"式I:[式中、R1は、C連結した5員または6員ヘテロアリールであって、a1個または2個の窒素原子を含み、または5員の場合、b1個または2個の窒素原子および1個の硫黄原子を含み、環炭素原子上にFまたはClで置換されていてよい該ヘテロアリールであり;R2、R3およびR4は、独立して、H、F、Clまたは-OCH3であり;R5は、CN、F、ClまたはR6であり;Raは、aフェニルであって、F、Cl、CN、H2NC1-C4アルキレン-、C1-C4アルキルNHC1-C4アルキレン-、C3-C8シクロアルキルまたはR6より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいもの;またはb1個または2個の窒素原子を含むC連結した5員または6員ヘテロアリールであって、R7またはR8でまたはR7およびR8双方で置換されていてよい該ヘテロアリールであり;Rbは、H、F、Cl、CNまたはR6であり;R6は、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルキルオキシであって、原子価が許す1~8個のFで各々置換されていてよいものであり;Z1は、aフェニルであって、F、ClまたはR6より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいもの;またはb1個または2個の窒素原子を含むC連結した5員または6員ヘテロアリールであって、R7またはR8でまたはR7およびR8双方で置換されていてよい該ヘテロアリールであり;R7は、Z1環炭素に付いていて、F、Cl、NR9R10、R6、C3-C8シクロアルキルまたはHet1より選択され;R8は、Z1環窒素に付いていて、aC1-C4アルキルまたはC3-C8シクロアルキルであって、原子価が許す1~3個のFで各々置換されていてよいもの;またはbC連結したHet1より選択され;Het1は、-NR11-および-O-より選択される1個または2個の環員を含む3~8員飽和モノヘテロシクロアルキルであって、環炭素原子上に、F、C1-C6アルキル、C1-C4アルキルオキシC0-C4アルキレンおよびC3-C8シクロアルキルcycloalkyより独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよい該モノヘテロシクロアルキルであり;そしてR9、R10およびR11は、独立して、H、C1-C6アルキルまたはC3-C8シクロアルキルより選択され;またはHet1がN連結した場合、R11は、その窒素原子から不存在である]を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。次の式:[式中、R1は、C連結した5員または6員ヘテロアリールであって、a1個または2個の窒素原子を含み、または5員の場合、b1個または2個の窒素原子および1個の硫黄原子を含み、環炭素原子上にFまたはClで置換されていてよい該ヘテロアリールであり;R2、R3およびR4は、独立して、H、F、Clまたは-OCH3であり;R5は、CN、F、ClまたはR6であり;Raは、フェニルであって、F、ClまたはR6より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいものであり;Rbは、H、F、Cl、CNまたはR6であり;R6は、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルキルオキシであって、1~3個のFで各々置換されていてよいものであり;Z1は、aフェニルであって、F、ClまたはR6より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいもの;またはb1個または2個の窒素原子を含むC連結した5員または6員ヘテロアリールであって、R7またはR8でまたはR7およびR8双方で置換されていてよい該ヘテロアリールであり;R7は、Z1環炭素に付いていて、F、Cl、NR9R10、R6、C3-C8シクロアルキルまたはHet1より選択され;R8は、Z1環窒素に付いていて、C1-C4アルキル、C3-C8シクロアルキルまたはC連結したHet1より選択され;Het1は、-NR11-および-O-より選択される1個または2個の環員を含む3~8員飽和モノヘテロシクロアルキルであって、環炭素原子上に、F、C1-C6アルキル、C1-C4アルキルオキシC0-C4アルキレンおよびC3-C8シクロアルキルcycloalkyより独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよい該モノヘテロシクロアルキルであり;そしてR9、R10およびR11は、独立して、H、C1-C6アルキルまたはC3-C8シクロアルキルより選択され;またはHet1がN連結した場合、R11は、その窒素原子から不存在である]を有する、請求項1に記載の化合物。R1が、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピリミジニルより選択されるC連結したヘテロアリールであって、環炭素原子上にFまたはClで置換されていてよい該ヘテロアリールである、請求項1または請求項2に記載の化合物。R1が、チアゾリルまたはチアジアゾリルより選択されるC連結したヘテロアリールであって、環炭素原子上にFで置換されていてよい該ヘテロアリールである、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。R2、R3およびR4が、独立して、HまたはFである、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。R5が、CN、FまたはClである、請求項1~5のいずれかに記載の化合物。Raが、R6で置換されていてよいフェニルである、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。Rbが、Hである、請求項1~7のいずれかに記載の化合物。Z1が、1個または2個の窒素原子を含むC連結した5員または6員ヘテロアリールであって、R7またはR8でまたはR7およびR8双方で置換されていてよい該ヘテロアリールである、請求項1~8のいずれかに記載の化合物。Z1が、1個または2個の窒素原子を含むC連結した5員または6員ヘテロアリールであって、R8で置換されていてよい該ヘテロアリールである、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。Z1が、ピラゾリルおよびピリダジニルより選択されるC連結したヘテロアリールであって、R8で置換されていてよい該ヘテロアリールである、請求項1~10のいずれかに記載の化合物。Z1が、C連結したピリダジニル、またはC連結したピラゾリルであって、メチルで、または1個の-NC1-C2アルキル環員を含むC連結した3~4員飽和モノヘテロシクロアルキルで置換されていてよい該ピラゾリルである、請求項1~11のいずれかに記載の化合物。医薬組成物であって、請求項1~12のいずれかに定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる賦形剤と一緒に含む医薬組成物。一つまたはそれを超える追加の治療薬を包含する、請求項13に記載の医薬組成物。薬剤として用いるための、請求項1~12のいずれかに定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の処置に用いるための、請求項1~12のいずれかに定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。Nav1.7阻害剤が必要とされる障害が、疼痛、好ましくは、ニューロパシー性疼痛、侵害受容性疼痛または炎症性疼痛である、請求項16に記載の使用のための化合物。Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の処置用の薬剤の製造のための、請求項1~12のいずれかに定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。Nav1.7阻害剤が必要とされるヒトまたは動物の障害を処置する方法であって、該ヒトまたは動物に、治療的有効量の請求項1~12のいずれかに定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。本発明の第一の側面により、式I[式中、R1は、C連結した5員または6員ヘテロアリールであって、a1個または2個の窒素原子を含み、または5員の場合、b1個または2個の窒素原子および1個の硫黄原子を含み、環炭素原子上にFまたはClで置換されていてよいこのヘテロアリールであり;R2、R3およびR4は、独立して、H、F、Clまたは-OCH3であり;R5は、CN、F、ClまたはR6であり;Raは、aフェニルであって、F、Cl、CN、H2NC1-C4アルキレン-、C1-C4アルキルNHC1-C4アルキレン-、C3-C8シクロアルキルまたはR6より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいもの;またはb1個または2個の窒素原子を含むC連結した5員または6員ヘテロアリールであって、R7またはR8でまたはR7およびR8双方で置換されていてよいこのヘテロアリールであり;Rbは、H、F、Cl、CNまたはR6であり;R6は、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルキルオキシであって、原子価が許す1~8個のFで各々置換されていてよいものであり;Z1は、aフェニルであって、F、ClまたはR6より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいもの;またはb1個または2個の窒素原子を含むC連結した5員または6員ヘテロアリールであって、R7またはR8でまたはR7およびR8双方で置換されていてよいこのヘテロアリールであり;R7は、Z1環炭素に付いていて、F、Cl、NR9R10、R6、C3-C8シクロアルキルまたはHet1より選択され;R8は、Z1環窒素に付いていて、aC1-C4アルキルまたはC3-C8シクロアルキルであって、原子価が許す1~3個のFで各々置換されていてよいもの;またはbC連結したHet1より選択され;Het1は、-NR11-および-O-より選択される1個または2個の環員を含む3~8員飽和モノヘテロシクロアルキルであって、環炭素原子上に、F、C1-C6アルキル、C1-C4アルキルオキシC0-C4アルキレンおよびC3-C8シクロアルキルcycloalkyより独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいこのモノヘテロシクロアルキルであり;そしてR9、R10およびR11は、独立して、H、C1-C6アルキルまたはC3-C8シクロアルキルより選択され;またはHet1がN連結した場合、R11は、その窒素原子から不存在である]を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。下記は、本発明の第一の側面の多数の態様Eであり、ここにおいて、便宜上、E1が第一の側面に一致する。E1上に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。E2次の式[式中、R1は、C連結した5員または6員ヘテロアリールであって、a1個または2個の窒素原子を含み、または5員の場合、b1個または2個の窒素原子および1個の硫黄原子を含み、環炭素原子上にFまたはClで置換されていてよいこのヘテロアリールであり;R2、R3およびR4は、独立して、H、F、Clまたは-OCH3であり;R5は、CN、F、ClまたはR6であり;Raは、フェニルであって、F、ClまたはR6より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいものであり;Rbは、H、F、Cl、CNまたはR6であり;R6は、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルキルオキシであって、1~3個のFで各々置換されていてよいものであり;Z1は、aフェニルであって、F、ClまたはR6より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいもの;またはb1個または2個の窒素原子を含むC連結した5員または6員ヘテロアリールであって、R7またはR8でまたはR7およびR8双方で置換されていてよいこのヘテロアリールであり;R7は、Z1環炭素に付いていて、F、Cl、NR9R10、R6、C3-C8シクロアルキルまたはHet1より選択され;R8は、Z1環窒素に付いていて、C1-C4アルキル、C3-C8シクロアルキルまたはC連結したHet1より選択され;Het1は、-NR11-および-O-より選択される1個または2個の環員を含む3~8員飽和モノヘテロシクロアルキルであって、環炭素原子上に、F、C1-C6アルキル、C1-C4アルキルオキシC0-C4アルキレンおよびC3-C8シクロアルキルcycloalkyより独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよいこのモノヘテロシクロアルキルであり;そしてR9、R10およびR11は、独立して、H、C1-C6アルキルまたはC3-C8シクロアルキルより選択され;またはHet1がN連結した場合、R11は、その窒素原子から不存在である]を有するE1による化合物またはその薬学的に許容しうる塩。E3R1が、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピリミジニルより選択されるC連結したヘテロアリールであって、環炭素原子上にFまたはClで置換されていてよいこのヘテロアリールであるE1またはE2による化合物。E4R1が、チアゾリルまたはチアジアゾリルより選択されるC連結したヘテロアリールであって、環炭素原子上にFで置換されていてよいこのヘテロアリールであるE1~E3のいずれかによる化合物。E5R1が、C連結した1,3,4-チアジアゾリルなどのC連結したチアジアゾリルであるE1~E4のいずれかによる化合物。E6R2、R3およびR4が、独立して、HまたはFであるE1~E5のいずれかによる化合物。E7R2が、HまたはFであり;そしてR3およびR4が、双方ともHであるE1~E6のいずれかによる化合物。E8R5が、CN、FまたはClであるE1~E7のいずれかによる化合物。E9R5が、CNまたはClであるE1~E8のいずれかによる化合物。E10Raが、R6で置換されていてよいフェニルであるE1~E9のいずれかによる化合物。E11Raが、ClまたはCF3で置換されていてよいフェニルであるE1~E10のいずれかによる化合物。E12Rbが、HであるE1~E11のいずれかによる化合物。E13Z1が、1個または2個の窒素原子を含むC連結した5員または6員ヘテロアリールであって、R7またはR8でまたはR7およびR8双方で置換されていてよいこのヘテロアリールであるE1~E12のいずれかによる化合物。E14Z1が、ピラゾリルおよびピリダジニルより選択されるC連結したヘテロアリールであって、R7またはR8でまたはR7およびR8双方で置換されていてよいこのヘテロアリールであるE1~E13のいずれかによる化合物。E15Z1が、1個または2個の窒素原子を含むC連結した5員または6員ヘテロアリールであって、R8で置換されていてよいこのヘテロアリールであるE1~E13のいずれかによる化合物。E16Z1が、1個または2個の窒素原子を含むC連結した5員または6員ヘテロアリールであって、メチルで、またはNHまたは-NC1-C4アルキルより選択される1個または2個の環員を含むC連結した3~6員飽和モノヘテロシクロアルキルで置換されていてよいこのヘテロアリールであるE1~E13またはE15のいずれかによる化合物。E17Z1が、ピラゾリルおよびピリダジニルより選択されるC連結したヘテロアリールであって、R8で置換されていてよいこのヘテロアリールであるE1~E14のいずれかによる化合物。E18Z1が、ピラゾリルおよびピリダジニルより選択されるC連結したヘテロアリールであって、メチルで、またはNHまたは-NC1-C4アルキルより選択される1個または2個の環員を含むC連結した3~6員飽和モノヘテロシクロアルキルで置換されていてよいこのヘテロアリールであるE1~E14またはE17のいずれかによる化合物。E19Z1が、C連結したピリダジニル、またはC連結したピラゾリルであって、メチルで、または1個の-NC1-C2アルキル環員を含むC連結した3~4員飽和モノヘテロシクロアルキルで置換されていてよいこのピラゾリルであるE1~E14またはE17~E18のいずれかによる化合物。E20以下のいずれか一つの化合物であるE1による化合物:実施例1~20;4-{[3’-アミノメチル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]オキシ}-3-シアノ-N-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド;実施例22;3-シアノ-4-{2’-[メチルアミノメチル]-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル}オキシ-N-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド;実施例24~33;5-クロロ-2-フルオロ-4-{3-[2-ピペラジン-1-イルピリジン-4-イル]-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル}オキシ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド;または実施例35~40;またはその薬学的に許容しうる塩。必要な数の炭素原子を含有するアルキル基、アルキレン基およびアルコキシ基は、未分枝または分枝状でありうる。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、1,1-エチレン、1,2-エチレン、1,1-プロピレン、1,2-プロピレン、1,3-プロピレンおよび2,2-プロピレンが含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。式Iの定義に用いられるC連結したという用語は、問題の基が、環炭素によってつながれていることを意味する。式Iの定義に用いられるN連結したという用語は、問題の基が、環窒素によってつながれていることを意味する。式Iの定義に用いられる5員または6員ヘテロアリールの具体的な例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。上に特に定義される以外に、このようなヘテロアリールが置換されている場合、その置換基は、環炭素全ての場合または環窒素上に、置換基が、炭素原子によってつながれている場合適当な原子価で位置していてよい。Het1の具体的な例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルが含まれる。以下、本発明の化合物の意味には全て、より詳細に下に論じられる式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物または多成分錯体、または式Iの化合物の薬学的に許容しうる塩の薬学的に許容しうる溶媒和化合物または多成分錯体が含まれる。本発明の好ましい化合物は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩である。適する酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシレート塩、クエン酸塩、シクラメート塩、エジシレート塩、エシレイト塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンゼートhibenzate塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシラート塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシレート塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシラート塩、トリフルオロ酢酸塩およびジノホエートxinofoate塩が含まれる。適する塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミンolamine塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が含まれる。酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。当業者は、前述の塩が、対イオンが光学活性である塩、例えば、d-乳酸塩またはl-リシン、またはラセミ体の、例えば、dl-酒石酸塩またはdl-アルギニンを包含するということを理解するであろう。適する塩の概説については、HandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUsebyStahlandWermuthを参照されたい。式Iの化合物の薬学的に許容しうる塩は、次の三つの内の一つまたはそれを超える方法によって製造することができる。i式Iの化合物を、所望の酸または塩と反応させることによる;ii式Iの化合物の適する前駆体から、所望の酸または塩基を用いて、酸または塩基に不安定な保護基を除去することによる;またはiii式Iの化合物の一つの塩を、適当な酸または塩基との反応によってまたは適するイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる。三つの反応は全て、典型的に、溶液中で行われる。得られた塩は、析出させ、そして濾過によって集めることができるし、または溶媒の蒸発によって回収することができる。得られた塩におけるイオン化度は、完全にイオン化した状態~ほとんどイオン化していない状態であってよい。式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、非溶媒和および溶媒和双方の形で存在してよい。溶媒和化合物という用語は、本明細書中において、式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子錯体を記載するのに用いられる。水和物という用語は、この溶媒が水である場合に用いられる。本発明による薬学的に許容しうる溶媒和化合物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよいもの、例えば、D2O、d6-アセトンおよびd6-DMSOを包含する。有機水和物について現在許容されている分類系は、孤立部位水和物、チャンネル水和物または金属イオン配位水和物を定義するものである。本明細書中に援用されるPolymorphisminPharmaceuticalSolidsbyKRMorrisを参照されたい。孤立部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いの直接接触から隔てられているものである。チャンネル水和物の場合、水分子は、格子チャンネルに存在し、そこで、それらは、他の水分子の隣にある。金属イオン配位水和物の場合、水分子は、金属イオンに結合している。溶媒または水が、強固に結合している場合、その錯体は、湿度とは無関係な十分に定義された化学量論を有するであろう。しかしながら、溶媒または水が、チャンネル溶媒和化合物および吸湿性化合物の場合のように弱く結合している場合、水/溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。このような場合、非化学量論が標準であろう。本発明の化合物は、完全非晶質~完全結晶性である一連の固体状態で存在してよい。非晶質という用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠き、そして温度に依存して、固体または液体の物理的性質を示すことができる状態を意味する。典型的に、このような物質は、示差的X線回折図形を与えることはなく、そして固体の性質を示すが、より形式的に、液体として記載される。加熱すると、固体から液体への性質の変化が起こるが、それは、典型的に、二次のガラス転移状態変化を特徴とする。結晶性という用語は、その物質が、分子レベルで規則的秩序の内部構造を有し且つ規定のピークを有する示差的X線回折図形を与える固相を意味する。このような物質は、十分に加熱した場合、液体の性質も示すであろうが、固体から液体への変化は、典型的に、一次の融点相変化を特徴とする。本発明の範囲内に更に包含されるのは、式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の塩および溶媒和化合物以外の多成分錯体であり、ここにおいて、薬物および少なくとも一つの他の成分は、化学量論的量または非化学量論的量で存在する。このタイプの錯体には、クラスレート薬物-宿主包接錯体および共結晶cocrystalsが含まれる。後者は、典型的に、非共有相互作用によって互いに結合している中性分子構成成分の結晶性錯体として定義されるが、中性分子と塩との錯体でもありうると考えられる。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、またはそれら成分を一緒に物理的に粉砕することによって製造することができる。本明細書中に援用されるChemCommun1718891896byOAlmarssonandMJZaworotkoを参照されたい。多成分錯体の概説については、本明細書中に援用されるJPharmSci6412691288byHaleblianを参照されたい。本発明の化合物は、適する条件を施された場合、中間状態中間相または液晶で存在してもよい。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態溶融液かまたは溶液との中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は、サーモトロピックとして記載され、そして水または別の溶媒などの第二成分の追加によって生じるものは、リオトロピックとして記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は、両親媒性として記載され、イオン性-COO-Na、-COO-Kまたは-SO3-Naなどまたは非イオン性-N-NCH33など極性ヘッド基を有する分子から成る。更なる情報については、本明細書中に援用されるCrystalsandthePolarizingMicroscopebyNHHartshorneandAStuart4thEditionを参照されたい。本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有していなくてよい式Iの化合物の特定の誘導体は、体内または体上に投与した場合、例えば、加水分解切断によって、所望の活性を有する式Iの化合物へと変換することができる。このような誘導体を、プロドラッグと称する。プロドラッグの使用についての更なる情報は、‘ProdrugsasNovelDeliverySystemsVol14ACSSymposiumSeriesおよび‘BioreversibleCarriersinDrugDesign’PergamonPress1987に見出すことができる。プロドラッグは、例えば、式Iの化合物中に存在する適当な官能基を、例えば、DesignofProdrugsbyHBundgaardに記載のように、プロ残基として当業者に知られている特定の残基で置き換えることによって製造することができる。プロドラッグの例には、二水素またはジアルキル例えば、ジ-tert-ブチルホスフェートプロドラッグなどのホスフェートプロドラッグが含まれる。前述の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の追加の例は、前述の参考文献に見出すことができる。本発明の範囲内に更に包含されるのは、式Iの化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にinvivoで形成される化合物である。本発明による代謝産物のいくつかの例には、式Iの化合物がフェニルPh残基を含有する場合、そのフェノール誘導体-Ph>-PhOHが含まれる。一つまたはそれを超える不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、二つまたはそれを超える立体異性体として存在しうる。本発明の範囲内に包含されるのは、本発明の化合物の全ての立体異性体および一つまたはそれを超えるそれらの混合物である。個々の鏡像異性体の製造/単離の慣用的な技法には、適する光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィーHPLCを用いたラセミ体または塩または誘導体のラセミ体の分割が含まれる。或いは、ラセミ体またはラセミ前駆体は、適する光学活性化合物、例えば、アルコールと反応させることができるし、または式Iの化合物が、酸性または塩基性残基を含有する場合、1-フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離することができるし、そして一方または双方のジアステレオ異性体を、当業者に周知の手段によって、一つまたは複数の該当する純粋な鏡像異性体へ変換することができる。本発明のキラル化合物およびそれらのキラル前駆体は、クロマトグラフィー、典型的に、HPLCを用いて、不斉樹脂上において、炭化水素、典型的に、0~50容量、典型的に、2~20のイソプロパノールを含有するヘプタンまたはヘキサン;および0~5容量のアルキルアミン、典型的に、0.1のジエチルアミンから成る移動相で、鏡像異性体の豊富化した形で得ることができる。溶出液の濃度は、豊富化した混合物を与える。立体異性体の混合物は、当業者に知られている慣用的な技法によって分離することができる。例えば、StereochemistryofOrganicCompoundsbyELElielandSHWilen、特に、7章ProtectionfortheAminoGroupに記載のものを参照されたい。次の一般的方法において、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、RbおよびZ1は、特に断らない限り、式Iを有する誘導体について前に定義の通りである。Pg1は、ジメトキシベンジル、メトキシメチルまたはエトキシエチルなどの適するアミノ保護基である。Pg2は、Hであり、またはメトキシまたはベンジルなどの適するヒドロキシ保護基である。Lgは、ハロ例えば、Brなどの適する脱離基またはスルホン酸エステル例えば、メシラートである。Mは、トリアルキルスタンナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボランまたはハロ亜鉛などの、クロスカップリング反応に適する置換/配位子化されていてよい金属またはホウ素基である。溶媒の比率が与えられている場合、その比率は、容量である。第一の方法により、式Iの化合物は、スキーム1に示される方法によって製造することができる。スキーム1式Iの化合物は、反応工程vによって式IIの化合物から、酸性条件下の脱保護方法により製造することができる。適する酸には、HCl、ギ酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。好ましい方法は、室温で1,4-ジオキサン中のHClを含む。式IIの化合物は、反応工程ivによって式IVの化合物から、式IIIを有するフェノールとの求核芳香族置換反応により、塩基性反応条件下で製造することができる。適する条件には、室温~150°Cで、DMFまたはDMSO中の炭酸カリウム;NMPまたはDMF中の水素化ナトリウム;1,4-ジオキサンおよび水またはDMSO中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム;またはTHF中のカリウムtert-ブトキシドが含まれる。好ましい条件は、室温でDMSO中の2当量の炭酸カリウムを含む。式IIIの化合物は、商業的に入手可能であるかまたはスキーム5およびスキーム6によって製造することができる。式IVの化合物は、反応工程iiiによって式VIの化合物から、式VIIの化合物での塩化スルホニルの置換により、塩基性反応条件下で製造することができる。典型的な条件は、-78°CでTHF中のリチウムヘキサメチルジシラザンを含む。或いは、式IVの化合物は、反応工程iiによって式Vの化合物から、ジメトキシベンジルまたはメトキシメチルなどの保護基Pg1の導入により、塩基性反応条件下またはMitsunobu条件下で製造することができる。好ましい条件は、室温でジクロロメタン中のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを含む。式Vの化合物は、反応工程iによって式VIの化合物から、塩基性反応条件下における式IXの化合物、例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン、ジアザビシクロ2.2.2オクタン、トリエチルアミン、NaOHまたはピリジンでの塩化スルホニルの置換により製造することができる。好ましい条件は、室温で1,4-ジオキサンおよび水中のNaOHを含む。式VIIの化合物は、反応工程viによって式VIIIの化合物から、アシルアジドの発生によるCurtius転位により、ジフェニルホスホリルアジドを用いて製造することができる。或いは、式VIIの化合物は、反応工程viiによって式IXの化合物から、反応工程iiについて概説された方法によってまたはアルデヒドでの還元的アミノ化により製造することができる。典型的な反応条件は、110°Cでトルエン中のジメトキシベンズアルデヒドの後、水素化ホウ素ナトリウムでの還元を含む。或いは、式VIIの化合物は、反応工程viiiによって式Xの化合物から、式XIの化合物への求核芳香族置換反応により製造することができる。典型的な反応条件は、マイクロ波照射下において120°Cで15分間のエタノール中のトリエチルアミンを含む。第二の方法により、式Iの化合物は、スキーム2に示された方法によって製造することができる。スキーム2式Iの化合物は、式Vの化合物から、方法工程ivによって式IIIの化合物との求核芳香族置換反応により、スキーム1の工程ivについて上に記載の条件下で製造することができる。好ましい条件は、80~100°Cでジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムを含む。第三の方法により、式Iの化合物は、スキーム3に示された方法によって製造することができる。スキーム3式Iの化合物は、式XVの化合物から、方法工程iによる反応によって、式IXの化合物での塩化スルホニルの置換により、スキーム1の工程iについて上に記載のものなどの塩基性反応条件下で製造することができる。或いは、式Iの化合物は、式XVの化合物から、方法工程iiiによる反応により、塩基性反応条件下における式VIIの化合物での塩化スルホニルの置換によって式XVaの化合物を生じた後、スキーム1の工程vについて上に記載の条件下における工程vによる脱保護によって製造することができる。式XVの化合物は、方法工程xによって式XIVの化合物から、Sandmeyer反応により製造することができる。典型的な条件は、HCl、酢酸および水中の亜硝酸ナトリウムの後、0°Cで塩化銅を含む酢酸中の二酸化硫黄を含む。式XIVの化合物は、式XIIIの化合物から、方法工程ixによる還元反応、例えば、水素化、適する金属還元、または亜ジチオン酸ナトリウムの使用によって製造することができる。好ましい条件は、エタノール/水中の鉄の存在下における塩化カルシウムを含む。式XIIIの化合物は、式XIIの化合物から、スキーム1の工程ivについて上に記載のように、方法工程ivによる式IIIの化合物との求核芳香族置換反応によって製造することができる。好ましい条件は、0°Cでジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムを含む。第四の方法により、式Iの化合物は、スキーム4に示された方法によって製造することができる。スキーム4式Iの化合物は、式XVIおよび式XVIIの化合物から、方法工程ivの後、方法工程vによって、スキーム1の工程ivおよび工程vに記載の条件下で製造することができる。式XVIIの化合物は、方法工程xiによって式IVの化合物から、塩基性条件下の求核芳香族置換反応により製造することができる。好ましい条件は、THF中のカリウムtert-ブトキシドの後、室温でジオキサン中のHCl、またはDMSO中のトリメチルシリルエタノールおよび炭酸カリウムなどの適する酸脱保護を含む。第五の方法により、式IIIの化合物は、スキーム5に示された方法によって製造することができる。スキーム5式中、Lgは、ハロである式IIIの化合物は、方法工程xiiによる式XVIIIの化合物と式XXIIの化合物とをクロスカップリングさせた後、適宜、方法工程xivによって、存在するいずれかの保護基の脱保護によって製造することができる。クロスカップリングは、好都合には、適する触媒系例えば、パラジウムまたはニッケルおよび塩基の存在下で行われる。典型的なSuzukiカップリング条件は、50°C~100°Cの温度で有機溶媒中にホスフィン塩基リガンドを含む1.2~3当量のボロン酸および0.01~0.25当量のパラジウム触媒を含む。好ましいSuzuki条件は、100°Cで1,4-ジオキサン中のビストリ-tert-ブチルホスフィンパラジウム0および炭酸カリウムを含む。或いは、Stilleカップリング条件を用いてよい。好ましいStille条件は、45°Cでジメチルホルムアミド中のトリアルキルスタンナンおよびフッ化セシウムを含む。方法工程xivによる脱保護は、必要とされるように、慣用的な条件下で行うことができる。Pg2がベンジルである場合、脱保護は、好都合には、炭素上パラジウム上の水素化によって行われる。式XVIIIの化合物は、方法工程xiiiによって式XIXの化合物から、求電子ハロゲン化反応により製造することができる。好ましい条件は、0°Cで酢酸中のN-ヨードスクシンイミドを含む。式XIXの化合物は、方法工程xiiによって式XXの化合物から、工程xiiについて上に記載の条件下における式XXIの化合物とのクロスカップリング反応により製造することができる。第六の方法により、式IIIの化合物は、スキーム6に示された方法によって製造することができる。スキーム6式IIIの化合物は、式XXIIIおよび式XXIVの化合物から、スキーム5の工程xiiについて記載の条件下における方法工程xiiによった後、必要とされるように、方法工程xivによる慣用的な条件下における脱保護によって製造することができる。Pg2がベンジルである場合、脱保護は、好都合には、炭素上パラジウム上の水素化によって行われる。第七の方法により、Z1が、2個の窒素原子を含むC連結した5員ヘテロアリールであって、R8で置換されていてよいものである式Iの化合物は、スキーム7に示された方法によって製造することができる。式Iの化合物は、方法工程vによって式XXXIの化合物から、スキーム1の工程vに記載の条件下における適する脱保護により製造することができる。式XXXIの化合物は、方法工程xviによって式XXVIIIの化合物から、式XXXの化合物またはヒドラジンとの環化により製造することができる。好ましい条件は、エタノール中において70°Cに3時間加熱することを含む。