"式Iに表される化合物又はその薬剤的に許容可能な塩であって、少なくとも5つのアミノ酸を含む化合物。式中、Aは、FGループ、BCループ、C-C’ループ、Cストランド、C’ストランドからC’-C’’ループ、CC’ループからC’ストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又はGlu-Aspであるか、又は不存在であり、Bは、BCループ、FGループ、CC’ループからC’ストランド、Cストランド、Dストランド、C’ストランドからC’-C’’ループより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又はGlu-Aspであるか、又は不存在であり、Zは以下のi、ii又はiiiであり、i任意の順序で配列された1~4のペプチド配列であって、それぞれが、BCループ、Dストランド、FGループ、Gストランド、Cストランド、Fストランド、C’ストランド、Cストランド、C-Dループ、C’ストランドからC’-C’’ループ、C’ストランドからC’’ストランド又はDストランドからDEループより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるもの、iiG-L-Z’式中、Gは、Dストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又は不存在であり、Lは、-COCH2n-NH-又はPEG2-20KDから選択され、nは2~10から選択される整数であり、Z’は、任意の順序で配列された1~3のペプチド配列であって、それぞれがFGループ及びGストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるもの、iii任意の順序で配列された1~4のペプチド配列であって、それぞれがD-ストランド、FGループ及びGストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であり、前記ペプチド配列の2以上のアミノ酸は結合して、前記2以上の断片のいずれかの間で又は前記断片内でラクタム結合を形成するもの、Dは任意の順序で配列された2以下のペプチド配列であって、それぞれが、BCループ、FGループ、CC’ループからC’ストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるか、又は不存在であり、Eは任意の順序で配列された4以下のペプチド配列であって、それぞれが、BCループ、Dストランド、FGループ、CC’ループからC’ストランド、Gストランド、FGループからGストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるか、又は不存在であり、X及びX’は、リジン、オルニチン、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸又は下記式のオレフィンアミノ酸から独立して選択され、随意に更なるリジンと結合しているか、又はX及びX’は結合して、随意に更なるリジンと結合しているオレフィンアミノ酸と環を形成しているか、又はX又はX’の1つは、不存在である又は両方が不存在であり、mは1~6から選択される整数であり、R1は、C2-C20アシル、PEG2-20KD部分からなる群より選択されるか、又は不存在であり、R2及びR3は、C2-C20アシル、PEG2-20KD、不存在又はRa-L’からなる群より独立して選択され、Raはビオチン又はマレイミドプロピオン酸から選択され、L’はリンカーである-COCH2n-NH-、-COCH2-CH2-O-nNH又は-COCH2-OCH2-CH2nNH-から選択され、及びnは2~10から選択される整数であり、R4及びR5は、独立してNH2であるか、又はR4又はR5の1つ又は両方が不存在であり、式Iの化合物は、以下の条件を有し、上記に定義した式Iの化合物において、a前記アミノ酸の5以上25以下は、他の天然又は非天然アミノ酸と置換されてもよく、b前記アミノ酸の30以下は除かれてもよく、cそれぞれの前記ペプチド配列において、2以下のアミノ酸をいずれの位置に独立して追加してもよく、d前記ペプチド結合の5以上25以下は代わりに還元されたアミド結合-CH2NH-で置換されてもよく、e前記アミノ酸の100以下はD-アミノ酸であってもよく、f前記アミノ酸の100以下は逆順であってもよい。請求項1に記載の化合物であって、前記哺乳類のPD1細胞外領域断片が、ヒト、マウス、イヌ、ウマ又はラットPD1から選択されることを特徴とする化合物。請求項1に記載の化合物であって、Aは、下記表に示されるFGループ、BCループ、C-C’ループ、Cストランド、C’ストランドからC’-C’’ループ、CC’ループからC’ストランドより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又はGlu-Aspであるか、又は不存在であり、Bは、下記表に示されるBCループ、FGループ、CC’ループからC’ストランド、Cストランド、Dストランド、C’ストランドからC’-C’’ループより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又はGlu-Aspであるか、又は不存在であり、Zは以下のi、ii又はiiiであり、i任意の順序で配列された1~4のペプチド配列であり、それぞれが、BCループ、Dストランド、FGループ、Gストランド、Cストランド、Fストランド、C’ストランド、Cストランド、C-Dループ、C’ストランドからC’-C’’ループ、C’ストランドからC’’ストランド又はDストランドからDEループより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるもの、iiG-L-Z’式中、Gは、Dストランドより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又は不存在であり、Lは、-COCH2n-NH-又はPEG2-20KDから選択され、nは2~10から選択される整数であり、Z’は、任意の順序で配列された1~3のペプチド配列であり、それぞれがFGループ及びGストランドより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるもの、iii任意の順序で配列された1~4のペプチド配列であって、それぞれがDストランド、FGループ及びGストランドより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であり、前記ペプチド配列の2以上のアミノ酸は結合して、前記2以上の断片のいずれかの間で又は前記断片内でラクタム結合を形成するもの、前記断片は下記表に規定されるものであり、Dは任意の順序で配列された2以下のペプチド配列であって、それぞれが、BCループ、FGループ、CC’ループからC’ストランドより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるか、又は不存在であり、Eは任意の順序で配列された4以下のペプチド配列であって、それぞれが、BCループ、Dストランド、FGループ、CC’ループからC’ストランド、Gストランド、FGループからGストランドより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるか、又は不存在であり、X及びX’は、リジン、オルニチン、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸又は下記式のオレフィンアミノ酸から独立して選択され、随意に更なるリジンと結合しているか、又はX及びX’は結合して、随意に更なるリジンと結合しているオレフィンアミノ酸と環を形成しているか、又はX又はX’の1つは、不存在である又は両方が不存在である、mは1~6から選択される整数であり、R1はC2-C20アシル、PEG2-20KD部分からなる群より選択されるか、又は不存在であり、R2及びR3は、C2-C20アシル、PEG2-20KD、不存在又はRa-L’からなる群より独立して選択され、Raはビオチン又はマレイミドプロピオン酸から選択され、L’はリンカーである-COCH2n-NH-、-COCH2-CH2-O-nNH又は-COCH2-OCH2-CH2nNH-から選択され、及びnは2~10から選択される整数であり、R4及びR5は、独立してNH2であるか、又はR4又はR5の1つ又は両方が不存在である、式Iの化合物は、以下の条件を有し、上記に定義した式Iの化合物において、a前記アミノ酸の5以上25以下は、他の天然又は非天然アミノ酸と置換されてもよく、b前記アミノ酸の30以下は除かれてもよく、cそれぞれの前記ペプチド配列において、2以下のアミノ酸をいずれの位置に独立して追加してもよく、d前記ペプチド結合の5以上25以下は代わりに還元されたアミド結合-CH2NH-で置換されてもよく、e前記アミノ酸の100以下はD-アミノ酸であってもよく、f前記アミノ酸の100以下は逆順であってもよい。請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物であって、Zは前記ペプチド配列の1つからなり、少なくともA、B、D又はEの1つは不存在ではないことを特徴とする化合物。請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物であって、A、B、D及びEが不存在である場合、Zが2~4の前記ペプチド配列を含むことを特徴とする化合物。請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物であって、ZがDストランド、FGループ及びGストランドの組み合わせであることを特徴とする化合物。請求項1乃至6のいずれか1項に記載の化合物であって、Xがリジンであり、X’が不存在であることを特徴とする化合物。請求項1乃至6のいずれか1項に記載の化合物であって、X及びX’の両方がリジンであることを特徴とする化合物。請求項1乃至8のいずれか1項に記載の化合物であって、R2及びR3がC2-C20アシル、又はRa-L’から選択されることを特徴とする化合物。式中、Raはマレイミドプロピオン酸であり、L’は-COCH2-OCH2-CH2nNH-であり、nは2~10から選択される整数である。請求項1乃至6のいずれか1項に記載の化合物であって、X’、D、E及びR5が不存在で、R4がNH2であることを特徴とする化合物。以下より選択される化合物。請求項3項に記載の化合物であって、式Iaで表される化合物又はその薬剤的に許容可能な塩。式中、Aは、FGループ、BCループ、C’ストランド、C-C’ループ、Cストランド、C’ストランドからC’-C’’ループより選択されるヒト又はマウスPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又は不存在であり、Bは、BCループ、FGループ、C-C’ループからC’ストランド、Cストランド、Dストランド、C’ストランドからC’-C’’ループより選択されるヒト又はマウスPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又は不存在であり、Zは任意の順序で配列された1~3のペプチド配列であって、それぞれが、Dストランド、FGループ、Gストランド、Cストランド及びFストランドより選択されるヒト又はマウスPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下であり、Xはリジンである。請求項12項に記載の化合物であって、A及びBが独立して、前記BCループのアミノ酸3つ以上完全長以下のアミノ酸配列であることを特徴とする化合物。請求項13項に記載の化合物であって、A及びBが独立して、完全長の前記BCループであることを特徴とする化合物。請求項12項に記載の化合物であって、ZがDストランド-FGループ-Gストランドであることを特徴とする化合物。請求項12項に記載の化合物であって、R1、R2及びR3が不存在であることを特徴とする化合物。請求項12項に記載の化合物であって、R3がC16-アシルであることを特徴とする化合物。請求項12項に記載の化合物であって、3以上のアミノ酸がD-アミノ酸であることを特徴とする化合物。請求項12項に記載の化合物であって、全てのアミノ酸がD-アミノ酸であることを特徴とする化合物。請求項12項に記載の化合物であって、3以上の還元されたアミド結合-CH2NH-を有することを特徴とする化合物。請求項1に記載の式Iに表される化合物又はその薬剤的に許容可能な塩であって、薬剤として用いられることを特徴とする化合物。請求項1に記載の式Iに表される化合物又はその薬剤的に許容可能な塩であって、癌又は感染症の治療のための薬剤として用いられることを特徴とする化合物。請求項1に記載の式Iに表される化合物又はその薬剤的に許容可能な塩及び薬剤的に許容可能な希釈剤又はキャリアを含む医薬組成物。被験体におけるPD-1シグナル伝達経路を介した免疫反応を調節する方法であって、前記被験体に、前記被検体における免疫反応が調節されて治療効果のある量の請求項1~20に記載の化合物を投与する工程を含む方法。被験体における腫瘍細胞及び/又は転移の成長を抑制する方法であって、前記被験体に、プログラム細胞死1PD1シグナル伝達経路を阻害可能な治療効果のある量の請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。請求項25に記載の方法であって、前記腫瘍細胞が、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌及び肺癌からなる群より選択される癌であることを特徴とする方法。請求項25に記載の方法であって、前記腫瘍細胞が、骨肉腫、脾臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部の癌、皮膚又は眼球悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病などの慢性又は急性白血病、小児期固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎盂癌、中枢神経系腫瘍CNS、原発性CNSリンパ腫、腫瘍の血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類上皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、アスベストによって引き起こされるものなど環境によって引き起こされる癌、及びこれらの癌の組み合わせからなる群より選択される癌であることを特徴とする方法。被験体における感染症を治療する方法であって、前記被験体に、プログラム細胞死1PD1シグナル伝達経路を阻害可能な、前記被検体の前記感染症が治療されて治療効果のある量の請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。被験体における細菌性及びウイルス性感染を治療する方法であって、前記被験体に、プログラム細胞死1PD1シグナル伝達経路を阻害可能な、前記被検体の前記細菌性及びウイルス性感染が治療されて治療効果のある量の請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。本発明は、したがって、PD1細胞外領域に基づく新規の合成ペプチド及びその誘導体を提供することによって、この満たされていない医学的ニーズの解決方法を提供する。本発明によって、プログラム細胞死1PD1シグナル伝達経路を抑制及び/又は阻害することができる新規の修飾したペプチドが提供される。本発明の1つのアスペクトは、式Iに表される化合物又はその薬剤的に許容可能な塩の構造を提供する。前記化合物は、少なくとも5つのアミノ酸を含み、式中、Aは、FGループ、BCループ、C-C’ループ、Cストランド、C’ストランドからC’-C’’ループ、CC’ループからC’ストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又はGlu-Aspであるか、又は不存在であり、Bは、BCループ、FGループ、CC’ループからC’ストランド、Cストランド、Dストランド、C’ストランドからC’-C’’ループより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又はGlu-Aspであるか、又は不存在であり、Zは以下のi、ii又はiiiであり、i任意の順序で配列された1~4のペプチド配列であって、それぞれが、BCループ、Dストランド、FGループ、Gストランド、Cストランド、Fストランド、C’ストランド、Cストランド、C-Dループ、C’ストランドからC’-C’’ループ、C’ストランドからC’’ストランド又はDストランドからDEループより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるもの、iiG-L-Z’式中、Gは、Dストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又は不存在であり、Lは、-COCH2n-NH-又はPEG2-20KDから選択され、nは2~10から選択される整数であり、Z’は、任意の順序で配列された1~3のペプチド配列であり、それぞれがFGループ及びGストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるもの、又はiii任意の順序で配列された1~4のペプチド配列であって、それぞれがD-ストランド、FGループ及びGストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であり、前記ペプチド配列の2以上のアミノ酸は結合して、前記2以上の断片のいずれかの間で又は前記断片内でラクタム結合を形成するもの、Dは任意の順序で配列された2以下のペプチド配列であって、それぞれが、BCループ、FGループ、CC’ループからC’ストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるか、又は不存在であり、Eは任意の順序で配列された4以下のペプチド配列であって、それぞれが、BCループ、Dストランド、FGループ、CC’ループからC’ストランド、Gストランド、FGループからGストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるか、又は不存在であり、X及びX’は、リジン、オルニチン、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸又は下記式のオレフィンアミノ酸から独立して選択され、随意に更なるリジンと結合しているか、又はX及びX’は結合して、随意に更なるリジンと結合しているオレフィンアミノ酸と環を形成しているか、又はX又はX’の1つは、不存在である又は両方が不存在であり、mは1~6から選択される整数であり、R1は、C2-C20アシル、PEG2-20KD部分からなる群より選択されるか、又は不存在であり、R2及びR3は、C2-C20アシル、PEG2-20KD、不存在又はRa-L’からなる群より独立して選択され、Raはビオチン又はマレイミドプロピオン酸から選択され、L’はリンカーである-COCH2n-NH-、-COCH2-CH2-O-nNH又は-COCH2-OCH2-CH2nNH-から選択され、及びnは2~10から選択される整数であり、R4及びR5は、独立してNH2であるか、又はR4又はR5の1つ又は両方が不存在であり、式Iの化合物は、以下の条件を有し、上記に定義した式Iの化合物において、a前記アミノ酸の5以上25以下は、他の天然又は非天然アミノ酸と置換されてもよく、b前記アミノ酸の30以下は除かれてもよく、cそれぞれの前記ペプチド配列において、2以下のアミノ酸をいずれの位置に独立して追加してもよく、d前記ペプチド結合の5以上25以下は代わりに還元されたアミド結合-CH2NH-で置換されてもよく、e前記アミノ酸の100以下はD-アミノ酸であってもよく、f前記アミノ酸の100以下は逆順であってもよい。