"ベンジル基1つ当たりヨウ素原子1~4個を含有する共有結合グラフト化したヨウ素化ベンジル基を有するポリビニルアルコールから成ることを特徴とする放射線不透過性、非生分解性、水不溶性である、ポリビニルアルコールのヨウ素化ベンジルエーテルヨード‐ベンジルエーテル‐PVA。置換度DS少なくとも0.2を有する請求項1記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVA。ヨウ素含有量少なくとも40重量を有する請求項1または2記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVA。前記グラフト化したヨウ素化ベンジル基のすべてが、同一のヨウ素化ベンジル基である、請求項1~3のいずれか1項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVA。各ベンジル基が、4位に1つのヨウ素原子を含有する、請求項4記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVA。各ベンジル基が、2位、3位および5位に3つのヨウ素原子を含有する、請求項4記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVA。前記グラフト化したヨウ素化ベンジル基が、異なるヨウ素原子数を有する2以上の異なるヨウ素化ベンジル基である、請求項1~3のいずれか1項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVA。出発材料のPVAとしての0~100加水分解のポリビニルアルコールを、ベンジル基1つ当たりヨウ素原子1~4個を含有するヨウ素化ベンジル誘導体と、無水条件で塩基存在下、極性非プロトン溶媒中で反応させる工程を含む、請求項1~7のいずれか1項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの製造方法。出発材料のPVAとしての75~100加水分解のポリビニルアルコールを、前記ヨウ素化ベンジル誘導体と、反応させる工程を含む、請求項8記載の方法。前記出発材料のPVAが、平均モル質量M5,000~200,000ダルトンを有する、請求項8または9記載の方法。前記ヨウ素化ベンジル誘導体が、異なるヨウ素原子数を有する2以上の異なるヨウ素化ベンジル誘導体の混合物である、請求項8~10のいずれか1項記載の方法。前記ヨウ素化ベンジル誘導体が、4‐ヨードベンジルブロミドおよび235‐トリヨードベンジルブロミド、またはそれらの混合物から成る群から選択される、請求項8~11のいずれか1項記載の方法。前記極性非プロトン溶媒がN‐メチルピロリドンNMPであり、前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項8~12のいずれか1項記載の方法。注射可能な塞栓組成物中の塞栓剤としての、請求項1~7のいずれか1項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの使用方法。請求項1~7のいずれか1項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAおよび該ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを可溶化する水混和性の、生体適合性溶媒を含む注射可能な塞栓組成物であって、該組成物中の該ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの濃度が5~65重量の範囲内から選択され、該組成物が、該ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの沈降によって体液と接触することによって凝集塊を形成することができる、注射可能な塞栓組成物。前記組成物中の前記ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの濃度が20~50重量の範囲内から選択される、請求項15記載の注射可能な塞栓組成物。前記溶媒が、ジメチルスルホキシドDMSO、N‐メチルピロリドンNMPおよびグリコフロールから成る群から選択される、請求項15または16記載の注射可能な塞栓組成物。請求項4~6のいずれか1項記載の2以上の異なるヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを含有する、請求項15~17のいずれか1項記載の注射可能な塞栓組成物。更に薬剤または生物製剤を含有する、請求項15~18のいずれか1項記載の注射可能な塞栓組成物。更に超常磁性酸化鉄ナノ粒子SPIONを含有する、請求項15~19のいずれか1項記載の注射可能な塞栓組成物。生体内で血管中に凝集塊を形成するための、請求項15~19のいずれか1項記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。生体内で腫瘍中に凝集塊を形成するための、請求項15~20のいずれか1項記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。ハイパーサーミアによって前記腫瘍を治療するために、生体内で温熱療法用の固体または半固体のインプラントを腫瘍内に形成するための、請求項20記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。尿失禁を治療するため、生体内で温熱療法用の半固体インプラントを形成するための、請求項20記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。請求項1~7のいずれか1項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAおよび該ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを可溶化する溶媒を含む医療用具上にコーティングを形成するためのコーティング組成物であって、該組成物中の該ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの濃度が5~65重量の範囲内から選択され、医療用具上への被覆および溶媒蒸発の後、該組成物が放射線不透過性コーティングを形成することができる、コーティング組成物。請求項1~7のいずれか1項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAから形成されたナノ粒子およびミクロ粒子から成る群から選択される放射線不透過性粒子。更に薬剤または生物製剤を含有する、請求項26記載の放射線不透過性粒子。本明細書および特許請求の範囲において、本発明のポリビニルアルコールのヨウ素化ベンジルエーテルは、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAとして示すものとする。本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAは、ベンジル基1つ当たりヨウ素原子1~4個を含有するエステル結合により共有結合グラフト化したヨウ素化ベンジル基を有するポリビニルアルコールから成ることを特徴とする放射線不透過性、非生分解性、水不溶性である、ポリビニルアルコールのヨウ素化ベンジルエーテルである。本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの置換度DSは特に限定されない。しかしながら、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAに適当な放射線不透過度を提供するために、置換度は好ましくは少なくとも0.2である。好ましい態様では、置換度は少なくとも0.4、より好ましくは少なくとも0.5である。上記置換度DSは、以下の式:DS=x/xy[式中、xはグラフト化した繰り返し単位の数を表し、xyは繰り返し単位の合計数を表すグラフト化した繰り返し単位および非グラフト化繰り返し単位。]として定義され、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAのNMR線の積分から計算する。本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAにおけるグラフト化および非グラフト化繰り返し単位の意味することについて明確にするため、グラフト化繰り返し単位は、以下の式:式中、nはベンジル基におけるヨウ素原子数を表すによって表すことができ、非グラフト化繰り返し単位は、以下の式:によって表すことができる。本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAのヨウ素含有量Iは、特に限定されないが、十分に放射線不透過性とするために、好ましくは少なくとも20重量とするべきである。本発明の好ましい態様では、ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAはヨウ素含有量少なくとも40重量を有する。本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAは、グラフト化したヨウ素化ベンジル基が全て同じヨード‐ベンジルエーテル‐PVAであっても、またはグラフト化したヨウ素化ベンジル基が異なるヨウ素原子数を有する2以上の異なるヨウ素化ベンジル基であるヨード‐ベンジルエーテル‐PVAであってもよい。