式XXXの化合物は、方法工程xviiによって式XXIXの化合物から、式XXIXを有するメシラートのヒドラジンでの二分子求核置換により製造することができる。好ましい条件は、式XXIXのメシラートを生のヒドラジン中において95°Cで18時間加熱することを含む。式XXVIIIの化合物は、反応工程ivによって式IVおよび式XXVIIの化合物から、スキーム1の工程ivに記載の条件下で製造することができる。スキーム7式XXVIIの化合物は、反応工程xvによって式XXVIの化合物から、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により製造することができる。好ましい条件は、45°Cでイソプロピルアルコール中のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含む。式XXVIの化合物は、方法工程xiiによって式XXIおよび式XXVの化合物から、スキーム5の工程xiiについて記載の条件下で製造することができる。好ましい条件は、60°Cで1,4-ジオキサンおよび水中のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンおよび炭酸カリウムを含む。式III、式VI、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XVI、式XX、式XXI、式XXII、式XXIII、式XXIV、式XXVおよび式XXIXの化合物は、商業的に入手可能であるか、参考文献により知られているか、当業者に周知の方法によって容易に製造されるかまたは、本明細書中に記載の製造例によって製造することができる。式Iの化合物を製造するための新しい方法およびこのような方法で用いられる該当する新しい中間体は全て、本発明の更に別の側面を形成する。薬学的使用を予定した本発明の化合物は、結晶性または非晶質の生成物として投与することができるし、または完全非晶質~完全結晶性である一連の固体状態で存在してよい。それらは、例えば、固体プラグ、粉末または薄膜として、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法によって得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥は、この目的に用いることができる。それらは、単独で投与することができるし、または本発明の一つまたはそれを超える他の化合物との組み合わせでまたは一つまたはそれを超える他の薬物との組み合わせでまたはそれらのいずれかの組み合わせとして投与することができる。概して、それらは、一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる賦形剤と一緒の製剤として投与されるであろう。賦形剤という用語は、本明細書中において、本発明の一つまたは複数の化合物以外のいずれかの成分を記載するのに用いられる。賦形剤の選択肢は、具体的な投与様式、溶解性および安定性への賦形剤の作用、および剤形の性状などの因子に大きく依存するであろう。別の側面において、本発明は、医薬組成物であって、本発明の化合物を、一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびそれらの製造方法は、当業者に容易に理解されるであろう。このような組成物およびそれらの製造方法は、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences19thEditionに見出すことができる。適する投与様式には、経口、非経口、局所、吸入/鼻腔内、直腸/膣内および眼/耳投与が含まれる。前述の投与様式に適する製剤は、即時および/または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、嚥下を伴ってよいので、化合物は胃腸管に入るし、または口腔内または舌下投与を用いてよく、それによって、化合物は、口から直接的に血流に入る。経口投与に適する製剤には、錠剤などの固形製剤、微粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ液体充填剤入りを含めた、咀嚼錠、多粒子およびナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、薄膜、小卵剤、噴霧剤、液状製剤および口腔内/粘膜接着パッチが含まれる。液状製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いることができ、そして典型的に、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適する油;および一つまたはそれを超える乳化剤および/または懸濁化剤を含む。液状製剤は、例えば、サシェからの固体の再構成によって製造することもできる。本発明の化合物は、ExpertOpinioninTherapeuticPatents11981986byLiangandChenに記載のものなどの、急速溶解性、急速崩壊性剤形で用いることもできる。錠剤剤形について、薬物は、用量に依存して、その剤形の1重量~80重量、より典型的に、剤形の5重量~60重量を構成してよい。薬物に加えて、錠剤は、概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、プレゲル化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。概して、崩壊剤は、剤形の1重量~25重量、好ましくは、5重量~20重量を構成するであろう。結合剤は、概して、錠剤製剤に凝集性を与えるのに用いられる。適する結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成のガム、ポリビニルピロリドン、プレゲル化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、更に、ラクトース一水和物、噴霧乾燥済み一水和物、無水物等、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。錠剤は、更に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80などの界面活性剤、および二酸化ケイ素およびタルクなどの滑剤を含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の0.2重量~5重量を構成してよく、そして滑剤は、錠剤の0.2重量~1重量を構成してよい。更に、錠剤は、概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、概して、錠剤の0.25重量~10重量、好ましくは、0.5重量~3重量を構成する。他の可能な成分には、酸化防止剤、着色剤、着香剤、保存剤および風味マスキング剤が含まれる。代表的な錠剤は、約80までの薬物、約10重量~約90重量の結合剤、約0重量~約85重量の希釈剤、約2重量~約10重量の崩壊剤および約0.25重量~約10重量の滑沢剤を含有する。錠剤配合物は、直接的にまたはローラーで圧縮して、錠剤を整形することができる。或いは、錠剤配合物または配合物の一部分を、錠剤成形する前に、湿式、乾式または溶融造粒してよい、溶融凝固させてよい、または押出してよい。最終製剤は、一つまたはそれを超える層を構成してよく、しかもコーティングされていてよいしまたは未コーティングであってよい;それは、カプセル封入されていてもよい。錠剤製剤は、PharmaceuticalDosageFormsTabletsVol1byHLiebermanandLLachmanに論じられている。本発明の目的に適する修飾放出製剤は、米国特許第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散および浸透性粒子および被覆粒子などの他の適する放出技術の詳細は、PharmaceuticalTechnologyOnline25114byVermaetalに見出されるはずである。制御放出を達成するチューインガムの使用は、WO00/35298号に記載されている。本発明の化合物は、更に、血流中に、筋肉中にまたは内部臓器中に直接的に投与することができる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスには、針顕微針を含めた注射器、無針注射器および注入法が含まれる。非経口製剤は、典型的に、塩類、炭水化物および緩衝剤好ましくは、3~9のpHへなどの賦形剤を含有してよい水溶液であるが、いくつかの用途について、それらは、滅菌非水溶液として、または滅菌発熱物質不含水などの適するビヒクルと一緒にして用いられる乾燥した形として、より好適に製剤化することができる。滅菌条件下における、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な薬学的技法を用いて容易に達成することができる。非経口液剤の製造に用いられる式Iの化合物の溶解性は、溶解性増強剤の包含などの適当な製剤技法の使用によって増加させることができる。非経口投与用の製剤は、即時および/または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の修飾放出を与える植込みデポとしての投与用の固体、半固体またはチキソトロープ液体として製剤化することができる。このような製剤の例には、薬物で被覆されたステントおよびポリdl-乳酸コグリコール酸PGLAミクロスフェアが含まれる。本発明の化合物は、更に、皮膚または粘膜へ局所投与することができる、すなわち、皮膚または経皮投与することができる。この目的の典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム、薄膜、皮膚パッチ、ウェファー、植込剤、スポンジ、ファイバー、帯具およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを用いることもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤を包含することができる。例えば、JPharmSci88955958byFinninandMorganを参照されたい。他の局所投与手段には、エレクトロポレーション、イオン導入法、ホノホレシスphonophoresis、ソノホレシスsonophoresisおよび顕微針または無針例えば、PowderjectTM、BiojectTM等注射による送達が含まれる。本発明の化合物は、更に、鼻腔内にまたは吸入により、典型的に、乾燥粉末の形で単独でか、混合物として、例えば、ラクトースを含む乾燥配合物でか、または例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として乾燥粉末吸入器から、またはエアゾルスプレーとして加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー好ましくは、電気流体力学を用いて微細ミストを生じるアトマイザーまたはネブライザーから、1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの適する噴射剤の使用を伴ってまたは伴うことなく投与することができる。鼻腔内使用について、その粉末は、生物接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、本発明の一つまたは複数の化合物の溶液または懸濁液であって、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質を分散させる、可溶化するまたはその放出を延長するのに適する別の物質;溶媒としての一つまたは複数の噴射剤;およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤を含むものを含有する。乾燥粉末または懸濁製剤中での使用前に、薬物生成物を超微粉砕して、吸入による送達に適するサイズ典型的に、5ミクロン未満とする。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体プロセス、高圧ホモジナイゼーションまたは噴霧乾燥などのいずれか適当な粉砕方法によって行うことができる。吸入器または吹入器で用いるためのカプセル剤例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末配合物;ラクトースまたはデンプンなどの適する粉末基材;およびl-ロイシン、マンニトールはまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改変剤を含有して製剤化することができる。ラクトースは、無水であってよいし、または一水和物の形であってよく、好ましくは、後者である。他の適する賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。電気流体力学を用いて微細ミストを生じるアトマイザーで用いるのに適する溶液製剤は、1作動につき1μg~20mgの本発明の化合物を含有してよく、その作動容量は、1μl~100μlであってよい。典型的な製剤は、式Iの化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに用いることができる別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。メントールおよびレボメントールなどの適するフレーバー、またはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤は、吸入/鼻腔内投与を予定した本発明のそれらの製剤に加えることができる。乾燥粉末吸入器およびエアゾル剤の場合、投薬単位は、一定計測量を送達するバルブによって決定する。本発明によるユニットは、典型的に、1μg~100mgの式Iの化合物を含有する一定計測用量または一吹きpuffを投与するように配置される。全1日用量は、典型的に、1μg~200mgの範囲内であろうが、それは、単回用量で、またはより通常は、当日中に分割用量として投与することができる。本発明の化合物は、直腸または膣内に、例えば、坐剤、ペッサリー、殺菌薬、膣リングまたは浣腸剤の形で投与することができる。カカオ脂は、伝統的坐剤基材であるが、適宜、いろいろな代替物を用いることができる。本発明の化合物は、更に、眼または耳へ直接的に、典型的には、等張性のpH調整済み滅菌生理食塩水中の超微粉懸濁液または溶液の滴剤の形で投与することができる。眼および耳投与に適する他の製剤には、軟膏剤、生分解性例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生分解性例えば、シリコーンの植込剤、ウェファー、レンズ、およびニオソームniosomesまたはリポソームなどの粒状または小胞のシステムが含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムgelangumなどのポリマーは、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に包含されてよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。本発明の化合物は、前述の投与様式のいずれかで用いるためのそれらの溶解性、溶解速度、風味マスキング、バイオアベイラビリティーおよび/または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適する誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性巨大分子物質と一緒にすることができる。例えば、薬物-シクロデキストリン錯体は、概して、大部分の剤形および投与経路に有用であることが判明している。包接および非包接双方の錯体を用いることができる。薬物との直接的錯体形成に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。これらの目的に最も一般的に用いられるのは、α-、β-およびγ-シクロデキストリンであり、それらの例は、国際特許出願WO91/11172号、WO94/02518号およびWO98/55148号に見出すことができる。ヒト患者への投与について、本発明の化合物の全1日用量は、当然ながら、投与様式および効力に依存して、典型的に、10mg~1gなどの1mg~10gの範囲内、例えば、25mg~500mgである。例えば、経口投与は、50mg~100mgの全1日用量を必要とすることがありうる。その全1日用量は、単回用量または分割用量で投与することができ、そして医師の裁量で、本明細書中に与えられている典型的な範囲の外であってよい。これら投薬量は、約60kg~70kgの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲の外である対象のための用量を容易に決定することができるであろう。上記のように、本発明の化合物は、それらが、動物において薬理活性、すなわち、Nav1.7チャンネル阻害を示すので有用である。より具体的には、本発明の化合物は、Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の処置に有用である。好ましくは、動物は、哺乳動物、より好ましくは、ヒトである。本発明のもう一つの側面において、薬剤として用いるための本発明の化合物を提供する。本発明のもう一つの側面において、Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の処置のための本発明の化合物を提供する。本発明のもう一つの側面において、Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の処置用の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。本発明のもう一つの側面において、Nav1.7阻害剤が必要とされる動物好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒトの障害を処置する方法であって、この動物に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。Nav1.7阻害剤が必要とされる障害には、疼痛、具体的には、ニューロパシー性疼痛、侵害受容性疼痛および炎症性疼痛が含まれる。生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計されている重要な防御機構である。そのシステムは、一連の特定の一次感覚ニューロンによって作用し、そして末梢伝達機構を経る有害刺激によって活性化される概説については、Millan1999ProgNeurobiol571164を参照されたい。これら感覚線維は、侵害受容器として知られ、遅い伝達速度を有する特徴的に小さい直径軸索である。侵害受容器は、有害刺激の強さ、持続時間および質を、そして脊髄へのそれらの局所組織化された投射によって刺激の場所をエンコードする。侵害受容器は、二つの主要タイプ、すなわち、A-デルタ線維有髄およびC線維無髄が存在する侵害受容性神経線維で見出される。侵害受容器入力によって生じる活性は、後角における複雑なプロセシング後、直接的にかまたは脳幹中継核を経て、腹側基底視床へ、そして次に皮質へと伝えられ、そこで、疼痛感覚を生じる。疼痛は、概して、急性または慢性として分類することができる。急性疼痛は、突然に始まり、短期的である通常は、12週間またはそれ未満。それは、通常は、特定の傷害などの特定の原因に関連し、そしてしばしば、鋭く且つ激しい。それは、外科手術、歯科作業、挫傷または捻挫によって生じる特定の傷害後に起こることがありうる種類の疼痛である。急性疼痛は、概して、いずれの持続する心理的応答も引き起こすことはない。対照的に、慢性疼痛は、典型的に、3か月間を超えて持続する且つ有意の心理的および感情的問題をもたらす長期疼痛である。慢性疼痛の一般的な例は、ニューロパシー性疼痛例えば、疼痛性糖尿病性ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎疼痛および慢性術後疼痛である。実質的傷害が、疾患または外傷によって体組織に生じた時に、侵害受容器活性化の特性は変化し、そして末梢において、その傷害の周囲の局所および侵害受容器が終わる中枢に感作が存在する。これら作用は、高い疼痛感覚をもたらす。急性疼痛の場合、これら機構は、修復過程をより良く行わせることができる防御挙動を促進する場合に有用でありうる。普通の予想は、傷害がいったん治癒すると、感受性が正常に戻るということであると考えられる。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒過程よりはるかに長く続き、そしてしばしば、神経系傷害に依る。この傷害は、しばしば、不適応および異常な活性に関連した感覚神経線維の異常をもたらすWoolfSalter2000Science28817651768。臨床的疼痛は、患者の症状の中で、不快感および異常感受性が特徴となった時に存在する。患者は、全く不均一である傾向があり、しかもいろいろな疼痛症状が現れることがありうる。このような症状には、1鈍痛、灼熱痛または刺痛でありうる自発痛;2有害刺激への過大疼痛応答痛覚過敏;および3普通に無害な刺激によって生じる疼痛異痛症-Meyeretal1994TextbookofPain1344が含まれる。いろいろな形の急性および慢性疼痛に苦しむ患者は、同様の症状を有することがありうるが、基礎にある機構は、異なることがありうるし、したがって、異なった処置戦略を必要とすることがありうる。したがって、疼痛は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛を含めた異なった病態生理学にしたがって、多数の異なったサブタイプに分けることもできる。侵害受容性疼痛は、組織傷害によってまたは傷害を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。疼痛求心性神経afferentsは、傷害部位にある侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、そして脊髄においてニューロンをそれらの終末レベルで活性化する。次に、これは、脊髄路を脳へと中継され、そこで、疼痛が知覚されるMeyeretal1994TextbookofPain1344。侵害受容器の活性化は、二つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄A-デルタ線維は、急速伝達し、鋭痛および刺痛感覚に関与するが、無髄C線維は、より遅い速度で伝達し、鈍痛またはうずく痛みを伝える。中程度~重症の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷/捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵炎による顕著な特徴の疼痛、術後疼痛いずれかのタイプの外科的処置後の疼痛、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛または癌療法に関連した疼痛例えば、化学療法後症候群、慢性術後痛症候群または照射後症候群などの慢性疼痛でありうる。癌性疼痛は、更に、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こることがありうる。背痛は、脱出したまたは破裂した椎間円板、または腰部lumber椎間関節、仙腸関節、傍脊髄筋または後縦靱帯の異常に依ることがありうる。背痛は、自然に解決することがありうるが、12週間を超えて痛みが続くいくつかの患者の場合、それは、特に消耗性でありうる慢性状態になる。ニューロパシー性疼痛は、現在、神経系の一次病変または機能不全によって開始するまたは引き起こされる疼痛として定義される。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされることがありうるので、ニューロパシー性疼痛という用語は、多様な病因を有する多くの障害を包含する。これらには、末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性ニューロパシー、HIVニューロパシー、幻想肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛、および慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄傷害、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症に関連した疼痛が含まれるが、これに制限されるわけではない。ニューロパシー性疼痛は、防御的役割を有していないので、病的である。それは、しばしば、最初の原因が消散した後にも存在して、一般的には、何年間も続いて、患者の生活の質を有意に低下させるWoolfandMannion1999Lancet35319591964。ニューロパシー性疼痛の症状は、それらが、しばしば、同じ疾患の患者間でさえも不均一であるので、処置するのが難しいWoolfDecosterd1999PainSupp6S141S147WoolfandMannion1999Lancet35319591964。それらには、継続することがありうる自発痛;および痛覚過敏有害刺激への増加した感受性および異痛症普通に無害な刺激への感受性などの発作性または異常な誘発疼痛が含まれる。炎症過程は、組織傷害または外来物質の存在に応答して活性化される一連の複雑な生化学的および細胞のイベントであり、それが、腫脹および疼痛を引き起こすLevineandTaiwo1994TextbookofPain4556。関節炎疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進諸国において最も一般的な慢性炎症性状態の一つであり、そして関節リウマチは、無能力の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝因子および微生物学的因子双方が重要でありうるということを示唆しているGrennanJayson1994TextbookofPain397407。ほぼ1600万人の米国人が、症候性変形性関節症OAまたは変性関節疾患を有し、その大部分が60歳を超えているということが推定されているが、これは、集団の年齢が増加するにつれて4000万人へ増加すると考えられ、このことを重大な公衆衛生問題にしているHougeMersfelder2002AnnPharmacother36679686McCarthyetal1994TextbookofPain387395。変形性関節症を有する大部分の患者は、その関連痛ゆえに治療を求めている。関節炎は、心理社会的および身体的機能への有意の影響力を有し、しかもその後の無能力の主要原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。それは、生涯に起こる背痛の間欠的エピソードから、脊椎、末梢関節および他の身体器官を攻撃する重症の慢性疾患まである。別のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患IBDに関連した疼痛を包含する内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連した疼痛である。これら器官には、性器、脾臓および消化器系部分が含まれる。内臓に関連した疼痛は、消化性内臓痛および非消化性内臓痛に分けることができる。疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸GI障害には、機能性腸障害FBDおよび炎症性腸疾患IBDが含まれる。これらGI障害には、FBDに関して、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群IBSおよび機能性腹痛症候群FAPS、そしてIBDに関して、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含めた、現在のところ、穏やかに制御されるしかない広範囲の疾患状態が含まれるが、それらは全て、一様に内臓痛を生じる。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵炎に関連した疼痛および骨盤痛が含まれる。いくつかのタイプの疼痛は、多重病因を有するので、二つ以上の区分に分類することができる、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性およびニューロパシー性双方の成分を有するということが注目されるはずである。他のタイプの疼痛には、次が含まれる。筋骨格障害によって生じる疼痛であって、筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清反応陰性非リウマチ様関節症、非関節リウマチ、ジストロフィノパシーdystrophinopathy、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含めたもの;心臓および血管疼痛であって、アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症scleredomaおよび骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含めたもの;頭痛であって、片頭痛前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含めた、群発頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛、および血管障害に関連した頭痛などのもの;肢端紅痛症;および口顔面痛であって、歯痛、耳痛、口腔内灼熱症候群および顎関節筋膜疼痛を含めたもの。Nav1.7阻害剤は、別の薬理活性化合物と、または二つまたはそれを超える他の薬理活性化合物と、特に、疼痛の処置において有用に一緒にすることができる。このような組み合わせは、患者コンプライアンス、投与の容易さおよび共力作用活性を含めた有意の利点の可能性を与える。以下の組み合わせにおいて、本発明の化合物は、一つまたは複数の他の治療薬との組み合わせで、同時に、逐次的にまたは別々に投与することができる。上に定義の式Iを有するNav1.7阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩は、次より選択される一つまたはそれを超える物質との組み合わせで投与することができる。別のNav1.7チャンネルモジュレーターであって、本発明の別の化合物またはWO2009/012242号に開示の化合物などのもの;別のナトリウムチャンネルモジュレーターであって、Nav1.3モジュレーター例えば、WO2008/118758号に開示のもの;またはNav1.8モジュレーター例えば、WO2008/135826号に開示のもの、より具体的には、N-[6-アミノ-5-2-クロロ-5-メトキシフェニルピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドなどのもの;神経成長因子シグナリングの阻害剤であって、NGFに結合し且つNGF生物活性および/またはNGFシグナリングによって媒介される一つまたは複数の下流経路を阻害する物質例えば、タネズマブtanezumab、TrkAアンタゴニストまたはp75アンタゴニストなどのもの;エンドカンナビノイドのレベルを増加させる化合物であって、脂肪酸アミドamidヒドロラーゼ阻害FAAH活性を有する化合物、具体的には、WO2008/047229号に開示のもの例えば、N-ピリダジン-3-イル-4-3-{[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ベンジリデンビペリデン-1-カルボキサミドなどのもの;オピオイド鎮痛薬、例えば、モルフィン、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノールlevorphanol、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェンnalmefene、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンnalbuphineまたはペンタゾシン;非ステロイド性抗炎症薬NSAID、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナルdiflusinal、エトドラクetodolac、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサルflufenisal、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクketorolac、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカムmeloxicam、ナブメトンnabumetone、ナプロキセン、ニメスリドnimesulide、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジンolsalazine、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック;バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタールaprobarbital、ブタバルビタールbutabarbital、ブタビタールbutabital、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタールmethohexital、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールsecobarbital、タルブタールtalbutal、テアミラールtheamylalまたはチオペンタールthiopental;鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペートclorazepate、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムtemazepamまたはトリアゾラム;鎮静作用を有するH1アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミンpyrilamine、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジンchlorcyclizine;鎮静薬であって、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾンdichloralphenazoneなどのもの;骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジンorphrenadine;NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナンまたはその代謝産物デキストロルファンdextrorphan-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、cis-4-ホスホノメチル-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピンbudipine、EN-3231MorphiDex登録商標、モルフィンおよびデキストロメトルファンの組み合わせ製剤、トピラメートtopiramate、ネラメキサンneramexaneまたはペルジンフォテルperzinfotelであって、NR2Bアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルtraxoprodilまたは--R-6-{2-[4-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-21H-キノリノンを含めたもの;α-アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシンdoxazosin、タムスロシンtamsulosin、クロニジン、グアンファシン、デキサメタトミジンdexmetatomidine、モダフィニルmodafinilまたは4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル-5-2-ピリジルキナゾリン;三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;鎮痙薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジンlamotrigine、トピラトメートtopiratmateまたはバルプロエート;タキキニンNKアンタゴニスト、具体的には、NK-3、NK-2またはNK-1アンタゴニスト、例えば、αR,9R-7-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-4-メチルフェニル-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-13-ジオンTAK-637、5-[[2R,3S-2-[1R-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エトキシ-3-4-フルオロフェニル-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンMK-869、アプレピタントaprepitant、ラネピタントlanepitant、ダピタントdapitantまたは3-[[2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシフェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン2S,3S;ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニンoxybutynin、トルテロジンtolterodine、プロピベリンpropiverine、塩化トロプシウムtropsiumchloride、ダリフェナシンdarifenacin、ソリフェナシンsolifenacin、テミベリンtemiverineおよびイプラトロピウム;COX-2選択的阻害剤、例えば、セレコキシブcelecoxib、ロフェコキシブrofecoxib、パレコキシブparecoxib、バルデコキシブvaldecoxib、デラコキシブderacoxib、エトリコキシブetoricoxibまたはルミラコキシブlumiracoxib;コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモールparacetamol;神経遮断薬であって、ドロペリドール、クロルプロマジンchlorpromazine、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジンmesoridazine、トリフロペラジン、フルフェナジンfluphenazine、クロザピンclozapine、