"式:[式中、Xは-N=、-CH=、-C-R5=、-C-Br=、または-C-Cl=であり、R5は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、Wは-CH2-、-S-または-O-であり、Wが-CH2-のときは、Uは-CH2-、-S-もしくは-O-であり、またはWが-S-もしくは-O-のときは、Uは-CH2-であり、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基、もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であり、またはR1およびR2は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成していてもよく、R3は水素原子、-OCH3または-NH-CH=Oであり、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-C=O-R6、-C=O-OH、低級アルキル、ハロ低級アルキルまたは-OR6であり、kは0~2の整数であり、R6は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、mは0~2の整数であり、Qは単結合、置換基を有していてもよい炭素環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり、Gは、i-C=O-、またはii5員の複素環式基であり、iGが-C=O-であるときは、aDは単結合、-NH-、もしくは-R7-NH-であり、R7は低級アルキレンであり、およびEは以下の式1~式45のいずれかから選ばれる、置換基を有していてもよい環式基であるか、または、bDは以下に示される基:式中、qは、0または1の整数を表すであり、およびEは以下の式46で示される基であり、またはiiGが5員の複素環式基であるときは、Dは-CH2-、もしくは-CH2-CH2-であり、およびEが以下の式10で示される基である。Eの環式基:式中、pは1~3の整数であり、nは1または2の整数であり、およびRXは置換基を有していてもよい低級アルキルであるただし、以下の化合物A-1~A-35を除く。で示される化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Gが-C=O-であり、Dが単結合、-NH-、もしくは-R7-NH-であり、R7は低級アルキレンであり、およびEが式1~45のいずれかから選ばれる、請求項1記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Dが-NH-、-CH2-NH-または-CH2-CH2-NH-である、請求項2記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Eが式5、6、10、11、26、29~34、36、37、44または45のいずれかから選ばれる、請求項3記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Eが式26または31である、請求項3記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Dが単結合である、請求項2記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Eが式1~4、7、8、12~25、27、28、35または38~43のいずれかから選ばれる、請求項6記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Eが式1~3、または7のいずれかから選ばれる、請求項6記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Gが-C=O-であり、Dが以下に示される基:式中、qは請求項1と同意義であるである、請求項1記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Gが5員の複素環式基であり、およびDが-CH2-、または-CH2-CH2-である、請求項1記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Uが-S-である、請求項1~10のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Wが-CH2-である、請求項1~11のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。R3が、水素原子または-OCH3である、請求項1~12のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Xが-N=、-CH=または-C-Cl=である、請求項1~13のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。式:が、式:式中、R4は請求項1と同意義であるである、請求項1~14のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。R4がそれぞれ独立して水素原子またはハロゲンである、請求項1~15のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。R1が置換基を有していてもよい低級アルキル、およびR2が水素原子である請求項1~16のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。R1が水素原子、およびR2が置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項1~16のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。R1およびR2が低級アルキルである、請求項1~16のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。mが0である、請求項1~19のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。請求項1~20のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。抗菌作用を有する、請求項21に記載の医薬組成物。請求項1~20のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、感染症の治療方法。感染症の治療のための、請求項1~20のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。感染症治療剤の製造のための請求項1~20のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物の使用。本発明は、グラム陰性菌および/またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示すセフェム化合物を提供する。好ましくは、β-ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。より好ましくは、多剤耐性菌、特にクラスB型のメタロ-β-ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。さらに好ましくは、基質特異性拡張型βラクタマーゼESBL産生菌に対しても効果的な抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。最も好ましくは、既存のセフェム薬やカルバペネム薬と交叉耐性を示さないセフェム化合物を提供する。本発明は、少なくとも以下の構造的特徴を有することにより上記課題を解決したセフェム化合物を提供する。1本発明化合物は、3位側鎖上に環式の4級アンモニウム基-E-を有し、かつその末端にカテコール型の置換基を有する。好ましくは、カテコール基のベンゼン環上に1個もしくは2個の塩素原子またはフッ素原子を有する。より好ましくは塩素原子またはフッ素原子が1個である。特に好ましくは、塩素原子が1個である。2本発明化合物は、4級アンモニウム基-E-とカテコール型の置換基の間に、スペーサー部分-D-G-を有する。3スペーサー部分において、Dは単結合または直鎖状の基を有し、Gは-C=O-が特に好ましい。Dが単結合ではない場合は、Dは、-NH-基が特に好ましい。4本発明化合物は、7位側鎖上にアミノチアジアゾール型の環またはアミノチアゾール型の環を有し、かつオキシム部位の末端にカルボキシル基を有する。5本発明化合物の別の態様の特徴としては、3位側鎖上に非環式の4級アンモニウム基を有し、かつその末端にカテコール型の置換基を有する。好ましくは、カテコール基のベンゼン環上に1個または2個の塩素原子を有する。この場合、スペーサー部分-D-G-において、Dは環式基であり、Gは-C=O-である。本発明は、具体的には以下の発明を提供する。項目1式:[式中、Xは-N=、-CH=、-C-R5=、-C-Br=、または-C-Cl=であり、R5は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、Wは-CH2-、-S-または-O-であり、Wが-CH2-のときは、Uは-CH2-、-S-もしくは-O-であり、またはWが-S-もしくは-O-のときは、Uは-CH2-であり、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基、もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であり、またはR1およびR2は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成していてもよく、R3は水素原子、-OCH3または-NH-CH=Oであり、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-C=O-R6、-C=O-OH、低級アルキル、ハロ低級アルキルまたは-OR6であり、kは0~2の整数であり、R6は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、mは0~2の整数であり、Qは単結合、置換基を有していてもよい炭素環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり、Gは、i-C=O-、またはii5員の複素環式基であり、iGが-C=O-であるときは、aDは単結合、-NH-、もしくは-R7-NH-であり、R7は低級アルキレンであり、およびEは以下の式1~式45のいずれかから選ばれる、置換基を有していてもよい環式基であるか、または、bDは以下に示される基:式中、qは、0または1の整数を表すであり、およびEは以下の式46で示される基であり、またはiiGが5員の複素環式基であるときは、Dは-CH2-、もしくは-CH2-CH2-であり、およびEが以下の式10で示される基である。Eの環式基:式中、pは1~3の整数であり、nは1または2の整数であり、およびRXは置換基を有していてもよい低級アルキルであるただし、以下の化合物A-1~A-35を除く。で示される化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目2Gが-C=O-であり、Dが単結合、-NH-、もしくは-R7-NH-であり、R7は低級アルキレンであり、およびEが式1~45のいずれかから選ばれる、項目1記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目3Dが-NH-、-CH2-NH-または-CH2-CH2-NH-である、項目2記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目4Eが式5、6、10、11、26、29~34、36、37、44または45のいずれかから選ばれる、項目3記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目5Eが式26または31である、項目3記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目6Dが単結合である、項目2記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目7Eが式1~4、7、8、12~25、27、28、35または38~43のいずれかから選ばれる、項目6記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目8Eが式1~3、または7のいずれかから選ばれる、項目6記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目9Gが-C=O-であり、Dが以下に示される基:式中、qは項目1と同意義であるである、項目1記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目10Gが5員の複素環式基であり、およびDが-CH2-、または-CH2-CH2-である、項目1記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目11Uが-S-である、項目1~10のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目12Wが-CH2-である、項目1~11のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目13R3が、水素原子または-OCH3である、項目1~12のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目14Xが-N=、-CH=または-C-Cl=である、項目1~13のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目15式:が、式:式中、R4は項目1と同意義であるである、項目1~14のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目16R4がそれぞれ独立して水素原子またはハロゲンである、項目1~15のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目17R1が置換基を有していてもよい低級アルキル、およびR2が水素原子である項目1~16のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目18R1が水素原子、およびR2が置換基を有していてもよい低級アルキルである項目1~16のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目19R1およびR2が低級アルキルである、項目1~16のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目20mが0である、項目1~19のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目21項目1~20のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。項目22抗菌作用を有する、項目21に記載の医薬組成物。本発明の別の態様として、具体的には以下の発明を提供する。項目1’式:[式中、Xは-N=、-CH=、-C-R5=、-C-Br=、または-C-Cl=であり、R5は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、Wは-CH2-、-S-または-O-であり、Wが-CH2-のときは、Uは-CH2-、-S-もしくは-O-であり、またはWが-S-もしくは-O-のときは、Uは-CH2-であり、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基、もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であり、またはR1およびR2は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成していてもよく、R3は水素原子、-OCH3または-NH-CH=Oであり、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-C=O-R6、-C=O-OHまたは-OR6であり、kは0~2の整数であり、R6は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、mは0~2の整数であり、Gは、i-C=O-、またはii5員の複素環式基であり、iGが-C=O-であるときは、aDは単結合、-NH-、もしくは-R7-NH-であり、R7は低級アルキレンであり、およびEは以下の式1~式40のいずれかから選ばれる置換基を有していてもよい環式基であるか、または、bDは以下に示される基:式中、qは、0または1の整数を表すであり、およびEは以下の式41で示される基であり、またはiiGが5員の複素環式基であるときは、Dは-CH2-、または-CH2-CH2-であり、およびEが以下の式10で示される基である。置換基Eの式:式中、pは1~3の整数であり、nは1または2の整数であり、およびRXは置換基を有していてもよい低級アルキルであるただし、以下の化合物A-1~A-35を除く。で示される化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目2’Gが-C=O-であり、Dが単結合、-NH-、もしくは-R7-NH-であり、R7は低級アルキレンであり、およびEが式1~40のいずれかから選ばれる、項目1’記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目3’Dが-NH-、-CH2-NH-または-CH2-CH2-NH-である、項目2’記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目4’Dが単結合である、項目2’記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目5’Eが式1~4、7、12~25、27および28のいずれかから選ばれる、項目4’記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目6’Eが式1~3、7、または12のいずれかから選ばれる、項目4’記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目7’Gが-C=O-であり、Dが以下に示される基:式中、qは項目1’と同意義であるである、項目1’記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目8’Gが5員の複素環式基であり、およびDが-CH2-、または-CH2-CH2-である、項目1’記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目9’Uが-S-である、項目1’~8’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目10’Wが-CH2-である、項目1’~9’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目11’R3が、水素原子または-OCH3である、項目1’~10’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目12’Xが-N=、-CH=または-C-Cl=である、項目1’~11’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目13’式:が、式:式中、R4は項目1’と同意義であるである、項目1’~12’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目14’R4がそれぞれ独立して水素原子またはハロゲンである、項目1’~13’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目15’R1が置換基を有していてもよい低級アルキル、およびR2が水素原子である項目1’~14’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目16’R1が水素原子、およびR2が置換基を有していてもよい低級アルキルである項目1’~14’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目17’R1およびR2がそれぞれ独立して低級アルキルである、項目1’~14’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目18’mが0である、項目1’~17’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目19’項目1’~18’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。項目20’抗菌作用を有する、項目19’に記載の医薬組成物。項目21’項目1’~18’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、感染症の治療方法。項目22’感染症の治療のための、項目1’~18’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目23’感染症治療剤の製造のための項目1’~18’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物の使用。本発明に係る化合物は、少なくとも以下のいずれかの特徴を有する点で医薬品として有用である。1種々のグラム陰性菌に対して、広範な抗菌スペクトルを有する。2β-ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。3多剤耐性菌、特にクラスB型のメタロ-β-ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。4基質特異性拡張型βラクタマーゼESBL産生菌に対し強い抗菌活性を示す。5既存のセフェム薬および/またはカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。6生体内への投与後に、発熱などの副作用を示さない。7水溶性が高く、注射剤として好適である。本明細書における各用語は、単独または他の用語と組合わされて、以下の通り定義される。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。好ましくはフッ素、塩素、および臭素であり、さらに好ましくはフッ素、および塩素であり、特に好ましくは塩素である。低級アルキルとは、炭素数1~8、好ましくは1~6、さらに好ましくは1~4の直鎖状または分枝状のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n-へプチル、イソヘプチル、n-オクチル等が挙げられる。低級アルキレンとは、炭素数1~8、好ましくは1~6、さらに好ましくは1~4、最も好ましくは1または2の直鎖状アルキレンを包含し、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、n-ペンチレン、n-ヘキシレン等が挙げられる。ハロ低級アルキルとは、上記低級アルキルの任意の位置で1以上の上記ハロゲンで置換されている基であり、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノブロモメチル、モノフルオロエチル、モノクロロエチル、クロロジフルオロメチル等が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル、トリクロロメチルである。置換基を有していてもよい低級アルキルの置換基としては、置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。複数の置換基群αで置換される場合、置換基群αは同一でも異なっていてもよい。置換基を有していてもよい低級アルキレンの置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキル、ならびに置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。複数の置換基で置換される場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基からなる群である。低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニルにおける低級アルキル部分も、上記低級アルキルと同意義である。置換基を有していてもよい低級アルキルにおける置換基の好ましい態様としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。置換基を有していてもよい低級アルキルの好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、tertブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-メトキシベンジル、4-カルボキシベンジル等が挙げられる。炭素環式基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。これらはいずれも、前記1価の基のみならず2価の基シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレンも包含する。シクロアルキルとは炭素数3~10、好ましくは炭素数3~8、より好ましくは炭素数4~8の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。シクロアルケニルとは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。アリールとは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。非芳香族縮合炭素環式基とは、上記シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される2個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。複素環式基としては、O、SおよびNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の5~6員のヘテロアリール;インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニル等の2環の縮合複素環式基;カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の3環の縮合複素環式基;ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル等の非芳香族複素環式基を包含する。好ましくは5~6員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。より好ましくは5~6員のヘテロアリールである。これらはいずれも、前記1価の複素環式基のみならず2価の複素環式基も包含する。置換基を有していてもよい炭素環式基、および置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキル、および置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。置換基を有していてもよい炭素環式基、および置換基を有していてもよい複素環式基における置換基の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、tertブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、テイキュウアルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。5員の複素環式基としては、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソキサゾールなどが挙げられる。R1およびR2は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成の例としては、式中、各記号は項目1と同意義であるが、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは非芳香族複素環式基が挙げられ、例えば、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよい以下の式:であるもの等が挙げられる。Eの式1~式45のいずれかから選ばれる、置換基を有していてもよい環式基とは、各環式基の炭素原子上の水素原子が、置換基を有していてもよい低級アルキルもしくは置換基群αから選択される同一又は異なる1以上の基で置き換わったものを包含する。置換基の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、tertブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。より好ましい態様は、無置換である。本発明化合物が有しているカルボキシル基および/またはヒドロキシル基は、水素イオンが脱離してアニオンの状態になっているもの-COO-基および/または-O-基も包含する。本発明化合物が有しているアミノ基は、水素イオンが結合してアンモニウム塩の状態になっているもの-NH3基も包含する。以下に式Iの各部位における例または態様を示すが、本発明の範囲は下記に記載されるものに限定されない。Xの例としては、-N=、-CH=、-C-CH3=、-C-CF3=、-C-Br=、-C-Cl=等が挙げられる。好ましくは、-N=、-CH=、および-C-Cl=である。Wの好ましい態様は-CH2-であり、Uは-CH2-、-S-もしくは-O-である。より好ましくは、Wが-CH2-、Uが-S-もしくは-O-であり、さらに好ましくは、Wが-CH2-、Uが-S-である。R1およびR2の例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-メトキシベンジル、4-カルボキシベンジル、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等が挙げられる。R1およびR2の好ましい組合せは、R1、R2が、水素原子、水素原子、メチル、水素原子、水素原子、メチル、メチル、メチル、エチル、水素原子、水素原子、エチル、エチル、エチル、フェニル、水素原子、水素原子、フェニル、カルボキシメチル、水素原子、水素原子、カルボキシメチル、カルボキシエチル、水素原子、水素原子、カルボキシエチル、ヒドロキシエチル、水素原子、水素原子、ヒドロキシルエチル、カルバモイルメチル、水素原子、水素原子、カルバモイルメチル、トリフルオロメチル、水素原子、カルボキシ、水素原子、カルバモイルエチル、水素原子、ベンジル、水素原子、4-ヒドロキシベンジル、水素原子、シアノメチル、水素原子等が挙げられる。より好ましい組合せは、水素原子、水素原子、メチル、メチル、カルボキシメチル、水素原子である。R1およびR2は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成している場合の好ましい態様としては、置換基を有していてもよい3~8員のシクロアルキル、置換基を有していてもよい3~8員のシクロアルケニル、もしくは置換基を有していてもよい3~8員の非芳香族複素環式基が挙げられる。