上記ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAが同じヨウ素化ベンジル基でグラフト化される場合、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAのヨウ素含有量Iは、以下の式:[式中、Miodoneはヨウ素原子の原子質量即ち、~27を表し、nはベンジル基1つ当たりのヨウ素原子数即ち、1~4個を表し、Mnon-graftedは非グラフト化繰り返し単位のモル質量即ち、~44を表し、Mgraftedはグラフト化繰り返し単位のモル質量例えば、上記ベンジル基が置換基として1つのヨウ素のみを有する場合、~260であり、上記ベンジル基が置換基として2つのヨウ素のみを有する場合、~386であり、上記ベンジル基が置換基として3つのヨウ素のみを有する場合、~512であり、上記ベンジル基が置換基として4つのヨウ素のみを有する場合、~638であるを表す。]のように置換度DSから計算することができる。本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAが、異なるヨウ素原子数を有する2以上の異なるヨウ素化ベンジル基でグラフト化される場合、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAのヨウ素含有量Iは、各タイプのグラフト化したヨウ素化ベンジル基の分布の合計である。従って、異なるヨウ素原子数を有する2以上の異なるヨウ素化ベンジル基でグラフト化されたヨード‐ベンジルエーテル‐PVAのヨウ素含有量Iは、各タイプのヨウ素化ベンジル基に対する置換度DSを決定し、次に各タイプのヨウ素化ベンジル基に対して上記式を用いて置換度DSをベースとしたヨウ素含有量Iを計算し、最後に各タイプのヨウ素化ベンジル基に対して計算したヨウ素含有量Iを加えることによって計算することができる。例えば、モノ-ヨードベンジル基およびトリ-ヨードベンジル基の両方を有する本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAに対して、ヨウ素含有量Iは、モノ-ヨードベンジル基n=1に対するヨウ素含有量Iとトリ-ヨードベンジル基に対するヨウ素含有量Iとの合計である。上記ヨウ素含有量は、元素分析によって決定されても、または確認されてもよい。本発明によれば、ポリビニルアルコールにグラフト化されたヨウ素化ベンジルエーテルは、ベンジル基1つ当たりヨウ素原子1~4個を含有しなければならない。本発明においては、上記ベンジル基は、ヨウ素原子に加えて、更に他の置換基、例えばアミノ基、アミド基、エステル基および/またはカルバモイル基を含有してもよいが、本発明の特に好ましい態様においては、上記ベンジル基は、置換基としてヨウ素原子のみを含有する。グラフト化したヨウ素化ベンジル基が全て同じである本発明の1つの好ましい態様では、各ベンジル基が置換基として1つのヨウ素原子のみを含有し、より好ましくはベンジル基の4位に1つのヨウ素原子を有する。グラフト化したヨウ素化ベンジル基が全て同じである本発明のもう1つの好ましい態様では、各ベンジル基が置換基として3つのヨウ素原子のみを含有し、より好ましくはベンジル基の2位、3位および5位に3つのヨウ素原子を有する。しかしながら、各ベンジル基は、上記ベンジル基のどの位置に、1~4個のヨウ素原子を含有してもよい。上記グラフト化したヨウ素化ベンジル基が異なるヨウ素原子数を有する異なるヨウ素化ベンジル基である好ましい態様では、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAはその上に、4位に1つのヨウ素原子を有するヨウ素化ベンジル基および2位、3位および5位に3つのヨウ素原子を有するヨウ素化ベンジル基をグラフト化する。しかしながら、上記ヨウ素化ベンジル基がベンジル基1つ当たりヨウ素原子1~4個を含有すれば、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAはその上に、他のタイプのヨウ素化ベンジル基およびヨウ素化ベンジル基の組み合わせをグラフト化してもよい。本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの平均モル質量Mは特に限定されず、選択された用途に応じて決定されなければならない。本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAのモル質量は、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの製造方法において、グラフト化されるべき出発材料のPVAポリマーのモル質量Mを適当に選択することによって容易に制御することができる。塞栓組成物がカテーテルによって注入するにはあまりにも粘稠になるため、あまりに高いモル質量を有するヨード‐ベンジルエーテル‐PVAは塞栓組成物の塞栓剤としての使用には適切ではないことに注意すべきであり、塞栓組成物が固体または半固体の塞栓インプラントを形成する凝集塊として堆積しないため、あまりに低いモル質量を有するヨード‐ベンジルエーテル‐PVAは液状塞栓組成物の塞栓剤としての使用には適切ではないことに注意すべきである。更に、有利なことではないが、塞栓組成物は多量の溶媒中に低濃度の塞栓剤を有するべきであるため、高いモル質量を有する、従って高い溶液中の粘度を有するヨード‐ベンジルエーテル‐PVAは塞栓組成物の塞栓剤として使用する際には好ましいことに注意すべきである。本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの平均モル質量Mは、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを製造するのに用いられる出発材料のPVAポリマーのモル質量および本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの置換度に依存する本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAは、PVAのヨウ素化ベンジル誘導体とのエーテル化反応によって製造されてもよい。特に、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAは、出発材料のPVAとしての0~100加水分解のポリビニルアルコールを、ベンジル基1つ当たりヨウ素原子1~4個を含有するヨウ素化ベンジル誘導体と、無水条件で塩基存在下、極性非プロトン溶媒中で反応させる工程を含む方法によって製造されてもよい。ポリビニルアルコールPVAは、側鎖のヒドロキシル基を有する、炭素原子から成るポリマー鎖であり、いくつかの側鎖アセチル基を含有してもよい。本発明の方法においては、0加水分解のポリビニルアルコールは、ポリマー鎖に、0の側鎖ヒドロキシル基および100の側鎖アセチル基を含有するPVAを意味する。本発明の方法においては、100加水分解のポリビニルアルコールは、側鎖ヒドロキシル基のみを含有するPVAを意味する。本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAが側鎖ヒドロキシル基および側鎖のグラフト化されたヨウ素化ベンジルエーテル基のみを含有するように、グラフト化反応中に、出発材料のPVA中に存在してもよい側鎖アセチル基は除去されることに注意すべきである。本発明の特に好ましい態様では、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの製造方法は、出発材料のPVAとしての75~100加水分解のポリビニルアルコールをヨウ素化ベンジル誘導体と反応させる工程を含む。本発明の方法に用いられる出発材料のPVAの平均モル質量Mは特に限定されず、用途に応じて、最終生成物のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAに対して予想される平均モル質量Mに依存して決定されなければならない。しかしながら、あまりに高いモル質量またはあまりに低いモル質量を有するPVAを用いて本発明の方法を実行すると、液状塞栓組成物の塞栓剤としての使用に好適なヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを得ることにつながらない。従って、液状塞栓組成物の塞栓剤として用いられるヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを製造するための出発材料のPVAの平均モル質量Mは、好ましくは5,000~200,000ダルトン、より好ましくは10,000~130,000ダルトン、更により好ましくは10,000~50,000ダルトンである。例えば、本発明の方法の出発材料のPVAとして用いてもよい市販のPVAは、重量平均モル質量Mw13,000~23,000ダルトンおよび加水分解度87~89を有するシグマアルドリッチ社SigmaAldrichRCo.から市販されている医薬品グレードのPVAであってもよい。しかしながら、如何なる加水分解度を有する如何なる市販のPVAを、本発明の方法にしたがって、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを製造するために用いてもよい。本発明の方法において、上記ヨウ素化ベンジル誘導体は、得られるヨード‐ベンジルエーテル‐PVAに応じて、グラフト化されるべき試薬として選択され、例えばヨウ素化塩化ベンジル、ヨウ素化臭化ベンジルまたはヨウ素化ベンジルメシレートであってもよい。