オランザピンolanzapine、リスペリドンrisperidone、ジプラシドンziprasidone、クエチアピンquetiapine、セルチンドールsertindole、アリピプラゾールaripiprazole、ソネピプラゾールsonepiprazole、ブロナンセリンblonanserin、イロペリドンiloperidone、ペロスピロンperospirone、ラクロプリドraclopride、ゾテピン、ビフェプルノクスbifeprunox、アセナピンasenapine、ルラシドンlurasidone、アミスルプリドamisulpride、バラペリドンbalaperidone、パリンドールpalindore、エプリバンセリンeplivanserin、オサネタントosanetant、リモナバントrimonabant、メクリネルタントmeclinertant、Miraxion登録商標またはサリゾタンsarizotanなどのもの;バニロイドvanilloid受容体アゴニスト例えば、レシンフェラトキシンresinferatoxinまたはアンタゴニスト例えば、カプサゼピンcapsazepine;β-アドレナリン作用薬であって、プロプラノロールなどのもの;局所麻酔薬であって、メキシレチンなどのもの;コルチコステロイドであって、デキサメタゾンなどのもの;5-HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、具体的には、5-HT1B/1Dアゴニストであって、エレトリプタンeletriptan、スマトリプタンsumatriptan、ナラトリプタンnaratriptan、ゾルミトリプタンzolmitriptanまたはリザトリプタンrizatriptanなどのもの;5-HT2A受容体アンタゴニストであって、R-α-2,3-ジメトキシフェニル-1-[2-4-フルオロフェニルエチル]-4-ピペリジンメタノールMDL-100907などのもの;5-HT3アンタゴニストであって、オンダンセトロンondansetronなどのものコリン作用性ニコチン様鎮痛薬であって、イスプロニクリンisproniclineTC-1734、E-N-メチル-4-3-ピリジニル-3-ブテン-1-アミンRJR-2403、R-5-2-アゼチジニルメトキシ-2-クロロピリジンABT-594またはニコチンなどのもの;Tramadol登録商標;PDEV阻害剤であって、5-[2-エトキシ-5-4-メチル-1-ピペラジニルスルホニルフェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンシルデナフィル、6R,12aR-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-3,4-メチレンジオキシフェニル-ピラジノ[2’,1’:6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンIC-351またはタダラフィルtadalafil、2-[2-エトキシ-5-4-エチルピペラジン-1-イル-1-スルホニル-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オンバルデナフィルvardenafil、5-5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル-3-エチル-2-1-エチル-3-アゼチジニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル-3-エチル-2-1-イソプロピル-3-アゼチジニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-4-エチルピペラジン-1-イルスルホニルピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[3-クロロ-4-メトキシベンジルアミノ]-2-[2S-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]-N-ピリミジン-2-イルメチルピリミジン-5-カルボキサミド、3-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル-N-[2-1-メチルピロリジン-2-イルエチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのもの;α-2-デルタリガンドであって、ガバペンチンgabapentin、プレガバリンpregabalin、3-メチルガバペンチン、1α,3α,5α3-アミノメチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル-酢酸、3S,5R-3-アミノメチル-5-メチルヘプタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチルヘプタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチルオクタン酸、2S,4S-4-3-クロロフェノキシプロリン、2S,4S-4-3-フルオロベンジル-プロリン、[1R,5R,6S-6-アミノメチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-1-アミノメチルシクロヘキシルメチル-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-1H-テトラゾール-5-イルメチル-シクロヘプチル]-メチルアミン、3S,4S-1-アミノメチル-3,4-ジメチルシクロペンチル-酢酸、3S,5R-3-アミノメチル-5-メチルオクタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチルノナン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチルオクタン酸、3R,4R,5R-3-アミノ-4,5-ジメチルヘプタン酸および3R,4R,5R-3-アミノ-4,5-ジメチルオクタン酸などのもの;代謝調節型グルタメートサブタイプ1受容体mGluR1アンタゴニスト;セロトニン再吸収阻害剤であって、セルトラリンsertraline、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチンfluoxetine、ノルフルオキセチンnorfluoxetineフルオキセチンデスメチル代謝産物、フルボキサミンfluvoxamine、パロキセチンparoxetine、シタロプラムcitalopram、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラムescitalopram、d,l-フェンフルラミンfenfluramine、フェモキセチンfemoxetine、イフォキセチンifoxetine、シアノドチエピンcyanodothiepin、リトキセチンlitoxetine、ダポキセチンdapoxetine、ネファゾドンnefazodone、セリクラミンcericramineおよびトラゾドンtrazodoneなどのもの;ノルアドレナリンノルエピネフリン再吸収阻害剤であって、マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピンmirtazepine、オキサプロチリンoxaprotiline、フェゾラミンfezoramine、トモキセチンtomoxetine、ミアンセリン、ブプロプリオンbuproprion、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジンVivalan登録商標などのもの、特に、選択的ノルアドレナリン再吸収阻害剤であって、レボキセチンreboxetine、具体的には、S,S-レボキセチンなどのもの;二重セロトニン-ノルアドレナリン再吸収阻害剤であって、ベンラファキシンvenlafaxine、ベンラファキシン代謝産物O-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチンduloxetine、ミルナシプランmilnacipranおよびイミプラミンなどのもの;誘導性一酸化窒素シンターゼiNOS阻害剤であって、S-[2-[1-イミノエチルアミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[1-イミノエチル-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[1-イミノエチルアミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、2S,5Z-2-アミノ-2-メチル-7-[1-イミノエチルアミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリル-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル;2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、2S,4R-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-6-トリフルオロメチル-3ピリジンカルボニトリル、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-3-クロロベンジルアミノエチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジンまたはグアニジノエチルジスルフィドなどのもの;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であって、ドネペジルdonepezilなどのもの;プロスタグランジンE2サブタイプ4EP4アンタゴニストであって、N-[{2-[4-2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルフェニル]エチル}アミノ-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドまたは4-[1S-1-{[5-クロロ-2-3-フルオロフェノキシピリジン-3-イル]カルボニル}アミノエチル]安息香酸などのもの;ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ1型mPGES-1阻害剤;ロイコトリエンB4アンタゴニスト;1-3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシクロマン-7-イル-シクロペンタンカルボン酸CP-105696、5-[2-2-カルボキシエチル-3-[6-4-メトキシフェニル-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸ONO-4057またはDPC-11870などのもの、および5-リポキシゲナーゼ阻害剤であって、ジロイトンzileuton、6-[3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]フェノキシメチル]-1-メチル-2-キノロンZD-2138または2,3,5-トリメチル-6-3-ピリジルメチル,1,4-ベンゾキノンCV-6504などのもの。更に、本発明の化合物の代謝速度を落とすことによって患者に増加した暴露をもたらす一つまたはそれを超える追加の治療薬と一緒にした本発明の化合物の組み合わせが、本発明の範囲内に包含される。このようにして暴露を増加させることは、ブースティングboostingとして知られている。これは、本発明の化合物の効力を増加させるまたは未ブースティング用量と同じ効力を達成するのに必要な用量を減少させる利点を有する。本発明の化合物の代謝には、P450CYP450酵素、特に、CYP3A4によって行われる酸化的過程、およびUDPグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素による抱合が含まれる。したがって、本発明の化合物への患者の暴露を増加させるのに用いることができる物質の中には、シトクロムP450CYP450酵素の少なくとも一つのイソ型の阻害剤として作用しうるものがある。有益に阻害することができるCYP450のイソ型には、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4が含まれるが、これに制限されるわけではない。CYP3A4を阻害するのに用いることができる適する物質には、リトナビルritonavir、サキナビルsaquinavir、ケトコナゾール、N-3,4-ジフルオロベンジル-N-メチル-2-{[4-メトキシピリジン-3-イルアミノ]スルホニル}ベンザミドおよびN-1-2-5-4-フルオロベンジル-3-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イルアセチルピペリジン-4-イルメタンスルホンアミドが含まれる。二つまたはそれを超える医薬組成物であって、その少なくとも一つが本発明の化合物を含有するものは、それら組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせることができるということは、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、少なくとも一つが本発明の化合物を含有する二つまたはそれを超える別々の医薬組成物;およびそれら組成物を別々に保持する手段であって、容器、分割ボトルまたは分割フォイルパケットなどのものを含む。このようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤等の包装に用いられるよく知られたブリスターパックである。本発明のキットは、異なった剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、別々の組成物を異なった投薬間隔で投与するのに、または別々の組成物を互いに滴定するのに、特に適している。コンプライアンスを助けるために、典型的に、キットは、投与用の指示書を含み、そしていわゆる記憶を助けるものを備えていてよい。別の側面において、本発明は、キットの形などの医薬製品であって、Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の処置における同時の、別々のまたは逐次的な使用のための組み合わせ製剤として本発明の化合物を一つまたはそれを超える追加の治療的活性物質と一緒に含む医薬製品を提供する。本明細書中の処置の意味は全て、治癒的、待期的および予防的処置を包含するということは理解されるはずである。本明細書中の後に示される非制限実施例および製造例においておよび前述のスキームにおいて、以下の略語、定義および分析手順は、次を意味することができる。AcOHは、酢酸である、Cs2CO3は、炭酸セシウムである;Cuacac2は、銅IIアセチルアセトネートである;CuIは、ヨウ化銅Iである;CuOAc2は、酢酸銅IIである;DADは、二極管配列検出器である;DCMは、ジクロロメタン;塩化メチレンである;DIPEAは、N-エチルジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである;DMAPは、4-ジメチルアミノピリジンである;DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドである;DMSOは、ジメチルスルホキシドである;EDTAは、エチレンジアミン四酢酸である;ELSDは、蒸発的光散乱検出である;Et2Oは、ジエチルエーテルである;EtOAcは、酢酸エチルである;EtOHは、エタノールである;HClは、塩酸である;IPAは、イソプロパノールである;Ir2OMe2COD2は、ビス1,5-シクロオクタジエンジ-μ-メトキシジイリジウムIである;K2CO3は、炭酸カリウムである;KHSO4は、硫酸水素カリウムである;KOAcは、酢酸カリウムである;KOHは、水酸化カリウムである;K3PO4は、三塩基性リン酸カリウムである;LCMSは、液体クロマトグラフィー質量分析Rt=保持時間であるLiOHは、水酸化リチウムである;MeOHは、メタノールである;MgSO4は、硫酸マグネシウムである;NaHは、水素化ナトリウムである;NaHCO3は、炭酸水素ナトリウムである;Na2CO3は、炭酸ナトリウムである;NaHSO3は、重硫酸ナトリウムである;NaHSO4は、硫酸水素ナトリウムである;NaOHは、水酸化ナトリウムである;Na2SO4は、硫酸ナトリウムである;NH4Clは、塩化アンモニウムである;NMPは、N-メチル-2-ピロリドンである;Pd/Cは、炭素上パラジウムである;PdPPh34は、パラジウムテトラキスである;Pddppf2Cl2は、ジクロロメタンとの錯体[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIである;THFは、テトラヒドロフランである;THPは、テトラヒドロピランである;TLCは、薄層クロマトグラフィーである;そしてWSCDIは、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩である。1H核磁気共鳴NMRスペクトルは、いずれの場合も、考えられた構造と一致した。特徴的な化学シフトδは、テトラメチルシランより下流の百万分率で、主要ピークの呼称について慣用的な略語、例えば、s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br,幅広を用いて与えられている。次の略語を、一般的な溶媒に用いた:CDCl3,ジュウテロクロロホルム;d6-DMSO,ジュウテロジメチルスルホキシド;およびCD3OD,ジュウテロメタノール。質量スペクトルMSm/zは、エレクトロスプレーイオン化ESIかまたは大気圧化学イオン化APCIを用いて記録した。関係がある場合、そして特に断らない限り、与えられているm/zデータは、同位体19F、35Clおよび79Brについてである。自動分取高速液体クロマトグラフィーAuto-HPLC実施例および製造例の特定の化合物を、自動分取高速液体クロマトグラフィーHPLCを用いて精製した。逆相HPLC条件は、FractionLynxシステムかまたはTrilutionシステムであった。Fractionlynxシステムの場合、試料を、1mLのDMSO中に溶解させた。化合物の性状および予備分析の結果に依存して、精製は、酸性A-HPLCかまたは塩基性B-HPLCの条件下において周囲温度で行った。A-HPLCは、SunfirePrepC18OBDカラム19x100mm,5μm上で行った。B-HPLCは、XterraPrepMSC1819x100mm,5μm上で行ったが、双方ともWaters製であった。18mL/分の流速を、移動相A:水0.1調節剤v/vおよびB:アセトニトリル0.1調節剤v/vで用いた。酸性実験について、調節剤はギ酸であり、塩基性実験について、調節剤はジエチルアミンであった。Waters2525二成分LCポンプは、5Bの組成を有する移動相をで1分間供給後、6分間にわたって5~98Bとした後、98Bで2分間保持した。検出は、225nmで設定したWaters2487二重波長吸光度検出器を用いた後、順次、PolymerLabsPL-ELS2100検出器およびWatersZQ20004方MUX質量分析計を平行して用いて行った。PL2100ELSDは、30°Cにおいて1.6L/分の窒素供給で設定した。WatersZQMSは、次のパラメーターで調整した。ESコーン電圧:30vキャピラリー:3.20kvES-コーン電圧:-30vキャピラリー:-3.00kv脱溶媒和ガス:600L/時源温度:120°C。走査範囲150~900Da画分収集は、MSおよびELSD双方で駆動させた。品質管理QC分析は、LCMS方法を用いて行った。酸性実験は、SunfireC184.6x50mm,5μm上で行い、塩基性実験は、XterraC184.6x50mm,5μm上で行い、双方ともWaters製であった。1.5mL/分の流速を、移動相A:水0.1調節剤v/vおよびB:アセトニトリル0.1調節剤v/vで用いた。酸性実験について、調節剤はギ酸であり、塩基性実験について、調節剤はアンモニアであった。Waters1525二成分LCポンプは、3分間にわたって5~95Bの勾配溶離を行った後、95Bで1分間保持した。検出は、225nmで設定したWatersMUXUV2488検出器を用いた後、順次、PolymerLabsPL-ELS2100検出器およびWatersZQ20004方MUX質量分析計を平行して用いて行った。PL2100ELSDは、30°Cにおいて1.6L/分の窒素供給で設定した。WatersZQMSは、次のパラメーターで調整した。ESコーン電圧:25vキャピラリー:3.30kvES-コーン電圧:-30vキャピラリー:-2.50kv脱溶媒和ガス:800L/時源温度:150°C。走査範囲160~900Da逆相Trilutionシステムを用いた場合T-HPLC、条件は、次の通りであった。移動相A:水中の0.1ギ酸移動相B:アセトニトリル中の0.1ギ酸カラム:PhenomenexC18Luna、5ミクロン粒度で21.5mmx15cm勾配:15分間にわたって95~5A、15分保持、15ml/分の流速UV:200nm~400nm温度:室温液体クロマトグラフィー質量分析上に記載のAuto-HPLCA-HPLCまたはB-HPLCの条件下で行った場合を除いて、LCMS条件は、下に与えられる条件の一つにしたがって行った溶媒の比率が与えられている場合、その比率は容量である。酸性2分LCMS移動相A:水中の0.1ギ酸移動相B:70メタノール:30イソプロパノール中の0.1ギ酸カラム:C18相Phenomenex、3ミクロン粒度で20x4.0mm勾配:1.5分間にわたって98~10A、0.3分保持、0.2再平衡、2ml/分の流速UV:210nm~450nmDAD温度:75°Cまたは移動相A:水中の0.1ギ酸移動相B:アセトニトリル中の0.1ギ酸カラム:C18相Phenomenex、3ミクロン粒度で20x4.0mm勾配:1.5分間にわたって70~2A、0.3分保持、0.2再平衡、1.8ml/分の流速UV:210nm~450nmDAD温度:75°C酸性4.5分LCMS移動相A:水中の0.05ギ酸移動相B:アセトニトリルカラム:PhenomenexGeminiC18、5ミクロン粒度で45x45mm勾配:0.5分間にわたって80~50A、3分間にわたって50~2A、1分保持、0.2分再平衡、2.0ml/分の流速UV:220nm~254nmDAD温度:40°C酸性8分LCMS移動相A:水中の0.05ギ酸移動相B:アセトニトリルカラム:PhenomenexGeminiC18、5ミクロン粒度で45x45mm勾配:0.5分間にわたって80~50A、3分間にわたって50~2A、4.5分保持、0.2分再平衡、2.0ml/分の流速UV:220nm~254nmDAD温度:40°C酸性6分LCMS移動相A:水中の0.1ギ酸移動相B:アセトニトリル中の0.1ギ酸カラム:C18相WatersSunfire、5ミクロン粒度で50x4.6mm勾配:3分間にわたって95~5A、1分保持、2分再平衡、1.5ml/分の流速UV:210nm~450nmDAD温度:50°C塩基性6分LCMS移動相A:水中の0.1水酸化アンモニウム移動相B:アセトニトリル中の0.1水酸化アンモニウムカラム:C18相Fortis、5ミクロン粒度で50x4.6mm勾配:3分間にわたって95~5A、1分保持、2分再平衡、1ml/分の流速UV:210nm~450nmDAD温度:50°C酸性30分LCMS移動相A:水中の0.1ギ酸移動相B:アセトニトリル中の0.1ギ酸カラム:PhenomenexC18相Gemini、5ミクロン粒度で150x4.6mm勾配:18分間にわたって98~2A、2分保持、1ml/分の流速UV:210nm~450nmDAD温度:50°C塩基性30分LCMS移動相A:水中の10mM酢酸アンモニウム移動相B:メタノール中の10mM酢酸アンモニウムカラム:PhenomenexPhenylHexyl、5ミクロン粒度で150x4.6mm勾配:18分間にわたって98~2A、2分保持、1ml/分の流速UV:210nm~450nmDAD温度:50°C実施例13-シアノ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-{[3-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド製造例20,386mg,0.52mmolを、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素溶液13mL中に溶解させ、室温で18時間撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の1酢酸~ジクロロメタン中の10メタノールおよび1酢酸の勾配溶離を用いて精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の0~15メタノールの勾配溶離を用いて第二精製を行って、標題化合物76mg,25を与えた。1HNMRδ705739767791805820920950LCMSRt=5.14分MSm/z581[MH]実施例25-クロロ-2-フルオロ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-ピリミジン-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-ピリミジン-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例48356mg,0.47mmolを、1,4-ジオキサン1.5mL中に溶解させ、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素溶液2.4mLを加えた。その混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、得られた残留物を、逆相分取HPLCTrilution方法によって精製して、標題化合物を白色固体120mg,42として与えた。1HNMRδ685695730780790800810840920950LCMSRt=3.12分MSm/z602[MH]実施例33-クロロ-N-ピリダジン-3-イル-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド3-クロロ-N-メトキシメチル-N-ピリダジン-3-イル-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミドおよび3-クロロ-N-[3E-2-メトキシメチルピリダジン-32H-イリデン]-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド製造例49,85mg,0.13mmolの混合物を、ジクロロメタン1mL中に溶解させ、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素溶液0.34mLを加えた。その混合物を、室温で15分間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、得られた残留物を、逆相分取HPLCTrilution方法によって精製して、標題化合物を白色固体26mg,33として与えた。1HNMRδ710720760780790805830920955。LCMSRt=3.20分MSm/z584[MH],582[MH]-実施例45-クロロ-2-フルオロ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例23,339mg,0.45mmolを、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素溶液10mL中に溶解させた。その混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、得られた残留物を、逆相分取HPLCTrilution方法によって精製して、標題化合物を白色固体75mg,27として与えた。1HNMRδ691722748757758762771782792797800858920943LCMSRt=3.26分MSm/z608.1[MH],606.1[MH]-実施例55-クロロ-2-フルオロ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例22,266mg,0.35mmolを、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素溶液10mL中に溶解させ、室温で3時間撹拌した。沈澱を形成し、それを、濾過によって集め、アセトニトリルで研和して固体を与えた。その濾液および固体を一緒にし、真空中で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の0~20メタノールの勾配溶離によって精製して、標題化合物を固体67mg,31として与えた。1HNMRδ695740770790795805860925955LCMSRt=3.43分MSm/z608[MH],606[MH]-実施例65-クロロ-2-フルオロ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例24,213mg,0.28mmolを、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素溶液7mL中に溶解させ、室温で3時間撹拌した。沈澱を形成し、それを、濾過によって集め、逆相分取HPLCTrilution方法によって精製して、標題化合物を固体44mg,26として与えた。1HNMRδ695730750770780790805860925955LCMSRt=3.44分MSm/z608[MH],606[MH]-実施例73-シアノ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド製造例26,210mg,0.29mmolを、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素溶液7mL中に溶解させ、室温で5時間撹拌した。沈澱を形成し、それを、濾過によって集め、そしてジクロロメタンでの研和後、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の0~15メタノールの勾配溶離によって精製して、標題化合物を固体77mg,収率として与えた。1HNMRδ711747782784788800810818824923950。LCMSRt=4.89分MSm/z581[MH]実施例83-フルオロ-4-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドピリジン2mL中の3-フルオロ-4-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリド製造例31,350mg,0.79mmolおよび2-アミノチアゾール158mg,1.58mmolの溶液を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、残留物を、1M塩化水素水溶液でpH4~5へ酸性にした。その混合物を、酢酸エチル3x10mLで抽出した。有機層を分離し、そして逐次的に、水3x5mLおよびブライン1x5mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、ヘキサン中の35酢酸エチルの後、ペンタンでの研和によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体75mg,19として与えた。1HNMRδ3766316877147257287387407487567657727761282。実施例93-クロロ-4-[3-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ]-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド3-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-オール製造例4,40mg,0.16mmolおよび3-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例17,72mg,0.16mmolを、ジメチルスルホキシド2mL中に溶解させた。炭酸カリウム67mg,0.5mmolを加え、その反応を室温で16時間撹拌した。粗製物質を、酢酸エチル20mLと水20mLとに分配し、有機層を分離し、真空中で濃縮し、トリフルオロ酢酸1mL中に溶解させ、その溶液を室温で16時間撹拌した。次に、反応を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーISCOTM、12gシリカ、ヘプタン中の50~100酢酸エチルの勾配溶離によって精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を白色固体41mg,49として与えた。1HNMRδ718721739745769778784795799878924951。LCMSRt=1.66分MSm/z522[MH]実施例103-シアノ-4-[3-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ]-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド3-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-オール製造例4,50mg,0.2mmolおよび3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例15,87.3mg,0.2mmolを、ジメチルスルホキシド2mL中に溶解させた。炭酸カリウム83mg,0.6mmolを加え、その反応を室温で16時間撹拌した。粗製物質を、酢酸エチル20mLと水20mLとに分配し、有機層を分離し、真空中で濃縮し、トリフルオロ酢酸1mL中に溶解させ、その溶液を室温で16時間撹拌した。反応を真空中で濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィーISCOTM、12g、C18、20:1の水:アセトニトリル~1:4の水:アセトニトリルによって精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を白色固体25mg,24として与えた。1HNMRδ704741749773790797817854919945LCMSRt=1.61分MSm/z513[MH]実施例115-クロロ-2-フルオロ-4-[3-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ]-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-[3-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ]-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例25,124mg,0.18mmolを、トリフルオロ酢酸1mL中に溶解させ、その溶液を室温で16時間撹拌した。反応を真空中で濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィーISCOTM、12g、C18、20:1の水:アセトニトリル~1:4の水:アセトニトリルによって精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を白色固体61mg,63として与えた。1HNMRδ720728739748778784790794798878927950。LCMSRt=1.71分MSm/z540[MH]実施例123-シアノ-4-[3-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド3-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-オール製造例4,50mg,0.2mmolおよび3-シアノ-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド製造例47,50mg,0.2mmolを、ジメチルスルホキシド2mL中に溶解させた。炭酸カリウム83mg,0.6mmolを加え、その反応を90°Cに16時間加熱した。次に、粗製物質を、逆相カラムクロマトグラフィーISCOTM、4g、C18、20:1の水:アセトニトリル~3:2の水:アセトニトリルによって精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体25mg,24として与えた。1HNMRδ698733737746770784793800816917945LCMSRt=1.23分MSm/z550[MK]実施例135-クロロ-2-フルオロ-4-{3-[1-1-メチルアゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル]-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル}オキシ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドメタノール0.10mL、ジクロロメタン1.72mLおよび酢酸0.10mL中の4-{[3-1-アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例46,42.9mg,0.0659mmolの懸濁液に、ホルムアルデヒド37w/w,16.7μL,0.224mmolを加えた。次に、その反応を、窒素下において室温で45分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド42.6mg,0.201mmolを反応に加え、それを、室温で18時間撹拌した。その反応を、ジクロロメタン20mLで希釈し、水3x2mLで洗浄した。合わせた水性相を、ジクロロメタン3x5mLで抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体58.0mgを与えた。その固体を、B-HPLCによって精製して、標題化合物を与えた。LCMSRt=2.54分塩基性QC方法MSm/z665[MH],663[MH]-実施例145-クロロ-2-フルオロ-4-{3-[1-1-メチルアゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル]-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル}オキシ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドメタノール0.11mL、ジクロロメタン1.86mLおよび酢酸0.11mL中の4-{[3-1-アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例41,46.3mg,0.0711mmolの懸濁液に、ホルムアルデヒド37w/w,19.6μL,0.263mmolを加えた。