"構造式Iによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩:[式中、環Aは、-D、ハロゲン、-CN、C1~6アルキルおよびC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;Yは、C3~8炭素環、5員~8員の複素環、-C2脂肪族基-R1、C6~10アリールまたは5員~10員のヘテロアリールであり、ここで、前記炭素環、複素環、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、アジド、Ra、-SO2Ra、-ORa、-CORa、-NRRa、-COORa、-OCORa、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、-SO2NRRa、-NRSO2Ra、-NRSO2NRRaおよび-NRC=NRNRRaからなる群から独立に選択される1個または複数のJYの事例で置換されていてもよく、前記C2脂肪族基は、ハロゲン、-CN、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;R1は、i-H;ii1個もしくは複数のJ1Aの事例で置換されていてもよいC1~6アルキル基;iii1個もしくは複数のJ1Bの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~10炭素環もしくは4員~10員の複素環;またはiv1個もしくは複数のJ1Cの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC6~10アリールもしくは5員~10員のヘテロアリール基であり;R2は、i1個もしくは複数のJ2Aの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基;ii1個もしくは複数のJ2Bの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~10炭素環もしくは4員~10員の複素環;またはiii1個もしくは複数のJ2Cの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC6~10アリールもしくは5員~10員のヘテロアリール基であり;R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-H、-D、または1個もしくは複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であり;R7およびR8はそれぞれ独立に、i-H;ii1個もしくは複数のJ7Aの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基;iii1個もしくは複数のJ7Bの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~10炭素環もしくは4員~10員の複素環;またはiv1個もしくは複数のJ7Cの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC6~10アリールもしくは5員~10員のヘテロアリール基であるか;あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成しているか;あるいはYが-C2脂肪族基-R1である場合、R3およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよく;R9は:i-H;ii1個もしくは複数のJ9Aの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基;iii1個もしくは複数のJ9Bの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~10炭素環もしくは4員~10員の複素環;またはiv1個もしくは複数のJ9Cの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC6~10アリールもしくは5員~10員のヘテロアリール基であり;J1A、J2A、J7AおよびJ9Aはそれぞれ独立に、オキソもしくはQであるか;または2個のJ1A、2個のJ2A、2個のJ7Aおよび2個のJ9Aはそれぞれ独立に、それらが結合している原子複数可と一緒になって、1個もしくは複数のJEの事例で置換されていてもよい3員~8員の非芳香環を形成していてもよく;J1B、J2B、J7BおよびJ9Bはそれぞれ独立に、オキソ、Q、または1個もしくは複数のQの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であるか;あるいは2個のJ1B、2個のJ2B、2個のJ3B、2個のJ7Bおよび2個のJ9Bはそれぞれ独立に、それらが結合している原子複数可と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい3員~8員の非芳香環を形成していてもよく;J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、Q、または1個もしくは複数のQの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であるか;あるいは2個のJ1C、2個のJ2C、2個のJ7Cおよび2個のJ9Cはそれぞれ独立に、それらが結合している原子複数可と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい3員~8員の非芳香環を形成していてもよく;Qはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRRa、-CORa、-COORa、-OCORa、-OCOORa、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-NRC=NRNRRa、-OCONRRa、-CONRCOORa、-C=NRRa、-C=NORRa、-SO2NRRa、-NRSO2Ra、-NRSO2NRRa、-OPOORaORa、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよいC3~8炭素環、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環、1個または複数のJFの事例で置換されていてもよいC6~10アリール基および1個または複数のJFの事例で置換されていてもよい5員~10員のヘテロアリール基からなる群から選択され;Raはそれぞれ独立に、i-H;iiハロゲン、オキソ、-CN、-OR、-NRR’、-OCOR、-COR、-CO2R、-CONRR’、-NRCOR、1個もしくは複数のJEの事例で置換されていてもよいC3~8炭素環式基、1個もしくは複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環式基、1個もしくは複数のJFの事例で置換されていてもよいC6~10アリール基および1個もしくは複数のJFの事例で置換されていてもよい5員~10員のヘテロアリール基からなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1~6脂肪族基;iii1個もしくは複数のJEの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~8炭素環式もしくは4員~8員の複素環式基;またはiv1個もしくは複数のJFの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC6~10アリールもしくは5員~10員のヘテロアリール基であるか;あるいはRaは、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環を形成していてもよく;Rはそれぞれ独立に、-H、または1個もしくは複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であり;R’はそれぞれ独立に、-H、または1個もしくは複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であるか;あるいはR’は、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環を形成していてもよく;Rはそれぞれ、1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であり;JDはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され;JEはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルおよび1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基からなる群から選択され;JFはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキルおよび1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~C6脂肪族からなる群から選択され;nは、0または1である]。Qがそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRRa、-CORa、-COORa、-OCORa、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-NRC=NRNRRa、-OCONRRa、-CONRCOORa、-C=NRRa、-C=NORRa、-SO2NRRa、-NRSO2Ra、-NRSO2NRRa、-OPOORaORa、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよいC3~8炭素環、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環、1個または複数のJFの事例で置換されていてもよいC6~10アリール基および1個または複数のJFの事例で置換されていてもよい5員~10員のヘテロアリール基からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。構造式IIによって表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:[式中、環Aは、さらに置換されていてもよい]。環Aが、-Fでさらに置換されていてもよい、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。R1が、置換されていてもよいC1~6アルキルまたは置換されていてもよいC3~8炭素環式基である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。R1が、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、置換されていてもよいC1~6アルキルまたはC3~8シクロアルキルである、請求項5に記載の化合物。R1が、置換されていてもよいC1~6アルキルである、請求項6に記載の化合物。R1が、ハロゲン、-CN、-OHおよび-OC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルである、請求項7に記載の化合物。Qがそれぞれ独立に、ハロゲン;シアノ;ニトロ;-ORa;-SRa;-SORa;-SO2Ra;-NRRa;-CORa;-COORa;-OCORa;-OCOORa;-NRCORa;-CONRRa;-NRCONRRa;-NRCOORa;-NRC=NRNRRa、-OCONRRa;-CONRCOORa;-C=NRRa;-C=NORRa;-SO2NRRa;-NRSO2Ra;-NRSO2NRRa;-OPOORaORa;置換されていてもよいC3~8炭素環式;4員~8員の置換されていてもよいヘテロシクリル;置換されていてもよいフェニル;および置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。Qがそれぞれ独立に、ハロゲン;シアノ;ニトロ;-ORa;-SRa;-SORa;-SO2Ra;-NRRa;-CORa;-COORa;-OCORa;-NRCORa;-CONRRa;-NRCONRRa;-NRCOORa;-NRC=NRNRRa、-OCONRRa;-CONRCOORa;-C=NRRa;-C=NORRa;-SO2NRRa;-NRSO2Ra;-NRSO2NRRa;-OPOORaORa;置換されていてもよいC3~8炭素環式;4員~8員の置換されていてもよいヘテロシクリル;置換されていてもよいフェニル;および置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。Raが、-H、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~6炭素環式、置換されていてもよい4員~8員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールであるか;またはRaが、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5員~8員の複素環式環を形成していてもよい、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。J1A、J2A、J7AおよびJ9Aがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-OCOORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキル、5員~6員の置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいフェニルであり;J1B、J2B、J7BおよびJ9Bがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRaまたはハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基であり;J1C、J2C、J7CおよびJ9Cがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRaまたはハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。J1A、J2A、J7AおよびJ9Aがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキル、またはフェニルであり;J1B、J2B、J7BおよびJ9Bがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRaまたはハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基であり;J1C、J2C、J7CおよびJ9Cがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRaまたはハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基である、請求項12に記載の化合物。R2が、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~8炭素環式、置換されていてもよい4員~8員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリール基である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。R2が、置換されていてもよいC5~C8シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである、請求項14に記載の化合物。R2が、ハロゲン;オキソ;-CN;-OH;-NH2;-NHC1~C6アルキル;-NC1~C6アルキル2;-OCOC1~C6アルキル;-COC1~C6アルキル;-CO2H;-CO2C1~C6アルキル;-OC1~C6アルキル;-OC1~C6ハロアルキル;ならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC5~C8シクロアルキルである、請求項15に記載の化合物。R2が、置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項16に記載の化合物。R2が、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルならびにハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数のJ2Bの事例で置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項17に記載の化合物。R2が、置換されていてもよいC5~C8シクロアルケニルである、請求項14に記載の化合物。R2が、ハロゲン;オキソ;-CN;-OH;-NH2;-NHC1~C6アルキル;-NC1~C6アルキル2;-OCOC1~C6アルキル;-COC1~C6アルキル;-CO2H;-CO2C1~C6アルキル;-OC1~C6アルキル;-OC1~C6ハロアルキル;ならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC5~C8シクロアルケニルである、請求項19に記載の化合物。R2が、置換されていてもよいシクロヘキセニルである、請求項20に記載の化合物。R2が、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルならびにハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数のJ2Bの事例で置換されていてもよいシクロヘキセニルである、請求項21に記載の化合物。JYがそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、Ra、-ORa、-CORaおよび-NRRaからなる群から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。JYがそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OH、-OC1~6アルキル、-Oフェニル、-O5員~6員のヘテロアリール、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2および-COC1~6アルキルからなる群から選択される、請求項23に記載の化合物。JYがそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OH、-OC1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2および-COC1~6アルキルからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。JYがそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、メチル、エチル、-CF3、-OH、-OMe、-NH2および-COMeからなる群から選択される、請求項25に記載の化合物。Yが、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいC4~6シクロアルケニル、-C2脂肪族基-R1、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールであり、ここで、前記C2脂肪族基が置換されていてもよい、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。Yが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいチエニルまたは置換されていてもよいピリジルである、請求項27に記載の化合物。Yが、置換されていてもよいフェニルである、請求項28に記載の化合物。Yが、-C2脂肪族基-R1または置換されていてもよいフェニルであり、ここで、前記C2脂肪族基が置換されていてもよい、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。Yが、-CH2-CH2-R1、-CH=CH-R1もしくは-C≡CR1または置換されていてもよいフェニルである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。Yが、置換されていてもよいC3~6シクロアルキルまたは置換されていてもよいC4~6シクロアルケニルである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。Yが置換されていてもよいC4~6シクロアルケニルである、請求項32に記載の化合物。Yが、置換されていてもよいシクロヘキセニルである、請求項33に記載の化合物。Yが-C2脂肪族基-R1であり、ここで、前記C2脂肪族基が置換されていてもよい、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。Yが、-CH2-CH2-R1、-CH=CH-R1または-C≡CR1である、請求項35に記載の化合物。構造式IIIによって表される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:[式中、環Aはさらに置換されていてもよい]。構造式IVによって表される、請求項37に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:[式中、環Aはさらに置換されていてもよい]。環Aが、-Fでさらに置換されていてもよい、請求項37または38に記載の化合物。構造式Vによって表される、請求項39に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:。R1が、置換されていてもよいC1~6アルキルまたは置換されていてもよいC3~8炭素環式基である、請求項37から40のいずれか一項に記載の化合物。R1が、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、置換されていてもよいC1~6アルキルまたは置換されていてもよいC3~8シクロアルキルである、請求項41に記載の化合物。R1が、置換されていてもよいC1~6アルキルである、請求項42に記載の化合物。R1が、ハロゲン、-CN、-OHおよび-OC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルである、請求項43に記載の化合物。Qがそれぞれ独立に、ハロゲン;シアノ;ニトロ;-ORa;-SRa;-SORa;-SO2Ra;-NRRa;-CORa;-COORa;-OCORa;-OCOORa;-NRCORa;-CONRRa;-NRCONRRa;-NRCOORa;-NRC=NRNRRa、-OCONRRa;-CONRCOORa;-C=NRRa;-C=NORRa;-SO2NRRa;-NRSO2Ra;-NRSO2NRRa;-OPOORaORa;置換されていてもよいC3~8炭素環式;4員~8員の置換されていてもよいヘテロシクリル;置換されていてもよいフェニル;および置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項37から44のいずれか一項に記載の化合物。Qがそれぞれ独立に、ハロゲン;シアノ;ニトロ;-ORa;-SRa;-SORa;-SO2Ra;-NRRa;-CORa;-COORa;-OCORa;-NRCORa;-CONRRa;-NRCONRRa;-NRCOORa;-NRC=NRNRRa、-OCONRRa;-CONRCOORa;-C=NRRa;-C=NORRa;-SO2NRRa;-NRSO2Ra;-NRSO2NRRa;-OPOORaORa;置換されていてもよいC3~8炭素環式;4員~8員の置換されていてもよいヘテロシクリル;置換されていてもよいフェニル;および置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項45に記載の化合物。Raが、-H、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~6炭素環式、置換されていてもよい4員~8員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールであるか;またはRaが、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5員~8員の複素環式環を形成していてもよい、請求項37から46のいずれか一項に記載の化合物。J1A、J2A、J7AおよびJ9Aがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-OCOORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキル、5員~6員の置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいフェニルであり;J1B、J2B、J7BおよびJ9Bがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRaまたはハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基であり;J1C、J2C、J7CおよびJ9Cがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRaまたはハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基である、請求項37から47のいずれか一項に記載の化合物。J1A、J2A、J7AおよびJ9Aがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキル、またはフェニルであり;J1B、J2B、J7BおよびJ9Bがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRaまたはハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基であり;J1C、J2C、J7CおよびJ9Cがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRaまたはハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基である、請求項48に記載の化合物。R2が、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~8炭素環式、置換されていてもよい4員~8員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリール基である、請求項37から49のいずれか一項に記載の化合物。R2が置換されていてもよいC5~C8シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである、請求項50の化合物。R2が、ハロゲン;オキソ;-CN;-OH;-NH2;-NHC1~C6アルキル;-NC1~C6アルキル2;-OCOC1~C6アルキル;-COC1~C6アルキル;-CO2H;-CO2C1~C6アルキル;-OC1~C6アルキル;-OC1~C6ハロアルキル;ならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC5~C8シクロアルキルである、請求項51に記載の化合物。R2が置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項52に記載の化合物。R2が、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルならびにハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数のJ2Bの事例で置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項53に記載の化合物。J2Bが、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルを包含する、請求項54に記載の化合物。J2Bが、-OHを包含する、請求項55に記載の化合物。Yが、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいC4~6シクロアルケニル、-C2脂肪族基-R1、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールであり、ここで、前記C2脂肪族基が置換されていてもよい、請求項37から56のいずれか一項に記載の化合物。R3、R4、R5およびR6がそれぞれ独立に、-Hもしくは置換されていてもよいC1~6アルキル基であるか;またはR3が、R7およびそれが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい、請求項1から57のいずれか一項に記載の化合物。R3、R4、R5およびR6がそれぞれ独立に、-Hまたは置換されていてもよいC1~6アルキル基で発明の要旨本発明は一般に、HCV感染などのフラビウイルス感染を処置または予防するために有用な化合物に関する。一実施形態では、本発明は、構造式IもしくはIIによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする:[式中、変数記号は下記に記載されているとおりである:環Aは、-Dジュウテリウム、ハロゲン、-CN、C1~6アルキルおよびC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、Yは、C3~8炭素環、5員~8員の複素環、-C2脂肪族基-R1、C6~10アリールまたは5員~10員のヘテロアリールであり、ここで、前記炭素環、複素環、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、アジド、Ra、-SO2Ra、-ORa、-CORa、-NRRa、-COORa、-OCORa、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、-SO2NRRa、-NRSO2Ra、-NRSO2NRRaおよび-NRC=NRNRRaからなる群から独立に選択される1個または複数のJYの事例で置換されていてもよく、前記C2脂肪族基は、ハロゲン、-CN、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R1は、-Hか、またはC1~6アルキル、C3~10炭素環式、4員~10員の複素環式、C6~10アリールまたは5員~10員のヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基は、1個または複数のJ1Aの事例で置換されていてもよく、前記炭素環式および複素環式基はそれぞれ独立に、1個または複数のJ1Bの事例で置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立に、1個または複数のJ1Cの事例で置換されていてもよく、R2は、C1~6脂肪族、C3~10炭素環式、4員~10員の複素環式、C6~10アリールまたは5員~10員のヘテロアリール基であり、ここで、前記脂肪族基は、1個または複数のJ2Aの事例で置換されていてもよく、前記炭素環式および複素環式基はそれぞれ独立に、1個または複数のJ2Bの事例で置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立に、1個または複数のJ2Cの事例で置換されていてもよく、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-H、-Dか、または1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であり、R7およびR8はそれぞれ独立に、-Hか、またはC1~6脂肪族、C3~10炭素環式、4員~10員の複素環式、C6~10アリールまたは5員~10員のヘテロアリール基であり、ここで、前記脂肪族基は、1個または複数のJ7Aの事例で置換されていてもよく、前記炭素環式および複素環式基はそれぞれ独立に、1個または複数のJ7Bの事例で置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立に、1個または複数のJ7Cの事例で置換されていてもよいか;またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環式環などの4員~10員の複素環式環例えば単環式、二環式または三環式環、縮合環、橋かけ環またはスピロ環を形成しており、Yが-C2脂肪族基-R1である場合、R3およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよく、R9は:i-H;ii1個または複数のJ9Aの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基;iii1個または複数のJ9Bの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~10炭素環もしくは4員~10員の複素環;またはiv1個または複数のJ9Cの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC6~10アリールもしくは5員~10員のヘテロアリール基であり;J1A、J2A、J7AおよびJ9Aはそれぞれ独立に、オキソ、Qであるか;または2個のJ1A、2個のJ2A、2個のJ7Aおよび2個のJ9Aはそれぞれ独立に、それらが結合している原子複数可と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい3員~8員の非芳香環を形成していてもよく、J1B、J2B、J7BおよびJ9Bはそれぞれ独立に、オキソ、またはQか、または1個または複数のQの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であるか;または2個のJ1B、2個のJ2B、2個のJ3B、2個のJ7Bおよび2個のJ9Bはそれぞれ独立に、それらが結合している原子複数可と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい3員~8員の非芳香環を形成していてもよく、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、Qか、または1個または複数のQの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であるか;または2個のJ1C、2個のJ2C、2個のJ7Cおよび2個のJ9Cはそれぞれ独立に、それらが結合している原子複数可と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい3員~8員の非芳香環を形成していてもよく、Qはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRRa、-CORa、-COORa、-OCORa、-OCOORa、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-NRC=NRNRRa、-OCONRRa、-CONRCOORa、-C=NRRa、-C=NORRa、-SO2NRRa、-NRSO2Ra、-NRSO2NRRa、-OPOORaORa、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよいC3~8炭素環、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環、1個または複数のJFの事例で置換されていてもよいC6~10アリール基および1個または複数のJFの事例で置換されていてもよい5員~10員のヘテロアリール基からなる群から選択され;別法では、Qはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRRa、-CORa、-COORa、-OCORa、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-NRC=NRNRRa、-OCONRRa、-CONRCOORa、-C=NRRa、-C=NORRa、-SO2NRRa、-NRSO2Ra、-NRSO2NRRa、-OPOORaORa、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよいC3~8炭素環、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環、1個または複数のJFの事例で置換されていてもよいC6~10アリール基および1個または複数のJFの事例で置換されていてもよい5員~10員のヘテロアリール基からなる群から選択され、Raはそれぞれ独立に、i-H;iiハロゲン、オキソ、-CN、-OR、-NRR’、-OCOR、-COR’’、-CO2R、-CONRR’、-NRCOR、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよいC3~8炭素環式基、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環式基、1個または複数のJFの事例で置換されていてもよいC6~10アリール基および1個または複数のJFの事例で置換されていてもよい5員~10員のヘテロアリール基からなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6脂肪族基;iii1個または複数のJEの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~8炭素環式もしくは4員~8員の複素環式基;またはiv1個または複数のJFの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC6~10アリールもしくは5員~10員のヘテロアリール基であるか、またはRaは、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環を形成していてもよく、Rはそれぞれ独立に、-Hか、または1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であり、R’はそれぞれ独立に、-Hか、または1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であるか;またはR’は、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環を形成していてもよく、R’’はそれぞれ、1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であり、JDはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、JEはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルおよび1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基からなる群から選択され、JFはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキルおよび1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~C6脂肪族からなる群から選択され、nは0または1である]。R3およびR7が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成する例示的な複素環式環には、が包含される。一部の実施形態では、環D1~D7中のR8はそれぞれ独立に、-Hか、または置換されていてもよいC1~6アルキルである。他の実施形態では、環D1~D7中のR8はそれぞれ独立に、-HまたはC1~6アルキルである。他の実施形態では、本発明は、構造式IIIもしくはIVによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする:[式中、構造式IIIおよびIVの変数記号の値は独立に、下記に記載されているとおりである:環Aは、-Dジュウテリウム、ハロゲン、-CN、C1~6アルキルおよびC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、R1は、-Hか、またはC1~6アルキル、C3~10炭素環式、4員~10員の複素環式、C6~10アリールまたは5員~10員のヘテロアリール基であり、ここで、前記脂肪族基は、1個または複数のJ1Aの事例で置換されていてもよく、前記炭素環式および複素環式基はそれぞれ独立に、1個または複数のJ1Bの事例で置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立に、1個または複数のJ1Cの事例で置換されていてもよく、R2は、C1~6脂肪族、C3~10炭素環式、4員~10員の複素環式、C6~10アリールまたは5員~10員のヘテロアリール基であり、ここで、前記脂肪族基は、1個または複数のJ2Aの事例で置換されていてもよく、前記炭素環式および複素環式基はそれぞれ独立に、1個または複数のJ2Bの事例で置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立に、1個または複数のJ2Cの事例で置換されていてもよく、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-H、-Dジュウテリウムか、または1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であり、R3およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環4員~8員の複素環式環などを形成していてもよく、R7およびR8はそれぞれ独立に、-Hか、またはC1~6脂肪族、C3~10炭素環式、4員~10員の複素環式、C6~10アリールまたは5員~10員のヘテロアリール基であり、ここで、前記脂肪族基は、1個または複数のJ7Aの事例で置換されていてもよく、前記炭素環式および複素環式基はそれぞれ独立に、1個または複数のJ7Bの事例で置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立に、1個または複数のJ7Cの事例で置換されていてもよいか、またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環式環などの4員~10員の複素環式環例えば単環式、二環式または三環式環、縮合環、橋かけ環またはスピロ環を形成していてもよく、R9は:i-H;ii1個または複数のJ9Aの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基;iii1個または複数のJ9Bの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~10炭素環もしくは4員~10員の複素環;またはiv1個または複数のJ9Cの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC6~10アリールもしくは5員~10員のヘテロアリール基であり、J1A、J2A、J7AおよびJ9Aはそれぞれ独立に、オキソまたはQであるか;または2個のJ1A、2個のJ2A、2個のJ7Aおよび2個のJ9Aはそれぞれ独立に、それらが結合している原子複数可と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい3員~8員の非芳香族炭素環式または複素環式環を形成していてもよく、J1B、J2B、J7BおよびJ9Bはそれぞれ独立に、オキソ、またはQか、または1個または複数のQの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であるか;または2個のJ1B、2個のJ2B、2個のJ3B、2個のJ7Bおよび2個のJ9Bはそれぞれ独立に、それらが結合している原子複数可と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい3員~8員の非芳香環炭素環式または複素環式を形成していてもよく、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、Qか、または1個または複数のQの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であるか;または2個のJ1C、2個のJ2C、2個のJ7Cおよび2個のJ9Cはそれぞれ独立に、それらが結合している原子複数可と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい3員~8員の非芳香環炭素環式または複素環式を形成していてもよく、Qはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRRa、-CORa、-COORa、-OCORa、-OCOORa、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-NRC=NRNRRa、-OCONRRa、-CONRCOORa、-C=NRRa、-C=NORRa、-SO2NRRa、-NRSO2Ra、-NRSO2NRRa、-OPOORaORa、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよいC3~8炭素環、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環、1個または複数のJFの事例で置換されていてもよいC6~10アリール基および1個または複数のJFの事例で置換されていてもよい5員~10員のヘテロアリール基からなる群から選択され;別法では、Qはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRRa、-CORa、-COORa、-OCORa、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-NRC=NRNRRa、-OCONRRa、-CONRCOORa、-C=NRRa、-C=NORRa、-SO2NRRa、-NRSO2Ra、-NRSO2NRRa、-OPOORaORa、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよいC3~8炭素環、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環、1個または複数のJFの事例で置換されていてもよいC6~10アリール基および1個または複数のJFの事例で置換されていてもよい5員~10員のヘテロアリール基からなる群から選択され;Raはそれぞれ独立に、i-H;iiハロゲン、オキソ、-CN、-OR、-NRR’、-OCOR、-COR’’、-CO2R、-CONRR’、-NRCOR、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよいC3~8炭素環式基、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環式基、1個または複数のJFの事例で置換されていてもよいC6~10アリール基および1個または複数のJFの事例で置換されていてもよい5員~10員のヘテロアリール基からなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6脂肪族基;iii1個または複数のJEの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~8炭素環式もしくは4員~8員の複素環式基;またはiv1個または複数のJFの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC6~10アリールもしくは5員~10員のヘテロアリール基であるか、またはRaは、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環を形成していてもよく、Rはそれぞれ独立に、-Hか、または1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であり、R’はそれぞれ独立に、-Hか、または1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であるか;またはR’は、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環を形成していてもよく、R’’はそれぞれ、1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であり、JDはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、JEはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルおよび1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基からなる群から選択され、JFはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキルおよび1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~C6脂肪族からなる群から選択され、nは0または1である]。さらに他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている本発明の化合物例えば請求項および図1~3に記載されている化合物から選択される化合物、例えば構造式I~XIII、XXおよびXXIのいずれか一つによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩などと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を対象とする。さらに他の実施形態では、本発明は、被験体においてHCV感染を処置する方法を提供し、その方法は、被験体に、治療的有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物本明細書に記載されている本発明の化合物例えば請求項および図1~3に記載されている化合物から選択される化合物、例えば構造式I~XIII、XXおよびXXIのいずれか一つによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩などを投与することを含む。さらに他の実施形態では、本発明は、被験体においてHCVポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法を対象とし、その方法は、被験体に、治療的有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物例えば請求項および図1~3に記載されている化合物から選択される化合物、例えば構造式I~XIII、XXおよびXXIのいずれか一つによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩などを投与することを含む。さらに他の実施形態では、本発明は、生物学的invitro試料においてHCVポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法を対象とし、その方法は、その試料に、有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物例えば請求項および図1~3に記載されている化合物から選択される化合物、例えば構造式I~XIII、XXおよびXXIのいずれか一つによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩などを投与することを含む。本発明はまた、被験体においてHCV感染を処置するか、または被験体においてHCVポリメラーゼの活性を阻害または低減するための医薬品を製造するための、本明細書に記載されている本発明の化合物例えば請求項および図1~3に記載されている化合物、例えば構造式I~XIII、XXおよびXXIによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩などの使用を提供する。また、本明細書では、被験体においてHCV感染を処置するか、または被験体においてHCVポリメラーゼの活性を阻害または低減するための、本明細書に記載されている本発明の化合物例えば請求項および図1~3に記載されている化合物、例えば構造式I~XIII、XXおよびXXIによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩などの使用を提供する。特定の理論には束縛されないが、本発明の化合物は一般に、NS5B阻害薬である。発明の詳細な説明本発明の化合物は、請求項に記載されているとおりである。一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造式I~XIII、XXおよびXXIのいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、その変数記号はそれぞれ独立に、請求項のいずれか一項に記載されているとおりである。一部の実施形態では、本発明の化合物は、図1、2および3に示されている任意の化学式によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造式I~XIII、XXおよびXXIのいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、その変数記号はそれぞれ独立に、図1、2および3中の化学式に示されているとおりである。一実施形態では、本発明の化合物は、構造式Iによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である:構造式Iの変数記号の値の第1セットは、次のとおりである:環Aは、-D、ハロゲン、-CN、C1~6アルキルおよびC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい。一態様では、環Aは、-Fでさらに置換されていてもよい。別法では、環Aは、さらに置換されていない。Yは、C3~8炭素環、5員~8員の複素環、-C2脂肪族基-R1、C6~10アリールまたは5員~10員のヘテロアリールであり、ここで、前記炭素環、複素環、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立に、1個または複数のJYの事例で置換されていてもよく、前記C2脂肪族基は、ハロゲン、-CN、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一般に、Yは、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいC4~6シクロアルケニル、-C2脂肪族基-R1、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールであり、ここで、前記C2脂肪族基は、置換されていてもよい。一態様では、Yは、-C2脂肪族基-R1または置換されていてもよいフェニルであり、ここで、前記C2脂肪族基は、置換されていてもよい。他の態様では、Yは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいチエニルまたは置換されていてもよいピリジルである。特に、Yはフェニルである。さらに他の態様では、Yは、置換されていてもよいC3~6シクロアルキルまたは置換されていてもよいC4~6シクロアルケニルである。さらに他の態様では、Yは、置換されていてもよいC4~6シクロアルケニルである。さらに他の態様では、Yは、置換されていてもよいシクロヘキセニルである。さらに他の態様では、Yは、-C2脂肪族基-R1であり、ここで、前記C2脂肪族基は、置換されていてもよい。さらに他の態様では、Yは、-CH2-CH2-R1、-CH=CH-R1または-C≡CR1である。R1は、i-H;ii1個または複数のJ1Aの事例で置換されていてもよいC1~6アルキル基;iii1個または複数のJ1Bの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~10炭素環もしくは4員~10員の複素環;またはiv1個または複数のJ1Cの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC6~10アリールもしくは5員~10員のヘテロアリール基である。一態様では、R1は、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC3~8炭素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールである。他の態様では、R1は、置換されていてもよいC1~6アルキルまたは置換されていてもよいC3~8炭素環式基である。さらに他の態様では、R1は、置換されていてもよいC1~6アルキルまたはC3~8シクロアルキルである。さらに他の態様では、R1は、置換されていてもよいC1~6アルキルである。さらに他の態様では、R1は、置換されていてもよいt-ブチルまたはイソプロピルである。さらに他の態様では、R1は、置換されていてもよいシクロプロピルである。R2は、i1個または複数のJ2Aの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基;ii1個または複数のJ2Bの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~10炭素環もしくは4員~10員の複素環;またはiii1個または複数のJ2Cの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC6~10アリールもしくは5員~10員のヘテロアリール基である。一態様では、R2は、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~8炭素環式、置換されていてもよい4員~8員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリール基である。他の態様では、R2は、置換されていてもよいC5~C8シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである。さらに他の態様では、R2は、置換されていてもよいC5~C8シクロアルキルである。さらに他の態様では、R2は、置換されていてもよいシクロヘキシルである。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-H、-Dか、または1個または複数のJDの事例で独立に置換されていてもよいC1~6脂肪族基である。Yが-C2脂肪族基-R1である場合、R3およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。一態様では、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hまたは置換されていてもよいC1~6アルキル基であるか;またはYが-C2脂肪族基-R1である場合、R3はR7およびそれが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。他の態様では、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hか、またはハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであるか;または、Yが-C2脂肪族基-R1である場合、R3は、R7およびそれが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。さらに他の態様では、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hか、またはハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであるか;または、Yが-C2脂肪族基-R1である場合、R3は、R7およびそれが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。R3およびR7で形成される複素環式環の例には、下式が包含される:[式中、環D1~D7はそれぞれ独立に、さらに置換されていてもよい]。R7およびR8はそれぞれ独立に、i-H;ii1個または複数のJ7Aの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基;iii1個または複数のJ7Bの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~10炭素環もしくは4員~10員の複素環;またはiv1個または複数のJ7Cの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC6~10アリールもしくは5員~10員のヘテロアリール基であるか;またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成している。一態様では、R7およびR8はそれぞれ独立に、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~8炭素環式または置換されていてもよい4員~8員の複素環式基であるか、またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成している。他の態様では、R7およびR8はそれぞれ独立に、-Hまたは置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC3~8炭素環式または置換されていてもよい4員~8員の複素環式基であるか;またはR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。さらに他の態様では、R7およびR8はそれぞれ独立に、-H;ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキル;またはハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~8炭素環式もしくは4員~8員の複素環式基であるか;またはR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。さらに他の態様では、R7およびR8はそれぞれ独立に、-Hか、またはハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであるか;またはR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。さらに他の態様では、R7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成している。R7およびR8で形成される複素環式環は、橋かけ環またはスピロ環であってよい。R9は、i-H;ii1個または複数のJ9Aの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基;iii1個または複数のJ9Bの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~10炭素環もしくは4員~10員の複素環;またはiv1個または複数のJ9Cの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC6~10アリールもしくは5員~10員のヘテロアリール基である。一態様では、R9は、-Hか、またはハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルである。他の態様では、R9は、-HまたはC1~6アルキルである。さらに他の態様では、R9は、-Hである。JYはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、アジド、Ra、-SO2Ra、-ORa、-CORa、-NRRa、-COORa、-OCORa、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、-SO2NRRa、-NRSO2Ra、-NRSO2NRRaおよび-NRC=NRNRRaからなる群から選択される。JYの典型的な例には、ハロゲン、-CN、ニトロ、Ra、-ORa、-CORaおよび-NRRaが包含される。JYのより典型的な例には、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OH、-OC1~6アルキル、-Oフェニル、-O5員~6員のヘテロアリール、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2および-COC1~6アルキルが包含される。JYのより典型的な例には、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OH、-OC1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2および-COC1~6アルキルが包含される。JYのより典型的な例には、ハロゲン、-CN、ニトロ、メチル、エチル、-CF3、-OH、-OMe、-NH2および-COMeが包含される。J1A、J2A、J7AおよびJ9Aはそれぞれ独立に、オキソまたはQであるか;または2個のJ1A、2個のJ2A、2個のJ7Aおよび2個のJ9Aはそれぞれ独立に、それらが結合している原子複数可と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい3員~8員の非芳香環を形成していてもよい。J1A、J2AおよびJ7Aの典型的な例には独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-OCOORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキル、5員~6員の置換されていてもよいヘテロシクリルおよび置換されていてもよいフェニルが包含される。J1A、J2AおよびJ7Aのより典型的な例には独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルが包含される。J9Aの典型的な例には、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-OCOORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキル、フェニルならびにオキソおよびC1~6アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい5員~6員の複素環が包含される。J9Aのより典型的な例には、-OCORa、-OCOORa、フェニルならびにオキソおよびC1~6アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい5員~6員の複素環が包含される。J9Aのより典型的な例には、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルが包含される。J1B、J2B、J7BおよびJ9Bはそれぞれ独立に、オキソ、Qか、または1個または複数のQの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であるか;または2個のJ1B、2個のJ2B、2個のJ3B、2個のJ7Bおよび2個のJ9Bはそれぞれ独立に、それらが結合している原子複数可と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい3員~8員の非芳香環を形成していてもよい。J1B、J2B、J7BおよびJ9Bの典型的な例には独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRaならびにハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基が包含される。J1B、J2B、J7BおよびJ9Bのより典型的な例には独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルならびにハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキル、-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルが包含される。J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、Qか、または1個または複数のQの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であるか;または2個のJ1C、2個のJ2C、2個のJ7Cおよび2個のJ9Cはそれぞれ独立に、それらが結合している原子複数可と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい3員~8員の非芳香環を形成していてもよい。J1C、J2C、J7CおよびJ9Cの典型的な例には独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRaならびにハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基が包含される。Qはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRRa、-CORa、-COORa、-OCORa、-OCOORa、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-NRC=NRNRRa、-OCONRRa、-CONRCOORa、-C=NRRa、-C=NORRa、-SO2NRRa、-NRSO2Ra、-NRSO2NRRa、-OPOORaORa、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよいC3~8炭素環、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環、1個または複数のJFの事例で置換されていてもよいC6~10アリール基および1個または複数のJFの事例で置換されていてもよい5員~10員のヘテロアリール基からなる群から選択される。