"下記式Iを有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。[式中、Yは、-C=O-および-CRR1-からなる群から選択され;Xは、-O-、-NH-、-NC1~C5アルキル-および-CRR6-からなる群から選択され;Zは、-C=O-、-SO2-および-C=N-R9-からなる群から選択され、R9は、H、-CNおよび1~11個のハロゲンで置換されていても良い-C1~C5アルキルからなる群から選択され;各Rは、H、-C1~C5アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択され、-C1~C5アルキルは1~11個のハロゲンで置換されていても良く;Bは、A1およびA2からなる群から選択され、A1は下記構造:を有し;R1およびR6は、それぞれH、-C1~C5アルキル、ハロゲンおよび-CR2nA2からなる群から選択され、-C1~C5アルキルは1~11個のハロゲンで置換されていても良く;R2は、H、-C1~C5アルキル、ハロゲン、A1および-CR2nA2からなる群から選択され、-C1~C5アルキルは1~11個のハロゲンで置換されていても良く;BおよびR2のうちの一つがA1であり;ならびにB、R1、R2およびR6のうちの一つがA2または-CR2nA2であることで、式Iの化合物が1個の基A1および1個の基A2を有しており;A3は、aフェニルおよびナフチルから選択される芳香環;b1~2個の二重結合を有していても良い5~7員の非芳香族シクロアルキル環に縮合したフェニル環;c独立にN、S、Oおよび-NO-から選択される1~4個のヘテロ原子を有し、ならびに1~3個の二重結合およびカルボニル基を有していても良い5~6員複素環であって、A3が結合するフェニル環へのA3の結合箇所が炭素原子であるもの;およびd独立にO、Nおよび-SOx-から選択される1~2個のヘテロ原子ならびに場合により1~2個の二重結合を有する5~6員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環であって、A3が結合するフェニル環へのA3の結合箇所が炭素原子であるものからなる群から選択され;A2は、aフェニルおよびナフチルから選択される芳香環;b1~2個の二重結合を有していても良い5~7員非芳香族シクロアルキル環に縮合したフェニル環;c独立にN、S、Oおよび-NO-から選択される1~4個のヘテロ原子を有し、ならびに1~3個の二重結合およびカルボニル基を有していても良い5~6員複素環;d独立にO、NおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子ならびに場合により1~2個の二重結合を有する5~6員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環;およびe1~3個の二重結合を有していても良い-C3~C8シクロアルキル環からなる群から選択され;A3およびA2はそれぞれ、独立にRaから選択される1~5置換基で置換されていても良く;各Raは、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、1~3個の二重結合を有していても良い-C3~C8シクロアルキル、-OC1~C6アルキル、-OC2~C6アルケニル、-OC2~C6アルキニル、1~3個の二重結合を有していても良い-OC3~C8シクロアルキル、-C=OC1~C6アルキル、-C=OC3~C8シクロアルキル、-C=OH、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-C=OSC1~C6アルキル、-OH、-NR3R4、-C=ONR3R4、-NR3C=OOC1~C6アルキル、-NR3C=ONR3R4、-SOxC1~C6アルキル、-SOyNR3R4、-NR3SOyNR3R4、ハロゲン、-CN、-NO2および独立にN、SおよびOから選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員複素環からなる群から独立に選択され;前記複素環は、カルボニル基を有していても良く、およびさらに1~3個の二重結合を有していても良く、Raが結合している環への前記複素環の結合箇所は炭素原子であり、前記複素環は、独立にハロゲン、-C1~C3アルキルおよび-OC1~C3アルキルから選択される1~5個の置換基で置換されていても良く、-C1~C3アルキルおよび-OC1~C3アルキルは1~7個のハロゲンで置換されていても良く;ここでRaが-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、1~3個の二重結合を有していても良い-C3~C8シクロアルキル、-OC1~C6アルキル、-OC2~C6アルケニル、-OC2~C6アルキニル、1~3個の二重結合を有していても良い-OC3~C8シクロアルキル、-C=OC1~C6アルキル、-C=OC3~C8シクロアルキル、-CO2C1~C6アルキル、-C=OSC1~C6アルキル、-NR3C=OOC1~C6アルキルおよび-SOxC1~C6アルキルからなる群から選択される化合物の場合、Raは1~15個のハロゲンで置換されていても良く、および独立にa-OH、b-CN、c-NR3R4、d1~3個の二重結合を有していても良く、ならびに1~15個のハロゲンで置換されていても良い-C3~C8シクロアルキル、e1~9個のハロゲンで置換されていても良く、ならびにまた独立に-OC1~C2アルキルおよびフェニルから選択される1~2個の置換基で置換されていても良い-OC1~C4アルキル、f1~3個の二重結合を有していても良く、ならびに1~15個のハロゲンで置換されていても良い-OC3~C8シクロアルキル、g-CO2H、h-C=OCH3、i1~9個のハロゲンで置換されていても良い-CO2C1~C4アルキルおよびj独立にハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3および-OCF3から選択される1~3個の基で置換されていても良いフェニルから選択される1~3置換基で置換されていても良く;ただし、BがA1であり、XおよびYが-CH2-であり、およびZが-C=O-であり、およびR2が4位に置換基Raを有するフェニルであり、Raが上記のように置換されていても良い-OC1~C6アルキルである場合、Raが上記のように置換されていても良い-OH、-OC1~C6アルキル、-OC2~C6アルケニル、-OC2~C6アルキニルおよび1~3個の二重結合を有していても良い-OC3~C8シクロアルキルから選択されるR2上の他のRa置換基が存在せず;nは、0または1であり;pは、0~4の整数であり;xは、0、1または2であり;yは、1または2であり;R3およびR4は、それぞれ独立にH、-C1~C5アルキル、-C=OC1~C5アルキルおよび-SOyC1~C5アルキルから選択され、-C1~C5アルキルは全ての場合1~11個のハロゲンで置換されていても良く;R5は、H、-OH、-C1~C5アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、-C1~C5アルキルは1~11個のハロゲンで置換されていても良い。]下記式Ia、IbおよびIdを有する化合物からなる群から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。Yが-CRR1-であり;RおよびR6がそれぞれ、Hおよび-C1~C5アルキルからなる群から独立に選択され、-C1~C5アルキルが1~11個のハロゲンで置換されていても良く;R1が、H、-C1~C5アルキルおよび-CR2nA2からなる群から選択され;-C1~C5アルキルが1~11個のハロゲンで置換されていても良く;BおよびR2のうちの一つがA1であり;ならびにB、R1およびR2のうちの一つがA2または-CR2nA2であることから、式Iの化合物が1個の基A1および1個の基A2を有しており;A3が、aフェニルおよびナフチルから選択される芳香環;b独立にN、S、Oおよび-NO-から選択される1~4個のヘテロ原子を有し、ならびに1~3個の二重結合およびカルボニル基を有していても良い5~6員複素環であって、A3が結合するフェニル環へのA3の結合箇所が炭素原子であるもの;およびc独立にO、Nおよび-SOx-から選択される1~2個のヘテロ原子ならびに場合により1~2個の二重結合を有する5~6員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環であって、A3が結合するフェニル環へのA3の結合箇所が炭素原子であるものからなる群から選択され;A2が、aフェニルおよびナフチルから選択される芳香環;b独立にN、S、Oおよび-NO-から選択される1~4個のヘテロ原子を有し、ならびに1~3個の二重結合およびカルボニル基を有していても良い5~6員複素環;c独立にO、NおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子ならびに場合により1~2個の二重結合を有する5~6員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環;およびd1~3個の二重結合を有していても良い-C3~C8シクロアルキル環からなる群から選択され;A3およびA2がそれぞれ、独立にRaから選択される1~4個の置換基で置換されていても良く;各Raが、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、1~3個の二重結合を有していても良い-C3~C8シクロアルキル、-OC1~C6アルキル、-C=OC1~C6アルキル、-C=OH、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OH、-NR3R4、-NR3C=OOC1~C6アルキル、-SOxC1~C6アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2ならびに独立にN、SおよびOから選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環が、カルボニル基を有していても良くおよび1~3個の二重結合を有していても良く、Raが結合している環への前記複素環の結合箇所が炭素原子であり、前記複素環が、独立にハロゲン、-C1~C3アルキルおよび-OC1~C3アルキルから選択される1~5個の置換基で置換されていても良く、-C1~C3アルキルおよび-OC1~C3アルキルが1~7個のハロゲンで置換されていても良く;Raが-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、1~3個の二重結合を有していても良い-C3~C8シクロアルキル、-OC1~C6アルキル、-C=OC1~C6アルキル、-CO2C1~C6アルキル、-NR3C=OOC1~C6アルキルおよび-SOxC1~C6アルキルからなる群から選択される化合物の場合、Raが1~15個のハロゲンで置換されていても良く、およびa-OH、b-NR3R4、c1~9個のハロゲンで置換されていても良く、および独立に-OC1~C2アルキルおよびフェニルから選択される1~2置換基で置換されていても良い-OC1~C4アルキルおよびd独立にハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3および-OCF3から選択される1~3個の基で置換されていても良いフェニルから選択される1個の置換基で置換されていても良く;ただし、BがA1であり、ならびにXおよびYが-CH2-であり、およびZが-C=O-であり、およびR2が4位に置換基Raを有するフェニルであり、Raが上記のように置換されていても良い-OC1~C6アルキルである場合、Raが-OHまたは上記のように置換されていても良い-OC1~C6アルキルであるR2上の他のRa置換基が存在せず;pが0~2の整数であり;R3およびR4が、それぞれ独立にHおよび-C1~C5アルキルから選択され、-C1~C5アルキルがいずれの場合も1~11個のハロゲンで置換されていても良く;およびR5が、H、-OHおよび-C1~C5アルキルからなる群から選択され、-C1~C5アルキルが1~11個のハロゲンで置換されていても良い請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。Yが、-CRR1-であり;Zが、-C=O-、-SO2-および-C=N-R9-からなる群から選択され、R9がH、-CNおよびCH3からなる群から選択され;各Rが、HおよびC1~C2アルキルからなる群から独立に選択され;R6が、Hおよび-C1~C3アルキルからなる群から選択され、C1~C3アルキルが1~5個のハロゲンで置換されていても良く;R1が、H、-C1~C3アルキルおよび-CR2nA2からなる群から選択され、-C1~C3アルキルが1~5個のハロゲンで置換されていても良く;R2が、H、-C1~C3アルキル、A1および-CR2nA2からなる群から選択され、-C1~C3アルキルが1~5個のハロゲンで置換されていても良く;BおよびR2のうちの一つがA1であり;ならびにB、R1およびR2のうちの一つがA2または-CR2nA2であることから、式Iの化合物が1個の基A1および1個の基A2を有しており;A3が、aフェニル;b独立にN、S、Oおよび-NO-から選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員芳香族複素環であって、A3が結合するフェニル環へのA3の結合箇所が炭素原子であるもの;およびc独立にO、Nおよび-SOx-から選択される1~2個のヘテロ原子を有する5員芳香族複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環であって、A3が結合するフェニル環へのA3の結合箇所が炭素原子であるものからなる群から選択され;A2が、aフェニル;b独立にN、S、Oおよび-NO-から選択される1~4個のヘテロ原子を有し、ならびにまた1~3個の二重結合を有していても良い5~6員複素環;c独立にO、NおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環;およびd-C5~C6シクロアルキル環からなる群から選択され;A3およびA2がそれぞれ、独立にRaから選択される1~4個の置換基で置換されていても良く;各Raが、-C1~C4アルキル、-C2~C4アルケニル、シクロプロピル、-OC1~C2アルキル、-C=OC1~C2アルキル、-C=OH、-CO2C1~C4アルキル、-OH、-NR3R4、-NR3C=OOC1~C4アルキル、-SOxC1~C2アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2ならびに独立にN、SおよびOから選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員複素環からなる群から独立に選択され、Raが結合している環への前記複素環の結合箇所が炭素原子であり、前記複素環が、独立にハロゲンから選択される1~5個の置換基で置換されていても良く;Raが-C1~C4アルキル、-C2~C4アルケニル、-OC1~C2アルキル、-C=OC1~C2アルキル、-CO2C1~C4アルキル、-NR3C=OOC1~C4アルキルおよび-SOxC1~C2アルキルからなる群から選択される化合物の場合、Raのアルキル基が1~5個のハロゲンで置換されていても良く、およびa-OH、b-NR3R4、c1~3個のフッ素原子で置換されていても良く、ならびに1個のフェニル基で置換されていても良い-OCH3およびd独立にハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3および-OCF3から選択される1~3個の基で置換されていても良いフェニルから選択される1個の置換基で置換されていても良く;ただし、BがA1であり、ならびにXおよびYが-CH2-であり、およびZが-C=O-であり、およびR2が4位に置換基Raを有するフェニルであり、Raが上記のように置換されていても良い-OC1~C2アルキルである場合、Raが-OHまたは上記のように置換されていても良い-OC1~C2アルキルであるR2上の他のRa置換基が存在せず;pが0~2の整数であり;およびR3、R4およびR5が、それぞれ独立にHおよび-C1~C3アルキルから選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。A3が、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、N-オキシド-ピリジル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾチエニル-S-オキシドおよびベンゾチエニル-S-ジオキシドからなる群から選択され;A2が、フェニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、N-オキシド-ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される請求項4に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。Xが、-O-、-NH-および-NC1~C3アルキル-からなる群から選択され;およびZが-C=O-である請求項5に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。A2およびA3がいずれもフェニルであり;およびRaが、1~5個のフッ素原子で置換されていても良く、ならびに-OHおよび-OCH3から選択される1個の基で置換されていても良い-C1~C4アルキル;1~3個のフッ素原子で置換されていても良い-OC1~C2アルキル;-C2~C4アルケニル;1個の基-NR3R4で置換されている-C1~C2アルキル;-C1~C2アルキル-O-C1~C2アルキル-フェニル;シクロプロピル;-C=OH;-OH;-NR3R4;-SOxC1~C2アルキル;ハロゲン;-CN;-NO2;およびC1~C2アルキルで置換されていても良い1~2個の酸素原子を有する5~6員複素環からなる群から選択され;請求項4に記載のものと同じ但し書きが有効である請求項4に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。下記式Iiを有する請求項7に記載のまたは該化合物の製薬上許容される塩[式中、R7は、Clおよび-CF3からなる群から選択され;各Rbは、-C1~C3アルキル、-OCH3およびFからなる群から独立に選択され;R1は、Hおよび-C1~C2アルキルからなる群から選択され;Rcは、ハロゲン、-CH3-CF3および-CNからなる群から選択され;qは、2または3であり;およびtは、0~2の整数である。]。下記式Ijを有する請求項7に記載のまたは該化合物の製薬上許容される塩[式中、R7は、Clおよび-CF3からなる群から選択され;各Rbは、-C1~C3アルキル、-OCH3およびFからなる群から独立に選択され;R1は、Hおよび-C1~C2アルキルからなる群から選択され;Rcは、ハロゲン、-CH3-CF3および-CNからなる群から選択され;qは、2または3であり;およびtは、0~2の整数である。]。A3が、1~4個の置換基Raで置換されていても良いフェニルであり、Raが、独立に-C1~C5アルキル、-OC1~C3アルキル、-CO2C1~C3アルキル、-CO2H、ハロゲン、-NR3R4、-C=OC1~C3アルキル、-C=OH、-C=ONR3R4、-SC1~C3アルキル、-C2~C3アルケニル、-CN、-NO2および1,2,4-オキサジアゾリルから選択され、-C1~C3アルキルおよび-C1~C5アルキルがいずれの場合も、独立に1~5個のハロゲンおよび1個の-OH基から選択される1~6個の置換基で置換されていても良く;および-C2~C3アルケニルが1~3個のハロゲンで置換されていても良く;A2が、フェニル、シクロヘキシルおよび独立にO、N、Sおよび-NO-から選択される1~2個のヘテロ原子を有しならびに1~3個の二重結合を有していても良い複素環式の5~6員環からなる群から選択され、A2が、独立に-C1~C4アルキル、-OC1~C3アルキル、-NO2、-CN、-SOxC1~C3アルキル、-NHSO2C1~C3アルキル、-NR3R4、-NR3C=OR4、-C2~C3アルケニル、-C=ONR3R4、ハロゲンおよびピリジルから選択される1~2個の置換基で置換されていても良く、C1~C3アルキル、C1~C4アルキルおよびC2~C3アルケニルがいずれの場合も1~3個のハロゲンで置換されていても良く;ただし、BがA1であり、ならびにXおよびYが-CH2-であり、およびZが-C=O-であり、およびR2が4位に置換基Raを有するフェニルであり、Raが上記のように置換されていても良い-OC1~C3アルキルである場合、Raが上記のように置換されていても良い-OC1~C3アルキルであるR2上の他のRa置換基が存在せず;R3およびR4が、それぞれ独立にHおよび-C1~C3アルキルから選択され;およびpが0~2である請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。A1が、であり;R7およびR8がそれぞれ、H、ハロゲン、-NR3R4、-C1~C3アルキル、-OC1~C3アルキル、-CN、-NO2およびピリジルからなる群から独立に選択され、C1~C3アルキルがいずれの場合も、1~3個のハロゲンで置換されていても良く;およびA2が、フェニル、ピリジルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、A2が、独立に-C1~C4アルキル、-OC1~C3アルキル、-NO2、-CNおよびハロゲンから選択される1~2個の置換基で置換されていても良く、C1~C4アルキルおよびC1~C3アルキルがいずれの使用においても1~3個のハロゲンで置換されていても良く、ただし、BがA1であり、ならびにXおよびYが-CH2-であり、およびZが-C=O-であり、およびR2が4位に置換基Raを有するフェニルであり、Raが1~3個のハロゲンで置換されていても良い-OC1~C3アルキルである場合、Raが1~3個のハロゲンで置換されていても良い-OC1~C3アルキルから選択されるR2上の他のRa置換基が存在しない請求項10に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。A1が、であり;R7が、H、ハロゲン、-NR3R4、-C1~C3アルキル、-OC1~C3アルキル、-CN、-NO2およびピリジルからなる群から選択され、C1~C3アルキルがいずれの場合も、1~3個のハロゲンで置換されていても良く;およびR8が、H、ハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3および-OCF3からなる群から選択される請求項11に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。下記化合物からなる群から選択される請求項4に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。下記式a~cを有する化合物からなる群から選択される請求項4に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。aRはからなる群から選択される。bRはからなる群から選択される。およびcRはからなる群から選択される。下記化合物からなる群から選択される請求項4に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。下記式aからkを有する化合物からなる群から選択される請求項4に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。a化合物1から6におけるA3、A2およびZはからなる群から選択される。bA3は、からなる群から選択される。c化合物1から6におけるA3およびA2は、からなる群から選択される。dRは、からなる群から選択される。eRはEtまたはn-Prである。;f化合物1から4におけるRおよびA3は、からなる群から選択される。gRは、からなる群から選択される。hA2は、からなる群から選択される。iRは、からなる群から選択される。jA3は、からなる群から選択される。並びにk化合物1から3におけるA3、R2およびR3は、からなる群から選択される。処置を必要とする患者でのアテローム性動脈硬化の治療方法であって、前記患者に対して治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、方法。処置を必要とする患者でのHDL-Cの上昇方法であって、前記患者に対して治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、方法。アテローム性動脈硬化治療用の医薬製造における請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、製薬上許容される担体ならびにiHMG-CoAレダクターゼ阻害薬;ii胆汁酸封鎖剤;iiiナイアシンおよび関連化合物;ivPPARα作働薬;vコレステロール吸収阻害薬;viアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼACAT阻害薬;viiフェノール系抗酸化剤;viiiミクロソームトリグリセリド転移タンパク質MTP/ApoB分泌阻害薬;ix抗酸化ビタミン類;x甲状腺ホルモン様物質;xiLDL低比重リポタンパク質受容体誘発剤;xii血小板凝集阻害薬;xiiiビタミンB12シアノコバラミンとも称される;xiv葉酸またはそれの製薬上許容される塩もしくはエステル;xvFXRおよびLXRリガンド;xviABCA1遺伝子発現を強化する薬剤;ならびにxvii回腸胆汁酸輸送剤からなる群から選択される1以上の有効成分を含む医薬組成物。本発明の化合物の多くが、下記に記載の式Iaによる構造を有するか、それの製薬上許容される塩である。本発明の化合物の多くが、下記式Ibの構造を有するか、それの製薬上許容される塩である。多くの他の化合物が、下記式Icの構造を有するか、それの製薬上許容される塩である。本発明のさらに他の化合物は、下記式Idによる構造を有するか、それの製薬上許容される塩である。式Iの化合物の1小群において、各Raは、-C1~C5アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、1~3個の二重結合を有していても良い-C3~C8シクロアルキル、-OC1~C6アルキル、-OC2~C6アルケニル、-OC2~C6アルキニル、1~3個の二重結合を有していても良い-OC3~C8シクロアルキル、-C=OC1~C6アルキル、-C=OC3~C8シクロアルキル、-C=OH、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-C=OSC1~C6アルキル、-NR3R4、-C=ONR3R4、-NR3C=OOC1~C6アルキル、-NR3C=ONR3R4、-SOxC1~C6アルキル、-SOyNR3R4、-NR3SOyNR3R4、ハロゲン、-CN、-NO2および独立にN、SおよびOから選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環はカルボニル基を有していても良く、1~3個の二重結合を有していても良く、結合している環への前記複素環の結合点は炭素原子であり、前記複素環は独立にハロゲン、-C1~C3アルキルおよび-OC1~C3アルキルから選択される1~5個の置換基で置換されていても良く、-C1~C3アルキルおよび-OC1~C3アルキルは1~7個のハロゲンで置換されていても良く;Raが-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、1~3個の二重結合を有していても良い-C3~C8シクロアルキル、-OC1~C6アルキル、-OC2~C6アルケニル、-OC2~C6アルキニル、1~3個の二重結合を有していても良い-OC3~C8シクロアルキル、-C=OC1~C6アルキル、-C=OC3~C8シクロアルキル、-CO2C1~C6アルキル、-C=OSC1~C6アルキル、-NR3C=OOC1~C6アルキルおよび-SOxC1~C6アルキルからなる群から選択される化合物の場合、Raは1~15個のハロゲンで置換されていても良く、独立にa-OH、b-CN、c-NR3R4、d1~3個の二重結合を有していても良く、1~15個のハロゲンで置換されていても良い-C3~C8シクロアルキル、e1~9個のハロゲンで置換されていても良く、独立に-OC1~C2アルキルから選択される1~2個の置換基で置換されていても良い-OC1~C4アルキル、f1~3個の二重結合を有していても良く、1~15個のハロゲンで置換されていても良い-OC3~C8シクロアルキル、g-CO2H、h-C=OCH3およびi1~9個のハロゲンで置換されていても良い-CO2C1~C4アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良く;ただし、BがA1であり、XおよびYが-CH2-であり、Zが-C=O-であり、R2が4位に置換基Raを有するフェニルであり、Raが1~11個のハロゲンで置換されていても良い-OC1~C6アルキルである場合、Raがいずれも上記のように置換されていても良い-OC1~C6アルキル、-OC2~C6アルケニル、-OC2~C6アルキニルおよび1~3個の二重結合を有していても良い-OC3~C8シクロアルキルから選択されるR2上の他のRa置換基が存在しない。式I、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩の多くにおいて、A3は、1~4個の置換基Raで置換されていても良いフェニルであり;Raは独立に-C1~C5アルキル、-OC1~C3アルキル、-CO2C1~C3アルキル、-CO2H、ハロゲン、-NR3R4、-C=OC1~C3アルキル、-C=OH、-C=ONR3R4、-SC1~C3アルキル、-C2~C3アルケニル、-CN、-NO2および1,2,4-オキサジオアゾリルから選択され;-C1~C3アルキルおよび-C1~C5アルキルはいずれの場合も、独立に1~5個のハロゲンおよび1個の-OH基から選択される1~6個の置換基で置換されていても良く;-C2~C3アルケニルは1~3個のハロゲンで置換されていても良い。式I、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物ならびにそれらに製薬上許容される塩の多くで、A2は、フェニル、シクロヘキシルおよび独立にO、N、Sおよび-NO-から選択される1~2個のヘテロ原子を有し、1~3個の二重結合を有していても良い複素環5~6員環からなる群から選択され;A2は、独立に-C1~C4アルキル、-OC1~C3アルキル、-NO2、-CN、-S0xC1~C3アルキル、-NHSO2C1~C3アルキル、-NR3R4、-NR3C=OR4、-C2~C3アルケニル、-C=ONR3R4、ハロゲンおよびピリジルから選択される1~2個の置換基で置換されていても良く;C1~C3アルキル、C1~C4アルキルおよびC2~C3アルケニルはいずれの場合も、1~3個のハロゲンで置換されていても良く;ただし、式Iaの化合物に関して、BがA1であり、XおよびYが-CH2-であり、Zが-C=O-であり、R2がフェニルである場合、置換されていても良い-OC1~C3アルキルから選択されるR2上のRa基の数は0または1である。式I、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩の多くにおいて、R3およびR4は、それぞれ独立にHおよび-C1~C3アルキルから選択される。式I、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩の多くにおいて、pは0~2である。製薬上許容される塩を含む式Iの化合物の1小群において、A1は下記のものである。式中、R7およびR8はそれぞれH、ハロゲン、-NR3R4、-C1~C3アルキル、-OC1~C3アルキル、-CN、-NO2およびピリジル、からなる群から独立に選択され、C1~C3アルキルはいずれの場合も1~3個のハロゲンで置換されていても良い。式Iの化合物の小群では、A2はフェニル、ピリジルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され;A2は、独立に-C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、-NO2、-CNおよびハロゲンから選択される1~2個の置換基で置換されていても良く;いずれの使用においてもC1~C4アルキルは、1~3個のハロゲンで置換されていても良く;ただし、式Iの化合物に関して、BがA1であり、XおよびYがCH2であり、Zが-C=O-であり、R2がフェニルである場合、1~3個のハロゲンで置換されていても良い-OC1~C4アルキルから選択されるR2上のRa基の数は0または1である。他の小群では、A2は独立にハロゲン、-C1~C4アルキルおよび-CNから選択される1~2個の置換基で置換されていても良く;-C1~C4アルキルは、1~3個のハロゲンで置換されていても良い。製薬上許容される塩を含む上記の本発明の多くの実施形態において、A1は下記のものである。式中、R7はH、ハロゲン、-NR3R4、-C1~C3アルキル、-OC1~C3アルキル、-CN、-NO2およびピリジルから選択され;C1~C3アルキルはいずれの場合も1~3個のハロゲンで置換されていても良く;R8は、H、ハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3および-OCF3からなる群から選択される。本発明の多くの好ましい実施形態において、A3は、独立にC1~C4アルキル、OC1~C4アルキル、-CN、Cl、F、-C=OCH3、-CH=CH2、-CO2H、-CO2CH3、-S-CH3、-SOCH3、-SO2CH3および-C=ONR3R4から選択される1~3個の置換基で置換されたフェニルであり;C1~C4アルキルおよび-OC1~C4アルキルは1~5個のF置換基で置換されていても良く、1個の基-OHで置換されていても良い。他の実施形態において、A3は、Cl、F、-C1~C4アルキルおよび-OC1~C4アルキルからなる群から独立に選択される1~3個の置換基で置換されていても良いフェニルであり;-C1~C4アルキルおよび-OC1~C4アルキルは1~5個のFで置換されていても良い。Yの好ましいものは-CRR1-である。一部の実施形態において、RおよびR6はそれぞれ、Hおよび-C1~C5アルキルからなる群から独立に選択され;-C1~C5アルキルは1~11個のハロゲンで置換されていても良い。これら実施形態の小群において、R1はH、-C1~C5アルキルおよび-CR2nA2からなる群から選択され;-C1~C5アルキルは1~11個のハロゲンで置換されていても良い。これらにおいて、BおよびR2のうちの一つがA1であり;B、R1およびR2のうちの一つがA2または-CR2nA2であることから、式Iの化合物は1個の基A1および1個の基A2を有する。化合物の小群において、A3はaフェニルおよびナフチルから選択される芳香環;b独立にN、S、Oおよび-NO-から選択される1~4個のヘテロ原子を有し、1~3個の二重結合およびカルボニル基を有していても良い5~6員複素環A3が結合しているフェニル環へのA3の結合箇所は炭素原子である。;およびc独立にO、Nおよび-SOx-から選択される1~2個のヘテロ原子を有し、1~2個の二重結合を有していても良い5~6員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環A3が結合しているフェニル環へのA3の結合箇所は炭素原子である。からなる群から選択される。化合物の小群において、A2はaフェニルおよびナフチルから選択される芳香環;b独立にN、S、Oおよび-NO-から選択される1~4個のヘテロ原子を有し、1~3個の二重結合およびカルボニル基を有していても良い5~6員複素環;c独立にO、NおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を有し、1~2個の二重結合を有していても良い5~6員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環;d1~3個の二重結合を有していても良い-C3~C8シクロアルキル環からなる群から選択される。上記のA3およびA2の小群において、A3およびA2はそれぞれ、独立にRaから選択される1~4個の置換基で置換されていても良い。Raの1小群は、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、1~3個の二重結合を有していても良い-C3~C8シクロアルキル、-OC1~C6アルキル、-C=OC1~C6アルキル、-C=OH、-CO2H、-OH、-NR3R4、-NR3C=OOC1~C6アルキル、-SOxC1~C6アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2および独立にN、SおよびOから選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員複素環からなる群から独立に選択される置換基を有し;前記複素環は、カルボニル基を有していても良く、1~3個の二重結合を有していても良く;Raが結合している環への前記複素環の結合点は炭素原子であり;前記複素環は、独立にハロゲン、-C1~C3アルキルおよび-OC1~C3アルキルから選択される1~5個の置換基で置換されていても良く;-C1~C3アルキルおよび-OC1~C3アルキルは1~7個のハロゲンで置換されていても良く;Raが-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、1~3個の二重結合を有していても良い-C3~C8シクロアルキル、-OC1~C6アルキル、-C=OC1~C6アルキル、-CO2C1~C6アルキル、-NR3C=OOC1~C6アルキルおよび-SOxC1~C6アルキルからなる群から選択される化合物において、Raは1~15個のハロゲンで置換されていても良く、a-OH、b-NR3R4、c1~9個のハロゲンで置換されていても良く、独立に-OC1~C2アルキルおよびフェニルから選択される1~2個の置換基で置換されていても良い-OC1~C4アルキルおよびd独立にハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3および-OCF3から選択される1~3個の基で置換されていても良いフェニルから選択される1個の置換基で置換されていても良く;ただし、BがA1であり、XおよびYが-CH2-であり、Zが-C=O-であり、R2が4位に置換基Raを有するフェニルであり、Raが上記のように置換されていても良い-OC1~C6アルキルである場合、Raが-OHまたは上記のように置換されていても良い-OC1~C6アルキルであるR2上の他のRa置換基が存在しない。化合物の小群において、nは0~2の整数である。他の小群では、nは1または2である。独立の小群において、R3およびR4は、それぞれ独立にHおよび-C1~C5アルキルから選択され;-C1~C5アルキルはいずれの場合も、1~11個のハロゲンで置換されていても良い。他の独立の小群では、R3およびR4はそれぞれ独立にHおよび-C1~C3アルキルから、またはHおよび-C1~C2アルキルから選択される。式Iの小群において、Zは-C=O-、-SO2-および-C=N-R9-からなる群から選択され;R9はH、-CNおよびCH3からなる群から選択される。Zの好ましいものは-C=O-である。独立の小群において、R5はH、-OHおよび-C1~C5アルキルからなる群から選択され;-C1~C5アルキルは1~11個のハロゲンで置換されていても良い。他の小群では、R5はHおよび-C1~C3アルキルから、またはHおよび-C1~C2アルキルから選択される。一部の小群において、各RはHおよびC1~C3アルキルからなる群から独立に選択される。他の群では、RはHおよびC1~C2アルキルから選択される。他の群では、RはHまたはCH3である。一部の小群では、R6はHおよび-C1~C3アルキルからなる群から選択され;C1~C3アルキルは1~5個のハロゲンで置換されていても良い。他の小群では、R6はHおよびC1~C2アルキルから選択される。他の群では、R6はHまたはCH3である。一部の小群では、R1はH、-C1~C3アルキルおよび-CR2nA2からなる群から選択され;-C1~C3アルキルは1~5個のハロゲンで置換されていても良く;R2はH、-C1~C3アルキル、A1および-CR2nA2からなる群から選択され、-C1~C3アルキルは1~5個のハロゲンで置換されていても良く、R6はHまたはアルキルである。これらの小群において、BおよびR2のうちの一つがA1であり、B、R1およびR2のうちの一つがA2または-CR2nA2であることから、式Iの化合物は1個の基A1および1個の基A2を有する。化合物の小群において、A3はaフェニル;b独立にN、S、Oおよび-NO-から選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員芳香族複素環A3が結合しているフェニル環へのA3の結合箇所は炭素原子である。;およびc独立にO、Nおよび-SOxから選択される1~2個のヘテロ原子を有する5員芳香族複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環A3が結合しているフェニル環へのA3の結合箇所は炭素原子である。からなる群から選択される。小群において、A2は、aフェニル;b独立にN、S、Oおよび-NO-から選択される1~4個のヘテロ原子を有し、1~3個の二重結合を有していても良い5~6員複素環;c独立にO、NおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する5員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環;およびd-C5~C6シクロアルキル環から選択される。多くの化合物において、A3およびA2はそれぞれ、独立にRaから選択される1~4個の置換基で置換されていても良い。各種小群において、A3は1~3個の置換基Raまたは2~3個の置換基Raで置換されていても良い。各種小群において、A2は1~3個の置換基Raまたは1~2個の置換基Raで置換されていても良い。多くの場合、A2は2個の置換基Raまたは2~3個の置換基Raで置換されている。多くの化合物において、A3はフェニル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、N-オキシド-ピリジル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾチエニル-S-オキシドおよびベンゾチエニル-S-ジオキシドからなる群から選択される。多くの化合物において、A2はフェニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、N-オキシド-ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。一部の小集合において、Raは-C1~C4アルキル、-C2~C4アルケニル、シクロプロピル、-OC1~C2アルキル、-C=OC1~C2アルキル、-C=OH、-CO2C1~C4アルキル、-OH、-NR3R4、-NR3C=OOC1~C4アルキル、-SOxC1~C2アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2および独立にN、SおよびOから選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員複素環からなる群から選択され;Raが結合している環への前記複素環の結合箇所は炭素原子であり;前記複素環は独立にハロゲンから選択される1~5個の置換基で置換されていても良く;Raが-C1~C4アルキル、-C2~C4アルケニル、-OC1~C2アルキル、-C=OC1~C2アルキル、-CO2C1~C4アルキル、-NR3C=OOC1~C4アルキルおよび-SOxC1~C2アルキルからなる群から選択される化合物の場合、Raのアルキル基は1~5個のハロゲンで置換されていても良く、a-OH、b-NR3R4、c1~3個のフッ素原子で置換されていても良く、1個のフェニル基で置換されていても良い-OCH3およびd独立にハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3および-OCF3から選択される1~3個の基で置換されていても良いフェニルから選択される1個の置換基で置換されていても良く;ただし、BがA1であり、XおよびYが-CH2-であり、Zが-C=O-であり、R2が4位に置換基Raを有するフェニルであり、Raが上記のように置換されていても良い-OC1~C6アルキルである場合、Raが-OHまたは上記のように置換されていても良い-OC1~C6アルキルから選択されるR2上の他のRa置換基が存在しない。好ましい小集合において、Xは-O-、-NH-および-NC1~C3アルキル-からなる群から選択される。Xはまた、-O-、-NH-および-NCH3からなる群から選択されて良い。非常に好ましい小集合では、XはOである。多くの小集合において、Zは-C=O-である。化合物の好ましい小群は、製薬上許容される塩を含めて下記式Ieを有する。式Ieの化合物において、Xは-O-、-NH-、-NC1~C5アルキル-および-CH2-からなる群から選択され;Zは、-C=O-、-SO2-および-C=N-R9-からなる群から選択され、R9はH、-CNおよび1~11個のハロゲンで置換されていても良いC1~C5アルキルからなる群から選択され;各Rは、Hおよび-CH3からなる群から独立に選択され;Bは、A1およびA2からなる群から選択され、A1は下記構造:を有し;R1は、H、-C1~C5アルキルおよび-CR2nA2からなる群から選択され;-C1~C5アルキルは1~11個のハロゲンで置換されていてもく;R2は、H、-C1~C5アルキル、A1および-CR2nA2からなる群から選択され;-C1~C5アルキルは1~11個のハロゲンで置換されていても良く;BおよびR2のうちの一つがA1であり;B、R1およびR2のうちの一つがA2または-CR2nA2であることから、式Ieの化合物は1個の基A1および1個の基A2を有し;A2は、フェニル、シクロヘキシルおよびピリジルからなる群から選択され;A2は、独立にハロゲン、-C1~C4アルキルおよび-CNから選択される1~2個の置換基で置換されていても良く;-C1~C4アルキルは1~3個のハロゲンで置換されていても良く;各Raは、-C1~C3アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択され;-C1~C3アルキルは1~3個のハロゲンで置換されていても良く;各Rbは、Cl、F、-C1~C4アルキルおよび-OC1~C4アルキルからなる群から独立に選択され;-C1~C4アルキルおよび-OC1~C4アルキルは1~5個のFで置換されていても良く;nは、0または1であり;pは、0~2の整数であり;qは、0~3の整数である。式Ieを有する化合物の小集合には、下記式If、IgおよびIhの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩が含まれる。式If、IgおよびIhの化合物において、R1およびR2は、それぞれ独立にHおよび-C1~C5アルキルから選択され;-C1~C5アルキルは1~11個のハロゲンで置換されていても良い。他の基は前記で定義の通りである。上記の化合物の小集合において、A2はフェニル、シクロヘキシルおよびピリジルからなる群から選択されても良く;A2は、独立にハロゲン、-CH3-CF3および-CNから選択される1~2個の置換基で置換されていても良い。上記の化合物の小集合において、各Raは独立に-CF3およびClからなる群から選択される。上記の化合物の小集合において、各Rbは-C1~C3アルキル、-OCH3およびFからなる群から独立に選択される。上記の化合物の小集合において、R1およびR2はそれぞれ、Hおよび-C1~C2アルキルからなる群から独立に選択される。上記の化合物の小集合において、Xは-O-、-NH-、-NCH3-および-CH2-から選択される。上記の化合物の小集合において、Zは-C=O-、-SO2-および-C=N-CN-からなる群から選択される。上記の化合物の小集合において、pは1である。上記の化合物の小集合において、qは2または3である。前記で定義の化合物の1小集合は、下記式Iiのを有する化合物およびそれの製薬上許容される塩である。式Iiにおいて、R7はClおよび-CF3からなる群から選択され;Rcは、ハロゲン、-CH3、-CF3および-CNからなる群から選択され;tは0~2の整数である。他の基は前記で定義の通りである。前記で定義の化合物の1小集合は、下記式Ijを有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む。式Iiにおいて、R7はClおよび-CF3からなる群から選択され;Rcは、ハロゲン、-CH3、-CF3および-CNからなる群から選択され;tは、0~2の整数である。他の基は前記で定義の通りである。定義Acは、CH3C=O-であるアセチルである。アルキルは、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシおよびアルカノイルなどの接頭語アルクを有する他の基も、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-およびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。アルキレン基は、単官能性ではなく二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン-CH2-は相当するアルキレン基である。アルケニルは、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1-プロペニル、2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニルなどがある。アルキニルは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、3-メチル-1-ペンチニル、2-ヘプチニルなどがある。シクロアルキルは、別段の断りがない限り、炭素原子3~8個を有する飽和炭素環を意味する例えば、シクロアルキルは1以上の二重結合を有すると定義することができる。。その用語は、アリール基に縮合したシクロアルキル環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。シクロアルケニルは、1個もしくは2個の二重結合を有する非芳香族炭素環を意味する。置換基もしくはある構造中の基を説明するのに用いられる場合のアリールおよびアリーレンは、単環式もしくは二環式の化合物であって、それらの環が芳香族であり、炭素環原子のみを有するものを意味する。アリールという用語は、シクロアルキルもしくは複素環に縮合しているアリール基も指すことができる。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルである。フェニルは通常、最も好ましいアリール基である。EDCは、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドである。複素環基、複素環および複素環式は、別段の断りがない限り、独立にN、SおよびOから選択される1~4個のヘテロ原子を有する完全もしくは部分飽和または芳香族の5~6員環を意味する。ベンゾ複素環は、それぞれO、NまたはSである1~2個のヘテロ原子を有する5~6員の複素環に縮合したフェニル環を表し、その複素環は飽和または不飽和であることができる。例としては、インドール、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフランおよびキノリンなどがある。DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンである。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。HOBTは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。IPACは酢酸イソプロピルである。Meはメチルを表す。ワインレブアミンは、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンである。医薬組成物での場合のような組成物という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分、ならびに2種類以上の前記成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または1以上の前記成分の解離から、または1以上の前記成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。置換基テトラゾールは、2H-テトラゾール-5-イル置換基およびそれの互変異体を意味する。光学異性体-ジアステレオマー-幾何異性体-互変異体式Iの化合物は、少なくとも1個の不斉中心を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Iの化合物のそのような全ての型の異性体およびそれら化合物の全ての混合物を含むものである。構造が立体化学的表現で示されている場合、エナンチオマー、ジアステレオ異性体ジアステレオマーが可能である。およびラセミ体を含むエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物など、他の立体化学構造も個別および集合的に含まれる。本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、EおよびZの両方の幾何異性体を含むことができる。本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体として存在する場合がある。例としては、ケト-エノール互変異体と称されるケトンおよびそれのエノール型がある。個々の互変異体およびそれらの混合物は式Iの化合物に包含される。1以上の不斉中心を有する式Iの化合物は、当業界で公知の方法によってジアステレオマー、エナンチオマーなどに分離することができる。あるいは、キラル中心を有するエナンチオマーおよび他の化合物は、光学的に純粋な原料および/または既知の立体配置の試薬を用いる立体特異的合成によって合成することができる。本明細書におけるビフェニル化合物およびビアリール化合物の中には、NMRスペクトラムにおいてアトロプ異性体回転異性体の混合物として観察されるものがある。個々のアトロプ異性体ならびに混合物は、本発明の化合物に包含される。塩製薬上許容される塩という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン塩、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、2級および3級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。本明細書で使用する場合、式Iの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むものであることは明らかであろう。代謝物-プロドラッグ治療上活性な代謝物は、それ自体が特許請求される発明の範囲に含まれるものであり、やはり本発明の化合物である。患者に投与されている間に、または患者に投与された後に、特許請求の化合物に変換される化合物であるプロドラッグも、本発明の化合物である。用途本発明の化合物は、CETPの強力な阻害薬である。従ってその化合物は、CETPの阻害薬によって治療される疾患および状態を治療する上で有用である。本発明の1態様は、治療上有効量の本発明の化合物を治療を必要とする患者に投与することでCETPを阻害することによって治療または予防可能な疾患もしくは状態を治療または発症リスク低下させる方法を提供する。患者はヒトもしくは哺乳動物であり、ヒトである場合が最も多い。治療上有効量とは、特定の疾患の治療において所望の臨床的結果を得る上で有効な化合物の量である。本発明によって治療可能であるか、本発明の化合物による治療の結果として患者において発症リスクを低下させ得る疾患もしくは状態には、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、高αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、アンギナ、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流損傷、血管形成再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満、内毒血症および代謝症候群などがある。本発明の化合物は、HDL-Cの上昇および/またはHDL-C/LDL-C比の上昇において特に有効であると予想される。HDL-CおよびLDL-Cにおけるこれらの変化は、アテローム性動脈硬化の治療、アテローム性動脈硬化発症の低減もしくは逆転、アテローム性動脈硬化の発症リスク低下、またはアテローム性動脈硬化の予防において有用なものとなり得る。投与および用量範囲哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるのには、いかなる好適な投与経路も使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Iの化合物は、経口投与される。使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与経路、治療対象の状態および治療対象の状態の重度によって変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に把握できるものである。式Iの化合物が適応である疾患の治療または予防を行う場合、本発明の化合物を動物もしくはヒトの体重1kg当たり約0.01mg~約100mgの1日用量で、好ましくは単一1日用量として、あるいは1日2~6回の分割用量で、あるいは徐放製剤で投与した場合に、満足な結果が得られる。70kgの成人の場合、総1日用量は約0.5mg~約500mgとなる。特に強力な化合物の場合、成人における用量は0.1mgという低いものであることができる。至適な治療応答を得るために、投与法を、この範囲内で、またはこの範囲外でも調節することができる。経口投与は通常、錠剤を用いて行われる。錠剤における用量の例には、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mgおよび500mgがある。医薬組成物本発明の別の態様は、式Iの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。製薬上許容される塩という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。医薬組成物は、プロドラッグまたはプロドラッグを投与する場合にはそれの製薬上許容される塩を含むこともできる。医薬組成物はまた、本質的に式Iの化合物および製薬上許容される担体からなり、他の治療成分を含まないものであることもできる。その組成物には、経口、直腸、局所、非経口皮下、筋肉および静脈など、眼球眼科、肺経鼻または口腔吸入または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、ある場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することがきる。実際の使用においては式Iの化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口静脈投与などなどの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。経口製剤用の組成物を得る場合、通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができる。あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合には、固体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも0.1の活性化合物を含むべきである。これら組成物における活性化合物のパーセントは当然のことながら変動し得るものであり、簡便には単位重量の約2~約60とすることができる。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液滴剤または噴霧剤として経鼻的に投与することもできる。錠剤、丸薬、カプセルなどには、トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;ならびにショ糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤を含有させることもできる。単位製剤がカプセルである場合、それには上記種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含有させることもできる。他の各種材料をコーティングとして存在させて、単位製剤の物理的形状を変えることができる。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップもしくはエリキシルには、有効成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー芳香もしくはオレンジ芳香などの芳香剤を含有させることができる。