次に、その反応を、窒素下において室温で45分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド45.9mg,0.217mmolを反応に加え、それを、室温で18時間撹拌した。反応を、ジクロロメタン20mLで希釈し、水3x2mLで洗浄した。合わせた水性相を、ジクロロメタン3x5mLで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、透明ガム58.0mgを与えた。その透明ガムを、B-HPLCによって精製して、標題化合物を与えた。LCMSRt=2.77分酸性QC方法MSm/z665[MH],663[MH]-実施例153-シアノ-N-5-フルオロ-1,3-チアゾール-2-イル-4-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミドN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL中の3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-オール製造例28,188mg,0.75mmolおよび炭酸カリウム173mg,1.25mmolの撹拌溶液に、3-シアノ-4-フルオロ-N-5-フルオロ-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例34,151mg,0.5mmolを加え、反応混合物を80°Cで撹拌した。16時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却した。飽和水性塩化アンモニウム10mLを、反応混合物に加え、その混合物を、ジクロロメタン3x10mLで抽出した。集めた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製残留物を得た。その残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の40酢酸エチルの溶離によって精製して、標題化合物を白色固体127mg,48として与えた。1HNMRδ378626696735744747755776781784790795814LCMSRt=3.24分MSm/z532[MH]実施例163-シアノ-4-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミドN,N-ジメチルホルムアミド1mL中の3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-オール製造例28,44.1mg,0.176mmolおよび炭酸カリウム30.4mg,0.22mmolの撹拌溶液に、3-シアノ-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド製造例47,50.0mg,0.176mmolを加え、反応混合物を100°Cで撹拌した。24時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却した。1M塩化水素水溶液10mLを、反応混合物に加え、その混合物を、ジクロロメタン3x10mLで抽出した。合わせた有機層を、真空中で濃縮して、標題化合物90mg,99を得た。LCMSRt=3.22分MSm/z515[MH]実施例173-シアノ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-{[3-ピリダジン-4-イル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド製造例21,400mg,0.55mmolを、1,4-ジオキサン中の4MHCl溶液9mL中に溶解させた。その混合物を、室温で2時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の0~15メタノールの勾配溶離の後、tert-ブチルメチルエーテル中の研和によって精製した。残留物を、シリカプラグカラムジクロロメタン中の0~20メタノールによって更に精製して、標題化合物73mg,23を白色固体として与えた。1HNMRδ701734749752760762770779783795801817918942実施例183-シアノ-4-{[3’-メトキシ-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドトルエン3mL中の4-[4-ブロモ-2-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-フェノキシ]-3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-N-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例88,98.5mg,0.148mmol、3-メトキシフェニルボロン酸48mg,0.32mmolおよび炭酸カリウム62.5mg,0.452mmolの溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム022.5mg,0.0195mmolを加え、その混合物にアルゴンを2回散布した。反応混合物を、還流しながら4.5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、0~100EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製して、透明油状物を生じた。その油状物を、塩化メチレン5mL中に溶解させ、トリフルオロ酢酸1mL,10mmolで処理した。1時間撹拌後、反応混合物を、真空中で濃縮し、そして自動フラッシュカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の0~5メタノールの勾配溶離によって精製して、標題化合物49mg,61を白色固体として生じた。1HNMRδ3703866286906967367387437547897948141280。LCMSRt=1.70分;MSm/z544[MH]実施例193-シアノ-4-{[2’-メトキシ-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドトルエン3mL中の4-[4-ブロモ-2-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-フェノキシ]-3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-N-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例88,98.5mg,0.148mmol、2-メトキシフェニルボロン酸48mg,0.32mmolおよび炭酸カリウム62.5mg,0.452mmolの溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム022.5mg,0.0195mmolを加え、その混合物にアルゴンを2回散布した。次に、反応混合物を、還流しながら4.5時間加熱後、室温に冷却させた。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、0~100EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製して、透明油状物を生じた。この油状物を、塩化メチレン5mL中に溶解させ、トリフルオロ酢酸1mL,10mmolで処理した。1時間撹拌後、反応混合物を、真空中で濃縮し、そして自動フラッシュカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の0~5メタノールの勾配溶離によって精製して、標題化合物50mg,61を白色固体として生じた。1HNMRδ3813866296926977097197347487707777968151280。LCMSRt=1.63分;MSm/z544[MH]実施例203-シアノ-N-5-フルオロピリジン-2-イル-4-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド圧力密封バイアル中の3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-オール製造例107,47mg,0.19mmol、3-シアノ-4-フルオロ-N-5-フルオロピリジン-2-イルベンゼンスルホンアミドWO2010079443号,50mg,0.17mmolおよび炭酸カリウム70mg,0.51mmolを、ジメチルスルホキシド中において90°Cで18時間撹拌した。その混合物を、室温に冷却し、2M塩酸5mLで処理した。混合物を1時間撹拌し、得られた沈澱を濾過し、そして分取HPLCによって精製して、標題化合物17mg,18を白色固体として与えた。LCMSRt=3.73分,MSm/z526[MH]実施例214-{[3’-アミノメチル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]オキシ}-3-シアノ-N-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド、塩酸塩tert-ブチル-{[4’-{2-シアノ-4-[1,3-チアゾール-2-イルアミノスルホニル]フェノキシ}-3’-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-3-イル]メチル}カルバメート製造例77,380mg,0.59mmolを、ジクロロメタン20mL中に溶解させ、1,4-ジオキサン中の4MHCl4mLを加え、その反応を室温で18時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、冷ジエチルエーテル20ml中でスラリーにした後、濾過して、標題化合物342mg,99を塩酸塩としての黄色固体として与えた。1HNMRδ376409623687694728734750778787794810842。LCMSRt=1.02分MSm/z543[MH]実施例225-クロロ-2-フルオロ-N-5-フルオロピリジン-2-イル-4-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミドジメチルスルホキシド1mL中の5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-5-フルオロピリジン-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例105,23mg,0.04mmol、3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-オール製造例107,9mg,0.04mmolおよび炭酸カリウム15mg,0.11mmolを、室温で2時間撹拌した。その混合物を、水性2MHCl3mLで処理した。得られた混合物を、ジクロロメタン3mLで抽出した。ジクロロメタン層を、相分離用カートリッジによって乾燥後、トリフルオロ酢酸500μLで処理した。その混合物を、2時間撹拌し、室温で18時間放置した。次に、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液5mLで処理した。ジクロロメタン層を分離し、相分離用カートリッジによって乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、分取HPLCによって精製して、標題化合物14mg,45を与えた。LCMSRt=2.55分,MSm/z551[M-H]-。実施例233-シアノ-4-{2’-[メチルアミノメチル]-3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル}オキシ-N-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩tert-ブチル-{[4’-{2-シアノ-4-[1,3-チアゾール-2-イルアミノスルホニル]フェノキシ}-3’-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-2-イル]メチル}メチルカルバメート製造例65,64mg,0.01mmolを、ジクロロメタン5mL中に溶解させ、トリフルオロ酢酸0.2mLを加え、その反応を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物22mg,37をトリフルオロ酢酸塩としての白色固体として与えた。LCMSRt=2.29分MSm/z557[MH],555[M-H]-実施例245-クロロ-4-{[2-クロロ-4’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イル]オキシ}-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-4-2-クロロ-4’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例70,220mg,0.30mmolを、ジクロロメタン2mL中に溶解させ、トリフルオロ酢酸1mLを加えた。その反応を、室温で3時間撹拌した。メタノール5mLを加えて、反応を消沈させ、そして懸濁液を激しく1時間撹拌した。得られた沈澱を、CeliteTMを介して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、熱メタノール5mL中に懸濁させ、残った固体を濾去した。濾液を真空中で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチルで研和し、濾過して、標題化合物77mg,43を白色固体として生じた。1HNMRδ733752758778792880926946。LCMSRt=3.34分MSm/z592[M35ClH]。実施例254-{[3-3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-3-3-ニトロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル-3-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例86,0.15g,0.17mmolを、アセトニトリル2mL中に溶解させた。炭酸カリウム117mg,0.85mmol、亜ジチオン酸ナトリウム0.15g,0.85mmolおよび水1mLを加え、反応を40°Cで3時間加熱した。室温に冷却後、その反応を、酢酸エチル50mLと水30mLとに分配した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素溶液2.5mL中に溶解させた。反応を室温で18時間撹拌し、真空中で濃縮し、そして残留物を、逆相HPLCにより、0.05ギ酸を含むアセトニトリル/水5/95~95/5を溶離剤として用いて精製して、標題化合物5.2mg,7を白色固体として生じた。1HNMRδ330655722762790855。LCMSRt=2.75分,MSm/z611[MH]実施例265-クロロ-4-{[2-クロロ-3’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イル]オキシ}-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-4-2-クロロ-3’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例66,165mg,0.22mmolを、ジクロロメタン2mL中に溶解させ、トリフルオロ酢酸1mLを加えた。その反応を、室温で3時間撹拌した。メタノール5mLを加えて、反応を消沈させ、そして懸濁液を激しく18時間撹拌した。その混合物を、ジクロロメタン5mLで希釈し、得られた沈澱を、CeliteTMを介して濾過し、ジクロロメタン2x5mLで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノール中に溶解させ、そして短シリカプラグを介して通過させて、ジクロロメタン/メタノール98:2で溶離した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより97:3:0.5のジクロロメタン/メタノール/酢酸を用いて更に精製して、標題化合物17mg,13を白色固体として生じた。1HNMRδ628740753782794882928952。LCMSRt=3.36分MSm/z592[MH]実施例275-クロロ-4-{[2-クロロ-2’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イル]オキシ}-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド2-クロロ-2’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-オール製造例74,100mg,0.4mmolを、DMSO2mL中に溶解させ、そして炭酸カリウム92mg,0.66mmolを加えた後、5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,154mg,0.33mmolを加えた。その反応を、室温で18時間撹拌後、酢酸エチル50mLと水40mLとに分配した。酢酸エチルを分離し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、5-クロロ-4-2-クロロ-2’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド220mgを生じ、それを、更に精製することなく次の段階に用いた。LCMSRt=3.70分,MSm/z742[MH]。粗製5-クロロ-4-2-クロロ-2’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド220mgを、1,4-ジオキサン中の4MHCl溶液10mL中に溶解させ、室温で3時間撹拌した。得られた沈澱を集め、そして逆相クロマトグラフィーによってアセトニトリル:水:0.05ギ酸を用いた後、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって9:1のジクロロメタン/メタノールで溶離して精製して、標題化合物8.5mg,3.5を白色固体として生じた。LCMSRt=2.94分,MSm/z592[MH]。実施例285-クロロ-4-{[2-クロロ-5-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-4-2-クロロ-5-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例53,231mg,0.29mmolを、ジクロロメタン2mL中に溶解させ、トリフルオロ酢酸1mLを加えた。得られた溶液を、室温で18時間撹拌した。メタノール2mLを加え、その反応を10分間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、メタノール2x10mLと共沸させた。残留物を、酢酸エチル50mLと水20mLとに分配した。酢酸エチルを分離し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上、1メタノール段階において100:0:0~95:5:0.5のジクロロメタン:メタノール:酢酸で溶離してクロマトグラフィー分離した。カラム生成物を、ジクロロメタン10mL中で20分間撹拌し、固体を濾去し、そしてジクロロメタン5mL中で還流しながら10分間撹拌した。固体を濾過して、標題化合物45mg,25を白色固体として生じた。1HNMRδ738756774780784794880927950。LCMS5.0分Rt=3.52分,MSm/z642[MH]。実施例295-クロロ-4-{[4’-クロロ-3-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-4-4’-クロロ-3-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例57,135mg,0.17mmolを、ジオキサン中の4MHCl溶液5mL中に溶解させ、メタノール5mLを加え、得られた混合物を、50°Cで6時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル50mLと水50mLとに分配した。酢酸エチルを分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上において100:0:0~95:4:0.4のジクロロメタン:メタノール:酢酸の勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物75mg,68を白色固体として生じた。1HNMRδ723727784794810813820880931955。LCMS5.0分Rt=3.56分,MSm/z642[MH]。実施例305-クロロ-2-フルオロ-4-{2-ピリダジン-4-イル-4-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]フェノキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-2-ピリダジン-4-イル-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルフェノキシ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例58,250mg,0.329mmolを、1,4-ジオキサン中の4MHCl溶液0.9mL,3.29mmol中に溶解させた。反応混合物を、室温で18時間撹拌後、真空中で濃縮した。得られた残留物を、ISCOシステム上の逆相クロマトグラフィーにより、アセトニトリル:水:0.1ギ酸を用いて精製して、標題化合物160mg,80を白色固体として与えた。1HNMRδ730780789802820850875920931956。19FNMRδ6621067LCMSRt=3.13分,MSm/z609[MH]。実施例315-クロロ-2-フルオロ-4-{2-ピリダジン-4-イル-4-[6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-2-ピリダジン-4-イル-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルフェノキシ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例82,50mg,0.06mmolを、1,4-ジオキサン中の4MHCl溶液2mL中に溶解させた。その反応を、室温で5時間撹拌し、真空中で濃縮し、そして残留物を、逆相HPLCにより、アセトニトリル:水:0.5ギ酸を用いて精製して、標題化合物9.8mg,25を白色固体として生じた。1HNMRδ735738790824830840845880936958。LCMSRt=3.27分,MSm/z609[MH]。実施例324-{[3-5-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル-3’-シアノビフェニル-4-イル]オキシ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-4-3’-シアノ-3-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-4-イルオキシ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例62,51mg,0.0853mmolを、アセトニトリル1mL中に溶解させ、50°Cで加熱した。炭酸カリウム58.8mg,0.426mmolを加えた後、亜ジチオン酸ナトリウム59.4mg,0.341mmolおよび水1mLを加えた。反応混合物を、50°Cで2時間加熱し、室温に冷却し、そしてEtOAc10mLと水5mLとに分配した。水性相を分離し、EtOAc2x3mLで抽出し、合わせた有機相を、飽和ブライン溶液3mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製残留物を、逆相HPLCによって精製した。LCMSRt=2.44分,MSm/z568[MH]。実施例335-クロロ-2-フルオロ-4-{2-ピリダジン-4-イル-4-[2-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]フェノキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-2-ピリダジン-4-イル-4-2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イルフェノキシ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例78,0.2g,0.26mmolを、1,4-ジオキサン中の4MHCl溶液4mLおよびメタノール3mLの混合物中に溶解させた。その反応を、室温で5時間撹拌し、真空中で濃縮し、そして残留物を、逆相HPLCにより、アセトニトリル:水:0.5ギ酸を用いて精製して、標題化合物26mg,16を白色固体として生じた。1HNMRδ702714802810860880912957。LCMSRt=3.10分,MSm/z609[MH]。実施例345-クロロ-2-フルオロ-4-{3-[2-ピペラジン-1-イルピリジン-4-イル]-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル}オキシ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩4-4-4-2-クロロ-4-N-2,4-ジメトキシベンジル-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファモイル-5-フルオロフェノキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル製造例113,340mg,0.361mmolを、メタノール1mL中に溶解させ、そして1,4-ジオキサン中の4M塩化水素溶液3mLを加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌後、真空中で濃縮した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィーにより、ISCOTMシステムおよび溶離剤として0.1ギ酸を含む5/95~95/5のアセトニトリル/水を用いて精製して、標題化合物90mg,34を白色固体として与えた。1HNMRδ308369674691700732769780795798811856906。19FNMRδ1074609。LCMSRt=2.53分。MSm/z691[MH]。実施例355-クロロ-2-フルオロ-4-{3-[2-ピペラジン-1-イルピリジン-4-イル]-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル}オキシ-N-ピリミジン-4-イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩1,4-ジオキサン中の4M塩化水素溶液10mLを、メタノール2mL中の4-4-4-2-クロロ-4-N-2,4-ジメトキシベンジル-N-ピリミジン-4-イルスルファモイル-5-フルオロフェノキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル製造例109,310mg,0.332mmolの溶液に加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー0.1ギ酸を含むアセトニトリル/水によって精製して、標題化合物196mg,82を白色固体として与えた。1HNMRδ308372661670694704730778787795799812826。19FNMRδ108026091。LCMSRt=2.95分,m/z685[MH]。実施例365-クロロ-4-[6-クロロ-3’-フルオロ-4-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-イルオキシ]-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-4-6-クロロ-3’-フルオロ-4-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例97,60mg,0.08mmolを、ジオキサン中の4MHCl溶液5mL中に溶解させた。その反応を、室温で18時間撹拌後、真空中で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル5mL中に溶解させ、水2x5mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:酢酸97:2.7:0.3で溶離して精製して、30mgの標題化合物を生じた。その化合物を、分取HPLCによって更に精製して、標題化合物3.6mg,7.5を固体として生じた。1HNMRδ721736740749755783787789802875928929944945。19FNMRδ107113。LCMS4.5分酸性実験Rt=3.34分,m/z592[MH]。実施例375-クロロ-4-[6-クロロ-4’-フルオロ-4-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-イルオキシ]-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-4-6-クロロ-4’-フルオロ-4-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例101,100mg,0.13mmolを、ジオキサン中の4MHCl溶液10mL中に溶解させた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。メタノール50mLを反応混合物に加え、そして懸濁液を真空中で濃縮した。粗製残留物を、逆相半分取HPLC溶媒A:アセトニトリル中の0.05ギ酸、溶媒B:水中の0.05ギ酸;流速:12.5ml/分;勾配:0分に10A、2.5分に10A、32.5分に95A、37.5分に95A、次に、初期条件に戻るによって精製して、標題化合物46mg,60を固体として与えた。1HNMRδ694722752790795855923947。19FNMRδ10771153LCMSRt=3.31分MSm/z592[MH]。実施例385-クロロ-4-[6-クロロ-2’-フルオロ-4-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-イルオキシ]-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドジオキサン中の塩化水素4M,1.5mL,6.00mmolを、メタノール1.5mL中の5-クロロ-4-6-クロロ-2’-フルオロ-4-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例92,220mg,0.27mmolの溶液に加え、その反応を室温で18時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ジメチルスルホキシド4.0mLおよびメタノール2.0mL中に溶解させた。得られた沈澱を濾過し、メタノール2.0mLで洗浄し、そして濾液を、PhenomenexLunaC185u110A21.2x150mmを用いた分取HPLCにより、アセトニトリル:水を溶離剤として用いて精製して、標題化合物92mg,56をベージュ色固体として生じた。1HNMRδ726732734740744752787793802878931949。19FNMRδ1066611413LCMS4.5分Rt=3.26分MSm/z592[MH]。実施例395-クロロ-4-[3’-シアノ-3-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ]-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-4-3’-シアノ-3-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例118,550mg,0.77mmolを、メタノール2mL中に溶解させ、そして1,4-ジオキサン中の4M塩化水素溶液10mLを加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、メタノールと共蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー双方とも0.1ギ酸を含むアセトニトリル/水によって精製して、標題化合物303mg,70を白色固体として生じた。LCMSRt=2.62分,MSm/z565[MH]。1HNMRδ731725768786794791799797816813835880930955。19FNMRδ10667実施例405-クロロ-2-フルオロ-4-{[3-2-ピペラジン-1-イルピリジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-ピリミジン-2-イルベンゼンスルホンアミド4-4-4-2-クロロ-4-N-2,4-ジメトキシベンジル-N-ピリミジン-2-イルスルファモイル-5-フルオロフェノキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル製造例122,360mg,0.385mmolを、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素溶液5mL中に溶解させた。反応混合物を、室温で20時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー双方とも0.1ギ酸を含むアセトニトリル/水によって精製して、標題化合物30mg,11を白色固体として生じた。1HNMRδ31237262566067467271771376175680279983483286519FNMRδ108656252LCMSRt=2.36分,MSm/z685[MH]。以下の実施例は、前述のスキーム、前述の実施例および該当する製造例に記載の方法によって、またはそれらと同様の方法によって製造することができる。5-クロロ-2-フルオロ-4-{[3-2-ピペラジン-1-イルピリジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,3-チアゾール-4-イルベンゼンスルホンアミド;4-{[3-5-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-1,3-チアゾール-4-イルベンゼンスルホンアミド;および5-クロロ-2-フルオロ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,3-チアゾール-4-イルベンゼンスルホンアミド。製造例13’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール炭酸水素ナトリウム水溶液18mLの水中に6.9g,82mmolを、1,4-ジオキサン90mL中の3-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸7.77g,41mmolおよび4-ヨードフェノール6.0g,30mmolの撹拌溶液に加えた。反応混合物を脱気後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.58g,1.36mmolを加え、反応混合物を100°Cで18時間加熱した。その混合物を、2MHCl水溶液で希釈し、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の5~40酢酸エチルの勾配溶離によって精製して、標題化合物2.17g,30を油状物として与えた。1HNMRδ495695745760770780。製造例23-ヨード-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール酢酸20mL中の3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例1,2.17g,9.11mmolの0°C溶液に、N-ヨードスクシンイミド2.05g,9.11mmolを加えた。その反応を室温に暖め、48時間撹拌後、水20mLを加えた。反応混合物を、ジクロロメタン2x20mLで抽出し、合わせた抽出物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の2~20酢酸エチルの勾配溶離によって精製して、標題化合物1.30g,39を与えた。LCMSRt=3.54分MSm/z363[M-H]製造例33-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オールN,N-ジメチルホルムアミド20mL中の4-トリブチルスタンニルピリダジン1.71g,4.64mmolおよび3-ヨード-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例2,1.30g,3.57mmolの溶液に、フッ化セシウム1.10g,7.14mmolを加えた。その混合物を脱気後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0412mg,0.357mmolを加えた後、45°Cに4時間加熱した。反応を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の0~20メタノールの勾配溶離によって精製した。残留物を、アセトニトリルで研和し、濾過して、標題化合物420mg,37を固体として与えた。1HNMRδ7237607757837968109231048LCMSRt=2.93分MSm/z317[MH]製造例43-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-オール3-ヨードビフェニル-4-オール1g,3.4mmolを、アセトニトリル10mL中の4-トリブチルスタンニルピリダジン1.25g3.4mmol、フッ化セシウム1.03g6.8mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0195mg,0.17mmolおよびヨウ化銅128mg0.68mmolと混合した。その反応を、3回脱気後、窒素下に置き、45°Cに16時間加熱した。その反応を、アセトニトリル20mLで希釈し、ヘプタン2x20mLで洗浄後、シリカ上に吸収させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーISCOTM、40g、ヘプタン中の50~100酢酸エチルの勾配溶離によって精製して、標題化合物270mg,32を淡黄色固体として与えた。