式式中、X1はCR1またはNであり;X2はCR2またはNであり;X3はCR3またはNであり;X4はCR4またはNであり;但し、X1、X2、X3およびX4の最大2個まではNであり得て;Yはヘテロシクロ-アルキルおよび一部不飽和のヘテロシクロ-アルキルから成る群から選択され、ここで各該Y基は、独立してR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15の少なくとも1個で置換されており;R1、R2、R3およびR4は独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3Hおよび置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミノ、オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、一部飽和したシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシから成る群から選択され;R5はチアゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該R5基は、R18、R19およびR20から選択される1~3個の置換基で置換されており;R7はC1-4-アルキル、H、D、FおよびC1-4-ハロアルキルから選択され;R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、それぞれ、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、H、D、C1-4-ハロ-アルキル、C1-4アルコキシ、-1-4-X、アミノ、C3-6-シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロ-アルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルキレン、1-4-CN、1-4-CONH2、1-4-CO2H、カルボキシ、シアノ、オキソ、CONR2およびハロゲンから選択され;あるいはR11、R12、R13、R14およびR15の任意の2個はそれらは結合している炭素原子または原子と一体となってC3-8-シクロアルキルまたはC3-8-ヘテロシクロアルキル基を形成でき、それは、から選択される最大2個までの基で置換されていてよくヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル、C1-4-ハロ-アルキル、C1-4アルコキシ、-1-4-X、アミノ、C2-4アルキニル、C2-4アルキレン、1-4-CN、1-4-CONH2、1-4-CO2H、カルボキシ、シアノ、オキソ、CONR2およびハロゲン;またはR11、R12、R13、R14およびR15の2個は、同じ炭素に結合しているとき、環外メチレンを形成でき;R18、R19およびR20は独立してH、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該アリール基、アルキル基、ヘテロアリール基、アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、さらに、R21、R22またはR23の少なくとも1個で置換されており;R21、R22およびR23は独立してハロゲン、D、C1-4-アルキル、アミノ、-NHC-C1-4アルキル、COOH、ヒドロキシ、オキソ、CN、NO2、H、CONH-C1-4アルキル、CO-NH-C3-6分枝アルキル、-OC1-4-アルキル、-SO2-C1-4アルキル、-1-4-Xおよび-OC1-4-ハロアルキルから選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩。X1がNであり、X2がCR2であり、X3がCR3であり、X4がCR4である、請求項1に記載の化合物。X2がNであり、X1がCR1であり、X3がCR3であり、X4がCR4である、請求項1に記載の化合物。X3がNであり、X1がCR1であり、X2がCR2であり、X4がCR4である、請求項1に記載の化合物。X4がNであり、X1がCR1であり、X2がNであり、X3がCR3である、請求項1に記載の化合物。X1がNであり、X2がCR2であり、X3がNであり、X4がCR4である、請求項1に記載の化合物。X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がCR3;X4がCR4である、請求項1に記載の化合物。Yがテトラヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ジヒドロ-2H-ピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロ-2H-ピラン-4-オン、5-メチレンテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール、34-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オールおよび2H-ピラン-4-オンから成る群から選択され、ここで各該Y基は、独立してR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15の少なくとも1個で置換されている、請求項1に記載の化合物。R5がピリジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジンおよびチアゾールから選択され、ここで各該R5基は、R18、R19およびR20から選択される1~3個の置換基で置換されている、請求項1、2、3、4、5、67または8に記載の化合物。R7がH、トリフルオロメチル、トリフルオロ-エチル、D、フルオロ、メチルまたはエチルである、請求項1、2、3、4、5、6、7または8に記載の化合物。R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15が独立してH、ヒドロキシ、D、ヒドロキシ-メチル、Cl、クロロ-メチル、F、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレン、シアノおよびシアノ-メチルから選択され;あるいはR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15の任意の2個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-ヘテロシクロアルキル基を形成できる、請求項1、2、3、4、5、6、7、8または9に記載の化合物。R18、R19およびR20が独立してH、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、C3-6-シクロアルキルまたはC3-6-ヘテロシクロアルキルおよびC1-4-アルキルから選択され、ここで該フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、C3-8-シクロアルキルまたはC3-6-ヘテロシクロアルキルおよびC1-4-アルキル基はさらにR21、R22およびR23の少なくとも1個で置換されており;R21、R22およびR23が独立してハロゲン、C1-4-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、CN、NO2、H、COOH、CONH-C1-4アルキル、CO-NH-C3-4分枝アルキル、OC1-2-アルキルおよびOC1-2-ハロアルキルから選択される、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9または10に記載の化合物。式IAまたはIB:式中、Arはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびピラゾリルから選択され、ここでArは場合によりハロ、C1-4アルキル、C3-5シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、CN、CONR2、OH、-NRCR、ヒドロキシ置換C1-4アルキル、ジヒドロキシ置換C1-4アルキル、-SO2R、-SR、-1-3-ORから成る群から選択される最大4個の基で置換されていてよく;Z1はNまたはC-Yであり、ここで、YはH、NH2、F、ClまたはCN;Z2はCHまたはNであり;R20はH、D、ハロ、OHまたはNH2であり;R30はH、D、Me、OMe、CNまたはハロであり;R7はH、D、MeまたはCF3であり;R8およびR9は独立してH、D、Me、OH、NH2、OMeまたはFであり;またはR8およびR9は一体となって=Oであり:またはR7およびR8は、一体となって、それらは結合している炭素原子間に二重結合を形成し;R10およびR11は独立してH、D、C1-4アルキル、C3-5シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-1-3X、OH、NH2またはF;またはR10およびR11は、一体となって3~6員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;またはR10およびR11は一体となって=Oまたは=CH2であり:R12およびR13は独立してH、D、C1-4アルキル、C3-5シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-1-3X、OH、NH2またはF;またはR12およびR13は、一体となって3~6員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;またはR12およびR13は一体となって=Oまたは=CH2であり:R14およびR15は独立してH、D、C1-4アルキル、C3-5シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-1-3X、OH、NH2またはF;またはR14およびR15は、一体となって3~6員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;ここで、各Xは独立してF、Cl、CN、OH、OMeまたはNH2であり;そして場合によりR12は、R11またはR14のいずれかと一体となって、環員としてN、OおよびSから選択される最大2個のヘテロ原子を含み、場合により=O、CN、ハロ、Me、OMe、OHまたはNH2で置換されていてよい5~6員環を形成する。である、請求項1に記載の化合物。Z1がNまたはZ1がC-Yであり、ここで、YはH、FまたはCNである、請求項13に記載の化合物。R20がHまたはNH2である、請求項13または14に記載の化合物。R30がHである、請求項13または14または15に記載の化合物。Arが非置換フェニルであるかまたはArが2-フルオロフェニルまたは26-ジフルオロフェニルであり、それは場合によりハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、CN、CONR2、OH、-NRCR、ヒドロキシ置換C1-4アルキル、ジヒドロキシ置換C1-4アルキル、-SO2R、-SRまたは基式-1-3-ORから選択される1個または2個の基でさらに置換されていてよく、または2個のこのような基が一体となってArに縮合する5~6員の場合により置換されていてよく、環員として最大2個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む環を形成でき;ここで、各Rは独立してHまたはC1-4アルキルおよび2個のRが同じまたは隣接原子にあるとき、一体となって環員として最大2個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む5~6員環を形成できる請求項13-16のいずれかに記載の化合物。少なくともR10、R11、R12、R13、R14およびR15の2個が-OH、NH2、MeおよびEtから選択される、請求項17に記載の化合物。式IA’またはIB’:式中、点線は場合により存在する炭素-炭素二重結合であり;R10はOHまたはNH2であり;R20はHまたはNH2であり;R30はHであり;R12はH、Me、Etまたはプロピルであり;R14はH、Me、Et、ビニル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、シクロプロピルおよび-1-3-Xから選択され、ここで、XはOH、CN、OMeまたはハロであり、R15がHまたはMeであり;またはR14およびR15が一体となってスピロシクロプロパン環を形成する。の化合物である、請求項13に記載の化合物。式:である、請求項19に記載の化合物。式式中、Yはテトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロ-2H-ピラン、ジオキソラン、ジヒドロ-2H-ピラン-4--オン、5-メチレンテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール、34-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オール、2H-ピラン-4-オンおよびテトラヒドロフランから選択され、ここで各該Y基は、独立してR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15の少なくとも1個で置換されており;R5はチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該R5基は、R18、R19およびR20から選択される1~3個の置換基で置換されており;R7はC1-4-アルキル、H、D、FおよびC1-4-ハロアルキルから選択され;R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、それぞれ、独立してH、ヒドロキシ、D、ヒドロキシ-メチル、Cl、クロロ-メチル、F、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ-メチルから選択され;あるいはR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15の任意の2個は、それらは結合している炭素原子と一体となって、C3-8-シクロアルキル基またはC3-8-ヘテロシクロアルキル基を形成でき;R18、R19およびR20は独立してH、アリール、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノ、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-ヘテロシクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびC1-4-アルキルから選択され、ここで該アリール、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、アミノおよびアルキル基はさらにR21、R22およびR23の少なくとも1個で置換されており;andR21、R22およびR23は独立してハロゲン、C1-4-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、CN、NO2、H、COOH、CONH-C1-4アルキル、オキソ、-SO2-C1-4アルキル、CO-NH-C3-6分枝アルキル、OC1-4-アルキルおよびOC1-4-ハロアルキルから選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩。Yがテトラヒドロピランまたはジヒドロ-ピランであり、ここで、該Y基がR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15の少なくとも1個で置換されており;R7がメチル、H、Dおよびトリフルオロ-メチルから選択され;R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15が、それぞれ、独立してH、ヒドロキシ、D、ヒドロキシ-メチル、Cl、クロロ-メチル、F、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ-メチルから選択され;あるいはR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15の任意の2個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、C3-8-シクロアルキル基またはC3-8-ヘテロシクロアルキル基を形成できる、請求項21に記載の化合物。Yがテトラヒドロピランである、請求項21または22に記載の化合物。Yがジヒドロ-ピランである、請求項21または22に記載の化合物。R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15が、それぞれ、独立してH、ヒドロキシ、D、ヒドロキシ-メチル、Cl、クロロ-メチル、F、メチル、エチル、アミノ、エチレン、オキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ-メチルから選択され;あるいはR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15の任意の2個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、C3-8-シクロアルキル基またはC3-8-ヘテロシクロアルキル基を形成できる、請求項21-24のいずれかに記載の化合物。R5がチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該R5基は、R18、R19およびR20から選択される1~3個の置換基で置換されており;R18、R19およびR20が独立してH、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルおよびC1-4-アルキルから選択され、ここで該アリール基、ヘテロアリール基およびアルキル基はさらにR21、R22およびR23の少なくとも1個で置換されており;R21、R22およびR23が独立してハロゲン、C1-4-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、CN、NO2、H、COOH、CONH-C1-4アルキル、CO-NH-C3-6分枝アルキル、OC1-4-アルキルおよびOC1-4-ハロアルキルから選択される、請求項21-25のいずれかに記載の化合物。Yがテトラヒドロフランまたはジヒドロ-2H-ピラン-4-オンであり、ここで、各Y基がR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15の少なくとも1個で置換されており;R7がメチル、H、Dおよびトリフルオロ-メチルから選択され;R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15が、それぞれ、独立してH、ヒドロキシ、D、ヒドロキシ-メチル、Cl、クロロ-メチル、F、メチル、エチル、アミノ、エチレン、シアノ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチレンおよびシアノ-メチルから選択され;あるいはR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15の任意の2個が、それらが結合している炭素原子と一体となって、C3-8-シクロアルキル基またはC3-8-ヘテロシクロアルキル基を形成できる、請求項21に記載の化合物。R5がチアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジンおよびピラジンから成る群から選択され、ここで各該R5基は、R18、R19およびR20から選択される1~3個の置換基で置換されており;R18、R19およびR20が独立してH、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、アミノ、シアノ、ハロゲン、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキルおよびC1-4-アルキルから選択され、ここで該アリール基、ヘテロアリール基およびアルキル基はさらにR21、R22およびR23の少なくとも1個で置換されており;R21、R22およびR23が独立してハロゲン、C1-4-アルキル、ヒドロキシ、アミノ、CN、NO2、H、COOH、CONH-C1-4アルキル、CO-NH-C3-6分枝アルキル、OC1-4-アルキルおよびOC1-4-ハロアルキルから選択される、請求項21または27に記載の化合物。表1の化合物1-356から選択される、請求項1に記載の化合物。請求項1-29のいずれかに記載の化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容される添加物と混合して含む、医薬組成物。癌の処置のためのさらなる薬剤を含む、請求項30に記載の医薬組成物。さらなる薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、PI3キナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、DNA合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される、請求項31に記載の医薬組成物。モロニーキナーゼ、GSK3、PKC、KDR、PDGFRa、FGFR3、FLT3またはcABL活性のプロウイルス組込みの調節により状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の請求項1-29のいずれかに記載の化合物または請求項30に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される、請求項33に記載の方法。状態がクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患から選択される自己免疫性障害である、請求項33に記載の方法。癌または自己免疫性障害の処置に使用するための、請求項1-29のいずれかに記載の化合物。癌が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される、請求項36に記載の化合物。自己免疫性障害がクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患から選択される、請求項36に記載の化合物。次の実施例に記載するように、好ましい態様の化合物を、ここに記載する方法を使用するか、または当分野で知られた他の方法によって合成できる。化合物および/または中間体を、下記の二種の装置のいずれかによる高速液体クロマトグラフィーで分析した。2695SeparationModule付きWatersMilleniumクロマトグラフィーシステム。分析カラムはAlltechの逆相PhenomenexLunaC185μ、46×50mmであった。勾配溶出を使用し、典型的に5アセトニトリル/95水から始まり、10分間かけて100アセトニトリルとした。全溶媒は01トリフルオロ酢酸を含んだ。化合物を220nmまたは254nmでの紫外線吸収により検出した。HPLC溶媒はEMDChemicalsInc製であった。もう一方の装置はWatersシステム。ある場合には、純度を、例えば、BakerFlexシリカゲル1B2Fフレキシブルシートのような、ガラスまたはプラスチックを支持体とするシリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィーで評価した。TLCの結果は、紫外線下でまたは周知のヨウ素蒸気または他の種々の発色技術を使用することにより容易に検出した。質量分光学分析をWatersシステムアセトニトリルの水溶液と005TFAで15分間かけて;流速12mL/分;分子量範囲150~850;コーン電圧20V;カラム温度50°Cにより実施した。全ての質量は、プロトン化された親イオンの質量として記録した。核磁気共鳴分析を、一部の化合物でVarian400または300MHzNMRで行った。TMSまたは溶媒の既知化学シフトを標準値とした。分取分離をISCOまたはAnalogix自動化シリカゲルクロマトグラフィーシステムFlash40クロマトグラフィーシステムおよびKPSil、60Aでまたはシリカゲル充填材を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはWaters2767サンプルマネージャー、WatersSunfirePrepC18逆相カラム、5μmを使用するHPLCで行う。ISCOまたはAnalogixシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに用いる典型的溶媒はジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、アンモニア水溶液およびトリエチルアミンである。逆相HPLCに用いる典型的溶媒は、種々の濃度のアセトニトリルおよび水と01トリフルオロ酢酸である。エナンチオマーの分取は、WatersDeltaPrepシステムを使用して行った。キラルカラムはとりわけAD、AS、OD、OJ、IAおよびIC。溶出溶媒はヘプタン/EtOHまたはヘプタン/IPAである。好ましい態様の有機化合物は互変異性の現象を示し得ることが理解されるべきである。本明細書内の化学構造は可能な互変異性体形態の一つのみを記載するが、好ましい態様は、記載した構造を含むすべての互変異性体形態を包括すると理解すべきである。本発明は、ここに説明のために明示する態様に限定されず、上記開示の範囲に入る全ての形態を包含すると理解すべきである。下記実施例ならびに明細書をとおして、以下の略語は以下の意味を有する。定義しない場合には、その用語は一般的に理解されている意味を有する。26-ジフルオロベンゾチオアミドの合成26-ジフルオロベンズアミドおよびローソン試薬のトルエン溶液を90°Cで14時間加熱した。冷却して、揮発物を真空で除去し、SiO2クロマトグラフィーで精製して、26-ジフルオロベンゾチオアミドを明黄色固体として得た。LCMS1741LCRt219min。2-チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成26-ジフルオロベンゾチオアミドおよびブロモピルビン酸エチルのエタノール溶液を、マイクロ波により130°Cで30分間加熱した。揮発物を真空で除去後、酢酸エチルを添加し、溶液をNa2CO3、NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-チアゾール-4-カルボン酸エチルとして得た。LCMS2701LCRt379min。2-チアゾール-4-カルボン酸の合成2-チアゾール-4-カルボン酸エチルの2:1THF/MeOHに、10MLiOHを添加した。16時間静置後、10MHClを添加し、THF/MeOHを真空で除去した。得られた固体を濾過し、H2Oで濯ぎ、乾燥させて、2-チアゾール-4-カルボン酸を皮殻状の固体として得た。LCMS2511LCRt268min。2-アミノ-2-シアノ酢酸エチルの合成2-シアノ-2-酢酸エチルの70mLの水および56mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に、10分間かけて、Na2S2O4を少しずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS1290Rt025min。2-シアノ-2-酢酸エチルの合成2-アミノ-2-シアノ酢酸エチルの6mLのジクロロメタン溶液に、ピリジンおよび26-ジフルオロベンゾイルクロライドを0°Cで添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。LCMS2691Rt069min。5-アミノ-2-チアゾール-4-カルボン酸の合成2-シアノ-2-酢酸エチルの10mLのトルエン溶液に、ローソン試薬を添加した。混合物を95°Cで2日間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5-アミノ-2-チアゾール-4-カルボン酸エチルを得て、それを5mLのメタノールおよび5mLのTHFに溶解した。混合物に1M水酸化ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応物を濃縮して、大部分の溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。水層を1NHClでpH=4~5に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、精製表題化合物を得た。LCMS2571Rt061min。6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸の合成2-ブロモ-3-フルオロ-6-メチルピリジンのH2O溶液に、過マンガン酸カリウムを添加した。溶液を100°Cで5時間加熱し、その間にさらに過マンガン酸カリウムを添加した。さらに48時間加熱後、物質をセライトで濾過し、H2Oで濯いだ。合わせた水性物を1NHClでpH=4に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸を白色固体として得た。LCMS2219LCRt205min。2-クロロ-6-フェニルピラジンの合成26-ジクロロピラジンの3:1DME:2M炭酸ナトリウム水溶液に、フェニルボロン酸、PdCl2DCM付加物を添加した。反応物をマイクロ波により120°Cで15分間加熱した。粗製の反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和NaClで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、ヘプタン~30酢酸エチルのヘプタン溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-クロロ-6-フェニルピラジンを75収率で得た。LCMS1910Rt100min。6-フェニルピラジン-2-カルボン酸メチルの合成撹拌子を有するスチール加圧容器に、2-クロロ-6-フェニルピラジンのMeOH、窒素で5分間脱気したトリエチルアミンを仕込んだ。DIEAを添加した。PdRBinapを添加し、反応容器を密閉し、一酸化炭素雰囲気を70psiまで添加した。混合物を100°Cで18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaClで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、ヘプタン~20酢酸エチルのヘプタン溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-フェニルピラジン-2-カルボキシレートを99収率で得た。LCMS2150Rt073min。6-フェニルピラジン-2-カルボン酸の合成6-フェニルピラジン-2-カルボキシレートのTHF溶液に、LiOHの2M溶液を添加し、2日間、rtで撹拌した。反応混合物を白色固体が沈殿するまで1NHClで酸性化し、濾過した。固体を一夜高真空で乾燥させて全ての水を除去して、6-フェニルピラジン-2-カルボン酸を67収率で得た。LCMS2010Rt062min。3-アミノ-5-フルオロピコリン酸メチルの合成スチール加圧反応器に、2-ブロモ-5-フルオロピリジン-3-アミン、トリエチルアミン、PdCl2および無水メタノールを仕込んだ。15分間窒素流で脱気後、スチール加圧反応器を閉じ、COガスを60psiまで充填した。反応器を100°Cに加熱した。3時間後、さらにPd触媒を添加し、反応混合物を同じ温度で3時間再加熱した。室温に冷却後、褐色沈殿を濾別し、濾液をEtOAcで抽出し、それを水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発物除去後、粗製の黄色生成物を得て、さらに精製することなく次工程で使用した。LCMS2712LCRt356min。3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸メチルの合成3-アミノ-5-フルオロピコリン酸メチルのアセトニトリル溶液に、NBSを2分間かけて、室温で添加した。水で反応停止後、反応混合物をEtOAcで抽出した。粗製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸メチルとして得た。LCMS2491LCRt280min。6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸の合成2-ブロモ-3-フルオロ-6-メチルピリジンのH2O溶液に、過マンガン酸カリウムを添加した。溶液を100°Cで5時間加熱し、その間にさらに過マンガン酸カリウムを添加した。さらに48時間加熱後、反応混液をセライトで濾過し、H2Oで濯いだ。合わせた水層を1NHClでpH=4に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸を白色固体として得た。LCMS2219LCRt205min。6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸メチルの合成6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸のメタノール溶液にH2SO4を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。LC/MSでモニターして反応が完了したら、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で徐々に反応停止させた。反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸メチルを白色固体として得た。LCMS23392359Rt069min。方法13-アミノ-6-ピコリン酸メチルの合成3-アミノ-6-ブロモピコリン酸メチル、26-ジフルオロフェニル-ボロン酸およびPdCl2-DCMの3:1DME/2MNa2CO3溶液を、120°Cで15分間のマイクロ波間欠照射に付した。反応物を濾過し、EtOAcで洗浄した。有機物をH2Oで分配し、さらにNaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcで希釈し、シリカゲルプラグを通し、揮発物を真空で除去して、3-アミノ-6-ピコリン酸メチルを得たLCMS2651LCRt270min。方法23-アミノ-6-ピコリン酸の合成3-アミノ-6-ピコリン酸メチルのTHF溶液に、1MLiOHを添加した。4時間、60°Cで撹拌後、1NHClを添加し、THFを真空で除去した。得られた固体を濾過し、冷H2Oで濯いで、3-アミノ-6-ピコリン酸を得たLCMS2511LCRt21min。3-アミノ-5-フルオロ-6-ピコリン酸メチルの合成方法1に従い、3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸メチルおよび2-フルオロ-フェニルボロン酸およびPdCl2-DCMを使用して、3-アミノ-5-フルオロ-6-ピコリン酸メチルを>99収率で得た。LCMS2650Rt077min。3-アミノ-5-フルオロ-6-ピコリン酸の合成方法2に従い、3-アミノ-5-フルオロ-6-ピコリナートおよびLiOHを使用して、3-アミノ-5-フルオロ-6-ピコリン酸を90収率で得た。LCMS:2511Rt080min。6-フェニルピコリン酸の合成方法1および2に従い、6-ブロモピコリン酸メチルおよび2-フルオロ-5-フェニルボロン酸およびPdCl2-DCMを使用して、6-フェニルピコリン酸を得た。LCMS3030Rt065min。3-アミノ-6-フェニルピラジン-2-カルボン酸の合成方法1および2に従い、3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチルおよびフェニルボロン酸およびPdCl2-DCMを使用して、3-アミノ-6-フェニルピラジン-2-カルボン酸を2工程で70収率で得た。LCMS2160Rt067min。3-アミノ-6--5-フルオロピコリン酸メチルの合成3-アミノ-6-ブロモ-5-フルオロ-ピコリン酸メチルおよび26-ジフルオロフェニルボロン酸およびPdCl2-DCMを使用して、3-アミノ-6--5-フルオロピコリナートを94収率で得た。LCMS2830Rt076min。3-アミノ-6--5-フルオロピコリン酸の合成方法2に従い、3-アミノ-6--5-フルオロピコリナートおよびLiOHを使用して、3-アミノ-6--5-フルオロピコリン酸を79収率で得た。LCMS2690Rt079min。3-アミノ-6-フェニル-ピコリン酸メチルの合成3-アミノ-6-ブロモピコリン酸メチル、N-イソプロピル3-ボロノ-4-フルオロベンズアミドおよびPdCl2-DCMのDME/2MNa2CO3溶液を、05M濃度で、120°Cで15時間撹拌した。反応物を濾過し、EtOAcで洗浄した。有機物をH2Oで分配し、NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcで希釈し、シリカゲルプラグを通し、揮発物を真空で除去して、3-アミノ-6-フェニルピコリン酸メチルを得た。LCMS3322LCRt29min。3-アミノ-6-フェニルピコリン酸の合成3-アミノ-6-フェニルピコリン酸メチルのTHF溶液に、1MLiOHを添加した。4時間、60°Cで撹拌後、1NHClを添加し、THFを真空で除去した。得られた固体を濾過し、冷H2Oで濯いで、3-アミノ-6-フェニルピコリン酸として得た。LCMS3181LCRt24min。2--3-フルオロ-6-メチルピリジンの合成2-ブロモ-3-フルオロ-6-メチルピリジンのTHFおよび水溶液に、26-ジフルオロフェニルボロン酸およびフッ化カリウムを添加した。反応物を10分間脱気し、Pd23、トリ-t-ブチルホスフィンを添加した。反応物を60°Cで1時間撹拌し、その時点で、LC/MSにより全出発物質の消失が示された。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をEtOHで01Mに希釈し、05当量のNaBH4を添加してdbaを還元した。反応物を1時間、室温で撹拌し、水で反応停止させ、真空下で濃縮して、エタノールを除去した。生成物をエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルに充填し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。目的フラクションを合わせ、濃縮して、2--3-フルオロ-6-メチルピリジンを明黄色油状物として86収率で得た。LCMS2240Rt084min。6--5-フルオロピコリン酸の合成2--3-フルオロ-6-メチルピリジンの水溶液に、KMnO4を添加し、反応物を一夜加熱還流した。さらに20当量のKMnO4を添加し、さらに8時間還流で撹拌した。溶液を室温に冷却し、セライトで濾過し、水で洗浄した。濾液を6NHClでpH=3に酸性化し、白色沈殿を濾過した。濾液をさらにpH=1まで酸性化し、再び濾過した。濾液を水相から生成物が消失するまで酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1NNaOHで洗浄し、水層をpH=1に酸性化し、白色結晶を濾過した。生成物を合わせて、6--5-フルオロピコリン酸を32収率で白色固体として得た。LCMS2540Rt071min。3-アミノ-6-ピコリン酸メチルの合成3-アミノ-6-ブロモピコリン酸メチル、THF中臭化2-チアゾリル亜鉛の05M溶液およびPdCl2-DCMの溶液を80°Cで15時間撹拌した。反応物を濾過し、EtOAcで洗浄した。有機物をH2Oで洗浄し、さらにNaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。生成物をヘキサン/EtOAcで結晶化させて、3-アミノ-6-ピコリン酸メチルとして得た。LCMS2361LCRt23min。3-アミノ-6-ピコリン酸の合成3-アミノ-6-ピコリン酸メチルのTHF溶液に、1MLiOHを添加した。4時間、60°Cで撹拌後、1NHClを添加し、THFを真空で除去した。得られた固体を濾過し、冷H2Oで濯いで、3-アミノ-6-ピコリン酸を得た。LCMS2221LCRt19min。24-ジフルオロ-N-イソプロピル-3-ベンズアミドの合成マイクロ波容器に3-ブロモ-24-ジフルオロ-N-イソプロピルベンズアミド、444’4’555’5’-オクタメチル-22’-ビ、トリシクロヘキシルホスフィン、Pd23およびジオキサンを仕込んだ。15分間脱気後、酢酸カリウムを添加した。反応混合物を120°Cで10分間マイクロ波処理した。粗製の生成物をEtOAcで希釈し、それをセライトパッドで濾過した。揮発性物質を除去して、粗製の24-ジフルオロ-N-イソプロピル-3-ベンズアミドを得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS2438フェニルボロン酸のMHRt042min。3-アミノ-6--フェニルピコリン酸メチルの合成マイクロ波容器に、3-アミノ-6-ブロモピコリン酸メチル、24-ジフルオロ-N-イソプロピル-3-ベンズアミド、PdCl2、DMEおよび2MNa2CO3溶液を仕込んだ。反応混合物をN2流で10分間脱気した。密閉後、反応混合物をマイクロ波により80°Cで10分間加熱した。2当量のボロン酸エステルをさらに添加後、反応物を同じ条件下でマイクロ波での反応を繰り返した。LCMS3500Rt067min1HNMRδ814738717706651598432398123119。3-アミノ-6-フェニル-ピコリン酸の合成3-アミノ-6-フェニルピコリン酸メチルのTHFおよびMeOH溶液に、水性LiOH溶液を添加した。反応混合物を1時間、室温で撹拌した。反応混合物を1NHCl溶液で中和し、EtOAcで後処理後、粗製の3-アミノ-6-フェニルピコリン酸を65収率で得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS3369Rt061min。方法32-ピリミジン-4-カルボン酸の合成2-クロロピリミジン-4-カルボン酸のDMEおよび2MNa2CO3の溶液に、26-ジフルオロフェニルボロン酸およびPdCl2-DCMをマイクロ波バイアルで添加した。バイアルを、マイクロ波により120°Cで30分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1NNaOHを添加した。有機相を分離し、さらに3回1NNaOHおよび1回6NNaOHで抽出した。合わせた水相を濾過し、濃HClの添加によりpH1まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-ピリミジン-4-カルボン酸を81収率で得た。LCMS2370Rt054min。5-フルオロ-6-ピコリン酸の合成方法3に従い、6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸および2-フルオロフェニルボロン酸およびPdCl2-DCMを使用して、5-フルオロ-6-ピコリン酸を43収率で得た。LCMS2361Rt072min。6-ピコリン酸の合成方法3に従い、6-ブロモピコリン酸および2-フルオロフェニルボロン酸およびPdCl2-DCMを使用して、6-ピコリン酸を93収率で得た。LCMS2180Rt066min。6-ピコリン酸の合成方法3に従い、6-ブロモピコリン酸および26-ジフルオロフェニルボロン酸およびPdCl2-DCMを使用して、6-ピコリン酸を38収率で得た。LCMS2360Rt087min。5-フルオロ-6-フェニルピコリン酸の合成方法3に従い、6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸および2-フルオロ-5-フェニルボロン酸およびPdCl2-DCMを使用して、5-フルオロ-6-フェニルピコリン酸を75収率で得た。LCMS3209Rt067min。方法45-アミノ-2-ピリミジン-4-カルボン酸の合成268MNaOEtのEtOH溶液に、26-ジフルオロベンズイミドアミド塩酸塩のEtOH中の氷冷混合物を添加した。得られた混合物をrtに温め、N2下で30分間撹拌した。反応混合物に、ムコブロン酸のEtOH溶液を添加し、反応物を50°C油浴で25時間加熱した。Rtに冷却後、反応混合物を真空で濃縮した。H2Oおよび10NNaOHを添加し、水性混合物をEtOAcで洗浄した。水相を10NHClでpH=4に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、5-ブロモ-2-ピリミジン-4-カルボン酸。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS3169LCRt2426min。CuSO4を5-ブロモ-2-ピリミジン-4-カルボン酸および28水酸化アンモニウム水溶液の混合物に、マイクロ波反応容器中で添加した。反応混合物をマイクロ波反応器により110°Cで25分間加熱した。反応容器をドライアイスで30分間冷却し、開封し、真空で濃縮した。得られた固体に10NHClを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、5-アミノ-2-ピリミジン-4-カルボン酸を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS2520Rt20min。5-アミノ-2-ピリミジン-4-カルボン酸の合成方法4に従い、5-アミノ-2-ピリミジン-4-カルボン酸を2-フルオロベンズイミドアミド塩酸塩から出発して製造した。LCMS2340Rt070min。5-アミノ-2-フェニルピリミジン-4-カルボン酸の合成方法4に従い、5-アミノ-2-フェニルピリミジン-4-カルボン酸をベンズイミドアミド塩酸塩から出発して製造した。LCMS2161。6--5-フルオロピコリン酸の合成6--5-フルオロピコリン酸のH2SO4溶液に発煙硝酸混液を室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、白色沈殿の形成を誘発した。沈殿を濾過により回収し、10分間空気乾燥し、一夜真空で乾燥させて、6--5-フルオロピコリン酸を85収率で得た。LCMS2989Rt067min1HNMRδppm745768804820824836846。6--5-フルオロピコリン酸メチルの合成6--5-フルオロピコリン酸のMeOH溶液に、RTで、硫酸を滴下した。得られた溶液をRTで18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3でゆっくり反応停止させた。水層を分離し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、6--5-フルオロピコリン酸メチルを99収率で得た。1HNMRδppm402710724768780818832832840。6--5-フルオロピコリン酸メチルの合成6--5-フルオロピコリン酸メチルおよび鉄粉の酢酸懸濁液を、RTで16時間急速に撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液で反応停止させた。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。泡状物をさらに100ヘプタン~30EtOAc:ヘプタン~50EtOAc:ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、6--5-フルオロピコリン酸メチルを68収率で得た。LCMS2830Rt061min1HNMRδppm392409671693756772817834。6--5-フルオロピコリン酸メチルの合成6--5-フルオロピコリン酸メチルおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンのTHF溶液に、rtで、塩化アセチル。混合物をrtで5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液で反応停止させた。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。泡状物をさらに100ヘプタン~30EtOAc:ヘプタン~50EtOAc:ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、6--5-フルオロピコリン酸メチルを78収率で得た。LCMS3249Rt064min1HNMRδppm214231393408690708730745760773820832834849。6--5-フルオロピコリン酸の合成方法2に従い、6--5-フルオロピコリン酸メチルおよびLiOHを使用して、6--5-フルオロピコリン酸を93収率で得た。LCMS3109Rt056min1HNMRδppm197211722783798800809814825982。