より好ましくは式:式中、各記号は項目1と同意義であるが、であるものが挙げられる。Qの例としては、単結合、フェニル、ピリジルなどが挙げられる。特に好ましくは単結合である。mは、0または1の整数が好ましく、0の整数が特に好ましい。R3は水素原子、または-OCH3が好ましい。特に好ましくは水素原子である。式:の好ましい態様としては、式:式中、R4は、上記項目1と同意義であるであるものが挙げられる。より好ましい態様は、である。R4の例としては、水素原子、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチル等が挙げられる。好ましくは、R4は水素原子、塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、メトキシ、またはメチルである。より好ましくは、水素原子、塩素原子、またはフッ素原子である。特に好ましくは、水素原子、または塩素原子である。kは、1または2の整数が好ましく、1の整数が特に好ましい。-E-D-G-の例としては、以下の式1A~46A:式中、pは1~3の整数であり、nは1または2の整数であり、およびRXは置換基を有していてもよい低級アルキルであるが挙げられる。ここで、Rxの好ましい例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、ヒドロキシエチル等が挙げられる。-E-D-G-の好ましい態様は、以下の式1B~48B:である。-E-D-G-のさらに好ましい態様は、以下の式:-E-D-G-の特に好ましい態様は、以下の式:である。式Iのセフェム骨格上の置換位置の命名は、以下のとおりとする。本明細書中における7位側鎖および3位側鎖とは、下記セフェム骨格の7位および3位に結合している基を示す。式Iのエステル体とは、好ましくは7位側鎖上および/または4位のカルボキシル基におけるエステル体を包含する。7位側鎖上のカルボキシル基におけるエステル体は、式:式中、各記号は項目1と同意義であり、Raは、カルボキシル保護基等のエステル残基を表わす。で示されるように、オキシム基の末端のカルボキシル基がエステル構造になっている化合物を意味する。該エステルは、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。式Iの4位のカルボキシル基におけるエステル体とは、式:式中、各記号は項目1と同意義であり、Rbはカルボキシル保護基等のエステル残基を表わす。で示されるようにセフェム骨格の4位カルボキシル基がエステル構造になっている化合物を意味する。該エステルは、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。上記のカルボキシル保護基としては、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreenJohnWileySons等に記載の方法で保護および/または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルキル例えば、メチル、エチル、t-ブチル、低級アルキルカルボニルオキシメチル例えば、ピバロイル、置換されていてもよいアラルキル例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、p-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、シリル基t-ブチルジメチルシリル、ジフェニルt-ブチルシリル等が挙げられる。式Iの7位側鎖上のアミノ基における保護体とは、式:式中、各記号は項目1と同意義であり、Rcはアミノ保護基を表わす。で示される、環上のアミノ基が保護されている構造を意味する。該アミノ保護基は、体内で容易に代謝されてアミノになる基も包含する。上記のアミノ保護基としては、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreenJohnWileySons等に記載の方法で保護および/または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルコキシカルボニル例:t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルカノイル例:ベンゾイル、p-ニトロベンゾイル、アシル例:ホルミル、クロロアセチル等が挙げられる。式Iの塩とは、4位のカルボキシル基、7位側鎖上のカルボキシル基および/またはカテコール基上のヒドロキシル基などの水素原子が解離して、カウンターカチオンと塩を形成しているもの、7位側鎖上のアミノ基が無機酸や有機酸と塩を形成しているもの、ならびに3位側鎖4級アミン部位が、カウンターアニオンと塩を形成しているものを包含する。式Iの製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属Na、K等、アルカリ土類金属Mg等、有機塩基としては、プロカイン、2-フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。本明細書中、溶媒和物とは、水または有機溶媒例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンとの溶媒和物を意味するが、好ましくは水和物である。本発明化合物Iは、特定の異性体に限定するものではなく、以下に例示されるような全ての可能な異性体およびラセミ体を包含する。例えば式Iにおける式:式中、各記号は項目1と同意義であるは、式中、各記号は項目1と同意義であるを包含する。例えば、式IにおけるEの式:式中、各記号は項目1と同意義であるを包含する。本発明に係る式Iで示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。式中、X、U、Ra、Rb、Rcは、前記と同意義であり、P-は、4級アミンのカウンターアニオンであり、Kは、式:式中、各記号は前記と同意義であるを示し、式:は、3位側鎖の4級アンモニウム基部分を包含する式Iの以下の部分:式中、各記号は前記と同意義であるを示し、LGおよびYは脱離基例えば、ヒドロキシ、ハロゲンCl、Br、I、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、アシルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等を示し、Rdは水素またはカルボキシ保護基、ならびにReは水素またはアミノ保護基を示す。17位側鎖原料:化合物VIの合成第一工程:化合物IILGがヒドロキシと光延試薬の存在下、または化合物IILGがその他の脱離基と塩基水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等の存在下、N-ヒドロキシフタルイミドと反応させることにより、化合物IIIが得られる。N-ヒドロキシフタルイミドの使用量は、化合物IIに対して、通常約1~5モル、好ましくは1~2モルである。反応溶媒は、例えばエーテル類例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンなど、またはそれらの混合溶媒が例示される。反応温度は通常、約-50~100°C、好ましくは約-40~50°C、より好ましくは約-30~0°Cである。第二工程:化合物IIIにN-メチルヒドラジンまたはヒドラジンを加え反応させることにより、化合物IVが得られる。N-メチルヒドラジンまたはヒドラジンの使用量は、化合物IIIに対して、約1~10モル、好ましくは1~5モル、さらに好ましくは1~2モルである。反応溶媒としては、例えばエーテル類例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エステル類例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アルコール類例:メタノール、エタノール、イソプロパノール、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ケトン類例:アセトン、メチルエチルケトン、ニトリル類例:MeCN、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は通常、約0~100°C、好ましくは約0~50°C、より好ましくは約10~30°Cである。第三工程:市販または公知の方法によって得られる化合物Vに化合物IVを加え反応させることにより、化合物VIが得られる例えば、バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーBioorganicMedicinalChemistry、15巻、6716~6732頁2007年に記載。化合物IIIにN-メチルヒドラジンまたはヒドラジンを加え反応させることにより、化合物IVが得られる。反応溶媒としては、例えばエーテル類例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エステル類例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アルコール類例:メタノール、エタノール、イソプロパノール、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ケトン類例:アセトン、メチルエチルケトン、ニトリル類例:MeCN、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は通常、約0~100°C、好ましくは約0~50°C、より好ましくは約10~30°Cである。27位アミド化および3位側鎖形成;化合物Xの合成第四工程7位アミド化反応:市販または文献例:特開昭60-231684、特開昭62-149682などに記載の方法に準じて合成される化合物VIIおよび化合物VIを反応させることにより、化合物IXが得られる。この場合、好ましくは、RaおよびRbはカルボキシ保護基、Rcはアミノ保護基、RdおよびReは水素である。化合物VIの使用量は、化合物VII1モルに対して通常、約1~5モル、好ましくは1~2モルである。反応溶媒としては、例えばエーテル類例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エステル類例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ケトン類例:アセトン、メチルエチルケトン、ニトリル類例:MeCN、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は通常、約-40~80°C、好ましくは約-20~50°C、より好ましくは約-10~30°Cである。上記アミド化反応は、カルボキシル部分を反応性誘導体例:無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステルに変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属、アルカリ土類金属などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、tert-ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル、p-ニトロフェニルエステル、24-ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステルなどが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩WSCDHCl、NN’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、NN’-カルボニルジイミダゾール、NN’-チオカルボニルジイミダゾール、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-12-ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、2-クロロピリジニウムメチルアイオダイド、2-フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。第五工程3位側鎖形成反応:化合物IXと対応する3級アミンを反応させることにより化合物Xが得られる。この場合、好ましくは、RaおよびRbはカルボキシ保護基であり、Rcはアミノ保護基である。対応する3級アミンの使用量は、化合物IX1モルに対して通常1~5モル、好ましくは1~2モルである。反応溶媒としては、例えばエーテル類例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エステル類例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ケトン類例:アセトン、メチルエチルケトン、ニトリル類例:MeCN、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は、通常、-20~60°C、好ましくは-10~40°C、より好ましくは0~20°Cである。また、化合物XにおいてU=SOである化合物は、化合物XにおいてU=SOを還元することにより得ることができる。還元剤としては、ヨウ化カリウム-アセチルクロライド等が挙げられる。33位側鎖形成および7位アミド化;化合物Xの合成第六工程3位側鎖形成反応:化合物VIIと対応する3級アミンを反応させることにより化合物VIIIが得られる。この場合、好ましくは、Rbはカルボキシ保護基であり、Reはアミノ保護基である。対応する3級アミンの使用量は、化合物VII1モルに対して通常1~5モル、好ましくは1~2モルである。反応溶媒としては、例えばエーテル類例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エステル類例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ケトン類例:アセトン、メチルエチルケトン、ニトリル類例:MeCN、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は、通常、-20~60°C、好ましくは-10~40°C、より好ましくは0~20°Cである。なお、第五工程および第六工程の3位側鎖形成反応において用いる3級アミン部分項目1の置換基Eに対応するは、いずれも市販の試薬、公知の方法および/または本明細書に記載の方法によって得ることができる。第七工程7位アミド化反応:化合物VIIIおよび化合物VIを反応させることにより、化合物Xが得られる。この場合、好ましくは、RaおよびRbはカルボキシ保護基、Rcはアミノ保護基、RdおよびReは水素である。化合物VIの使用量は、化合物VIII1モルに対して通常、約1~5モル、好ましくは1~2モルである。反応溶媒としては、例えばエーテル類例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エステル類例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ケトン類例:アセトン、メチルエチルケトン、ニトリル類例:MeCN、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は通常、約-40~80°C、好ましくは約-20~50°C、より好ましくは約-10~30°Cである。上記アミド化反応は、カルボキシル部分を反応性誘導体例:無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステルに変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属、アルカリ土類金属などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、tert-ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル、p-ニトロフェニルエステル、24-ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステルなどが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩WSCDHCl、NN’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、NN’-カルボニルジイミダゾール、NN’-チオカルボニルジイミダゾール、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-12-ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、2-クロロピリジニウムメチルアイオダイド、2-フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。また、化合物XにおいてU=Oである化合物は、化合物VIIにおいてU=Oを用いることにより得ることができる。4脱保護反応第八工程:化合物Xを当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより化合物Iが得られる。反応溶媒としては、例えばエーテル類例:アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エステル類例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ケトン類例:アセトン、メチルエチルケトン、ニトリル類例:MeCN、プロピオニトリル、ニトロ類例:ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、2種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約-30~100°C、好ましくは約0~50°C、より好ましくは約0~10°Cである。触媒としては、ルイス酸例:AlCl3、SnCl4、TiCl4、プロトン酸例:HCl、HBr、H2SO4、HCOOH等が使用できる。なお得られた化合物Iを更に化学修飾してエステル体、もしくはその7位のチアゾール環上のアミノにおける保護体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。本発明化合物はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人を含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。本発明化合物は、特にグラム陰性菌、好ましくは、腸内細菌科のグラム陰性菌大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、プロテウス等、呼吸器に定着するグラム陰性菌ヘモフィルス、モラキセラ等およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロフォモナス、バークホルデリア、アシネトバクター等に対して高い抗菌活性を示す。これらのグラム陰性菌が産生するクラスA、B、CおよびDに属するβ-ラクタマーゼに安定であり、ESBL産生菌などの各種β-ラクタム薬耐性グラム陰性菌に高い抗菌活性を有する。特にIMP型、VIM型,L-1型などを含むクラスBに属するメタロ-β-ラクタマーゼに対しても極めて安定であるので、セフェムやカルバペネムを含む各種β-ラクタム薬耐性グラム陰性菌に対しても有効である。さらに好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および/または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また好ましい化合物は副作用の点で安全である。また好ましい化合物は、水溶性が高く、特に注射薬として好適である。化合物Iは、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重1kg当たり、約0.1~100mg/日、好ましくは約0.5~50mg/日を、所望により1日2~4回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、またpH調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤、結合剤、滑沢剤等である。以下に、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例中、各略語の意味は以下の通りである。ODS:オクタドデシルシリルMeCN:アセトニトリルWSCDHCl:N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩Me:メチルEt:エチルPr:プロピルPh:フェニルPMB:パラメトキシベンジルt-Bu:tert-ブチルi-Pr:イソプロピルBoc:tert-ブトキシカルボニルBH:ベンズヒドリルMs:メタンスルホニルTrt:トリチルTBS:tert-ブチルジメチルシリルBn:ベンジル実施例1化合物I-1の合成工程1:化合物1a→化合物1b化合物1aをN,N-ジメチルホルムアミドに懸濁させ、攪拌しながらヒドラジン一水和物を加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、得られた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、減圧乾燥することで化合物1bを得た。1HNMRδ942743731717709697687514488443377375MS44324工程2:化合物1b→化合物1c化合物1bをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸水素ナトリウム、クロロアセチルクロライドを順に加え、室温で45分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分取下有機層を水で洗浄した後、減圧濃縮した。生じた残渣に水を加え生じた固体をろ取し、水、イソプロパノールで順次洗浄し、減圧乾燥することで化合物1cを得た。1HNMRδ10431034744730726719698686516489417377375工程3:化合物1c→化合物1d化合物1cをジオキサンに懸濁させ、120°Cで攪拌しながら、Burgess試薬を加え、同温で40分間攪拌した。反応液の温度を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮することで生じた固体を濾取した。ろ過残渣を水、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄、減圧乾燥することで化合物1dを固体として得た。MS501181HNMRδ766735699693683512499401384380274270187182工程4:化合物1d→化合物1e化合物1dをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸カリウム、ピロリジンを順に加え室温で一時間攪拌した。ピロリジンを追加し、さらに室温で30分間攪拌した後、酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロパノールを加え、生じた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。この固体を、塩化メチレンイソプロパノールを用いて再結晶を行い、減圧乾燥することで化合物1eを結晶性固体として得た。MS536201HNMRδ766735699693683512499401384380276270182187工程5:化合物1f化合物1e→化合物1g水浴中、化合物1fをN,N-ジメチルアセトアミドに溶解させ、脱気した後、化合物1e、ヨウ化ナトリウムを順に加え、室温で2時間30分間攪拌した。反応液にN,N-ジメチルホルムアミドを加え、氷冷下攪拌しながらヨウ化カリウム、塩化アセチルを順に加え、同温で一時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈し、10亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮する事で化合物1gを得た。MS132708工程6:化合物1g→化合物I-1上記粗化合物1gを塩化メチレンとアニソールに溶解させ、40°Cに冷却した。2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を加え氷冷下、一時間攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20SS樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、塩酸水溶液-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに再度HP20SS樹脂を加えて濃縮し、HP20SSカラムに付し水アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに02規定水酸化ナトリウム溶液を加えpH6に調整し、ナトリウム塩とした後、減圧濃縮し、凍結乾燥して化合物I1を粉末として得た。MS763411HNMRδ731692684586535510483439396388359234230151元素分析C30H30ClN8O10S2Na4801計算値C4108H455N1273S729Cl403Na287実験値C4116H459N1256S727Cl384Na287実施例2化合物I-2の合成工程1:化合物2a→化合物2bTetLett1991321245に記載された方法と同様に合成された化合物2aに水を加え、8時間過熱還流を行った。反応液の温度を室温まで冷却した後、減圧濃縮し得られた残渣にイソプロパノール/ジイソプロピルエーテル混合液を加え、生じた固体をろ取し、減圧乾燥することで化合物2bを得た。MS142161HNMRδ356346335325235223194202工程2:化合物2b→化合物2c化合物2bに塩化チオニルを加え、二時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧下留去した後、キシレンを加え再度減圧濃縮を行った。氷冷下、攪拌しながら、得られた固体にアジ化ナトリウム水溶液を加え同温で10分間攪拌した。その後、反応液に、発泡が止まるまで炭酸カリウムを加え、トルエンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、得られた溶液を30分間過熱還流し、次いで6規定塩酸水溶液で抽出し、さらに90分間過熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮することで化合物2cを得た。MS113101HNMRδ380371361346224240工程3:化合物2d→化合物2e→化合物2f化合物2dにN,N-ジメチルアセトアミドを加え、懸濁させた後、15°Cに冷却した。反応液にトリエチルアミンを加え、次いでメタンスルホン酸クロライドを加え、10°C~5°Cにて30分間攪拌し、活性化エステル2eとした。調整した反応混合物2eにトリエチルアミンを加え、15°Cに冷却した。反応液に化合物2cを加え、氷冷下90分間攪拌した。反応液に02規定水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶離させ、化合物2fを得た。MS523281HNMRδ746734693683666508495383381322313288280272215205168178工程4:化合物2g化合物2f→化合物2h水浴中、化合物2gをN,N-ジメチルアセトアミドに溶解させ、脱気した後、臭化ナトリウムを加え、同温で20分間攪拌した。次いで化合物2fのN,N-ジメチルアセトアミド溶液を加え、室温で40分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去し、減圧濃縮することで化合物2hを得た。MS132918工程5:化合物2h→化合物2i上記粗化合物2hにN,N-ジメチルホルムアミドを加え、30°Cに冷却し、三臭化リンを加え、同温で80分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮することで化合物2iを得た。MS131308工程6:化合物2i→化合物I-2上記粗化合物2iを塩化メチレンとアニソールに溶解させ、40°Cに冷却した。2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を加え氷冷下、45分間攪拌した。反応液を1規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20SS樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクション02規定水酸化ナトリウム溶液を加えpH6に調整し、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物I2を粉末として得た。MS750321HNMRδ699696689587537484420362395347307286262252242233152元素分析C30H31ClN7O10S2Na46計算値C4214H474N1147S750Cl415Na269実験値C4222H484N1143S726Cl405Na240実施例3化合物I-3の合成工程1:化合物2e→化合物3a実施例2と同様の方法により調整した化合物2eを15°Cに冷却し、メタノールを加え、室温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮した後、生じた残渣にイソプロパノールを加え生じた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順に洗浄し、濃縮乾燥することで化合物3aを固体として得た。1HNMRδ761744729725698685518489381378374工程2:化合物3a→化合物3b化合物3aをテトラヒドロフランに溶解させ、氷冷下、水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン懸濁液を滴下した。室温で5時間攪拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で一晩攪拌した。生じた固体をセライトろ過により除去後、ろ液を減圧下濃縮し、生じた残渣にイソプロパノールを加えた。生じた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順に洗浄し、減圧乾燥することで化合物3bを固体として得た。1HNMRδ742731720715697687525510487447377375工程3:化合物3b→化合物3c化合物3bにテトラヒドロフランを加え、さらに28アンモニア水溶液、ヨウ素を順に加え60°Cで三時間攪拌した。反応液の温度を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、分取した有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮した後、少量のクロロホルムに溶解させ、イソプロパノールを加えた。生じた固体をろ取し、イソプロパノールで洗浄し減圧乾燥することで化合物3cを固体として得た。