1HNMRδ7117317427637687787989239571038LCMSRt=1.52分MSm/z249[MH]製造例54-ブロモピリダジン臭化水素酸塩3-ブロモフラン15g,102mmolおよび酢酸カリウム27.6g,281mmolを、酢酸90mL中に懸濁させた。酢酸45mL中の臭素5.26mL,102mmolを滴加した。次に、反応混合物を1時間撹拌後、真空中で濃縮し、そしてトルエンx3で共沸乾燥させた。残留物を、エタノール150mL中に溶解させ、そしてヒドラジン水和物15mL,309mmolをその溶液に滴加した後、それを室温で2時間撹拌した。その反応を、tert-ブチルメチルエーテル300mLおよび飽和ブライン水溶液200mLで希釈した。水性層を分離し、そして追加のtert-ブチルメチルエーテルで、次に酢酸エチルx2で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、1,4-ジオキサン500mL中に溶解させ、そして酢酸中の臭化水素酸15mLを滴加した。褐色固体を形成した。反応混合物を、真空中で濃縮し、得られた固体を、アセトンで研和し、濾過して、標題化合物11g,46を褐色固体として生じた。1HNMRδ811911949LCMSRt=0.75分MSm/z159[MH]製造例64-5-クロロ-2-メトキシフェニルピリダジントルエン187mL、エタノール20.6mLおよび2M炭酸ナトリウム水溶液132.3mLが入っているアルゴンをパージしたフラスコに、4-ブロモピリダジン臭化水素酸塩製造例5,15g,64mmol、5-クロロ-2-メトキシベンゼンボロン酸13.4g,72mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム03.2g,2.8mmolを加えた。そのフラスコに、再度アルゴンをパージした後、反応混合物を110°Cに4時間加熱した。その混合物を、CeliteTMを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、水およびブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、酢酸エチル中に溶解させ、2M塩化水素水溶液x3で抽出した。水性層を、炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物8g,58を与えた。1HNMRδ384696734738741761920921937。LCMSRt=2.89分MSm/z221[MH]製造例74-クロロ-2-ピリダジン-4-イルフェノールジクロロメタン200mL中の4-5-クロロ-2-メトキシフェニルピリダジン製造例6,22g,100mmolの0°C撹拌溶液に、ジクロロメタン200mL中の三臭化ホウ素48mL,499mmolの溶液に滴加した。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。その反応を、破砕した氷上に注ぎ且つ炭酸水素ナトリウムで混合物をpH8へ塩基性にすることによって消沈させた。その混合物を、ジクロロメタンで抽出した。水性層を、酢酸エチルで更に抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の0~4メタノールの勾配溶離によって精製して、標題化合物16.5g,80を与えた。1HNMRδ6997317537869209411045。LCMSRt=2.81分Msm/z207[MH]製造例83-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール1,4-ジオキサン20mL中の4-クロロ-2-ピリダジン-4-イルフェノール製造例7,1.5g,7.26mmolおよび4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸3.45g,18.1mmolの溶液に、水4mL中の炭酸カリウム2.0g,14.5mmolの溶液に加えた。反応混合物を脱気後、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム0371mg,0.726mmolを加え、反応混合物を100°Cに18時間加熱した。その混合物を、2M塩化水素水溶液およびブラインで希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の0~100酢酸エチルの勾配溶離によって精製して、標題化合物を固体940mg,41として与えた。1HNMRδ7137687777838029239581052。LCMSRt=2.36分MSm/z317[MH]製造例93-ピリダジン-4-イル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール1,4-ジオキサン20mL中の4-クロロ-2-ピリダジンpyridizin-4-イルフェノール製造例7,1.5g,7.26mmolおよび2-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸3.45g,18.1mmolの溶液に、水4mL中の炭酸カリウム2.0g,14.5mmolの溶液を加えた。反応混合物を脱気後、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム0371mg,0.726mmolを加え、反応混合物を100°Cに18時間加熱した。追加の2-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸2.76g,14.5mmol、炭酸カリウム2.0g,14.5mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム0371mg,0.726mmolを加え、その混合物を115°Cで更に24時間加熱した。反応は、まだ終わりに達していなかったので、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0200mg,0.173mmolを加えた。反応の進行がそれ以上認められなかったので、その混合物を、2M塩化水素水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の0~100酢酸エチルの勾配溶離によって精製して、標題化合物を固体466mg,20として与えた。1HNMRδ72573173874148752760775790795910918968LCMSRt=2.37分MSm/z317[MH]製造例103-クロロ-4-フルオロ-N-ピリダジン-3-イルベンゼンスルホンアミド無水アセトニトリル250mL中のピリダジン-3-アミン5.0g,52.63mmolの溶液に、3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド12.05g,52.63mmolを加えた後、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン5.9g,52.63mmolを加えた。その反応を、室温で18時間撹拌した。固体が認められ、それを、濾過によって集め、アセトニトリルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム中の0~10メタノールの勾配溶離によって精製して、標題化合物5.3g,35を与えた。1HNMRδ7587747857938028351462。製造例113-クロロ-4-フルオロ-N-メトキシメチル-N-ピリダジン-3-イルベンゼンスルホンアミド、および3-クロロ-4-フルオロ-N-[3E-2-メトキシメチルピリダジン-32H-イリデン]ベンゼンスルホンアミド0°Cのジクロロメタン20mL中の3-クロロ-4-フルオロ-N-ピリダジン-3-イルベンゼンスルホンアミド製造例10,850mg,3.0mmolに、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.77mL,4.4mmolおよびクロロメチルメチルエーテル0.25mL,3.2mmolを加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。その混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして逐次的に、1N水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を褐色泡状物910mg,91として与えた。その生成物を、レギオ異性体の混合物として単離し、それを、分離することなく次の工程に用いた。LCMSRt=1.26分および1.52分MSm/z332[MH]製造例12N-2,4-ジメトキシベンジルピリミジン-2-アミンエタノール8mL中の2-クロロピリミジン1.37g,12mmol、2,4-ジメトキシベンジルアミン2.61g,15.6mmolおよびトリエチルアミン2.51mL,18mmolの混合物を、BiotageInitiatorTMマイクロ波中において120°Cで15分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンx3で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の20~50酢酸エチルの勾配溶離によって精製して、標題化合物を白色固体2.14g,72として与えた。1HNMRδ376383447642652658714824製造例135-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-ピリミジン-2-イルベンゼンスルホンアミド無水テトラヒドロフラン20mL中の2,4-ジメトキシベンジル-ピリミジン-2-イルアミン製造例12,736mg,3mmolの溶液を、-78°Cに冷却後、テトラヒドロフラン中の1Mリチウムビストリメチルシリルアミド溶液3.30mL,3.30mmolを加えた。その反応を、0°Cに30分間暖めた後、再度-78°Cに冷却した。得られた溶液を、テトラヒドロフラン10mL中の3-クロロ-4,6-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド890mg,3.6mmolの溶液に-78°Cで加えた。この温度で30分後、反応を室温に加温し、24時間撹拌した。その反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって消沈させ、酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の50~100ジクロロメタンの勾配溶離によって精製して、標題化合物を白色固体260mg,19として与えた。1HNMRδ373375527647657701718782810857。LCMSRt=1.77分MSm/z456[MH]製造例14N-2,4-ジメトキシベンジル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン2,4-ジメトキシベンズアルデヒド771g,4.64molを、キシレン5.87L中の2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール391.2g,3.87molの懸濁液に加え、加熱して18時間還流した。DeanStark装置を用いて水を除去した。反応混合物を、5°Cに冷却し、2-メチルテトラヒドロフラン2.93Lで希釈した。ナトリウムテトラヒドロボレート73.17g,1.93molを一度に加えた。次に、メタノール782.8mLを、15°C未満の温度を維持しながら徐々に30分間にわたって加えた。更に30分後、水1Lを加えた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液1Lを加え、その混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その二相混合物を、2-メチルテトラヒドロフランで希釈し、43°Cに加熱して溶解を助けた。層を分離し、有機層を水3Lで洗浄後、真空中で濃縮した。得られた固体を、ヘプタン2.5L中でスラリーにし、均一化し、濾過し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物715gを与えた。1HNMRδ375380437649658719797859。LCMSRt=1.36分MSm/z252[MNa]製造例153-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドN-2,4-ジメトキシベンジル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン製造例14,5.72g,22.8mmolを、2-メチルテトラヒドロフラン100mL中に溶解させ、その懸濁液を-50°Cに冷却した。テトラヒドロフラン中の1Mリチウムビストリメチルシリルアミド溶液34.1mL,34.1mmolを、徐々に15分間にわたって加えた。この懸濁液を、-50°Cで5分間撹拌し、10°Cに加温後、再度-78°Cに冷却した。次に、テトラヒドロフラン20mL中の3-シアノ-4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド10g,45.5mmolの溶液を滴加した。その淡橙色溶液を、20°Cに18時間暖めた。その反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液50mLで消沈させ、激しく5分間撹拌した。酢酸エチル100mLを加え、層を分離した。有機層を、水100mLで洗浄し、真空中で濃縮して、橙色ガムを生じた。そのガムを、酢酸エチル中に溶解させ、そしてシリカプラグを介して溶離後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーISCOTM、ヘプタン中の50酢酸エチルによって精製して、標題化合物を淡黄色油状物2.96gとして与えた。1HNMRδ359378514624635714725785804888。LCMSRt=3.21分MSm/z435[MH]製造例165-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドN-2,4-ジメトキシベンジル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン製造例14,203.4g,0.809molを、2-メチルテトラヒドロフラン1.63L中に溶解させ、その黄色懸濁液を、-38°C~-45°Cに冷却した。テトラヒドロフラン中の1Mリチウムビストリメチルシリルアミド溶液890mL,0.890molを、-38°C~-45°Cの温度を保持しながら徐々に15分間にわたって加えて、橙色懸濁液を生じた。この橙色懸濁液を、-38°C~-45°Cで45分間撹拌後、2-メチルテトラヒドロフラン407mL中の5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド200g,0.809molの溶液を、-38°C~-45°Cの温度を保持しながら徐々に20分間にわたって加えた。その混合物を、15°Cに1時間にわたって加温した。その反応を、水1.02L中の塩化アンモニウム203.4g,3.80molの溶液で消沈させ、激しく5分間撹拌した。層を分離し、有機層を水813.6mLで洗浄し、真空中で濃縮して、橙色固体を生じ、それを、酢酸イソプロピル1.22Lで研和して、標題化合物を黄~橙色固体218.6gとして与えた。1HNMRδ371378535626638699727783887。LCMSRt=1.76分MSm/z484[MNa]製造例173-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド標題化合物を、製造例16に用いた手順にしたがって、3-クロロ-4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド0.91gを用いて製造して、標題化合物を白色固体1.3gとして得た。LCMSRt=1.70分MSm/z466[MNa]製造例18N-2,4-ジメトキシベンジル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミントルエン30mL中の5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール1g,9.89mmolおよび2,4-ジメトキシベンズアルデヒド1.81g,10.9mmolの混合物を、DeanStark条件下で2時間還流した。反応混合物を蒸発させ、残留物をメタノール25mL中に入れ、水素化ホウ素ナトリウム600mg,15.9mmolを、注意深く少量ずつ加え各々の添加後に激しく発泡、その反応を周囲温度で18時間撹拌させた。2M塩化水素水溶液1mLを加えた後、2M水酸化ナトリウム水溶液10mLを加えた。メタノールの大部分を蒸発させ、水20mLを加え、その混合物を酢酸エチル2x30mLで抽出した。合わせた有機相を、ブライン20mLで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーISCOTMカラム、120g;ヘプタン中の25~60酢酸エチルの勾配溶離によって精製して、半固体残留物を与え、それを、ヘプタンから再蒸発させた。tert-ブチルメチルエーテル2~3mLを加えた後、ヘプタン2~3mLを加えた。得られた固体を、濾過によって集め、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物1.22gを与えた。1HNMRδ373378436647656715788865製造例193-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミドN-2,4-ジメトキシベンジル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン製造例18,42.8g,170mmolを、無水テトラヒドロフラン600mL中に溶解させ、窒素雰囲気下において-78°Cで撹拌した。テトラヒドロフラン中の1Mリチウムビストリメチルシリルアミド溶液238mL,238mmolを、-65°C~-70°Cの温度を維持しながら30分間にわたって滴加した。反応混合物を、-78°Cで5分間放置した後、-10°Cに1.5時間にわたって暖めた。-10°Cに達した時点で、褐色反応混合物を、再度-78°Cに冷却し、そしてテトラヒドロフラン200mL中の3-シアノ-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド48.6g,221mmolの溶液を、-65°C~-70°Cの温度を維持しながら30分間にわたって滴加した。その褐色溶液を、周囲温度に徐々に暖め、18時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色残留物を与えた。その残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の10~30酢酸エチルの勾配溶離によって精製して、標題化合物を白色固体52.3g,71として与えた。1HNMRδ360379532622632648705709718724770773792799822。LCMSRt=3.47分製造例203-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-{[3-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミドジメチルスルホキシド5mL中の3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド製造例19,206mg,0.474mmolおよび3-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例3,150mg,0.474mmolの溶液に、炭酸カリウム196mg,1.42mmolを加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、1M水酸化ナトリウム水溶液で消沈させ、その時点で、微細沈澱を形成した。その混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を油状物380mg,111,残留するジメチルスルホキシドを含有するとして与えた。その物質を、精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ37038052563066570755790815925935。製造例213-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-{[3-ピリダジン-4-イル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミドジメチルスルホキシド5mL中の3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド製造例19,206mg,0.474mmolおよび3-ピリダジン-4-イル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例9,150mg,0.474mmolの溶液に、炭酸カリウム196mg,1.42mmolを加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、1M水酸化ナトリウム水溶液で消沈させ、その時点で、沈澱を形成した。その沈澱を、濾過によって集め、水で洗浄して、標題化合物を固体400mg,115,残留するジメチルスルホキシドを含有するとして与えた。その物質を、精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ342372522603623662700710731742753755761763778810927930。LCMSRt=3.97分MSm/z731[MH]製造例225-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドジメチルスルホキシド5mL中の5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,219mg,0.474mmolおよび3-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例3,150mg,0.474mmolの溶液に、炭酸カリウム196mg,1.42mmolを加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、1M水酸化ナトリウム水溶液で消沈させ、その時点で、沈澱を形成した。固体を濾過によって集め、水で洗浄し、凍結乾燥させて、標題化合物を固体266mg,74として与えた。1HNMRδ358370521617637683717728764771791797802908923950。LCMSRt=3.55分MSm/z758[MH]製造例235-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例22にしたがって、5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,291mg,0.63mmolおよび3-ピリダジン-4-イル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例9,200mg,0.63mmolを用いて製造して、標題化合物を固体339mg,71として与えた。1HNMRδ357364521617625642703717728731741750755760763772878917938。LCMSRt=4.13分MSm/z758[MH]製造例245-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例22にしたがって、5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,175mg,0.379mmolおよび3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例8,120mg,0.379mmolを用いて精製して、標題化合物を固体213mg,74として与えた。1HNMRδ359373525618637684717730766801910923950。LCMSRt=3.79分MSm/z758[MH]製造例255-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-[3-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ]-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド3-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-オール製造例4,50mg,0.2mmolおよび5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,93mg,0.2mmolを、ジメチルスルホキシド2mL中に溶解させた。炭酸カリウム83mg,0.6mmolを加え、その反応を室温で16時間撹拌した。粗製物質を、酢酸エチル20mLと水20mLとに分配し、有機層を分離し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーISCOTM、12gシリカ、ヘプタン中の0~100酢酸エチルの勾配溶離によって精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物をガム100mg,72として与えた。1HNMRδ366373528624635651718722745760778881923945LCMSRt=1.82分MSm/z690[MH]製造例263-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド製造例22にしたがって、3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド製造例19,165mg,0.379mmolおよび3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例8,120mg,0.379mmolを用いて製造して、標題化合物を固体219mg,79として与えた。1HNMRδ357370519637641699709753784787791797808818840925944。LCMSRt=3.76分MSm/z731[MH]製造例275-[4-ベンジルオキシビフェニル-3-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール溶液A:1,4-ジオキサン59mL中の4-ベンジルオキシ-3-ブロモビフェニル7.5g,22.1mmol,JMedChem19883114371445および1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルボロン酸2.8g,22.1mmolの撹拌混合物に、アルゴンを20分間パージした。トリスジベンジリデンアセトン二パラジウム0810mg,0.88mmolおよびトリシクロヘキシルホスフィン495mg,1.8mmolを加えた。溶液B:別のフラスコ中において、リン酸二カリウム9.4g,44.2mmolを、水29mL中に溶解させ、そして更に、アルゴンを20分間パージした。溶液Bを、溶液Aに加え、得られた混合物を、100°Cで18時間加熱した。室温に冷却後、その混合物を、シリカゲルのパッドを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中の20Et2Oによって精製して、標題化合物5.0g,67を与えた。1HNMRδ367521635731746755767773776製造例283-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-オールメタノール26mL中の5-[4-ベンジルオキシビフェニル-3-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール製造例27,3.0g,8.8mmolの撹拌溶液に、炭素上パラジウム300mgを加えた。その混合物を、水素ガス下で16時間撹拌した。反応混合物を、CeliteTMを介して濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。得られた濾液を、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル26mL中に溶解させ、アルゴンで脱気後、炭素上パラジウム300mgを加えた。反応混合物を、水素ガス下で6時間撹拌した。反応混合物を、CeliteTMを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮して固体を生じた。その固体を、ヘキサンで研和して、標題化合物を白色固体1.7g,77として与えた。1HNMRδ3716307067297397447577621013LCMSRt=3.23分MSm/z251[MH]製造例295-[4-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシビフェニル-3-イル]-1-メチル-1H-ピラゾールN,N-ジメチルホルムアミド6mL中の3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-オール製造例28,600mg,2.39mmolの0°C撹拌溶液に、炭酸カリウム332mg,2.39mmolを加えた。その混合物を、0°Cで30分間撹拌した。3,4-ジフルオロニトロベンゼン318mg,1.99mmolを、反応混合物に滴加し、そして室温で16時間撹拌させた。反応混合物を、酢酸エチル20mLで希釈した。有機層を、逐次的に、水3x10mLおよびブライン1x10mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物870mg,定量的を与えた。この物質を、精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ378632713738742749776782788801827。製造例303-フルオロ-4-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]オキシ}アニリン5-[4-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシビフェニル-3-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール製造例29,870mg,2.33mmolを、エタノール8mLおよび水2mL中に溶解させた。次に、鉄粉624mg,11.17mmolおよびCaCl2248mg,2.33mmolを加え、反応混合物を3時間還流した。CeliteTMを介する濾過後、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、ヘキサン中の15酢酸エチルによって精製して、標題化合物700mg,84を与えた。1HNMRδ379540640643650676694734744749761768。製造例313-フルオロ-4-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]オキシ}ベンゼンスルホニルクロリド溶液A:濃塩化水素1.75mLおよび酢酸1.75mLの混合物中の3-フルオロ-4-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]オキシ}アニリン製造例30,700mg,1.94mmolの0°C撹拌懸濁液に、水0.87mL中の亜硝酸ナトリウム148mg,2.14mmolの溶液を加え、その混合物を、0°Cで30分間撹拌した。溶液B:別のフラスコ中において、酢酸3.5mLに、二酸化硫黄を0°Cで飽和させた後、塩化銅II二水和物133mg,0.779mmolを少量ずつ加えた。溶液Aを、溶液Bに0°Cで滴加し、室温で14時間撹拌した。次に、反応混合物を、水10mLで希釈し、酢酸エチル3x20mLで抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、ヘキサン中の10酢酸エチルによって精製して、標題化合物350mg,41を与えた。1HNMRδ380641702709735748770776製造例323-シアノ-4-フルオロ-N-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド3-シアノ-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド10g,45.53mmolを、ジクロロメタン50mLおよびピリジン18.4mL,228mmol中の2-アミノチアゾール5g,50.13mmolの0°C溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を、室温に暖めた。1時間後、沈澱を認めた。その混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を、固体が溶解するまで2.5時間音波処理した後、室温で18時間撹拌させた。次に、反応混合物を、真空中で濃縮し、そしてトルエン2x100mLで共沸乾燥させた。残留物を、注意深く、1M塩化水素水溶液で希釈し、室温で1時間撹拌し、その時点で、沈澱を形成した。褐色固体を、濾過によって集め、ジクロロメタンで研和して、標題化合物を褐色固体7.8g,60として与えた。1HNMRδ6907307658158301290。LCMSRt=2.18分MSm/z284[MH],282[MH]-製造例333-シアノ-4-フルオロ-N-[4S,5R-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド3-シアノ-4-フルオロ-N-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例32,1.99g,7.02mmolおよび1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビステトラフルオロボレート3.12g,8.81mmolを、アセトニトリル25mLおよび水1mL中に溶解させ、窒素雰囲気下において45°Cに24時間加熱した。沈澱を認め、それを、濾過によって集めて、標題化合物を白色固体として与え、それを、精製することなく次の工程に用いた1.32g,59。1HNMRδ5426256407007758158301050。LCMSRt=1.16分MSm/z320[MH],318[MH]-製造例343-シアノ-4-フルオロ-N-5-フルオロ-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドジクロロメタン150mL中の3-シアノ-4-フルオロ-N-[4S,5R-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド製造例33,1.42g,4.45mmolの懸濁液に、トリエチルアミン6.20mL,44.5mmolおよび無水酢酸1.30mL,13.8mLを加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下において室温で18時間撹拌した。その混合物を、2M塩化水素水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタンで研和して、標題化合物を淡黄色固体825mg,62として与えた。1HNMRδ740770815830LCMSRt=1.22分MSm/z302[MH],300[MH]-製造例353-[メチルスルホニルオキシ]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルテトラヒドロフラン75mL中の3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル4.98g,28.7mmolおよびトリエチルアミン4.82mL,62.3mmolの混合物を、氷浴を用いて0°Cに冷却した。テトラヒドロフラン12.5mL中の塩化メタンスルホニル2.46mL,31.8mmolを、その反応に徐々に加えた。添加を終えたら、氷浴を除去し、そして反応を室温で4時間撹拌した。水100mLを反応に加え、その混合物を、酢酸エチル2x150mLで抽出した。合わせた有機相を、ブライン2x100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物7.11g,98として与えた。1HNMRδ145307408412426430518523。LCMSRt=2.53分MSm/z151.98[M-BocH]。製造例363-ヒドラジノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル生のヒドラジン一水和物13.7mL,283mmol中の3-[メチルスルホニルオキシ]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル製造例35,7.11g,28.3mmolの懸濁液を、95°Cに18時間加熱した。その反応を、室温に冷却後、水100mLを加え、その混合物を、ジクロロメタン5x100mLで抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を透明油状物4.71g,89として与えた。その化合物を、更に精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ144331373379401408。製造例371-[4-ヒドロキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]エタノン1,4-ジオキサン30.0mLおよび水18.0mL中の5-ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノン1.00g,4.65mmol、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸1.32g,6.97mmol、炭酸カリウム1.30g,9.38mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0538mg,0.465mmolの混合物を、窒素下において60°Cに18時間加熱した。その反応を、室温に冷却させ、真空中で濃縮して、暗褐色油状物を与え、それを、酢酸エチル50mL中に溶解させ、ArbocelTMを介して濾過した。そのArbocelTMを、酢酸エチル100mLで洗浄した。合わせた有機層を、逐次的に、0.5M塩化水素水溶液2x50mLおよびブライン2x100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色油状物2.12gを与えた。