"式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩を製造する方法であって、該方法は、極性溶媒、好ましくは、水、メタノール又はアセトニトリル、最も有利にはアセトニトリルを使用し、温度10°C~溶媒の沸点において、一般式IIここで、Rは、メチル、エチル又は3級-ブチルを表すで表されるロスバスタチンエステルを、1.5~5モル当量、好ましくは2.0モル当量の3級-ブチルアミンの水溶液と反応させることを含んでなるロスバスタチンTBA塩の製法。結晶型IIの式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩を製造する方法であって、該方法は、式IIここで、Rは、メチル、エチル又は3級-ブチルを表すで表されるロスバスタチンエステル、好ましくは、結晶型IIの式IIbで表される化合物を水中に懸濁させ、温度10~50°C、好ましくは25°Cにおいて、等モル量の3級-ブチルアミンの水溶液を添加し、任意に、各回0.1~0.5モル当量、好ましくは0.2当量の3級-ブチルアミンの水溶液を添加することによって、3級-ブチルアミンの添加を、2~24時間内で、1~5回繰り返し、72~96時間後、分離した固状物を溶液から取り出し、このようにして得られた結晶型IIの式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩を単離することを含んでなる結晶型IIのロスバスタチンTBA塩の製法。非晶質の式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩を製造する方法であって、該方法は、ロスバスタチンTBA塩を、炭素原子1~4個を有する飽和脂肪族アルコール、好ましくはメタノールに溶解し、溶媒を除去し、固状残渣を、空気中、室温で乾燥することを含んでなる非晶質のロスバスタチンTBA塩の製法。粉末X線回折分析において、放射線CuKαにて測定して、18.651°±0.2°2θに最強のX線回折シグナルを有する結晶型IIの式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩。粉末X線回折分析において、放射線CuKαにて測定して、15.803及び18.651°±0.2°2θに相対強度50を越えるX線回折シグナルを有する結晶型IIの式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩。粉末X線回折分析において、放射線CuKαにて測定して、11.282、15.803、18.651、19.050、19.832及び20.512°±0.2°2θに相対強度25を越えるX線回折シグナルを有する結晶型IIの式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩。粉末X線回折分析において、放射線CuKαにて測定して、下記の表に示す相対強度5を越えるX線回折シグナルを有する結晶型IIの式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩。非晶質のロスバスタチンTBA塩。原料物質が、結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステル、結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステル及び式IIcで表されるロスバスタチン3級-ブチルエステルから選ばれるものである請求項1~3のいずれかに記載の方法。請求項1~3のいずれかに従って調製された式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩の、ロスバスタチンカルシウム2:1塩の製造における使用。請求項1~3のいずれかに従って調製された式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩の、ロスバスタチン亜鉛2:1塩の製造における使用。放射線CuKαを使用する粉末X線回折分析において測定して、最強のX線回折シグナル:17.471、18.042及び19.553°±0.2°2θを有する結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステル。放射線CuKαを使用する粉末X線回折分析において測定して、相対強度50を越えるX線回折シグナル:9.371、17.471、18.042、19.553及び21.695°±0.2°2θを有する結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステル。放射線CuKαを使用する粉末X線回折分析において測定して、少なくとも25の相対強度を持つX線回折シグナル:9.371、17.471、18.042、19.553、21.695、24.365及び26.352°±0.2°2θを有する結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステル。放射線CuKαを使用する粉末X線回折分析にて測定して、下記の表に示すX線回折シグナル2θ、±0.2°;相対強度>5を有する結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステル。結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステルを製造する方法であって、該方法は、a結晶型I、非結晶性の式IIaで表される固状又は液状のロスバスタチンメチルエステルを、極性溶媒中、好ましくは炭素原子1~4個を有する飽和の脂肪族アルコール中、又はN,N-ジメチルホルムアミド中、最も有利にはエタノール中に、任意に加熱することによって溶解し、得られた溶液を水と混合し、続いて、冷却し、任意に、室温において24~168時間撹拌し、結晶型IIのロスバスタチンメチルエステルを単離するか;又はb極性溶媒及び水の混合物から、好ましくは、炭素原子1~4個を有する飽和の脂肪族アルコール及び水の混合物から、又はN,N-ジメチルホルムアミド及び水の混合物から、結晶型I、非結晶性の式IIaで表される固状又は液状のロスバスタチンメチルエステルを結晶化させ、室温において24~72時間混合物を撹拌し、結晶型IIのロスバスタチンメチルエステルを単離することを含んでなる結晶型IIのロスバスタチンメチルエステルの製法。放射線CuKαを使用する粉末X線回折分析において測定して、最強の回折シグナル:17.907及び19.419°±0.2°、2θを有する結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステル。放射線CuKαを使用する粉末X線回折分析において測定して、相対強度50を越える回折シグナル:9.238、17.313、17.907及び19.419°±0.2°、2θを有する結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンメチルエステル。放射線CuKαを使用する粉末X線回折分析において測定して、相対強度25を越える回折シグナル:9.238、9.638、16.354、17.313、17.907、19.419、20.137、21.478、24.112、24.376、24.684及び26.030°±0.2°、2θを有する結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンメチルエステル。放射線CuKαを使用する粉末X線回折分析にて測定して、下記の表に示す回折シグナル2θ、±0.2°;相対強度>5を有する結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンメチルエステル。結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルを製造する方法であって、該方法は、a結晶型I、非結晶性の式IIbで表される固状又は液状のロスバスタチンエチルエステルを、極性溶媒中、好ましくは、炭素原子1~4個を含有する飽和の脂肪族アルコール中、アセトニトリル中、又はN,N-ジメチルホルムアミド中、最も有利にはエタノール中に、任意に加熱することによって溶解し、得られた溶液を水と混合し、冷却し、任意に室温において撹拌した後、結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルを単離するか;又はb極性溶媒及び水の混合物から、好ましくは、水及び炭素原子1~4個を有する飽和の脂肪族アルコールの混合物から、水及びアセトニトリルの混合物から、又は水及びN,N-ジメチルホルムアミドの混合物から、結晶型I、非結晶性の式IIbで表される固状又は液状のロスバスタチンエチルエステルを結晶化させ、続いて、任意に室温において撹拌し、結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルを単離するか;又はc炭素原子4~8個を有する飽和の脂肪族エステル、炭素原子4~8個を有する飽和の脂肪族又は環状エーテル、炭素原子3~6個を有する脂肪族ケトン、又は芳香族炭化水素、又は水とで形成されるその混合物から、結晶型I、非結晶性の式IIbで表される固状又は液状のロスバスタチンエチルエステルを結晶化させ、続いて、任意に室温において撹拌し、結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルを単離するか;又はd炭素原子4~8個を有する脂肪族エステル中、炭素原子4~8個を有する脂肪族又は環状エーテル中、炭素原子3~6個を有する脂肪族ケトン中、又は芳香族溶媒中に、結晶型I、非結晶性の式IIbで表される固状又は液状のロスバスタチンエチルエステルを結晶化させ、続いて、脂肪族又は脂環式炭化水素、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン又はシクロヘキサンを添加し、結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルを結晶化させ、任意に室温において撹拌し、結晶型IIのロスバスタチンエチルエステルを単離することを含んでなる結晶型IIのロスバスタチンエチルエステルの製法。