別法では、Qはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRRa、-CORa、-COORa、-OCORa、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-NRC=NRNRRa、-OCONRRa、-CONRCOORa、-C=NRRa、-C=NORRa、-SO2NRRa、-NRSO2Ra、-NRSO2NRRa、-OPOORaORa、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよいC3~8炭素環、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環、1個または複数のJFの事例で置換されていてもよいC6~10アリール基および1個または複数のJFの事例で置換されていてもよい5員~10員のヘテロアリール基からなる群から選択される。Qの典型的な例には、ハロゲン;シアノ;ニトロ;-ORa;-SRa;-SORa;-SO2Ra;-NRRa;-CORa;-COORa;-OCORa;-OCOORa;-NRCORa;-CONRRa;-NRCONRRa;-NRCOORa;-NRC=NRNRRa、-OCONRRa;-CONRCOORa;-C=NRRa;-C=NORRa;-SO2NRRa;-NRSO2Ra;-NRSO2NRRa;-OPOORaORa;置換されていてもよいC3~8炭素環式;4員~8員の置換されていてもよいヘテロシクリル;置換されていてもよいフェニル;および置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールが包含される。別法では、Qの典型的な例には、ハロゲン;シアノ;ニトロ;-ORa;-SRa;-SORa;-SO2Ra;-NRRa;-CORa;-COORa;-OCORa;NRCORa;-CONRRa;-NRCONRRa;-NRCOORa;-NRC=NRNRRa、-OCONRRa;-CONRCOORa;-C=NRRa;-C=NORRa;-SO2NRRa;-NRSO2Ra;-NRSO2NRRa;-OPOORaORa;置換されていてもよいC3~8炭素環式;4員~8員の置換されていてもよいヘテロシクリル;置換されていてもよいフェニル;および置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールが包含される。Raはそれぞれ独立に、i-H;iiハロゲン、オキソ、-CN、-OR、-NRR’、-OCOR、-COR、-CO2R、-CONRR’、-NRCOR、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよいC3~8炭素環式基、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環式基、1個または複数のJFの事例で置換されていてもよいC6~10アリール基および1個または複数のJFの事例で置換されていてもよい5員~10員のヘテロアリール基からなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6脂肪族基;iii1個または複数のJEの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~8炭素環式もしくは4員~8員の複素環式基;またはiv1個または複数のJFの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいC6~10アリールもしくは5員~10員のヘテロアリール基であるか;またはRaは、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環を形成していてもよい。一態様では、Raは、-H、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~6炭素環式、置換されていてもよい4員~8員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールであるか;またはRaは、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5員~8員の複素環式環を形成していてもよい。他の態様では、Raは、-H、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC3~6炭素環式、置換されていてもよい4員~8員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールであるか;または、Raは、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5員~8員の複素環式環を形成していてもよい。Rはそれぞれ独立に、-Hか、または1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基である。R’はそれぞれ独立に、-Hか、または1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基であるか;またはR’は、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~8員の複素環を形成していてもよい。Rはそれぞれ、1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~6脂肪族基である。JDはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される。JEはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルおよび1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基からなる群から選択される。JFはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキルおよび1個または複数のJDの事例で置換されていてもよいC1~C6脂肪族からなる群から選択される。nの値は、0または1である。典型的には、nは0である。構造式Iの変数記号の値の第2のセットは次のとおりである:環Aは、-Fでさらに置換されていてもよい。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第3のセットは次のとおりである:R1は、置換されていてもよいC1~6アルキルまたは置換されていてもよいC3~8炭素環式基である。R1のための適切な置換基は、構造式Iの変数記号の第1のセットにおいて上記されたとおりである。一態様では、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、置換されていてもよいC1~6アルキルまたはC3~8シクロアルキルである。他の態様では、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルである。さらに他の態様では、R1は、ハロゲン、-CN、-OHおよび-OC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第4のセットは次のとおりである:R1は、構造式Iの変数記号の値の第1から第3のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Qはそれぞれ独立に、ハロゲン;シアノ;ニトロ;-ORa;-SRa;-SORa;-SO2Ra;-NRRa;-CORa;-COORa;-OCORa;-OCORa;-NRCORa;-CONRRa;-NRCONRRa;-NRCOORa;-NRC=NRNRRa、-OCONRRa;-CONRCOORa;-C=NRRa;-C=NORRa;-SO2NRRa;-NRSO2Ra;-NRSO2NRRa;-OPOORaORa;置換されていてもよいC3~8炭素環式;4員~8員の置換されていてもよいヘテロシクリル;置換されていてもよいフェニル;および置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールからなる群から選択される。別法では、Qはそれぞれ独立に、ハロゲン;シアノ;ニトロ;-ORa;-SRa;-SORa;-SO2Ra;-NRRa;-CORa;-COORa;-OCORa;-NRCORa;-CONRRa;-NRCONRRa;-NRCOORa;-NRC=NRNRRa、-OCONRRa;-CONRCOORa;-C=NRRa;-C=NORRa;-SO2NRRa;-NRSO2Ra;-NRSO2NRRa;-OPOORaORa;置換されていてもよいC3~8炭素環式;4員~8員の置換されていてもよいヘテロシクリル;置換されていてもよいフェニル;および置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールからなる群から選択される。C3~8炭素環式、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール基のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第5のセットは次のとおりである:R1は、構造式Iの変数記号の値の第1から第3のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Qはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第4のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Raは、-H、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~6炭素環式、置換されていてもよい4員~8員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールであるか;またはRaは、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5員~8員の複素環式環を形成していてもよい。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第6のセットは次のとおりである:R1は、構造式Iの変数記号の値の第1から第3のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Qはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第4のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式Iの変数記号の値の第1から第5のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7AおよびJ9Aはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-OCOORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキル、5員~6員の置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいフェニルである。別法では、J1A、J2A、J7AおよびJ9Aはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルまたはフェニルである。J1B、J2B、J7BおよびJ9Bはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRaまたは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基である。J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRaまたは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基である。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第7のセットは次のとおりである:R1は、構造式Iの変数記号の値の第1から第3のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Qはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第4のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式Iの変数記号の値の第1から第5のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第6のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。R2は、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~8炭素環式、置換されていてもよい4員~8員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリール基である。一態様では、R2は、置換されていてもよいC5~C8シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである。C1~6脂肪族、C3~8炭素環式、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール基のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の第1のセットにおいて上記されたとおりである。他の態様では、R2は、ハロゲン;オキソ;-CN;-OH;-NH2;-NHC1~C6アルキル;-NC1~C6アルキル2;-OCOC1~C6アルキル;-COC1~C6アルキル;-CO2H;-CO2C1~C6アルキル;-OC1~C6アルキル;-OC1~C6ハロアルキル;およびハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC5~C8シクロアルキルである。さらに他の態様では、R2は、ハロゲン;オキソ;-CN;-OH;-NH2;-NHC1~C6アルキル;-NC1~C6アルキル2;-OCOC1~C6アルキル;-COC1~C6アルキル;-CO2H;-CO2C1~C6アルキル;-OC1~C6アルキル;-OC1~C6ハロアルキル;ならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである。さらに他の態様では、R2は、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルならびにハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第8のセットは次のとおりである:R1は、構造式Iの変数記号の値の第1から第3のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Qはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第4のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式Iの変数記号の値の第1から第5のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第6のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。R2は、構造式Iの変数記号の値の第1から第7のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。JYはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、Ra、-ORa、-CORaおよび-NRRaからなる群から選択される。一態様では、JYはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OH、-OC1~6アルキル、-Oフェニル、-O5員~6員のヘテロアリール、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2および-COC1~6アルキルからなる群から選択される。他の態様では、JYはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OH、-OC1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2および-COC1~6アルキルからなる群から選択される。さらに他の態様では、JYはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、メチル、エチル、-CF3、-OH、-OMe、-NH2および-COMeからなる群から選択される。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第9のセットは次のとおりである:R1は、構造式Iの変数記号の値の第1から第3のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Qはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第4のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式Iの変数記号の値の第1から第5のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第6のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。R2は、構造式Iの変数記号の値の第1から第7のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。JYはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第8のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Yは、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいC4~6シクロアルケニル、-C2脂肪族基-R1、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールであり、ここで、前記C2脂肪族基は、置換されていてもよい。一態様では、Yは、-C2脂肪族基-R1または置換されていてもよいフェニルであり、ここで、前記C2脂肪族基は、置換されていてもよい。他の態様では、Yは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいチエニルまたは置換されていてもよいピリジルである。さらに他の態様では、Yは、置換されていてもよいフェニルである。Yの値のための適切な置換基は、構造式Iの変数記号の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第10のセットは次のとおりである:R1は、構造式Iの変数記号の値の第1から第3のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Qはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第4のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式Iの変数記号の値の第1から第5のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第6のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。R2は、構造式Iの変数記号の値の第1から第7のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。JYはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第8のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Yは、置換されていてもよいC3~6シクロアルキルまたは置換されていてもよいC4~6シクロアルケニルである。一態様では、Yは、置換されていてもよいC4~6シクロアルケニルである。他の態様では、Yは、置換されていてもよいシクロヘキセニルである。Yの値のための適切な置換基は、構造式Iの変数記号の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第11のセットは次のとおりである:R1は、構造式Iの変数記号の値の第1から第3のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Qはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第4のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式Iの変数記号の値の第1から第5のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第6のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。R2は、構造式Iの変数記号の値の第1から第7のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Yは、構造式Iの変数記号の値の第1、第9および第10のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。JYはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、Ra、-ORa、-CORaおよび-NRRaからなる群から選択される。一態様では、JYはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OH、-OC1~6アルキル、-Oフェニル、-O5員~6員のヘテロアリール、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2および-COC1~6アルキルからなる群から選択される。他の態様では、JYはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-OH、-OC1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2および-COC1~6アルキルからなる群から選択される。さらに他の態様では、JYはそれぞれ独立に、ハロゲン、-CN、ニトロ、メチル、エチル、-CF3、-OH、-OMe、-NH2および-COMeからなる群から選択される。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第12のセットは次のとおりである:R1は、構造式Iの変数記号の値の第1から第3のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Qはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第4のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式Iの変数記号の値の第1から第5のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第6のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。R2は、構造式Iの変数記号の値の第1から第7のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。Yは、-C2脂肪族基-R1であり、ここで、前記C2脂肪族基は、置換されていてもよい。一態様では、Yは、-CH2-CH2-R1、-CH=CH-R1または-C≡CR1である。-C2脂肪族基-R1のC2脂肪族基のための適切な置換基の典型的な例には、ハロゲン、-CN、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシおよびメトキシが包含される。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第13のセットは次のとおりである:R1、R2、Q、Y、JY、Ra、J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第13のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hまたは置換されていてもよいC1~6アルキル基であるか;またはR3は、R7およびそれが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。R3、R4、R5およびR6の値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第14のセットは次のとおりである:R1、R2、Q、Y、JY、Ra、J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第13のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hまたは置換されていてもよいC1~6アルキル基であり;R7およびR8はそれぞれ独立に、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~8炭素環式または置換されていてもよい4員~8員の複素環式基であるか、またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成している。R3、R4、R5およびR6の値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第15のセットは次のとおりである:R1、R2、Q、Y、JY、Ra、J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第13のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hか、またはハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであり;R7およびR8はそれぞれ独立に、-H;ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキル;またはハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~8炭素環式もしくは4員~8員の複素環式基であるか;またはR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよいか;またはR3およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第16のセットは次のとおりである:R1、R2、Q、Y、JY、Ra、J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第13のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hまたは置換されていてもよいC1~6アルキルであり;R7およびR8はそれぞれ独立に、-Hか、または置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC3~8炭素環式または置換されていてもよい4員~8員の複素環式基であるか;またはR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。R3、R4、R5、R6、R7およびR8の値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第15のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第17のセットは次のとおりである:R1、R2、Q、Y、JY、Ra、J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第13のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hか、またはハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであり;R7およびR8はそれぞれ独立に、-Hか、またはハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであるか;またはR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第18のセットは次のとおりである:R1、R2、Q、Y、JY、Ra、J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第13のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第13から第17のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。R7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい橋かけ環またはスピロ環などの4員~10員の複素環式環を形成している。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第19のセットは次のとおりである:R1、R2、Q、Y、JY、Ra、J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第13のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。R4、R5、R6およびR8はそれぞれ独立に、-Hか、またはハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであり;R3およびR7は、それらが結合している原子複数可と一緒になって、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成している。R3およびR7で形成される複素環式環の例には、下式が包含される:[式中、環D1~D7はそれぞれ独立に、さらに置換されていてもよい]。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第20のセットは次のとおりである:R1は、ハロゲン、-CN、-OHおよび-OC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルである。R2は、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~8炭素環式、置換されていてもよい4員~8員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリール基である。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hか、または置換されていてもよいC1~6アルキル基であり;R7およびR8はそれぞれ独立に、-H、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~8炭素環式であるか;またはR3およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよいか;またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの変数記号の値の第21のセットにおいて、nは0であり、構造式Iの残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値のいずれかのセットにおいて上記されたとおりである。他の実施形態では、本発明の化合物は、構造式IIによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である:構造式IIの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1から第21のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。構造式IIの変数記号の第22のセットにおいて、nは0であり、構造式IIの残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値のいずれかのセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIの変数記号の第23のセットにおいて、R3およびR7は、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していなくてもよく、構造式IIの残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値のいずれかのセットにおいて上記されたとおりである。他の実施形態では、本発明の化合物は、構造式IIIおよびVIIIによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である:構造式IIIおよびVIIIの変数記号の第1から第21のセットはそれぞれ独立に、それぞれ適用可能な限り、構造式Iの変数記号の値の第1から第18のセットにおいて上記されたとおりである。環Pは、置換されていてもよい。環Pのための適切な置換基は、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいてJYのために上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の第22のセットにおいて、nは0であり、構造式IIIおよびVIIIの残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値のいずれかのセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIの変数記号の第23のセットにおいて、R3およびR7は、1個または複数のJEの事例で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していなくてもよく、構造式IIIの残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号のいずれかのセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットは、次のとおりである:R1は、置換されていてもよいC1~6アルキルまたは置換されていてもよいC3~8炭素環式基である。R1の値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。一態様では、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいC1~6アルキルまたはC3~8シクロアルキルである。他の態様では、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルである。さらに他の態様では、R1は、ハロゲン、-CN、-OHおよび-OC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルである。さらに他の態様では、R1は、ハロゲン、-CN、-OHおよび-OC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいt-ブチルまたはイソプロピルである。Qはそれぞれ独立に、ハロゲン;シアノ;ニトロ;-ORa;-SRa;-SORa;-SO2Ra;-NRRa;-CORa;-COORa;-OCORa;-OCOORa;-NRCORa;-CONRRa;-NRCONRRa;-NRCOORa;-NRC=NRNRRa、-OCONRRa;-CONRCOORa;-C=NRRa;-C=NORRa;-SO2NRRa;-NRSO2Ra;-NRSO2NRRa;-OPOORaORa;置換されていてもよいC3~8炭素環式;4員~8員の置換されていてもよいヘテロシクリル;置換されていてもよいフェニル;および置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールからなる群から選択される。別法では、Qはそれぞれ独立に、ハロゲン;シアノ;ニトロ;-ORa;-SRa;-SORa;-SO2Ra;-NRRa;-CORa;-COORa;-OCORa;-NRCORa;-CONRRa;-NRCONRRa;-NRCOORa;-NRC=NRNRRa、-OCONRRa;-CONRCOORa;-C=NRRa;-C=NORRa;-SO2NRRa;-NRSO2Ra;-NRSO2NRRa;-OPOORaORa;置換されていてもよいC3~8炭素環式;4員~8員の置換されていてもよいヘテロシクリル;置換されていてもよいフェニル;および置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールからなる群から選択される。Qの値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第25のセットは、次のとおりである:R1およびQはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットにおいて上記されたとおりである。Raは、-H、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~6炭素環式、置換されていてもよい4員~8員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールであるか;またはRaは、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5員~8員の複素環式環を形成していてもよい。Raの値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第26のセットは、次のとおりである:R1およびQはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットにおいて上記されたとおりである。Raは、-H、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~6炭素環式、置換されていてもよい4員~8員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリールであるか;またはRaは、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5員~8員の複素環式環を形成していてもよい。Raの値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7AおよびJ9Aはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-OCOORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキル、5員~6員の置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいフェニルである。別法では、J1A、J2A、J7AおよびJ9Aはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルまたはフェニルである。J1B、J2B、J7BおよびJ9Bはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRaまたは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基である。J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRaまたは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRRa、-OCORa、-CORa、-CO2Ra、-NRCORa、-CONRRa、-NRCONRRa、-NRCOORa、-OCONRRa、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基である。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第27のセットは、次のとおりである:R1およびQはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第25のセットにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第26のセットにおいて上記されたとおりである。R2は、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~8炭素環式、置換されていてもよい4員~8員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリール基である。一態様では、R2は、置換されていてもよいC5~C8シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである。R2の値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第28のセットは、次のとおりである:R1およびQはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第25のセットにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第26のセットにおいて上記されたとおりである。R2は、ハロゲン;オキソ;-CN;-OH;-NH2;-NHC1~C6アルキル;-NC1~C6アルキル2;-OCOC1~C6アルキル;-COC1~C6アルキル;-CO2H;-CO2C1~C6アルキル;-OC1~C6アルキル;-OC1~C6ハロアルキル;ならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC5~C8シクロアルキルである。一態様では、R2は、ハロゲン;オキソ;-CN;-OH;-NH2;-NHC1~C6アルキル;-NC1~C6アルキル2;-OCOC1~C6アルキル;-COC1~C6アルキル;-CO2H;-CO2C1~C6アルキル;-OC1~C6アルキル;-OC1~C6ハロアルキル;ならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6脂肪族基からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである。他の態様では、R2は、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルならびにハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数のJ2Bの事例で置換されていてもよいシクロヘキシルである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第29のセットは、次のとおりである:R1およびQはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第25のセットにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第26のセットにおいて上記されたとおりである。R2は、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルならびにハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hか、または置換されていてもよいC1~6アルキル基であるか;またはR3は、R7およびそれが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第30のセットは、次のとおりである:R1およびQはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第25のセットにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第26のセットにおいて上記されたとおりである。R2は、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第29のセットにおいて上記されたとおりである。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hか、または置換されていてもよいC1~6アルキル基であり;R7およびR8はそれぞれ独立に、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~8炭素環式または置換されていてもよい4員~8員の複素環式基であるか、またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成している構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の第31のセットは、次のとおりである:R1およびQはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の第25のセットにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第26のセットにおいて上記されたとおりである。R2は、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第29のセットにおいて上記されたとおりである。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hか、またはハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであり;R7およびR8はそれぞれ独立に、-H;ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキル;またはハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~8炭素環式もしくは4員~8員の複素環式基であるか;またはR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよいか;または構造式IIIでは、R3およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。R3およびR7で形成される複素環式環の例は、上記されたとおりである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第32のセットは、次のとおりである:R1およびQはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第25のセットにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第26のセットにおいて上記されたとおりである。R2は、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第29のセットにおいて上記されたとおりである。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hか、またはハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルである。R7およびR8はそれぞれ独立に、-H;ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキル;またはハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいC3~8炭素環式もしくは4員~8員の複素環式基である。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第33のセットは、次のとおりである:R1およびQはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第25のセットにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第26のセットにおいて上記されたとおりである。R2は、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第29のセットにおいて上記されたとおりである。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hか、またはハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルである。R7およびR8は独立に、-Hか、またはハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであるか;またはR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第34のセットは、次のとおりである:R1およびQはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第25のセットにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第26のセットにおいて上記されたとおりである。R2は、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第29のセットにおいて上記されたとおりである。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第33のセットにおいて上記されたとおりである。R7およびR8は独立に、-Hか、またはハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであるか;またはR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第35のセットは、次のとおりである:R1およびQはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第25のセットにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第26のセットにおいて上記されたとおりである。R2は、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第29のセットにおいて上記されたとおりである。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第33のセットにおいて上記されたとおりである。R7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。R7およびR8で形成される複素環式環は、橋かけ環またはスピロ環であってよい。R3およびR7で形成される複素環式環の例は、上記されたとおりである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第36のセットは、次のとおりである:R1およびQはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第25のセットにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第26のセットにおいて上記されたとおりである。R2は、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第29のセットにおいて上記されたとおりである。R4、R5、R6およびR8はそれぞれ独立に、-Hか、またはハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルである。構造式IIIでは、R3およびR7は、それらが結合している原子複数可と一緒になって、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成している。一態様では、R3およびR7は、それらが結合している原子複数可と一緒になって、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成している。R3およびR7で形成される複素環式環の例は、上記されたとおりである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第37のセットは、次のとおりである:R1およびQはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第25のセットにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第26のセットにおいて上記されたとおりである。R2は、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第29のセットにおいて上記されたとおりである。R4、R5、R6およびR8はそれぞれ独立に、-Hか、またはハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルである。構造式IIIでは、R3およびR7は、それらが結合している原子複数可と一緒になって、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成している。R3およびR7で形成される複素環式環の例は、上記されたとおりである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第38のセットは、次のとおりである:Qは、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第24のセットにおいて上記されたとおりである。Raは、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第25のセットにおいて上記されたとおりである。J1A、J2A、J7A、J9A、J1B、J2B、J7B、J9B、J1C、J2C、J7CおよびJ9Cはそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第26のセットにおいて上記されたとおりである。R1は、ハロゲン、-CN、-OHおよび-OC1~6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルである。R2は、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~8炭素環式、置換されていてもよい4員~8員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員~6員のヘテロアリール基である。R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hまたは置換されていてもよいC1~6アルキル基である。R7およびR8はそれぞれ独立に、-H、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいC3~8炭素環式であるか;または構造式IIIでは、R3およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよいか;またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4員~10員の複素環式環を形成していてもよい。R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の値のための置換基はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。構造式Iの残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式Iの変数記号の値の第1のセットにおいて上記されたとおりである。他の実施形態では、本発明の化合物は、構造式IVおよびIXによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である:構造式IVおよびIXの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第1から第38のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。他の実施形態では、本発明の化合物は、構造式V、XおよびXIによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である:構造式V、XおよびXIの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第1から第38のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。他の実施形態では、本発明の化合物は、構造式VIおよびXIIによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である:[式中、環Bは、1個または複数のJ2Bの事例で置換されていてもよい]。構造式VIおよびXIIの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第1から第38のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。構造式VIおよびXIIの変数記号の値の追加的なセットにおいて、J2Bは、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルまたは、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであり;構造式VIおよびXIIの残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第1から第38のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。構造式VIおよびXIIの変数記号の値のさらに追加的なセットにおいて、J2Bは、C1~6アルキルまたは-OC1~6アルキルであり;構造式VIおよびXIIの残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第1から第38のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。他の実施形態では、本発明の化合物は、構造式VIIおよびXIIIによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である:構造式VIIおよびXIIIの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第1から第38のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。構造式VIIおよびXIIIの変数記号の値の追加的なセットにおいて、J2Bは、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルまたは、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであり;構造式VIIおよびXIIIの残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第1から第38のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。構造式VIIおよびXIIIの変数記号の値のさらに追加的なセットにおいて、J2Bは、C1~6アルキルまたは-OC1~6アルキルであり;構造式VIの残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第1から第38のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。構造式VIIおよびXIIIの変数記号の値のさらに追加的なセットにおいて、J2Bは、メチルなどのC1~6アルキルであり;構造式VIIおよびXIIIの残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第1から第38のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。構造式VIIおよびXIIIの変数記号の値のさらに追加的なセットにおいて、J2Bは、C1~6アルキルまたは-OC1~6アルキルであり;R1は、t-ブチルまたはイソプロピルなどのC1~6アルキルであり;構造式VIIおよびXIIIの残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第1から第38のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。構造式VIIおよびXIIIの変数記号の値のさらに追加的なセットにおいて、J2Bは、C1~6アルキルであり;R1は、t-ブチルまたはイソプロピルなどのC1~6アルキルであり;R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hか、またはハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであり;構造式VIIおよびXIIIの残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第1から第38のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。構造式VIIおよびXIIIの変数記号の値のさらに追加的なセットにおいて、J2Bは、C1~6アルキルであり;R1は、t-ブチルまたはイソプロピルなどのC1~6アルキルであり;R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-Hか、または1個または複数の-OC1~6ハロアルキルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり;構造式VIIおよびXIIIの残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第1から第38のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。構造式VIIおよびXIIIの変数記号の値のさらに追加的なセットにおいて、J2BはC1~6アルキルであり;R1は、t-ブチルまたはイソプロピルなどのC1~6アルキルであり;R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2-OCH3、-CH2CH2-OCH3、-CH2CH2-OCH2CH3または-CH2CH2-OCH2CH3であり、構造式VIIおよびXIIIの残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式IIIおよびVIIIの変数記号の値の第1から第38のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。一部の実施形態では、J2Bは、J2Bが結合しているシクロヘキシル環の1位のカルボニル基に対してトランスである。一部の実施形態では、本発明の化合物は、R9が、-Hか、またはハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-OCOOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキル、フェニルならびにオキソおよびC1~6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい5員~6員の複素環からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであり;残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである、構造式I~XIIIのいずれか一つによって表される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、R9が、-Hか、またはハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであり;残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである構造式I~XIIIのいずれか一つによって表される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、R9が、-Hか、または-OCOC1~C6アルキルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり;残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである構造式I~XIIIのいずれか一つによって表される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、R9が、-Hか、または-OCOOC1~C6アルキルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり;残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである、構造式I~XIIIのいずれか一つによって表される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、R9が、-Hか、またはオキソおよびC1~6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい5員~6員の複素環で置換されていてもよいC1~6アルキルであり;残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである、構造式I~XIIIのいずれか一つによって表される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、R9が、-HまたはC1~6アルキルであり;残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである、構造式I~XIIIのいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、R9が-Hであり;残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである、構造式I~XIIIのいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造式XXもしくはXXIによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である:またはその薬学的に許容される塩である[式中、その値について:R1は、ハロゲン、-CN、-OHおよび-OC1~C6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであり;R8は、-Hか、またはハロゲン、ヒドロキシル、-OC1~4アルキル、-NH2、-NHC1~4アルキルおよび-NC1~4アルキル2からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~4アルキルであり;R9は、-Hか、またはハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-OCOOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-OC1~C6ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7シクロハロアルキル、フェニルならびにオキソおよびC1~6アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい5員~6員の複素環からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであり;環Bは、1個または複数のJ2Bの事例で置換されていてもよい;環Cは、ハロゲン、ヒドロキシル、-OC1~4アルキル、-NH2、-NHC1~4アルキルおよび-NC1~4アルキル2からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい5員~7員の複素環であり;qは、0、1または2である]。一部の実施形態では、本発明の化合物は、R1が、t-ブチルまたはイソプロピルであり;R8が、-Hか、またはハロゲン、ヒドロキシル、-OCH3、-OC2H5、-NH2、-NHCH3および-NCH32からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~4アルキルであり;J2Bが、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルまたは、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NC1~6アルキル2、-OC1~6アルキルおよび-OC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~6アルキルであり;他の値が、構造式XXおよびXXIについて上記されたとおりである、構造式XXまたはXXIによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、R8が-HまたはC1~4アルキルである構造式XXまたはXXIによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、R9が-Hである構造式XXまたはXXIによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、J2Bが-CH3または-OCH3である構造式XXまたはXXIによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造式XXおよびXXIの変数記号の値がそれぞれ独立に、構造式I~XIIIのいずれか一つについて上記されたとおりである構造式XXまたはXXIによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである構造式I~XIIIのいずれか一つによって表される薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである構造式XXおよびXXIのいずれか一つによって表される薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、nが0であり;残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである、構造式I~XIIIのいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、R9が-Hか、または-OCOC1~C6アルキル、-OCOOC1~C6アルキルもしくはオキソおよびC1~6アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい5員~6員の複素環で置換されていてもよいC1~6アルキルである、構造式XXもしくはXXIによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、R2が、置換されていてもよいC5~C8シクロアルケニルである、構造式I~Vのいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。