式Iの化合物はさらに、非経口投与することもできる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混和した水中で、これら活性化合物の液剤もしくは懸濁液を調製することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中の混合液で、分散液を調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これら製剤には保存剤を含有させて、微生物の成長を防止することができる。注射用に好適な医薬製剤には、無菌の水溶液もしくは分散液ならびに無菌注射液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉末などがある。いずれの場合も製剤は無菌とし、容易に注射できる程度の流動性でなければならない。その製剤は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物による汚染を起こさないように保存しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール例:グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール、それらの好適な混合液および植物油などを含む溶媒または分散媒とすることができる。併用療法本発明の化合物例:式IおよびIa~Ijは、やはり式Iの化合物が有用な疾患もしくは状態の治療もしくは改善において有用であることができる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Iの化合物と同時または順次に投与することができる。式Iの化合物を1以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Iの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Iの化合物と1以上の他薬剤を、異なった投与計画で投与する療法も含むものである。経口製剤を用いる場合、前記薬剤は単一の組み合わせ錠剤その他の経口製剤に組み合わせることができるか、またはそれらの薬剤を別個の錠剤その他の経口製剤として一緒に包装することができる。1以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物以外に、1以上の他の有効成分を含むものが含まれる。本発明の化合物例:式Iと併用投与でき、別個にまたは同じ医薬組成物で投与することができる他の有効成分の例には、iHMG-CoAレダクターゼ阻害薬一般的にはロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチンおよび他のスタチン類などのスタチン類、ii胆汁酸封鎖剤コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレスチド登録商標、ロコレストLoCholest;登録商標、iiiナイアシンならびにニコチニルアルコール、ニコチンアミドおよびニコチン酸またはそれの塩などの関連化合物ivゲムフィブロジルならびにクロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラートおよびエトフィブラートetofibrateなどのフェノフィブリン酸誘導体フィブリン酸化合物のようなPPARα作働薬、vスタノールエステル類、β-シトステロール、チクエシドなどのステロールグリコシド類;およびエゼチミベなどのアゼチジノン類等のコレステロール吸収阻害薬、viアバシミベおよびメリナミドなどアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼACAT阻害薬であって選択的ACAT-1およびACAT-2阻害薬および二重阻害薬を含むもの、viiプロブコールなどのフェノール系抗酸化剤、viiiミクロソームトリグリセリド転送タンパク質MTP/ApoB分泌阻害薬、ixビタミンCおよびEならびにβ-カロテンなどの抗酸化ビタミン類、x甲状腺ホルモン様物質、xiLDL低比重リポタンパク質受容体誘発剤、xii例えば糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリンなどの血小板凝集阻害薬、xiiiビタミンB12シアノコバラミンとも称される、xiv葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などのそれの製薬上許容される塩もしくはエステル、xv阻害薬および作働薬の両方を含むFXRおよびLXRリガンド、xviABCA1遺伝子発現を強化する薬剤ならびにxvii回腸胆汁酸輸送剤などの患者の脂質プロファイルを改善する他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。患者の脂質プロファイルの改善すなわち、HDL-Cの上昇およびLDL-Cの低下に用いられる本発明の化合物と併用可能な好ましい種類の治療化合物には、スタチン類およびコレステロール吸収阻害薬のうちの一方または両方などがある。特には好ましいものは、シンバスタチン、エゼチミベまたはシンバスタチンとエゼチミベの両方と本発明の化合物との組み合わせである。ロバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンおよびZD-4522などのシンバスタチン以外のスタチン類と本発明の化合物の組み合わせも好ましい。最後に、本発明の化合物は、糖尿病、高血圧および肥満などの他の疾患を治療する上で有用な化合物、ならびに他の抗アテローム性動脈硬化性化合物と併用することができる。そのような組み合わせを用いて、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化および異脂肪血症などの1以上の疾患または代謝症候群に関連する1以上の疾患を治療することができる。それらの組み合わせは、これら疾患の治療において相乗効果を示す可能性があることから、組み合わせを行わない場合には治療効果を得るには不十分であると考えられる用量などの低用量の有効成分を投与することが可能となり得る。本発明の化合物と併用で投与することができる有効成分の例には、aグリタゾン類および非グリタゾン類例:ピオグリタゾンpioglitazone、エングリタゾンenglitazone、MCC-555、ロシグリタゾンrosiglitazone、バラグリタゾンbalaglitazone、T-131、LY-300512およびLY-818などのPPARγ作働薬および部分作働薬;bメトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類;cタンパク質チロシンホスファターゼ-1BPTP-1B阻害薬;dビルダグリプチン、シタグリプチンおよびサクサグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼIVDP-IV阻害薬;e例えばインシュリンリスプロ、インシュリングラルギン、インシュリン亜鉛懸濁液および吸入インスリン製剤などのインシュリンまたはインシュリン模倣薬;fトルブタミド、グリピジド、グリメピリド、アセトへキサミド、クロルプロパミドおよび関連物などのスルホニル尿素類または関連物;gα-グルコシダーゼ阻害薬アカルボース、アジポシンadiposine;カミグリボース;エミグリテート;ミグリトール;ボグリボース;プラジミシン-Q;およびサルボスタチンなど;hムラグリタザールmuraglitazar、テサグリタザールtesaglitazar、ファルグリタザールfarglitazarおよびナベグリタザールnaveglitazarなどのPPARα/γ二重作働薬;iGW501516ならびにWO97/28149に開示のものなどのPPARδ作働薬;jグルカゴン受容体拮抗薬;kGLP-1;GLP-1誘導体;エキセナチドバイエッタのようなエキセンジン類などのGLP-1類縁体;および非ペプチジルGLP-1受容体作働薬;lGIP-1;ならびにmメグリチニド類例:ナテグリニドおよびラペグリニドrapeglinideなどの非スルホニル尿素系インシュリン分泌促進剤などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明と併用可能なこれらの他の有効成分には、5-HTセロトニン阻害薬、神経ペプチドY5NPY5阻害薬、メラノコルチン4受容体Mc4r作働薬、カンナビノイド受容体1CB-1拮抗薬/逆作働薬およびβ3アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物などもある。これらは、本セクションで後にさらに詳細に挙げている。これらの他の有効成分には、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖質コルチコイド類、アザルフィジンならびにエトリコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびベクストラなどの選択的シクロオキシゲナーゼ-2COX-2阻害薬のような炎症状態を治療するのに用いられる有効成分などもある。抗高血圧化合物も、本発明の化合物と有利に併用することができる。本発明の化合物とともに使用可能な抗高血圧化合物の例には、1ロサルタンなどのアンギオテンシンII拮抗薬;2エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬ACE阻害薬;3ニフェジピンおよびジルチアゼムdiltiazamなどのカルシウムチャンネル遮断薬;ならびに4エンドテリン拮抗薬などがある。抗肥満化合物を本発明の化合物と併用投与することが可能であり、それには1NN703、ヘキサレリンおよびMK-0677などの成長ホルモン分泌促進薬および成長ホルモン分泌促進薬受容体作働薬/拮抗薬;2タンパク質チロシンホスファターゼ-1BPTP-IB阻害薬;3リモナバントサノフィシンセラボSanofiSynthelabo、AMT-251およびSR-14778およびSR141716Aサノフィシンセラボ、SLV-319ソルベイSolvay、BAY65-2520バイエルBayerなどのカンナビノイドCB1受容体拮抗薬または逆作働薬のようなカンナビノイド受容体リガンド;4フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミンなどの抗肥満セロトニン作働薬;5AD9677/TAK677大日本/武田、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、トレカドリンTrecadrine、ゼネカZenecaD7114およびSR59119Aなどのβ3-アドレナリン受容体作働薬;6オルリスタットキセニカルXenical;登録商標、トリトンTritonWR1339、RHC80267、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンteasaponinおよびジエチルアンベリフェリルホスフェートなどの膵リパーゼ阻害薬;7BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906およびGI-264879Aなどの神経ペプチドY1拮抗薬;8GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819AおよびJCF-104などの神経ペプチドY5拮抗薬;9メラニン濃縮ホルモンMCH受容体拮抗薬;10T-226296武田などのメラニン濃縮ホルモン1受容体MCH1R拮抗薬;11メラニン濃縮ホルモン2受容体MCH2R作働薬/拮抗薬;12SB-334867-Aなどのオレキシン-1受容体拮抗薬;13メラノタンIIなどのメラノコルチン作働薬;14CHIR86036カイロンChiron、ME-10142およびME-10145メラキュアMelacure、CHIR86036カイロン;PT-141およびPT-14パラチンPalatinなどの他のMc4rメラノコルチン4受容体作働薬;155HT-2作働薬;16BVT933、DPCA37215、WAY161503およびR-1065などの5HT2Cセロトニン受容体2C作働薬;17ガラニン拮抗薬;18CCK作働薬;19AR-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623およびSR146131などのCCK-Aコレシストキニン-A作働薬;20GLP-I作働薬;21コルチコトロピン放出ホルモン作働薬;22ヒスタミンアミン受容体-3H3調節剤;23ヒオペラミドhioperamide、3-1H-イミダゾール-4-イルプロピルN-4-ペンテニルカーバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピットiodophenpropit、イモプロキシファンimoproxifan、GT2394Gliatechなどのヒスタミン受容体-3H3拮抗薬/逆作働薬;24BVT3498およびBVT2733などの6-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1阻害薬11β-HSD-1阻害薬、25テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナストzaprinast、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミドcilostamide、ロリプラムrolipramおよびシロミラストcilomilastなどのPDEホスホジエステラーゼ阻害薬;26ホスホジエステラーゼ-3BPDE3B阻害薬;27GW320659、デスピラミンdespiramine、タルスプラムtalsupramおよびノミフェンシンなどのNEノルエピネフリン輸送阻害薬;28グレリン受容体拮抗薬;29組換えヒトレプチンPEG-OB、ホフマンラロッシュおよび組換えメチオニルヒトレプチンアムゲンなどのレプチン;30レプチン誘導体;31[D-Phe6,β-Ala11,Phe13,Nle14]Bn6-14および[D-Phe6,Pへ13]Bn6-13プロピルアミドなどのBRS3ボンベシン受容体サブタイプ3作働薬;32GI-181771グラクソ-スミスクライン、SR146131サノフィシンセラボ、ブタビンジドbutabindide、PD170292およびPD149164ファイザーなどのCNTF毛様体神経栄養因子;33アキソキンaxokineRegeneronなどのCNTF誘導体;34シブトラミンなどのモノアミン再取り込み阻害薬;35フィタン酸、4-[E-2-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル-1-プロペニル]安息香酸TTNPBおよびレチノイン酸などのUCP-I未結合タンパク質-1、2または3活性化剤;36KB-2611カロバイオKaroBioBMSなどの甲状腺ホルモンβ作働薬;37セルレニンおよびC75などのFAS脂肪酸合成酵素阻害薬;38DGAT1ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1阻害薬;39DGAT2ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2阻害薬;40ACC2アセチル-CoAカルボキシラーゼ-2阻害薬;41糖質コルチコイド拮抗薬;42オレオイル-エストロンなどのアシル-エストロゲン類;43ジカルボキシレート輸送体阻害薬;44BIM-43073D、BIM-43004CなどのペプチドYY、PYY3-36、ペプチドYY類縁体、誘導体および断片、45NPY3-36、Nアセチル[Leu28,31]NPY24-36、TASP-Vおよびシクロ-28/32-Ac-[Lys28-Glu32]-25-36-pNPYなどの神経ペプチドY2NPY2受容体作働薬;46膵ペプチドPPなどの神経ペプチドY4NPY4作働薬;47BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906およびGI-264879Aなどの神経ペプチドY1NPY1拮抗薬;48ナルメフェンレベックスRevex;登録商標、3-メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンなどのオピオイド拮抗薬;49グルコース輸送体阻害薬;50リン酸輸送体阻害薬;515-HTセロトニン阻害薬;52β-遮断薬;53ニューロキニン-1受容体拮抗薬NK-1拮抗薬;54クロベンゾレックスclobenzorex;55クロフォレックスcloforex;56クロミノレックスclominorex;57クロルテルミンclortermine;58シクレキセドリンcyclexedrine;59デキストロアンフェタミン;60ジフェメトキシジン、61N-エチルアンフェタミン;62フェンブトラゼートfenbutrazate;63フェニソレクスfenisorex;64フェンプロポレクス;65フルドレクスfludorex;66フルミノレクスfluminorex;67フルフリルメチルアンフェタミン;68レバムフェタミンlevamfetamine;69レボファセトペラン;70メフェノレックス;71メタンフェプラモンmetamfepramone;72メタンフェタミン;73ノルプソイドエフェドリン;74ペントレクスpentorex;75フェンジメトラジン;76フェンメトラジン;77ピシロレクスpicilorex;78ファイトファーム57;79ゾニサミド、80アミノレックス;81アンフェクロラール;82アンフェタミン;83ベンズフェタミン;および84クロルフェンテルミンなどがある。本発明の化合物を使用する上記の併用療法は、メタボリック症候群の治療においても有用であることができる。ある広く使用されている定義によれば、メタボリック症候群の患者は、1腹部肥満;2高トリグリセリド血症;3低高密度リポタンパク質コレステロールHDL;4高血圧;および5高空腹時血糖患者が糖尿病でもある場合には、II型糖尿病に特徴的な範囲となり得る。という5つの症状群から選択される3以上の症状を有することを特徴とする。これらの各症状は、最近発表された報告書ThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgramExpertPanelonDetectionEvaluationandTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsNationalInstitutesofHealth2001NIHPublicationNo013670で臨床的に定義されている。メタボリック症候群の患者は、アテローム性動脈硬化および冠動脈心疾患などの上記で挙げた大血管および小血管の合併症を発症するリスクが高くなる。上記の組み合わせは、代謝症候群の複数の症状を同時に改善することができる例えば、2つの症状、3つの症状、4つの症状または5つ全ての症状。CETPアッセイCETP阻害薬である化合物を確認することを目的としたIC50値を測定するためのインビトロ連続アッセイを、コレステリルエステル脂質ドナーとしてBODIPY登録商標-CEを用いるエップスEppsら記載の方法の変法に基づいて行ったEppsetalMethodformeasuringtheactivitiesofcholesterylestertransferproteinChemPhysLipids775163参照。。そのアッセイで用いた粒子は、下記の使用原料から形成した。DOPCジオレオイルホスファチジルコリン、BODIPY登録商標-CEMolecularProbesC3927、トリオレイントリグリセリドの一種およびアポHDLを含む合成ドナーHDL粒子を、非拡散性クエンチャー分子である、ダブシルdabcylジセチルアミドを加えてバックグラウンドの蛍光を減らした以外は、実質的にエップスEppsらの報告に記載のプローブ超音波処理によって形成した。ダブシルジセチルアミドは、ジイソプロピルアミン触媒の存在下にダブシルn-コハク酸イミドをジセチルアミンとともにDMF中で95°Cにて終夜加熱することで製造した。ヒト血液からの自然のリポタンパク質を、アクセプター粒子として用いた。密度1.063g/mL未満の粒子を、超遠心によって回収した。これらの粒子には、VLDL、IDLおよびLDLが含まれる。粒子濃度は、BCAアッセイPierceUSAによって測定したタンパク質濃度によって表現した。粒子は、用時まで4°Cで保存した。ダイネックスミクロフルオルDynexMicrofluor2U字底黒色96ウェルプレートカタログ番号7205でアッセイを行った。CETP、1×CETP緩衝液50mMTris、pH7.4、100mMNaCl、1mMEDTAおよび最終濃度の1/2濃度のアクセプター粒子を含むアッセイカクテルを調製し、そのアッセイカクテル100μLをプレートの各ウェルに加えた。被験化合物のDMSO溶液を、容量3μLで加えた。プレートをプレート振盪器上で混合してから、25°Cで1時間インキュベートした。ドナー粒子、残りのアクセプター粒子および1×CETP緩衝液を含む第2のアッセイカクテルを調製した。その第2のアッセイカクテル47μLを反応ウェルに加えて、アッセイを開始した。アッセイは、最終容量150μLで25°Cにて行った。材料の最終濃度は、化合物の試験の場合は、5ng/Lドナー粒子、30ng/Lアクセプター粒子それぞれタンパク質含有量によって表す。、1×CETP緩衝液、0.8nM組換えヒトCETPCHO細胞中で発現させ、部分的に精製したもの。および2以下のDMSOであった。そのアッセイは、Ex=480nm、Em=511nmで45秒ごとにサンプルの読み取りを行い、496nmでのカットオフフィルターを用い、光電子増倍管設定が中であり、較正がオンであり、6回読み取り/ウェルとした25°Cでの45分動力学的走査に設定した蛍光プレート読み取り装置モレキュラーデバイシーズスペクトラマックスジェミニXSMolecularDevicesSpetramaxGeminiXSに従った。データは初期速度を得ることで評価し、多くの場合0~500もしくは1000秒の曲線の擬似直線部分にわたっての相対蛍光単位/秒で表した。阻害薬を含むサンプルの速度と未阻害DMSOのみ陽性対照の速度との比較で、阻害パーセントを得た。シグモイド4パラメータ式に適合させた阻害パーセント-阻害薬濃度対数値のプロットを用いて、IC50を計算した。下記の図式および実施例は、本発明についての理解をさらに深めることを目的として提供されるものである。原料は公知の手順を用いて、または下記に示した方法に従って製造される。実施例は、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。本発明の化合物は、上記アッセイを用いた測定で50μM以下のIC50値を有する。本発明で用いられる中間体1-2、1-3、1-4、1-5および1-6は、購入することができるか、図式1に示した方法に従って製造することができる。適切に置換された2-ハロアニリン1-1Raおよびpは特許請求の範囲で定義の通りであり、ハロゲンは好ましくはヨウ素または臭素である。を、高温にてDMF中でCuCNによって処理して、相当する2-シアノアニリンを得る。別法として、パラジウムII塩の存在下またはある種の銅もしくはニッケル錯体の存在下にKCNおよびCuIで1-1を処理することで、ニトリルを得ることができるSmithMBandMarchJ′′March′sAdvancedOrganicChemistry′′5thEdJohnWileyandSonsNewYorkpp867およびそこでの参考文献参照。無希釈またはTHFもしくはアセトニトリルなどの溶媒中にて、ジヨードメタンの存在下に、亜硝酸イソアミル、亜硝酸n-ペンチル、亜硝酸t-ブチルなどで1-2を処理することでヨウ化物1-3を製造する例えばSmithetalJOrgChem552543およびそこでの参考文献参照。別法として、亜硝酸イソアミル、亜硝酸n-ペンチル、亜硝酸t-ブチル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸などを用いてジアゾニウムを形成し、次にヨウ素またはヨウ化銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのヨウ化物塩の存在下に加熱することで、前記ヨウ化物を製造することができる。塩化メチレン中にてDIBALで1-3を還元することで、アルデヒド1-4を得る。メタノールまたはエタノール等中にて水素化ホウ素ナトリウムなどでアルデヒド1-4を還元することで、アルコール1-5を得る。塩化メチレン、ジクロロエタンなどの溶媒中、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで1-5を処理することで、ベンジルブロマイド1-6を得るSmithMBandMarchJ′′March′sAdvancedOrganicChemistry′′5thEdJohnWileyandSonsNewYorkpp518519およびそこでの参考文献参照。本発明の中間体2-2および2-3Ra、pおよびA3は、特許請求の範囲で定義の通りである。は、図式2に示した方法に従って製造することができる。2-シアノヨードベンゼン2-1は、購入することができるか、図式1に示した手順に従って製造することができる。化合物2-2は、スズキまたはスティル反応またはそれらの変法により、ミヤウラらの報告MiyauaetalChemRev952457およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、ならびにスミスらの著作SmithMBandMarchJ′′March′sAdvancedOrganicChemistry′′5thEdJohnWileyandSonsNewYorkpp868869およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、適切に置換されたアリール-またはヘテロアリール-ボロン酸、-ボロン酸エステルまたは-トリアルキルスズとヨウ化物2-1とのパラジウム触媒交差カップリングを用いて製造される。ジエチルエーテル中にて水素化リチウムアルミニウムを用いてニトリル2-2の還元を行って、2-アミノメチルアニリン2-3を得る。別法として、メタノール、エタノール等中にてパラジウム/炭素またはラネーニッケル水素雰囲気下に前記ニトリルを還元することができる。ニトリルを還元してアミノメチル基を得る他の方法がスミスらの著作SmithMBandMarchJ′′March′sAdvancedOrganicChemistry′′5thEdJohnWileyandSonsNewYorkpp1204およびそれの参考文献に記載されている。本発明の化合物3-4R、Ra、p、A2、A3およびnは特許請求の範囲で定義の通りである。は、図式3に示した手順に従って製造することができる。ベンジルアミン3-1は購入することができるか、図式2に記載の手順に従って製造することができる。2位に脱離基を有する適切に置換された酢酸アルキルと3-1との反応によって、2級アミン3-2を得る。酢酸アルキルは購入可能であるか、公知の方法を用いて製造することができる。好ましい脱離基は臭素またはヨウ素であるが、メシレート、トシレートなども可能であり、溶媒は塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどであることができる。その反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの塩基を用いて、または用いずに行うことができる。3-2のエステル官能基の還元によって、アミノアルコール3-3を得る。好ましい還元試薬はエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどの溶媒中のLiAlH4である。エステル還元の他の方法は、マーチの著作′′March′sAdvancedOrganicChemistry′′5thEdJohnWileyandSonsNewYorkpp1551に記載されている。塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中のホスゲンY=ClまたはトリホスゲンY=OCCl3もしくはカルボニル-ジイミダゾールY=イミダゾールなどのホスゲン等価物ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの塩基を用いてアミノアルコール3-3を環化させて、オキサゾリジノン3-4を得ることができる。キラルクロマトグラフィーによって、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。本発明の化合物4-3R、Ra、p、A2、A3およびnは特許請求の範囲で定義の通りである。は、図式4に示した方法に従って製造することができる。適切に置換されたベンジルアミン4-1を適切に置換されたオキシランと反応させて、アミノアルコール4-2を得ることができる。そのオキシラン類は購入することが可能であるか、マーチの著作′′March′sAdvancedOrganicChemistry′′5thEdJohnWileyandSonsNewYorkpp1247に記載の方法に従って相当するアルデヒドおよび硫黄イリドから製造することができる。別法として、オレフィンのエポキシ化、ハロヒドリンもしくは1,2-ジオールの環化、またはマーチの著作′′March′sAdvancedOrganicChemistry′′5thEdJohnWileyandSonsNewYorkpp1051に記載の他の方法からエポキシドを製造することができる。この反応に好ましい溶媒はイソプロパノールである。別法として、YbOTf3などのルイス酸触媒を用いてアセトニトリルなどの溶媒中でエポキシドの開環を行うことができる。塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中のホスゲンY=ClまたはトリホスゲンY=OCCl3もしくはカルボニル-ジイミダゾールY=イミダゾールなどのホスゲン等価物ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの塩基を用いてアミノアルコール4-2を環化させて、オキサゾリジノン4-3を得ることができる。あるいは塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にジベンジルジカーボネートまたはクロルギ酸ベンジルなどの試薬で処理することで、アミノアルコール4-2を適切なカーバメートに変換することができる。次に、得られたカーバメートを、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中にてリチウム-、ナトリウム-またはカリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基で処理することで、オキサゾリジノン4-3とすることができる。キラルクロマトグラフィーによって、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。本発明の化合物5-5R、Ra、p、A2、A3およびnは特許請求の範囲で定義の通りである。は、図式5に示した方法に従って製造することができる。適切に置換されたアミノアルコール5-1を図式4に示した方法に従って製造することができ、優先的にt-ブチルカーバメートBOCまたはベンジルカーバメートCbzなどのカーバメートとして保護することができる。他のカーバメートおよび窒素のための別の保護基が、文献′′ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis′′3rdEdJohnWileyandSonsNewYorkpp494に記載されている。BOCまたはCbz基による窒素の保護は、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中にてジ-t-ブチルジカーボネートまたはジベンジルジカーボネートと5-1を反応させることで行うことができる。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの適切な塩基の存在下に塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中にてメタンスルホニルクロライドと反応させることで、アルコール5-2をアジド5-3に変換することができる。別法として、アルコールをトシレート、ヨウ素、臭素などの別の脱離基に変換することができる。次に、得られたメシレートを、DMF、DMPUなどの適切な溶媒中にてNaN3、LiN3、Bu4NN3などのアジド源によって置き換える。アジド5-3は、THF中にてジフェニルホスホリルアジド、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンでアルコール5-2を処理することによっても製造可能である。EtOAc、THF、EtOHなどの適切な溶媒中、PtO2またはPd/Cなどの金属触媒で水素化することで、アジド5-3を還元することができる。還元および保護基脱離後に、ジアミン5-4が得られる。BOC保護基の場合、TFA/CH2Cl2が好ましい脱離方法である。CBZ保護基の場合、EtOAc、THF、EtOHなどの適切な溶媒中でのPtO2またはPd/Cなどの金属触媒での水素化が好ましい脱離方法である。塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中のホスゲンY=ClまたはトリホスゲンY=OCCl3もしくはカルボニル-ジイミダゾールY=イミダゾールなどのホスゲン等価物ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの塩基を用いてジアミン5-4を環化させて、イミダゾリジノン5-5を得る。キラルクロマトグラフィーによってエナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。本発明の化合物6-4R、Ra、p、A2、A3およびnは特許請求の範囲で定義の通りである。は、図式6に示した方法に従って製造することができる。メタノール、エタノール、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン中にて水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなど還元剤の存在下に、またはスミスらの著作SmithMBandMarchJ′′March′sAdvancedOrganicChemistry′′5thEdJohnWileyandSonsNewYorkpp11871189およびそれに引用の参考文献に記載の方法に従って、6-1を適切に置換された保護アミノアルデヒド購入可能であるか、公知の方法によって製造可能である。処理することで6-2を得る。この変換の好ましい条件は、触媒の酢酸を含むメタノール中での水素化シアノホウ素ナトリウムである。6-2を脱保護することで6-3を得る。BOC保護基の場合、TFA/CH2Cl2が好ましい脱保護方法である。次に、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中のホスゲンY=ClまたはトリホスゲンY=OCCl3もしくはカルボニル-ジイミダゾールY=イミダゾールなどのホスゲン等価物ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの塩基を用いてジアミン6-3を環化させて、イミダゾリジノン6-4を得る。キラルクロマトグラフィーを用いて、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。本発明の化合物7-5R、Ra、p、A2、A3およびnは特許請求の範囲で定義の通りである。は、図式7に示した方法に従って製造することができる。図式4に記載の方法に従って製造したアミン7-1を適切なジカーボネートまたはクロルギ酸エステルで処理することで7-2を得る。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの適切な塩基の存在下に塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中にてメタンスルホニルクロライドと反応させることで、7-2をアジド7-3に変換することができる。別法として、前記アルコールをトシレート、ヨウ化物、臭化物などの別の脱離基に変換することができる。次に、DMF、DMPUなどの適切な溶媒中にてNaN3、LiN3、Bu4NN3などのアジド源によってメシレートを置き換える。アジド7-3は、THF中ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンでアルコール5-2を処理することによっても製造することができる。R4がベンジルである場合、溶媒としてTHFを用いてPtO2にてH2でアジド7-3を還元して、アミン7-4とすることができる。7-4の環化によるイミダゾリジノン7-5の製造は、THF、ジメトキシエタン、DMF、DMAなどの適切な溶媒中にてリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム-、ナトリウム-またはカリウムビストリメチルシリルアミドなどの適切な塩基を用いることで行う。キラルクロマトグラフィーによって、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。化合物8-1図式5,6および7に記載の方法に従って製造R、Ra、A2、A3、pおよびnは特許請求の範囲で定義の通りである。は、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム-、ナトリウム-またはカリウムビストリメチルシリルアミドなどの適切な塩基の存在下にTHF、ジメトキシエタン、DMF、DMAなどの適切な溶媒中にて、ハロゲン化アルキル、トシル酸アルキル、メシル酸アルキルなど例えばヨウ化メチルの適切なアルキル化剤で処理することで8-2に変換することができる。本発明で用いられる中間体9-3および9-4Ra、pおよびA3は特許請求の範囲で定義の通りである。は、図式9に示した方法に従って製造することができる。図式2に示した方法に従って製造される適切に置換されたベンジルニトリル9-1を、エタノール、プロパノールなどの適切なアルコール水溶液中にて水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基とともに加熱することで、適切に置換された安息香酸9-2を得ることができるスミスらの著作SmithMBandMarchJ′′March′sAdvancedOrganicChemistry′′5thEdJohnWileyandSonsNewYorkpp11791180およびそこでの参考文献参照。。テトラヒドロフランなどの溶媒中にてボランなどの還元剤で安息香酸9-2を還元してベンジルアルコール9-3とすることができるスミスらの著作SmithMBandMarchJ′′March′sAdvancedOrganicChemistry′′5thEdJohnWileyandSonsNewYorkpp1549およびそこでの参考文献参照。。別法として、トリメチルシリルジアゾメタンで処理する等の公知の方法によって9-2をエステル化することができ、得られたエステルをLiAlH4などで還元してアルコール9-3とすることができる。塩化メチレン、ジクロロエタンなどの溶媒中にてトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素などの試薬を用いて、中間体9-3をベンジルブロマイド9-4に変換することができるスミスらの著作SmithMBandMarchJ′′March′sAdvancedOrganicChemistry′′5thEdJohnWileyandSonsNewYorkpp518519およびそこでの参考文献参照。。本発明の中間体10-4R、R1、A2、pおよびnは特許請求の範囲で定義の通りである。は、図式10に示した方法に従って、ニトロアルカンとの縮合によって置換ニトロアルコール10-2を得ることで、適切に置換されたベンズアルデヒド10-1から製造することができる。この反応は、エタノール、メタノールなどの溶媒中にて水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液を触媒として行うことができる。メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中にて水素ガスおよび酸水溶液の存在下にラネーニッケル、パラジウム/活性炭または酸化白金などの還元剤でニトロアルコール10-2を還元して、アミノアルコール10-3を得ることができるLangerOetalBioorgMedChem20019677694参照。。塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基とともにホスゲンY=Cl、トリホスゲンY=OCCl3もしくはカルボニル-ジイミダゾールY=イミダゾールなどの試薬を用いてアミノアルコール10-3を環化させて、オキサゾリジノン10-4とすることができる。本発明の中間体11-4R、R1、A2、pおよびnは特許請求の範囲で定義の通りである。は、図式11に示した方法に従って製造することができる。購入可能であるかグリニャル試薬および有機リチウムのような他の有機金属試薬を用いる公知の方法によって製造可能なアミノ酸のN-カルバモイル-N-メトキシ-N-メチルアミド11-1を処理することで、相当するケトン11-2を得る。アルコール系溶媒またはTHF中水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素亜鉛で、THF中にてフェニルジメチルシランなどの他の還元剤でケトンを処理することで、アルコール11-3を得て、それをMeOH、EtOHなどおよびTHF、ジオキサン、ジメトキシエタンなどの溶媒中にてKOHなどの塩基で処理することで環化して、オキサゾリジノン11-4とすることができる。本発明の化合物12-3R、R1、Ra、A2、A3、pおよびnは特許請求の範囲で定義の通りである。は、図式12に示した方法に従って製造することができる。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの溶媒中にてナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用い、図式10および11に示した方法に従って製造されるオキサゾリジノン12-2を図式9に示した方法に従って製造されるベンジルブロマイド12-1でアルキル化することで、生成物12-3を得ることができる。本発明の化合物13-4R、R1、Ra、A2、A3、pおよびnは特許請求の範囲で定義の通りである。は、図式13に示した方法に従って製造することができる。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中にてナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用い、図式1に示した方法に従って製造することができるベンジルブロマイド13-1で、図式10および11に示した方法に従って製造されるオキサゾリジノン13-2をアルキル化することにより、生成物13-3を得ることができる。スズキまたはスティル反応またはそれらの変法により、ミヤウラらの報告MiyauaetalChemRev952457およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、ならびにスミスらの著作SmithMBandMarchJ′′March′sAdvancedOrganicChemistry′′5thEdJohnWileyandSonsNewYorkpp868869およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、適切に置換されたアリール-またはヘテロアリール-ボロン酸、-ボロン酸エステルまたは-トリアルキルスズとヨウ化物13-3とのパラジウム触媒交差カップリングを用いて、化合物13-4を製造する。本発明の化合物14-5R、Ra、A2、A3、pおよびnは特許請求の範囲で定義の通りである。は、図式14に示した方法に従って製造することができる。ベンジルアルコール14-1は購入することができるか、図式9に示した手順に従って製造することができる。14-1をデス-マーチンペリヨージナンと反応させることで、相当するベンジルアルデヒド14-2を得る。1級ヒドロキシル基を酸化してアルデヒドとする他の方法を用いることができ、それは例えばスウェルン酸化条件、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、三酸化硫黄-ピリジンなどがある。トリメチルシリルシアニドおよび触媒量のヨウ化亜鉛で処理し、次に水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で還元することで、相当するシリル化シアノヒドリンを介して14-2から2-アミノ-1-フェニルエタノール14-3を製造することができる。別法として、シアン化カリウムによる処理とそれに続く還元によって、相当するシアノヒドリンを介して、14-2から2-アミノ-1-フェニルエタノール14-3を製造することができる。塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基とともにホスゲンY=Cl、トリホスゲンY=OCCl3もしくはカルボニル-ジイミダゾールY=イミダゾールなどの試薬を用いて2-アミノ-1-フェニルエタノール14-3を環化させて、オキサゾリジノン14-4を得ることができる。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、オキサゾリジノン14-4をアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールブロマイドでアルキル化して、生成物14-5を得ることができる。キラルクロマトグラフィーによって、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。本発明の化合物15-6R、R1、Ra、A2、A3、pおよびnは特許請求の範囲で定義の通りである。は、図式15に示した方法に従って製造することができる。アルデヒド15-1は購入可能であるか、図式1に示した手順に従って製造することができる。15-1をニトロアルカンと縮合させることで、置換ニトロアルコール15-2を得る。この反応は、エタノール、メタノールなどの溶媒中にて水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液を触媒として行うことができる。メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中にて水素ガスおよび酸水溶液の存在下にラネーニッケル、パラジウム/活性炭または酸化白金などの還元剤でニトロアルコール15-2を還元して、アミノアルコール15-3を得ることができるLangerOetalBioorgMedChem20019677694参照。。塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基とともにホスゲンY=Cl、トリホスゲンY=OCCl3もしくはカルボニル-ジイミダゾールY=イミダゾールなどの試薬を用いてアミノアルコール15-3を環化させて、オキサゾリジノン15-4とすることができる。スズキまたはスティル反応またはそれらの変法により、ミヤウラらの報告MiyauaetalChemRev952457およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、ならびにスミスらの著作SmithMBandMarchJ′′March′sAdvancedOrganicChemistry′′5thEdJohnWileyandSonsNewYorkpp868869およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、適切に置換されたアリール-またはヘテロアリール-ボロン酸、-ボロン酸エステルまたは-トリアルキルスズ化合物とヨウ化物15-4とのパラジウム触媒交差カップリングを用いて、オキサゾリジノン15-5を製造する。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、オキサゾリジノン15-5をアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールブロマイドでアルキル化して、生成物15-6を得ることができる。キラルクロマトグラフィーによって、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。本発明の化合物16-5R、R1、Ra、A2、A3、pおよびnは特許請求の範囲で定義の通りである。は、図式16に示した方法に従って製造することができる。アルデヒド16-1は購入可能であるか、図式1に示した手順に従って製造可能である。エバンスらの報告EvansDAetalJAmChemSoc20021243923に記載の方法に従って、キラルなN-アシルオキサゾリジノンと16-1を縮合させることで、アルドール付加物16-2を得る。キラルなN-アシルオキサゾリジノンは、購入可能であるか、アガーらの報告AgerDJAllenDASchaadDRSynthesis199612835に記載の方法に従って製造可能である。化合物16-2を加水分解して相当する酸とし、ジフェニルホスホルアジデートおよびトリアルキルアミン塩基で処理してクルチウス転位を行うことで、キラルなオキサゾリジノン16-3を得ることができる。スズキまたはスティル反応またはそれらの変法により、ミヤウラらの報告MiyauaetalChemRev952457およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、ならびにスミスらの著作SmithMBandMarchJ′′March′sAdvancedOrganicChemistry′′5thEdJohnWileyandSonsNewYorkpp868869およびそこに引用の参考文献に記載の方法に従って、適切に置換されたアリール-またはヘテロアリール-ボロン酸、-ボロン酸エステルまたは-トリアルキルスズ化合物とヨウ化物16-3とのパラジウム触媒交差カップリングを用いて、オキサゾリジノン16-4を製造する。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、オキサゾリジノン16-4をアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールブロマイドでアルキル化して、生成物16-5を得ることができる。キラルクロマトグラフィーによって、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。別法として、オキサゾリジノン16-3を適切なブロマイドでアルキル化して化合物16-6を得て、それについて適切に置換されたアリール-またはヘテロアリール-ボロン酸、-ボロン酸エステルまたは-トリアルキルスズ化合物を用いてスズキもしくはスティル反応またはそれらの変法を行うことで、生成物16-5を得る。実施例12-アミノ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル2リットルフラスコに4-アミノ-3-ヨードベンゾトリフルオリド100g0.348mol、CuCN40gおよびDMF750mLを入れた。混合物を加熱して還流状態とし、それを1時間維持した。反応液を冷却し、濃水酸化アンモニウム300mLを含む水3リットルに投入した。混合物にCH2Cl21リットルを加えた。混合物をセライトで濾過した。層を分離し、水層をCH2Cl2で逆抽出した。有機抽出液を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテル1.5リットルに溶かし、得られた溶液を1N水酸化アンモニウム、重亜硫酸ナトリウム水溶液、1NHCl水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を無水MgSO4で脱水し、MgSO4層を上に乗せたシリカゲル層で濾過した。その層をエーテル.5リットルで洗浄した。エーテル溶液を合わせ、濃縮して750mLとし、室温で放置した。2日後、得られた固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、2-アミノ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.68s、1H、7.58d、J=8.5Hz、1H、6.81d、J=8.5Hz、1H、4.80brs、2H。実施例22-ヨード-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル2-アミノ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル15.1gおよびジヨードメタン24mLのアセトニトリル150mL溶液に35°Cで、亜硝酸t-ブチル21mLを滴下した。滴下中、反応液は30~35°Cに維持した。反応を30分間熟成させ、加熱して60°Cとして30分間経過させた。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水で2回、重亜硫酸ナトリウム水溶液で2回、水、次にブラインで洗浄した。溶液を無水MgSO4で脱水し、シリカゲル層で濾過し、濃縮して、赤色油状物100gを得た。ヘキサン、3:1ヘキサン/CH2Cl2および1:1ヘキサン/CH2Cl2で順次溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製して、2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンゾニトリルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.10d、J=8.5Hz、1H、7.85d、J=1.8Hz、1H、7.52dd、J=8.5、1.8Hz、1H。実施例35′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニトリル2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル2.0g、6.7mmolおよび5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸1.6g、8.4mmolのジメチルエチレングリコール30.4mL溶液に、2MNa2CO36.8mL、エタノール9.6mLおよび水10mLを加えた。溶液を窒素で2分間脱気した。PdPPh34774mg、0.67mmolを加え、溶液を窒素で再度2分間脱気した。溶液を40mLマイクロ波管2本に等量ずつ分けた。各管を窒素で1分間脱気し、密閉し、マイクロ波リアクターに入れた。温度が150°Cに達するまでワット数を200Wに設定し、それから温度を150°Cに10分間保持した。管を冷却して室温とし、合わせ、H2O50mLに投入し、EtOAc100mLで抽出した。有機層をブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。15CH2Cl2/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニトリルを明黄色油状物として得た。Rf=0.6525EtOAc/ヘキサン。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.97s、1H、7.85d、J=8.0Hz、1H、7.63d、J=8.0Hz、1H、7.31dd、J=8.5、2.0Hz、1H、7.12d、J=2.0Hz、1H、6.97d、J=8.5Hz、1H、3.82s、3H、2.93m、1H、1.27d、J=7.0Hz、6H。実施例41-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メタンアミン5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニトリル996.2mg、3.12mmolをEt2O33mLに溶かし、冷却して0°Cとした。LAH1MEt2O溶液12.49mL、12.49mmolを注射器によって滴下した。0°Cで10分間攪拌後、反応液を昇温させて室温とし、室温で6時間攪拌した。H2O1.5mL激しいガス発生をゆっくり滴下し、次に30NaOH1.5mL、次にH2O3.0mL滴下することで反応停止した。得られたゼラチン状沈澱をCH2Cl220mLで5回洗浄し、有機洗浄液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。0.1Et3Nを含む2MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、1-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メタンアミンを得た。Rf=0.3010MeOH/CH2Cl2。LCMS=324.3M1.1HNMRCDCl3、500MHzδ7.77s、1H、7.55d、J=6.8Hz、1H、7.32d、J=7.8Hz、1H、7.25dd、J=8.3、2.1Hz、1H、7.00d、J=2.1Hz、1H、6.92d、J=8.4Hz、1H、3.66~3.74m、5H、2.91m、1H、1.26d、J=6.9Hz、6H。実施例54-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]ヒドロキシ酢酸メチル[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]ヒドロキシ酢酸510mg、1.77mmolのベンゼン10mL溶液に、MeOH1.5mLと次にトリメチルシリルジアゾメタン2Mヘキサン溶液1.06mL、2.12mmolを加えた。10分後、HOAc数滴で反応停止した黄色が消えるまで加えた。。反応液を濃縮し、10から80EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]ヒドロキシ酢酸メチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.94s、2H、7.85s、1H、5.32s、1H、3.83s、3H、3.68bs、1H。段階B:[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]ブロモ酢酸メチル[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]ヒドロキシ酢酸メチル300mg、0.993mmolをCH2Cl210mLに溶かした。溶液を冷却して0°Cとし、CBr4659mg、1.986mmolを加え、次にPPh3521mg、1.986mmolを加えた。1時間後、反応液を昇温させて室温とし、室温で1時間攪拌した。反応液をCH2Cl2を用いて短いシリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を5EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]ブロモ酢酸メチルを得た。Rf=0.245EtOAc/ヘキサン。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.02s、2H、7.87s、1H、5.41s、1H、3.83s、3H。段階C:[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノ酢酸メチル[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]ブロモ酢酸メチル237.7mg、0.651mmolの入ったフラスコに、1-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メテナミン102.1mg、0.316mmolのCH2Cl24mL溶液を加えた。反応液を室温で5時間攪拌し、EtOAc50mLで希釈した。有機溶液を水およびブラインで洗浄した各15mL。有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー5から15EtOAc/ヘキサンによって精製して、[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノ酢酸メチルを得た。Rf=0.3315EtOAc/ヘキサン。LCMS=608.4M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.76~7.79m、3H、7.62s、1H、7.56d、J=7.8Hz、1H、7.31d、J=7.8Hz、1H、7.23dd、J=8.2、1.9Hz、1H、6.96m、1H、6.89d、J=8.5Hz、1H、4.30m、1H、3.54~3.70m、8H、2.87m、1H、1.21~1.23m、6H。段階D:2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエタノール[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノ酢酸メチル13.2mg、0.0217mmolの溶液をEt2O1.5mLに溶かし、冷却して0°Cとした。LAH1MLAH溶液108.5mL、0.1085mmolを注射器によって滴下した。反応液を昇温させて室温とし、室温で1時間攪拌した。H2O100μLと次に1NNaOH100μL、次にH2O300μLを加えることで反応停止した。ゼラチン状沈澱をCH2Cl2で数回洗浄した。