211Hピラゾロ34bピリジン3イル546ピリミジンジアミン、211Hピラゾロ34bピリジン3イル54ピリミジンアミン、メチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメート、メチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメート、31ベンジル1Hピラゾロ34bピリジン、5クロロ2フェニルベンズアミドナトリウム塩、245ジメトキシNフェニルベンズアミド、及び又は42ベンジルオキシフェニルエチルアミノメチル安息香酸、165クロロ2シクロヘキシルベンジルオキシフェニルピリジン-2イル51Hピラゾール4カルボン酸、16ベンジルオキシフェニルピリジン-2イル5トリフルオロメチルピラゾール4カルボン酸、162ピリジニル51Hピラゾール4カルボン酸、1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸、4フェニル13チアゾール4イルメチル安息香酸、及び1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸からなる群から選択される少なくとも1つのsGC刺激剤又は活性化剤と、バルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィル、UK369003、UK371800、SLx2101及びLAS34179からなる群から選択されるPDE5阻害剤の組合せ剤。sGC刺激剤がメチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメート又はメチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメートである請求項1に記載の組合せ剤。PDE5阻害剤がバルデナフィル又はシルデナフィルである請求項1または2に記載の組合せ剤。医薬として使用するための請求項1ないし3のいずれかに記載の組合せ剤。嚢胞性線維症の処置用医薬の製造のための請求項1ないし3のいずれかに記載の組合せ剤の使用。嚢胞性線維症の患者に使用するための請求項1ないし3のいずれかに記載の組合せ剤。請求項1ないし3のいずれかに記載の少なくとも1つの組合せを含む医薬製剤。嚢胞性線維症の患者に使用するための請求項1ないし3のいずれかに記載の少なくとも1つの組合せを含む医薬製剤。肺上皮細胞において、シルデナフィル強力で選択的なPDE5iがCFTR駆動性塩化物イオン分泌を上昇させることが示された。加えて、細胞膜における変異したCFTRチャネルの輸送及び機能活性は、インビトロでPDE5iにより影響を受けうる。これらの発見に沿って、PDE5阻害剤を嚢胞性線維症の動物モデルにおいて用いると、ムチン分泌を減少させ、塩化物イオン分泌に影響を与えうることが証明された。それゆえ、PDE5阻害剤は、嚢胞性線維症の処置に用いられるとの仮説が立てられた。しかし、cGMP分解しか阻害できないため、PDE5阻害剤の用途は限定されている。NO依存性cGMP産生が低い場合、それらの有効性は少なくとも部分的に損なわれる。非常に興味深いことに、sGCの直接の刺激又は活性化により、このPDE5阻害剤の限定を克服する化合物が近年述べられている。sGCをNO非依存的に活性化する、ヘム依存性sGC刺激剤、例えば式で示される化合物BAY412272、式で示される化合物BAY418543及び式で示される化合物BAY632521、及びヘム非依存性sGC活性化剤、例えば式で示される化合物BAY582667、及び式で示される化合物HMR1766の2種の化合物群が同定されている。それゆえ我々は、sGC刺激剤及びsGC活性化剤、すなわち式で示される化合物BAY412272、BAY604552を、単独で又はPDE5阻害剤、すなわちバルデナフィルと組み合わせて、インビトロで細胞及びヒト組織サンプルで及びインビボでCFTR遺伝子組み換え動物モデルで試験した。特に、sGC刺激剤及びsGC活性化剤を単独で又はPDE5阻害剤と組み合わせて、以下の試験をした。変異型CFTRチャネルすなわち標識したΔF508CFTRチャネルを発現するBHK細胞において、細胞表面におけるΔF508CFTRチャネル発現変異型CFTRチャネルすなわちΔF508CFTRを発現するHEK293細胞において、蛍光によるヨウ素流入量の測定によるCFTR機能変異型CFTRチャネルすなわちΔF508CFTRを発現するHEK293細胞において、生合成及びプロセシングの促進変異型CFTRチャネルすなわちΔF508CFTRを発現するCFBE410細胞において、ussingチャンバー試験における経上皮伝導率CF患者の直腸生検におけるussingチャンバー試験における経上皮伝導率と非CF患者の直腸生検との比較ΔF508CFTRチャネルを発現するトランスジェニックマウスにおける、鼻における電位差及び唾液分泌CFTRを発現しないトランスジェニックマウスにおける、鼻における電位差及び唾液分泌我々は、初めて、可溶性グアニレートシクラーゼの刺激剤及び活性化剤がCFTR機能を矯正および増強し、これがCF患者における新規な原因処置の選択肢となることを証明できた。