6--5-フルオロピコリン酸メチルの合成6--5-フルオロピコリン酸メチルおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンのTHF溶液に、rtで塩化イソブチリルを添加した。混合物をrtで5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液で反応停止させた。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。泡状物をさらに100ヘプタン~30EtOAc:ヘプタン~50EtOAc:ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、6--5-フルオロピコリン酸メチルを88収率で得た。LCMS3529Rt076min。6--5-フルオロピコリン酸の合成方法2に従い、6--5-フルオロピコリン酸メチルおよびLiOHを使用して、6--5-フルオロピコリン酸を98収率で得た。LCMS3389Rt066min1HNMRδppm101109257273722787795811813827955977。方法56--5-フルオロピコリン酸メチルの合成脱気した6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸メチル、26-ジフルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸およびフッ化カリウムのTHF/水懸濁液に、Pd23およびP3のトルエンを添加した。反応混合物を密閉し、マイクロ波照射下、100°Cで15分間加熱した。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで希釈した。水層を分離し、EtOAcで再抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の物質をさらに100ヘプタン~10EtOAc:ヘプタン~75EtOAc:ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、6--5-フルオロピコリン酸メチルを85収率で得た。LCMS2980Rt089min。6--5-フルオロピコリン酸の合成6--5-フルオロピコリン酸メチルのTHF/MeOH溶液に、LiOHを添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。溶液を1NHClで反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6--5-フルオロピコリン酸を84収率で得た。LCMS2841Rt076min。2--4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランの合成13-ジフルオロ-5-メチルベンゼンの乾燥THF溶液に、N2雰囲気下、-78°Cでn-ブチルリチウムを、内部温度を-65°C以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を2時間、-78°Cで撹拌し、2-イソプロポキシ-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランを添加した。反応物を室温に温めた。反応完了後、反応物をNaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2--4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランを白色固体として92収率で得た。1HNMRδppm667234138。6--5-フルオロピコリナートの合成方法5に従い、6-ブロモ-5-フルオロピコリナートおよび2--4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランを使用して、6--5-フルオロピコリン酸メチルを固体として85収率で得た。LCMS2820Rt087min。6--5-フルオロピコリン酸の合成6--5-フルオロピコリナートのTHF溶液に、LiOHを添加し、室温で4時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残存水性物を2MHClでpH4まで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥させて、6--5-フルオロピコリン酸を明黄色固体として735収率で得た。LCMS2680Rt076min。2-フェニル-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランの合成スルファンの乾燥THF溶液に、N2雰囲気下、-78°Cでn-ブチルリチウムを、内部温度を-65°C以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を2時間、-78°Cで撹拌し、2-イソプロポキシ-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランを添加した。反応物を室温に温めた。反応完了後、反応物をNaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-フェニル-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランを91収率で得た。1HNMRδppm671248137。6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルの合成方法5に従い、6-ブロモ-5-フルオロピコリナートおよび2-フェニル-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランを使用して、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルを73収率で得た。LCMS3139Rt090min。6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルの合成6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルのCH2Cl2溶液に、0°Cで、MCPBAを添加した。40分間撹拌後、反応物をNa2S2O3で反応停止させ、EtOAcで希釈し、NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、SiO2クロマトグラフィーで精製して、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルを56収率で得た。LCMS3459Rt069min。6-フェニル-5-フルオロピコリン酸の合成6-フェニル-5-フルオロピコリナートのTHF溶液に、LiOHを添加し、37°Cで2時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残存水性物を2MHClでpH4まで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥させて、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸を固体として91収率で得た。LCMS3318Rt059min。tert-ブチルジメチルシランの合成35-ジフルオロフェノールおよびイミダゾールのDMF溶液に、0°Cで、TBDMSClを添加した。氷浴を除き、3時間撹拌後、溶液をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、塩水、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、SiO2クロマトグラフィーで精製して、tert-ブチルジメチルシランを73収率で得た。1HNMRδppm023099633640644。tert-ブチルフェノキシジメチルシランの合成tert-ブチルジメチルシランの乾燥THF溶液に、N2雰囲気下、-78°Cでn-ブチルリチウムを、内部温度を-65°C以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を1時間、-78°Cで撹拌し、2-イソプロポキシ-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランを添加した。反応物を室温に温めた。反応完了後、反応物をNaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチルフェノキシジメチルシランを91収率で得た。1HNMRδppm021097137633。6--5-フルオロピコリン酸メチルの合成方法5に従い、6-ブロモ-5-フルオロピコリナートおよびtert-ブチルフェノキシジメチルシランを使用して、6--5-フルオロピコリン酸メチルを65収率で得た。反応物をさらに30分間、100°Cでマイクロ波により加熱して、TBDMS基の完全な脱保護に導いた。LCMS2839Rt069min。6-エトキシ-26-ジフルオロフェニル-5-フルオロピコリン酸メチルの合成6--5-フルオロピコリン酸メチルおよび炭酸カリウムのDMF溶液に、ジメチルシランを添加した。72時間、rtで撹拌後、不均質溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCOSiO2クロマトグラフィーで精製して、6-エトキシ-26-ジフルオロフェニル-5-フルオロピコリン酸メチルを74収率で得た。LCMS4421Rt122min。6-エトキシ-26-ジフルオロフェニル-5-フルオロピコリン酸の合成方法2に従い、6-エトキシ-26-ジフルオロフェニル-5-フルオロピコリン酸メチルを使用して、6-エトキシ-26-ジフルオロフェニル-5-フルオロピコリン酸を94収率で得た。LCMS4281Rt113min。13-ジフルオロ-5-ベンゼンの合成35-ジフルオロフェノール、2-メトキシエタノールおよびトリフェニルホスフィンのTHF溶液に、DIADを添加した。rtで18時間撹拌後、揮発物を真空で除去し、残渣をSiO2クロマトグラフィーで精製して、13-ジフルオロ-5-ベンゼンを95収率で得た。1HNMRδppm641647408374345。2-フェニル-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランの合成13-ジフルオロ-5-ベンゼンの乾燥THF溶液に、N2雰囲気下、-78°Cで、n-ブチルリチウムを、内部温度を-65°C以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を1時間、-78°Cで撹拌し、2-イソプロポキシ-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランを添加した。反応物を室温に温めた。反応完了後、反応物をNaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-フェニル-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランを得た。1HNMRδppm642410374344137。6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルの合成方法5に従い、6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸メチルおよび2-フェニル-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランを、80°Cにおいて1時間油浴中で加熱して、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルを95収率で得た。LCMS3419Rt089min。6-フェニル-5-フルオロピコリン酸の合成方法2に従い、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルを使用して、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸を98収率で得た。LCMS3279Rt071min。プロパン-2-イルオキシトリイソプロピルシランの合成1-エタノンのTHF溶液に、0°Cで、臭化メチルマグネシウムを添加した。4時間撹拌後、反応物をNH4Clの添加により反応停止させ、EtOAcで希釈し、NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCOSiO2クロマトグラフィーで精製して、2-プロパン-2-オールを得た。2-プロパン-2-オールのCH2Cl2溶液に、0°Cで、26-ルチジン、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリルを添加した。3時間、0°Cおよび6時間、rtで撹拌後、溶液をEtOAcおよびNaHCO3に分配し、分離し、NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCOSiO2クロマトグラフィーで精製して、プロパン-2-イルオキシトリイソプロピルシランを得た。δppm105108157663700。フェニルプロパン-2-イルオキシトリイソプロピルシランの合成プロパン-2-イルオキシトリイソプロピルシランの乾燥THF溶液に、N2雰囲気下、-78°Cで、n-ブチルリチウムを、内部温度を-65°C以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を2時間、-78°Cで撹拌し、2-イソプロポキシ-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランを添加した。反応物を室温に温めた。反応完了後、反応物をNaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、フェニルプロパン-2-イルオキシトリイソプロピルシランを99収率で得た。1HNMRδppm103108124138157692703。6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルの合成方法5に従い、6-ブロモ-5-フルオロピコリナートおよびフェニルプロパン-2-イルオキシトリイソプロピルシランを100°Cで30分間、マイクロ波により使用して、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルを90収率で得た。LCMS3259Rt081min1HNMRδppm159400715762768823829。6-フェニル-5-フルオロピコリン酸の合成方法2に従い、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルを使用して、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸を94収率で得た。LCMS3120Rt069min。2-ヒドラゾノアセトアルデヒドの合成ヒドラジンの水/AcOH溶液に、40グリオキサール水溶液を30分間かけてゆっくり添加した。混合物をrtで一夜撹拌した。混合物を粗フリットガラス漏斗で濾過した。ケーキを水で洗浄し、1時間空気乾燥して、2-ヒドラゾノアセトアルデヒドを97収率で得た。LCMS1669Rt072min1HNMRδ963897764731737705720693703。5-ヒドラゾノエチリデン-22-ジメチル-13-ジオキサン-46-ジオンの合成2-ヒドラゾノアセトアルデヒドを22-ジメチル-13-ジオキサン-46-ジオンのトルエン溶液と混合した。15滴の酢酸、15滴のジアリルアミンを添加した。混合物を一夜、rtで撹拌した。固体をフリットガラス漏斗に回収し、ペンタンで洗浄し、空気乾燥させて、5-ヒドラゾノエチリデン-22-ジメチル-13-ジオキサン-46-ジオンを67収率で得た。1HNMRδ1009956886821832697722175。2--3-オキソ-23-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸の合成5-ヒドラゾノエチリデン-22-ジメチル-13-ジオキサン-46-ジオンをMeOHに溶解し、ナトリウムメトキシドを添加した。混合物を17時間加熱還流した。冷1NHClを添加し、混合物をDCMで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルと共蒸発させて、2--3-オキソ-23-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸を67収率で得た。LCMS2349Rt059min1HNMRδ1363824796751764734749。6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルの合成方法5に従い、6-ブロモ-5-フルオロピコリナートおよび24-ジフルオロ-N-イソプロピル-3-ベンズアミドを、100°Cで15分間、マイクロ波中で使用して、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルを100収率で得た。LCMS3529Rt080min1HNMRδppm115133393407422438637657706719764776824828836。6-フェニル-5-フルオロピコリン酸の合成方法2に従い、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルおよびLiOHを使用して、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸を99収率で得た。LCMS3389Rt065min。6--5-フルオロピコリン酸メチルの合成6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸メチルおよび26-ジフルオロ-3-ホルミルフェニルボロン酸をTHF/H2Oに溶解した。混合物を10分間アルゴン流でバブリングして脱気した。トリ-tert-ブチルホスフィン、Pd23およびフッ化カリウムを添加した。反応物を油浴中80°Cで60分間加熱した。冷反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、6--5-フルオロピコリン酸メチルを52収率で得た。LCMS2960Rt080min。6--5-フルオロピコリン酸の合成6--5-フルオロピコリン酸メチルおよびヒドロキシルアミン塩酸塩をギ酸に懸濁した。混合物を100°Cで一夜撹拌した。冷反応混合物を濃縮した。06M炭酸ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた水層を濃HClでpH1に酸性化した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機層を廃棄した。合わせた水層を濃HClでpH1に酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6--5-フルオロピコリン酸を71収率で得た。LCMS2790Rt068min。6--5-フルオロピコリン酸の合成脱気した6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸および3-フルオロ-4-ベンゾニトリルのDME/2MNa2CO3溶液に-CH2Cl2付加物を添加し、混合物をマイクロ波により120°Cで30分間加熱した。混合物をEtOAcおよび1MNaOHで希釈し、分離した。有機層を1NNaOHで抽出した。合わせた水性を濾紙で濾過し、12MHClでpH1に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6--5-フルオロピコリン酸を66収率で得た。LCMS2609Rt069min。3-ブロモ-24-ジフルオロ-NN-ジメチルベンズアミドの合成ジメチルアミン、アザ-HOBt、3-ブロモ-24-ジフルオロ安息香酸およびEDCのDMF溶液を、RTで19時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、白色固体を得た。粗製物質をさらに100ヘプタン~10EtOAc:ヘプタン~30EtOAc:ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、3-ブロモ-24-ジフルオロ-NN-ジメチルベンズアミドを85収率で得た。LCMS2658Rt068min。24-ジフルオロ-NN-ジメチル-3-ベンズアミドの合成脱気した3-ブロモ-24-ジフルオロ-NN-ジメチルベンズアミド、ビスピナコラートボランエステル、KOAc、Pd23およびトリシクロヘキシルホスフィンのジオキサン溶液をマイクロ波照射下、120°Cで40分間加熱した。混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、24-ジフルオロ-NN-ジメチル-3-ベンズアミドを100収率で得た。油状物をさらに精製することなく、続く鈴木カップリングで使用した。6--26-ジフルオロフェニル-5-フルオロピコリン酸メチルの合成方法5に従い、6-ブロモ-5-フルオロピコリナートおよび24-ジフルオロ-NN-ジメチル-3-ベンズアミドを使用して、6--26-ジフルオロフェニル-5-フルオロピコリン酸メチルを34収率で得た。LCMS3389Rt066min。6--26-ジフルオロフェニル-5-フルオロピコリン酸の合成方法2に従い、6--26-ジフルオロフェニル-5-フルオロピコリン酸メチルおよびLiOHを使用して、6--26-ジフルオロフェニル-5-フルオロピコリン酸を100収率で得た。LCMS3249Rt059min。3-ブロモ-24-ジフルオロ-N-メチルベンズアミドの合成メチルアミン、アザ-HOBt、3-ブロモ-24-ジフルオロ安息香酸およびEDCのDMF溶液を、RTで19時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、白色固体を得た。粗製物質をさらに100ヘプタン~10EtOAc:ヘプタン~30EtOAc:ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、3-ブロモ-24-ジフルオロ-N-メチルベンズアミドを92収率で得た。LCMS2498Rt046min。24-ジフルオロ-N-メチル-3-ベンズアミドの合成脱気した3-ブロモ-24-ジフルオロ-N-メチルベンズアミド、ビスピナコラートボランエステル、KOAc、Pd23およびトリシクロヘキシルホスフィンのジオキサン溶液をマイクロ波照射下、120°Cで20分間加熱した。混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、24-ジフルオロ-N-メチル-3-ベンズアミドを100収率で得た。油状物をさらに精製することなく、続く鈴木カップリングで使用した。6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルの合成方法5に従い、6-ブロモ-5-フルオロピコリナートおよび24-ジフルオロ-N-メチル-3-ベンズアミドを使用して、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルを39収率で得た。LCMS3249Rt063min。方法2に従い、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸メチルおよびLiOHを使用して、6-フェニル-5-フルオロピコリン酸を96収率で得た。LCMS3109Rt054min。2--イルピリミジン-4-カルボン酸メチルの合成K2CO3、ピリジン-4-オールおよび2-クロロピリミジン-4-カルボン酸メチルのH2O溶液を、95°Cでマイクロ波で15分間加熱した。1MHClを添加して酸性化し、沈殿を得た。遠心分離し、可溶性部分をピペットで除いた。希HCl水溶液中で撹拌し、遠心分離し、水層をピペットで除いた。EtOAcおよびTHFを添加した。遠心分離し、液体をピペットで除いた。高真空下で乾燥させて、2--イルピリミジン-4-カルボン酸を100収率で得た。LCMS2180Rt032min。5-フルオロ-6-フェニルピコリン酸の合成6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸メチルのDME溶液に、マイクロ波バイアル中、フェニルボロン酸およびNa2CO3を添加した。N2を通気し、Pd4を添加した。120°Cで35分間マイクロ波加熱した。DME可溶性部分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、数滴のEtOAcで摩砕した。濾過した。固体を高真空下で乾燥させて、5-フルオロ-6-フェニルピコリン酸を100収率で得た。LCMS2180Rt069min。5-フルオロ-6-フェニルピコリン酸の合成6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸メチルのDME溶液に、マイクロ波バイアル中、4-フェニルボロン酸およびNa2CO3を添加した。N2を通気し、Pd4を添加した。120°Cで35分間マイクロ波により加熱した。DME可溶性部分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、数滴のEtOAcで摩砕した。濾過した。固体を高真空下で乾燥させて、5-フルオロ-6-フェニルピコリン酸を100収率で得た。LCMS2960Rt055min。2-クロロ-6-フェニルピラジンの合成脱気したジクロロピラジン、フェニルボロン酸のDMEおよび2MNa2CO3中の混合物に、PdCl2CH2Cl2付加物を添加した。反応混合物をマイクロ波で120°Cで15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、有機層を塩水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をiscoでヘプタン~30EtOAcを用いて精製して、2-クロロ-6-フェニルピラジンを74収率で得た。LCMS1910Rt100min。6-フェニルピラジン-2-カルボン酸メチルの合成撹拌子を備えたスチール加圧容器に、2-クロロ-6-フェニルピラジン、MeOH、トリエチルアミンを仕込んだ。窒素で5分間溶液をバブリングし、PdBinapを添加した。容器を密閉し、一酸化炭素雰囲気を70psiまで圧入した。反応混合物を油浴に入れ、100°Cで18時間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、6-フェニルピラジン-2-カルボン酸メチルを99収率で得た。LCMS2150Rt081min。6-フェニルピラジン-2-カルボン酸の合成方法2に従い、6-フェニルピラジン-2-カルボン酸メチルおよびLiOHを使用して、6-フェニルピラジン-2-カルボン酸を67収率で得た。LCMS2010Rt063min。5--22-ジメチル-13-ジオキサン-46-ジオンの合成0°Cに冷却中のメルドラム酸のDCM溶液に、ピリジン、塩化2-フェニルアセチルを添加した。得られた混合物を撹拌し、4時間かけて室温に温めた。この後反応混合物をDCMおよび1NHClで希釈した。有機層を分離し、さらに1NHCl、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物5--22-ジメチル-13-ジオキサン-46-ジオンを油状物として得た。本物質をさらに精製することなく使用した。3-オキソ-4-フェニルブタン酸エチルの合成未精製5--22-ジメチル-13-ジオキサン-46-ジオンのEtOH溶液を、16時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、暗紫色油状物を得た。油状物をさらに0-20EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いたISCOCombiflashRfシステムによりフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物3-オキソ-4-フェニルブタン酸エチルを黄色油状物として得た。LCMS2070Rt082min1HNMRδppm127345383417719738。4-オキソ-5-フェニル-14-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルの合成3-オキソ-4-フェニルブタン酸エチルのEtOH溶液に、アルゴン下、室温で135-トリアジンを添加し、エタン酸ナトリウムを滴下した。得られた混合物を還流まで加熱し、還流で2時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、揮発物を真空濃縮により除去した。得られた濃縮物に1NHClを添加して、黄色沈殿を形成させた。沈殿を吸引濾過により回収し、連続的に水、EtOAcで洗浄した。固体をさらに高真空で20時間乾燥させて、所望の生成物4-オキソ-5-フェニル-14-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルを黄色固体として得た。LCMS2441Rt058min1HNMRδppm1254277237427517597808161188。4-オキソ-5-フェニル-14-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成4-オキソ-5-フェニル-14-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルのMeOH溶液に、室温で2NNaOHを添加した。得られた混合物を還流まで加熱し、還流で2時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、2NHClに注いで、灰白色沈殿を形成させた。沈殿を吸引濾過により回収し、連続的に水、EtOAcで洗浄した。固体をさらに高真空で20時間乾燥させて、所望の生成物4-オキソ-5-フェニル-14-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を灰白色固体として得た。LCMS2160Rt054min1HNMRδppm7357467627668228591311。1-ベンジル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルの合成4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸のDMF溶液に、臭化ベンジルおよびCs2CO3を室温で添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。H2Oで反応停止後、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、無色油状物として51収率で得た。LCMS3382Rt102min1HNMRδppm798749734731543533。1-ベンジル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の合成1-ベンジル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸ベンジルのMeOH:THF溶液に、LiOHを室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、反応混合物を1NHClでpH=4-5に調整し、反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をEt2Oから再結晶して、ベンジルアルコールを除去した。LCMS2480Rt065min1HNMRδppm810747742739732540。1-ベンジル-N--45-ジヒドロキシ-56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの合成-6--23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールおよび1-ベンジル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、HOATおよびEDCのDMF溶液を、12時間、室温撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびNaHCO3に分配し、有機物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、1-ベンジル-N--45-ジヒドロキシ-56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを99収率で得た。LCMS4681Rt057min。4-アミノ-1-ベンジル-N--45-ジヒドロキシ-56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの合成1-ベンジル-N--45-ジヒドロキシ-56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドのメタノール溶液を窒素で10分間脱気し、10Pd/Cを添加した。反応混合物を水素バルーン下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHおよびEtOAcで洗浄し、濾液を真空で濃縮し、粗製の物質を逆相HPLCで精製し、精製フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、4-アミノ-1-ベンジル-N--45-ジヒドロキシ-56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドTFA塩を得た。LCMS4382Rt046min1HNMRδppm925835757741737730730727723719538526474350336183198154119095。-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成方法5に従い、-6-ピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよびボロン酸を、100°Cで15分間、マイクロ波中で使用して、-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを92収率で得た。LCMS6032Rt084min。-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成窒素を通気した-6-ピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル、チオモルホリン11-ジオキシド、炭酸セシウムおよびビスのジオキサン中の混合物に、Pd23を添加した。混合物を115°Cでマイクロ波中、40分間加熱した。反応物をrtに冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮して、-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを100収率で得た。LCMS5940Rt064min。4--4--5-ヒドロキシ-56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルカルバモイル-3-フルオロピリジン-2-イル-35-ジフルオロ安息香酸メチルの合成方法5に従い、-6-ピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび35-ジフルオロ-4-安息香酸メチルを、100°Cで20分間、マイクロ波中で使用して、4--4--5-ヒドロキシ-56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルカルバモイル-3-フルオロピリジン-2-イル-35-ジフルオロ安息香酸メチルを100収率で得た。LCMS6312Rt089min。4--4--5-ヒドロキシ-56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルカルバモイル-3-フルオロピリジン-2-イル-35-ジフルオロ安息香酸の合成方法2に従い、4--4--5-ヒドロキシ-56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルカルバモイル-3-フルオロピリジン-2-イル-35-ジフルオロ安息香酸メチルおよびLiOHを使用して、4--4--5-ヒドロキシ-56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルカルバモイル-3-フルオロピリジン-2-イル-35-ジフルオロ安息香酸を31収率で得た。LCMS6170Rt075min。-6-フェニル-5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成4--4--5-ヒドロキシ-56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルカルバモイル-3-フルオロピリジン-2-イル-35-ジフルオロ安息香酸、メタンアミン塩酸塩およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンのDMF溶液に、3H-123トリアゾロ45-bピリジン-3-オールおよびN1-メチレン-N3N3-ジメチルプロパン-13-ジアミン塩酸塩を添加した。混合物をrtで16時間撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮して、-6-フェニル-5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを100収率で得た。LCMS6299Rt069min。-6--26-ジフルオロフェニル-5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成4--4--5-ヒドロキシ-56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルカルバモイル-3-フルオロピリジン-2-イル-35-ジフルオロ安息香酸、ジメチルアミンおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンのDMF溶液に、3H-123トリアゾロ45-bピリジン-3-オールおよびN1-メチレン-N3N3-ジメチルプロパン-13-ジアミン塩酸塩を添加した。混合物をrtで16時間撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮して、-6--26-ジフルオロフェニル-5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを100収率で得た。LCMS6441Rt076min。2-フェニル-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランの合成スルファンの乾燥THF溶液に、N2雰囲気下、-78°Cで、n-ブチルリチウムを、内部温度を-65°C以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を2時間、-78°Cで撹拌し、2-イソプロポキシ-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランを添加した。反応物を室温に温めた。反応完了後、反応物をNaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-フェニル-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランを81収率で得た。1HNMRδppm134137238679731。-6-フェニル-5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成方法5に従い、2-フェニル-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランおよび-6-ピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを、100°Cで30分間、マイクロ波加熱化に反応させ、-6-フェニル-5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを80収率で得た。LCMS6191Rt088min。6-フルオロ-5-ピリジン-2-アミンの合成5-ブロモ-6-フルオロピリジン-2-アミン、ビスDIホウ素、酢酸カリウムのジオキサン懸濁液に、PdCl2を添加した。溶液を、110°Cで20分間マイクロ波加熱した。反応を1μMHPLCフリットで濾過し、さらにEtOAcで濯ぎ、揮発物を真空で除去して、6-フルオロ-5-ピリジン-2-アミンを得た。粗製の物質を直接次工程で使用した。-6-ピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成-6-ピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル、6-フルオロ-5-ピリジン-2-アミン、炭酸ナトリウムのDME懸濁液に、Pd4を添加した。溶液を、120°Cで30分間マイクロ波加熱した。反応を1μMHPLCフリットで濾過し、さらにEtOAcで濯ぎ、揮発物を真空で除去して、-6-ピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。粗製の物質を直接次工程で使用した。LCMS5710Rt068min。5-フルオロ-6-ピコリン酸の合成6-ブロモ-5-フルオロピコリン酸メチル、5--1H-ピロロ23-bピリジン、炭酸ナトリウムのDME懸濁液に、Pd4を添加した。溶液を、120°Cで15分間マイクロ波加熱した。反応混合物を2週間rtで静置した。DME可溶性部分をピペットで除去し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮後、数滴の酢酸エチルで摩砕した。有機可溶性部分を廃棄した。残った固体をそのまま次工程で使用して、5-フルオロ-6-ピコリン酸を得た。LCMS2580Rt047min。N-アセトアミドの合成4-ブロモ-35-ジフルオロアニリンのTHF溶液に、rtで、塩化アセチル、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンを添加した。Rtで2時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、H2Oで反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、および濃縮して、N-アセトアミドを100収率で得た。LCMS2498Rt073min。N-フェニルアセトアミドの合成トリスシクロヘキシルホスフィン、N-アセトアミド、ビスDIホウ素、酢酸カリウムのジオキサン懸濁液に、トリスジパラジウムを添加した。溶液を110°Cで16時間加熱した。反応をHPLCフリットで濾過し、さらにEtOAcで濯ぎ、揮発物を真空で除去して、N-フェニルアセトアミドを得た。粗製の物質を直接次工程で使用した。-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成方法5に従い、-6-ピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよびN-フェニルアセトアミドを使用して、-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを100収率で得た。LCMS6301Rt078min。N-イソブチルアミドの合成4-ブロモ-35-ジフルオロアニリンのTHF溶液に、rtで塩化イソブチリル、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンを添加した。Rtで2時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、H2Oで反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、N-イソブチルアミドを100収率で得た。LCMS2779Rt087min。N-フェニルイソブチルアミドの合成トリスシクロヘキシルホスフィン、N-イソブチルアミド、ビスDIホウ素、酢酸カリウムのジオキサン懸濁液に、トリスジパラジウムを添加した。溶液を110°Cで16時間加熱した。反応物をHPLCフリットで濾過し、さらにEtOAcで濯ぎ、揮発物を真空で除去して、N-フェニルイソブチルアミド。粗製の物質を直接次工程で使用した。方法5に従い、-6-ピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよびN-フェニルイソブチルアミドを使用して、-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを100収率で得た。LCMS6583Rt085min。3-アミノ-6--N--5-エチル-45-ジヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドの合成方法1に従い、-6-ピリジン-4-イル-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび15-ジメチル-4--1H-ピラゾールを使用して、3-アミノ-6--N--5-エチル-45-ジヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドを30収率で得た。LCMS4672Rt049min。-6-ピコリンアミドピリジン-4-イル-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの合成トリスシクロヘキシルホスフィン、-6-ピリジン-4-イル-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート、ビスDIホウ素、酢酸カリウムのジオキサン懸濁液に、トリスジパラジウムを添加した。溶液を、マイクロ波120°Cで20分間加熱した。反応を1μMHPLCフリットで濾過し、さらにEtOAcで濯ぎ、揮発物を真空で除去して、-6-ピコリンアミドピリジン-4-イル-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを得た。粗製の物質を直接次工程で使用した。3-アミノ-N--5-エチル-45-ジヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6-ピコリンアミドの合成方法1に従い、4-ブロモピリダジン-HBr塩および-6-ピコリンアミドピリジン-4-イル-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを使用して、3-アミノ-N--5-エチル-45-ジヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6-ピコリンアミドを47収率で得た。LCMS4511Rt039min。5-アミノ-N--5-エチル-45-ジヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-3’-フルオロ-22’-ビピリジン-6-カルボキサミドの合成方法1に従い、2-ブロモ-3-フルオロピリジンおよび-6-ピコリンアミドピリジン-4-イル-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを使用して、5-アミノ-N--5-エチル-45-ジヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-3’-フルオロ-22’-ビピリジン-6-カルボキサミドを18収率で得た。LCMS4681Rt049min。5-アミノ-N--5-エチル-45-ジヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-3’-フルオロ-24’-ビピリジン-6-カルボキサミドおよび3-アミノ-N--5-エチル-45-ジヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドの合成方法1に従い、-6-ピリジン-4-イル-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび3-フルオロ-4-ピリジンを使用して、5-アミノ-N--5-エチル-45-ジヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-3’-フルオロ-24’-ビピリジン-6-カルボキサミドRt046minおよび3-アミノ-N--5-エチル-45-ジヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドRt049minを得た。