請求項12~15のいずれかに従って調製された結晶性の式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステルの、式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩の製造における使用。請求項17~20のいずれかに従って調製された結晶性の式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルの、式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩の製造における使用。請求項4~7のいずれかに従って調製された結晶型IIの式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩の、ロスバスタチンTBA塩のX線結晶解析における分析用対照物質としての使用。請求項8による非晶質の式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩の、分析テスト、有利には、ロスバスタチンTBA塩の粉末X線結晶解析における分析用対照物質としての使用。発明者らの研究開発の目的は、水中又は水及び水混和性有機溶媒の混合物中において、温和な反応条件を使用して、一般式IIここで、Rは、メチル、エチル又は3級-ブチルであるで表されるロスバスタチンエステルを変換させることによって、国際的に許容されたガイドラインに適合する高純度で、式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩を工業的に製造するに適した方法を提供することにある。発明者ら目的は、本発明に従って解決された。当技術分野では、ロスバスタチンエステルを原料とする方法の多くは、ロスバスタチンナトリウム塩中間体を経由して進行するものであり、この方法で直接得られたロスバスタチンカルシウムは品質的に不満足であることがよく知られている。このため、ナトリウム塩は、しばしば、再結晶に適するアンモニウム塩に変換される。このように、必要な精製は、アンモニウム塩中間体の再結晶によって達成される。その後、水酸化ナトリウムを使用して、アンモニウム塩をロスバスタチンナトリウム塩に再転化し、ロスバスタチンナトリウム塩をカルシウムカチオン源と反応させて、ロスバスタチンカルシウム塩を生成する。このようは方法は、いくつかの不要な工程を含み、このような工程は、最も注意深く実行する場合でも、ロスバスタチンの易分解性及び光感受性のため、不純物濃度の増大を生ずる可能性が高い。このように、この方法で調製された最終生成物及びアンモニウム塩はいずれも、不純物に関するICHガイドラインによって設定された基準を満足するものではない。本発明は、特に、式IIIで表されるロスバスタチン3級-ブチルアンモニウムTBA塩を高純度で調製する工業的に許容される方法に係る。この方法によれば、式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステル、式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステル及び式IIcで表されるロスバスタチン3級-ブチルエステルから選ばれる原料物質を、好適な溶媒中で、3級-ブチルアミンと直接反応させ、このようにして形成された式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩を単離する。最も有利には、原料物質として、一般式IIここで、Rは、メチル、エチル又は3級-ブチルであるで表される結晶性エステルを使用できるとの知見を得た。本発明の他の態様によれば、新規な結晶型の式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステル及び式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルの製法が提供される。本発明のさらに他の態様によれば、結晶型II及び非晶質のロスバスタチンTBA塩これらは、式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩の形態に関する分析テストにおける対照物質として好適であるの製法が提供される。本発明による方法では、水中、極性溶媒中、又はその混合物中において、一般式IIここで、Rの意義は、メチル、エチル又は3級-ブチルであるで表されるロスバスタチンエステル、最も好ましくは、結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステル及び結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルを、3級-ブチルアミン水溶液と反応させ、水を生成物から除去し、このようにして得られた式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩を単離する。適用した反応条件下では、原料物質又は生成物が、少なくとも部分的に、式VIIへ転化されることが予測され、該化合物は別の精製工程において除去されなければならない。当分野の技術から公知のように、カルボン酸のエステルアミンの存在下又はアンモニウム塩は、加熱時、対応するアミドに容易に変換される。このような副反応は、存在する場合、主反応の収率を低減させせることになり、ロスバスタチンTBA生成物からの除去が困難な高融点を有する結晶性の不純物を生成することになる。驚くべきことには、このような副生物が検出可能な量で形成されることがなく、反応収率は90を越え、いくつかのケースでは、TBA塩の純度が99.9を越えるとの知見が得られた。生成物の製造は、精製工程なしでも、このように高純度であり、それ自体、非常に驚くべきことである。1態様によれば、本発明は、式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩の製法に関するものであり、該方法は、式IIここで、Rは、メチル、エチル又は3級-ブチルであるで表されるロスバスタチンエステルを、極性溶媒中、好ましくは、水中、又は水と、水、メタノール、アセトニトリルのような極性溶媒との混合物中、最も好ましくは、アセトニトリル中において、1.5~5モル当量、好ましくは2.0モル当量の3級-ブチルアミンと、10°C~溶媒の沸点、好ましくは25~50°Cの温度で、24~72時間、好ましくは約40時間反応させることを含んでなる。続いて、水を除去した後、生成物を濾取し、洗浄し、このようにして、式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩が、良好な収率及び高純度で得られる。この方法では、ロスバスタチンエステルを3級-ブチルアミンと直接反応させることによって、純度HPLCによって測定99.8~99.9を有するロスバスタチンTBA塩が生成され、従って、不純物が国際的ガイドライン及び薬局方によって設定された限界濃度0.1を越えることはない。生成物は、更なる再結晶を必要としない純度である。本発明の方法に従って得られたロスバスタチンTBA塩は、直接、純度HPLCによって測定99.8~99.9を有する無水形又は水和形のロスバスタチンカルシウム2:1塩又はロスバスタチン亜鉛2:1塩を調製するのに適している。本発明による方法の他の利点は、ただ1個の反応器において実施され、労働力とともに多量の有機溶媒を要求する抽出又はクロマトグラフィー工程を必要としないことにある。本発明による方法を実施することによって、均一の形態を有する式IIIで表されるロスバスタチンTBA生成物が得られる。しかし、式IIIで表される最終生成物の溶液を分別結晶化に供する場合には、新規で、本質的に均一な結晶型のロスバスタチンTBA塩が得られる。本発明の他の態様によれば、結晶型IIの式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩が提供される。新規な結晶型IIの式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩の特徴的な粉末X線回折を表1に示す。また、同一の物質のX線ディフラクトグラムを図1に示す。粉末X線回折分析の測定条件及び装置装置:BRUKERD8ADVANCE粉末回折装置放射線:CuKα1λ=1.54060Å、CuKα2λ=1.54439Å電圧:40kVアノード電流:30mA付属品:ゲーベルミラー、ソーラスリット、試料採取器、透過位置検出器:LynxEye測定:連続θ/θスキャン:4~35°2θステップ:0.02°サンプル:粉砕なし、室温で測定当分野の技術では、同一の化学化合物の各結晶型の物質が、著しく異なる物理-化学特性、例えば、安定性、濾過性、乾燥速度、溶解速度等を有することはよく知られている。工業的製造プロセスでは、更なる製造操作に影響を及ぼす製造されたバッチの特性が再生可能であることが最も重要である。