適切な置換基は、構造式Iについて上記されたとおりである。他の変数記号の値は、構造式I~Vについての実施形態のいずれか一つにおいて上記されたとおりである。一部の実施形態では、本発明の化合物は、図1に示されている構造式のうちのいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、本発明の化合物は、図2に示されている構造式のうちのいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、図3に示されている構造式のうちのいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、化合物1~120、121~154、156~173および174~191のいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。本明細書で使用される場合、本発明の化合物複数可、例えば構造式Iの化合物複数可または請求項1に記載の化合物複数可に対する言及は、その薬学的に許容される塩を包含する。本明細書に記載されている本発明による化合物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。例えば米国特許第6,881,741号、米国特許出願公開第2005/0009804号、米国特許出願公開第2006/0276533号、WO2002/100851号およびWO08/58393号に記載されている手順に従って、化合物を調製することができ、それらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物例えば構造式I~VIIの化合物は、一般スキーム1~7に示されているとおりに調製することができる。例えば構造式I~Vの化合物は一般スキーム1~5にそれぞれ示されているとおりに、構造式VIの化合物は一般スキーム6Aおよび6Bに示されているとおりに、構造式VIIの化合物は一般スキーム7Aおよび7Bに示されているとおりに調製することができる。構造式VIII~XIIIの化合物は、一般スキーム1に示されているとおりに、そして一般スキーム8~13に示されているとおりに調製することができる。構造式XXの化合物は、一般スキーム1に示されているとおりに、そして一般スキーム20A~20Bに示されているとおりに調製することができる。これらのスキームに示されている化合物例えば化合物1a~1p、2a~2p、3a~3p、4a~4p、5a~5p、6a~6p、7a~7p、8a~8p、9a~9p、10a~10p、11a~11p、12a~12p、13a~13p、および20a~20pは、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。当技術分野で公知の任意の適切な条件複数可を、本発明においてスキームに示されている各ステップのために使用することができる。一実施形態では、本発明は、構造式Iによって表される化合物を調製する方法を提供する。具体的な実施形態では、一般スキーム1に示されているとおり、その方法は、化合物1gを化合物1hR8R7NCOCR5R6nCR3R4-X式中、Xは、F、Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf、ONs、OBs、OR、OCOR、OC=NRNR、OBt、OAtなどの上記のとおりの適切な脱離基である例えばHanら、Tetrahedron2004年、2447頁と反応させて、化合物1i、即ちR9が-Meである構造式Iの化合物を形成するステップを含む。他の具体的な実施形態では、一般スキーム1に示されているとおり、その方法は、化合物1pを化合物1f、X-COR2式中、Xは、上記のとおりの適切な脱離基であると反応させて、化合物1i、即ちR9が-Meである構造式Iの化合物を形成するステップを含む。次いで、化合物1iを、所望の場合には場合によって、さらに加水分解して、R9が-Hである構造式Iの化合物を形成することができる。即ち、環Aの-COOMe基を適切な条件複数可例えばLiOHの存在などの塩基性条件下で加水分解して、-COOHを形成する。場合によって所望の場合には、-COOH基を当技術分野で公知の適切な試薬複数可とさらに反応させて、R9が-H以外である構造式Iの化合物を形成することができる。当技術分野で公知の任意の適切な条件を、一般スキーム1に記載されている各ステップのために使用することができる。具体的な例示的な条件は、スキームに示されている。例示的な詳細な手順は、下記で実施例部分において記載されている。化合物1gおよび1pは、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。一部の具体的な実施形態では、その方法は、一般スキーム1に示されているとおりに化合物1gまたは1pを調製するステップをさらに包含する。例えば化合物1gは、化合物1eを化合物1f、X-COR2式中、Xは、上記のとおりの適切な脱離基であると反応させることによって調製することができる。化合物1aをトリフルオロ酢酸無水物で処理すると、化合物1bを生じさせることができ;次いで、適切な条件複数可下で化合物1bをI2と反応させることによって、ヨウ素を環Aに導入することができ;次いで、化合物1cをK2CO3などの塩基で処理すると、化合物1dを生じさせることができ;化合物1dを、Y=C2脂肪族基-R1ではY-Hと、またはY=アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環ではYBORk2式中、Rkは-H、C1~6アルキル、ベンジルなどと適切なカップリング条件複数可例えば一般スキーム1に示されているとおり下で反応させると、化合物1eを生じさせることができる。例えば化合物1nを化合物1o、R8R7NCO[CR5R6]nCR3R4-NH2と反応させることによって、化合物1pを調製することができる。化合物1lまたは化合物1mのいずれかを、Y=C2脂肪族基-R1ではY-Hと、またはY=アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環ではYBORk2式中、Rkは-H、C1~6アルキル、ベンジルなどであると適切なカップリング条件複数可例えば一般スキーム1に示されているとおり下で反応させることによって、化合物1nを調製することができる。化合物1jをI2と適切な条件複数可例えば一般スキーム1に示されているとおり下で反応させることによって、化合物1lを調製することができる。化合物1kを適切な条件複数可例えば一般スキーム1に示されているとおり下でカルボキシル化することによって、化合物1mを調製することができる。他の実施形態では、方法は、一般スキーム2に記載されているとおりである。一般スキーム2は、構造式IIの化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム1について上記されたとおりである。例えば化合物2a~2pはそれぞれ独立に、化合物1a~1pのための一般スキーム1において上記されたとおりである。さらに他の実施形態では、その方法は、一般スキーム3において記載されているとおりである。一般スキーム3は、構造式IIIの化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム1について上記されたとおりである。例えば化合物3a~3pはそれぞれ独立に、化合物1a~1pのための一般スキーム1において記載されているとおりである。さらに他の実施形態では、その方法は、一般スキーム4において記載されているとおりである。一般スキーム4は、構造式IVの化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム1について上記されたとおりである。例えば化合物4a~4pはそれぞれ独立に、化合物1a~1pのための一般スキーム1において記載されているとおりである。さらに他の実施形態では、その方法は、一般スキーム5において記載されているとおりである。一般スキーム5は、構造式Vの化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム1について上記されたとおりである。例えば化合物5a~5pはそれぞれ独立に、化合物1a~1pのための一般スキーム1において記載されているとおりである。さらに他の実施形態では、その方法は、一般スキーム6Aまたは6Bにおいて記載されているとおりである。一般スキーム6Aおよび6Bは、構造式VIの化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム1について上記されたとおりである。化合物6a~6pはそれぞれ独立に、化合物1a~1pについて一般スキーム1においてそれぞれ記載されているとおりである。さらに他の実施形態では、その方法は、一般スキーム7Aまたは7Bにおいて記載されているとおりである。一般スキーム7Aおよび7Bは、構造式VIIの化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム1について上記されたとおりである。化合物7a~7pはそれぞれ独立に、化合物1a~1pのための一般スキーム1においてそれぞれ記載されているとおりである。さらに他の実施形態では、その方法は、一般スキーム8~13において記載されているとおりである。一般スキーム8~13は、それぞれ構造式VIII~XIIIの化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム1について上記されたとおりである。化合物8a~8p、9a~9p、10a~10p、11a~11p、12a~12p、および13a~13pはそれぞれ独立に、化合物1a~1pのための一般スキーム1においてそれぞれ記載されているとおりである。さらに他の実施形態では、その方法は、一般スキーム20および21において記載されているとおりである。一般スキーム20および21は、それぞれ構造式XX~XXIの化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム1について上記されたとおりである。スキームに示されている化合物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。例えば化合物20nと20oとの反応によって化合物20aを生じさせることができ、化合物20fとの後続の反応によって化合物20iを生じさせることができる。次いで、所望の場合には化合物20iをさらに加水分解して、R9が-Hである構造式XXの化合物を形成することもできる。即ち、適切な条件複数可例えばLiOHの存在などの塩基性条件下で、-COOMe基を加水分解して、-COOHを形成する。場合によって所望の場合には、-COOH基を当技術分野で公知の適切な試薬複数可とさらに反応させて、R9が-H以外である構造式XXの化合物を形成することができる。当技術分野で公知の任意の適切な条件を、一般スキーム20に記載されている各ステップのために使用することができる。一般スキーム21に示されている各ステップについての合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム20について上記されたとおりである。具体的な例示的な条件は、スキームに記載されている。例示的な詳細な手順は、下記で実施例部分において記載する。化合物20j、20k、20l、20m、20n、20o、20f、21j、21k、21l、21m、21n、21oおよび21fは、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。例えば化合物20oは、一般スキーム23に示されているとおり、例えば化合物23aまたは23eのいずれかから、スキームに示されているとおり調製することができる。同様に、化合物21oは、一般スキーム22に示されているとおり、例えば化合物22aまたは22eのいずれかから調製することができる。当技術分野で公知の任意の適切な条件を、一般スキーム22および23に示されている各ステップで使用することができる。具体的な例示的条件は、スキームに記載されている。例示的な詳細な手順は、下記で実施例部分において記載する。代表的条件:トリフルオロ酢酸無水物TFAA、Et2O;iPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;2MeTHF、MeOH、H2O、K2CO3YC2脂肪族基-R1では:HY、CuI、1,4-ジオキサン、Pd2Cl2、i-Pr2NH;Y=アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環では:YB2、K3PO4、トルエン、加熱;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、DCE、DCM;LiHMDS、THF、XCl、Br、Iなど、0°Cから室温;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、トルエン、DCE代表的条件:トリフルオロ酢酸無水物TFAA、Et2O;iPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;2MeTHF、MeOH、H2O、K2CO3YC2脂肪族基-R1では:HY、CuI、1,4-ジオキサン、Pd2Cl2、i-Pr2NH;Y=アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環では:YB2、K3PO4、トルエン、加熱;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、DCE、DCM;LiHMDS、THF、RXXCl、Br、Iなど、0°Cから室温;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiArNHR、ピリジン、トルエン、DCE代表的条件:トリフルオロ酢酸無水物TFAA、Et2O;iPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;2MeTHF、MeOH、H2O、K2CO3CuI、1,4-ジオキサン、Pd2Cl2、i-Pr2NH;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、DCE、DCM;LiHMDS、THF、XCl、Br、Iなど、0°Cから室温;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiArNHR、ピリジン、トルエン、DCE代表的条件:トリフルオロ酢酸無水物TFAA、Et2O;iPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;2MeTHF、MeOH、H2O、K2CO3CuI、1,4-ジオキサン、Pd2Cl2、i-Pr2NH;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、DCE、DCM;LiHMDS、THF、XCl、Br、Iなど、0°Cから室温;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、トルエン、DCE代表的条件:トリフルオロ酢酸無水物TFAA、Et2O;iPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;2MeTHF、MeOH、H2O、K2CO3CuI、1,4-ジオキサン、Pd2Cl2、i-Pr2NH;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、DCE、DCM;LiHMDS、THF、XCl、Br、Iなど、0°Cから室温;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、トルエン、DCE代表的条件:トリフルオロ酢酸無水物TFAA、Et2O;iPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;2MeTHF、MeOH、H2O、K2CO3CuI、1,4-ジオキサン、Pd2Cl2、i-Pr2NH;iXOHでは、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはXCl、iiピリジン、DCE、DCM;LiHMDS、THF、XCl、Br、Iなど、0°Cから室温;R9=Hでは、THF、H2O、LiOH代表的条件:CuI、1,4-ジオキサン、Pd2Cl2、i-Pr2NH;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、トルエン、DCE代表的条件:トリフルオロ酢酸無水物TFAA、Et2O;iPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;2MeTHF、MeOH、H2O、K2CO3CuI、1,4-ジオキサン、Pd2Cl2、i-Pr2NH;iXOHでは、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはXCl、iiピリジン、DCE、DCM;LiHMDS、THF、RXXCl、Br、Iなど、0°Cから室温;R9=Hでは、THF、H2O、LiOH代表的条件:CuI、1,4-ジオキサン、Pd2Cl2、i-Pr2NH;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、トルエン、DCE代表的条件:トリフルオロ酢酸無水物TFAA、Et2O;iPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;2MeTHF、MeOH、H2O、K2CO3ArP-B2、K3PO4、トルエン、加熱;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、DCE、DCM;LiHMDS、THF、RXXCl、Br、Iなど、0°Cから室温;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiArNHR、ピリジン、トルエン、DCE代表的条件:トリフルオロ酢酸無水物TFAA、Et2O;iPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;2MeTHF、MeOH、H2O、K2CO3ArP-B2、K3PO4、トルエンtouene、加熱;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、DCE、DCM;LiHMDS、THF、RXXCl、Br、Iなど、0°Cから室温;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiArNHR、ピリジン、トルエン、DCE代表的条件:トリフルオロ酢酸無水物TFAA、Et2O;iPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;2MeTHF、MeOH、H2O、K2CO3ArP-B2、K3PO4、トルエン、加熱;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、DCE、DCM;LiHMDS、THF、RXXCl、Br、Iなど、0°Cから室温;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiArNHR、ピリジン、トルエン、DCE代表的条件:トリフルオロ酢酸無水物TFAA、Et2O;iPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;2MeTHF、MeOH、H2O、K2CO3PhB2、K3PO4、トルエン、加熱;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、DCE、DCM;LiHMDS、THF、RXXCl、Br、Iなど、0°Cから室温;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiArNHR、ピリジン、トルエン、DCE代表的条件:トリフルオロ酢酸無水物TFAA、Et2O;iPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;2MeTHF、MeOH、H2O、K2CO3PhB2、K3PO4、トルエン、加熱;iXOHでは、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはXCl、iiピリジン、DCE、DCM;LiHMDS、THF、RXXCl、Br、Iなど、0°Cから室温;R9=Hでは、THF、H2O、LiOH代表的条件:PhB2、K3PO4、トルエン、加熱;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、トルエン、DCE代表的条件:トリフルオロ酢酸無水物TFAA、Et2O;iPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;2MeTHF、MeOH、H2O、K2CO3PhB2、K3PO4、トルエン、加熱;iXOHでは、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはXCl、iiピリジン、DCE、DCM;LiHMDS、THF、RXXCl、Br、Iなど、0°Cから室温;R9=Hでは、THF、H2O、LiOH代表的条件:PhB2、K3PO4、トルエン、加熱;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、トルエン、DCE代表的条件:CuI、1,4-ジオキサン、Pd2Cl2、i-Pr2NH;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、トルエン、DCE代表的条件:CuI、1,4-ジオキサン、Pd2Cl2、i-Pr2NH;R9=Hでは、THF、H2O、LiOHiPr2NH、nBuLi、2MeTHF、78°C、I2;iLDA、THF、-78°C、CO2、iiCOCl2、DCM、DMF、MeOH14-ジオキサン、Pd23、Cs2CO3、rac-BINAP、90°C;iR2CO2H、SOCl2、DCM、触媒DMFまたはR2COCl、iiピリジン、トルエン、DCE代表的条件:HN2、MeCN、還流;PGXXLG、Cl、Br、I、例えばBoc2O、Et3N、DCM、室温;R8XXLG、Cl、Br、I、NaH、THF、DMF、0°Cから室温;脱保護例えばPGBocでは:HCl、Et2O;R8NH2、Me3Al、DCM、0°C;tBuOCN=NCOBut、Bu3P、THF代表的条件:HN2、MeCN、還流;PGXXLG、Cl、Br、I、例えばBoc2O、Et3N、DCM、室温;R8XXLG、Cl、Br、I、NaH、THF、DMF、0°Cから室温;脱保護例えばPGBocでは:HCl、Et2O;R8NH2、Me3Al、DCM、0°C;tBuOCN=NCOBut、Bu3P、THF本発明の方法において、出発試薬または中間体化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基などのある種の官能基は、保護基によって保護されることを必要とすることがあることを、当業者であれば認めるであろう。したがって、上記の化合物の調製は、様々な段階で、1個または複数の保護基の付加および除去を伴い得る。官能基の保護および脱保護は、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JWFMcOmie編、PlenumPress1973年およびProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、TWGreeneおよびPGMWuts、WileyInterscienceおよびProtectingGroups、第3版、PJKocienski、Thieme2005年に記載されている。本発明の目的では、化学元素は、元素周期表、CASversion、HandbookofChemistryandPhysics、第75版に従って同定されている。加えて、有機化学の一般的な原理は、OrganicChemistry、ThomasSorrell、UniversityScienceBooks、Sausolito1999年およびMarch’sAdvancedOrganicChemistry、第5版、SmithMBおよびMarchJ編、JohnWileySons、NewYork2001年に記載されており、それらの内容全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されているとおり、本発明の化合物は、下記で一般的に説明されているか、または上記の化合物の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているような1個または複数の置換基で置換されていてもよい。置換されていてもよいという語句は、置換または非置換という語句と互換的に使用されていることは理解されるであろう。一般に、置換という用語は、その前に場合によってという用語があってもなくてもその後にされていてもよいという用語があってもなくても、所定の構造中の1個または複数の水素ラジカルが、指定の置換基のラジカルで置き換えられていることを指す。別段に示されていない限り、置換されていてもよい基は、その基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有し得る。所定の構造中の1つより多い位置が、指定の基から選択される1個より多い置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置で同じか、または異なってよい。置換されていてもよいという用語がリストに先立つ場合、前記用語は、後に続くそのリスト中の置換可能な基の全てを指す。置換基ラジカルまたは構造が置換されていてもよいと同定されていないか、または定義されていない場合、その置換基ラジカルまたは構造は、非置換である。例えばXが置換されていてもよいC1~C3アルキルまたはフェニルである場合;Xは、置換されていてもよいC1~C3アルキルまたは置換されていてもよいフェニルのいずれかであってよい。同様に、置換されていてもよいという用語がリストの後にある場合、前記用語はまた、別段に示されていない限り、先行するリスト中の置換可能な基の全てを指す。例えば:XがC1~C3アルキルまたはフェニルであり、ここで、XはJXによって独立に置換されていてもよい場合、C1~C3アルキルおよびフェニルは両方とも、JXによって置換されていてもよい。当業者には明らかであるとおり、H、ハロゲン、NO2、CN、NH2、OHまたはOCF3などの基は、置換可能な基ではないであろう。までという語句は、本明細書で使用される場合、0またはその語句の前の数以下の任意の整数を指す。例えば3までは、0、1、2および3のいずれか一つを意味する。本明細書に記載されているとおり、原子の指定の数値範囲には、その中の任意の整数が包含される。例えば1~4個の原子を有する基は、1、2、3または4個の原子を有し得るであろう。本発明で想像されている置換基の選択および置換基の組合せは、安定しているか、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。安定しているという用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示されている目的のうちの1つまたは複数のためのその製造、検出および特に、その回収、精製および使用を可能にする条件に掛けても、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態では、安定している化合物または化学的に可能な化合物は、40°C以下の温度で、水分または他の化学的に反応性条件の欠如下で少なくとも1週間維持した場合にも実質的に変化しない化合物である。安定な構造をもたらす置換基の選択および組合せのみを企図している。そのような選択および組合せは、当業者には明らかであり、過度の実験をしなくても決定することができる。脂肪族または脂肪族基という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または不飽和の1個または複数の単位を含有するが非芳香族である、直鎖即ち、非分枝または分枝の炭化水素鎖を意味する。別段に規定されていない限り、脂肪族基は、1~10個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、1~6個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、1~4個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であってよい。具体的な例には、これらに限られないが、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、sec-ブチル、ビニル、n-ブテニル、エチニルおよびtert-ブチルおよびアセチレンが包含される。アルキルという用語は本明細書で使用される場合、飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルケニルという用語は本明細書で使用される場合、1つまたは複数の二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキニルという用語は本明細書で使用される場合、1つまたは複数の三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキル、アルケニルまたはアルキニルはそれぞれ本明細書で使用される場合、下記のとおり置換されていてもよい。一部の実施形態では、アルキルは、C1~C6アルキルまたはC1~C4アルキルである。一部の実施形態では、アルケニルは、C2~C6アルケニルまたはC2~C4アルケニルである。一部の実施形態では、アルキニルは、C2~C6アルキニルまたはC2~C4アルキニルである。脂環式または炭素環またはカルボシクリルまたは炭素環式という用語は、飽和しているか、または不飽和の1個または複数の単位を含有してよく、3から14個の環炭素原子を有する環系のみを含有する非芳香族炭素を指す。一部の実施形態では、炭素原子の個数は、3から10個である。他の実施形態では、炭素原子の個数は、4から7個である。さらに他の実施形態では、炭素原子の個数は、5または6個である。用語には、単環式、二環式または多環式の縮合、スピロまたは橋かけ炭素環式環系が包含される。その用語にはまた、炭素環式環が、1個もしくは複数の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環または1個もしくは複数の芳香環またはそれらの組合せに縮合していてよく、その際、結合のラジカルまたは点は炭素環式環上にある、多環式環系が包含される。縮合二環式環系は、2個の隣接する環原子を共有している2個の環を含む。橋かけ二環式基は、3から4個の隣接する環原子を共有している2個の環を含む。スピロ二環式環系は、1個の環原子を共有している。脂環式基の例には、これらに限られないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が包含される。具体的な例には、これらに限られないが、シクロヘキシル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが包含される。複素環またはヘテロシクリルまたは複素環式または非芳香族複素環という用語は本明細書で使用される場合、飽和であってよいか、または不飽和の1個または複数の単位を含有してよく、3から14個の環原子を有し、その中の1個または複数の環炭素がN、SまたはOなどのヘテロ原子に置き換えられている、非芳香環系を指す。一部の実施形態では、非芳香族複素環式環は、N、SおよびOから選択される3個までのヘテロ原子を環内に含む。他の実施形態では、非芳香族複素環式環は、N、SおよびOから選択される2個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、非芳香族複素環式環は、NおよびOから選択される3個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、非芳香族複素環式環は、NおよびOから選択される2個までのヘテロ原子を環系内に含む。その用語には、単環式、二環式または多環式の縮合、スピロまたは橋かけ複素環式環系が包含される。その用語にはまた、複素環式環が、1個もしくは複数の非芳香族炭素環式もしくは複素環式環または1個もしくは複数の芳香環またはそれらの組合せに縮合していてよく、その際、結合のラジカルまたは点が複素環式環上にある、多環式環系が包含される。複素環の例には、これらに限られないが、ピペリジニル、ピペラジニルpiperizinyl、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサアゼパニル、チアアゼパニル、チアアゾカニル、ベンゾイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノが包含され、例えば3-モルホリノ、4-モルホリノ、2-チオモルホリノ、3-チオモルホリノ、4-チオモルホリノ、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-テトラヒドロピペラジニル、2-テトラヒドロピペラジニル、3-テトラヒドロピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、5-ピラゾリニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2-チアゾリジニル、3-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、5-イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、3-1-アルキル-ベンゾイミダゾール-2-オンイルおよび1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オンイルが包含される。単独で、またはアラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルもしくはヘテロアリール中などのより大きな部分の一部として使用されるアリールまたはアリール環またはアリール基という用語は、炭素環式芳香環系を指す。アリールという用語は、アリール環またはアリール基という用語と互換的に使用され得る。炭素環式芳香環基は、炭素環原子典型的には6から14個のみを有し、フェニルなどの単環式芳香環および2個以上の炭素環式芳香環が互いに縮合している縮合多環式芳香環系を包含する。例には、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラシルおよび2-アントラシルが包含される。また、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチル中においてなど、芳香環が1個または複数の非芳香環炭素環式または複素環式に縮合している基は、本明細書において使用される場合、炭素環式芳香環または炭素環式芳香族という用語の範囲内に包含され、その際、その結合のラジカルまたは点は、芳香環上にある。単独で、またはヘテロアラルキルまたはヘテロアリールアルコキシ中においてなどのより大きな部分の一部として使用されるヘテロアリール、ヘテロ芳香族、ヘテロアリール環、ヘテロアリール基、芳香族複素環またはヘテロ芳香族基という用語は、1個または複数の環炭素がN、SまたはOなどのヘテロ原子によって置き換えられている5員から14員を有するヘテロ芳香環基を指す。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される3個までのヘテロ原子を環内に含む。他の実施形態では、ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される2個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、ヘテロアリール環は、NおよびOから選択される3個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、ヘテロアリール環は、NおよびOから選択される2個までのヘテロ原子を環系内に含む。ヘテロアリール環には、単環式ヘテロ芳香環、および単環式芳香環が1個または複数の他の芳香環に縮合している多環式芳香環が包含される。また、芳香環が1個または複数の非芳香環炭素環式または複素環式に縮合している基は、本明細書において使用される場合、ヘテロアリールという用語の範囲内に包含され、その際、その結合のラジカルまたは点は、芳香環上にある。二環式6,5ヘテロ芳香環は本明細書で使用される場合、例えば第2の5員環に縮合している6員のヘテロ芳香環であり、その際、その結合のラジカルまたは点は、6員環上にある。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルが包含され、例えば2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサジアゾリル、5-オキサジアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル、テトラゾリル、2-チエニル、3-チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニル例えば2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニルおよびイソキノリニル例えば1-イソキノリニル、3-イソキノリニルまたは4-イソキノリニルが包含される。本明細書で使用される場合、シクロ、環式、環式基または環式部分には、それぞれ既に定義されている脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールを包含する単環式、二環式および三環式環系が包含される。本明細書で使用される場合、二環式環系には、2個の環を形成している8員~12員例えば9員、10員または11員構造が包含され、その際、その2個の環は、少なくとも1個の原子を共有している例えば2個の原子を共有。二環式環系には、二脂環式例えばビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールが包含される。本明細書で使用される場合、橋かけ二環式環系は、環が橋かけ構造を有する二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を指す。橋かけ二環式環系の例には、これらに限られないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.2.3]ノニル、2-オキサ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチルおよび2,6-ジオキサ-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルが包含される。橋かけ二環式環系は、アルキルカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを包含、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルなどの1個または複数の置換基で置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、橋かけは、分子の2つの異なる部分を接続する結合または原子または原子の非分枝鎖を指す。橋を介して接続される2個の原子必ずではないが通常は2個の第三級炭素原子は、橋頭と示される。本明細書で使用される場合、スピロという用語は、2個の環の間に唯一の共通原子として1個の原子通常は第四級炭素を有する環系を指す。環原子という用語は、芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環式環の環中に存在するC、N、OまたはSなどの原子である。芳香族基中の置換可能な環原子は、水素原子に結合している環炭素または窒素原子である。水素は、適切な置換基で置き換えられていてもよい。したがって、置換可能な環原子という用語は、2個の環が縮合している場合に共有されている環窒素または炭素原子を包含しない。加えて、置換可能な環原子は、その構造が、水素以外の部分に既に結合していることを示している場合、環炭素または窒素原子を包含しない。ヘテロ原子という用語は、1個または複数の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化された形態;任意の塩基性窒素の第四級化された形態または;複素環式環の置換可能な窒素、例えばN3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおいてなど、NHピロリジニルにおいてなどまたはNRN-置換ピロリジニルにおいてなどを包含するを意味する。本明細書で使用される場合、置換されていてもよいアラルキルは、アルキルおよびアリール部分の両方で置換されていてよい。別段に示されていない限り、本明細書で使用される場合、置換されていてもよいアラルキルは、アリール部分で置換されていてもよい。一部の実施形態では、脂肪族基および複素環式環は独立に、1個または複数の置換基を含有してよい。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、上記のものから選択される。他の適切な置換基には、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素のために適しているとして列挙されたものが包含され、加えて、=O、=S、=NNHR、=NNR2、=NNHCOR、=NNHCO2アルキル、=NNHSO2アルキルまたは=NRが包含され、ここで、Rはそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいC1~6脂肪族から選択される。Rの脂肪族基上の場合による置換基は、NH2、NHC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、OC1~4脂肪族、NO2、CN、CO2H、CO2C1~4脂肪族、OハロC1~4脂肪族またはハロC1~4脂肪族から選択され、その際、Rの前述のC1~4脂肪族基はそれぞれ非置換である。一部の実施形態では、複素環式環の窒素上の場合による置換基には、上記のものが包含される。そのような適切な置換基の例には、-OH、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、C3~7シクロアルキルおよびC3~7シクロハロアルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C4脂肪族が包含される。他の適切な置換基には、-R、-NR2、-COR、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-SO2R、-SO2NR2、-C=SNR2、-C=NH-NR2または-NRSO2Rが包含され;ここで、Rは、水素、置換されていてもよいC1~6脂肪族、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい-OPh、置換されていてもよい-CH2Ph、置換されていてもよい-CH22Ph;置換されていてもよい-CH=CHPh;または酸素、窒素もしくは硫黄から独立に選択される1から4個のヘテロ原子を有する非置換の5員~6員のヘテロアリールまたは複素環式環であるか、または同じ置換基または異なる置換基上に独立して存在する2個のRは、それぞれのR基が結合している原子複数可と一緒になって、5員~8員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または3員~8員のシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する。Rの脂肪族基またはフェニル環上の場合による置換基は、NH2、NHC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、OC1~4脂肪族、NO2、CN、CO2H、CO2C1~4脂肪族、OハロC1~4脂肪族またはハロC1~4脂肪族から選択され、ここで、Rの前述のC1~4脂肪族基はそれぞれ、非置換である。一部の実施形態では、アリールアラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを包含またはヘテロアリールヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを包含基は、1個または複数の置換基を含有してよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、上記のものから選択される。具体的な例には、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキルならびにハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、C3~7シクロアルキルおよびC3~7シクロハロアルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1~C4脂肪族が包含される。他の適切な置換基には:ハロゲン;-R○;-OR○;-SR○;1,2-メチレンジオキシ;1,2-エチレンジオキシ;R○で置換されていてもよいフェニルPh;R○で置換されていてもよい-OPh;R○で置換されていてもよい-CH21~2Ph;R○で置換されていてもよい-CH=CHPh;-NO2;-CN;-NR○2;-NR○COR○;-NR○CSR○;-NR○CONR○2;-NR○CSNR○2;-NR○CO2R○;-NR○NR○COR○;-NR○NR○CONR○2;-NR○NR○CO2R○;-COCOR○;-COCH2COR○;-CO2R○;-COR○;-CSR○;-CONR○2;-CSNR○2;-OCONR○2;-OCOR○;-CONOR○R○;-CNOR○R○;-SO2R○;-SO3R○;-SO2NR○2;-SOR○;-NR○SO2NR○2;-NR○SO2R○;-NOR○R○;-C=NH-NR○2;または-CH20~2NHCOR○が包含され;ここで、それぞれ独立に存在するR○は、水素、置換されていてもよいC1~6脂肪族、非置換の5員~6員のヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル、-OPhまたは-CH2Phから選択されるか、または同じ置換基もしくは異なる置換基上の独立に存在する2個のR○は、それぞれのR○基が結合している原子複数可と一緒になって、5員~8員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または3員~8員のシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する。R○の脂肪族基上の場合による置換基は、NH2、NHC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、OC1~4脂肪族、NO2、CN、CO2H、CO2C1~4脂肪族、OハロC1~4脂肪族またはハロC1~4脂肪族、CHO、NCOC1~4脂肪族、CONC1~4脂肪族から選択され、ここで、R○の前述のC1~4脂肪族基はそれぞれ非置換である。環窒素上で置換されていて、分子の残りの部分に環炭素原子で結合している非芳香族の窒素含有複素環式環は、N置換されていると称される。例えばNアルキルピペリジニル基は、分子の残りの部分にピペリジニル環の2位、3位または4位で結合していて、環窒素のところでアルキル基で置換されている。環窒素上で置換されていて、分子の残りの部分に第2の環窒素原子のところで結合しているピラジニルなどの非芳香族の窒素含有複素環式環は、N’置換-N-複素環と称される。例えばN’アシルN-ピラジニル基は、分子の残りの部分に1個の環窒素原子で結合していて、第2の環窒素原子のところでアシル基で置換されている。不飽和という用語は、本明細書で使用される場合、部分が1つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。上記で詳述したとおり、一部の実施形態では、独立して存在する2個のR○またはRまたは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号は、それぞれの変数記号が結合している原子複数可と一緒になって、5員~8員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または3員~8員のシクロアルキル環を形成していてよい。独立して存在する2個のR○またはRまたは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号が、それぞれの変数記号が結合している原子複数可と一緒になった場合に形成される例示的な環には、これらに限られないが:a同じ原子に結合していて、その原子と一緒になって、環を形成している独立して存在する2個のR○またはRまたは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号、例えば存在する両方のR○が窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イルまたはモルホリン-4-イル基を形成しているNR○2;およびb異なる原子に結合していて、それらの原子両方と一緒になって環を形成している独立して存在する2個のR○またはRまたは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号、例えば、フェニル基が存在する2個のOR○で置換されているであって、存在するこれら2個のR○が、それらが結合している酸素原子と一緒になって、縮合している6員の酸素含有環を形成している場合が包含される。独立して存在する2個のR○またはRまたは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号が、各変数記号が結合している原子複数可と一緒になった場合、様々な他の環が形成され得ること、および上記で詳述された例は、限定を意図したものではないことは理解されるであろう。本明細書で使用される場合、アミノ基は-NH2を指す。ヒドロキシルもしくはヒドロキシまたはアルコール部分という用語は、-OHを指す。本明細書で使用される場合、オキソは=Oを指す。本明細書で使用される場合、アルコキシまたはアルキルチオという用語は、本明細書で使用される場合、酸素アルコキシ、例えば-O-アルキルまたは硫黄アルキルチオ、例えば-S-アルキル原子を介して分子に結合している上記で定義されたとおりのアルキル基を指す。本明細書で使用される場合、ハロゲン、ハロおよびhalという用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。本明細書で使用される場合、シアノまたはニトリルという用語は、-CNまたは-C≡Nを指す。アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシ脂肪族およびアルコキシアルコキシという用語は、場合に応じて1個または複数のアルコキシ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロ脂肪族、ハロアルコキシおよびシクロハロアルキルという用語は、場合に応じて1個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族、アルコキシまたはシクロアルキルを意味する。この用語には、-CF3および-CF2CF3などの過フッ素化されたperfluorinatedアルキル基が包含される。シアノアルキル、シアノアルケニル、シアノ脂肪族およびシアノアルコキシという用語は、場合に応じて1個または複数のシアノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。一部の実施形態では、シアノアルキルはNC-アルキル-である。アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノ脂肪族およびアミノアルコキシという用語は、場合に応じて1個または複数のアミノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味し、ここで、アミノ基は、上記で定義されたとおりである。ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ脂肪族およびヒドロキシアルコキシという用語は、場合に応じて1個または複数の-OH基で置換されているアルキル、脂肪族またはアルコキシを意味する。アルコキシアルキル、アルコキシ脂肪族およびアルコキシアルコキシという用語は、場合に応じて1個または複数のアルコキシ基で置換されているアルキル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えばアルコキシアルキルは、アルキル-O-アルキル-などのアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義されている。別段に規定されていない限り、例えば脂肪族、アルキル例えばアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アミノアルキルなどを包含、アルケニル、アルキニル、脂環式、複素環式、アリール、ヘテロアリール、炭素環式などの用語が、置換されていてもよいと指定されずに使用されている場合、そのような用語は非置換であることを意味する。保護基および保護性基という用語は本明細書で使用される場合、互換的であり、複数の反応性部位を有する化合物において1個または複数の所望の官能基を一時的にブロックするために使用される因子を指す。ある種の実施形態では、保護基は、次の特徴のうちの1つもしくは複数または特には全てを有する:a良好な収率で官能基に選択的に加えられて、保護された基質をもたらす、即ち、b他の反応性部位の1つまたは複数で生じる反応に対して安定である;およびc再生され、脱保護される官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去される。当業者には理解されるであろうとおり、場合によって、試薬は、化合物中の他の反応性基を攻撃しない。他の場合、試薬は、化合物中の他の反応性基と反応してもよい。保護基の例は、GreeneTW、WutsPG、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、JohnWileySons、NewYork1999年およびこの本の他の版に詳述されており、その内容は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。窒素保護基という用語は、本明細書で使用される場合、多官能性化合物中の1個または複数の所望の窒素反応性部位を一時的にブロックするために使用される因子を指す。好ましい窒素保護基はまた、上記の保護基について例示された特徴を有し、ある種の例示的な窒素保護基はまた、GreeneTW、WutsPG、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、JohnWileySons、NewYork1999年の第7章に詳述されており、その内容は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、置換可能な部分または脱離基という用語は、本明細書で定義されるとおりの脂肪族または芳香族基に関連していて、求核試薬による求核性攻撃によって置換される基を指す。別段に示されていない限り、本明細書に示されている構造はまた、構造の全ての異性例えば鏡像異性、ジアステレオ異性、シス-トランス、配座異性および回転形態を包含することとする。例えば異性体の一方のみが具体的に示されていない限り、各不斉中心についてのRおよびS配置、ZおよびE二重結合異性体ならびにZおよびE配座異性体が本発明に包含される。当業者には理解されるであろうとおり、置換基は、任意の回転可能な結合の周囲を自由に回転し得る。例えば、として示されている置換基はまた、も表す。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオ異性、シス/トランス、配座異性および回転混合物は、本発明の範囲内である。別段に示されていない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。加えて、別段に示されていない限り、本明細書に示されている構造はまた、1個または複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することとする。例えばジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換えまたは13C-もしくは14C-濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば分析ツールとして、または生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。そのような化合物、特にジュウテリウムD類似体もまた、治療上有用であり得る。結合および不在という用語は、ある基が存在しないことを示すために互換的に使用される。本発明の化合物は、その化学構造および/または化学名によって本明細書に定義されている。化合物が化学構造および化学名の両方によって言及されていて、化学構造と化学名とが矛盾している場合、その化学構造が、化合物の正体を決定する。本明細書に記載されている化合物は、遊離の形態で、または適切な場合には、塩として存在し得る。医学的目的のために上記の化合物を投与する際に有用であるので、薬学的に許容されるそれらの塩は特に重要である。薬学的に許容されない塩は、製造目的において、単離および精製目的のために、場合によっては、本発明の化合物またはその中間体の立体異性形態の分離で使用する際に有用である。本明細書で使用される場合、薬学的に許容される塩という用語は、適正な医学的判断の範囲内において、毒性、刺激、アレルギー性応答などの過度の副作用を伴わずにヒトおよび下等動物において使用するために適しており、そして合理的なベネフィット/リスク比で妥当な化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えばSMBergeらは、薬学的に許容される塩を、参照によって本明細書に組み込まれるJPharmaceuticalSciences、1977年、66巻、1~19頁に詳述している。本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが包含される。これらの塩は、化合物を最終的に単離および精製する間に系中で調製することができる。本明細書に記載されている化合物が塩基性基または十分に塩基性の生物学的等価体を含有する場合、例えば1精製された化合物をその遊離塩基形態で適切な有機または無機酸と反応させ、2そうして形成された塩を単離することによって、酸付加塩を調製することができる。実際に、酸付加塩は、使用するのにより簡便な形態であり得、その塩の使用は、遊離塩基形態の使用に等しい。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いてか、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸を用いてか、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが包含される。本明細書に記載されている化合物がカルボキシ基または十分に酸性の生物学的等価体を含有する場合、例えば1精製された化合物をその酸形態で、適切な有機または無機塩基と反応させ、2そうして形成された塩を単離することによって、塩基付加塩を調製することができる。実際に、塩基付加塩の使用は、より簡便であり得、塩形態の使用は本質的に、遊離酸形態の使用に等しい。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム、アルカリ土類金属例えばマグネシウムおよびカルシウム、アンモニウムおよびNC1~4アルキル4塩が包含される。本発明はまた、本明細書に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の第四級化を包含する。そのような第四級化によって、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を得ることができる。塩基性付加塩には、薬学的に許容される金属およびアミン塩が包含される。適切な金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウムを包含する。ナトリウムおよびカリウム塩が通常は好ましい。さらなる薬学的に許容される塩は適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、第四級化アンモニウムおよびアミンカチオンを包含する。適切な無機塩基付加塩は、金属塩基から調製され、これには、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などが包含される。適切なアミン塩基付加塩は、アミンから調製され、これは多くの場合に、その低い毒性および医学的使用に対する許容性によって、医薬品化学において使用されている。アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリスヒドロキシメチル-アミノメタン、テトラメチル水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミンなど。他の酸および塩基も、それ自体は薬学的に許容されなくても、本明細書に記載されている化合物およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩を調製する際に使用することはできる。本発明には、種々の薬学的に許容される塩の混合物/組合せ、さらにまた遊離の形態および薬学的に許容される塩である化合物の混合物/組合せも包含されることは理解されるべきである。本明細書に記載されている化合物に加えて、薬学的に許容される溶媒和物例えば水和物およびこれらの化合物のクラスレートを調製するために、本発明の方法を使用することができる。本明細書で使用される場合、薬学的に許容される溶媒和物という用語は、1個または複数の薬学的に許容される溶媒分子と1個の本明細書に記載されている化合物との会合から形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語には、水和物例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などが包含される。本明細書で使用される場合、水和物という用語は、非共有分子間力によって結合している化学量論的量または非化学量論的量の水をさらに包含する本明細書に記載されている化合物またはその塩を意味する。本明細書で使用される場合、クラスレートという用語は、その中にゲスト分子例えば溶媒または水が捕捉されている空間例えばチャネルを含有する結晶格子の形態の本明細書に記載されている化合物またはその塩を意味する。本明細書に記載されている化合物に加えて、本発明の方法を使用して、これらの化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグを調製することができる。薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグには、受容者に投与されると直接的に、または間接的に、本明細書に記載されている化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣をもたらし得る本明細書に記載されている化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩またはその他の誘導体もしくは塩が包含される。詳細には、好ましい誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されると、化合物の生物学的利用能を増大させるか例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることによって、または親種と比較して、親化合物の生物学的コンパートメント例えば脳またはリンパ系への送達を増強するものである。本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、プロドラッグという用語は、生物学的条件invitroまたはinvivo下で加水分解するか、酸化するか、または別段に反応して、本明細書に記載されている化合物をもたらし得る化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でそのように反応すると活性になり得るか、またはその未反応の形態で活性を有し得る。本発明で企図されるプロドラッグの例には、これらに限られないが、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性ホスフェート類似体などの生加水分解性部分を含む本発明の化合物の類似体または誘導体が包含される。プロドラッグの他の例には、-NO、-NO2、-ONOまたは-ONO2部分を含む本明細書に記載されている化合物の誘導体が包含される。プロドラッグは典型的には、BURGERSMEDICINALCHEMISTRYANDDRUGDISCOVERY、172~178巻、949~982頁によって記載されているものなどの周知の方法を使用して調製することができる。薬学的に許容される誘導体は、それを必要とする患者に投与すると直接的に、または間接的に、別段に本明細書に記載されている化合物またはその代謝産物もしくは残渣をもたらし得る付加物または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例には、これらに限られないが、エステルおよびそのようなエステルの塩が包含される。上記の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、限定ではないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが包含される。本発明による化合物が立体異性体例えば光学および-、幾何異性体シスおよびトランスおよび配座異性体アキシャルおよびエカトリアルとして存在し得ることは、当業者であれば認めるであろう。そのような立体異性体は全て、本発明の範囲に包含される。本発明による化合物がキラル中心を含有し得ることは、当業者であれば認めるであろう。式の化合物はしたがって、2種の異なる光学異性体即ちまたは-鏡像異性体の形態で存在し得る。そのような鏡像異性体およびラセミ混合物を包含するその混合物は全て、本発明の範囲内に包含される。単一の光学または鏡像異性体は、キラルHPLC、酵素による分割およびキラル補助剤などの当技術分野で周知の方法によって得ることができる。一実施形態では、本発明の化合物は、対応する鏡像異性体を少なくとも95、少なくとも97および少なくとも99含まない単一の鏡像異性体の形態で提供される。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する-鏡像異性体を少なくとも95含まない鏡像異性体の形態である。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する-鏡像異性体を少なくとも97含まない鏡像異性体の形態である。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する-鏡像異性体を少なくとも99含まない鏡像異性体の形態である。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する鏡像異性体を少なくとも95含まない-鏡像異性体の形態である。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する鏡像異性体を少なくとも97含まない-鏡像異性体の形態である。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する鏡像異性体を少なくとも99含まない-鏡像異性体の形態である。一部の実施形態では、本発明の化合物を、薬学的に許容される塩として提供する例えばHandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUse、Wiley、2002年δ705522301281199176100090073069035;LCMS[MH]:447.2。化合物3の調製5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[S-1-ジメチルカルバモイル-エチル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸。化合物3を、化合物2の調製について上記されたとおりの同様の手順を使用して調製した:LCMS[MH]:447.4。化合物7の調製5-3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル-3-[1-ジメチルカルバモイル-エチル-トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸。化合物7を、化合物2の調製について上記されたとおりの同様の手順を使用して調製した:LCMS[MH]:446.99化合物6の別の調製ステップ1:酸塩化物をカルボン酸から、塩化オキサリル1.1当量とトルエン10体積当量中0°Cで、触媒量0.05当量のDMFと混合し、徐々に室温に加温ガス発生することによって調製した。16時間撹拌した後に、混合物が理論収率50重量の約2倍の質量になるまで、回転蒸発によってトルエンを45°Cで除去した。そのまま後続のステップで使用するために、酸塩化物を0°Cで窒素下で貯蔵することができた。市販のメチル3-アミノ-5-ヨード-チオフェン-2-カルボキシレート5g、17.49mmolを0°Cで、溶媒としての10ピリジン/DCE/DCM49.5mLおよびピリジン2.91g、2.97mL、36.7mmol中で混合し、次いで酸塩化物6.70g、21.0mmol、トルエン中50を滴加した。