次に、油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の5~10酢酸エチルの勾配溶離によって精製して、標題化合物を黄色固体795mg,61として与えた。1HNMRδ2727117657717757941234。LCMSRt=3.63分MSm/z279.45[MH]-。製造例382E-3-ジメチルアミノ-1-[4-ヒドロキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]プロパ-2-エン-1-オンN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.76mL,5.701mmolを、イソプロピルアルコール4.7mL中の1-[4-ヒドロキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]エタノン製造例37,795mg,2.84mmolの溶液に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下において45°Cで18時間加熱した。1時間後、結晶化を認めたので、撹拌を止めた。45°Cで18時間後、黄色沈澱を形成した。反応混合物を冷却させ、黄色沈澱を濾過によって集め、冷イソプロピルアルコールで洗浄して、標題化合物を微細黄色針状結晶669mg,70として与えた。1HNMRδ306323615695775778791797821LCMSRt=3.57分MSm/z336.44[MH]製造例395-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-{3-[2E-3-ジメチルアミノプロパ-2-エノイル]-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル}オキシ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドジメチルスルホキシド8.0mL中の2E-3-ジメチルアミノ-1-[4-ヒドロキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]プロパ-2-エン-1-オン製造例38,657mg,1.96mmolおよび5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,879mg,1.90mmolの懸濁液に、炭酸カリウム656mg,4.75mmolを加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下において室温で18時間撹拌した。その反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液20mL中に注ぎ、ジクロロメタン3x40mLで抽出した。合わせた有機相を、ブライン3x40mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、濃厚黄~褐色油状物1.56gを与えた。その油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の25~75酢酸エチルの勾配溶離によって精製して、標題化合物をオフホワイト泡状物504mg,34として与えた。1HNMRδ278306368373513537645648690709735752783792797930。19FNMRδ6078。LCMSRt=4.31分MSm/z777.18[MH],779.20[MH]。製造例403-{5-[4-2-クロロ-4-{[2,4-ジメトキシベンジル1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ]スルホニル}-5-フルオロフェノキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエタノール10mL中の5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-{3-[2E-3-ジメチルアミノプロパ-2-エノイル]-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル}オキシ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例39,504mg,0.648mmolを、エタノール10mLおよび酢酸0.23mL中の3-ヒドラジノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル製造例36,536mg,2.86mmolの窒素下0°C溶液に徐々に加えた。その反応を、70°Cに3時間加熱後、室温に冷却した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mLでpH7へ中和し、真空中で濃縮して、黄色油状物を与えた。その油状物を、水100mLと酢酸エチル100mLとに分配した。水性層を、酢酸エチル2x100mLで抽出した。合わせた有機層を、ブライン2x100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物1.64gを与えた。その油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の0~10メタノールによって部分精製して、標題化合物を、LCMSによって39純度の褐色油状物419mgとして与えた。その化合物を、更に精製することなく次の工程に用いた。LCMSRt=4.08分MSm/z651.13[M-Boc-DMBH],653.14[M-Boc-DMBH],801.25[M-BocH],803.24[M-BocH],923.35[MNa],925.33[MNa]。製造例414-{[3-1-アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸0.50mL,6.53mmolを、ジクロロメタン20mL中の3-{5-[4-2-クロロ-4-{[2,4-ジメトキシベンジル1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ]スルホニル}-5-フルオロフェノキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル製造例40,419mg,0.465mmolの溶液に加えた。次に、その混合物を、窒素雰囲気下において40°Cに18時間加熱した。次に、反応を室温に冷却し、真空中で濃縮して、褐色残留物385.4mgを与えた。その残留物を、分取HPLCTrilution方法によって精製して、標題化合物を白色固体2工程で46.3mg,11として与えた。1HNMRδ426527649708719773777780783789794858LCMSRt=2.44分MSm/z651.05[MH],653.03[MH]。製造例421-[4-ヒドロキシ-2’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]エタノン1,4-ジオキサン90mLおよび水18.0mL中の5-ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノン3.00g,13.9mmol、2-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸3.97g,20.9mmol、炭酸カリウム3.86g,27.9mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.61g,1.39mmolの混合物を、窒素雰囲気下において50°Cに2日間にわたって加熱した。その反応を、室温に冷却させ、1M塩化水素水溶液50mL中に注いだ。次に、水性層を、酢酸エチル3x50mLで抽出した。合わせた有機層を、水50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色油状物を与えた。その油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の10酢酸エチルによって精製して、標題化合物を無色油状物3.70g,95として与えた。1HNMRδ262702735745749759772777LCMSRt=3.67分MSm/z279[M-H]-。製造例432E-3-ジメチルアミノ-1-[4-ヒドロキシ-2’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]プロパ-2-エン-1-N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.95mL,7.13mmolを、イソプロピルアルコール6.0mL中の1-[4-ヒドロキシ-2’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]エタノン製造例42,1.02g,3.65mmolの溶液に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下において45°Cで18時間加熱した。1時間後、結晶化を認めたので、撹拌を止めた。45°Cで18時間後、黄色沈澱を形成した。反応混合物を冷却させ、黄色沈澱を濾過し、冷イソプロピルアルコールで洗浄して、標題化合物を黄色固体840mg,69として与えた。1HNMRδ295320596687729744759771782786793LCMSRt=3.41分MSm/z336.43[MH]。製造例445-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-{3-[2E-3-ジメチルアミノプロパ-2-エノイル]-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル}オキシ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドジメチルスルホキシド10.0mL中の2E-3-ジメチルアミノ-1-[4-ヒドロキシ-2’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]プロパ-2-エン-1-オン製造例43,809mg,2.41mmolおよび5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,1.10g,2.39mmolの懸濁液に、炭酸カリウム859mg,6.22mmolを加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下において室温で18時間撹拌した。その反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液20mL中に注ぎ、ジクロロメタン3x40mLで抽出した。合わせた有機相を、ブライン3x40mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体1.96gを与えた。その固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の40~75酢酸エチルの勾配溶離によって精製して、標題化合物を透明ガラス状物563mg,30として与えた。1HNMRδ277306368373513535645647677709728746753763768775779785789931。19FNMRδ5531。LCMSRt=3.79分MSm/z777.10[MH],779.09[MH]。製造例453-{5-[4-2-クロロ-4-{[2,4-ジメトキシベンジル1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ]スルホニル}-5-フルオロフェノキシ-2’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエタノール10mL中の5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-{3-[2E-3-ジメチルアミノプロパ-2-エノイル]-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル}オキシ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例44,563mg,0.724mmolを、エタノール10mLおよび酢酸0.25mL中の3-ヒドラジノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル製造例36,603mg,3.22mmolの窒素下0°C溶液に徐々に加えた。その反応を、70°Cに3時間加熱後、室温に冷却した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2.0mLでpH7へ中和し、真空中で濃縮して、黄色油状物を与えた。その油状物を、水100mLと酢酸エチル100mLとに分配した。次に、水性層を、酢酸エチル2x100mLで抽出した。合わせた有機層を、ブライン2x100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物1.74gを与えた。その油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の0~10メタノールの勾配溶離によって部分精製して、標題化合物を、LCMSによって52純度の固体228mgとして与えた。その化合物を、更に精製することなく次の工程に用いた。LCMSRt=4.06分MSm/z651.15[M-Boc-DMBH],653.16[M-Boc-DMBH],801.25[M-BocH],803.27[M-BocH],923.37[MNa],925.36[MNa]。製造例464-{[3-1-アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸0.55mL,7.18mmolを、ジクロロメタン20mL中の3-{5-[4-2-クロロ-4-{[2,4-ジメトキシベンジル1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ]スルホニル}-5-フルオロフェノキシ-2’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル製造例45,228mg,0.253mmolの溶液に加えた。次に、その混合物を、窒素雰囲気下において40°Cに18時間加熱した。次に、その反応を室温に冷却し、真空中で濃縮して、透明油状物236.5mgを与えた。次に、その油状物を、分取HPLCTrilution方法によって精製して、標題化合物を白色固体2工程で42.9mg,9として与えた。1HNMRδ427524645709713740747752765772776779786857LCMSRt=2.30分MSm/z651.05/653.06[MH]製造例473-シアノ-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド水酸化ナトリウム5.08g,0.127mmolを、水60mLおよび1,4-ジオキサン300mL中に溶解させた。1,2,4-チアジアゾール-5-アミン10g,100mmolを加え、反応を5分間撹拌した。3-シアノ-4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド8.25g,37.6mmolを加え、その反応を、20°Cで3時間撹拌させた。この時間後、反応を、1M塩化水素水溶液150mL中に注いだ。この溶液を、酢酸エチル3x50mLで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を褐色固体として与えた。1HNMRδ771819839854LCMSRt=1.22分MSm/z283[MH]製造例485-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-ピリミジン-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-ピリミジン-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例13,216mg,0.47mmol、3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例8,150mg,0.47mmolおよび炭酸カリウム196mg,1.42mmolを、ジメチルスルホキシド3mL中において室温で18時間撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液を、反応混合物に加え、その時点で、沈澱を認めた。その沈澱を、濾過によって集め、酢酸エチル中に溶解させた。その酢酸エチルを、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を固体357mg,100として与えた。1HNMRδ380540640655630715770815840922945。LCMSRt=4.43分MSm/z752[MH]製造例493-クロロ-N-メトキシメチル-N-ピリダジン-3-イル-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド、および3-クロロ-N-[3E-2-メトキシメチルピリダジン-32H-イリデン]-4-{[3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}ベンゼンスルホンアミド3-クロロ-4-フルオロ-N-メトキシメチル-N-ピリダジン-3-イルベンゼンスルホンアミドおよび3-クロロ-4-フルオロ-N-メトキシメチル-2H-ピリダジン-3-イリデンベンゼンスルホンアミドのレギオ異性体混合物製造例11,157mg,0.47mmol、3-ピリダジン-4-イル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例8,150mg,0.47mmolおよび炭酸カリウム196mg,1.42mmolを、ジメチルスルホキシド3mL中において室温で18時間撹拌した。次に、反応混合物を、100°Cで18時間加熱した。酢酸エチル15mLを加え、その混合物を、水3x5mLで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物85mg,46を与えた。この物質を、次の工程に直接的に用いた。製造例502-クロロ-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール4-ブロモ-3-クロロフェノール518mg,2.5mmol、3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸617mg,3.25mmol、フッ化カリウム435mg,7.5mmol、酢酸パラジウム28mg,0.125mmolおよびS_phos102mg,0.25mmolを、ジオキサン10mL中において80°Cで4時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル100mLと水50mLとに分配した。そのEtOAcを、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物に、それら反応条件を再度施し、そしてジオキサン10mL中に再溶解させた。3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸380mg,2mmol、フッ化カリウム348mg,6mmol、酢酸パラジウム14mg,0.0625mmolおよびS_phos51mg,0.125mmolを加え、その反応を80°Cで更に4時間撹拌した。反応混合物を、前のように処理し、そして粗生成物を、シリカ上において100:0~75:25のヘプタン:酢酸エチルの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離した。生成物を含有する画分を蒸発させた。得られた物質を、シリカ上において95:5:0~95:5:10のシクロヘキサン:トリエチルアミン:イソプロピルアルコールの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物310mg,1.14mmol,45を無色ガムとして生じた。1HNMRδ675694715749756760。LCMS5.0分Rt=3.41分,MSm/z271[M-H]-製造例512-クロロ-5-ヨード-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール2-クロロ-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例50,310mg,1.14mmolを、酢酸2mL中に溶解させ、0°Cに冷却した。N-ヨードスクシンイミド256mg,1.14mmolを加えた後、濃硫酸0.067μLを加えた。その反応を、室温で18時間撹拌した。追加分のN-ヨードスクシンイミド25mg,0.11mmolを加え、その反応を、室温で更に1時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル70mLと水50mLとに分配した。酢酸エチルを分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上において100:0~80:20のヘプタン:酢酸エチルの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物230mg,0.58mmol,51を白色固体として生じた。1HNMRδ538715758764。MSm/z397[M-H]-製造例522-クロロ-5-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール2-クロロ-5-ヨード-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例51,230mg,0.57mmolを、アセトニトリルacetontrile3mL中に溶解させ、4-トリブチルスタンニルピリダジン273mg,0.75mmol、フッ化セシウム173mg,1.14mmol、ヨウ化銅22mg,0.114mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム070mg,0.06mmolを加えた。その反応を、45°Cで1.5時間撹拌後、室温に冷却後に、酢酸エチル100mLと、0.880アンモニア1mLを含有する水50mLとに分配した。その混合物を、20分間撹拌した。酢酸エチル相を分離し、フッ化カリウム水溶液20mL中に1.5g、1M塩酸20mLおよびアンモニア水1mL,50mLの水中0.880で洗浄した。その酢酸エチルを、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上において100:0~95:5のジクロロメタン:メタノールの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物144mg,0.40mmol,71を白色固体として生じた。1HNMRδ7207307807989229571096。LCMS5.0分Rt=3.06分,MSm/z351[MH]製造例535-クロロ-4-{[2-クロロ-5-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド2-クロロ-5-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例52,140mg,0.4mmolを、DMSO1mL中に溶解させ、そして炭酸カリウム110mg,0.8mmolを加えた後、5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,203mg,0.44mmolを加えた。その反応を、室温で18時間撹拌後、酢酸エチル50mLと水40mLとに分配した。その酢酸エチルを分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上において80:20~20:80のヘプタン:酢酸エチルの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物231mg,0.30mmol,73を白色固体として生じた。1HNMRδ370375530624635663730734750775782883928942。LCMS5.0分Rt=3.85分,MSm/z792M[H]製造例544’-クロロ-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸448mg,2mmolおよび4-ヨードフェノール440mg,2mmolを、ジオキサン10mL中に溶解させた。炭酸セシウム1.95g,6mmol、水2mLおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0231mg,0.2mmolを加え、反応を80°Cで1時間撹拌した。その反応を、2MHCl5mLで消沈させ、そして酢酸エチル50mLと水50mLとに分配した。その酢酸エチルを分離し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカ上において100:0~80:20のヘプタン:酢酸エチルの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物150mg,0.55mmol,27を白色固体として生じた。1HNMRδ482692744751758780。LCMS5.0分Rt=3.42分,MSm/z271[M-H]-製造例554’-クロロ-3-ヨード-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール4’-クロロ-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例54,150mg,0.55mmolを、酢酸5mL中に溶解させ、そして濃硫酸0.032μLを加えた後、N-ヨードスクシンイミド124mg,0.55mmolを加えた。その反応を、室温で18時間撹拌後、酢酸エチル50mLと水20mLとに分配した。その酢酸エチルを分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカ上において100:0~85:15のヘプタン:酢酸エチルの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物167mg,0.42mmol,76をガムとして生じた。1HNMRδ540706744755758779784。LCMS5.0分Rt=3.65分,MSm/z397[M-H]-製造例564’-クロロ-3-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール4’-クロロ-3-ヨード-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例55,167mg,0.42mmolを、アセトニトリルacetontrile1mL中に溶解させ、そして4-トリブチルスタンニルピリダジン200mg,0.55mmol、フッ化セシウム127mg,0.84mmol、ヨウ化銅16mg,0.084mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム046mg,0.04mmolを加えた。その反応を、45°Cで40分間撹拌後、酢酸エチル50mLと、0.880アンモニア1mLを含有する水10mLとに分配した。その混合物を、20分間撹拌した。その酢酸エチルを分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上において100:0:0~92:8:0.8のジクロロメタン:メタノール:0.880NH3の勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物95mg,0.27mmol,64を白色固体として生じた。1HNMRδ7157757787908008089249581058。LCMS5.0分Rt=3.08分,MSm/z349[M-H]-製造例575-クロロ-4-{[4’-クロロ-3-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド4’-クロロ-3-ピリダジン-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例56,88mg,0.25mmolを、DMSO1mL中に溶解させ、炭酸カリウム69mg,0.5mmolを加えた後、5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,127mg,0.27mmolを加えた。その反応を、室温で3時間撹拌後、酢酸エチル50mLと水50mLとに分配した。有機相を分離し、水2x50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカ上において100:0~20:80のヘプタン:酢酸エチルの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物135mg,0.17mmol,69を白色固体として生じた。1HNMRδ362368514640706728734784795813816822930954。LCMS5.0分Rt=3.88分,MSm/z792[MH]製造例585-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-{2-ピリダジン-4-イル-4-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]フェノキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド2-ピリダジン-4-イル-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルフェノール製造例59,360mg,1.134mmolを、DMSO6mL中に溶解させ、そして炭酸カリウム313mg,2.27mmolを加えた後、5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,524mg,1.134mmolを加えた。その反応を、室温で18時間撹拌後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上においてBiotage20CVでヘプタン中の20~100EtOAcによって精製して、標題化合物501mg,58を黄色泡状物として生じた。1HNMRδ365370530620630665715720770790810880895930945。19FNMRδ6801040。MS認められた質量イオンはなし製造例592-ピリダジン-4-イル-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルフェノール2-ヨード-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルフェノール製造例60,840mg,2.30mmolを、アセトニトリル20mL中に溶解させ、そして4-トリブチルスタンニルピリダジン1.10g,2.99mmol、フッ化セシウム698mg,4.60mmol、ヨウ化銅87mg,0.46mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0266mg,0.23mmolを加えた。反応混合物を、80°Cで18時間撹拌後、酢酸エチルと、0.88アンモニア含有水とに分配した。得られた混合物を、15分間撹拌後、セライトパッドを介して濾過した。水性相を分離し、酢酸エチル2x20mLで抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上においてBiotage25CVでヘプタン中の10~100EtOAcによって精製して、標題化合物およびトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を生じた。その残留物を、ジクロロメタンで研和して、標題化合物360mg,50を白色固体として生じた。1HNMRδ497057757908058309009296。19FNMRδ690LCMSRt=2.24分,MSm/z318[MH]。製造例602-ヨード-4-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]フェノール4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルフェノール製造例61,1.24g,5.18mmolを、酢酸10mL、ジクロロメタン10mLおよびCH3CN10mLの混合物中に室温で溶解させた。次に、濃硫酸0.5mLを加えた後、N-ヨードスクシンイミド1.052g,4.67mmolを加えた。その反応を、室温で18時間撹拌した。追加のアリコートのN-ヨードスクシンイミド116mg,0.518mmolを加え、反応混合物を1時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗製油状物を、シリカゲル上においてBiotageTM20CVでヘプタン中の5~60EtOAcによって精製し、生成物を含有する画分を蒸発させて、7:3の生成物/出発物質の分離不能混合物840mgを生じた。これを、更に精製することなく直接的に次の段階に用いた。1HNMRδ690740760780785880。19FNMRδ680LCMSRt=2.69分,MSm/z363[M-H]製造例614-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルフェノール5-ブロモ-2-トリフルオロメチルピリジン1.18g,5.51mmol、4-ヒドロキシフェニルボロン酸775mg,5.51mmolおよび炭酸ナトリウム2.34g,22.0mmolを一緒にし、ジオキサン/水30mL/6mLの混合物中に溶解させた。反応混合物を脱気後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0322mg,0.275mmolを加え、反応混合物を70°Cで18時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上においてBiotageTM20CVでヘプタン中の7~60EtOAcによって精製して、標題化合物1.24g,95を白色固体として生じた。1HNMRδ530695750785795885。LCMSRt=2.71分MSm/z240[MH]製造例625-クロロ-4-{[3’-シアノ-3-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-4-イル]オキシ}-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-4-3’-シアノ-3-3-ニトロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-4-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例63,447mg,0.537mmolを、1,4-ジオキサン中の4MHCl溶液2.7mL,10.74mmol中に溶解させた。反応混合物を、室温で18時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、ISCOTMシステム上の逆相クロマトグラフィーによって精製して標題化合物204mg,64を白色固体として与えた。1HNMRδ680725765780795805820825880。19FNMRδ1070LCMSRt=3.13分,MSm/z596[M-H]製造例635-クロロ-4-{3’-シアノ-3-[3-ニトロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ビフェニル-4-イル}オキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド4’-ヒドロキシ-3’-3-ニトロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-3-カルボニトリル製造例64,250mg,0.64mmolを、DMSO3.5mL中に溶解させ、そして炭酸カリウム177mg,1.28mmolを加えた後、5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,310mg,0.67mmolを加えた。その反応を、室温で1時間撹拌後、酢酸エチルと水とに分配した。水性相を分離し、EtOAc3x5mLで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上においてBiotageTM12CVでヘプタン中の10~80EtOAcによって精製して、標題化合物451mg,85を淡黄色泡状物として生じた。1HNMRδ1602002203603753804055205406263065570572075578079088。19FNMRδ1040LCMSRt=3.25分,MS検出された質量イオンはなし。製造例644’-ヒドロキシ-3’-3-ニトロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イルビフェニル-3-カルボニトリル4-クロロ-2-3-ニトロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イルフェノール500mg,1.544mmol、3-シアノフェニルボロン酸453mg,3.09mmol、ジ-μ-クロロビス[5-クロロ-2-[4-クロロフェニルヒドロキシイミノメチル]フェニル]パラジウムII二量体63mg,0.0772mmol、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート45mg,0.154mmol、炭酸カリウム426mg,3.09mmolおよび水酸化テトラブチルアンモニウム溶液MeOH中の1M,0.31mL,0.31mmolを、マイクロ波バイアル中において一緒にした。DMF7.5mLを加え、バイアルを密封した。その混合物を、マイクロ波照射下において130°Cで1時間加熱後、酢酸エチル25mLと水10mLとに分配した。有機層を分離し、ブライン10mLで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上においてBiotageTM20CVでヘプタン中の10~80EtOAcによって精製して、標題化合物254mg,41を褐色油状物として生じた。1HNMRδ17020022038540553055070074075076077578。LCMSRt=2.79分,MSm/z389[M-H]。