本発明の他のアスペクトにおいては、疾患又は障害の治療又は予防に有用な式Iで表される化合物を提供し、プログラム細胞死1PD1シグナル伝達経路の阻害及びPD-1に結合するPD-L1又はPD-L2を低減する能力、その結果のPD-1による免疫抑制シグナリングに利点がある。ここでペプチドは、ペプチド結合又は還元されたペプチド結合によって配列に結合された天然又は非天然アミノ酸の配列を示すために用いられる。ここで用いられる化合物は、本発明で開示されるペプチドを含む。本明細書を通して以下のアミノ酸の一般的な略語が使用されている。小文字コードはD-アミノ酸を表すために本明細書を通して使用されている。後述されるペプチドの修飾及び関連するところは、D-アミノ酸によるいくつか又は全てのL-アミノ酸の置換、α-アミノ基以外におけるアミノ酸の結合側鎖アミノ又はカルボキシル基における等、ペプチド配列間の非ペプチドリンカーの含有、架橋、脂質化、ステープリング、及びPEG化を含む。後述するペプチドの修飾及び関連するところは、更に、2つのアミノ酸の間の修飾ペプチド結合を含み、2つのアミノ酸の間の典型的なペプチド結合-CONH-は、還元されたアミド結合-CH2NH-で置換されている。これは従来の表記方法を用いて、Ψ[CH2NH]記号Ψは修飾ペプチド結合を表すと特徴付けられる。ここで用いられているように、非天然アミノ酸は、天然に産生されないアミノ酸である例えば、遺伝子コードでエンコードされたもの又は翻訳後修飾によるもの、又は哺乳類に天然に見つかる。非天然アミノ酸は、通常タンパク質に生じないアミノ酸を含む例えば、D型立体配置を有するα-アミノ酸又はそのD,L-異性体混合物、天然に生じるアミノ酸の同族体例えば、β-又はγ-アミノ酸アナログ、天然に生じるアミノ酸のα,α-ジ-置換アナログ、又はアミノ酸側鎖がメチレン基で短縮されたα-アミノ酸例えば、これらに限定されないが、ジアミノプロピオン酸DAP、ジアミノ酪酸DAB、オルニチンOrn等、若しくは炭素原子10以下に延ばされたもの、若しくは炭素原子10以下にオレフィン基で延ばされたものを含み、これらに限定されないが以下を含む。他の非天然アミノ酸は、GABAアナログであるγ-アミノ酸を含み、例えばS-3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸プレガバリン、2-[l-アミノメチルシクロヘキシル]酢酸ガバペンチン、又はYogeeswarietalRecentPatentsonCNSDrugDiscovery2006l113118、参照によりここに組み込まれるに記載されたものが含まれる。本発明は、プログラム細胞死1PD1シグナル伝達経路の抑制及び/又は阻害が可能な免疫抑制調節ペプチドを提供する。本発明は更に、PD-1、PD-L1又はPD-L2によって引き起こされる免疫抑制シグナルを阻害することによって生じる免疫増強による癌又は感染の治療のためのペプチドを含むペプチドの修飾体、誘導体及び医薬組成物、及び免疫増強基質が有効成分として含まれているこれらを用いた治療を提供する。ヒトPD-1の完全なアミノ酸配列はUS5629204Honjoetal及びFingeretalGene1997197177187に開示されている。ヒト及びマウスPD-1は、約60のアミノ酸同一性を有するのに対し、細胞外IgVドメインは、CD28及びCTLA4とそれぞれ21及び16の配列同一性しか示さない。PD-1は複数ループ構造及びループ間のストランドを有する細胞外領域を有する。ヒトPD-1細胞外領域のアミノ酸配列は配列番号:1に記載のものである。配列番号:1ヒトPD-1PPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRSAGQFQTLV前記ヒトPD-1細胞外領域配列におけるループ及びストランド配列は以下のとおりである。Aストランド:PPTFS配列番号:2Bストランド:ATFTCSF配列番号:3BCループ:SNTSESF配列番号:4C-ストランド:VLNWYRM配列番号:5C-C’ループ:SPSNQ配列番号:6C’-ストランド:TDKLAAFP配列番号:7C’-Cループ:ED配列番号:8Cストランド:RSQP配列番号:9C-D-ループ:GQDCR配列番号:10D-ストランド:FRVTQ配列番号:11DEループ:LPNGR配列番号:12Eストランド:DFHMSV配列番号:13F-ストランド:GTYLCGAIS配列番号:14F-Gループ:LAPKA配列番号:15G-ストランド:QIKE配列番号:16C’ストランドからC’C’’ループ:FPED配列番号:21C’ストランドからC’’ストランド:TDKLAAFPEDRSQP配列番号:22CC’ループからC’ストランド:SPSNQTDKLAAFP配列番号:23FGループからGストランド:LAPKAQIKE配列番号:24DストランドからDEループ:FRVTQLPNGR配列番号:25配列番号:17マウス-PD-1SLTFYPAWLTVSEGANATFTCSLSNWSEDLMLNWNRLSPSNQTEKQAAFCNGLSQPVQDARFQIIQLPNRHDFHMNILDTRRNDSGIYLCGAISLHPKAKIEESPGAELVVTERILETSTRYPSPSPKPEGRFQGMV前記マウスPD-1細胞外領域配列におけるループ及びストランド配列は以下の通りである。Bストランド:ATFTCSL配列番号:26BCループ:SNWSEDL配列番号:27C-ストランド:MLNWNRL配列番号:28C-C’ループ:SPSNQ配列番号:29C’-ストランド:TEKQAAFC配列番号:30Cストランド:LSQP配列番号:31C-D-ループ:VQDAR配列番号:32D-ストランド:FQIIQ配列番号:33F-ストランド:GIYLCGAIS配列番号:34F-Gループ:LHPKA配列番号:35G-ストランド:KIEE配列番号:36C’ストランドからC’C’’ループ:FCNG配列番号:37C’ストランドからC’’ストランド:TEKQAAFCNGLSQP配列番号:38CC’ループからC’ストランド:SPSNQTEKQAAFC配列番号:39FGループからGストランド:LHPKAKIEE配列番号:40DストランドからDEループ:FQIIQLPNRH配列番号:41配列番号:18ラット-PD-1QLSWQSGWLLVSEGANATFTCSFSNWSEDLKLNWYRLSPSNQTEKQAAFCNGYSQPVRDARFQIVQLPNGHDFHMNILDARRNDSGIYLCGAISLPPKAQIKESPGAELVVTERILETPTRYPRPSPKPEGQFQGLV配列番号:19イヌ-PD-1PLTFSPAQLTVQEGENATFTCSLADIPDSFVLNWYRLSPRNQTDKLAAFQEDRIEPGRDRRFRVMRLPNGRDFHMSIVAARLNDSGIYLCGAIYLPPNTQINESPRAELSVTERTLEPPTQSPSPPPRLSGQLQGLV配列番号:20ウマ-PD-1PLTFSPARLMVPEGANATFTCSFSNTSEHFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDSSQPGRSGRFRVTRLPNGRDFHMSVLAARRNDSGIYLCGAISLPPKTQINESPRAELTVTERIPEPPTEHPSPPPSPAGQLQGLVこれらのアミノ酸のループ及びストランド割当は、LazarMolnaretalPNAS、2008、105、30、1048310488に報告されているマウスPD-1/PD-L2複合体の1.8Å分解能構造に基づき、そこで報告されているヒトとマウスのタンパク質の間のアミノ酸配列バリエーションを考慮している。LazarMolnaretalには、マウス、ヒト、ラット、イヌ及びウマのPD-1細胞外領域のアライメントが記載されている。PD-1はマウスのβストランドに示されており、PD-1は、配列の上に矢型セグメントで表示されている。本発明は更に、マウス、ラット、イヌ又はウマPD-1LazarMolnaretal、PNAS、2008、105、30、1048310488の細胞外領域ペプチド断片を含む化合物を提供する。したがって、分岐ペプチドを含む化合物において、1以上の分枝は、少なくとも5つのアミノ酸残基を含むヒトPD-1配列番号:1の前記細胞外領域部のペプチド部分を含有していてもよい。本発明によれば、一実施形態において、プログラム細胞死1PD1シグナル伝達経路を阻害する能力を有し、且つ、PD-1に結合するPD-L1又はPD-L2及びPD-1により生じる免疫抑制シグナリングを低減することが可能な化合物が提供され、該化合物は35以下、好ましくは30以下のアミノ酸残基を含むペプチド部分を含む。本発明に係る化合物の構造は、下記式Iで表される、又はその薬剤的に許容可能な塩であって。前記化合物は、少なくとも5つのアミノ酸を含む。式中、Aは、FGループ、BCループ、C-C’ループ、Cストランド、C’ストランドからC’-C’’ループ、CC’ループからC’ストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又はGlu-Aspであるか、又は不存在であり、Bは、BCループ、FGループ、CC’ループからC’ストランド、Cストランド、Dストランド、C’ストランドからC’-C’’ループより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又はGlu-Aspであるか、又は不存在であり、Zは以下のi、ii又はiiiであって、i任意の順序で配列された1~4のペプチド配列であり、それぞれが、BCループ、Dストランド、FGループ、Gストランド、Cストランド、Fストランド、C’ストランド、Cストランド、C-Dループ、C’ストランドからC’-C’’ループ、C’ストランドからC’’ストランド又はDストランドからDEループより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるもの、iiG-L-Z’式中、Gは、Dストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又は不存在であり、Lは、-COCH2n-NH-又はPEG2-20KDから選択され、nは2~10から選択される整数であり、Z’は、任意の順序で配列された1~3のペプチド配列であって、それぞれがFGループ及びGストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるもの、iii任意の順序で配列された1~4のペプチド配列であって、それぞれがD-ストランド、FGループ及びGストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であり、前記ペプチド配列の2以上のアミノ酸は結合して、前記2以上の断片のいずれかの間で又は前記断片内でラクタム結合を形成するもの、Dは任意の順序で配列された2以下のペプチド配列であって、それぞれが、BCループ、FGループ、CC’ループからC’ストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるか、又は不存在であり、Eは任意の順序で配列された4以下のペプチド配列であって、それぞれが、BCループ、Dストランド、FGループ、CC’ループからC’ストランド、Gストランド、FGループからGストランドより選択される哺乳類のPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるか、又は不存在であり、X及びX’は、リジン、オルニチン、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸又は下記式のオレフィンアミノ酸から独立して選択され、随意に更なるリジンと結合している、又はX及びX’は結合して、随意に更なるリジンと結合しているオレフィンアミノ酸と環を形成している、又はX又はX’の1つは、不存在である又は両方が不存在であり、mは1~6から選択される整数であり、R1は、C2-C20アシル、PEG2-20KD部分からなる群より選択されるか、又は不存在であり、R2及びR3は、C2-C20アシル、PEG2-20KD、不存在又はRa-L’からなる群より独立して選択され、Raはビオチン又はマレイミドプロピオン酸から選択され、L’はリンカーである-COCH2n-NH-、-COCH2-CH2-O-nNH又は-COCH2-OCH2-CH2nNH-から選択され、及びnは2~10から選択される整数であり、R4及びR5は独立してNH2であるか、又はR4又はR5の1つ又は両方が不存在であり、式Iの化合物は、以下の条件を有し、上記に定義した式Iの化合物において、a前記アミノ酸の5以上25以下は、他の天然又は非天然アミノ酸と置換されてもよく、b前記アミノ酸の30以下は除かれてもよく、cそれぞれの前記ペプチド配列において、2以下のアミノ酸をいずれの位置に独立して追加してもよく、d前記ペプチド結合の5以上25以下は代わりに還元されたアミド結合-CH2NH-で置換されてもよく、e前記アミノ酸の100以下はD-アミノ酸であってもよく、f前記アミノ酸の100以下は逆順であってもよい。一実施形態によれば、特に式Iに表される化合物が提供される。Aは、下記表に示されるFGループ、BCループ、C-C’ループ、Cストランド、C’ストランドからC’-C’’ループ、CC’ループからC’ストランドより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又はGlu-Aspであるか、又は不存在であり、Bは、下記表に示されるBCループ、FGループ、CC’ループからC’ストランド、Cストランド、Dストランド、C’ストランドからC’-C’’ループより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又はGlu-Aspであるか、又は不存在であり、Zは以下のi、ii又はiiiであり、i任意の順序で配列された1~4のペプチド配列であり、それぞれが、BCループ、Dストランド、FGループ、Gストランド、Cストランド、Fストランド、C’ストランド、Cストランド、C-Dループ、C’ストランドからC’-C’’ループ、C’ストランドからC’’ストランド又はDストランドからDEループより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるもの、iiG-L-Z’式中、Gは、Dストランドより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又は不存在であり、Lは、-COCH2n-NH-又はPEG2-20KDから選択され、nは2~10から選択される整数であり、Z’は、任意の順序で配列された1~3のペプチド配列であり、それぞれがFGループ及びGストランドより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるもの、又はiii任意の順序で配列された1~4のペプチド配列であって、それぞれがDストランド、FGループ及びGストランドより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペ完全長以下であり、前記ペプチド配列の2以上のアミノ酸は結合して、前記2以上の断片のいずれかの間で又は前記断片内でラクタム結合を形成するもの、前記断片は下記表に規定されるものであり、Dは任意の順序で配列された2以下のペプチド配列であって、それぞれが、BCループ、FGループ、CC’ループからC’ストランドより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるか、又は不存在であり、Eは任意の順序で配列された4以下のペプチド配列であって、それぞれが、BCループ、Dストランド、FGループ、CC’ループからC’ストランド、Gストランド、FGループからGストランドより選択されるヒト又はマウスのPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上完全長以下であるか、又は不存在であり、X及びX’は、リジン、オルニチン、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸又は下記式のオレフィンアミノ酸から独立して選択され、随意に更なるリジンと結合しているか、又はX及びX’は結合して、随意に更なるリジンと結合しているオレフィンアミノ酸と環を形成しているか、又はX又はX’の1つは、不存在である又は両方が不存在である、mは1~6から選択される整数であり、R1はC2-C20アシル、PEG2-20KD部分からなる群より選択されるか、又は不存在であり、R2及びR3は、C2-C20アシル、PEG2-20KD、不存在又はRa-L’からなる群より独立して選択され、Raはビオチン又はマレイミドプロピオン酸から選択され、L’はリンカーである-COCH2n-NH-、-COCH2-CH2-O-nNH又は-COCH2-OCH2-CH2nNH-から選択され、及びnは2~10から選択される整数であり、R4及びR5は、独立してNH2であるか、又はR4又はR5の1つ又は両方が不存在である、式Iの化合物は、以下の条件を有し、上記に定義した式Iの化合物において、a前記アミノ酸の5以上25以下は、他の天然又は非天然アミノ酸と置換されてもよく、b前記アミノ酸の30以下は除かれてもよく、cそれぞれの前記ペプチド配列において、2以下のアミノ酸をいずれの位置に独立して追加してもよく、d前記ペプチド結合の5以上25以下は代わりに還元されたアミド結合-CH2NH-で置換されてもよく、e前記アミノ酸の100以下はD-アミノ酸であってもよく、f前記アミノ酸の100以下は逆順であってもよい。以下の実施形態は、本発明を説明するものであり、特許請求の範囲を特定の例示した実施形態に限定するものではない。一実施形態によれば、特に、Zは前記ペプチド配列の1つからなり、少なくともA、B、D又はEの1つは不存在ではない式Iで表される化合物が提供される。他の実施形態によれば、特に、A、B、D及びEが不存在であり、Zが2~4の同じ又は異なるペプチド配列を含む式Iで表される化合物が提供される。更に他の実施形態によれば、特に、ZがDストランド、FGループ及びGストランドの組み合わせである式Iで表される化合物が提供される。更に他の実施形態によれば、特に、Xがリジンであり、X’が不存在である式Iで表される化合物が提供される。更に他の実施形態によれば、特に、X及びX’の両方がリジンである式Iで表される化合物が提供される。更に他の実施形態によれば、特に、R2及びR3がC2-C20アシル、又はRa-L’から選択される式Iで表される化合物が提供される。式中、Raはマレイミドプロピオン酸であり、L’は-COCH2-OCH2-CH2nNH-であり、nは2~10から選択される整数である。更に他の実施形態によれば、本発明は式Iaで表される化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を提供する。式中、Aは、FGループ、BCループ、C’ストランド、C-C’ループ、Cストランド、C’ストランドからC’-C’’ループより選択されるヒト又はマウスPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又は不存在であり、Bは、BCループ、FGループ、C-C’ループからC’ストランド、Cストランド、Dストランド、C’ストランドからC’-C’’ループより選択されるヒト又はマウスPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下のアミノ酸配列であるか、又は不存在であり、Zは任意の順序で配列された1~3のペプチド配列であって、それぞれが、Dストランド、FGループ、Gストランド、Cストランド及びFストランドより選択されるヒト又はマウスPD1細胞外領域断片のアミノ酸3つ以上ペプチド配列完全長以下であり、Xはリジンである。