-2--2H-ピラン-4-オンの合成無水塩化亜鉛のTHF溶液に、3-ニトロイソニコチンアルデヒド、-トリメチルシランを窒素雰囲気下添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、飽和NaHCO3で反応停止させた。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をDCMおよびTFA中で20分間かくはんした。揮発物を真空で除去し、粗製の生成物を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを濃縮して、-2--2H-ピラン-4-オンをオレンジ色固体として76収率で得た。LCMS2210Rt050min1HNMRδ933895782751616564300270。cis-4--34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成-2--2H-ピラン-4-オンのEtOH溶液に、CeCl3-7H2Oを添加し、反応物を-78°Cに冷却した。ナトリウムボロハイドライドを溶液に添加し、反応物を室温に温めた。4時間後、反応物を水で反応停止させ、揮発物を真空で除去した。粗製の物質を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を塩水、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS2230Rt079min。上記物質をDCMに溶解し、イミダゾールおよびTBDMSClを添加した。反応物を一夜撹拌した。反応完了後、反応物を水の添加により反応停止させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、cis-4--34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを所望の生成物として油状物として86収率で得た。LCMS3373Rt126min1HNMRδppm925883775649571489455470233249185084007005。4--4-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンおよび4--4-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンの合成脱気したcis-4--34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンのEtOH溶液に、Pd/Cを添加し、反応物を水素バルーン下、6時間撹拌した。LC/MSでモニターして反応が完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、cis-4--34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを定量的収率で白色固体として得た。LCMS3092Rt089min。エナンチオマーをキラルHPLCで分離して、4--4-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンおよび4--4-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンを得た。-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成cis-4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンのDCM溶液に、0°Cで、新たに蒸留したDMDOのアセトン溶液を添加した。反応物をTLCでモニターし、2時間後、さらに10当量のDMDOを添加した。2時間、室温後、LC/MSで反応の完了が示された。揮発物を真空で除去し、粗製の物質をTHFおよび1NHClに溶解した。溶液を30分間撹拌し、1NNaOHで中和した。酢酸エチルを添加し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを35収率で白色固体として得た。LCMS2530Rt050min1HNMRδppm924890788536396363358315260156。-3--2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのDCM溶液に、イミダゾール、TBDMSClを添加した。反応物を室温で反応完了するまで撹拌し、水および酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-3--2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを白色固体として66収率で得た。LCMS3671Rt121min1HNMRδppm922887784535395377301251148092019006。-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールの合成-3--2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのMeOH溶液に、0°Cで固体ナトリウムボロハイドライドを一度に添加し、反応物を10分間撹拌した。飽和NH4Clを添加し、揮発物を真空で濃縮した。水性物に酢酸エチルを添加し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色油状物として得た。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールを、2個の分離可能なジアステレオマーの2:1比混合物として得た。ジアステレオマーA:LCMS3692Rt118min。ジアステレオマーB:LCMS3692Rt119min。-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの合成-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールのピリジン溶液に、Ac2Oを添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応完了後、水を添加し、揮発物を真空で除去し、粗製の物質を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をヘプタンおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを75収率で透明油状物として得た。LCMS4112Rt129min1HNMRδppm903868759507487338347333250195132147124077081003002。-6--3--2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの合成脱気した-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートのEtOHおよびEtOAc溶液にPd/Cを添加し、反応物を水素バルーン下、4時間撹拌した。溶液をセライトパッドで濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、-6--3--2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを透明油状物として95収率で得た。LCMS3811Rt098min。物質をキラルHPLCで分離して、-6--3--2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび-6--3--2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを得た。-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの合成-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールのピリジン溶液に、Ac2Oを添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応完了後、揮発物を真空で除去し、粗製の物質を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をヘプタンおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを57収率で透明油状物として得た。LCMS3811Rt098min。-6--3--2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの合成脱気した-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートのEtOH溶液にPd/Cを添加し、反応物を水素バルーン下、15時間撹拌した。溶液をセライトパッドで濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、-6--3--2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを透明油状物として90収率で得た。LCMS4112Rt130min。物質をキラルHPLCで分離して、-6--3--2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび-6--3--2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを得た。222-トリフルオロ-1-エタノンの合成3-ニトロイソニコチンアルデヒドのDME溶液に、CsFを添加し、溶液を0°Cに冷却した。トリメチルシラン滴下し、反応物を室温に温めた。5時間後、1NHClを添加し、反応物を一夜室温で撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションを濃縮して、油状物として得て、これは静置により固化した。この油状物をDCMに溶解し、0°Cに冷却した。DessMartinペルヨージナンを反応物に添加し、室温に温めた。3時間後、反応物を飽和NaHCO3で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、222-トリフルオロ-1-エタノンを81収率で白色固体として得た。LCMS2390Rt052min。2--2--2H-ピラン-4-オンの合成無水塩化亜鉛のTHF溶液に、222-トリフルオロ-1-エタノンを窒素雰囲気下添加した。ダニシェフスキージエンを溶液に添加し、反応物を室温で3日間撹拌した。出発物質が消費されたら、反応物を飽和NaHCO3の添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、アルドール付加物を得た。粗製の物質をDCMおよびTFAに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルおよびヘプタン0-20、次いで50で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションを濃縮して、2--2--2H-ピラン-4-オンを73収率で得た。LCMS3301Rt070min。-2--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの合成2--2--2H-ピラン-4-オンのEtOH溶液に、CeCl3-7H2Oを添加し、反応物を0°Cに冷却した。ナトリウムボロハイドライドを添加し、反応物を30分間、0°Cで撹拌した。水、酢酸エチルを添加した。揮発物を真空で除去し、粗製の物質を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS291Rt066min。上記物質のピリジン溶液に、酢酸無水物を添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。反応完了後、溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-2--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを所望の生成物として透明油状物として62収率で得た。LCMS3330Rt085min1HNMRδppm884871756637490506297317238209。-2--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの合成-2--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートのAcOH溶液に、鉄粉を添加し、反応物を2時間撹拌した。溶液をメタノールで希釈し、セライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS3031Rt054min。-2--2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンの合成脱気した-2--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートのEtOH溶液に、Pd/Cを添加し、溶液を水素バルーン下に撹拌した。4時間後、溶液をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、生成物を2化合物の2:1比の混合物として得た。LCMS2471Rt051minおよびLCMS3050Rt055min。-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルビスビスの合成D-グルカールのDCM溶液に、26-ルチジンを添加し、反応物を窒素雰囲気下0°Cに冷却した。TipsOTfを添加漏斗で滴下し、完了したら、溶液を室温に温め、一夜撹拌した。溶液のTLCは1個の非極性主スポットを示した。反応物をDCMおよび水に分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の物質を100ヘプタン、次いで1:2DCMおよびヘプタンで溶出するシリカゲルプラグで精製した。溶液を真空で濃縮して、-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルビスビスを黄色油状物として97収率で得た。1HNMRδppm636479482422424404406382107。4--34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンの合成-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルビスビスの無水THFに、-78°Cで、窒素雰囲気下t-BuLiを添加漏斗で滴下した。明褐色溶液を-78°Cで30分間撹拌し、0°Cに温め、その温度で1時間撹拌した。ホウ酸トリメチルを0°Cで一度に添加し、その温度で30分間撹拌し、室温に温め、一夜撹拌した。溶液を水の添加により反応停止させ、酢酸エチルで分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。脱気した上記粗製物のDMEおよび2MNa2CO3溶液に、4-クロロ-3-ニトロピリジン、ビスパラジウムクロライドを添加した。反応物を80°Cで3時間加熱した。室温に冷却し、溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションを合わせ、濃縮して、4--34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンを85収率を暗オレンジ色油状物として得た。1HNMRδppm893873744529438419402107。4--34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルピリジン-3-アミンの合成4--34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンのAcOH溶液に、鉄粉を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、溶液をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製の物質を酢酸エチルに溶解し、有機相を飽和NaHCO3で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4--34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルピリジン-3-アミンを所望の生成物として83収率で油状物として得た。LCMS7077Rt055min。4--45-ビス-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンの合成脱気した4--34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンのEtOH溶液に、Pd2を添加し、反応物を室温で、水素バルーン下2日間撹拌した。セライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、4--45-ビス-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンを油状物として定量的収率で得た。LCMS7098Rt058min。-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボアルデヒドの合成-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールのDCM溶液に、0°CでDessMartinペルヨージナンを添加し、反応物を時間をかけて室温に温めた。2時間後、TLCによると反応は完了していた。溶液を水の添加により反応停止させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションを濃縮して、-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボアルデヒドを黄色油状物として52収率で得た。1HNMRδppm966902881748543558452461430444405425103125。4--34-ビス-2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンの合成メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドのTHF溶液に、リチウムビスアミドを-78°Cでゆっくり添加した。冷却浴を除き、該イリド溶液を1時間撹拌して、反応物を室温に温めた。反応物を-78°Cに再冷却し、-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボアルデヒドのTHFを該イリド溶液に内部温度≧-60°Cを維持しながら添加した。添加後、冷却浴を除き、反応物を25時間撹拌した。反応物にNH4Clおよび酢酸エチルを添加した。分離後、有機層をさらにNH4Cl、NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。ISCOシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4--34-ビス-2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンを所望の生成物として65収率で得た。1HNMRδppm894875744621643536511527468422399410093129。4--6-エチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンの合成脱気した4--34-ビス-2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンのEtOH溶液に、Pd2を添加し、反応物を水素バルーン下、30時間撹拌した。反応完了後、溶液をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮して、4--6-エチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンを油状物として95収率で得た。LCMS5516Rt125min。-2--6--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成4--34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンのTHF溶液に、TBAFを添加した。溶液を室温で2日間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をTHFおよびMeOHに再溶解し、DOWEXおよびCaCO3を添加して、過剰のTBAFを除去した。1時間、室温で撹拌後、溶液をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、-2--6--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを灰白色固体として52収率で得た。LCMS2691Rt034min。-6--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成-2--6--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールのピリジン溶液に、塩化トリチルを添加し、反応物を室温で3日間撹拌した。反応完了後、溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションを濃縮して、-6--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを68収率で灰白色泡状物として得た。LCMS5114Rt101min。-6--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートの合成-6--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールのピリジン溶液に、Ac2Oを添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応完了後、溶液を真空で濃縮乾固し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物-6--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS5955Rt121min。-2--6--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートの合成-6--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートのDCM溶液に、酸化鉄を添加し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応完了後、反応物を水の添加により反応停止させおよびDCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-2--6--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートを透明油状物として47収率で得た。LCMS3531Rt063min。-6--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートの合成-2--6--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートのピリジン溶液に、0°CでTsClを添加し、反応物を室温に温め、6時間撹拌した。さらに05当量のTsClを反応物に添加し、溶液を一夜撹拌した。完了後、溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-6--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートを透明油状物として73収率で得た。LCMS5072Rt092min。-6--2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテートおよび-6--2-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートの合成脱気した-6--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートのEtOHおよび酢酸エチルの溶液に、Pd/Cを添加し、反応物を水素バルーン下、12時間撹拌した。上に示す2生成物の混合物がLC/MSにより同定された。反応物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、-6--2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテートおよび-6--2-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートを2生成物の混合物として95収率で得た。LCMS4792Rt069minおよび4212Rt067min。-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートおよび-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテートの合成-6--2-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートのDMF溶液に、6--5-フルオロピコリン酸、EDCIおよびHOAtを添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶液を水および酢酸エチルの添加により反応停止させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートおよび-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテートを褐色泡状物として2生成物の混合物として60収率で得た。LCMS6563および7143Rt087min。-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-34-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネートおよび-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネートの合成-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートおよび-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセテート10当量のEtOH溶液に、炭酸カリウムを添加し、反応物を60°Cで一夜撹拌した。反応完了後、反応物を真空で濃縮乾固し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製フラクションを濃縮して、-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-34-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネート6304Rt073minおよび-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネート22収率、LCMS6136Rt077minを得た。5-シアノ-N--6--45-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6-ピコリンアミドの合成-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-34-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネートのDMSO溶液に、KCNを添加し、反応物を70°Cで一夜加熱した。溶液をPTFEHPLCフィルターで濾過し、逆相HPLCで精製した。精製フラクションを数日間凍結乾燥させて、5-シアノ-N--6--45-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6-ピコリンアミドを白色綿状粉末として、21収率で得た。LCMS4923Rt055min。N--6--5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミドおよび5-シアノ-N--6--5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6-ピコリンアミドの合成-6--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネートのDMSO溶液に、KCNを添加し、反応物を50°Cで3時間加熱した。反応をLC/MSで確認したところ、2生成物の形成が確認された。加熱を40°Cに下げ、反応を一夜進行させた。溶液を室温に冷却し、濾過し、逆相分取HPLCで精製した。精製フラクションを数日間凍結乾燥させて、N--6--5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミド、LCMS4691Rt065minおよび5-シアノ-N--6--5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6-ピコリンアミド、LCMS4761Rt061minで得た。-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールの合成4--34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンのTHF中015M溶液を氷浴で冷却した。濃塩酸を滴下した。混合物を環境温度で45時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をヘプタンおよび0~10酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールを50収率で得た。LCMS5813Rt062min1HNMRδppm098116244365410413428443536745878897。4--34-ビス-2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルピリジン-3-アミンの合成4--34-ビス-2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンの酢酸中010M溶液に鉄粉を添加した。反応物を1時間、環境温度で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4--34-ビス-2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルピリジン-3-アミンを所望の生成物として100収率で得た。LCMS5475Rt109min。4--2-エチル-34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルピリジン-3-アミンの合成4--34-ビス-2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンのエタノール中005M溶液をアルゴンで10分間脱気した。10リンドラー触媒を添加し、混合物を水素バルーン下に一夜撹拌した。反応をセライトで濾過した。濾液を真空で濃縮して、4--2-エチル-34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルピリジン-3-アミンを所望の生成物として100収率で得た。LCMS5495Rt115min。4--23-ジジュウテロ-6-エチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-ジジュウテロアミンの合成4--2-エチル-34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルピリジン-3-アミンのメタノール-d4中005M溶液をアルゴンで10分間脱気した。10パラジウム炭素を添加し、混合物を重水素バルーン下、一夜撹拌した。反応をセライトで濾過した。濾液を真空で濃縮して、4--23-ジジュウテロ-6-エチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-ジジュウテロアミンを所望の生成物として100収率で得た。LCMS5545Rt116min1HNMRδppm100103119186197203331340357398408690797805。4--2--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンの合成ナトリウムハイドライドを-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールのTHF中016M溶液に添加した。混合物を50°Cで30分間撹拌した。ヨードメタンを添加した。反応物を21時間、50°Cで撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4--2--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンを所望の生成物として100収率で得た。LCMS5956Rt074min。4--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンの合成4--2--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンのエタノール中005M溶液をアルゴンで10分間脱気した。10パラジウム炭素を添加し、混合物を水素バルーン下に一夜撹拌した。反応をセライトで濾過した。濾液を真空で濃縮して、4--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンを所望の生成物として100収率で得た。LCMS5675Rt104min。-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールおよび-6--34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールの合成-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールのエタノール中005M溶液をアルゴンで10分間脱気した。10パラジウム炭素を添加し、混合物を水素バルーン下、3日間撹拌した。反応をセライトで濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をヘプタンおよび25-75酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールを41収率でおよび-6--34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールを47収率で得た。LCMS5514Rt092minLCMS5534Rt094min。4--2--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルピリジン-3-アミンの合成-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールのピリジン中02M溶液に、トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素を添加した。混合物を環境温度で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をヘプタンおよび25-75酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4--2--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルピリジン-3-アミンを所望の生成物として45収率で得た。LCMS5691Rt095min。4--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンの合成-6--34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールのピリジン中02M溶液にトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素を添加した。混合物を環境温度で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をヘプタンおよび25-75酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンを所望の生成物として70収率で得た。LCMS5711Rt098min1HNMRδppm105117208221228367383386394408460687798806。-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニトリルの合成-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボアルデヒドの水/MeOH溶液を含む丸底フラスコにヒドロキシアミンおよびナトリウムメタノラートのMeOH溶液を添加した。反応混合物を蓋し、60°Cで油浴中3時間加熱した。揮発物を真空で除去した。残渣をピリジンに溶解し、溶液をピリジンおよび酢酸無水物の混合物に滴下した。室温で一夜撹拌後、反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NaHCO3で反応停止させ、DCMで抽出した。有機層をH2Oおよび飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。酢酸中粗製の残渣に酢酸ナトリウムを添加した。反応混合物を100°Cで2時間加熱した。揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3およびNaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をpEtOAc/ヘキサンを用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニトリルを3工程で486収率で得た。1HNMRδppm103119420431502553560743879885902907LCMS5764Rt055min。-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニトリルの合成-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニトリルを含む丸底フラスコに、AcOHおよび鉄を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固し、EtOAcで希釈し、NaHCO3およびNaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニトリルを96収率で得た。LCMS5462Rt090min。-6--34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニトリルの合成-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニトリルのMeOH/EtOAc溶液を窒素で脱気した。10Pd-Cを混合物に添加し、溶液を水素バルーン下、45時間、室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。粗製の物質EtOAc/ヘキサンを用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、-6--34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニトリルを63収率で得た。LCMS5482Rt097min1HNMRδppm104133213231409416439463690799808。-NN-ジメチル-2-エタンアミンの合成4-メチル-3-ニトロピリジンのDMF溶液に11-ジメトキシ-NN-ジメチルメタンアミンを添加し、溶液を120°Cで13時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、破砕氷に注ぎ、5分間撹拌した。赤色固体を濾過し、冷水で洗浄した。固体を熱MeOHから再結晶して、-NN-ジメチル-2-エタンアミンを所望の生成物として45収率で得た。LCMS1940Rt039min。3-ニトロイソニコチンアルデヒドの合成-NN-ジメチル-2-エタンアミンのTHF/水溶液に、0°Cで過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。反応混合物を0°Cで16時間撹拌した。固体を濾過し、EtOAcで濯いだ。溶液をさらにEtOAcで希釈し、NaHCO3およびNaClで洗浄した。合わせた水性をさらにEtOAcで逆抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。ISCOCombiflashRfシステムのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-ニトロイソニコチンアルデヒドを所望の生成物として59収率で得た。1HNMRδppm7789109461056。-3-エチルペント-3-エン-2-オンの合成3-エチルペント-1-イン-3-オールのCCl4溶液にNafionHを添加した。反応混合物を16時間加熱還流した。反応物を濾過し、揮発物を真空で除去した。粗製の物質を蒸留で精製して、-3-エチルペント-3-エン-2-オンを所望の生成物として51収率で得た。LCMS15411130Rt067min1HNMRδppm093188227234671。-トリメチルシランの合成LiHMDSのTHFを-78°Cに冷却し、N2下、-3-エチルペント-3-エン-2-オンを塩基溶液に10分間かけて、内部温度≦-70°Cを維持しながら添加した。5分後、TMS-Clを徐々に添加した。反応混合物を5時間、-78°Cで撹拌した。反応物を氷冷飽和NaHCO3およびヘプタンに注いだ。混合物を室温に温めて、分離した。有機物をNaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。粗製の液体を蒸留で精製して、-トリメチルシランを所望の生成物として85収率で得た。1HNMRδppm002004083153205408427579。cis-4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成3-ニトロイソニコチンアルデヒド、-トリメチルシランおよびトリスユーロピウムをCHCl3に溶解し、火炎乾燥丸底フラスコで、60°Cで窒素雰囲気下、16時間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、生成物を有機層に抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。ISCOCombiflashRfシステムのカラムクロマトグラフィーで精製して、cis-4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを所望の生成物として48収率で得た。LCMS3370Rt127min1HNMRδppm014027100135192220229230242244251442449520785889923。-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4--オンC3-エピマー-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4--オンの合成-4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンのDCM溶液に、05当量の33-ジメチルジオキソランをアセトン溶液として0°Cで添加し、10分間撹拌した。さらに025当量の33-ジメチルジオキソランを添加し、さらに10分間撹拌した。最後の025当量の33-ジメチルジオキソランを添加し、氷浴を除き、反応物をさらに10分間撹拌した。反応物に10mLのシクロヘキセンを添加した。反応物を10分間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣をTHFに溶解し、5mLの2MHClで酸性化し、反応物を15分間撹拌した。溶液を2MNaOHで~pH=9に塩基性化した。生成物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。ISCOCombiflashRfシステムのカラムクロマトグラフィーで精製して、cis-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4--オンを41収率で得た。LCMS2810Rt065min1HNMRδ078139185196200212256264308388533788890923。C-3エピマー-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4--オンを47収率で得た。LCMS2810Rt066min1HNMRδppm094137162172184195276286308402551778887922。-3-エチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4--オンのEtOH溶液に、0°Cでナトリウムボロハイドライドを添加した。反応混合物を5時間撹拌し、室温に温めた。反応物を水で反応停止させ、揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、-3-エチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールをジアステレオマーの混合物として収率71で得た。LCMS2831Rt056min。-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの合成-3-エチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールのピリジン溶液に、酢酸無水物を添加した。反応混合物を5時間撹拌し、室温に温めた。反応物を水で反応停止させ、生成物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。ISCOCombiflashRfシステムでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを所望の生成物として87収率で得た。LCMS3251Rt076min1HNMRδppm108130167190209212241360510523780884918。-6--3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび-6--3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの合成酢酸中の-3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの溶液を窒素で20分間脱気した。鉄粉を混合物に添加し、溶液を密閉系で、室温で6時間撹拌した。反応混合物をDCMおよびメタノールで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空で濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。有機物をNaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。キラルHPLCで精製して、-6--3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび-6--3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを得た。1HNMRδppm089104111130171183184195211217265357421457464500694797802806。