有機洗浄液を、2MeOH/CH2Cl2を用いてシリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮した。25EtOAc/ヘキサンを用いるPTLCによって残留物を精製して、2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエタノールを得た。Rf=0.2725EtOAc/ヘキサン。LCMS=580.4M1。1HNMRCD2Cl2、500MHzδ7.79s、1H、7.75s、2H、7.63~7.68m、1H、7.55d、J=7.8Hz、1H、7.31d、J=7.8Hz、1H、7.23m、1H、6.94m、1H、6.89m、1H、3.43~3.76m、9H、2.86m、1H、1.90bs、1H、1.20d、J=6.8Hz、6H。段階E:4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンホスゲン20トルエン溶液21μL、約0.0535mmolのCH2Cl20.5mL溶液に、2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエタノール3.1mg、0.00535mmolのCH2Cl20.5mL溶液、次にDIPEA19μL、0.107mmolを加えた。5分間攪拌後、反応液を水1mLに投入し、混合物をEtOAc20mLで抽出した。有機抽出液をH2O、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した各5mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をPTLCによって精製して、4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.2725EtOAc/ヘキサン。LCMS=606.3M1。1HNMRCD2Cl2、500MHzいくつかのピークが二重になっているのが認められ、1:1の比でアトロプ異性体が存在していた。δ7.84s、1H、7.19~7.60m、6H、6.80~6.87m、2H、3.84~4.68m、5H、3.68および3.642本の1重線、3H、2.82m、1H、1.17~1.21m、6H。実施例65-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]オキシラン乾燥フラスコに、NaH60NaH1.09g、27.27mmolを入れた。DMSO90mLを加え、次にトリメチルスルホキソニウムヨージド7.0g、31.82mmolを加えた。反応液を5分間攪拌し、3,5-ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド1.5mL、9.09mmolをDMSO15mL溶液として加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、氷/水300mLに投入した。混合物をペンタンで抽出した150mLで3回。ペンタン抽出液を合わせ、10Et2O/ペンタンを用いて短いシリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を10Et2O/ペンタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]オキシランを得た。Rf=0.4210Et2O/ペンタン。1HNMRCDCl3、500MHz7.82s、1H、7.74s、2H、3.99dd、J=3.9、2.5Hz、1H、3.23dd、J=5.2、4.1Hz、1H、2.79dd、J=5.5、2.5Hz、1H。段階B:1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエタノール1-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メテナミン300mg、0.929mmolおよび2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]オキシラン297mg、1.161mmolの2-プロパノール9mL溶液を15時間加熱還流し、冷却して室温とした。溶液を濃縮し、残留物を10から80EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエタノールを得た。Rf=0.2425EtOAc/ヘキサン。LCMS=580.3M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.75~7.76m、3H、7.69s、1H、7.58d、J=7.8Hz、1H、7.34d、J=7.7Hz、1H、7.25m、1H、6.98bs、1H、6.92d、J=8.5Hz、1H、4.62m、1H、3.65~3.82m、5H、2.89m、1H、2.79dd、J=12.4、3.0Hz、1H、2.48m、1H、1.23d、J=6.8Hz、6H。段階C:5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエタノール31.9mg、0.0551mmolのCH2Cl25mL溶液に0°Cで、DIPEA67μL、0.386mmol、次にトリホスゲン8.2mg、0.0276mmolを加えた。反応液を0°Cで30分間攪拌した。反応液を飽和NaHCO315mLに投入し、混合物をEtOAc50mLで抽出した。有機層をブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー20EtOAc/ヘキサンによって精製して、5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.3225EtOAc/ヘキサン。LCMS=606.3M1。1HNMRCD2Cl2、500MHzアトロプ異性体が1:1比で存在、一部のピークが二重δ7.90s、1H、7.77s、2H、7.57~7.62m、2H、7.37d、J=8.0Hz、1H、7.27m、1H、6.98s、1H、6.93dd、7=8.4、3.2Hz、1H、5.42~5.53m、1H、4.15~4.59m、2H、3.72および3.732本の一重線、3H、3.05~3.65m、2H、2.88m、1H、1.19~1.23m、6H。15IPA/ヘプタンおよびADキラルカラムを用いるキラルHPLCによって、2種類のエナンチオマーを分離することができた。実施例73-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル]アミノ-1-ピリジン-2-イルエタノール1-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メテナミン300mg、0.929mmolおよび2-オキシラン-2-イルピリジン640mg[DMSO中での2-ピリジンカルボキシアルデヒドのNaHおよびトリメチルスルホキソニウムヨージドとの反応によって製造]の2-プロパノール9mL溶液を5時間加熱還流し、冷却して室温とした。溶液を濃縮し、残留物を、0.5Et3Nを含有する50から100EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノ-1-ピリジン-2-イルエタノールを得た。LCMSによる分析で、いくつかの少量不純物を含む所望の生成物を得た。その取得物を、それ以上精製や分析を行わずに次の反応で用いた。段階B:ベンジル2-ヒドロキシ-2-ピリジン-2-イルエチル{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメート2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノ-1-ピリジン-2-イルエタノール160mg、0.360mmolの脱水CH2Cl210mL溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにPhCH2OCO2O103mg、0.360mmolの脱水CH2Cl22mL溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、25×160mm、0から50EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、ベンジル2-ヒドロキシ-2-ピリジン-2-イルエチル{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.6350EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=579.25;実測値=579.2M1。段階C;3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル]-5-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オンベンジル2-ヒドロキシ-2-ピリジン-2-イルエチル{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメート134.3mg、0.232mmolの脱水THF10mL溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにカリウムビストリメチルシリルアミド溶液0.5Mトルエン溶液464μL、0.232mmolを滴下した。室温で1時間攪拌後、飽和NH4Cl10mLで反応停止し、EtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、25×160mm、0から70EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.5850EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=471.19;実測値=471.2M1。実施例85′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニトリル727mg、2.28mmolおよびKOH767mg、13.7mmolのH2O7.70mLおよびi-PrOH11.55mL溶液について、封管中でマイクロ波照射300W、13°C°C、4時間を行った。反応混合物を減圧下に濃縮して、i-PrOHを除去した。得られた水系スラリーを水50mLで希釈し、EtOAc50mLで抽出した。有機抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボキシアミドを得た。水層を濃HClで酸性とし、EtOAcで抽出した50mLで3回。合わせた有機抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸を無色固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.01s、1H、7.71d、J=7.8Hz、1H、7.41d、J=7.8Hz、1H、7.14d、J=8.1Hz、1H、7.04s、1H、6.77d、J=8.1、1H、3.68s、3H、2.847重線、J=6.7Hz、1H、1.19d、J=6.1Hz、6H。実施例9[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メタノール5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸および5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボキシアミド3:1、96.8mg、0.286mmolの脱水THF溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにボランのTHF溶液1M、859μL、0.859mmolを滴下した。反応液を室温で3時間攪拌し、水10mLで注意深く反応停止した。混合物をEtOAcで抽出し20mLで3回、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、125×160mm、0から30EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、[5′-イソプロピル-2-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メタノールを無色油状物として得た。Rf=0.2710EtOAc/ヘキサン。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.89brs、1H、7.62dd、J=8.0、1.3Hz、1H、7.36d、J=8.0Hz、1H、7.29dd、J=8.5、2.3Hz、1H、7.03d、J=2.3Hz、1H、6.96d、J=8.5、1H、4.51m、2H、3.74s、3H、2.937重線、J=7.0Hz、1H、2.51s、1H、1.29d、J=7.0Hz、6H。実施例102-ブロモメチル-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メタノール57.1mg、0.176mmolの脱水CH2Cl21mL溶液を0°CでN2下に攪拌しながら、それにCBr4112mg、0.211mmolおよびPh3P55mg、0.211mmolをその順に加えた。溶液を室温で1時間攪拌し、反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から20EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、2-ブロモメチル-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニルを無色油状物として得た。Rf=0.9520EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=387.05;実測値=387.0M1。1HNMRCDCl3、500MHz87.83brs、1H、7.60dd、J=8.0、1.3Hz、1H、7.37d、J=8.0Hz、1H、7.29dd、J=8.5、2.3Hz、1H、7.14d、J=2.3Hz、1H、6.95d、J=8.5、1H、4.45d、J=10.6Hz、1H、4.33d、J=10.6Hz、1H、3.76s、3H、2.947重線、J=6.9Hz、1H、1.29d、J=6.9Hz、6H。実施例111-4-メチルフェニル-2-ニトロエタノール4-メチルベンズアルデヒド325mg、319μL、2.71mmolおよびニトロメタン531μL、9.89mmolの純粋EtOH20mL溶液を0°Cで攪拌しながら、それを10NaOH水溶液重量/体積1.14mL、2.84mmolで処理し、1時間攪拌し、2酢酸水溶液重量/体積8.54mL、2.84mmolで処理した。反応液を室温で1時間攪拌し、水50mLとEtOAc50mLとの間で分配した。水層をEtOAcで抽出し50mLで2回、合わせた有機抽出液を飽和NaHCO350mLおよびブライン50mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、1-4-メチルフェニル-2-ニトロエタノールを無色油状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.28d、J=8.1Hz、2H、7.21d、J=8.1Hz、2H、5.42dt、J=9.6、3.3Hz、1H、4.60dd、J=13.3、9.7Hz、1H、4.49dd、J=13.3,3.1Hz、1H、2.79d、J=3.7、1H、2.36s、3H。実施例122-アミノ-1-4-メチルフェニルエタノール1-4-メチルフェニル-2-ニトロエタノール50mg、0.276mmolの純粋EtOH1mL溶液に10Pd/C24mgを懸濁させたものを、約0.10MPa15psiのH2下に室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、2-アミノ-1-4-メチルフェニルエタノールを油状物として得た。LCMS計算値=152.10;実測値=152M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.20d、J=8.0Hz、2H、7.13d、J=8.0Hz、2H、4.57dd、J=7.9、3.9Hz、1H、2.86dd、J=12.7、3.9Hz、1H、2.76dd、J=12.7、7.9Hz、1H、2.33s、3H。実施例135-4-メチルフェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン2-アミノ-1-4-メチルフェニルエタノール35.2mg、0.233mmolの脱水CH2Cl222mL溶液を0°CでN2下に攪拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン181mg、244μL、1.40mmolおよびトリホスゲン138mg、0.466mmolをその順に加えた。反応液を0°Cで1時間攪拌し、減圧下に濃縮して容量を約5mLとした。混合物を水50mLで希釈し、EtOAcで抽出した50mLで3回。合わせた有機抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から80EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、5-4-メチルフェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.4150EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=178.08;実測値=178.1M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.25d、J=7.4Hz、2H、7.19d、J=7.4Hz、2H、6.69brs、1H、5.55t、7=7.8Hz、1H、3.93t、J=8.6Hz、1H、3.52t、J=8.1Hz、1H、2.35s、3H。実施例143-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル-5-4-メチルフェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン5-4-メチルフェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン37.7mg、0.0973mmolの脱水THF1mL溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それに水素化ナトリウム60鉱油中分散品6.4mg、0.161mmolを加えた。反応液を30分間攪拌し、2-ブロモメチル-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル19.0mg、0.107mmolの脱水THF2mL溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で3日間攪拌した。飽和NH4Cl10mLで反応停止し、EtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた有機抽出液をブライン10mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から80EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-4-メチルフェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを無色油状物として得た。Rf=0.3720EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=484.21;実測値=484.2M1。1HNMRベンゼン-d6、500MHz、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.76s、0.5H、7.65s、0.5H、7.31d、J=7.7Hz、1H、7.08dd、J=8.4、2.4Hz、1H、7.05brd、J=7.8Hz、1H、6.95~6.86m、5H、6.58t、J=7.7Hz、1H、4.74t、J=8.0Hz、0.5H、4.70t、J=8.0Hz、0.5H、4.50d、J=15.7Hz、0.5H、4.42d、J=15.7Hz、0.5H、4.25d、J=15.7Hz、0.5H、4.11d、J=15.7Hz、0.5H、3.26s、1.5H、3.21s、1.5H、2.81t、J=8.6Hz、0.5H、2.767重線、J=7.0Hz、1H、2.68t、J=8.6Hz、0.5H、2.55t、J=8.6Hz、0.5H、2.53t、J=8.6Hz、0.5H、2.04s、3H、1.20t、J=7.0Hz、3H、1.19t、J=7.0Hz、3H。実施例151-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-ニトロプロパン-1-オール3,5-ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド1.00g、4.13mmolおよびニトロエタン1.13g、1.08mL、15.1mmolの純粋EtOH20mL溶液を0°Cで攪拌しながら、それを10NaOH水溶液重量/体積1.73mL、4.34mmolで処理し、1時間攪拌し、2酢酸水溶液重量/体積13.0mL、4.32mmolで処理した。反応液を室温で1時間攪拌し、水50mLとEtOAc50mLとの間で分配した。水層をEtOAcで抽出し50mLで2回、合わせた有機抽出液を飽和NaHCO350mLおよびブライン50mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、トレオ-およびエリトロ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-ニトロプロパン-1-オールの1.5:1混合物を無色油状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHzトレオ-ジアステレオ異性体:δ7.88brs、1H、7.86brs、2H、5.22d、J=8.4Hz、1H、4.77dq、J=8.4、6.9Hz、1H、3.03brs、1H、1.42d、J=6.9Hz、3H、エリトロ-ジアステレオ異性体:δ7.90brs、1H、7.86brs、2H、5.59d、J=3.2Hz、1H、4.72dq、J=3.2、6.9Hz、1H、3.03brs、1H、1.50d、J=6.9Hz、3H。実施例162-アミノ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]プロパン-1-オールトレオ-およびエリトロ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-ニトロプロパン-1-オール50mg、0.158mmolの1.5:1混合物の30体積比HCO2H水溶液0.75mLおよびMeOH10mL溶液にラネーニッケル50mgを懸濁させた液を、約0.10MPa15psiのH2下に室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮してMeOHを除去した。水系スラリーを28NH4OH水溶液でpH9~10に調節し、水20mLで希釈し、EtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液をブライン10mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、トレオ-およびエリトロ-2-アミノ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]プロパン-1-オールの混合物を無色固体として得た。LCMS計算値=288.08;実測値=288.1M1。1HNMRCDCl3、500MHzトレオ-ジアステレオ異性体:δ7.79brs、3H、4.35brs、1H、3.25brs、1H、2.59brs、3H、0.86d、J=6.1Hz、3H、エリトロ-ジアステレオ異性体:δ7.79brs、3H、4.71brs、1H、3.00brs、1H、2.59brs、3H、1.06d、J=5.0Hz、3H。実施例175-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン2-アミノ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]プロパン-1-オール39.1mg、0.136mmolの脱水CH2Cl210mL溶液を0°CでN2下に攪拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン106mg、142μL、0.817mmolおよびトリホスゲン20.2mg、0.068mmolをその順で加えた。反応液を0°Cで1時間攪拌し、減圧下に濃縮して容量を約5mLとした。混合物を水50mLで希釈し、EtOAcで抽出した50mLで3回。合わせた有機抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から70EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、トレオ-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン17.5mgおよびエリトロ-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン14.4mgを無色固体として得た。トレオ-ジアステレオ異性体:Rf=0.6350EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=314.06;実測値=314.1M1。1HNMRCDCl3、600MHz87.90brs、1H、7.83brs、2H、6.71brs、1H、5.17d、J=7.0Hz、1H、3.86広い5重線、J=6.2Hz、1H、1.48d、J=6.2Hz、1H。キラルHPLCASカラム、20×250mm、20i-PrOH/ヘプタンを用いて、この化合物をそれのエナンチオマーである4R,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンおよび4S,5S-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンに分離した。エリトロ-ジアステレオ異性体:Rf=0.3850EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=314.06;実測値=314.1M1。1HNMRCDCl3、600MHzδ7.90brs、1H、7.79brs、2H、5.83d、J=8.0Hz、1H、5.34brs、1H、4.31広い5重線、J=7.0Hz、1H、0.84d、J=6.6Hz、1H。キラルHPLCASカラム、20×250mm、15i-PrOH/ヘプタンを用いて、この化合物をそれの2つのエナンチオマー4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンおよび4R,5S-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンに分離した。4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンのキラル合成この中間体は、下記に示した3段階経路によってキラル原料CBZ-L-アラニンから直接製造することができる。化合物4R,5S-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンは、CBZ-D-アラニンを原料とする類似の経路によって製造することができる。段階1CBZ-L-アラニン6.5kg、28.5mol、HOBT-水和物4.8kg、34.8mol、ワインレブアミン-HCl塩3.4kg、36.2molおよびTHF32リットルを清浄なフラスコに窒素下にて入れる。混合物を冷却して0~10°Cとし、DFEA12.4リットルを25°C未満の温度でゆっくり加える。15~25°Cで冷却しながら、EDC-HCl7kg、36.2molをゆっくり加える。得られたスラリーを20°C~25°Cで終夜熟成させる。混合物を冷却して0°C~10°Cとし、3NHCl12リットルをゆっくり加える。次に、IPAC32リットルを加え、層を分離する。有機層をHCl13リットルで1回、8NaHCO313リットルで2回洗浄する注意:発泡。次に、有機層を50°Cで真空下に濃縮して約15リットルとする。得られた透明溶液を徐々に冷却して室温として、生成物を結晶化させる。ヘプタン約70リットルをゆっくり加える。得られたスラリーを濾過し、ヘプタン18リットルで洗浄し、フィルターポットで室温にて脱水する。生成物が、キラルHPLCによる測定で>99.9eeにて得られる。段階2段階1からのワインレブアミド6kg、22.5molおよび3,5-ビストリフルオロメチルブロモベンゼン4.85リットル、28.1molを脱水THF24リットルに溶かす。溶液を窒素でパージして酸素を除去する。この時点で含水量は<500ppmであるべきである。必要に応じて大気圧下での蒸留を行って、水を共沸除去することができる。溶液を冷却して-10°Cとし、反応温度を≦-5°Cに維持しながら滴下漏斗によって、反応液にイソ-PrMgClのTHF溶液56.4molをゆっくり加える2時間。溶液を昇温させて20°Cとし、アミドが<0.5LCAPとなるまで20°Cで終夜熟成させる。反応液を窒素下に冷却して-10°Cとし、0~5°Cに維持した5NHCl14リットルに2時間かけてゆっくり入れて反応停止する。MTBE12Lを加え、2相混合物を5分間攪拌する。昇温させて20°C~25°Cとした後、それを30分間静置し、次に層を分離する。有機層を水12リットルで2回洗浄する。有機層を、1ミクロンのインラインPTEEフィルターを介して蒸留フラスコ中に減圧移動させ、真空下に内部温度<40°C濃縮して約12リットルとして最小攪拌容量とする。次に、溶液をトルエンと共沸脱水し、再度最小攪拌容量とする。その溶液を次の段階にそのまま用いる。固体生成物が望まれる場合、濃縮して最小攪拌容量とした後に、有機層にヘプタンを加える。最終容量が40リットルとなるまで、蒸留を減圧下で40°C~55°Cで続ける。溶液を冷却して35°C~37°Cとし、シードを入れ約0.5、30g、30分間熟成させて、完全なシード床を成長させる。スラリーを2~3時間かけて冷却して10°Cとする。スラリーを濾過し、5°Cヘプタン18リットルで洗浄し、真空/窒素吹きつけを用いてフィルターポットで終夜にて十分に乾燥させる。乾燥固体が>99.9eeで得られる。光学純度が不十分である場合、そのアミドを直鎖ヘプタンから再結晶することができる。段階3不活性雰囲気下にて、TFA9リットルを100リットルのビュッキBuchiリアクターに加え、冷却して-5°Cとする。段階2からのケトン生成物5.50kg、13.1molを固体として加え、次にTFA洗浄液2リットルを加える。溶液を冷却して-5°Cとし、固体が全て溶けるまで攪拌する。温度を<0°Cに維持しながら、シラン2.18kg、15.7molを約1時間かけてゆっくり加える2回に分けて。反応液を15~20時間にわたって-2~-6°Cで熟成させ、その時点でのLCでケトン残留が<2であることがわかる。非常に発熱的な溶解を<30°Cに維持しながら、KOHペレット87重量13.6kgを水10リットルに加えることで50重量KOH溶液を調製する。溶液を冷蔵庫で保存する。高攪拌および冷却によって温度を約20°Cに維持しながら、50重量KOH溶液約2リットルで反応停止する。冷THF16.5リットル、事前に冷凍庫で保存しておいたものを加え、次に温度を<20°Cに維持しながら、残りのKOH溶液約13.7リットル、次に水2リットルをゆっくり加える。KOHを完全に加えた後、反応を室温で熟成させる。3時間後に、IPAC27.5リットルおよび20重量/体積NaCl水溶液20リットルで反応停止する。水溶液と有機層を分離する。有機層を20重量/体積NaCl水溶液26リットル、次に水36リットル、次に0.5NHCl31リットル、最後に水32リットルで洗浄する。有機層を濃縮して約10リットルとする。ヘプタン20リットルを加えて、結晶を得る。有機層を濃縮して約10リットルとする。ヘプタン20リットルを再度加え、有機層を濃縮して約10リットルとする。ヘプタン22リットルを加え、スラリーを室温で熟成させる。固体を濾過し、ヘプタン24リットルで洗浄する。固体生成物が得られる純度98.8、LCによって>99.95ee。次に、固体をMeOH12.5リットルに再度溶かす吸熱。室温で、水3リットルを加え、混合物を熟成させて結晶化を開始させる。水9.5リットルを室温で約60分間かけて加える。60分間熟成させた後、スラリーを濾過し、固体をMeOH/水1/1.55リットル、MeOH/水1/45リットル、次に水4リットルで洗浄する。固体生成物を50°Cで真空乾燥するLCにより純度99.9、>99.95ee。段階3での反応は、還元剤としてAlO-i-Pr3を用いて行うこともできる。例えば、ケトン6kgを0.3当量のAlO-i-Pr3790gとともにIPA12リットルおよびトルエン18リットル中で15.5時間にわたり50°Cで加熱する。溶液を冷却して室温とし、温度を<25°Cに維持しながら高攪拌下に、固体KOHペレット1.35kgをゆっくり加える。約2時間後、HPLCが>99.5環化を示している場合、1NHCl溶液33リットルを<25°Cに維持した反応液に加えて反応停止する。汚れた固体層が形成されている場合は、それを濾去して、エナンチオマー過剰率を高めなければならない。次に、有機層を、最初に0.5NHCl36リットルで、次にIPA6リットルと水45リットルを混合したもので、最後にIPA6リットルと水36リットルを混合したもので洗浄する。有機層をインラインフィルターで移す。残留トルエンが<2体積となるまで、約40°Cで溶媒をヘプタンに切り換える目標容量は約42リットル。室温で2時間熟成させることで、固体生成物を得る。段階3で用いられるアッセイのためのHPLC方法Ace-C8カラム250×4.6mmA:MeCN;B:0.1H3PO4/H2O;勾配:0分での5A:95Bから9分での95A:5Bまで;13分まで95A:5Bに保持;13分から15分で5A:95Bに戻す。条件:35°C、1.5mL/分、210nm。実施例18エリトロ-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンエリトロ-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン50mg、0.129mmolの脱水THF1mL溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにナトリウムビストリメチルシリルアミド1MTHF溶液172μL、0.172mmolを加えた。反応液を15分間攪拌し、2-ブロモメチル-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル27.0mg、0.0861mmolの脱水THF2mL溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で3日間攪拌した。飽和NH4Cl10mLで反応停止し、EtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた有機抽出液をブライン10mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から40EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、エリトロ-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを無色油状物として得た。Rf=0.6420EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=620.18;実測値=620.2M1。1HNMRベンゼン-d6、600MHz、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.94s、0.5H、7.72s、0.5H、7.64s、0.5H、7.63s、0.5H、7.39~7.34m、3H、7.12~7.04m、2H、6.95d、J=2.1Hz、0.5H、6.86d、J=1.7Hz、0.5H、6.64d、J=8.5Hz、0.5H、6.56d、J=8.5Hz、0.5H、4.99d、J=15.9Hz、0.5H、4.93d、J=15.9Hz、0.5H、4.73d、J=7.9Hz、0.5H、4.61d、J=7.9Hz、0.5H、3.88d、J=15.9Hz、0.5H、3.82d、J=15.9Hz、0.5H、3.35s、1.5H、3.24s、1.5H、3.057重線、J=6.9Hz、0.5H、3.017重線、J=6.9Hz、0.5H、2.75m、1H、1.19dd、J=6.9、2.7Hz、3H、1.17dd、J=10.9、6.9Hz、3H、-0.18d、J=6.4Hz、1.5H、-0.33t、J=6.4Hz、1.5H。キラルHPLCADカラム、20×250mm、3i-PrOH/ヘプタンを用いて、この化合物をそれの2個のエナンチオマー4R,5S-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンおよび4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-イソプロピル-2<I>-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンに分離した。実施例194-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}イミダゾリジン-2-オン段階A:tert-ブチル{2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-ヒドロキシエチル}{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメート1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエタノール実施例6段階B、325.0mg、0.561mmolのCH2Cl215mL溶液に、BOC2O122mg、0.561mmolおよびDIPEA98μL、0.561mmolを加えた。反応液を室温で攪拌した。5時間後、追加のBOC2O50mg、0.229mmolおよびDIPEA50μL、0.287mmolを加えた。反応液を室温で48時間攪拌した。反応液を濃縮して約2mLとし、ヘキサン8mLで希釈し、10から20EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル{2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-ヒドロキシエチル}{[5′-イソプロピル2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.3825EtOAc/ヘキサン。LCMS=580.3M1-BOC。1HNMRCD2Cl2、500MHzδ7.78s、1H、7.54~7.67m、4H、7.23~7.33m、2H、6.90~6.95m、2H、3.15~4.82m、9H、2.87m、1H、1.19~1.43m、15H。段階B:メタンスルホン酸1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-tert-ブトキシカルボニル{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエチルtert-ブチル{2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-ヒドロキシエチル}{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメート350.1mg、0.516mmolのCH2Cl215mL溶液に、DIPEA450μL、2.58mmolを加えた。溶液を冷却して0°Cとし、MsCl100μL、1.29mmolを加えた。0°Cで45分間攪拌した後、反応液をEtOAc100mLで希釈し、飽和NaHCO325mL、ブライン25mL、1NHCl25mLおよびブライン25mLで2回で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を25EtOAc/ヘキサンを用いて短いシリカゲル層に通し、濃縮した。生成物であるメタンスルホン酸1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-tert-ブトキシカルボニル{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエチルを、それ以上特性決定せずに次の反応に直接用いた。Rf=0.3325EtOAc/ヘキサン。段階C:tert-ブチル{2-アジド-2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチルカーバメート前の反応からのメタンスルホン酸1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-tert-ブトキシカルボニル{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエチルをDMPU15mLに溶かし、NaN3140mg、2.15mmolで処理した。反応液を室温で15時間攪拌し、EtOAc75mLで希釈した。溶液をH2O40mLで5回およびブライン40mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を20EtOAc/ヘキサンで精製して、tert-ブチル{2-アジド-2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.5215EtOAc/ヘキサン。LCMS=605.3M1-BOC。1HNMRC6D6、500MHz、70°Cδ7.80s、1H、7.67s、1H、7.48s、2H、7.36d、J=7.8Hz、1H、7.01~7.11m、2H、6.89m、1H、6.64d、J=8.6Hz、1H、4.22~4.69m、3H、3.28s、3H、2.61~3.16m、3H、1.34s、9H、1.13~1.18m、6H。段階D:tert-ブチル{2-アミノ-2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメートおよびtert-ブチル[1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエチル]カーバメートの混合物tert-ブチル{2-アジド-2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメート300mg、0.426mmolのEtOAc15mL溶液に、10Pd/C100mgを加えた。反応液をH2下に置き、室温で5時間攪拌した。この時点で反応は完了し、2種類の生成物tert-ブチル{2-アミノ-2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメートおよびtert-ブチル[1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエチル]カーバメートの混合物を得た。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、生成物混合物を得た。LCMS=679.3M1。それらの生成物を、それ以上の精製や特性決定を行わずに次の反応で用いた。段階E:1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-N2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}エタン-1,2-ジアミンtert-ブチル{2-アミノ-2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エチル}{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメートおよびtert-ブチル[1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエチル]カーバメートの混合物283.5mg0.418mmolのCH2Cl215mL溶液に、TFA1.5mLを加えた。反応液を室温で5時間攪拌し、1NNaOH50mLに投入した。混合物をCH2Cl2で抽出し50mLで3回、有機抽出液を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。5から10MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-N2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}エタン-1,2-ジアミンを得た。Rf=0.4610MeOH/CH2Cl2。LCMS=579.2M1。1HNMRCD2Cl2、500MHzδ7.83s、2H、7.77s、2H、7.55d、J=7.8Hz、1H、7.31d、J=8.1Hz、1H、7.24dd、J=8.4、2.3Hz、1H、6.99d、J=2.0Hz、1H、6.92d、J=8.5Hz、1H、4.06m、1H、3.59~3.76m、2H、3.69s、3H、2.88m、1H、2.67dd、J=11.9、4.3Hz、1H、2.51m、1H、1.22d、J=6.9Hz、6H。段階F:4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}イミダゾリジン-2-オン1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-N2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}エタン-1,2-ジアミン125.2mg、0.217mmolのCH2Cl230mL溶液を冷却して0°Cとし、DIPEA227μL、1.30mmolを加えた。次に、トリホスゲン32.2mg、0.109mmolを加えた。反応液を0°Cで45分間攪拌し、飽和NaHCO320mLに投入した。混合物をEtOAc100mLで抽出し、有機層をブライン25mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を40EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}イミダゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.2240EtOAc/ヘキサン。LCMS=605.2M1。1HNMRCDCl3、500MHzアトロプ異性体が1:1比で存在;一部のピークが二重で観察されるδ7.83s、1H、7.78s、2H、7.55~7.62m、2H、7.32d、J=7.8Hz、1H、7.22m、1H、6.94s、1H、6.88d、J=8.3Hz、1H、5.33および5.242本の一重線、1H、4.80~4.88m、1H、4.00~4.61m、2H、3.72および3.702本の一重線、3H、3.55~3.59m、1H、2.83~2.93m、2H、1.17~1.23m、6H。この化合物のこれら2種類のエナンチオマーは、5IPA/ヘプタンを用いるADキラルカラムを使用することで分離することができた。実施例204R-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-フェニルイミダゾリジン-2-オン段階A:tert-ブチル[1R-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]カーバメート2R-2-アミノ-2-フェニルエタノール400mg、2.91mmolのCH2Cl215mL溶液に、BOC2O636mg、2.91mmolおよびDIPEA507μL、2.91mmolを加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、EtOAc75mLで希釈し、H2O、ブライン、1NHCl、ブライン、飽和NaHCO3およびブライン各25mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。50EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、tert-ブチル[1R-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]カーバメートを得た。Rf=0.2340EtOAc/ヘキサン。1HNMRCDCl3、600MHzδ7.27~7.37m、5H、5.27bs、1H、4.78bs、1H、3.83bs、2H、2.46bs、1H、1.44bs、9H。段階B:tert-ブチル[1R-2-オキソ-1-フェニルエチル]カーバメートtert-ブチル[1R-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]カーバメート200mg、0.844mmolのCH2Cl220mL溶液に0°Cで、デス-マーチンペルヨージナン447mg、1.05mmolを加えた。反応液を0°Cで15分間、次に室温で30分間攪拌した。反応液をEtOAc75mLで希釈し、10K2CO3で急速に洗浄した30mLで2回。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。50EtOAc/ヘキサンを用いて短いシリカゲルカラムで残留物を精製することで、tert-ブチル[1R-2-オキソ-1-フェニルエチル]カーバメートを得た。1HNMRCDCl3、600MHz主要および少量配座異性体が認められる。主要配座異性体のデータを示す。δ9.53s、1H、7.29~7.40m、5H、5.80bs、1H、5.31m、1H、1.42s、9H。この取得物を、直接次の反応で用いた。段階C:tert-ブチル[1R-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノ-1-フェニルエチル]カーバメートtert-ブチル[1R-2-オキソ-1-フェニルエチル]カーバメート113.8mg、0.484mmolのMeOH7mL溶液に、1-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メテナミン98mg、0.303mmol、次にNaCNBH330mg、0.477mmolおよびHOAc2滴を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、EtOAc75mLで希釈し、1NNaOH25mLおよびブライン25mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。5から25EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、tert-ブチル[1R-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノ-1-フェニルエチル]カーバメートを得た。Rf=0.3025EtOAc/ヘキサン。LCMS=543.4M1。段階D:1R-N2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1-フェニルエタン-1,2-ジアミン少量不純物を含むtert-ブチル[1R-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノ-1-フェニルエチル]カーバメート150mg、0.277mmolのCH2Cl210mL溶液に、TFA1mLを加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、1NNaOH25mLに投入した。混合物をCH2Cl2で抽出した25mLで3回。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。0から10MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって取得残留物を精製することで、1R-N2-{[5-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1-フェニルエタン-1,2-ジアミンを得た。Rf=0.2710MeOH/CH2Cl2。LCMS=443.4M1。段階E:4R-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-フェニルイミダゾリジン-2-オン1R-N2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1-フェニルエタン-1,2-ジアミン96.0mg、0.22mmolのCH2Cl215mL溶液を冷却して0°Cとし、DIPEA230μL、1.32mmolを加え、次にトリホスゲン32.6mg、0.11mmolを加えた。45分後、反応液を飽和NaHCO325mLに投入した。混合物をEtOAc75mLで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。10から60EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、4R-1-{[5′-イソプロピル-2′ ̄メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-フェニルイミダゾリジン-2-オンを得た。少量エナンチオマーを、ADキラルカラムおよび15IPA/ヘプタンを用いるキラルHPLCによって除去して、エナンチオマー的に純粋な生成物を得た。Rf=0.1640EtOAc/ヘキサン。LCMS=469.3M1。1HNMRCDCl3、500MHzアトロプ異性体が1:1比で存在、一部のピークが二重で観察されるδ7.65m、1H、7.54d、J=7.7Hz、1H、7.21~7.36m、7H、6.87~6.94m、2H、4.65~4.77m、2H、4.10~4.49m、2H、3.71および3.722本の一重線、3H、3.49~3.53m、1H、2.94~2.97m、1H、2.87m、1H、1.19~1.24m、6H。実施例214-4-クロロフェニル-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}イミダゾリジン-2-オン段階A:1-4-クロロフェニル-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエタノール1-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-5-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メタンアミン300mg、1.1mmolおよび2-4-クロロフェニルオキシラン143μL、1.2mmolのイソプロピルアルコール10.5mL溶液を24時間加熱還流した。反応液を濃縮し、5から80EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1-4-クロロフェニル-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエタノールを得た。Rf=0.3750EtOAc/ヘキサン。LCMS=478.1M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.70s、1H、7.55d、J=7.5Hz、1H、7.33~7.19m、6H、6.97s、1H、6.90d、J=8.5Hz、1H、4.52m、1H、3.77~3.62m、5H、2.89m、1H、2.71m、1H、2.51m、1H、1.24d、J=7.0Hz、6H。段階B:ベンジル[2-4-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチル]{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチルカーバメート1-4-クロロフェニル-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノエタノール40mg、0.08mmolのCH2Cl22mL溶液に、ジベンジルジカーボネート24mg、0.08mmolを加えた。反応液を室温で24時間攪拌し、H2O15mLに投入した。得られた混合物をEtOAc50mLで抽出し、有機層をブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。5から60EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、ベンジル[2-4-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチル]{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.2025EtOAc/ヘキサン。LCMS=612.2M1。1HNMRC6D6、600MHz、広くおよび/または二重になったピーク;回転異性体および/またはアトロプ異性体が存在δ7.98~6.45m、15H、5.00~3.46m、6H、3.20~2.96m、5H、2.72m、1H、1.20~1.15m、6H。段階C:ベンジル[2-アジド-2-4-クロロフェニルエチル]{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメートベンジル[2-4-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチル]{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメート44mg、0.07mmolのCH2Cl26mL溶液を冷却して0°Cとし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン63μL、0.36mmolを加え、次にメタンスルホニルクロライド14μL、0.18mmolを加えた。反応液を0°Cで30分間攪拌し、飽和NaHCO315mLに投入した。得られた混合物をEtOAc50mLで抽出し、有機層をブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、短いシリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物をDMPU6mLに再度溶かし、アジ化ナトリウム12mg、0.18mmolを加えた。反応液を室温で24時間攪拌し、H2O15mLに投入した。得られた混合物をEtOAc50mLで抽出し、有機層をH2O15mLで2回およびブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。25EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、ベンジル[2-アジド-2-4-クロロフェニルエチル]{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル]-イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.6625EtOAc/ヘキサン。LCMS=637.3M1。1HNMRC6D6、600MHz、ピークが二重;回転異性体および/またはアトロプ異性体が存在δ8.03~6.52m、15H、5.00~5.08m、2H、4.76~4.12m、3H、3.28~2.86m、5H、2.77m、1H、1.23~1.18m、6H。段階D:ベンジル[2-アミノ-2-4-クロロフェニルエチル]{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメートベンジル[2-アジド-2-4-クロロフェニルエチル]{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメート30mg、0.05mmolのTHF1mL溶液に、PtO28mgを加え、反応液を室温で水素下に1時間攪拌した。100EtOAcを用いるセライト層での濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮して、粗ベンジル[2-アミノ-2-4-クロロフェニルエチル]{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.6625EtOAc/ヘキサン。LCMS=611.3M1。段階E:4-4-クロロフェニル-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}イミダゾリジン-2-オンベンジル[2-アミノ-2-4-クロロフェニルエチル]{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメート30mg、0.05mmolのTHF2mL溶液に、カリウムビストリメチルシリルアミド0.5Mトルエン溶液295μL、0.147mmolを加えた。