更に他の実施形態によれば、特に、A及びBが独立して、前記BCループのアミノ酸3つ以上完全長以下のアミノ酸配列である式Iaで表される化合物が提供される。更に他の実施形態によれば、特に、A及びBが独立して、完全長の前記BCループである式Iaで表される化合物が提供される。更に他の実施形態によれば、特に、AがBCループであり、全てのアミノ酸が逆順である式Iaで表される化合物が提供される。更に他の実施形態によれば、特に、ZがDストランド-FGループ-Gストランドである式Iaで表される化合物が提供される。更に他の実施形態によれば、特に、R1、R2及びR3が不存在である式Iaで表される化合物が提供される。更に他の実施形態によれば、特に、R3がC16-アシルである式Iaで表される化合物が提供される。更に他の実施形態によれば、特に、3以下のアミノ酸がD-アミノ酸である式I又はIaで表される化合物が提供される。随意に10以下、あるいは20以下、あるいは50以下、あるいは80以下又は90以下のアミノ酸がD-アミノ酸である、又は、少なくとも10、又は少なくとも20、又は少なくとも50、又は少なくとも80又は少なくとも90がD-アミノ酸である。更に他の実施形態によれば、特に、全てのアミノ酸がD-アミノ酸である式I又はIaで表される化合物が提供される。更に他の実施形態によれば、特に、5以上25以下のペプチド結合は代わりに還元されたアミド結合-CH2NH-で置換されてもよい式I又はIaで表される化合物が提供される。あるいは、1又は2又は3以上、又は20又は10以下のペプチド結合は代わりに還元されたアミド結合-CH2NH-で置換されてもよい。更に他の実施形態によれば、特に、全てのアミノ酸が逆順である、又は、2以上のアミノ酸の配列が逆順で、随意に5以上又は随意に10以上、又は10以下、又は5以下が逆順である式I又はIaで表される化合物が提供される。更に他の実施形態によれば、特に、5以上25以下のアミノ酸は他の天然又は非天然アミノ酸で置換されるされても良い式I又はIaで表される化合物が提供される。更に他の実施形態によれば、特に、30以下、あるいは20以下、又は10以下のアミノ酸が除かれてもよい、式I又はIaで表される化合物が提供される。更に他の実施形態によれば、特に、式I又はIaで表される化合物であって、それぞれのペプチド配列において3以下のアミノ酸あるいは2以下のアミノ酸、あるいは1つのみ以下のアミノ酸をいずれの位置にも個別に追加してもよいものが提供される。本発明の化合物は、直鎖又は分岐ペプチドを含んでも良いが、1を越えるペプチド部分を有する分岐ペプチドを含む化合物が好ましく、1を越える枝が存在してもよい。一実施形態は本発明の化合物に関し、該化合物は分岐型であり、1以上の枝が、少なくとも5つのアミノ酸残基のヒト又はマウスPD-1の細胞外領域部を含むペプチド部分を含み、該化合物は、第1のN末端部及び第2のN末端部ペプチド部分を含み、両方が分枝点でC末端部ペプチド部分に結合している。他の実施形態は本発明の化合物に関し、該化合物は分岐型であり、1以上の枝が、少なくとも5つのアミノ酸残基のヒト又はPD-1の細胞外領域部を含むペプチド部分を含み、該化合物は、第1のN末端部及び第2のN末端部ペプチド部分を含み、両方が分枝点で中葉ペプチド部分ポーションに結合しており、一方、該中葉ペプチド部分ポーションは更なる分枝点で第1のC末端部及び第2のC末端部ペプチド部分の夫々に結合している。本発明の更に他の実施形態は本発明に開示した化合物に関し、該化合物は脂質付加されている及び/又はグリコシル化されている。本発明の更なる実施形態は本発明に開示した化合物に関し、該化合物がPEG部分を含有する。本発明の更なる実施形態は本発明に開示した化合物に関し、該化合物のペプチド部分の1以上のアミノ酸が、D-アミノ酸で置換されている。更に他の本発明の実施形態は本発明に開示した化合物に関し、該化合物のペプチド部分の1以上のアミノ酸が、D-アミノ酸で置換されており、D-アミノ酸がペプチド部分のN末端又はC末端の5つのアミノ酸において存在する。また更に他の本発明の実施形態は本発明に開示した化合物に関し、該化合物のペプチド部分の1以上のアミノ酸が、D-アミノ酸で置換されており、該D-アミノ酸がペプチド部分のN末端又はC末端に存在する。本発明の一実施形態において、プログラム細胞死1PD1シグナル伝達経路を阻害する能力を有し、且つ、PD-1に結合するPD-L1又はPD-L2及びPD-1により生じる免疫抑制シグナリングを低減することが可能な化合物が提供され、該化合物は35以下のアミノ酸残基のペプチド部分を含む。本発明の他の実施形態において、プログラム細胞死1PD1シグナル伝達経路を阻害する能力を有し、且つ、PD-1に結合するPD-L1又はPD-L2及びPD-1により生じる免疫抑制シグナリングを低減することが可能な化合物が提供され、該化合物は35以下のアミノ酸残基のペプチド部分を含み、該ペプチド部分は、以下3つのアミノ酸残基配列の1つを含む少なくとも5つの連続したアミノ酸残基のヒトPD-1の細胞外領域ドメイン部を含む。又は、このような少なくとも5つの連続したアミノ酸残基のヒトPD-1の細胞外領域部の変異体を含み、2以下の該残基は除去、置換又は修飾されている、又は2以下の追加のアミノ酸残基が追加される。更なる本発明の実施形態は、本発明に開示した化合物を提供し、該化合物は少なくとも以下の配列の1つを含む。他の実施形態は本発明の化合物に関し、前記3つのアミノ酸残基配列に含まれた1以下のアミノ酸残基が除去、置換又は修飾されている。更に他の実施形態は本発明の化合物に関し、該化合物は分岐型であり、1以上の分枝は、前記少なくとも5つの連続したアミノ酸残基のヒトPD-1の細胞外領域部を含むペプチド部分を含む。更に他の実施形態は本発明の化合物に関し、該化合物は分岐型であり、1以上の分枝は、前記少なくとも5つの連続したアミノ酸残基のヒトPD-1の細胞外領域部を含むペプチド部分を含み、該化合物は、第1のN末端部及び第2のN末端部ペプチド部分を含み、両方が分枝点でC末端部ペプチド部分に結合している。更に他の実施形態は本発明の化合物に関し、該化合物は分岐型であり、1以上の分枝は、前記少なくとも5つの連続したアミノ酸残基のヒトPD-1の細胞外領域部を含むペプチド部分を含み、該化合物は、第1のN末端部及び第2のN末端部ペプチド部分を含み、両方が分枝点で中葉ペプチド部分ポーションに結合しており、一方、該中葉ペプチド部分ポーションは更なる分枝点で第1のC末端部及び第2のC末端部ペプチド部分の夫々に結合している。本発明の更に他の実施形態は、前記第1のN末端部及び前記第2のN末端部ペプチド部分を含む本発明の分岐型化合物に関し、前記第1及び/又は第2のN末端部ペプチド部分は、以下の3つのアミノ酸残基配列の1つを含む、少なくとも5つの連続したアミノ酸残基のヒトPD-1の細胞外領域部を含む。更に他の本発明の実施形態は本発明の分岐型化合物に関し、第1のN末端部及び第2のN末端部ペプチド部分を含み、前記第1の及び/又は第2のN末端部ペプチド部分は、以下の3つのアミノ酸残基配列の1つを含む少なくとも5つの連続したアミノ酸残基のヒトPD-1の細胞外領域部を含む。更に他の実施形態は本発明の化合物に関し、該化合物は分岐型であり、1以上の分枝は、前記少なくとも5つの連続したアミノ酸残基のヒトPD-1の細胞外領域部を含むペプチド部分を含み、該化合物は、第1のN末端部及び第2のN末端部ペプチド部分を含み、両方が分枝点でC末端部ペプチド部分に結合しており、該C末端部又は第1の及び/又は第2のC末端部は、以下3つのアミノ酸残基配列の1つを含む少なくとも5つの連続したアミノ酸残基のヒトPD-1の細胞外領域部を含む。更に他の実施形態は本発明の化合物に関し、該化合物は分岐型であり、1以上の分枝は、前記少なくとも5つの連続したアミノ酸残基のヒトPD-1の細胞外領域部を含むペプチド部分を含み、該化合物は、第1のN末端部及び第2のN末端部ペプチド部分を含み、両方が分枝点で中葉ペプチド部分ポーションに結合しており、一方、該中葉ペプチド部分ポーションは更なる分枝点で第1のC末端部及び第2のC末端部ペプチド部分の夫々に結合しており、前記第1の及び第2のC末端部の1つは、以下3つのアミノ酸残基配列の1つを含む少なくとも5つの連続したアミノ酸残基のヒトPD-1の細胞外領域部を含む。本発明の一実施形態において、プログラム細胞死1PD1シグナル伝達経路を阻害する能力を有し、且つ、PD-1に結合するPD-L1又はPD-L2及びPD-1により生じうる免疫抑制シグナリングを低減することが可能な化合物が提供され、該化合物は35以下のアミノ酸残基のペプチド部分を含む。更なる本発明の実施形態は、本発明に開示した化合物を提供し、該化合物は、以下の表に示される個別の種から選択される配列の少なくとも1つを含む。以下は代表的な化合物であり、単に説明するだけのものであって、本願発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、脂質付加された、PEG化された、及び/又はグリコシル化されたペプチド部分を含んでもよい。ペプチドの1以上のアミノ酸は、インビボの安定性の増加を目的としてD-アミノ酸であってもよい。本発明は薬剤の投与のために処方された典型的には、薬剤的に許容可能なキャリア又は希釈剤との組み合わせで、上述の化合物を含む。本発明は、医療の方法例えば、癌の治療、細菌性及びウイルス性感染の治療に用いる上述の化合物を含む。更に、本発明は、PD-1とPD-1リガンドの間の相互作用をブロックする能力について化合物をスクリーニングする方法を含み、上述した種類の候補の化合物を、PD-1又はPD-1のPD-1リガンド結合部と、及びPD-1リガンド又はPD-1リガンドのPD-1結合部と接触させる工程、並びにPD-1PD-1リガンドの結合の程度を測定する工程を含む。上述したように、本発明の化合物はPEG化によって修飾されたペプチドであってもよい。ポリマーは薬物動態学及び薬力学ペプチド、タンパク質及び小分子などの薬の性能の向上に広く使用されてきた。薬学的応用に最も広く用いられているポリマーはポリエチレングリコールPEGである。PEG化は、1以上のPEG分子が薬剤と共有結合カップリングするように、薬剤が化学的に修飾されるプロセスであるPEGと相互作用できる及び共役させられるサイトが薬剤にどのくらいあるかによる。薬剤のPEG化に伴う向上した薬理的及び生物学的特性は、薬剤の技術分野においてよく知られている。例えば、PEG化は、例えば、これらに限定されないが、タンパク質分解酵素による分解の低減及びそれによる薬剤濃度の増加、付随した薬剤のサイズの増大及びそれによる薬剤の生体内分布の向上、及び、必要であれば免疫原性の低減における抗原性エピトープの遮蔽によって治療の有効性を増加することができる。治療の有効性を増加することによって、治療効果を得るのに必要な投与頻度及び/又は薬剤の量を低減することができる。PEG直鎖ポリエーテルとして、は一般的な構造、HO-CH2-CH2On-CH2CH2-OHここでnは典型的には約10~約2000の範囲であるを有する。PEGは修飾されていてもよく、H2N-CH2-CH2On-CH2CH2-COOHを含むここでnは典型的には約10~約2000の範囲である。PEG誘導体PEG及びPEG誘導体はこの技術分野においてPEGとして知られているの形成において、PEG修飾の多くは、PEG分子を薬剤に共有結合するのに用いられるそれらの化学反応性官能基の追加又は変形において、末端基官能基に向けられている。様々なPEG誘導体がこの技術分野においてよく知られている。PEGを薬剤に結合するために、典型的には、化学的に反応性を有するようにPEG分子の官能基を活性化させる必要がある。官能基のタイプ及び特異性は、PEG分子が結合される薬剤の化学反応性基の選択に基づく。タンパク質及びペプチドに最も一般的なのは、化学反応性基はアミノ酸遊離化学反応性基を有する側鎖を有する内部アミノ酸であってもよく、例えば、限定されないが、リジン、システイン、グルタミン酸、セリン、トレオニン等が挙げられる、N末端アミノ酸遊離化学反応性基をしてN末端アミン基又は側鎖アミン基を有する、C末端アミノ酸又はこれらの組み合わせに存在する。PEGに結合するペプチドのサイトの中でも、最も頻繁に選択されるのは、ペプチドのN末端アミノ酸のN末端アミン基αアミン、及びリジンペプチドのN末端アミノ酸又はC末端アミノ酸ではないアミノ酸配列内において見られるリジンのイプシロンアミン基イプシロンアミン、又はリジンのイプシロンアミン基リジンがペプチドにN末端アミノ酸又はC末端アミノ酸として存在する場合である。ペプチドに複数のリジン基がある場合及びPEG分子の複数の結合が望まれない場合、合成中に選択したアミノ酸の位置のそのアミノ酸配列に、PEG化中PEGのアミン反応性官能基との化学反応性から化学保護剤でブロックされている1以上のアミン基例えば1以上のα-アミン又はイプシロンアミンを導入することができる。それにより、合成ペプチドの選択されたアミノ酸の位置の遊離アミン基だけ化学修飾を通してをPEG化してPEGに共有結合することができる。PEG化に用いる好ましいポリオールは、水溶性ポリアルキレンオキサイドポリマーを含み、直鎖又は分岐鎖を有してもよい。ポリオールは好ましくは水溶性ポリアルコールを意味し、これに限定されないが、ポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコールPPG、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、エチレングリコール、ジプロピレングリコール、PPGを含むコポリマー例えば、エチレングリコール/PPG、PEGを含むコポリマー例えば、PEG/PPG、mPEGモノメトキシ-ポリエチレングリコールなどを含む。好適なポリオールは、ホモポリマー及びコポリマーの両方を包含し、更に、当業者に知られている分岐構造又は直鎖構造を含む構造を有しても良い。個体のインビボの応用に用いられる場合には、前記ポリマーは実質的に無毒であることが好ましい。好ましい実施形態において、ポリマーの分子量は、約200ダルトン~約40,000ダルトン、好ましくは約400ダルトン~約10,000ダルトンである。本願発明に適用するのに好ましいポリマーは、ポリエチレングリコールPEGを含み、好ましくは分子量が約400ダルトン以上、約20,000ダルトン以下のポリエチレングリコールを含む。上述したように、様々なPEGの形態があり、典型的にはPEG分子を薬剤に共有結合するのに用いられる末端基又は化学反応性官能基が異なる。様々なPEGがこの技術分野においてよく知られている。本発明において合成ペプチドの1以上の無保護のアミン基に結合するのに好ましいPEGは、PEGを1以上の無保護のアミン基に共有結合することができる化学反応性基例えば、官能基を有する。PEGはこれらに限定されないが、PEG-トレシレート、ヘテロ二官能性PEG、PEGジクロロトリアジン、PEGスクシンイミジルカーボネート、PEGベンゾトリアゾールカーボネート、PEGp-ニトロフェニルカーボネート、PEGトリクロロフェニルカーボネート、PEGカルボニルイミダゾール、PEGスクシンイミジルサクシネート、mPEGスクシンイミジルプロピオネート、mPEGスクシンイミジルブタノエート、PEGブチルアルデヒド、mPEG-プロピオンアルデヒド、PEGアルデヒド、PEG-アセトアルデヒド、PEGアセトアルデヒドジエチルアセタール、PEGカルボン酸、mPEGフェニルエーテルスクシンイミジルカーボネート、mPEGベンズアミドスクシンイミジルカーボネート、PEGチオエステル、直鎖PEG、分岐branchedPEG、及び直鎖分岐forkedPEGを含む。また、本発明の化合物は、デンドリマーなどのキャリア分子、例えばpAMAMデンドリマー、リポソーム、マイクロ粒子及びポリシアノアクリレートナノ粒子などのナノ粒子と併用してもよく、これらはPEG化されてもよい。本発明の化合物に類似しているが、化合物のPD-1シグナル伝達経路のブロッキングにおける活性を少ない状態にする修飾が行われている化合物は、例えばスクリーニングプロトコルのコントロールとして有用であるかもしれない。そのような化合物の中でも、アミノ酸のすべて又はほとんどがD-アミノ酸である場合は、ここに記載した本発明のいずれの化合物のアナログ、アミノ酸の全て又はほとんどの配列が逆順レトロ-化合物である場合は、ここに記載した本発明のいずれの化合物のアナログ、アミノ酸のすべて又はほとんどがD-アミノ酸で、レトロインベルソ-化合物である場合は、そのようなレトロ-化合物のアナログであることが期待される。本発明の更なる実施形態は本発明に開示した化合物に関し、該化合物のペプチド部分の1以上のアミノ酸が、D-アミノ酸で置換されている。本発明で開示された化合物は薬剤の投与のために処方されたものである。本発明の他の実施形態は、開示された前記化合物及び薬剤的に許容可能なキャリア又は希釈剤を含む医薬組成物、を提供する。更に本発明の他の実施形態は、本発明に開示された化合物の、癌の治療のための薬剤の調製への使用を提供する。更に本発明の他の実施形態は、本発明に開示された化合物の、細菌性及びウイルス性感染の治療への薬剤の調製のための使用を提供する。更に本発明の他の実施形態は、癌を治療する方法を提供し、該方法は、効果的な量の本発明の化合物及び/又はペプチドの、それを必要とする対象者への投与を含む。更に本発明の他の実施形態は、効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする対象者へ投与することにより、腫瘍細胞及び/又は転移の成長を抑制する方法を提供する。前記腫瘍細胞としては、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌及び肺癌などの癌に限定されず、骨肉腫、脾臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部の癌、皮膚又は眼球悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病などの慢性又は急性白血病、小児期固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎盂癌、中枢神経系腫瘍CNS、原発性CNSリンパ腫、腫瘍の血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類上皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、アスベストによって引き起こされるものなど環境によって引き起こされる癌、及びこれらの癌の組み合わせが挙げられる。また更に本発明の他の実施形態は、PD-1、PD-L1又はPD-L2によって引き起こされる免疫抑制シグナルの阻害に起因する免疫増強による感染症を治療する方法を提供し、該方法は、効果的な量の本発明の化合物及び/又はペプチドの、それを必要とする対象者への投与を含む。