-3-エチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成-3-エチオール-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4--オンのEtOH溶液に、0°Cでナトリウムボロハイドライドを添加した。反応混合物を5時間撹拌し、室温に温めた。反応物を水で反応停止させ、揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、-3-エチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを所望の生成物として70収率で得た。さらなる精製は不要であった。LCMS2831Rt054min。-4--3-エチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成-3-エチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールのDCM溶液に26-ルチジンおよびTBDMSOTfを添加した。反応物を室温で5時間撹拌した。反応物をNaHCO3で反応停止させ、DCMに注いだ。有機層を塩水で洗浄し、10CuSO4を添加した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。ISCOCombiflashRfシステムのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-4--3-エチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを所望の生成物として54収率で得た。LCMS3973Rt128min1HNMRδppm012018096099117137148152164191206398542769878906。-6--4--3-エチル-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールおよび-6--4--3-エチル-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成-4--3-エチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールのEtOH溶液を窒素で20分間脱気した。10Pd/Cを混合物に添加し、溶液を水素バルーン下、16時間撹拌した。反応物を濾過し、揮発物を真空で除去した。キラルHPLCで精製して、-6--4--3-エチル-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールおよび-6--4--3-エチル-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを得た。1HNMRδppm009014017020092101115121137148152165191206398542769878906。トリエチル-ヘキサ-24-ジエン-3-イルオキシシランの合成丸底フラスコに、LiHMDSのTHF溶液を室温で添加し、それを-78°Cに冷却した。-ヘキシ-4-エン-3-オンのTHF溶液を、15分間かけて反応混合物にゆっくり添加した。クロロトリエチルシランを15分間かけて添加し、反応混合物を-78°Cで30分間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を冷NaHCO3水溶液に注ぎ、それをヘプタンで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で乾燥させた。粗製の黄色油状物を真空蒸留で精製して、トリエチル-ヘキサ-24-ジエン-3-イルオキシシランを無色油状物として得た。1HNMRδ585577470175164100070。-4--36-ジメチル-4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成トリエチル-ヘキサ-24-ジエン-3-イルオキシシランおよび3-ニトロイソニコチンアルデヒドのCHCl3溶液にEu3を添加した。反応混合物を2時間穏やかに還流した。冷却後、揮発物を真空で除去した。粗製の生成物をシリカクロマトグラフィーで精製して、-4--36-ジメチル-4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを得た。LCMS3651Rt102min1HNMRδ927880788543477442244131100076073。--3-ヒドロキシ-25-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンおよび-3-ヒドロキシ-25-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成-4--36-ジメチル-4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジン、重炭酸ナトリウム、アセトン、水および酢酸エチルを室温で激しく撹拌した。これに、OXONEの水溶液を滴下漏斗で1時間30分間かけて添加した。添加後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。EtOAcで希釈し、有機相を分離し、塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、粗製の反応混合物、-4--25-ジメチル-6--37-ジオキサビシクロ410ヘプタn-4-イル-3-ニトロピリジンおよび-4--25-ジメチル-6--37-ジオキサビシクロ410ヘプタn-4-イル-3-ニトロピリジンを1:1比で得た。粗製の生成物をTHFおよびMeOHに溶解し、これに、3NHCl水溶液を添加した。1時間撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出し、それを塩水で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、--3-ヒドロキシ-25-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンおよび--3-ヒドロキシ-25-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの混合物を得た。LCMS2667Rt056分間2490Rt059min。--25-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールおよび--25-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成--3-ヒドロキシ-25-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンおよび--3-ヒドロキシ-25-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのEtOH溶液に、ナトリウムボロハイドライドを0°Cで添加した。反応混合物を撹拌し、2時間かけてゆっくり室温にした。混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。分離不可能な粗製の--25-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールおよび--25-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの反応混合物をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS2690Rt047minおよび048min。-4--36-ジメチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンおよび-4--36-ジメチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成--25-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールおよび--25-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの混合物およびイミダゾールのDCM中の溶液に、TESClを0°Cで添加した。反応混合物を一夜撹拌し、水で反応停止させ、EtOAcで希釈した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の反応生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、-4--36-ジメチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンおよび-4--36-ジメチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの混合物として得た。LCMS4973Rt064min。-4--36-ジメチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンおよび-4--36-ジメチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンの合成-4--36-ジメチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンおよび-4--36-ジメチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの混合物をMeOHに溶解し、窒素で15分間脱気した。Pd2を添加し、反応混合物をH2バルーン下に2時間置いた。混合物をセライトで濾過したpad、MeOHで洗浄したおよびEtOAcおよび真空で濃縮して、-4--36-ジメチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンおよび-4--36-ジメチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンの混合物を得た。LCMS4675Rt135min1HNMRδ793693691459456429408377365355341334225198134128099084067059。4--3-ニトロピリジンの合成3-ニトロイソニコチンアルデヒド、エチレングリコールおよびp-トルエンスルホン酸のトルエン溶液を、ディーンスターク装置で3時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、4--3-ニトロピリジンを78収率で得た。LCMS1971Rt051min。4-ピリジン-3-アミンの合成4--3-ニトロピリジンのメタノール溶液を窒素で10分間脱気し、10Pd/Cを添加した。反応混合物を室温で5時間、密閉スチール容器中、50psiの水素雰囲気下に撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、MeOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、4-ピリジン-3-アミンを>99収率で得た。LCMS1671Rt024min。4--4--13-ジオキソラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成3-ニトロイソニコチンアルデヒド、-3-プロパン-1、2-ジオールおよびp-トルエンスルホン酸のトルエン溶液を、ディーンスターク装置で3時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4--4--13-ジオキソラン-2-イル-3-ニトロピリジンを43収率で得た。LCMS3170Rt086min。4--4--13-ジオキソラン-2-イルピリジン-3-アミンの合成4--4--13-ジオキソラン-2-イル-3-ニトロピリジンのメタノール溶液を窒素で10分間脱気し、10Pd2を添加した。反応混合物を室温で水素バルーン下に1時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHおよびEtOAcで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、4--4--13-ジオキソラン-2-イルピリジン-3-アミンを>99収率で得た。LCMS2871Rt059min。4--3-ニトロピリジンの合成3-ニトロイソニコチンアルデヒド、3-プロパンジオールおよびp-トルエンスルホン酸のトルエン溶液を、ディーンスターク装置で3時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、4--3-ニトロピリジンを78収率で得た。LCMS2119Rt071min。4-ピリジン-3-アミンの合成4--3-ニトロピリジンのメタノール溶液を窒素で10分間脱気し、10Pd/Cを添加した。反応混合物を室温で12時間、密閉スチール容器中、50psiの水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、MeOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、4-ピリジン-3-アミンを98収率で得た。LCMS1810Rt028mintrans/cis-13-ジオキサン-5-イルメタノールの合成3-ニトロイソニコチンアルデヒド、2-プロパン-13-ジオールおよびp-トルエンスルホン酸のトルエン溶液を、ディーンスターク装置で12時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、-13-ジオキサン-5-イルメタノールを86収率で得た。LCMS2410Rt046min。trans/cis-13-ジオキサン-5-イルメチルアセテートの合成-13-ジオキサン-5-イルメタノールのピリジン溶液に酢酸無水物を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。NaHCO3で反応停止後、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、trans/cis-13-ジオキサン-5-イルメチルアセテートを100収率で得た。LCMS2830Rt071min。trans/cis-13-ジオキサン-5-イルメチルアセテートの合成trans/cis-13-ジオキサン-5-イルメチルアセテートのメタノール溶液を窒素で10分間脱気し、20Pd2を添加し、反応混合物を室温で水素バルーン下、12時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、MeOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、trans/cis-13-ジオキサン-5-イルメチルアセテートを58収率で得た。LCMS2531Rt038mintrans/cis-5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-13-ジオキサン-5-イルメチルアセテートの合成trans/cis-13-ジオキサン-5-イルメチルアセテートおよび6--5-フルオロピコリン酸、HOATおよびEDCのDMF溶液を12時間、室温で撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびNaHCO3に分配し、有機物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、trans/cis-5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-13-ジオキサン-5-イルメチルアセテートを66収率で得た。LCMS4882Rt076min。Trans/Cis6--5-フルオロ-N--13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドの合成trans/cis-5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-13-ジオキサン-5-イル酢酸メチルのメタノール/THF溶液に1NLiOHを添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。1NHCl溶液で中和後、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、trans/cis6--5-フルオロ-N--13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドを100収率で得た。LCMS4672Rt070min。TransN-メチル-13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミドおよびCisN-メチル-13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミドの合成trans/cis6--5-フルオロ-N--13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドのDCM溶液にイミダゾール、TBDMSClを室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。NaHCO3で反応停止後、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮し、粗製の物質を逆相HPLCで精製して、2個のジアステレオマー:transN-メチル-13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミド5602Rt111minおよびcisN-メチル-13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミド5602Rt114minを得た。trans6--5-フルオロ-N--13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドの合成transN-メチル-13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミドのTHF溶液にTBAFを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。EtOAcで後処理後、粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製した。HPLCフラクションをEtOAcおよび固体Na2CO3に添加し、分離し、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、遊離塩基のtrans6--5-フルオロ-N--13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドを得た。LCMS4461Rt067min。cis6--5-フルオロ-N--13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドの合成cisN-メチル-13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミドのTHF溶液にTBAFを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。EtOAcで後処理後、粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製した。HPLCフラクションをEtOAcおよび固体Na2CO3に添加し、分離し、塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、遊離塩基のcis6--5-フルオロ-N--13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドを得た。LCMS4460Rt065min。-2--13-ジオキサン-4-イルメタノールの合成3-ニトロイソニコチンアルデヒド、-ブタン-124-トリオールおよびp-トルエンスルホン酸のトルエン溶液を、ディーンスターク装置で12時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、-2--13-ジオキサン-4-イルメタノールを95収率で得た。LCMS2410Rt050min。4--4-メチル-13-ジオキサン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成-2--13-ジオキサン-4-イルメタノールのDCM溶液にイミダゾール、TBDMSClを室温で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。NaHCO3で反応停止後、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4--4-メチル-13-ジオキサン-2-イル-3-ニトロピリジンを40収率で得た。LCMS35510Rt129min。4--4-メチル-13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-アミンの合成4--4-メチル-13-ジオキサン-2-イル-3-ニトロピリジンのメタノール溶液を窒素で10分間脱気し、20Pd2を添加し、反応混合物を室温で水素バルーン下、12時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、MeOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、4--4-メチル-13-ジオキサン-2-イルピリジン-3-アミンを80収率で得た。LCMS3251Rt084min。N--4、5-ビス-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミドの合成4--45-ビス-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンおよび6--5-フルオロピコリン酸、HOATおよびEDCのDMF溶液を、12時間、室温で撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびNaHCO3に分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N--45-ビス-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミドを50収率で得た。LCMS9444Rt095min。6--5-フルオロ-N--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドの合成N--45-ビス-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミドのTHF溶液にHClを室温で添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。3NNaOH溶液をpH=12まで添加し、反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6--5-フルオロ-N--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドを50収率で得た。LCMS7887Rt104min。6--5-フルオロ-N--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドの合成6--5-フルオロ-N--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドのジクロロメタン溶液にDASTを0°Cで添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。飽和NaHCO3溶液で反応停止後、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6--5-フルオロ-N--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドを13収率で得た。LCMS7908Rt124分間6--5-フルオロ-N--6--4、5-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドの合成6--5-フルオロ-N--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドのTHF溶液にTBAFを室温で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc、NaHCO3溶液で希釈した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を逆相HPLCで精製し、精製フラクションを凍結乾燥させて、6--5-フルオロ-N--6--4、5-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドをTFA塩として得た。LCMS4781Rt062min。-3-メチル-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成N-メチル-N-メチレンメタンアミニウムアイオダイドのDCM溶液に4--6-メチル-4--3、6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンのジクロロメタン溶液を室温で添加し、反応混合物を3日間撹拌した。1NHCl水溶液を反応混合物に添加し、室温で1時間撹拌後、反応混合物を3NNaOH溶液の添加によりpH=12まで塩基性化した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、-3-メチル-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを100収率で得た。LCMS2941Rt041min。-2-メチル-3-メチレン-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成粗製の-3-メチル-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのTHF溶液にMeIを0°Cで添加した。反応混合物を室温に温め、室温で48時間撹拌した。飽和NaHCO3を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌し、幾分かのTHFを真空で除去した。反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-2-メチル-3-メチレン-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを10収率で得た。LCMS2490Rt068min。-2-メチル-3-メチレン-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールの合成-2-メチル-3-メチレン-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンをメタノール溶液に塩化セリウム7水和物を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、0°Cに冷却した。NaBH4をゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、室温で1時間撹拌した。H2Oで反応停止後、反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮して、-2-メチル-3-メチレン-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールを94収率で得た。LCMS2511Rt061min。-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成-2-メチル-3-メチレン-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールのアセトン/H2O溶液に四酸化オスミウムおよびN-メチルモルホリンオキシドを室温で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムおよびNaHCO3で反応停止後、反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮して、-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを次工程反応に使用した。LCMS2850Rt041min。-4--3-メチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールのDMF溶液にイミダゾール、TBDMS-Clを室温で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。NaHCO3で反応停止後、反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-4--3-メチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを57収率で得た。LCMS5132Rt049min。-6--4--3-メチル-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成-4--3-メチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールのメタノール溶液を窒素で10分間脱気し、10Pd/Cを添加した。反応混合物を室温で水素バルーン下、1時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、--6--4--3-メチル-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを99収率で得た。LCMS4834Rt023min。-6--4--3-メチル-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールをキラル分割に付して、2個のエナンチオマー、-6--4--3-メチル-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールおよび-6--4--3-メチル-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを得た。4-ヨード-3-ニトロピリジンの合成4-クロロ-3-ニトロピリジンのACN溶液にヨウ化ナトリウムを添加した。混合物を30分間撹拌した。underN2。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、混合物EtOAcで抽出した。合わせた有機物を10Na2S2O3、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-ヨード-3-ニトロピリジンを87収率で得た。LCMS2509Rt062min1HNMRδppm803835903。4--3-ニトロピリジンの合成2-ジメチルシラノールをTBAFに溶解し、10分間撹拌した。4-ヨード-3-ニトロピリジンおよびアリルPdCl2を添加した。懸濁液を20分間撹拌し、2-ジメチルシラノール、TBAFおよびアリルPdCl2を添加し、反応物を15時間撹拌した。反応混合物をRedisepカラムに充填し、0-100EtOAcのヘプタン溶液で溶出するISCOで精製して、4--3-ニトロピリジンを436収率で得た。LCMS2070Rt073min1HNMRδppm193222230404410539740871890。4-ピリジン-3-アミンの合成4--3-ニトロピリジンをMeOHに溶解し、真空で脱気してアルゴンに置換した。Pd/Cを添加し、混合物をH2バルーン下、4時間撹拌した。混合物を10μMPTFEACRODISCCRフィルターを通し、真空で蒸発させて、4-ピリジン-3-アミンを71収率で得た。LCMS1792Rt040min。Cis4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成トリエチルシラン、3-ニトロイソニコチンアルデヒドおよびトリスユーロピウムをCHCl3に、火炎乾燥した丸底フラスコ中で溶解し、60°Cでアルゴン下、45分間撹拌した。加熱を止め、反応16時間、室温で撹拌した。揮発物を真空で除去し、液体をRedisepカラムに負荷し、0-30EtOAcのヘプタン溶液で溶出するISCOで精製して、Cis4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを84収率で得た。LCMS3511Rt133min1HNMRδppm070100130218248438445487526784884917。Cis2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成Cis4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンのTHF溶液にHClを添加した。反応物を1時間撹拌した。NaOHを添加し、揮発性物質を真空で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Cis2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを80収率で得た。LCMS2370Rt060min1HNMRδppm142230243252259287294394404535786888921。N-ベンジル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの合成2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンをMeOHにN2下溶解し、フェニルメタンアミンを添加した。反応物を2時間撹拌した。反応物を-78°Cに冷却し、テトラヒドロホウ酸リチウムを滴下した。冷却浴を除き、反応物を2時間撹拌し、室温に温めた。溶液をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、N-ベンジル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを82収率で得た。LCMS3281Rt059min。N-ベンジル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの合成N-ベンジル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンをMeOHに溶解し、高真空で脱気してArに置換した。水酸化パラジウムを添加し、混合物をH2バルーン下に20時間置いた。二炭酸ジ-tert-ブチルを添加し、反応物を2時間撹拌した。混合物を1μMPTFEACRODISCCRフィルターで濾過し、濃縮した。残渣をISCOで0-100のDCM溶液で溶出するRedisepカラムで精製して、2--6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを45収率で得た。LCMS3281Rt061min。物質をキラルHPLCで分離して、-2--6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-2--6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。3-ヒドロキシ-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンをDCMに、火炎乾燥した丸底フラスコ中で溶解した。33-ジメチルジオキソラン2377のとおり製造を添加し、反応物を蓋し、氷浴で撹拌し、15時間かけて室温に温めた。33-ジメチルジオキソランを~15°Cで添加し、反応物を1時間撹拌した。33-ジメチルジオキソランを添加し、反応物を室温で10分間撹拌した。シクロヘキセンを添加し、溶液を20分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をTHFに再溶解した。HClを添加し、溶液を15分間撹拌した。NaOH溶液をpH~9まで添加した。混合物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を0-100EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、3-ヒドロキシ-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを43収率で得た。LCMS2530Rt048min1HNMRδppm155261315358368396536789891924。4--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成3-ヒドロキシ-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンU-をMeOHにN2下に溶解し、フェニルメタンアミンを添加した。反応物を2時間撹拌して-78°CにN2下に冷却し、テトラヒドロホウ酸リチウムを滴下した。冷却浴を除き、反応物を2時間撹拌し、室温に温めた。溶液をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、4--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを43収率で得た。LCMS3442Rt052min1HNMRδppm135152161168249319333351360374413533731738742747785882923。N-ベンジル-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの合成4--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールをDMFに溶解した。1H-イミダゾールおよびtert-ブチルクロロジメチルシランを添加し、反応物を18時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を0-50EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、N-ベンジル-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを38収率で得た。LCMS4582Rt094min1HNMRδppm001010090121144153242250312349363398410575724743783878917。6--3--2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成N-ベンジル-3--2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンをMeOHに溶解し、真空で脱気してアルゴンに置換した。水酸化パラジウムを添加し、混合物を、H2バルーン下に2時間撹拌した。H2を真空で除去し、混合物をN2下に置き、二炭酸ジ-tert-ブチルを添加し、混合物を16時間撹拌した。混合物を1μMPTFEACRODISCCRフィルターで濾過し、濃縮した。粗製の残渣を0-100EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、6--3--2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを85収率で得た。LCMS3382Rt062min1HNMRδppm012092128146194203256352363372390395416470499700798804。物質をキラルHPLCで分離して、-6--3--2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--3--2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。Cis4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成-トリメチルシラン、3-ニトロイソニコチンアルデヒドおよびトリスユーロピウムをCHCl3に、火炎乾燥丸底フラスコ中で溶解し、アルゴン下、60°Cで15時間撹拌した。加熱を止め、反応一夜室温で撹拌した。揮発物を真空で除去し、赤色液体を0-50EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、Cis4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを68収率で得た。LCMS2510Rt073min1HNMRδppm020132158215227246427435521783884917。-23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成Cis4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンのTHF溶液に1NHClを添加した。1時間撹拌後、1NNaOHを添加し、揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcおよびNaHCO3に分配し、NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、RP-HPLCで精製して、-23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを73収率で得た。LCMS2512Rt072min。-23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールの合成-23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのMeOH溶液に、0°Cでナトリウムボロハイドライドを添加した。氷浴で60分間撹拌後、水を添加して反応停止させ、揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcおよびNaClに分配し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCOSiO2クロマトグラフィーで精製して、246cis--23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールを75収率で得た。LCMS2530Rt064分間。ジアステレオマー--23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールも20収率で単離した。LCMS2530Rt065min。4--4--56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンエナンチオマーの合成-23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールのDMF溶液に1H-イミダゾールおよびtert-ブチルクロロジメチルシランを添加し、反応物を18時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をISCOSiO2クロマトグラフィーで精製して、4--4--56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンエナンチオマーを得た。LCMS3672Rt138min。4--4--56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンエナンチオマーの合成4--4--56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンエナンチオマーをEtOHに溶解し、真空で脱気してアルゴンに置換した。パラジウム炭素を添加し、混合物H2バルーン下に16時間置いた。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、ISCOSiO2クロマトグラフィーで精製して、4--4--56-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンエナンチオマーを75収率で得た。LCMS3371Rt098分間。物質はキラルクロマトグラフィーで分割できた。3-ヒドロキシ-23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成4--36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを、DCMに火炎乾燥丸底フラスコ中で溶解した。33-ジメチルジオキソラン2377のとおり製造を添加し、反応物を蓋し、氷浴で撹拌し、15時間かけて室温に温めた。33-ジメチルジオキソランを~15°Cで添加し、反応物を1時間撹拌した。シクロヘキセンを添加し、溶液を20分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をTHFに再溶解した。HClを添加し、溶液を15分間撹拌した。NaOHをpHが~9になるまで添加した。混合物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を0-100EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを62収率で得た。LCMS2670Rt055min1HNMRδppm120126277292369527788893916。23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成3-ヒドロキシ-23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンをエタノールに溶解し、氷浴で0°Cに冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウムを添加し、反応物を2時間撹拌し、室温に温めた。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を0-100EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを67収率で得た。LCMS2691Rt046min1HNMRδppm125127151238351390518777882917。4--23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールをDMFに溶解した。1H-イミダゾールおよびtert-ブチルクロロジメチルシランを添加し、反応物を18時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を0-100EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、4--23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを86収率で得た。LCMS3831Rt117min1HNMRδppm011015090123127142154196226353384514779882918。6--4--23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成4--23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールをMeOHに溶解し、真空で脱気してアルゴンに置換した。水酸化パラジウムを添加し、混合物H2バルーン下に2時間置いた。混合物を1μMPTFEACRODISCCRフィルターで濾過し、濃縮して、6--4--23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを84収率で得た。LCMS3532Rt081min1HNMRδppm011091122127189198209214351378427453693798804。物質をキラルHPLCで分離して、-6--4--23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールおよび-6--4--23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを得た。tert-ブチルジメチルシランの合成内部温度計および磁気撹拌棒を備えた2ツ口丸底フラスコに、4-メチルペント-3-エン-2-オン、THFおよびトリエチルアミンを仕込んだ。混合物を0°Cに冷却したN2下におよびジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルを~30分間かけて添加漏斗により添加した。