反応液を室温で30分間攪拌し、飽和NH4Cl15mLで反応停止した。得られた混合物をEtOAc25mLで抽出し、有機層をH2O15mLおよびブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。5から60EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、4-4-クロロフェニル-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}イミダゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.465MeOH/CH2Cl2。LCMS=503.1M1。1HNMRC6D6、600MHz、アトロプ異性体が認められる;ピークの重なりδ7.90~7.03m、6H、6.89~6.20m、4H、4.69~3.88m、3H、3.16s、3H、2.88~2.30m、3H、1.18~1.13m、6H。実施例224R-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-2-オン4R-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-フェニルイミダゾリジン-2-オン12.6mg、0.0269mmolのTHF1.5mL溶液に、MeI10μL、0.162mmol、次にKHMDS0.5Mトルエン溶液162μL、0.081mmolを加えた。反応液を室温で10分間攪拌し、水10mLに投入した。混合物をEtOAc30mLで抽出し、有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。50EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、4R-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-3-メチル-4-フェニルイミダゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.2640EtOAc/ヘキサン。LCMS=483.2M1。1HNMRCDCl3、500MHz、アトロプ異性体が認められた;ピークの重なりδ7.68~7.53m、2H、7.21~7.36m、7H、6.87~6.94m、2H、4.08~4.56m、3H、3.72および3.712本の一重線、3H、3.34~3.38m、1H、2.77~2.89m、2H、2.67および2.632本の一重線、3H、1.18~1.26m、6H。実施例1~22に記載の手順に従って、表1に挙げた化合物を製造した。実施例504-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキサイド1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-N2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}エタン-1,2-ジアミン8.0mg、0.014mmolおよびスルファミド2.0mg、0.021mmolのピリジン300μL溶液を、封管中にて加熱して120°Cとした。3時間後、反応液を冷却して室温とし、EtOAc25mLで希釈した。有機溶液を1NHCl5mLで2回およびブライン5mLで1回で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。25EtOAc/ヘキサンを用いるPTLCによって残留物を精製することで、4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキサイドを得た。Rf=0.2925EtOAc/ヘキサン。LCMS=641.1M1。1HNMRCDCl3、500MHz;アトロプ異性体が存在δ7.58~7.85m、5H、7.35~6.86m、4H、4.82~4.94m、2H、3.54~4.42m、6H、2.71~2.91m、2H、1.11~1.26m、6H。実施例515-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メタノール5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボニトリル実施例31.08gのn-PrOH25mL溶液に、KOH0.97gを加えた。混合物を加熱還流し、この温度で36時間攪拌し、次に冷却し、濃縮して透明油状物を得た。この油状物を水15mLとEt2O10mLとの間で分配した。水相をEt2O10mLで抽出した。合わせた有機層をブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、1CVの95ヘキサン-5の5ギ酸/アセトン混合物、次に10CVかけて5から100のアセトン/ヘキサン混合物の直線勾配で溶離を行うバイオテージBiotageホライズンHorizon40Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた白色固体を9:1ベンゼン-MeOH10mLに溶かし、過剰のTMSCH2N2を加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、トリフルオロ酢酸で反応停止し、濃縮した。残留物をEt2O15mLに溶かし、冷却して0°Cとした。1MLiAlH4のEt2O溶液5.4mLを滴下漏斗を用いて滴下した。添加が完了したら冷却浴を外し、混合物を室温で2時間攪拌し、再度冷却して0°Cとし、水0.2mL、15NaOH水溶液0.2mLおよび水0.5mLを滴下することで反応停止した。添加が完了したら冷却浴を外し、混合物を室温で30分間攪拌し、濾過し固体を大量のEt2Oで洗浄、濃縮した。1CVの4EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて4から100のEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン40Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。質量スペクトラムESI307.2M-17。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.85s、1H、7.60d、J=8Hz、1H、7.33d、J=8Hz、1H、7.25dd、J=2Hz、9Hz、1H、6.99d、J=2.5Hz、1H、6.93d、J=8.5Hz、1H、4.49m、2H、3.74s、3H、2.907重線、J=7Hz、1H、1.25d、J=7Hz、6H。段階B:5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボアルデヒド[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メタノール0.725gのCH2Cl210mL溶液に、デス-マーチンペルヨージナン1.14gを加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濾過し、濃縮した。1CVの1EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて1から100へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン40Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI323.2M1。1HNMR500MHz、CDCl3:δ9.81s、1H、8.28s、1H、7.88dd、J=1.5Hz、8Hz、1H、7.54d、J=8Hz、1H、7.33dd、J=2Hz、8Hz、1H、7.16d、J=2.5Hz、1H、6.95d、J=8.5Hz、1H、3.74s、3H、2.957重線、J=7Hz、1H、1.29d、J=7Hz、6H。段階C:2-アミノ-1-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]エタノール5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボアルデヒド0.679gのCH2Cl21.5mL溶液に、ZnI2約5mg、次にシアン化トリメチルシリル0.23gを加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、次に水15mLとEt2O10mLとの間で分配した。水相をEt2O10mLで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をEt2O15mLに溶かし、冷却して0°Cとした。1MLiAlH4のEt2O溶液4.2mLを滴下漏斗によって滴下した。添加が完了したら冷却浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌し、再度冷却して0°Cとし、水0.15mL、15NaOH水溶液0.15mLおよび水0.4mLを滴下することで反応停止した。添加が完了したら冷却浴を外し、混合物を室温で30分間攪拌し、濾過し固体を多量のEt2Oで洗浄、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトラムESI354.2M1。一部の1HNMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.88s、1H、7.55見かけのt、J=7.5Hz、1H、7.22~7.28m、2H、6.99、6.95d、J=2.5Hz、1H、6.92、6.90sm、1H、4.52m、1H、3.70s、3H、2.907重線、J=7Hz、1H、2.81m、1H、2.60~2.70m、2H、1.23~1.28m、6H。段階D:5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン2-アミノ-1-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]エタノール0.44のCH2Cl215mL溶液に0°Cで、ジイソプロピルエチルアミン0.241g、次にトリホスゲン0.185gを加えた。混合物を0°Cで30分間攪拌し、EtOAc30mLおよび飽和NaHCO320mLで希釈した。相を分離し、有機相をブライン20mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濃縮した。1CVの5EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて5から100のEtOAc/ヘキサン直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン40Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI380.2M1。1HNMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.90、7.86s、1H、7.66d、J=8Hz、1H、7.35d、J=8Hz、1H、7.27dd、J=2.5Hz、8.5HzIH、7.03d、J=2.5Hz、0.5H、6.87~6.93m、1.5H、5.65、5.50t、J=8Hz、1H、5.23,5.09s、1H、3.75s、1.5H、3.69s、1.5H、3.68、3.51t、J=9Hz、1H、3.31、3.19t、J=8.5Hz、0.5H、2.907重線、J=7Hz、1H、1.25、1.24d、J=7Hz、6H。9mL/分での10イソプロパノール/ヘプタンで溶離を行うキラルパックAD2×25cmでのHPLCによってさらに精製して、2種類のエナンチオマー:エナンチオマーA、tR=15.1分;エナンチオマーB、tR=17.4分を得た。実施例523-ベンジル-5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン44mgのDMF1mL溶液に0°Cで、水素化ナトリウム10mgを加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、臭化ベンジル24mgを加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、EtOAc15mLおよび水5mLで希釈した。相を分離し、有機相を水およびブライン各5mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濃縮した。残留物を1CVのヘキサン、次に10CVかけて0から50へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI470.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3:57.86,7.76s、1H、7.62d、J=8Hz、1H、7.14~7.40m、7H、7.01、6.77d、J=2.5Hz、1H、6.87、6.83d、J=8.5Hz、1H、5.45、5.53m、1H、4.30~4.53m、2H、3.73、3.55s、3H、3.48、3.30m、1H、3.10、2.96t、J=8.5Hz、1H、2.89、2.827重線、J=7Hz、1H、1.24、1.16m、6H。実施例533-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンラセミ体実施例50に記載の手順に従って、5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン43mgおよび3,5-ビストリフルオロメチルベンジルブロマイド43mgから標題化合物を得た。質量スペクトラムESI606.1M1。1HNMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.58~7.88m、5H、7.34d、J=8Hz、1H、7.23m、1H、7.02、6.79d、J=2Hz、1H、6.88、6.85d、J=8.5Hz、1H、5.45、5.42m、1H、4.52~4.64m、1.5H、4.36d、J=15.5Hz、0.5H、3.74、3.57s、3H、3.49、3.34m、1H、3.09、2.99t、J=8.5Hz、1H、2.89、2.817重線、J=7Hz、1H、1.24、1.12m、6H。実施例543-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンエナンチオマーA実施例50に記載の手順に従って、5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン、エナンチオマーA43mgおよび3,5-ビストリフルオロメチルベンジルブロマイド43mgから標題化合物を得た。0.5mL/分にて5イソプロパノール/ヘプタンで溶離を行うキラルパックAS4.6×250mmでの分析HPLC:tR=9.9分。実施例553-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンエナンチオマーB実施例50に記載の手順に従って、5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン、エナンチオマーB44mgおよび3,5-ビストリフルオロメチルベンジルブロマイド43mgから標題化合物を得た。0.5mL/分にて5イソプロパノール/ヘプタンで溶離を行うキラルパックAS4.6×250mmでの分析HPLC:tR=11.0分。実施例561-4-フルオロフェニル-1-ヒドロキシアセトン粉砕LaCl326mg、0.104mmolの脱水THF7.8mL懸濁液をN2下に冷却して-78°Cとし、15分間攪拌した。n-BuLi溶液1.6Mヘキサン溶液、195μL、0.312mmolを加え、攪拌を15分間続けた。反応液を昇温させて0°Cとし、30分間攪拌した。シアン化トリメチルシリル31mg、42μL、0.312mmolを加え、反応液を0°Cで30分間攪拌し、30分間かけて昇温させて室温とした。アセチルトリメチルシランCunicoRFKuanCPJOrgChem19855054105413121mg、1.04mmolおよび4-フルオロベンズアルデヒド142mg、1.14mmolの脱水THF19mL溶液をカニューレによって加え、反応液を室温で2時間攪拌した。その後、1NHCl24mLを加え、反応液を1時間攪拌した。Et2O25mLを加え、有機層を分離し、H2Oで洗浄した25mLで2回。合わせた水層をEt2Oで抽出した50mLで3回。合わせた有機抽出液を脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーSi、25×160mm、0から50EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、1-4-フルオロフェニル-1-ヒドロキシアセトンを無色固体として得た。Rf=0.3120EtOAc/ヘキサン。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.29m、2H、7.08~7.04m、2H、5.06d、J=3.6Hz、1H、4.35t、J=6.5Hz、1H、2.05s、3H。実施例57エリトロ-およびトレオ-1-4-フルオロフェニル-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノプロパン-1-オールNaCNBH319mg、0.306mmolを、{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミン67mg、0.204mmolおよび1-3,5-ジクロロフェニル-1-ヒドロキシアセトン45mg、0.204mmolのMeOH溶液に室温で加え、次に酢酸2滴を加えた。反応液を室温で5時間攪拌した。反応混合物をEtOAc20mL、H2O20mLおよびブライン5mLで希釈した。水層をEtOAcで抽出した20mLで2回。合わせた有機抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から50EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、2種類の可能なジアステレオ異性体であるエリトロ-1-4-フルオロフェニル-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノプロパン-1-オール68.4mgおよびトレオ-1-4-フルオロフェニル-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノプロパン-1-オール48.9mgを無色油状物として得た。エリトロ-ジアステレオ異性体:Rf=0.4020EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=476.22;実測値=476.2M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.72s、1H、7.60d、J=7.8Hz、1H、7.36m、1H、7.27dd、J=8.5、2.3Hz、1H、7.19m、2H、7.04~6.92m、4H、4.63~4.56m、1H、3.85~3.65m、7H、2.92m、1H、2.72m、1H、1.26t、J=8.0Hz、6H、0.64t、J=5.4Hz、3H。トレオ-ジアステレオ異性体:Rf=0.2020EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=476.22;実測値=476.2M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.73d、7=9.0Hz、1H、7.58d、J=7.9Hz、1H、7.32m、1H、7.24m、3H、7.07~6.97m、3H、6.92d、J=8.5Hz、1H、4.05d、J=7.9Hz、1H、3.82~3.70m、5H、3.59d、J=13Hz、1H、3.51d、J=13Hz、1H、2.90m、1H、2.51m、1H、1.25m、6H、0.73d、J=6.4Hz、3H。実施例58エリトロ-5-4-フルオロフェニル-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例7段階3の場合と同様。Rf=0.3820EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=502.20;実測値=502.2M1。1HNMR500MHz、ベンゼン-d6、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.96s、0.5H、7.75s、0.5H、7.35d、J=7.7Hz、1H、7.10~7.06m、2H、6.94d、J=2.1Hz、0.5H、6.88d、J=2.1Hz、0.5H、6.69~6.62m、4.5H、6.55d、J=8.4Hz、0.5H、4.95d、J=15.9Hz、0.5H、4.86d、J=15.8Hz、0.5H、4.80d、J=7.9Hz、0.5H、4.70d、J=7.8Hz、0.5H、4.04d、J=15.8Hz、0.5H、3.93d、J=15.9Hz、0.5H、3.36s、1.5H、3.22s、1.5H、3.14m、0.5H、3.05m、0.5H、2.79~2.71m、1H、1.18m、6H、0.02d、J=6.5Hz、1.5H、-0.04d、J=6.5Hz、1.5H。キラルHPLCADカラム、20×250mm、3EtOH/ヘプタンを用いて、この化合物をそれの2種類のエナンチオマーである4R,5S-5-4-フルオロフェニル-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンおよび4S,5R-5-4-フルオロフェニル-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンに分離した。実施例58に記載の手順に従って、表2に挙げた化合物を製造した。実施例641-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-フェニルピロリジン-2-オン4-フェニルピロリジン-2-オンWinansCFAdkinsHJAmChemSoc1933554167417617mg、0.103mmolの脱水THF1mL溶液を室温でN2下にて攪拌しながら、それにナトリウムビストリメチルシリルアミド1MTHF溶液114μL、0.114mmolを加えた。反応液を5分間攪拌し、2-ブロモメチル-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル20mg、0.0516mmolの脱水THF2mL溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で3日間攪拌した。飽和NH4Cl10mLで反応停止し、EtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた有機抽出液をブライン10mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から90EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-フェニルピロリジン-2-オンを無色油状物として得た。Rf=0.1120EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=468.22;実測値=468.2M1。1HNMR600MHz、ベンゼン-d6、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.79s、0.5H、7.73s、0.5H、7.33d、J=7.7Hz、1H、7.08~7.04m、4H、6.99m、1H、6.92s、0.5H、6.88s、0.5H、6.76dd、J=16.0、7.4Hz、2H、6.60dd、J=8.5、3.1Hz、1H、4.58d、J=15.4Hz、1H、4.38t、J=13.9Hz、1H、3.29s、1.5H、3.26s、1.5H、2.85~2.73m、3H、2.63~2.57m、1H、2.38~2.28m、1H、2.21~2.11m、1H、1.20~1.16m、6H。実施例654-3,4-ジフルオロフェニル-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}ピロリジン-2-オン4-3,4-ジフルオロフェニルピロリジン-2-オン文献MarivetMCBourguignonJJLugnierCMannAStocletJCWermuthCGJMedChem19893214501457と同様の方法によって製造を原料として、実施例64と同様の方法によって製造した。LCMS計算値=504.20;実測値=504.2M1。実施例665-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]1,3-オキサゾリジン-2-オン水素化ナトリウムオイル中60品、167mg、4.18mmolのTHF5mL懸濁液を攪拌したものを、N2雰囲気下に0°Cで、THF1mLに溶かした5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン500mg、1.67mmolによって処理した。反応液を20分間攪拌し、2-ブロモメチル-1-ヨード-4-トリフルオロメチルベンゼン610mg、1.67mmolのTHF1mL溶液を滴下した。反応液を室温で18時間攪拌した。H2O1mLで反応停止し、EtOAc80mLとH2O25mLとの間で分配した。水相をEtOAcで再度抽出し20mLで2回、合わせた有機抽出液をブライン30mLで洗浄し、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー0から30EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.55515EtOAc/ヘキサン。LCMS584M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.05d、J=8.2Hz、1H、7.95brs、1H、7.85brs、2H、7.51brs、1H、7.32m、1H、5.72t、J=8.0Hz、1H、4.74d、J=15.5Hz、1H、4.64d、J=15.3Hz、4.14t、J=7.1Hz、1H、3.47dd、7=7.1,1.6Hz。実施例674S-4-ベンジル-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:4S-4-ベンジル-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]1,3-オキサゾリジン-2-オン水素化ナトリウムオイル中60品、27mg、0.68mmolのTHF3mL懸濁液を攪拌したものを、N2雰囲気下にて0°CでS-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン49mg、0.27mmolのTHF1mL溶液で処理した。反応を20分間攪拌し、2-ブロモメチル-1-ヨード-4-トリフルオロメチルベンゼン100mg、0.27mmolのTHF1mL溶液を滴下した。反応液を室温で18時間攪拌した。H2O1mLで反応停止し、EtOAc80mLとH2O25mLとの間で分配した。水相をEtOAcで再度抽出し20mLで2回、合わせた有機抽出液をブライン30mLで洗浄し、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー0から30EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S-4-ベンジル-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.4515EtOAc/ヘキサン。LCMS462M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.04d、J=8.2Hz、1H、7.54brs、1H、7.33~7.27m、5H、7.11~7.10m、2H、7.32m、1H、4.80d、J=16.0Hz、1H、4.49d、J=16.1Hz、4.28t、J=8.7Hz、1H、4.25t、J=9.1,4.8Hz、1H、3.94m、1H、3.16dd、J=13.5、4.8Hz、1H、2.73dd、J=9.1,4.4Hz、1H。段階B:4S-4-ベンジル-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S-4-ベンジル-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]1,3-オキサゾリジン-2-オン63mg、0.137mmol、2-メトキシ-5-イソプロピルフェニルボロン酸52mg、0.274mmol、K2CO347mg、0.34mmolおよびPdOAc29.2mg、0.0137mmolのアセトン:H2O5:16mL懸濁液を攪拌しながら、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、H2O15mLで希釈し、EtOAcで抽出した30mLで3回。合わせた有機抽出液をブライン30mLで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0から20EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S-4-ベンジル-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.3515EtOAc/ヘキサン。LCMS484M1。1HNMRCDCl3、500MHzアトロプ異性体が存在;1HNMRにおいて一部のピークが二重に観察されるδ7.72brs、1H、7.65brs、1H、7.42m、1H、7.32~7.22m、3H、7.08d、J=2.3Hz、1H、6.90~6.84m、3H、4.80d、J=15.8Hz、1H、4.35d、J=15.8Hz、4.28t、J=8.7Hz、1H、3.96~3.92m、3H、3.78s、3H、3.62~3.52m、1H、2.94~2.86m、1H、2.82dd、J=9.4、3.9Hz、1H、2.42dd、J=9.6、3.9Hz、1.26s、3H、1.10s、3H。実施例682-ヨード-5-トリフルオロメチル安息香酸2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル実施例2;4g;0.0135molの1:1イソプロパノール:H2O溶液60mL中溶液を攪拌しながら、それに水酸化カリウム3.78g;0.0673molを加えた。反応液を14時間加熱還流し、H2O50mLとEtOAc50mLとの間で分配した。水層をEtOAc50mLで抽出し、6NHClでpH5の酸性とした。水層をさらにEtOAcで抽出し50mLで4回、合わせた抽出液をブライン50mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2-ヨード-5-トリフルオロメチル安息香酸を黄色固体として得た。LCMS=317.0M1。1HNMRCDCl3、500MHz:δ8.27d、J=1.6Hz、1H、8.25d、J=8.2Hz、1H、7.47dd、J=8.2、1.8Hz、1H。実施例69[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]メタノール0°CでN2下に2-ヨード-5-トリフルオロメチル安息香酸2.97g;9.4mmolのTHF300mL溶液を攪拌しながら、それにボラン-THF1.0MTHF溶液;94mL;94mmolを加えた。反応液を90分間加熱還流し、ガス発生がなくなるまで6NHClで注意深く反応停止した。反応液をH2O250mLで希釈し、EtOAcで抽出した250mLで3回。合わせた抽出液をブライン300mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー0から25EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]メタノールを白色固体として得た。LCMS=285.0M-17。1HNMRCDCl3、500MHz:δ7.97d、J=8.3Hz、1H、7.79s、1H、7.28d、J=8.4Hz、1H、4.75s、2H。別途手順は次の通りである。2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド実施例80、段階A、9gのTHF100mLおよび水10mL溶液に0°Cで、NaBH40.5gを加えた。反応液を30分間攪拌した。その反応混合物に、希HCl水溶液を加えた注意深く。混合物をエーテルで抽出し、エーテル層を水と次にブラインで洗浄した。エーテル層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。取得物について、1:3CH2Cl2/ヘキサン、次に1:1CH2Cl2/ヘキサン、次に100CH2Cl2の段階勾配を用いてSiO2でクロマトグラフィー精製して、[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]メタノールを白色固体として得た。実施例702-ブロモエチル-1-ヨード-4-トリフルオロメチルベンゼン[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]メタノール1.13g;3.74mmolのCH2Cl225mL溶液を0°CでN2下に攪拌しながら、それに四臭化炭素1.86g;5.6mmolおよびトリフェニルホスフィン1.47g;5.6mmolをその順で加えた。反応液を室温で48時間攪拌した。第2の当量の四臭化炭素1.2g;3.74mmolおよびトリフェニルホスフィン0.98g;3.74mmolを加え、反応液をさらに14時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー0から25EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、2-ブロモエチル-1-ヨード-4-トリフルオロメチルベンゼンを透明油状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHz:δ8.02d、J=8.2Hz、1H、7.73d、J=1.8Hz、1H、7.26dd、J=8.3、1.8Hz、1H、4.64s、2H。実施例715-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例13に記載の手順に従って、2-アミノ-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エタノール5.46gから、5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンをオフホワイト固体として得た。LCMS=300.1M1。1HNMRCDCl3、500MHz:δ7.94s、1H、7.89s、2H、5.81~5.77m、1H、5.29s、1H、4.17~4.12m、1H、3.59~3.55m、1H。実施例725-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン60mg;0.103mmol、4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸27mg;0.129mmol、酢酸パラジウム7mg;0.0103mmolおよび炭酸カリウム36mg;0.257mmolの5:1アセトン/水6mL中混合物を1時間加熱還流した。アセトンを減圧下に除去し、残留物をH2O10mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した10mLで3回。合わせた抽出液をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー0から25EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=624.2M1。1HNMRベンゼン-d6、500MHz、アトロプ異性体の1:1混合物:δ7.60s、1.5H、7.45s、0.5H、7.31~7.25m、3H、6.98~6.94m、1H、6.87~6.82m、1H、6.43~6.37m、1H、4.54d、J=15.6Hz、0.5H、4.40~4.36m、1H、4.47d、J=15.6Hz、0.5H、3.96d、J=15.5Hz、0.5H、3.80d、J=15.8Hz、0.5H、3.24~3.15m、1H、3.02s、3H、2.62~2.58m、0.5H、2.53~2.48m、0.5H、2.12~2.07m、0.5H、2.04~2.00m、0.5H1.22~1.11m、6H。15IPA/ヘプタンおよびODカラムを用いるキラルHPLCによって、ラセミ体取得物を、それの2種類のエナンチオマーに分離した。5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン:LCMS=624.2M1。1HNMRベンゼン-d6、500MHz、アトロプ異性体の1:1混合物:δ7.62s、1.5H、7.47s、0.5H、7.34~7.27m、3H、6.99~6.95m、1H、6.88~6.83m、1H、6.44~6.39m、1H、4.54d、J=15.5Hz、0.5H、4.47~4.41m、1H、4.33d、J=15.6Hz、0.5H、3.98d、J=15.7Hz、0.5H、3.82d、J=15.8Hz、0.5H、3.24~3.15m、1H、3.05s、3H、2.67~2.62m、0.5H、2.57~2.52m、0.5H、2.16~2.11m、0.5H、2.09~2.04m、0.5H1.22~1.11m、6H。5S-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン:LCMS=624.2M1。1HNMRベンゼン-d6、500MHz、アトロプ異性体の1:1混合物:δ7.63s、1.5H、7.48s、0.5H、7.35~7.27m、3H、7.00~6.95m、1H、6.88~6.83m、1H、6.44~6.38m、1H、4.54d、J=15.8Hz、0.5H、4.48~4.42m、1H、4.34d、J=15.8Hz、0.5H、3.99d、J=15.8Hz、0.5H、3.83d、J=15.8Hz、0.5H、3.25~3.15m、1H、3.05s、3H、2.68~2.63m、0.5H、2.58~2.53m、0.5H、2.18~2.12m、0.5H、2.10~2.05m、0.5H1.23~1.11m、6H。実施例73段階1:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン水素化ナトリウム鉱油中60分散品;1.3g;0.0325molTHF60mL懸濁液を0°CでN2下に攪拌しながら、それに4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例174.077g;0.013molのTHF50mL溶液を滴下した。ガス発生が認められた。得られた混合物を0°Cで30分間攪拌してから、2-ブロモメチル-1-ヨード-4-トリフルオロメチルベンゼン4.754g;0.013molのTHF20mL溶液を加えた。反応液を昇温させて室温とし、14時間攪拌した。H2O15mLで注意深く反応停止し、EtOAc250mLとH2O75mLとの間で分配した。水層をEtOAcで抽出した100mLで3回。合わせた有機層をブライン100mLで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー0から20EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン6.4g82.5を白色固体として得た。LCMS=598.1M1。1HNMRCDCl3、500MHz:δ8.03d、J=8.2Hz、1H、7.90s、1H、7.79s、2H、7.58s、1H、7.30dd、J=8.2Hz、J=2.0Hz、1H、5.76d、J=8Hz、1H、4.88d、J=15.8Hz、1H、4.37d、J=15.8Hz、1H、4.09~4.02m、1H、0.8d、J=6.6Hz、3H。段階2:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4.29g;7.19mmol、4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸実施例784.57g;21.57mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.0g;0.86mmolおよび炭酸ナトリウム6.35gのC6H6/EtOH/H2O120mL/17mL/51mL中混合物を攪拌しながら、N2下に14時間加熱還流した100°C。反応液をEtOAc200mLとH2O100mLとの間で分配した。水相をEtOAcで抽出した200mLで3回。合わせた有機相をブライン100mLで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0から25EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを黄色固体として得た。黄色の不純物を除去するため、2.7gをEtOH165mLに溶かし、脱色用活性炭275mg活性炭、ダルコDarco、G-60、100メッシュ粉末、アルドリッチAldrichを加えた。混合物を室温で40分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘキサン約25mLでの磨砕によって、標題化合物2.46gを白色固体として得た。1HNMRでは微量の不純物が示され、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0から15EtOAc/ヘキサン勾配によって除去した。アセトニトリルからの凍結乾燥によって、残留溶媒を除去した。LCMS=638.3M1。1HNMRベンゼン-d6、500MHz、アトロプ異性体の1:1混合物:δ7.82s、0.5H、7.60s、0.5H、7.57s、1H、7.33d、J=8Hz、1H、7.27d、J=9.9Hz、2H、7.02~6.98m、1H、6.89d、J=8.5Hz、0.5H、6.82d、J=8.5Hz、0.5H、6.45d、J=12.1Hz、0.5H、6.35d、J=11.9Hz、0.5H、4.94d、J=16.0Hz、0.5H、4.87d、J=15.8Hz、0.5H、4.54d、J=8.0Hz、0.5H、4.50d、J=7.8Hz、0.5H、3.74~3.66m、1H、3.23~3.15m、1H、3.12s、1.5H、2.99s、1.5H、2.97~2.92m、0.5H、2.89~2.84m、0.5H、1.21~1.09m、6H、-0.27d、J=6.7Hz、1.5H、-0.40d、J=6.7Hz、1.5H。4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン製造の別途手順4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン50mg;0.084mmol、4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸実施例78、22mg;0.105mmol、酢酸パラジウム6mg;0.0103mmolおよび炭酸カリウム29mg;0.257mmolの5:1アセトン/水6mL中混合物を1時間加熱還流した。アセトンを減圧下に除去し、残留物をH2O10mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した10mLで3回。合わせた抽出液をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー0から25EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを透明ガラス状物として得た。この生成物は、実施例372に記載の方法によって製造することもできる。実施例744R,5S-4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-メチルイミダゾリジン-2-オン段階A:4S,5S-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン45,5S-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン46.2mg、0.148mmolを乾燥フラスコに入れ、DMA3mLを加えた。NaHMDS1MTHF溶液296μL、0.296mmolを加え、反応液を5分間攪拌した。この時点で、2′-ブロモメチル-5-イソプロピル-4′-トリフルオロメチルビフェニル-2-イルメチルエーテル80.0mg、0.207mmolをDMA2mL溶液でカニューレによって加えた。30分後、飽和NH4Cl2mLで反応停止した。混合物をEtOAc40mLで希釈した。有機層を水15mLおよびブライン15mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。25EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.2725EtOAc/ヘキサン。LCMS=620.2M1。1HNMRCDCl3、500MHz;アトロプ異性体が存在δ6.90~7.88m、9H、4.04~5.05m、3H、3.25~3.74m、4H、2.88m、1H、1.19~1.24m、6H、0.99~1.07m、3H。段階B:1S,2S-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチルアミノプロパン-1-オール4S,5S-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン147.7mg、0.239mmolのEtOH7.5mL溶液に、H2O1.5mLおよびKOH150mg、2.67mmolを加えた。溶液を加熱して75°Cとして30時間経過させ、冷却して室温とした。EtOAc75mLを加え、有機層をH2O15mLおよびブライン15mLで2回で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1S,2S-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノプロパン-1-オールを得た。Rf=0.4440EtOAc/ヘキサン。LCMS=594.2MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ6.93~7.78m、9H、3.51~4.20m、6H、2.91m、1H、2.49m、1H、1.22~1.26m、6H、0.79~0.81m、3H。段階C:tert-ブチル1S,2S-2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル}{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメート1S,2S-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}アミノプロパン-1-オール135.5mg、0.228mmolのCH2Cl25mL溶液に、BOC2O49.7mg、0.228mmolを加えた。反応液を室温で2日間攪拌した。この間に、2回追加のBOC2O各25mgを加えた。2日後、反応液を濃縮し、残留物を20EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル{1S,2S-2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル}{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.4140EtOAc/ヘキサン。LCMS=594.2M1-BOC。段階D:tert-ブチル{1S,2S-2-アジド-2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-メチルエチル}{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチルカーバメート乾燥フラスコにTHF1mL、ジエチルアゾジカルボキシレートDEAD11μL、0.0698mmolおよびジフェニルホスホリルアジドDPPA15μL、0.0698mmolを入れた。tert-ブチル{1S,2S-2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル}{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメート20.7mg、0.0698mmolをTHF1mL溶液でカニューレによって加えた。次に、Ph3P18.3mg、0.0698mmolを加えた。反応液を室温で30分間攪拌し、追加のDEAD11μL、0.0698mmol、DPPA15μL、0.0698mmolおよびh3P18.3mg、0.0698mmolを加えた。さらに30分後、反応液をEtOAc40mLで希釈し、水およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。15EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、tert-ブチル{1S,2S-2-アジド-2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-メチルエチル}{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.6025EtOAc/ヘキサン。LCMS=619.3M1-BOC。段階E:1R,2S-1-アジド-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-N-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}プロパン-2-アミンtert-ブチル{1S,2R-2-アジド-2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-メチルエチル}{[5-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}カーバメート21.7mg、0.030mmolのCH2Cl22mL溶液に、TFA200μLを加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、CH2Cl225mLで希釈した。CH2Cl2溶液を1NNaOH15mLで洗浄し、水相をCH2Cl225mLで再度抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。15EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、1R,2S-1-アジド-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-N-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}プロパン-2-アミンを得た。Rf=0.4515EtOAc/ヘキサン。LCMS=619.2M1。段階F:1R,2S-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-N2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチルプロパン-1,2-ジアミン1R,2S-1-アジド-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-N-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}プロパン-2-アミン17.8mg、0.0288mmolのTHF3mL溶液に、PtO212mg、0.053mmolを加えた。反応液を水素風船雰囲気下に置き、室温で3時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物を0から10MeOH/CH2Cl2を用いて短いシリカゲル層に通して、1R,2S-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-N2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}プロパン-1,2-ジアミンを得た。LCMS=619.2M1。段階G:4R,5S-4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-メチルイミダゾリジン-2-オン1R,25-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-N2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}プロパン-1,2-ジアミン8.0mg、0.0135mmolのCH2Cl22mL溶液を冷却して0°Cとし、DIPEA14μL、0.081mmolと次にトリホスゲン2mg、0.00657mmolを加えた。反応液を0°Cで30分間攪拌し、次にEtOAc30mLで希釈した。反応液を飽和NaHCO310mLおよびブライン10mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。40EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、4R,5S-4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-メチルイミダゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.2440EtOAc/ヘキサン。LCMS=619.2M1。1HNMRCD2Cl2、600MHz;アトロプ異性体が存在δ6.91~7.84m、9H、3.84~4.94m、4H、3.64~3.80m、4H、2.88m、1H、1.18~1.26m、6H、0.27~0.42m、3H。実施例753S,4R-4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-3-メチル-1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシドガラス製反応管に、1R,2S-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-N2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}プロパン-1,2-ジアミン15.9mg、0.0269mmol、スルファミド4mg、0.0403mmolおよびピリジン600μLを入れた。管にN2を流し、密閉し、120°Cで2時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc40mLで希釈し、H2O、1NHClおよびブラインで洗浄した各10mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。25EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、3S,4R-4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-3-メチル-1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキサイドを得た。Rf=0.2725EtOAc/ヘキサン。LCMS=655.2M1。1HNMRC6D6、500MHz;アトロプ異性体が存在δ6.51~8.19m、9H、3.64~4.53m、4H、3.00~3.18m、4H、2.73m、1H、1.13~1.20m、6H、-0.03~0.09m、3H。実施例762-フルオロ-1-イソプロペニル-4-メトキシベンゼン段階A:2-2-フルオロ-4-メトキシフェニルプロパン-2-オール2′-フルオロ-4′-メトキシアセトフェノン4.45g、26.5mmolのTHF50mL溶液に0°Cで、2.4MMeMgBr溶液11.6mmol、27.8mmolを加えた。混合物を0°Cで、次に室温で4時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。有機層を酢酸エチルで抽出した50mLで3回。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。EtOAc:ヘキサン=2:8を溶離液として用いるフラッシュカラム後に、得られたアルコールを油状物として取得した。段階B:2-フルオロ-1-イソプロペニル-4-メトキシベンゼン段階Aからの2-2-フルオロ-4-メトキシフェニルプロパン-2-オール3.89g、21.14mmolの塩化メチレン50mL溶液に0°Cで、MsCl1.95mL、25.4mmolおよびトリエチルアミン6.52mL、46.5mmolを加えた。溶液を0°Cで攪拌し、室温で2時間攪拌した。溶液を塩化メチレン100mLで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。EtOAc:ヘキサン=1:9を溶離液として用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を油状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.25t、J=9.0Hz、1H、6.68dd、J=8.5、2.5Hz、1H、6.63dd、J=13、2.5Hz、1H、5.20d、J=17.0Hz、2H、3.82s、3H、2.18s、3H。2-フルオロ-1-イソプロペニル-4-メトキシベンゼン製造の別途経路ナトリウムビストリメチルシリル-アミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液714mL、0.714mを、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド255g、0.714mのTHF2.50リットル懸濁液を氷浴で冷却したものに加えた。得られた黄色懸濁液を氷浴温度で30分間攪拌し、冷却して-78°Cとした。合計量の2-フルオロ-4-メトキシアセトフェノン100g、0.595mのTHF200mL溶液を滴下し、-78°Cで1.5時間攪拌した。反応混合物を昇温させて室温として1時間経過させ、酢酸約80mLで反応停止したところ、黄色からオフホワイトへの色の変化が認められ、30分間攪拌したpH約7わずかに発熱が認められた。。混合物を濃縮してスラッシュを得て、それを7:2ヘキサン:酢酸エチルで希釈し、終夜放置した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して黄色油状物を得た。溶離液として9:1ヘキサン:エチルを用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を得た。実施例771-フルオロ-4-ヨード-2-イソプロピル-5-メトキシベンゼン2-フルオロ-1-イソプロペニル-4-メトキシベンゼン実施例76、1.96g、11.81mmolのMeOH30mL溶液に、触媒量のPd/Cとともに1気圧の水素を入れた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を硫酸銀3.68g、11.81mmolおよびヨウ素3.00g、11.81mmolのMeOH10mL中混合物に加えた。溶液の色が明黄色となるまで、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン5:95を用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.61d、J=8.0Hz、1H、6.56d、J=12.5Hz、1H、3.90s、3H、3.18m、1H、1.28m、6H。実施例784-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸1-フルオロ-4-ヨード-2-イソプロピル-5-メトキシベンゼン実施例77、2.61g、8.88mmolのTHF溶液に-78°Cで、n-BuLi4.26mL、10.65mmol、2.5Mを滴下した。溶液を-78°Cで30分間攪拌した。ホウ酸トリメチル2.98mL、26.6mmolを加えた。溶液を-78°Cで3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムで-78°Cにて反応停止し、混合物を昇温させて室温とした。有機層を酢酸エチルで抽出した50mLで3回。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。次の段階には十分な純度の固体として、標題化合物を得た。シリカゲルを用いてさらに精製すると、生成物の分解が生じた。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.74d、J=10.0Hz、1H、6.62d、J=12.5Hz、1H、5.65brs、2H、3.92s、3H、3.20m、1H、1.22m、6H。