加えて、我々は、全く予期せぬことに、sGC刺激剤又はsGC活性化剤をPDE5iと組み合せることにより、矯正及び増強において、相加効果以上のものを示すことを見出した。それゆえ、この組合せは、嚢胞性線維症の処置において、最初の原因的及び効果的な治療となりうる。特に、我々は、PDE5阻害剤は、CFTR機能すなわちΔF508CFTR機能をインビトロにおいて矯正及び増強することを発見した。加えて、sGC刺激剤及び活性化剤これまでに用いられていないがCFTR機能すなわちΔF508CFTR機能を矯正及び増強することを見出した。最後に、我々は、sGC刺激剤又はsGC活性化剤とPDE5阻害剤との組合せが、単剤治療よりも優れていることを見出し、CFTR機能すなわちΔF508CFTR機能において相加効果以上のものを示すことを見出した。まとめると、sGC刺激剤又はsGC活性化剤の、単剤及びPDE5阻害剤との併用剤による組合せは、CFTR機能をインビトロ及びインビボにおいて矯正及び増強をすることを見出した。sGC刺激剤又はsGC活性化剤、及びsGC刺激剤又はsGC活性化剤とPDE5阻害剤を組み合わせた場合のこの効果により、これらの単剤又は組み合わせ処置は嚢胞性線維症の処置として使用できる。発明の開示上述のsGC刺激剤又はsGC活性化剤単独で又はPDE5阻害剤と組み合わせて処置することにより、特にそして実質的に有利に処置できる、本発明の治療剤で処置できる肺障害は、嚢胞性線維症を含む肺疾患である。上述のsGC刺激剤又はsGC活性化剤単独で、又はPDE5阻害剤と組み合わせて処置することにより、特にそして実質的に有利に処置できる、本発明の治療剤で処置できる分泌疾患は、以下に限られないが、膵機能障害、胃消化管機能障害、肝臓疾患及び嚢胞性線維症関連糖尿病を含む。上述のsGC刺激剤又はsGC活性化剤単独で、又はPDE5阻害剤と組み合わせて処置することにより、特にそして実質的に有利に処置できる、本発明の治療剤で処置できる他の疾患は、慢性閉塞性肺疾患、ドライアイ、口渇及びシェーグレン症候群を含むが、これらに限定されない。上述のsGC刺激剤又はsGC活性化剤単独で、又はPDE5阻害剤と組み合わせて処置することにより、特にそして実質的に有利に処置できる、本発明の治療剤で処置できる全ての疾患は、CFTRを介する塩化物イオン分泌変更が原因として関与する疾患である。本発明は、嚢胞性線維症の処置に有効であり、これまで知られている処置方法よりも有効性に優れた、sGC刺激剤又はsGC活性化剤単剤又はPDE5阻害剤との組み合わせを提供する。本発明は、嚢胞性線維症の処置に有効であり、これまで知られている処置方法よりも副作用プロファイルにおいて優れた、sGC刺激剤又はsGC活性化剤の単剤又はPDE5阻害剤との組み合わせを提供する。グアニレートシクラーゼ刺激剤及びsGC活性化剤は、好ましくは、次のものから成る群から選択される:ここに参照として組み込まれる国際公開第0006569号の実施例16にも記載される211Hピラゾロ34bピリジン3イル546ピリミジンジアミン、ここに参照として組み込まれる国際公開第0242301号の実施例1にも記載される211Hピラゾロ34bピリジン3イル54ピリミジンアミン、ここに参照として組み込まれる国際公開第03095451号の実施例8にも記載されるメチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメート、ここに参照として組み込まれる国際公開第03095451号の実施例5にも記載されるメチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン-3イル5ピリミジニルカルバメート、ここに参照として組み込まれる国際公開第0006568号の実施例1にも記載される311Hピラゾロ34bピリジン、及びここに参照として組み込まれる国際公開第01019780号の実施例8aにも記載される42ベンジルオキシフェニルエチルアミノメチル安息香酸、国際公開第0002851号に記載される5クロロ2フェニルベンズアミドナトリウム塩、国際公開第0002851号に記載される245ジメトキシNフェニルベンズアミド、