このような特性は、医薬品の形態又は中間体の形態と密接に関連する。このような生成物の形態の分析テストは重要な分析上の仕事である。結晶型IIのロスバスタチンTBA塩は、式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩のテストにおける分析用の対照物質として使用される。同様に、分析テストを支持するため、非晶質の式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩が調製されている。本発明の他の態様よれば、非晶質の式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩が提供される。非晶質のロスバスタチンTBA塩は、ロスバスタチンTBA塩を、炭素原子1~4個を有する飽和の脂肪族アルコール中、好ましくはメタノール中に溶解し、溶媒を除去し、固体残渣を室温において少なくとも1日乾燥することによって調製される。非晶質の式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩の粉末X線ディフラクトグラムを図2に示す。測定条件は、結晶型IIのロスバスタチンTBA塩に関して上述したものと同一である。当分野の技術において公知の結晶型IのロスバスタチンTBA塩、本発明による新規の結晶型IIのロスバスタチンTBA塩及び上述の新規の非晶質のロスバスタチンTBA塩のような各種の形態のロスバスタチンTBA塩は、式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩に関する分析テスト及び結晶性の研究における対照物質として使用される。当分野の技術によれば、粉砕のような粉末X線回折分析前のサンプルの前処理が、粉末X線測定の結果に著しく影響を及ぼすことが知られている。従って、テスト以前に、前処理を行っていない。当業者は、既知の化学化合物の固相形態を、粉末X線ディフラクトグラム及びその特殊なシグナル反射により、ディフラクトグラムを対照物質のディフラクトグラムと及びシグナルをこのような物質の測定から得られた特殊なシグナルと比較することによって同定している。このような同定は、複数の固相形態非晶質及び結晶性を有する化合物の場合に特に重要である。結晶型IIの式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩は、18.651°2θに最も強い強度のX線回折シグナルを示す。相対強度50を越える結晶型IIのロスバスタチンTBA塩のX線回折シグナルは次のとおりである:15.803及び18.651°2θ。相対強度25を越える結晶型IIのロスバスタチンTBA塩のX線回折シグナルは次のとおりである:11.282、15.803、18.651、19.050、19.832及び20.512°2θ。本発明の他の態様によれば、結晶型IIの式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩の製法が提供され、該方法は、一般式IIここで、Rは、メチル、エチル又は3級-ブチルであるで表されるロスバスタチンエステル好ましくは結晶型のものを水中に懸濁させることを含むものであり、これに、温度10~50°C、好ましくは25°Cにおいて、等モル量の3級-ブチルアミンを含有する水溶液を添加し、任意に、3級-ブチルアミンの添加を2~24時間以内に1~5回繰り返し行い添加毎に、3級-ブチルアミン0.1~0.5モル当量、好ましくは0.2モル当量を含有する水溶液を添加する、72~96時間後、沈殿した固状物を除去し、このようにして得られた結晶型IIの式IIIで表されるロスバスタチンTBA塩を、さらに結晶化48~72時間後に単離する。本発明のより有利な1具体例によれば、ロスバスタチンTBA塩の調製のため、結晶性の式IIここで、Rの意義は上述のとおりであるで表されるロスバスタチンエステルが使用される。最も好ましくは、式IIで表される高純度の結晶性エステルが使用される。原料物質の純度は、その固相及び形態によって著しく影響されるとの知見を得た。さらに、発明者らは、原料物質の純度が、最終生成物の純度に対して重大な影響を有することも立証している。この態様によれば、新規の結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステル又は新規の結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルが特に有利な原料物質である。式IIここで、Rの意義は上述のとおりであるで表されるエステルは、着色した、粘稠な油状液体の不純品化学純度90~95として又は多少大きい純度の固体として、市販品を利用できる。例えば、ヨーロッパ特許第521471号では、式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステルは粘稠な油として同定されており、使用前に、カラムクロマトグラフィーによって精製される。国際特許出願公開WO2009/019211号に開示された方法によれば、式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステルは、粗製のロスバスタチンメチルエステルを分取用高性能液体クロマトグラフィーに供することによって調製される。国際特許出願公開WO2005/042522号に開示された方法によれば、結晶性の式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルは、ヘキサン-トルエン溶媒混合物を使用するシリカゲル上での吸着精製によって得られる。市販のロスバスタチンメチルエステル及びエチルエステルの更なる精製を目的とする発明者らの実験の間に、驚くべきことには、新規な結晶型の各エステルが調製されるとの知見が得られた。ロスバスタチンメチルエステルを各種の溶媒及び溶媒混合物から結晶化することによって、より大きい安定性を示す新規な結晶型が得られた。式IIa及びIIbで表されるロスバスタチンエステルが、クロマトグラフィー法又は吸着法を使用することなく、結晶形として調製されることは、それ自体、非常に驚くべきことである。結晶形の式IIa及びIIbで表される化合物は、特に、ロスバスタチンTBA塩の調製のための特に好適な原料物質である。本発明の他の態様によれば、新規の結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステルが提供される。新規の結晶型IIのロスバスタチンメチルエステルの粉末X線ディフラクトグラムを図3に示す。新規の結晶性メチルエステルの粉末X線回折データを表2に示す。粉末X線回折の測定条件は、結晶型IIのロスバスタチンTBA塩に関して記載したものと同一である。結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステルのディフラクトグラムにおいて最も大きい相対強度を有する粉末X線回折シグナルは、17.471、18.042及び19.553°2θにおいて観察される。少なくとも50の相対強度を有する結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステルの粉末X線回折シグナルは次のとおりである:9.371、17.471、18.042、19.553及び21.695°2θ。少なくとも25の相対強度を有する結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステルの粉末X線回折シグナルは次のとおりである:9.371、17.471、18.042、19.553、21.695、24.365及び26.352°2θ。本発明の他の態様によれば、結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステル製法が提供され、該方法では、結晶型I又は非結晶性又は油状液体の式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステルを、a極性溶媒中、好ましくは炭素原子1~4個を有する飽和の脂肪族アルコール中、又はN,N-ジメチルホルムアミド中、最も好ましくはエタノール中に、任意に加熱することによって溶解し、得られた溶液を水と混合し、冷却及び任意に室温において24~168時間混合物を撹拌した後、結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステルを単離するか、又はb水及び極性溶媒の混合物、好ましくは、水と炭素原子1~4個を有する飽和の脂肪族アルコールとの混合物、又は水とN,N-ジメチルホルムアミドとの混合物から結晶化し、任意に溶液を室温において24~72時間撹拌した後、結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステルを単離する。本発明のさらに他の態様によれば、結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルが提供され、該化合物は、図4の粉末X線ディフラクトグラム及び表3の回折データによって特徴づけられる。粉末X線回折の測定条件は、結晶型IIのロスバスタチンメチルエステルに関して記載したものと同一である。結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルの同定用として好適な最も強い相対強度を有する粉末X線回折シグナルは、17.907及び19.419°2θにおいて認められる。