製造例65{[4’-{2-シアノ-4-[1,3-チアゾール-2-イルアミノスルホニル]フェノキシ}-3’-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-2-イル]メチル}メチルカルバミン酸tert-ブチル4-[4-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルフェノキシ]-3-シアノ-N-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドPatentWO2010079443号,500mg,0.97mmolを、ジメチルホルムアミド3mL中に溶解させ、5mLマイクロ波バイアルに窒素下で加えた。ビスピナコラト二ホウ素327mg,1.33mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-ジクロロパラジウムII71mg,0.1mmolおよび酢酸カリウム475mg,4.84mmolを加えた。その反応容器を密封後、マイクロ波中において100°Cに1時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル20mLと水20mLとに分配した。有機層を分離し、濾過後、真空中で濃縮した。残留物を、1,4-ジオキサン3mL中に溶解させ、5mLマイクロ波バイアルに窒素下で加えた。2-ヨードベンジルメチルカルバミン酸tert-ブチルEuropeanJournalofOrganicChemistry20101937043710504mg,1.45mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド68mg,0.1mmol、炭酸カリウム334mg,2.42mmolおよび水0.5mLを加え、反応容器を密封後、マイクロ波中において125°Cに30分間加熱した。粗製物質を、酢酸エチル20mLと0.2MHCl水溶液20mLとに分配した。有機層を分離し、濾過後、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーISCOTM、12gシリカ、99:1のDCM:ギ酸~90:10:1のDCM:MeOH:ギ酸の勾配によって精製して、標題化合物630mg,100を褐色油状物として与えた。1HNMRδ142272390396445625659681707740794812。LCMSRt=1.69分MSm/z657[MH]。製造例665-クロロ-4-2-クロロ-3’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド2-クロロ-3’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-オール製造例67,98mg,0.33mmolを、ジメチルスルホキシド2mL中に溶解させ、そして5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,181mg,0.39mmolおよび炭酸カリウム135mg,0.98mmolを加えた。その反応を、室温で18時間撹拌した。水10mLおよび酢酸エチル15mLを加え、二層を分離した。水性相を、酢酸エチル10mLで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン10mLで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル中の20ヘプタンによって精製して、標題化合物165mg,67をオフホワイト固体として生じた。1HNMRδ364368524620630656715738748760778876918936。LCMSRt=3.62分MSm/z742[MH]製造例672-クロロ-3’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-オール2-クロロ-3’-フルオロ-5-ヨードビフェニル-4-オール製造例68,480mg,1.38mmolおよび4-トリブチルスタンニルピリダジン610mg,1.65mmolを、脱気したアセトニトリル7mL中に溶解させた。フッ化セシウム418mg,2.75mmolを加え、その混合物を更に脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0159mg,0.14mmolおよびヨウ化銅I79mg,0.41mmolを加え、その反応を50°Cで2時間加熱した。反応混合物を冷却し、そしてセライトを介して、酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。有機溶液を、水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル中の20ヘプタンによって精製後、ジクロロメタンで研和して、標題化合物98mg,24を白色固体として生じた。1HNMRδ7147207347267567949229561086。製造例682-クロロ-3’-フルオロ-5-ヨードビフェニル-4-オール2-クロロ-3’-フルオロビフェニル-4-オール製造例69,500mg,2.25mmolを、ジクロロメタン5mLおよび酢酸5mL中に溶解させた。濃硫酸0.05mLを加えた後、N-ヨードスクシンイミド480mg,2.13mmolを加え、その反応を室温で18時間撹拌した。追加分のN-ヨードスクシンイミド50mg,0.22mmolを加え、撹拌を室温で3時間続けた。水およびジクロロメタンを加え、二層を分離した。有機層を、ブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の20酢酸エチルによって精製して、標題化合物496mg,63を黄色油状物として与えたが、それは、放置すると凝固した。1HNMRδ540710736762。LCMSRt=2.67分MSm/z347[M-H]-製造例692-クロロ-3’-フルオロビフェニル-4-オール3-フルオロベンゼンボロン酸405mg,2.89mmolおよび4-ブロモ-3-クロロフェノール500mg,2.41mmolを、ジオキサン15mLおよび水3mL中に溶解させ、その溶液を脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0278mg,0.24mmolを加えた後、炭酸セシウム2.36g,7.23mmolを加え、その反応を、窒素下において80°Cで18時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、そして酢酸エチルと水とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の20酢酸エチルによって精製して、標題化合物509mg,95を無色油状物として与えた。1HNMRδ680700706712718736。LCMSRt=3.02分MSm/z221[M-H]。製造例705-クロロ-4-2-クロロ-4’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド2-クロロ-4’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-オール製造例71,148mg,0.49mmolを、ジメチルスルホキシド3mL中に溶解させ、そして5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,273mg,0.59mmolおよび炭酸カリウム204mg,1.48mmolを加えた。その反応を、20°Cで18時間撹拌後、水と酢酸エチルとに分配した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル中の20ヘプタンによって精製して、標題化合物224mg,62をオフホワイト固体として生じた。1HNMRδ368376532626636660718722726746754768784882924942。LCMSRt=3.76分MSm/z742[MH]。製造例712-クロロ-4’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-オール2-クロロ-4’-フルオロ-5-ヨードビフェニル-4-オール製造例72,553mg,1.59mmolおよび4-トリブチルスタンニルピリダジン703mg,1.90mmolを、脱気したアセトニトリル8mL中に溶解させた。フッ化セシウム482mg,3.17mmolを加え、その混合物を更に脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0183mg,0.16mmolおよびヨウ化銅I91mg,0.48mmolを加え、その反応を50°Cで2時間加熱した。反応混合物を冷却し、そしてセライトを介して、酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。有機溶液を、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、熱酢酸エチルでの研和によって精製して、標題化合物151mg,32をベージュ色固体として生じた。1HNMRδ7187267727767969249561082。LCMSRt=2.62分MSm/z301[MH]。製造例722-クロロ-4’-フルオロ-5-ヨードビフェニル-4-オール2-クロロ-4’-フルオロビフェニル-4-オール製造例73,503mg,2.26mmolを、ジクロロメタン5mLおよび酢酸5mL中に溶解させた。濃硫酸0.05mLを加えた後、N-ヨードスクシンイミド508mg,2.26mmolを加え、その反応を室温で2時間撹拌後、それを水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、そしてブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の20酢酸エチルによって精製して、標題化合物553mg,70を橙色油状物として与えた。1HNMRδ536710714736762。LCMSRt=2.64分MSm/z347[M-H]。製造例732-クロロ-4’-フルオロビフェニル-4-オール4-フルオロベンゼンボロン酸405mg,2.89mmolおよび4-ブロモ-3-クロロフェノール500mg,2.41mmolを、ジオキサン15mLおよび水3mL中に窒素下で溶解させた。その溶液を脱気後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0278mg,0.24mmolを加えた後、炭酸セシウム2.36g,7.23mmolを加え、その反応を80°Cで18時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の20酢酸エチルによって精製して、標題化合物503mg,94を黄褐色油状物として与えたが、それは、放置すると凝固した。1HNMRδ678698708718738。LCMSRt=2.93分MSm/z221[M-H]。製造例742-クロロ-2’-フルオロ-5-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-オール2-クロロ-2’-フルオロ-5-ヨードビフェニル-4-オール製造例75,610mg,1.76mmolを、アセトニトリル3mL中に溶解させ、そして4-トリブチルスタンニルピリダジン843mg,2.28mmol、フッ化セシウム533mg,3.51mmol、ヨウ化銅67mg,0.35mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0204mg,0.176mmolを加えた。その反応を80°Cで18時間撹拌後、冷却した反応混合物を、酢酸エチル100mLと水とに分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上において1:1のヘプタン:酢酸エチル~100酢酸エチルで溶離してクロマトグラフィー分離した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、ジクロロメタンで研和して、標題化合物210mg,40を黄色固体として生じた。1HNMRδ726715745733748800798917951。19FNMRδ11598LCMSRt=2.79分,MSm/z301[MH]製造例752-クロロ-2’-フルオロ-5-ヨードビフェニル-4-オール2-クロロ-2’-フルオロビフェニル-4-オール製造例76,430mg,1.93mmolを、DCM中に溶解させ、0°Cに冷却した。酢酸5mL、N-ヨードスクシンイミド434mg,1.93mmolを加えた後、濃硫酸0.2mLを加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、7:3のヘプタン:酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物620mg,92を油状物として生じた。1HNMRδ537729711740735and762。19FNMRδ11401LCMSRt=3.40分,MSm/z347[M-H]-製造例762-クロロ-2’-フルオロビフェニル-4-オール2-フルオロフェニルボロン酸0.405g,2.89mmolおよび4-ブロモ-3-クロロフェノール0.500g,2.41mmolを、ジオキサン10mL中に溶解させた。水2mL中の炭酸セシウム2.35g,7.21mmolの溶液を加え、反応混合物を脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.280g,0.242mmolを加え、その反応を更に脱気後、反応を100°Cで18時間加熱した。冷却した反応混合物を、セライトパッドを介して濾過した。濾液を、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、2:3のEtOAc/ヘプタンで溶離して精製して、標題化合物0.445g,69を暗色固体として生じた。1HNMRδ487682679700739711。19FNMRδ11428LCMSRt=3.09分,MSm/z221[M-H]-製造例77{[4’-{2-シアノ-4-[1,3-チアゾール-2-イルアミノスルホニル]フェノキシ}-3’-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル5mLマイクロ波バイアル中において、4-[4-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルフェノキシ]-3-シアノ-N-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドPatentWO2010079443号,500mg,0.97mmolを、1,4-ジオキサン3mL中に窒素下で溶解させた。3-{[tert-ブトキシカルボニルアミノ]メチル}フェニルボロン酸362mg,1.44mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド68mg,0.1mmol、炭酸ナトリウム204mg,1.92mmolおよび水0.5mLを加え、その反応容器を密封し、そしてマイクロ波中において120°Cに45分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル20mLと0.2M水性HCl20mLとに分配した。有機層を分離し、濾過後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーISCOTM、12gシリカ、99:1のDCM:酢酸~90:10:1のDCM:MeOH:酢酸の勾配によって精製して、標題化合物380mg,61を淡橙色固体として与えた。1HNMRδ1463885296246596737087277327387457507647727908099401020。LCMSRt=1.57分MSm/z643[MH]。製造例785-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-{2-ピリダジン-4-イル-4-[2-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]フェノキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド2-ピリダジン-4-イル-4-2-トリフルオロメチルピリジン-4-イルフェノール製造例79,0.105mg,0.33mmolを、DMSO3mL中に溶解させ、そして炭酸カリウム91mg,0.66mmolを加えた後、5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,153mg,0.33mmolを加えた。その混合物を、室温で3時間撹拌後、酢酸エチル40mLと1M水酸化ナトリウム水溶液10mLとに分配した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルによって精製して、標題化合物207mg,81をベージュ色固体として生じた。1HNMRδ358360512620625655705712762778780782880912940。LCMSRt=3.55分,MSm/z759[MH]。製造例792-ピリダジン-4-イル-4-2-トリフルオロメチルピリジン-4-イルフェノール2-ヨード-4-2-トリフルオロメチルピリジン-4-イルフェノール製造例80,0.65g,1.8mmolを、アセトニトリル5mL中に溶解させた。4-トリブチルスタンニルピリダジン0.90g,2.38mmolおよびフッ化セシウム0.53g,3.4mmolを加え、その混合物を10分間脱気した。ヨウ化銅67mg,0.36mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.20g,0.18mmolを加え、混合物を50°Cで18時間加熱した。冷却した反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、1:1の酢酸エチル:ヘプタン~100酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、標題化合物102mg,19を与えた。1HNMRδ708782805818870920960。LCMSRt=2.37分,MSm/z316[M-H]-製造例802-ヨード-4-2-トリフルオロメチルピリジン-4-イルフェノール4-2-トリフルオロメチルピリジン-4-イルフェノール製造例81,3.60g,15mmolを、ジクロロメタン200mLおよび酢酸60mL中に溶解させた。濃硫酸2mLを加えた後、N-ヨードスクシンイミド3.21g,14.2mmolを加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。その混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル200mLと水100mLとに分配した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の6~40酢酸エチルの勾配によって精製して、標題化合物および出発物質の混合物1.64gを与え、それを、更に精製することなく用いた。1HNMRδ515710758764780795885。製造例814-2-トリフルオロメチルピリジン-4-イルフェノール4-ブロモ-2-トリフルオロメチルピリジン4g,17mmol、4-ヒドロキシベンゼンボロン酸2.45g,17mmolおよび炭酸ナトリウム5.6g,52mmolを一緒にし、そしてジオキサン/水の混合物58mL,6:1中に溶解させた。反応混合物を脱気後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.98g,0.85mmolを加え、反応混合物を70°Cで18時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル100mLと水50mLとに分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー1:2の酢酸エチル:ヘプタンによって精製して、標題化合物3.63g,84を黄色固体として与えた。1HNMRδ518695757760782878製造例825-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-{2-ピリダジン-4-イル-4-[6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]フェノキシ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド2-ピリダジン-4-イル-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルフェノール製造例83,75mg,0.23mmolを、DMSO2mL中に溶解させ、そして炭酸カリウム65mg,0.46mmolを加えた後、5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,109mg,0.23mmolを加えた。その混合物を、室温で3時間撹拌後、酢酸エチル40mLと1M水酸化ナトリウム水溶液10mLとに分配した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中の1メタノールによって精製して、標題化合物52mg,29をベージュ色固体として与えた。1HNMRδ360365525608625642705710745778790808812888910920。LCMSRt=3.10分,MSm/z759[MH]。製造例832-ピリダジン-4-イル-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルフェノール2-ヨード-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルフェノール製造例84,0.25g,0.68mmolを、アセトニトリル5mL中に溶解させた後、4-トリブチルスタンニルピリダジン0.30g,0.82mmolおよびフッ化セシウム0.20g,1.36mmolを加え、その混合物を脱気した。ヨウ化銅67mg,0.36mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム080mg,0.068mmolを加え、混合物を70°Cで18時間加熱した。冷却した反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル:ヘプタン1:1~100:0の勾配で溶離して精製して、標題化合物100mg,46を与えた。1HNMRδ702750795802818910950。LCMSRt=2.73分,MSm/z318[MH]製造例842-ヨード-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルフェノール4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルフェノール製造例85,2.85g,12mmolを、ジクロロメタン230mLおよび酢酸55mL中に溶解させた。濃硫酸2mLを加えた後、N-ヨードスクシンイミド2.41g,10.8mmolを加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル200mLと水100mLとに分配した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘプタン中の6~40酢酸エチルの勾配によって精製して、標題化合物2.16g,50を褐色固体として与えた。1HNMRδ525705758782790795840。LCMSRt=3.55分,MSm/z364[M-H]。製造例854-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルフェノール2-ブロモ-6-トリフルオロメチルピリジン3.5g,15.4mmol、4-ヒドロキシベンゼンボロン酸2.12g,15.4mmolおよび炭酸ナトリウム4.2g,46mmolを、9:1のジオキサン/水の混合物120mL中に溶解させた。反応混合物を脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.40g,0.35mmolを加えた。反応混合物を、80°Cで18時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル50mLと水30mLとに分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー1:2の酢酸エチル:ヘプタンによって精製して、標題化合物2.95g,79を黄色固体として与えた。1HNMRδ485685745778780798。LCMSRt=2.98分,MSm/z240[MH]。製造例865-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-{3-[3-ニトロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル}オキシ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド3-3-ニトロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル-3-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例87,0.105g,0.24mmolを、DMSO3mL中に溶解させた。5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,0.11g,0.27mmolおよび炭酸カリウム35mg,0.25mmolを加え、その混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル40mLと水10mLとに分配した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、1:10の酢酸エチル:ヘプタン~100酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、標題化合物0.15g,35を白色固体として与えた。1HNMRδ182195210362368370395420540618630648705720755760770776878。LCMSRt=3.50分,MSm/z875[MH]。製造例873-3-ニトロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オールテトラヒドロフラン10mL中の3-ヨード-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-オール製造例2,0.5g,1.3mmol、3-ニトロ-1-テトラヒドロ-2Hピラン-2-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.42g,1.3mmol、フッ化カリウム0.39g,0.65mmolの混合物を脱気した。ビス-トリ-t-ブチルホスフィノパラジウム035mg,0.068mmolを加え、その反応を65°Cで4時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー1:10の酢酸エチル:ヘプタンによって精製して、標題化合物0.34g,61を無色油状物として与えた。1HNMRδ180205210375405522550690745762770778。19FNMRδ62LCMSRt=3.50分,MSm/z432[M-H]-製造例884-[4-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルフェノキシ]-3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-N-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドDMF1mL中の水素化ナトリウム54mg,1.4mmol,鉱油中60のスラリーに、4-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルフェノール製造例89,210mg,0.83mmolをDMF中の溶液3mLとして加えた。30分間撹拌後、3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例90,415mg,0.957mmolを加えた。3時間後、反応混合物を、酢酸エチル10mLで希釈し、そして水5mLおよびブライン5mLで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによる0~100酢酸エチル/ジクロロメタンの勾配を用いた精製は、標題化合物482mg,87を黄色泡状物として与えた。1HNMRδ366382390502620634641663715745765771785791。LCMSRt=1.83分;MSm/z666[MH]。製造例894-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルフェノールエタノール30mL中の6-ブロモクロモン1.58g,0.0070molの懸濁液に、メチルヒドラジン0.41mL,0.0077molおよび三フッ化ホウ素エーテル錯化合物1.15mL,0.0091molを加えた。その反応を加熱して22時間還流した。冷却後、反応を真空中で濃縮し、そして残留物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、0~100酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いて精製した。これは、標題化合物0.79g,44を淡黄色固体として与えた。1HNMRδ3706306967367471028。LCMSRt=1.58分MSm/z253[MH]。製造例903-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,3-チアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドN-2,4-ジメトキシベンジル-1,3-チアゾール-2-イルアミン製造例91,8.010g,0.032molを、テトラヒドロフラン100mL中に溶解させ、その溶液を、-78°Cに冷却した。テトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルジシラジド35.2mL,1Mを、反応混合物に滴加した。冷却浴を除去し、そして反応混合物を、30分間撹拌させて室温に達しさせた後、-78°Cに再冷却し、そしてテトラヒドロフラン80mL中の3-シアノ-4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド7.028g,0.032molの溶液を、反応混合物に滴加した。その反応を、-78°Cで30分間撹拌させた後、それを飽和水性塩化アンモニウム50mL中に注いだ。水性相を分離し、酢酸エチル3x30mLで抽出した。合わせた有機相を、2回、10クエン酸水溶液30mL、水30mL、ブライン20mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー120gシリカゲルカラム、100/0~0/100のヘキサン/酢酸エチルの勾配溶離によって精製した。生成物画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の10tert-ブチルメチルエーテルで研和し、得られたオフホワイト固体を濾過によって集め、ヘキサンですすぎ洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物3.58gを与えた。1HNMRδ364372499644648705750777820841。LCMSRt=1.66分MSm/z456[MNa]。製造例91N-2,4-ジメトキシベンジル-1,3-チアゾール-2-アミン2,4-ジメトキシベンズアルデヒド25g,150mmol、2-アミノチアゾール15.1g,150mmolおよびピペリジン150mg,1.76mmolを、ジクロロエタン500ml中で一緒にし、その混合物を、4Åモレキュラーシーブ上で加熱して18時間還流した。それらシーブを濾過によって除去し、反応混合物をメタノール300mlで希釈した。水素化ホウ素ナトリウム25g,662mmolを少量ずつ加え、反応混合物を加熱して2時間還流した。冷却した反応混合物を、水50mLで消沈させ、そして有機溶媒を真空中で蒸発させた。水性残留物を、酢酸エチル2x100mLで抽出し、合わせた有機溶液を、2MHCl2x50mLで抽出した。その酸性溶液を、固体炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチル2x50mLで再抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、9:1のジクロロメタン:メタノールで溶離して精製して、標題化合物24g,96mmol,64を生じた。1HNMRδ38038343851645709721。製造例925-クロロ-4-6-クロロ-2’-フルオロ-4-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム044mg,0.038mmolおよびヨウ化銅I29mg,0.152mmolを、5-クロロ-4-6-クロロ-2’-フルオロ-4-ヨードビフェニル-3-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例93,600mg,0.759mmol、4-トリブチルスタンニルピリダジン364mg,0.987mmol、フッ化セシウム230mg,1.52mmolおよびアセトニトリル5.0mLの脱気した混合物に加えた。その反応を、45°Cで18時間加熱後、冷却した反応混合物を、酢酸エチル30mLで希釈し、Arbocelを介して濾過した。次に、濾液を、水5mL、ブライン5mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、分取HPLCにより、溶離剤としてアセトニトリル/水15/85~95/5,PhenomenexLunaC185u110A21.2x150mmを用いて精製して、標題化合物220mg,39を褐色泡状物として生じた。1HNMRδ363368526616629654710721723734744770777880928945。19FNMRδ1040111404LCMS4.5分Rt=3.07分,MS認められた質量イオンはなし。製造例935-クロロ-4-6-クロロ-2’-フルオロ-4-ヨードビフェニル-3-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド6-クロロ-2’-フルオロ-4-ヨードビフェニル-3-オール製造例94,651mg,1.75mmolを、ジメチルスルホキシド17.5mL中の5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,671mg,1.85mmolおよび炭酸カリウム967mg,7.00mmolの混合物に加え、その混合物を室温で18時間撹拌した。反応を、0.75N水性水酸化ナトリウム30.0mLおよび酢酸エチル30mLの添加によって消沈させた。水性層を分離し、酢酸エチル3x10mLで抽出した。合わせた有機相を、ブライン10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上において酢酸エチル:ヘプタン3:7で溶離して精製して、標題化合物をレギオ異性体の混合物930mg,67として生じた。分取HPLCにより溶離剤としてアセトニトリル/水5/95~95/5,PhenomenexLunaC185u110A21.2x150mmを用いる追加の精製は、標題化合物600mg,43を白色固体として生じた。1HNMRδ368371533624632639702716724726729742783803881。19FNMRδ1044811397LCMS4.5分Rt=4.20分,MS認められた質量イオンはなし。製造例946-クロロ-2’-フルオロ-4-ヨードビフェニル-3-オール三臭化ホウ素251mg,2.61mmolを、ジクロロメタン4.7mL中の2-クロロ-2’-フルオロ-4-ヨード-5-メトキシビフェニル製造例95,671mg,1.85mmolの溶液に-20°Cで加え、その混合物を室温に徐々に18時間暖めた。反応を、水10.0mLの添加によって消沈させた後、ジクロロメタン30mLで希釈した。有機相を分離し、そして水3x5.0mL、ブライン5.0mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、紫色油状物を生じた。シリカ上において1:4の酢酸エチル:ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー精製は、標題化合物610mg,94を無色油状物として生じた。1HNMRδ697715722728739776,19FNMRδ11403LCMS4.5分Rt=3.44分,MSm/z347[M-H]-製造例952-クロロ-2’-フルオロ-4-ヨード-5-メトキシビフェニルN-ヨードスクシンイミド683mg,3.04mmolを、濃硫酸0.09mL、酢酸4.7mLおよびジクロロメタン4.7mL中の2-クロロ-2’-フルオロ-5-メトキシビフェニル製造例96,749mg,3.16mmolの溶液に加えた。得られた混合物を、室温で18時間撹拌後、ジクロロメタン30mLと水5mLとに分配した。有機相を分離し、そして水2x5mL、ブライン5mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、赤色油状物を生じた。シリカ上においてジクロロメタン:ヘプタン1:9で溶離するカラムクロマトグラフィー精製は、標題化合物671mg,58を無色油状物として生じた。1HNMRδ386675716722732741788,19FNMRδ11402LCMS4.5分Rt=3.88分,認められた質量イオンはなし製造例962-クロロ-2’-フルオロ-5-メトキシビフェニルテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0229mg,0.20mmolを、2-フルオロフェニルボロン酸556mg,3.97mmol、2-ブロモ-1-クロロ-4-メトキシベンゼン0.49mL,3.57mmol、炭酸セシウム3.87g,11.9mmol、水5.0mLおよびジオキサン26.0mLの脱気した混合物に加えた。その反応を、80°Cで18時間加熱し、室温に冷却後、酢酸エチル30.0mLと飽和水性塩化アンモニウム10.0mLとに分配した。水性相を分離し、酢酸エチル2x10mLで抽出した。合わせた有機相を、ブライン5.0mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡黄色油状物を生じた。シリカ上においてヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー精製は、標題化合物749mg,88を無色油状物として生じた。1HNMRδ381687689715721731741。LCMS4.5分Rt=3.00分,認められた質量イオンはなし。