前記感染症としては、限定されないが、HIV、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、肝炎ウイルスA、B及びC型による病原性感染、ヘルペスウイルス例えば、VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II及びCMV、エプスタインバーウイルス、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デング熱ウイルス、乳頭腫ウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルス及びアルボウイルス性脳炎ウイルス、クラミジア菌、リケッチア様細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及びコノ球菌、クレブシエラ菌、プロテウス属、セラシア属、シュードモナス菌、大腸菌、レジオネラ菌、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ、及びライム病バクテリアによる病原性感染、カンジダカビアルビカンス、クルーゼアイ、グラブラタ、トロピカリス等、クリプトコックスネオフォルマンス、アスペルギルス属フミガーツス、黒色等、ケカビ目属ケカビ、アブシディア属、リゾプス属、スポロスリックスシェンキー、ブラストミセスデルマチチジス、ブラジルパラコクシジオイデス、コクシジオイデスイミティス及びヒストプラスマカプスラーツムによる病原性感染、及び、寄生虫、大腸バランチジウム、ネグレリアフォーレリ、アカントアメーバ属、ジアルジアランビア、クリプトスポリジウム属、ニューモシスティスカリニ、三日熱マラリア原虫、バベシアミクロチ、トリパノソーマブルーセイ、クルーズトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、トキソプラズマ原虫、ブラジル鉤虫による病原性感染が挙げられる。本発明の化合物は、医療方法に用いるものである。本発明の化合物は、単独の薬剤として、又は、前記化合物が様々な薬理的に許容可能な材料と混合された医薬組成物として用いることができる。前記医薬組成物は通常、非経口投与経路によって投与されるが、経口又は吸入経路により投与してもよい。非経口投与としては、注射による投与、及び経皮、粘膜吸収型、経鼻及び経肺動脈投与が挙げられる。注入可能な材料としては、溶液、懸濁液、及び使用前に溶媒に溶解した又は懸濁させた固形注射剤が挙げられる。前記注射は、1以上の有効成分を溶媒に溶解、懸濁又は乳化された後に使用される。溶媒としては、水溶性溶媒例えば、蒸留水、生理食塩水及びリンゲル溶液、油溶媒例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油及びコーン油などの植物油、及びプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びエタノールなどのアルコール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。更に、前記注射は安定剤例えば、ヒト血清アルブミン、可溶化剤例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム及び酢酸ナトリウム、懸濁化剤例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、アミノプロピオン酸ラウリル、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びモノステアリン酸グリセリルなどの界面活性剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性ポリマー;ポリソルベート;及びポリオキシエチレン硬化ひまし油、乳化剤、無痛化剤例えば、ベンジルアルコール、等張化剤例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール、D-ソルビトール及びグルコース、緩衝剤、防腐剤例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール及びフェノール、防腐剤例えば、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸及びソルビン酸、酸化防止剤例えば、亜硫酸塩及びアスコルビン酸塩及び分散剤例えば、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ひまし油60、エチレングリコール、カルボキシメチルセルロース及びアルギン酸ナトリウムを含んでもよい。これらの注射は、様々な薬局方に記載された方法など処方技術分野における公知の方法で調製することができる。これらは例えば、最終段階の殺菌プロセス又は無菌操作法によって調製される。また、凍結乾燥品など無菌固形製剤無菌固形製剤は使用前に注射のための無菌又は滅菌蒸留水又は他の溶媒に調製及び溶解されるを用いることもできる。これらの非経口溶液は、プラスチック又はガラスのバイアル、アンプル、シリンジ及び注射器など通常の容量の容器、又はボトルなど大きい容量の容器で提供されてもよい。本発明の化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療の有効性、投与計画及び/又は治療時間によって変化する。一般的に、非経口経路好ましくは静脈内投与で大人の場合、1回1ng~100mgの量で、2、3日に1回から3日に1回、2日に1回、1日に1回、1日数回まで投与されるか、又は、静脈内投与により1日1~24時間継続的に投与されてもよい。投与量は様々な条件に影響されるため、上記投与量より少ない量で時々よく効くかもしれないし、ある場合にはより多い投与量を必要とするかもしれない。注射による非経口の投与には、全ての形態の注射、また静脈内輸液が含まれる。例えば、筋肉注射、皮下注射、皮内注射、動脈注射、静脈注射、腹腔内注射、脊椎腔注射、及び静脈内点滴を含む。本発明の化合物は、以下のために他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。1本発明の予防及び/又は治療薬剤の予防及び/又は治療効果の補完及び/又は増大、2本発明の予防及び/又は治療薬剤のダイナミックス、吸収向上、投与量低減、及び/又は3本発明の予防及び/又は治療薬剤の副作用の低減。本発明のペプチド及び他の薬剤を含む併用薬を、両成分が1つの処方に含有された配合剤として投与してもよいし、又は別々の処方として投与してもよい。別々の処方の投与には、同時の投与及びいくらか時間間隔をあけた投与が含まれる。いくらか時間間隔をあけた投与の場合には、本発明の化合物を最初に投与した後、他の薬剤を投与してもよいし、又は他の薬剤を最初に投与した後、本発明の化合物を投与してもよい。それぞれの薬剤の投与方法は同じでも異なってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床的に用いられる投与量に基づいて適切に選択することができる。本発明の化合物及び他の薬剤の配合比は、投与の対象者の年齢及び体重、投与方法、投与時間、治療される疾患、症状及びこれらの組み合わせに応じて適切に選択することができる。例えば、他の薬剤は、本発明の化合物1質量部に対して、0.01~100質量部用いてもよい。他の薬剤は、2種以上の任意の薬剤の適当な割合の組み合わせであってもよい。本発明の化合物の予防及び/又は治療効果を補完及び/又は増大する他の薬剤は、既に発見されていものだけでなく、上記メカニズムに基づき将来発見されるものを含む。この併用が予防及び/又は治療効果を発揮する疾患は特に限定されない。併用薬は、本発明の化合物の予防及び/又は治療効果を補完及び/又は増大することができる限りどの疾患にも用いることができる。特に、本発明の化合物はリンパ系細胞を刺激又は増大する効果を発揮するため、前記併用は、一般的に用いられる化学療法薬の投与量又は放射線治療の照射線量を低減することができる。これにより、化学療法及び放射線治療に伴う副作用を抑制することができる。本発明の化合物は、既存の化学療法薬と同時に又は混合した状態で用いることもできる。化学療法薬としては、アルキル化剤、ニトロソ尿素剤、代謝拮抗物質、抗癌抗生物質、植物起源のアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、ホルモン拮抗薬、アロマターゼ阻害剤、P糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬及び他の抗がん剤が挙げられる。更に、白血球減少症好中球減少症治療薬、血小板減少症治療薬、制吐剤及び癌疼痛介入剤paininterventiondrugなどの癌治療補助剤と同時に又は混合した状態で使用することができる。本発明の化合物は、他の免疫刺激剤と同時に又は混合した状態で用いることができる。免疫刺激剤としては、様々なサイトカインが挙げられる。免疫反応を刺激するサイトカインとしては、例えばGM-CSF、M-CSF、G-CSF、インターフェロン-α、β,又はγ、IL-1、IL-2、IL-3及びIL-12が挙げられる。本発明の化合物と癌抗原の同時の使用は、付加的又は共同作用の増大効果を与えることができる。癌抗原としては、例えば悪性黒色腫のMAGE-1又はMAGE-3、MART-1及びgp100から生じるHLA-A1及びHLA-A2由来のペプチド、乳癌及び卵巣癌のHER2/neuペプチド、アデノ癌腫のMUC-1ペプチド及び転移性癌のNY-ESO-1が挙げられる。本発明の化合物がそのリガンド分子に強く特異的に結合するため、そのラベリング剤は、細胞表面機能分子又はリガンド分子が関係している疾患の検査薬又は診断薬又は研究試薬として使用することができる。本発明の化合物をラベリングできるラベリング剤としては、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質、紫外線吸収物質が挙げられる。本発明の化合物を酵素免疫吸着法EIAに用いる場合には、酵素例えば、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、ペルオキシダーゼ、マイクロペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、リンゴ酸脱水素酵素及びルシフェラーゼなどでラベリングして用いることができる。本発明の化合物を放射免疫測定RIA方法に用いる場合には、放射性同位体例えば131I、125I、99mTc、355S、32P、14C及び3Hでラベリングして用いることができる。本発明の化合物を蛍光免疫測定法FIA方法に用いる場合には、蛍光物質例えば、フルオレセイン、ダンシル、フルオレサミン、クマリン、ナフチルアミン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ローダミンXイソチオシアネート、スルホローダミン101、ルシファーイエロー、アクリジン、アクリジンイソチオシアネート、リボフラビン及び誘導体、及びユーロピウムEuなどでラベリングして用いることができる。本発明の化合物を化学発光免疫測定法CLIAに用いる場合には、発光物質例えば、ルミノー誘導体例えば、ルシフェリン、イソルミノー、ルミノー、アミノエチルイソルミノー、アミノエチルエチルイソルミノー、アミノプロピルイソルミノー、アミノブチルイソルミノー及びアミノヘキシルエチルイソルミノー;ルシフェリン;ルシゲニン;及びビス2,4,6-トリフルオロフェニルオキシレートなどでラベリングして用いることができる。本発明の化合物を紫外線吸収方法に用いる場合には、紫外線の波長に吸収を有する物質例えば、フェノール、ナフトール、アントラセン及びその誘導体などでラベリングして用いることができる。本発明の化合物を電子スピン共鳴ESR方法に用いる場合には、オキシル基を有する化合物に代表されるスピンラベリング剤例えば、4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル、3-アミノ-2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-1-オキシル、2,6-ジ-t-ブチル-α-3,5-ジ-t-ブチル-4-オキソ-2,5-シクロヘキサジエン-1-イリデン-p-トチルオキシルでラベリングして用いることができる。更に、本発明の化合物は、この技術分野で通常用いられているいずれのラベリング剤でもラベリングすることができる。上記ラベリング剤を本発明の化合物のペプチド部分に結合するためには、公知のラベリング方法EIA、RIA、FIA等で通常行われているものが適用される。例えば、MedicalChemistryExperimentalCourse1stEdVol8EditedbyUYamamurapublishedbyNakayamaBookstore1971、IllustratedFluorescentAntibody、1stEdwrittenbyAKawaopublishedbySoftscience1983、Enzymelinkedimmunoassay2ndEdcompiledbyEIshikawaTKawaiandKMuroipublishedbyIgakushoin1982に記載されているものが挙げられる。このようなラベリング方法の中でも、アビジン又はストレプトアビジンとビオチンの間の反応を利用する方法が好ましい。アビジン又はストレプトアビジンとビオチンの間の反応を利用する場合、ビオチンを本発明の化合物のペプチド部分に結合する方法には、商業的に利用可能なビオチン化剤例えば、サクシンイミド基例えば、NHS-ビオチンが導入されたビオチン又はN-ヒドロキシコハク酸イミドNHSをビオチンにスペーサーを介して結合することによって調製された試薬をタンパク質のアミノ基と反応させる方法JournalofBiologicalChemistry1989Vol264pp272279、商業的に利用可能なビオチン-HPDPN-[6-ビオチンアミドヘキシル]-3’-2’-ピリジルチオプロピオンアミド又はN-ヨードアセチル-N-ビオチニルヘキシレンジアミンをタンパク質のチオール基と反応させる方法AnnNewYorkAcadSci1975Vol254No203、又は、アルデヒド化aldehydedタンパク質におけるヒドラジン基が導入されたビオチンをアルデヒド基と反応する方法BiotechAppleBiochem1987Vol9pp488496が含まれる。本発明を以下の実施例によって更に説明及び解説する。プロテインテクノロジーズ社製シンフォニーパラレルシンセサイザーを用いて自動ペプチド合成を行った。シンフォニーパラレルシンセサイザーを用いた手順膨潤、第1の残基の結合及びキャッピングのプログラム表Iアミノ酸のカップリングのプログラム表II。N末端アミノ酸のカップリングのプログラム表III。ペプチジル樹脂の切断及び広域global脱保護の手順ペプチジル樹脂をMeOH6x15ml及び溶媒エーテル3x15mlで洗浄し、真空下で乾燥した。室温で2.5時間ペプチド樹脂を各ペプチドごとの切断混合液で処理することによって固体支持体からのペプチドの切断を達成する。切断混合液をろ過して回収し、前記樹脂をTFA及びDCMで洗浄した。過剰なTFA及びDCMを窒素下で少量に濃縮し、DCMを残留物に添加し、窒素下で濃縮した。このプロセスを3~4回繰り返し、ほとんどの揮発性不純物を除去した。残留物を0°Cまで冷却し、無水エーテルを添加してペプチドを沈澱させた。沈澱したペプチドを遠心分離機にかけ、上澄みエーテルを除去し、該ペプチドに新たなエーテルを添加して更に遠心分離機にかけた。残留物をミリポア水に溶解し、凍結乾燥して粗ペプチドを得た。切断混合液A=82.5TFA/5フェノール/5チオアニソール/2.51,2エタンジチオール/5水切断混合液B=80TFA/5フェノール/5チオアニソール/2.51,2エタンジチオール/5DCM/2.5DMS切断混合液C=90TFA/5TIPS/5水ペプチドの精製及びキャラクタリゼーションZorbaxEclipseXDB-C18シリカカラム4.6mm×250mm、5μmを用いて逆相分析HPLCを行った。用いた溶出条件は以下のとおりである。方法1:緩衝液A:0.1TFA/水、緩衝液B:0.1TFA9:1アセトニトリル/水において。2緩衝液Bによるカラムの平衡、及び2~70緩衝液Bによるグラジエント溶出15分間方法2:緩衝液A:0.1TFA/水、緩衝液B:0.1TFA9:1アセトニトリル/水において。2緩衝液Bによるカラムの平衡、及び2~25緩衝液B5分間及び25~40緩衝液B合計実行時間20分によるグラジエント溶出方法3:緩衝液A:0.1TFA/水、緩衝液B:0.1TFA9:1アセトニトリル/水において。2緩衝液Bによるカラムの平衡、及び2~70緩衝液B0~15分、70~95緩衝液B15~20分によるグラジエント溶出G1315BDADジオードアレイディテクターを有するアジレント1100シリーズHPLCを備えたAP12000LC/MS/MSトリプルクワッドAppliedbiosystems社製でMercuryMSカラムを用いて液体クロマトフラフ質量分析LCMSを行った。実施例1:配列番号47の合成直鎖断片:FRVTQKFRVTQAhxLAPKAQIKENH2の合成乾燥したCLEARアミド樹脂100~200メッシュ、0.4mmol/g、0.5gを、ポリプロピレンフィルターを備えた2つのポリエチレン容器に分配した。以下の表に記載された合成プログラムで、シンフォニーパラレルシンセサイザーPTIを用いて直鎖ペプチドの固相合成を自動で行った。膨潤、C末端アミノ酸FmocGluOH結合及びペプチジル樹脂のキャッピングを表Iの手順により行った。続くアミノ酸カップリングを表IIに記載されているように行った。前記合成に用いたアミノ酸はFmocPheOH、FmocArgOH、FmocValOH、FmocThrOH、FmocGlnOH、FmocLysOH、FmocAhxOHFmoc6アミノヘキサン酸、FmocLeuOH、FmocAlaOH、FmocProOH、FmocIleOHであった。自動ペプチドシンセサイザーで直鎖合成断片を完了した後、樹脂を取り出しプールし、合成を手動で行った。N-Fmocアミノ酸で採用したのと同じ手順で、ペプチドの直鎖のN末端アミノ酸フェニルアラニンをN-Bocアミノ酸として結合した。N末端から6番目のリジンのε-アミノ基は分枝点として用いられ、Dde基で保護された。直鎖ペプチド鎖の完成後、リジンのε-アミノ基のDde保護をオルトゴナル方向に脱保護した。脱保護は、5及び15分間2.5体積/体積ヒドラジン水和物溶液DMFにおいてで樹脂を処理することによって行われた。その後、樹脂を濾過し、DMF6x10mL、DCM6x10mL及びDMF6x10mLで洗浄した。ポジティブなニンヒドリンテストで脱保護を確認した。乾燥DMF中FmocPheOH0.39g;5当量、1mmolを脱保護した樹脂に添加し、DMF中でDIC0.16mL;5当量及びHOBT0.14g;5当量でカップリングを開始した。反応混合液の各反応物質の濃度は約0.4Mであった。室温で2時間、混合液をローターで回転させた。樹脂を濾過し、DMF6x10mL、DCM6x10mL及びDMF6x10mLで洗浄した。カップリング完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはネガティブであった。5及び15分間10mL20体積/体積ピペリジン/DMF溶液で2回処理することによって、ペプチジル樹脂のFmoc基を脱保護した。樹脂をDMF6X10mL、DCM6X10mL及びDMF6X10mLで洗浄した。Fmoc-脱保護の完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはポジティブであった。次に、乾燥DMF中ペプチド配列のアミノ酸FmocSerOH0.39g;5当量、1mmolを脱保護した樹脂に添加し、DMF中でDIC0.16mL;5当量及びHOBT0.14g;5当量でカップリングを開始した。反応混合液における各反応物質の濃度は約0.4Mであった。混合液を室温で2時間ローターで回転した。樹脂を濾過し、DMF6x10mL、DCM6x10mL及びDMF6x10mLで洗浄した。カップリング完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはネガティブであった。セリンカップリング完了の際に、5及び15分間10mL20体積/体積ピペリジン/DMF溶液で2回処理することによって、セリンのFmoc基を脱保護した。樹脂をDMF6X10mL、DCM6X10mL及びDMF6X10mLで洗浄した。