反応物を撹拌して2時間かけて室温に温め、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させ、ヘプタンで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、塩水、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の液体を蒸留して、tert-ブチルジメチルシランを71収率で得た。1HNMRδppm018095178191417431557。4--66-ジメチル-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成tert-ブチルジメチルシラン、3-ニトロイソニコチンアルデヒドおよびトリスユーロピウムをCHCl3に火炎乾燥丸底フラスコ中で溶解し、60°Cでアルゴン下に1時間撹拌した。加熱を止め、反応物を一夜室温で撹拌した。揮発物を真空で除去し、液体をp0-20EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、4--66-ジメチル-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを70収率で得た。LCMS3651Rt132min1HNMRδppm018093131139213242490542788891924。Trans-3-ヒドロキシ-22-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成内部温度計を備えた3ツ口丸底フラスコに、重炭酸ナトリウム、水、アセトンおよび酢酸エチルに溶解した4--66-ジメチル-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを仕込んだ。水に溶解したオキソンを、内部温度を~20°Cに維持しながら1時間かけて滴下した。混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、有機層を真空で濃縮した。残渣をTHFに再溶解した。HClを添加し、溶液を15分間撹拌した。NaOHをpHが~9になるまで添加した。混合物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を0-100EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、Transジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを36収率で得た。LCMS2670Rt057min1HNMRδppm118154250259308371414552790889919。22-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成3-ヒドロキシ-22-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンをエタノールに溶解し、氷浴で0°Cに冷却した。ナトリウムボロハイドライドを添加し、反応物を2時間撹拌し、室温に温めた。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製のオレンジ色残渣を0-100EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、22-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを93収率で得た。LCMS2690Rt046min1HNMRδppm116132170199206320396478534775883905。4--22-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成22-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールをDMFに溶解した。1H-イミダゾールおよびtert-ブチルクロロジメチルシランを添加し、反応物を環境温度で18時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を0-50EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、4--22-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを77収率で得た。LCMS3832Rt117min1HNMRδppm009092119131165174194325406488538778884907。6--4--22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成4--22-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールをMeOHに溶解し、アルゴンで脱気した。水酸化パラジウムを添加し、混合物H2バルーン下に2時間置いた。混合物を1μMPTFEACRODISCCRフィルターで濾過し、濃縮して、6--4--22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを74収率で得た。LCMS3531Rt086min1HNMRδppm007010090118137170176191200325332408478484495694777797。物質をキラルHPLCで分離して、-6--4--22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールおよび-6--4--22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを得た。4--56-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成3-ヒドロキシ-23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを、乾燥THFに、火炎乾燥3ツ口丸底フラスコ中、N2下で溶解した。溶液を-78°Cに冷却し、クロロトリメチルシランを添加した。KHMDSを内部温度を<-45°Cに維持しながら添加した。反応物を-70°Cで2時間撹拌した。反応物を反応はTLCによると完了した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、冷却浴を外し、混合物を室温に温まるに任せて1時間撹拌した。ヘプタンを添加し、混合物を水、塩水で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4--56-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを91収率で得た。1HNMRδppm016018126135382475581773881916。-5--3-ヒドロキシ-23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成4--56-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンをCH2Cl2を、0°CでDMDOで全てのSMがLC/MS解析で判断して消費されるまで処理した。この時点でシクロヘキセンを添加して残った酸化剤を消費させ、揮発物を真空で除去した。残渣を3:1THF/1NHClに溶解した。Rtで1時間撹拌後、反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO3、NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のヒドロキシルケトンをピリジンN-オキシド副産物と共に得た。残渣をDMFに溶解し、イミダゾールおよびTBDMSClで処理した。18時間静置後、溶液をEtOAcで希釈し、H2O、NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCOSiO2クロマトグラフィーで精製して、-5--3-ヒドロキシ-23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを得た。LCMS3971Rt108min。-5--23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成-5--3-ヒドロキシ-23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのMeOH溶液に、0°Cでナトリウムボロハイドライドを添加した。氷浴で10分間撹拌後、水を添加して反応停止させ、揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcおよびNaClに分配し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、-5--23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを95収率で得た。LCMS3992Rt099min。-6--5--23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成-5--23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールをEtOHに溶解し、真空で脱気してアルゴンに置換した。パラジウム炭素を添加し、混合物H2バルーン下に16時間置いた。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮して、-6--5--23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを99収率で得た。LCMS3693Rt060min。5-フルオロ-23-ジメチル-6--3-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成4--56-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを乾燥ACNにN2下に溶解し、1--4-フルオロ-14-ジアゾニアビシクロ222オクタンテトラフルオロボレートを一度に添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、塩水、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を0-100EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、5-フルオロ-23-ジメチル-6--3-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを82収率で得た。LCMS3571Rt110min1HNMRδppm020131142369375501517528764888910。-6--5-フルオロ-23-ジメチル-3-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成5-フルオロ-23-ジメチル-6--3-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを酢酸溶液に鉄粉を添加した。溶液を1時間激しく撹拌し、その時点でそれをEtOAcで希釈し、セライトパッドで濾過し、揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcおよびNa2CO3に分配し、分離し、さらにNa2CO3、NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、-6--5-フルオロ-23-ジメチル-3-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを得た。LCMS3272Rt078min。5-フルオロ-3-ヒドロキシ-23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成5-フルオロ-23-ジメチル-6--3-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンをTHF/MeOHに溶解し、HClを添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、液体をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5-フルオロ-3-ヒドロキシ-23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを96収率で得た。LCMS2850Rt059min。5-フルオロ-23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成5-フルオロ-3-ヒドロキシ-23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンをMeOHに溶解し、氷浴で0°Cに冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウムを添加し、反応物を30分間撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を0-50のDCM溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、5-フルオロ-23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを36収率で得た。LCMS2871Rt051min。4--5-フルオロ-23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成5-フルオロ-23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールをDMFに溶解した。1H-イミダゾールおよびtert-ブチルクロロジメチルシランを添加し、反応を16時間撹拌した。1H-イミダゾールおよびtert-ブチルクロロジメチルシランを添加し、反応物を72時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を0-30EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、4--5-フルオロ-23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを87収率で得た。LCMS4013Rt117min1HNMRδppm906882765527415421405382364125129121092015010。6--4--5-フルオロ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成4--5-フルオロ-23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールをMeOHに溶解し、真空で脱気してアルゴンに置換した。水酸化パラジウムを添加し、混合物H2バルーン下に2時間置いた。混合物を1μMPTFEACRODISCCRフィルターで濾過し、濃縮して、6--4--5-フルオロ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを36収率で得た。LCMS3713Rt082分間。物質をキラルHPLCで分割して、-6--4--5-フルオロ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールおよび-6--4--5-フルオロ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを得た。-3-ニトロ-4--4-オキサスピロ25オクト-7-エン-5-イルピリジンおよび-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンの合成トリメチルシラン、3-ニトロイソニコチンアルデヒドおよびトリスユーロピウムをCHCl3に、火炎乾燥丸底フラスコ中で溶解し、60°Cでアルゴン下、2時間撹拌した。冷却後、揮発物を真空で除去し、物質を0-80EtOAcのヘプタン溶液で溶出するISCOSiO2クロマトグラフィーで精製して、-3-ニトロ-4--4-オキサスピロ25オクト-7-エン-5-イルピリジンを27収率で-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンを39収率で共に得た。シリルエノールエーテル生成物について、1HNMRδppm933897780542462258230116122085091070075058063。ケトン生成物について、LCMS2491Rt066min1HNMRδppm920886780542320300245199108114080084067084057061。Cis5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オールの合成-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンのMeOH溶液に、0°Cでナトリウムボロハイドライドを添加した。氷浴で10分間撹拌後、水を添加して反応停止させ、揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcおよびNaClに分配し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、Cis5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オールを90収率で得た。LCMS2511Rt059min。Cis4--4-オキサスピロ25オクタン-5-イル-3-ニトロピリジンの合成5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オールをDMFに溶解した。1H-イミダゾールおよびtert-ブチルクロロジメチルシランを添加し、反応物を4時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を10EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、Cis4--4-オキサスピロ25オクタン-5-イル-3-ニトロピリジンを69収率で得た。LCMS3653Rt134min1HNMRδppm010044056063067075089091096137141151217232239409419508775879917。Cis4--4-オキサスピロ25オクタン-5-イルピリジン-3-アミンの合成Cis4--4-オキサスピロ25オクタン-5-イル-3-ニトロピリジンをAcOHに溶解し、鉄を添加した。混合物を3時間激しく撹拌した。混合物をセライトで濾過してEtOAcで溶出し、濃縮した。残渣をEtOAcおよび水に分配し、分離した。有機物を飽和炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Cis4--4-オキサスピロ25オクタン-5-イル-3-ニトロピリジンを70収率で得た。LCMS3353Rt091min。--8-メチル-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンの合成N-メチル-N-メチレンメタンアミニウムアイオダイドおよび-3-ニトロ-4--4-オキサスピロ25オクト-7-エン-5-イルピリジンのDCM溶液を、室温で3日間撹拌した。1NHCl水溶液を反応混合物に添加し、室温で1時間撹拌後、反応混合物を3NNaOH溶液の添加によりpH=14まで塩基性化した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、--8-メチル-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンを90収率で得た。LCMS30613241Rt045min。-8-メチレン-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンの合成-8-メチル-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンのCHCl3溶液にMeIをrtで添加した。反応混合物室温で26時間撹拌し、その時点でさらにMeIを添加し、溶液をさらに7時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣を1:1THF/H2Oに溶解し、0°Cに冷却し、NaHCO3を添加した。25時間撹拌後、溶液をヘキサンおよびNaClに分配し、分離した。水性物をさらにヘキサンで抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の--8-メチレン-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンを得た。LCMS2610Rt073min。-8-メチレン-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オールの合成-8-メチレン-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンのメタノール溶液に、0°Cで塩化セリウム7水和物、NaBH4を添加した。5分間撹拌後、反応物をH2Oで反応停止させ、揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcおよびNaClに分配し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、cis--8-メチレン-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オールを34収率-8-メチル-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンからで得た。LCMS2631Rt067min。cis-4--8-メチレン-4-オキサスピロ25オクタン-5-イル-3-ニトロピリジンの合成cis--8-メチレン-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オールのDMF溶液に1H-イミダゾールおよびtert-ブチルクロロジメチルシランを添加した。54時間撹拌後、溶液を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を10EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、cis-4--8-メチレン-4-オキサスピロ25オクタン-5-イル-3-ニトロピリジンを85収率で得た。LCMS3772Rt138min。cis-4--8-メチレン-4-オキサスピロ25オクタン-5-イルピリジン-3-アミンの合成-4--8-メチレン-4-オキサスピロ25オクタン-5-イル-3-ニトロピリジンのAcOH溶液に鉄を添加した。混合物を3時間激しく撹拌した。混合物をセライトで濾過してEtOAcで溶出し、濃縮した。残渣をEtOAcおよび水に分配し、分離した。有機物を飽和炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、cis-4--8-メチレン-4-オキサスピロ25オクタン-5-イルピリジン-3-アミンを87収率で得た。LCMS3471Rt099分間。物質をキラルHPLCで分割した。3--23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成3-ヒドロキシ-23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを乾燥DCMにN2下に溶解し、氷浴で0°Cに冷却した。26-ジメチルピリジン、ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルを添加した。反応物を0°Cで室温に温めながら17時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、EtOAcを添加した。層を分離し、EtOAc層を10硫酸銅水溶液で洗浄し、塩水、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を0-70EtOAcのヘプタン溶液で輸出するカラムを使用するISCOで精製して、3--23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを70収率で得た。LCMS3811Rt130min1HNMRδppm920888784533372296260136143089021016。3--23-ジメチル-6--5-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成LiHMDS溶液に、火炎乾燥丸底フラスコ中、窒素下で3--23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのTHFを-78°Cで30分間かけて添加した。さらに1時間、-78°Cで撹拌後、フェニルセレニルブロマイドのTHF溶液を滴下した。反応物を-78°Cで1時間撹拌し、水を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を0-100EtOAcのヘキサン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製後、3--23-ジメチル-6--5-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを24収率で得た。LCMS5350および5370Rt096min1HNMRδppm018025090130154370463525696702706713732845881。3--23-ジメチル-6--2H-ピラン-4-オンの合成3--23-ジメチル-6--5-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンをTHF/水に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウムを一度に添加した。反応物を5時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムを添加し、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。この物質を0-50EtOAcのヘキサン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、3--23-ジメチル-6--2H-ピラン-4-オンを76収率で得た。LCMS3791Rt134min1HNMRδppm015024087130140442572747890914。3-ヒドロキシ-23-ジメチル-6--2H-ピラン-4-オンの合成3--23-ジメチル-6--2H-ピラン-4-オンをTHFに四回し、HClを添加した。反応物を60°Cで4時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。水性物をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を0-100EtOAcのヘキサン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製後、3-ヒドロキシ-23-ジメチル-6--2H-ピラン-4-オンを79収率で得た。LCMS2650Rt059min1HNMRδppm918893748581445366144131。23-ジメチル-6--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成3-ヒドロキシ-23-ジメチル-6--2H-ピラン-4-オンをEtOHに溶解し、塩化セリウム7水和物を添加し、混合物を10分間撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウムを添加し、反応室温で30分間撹拌し、水で反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、傾捨し、濃縮して、23-ジメチル-6--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを定量的収率で得た。LCMS2671Rt050min1HNMRδppm125133404418444527742874895。4--23-ジメチル-6--34-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成23-ジメチル-6--34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを1H-イミダゾールと混合し、tert-ブチルクロロジメチルシランDMFを添加し、反応を16時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を10EtOAcのヘプタン溶液で溶出するRedisepカラムを使用するISCOで精製して、4--23-ジメチル-6--34-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オールを86収率で得た。LCMS3810Rt112min。6--4--23-ジメチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成-23-ジメチル-6--34-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オールをAcOHに溶解し、鉄を添加した。混合物を3時間激しく撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcおよび水に分配した。有機物を飽和炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6--4--23-ジメチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オール78収率で得た。LCMS3511Rt080min。-6--34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールの合成4--45-ビス-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンのTHF溶液に、0°Cで濃HClを滴下した。反応物を室温に温め、4時間撹拌した。さらに5当量のHClを室温で添加し、さらに1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3をゆっくり添加して注意深く中和し、溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルで摩砕し、沈殿を濾別した。濾液を濃縮し、0-100酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-6--34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールを白色固体として合わせた収率40で得た。LCMS5532Rt029min。4--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンの合成-6--34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールのベンゼン溶液にイミダゾール、トリフェニルホスフィンおよびヨウ素を添加した。反応物は褐色に変わり、それを室温で2時間撹拌した。さらに05当量のイミダゾール、トリフェニルホスフィンおよびヨウ素を添加し、さらに3時間撹拌した。反応完了後、飽和Na2SO3で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンを白色泡状物として82収率で得た。LCMS6633Rt118min。2--6--34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセトニトリルの合成4--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンのDMSO溶液にKCNを添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶液を水および酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機物を合わせ、飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2--6--34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセトニトリルを所望の生成物として96収率で得た。LCMS5624Rt092min。N--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミドの合成2--6--34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセトニトリルのDMF溶液に6--5-フルオロピコリン酸、EDCIおよびHOAtを添加した。反応物を室温で2日間撹拌した。水を添加し、沈殿を濾別して、N--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミドを白色固体として73収率で得た。LCMS7974Rt125min。N--6--45-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミドの合成N--6--45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミドを33HBrのAcOH溶液に溶解した。反応物を室温で4時間撹拌した。アセチル化生成物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。水相をNaOHで塩基性化し、クロロホルムでさらに2回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をEtOHおよび炭酸カリウム中で撹拌し、60°Cに加熱した。脱保護完了後、反応物を水の添加により反応停止させ、揮発物を真空で除去し、溶液を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を逆相HPLCで精製し、純粋フラクションを数日間凍結乾燥させて、N--6--45-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イル-6--5-フルオロピコリンアミドを白色綿状粉末として得た。LCMS5031Rt052min。-3-メチルヘキシ-3-エン-2-オンの合成-78°Cに冷却した-2-メチル-2-ペンテン酸のTHF溶液に、シリンジを介してMeLiを急速に添加した。得られた混合物を-78°Cで1時間撹拌し、反応混合物を0°Cに温め、さらに1時間撹拌した。反応混合物を012MHClへのカニューレを介した移動により反応停止させた。有機相を分離し、飽和Na2CO3水溶液、塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、大気圧蒸留で濃縮して、揮発性溶媒を除去した。容積を約5mlまで減らし、を約5mlまで減らし、バルブ-ツー-バルブ蒸留装置に移した。粗製の油状物をさらに大気圧でバルブ-ツー-バルブ蒸留で精製して、所望の生成物-3-メチルヘキシ-3-エン-2-オンを薄黄色油状物として得た。LCMS1128Rt078min1HNMRδppm109176219226231662。-トリエチルオキシシランの合成0°Cに冷却した-3-メチルヘキシ-3-エン-2-オンおよびトリエチルアミンのEt2O溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルを5分間かけて滴下した。得られた混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3で反応停止させ、水層を分離し、Et2Oで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物-トリエチルオキシシランを無色油状物として得て、それをヘテロ-ディールスアルダー反応にさらに精製せずに使用した。cis-4--6-エチル-5-メチル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成3-ニトロイソニコチンアルデヒド、-トリエチルオキシシランおよびトリスユーロピウムをCHCl3に溶解し、火炎乾燥丸底フラスコ中、60°Cで窒素雰囲気下に4時間撹拌した。この後反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄色油状物として得た。油状物をさらに0-5EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物cis-4--6-エチル-5-メチル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを無色油状物として得た。LCMS3791Rt101min1HNMRδppm063072092103160overlappingwith154164178190200220231246254421522785902934。--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成0°Cに冷却したcis--4--6-エチル-5-メチル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンのDCM溶液に、33-ジメチルジオキソランをアセトン溶液として添加し、30分間撹拌した。反応物に10mLのシクロヘキセンを添加した。反応混合物を10分間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣をTHFに室温で取り込み、5mLの1MHClで酸性化し、反応物を15分間撹拌した。溶液を2MNaOHで~pH=9に塩基性化した。生成物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。油状物をさらに0-40EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体として所望の生成物--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを無色油状物として得た。LCMS2810Rt068min1HNMRδppm102142163176181191272306335385533785891923。--2-エチル-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのEtOH溶液に、0°Cでナトリウムボロハイドライドを添加した。反応混合物を30分間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を濃縮し、水およびEtOAcに分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、C4エピマー混合物を得た。油状物をさらに0-75EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体所望の生成物--2-エチル-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを無色油状物として得た。LCMS2830Rt057min1HNMRδppm101123144157171186233243318388516775882916。--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの合成--2-エチル-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールのピリジン溶液に、室温で酢酸無水物を添加した。反応混合物を19時間、室温で撹拌した。反応物を水で反応停止させ、生成物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。油状物をさらに0-50EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを無色油状物として得た。LCMS3249Rt074min1HNMRδppm098123142156158171181193214238244327506521775884918。-6--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび-6--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの合成--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートのEtOHをアルゴンで20分間脱気した。室温でアルゴン雰囲気下、10Pd/Cを添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し、混合物を大気分圧の水素ガス下、18時間室温で撹拌した。反応物を濾過し、揮発物を真空で除去した。キラルSFCで精製して、溶出順に-6--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび-6--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを得た。LCMS2951Rt043min1HNMRδppm104126140154170181194214255327423456498694798802。3-ニトロ-4--2--プロプ-1-エン-1-イル-34-ビスオキシ-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルピリジンの合成-78°Cに冷却したエチルトリフェニルホスホニウムブロマイドのTHF溶液に、KHMDSを滴下した。得られた溶液を-78°Cで10分間撹拌し、0°Cに温め、さらに1時間撹拌して、明オレンジ色溶液を形成させた。溶液を-78°Cに冷却し、-6--34-ビスオキシ-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボアルデヒドのTHF溶液を滴下した。反応混合物を一夜室温に温めた。反応混合物を水およびEtOAcの混合物で反応停止させ、有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。油状物をさらに0-25EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物3-ニトロ-4--2--プロプ-1-エン-1-イル-34-ビスオキシ-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルピリジンを無色油状物として得た。LCMS5913Rt126min1HNMRdppm102110170403418425504512529538557569596743873893。4--6-プロピル-45-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンの合成3-ニトロ-4--2--プロプ-1-エン-1-イル-34-ビスオキシ-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルピリジンのEtOH溶液をアルゴンで20分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、10Pd/Cを添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスを再充填し、混合物を大気分圧の水素ガス下、室温で16時間撹拌した。反応物を濾過し、揮発物を真空で除去して、所望の化合物4--6-プロピル-45-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンを白色固体として得た。LCMS5654Rt128min。ビニルオキシトリエチルシランの合成-78°Cに冷却したLiHMDSのTHF溶液に、N2下に、1-エタノンのTHF溶液を50分間かけて、内部温度≦-70°Cを維持しながら滴下した。得られた溶液を-71°Cで30間撹拌し、内部温度<-63°Cを維持しながらTES-Clを滴下した。冷却浴を除き、溶液を15時間かけて室温に温めた。反応物を氷冷飽和NaHCO3およびEt2Oに注いだ。水層を分離し、有機層をNaHCO3で洗浄し、塩水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、所望の生成物ビニルオキシトリエチルシランを無色油状物として得た。油状物をさらに精製せずに使用した。1HNMRδppm072100154171211217419433624627。cis-3-ニトロ-4--4-オキシ-356788a-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-2-イルピリジンの合成3-ニトロイソニコチンアルデヒド、ビニルオキシトリエチルシランおよびトリスユーロピウムをCHCl3に溶解し、火炎乾燥丸底フラスコ中、55°Cで窒素雰囲気下に1時間撹拌した。この後反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄色油状物として得た。油状物をさらに0-40EtOAc/ヘプタンで溶出する0-40EtOAc/ヘプタンを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物cis-3-ニトロ-4--4-オキシ-356788a-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-2-イルピリジンを無色油状物として得た。LCMS3911Rt102min1HNMRppm067095101129140152165173178185220231243253289297409416520783885918。--4a-ヒドロキシ-2-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-4-オンの合成0°Cに冷却したcis--3-ニトロ-4--4-オキシ-356788a-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-2-イルピリジンのDCM溶液に、33-ジメチルジオキソランをアセトン溶液として添加し、2時間撹拌した。反応物に5mLのシクロヘキセンを添加した。反応混合物を10分間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を室温でTHFに溶解し、5mLの1MHClで酸性化し、反応物を30分間撹拌した。溶液を2MNaOHで~pH=9に塩基性化した。生成物をEtOAcで抽出し塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。油状物をさらに0-100EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体所望の生成物--4a-ヒドロキシ-2-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-4-オンを無色油状物として得た。LCMS2930Rt068min1HNMRδppm147151164180190193205213281303358372536789891922。--2-オクタヒドロ-2H-クロメン-44a-ジオールの合成--4a-ヒドロキシ-2-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-4-オンのMeOH溶液に、0°Cでナトリウムボロハイドライドを添加した。反応混合物を0°Cで15分間撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させ、5分間撹拌し、真空で濃縮し、得られた残渣を水およびEtOAcに分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出し合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、所望の生成物を主に単一のジアステレオ異性体--2-オクタヒドロ-2H-クロメン-44a-ジオールを無色油状物として白色固体として得た。LCMS2951Rt057分間。得られた固体を続く変換にさらに精製せずに使用した。