好ましい態様では、すべてのベンジル基の4位に1つのヨウ素原子を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを、ヨウ素化ベンジル誘導体として、市販の4-ヨードベンジルブロミド例えばシグマアルドリッチ社から市販されているを用いることによって製造してもよい。別の好ましい態様では、すべてのベンジル基の2位、3位および5位に3つのヨウ素原子を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを、ヨウ素化ベンジル誘導体として、235-トリヨードベンジルブロミドを用いることによって製造してもよい。235-トリヨードベンジル誘導体は、製造例1~4の実験部分に記載されているように、容易に製造することができる。本発明の別の態様において、4位に1つのヨウ素原子を含有するベンジル基および2位、3位および5位に3つのヨウ素原子を含有するベンジル基の両方を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを、ヨウ素化ベンジル誘導体として、4-ヨードベンジルブロミドおよび235-トリヨードベンジルブロミドの混合物を用いることによって製造してもよい。しかしながら、ベンジル基1つ当たりヨウ素原子1~4個を含有する異なるベンジル基をグラフト化した本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを、2以上の異なるヨウ素化ベンジル誘導体の如何なる混合物を用いることによって製造してもよい。本発明の方法に用いてもよいヨウ素化ベンジル誘導体は、市販されているか、或いは、例えば従来の方法または製造例1~4の実験部の記載をベースとした方法にしたがって、対応するヨウ素化安息香酸または対応するヨウ素化ベンジルアルコールから当業者によって容易に製造されてもよい。本発明の合成方法に用いられる極性非プロトン性溶媒の例には、DMSOジメチルスルホキシド、NMPN-メチルピロリドンおよびTHFテトラヒドロフランなどが挙げられる。本発明の方法に用いられる塩基の例には、NaOH、KOHおよびNaHなどが挙げられる。本発明の方法の好ましい態様において、極性非プロトン性溶媒はNMPであり、塩基はNaOHである。速度論の研究により、置換度DSがグラフト化反応時間に依存しており、上記置換度DSがグラフト化反応時間を制御することによって容易に決定することができるように、通常、約1/2から15時間後に最大値に達することが示されている。必要に応じて、上記方法によって得られた本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAは、特に限定されないが、要求される純度を達成するための沈殿/溶解/沈殿サイクルを含む従来の技術によって、更に精製してもよい。本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAは、塞栓組成物の塞栓剤として有用である。本発明の注射可能な塞栓組成物は、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVA、および本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを溶解する水混和性で、生体適合性の溶媒を含有する。ポリマー溶液の粘度は、特に高濃度で、ポリマーモル質量に非常に敏感であることが知られているため、上記粘度がこの用途に対して高すぎたり低すぎたりしないようにするために、塞栓組成物中に含まれる上記ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAのモル質量を適当に選択することが重要である。例えば、モル質量に関して、塞栓組成物の塞栓剤として用いられる好ましいヨード‐ベンジルエーテル‐PVAは、出発材料PVAとして、モル質量5,000~200,000ダルトン、好ましくは10,000~130,000ダルトン、より好ましくは10,000~50,000ダルトンを有するPVAを用いることによって得ることができる。溶液中のポリマー濃度はまた、ポリマー溶液の粘度だけでなく、ポリマーの沈降挙動に影響を与える。塞栓組成物中の本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの濃度は5~65重量の範囲内で選択され、上記選択はターゲットとなる塞栓組成物の粘度に依存し、それ自体は上記塞栓組成物に用いられる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの平均モル質量に依存する。本発明によれば、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの濃度の選択は、注射可能であり、即ち、注入するために粘度が高すぎず、更に、体液などの水性媒体と接触して、ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの堆積によって、固体または半固体の凝集塊を形成することができる、塞栓組成物を得ることができるものでなければならない。好ましくは、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの濃度は、溶媒量の低減された塞栓組成物を提供するために、できるだけ高く選択される。本発明の特に好ましい態様において、塞栓組成物中の本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの濃度は、20~50重量の範囲内で選択される。更に、本発明の注射可能な塞栓組成物に用いられる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAは、向上した放射線不透過性を塞栓組成物、および上記塞栓組成物の体液との接触によるヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの堆積によって形成される塞栓塊にも提供するために、ヨウ素含有量I少なくとも20w/w、より好ましくは少なくとも40w/wを有する。本発明の注射可能な塞栓組成物に用いられる、水混和性で、生体適合性の溶媒は、上記ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを溶解して均一溶液を形成すれば、特に限定されない。好ましい態様では、水混和性で生体適合性の溶媒は、ジメチルスルホキシド、N-メチピロリドン、グリコフロール、ピロリドン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルケタルsolketalTM、グリセロールホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、ヒドロキシエチルラクトアミドおよびN,N‐ジメチルアセトアミドから成る群から選択され、より好ましくはジメチルスルホキシドDMSO、N-メチピロリドンNMPおよびグリコフロールから成る群から選択される。本発明の1つの態様によると、本発明の注射可能な塞栓組成物は、本発明の1つのヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを含有する。好ましい態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物に含まれる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAは、各ベンジル基が4位に1つのヨウ素原子を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐PVA以下、4-モノ-ヨードベンジルエーテル-PVAまたはMIB-PVBというである。別の好ましい態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物に含まれる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAは、各ベンジル基が2位、3位および5位に3つのヨウ素原子を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐PVA以下、235-トリ-ヨード-ベンジルエーテル-PVAまたはTIB-PVBというである。本発明の別の態様によれば、本発明の注射可能な塞栓組成物は、本発明の注射可能な塞栓組成物に含まれる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの合計濃度が5~65重量の範囲内であれば、異なる数または異なる位置のヨウ素原子を有する2以上の異なる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを含有してもよい。好ましい態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物は、様々な比率で、4-モノ-ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAMIB-PVAおよび235-トリ-ヨード‐ベンジルエーテル‐PVATIB-PVAを含有する。例えば、4-モノ-ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAMIB-PVAまたは235-トリ-ヨード‐ベンジルエーテル‐PVATIB-PVAに基づいて、ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの粘度と機械的特性は全く異なる。