Fmoc-脱保護の完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはポジティブであった。次に、乾燥DMF中アミノ酸FmocGluOH0.43g;5当量、1mmolを脱保護した樹脂に添加し、DMF中でDIC0.16mL;5当量及びHOBT0.14g;5当量でカップリングを開始した。反応混合液における各反応物質の濃度は約0.4Mであった。混合液を室温で2時間ローターで回転した。樹脂を濾過し、DMF6x10mL、DCM6x10mL及びDMF6x10mLで洗浄した。カップリング完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはネガティブであった。5及び15分間10mL20体積/体積ピペリジン/DMF溶液で2回処理することによって、ペプチジル樹脂のFmoc基を脱保護した。樹脂をDMF6X10mL、DCM6X10mL及びDMF6X10mLで洗浄した。Fmoc-脱保護の完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはポジティブであった。次に、乾燥DMF中アミノ酸FmocSerOH0.39g;5当量、1mmolを脱保護した樹脂に添加し、DMF中でDIC0.16mL;5当量及びHOBT0.14g;5当量でカップリングを開始した。反応混合液における各反応物質の濃度は約0.4Mであった。混合液を室温で2時間ローターで回転した。樹脂を濾過し、DMF6x10mL、DCM6x10mL及びDMF6x10mLで洗浄した。カップリング完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはネガティブであった。5及び15分間10mL20体積/体積ピペリジン/DMF溶液で2回処理することによって、ペプチジル樹脂のFmoc基を脱保護した。樹脂をDMF6X10mL、DCM6X10mL及びDMF6X10mLで洗浄した。Fmoc-脱保護の完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはポジティブであった。次に、乾燥DMF中アミノ酸FmocThrOH0.4g;5当量、1mmolを脱保護した樹脂に添加し、DMF中でDIC0.16mL;5当量及びHOBT0.14g;5当量でカップリングを開始した。反応混合液における各反応物質の濃度は約0.4Mであった。混合液を室温で2時間ローターで回転した。樹脂を濾過し、DMF6x10mL、DCM6x10mL及びDMF6x10mLで洗浄した。カップリング完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはネガティブであった。5及び15分間10mL20体積/体積ピペリジン/DMF溶液で2回処理することによって、ペプチジル樹脂のFmoc基を脱保護した。樹脂をDMF6x10mL、DCM6x10mL及びDMF6x10mLで洗浄した。Fmoc-脱保護の完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはポジティブであった。次に、乾燥DMF中アミノ酸FmocAsnOH0.6g;5当量、1mmolを脱保護した樹脂に添加し、DMF中でDIC0.16mL;5当量及びHOBT0.14g;5当量でカップリングを開始した。反応混合液における各反応物質の濃度は約0.4Mであった。混合液を室温で2時間ローターで回転した。樹脂を濾過し、DMF6x10mL、DCM6x10mL及びDMF6x10mLで洗浄した。カップリング完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはネガティブであった。5及び15分間10mL20体積/体積ピペリジン/DMF溶液で2回処理することによって、ペプチジル樹脂のFmoc基を脱保護した。樹脂をDMF6x10mL、DCM6x10mL及びDMF6x10mLで洗浄した。Fmoc-脱保護の完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはポジティブであった。次に、乾燥DMF中アミノ酸FmocSerOH0.39g;5当量、1mmolを脱保護した樹脂に添加し、DMF中でDIC0.16mL;5当量及びHOBT0.14g;5当量でカップリングを開始した。反応混合液における各反応物質の濃度は約0.4Mであった。混合液を室温で2時間ローターで回転した。樹脂を濾過し、DMF6x10mL、DCM6x10mL及びDMF6x10mLで洗浄した。カップリング完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはネガティブであった。5及び15分間10mL20体積/体積ピペリジン/DMF溶液で2回処理することによって、ペプチジル樹脂のFmoc基を脱保護した。樹脂をDMF6x10mL、DCM6x10mL及びDMF6x10mLで洗浄した。Fmoc-脱保護の完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはポジティブであった。切断混合液Aを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、450mgを得た収率69。ZorbaxEclipseXDBC18カラム9.4mmx250mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液B0.1TFA、9:1アセトニトリル/水においてを用いて原料を精製した。流速5mL/分でペプチドをグラジエント溶出した0~5分=5~20緩衝液B、5~40分=20~35緩衝液B。HPLC:方法2:保持時間RT14.6分94.4;液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:3237.83、観測質量:1619.9[M/2H];1080.2[M/3H]実施例2:配列番号49の合成直鎖断片FmocFRVTQLAPKAQIKEの合成乾燥したCLEARアミド樹脂100~200メッシュ、0.4mmol/g、0.5gを、ポリプロピレンフィルターを備えた2つのポリエチレン容器に分配した。以下の表に記載された合成プログラムで、シンフォニーパラレルシンセサイザーPTIを用いて直鎖ペプチドの固相合成を自動で行った。膨潤、C末端アミノ酸FmocGluOH結合及びペプチジル樹脂のキャッピングを表Iの手順により行った。続くアミノ酸カップリングを表IIに記載されているように行った。前記合成に用いたアミノ酸はFmocPheOH、FmocArgOH、FmocValOH、FmocThrOH、FmocGlnOH、FmocLysOH、FmocLeuOH、FmocAlaOH、FmocProOH、FmocIleOHであった。FmocPheOHカップリングを完了した後、樹脂をペプチドシンセサイザーから取り出し、以下のとおりカップリングを手動で行った。自動シンセサイザーから取り出したFmocPheOHペプチジル樹脂をフリットを備えたガラス容器にプールした。5及び15分間10mL20体積/体積ピペリジン/DMF溶液で樹脂を2回処理することによって、ペプチジル樹脂のFmoc基を脱保護した。樹脂をDMF6x10mL、DCM6x10mL及びDMF6x10mLで洗浄した。Fmoc-脱保護完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはポジティブであった。乾燥DMF中FmocLysOH0.48g;4当量、0.8mmolを脱保護した樹脂に添加し、DMF中でDIC0.15mL;5当量、1mmol及びHOBT0.08g;5当量、0.6mmolでカップリングを開始した。反応混合液における各反応物質の濃度は約0.4Mであった。混合液を室温で3時間ローターで回転した。樹脂を濾過し、DMF6x15mL、DCM6x15mL及びDMF6x15mLで洗浄した。カップリング完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはネガティブであった。5及び15分間15mL20体積/体積ピペリジン/DMF溶液で2回処理することによって、ペプチジル樹脂のFmoc基を脱保護した。樹脂をDMF6X15mL、DCM6X15mL及びDMF6X15mLで洗浄した。Fmoc脱保護の完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはポジティブであった。FmocLysが結合したペプチジル樹脂のFmoc基を脱保護した後、投入する樹脂に対して8当量の過剰のアミノ酸1.6mmol、8当量の過剰のHOBt0.22g、1.6mmol及び10当量の過剰のDIC0.32mL、2mmolを用いて両方の遊離アミノ末端からペプチド鎖の成長を行った。室温で3時間カップリングを行った。ペプチジル樹脂に結合したアミノ酸は以下のとおりである。FmocPheOH0.62g;8当量、1.6mmol、FmocSerOH0.62g;8当量、1.6mmol、FmocGluOH0.68g;8当量、1.6mmol、FmocSerOH0.62g;8当量、1.6mmol、FmocThrOH0.64g;8当量、1.6mmol、FmocAsnOH0.95g;8当量、1.6mmol、及びN末端アミノ酸のBocSerOH0.41g;8当量、1.6mmol。切断混合液Aを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、565mgを得た収率70。ZorbaxEclipseXDBC18カラム9.4mmx250mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液Bアセトニトリルを用いて原料を精製した。ペプチドを流速7mL/分でグラジエント溶出した0~5分=5~10緩衝液B、10~20分=29緩衝液B。HPLC:方法1:保持時間RT12分96;液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:3261.62、観測質量:1631.6[M/2H];1088[M/3H];816.2[M/4H]実施例3:配列番号102の合成乾燥したCLEARアミド樹脂100~200メッシュ、0.49mmol/g、0.5gを、ポリプロピレンフィルターを備えた2つのポリエチレン容器に分配した。以下の表に記載された合成プログラムで、シンフォニーパラレルシンセサイザーPTIを用いて直鎖ペプチドの固相合成を自動で行った。膨潤、C末端アミノ酸FmocSerOH結合及びペプチジル樹脂のキャッピングを表Iの手順により行った。続くFmocアミノ酸を表IIに記載されているように結合した。前記合成に用いたアミノ酸はFmocGluOH、FmocTyrOH、FmocTrpOH、FmocAspOH、FmocValOH、FmocThrOH、FmocGlnOH、FmocLysOH、FmocLeuOH、FmocAsnOHFmocAlaOH、FmocProOH、FmocIleOH、FmocAhxOHであった。ビオチンカップリングの場合には、ビオチン0.15g、2.5mLのDMF中を、DMF/DMSO1:1に溶解し、手動で自動ペプチドシンセサイザーの反応容器に添加し、表IIのステップ3及び4アミノ酸はビオチンに置換されるに記載されているようにカップリング反応を続けた。Dde基のオルトゴナル脱保護N末端から16番目の残基リジンのε-アミノ基は分枝点として用いられ、Dde基で保護された。直鎖ペプチド鎖の完成後、リジンのε-アミノ基のDde保護をオルトゴナルに脱保護した。脱保護は、2.5体積/体積ヒドラジン水和物溶液DMFにおいてで樹脂を処理する2x7.30分ことによって行われた。ヒドラジン水和物溶液は手動で添加し、自動シンセサイザーを用いた。更に樹脂を、表IIのステップ4のようにパラレルシンセサイザーにおいて手動プログラムで洗浄した。表IIに記載されているアミノ酸のカップリングのプログラムを用いてFmocSerOHから始まる、分枝のアミノ酸のカップリングを、続くアミノ酸の導入によって行った。表IIIに記載されているプログラムを用いて、分枝ペプチジル樹脂のN末端アミノ酸FmocLysOHを結合した。切断混合液Bを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、516mgを得た収率65。ZorbaxEclipseXDBC18カラム9.4mmx250mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液Bアセトニトリルを用いて原料を精製した。ペプチドを流速7mL/分でグラジエント溶出した0~4分=10緩衝液B、4~25分=10~28緩衝液B。HPLC:方法1:保持時間RT11.94分96;液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:3245.69、観測質量:1623[M/2H];1082.3[M/3H];811.8[M/4H]実施例4:配列番号61の合成乾燥したCLEARアミド樹脂100~200メッシュ、0.4mmol/g、0.3gを、ポリプロピレンフィルターを備えたポリエチレン容器に入れた。以下の表に記載された合成プログラムで、シンフォニーパラレルシンセサイザーPTIを用いて直鎖ペプチドの固相合成を自動で行った。膨潤、C末端アミノ酸FmocGluOH結合及びペプチジル樹脂のキャッピングを表Iの手順により行った。続いてFmocアミノ酸を表IIに記載されているように結合した。前記合成に用いたアミノ酸はFmocPheOH、FmocArgOH、FmocValOH、FmocThrOH、FmocGlnOH、FmocLysOH、FmocLeuOH、FmocAlaOH、FmocProOH、FmocAsnOH、FmocIleOH、FmocSerOH、FmocGluOHであった。Dde基のオルトゴナル脱保護N-Fmocアミノ酸で採用したのと同じ手順で、ペプチドの直鎖のN末端アミノ酸SerOHをN-Bocアミノ酸として結合した。C末端から15番目の残基リジンのε-アミノ基は分枝点として用いられ、Dde基で保護された。直鎖ペプチド鎖の完成後、リジンのε-アミノ基のDde保護をオルトゴナルに脱保護した。脱保護は、2.5体積/体積ヒドラジン水和物溶液DMFにおいてで樹脂を処理する2x7.30分ことによって行われた。ヒドラジン水和物溶液は手動で添加し、自動シンセサイザーを用いた。更に樹脂を、表IIのステップ4のようにパラレルシンセサイザーにおいて手動プログラムで洗浄した。表IIに記載されているアミノ酸のカップリングのプログラムを用いてFmocPheOHから始まる、分枝のアミノ酸のカップリングを、続くアミノ酸の導入によって行った。前記合成に用いたアミノ酸はFmocThrOH、FmocAsnOH、FmocSerOH、FmocGluOHであった。ヘキサン酸0.22g、2.5mLのDMF中を用いてN末端アミノ酸カップリングを行った。ヘキサン酸は手動で自動ペプチドシンセサイザーの反応容器に添加し、表IIのステップ3及び4に記載されているようにカップリング反応を続けたアミノ酸はヘキサン酸で置換された。切断混合液Aを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、320mgを得た収率74。ZorbaxEclipseXDBC18カラム9.4mmx250mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液B0.1TFA、9:1アセトニトリル/水においてを用いて原料を精製した。ペプチドを流速7mL/分でグラジエント溶出した0~25分=5~50緩衝液B。HPLC:方法1:保持時間RT12.8分94.4;液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:3359.62、観測質量:1680.3[M/2H];1120.4[M/3H];840.5[M/4H]実施例5:配列番号64の合成peptideinternational社製のCLEARアミド樹脂0.46mmol/g;500mgについて、シンフォニーパラレルシンセサイザーを用いて2つの反応容器で実施例5の合成を行った。第1のアミノ酸の結合及びペプチジル樹脂のキャッピングを表Iの手順に従って行った。続くアミノ酸のカップリングを表IIに記載されているように行った。ポジション8及び12のカップリングの自動合成中、表IIの洗浄工程ステップ2の後に配列を休ませ、手動でFmoc2アラニンを添加し、続く手動プログラムで表IIのステップ3及び4に記載されているように試薬を添加し、続くアミノ酸のカップリングの配列を再開した。Fmoc-アミノ酸に用いたのと同様の手順を用いてBocアミノ酸としてN末端アミノ酸を結合した。Dde基のオルトゴナル脱保護C末端から15番目の残基リジンのε-アミノ基は分枝点として用いられ、Dde基で保護された。直鎖ペプチド鎖の完成後、リジンのε-アミノ基のDde保護をオルトゴナルに脱保護した。脱保護は、2.5体積/体積ヒドラジン水和物溶液DMFにおいてで樹脂を処理する2x7.30分ことによって行われた。ヒドラジン水和物溶液は手動で添加し、自動シンセサイザーを用いた。更に樹脂を、表IIのステップ4のように手動プログラムで洗浄した。表IIに記載されているアミノ酸のカップリングのプログラムを用いてFmocPheOHから始まる、分枝のアミノ酸のカップリングを、続くアミノ酸の導入によって行った。前記合成に用いたアミノ酸はFmocThrOH、FmocAsnOH、FmocSerOH、FmocGluOHであった。Fmoc-アミノ酸に用いたのと同様の手順を用いてBocアミノ酸としてN末端アミノ酸を結合した。オレフィンアミノ酸のスティッチングカスタマイズされた濾過板を有する20mL容量の固相ペプチド容器において2つのオレフィンアミノ酸のスティッチングを行った。直鎖ペプチド配列の完成後、室温で2時間、脱気した1,2ジクロロエタンDCE中で、20molグラブス触媒1.7g、15mlにおいてを用いて、樹脂に結合したN末端でキャップされたペプチドの閉環メタセンシスを行った。2時間後、樹脂をDCE、DCM、メタノールで洗浄し、その後、真空中で一晩乾燥した。切断混合液Cを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、530mgを得た収率63。ZorbaxEclipseXDBC18カラム9.4mmx250mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液Bアセトニトリルを用いて原料を精製した。ペプチドを流速7mL/分でグラジエント溶出した0~30分=10~80緩衝液B。HPLC:方法1:保持時間RT12.9分95.4;液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:3697、観測質量:1232.5[M/3H];924.9[M/4H];740.2[M/5H]実施例6:SerAsnThrSerGluSerPheLysSerAsnThrSerGluSerPhePheArgValThrGlnLeuAlaProLysAlaGlnIleLysGluNH2配列番号69の合成乾燥したCLEARアミド樹脂100~200メッシュ、0.46mmol/g、0.25gを、ポリプロピレンフィルターを備えたポリエチレン容器に入れた。以下の表に記載された合成プログラムで、シンフォニーパラレルシンセサイザーPTIを用いて直鎖ペプチドの固相合成を自動で行った。膨潤、C末端アミノ酸FmocGluOH結合及びペプチジル樹脂のキャッピングを表Iの手順により行った。続いてFmoc-アミノ酸を表IIに記載されているように結合した。前記合成に用いたアミノ酸はFmocPheOH、FmocArgOH、FmocValOH、FmocThrOH、FmocAsnOH、FmocGlnOH、FmocLysOH、FmocLeuOH、FmocAlaOH、FmocProOH、FmocIleOH、FmocSerOHであった。