--4a-ヒドロキシ-2-オクタヒドロ-2H-クロメン-4-イルアセテートの合成--2-オクタヒドロ-2H-クロメン-44a-ジオールのピリジン溶液に、室温で酢酸無水物を添加した。反応混合物を15時間、室温で撹拌し、その後混合物を真空で濃縮した。反応物を水およびEtOAcに分配した。有機物をCuSO4、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。残渣をさらに0-100EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを白色固体として得た。LCMS3370Rt076min1HNMRδppm150168169186195216209241268352505520779884917。-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロ-2H-クロメン-4-イルアセテートおよび-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロ-2H-クロメン-4-イルアセテートの合成--4a-ヒドロキシ-2-オクタヒドロ-2H-クロメン-4-イルアセテートのEtOH:EtOAc輸液をアルゴンで20分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、10Pd/Cを添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスを再充填し、混合物を大気分圧の水素ガス下、室温で5時間撹拌した。反応物を濾過し、揮発物を真空で除去して、白色固体を得た。キラルHPLC=40/60、15mL/分、ADカラムで精製して、溶出順に-6--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび-6--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを得た。LCMS3071Rt044min1HNMRδppm104126146159160172173204210overlappingwith211225m1H251350427458497693798806。方法6ビニルオキシトリエチルシランの合成-78°Cに冷却したLiHMDSのTHF溶液に、N2下に1-エタノンのTHF溶液を50分間かけて、内部温度≦-70°Cを維持しながらゆっくり添加した。得られた溶液を-71°Cで30間撹拌し、内部温度<-63°Cを維持しながらTES-Clを滴下した。冷却浴を除き、溶液を15時間かけて室温に温めた。反応物を氷冷飽和NaHCO3およびEt2Oに注いだ。水層を分離し、有機層をNaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、所望の生成物ビニルオキシトリエチルシランを無色油状物として得た。油状物をさらに精製せずに使用した。1HNMRδ601427244194096104066078。cis-3-ニトロ-4--4-オキシ-235677a-ヘキサヒドロシクロペンタbピラン-2-イルピリジンの合成3-ニトロイソニコチンアルデヒド、ビニルオキシトリエチルシランおよびトリスユーロピウムをCHCl3に溶解し、火炎乾燥丸底フラスコ中、50°Cで窒素雰囲気下に1時間撹拌した。この後反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄色油状物として得た。油状物をさらに0-40EtOAc/ヘプタンで溶出する0-40EtOAc/ヘプタンを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物cis-3-ニトロ-4--4-オキシ-235677a-ヘキサヒドロシクロペンタbピラン-2-イルピリジンを無色油状物として得た。LCMS3771Rt089min1HNMRδppm067096102148170175188206228247263437446534785888924。--4a-ヒドロキシ-2-ヘキサヒドロシクロペンタbピラン-4-オンの合成0°Cに冷却したcis--3-ニトロ-4--4-オキシ-235677a-ヘキサヒドロシクロペンタbピラン-2-イルピリジンのDCM溶液に、33-ジメチルジオキソランをアセトン溶液として添加し、20分間撹拌した。反応物に5mLのシクロヘキセンを添加した。反応混合物を10分間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を室温でTHFに溶解し、5mLの1MHClで酸性化し、反応物を30分間撹拌した。溶液を2MNaOHで~pH=9に塩基性化した。生成物をEtOAcで抽出し塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。油状物をさらに0-100EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体所望の生成物--4a-ヒドロキシ-2-ヘキサヒドロシクロペンタbピラン-4-オンを白色固体として得た。LCMS2790Rt058min。--2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-44a-ジオールの合成-4a-ヒドロキシ-2-ヘキサヒドロシクロペンタbピラン-4-オンのEtOH溶液に、0°Cでナトリウムボロハイドライドを添加した。反応混合物を0°Cで45分間撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させ、5分間撹拌し、真空で濃縮し、得られた残渣を水およびEtOAcに分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出し合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、所望の生成物を主に単一のジアステレオ異性体--2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-44a-ジオールを白色固体として得た。LCMS2811Rt047min1HNMRδppm910884770489493456393358214197207186195168178141159。得られた固体を続く変換にさらに精製せずに使用した。--4a-ヒドロキシ-2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルアセテートの合成--2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-44a-ジオールのピリジン溶液に、室温で酢酸無水物を添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、その後混合物を真空で濃縮した。反応物を水およびEtOAcに分配した。有機物をCuSO4で洗浄し、塩水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。残渣をさらに0-100EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物--4a-ヒドロキシ-2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルアセテートを白色固体として得た。LCMS3230Rt067min1HNMRδ917882772534515384312244215228202214186197175185157170。-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルアセテートおよび-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルアセテートの合成--4a-ヒドロキシ-2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルアセテートのEtOH溶液をアルゴンで20分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、10Pd/Cを添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し、混合物を大気分圧の水素ガス下、室温で25時間撹拌した。反応物を濾過し、揮発物を真空で除去して、白色固体を得た。キラルSFCで精製して、溶出順に-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルアセテートおよび-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルアセテートを得た。LCMS2930Rt039min1HNMRδ805798694527452417385204230175198162173。--2-ヘキサヒドロシクロペンタbピラン-4-オンの合成cis-3-ニトロ-4--4-オキシ-235677a-ヘキサヒドロシクロペンタbピラン-2-イルピリジンのTHF/1MHCl溶液をrtで2時間撹拌した。溶液を1MNaOHで中和し、THFを真空で除去した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、--2-ヘキサヒドロシクロペンタbピラン-4-オンを93収率で得た。LCMS2631Rt073min。--N-ベンジル-2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-4-アミンの合成--2-ヘキサヒドロシクロペンタbピラン-4-オンのMeOH溶液にベンジルアミンを添加し、反応物をrtで2時間撹拌した。-78°Cに冷却し、2MLiBH4を滴下した。混合物をrtに温め、一夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、--N-ベンジル-2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-4-アミンを92収率で得た。LCMS3541Rt062min。-2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成脱気した--N-ベンジル-2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-4-アミンのMeOH溶液にPd2を添加し、反応物を水素バルーン下、17時間撹拌した。溶液に窒素を通気し、Boc2Oを添加し、rtで2時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒濃縮後、--2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。キラルHPLCで精製して、溶出順に-2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3342Rt066min。-4-シクロプロピルブト-3-エン-2-オンの合成シクロプロパンカルボアルデヒドおよびアセトンのDMSO溶液に、RTで-ピロリジン-2-カルボン酸を添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物をNH4Clの添加により反応停止した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を連続的に飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色油状物として得た。油状物をさらに0-100EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物-4-シクロプロピルブト-3-エン-2-オンを1:1Et2O:ヘプタン中の溶液として得て、をさらに操作することなく続く変換に使用した。LCMS1109Rt057min1HNMRδppm628618220151165091107057074。-オキシトリエチルシランの合成0°Cに冷却した-4-シクロプロピルブト-3-エン-2-オンおよびトリエチルアミンのヘプタン:Et2O溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルを5分間かけて滴下した。得られた混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3で反応停止させ、水層を分離し、Et2Oで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物-トリエチルオキシシランを無色油状物として得て、それをヘテロ-ディールスアルダー反応にさらに精製せずに使用した。cis-4--6-シクロプロピル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成3-ニトロイソニコチンアルデヒド、-トリエチルオキシシランおよびトリスユーロピウムをCHCl3に溶解し、火炎乾燥丸底フラスコで、60°Cで窒素雰囲気下に1時間撹拌した。この後反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄色油状物として得た。油状物をさらに0-30Et2O/ヘプタンと1Et3Nで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物cis-4--6-シクロプロピル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを無色油状物として得た。LCMS3772Rt136min1HNMRδppm0280390410510510670740881041171352322452542663673765035355468099469709821009。--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成cis--4--6-シクロプロピル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンのEtOAc:水1:1溶液に、アセトン、NaHCO3をRTで添加した。得られた溶液に、オキソンの水溶液を、内部反応温度を20°C以下に維持しながら注意深く添加漏斗で滴下した。反応混合物をRTで3時間撹拌し、シクロヘキセンで反応停止させ、EtOAcで希釈し、塩水。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。残渣を室温でTHFに溶解し、1MHClで酸性化し、反応混合物を1時間、RTで撹拌した。反応混合物をNaHCO3で反応停止させ。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色油状物として得た。油状物をさらに0-23EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体所望の生成物--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを無色油状物として得た。LCMS2790Rt059min1HNMRδppm046055055064065078123137256268308320364418528781890923。--2-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのEtOH溶液に、0°Cでナトリウムボロハイドライドを添加した。反応混合物を30分間撹拌して、室温に温めた。反応混合物を濃縮し、水およびEtOAcに分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出し合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、C4エピマー混合物を得た。油状物をさらに0-60EtOAc/DCMで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体所望の生成物--2-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを無色油状物として得た。LCMS2811Rt050min1HNMRδppm040045056057069102115155239253287341359383398507775882916。--2-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートの合成--2-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールのピリジン溶液に、室温で酢酸無水物を添加した。反応混合物を7時間、室温で撹拌した。反応物を水で反応停止させ、生成物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、無色油状物として得た。油状物をさらに精製せずに使用した。-6--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび-6--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの合成--2-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートのAcOH溶液に、RTで鉄粉を添加した。反応混合物を1時間、RTで撹拌した。この後反応混合物を濃縮乾固し、EtOAcおよびNaHCO3で希釈した。有機層を分離し、NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、無色油状物として得た。油状物をさらに0-100EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。さらにキラル分割および精製をキラルHPLCで行って、溶出順に-6--2-シクロプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートおよび-6--2-シクロプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートを得た。LCMS3351Rt053min1HNMRδppm027042050063098201222231239280424448505517693799807。--4--2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-4a-オールの合成--4a-ヒドロキシ-2-ヘキサヒドロシクロペンタbピラン-4-オンのMeOH溶液に、RTでベンジルアミンを添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、-78°Cに冷却し、LiBH4を滴下した。反応混合物を一夜RTに温めた。反応混合物をNaHCO3の添加により反応停止させ、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、灰白色固体を得た。固体をさらに0-10MeOH/DCMで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物--4--2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-4a-オールを白色固体として得た。LCMS3701Rt056min1HNMRδppm918880772732736724730507396375372314254209222186206171182150163119134。-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成--4--2-オクタヒドロシクロペンタbピラン-4a-オールのMeOH懸濁液をアルゴンで20分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、10パールマン触媒を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し、混合物を大気分圧の水素ガス下、室温で17時間撹拌した。水素ガスを排気により除き、反応容器をアルゴンで再充填した。反応混合物にBoc無水物をRTで添加し、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに0-10MeOH/DCMで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。キラルHPLCで精製して、溶出順に-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3502Rt050min1HNMRδ804797691471450439419410378218231206171199157168146。--4--23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成--3-ヒドロキシ-23-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのMeOH溶液に、RTでベンジルアミンを添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、-78°Cに冷却し、LiBH4を滴下した。反応混合物を一夜RTに温めた。反応混合物をNaHCO3の添加により反応停止させ、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、灰白色固体を得た。固体をさらに0-10MeOH/DCMで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物--4--23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを白色固体として得た。LCMS3581Rt056min1HNMRδppm916880778732735723730514372398349278253125116。-6--3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--3-ヒドロキシ-23-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成--4--23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールのMeOH:EtOAc溶液をアルゴンで20分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、10パールマン触媒を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し、混合物を大気分圧の水素ガス下、室温で17時間撹拌した。水素ガスを排気により除き、反応容器をアルゴンで再充填した。反応混合物にBoc無水物をRTで添加し、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに0-10MeOH/DCMで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。キラルHPLCで精製して、溶出順に-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3381Rt048min1HNMRδ114127144180202353382428436456496689794802。--4--3-エチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成--3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのMeOH溶液に、RTで4Åモレキュラーシーブ、ベンジルアミンを添加した。反応混合物をRTで20時間撹拌し、-78°Cに冷却して、LiBH4を滴下した。反応混合物を-78°Cで3時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3の添加により反応停止させ、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、灰白色固体を得た。固体をさらに0-40EtOAc/ヘプタンで溶出する0-40EtOAc/ヘプタンを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、溶出順に所望の生成物--4--23-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを白色固体として得た。LCMS3721Rt060min1HNMRδppm917881778730741515395374344356280245254177190139167127overlappingwith127106。他の還元的アミノ化後、ジアステレオ異性体、-4--3-エチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを得た。-6--3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--3-エチル-3-ヒドロキシ-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成--4--3-エチル-2-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールのMeOH:EtOAc溶液をアルゴンで20分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、10パールマン触媒を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し、混合物を大気分圧の水素ガス下、室温で19時間撹拌した。水素ガスを排気により除き、反応容器をアルゴンで再充填した。反応混合物にBoc無水物をRTで添加し、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに0-10MeOH/DCMで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。キラルHPLCで精製して、溶出順に-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタbピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3522Rt059min1HNMRδ804797686695463474457449424377390351356188199167179156165146129106。-4--2-オクタヒドロ-2H-クロメン-4a-オールの合成--4a-ヒドロキシ-2-ヘキサヒドロ-2H-クロメン-4-オンのMeOH溶液に、RTでベンジルアミンを添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌し、-78°Cに冷却して、LiBH4を滴下した。反応混合物を一夜RTに温めた。反応混合物をNaHCO3の添加により反応停止させ、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、灰白色固体を得た。固体をさらに0-100EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物--4--2-オクタヒドロ-2H-クロメン-4a-オールを白色固体として得た。LCMS3841Rt060min1HNMRδppm127138142181189254273280342372394514724730730737781882918。-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成--4--2-オクタヒドロ-2H-クロメン-4a-オールのMeOH:EtOAc溶液をアルゴンで20分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、10パールマン触媒を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスを再充填し、混合物を大気分圧の水素ガス下、室温で20時間撹拌した。水素ガスを排気により除き、反応容器をアルゴンで再充填した。反応混合物にBoc無水物をRTで添加し、反応混合物を5時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに0-10MeOH/DCMで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。キラルHPLCで精製して、溶出順に-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3642Rt055min1HNMRδ144149177187206221347378389416433456478691795803。4--2-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのMeOH溶液に、RTでベンジルアミンを添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、-78°Cに冷却して、LiBH4を滴下した。反応混合物を-78°Cで4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。未精製残渣のNMR解析は、還元的アミノ化ジアステレオ異性体の2:1混合物を示した。未精製反応混合物を続く変換にさらに精製せずに使用した。LCMS3703Rt055および059min。--N-ベンジル-3-オキシ-2-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンおよび--4--2-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成-4--2-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールのDCM溶液にイミダゾール、TBSClを室温で添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。16時間後、反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcに溶解し、NaHCO3、塩水で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに25-100EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、溶出順に--N-ベンジル-3-オキシ-2-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン4843Rt098min1HNMRδ000021044082131141233overlappingwith227301309332340354359366396559721733769867904、続いて-2R3S4R6R-4--2-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールカルバメート3701Rt060min1HNMRδ028042043055055067097117130249261278294335375392410504713738774879916を得た。--N-ベンジル-2-シクロプロピル-6--3-オキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの合成0°Cに冷却した--4--2-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールおよびトリエチルアミンのDCM溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルを5分間かけて滴下した。得られた混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3で反応停止させおよびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物--N-ベンジル-2-シクロプロピル-6--3-オキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを無色油状物として得て、それを続く変換にさらに精製せずに使用した。LCMS4843Rt101min。-6--2-シクロプロピル-3-オキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--2-シクロプロピル-3-オキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成--N-ベンジル-2-シクロプロピル-6--3-オキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンのMeOH:EtOAc溶液をアルゴンで20分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、10パールマン触媒を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し、混合物を室温で、大気分圧の水素ガス下に一夜撹拌した。水素ガスを排気により除き、反応容器をアルゴンで再充填した。反応混合物にBoc無水物をRTで添加し、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに0-80EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。キラルHPLCで精製して、溶出順に-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-2--4a-ヒドロキシオクタヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3642Rt072min1HNMRδ027037047051064069091112142151186223233299341364377415422438448692796803。ホスホン酸ジエチルの合成ヨウ化ナトリウムのMeCN懸濁液に、RTで、3-クロロブタン-2-オンを滴下し、得られた混合物を還流まで加熱し、亜リン酸トリエチルを滴下し、83°Cで14時間加熱を続けた。反応混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濃縮して、赤色油状物として得た。油状物をさらに170-180°Cでの減圧下バルブ--ツ--バルブ蒸留により精製して、所望の生成物ホスホン酸ジエチルを無色油状物として得た。LCMS2091Rt048min1HNMRδppm120136228306325397422。-4-シクロプロピル-3-メチルブト-3-エン-2-オンの合成NaHのTHF溶液に、0°Cで、ホスホン酸ジエチルを滴下した。得られた溶液を0°Cで1時間撹拌し、シクロプロパンカルボアルデヒドのTHF溶液を10分間かけて滴下した。反応混合物を撹拌を4時間続けながらRTに温めた。反応混合物をNH4Clで反応停止させ、水層を分離し、Et2Oで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色油状物として得た。油状物をさらに0-20Et2O/ペンタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物-4-シクロプロピル-3-メチルブト-3-エン-2-オンを1:1Et2O:ペンタン中の溶液として得た。LCMS1250Rt067min1HNMRδppm057068096105163174203223594。方法7-オキシトリエチルシランの合成0°Cに冷却した-4-シクロプロピル-3-メチルブト-3-エン-2-オンおよびトリエチルアミンのヘプタン:Et2O溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルを5分間かけて滴下した。得られた混合物を0°Cで4時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3で反応停止させ、水層を分離し、Et2Oで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物-オキシトリエチルシランを無色油状物として得て、それをヘテロ-ディールスアルダー反応にさらに精製せずに使用した。方法8cis-4--6-シクロプロピル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成3-ニトロイソニコチンアルデヒド、-オキシトリエチルシランおよびトリスユーロピウムをCHCl3に溶解し、火炎乾燥丸底フラスコで60°Cで、窒素雰囲気下に1時間撹拌し、さらに3時間、RTで撹拌した。この後反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄色油状物として得た。油状物をさらに0-30Et2O/ヘプタンと1Et3Nで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物cis-4--6-シクロプロピル-5-メチル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを赤色油状物として得た。LCMS3911Rt139min1HNMRδppm035050055063077090108171181230247249265351525793922957。方法9--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成cis--4--6-シクロプロピル-5-メチル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンのEtOAc:水1:1溶液にアセトン、NaHCO3をRTで添加した。得られた溶液にオキソンの水溶液を、内部反応温度を20°C以下に維持しながら注意深く添加漏斗で滴下した。反応混合物をRTで5時間撹拌し、シクロヘキセンで反応停止させ、EtOAcで希釈し、塩水。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。残渣をTHFに室温で溶解し、4MHClで酸性化し、反応混合物を1時間、RTで撹拌した。反応混合物をNaHCO3で反応停止させ。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色油状物として得た。油状物をさらに0-50EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体として所望の生成物--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを無色油状物として得た。LCMS2931Rt063min1HNMRδppm046056057066121156274305311389527781891922。--2-シクロプロピル-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのEtOH溶液に、0°Cで、ナトリウムボロハイドライドを添加した。反応混合物を30分間撹拌して、室温に温めた。反応混合物を濃縮し、水およびEtOAcに分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出し合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、--2-シクロプロピル-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを無色油状物として得て、それを続く反応にさらに精製せずに使用した。LCMS2951Rt052min。--2-シクロプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジイルジアセテートの合成--2-シクロプロピル-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールのピリジン溶液に、室温で、酢酸無水物を添加した。反応混合物を7時間、室温で撹拌した。反応物を水で反応停止させ、生成物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルジアセテートを無色油状物として得た。油状物を続く反応にさらに精製せずに使用した。LCMS3371Rt070min。-6--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルおよび-6--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの合成--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートのAcOH溶液に、RTで鉄粉を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。この後反応混合物を濃縮乾固し、EtOAcで希釈し、NaHCO3。有機層を分離し、NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、無色油状物として得た。油状物をさらに0-100EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。さらにキラル分割および精製をキラルHPLCで行って、溶出順に-6--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび-6--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを得た。LCMS3071Rt042min1HNMRδppm036047069103115142201219overlappingwith214288424452499693799806。-44-ジメチルペント-2-エン酸の合成火炎乾燥フラスコに、不活性アルゴン雰囲気下、Ni2、THFを仕込み、得られたフラスコを排気し、アルゴンガスを再充填した。反応混合物を不活性雰囲気から離し、0°Cに冷却した。反応容器を排気し、CO2ガスで再充填し、大気分圧のCO2ガス下に置き、33-ジメチルブト-1-インのTHF溶液を90分間かけて滴下した。反応混合物を05NHClの滴下により反応停止させた。反応混合物を分液漏斗に移し、1MHClを添加し、溶液を酸性化して、DCMを添加した。水層を分離し、DCMで抽出した、合わせた有機物を塩水で洗浄した。有機層をさらに01MNaOHで抽出した。水層を1MHClで酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物-4-シクロプロピル-3-メチルブト-3-エン-2-オンを白色固体を得た。LCMS1289Rt064min1HNMRδppm110575718。-55-ジメチルヘキシ-3-エン-2-オンの合成-78°Cに冷却した-44-ジメチルペント-2-エン酸のTHF溶液に、MeLiを急速に添加した。得られた混合物を-78°Cで1時間撹拌し、さらに1時間かけて0°Cに温めた。反応混合物を012NHClのカニューレ輸送、Et2Oにより反応停止させた。水層を分離し、さらに1MHClで酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機物をNaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物-55-ジメチルヘキシ-3-エン-2-オンをDCM溶液として得て、それを続く変換にさらに精製せずに使用した。LCMS1269Rt073min1HNMRδppm110226600679。-オキシトリエチルシランの合成-55-ジメチルヘキシ-3-エン-2-オンのDCM溶液に、RTでDBU、トリエチルシリルクロライドを添加した。得られた混合物をRTで15分間撹拌し、39°Cで4時間加熱した。反応混合物をNaHCO3で反応停止させ、水層を分離し、DCMで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物-オキシトリエチルシランを無色油状物として得て、それをヘテロ-ディールスアルダー反応にさらに精製せずに使用した。cis-4--6--5-メチル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成3-ニトロイソニコチンアルデヒド、-オキシトリエチルシランおよびトリスユーロピウムをCHCl3に溶解し、火炎乾燥丸底フラスコ中、60°Cで窒素雰囲気下に3時間撹拌し、一夜RTで撹拌した。この後反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄色油状物として得た。油状物をさらに0-40Et2O/ヘプタンと1Et3Nで溶出するRedisepカラムを使用するISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物cis4--6--4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを無色油状物として得た。LCMS3933Rt145min1HNMRδppm1035992816552500510398413258273230246092112065082。方法10--2--3-ヒドロキシ-3-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成0°Cに冷却したcis--4--6--4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンのDCM溶液に、33-ジメチルジオキソランをアセトン溶液を添加し、2時間撹拌した。反応物に5mLのシクロヘキセンを添加した。反応混合物を10分間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を室温でTHFに溶解し、1MHClで酸性化し、反応物を1時間撹拌した。溶液を1MNaOHで~pH=9に塩基性化した。生成物をEtOAcで抽出し塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去した。油状物をさらに0-40EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、単一のジアステレオ異性体所望の生成物--2--3-ヒドロキシ-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを無色油状物として得た。LCMS2950Rt077min1HNMRδppm925891786533425378325317260112。方法11--4--2--6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールおよび--4--2--6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成--2--3-ヒドロキシ-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのMeOH溶液に、RTでベンジルアミンを添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌し、-78°Cに冷却して、LiBH4を滴下した。反応混合物を-78°Cで2時間撹拌し、10分間かけて0°Cに温めた。反応混合物をNaHCO3で反応停止させ。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣。油状物をさらに0-40-75EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、--4--2--6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール3860Rt071分間1HNMRδppm101109151245306315373408526729734734740741745780882924、--4--2--6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール3862Rt072分間1HNMRδppm106115124256261278284310331340375394412508728736776881920を得た。方法12-6--2--3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--2--3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成--4--2--6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールのMeOH溶液をアルゴンで20分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、10パールマン触媒を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し、混合物を室温で、大気分圧の水素ガス下に一夜撹拌した。