5分後に、浴を外し、撹拌して、反応物を1.25時間室温にした。ブラインを加え、次いでDCM2×100mLで抽出することによって後処理し、合わせ、1NのHCl50mLで洗浄し、1:1の1NのNaOH50mL/ブライン50mLで洗浄し;1回逆抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ストリップして、固体を得た。ヘキサンで固体を摩砕し、濾過し、空気乾燥させて、所望の生成物4.9g68を得た。LCMSによる分析60~98MeOH/H2O、ギ酸調節剤、5/7分、C18;RT=2.45分、[MH]=407.14。ステップ2:乾燥したフラスコに、出発アミド1g、2.3mmolおよびTHF9.5mLを加え、窒素下に置いた。氷浴で冷却した。ビストリメチルシリル-アミノリチウム1Mを2.9mL、2.9mmolを加え、0°Cで25分間撹拌した。冷却した混合物に、2-ブロモ酢酸tert-ブチル546mg、2.80mmolを加え、次いで反応物を50°Cに加熱し、72時間撹拌した。ブラインおよびEtOAcを加え、生成物を有機層に抽出し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、乾燥させて、1.6gを得た。フラッシュクロマトグラフィーSiO2、ISCO装置によって、EtOAc-ヘキサンを10カラム体積CVで0~20、次いで2CVは20の勾配を使用して精製した。純粋なフラクションを得、合わせ、ストリップして、所望の生成物0.6g、48を固体として得た。LCMSによって分析60~98MeOH/H2O、ギ酸調節剤、5/7分、C18;RT=5.42分、MH=522.16。ステップ3:出発t-ブチルエステル415mg、0.756mmolのDCM2mL中の溶液を0°Cに冷却し、次いでDCM7mL中のTFA3.0mL、39mmol;30TFA/DCM溶液を加え、一晩室温にし、溶媒およびTFAを、回転蒸発器を使用して除去した。高真空で乾燥させた後に、所望のカルボン酸を赤色がかった茶色のガラス435mg、定量収率として得た。LCMSによる分析60~98MeOH/H2O、ギ酸調節剤、5/7分、C18;RT=3.50分、MH=466.1。ステップ4:乾燥した100mLフラスコ中、窒素雰囲気下で、出発ヨウ化物2.5g、4.3mmolをジオキサン54mL中で混合し、外部氷浴で冷却し、反応物上に窒素を流した。ヨード銅41.2mg、0.216mmolを、続いて3,3-ジメチルブタ-1-イン800μL、6.70mmolを加え、窒素を5分間気泡導入した。ジクロロ-ビストリフェニルホスホラニルパラジウム165mg、0.234mmolを加え、次いで浴を外し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物は均一であった。約16時間後に、反応物をチェックし、tlc20MeOH/DCMによって完了していると決定した。EtOAC50mLを加え、フルオラシルfluoracilで濾過し、EtOAc3×25mLですすぎ、合わせた。次いで、生成物スポットが非常に薄くなるまで、20MeOH/EtOAcで溶離した。フラクションを合わせ、ストリップしたところ、生成物は黒色の固体のガラスであった。脱色性炭素を加え、約10MeOH/EtOAcと共に撹拌した。セライトで濾過し、溶媒を除去して、2.9gを得た。DCM250mLに溶かし、1NのHCl100mLで洗浄し、DCM100mLで逆抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ストリップして、所望の生成物1.6g、88を得た。LCMSによる分析60~98MeOH/H2O、ギ酸調節剤、5/7分、C18、RT=4.63分、MH=420.3。ステップ5:出発カルボン酸192mg、0.408mmolをバイアルにHBTU0.5Mを1.66mL、0.830mmol事前に調製され、フリーザー内で貯蔵されていたDMF中0.5Mの溶液と共に入れた。DIEA134mg、181μL、1.04mmolを、続いてピロリジン61.4mg、72.1μL、0.864mmolを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をHPLCによって監視し、完了を見出した。ブライン60mLを加えることによって水性後処理し、iPrOAc2×60mLで抽出し;硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗製の生成物240mgを得た。フラッシュクロマトグラフィーSiO2、ISCO装置、金カラム、12gによって精製し;0~50EtOAc/ヘキサンで溶離して、所望のアミド生成物130mg、68を単離した。LCMSによる分析60~98MeOH/H2O、ギ酸調節剤、5/7分、C18;RT=2.33分、MH=473.5。ステップ6:化合物6。MeOH5mLに溶けている出発メチルエステル130mg、0.275mmolをNaOH2N、5mL、10mmolと混合し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をHPLCによって監視し、SMが残っていないことを見出した。MeOHをストリップし、1NのHCl水溶液15mLおよびブライン15mLを加えた。1:1のジエチルエーテル-EtOAC30mL2×30mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ストリップして、粗製の生成物を得た。半分取HPLC40~95CH3CN/H2O;0.1TFAで精製し;均一なフラクションを正確なLCMSデータと共に貯留して、所望の化合物654.5mg、42を得た。LCMSによる分析60~98MeOH/H2O、ギ酸調節剤、5/7分、C18;RT=1.62分、MH=459.46。化合物12の調製ステップ1:S-2-アミノ-1-モルホリノブタン-1-オンヒドロクロリド。S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸250mg、1.05mmolをHBTUDMF中0.5M、2.13mL、1.16mmolおよびDIEA550μL、3.16mmolおよびモルホリン115μL、1.32mmolと混合し、室温で2時間撹拌し、その後、HPLCは、反応の完了を示す。ブライン10mLを加え、EtOAc2×10mLで抽出した。有機抽出物をシリカゲルのプラグ2g、結合-溶離液に通過させ、追加の生成物が溶離しなくなるまで、過剰のEtOAcで洗浄した。均一なフラクションを合わせ、EtOAcを真空下で除去した。MeOH3mLに溶かし、水素1気圧下で、バルーンを使用して、10Pd/Cの存在下で、16時間撹拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、追加のMeOH3×5mLで洗浄した。出発物質はtlcによると消費され、ニンヒドリンで染色されたより極性なスポットによって、生成物形成が確認された。そのままさらに精製または特性決定することなく、次のステップで使用した。ステップ2:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-モルホリノ-1-オキソブタン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート。化合物14においてのとおりに、メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート100mg、0.329mmolから出発して調製して、同様に精製して、表題化合物を固体84mg、64として得た。LCMSによる分析60~98MeOH/H2O、ギ酸調節剤、5/7分、C18;RT=4.67分、MH=393.43。そのまま次のステップで使用した。ステップ3:化合物12。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-モルホリノ-1-オキソブタン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート84mg、0.21mmolから出発して、化合物14においてのとおりに調製して、化合物1214.7mg、13を得た。LCMSによる分析60~98MeOH/H2O、ギ酸調節剤、5/7分、C18;RT=5.60分、MH=416.46。化合物14の調製ステップ1:メチル3-ブロモ-5-ヨードチオフェン-2-カルボキシレート。n-BuLi2.5Mを228mL、570mmolをジ-イソプロピルアミンに滴加し、30分間撹拌した。反応混合物を-70°Cに冷却し、2-MeTHF500mL中の市販のメチル3-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート105g、475.0mmolを1時間かけて滴加し、添加の後に、反応混合物を20分間撹拌した。反応混合物を-60°Cに加温し、2-MeTHF500mL中のヨウ素132.6g、26.90mL、522.5mmolを1時間かけて滴加し、内部温度を-60°Cに維持し、この温度で45分間撹拌したが、この時点で、HPLCおよびLCMS分析によって、出発物質の消費が判明した。反応混合物を1MのNa2S2O3溶液600mLでクエンチし、酢酸エチル2Lで希釈し、有機層を分離し、1MのNa2S2O3溶液500mL、H2O500mL、ブライン500mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルプラグによって、ヘキサン中5~10の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製して、メチル3-ブロモ-5-ヨード-チオフェン-2-カルボキシレート275g、収率46を得た。この物質をメタノールから再結晶化させて、所望の生成物53g、収率32を薄黄色に着色した固体として得た。LCMSによる分析10~90CH3CN/H2O、ギ酸調節剤、5分、C18;RT=4.01分、MH=346.46、1HNMR725388ステップ2:メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート。乾燥したフラスコ中、窒素雰囲気下で、ジメチルホルムアミド50mL中で、メチル3-ブロモ-5-ヨードチオフェン-2-カルボキシレート3.0g、8.6mmol、3,3-ジメチルブタ-1-イン853mg、1.24mL、10.4mmol、ヨード銅200mg、1.05mmol、N,N-ジエチルエタンアミン2.62g、3.62mL、25.9mmolおよびトリスdbaPd286mg、0.094mmolを0°Cで混合し、次いで反応物が室温になるまで12時間撹拌した。反応物をHPLCによって、出発物質の消失について監視した。水-ブライン1:1、100mLを加え、酢酸イソプロピル2×100mLで抽出することによって、反応物を後処理した。合わせた抽出物を飽和ブライン1×100mLで洗浄し;硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ストリップして、黄色-茶色のオイル3.2gを得た。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物2.46gを固体85として得た。LCMSによる分析10~90CH3CN/H2O、ギ酸調節剤、5分、C18、RT=5.60分、MH=301.09、1HNMR705389132ステップ3:2-アミノ-1-モルホリノエタノンヒドロクロリド。2-tert-ブトキシカルボニルアミノ酢酸175mg、1.0mmol、モルホリン113mg、113μL、1.30mmol、N-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン388mg、522μL、3.00mmol、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-ジメチルアミノ-メチレン-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスフェート0.5Mを2.5mL、1.25mmolDMF中の溶液としてを反応バイアル中で混合し、室温で48時間撹拌し、次いで、LCMSによって示されるとおり出発物質が消費されたことをチェックした後に、完了と判断した。水2mLおよび2NのNaOH2mLを加え;1:1のEtOAc-iPrOAc3×4mLで抽出し;溶液上に窒素を通過させることによって溶媒を除去したが、その間、数時間にわたって、約35~50°Cに加熱した。LCMSによって、所望の生成物が形成したことが確認された。MH=245、MNa=267。全ての出発物質が消費されるまで、この物質をイソプロピルアルコール中6NのHClで室温で処理した。溶媒および過剰のHClの除去を真空下で実施し、物質を乾燥させ、生成物をさらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した。ステップ4:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-2-モルホリノ-2-オキソエチル-アミノチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート2.00g、6.64mmol、炭酸二セシウム5.19g、15.9mmol、[1-2-ジフェニルホスファニル-1-ナフチル-2-ナフチル]-ジフェニル-ホスファン414mg、0.664mmol、ジアセトキシパラジウム149mg、0.664mmolおよびやや過剰のアミン塩酸塩をトルエン60mL中、室温で混合した。窒素ガス中で10分間泡立てることによって脱ガスし、次いで、80°Cで16時間放置した。反応をHPLCによって監視して、出発物質が残っていないことを見出した。反応混合物をそのまま、ヘキサンで予め湿らせておいたシリカゲルプラグ約25gに注いだ。ヘキサン250mLで、次いでステップ勾配;50EtOAc/ヘキサン3×250mL;60EtOAc/ヘキサンで溶離および洗浄した。均一なフラクションを合わせて、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-2-モルホリノ-2-オキソエチル-アミノチオフェン-2-カルボキシレートをガラス880mg、36として得た。分析をLCMSによって実施した60~98、MeOH/H2O、ギ酸調節剤、7分、C18;RT=4.09分、MH=365.34。ステップ5:化合物14。4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド137mg、0.686mmol、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-2-モルホリノ-2-オキソエチル-アミノチオフェン-2-カルボキシレート50mg、0.14mmolおよび触媒量のDMAP1.6mg、0.014mmolをジクロロ-エタン3mL中3のピリジン110μL、1.37mmolの混合物中で混合した。混合物をマイクロ波バイアルに入れ、150°Cで30分間加熱した。HPLCによって判断されるとおり反応が完了した後に、MeOH2mLおよび2NのNaOH2mLを加え、混合物を70~80°Cで2時間加熱し、続いて、水性後処理した。混合物に、ブライン10mL、希HCl2mL、2N、約10mLまで希釈を加え、EtOAC2×50mLで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ストリップした。逆相HPLC30~100;MeOH/水/5mMHClによって精製した。化合物1413.1mg、19を無水の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98、MeOH/H2O、ギ酸調節剤、7分、C18;RT=5.21分、MH=475.45。1HNMRδ693501403380360351232186164134078化合物13の調製化合物13。化合物13をS-メチル3-1-ジメチルアミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート136mg、0.848mmolから出発して、化合物14について記載されているとおりに調製した29.6mg、30。LCMSによる分析60~98MeOH/H2O、ギ酸調節剤、5/7分、C18;RT=5.28分、MH=461。化合物15の調製ステップ1:S-2-アミノ-1-モルホリノプロパン-1-オンヒドロクロリド。化合物14においてのとおりに、市販のS-2-tert-ブトキシカルボニル-アミノプロパン酸400mg、2.11mmolから調製して、S-2-アミノ-1-モルホリノプロパン-1-オンヒドロクロリド446mg、定量収率を固体として得、さらに精製することなく使用した。ステップ2:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-モルホリノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート。化合物14においてのとおりに、メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート500mg、1.64mmolから調製し、同様に精製して、S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-モルホリノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレートを固体500mg、80として生じさせた。LCMSによる分析60~98MeOH/H2O、ギ酸調節剤、5/7分、C18;RT=4.33分、MH=379.35。ステップ3:化合物15。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-モルホリノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート461mg、0.977mmolから出発して、化合物14について記載されているとおりに調製して、化合物1584.0mg、18を得た。LCMSによる分析40~80CH3CN/H2O、ギ酸調節剤、7分、C18;RT=4.61分、MH=489.1。化合物16の調製ステップ1:3-メトキシ-2-2-メトキシカルボニル-5-3-メチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-3-イルアミノプロパン酸。メチル3-ヨード-5-3-メチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート5mmol、2-アミノ-3-メトキシプロパン酸7.5mmol、K2CO310mmol、CuI0.5mmolおよびL-プロリン1mmolのDMSO3mL中の混合物を60°Cで14時間加熱した。冷却した混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残りのオイルをシリカゲルカラムに載せ、1/10から1/8の酢酸エチル/石油エーテルで溶離して、所望の生成物26を得た。LCMS:326.19MHステップ2:メチル3-1-ジメチルアミノ-3-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-5-3-メチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート。出発酸100mg、0.31mmolの無水DMF2.000mL中の溶液に、N-メチルメタンアミン75mg、80μL、0.92mmol、DIEA238mg、321μL、1.84mmolおよび次いでHBTU190mg、0.49mmolを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、有機層を水および飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーISCO装置によって、5EtOAc/Hexから65EtOAc/hexまで35分で溶離して精製して、所望のアミド95を得た。LCMS:353.3MHステップ3:メチル3-1-ジメチルアミノ-3-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-5-3-メチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート60mg、0.17mmol、トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド82mg、0.51mmolおよびDCE3mLの混合物を密閉管中、90°Cで5時間加熱した。粗製物質をシリカゲルで蒸発させ、シリカカラムISCO装置上に載せ、5EtOAc/Hexから65EtOAc/hexまで30分で溶離して、オイル生成物65を得た。ステップ4:化合物16。出発エステル40mg、0.084mmolのTHF2mL中の溶液に、水2mLおよびLiOH34mg、0.82mmolを加えた。HPLCがもはや残りのSMを検出しなくなるまで約6時間、混合物を室温で撹拌した。pH=2になるまで、2NのHClを加えることによって、溶液を酸性化した。THFを蒸発によって除去し、残渣を2NのHClに入れ、氷浴中で冷却した。生じた沈殿化合物16を濾過によって集め、水95で洗浄した。LCMS:463.36MH。化合物21の調製ステップ1:2-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イルアミノ-3-メトキシプロパン酸。メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-ヨード-チオフェン-2-カルボキシレート1000mg、2.872mmol、2-アミノ-混合物のメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-ヨード-チオフェン-2-カルボキシレート1000mg、2.872mmol、2-アミノ-3-メトキシ-プロパン酸1.03g、8.62mmol、K2CO3794mg、5.74mmol、CuI54.7mg、0.287mmolおよび2S-ピロリジン-2-カルボン酸66.1mg、0.574mmolのDMSO5.0mL中の混合物を60°Cで14時間加熱した。冷却した混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残りのオイルをシリカゲルカラムに載せ、1/10から1/8の酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、所望の生成物をオイル46として得た。LCMS:340.19MHステップ2:メチル3-1-ジメチルアミノ-3-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート。2-[[5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-2-メトキシカルボニル-3-チエニル]アミノ]-3-メトキシ-プロパン酸200mg、0.589mmolの無水DMF4.0mL中の溶液に、N-メチルメタンアミン144mg、154μL、1.77mmol、DIEA457mg、616μL、3.54mmolおよび次いでHBTU358mg、0.943mmolを加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、有機層を水および飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、シリカゲルで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーISCO装置によって、5EtOAc/Hexから65EtOAc/hexまで35分で溶離して精製して、所望のアミド生成物をオイル92として得た。LCMS:367.32MH;1HNMRδ722654439371353327301291122ステップ3:メチル3-[[2-ジメチルアミノ-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]アミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート100mg、0.273mmolのDCE2.000mL中の溶液に、ピリジン25.9mg、26.5μL、0.328mmolを加え、続いて、4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド65.8mg、0.410mmolを加えた;混合物を130°Cフィンマイクロ波で1200秒加熱した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーISCO装置によって、5EtOAc/Hexから65EtOAc/hexまで30分で溶離して精製して、オイル生成物70を得た;LCMS:491.39MH。ステップ4:ラセミ21。出発エステル120mg、0.24mmolの水2.3mLおよびTHF2.3mL中の溶液に、水酸化リチウム58mg、2.4mmolを加え、混合物を室温で12時間撹拌し、次いで6NのHClを用いて、pH=2まで酸性化し;THFを蒸発によって除去し、沈殿したラセミ21を濾過によって集め、GilsonHPLCによって精製した。LCMS:477.39MH。ステップ5:3-[[1S-2-ジメチルアミノ-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。2種の鏡像異性体を、SFCを使用して分離して、21を得た:Whelk-Oカラム10×250;移動相:15EtOH、85CO2;流速:10mL/分;圧力:100バール。化合物23の調製S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-3-メトキシ-1-モルホリノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート化合物k2。反応で使用される無水1,4-ジオキサンを、窒素を30分間気泡導入することによって脱酸素した。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート化合物k1、515.7mg、1.71mmol、S-2-アミノ-3-メトキシ-1-モルホリノプロパン-1-オン500mg、2.23mmol、ジシクロヘキシル-[2-2,6-ジメトキシフェニルフェニル]ホスファンS-phos、70.3mg、0.171mmolおよび炭酸セシウム1.67g、5.14mmolの混合物を1,4-ジオキサン15mLに入れ、混合物をアルゴンで10分間さらに脱ガスした。触媒Pd2dba378mg、0.086mmolを混合物に加え、反応物を密閉し、90°Cで18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーISCO装置によって、0EtOAc/Hexから35EtOAc/Hexまで35分で溶離して精製した57。LCMS:409.48MH。化合物k3。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-3-メトキシ-1-モルホリノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート150mg、0.37mmol、4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド177mg、1.10mmolおよびピリジン58.1mg、59.4μL、0.734mmolの混合物を1,2-ジクロロエタン7.5mLに入れ、密閉管中、90°Cで14時間加熱した。メタノールを反応物に加え、続いて溶媒を蒸発させた。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーISCO装置によって、1EtOAc/Hexから70まで35分で溶離して精製して、オイル生成物82を得た。LCMS:533.36MH。化合物23。k3160mg、0.30mmolの水3mLおよびTHF3mL中の溶液に、水酸化リチウム72mg、3.0mmolを加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応物を6NのHClで酸性化し、THFを蒸発によって除去した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物2395を得た。LCMS:519.41MH。1HNMRδ1343728707583541379289211100087039化合物26の調製ステップ1:化合物6のアミド形成手順に従って調製して、所望のエステル生成物を得、これを単離し、さらに精製することなくそのまま次のステップで使用した119mg、99。LCMSによる分析60~98MeOH/H2O、ギ酸調節剤、5/7分、C18;RT=4.25分、MH=503.04。ステップ2:化合物26。化合物6の加水分解手順に従って調製して、化合物2662mg、52を得た。LCMSによる分析40~80CH3CN/H2O、ギ酸調節剤、7分、C18;RT=4.61分、MH=489.1。化合物35の調製化合物35。化合物23においてのとおりに調製した。LCMS:503.35MH。1HNMRδ1335734702566517377281213098096043化合物56の調製化合物56。化合物23においてのとおりに調製した。LCMS:517.36MH。1HNMRδ1355744697580506436308215095089045化合物61の調製化合物61。化合物23においてのとおりに調製した。LCMS:533.36MH。1HNMRδ750676552527409354342318214122091059化合物64の調製化合物64。化合物23においてのとおりに調製した。LCMS:517.43MH。1HNMRδ743668537500396333205107096050化合物78の調製化合物78を、化合物82について記載されているとおりに調製した:LC-MS:M1ピークとして1.45分で515。LC-MS:MHピークとして3.2分で515.2;NMRδ767749679667523498485461442411388374349214182177139139127104054化合物79の調製化合物79を、化合物82について記載されているとおりに調製した:LC-MS:MHピークとして1.68分で503。化合物83の調製化合物83。化合物82においてのとおりに調製した。LCMS:445.0MH。1HNMRδ694691515434384332294288260226223197194116095057化合物91および92の調製化合物83の2種の鏡像異性体を、SFCを使用して次の条件下で分離した:カラム:Whelk-O10×250;移動相:15EtOH、85CO2;流速:10mL/分;圧力:100バール。化合物94の調製ステップ1:2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸1.2g、4.9mmol、1S,4S-6-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロリド800mg、5.9mmol、TBTU1.9g、5.9mmolのDMF5mL中の溶液に、DIEA1.9g、2.6mL、15mmolを加えた。混合物を4時間撹拌し、次いでEtOAcおよびH2Oで希釈した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物をカラムから、20~70EtOAc/hexを用いて精製した。これによって、所望の生成物を無色のオイル1.2g、76として得た。LC-MS:MHピークとして2.34分で319。ベンジルN-[1S-1-[1S,4S-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル]プロピル]カルバメート1.2g、3.8mmolのMeOH20mL中の溶液に、PdOH2120mg、0.85mmolを加えた。混合物を2時間、H2バルーン下で撹拌した。粗製物をセライトの層で濾過した。濾液を濃縮した。残渣を次のステップに持ち越した。LC-MS:MHピークとして1.0分で184。ステップ2:メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート750mg、2.5mmol、2S-2-アミノ-1-[1S,4S-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ブタン-1-オン600mg、3.26mmol、Pd2dba3230mg、0.25mmol、rac-BINAP312mg、0.5mmolおよび炭酸セシウム2.4g、7.5mmolの混合物を脱ガスし、N2を充填した。混合物に、ジオキサン10mLを加え、N2を20分間気泡導入した。混合物を18時間90°Cで撹拌し、EtOAcで希釈した。粗製の反応混合物をセライトの層で濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をカラムから0~60EtOAc/hexで精製して、所望の生成物530mg、収率53を白色の固体として得た。LC-MS:MHピークとして3.28分で405。ステップ3:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-1-[1S,4S-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル]プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート500mg、1.24mmol、4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド993mg、6.18mmol、Py980mg、1.0mL、12mmolおよびDMAP151mg、1.24mmolのDCE20mL中の混合物を24時間還流させた。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物をカラムから0~60EtOAc/hexで精製した。これによって、所望の生成物600mg、収率92を得た。LC-MS:MHピークとして4.5分で529.52ステップ4:化合物94。メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-[1S,4S-3-オキサ-6-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-カルボニル]プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート600mg、1.14mmolのMeOH10mL中の溶液にNaOH1Mを5.7mL、5.67mmolを加えた。混合物を一晩撹拌し、次いでHClでPH=1まで中和した。混合物を真空濃縮し、DCMで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物をカラムから0~4MeOH/DCMで精製して、化合物94430mg、収率73を得た。LC-MS:MHピークとして3.2分で515.2。NMRδ767749679667523498485461442411388374349214182177139139127104054化合物95の調製ステップ1:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-メチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート。脱ガスされたメチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート1.4g、4.66mmol、炭酸セシウム3.0g、9.33mmol、およびS-3-アミノ-1-メチルアゼパン-2-オンHCl1.0g、5.60mmolのトルエン14mL中の懸濁液に、酢酸パラジウム105mg、0.47mmolを、続いて±-BINAP581mg、0.93mmolを加えた。反応混合物を90°Cに加熱し、出発物質が消費されるまでHPLCおよびLCMSによって監視撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、そのセライトパッドをジクロロメタンですすいだ。溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、0~90酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製して、所望の生成物であるS-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-メチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート1.1g、65を得た。MS:m/z測定値363.24[MH]。1HNMRδ660445384373302204175160140130キラルSFC:99:1のS/R比ChiralpakIC3040:60:0.2のMeOH/IPA/ESA/CO2ステップ2:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-4-メチル-N-S-1-メチル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-メチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート1.1g、3.04mmolをDCE11mLに溶かした。ピリジン245μL、3.04mmol、DMAP37mg、0.30mmolおよびトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1.22g、7.59mmolを加え、出発物質が消費されるまでTLCおよびHPLCによって監視反応混合物を90°Cに加熱した。反応混合物を室温に冷却し、2NのHCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、0~90酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製して、所望の生成物であるメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-4-メチル-N-S-1-メチル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート1.35g、91を得た。MS:m/z測定値487.28[MH]。1HNMRδ7475293833012141981914137119106081076055ステップ3:5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-4-メチル-N-S-1-メチル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸。メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-4-メチル-N-S-1-メチル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート1.3g、2.67mmolをTHF6.5mLおよび水6.5mLに溶かし、水酸化リチウム192mg、8.01mmolを加えた。出発物質が消費されるまでTLCによって監視反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を3NのHClで酸性化し、酢酸エチルおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の生成物を淡黄色の泡として得、これをアセトニトリルから結晶化させて、化合物951.1g、87を得た。MS:m/z測定値473.26[MH]、471.47[M-H]-。1HNMRδ745528378301219202197138133127119117098081067キラルHPLC:99:1のS/RChiralpakIC、100ACN/0.1TFA化合物143の調製ステップ1:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-[1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1-モルホリノ-1-オキソブタン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート450mg、1.15mmol、2,4-ジクロロベンゾイルクロリド1.20g、800μL、5.73mmolおよびピリジン185μL、2.29mmolの1,2-ジクロロエタン9mL中の溶液を油浴中で90°Cで14時間加熱し、次いでMeOHで希釈し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、35分にわたってヘキサン中1から70のEtOAcの勾配で溶離して精製した。収量620mg、96。MS:m/z測定値565.2[MH]。ステップ2:S-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-[1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-[1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート620mg、1.1mmolのTHF10mL中の溶液に、LiOH263mg、11mmolの水10mL中の溶液を加えた。混合物を周囲温度で15時間撹拌し、6NのHClでpH=1まで酸性化し、THF溶媒を蒸発させた。生じた酸性溶液を0~10°Cに冷却し、ゴム状の沈殿物を濾過を介して集め、水で洗浄し、乾燥させて、固体143を得た。収量:556mg、87。MS:m/z測定値551.1[MH]。1HNMRδ768729722704696549426342196145131096化合物140の調製ステップ1:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-N-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート470mg、1.349mmol、ピリジン196μL、2.43mmol、DMAP16.5mg、0.13mmolおよび2,4-ジクロロベンゾイルクロリド380μL、2.7mmolをDCE4.7mLに溶かし、混合物を90°Cに一晩加熱した。反応物を冷却し、2NのHClをpH3まで加えることによってクエンチした。混合物をCH2Cl22×5体積で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液10体積およびブラインで洗浄し、乾燥させたMgSO4。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー40gISCOカラム、4カラム体積にわたってヘプタン中5から40のEtOAcの勾配;3カラム体積は40で保持し、続いて5カラム体積にわたって40~90のEtOAcの勾配で溶離。収量:614mg、87.29。MS:m/z測定値521.1[MH]。ステップ2:S-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-N-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアミノ]-チオフェン-2-カルボン酸。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-N-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート614mg、1.18mmolをTHF3mLおよび水3mLに溶かし、LiOH113mg、4.71mmolを加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。pHを7に調節し1NのNaOH、溶液をEtOAc2×6体積で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインそれぞれ8体積で洗浄し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMeCNおよび水に入れ、凍結乾燥させて、140を得た。MS:m/z測定値507.0[MH]。1HNMRδ746739727715465328290235220203188130化合物148の調製ステップ1:S-tert-ブチル1-エチル-2-オキソピペリジン-3-イルカルバメート。S-tert-ブチル2-オキソピペリジン-3-イルカルバメート1g、4.67mmolをTHF10mLに溶かし、溶液を0°Cに冷却した。THF中1MのLiHMDS溶液5.4mLを加え、混合物を1時間撹拌した。ヨードエタン410μL、5.1mmolを加え、反応物を冷却浴から外し、室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液8体積でクエンチし、EtOAc2×4体積で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離して、tert-ブチルN-[3S-1-エチル-2-オキソ-3-ピペリジル]カルバメートを得た。収量:190mg、16.8。MS:m/z測定値507.0[MH]。1HNMRδ686385330315184138101ステップ2:S-3-アミノ-1-エチルピペリジン-2-オンヒドロクロリド。tert-ブチルN-[3S-1-エチル-2-オキソ-3-ピペリジル]カルバメートをジエチルエーテル1.9mLに溶かし、ジオキサン中4NのHCl溶液0.4mLを加え、混合物を一晩室温で撹拌した。追加のジオキサン中4NのHClを加え、反応物を5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をMeCNおよびH2Oに溶かし、凍結乾燥させた。生成物をさらに精製または特性決定することなく、次のステップで使用した。ステップ3:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-エチル-2-オキソピペリジン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。S-3-アミノ-1-エチル-ピペリジン-2-オンヒドロクロリド140mg、0.78mmolおよび炭酸セシウム638mg、1.96mmolを1,4-ジオキサン4mLに溶かした。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート197mg、0.65mmolを加え、混合物をN2パージによって2時間脱ガスした。PdOAc214.7mg、0.065mmolおよびrac-BINAP81.3mg、0.13mmolを加え、混合物をさらにN2で30分間パージし、次いで100°Cに一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物をEtOAc10体積で希釈し、セライトで濾過し、乾燥するまで蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー120gISCOカラム、4カラム体積にわたってヘプタン中10から50のEtOAcの勾配;3カラム体積は50で保持、続いて7カラム体積にわたって50~90のEtOAcの勾配で溶離によって精製した。所望の生成物を約10CVで溶離した。収量100mg、42.3。MS:m/z測定値363.4[MH]。ステップ4:メチルS-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-エチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-エチル-2-オキソピペリジン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレートのアシル化を、他の実施例について記載されているとおりに行った。収量58mg、43。MS:m/z測定値487.2[MH]。ステップ5:S-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-エチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸。メチルS-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-エチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート58mgの加水分解を他の実施例について記載されているとおりに実施して、148を得た。収量54mg、93。MS:m/z測定値473.2[MH]。1HNMRδ676368358351341318237208195173162141126112073069057化合物149の調製ステップ1:S-tert-ブチル1-イソプロピル-2-オキソピペリジン-3-イルカルバメート。S-tert-ブチル2-オキソピペリジン-3-イルカルバメート1.21g、5.69mmolをDMSO12mLに溶かした。KOH415mg、7.39mmolを、続いて2-ヨードプロパン740μL、7.4mmolを加え、混合物を72時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液8体積を加えることによって、反応物をクエンチし、EtOAc2×4体積で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離して、tert-ブチルN-[3S-1-イソプロピル-2-オキソ-3-ピペリジル]カルバメートを得た。収量:430mg、29.5。MS:m/z測定値279.1[MNa]。1HNMRδ683468452388312198185175156138103ステップ2:S-3-アミノ-1-イソプロピルピペリジン-2-オンヒドロクロリド。tert-ブチルN-[3S-1-イソプロピル-2-オキソ-3-ピペリジル]カルバメートを化合物148について記載されているとおりに脱保護し、精製することなく使用した。ステップ3:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-イソプロピル-2-オキソピペリジン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。S-3-アミノ-1-イソプロピル-ピペリジン-2-オンヒドロクロリド323mg、1.68mmolを、メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート421mg、1.40mmolと、炭酸セシウム1.37g、4.2mmol、PdOAc231mg、0.14mmolおよびrac-BINAP174mg、0.28mmolの存在下、1,4-ジオキサン4mL中で、化合物148について記載されているとおりに反応させた。収量314mg、59。MS:m/z測定値399.2[MNa]。ステップ4:メチルS-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-イソプロピル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-イソプロピル-2-オキソピペリジン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート314mgのアシル化を、他の実施例について記載されているとおりに行った。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー80gISCOカラム、4カラム体積にわたってヘプタン中5から40のEtOAcの勾配;3カラム体積は40で保持し、続いて、5カラム体積にわたって40~90のEtOAcの勾配で溶離によって精製した。MS:m/z測定値501.2[MH]。ステップ5:S-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-イソプロピル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸。メチルS-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-イソプロピル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート400mg。0.80mmolの加水分解を、他の実施例について記載されているとおりに実施した。生成物を単離し、MeCN/H2Oから凍結乾燥させた後に、149を得た。収量279mg、69。MS:m/z測定値487.2[MH]。1HNMRδ663478464366347321305216202180161136116108109099096090062054化合物150の調製ステップ1:S-tert-ブチル1-2-メトキシエチル-2-オキソピペリジン-3-イルカルバメート。S-tert-ブチル2-オキソピペリジン-3-イルカルバメート1.16g、5.42mmolをDMSO12mLに溶かした。KOH395mg、7.05mmolを、続いて1-ブロモ-2-メトキシエタン660μL、7.0mmolを加え、混合物を一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液8体積を加えることによって、反応物をクエンチし、EtOAc2×4体積で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離して、S-tert-ブチル1-2-メトキシエチル-2-オキソピペリジン-3-イルカルバメートを得た。収量:1.04g、70.4。ステップ2:S-3-アミノ-1-2-メトキシエチル-ピペリジン-2-オンヒドロクロリド。S-tert-ブチル1-2-メトキシエチル-2-オキソピペリジン-3-イルカルバメートをイソプロピルアルコール10mLに溶かし、ジオキサン中4NのHCl溶液5mLを加えた。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。残渣をMeCN/H2Oに再び溶かし、凍結乾燥させて、さらに精製または特性決定することなく使用した。収量767mg、100。ステップ3:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-2-メトキシエチル-2-オキソピペリジン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。S-3-アミノ-1-2-メトキシエチル-ピペリジン-2-オンヒドロクロリド796mg、3.81mmolを、メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート957mg、3.18mmolと、炭酸セシウム3.11g、9.5mmol、PdOAc271mg、0.32mmolおよびrac-BINAP395mg、0.64mmolの存在下、1,4-ジオキサン20mL中で、化合物148について記載されているとおりに反応させた。収量430mg、34.5;MS:m/z測定値393.2[MH];ステップ4:メチルS-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-2-メトキシエチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-2-メトキシエチル-2-オキソピペリジン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート430mgのアシル化を他の実施例について記載されているとおりに行った。MS:m/z測定値517.2[MH];ステップ5:S-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-2-メトキシエチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸。メチルS-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-2-メトキシエチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート400mg、0.80mmolの加水分解を他の実施例について記載されているとおりに実施した。MeCN/H2Oから凍結乾燥させることによって、所望の150を単離した。収量158mg、27.8。MS:m/z測定値503.1[MH]。1HNMRδ658353339335326312223191176155146124110098057051化合物134の調製ステップ1:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-エチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。S-3-アミノ-1-エチルアゼパン-2-オンヒドロクロリド384mg、1.99mmolおよび炭酸セシウム1.62g、5mmolを1,4-ジオキサン8mLに溶かした。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート500mg、1.66mmolを加え、混合物をN2パージによって2時間脱ガスした。PdOAc237mg、0.17mmolおよびrac-BINAP207mg、0.33mmolを加え、混合物をさらにN2で30分間パージし、次いで、100°Cに一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物をEtOAc10体積で希釈し、セライトで濾過し、乾燥するまで蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーヘプタン中0から90のEtOAcの勾配によって精製した。収量530mg、96。MS:m/z測定値377.6[MH]。1HNMRδ785643384352186133116ステップ2:メチルS-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-エチル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-エチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート300mgのアシル化を他の実施例について記載されているとおりに行った。収量250mg。MS:m/z測定値501.7[MH]。ステップ3:S-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-エチル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸。メチルS-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-エチル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート150mg、0.30mmolをTHF15mLおよびH2O3mLの混合物に溶かし、LiOH14mg、0.6mmolを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮してTHFを除去し、次いでEtOAcおよびH2Oで希釈した。水性相を分離し、1NのHClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。抽出物を乾燥させ、生成物134を、ジエチルエーテルを含むMeCNから沈殿させることによって単離した。収量100mg、62。MS:m/z測定値487.7[MH]。1HNMRδ674507381371320219137134117085062化合物135の調製ステップ1:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-N-1-エチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-エチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート200mg、0.50mmol、ピリジン196μL、2.43mmol、DMAP6mg、0.05mmolおよび2,4-ジクロロベンゾイルクロリド1.0mmolをDCE14mLに溶かし、混合物を90°Cに一晩加熱した。反応物を冷却し、2NのHClでpH3まで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させたMgSO4。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量:150mg。MS:m/z測定値549.6[MH]。ステップ2:S-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-N-1-エチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]-チオフェン-2-カルボン酸。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-N-1-エチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート30mg、0.06mmolを化合物134について記載されているとおりに加水分解して、所望の135を得た。収量25mg、90。MS:m/z測定値535.5[MH]。1HNMRδ742725717694539393373364345338222138130123111化合物136の調製ステップ1:S-メチル2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-2-tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノエトキシプロパノエート。三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート1.26g、8.95mmolを、撹拌されたS-1-ベンジル2-メチルアジリジン-1,2-ジカルボキシレートOrgBiomolChem、2005年、3巻、3357頁5.02g、17.9mmolのクロロホルム50mLおよびtert-ブチル2-ヒドロキシエチル-メチルカルバメート15.6g、89.5mmol中の溶液に-30°C、窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタン20mLで希釈し、逆洗しながら水3×10mLで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空蒸発させて、粗製の生成物を残し、これをクロマトグラフィーによってシリカで、軽質石油中50のジエチルエーテルを溶離剤として使用して精製して、S-メチル2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-2-tert-ブトキシカルボニルメチル-アミノエトキシプロパノエートを無色のオイルとして得た。収量3.5g、47。1HNMRδ136277323347360368381417505724730ステップ2:S-メチル2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-2-メチルアミノ-エトキシ-プロパノエート。S-メチル2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-2-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノエトキシプロパノエート410mg、1mmolのCH2Cl25mLおよびTFA5mL中の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、生成物を逆相HPLCによって精製して、S-メチル2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-2-メチルアミノエトキシプロパノエートを得た。収量310mg、100。ステップ3:S-ベンジル4-メチル-5-オキソ-1,4-オキサゼパン-6-イルカルバメート。S-メチル2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-2-メチルアミノエトキシプロパノエート310mg、1mmol、酢酸エチル88mg、1mmol、1当量の無水ジクロロメタン5mL中の溶液に、窒素雰囲気下でトリメチルアルミニウム1mL、2mmol、ヘキサン中2M、2当量を-30°Cで滴加した。溶液を30分間周囲温度で撹拌した。反応物を、1Nの塩酸5mLを用いて-30°Cでクエンチし、水5mLで希釈した。相を分離し、水性相をジクロロメタン3×30mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、茶色の固体を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、溶離剤としての軽質石油中50のジエチルエーテルで溶離して精製して、S-ベンジル4-メチル-5-オキソ-1,4-オキサゼパン-6-イルカルバメートを白色の固体として得た。収量120mg、43。1HNMRδ307311338333336344349388404461417511610726737ステップ4:S-6-アミノ-4-メチル-1,4-オキサゼパン-5-オン。S-ベンジル4-メチル-5-オキソ-1,4-オキサゼパン-6-イルカルバメート1000mg、3.59mmolをMeOH25mLに溶かし、10分間N2パージによって脱ガスした。炭上10のパラジウム380mgを加え、混合物を水素下で12時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、無色のオイルを得、それを次のステップでそのまま使用した。MS:m/z測定値144.9[MH]。ステップ5:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-4-メチル-5-オキソ-1,4-オキサゼパン-6-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。S-6-アミノ-4-メチル-1,4-オキサゼパン-5-オン0.5g、3.5mmolおよび炭酸セシウム3.39g、10.4mmolを1,4-ジオキサン7.5mLに溶かした。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート1.04g、3.48mmolを加え、混合物を2時間N2パージによって脱ガスした。PdOAc276mg、0.35mmolおよびrac-BINAP431mg、0.69mmolを加え、混合物をN2で30分間さらにパージし、次いで、100°Cに一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物をEtOAc10体積で希釈し、セライトで濾過し、乾燥するまで蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーヘプタン中0から90のEtOAcの勾配によって精製した。MS:m/z測定値365.5[MH]。1HNMRδ777670428395379378342310132ステップ6:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチル-N-4-メチル-5-オキソ-1,4-オキサゼパン-6-イルシクロヘキサンカルボキサミド]チオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-4-メチル-5-オキソ-1,4-オキサゼパン-6-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート250mg、0.65mmolをトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1.3mmolを用いて、化合物134について記載されているようにアシル化した。収量80mg。MS:m/z測定値489.7[MH]。1HNMRδ754720564451436400387371359348337316309163158157135133082070ステップ7:S-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチル-N-4-メチル-5-オキソ-1,4-オキサゼパン-6-イルシクロヘキサンカルボキサミド]チオフェン-2-カルボン酸。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチル-N-4-メチル-5-オキソ-1,4-オキサゼパン-6-イルシクロヘキサンカルボキサミド]チオフェン-2-カルボキシレート80mg、0.11mmolを化合物134について記載されているとおりに加水分解して、所望の136を得た。収量52mg、98。MS:m/z測定値475.7[MH]。1HNMRδ741540399327302292156129123097077069043化合物137の調製ステップ1:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-N-1-メチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-メチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート160mg、0.42mmol、ピリジン340μL、4.2mmol、DMAP5mg、0.04mmolおよび2,4-ジクロロベンゾイルクロリド176mg、0.84mmolをDCE5mLに溶かし、混合物を90°Cに一晩加熱した。反応物を冷却し、2NのHClでpH3まで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させたMgSO4。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘプタン中0から90のEtOAcの勾配によって精製した。収量:100mg。MS:m/z測定値535.5[MH]。1HNMRδ772735734725706562395378335314309171144131ステップ2:S-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-N-1-メチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]-チオフェン-2-カルボン酸。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-N-1-メチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]-チオフェン-2-カルボキシレート100mg、0.19mmolを化合物134について記載されているとおりに加水分解して、所望の137を得た。収量20mg、19。MS:m/z測定値521.5[MH]。1HNMRδ743735728725722713697537398368333313186133化合物138の調製ステップ1:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-2-メトキシエチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。