50を越える相対強度を有する結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルの粉末X線回折シグナルは、9.238、17.313、17.907及び19.419°2θにおいて認められる。25を越える相対強度の結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルの粉末X線回折シグナルは、9.238、9.638、16.354、17.313、17.907、19.419、20.137、21.478、24.112、24.376、24.684及び26.030°2θにおいて認められる。式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルに関する各種溶媒からの再結晶実験において、発明者らは、多くの場合、より高い安定性を示す新規の結晶型IIのロスバスタチンエチルエステルが得られるとの知見を得た。国際特許出願公開WO2005/042522号の方法に従って調製したロスバスタチンエチルエステル多形体この明細書では結晶型Iと表示するを、本発明による新規の結晶型IIのロスバスタチンエチルエステルとともに、より長い期間溶媒中に懸濁させる実験では、ロスバスタチンエチルエステルが充分に結晶型IIに変換されており、これは、新規の多形体のより高度の動力学的安定性を証明するものである。本発明の他の態様によれば、結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルの製法が提供され、該方法では、固状の結晶型I又は固状の非結晶性又は液状の式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルを、a極性溶媒中、好ましくは、炭素原子1~4個を含有する飽和の脂肪族アルコール、アセトニトリル又はN,N-ジメチルホルムアミドから選ばれる極性溶媒中、好ましくはエタノール中に、任意に加熱することによって溶解し、得られた溶液を水と混合し、冷却し及び任意に室温において24~168時間混合物を撹拌した後、結晶型IIのロスバスタチンエチルエステルを単離するか、又はb水及び極性溶媒の混合物、好ましくは、水及び炭素原子1~4個を有する飽和の脂肪族アルコール、アセトニトリル又はN,N-ジメチルホルムアミドの混合物から結晶化し、反応混合物を任意に24~72時間撹拌し、結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルを単離するか、又はc炭素原子4~8個を含有する飽和の脂肪族エステル、炭素原子4~8個を含有する飽和の脂肪族又は環状エーテル、炭素原子3~6個を含有する飽和の脂肪族ケトン、芳香族炭化水素タイプの溶媒から又は前記溶媒のいずれかと水との混合物から選ばれる溶媒から結晶化し、反応混合物を任意に室温において24~72時間撹拌し、結晶型IIのロスバスタチンエチルエステルを単離するか、又はd炭素原子4~8個を有する飽和の脂肪族エステル、炭素原子4~8個を含有する飽和の脂肪族又は環状エーテル又は炭素原子3~6個を含有するケトン及び芳香族炭化水素から選ばれる溶媒中に溶解し、飽和の脂肪族又は脂環式炭化水素、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン又はシクロヘキサンを添加した後、結晶型IIのロスバスタチンエチルエステルを結晶化し、結晶を任意に24~72時間撹拌し、単離する。発明者らは、本発明による方法において、式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステル又は式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルを使用することによって、特に、その新規の結晶型のものを使用することによって、式IIで表されるロスバスタチンTBA塩が、約99.9の予測できないほど高い純度で得られることを見出した。このように、当分野の技術から公知のものよりも高い安定性を発揮する新規の結晶型の一般式IIで表されるロスバスタチンエステルを使用することによる発明者らの研究開発において、高純度のロスバスタチンTBA塩の1工程法が提供され、該方法は、簡単であり、良好な収率を提供するものであり、工業的利用に適合するものである。このようにして得られるロスバスタチンTBA塩は、従来技術から公知の方法に従って、ロスバスタチンカルシウム2:1塩又はロスバスタチン亜鉛2:1塩に変換される。本発明の他の態様は、下記の実施例によって示されるが、本発明はこれら実施例に限定されない。国際特許出願公開WO2005/042522号に開示されたロスバスタチンエチルエステルの調製[結晶型Iの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステル][参考例1]ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱水10cm3に溶解し、25°Cに冷却させる。初めに、油状の生成物を分離し、24時間撹拌する間に徐々に結晶化する。生成物を濾取し、水で洗浄する。このようにして、題記化合物0.31g62が得られる。[参考例2]ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱い酢酸エチル1cm3に溶解し、撹拌しながら、n-ヘキサン4.5cm3を添加する。混合物を25°Cに冷却させ、その間に、生成物が徐々に結晶化する。固状物を濾取し、n-ヘキサンで洗浄し、乾燥する。このようにして、題記化合物0.49g98が得られる。原料物質の調製国際特許出願公開WO2005/042522号に従って調製したロスバスタチンエチルエステル多形体[結晶型Iの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステル]の結晶型IIのロスバスタチンエチルエステルへの変換国際特許出願公開WO2005/042522号に開示された方法に従って、結晶型Iの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルを得る。下記の再結晶実験では、濾過した生成物を100~150ミリバールの真空中、30°Cにおいて乾燥する。すべての実験において、結晶型IIの式IIbで表されるロスバスタチンエチルエステルは、図4及び表3に示すような粉末X線ディフラクトグラム及び反射を示す。結晶型Iのロスバスタチンエチルエステル国際特許出願公開WO2005/042522号に従って調製0.50g0.98ミリモルを熱いエタノール1cm3に溶解し、及び水3cm3を1滴ずつ添加した。初めに、生成物が油として分離し、油は、次の日までに徐々に結晶及び油相の混合物に変化した。その後、水5cm3を添加し、混合物を25°Cにおいて30時間撹拌した。このようにして、表3に記載の反射を示し、図4のディフラクトグラムを示す結晶型IIのロスバスタチンエチルエステル0.47g94を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いエタノール-水1:1v/v溶媒混合物1.5cm3に溶解した。この溶液を、撹拌しながら、25°Cに冷却させた。10分後、濃い懸濁液が形成された。生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.38g76を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いエタノール-水4:1v/v溶媒混合物1cm3に溶解し、撹拌しながら、25°Cに冷却させた。このようにして、濃厚な懸濁液を得た。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.24g48を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いエタノール1cm3に溶解した。混合物を25°Cに冷却させることによって、固化した塊状物が得られ、これを、0~5°Cに冷却したエタノール0.5cm3で希釈した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.30g60を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを、25°Cにおいて、エタノール5cm3に溶解し、温度25°Cの水12cm3を少量ずつ徐々に添加した。混合物が乳白色となり、撹拌時、分離した生成物が結晶化した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.48g96を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いメタノール-水1:1v/v混合物1.5cm3に溶解した。25°Cに冷却させた後、油状混合物が徐々に結晶化し、懸濁液に変化した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.46g92を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いメタノール0.6cm3に溶解した。混合物を、第1工程において、25°Cに冷却させ、その後、0~5°Cに冷却させた。生成物が徐々に分離した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.34g68を得た。ロスバスタチンエチルエステル1.0g1.96ミリモルを、60°Cにおいて、メタノール-水5:1v/v混合物2cm3に溶解し、水道水で冷却させた。