N末端アミノ酸FmocSerを表IIIのプログラムにより結合した。切断混合液Aを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、265mgを得た収率70。ZorbaxEclipseXDBC18カラム9.4mmx250mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液Bアセトニトリルを用いて原料を精製した。ペプチドを流速7mL/分でグラジエント溶出した0~30分=10~80緩衝液B。HPLC:方法1:保持時間RT12.04分95.2;液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:3261.8、観測質量:1630.7[M/2H];1087.5[M/3H]実施例7:配列番号83の合成乾燥したCLEARアミド樹脂100~200メッシュ、0.4mmol/g、0.3gを、ポリプロピレンフィルターを備えたポリエチレン容器に入れた。以下の表に記載された合成プログラムで、シンフォニーパラレルシンセサイザーPTIを用いて直鎖ペプチドの固相合成を自動で行った。膨潤、C末端アミノ酸FmocGluOH結合及びペプチジル樹脂のキャッピングを表Iの手順により行った。続くアミノ酸カップリングを表IIに記載されているように行った。前記合成に用いたアミノ酸はFmocPheOH、FmocArgOH、FmocValOH、FmocThrOH、FmocGlnOH、FmocAsnOH、FmocLysOH、FmocLeuOH、FmocAlaOH、FmocProOH、FmocIleOHであった。Dde基のオルトゴナル脱保護N-Fmocアミノ酸で採用したのと同じ手順で、ペプチドの直鎖のN末端アミノ酸SerOHをN-Bocアミノ酸として結合した。N末端から13番目の残基リジンのε-アミノ基は分枝点として用いられ、Dde基で保護された。直鎖ペプチド鎖の完成後、リジンのε-アミノ基のDde保護をオルトゴナルに脱保護した。脱保護は、2.5体積/体積ヒドラジン水和物溶液DMFにおいてで樹脂を処理する2x7.30分ことによって行われた。ヒドラジン水和物溶液は手動で添加し、自動シンセサイザーを用いた。更に樹脂を、表IIのステップ4のように洗浄した。表IIに記載されているアミノ酸のカップリングのプログラムを用いてFmocPheOHから始まる、分枝のアミノ酸のカップリングを、続くアミノ酸の導入によって行った。前記合成で用いられたアミノ酸はFmocThrOH、FmocAsnOH、FmocSerOH、FmocGluOHである。表IIIに記載されているプログラムによって、N末端アミノ酸FmocSerを結合した。切断混合液Aを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、320mgを得た収率74。ZorbaxEclipseXDBC18PrepHTカラム21.2mmx150mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液B0.1TFA、アセトニトリル中を用いて原料を精製した。ペプチドを流速18mL/分でグラジエント溶出した0~5分=5~20緩衝液B、5~22分=20~30緩衝液B。HPLC:方法1:保持時間RT12.5分97.6;液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:3261.62、観測質量:1631.6[M/2H];1088[M/3H];816.2[M/4H]実施例8:配列番号88の合成乾燥したCLEARアミド樹脂100~200メッシュ、0.4mmol/g、0.3gを、ポリプロピレンフィルターを備えたポリエチレン容器に入れた。以下の表に記載された合成プログラムで、シンフォニーパラレルシンセサイザーPTIを用いて直鎖ペプチドの固相合成を自動で行った。膨潤、C末端アミノ酸FmocGluOH結合及びペプチジル樹脂のキャッピングを表Iの手順により行った。続くアミノ酸カップリングを表IIに記載されているように行った。投入する樹脂に対してい5当量の過剰のアミノ酸及びカップリング試薬をカップリングに用いた。前記合成に用いたアミノ酸はFmocPheOH、FmocArgOH、FmocValOH、FmocThrOH、FmocGlnOH、FmocAsnOH、FmocLysOH、FmocLeuOH、FmocAlaOH、FmocProOH、FmocIleOHであった。Dde基のオルトゴナル脱保護N-Fmocアミノ酸で採用したのと同じ手順で、ペプチドの直鎖のN末端アミノ酸SerOHをN-Bocアミノ酸として結合した。8番目の残基リジンのε-アミノ基は分枝点として用いられ、Dde基で保護された。直鎖ペプチド鎖の完成後、リジンのε-アミノ基のDde保護をオルトゴナルに脱保護した。脱保護は、2.5体積/体積ヒドラジン水和物溶液DMFにおいてで樹脂を処理する2x7.30分ことによって行われた。ヒドラジン水和物溶液は手動で添加し、自動シンセサイザーを用いた。更に樹脂を、表IIのステップ4のように洗浄した。表IIに記載されているアミノ酸のカップリングのプログラムを用いてFmocDPheOHから始まる、分枝のアミノ酸のカップリングを、続くD-アミノ酸の導入によって行った。前記合成で用いたアミノ酸はFmocDThrOH、FmocDAsnOH、FmocDSerOH、FmocDGluOHであった。表IIIに記載されているプログラムを用いて、N末端アミノ酸FmocDSerを結合した。切断混合液Aを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、350mgを得た収率89。ZorbaxEclipseXDBC18PrepHTカラム21.2mmx150mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液B0.1TFA、アセトニトリル中を用いて原料を精製した。ペプチドを流速18mL/分でグラジエント溶出した0~5分=5~20緩衝液B、5~18分=20~27緩衝液B。HPLC:方法1:保持時間RT12.06分96.6;液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:3261.6、観測質量:1631.6[M/2H];1088[M/3H];816.2[M/4H]実施例9:配列番号124の合成乾燥したリンク-アミドMBHA樹脂100~200メッシュ、0.66mmol/g、1gを、ポリプロピレンフィルターを備えた4つのポリエチレン容器に分配した。以下の表に記載された合成プログラムで、シンフォニーパラレルシンセサイザーPTIを用いて直鎖ペプチドの固相合成を自動で行った。膨潤、C末端アミノ酸FmocGluOH結合及びペプチジル樹脂のキャッピングを表Iの手順により行った。続くアミノ酸カップリングを表IIに記載されているように行った。前記合成に用いたアミノ酸はFmocPheOH、FmocArgOH、FmocValOH、FmocThrOH、FmocGlnOH、FmocAsnOH、FmocLysOH、FmocLeuOH、FmocAlaOH、FmocProOH、FmocIleOHであった。直鎖配列において、N末端から第8番目のアミノ酸、Lys、をFmocLysOHとして結合した。次の残基以降FmocPheOH、表IIに記載されているように、続くアミノ酸のカップリングを行った。投入する樹脂に対して10当量の過剰のアミノ酸5mL、各0.25Mアミノ酸、1MのNMM/DMF中の0.25MのHBTUカップリング試薬をカップリングに用いた。N-Fmocアミノ酸に採用したのと同様の手順で、ペプチドの両方のN末端のN末端アミノ酸SerOHをN-Bocアミノ酸として結合した。Dde基のオルトゴナル脱保護N末端から17番目の残基リジンのε-アミノ基は分枝点として用いられ、Dde基で保護された。直鎖ペプチド鎖の完成後、リジンのε-アミノ基のDde保護をオルトゴナルに脱保護した。脱保護は、2.5体積/体積ヒドラジン水和物溶液DMFにおいてで樹脂を処理する2x7.30分ことによって行われた。ヒドラジン水和物溶液は手動で添加し、自動シンセサイザーを用いた。更に樹脂を、表IIのステップ4のようにパラレルシンセサイザーにおいて手動プログラムで洗浄した。表IIに記載されているアミノ酸のカップリングのプログラムを用いて、分枝のアミノ酸のカップリングを、続くアミノ酸の導入によって行ったFmoc-8-アミノ3,6-ジオキサオクタン酸0.24g、2.5mLのDMFについてから始まる。マレイミドプロパン酸0.1g、2.5mLのDMFにおいてについて。切断混合液Cを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、1.6gを得た収率70。PhenomenexC18シリカカラム10mmx250mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液Bアセトニトリルを用いて原料を精製した。ペプチドを流速6mL/分でグラジエント溶出した0~9分=10~15緩衝液B。HPLC:方法1:保持時間RT11.7分95;液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:3557.09、観測質量:1779.8[M/2H]1187.1[M/3H]実施例10:配列番号77の合成乾燥したCLEARアミド樹脂100~200メッシュ、0.4mmol/g、0.3gを、ポリプロピレンフィルターを備えたポリエチレン容器に入れた。以下の表に記載された合成プログラムで、シンフォニーパラレルシンセサイザーPTIを用いて直鎖ペプチドの固相合成を自動で行った。膨潤、C末端アミノ酸FmocGluOH結合及びペプチジル樹脂のキャッピングを表Iの手順により行った。続くアミノ酸カップリングを表IIに記載されているように行った。直鎖配列において、N末端から第8番目のアミノ酸、Lys、をFmocLysOHとして結合した。直鎖の16番目の残基リジンをFmocLysOHとして結合した。N-Fmocアミノ酸に採用したのと同様の手順で、ペプチドの直鎖のN末端アミノ酸SerOHをN-Bocアミノ酸として結合した。Dde基のオルトゴナル脱保護N末端から8番目の残基リジンのε-アミノ基は分枝点として用いられ、Dde基で保護された。直鎖ペプチド鎖の完成後、リジンのε-アミノ基のDde保護をオルトゴナルに脱保護した。脱保護は、2.5体積/体積ヒドラジン水和物溶液DMFにおいてで樹脂を処理する2x7.30分ことによって行われた。ヒドラジン水和物溶液は手動で添加し、自動シンセサイザーを用いた。更に樹脂を、表IIのステップ4のように洗浄した。表IIに記載されているアミノ酸のカップリングのプログラムを用いて、分枝のアミノ酸のカップリングを、続くアミノ酸の導入によって行った。前記合成に用いたアミノ酸はFmocPheOH、FmocThrOH、FmocAsnOH、FmocSerOH、FmocGluOHであった。OH。N-Fmocアミノ酸に採用したのと同様の手順で、ペプチドの直鎖の分枝のN末端アミノ酸SerOHをN-Bocアミノ酸として結合した。アリルオキシカルボニルAlloc保護基の脱保護N末端から16番目の残基リジンのε-アミノ基をLysとして結合し、直鎖配列に追加の分枝点を作った。LysからのAlloc保護基をペプチジル樹脂から除去した。これは、アラゴン下で6時間、クロロホルム/N-メチルピロリジン95/5体積/体積の溶液において、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムOH、FmocAlaOH、BocProOHであった。N-Fmocアミノ酸で採用したのと同じ手順で、分枝のN末端アミノ酸プロリンをN-Bocアミノ酸として結合した。切断混合液Aを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、200mgを得た収率50。ZorbaxEclipseXDBC18カラム9.4mmx250mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液B0.1TFA、アセトニトリルにおいてを用いて原料を精製した。流速7mL/分でペプチドをグラジエント溶出した0~2分=10~20緩衝液B、2~8分=20~25緩衝液B、8~19分=25~29緩衝液B。HPLC:方法1:保持時間RT12.3分94;液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:3389.8、観測質量:1695.2[M/2H];1130.5[M/3H]848.3[M/4H]実施例11:配列番号129の合成ブロック構築の合成-20°CのN-Bocアミノ酸10.0g、38.28mmolのTHF100mL溶液にN-メチルモルフォリンNMM、4.25g、42.11mmol及びエチルクロロホルメート4.57g、42.11mmolを添加し、得られた混合液を同じ温度で20分間、撹拌した。無機塩類を濾過し、ろ液を10~15分間、湿性NaBH42.9g、76.56mmolで処理した。そして、反応液を水とEtOAcとに分離した。有機層を水、10NaHCO3溶液100mLx2及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、N-Bocアミノールを得た。それを更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィ溶離液:0~50EtOAc、ヘキサン中で精製し、8.2gの生成物を得た[収率:85.4、質量:計算247.3、観察:248.2M1、270.2MNa]。N-Boc-アミノール3.0g、12.13mmolの蒸留されたDCM30.0mL溶液に、0°Cでデスマーチンペルヨージナン10.3g、24.27mmolを少しづつ添加し、TLC分析で規定されているように反応物質が消費されるまで、室温でN2雰囲気下で30分間撹拌した。1.0MのNa2S2O3溶液の添加によって反応混合液を急冷し、生成物をDCMで抽出した。有機抽出物を5、1:1Na2S2O3/NaHCO3溶液20mLx2、塩水20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、原材料を得た。それを更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィ溶離液:0~20EtOAc、ヘキサン中で精製し、2.4gの純生成物1収率82、質量計算245.32、観測247.9M1、265.1MNaを得た。FmocAsnOH4.0g、6.7mmolの30.0mLのDMF溶液に、Cs2CO32.62g、8.0mmolを添加した。そして混合液を0°Cに冷却し、ベンジルブロマイド1.37g、8.0mmolを添加し、得られた溶液を30分間0°C、そして室温で12時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、EtOAc50mLで希釈し、有機層をNaHCO32x50mL及び塩水1x50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過及び真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ溶離液:0~30のEtOAc、ヘキサン中で精製し、白い固体のFmocAsnOBnを得た[収率:4.5g、98.0;質量:計算686.28、観察687.3M1、709.1MNa]。FmocAsnOBn3.5g、5.1mmolのDCM14.0mL溶液に、ジエチルアミン14.0mLを添加し、室温で1時間攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、濃厚な残基を中性アルミナカラムクロマトグラフィ溶離液:0~50EtOAc、ヘキサン中、その後0~5MeOH、CHCl3中で精製し、HAsnObn2を得た収率:1.75g、73.0;質量:計算464.21、観察465.3M1、487.2MNa。HAsnOBn4.5g、9.7mmol、DIPEA2.5g、19.4mmol及びBocSerCHO2.4g、9.7mmolを0°CでDCM45mL中で混合し、そして室温で1時間攪拌した。再び、反応混合液を0°Cまで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム4.1g、19.4mmolで処理し、そして混合液を室温でN2雰囲気下で6時間、TLC分析で規定されているように反応物質が消費されるまで撹拌した。水を添加して反応混合液を急冷し、生成物をDCMで抽出した。有機抽出物を5NaHCO3溶液50mLx2、5クエン酸溶液50mLx2、塩水50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィ溶離液:5~40EtOAc、ヘキサン中で精製し、所望の生成物3を得た収量:4.2g、62.0;質量:計算693.27、観察694.4M1、716.0MNa。化合物34.0gのメタノール70.0mL溶液に不活性雰囲気下で、10Pd-C1.0gを添加し、混合液を4時間H2雰囲気下で攪拌した。反応の完了をTLC分析で確認した。そして触媒をセライトパッドで濾過して除去し、そして50mLのメタノールで洗浄した。混合した有機ろ液を減圧下で蒸発させ、生成物4を単離した収量:3.3g、96.0;質量:計算603.25、観察604.4M1、626.4MNa。ペプチドの合成:乾燥したリンク-アミドMBHA樹脂100~200メッシュ、0.66mmol/g、0.1gを、ポリプロピレンフィルターを備えたポリエチレン容器に入れた。以下の表に記載された合成プログラムで、シンフォニーパラレルシンセサイザーPTIを用いて直鎖ペプチドの固相合成を自動で行った。膨潤、C末端アミノ酸FmocGluOH結合及びペプチジル樹脂のキャッピングを表Iの手順により行った。続くアミノ酸カップリングを表IIに記載されているように行った。投入する樹脂に対して5当量の過剰のアミノ酸及びカップリング試薬をカップリングに用いた。前記合成に用いたアミノ酸はFmocPheOH、FmocArgOH、FmocValOH、FmocThrOH、FmocGlnOH、FmocAsnOH、FmocLysOH、FmocLeuOH、FmocAlaOH、FmocProOH、FmocIleOHであった。直鎖配列において、N末端から8番目のアミノ酸、Lys、をFmocLysOHとして結合した。次の残基以降FmocPheOH、表IIに記載されているように、続くアミノ酸のカップリングを行った。投入する樹脂に対して10当量の過剰のアミノ酸5mL、各0.25Mアミノ酸、1MのNMM/DMF中の0.25MのHBTUカップリング試薬をカップリングに用いた。前記合成に用いたアミノ酸はFmocThrOH、FmocSerOH、FmocGluOHであった。N-Fmocアミノ酸に採用したのと同様の手順で、両方のN末端のN末端アミノ酸BocSerΨCH2NHAsnOH0.4g、5mLにおいてをN-Bocアミノ酸として結合した。切断混合液Cを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、150mgを得た収率70。粗サンプルを予備HPLCで精製し、凍結乾燥した。ZorbaxEclipseXDBC18カラム9.4mmx250mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液Bアセトニトリルを用いて原料を精製した。流速7mL/分でペプチドをグラジエント溶出した0~25分=2~30緩衝液B。HPLC:方法1:保持時間RT12分93;液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:3232.8、観測質量:1617.4[M/2H]、809.6[M/4H]実施例12:配列番号75の合成乾燥したリンク-アミドMBHA樹脂100~200メッシュ、0.66mmol/g、15gを、フリットを有する濾過板ガラス反応容器を備えた5つのカスタマイズされた容量の固相ペプチド容器に等分に分配した。