国際公開第2009032249号に記載される165クロロ2シクロヘキシルベンジルオキシフェニルピリジン-2イル51Hピラゾール4カルボン酸、国際公開第2009071504号に記載される16ベンジルオキシフェニルピリジン2イル5トリフルオロメチルピラゾール4カルボン酸、国際公開第2009068652号に記載される162ピリジニル51Hピラゾール4カルボン酸、国際公開第2009123316号に記載される1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸、4フェニル13チアゾール4イルメチル安息香酸及び1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸からなる群から選択される。化合物、、、及びは、安定型狭心症又は勃起機能障害の処置において以前に記載されている可溶性グアニレートシクラーゼ刺激剤である。化合物、、、、、、、及びは、sGC活性化剤として知られる。泌尿器系疾患の組合せ処置に用いるのに有用なPDE5阻害剤は、特にタダラフィル23671212aヘキサヒドロ2メチル6ピラジノピリドインドール14ジオン、バルデナフィルフェニル5メチル7プロピル3Hイミダゾトリアジン4オン、シルデナフィルスルホニルフェニル7メチル9プロピル2478テトラアザビシクロ430ノナ3810トリエン5オン、ウデナフィル52プロピルオキシ5フェニルメチル3プロピル16ジヒドロ7Hピラゾロピリミジン7オン、ダサンタフィル71エチル82ヒドロキシシクロペンチルアミノ337ジヒドロ1プリン26ジオン、アバナフィル4メチルアミノ22ピロリジン1イルNピリミジン5カルボキサミド、ミロデナフィル、ロデナフィル、UK369003、UK371800、サーフェスロジックス社のSLx2101、LAS34179トリアゾロ12キサンチン、6メチル4プロピル22プロポキシ5スルホニルフェニル、又は上記PDE5阻害剤の塩、水和物又は水和物の塩がある。本発明の医薬組成物は意図した投与経路と適合性のある製剤に製剤化される。投与経路の例としては、非経腸、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口、経皮、経粘膜及び直腸投与を含む。注射に適した医薬組成物は、滅菌水性溶液又は分散剤、及び滅菌注射用溶液又は分散剤の即時調製製剤のための滅菌粉末がある。担体は、溶媒又は分散媒体、例えば、水、エタノール、薬学的に許容可能なポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物を含むものでありうる。レシチンのようなコーティングを用いること、分散剤の場合には必要な粒子サイズを維持すること、及び界面活性剤を使用することにより適切な流動性が維持される。微生物の活動を抑制するため、様々な抗バクテリア及び抗菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等が用いられる。多くの場合には、等張剤、例えば、糖類、ポリアルコール類、例えば、マイトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物に含むのが好ましい。経口製剤は一般に、不活性な希釈剤又は食用の担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル剤に封入され又は錠剤に打錠されうる。経口治療剤投与の目的においては、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で用いられる。また経口組成物は、口腔洗浄剤に用いられる液体の担体を用いて調製してもよく、液体担体中の化合物は、経口的に適用され、うがいして吐き出すか又は嚥下する。医薬的に適合性のある結合剤及び又はアジュバント物質は、組成物の一部に含まれていてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ等は次の成分のいずれか、又は類似の性質の化合物を含んでよい:結合剤、例えば微結晶セルロース、ガムトラガント又はゼラチン;賦形剤、例えばデンプン又は乳糖、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、又はトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテス;流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えばショ糖又はサッカリン;又は風味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ風味剤。