前記ボロン酸中間体は、下記の4段階方法によって製造することもできる。1の2への変換THF24リットルを、100リットル円柱形容器に室温で加えた。これに、CeCl32.75kgを加えた。得られたスラリーを室温で1.5時間熟成させた。サンプルを顕微鏡下で調べて、所望の形の変化が起こっていることを確認した。スラリーを冷却して9°Cとし、MeMgClを加えた。添加速度を調節して、内部温度を19°C以下に維持した。混合物を冷却して-11°Cとし、内部温度を0°C以下に維持しながら、アセトフェノン1の溶液4.0kgをTHFで10リットルに希釈したものを滴下した。反応混合物を0°C以下の温度で1時間熟成させた。内部温度を15°C以下に維持しながら3NHCl5.7リットルを滴下することで反応停止した。反応停止した反応混合物を5~10°Cで1.5時間熟成させ、ソルカフロック層で濾過した。2の3への水素化2のTHF溶液についてエタノール体積約18リットルへの溶媒交換を行い、HCl1.9リットルを加え、次に10Pd/C50水190gを加えた。HPLC分析に基づいて反応が完了するまで、混合物を40°Cで約0.10MPa15psiの水素下に置いた。混合物を冷却して室温とした。フィルター助剤としてソルカ-フロックを用いる濾過によって触媒を除去した。アニソール生成物のエタノール溶液について、アセトニトリルに溶媒交換して、次の段階に供した。3の4への臭素化アニソール3をアセトニトリルで希釈する1.72リットル、MeCN4mL/mMolの3。この混合物を昇温させて35°Cとし、NBS1.1当量、84gを1回の固体添加で加える。反応は2~4時間で完了する。溶液を濃縮して総量を400mLとし、トルエン1Lで希釈する。溶液をチオ硫酸ナトリウムおよび水で洗浄して、副生成物のコハク酸イミドを除去する。有機層を濃縮し、溶媒をトルエンに切り換える。臭化アリール4のボロン酸5への変換75リットルガラス製反応容器に、臭化アリール47.6mol1.87kgを入れ、それは29.1重量の4のトルエン溶液6.4kgとして加えた。この溶液をTHF5.6リットルで希釈した。容器を窒素で流し、ホウ酸トリイソプロピル1.35当量、2.35リットル、10.3molを加えた。混合物を冷却して<-70°Cとした。1.6Mn-BuLiのヘキサン溶液5.9リットル9.5molを、温度を<-55°Cに維持しながら4時間かけてゆっくり加えた。n-BuLi添加完了から30分後に、LC分析によって反応は完了した。反応液を昇温させて-35°Cとし、3.0MH2SO4溶液5.6リットルで反応停止した。反応停止後の水相は酸性pH約2のはずである。MTBE7.5リットルを混合物に加えて、有機層を希釈した。混合物を攪拌し15分、水層を分離除去した。有機層を別の3.0MH2SO4溶液5.6リットルで洗浄した15分間。層を再度分離した後、有機MTBE/トルエン層を1MKOHで2回抽出した最初に15.1リットル、次に7.6リットル。その2回のKOH抽出液を合わせ、2-プロパノール6.4リットルで希釈し、冷却して15°Cとした。温度を15~20°Cに維持しながら、3.0M硫酸約7.6リットルを用いて溶液を徐々にpH約2の酸性とした。得られたスラリーを1時間攪拌し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し6リットルで2回、空気流下に1日間乾燥させた。濾過固体を真空下に50°Cで乾燥機に2~3日間入れて、ジアリール不純物を分解し、固体を乾燥させた。得られたオフホワイト結晶固体を単離して、ボロン酸51.59kgを得た。実施例794S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4-クロロ-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:1-ブロモ-2-ブロモメチル-4-クロロベンゼン2-ブロモ-5-クロロ-トルエン2.00g、9.75mmol、NBS2.08g、11.7mmolおよび触媒量のAIBNの四塩化炭素50mL中混合物を、還流条件下に4時間攪拌した。TLCEtOAc:ヘキサン=5:95では原料がないことが示された。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。EtOAc:ヘキサン=5:95を溶離液として用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を白色固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.53d、J=9.0Hz、1H、7.47d、J=2.5Hz、1H、7.18dd、J=8.5、2.5Hz、1H、4.60s、2H。段階B:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-2-ブロモ-5-クロロベンジル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン0.050g、0.16mmolのTHF1mL溶液に0°Cで、NaH7.6mg、0.19mmol、60を加えた。混合物を0°Cで30分間攪拌した。段階Aからの標題化合物0.059g、0.21mmolを加えた。混合物全体を0°Cで1時間攪拌し、昇温させて室温として4時間経過させた。飽和塩化アンモニウムで反応停止した。有機層を酢酸エチルで抽出した15mLで3回。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=2:8を用いる分取TLC精製後に、標題化合物を得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.92s、1H、7.82s、2H、7.55d、J=8.5Hz、1H、7.43d、J=2.5Hz、1H、7.23dd、J=8.5、2.5Hz、1H、5.77d、J=8.0Hz、1H、4.86d、J=16.0Hz、1H、4.36d、J=16.0Hz、1H、4.11m、1H、0.82d、J=6.5Hz、3H。段階C:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4-クロロ-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-2-ブロモ-5-クロロベンジル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン44mg、0.085mmol、4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸実施例78、23mg、0.11mmol、炭酸カリウム25mg、0.18mmolおよび触媒量のPdOAcのアセトン/水4:1混合液中の混合物を、1時間加熱還流した。アセトンを除去し、水を加えた。有機層を塩化メチレンで抽出した15mLで3回。合わせた塩化メチレン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。分取逆相HPLC後に、標題化合物を固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の1:1混合物;δ7.90s、1H、7.73s、2H、7.49m、1H、7.40m、1H、7.20m、1H、7.00m、1H、6.68dd、J=12.0、3.0Hz、1H、5.63d、J=8.0Hz、1/2H、5.44d、J=8.0Hz、1/2H、4.85d、J=10.0Hz、1/2H、4.82d、J=10.0Hz、1/2H、4.03d、J=16.0Hz、1/2H、3.84m、11/2H、3.80s、3H、3.20m、1H、1.20m、6H、0.56d、J=6.5Hz、3/2H、0.38d、J=6.5H、3/2H。LC-MSM1:604.3,4.61分。実施例805-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル実施例2、42gのCH2Cl2300mL溶液に-78°Cで、DIBALのCH2Cl2溶液175mL、1Mを30分間かけて加えた。沈澱が生成した。反応液を昇温させて0°Cとした。追加のDIBAL溶液25mLを30分間かけて滴下した。反応液を2NHCl水溶液200mLに投入し、エーテルで希釈し、1時間攪拌した。TLC分析では、イミンがなお存在することを示しており、追加の2N水溶液100mLを加え、反応液を終夜攪拌した。TLC分析によってなおもイミンが存在しており、2N水溶液HCl200mLを加え、混合物を2時間攪拌した。層を分離し、水層をエーテルで逆抽出した。エーテル抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、95:5ヘキサン/EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを白色固体として得た。1HNMR500MHz、CDCl3:δ10.00s、1H、8.12s、1H、8.11d、J=8Hz、1H、7.53dd、J=2Hz、8Hz、1H。段階B:5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド0.2gのEtOH3mL溶液に0°Cで、ニトロメタン0.13mL、次に2.5NNaOH溶液0.28mLを加えた。混合物を0°Cで3時間攪拌し、0.33NAcOH水溶液2.1mLを加えることで中和した。混合物を水10mLとEtOAc10mLとの間で分配した。水相をEtOAc5mLで2回抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をMeOH4mLに溶かし、88ギ酸水溶液0.5mLを加えた。ラネーニッケルスラリー約200mgを加え、混合物にH2を流し、H2風船下に4時間攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を10NH4OH水溶液10mLとEtOAc20mLとの間で分配した。水相をEtOAc10mLで2回抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をCH2Cl22mLに溶かした。その溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.114mL、トリホスゲン0.065gを加えた。混合物を0°Cで30分間攪拌し、EtOAc10mLおよび飽和NaHCO310mLで希釈した。水相をEtOAc10mLで2回抽出した。合わせた有機をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、1CVの4EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて4から100へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI350.0M1。1HNMR500MHz、CDCl3:δ8.00d、J=8Hz、1H、7.74brs、1H、7.33brd、J=8Hz、1H、5.80dd、J=7Hz、9Hz、1H、5.05~5.50br、1H、4.28t、J=9Hz、1.5H、3.36dd、J=7Hz、9Hz、1H。実施例815-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン65mg、5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸45mgおよび炭酸カリウム66mgのアセトン6mLおよび水1.5mL溶液に、酢酸パラジウム約5mgを加えた。混合物を加熱還流し、その温度で1.5時間攪拌した。アセトンをロータリーエバポレータで除去し、残留物をEtOAc10mLおよび水10mLで希釈した。水相をEtOAc10mLで抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、1CVの10EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて10から100へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。スペクトルデータは実施例49に示してある。実施例52に記載の手順に従って、表2に挙げた化合物を製造した。実施例905-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例80に記載の手順に従、ニトロエタンを用いて、2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド0.2gから、所望の生成物0.102gを得て、それを1CVの10EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて10から100へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによってシスおよびトランスジアステレオマーに分離した。トランス-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン:質量スペクトラムESI372.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3:δ8.02d、J=8Hz、1H、7.61d、J=1.5Hz、1H、7.32dd、J=2Hz、8Hz、1H、6.16s、1H、5.39d、J=4Hz、1H、3.76dq、J=6Hz、4.5Hz、1H、1.62d、J=6Hz、3H。シス-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン:質量スペクトラムESI372.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.98d、J=8Hz、1H、7.60brs、1H、7.33dd、J=1.5Hz、8Hz、1H、6.25s、1H、5.85d、J=8Hz、1H、3.76dq、J=8Hz、7Hz、1H、0.81d、J=7Hz、3H。実施例91トランス-5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンラセミ体トランス-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン0.036g、5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸0.024gおよび炭酸カリウム0.04gのアセトン2mLおよび水0.5mL溶液に、酢酸パラジウム約2mgを加えた。混合物を加熱還流し、その温度で1.5時間攪拌した。アセトンをロータリーエバポレータによって除去し、残留物をEtOAc10mLおよび水10mLで希釈した。水相をEtOAc10mLで抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、1CVの10EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて10から100へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI394.2M1。1HNMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.80、7.78s、1H、7.64、7.63d、J=8Hz、1H、7.35d、J=7.5Hz、1H、7.27、7.26d、J=8Hz1H、7.00、6.95d、J=2.5Hz、1H、6.93,6.92d、J=8Hz、1H、5.87、5.81s、1H、5.16、5.10d、J=5Hz、1H、3.70~3.78m、3.5H、3.49m、0.5H、2.89m、1H、1.24m、6H、0.90、0.70d、J=6.5Hz、3H。実施例92シス-5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンラセミ体実施例91に記載の手順に従って、シス-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン0.046gから所望の生成物を得た。質量スペクトラムESI394.2M1。1HNMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.89、7.88s、1H、7.65、7.64d、J=7.5Hz、1H、7.34、7.32d、J=8Hz、1H、7.26d、J=8.5Hz、1H、6.98、6.86d、J=2.5Hz、1H、6.91、6.89d、J=8Hz、1H、5.83,5.75s、1H、5.69、5.61d、J=8Hz、1H、3.75s、1.8H、3.58~3.70m、2H、3.32m、0.6H、2.88m、1H、1.23m、6H、0.89、0.71d、J=6.5Hz、3H。実施例93トランス-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンラセミ体トランス-5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン30mgのDMF1mL溶液に0°Cで、水素化ナトリウム8mgを加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、3,5-ビストリフルオロメチルベンジルブロマイド32mgを加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、EtOAc10mLおよび水10mLで希釈した。相を分離し、水相をEtOAc5mLで抽出した。合わせた有機層をブライン5mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濃縮した。残留物を、1CVの4EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて4から100へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI620.2M1。1HNMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.53~7.80m、5H、7.33d、J=8Hz、1H、7.21~7.29m、1H、7.00、6.76d、J=2.5Hz、1H、6.91、6.86d、J=8.5Hz、0.4H、5.15、5.10d、J=4.5Hz、1H、4.80、4.74d、J=16Hz、1H、4.25、4.21d、16Hz、1H、3.76s、2H、3.49s、1H、3.43m、0.4H、3.18m、0.5H、2.77~2.98m、1H、1.24m、3H、1.16m、3H、0.78、0.61d、J=6.5Hz、3H。実施例94シス-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンラセミ体実施例93に記載の手順に従って、シス-5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン40mgおよび3,5-ビストリフルオロメチルベンジルブロマイド42mgから標題化合物を得た。質量スペクトラムESI620.2M1。1HNMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.82~7.94m、2H、7.62~7.74m、3H、7.39、7.37d、J=8Hz、1H、7.25、7.17brd、J=8.5Hz、1H、7.00、6.78s、1H、6.87、6.84d、J=8.5Hz、1H、5.59、5.56d、J=4.5Hz、1H、4.96d、J=16Hz、1H、4.22、4.11d、J=16Hz、1H、3.76s、2H、3.58s、1H、3.40m、0.4H、2.85~3.00m、1H、2.78m、0.5H、1.23d、J=7Hz、3H、1.06m、3H、0.88、0.69d、J=6.5Hz、3H。実施例954R,5R-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:4S-4-ベンジル-3-{2R,3S-3-ヒドロキシ-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-2-メチルプロパノイル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボアルデヒド実施例80、段階A1.8g、4S-4-ベンジル-3-プロピオニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン1.16g、塩化マグネシウム0.048g、トリエチルアミン1.40mLおよびクロロトリメチルシラン0.91mLのEtOAc10mL中混合物を、室温で24時間攪拌し、Et2O400mLで溶離を行って10×10cmのシリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、トリフルオロ酢酸2滴とともにMeOH10mLを加えた。この溶液を室温で30分間攪拌し、濃縮して淡黄色油状物を得た。残留物を15CVの10アセトン/ヘキサンで溶離を行うバイオテージホライズン65iカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI516.2M-OH。1HNMR500MHz、CDCl3:δ8.00d、J=8.5Hz、1H、7.76d、J=2Hz、1H、7.22~7.32m、4H、7.07brd、J=6.5Hz、2H、5.18dd、J=6.5Hz、7.5Hz、1H、4.67m、1H、4.46dq、J=6.5Hz、7.5Hz、1H、4.17t、J=9Hz、1H、4.11dd、J=3Hz、9Hz、1H、3.97d、J=8Hz、1H、3.19dd、J=7Hz、13.5Hz、1H、2.57dd、J=9.5Hz、13.5Hz、1H、1.34d、J=7.5Hz、3H。段階B:4R,5R-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン45-4-ベンジル-3-{2R,3S-3-ヒドロキシ-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-2-メチルプロパノイル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン0.65gの3:1テトラヒドロフラン-水6mL溶液に0°Cで、水酸化リチウム0.102gの水1.5mL溶液を加え、次に30過酸化水素水溶液0.554mLを加えた。溶液を0°Cで1時間攪拌したところ、その時点でLC/MS分析によって原料がないことが示された。1.5M亜硫酸ナトリウム溶液3.7mLを冷溶液に加え、それを次に分液漏斗に投入し、CH2Cl210mLで2回抽出し、合わせたCH2Cl2抽出液を3:1水-飽和NaHCO3水溶液20mLで逆抽出した。合わせた水層を6NHClで酸性としpH<1、EtOAc10mLで4回抽出した。合わせたEtOAc抽出液をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をトルエン10mLに溶かした。ジフェニルホスホリルアジド0.315mLおよびトリエチルアミン0.24mLを加え、混合物を100°Cで終夜攪拌し、冷却し、濃縮した。残留物を、1CVの5EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて5から100へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン40Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI372.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3:δ8.02d、J=8Hz、1H、7.61d、J=1.5Hz、1H、7.32dd、J=2Hz、8Hz、1H、6.16s、1H、5.39d、J=4Hz、1H、3.76dq、J=6Hz、4.5Hz、1H、1.62d、J=6Hz、3H。0.75mL/分にて4エタノール/ヘプタンで溶離を行うキラルパックAD4.6×250mmでの分析HPLCR,Rの場合にtR=21.56分;S,Sの場合にtR=18.00分は、98eeを示した。実施例964R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4R,5R-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン95mgのDMF1mL溶液に0°Cで、水素化ナトリウム20mgを加えた。混合物を0°Cで10分間攪拌した。次に、3,5-ビストリフルオロメチルベンジルブロマイド94mgを加えた。混合物を0°Cで10分間攪拌し、EtOAc10mLおよび水10mLで希釈した。相を分離し、水相をEtOAc10mLで抽出した。合わせた有機相をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、1CVの2EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて2から100へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン25Mカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI598.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3:δ8.00d、J=8.5Hz、1H、7.77s、1H、7.58brs、3H、7.34dd、J=1.5Hz、8Hz、1H、5.36d、J=4Hz、1H、4.89d、J=16Hz、1H、4.31d、J=16Hz、1H、4.48dq、J=6Hz、4Hz、1H、1.55d、J=6.5Hz、3H。実施例974R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例81に記載の手順に従って、4R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン41mgおよび5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸17mgから標題化合物を得た。質量スペクトラムESI620.4M1。1HNMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.53~7.80m、5H、7.33d、J=8Hz、1H、7.21~7.29m、1H、7.00、6.76d、J=2.5Hz、1H、6.91、6.86d、J=8.5Hz、0.4H、5.15、5.10d、J=4.5Hz、1H、4.80、4.74d、J=16Hz、1H、4.25、4.21d、16Hz、1H、3.76s、2H、3.49s、1H、3.43m、0.4H、3.18m、0.5H、2.77~2.98m、1H、1.24m、3H、1.16m、3H、0.78、0.61d、J=6.5Hz、3Hz。実施例984R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例81に記載の手順に従って、4R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン38.5mgおよび4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸実施例7818mgから標題化合物を得た。質量スペクトラムESI638.3M1。1HNMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.55~7.80m、5H、7.29d、J=8Hz、1H、7.00、6.77d、J=8.5Hz、1H、6.68、6.63d、J=12Hz、1H、5.08、5.04d、J=5Hz、1H、4.81,4.75d、J=16Hz、1H、4.26、4.23d、15.5Hz、1H、3.75s、2H、3.50s、1H、3.43m、0.5H、3.12~3.24m、1.5H、1.24、1.22d、J=5Hz、3H、1.17、1.06d、J=7Hz、3H、0.84、0.70d、J=6Hz、3H。実施例994S,5S-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:4R-4-ベンジル-3-{2S,3R-3-ヒドロキシ-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-2-メチルプロパノイル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例95段階Aに記載の手順に従って、5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボアルデヒド実施例80、段階A0.72g、4R-4-ベンジル-3-プロピオニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン0.466g、塩化マグネシウム0.02g、トリエチルアミン0.56mLおよびクロロトリメチルシラン0.38mLから標題化合物を得た。質量スペクトラムESI516.2M-OH。1HNMR500MHz、CDCl3:δ8.00d、J=8.5Hz、1H、7.76d、J=2Hz、1H、7.22~7.32m、4H、7.07brd、J=6.5Hz、2H、5.18dd、J=6.5Hz、7.5Hz、1H、4.67m、1H、4.46dq、J=6.5Hz、7.5Hz、1H、4.17t、J=9Hz、1H、4.11dd、J=3Hz、9Hz、1H、3.97d、J=8Hz、1H、3.19dd、J=7Hz、13.5Hz、1H、2.57dd、J=9.5Hz、13.5Hz、1H、1.34d、J=7.5Hz、3H。段階B:4S,5S-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例95段階Bに記載の手順に従って、4R-4-ベンジル-3-{2S,3R-3-ヒドロキシ-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-2-メチルプロパノイル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン0.214g、水酸化リチウム0.034g、30過酸化水素水溶液0.16mL、ジフェニルホスホリルアジド0.1mLおよびトリエチルアミン0.072mLから標題化合物を得た。質量スペクトラムESI372.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3:δ8.02d、J=8Hz、1H、7.61d、J=1.5Hz、1H、7.32dd、J=2Hz、8Hz、1H、6.16s、1H、5.39d、J=4Hz、1H、3.76dq、J=6Hz、4.5Hz、1H、1.62d、J=6Hz、3H。0.75mL/分にて4エタノール/ヘプタンで溶離を行うキラルパックAD4.6×250mmでの分析HPLCR,Rの場合にtR=21.56分;S,Sの場合にtR=18.00分は、99eeを示した。実施例1004S,5S-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例96に記載の手順に従って、4S,5S-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン0.108g、水素化ナトリウム23mgおよび3,5-ビストリフルオロメチルベンジルブロマイド107mgから標題化合物を得た。質量スペクトラムESI598.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3:δ8.00d、J=8.5Hz、1H、7.77s、1H、7.58brs、3H、7.34dd、J=1.5Hz、8Hz、1H、5.36d、J=4Hz、1H、4.89d、J=16Hz、1H、4.31d、J=16Hz、1H、4.48dq、J=6Hz、4Hz、1H、1.55d、J=6.5Hz、3H。実施例1014S,5S-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例81に記載の手順に従って、4S,5S-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン40mgおよび5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸17mgから、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI620.4M1。1HNMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.53~7.80m、5H、7.33d、J=8Hz、1H、7.21~7.29m、1H、7.00、6.76d、J=2.5Hz、1H、6.91、6.86d、J=8.5Hz、0.4H、5.15、5.10d、1=4.5Hz、1H、4.80、4.74d、J=16Hz、1H、4.25、4.21d、16Hz、1H、3.76s、2H、3.49s、1H、3.43m、0.4H、3.18m、0.5H、2.77~2.98m、1H、1.24m、3H、1.16m、3H、0.78、0.61d、J=6.5Hz、3Hz。実施例1024R,5R-5-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例81に記載の手順に従って、4R,5R-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン240mgおよび4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸実施例78171mgから標題化合物を得た。質量スペクトラムESI412.3M1。1HNMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.79、7.77s、1H、7.64、7.62dd、J=2.5Hz、8Hz、1H、7.32、7.31d、J=8Hz、1H、7.00、6.95d、J=8.5Hz、1H、6.70、6.67d、J=12Hz、1H、6.47、6.43s、1H、5.08、5.04d、J=5Hz、0.1H、3.68~3.80m、3.5H、3.53m、0.5H、3.21m、1H、1.19~1.30m、6H、0.95、0.77d、J=6Hz、3H。実施例96に記載の手順に従って、下記表4に挙げた化合物を4R,5R-5-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンから製造した。実施例1114R,5S-4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-メチルイミダゾリジン-2-イリデンシアンアミド1R,2S-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-N2-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}プロパン-1,2-ジアミン25.1mg、0.0424mmolのジクロロエタン1.5mL溶液に、トリエチルアミン15μL、0.105mmolおよびジフェニルシアノカーボンイミダート13mg、0.053mmolを加えた。反応液を60°Cで終夜加熱し、冷却して室温とし、濾過し、シリカゲルカラムに直接乗せて、10から40EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4R,5S-4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-メチルイミダゾリジン-2-イリデンシアナミドを得た。Rf=0.2025EtOAc/ヘキサン。LCMS=643.3M1。1HNMRC6D6、500MHz;アトロプ異性体が存在、一部のピークが二重δ6.53~8.83m、10H、3.61~4.91m、3H、3.28~2.70m、5H、1.14~1.25m、6H、-0.39~-0.26m、3H。上記の一般的手順に従って、下記表5の化合物を製造した。中間体14S,5R-5-3,5-ジフルオロフェニル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:ベンジル[1S-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチル-2-オキソエチル]カーバメートベンジル{1S-2-[メトキシメチルアミノ]-1-メチル-2-オキソエチル}カーバメート1.96g、7.36mmolのTHF9.4mL溶液に-15°Cで、i-プロピルマグネシウムクロライド2MEt2O溶液3.6mL、7.2mmolを加えた。反応液を-15°Cで15分間攪拌し、3,5-ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド0.5MTHF溶液29.44mL、14.72mmolを加えた。反応液を昇温させて室温とし、24時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl100mLに投入し、EtOAcで抽出した100mLで3回。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し各100mL、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー15EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、ベンジル[1S-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチル-2-オキソエチル]カーバメートを得た。Rf=0.3415EtOAc/ヘキサン。LCMS=342.3MNa。段階B:ベンジル[1S,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カーバメートベンジル[1S-2-3,5-ジフルオロフェニル-1-メチル-2-オキソエチル]カーバメート1.35g、4.23mmolのTHF75mL溶液に-78°Cで、L-セレクトリド1MTHF溶液6.35mL、6.35mmolを加えた。-78°Cで1時間攪拌後、反応液を1NHCl50mLに投入した。混合物をEtOAcで抽出した100mLで2回。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し各50mL、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー5から40EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、ベンジル[1S,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カーバメート主要生成物を得た。LCMS=322.3M1。段階C:4S,5R-5-3,5-ジフルオロフェニル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン[1S,2S-2-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カーバメート900mg、2.80mmolのTHF28.6mL溶液にMeOH14.3mLおよび7.5NKOH7.2mLを加えた。反応液を室温で4時間攪拌し、EtOAcで抽出した75mLで2回。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し各50mL、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー10から75EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5S-5-3,5-ジフルオロフェニル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.0725EtOAc/ヘキサン。LCMS=214.3M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ6.89~6.93m、2H、6.82m、1H、6.24bs、1H、5.01d、J=6.8Hz、1H、3.79m、1H、1.42d、J=6.2Hz、3H。中間体26-クロロ-5-フルオロ-2-ヨードピリジン-3-オール6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-オール307.8mg、2.08mmolの水11mL溶液に、Na2CO3441mg、4.16mmolおよびI2549mg、2.08mmolを加えた。2時間後、反応混合物を1NHClでpH3の酸性とし、EtOAc100mLで希釈し、NaHSO3水溶液およびブラインで洗浄した各50mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、6-クロロ-5-フルオロ-2-ヨードピリジン-3-オールを得た。LCMS=273.9M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.11d、J=8.5Hz、1H、5.47d、J=1.4Hz、1H。中間体32-ブロモ-6-イソプロペニル-3-メトキシピリジン管中に、2-ブロモ-6-ヨード ̄3-メトキシピリジン700mg、2.236mmol、イソプロペニルボロン酸212mg、2.460mmol、DME7.5mL、EtOH2.8mLおよび1MNa2CO3水溶液5.6mLを入れた。混合物をN2で脱気した。次に、PdPPh34206mg、0.179mmolを加え、混合物を再度N2で脱気した。管を密閉し、80°Cで16時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc100mLで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した各50mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から15EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、2-ブロモ-6-イソプロペニル-3-メトキシピリジンを得た。Rf=0.3825EtOAc/ヘキサン。LCMS=230.0M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.36d、J=8.5Hz、1H、7.07d、J=9.4Hz、1H、5.81s、1H、5.21s、1H、3.92s、3H、2.16s、3H。中間体42-ヨード-3-メトキシピリジン2-ヨードピリジン-3-オール45.3mg、0.205mmolのDMF3mL溶液に、Cs2CO3334mg、1.030mmolおよびMeI25μL、0.410mmolを加えた。1時間後、反応液を水10mLに投入し、EtOAc20mLで希釈し、水10mLで3回およびブライン10mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2-ヨード-3-メトキシピリジンを得た。LCMS=236.1M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.00dd、J=1.4、4.6Hz、1H、7.20dd、J=4.6、8.0Hz、1H、7.00dd、1.4、8.3Hz、1H、3.90s、3H。中間体52-ブロモ-6-ヨードピリジン-3-オール2-ブロモピリジン-3-オール1.00g、5.80mmolの水30mL溶液に、Na2CO31.23g、11.60mmolおよびI21.53g、5.80mmolを加えた。1時間後、1NHCl20mLで反応停止し、EtOAcで抽出し100mLで2回、NaHSO3水溶液およびブラインで洗浄した各50mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー20から40EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、2-ブロモ-6-ヨードピリジン-3-オールを得た。Rf=0.4425EtOAc/ヘキサン。LCMS=301.9M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.56d、J=8.3Hz、1H、6.99d、J=8.3Hz、1H、5.65s、1H。中間体61-2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イルエタノール2-ブロモ-5-ホルミルチアゾール100.6mg、0.524mmolのTHF5mL溶液に0°Cで、MeMgBr3MEt2O溶液175μL、0.524mmolを加えた。30分後、追加のMeMgBr3MEt2O溶液50μL、0.150mmolを加えた。さらに30分後、飽和NH4Cl20mLに投入することで反応停止した。混合物をEtOAc50mLで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した各25mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー0から80EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、1-2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イルエタノールを得た。Rf=0.1325EtOAc/ヘキサン。LCMS=210.0M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.40s、1H、5.12q、J=6.4Hz、1H、1.59d、J=6.4Hz、3H。中間体74-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-ヨード-1,3-チアゾール段階A:4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-1,3-チアゾール1,3-チアゾール-4-イルメタノール311.4mg、2.7mmolのCH2Cl215mL溶液に、Et3N1.9mL、13.6mmolを加えた。溶液を冷却して-78°Cとし、TBSOTf776μL、3.38mmolを加えた。反応液を昇温させて室温とし、1時間攪拌した。次に、反応をEtOAc75mLで希釈し、飽和NaHCO3、ブライン、1NHClおよびブラインで洗浄した各20mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から15EtOAc/ヘキサンによって精製して、4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-1,3-チアゾールを得た。Rf=0.2815EtOAc/ヘキサン。LCMS=230.1M1。1HNMRCDCl3、600MHzδ8.77d、J=2.0Hz、1H、7.25m、1H、4.93d、J=1.1Hz、2H、0.95s、9H、0.12s、6H。段階B:4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-ヨード-1,3-チアゾール4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-1,3-チアゾール106.4mg、0.465mmolのTHF5mL溶液に-78°Cで、n-BuLi溶液1.6Mヘキサン溶液465μL、0.744mmolを滴下した。反応液を-78°Cで30分間攪拌し、ヨウ素295mg、1.16mmolのTHF5mL溶液をカニューレによって加えた。反応液を昇温させて室温として15分間経過させ、NaHSO3水溶液20mLに投入することで反応停止した。混合物をEtOAc60mLで抽出し、有機層をブライン、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した各20mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー15EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-ヨード-1,3-チアゾールを得た。Rf=0.5515EtOAc/ヘキサン。LCMS=356.0M1。1HNMRCDCl3、600MHzδ7.16s、1H、4.86s、2H、0.93s、9H、0.10s、6H。中間体84S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-3-[2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン975mg、1.633mmolのDMSO16mL溶液に、ビスピナコラトジボロン1.24g、4.899mmol、塩化メチレンとの[1,1′-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセン]ジクロロパラジウムII錯体1:1133mg、0.1633mmolおよびKOAc320mg、3.266mmolを加えた。混合物をN2で脱気し、80°Cで16時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc200mLで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した各80mL。有機層をNa2SO4で脱水し、シリカ層で濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーC-18、0.1TFAA含有10から95MeCN/水によって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-3-[2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。LCMS=598.1M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.98d、J=7.8Hz、1H、7.88s、1H、7.78s、2H、7.67s、1H、7.57d、J=7.8Hz、1H、5.68d、J=7.5Hz、1H、5.01d、J=15.6Hz、1H、4.76d、J=15.5Hz、1H、3.98~3.93m、1H、1.35d、J=6.9Hz、12H、0.77d、J=6.7Hz、3H。実施例1184S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[3′-イソプロピル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン管中に4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン52.5mg、0.0879mmol、3-イソプロピルベンゼンボロン酸17.3mg、0.106mmol、DME370μL、EtOH120μLおよび1MNa2CO3水溶液264μL、0.264mmolを入れた。混合物をN2で脱気した。次に、PdPPh3410.2mg、8.8×10-3mmolを加え、混合物をN2で再度脱気した。管を密閉し、100°Cで2時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc50mLで希釈し、水およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から15EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[3′-イソプロピル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.2915EtOAc/ヘキサン。LCMS=590.1M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.85s、1H、7.72s、1H、7.68s、2H、7.64d、J=8.0Hz、1H、7.44d、J=8.0Hz、1H、7.39t、J=7.6Hz、1H、7.29d、J=7.8Hz、1H、7.15bs、1H、7.11bd、J=7.5Hz、1H、5.46d、J=8.0Hz、1H、4.91d、J=15.7Hz、1H、4.21d、J=15.8Hz、1H、3.69m、1H、2.96m、1H、1.26~1.28m、6H、0.38d、J=6.4Hz、3H。実施例1194S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-3′-イソプロペニル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン管中に、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[3′-クロロ-4′-フルオロ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例14630.2mg、0.0504mmol、イソプロペニルボロン酸27mg、0.31mmol、1,1-ビスジ-t-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムクロライド5.5mg、8.4×10-3mmol、THF350μLおよび1MK2CO3水溶液350μLを入れた。管を窒素で脱気し、密閉し、100°Cで5時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc50mLで希釈し、水およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から15EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-3′-イソプロペニル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.2915EtOAc/ヘキサン。LCMS=606.2M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.86s、1H、7.70s、3H、7.64d、J=8.0Hz、1H、7.42d、J=8.0Hz、1H、7.23dd、J=7.8、2.0Hz、1H、7.12~7.17m、2H、5.54d、J=8.0Hz、1H、5.28s、1H、5.26s、1H、4.90d、J=15.8Hz、1H、4.18d、J=15.8Hz、1H、3.78m、1H、2.16s、3H、0.47d、J=6.7Hz、3H。実施例1204S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-3-[2-1H-ピロール-3-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-3-{5-トリフルオロメチル-2-[1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロール-3-イル]ベンジル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例14922.6mg、0.0326mmolのTHF2mL溶液に0°Cで、TBAF1MTHF溶液65μL、0.065mmolを加えた。30分後、飽和NH4Cl5mLで反応停止した。混合物をEtOAc35mLで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー25から60EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-3-[2-1H-ピロール-3-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.1125EtOAc/ヘキサン。LCMS=537.1M1。1HNMRCDCl3、600MHzδ8.49s、1H、7.85s、1H、7.71s、2H、7.64s、1H、7.58d、J=8.1Hz、1H、7.51d、J=8.0Hz、1H、6.88~6.91m、2H、6.33d、J=1.6Hz、1H、5.53d、J=8.0Hz、1H、5.02d、J=15.7Hz、1H、4.46d、J=15.6Hz、1H、3.80m、1H、0.49d、J=6.6Hz、3H。実施例1214S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-3-[2-1H-ピロール-3-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン6.8mg、0.0127mmol実施例120のDMSO300μL溶液に、粉末KOH3.6mg、0.0643mmolを加えた。15分間攪拌後、2-ヨードプロパン3.2μL、0.032mmolを加えた。室温で1.5時間攪拌後、水5mLを加え、混合物を最初にCH2Cl2で15mLで2回、次にEtOAcで15mLで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。PTLC25EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.3325EtOAc/ヘキサン。LCMS=579.2M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.85s、1H、7.71s、2H、7.61s、1H、7.56d、J=8.0Hz、1H、7.50d、J=8.0Hz、1H、6.83t、J=2.1Hz、1H、6.79t、J=2.5Hz、1H、6.24t、J=2.3Hz、1H、5.49d、J=8.0Hz、1H、5.04d、J=15.5Hz、1H、4.48d、J=15.6Hz、1H、4.27m、1H、3.76m、1H、1.48d、J=6.6Hz、6H、0.49d、J=6.6Hz、3H。実施例1224S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-5′-ニトロ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例143159.4mg、0.276mmolのHOAc5mL溶液に、HNO31.5mLを加えた。45分後、追加のHNO31.5mLを加えた。45分後、氷水30mLに投入することで反応停止した。混合物をEtOAc75mLで抽出し、有機層を1NNaOH、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した各25mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー8から40EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-5′-ニトロ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.1125EtOAc/ヘキサン。LCMS=623.1M1。1HNMRCDCl3、500MHz、回転異性体が存在δ8.34m、1H、8.10m、1H、7.85d、J=6.9Hz、1H、7.61~7.71m、4H、7.40m、1H、7.11m、1H、5.66d、J=8.0Hz、5.28d、J=8.2Hz、4.89~4.94m、1H、3.74~4.09m、5H、0.61d、J=6.6Hz、0.47d、J=6.5Hz。実施例1234S,5R-3-{[5′-アミノ-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-5′-ニトロ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例12248.2mg、0.077mmolのEtOAc4mL溶液にPtO212mgを加え、反応液を水素雰囲気風船下に置き、高攪拌した。45分後、触媒を100EtOAcを用いるシリカゲル層での濾過によって除去した。濾液を濃縮して、4S,5R-3-{[5′-アミノ-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.2040EtOAc/ヘキサン。LCMS=593.2M1。1HNMRCDCl3、500MHz、回転異性体が存在δ7.85s、1H、7.60~7.70m、4H、7.36d、J=7.8Hz、1H、6.74~6.84m、2H、6.56s、1H、5.45~5.54m、1H、4.82~4.87m、1H、3.64~4.17m、2H、3.70s、3H、0.43~0.53m、3H。実施例1244S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-5′-メチルチオ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンN2で脱気しておいた4S,5R-3-{[5′-アミノ-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例12340mg、0.0676mmolのCHCl31mL溶液に、メチルジスルフィド10μL、0.101mmolおよび亜硝酸t-ブチル16μL、0.135mmolを加えた。反応液を室温で30分間攪拌し、2時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、ヘキサン3mLで希釈した。