10分で結晶化が開始した。その後、撹拌可能な混合物を得るため、さらに、0~5°Cに冷却した同じ溶媒混合物11cm3を添加した。混合物をさらに16時間撹拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.79g79を得た。ロスバスタチンエチルエステル1.0g1.96ミリモルを、60°Cにおいて、メタノール-水5:1.5v/v混合物2cm3に溶解した。連続して撹拌しながら、水道水で冷却させことによって、結晶化を開始させた。約30分後、混合物が濃厚なものとなった。この段階で、混合物を同じ溶媒混合物9cm3にて希釈し、25°Cにおいて20時間及び0~5°Cにおいて5時間撹拌した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.91g91を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いメタノール0.6cm3に溶解した。水1cm3を少量ずつ徐々に添加した。初め乳白色であった後、生成物は混濁状態で分離した。混合物を25°Cに冷却させ、2時間後、結晶性の塊状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.47g94を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを、25°Cにおいて、メタノール1.5cm3に溶解し、温度25°Cの水3.5cm3を少量ずつ徐々に添加した。初め油状の生成物は、30分後には、結晶に変化した。生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.46g92を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いメタノール0.6cm3に溶解した。溶液を徐々に25°Cに冷却し、この間に、シクロヘキサン1.5cm3を1滴ずつ添加した。生成物は初め油状で分離したが、その後、摩砕及び冷却時には結晶化した。48時間で、濾過に適する生成物が得られた。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.42g84を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いメタノール0.6cm3に溶解した。溶液を徐々に25°Cに冷却し、この間に、n-ヘキサン1.5cm3を1滴ずつ添加した。生成物は初め油として分離したが、摩砕及び冷却時には、徐々に結晶化した。48時間後、濾過に適する生成物が得られた。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.44g88を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いメタノール0.6cm3に溶解した。溶液を徐々に25°Cに冷却し、この間に、n-ヘプタン1.5cm3を1滴ずつ添加した。生成物は初め油として分離したが、摩砕及び冷却時には結晶化した。48時間後、濾過に適する生成物が得られた。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.49g98を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いイソプロパノール1cm3に溶解した。溶液を、初めに25°Cに、その後、温度0~5°Cに冷却した。生成物がゆっくりと分離し、その後、生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.34g68を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いイソプロパノール-水1:1v/v混合物1.5cm3に溶解した。25°Cに冷却した際、油状混合物が徐々に結晶化し、さらに冷却する間に、濃厚な懸濁液に変化した。懸濁液を、5°Cに冷却した同じ溶媒混合物1cm3にて希釈した。生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.39g78を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いイソプロパノール1cm3に溶解した。これに水1cm3を添加した。生成物が油状で分離し始め、生成物は次の日までに結晶化した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.45g90を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いn-ブタノール0.25cm3に溶解した。冷却時、生成物が油状で分離し始め、その後、結晶化し、温度25°Cでは、濃厚な懸濁液に変化した。懸濁液を5°Cに冷却したn-ブタノール0.25cm3にて希釈した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.16g32を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いn-ブタノール0.25cm3に溶解し、これに水1cm3を添加した。開始時、生成物が油状で分離し、次の日までに結晶化した。濃厚な懸濁液を水5cm3にて希釈した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.48g96を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いアセトニトリル0.7cm3に溶解した。25°Cに冷却した際、生成物がゆっくりと分離した。混合物をさらに温度0~5°Cに冷却した。次の日までに、濃厚な結晶性の塊状物が得られた。混合物を、温度0~5°Cに冷却したアセトニトリルにて希釈し、濾過に適する懸濁液を得た。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.30g60を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを、25°Cにおいて、アセトニトリル2.5cm3に溶解した。水5cm3を徐々に1滴ずつ添加した。生成物が初めに油状で分離し、2日後には結晶化した。濃厚な懸濁液を水2.5cm3にて希釈した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.44g88を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いアセトニトリル0.7cm3に溶解した。溶液が温かいうちに、水15cm3を徐々に1滴ずつ添加した。初め油として分離した生成物は、次の日までに結晶化した。生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.45g90を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱い酢酸エチル1cm3に溶解した。混合物を25°Cに冷却し、この間に、生成物がゆっくりと分離した。温度0~5°Cに冷却することによって、次の日までに、濃厚な結晶性混合物が得られた。生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.49g98を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱い酢酸エチル1cm3に溶解し、n-ヘキサン7cm3を1滴ずつ添加した。生成物は、初め油状で分離したが、その後、初め25°Cに、続いて、温度0~5°Cに冷却すること及び摩砕することにより結晶に変化した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.50g100を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱い酢酸イソプロピル1cm3に溶解した。溶液を、25°Cに及び第2工程において温度0~5°Cに冷却した。次の日までに、濃厚な結晶性の塊状物が得られた。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.25g50を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱い3級-ブチルメチルエーテルMTBE3.5cm3に溶解した。冷却及び摩砕する際、生成物が連続して分離した。濃厚な懸濁液を、温度0~5°Cに冷却したMTBE2cm3にて希釈した。分離した生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.38g76を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いテトラヒドロフランTHF0.5cm3に溶解した。25°Cに、その後、温度0~5°Cに冷却する際、生成物が分離した。次の日までに、濃厚な結晶性の塊状物が得られ、これを、温度0~5°Cに冷却したTHF0.25cm3にて希釈した。分離した生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.25g50を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを、35°Cにおいて、ジエチルエーテル1.5cm3に溶解し、続いて、溶解するまで、メタノール0.3cm3を1滴ずつ添加した。