吸入投与では、化合物は、圧縮コンテナ又は適切な噴射剤、例えば二酸化炭素のようなガスを含有するディスペンサー、又はネブライザーから、エアロゾルスプレーの形態で送達される。全身投与は、経粘膜又は経皮の方法によっても行われうる。経粘膜又は経皮投与には、透過すべきバリアに対する適切な浸透剤が製剤において用いられる。そのような浸透剤は、一般に当該分野において知られており、例えば、経粘膜投与には、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、経鼻スプレー又は坐剤の使用により行われる。経皮投与には、活性化合物は、当該分野において通常知られるように軟膏剤、膏薬、ゲル剤、又はクリーム剤に製剤される。化合物は、坐剤又は直腸送達のための停留浣腸の形態としても製剤化される。1つの態様において、活性化合物は、例えば埋め込み製剤及びミクロカプセル化送達システムを含む放出制御製剤のような、急速な消失から保護するための担体と共に調製される。生物分解性、生体適合性ポリマー、例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸が用いられうる。本発明の他の態様において、PDE5阻害剤と組合せたsGC刺激剤又はsGC活性化剤及びそれらの嚢胞性線維症のための医薬組成物の製造のための使用が提供され、ここで、この組合せは、isGC刺激又は活性及びPDE5阻害活性を有する化合物を含む医薬組成物又は、ii1つの投与ユニットに、少なくとも1つのsGC刺激剤及びsGC活性化剤及び少なくとも1つのPDE5阻害剤を固定の組合せとして含む医薬組成物又は、iii少なくとも2つの医薬組成物のセットを含有するキットであり、各セットは、少なくとも1用量のユニットにPDE5阻害剤を含む少なくとも1つの医薬製剤、及び少なくとも1用量のユニットにsGC活性化剤又はsGC刺激剤を含む少なくとも1つの医薬製剤を含むものであり、ここで、該医薬組成物の各適用ユニットは、組み合わせて、連続的に、単回で又は複数回で投与される。特に、本発明は次のものを提供する:嚢胞性線維症からなる疾患群を含む疾患の処置ための医薬組成物であり:211Hピラゾロ34bピリジン3イル546ピリミジンジアミン、211Hピラゾロ34bピリジン3イル54ピリミジンアミン、メチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメート、及びメチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメート、311Hピラゾロ34bピリジン、及び5クロロ2フェニルベンズアミドナトリウム塩、245ジメトキシNフェニルベンズアミド、及び42ベンジルオキシフェニルエチルアミノメチル安息香酸165クロロ2シクロヘキシルベンジルオキシフェニルピリジン-2イル51Hピラゾール4カルボン酸16ベンジルオキシフェニルピリジン-2イル5トリフルオロメチルピラゾール4カルボン酸162ピリジニル51Hピラゾール4カルボン酸1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸4フェニル13チアゾール4イルメチル安息香酸1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を含有し、かつタダラフィル23671212aヘキサヒドロ2メチル6ピラジノピリドインドール14ジオン、バルデナフィルフェニル5メチル7プロピル3Hイミダゾトリアジン4オン、シルデナフィルスルホニルフェニル7メチル9プロピル2478テトラアザビシクロ430ノナ3810トリエン5オン、ウデナフィル52プロピルオキシ5フェニルメチル3プロピル16ジヒドロ7Hピラゾロピリミジン7オン、ダサンタフィル71エチル82ヒドロキシシクロペンチルアミノ337ジヒドロ1プリン26ジオン、アバナフィル4メチルアミノ22ピロリジン1イルNピリミジン5カルボキサミド、ミロデナフィル、ロデナフィル、UK369003、UK371800、サーフェスロジックス社のSLx2101、及び又はLAS34179トリアゾロ12キサンチン、6メチル4プロピル22プロポキシ5スルホニルフェニル又は前述のPDE5阻害剤の塩、水和物又は塩の水和物からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を含有するもの。