MS4101HNMRδ742730699694689685514502388384工程4:化合物3c→化合物3d化合物3cにメタノールを加えヒドロキシルアミン塩酸塩、トリエチルアミンを順に加え、五時間過熱還流した。反応液の温度を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル、水を加えた。分取した有機層を減圧下濃縮し、生じた残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。生じた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥することで化合物3dを得た。MS443241HNMRδ735719698689683507495489383380工程5:化合物3d→化合物3e化合物3dに塩化メチレン、トリエチルアミンを加え、氷冷した。攪拌しながらクロロアセチルクロライドを加え室温で30分間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄し、分取した有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロパノール-水1:1を加え、生じた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイロプロピルエーテルで順に洗浄し、減圧乾燥することで化合物3eを固体として得た。1HNMRδ736731725722694690683517508494429383380MS51920工程6:化合物3e→化合物3f化合物3eにジオキサンを加え、100°Cで三時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮し、得られた残渣にジイロプロピルエーテルを加えた。生じた固体をろ取し減圧乾燥することで化合物3fを得た。MS501191HNMRδ765736699694690680685511499475384380工程7:化合物3f→化合物3g化合物3fをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、氷冷下、炭酸カリウム、ピロリジンを順に加え、室温で二時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧濃縮することで化合物3gを固体として得た。MS536301HNMRδ767736698692683511499403384380277272188184工程8:化合物3g化合物1f→化合物3h→化合物I-3化合物3g、化合物1fを用いて、実施例1と同様の手順により化合物I3を得た。MS763341HNMRδ738690685585543526497458422417391382347237229145元素分析C30H30ClN8O10S2Na5502計算値C4025H461N1244S712Cl393Na306実験値C4014H469N1254S726Cl377Na298実施例4化合物I-4の合成工程1:化合物2e化合物4a→化合物4b出願公開番号WO2004/02472に記載された方法と同様に合成された化合物4aを用いて、実施例2と同様の手順により化合物4bを得た。MS523181HNMRδ738730701680525507503491428385379373337327317280266234207177工程2:化合物4c化合物4b→化合物4d化合物4bをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、脱気した後、化合物4cを加え、室温にて40分間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、分取した有機層を10亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮する事で化合物4dを得た。MS132967工程3:化合物4d→化合物4e→化合物I-4上記粗化合物4dを塩化メチレンに溶解させ、40°Cに冷却した。三臭化リンを加え、40°Cで80分間攪拌した。反応液にアニソールを加え、40°Cにて2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を加え10°C~5°Cで一時間攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層にHP20SS樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに02規定水酸化ナトリウム水溶液によりpH60に調整し、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し凍結乾燥して化合物I4を粉末として得た。収量5686mgMS750191HNMRδ700695686679592587557541537494451431417396335283232154元素分析C30H31ClN7O10S2Na4803計算値C4117H466N1109S726Cl401Na338実験値C4113H469N1119S750Cl374Na334実施例5化合物I-5の合成工程1:化合物2d化合物5a→化合物5b化合物2dをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、N-エチル-N’-カルボジイミド塩酸塩、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを順次加え、室温にて40分間攪拌した。反応液を氷冷し、SynthCommun200636321に記載された方法と同様に合成された化合物5aのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を加え室温にて90分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しメタノールクロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧濃縮することで化合物5bを得た。MS537191HNMRδ734698687681507499479434426384379367280223200170186工程2:化合物4c化合物5b→化合物5c→化合物I-5化合物5b、化合物4cを用いて実施例4と同様の手順により化合物I5を得た。MS764161HNMRδ695691680676585535495435419410394340240217149元素分析C31H33ClN7O10S2Na4501計算値C4266H485N1120S732Cl405Na289実験値C4260H478N1126S733Cl415Na272実施例6化合物I-6の合成工程1:化合物1a化合物6a→化合物6b化合物1a、及び化合物4aと同様の方法により得られた化合物6aをN,N-ジメチルホルムアミドに懸濁させ、トリエチルアミンを加え室温にて二時間攪拌した。トリエチルアミン、化合物6aを加えさらに五時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮することで化合物6bを得た。MS523181HNMRδ738729700687681526525507503493429384379376337327317281267238208178工程2:化合物4c化合物6b→化合物6c→化合物6d→化合物I-6化合物4cと化合物6bを用いて実施例4と同様の手順により化合物I6を得た。MS750231HNMRδ702697691684593589559542538496456433419404330280240155元素分析C30H31ClN7O10S2Na730105計算値C3841H489N1042S681Cl565Na391実験値C3837H472N1019S694Cl571Na401実施例7化合物I-7の合成工程1:化合物1a化合物7a→化合物7b化合物1aにN,N-ジメチルホルムアミドを加え、ジイソプロピルエチルアミン、JOrgChem1990551687に記載された方法と同様に合成された化合物7aを順に加え、室温で4時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノールで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物7bを得た。1HNMRδ738731700690682507499487384379377325302293281276244241194178MS52319工程2:化合物4c化合物7b→化合物7c→化合物7d→化合物I-7化合物7bと化合物4cを用いて、実施例4と同様の手順により化合物I7を得た。1HNMRδ703699695690591542540518476448438424404353327317270257155MS75025元素分析C30H31ClN7O10S2Na5201計算値C4135H478N1121S734Cl406Na289実験値C4137H470N1121S743Cl382Na300実施例8化合物I-8の合成工程1:化合物8a化合物7b→化合物8b水浴中、化合物8aをN,N-ジメチルアセトアミドに溶解させ、脱気した後、化合物7b、ヨウ化ナトリウムを順に加え、室温で45分間攪拌した。反応液にN,N-ジメチルホルムアミドを加え、氷冷下攪拌しながらヨウ化カリウム、塩化アセチルを順に加え、同温で90分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈し、10亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮する事で化合物8bを得た。MS136404工程2:化合物8b→化合物I-8上記粗化合物8bを塩化メチレンとアニソールに溶解させ、40°Cに冷却した。2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を加え氷冷下、一時間攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20SS樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに02規定水酸化ナトリウム溶液を加えpH60に調整し、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物I8を粉末として得た。MS736301HNMRδ701696688588537513448434419399348330312267253148元素分析C29H29ClN7O10S2Na55計算値C4063H470N1144S748Cl414Na268実験値C4064H470N1142S746Cl399Na250実施例9化合物I-9の合成工程1:化合物9a化合物5b→化合物9b→化合物I-9化合物9aと化合物5bを用いて、実施例8と同様の手順により、化合物I9を得た。MS793371HNMRδ701694686681583534500495485452424412387341275271241219元素分析C31H30ClN7O12S2Na277計算値C3811H468N1004S656Cl363Na471実験値C3812H469N1008S651Cl393Na460実施例10化合物I-10の合成工程1:化合物8a化合物6b→化合物10a→化合物I-10化合物8a、化合物6bを用いて、実施例8と同様の手順により化合物I10を得た。MS736311HNMRδ701696694685678590587555538534490455429414397332276238148元素分析C29H29ClN7O10S2Na61計算値C4013H478N1130S739Cl408Na265実験値C4008H475N1132S756Cl413Na230実施例11化合物I-11の合成工程1:化合物11a化合物7b→化合物11b→化合物I-11化合物11a、化合物7bを用いて、実施例8と同様の手順により化合物I11を得た。MS751321HNMRδ695682589537513476449434419400347326317262253154元素分析C29H30ClN8O10S2Na6702計算値C3851H483N1230S704Cl389Na303実験値C3847H472N1235S706Cl369Na297実施例12化合物I-12の合成工程1:化合物12a化合物7b→化合物12b→化合物I-12化合物12a、化合物7bを用いて、実施例8と同様の手順により化合物I12を得た。MS761341HNMRδ676668656590565508333309303229219元素分析C30H283ClN8O10S2Na0757計算値C4098H455N1274S729Cl403Na183実験値C4102H438N1268S717Cl426Na183実施例13化合物I-13の合成工程1:化合物8a化合物13a→化合物13b→化合物I-13化合物8a、化合物13aを用いて、実施例8と同様の手順により化合物I13を得た。MS750421HNMRδ706699687683594540473464451428401346200253152元素分析C30H31ClN7O10S2Na5501計算値C4110H482N1115S729Cl403Na287実験値C4124H486N1101S684Cl370Na296実施例14化合物I-14の合成工程1:化合物9a化合物13a→化合物14a→化合物I-14化合物9a、化合物13aを用いて、実施例8と同様の手順により化合物I14を得た。MS794431HNMRδ706700693686588537504495452429404346281269244215元素分析C31H30ClN7O12S2Na26901計算値C3847H456N1010S661Cl365Na497実験値C3849H448N1012S641Cl385Na494実施例15化合物I-15の合成工程1:化合物1f化合物15a→化合物15b→化合物I-15化合物1f、化合物15aを用いて、実施例8と同様の手順により化合物I15を得た。MS764381HNMRδ703698693684592540531521473456409330257202159148元素分析C31H33ClN7O10S2Na5301計算値C4197H495N1102S720Cl398Na284実験値C4185H486N1125S714Cl402Na289実施例16化合物I-16の合成工程1:化合物2e化合物16a→化合物16b化合物2eとJHeterocyclChem198320321に記載された方法と同様に合成された化合物16aを用いて、実施例2と同様の手順により化合物16bを得た。MS537351HNMRδ738730698689683679506498391387383379358330337300294285282274268257242231225工程2:化合物1f化合物16b→化合物16c→化合物I-16化合物1f、化合物16bを用いて実施例8と同様の手順により化合物I16を得た。MS764381HNMRδ697692685681588538477468420384368295151元素分析C31H33ClN7O10S2Na5902計算値C4121H499N1078S705Cl390Na303実験値C4113H497N1086S727Cl391Na299実施例17化合物I-17の合成工程1:化合物17a化合物17b→化合物17cBioorgMedChem2007156716に記載と同様の方法で得られた化合物17aと化合物17bを塩化メチレンに溶解させ、15°Cに冷却した。ピリジンN-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を順に加え、氷冷下、二時間攪拌した。反応液に二規定塩酸水溶液を加え、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣に酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、化合物17cを得た。MS141214工程2:化合物17c→化合物I-17上記粗化合物17cを塩化メチレンとアニソールに溶解させ、40°Cに冷却した。2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を加え氷冷下、75分間攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、分取した水層をジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20SS樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに02規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH60に調整しナトリウム塩とした後、凍結乾燥して化合物I17を粉末として得た。MS737361HNMRδ696692685679591554535477467455416390333276236151元素分析C28H28ClN8O10S2Na49計算値C3969H450N1322S757Cl418実験値C3977H451N1280S756Cl454実施例18化合物I-18の合成工程1:化合物18a化合物15a→化合物18b→化合物I-18化合物18a、化合物15aを用いて、実施例8と同様の手順により化合物I18を得た。MS750391HNMRδ701697693689680589536526516470456405325219250148元素分析C30H31ClN7O10S2Na5301計算値C4127H480N1119S732Cl405Na289実験値C4122H472N1121S744Cl417Na278実施例19化合物I-19の合成工程1:化合物2d化合物19a→化合物19b化合物2dのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を0°Cに冷却し、N-エチル-N’-カルボジイミド塩酸塩および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え室温で30分間撹拌した。再度0°Cに冷却し化合物19aおよびトリエチルアミンを加え1時間撹拌した。反応液中に、酢酸エチル50mLおよび5重曹水溶液を加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、化合物19bを得た。収量146g1HNMRδ180345379383494508680752工程2:化合物2g化合物19b→化合物19c→化合物I-19化合物2g、化合物19b、臭化ナトリウム206mg2mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を室温で1時間撹拌した。反応液をN,N-ジメチルホルムアミドで希釈した後、40°Cに冷却し、三臭化リンを加え、1時間撹拌した。氷、酢酸エチルを加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮し化合物19cを得た。得られた化合物19cを塩化メチレンとアニソールに溶解させ、40°Cに冷却した。次いで2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液27mLを加え0°Cで50分間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルを加えた。分取した水層をジエチルエーテルで洗浄し、減圧濃縮した後、HP20SSカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル-水で溶離した。溶離液に002規定水酸化ナトリウムを加えpH6にした後減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物I19を白色の非結晶性粉末として得た。収量451mg1HNMRδ134180220221250315390512571680695実施例20化合物I-20の合成工程1:化合物20a化合物2d→化合物20b化合物2dのN,N-ジメチルアセトアミド溶液にトリエチルアミンを加え、-10°Cで5分間攪拌した。反応液にメタンスルホニルクロライドを一気に加え、-10°Cで30分間攪拌後、化合物20aを加えた後、同温で30分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物20bを得た。MS525831HNMRδ169186271278294301316338351361379383387416497506681689699731736工程2:化合物20b→化合物20c化合物4cのN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、化合物20bを加え室温で30分間攪拌した。反応液を02規定塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルにて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し化合物20cを得た。MS133153工程3:化合物20c→化合物I-20上記粗化合物20cを塩化メチレンに溶解させ-40°C下にて1molL-三臭化リン/塩化メチレン溶液を加え、-30°Cで30分間攪拌した。反応液を再度40°Cに冷却し、アニソール、2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を加え0°Cで一時間攪拌した。反応液を1規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、分取した水層をジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層にHP20SS樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを集め002規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH55に調整した後、減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物I20を粉末として得た。MS752391HNMRδ1391472202412922963033513964194285025065155776566646746847211137元素分析C30H33ClN7NaO10S24901計算値C4151H497Cl407N1126Na290O2792S736実験値C4138H469Cl460N1124Na278S756実施例21化合物I-21の合成工程1:化合物21a化合物2d→化合物21b化合物21aと化合物2dの塩化メチレン溶液に0°C条件下N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を加え、0°Cで30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、分取した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物21bを得た。MS53941HNMRδ146174193223234227273303338379383473492500506680690698729737工程2:化合物21b→化合物21c化合物4cのN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、化合物21bを加え室温で1時間攪拌した。反応液を02規定塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチル分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し化合物21cを得た。MS134523工程3:化合物21c→化合物I-21上記粗化合物21cを塩化メチレンに溶解させ-40°C下にて三臭化リンを加え、-30°Cで30分間攪拌した。反応液を再度40°Cに冷却し、アニソール、2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を加え0°Cで一時間攪拌した。反応液を1規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、分取した水層にHP20SS樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを集め00規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH55に調整した後、減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物I21を粉末として得た。MS766411HNMRδ149168198217240286301306313332346364378389402494537587680693697元素分析C31H35ClN7NaO10S26701計算値C4072H533Cl386N1069Na276O2965S699実験値C4065H528Cl386N1068Na291S717実施例22化合物I-22の合成工程1:化合物8a化合物4b→化合物22a化合物8aと臭化ナトリウムにN,N-ジメチルホルムアミドに加えた。0°Cまで冷却し10分攪拌した後、化合物4bを加え室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと02規定塩酸を加えた。分液操作により有機層を抽出し、02規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させることにより化合物22aを泡状固体として得た。得られた化合物22aは精製することなく次の反応に用いた。工程2:化合物22a→化合物I-22得られた22a全量を塩化メチレンに溶解させ、40°Cまで冷却した後、三臭化リンを加えた。40°Cにて1時間攪拌した後、アニソールと2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、0°Cで50分攪拌した。反応液に蒸留水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、2規定塩酸水を加えてしばらく攪拌したところ不溶物が生じた。デカンテーションにより上澄みと不溶物を分離した後、上澄みより水層を分取し、不溶物とあわせた。2規定塩酸とアセトニトリルを加えて不溶物を溶かした後、HP20SS樹脂を加え濃縮した。得られた混合液をHPおよびODSクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画を集め、02規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH67に調整した後、ドライアイスを加えpHを6以下にした。溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥しI22を白色粉末として得た。収量248mg1HNMRδ700693684677589585536532494231146MS736元素分析C29H29ClN7NaO10S2036計算値:C3948H467Cl398N1100S719Na335実験値:C3943H469Cl445N1111S685Na309実施例23化合物I-23の合成工程1:化合物8a化合物5b→化合物23a→化合物I-23化合物8a及び化合物5bを用い、実施例22と同様の操作により化合物I23を白色粉末として得た。収量317mg1HNMRδ701699696692684680589585538534490222146MS773元素分析C30H31ClN7NaO10S20189計算値:C3842H524Cl377N1042S682Na269実験値:C3835H502Cl379N1054S710Na276実施例24化合物I-24の合成工程1:化合物24a→化合物24b化合物24aと臭化カリウムを2規定硫酸に溶解させた。そこへ、亜硝酸ナトリウムを加え、0°Cで2時間攪拌した。亜硝酸ナトリウムを追加しさらに0°Cで1時間攪拌した。酢酸エチルを加え抽出した後、有機層を10亜硫酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させることにより化合物24bを無色油状物として得た。収量715g1HNMRδ420219198107工程2:化合物24b→化合物24c化合物24bをテトラヒドロフランに溶解させ、ジフェニルジアゾメタンを加えた。室温にて2時間攪拌した後、蒸留水と酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物24cを無色油状物として得た。収量906g1HNMRδ738727688426218196098工程3:化合物24c→化合物24dN-ヒドロキシフタルイミドと炭酸カリウムにN,N-ジメチルホルムアミドを加え室温で30分撹拌した。反応液に化合物24cを加え、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと蒸留水を加え抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄したところ固化した。ろ過し、ろ過残渣を減圧下で乾燥することにより化合物24dを白色固体として得た。収量619g1HNMRδ778770735720694487208202107工程4:化合物24d化合物24e→化合物24f化合物24dを塩化メチレンに溶解させ、30°Cまで冷却した後、メチルヒドラジンを加えた。30°Cにて2時間攪拌した後、不溶物をろ過した。反応液をメタノールで希釈した後化合物24eを加えた。室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮し、酢酸エチルと蒸留水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させることで、化合物24fを褐色固体として得た。得られた化合物24fは精製することなく次の反応に用いた。工程5:化合物24f→化合物24g化合物24fと化合物24jを酢酸エチルに懸濁させ、40°Cまで冷却した後、フェニルリン酸ジクロリド、Nメチルモルホリンを加え、40°Cで25時間撹拌した。0°Cまで昇温し10クエン酸水溶液を加え抽出し、有機層を10重曹水、飽和食塩水により洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物24gを褐色固体として得た。収量106g1HNMRδ822746718697692595505497450438357342206196182100工程6:化合物24g→化合物24h化合物24gを塩化メチレンに溶解させ、50°Cまで冷却した後、m-クロロ過安息香酸298g、112mmolを加えた。50°Cにて25時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、塩化メチレンを減圧留去した。10亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出し、有機層を5重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させ、化合物24hを褐色固体として得た。得られた化合物24hは精製することなく次の反応に用いた。収量910g工程7:化合物24h→化合物I-24化合物24h0952g100mmolを実施例22と同様の方法で処理し、化合物I24を得た。