撹拌を維持し、混合物を25°Cに冷却させた。この間、生成物が連続して混合物から分離した。その後、ジエチルエーテル3cm3を添加し、生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.26g52を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱い2-メトキシエタノール0.75cm3に溶解した。その後、水2cm3を1滴ずつ添加した。生成物は初め油状で分離したが、冷却時には結晶化した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.46g92を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱い2-メトキシエタノール0.75cm3に溶解した。シクロヘキサン1cm3を1滴ずつ添加した。生成物は初め油状で分離したが、次の日までに結晶化した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.46g92を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いトルエン1cm3に溶解した。冷却することによって、生成物がゲル状で分離し、30分で、濃厚な結晶性の塊状物に変化した。懸濁液を、温度0~5°Cに冷却したトルエン1cm3にて希釈し、濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.40g80を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いアセトン0.5cm3に溶解した。冷却時、生成物がゆっくりと分離し始めた。懸濁液を、冷たい0~5°Cアセトン0.5cm3にて希釈した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.20g40を得た。ロスバスタチンエチルエステル0.50g0.98ミリモルを熱いアセトン0.5cm3に溶解した。その後、水2cm3を1滴ずつ添加した。生成物は初め油状で分離したが、冷却時には結晶化した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物0.50g100を得た。結晶型IIのロスバスタチンメチルエステル[式IIaで表される化合物]の調製原料物質として使用される式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステルを、ヨーロッパ特許第521471号に開示された方法に従って、カラムクロマトグラフィーによる精製後、油状で得た。下記に開示する方法では、濾過した生成物を、圧力100~150ミリバール、30°Cにおいて真空乾燥している。全てのケースにおいて、結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンメチルエステルが得られ、これについての粉末X線ディフラクトグラムを図3に示し、回折シグナルの位置及び相対強度を表2に示している。ロスバスタチンメチルエステル0.50g1.0ミリモルを熱いエタノール-水1:1v/v溶媒混合物1.5cm3に溶解し、撹拌しながら、溶液を25°Cに冷却させた。生成物は油として分離した。その後、混合物を温度0~5°Cに冷却し、48時間撹拌し、その間に、油は結晶性の塊状物に変化した。固状物を濾過し、30°Cにおいて真空乾燥した100~150ミリバール。このようにして、結晶型IIの生成物0.33g66を得た。該化合物についての粉末X線ディフラクトグラムを図3に示し、回折線の位置及び相対強度を表2に示した。ロスバスタチンメチルエステル0.50g1.0ミリモルを熱いメタノール0.25cm3に溶解し、撹拌しながら、水1.25cm3を1滴ずつ添加した。白色の油相が分離し、これを、撹拌しながら、25°Cに冷却させた。72時間撹拌した後、物質は結晶となった。混合物を濾過し、実施例34に示した条件下で乾燥した。このようにして、実施例34において得られた生成物のものと同一の形態を有する生成物0.22g44を得た。ロスバスタチンメチルエステル0.30g0.60ミリモルを熱いN,N-ジメチルホルムアミドDMF0.2cm3に溶解し、水2cm3を少量ずつ添加した。生成物が粘稠な油状塊状物として分離した。撹拌しながら、混合物を25°Cに冷却させた。撹拌48時間後、得られた結晶性の生成物を濾過し、実施例34に示した方法に従って乾燥した。このようにして、実施例34の生成物のものと同一の形態を有する生成物0.29g97を得た。ロスバスタチンメチルエステル0.20g0.40ミリモルを熱いイソプロパノール2cm3に溶解し、水8cm3を少量ずつ添加した。生成物が粘稠な油状塊状物として分離した。混合物を25°Cに冷却させた。撹拌1週間後、生成物は結晶状態に変化した。結晶を濾過し、実施例34の方法に従って乾燥した。このようにして、実施例34において得られた生成物のものと同一の形態を有する生成物0.15g75を得た。ロスバスタチンメチルエステル0.30g0.60ミリモルを、25°Cにおいて、メタノール1cm3に溶解し、撹拌しながら、水3cm3を1滴ずつ添加した。生成物が粘稠な塊状物として分離し、該塊状物は、撹拌24時間の間に結晶化した。結晶を濾過し、実施例34に記載の方法に従って乾燥した。このようにして、実施例34の生成物と同一の形態を有する生成物0.24g80を得た。ロスバスタチンメチルエステル0.30g0.60ミリモルを25°CのDMF0.4cm3に溶解した。水4cm3を添加した後、生成物が油相として分離した。24時間撹拌した後、結晶性の生成物を得た。結晶を濾過し、実施例34の方法に従って乾燥した。このようにして、実施例34の生成物のものと同一の形態を有する生成物0.28g93を得た。結晶型IIのロスバスタチンメチルエステル[式IIaで表される化合物]を原料とするロスバスタチンTBA塩[式IIIで表される化合物]の調製結晶型IIのロスバスタチンメチルエステル10.0g0.020モルを、25°Cにおいて撹拌しながら、アセトニトリル70cm3に溶解した。このようにして得られた透明な溶液に、1.0M3級-ブチルアミンTBA水溶液19.8cm3を添加し、さらに、各回2時間の周期で、1.0MTBA水溶液3.96cm3ずつを4回添加した。翌朝、さらに、1.0MTBA水溶液3.96cm3を添加した。混合物をさらに24時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを添加し、残留する水を共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁液を5°Cに冷却し、1時間撹拌し、濾過し、冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。このようにして、純度HPLCによって測定99.94を有する白色の生成物10.12g90を得た。結晶型IIのロスバスタチンメチルエステル30.0g0.061モルを、25°Cにおいて撹拌しながら、水150cm3に懸濁させた。このようにして得られた懸濁液に、1.0MTBA水溶液61cm3を添加した。その後、各回2時間の周期で、1.0MTBA水溶液1.22cm3ずつを反応混合物に4回添加した。反応16時間後、さらに、1.0MTBA水溶液12.2cm3を添加し、反応混合物をさらに24時間撹拌した。生成物を濾過し、冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。このようにして、純度HPLCによって測定99.98を有する白色の生成物28.5g84を得た。結晶型IIのロスバスタチンエチルエステル[式IIbで表される化合物]を原料とするロスバスタチンTBA塩式IIIで表される化合物の調製結晶型IIのロスバスタチンエチルエステル30.0g0.059モルを、25°Cにおいて撹拌しながら、アセトニトリル210cm3に溶解した。このようにして得られた溶液に、1.0MTBA水溶液59.4cm3を添加した。続いて、各回2時間の周期で、さらに、1.0MTBA水溶液12cm3ずつを4回添加した。翌朝、さらに、1.0MTBA水溶液6cm3を添加した。さらに反応24時間後、アセトニトリルを蒸発させ、結晶塊状物に酢酸エチル200cm3を添加した。このようにして得られた懸濁液から水を共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた混合物を温度0~5°Cに冷却し、濾過し、濾過した結晶を冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。このようにして、純度HPLC99.86を有する白色の題記生成物31.14g95を得た。結晶型IIのロスバスタチンエチルエステル2.0g0.004モルをアセトニトリル14cm3に溶解し、1.0MTBA水溶液7.5cm3を添加した。オートクレーブにおいて、混合物を25°Cで48時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発させ、残留する水を、酢酸エチルとの共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁液を温度0~5°Cに冷却し、濾過し、濾過した固状物を冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。このようにして、純度HPLCによって測定99.86を有する生成物1.90g91を得た。