膵臓疾患、胃消化管疾患、肝臓疾患、嚢胞性線維症関連糖尿病、ドライアイ、口渇、シェーグレン症候群を含むが、これらに限定されないCFTR機能変化が原因として関与する疾患群を含む疾患の処置のための医薬組成物であり、211Hピラゾロ34bピリジン3イル546ピリミジンジアミン、211Hピラゾロ34bピリジン3イル54ピリミジンアミン、メチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン-3イル5ピリミジニルカルバメート、及びメチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン-3イル5ピリミジニルカルバメート、31ベンジル1Hピラゾロ34bピリジン、及び5クロロ2フェニルベンズアミドナトリウム塩、245ジメトキシNフェニルベンズアミド、及び42ベンジルオキシフェニルエチルアミノメチル安息香酸165クロロ2シクロヘキシルベンジルオキシフェニルピリジン-2イル51Hピラゾール4カルボン酸16ベンジルオキシフェニルピリジン-2イル5トリフルオロメチルピラゾール4カルボン酸162ピリジニル51Hピラゾール4カルボン酸1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸4フェニル13チアゾール4イルメチル安息香酸1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を含有し、及びタダラフィル23671212aヘキサヒドロ2メチル6ピラジノピリドインドール14ジオン、バルデナフィルフェニル5メチル7プロピル3Hイミダゾトリアジン4オン、シルデナフィルスルホニルフェニル7メチル9プロピル2478テトラアザビシクロ430ノナ3810トリエン5オン、ウデナフィル52プロピルオキシ5フェニルメチル3プロピル16ジヒドロ7Hピラゾロピリミジン7オン、ダサンタフィル71エチル82ヒドロキシシクロペンチルアミノ337ジヒドロ1プリン26ジオン、アバナフィル4メチルアミノ22ピロリジン1イルNピリミジン5カルボキサミド、ミロデナフィル、ロデナフィル、UK369003、UK371800、サーフェスロジックス社のSLx2101及び又はLAS34179トリアゾロ12キサンチン、6メチル4プロピル22プロポキシ5スルホニルフェニル又は前述のPDE5阻害剤の塩、水和物又は塩の水和物からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を含有するもの。嚢胞性線維症の処置のための医薬組成物の製造のためのsGC刺激剤及び活性化剤の使用。膵臓疾患、胃消化管疾患、肝臓疾患、嚢胞性線維症関連糖尿病、ドライアイ、口渇、シェーグレン症候群の処置のための医薬組成物の製造のためのsGC刺激剤及び活性化剤の使用。嚢胞性線維症の処置のための医薬組成物の製造のための、少なくとも1つのsGC刺激剤又は活性化剤及び少なくともPDE5阻害剤の組合せ剤の使用。膵臓疾患、肝臓疾患、嚢胞性線維症関連糖尿病、ドライアイ、口渇、シェーグレン症候群の処置のための医薬組成物の製造のための、少なくとも1つのsGC刺激剤又は活性化剤及び少なくとも1つのPDE5阻害剤の組合せ剤の使用。嚢胞性線維症の処置のための医薬組成物の製造のための、sGC刺激剤及び活性化剤211Hピラゾロ34bピリジン-3イル546ピリミジンジアミン、211Hピラゾロ34bピリジン-3イル54ピリミジンアミン、メチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン-3イル5ピリミジニルカルバメート、メチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン-3イル5ピリミジニルカルバメート、5クロロ2フェニルベンズアミドナトリウム塩、245ジメトキシNフェニルベンズアミド、42ベンジルオキシフェニルエチルアミノメチル安息香酸、165クロロ2シクロヘキシルベンジルオキシフェニルピリジン-2イル51Hピラゾール4カルボン酸、16ベンジルオキシフェニルピリジン-2イル5トリフルオロメチルピラゾール4カルボン酸、162ピリジニル51Hピラゾール4カルボン酸、1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸、4フェニル13チアゾール4イルメチル安息香酸、1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸からなる群から選択されるsGC刺激剤及び活性化剤の使用。