収量356mg1HNMRδ699691686680588584536532492236191182096MS750元素分析C30H31ClN7NaO10S20254計算値:C4093H478Cl400N1106S724Na311実験値:C4085H484Cl415N1111S729Na295実施例25化合物I-25の合成工程8:化合物24h→化合物I-25化合物24h0952g100mmolを実施例22と同様の方法で処理し、化合物I25を得た。収量478mg1HNMRδ697692683679587583537533492234190181096MS764元素分析C31H33ClN7NaO10S20257計算値:C4138H496Cl391N1083S708Na305実験値:C4138H501Cl387N1091S732Na280実施例26化合物I-26の合成工程1:化合物26a→化合物26b化合物26aをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、0°Cまで冷却した後、60水素化ナトリウム/ミネラルオイルを加えた。0°Cにて30分撹拌した後、pメトキシベンジルクロリドを加えた。反応液を50°Cにて終夜撹拌した。水素化ナトリウム、pメトキシベンジルクロリドヨウ化ナトリウムを加えさらに1時間撹拌した後、酢酸エチルと蒸留水をを加え抽出した。分取した有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過後、濃縮し減圧下で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーを用い精製し、化合物26bを褐色油状物として得た。収量117g1HNMRδ738692653524394382工程2:化合物26b→化合物26c化合物26bをエタノールに溶解させ、0°Cまで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウムを加えた。0°Cにて25時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過後、濃縮し減圧下で乾燥させ、化合物26cを褐色油状物として得た。収量947g1HNMRδ737691588518465381工程3:化合物26c→化合物26d化合物26cをテトラヒドロフランに溶解させ、Nヒドロキシフタルイミド、トリフェニルホスフィンを加えた。0°Cまで冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを加えた。反応液は室温にて3時間撹拌した後、濃縮した。濃縮残渣にメタノール及びテトラヒドロフランを加え固化させ、ろ過する事により化合物26dを白色固体として得た。収量810g1HNMRδ786783778775737691618520519382工程4:化合物26d→化合物26e化合物26d810g213mmolを実施例24と同様の方法で処理し、化合物26eを得た。収量108gquant1HNMRδ734688598514380153工程5:化合物26e→化合物26f化合物26e107g213mmolを実施例24と同様の方法で処理し、化合物26fを得た。収量137g721HNMRδ871746722694690687604599530521515509449434379363346150工程6:化合物26f→化合物12a化合物26f136g151mmolを実施例24と同様の方法で処理し、化合物12aを得た。収量745g541HNMRδ762745737728695692686620604523519515493459418381372336154工程7:化合物12a化合物4b→化合物26g化合物12a及びヨウ化ナトリウムをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、室温で5分攪拌した。反応液を0°Cまで冷却し、化合物4bを加え室温で30分攪拌した。次いで反応液を0°Cまで冷却し、ヨウ化カリウムと塩化アセチルを加え0°Cで1時間攪拌した。反応液に10の亜硫酸水素ナトリウムと5の食塩を加えた蒸留水に反応溶液を注いだ。析出した沈殿をろ過し、ろ過残渣を蒸留水に懸濁させ凍結乾燥させることで化合物26gを黄色固体として得た。得られた化合物26gは精製することなく次の反応に用いた。工程8:化合物26g→化合物I-26得られた化合物26g全量を塩化メチレンに溶解させ、20°Cまで冷却した後、アニソール及び2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、0°Cで1時間攪拌した。反応液に蒸留水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、2規定塩酸水を加えてしばらく攪拌したところ不溶物が生じた。デカンテーションにより上澄みと不溶物を分離した後、上澄みより水層を分取し、不溶物とあわせた。2規定塩酸とアセトニトリルを加えて不溶物を溶かした後、HP20SS樹脂を加え濃縮した。得られた混合液をHPおよびODSクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画を集め、02規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH67に調整した後、ドライアイスを加えpHを6以下にした。溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥し化合物I26を白色粉末として得た。収量203mg1HNMRδ683669660643593566562512490454435425400383323220196MS761元素分析C30H28ClN8NaO10S20167計算値:C3963H459Cl389N1228S703Na277実験値:C3962H459Cl399N1237S698Na215実施例27化合物I-27の合成工程1:化合物12a化合物5b→化合物27a化合物12a及び、化合物5bを用い、実施例26と同様に処理することで化合物27aを黄色固体として得た。得られた化合物27aは精製することなく次の反応に用いた。工程2:化合物27a→化合物I-27化合物27aを実施例26と同様の方法で処理し、化合物I27を得た。収量330mg511HNMRδ679670658648598590570561516488478283230194MS775元素分析C31H30ClN8NaO10S20168計算値:C4025H475Cl382N1207S691Na272実験値:C4028H481Cl387N1225S707Na207実施例28化合物I-28の合成工程1:化合物28a→化合物28b化合物28a557g911mmolを実施例24と同様の方法で処理し、化合物28bを得た。得られた化合物28bは精製することなく次の反応に用いた。収量68gquant工程2:化合物28b→化合物28c化合物28b67g911mmolを実施例24と同様の方法で処理し、化合物28cを得た。収量137g761HNMRδ807763746718695688581549497451428344329319313154工程3:化合物28c→化合物9a化合物28c78g689mmolを実施例24と同様の方法で処理し、化合物9aを得た。収量608gδ774747716694687686606547543498460428426406342322320306154工程4:化合物9a→化合物I-28化合物9aを実施例26と同様の方法で処理し、化合物I28を得た。収量40mg71HNMRδ700680584528510235元素分析C30H283ClN7Na17O12S211計算値:C3548H499Cl349N965S631Na385実験値:C3530H478Cl389N958S600Na452実施例29化合物I-29の合成工程1:化合物29a→化合物29b化合物29a67g911mmolを実施例24と同様の方法で処理し、化合物29bを得た。得られた化合物29bは精製することなく次の反応に用いた。収量564g76工程2:化合物29b→化合物29c化合物29b67g911mmolを実施例24と同様の方法で処理し、化合物29cを得た。得られた化合物29cは精製することなく次の反応に用いた。収量121g90工程3:化合物29c→化合物29dNヒドロキシフタルイミド、炭酸カリウム、テトラブチルアンモニウムブロミドを水及び酢酸エチルに溶解させた。反応液に化合物29cを加え、室温で5時間撹拌した後、反応液をろ過した。有機層を分取し、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過、炉液を濃縮し、減圧下で乾燥させた。濃縮残渣にジイソプロピルエーテルとメタノールを加え固化させた。析出物を濾取し、イソプロパノールで洗浄し化合物29dを白色固体として得た。収量511g1HNMRδ778771738721692649546525304295工程4:化合物29d→化合物29e化合物29d363g817mmolを実施例24と同様の方法で処理し、化合物29eを得た。収量406gquant1HNMRδ733707684524515289274工程5:化合物29e→化合物29f化合物29e406g818mmolを実施例24と同様の方法で処理し、化合物29fを得た。収量464g591HNMRδ821809742725699690623608543536507454438356340275272154工程6:化合物29f→化合物29g化合物29f464g481mmolを実施例24と同様の方法で処理し、化合物29gを得た。収量433g921HNMRδ818745725695692659618541538493452419371328281279154工程7:化合物29g→化合物I-29化合物29gを実施例26と同様の方法で処理し、化合物I29を得た。収量146mg181HNMRδ701695691684677586582535531494235MS779元素分析C30H30ClN8NaO11S201660計算値:C3926H461Cl384N1214S695Na289実験値:C3935H467Cl384N1201S689Na277実施例30化合物I-30の合成工程1:化合物30a化合物30b→化合物30c→化合物I-30化合物30a826mg10mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液にヨウ化カリウム332mg20mmolを加え、室温で10分間攪拌した。反応液に化合物30b535mg10mmolを加えた後、40°Cで3時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド2mLを加えた後、反応液を予め氷冷したチオ硫酸ナトリウム1gを含む5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、ろ過残渣を水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物30cを淡橙色固体として得た。得られた化合物30c全量を塩化メチレンにに溶解させ、40°Cに冷却した後、アニソールと2molL-4塩化チタン/塩化メチレン溶液を順に加え、0°Cで1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、有機層を除いた。再び水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、不溶物を完全に溶解させた。有機層を水で抽出した後、水層にHP20SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧下留去した。得られた混合液をHP20SSカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた目的化合物を含む分画に02規定水酸化ナトリウム水溶液をpH60まで加えた後、過剰のNaOHの中和ため、ドライアイスを1片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I30を橙色粉末として得た。収量239mg1HNMRδ741706700691576522492465416407374346148元素分析:C29H27ClN9O10S2Na015NaHCO358H2O計算値:C3885H433Cl393N1399S712Na293実験値:C3881H398Cl392N1382S721Na293実施例31化合物I-31の合成工程1:化合物31a→化合物13a化合物2dをN,N-ジメチルアセトアミド20mLに溶解させ、トリエチルアミン097mL700mmolを加え15°Cに冷却した。反応液に塩化メタンスルホニル055mL700mmolを加え30分間撹拌した。反応液に化合物31arefJMedChem198629pp181418202144g5mmolを加え、10°Cで撹拌した。反応液に精製水、アセトニトリル、HP20SS樹脂を加え、減圧下濃縮した。ODSクロマトグラフィーに付し、002規定塩酸水-アセトニトリルで溶離した。目的物を含む分画を濃縮し、アセトニトリルを留去した。溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH115とした後、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮し、化合物13aを得た。収量155g収率581HNMRδ739728701689685676506461383379344251231141工程2:化合物13a→化合物31b→化合物I-31化合物4c114g111mmolをN,N-ジメチルアセトアミド33mLに溶解させ、化合物13a659mg1mmolを加え室温で1時間撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧下溶媒を留去し、化合物31bを得た。化合物31bを塩化メチレン15mLに溶解させ50°Cに冷却した。三臭化リン0189mL2mmolを加え、50°Cで1時間撹拌した。次いで、アニソール109mL10mmol、2molL塩化アルミニウムニトロメタン溶液5mL10mmolを加え、0°Cで撹拌した。反応液に精製水、ジイソプロピルエーテルを加えた。反応液にアセトニトリル、2規定塩酸を加え、析出物を溶解させた後、水層を分離した。有機層を水/アセトニトリル/希塩酸混液で抽出し、合わせた水槽にHP20SSを加えて濃縮した。濃縮した懸濁液をHP20SS/ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画に02規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH60に調整してナトリウム塩とし、減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物I31を粉末として得た。収量623mg収率72MS76425元素分析C31H33ClN7O10S2Na0258計算値:C4129H498Cl391N1080S707Na304実験値:C4133H495Cl403N1053S724Na2891HNMRδ695689679587534445341245201149実施例32化合物I-32の合成工程1:化合物11a→化合物32a→化合物I-32化合物11a15mmolにN,N-ジメチルホルムアミド45mLを加え溶解させ、化合物4b785mg15mmol、臭化ナトリウム309mg3mmolを加え撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、化合物32aを得た。化合物32aを実施例31の化合物31bと同様の方法で処理し、化合物I32を得た。収量553mg収率48MS75126元素分析C29H30ClN8O10S2Na0158計算値:C3945H474Cl400N1265S724Na285実験値:C3938H474Cl424N1265S727Na2871HNMRδ693680588559529459445421329283225157147実施例33化合物I-33の合成工程1:化合物33a→化合物33b→化合物17b→化合物33d→化合物I-33化合物33a404g6mmolをN,N-ジメチルアセトアミド18mLに溶解させ、化合物4b314g6mmol、臭化ナトリウム124g12mmolを加え、室温で4時間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド36mLを加え、20度に冷却した。ヨウ化カリウム797g48mmol、塩化アセチル283g36mmolを加え0度で撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注加し、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することにより化合物33bを得た。収量770g収率107化合物33b735g6mmolをアセトン36mLに溶解させ、6規定塩酸水25mLを加え室温で3時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、減圧留去することにより化合物17bを得た。収量818g収率134化合物17b205g15mmol相当を塩化メチレン20mLに溶解させ、10度に冷却した後、化合物33c060mg15mmol、ピリジン0154g13mmol、1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩345mg18mmolを加え同温で撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、化合物33dを得た。化合物33dを実施例31の31bと同様の方法で処理し、化合物I33を得た。収量325mg収率29MS72226元素分析C28H27ClN7O10S2Na0167計算値:C3865H467Cl406N1123S734Na290実験値:C3861H452Cl406N1125S719Na2881HNMRδ704699691686680593585559529462454430408391332286224実施例34化合物I-34の合成工程1:化合物11a→化合物34a→化合物I-34化合物11a843mg1mmolと化合物5b537mg1mmolを実施例32と同様の方法で処理し、化合物I34を得た。MS76532元素分析C28H27ClN7O10S2Na0167計算値:C3945H501Cl387N1223S700Na276実験値:C3946H500Cl403N1224S687Na2791HNMRδ694682589537500490425406390341228157151実施例35化合物I-35の合成工程1:化合物35a→化合物35b化合物35a1060g100mmolのアセトニトリル72mL溶液を0°Cに冷却した後、ジフェニルジアゾメタン699g36mmolのアセトニトリル18mL溶液を2時間かけて滴下した。反応液は4°Cで終夜静置した。不溶物をろ別した後、反応混合物を濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物35bを白色固体として得た。収量1091g1HNMRδ:148281434442692724738工程2:化合物35b→化合物35c化合物35b513g200mmolのテトラヒドロフラン50mL溶液にN-ヒドロキシフタルイミド392g240mmol、トリフェニルホスフィン629g240mmolを加えた後、0°Cまで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル467mL240mmolを1時間かけて滴下した。室温で40分間攪拌した後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物35cを白色固体として得た。収量730g1HNMRδ:167504692720734769778工程3:化合物35c→化合物35d→化合物35e化合物35c730g182mmolの塩化メチレン70mL溶液を0°Cまで冷却し、メチルヒドラジン116mL218mmolを一気に加え、0°Cで2時間攪拌した。生じた固体をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物35dを黄白色オイルとして得た。得られた化合物35dは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物35d全量のメタノール50mL溶液に化合物24e494g182mmolを加え、室温で2時間攪拌した後、終夜静置した。生じた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥することにより化合物35eを白色固体として得た。収量564g1HNMRδ:138438567695725734工程4:化合物35e化合物35f→化合物35g→化合物35h化合物35e263g50mmolの酢酸エチル32mL溶液に化合物35f223g55mmolを加えた後、40°Cまで冷却した。ジクロロリン酸フェニル112mL75mmolをゆっくりと加えた後、Nメチルモルホリン220mL20mmolを25分間かけて滴下した。40°Cで15時間攪拌した後、反応混合物に02規定塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、5重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物35gを黄色フォームとして得た。得られた化合物35gは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物35g全量の塩化メチレン溶液を40°Cまで冷却した後、m-クロロ過安息香酸の塩化メチレン溶液を30分間かけて滴下した。40°Cで30分間攪拌した後、15チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下で塩化メチレンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、5重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物35hを白色フォームとして得た。収量400g1HNMRδ:153163329369381422450498504526611689692716722737801834工程5:化合物35h化合物35i→化合物35j→化合物I-35化合物35h892mg10mmolのN,N-ジメチルアセトアミド3mL溶液に臭化ナトリウム206mg20mmolを加え、室温で30分間攪拌した。15°Cまで冷却した後、化合物35i551mg10mmolのN,N-ジメチルアセトアミド15mL溶液を10分かけて滴下し、15°Cで3時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド25mLを加えた後、40°Cに冷却し、三臭化リンを加え、40°Cで1時間攪拌した。反応混合物を予め氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物35jを褐色固体として得た。得られた化合物35jは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物35j全量を塩化メチレンに溶解させ、40°Cまで冷却した後、アニソールと2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、40°Cで1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、デカンテーションにより不溶物と上澄みを分離させた。上澄みからは水層を分取した。一方、容器に付着した不溶物に水、アセトニトリル加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層は水で抽出し、すべての水層を合せHP20SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた目的化合物の溶液に02規定水酸化ナトリウム水溶液をpH53まで加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I35を黄色粉末として得た。収量556mg1HNMRδ:141174312378442490514571673680682718831MS76425元素分析:C31H33ClN7O10S2Na53H2O計算値:C4223H498Cl402N1112S723Na261実験値:C4205H494Cl432N1106S750Na264実施例36化合物I-36の合成工程1:化合物35h化合物36a→化合物36b→化合物I-36化合物35h892mg10mmolのN,N-ジメチルアセトアミド3mL溶液にヨウ化ナトリウム300mg20mmolを加え、室温で30分間攪拌した。15°Cまで冷却した後、化合物36a534mg10mmolのN,N-ジメチルアセトアミド15mL溶液を10分かけて滴下し、15°Cで7時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド25mLを加えた後、40°Cに冷却し、三臭化リンを加え、40°Cで30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物36bを褐色固体として得た。得られた化合物36bは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物36b全量を塩化メチレンに溶解させ、40°Cまで冷却した後、アニソールと2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、40°Cで1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、デカンテーションにより不溶物と上澄みを分離させた。上澄みからは水層を分取した。一方、容器に付着した不溶物に水、アセトニトリル加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層は水で抽出し、すべての水層を合せHP20SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた目的化合物の溶液に02規定水酸化ナトリウム水溶液をpH52まで加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I36を淡黄色粉末として得た。収量276mg1HNMRδ:138214342371385404454527577679687691MS73824元素分析:C29H31ClN7O10S2Na01NaHCO343H2O計算値:C4131H473Cl419N1159S758Na299実験値:C4131H472Cl416N1154S771Na299実施例37化合物I-37の合成工程1:化合物24h化合物13a→化合物37a→化合物I-37化合物24h952mg10mmolと化合物13a537mg10mmolから実施例36と同様にして化合物I37を淡黄色粉末として得た。収量467mg1HNMRδ:075082163171200324377405427433437516569665677680MS76428元素分析:C31H33ClN7O10S2Na48H2O計算値:C4267H492Cl406N1124S735Na263実験値:C4258H481Cl421N1118S755Na264実施例38化合物I-38の合成工程1:化合物29f化合物13a→化合物38a→化合物I-38化合物29f981mg10mmolと化合物13a537mg10mmolから実施例36と同様にして化合物I38を淡黄色粉末として得た。収量176mg1HNMRδ:214275277337391418440482487528568678690696MS79327元素分析:C31H32ClN8O11S2Na01NaHCO356H2O計算値:C4040H472Cl383N1212S694Na274実験値:C4012H450Cl393N1215S724Na290実施例39化合物I-39の合成工程1:化合物24h化合物16b→化合物39a→化合物I-39化合物24h952mg10mmolと化合物16b537mg10mmolから実施例36と同様にして化合物I39を淡黄色粉末として得た。収量545mg1HNMRδ:091181288356376413447530581678688692MS76424元素分析:C31H33ClN7O10S2Na46H2O計算値:C4284H489Cl408N1128S738Na265実験値:C4284H493Cl431N1125S744Na259実施例40化合物I-40の合成工程1:化合物40a→化合物40b→化合物40c化合物40a709g133mmolの塩化メチレン70mL溶液を0°Cまで冷却し、メチルヒドラジン851μl16mmolを一気に加え、0°Cで2時間攪拌した。生じた結晶をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物40bを黄白色オイルとして得た。得られた化合物40bは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物40b全量のメタノール50mL溶液に化合物24e400g147mmolを加え、室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に水、テトラヒドロフランを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物40cを白色固体として得た。収量827g1HNMRδ:001079149400413495688723735739747工程2:化合物40c化合物40d→化合物40e→化合物40f化合物40c656g10mmolと化合物40d497g11mmolから実施例35と同様にして化合物40fを桃色フォームとして得た。収量680g1HNMRδ:002083153330369408419449451491511615695716748797816工程3:化合物40f化合物13a→化合物40g→化合物I-40化合物40f107g10mmolと化合物13a537mg10mmolから実施例36と同様にして化合物I40を黄色粉末として得た。収量550mg1HNMRδ:206330410418433457461522578671682689MS76632元素分析:C30H31ClN7O10S2Na45H2O計算値:C4145H464Cl408N1128S738Na264実験値:C4154H472Cl444N1094S728Na240実施例41化合物I-41の合成工程1:化合物9a化合物16b→化合物41a→化合物1-41化合物9a128g10mmolと化合物16b537mg10mmolから実施例36と同様にして化合物I41を淡黄色粉末として得た。収量443mg1HNMRδ:269272288359381414490527576678688695MS79415元素分析:C31H30ClN7O12S216Na53H2O計算値:C4028H443Cl384N1061S694Na398実験値:C4025H442Cl412N1067S692Na394実施例42化合物I-42の合成工程1:化合物42a→化合物42b7molL-アンモニア/メタノール溶液160mL112molを0°Cまで冷却し、化合物42a379g200mmol、シアノ酢酸エチル424mL400mmolを加え、0°Cで15分間攪拌した。4°Cにて2日間静置した後、生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物42bを白色固体として得た。