溶液をシリカゲルカラムに直接乗せ、25EtOAc/ヘキサンで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、5から25EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって再度精製して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-5′-メチルチオ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.5240EtOAc/ヘキサン。LCMS=624.1M1。1HNMRCDCl3、600MHz、回転異性体が存在δ6.94~7.85m、9H、5.58d、J=8.1Hz5.25d、J=7.8Hz、4.94d、J=15.8Hz、4.85d、J=15.7Hz、3.65~4.12m、5H、2.47s、2.44s、0.54d、J=6.6Hz、0.40d、J=6.6Hz。実施例1254S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-5′-メチルスルフィニル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-5′-メチルチオ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例12432.5mg、0.0522mmolのCH2Cl25mL溶液に-60°Cで、m-CPBA14.6mg、純度77、0.0652mmolを加えた。反応液を徐々に昇温させて-20°Cとし、EtOAc35mLで希釈し、NaHSO3水溶液、ブライン、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー20から100EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-5′-メチルスルフィニル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.1075EtOAc/ヘキサン。LCMS=640.1M1。1HNMRCDCl3、600MHzδ7.10~7.86m、9H、4.87~5.59m、2H、3.56~4.14m、5H、2.79s、2.75s、2.73s、0.61d、J=6.5Hz、0.57d、J=6.4Hz、0.46d、J=6.4Hz、0.43d、J=6.5Hz。実施例1264S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-5′-メチルスルホニル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-5′-メチルチオ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例1247.8mg、0.013mmolのCH2Cl21mL溶液に0°Cで、m-CPBA14mg、純度77、0.063mmolを加えた。反応液を室温で30分間攪拌し、EtOAc35mLで希釈し、NaHSO3水溶液、ブライン、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。PTLC50EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-5′-メチルスルホニル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.1140EtOAc/ヘキサン。LCMS=656.2MH。1HNMRCDCl3、600MHz、回転異性体が存在δ7.99~8.02m、1H、7.84~7.86m、1H、7.75~7.78m、1H、7.58~7.72m、4H、7.38~7.42m、1H、7.15~7.18m、1H、5.55d、J=8.0Hz、5.26d、J=8.1Hz、4.91~4.97m、1H、3.63~4.03m、5H、3.12s、3.10s、0.62d、J=6.6Hz、0.48d、J=6.6Hz。実施例1274S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-6-イソプロペニルピリジン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:2-ブロモ-6-イソプロペニルピリジン管中に、2,6-ジブロモピリジン100mg、0.422mmol、イソプロペニルボロン酸40mg、0.464mmol、DME1.5mL、EtOH500μLおよび1MNa2CO3水溶液1mL、1.0mmolを入れた。混合物をN2で脱気した。次に、PdPPh3437mg、0.032mmolを加え、混合物を再度N2で脱気した。管を密閉し、100°Cで1時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc50mLで希釈し、水およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー5EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、2-ブロモ-6-イソプロペニルピリジンを得た。Rf=0.4515EtOAc/ヘキサン。LCMS=200.0M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.49t、J=7.8Hz、1H、7.39d、J=7.8Hz、1H、7.34d、J=8.0Hz、1H、5.93s、1H、5.32m、1H、2.17s、3H。段階B:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-6-イソプロペニルピリジン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン管中に、2-ブロモ-6-イソプロペニルピリジン17.5mg、0.0878mmol、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-3-[2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン26.2mg、0.0439mmol、DME190μL、EtOH62μLおよび1MNa2CO3水溶液100μL、0.1mmolを入れた。混合物をN2で脱気した。次に、PdPPh349mg、7.8×10-3mmolを加え、混合物をN2で再度脱気した。管を密閉し、100°Cで2時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc50mLで希釈し、水およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー5から25EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-6-イソプロペニルピリジン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.1515EtOAc/ヘキサン。LCMS=589.1M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.81~7.85m、2H、7.74s、1H、7.69~7.69m、3H、7.58d、J=8.0Hz、1H、7.53d、J=7.7Hz、1H、7.34d、J=7.6Hz、1H、5.94s、1H、5.48d、J=7.7Hz、1H、5.36s、1H、5.06d、J=16.0Hz、1H、4.47d、J=16.1Hz、1H、3.91m、1H、2.23s、3H、0.50d、J=6.6Hz、3H。実施例1284S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-3-メトキシ-6-メチル-1-オキシドピリジン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-3-メトキシ-6-メチルピリジン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例1747.6mg、0.0128mmolのCH2Cl21.3mL溶液に0°Cで、m-CPBA5.8mg、純度77、0.0256mmolを加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、で希釈しCH2Cl210mL、NaHSO3水溶液、飽和K2CO3およびブラインで洗浄した各5mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。PTLC50Et2O/CH2Cl2によって残留物を精製することで、標題化合物を得た。Rf=0.2350Et2O/CH2Cl2。LCMS=609.2M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.85s、1H、7.78d、J=1.1Hz、1H、7.70s、2H、7.62s、1H、7.53d、J=7.8Hz、1H、7.32d、J=8.9Hz、1H、7.04d、J=9.2Hz、1H、5.74d、J=8.3Hz、1H、4.88d、J=14.8Hz、1H、4.11~3.96m、1H、3.88d、J=14.9Hz、1H、3.86s、3H、2.49s、3H、0.65d、J=6.6Hz、3H。実施例1294S,5R-3-[2-3-アミノ-6-イソプロピルピリジン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-6-イソプロペニル-3-ニトロピリジン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例17719.3mg、0.0305mmolのEtOH300μL溶液に、10Pd/C5mgを加えた。反応液をH2雰囲気風船下に置き、高攪拌した。90分後、混合物をPTLCプレートに乗せ、精製して30EtOAc/ヘキサン、2回展開、4S,5R-3-[2-3-アミノ-6-イソプロピルピリジン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.6330EtOAc/ヘキサン、2回展開。LCMS=606.2M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.84s、1H、7.78s、1H、7.72d、J=8.0Hz、1H、7.69s、2H、7.55d、J=8.0Hz、1H、7.09~7.05m、2H、5.53~5.52m、1H、4.92d、J=5.5Hz、1H、4.15~4.10m、1H、3.89~3.78m、1H、3.48s、2H、3.00~2.95m、1H、1.26~1.23m、6H、0.44d、J=5.1Hz、3H。実施例1304S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-3-クロロ-6-イソプロピルピリジン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンCuCl29.3mgおよび亜硝酸t-ブチル6.6μL、0.0559mmolのMeCN300μL溶液に、4S,5R-3-[2-3-アミノ-6-イソプロピルピリジン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例12916.9mg、0.0279mmolのMeCN300μL溶液をカニューレで加えた。反応液を60°Cで1時間加熱し、冷却して室温とし、EtOAc20mLで希釈し、水およびブラインで洗浄した各8mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。PTLC30EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-3-クロロ-6-イソプロピルピリジン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.5630EtOAc/ヘキサン。LCMS=625.1M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.85s、1H、7.78d、J=8.3Hz、1H、7.73~7.71m、2H、7.68s、2H、7.53d、J=7.8Hz、1H、7.24d、J=8.2Hz、1H、5.55d、J=7.7Hz、1H、5.05d、J=15.4Hz、1H、3.97d、J=15.4Hz、1H、3.88~3.82m、1H、3.17~3.08m、1H、1.30~1.32m、6H、0.53d、J=6.7Hz、3H。実施例1314S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-2-イソプロペニル-1,3-チアゾール-4-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:4-ブロモ-2-イソプロペニル-1,3-チアゾール管中に、2,4-ジブロモチアゾール100mg、0.411mmol、イソプロペニルボロン酸39mg、0.452mmol、DME1.625mL、EtOH563μLおよび1MNa2CO3水溶液1.03mL、1.03mmolを入れた。混合物をN2で脱気した。次に、PdPPh3424mg、0.0206mmolを加え、混合物を再度N2で脱気した。管を密閉し、100°Cで2時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc50mLで希釈し、水およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から15EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4-ブロモ-2-イソプロペニル-1,3-チアゾールを得た。NMRは、除去されない不純物が存在していることを示していた。Rf=0.5315EtOAc/ヘキサン。LCMS=206.0M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.13s、1H、5.87s、1H、5.33d、J=1.3Hz、1H、2.21s、3H。段階B:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-2-イソプロペニル-1,3-チアゾール-4-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン管中に、4-ブロモ-2-イソプロペニル-1,3-チアゾール20mg、0.097mmol、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-3-[2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン29.4mg、0.0492mmol、THF340μL、1MK2CO3水溶液340μLおよび1,1-ビスジ-t-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムクロライド3.2mg、4.9×10-3mmolを入れた。混合物をN2で脱気した。管を密閉し、100°Cで1.5時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc50mLで希釈し、水およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー5から25EtOAc/ヘキサンおよび次にPTLC90CH2Cl2/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-2-イソプロペニル-1,3-チアゾール-4-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.1615EtOAc/ヘキサン。LCMS=595.1M1。1HNMRCD2Cl2、500MHzδ7.90s、1H、7.64~7.76m、5H、7.38s、1H、5.89s、1H、5.60d、J=8.1Hz、1H、5.37d、J=1.2Hz、1H、4.99d、J=16.0Hz、1H、4.66d、J=16.0Hz、1H、3.94m、1H、2.25s、3H、0.59d、J=6.4Hz、3H。実施例1324S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-[4-ヒドロキシメチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-[4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例17854.0mg、0.0774mmolのTHF10mL溶液に0°Cで、TBAF1MTHF溶液194μL、0.194mmolを加えた。反応液を0°Cで30分間攪拌し、飽和NH4Cl15mLに投入することで反応停止した。混合物をEtOAc60mLで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー60EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-[4-ヒドロキシメチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.1140EtOAc/ヘキサン。LCMS=585.1M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.85s、1H、7.81d、J=8.0Hz、1H、7.70~7.73m、4H、7.36s、1H、5.52d、J=8.0Hz、1H、5.39d、J=15.3Hz、1H、4.81s、2H、4.55d、J=15.3Hz、1H、3.87m、1H、0.69d、J=6.7Hz、3H。実施例1332-[2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボアルデヒド4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-[4-ヒドロキシメチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例13240.9mg、0.070mmolのCH2Cl25mL溶液に0°Cで、DMP59.4mg、0.140mmolを加えた。反応液を昇温させて室温とし、45分間攪拌した。次に、反応液をEtOAc40mLで希釈し、1NNaOH15mLで2回およびブライン15mLで2回で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー50EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、2-[2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボアルデヒドを得た。Rf=0.2440EtOAc/ヘキサン。LCMS=583.1M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ10.09s、1H、8.33s、1H、7.87s、2H、7.82d、J=8.2Hz、1H、7.79s、2H、7.72、d、J=8.1Hz、1H、5.70d、J=8.0Hz、1H、5.13d、J=16.0Hz、1H、4.83d、J=16.0Hz、1H、4.23m、1H、0.75d、J=6.6Hz、3H。実施例1344S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-[4-1-ヒドロキシエチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン2-[2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボアルデヒド実施例13343.9mg、0.075mmolのEt2O7.5mL溶液に-40°Cで、MeMgBr3MEt2O溶液30μL、0.10mmolを加えた。TLCによって反応を綿密にモニタリングし、原料のアルデヒドがほぼ消費されるまで、追加のMeMgBrを滴下した。この時点で、それを飽和NH4Cl15mLに投入することで反応停止した。混合物をEtOAc50mLで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー5から50EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-[4-1-ヒドロキシエチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.1740EtOAc/ヘキサン。LCMS=599.1M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.70~7.86m、6H、7.31~7.32m、1H、5.53~5.55m、1H、5.35~5.41m、1H、5.06m、1H、4.57~4.62m、1H、3.88m、1H、1.61~1.63m、3H、0.69d、J=6.7Hz、3H。実施例1354S,5R-3-[2-4-アセチル-1,3-チアゾール-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-[4-1-ヒドロキシエチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例13431.0mg、0.052mmolのCH2Cl26mL溶液に0°Cで、DMP55mg、0.130mmolを加えた。反応液を昇温させて室温とし、45分間攪拌した。次に、反応液をEtOAc40mLで希釈し、1NNaOH15mLで2回およびブライン15mLで2回で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー40EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-3-[2-4-アセチル-1,3-チアゾール-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.2640EtOAc/ヘキサン。LCMS=597.1M1。1HNMRCDCl3、600MHzδ8.27s、1H、7.89s、1H、7.77-7.82m、4H、7.71d、J=7.9Hz、1H、5.68d、J=7.9Hz、1H、5.22d、J=16.3Hz、1H、4.85d、J=16.4Hz、1H、4.08m、1H、2.70s、3H、0.71d、J=6.6Hz、3H。実施例1364S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-[4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-[2-4-アセチル-1,3-チアゾール-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例13538.1mg、0.064mmolのTHF/ヘプタン1:1、8mL溶液に-40°Cで、MeMgBr3MEt2O溶液21μL、0.07mmolを加えた。温度を-40°C~-20°Cに維持し、反応をTLCによって綿密にモニタリングした。原料ケトンがほぼ全量消費されるまで、追加のMeMgBrを滴下した。この時点で、それを飽和NH4Cl15mLに投入することで反応停止した。混合物をEtOAc50mLで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー10から60EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-[4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.2040EtOAc/ヘキサン。LCMS=613M1。1HNMRCD2Cl2、500MHzδ7.90s、1H、7.85d、J=8.0Hz、1H、7.77s、3H、7.71d、J=8.3Hz、1H、7.32s、1H、5.59d、J=8.0Hz、1H、5.28d、J=15.8Hz、1H、4.74d、J=15.8Hz、1H、3.89m、1H、3.01bs、1H、1.63s、3H、1.62s、3H、0.64d、J=6.5Hz、3H。実施例1374S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-4-イソプロペニル-1,3-チアゾール-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-[4-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例1369.5mg、0.015mmolのトルエン4mL溶液に、p-トルエンスルホン酸1水和物20mg、0.105mmolを加えた。反応液を加熱して80°Cとして30分間経過させ、冷却して室温とし、EtOAcで希釈し35mL、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー25EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-4-イソプロペニル-1,3-チアゾール-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.5540EtOAc/ヘキサン。LCMS=595.1M1。1HNMRCD2Cl2、500MHzδ7.91s、1H、7.78~7.83m、4H、7.68d、J=8.5Hz、1H、7.33s、1H、5.95d、J=0.9Hz、1H、5.66d、J=8.0Hz、1H、5.24m、1H、5.07d、J=16.4Hz、1H、5.00d、J=16.3Hz、1H、4.03m、1H、2.17s、3H、0.63d、J=6.4Hz、3H。実施例1384S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-3′-イソプロピル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-3′-イソプロペニル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例11918.8mg、0.031mmolのEtOH4.5mL溶液に、10Pd/C15mgを加えた。反応液をH2雰囲気風船下に置き、高攪拌した。45分後、触媒を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残留物を15EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。75CH2Cl2/ヘキサンを用いるPTLCによってさらに精製して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-3′-イソプロピル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.3515EtOAc/ヘキサン。LCMS=608.2M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.86s、1H、7.71s、1H、7.70s、2H、7.64d、J=8.0Hz、1H、7.41d、J=8.0Hz、1H、7.15m、1H、7.08~7.12m、2H、5.52d、J=8.0Hz、1H、4.89d、J=15.7Hz、1H、4.18d、J=15.8Hz、1H、3.76m、1H、3.28m、1H、1.25~1.29m、6H、0.42d、J=6.4Hz、3H。実施例1394S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-[5-1-メトキシエチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-[5-1-ヒドロキシエチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例15413.2mg、0.0221mmolのTHF1mL溶液に0°Cで、NaHMDS1MTHF溶液26.5μL、0.0265mmolと次にMeI1滴を加えた。1.5時間後、追加のNaHMDS1MTHF溶液15μL、0.015mmolおよびMeI1滴を反応液に加えた。反応液を昇温させて室温として20分間経過させ、飽和NH4Cl10mLに投入することで反応停止した。混合物をEtOAc35mLで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー15から75EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-[5-1-メトキシエチル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.3740EtOAc/ヘキサン。LCMS=613.0M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.87s、1H、7.74~7.82m、5H、7.67d、J=8.0Hz、1H、6.63~5.66m、1H、5.08~5.14m、1H、4.83~4.88m、1H、4.64~4.68m、1H、4.01~4.08m、1H、3.34m、3H、1.60d、J=6.4Hz、3H、0.69d、J=6.7Hz、3H。実施例140および1414S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-3-[2-1-オキシド-1-ベンゾチエン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンおよび4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-[2-1-ベンゾチエン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例15014.5mg、0.024mmolのCH2Cl22mL溶液に、m-CPBA16mg、純度77、0.071mmolを加えた。反応液を室温で3時間攪拌し、EtOAc40mLで希釈し、NaHSO3水溶液15mL、飽和NaHCO315mLおよびブライン15mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。PTLC25EtOAc/ヘキサン、2回溶離によって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンおよび4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-3-[2-1-オキシド-1-ベンゾチエン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン2.2mg15を得た。141のデータ:Rf=0.0925EtOAc/ヘキサン。LCMS=636.2M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.96d、J=8.0Hz、1H、7.83s、1H、7.68~7.77m、5H、7.63m、1H、7.57m、1H、7.50d、J=7.6Hz、1H、7.28s、1H、5.75d、J=8.0Hz、1H、5.21d、J=15.8Hz、1H、4.21d、J=15.8Hz、1H、4.01m、1H、0.70d、J=6.7Hz、3H。140のデータ:Rf=0.0625EtOAc/ヘキサン。LCMS=620.2M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.15~7.95m、11H、5.72~5.75m、1H、5.36d、J=15.6Hz、5.07d、J=15.8Hz、4.41d、J=16.0Hz、4.22d、J=15.8Hz、3.88~4.08m、1H、0.68d、J=6.6Hz、0.61d、J=6.6Hz。実施例1424S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメトキシビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:2-ブロモメチル-1-ニトロ-4-トリフルオロメトキシベンゼン発煙硝酸5mLを冷却して0°Cとし、3-トリフルオロメトキシベンジルブロマイド1mL、6.16mmolを加えた。15分後、反応液を氷水100mLに投入し、EtOAc200mLで抽出した。有機層を水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した各75mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から15EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、2-ブロモメチル-1-ニトロ-4-トリフルオロメトキシベンゼンを得た。Rf=0.5415EtOAc/ヘキサン。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.14d、J=8.9Hz、1H、7.43m、1H、7.31m、1H、4.82s、2H。段階B:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-3-[2-ニトロ-5-トリフルオロメトキシベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン840mg、2.68mmolのDMA25mL溶液に、NaHMDS1MTHF溶液2.68mL、2.68mmolを加えた。反応液を室温で5分間攪拌し、2-ブロモメチル-1-ニトロ-4-トリフルオロメトキシベンゼン967mg、3.22mmolをDMA5mL溶液でカニューレによって加えた。15分後、反応液を飽和NH4Cl50mLに投入した。混合物をEtOAc150mLで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した各40mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー5から25EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-3-[2-ニトロ-5-トリフルオロメトキシベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.1015EtOAc/ヘキサン。LCMS=533.2M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.16d、J=8.9Hz、1H、7.92s、1H、7.80s、2H、7.44s、1H、7.33d、J=8.9Hz、1H、5.78d、J=7.8Hz、1H、4.94d、J=17.0Hz、1H、4.79d、J=16.9Hz、1H、4.25m、1H、0.81d、J=6.7Hz、3H。段階C:4S,5R-3-[2-アミノ-5-トリフルオロメトキシベンジル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-3-[2-ニトロ-5-トリフルオロメトキシベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン1.07g、2.01mmolのEtOAc30mL溶液に、PtO2100mg、0.44mmolを加えた。反応液をH2雰囲気風船下に置き、高攪拌した。1時間後、触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー5から40EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-3-[2-アミノ-5-トリフルオロメトキシベンジル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.4540EtOAc/ヘキサン。LCMS=503.2M1。1HNMRCDCl3、600MHzδ7.89s、1H、7.75s、2H、7.03dd、J=8.7、2.0Hz、1H、6.90d、J=2.1Hz、1H、6.67d、J=8.7Hz、1H、5.67d、J=8.5Hz、1H、4.73d、J=15.4Hz、1H、4.35bs、2H、4.09d、J=15.4Hz、1H、4.04m、1H、0.78d、J=6.6Hz、3H。段階D:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメトキシベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-[2-アミノ-5-トリフルオロメトキシベンジル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン582mg、1.16mmolのCHCl335mL溶液に、亜硝酸t-ブチル275μL、2.32mmolを加えた。10分後、I2736mg、2.9mmolを加えた。反応液を室温で30分間攪拌し、加熱して65°Cとして2時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、EtOAc150mLで希釈し、NaHSO3水溶液、水、ブライン、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した各50mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー2から15EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメトキシベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.3015EtOAc/ヘキサン。LCMS=614.1M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.89~7.91m、2H、7.79s、2H、7.23m、1H、6.95m、1H、5.75d、J=8.0Hz、1H、4.81d、J=15.8Hz、1H、4.32d、J=15.8Hz、1H、4.07m、1H、0.78d、J=6.6Hz、3H。段階E:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメトキシビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンマイクロ波管中に、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメトキシベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン41.6mg、0.0679mmol、4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸18mg、0.085mmol、DME305μL、EtOH100μLおよび1MNa2CO3水溶液140μL、0.140mmolを入れた。混合物をN2で脱気し.次に、PdPPh344mg、3.4×10-3mmolを加え、混合物をN2で再度脱気した。管を密閉し、150°Cおよび200Wで10分間にわたりマイクロ波照射した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc40mLで希釈し、水およびブラインで洗浄した各15mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー2から15EtOAc/ヘキサンによって残留物を精製することで、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメトキシビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.2415EtOAc/ヘキサン。LCMS=654.3M1。1HNMRCDCl3、500MHz、回転異性体が存在δ7.85s、1H、7.69s、2H、7.21~7.30m、4H、6.95~7.00m、1H、6.65~6.68m、1H、5.59d、J=8.0Hz、5.41d、J=8.0Hz、4.74~4.81m、1H、3.75~4.09m、5H、3.19m、1H、1.16~1.27m、6H、0.51d、J=6.7Hz、0.36d、J=6.6Hz。上記の一般手順に従って、表6中の化合物を製造した。上記の一般手順に従って、表7中の化合物を製造した。中間体9[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メタノール[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]メタノール実施例693.09g、10.2mmol、4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸4.34g、20.5mmol、Ph3P4Pd1.42g、1.23mmolおよびNa2CO39.11g、85.9mmolのベンゼン/EtOH/H2O7:1:3、250mL中混合物をN2下に24時間加熱還流した。冷却して室温とした後、水相を分離し、CH2Cl2で抽出した50mLで3回。合わせた有機層を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをしフラッシュクロマトグラフィーSi、65×200mm、0から20EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メタノールを得た。Rf=0.5020EtOAc/ヘキサン。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.86s、1H、7.59d、J=6.7Hz、1H、7.30d、J=7.9Hz、1H、6.99d、J=8.6Hz、1H、6.68d、J=12.0Hz、1H、4.52brs、1H、4.46brs、1H、3.73s、3H、3.25~3.17m、1H、1.82brs、1H、1.24d、J=6.8Hz、6H。中間体102′-ブロモメチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル四臭化炭素3.93g、11.8mmolおよび4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メタノール3.38g、9.87mmolの脱水CH2Cl256mL溶液を0°CでN2下に攪拌しながら、それにトリフェニルホスフィン3.11g、11.8mmolの脱水CH2Cl27mL溶液をカニューレによって加えた。反応液を昇温させて室温とした。2時間後、反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、65×200mm、0から20EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、2′-ブロモメチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニルを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.83s、1H、7.61d、J=8.0Hz、1H、7.35d、J=8.0Hz、1H、7.15d、J=8.6Hz、1H、6.72d、J=12.0Hz、1H、4.43brd、J=10.0Hz、1H、4.30brd、J=10.2Hz、1H、3.76s、3H、3.30~3.22m、1H、1.29d、J=6.9Hz、6H。中間体115-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル-4,4-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:ベンジル2-[メトキシメチルアミノ]-1,1-ジメチル-2-オキソエチルカーバメートN-カルボベンジルオキシ-2-メチルアラニン0.64g、2.69mmolの脱水CH2Cl2溶液を0°CでN2下に攪拌しながら、それにN-メチルモルホリン682mg、741μL、6.74mmolおよびクロルギ酸イソブチル460mg、441μL、3.37mmolをその順で加えた。得られた濁った混合物を0°Cで90分間攪拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩316mg、3.24mmolを少量ずつ加え、混合物を昇温させて室温とし、3時間攪拌した。混合物を1NHCl30mLに投入し、CH2Cl2で抽出した40mLで3回。合わせた抽出液を1NHCl30mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、40×160mm、0から80EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、ベンジル{2-[メトキシメチルアミノ]-1,1-ジメチル-2-オキソエチル}カーバメートを得た。Rf=0.4750EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=303.1;実測値=303.2MNa。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.37~7.29m、5H、5.82s、1H、5.09s、2H、3.60s、3H、3.18s、3H、1.60s、6H。段階B:ベンジル1,1-ジメチル-2-オキソエチルカーバメートベンジル{2-[メトキシメチルアミノ]-1,1-ジメチル-2-オキソエチル}カーバメート198.5mg、0.708mmolの脱水THF7.1mL溶液を-78°CでN2下に攪拌しながら、それに水素化アルミニウムジイソブチル1.77mL、1Mトルエン溶液、0.708mmolを加えた。反応液を-78°Cで4時間攪拌した。MeOH100μLおよび1NHCl250μLを加え、反応液を昇温させて室温とした。混合物をEt2O50mLで希釈し、1NHCl50mLで2回、50飽和NaHCO350mLおよび水50mLで洗浄し、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して、ベンジル1,1-ジメチル-2-オキソエチルカーバメートを得た。Rf=0.4020EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=244.1;実測値=244.1MNa。1HNMR500MHz、CDCl3δ9.43s、1H、7.38~7.30m、5H、5.34s、1H、5.09s、2H、1.37s、6H。段階C:ベンジル{2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル}カーバメート1-ヨード-3,5-ビストリフルオロメチルベンゼン608mg、317μL、1.79mmolの脱水THF1mL溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにエチルマグネシウムブロマイド1.63mL、1MTHF溶液、1.63mmolを滴下し、反応液を30分間攪拌した。得られた溶液を、ベンジル1,1-ジメチル-2-オキソエチルカーバメート163.5mg、0.739mmolの脱水THF1mL溶液を-20°Cで攪拌したものに加え、反応液を3時間かけて昇温させて室温とした。飽和NH4Cl10mLおよび水10mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、25×160mm、0から40EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、ベンジル{2-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル}カーバメートを得た。Rf=0.4020EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=436.1;実測値=436.0M1。1HNMR600MHz、CDCl3δ7.80s、1H、7.77s、2H、7.39~7.33m、5H、5.12~5.08m、2H、1.36s、1H、4.90d、J=4.4Hz、1H、4.81s、1H、1.36s、3H、1.23s、3H。中間体12ベンジル[1S-2-4-クロロピリジン-2-イル-1-メチル-2-オキソエチル]カーバメート2-ジメチルアミノエタノール471mg、531mL、5.28mmolの脱水ヘキサン3.3mL溶液を冷却して-5°Cとし、n-ブチルリチウム1.6Mヘキサン溶液、6.60mL、10.6mmolをN2下に滴下した。0°Cで30分後、溶液を冷却して-78°Cとし、4-クロロピリジン相当するHCl塩264mg、1.76mmolのCH2Cl220mL溶液を飽和K2CO310mLで洗浄し、CH2Cl2で逆抽出し20mLで2回、有機層を合わせ、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮することで得たもののヘキサン3.3mL溶液を、カニューレによって滴下した。溶液は暗赤色となり、-78°Cで1時間後に、求電子剤の溶液イソプロピルマグネシウムクロライド2MTHF、1.29mL、2.59mmolをベンジル{1S-2-[メトキシメチルアミノ]-1-メチル-2-オキソエチル}カーバメート702mg、2.64mmolの脱水THF3.5mL溶液に-15°CでN2下にて加え、15分間攪拌することで調製を、カニューレによって加えた。反応液を終夜にて徐々に昇温させて室温とした。水25mLおよび飽和NH4Cl50mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した50mLで3回。合わせた抽出液を脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、40×160mm、0から30EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、ベンジル[1S-2-4-クロロピリジン-2-イル-1-メチル-2-オキソエチル]カーバメートを得た。Rf=0.4620EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=319.1;実測値=319.3M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ8.58d、J=5.0Hz、1H、8.04s、1H、7.47dd、J=5.2、2.0Hz、1H、7.35~7.30m、5H、5.78s、1H、5.72m、1H、5.11m、2H、1.47d、J=7.0Hz、3H。中間体13ベンジル[1S-1-メチル-2-オキソ-2-1,3-チアゾール-2-イルエチル]カーバメート2-ブロモチアゾール462mg、251μL、2.82mmolの脱水THF13mL溶液を-78°CでN2下に攪拌しながら、それにn-ブチルリチウム1.6Mヘキサン溶液、1.76mL、2.83mmolを滴下し、反応液を-78°Cで45分間攪拌した。別個に、ベンジル{1S-2-[メトキシメチルアミノ]-1-メチル-2-オキソエチル}カーバメート500mg、1.88mmolの脱水THF4mL溶液を-15°CでN2下に攪拌しながら、それにイソプロピルマグネシウムクロライド2MTHF溶液、0.94mL、1.99mmolを加えた。この溶液を-15°Cで15分間攪拌し、上記の2-リチオチアゾール溶液に-78°Cで滴下した。反応液を終夜にて昇温させて室温とし、飽和NH4Cl20mLおよび水10mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した30mLで3回。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、25×160mm、0から50EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、ベンジル[1S-1-メチル-2-オキソ-2-1,3-チアゾール-2-イルエチル]カーバメートを得た。Rf=0.2820EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=291.1;実測値=291.3M1。1HNMR600MHz、CDCl3δ8.03s、1H、7.70d、J=3.1Hz、1H、7.34~7.29m、5H、5.79d、J=6.6Hz、1H、5.53~5.49m、1H、5.14~5.08m、2H、1.55d、J=6.4Hz、3H。中間体14ベンジル[1S-1-メチル-2-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-2-オキソエチル]カーバメートベンジル{1S-2-[メトキシメチルアミノ]-1-メチル-2-オキソエチル}カーバメート64mg、0.24mmolのCH2Cl21mL溶液をN2下に冷却して-20°Cとし、イソプロピルマグネシウムクロライド2.0MTHF溶液120μLを滴下した。混合物を-20°Cで20分間攪拌した。別のフラスコ中で、エチルマグネシウムブロマイド2.0MEt2O溶液480μLを、4-ヨード-1-メチル-1-H-イミダゾール109mg、0.48mmolの脱水CH2Cl21.5mL溶液に室温で加えた。得られた混合物を20分間攪拌し、カニューレによって上記の溶液にゆっくり加えた。得られた溶液を終夜攪拌した。飽和NH4Clを、反応溶液に加えた。混合物を水で希釈し、水相をCH2Cl2で抽出した25mLで2回。合わせた有機抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、ベンジル[1S-1-メチル-2-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-2-オキソエチル]カーバメートを得た。LCMS計算値=288.14;実測値=288.3M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.65s、1H;7.47s、1H;7.35~7.28m、5H;5.93d、J=6.9Hz、1H;5.29~5.25m、1H;5.13s、2H;3.73s、3H;1.26d、7=7.1Hz、3H。中間体15ベンジル1S-2-{1-[ベンジルオキシメチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-1-メチル-2-オキソエチルカーバメート段階A:1-[ベンジルオキシメチル]-1H-イミダゾールクロロメチルエーテル4.3mL、29mmolおよびイミダゾール6g、58mmolのアセトニトリル200mL中混合物を3.5時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去した。得られた油状残留物をCH2Cl2300mLと水150mLとの間で分配した。有機抽出液を水で洗浄し150mLで2回、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、1-[ベンジルオキシメチル]-1H-イミダゾールを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。LCMS計算値=189.10;実測値=189.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.63s、1H;7.40~7.30m、5H;7.16t、J=6.5Hz、1H;7.09t、J=10.6Hz、1H;5.34s、2H;4.45s、2H。段階B:ベンジル1S-2-{1-[ベンジルオキシメチル]-1H-イミダゾール-2-イル-1-メチル-2-オキソエチルカーバメート1-[ベンジルオキシメチル]-1H-イミダゾール706mg、3.75mmolのTHF4mL溶液に-78°CでN2下にて、n-ブチルリチウム1.6Mヘキサン溶液2.3mLを加えた。混合物を-78°Cで30分間攪拌した。ベンジル{1S-2-[メトキシメチルアミノ]-1-メチル-2-オキソエチル}カーバメート200mg、0.75mmolのTHF2mL溶液にN2下にて-15°Cで、イソプロピルマグネシウムクロライド2.0MTHF溶液375μLを加えた。得られた混合物を-15°Cで15分間攪拌した。この混合物を、-78°Cの上記溶液にカニューレによって加えた。混合物を-78°Cで約3時間攪拌し、徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を飽和NH4Clで反応停止した。水層をCH2Cl2で抽出した25mLで3回。有機層を合わせ、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、未反応の原料であるベンジル{1S-2-[メトキシメチルアミノ]-1-メチル-2-オキソエチル}カーバメートを約30不純物として含むベンジル1S-2-{1-[ベンジルオキシメチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-1-メチル-2-オキソエチルカーバメートを得た。その混合物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。LCMS計算値=394.18;実測値=394.2M1。中間体162-ブロモ-4,5-ジクロロ-1-メチル-1H-イミダゾール2-ブロモ-4,5-ジクロロイミダゾール1g、4.6mmol、ヨウ化メチル346μL、5.56mmol、炭酸カリウム1.27g、9.2mmolおよび臭化テトラブチルアンモニウム148mg、0.46mmolのアセトニトリル2mL中混合物を、70~80°Cで1.0時間高攪拌した。冷却して室温とした後、無機塩を濾去し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiによって精製して、2-ブロモ-4,5-ジクロロ-1-メチル-1H-イミダゾールを白色固体として得た。LCMS計算値=230.89;実測値=230.9M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ3.61s、3H。中間体174-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール18-クラウン-6132mg、0.5mmolのEt2O8mL溶液にN2下で、カリウムtert-ブトキサイド616mg、5.5mmolを加えた。混合物を攪拌しながら、4-ヨードピラゾール1g、5mmolを室温にて1回で導入した。反応液を冷却して0°Cとし、溶ヨウ化メチル342μL、5.5mmolのEt2O2mL液を0°Cで滴下した。得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応液を水で希釈し、Et2Oで抽出した50mLで2回。合わせた有機層をブライン45mLで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾールを得た。LCMS計算値=208.96;実測値=209.0M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.52s、1H;7.43s、1H;3.95s、3H。中間体183-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン250mg、2.57mmolを、亜硝酸tert-ブチル336μL、2.83mmolのヨウ化メチル5mL溶液とともに3時間加熱還流した。溶媒および揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiによって精製して、3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾールを得た。LCMS計算値=208.96;実測値=209.0M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.21d、J=2.1Hz、1H;6.42d、J=2.2Hz、1H;3.94s、3H。中間体19、204S,5S-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オンおよび4S,5S-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:ベンジル[1S,2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-メチル-2-1H-テトラゾール-5-イルエチル]カーバメートおよびベンジル[1S,2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-メチル-2-2H-テトラゾール-5-イルエチル]カーバメートベンジル1S,2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-シアノ-1-メチルエチルカーバメート106.6mg、0.306mmol、トリエチルアミン塩酸塩211mg、1.53mmolおよびアジ化ナトリウム99.4mg、1.56mmolの脱水トルエン6mL中混合物を、N2下に20時間にわたり加熱還流し、室温で2日間経過させた。反応液を1NHCl20mLで希釈し、EtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをそれ以上精製せずに次に用いた。LCMS計算値=392.2;実測値=392.1M1。