嚢胞性線維症の処置のための医薬組成物の製造のための、sGC刺激剤及び活性化剤211Hピラゾロ34bピリジン3イル546ピリミジンジアミン、211Hピラゾロ34bピリジン3イル54ピリミジンアミン、メチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメート、メチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン-3イル5ピリミジニルカルバメート、31ベンジル1Hピラゾロ34bピリジン、5クロロ2フェニルベンズアミドナトリウム塩、245ジメトキシNフェニルベンズアミド、及び42ベンジルオキシフェニルエチルアミノメチル安息香酸、165クロロ2シクロヘキシルベンジルオキシフェニルピリジン-2イル51Hピラゾール4カルボン酸、16ベンジルオキシフェニルピリジン-2イル5トリフルオロメチルピラゾール4カルボン酸、162ピリジニル51Hピラゾール4カルボン酸、1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸、4フェニル13チアゾール4イルメチル安息香酸、1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸からなる群から選択される少なくとも1つのsGC刺激剤及び活性化剤、及び、PDE5阻害剤バルデナフィルフェニル5メチル7プロピル3Hイミダゾトリアジン4オン、シルデナフィルスルホニルフェニル7メチル9プロピル2478テトラアザビシクロ430ノナ3810トリエン5オン、及びタダラフィル23671212aヘキサヒドロ2メチル6からなる群から選択される少なくとも1つのPDE5阻害剤の組合せ剤の使用。上述の疾患の処置のための医薬組成物の製造方法であって、ここで可溶性グアニレートシクラーゼの刺激剤及び活性化剤が、211Hピラゾロ34bピリジン3イル546ピリミジンジアミン、211Hピラゾロ34bピリジン3イル54ピリミジンアミン、メチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメート、メチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメート、31ベンジル1Hピラゾロ34bピリジン、5クロロ2フェニルベンズアミドナトリウム塩、245ジメトキシNフェニルベンズアミド、42ベンジルオキシフェニルエチルアミノメチル安息香酸、165クロロ2シクロヘキシルベンジルオキシフェニルピリジン-2イル51Hピラゾール4カルボン酸、16ベンジルオキシフェニルピリジン-2イル5トリフルオロメチルピラゾール4カルボン酸、162ピリジニル51Hピラゾール4カルボン酸、1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸、4フェニル13チアゾール4イルメチル安息香酸、1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸からなる群から選択される、方法。嚢胞性線維症である哺乳類における可溶性グアニレートシクラーゼの刺激及び活性化のための上述の医薬組成物の使用。嚢胞性線維症である哺乳類における可溶性グアニレートシクラーゼ刺激及び活性化及びPDE活性の制御のための上述の医薬組成物の使用。少なくともメチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメート及び又は42ベンジルオキシフェニルエチルアミノメチル安息香酸及び少なくともシルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィル、UK369003、UK371800、SLx2101及びLAS34179、及び好ましくはバルデナフィル又は上述のPDE5阻害剤の塩、水和物または水和物の塩を含有する、嚢胞性線維症の処置のための医薬組成物。sGC刺激剤及びsGC活性化剤の単独又はバルデナフィルとの組合せの効果を明確にするための試験を行った。特に、sGC刺激剤及びsGC活性化剤、すなわちメチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメートを単独で又はPDE5阻害剤、すなわちバルデナフィルと組み合わせて、インビトロ及びインビボで以下の試験を行った:変異型CFTRチャネルすなわち標識したΔF508CFTRチャネルを発現するBHK細胞において、細胞表面におけるΔF508CFTRチャネル発現変異型CFTRチャネルすなわちΔF508CFTRを発現するHEK293細胞において、蛍光によるヨウ素流入量の測定によるCFTR機能変異型CFTRチャネルすなわちΔF508CFTRを発現するHEK293細胞において、生合成及びプロセシングの促進変異型CFTRチャネルすなわちΔF508CFTRを発現するCFBE410細胞において、ussingチャンバー試験における経上皮伝導率CF患者の直腸生検におけるussingチャンバー試験における経上皮伝導率と非CF患者の直腸生検との比較ΔF508CFTRチャネルを発現するトランスジェニックマウスにおける、鼻における電位差及び唾液分泌CFTRを発現しないトランスジェニックマウスにおける、鼻における電位差及び唾液分泌sGC刺激剤及び活性化剤、すなわちメチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメートとPDE5阻害剤、すなわちバルデナフィルの組合せは安全であり、バルデナフィルに類似する血行動態プロファイルを有する。