S-3-アミノ-1-2-メトキシエチル-アゼパン-2-オンヒドロクロリド1.0g、4.5mmolおよび炭酸セシウム3.66g、11.2mmolを1,4-ジオキサン15mLに溶かした。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート1.13g、3.74mmolを加え、混合物を2時間N2パージによって脱ガスした。PdOAc284mg、0.37mmolおよびrac-BINAP465mg、0.75mmolを加え、混合物をN2で30分間さらにパージし、次いで、100°Cに一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物をEtOAc10体積で希釈し、セライトで濾過し、乾燥するまで蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーヘプタン中0から90のEtOAcの勾配によって精製した。収量600mg、40。MS:m/z測定値407.6[MH]。1HNMRδ642416382357333162132128ステップ2:メチルS-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-2-メトキシエチル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-2-メトキシエチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート300mgのアシル化を、他の実施例について記載されているとおりに行った。収量80mg。MS:m/z測定値531.7[MH]。1HNMRδ761540389363359323217137133076ステップ3:S-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-2-メトキシエチル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸。メチルS-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-2-メトキシエチル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート80mg、0.15mmolを化合物134について記載されているとおりに加水分解して、所望の138を得た。収量40mg、42。MS:m/z測定値517.7[MH]。1HNMRδ674509393341335222141135082074化合物145の調製ステップ1および2:S-3-アミノ-1-2-ジメチルアミノエチルアゼパン-2-オン。tert-ブチルN-[3S-2-オキソアゼパン-3-イル]カルバメート1.0g、4.38mmolをDMF25mLに溶かし、NaH210mg、5.26mmolを0°Cで加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで2-ブロモ-N,N-ジメチル-エタンアミン1.0g、6.57mmolを加えた。24時間撹拌し、次いでNH4Cl水溶液を加えることによってクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次のステップに持ち越した。粗製物をジオキサン中4NのHCl10mLに入れ、3時間撹拌した。透明な反応混合物が濁り、白色の沈殿物を形成した。反応混合物を濃縮し、次いでMeCNおよびH2Oに溶かし、凍結乾燥させた。生成物を、得られたまま次のステップで使用した。MS:m/z測定値200.2[MH]。ステップ3:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-2-ジメチルアミノエチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。S-3-アミノ-1-2-ジメチルアミノエチル-アゼパン-2-オンジヒドロクロリド500mg、2.1mmolおよび炭酸セシウム1.73g、5.3mmolを1,4-ジオキサン10mLに溶かした。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート532mg、1.77mmolを加え、混合物をN2パージによって2時間脱ガスした。PdOAc240mg、0.18mmolおよびrac-BINAP220mg、0.35mmolを加え、混合物をN2で30分間さらにパージし、次いで100°Cに一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させNa2SO4、乾燥するまで蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーヘプタン中0から100のEtOAcの勾配、続いて90EtOAc、3Et3N、7MeOHによって精製した。生成物を最終溶離剤に溶離させた。収量400mg、35。MS:m/z測定値420.4[MH]。1HNMRδ783643414383374325246229205176140108ステップ4:メチルS-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-2-ジメチルアミノエチル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-2-ジメチルアミノエチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート200mg、0.3mmolを1,2-ジクロロエタン10mLに溶かした。ピリジン40μL、0.49mmol、DMAP4mg、0.03mmolおよびトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド100mg、0.62mmolを加えた。混合物を90°Cに48時間加熱し、次いで1NのHCl、EtOACおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させたNa2SO4。溶媒を蒸発させ、残りのオイルをシリカゲルクロマトグラフィーによって、EtOAc/MeOH90/10で、続いてEtOAc/MeOH90/10中3のEt3Nで溶離して精製して、所望の生成物を単離した。MS:m/z測定値544.7[MH]。1HNMRδ758533382368360333325262242225200168132127115085078071056ステップ5:S-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-2-ジメチルアミノエチル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸。メチルS-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-2-ジメチルアミノエチル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート90mgをTHF6mLおよびH2O2mLに入れ、LiOH15mg、0.62mmolを加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEtOAcおよび水で希釈し、水性層を分離し、1NのHClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。有機層をジエチルエーテルおよびMeCNで摩砕して、145を白色の固体として得た。MS:m/z測定値530.4[MH]。1HNMRδ738521441415386363359335300222220174133117082077048化合物146の調製ステップ1:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-イソプロピル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。S-3-アミノ-1-イソプロピル-アゼパン-2-オンヒドロクロリド700mg、2.8mmolをメチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート850mg、3.4mmolと、化合物149について記載されているとおりに反応させた。MS:m/z測定値391.4[MH]。1HNMRδ789641496420400383345304206148131114108ステップ2:メチルS-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-イソプロピル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-イソプロピル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート170mg、0.45mmolを、トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド140mg、0.87mmolを用いてアシル化することを、化合物149について記載されているとおりに行った。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーISCOカラム、ヘプタン中0から90のEtOAcの勾配で溶離によって精製した。MS:m/z測定値515.4[MH]。1HNMRδ761534488382345320230212201132130109094088079072055ステップ3:S-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-イソプロピル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸。メチルS-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-トランス-4-メチル-N-1-イソプロピル-2-オキソアゼパン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレートを化合物149について記載されているとおりに加水分解して、所望の146を得た。MS:m/z測定値501.4[MH]。1HNMRδ665500492484351327228211207187186169167144149131126106081075069066化合物147の調製ステップ1:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-N-4-メチル-5-オキソ-1,4-オキサゼパン-6-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[N-1-エチル-2-オキソアゼパン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート100mg、0.26mmol、ピリジン34μL、0.42mmol、DMAP3mg、0.03mmolおよび2,4-ジクロロベンゾイルクロリド0.5mmolをDCE10mLに溶かし、混合物を90°Cに一晩加熱した。反応物を化合物137について記載されているとおりに後処理した。収量100mg。MS:m/z測定値537.1[MH]。ステップ2:S-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-N-4-メチル-5-オキソ-1,4-オキサゼパン-6-イルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2,4-ジクロロベンゾイル-N-4-メチル-5-オキソ-1,4-オキサゼパン-6-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート0.19mmolを化合物137について記載されているとおりに加水分解して、所望の147を得た。収量97mg。MS:m/z測定値523.2[MH]。1HNMRδ764754758733727720717704463438406390369331318308134124化合物117の調製ステップ1:S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート。脱ガスされたメチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート1.18g、3.90mmol、炭酸セシウム1.27g、3.90mmolおよびS-3-アミノ-1-メチルピペリジン-2-オン0.60g、4.7mmolのトルエン12mL中の懸濁液に、酢酸パラジウム88mg、0.39mmolを、続いて±-BINAP243mg、0.39mmolを加えた。反応混合物を90°Cに加熱し、出発物質が消費されるまでHPLCおよびLCMSによって監視撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、セライトパッドをジクロロメタンですすいだ。溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、0~90の酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製して、生成物をSおよびR異性体の90:10混合物1.03gとして得た。トルエンからの結晶化によって、所望のS-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート453mg、45を得た。MS:m/z測定値349.13[MH]。1HNMRδ680410376347335294228205190186168130キラルHPLC:>99:1のS/R比ChiralpakAD-H、40EtOH/Hexステップ2:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-S-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート。S-メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート670mg、1.92mmolをDCE7mLに溶かした。ピリジン156μL、1.92mmol、DMAP23mg、0.19mmolおよびトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド772g、4.80mmolを加え、出発物質が消費されるまでTLCおよびHPLCによって監視、反応混合物を90°Cに加熱した。反応混合物を室温に冷却し、2NのHCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、0~90酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製して、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-S-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート850mg、93を得た。MS:m/z測定値473.47[MH]。1HNMRδ716541382379372350326294246218136133081068ステップ3:5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-S-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸。メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-S-1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート850mg、1.80mmolをTHF4.3mLおよび水4.3mLに溶かし、水酸化リチウム129mg、5.39mmolを加えた。出発物質が消費されるまでTLCによって監視、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を3NのHClで酸性化し、酢酸エチルおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の生成物を淡黄色の泡として得、それを、MTBE/ヘプタンから結晶化させて、化合物117695mg、84を得た。MS:m/z測定値459.24[MH]、457.19[M-H]-。1HNMRδ715528376349295246223201199184183138133081077058キラルHPLC:99:1のS/RChiralpakIC、100ACN/0.1TFA化合物122の調製ステップ1:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1R-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル-3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート2g、6.64mmol、R-2-アミノ-1-モルホリノブタン-1-オン2.06g、9.96mmol、Cs2CO36.5g、20mmolのトルエン40mL中の懸濁液を、アルゴン流を60分間パージすることによって脱酸素し、PdOAc2150mg、0.664mmolおよび±BINAP413mg、0.664mmolを加えた。パージをさらに30分間続け、次いで混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc100mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水2×35mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。生じた粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル中20のEtOAcによって精製して、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1R-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート1.6g、61、黄色の固体を得た。TLC:石油エーテル中40のEtOAc、Rf:0.41。LCMSによる分析:MH=393.2;1HNMR733653421420381367354189186176171130099ステップ2:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1R-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1R-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート1g、2.6mmolのジクロロエタン50mL中の溶液を0°Cでピリジン15mL、15体積およびDMAP156mg、1.275mmolと共に撹拌した。この溶液に、ジクロロエタン20mL中のトランス4-メチルシクロcyloヘキサンヘキサンカルボニルクロリド6.14g、38.3mmolを滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をジクロロメタン100mLで希釈し、2NのHCl水溶液2×30mL、水30mL、10NaHCO3溶液2×30mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル中10のEtOAcによって精製して、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1R-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート1g、76、黄色の固体を得た。TLC:石油エーテル中40のEtOAc、Rf:0.45。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、移動相:A:0.01MのNH4HCO3水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/40、2/95、4/95、4.1/20、流量:0.4mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=517.2、tR=2.68分。1HNMR74252551938335820166159142131091078069066ステップ3:5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1R-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。撹拌されたメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1R-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート70mg、0.14mmolのTHFおよび水1:1の混合物4mL中の溶液に、LiOH.H2O28.3mg、0.675mmolを室温で加え、3時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了した後に、反応混合物を2NのHCl水溶液で酸性化しpH約1、EtOAc30mLで抽出した。合わせたEtOAc層を水3×10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC5MeOH-CHCl3によって精製して、122である5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1R-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸25mg、37、白色の固体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.38。LCMSによる分析カラム:ZorbaxSB-CN250×4.6mm、5μm、移動相:A:0.01MのHCOONH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/30、8/90、15/90、15.1/30、流量:1.04mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=503.2、tR=5.36分。1HNMR1365706515369344208204168138135087085053化合物123の調製ステップ1:メチル3-[4-クロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート。撹拌されたメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-2-モルホリノ-2-オキソエチルアミノチオフェン-2-カルボキシレート200mg、0.55mmolのジクロロエタン10mL中の溶液に0°Cで、ピリジン2mL、10体積およびDMAP33.6mg、0.275mmolを加えた。この溶液に、4-クロロベンゾイルクロリド0.7mL、5.5mmolを滴加した。添加の後に、反応混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc80mLで希釈し、2NのHCl水溶液2×30mL、水30mL、10NaHCO3溶液2×30mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル中50のEtOAcによって精製して、メチル3-[4-クロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート190mg、67、白色の固体を得た。TLC:石油エーテル中50のEtOAc、Rf:0.31。LCMSによる分析カラム:XterraMS-C-184.6×50mm、3μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/10、4/90、8/90、8.01/10、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=503.2、tR=4.65分。1HNMR738726711511423370360346127ステップ2:3-[4-クロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。撹拌されたメチル3-[4-クロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート190mg、0.377mmolのTHFおよび水の混合物1:14mL中の溶液に、LiOH.H2O47.5mg、1.13mmolを室温で加え、混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を1MのHCl水溶液で酸性化しpH約1、EtOAc60mLで抽出した。有機層を水3×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をEt2O2×50mLと共に摩砕することによって精製して、123である3-[4-クロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸139.3mg、75、緑色の固体を得た。TLC:CHCl3中の10MeOH、Rf:0.38。LCMSによる分析カラム:XterraMS-C-184.6×50mm、3μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/10、4/90、8/90、8.01/10、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=489.0、tR=4.21分。1HNMR1347737726712512508424420359346127化合物124の調製ステップ1:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。100mL二つ口丸底フラスコに、2-アミノ-1-モルホリノ-エタノンヒドロクロリド620mg、3.43mmol、メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート1.03g、3.43mmolおよびCs2CO33.35g、10.3mmolを投入した。ジオキサン30mLを加え、窒素を懸濁液に30分間気泡導入した。次いで、Pd2dba356.5mg、0.0617mmolを、続いてジシクロヘキシル-[2-2,6-ジメトキシフェニルフェニル]ホスファンsPHOS、102mg、0.248mmolを加えた。反応物を105°Cに一晩加熱した;LCMSによる部分変換に基づき、sPHOS200mg、Pd2dba3112mgおよびジオキサン10mLを加え、反応物をさらに3日間100°Cで行うと、その後、LCMS分析は、完全な変換を示した。混合物を冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。シリカでクロマトグラフィー処理し、続いて真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得たが、これは、濃縮の間に沈殿した。LCMSによる分析カラム:C4、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/60、7/98、流速:1.0mL/分:MH=365.2.0、tR=1.32分。1HNMR738658403385370345130ステップ2:メチル3-[2,4-ジクロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート。撹拌されたメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-2-モルホリノ-2-オキソエチルアミノチオフェン-2-カルボキシレート200mg、0.55mmolのジクロロエタン10mL中の溶液を0°Cで、ピリジン2mL、10体積およびDMAP33.6mg、0.275mmolと共に撹拌した。この溶液に、2,4-ジクロロベンゾイルクロリド0.77mL、5.5mmolを滴加した。添加の後に、反応混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc80mLで希釈し、2NのHCl水溶液2×30mL、水30mL、10NaHCO3溶液2×30mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル中50のEtOAcによって精製して、メチル3-[2,4-ジクロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート180mg、60、白色の固体を得た。TLC:石油エーテル中50のEtOAc、Rf:0.38。LCMSによる分析カラム:XterraMS-C-184.6×50mm、3μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/10、4/90、8/90、8.01/10、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=537.2、tR=4.78分。1HNMR762737735722720515421383358344124ステップ3:3-[2,4-ジクロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。撹拌されたメチル3-[2,4-ジクロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート180mg、0.335mmolのTHFおよび水の混合物1:14mL中の溶液に、LiOH.H2O52.3mg、1.24mmolを室温で加え、混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を1MのHCl水溶液で酸性化しpH約1、EtOAc60mLで抽出した。有機層を水3×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をEt2O2×5mLで洗浄することによって精製して、124である3-[2,4-ジクロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸139mg、79、白色の固体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.39。LCMSによる分析カラム:ZodiacSil120-3-C-18-aq.4.6×50mm、移動相:A:0.01MのHCOONH4水溶液、B:MeOH、時間分/Bの勾配:0分/60、3/90、8/90、8.01/60、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:MeOH/MeCN:MH=523.0、tR=2.73分。1HNMR137762761740738723720712515511423419358344124化合物125の調製ステップ1:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[4-メチルベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。撹拌されたメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-2-モルホリノ-2-オキソエチルアミノチオフェン-2-カルボキシレート200mg、0.55mmolのジクロロエタン10mL中の溶液を0°Cでピリジン2mL、10体積およびDMAP33.6mg、0.275mmolと共に撹拌した。この溶液に、4-メチルベンゾイルクロリド0.73mL、5.5mmolを滴加し、反応混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc80mLで希釈し、2NのHCl水溶液2×30mL、水30mL、10NaHCO3溶液2×30mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル中50のEtOAcによって精製して、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[4-メチルベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート200mg、75、白色の固体を得た。TLC:石油エーテル中50のEtOAc、Rf:0.29。LCMSによる分析カラム:XterraMS-C-184.6×50mm、3μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/10、4/90、8/90、8.01/10、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=483.2、tR=4.49分。1HNMR716706510418371358357345126ステップ2:5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[4-メチルベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。撹拌されたメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[4-メチルベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート200mg、0.415mmolのTHFおよび水の混合物1:14mL中の溶液に、LiOH.H2O52.3mg、1.24mmolを室温で加え、混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を1MのHCl水溶液で酸性化しpH約1、EtOAc60mLで抽出した。有機層を水3×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をEt2O2×5mLで摩砕することによって精製して、125である5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[4-メチルベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸140mg、72、白色の固体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.44。LCMSによる分析カラム:XterraMS-C-184.6×50mm、3μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/10、4/90、8/90、8.01/10、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH-=467.0、tR=4.08分。1HNMR134716706511506m1H421417359346225126化合物126の調製ステップ1:tert-ブチルN-[1S-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]カルバメート。S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン酸18.5g、91.1mmol、HBTU43.4g、109mmol、DIPEA47.6mL、273mmolのCH2Cl2400mL中の溶液に0°Cで、モルホリン9.5mL、110mmolを加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。混合物をCH2Cl2200mLで希釈し、水3×100mL、ブライン100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル中50のEtOAcによって精製して、tert-ブチルN-[1S-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]カルバメート22g、89、無色のゴムを得た。TLCシステム:50EtOAc:石油エーテル、Rf:0.53。MH=273.0。1HNMR538455450371177171156151143ステップ2:2S-2-アミノ-1-モルホリノ-ブタン-1-オンヒドロクロリド。tert-ブチルN-[1S-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]カルバメート23g、84mmolのCH2Cl2100mL中の溶液に、Et2O中2MのHClの溶液100mLを0°Cで加え、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を濃縮し、残渣をEt2O2×20mLで洗浄し、濾過し、乾燥させて、2S-2-アミノ-1-モルホリノ-ブタン-1-オンヒドロクロリドを得た。TLC:50EtOAc:石油エーテル、Rf:0.05。MH=173.2。1HNMR837433363340182165191ステップ3:メチル3-ブロモ-5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシレート。メチル3,5-ジブロモチオフェンカルボキシレート2.0g、6.7mmolおよびフェニルボロン酸812mg、6.66mmolのトルエン60mL中の溶液に、3MのK2CO3水溶液6.63mLを加え、反応混合物を、アルゴンを1時間気泡導入することによって脱酸素した。PdPPh34を加え、アルゴン気泡導入をさらに30分間続け、混合物を90°Cで3時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc100mLで希釈し、水3×30mL、ブライン溶液30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、5EtOAc/石油エーテルによって精製して、メチル3-ブロモ-5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシレート1.5g、75、白色の固体を得た。TLC:石油エーテル中5のEtOAc、Rf:0.42。LCMSによる分析カラム:XterraMS-C-184.6×50mm、3μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/10、4/90、8/90、8.01/10、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=297.0、tR=4.86分。1HNMR761759745739729391ステップ4:メチル3-[[1S-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシレート500mg、1.70mmol、S-2-アミノ-1-ブタン-1-オン.HCl530mg、2.54mmol、Cs2CO31.65g、5.08mmolのトルエン30mL中の懸濁液を、アルゴン流を60分間パージすることによって脱酸素し、PdOAc238mg、0.17mmol、±BINAP106mg、0.17mmolを加えた。パージをさらに30分間続け、混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc100mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水2×35mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル中30のEtOAcによって精製して、メチル3-[[1S-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシレート400mg、40、白色の固体を得た。TLC:石油エーテル中50のEtOAc。Rf:0.36。LCMSによる分析カラム:XterraMS-C-184.6×50mm、3μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/10、4/90、8/90、8.01/10、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=389.2、tR=4.33分。1HNMR773771749740488486375363355346342177175160157084ステップ5:メチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシレート。撹拌されたメチル3-[[1S-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシレート300mg、0.773mmolを含有するDCE20mLの溶液に、ピリジン3mL、10体積およびDMAP47mg、0.39mmolを加え、続いてトランス-4-メチルシクロヘキシルカルボニルクロリド1.24g、7.73mmolのDCE5mL中の溶液を0°Cで滴加した。追加の後に、反応混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc80mLで希釈し、2NのHCl水溶液2×30mL、水30mL、10NaHCO3溶液2×30mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル中50のEtOAcによって精製して、メチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシレート220mg、56、白色の固体を得た。TLC:石油エーテル中40のEtOAc。Rf:0.38。LCMSによる分析カラム:XterraMS-C-184.6×50mm、3μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/10、4/90、8/90、8.01/10、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=513.1、tR=4.89分。1HNMR782774756744559530526380344204191170116095052ステップ6:3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボン酸。撹拌されたメチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシレート220mg、0.429mmolのTHFおよび水の1:1混合物4mL中の溶液に、LiOH.H2O54mg、1.3mmolを室温で加え、混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応物を1MのHCl水溶液で酸性化しpH約1、EtOAc60mLで抽出した。有機層を水3×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をEt2O2×5mLと共に摩砕することによって精製し、続いて濾過して、126である3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]-5-フェニル-チオフェン-2-カルボン酸120mg、56、白色の固体を得た。TLC:CHCl3中の10MeOH。Rf:0.33。LCMSによる分析カラム:XterraMS-C-184.6×50mm、3μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/10、4/90、8/90、8.01/10、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=499.0、MH-=497.0、tR=4.29分。1HNMR13478077175074356152952537234021120518518217114013211509108107705化合物127の調製ステップ1:tert-ブチルN-2-オキソ-2-チオモルホリノ-エチルカルバメート。N-Bocグリシン2g、12mmol、HBTU9.1g、23mmolおよびDIPEA6mL、34mmolのCH2Cl250mL中の溶液に0°Cで、チオモルホリン1.64mL、17.2mmolを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をCH2Cl2100mLで希釈し、水3×50mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル中50のEtOAcによって精製して、tert-ブチルN-2-オキソ-2-チオモルホリノ-エチルカルバメート2.9g、54、白色の固体を得た。TLC:97EtOAc:石油エーテル。Rf:0.48。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:0.025TFA水溶液、B:0.025TFA/MeCN、時間分/Bの勾配:0分/15、3/95、4/95、4.1/15、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=261.2、tR=1.62分。1HNMR551395388280264261145ステップ2:2-アミノ-1-チオモルホリノ-エタノン。tert-ブチルN-2-オキソ-2-チオモルホリノ-エチルカルバメート2.9g、11mmolのCH2Cl250mL中の溶液に0°Cで、Et2O中2MのHCl50mLを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を濃縮し、生じた残渣をEt2O3×10mLと共に摩砕し、濾過し、乾燥させて、2-アミノ-1-チオモルホリノ-エタノン1.5g、68、白色の固体を得た。MH=161.1。1HNMR833386385376374363360267264258255ステップ3:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2-オキソ-2-チオモルホリノ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート500mg、1.66mmol、2-アミノ-1-チオモルホリノエタノン.HCl487mg、2.49mmolおよびCs2CO31.62g、4.98mmolのトルエン30mL中の懸濁液を、アルゴン流で60分間パージすることによって脱酸素し、次いでPdOAc237.3mg、0.160mmolおよび±BINAP103mg、0.160mmolを加えた。パージをさらに30分間続け、次いで混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc100mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水2×35mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル中30のEtOAcによって精製して、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2-オキソ-2-チオモルホリノ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート180mg、28、白色の固体を得た。TLC:石油エーテル中50のEtOAc。Rf:0.53。LCMSによる分析カラム:XterraMS-C-184.6×50mm、3μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/10、4/90、8/90、8.01/10、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=381.0、tR=4.71分。1HNMR726699414375369265257128ステップ4:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-オキソ-2-チオモルホリノ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2-オキソ-2-チオモルホリノ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート180mg、0.473mmolのDCE10mL中の溶液をピリジン2mL、10体積およびDMAP29mg、0.24mmolと共に撹拌した。次いで、トランス-4-メチルシクロヘキシルカルボニルクロリド760mg、4.74mmolのDCE5mL中の溶液を0°Cで滴加した。添加の後に、反応混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc80mLで希釈し、2NのHCl水溶液2×30mL、水30mL、10NaHCO3溶液2×30mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル中40のEtOAcによって精製して、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-オキソ-2-チオモルホリノ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート200mg、84、白色の固体を得た。TLC:石油エーテル中40のEtOAc。Rf:0.53。LCMSによる分析カラム:XterraMS-C-184.6×50mm、3μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/10、4/90、8/90、8.01/10、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=505.1、tR=5.38分。1HNMR724490384377374362260250211205171147140123077067064ステップ5:5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-オキソ-2-チオモルホリノ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。撹拌されたメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-オキソ-2-チオモルホリノ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート180mg、0.357mmolの1:1のTHF/水4mL中の溶液にLiOH.H2O45mg、1.1mmolを加え、混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を1MのHCl水溶液で酸性化しpH約1、EtOAc60mLで抽出した。有機層を水3×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC5MeOH/CHCl3によって精製して、127である5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-オキソ-2-チオモルホリノ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸135mg、77、白色の固体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.35。LCMSによる分析カラム:XterraMS-C-184.6×50mm、3μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/10、4/90、8/90、8.01/10、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=491.2、tR=4.85分。1HNMR1345721490384372363264259212206169153140133077070061化合物128の調製ステップ1:メチル3-ブロモ-5-2-シクロプロピルエチニルチオフェン-2-カルボキシレート。CuI380mg、1.99mmolの1,4ジオキサン30mL中の懸濁液を、アルゴンで30分間室温でパージすることによって脱酸素し、次いでPdPPh32Cl21.4g、2.0mmolを加えた。パージを15分間続け、次いでジイソプロピルアミン1.9mL、13mmolを、続いてメチル-3,5-ジブロモチオフェン-2-カルボキシレート2.0g、6.7mmolを加えた。反応混合物を15分間室温で撹拌し、次いで氷水中で冷却し、ジオキサン10mL中のシクロプロピルアセチレン0.56mL、6.7mmolを5~10°Cで加えた。添加の後に、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc20mLで希釈し、セライトで濾過し、フィルターケーキをEtOAc2×10mLで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、生じた粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、溶離剤として石油エーテル中2のEtOAcによって精製して、メチル3-ブロモ-5-2-シクロプロピルエチニルチオフェン-2-カルボキシレート1.45g、76、黄色の液体を得た。TLC:石油エーテル中2のEtOAc、Rf:0.5。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、2.1/90、2.3/100、2.8/50、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=285.1、tR=2.05分。1HNMR702386149146096083ステップ2:メチル5-2-シクロプロピルエチニル-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-2-シクロプロピルエチニルチオフェン-2-カルボキシレート350mg、1.23mmol、2-アミノ-1-モルホリノエタノン.HCl332mg、1.84mmolおよびCs2CO31.2g、3.7mmolのトルエン10mL中の懸濁液を、アルゴンを50分間気泡導入することによって脱酸素し、次いでPdOAc228mg、0.12mmolおよび±BINAP76mg、0.12mmolを加えた。パージをさらに10分間続け、混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、混合物を室温に冷却し、EtOAc50mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水2×20mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を精製してカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュシリカゲル、溶離剤として石油エーテル中40のEtOAc、メチル5-2-シクロプロピルエチニル-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート50mg、12、黄色の固体を得た。TLC:石油エーテル中60のEtOAc、Rf:0.35。MH=349.2。1HNMR732653399381370367344342149141092088084081ステップ3:メチル5-2-シクロプロピルエチニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル5-2-シクロプロピルエチニル-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート50mg、0.14mmolおよびEt3N0.2mLのCH2Cl25.0mL中の0°C溶液に、トランス4-メチルシクロヘキシルカルボニルクロリド230mg、1.43mmolのCH2Cl25.0mL中の溶液を滴加し、次いで反応物を90°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、2NのHCl水溶液2×10mL、水10mL、10NaHCO3溶液20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、溶離剤として石油エーテル中50のEtOAcによって精製して、メチル5-2-シクロプロピルエチニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート22mg、30、黄色の固体を得た。TLC:石油エーテル中60のEtOAc、Rf:0.35。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、2.1/90、3/100、4/100、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=473.4。tR=2.02分。1HNMR72149138437735434333120920316614614012309709208708007706ステップ4:5-2-シクロプロピルエチニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。室温で撹拌されたメチル5-2-シクロプロピルエチニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート20mg、0.042mmolの1:1のTHF/水6mL中の溶液に、LiOH.H2O5.3mg、0.62mmolを加え、反応物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、混合物を1MのHCl水溶液で酸性化しpH約1、EtOAc50mLで抽出した。有機層を水2×10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、128である5-2-シクロプロピルエチニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸8mg、39、白色の固体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.3。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、2.1/90、2.8/50、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=457.5。tR=1.34分。1HNMR1345491384354353339331210205168148140123097092088079077化合物129の調製ステップ1:メチル5-3-メトキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-3-メトキシ-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート先行のとおりに調製、1.6g、5.0mmol、2-アミノ-1-モルホリノエタノン.HCl1.48g、7.57mmolおよびCs2CO34.93g、15.1mmolのトルエン10mL中の懸濁液を、アルゴンを50分間気泡導入することによって脱酸素し、次いでPdOAc2113mg、0.504mmolおよび±BINAP314mg、0.504mmolを加えた。パージをさらに10分間続け、混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc100mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水2×50mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュシリカゲル、溶離剤として石油エーテル中60のEtOAc、メチル5-3-メトキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート700mg、37、黄色の固体を得た。TLC:石油エーテル中50のEtOAc、Rf:0.35。LCMSによる分析カラム:XterraRP-184.6×100mm、5μm、移動相:A:0.1CH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/10、4/70、6/95、14/95、15/10、流速:0.8mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=379.2。1HNMR727725709416373362356349344328146ステップ2:メチル5-3-メトキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル5-3-メトキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート300mg、0.79mmol、ピリジン4.0mLおよびDMAP49mg、0.40mmolのDCE5mL中の溶液に0°Cで、トランス4-メチルシクロヘキシルカルボニルクロリド1.3g、7.3mmolのDCE5mL中の溶液を滴加した。次いで、溶液を90°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc80mLで希釈し、2NのHCl水溶液2×10mL、水10mL、10NaHCO3溶液2×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュシリカゲル、溶離剤として石油エーテル中50のEtOAc、メチル5-3-メトキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート301mg、75、白色の固体を得た。TLC:石油エーテル中50のEtOAc、Rf:0.3。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、2.1/90、2.3/100、2.8/50、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=505.5。tR=1.92分。1HNMR736492387378354341339329211167155148142123077071062ステップ3:5-3-メトキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。撹拌された室温のメチル5-3-メトキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート180mg、0.357mmolの1:1のTHF/水4mL中の溶液に、LiOH.H2O45mg、1.1mmolを加え;次いで、混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応物を1MのHCl水溶液で酸性化しpH約1、EtOAc80mLで抽出した。有機層を水2×10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、129である5-3-メトキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸125mg、72、白色の固体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.4。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、2.1/90、2.3/100、2.8/50、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=491.5。tR=1.3分。1HNMR1362733492387354340329209165152148139123077068065化合物130の調製ステップ1:メチル5-4-メチルペンタ-1-イニル-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。粗製のメチル3-ブロモ-5-4-メチルペンタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート先行のとおりに調製、1.55g、5.16mmol、2-アミノ-1-ブタン-1-オン.HCl1.39g、7.75mmolおよびCs2CO35.05g、15.5mmolのトルエン35mL中の懸濁液をアルゴン流で30分間パージすることによって脱酸素し、次いでPdOAc2116mg、0.510mmolおよび±BINAP322mg、0.520mmolを加えた。パージをさらに30分間続け、混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc100mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水2×20mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュシリカゲル、溶離剤として石油エーテル中30のEtOAc、メチル5-4-メチルペンタ-1-イニル-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート120mg、白色の固体を得た。TLC:石油エーテル中40のEtOAc、Rf:0.5。MH=365.2。1HNMR72699415372360356349345238188181098ステップ2:メチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-メチルペンタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート。メチル5-4-メチルペンタ-1-イニル-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート120mg、0.329mmolおよびEt3N0.7mLのCH2Cl25.0mL中の溶液に0°Cで、トランス4-メチルシクロヘキシルカルボニルクロリド530mg、3.27mmolのCH2Cl25.0mL中の溶液を滴加し、次いで反応物を90°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、混合物をEtOAc50mLで希釈し、2NのHCl水溶液2×10mL、水10mL、10NaHCO3溶液10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュシリカゲル、溶離剤として石油エーテル中40のEtOAc、メチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-メチルペンタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート60mg、37、黄色の固体を得た。TLC:石油エーテル中40のEtOAc、Rf:0.35。LCMSによる分析カラム:HALOC-182.1×50mm、2.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.5/3、2/90、2.5/90、3.0/100、3.5/50、流速:0.5mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=489.5。tR=2.84分。1HNMR724492386377354344338241212202189185167155129123098ステップ3:3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-メチルペンタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。撹拌された室温のメチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-メチルペンタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート60mg、0.12mmolの1:1のTHF/水4mL中の溶液に、LiOH.H2O16mg、0.36mmolを加え、混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応物を1MのHCl水溶液で酸性化しpH約1、EtOAc75mLで抽出した。有機層を水2×10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、130である3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-メチルペンタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸35mg、60、黄色の固体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.33。LCMSによる分析カラム:X-BridgeShieldRPC-184.6×75mm、3.5μm、移動相:A:0.01HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/5、3/95、6.5/95、7/100、8/5、流速:0.8mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=475.2、tR=5.44分。1HNMR135722491386334340241211206190183165152138123099化合物131の調製ステップ1:3S-3-アミノピロリジン-2-オン。S-2,4-ジアミノ酪酸ジヒドロクロリド5.0g、27mmolおよびHMDS65mLのMeCN100mL中の懸濁液を還流で48時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了の後に、反応混合物を氷中で冷却し、MeOH25mLでクエンチし、濃縮し、残渣を温CHCl33×150mLで抽出した。合わせたCHCl3層を濃縮して、3S-3-アミノピロリジン-2-オン2.2g、82、茶色の固体を得た。TLC:30MeOH-CHCl3、Rf=0.5。MH=100.9。1HNMR762321315304226207192170157ステップ2:tert-ブチルN-[3S-2-オキソピロリジン-3-イル]カルバメート。3S-3-アミノピロリジン-2-オン2.0g、20mmolおよびEt3N3.0mL、22mmolのCH2Cl225mL中の溶液に、boc-無水物4.36g、20.0mmolを加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了の後に、混合物をCH2Cl250mLで希釈し、水2×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をエーテル2×20mLで摩砕し、生じた固体をCH2Cl250mLに溶かし;濾過し、濃縮して、tert-ブチルN-[3S-2-オキソピロリジン-3-イル]カルバメート2.8g、70、茶色の固体を得た。TLC:10MeOH-CHCl3、Rf=0.35。