製造例975-クロロ-4-6-クロロ-3’-フルオロ-4-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,136mg,0.29mmolを、ジメチルスルホキシド5mL中の6-クロロ-3’-フルオロ-4-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-オール製造例98,133mg,0.29mmolおよび炭酸カリウム183mg,0.88mmolの溶液に加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、水酸化ナトリウム1M,5mLで希釈し、酢酸エチル3x10mLで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ジメチルスルホキシド:アセトニトリル2.5mL:1.5mL中に溶解させた後、逆相HPLC上においてアセトニトリル:水5:95~95:5、30分勾配後、5分無勾配で溶離して精製して、標題化合物60mg,18を白色固体として生じた。1HNMRδ364371523620631652708713723743748769771780880928930944945。19FNMRδ104112。LCMS4.5分酸性実験Rt=3.16分,MSm/z742[MH]。製造例986-クロロ-3’-フルオロ-4-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-オールフッ化セシウム219mg,1.44mmolを、アセトニトリル5mL中の6-クロロ-3’-フルオロ-4-ヨードビフェニル-3-オール製造例99,251mg,0.72mmolおよび4-トリブチルスタンニルピリダジン345mg,0.93mmolの溶液に加えた。反応混合物を脱気し、そしてヨウ化銅28mg,0.15mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム083mg,0.07mmolを加えた。反応混合物を、80°Cで3時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル20mLで希釈し、そしてアンモニア溶液10,10mLで消沈させ、更に10分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン1x10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーBiotageを用いて、ヘプタン:酢酸エチル93:7~0:100で溶離して精製して、標題化合物185mg,62を黄色固体として生じた。1HNMRδ701726730758760772794796925927952953。LCMS4.5分酸性実験Rt=2.88分,MSm/z301[MH]。製造例996-クロロ-3’-フルオロ-4-ヨードビフェニル-3-オールN-ヨードスクシンイミド261mg,1.16mmolを、酢酸3mLおよびジクロロメタン3mL中の6-クロロ-3’-フルオロビフェニル-3-オール製造例100,270mg,1.21mmolおよび濃硫酸24μL,0.43mmolの混合物に加えた。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン10mLで希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム0.5M,10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン:ジクロロメタン70:30で溶離して精製して、標題化合物193mg,46を淡黄色固体として生じた。1HNMRδ528699712729735768。19FNMRδ113。LCMS4.5分酸性実験Rt=3.51分,MSm/z347[M-H]。製造例1006-クロロ-3’-フルオロビフェニル-3-オール炭酸セシウム1.15g,3.53mmolを、ジオキサン:水22.5mL:4.5mL中の4-クロロ-3-ヨードフェノール300mg,2.14mmolおよび3-フルオロフェニルボロン酸330mg,1.30mmolの溶液に加えた。反応混合物を脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム069mg,0.06mmolを加えた。反応混合物を、70°Cで5時間撹拌した。冷却した反応混合物を、真空中で濃縮し、水性残留物を、酢酸エチル3x10mLで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ビオテージbiotage上においてヘプタン:酢酸エチル98:2~80:20で溶離して精製して、標題化合物270mg,100を黄色固体として生じた。1HNMRδ600676682704711712717718721732736742。19FNMRδ114。LCMS4.5分酸性実験Rt=3.16分,MSm/z221[M-H]-製造例1015-クロロ-4-6-クロロ-4’-フルオロ-4-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-イルオキシ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド6-クロロ-4’-フルオロ-4-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-オール製造例102,150mg,0.50mmol、5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,345mg,0.75mmolおよび炭酸カリウム207mg,1.50mmolを、ジメチルスルホキシド2mL中に懸濁させた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。水50mLを加え、その懸濁液を、酢酸エチル2x50mLおよびジクロロメタン3x50mLで抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、半分取逆相HPLC溶媒A:アセトニトリル中の0.05ギ酸;溶媒B:水中の0.05ギ酸;流速:15mL/分;0分に5A、2.5分に5A、22.5分に95A、32.5分に95Aの勾配後、初期条件に戻るによって精製して、標題化合物100mg,27をガラス状物として与えた。1HNMRδ364371525620631652707718744770774780881929946。19FNMRδ10401122LCMSRt=3.46分MSm/z742[MH]。製造例1026-クロロ-4’-フルオロ-4-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-オールアセトニトリル5mL中の6-クロロ-4’-フルオロ-4-ヨードビフェニル-3-オール製造例103,300mg,0.86mmol、4-トリブチルスタンニル-ピリダジン413mg,1.12mmol、フッ化セシウム261mg,1.72mmolおよびヨウ化銅I33mg,0.17mmolの懸濁液を、窒素下において20分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0100mg,0.09mmolを加え、反応混合物を、窒素下において45°Cで18時間加熱した。冷却した反応混合物を、Arbocelを介して濾過し、そのArbocelパッドを、酢酸エチル100mLで洗浄した。有機層を、ブライン2x15mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の20ヘプタンで溶離して精製して、標題化合物150mg,58を油状物として与えた。1HNMRδ698720748767804920956。19FNMRδ1162LCMSRt=2.85分MSm/z299[M-H]。製造例1036-クロロ-4’-フルオロ-4-ヨードビフェニル-3-オール酢酸2.5mL、ジクロロメタン2.5mLおよび濃硫酸25μL中の6-クロロ-4’-フルオロビフェニル-3-オール製造例104,280mg,1.26mmolの溶液に、N-ヨードスクシンイミド272mg,1.21mmolを室温で加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。ジクロロメタン60mLを加え、そして有機層を、ブライン2x20mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の33ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物306mg,70を無色油状物として与えた。1HNMRδ527696712738775。19FNMRδ1138LCMSRt=3.52分MSm/z347[M-H]。製造例1046-クロロ-4’-フルオロビフェニル-3-オールジオキサン10mLおよび水5mL中の4-フルオロフェニルボロン酸500mg,3.57mmol、4-クロロ-3-ヨードフェノール455mg,1.79mmolおよび炭酸セシウム1.75gの溶液を、窒素で1時間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0104mg,0.09mmolを加え、反応混合物を、75°Cで18時間加熱した。冷却した反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留する水性層を、酢酸エチル3x50mLで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の20酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物280mg,70を黄色油状物として与えた。1HNMRδ485679711731740。19FNMRδ1140LCMSRt=2.96分MSm/z221[M-H]。製造例1055-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-5-フルオロピリジン-2-イルベンゼンスルホンアミドジクロロメタン3mL中の5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド200mg,0.81mmol、N-2,4-ジメトキシベンジル-5-フルオロピリジン-2-アミン製造例106,255mg,0.97mmolおよびピリジン196μL,2.43mmolを、室温で36時間撹拌した。その混合物を、真空中で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー5gVarianボンドエルートbondelutカートリッジ、100/0~70/30のヘプタン/酢酸エチルによって精製して、標題化合物193mgをガムとして与えた。1HNMRδppm368376499631637696705716729736789815818。LCMSRt=1.74分,MS認められた質量イオンはなし。製造例106N-2,4-ジメトキシベンジル-5-フルオロピリジン-2-アミン5-フルオロピリジン-2-アミン500mg,4.46mmolおよび2,4-ジメトキシベンズアルデヒド674mg,4.06mmolを、ジクロロメタン10mL中において室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド1.3g,6.08mmolを、少量ずつ加えた。次に、その混合物を、室温で18時間撹拌後、1M水酸化ナトリウム水溶液10mLで処理した。水性層を分離し、ジクロロメタン10mLで抽出した。合わせた有機層を、相分離用カートリッジによつて乾燥させ、蒸発させて、標題化合物1.2gを褐色固体として与えた。1HNMRδ380384438484635643648712722796。LCMSRt=2.07分,MSm/z263[MH]。製造例1073-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルビフェニル-4-オールメタノール26mL中の5-[4-ベンジルオキシビフェニル-3-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール製造例108,3g,8.81mmolの撹拌懸濁液に、炭素上パラジウム300mgを加えた。その混合物を、水素雰囲気下において室温で16時間撹拌後、CeliteTMパッドを介して濾過した。そのパッドを、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル26mL中に溶解させ、その溶液を、アルゴンで脱気した。炭素上パラジウム300mgを加え、その混合物を、水素雰囲気下において室温で6時間撹拌した。触媒を、Celiteパッドを介して濾去し、濾液を真空中で蒸発させた。n-ヘキサンでの残留物の研和は、標題化合物1.95gを白色固体として与えた。1HNMRδ3896307067297387467567641014。LCMSRt=3.29分,MSm/z251[MH]。製造例1085-[4-ベンジルオキシビフェニル-3-イル]-1-メチル-1H-ピラゾールジオキサン4mL中のベンジル3-ブロモビフェニル-4-イルエーテル500mg,1.47mmolおよび1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルボロン酸185mg,1.47mmolの溶液を、アルゴンで30分間脱気した。トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム054mg,0.06mmolおよびトリシクロヘキシルホスフィン33mg,0.12mmolを、その混合物にアルゴン雰囲気下で加えた。水2mL中のリン酸三カリウム626mg,2.95mmolの脱気した溶液を加え、その混合物を、アルゴン雰囲気下において還流しながら16時間撹拌した。冷却した反応混合物を、Celiteパッドを介して濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル25mL中に溶解させ、その溶液を、水2x10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中の10酢酸エチルによって精製して、標題化合物320mgを与えた。1HNMRδ367521635727745756765769772777。LCMSRt=2.21分,MSm/z341[MH]。製造例1094-{4-[4-2-クロロ-4-{[2,4-ジメトキシベンジルピリミジン-4-イルアミノ]スルホニル}-5-フルオロフェノキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルジメチルスルホキシド5mL中の4-4-4-ヒドロキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル製造例114,200mg,0.401mmolの溶液に、炭酸カリウム111mg,0.802mmolを加えた後、5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-ピリミジン-4-イルベンゼンスルホンアミド製造例110,182mg,0.401mmolを加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌後、酢酸エチル20mLと水10mLとに分配した。有機層を分離し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の30ヘプタンで溶離して精製して、標題化合物320mg,85を黄色泡状物として生じた。1HNMRδ14935537537751864263667568272371677576680281684687919FNMRδ106766255LCMSRt=4.49分,m/z935[MH]。製造例1105-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-ピリミジン-4-イルベンゼンスルホンアミドアセトニトリル50mL中のN-2,4-ジメトキシベンジルピリミジン-4-アミン製造例111,1.80g,7.35mmol、5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド1.81g,7.35mmolおよび1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン0.82g,7.35mmolを、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン30mLと水15mLとに分配した。有機層を分離し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の10ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物1.47g,44を橙色固体として生じた。1HNMRδ377378523643641698716714720812849879。19FNMRδ1059710064。LCMSRt=3.51分,認められた質量イオンはなし。製造例111N-2,4-ジメトキシベンジルピリミジン-4-アミン6-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジルピリミジン-4-アミン製造例112,3.46g,12.39mmolを、エタノール140mL中に溶解させた。その溶液を脱気後、10炭素上パラジウム0.98gを加えた後、ギ酸アンモニウム4.55g,72.15mmolを加え、その反応を80°Cで2時間加熱した。反応を室温に冷却し、CeliteTMパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン30mLと水15mLとに分配した。有機層を分離し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物2.94g,97を粘稠油状物として生じた。1HNMRδ379381443555632645641715812851。LCMSRt=1.50分,m/z246[MH]。製造例1126-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジルピリミジン-4-アミンN,N-ジイソプロピルエチルアミン8.10mL,46.50mmolおよび2,4-ジメトキシベンジルアミン2.52mL,16.78mmolを、ブタノール80mL中の4,6-ジクロロピリミジン2.50g,16.78mmolの溶液に加え、反応混合物を100°Cで2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水30mLで洗浄した。水性層を、酢酸エチル30mLで抽出し、合わせた有機層を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘプタン中で研和して、標題化合物4.00g,85を固体として生じた。1HNMRδ380383440647636716831。LCMSRt=2.87分,m/z278[M-H]-。製造例1134-{4-[4-2-クロロ-4-{[2,4-ジメトキシベンジル1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ]スルホニル}-5-フルオロフェノキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル4-4-4-ヒドロキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル製造例114,200mg,0.400mmolを、ジメチルスルホキシド3mL中に溶解させ、そして炭酸カリウム110mg,0.800mmolを加えた後、5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,185mg,0.400mmolを加えた。その反応を、室温で18時間撹拌後、酢酸エチル10mLと水5mLとに分配した。有機層を分離し、ブライン5mLで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上においてBiotageTM20CVでヘプタン中の7~60酢酸エチルによって精製して、標題生成物340mg,90を黄色泡状物として生じた。1HNMRδ140340360370520620630675680720750790820880。19FNMRδ1050630LCMSRt=3.26分,MSm/z941[MH]。製造例1144-4-4-ヒドロキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル4-4-4-ベンジルオキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル製造例115,1.30g,2.20mmolを、エタノール20mL中に室温で溶解させ、活性炭上の水酸化パラジウム130mgを加えた。反応混合物を、水素雰囲気下50psiにおいて60°Cで18時間加熱した。次に、その混合物を、CeliteTMパッドを介して濾過し、エタノールですすぎ洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上においてBiotage20CVでヘプタン中の5~60酢酸エチルによって精製した。0.1ギ酸を含むアセトニトリル/水5/95~95/5を溶離剤として用いた逆相による追加の精製は、標題化合物650mg,59を白色粉末として生じた。1HNMRδ149359675679708748753760830。19FNMRδ6241LCMSRt=2.93分,MSm/z500[MH]。製造例1154-4-4-ベンジルオキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル4-4-2-ベンジルオキシ-5-クロロフェニルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル製造例116,1.10g,2.29mmol、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸866mg,4.58mmol、ジ-μ-クロロビス[5-クロロ-2-[4-クロロフェニルヒドロキシイミノメチル]フェニル]パラジウムII二量体93mg,0.114mmol、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート66mg,0.228mmol、炭酸カリウム635mg,4.60mmolおよび水酸化テトラブチルアンモニウムメタノール中の1M,0.46mL,0.46mmolを、マイクロ波バイアル中において一緒にした。ジメチルホルムアミド12mLを加え、バイアルを密封した。その混合物を、マイクロ波中において130°Cで2時間加熱後、酢酸エチル15mLと水5mLとに分配した。有機層を分離し、ブライン5mLで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ジメチルホルムアミド12mL中に溶解させ、そして4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸866mg,4.58mmol、ジ-μ-クロロビス[5-クロロ-2-[4-クロロフェニルヒドロキシイミノメチル]フェニル]パラジウムII二量体93mg,0.114mmol、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート66mg,0.228mmol、炭酸カリウム635mg,4.60mmolおよび水酸化テトラブチルアンモニウムメタノール中の1M,0.46mL,0.46mmolを加えた。その混合物を、マイクロ波中において130°Cで1時間加熱後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。油状残留物を、シリカゲル上においてBiotage20CVでヘプタン中の5~80酢酸エチルによって精製して、標題化合物を白色固体655mg,48として生じた。1HNMRδ140350510685715730760765780820。LCMSRt=3.05分,MSm/z590[MH]。製造例1164-4-2-ベンジルオキシ-5-クロロフェニルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル4-4-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル製造例117,1.85g,4.755mmolを、ジメチルホルムアミド10mL中に窒素雰囲気下の室温で溶解させた。炭酸カリウム1.31g,9.51mmolを加え、その混合物を10分間撹拌した。臭化ベンジル0.622mL,5.23mmolを滴加し、反応混合物を、60°Cで18時間加熱後、酢酸エチル40mLと水20mLとに分配した。有機層を分離し、ブライン20mLで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物2.20g,96を淡黄色固体として生じた。1HNMRδ145340350505680695720740820。LCMSRt=3.56分MSm/z480[MH]。製造例1174-4-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル4-4-ブロモピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.00g,2.66mmol、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルボロン酸458mg,2.66mmolおよび炭酸ナトリウム1.13g,10.64mmolを一緒にし、ジオキサン/水14mL/4mLの混合物中に溶解させた。反応混合物を、窒素で20分間脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0153mg,0.133mmolを加えた。反応混合物を、70°Cで18時間加熱後、酢酸エチル20mLと水10mLとに分配した。有機層を分離し、ブライン10mLで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上においてBiotageTM20CVでヘプタン中の10~60酢酸エチルによって精製して、標題化合物700mg,66を白色固体として生じた。1HNMRδ140350680690695715730805。LCMSRt=2.48分MSm/z388[M-H]-。製造例1185-クロロ-4-[3’-シアノ-3-ピリダジン-4-イルビフェニル-4-イルオキシ]-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド4’-ヒドロキシ-3’-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-カルボニトリル製造例119,330mg,1.21mmolおよび炭酸カリウム334mg,2.42mmolを、ジメチルスルホキシド7mL中に溶解させた。次に、5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例16,558mg,1.21mmolを加え、その反応を室温で2時間撹拌した。水15mLおよび酢酸エチル25mLを加え、二層を分離した。有機層を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の10ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物561mg,65を生じた。LCMSRt=3.57分,MSm/z715[MH]。1HNMRδ369375530626636655718726763774770785789882928947。19FNMRδ10424製造例1194’-ヒドロキシ-3’-ピリダジン-4-イルビフェニル-3-カルボニトリルN,N-ジメチルホルムアミド5mL中の4’-ヒドロキシ-3’-ヨードビフェニル-3-カルボニトリル製造例120,715mg,2.23mmol、4-トリブチルスタンニルピリダジン904mg,2.45mmolおよびフッ化セシウム677mg,4.46mmolの混合物を、窒素下において脱気した。次に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0258mg,0.22mmolおよびヨウ化銅I85mg,0.45mmolを加え、反応混合物を更に脱気後、60°Cで4時間加熱した。冷却した反応混合物を、水中の10アンモニア0.88M10mLで消沈させ、酢酸エチル20mLで希釈後、その混合物を20分間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル10mLで更に希釈し、層を分離した。有機層を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の10ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物355mg,55を生じた。LCMSRt=2.54分,MSm/z274[MH]。1HNMRδ7117617757707898058008249259591051。製造例1204’-ヒドロキシ-3’-ヨードビフェニル-3-カルボニトリル4’-ヒドロキシビフェニル-3-カルボニトリル製造例121,570mg,2.92mmolを、ジクロロメタン10mLおよび酢酸10mL中に溶解させた。次に、濃硫酸0.30mLおよびN-ヨードスクシンイミド657mg,2.92mmolを0°C氷浴冷却で加え、その反応を、室温に2時間にわたって暖めた。混合物を、酢酸エチル30mLと水15mLとに分配した。有機層を分離し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の50酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物720mg,77を生じた。LCMSRt=3.16分,MSm/z320[M-H]-。1HNMRδ541708746744754750762759774771778786。製造例1214’-ヒドロキシビフェニル-3-カルボニトリル3-シアノフェニルボロン酸1.18g,8.03mmol、4-ブロモフェノール1.16g,6.69mmolおよび炭酸ナトリウム2.12g,20.07mmolを、ジオキサン20mLおよび水8mL中に溶解させ、反応混合物を、窒素下で脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.77g,0.67mmolを加え、反応を110°Cで2時間撹拌した。その混合物を、室温に冷却し、ArbocelTMパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル30mLと水15mLとに分配した。有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の40酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物を淡黄色固体0.58g,44として生じた。LCMSRt=2.81分,m/z質量イオンは検出されない1HNMRδ497695746759749775781。製造例1224-{4-[4-2-クロロ-4-{[2,4-ジメトキシベンジルピリミジン-2-イルアミノ]スルホニル}-5-フルオロフェノキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル4-4-4-ヒドロキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-3-イルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル製造例114,240mg,0.480mmolを、ジメチルスルホキシド3mL中に溶解させた後、炭酸カリウム133mg,0.962mmolを、次に5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-ピリミジン-2-イルベンゼンスルホンアミド製造例13,219mg,0.480mmolを加えた。反応混合物を、室温で20時間撹拌した。次に、その反応を、酢酸エチル15mLと2MHCl5mLとに分配した。有機層を分離し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中の5~60酢酸エチルによって精製して、標題化合物380mg,84を黄色泡状物として生じた。1HNMRδ14935537653864463667568469072271877576581381084019FNMRδ107116250LCMSRt=4.41分,m/z935[MH]。Nav1.7またはSCN9Aチャンネルを遮断する式Iの化合物の能力は、下記の検定を用いて測定した。細胞系構築および維持ヒト胚性腎HumanEmbryonicKidneyHEK細胞を、リポフェクタミン試薬Invitrogenを用い、標準的な技法を用いて、hSCN9Aコンストラクトでトランスフェクションした。hSCN9Aコンストラクトを安定して発現する細胞は、G-418400μg/mlへのそれらの抵抗によって識別した。クローンの発現について、ホールセル電圧固定法を用いてスクリーニングした。細胞培養hSCN9Aで安定してトランスフェクションしたHEK細胞を、10熱失活ウシ胎仔血清および400μg/mlのG-418を補足したDMEM培地中において、10CO2の給湿雰囲気を含むインキュベーター中、37°Cで維持した。HTSについて、細胞は、トリプシン処理によってフラスコから採取し、そして適当なマルチウェルプレート典型的に、96または384ウェル/プレート中に再プレーティングして、プレーティングから24時間以内に密集に達すると考えられるようにした。電気生理学研究について、細胞は、簡単なトリプシン処理によって培養フラスコから取り出し、そしてカバーガラス上に低密度で再プレーティングした。細胞は、典型的に、プレーティング後24~72時間以内に電気生理学実験に用いた。電気生理学記録法hSCN9Aを発現するHEK細胞を含有するカバーガラスを、倒立顕微鏡の載物台上の浴中に入れ、そして次の組成:138mMNaCl、2mMCaCl2、5.4mMKCl、1mMMgCl2、10mMグルコース、およびNaOHを含むpH7.4の10mMHEPESを有する細胞外液で灌流した約1ml/分。ピペットは、次の組成:135mMCsF、5mMCsCl、2mMMgCl2、10mMEGTA、NaOHを含むpH7.3の10mMHEPESを有する細胞内液で満たし、1~2メガオームの抵抗を有した。その細胞外液および細胞内液のオスモル濃度は、それぞれ、300mOsm/kgおよび295mOsm/kgであった。記録は全て、AXOPATCH200B増幅器およびPCLAMPソフトウェアAxonInstrumentsBurlingameCAを用いて室温22~24°Cで行った。HEK細胞中のhSCN9A電流は、パッチクランプ法のホールセル配置を用いて測定したHamilletal1981。未補償の直列抵抗は、典型的に、2~5メガオームであり、>85の直列抵抗補償を、常套的に達成した。結果として、電圧誤差は無視できたので、補正は適用しなかった。電流記録は、20~50KHzで獲得し、5~10KHzでフィルターを通した。hSCN9Aで安定してトランスフェクションしたHEK細胞は、Hoffmanコントラスト光学下で目視し、そして対照かまたは化合物含有の細胞外液を放出するフローパイプ配列の前に置いた。化合物は全て、ジメチルスルホキシド中に溶解させて、10mM源液とした後、それを、細胞外液中に希釈して、所望の最終濃度を得た。ジメチルスルホキシドの最終濃度<0.3ジメチルスルホキシドは、hSCN9Aナトリウム電流へ有意の作用を有していないことが判明した。失活の電圧依存性は、負の保持電位から一連の減極性プレパルス10mVずつ8秒長さを適用することによって決定した。次に、電圧を、直ちに0mVへ進めて、ナトリウム電流の大きさを評価した。0mVでもたらされた電流を、プレパルス電位の関数としてプロットして、50のチャンネルを失活させた電圧失活の中点またはV1/2の推定を可能にした。化合物がhSCN9Aナトリウムチャンネルを阻害する能力について、そのチャンネルを、経験的に決定したV1/2への8秒コンディショニングプレパルス後に0mVへ20msec電圧ステップで活性化することによって調べた。化合物作用阻害は、試験化合物の適用前と後との電流振幅の差によって決定した。比較の容易さのために、推定IC-50EIC50値は、単一点電気生理学データから、次の方程式、すなわち、試験濃度,uMX100-阻害/阻害によって計算した。<20および>80の阻害値は、計算から除外した。電気生理学検定は、PatchXpress7000ハードウェアおよび関連ソフトウェアMolecularDevicesCorpで行った。検定用緩衝液および溶液は全て、上記の慣用的なホールセル電圧固定実験に用いられたものと同一であった。hSCN9A細胞は、上のように、50~80密集へ成長させ、そしてトリプシン処理によって採取した。トリプシン処理済み細胞は、細胞外緩衝液中で洗浄し、1x106個/mlの細胞濃度で再懸濁させた。PatchXpressのオンボード液体取扱設備を、細胞を分配するのにおよび試験化合物の適用に用いた。失活の電圧中点の決定は、慣用的なホールセル記録法について記載の通りであった。次に、細胞を、経験的に決定されたV1/2へ電圧固定し、そして電流を、0mVへの20msec電圧ステップによって活性化した。電気生理学検定は、更に、IonworksQuattro自動電気生理学プラットホームMolecularDevicesCorpを用いて行うことができる。細胞内液および細胞外液は、次の変更を伴って、上記の通りであり、100μg/mlのアンホテリシンを、細胞内液に加えて、膜を貫通し、そして細胞への電気的接近を可能にした。hSCN9A細胞は、PatchXpress用のように成長させ且つ採取し、そして細胞を、細胞外液中に3~4x106個/mlの細胞濃度で再懸濁させた。IonworksQuattroのオンボード液体取扱設備を、細胞を分配するのにおよび試験化合物の適用に用いた。次に、電圧プロトコルを適用したが、それは、ナトリウムチャンネルを完全失活させる電圧ステップ、次に、未遮断のナトリウムチャンネルについて失活からの部分回復を可能にする短時間過分極回復、次に、試験化合物による阻害の大きさを評価する試験減極電圧ステップを含んで成った。化合物作用は、化合物添加前走査と化合物添加後走査との間の電流振幅差に基づいて決定した。実施例の化合物を、上記の検定において、PatchXpressプラットホームを用いて調べ、そして下の表に明記されるNav1.7EIC50uM値を有することが判明した。Nav1.5またはSCN5Aチャンネルを遮断する式Iの化合物の能力は、上記のものに類似した検定を用いるが、SCN9A遺伝子をSCN5A遺伝子で置き換えて測定することもできる。他の条件は全て、同じ細胞系および細胞成長条件を含めて、同じままである。推定IC50は、Nav1.5について半失活で決定する。これら結果は、Nav1.7チャンネルでのEIC50値と比較して、Nav1.7対Nav1.5について一定の化合物の選択性を決定することができる。"