本発明の好ましい態様は、211Hピラゾロ34bピリジン3イル546ピリミジンジアミン、211Hピラゾロ34bピリジン3イル54ピリミジンアミン、メチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメート、メチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン-3イル5ピリミジニルカルバメート、31ベンジル1Hピラゾロ34bピリジン、5クロロ2フェニルベンズアミドナトリウム塩、245ジメトキシNフェニルベンズアミド、及び又は42ベンジルオキシフェニルエチルアミノメチル安息香酸、165クロロ2シクロヘキシルベンジルオキシフェニルピリジン-2イル51Hピラゾール4カルボン酸、16ベンジルオキシフェニルピリジン-2イル5トリフルオロメチルピラゾール4カルボン酸、162ピリジニル51Hピラゾール4カルボン酸、1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸、4フェニル13チアゾール4イルメチル安息香酸、1フェニル5メチル13チアゾール4イルメチル1Hピラゾール4カルボン酸からなる群から選択される少なくとも1つのsGC刺激剤又は活性化剤とバルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィル、UK369003、UK371800、SLx2101及びLAS34179からなる群から選択されるPDE5阻害剤の組合せ剤であり、ここで、該組合せは01ないし1mgのsGC刺激剤又は活性化剤及び25ないし20mgのPDE5阻害剤を含むものである。本発明の他の好ましい態様は、sGC刺激剤がメチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメート又はメチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメートである上述の組合せ剤である。本発明の他の好ましい態様としては、PDE5阻害剤がバルデナフィル又はシルデナフィルである上に開示した組合せ剤である。本発明の他の好ましい態様としては、sGC刺激剤がメチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメート又はメチル46ジアミノ211Hピラゾロ34bピリジン3イル5ピリミジニルカルバメートであり、PDE5阻害剤がバルデナフィルである上述の組合せ剤である。本発明の他の好ましい態様としては、医薬として使用するための上に開示した態様の組み合わせである。本発明の他の好ましい態様としては、嚢胞性線維症の処置用医薬の製造のための上に開示した組合せの使用である。本発明の他の好ましい態様としては、上に開示した少なくとも1つの組合せ剤を含む医薬製剤である。本発明の他の好ましい態様としては、嚢胞性線維症に使用するための上に開示した少なくとも1つの組合せ剤を含む医薬製剤である。図面の説明表1:バルデナフィル及びBAY412272の化合物での処置後の唾液分泌率を、プラセボ処置と比較した平均増加割合として表し、は、一元配置ANOVA分析とボンフェローニ事後解析分析によって解析したp値が<005<0010001で、統計学的に有意であることを意味する。ΔF508CFTRチャネルを発現する遺伝子組み換えマウスにおける、バルデナフィル及びsGC刺激剤の唾液分泌に与える効果。唾液分泌アッセイデルタ508CFTRマウス雄及び雌のホモ接合、ヘテロ接合Δ508CFTR、1014週齢で1836gの両方の性別を本アッセイに用いた。007、014及び042mgkgBWの濃度のバルデナフィル溶液を滅菌生理食塩水中で調製し、一方sGC刺激剤BAY412272は、50ddH2O、40PEG400及び10エタノールを含有する溶媒中に、001、003、01及び03mgkgBWになるように溶解させた。物質又は適切な担体を、唾液分泌アッセイの60分前に腹腔内注射によりマウスに投与した。