4-モノ-ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAMIB-PVAは、235-トリ-ヨード‐ベンジルエーテル‐PVATIB-PVAより軟らかい材料であり、より低いガラス転移温度を有するためMIB-PVAのTg:55°C、TIB-PVAのTg:111°C、より脆くない。更に、NMP中の235-トリ-ヨード‐ベンジルエーテル‐PVATIB-PVAの溶液は、水性環境中で、4-モノ-ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAMIB-PVAより速く沈降する傾向がある。従って、様々な比率でのMIB-PVAおよびTIB-PVAの混合物は、最終的に堆積したインプラントの機械的特性を調整するのに使用することができる。例えば、NMP中に溶解した等比のMIB-PVAおよびTIB-PVAは、MIB-PVAおよびTIB-PVAの間の中間の製剤粘度、沈降時間および機械的特性を示す。従って、実施例14に示すように、MIB-PVA:TIB-PVAのブレンドは、一群の液状塞栓組成物を生成することができる。2種以上のヨウ素化繰り返し単位をベースとしたPVAポリマーを用いることによって、インプラントの特性を調整することも可能である。例えば、実施例13に示すように、反応バイアル中に等モル量のモノ-ヨードベンジル誘導体およびトリ-ヨードベンジル誘導体を混合することによって、MIBとTIBでグラフト化したPVAポリマーを得ることができる。得られるコポリマーMTIB-PVAは、MIB:TIB質量比38:62に相当する、ほぼ50:50モル比の4-モノ-ヨード‐ベンジルエーテルおよび235-トリ-ヨードベンジルエーテルのグラフト化基を示す。そのようなコポリマーMTIB-PVAは、MIB-PVAおよびTIB-PVAの間の中間のガラス転移温度Tg=68°Cを有し、実施例15には、沈殿物もMIB-PVAおよびTIB-PVAの間の中間の特性が得られることが示されている。同様に、コポリマーをベースとして、コポリマーのモル質量、濃度およびMIB/TIB比によって液体塞栓特性を調整する全ての群の製剤を得ることができる。当業者には、組成物の水中での沈降試験を行うことによって、選択された濃度の本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAおよび選択された水混和性で生体適合性の溶媒を含有する組成物が塞栓組成物として用いるのに好適かどうか容易に決定することができる。本発明の注射可能な塞栓組成物は、ヒトまたは他の哺乳動物対象の治療のために、生体内で血管中または腫瘍内に固体または半固体の凝集塊を形成するのに用いる場合、特に有用である。血管を塞栓するのに、特に傷害、例えば動脈瘤、動静脈奇形、動静脈瘻および腫瘍を治療するのに本発明の塞栓組成物を用いる場合、蛍光透視下でカテーテルによるデリバリー手段によって血管内に導入され、ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAが沈降した後、沈殿したヨード‐ベンジルエーテル‐PVAによって形成された塞栓塊によって血管を塞栓する。本発明の塞栓組成物を直接穿刺による腫瘍の治療に用いる場合、針技術によって、直接、腫瘍組織に注入され、ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAが沈降した後、沈殿したヨード‐ベンジルエーテル‐PVAによって形成された塞栓塊を用いて腫瘍を充填する。用いた特定量の塞栓組成物を、塞栓すべき脈管構造または組織の合計体積、ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの濃度、ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの沈降速度などによって規定し、そのようなファクタの決定は当業者の能力の範囲内である。本発明の1つの態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物には、薬剤または生物製剤を含む。薬剤または生物製剤を含む注射可能な塞栓組成物は、上記薬剤または生物製剤で充填された固体または半固体の凝集塊を生体内で形成するのに特に有用であり、次いで上記薬剤または生物製剤を放出することによって生体内に送達することができる。実施例17には、抗癌剤を含む本発明の注射可能な塞栓組成物を用いる場合に、得られる沈殿した凝集塊からの抗癌剤の塩酸ドキソルビシンの放出が記載されている。本発明の別の態様では、上記注射可能な塞栓組成物は、超常磁性酸化鉄ナノ粒子SPIONを含有する。SPIONを含む上記注射可能な塞栓組成物は、温熱療法によって腫瘍を治療するために、SPIONで充填した固体または半固体のインプラントを生体内で腫瘍内に形成するのに特に有用である。本発明の注射可能な塞栓組成物に用いられるSPIONは、適切に被覆またはカプセル化されても、またはシリカビーズ中に固定化されてもよい。本発明の注射可能な塞栓組成物に用いられるSPIONは、市販のSPION、例えばマグシリカMagSilica50-85[ドイツ、エボニックEvonik]などのシリカビーズ中に固定されたSPIONであっても、或いは、例えば国際公開WO-A-2006/125452パンフレットに開示された、またはMatthieuChastellainらによって、SuperparamagneticSilica-IronOxideNanocompositesforApplicationinHyperthermia、AdvancedEngineeringMaterials6:235-241頁、2004年に開示されたSPIONであってもよい。実施例16には、本発明の注射可能な塞栓組成物を用いることによって、制御された局所的温熱療法のために、シリカビーズ中に固定されたSPIONで充填した温熱療法インプラントを生体内で形成することが記載されている。図12には、実施例16で得られた温熱療法インプラントを交流磁場に暴露すると、温度が上昇し、従って、SPIONで充填した本発明の注射可能な塞栓組成物は、温熱療法によって、治療、例えば腫瘍の治療に用いることができることを示すグラフ図を示している。本発明の別の態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物は、局所的組織増大による尿失禁を治療するための半固体インプラントを生体内で形成するために用いることができる。例えば、女性の間に広まった病気である尿失禁の治療に関して、尿道充填は標準的治療として認識されている。上記治療は、組織内に膨らみを形成する生体適合物質を膀胱粘膜下に注入し、こうして尿道の閉鎖を増加することから成る。今日ではコラーゲンが使用されるが、その効果は数ヶ月間持続するのみである。従って、長期のフォローアップのための画像形成能を提供すべき、長期的に持続する非分解性のインプラントが要求される。従って、本発明の注射可能な塞栓組成物は、有効な代替物を提供する。本発明はまた、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAおよび上記ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAを可溶化する溶媒を含む医療用具上にコーティングを形成するためのコーティング組成物であって、上記組成物中の上記ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの濃度が5~65重量の範囲内から選択され、医療用具上への被覆および溶媒蒸発の後、上記組成物が放射線不透過性コーティングを形成することができる、コーティング組成物に関する。本発明のコーティング組成物は、放射線不透過性コーティングを医療用具上に被覆して、X線画像形成によって可視化する。本発明のコーティング組成物の被覆、次いで乾燥によって、上記コーティングを製造することができる。上記コーティングの厚さは、いくつかの要因、その中でも上記コーティング組成物の粘度に依存する。本発明のコーティング組成物において、上記ヨード-ベンジルエーテル-PVAを可溶化するために使用することができる溶媒には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドを含む。ジクロロメタンなどの不十分な生体適合性を有する溶媒の場合、使用前に溶媒を完全に除去しなければならず、低沸点を有する有機溶媒に対しては乾燥することによって行うことができる。例えば、上記コーティング組成物は、実施例17に記載され、図14に示されているように、カテーテルの先端をコーティングするのに有用であるかもしれない。本発明は、更に、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAから形成されたナノ粒子およびミクロ粒子などの粒子に関する。医療分野でのX線画像形成技術の使用を助けるまたは改善するために、ナノ粒子またはミクロ粒子を製造することができる。例えば、特定の組織にマーク付けしたり、注射により生理液の流れを追跡したりするために、造影剤として用いることができる。好ましい態様では、本発明の放射線不透過性粒子は、更に薬剤または製剤を含む。薬剤または生物製剤を充填した放射線不透過性粒子は、投与後、例えば腫瘍内投与後に、体内で追跡することができる。本発明の放射線不透過性粒子は、粒子製造の当業者に公知の任意の技術を使用して、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐PVAから製造することができる。例えば、実施例19では、ナノ沈殿技術によって、47kDaのMIB-PVADS=49および13kDaのTIB-PVADS=53から、異なるサイズのナノ粒子を作製するための手段が提供される。