収量344g1HNMRδ:157164242257391720734工程2:化合物42b→化合物42c化合物42b344g107mmolに65硫酸65mL793mmolを加え、16時間加熱還流した。室温まで冷却した後、10規定水酸化ナトリウム水溶液をpH8になるまで加えた。塩化メチレンを加えた後、不溶物をろ別し、有機層を分取した。有機層は無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物42cを白色固体として得た。収量995g1HNMRδ:160245253352725732795工程3:化合物42c→化合物42d化合物42c995g365mmolのジエチルエーテル150mL溶液に水素化リチウムアルミニウム416g110mmolを加え、16時間加熱還流した。氷浴中にて冷却し、硫酸ナトリウム10水和物40gをゆっくりと加えた後、フッ化カリウム4gを加え、室温で2時間攪拌した。室温で終夜静置した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をそのまま減圧下で乾燥することにより化合物42dを黄色オイルとして得た。収量384g1HNMRδ:141152238277349725731工程4:化合物42d→化合物42e化合物42d367g15mmolのテトラヒドロフラン36mL溶液に水18mL、ホルマリン11mL150mmol、ギ酸58mL150mmolを順次加え、100°Cで3時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後、2規定水酸化ナトリウム水溶液をpH10になるまで加えた。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物42eを黄色オイルとして得た。収量312g1HNMRδ:148151226236238349725731工程5:化合物42e→化合物42f化合物42e129g50mmolの酢酸13mL溶液に5パラジウム炭素532mg250mmolを加え、5気圧の水素雰囲気下、室温で2日間攪拌した。不溶物をセライトろ過によって除き、メタノールで洗浄した後、母液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒に溶かした後、4規定塩酸/酢酸エチル溶液を加えた。生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物42fを白色固体として得た。収量865mg1HNMRδ:153165180270302320896工程6:化合物42f→化合物42g化合物2d257g60mmolのN,N-ジメチルアセトアミド20mL溶液にトリエチルアミン125mL90mmolを加えた後、15°Cまで冷却し、塩化メタンスルホニル655μl84mmolを加え、15°Cで1時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン166mL12mmol、化合物42f724mg30mmolを加え、15°Cで2時間攪拌した。反応混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物42gを淡黄色フォームとして得た。収量166g1HNMRδ:125151157234278305313372379383506681691694734工程7:化合物4c化合物42g→化合物42h→化合物I-42化合物4c104g10mmolのN,N-ジメチルアセトアミド3mL溶液に化合物42g579mg10mmolを加えた後、15°Cで2時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド40mLを加えた後、40°Cに冷却し、三臭化リンを加え、40°Cで30分間攪拌した。反応混合物を予め氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物42hを褐色固体として得た。得られた化合物42hは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物42h全量を塩化メチレンに溶解させ、40°Cまで冷却した後、アニソールと2molL-塩化アルミニウムニトロメタン溶液を順に加え、40°Cで1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、デカンテーションにより不溶物と上澄みを分離させた。上澄みからは水層を分取した。一方、容器に付着した不溶物に水、アセトニトリル加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層は水で抽出し、すべての水層を合せHP20SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた目的化合物の溶液に02規定水酸化ナトリウム水溶液をpH52まで加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I42を淡黄色粉末として得た。収量406mg1HNMRδ:134153159175286320329356375389520571661677681MS80633元素分析:C34H39ClN7O10S2Na60H2O計算値:C4361H549Cl379N1047S685Na246実験値:C4355H536Cl418N1030S710Na232実施例43化合物I-43の合成工程1:化合物43a→化合物43b化合物43a2145g160mmolのテトラヒドロフラン150mL溶液を0°Cに冷却した後、ジフェニルジアゾメタン684g352mmolのテトラヒドロフラン70mL溶液を1時間かけて滴下した後、室温で終夜静置した。不溶物をろ別した後、反応混合物を濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物43bを白色固体として得た。収量6749g1HNMRδ:294303316463688690726736工程2:化合物43b→化合物43c化合物43b68g146mmolのテトラヒドロフラン340mL溶液にN-ヒドロキシフタルイミド547g335mmol、トリフェニルホスフィン103g394mmolを加えた後、氷冷し、アゾジカルボン酸ジメチル575g394mmolを1時間かけて滴下した。氷冷下で40分間攪拌した後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、析出した不溶物をろ別し、減圧濃縮した。この操作を3回行った。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物43cを白色フォームとして得た。収量275g1HNMRδ:325532684687718731769771工程3:化合物43c→化合物43d→化合物43e化合物40d→化合物43f→化合物43g化合物43c1375g225mmolの塩化メチレン140mL溶液を30°Cまで冷却し、メチルヒドラジン132mL247mmolを一気に加え、室温で1時間攪拌した。生じた結晶をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物43dを黄白色オイルとして得た。得られた化合物62は精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物43d全量のメタノール65mL溶液に化合物24e643g236mmolを加え、室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物43eを黄色フォームとして得た。得られた化合物43eは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物43e全量の酢酸エチル200mL溶液に化合物40d1116g247mmolを加えた後、40°Cまで冷却した。ジクロロリン酸フェニル504mL337mmolをゆっくりと加えた後、N-メチルモルホリン989mL90mmolを30分間かけて滴下した。40°Cで40分間攪拌した後、反応混合物に02規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、5重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物43fを黄色フォームとして得た。得られた化合物43fは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物43f全量の塩化メチレン溶液を40°Cまで冷却した後、m-クロロ過安息香酸の塩化メチレン溶液を1時間かけて滴下した。40°Cで1時間攪拌した後、15チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下で塩化メチレンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、5重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物43gを白色フォームとして得た。収量2192g1HNMRδ:153302312332342429491549597687692695716738747795826工程4:化合物43g化合物36a→化合物43h→化合物I-43化合物43g126g10mmolと化合物36a525mg10mmolから実施例36と同様にして化合物I43を淡黄色粉末として得た。収量268mg1HNMRδ:205260262332376396476516563671679683MS78232元素分析:C30H30ClN7O12S216Na49H2O計算値:C3980H443Cl392N1083S708Na406実験値:C3977H438Cl395N1083S708Na398実施例44化合物I-44の合成工程1:化合物43g化合物16b→化合物44a→化合物I-44化合物43g126g10mmolと化合物16b537mg10mmolから実施例36と同様にして化合物I44を淡黄色粉末として得た。収量568mg1HNMRδ:253259261348365399474478516519562565667677683MS79437元素分析:C31H30ClN7O12S216Na54H2O計算値:C4020H444Cl383N1059S692Na397実験値:C4011H438Cl415N1062S694Na413実施例45化合物I-45の合成工程1:化合物65化合物29→化合物70→化合物69化合物43g126g10mmolと化合物13a537mg10mmolから実施例36と同様にして化合物I45を淡黄色粉末として得た。収量566mg1HNMRδ:206263270330386409433477483520568672683688MS79432元素分析:C31H30ClN7O12S216Na52H2O計算値:C4035H441Cl384N1063S695Na399実験値:C4040H438Cl394N1056S650Na395実施例46化合物I-46の合成工程1:化合物46a化合物36a→化合物46b化合物46aをN,N-ジメチルアセトアミドに溶解させ、脱気した後、氷冷下、ヨウ化ナトリウムを加え、室温で20分間攪拌した。反応液に化合物36aを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を02規定塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、減圧下濃縮することで化合物46bを得た。MS129261工程2:化合物46b→化合物I-46上記粗化合物46bを塩化メチレンに溶解させ、40°Cに冷却した。三臭化リンを加え、40°Cで1時間攪拌した。反応液にアニソールを加え、40°Cにて2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を加え20°C~10°Cに保ち30分攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層にHP20SS樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに02規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し凍結乾燥して化合物I46を粉末として得た。収量157mgMS758271HNMRδ694686590534460413395349223209元素分析C30H32Cl2N7NaO10S24301計算値C3929H427N1177S771Cl795Na291実験値C3932H424N1144S748Cl828Na282実施例47化合物I-47の合成工程1:化合物47a→化合物47b→化合物I-47化合物47a830mg1mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I47を得た。収量383mg収率471HNMRδ697689588536416411397351225222152151元素分析C30H32Cl2N7NaO10S24301計算値:C4053H467Cl747N1094S701Na274実験値:C4042H459Cl793N1096S717Na283実施例48化合物I-48の合成工程1:化合物48a→化合物48b→化合物I-48化合物48a697mg0752mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I48を得た。収量188mg収率31MS784291HNMRδ696682586533484468399346248204148元素分析C30H30Cl2N7NaO10S25501計算値:C3963H464Cl752N1090S683Na267実験値:C3955H453Cl776N1073S702Na277実施例49化合物I-49の合成工程1:化合物47a→化合物49a→化合物I-49化合物47a645mg0776mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I49を得た。収量257mg収率40MS798291HNMRδ696683584533484400345248204153150元素分析C31H32Cl2N7NaO10S254008計算値:C4056H487Cl690N1079S667Na250実験値:C4037H467Cl767N1060S694Na269実施例50化合物I-50の合成工程1:化合物46a→化合物50a→化合物I-50化合物46a625mg0778mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I50を得た。収量175mg収率28MS770251HNMRδ697683586535531483461458414344248202元素分析C29H28Cl2N7NaO10S2401計算値:C3993H428Cl796N1134S724Na288実験値:C4003H417Cl812N1123S735Na290実施例51化合物I-51の合成工程1:化合物51a化合物36a→化合物51b化合物51aと化合物36aをN,N-ジメチルアセトアミドに溶解させ、脱気した。次いで反応液にヨウ化ナトリウムを加え、室温で2時間攪拌した。反応液にN,N-ジメチルホルムアミドを加え40°Cに冷却した後、三臭化リンを加えた。40°Cに冷却したまま20分間攪拌した後、5の食塩を加えた蒸留水に反応溶液を注いだ。析出物を濾取し、ろ過残渣を蒸留水で懸濁させ凍結乾燥させることにより化合物51bを黄色固体として得た。工程2:化合物51b→化合物I-51上記粗化合物51bを塩化メチレンに溶解させ、40°Cまで冷却した後、アニソール及び2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加えた。反応液は0°Cで1時間攪拌した。反応液を02規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。分取した水層にHP20SS樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに02規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し凍結乾燥して化合物I51を粉末として得た。収量105mg1HNMRδ752742695687579563523412407395353320224221MS80134元素分析C33H32ClN8NaO10S24802計算値:C4289H464Cl344N1242S695Na315実験値:C4304H455Cl383N1209S692Na298実施例52化合物I-52の合成工程1:化合物51a→化合物52a→化合物I-52化合物51a100g100mmolを実施例51と同様の方法で処理し、化合物I52を得た。収量161mg収率20MS813371HNMRδ754751746742698694687682583565525521432422404315248201元素分析C34H32ClN8NaO10S24601計算値:C4416H454Cl356N1222S701Na297実験値:C4421H449Cl383N1209S692Na273実施例53化合物I-53の合成工程1:化合物48a→化合物53b→化合物I-53化合物48a927mg100mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I53を得た。収量223mg収率27MS792281HNMRδ861766704693592564534527467410368302222209147元素分析C31H26Cl2N7NaO10S23402計算値:C4178H355Cl769N1157S783Na343実験値:C4198H373Cl794N1098S718Na309実施例54化合物I-1の合成工程1:化合物24g→化合物54a→化合物I-54化合物24g906mg100mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I54を得た。収量194mg収率24MS772321HNMRδ863857765704694588563534529453412368300225220191181097095元素分析C32H29ClN7NaO10S24401計算値:C4367H436Cl380N1137S739Na302実験値:C4372H433Cl402N1112S727Na287実施例55化合物I-55の合成工程1:化合物47a→化合物55a→化合物I-55化合物47a665mg0800mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I55を得た。収量155mg収率23MS806391HNMRδ862766705695588564533528412369319223151150元素分析C32H28Cl2N7NaO10S24301計算値:C4214H413Cl755N1093S694Na276実験値:C4216H404Cl775N1072S701Na277実施例56化合物I-56の合成工程1:化合物47a→化合物56a→化合物I-56化合物47a778mg0937mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I56を得た。収量281mg収率37MS798311HNMRδ694682678584537533496491420410388341237218153151元素分析C31H32Cl2N7NaO10S24301計算値:C4109H446Cl779N1112S736Na266実験値:C4121H453Cl782N1082S707Na279実施例57化合物I-57の合成工程1:化合物48a→化合物57a→化合物I-57化合物48a868mg0937mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I57を得た。収量226mg収率30MS784201HNMRδ694681591587537533496492473463420410388341235220150147元素分析C30H30Cl2N7NaO10S24302計算値:C3998H417Cl744N1159S781Na308実験値:C4026H434Cl787N1088S712Na306実施例58化合物I-58の合成工程1:化合物58a→化合物58b→化合物I-58化合物58a873mg0900mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I58を得た。収量100mg収率14MS796311HNMRδ697693686682572568541500491472428400340247220103090元素分析C32H34Cl2N7NaO11S4501計算値:C4252H491Cl717N1096S347Na298実験値:C4246H478Cl781N1080S353Na278実施例59化合物I-59の合成工程1:化合物9a→化合物59a→化合物I-59化合物9a1148g100mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I59を得た。収量253mg収率31MS792231HNMRδ700696690687582533496415394344273270225222元素分析C30H31ClN7Na2O12S24401計算値:C3943H445Cl365N1067S707Na580実験値:C3952H440Cl388N1072S701Na528実施例60化合物I-60の合成工程1:化合物9a→化合物60a→化合物I-60化合物9a1033mg0900mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I60を得た。収量156mg収率20MS802231HNMRδ863768706695584566535525497489487477475372352322273270224元素分析C32H27ClN7Na2O12S26901計算値:C3951H458Cl257N988S620Na514実験値:C3935H421Cl362N1001S654Na493実施例61化合物I-61の合成工程1:化合物61a→化合物61b化合物40dを酢酸エチルにけん濁させ、化合物61aを加え、40°Cに冷却した。ジクロロリン酸フェニル359mL240mmol、次いでN-メチルモルホリン748mL680mmolを滴下し、30°Cで15時間撹拌した。反応液に01規定塩酸水溶液を加え、有機層を分液し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧化留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物61bを黄色油状物として得た。収量167g収率871HNMRδ802769747723696690602510502445433344324165153工程2:化合物61b→化合物61c化合物61bを塩化メチレン200mLに溶解させ、40°Cに冷却した。65メタクロロ過安息香酸464g175mmolを加え40分間撹拌した。5亜硫酸水素ナトリウム水溶液200mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、溶媒を減圧化留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物61cを黄色油状物質として得た。収量165g収率971HNMRδ824793748721696692612502490455453419370334164152工程3:化合物61c→化合物61d→化合物I-61化合物61c973mg100mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I61を得た。収量248mg収率311HNMRδ697688587536466413396350226220149元素分析C29H30Cl2N7NaO10S2401計算値:C4001H448Cl804N1114S716Na282実験値:C3994H439Cl810N1120S733Na289実施例62化合物I-62の合成工程1:化合物61c→化合物62a→化合物I-62化合物61c973mg100mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I62を得た。収量282mg収率351HNMRδ696683587535492460446423399341239209149元素分析C30H30Cl2N7NaO10S24601計算値:C4033H453Cl778N1093S699Na278実験値:C4026H441Cl790N1092S714Na282実施例63化合物I-63の合成工程1:化合物35h→化合物63a→化合物I-63化合物35h892mg100mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I63を得た。収量443mg収率571HNMRδ701694686682588536489484469461446423400342249199148元素分析C30H31ClN7NaO10S25201計算値:C4150H496Cl408N1102S683Na270実験値:C4135H478Cl406N1121S734Na289実施例64化合物I-64の合成工程1:化合物47a→化合物64a→化合物I-64化合物47a831mg1mmolを実施例46と同様の方法で処理し、化合物I64を得た。収量488mg収率601HNMRδ697693687683590586538533420382365295153151元素分析C31H32Cl2N7NaO10S24601計算値:C4100H458Cl804N1076S779Na282実験値:C4096H456Cl778N1075S703Na277実施例65化合物I-65の合成工程1:化合物65a→化合物65c→化合物91化合物65a103g10mmolを塩化メチレン10mLに溶解させ、化合物65b040g10mmol、ピリジン0103g13mmol、1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩230mg12mmolを加え10°Cで撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、化合物65cを得た。化合物65cを実施例31の化合物31bと同様の方法で処理し、化合物I65を得た。収量170mg収率23。MS73632元素分析C29H29ClN7O10S2Na0379計算値:C3797H489Cl362N1077S696Na312実験値:C3802H491Cl383N1059S693Na3231HNMRδ704703694691680677589588537535491424406391342250211実施例66化合物II-1の合成工程1:化合物ii1a化合物ii1b→化合物ii1c→化合物II1化合物ii1aのN,N-ジメチルアセトアミド99mL溶液にヨウ化ナトリウムを1時間かけて滴下し、炭酸水素ナトリウムを加え15°Cで1時間撹拌した。ついで、N,N-ジメチルホルムアミドを加え、40°Cに冷却し、三臭化リンを加え1時間撹拌した。反応溶液を冷却した5亜硫酸水素ナトリウム水溶液に加え、ろ過、水洗し、風乾することで化合物ii1cを得た。ついで得られた化合物ii1cの塩化メチレン溶液にアニソールを加え40°Cに冷却した。2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液5mLを加え0°Cで50分間攪拌した。反応液は2規定塩酸、アセトニトリルおよびジエチルエーテルに注加した。水層をジエチルエーテルで洗い、減圧濃縮した後、HP20SSカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル-002規定塩酸水溶液で溶離した。溶離液を減圧した濃縮後、再度HP20SSカラムクロマトグラフィーに付し、再度アセトニトリル-水で溶出させた。所望のフラクションを集め02規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH6に調整してナトリウム塩にし、減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物II1を白色の非結晶性粉末として得た。収量578mg741HNMRδ220480533537545560585588675676690693707元素分析C30H29N8ClN8O10S2Na58H2O02計算値:C4006H454Cl392N1238S708Na305実験値:C3995H427Cl420N1241S700Na328実施例67化合物II-2の合成工程1:化合物ii2a→化合物ii2c化合物ii2aの塩化メチレン懸濁液に氷冷下、化合物ii2b、ジイソプロピルアミンを加えた。室温で2時間攪拌後、終夜で静置した。反応液に02規定水酸化ナトリウムを加えた後、クロロホルムで3回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって化合物ii2cを得た。1HNMRδ168191204214297375376383487515687697707732742800工程2:化合物ii2d→化合物II2化合物ii2dのN,N-ジメチルアセトアミド溶液に、氷冷下、化合物ii2c、ヨウ化ナトリウムを加え、10°Cで8時間攪拌した。冷蔵庫で一晩静置した後、N,N-ジメチルホルムアミドで希釈して‐40°Cに冷却した。三臭化リンを加えて同温で1時間攪拌した。反応液を氷浴中の5食塩水に注ぎ析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して化合物ii2fを含む祖精製物を得た。この祖精製物を塩化メチレンに溶解し、-40°C下、アニソール、塩化アルミニウムのニトロメタン溶液を加えた。反応液を氷浴で1時間攪拌した後、1規定塩酸とアセトニトリルの11の混液に注ぎ、この溶液をジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20SSを加えてアセトニトリルを減圧留去し、得られた懸濁液をODSカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を含む分画を濃縮後、凍結乾燥して化合物II2を得た。1HNMRδ150152216240258266280309348392408421462536588688693696元素分析:C32H36ClN7O10S240計算値:C4520H522Cl417N1153S754実験値:C4517H520Cl433N1141S762実施例68化合物II-3の合成工程1:化合物ii3a→化合物II3化合物ii3aを用いて実施例67工程2と同様な手法により化合物II3を得た。1HNMRδ216239259270282309348389411422460497534583690694710元素分析:C32H34ClN7O12S229計算値:C4467H466Cl412N1139S745実験値:C4467H480Cl412N1136S737実施例69化合物II-4の合成工程1:化合物ii4a→化合物II4化合物ii4aを用いて実施例67工程2と同様な手法を用いて合成、精製後、得られた化合物II4を含む分画に02規定水酸化ナトリウムを加えてpH7に調整した。この溶液にドライアイスを一欠片加えて濃縮、凍結乾燥することにより化合物II4を得た。