結晶型IIのロスバスタチンエチルエステル1.0g0.002モルをアセトニトリル7cm3に溶解し、1.0MTBA水溶液2.18cm3を添加した。オートクレーブにおいて、混合物を25°C及びアルゴン雰囲気を使用して圧力2.5バールで撹拌した。5時間後、1.0MTBA水溶液0.6cm3を添加し、混合物をさらに24時間反応させた。続いて、1.0MTBA水溶液1cm3を添加し、反応をさらに反応24時間続けた。反応混合物を蒸発させ、残留する水を、酢酸エチルを使用して共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁液を温度0~5°Cに冷却し、濾過し、濾過した固状物を冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。このようにして、純度HPLCよる99.86を有する生成物1.90g91を得た。結晶型IIのロスバスタチンエチルエステル10.0g0.02モルを、25°Cにおいて、アセトニトリル70cm3に溶解し、1.0MTBA水溶液35.6cm3を添加した。混合物を24時間撹拌した。その後、1.0MTBA水溶液2cm3を添加し、混合物をさらに24時間撹拌した。その後、方法の変形1に従って処理した。このようにして、HPLC純度99.90を有する生成物8.69g80を得た。結晶型IIのロスバスタチンエチルエステル2.0g0.004モルに、1.0MTBA水溶液4.35cm3を添加した。濃厚な懸濁液が形成され、これを25°Cにおいて2時間撹拌した。この時間の経過後、1.0MTBA水溶液0.4cm3及び2時間後、2.4cm3を添加し、さらに3時間撹拌した。続いて、1.0MTBA水溶液0.8cm3を添加し、一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過した固状物を水に懸濁することによって洗浄し、乾燥した。このようにして、HPLC純度99.56を有する生成物1.76g81を得た。結晶型IIのロスバスタチンエチルエステル2.0g0.004モルに、1.0MTBA水溶液7.95cm3を添加した。懸濁液を25°Cにおいて48時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過した固状物を水2cm3で洗浄し、乾燥した。このようにして、HPLC純度98.95を有する生成物1.94g90を得た。結晶型IIのロスバスタチンエチルエステル30.0g0.059モルを水120cm3に懸濁させ、撹拌しながら、25°Cにおいて、1.0MTBA水溶液59.4cm3を添加した。その後、各回2時間の周期で、1.0MTBA水溶液12cm3ずつを4回反応混合物に添加した。翌朝、さらに、1.0MTBA水溶液6cm3を添加した。混合物を24時間撹拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、HPLC純度99.50を有する生成物23.2g71を得た。結晶型IIのロスバスタチンエチルエステル10.0g0.02モルを水100cm3に懸濁させ、撹拌することにより、25°Cにおいて、1.0MTBA水溶液19.8cm3を添加した。その後、各回2時間の周期で、1.0MTBA水溶液3.96cm3ずつを4回反応混合物に添加した。翌日、1.0MTBA水溶液3.96cm3の添加を、2時間の周期で、2回繰り返した。混合物を24時間撹拌したところ、透明な溶液が得られた。1週間後に、生成物が溶液から分離した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物7.89g73を得たHPLCによる純度:99.51。ロスバスタチン3級-ブチルエステル[式IIcで表される化合物]からのロスバスタチンTBA塩[式IIIで表される化合物]の調製ロスバスタチン3級-ブチルエステル2.0g0.004モルをアセトニトリル14cm3に懸濁させ、25°Cにおいて撹拌しながら、1.0MTBA水溶液3.7cm3を添加した。その後、各回2時間の周期で、さらに、1.0MTBA水溶液0.8cm3ずつを5回添加した。続いて、混合物を60°Cに加熱し、4時間撹拌した後、温度を80°Cに上昇させた。6時間後、各回2時間の周期で、さらに、1.0MTBA水溶液0.8cm3ずつを8回添加した。混合物をさらに27時間沸騰させ、処理した。反応混合物を蒸発させ、残留する水を、酢酸エチルを使用する共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁液を温度0~5°Cに冷却し、濾過し、濾過した固状物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。このようにして、生成物1.90g92を得たHPLC純度:99.60。ロスバスタチン3級-ブチルエステル2.0g0.004モルをアセトニトリル14cm3に懸濁させ、25°Cにおいて撹拌しながら、1.0MTBA水溶液13.4cm3を添加した。その後、反応混合物を80°Cに加熱し、36時間沸騰させ、蒸発させ、残留する水を、酢酸エチルとの共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁液を温度0~5°Cに冷却し、濾過し、濾過した固状物を冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。このようにして、生成物1.90g92を得た。生成物をアセトニトリル19cm3に懸濁化し、80°Cに加熱し、溶解するまで、イソプロパノール17cm3を添加した。このようにして得られたわずかに乳白色の溶液を濾過し、撹拌しながら、第1工程で25°Cに、その後、温度0~5°Cに冷却した。2時間後、固状物を濾過し、冷たいアセトニトリルで洗浄し、乾燥した。このようにして、生成物1.70g85を得たHPLC純度:99.90。結晶型IIのロスバスタチンTBA塩[式IIIで表される化合物]の調製結晶型IIのロスバスタチンエチルエステル5.0g0.01モルを水65cm3に懸濁させ、25°Cにおいて撹拌しながら、この懸濁液に1.0MTBA水溶液9.9cm3を添加した。その後、各回2時間の周期で、1.0MTBA水溶液1.98cm3を反応混合物に4回添加した。翌日、2時間の周期で、さらに、1.0MTBA水溶液1.98cm3を2回添加した。3時間撹拌した後、2時間の周期で、1.0MTBA水溶液1.98cm3を2回添加した。4日後、沈殿した固状物を濾過した。濾液を静置し、次の3日間で沈殿した生成物を濾過した。このようにして、生成物1.44g26を得たHPLC純度:99.84。生成物の粉末X線ディフラクトグラムを図1に示す。粉末X線回折の位置及び相対強度を表1に示す。非晶質のロスバスタチンTBA塩[式IIIで表される化合物]の調製実施例42の方法に従って調製したロスバスタチンTBA塩0.35g0.69ミリモルを、25°Cにおいて、メタノール2.5cm3に溶解した。このようにして得られた溶液を真空蒸発し、乾固させた。残渣を、空気中、25°Cにおいて、翌日まで乾燥した。このようにして、図2に示す粉末X線ディフラクトグラムを有する非晶質の生成物0.33g94を得た。結晶型IIのロスバスタチンメチルエステル3.0g6ミリモルを、25°Cにおいて、メタノール12cm3に溶解し、撹拌しながら、1.0MTBA水溶液5.9cm3を添加した。その後、2時間周期で、さらに、1.0MTBA水溶液1.2cm3を反応混合物に5回添加した。さらに24時間撹拌した後、混合物を蒸発した。このようにして、非晶質の生成物3.20g96を得た。ロスバスタチンTBA塩[式IIIで表される化合物]からのロスバスタチンカルシウム塩式IVで表される化合物の調製非晶質のロスバスタチンTBA塩1.67g3.0ミリモルを、激しく撹拌しながら、25°Cにおいて、水10cm3及び酢酸エチル15cm3の2相混合物に添加した。すべての固状物が溶解した後、2相混合物に、15分周期で5回、飽和塩化カルシウム溶液1.5cm35×7.5ミリモルを1滴ずつ添加した。添加後、反応混合物を、室温において、さらに1時間撹拌し、上側の酢酸エチル層を分離し、2.0Mカルシウム溶液5cm3で及び水5mlずつで2回洗浄した。有機層からの水の除去を、共沸蒸留によって行い、酢酸エチル層を蒸発乾固し、このようにして得られた残渣を、乾燥した酢酸エチル5cm3に溶解させた。溶液を5分間撹拌し、42~45°C、圧力50ミリバールにおいて真空蒸発し、乾固させた。残渣を乾燥したシクロヘキサン6cm3と混合し、懸濁液を30分間撹拌した。固状物を濾過し、乾燥したシクロヘキサン5cm3にて洗浄し、50°Cにおいて7時間真空乾燥した。このようにして、生成物1.30g87を得た。ロスバスタチンTBA塩1.67g3.0ミリモルを、激しく撹拌しながら、室温において、水10cm3及び酢酸エチル15cm3の2相混合物に添加した。固状物が溶解した後、2相混合物に、15分周期で3回、固状の酢酸カルシウム溶液0.4g3×2.5ミリモルを添加した。添加後、反応混合物を、室温において、さらに1時間撹拌し、上側の酢酸エチル層を分離し、水5cm3mずつで3回洗浄した。有機層を共沸蒸留によって乾燥し、酢酸エチル層を蒸発乾固した。このようにして得られた白色の残渣を、乾燥した酢酸エチル5cm3に溶解させた。溶液を5分間撹拌し、42~45°C、圧力50ミリバールにおいて真空蒸発し、乾固させた。残渣を乾燥したシクロヘキサン6cm3と混合し、懸濁液を30分間撹拌した。固状物を濾過し、乾燥したシクロヘキサン5cm3にて洗浄し、50°Cにおいて7時間真空乾燥した。このようにして、生成物1.36g91を得た。