以下の実施例は、本発明を説明することを目的とするものであるが、いずれの場合にも、本発明の範囲を制限するものとして見なすことはできないものである。移動相として酢酸エチル/ヘキサンの1/3混合物および波長254nmのUV照明下での観察を用いるシリカ上の薄層クロマトグラフィーによって、反応をモニターすることができる。1H-NMRおよび13C-NMRスペクトルを、それぞれブルカーBrucker300MHzおよびブルカーBrucker400MHzスペクトロメータにより測定した。化学シフトをppm単位で示した[1H-NMR用のリファレンスδ=7.27CDCl3、2.50DMSO-d6および13C-NMR用のリファレンスδ=77.1CDCl3、39.5DMSO-d6]。置換度DSを、ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの1H-NMRスペクトルのNMR線の積分から算出した。ヨウ素含有量を、明細書中に記載したように置換度をベースとして算出し、元素分析によって確認した。ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの放射線不透過性を、粉末試料および溶液のX線可視化の下で評価した。IR透過スペクトルを、ニコレットNicolet460スペクトロメータESPによって記録した。1mgの化合物と100mgのKBr粉末をプレスすることによって、ペレットを調製した。融点を、ティーエイインスツルメント社TAInstrumentの熱分析装置Q200による示差走査熱量法DSCによって決定した。PVA13kDaは、シグマアルドリッチ社SigmaAldrichRCo.から市販されている、重量平均モル質量Mw13,000~23,000ダルトンおよび加水分解度87~89を有するポリビニルアルコールである。PVA47kDaは、モウィオールMowiolR6-98、シグマアルドリッチ社SigmaAldrichRCo.から市販されている、重量平均モル質量Mw47,000ダルトン、加水分解度98.0~98.8およびH20中4、20°Cでの粘度6mPasを有するポリビニルアルコールである。PVA61kDaは、モウィオールMowiolR10-98、シグマアルドリッチ社SigmaAldrichRCo.から市販されている、重量平均モル質量Mw61,000ダルトン、加水分解度98.0~98.8およびH20中4、20°Cでの粘度10mPasを有するポリビニルアルコールである。PVA125kDaは、モウィオールMowiolR20-98、シグマアルドリッチ社SigmaAldrichRCo.から市販されている、重量平均モル質量Mw12,500ダルトン、加水分解度98.0~98.8およびH20中4、20°Cでの粘度20mPasを有するポリビニルアルコールである。235-トリヨード安息香酸は、ChangzhouDahuaImp.AndExp.Corp.Ltd.中国から市販されている。4-ヨードベンジルブロミドは、シグマアルドリッチ社SigmaAldrichRCo.から市販されている。他の試薬は、市販品を使用し、特に記述のない限り、受け入れ状態で使用した。THFとCH2Cl2は、塩基性活性アルミナAl2O3を通過させることによって乾燥した。H2Oは、イオン交換水を意味する。製造例1235-トリヨードベンジルアルコール1の合成BH3-テトラヒドロフラン75mL、75ミリモルの溶液1Mを、乾燥窒素ガス流の下で反応器内の温度を2°C以下に維持しながら、乾燥テトラヒドロフラン10mL中の235-トリヨード安息香酸、3.81ppms、2.09au、CHbPVA鎖、、y、4.21~4.67ppmm、2.69au、OH、5.37s、0.78au、CHaPVA鎖、x、7.71ppms、1.0au、H芳香族、x、8.34ppms、1.0au、H芳香族、xNMRスペクトルをベースとして、DS34を有するTIBEsterPVA13kDaを得た。製造例64―モノ―ヨードベンゾエート-PVA47kDaMIBEsterPVA47kDaの合成反応条件は、製造例5における235トリヨードベンゾエートPVA13kDaに用いたのと同様であった。上記PVAをNMPに溶解し、4―モノ―ヨードベンゾエートクロリドの溶液を加えた。次いで、乾燥ピリジンとDMAPを加えた。6時間後、冷水を加え、沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄した。精製工程用に、上記未処理のペースト材料をNMP中に溶解し濃度:14重量;上記混合物は黄色であったが不透明であり、上記粒子のすべてを溶解した、NaHCO3の溶液100mLを加えた。沈殿した固形分を濾過し、メタノールで洗浄した。上記4―モノ―ヨードベンゾエートクロリドが除去されるまで、この工程を繰り返した。次いで、上記固形分をNMP中に溶解し濃度:19重量、冷水を加えた。沈殿した固形分を濾過し、メタノールで洗浄した。上記固形分をNMRスペクトルによって分析した。1H-NMRDMSO-d6:1.05-2.4ppmm、5.49au、CH2PVA鎖、2xy、3.81ppms、1.28au、CHbPVA鎖、y、4.21-4.67ppmm、0.77au、OH、5.37ppms、1.0au、CHaPVA鎖、x、7.10-7.90ppmm、4.35au、H芳香族、4xNMRスペクトルをベースとして、MIBEsterPVA47kDaがDS40で得られた。実施例1本発明のポリビニルアルコールの235-トリヨードベンジルエーテルTIBPVA13kDaを調製するための235‐トリヨードベンジルブロミドのPVAへのグラフト化294mgのPVA13kDa6ミリモルを、窒素ガス流下で20mLの乾燥NMPPVA濃度:0.3M中に溶解した。上記反応混合物を130°Cで5分間撹拌し、次いで上記温度を50°Cに下げた。4.94gの235‐トリヨードベンジルブロミド39ミリモルを加え、上記反応混合物を10分間撹拌した。480mgの粉末にした乾燥NaOH12ミリモルを10分間かけて加えた。5時間後、上記混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら冷水20mLを加えた。析出した固形沈殿物を濾過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。3.15gの未処理の固形分を得、1H-NMRによって分析して、56の非グラフト化トリヨードベンジルブロミドおよび30のグラフト化PVAを含有する未処理生成物を同定した。上記グラフト化PVAを単離するため、上記未処理固形分をNMP中に溶解し濃度:7重量、同体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、1H-NMRによって分析した。グラフト化PVAの純度は86であった。このペースト材料をNMP中に溶解し濃度:17重量、同体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、1H-NMRによって分析した。グラフト化PVAの純度は97であった。100の純度を得るために、上記ペースト材料をNMP中に溶解し濃度:17重量、同体積の冷水を加えた。上記固形沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して、純度100のベージュ色の固体の形で、NMR分析による全収率19のグラフト化PVAを得た。上記グラフト化PVA中に残留した極微量のNMPを排除するため、上記グラフト化PVAをTHF中に溶解し濃度:13重量、冷水を加えた。上記グラフト化PVATIBPVA13kDaが沈殿し、1H-NMRによって分析した。上記NMRスペクトルを図1に示し、上記NMRスペクトルは上記グラフト化PVA中の極微量のTHFを示した。1H-NMRDMSO-d6:1.51-1.85m、3.8au、CH2PVA鎖2xy、3.4-4.05m、1.5au、CHPVA鎖xy、4.16-4.52m、2.4au、CH2ベンジルおよび残留OH、2xy、7.60s、1.0au、H芳香族x、8.04s、1.0、H芳香族、x置換度DSを、NMR線の積分から計算したNMRスペクトルのピークの下の領域から測定した。芳香族線の領域のPVA鎖のCH2の領域に対する比が、x2xy=DS2である。従って、DSは0.54即ち、DS=54であった。上記DSから計算した予想されるヨウ素含有量は69であり、元素分析によって確認されたヨウ素含有量は64であった。実施例2本発明のポリビニルアルコールの4-モノヨードベンジルエーテルMIBPVA13kDaを調製するための4-モノヨードベンジルブロミドのPVAへのグラフト化589mgのPVA13kDa12ミリモルを、窒素ガス流下で40mLの乾燥NMP中に溶解した。上記反応混合物を130°Cで5分間撹拌し、次いで上記温度を50°Cに下げた。5.3gの4-ヨードベンジルブロミド18ミリモルを加え、上記反応混合物を10分間撹拌した。次いで、960mgの粉末にした乾燥NaOH24ミリモルを10分間かけて加えた。4時間後、上記混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら冷水40mLを加えた。析出したペースト材料を濾過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。3.9gの未処理のペースト材料を得、1H-NMRによって分析して、44の非グラフト化4-ヨードベンジルブロミドおよび56のグラフト化PVAを含有するペースト材料を同定した。