1HNMRδ098188217242255270282309348393409423451464537586686690700元素分析:C32H35ClN7O10S24104計算値:C4287H484Cl391N1080S707Na355実験値:C4281H503Cl419N1108S708Na358実施例70化合物II-5の合成工程1:化合物ii5a→化合物II5実施例67工程2と同様の合成法を用い、化合物ii5aから化合物II5を得た。1HNMRδ217236260271282309349388402411423460498533584685689元素分析:C32H31Cl2N7NaO12S25702計算値:C3844H427Cl705N974S637Na503実験値:C3843H420Cl694N982S618Na526実施例71化合物II-6の合成工程1:化合物ii6a→化合物ii6b実施例67工程1と同様な方法で化合物ii6aから化合物ii6bを得た。1HNMRδ165204229288339379383434491506679682701729737工程2:化合物ii6b化合物ii6c→化合物II6実施例67工程2と同様な方法を用い、化合物ii6cと化合物ii6bから化合物II6を得た。1HNMRδ150151200238240261327340362372430445465536588671700元素分析:C31H33ClN7NaO10S27902計算値:C3964H522Cl375N1037S678Na292実験値:C3958H510Cl379N1047S691Na297実施例72化合物II-7の合成工程1:化合物ii3a→化合物II7実施例67工程2と同様な方法を用い、化合物ii3aと化合物ii6bを用いて化合物II7を得た。1HNMRδ200230240261270328342362375432445470496533583677700元素分析:C31H30ClN7Na2O12S276計算値:C3818H467Cl364N1006S658Na472実験値:C3798H458Cl391N1004S705Na486実施例73化合物II-8の合成工程1:化合物ii8a化合物ii2b→化合物ii8b化合物ii8の塩化メチレン溶液に化合物ii2bを加えて室温で3時間攪拌した。反応液に02規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。析出した固体を5塩化メチレンを含んだジイソプロピルエーテルで洗浄、濾取した。この固体を減圧乾燥し化合物ii8bを得た。1HNMRδ157178192201229319380382430493507603682691731740工程2:化合物ii8c→化合物II8実施例67工程2と同様な方法を用い、化合物ii8cと化合物ii8bを用いて化合物II8を得た。1HNMRδ150152210260317349391410448462536588685697元素分析:C32H35ClN7NaO10S25901計算値:C4229H518Cl389N1075S703Na277実験値:C4236H523Cl396N1064S699Na285実施例74化合物II-9の合成工程1:化合物ii3a→化合物II9実施例67工程2と同様な方法を用い、化合物ii3aと化合物ii8bを用いて化合物II9を得た。1HNMRδ214240255271317348390399413452460497533583688694700元素分析:C32H22ClN7Na2O12S260計算値:C4002H462Cl369N1021S668Na479実験値:C4012H471Cl381N997S660Na472実施例75化合物II-10の合成工程1:化合物ii10b化合物ii2b→化合物ii10c化合物ii10bのN,N-ジメチルホルムアミド溶液に氷冷攪拌下、トリエチルアミンを加え室温で10分撹拌した後、化合物ii2bを加えた。60°Cで4時間撹拌した後に溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル、テトラヒドロフラン、飽和炭酸カリウム水溶液を用いて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物ii10cを得た。1HNMRδ844750737733718711680509479384380355265工程2:化合物ii10d→化合物ii10e化合物ii10dをN,N-ジメチルアセトアミドに溶解させ、脱気した後、ヨウ化ナトリウムを加え、室温で10分間攪拌した。その溶液に化合物ii10cを加え、室温で65時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、02規定塩酸水溶液を加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去し、減圧濃縮することで化合物ii10eを得た。工程3:化合物ii10e→化合物II10工程2で得られた化合物ii10e全量をジクロロメタンに溶解させ、40°Cに冷却した。三臭化リンを加え、40°Cで30分攪拌した。反応液にアニソールを加え、40°Cにて2molL塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を加え、20°C~10°Cで40分攪拌した。反応液を02規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層にHP20SS樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに02規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し凍結乾燥して化合物II10を粉末として得た。MS836211HNMRδ879786696685581493380439317274元素分析C32H25Cl2N7Na2O12S28515計算値C3427H378N874S572Cl1107Na718実験値C3410H351N886S611Cl1135Na753実施例76化合物II-11の合成工程1:化合物ii2d化合物ii11a→化合物ii11b→化合物II11化合物ii2d796mg100mmolを実施例75工程2、次いで工程3と同様の方法で処理し、化合物II111HNMRδ876843782698682588560510440291150149元素分析C32H29ClN7NaO10S260001計算値:C4257H458Cl393N1086S710Na257実験値:C4339H434Cl421N1103S729Na283実施例77化合物II-12の合成工程1:化合物ii12a化合物ii2b→化合物ii12b化合物ii12aを実施例75工程1と同様の方法で処理し、化合物ii12bδ848834749731712702689686683510507458440415396383379352335300265工程2:化合物ii2d化合物ii12b→化合物II12化合物ii2d956mg120mmolを実施例75工程2、次いで工程3と同様の方法で処理し、化合物II12を得た。MS773381HNMRδ882770703681592583546447378284151150元素分析C32H29ClN7NaO10S27505計算値:C4010H463Cl555N1023S669Na360実験値:C4004H441Cl532N1001S704Na399実施例78化合物II-13の合成工程1:化合物ii13a化合物ii13b→化合物II13化合物ii13a115g100mmolを実施例75工程2、次いで工程3と同様の方法で処理し、化合物II131HNMRδ698694687682586582534529508503446325278274250199元素分析C30H29ClN8Na2O12S29301計算値:C3559H474Cl385N1107S633Na477実験値:C3564H468Cl384N1116S632Na443実施例79化合物II-14の合成工程1:化合物ii14a化合物ii13b→化合物II14化合物ii14a103g110mmolを実施例75工程2、次いで工程3と同様の方法で処理し、化合物II141HNMRδ697693686681591587538533476472446324250198151元素分析C29H30ClN8NaO10S25601計算値:C3961H472Cl402N1270S727Na287実験値:C3968H481Cl418N1263S720Na254実施例80化合物II-15の合成工程1:化合物ii15a→化合物ii15b化合物ii15cヘキサメチレンテトラミンをトリフルオロ酢酸に溶解させ、80°Cに加温した。その溶液に化合物ii15aのトリフルオロ酢酸溶液を15時間かけて滴下した後、80°Cで1時間撹拌した。室温まで冷却し、反応溶液に20炭酸ナトリウム水溶液を加えpH8に調整した後、2規定塩酸水溶液を用いpH4とした。酢酸エチルにて抽出した後、活性炭、硫酸マグネシウムを加え溶液をろ過した。溶液は濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物ii15bとii15cをそれぞれ得た。1HNMRδ104897773973438915b1HNMRδ100296573169839015c工程2:化合物ii15b→化合物ii15d化合物ii15bのジオキサン溶液に対しアミド硫酸、水を加え氷冷下撹拌した。その溶液に亜塩素酸ナトリウムを加えた。氷冷下30分間撹拌した後、25亜硫酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。次いで酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶液は硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後濃縮した。残渣を減圧乾燥し、化合物ii15dを得た。1HNMRδ1008733729385工程3:化合物ii15d→化合物ii15e氷冷下、化合物ii15dの塩化メチレン溶液に三臭化ホウ素を滴下、室温で2時間撹拌した。その溶液にメタノールを加え室温終夜撹拌した。氷水を加え、酢酸エチルにより抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶液は硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後濃縮した。残渣を減圧乾燥し、化合物ii15eを得た。1HNMRδ998724714378工程4:化合物ii15e→化合物ii15f化合物ii15eのN,N-ジメチルホルムアミド溶液に炭酸カリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化pメトキシベンジルを順次加え、50°Cで4時間撹拌した。さらに塩化pメトキシベンジルを加え、50°Cで2時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル、蒸留水を加え抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶液は硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーに付した、所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物ii15fを得た。1HNMRδ746724693688682677509506388382378工程5:化合物ii15f→化合物ii15g化合物ii15fのテトラヒドロフラン、メタノール溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、加熱還流下15時間撹拌した。室温まで冷却し、2規定塩酸を加え濃縮した。得られた残渣をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄、減圧乾燥することで化合物ii15gを得た。1HNMRδ750744735728692681512508383379工程6:化合物ii15g→化合物ii15i化合物ii15gを用い、特願2010-087131に記載された方法と同様に処理することで、化合物ii15iを得た。1HNMRδ846748741731724698685513501378373341250170165工程7:化合物ii15j→化合物II15化合物ii15j970mg115mmolを実施例75工程2、次いで工程3と同様の方法で処理し、化合物II15を得た。1HNMRδ712709694586536410395384374343222151150MS73649元素分析C31H32Cl2N7NaO10S24601計算値:C4152H517F218N1126S737Na290実験値:C4148H503F220N1132S767Na292実施例81化合物II-16の合成工程1:化合物ii15g→化合物ii16b化合物ii15gを用い、実施例80工程6と同様に処理することで、化合物ii16bを得た。1HNMRδ740727697694687682513499376373197194工程2:化合物ii3a→化合物II16化合物ii3a129g112mmolを実施例75工程2、次いで工程3と同様の方法で処理し、化合物II16を得た。MS778461HNMRδ701692684583533500496488346276195元素分析C31H30FN7Na2O12S27101計算値:C3899H466F198N1023S669Na504実験値:C3891H467F185N1043S697Na491実施例82化合物II-17の合成工程1:化合物ii17a→化合物ii17bUS5532235A11996と同様の方法により合成した化合物ii17aを実施例75工程1と同様の方法で処理し、化合物ii17bを得た。1HNMRδ845662493488384379316127工程2:化合物ii15j→化合物II17化合物ii15jを実施例75工程2、次いで工程3と同様の方法で処理し、化合物II17を得た。MS786571HNMRδ891697599511462143元素分析C33H31ClN7NaO10S28301計算値:C4115H498Cl367N1015S664Na262実験値:C4098H479Cl351N1051S720Na282実施例83化合物II-18の合成工程1:化合物ii3a→化合物II18化合物ii3a0925g0805mmolを実施例75工程2、次いで工程3と同様の方法で処理し、化合物II18を得た。MS816511HNMRδ893701584494466269223156元素分析C33H28ClN7Na2O12S25601計算値:C4101H409Cl366N1011S661Na498実験値:C4136H435Cl430N985S601Na416実施例84化合物II-19の合成工程1:化合物ii15f→化合物ii19b氷冷下、化合物ii19aのテトラヒドロフラン溶液に275molLn-ブチルリチウムヘキサン溶液を滴下、氷冷下10分撹拌した。その溶液に対し化合物ii15fを加え、氷冷下30分間撹拌した。002規定塩酸、酢酸エチルを加え室温とした後抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを除去後、得られた溶液を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物ii19bを得た。1HNMRδ826729673506493382379304211202160157工程2:化合物ii15j→化合物II19化合物ii15j0842g100mmolを実施例75工程2、次いで工程3と同様の方法で処理し、化合物II19を得た。1HNMRδ859826770703697689589556536529403385357331326221217151149元素分析C32H29FN7NaO10S25301計算値:C4373H454F215N1112S727Na287実験値:C4370H450F226N1105S732Na278実施例85化合物II-20の合成工程1:化合物ii3a→化合物II20化合物ii3a115g100mmolを実施例75工程2、次いで工程3と同様の方法で処理し、化合物II20を得た。1HNMRδ860827772704700690689584556537526499494401386354332328273270223216元素分析C32H26FN7Na2O12S27101計算値:C3991H420F197N1015S664Na500実験値:C3991H422F199N1019S672Na460実施例86化合物II-21の合成工程1:化合物ii21a→化合物II21化合物ii21aをN,N-ジメチルアセトアミド45mLに溶解させ、化合物ii21b537mg1mmolを加え室温で6時間撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を01規定塩酸水、精製水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から硫酸マグネシウムをろ過により除去し、減圧下溶媒を留去し、化合物ii21cを得た。得られた化合物ii21c全量をジクロロメタン15mLに溶解し40°Cに冷却した。三臭化リン0189mL2mmolを加え、40°Cで撹拌した。反応終了後、反応液にアニソール109mL10mmol、2molL塩化アルミニウムニトロメタン溶液5mL10mmolを加え、20°Cで30分間撹拌した。反応液に精製水、ジイソプロピルエーテルを加えた。反応液にアセトニトリル、2規定塩酸を加え、析出物を溶解させた後、水層を分離した。有機層を水/アセトニトリル/希塩酸混液で抽出し、合わせた水層にHP20SSを加えて濃縮した。濃縮した懸濁液をHP20SS/ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画に02規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてNa塩とし、減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物II21を粉末として得た。収量429mg収率55MS7642元素分析C31H33ClN7O10S2Na68計算値:C4138H511Cl394N1090S713実験値:C4137H507Cl396N1064S7181HNMRδ702690688678589583540531452419406337255178104093実施例87化合物II-22の合成工程1:化合物ii22a→化合物II22化合物ii22aを実施例86工程1と同様の方法で処理し、化合物II22を得た。収量372mg収率45MS79829元素分析C31H32Cl2N7O10S2Na62計算値:C3993H480Cl761N1052S688実験値:C4010H475Cl744N1010S6751HNMRδ699692689679589586535454445442423401342255179102096実施例88化合物II-23の合成工程1:化合物ii23a→化合物II23化合物ii23aを、実施例86工程1と同様の方法で処理し、化合物II23を得た。収量281mg収率36MS76542元素分析C30H32ClN8O10S2Na51計算値:C4099H484Cl403N1275S730Na262実験値:C4103H479Cl416N1247S744Na2761HNMRδ700691689678596589541532457449442424410322247189103094実施例89化合物II-24の合成工程1:化合物ii24a→化合物II24化合物ii24aを、実施例86工程1と同様の方法で処理し、化合物II24を得た。収量280mg収率36MS75039元素分析C30H31ClN7NaO10S250計算値:C4179H479Cl411N1137S744Na267実験値:C4175H461Cl422N1248S755Na2891HNMRδ702694684591584540535470462422382372294152145実施例90化合物II-25の合成工程1:化合物ii24a→化合物II25化合物ii24a938mg1mmolと化合物ii25a523mg1mmolを実施例86工程1と同様の方法で処理し、化合物II25を得た。MS73636元素分析C29H29ClN7O10S2Na71計算値:C3931H491Cl400N1107S724Na259実験値:C3916H488Cl415N1110S768Na3001HNMRδ702698691688677588536455424412399337237148実施例91化合物II-26の合成工程1:化合物ii26a→化合物ii26b化合物ii26a238g1933mmolUS2008/153843A1等参照をテトラヒドロフラン95mLに溶解させ、化合物ii2b950g1739mmolを加え室温で撹拌した。反応終了後、反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を5炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物ii26bを得た。収量83g収率801HNMRδ740730708681509498454451448433417394384380363345188160工程2:化合物ii24a→化合物II26化合物ii26b534mg1mmolと化合物ii15j952mg1mmolを実施例86工程1と同様の方法で処理し、化合物II26を得た。MS76133元素分析C30H28ClN8O10S2Na415計算値:C4084H446Cl402N1270S727Na261実験値:C4089H437Cl414N1270S727Na2611HNMRδ762748703682592580538521512504446436433422395386357323155147実施例92化合物II-27の合成工程1:化合物ii3a→化合物II27化合物ii3a1149g1mmolと化合物ii26b534mg1mmolを実施例86工程1と同様の方法で処理し、化合物II27を得た。MS79132元素分析C30H25ClN8O12S2Na263計算値:C3798H400Cl374N1181S676Na485実験値:C3800H394Cl396N1178S701Na4721HNMRδ764747708683582527510486425383335321272実施例93化合物II-28の合成工程1:化合物ii15c→化合物ii28a化合物ii15c406g239mmolを用い、実施例80工程2、3、4、および5の順に同様に処理し、化合物ii28aを得た。収量343g収率351HNMRδ770730733691678509502382379工程2:化合物ii28a→化合物ii28b化合物ii28a124g300mmolをテトラヒドロフラン15mLに溶解させ、化合物ii16a606mg480mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール446mg330mol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩633mg330mmolを加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物ii28bを得た。収量126g収率811HNMRδ741727701695688682676506502383378354327320304302286255227168154129工程3:化合物ii28b→化合物II28化合物ii28b700mg100mmolと化合物ii3a155g100mmolを実施例86工程1と同様の方法で処理し、化合物II28を得た。MS77861元素分析C31H30FN7O12S2Na1559計算値:C4062H460F207N1070S700Na376実験値:C4065H466F213N1065S705Na3621HNMRδ702691682586580537530503492441421404340280274253189実施例94化合物II-29の合成工程1:化合物ii28a→化合物ii29a化合物ii28a824mg200mmolを実施例93工程2と同様の方法で処理し、化合物ii29aを得た。収量840mg収率831HNMRδ774733729719708691685678508499383379356269259252184174工程2:化合物ii29a→化合物II29化合物ii29a509mg100mmolと化合物ii15j952mg100mmolを実施例86工程1と同様の方法で処理し、化合物II29を得た。MS73658元素分析C30H33FN7O10S2Na501計算値:C4221H508F223N1149S751Na296Cl042実験値:C4224H518F215N1150S751Na277Cl0541HNMRδ718697679587536412403388385340231216152147実施例95化合物II-30の合成工程1:化合物ii30a化合物ii30b→化合物II30化合物ii30a1024g10mmolのN,N-ジメチルアセトアミド2mL溶液にヨウ化ナトリウム300mg20mmolを加え、室温で10分間攪拌した。15°Cまで冷却した後、化合物ii30b539mg10mmolを加えた後、15°Cで1時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド2mLを加えた後、40°Cに冷却し、三臭化リンを加え、40°Cで30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii30cを淡黄色固体として得た。得られた化合物ii30cは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物ii30c全量を塩化メチレンに溶かし、40°Cまで冷却した後、アニソールと2molL塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、0°Cで1時間攪拌した。反応液を水、2規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液に02molL水酸化ナトリウム水溶液をpH60まで加えた後、ドライアイスを1欠片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II30を淡黄色粉末として得た。収量3731mg1HNMRδ700694680589538453397382365347332288242219192183097元素分析:C31H35ClN7O10S2Na52計算値:C4222H519Cl402N1112S727Na261実験値:C4218H519Cl418N1117S719Na262実施例96化合物II-31の合成工程1:化合物ii3a化合物ii30b→化合物II31化合物ii3a1249g10mmol及び化合物ii30b539mg10mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量4841mg1HNMRδ701694682583535497404391374347332316309287271243220099097元素分析:C31H322ClN7O12S2Na1854計算値:C3990H465Cl380N1051S687Na443実験値:C3995H462Cl409N1042S663Na441実施例97化合物II-32の合成工程1:化合物ii32a化合物ii30b→化合物II32化合物ii32a0892g10mmol及び化合物ii30b539mg10mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量5121mg1HNMRδ702693679588538465398379368349331315308288242223215196174148元素分析:C30H33ClN7O10S2Na51009計算値:C4137H499Cl406N1122S734Na287実験値:C4137H494Cl399N1128S716Na286実施例98化合物II-33の合成工程1:化合物ii33a化合物ii2b→化合物ii33b化合物ii33aを14ジオキサンに懸濁させた後、ジイソプロピルエチルアミンと化合物ii2bを順に加え、50°Cで1時間、80°Cで3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ヘキサン酢酸エチルを加えて固体を析出させ、化合物ii33bを得た。また、分液中に析出した固体を水洗することで化合物ii33bを得た。1HNMRδ996744732724698687672518490379375270178191工程2:化合物ii3a化合物ii33b→化合物II33化合物ii3a1249g10mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液に化合物ii33bと臭化ナトリウム206mg20mmolを順に加え、室温で6時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド6mLを加えた後、40°Cに冷却し、三臭化リンを加え、40°Cで1時間攪拌した。反応混合物を氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii33cを淡褐色固体として得た。得られた化合物ii33cは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物ii33c全量を塩化メチレンに溶かし、40°Cまで冷却した後、アニソールと2M塩化アルミニウムニトロメタン溶液を順に加え、0°Cで1時間攪拌した。反応液を水、2規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧濃縮した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液に02規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH60に調整した後、過剰の水酸化ナトリウムの中和のため、ドライアイスを1欠片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II33を淡黄色粉末として得た。収量5870mg1HNMRδ759717701695580522511497490405354327304271268206元素分析:C31H275ClN8O12S2Na158計算値:C3790H446Cl361N1141S653Na351実験値:C3806H439Cl335N1122S636Na359実施例99化合物II-34の合成工程1:化合物ii15j化合物ii33b→化合物II34化合物ii15j0936g10mmol及び化合物ii33b603mg11mmolを用い、実施例98工程2と同様にして合成した。収量5862mg1HNMRδ757715698693584526513507405359327304206149元素分析:C31H30ClN8O10S2Na73計算値:C4009H484Cl382N1207S691Na248実験値:C4008H483Cl403N1199S694Na241実施例100化合物II-35の合成工程1:化合物ii35a→化合物ii35c化合物ii35aのメタノール/水の溶液にギ酸アンモニウムと10パラジウムカーボンを順次加え、室温で2日間攪拌した。反応液をセライトを用い濾過した後、濾液をクロロホルムで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、化合物ii35bを得た。