段階B:ベンジル[1S,2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-メチル-2-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルエチル]カーバメートおよびベンジル[1S,2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-メチル-2-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルエチル]カーバメート粗ベンジル[1S,2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-メチル-2-1H-テトラゾール-5-イルエチル]カーバメートおよびベンジル[1S,2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-メチル-2-2H-テトラゾール-5-イルエチル]カーバメートのCH2Cl2/MeOH3:2、5mL溶液に室温でN2下にて、トリメチルシリルジアゾメタン2Mヘキサン溶液、459μL、0.918mmolを滴下した。15分後にガス発生が停止したところで、反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から70EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、ベンジル[1S,2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-メチル-2-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルエチル]カーバメートおよびベンジル[1S,2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-メチル-2-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルエチル]カーバメートを位置異性体の2:1混合物として得た。LCMS計算値=406.2;実測値=406.2M1。段階C:ベンジル[1S,2S-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルエチル]カーバメートおよびベンジル[1S,2S-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルエチル]カーバメートベンジル[1S,2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-メチル-2-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルエチル]カーバメートおよびベンジル[1S,2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-メチル-2-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルエチル]カーバメート位置異性体の2:1混合物、65.2mg、0.161mmolのTHF2mL溶液を0°Cで攪拌しながら、それにフッ化テトラブチルアンモニウム1MTHF溶液177μL、0.177mmolを滴下した。反応液を0°Cで2時間攪拌し、飽和NH4Cl10mLで希釈し、EtOAcで抽出した30mLで3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から80EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、ベンジル[1S,2S-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルエチル]カーバメートおよびベンジル[1S,2S-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルエチル]カーバメートを得た。2-メチル異性体中間体20:LCMS計算値=292.1;実測値=292.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.33~7.29m、5H、5.59d、J=8.5Hz、1H、5.09~5.00m、5H、4.49m、1H、4.26s、3H、1.07d、J=6.9Hz、3H。1-メチル異性体中間体19:LCMS計算値=292.1;実測値=292.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.33~7.29m、5H、5.72s、1H、5.07m、3H、4.99m、2H、4.18m、1H、4.10s、3H、1.24d、J=6.7Hz、3H。実施例1964S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル-4-メチル-5-ピリジン-4-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:ベンジル[1S-1-メチル-2-オキソ-2-ピリジン-4-イルエチル]カーバメートベンジル{1S-2-[メトキシメチルアミノ]-1-メチル-2-オキソエチル}カーバメート実施例17、段階1879mg、3.30mmolの脱水THF4.2mL溶液を-15°CでN2下に攪拌しながら、それにイソプロピルマグネシウムクロライド溶液1.6mL、1MTHF溶液、3.23mmolを滴下した。反応液を-15°Cで30分間攪拌し、4-ピリジルマグネシウムブロマイドの脱水THF懸濁液4-ヨードピリジン1.35g、6.60mmolの脱水THF45mL溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにエチルマグネシウムブロマイド6mL、2MTHF溶液、6.00mmolを加え、30分間攪拌することで調製をカニューレによって滴下した。反応液を昇温させて室温とし、5時間攪拌した。1NHCl15mLを加えて反応停止し、混合物を飽和NaHCO3で塩基性pHに調節した。混合物をEtOAc50mLで2回およびCH2Cl250mLで3回で抽出した。EtOAcおよびCH2Cl2抽出液をブラインで別個に洗浄し、脱水しNa2SO4、合わせ、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、40×160mm、0から100EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、ベンジル[2R-1-メチル-2-オキソ-2-ピリジン-4-イルエチル]カーバメートを無色固体として得た。Rf=0.3350EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=285.1;実測値=285.3M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ8.85d、J=3.3Hz、2H、7.76d、J=5.5Hz、2H、7.36~7.32m、5H、5.70d、J=6.8Hz、1H、5.31~5.25m、1H、5.13s、2H、1.43s、3H。段階B:ベンジル[1S,2R-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-ピリジン-4-イルエチル]カーバメート-78°CでN2下にベンジル[2R-1-メチル-2-オキソ-2-ピリジン-4-イルエチル]カーバメート539.1mg、1.90mmolの脱水EtOH40mL溶液に、水素化トリ-tert-ブトキシアルミニウムリチウム964mg、3.79mmolを加えた。反応液を-78°Cで2時間攪拌した。2酢酸水溶液を加えて反応停止し、混合物を飽和NaHCO3約50mLで塩基性pHに調節した。混合物をEtOAcで抽出し100mLで3回、合わせた抽出液をブライン50mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、40×160mm、0から100EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、ベンジル[1S,2R-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-ピリジン-4-イルエチル]カーバメートを無色固体として得た。Rf=0.49EtOAc。LCMS計算値=287.1;実測値=287.3M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ8.41d、J=5.7Hz、2H、7.36~7.32m、7H、5.27d、J=7.4Hz、1H、5.10s、2H、4.89s、1H、4.02brs、1H、0.96d、J=6.7Hz、3H。段階C:4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル]-4-メチル-5-ピリジン-4-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オン室温でN2下にて、ベンジル[1S,2R-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-ピリジン-4-イルエチル]カーバメート150mg、0.524mmolの脱水THF6mL溶液に水素化ナトリウム52.4mg、鉱油中60分散品、1.31mmolを加えた。室温で30分間攪拌後、2-ブロモメチル-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル255mg、0.629mmolの脱水THF3mL溶液をカニューレによって加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NH4Cl10mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、25×160mm、0から70EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-ピリジン-4-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを無色油状物として得た。Rf=0.49EtOAc。LCMS計算値=503.2;実測値=503.3M1。1HNMR600MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ8.61d、J=4.1Hz、2H、7.68s、0.5H、7.61s、1H、7.60s、0.5H、7.33dd、J=7.4、3.8、HzIH、7.16brs、2H、6.97dd、J=17.8、8.4Hz、1H、6.67dd、J=12.0、3.4Hz、1H、5.44d、J=8.2Hz、0.5H、5.28d、J=8.0Hz、0.5H、4.79d、J=15.8Hz、0.5H、4.76d、J=15.8Hz、0.5H、4.15~4.09m、1H、3.88d、J=15.8Hz、0.5H、3.79~3.70m、0.5H、3.74s、3H、3.23~3.17m、1H、1.26~1.16m、6H、0.52d、J=6.5Hz、1.5H、0.38d、J=6.5Hz、1.5H。実施例1974S,5S-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:ベンジル[1S-1-メチル-2-オキソエチル]カーバメートオキサリルクロライド790mg、543μL、6.23mmolの脱水CH2Cl212.6mL溶液を-78°CでN2下に攪拌しながら、それにジメチルスルホキシド1.01g、918μL、12.9mmolを滴下し、反応液を15分間攪拌した。ベンジル[1S-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カーバメート965mg、4.61mmolの脱水CH2Cl212.6mL溶液をカニューレによって滴下し、混合物を-78°Cで30分間攪拌した。トリエチルアミン1.34g、1.85mL、13.2mmolを加え、反応液を昇温させて室温とし、2時間攪拌した。水15mLを加え、水相を分離し、CH2Cl2で抽出した15mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して、ベンジル[1S-1-メチル-2-オキソエチル]カーバメートを無色油状物として得た。Rf=0.7550EtOAc/ヘキサン。1HNMR500MHz、CDCl3δ9.58s、1H、7.39~7.35m、5H、5.39brs、1H、5.15s、2H、4.33m、1H、1.40d、J=7.1Hz、3H。段階B:ベンジル[1S-2-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カーバメートベンジル[1S-1-メチル-2-オキソエチル]カーバメート0.853g、4.12mmolの脱水トルエン33mL溶液を-78°CでN2下に攪拌しながら、それにシアン化ジエチルアルミニウム4.53mL、1Mトルエン溶液、4.53mmolを滴下した。混合物を-78°Cで6時間攪拌し、終夜にて昇温させて室温とした。飽和NH4Cl20mLおよび水10mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した50mLで3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、40×160mm、0から40EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、ベンジル[1S-2-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カーバメートをジアステレオ異性体の3:1混合物として得た。Rf=0.6350EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=257.1;実測値=257.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3主要ジアステレオ異性体:δ7.39~7.31m、5H、5.11m、2H、4.60brs、1H、3.96m、1H、1.34d、J=6.7Hz、3H、少量ジアステレオ異性体:δ7.39~7.31m、5H、5.14m、2H、4.50brs、1H、4.10m、1H、1.30d、J=7.0Hz、3H。段階C:ベンジル1S,2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-シアノ-1-メチルエチルカーバメートベンジル[1S-2-シアノ-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カーバメート665mg、2.84mmolの脱水CH2Cl213mL溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにtert-ブチルジメチルシリルクロライド471mg、3.12mmolおよびイミダゾール483mg、7.10mmolをその順で加え、混合物を終夜攪拌した。水30mLを加え、混合物をEt2Oで抽出した30mLで3回。合わせた抽出液を脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、40×160mm、0から15EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、ベンジル1S,2R-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-シアノ-1-メチルエチルカーバメートおよびベンジル1S,2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-シアノ-1-メチルエチルカーバメートを得た。1S,2R-ジアステレオ異性体:Rf=0.2910EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=349.2;実測値=349.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.39~7.33m、5H、5.16d、J=12.1Hz、1H、5.07d、J=12.1Hz、1H、4.89brd、J=6.6Hz、1H、4.68brd、3.6Hz、1H、3.92m、1H、1.31d、J=6.7Hz、3H、0.91s、9H、0.21s、3H、0.17s、3H。1S,2S-ジアステレオ異性体:Rf=0.2410EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=349.2;実測値=349.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.38~7.32m、5H、5.10s、2H、4.76brd、J=6.9Hz、1H、4.63brs、1H、4.00m、1H、1.31d、J=6.8Hz、3H、0.90d、J=2.9Hz、9H、0.17s、3H、0.08s、3H。段階D:ベンジル1S,2S-3-アミノ-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-メチル-3-チオキソプロピルカーバメートベンジル1S,2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-シアノ-1-メチルエチルカーバメート115.6mg、0.287mmol、ジエチルジチオホスフェート1mLおよび水3滴の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO340mLとEtOAc40mLとの間で分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出した40mLで2回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から40EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、ベンジル1S,2S-3-アミノ-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-メチル-3-チオキソプロピルカーバメートを無色油状物として得た。Rf=0.3020EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=383.2;実測値=383.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ8.36s、1H、7.87s、1H、7.37~7.29m、5H、5.13m、2H、4.85d、J=8.2Hz、1H、4.72s、1H、4.47m、1H、1.05d、J=6.7Hz、3H、0.96s、9H、0.08s、3H、0.07s、3H。段階E:ベンジル[1S,2S-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イルエチル]カーバメートベンジル1S,2S-3-アミノ-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-メチル-3-チオキソプロピルカーバメート96.8mg、0.253mmolおよびクロロアセトン117mg、101μL、1.27mmolの脱水EtOH5mL溶液をN2下に20時間加熱還流し、室温で2日間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から100EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、ベンジル[1S,2S-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イルエチル]カーバメートを得た。Rf=0.4450EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=307.1;実測値=307.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.31m、5H、6.80s、1H、5.49brs、1H、5.06m、3H、4.26~4.18m、1H、2.38s、3H、1.09d、J=6.5Hz、3H。段階F:4S,5S-4-メチル-5-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オンベンジル[1S,2S-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イルエチル]カーバメート53.4mg、0.174mmolの7.5NKOH水溶液1mL、MeOH、2mLおよびTHF4mL溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を3NHClで酸性とし、EtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して生成物を得た。LCMS計算値=199.1;実測値=199.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ6.92s、1H、6.82s、1H、5.91d、J=8.2Hz、1H、4.39~4.35m、1H、2.44s、3H、0.95d、J=6.4Hz、3H。段階G:4S,5S-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5S-4-メチル-5-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オン33.4mg、0.168mmolの脱水THF1mL溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それに水素化ナトリウム鉱油中60分散品、8.1mg、0.202mmolを加えた。反応液を15分間攪拌し、2′-ブロモメチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル81.0mg、0.202mmolの脱水THF2mL溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。飽和NH4Cl10mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、25×160mm、0から70EtOAc/ヘキサン勾配およびキラルHPLCIAカラム、20×250mm、5i-PrOH/ヘプタンによって精製して、4S,5S-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.1820EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=523.2;実測値=523.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.68s、0.5H、7.63s、0.5H、7.59d、J=8.0Hz、1H、7.32d、J=7.9Hz、1H、6.99d、J=8.5Hz、0.5H、6.95d、J=8.5Hz、0.5H、6.88s、1H、6.68d、J=5.0Hz、0.5H、6.66d、J=4.9Hz、0.5H、5.70d、J=8.3Hz、0.5H、5.55d、J=8.2Hz、0.5H、4.72d、J=15.9Hz、0.5H、4.64d、J=15.9Hz、0.5H、4.20d、J=15.9Hz、0.5H、3.95d、J=15.9Hz、0.5H、3.91~3.83m、1H、3.75s、1.5H、3.74s、1.5H、3.23~3.15m、1H、2.40s、3H、1.26~1.18m、6H、0.65d、J=6.5Hz、1.5H、0.55d、J=6.5Hz、1.5H。上記の一般的手順に従って、表8中の化合物を製造した。実施例198は、参考化合物として製造した。実施例253、2544S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-[3-メチルスルフィニルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例2534S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-[3-メチルスルホニルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例2544S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-[3-メチルチオフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例20825mg、0.0457mmolの脱水塩化メチレン1.5mL溶液にN2下にて0°Cで、3-クロロ過安息香酸77、26mg、0.114mmolのCH2Cl20.5mL溶液を滴下した。添加後、混合物を昇温させて室温とし、2時間攪拌した。反応混合物を飽和Na2SO315mLで反応停止した。水層をEt2Oで抽出した20mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から60EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-[3-メチルスルフィニルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンおよび4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-[3-メチルスルホニルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。実施例253:LCMS計算値=564.19;実測値=564.3M1。1HNMR500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.73s、0.5H;7.66~7.52m、4.5H;7.42s、0.5H;7.40s、0.5H;7.37d、J=3.4Hz、0.5H;7.36d、J=3.5Hz、0.5H;7.02d、J=8.4Hz、0.5H;6.99d、J=8.4Hz、0.5H;6.71d、J=3.1Hz、0.5H;6.69d、J=2.9Hz、0.5H;5.59d、J=5.9Hz、0.5H;5.57d、J=5.9Hz、0.5H;5.42t、J=8.4Hz、1H;4.85d、J=3.4Hz、0.5H;4.82d、J=3.4Hz、0.5H;4.80d、J=7.8Hz、0.5H;4.77d、J=7.7Hz、0.5H;4.16d、J=15.8Hz、0.5H;3.92d、J=15.8Hz、0.5H;3.76s、3H;3.85~3.72m、1H;3.26~3.19m、1H;2.73d、J=4.7Hz、3H;1.30~1.26m、4.5H;1.20d、J=6.9Hz、1.5H;0.55d、J=6.7Hz、0.75H;0.52d、J=6.7Hz、0.75H;0.41d、J=4.0Hz、0.75H;0.39d、J=4.1Hz、0.75H。実施例254:LCMS計算値=580.17;実測値=580.3M1。1HNMR500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.95s、0.5H;7.94s、0.5H;7.81s、0.5H;7.80s、0.5H;7.73s、0.5H;7.65~7.58m、3H;7.57s、0.5H;7.38d、J=3.5Hz、0.5H;7.36d、J=3.8Hz、0.5H;7.02d、J=8.4Hz、0.5H;6.99d、J=8.4Hz、0.5H;6.72s、0.5H;6.69s、0.5H;5.58d、J=8.1Hz、0.5H;5.42d、J=8.0Hz、0.5H;4.86d、J=15.9Hz、0.5H;4.81d、J=15.9Hz、0.5H;4.17d、J=15.8Hz、0.5H;3.91d、J=15.8Hz、0.5H;3.81~3.75m、1H;3.78s、3H;3.27~3.19m、1H;3.07s、3H;1.30~1.26m、4.5H;1.21t、J=8.7Hz、1.5H;0.53d、J=6.5Hz、1.5H;0.39d、J=6.5Hz、1.5H。実施例2553-4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イルベンズアルデヒド4S,5R-5-[3-1,3-ジオキサン-2-イルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例210380mg、0.647mmolのTHFおよび1NHCl3:14mL溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーSiによって精製して、3-4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イルベンズアルデヒドを得た。LCMS計算値=530.19;実測値=530.4M1。1HNMR500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ10.03s、1H;7.88s、0.5H;7.87s、0.5H;7.77~7.52m、5H;7.37d、J=3.5Hz、0.5H;7.36d、J=3.4Hz、0.5H;7.02d、J=8.4Hz、0.5H;6.99d、J=8.4Hz、0.5H;6.71d、J=3.5Hz、0.5H;6.69d、J=3.4Hz、0.5H;4.17d、J=15.8Hz、0.5H;6.98d、J=15.8Hz、0.5H;3.78s、3H;3.85~3.71m、1H;3.26~3.19m、1H;1.30~1.26m、4.5H;1.19d、J=6.9Hz、1.5H;0.53d、J=6.6Hz、1.5H;0.40d、J=6.6Hz、1.5H。実施例2564S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-[3-ヒドロキシ-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-[3-ヒドロキシ3-4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イルベンズアルデヒド12mg、0.023mmolの脱水EtOH1mL溶液に0°CでN2下にて、NaBH44.5mg、0.119mmolを粉末として加えた。溶液を昇温させて室温とし、1時間攪拌した。混合物を2HOAcで反応停止し、水で希釈した。水層をEtOAcで抽出した10mLで3回。合わせた有機抽出液を飽和NaHCO312mLおよびブライン12mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-[3-ヒドロキシ-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-[3-ヒドロキシを得た。LCMS計算値=532.0;実測値=532.4M1。1HNMR500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.73s、0.5H;7.67s、0.5H;7.64s、0.5H;7.62s、0.5H;7.42~7.32m、3H;7.24s、1H;7.15s、0.5H;7.14s、0.5H;7.01d、J=8.4Hz、0.5H;6.98d、J=8.5Hz、0.5H;6.71s、0.5H;6.68s、0.5H;5.51d、J=8.1Hz、0.5H;5.37d、J=8.0Hz、0.5H;4.81d、J=15.9Hz、0.5H;4.74d、J=16Hz、0.5H;4.73s、2H;4.15d、J=15.9Hz、1H;3.92d、J=15.9Hz、1H;3.77s、3.0H;3.79~3.74m、0.5H;3.74~3.68m、0.5H;3.25~3.18m、1H;1.29~1.25m、4.5H;1.19d、J=6.9Hz、1.5H;0.53d、J=6.4Hz、1.5H;0.40d、J=6.4Hz、1.5H。実施例2574S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-[3-1-ヒドロ-キシエチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン3-4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イルベンズアルデヒド11mg、0.021mmolのTHF1mL溶液に-78°CでN2下にて、メチルマグネシウムブロマイド3.0MEt2O溶液30μLを加えた。混合物を-78°Cで2時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl10mLで反応停止した。水層をEtOAcで抽出した10mLで3回。合わせた有機層をブライン15mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSiによって精製して、4S,5R-3-{[4-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-[3-1-ヒドロ-キシエチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。LCMS計算値=546.22;実測値=546.4M1。1HNMR500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.74s、0.5H;7.67s、0.5H;7.64s、0.5H;7.63s、0.5H;7.36m、3H;7.24s、1H;7.15s、0.5H;7.14s、0.5H;7.01d、J=8.5Hz、0.5H;6.99d、J=8.5Hz、0.5H;6.71s、0.5H;6.68s、0.5H;5.52d、J=8.0Hz、0.5H;5.36d、J=7.9Hz、0.5H;4.92q、J=6.4Hz、1H;4.83d、J=15.7、0.5H;4.77d、J=16.0、0.5H;4.16d、J=15.5Hz、0.5H;3.92d、J=15.5Hz、0.5H;3.77d、J=7.1Hz、3H;3.81~3.68m、1H;3.25~3.18m、1H;1.64brs、1H;1.49d、J=6.4Hz、3H;1.30~1.26m、4.5H;1.19d、J=6.9Hz、1.5H;0.53d、7=6.5Hz、1.5H;0.40d、J=6.5Hz、1.5H。上記の一般的手順に従って、表9中の化合物を製造した。実施例2604S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-{3-[メチルアミノメチル]フェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン3-4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イルベンズアルデヒド15mg、0.028mmolの1,2-ジクロロエタン1mL溶液に、メチルアミン2.0MTHF溶液1mLを加えた。得られた混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム34.8mg、0.16mmolおよびAcOH0.05mLで処理した。混合物をN2下に室温で5日間攪拌した。反応混合物を1NNaOHで反応停止し、水層をエーテルで抽出した15mLで3回。エーテル抽出液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiによって精製して、4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-{3-[メチルアミノメチル]フェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。LCMS計算値=545.23;実測値=545.4M1。1HNMR500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.74s、0.5H;7.67s、0.5H;7.64s、0.5H;7.62s、0.5H;7.33m、3H;7.20s、1H;7.13s、0.5H;7.12s、0.5H;7.01d、J=8.4Hz、0.5H;6.98d、J=8.5Hz、0.5H;6.71d、J=2.9Hz、0.5H;6.68d、J=2.8Hz、0.5H;5.51d、J=8.1Hz、0.5H;5.37d、J=8.0Hz、0.5H;4.82d、J=15.9Hz、0.5H;4.75d、J=15.9Hz、0.5H;4.16d、J=15.9Hz、0.5H;3.92d、J=15.9Hz、0.5H;3.77m、5.5H;3.70t、J=6.6Hz、0.5H;3.25~3.18m、1H;2.45s、3H;1.93br、s、1H;1.27m、4.5H;1.19d、J=6.9Hz、1.5H;0.53d、J=6.5Hz、1.5H;0.40d、J=6.5Hz、1.5H。実施例2614S,5R-5-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン3-4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イルベンズアルデヒド15mg、0.028mmolのEtOH1mL溶液に、ジメチルアミン2.0MMeOH溶液140μLおよびチタンイソプロポキシド79μL、0.28mmolを加えた。得られた白色懸濁液を終夜攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム7.1mg、0.188mmolを加え、混合物を終夜攪拌した。混合物を2Nアンモニア水溶液2mLに投入することで反応停止した。得られた無機沈澱を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。合わせた濾液を塩化メチレンで抽出した15mLで2回。抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiによって精製して、4S,5R-5-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。LCMS計算値=559.25;実測値=559.4M1。1HNMR500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.74s、0.5H;7.67s、0.5H;7.64s、0.5H;7.62s、0.5H;7.37~7.29m、3H;7.18s、1H;7.16s、0.5H;7.13s、0.5H;7.01d、J=8.4Hz、0.5H;6.99d、J=8.5Hz、0.5H;6.71d、J=3.0Hz、0.5H;6.68d、J=2.9Hz、0.5H;5.52d、J=8.1Hz、0.5H;5.37d、J=8.0Hz、0.5H;4.82d、J=15.9Hz、0.5H;4.77d、J=16.0Hz、0.5H;4.15d、J=16.0Hz、0.5H;3.91d、J=15.9Hz、0.5H;3.76s、3H;3.80~3.73m、0.5H;3.72~3.68m、0.5H;3.43s、2H;3.25~3.18m、1H;2.23s、6H;1.27m、4.5H;1.19d、J=6.9Hz、1.5H;0.53d、J=6.5Hz、1.5H;0.39d、J=6.6Hz、1.5H。実施例2624S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-1H-イミダゾール-2-イル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5S-5{1-[ベンジルオキシメチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例24416.9mg、0.028mmol、20水酸化パラジウム/炭素8.3mgおよび1NHCl28μLのMeOH1mL中混合物を水素下に風船終夜攪拌し、その後それをセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-1H-イミダゾール-2-イル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。LCMS計算値=492.18;実測値=492.2M1。1HNMR500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.71s、0.5H;7.67s、0.5H;7.65s、0.5H;7.64s、0.5H;7.37d、J=3.2Hz、0.5H;7.35d、J=3.3Hz、0.5H;7.09d、2H;7.02d、J=8.4Hz、0.5H;6.99d、J=8.5Hz、0.5H;6.72d、J=4.3Hz、0.5H;6.69d、J=4.2Hz、0.5H;5.76d、J=8.3Hz、0.5H;5.64d、J=8.7Hz、0.5H;4.72d、J=15.8Hz、0.5H;4.68d、J=15.8Hz、0.5H;4.20d、J=15.7Hz、0.5H;4.01d、J=15.7Hz、0.5H;3.90brs、1H;3.79~3.72m、4H;3.25~3.18m、IH;1.28~1.22m、6H;0.67d、J=6.5Hz、1.5H;0.59d、J=6.5Hz、1.5H。実施例2634S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-1-オキシドピリジン-4-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オンm-クロロ安息香酸77、47.9mg、0.214mmolを、4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-ピリジン-4-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オン53.7、0.107mmolの脱水CH2Cl210.8mL溶液に0°Cで加えた。0°Cで15分後、反応液を室温で3時間攪拌した。反応液をCH2Cl240mLで希釈し、飽和Na2SO320mLおよび飽和K2CO320mLで2回で洗浄した。有機層を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-1-オキシドピリジン-4-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを油状物として得た。LCMS計算値=519.2;実測値=519.3M1。実施例2644-4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イルピリジン-2-カルボニトリル4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-1-オキシドピリジン-4-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オン37.9mg、0.0732mmolの脱水CH2Cl22mL溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにシアン化トリメチルシリル39.9mg、54μL、0.402mmolを加えた。反応液を15分間攪拌し、塩化ベンゾイル20.5mg、17μL、0.146mmolを加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。50飽和K2CO310mLを加え、混合物をCH2Cl220mLで希釈した。水層を分離し、CH2Cl2で抽出した10mLで2回。合わせた有機抽出液を脱水しK2CO3、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から70EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、生成物11.6mg、30を無色油状物として得た。これを、キラルPLCADカラム、20×250mm、10i-PrOH/ヘプタンによってそれのエナンチオマーに分割して、4-4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イルピリジン-2-カルボニトリルおよび4-4R,5S-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イルピリジン-2-カルボニトリルを得た。Rf=0.7250EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=528.2;実測値=528.3M1。1HNMR500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ8.73s、1H、7.67~7.59m、2H、7.55d、J=3.3Hz、1H、7.40d、J=4.2Hz、1H、7.35dd、J=7.8、3.3Hz、1H、6.99d、J=8.4Hz、1H、6.95d、J=8.4Hz、1H、6.69d、J=3.1Hz、1H、6.67d、J=3.1Hz、1H、5.47d、J=8.1Hz、0.5H、5.30d、J=8.1Hz、0.5H、4.81t、J=15.1Hz、1H、4.11d、J=15.8Hz、0.5H、3.89d、J=15.8Hz、0.5H、3.83~3.73m、1H、3.76s、3H、3.24~3.16m、1H、1.27~1.17m、6H、0.54d、J=6.5Hz、1.5H、0.39d、J=6.5Hz、1.5H。実施例2654S,5R-5-2-クロロピリジン-4-イル-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-1-オキシドピリジン-4-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オン53.7mg、0.104mmolのオキシ塩化リン4mL溶液をN2下に2時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、EtOAc20mLおよび水5mLで希釈し、飽和NaHCO310mLで洗浄した。水層をEtOAcで抽出した20mLで2回。合わせた有機層を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から70EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、生成物を無色油状物として得た。これを、キラルHPLCADカラム、20×250mm、5i-PrOH/ヘプタンによってそれのエナンチオマーに分割して、4S,5R-5-2-クロロピリジン-4-イル-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.1720EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=537.2;実測値=537.3M1。1HNMR500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ8.40brs、1H、7.70s、0.5H、7.63s、1.5H、7.37m、1H、7.24brs、1H、7.10brs、1H、7.01d、J=8.2Hz、0.5H、6.98d、J=8.2Hz、0.5H、6.72~6.68m、1H、5.44d、J=8.1Hz、0.5H、5.29d、J=8.1Hz、0.5H、4.81t、J=16.9Hz、1H、4.14d、J=15.9Hz、0.5H、3.91d、J=15.9Hz、0.5H、3.81~3.71m、1H、3.76s、3H、3.27~3.19m、1H、1.29~1.19m、6H、0.58d、J=6.5Hz、1.5H、0.44d、J=6.5Hz、1.5H。実施例2664S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-2-メチルピリジン-4-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-2-クロロピリジン-4-イル-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン20.9mg、0.0389mmol、トリメチルボロキシン14.7mg、16μL、0.116mmol、Cs2CO338.0mg、0.117mmolおよびPh3P4Pd9.0mg、0.00778mmolの脱水1,4-ジオキサン1mL溶液を、終夜加熱還流した。反応混合物をセライト層で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から70EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、生成物を無色油状物として得た。これを、キラルBDPLCADカラム、20×250mm、10i-PrOH/ヘプタンによってそれのエナンチオマーに分割して、4S,5R-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2<I>-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-2-メチルピリジン-4-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オンおよび4R,5S-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-5-2-メチルピリジン-4-イル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.2250EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=517.2;実測値=517.1M1。1HNMR500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ8.48d、J=4.9Hz、1H、7.69s、0.5H、7.61s、1H、7.60s、0.5H、7.33m、1H、7.05s、1H、6.99~6.93m、2H、6.69d、J=3.2Hz、1H、6.66d、J=3.2Hz、1H、5.40d、J=8.1Hz、0.5H、5.24d、J=8.1Hz、0.5H、4.79d、J=15.9Hz、0.5H、4.74d、J=15.9Hz、0.5H、4.13d、J=15.9Hz、0.5H、3.89d、J=15.9Hz、0.5H、3.78~3.66m、1H、3.75s、3H、3.23~3.17m、1H、2.56s、3H、1.25~1.17m、6H、0.53d、J=6.5Hz、1.5H、0.39d、J=6.5Hz、1.5H。上記の一般的手順に従って、表10中の化合物を製造した。上記の一般的手順に従って、表11中の化合物を製造した。上記の一般的手順に従って、表12中の化合物を製造した。実施例2814S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-2′-ヒドロキシ-5′-イソプロピル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:4-フルオロ-2′-ヨードメチル-5-イソプロピル-4′-トリフルオロメチルビフェニル-2-オール[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メタノール71.5mg、0.209mmolおよびヨウ素610mg、2.40mmolのフェニルトリメチルシラン877μL溶液を、封管中終夜にて110°Cで加熱した。反応液を冷却して室温とし、1NHCl10mLで希釈し、EtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を10Na2S2O320mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から20EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4-フルオロ-2′-ヨードメチル-5-イソプロピル-4′-トリフルオロメチルビフェニル-2-オールを得た。Rf=0.6520EtOAc/ヘキサン。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.81s、1H、7.60d、J=7.9Hz、1H、7.34d、J=7.9Hz、1H、7.10d、J=8.3Hz、1H、6.69d、J=11.1Hz、1H、4.82s、1H、4.41d、J=9.4Hz、1H、4.23d、J=9.3Hz、1H、3.27~3.19m、1H、1.27brs、6H。段階B:2-{[4-フルオロ-2′-ヨードメチル-5-イソプロピル-4′-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]オキシテトラヒドロ-2H-ピラン4-フルオロ-2′-ヨードメチル-5-イソプロピル-4′-トリフルオロメチルビフェニル-2-オール63.4mg、0.145mmolおよび3,4-ジヒドロ-2H-ピラン60.8mg、66μL、0.723mmolの脱水CH2Cl27.2mL溶液に室温でN2下に、p-トルエンスルホン酸2.8mg、0.0145mmolを加え、反応液を3日間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO320mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から20EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、2-{[4-フルオロ-2′-ヨードメチル-5-イソプロピル-4′-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピランを得た。Rf=0.7410EtOAc/ヘキサン。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.75s、1H、7.62d、J=8.3Hz、0.5H、7.59d、J=8.3Hz、0.5H、7.53t、J=7.3Hz、0.5H、7.41s、0.5H、7.32d、J=7.9Hz、0.5H、7.25d、J=7.9Hz、0.5H、7.15t、J=9.4Hz、0.5H、6.99d、J=12.2Hz、0.5H、6.94d、J=12.2Hz、0.5H、6.69d、J=11.0Hz、0.5H、5.37s、0.5H、5.23s、0.5H、5.13s、1H、4.45d、J=9.6Hz、0.5H、4.40d、J=9.6Hz、0.5H、4.31d、J=9.6Hz、0.5H、4.23d、J=9.6Hz、0.5H3.76m、0.5H、3.66~3.54m、1.5H、3.29~3.21m、1H、1.68~1.44m、4H1.32~1.26m、6H。段階C:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-2′-ヒドロキシ-5′-イソプロピル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンの脱水DMF1mL溶液を攪拌しながら、それに水素化ナトリウム鉱油中60分散品、1.9mg、0.0485mmolを加え、反応液を30分間攪拌し、2-{[4-フルオロ-2′-ヨードメチル-5-イソプロピル-4′-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピラン16.9mg、0.324mmolの脱水DMF1mL溶液をカニューレによって加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和NH4Cl10mLおよび水5mLで希釈し、EtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物およびp-トルエンスルホン酸0.6mg、0.00324mmolのMeOH5mL溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から35EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-2′-ヒドロキシ-5′-イソプロピル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.3320EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=624.2;実測値=624.3M1。1HNMR500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.86s、1H、7.67m、4H、7.42d、J=7.1Hz、0.5H、7.41d、J=7.1Hz、0.5H、6.95d、J=7.3Hz、0.5H、6.94d、J=7.3Hz、0.5H、6.70d、J=5.6Hz、0.5H、6.68d、J=5.6Hz、0.5H、5.66d、J=8.0Hz、0.5H、5.36d、J=8.1Hz、0.5H、4.93d、J=15.8Hz、0.5H、4.88d、J=15.8Hz、0.5H、4.18d、J=15.8Hz、0.5H、4.00d、J=15.8Hz、0.5H、3.87~3.83m、0.5H、3.77~3.71m、0.5H、3.22~3.14m、1H、1.77brs、1H、1.27~1.17m、6H、0.57d、J=6.5Hz、1.5H、0.45d、J=6.5Hz、1.5H。上記の一般的手順に従って、表13中の化合物を製造した。実施例2834S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-3′-ヒドロキシ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:tert-ブチル{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メトキシ}ジメチルシラン[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メタノール1.00g、2.93mmolの脱水CH2Cl213.4mL溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにtert-ブチルジメチルシリルクロライド0.48g、3.21mmolおよびイミダゾール0.50g、7.30mmolをその順で加え、反応液を終夜攪拌した。水50mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した50mLで3回。合わせた抽出液を脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーSi、25×160mm、1EtOAc/ヘキサンによって精製して、tert-ブチル{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メトキシ}ジメチルシランを無色油状物として得た。Rf=0.161EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=457.2;実測値=457.2M1。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.94s、1H、7.57d、J=7.8Hz、1H、7.29d、J=7.6Hz、1H、7.00d、J=8.6Hz、1H、6.69d、J=12.1Hz、1H、4.63brs、1H、4.50brs、1H、3.75s、3H、3.29~3.21m、1H、1.28d、J=6.9Hz、6H、0.93s、9H、0.03s、6H。段階B:2′-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-オールtert-ブチル{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メトキシ}ジメチルシラン200mg、0.438mmolの脱水THF0.5mL溶液を-78°CでN2下に攪拌しながら、それにn-ブチルリチウム1.6Mヘキサン溶液、261μL、0.417mmolを30~45分間かけてシリンジポンプで滴下した。添加後、反応液を-78°Cでさらに2時間攪拌して、紫色溶液を得た。ホウ酸トリメチル43.4mg、47μL、0.417mmolを滴下し、反応液を-78°Cで3時間攪拌した。反応混合物を昇温させて0°Cとし、酢酸25.1mg、24μL、0.626mmolを加え、直ちに30過酸化水素水溶液52μL、0.459mmolを滴下した。反応液を室温で終夜攪拌し、水10mLで希釈し、Et2Oで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を50飽和FeSO420mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から100EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、2′-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-オールを得た。Rf=0.3210EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=473.1;実測値=473.2M1。1HNMR600MHz、CDCl3δ7.95s、1H、7.56d、J=7.8Hz、1H、7.35d、J=7.9Hz、1H、6.53d、J=7.8Hz、1H、5.65s、1H、4.68brs、1H、4.54brs、1H、3.42s、3H、3.26~3.20m、1H、1.25d、J=6.9Hz、6H、0.90s、9H、0.02s、6H。