1HNMR616510415340330269268200194145ステップ3:tert-ブチルN-[3S-1-エチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート。撹拌された室温の水素化ナトリウム300mg、7.5mmolのTHF20mL中の懸濁液に、tert-ブチルN-[3S-2-オキソピロリジン-3-イル]カルバメート1.0g、5.0mmolのDMF6mL中の溶液を10分にわたって加え、続いてTHF10mL中のヨウ化エチル0.406mL、5.0mmolを加えた。次いで、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、混合物をEtOAc200mLで希釈し、水2×50mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してカラムクロマトグラフィー、シリカゲル、100~200メッシュ、CHCl3中2のMeOH、tert-ブチルN-[3S-1-エチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート550mg、48、淡茶色の液体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.57。LCMSによる分析カラム:SunfireC-184.6×250mm、5μm、移動相:A:0.01MのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/30、8/80、15/80、15.1/30、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=229.8。tR=5.78分。1HNMR513414343328264263186176145113ステップ4:3S-3-アミノ-1-エチル-ピロリジン-2-オン。tert-ブチルN-[3S-1-エチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート550mg、2.41mmolのジクロロメタン5mL中の溶液に、Et2O中2MのHCl5mLを0°Cで加え、次いで、混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、溶液を濃縮して、3S-3-アミノ-1-エチル-ピロリジン-2-オン400mg、71、茶色のオイルを得た。LCMSによる分析カラム:SunfireC-184.6×250mm、5μm、移動相:A:0.05TFA水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/20、10/80、15/80、15.1/20、流速:1.0mL/分、試料希釈剤:1:1のAおよびB:MH=129.2。tR=2.56分。[α]D:-27.8度c=MeOH中1.15。1HNMR864395389341320241234201193105ステップ5:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-エチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル-3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート500mg、1.66mmol、3S-3-アミノ-1-エチル-ピロリジン-2-オン500mg、1.66mmolおよびCs2CO31.62g、4.98mmolのトルエン10mL中の懸濁液を、アルゴン流で60分間パージすることによって脱酸素し、その後、PdOAc237mg、0.17mmolおよび±BINAP103mg、0.166mmolを加え、パージをさらに30分間続けた。次いで、反応物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了の後に、混合物を室温に冷却し、EtOAc100mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水2×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を精製してカラムクロマトグラフィー、シリカゲル、100~200メッシュ、石油エーテル中60のEtOAc、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-エチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート300mg、51、淡茶色の固体を得た。TLC:石油エーテル中50のEtOAc、Rf:0.44。LCMSによる分析カラム:XterraRP-184.6×100mm、5μm、移動相:A:0.01MのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/10、4/70、6/95、14/95、15/10、流速:0.8mL/分、試料希釈剤:MeCN:MH=349.1。tR=7.19分。[α]D:14.9度c=MeOH中1.01、キラル純度93.0288nm、ChiralpakAD-Hカラム4.6×250mm、5μm、移動相:30EtOH0.1TFA/70ヘキサン0.1TFA、1.0mL/分、RT。1HNMR695693433427372336319260250183173143105ステップ6:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-エチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。撹拌されたメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-エチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート220mg、0.632mmol、ピリジン2.0mL、10体積およびDMAP38mg、0.32mmolのジクロロエタン5mL中の溶液に0°Cで、ジクロロエタン5mL中の4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド0.898g、6.32mmolの原液を滴加した。添加の後に、反応混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、2NのHCl10mL、10NaHCO3溶液3×20mL、水10mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を精製してカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル中40のEtOAc、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-エチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート200mg、67、オフホワイト色の固体を得た。TLC:石油エーテル中40のEtOAc、Rf:0.3。LCMSによる分析カラム:HALOC-182.1×100mm、2.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.5/3、2/90、2.5/90、3.0/100、3.5/50、流速:0.5mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=473.5。tR=2.89分。[α]D:-15.4度c=MeOH中1.0、キラル純度97.6300nm、ChiralpakAD-Hカラム4.6×250mm、5μm、移動相:15EtOH/85ヘキサン、0.8mL/分、RT。1HNMR718701547417413376325305303267232219211195159128127123099097092ステップ7:5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-エチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。撹拌された室温のメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-エチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート200mg、0.423mmolの1:1のTHF/水6mL中の溶液に、LiOH.H2O53.3mg、1.59mmolを加え、反応物を3時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、次いでpHを、1MのHCl水溶液を使用して約1に調節し、次いで混合物をEtOAc50mLで抽出し、水3×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、131である5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-エチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸100mg、51、オフホワイト色の固体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.4。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、2.1/90、3.0/50、3.0/100、3.5/100、4.0/100、流速:0.5mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=457.5。tR=1.41分。[α]D:-9.2度c=MeOH中1.0、キラル純度87.7300nm、ChiralpakICカラム4.6×250mm、移動相:20EtOH0.1DEA/80ヘキサン0.1DEA、0.8mL/分、40°C。1HNMR1360712697550410402332311304300241190160145135101101086化合物132の調製ステップ1:メチル5-ブタ-1-イニル-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-ブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート先行のとおりに調製、2.0g、7.3mmol、2-アミノ-1-モルホリノエタノン.HCl1.98g、11.0mmolおよびCs2CO37.16g、22.0mmolのトルエン30mL中の懸濁液を、アルゴンを50分間気泡導入することによって脱酸素し、次いでPdOAc2164mg、0.732mmolおよび±-BINAP455mg、0.732mmolを加えた。パージをさらに10分間続け、混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応物を室温に冷却し、EtOAc100mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水2×50mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してシリカゲルカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュ、石油エーテル中60のEtOAc、メチル5-ブタ-1-イニル-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート1.0g、40、黄色の固体を得た。TLC:石油エーテル中60のEtOAc、Rf:0.35。MH=337.1。1HNMR724699414372360356348344250244115ステップ2:メチル5-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。0°Cのメチル5-ブタ-1-イニル-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート300mg、0.892mmol、ピリジン3.0mLおよびDMAP55mg、0.44mmolのDCE5mL中の溶液に、トランス4-メチルシクロヘキシルカルボニルクロリド1.26g、8.92mmolのDCE10mL中の溶液を滴加し、次いで反応物を90°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、混合物をEtOAc80mLで希釈し、2NのHCl水溶液30mL、10NaHCO3溶液2×20mL、水10mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してシリカゲルカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュ、溶離剤として石油エーテル中50のEtOAc、メチル5-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート350mg、85、黄色の固体を得た。TLC:石油エーテル中60のEtOAc、Rf:0.3。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、2.1/90、2.3/100、2.8/50、3/3、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=461.2。tR=1.91分。1HNMR727492385377354358344338253247210204167155150147141121116095ステップ3:5-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。撹拌されたメチル5-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート350mg、0.76mmolの1:1のTHF/水6mL中の溶液に、LiOH.H2O95mg、2.3mmolを室温で加え、反応物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、混合物を1MのHCl水溶液で酸性化しpH約1、EtOAc50mLで抽出し、生じた有機層を水20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、132である5-ブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸145mg、42、黄色の固体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.5。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、2.1/90、2.3/100、2.8/50、3/3、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=445.1。tR=1.24分。1HNMR13572449238535435333933125224620820516515113812311607化合物133の調製ステップ1~2:化合物131においてのとおり。ステップ3:tert-ブチルN-[3S-1-2-メトキシエチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート。水素化ナトリウム600mg、15mmolのTHF30mL中の懸濁液に、tert-ブチルN-[3S-2-オキソピロリジン-3-イル]カルバメート2.0g、10mmolのDMF40mL中の溶液を0°Cで10分かけて加えた。次いで、2-ブロモエチルメチルエーテル0.94mL、10mmolのTHF10mL中の溶液を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc200mLで希釈し、水2×50mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してシリカゲルカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュ、溶離剤としてCHCl3中のMeOH、tert-ブチルN-[3S-1-2-メトキシエチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート800mg、31、黄色のゴムを得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.42。MH=259.2。1HNMR707410403341329319224217180172138ステップ4:3S-3-アミノ-1-2-メトキシエチルピロリジン-2-オン。tert-ブチルN-[3S-1-2-メトキシエチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート800mg、3.10mmolのジクロロメタン10mL中の溶液に、Et2O中2MのHCl10mLを0°Cで加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を濃縮して、3S-3-アミノ-1-2-メトキシエチルピロリジン-2-オン600mg、99、茶色のゴムを得た。MH=159.2。1HNMR849396395345344331330240233194189ステップ5:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-2-メトキシエチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル-3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート773mg、2.57mmol、3S-3-アミノ-1-2-メトキシエチルピロリジン-2-オン750mg、3.86mmolおよびCs2CO32.51g、7.71mmolのトルエン15mL中の懸濁液を、アルゴン流で60分間パージすることによって脱酸素して、その後、PdOAc257.7mg、0.257mmolおよび±-BINAP160mg、0.257mmolを加えた。パージをさらに30分間続け、次いで反応物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応物を室温に冷却し、EtOAc100mLで希釈し、セライトで濾過した。生じた濾液を水2×50mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してシリカゲルカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュ、石油エーテル中60のEtOAc、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-2-メトキシエチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート650mg、67、オレンジ色のゴムを得た。TLC:石油エーテル中50のEtOAc、Rf:0.25。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、2.1/90、2.3/100、2.8/50、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=379.2。tR=1.89分。キラル純度:プロットの最高値で99.5ChiralpakAD-Hカラム4.6×250mm、5μm、移動相:20EtOH/80ヘキサン、0.8mL/分、RT。1HNMR696693435428372347344341331326258256181176127ステップ6:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-2-メトキシエチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。0°Cで撹拌されたメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-2-メトキシエチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート3650mg、1.72mmol、ピリジン6.5mL、10体積およびDMAP105mg、0.858mmolのジクロロエタン30mL中の溶液に、4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド2.75g、17.2mmolのジクロロエタン10mL中の溶液を滴加し、混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc150mLで希釈し、2NのHCl40mL、10NaHCO3溶液3×50mL、水30mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を精製してシリカゲルカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュ、石油エーテル中50のEtOAc、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-2-メトキシエチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート350mg、67、ピンク色の固体を得た。TLC:石油エーテル中60のEtOAc、Rf:0.28。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、2.1/90、2.3/100、2.8/50、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=503.5。tR=2.18分。キラル純度:99.7300nm、ChiralpakAD-Hカラム4.6×250mm、5μm、移動相:20EtOH0.1DEA/80ヘキサン0.1DEA、0.8mL/分、40°C。1HNMR718702554549423419376339332328316226196160133129076069059ステップ7:5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-2-メトキシエチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。撹拌されたメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-2-メトキシエチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート300mg、0.597mmolの1:1のTHF/水10mL中の溶液に、LiOH.H2O53.3mg、0.895mmolを室温で加え、反応物を3時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、1MのHCl水溶液を使用して、混合物をpH約1まで酸性化し、EtOAc50mLで抽出し、水3×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、133である5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-2-メトキシエチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸120mg、41、オフホワイト色の固体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.3。LCMSによる分析カラム:HALOC-182.1×100mm、2.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.5/3、2/90、2.5/90、3.0/100、3.5/50、流速:0.5mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=489.4。tR=1.85分。キラル純度:99.7292nm、ChiralpakAD-Hカラム4.6×250mm、5μm、移動相:20EtOH0.1DEA/80ヘキサン0.1DEA、0.8mL/分、40°C。1HNMR135712697556551414409345336328327325323320316313309232218210196化合物139の調製ステップ1~7:化合物133においてのとおり。ステップ8:5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-2-ヒドロキシエチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-2-メトキシエチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸80mg、0.16mmolのCH2Cl22mL中の溶液に、BBr30.050mL、0.49mmolを0°Cで加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応物を水10mLでクエンチし、EtOAc2×10mLで抽出した。生じた有機層を水10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を精製して分取RP-HPLC、溶離剤としてHCOOH水溶液およびアセトニトリルを用いる、139である5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-2-ヒドロキシエチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸20mg、25、淡緑色の固体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.2。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、1.8/90、2.2/95、3.2/95、3.8/3、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=475.6。tR=1.7分。キラル純度:99.5292nm、ChiralpakAD-Hカラム4.6×250mm、5μm、移動相:20EtOH0.1DEA/80ヘキサン0.1DEA、0.8mL/分、RT。1HNMR136710697555468461405345335313303219195157133化合物141の調製ステップ1~2:化合物131においてのとおり。ステップ3:tert-ブチルN-[3S-1-イソプロピル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート。水素化ナトリウム300mg、7.5mmolのTHF20mL中の懸濁液に、tert-ブチルN-[3S-2-オキソピロリジン-3-イル]カルバメート1.0g、5.0mmolのDMF6mL中の溶液を室温で10分かけて加え、次いで、THF10mL中のヨウ化イソプロピル0.75mL、7.5mmolを加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、混合物をEtOAc200mLで希釈し、水2×50mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してシリカゲルカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュ、CHCl3中2のMeOH、tert-ブチルN-[3S-1-イソプロピル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート200mg、16、黄色の液体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.74。1HNMR704411105325320320311223218138107103ステップ4:3S-3-アミノ-1-イソプロピル-ピロリジン-2-オン。tert-ブチルN-[3S-1-イソプロピル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート490mg、2.15mmolのジクロロメタン10mL中の溶液に、Et2O中2MのHCl6mLを0°Cで加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、溶液を濃縮して、3S-3-アミノ-1-イソプロピル-ピロリジン-2-オン350mg、96、淡黄色の液体を得た。1HNMR856416410395389340336327323239234192188112107ステップ5:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-イソプロピル-2-オキソ-ピロリジン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル-3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート500mg、1.66mmol、3S-3-アミノ-1-イソプロピル-ピロリジン-2-オン353mg、2.49mmolおよびCs2CO31.62g、4.98mmolのトルエン10mL中の懸濁液をアルゴン流で60分間パージすることによって脱酸素した。次いで、PdOAc237mg、0.17mmolおよび±BINAP103mg、0.166mmolを加え、パージをさらに30分間続け、次いで反応物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了の後に、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc100mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水2×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー100~200メッシュ、溶離剤として石油エーテル中50のEtOAcによって精製して、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-イソプロピル-2-オキソ-ピロリジン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート260mg、41、白色の固体を得た。TLC:石油エーテル中50のEtOAc、Rf:0.42。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、2.1/90、2.3/100、2.8/50、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=363.4。tR=2.01分。ChiralHPLCChiralpakAD-Hカラム4.6×250mm、5μm、移動相:20EtOH/80ヘキサン、0.8mL/分、RT:プロットの最高値で39.6および60.4。1HNMR693692432426417410372336329321314260254179171128112107ステップ6:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-イソプロピル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。撹拌されたメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-イソプロピル-2-オキソ-ピロリジン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート260mg、0.720mmol、ピリジン4.0mL、20体積およびDMAP43mg、0.36mmolのジクロロエタン10mL中の溶液に0°Cで、4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1.155g、7.202mmolのジクロロエタン5mL中の溶液を滴加し、混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、2NのHCl10mL、10NaHCO3溶液3×20mL、水10mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してシリカゲルカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュ、溶離剤として石油エーテル中60のEtOAc、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-イソプロピル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート240mg、68、オフホワイト色の固体を得た。TLC:石油エーテル中50のEtOAc、Rf:0.3。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、2.1/90、2.3/100、2.8/50、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=487.5。tR=2.28分。ChiralHPLCChiralpakAD-Hカラム4.6×250mm、5μm、移動相:5EtOH0.1DEA/95ヘキサン0.1DEA、0.8mL/分、RT:300nmで41.2および58.8。1HNMR718700546416413409404377316310298296225221211197159152146141128ステップ7:5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3R-1-イソプロピル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。撹拌されたメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[1-イソプロピル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート240mg、0.493mmolの1:1のTHF/水6mL中の溶液に、LiOH.H2O62.2mg、1.48mmolを室温で加え、反応物を3時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、1MのHCl水溶液を使用して、反応物をpH約1まで酸性化し、EtOAc50mLで抽出し、水3×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物をキラル分取HPLCによって、溶離剤としてエタノール/ヘキサンを用いて精製して、141である5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3R-1-イソプロピル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸65mg、70を得たTLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.4。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、2.1/90、2.3/100、2.8/50、3/3、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=473.2。tR=1.39分。ChiralHPLCChiralpakIAカラム4.6×250mm、5μm、移動相:5EtOH0.1TFA/5i-PrOH0.1TFA/90ヘキサン0.1TFA、0.7mL/分、RT:299nmで99.9。1HNMR136713548411407334331316310298293232196160143129105101化合物142の調製ステップ1~6:化合物141を調製するための上記のとおり。ステップ7:5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-イソプロピル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。ステップ7からの生成物混合物である上記化合物141をキラル分取HPLC処理することによって、142である5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-1-イソプロピル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸100mg、70を得たTLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.4。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、2.1/90、2.3/100、2.8/50、3/3、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=473.2、tR=1.39分。キラル純度ChiralpakIAカラム4.6×250mm、5μm、移動相:5EtOH0.1TFA/5i-PrOH0.1TFA/90ヘキサン0.1TFA、0.7mL/分、RT:299nmで99.9。1HNMR136713548411407336332316310297293232196160143129105101化合物144の調製ステップ1:メチル3-ブロモ-5-[2-1-メチルシクロプロピルエチニル]チオフェン-2-カルボキシレート。CuI71mg、0.38mmolの1,4-ジオキサン40mL中の懸濁液を、アルゴンガスで30分間、室温でパージすることによって脱酸素し、次いでPdPPh32Cl2263mg、0.375mmolを加え、パージをさらに15分間続けた。ジイソプロピルアミン3.56mL、25.0mmolおよびメチル3,5-ジブロモチオフェン-2-カルボキシレート3.75g、12.5mmolを加え、反応物を室温で15分間撹拌した。混合物を氷水中で冷却し、1-エチニル-1-メチルシクロプロパンエーテル溶液、約1g、12.5mmolを加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。次いで、混合物をEtOAc20mLで希釈し、セライトで濾過し、フィルターケーキをEtOAc2×20mLで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を分取HPLCによって、MeCNおよびHCOOH水溶液を溶離剤として使用して精製して、メチル3-ブロモ-5-[2-1-メチルシクロプロピルエチニル]チオフェン-2-カルボキシレート350mg、淡黄色の固体を得た。TLC:石油エーテル中2のEtOAc、Rf:0.5。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、1.8/90、2.2/95、3.2/95、3.8/3、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=301.2、tR=2.11分。1HNMR701387134104102075072ステップ2:メチル5-[2-1-メチルシクロプロピルエチニル]-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-[2-1-メチルシクロプロピルエチニル]チオフェン-2-カルボキシレート350mg、1.17mmol、2-アミノ-1-モルホリノ-エタノン.HCl316mg、1.84mmolおよびCs2CO31.14g、3.68mmolのトルエン10mL中の懸濁液を、アルゴンを50分間気泡導入することによって脱酸素し、次いでPdOAc226mg、0.12mmolおよび±BINAP72mg、0.12mmolを加えた。パージをさらに10分間続け、混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc50mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水2×20mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してシリカゲルカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュ、溶離剤として石油エーテル中50のEtOAc、メチル5-[2-1-メチルシクロプロピルエチニル]-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート220mg、52、黄色の固体を得た。TLC:石油エーテル中60のEtOAc、Rf:0.4。MH=363.0。1HNMR723696412371360356348345130098095080079ステップ3:メチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-[2-1-メチルシクロプロピルエチニル]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル5-[2-1-メチルシクロプロピルエチニル]-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート220mg、0.607mmol、Et3N1.27mL、9.10mmolのCH2Cl25.0mL中の溶液に0°Cで、トランス4-メチルシクロヘキシルカルボニルクロリド864mg、6.08mmolのCH2Cl210.0mL中の溶液を滴加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、混合物をEtOAc50mLで希釈し、2NのHCl水溶液2×10mL、10NaHCO3溶液20mL、水10mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してシリカゲルカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュ、溶離剤として石油エーテル中50のEtOAc、メチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-[2-1-メチルシクロプロピルエチニル]チオフェン-2-カルボキシレート260mg、88、オフホワイト色の固体を得た。TLC:石油エーテル中60のEtOAc、Rf:0.3。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、1.5/45、2.5/45、3.2/95、4.7/95、5/3、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=487.1、tR3.72分。1HNMR723491383377354353342339209204170134131130123103101082078077ステップ4:3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-[2-1-メチルシクロプロピルエチニル]チオフェン-2-カルボン酸。撹拌されたメチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-[2-1-メチルシクロプロピルエチニル]チオフェン-2-カルボキシレート260mg、0.534mmolの1:1のTHF/水6mL中の溶液に、LiOH.H2O67.3mg、1.60mmolを室温で加え、反応物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、混合物を1MのHCl水溶液で酸性化しpH約1、EtOAc50mLで抽出した。有機層を水2×10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、144である3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-[2-1-メチルシクロプロピルエチニル]チオフェン-2-カルボン酸55mg、21、オフホワイト色の固体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.4。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、1.5/45、2.5/45、3.2/95、4.7/95、5/3、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=471.5、tR2.06分。1HNMR1345721491384354353339332211198160151137134131119117102100化合物151の調製ステップ1:メチル3-ブロモ-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3,5-ジブロモチオフェンカルボキシレート2.0g、6.7mmolおよび4-フェノキシフェニルボロン酸1.43g、6.66mmolのトルエン60mL中の溶液に、3MのK2CO3水溶液7mLを加えた。混合物を、アルゴンを1時間気泡導入することによって脱酸素し、その後、PdPPh340.74g、0.66mmolを加え、パージをさらに30分間続けた。次いで、反応物を90°Cで3時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、混合物をEtOAc150mLで希釈し、水3×50mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を精製してシリカゲルカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュ、5~7EtOAc-石油エーテル、メチル3-ブロモ-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボキシレート1.2g、46、白色の固体を得た。TLC:石油エーテル中5のEtOAc、Rf:0.4。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、1.8/90、2.2/95、3.2/95、3.8/3、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=389.2、tR=2.27分。1HNMR755753740736721718716707701391ステップ2:メチル3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボキシレート1.2g、3.0mmol、2-アミノ-1-モルホリノエタノン.HCl720mg、4.0mmolおよびCs2CO33.01g、9.24mmolのトルエン20mL中の懸濁液を、アルゴンを60分間気泡導入することによって脱酸素し、次いでPdOAc270mg、0.31mmolおよび±BINAP389mg、0.660mmolを加えた。パージを30分間続け、次いで反応物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、混合物を室温に冷却し、EtOAc100mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水2×40mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してシリカゲルカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュ、溶離剤として石油エーテル中65のEtOAc、メチル3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボキシレート1.2g、86、茶色の固体を得た。TLC:石油エーテル中60のEtOAc、Rf:0.25。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:0.1HCOOH水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、0.1/3、1.5/90、1.8/90、2.2/95、3.2/95、3.8/3、流速:0.4mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=453.4、tR=1.95分。1HNMR758755743738735717713705699672411385372369349348ステップ3:メチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボキシレート300mg、0.66mmolおよびEt3N1.4mL、9.9mmolのCH2Cl25mL中の溶液に0°Cで、CH2Cl25mL中のトランス4-メチルシクロヘキシルカルボニルクロリド1.06g、6.60mmolを滴加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、混合物をEtOAc100mLで希釈し、2NのHCl水溶液2×20mL、水20mL、10NaHCO3溶液2×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してシリカゲルカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュ、溶離剤として石油エーテル中50のEtOAc、メチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボキシレート300mg、79、白色の固体を得た。TLC:石油エーテル中50のEtOAc、Rf:0.35。LCMSによる分析カラム:PurospherRP-182.0×100mm、2.1μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、1.5/45、2.5/45、3.2/95、4.7/95、5/3、流速:0.6mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=577.1、tR=4.12分。1HNMR761759749740736718715706702530521387370345225219187184167160133126079ステップ4:3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボン酸。撹拌されたメチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボキシレート300mg、0.52mmolの1:1のTHF/水20mL中の溶液に、LiOH.H2O65.5mg、1.56mmolを室温で加え、反応物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、混合物を1MのHCl水溶液で酸性化しpH約1、EtOAc60mLで抽出した。有機層を水3×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、151である3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボン酸110mg、38、白色の固体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.32。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×50mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、1.5/45、2.5/45、3.2/95、4.7/95、5/3、流速:0.6mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=563.0、tR=2.43分。1HNMR133775773750745741722718709707495392355336222216175172160化合物152の調製ステップ1~2:化合物151を調製するための上記のとおり。ステップ3:メチル3-[2,4-ジクロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボキシレート300mg、0.66mmolおよびEt3N1.4mL、9.9mmolのCH2Cl25mL中の溶液に0°Cで、2,4-ジクロロベンゾイルクロリド0.92mL、6.6mmolのCH2Cl25mL中の溶液を滴加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、混合物をEtOAc100mLで希釈し、2NのHCl水溶液2×20mL、水20mL、10NaHCO3溶液2×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製してシリカゲルカラムクロマトグラフィー、100~200メッシュ、溶離剤として石油エーテル中55のEtOAc、メチル3-[2,4-ジクロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボキシレート330mg、80、白色の固体を得た。TLC:石油エーテル中50のEtOAc、Rf:0.35。LCMSによる分析カラム:PurospherRP-182.0×100mm、2.1μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、1.5/45、2.5/45、3.2/95、4.7/95、5/3、流速:0.6mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=626.8、tR=3.97分。1HNMR741735727726722714710708698695539409390370358ステップ4:3-[2,4-ジクロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボン酸。撹拌されたメチル3-[2,4-ジクロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボキシレート320mg、0.52mmolの1:1のTHF/水20mL中の溶液に、LiOH.H2O65.4mg、1.55mmolを室温で加え、反応物を16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了の後に、混合物を1MのHCl水溶液で酸性化しpH約1、EtOAc60mLで抽出した。有機層を水3×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をEt2O2×5mLと共に摩砕して、152である3-[2,4-ジクロロベンゾイル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]-5-4-フェノキシフェニルチオフェン-2-カルボン酸120mg、38、白色の固体を得た。TLC:CHCl3中10のMeOH、Rf:0.3。LCMSによる分析カラム:BEHC-182.1×100mm、1.7μm、移動相:A:5mMのCH3CO2NH4水溶液、B:MeCN、時間分/Bの勾配:0分/3、1.5/45、2.5/45、3.2/95、4.7/95、5/3、流速:0.6mL/分、試料希釈剤:MeOH:MH=610.8。tR=2.37分。1HNMR135757753744736731729721717708703519515431427360345化合物93および94の調製ステップ1:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-[3-オキサ-6-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-カルボニル]プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。化合物82について記載されているとおりに調製された2S-2-[[5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-2-メトキシカルボニル-3-チエニル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]ブタン酸200mg、0.45mmolのDMF5mL中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン311μL、1.79mmol、HBTU339mg、0.89mmolおよび6-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロリド121mg、0.89mmolを加えた。混合物を2時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。溶液をH2Oおよびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~50のEtOAcで溶離して精製して、所望の生成物であるメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-[3-オキサ-6-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-カルボニル]プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレートを得た。ステップ2:上記で得られたエステルをMeOH3mLに溶かし、1NのNaOH溶液1.34mLを加えた。溶液を一晩撹拌し、次いで、1NのHClでpH=3まで中和した。生成物を抽出しEtOAc、溶液を濃縮した。2種の異性体生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2中0~3のMeOHで溶離して精製した。物質90mgを超臨界流体クロマトグラフィーWhelk-O、8MeOH/TFAで溶離、CO2によって2種の異性体、化合物93および94に分離した。構造帰属を、化合物94の具体的な合成によって行った。化合物93:MS:m/z測定値515.0[MH]。化合物94:MS:m/z測定値515.0[MH];1HNMRδ767749679667523498485461442411388374349214182177139139127104054化合物121の調製ステップ1:メチル3-2-モルホリノ-2-オキソエチルアミノ-5-フェニルチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-フェニルチオフェン-2-カルボキシレート375mg、1.27mmol、2-アミノ-1-モルホリノエタノンヒドロクロリド344mg、1.91mmol、Cs2CO31.24g、3.81mmolのトルエン10mL中の懸濁液を、アルゴンを1時間気泡導入することによって脱酸素し、PdOAc229mg、0.13mmol、±-BINAP79mg、0.13mmolを加えた。パージをさらに30分間続け、混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc100mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水2×35mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲルによって、溶離液として石油エーテル中30のEtOAcを使用して精製して、メチル3-2-モルホリノ-2-オキソエチルアミノ-5-フェニルチオフェン-2-カルボキシレート200mg、43.6、白色の固体を得た。TLCシステム:石油エーテル中50のEtOAc、Rf:0.38。MS:m/z測定値361.0[MH]。1HNMRδ773771749740735733425375365358350349ステップ2:メチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-N-2-モルホリノ-2-オキソエチルアミノ]-5-フェニルチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-2-モルホリノ-2-オキソエチルアミノ-5-フェニルチオフェン-2-カルボキシレート200mg、0.55mmol、Et3N0.76mL、5.55mmolのCH2Cl25mL中の溶液に0°Cで、トランス4-メチルシクロヘキシルカルボニルクロリド883mg、5.5mmolのCH2Cl25mL中の溶液を滴加し、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc80mLで希釈し、2NのHCl水溶液2×30mL、水30mL、10NaHCO3溶液2×30mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲルによって、溶離剤として石油エーテル中50のEtOAcを使用して精製して、メチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-N-2-モルホリノ-2-オキソエチルアミノ]-5-フェニルチオフェン-2-カルボキシレート100mg、37.4、白色の固体を得た。TLCシステム:石油エーテル中50のEtOAc。Rf:0.35。MS:m/z測定値485.2[MH]。1HNMRδ776774761751745497391381355339218178175158150140131075ステップ3:3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-N-2-モルホリノ-2-オキソエチルアミノ]-5-フェニルチオフェン-2-カルボン酸。メチル3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-N-2-モルホリノ-2-オキソエチルアミノ]-5-フェニルチオフェン-2-カルボキシレート100mg、0.206mmolのTHFおよび水の1:1混合物4mL中の溶液に、LiOH一水和物26mg、0.62mmolを室温で加え、16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を1MのHCl水溶液で酸性化しpH約1、EtOAc60mLで抽出した。有機層を水3×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、121である3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-N-2-モルホリノ-2-オキソエチルアミノ]-5-フェニルチオフェン-2-カルボン酸70mg、72、白色の固体を得た。TLCシステム:CHCl3中10のMeOH。Rf:0.31。MS:m/z測定値469.0[MH]。1HNMRδ1342773772757741496393355340222216175172157142123075化合物153の調製化合物153を、化合物95について記載された方法と同様の方法で調製した。MS:m/z測定値473.3[MH]。1HNMRδ761675530508400361339313309305223139134075化合物154の調製化合物154を、化合物117の試料からキラルクロマトグラフィーによって、Chiralpak-ICカラムでMeCN中0.1のTFAで溶離して単離した。MS:m/z測定値459.4[MH]。1HNMRδ684380348336315305265235235193193175174145135084077063化合物10の調製化合物14のための手順に従って調製した。分析をLCMSLCMS方法m117:60~98MeOH;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、7分、C18によって実施した;RT=5.56分、MH=487.48強。化合物11の調製化合物14のための手順に従って調製した。分析をLCMSLCMS方法m117:60~98MeOH;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、7分、C18によって実施した;RT=5.5分、MH=487.5強。化合物17の調製ステップ1:メチル3-1r,4r-N-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-ヨードチオフェン-2-カルボキシレート。乾燥したフラスコに、アミドCAS-1027708-01-51g、2.333mmolおよびTHF9.500mLを加え、窒素下に置いた。氷浴で冷却した。ビストリメチルシリルアミノリチウム1Mを4.0mL、2.916mmolを加え、0°Cで25分間撹拌した。2-ブロモ酢酸tert-ブチル850mg、4.1mmolを加え、反応物を周囲温度に加温し、次いで、50°Cで24時間撹拌した。水性後処理を、ブラインと酢酸エチルとに分配することによって実施して、1.6gを得た。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製した。10CVにわたって酢酸エチルおよびヘキサン混合物0~20を使用し、次いで2CVは20酢酸エチルで溶離した。純粋なフラクションを得、合わせ、溶媒を除去して、固体の17-1であるメチル3-1r,4r-N-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-ヨードチオフェン-2-カルボキシレート0.6g理論量の49を得た。分析をLCMSLCMS方法m117:60~98MeOH;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、7分、C18によって実施した;RT=5.42分、MH=522.16強。ステップ2:2-1r,4r-N-5-ヨード-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド酢酸。化合物17-13.7g、6.741mmolをDCM35mLに溶かし、外部氷浴を使用して、0°Cに冷却した。この溶液に、TFA15mL、194.7mmol;30TFA/DCM溶液を加え、氷浴が一晩かけて溶けるにつれて、徐々に室温にした。一晩撹拌した後に、反応物をHPLCによって試験した。出発物質は消費されている。溶媒を真空除去して、赤色がかった茶色のガラスの17-2である2-1r,4r-N-5-ヨード-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド酢酸2g理論量の51を得た。分析をLCMSLCMS方法m117:60~98MeOH;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、7分、C18によって実施した;RT=3.43分、MH=466.11強。ステップ3:2-1r,4r-N-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド酢酸。乾燥した100mLフラスコ中、窒素雰囲気下で、17-22.5g、4.315mmolをジオキサン54mL中に混合し、外部氷浴を用いて冷却し、反応物の上に窒素を流した。ヨード銅41.18mg、0.2162mmolを、続いて3,3-ジメチルブタ-1-イン800μL、6.700mmolを加え、窒素を5分間気泡導入した。ジクロロ-ビストリフェニルホスホラニルパラジウム164.9mg、0.2343mmolを加え、次いで浴を外し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物は均一であった;tlc20MeOH/DCMによって完了していることが示された。EtOAC50mLを加えることによって精製し、フルオラシルで濾過し、EtOAc3×25mLですすぎ、次いで生成物がなくなるまで、20MeOH/EtOAcで溶離した。フラクションを合わせ、溶媒を除去して、黒色の固体を得る。固体を酢酸エチルに溶かし、1NのHCl水溶液で洗浄し、水性層を酢酸エチルで逆抽出し、次いで脱色性炭素および硫酸ナトリウムを加え、濾過し、溶媒を除去して、無色の固体の17-3である2-1r,4r-N-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド酢酸1.6gを得る。分析をLCMSLCMS方法m117:60~98MeOH;5/7分勾配/ラン、ギ酸調節剤を用いて、7分、C18によって実施した;RT=4.63分、MH=420.36強。ステップ4:メチル3-1r,4r-N-2-ジエチルアミノ-2-オキソエチル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート。化合物17-3290mg、0.6912mmolをバイアルに、HBTU0.5Mを1.659mL、0.8294mmol事前に調製され、フリーザー内で貯蔵されていたDMF中0.5Mの溶液と共に入れた。DIEA134.0mg、180.6μL、1.037mmolを、続いてジエチルアミンdiethyamine61.45mg、72.12μL、0.8640mmolを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。HPLCおよびLCMSによって、反応の完了をチェックした。ブライン60mLで水性後処理し、酢酸イソプロピル2×60mLで抽出し;硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ストリッピングして、粗製の生成物400mgを得た。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルカラム12で精製し、0~50酢酸エチル-ヘキサンで溶離した。固体生成物として17-4であるメチル3-1r,4r-N-2-ジエチルアミノ-2-オキソエチル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート130mgを得た。分析をLCMSLCMS方法m217:60~98アセトニトリル;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、C4によって実施した;RT=2.33分、MH=473.47強。ステップ5:化合物17。出発17-490mg、0.189mmolを2Nの水酸化ナトリウム5mL、10mmolと混合し、一晩撹拌した。HPLCを使用して、出発物質の消失によって、反応が完了していると判断した。真空下でメタノールを除去した。1NのHCl水溶液15mLおよびブライン15mLを加えた。1:1のジエチルエーテル-酢酸エチル30mL2×30mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。HPLCC18、40~95CH3CN/H2O;0.1TFAを使用して精製し、均一なフラクションを合わせ、溶媒を真空下で除去して、固体1766mgを得た。分析をLCMSLCMS方法m217:60~98アセトニトリル;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、C4によって実施した;RT=1.87分、MH=461.44強。化合物25の調製化合物17のための手順に従って調製した。分析をLCMSLCMS方法m208:40~80MeOH;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、7分、C18によって実施した;RT=3.53分、MH=489.1強。化合物27の調製化合物17のための手順に従って調製した。