得られた化合物ii35bは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物ii35b全量をメタノール/酢酸に溶かし、36ホルマリン水溶液849mL111mmolと水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水、8規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH10とした後に、クロロホルムで抽出した。有機層に05規定塩酸水溶液を加え分液した後、水層を塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、化合物ii35cを得た。1HNMRδ416222212159146工程2:化合物ii35c→化合物ii35d化合物ii35cをエタノールに溶解させ、39規定塩酸エタノール溶液を加え、室温で1日間攪拌した。4規定塩酸/1,4-ジオキサン溶液を加え、50°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮することで化合物ii35dを得た。1HNMRδ1064917399358347273271252261203190工程3:化合物ii35d→化合物ii35e化合物ii35dをジクロロメタンに懸濁させた後、ジイソプロピルエチルアミンと化合物ii2bを順に加え、室温で2時間攪拌した。反応液をジクロロメタンメタノールで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii35eを得た。1HNMRδ736732694688681506499477383379350223201193188174163118工程4:化合物ii15j化合物ii35e→化合物II35化合物ii15j0936g10mmol及び化合物ii35e622mg11mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した収量6727mg1HNMRδ698694681587538408389359342308293287268215194166152150元素分析:C33H37ClN7O10S2Na82計算値:C4120H560Cl369N1019S667Na239実験値:C4121H562Cl386N1016S648Na229実施例101化合物II-36の合成工程1:化合物ii15j化合物ii36a→化合物II36化合物ii15j0936g10mmol及びJMedChem2008512115に記載された方法を参考に合成した化合物ii36a459mg10mmolを用いて実施例95工程1と同様にして合成した収量4445mg1HNMRδ711699679589538424410394351311281269259240221216152150元素分析:C32H35FN7O10S2Na185計算値:C4102H559F203N1046S684Na245実験値:C4103H546F220N1039S680Na238実施例102化合物II-37の合成工程1:化合物ii3a化合物ii36a→化合物II37化合物ii3a1249g10mmol及び化合物ii36a459mg10mmolを用いて実施例95工程1と同様にして合成した収量3535mg1HNMRδ711702679584535500494462424412403395390350310280270256239221215実施例103化合物II-38の合成工程1:化合物ii38a→化合物ii38bWO2009/55077A1に記載された方法を参考に合成した化合物ii38aのジクロロメタン溶液に、氷冷下三臭化ホウ素を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を氷冷下メタノールに加え、室温で2日間攪拌した。反応液をジクロロメタン/メタノールで希釈し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させ、濾取する事により化合物ii38bを得た。また、分液中に析出した固体をろ過し、水洗することで化合物ii38bを得た。1HNMRδ1005846723667373234工程2:化合物ii38b→化合物ii38c化合物ii38bをN,N-ジメチルホルムアミドに懸濁させた後、炭酸カリウム塩化pメトキシベンジルとヨウ化ナトリウムを順に加え、70°Cで7時間攪拌した。さらに炭酸カリウム塩化p-メトキシベンジルを順に加え、70°Cで3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出した固体をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物ii38cを得た。1HNMRδ768737728691685682509484385383380249工程3:化合物ii38c→化合物ii38d化合物ii38cのテトラヒドロフラン/メタノール溶液に、8規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、70°Cで2時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水溶液を加え、減圧下濃縮した後、析出した固体をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物ii38dを得た。1HNMRδ1249761744725708697685514479377374236工程4:化合物ii38e化合物ii38d→化合物ii38f化合物ii38dをジクロロメタンに懸濁させた後、氷冷下1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩とHOBtを順に加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下化合物ii38eを加え、室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させ、化合物ii38fを得た。1HNMRδ802742727701696686511480376374325330217169164工程5:化合物ii15j化合物ii38f→化合物II38化合物ii15j0936g10mmol及び化合物ii38f555mg11mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量4831mg1HNMRδ697690680587536413398386379346223151149元素分析:C31H36N7O10S2Na7401計算値:C4171H573N1095S716Na282実験値:C4162H559N1114S731Na281実施例104化合物II-39の合成工程1:化合物ii39a→化合物ii39b化合物ii39aをN,N-ジメチルホルムアミドに懸濁させた後、炭酸カリウム塩化p-メトキシベンジルとヨウ化ナトリウムを順に加え、70°Cで4時間攪拌した。さらに炭酸カリウム塩化p-メトキシベンジルを順に加え、70°Cで一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii39bを得た。1HNMRδ759723736692673524505497491383379工程2:化合物ii39b→化合物ii39c化合物ii39bのテトラヒドロフラン/メタノール溶液に、8規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、70°Cで4時間攪拌した。さらに8規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、70°Cで3時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水溶液を加え、減圧下濃縮した後、析出した固体をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物ii39cを得た。1HNMRδ1257749741734723701697690682512490486377376374工程3:化合物ii38e化合物ii39c→化合物ii39d化合物ii39cを用い実施例103工程4と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii39dを得た。1HNMRδ810751741730725702697690684511501489377374330326242235163158工程4:化合物ii15j化合物ii39d→化合物II39化合物ii15j0936g10mmol及び化合物ii39d689mg11mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した収量4272mg1HNMRδ719697653586535411397386379342221150149元素分析:C30H34N7O11S2Na75計算値:C4045H554N1101S720Na258実験値:C4037H543N1105S721Na262実施例105化合物II-40の合成工程1:化合物ii2a化合物ii38d→化合物ii40a化合物ii38dをジクロロメタンに懸濁させた後、氷冷下1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩と1ヒドロキシベンゾトリアゾールを順に加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下、化合物ii2aとジイソプロピルエチルアミンを加え、室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させ、化合物ii40aを得た。1HNMRδ782742729704699694687511480385379376374300217215189203170工程2:化合物ii15j化合物ii40a→化合物II40化合物ii15j0936g10mmol及び化合物ii40a584mg11mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量4659mg1HNMRδ698687679589537423409392350310282270258233223220215152150元素分析:C33H38N7O10S2Na95計算値:C4168H604N1031S674Na242実験値:C4160H597N1045S666Na254実施例106化合物II-41の合成工程1:化合物ii3a化合物ii41a→化合物II41化合物ii3a1249g10mmol及び化合物ii41a584mg11mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量4563mg1HNMRδ701687680583534499495456423410402395389350310279269258233223220214元素分析:C33H352N7O12S2Na18103計算値:C3913H555N968S633Na409実験値:C3913H560N975S614Na412実施例107化合物II-42の合成工程1:化合物ii2a化合物ii39c→化合物ii42a化合物ii39c300g565mmolを用い実施例105工程1と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii42aを得た。1HNMRδ808755743731727704697691683513504495389382377375373282207195186178170134142128工程2:化合物ii15j化合物ii42a→化合物II42化合物ii15j0936g10mmol及び化合物ii42a718mg11mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量4779mg1HNMRδ727698652589537428410393350311270281239260214152150元素分析:C32H36N7O11S2Na8901計算値:C4056H572N1032S675Na266実験値:C4056H568N1052S683Na259実施例108化合物II-43の合成工程1:化合物ii3a化合物ii42a→化合物II43化合物ii3a1249g10mmol及び化合物ii42a718mg11mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量2801mg1HNMRδ727701654583534497461427410402395389349310280271237260213元素分析:C32H333N7O13S2Na17105計算値:C3782H539N965S631Na385実験値:C3797H550N954S601Na383実施例109化合物II-44の合成工程1:化合物ii39e化合物ii44a→化合物ii44bHelveticaChimicaActa2006891395に記載された方法を参考に合成した化合物ii44a074g2031mmolを用いて実施例103工程4と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii44bを得た。1HNMRδ831757731703519498386338258168172工程2:化合物ii15j化合物ii44b→化合物II44化合物ii15j0936g10mmol及び化合物ii44b507mg11mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量4505mg1HNMRδ723698679587537413401389384375367344223151149元素分析:C31H36N7O11S2Na7101計算値:C4122H560N1082S708Na279実験値:C4114H553N1091S726Na279実施例110化合物II-45の合成工程1:化合物ii2a化合物ii45a→化合物ii45bHelveticaChimicaActa2006891395に記載された方法を参考に合成した化合物ii45a104g245mmolを用いて実施例105工程1と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii45bを得た。1HNMRδ824755741727702696684510488401391377374303216211201171179158工程2:化合物ii15j化合物ii45b→化合物II45化合物ii15j0936g10mmol及び化合物ii45b574mg105mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量4505mg1HNMRδ719699679589538431412391388351311285273256265241215152150元素分析:C33H38N7O11S2Na84計算値:C4185H583N1035S677Na243実験値:C4181H570N1039S677Na239実施例111化合物II-46の合成工程1:化合物ii3a化合物ii45b→化合物II46化合物ii3a1249g10mmol及び化合物ii45b574mg105mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量2762mg1HNMRδ719701679584534430412405392350311285259247237215元素分析:C33H351N7O13S2Na19106計算値:C3824H547N946S619Na421実験値:C3818H535N947S622Na414実施例112化合物II-47の合成工程1:化合物ii2a化合物ii15g→化合物ii47a化合物ii15gを用い実施例105工程1と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii47aを得た。1HNMRδ784740733719696685515501388382377373300214204189179187171工程2:化合物ii15j化合物ii47a→化合物II47化合物ii15j0936g10mmol及び化合物ii47a588mg11mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量4296mg1HNMRδ713708698589537464419409394350310280267240260219152150元素分析:C32H35FN7O10S2Na9601計算値:C3995H567F197N1016S664Na262実験値:C3990H552F204N1026S676Na260実施例113化合物II-48の合成工程1:化合物ii3a化合物ii47a→化合物II48化合物ii3a1249g10mmol及び化合物ii47a588mg11mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量2762mg1HNMRδ714706701583534419413389350310233280219元素分析:C32H32FN7O12S2Na2112計算値:C3704H528F183N945S618Na443実験値:C3716H514F190N927S594Na432実施例114化合物II-49の合成工程1:化合物ii49a→化合物ii49b化合物ii49aを用い実施例103工程1と同様にして合成した。収量838g1HNMRδ10271009738734379工程2:化合物ii49b→化合物ii49c化合物ii49b838g414mmolを用いて実施例103工程2と同様にして合成した。収量1816g1HNMRδ768758737730692681508504390383379工程3:化合物ii49c→化合物ii49d化合物ii49cを用い実施例103工程3と同様にして合成した。収量1383g1HNMRδ761753744727698685517500377373工程4:化合物ii39e化合物ii49d→化合物ii49e化合物ii49d1000g233mmolを用い実施例103工程4と同様にして合成した。収量113g1HNMRδ848761752744726698684515496378373255170166工程5:化合物ii15j化合物ii49e→化合物II49化合物ii15j0936g10mmol及び化合物ii49e578mg11mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量3159mg1HNMRδ739721698586536412397386377342222151149元素分析:C30H33ClN7O10S2Na8101計算値:C3894H535Cl382N1056S691Na272実験値:C3890H542Cl380N1074S702Na268実施例115化合物II-50の合成工程1:化合物ii2a化合物ii49d→化合物ii50a化合物ii49d643g150mmolを用い実施例105工程1と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii50aを得た。1HNMRδ792748742728697685518497389383377374300214180205173工程2:化合物ii15j化合物ii50a→化合物II50化合物ii15j468g50mmol及び化合物ii50a303g55mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量175g1HNMRδ730716698589537418409393350310280267239259218152150元素分析:C32H35ClN7O10S2Na7301計算値:C4101H533Cl377N1043S682Na269実験値:C4099H530Cl383N1048S689Na262実施例116化合物II-51の合成工程1:化合物ii3a化合物ii50a→化合物II51化合物ii3a631g50mmol及び化合物ii50a303g55mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量110g1HNMRδ732718702584534497462419413390350310270280259239219元素分析:C32H32ClN7O12S2Na29計算値:C3789H497Cl350N967S632Na453実験値:C3791H495Cl353N963S635Na443実施例117化合物II-52の合成工程1:化合物ii52a→化合物ii52bUS2004/220194A1に記載された方法を参考に合成した化合物ii52aをN,N-ジメチルホルムアミドに懸濁させた後、炭酸カリウム塩化p-メトキシベンジルとヨウ化ナトリウムを順に加え、70°Cで3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、2規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii52bを得た。1HNMRδ731705685691673502499381工程2:化合物ii52b→化合物ii52c化合物ii52bのテトラヒドロフラン溶液に、78°Cにて167molLBuLi/ヘキサン溶液を加え、78°Cで1時間攪拌した。78°Cにて反応液にドライアイスを1欠片加え、室温で30分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水を加え分液した。得られた水層を酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させ、濾取する事により化合物ii52cを得た。1HNMRδ740730706694690511501375374工程3:化合物ii52c→化合物ii52d化合物ii2a586mg276mmol及び化合物ii52c950mg230mmolを用い、実施例105工程1と同様にして合成した。収量107g1HNMRδ771738731723706695691511501393387375374306219184207171工程4:化合物ii15a化合物ii52d→化合物II52化合物ii15a0842g09mmol及び化合物ii52d505mg0945mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量3963mg1HNMRδ715698673589537423410393350310280268237259217152150元素分析:C32H35FN7O10S2Na98計算値:C4002H573F198N1021S668Na239実験値:C4028H562F205N996S663Na240実施例118化合物II-53の合成工程1:化合物ii3a化合物ii52d→化合物II53化合物ii3a1249g10mmol及び化合物ii52d505mg0945mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量430mg1HNMRδ712699672582533500496461420411388348309266279253209元素分析:C32H324FN7O12S2Na1610計算値:C3816H524F189N974S637Na365実験値:C3851H524F205N935S602Na371実施例119化合物II-54の合成工程1:化合物ii54a→化合物ii54b化合物ii54aを用い実施例103工程1と同様にして合成した。収量1252g1HNMRδ1016974729684377工程2:化合物ii54b→化合物ii54c化合物ii54bを用い実施例103工程2と同様にして合成し、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii54cを得た。1HNMRδ750732696685692508505388381380工程3:化合物ii54c→化合物ii54d化合物ii55cを用い実施例103工程3と同様にして合成した。収量1378g1HNMRδ747738730719689697512505375374工程4:化合物ii39e化合物ii54d→化合物ii54e化合物ii54d100g233mmolを用い実施例103工程4と同様にして合成した。収量108g1HNMRδ816735731712709694691508502374256254248244169165工程5:化合物ii15j化合物ii54e→化合物II54化合物ii3a0936g10mmol及び化合物ii54e578mg11mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量4618mg1HNMRδ699698695588537414398346220227151150元素分析:C30H33ClN7O10S2Na62015計算値:C4030H511Cl395N1091S714Na294実験値:C4022H499Cl384N1100S721Na297実施例120化合物II-55の合成工程1:化合物ii2a化合物ii54d→化合物ii55a化合物ii54d214g500mmolを用い実施例104工程4と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii55aを得た。1HNMRδ792736731712703695690509503386379374296213195204189167工程2:化合物ii15j化合物ii55a→化合物II55化合物ii15j0936g10mmol及び化合物ii55a606mg11mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量2545mg1HNMRδ698696589537423410391350310282271238256217152150元素分析:C32H35ClN7O10S2Na79計算値:C4078H543Cl376N1040S680Na244実験値:C4088H541Cl394N1019S651Na222実施例121化合物II-56の合成工程1:化合物ii3a化合物ii56a→化合物II56化合物ii3a1249g10mmol及び化合物ii56a606mg11mmolを用い、実施例95工程1と同様にして合成した。収量5314mg1HNMRδ701695584534423413389350310280269237258217元素分析:C32H322ClN7O12S2Na1881計算値:C3868H491Cl357N987S645Na416実験値:C3883H496Cl375N966S616Na413実施例122化合物II-57の合成工程1:化合物ii49d化合物ii57a→化合物ii57b化合物ii49dを用い、実施例80工程6と同様に処理することで、化合物ii57bを得た。1HNMRδ736732703692690685682506500383380317170工程2:化合物ii3a化合物ii57b→化合物II57化合物ii3a129g112mmolを実施例75工程2、次いで工程3と同様の方法で処理し、化合物II57を得た。MS794471HNMRδ709700694583532499495433421345273270244200元素分析C31H30ClN7Na2O12S26201計算値:C3898H447Cl370N1023S669Na504実験値:C3895H450Cl388N1022S668Na490実施例123化合物II-58の合成工程1:化合物ii3a化合物ii58a→化合物II58化合物ii3a125g10mmolのN,N-ジメチルアセトアミド3mL溶液に臭化ナトリウム206mg20mmolを加え、室温で一時間攪拌した。反応液を15°Cまで冷却した後、化合物ii59a551mg10mmolを加え、15°Cで6時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド40mLを加えた後、40°Cに冷却し、三臭化リンを加え、40°Cで30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii58bを桃色固体として得た。得られた化合物ii58bは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物ii58b全量をジクロロメタンに溶解させ、40°Cまで冷却した後、アニソールと2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、30°Cで30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に付着した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せHP20SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画に02規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH60に調整した後、ドライアイス一片を加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II58を白色粉末として得た。収量570mg1HNMRδ701695690582533497459394383360332273271196MS80832元素分析:C32H32ClN7O12S2Na266H2O計算値:C3958H469Cl365N1010S660Na473実験値:C3959H469Cl385N1013S667Na432実施例124化合物II-59の合成工程1:化合物ii30a化合物ii58a→化合物II59化合物ii30a153g10mmolと化合物ii58a551mg10mmolから実施例123工程1と同様にして化合物II59を白色粉末として得た。収量471mg1HNMRδ699693688587535459453392383359332195192182097MS77832元素分析:C32H35ClN7O10S2Na61H2O計算値:C4223H523Cl390N1077S705Na253実験値:C4214H514Cl415N1082S713Na256実施例125化合物II-60の合成工程1:化合物ii24a化合物ii60a→化合物II60化合物ii24a938mg10mmolのN,N-ジメチルアセトアミド3mL溶液に、化合物ii60a545mg10mmolを加え、減圧下脱気した。ヨウ化ナトリウム300mg20mmolを加え、室温で6時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド40mLを加えた後、40°Cに冷却し、三臭化リンを加え、40°Cで30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii60bを褐色固体として得た。得られた化合物ii60bは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物ii60b全量をジクロロメタンに溶解させ、40°Cまで冷却した後、アニソールと2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、30°Cで30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。残渣に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せHP20SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画に02規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH60に調整した後、ドライアイス一片を加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II60を淡橙色粉末として得た。