60分後、マウスをケタミン及びジアゼパムの組合せで麻酔した。溶液を、5mgmLジアゼパム1mL及び100mgmLケタミン1mLを含むように8mLの滅菌生理食塩水で調製した。溶液の腹腔内投与により麻酔をした。麻酔後、コリン受容体の交差刺激を避けるため、マウスの左頬に1mMアトロピンを皮下注射した。注射した頬に4分間、Whatmanろ紙片を入れ、アトロピンの注射により分泌された唾液を吸収させた。この最初のろ紙片は取り除き、計量した第2のろ紙に置き換えた。その後、100μMイソプレナリン及び1mMアトロピンを含有する溶液50μlを、左頬の同じ部位に注射し、アドレナリン作動性メカニズムによって唾液分泌を誘導した。イソプレナリン注射を0時とし、ろ紙片を10分毎に交換し、合計30分間集めた。各ろ紙片は即時に計量したバイアルに入れ、密封した。すべてのサンプルを集めた後、各バイアルを再び計量し、すべてのサンプルの重量を記録した。唾液の収集前後で測定したバイアルろ紙の総重量の差を、収集期間中に分泌された唾液の正味の重量とした。唾液分泌の合計量を収集に要した時間で割り、マウスの体重で標準化した。結果は表1に示し、プラセボ処置と比較した、n匹のマウスにおける平均増加率で示す。統計は、一元配置ANOVA分析とボンフェローニ事後解析分析によって計算し、は、p値が<005<0010001であり、統計的に有意であることを意味し、nsは有意でないことを意味する。参考文献:CarlileGWRobertRZhangDCorrectorsofproteintraffickingdefectsidentifiedbyanovelhighthroughputscreeningassayChemBioChem810121020ClarkeLLPhosphodiesterase5InhibitorsandCysticFibrosisAmJRRespirCritCareMed177469472CobbBRFanLKovacsTEAdenosinereceptorsandphosphodiesteraseinhibitorsstimulateClsecretioninCalu3cellsAmJRespirCellMolBiol29410418DormerRLHarrisCMClarkZetalSildenafilcorrectsΔF508CFTRlocationinnasalepitheliacellsfrompatientswithcysticfibrosisThorax605559EvgenovOVPacherPSchmidtPMetalNOindependentstimulatorsandactivatorsofsolubleguanylatecyclasediscoveryandtherapeuticpotentialNatRevDrugDiscov575568LubambaBLecourtHLebacqJPreclinicalevidencethatsildenafilandvardenafilactivatechloridetransportincysticfibrosisAmJRespirCritCareMed177506515McPhersonMAPereiraMMCMillsCLetalAcyclicnucleotidePDE5inhibitorcorrectsdefectivemucinsecretioninsubmanidbularcellscontainingantibodydirectedagainstthecysticfibrosistransmembraneconductanceregulatorproteinFEBSLetters4644852RobertRCarlileGWPavelCetalStructuralanalogofsildenafilidentifiedasanovelcorrectoroftheF508delCFTRtraffickingdefectMolPharmacol73478489SandnerPHuetterJTinelHetalPDE5inhibitorsbeyonderectiledysfunctionIntJImpotRes19533543SchmidtHHHWHoffmannFStaschJPEditorscGMPGeneratorsEffectorsandtherapeuticimplicationsHandbookofExperimentalPharmacologyVol191StaschJPBeckerEMAlonsoAlijaCetalNOindependentregulatorysiteonsolubleguanylatecyclaseNature8212215