ロスバスタチンTBA塩[式IIIで表される化合物]からのロスバスタチン亜鉛塩[式Vで表される化合物]の調製遮光した装置において、非晶質のロスバスタチンTBA塩27.0g0.049モルを、温度20~25°Cで蒸留水1620cm3に溶解した。溶液を濾過し、続いて、蒸留水80cm3中にZnSO4H2O9.59g0.053モルを含有する溶液を、温度20~25°Cにおいて、1滴ずつ添加した。懸濁液を温度5~10°Cに冷却し、濾過し、蒸留水100cm3にて洗浄した。その後、このようにして得られた湿潤した生成物59.9gを、アルゴン雰囲気下、温度5~10°Cにおいて、蒸留水540cm3中に41時間懸濁させた。固状物を濾過し、蒸留水で洗浄し、真空乾燥した。このようにして、題記生成物33.1g80を得た。遮光した装置において、非晶質のロスバスタチンTBA塩1.16g0.002モルを、撹拌しながら、酢酸エチル11.7cm3及び蒸留水55cm3の混合物に添加した。その後、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、温度20~25°Cにおいて、2.23MZnSO4溶液1.27cm3を1滴ずつ添加した。1時間撹拌した後、層を分離し、有機層を2.23MZnSO4溶液1.3cm3ずつで2回、続いて、水1.3cm3にて洗浄した。有機層を蒸発させ、繰り返し酢酸エチルを添加した後、残留する水を共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁液を冷却し、濾過し、酢酸エチル2cm3にて洗浄し、真空乾燥した。このようにして得られた生成物0.70g0.0007モルを、蒸留水8.2cm3に溶解した水酸化ナトリウム0.76mgを含有する溶液中で、アルゴン流下、25°Cにおいて4時間撹拌した。混合物を濾過し、湿潤した生成物を、アルゴン雰囲気下、上述のものと同じ組成を有するアルカリ溶液8.2cm3中に繰り返し2時間懸濁させた。固状物を濾過し、同じ組成を有するアルカリ溶液2cm3にて洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記生成物0.53g76を得た。遮光した装置において、ロスバスタチンTBA塩6.15g0.011モルを、温度20~25°Cにおいて、蒸留水370cm3に溶解した。その後、アルゴン雰囲気下、蒸留水17.8cm3中にZnSO4H2O2.15g0.012モルを含有する溶液を、温度20~25°Cにおいて、1滴ずつ添加した。懸濁液を温度5~10°Cに冷却し、濾過し、蒸留水30cm3にて洗浄した。その後、湿潤した生成物を、アルゴン雰囲気下、温度5~10°Cにおいて、蒸留水123cm3中に41時間撹拌した。濾過後、固状物を蒸留水25cm3ずつで4回洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記化合物4.60g81を得た。遮光した装置において、ロスバスタチンTBA塩6.20g0.0112モルを、温度20~25°Cで、蒸留水370cm3に溶解した。その後、アルゴン雰囲気下、蒸留水17.8cm3中にZnSO4H2O2.20g0.0122モルを含有する溶液を、温度20~25°Cにおいて、1滴ずつ添加した。懸濁液を温度5~10°Cに冷却し、濾過し、蒸留水30cm3にて洗浄した。その後、湿潤した生成物を、アルゴン雰囲気下、温度5~10°Cにおいて、蒸留水125cm3中に41時間撹拌した。濾過後、固状物を蒸留水30cm3ずつで3回洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記化合物4.80g84を得た。遮光した装置において、ロスバスタチンTBA塩1.20g0.0022モルを、温度20~25°Cで、蒸留水72cm3に溶解した。その後、アルゴン雰囲気下、蒸留水4.4cm3中にZnSO4H2O0.53g0.003モルを含有する溶液を、反応混合物に、温度20~25°Cにおいて、1滴ずつ添加した。懸濁液を温度5~10°Cに冷却し、濾過し、蒸留水5cm3にて洗浄した。続いて、湿潤した生成物を、アルゴン雰囲気下、温度5~10°Cにおいて、蒸留水25cm3中に41時間撹拌した。濾過後、固状物を蒸留水5cm3ずつで3回洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記化合物0.86g79を得た。遮光した装置において、ロスバスタチンTBA塩7.5g0.014モルを、温度20~25°Cで、蒸留水450cm3に溶解した。続いて、アルゴン雰囲気下、蒸留水22.6cm3中にZnSO4H2O2.70g0.015モルを含有する溶液を、温度20~25°Cにおいて、1滴ずつ添加した。その後、懸濁液を温度5~10°Cに冷却し、濾過し、蒸留水30cm3にて洗浄した。湿潤した生成物13.8gを、アルゴン雰囲気下、温度5~10°Cにおいて、蒸留水150cm3中で41時間撹拌した。濾過後、固状物を蒸留水30cm3ずつで3回洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記化合物5.95g86を得た。遮光した装置において、ロスバスタチンTBA塩3.50g0.006モルを、温度20~25°Cで、蒸留水210cm3に溶解した。続いて、アルゴン雰囲気下、蒸留水13cm3中にZnSO4H2O1.54g0.008モルを含有する溶液を、温度20~25°Cにおいて、1滴ずつ添加した。懸濁液を温度5~10°Cに冷却し、濾過し、蒸留水15cm3にて洗浄した。その後、湿潤した生成物6.50gを、アルゴン雰囲気下、温度5~10°Cにおいて、蒸留水110cm3中で41時間撹拌した。濾過後、固状物を蒸留水20cm3ずつで3回洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記化合物2.65g82を得た。遮光した装置において、ロスバスタチンTBA塩2.90g0.005モルを、温度20~25°Cで、蒸留水175cm3に溶解した。その後、アルゴン雰囲気下、蒸留水11cm3中にZnSO4H2O1.28g0.0068モルを含有する溶液を、温度20~25°Cにおいて、1滴ずつ添加した。懸濁液を温度5~10°Cに冷却し、濾過し、蒸留水10cm3にて洗浄した。その後、湿潤した生成物5.40gを、アルゴン雰囲気下、温度5~10°Cにおいて、蒸留水85cm3中で41時間撹拌した。濾過後、固状物を蒸留水20cm3ずつで3回洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記化合物2.30g86を得た。結晶型IIのロスバスタチンメチルエステル[式IIaで表される化合物]からのロスバスタチン亜鉛塩[式Vで表される化合物]の調製結晶型IIのロスバスタチンメチルエステル2.0g4.0ミリモルを、25°Cにおいて、メタノール8cm3に溶解し、撹拌しながら、同じ温度において、1.0MTBA水溶液4cm3を添加した。その後、2時間の周期で、1.0MTBA水溶液0.8cm3を反応混合物に5回添加した。混合物をさらに24時間撹拌し、蒸発させ、残渣に、酢酸エチル20cm3及び蒸留水6cm3を添加した。2相混合物に、温度20~25°Cにおいて、2.2MZnSO4水溶液2.2cm3を10分間で添加した。1時間撹拌した後、層を分離し、有機層を、2.2MZnSO4水溶液10cm3ずつで2回及び蒸留水10cm3で洗浄した。有機層を蒸発させ、繰り返し酢酸エチルを添加した後、残留する水を共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁液を冷却し、酢酸エチル2cm3にて洗浄し、真空乾燥した。このようにして、粗製生成物1.24g60が得られ、これを、アルゴン雰囲気下、温度0~5°Cにおいて、水酸化ナトリウム0.8mg及び蒸留水8cm3からなる水溶液中で36時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、固状物を、前記と同じ組成を有するアルカリ水溶液2cm3で洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記生成物1.10g89を得た。結晶型IIのロスバスタチンメチルエステル3.0g6.0ミリモルを、25°Cにおいて、メタノール12cm3に溶解し、撹拌しながら、同じ温度において、1.0MTBA水溶液5.9cm3を添加した。その後、2時間の周期で、1.0MTBA水溶液1.2cm3を反応混合物に5回添加した。混合物をさらに24時間撹拌し、蒸発させ、残渣に、酢酸エチル40cm3を3回添加し、残留する水を、共沸蒸留を3回繰り返すことによって除去した。このようにして得られた残渣に、酢酸エチル34cm3及び蒸留水10cm3を添加した。続いて、2相混合物に、温度20~25°Cにおいて、2.2MZnSO4水溶液3.7cm3を10分間で添加した。1時間撹拌した後、層を分離し、有機層を、2.2MZnSO4水溶液10cm3ずつで2回及び蒸留水10cm3で洗浄した。有機層を蒸発させ、残留する水を、酢酸エチルを使用する繰り返しの共沸蒸留によって除去した。懸濁液を冷却し、濾過し、酢酸エチル3cm3にて洗浄し、真空乾燥した。このようにして、粗製生成物2.50g81が得られ、これを、アルゴン雰囲気下、温度0~5°Cにおいて、蒸留水12cm3中に水酸化ナトリウム1.2mgを含有する溶液中で36時間撹拌した。混合物を濾過し、前記と同じ組成を有するアルカリ水溶液にて洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記生成物2.25g90を得た。"