上記グラフト化PVAを単離するため、上記ペースト材料をDMF中に溶解し濃度:50重量、2倍体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、1H-NMRによって分析した。グラフト化PVAの純度は80であった。このペースト材料をTHF中に溶解し濃度:50重量、3倍体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、1H-NMRによって分析した。グラフト化PVAの純度は95であった。上記ペースト材料をTHF中に溶解し濃度:28重量、2倍体積の冷メタノールを加えた。析出したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄した。純度は98であった。100の純度を得るために、上記グラフト化PVAをTHF中に溶解し濃度:29重量、3倍体積の冷水を加えた。析出したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄した。乾燥後、上記グラフト化PVAMIBPVA13kDaを、オレンジ色の固体の形で、全収率24で得た。によって分析した。上記MIBPVA13kDaの1H-NMRスペクトルを図2に示す。1H-NMRDMSO-d6:1.34-1.90m、3.8au、CH2PVA鎖2xy、3.58-3.78m、1.5au、CHPVA鎖xy、4.23-4.48m、2.4au、CH2ベンジル、残留OH、2xy、7.00s、2.0au、H芳香族2x、7.54s、2.0、H芳香族2x置換度DSを、NMR線の積分から計算したNMRスペクトルのピークの下の領域から測定した。芳香族線の領域のPVA鎖のCH2の領域に対する比が、2x/2xy=DSである。従って、DSは0.56即ち、DS=56であった。上記DSから計算した予想されるヨウ素含有量は43であり、元素分析によって確認されたヨウ素含有量は43であった。実施例3沈殿テスト実施例1で得られたTIBPVA13kDaをNMP中に濃度10重量および33重量で溶解し、これら2つの注射可能な組成物を、直径0.8mmの針を有する注射器を使用して水中に沈殿させた。得られた結果を、図3aおよび図3bに示す。図3aに示すように、NMP中に溶解した10重量のTIBPVA13kDaを含有する注射可能な組成物は、凝集塊として沈殿しなかったので、本発明の注射可能な塞栓組成物としては適切でなかった。しかしながら、図3bに示すように、NMP中に溶解した33重量のTIBPVA13kDaを含有する注射可能な組成物は凝集塊として沈殿したので、本発明の注射可能な塞栓組成物として適切である。更に、実施例2で得られたMIBPVA13kDaを濃度33重量でDMSO中に溶解し、この注射可能な組成物を直径0.9mmの針を有する1mL注射器を使用して水中に沈殿させた。図4に示すように、DMSO中に溶解した33重量のMIBPVA13kDaを含有する注射可能な塞栓組成物は凝集塊として沈殿したので、本発明の注射可能な塞栓組成物として適切である。NMP中に溶解したTIBPVA13kDaまたはDMSO中に溶解したMIBPVA13kDaを含有する全組成物は、20重量を超える濃度に対して、凝集塊として沈殿することを、更に別の実験で示した。実施例4塞栓組成物および粘度粘度は、塞栓術用の注射可能な組成物中の上記ヨード‐ベンジルエーテル‐PVA濃度を選択するための重要なパラメータであるため、以下の実験を行った。実施例2で得られたMIBPVA13kDaを濃度20~50重量でDMSO中に溶解し、溶液の粘度を測定した。粘度は、コーンプレートレオメータ[マルバーンインスツルメンツMalvernInstruments社のボーリンBohlinCVO120]を用いて25°Cで測定した。図5には、特定溶媒中のPVA13kDaから得られた上記ヨード‐ベンジルエーテル‐PVA濃度を増加した時の粘度の増加を示す。従って、図5には、上記塞栓組成物の粘度は、動脈瘤の塞栓術に必要な高い粘度約500mPas、そして小さな毛細血管の塞栓に適切な低粘度約50mPasを得るために、ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの濃度、ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAの種類および溶媒の性質によって調整することが可能であることが示されている。比較として、市販の塞栓組成物であるオニキスOnyxTM34は、粘度55mPasを有する。実施例5塞栓組成物の放射線不透過性実施例2で得られたMIBPVA13kDaおよび実施例1で得られたTIBPVA13kDaの、NMP中濃度33重量の溶液を、放射線透過性の1mLのエッペンドルフマイクロチューブ;Eppendorfに注入した。0.5mmアルミニウムウィンドウを用いるコンピュータ断層撮影走査[CTスキャン;ベルギーのスカイスキャンSkyscanのスカイスキャンSkyscan1076]により、50kVおよび200μAでX線吸収を測定した。180度の断層撮影を行い、再現しベルギーのスカイスキャンSkyscanのNrecon1.5.1.4、画素濃度レベルを塞栓画像の全体にわたって平均化した[イメージJImage-Jプログラム、NIH米国国立衛生研究所]。ハウンズフィールド単位HUにおける校正は、水HU=0および空気HU=1000を用いた。図6に示すように、TMP中の33重量の実施例1のTIBPVA13kDaを含有する組成物の放射線不透過性は、20の放射線不透過性タンタルを含有する市販の液状塞栓組成物オニキスOnyxTM34およびオニキスOnyxTM18の放射線不透過性に匹敵する。しかしながら、TMP中の33重量の実施例2のMIBPVA13kDaを含有する塞栓組成物は、それ自体のより低いヨウ素含有量から予想されるように、より低い放射線不透過性を示した。注目すべきは、数分以上静置しておくと、オニキスOnyxTM中のタンタルが沈降し、かなり不均一な放射線不透過性となった。これらのデータから、TMP中の55重量のポリビニルアルコールの4-モノヨードベンジルエーテルを含有する上記組成物は、上記オニキスOnyxTM組成物に匹敵する放射線不透過性を有するものと予想される。実施例6モデル動脈瘤塞栓術本発明の2種の注射可能な塞栓組成物と市販のオニキスOnyxTM34組成物を、ガラス管に動脈瘤モデルを充填する能力に関して試験した。商業組成動脈瘤モデルを記入する能力でテストされました。ガラス管に貼り付けた直径10mmの球体をモデルとして使用した。上記モデルを、ロータリーポンプを用いて血流を模擬する流速30cm/秒下での生理食塩水で洗い流した。上記注射可能な塞栓組成物を、22G針を用いて、上記動脈瘤モデルに注入した。図7aは、実施例1で得られたTMP中の33重量のTIBPVA13kDaを含有する本発明の注射可能な塞栓組成物Aを用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す。図7bは、実施例2で得られたTMP中の33重量のMIBPVA13kDaを含有する本発明の注射可能な塞栓組成物Bを用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す。図7cは、市販のオニキスOnyxTM34塞栓組成物Cを用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す。これらの図7a、7bおよび7cは、市販のオニキスOnyxTM34注射可能な塞栓組成物Cに匹敵する方法で、本質的に放射線不透過性の注射可能な塞栓組成物A、Bの、緻密な塊で上記球体を完全に充填する能力を明確に示している。すべての注射可能な塞栓組成物A、BおよびCに対して、凝集塊がの流動下で3分以内に形成された。実施例7PVA13kDaからの235トリヨードベンジルエーテルPVATIB-PVA13kDaの合成447mgのPVA13kDa9ミリモルを、窒素ガス流下で30mLの乾燥NMPPVA濃度:0.3M中に溶解した。上記反応混合物を130°Cで5分間撹拌し、次いで上記温度を50°Cに下げた。727mgの粉末にした乾燥NaOH18ミリモル、2当量を加え、上記混合物を10分間撹拌した。次いで、5gの235‐トリヨードベンジルブロミド9ミリモル、1当量を加えた。30分後、上記混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら冷水30mLを加えた。析出した固形沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した。従来の精製工程を行った後、26の残留NMPを含む800mgのTIBPVA13kDaを得た208mgのNMPおよび592mgのTIBPVA13kDaで表される。1H-NMRDMSO-d6:1.35-1.76ppmm,3.74au,CH2PVA鎖2xy,1.9ppmq,4.65au,CH2,2.1ppmt,3.82au,CH2,2.6ppms5.63au,CH3、3.6-4.0ppmm,1.79au,CHPVA鎖xy、4.1-4.6ppmm,2.71au,CH2ベンジルおよび残留OH2xy7.6ppms,1.04au,H芳香族x、8.06ppms,1.0au,H芳香族x残留NMP実施例1の方法に従ってNMR線から計算したDSは53であった。実施例8PVA47kDaからの235‐トリ‐ヨードベンジルエーテル‐PVATIB‐PVA47kDaの合成PVA47kDaで235‐トリヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例7と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留NMPを含むTIBPVA47kDaを得た。