収量313mg1HNMRδ862822764703700696586565550550533528464423400376357347338326319221145MS75839元素分析:C31H27ClN7O10S2Na76H2O計算値:C4060H464Cl387N1069S699Na251実験値:C4054H451Cl405N1071S703Na260実施例126化合物II-61の合成工程1:化合物ii2b化合物ii61a→化合物ii61b文献TetrahedronLetters19744237153718記載の通りに合成した化合物ii61a123g10mmolのジオキサン50mL溶液に、化合物ii2b546g10mmol、トリエチルアミン139mL10mmolを加えた後、100°Cで3時間攪拌した。反応混合物に5食塩水、メタノールを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより化合物ii61bを白色個体として得た。収量227g1HNMRδ735730704695693681508497384379371305208工程2:化合物ii15j化合物ii61b→化合物II61化合物ii15j153g10mmolと化合物ii61b551mg10mmolから実施例123工程1と同様にして化合物II61を白色粉末として得た。収量540mg1HNMRδ781756707700696585526526514498398357332321221151150MS76144元素分析:C30H28ClN8O10S2Na61H2O計算値:C4035H454Cl397N1255S718Na257実験値:C4032H452Cl423N1255S721Na233実施例127化合物II-62の合成工程1:化合物ii3a化合物ii61b→化合物II62化合物ii3a153g10mmolと化合物ii61b551mg10mmolから実施例123工程1と同様にして化合物II62を白色粉末として得た。収量232mg1HNMRδ779756708701698582523516501494400354331325273271222MS79142元素分析:C30H25ClN8O12S2Na270H2O計算値:C3749H409Cl369N1166S667Na478実験値:C3748H416Cl374N1166S677Na462実施例128化合物II-63の合成工程1:化合物ii63a化合物ii2c→化合物ii63b→化合物II63化合物ii2c551mg10mmolのN,N-ジメチルアセトアミド2mL溶液を15°Cまで冷却した後、化合物ii63a897mg10mmolを加え、減圧脱気した。ヨウ化ナトリウム300mg20mmolを加え、15°Cで6時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド40mLを加えた後、40°Cに冷却し、三臭化リンを加え、40°Cで30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii63bを褐色固体として得た。得られた化合物ii63bは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物ii63b全量をジクロロメタンに溶解させ、40°Cまで冷却した後、アニソールと2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、30°Cで30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に付着した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せHP20SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画に02規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH60に調整した後、ドライアイス一片を加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II63を白色粉末として得た。収量256mg1HNMRδ691686589537461423410392349309281271257242218155154MS77955元素分析:C31H34ClN8O10S2Na83H2O計算値:C3916H536Cl373N1179S675Na242実験値:C3901H531Cl386N1190S679Na260実施例129化合物II-64の合成工程1:化合物ii63a化合物ii64a→化合物II64化合物ii63a153g10mmolと化合物ii64a551mg10mmolから実施例128工程1と同様にして化合物II64を白色粉末として得た。収量186mg1HNMRδ708677590537463423410393350310280268259240218155154MS76357元素分析:C31H34FN8O10S2Na71H2O計算値:C4080H532F208N1228S703Na252実験値:C4072H540F213N1250S706Na261実施例130化合物II-65の合成工程1:化合物ii63a化合物ii39f→化合物II65化合物ii63a153g10mmolと化合物ii39f551mg10mmolから実施例128工程1と同様にして化合物II65を白色粉末として得た。収量298mg1HNMRδ690680589537412397347223154153MS73357元素分析:C30H35N8O10S2Na71H2O計算値:C4082H562N1269S727Na260実験値:C4066H544N1292S744Na289実施例131化合物II-66の合成工程1:化合物ii64a化合物ii39d→化合物II66化合物ii63a153g10mmolと化合物ii39d551mg10mmolから実施例128工程1と同様にして化合物II66を白色粉末として得た。収量254mg1HNMRδ715651588535409394343221154153MS73553元素分析:C29H33N8O11S2Na68H2O計算値:C3961H534N1274S729Na261実験値:C3964H525N1258S736Na260実施例132化合物II-67の合成工程1:化合物ii63a化合物ii40a→化合物II67化合物ii63a153g10mmolと化合物ii40a551mg10mmolから実施例128工程1と同様にして化合物II67を白色粉末として得た。収量240mg1HNMRδ684677589537462422409392349309281270256239222217155154MS75959元素分析:C32H37N8O10S2Na88H2O計算値:C4092H586N1193S683Na245実験値:C4089H563N1179S691Na268実施例133化合物II-68の合成工程1:化合物ii63a化合物ii42a→化合物II68化合物ii63a153g10mmolと化合物ii42a551mg10mmolから実施例128工程1と同様にして化合物II68を白色粉末として得た。収量244mg1HNMRδ725654591537463426409392348310280271257242212156154MS76155元素分析:C31H35N8O11S2Na64H2O計算値:C4146H536N1248S714Na256実験値:C4141H516N1252S723Na272実施例134化合物III-1の合成工程1:化合物iii-1a→化合物iii-1b→化合物iii-1c→化合物iii-1e水素化アルミニウムリチウム1817g479mmolをテトラヒドロフラン50mLにけん濁させ、既知化合物iii1a16741676を注意深く加えた。反応液を6時間加熱還流した。反応液を0°Cに冷却し、硫酸ナトリウム10水和物20gを注意深く加え、室温で2時間撹拌した。けん濁液をろ過し、溶媒を減圧下留去し化合物iii1b406gを得た。得られた化合物iii1bをメタノール20mLと酢酸20mLに溶解させ、20水酸化パラジウム056gを加え水素雰囲気下で1日撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮し化合物iii1cを得た。化合物iii1cをテトラヒドロフランに溶解させトリエチルアミン、次いで化合物iii1dを加え室温で撹拌した。反応液に精製水を加え、水層を2molL水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を精製水、ついで飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過で除去し、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物iii1eを得た。1HNMRδ937738721698680506492463455379275267218202172157工程2:化合物iii-1e→化合物III-1化合物iii1eと化合物iii1fを用いて実施例128工程1と同様の方法を用いて目的化合物III1を得た。収量:650mgMS778431HNMRδ699695684590538448440406385350309300246163147元素分析:計算値C4379H501N1117Cl404S731Na262実験値C4376H498N1101Cl413S715Na301実施例135化合物III-2の合成工程:化合物iii-2a→化合物iii-2b→化合物III-2化合物iii2aと化合物iii2bを用いて実施例128、工程1と同様の方法で化合物III2を得た。収量:247mgMS808381HNMRδ703697688584535499488443405389355306276264254241163152元素分析計算値C4010H461N1023Cl370S669Na480実験値C3990H443N1025Cl355S683Na510実施例136化合物III-3の合成工程1:化合物iii-3a化合物iii-3b→化合物iii-3c→化合物iii-3d化合物iii3a819g148mmolの酢酸エチル84mL溶液に化合物iii3b701g155mmolを加えた後、-40°Cまで冷却した。ジクロロリン酸フェニル332mL222mmolをゆっくりと加えた後、N-メチルモルホリン651mL592mmolを25分間かけて滴下した。-40°Cで15時間攪拌した後、反応混合物に02規定塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、5重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物iii3cを黄色フォームとして得た。得られた化合物iii3cは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物iii3c全量の塩化メチレン溶液を-40°Cまで冷却した後、m-クロロ過安息香酸の塩化メチレン溶液を30分間かけて滴下した。-40°Cで30分間攪拌した後、15チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下で塩化メチレンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、5重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物iii3dを白色フォームとして得た。収量:129g1HNMRδ099153240228335376417458477496621696698711747807824工程2:化合物iii-3d化合物iii-3e→化合物iii-3f→化合物III-3化合物iii3e551mg10mmolのN,N-ジメチルアセトアミド2mL溶液を15°Cまで冷却した後、化合物iii3d105g10mmolを加え、減圧脱気した。ヨウ化ナトリウム300mg20mmolを加え、15°Cで6時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド40mLを加えた後、-40°Cに冷却し、三臭化リンを加え、-40°Cで30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物iii3fを褐色固体として得た。得られた化合物iii3fは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物iii3f全量をジクロロメタンに溶解させ、-40°Cまで冷却した後、アニソールと2molL塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、0°Cで30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、および少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に付着した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せ、HP20SS樹脂を加え、アセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画に02規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH60に調整した後、ドライアイス一片を加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物III3を白色粉末として得た。収量:369mg1HNMRδ698693688588536462435422408392348309279273250241219213100MS79248元素分析C33H37ClN7O10S2Na59計算値C4306H534Cl385N1065S697Na250実験値C4298H521Cl390N1068S714Na252実施例138化合物III-5の合成工程1:化合物iii-5a→化合物iii-5c化合物iii5a0700g328mmolを上記に記載された方法と同様に処理することで、化合物iii5cを得た。1HNMRδ738733699681507494383380341309302268260192162工程2:化合物iii-5d→化合物III-5化合物iii5d0900g113mmolを上記に記載された方法と同様に処理することで、化合物III5を得た。収量:0045gMS778311HNMRδ698693684589537472415403369349344243204152150元素分析:C31H30FN7Na2O12S27101計算値C4124H515Cl377N1042S682Na318実験値C4112H504Cl382N1050S707Na335実施例139化合物III-6の合成工程1:化合物iii-6a→化合物iii-6b化合物iii6aをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させた後、炭酸カリウム塩化p-メトキシベンジルとヨウ化ナトリウムを順に加え、70°Cで2時間攪拌した。さらに炭酸カリウム塩化p-メトキシベンジルを順に加え、70°Cで2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルで結晶化させ、化合物iii6bを得た。収量:263g1HNMRδ732735717712701687675524504494382380378工程2:化合物iii-6b→化合物iii-6c化合物iii6bのテトラヒドロフラン/メタノール溶液に、8規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、70°Cで2時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水溶液を加え、減圧下濃縮した後、析出した結晶をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物iii6cを得た。収量:169g1HNMRδ742732727720709696684510489377374工程3:化合物iii-6d化合物iii-6c→化合物iii-6e化合物iii6cをジクロロメタンに懸濁させた後、氷冷下1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を順に加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下、化合物iii6dを加え、室温で3時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物iii6eを得た。収量:123g1HNMRδ822742729722711696683510493376373330244238160工程4:化合物iii-6f化合物iii-6e→化合物III-6化合物iii6fのN,N-ジメチルアセトアミド溶液にヨウ化ナトリウムを加え、室温で5分間攪拌した。0°Cまで冷却した後、化合物iii6eを加えた後、0~10°Cで6時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミドを加えた後、40°Cに冷却し、三臭化リンを加え、-40°Cで30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物iii6gを黄色固体として得た。得られた化合物iii6gは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物iii6g全量を塩化メチレンに溶かし、-40°Cまで冷却した後、アニソールと2molL塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、0°Cで1時間攪拌した。反応液を水、2規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液に02molL水酸化ナトリウム水溶液をpH60まで加えた後、ドライアイスを1欠片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物III6を淡黄色粉末として得た。収量:3974mg1HNMRδ727708698682588536413398393387378369346223151149元素分析C30H34N7O10S2Na73021計算値C4082H553N1103S721Na313実験値C4071H543N1119S747Na312実施例140化合物III-7の合成工程1:化合物iii-7a化合物iii-7b→化合物iii-7c化合物iii7bをジクロロメタンに溶解させた後、氷冷下1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を順に加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下、化合物iii7aとジイソプロピルエチルアミンを加え、室温で3時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物iii7cを得た。収量:236g1HNMRδ822745733722713697683512497390377373286207199191176172150142工程2:化合物iii-7d化合物iii-7c→化合物III-7化合物iii7dと化合物iii7cを用いて上記と同様にして化合物III7を合成した。収量:5566mg1HNMRδ731707698683589538431411394351311283272261241219213152150元素分析C32H36N7O10S2Na57計算値C4425H550N1129S738Na265実験値C4428H552N1128S718Na252実施例141化合物III-8の合成工程1:化合物iii-8a化合物iii-8b→化合物III-8化合物iii8aと化合物iii8bを用いて化合物III8を上記と同様にして合成した。収量:4537mg1HNMRδ730709701688583534499495462430411404395390350311280272261239220214元素分析C32H334N7O12S2Na1667計算値C4134H507N1055S690Na396実験値C4136H500N1041S677Na395実施例142化合物III-9の合成工程1:化合物iii-9a→化合物iii-9bJMedChem19932439473955に記載された方法を参考に合成した化合物iii9aのテトラヒドロフラン溶液に、-78°Cにて167molLBuLi/ヘキサン溶液を加え、-78°Cで1時間攪拌した。-78°Cにて反応液にドライアイスを1欠片加え、室温で30分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水を加え分液した。得られた水層を酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ヘキサン/ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、濾取する事により化合物iii9bを得た。また、母液を濃縮することにより化合物iii9bを得た。得られた化合物iii9bは精製せずそのまま次の反応に用いた。工程2:化合物iii-9c化合物iii-9b→化合物iii-9d化合物iii9cおよび化合物iii9bを用い、化合物iii9dを上記と同様にして合成した。収量:803mg1HNMRδ800743735718517511387299214205186170165工程3:化合物iii-9e化合物iii-9d→化合物III-9化合物iii9eおよび化合物iii9dを用い、化合物III9を上記と同様にして合成した。収量:4988mg1HNMRδ702696589538429394351310281269260240221215152150元素分析C32H34F2N7O10S2Na8009計算値C4042H530F399N1028S673Na263実験値C4036H519F391N1041S693Na263実施例143化合物III-10の合成工程:化合物iii-10a化合物iii-10b→化合物III-10化合物iii10aおよび化合物iii10bを用い、化合物III10を上記と同様にして合成した。収量:5452mg1HNMRδ704698584535501495462426390350310280270261238221215元素分析C32H31F2N7O12S2Na2101013計算値C3687H494F363N937S613Na468実験値C3675H473F336N979S656Na469実施例144化合物III-11の合成工程1:化合物iii-11a→化合物iii-11bJChemSocPerkintrans1199512651271に記載された方法を参考に合成した化合物iii11aのジクロロメタン溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を-78°Cまで冷却した後、メタノールに加え、室温で1日間攪拌した後、さらに加熱還流下で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、化合物iii11bを得た。得られた化合物iii11bは精製せずそのまま次の反応に用いた。工程2:化合物iii-11b→化合物iii-11c得られた化合物iii11b全量をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させた後、炭酸カリウム塩化pメトキシベンジルとヨウ化ナトリウムを順に加え、70°Cで2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物iii11cを得た。収量:072g1HNMRδ734725705690696683504499385383380工程3:化合物iii-11c→化合物iii-11d化合物iii11cのテトラヒドロフラン/メタノール溶液に、8規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、70°Cで5時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水溶液を加え、減圧下濃縮した後、析出した結晶をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物iii11dを得た。収量:442mg1HNMRδ743726718697686513490377375工程4:化合物iii-11e化合物iii-11d→化合物iii-11f化合物iii11eおよび化合物iii11dを用い、化合物iii11fを上記と同様にして合成した。収量:600mg1HNMRδ814742722713697685511487386377374290211204172166161工程5:化合物iii-11g化合物iii-11f→化合物III-11化合物iii11gおよび化合物iii11f276mg0500mmolを用い、化合物III11を上記と同様にして合成した。収量:1806mg1HNMRδ699692686589538463429409394350311273283250236223218152150元素分析C32H35ClN7O10S2Na83計算値C4047H548Cl373N1032S675Na242実験値C4066H550Cl419N997S607Na209実施例145化合物III-12の合成工程1:化合物iii-12a化合物iii-12b→化合物III-12化合物iii12aと化合物iii12bを用いて目的化合物III12を上記と同様にして合成した。収量:302mg1HNMRδ702694690584534499491461429410403395389350310282269254235223218元素分析C32H321ClN7O12S2Na19108計算値C3679H518Cl339N939S614Na418実験値C3669H498Cl354N942S612Na411実施例146化合物III-13の合成工程1:化合物iii-13a→化合物iii-13bJMedChem199235466479に記載された方法を参考に合成した化合物化合物iii13aのメタノール溶液に対しアミド硫酸、水を加え氷冷下撹拌した。その溶液に亜塩素酸ナトリウムを加えた。氷冷下2時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウムの水溶液を加え、減圧下濃縮した後、析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、化合物iii13bを得た。収量:533g1HNMRδ738730390382工程2:化合物iii-13b→化合物iii-13c化合物iii13bを用い、化合物iii13cを上記と同様にして合成した。収量:571g工程3:化合物iii-13c→化合物iii-13d得られた化合物iii13c全量を用い、化合物iii13dを上記と同様にして合成した。収量:803g1HNMRδ736727723715693682510498388384380工程4:化合物iii-13d→化合物iii-13e化合物iii13dを用い、化合物iii13eを上記と同様にして合成した。収量:735g1HNMRδ753747731721699685520494378374工程5:化合物iii-13f化合物iii-13e→化合物iii-13g化合物iii13fおよび化合物iii13eを用い、上記と同様の方法で反応させた。ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、化合物iii13gを得た。収量:273g1HNMRδ815750745724705698687520492381377375307220200209191171166工程6:化合物iii-13h化合物iii-13g→化合物III-13化合物iii13hおよび化合物iii13g643mg1100mmolを用い、目的化合物III13を上記と同様にして合成した。収量:2435mg1HNMRδ706698678589537462421409393350310282271254235217211152150元素分析C33H35F3N7O10S2Na76計算値C4083H521F587N1010S661Na237実験値C4092H515F537N1008S650Na241実施例147化合物III-14の合成工程:化合物iii-14a化合物iii-14b→化合物III-14化合物iii14aと化合物iii14bを用いて目的化合物III14を上記と同様にして合成した。収量:312mg1HNMRδ709701684584534499493461422410403396389349310281270256223217211元素分析C33H324F3N7O12S2Na1679計算値C3889H477F559N962S629Na361実験値C3892H468F561N952S616Na362実施例148化合物III-15の合成工程1:化合物iii-15a→化合物iii-15c化合物iii15aのN,N-ジメチルアセトアミド溶液にヨウ化ナトリウムを加え室温で5分間撹拌した。反応溶液を0°Cに冷却した後、化合物iii15bを1時間かけて滴下し、炭酸水素ナトリウムを加え15°Cで1時間撹拌した。反応完結後、N,N-ジメチルホルムアミドを加え、-40°Cに冷却し、三臭化リンを加え1時間撹拌した。反応溶液を冷却した5亜硫酸水素ナトリウム水溶液3Lに加え、ろ過、水洗し、風乾した。工程2:化合物iii-15c→化合物III-15化合物iii15cの塩化メチレンにアニソールを加え-40°Cに冷却した。2molL塩化アルミニウムのニトロメタン溶液5mLを加え0°Cで50分間攪拌した。反応液に2molLHCl水溶液、アセトニトリルおよびジエチルエーテルを加えた。水層をジエチルエーテルで洗い、減圧濃縮した後、HP20SSカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル-002molL塩酸水溶液で溶離した。フラクションを減圧濃縮後、所望のフラクションを集め濃縮後、HP20SSカラムクロマトグラフィーに付し、再度アセトニトリル-水で溶出させた。所望のフラクションを集め02molLNaOH水溶液を加えpH6にしてナトリウム塩にし、フラクションを減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物III15を白色の非結晶性粉末として得た。収量:578mg741HNMRδ220480533537545560585588675676690693707元素分析:C30H29N8ClN8O10S2Na5802計算値:C4006H454Cl392N1238S708Na305実験値:C3995H427Cl420N1241S700Na328実施例149化合物III-16の合成化合物III16をマイナー成分として含む9:1の混合物III16を逆相HPLC分取精製し、凍結乾燥することによって化合物III16を得た。1HNMRδ151153218248296351386402425447457535589669673699本発明は、以下に示される式I-A、I-BおよびI-C:において、K、-E-D-およびCy部分が、以下の表1~表9のK1~K29、ED1~ED92、Cy1~Cy3から選ばれる組合せの化合物も包含する。KEDCy=、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、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