分析をLCMSLCMS方法m208:40~80MeOH;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、7分、C18によって実施した;RT=4.76分、MH=503.10強。化合物28の調製化合物17のための手順に従って調製した。分析をLCMSLCMS方法m208:40~80MeOH;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、7分、C18によって実施した;RT=3.21分、MH=461.06強。化合物41の調製化合物17のための手順に従って調製した。分析をLCMSLCMS方法m208:40~80MeOH;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、7分、C18によって実施した;RT=4.12分、MH=503.10強。化合物42の調製化合物17のための手順に従って調製した。分析をLCMSLCMS方法m217:60~98アセトニトリル;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、C4によって実施した;RT=2.30分、MH=474.94強。化合物43の調製化合物17のための手順に従って調製した。分析をLCMSLCMS方法m217:60~98アセトニトリル;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、C4によって実施した;RT=3.34分、MH=502.99強。化合物44の調製化合物17のための手順に従って調製した。分析をLCMSLCMS方法m217:60~98アセトニトリル;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、C4によって実施した;RT=3.5分、MH=502.99強。化合物45の調製化合物17のための手順に従って調製した。分析をLCMSLCMS方法m217:60~98アセトニトリル;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、C4によって実施した;RT=3.8分、MH=474.96強。化合物46の調製化合物17のための手順に従って調製した。分析をLCMSLCMS方法m217:60~98アセトニトリル;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、C4によって実施した;RT=3.8分、MH=472.62強。化合物97の調製化合物を化合物14のための手順に従って調製した。分析をLCMSLCMS方法m117:60~98MeOH;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、7分、C18によって実施した;RT=5.30分、MH=489.47強。化合物98の調製化合物を化合物14のための手順に従って調製した。分析をLCMSLCMS方法m117:60~98MeOH;5/7分勾配/ランによって、ギ酸調節剤を用いて、7分、C18によって実施した;RT=5.22分、MH=447.43強。化合物96の調製ステップ1:S-メチル3-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート4.73g、15.70mmol、tert-ブチル-3S-3-アミノブタノエート2.5g、15.70mmolおよび炭酸セシウム15.35g、47.10mmolの1,4-ジオキサン79mL中の懸濁液を窒素流で30分間脱ガスした。Pd2dba3719mg、0.79mmolおよびS-Phos645mg、1.57mmolを加え、混合物を密閉管中、一晩、90°Cで加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンを介して精製して、S-メチル3-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート5.5g、92を得た。MS:m/z測定値:380.3[MH]。ステップ2:メチル3-トランス-N-S-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン-2-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート。DCE145mL中のS-メチル3-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート5.5g、14.49mmolおよびトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド3.49g、21.74mmolに、ピリジン5.86mL、72.45mmolを加えた。反応物を密閉管中、一晩、90°Cで撹拌した。追加のトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド2gを、続いてDMAP20mgを加えた。反応混合物を再び一晩、90°Cで撹拌し、DCMで希釈し、次いで1MのHClおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンを介して精製して、メチル3-トランス-N-S-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン-2-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート4.5g、61.7を得た。MS:m/z測定値:504.3[MH]。ステップ3。S-3-トランス-N-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミドブタン酸。DCM18mL中のメチル3-トランス-N-S-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン-2-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート4.5g、8.93mmolに、TFA18mLを加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、減圧下で濃縮し、DCM3×20mLと同時蒸発させ、真空下で一晩乾燥させて、S-3-トランス-N-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミドブタン酸4.7g、定量を得た。MS:m/z測定値:448.0[MH]。ステップ4:メチル3-トランス-N-S-4-ジメチルアミノ-4-オキソブタン-2-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート。DCM5mL中のS-3-トランス-N-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミドブタン酸400mg、0.89mmol、EDC257mg、1.34mmol、HOBt181mg、1.34mmolおよびトリエチルアミン249μL、1.79mmolに、ジメチルアミン4.47mL、8.94mmol、THF中2Mを加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌し、次いで水、1MのHClおよび重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンを介して精製して、メチル3-トランス-N-S-4-ジメチルアミノ-4-オキソブタン-2-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート175mg、41.3を得た。MS:m/z測定値:475.3[MH]。ステップ5:3-トランス-N-S-4-ジメチルアミノ-4-オキソブタン-2-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボン酸。THF3mLおよび水1mL中のメチル3-トランス-N-S-4-ジメチルアミノ-4-オキソブタン-2-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート170mg、0.36mmolに、水酸化リチウム一水和物75mg、1.79mmolを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、1MのHClで酸性化し、濃縮して、有機溶媒を除去した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、96である3-トランス-N-S-4-ジメチルアミノ-4-オキソブタン-2-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボン酸110mg、66.7を得た。化合物101、102、103の調製ステップ1:3-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン酸。0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液および1,4-ジオキサン1:1の混合物、460mLの溶液中の3-アミノブタン酸14.4g、139.6mmolに、Boc-無水物30.47g、139.6mmolを加えた。反応物を一晩室温で撹拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、EtOAc2×250mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、3-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン酸25.3g、89.2を得た。ステップ2:tert-ブチル4-オキソ-4-ピロリジン-1-イルブタン-2-イルカルバメート。3-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン酸1.65g、8.12mmol、EDC1.71g、8.93mmolおよびHOBt1.21g、8.93mmolのDMF40mL中の混合物に、トリエチルアミン3.40mL、24.36mmolを、続いてピロリジン746μL、8.93mmolを加えた。反応混合物を室温で数日間撹拌し、水40mLで希釈し、MTBE3×80mLで抽出した。合わせた有機層を1MのHClで、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して、tert-ブチル4-オキソ-4-ピロリジン-1-イルブタン-2-イルカルバメート760mg、36.5を得た。ステップ3:3-アミノ-1-ピロリジン-1-イルブタン-1-オンヒドロクロリド。tert-ブチル4-オキソ-4-ピロリジン-1-イルブタン-2-イルカルバメート760mg、2.96mmolをHClの1,4-ジオキサン中の溶液5mL、4.0Mで処理し、一晩室温で撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮して、3-アミノ-1-ピロリジン-1-イルブタン-1-オン570mg、定量を塩酸塩として得た。ステップ4:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-4-オキソ-4-ピロリジン-1-イルブタン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート782mg、2.60mmol、3-アミノ-1-ピロリジン-1-イルブタン-1-オンヒドロクロリド500mg、2.60mmolおよび炭酸セシウム2.54g、7.79mmolの1,4-ジオキサン13mL中の懸濁液を窒素流で30分間脱ガスした。Pd2dba3119mg、0.13mmolおよびS-Phos107mg、0.26mmolを加え、反応混合物を密閉管中、90°Cで48時間加熱した。粗製の反応混合物をセライトで濾過し、乾燥するまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンを介して精製して、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-4-オキソ-4-ピロリジン-1-イルブタン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート420mg、43.0を得た。MS:m/z測定値:377.3[MH]。ステップ5:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-4-オキソ-4-ピロリジン-1-イルブタン-2-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート。メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-4-オキソ-4-ピロリジン-1-イルブタン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート420mg、1.12mmolのDCE7mL中の溶液に、トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド179mg、1.12mmolを、続いてピリジン90μL、1.12mmolを加えた。反応混合物を一晩、90°Cで撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン、続いてMeOH/DCMを介して精製して、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-4-オキソ-4-ピロリジン-1-イルブタン-2-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート210mg、37.6を得た。MS:m/z測定値:501.4[MH]。ステップ6:化合物101、102、103。メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-4-オキソ-4-ピロリジン-1-イルブタン-2-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート210mg、0.42mmolのTHF3mLおよび水1mL中の溶液に、水酸化リチウム一水和物176mg、4.19mmolを加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、6MのHClを使用して酸性化した。有機溶媒を除去し、生じた沈殿物を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させて、ラセミ体の5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-トランス-4-メチル-N-4-オキソ-4-ピロリジン-1-イルブタン-2-イルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボン酸101121mg、59.3を得た。次いで、ラセミ物質の一部90mgを超臨界流体クロマトグラフィーSFCによって、2種の鏡像異性体102および103に分離した。化合物105の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-メチル-3-モルホリノ-3-オキソ-プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物101の手順に従って調製した。化合物106の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1R-1-メチル-3-モルホリノ-3-オキソ-プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物101の手順に従って調製。化合物110の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-メチル-3-4-メチルピペラジン-1-イル-3-オキソ-プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物96の手順に従って調製。化合物111の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-3-エチルアミノ-1-メチル-3-オキソ-プロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物96の手順に従って調製。化合物113の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-メチル-3-[メチル-1-メチル-4-ピペリジルアミノ]-3-オキソ-プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物96の手順に従って調製。化合物114の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-3-[2-メトキシエチルメチルアミノ]-1-メチル-3-オキソ-プロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物96の手順に従って調製。化合物115の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-3-4-メトキシ-1-ピペリジル-1-メチル-3-オキソ-プロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物96の手順に従って調製。化合物116の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-3-3-メトキシアゼチジン-1-イル-1-メチル-3-オキソ-プロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物96の手順に従って調製。化合物21および22の調製3-[[1S-2-ジメチルアミノ-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸および3-[[1R-2-ジメチルアミノ-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。2種の鏡像異性体を、SFCを使用して次の条件下で分離した:カラム:Whelk-O10×250;移動相:15EtOH、85CO2;流速:10mL/分;圧力:100バール。化合物24の調製3-[シクロヘキサンカルボニル-[1S-1-メトキシメチル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチル]アミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。化合物23において記載されている手順に従って調製した。LCMS:353.3MH。1HNMRδ1343728707583541379289211100087039化合物36の調製3-[シクロヘキサンカルボニル-[1S-1-メトキシメチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル]アミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。化合物23において記載されている手順に従って調製。LCMS:489.34MH。1HNMRδ1335734702560518377281213080化合物63の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[4-エチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-メトキシメチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物23において記載されている手順に従って調製。LCMS:517.36MH。1HNMRδ764685536502400315213098096043化合物68の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-1-ジメチルカルバモイルブチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物23において記載されている手順に従って調製。LCMS:475.33MH;1HNMRδ760674532507339310294214122化合物99の調製3-[[3-ジメチルアミノ-1-メチル-3-オキソ-プロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。化合物23において記載されている手順に従って調製。LCMS:459.59MH。1HNMRδ135760735501495465449365325300385280275260175160112130085075065050化合物104の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-2-メチル-3-モルホリノ-3-オキソ-プロピルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物23において記載されている手順に従って調製。LCMS:503.35MH。1HNMRd694680407395375333215201173140132113102080080060化合物108および109の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[2S-2-メチル-3-モルホリノ-3-オキソ-プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸および5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[2R-2-メチル-3-モルホリノ-3-オキソ-プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。SFCを使用して次の条件下で分離した:カラム:Whelk-O10×250;移動相:15EtOH、85CO2;流速:10mL/分;圧力:100バール。化合物107の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物23において記載されている手順に従って調製。LCMS:445.25。1HNMRd684680557534435423385361333300385360215185170145132080060化合物118の調製3-[[2-[2-ジメチルアミノエチルメチルアミノ]-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。化合物6において記載されている手順に従って調製。LCMS:490.23MH。1HNMRd698492415365273235221173150132133122085080060化合物119の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[2-4-メチルピペラジン-1-イル-2-オキソ-エチル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物6において記載されている手順に従って調製。LCMS:488.25。HNMRd720355271345275215205163150132133122075070060化合物120の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[3S-2-オキソピロリジン-3-イル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物23において記載されている手順に従って調製。LCMS:431.24MH。1HNMRδ704659467397378368290271223167161138132103082化合物100の調製3-[[1R-3-ジメチルアミノ-1-メチル-3-オキソ-プロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。SFCを使用して次の条件下で単離した:カラム:Whelk-O10×250;移動相:15EtOH、85CO2;流速:10mL/分;圧力:100バール。化合物55の調製ステップ1:1-1R,4R-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルエタノン。溶液が青色になるまでガラスディフューザーを介して30分、オゾンを2R,5R-5-イソプロペニル-2-メチル-シクロヘキサノール5g、32.4mmol、1R-アルコールが優勢な市販の25:75エピマー混合物のDCM140mLおよびMeOH3mL中の溶液に-78°Cで気泡導入した。過剰のオゾンを酸素でフラッシュした5分。硫化ジメチル10mL、137mmolを同じ温度で加え、反応混合物を室温まで徐々に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、生じたオイルをシリカゲルクロマトグラフィー120gISCOカラム、ヘキサン中15から40のエーテルの勾配で溶離によって精製して、1-[1R,4R-3-ヒドロキシ-4-メチル-シクロヘキシル]エタノン4.23g、84、無色のオイルを得た。生成物をさらに分析することなく、次のステップに持ち越した。ステップ2:1R,4R-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサンカルボン酸。NaOH14.1g、352mmolの水120mLおよび1,4-ジオキサン90mL中の氷冷溶液に、臭素14.3g、89.4mmolを加えた。生じた黄色の溶液に、1-1R,4R-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルエタノン4.23g、27.1mmolのジオキサン200mLおよび水54mL中の溶液を滴加した。生じた溶液を10~15°Cで3時間撹拌した。過剰のNaOBrを、亜硫酸ナトリウムの溶液水30mL中に3.3gを加えることによって分解し、10HClで酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1R,4R-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサンカルボン酸4.17g、90を得た。ステップ3:1R,4R-3-アセトキシ-4-メチルシクロヘキサンカルボン酸。1R,4R-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサンカルボン酸4.17g、26.4mmolのDCM120mL中の溶液に、ピリジン12.5g、158mmolを、続いて無水酢酸10.8g、105mmolを加えた。反応混合物を15時間室温で撹拌した。溶媒を真空除去し、3NのHCl水溶液25mLを加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、混合物がpH9~10に達するまで、飽和NaHCO3水溶液500mLを徐々に加えた。次いで、この溶液をEtOAc2×150mLで抽出した。水性相を10HCl水溶液で酸性化し、EtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、1R,4R-3-エタノイルオキシ-4-メチルシクロヘキサンカルボン酸2.37g、45を得た。ステップ4:2R,5R-5-クロロカルボニル-2-メチルシクロヘキシルアセテート。1R,4R-3-エタノイルオキシ-4-メチルシクロヘキサンカルボン酸666mg、3.33mmolのDCM13mL中の溶液に、DMF2滴を、次いで塩化オキサリル464mg、3.66mmolを慎重に、氷浴で冷却しながら加えた。5分後に氷浴を外した。さらに4時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を次のステップでそのまま使用した。ステップ5:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1R,4R-3-エタノイルオキシ-4-メチル-N-2-モルホリノ-2-オキソエチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート。丸底フラスコに、DCE24mL中のメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[2-モルホリノ-2-オキソ-エチルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート606mg、1.66mmol、2R,5R-5-クロロカルボニル-2-メチルシクロヘキシルエタノエート727mg、3.33mmolを、続いてピリジン1.97g、24.9mmolおよびDMAP10mg、0.083mmolを装入した。溶液を一晩還流させた。水およびブラインを加え、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を1NのHCl水溶液で2回、次いで1NのNaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲルによって、ヘキサン中50のEtOAcを溶離剤として使用して、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1R,4R-3-エタノイルオキシ-4-メチル-N-2-モルホリノ-2-オキソエチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート347mg、38を得た。TLCシステム:ヘキサン中50のEtOAc。Rf:0.27。MS:m/z測定値547.31[MH]。ステップ6:化合物55。メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1R,4R-3-エタノイルオキシ-4-メチル-N-2-モルホリノ-2-オキソエチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート347mg、0.635mmolをMeOH3mLおよび2NのNaOH水溶液3mL、6.00mmolの混合物に溶かし、一晩室温で撹拌した。ブライン6mL、1NのHCl水溶液7mLおよび水10mLを加えた。混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をGilson分取HPLC[勾配:40溶媒Bから70溶媒Bへ。B=MeCN0.1TFA含有;A=水0.1TFA1MeCN含有]によって精製して、55198mg、63、白色の固体を得た。化合物71の調製ステップ1:メチル5-3-メチルブタ-1-イニル-3-1R,4R-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート。100mL二つ口丸底フラスコにメチル5-ヨード-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボキシレート2.85g、7.01mmol、DMF28mLおよびトリエチルアミン2.13g、2.93mL、21.0mmolを窒素下で装入した。迅速に連続して、3-メチルブタ-1-イン4mL、ヨウ化銅I200mg、1.05mmolおよびPdCl2PPh3298mg、0.14mmolを加えた。1日後に、EtOAcおよび水を反応混合物に加えた。混合物をセライトで濾過し、次いで層を分離した。水性層をEtOAcで再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲルによって、ヘキサン中5のEtOAcを溶離剤として使用して精製して、メチル5-3-メチルブタ-1-イニル-3-1R,4R-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート1.78g、73、オフホワイト色の固体を得た。MS:m/z測定値348[MH]。ステップ2:メチル3-1R,4R-N-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート。メチル5-3-メチルブタ-1-イニル-3-1R,4R-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミドチオフェン-2-カルボキシレート1.35g、3.89mmolおよびTHF15mLの溶液を氷浴中、窒素下で冷却した。LiHMDSTHF中1Mの溶液5.05mL、5.05mmolを加え、撹拌を0°Cで10分間続け、次いで冷浴を外した。25分後に、tert-ブチル2-ブロモアセテート909mg、4.66mmolを加え、混合物を60°Cで一晩加熱した。水およびEtOAcを加えた。層を分離し、水性層をEtOAcで再抽出した。合わせた有機層をブライン、次いで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲルによって、石油エーテル中5から20のEAを使用して精製して、メチル3-1R,4R-N-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート1.13g、63、無色のオイルを得た。MS:m/z測定値462[MH]。ステップ3:2-1R,4R-N-2-メトキシカルボニル-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-3-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミドエタン酸。メチル3-1R,4R-N-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート1.13g、2.45mmolのDCM15mL中の溶液に、TFA3mL、38.9mmolを室温で加えた。3時間後に、反応物を<30°Cで真空濃縮した。残渣をシリカパッドでEtOAcを用いて濾過し、次いで濃縮して、2-1R,4R-N-2-メトキシカルボニル-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-3-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミドエタン酸812mg、82、白色の固体を得た。MS:m/z測定値406[MH]。ステップ4:メチル3-1R,4R-4-メチル-N-2-オキソ-2-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート。DIPEA156mg、1.21mmolを含有する2-1R,4R-N-2-メトキシカルボニル-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-3-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミドエタン酸148mg、0.366mmolのDCM6mL中の溶液に、3-エチルイミノメチレンアミノ-N,N-ジメチル-プロパン-1-アミン68mg、0.439mmolを、次いで6-オキサ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン204mg、0.731mmolを室温、窒素下で加えた。一晩室温で撹拌した後に、反応物を真空濃縮した。EtOAcおよび水を加え、水性層を分離し、EtOAcで再抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製のメチル3-1R,4R-4-メチル-N-2-オキソ-2-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレートをさらに精製することなく、後のステップに持ち越した。MS:m/z測定値487[MH]。ステップ5:化合物71。メチル3-1R,4R-4-メチル-N-2-オキソ-2-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート86mg、0.177mmolのMeOH4mL中の溶液に、2NのNaOH水溶液3.5mL、7.00mmolを室温で加え、混合物を激しく撹拌した。30分後に、ブライン6mLおよび2NのHCl水溶液8mLを加え、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をGilson分取HPLCによってTFA/アセトニトリル水溶液混合物を用いて精製して、7153mg、60、白色の固体を得た。化合物62の調製ステップ1:メチル3-1R,4R-4-メチル-N-2-モルホリノ-2-オキソエチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート。100mL三つ口フラスコに、出発ヨウ化物856mg、1.60mmol、DMF8.6mL、トリエチルアミン486mg、670μL、4.81mmolおよび3-メチルブタ-1-イン142mg、2.08mmolを装入した。混合物を氷浴中で冷却し、10分後に、迅速に連続してヨード銅45.8mg、0.240mmolを、次いでPdCl2PPh3222.5mg、0.032mmolを加え、冷浴を外した。5時間後に、さらに3-メチルブタ-1-イン2.5mLを加えた。撹拌を1日続け、次いでEtOAcおよび水を混合物に加えた。セライトで濾過し、次いで分離した。水性層をEtOAcで再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲルによって、EtOAcを溶離剤として使用して精製して、メチル3-1R,4R-4-メチル-N-2-モルホリノ-2-オキソエチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート448mg、59、白色の固体を得た。MS:m/z測定値475.45[MH]。ステップ2:化合物62。メチル3-1R,4R-4-メチル-N-2-モルホリノ-2-オキソエチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート248mg、0.523mmolをMeOH3mLおよび2NのNaOH水溶液3mL、6.00mmolの混合物に溶かし、混合物を激しく撹拌した。90分後に、ブライン6mL、1NのHCl水溶液7mLおよび水10mLを加えた。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をGilson分取HPLC勾配:40溶媒Bから70溶媒Bへ。B=MeCN0.1TFA含有;A=水0.1TFA1MeCN含有によって精製して、6278.7mg、32、白色の固体を得た。化合物67の調製ステップ1:化合物67,メチルエステル。DIPEA61.4mg、0.475mmolを含有する出発酸148mg、0.366mmolのDCM6mL中の溶液に、3-エチルイミノメチレンアミノ-N,N-ジメチル-プロパン-1-アミンEDC、68.1mg、0.439mmolを加え、10分後に、水中のジメチルアミン123mg、40w/w溶液138μL、1.10mmolを室温、窒素下で加えた。1時間後に、水およびブラインを加え、層を分離した。水性層をDCMで再抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣をさらに精製することなく、そのまま次のステップに持ち越した。MS:m/z測定値433.42[MH]ステップ2:化合物67。出発エステル158mg、0.366mmolのMeOH3.5mL中の溶液に、2NのNaOH水溶液3.5mL、7.00mmolを室温で激しく撹拌しながら加えた。1時間後に、ブライン6mLを、次いで2NのHCl水溶液8mLを加え、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をGilson分取HPLC勾配:10溶媒Bから90溶媒Bへ。B=MeCN0.1TFA含有;A=水0.1TFA1MeCN含有によって精製して、679.4mg、6、白色の固体を得た。化合物69の調製ステップ1:化合物69,メチルエステル。DIPEA61.4mg、0.475mmolを含有する出発酸148mg、0.366mmolのDCM6mL中の溶液に、3-エチルイミノメチレンアミノ-N,N-ジメチル-プロパン-1-アミンEDC、68.1mg、0.439mmolを、続いて5分後にピペラジン63mg、0.731mmolを室温、窒素下で加えた。6時間後に、混合物を真空濃縮した。EtOAcおよびブラインを加えた。水性層を分離し、EtOAcで再抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣をさらに精製することなく次のステップにそのまま持ち越した。MS:m/z測定値474.03[MH]。ステップ2:化合物69。メチル3-1R,4R-4-メチル-N-2-オキソ-2-ピペラジン-1-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート173mg、0.366mmolのMeOH3mL中の溶液に、2NのNaOH水溶液3mL、6.00mmolを室温で激しく撹拌しながら加えた。30分後に、混合物を<33°Cで真空濃縮した。残渣をGilson分取HPLC勾配:10溶媒Bから90溶媒Bへ。B=MeCN0.1TFA含有;A=水0.1TFA1MeCN含有によって精製して、6916.3mg、10、白色の固体を得た。化合物70の調製ステップ1:化合物70,メチルエステル。DIPEA174mg、235μL、1.35mmolを含有する出発酸182mg、0.449mmolのDCM8mL中の溶液に、DMAP2.7mg、22.4μmol、3-エチルイミノメチレンアミノ-N,N-ジメチル-プロパン-1-アミンEDC、139mg、0.898mmolを、次いでTHF中2Nのメチルアミン898μL、1.80mmolを室温、窒素下で加えた。一晩撹拌した後に、水およびブラインを加え、混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。残渣をシリカパッドで、EtOAcを用いて濾過し、濃縮された濾液を次のステップにそのまま持ち越した。MS:m/z測定値419.39[MH]。ステップ2:化合物70。メチル3-1R,4R-4-メチル-N-2-メチルアミノ-2-オキソエチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート84mg、0.201mmolのMeOH4mL中の溶液に、2NのNaOH水溶液3.5mL、7.00mmolを加え、混合物を激しく撹拌した。30分後に、ブライン6mLおよび2NのHCl水溶液8mLを加え、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をGilson分取HPLC勾配:15溶媒Bから90溶媒Bへ。B=MeCN0.1TFA含有;A=水0.1TFA1MeCN含有によって精製して、7058.5mg、71、白色の固体を得た。化合物82の調製ステップ1:S-メチル3-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート1g、3.3mmol、rac-BINAP413mg、0.66mmol、tert-ブチル2S-2-アミノブタノエートヒドロクロリド780mg、3.98mmol、Pd2dba3304mg、0.33mmolおよび炭酸セシウム3.25g、10mmolの混合物を脱ガスし、N2を充填し、1,4-ジオキサン15mLを加えた。混合物にN2を30分間気泡導入し、90°Cで16時間撹拌した。反応の進行をLC-MSによって監視した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc20mLで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~10のEtOAcで溶離して精製して、S-メチル3-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート1.1g、83、無色のオイルを得た。MS:m/z測定値378[M1]。ステップ2:メチル3-[[1S-1-tert-ブトキシカルボニルプロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-[[1S-1-tert-ブトキシカルボニルプロピル]アミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート1.05g、2.77mmolのDCE10mL中の溶液に、ピリジン2.2g、2.2mL、27.7mmol、DMAP68mg、0.55mmolおよびトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド2.22g、13.8mmolを加えた。混合物を16時間、90°Cで撹拌した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc30mLで希釈し、NaHCO3溶液2×20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~10のEtOAcで溶離して精製して、メチル3-[[1S-1-tert-ブトキシカルボニルプロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート1.0g、71.7、白色の固体を得た。MS:m/z測定値526[M1]。ステップ3:S-2-1r,4S-N-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミドブタン酸。メチル3-[[1S-1-tert-ブトキシカルボニルプロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート900mg、1.8mmolのTFA5mL、64.9mmol中の溶液を1.5時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc30mLで希釈し、H2O2×15mLおよびブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、S-2-1r,4S-N-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミドブタン酸800mg、99、白色の固体を得た。MS:m/z測定値448[M1]。ステップ4:化合物82,メチルエステル。2S-2-[[5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-2-メトキシカルボニル-3-チエニル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]ブタン酸90mg、0.2mmolのDMF1mL中の溶液に、DIEA0.14mL、0.8mmol、HBTU114mg、0.3mmolおよび1-メチルピペラジンpiperzine60mg、0.6mmolを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc15mLで希釈し、H2O10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~50のEtOAcで溶離して精製して、化合物82,メチルエステル62mg、収量58を得た。MS:m/z測定値530[M1]。ステップ5:化合物82。メチルエステルのMeOH中の溶液1.5mLにNaOH0.75mL、1M、0.75mmolを加えた。溶液を一晩撹拌し、次いでHClでPH=3.0まで中和した。混合物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、DCM中0~10のMeOHで溶離して精製して、8248mg、収量72、白色の固体を得た。MS:m/z測定値516[M1];1HNMRδ682532289254232130103056化合物65の調製ステップ1:2S,3S-tert-ブチル2-アミノ-3-メトキシブタノエート。2S,3S-2-アミノ-3-メトキシ-ブタン酸500mg、3.7mmolのtert-BuOAc100mL中の溶液に、過塩素酸377mg、0.23mL、3.75mmolを加え、3日間室温で撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液15mLに注ぎ、EtOAc2×20mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2S,3S-tert-ブチル2-アミノ-3-メトキシブタノエート530mg、72、白色の固体を得た。1HNMRδ368364347327196141108ステップ2:メチル3-2S,3S-1-tert-ブトキシ-3-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート649mg、2.2mmolのジオキサン10mL中の溶液に、tert-ブチル2S,3S-2-アミノ-3-メトキシ-ブタノエート530mg、2.8mmol、rac-BINAP268mg、0.43mmol、Pd2dba3197mg、0.21mmolおよび炭酸二セシウム2.1g、6.5mmolをN2下で加えた。反応混合物にN2を30分間気泡導入し、90°Cに18時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc20mLで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~10のEtOAcで溶離して精製して、メチル3-2S,3S-1-tert-ブトキシ-3-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート590mg、1.4mmol、67、黄色のオイルを得た。MS:m/z測定値409.88[M1]ステップ3:メチル3-2S,3S-1-tert-ブトキシ-3-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート520mg、1.270mmolのTFA2.0mL、25.96mmol中の溶液を2時間、室温で撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc20mLで希釈し、H2O2×15mLおよびブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を次のステップに持ち越す。MS:m/z測定値353.89[M1]ステップ4:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-2S,3S-3-メトキシ-1-モルホリノ-1-オキソブタン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート。2S,3S-2-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-2-メトキシカルボニルチオフェン-3-イルアミノ-3-メトキシブタン酸90mg、0.25mmolのDMF1mL中の溶液に、HBTU145mg、0.38mmol、DIEA99mg、0.14mL、0.76mmolおよびモルホリン166mg、0.16mL、0.76mmolを加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌し、EtOAc15mLで希釈し、H2O15mLおよびブライン15mLで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~50のEtOAcで溶離して精製して、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-2S,3S-3-メトキシ-1-モルホリノ-1-オキソブタン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート88mg、82を得た。MS:m/z測定値422.9[M1]ステップ5:化合物65,メチルエステル。4のメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-2S,3S-3-メトキシ-1-モルホリノ-1-オキソブタン-2-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート88mg、0.21mmolのDCE2mL中の溶液に、ピリジン165mg、0.17mL、2.1mmolおよびDMAP3mg、0.02mmolおよび4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド167mg、1.0mmolを加えた。生じた反応混合物を15時間90°Cで撹拌した。反応の進行をLC-MSによって監視した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc20mLで希釈し、H2O15mL、ブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~50のEtOAcで溶離して精製して、所望の化合物65,メチルエステル50mg、72を得た。MS:m/z測定値546.9[M1]ステップ6:化合物65。出発エステル50mg、0.09mmolをMeOH3mLに溶かし、NaOH1.0Mを0.46mL、0.46mmolを加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで1NのHClを用いてPH=3まで中和し、溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、DCM中0~4のMeOHで溶離して精製して、6537mg、77を得た。MS:m/z測定値532.9[M1];1HNMRδ795680557523401355354323314204167158145119111096091047化合物66の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S,2S-1-ジメチルカルバモイル-2-メトキシ-プロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物66を化合物65と同じ方法によって作製した。MS:m/z測定値490.9[M1];1HNMRδ696670543518345288185053化合物85の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-2-メチル-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物85を65について記載されているように調製した。化合物86の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-1-ジメチルカルバモイル-2-メチル-プロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物86を65について記載されているように調製した。化合物75の調製ステップ1:ベンジル2R,3R-1-ジメチルアミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イルカルバメート。2R,3R-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシブタン酸340mg、1.3mmolのDMF2mL中の溶液に、TBTU647mg、2.0mmol、DIEA694mg、0.94mL、5.4mmol、N-メチルメタンアミンヒドロクロリド329mg、4.0mmolを加えた。溶液を16時間室温で撹拌し、EtOAc20mLで希釈し、H2O15mLおよびブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、0~100EtOAc/Hexで溶離して精製して、ベンジル2R,3R-1-ジメチルアミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イルカルバメート300mg、82、白色の固体を得た。MS:m/z測定値280.96[M1];1HNMRδ745730592520502461402384317297120ステップ2:2R,3R-1-ジメチルアミノ-3-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルカルバメート。ベンジル2R,3R-1-ジメチルアミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イルカルバメート300mg、1.1mmolのDCM10mL中の溶液に、Ag2O1.2g、5.4mmolおよびMeI1.5g、0.7mL、11mmolを0°Cで、暗所下で加え、3日間室温で撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~70のEtOAcで溶離して精製した。これによって、2R,3R-1-ジメチルアミノ-3-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルカルバメート120mg、38を得た。MS:m/z測定値295.1[M1]。生じた2R,3R-1-ジメチルアミノ-3-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルカルバメート120mg、0.41mmolのMeOH10mL中の溶液に、PdOH228mg、0.2mmolを加え、1時間、H2バルーン下で撹拌した。混合物をセライト層で濾過した。濾液を濃縮しつ次のステップに持ち越した。MS:m/z測定値161[M1]。ステップ3:メチル3-2R,3R-1-ジメチルアミノ-3-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート。2R,3R-2-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチル-ブタンアミド70mg、0.44mmol、炭酸セシウム388mg、1.2mmol、rac-BINAP50mg、0.08mmol、Pd2dba336mg、0.04mmolおよびメチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート120mg、0.4mmolのジオキサン2mL中の混合物に、N2を30分間気泡導入し、次いで16時間95°Cで撹拌した。反応の進行をLC-MSによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc20mLで希釈し、セライト層で濾過した。濾液をH2O15mL、ブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~50のEtOAcで溶離して精製して、メチル3-2R,3R-1-ジメチルアミノ-3-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート100mg、66を得た。MS:m/z測定値380.9[M1]ステップ4:化合物75,メチルエステル。メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1R,2R-1-ジメチルカルバモイル-2-メトキシ-プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート100mg、0.26mmolのDCE3.0mL中の溶液に、ピリジン208mg、0.2mL、2.6mmol、DMAP3mg、0.03mmolおよびトランス4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド211mg、1.3mmolを加え、100°Cに24時間加熱した。反応の進行をLC-MSによって監視した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc20mLで希釈し、飽和NaHCO315mLで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~60のEtOAcで溶離して精製した。これによって、所望の化合物75,メチルエステル95mg、72を得た。MS:m/z測定値505.2[M1]。ステップ5:化合物75。出発エステル90mg、0.18mmolのMeOH2mL中の溶液にNaOH1Mを0.9mL、0.9mmolを加え、一晩室温で撹拌した。混合物をHClでPH=3まで酸性化し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、DCM中0~4のMeOHで溶離して精製して、7549mg、53を得た。MS:m/z測定値490.97[M1];1HNMRδ680527386284186054化合物74の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1R,2R-2-メトキシ-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物74を化合物75について記載されているように調製した。MS:m/z測定値532.99[M1];1HNMRδ680544523400329319297189042化合物72の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1R,2S-2-メトキシ-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物72を化合物75について記載されているように調製した。MS:m/z測定値532.99[M1];1HNMRδ701671551520397330327284183056化合物57の調製ステップ1:tert-ブチル2S,3R-1-ジメチルアミノ-3-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルカルバメート。2S,3R-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-ブタン酸400mg、1.7mmolのDMF3mL中の溶液にDIEA665mg、0.9mL、5.1mmol、HBTU976mg、2.6mmolおよびN-メチルメタンアミン580mg、40w/wを0.62mL、5.1mmolを加え、一晩室温で撹拌した。混合物をEtOAc20mLで希釈し、H2O15mL、ブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~60のEtOAcで溶離して精製して、tert-ブチル2S,3R-1-ジメチルアミノ-3-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルカルバメート350mg、1.3mmol、78を得た。生じたtert-ブチル2S,3R-1-ジメチルアミノ-3-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルカルバメート350mg、1.3mmolにジオキサン中のHCl4.0Mを5mL、20mmolを加え、2時間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、次のステップでそのまま使用した。ステップ2:メチル3-2S,3R-1-ジメチルアミノ-3-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート301mg、1mmolのジオキサン5mL中の溶液に2S,3R-2-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチル-ブタンアミド塩酸1256mg、1.3mmol、rac-BINAP125mg、0.2mmol、Pd2dba392mg、0.1mmolおよび炭酸二セシウム978mg、3.0mmolを加えた。溶液にN2を30分間気泡導入し、90°Cに18時間加熱した。反応の進行をLC-MSによって監視した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc30mLで希釈し、セライト層で濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~50のEtOAcで溶離して精製して、メチル3-2S,3R-1-ジメチルアミノ-3-メトキシ-1-オキソブタン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート280mg、73.6を得た。MS:m/z測定値380.96[M1]ステップ3:化合物57,メチルエステル。メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S,2R-1-ジメチルカルバモイル-2-メトキシ-プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート280mg、0.7359mmolのDCE4.119mL中の溶液に、ピリジン582.1mg、595.2μL、7.359mmol、DMAP17.98mg、0.1472mmolおよびトランス4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド591.2mg、3.680mmolを加えた。混合物を24時間100°Cで撹拌した。反応の進行をLC-MSによって監視した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc30mLで希釈し、ブライン2×20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~50のEtOAcで溶離して精製して、化合物57,メチルエステル230mg、61.9を得た。MS:m/z測定値504.96[M1]。ステップ4:化合物57。出発エステル54mg、0.11mmolのMeOH3mL中の溶液に、NaOH1.0Mを0.33mL、0.33mmolを加えた。溶液を一晩撹拌した。反応をLC-MSによって監視した。完了したら、反応混合物を1MのHCl水溶液で酸性化し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、DCM中0~5のMeOHで溶離して精製して、57117mg、71.5、白色の固体を得た。MS:m/z測定値490.97。1HNMRδ690525355322302212100090052化合物58の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S,2R-2-メトキシ-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物58を化合物57について記載されているように調製した。化合物87の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-1-エトキシメチル-2-モルホリノ-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物87を化合物57について記載されているように調製した。化合物88の調製3-[[1S-2-ジメチルアミノ-1-エトキシメチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。化合物88を化合物57について記載されているように調製した。化合物59の調製ステップ1:化合物59,メチルエステル。出発メチルエーテル66mg、0.13mmolのDCM2mL中の溶液に-78°Cで、DCM中1.0MのBBr30.26mL、0.26mmolを加えた。反応混合物を1時間、-78°Cから0°Cまで撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液1mLでクエンチし、EtOAc20mLで希釈し、ブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、所望のアルコール44mg、68.7を得た。MS:m/z測定値490.97[M1]。ステップ2:化合物59。メチル3-1r,4S-N-2S,3R-1-ジメチルアミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イル-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート54mg、0.11mmolのMeOH3mL中の溶液に、1.0MのNaOH水溶液0.33mL、0.33mmolを加えた。溶液を一晩撹拌し、6MのHCl水溶液で酸性化し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、DCM中0~5のMeOHで溶離して精製して、5926mg、47、白色の固体を得た。MS:m/z測定値476.97[M1];1HNMRδ702687561419390324316297283206189106095057化合物60の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S,2R-2-ヒドロキシ-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物60を化合物59について記載されているように調製した。化合物33の調製ステップ1:S-メチル3-1,3-ジ-tert-ブトキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート1g、3.3mmol、rac-BINAP414mg、0.66mmol、tert-ブチル2S-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-プロパノエートヒドロクロリド1.0g、4.0mmol、Pd2dba3304mg、0.33mmolおよび炭酸二セシウム3.25g、10mmolの混合物を脱ガスし、N2を充填した。反応混合物に1,4-ジオキサン15mLを加え、N2を30分間気泡導入し、24時間90°Cで撹拌した。反応の進行をLC-MSによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、セライト層で濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~10のEtOAcで溶離して精製して、S-メチル3-1,3-ジ-tert-ブトキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イルチオフェン-2-カルボキシレート1.0g、68.8、白色の固体を得た。MS:m/z測定値438.0[M1]。ステップ2:メチル3-[[1S-2-tert-ブトキシ-1-tert-ブトキシメチル-2-オキソ-エチル]アミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート1.0g、2.3mmolのDCE2mL中の溶液に、ピリジン1.08g、1.1mL、13.71mmol、DMAP28mg、0.23mmolおよびトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド1.47g、9.1mmolを加え、24時間還流した。反応の進行をLC-MSによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、H2O30mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~50のEtOAcで溶離して精製して、所望のアミド1.1g、85.7を得た。