1H-NMRDMSO-d6:1.35-1.76ppmm,3.42au,CH2PVA鎖2xy,2.1ppmt,3.07au,CH2,3.6-4.0ppmm,1.81au,CHPVA鎖xy,4.1-4.6ppmm,2.72au,CH2ベンジルおよび残留OH2xy,7.59ppms,1.0au,H芳香族x,8.04ppms,1.0au,H芳香族x残留NMP実施例1の方法に従ってNMR線から計算したDSは58であった。実施例9PVA61kDaからの235‐トリ‐ヨードベンジルエーテル‐PVATIB‐PVA61kDaの合成PVA61kDaで235‐トリヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例7と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留NMPを含むTIBPVA61kDaを得た。1H-NMRDMSO-d6:1.35-1.76ppmm,4.33au,CH2PVA鎖2xy,2.1ppmt,6.36au,CH2,3.6-4.0ppmm,2.23au,CHPVA鎖xy,4.1-4.6ppmm,2.97au,CH2ベンジルおよび残留OH2xy,7.59ppms,1.0au,H芳香族x,8.05ppms,1.0au,H芳香族x残留NMP実施例1の方法に従ってNMR線から計算したDSは46であった。実施例10PVA13kDaからの4‐モノ‐ヨードベンジルエーテル‐PVAMIB‐PVA13kDaの合成825mgのPVA13kDaを、窒素ガス流下130°Cで55mLの乾燥NMP中に溶解した。次いで上記温度を50°Cに下げ、5gの4-ヨードベンジルブロミド18ミリモルを加えた。10分後、1.35gの乾燥水酸化ナトリウムNaOHを加えた。反応5時間後、冷水を加え、ペースト材料が析出した。上記ペーストは粘着性が高くて濾過できなかった。上記材料はフラスコ壁に付着していたので、水を容易に除去した。水を流出させた後、ペースト残留物をメタノールで洗浄し、乾燥した。従来の精製工程を行った後、残留NMPを含むMIBPVA13kDaを得た。1H-NMRDMSO-d6:1.35-1.76ppmm,2.9au,CH2PVA鎖2xy,1.9ppmq,1.02au,CH2,2.1ppmt,1au,CH2,2.7ppms,1.5au,CH3,3.6-3.79ppmm,1.6au,CHPVA鎖xy,4.38-4.48ppmm,2.6au,CH2ベンジルおよび残留OH2xy,7.03ppms,2.0au,H芳香族2x,7.55ppms,2.0au,H芳香族2x残留NMP実施例2の方法に従ってNMR線から計算したDSは69であった。実施例11PVA47kDaからの4‐モノ‐ヨードベンジルエーテル‐PVAMIB‐PVA47kDaの合成PVA47kDaで4‐モノヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例10と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留NMPを含むMIBPVA47kDaを得た。1H-NMRDMSO-d6:1.35-1.76ppmm,4.1au,CH2PVA鎖2xy,1.9ppmq,0.9au,CH2,2.1ppmt,0.9au,CH2,2.7ppms,1.3au,CH3,3.3ppmt,0.98au,CH2,3.6-3.79ppmm,1.9au,CHPVA鎖xy,4.38-4.48ppmm,2.9au,CH2ベンジルおよび残留OH2xy,7.03ppms,2.0au,H芳香族2x,7.55ppms,2.0au,H芳香族2x残留NMP実施例2の方法に従ってNMR線から計算したDSは49であった。実施例12PVA61kDaからの4‐モノ‐ヨードベンジルエーテル‐PVAMIB‐PVA61kDaの合成PVA61kDaで4‐モノヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例10と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留NMPを含むMIBPVA61kDaを得た。1H-NMRDMSO-d6:1.35-1.76ppmm,3.9au,CH2PVA鎖2xy,1.9ppmq,2.4au,CH2,2.1ppmt,2.2au,CH2,2.7ppms,3.3au,CH3,3.6-3.79ppmm,1.4au,CHPVA鎖xy,4.38-4.48ppmm,2.7au,CH2ベンジルおよび残留OH2xy,7.00ppms,1.9au,H芳香族2x,7.54ppms,2.0au,H芳香族2x残留NMP実施例2の方法に従ってNMR線から計算したDSは51であった。実施例13混合グラフト化単位4‐モノヨードベンジルエーテル235‐トリ‐ヨードベンジルエーテル‐PVA47kDaを有するポリマーMTIB‐PVA47kDaを調製するための4‐モノヨードベンジルブロミドおよび235‐トリヨードベンジルブロミドのPVA47kDaへのグラフト化火炎乾燥した3口フラスコ中でN2雰囲気下で合成を行った。ポリビニルアルコールMW=47000、80ミリモルのモノマー単位、3.52gを、上記反応フラスコ中に入れ、次いで、N2真空パージを行った。無水NMP280mLを、密封されたボトルから、カニューレを使用して反応フラスコに移動させた。上記ポリマーのすべてを溶解するために、上記混合物を130°Cで30分間撹拌した。続いて、上記混合物を冷却し、50°Cで撹拌した。ペレット微粉末に粉砕したばかりのNaOH2当量、160ミリモル、6.4gを、一気に加えた。上記混合物を50°Cで30分間撹拌し、その結果として、黄色から褐色への色の変化が生じた。ビーカー中でスパチュラを用いて2つの固形物を混合することによって得られた、4‐モノヨードベンジルブロミド0.5当量、40ミリモル、11.9gおよび235‐トリヨードベンジルブロミド0.5当量、40ミリモル、22.0gの混合物を粉末として一気に加えた。この結果として、褐色から黄色に戻る急速な色の変化が生じた。上記混合物を1時間撹拌した。室温まで冷却後、十分撹拌した脱イオン水2.8Lに上記溶液を滴下して加えることによって、上記ポリマーを沈殿させ、結果として、白色の固形フレークが分離した。上記混合物を、次いで、P1ガラスフィルターによって濾過し、上記白色の未処理材料を、別の脱イオン水500mL、次いで500mLのアセトンで2回洗浄した。上記未処理の生成物を真空下で一晩乾燥し、THF200mL中に再溶解した。上記ポリマーを、次いで、非溶媒としてのトルエンを用いる沈殿によって精製した。上記THF溶液を滴下して十分撹拌したトルエン2Lに移動して、P4ガラスフィルターで濾過した乳白色混合物を得た。上記白色固形材料を、次いで、500mLのアセトンで洗浄し、100°Cで真空下~10-2ミリバールで一晩乾燥し、淡褐色固形材料としての生成物11.5gを得た。上記DSは、図8に示す少量の水を含むDMSO-d6により測定された1H-NMRスペクトルから計算されます。シグナルの最大値の化学シフトを有する以下の広範なシグナルが同定される。MIBとTIBの置換度DSはそれぞれ、以下のDSMIBとDSTIBとして計算される。DSMIB=S3/S8DSTIB=2S1/S8全体的な置換度DSは、DS=DSMIBDSTIBである。NMRデータから計算されるDSは、DSMIB=0.330およびDSTIB=0.330である。Iヨウ素含有量は、以下の式:式中、n1:ヨードベンジル単位1の芳香環のヨウ素原子数n2:ヨードベンジル単位2の芳香環のヨウ素原子数Mgrafted-1:ヨードベンジル単位1のモル質量Mgrafted-2:ヨードベンジル単位2のモル質量p:ヨードベンジル単位1のモルフラクション;p=DS1/DS1DS2であるによって決定される。MTIB‐PVA47kDaのNMR線から計算したDSは60であった。MTIB‐PVA47kDaのDSから計算したヨウ素含有量Iは62であった。実施例14ハイドロゲルのモデルを使用する本発明の種々の放射線不透過性ポリマーまたはポリマー配合物のブレンドの塞栓能力4‐モノ‐ヨードベンジル‐PVAMIBおよび235‐トリ‐ヨードベンジル‐PVATIBの溶液をベースとする本発明の塞栓配合物を、種々のモル質量のPVA13kDaPVA、47kDaPVA、61kDaPVAおよび125kDaPVAと略記される13,000~23,000、47,000、61,000および125,000g/モルから合成した。上記溶液は、他に表示しない限り各ポリマーをNMP中に最終濃度33重量で溶解することによって調製した。更に、種々の比重量単位のMIB-PVA:TIB-PVAで、25:75、40:60、50:50、60:40、75:25のMIB-PVA47kDaおよびTIB-PVA47kDaの混合物も評価した。この実施例に用いた本発明の上記ヨードベンジルエーテル‐PVAの置換度DSは、MIB-PVA47kDaに対して53、TIB-PVA47kDaに対して58、MIB-PVA61kDaに対して67、TIB-PVA61kDaに対して58およびTIB-PVA125kDaに対して61であった。溶解を促進するために90°Cでの加熱を用いた。液状塞栓配合物をポリビニルアルコール製ハイドロゲルのモデルにおいて試験した図9aおよび9b参照。ヒドロゲルの直径3mmの穴に、ポンプを使用して、毛細血管の血流を模擬する生理食塩水流れ10mL/分を供給した。カテーテルを挿入し、分流器によって塞栓による圧力上昇を制御した。各塞栓配合物の約1mLの注入によって、結果として毛細血管の閉塞となる円柱状ポリマープラグを形成することができた。