各反応器の樹脂をDCM30mLで1時間及びDMF30mLで1時間膨潤させた。リンク-アミドMBHA-アミドのFmoc基を脱保護した。脱保護は、5及び15分30mL、20体積/体積ピペリジン/DMF溶液で2回処理することによって行われた。樹脂をDMF6X30mL、DCM6X30mL及びDMF6X30mLで洗浄した。Fmoc-脱保護の完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはポジティブであった。乾燥DMFに溶解したC末端アミノ酸、FmocGluOH21g;5当量、49.5mmolを等体積で5つ全てのガラス反応器に分配した。DMFに溶解したDIC7.6mL;5当量、49.5mmol及びHOBT6.7g;49.5mmolを5つのガラス反応容器に等分に分配して添加して、カップリングを開始した。反応混合液の各反応物質の濃度は約0.4Mであった。室温で2時間、混合液をローターで回転させた。樹脂を濾過し、DMF6x30mL、DCM6x30mL及びDMF6x30mLで洗浄した。カップリング完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはネガティブであった。第1のアミノ酸の結合後、樹脂に未反応のアミノ基があれば、配列の欠損を回避するために、無水酢酸/ピリジン/DCM1:8:8を用いて20分間キャッピングした。キャッピング後、各反応器の樹脂をDCM6x30mL、DMF6x30mL、DCM6x30mL及びDMF6x30mLで洗浄した。5及び15分間30mL20体積/体積ピペリジン/DMF溶液で2回処理することによって、C末端アミノ酸が結合したペプチジル樹脂のFmoc基を脱保護した。樹脂をDMF6X30mL、DCM6X30mL及びDMF6X30mLで洗浄した。Fmoc-脱保護の完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはポジティブであった。続いてアミノ酸FmocLysOH、FmocIleOH、FmocGlnOH及びFmocAlaOHを、投入する樹脂に対して5当量の過剰の各アミノ酸、DIC及びHOBtを用いてカップリングした。C末端から第6番目の残基LysをFmocLysOHとして結合した。乾燥DMFに溶解したFmocLysOH16g;3当量、29.7mmolを等体積で5つ全てのガラス反応器に分配した。DMFに溶解したDIC4.5mL;3当量、29.7mmol及びHOBT4g;3当量、29.7mmolを5つのガラス反応容器に等分に分配して添加して、カップリングを開始した。反応混合液の各反応物質の濃度は約0.4Mであった。室温で3時間、混合液をローターで回転させた。樹脂を濾過し、DMF6x30mL、DCM6x30mL及びDMF6x30mLで洗浄した。カップリング完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはネガティブであった。ペプチジル樹脂のFmoc基を脱保護した。脱保護は、5及び15分30mL、20体積/体積ピペリジン/DMF溶液で2回処理することによって行われた。樹脂をDMF6X30mL、DCM6X30mL及びDMF6X30mLで洗浄した。Fmoc-脱保護の完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはポジティブであった。続いてアミノ酸FmocPheOH、FmocArgOH、FmocValOH、FmocThrOH、FmocGlnOH、FmocLeuOH、FmocAlaOH、FmocProOHを、5当量の過剰のアミノ酸、HOBt及びDIC方法を用いてペプチジル樹脂に結合した。反応は室温で3時間行った。C末端から第15番目の残基LysをFmocLysOHとして結合した。乾燥DMFに溶解したFmocLysOH17.5g;3当量、29.7mmolを等体積で5つ全てのガラス反応器に分配した。DMFに溶解したDIC4.5mL;3当量、29.7mmol及びHOBT4g;3当量、29.7mmolを5つのガラス反応容器に等分に分配して添加して、カップリングを開始した。反応混合液の各反応物質の濃度は約0.4Mであった。室温で3時間、混合液をローターで回転させた。樹脂を濾過し、DMF6x30mL、DCM6x30mL及びDMF6x30mLで洗浄した。カップリング完了の際のペプチド樹脂アリコットに対するカイザーテストはネガティブであった。ペプチジル樹脂のFmoc基を脱保護した。脱保護は、5及び15分30mL、20体積/体積ピペリジン/DMF溶液で2回処理することによって行われた。樹脂をDMF6X30mL、DCM6X30mL及びDMF6X30mLで洗浄した。FmocLysが結合したペプチジル樹脂を脱保護した後、投入する樹脂に対して8当量の過剰のアミノ酸79mmol、8当量の過剰のHOBt79mmol及び10当量の過剰のDIC99mmolを用いて、両方の遊離アミノ末端からペプチド鎖の成長を行った。反応は室温で2時間行った。前記合成で用いたアミノ酸はFmocPheOH、FmocThrOH、FmocAsnOH、FmocSerOH及びFmocGluOHであった。DIC/HOBT方法投入する樹脂に対して8当量の過剰用いて、N末端アミノ酸セリンをBocSerOHとして結合した。Dde基のオルトゴナル脱保護:N末端から17番目の残基リジンのε-アミノ基は分枝点として用いられ、Dde基で保護された。直鎖ペプチド鎖の完成後、リジンのε-アミノ基のDde保護をオルトゴナルに脱保護した。脱保護は、実施例1に記載されているように、2.5体積/体積ヒドラジン水和物溶液DMFにおいてで樹脂を処理することによって行われた。パルミチン酸のカップリングリジンの遊離ε-アミノ基に、DMFに溶解したパルミチン酸12g、5当量、49.5mmolを、均等な割合で5つの反応容器に添加し、DMF中のDIC7.6mL;5当量、49.5mmol及びHOBT6.7g;49.5mmolを同様の方法で添加した。切断混合液Cを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、22gを得た収率65。粗サンプルを予備HPLCで精製し、凍結乾燥した。WatersXBridgePrepC18OBDカラム19mmx150mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液B0.1TFA/アセトニトリルを用いて原料を精製した。ペプチドを流速15mL/分でグラジエント溶出した0~3分=15~25緩衝液B、3~5分=25~38緩衝液B、5~15分=38~50緩衝液B、15~19分=50緩衝液B。HPLC:方法3:保持時間RT17.5分95.4;液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:3499.62、観測質量:1750.3[M/2H];1167.2[M/3H]実施例13:配列番号103の合成乾燥したリンク-アミドMBHA樹脂100~200メッシュ、0.6mmol/g、0.28gを、ポリプロピレンフィルターを備えたポリエチレン容器に入れた。以下の表に記載された合成プログラムで、シンフォニーパラレルシンセサイザーPTIを用いて直鎖ペプチドの固相合成を自動で行った。膨潤、C末端アミノ酸FmocGluOH結合及びペプチジル樹脂のキャッピングを表Iの手順により行った。続くアミノ酸カップリングを表IIに記載されているように行った。前記合成に用いたアミノ酸はFmocPheOH、FmocArgOH、FmocValOH、FmocThrOH、FmocGlnOH、FmocAsnOH、FmocLysOH、FmocLeuOH、FmocAlaOH、FmocProOH、FmocIleOHであった。直鎖断片において、C末端から第2のアミノ酸をFmocLysOHとして結合し、C末端から第6番目のアミノ酸をFmocGluOHとして結合した。直鎖配列において、N末端第8番目のアミノ酸、Lys、をFmocLysOHとして結合した。次の残基以降FmocPheOH、表IIに記載されているように、続くアミノ酸のカップリングを行った。カップリング試薬としてそれぞれ5mLの0.25Mアミノ酸、1MのNMM/DMF中の0.25MのHBTUをカップリングに用いた。前記合成に用いたアミノ酸はFmocThrOH、FmocSerOH、FmocGluOHであった。両端のN末端アミノ酸をBocSerOHとして結合した。Alloc保護基の脱保護ペプチド配列全体が完成した後、リジン及びグルタミン酸に存在するオルトゴナルAlloc及びアリル保護基をペプチジル樹脂から除去した。除去は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム010当量;2.1g及びフェニルシラン20当量、0.32mLで、クロロホルム/N-メチルピロリジン95/5体積/体積溶液において、アルゴン下で6時間処理することにより行った。樹脂を10NMPのクロロホルム溶液6x10mL、1DIEPAのDMF溶液6x10mL、DCM6x10mL、DMF6x10mLで洗浄した。NMPに溶解したHOBt0.12g;0.92mmol及びDIC0.18mL;1.1mmolを用いて、リジンのε-遊離アミノ基及びグルタミン酸のγ遊離カルボキシル基は、ラクタム架橋形成のために維持された。17時間後、樹脂を濾過し、DMF6x10mL、DCM6x10mL、DMF6x10mLで洗浄した。切断混合液Cを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、407mgを得た収率68。ZorbaxEclipseXDBC18カラム9.4mmx250mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液Bアセトニトリルを用いて原料を精製した。流速7mL/分でペプチドをグラジエント溶出した0~4分=10緩衝液B、4~21.5分=10~30.9緩衝液B、21.5~30.9分=30.9~35緩衝液B。HPLC:方法1:保持時間RT12.5分、液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:3244.12、観測質量:1622.9[M/2H];1082.1[M/3H]実施例14:配列番号140の合成乾燥したリンク-アミドMBHA樹脂100~200メッシュ、0.66mmol/g、0.3gを、ポリプロピレンフィルターを備えたポリエチレン容器に入れた。以下の表に記載された合成プログラムで、シンフォニーパラレルシンセサイザーPTIを用いて直鎖ペプチドの固相合成を自動で行った。膨潤、C末端アミノ酸FmocGluOH結合及びペプチジル樹脂のキャッピングを表Iの手順により行った。続くアミノ酸カップリングを表IIに記載されているように行った。直鎖配列において、N末端から第8番目のアミノ酸、OrnをFmocOrnOHとして結合した。N-Fmocアミノ酸に採用したのと同様の手順を用いてN-Bocアミノ酸としてペプチドの直鎖のN末端アミノ酸SerOHを結合した。Dde基のオルトゴナル脱保護第8番目の残基オルニチンのε-アミノ基は分枝点として用いられ、Dde基で保護された。直鎖ペプチド鎖の完成後、オルニチンのε-アミノ基のDde保護をオルトゴナルに脱保護した。脱保護は、2.5体積/体積ヒドラジン水和物溶液DMFにおいてで樹脂を処理する2x7.30分ことによって行われた。ヒドラジン水和物溶液は手動で添加し、自動シンセサイザーを用いた。更に樹脂を、表IIのステップ4のようにシンセサイザーにおいて手動プログラムで洗浄した。表IIに記載されているアミノ酸のカップリングのプログラムを用いて、分枝のアミノ酸のカップリングを、続くアミノ酸の導入によって行った。前記合成に用いたアミノ酸はFmocPheOH、FmocThrOH、FmocAsnOH、FmocSerOH、FmocGluOHであった。OH。N-Fmocアミノ酸で採用したのと同じ手順で、ペプチドの直鎖の分枝のN末端アミノ酸SerOHをN-Bocアミノ酸として結合した。切断混合液Cを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、295mgを得た収率70。ZorbaxEclipseXDBC18カラム21.2mmx150mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液Bアセトニトリルを用いて原料を精製した。ペプチドを流速18mL/分でグラジエント溶出した0~5分=5~20緩衝液B、5~15分=20~25緩衝液B。HPLC:方法1:保持時間RT11.1分、液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:2135.77、観測質量:1067.9[M/2];711.9[M/3]実施例15:配列番号133の合成乾燥したHGlu2クロロトリチルクロライド樹脂100~200メッシュ、0.5mmol/g、0.35gを、ポリプロピレンフィルターを備えたポリエチレン容器に入れた。以下の表に記載された合成プログラムで、シンフォニーパラレルシンセサイザーPTIを用いて直鎖ペプチドの固相合成を自動で行った。続くアミノ酸カップリングを表IIに記載されているように行った。前記合成に用いたアミノ酸はFmocPheOH、FmocArgOH、FmocValOH、FmocThrOH、FmocGlnOH、FmocAsnOH、FmocLysOH、FmocLeuOH、FmocAlaOH、FmocProOH、FmocIleOHであった。直鎖配列において、N末端から8番目のアミノ酸LysをFmocLysOHとして結合した。次の残基以降FmocPheOH、表IIに記載されているように、続くアミノ酸のカップリングを行った。カップリング試薬としてそれぞれ5mLの0.25Mアミノ酸、1MのNMM/DMF中の0.25MのHBTUをカップリングに用いた。N-Fmocアミノ酸で採用したのと同じ手順で、ペプチドの両方のN末端のN末端アミノ酸SerOHをNBocアミノ酸として結合した。切断混合液Cを用いて、切断の手順に記載されているように、ペプチジル樹脂を切断し、400mgを得た収率66。ZorbaxEclipseXDBC18カラム21.2mmx150mm、5μmで予備HPLCによって、緩衝液A0.1TFA/水、緩衝液Bアセトニトリルを用いて原料を精製した。ペプチドを流速18mL/分でグラジエント溶出した0~5分=5~20緩衝液B、5~18分=20~27緩衝液B。HPLC:方法1:保持時間RT12.1分、液体クロマトフラフ質量分析LCMS計算質量:3262.62、観測質量:1088.6[M/3H];813.4[M/4H]その他の本発明の化合物は、当業者に知られている好適な修飾体について上述した同様の手順によって調製した。液体クロマトフラフ質量分析LCMSでペプチドのアイデンティティを確認した表IV。実施例16:フローサイトメトリーによる結合阻害分析試薬:哺乳類の細胞のマウスFc領域によるPD1融合の発現:pFUSEFc商品名、Invivogen社製、カリフォルニア州において、ヒトPD1の細胞外領域1-167アミノ酸残基をクローニングした。このコンストラクトをLipofectamine2000商品名、Invitrogen社製を用いてHEK293細胞商品名:CRL1573、ATCC社製にトランスフェクトし、一時的に発現させた。マウスIgGのFc領域で融合した細胞外PD1タンパク質を含有する分泌型組み換えタンパク質を、トランスフェクトした細胞を成長させた培地から精製した。PD1のためのリガンドのソースとしての細胞株:MDA-MB-231細胞は、RT-PCRによってPD-L1を発現することがわかり、そのためアッセイにおいてPD-L1のソースとして使用された。HEK293細胞を発現する組み換えPDL2は、細胞状況においてPDL2のソースとして使用された。PD1とそのリガンドの結合のフローサイトメトリーに基づく測定:このアッセイは、PD1とそのリガンドPD-L1及びPD-L2の結合における化合物の効果を測定するために行われた。簡潔にいうと、組み換えhPDL-2を安定した状態で過剰に発現しているHEK293細胞ATCC社製、商品名:CRL-1573及びpcDNAMycHisAでトランスフェクトされたHEK293ネガティブコントロール細胞株を、DMEM完全培地シグマ社製、商品名:D56481Lを用いて、密集度60~70まで成長させた。細胞を細胞解離緩衝液Invitrogen社製、商品名:13151014で解離させ、カウントし、そして2x105個の細胞をFACS管において50μlのDMEM完全培地で再懸濁させた。細胞を解離する前に、Fc一時的にトランスフェクトした細胞の濃縮した上澄み由来でタグ付けされた可溶性PD1を、テスト化合物8で培養した1時間に合計量10μl。PD1-中和抗体マウスモノクローナルIgG2Bクローン192106、カタログ番号MAB1086、RDLabs社製、アメリカも、PD1とそのリガンドの結合の阻害のポジティブコントロールとして用いるために、可溶性PD1でプレインキュベートした。PD1/pFuseの混合物を様々な投与量の化合物8でプレインキュベートした。化合物を細胞に添加し、結合させた。PD1とリガンドを発現している細胞の結合を検出するために、アンチマウス二次抗体Alexafluor488商品名、Invitrogen社製、カタログ番号11001に共役しているもの、1:1000希釈でを細胞に添加し、4°Cで30分間培養した。500μLのFACSシース流BD社製、カタログ番号336524をこれらの管に添加し、30分後、BDFACSCaliburmachine商品名で分析を行った。図1に示すように、化合物8は、HEK293細胞に発現しているPD1とPD-L2の結合を強力に阻害することができた。実施例17:ラットPBMC増殖の回復の測定このアッセイは、PBMCの機能に対するペプチドの効果をテストするために行った。PD1PBMCに発現したものとそのリガンド腫瘍細胞に発現したものとの間の相互作用に対するペプチドの効果の結果として、PBMC増殖が影響される。PBMC増殖は、破壊ペプチドの存在下において、PD1とそのリガンドの間の結合の抑止の際に増加することが期待される。テスト化合物のこの相互作用に対する効果を決定するために、MDA-MB231細胞ATCC社製、商品名:CRLHTB-26を発現しているhPDL1を24穴プレートに接種した。24穴プレートは、hPDL2細胞のために100μg/mlのGeneticin商品名、シグマ社製、カタログ番号G8168が添加されたDMEM完全培地シグマ社製、カタログ番号D5648を含んでいた。5xDMEM培地で希釈された1mLのラットの血液を、6.25ng/mlのPMAホルボール12-ミリスチン酸13-アセテート、シグマ社製、カタログ番号8139及び0.5μg/mlのイオノマイシンシグマ社製、カタログ番号I0634と共に細胞の上に重ねた。10μl/穴を超えない量のテスト化合物を適切な濃度で、血液と共にそれぞれのウェルに添加し、37°CでCO2インキュベーターにおいてプレートを培養した。48時間後、ラットPBMCを、Histopaque1077商品名、シグマ社製、カタログ番号10771を用いて単離し、サンプルを70エタノールに固定し、RNaseシグマ社製、商品名:R6513で処理し、ヨウ化プロピジウムシグマ社製、カタログ番号81845で着色した。これらのサンプルをBDFACSCaliburフローサイトメーター商品名で分析した。図2に示すように、MDA-MB231細胞を発現するリガンドの存在下で、PMAで刺激されたPBMC細胞にわずかな増殖が観察された一方、化合物8の導入によって効果的に増殖を回復することができた。実施例18:ラットPBMC増殖レスキューアッセイにおける化合物8の効能の測定この調査は、上述した実施例17の手順を用いて行われた。様々な濃度の化合物をこのアッセイにおいてテストし、PMAで刺激されたPBMCの増殖の回復においてペプチド化合物8の効能を決定した。