MS:m/z測定値562[M1]。ステップ3:出発アルコキシエステル1.0g、1.78mmolのDCM30ML中の溶液に、TFA609mg、0.41mL、5.3mmolを加え、一晩室温で撹拌した。反応をLC-MSによって監視した。完了したら、反応混合物を濃縮した。残渣をカラムから、ヘキサン中0~100のEtOAcで精製して、所望のヒドロキシ酸580mg、72を得た。MS:m/z測定値450[M1]。ステップ4:化合物33,メチルエステル。ステップ3を介して調製されたヒドロキシ酸81mg、0.18mmolのDMF2.0mL中の溶液に、HBTU104mg、0.28mmol、DIEA72mg、96μL、0.54mmolおよびモルホリン48mg、0.54mmolを加え、2時間室温で撹拌した。反応の進行をLC-MSによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc20mLで希釈し、H2O15mL、ブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~100のEtOAcで溶離して精製して、化合物33,メチルエステル52mg、53.6を得た。MS:m/z測定値519.0[M1]。ステップ5:化合物33。化合物33,メチルエステル50mg、0.1mmolのMeOH5mL中の溶液に、1MのNaOH水溶液0.5mL、0.5mmolを加え、一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を6MのHCl水溶液でPH=3まで酸性化し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、DCM中0~5のMeOHで溶離して精製して、3325mg、46、白色の固体を得た。MS:m/z測定値505.0[M1]。化合物34の調製3-[[1S-2-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシメチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。化合物34を化合物33について記載されているように調製した。化合物112の調製ステップ1:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート。メチル3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート200mg、0.66mmol、4-アミノ-1-メチルピペリジン-2-オン102mg、0.8mmol、炭酸セシウム649mg、1.99mmol、rac-BINAP83mg、0.13mmolおよびPd2dba361mg、0.07mmolのジオキサン3.5mL中の溶液に、N2を30分間気泡導入し、18時間、95°Cで撹拌した。反応をLC-MSによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc30mLで希釈し、セライト層で濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中0~80のEtOAcで溶離して精製して、メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート140mg、60.5を得た。MS:m/z測定値349.0[M1]。ステップ2:化合物112,メチルエステル。メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-3-1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート140mg、0.40mmol、ピリジン318mg、325μL、4.0mmol、DMAP5mg、0.04mmolおよびトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド323mg、2.0mmolのDCE2mL中の混合物を一晩還流させた。反応をLC-MSによって監視した。完了したら、反応混合物をEtOAc30mLで希釈し、飽和NaHCO315mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、DCM中0~5のMeOHで溶離して精製して、化合物112,メチルエステル100mg、56.3を得た。MS:m/z測定値444.9[M1]。ステップ3:化合物112。MeOH3mL中の出発メチルエステル100mg、0.22mmolに1MのNaOH水溶液2.0mL、2.0mmolを加え、一晩撹拌した。反応の進行をLC-MSによって監視した。完了したら、反応混合物を1MのHCl水溶液でPH=3まで酸性化し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、DCM中0~10のMeOHで溶離して精製した。これによって、11259mg、58.5を得た。MS:m/z測定値458.9[M1];1HNMRδ680510361310293279209190187146135104086076化合物8の調製3-[[1S-2-ジエチルアミノ-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。化合物8を82について記載されているように調製した。化合物9の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物9を82について記載されているように調製した。化合物18の調製3-[[1S-2-シクロペンチルアミノ-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。化合物18を82について記載されているように調製した。化合物19の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-メチル-2-オキソ-2-テトラヒドロピラン-4-イルアミノエチル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物19を82について記載されているように調製した。化合物20の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-2-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物20を82について記載されているように調製した。化合物29の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-2-[3S-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物29を82について記載されているように調製した。化合物30の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-メチル-2-オキソ-2-テトラヒドロフラン-3-イルアミノエチル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物30を82について記載されているように調製した。化合物31の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-2-[4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ]-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物31を82について記載されているように調製した。化合物32の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-2-[3R-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物32を82について記載されているように調製した。化合物37の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-2-[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物37を82について記載されているように調製した。化合物38の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-2-[2-メトキシエチルメチルアミノ]-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物38を82について記載されているように調製した。化合物39の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-2-[3S-3-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物39を82について記載されているように調製した。化合物40の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-2-3-メトキシ-1-ピペリジル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物40を82について記載されているように調製した。化合物47の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-メチル-2-3-メチルモルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物47を82について記載されているように調製した。化合物48の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-2-[2R,6S-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物48を82について記載されているように調製した。化合物49の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-メチル-2-2-メチルモルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物49を82について記載されているように調製した。化合物50の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-2-2,2-ジメチルモルホリン-4-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物50を82について記載されているように調製した。化合物51の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-メチル-2-[メチルテトラヒドロピラン-4-イルアミノ]-2-オキソ-エチル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物51を82について記載されているように調製した。化合物52の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-2-3-メトキシアゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物52を82について記載されているように調製した。化合物53の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-2-4-メトキシ-1-ピペリジル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物53を82について記載されているように調製した。化合物54の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-2-3-ヒドロキシ-1-ピペリジル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物54を82について記載されているように調製した。化合物66の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S,2S-1-ジメチルカルバモイル-2-メトキシ-プロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物66を65について記載されているように調製した。化合物76の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-[メチル-1-メチル-4-ピペリジルカルバモイル]プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物76を82について記載されているように調製した。化合物77の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[1S-1-[2-ヒドロキシエチルメチルカルバモイル]プロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物77を82について記載されているように調製した。化合物80の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-[メチルテトラヒドロフラン-3-イルメチルカルバモイル]プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物80を82について記載されているように調製した。化合物81の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-[メチルテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル]プロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物81を82について記載されているように調製した。化合物84の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-1,4-オキサゼパン-4-カルボニルプロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物84を82について記載されているように調製した。化合物89の調製3-[[1S-1-ジメチルカルバモイルプロピル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]-5-3-メチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボン酸。化合物89を82について記載されているように調製した。化合物90の調製5-3-メチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[1S-1-モルホリン-4-カルボニルプロピル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物90を82について記載されているように調製した。化合物73の調製5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[2-イソプロピルアミノ-2-オキソ-エチル]-トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルアミノ]チオフェン-2-カルボン酸。化合物73を化合物5について記載されているように調製した。MS:m/z測定値447.4[MH]。化合物156の調製:ステップ1:tert-ブチルN-[1S-3-ヒドロキシ-1-[[3R-テトラヒドロフラン-3-イル]カルバモイル]プロピル]カルバメート。撹拌されたS-テトラヒドロフラン-2-アミン2.53g、28.8mmolの無水DCM90mL中の溶液に、トリメチルアルミニウム55.3mL、57.5mmolを0°Cでアルゴン下で加え、15分間撹拌し、その時点でDCM中のラクトンを加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を10クエン酸に注ぎ、DCM2×150mLで抽出し、飽和NaHCO3水溶液100mL、水50mL、ブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル;溶離剤として4MeOH-CHCl3によって精製して、所望の生成物4.2g、76、オフホワイト色の固体を得た。TLC10MeOH-CHCl3Rf=0.37。LC-MS条件:カラムHALOC182.1×100mm、2.7μM、移動相A:5mMのNH4OAc、B:アセトニトリル;t/Bの:0分/3、1.5/45、2.5/45、3.2/95、4.7/9、5/03;流速:0.6mL/分、試料希釈剤:MeOH。MS:m/z測定値:289.5[MH]。保持時間:1.3分。1HNMRδ794677422398394380365363332211202173161137ステップ2:tert-ブチルN-[3S-2-オキソ-1-[3S-テトラヒドロフラン-3-イル]ピロリジン-3-イル]カルバメート。撹拌されたジtert-ブチルアゾジカルボキシレート959mg、4.12mmolの無水THF9mL中の溶液に、トリn-ブチルホスフィン2.47mL、10.4mmolを室温で加え、15分間撹拌し、次いでヒドロキシアミド600mg、2.08mmolを0°Cで加えた。反応物を18時間撹拌し、反応の進行をTLCによって監視した。完了したら、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、DCM2×150mLで抽出し、飽和NaHCO3水溶液100mL、水50mL、ブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル;溶離剤として3.5MeOH-CHCl3によって精製して、所望の生成物520mg、92、白色の固体を得た。TLC10MeOH-CHCl3Rf=0.53。LC-ELSD条件:カラムHALOC182.1×100mm、2.6μM、移動相A:5mMのNH4OAc、B:アセトニトリル;t/Bの:0分/3、0.5/3、2/90、2.5/90、3.0/100、3.5/3、4/3;流速:0.6mL/分、試料希釈剤:MeOH、MS:m/z測定値:271.1[MH]。保持時間:1.6分。1HNMRδ706459457408404387381364360329319223216209200190182178169161154144ステップ3:3S-3-アミノ-1-[3S-テトラヒドロフラン-3-イル]ピロリジン-2-オン。撹拌されたtert-ブチルN-[3S-2-オキソ-1-[3S-テトラヒドロフラン-3-イル]ピロリジン-3-イル]カルバメート495mg、1.83mmolの無水DCM10mL中の溶液に、エーテル中1MのHCl10mLを0°Cで加えた。反応物を室温で4時間撹拌し、TLCによって監視した。濃縮によって、所望のアミン490mg、62、白色の固体を得た。1HNMRδ845465461394384369361343332239232213206193187172160154129125118ステップ4:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-2-オキソ-1-[3S-テトラヒドロフラン-3-イル]ピロリジン-3-イル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。メチル-3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート594mg、3.488mmol、3S-3-アミノ-1-[3S-テトラヒドロフラン-3-イル]ピロリジン-2-オン700mg、2.32mmol、Cs2CO32.27g、6.98mmolのトルエン15mL中の懸濁液をアルゴン流で60分間パージすることによって脱酸素し、その後、PdOAc252.2mg、0.232mmolおよび±BINAP144mg、0.232mmolを加え、パージをさらに30分間続け、100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了の後に、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc100mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水2×50mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、溶離剤として石油エーテル中60のEtOAcによって精製して、所望の生成物160mg、29、黄色の固体を得た。TLC石油エーテル中50のEtOAcRf=0.54。LC-MS条件:カラム:HALOC182.1×100mm、2.7μM、移動相A:5mMのNH4OAc、B:アセトニトリル;t/Bの:0分/3、1.5/45、2.5/45、3.2/95、4.7/95、5/03;流速:0.6mL/分、試料希釈剤:MeOH、MS:m/z測定値:391.0[MH]。保持時間:3.44分。1HNMRδ695694464462435428372369361337325258242213207199177129123115ステップ5:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[3S-2-オキソ-1-[3S-テトラヒドロフラン-3-イル]ピロリジン-3-イル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート。撹拌されたメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[[3S-2-オキソ-1-[3S-テトラヒドロフラン-3-イル]ピロリジン-3-イル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート165mg、0.423mmol、ピリジン6mL、DMAP25.8mg、0.212mmolのジクロロエタン20mL中の溶液に0°Cで、トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド679g、4.23mmolのジクロロエタン5mL中の原液を滴加した。添加の後に、反応混合物を100°Cで16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了の後に、反応混合物をEtOAc150mLで希釈し、2NのHCl水溶液40mL、10NaHCO3溶液3×50mL、水30mL、ブライン20mLで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、溶離剤として石油エーテル中50のEtOAcによって精製して、所望の生成物118mg、54、淡黄色の固体を得た。TLC石油エーテル中60のEtOAcRf=0.51。LC-MS条件:カラムHALOC182.1×100mm、2.7μM移動相A:5mMのNH4OAc、B:アセトニトリル;t/Bの:0分/3、1.5/45、2.5/45、3.2/95、4.7/95、5/3、流速:0.6mL/分、試料希釈剤:MeOH。MS:m/z測定値:515.3[MH]。保持時間:3.77分。ステップ6:5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[3S-2-オキソ-1-[3S-テトラヒドロフラン-3-イル]ピロリジン-3-イル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸。撹拌されたメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-[トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル-[3S-2-オキソ-1-[3S-テトラヒドロフラン-3-イル]ピロリジン-3-イル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート50mg、0.097mmolのTHFおよび水の1:1混合物2mL中の溶液に、LiOHH2O12.3mg、0.291mmolを室温で加え、3時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応混合物のpHを、1MのHCl水溶液を使用して約1に調節し、EtOAc20mLで抽出し、水3×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、15635mg、66、オフホワイト色の固体を得た。TLCCHCl3中10のMeOHRf=0.4。LC-MS条件:カラムHALOC182.1×100mm、2.7μM、移動相A:5mMのNH4OAc、B:アセトニトリル;t/Bの:0分/3、1.5/45、2.5/45、3.2/95、4.7/95、5/3、流速0.6mL/分、試料希釈剤:MeOH。MS:m/z測定値:501.259[MH]。保持時間:1.87分。1HNMRδ685669537533458453381371365354332313283282214198195177157150150140127123110化合物157の調製化合物157。マイクロ波バイアルに、出発酸330mg、0.698mmol、4-2-クロロエチルモルホリンHCl塩195mg、1.05mmol、炭酸カリウム290mg、2.10mmolおよびDMF6mLを装入した。反応物を80°Cでマイクロ波反応器中で30分間加熱し、その時間の後に、反応混合物をEtOAc100mLと水100mLとに分配した。有機層を分離し、ブライン70mLで洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でDCM中0~8の[MeOH中2Mのアンモニア]の線状勾配を使用して精製した。フラクションの蒸発を介して得られる生成物はオイルである。オイルをMeCN10mLに溶かし、水10mLで処理し、次いで生じた溶液を凍結させ、次いで凍結乾燥させた。157282mg、0.482mmol、69が白色の固体として得られた。分析をLCMSによって実施した10~90MeCN水溶液、ギ酸調節剤、5分、C18ESI-MSm/z計算値585.32367、実測値586.6M1;保持時間:2.35分。1HNMRδ752523439433429423361354325290257244238202190185166164146143136130123083076および070048ppm化合物158の調製化合物158。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸369mg、0.7807mmol、クロロメチル2,2-ジメチルプロパノエート141.1mg、135.0μL、0.9368mmol、炭酸カリウム140.3mg、1.015mmol、ヨウ化ナトリウム95.66mg、0.6382mmolおよびDMF5mLを装入した。反応物を80°Cで、マイクロ波反応器中で30分間加熱し、その時間の後、反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって30mL/分でヘプタン中0~50のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。フラクションの蒸発を介して得られる生成物はオイルである。オイルをMeCN10mLに溶かし、水10mLで処理し、次いで生じた溶液を凍結させ、次いで凍結乾燥させた。158250mg、0.421mmol、54を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値586.3077、実測値587.62M1;保持時間:3.45分。1HNMRδ755591579521359324290201190181165163148145131130125115114108084075および070045ppm化合物159の調製化合物159。マイクロ波バイアルに、出発酸303mg、0.641mmol、クロロメチルイソプロピルカルボネート117.4mg、0.7693mmol、炭酸カリウム115.2mg、0.8334mmol、ヨウ化ナトリウム46mg、0.31mmolおよびDMF6mLを装入した。マイクロ波中で80°Cで30分間加熱し、次いで、反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、ブラインで洗浄し50mL、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘプタン中0~100のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。フラクションの蒸発を介して得られる生成物はオイルである。オイルをMeCN10mLに溶かし、水10mLで処理し、次いで生じた溶液を凍結させ、次いで凍結乾燥させた。159271mg、0.446mmol、70を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値588.2869、実測値589.60M1;保持時間:3.06分。1HNMRδ755591578523481361329322290194179133130124120090076および073048ppm化合物160の調製化合物160。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸375mg、0.793mmol、クロロメチル2-メチルプロパノエート250mg、1.83mmol、炭酸カリウム142.5mg、1.031mmol、ヨウ化ナトリウム97.2mg、26.5μL、0.649mmolおよびDMF6mLを装入した。80°Cで25分間マイクロ波処理し、その時間の後に、反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、ブラインで洗浄し50mL、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘプタン中0~100のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。フラクションの蒸発を介して得られる生成物はオイルである。オイルをMeCN5mLに溶かし、水5mLで処理し、次いで生じた溶液を凍結させ、次いで凍結乾燥させた。160171mg、0.288mmol、36を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値572.292、実測値573.61M1;保持時間:3.18分。1HNMRδ755591578521357327290260250201187182133130129111109103086076および071047ppm化合物161の調製化合物161。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸320mg、0.677mmol、4-ブロモメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン156.8mg、0.8124mmol、炭酸カリウム121.6mg、0.8801mmol、ヨウ化ナトリウム48.6mg、13.2μL、0.324mmolおよびDMF6mLを装入した。マイクロ波中で80°Cで25分間加熱し、次いで、反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、ブラインで洗浄し50mL、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘキサン中0~100のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。フラクションの蒸発を介して得られる生成物をMeCN10mLに溶かし、水10mLで処理し、次いで生じた溶液を凍結させ、次いで凍結乾燥させた。161210mg、0.347mmol、51を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値584.2556、実測値585.57M1;保持時間:2.61分。1HNMRδ752528508361329322290217200131130128085075および070046ppm化合物162の調製化合物162。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸300mg、0.6321mmol、炭酸カリウム113.6mg、0.8217mmol、ヨウ化ナトリウム66.33mg、18.09μL、0.4425mmol、DMF10mLおよびクロロメチル2,2-ジメチルプロパノエート114.2mg、109.3μL、0.7585mmolを装入した。マイクロ波中で80°Cで20分間加熱し、次いで、反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、水で、次いでブラインでそれぞれ80mL洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘキサン中0~60のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。カラムから単離した生成物をMeCN10mLに溶かし、水8mLで処理し、次いで生じた混合物を凍結させ、次いで凍結乾燥させた。162316mg、0.534mmol、84を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値588.2869、実測値589.6M1;保持時間:3.04分。1HNMRδ727589582492385355341335211198170134130128120114077および074057ppm化合物163の調製化合物163。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸300mg、0.597mmol、炭酸カリウム107mg、0.776mmol、ヨウ化ナトリウム62.6mg、17.1μL、0.418mmol、DMF10mLおよびクロロメチル2,2-ジメチルプロパノエート108mg、103μL、0.716mmolを装入した。マイクロ波中で80°Cで20分間加熱し、次いで反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、水で、次いでブラインでそれぞれ80mL洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘキサン中0~60のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。カラムから単離された生成物をMeCN10mLに溶かし、水8mLで処理し、次いで生じた混合物を凍結させ、凍結乾燥させた。163301mg、0.470mmol、79を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値616.31824、実測値617.56M1;保持時間:3.49分。1HNMRは回転異性体を示す1HNMRδ734727591575556519377339321310200182165135134116113および080068ppm化合物164の調製化合物164。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸300mg、0.651mmol、炭酸カリウム117mg、0.847mmol、ヨウ化ナトリウム68.3mg、18.6μL、0.456mmol、DMF10mLおよびクロロメチル2,2-ジメチルプロパノエート118mg、113μL、0.782mmolを装入した。マイクロ波中で80°Cで20分間加熱し、次いで反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、水で、次いでブラインでそれぞれ80mL洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘキサン中0~60のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。カラムから単離された生成物をMeCN10mLに溶かし、水8mLで処理し、次いで生じた混合物を凍結させ、凍結乾燥させた。165308mg、0.532mmol、82を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値574.3077、実測値575.59M1;保持時間:3.53分。1HNMRは回転異性体を示す1HNMRδ731724590581558516310305285265199184166133133115114および079049ppm化合物165の調製化合物165。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸300mg、0.632mmol、炭酸カリウム114mg、0.822mmol、ヨウ化ナトリウム66.3mg、18.1μL、0.442mmol、DMF10mLおよびクロロメチルイソプロピルカルボネート116mg、0.758mmolを装入した。マイクロ波中で80°Cで20分間加熱し、次いで反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、水で、次いでブラインでそれぞれ80mL洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘキサン中0~80のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。カラムから単離された生成物をMeCN10mLに溶かし、水8mLで処理し、次いで生じた混合物を凍結させ、凍結乾燥させた。166291mg、0.479mmol、76を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値590.2662、実測値591.59M1;保持時間:2.59分。1HNMRδ727584491480389355345335213198179133130124077および075057ppm化合物166の調製化合物166。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸71.49mg、0.5173mmol、ヨウ化ナトリウム41.75mg、11.39μL、0.2785mmol、DMF7mLおよびクロロメチルイソプロピルカルボネート72.86mg、0.4775mmolを装入した。マイクロ波中で80°Cで20分間加熱し、次いで反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、水で、次いでブラインでそれぞれ80mL洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘキサン中0~80のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。カラムから単離された生成物をMeCN10mLに溶かし、水8mLで処理し、次いで生じた混合物を凍結させ、凍結乾燥させた。166213mg、0.331mmol、83を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値618.2975、実測値619.61M1;保持時間:3.02分。1HNMRは回転異性体を示す1HNMRδ736727589581574556519488473373335323312197184166134132107および081047ppm化合物167の調製化合物167。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸300mg、0.651mmol、炭酸カリウム117mg、0.847mmol、ヨウ化ナトリウム68.3mg、18.6μL、0.456mmol、DMF10mLおよびクロロメチルイソプロピルカルボネート119mg、0.782mmolを装入した。マイクロ波中で80°Cで20分間加熱し、次いで反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、水で、次いでブラインでそれぞれ80mL洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘキサン中0~80のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。カラムから単離された生成物をMeCN10mLに溶かし、水8mLで処理し、次いで生じた混合物を凍結させ、凍結乾燥させた。167306mg、0.519mmol、80を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値576.2869、実測値577.57M1;保持時間:3.05分。1HNMRは回転異性体を示す1HNMRδ733724589581573558516487485311302285263199186167135134108および082051ppm化合物168の調製化合物168。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸300mg、0.632mmol、炭酸カリウム114mg、0.822mmol、ヨウ化ナトリウム66.3mg、18.1μL、0.442mmol、DMF10mLおよび4-ブロモメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン146mg、0.758mmolを装入した。マイクロ波中で80°Cで20分間加熱し、次いで反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、水で、次いでブラインでそれぞれ80mL洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘキサン中0~100のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。カラムから単離された生成物をMeCN10mLに溶かし、水8mLで処理し、次いで生じた混合物を凍結させ、凍結乾燥させた。168290mg、0.476mmol、75を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値586.23486、実測値587.55M1;保持時間:2.25分。1HNMRδ724518512489392361348347333217213200173133130130115077および073055ppm化合物169の調製化合物169。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸300mg、0.597mmol、炭酸カリウム107mg、0.776mmol、ヨウ化ナトリウム62.6mg、17.1μL、0.418mmol、DMF10mLおよび4-ブロモメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン138mg、0.716mmolを装入した。マイクロ波中で80°Cで20分間加熱し、次いで反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、水で、次いでブラインでそれぞれ80mL洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘキサン中0~100のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。カラムから単離された生成物をMeCN10mLに溶かし、水8mLで処理し、次いで生じた混合物を凍結させ、凍結乾燥させた。169280mg、0.441mmol、74を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値614.2662、実測値615.58M1;保持時間:2.61分。1HNMRは回転異性体を示す。1HNMRδ731724555525505378340309299217198185165133132105および081047ppm化合物170の調製化合物170。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸300mg、0.651mmol、炭酸カリウム117mg、0.847mmol、ヨウ化ナトリウム68.3mg、18.6μL、0.456mmol、DMF10mLおよび4-ブロモメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン151mg、0.782mmolを装入した。マイクロ波中で80°Cで20分間加熱し、次いで反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、水で、次いでブラインでそれぞれ80mL洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘキサン中0~100のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。カラムから単離された生成物をMeCN10mLに溶かし、水8mLで処理し、次いで生じた混合物を凍結させ、凍結乾燥させた。170290mg、0.506mmol、78を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値572.2556、実測値573.61M1;保持時間:2.66分。1HNMRは回転異性体を示す。1HNMRδ728721555524512502310305285264217196185166133132105および079047ppm化合物171の調製化合物171。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸300mg、0.632mmol、炭酸カリウム114mg、0.822mmol、ヨウ化ナトリウム66.3mg、181μL、0.442mmol、DMF10mLおよびクロロメチル2-メチルプロパノエート104mg、0.758mmolを装入した。マイクロ波中で80°Cで20分間加熱し、次いで反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、水で、次いでブラインでそれぞれ80mL洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘキサン中0~80のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。カラムから単離された生成物をMeCN10mLに溶かし、水8mLで処理し、次いで生じた混合物を凍結させ、凍結乾燥させた。171214mg、0.368mmol、58を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値574.2713、実測値575.59M1;保持時間:2.9分。1HNMRδ726585491386362348344333265255213198178135130129118108077および074058ppm化合物172の調製化合物172。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸300mg、0.597mmol、炭酸カリウム107mg、0.776mmol、ヨウ化ナトリウム62.6mg、17.1μL、0.418mmol、DMF10mLおよびクロロメチル2-メチルプロパノエート97.8mg、0.716mmolを装入した。マイクロ波中で80°Cで20分間加熱し、次いで反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、水で、次いでブラインでそれぞれ80mL洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘキサン中0~80のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。カラムから単離された生成物をMeCN10mLに溶かし、水8mLで処理し、次いで生じた混合物を凍結させ、凍結乾燥させた。172280mg、0.460mmol、77を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値602.30255、実測値603.68M1;保持時間:3.36分。1HNMRは回転異性体を示す。1HNMRδ734727590585576556518375335320309262253198182165134132113110106および082049ppm化合物173の調製化合物173。20mLマイクロ波バイアルに、出発酸300mg、0.651mmol、炭酸カリウム117mg、0.847mmol、ヨウ化ナトリウム68.3mg、18.6μL、0.456mmol、DMF10mLおよびクロロメチル2-メチルプロパノエート107mg、0.782mmolを装入した。マイクロ波中で80°Cで20分間加熱し、次いで反応混合物をEtOAcと水とに分配したそれぞれ80mL。有機層を分離し、水で、次いでブラインでそれぞれ80mL洗浄し、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮した。生じた残渣をMPLCによって、Iscoコンビフラッシュ40gカラム、24カラム体積にわたって40mL/分でヘキサン中0~80のEtOAcの線状勾配を使用して精製した。カラムから単離された生成物をMeCN10mLに溶かし、水8mLで処理し、次いで生じた混合物を凍結させ、凍結乾燥させた。173265mg、0.466mmol、72を白色の固体として得た。分析をLCMSによって実施した60~98MeCN水溶液、ギ酸調節剤、7分、C4ESI-MSm/z計算値560.292、実測値561.64M1;保持時間:3.41分。1HNMRは回転異性体を示す。1HNMRδ731723590582575558515310304285265263253199185165132132112108および079047ppm化合物174の調製予想ステップ1:メチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート。メチル-3-ブロモ-5-3,3-ジメチルブタ-1-イニルチオフェン-2-カルボキシレート594mg、3.49mmol、3-アミノ-1-メチルピリジン-21H-オン288mg、2.32mmol、Cs2CO32.27g、6.98mmolのトルエン15mL中の懸濁液をアルゴン流で60分間パージすることによって脱酸素し、その後、PdOAc252.2mg、0.232mmolおよび±BINAP144mg、0.232mmolを加え、パージをさらに30分間続け、100°Cで16時間撹拌する。反応の進行をTLCによって監視する。完了の後に、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc100mLで希釈し、セライトで濾過する。濾液を水2×50mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、溶離剤として石油エーテル中60のEtOAcによって精製して、所望の生成物を得る。ステップ2:化合物174,メチルエステル。撹拌されたメチル5-3,3-ジメチルブタ-1-イニル-3-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノチオフェン-2-カルボキシレート146mg、0.423mmol、ピリジン6mL、DMAP25.8mg、0.212mmolのジクロロエタン20mL中の溶液に0°Cで、トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド679g、4.23mmolのジクロロエタン5mL中の原液を滴加する。添加の後に、反応混合物を100°Cで16時間撹拌する。反応の進行をTLCによって監視する。完了の後に、反応混合物をEtOAc150mLで希釈し、2NのHCl水溶液40mL、10NaHCO3溶液3×50mL、水30mL、ブライン20mLで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー100~200メッシュシリカゲル、溶離剤として石油エーテル中50のEtOAcによって精製して、所望の生成物を得る。ステップ3:化合物174。撹拌されたメチルエステル50mg、0.11mmolのTHFおよび水の1:1混合物2mL中の溶液に、LiOHH2O12.3mg、0.291mmolを室温で加え、3時間撹拌する。反応の進行をTLCによって監視する。反応混合物のpHを、1MのHCl水溶液を使用して約1に調節し、混合物をEtOAc20mLで抽出し、水3×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、174を得る。化合物175の調製予想化合物175は、化合物107、112において記載されている手順に従って調製することができる。化合物176の調製予想化合物176は、化合物95、128、144において記載されている手順に従って調製することができる。化合物177の調製予想化合物177は、化合物117、128、144において記載されている手順に従って調製することができる。化合物178の調製予想化合物178は、化合物83、128、144において記載されている手順に従って調製することができる。化合物179の調製予想ステップ1、2:ステップ1および2は、JAmChemSoc、1988年、110巻4号、1238頁に記載されているとおりに行うことができる。ステップ3:ステップ3は、化合物6について記載されているとおりに行うことができる。化合物179。ステップ4~6は、化合物95、176に記載されている手順に従って行うことができる。化合物180の調製予想ステップ1、2:ステップ1および2は、JAmChemSoc、1988年、110巻4号、1238頁に記載されているとおりに行うことができる。ステップ3:ステップ3は、化合物6について記載されているとおりに行うことができる。化合物180。ステップ4~6は、化合物95、176に記載されている手順に従って行うことができる。化合物181の調製予想化合物181。ステップ1~3は、化合物14、179に記載されている手順に従って行うことができる。化合物182の調製予想化合物182。ステップ1~3は、化合物14、180に記載されている手順に従って行うことができる。化合物183の調製予想化合物183。ステップ1~3は、化合物12、179に記載されている手順に従って行うことができる。化合物184の調製予想化合物186。ステップ1~3は、化合物12、180に記載されている手順に従って行うことができる。化合物185の調製予想化合物185。ステップ1~3は、化合物13、179に記載されている手順に従って行うことができる。化合物186の調製予想化合物186。ステップ1~3は、化合物13、180に記載されている手順に従って行うことができる。化合物187の調製予想化合物187。ステップ1~3は、化合物83、91、92、179に記載されている手順に従って行うことができる。化合物188の調製予想化合物188。ステップ1~3は、化合物83、91、92、180に記載されている手順に従って行うことができる。化合物189の調製予想化合物189。ステップ1~3は、化合物117、179に記載されている手順に従って行うことができる。化合物190の調製予想化合物190。ステップ1~3は、化合物117、180に記載されている手順に従って行うことができる。化合物191の調製予想ステップ1、2:ステップ1および2は、JAmChemSoc、1988年、110巻4号、1238頁においてのとおりに行うことができる。ステップ3:ステップ3は、化合物6などについて記載されているとおりに行うことができる。化合物191。ステップ4~6は、化合物95、176に記載されている手順に従って行うことができる。化合物192の調製予想化合物192。ステップ1~3は、化合物14、181、191に記載されている手順に従って行うことができる。化合物193の調製予想化合物193。ステップ1~3は、化合物12、181、191に記載されている手順に従って行うことができる。化合物194の調製予想化合物194。ステップ1~3は、化合物13、191に記載されている手順に従って行うことができる。化合物195の調製予想化合物195。ステップ1~3は、化合物83、91、92、191に記載されている手順に従って行うことができる。化合物196の調製予想化合物196。ステップ1~3は、化合物117、191に記載されている手順に従って行うことができる。実施例2ある一定の本発明の化合物のPKパラメーターある一定の本発明の化合物のPKパラメーターを決定するために、化合物を0.5MC/0.5Tween80/99水中で溶液として製剤化し、3mg/kgの用量でラットに経管栄養で経口投与することができる。研究の前日にラットの体重を計る。Instech自動血液採取装置を使用して、ラット血漿を投与前ならびに投与後15、30分目、1、1.5、2、3、4、6、8、12および24時間目に採取する。血液を、K2-EDTAを含有する管に集め、血漿90μLを分析のために抜き出す。ラットに自由に食餌をさせ、標準的なIACUCおよびSOPプロトコルに従う。血漿試料および投与試料を、LC/MS/MSを使用して分析する。化合物160のPKパラメーターを、先行するパラグラフにおいて記載されているとおりに測定したが、そのデータは、化合物95へのその変換を示した50超。実施例3HCVレプリコンアッセイA.原理この下記の手順では、高度な細胞培養適応性レプリコン遺伝子型1b後記では細胞系ETと称されるを内包するHuh7肝細胞癌細胞系を使用するHCVレプリコンアッセイを記載する。ET細胞は、ネオマイシン遺伝子に加えて、ホタルルシフェラーゼ遺伝子に対する組込みコピーを有する高度な細胞培養適応性のレプリコンI389luc-ubi-neo/NS3-3’/5.1構成体を含有したKriegerNLohmannVBartenschlagerR、EnhancementofhepatitisCvirusRNAreplicationbycellcultureadaptivemutationsJVirol、2001年、第75巻、4614~4624頁。HCVの1a遺伝子型を含有するレプリコン細胞系W11.8もまた使用した。これら2種の細胞系遺伝子型1bおよび1aが、ルシフェラーゼ活性を測定することによって遺伝子型1bに対して、またはELISAアッセイを使用してNS5Aレベルを測定することによって遺伝子型1aに対して、RNA複製および翻訳の測定を可能にした。ルシフェラーゼ活性は、ET細胞におけるレプリコンRNAのレベルと密接に関連することが示された。ET細胞系を培養中で、サブコンフルエントレベル<85で維持した。細胞継代のために使用された培地は、1ペニシリン/ストレプトマイシン、1グルタミン、1ピルビン酸ナトリウム、1非必須アミノ酸および180μg/mlのG418最終濃度を有する10ウシ胎児血清を加えられたDMEMGibcoBRLLaboratories、Mississauga、ON、Canadaからなった。B.ルシフェラーゼ活性の測定Luci-ET-1b細胞を試験薬物で処理するために、培地を175cm2T-フラスコから吸引によって除去した。細胞単層をPBS10mLで1回室温ですすいだ。PBSを吸引によって除去した。トリプシン/EDTA1mLを使用して、細胞をトリプシン処理した。フラスコを37°Cでインキュベーター7分間インキュベートした。次いで、G418およびフェノールレッドを含有しない完全培地9mLを加えた。細胞凝集を、ピペットで数回上げ下げすることによって破壊した。次いで、細胞懸濁液を50mLFalconポリプロピレン管に移した。次いで、血球計数器を使用して、細胞を複数回カウントした。G418およびフェノールレッドを含有しない完全DMEMを用いて、細胞を30000細胞/mLで希釈し、次いで無菌レザバーに移した。マルチチャンネルピペットを使用して、1ウェル当たり約3000の生存細胞100μLを白色不透明96ウェルマイクロタイタープレートにプレートした。37°Cで、5CO2インキュベーター中での2~4時間のインキュベーション期間の後に、化合物を様々な濃度で加えた。試験する化合物を、100mMのストック濃度でDMSOに再懸濁させた。次いで、それらを、前に記載したのと同じ培地G418不含中で最終濃度の2倍に、無菌96深型ウェルプレート中で、特定のテンプレートに従って希釈した。次いで、各化合物希釈の1体積100μLを、細胞を含有する各ウェルに、または細胞を含有しない対照ウェルに加えた。最終薬物濃度は通常、200μMから0.0001μMの間であった。10のウェルを、薬物を含有しない陽性対照として使用した。細胞を4日間、37°Cで、5CO2インキュベーター中でさらにインキュベートした。対照化合物を上記と同じ濃度で内部標準として使用した。4日間のインキュベーション期間の後に、培地を除去し、無菌の吸収紙の束の上で逆さにして迅速に乾燥させた。次いで、マルチチャンネルピペットを使用して、ルシフェラーゼ緩衝液A95μLを加えることによって、細胞を溶解させ、TopSeal商標粘着性シーリングフィルムを使用して密閉し、反応混合物を少なくとも10分間、室温でインキュベートし、直射日光から保護した。ルミノメーターWallacMicroBetaTrilux、PerkinElmer商標、MA、USAを使用して、プレートをルシフェラーゼカウントについて読み取った。試験二連でされた各薬物濃度での阻害パーセンテージを算出した。次いで、非線形回帰分析例えばGraphPadPrismソフトウェア、version2.0GraphPadSoftwareInc.、SanDiego、CA、USAを使用して、ウイルス複製を50低減するのに必要な濃度IC50を用量応答曲線から決定した。IC50値を表1~3にまとめる:A:IC50値平均≦0.1μM;B:0.1μM<IC50値平均≦1μM;C:1μM<IC50値平均≦10μM;D:IC50値平均>10μM。C.ElisaアッセイELISAW11.8-1aELISAを使用するHCVレプリコン細胞をベースとする検出のために、遺伝子型1aのサブゲノムのレプリコンを含有するレプリコン細胞系W11.8を使用した。これらの細胞系では、4日間薬物処理した際のNS5Aタンパク質含有率のレベルによって、種々の薬物濃度の存在下でのRNA複製を間接的に測定した。NS5Aは、HCVの非構造タンパク質であり、このアッセイにおいてHCV複製のマーカーとして使用される。細胞を試験薬物で処理するために、培地を175cm2T-フラスコから吸引によって除去した。細胞単層をPBS10~20mLで1回室温ですすいだ。PBSを吸引によって除去した。トリプシン0.25/EDTA0.1溶液3mLを使用して、細胞をトリプシン処理した。フラスコを37°Cでインキュベーター7分間インキュベートした。次いで、G418を含有しない完全培地9mLを加えた。細胞凝集を、ピペットで数回上げ下げすることによって破壊した。次いで、細胞懸濁液を50mLFalconポリプロピレン管に移した。次いで、血球計数器を使用して、細胞を数回カウントした。G418を含有しない完全DMEMを用いて、細胞を50,000細胞/mLで希釈し、次いで無菌レザバーに移した。マルチチャンネルピペットを使用して、1ウェル当たり約5,000の生存細胞100μLを白色不透明96ウェルマイクロタイタープレートにプレートした。37°Cで、5CO2インキュベーター中での2~4時間のインキュベーション期間の後に、化合物を様々な濃度で加えた。薬物を、100mMまたは10mMのストック濃度のDMSOに再懸濁させた。場合によってnモル濃度値未満の効力を有する薬物の場合、化合物をDMSO中で、出発溶液として1mMまたは100μMに希釈することが必要であった。次いで、薬物を、前に記載したのと同じ培地G418不含中で最終濃度の2倍に、無菌96深型ウェルプレート中で、特定のテンプレートに従って希釈した付表を参照されたい。次いで、各薬物希釈の1体積100μLを、細胞を含有する各ウェルに加えた。16のウェルを、薬物を含まない対照0阻害として使用した。8つのウェルを、2μM最終濃度の参照化合物を含有する背景対照100阻害として使用した。2μMの参照化合物は、NS5A発現を約100阻害することが示されたが、細胞に対して非毒性である。100阻害されたウェルからの値を平均し、背景値として使用した。細胞を4日間、37°Cで、5CO2インキュベーター中でさらにインキュベートする。NS5Aタンパク質含有率を測定するために、4日間のインキュベーション時間の後に、プレートを逆さにすることによって、培地を適切な廃棄用コンテナに捨てた。吸収紙上で数回、静かにタッピングすることによって、残りの液体をいずれも除去した。次いで、そのプレートを1ウェル当たりPBS150μLで1回洗浄し、次いで5分間、室温で振盪機500rpm上でインキュベートした。冷-20°C固定液50メタノール/50アセトンミックスを1ウェル当たり150μLでプレートに加え、プレートを5分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを逆さにし、吸収紙上で数回、静かにタッピングすることによって、残りの液体をいずれも除去した。次いで、プレートを1ウェル当たりPBS150μLで2回洗浄し、洗浄のたびに5分間、室温で振盪機500rpm上でインキュベートした。1ウェル当たりブロッキング液150μLをプレートに加えた。次いで、TopSeal商標粘着性シーリングフィルムを使用して、プレートを密閉し、1時間37°Cで、または4°Cで一晩インキュベートして、非特異的部位をブロックした。プレートを逆さにし、ブロッキング液を適切な廃棄用コンテナに捨てた。吸収紙上で数回、静かにタッピングすることによって、残りの液体をいずれも除去した。次いで、プレートを1ウェル当たりPBS150μLで2回、1ウェル当たりPBSTS液150μLで1回洗浄し、次いで洗浄のたびに5分間、室温で振盪機500rpm上でインキュベートした。次いで、プレートに、ブロッキング液中で1/1,000希釈された抗ヒトNS5A抗体Ab1を1ウェル当たり50μLで加えた。次いで、プレートをTopSeal商標粘着性シーリングフィルムを使用して密閉し、4°Cで一晩インキュベートした。翌日、プレートを逆さにして、溶液を適切な廃棄用コンテナに捨てた。プレートを吸収紙上で数回、静かにタッピングし、残りの液体を除去した。プレートを1ウェル当たりPBS150μLで5回洗浄し、洗浄のたびに5分間、室温で振盪機500rpm上でインキュベートした。次いで、プレートに、ブロッキング液中で1/10,000希釈されたペルオキシダーゼ-コンジュゲートしたロバ抗-マウス抗体Ab2を1ウェル当たり50μLで加えた。次いで、プレートを、TopSeal商標粘着性シーリングフィルムを使用して密閉し、室温で3時間、振盪機500rpm上でインキュベートした。3時間のインキュベーションの終了に向けて、市販の化学発光基質液を調製した。ルミノール/促進剤および安定なペルオキシド試薬の等体積の混合物を調製し、光から保護した。次いで、プレートを逆さにして、溶液を適切な廃棄用コンテナに捨てた。吸収紙上で数回、静かにタッピングすることによって、残りの液体をいずれも除去した。プレートを1ウェル当たりPBSTS液150μLで4回、PBS150μLで1回洗浄し、次いで洗浄のたびに5分間、室温で振盪機500rpm上でインキュベートした。次いで、基質溶液を1ウェル当たり100μLでプレートに加えた。次いで、プレートをTopSeal商標粘着性シーリングフィルムを使用して密閉し、1分間、室温で振盪機500rpm上でインキュベートし、次いで30から60分の間、室温でインキュベートし光から保護、その後、AnalystHTプレートリーダーLJLデフォルトルミネセンス法でルミネセンス相対光単位を読み取った。試験二連でされた各薬物濃度での阻害パーセンテージを算出した。次いで、非線形回帰分析例えばGraphPadPrismソフトウェア、version2.0GraphPadSoftwareInc.、SanDiego、CA、USAを使用して、ウイルス複製を50低減するのに必要な濃度IC50を用量応答曲線から決定した。IC50値を表1~3にまとめる:A:IC50値平均≦0.1μM;B:0.1μM<IC50値平均≦1μM;C:1μM<IC50値平均≦10μM;D:IC50値平均>10μM。実施例4[3H]チミジン取り込みアッセイ合計2,000の細胞/ウェルを、10のFBSWisent.、StBruno、QCおよび2mMのグルタミンLifeTechnologies,Inc.を加えられたDMEM100μl体積Wisent.、StBruno、QC中で、96ウェルクラスタ皿に蒔いた。ペニシリンおよびストレプトマイシンLifeTechnologies,Inc.を、それぞれ500U/mLおよび50μg/mLの最終濃度まで加える。5CO2の雰囲気中37°Cで少なくとも3時間インキュベートした後に、最終濃度の2倍に調製された化合物を細胞に加える。11連の2から4倍希釈の薬物を二連プレートで試験する。72時間のインキュベーションの後に、培地中10μCi/mLの[3H]メチルチミジン溶液AmershamLifeScience,Inc.、ArlingtonHeights、Ill;2Ci/mmolを体積20μLで加え、プレートをさらに24時間37°Cでインキュベートする。次いで、細胞をリン酸緩衝生理食塩水PBSで洗浄し、2分間トリプシン処理し、Tomtec細胞収集器Tomtec、Orange、Conn.を用いてファイバーガラスフィルター上に収集する。フィルターを37°Cで1時間乾燥させ、液体シンチレーションカクテル4.5mLWallacOy、Turku、Finlandを有するバッグに入れる。生存複製細胞を示す[3H]メチルチミジンの蓄積を、液体シンチレーションカウンター1450-Microbeta;WallacOyを使用して測定する。SOP:265-162-03を参照されたい。この実験のために、使用される細胞系は、Huh-7ETHuh-7細胞系肝細胞癌、ヒト由来で、HCVサブゲノムレプリコンを含有する細胞、Molt-4末梢血、急性リンパ芽球性白血病、ヒト、DU-145前立腺癌、脳への転移、ヒト、Hep-G2肝細胞癌、ヒトおよびSH-SY5Y神経芽細胞腫、ヒト細胞である。細胞毒性に関する50細胞毒性濃度CC50を、化合物当たり6から8種の濃度を三重に使用して用量応答曲線から決定した。非線形回帰分析を使用して曲線をデータポイントにフィットさせ、GraphPadPrismソフトウェア、version2.0GraphPadSoftwareInc.、SanDiego、CA、USAを使用して得られる曲線からIC50値を内挿した。本発明の化合物のCC50値を表1~3にまとめる:A:CC50値平均≧100μM;B:10μM≦CC50値平均<100μM;C:CC50値平均≦10μM。本明細書中に示されている全ての参照文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、全ての略語、記号および規約は、現在の科学文献において使用されているものと一致する。例えばJanetSDodd編、TheACSStyleGuideAManualforAuthorsandEditors、第2版、WashingtonDCAmericanChemicalSociety、1997年を参照されたい。本発明を、その詳細な記載に関連して記載したが、前述の記載は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明を説明するものであって、その範囲を限定することを意図したものではないことは理解されるべきである。他の態様、利点および変更形態は、下記の請求項の範囲内である。"