図9aおよび9bには、NMPでの濃度30および35でのTIB-PVA47kDaを含有する本発明の配合物を用いて得られる典型的なプラグを示す。このような特定の調節において、最も高いポリマー濃度によって、わずかに良好な塞栓能力、そして改善された放射線不透過性を示した。逆流した場合、一般的に1~3分間、注入を停止することによって、遠位の塞栓を続けることができる。カテーテルは一般的に容易に引き出すことができ、本発明の上記MIB-PVAおよびTIB-PVAはカテーテルに対してほとんど粘着性を示さない。より低い溶液粘度を示す低モル質量ポリマーが微小血管構造の塞栓のためには好ましいが、同様にして、TIB-PVA47kDa、TIB-PVA61kDaおよびTIB-PVA125kDaによって、ハイドロゲル毛細血管を塞栓することができた。上記TIB-PVAより遅い沈殿を示すが、MIB-PVA47kDaおよびMIB-PVA61kDaによって、同様にハイドロゲル毛細血管モデルを塞栓することができた。種々の比のMIB-PVAおよびTIB-PVAの混合物はまた、それらの沈殿に続いて、上記毛細血管を完全に閉塞することもできた。TIB-PVAの含有量の増加と共に、そしてより硬いがより脆い沈殿成形物において、ますます、より速い沈殿が観察された。これらの結果によって、ポリマーのモル質量、濃度およびMIB-PVA/TIB-PVAの比を適合させることによって特性を調整する、MIB-PVAおよびTIB-PVAを用いることによって、同系の配合物を得ることができることを示す。実施例15混合モノ‐ヨードベンジル基およびトリ‐ヨードベンジル基でグラフト化したPVAポリマーの塞栓能力MIB:TIBの比が38:62重量に相当する、合成用の等モル比の4‐モノ‐ヨードベンジルブロミドおよび235‐トリヨードベンジルブロミドを用いて、実施例13からMTIB-PVA47kDaを得た。PVA47kDa出発物質は、DS=60に置換することができた。上記MTIB-PVA47kDaをNMP中に最終濃度33重量で溶解することによって、液状塞栓配合物を作製した。溶解を促進するために、90°Cでの加熱を用いた。上記液状配合物を、実施例14に示したように、ポリビニルアルコール製ハイドロゲルのモデルにおいて試験した。約0.1mLの注入によって、上記NMP中のポリマー溶液は、ハイドロゲル毛細血管の管腔を塞栓することができた。閉塞および流れの阻止を引き起こす、ポリマープラグを形成することができた。上記カテーテルは容易に引き出すことができた。これらの結果により、ポリマーのモル質量、濃度並びに4‐モノ‐ヨードベンジルブロミドおよび235‐トリヨードベンジルブロミドのモル比を適合させることによって特性を調整する、MTIB-PVAポリマーを用いることによって、同系の配合物を得ることができることが指摘されている。実施例16局所的ハイパーサーミアを制御するためのSPION含有シリカビーズを加えた塞栓組成物の生体内での形成DS56を有するMIB-PVA47kDaの溶液を、33重量でNMP中に溶解した。超常磁性酸化鉄ナノ粒子[デグサマグシリカDegussaMagSilica50-80]を充填したシリカビーズをこの溶液に濃度20w/vで加えた。得られた粘性液体を21G針によって注入し、半固体の平滑な褐色ポリマーボールを3分以内に形成した図11aおよび11b参照。直径3mmの真っ直ぐな管のハイドロゲルモデル実施例14と同様中への注入により、この配合物の、本来の血管の塞栓を模擬する10mL/分の流れを止める能力を説明した。上記ペーストを直径6mmの小さな筒内に沈殿させた。このインプラントを室温で断熱熱量計に挿入し、9mT、141kHzHuttingerTIG-2.5/300の交流磁場を5分間与えた。光学プローブによって記録された温度は、図12に示すように、DT=16.6°Cの温度上昇の平坦部に達するまでの迅速な上昇を示した。傾き16°C/分を有する上記迅速な温度上昇は、酸化鉄の5.1W/gの電力消費に相当する。このような温度上昇は、生体内で周囲組織の高温度療法へと導くものと予想される。実施例17沈殿した放射線不透過性ポリマー塊からの抗癌剤の充填および放出塩酸ドキソルビシンをN-メチルピロリドンNMP、25mg/mL中に溶解した。DS58を有するTIB-PVA47kDaを最終濃度33重量で加えた。上記溶液を円筒形アルジネート成形型に注入して、直径6mmのプラグそれぞれ約0.3gを作製した。上記ドキソルビシン充填試料を、撹拌下で37°Cで100mLの生理食塩水中で静置した。上記上澄液の波長479nmでの光吸収の測定によってドキソルビシンの量を測定した。図13には、3日間にわたる抗癌剤の徐放を示している。実施例18放射線不透過性ポリマー溶液を用いる医療用具の被覆放射線不透過性コーティングを、浸漬および溶媒の蒸発によって、カテーテル先端上に被覆した。簡単に言えば、DS58を有するTIB-PVA47kDaを最終濃度33重量で40°CでNMP中に溶解した。均一なコーティングを得るためにカテーテルを軸回転させながら、カテーテル[コーディスエンボイ]の先端を上記放射線不透過性ポリマー溶液中に5秒間浸漬し、引き上げ、室温で乾燥した。TIB-PVA47kDaで被覆した先端を、図14aおよび図14bに示した。放射線不透過性ポリマーとカテーテルは、溶媒の蒸発によって、共に結合された。同様の放射線不透過性コーティングを得るため、DMSOなどの他の溶媒を評価した。実施例19ナノ沈殿法による本発明の放射線不透過性ヨード‐ベンジルエーテルからのナノ粒子の作製以下のように、放射線不透過性ナノ粒子をナノ沈殿法によって作製した。100mgのDS49を有するMIB-PVA47kDaを室温でTHF20mL中に溶解して、拡散相を形成した。次いで、注射器によって上記拡散相を、0.25の界面活性剤プルロニックPluronicTMF68を含有するリン酸緩衝生理食塩水PBS、40mLから成る分散相に撹拌しながら加えた。最終的に均一な乳白色分散液とするために、有機相としての乳白色に変化した上記水性相を注入した。減圧下でTHFを蒸発させた。マルバーンナノMalvernNanoZS装置を用いて測定した、ナノ粒子の平均直径は、単一モード分散で170nmであった。同様の方法を用いて、DS53を有するTIB-PVA47kDaを有する粒子を作製した。以下の表には、上記拡散相中のTIB-PVA13kDaの濃度またはPBS中のプルロニックPluronicTMF68の濃度の関数としての、上記TIB-PVA13kDaナノ粒子直径を示されており、更に、ナノ粒子直径は、上記拡散相中のTIB-PVA13kDaの濃度またはPBS中のプルロニックPluronicTMF68の濃度を変化させることによって調整することができることも説明されている。直径範囲50~90nmのより小さな粒子は、PBSの代わりに純水を使用することによって得ることができた。実施例20放射線不透過性ヨード‐ベンジルエーテル‐PVAエーテルナノ粒子と放射線不透過性ヨード‐ベンゾエート‐PVAエステルナノ粒子との分解の比較1.MIB-PVA47kDa系ナノ粒子の分解予想される分解生成物、4-モノ-ヨード安息香酸の吸光度によって、ポリマーの分解をモニターした。ポリマーナノ粒子は、その高い表面積のために使用された。エーテルとの比較のため、放射線不透過性ポリマーのエステルを、製造例5および6において調製したDMawad、HMouaziz、APenciu、H.Mehier、BFenet、HFessiY.Chevalierの局所的薬剤送達の生体内での制御用の放射線不透過性ヨウ素化ナノ粒子の作製Elaborationofradiopaqueiodinatednanoparticlesforinsitucontroloflocaldrugdelivery、バイオマテリアルズBiomaterials2009年、30、56675674頁。実施例11で作製されたMIB-PVA47kDaおよび製造例6で作製されたMIB/エステル‐PVA13kDaそれぞれDS=49および40のナノ粒子を、実施例19に記載されているように、PBS中のナノ沈殿法によって製造し、両者ともに平均直径約170nmを有した。放出された分解生成物を研究する、ナノ粒子の懸濁液を、リン酸緩衝生理食塩水PBS中に37°Cで保存した。所定時間において、上記ナノ粒子を遠心分離によって回収し、遠心分離した懸濁液の上澄液を、4-モノ-ヨード安息香酸の波長250nmでの紫外線吸光度-吸光度最大値によって分析した。図15には、上記吸光度の時間発展を示しており、分解生成物の放出を反映している。2ヶ月後、上記エーテル系ナノ粒子に関して、測定可能な放出は観察されなかったのに対し、エステル系ナノ粒子に関して、エステル系ポリマーの急な分解を示す、明確な増加が急に観察された。これらの結果は、上記エステル系ナノ粒子はそうでないのに対して、上記エーテル系ナノ粒子は1ヶ月後であってもPBS中で安定であることを示している。2.TIB-PVA13kDa系ナノ粒子の分解実施例7で得られたTIB-PVA13kDaおよび製造例5で得られたTIB/エステル-PVA13kDaそれぞれDS=53および34を用いて、同様の方法によってナノ粒子分解試験を繰り返した。両方のポリマーに対して、直径約170nmのナノ粒子をPBS中で作製した。上記吸光度波長を、予想される分解生成物、235‐トリ‐ヨード安息香酸のピーク吸収に対応する、229nmに固定した。図16に記載されているように、上記エステル上澄液の吸光度は、1ヶ月後、上記ヨウ素化基の8の放出に相当する、0.16まで徐々に増加した。上記エーテルポリマーに関しては、測定可能な放出は観察されなかった。これらの結果は、上記エステル系ナノ粒子はそうでないのに対して、上記エーテル系ナノ粒子は1ヶ月後であってもPBS中で安定であることを示している。"