図3に示すように、このアッセイはMDA-MB231を発現するPD-L1の下で行われた。実施例19:ヒトPBMC増殖の回復の測定ヒトの血液をヘパリンで採取し、リン酸塩緩衝液で処理された生理食塩水で希釈し、末梢血単核球PBMCを、Histopaque商品名を用いて単離した。24穴プレートをアンチCd3及びアンチCd285ug/mlで3時間プレコートした。その他のプレートはアイソタイプコントロール抗体IgG1/IgG2aでプレコートし、増殖誘発のネガティブコントロールとして用いた。PBMCをカウントし、各ウェルに細胞60万個/mlを、各ウェルに1μg/mlの組み換えhPDL1と共に接種した後、適切な濃度のテスト化合物を接種した。プレートを48時間培養し、PBMCを採取し、エタノールで固定し、ヨウ化プロピジウム着色による細胞サイクルプロファイルの分析を行った。テストした化合物のヒトPBMC増殖の回復のデータを図4に示す。実施例20:PDL1を発現しているMDMBA231腫瘍細胞によるマウス脾細胞増殖抑制におけるペプチドの効果PD-L1のソースとしてのMDA-MB-231細胞の使用:MDA-MB-231細胞はRT-PCRによりPD-L1を発現することが確認され、したがって、アッセイにおいてPD-L1のソースとして使用された。必要条件:6~8週齢のC57BL6マウスから採取したマウス脾臓細胞;RPMI1640GIBCO社製、カタログ番号11875;高グルコースを有するDMEMGIBCO社製、カタログ番号D6429;ウシ胎児血清[HyClone社製、カタログ番号SH30071.03];ペニシリン10000ユニット/ml-ストレプトマイシン10,000μg/ml、液体GIBCO社製、カタログ番号15140-122;MEMピルビン酸ナトリウム溶液100mM100x、液体GIBCO社製、カタログ番号11360;非必須アミノ酸GIBCO社製、カタログ番号11140;L-グルタミンGIBCO社製、カタログ番号25030;アンチCD3抗体eBiosciences社製、16-0032;アンチCD28抗体eBiosciences社製、16-0281;ACKlysis緩衝液1mLGIBCO社製、カタログ番号A10492;Histopaque密度1.083gm/ml、商品名、シグマ社製、10831;トリパンブルー溶液シグマ社製、T8154;血球計輝線、シグマ社製、Z359629;FACS緩衝液PBS/0.1BSA:リン酸塩緩衝液で処理された生理食塩水PBS、pH7.2HiMedia社製、TS10060.1ウシ血清アルブミンBSAシグマ社製、A7050及びアジ化ナトリウムシグマ社製、08591;CFSEの5mM保存溶液:CFSE保存溶液を、凍結乾燥したCFSEを180μLのジメチルスルホキシドDMSOC2H6SO、シグマ社製、D-5879で希釈することによって調製し、更なる使用のために複数の管に分配した。作用濃度を10μMから1μMに滴定した。eBioscience社製、650850-85;96穴フォーマットELISAプレートCorning社製、CLS3390;BDFACScaliberE6016。手順脾細胞の調製40μM細胞濾過器で脾臓をすり潰して50mlファルコンチューブに採取した脾臓細胞を更に、1mlのACKlysis緩衝液で5分間室温で処理した。9mlのRPMI完全培地で洗浄した後、3mlの1xPBS15ml管中に細胞を再懸濁させた。3mlのhistopaqueを、上の層である脾細胞懸濁液を乱すことなく、管の底に極めて注意深く添加した。室温で20分間800xgで管をスピンした。リンパ球の不透明層を、どの層も乱す又は混合することなく注意深く採取した。細胞を冷たい1xPBSで2回洗浄し、そしてトリパンブルー除去法を用いて総細胞数のカウントを行い、更に細胞ベースのアッセイに用いた。CFSE増殖アッセイ:高グルコースDMEM完全培地に腫瘍細胞MDMBA231を培養し、維持した。1x105個の腫瘍細胞を、必要な濃度のPD1由来のペプチドと共に96穴プレートに蒔き、37°Cで4時間接着させた。1x106個/mlの採取した脾臓細胞を、37°Cで10分間予熱した1xPBS/0.1BSA溶液において5μMのCFSEで処理した。細胞のボリュームに対して5倍のボリュームの氷冷培地を用いて過剰なCFSEを急冷し、氷上で5分間培養した。CFSEでラベリングされた脾臓細胞を更に氷冷のDMEM完全培地で3回洗浄した。CFSEでラベリングされた1x105個の脾臓細胞を、腫瘍細胞及びテスト化合物を含む上記ウェルに添加した。脾臓細胞をアンチCD3及びアンチCD28抗体各1μg/mlで刺激し、37°Cで72時間、5のCO2でコカルチャーを更に培養した。細胞を採取し、氷冷FACS緩衝剤で3回洗浄し、488nm励起及び521nm蛍光フィルタを備えたFACScaliberを用いて増殖率を分析した。各実験条件は3通り行われ、各実験は少なくとも3回行われた。脾細胞増殖を、cellquestFACSプログラムを用いて分析し、発光量比を、各値をパーセントバックグラウンド増殖に対して正規化することによって計算した。発光量比=パーセント脾細胞増殖/パーセントバックグラウンド増殖刺激された脾臓細胞:脾臓細胞アンチCD3/CD28刺激バックグラウンド増殖:脾臓細胞アンチCD3/CD28腫瘍パーセント増殖レスキュー={化合物パーセント増殖-グラウンドパーセントバック増殖/刺激されたパーセント増殖-パーセントバックグラウンド増殖}x100a化合物8、13及び34とmAbJ43抗体の増殖レスキュー率パーセンテージの比較。mAbJ43IntImmunol社製、1996876572及びテストペプチドを、上述した手順のCFSE方法を用いて、マウス脾細胞増殖レスキュー調査について、分析し、結果を図5にまとめた。bCFSEベースのマウス脾細胞増殖レスキューの調査に対する化合物の効果テスト化合物をマウス脾細胞増殖レスキュー調査について、上述した手順の方法を用いて分析し、表Vに示すように、データは化合物8ペプチドに対するパーセント活性として表されている。実施例21:細胞毒性Tリンパ球IFN-γアッセイ腫瘍細胞を高グルコースDMEM完全培地で培養及び維持した。1x105個の腫瘍細胞を、必要な濃度のテスト化合物と共に96穴プレートに蒔き、37°Cで4時間接着させた。1x105個の採取した脾臓細胞を、腫瘍細胞及びテスト化合物を含むウェルに添加した。脾臓細胞をアンチCD3及びアンチCD28抗体各1μg/mlで刺激し、コカルチャーを更に37°Cで72時間、5のCO2で培養した。72時間のインキュベーション後、細胞培養液の上澄みを採取し、メーカーの手順eBiosciences社製、887314に従って、ELISAによるマウスIFNガンマ測定のために処理した。ELISA:メーカーのプロトコールによる簡潔にいうと、96穴ELISAプレートを、緩衝剤中の100μl/穴のキャプチャー抗体でコートし、4°Cで一晩、培養した。プレートを洗浄緩衝剤で5回洗浄し、更に1時間室温で、200μlの1xアッセイ希釈剤でブロックした。洗浄工程の後、100μlの細胞培養液の上澄みをウェルに添加し、更に室温で2時間培養した。適切な標準物質も含まれていた。洗浄工程後、1時間プレートを100μl/穴の標識抗体で培養した。洗浄工程を繰り返し、プレートを100μl/穴のアビジン-HRPで30分間培養した。プレートを再度数回洗浄緩衝剤で洗浄し、100μl/穴の基質溶液で15分間培養した。50μlの停止液を各ウェルに添加し、プレートを450nmで読んだ。吸光度の値を標準物質に対してプロットし、IFN-γの濃度をGraphPadPrismsoftwareを用いて決定した図6。各実験条件を3通りtriplicates行い、各実験は少なくとも3回行った。発光量比=化合物の存在又は不存在下における刺激された脾細胞により産生されたIFN-γ/バックグラウンドIFN-γの産生刺激された脾臓細胞:テスト化合物の存在又は不存在下における脾臓細胞アンチCD3/CD28刺激バックグラウンドIFN-γの産生:脾臓細胞アンチCD3/CD28腫瘍実施例22:B16F10皮下黒色腫モデルにおける、原発腫瘍成長及び肺転移に対する化合物8のインビボの有効性動物6~8週齢のC57/黒い6匹のメスマウスAurigene社製バンガロール、インドを実験に用いた。実験を行う前に、動物を1週間実験室で順応させた。0日目、密集度70~75で10FBSを含むDMEM中で成長させたB16F10細胞を採取し、動物1匹につき細胞1x106個をマウスの右側腹部に皮下注射した。1日目、投与量5mg/kgのペプチド化合物8をpH7.4のPBSに溶解し、10ml/kgの量で14日間1日1回皮下に投与した。基剤対照グループのマウスには生理食塩水しか与えられなかった。各グループは10匹の動物からなる。体重及び臨床兆候を毎日記録した。腫瘍体積をスライドキャリパーで測定した。5mg/kgを投与された化合物8は、44程度、腫瘍の成長を抑制したp<0.001、双方向分散分析。投与期間中、体重の低減はなく、臨床兆候は観察されなかった。基剤を与えられた動物の平均腫瘍体積は496mm3であり、一方、化合物8を与えられた動物は、14日間の投与期間の終わりに276mm3を示した図7。投与期間の終わりに、肺を採取し、黒い小結節をカウントして転移の分析を行った。化合物8は60を超える転移の低減が観察された。基剤及び化合物8が投与与えられた肺の写真を図8に示す。実施例23化合物8、34、69、82、83、91のB16F10転移モデルにおける転移の抑制に対するインビボの有効性転移モデルの場合、0.1X106個のB16F10細胞をC57/黒い6匹のマウスに静脈内注射した。pH7.4のPBSに溶解したテスト化合物を5mg/kg、1日1回皮下に投与した。基剤対照グループのマウスは生理食塩水しか与えられなかった。各グループは10匹の動物からなる。体重及び臨床兆候を毎日記録した。11日間の投与後、肺転移を、解剖顕微鏡で腫瘍小結節の数をカウントして定量した。図9は11日間の投与の終わりの肺転移を示す。実施例244T1同所性乳腺癌腫モデルにおける化合物8の効果0日目、密集度70~75で10FBSを含むRPMI1640中で成長させた4T1細胞を採取し、動物1匹につき細胞0.1x106個をマトリゲルと共に同所的に乳腺脂肪体に注射した。1日目、投与量3mg/kgのペプチド化合物8をpH7.4のPBSに溶解し、10ml/kgの量で5.5週間1日1回皮下に投与した。基剤対照グループのマウスは生理食塩水しか与えられなかった。各グループは10匹の動物からなる。体重及び臨床兆候を毎日記録した。腫瘍体積をスライドキャリパーで測定した。調査の終わりに、肺への転移を、解剖顕微鏡で肺の腫瘍小結節の数をカウントして定量した。40日間の投与期間の終わりに、3mg/kg投与された化合物8は、原発腫瘍体積を44程度まで抑制したことが図10に示されている。投与期間中、体重の減少はなかった。化合物8を与えらえたグループの動物の中の10は完全退縮を示し、その他の10は部分的な腫瘍成長の退縮を示した。40日目に、動物を安楽死させ、それらの肺を腫瘍小結節について解剖顕微鏡下で観察した。1匹の動物においては、腫瘍体積は基剤を投与したグループと同様であったが、転移は完全に抑制された腫瘍小結節は全く見られなかった。原発腫瘍体積に完全退縮が見られた動物には目に見える腫瘍小結節が見られなかった。化合物8を与えらえた動物は>60程度までの平均転移低減を示した。実施例25腎臓細胞癌腫モデルにおける化合物34及び83の効果メスの6~8週齢のBALB/cマウスを、12時間/12時間明暗切替で適宜エサ及び水を与えて恒温室に保持した。1日目、腹膜を開けることなく、非融合性単層から採取したRENCA細胞を腎臓被膜下に注射した。皮膚切開を自動縫合クリップで閉じた。1日目、40μlの培地中のRenca細胞15x104個をマウスの腎臓被膜下に注射した。2日目から21日間、ペプチドを1日4回5mpkで皮下に投与した。投与期間の終わりに21日間、動物を安楽死させ、左右の腎臓コントロールの腫瘍の重量を測定し、図11に示すように抑制率としてプロットした。実施例26:微量液体希釈法による最小発育阻止濃度MIC測定の手順必要な量の化合物を計量し、水/ジメチルスルホキシド/好適な溶媒に溶解し、1mg/mlの保存溶液を得た。保存溶液をMHB/CAMHBで希釈し、必要に従って8μg/ml又は64μg/ml又は512μg/mlの溶液を得た。マルチチャネルピペットを用いて96ウェルマイクロタイタートレイに化合物の連続2倍希釈液をMHB/CAMHBで調製した。生体をMHB/CAMHB中、4~5時間35±2oC、110±10rpmで成長させた。培養液の光学密度ODを625nmに調整し05McFarlandstandard1~2x108cfu/mlに対応する、更に希釈して5±5x104cfu/穴の最後の接種材料を得た。培養液、化合物及び生体コントロールをセットした。35±2°Cで16~20時間時間、外気インキュベーターで微量希釈トレイを培養した。培養時間後、ウェル中の生体の成長を、視覚装置を利用し肉眼で検出した。肉眼によって検出された、生体の成長を完全に抑制する抗菌剤の最低濃度をMICとした。MIC値は、テスト化合物8MICμg/mlは>32が全く抗菌活性を発現しないことを示しており、他方、標準物質すなわちレボフロキサシン及びシプロフロキサシンは、同じ実験においてMICμg/ml値0.015及び0.007を示す。実施例27:大腸菌性敗血症ノマウスモデルニオケル化合物ノインビボノ有効性材料及び方法用いた細菌の菌株は大腸菌ATCC25922であり、細菌懸濁液を通常生理食塩溶液で調製し、~5x108CFU/mlの接種材料を得た。BALB/c又は重量18~22gmsのSwissalbinoマウスが調査に使用された。動物は5日間個々に換気式ケージIVCsで隔離された。エサ及び水は適宜提供した。12時間の明暗周期で、温度は22~26°Cに維持された。手順~1-2x108CFU/mlを含む前記最後の接種材料を静脈注射によって動物に投与した。感染から24時間後に治療を開始し、2日間3時間の間隔をおいて1日3回、化合物を投与した。1つの動物のグループは感染コントロールとするために治療しなかった。2日間の治療が完了した後、最後の投与から3時間後に全ての動物治療したもの及び治療しなかったものを屠殺し、様々な器官腎臓、脾臓及び肺を無菌状態で回収し、細菌数計数のために処理した。回収した器官サンプルをホモジナイズし、通常生理食塩溶液で連続的に希釈し、TSAプレート上に置いた。前記プレートを18~24時間35±2°Cで培養し、細菌数を計数処理した。治療した動物とコントロール動物を比較することで結果を分析し、好適な統計的手法を適用して図12に示すように統計的有意性を計算した。アミノ酸配列情報:配列番号:1はヒトPD-1細胞外領域のアミノ酸配列を示す。配列番号:2はヒトPD-1細胞外領域のAストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:3はヒトPD-1細胞外領域のBストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:4はヒトPD-1細胞外領域のBCループのアミノ酸配列を示す。配列番号:5はヒトPD-1細胞外領域のCストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:6はヒトPD-1細胞外領域のC-C’ループのアミノ酸配列を示す。配列番号:7はヒトPD-1細胞外領域のC’ストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:8はヒトPD-1細胞外領域のC’-Cループのアミノ酸配を列示す。配列番号:9はヒトPD-1細胞外領域のCストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:10はヒトPD-1細胞外領域のC-Dループのアミノ酸配列を示す。配列番号:11はヒトPD-1細胞外領域のDストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:12はヒトPD-1細胞外領域のD-Eループのアミノ酸配列を示す。配列番号:13はヒトPD-1細胞外領域のEストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:14はヒトPD-1細胞外領域のFストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:15はヒトPD-1細胞外領域のFGループのアミノ酸配列を示す。配列番号:16はヒトPD-1細胞外領域のGストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:17はマウスPD-1細胞外領域のアミノ酸配列を示す。配列番号:18はラットPD-1細胞外領域のアミノ酸配列を示す。配列番号:19はイヌPD-1細胞外領域のアミノ酸配列を示す。配列番号:20はウマPD-1細胞外領域のアミノ酸配列を示す。配列番号:21はヒトPD-1細胞外領域のC’ストランドからC’C’’ループのアミノ酸配列を示す。配列番号:22はヒトPD-1細胞外領域のC’ストランドからC’’ストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:23はヒトPD-1細胞外領域のCC’ループからC’ストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:24はヒトPD-1細胞外領域のFGループからGストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:25はヒトPD-1細胞外領域のDストランドからDEループのアミノ酸配列を示す。配列番号:26はマウスPD-1細胞外領域のBストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:27はマウスPD-1細胞外領域のBCループのアミノ酸配列を示す。配列番号:28はマウスPD-1細胞外領域のC-ストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:29はマウスPD-1細胞外領域のC-C’ループのアミノ酸配列を示す。配列番号:30はマウスPD-1細胞外領域のC’-ストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:31はマウスPD-1細胞外領域のCストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:32はマウスPD-1細胞外領域のC-D-ループのアミノ酸配列を示す。配列番号:33はマウスPD-1細胞外領域のD-ストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:34はマウスPD-1細胞外領域のF-ストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:35はマウスPD-1細胞外領域のF-Gループのアミノ酸配列を示す。配列番号:36はマウスPD-1細胞外領域のG-ストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:37はマウスPD-1細胞外領域のC’ストランドからC’C’’ループのアミノ酸配列を示す。配列番号:38はマウスPD-1細胞外領域のC’ストランドからC’’ストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:39はマウスPD-1細胞外領域のCC’ループからC’ストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:40はマウスPD-1細胞外領域のFGループからGストランドのアミノ酸配列を示す。配列番号:41はマウスPD-1細胞外領域のDストランドからDEループのアミノ酸配列を示す。"