倣するように選択した。siRNAをSMSヒドロゲルにカプセル化した後でも、最小ゲル化濃度およびゲル安定性などの固有のゲル化特性はsiRNAの存在により影響を受けなかった。カプセル化されるCy3-DNAの定量は、SMSヒドロゲルがDNAを15カプセル化効率でトラップすることを明らかにした。しかしながら、プロトコルのさらなる最適化は、カプセル化効率を有意に向上させることができた。DNAカプセル化の自己組織化ファイバーをリン酸緩衝セイラインで洗浄し、カプセル化されていないDNAを除去した。その後で、DNAカプセル化ファイバーをDMSOに溶かし、DNAの存在を吸光度スペクトルを用いて定量した図19。図19について、DNAカプセル化SMSヒドロゲルの、SMSだけのヒドロゲルと比較した、555nmでの吸収ピークの存在は、DNAがゲル中にカプセル化されていることを示唆する。実施例9本発明者らは、GRAS-両親媒性物質、アスコルビン酸パルミチン酸エステルAsc-Pal、ソルビタンモノステアリン酸エステルSMSおよびトリグリセロールモノステアリン酸エステルTG-18、スキーム9-1骨格のヒドロゲルのインスリンをカプセル化する能力を調べた。負荷効率、ゲル安定性およびゲルの形態を調べた。インスリンのGRAS-ヒドロゲルでのカプセル化:インスリンを自己組織化Asc-PalまたはSMSヒドロゲル中にカプセル化し、それは58-80の効果的なカプセル化を示した。自己組織化粒子を、攪拌およびPBS洗浄の複数のサイクルを用いて、インスリンカプセル化のSMSヒドロゲルより単離した。単離した粒子を溶かし、インスリンの濃度をBradfordアッセイを用いて測定した。GRASを基礎とするヒドロゲル中のインスリンの負荷効率は15-35重量/重量であった。インスリンカプセル化のSMSヒドロゲルの形態:インスリンカプセル化SMSヒドロゲルを走査電子顕微鏡SEMで特徴付けた。ヒドロゲルを天然のゲル、凍結乾燥したキシロゲルおよびキシロゲルとして、トレハロースおよびツィーン-20などの安定化剤の存在下で試験した。これらのヒドロゲルは走査電子顕微鏡で粒子様形態を示した。他の実施態様本発明はその詳細な記載と連動して記載されるが、上記した記載は本願発明を説明することを意図とするものであり、添付した特許請求の範囲により規定される、その範囲を限定するものではない。他の態様、利点および修飾は、添付した特許請求の範囲内にある。"