水素ガスを排気により除き、反応容器をアルゴンで再充填した。反応混合物にBoc無水物をRTで添加し、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに0-80EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。キラルHPLCで精製して、溶出順に-6--2--3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--2--3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3661Rt064min1HNMRδppm106146185209219309346373387419444469692798805。-6--2--3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--2--3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成方法12に従い、--4--2--6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール、20パールマン触媒およびBoc無水物のMeOH溶液を使用して製造した。SFCで精製して、溶出順に-6--2--3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--2--3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3661Rt065min。-4--2-シクロプロピル-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンのMeOH溶液に、RTでベンジルアミンを添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌して、-78°Cに冷却して、LiBH4を滴下した。反応混合物を-78°Cで1時間撹拌して、RTに温め、さらに3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。未精製反応混合物を続く変換にさらに精製せずに使用した。LCMS3843Rt055min。-6--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成--4--2-シクロプロピル-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールのMeOHの溶液をアルゴンで20分間脱気した。室温で、アルゴン雰囲気下、10パールマン触媒を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し、混合物を大気分圧の水素ガス下、室温で17時間撹拌した。水素ガスを排気により除き、反応容器をアルゴンで再充填した。反応混合物にBoc無水物をRTで添加し、反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去して、粗製の残渣を得た。残渣をさらに0-45-55アセトン/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として得た。キラルHPLCで精製して、溶出順に-6--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3642Rt054min1HNMRδ033053062111130145150189198208292379390451690799806。--4--2-エチル-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成方法11に従い、--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンおよびベンジルアミンおよびLiBH4のMeOH溶液を使用して、--4--2-エチル-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを61収率で得た。LCMS3721Rt064min1HNMRδ096113127134148180247257277291318375395512727734777879916。-6--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成方法12に従い、--4--2-エチル-3-メチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールおよび10パールマン触媒およびBoc無水物のMeOH/EtOAcを使用して得た。キラルHPLCで精製して、溶出順に-6--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--2-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3523Rt054min1HNMRδppm103113138153183186196199323384418432455474691798806。シクロプロパンの合成NaHのDME懸濁液に、トリフェニルホスホニウムブロマイドをrtで少しずつ添加した。混合物を70°Cで5時間加熱した。反応物をrtに冷却し、33-ジメトキシブタン-2-オンを添加した。反応物を75°Cで72時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、氷水に注ぎ、ペンタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色液体。粗製の生成物をバルブ-ツー-バルブ蒸留で精製して、透明液体を得た。1HNMRδppm090097121140182313319。3-シクロプロピリデンブタン-2-オンの合成水を、撹拌中のシリカゲルのDCM懸濁液に添加した。5分間後、シクロプロパンを添加し、反応物をrtで17時間撹拌した。混合物をメッドフリットガラス漏斗で濾過し、DCMで溶出した。DCMを真空で除去して、3-シクロプロピリデンブタン-2-オンを74収率で得た。1HNMRδppm124132148157195237。オキシトリエチルシランの合成方法6に従い、3-シクロプロピリデンブタン-2-オン、リチウムビスアミドおよびトリエチルクロロシランのTHFを使用して、オキシトリエチルシランを100収率で得た。1HNMRδppm069077096103128136195428444。--4-オキシ-4-オキサスピロ25オクト-7-エン-5-イル-3-ニトロピリジンの合成方法8に従い、オキシトリエチルシラン、Eu3および3-ニトロイソニコチンアルデヒドのCHCl3を使用して、--4-オキシ-4-オキサスピロ25オクト-7-エン-5-イル-3-ニトロピリジンを63収率で得た。LCMS3771Rt131min1HNMRδppm065072095106142232243260267538778892929。--8-ヒドロキシ-8-メチル-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンの合成方法10に従い、--4-オキシ-4-オキサスピロ25オクト-7-エン-5-イル-3-ニトロピリジンおよび33-ジメチルジオキソランをアセトン溶液のDCMを使用して、--8-ヒドロキシ-8-メチル-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンを45収率で得た。LCMS2791Rt060min1HNMRδppm063087099168286313375540785889921。--7--8-メチル-5--4-オキサスピロ25オクタン-8-オールの合成--8-ヒドロキシ-8-メチル-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンをMeOHに溶解し、ベンジルアミンをrtで添加した。溶液を5時間、rtで撹拌し、-78°Cに冷却し、2MLiBH4を滴下した。混合物をrtで一夜撹拌し、温めた。混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を0-100のDCM溶液で溶出する80gRedisepカラムを使用するISCOで精製して、--7--8-メチル-5--4-オキサスピロ25オクタン-8-オールを72収率で得た。2個のジアステレオマーは分離しなかった。その比率は、10分間UPLCで74および26であった。LCMS3701Rt058min。-5--8-ヒドロキシ-8-メチル-4-オキサスピロ25オクタン-7-イルカルバミン酸tert-ブチル、-5--8-ヒドロキシ-8-メチル-4-オキサスピロ25オクタン-7-イルカルバミン酸tert-ブチル、-5--8-ヒドロキシ-8-メチル-4-オキサスピロ25オクタン-7-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-5--8-ヒドロキシ-8-メチル-4-オキサスピロ25オクタン-7-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成--7--8-メチル-5--4-オキサスピロ25オクタン-8-オールをMeOHに溶解し、真空で脱気してアルゴンに置換した。10パールマン触媒を添加し、得られた混合物を排気し、水素ガスで再充填し、混合物を室温で、H2バルーン下18時間撹拌した。H2を真空で除去し、反応物にN2を通気した。Boc2Oを添加し、混合物rtで2時間撹拌した。混合物をセライトで濾過してEtOAcで溶出し、濃縮した。粗製の物質を0-10のDCM溶液で溶出する、乾燥充填で40gRedisepカラムを使用するISCOで精製して、2個のジアステレオマーを71収率で得た。キラルHPLCで精製して、溶出順に-5--8-ヒドロキシ-8-メチル-4-オキサスピロ25オクタン-7-イルカルバミン酸tert-ブチル、-5--8-ヒドロキシ-8-メチル-4-オキサスピロ25オクタン-7-イルカルバミン酸tert-ブチル、-5--8-ヒドロキシ-8-メチル-4-オキサスピロ25オクタン-7-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-5--8-ヒドロキシ-8-メチル-4-オキサスピロ25オクタン-7-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3501Rt052分間。HNMRは、ピーク1と3が一組のエナンチオマーであり、2と4がもう一つの組であることを示した。ピーク1-1HNMRδppm062076082090098109127145149218245399417476530701796800。ピーク2-1HNMRδppm060071076090112139142149196205392405414422463475690797803。-トリエチルシランの合成方法7に従い、-ヘキシ-3-エン-2-オン、TESOTfおよびEt3NのTHFを使用して、-トリエチルシランを100収率で得た。-4--6-エチル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成方法8に従い、-トリエチルシラン、Eu3および3-ニトロイソニコチンアルデヒドのCHCl3を使用して、-4--6-エチル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを68収率で得た。LCMS3650Rt130min1HNMRδppm0730971081591782252382542664334915438049479731001。--2-エチル-3-ヒドロキシ-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成方法9に従い、-4--6-エチル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジン、アセトン、NaHCO3およびオキソンのEtOAc:水1:1溶液を使用して、--2-エチル-3-ヒドロキシ-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを49収率で得た。LCMS2670Rt055min1HNMRδppm107178202214256265315341349404535786891924。--4--2-エチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成方法11に従い、--2-エチル-3-メチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オン、ベンジルアミンおよび2MLiBH4のMeOH溶液を使用して、--4--2-エチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを21収率で得た。LCMS3581Rt059min1HNMRδppm100121129159196256264276287313326336375394511728739776780879883917921。-6--2-エチル-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--2-エチル-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成方法12に従い、--4--2-エチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールおよび20パールマン触媒およびBoc無水物のMeOH/EtOAc溶液を使用して得た。キラルHPLCで精製して、溶出順に-6--2-エチル-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--2-エチル-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3382Rt048min1HNMRδppm101143148190197208214323330371381422451462472692798806。-トリエチルオキシシランの合成方法7に従い、5-メチル-3-ヘキセン-2-オン、TESOTfおよびEt3NのEt2Oを使用して、-トリエチルオキシシランを100収率で得た。1HNMRδppm072089111422578588594607。-4--6-イソプロピル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンの合成方法8に従い、-トリエチルオキシシラン、Eu3および3-ニトロイソニコチンアルデヒドのCHCl3を使用して、-4--6-イソプロピル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンを63収率で得た。LCMS3791Rt140min1HNMRδppm069076099105184194228237261420425492544806959998。--2-イソプロピル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンおよび--3-ヒドロキシ-2-イソプロピル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成方法10に従い、-4--6-イソプロピル-4-オキシ-36-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-ニトロピリジンおよび33-ジメチルジオキソランをアセトン溶液のDCMを使用して、--2-イソプロピル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オン2650Rt077minおよび--3-ヒドロキシ-2-イソプロピル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オン2810Rt065分間1HNMRδppm110225259315340360418532782891924を得た。--4--2-イソプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成方法11に従い、--3-ヒドロキシ-2-イソプロピル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オン、ベンジルアミンおよび2MLiBH4のMeOH溶液を使用して、--4--2-イソプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールを25収率で得た。LCMS3720Rt063min1HNMRδppm101120219259278286327375394509724739775881919。-6--3-ヒドロキシ-2-イソプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--3-ヒドロキシ-2-イソプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成方法12に従い、--4--2-イソプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールおよび20パールマン触媒およびBoc無水物のMeOH溶液を使用して製造した。キラルHPLCで精製して、溶出順に-6--3-ヒドロキシ-2-イソプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--3-ヒドロキシ-2-イソプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3382Rt048min1HNMRδppm095105146188212229325333340371383423449467691798805。--N-ベンジル-2-イソプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの合成方法11に従い、--2-イソプロピル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オン、ベンジルアミンおよび2MLiBH4のMeOH溶液を使用して、--N-ベンジル-2-イソプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを100収率で得た。粗製の物質を次工程にさらに精製せずに使用した。LCMS3560Rt070min。-2--6-イソプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-2--6-イソプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成方法12に従い、--N-ベンジル-2-イソプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンおよび20パールマン触媒およびBoc無水物のMeOH。SFCで精製して、溶出順に-2--6-イソプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-2--6-イソプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3361Rt071min1HNMRδppm096111123139152163179204215326336377393425440447449458693797804。トリエチルオキシシランの合成方法7に従い、4-メチルペント-3-エン-2-オン、TESOTfおよびEt3NのDCMを使用して、トリエチルオキシシランを99収率で得た。1HNMRδppm069076096101176191414427558。-1-ヒドロキシ-5-メチル-1-ヘキシ-4-エン-3-オンの合成トリエチルオキシシランのCHCl3溶液に3-ニトロイソニコチンアルデヒドおよびEu3を添加した。溶液を60°C油浴に沈め、90分間撹拌した。反応物を油浴から取り、揮発物を真空で除去し、物質を0-40EtOAc/n-ヘプタンで溶出する330gカラムを使用するISCOで精製して、-1-ヒドロキシ-5-メチル-1-ヘキシ-4-エン-3-オンを22収率で得た。LCMS2511Rt061min1HNMRδppm194222263309433578605791884921。-22-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンの合成1-ヒドロキシ-5-メチル-1-ヘキシ-4-エン-3-オンのCH2Cl2溶液にアンバーリスト-15酸性樹脂、20-50メッシュ、47当量H/グラムを添加した。rtで4日間撹拌後、樹脂を濾過し、CH2Cl2で溶出し、有機物をNa2CO3およびNaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、15グラムの粗製の物質を得た。生成物が酸性樹脂に粘着するとき、樹脂を1Et3N/CH2Cl2で濯ぎ、揮発物を真空で除去して、さらに生成物を得た。合わせた粗製の生成物をISCOSiO2クロマトグラフィーを使用して、-22-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オンを65収率で得た。LCMS2511Rt067min1HNMRδppm132147234242259283292555786887918。--N-ベンジル-22-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの合成方法11に従い、-22-ジメチル-6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-オン、ベンジルアミンおよび2MLiBH4のMeOH溶液を使用して、--N-ベンジル-22-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを100収率で得た。粗製の物質を次工程にさらに精製せずに使用した。LCMS3421Rt060min。-6--22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの合成方法12に従い、--N-ベンジル-22-ジメチル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン、20パールマン触媒およびBoc無水物のMeOHを使用した。キラルHPLCで精製して、溶出順に-6--22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび-6--22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。LCMS3221Rt062min1HNMRδppm122140151174188223234406433468487702799803。4-アセチルヘキシ-4-エン酸-エチルの合成-ペント-3-エン-2-オンのDMI溶液に、アクリル酸エチルおよびDBUをスチールボンベ中で添加した。反応物を165°Cで16時間、185°Cでさらに24時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水およびエーテルの添加により後処理した。水相をエーテルで2回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を0-40エーテル/ペンタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムで精製して、4-アセチルヘキシ-4-エン酸-エチルを44収率で得た。LCMS1851Rt064min1HNMRδppm118123192227232235258265411680。4-オキシビニルヘキシ-4-エン酸-エチルの合成方法7に従い、4-アセチルヘキシ-4-エン酸-エチル、TESOTfおよびEt3NのTHF溶液を使用して、4-オキシビニルヘキシ-4-エン酸-エチルを100収率で得た。-3--2-メチル-6--4-オキシ-56-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルプロパン酸エチルの合成方法8に従い、4-オキシビニルヘキシ-4-エン酸-エチル、Eu3および3-ニトロイソニコチンアルデヒドのCHCl3を使用して、-3--2-メチル-6--4-オキシ-56-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルプロパン酸エチルを33収率で得た。LCMS4513Rt137min1HNMRδppm063072101127132138218231232242243255256266415437445517784888921。3--3-ヒドロキシ-2-メチル-6--4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルプロパン酸エチルの合成方法9に従い、-3--2-メチル-6--4-オキシ-56-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルプロパン酸エチル、アセトン、NaHCO3およびオキソンのEtOAc:水1:1溶液を使用して、-3--3-ヒドロキシ-2-メチル-6--4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルプロパン酸エチルを20収率で得た。LCMS3530Rt070min1HNMRδppm119123137144205214215226231244279289307365396403409533789889921。--1-ベンジル-4a-ヒドロキシ-5-メチル-7-ヘキサヒドロ-1H-ピラノ43-bピリジン-2-オンの合成-3--3-ヒドロキシ-2-メチル-6--4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルプロパン酸エチルの12-ジクロロエタン溶液を含む丸底フラスコに、AcOHおよびフェニルメタンアミンを添加した。不均質反応混合物をrtで16時間で撹拌し、LC-MSはケトンからイミンへの完全な変換を示した。イミン溶液に0°Cで、NaBH4を添加し、混合物を0°Cで2時間撹拌した。LC-MSはまだイミンが存在することを示した。さらに14当量NaBH4を溶液に添加し、さらに1時間撹拌した。氷浴を除き、反応混合物をrtで16時間撹拌した。反応物をH2Oで反応停止させ、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を4MeOH/DCMで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、--1-ベンジル-4a-ヒドロキシ-5-メチル-7-ヘキサヒドロ-1H-ピラノ43-bピリジン-2-オンを39収率で得た。LCMS3979Rt068min1HNMRδppm127149191216228254265268281329338355396508535729741775884923。-7--1-ベンジル-5-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ43-bピリジン-4a-オールの合成--1-ベンジル-4a-ヒドロキシ-5-メチル-7-ヘキサヒドロ-1H-ピラノ43-bピリジン-2-オンのTHF溶液を含む丸底フラスコに、RTで1MBH3-THFを添加した。rtで90分間撹拌後、混合物を60°Cで2時間加熱した。Rtに冷却後、反応物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、--7--1-ベンジル-5-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ43-bピリジン-4a-オールを100収率で得た。LCMS3540Rt058min。--7--4a-ヒドロキシ-5-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ43-bピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成--7--1-ベンジル-5-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ43-bピリジン-4a-オールのMeOH溶液に、20Pd2を添加した。反応混合物をH2を通気させ、H2下、16時間撹拌した。Boc無水物を添加し、反応物をrtでさらに2時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、0-100EtOAc/ヘプタンで溶出するRedisepカラムを用いるISCOCombiflashRfシステムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、--7--4a-ヒドロキシ-5-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ43-bピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを30収率で得た。LCMS3641Rt055min。-7--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-4a-ヒドロキシ-5-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ43-bピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび-7--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-4a-ヒドロキシ-5-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ43-bピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成EDCを-7--4a-ヒドロキシ-5-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ43-bピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、6--5-フルオロピコリン酸およびHOAtのDMF溶液に添加した。混合物を環境温度で一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を連続的に1M炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を最初にISCOで精製して、溶出順に-7--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-4a-ヒドロキシ-5-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ43-bピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび-7--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-4a-ヒドロキシ-5-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ43-bピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。LCMS5990Rt084min。トリエチルシランの合成方法7に従い、1-シクロプロピリデンプロパン-2-オン、TESOTfおよびEt3Nの12-ジクロロベンゼン/DCMを使用して、トリエチルシランを100収率で得た。--3-ニトロ-4--4-オキサスピロ25オクト-7-エン-5-イルピリジンの合成方法8に従い、トリエチルシラン、Eu3および3-ニトロイソニコチンアルデヒドの12-ジクロロベンゼンを使用して、--3-ニトロ-4--4-オキサスピロ25オクト-7-エン-5-イルピリジンを49収率で得た。LCMS3631Rt135min1HNMRδppm005906106907308508909710111512122923625726246462541544781782900936。--8-ヒドロキシ-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンの合成方法10に従い、--3-ニトロ-4--4-オキサスピロ25オクト-7-エン-5-イルピリジンおよび33-ジメチルジオキソランをアセトン溶液のDCMを使用して、--8-ヒドロキシ-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンを25収率で得た。LCMS2650Rt057min。--8--5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンの合成--8-ヒドロキシ-5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンおよびイミダゾールのDMF溶液に、TBDMSClを添加した。溶液を蓋し、RTで48時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、H2O、NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに充填し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、--8--5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンを54収率で得た。LCMS3791Rt126min1HNMRδppm005016059067083099261306466538781886920。--8--5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オールの合成撹拌中の--8--5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オンのEtOH溶液に、-10°Cで、NaBH4を添加した。反応物を10分間撹拌し、水で反応停止させた。揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、--8--5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オールを99収率で得た。LCMS3811Rt123分間。生成物を次工程にさらに精製せずに使用した。--8--5--4-オキサスピロ25オクタン-7-イルアセテートの合成--8--5--4-オキサスピロ25オクタン-7-オールのピリジン溶液に、Ac2Oを添加した。反応物をRTで一夜撹拌した。反応物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルに充填し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、--8--5--4-オキサスピロ25オクタン-7-イルアセテートを39収率で得た。LCMS4231Rt135min1HNMRδppm007012082091158168205208265413503520769879914。-5--8--4-オキサスピロ25オクタン-7-イルアセテートおよび-5--8--4-オキサスピロ25オクタン-7-イルアセテートの合成--8--5--4-オキサスピロ25オクタン-7-イルアセテートの脱気したEtOH溶液に、10Pd/Cを添加した。反応物を1気圧のH2中、一夜、RTで撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルに充填し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。キラルHPLC=95/05、20mL/分、ADカラムで精製して、溶出順に-5--8--4-オキサスピロ25オクタン-7-イルアセテートおよび-5--8--4-オキサスピロ25オクタン-7-イルアセテートを得た。LCMS3933Rt094min。5--2-メトキシピリジン-4-アミンの合成大マイクロ波バイアルで、5-ブロモ-2-メトキシピリジン-4-アミン、2--4455-テトラメチル-132-ジオキサボロランおよびジクロロ11’-ビスフェロセンパラジウムをDMEに溶解した。反応物をマイクロ波で100°Cで12分間加熱した。反応物を真空で濃縮し、シリカゲルに融合させた。粗製の物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5--2-メトキシピリジン-4-アミンを90収率で得た。LCMS2071Rt043min。-2-メトキシ-5-ピリジン-4-アミンの合成丸底フラスコで、5--2-メトキシピリジン-4-アミンをMeOHに溶解した。この溶液に10Pd/CのMeOH懸濁液を添加し、反応物を水素雰囲気下に置き、一夜室温で撹拌した。反応をセライトパットで濾別し、MeOHで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、褐色油状物を得た。油状物を分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを回転蒸発してMeCNを除去し、固体NaHCO3で中和した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、-2-メトキシ-5-ピリジン-4-アミンを透明、無色油状物として11収率で得た。LCMS2091Rt066min。5--34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-2-メトキシピリジン-4-アミンの合成5-ブロモ-2-メトキシピリジン-4-アミン、-34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルボロン酸および水性Na2CO3のDME中の混合物をArを5分間通気することにより脱気した。PdCl2CH2Cl2付加物を添加し、混合物を90°Cで一夜撹拌した。冷反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5--34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-2-メトキシピリジン-4-アミンを40収率で得た。LCMS7375Rt110min1HNMRδppm097117368387398411433450505585788。5--45-ビス-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-2-メトキシピリジン-4-アミンの合成5--34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-2-メトキシピリジン-4-アミンをEtOHに溶解した。溶液をArを5分間通気することにより脱気した。10パラジウム炭素を添加した。フラスコを水素で2回排気および通気した。反応物を水素雰囲気下で3日間撹拌した。LC-MSは反応が完了していないことを示した。さらに025当量のパラジウムを添加し、混合物をH2下、3日間撹拌した。反応混合物をDCMおよびメタノールで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。粗製の物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5--45-ビス-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-2-メトキシピリジン-4-アミンを35収率で得た。LCMS7396Rt079min1HNMRδppm102115205219238250355364367381384387403409448456488593769。4--34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-6-クロロ-5-ニトロピリミジンの合成-34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルボロン酸、46-ジクロロ-5-ニトロピリミジン、炭酸ナトリウムおよびPd4のトルエン/水中の混合物を、アルゴン下、90°Cで1時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、水およびEtOAcで希釈した。水層を分離し、reEtOAcで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、褐色油状物として得た。油状物をさらにヘプタン:酢酸エチル勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、4--34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-6-クロロ-5-ニトロピリミジンを49収率で得た。1HNMRδppm105111384393395403425439644654893。-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールの合成4--34-ビス-2-メチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-6-クロロ-5-ニトロピリミジンのTHF溶液に37塩酸を添加した。混合物を環境温度で7時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールを50収率で得た。1HNMRδppm100114357370395406412420428440449654896。-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボアルデヒドの合成-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールをDCMに溶解した。DessMartinペルヨージナンを環境温度で添加した。計3時間反応を進行させた。反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させた。10分間撹拌後、混合物をセライトで濾過した。濾液層を分離した。フィルターケーキをさらにDCMで濯いだ。水相を2回目の濾液で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。粗製の物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボアルデヒドを55収率で得た。1HNMRδppm100116425439461666899947。4--34-ビス-2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-6-クロロ-5-ニトロピリミジンの合成カリウムTERT-ブトキシドのTHF溶液にメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを環境温度で添加した。黄色混合物を50°Cで20分間撹拌し、環境温度に戻した。-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボアルデヒドのTHF溶液を滴下した。30分間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。粗製の混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、4--34-ビス-2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-6-クロロ-5-ニトロピリミジンを30収率で得た。1HNMRδppm100116409425467477510528603619656894。4--6-エチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリミジン-5-アミンの合成脱気した4--34-ビス-2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-6-クロロ-5-ニトロピリミジンのEtOH溶液に10パラジウム炭素を添加した。フラスコを2回水素で排気および通気した。反応物を水素バルーン下、2日間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、DCMおよびセライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4--6-エチル-45-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリミジン-5-アミンを35収率で得た。LCMS5523Rt064min。-6--34-ビスオキシ-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールの合成4--34-ビスオキシ-2-オキシメチル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンのTHF溶液を氷-水浴で冷却した。37塩酸を滴下した。混合物を45時間撹拌し、環境温度にした。反応混合物を氷-水浴で冷却した、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、-6--34-ビスオキシ-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールを48収率で得た。LCMS5813Rt061min1HNMRδppm103111240250360370407428440447536745878897。-6--34-ビスオキシ-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル酢酸メチルの合成-6--34-ビスオキシ-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノールのピリジン溶液に酢酸無水物を添加し、反応物を室温で4時間撹拌した。完了後、揮発物を真空で除去し、粗製の物質を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、-6--34-ビスオキシ-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル酢酸メチルを100収率で得た。LCMS6232Rt073min。粗製の物質をさらに精製せずに次工程に使用した。-6--34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル酢酸メチルの合成脱気した-6--34-ビスオキシ-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル酢酸メチルのEtOH溶液に10Pd/Cを添加し、反応物を水素バルーン下、40時間撹拌した。反応をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、-6--34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル酢酸メチルを93収率およびさらに精製せずに次工程に使用した。LCMS5952Rt106min。-6-アミノピリジン-4-イル-34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル酢酸メチルの合成-6--34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル酢酸メチルのDCM溶液にboc-無水物およびDMAPを添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を水の添加により反応停止させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-6-アミノピリジン-4-イル-34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル酢酸メチルを47収率で得た。LCMS7955Rt053min1HNMRδppm099119131147170198208230363373382400410428437466750829854。-6-アミノピリジン-4-イル-34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-メタノールの合成-6-アミノピリジン-4-イル-34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル酢酸メチルのMeOH溶液に、炭酸カリウムを添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、水の添加により反応停止させ、DCMで抽出した。水相をDCMで2回、生成物が水相からなくなるまで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、-6-アミノピリジン-4-イル-34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-メタノールを79収率で得た。LCMS7535Rt050min1HNMRδppm105114140173186228279340348375386397406467723732832853。-6-アミノピリジン-4-イル-34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-カルボキサルデヒドの合成-6-アミノピリジン-4-イル-34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-メタノールのDCM溶液に、0°Cで、重炭酸ナトリウムおよびDMPを添加した。反応物を室温に温め、3時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させ、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-6-アミノピリジン-4-イル-34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-カルボキサルデヒドを黄色油状物として78収率で得た。1HNMRδppm105116134137142175233243417433520768831860975。-6-アミノピリジン-4-イル-34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-エチレンの合成メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドのTHF溶液にリチウムビスアミドを0°Cでゆっくり添加した。冷却浴を除き、イリド溶液を1時間撹拌して、反応物を室温に温めた。反応物を0°Cに再冷却し、-6-アミノピリジン-4-イル-34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-カルボキサルデヒドのTHF溶液をイリド溶液に添加した。添加後、冷却浴を除き、反応物を2時間撹拌した。反応物を水および酢酸エチルの添加により反応停止させ、抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-6-アミノピリジン-4-イル-34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-エチレンを57収率で得た。LCMS7494Rt070min。4--45-ビスオキシ-6-ビニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンの合成-6-アミノピリジン-4-イル-34-ビスオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-エチレンのDCM溶液にTFAを添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4--45-ビスオキシ-6-ビニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンを100収率で得た。LCMS5493Rt120min。粗製の物質をさらに最適化せずに次工程に使用した。3--6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルアクリル酸-エチルの合成60ナトリウムハイドライドのDME懸濁液にホスホノ酢酸トリエチルを添加した。rtで1時間撹拌後、混合物を氷浴で冷却した。-6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボアルデヒドを添加した。混合物を0°Cで30分間撹拌した。反応物を1M酢酸のメタノール溶液の添加により反応停止させた。5分間撹拌後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、3--6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルアクリル酸-エチルを黄色油状物として99収率で得た。LCMS6494Rt083min1HNMRδppm102112127405426488543588715744877895。3--6--34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルの合成脱気した3--6--34-ビス-34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルアクリル酸-エチルのEtOH溶液に10Pd/Cを添加し、反応物を水素バルーン下、22時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、反応物を10Pd/CのEtOH中、水素バルーン下に置いた。一夜撹拌後、反応は完了し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して、3--6--34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルを油状物として76収率で得た。LCMS6233Rt116min。3--6-アミノピリジン-4-イル-34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルの合成3--6--34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルのDCM溶液にDMAPおよびBoc無水物を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。LC/MSで反応を確認し、少量の生成物があるものの、大部分出発物質であった。さらに15当量のBoc2Oおよびさらに01当量のDMAPを添加し、一夜撹拌した。反応物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。フラクションを濃縮して、3--6-アミノピリジン-4-イル-34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルをオレンジ色油状物として72収率で得た。LCMS8236Rt053min1HNMRδppm100115120137142159167192206211222223237251333341359393402407454750827852。3--6-アミノピリジン-4-イル-34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルの合成3--6-アミノピリジン-4-イル-34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルのTHF溶液に、室温で、TBAFを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。TLCおよびUPLCで判断して完了後、反応物を水の添加により後処理し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを濃縮して、3--6-アミノピリジン-4-イル-34-ビステトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルを黄色泡状物として76収率で得た。LCMS5111Rt069min。3--6-アミノピリジン-4-イル-4--3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルの合成3--6-アミノピリジン-4-イル-34-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルのDMF溶液に、0°Cで、イミダゾール、TBDMSClを添加した。反応物を0°Cで窒素下撹拌し、一夜室温に温めた。さらに10当量のTBSClを添加し、さらに6時間撹拌した。水の添加により反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3--6-アミノピリジン-4-イル-4--3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルを80収率で得た。LCMS6250Rt117min1HNMRδppm007012087122137141188201205216229233245247259316337367410446746829853。3--6-アミノピリジン-4-イル-4--3-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルの合成3--6-アミノピリジン-4-イル-4--3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルのDCM溶液に、室温で、重炭酸ナトリウム、DMPを添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。水の添加により反応停止し、DCMで3回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3--6-アミノピリジン-4-イル-4--3-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルを78収率で得た。LCMS6234Rt126min1HNMRδppm000088122137141197215224238247253398417433448493745834856。-2--アミノピリジン-4-イル-4-オキシヘキサヒドロ-2H-ピラノ32-bピリジン-6-オンおよび-2--アミノピリジン-4-イル-4-オキシヘキサヒドロ-2H-ピラノ32-bピリジン-6-オンの合成3--6-アミノピリジン-4-イル-4--3-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸エチルのMeOH溶液に酢酸アンモニウムおよびナトリウムシアノボロハイドライドを添加した。反応物を室温で7時間撹拌した。反応物を真空下の溶媒除去により後処理し、粗製の物質を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出しで精製して、分離不可能な-2--アミノピリジン-4-イル-4-オキシヘキサヒドロ-2H-ピラノ32-bピリジン-6-オンおよび-2--アミノピリジン-4-イル-4-オキシヘキサヒドロ-2H-ピラノ32-bピリジン-6-オンを1:1混合物で75収率で得た。LCMS5783Rt102min。-2--4-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ32-bピリジン-6-オンの合成-2--アミノピリジン-4-イル-4-オキシヘキサヒドロ-2H-ピラノ32-bピリジン-6-オンおよび-2--アミノピリジン-4-イル-4-オキシヘキサヒドロ-2H-ピラノ32-bピリジン-6-オンのDCM溶液溶液にTFAを室温で添加し、反応物を2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3の添加により反応停止し、さらにDCMで希釈し、有機相を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、分離不可能な-2--4-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ32-bピリジン-6-オンを1:1混合物で98収率で得た。LCMS3781Rt066069分間。ジアステレオマーを分取HPLCで最終生成工程で分割した。-6--2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールの合成4--34-ビス-2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル-3-ニトロピリジンをTHFに溶解した。TBAFの10MTHF溶液を環境温度で添加した。混合物を一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、-6--2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールを583収率で得た。LCMS2650Rt049min1HNMRδppm900881767592602550541532524522519521406418。-4--6--2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オールの合成-6--2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-34-ジオールおよびイミダゾールをDMFに溶解し、0°Cに冷却した。TBDMS-Clを添加した。混合物を44時間撹拌し、rtにした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、-4--6--2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オールを82収率で得た。LCMS3791Rt113min。-4--6--2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルトリフルオロメタンスルホネートの合成-4--6--2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オールをDCMに溶解し、氷浴で冷却した。ピリジン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下し、DMAPを添加した。混合物を25時間、0°Cで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、-4--6--2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルトリフルオロメタンスルホネートを57収率で得た。-6--4--2-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルトリフルオロメタンスルホネートの合成-4--6--2-ビニル-34-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルトリフルオロメタンスルホネートをEtOAcに溶解した。アルゴンで混合物を5分間通気した。10パラジウム炭素を添加した。反応容器を2回排気し、水素で充填した。反応物を水素バルーン下、一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、-6--4--2-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルトリフルオロメタンスルホネートを8収率で得た。LCMS4851Rt109min。-6--4--2-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボニトリルの合成-6--4--2-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルトリフルオロメタンスルホネートをDMFに溶解した。ナトリウムシアニドを添加した。混合物を80°Cで90分間撹拌した。冷反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、-6--4--2-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボニトリルを100収率で得た。LCMS3621Rt041min。-2--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートの合成6--5-フルオロピコリン酸のDCM溶液に1-クロロ-NN2-トリメチルプロプ-1-エン-1-アミンを添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。この溶液に-2--2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートのTHFおよびピリジンを添加した。反応物はほとんど直ぐに明オレンジ色に変わった。30分間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムの添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相をさらに1NNaOHで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、-2--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートを84収率で得た。粗製の物質をさらに精製せずに次工程に使用した。LCMS5383Rt098min。6--5-フルオロ-N--4-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドおよび6--5-フルオロ-N--4-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドの合成-2--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートのエタノール溶液に、炭酸カリウムを添加し、反応物を60°Cで一夜撹拌した。室温に冷却し、水を添加し、揮発物を真空で除去した。粗製の物質を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を46収率および80純度で得た。この物質をさらにヘプタン/エタノールで溶出するキラルHPLCで精製して、6--5-フルオロ-N--4-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドを99ee4961Rt097minでおよび6--5-フルオロ-N--4-ヒドロキシ-2--34-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドを99ee4961Rt097minで得た。-2--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび-6--5-フルオロ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドの合成6--5-フルオロピコリン酸のDCM溶液に1-クロロ-NN2-トリメチルプロプ-1-エン-1-アミンを添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。この溶液に-2--2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-アミンのTHF溶液ピリジンを添加した。反応物はほとんど直ぐに明オレンジ色に変わった。30分間後、反応物を飽和炭酸ナトリウムの添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相をさらに1NNaOHで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、-2--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートよび-6--5-フルオロ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドを90収率で混合物として得た。粗製の物質をさらに精製せずに次工程に使用した。LCMS5403Rt096minおよびLCMS4822Rt093min。6--5-フルオロ-N--4-ヒドロキシ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミド、6--5-フルオロ-N--4-ヒドロキシ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミド、-6--5-フルオロ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドおよび-6--5-フルオロ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドの合成-2--5-フルオロピコリンアミドピリジン-4-イル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテートおよび-6--5-フルオロ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドのエタノール溶液に、炭酸カリウムを添加し、反応物を60°Cで2時間撹拌した。室温に冷却し、水を添加し、揮発物を真空で除去した。粗製の物質を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6--5-フルオロ-N--4-ヒドロキシ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドを36収率で得た。本物質をさらにヘプタン/エタノールで溶出するキラルHPLCで精製して、6--5-フルオロ-N--4-ヒドロキシ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミド4983Rt081minおよび6--5-フルオロ-N--4-ヒドロキシ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミド4983Rt081minを得た。化合物-6--5-フルオロ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミドも25収率で得た。本物質をさらにヘプタン/エタノールで溶出するキラルHPLCで精製して、-6--5-フルオロ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミド4822Rt092minおよび-6--5-フルオロ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルピリジン-3-イルピコリンアミド4822Rt092minを得た。方法131当量の各アミン、カルボン酸、HOATおよびEDCのDMF中の不均質溶液を、05M濃度で、24時間静置し、その時点で水および酢酸エチルを添加した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の保護されたアミド生成物を得た。あるいは粗製の反応混合物を直接HPLCで精製した。凍結乾燥後、保護されたアミド生成物のTFA塩を得た。あるいは、HPLCフラクションをEtOAcおよび固体Na2CO3に添加し、分離し、NaClで洗浄した。MgSO4で乾燥後、濾過し、揮発物を真空で除去し、保護されたアミド生成物を遊離塩基として得た。あるいは、粗製の反応混合物を脱保護工程にさらに精製せずに使用した。N-Boc保護されたアミンが存在するならば、それを過剰の4MHCl/ジオキサンで14時間処理することによりまたは25TFA/CH2Cl2で2時間処理することにより除去した。揮発物を真空で除去後、物質をRPHPLCで精製して、凍結乾燥し、アミド生成物をTFA塩として得た。あるいは、HPLCフラクションをEtOAcおよび固体Na2CO3に添加し、分離し、NaClで洗浄した。MgSO4で乾燥後、濾過し、揮発物を真空で除去して、遊離塩基を得た。MeCN/H2Oに溶解し、1当量の1NHClを添加し、凍結乾燥して、アミド生成物のHCl塩を得た。OAc基が存在するならば、アセテート基をK2CO3のエタノール溶液で、01M濃度で24時間処理することにより除去できた。TBDMSまたはTIPSエーテルが存在するならば、6NHCl、THF、メタノールで室温または60°Cで12-24時間処理することにより脱保護できた。あるいは、TBDMSまたはTIPSエーテル基はテトラブチルアンモニウムフルオライドまたはテトラメチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液で、rtまたは50-60°Cで処理することにより除去できた。OBn基が存在するならば、それを10Pd/Cで水素雰囲気下、酢酸エチルおよびメタノール中処理することにより脱保護できた。完了後、反応をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。次の本発明の化合物は、上記のとおりまたは方法13の手段により製造した。表1は化合物の構造、その分子量および保持時間を記載する。表2は表1の全化合物の化学名および表1の化合物のいくつかの1HNMRデータを記載する。キナーゼGloPim1ATP涸渇アッセイPIM1の活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒リン酸基転移に起因するATP涸渇を定量するためのルシフェラーゼ-ルシフェリンに基づくATP検出試薬を使用して測定する。試験する化合物を100DMSOに溶解し、白色384ウェルプレートに直接05μl/ウェルの濃度で分配する。反応を開始させるために、10μlの5nMPim1キナーゼおよび80μMBADペプチド含有アッセイ緩衝液を各ウェルに添加する。15分間後、10μlの40μMATP含有アッセイ緩衝液を添加する。最終アッセイ濃度は25nMPIM1、20μMATP、40μMBADペプチドおよび25DMSOである。反応を、ATPの約50が涸渇するまで行い、20μKinaseGloPlus溶液添加により停止させる。停止させた反応物を10分間インキュベートし、残ったATPをVictor2での発光により検出する。前記実施例化合物をPim1ATP涸渇アッセイで試験して、下記表3に示すIC50値を示すことが判明した。最大阻害濃度の半分であるIC50は、その標的をインビトロで50阻害するのに必要な試験化合物の濃度を表す。キナーゼGloPim2ATP涸渇アッセイPIM2の活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒リン酸基転移に起因するATP涸渇を定量するためのルシフェラーゼ-ルシフェリンに基づくATP検出試薬を使用して測定する。試験する化合物を100DMSOに溶解し、白色384ウェルプレートに直接05μl/ウェルの濃度で分配する。反応を開始させるために、10μlの10nMPim2キナーゼおよび20μMBADペプチド含有アッセイ緩衝液を各ウェルに添加する。15分間後、10μlの8μMATP含有アッセイ緩衝液を添加する。最終アッセイ濃度は5nMPIM2、4μMATP、10μMBADペプチドおよび25DMSOである。反応を、ATPの約50が涸渇するまで行い、20μlKinaseGloPlus溶液添加により停止させる。停止させた反応物を10分間インキュベートし、残ったATPをVictor2での発光により検出する。前記実施例化合物をPim2ATP涸渇アッセイで試験して、下記表3に示すIC50値を示すことが判明した。キナーゼGloPim3ATP涸渇アッセイPIM3の活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒リン酸基転移に起因するATP涸渇を定量するためのルシフェラーゼ-ルシフェリンに基づくATP検出試薬を使用して測定する。試験する化合物を100DMSOに溶解し、白色384ウェルプレートに直接05μl/ウェルの濃度で分配する。反応を開始させるために、10μlの10nMPim3キナーゼおよび200μMBADペプチド含有アッセイ緩衝液を各ウェルに添加する。15分間後、10μlの80μMATP含有アッセイ緩衝液を添加する。最終アッセイ濃度は5nMPIM1、40μMATP、100μMBADペプチドおよび25DMSOである。反応を、ATPの約50が涸渇するまで行い、20μlKinaseGloPlus溶液添加により停止させる。停止させた反応物を10分間インキュベートし、残ったATPをVictor2での発光により検出する。前記実施例化合物をPim3ATP涸渇アッセイで試験して、下記表3に示すIC50値を示すことが判明した。KDRキナーゼ阻害アッセイLanthaScreenTMは、種々の結合パートナーとの相互作用を測定するためのランタニドキレートを使用する時間分解蛍光共鳴エネルギー転移の検出である。TR-FRETをキナーゼ活性のアッセイに適用することは、Mathisに最初に記載された。TR-FRETアッセイを使用してKDRキナーゼ阻害活性を測定した。アッセイパネルをBiomekFX液体操作ワークステーションに流した。50nL化合物または対象溶液を含むアッセイプレートに、一般的濃度のATPを含む45μLの緩衝液Aをウェルあたりに添加し、一般的濃度のpolyEAY、KDRキナーゼおよび二価カチオンを含む45μLの緩衝液Bを添加した。キナーゼおよびカチオンの最終濃度は:KDRキナーゼ=038nM、Mg=10mM、Ca=1mMであった。1時間インキュベーション後、キナーゼ応答を45μLの停止溶液Dの添加により停止させ、直後にTb標識P-20抗体を含む45μLの緩衝液Aを添加して、最終検出容積を18μLとした。暗所で45分間インキュベーション後、プレートを計測のためにPherastar蛍光リーダーに移した。化合物の酵素活性に対する効果を線形プログレス曲線から得て、一つの読み取り値から決定した。前記実施例化合物をKDRTR-FRETアッセイで試験して、下記表3および表4に示すIC50値を示すことが判明した。PKCαおよびcABLT315キナーゼノギスアッセイアッセイを384ウェルマイクロタイタープレートで行った。各アッセイプレートは試験化合物の8点連続希釈、ならびに対象化合物としてのスタウロスポリンの2個の16点連続希釈と、16の高および16の低対照を含んだ。液体操作およびインキュベーション工程は、InnovadyneNanodropExpressを備えたThermoCatXワークステーションで行った。ピペット輸送工程の間、チップを洗浄緩衝液を使用した洗浄サイクルで浄化した。キナーゼ応答が停止したプレートをノギスLC3000ワークステーションに移し、読み取った。リン酸化および非リン酸化ペプチドをノギス微小流体移動度シフト法を使用して分離し、キナーゼ活性を形成されたホスホ-ペプチド量から計算した。キナーゼ応答を、次の配列で384低容積プレートに調製した:1005μl化合物245μl2×ペプチド/ATP溶液345μl2×酵素溶液460分間、30°Cでインキュベート416μl停止/ラン緩衝液キナーゼに関係なく、全応答を50mMHEPES、pH75、1mMDTT、002Tween20、002BSAおよび06DMSOで行った。cABLT315について、アッセイ特定の詳細は次のとおりである:cABLT315キナーゼ=24nM、ATP=10μM、ペプチド=2μM、Mg=10mM。PKCα、アッセイ特定の詳細は次のとおりである:キナーゼ=0012nM、ATP=17μM、ペプチド=1μM、Mg=7mM、Ca=02mM。前記実施例化合物をPKCαおよびcABLT315キナーゼノギスアッセイで試験して、下記表3および表4に示すIC50値を示すことが判明した。GSK3βATP涸渇アッセイGSK3βの活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒リン酸基転移に起因するATP涸渇を定量するためのルシフェラーゼ-ルシフェリンに基づくATP検出試薬を使用して測定する。試験する化合物を100DMSOに溶解し、白色384ウェルプレートに直接05μl/ウェルの濃度で分配する。反応を開始させるために、10μlの10nMGSK3Bキナーゼおよび20μMビオチニル化CREBペプチドYR-NH2のアッセイ緩衝液を各ウェルに添加する。15分間後、10μlの2μMATP含有アッセイ緩衝液を添加する。最終アッセイ濃度は5nMGSK3B、2μMATP、10μMb-CREBペプチドおよび25DMSOである。反応を、ATPの約50が涸渇するまで行い、20μlKinaseGloPlus溶液添加により停止させる。停止させた反応物を10分間インキュベートし、残ったATPisをVictor2での発光により検出する。前記実施例化合物をGSK3βATP涸渇アッセイで試験して、下記表3および表4に示すIC50値を示すことが判明した。細胞増殖アッセイKMS11を、10FBS、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を添加したIMDMで培養した。細胞を同じ培地中、2000細胞/ウェルの密度で、96ウェル組織培養プレートに、外側のウェルは空にして、アッセイの日に播種した。MM1sを、10FBS、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を添加したRPMI1640で培養した。細胞を同じ培地中、5000細胞/ウェルの密度で、96ウェル組織培養プレートに、外側のウェルは空にして、アッセイの日に播種した。DMSO中の試験化合物をDMSOで所望の最終濃度の500倍に希釈し、培養培地で最終濃度の2倍に希釈した。2倍化合物の等容積を、96ウェルプレートの細胞に添加し、37°Cで3日間インキュベートした。3日間後、プレートを室温に平衡化し、等容積のCellTiterGlowReagentを培養ウェルに添加した。プレートを短く撹拌し、発光シグナルをルミノメーターで測定した。DMSO単独で処理した細胞に対する対照化合物で処理した細胞で見られるシグナルの阻害パーセントを計算し、下記表3および表4に示す試験化合物のEC50値決定に使用した。hERG結合アッセイ本発明の化合物を予め湿らせた96ウェルMilliporeGFCフィルタープレート:119μlアッセイ緩衝液、100DMSO中1μl試験化合物、40μl3Hドフェチリド;40μl粗製の膜懸濁液にピペット輸送した。インキュベーション中のDMSO最終濃度は05であった。インキュベーションを室温で90分間行った。非特異的結合を、25μMテルフェナジン存在下に残った結合と定義した。インキュベーションをMillipore濾過装置で急速濾過し、200μl氷冷アッセイ緩衝液で3回洗浄することにより停止させた。プレートを一夜乾燥させ、40μlシンチラントを添加した。プレートを密閉し、WallacMicroBetaTriluxベータ-カウンターで15分/ウェルで読んだ。化合物を、1:3希釈段階で、30μM~3nM範囲の9濃度応答曲線で、デュプリケートで試験した。希釈曲線を100DMSOで調製した。対照化合物を、1:4希釈段階で、10μM~06nM範囲の8濃度応答曲線で試験した。前記実施例化合物をhERG結合アッセイで試験して、下記表3および表4に示すIC50値を示すことが判明した。本発明の化合物は、インビトロおよび/またはインビボで癌細胞増殖阻害に有効である。化合物は単独で、または薬学的に許容される担体または添加物と共に使用してよい。適当な薬学的に許容される担体または添加物は、例えば、加工剤および薬物送達修飾剤および増強剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点蝋、イオン交換樹脂など、ならびにこれらの任意の2種以上の組合せを含む。他の適当な薬学的に許容される添加物は、引用により本明細書に包含させるRemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPubCoNewJerseyに記載されている。有効量の本発明の化合物は、一般的にここに記載したアッセイのいずれかで、頭語油社に知られた他のPimキナーゼ活性アッセイで、または癌の症状の阻止または軽減により検出して、Pim活性を阻害するあらゆる量を含む。単一投与形態を製造するために担体物質と組合せ得る活性成分の量は、処置する宿主、特定の投与方法により変わる。しかしながら、あらゆる特定の患者についての特異的投与量レベルは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、組合せ薬、治療する特定の疾患の重症度のような多様な因子によることは当然である。ある状況での治療有効量は慣用の実験により容易に決定でき、通常の臨床医の技能および判断の範囲内である。本発明の目的で、治療有効量は、一般的に宿主に1回でまたは分割量で宿主に投与する総1日量であり、例えば、1日0001~1000mg/kg体重およびさらに好ましいくは1日10~30mg/kg体重の量であり得る。投与単位組成物は、1日投与量を構成するような分割量を含み得る。本発明の化合物を経口で、非経腸で、舌下で、エアロゾルスプレーまたは吸入スプレーにより、直腸でまたは局所的に、所望により慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む、投与単位製剤で投与できる。局所投与は経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオン泳動デバイスを含み得る。ここで使用する用語非経腸は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴法を含む。注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野で知られたとおり製剤できる。無菌注射用製剤はまた非毒性の非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、13-プロパンジオール中の溶液でもあり得る。用い得るとりわけ許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌、固定油は、慣習的に溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノ-、あたはジ-グリセリドを含むあらゆる無刺激の油を用い得る。加えて、脂肪酸類、例えばオレイン酸は注射剤の製剤への用途がある。薬物の直腸投与用坐薬は、薬物と、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸で溶解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコール類の混合により製造できる。経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含み得る。このような固体投与形態において、活性化合物を少なくとも1種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。このような投与形態はまた、通常の習慣で、さらに不活性希釈剤以外の物質、例えば、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態はまた緩衝剤を含み得る。錠剤および丸剤はさらに腸溶性コーティングを施してよい。経口投与用液体投与形態は、一般に当分野で使用される不活性希釈剤、例えば水を含む、薬学的に許容されるエマルジョン剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含み得る。このような組成物はまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリン類および甘味剤、風味剤および芳香剤を含み得る。本発明の化合物はまたリポソームの形態でも投与できる。当分野で知られるとおり、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性担体で分散する単または多層水和液体結晶により形成される。リポソームを形成できるあらゆる非毒性の、生理的に許容されるおよび代謝可能な脂質を使用できる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、添加物などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン類である。リポソームの形成法は当分野で知られている。例えば、PrescottEdMethodsinCellBiologyVolumeXIVAcademicPressNewYorkNWp33etseq参照。本発明の化合物を唯一の医薬として投与できるが、癌の処置に使用される1種以上の他の薬剤と組み合わせても使用できる。本発明の化合物はまた既知の治療剤および抗癌剤と組み合わせても有用であり、ここに開示する化合物と他の抗癌剤または化学療法剤の組合せは本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、CancerPrinciplesandPracticeofOncologyVTDevitaandSHellman6theditionLippincottWilliamsWilkinsPublishersに見ることができる。当業者はどの薬剤との組合せが有用であるかを、薬剤の具体的特徴および関連する癌に基づき、認識できる。このような抗癌剤は次のものを含むが、これらに限定されない:エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖阻害剤および生存シグナル伝達、アポトーシス誘発剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は、放射線療法と併用するときも有用である。それゆえ、本発明の一つの態様において、本発明の化合物はまた、例えば、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤を含む既知抗癌剤との組合せでも有用である。本発明のある現在好ましい態様において、癌の処置のために本発明の化合物と組合せて有用な薬剤は、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、PI3キナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、DNA合成阻害剤、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン系、リツキシマブ、トラスツマブ、ならびに他の癌化学療法剤を含む。本発明の化合物と組み合わせて用いる上記化合物は、本明細書に引用により包含するPhysiciansDeskReference64thEditionに示された治療量で、または当業者に知られるような治療的有効量で用いる。本発明の化合物および他の抗癌剤は、推奨される最高リン量投与量またはそれより低い投与量で投与できる。本発明の組成物中の活性化合物の投与レベルは、投与型路、疾患重症度、患者応答によって、所望の治療応答が得られるように変わり得る。本組合せは、別々の組成物としてまたは両剤を含む単一の投与形態として投与できる。組合せとして投与するとき、治療剤は、同時にまたは別の時間に投与する別々の組成物として製剤でき、または複数治療剤を単一の組成物として製剤できる。一つの態様において、本発明は、ヒトまたは動物対象におけるPim1、Pim2またはPim3の阻害方補を提供する。本方法は、処置を必要とする対象に、式IまたはIIの化合物のいずれかの態様の有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明は、説明の目的で提供し、本願発明を限定することを意図しない次の実施例を参照して、さらに容易に理解されよう。表3は上記の種々のアッセイでの化合物のIC50値を示す。Pim1、Pim2、Pim3AlphaScreenアッセイ高ATPを使用するPim1、Pim2およびPim3AlphaScreenアッセイを、阻害剤の生化学活性を決定するために使用した。Pim1、Pim2およびPim3の活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒リン酸基転移に由来するリン酸化ペプチド基質の量を定量する均質ビーズベースのシステムを使用して測定する。試験する化合物を100DMSOに溶解し、白色384ウェルプレートに025μl/ウェルで直接分配する。反応を開始させるために、5μlの100nMBadペプチドおよびATPのアッセイ緩衝液を各ウェルに添加する。続いて5μl/ウェルのPim1、Pim2またはPim3キナーゼのアッセイ緩衝液を添加する。最終アッセイ濃度は25DMSO中である。反応を~2時間行い、10μlの075μg/ml抗ホスホSer/Thr抗体、10μg/mlタンパク質AAlphaScreenビーズおよび10μg/ml停止/検出緩衝液中ストレプトアビジン被覆AlphaScreenビーズの添加により停止させる。停止させた反応物を一夜、暗所でインキュベートする。リン酸化ペプチドを、Envisionプレートリーダーを使用する酸素アニオン開始化学ルミネセンス/蛍光カスケードを介して検出する。示す前記実施例化合物をPim1、Pim2およびPim3AlphaScreenアッセイで試験して、下記表4に示すIC50値を示すことが判明した。最大阻害濃度の半分であるIC50は、記載するアッセイ条件下でその標的をインビトロで50阻害するのに必要な試験化合物の濃度を表す。細胞増殖アッセイ法を用いて、実施例に示す化合物のEC50濃度を、表4に示すとおりKMS11細胞で決定した。FGFR3キナーゼ阻害アッセイLanthaScreenTMは、種々の結合パートナーとの相互作用を測定するためのランタニドキレートを使用する時間分解蛍光共鳴エネルギー転移の検出である。TR-FRETをキナーゼ活性のアッセイに適用することは、Mathisに最初に記載された。TR-FRETアッセイを使用してFGFR3キナーゼ阻害活性を測定した。アッセイパネルをBiomekFX液体操作ワークステーションに流した。50nL化合物または対象溶液を含むアッセイプレートに、一般的濃度のATPを含む45μLの緩衝液Aをウェルあたりに添加し、一般的濃度のpolyEAY、FGFR3キナーゼおよび二価カチオンを含む45μLの緩衝液Bを添加した。キナーゼおよびカチオンの最終濃度は:FGFR3キナーゼ=020nM、Mg=3mM、Mn=3mM。1時間インキュベーション後、キナーゼ応答を45μLの停止溶液Dの添加により停止させ、直後にTb標識P-20抗体を含む45μLの緩衝液Aを添加して、最終検出容積を18μLとした。暗所で45分間インキュベーション後、プレートを計測のためにPherastar蛍光リーダーに移した。化合物の酵素活性に対する効果を線形プログレス曲線から得て、一つの読み取り値から決定した。前記実施例化合物をFGFR3TR-FRETアッセイで試験して、下記表5に示すIC50値を示すことが判明した。PDGFRaV561Dキナーゼ阻害アッセイLanthaScreenTMは、種々の結合パートナーとの相互作用を測定するためのランタニドキレートを使用する時間分解蛍光共鳴エネルギー転移の検出である。Mathisに最初に記載された。TR-FRETアッセイを使用してPDGFRaV561Dキナーゼ阻害活性。アッセイパネルを使用してFGFR3キナーゼ阻害活性を測定した。アッセイパネルをBiomekFX液体操作ワークステーションに流した。50nL化合物または対象溶液を含むアッセイプレーに、一般的濃度のATPを含む45μLの緩衝液Aをウェルあたりに添加し、一般的濃度の一般的濃度のpolyEAY、PDGFRaV561Dキナーゼおよび二価カチオンを含む45μLの緩衝液Bを添加した。キナーゼおよびカチオンの最終濃度は:PDGFRaV561Dキナーゼ=44nM、Mn=10mM。1時間インキュベーション後、キナーゼ応答を45μLの停止溶液Dの添加により停止させ、直後にTb標識P-20抗体を含む45μLの緩衝液A添加して、最終検出容積を18μLとした。暗所で45分間インキュベーション後、プレートを計測のためにPherastar蛍光リーダーに移した。化合物の酵素活性に対する効果を線形プログレス曲線から得て、一つの読み取り値から決定した。前記実施例化合物をPDGFRaV561DTR-FRETアッセイで試験して、下記表5に示すIC50値を示すことが判明した。FLT3D835Yキナーゼ阻害アッセイLanthaScreenTMは、種々の結合パートナーとの相互作用を測定するためのランタニドキレートを使用する時間分解蛍光共鳴エネルギー転移の検出である。Mathisに最初に記載された。TR-FRETアッセイを使用してFLT3D835Yキナーゼ阻害活性。アッセイパネルを使用してFGFR3キナーゼ阻害活性を測定した。アッセイパネルをBiomekFX液体操作ワークステーションに流した。50nL化合物または対象溶液を含むアッセイプレーに、一般的濃度のATPを含む45μLの緩衝液Aをウェルあたりに添加し、一般的濃度の一般的濃度のpolyEAY、FLT3D835Yキナーゼおよび二価カチオンを含む45μLの緩衝液Bを添加した。キナーゼおよびカチオンの最終濃度は:FLT3D835Yキナーゼ=57nM、Mg=3mM、Mn=3mM。1時間インキュベーション後、キナーゼ応答を45μLの停止溶液Dの添加により停止させ、直後にTb標識P-20抗体を含む45μLの緩衝液Aを添加して、最終検出容積を18μLとした。暗所で45分間インキュベーション後、プレートを計測のためにPherastar蛍光リーダーに移した。化合物の酵素活性に対する効果を線形プログレス曲線から得て、一つの読み取り値から決定した。前記実施例化合物をFLT3D835YTR-FRETアッセイで試験して、下記表5に示すIC50値を示すことが判明した。