段階C:4-フルオロ-2′-ヒドロキシメチル-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-オール2′-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-オール76.8mg、0.163mmolのTHF2mL溶液を0°Cで攪拌しながら、それにフッ化tert-ブチルアンモニウム1MTHF溶液、179μL、0.179mmolを滴下し、終夜にて反応液を昇温させて室温とした。飽和NH4Cl10mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から40EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4-フルオロ-2′-ヒドロキシメチル-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-オールを得た。Rf=0.2620EtOAc/ヘキサン。1HNMR600MHz、CDCl3δ7.85s、1H、7.63d、J=7.9Hz、1H、7.41d、J=8.0Hz、1H、6.53d、J=7.7Hz、1H、4.50brs、1H、4.47s、1H、3.42s、3H、3.25~3.19m、1H、1.24brs、6H。段階D:2′-ブロモメチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-オール四臭化炭素130mg、0.392mmolおよび4-フルオロ-2′-ヒドロキシメチル-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-オール58.5mg、0.163mmolの脱水CH2Cl22mL溶液を0°CでN2下にて攪拌しながら、それにトリフェニルホスフィン102.8mg、0.392mmolの脱水CH2Cl22mL溶液をカニューレによって加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から40EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、2′-ブロモメチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-オールを得た。Rf=0.5520EtOAc/ヘキサン。1HNMR600MHz、CDCl3δ7.84s、1H、7.61d、J=7.9Hz、1H、7.42d、J=8.0Hz、1H、6.69d、J=7.8Hz、1H、5.59s、1H、4.50d、J=9.6Hz、1H、4.39d、J=9.7Hz、1H、3.47s、3H、3.29~3.23m、1H、1.27d、J=6.9Hz、6H。段階E:2-{[2′-ブロモメチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピランp-トルエンスルホン酸2.3mg、0.0123mmolおよび2′-ブロモメチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-オール52.0mg、0.123mmolの脱水CH2Cl26.1mL溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それに3,4-ジヒドロ-2H-ピラン51.9mg、56μL、0.617mmolを加え、反応液を終夜攪拌した。反応混合物をCH2Cl245mLで希釈し、飽和NaHCO35mLおよび30飽和Na2SO35mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から40EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、2-{[2′-ブロモメチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-イル]オキシ}テトラヒドロ-2H-ピランを得た。Rf=0.5920EtOAc/ヘキサン。1HNMR600MHz、CDCl3δ7.82s、1H、7.60d、J=7.0Hz、1H、7.41d、J=8.0Hz、1H、6.67d、J=7.8Hz、1H、5.77s、1H、4.97dd、J=4.9、2.9Hz、1H、4.49d、J=9.8Hz、1H、4.37d、J=9.8Hz、1H、3.89~3.87m、1H、3.61~3.49m、1H、3.46s、3H、3.27~3.21m、1H、1.89~1.83m、1H、1.78~1.70m、1H1.64~1.48m、3H、1.26d、J=6.8Hz、6H。段階F:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-3′-ヒドロキシ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン57.7mg、0.184mmolの脱水THF2mL溶液を室温で攪拌しながら、それに水素化ナトリウム鉱油中60分散品、14.7mg、0.368mmolを加えた。30分後、2′-ブロモメチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-オール62.0mg、0.123mmolの脱水THF2mL溶液をカニューレによって加え、反応混合物を終夜攪拌した。飽和NH4Cl10mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーSi、12×160mm、0から40EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-3′-ヒドロキシ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.2520EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=654.2;実測値=654.2M1。1HNMR500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.86m、1H、7.73~7.63m、4H7.44m、1H、6.55d、J=7.6Hz、0.5H、6.52d、J=7.7Hz、0.5H、5.71brs、1H、5.60d、J=8.0Hz、0.5H、5.54d、J=8.0Hz、0.5H、4.87d、J=16.0Hz、0.5H、4.72d、J=16.1Hz、0.5H、4.23d、J=16.1Hz、0.5H、3.98d、J=15.9Hz、0.5H、3.93~3.85m、0.5H、3.77~3.71m、0.5H、3.51s、1.5H、3.47s、1.5H、3.25~3.17m、1H、1.26~1.18m、6H、0.58d、J=6.5Hz、1.5H、0.38d、J=6.6Hz、1.5H。実施例2844S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-2′,3′-ジヒドロキシ-5′-イソプロピル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-3′-ヒドロキシ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン22.6mg、0.0346mmolの脱水CH2Cl21mL溶液を-78°Cで室温でN2下に攪拌しながら、それに三臭化ホウ素17.4mg、6.6μL、0.0692mmolを加え、反応液を8時間攪拌した。反応液を水5mLで希釈し、EtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをキラルHPLCIAカラム、20×250mm、15i-PrOH/ヘプタンによって精製して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-2′,3′-ジヒドロキシ-5′-イソプロピル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。Rf=0.2420EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=640.2;実測値=640.2M1。1HNMR600MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物δ7.85s、1H、7.70~7.62m、4H、7.41m、1H、6.52s、0.5H、6.51s、0.5H、6.20brs、2H、5.65d、J=7.9Hz、0.5H、5.38d、J=8.0Hz、0.5H、5.00d、J=15.5Hz、0.5H、4.92d、J=15.6Hz、0.5H、4.15d、J=15.5Hz、0.5H、4.02d、J=15.6Hz、0.5H、3.88t、J=6.7Hz、0.5H、3.77t、J=6.7Hz、0.5H、3.19~3.13m、1H、1.26~1.17m、6H、0.59d、J=6.1Hz、1.5H、0.48d、J=6.2Hz、1.5H。中間体20段階A:2-2-フルオロ-3,4-ジメトキシフェニルプロパン-2-オール1-2-フルオロ-3,4-ジメトキシフェニルエタノンJChemSocPerkinTrans21994547555646mg、3.26mmolのヘプタン3.1mLおよびTHF1.4mL溶液を-20°CでN2下に攪拌しながら、それにメチルマグネシウムクロライド溶液3MTHF溶液、1.74mL、5.22mmolを滴下した。反応を昇温させて室温とし、4時間攪拌した。50飽和NH4Cl20mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、2-2-フルオロ-3,4-ジメトキシフェニルプロパン-2-オールを無色油状物として得た。LCMS計算値=197.1;実測値=197.1M-OH。1HNMR600MHz、CDCl3δ7.14t、J=8.8Hz、1H、6.61dd、J=8.8、1.4Hz、1H、3.86s、3H、3.83s、3H、2.56~2.25brs、1H、1.58s、6H。段階B:2-フルオロ-1-イソプロピル-3,4-ジメトキシベンゼン2-2-フルオロ-3,4-ジメトキシフェニルプロパン-2-オール698mg、3.26mmolの5NHCl0.7mLおよびEtOH5.6mL溶液中の10パラジウム/炭素69.8mgの懸濁液を、H2下に約0.10MPa15psi終夜にて室温で攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、EtOAc約75mLで洗浄した。濾液を50飽和ブライン10mLで洗浄し、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して、2-フルオロ-1-イソプロピル-3,4-ジメトキシベンゼンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δ6.86t、J=8.3Hz、1H、6.63dd、J=8.7、1.5Hz、1H、3.89s、3H、3.84s、3H、3.19~3.11m、1H、1.22d、J=6.8Hz、6H。段階C:1-ブロモ-3-フルオロ-2-イソプロピル-4,5-ジメトキシベンゼン臭素80.6mg、26μL、0.504mmolを、2-フルオロ-1-イソプロピル-3,4-ジメトキシベンゼン50.0mg、0.252mmolおよび酢酸カリウム49.5mg、0.504mmolの酢酸1mL溶液に室温で加え、反応液を終夜攪拌した。反応液を水10mLおよび飽和Na2SO310mLで希釈し、EtOAcで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し10mLで2回、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して、1-ブロモ-3-フルオロ-2-イソプロピル-4,5-ジメトキシベンゼンを得た。1HNMR600MHz、CDCl3δ6.86d、J=2.0Hz、1H、3.87s、3H、3.81s、3H、3.43~3.34m、1H、1.31~1.29dd、J=7.1、1.4Hz、6H。上記の一般的手順に従って、表14中の化合物を製造した。実施例2895-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-ジフルオロメチル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:2′-{5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-6-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-カルボアルデヒド5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例66、50mg;0.0858mmol、5-ホルミル-2-メトキシフェニルボロン酸46mg;0.257mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム012mg;0.0103mmolおよび炭酸ナトリウム74mgのベンゼン/エタノール/水2.8/0.4/1.2mL中混合物を、60時間加熱還流した。反応液をEtOAc30mLで希釈し、H2O10mLおよびブライン10mLの順で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー0から50EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、2′-{5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-6-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。LCMS=592.1M1。1HNMRCDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物:δ9.98s、1H、7.99~7.96m、1H、7.90s、1H、7.75s、2H、7.69~7.64m、2Hz、7.53s、1H、7.41~7.38m、1H、7.17~7.14m、1H、5.37t、J=8.2Hz、1H、4.59d、J=15.3Hz、1H、4.37d、J=15.6Hz、1H、3.92s、3H、3.67~3.64m、1Hz、3.19~3.16m、1H。段階B:5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-ジフルオロメチル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン2′-{5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-6-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル-3-カルボアルデヒド段階A、50mg、0.0838mmolのCH2Cl21mL溶液を0°Cで攪拌しながら、それにジエチルアミノ硫黄トリフルオリド22μL、0.1675mmolを滴下した。反応液を室温で14時間攪拌した。0°CでH2Oによって反応停止し、CH2Cl210mLで希釈し、H2O10mLおよびブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー0から25EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-ジフルオロメチル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=594.2M-19。1HNMRベンゼン-d6、500MHz、アトロプ異性体の混合物:δ7.64s、1H、7.38~7.36m、2H、7.30~7.26m、2H、7.14~7.11m、2H、6.85d、J=8Hz、1H、6.45d、J=8.5Hz、1H、6.37~6.13m、1H、4.46~4.38m、2H、3.79~3.76m、1H、3.21s、3H、2.36t、J=8.7Hz、1H、2.05t、J=8.4Hz、1H。キラルHPLC15IPA/ヘプタン、ASカラムを用い、この化合物を、それのエナンチオマーである5S-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-ジフルオロメチル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンおよび5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5′-ジフルオロメチル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンに分離した。実施例2905-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-4,5′-ビストリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:2-ヨード-1-メトキシ-4-トリフルオロメチルベンゼン2-メトキシ-5-トリフルオロメチルアニリン500mg、2.62mmolのCH2Cl210mL溶液を攪拌しながら、それに亜硝酸t-ブチル467μL、3.93mmolを加えた。反応液を5分間攪拌してから、ヨウ素1.3g、5.24mmolを加え、70°Cで2時間加熱した。反応液を冷却し、CH2Cl210mLで希釈し、飽和Na2S2O310mLおよびブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーヘキサンによって精製して、2-ヨード-1-メトキシ-4-トリフルオロメチルベンゼンを明黄色固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHz:δ8.05d、J=2Hz、1H、7.61dd、J=8.7、1.8Hz、1H、6.89d、J=8.7Hz、1H、3.97s、3H。段階B:[2-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェニル]ボロン酸2-ヨード-1-メトキシ-4-トリフルオロメチルベンゼン段階A、200mg、0.662mmolのTHF1,5mL溶液を-78°Cで窒素雰囲気下に攪拌しながら、それにn-ブチルリチウム1.6Mヘキサン溶液、456μL、0.729mmolを滴下した。反応液を-78°Cで30分間攪拌してから、ホウ酸トリイソプロピル458μL、1.986mmolを加えた。反応液を-78°Cでさらに2時間攪拌し、飽和NH4Clで反応停止した。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相をNaHCO315mLおよびブライン15mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮して、[2-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェニル]ボロン酸を得て、それを精製せずに用いた。段階C:5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-4,5′-ビストリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例291に記載の方法に従って、5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例66、100mg;0.171mmolを[2-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェニル]ボロン酸段階B、113mg;0.514mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム024mg;0.0206mmolおよび炭酸ナトリウム148mgで処理して、5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-4,5′-ビストリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=612.1M-19。1HNMRベンゼン-d6、500MHz、アトロプ異性体の混合物:δ7.61s、1H、7.40~7.36m、1H、7.31s、1H、7.27~7.23m、4H、6.74~6.72m、1H、6.35d、J=8.7Hz、1H、4.42~4.32m、2H、3.70d、J=15.8Hz、1H、3.14s、3H、2.28t、J=8.7Hz、1H、1.98t、J=8.2Hz、1H。キラルHPLC5EtOH/ヘプタン、ASカラムを用い、この化合物を、それのエナンチオマーである5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-4,5′-ビストリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンおよび5S-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-メトキシ-4,5′-ビストリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンに分離した。中間体214S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例66に記載の方法に従って、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン400mg、1.28mmolをNaHオイル中60品、128mg、3.2mmolおよび2-ブロモメチル-1-ヨード-4-トリフルオロメチルベンゼン実施例70、466mg、1,28mmolで処理して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを白色固体として得た。LCMS=598.0M1。1HNMRCDCl3、500MHz:δ8.06d、J=8.2Hz、1H、7.93s、1H、7.82s、2H、7.61s、1H、7.33dd、J=8.2、1.4Hz、1H、5.79d、J=7.8Hz、1H、4.91d、J=16Hz、1H、4.40d、J=16Hz、1H、4.16~4.06m、1H、0.83d、J=6.4Hz、3H。実施例2914S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-2-メトキシ-5-メチル-3-チエニル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:3,5-ジブロモ-2-メトキシチオフェン2-メトキシチオフェン1g、8.76mmolのCH2Cl218mL溶液を0°Cで攪拌しながら、それにN-ブロモコハク酸イミド3.12g、17.52mmolをゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とし、14時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、濾過した。濾液を飽和NaHCO3で洗浄した25mLで2回。水層を1NHClで中和し、CHCl3で抽出した25mLで3回。合わせた有機層をブライン25mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーヘキサンによって精製して、3,5-ジブロモ-2-メトキシチオフェンを淡ピンク油状物として得た。LCMS=272.9M。段階B:3-ブロモ-2-メトキシ-5-メチルチオフェン3,5-ジブロモ-2-メトキシチオフェン段階A、500mg、1.84mmolのTHF5mL溶液を-78°CでN2雰囲気下にて攪拌しながら、それにn-ブチルリチウム2.0Mペンタン溶液、0.97mL、1.93mmolを加えた。反応液を-78°Cで1時間攪拌してから、ヨウ化メチル114μL、1.84mmolを加えた。反応液を昇温させて室温とし、20時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をEtOAc15mLとH2O15mLとの間で分配した。水層をエーテルで再度抽出し15mLで2回、合わせた有機層をH2O15mLおよびブライン15mLで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーヘキサンによって精製して、3-ブロモ-2-メトキシ-5-メチルチオフェンを黄色油状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHz:δ6.44s、1H、3.95s、3H、2.41s、3H。段階C:2-メトキシ-5-メチル-3-チエニルボロン酸3-ブロモ-2-メトキシ-5-メチルチオフェン段階B、296mg、1.43mmolおよびホウ酸トリイソプロピル396μL、2.15mmolのトルエン/THF2.3/0.6mL中混合物を攪拌しながら、N2雰囲気下に冷却して-70°Cとした。n-ブチルリチウム2.0Mペンタン溶液、1.07mL、2.15mmolを1時間かけてシリンジポンプで滴下した。反応液を-70°Cで40分間攪拌し、20°Cで2NHCl2mLによって反応停止した。反応液をEtOAc15mLとH2O15mLとの間で分配した。水層をEtOAc10mLで抽出し、合わせた有機層をブライン15mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮して、2-メトキシ-5-メチル-3-チエニルボロン酸を黄色油状物として得た。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。段階D:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-2-メトキシ-5-メチル-3-チエニル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例291に記載の方法に従って、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体21,13mg;0.0219mmolを2-メトキシ-5-メチル-3-チエニルボロン酸段階C、10.4mg;0.0657mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム03mg;0.0026mmolおよび炭酸ナトリウム20mgで処理して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-2-メトキシ-5-メチル-3-チエニル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを黄色ガラス状物として得た。LCMS=598.2M1。1HNMRベンゼン-d6、500MHz:δ7.75s、1H、7.57s、1H、7.31~29m、1H、7.24s、2H、7.12~7.10m、1H、6.14s、1H、4.96d、J=16Hz、1H、4.57d、J=8Hz、1H、3.99d、J=15.8Hz、1H、3.30s、3H、2.95~2.92m、1H、2.05s、3H、-0.28d、J=6.7Hz、3H。上記の一般的手順に従って、表15中の化合物を製造した。実施例2984S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-2′-メトキシ-5′-2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体21、7.34g、12.29mol、[4-フルオロ-2-メトキシ-5-2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルフェニル]ボロン酸5.5g、21.48mol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.7g;1.47molおよび炭酸ナトリウム10gのベンゼン/EtOH/H2O203/29/86mL中混合物を14時間加熱還流した。H2Oで反応停止し、EtOAc250mLとH2O75mLとの間で分配した。水層をEtOAcで再度抽出した200mLで3回。合わせた抽出液をブライン100mLで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー0から25EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-2′-メトキシ-5′-2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-1,3-オキサゾリジン-2-オンを非晶質固体として得た。LCMS=682.2M1。1HNMRCDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物:δ7.86s、1H、7.71s、3H、7.65~7.61m、1H、7.37~7.34m、1H、7.32~7.28m、1H、6.75dd、J=12.4、3.6Hz、1H、5.58d、J=8.1Hz、1H、4.89d、J=15.8Hz、1H、4.08~4.04m、2H、3.91~3.76m、7H、1.73d、J=10.5Hz、3H、0.4d、J=6.5Hz、3H。実施例2994S,5R-3-{[5′-アセチル-4′-フルオロ-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-2′-メトキシ-5′-2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-1,3-オキサゾリジン-2-オン8g、0.0118molのアセトン400mL溶液を攪拌しながら、それにp-トルエンスルホン酸1水和物670mg、0.0035molを加えた。反応液を室温で14時間攪拌した。反応液をEtOAc250mLと飽和NaHCO3250mLとの間で分配した。水層をEtOAcで再度抽出し250mLで3回、合わせた有機層をブライン200mLで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー0から25EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S,5R-3-{[5′-アセチル-4′-フルオロ-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを黄色固体として得た。LCMS=638.2M1。1HNMRCDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物:δ7.87s、1H、7.81~7.79m、1H、7.74s、1H、7.70s、2H、7.59s、1H、7.39d、J=8Hz、1H、6.80d、J=12.8Hz、1H、5.27d、J=8.2Hz、1H、4.97d、J=15.3Hz、1H、4.04d、J=15.5Hz、1H、3.94s、3H、3.72~3.66m、1H、2.67~2.64m、3H、0.62d、J=6.4Hz、3H。実施例3004S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロペニル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-{[5′-アセチル-4′-フルオロ-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン30mg、0.047mmolのジエチルエーテル2mL溶液に室温で、メチルマグネシウムヨージド29μL、0.085mmolを滴下した。反応液を注意深く4時間加熱還流した。追加のメチルマグネシウムヨージド63μL、0.19mmolおよびエーテル1mLを加え、反応液を3時間還流させた。飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出した25mLで3回。合わせた抽出液をブライン25mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー0から25EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロペニル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=636.3M1。1HNMRベンゼン-d6、500MHz、アトロプ異性体の混合物:δ7.59s、1H、7.55s、1H、7.35d、J=8Hz、1H、7.30~7.27m、2H、6.99~6.96m、2H、6.45d、J=12.9Hz、1H、5.32d、J=16.9Hz、1H、5.16~5.15m、1H、4.90d、J=16.3Hz、1H、4.48d、J=7.7Hz、1H、3.70d、J=6.4Hz、1H、3.16s、3H、2.85~2.79m、1H、2.12s、3H、-0.025d、J=6.5Hz、3H。実施例3014S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-2′-ヒドロキシ-5′-イソプロペニル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロペニル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例300、50mg、0.078mmolのDMF450μL溶液を攪拌しながら、それに塩化リチウム13.4mg、0.315mmolを加えた。バイアルを密閉し、反応液を160°Cで14時間加熱した。10NaOH10mLを加え、得られた溶液をエーテルで抽出した10mLで3回。水層を3NHClでpH約3の酸性とし、エーテルで再度抽出した25mLで3回。合わせた有機抽出液をブライン25mLで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー0から25EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-2′-ヒドロキシ-5′-イソプロペニル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=622.1M1。1HNMRCDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物:δ7.90s、1H、7.76~7.70m、4H、7.48~7.45m、1H、7.11~7.07m、1H、6.75d、J=11.7Hz、1H、5.71d、J=7.8Hz、1H、5.59~5.56m、1H、5.25~5.21m、2H、4.81d、J=15.4Hz、1H、4.04d、J=15.6Hz、1H、3.97~3.92m、1H、2.13s、3H、0.58d、J=6.6Hz、3H。実施例3024S-4-ベンジル-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン水素化ナトリウムオイル中60品、37mg、0.926mmolのTHF1mL懸濁液を攪拌しながら、N2雰囲気下で0°Cにて、THF1mLに溶かしたS-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン33mg、0.185mmolで処理した。反応液を20分間攪拌し、2′-ブロモメチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル中間体10、50mg、0.124mmolのTHF1mL溶液を滴下した。反応液を室温で60時間攪拌した。H2O1mLで反応停止し、EtOAc25mLとH2O10mLとの間で分配した。水相をEtOAcで再度抽出し15mLで3回、合わせた有機抽出液をブライン25mLで洗浄し、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー0から25EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S-4-ベンジル-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=502.3M1。1HNMRCDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物δ7.69~7.64m、1H、7.58s、1H、7.39~7.36m、1H、7.29~7.24m、3H、7.06d、J=8.5Hz、1H、6.97~6.91m、2H、6.73d、J=11.7、1H、4.79d、J=15.8Hz、1H、4.30d、J=15.8Hz、1H、4.08~4.05m、1H、3.99~3.97m、1H、3.76s、3H、3.65~3.58m、1H、3.27~3.17m、1H、2.81dd、J=13.5、4.1Hz、1H、2.45~2.40m、1H、1.30~1.4m、6H。実施例3034S-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-4-メチルベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:2S-2-アミノ-3-4-メチルフェニルプロパン-1-オール水素化リチウムアルミニウム254mg、6.696mmolのTHF20mL中混合物を1時間加熱還流し、氷浴で冷却した。S-4-メチルフェニルアラニン500mg、2.79mmolを少量ずつ加え、得られた混合物を14時間加熱還流した。H2O1mL、10NaOH水溶液10mLおよびH2O2.5mLをその順に加えることで、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。混合物を濾過し、固体をTHFで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をCHCl350mLに溶かし、5NaOH水溶液25mL、H2O25mLおよびブライン25mLで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、減圧下に濃縮して、2S-2-アミノ-3-4-メチルフェニルプロパン-1-オールをオフホワイト固体として得た。1HNMRCD3OD、500MHzδ7.13~7.09m、4H、3.52dd、J=10.7、4.6Hz、1H、3.36dd、J=10.7、6.9Hz、1H、3.04~2.99m、1H、2.73dd、J=13.5,6.2Hz、1H、2.53dd、J=13.5,7.7Hz、1H、2.30s、3H。段階B:4S-4-4-メチルベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オン2S-2-アミノ-3-4-メチルフェニルプロパン-1-オール段階A、460mg、2.79mmolのCH2Cl220mL溶液を0°Cで攪拌しながら、N2雰囲気下にてジイソプロピルエチルアミン2.92mL、16.74mmolおよびトリホスゲン414mg、1.39mmolで処理した。反応液を0°Cで3時間攪拌した。飽和NaHCO310mLで反応停止し、EtOAcで抽出した20mLで4回。合わせた有機層をブライン25mLで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー0から70EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、4S-4-4-メチルベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを白色固体として得た。LCMS=192.2M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.17d、J=8Hz、2H、7.09d、J=7.7Hz、2H、5.39brs、1H、4.48t、J=8.4Hz、1H、4.37dd、J=8.6、5.6Hz、1H、4.11~4.06m、1H、2.86d、J=7.1Hz、2H、2.36s、3H。段階C:4S-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-4-メチルベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例305に記載の方法に従って、4S-4-4-メチルベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階B、14mg、0.074mmolを水素化ナトリウムオイル中60品、6.2mg、0.154mmolおよび2′-ブロモメチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル中間体10、25mg、0.062mmolで処理して、4S-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-4-メチルベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを透明ガム状物として得た。LCMS=516.4M1。1HNMRCDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物δ7.65~7.60m、1H、7.53s、1H、7.35~7.32m、1H、7.06~7.20m、2H、6.82~6.75m、2H、6.69d、J=11.7Hz、1H、4.67d、J=15.8Hz、1H、4.06d、J=15.8Hz、1H、4.04~4.00m、1H、3.96~3.93m、1H、3.73s、3H、3.55~3.48m、1H、3.23~3.15m、1H、2.63dd、J=13.5、3.6Hz、1H、2.35d、J=13.5Hz、1H、2.29s、3H、1.25~1.13m、6H。上記の一般的手順に従って、表16中の化合物を製造した。実施例3174S,5S-4-ベンジル-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:tert-ブチル[1S-ベンジル-2-オキソプロピル]カーバメートN-tert-ブトキシカルボニル-N-メトキシ-N-メチル-L-フェニルアラニンアミド500mg、1.62mmolのTHF3mL溶液を-15°Cで攪拌しながら、N2雰囲気下にメチルマグネシウムブロマイド540μL、1.62mmolで処理した。反応液を-15°Cで15分間攪拌してから、メチルマグネシウムブロマイド1.08mL、3.24mmolを滴下した。反応液を室温で14時間攪拌し、1NHCl5mLで反応停止した。混合物をH2O15mLとEtOAc20mLとの間で分配し、水層をEtOAcで再度抽出した20mLで2回。合わせた有機層をH2O20mLおよびブライン20mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル[1S-1-ベンジル-2-オキソプロピル]カーバメートを白色固体として得た。LCMS=164.2M-BOC。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.34~7.26m、3H、7.18d、J=7.1Hz、2H、5.15brs、1H、4.59~4.56m、1H、3.14~2.99m、2H、2.16s、3H、1.44s、9H。段階B:tert-ブチル[1S-1-ベンジル-2-ヒドロキシプロピル]カーバメートtert-ブチル[1S-1-ベンジル-2-オキソプロピル]カーバメート段階A、150mg、0.57mmolの脱水MeOH5mL溶液を-20°Cで攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム44.2mg、1.169mmolで処理した。反応液を-20°Cで1時間攪拌し、H2O1mLで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc25mLに溶かし、H2O15mLおよびブライン15mLの順で洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、15アセトン/ヘキサンで溶離を行う分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル[1S,2R-1-ベンジル-2-ヒドロキシプロピル]カーバメート45mgおよびtert-ブチル[1S,2S-1-ベンジル-2-ヒドロキシプロピル]カーバメートを白色固体として得た。tert-ブチル[1S,2R-1-ベンジル-2-ヒドロキシプロピル]カーバメート:LCMS=166.2M-BOC。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.34~7.31m、2H、7.26~7.23m、3H、4.81brs、1H、3.83dq、J=6.4、2.7Hz、1H、3.71~3.69m、1H、2.90d、J=7.3Hz、2H、1.43s、9H、1.22d、J=6.5Hz、3H。tert-ブチル[1S,2S-1-ベンジル-2-ヒドロキシプロピル]カーバメート:LCMS=166.2M-BOC。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.34~7.31m、2H、7.26~7.23m、3H、4.58brs、1H、3.3.93~3.85m、2H、2.90dd、J=14.2、5Hz、1H、2.82~2.73m、1H、1.40s、9H、1.25d、J=6.4Hz、3H。段階C:4S,5S-4-ベンジル-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例305に記載の方法に従って、tert-ブチル[1S,2R-1-ベンジル-2-ヒドロキシプロピル]カーバメート段階B、39mg、0.148mmolを水素化ナトリウムオイル中60品、12mg、0.309mmolおよび2′-ブロモメチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル中間体10、50mg、0.123mmolで処理して、4S,5S-4-ベンジル-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=516.4M1。1HNMRCDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物δ7.68d、J=11.5Hz、1H、7.66~7.63m、1H、7.39~7.36m、1H、7.28~7.23m、3H、7.07d、J=8.5Hz、1H、6.94d、J=6.9Hz、2H、6.73d、J=4.8Hz、1H、4.81d、J=16Hz、1H4.38d、J=16.1Hz、1H、4.28~4.23m、1H、3.78s、3H、3.29~3.17m、2H、2.81dd、J=13.3,3.9Hz、1H、2.38~2.28m、1H、1.29~1.13m、6H、0.98d、J=6.2Hz、3H。実施例3184S,5R-4-ベンジル-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例305に記載の方法に従って、tert-ブチル[1S,2S-1-ベンジル-2-ヒドロキシプロピル]カーバメート実施例317、段階B、39mg、0.148mmolを水素化ナトリウムオイル中60品、12mg、0.309mmolおよび2′-ブロモメチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル中間体10、50mg、0.123mmolで処理して、4S,5R-4-ベンジル-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=516.4M1。1HNMRCDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物δ7.64~7.59m、2H、7.33~7.30m、1H、7.28~7.21m、2H、7.16s、1H、7.00~6.91m、3H、6.67d、J=3Hz、1H、4.70d、J=2.7Hz、1H、4.52~4.47m、1H、3.95d、J=15.8Hz、1H、3.70s、3H、3.68~3.62m、1H、3.24~3.18m、1H、2.72~2.53m、2H、1.28~1.21m、6H、1.19d、J=6.8Hz、3H。実施例3194R-4-ベンジル-3-{[5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンR-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン49mg、0.27mmolおよび2-ブロモメチル-1-ヨード-4-トリフルオロメチルベンゼン100mg、0.27mmolを原料とし、実施例67に記載の手順に従って標題化合物を製造して、標題化合物を無色油状物として得た。Rf=0.3515EtOAc/ヘキサン。LCMS484M1。1HNMRCDCl3、500MHzアトロプ異性体が存在δ7.72brs、1H、7.65brs、1H、7.42m、1H、7.32~7.22m、3H、7.08m、1H、6.90~6.84m、3H、4.81d、J=15.8Hz、1H、4.35d、J=15.8Hz、4.28t、J=8.7Hz、1H、3.96~3.92m、3H、3.78s、3H、3.62~3.52m、1H、2.94~2.86m、1H、2.82dd、J=9.4、3.9Hz、1H、2.42dd、J=9.6、3.9Hz、1.26s、3H、1.10s、3H。実施例320S-4-ベンジル-5,5-ジメチル-2-オキサゾリジノン10mg、0.05mmolおよび2-ブロモメチル-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル20mg、0.05mmolを原料とし、実施例14に記載の手順に従って、実施例322を製造して、標題化合物を無色油状物として得た。LCMS512M1。1HNMRCDCl3、500MHzアトロプ異性体が存在δ7.72brs、1H、7.31brs、1H、7.12~7.02m、2H、6.85~6.82m、3H、6.45~6.35m、4H、4.61d、J=15.8Hz、1H、4.21d、J=15.8Hz、3.21s、2H、3.16s、3H、2.62~2.52m、1H、2.42~2.18m、1H、1.98m、2H、1.22d、J=7.1Hz、1.05d、J=7.1Hz、0.98s、3H、0.88s、3H。実施例3214R,5S-4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル]-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-メチル-ピロリジン-2-オン段階A:3-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アクリル酸エチルNaHオイル中60懸濁液、168mg、4.96mmolのTHF3mL懸濁液に、窒素雰囲気下にトリエチルホスホノアセテート溶液0.5mL、2.52mmolを0°Cで加えた。反応液を0°Cで30分間攪拌し、3,5-ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド609mg、2.52mmolを加えた。反応液を昇温させて室温とし、さらに2時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc20mLで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮し、10EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。LCMS313M1。段階B:3-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-ニトロペンタン酸メチル3-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アクリル酸エチル170mg、0.54mmolおよびニトロメタン736μL、10.29mmolを水酸化テトラブチルアンモニウム溶液1.0MMeOH溶液、1.5mLで処理し、混合物を3時間加熱還流し、10塩化アンモニウム水溶液10mLで希釈し、EtOAcで抽出した30mLで4回。合わせた有機抽出液を10塩化アンモニウム20mLで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、10EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-ニトロペンタン酸メチルを無色油状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.82brs、1H、7.64brs、2H、4.91m、1H、3.91m、1H、3.61s、3H、2.82m、2H、1.42d、J=6.7Hz、3H。段階C:4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-5-メチルピロリジン-2-オンラネーニッケル懸濁液H2O中の50重量/体積スラリー、200mgを、3-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-ニトロペンタン酸メチルの純粋EtOH5mL溶液に加え、得られた混合物を風船雰囲気のH2下に室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮してEtOHを除去した。残留物を、75EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トレオ-4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-5-メチルピロリジン-2-オンおよびエリトロ-4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-5-メチルピロリジン-2-オンを白色固体として得た。エリトロ-ジアステレオマー:LCMS353M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.82brs、1H、7.64brs、2H、5.72brs、1H、3.85m、1H、3.31dd、J=8.9、8.2Hz、1H、2.61dd、J=8.9、8.2Hz、1H、1.34d、J=6.1Hz、3H。エリトロ-ジアステレオマー:LCMS353M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.82brs、1H、7.64brs、2H、5.76brs、1H、4.20m、1H、3.90m、1H、2.81dd、J=8.5、8.2Hz、1H、2.73dd、J=8.5、8.2Hz、1H、0.88d、J=6.7Hz、3H。段階D:4R,5S-4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピン-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-メチル-ピロリジン-2-オンNaHオイル中60品、4.4mg、0.11mmolのTHF3mL懸濁液を攪拌しながら、それにエリトロ-4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-5-メチルピロリジン-2-オン16mg、0.051mmolのTHF1mL溶液を0°Cで窒素雰囲下に加えた。得られた混合物を0°Cで30分間攪拌してから、2′-ブロモメチル-4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシ-4′-トリフルオロメチルビフェニル16mg、0.051mmolを加えた。3時間後、反応液をEtOAc15mLおよびH2O5mLで希釈した。相を分離し、有機相をH2O、ブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濃縮した。残留物を、10EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。LCMS636M1。1HNMRCDCl3、500MHzアトロプ異性体が存在1HNMRδ7.82brs、1H、7.80brs、1H、7.45~7.36m、3H、7.32~7.22m、3H、7.08d、J=10.1Hz、1H、6.60m、1H、5.05m、1H、4.01d、J=15.5Hz、3.78s、3H、3.71~3.52m、2H、3.24m、1H、1.32~1.20m、6H、0.56d、J=6.4Hz、3H。キラルHPLCIAカラム、20×250mm、3i-PrOH/ヘプタンを用いて、この化合物を、それの2種類のエナンチオマーである4R,5S-4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル]-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-メチル-ピロリジン-2-オンおよび4S,5R-4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-1-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル]-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-5-メチル-ピロリジン-2-オンに分離した。上記の一般的手順に従って、表17中の化合物を製造した。実施例3274S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-6-メチル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:[2,6-ジメチル-4-トリフルオロメチルフェニル]アミン2,6-ジブロモ-4-トリフルオロメチルアニリン1.00g、3.14mmol、トリメチルボロキシン1.16mL、1.04g、8.33mmol、炭酸カリウム1.15g、8.33mmolおよび触媒量10のPdPPh34のDMF5mL中混合物を加熱して90°Cとして14時間経過させた。水10mLを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した20mLで3回。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン1:9を用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を無色油状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHz:δ7.28s、1H、7.22s、1H、3.88brs、2H、2.21s、6H。段階B:2-ヨード-1,3-ジメチル-5-トリフルオロメチルベンゼン段階Aからの標題化合物0.27g、1.43mmol、亜硝酸n-ペンチル0.50g、2.86mmolおよびI20.72g、2.86mmolのクロロホルム10mL中混合物を1時間還流させた。混合物を塩化メチレン20mLで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてヘキサンを用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を明黄色液体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.31s、2H、2.58s、6H。段階C:1-ブロモメチル-2-ヨード-3-メチル-5-トリフルオロメチルベンゼン段階Bからの標題化合物0.26g、0.87mmol、NBS0.154g、0.87mmolおよび触媒量のAIBNのCCl4中混合物を6時間還流させた。TLCヘキサンで、原料と新たなスポットの混合物が示された。追加のAIBNを加えてから、反応液をさらに2時間還流させた。変化は認められなかった。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を除去した。溶離液としてヘキサンを用いる分取TLC精製後に、標題化合物を、原料を含む白色固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHz:δ7.54s、1H、7.42s、1H、4.67s、2H、2.60s、3H。段階D:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ヨード-3-メチル-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例xx段階xxからのオキソアザリドン0.058g、0.186mmolのTHF5mL溶液に0°Cで、NaHを加えた。混合物を0°Cで30分間攪拌した。段階Cからのベンジルブロマイド0.064g、0.169mmolのTHF5mL溶液を注射器で加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した15mLで3回。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:9を用いる分取TLCプレート後に標題化合物を得た。1HNMRCDCl3、500MHz:δ7.92s、1H、7.82s、2H、7.49s、1H、7.38s、1H、5.77d、J=8Hz、1H、4.93d、J=16Hz、1H、4.45d、J=16Hz、1H、4.05m、1H、2.60s、3H、0.81d、J=6.5Hz、3H。段階E:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-6-メチル-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階Dからの標題化合物0.07g、0.11mmol、2-メトキシ-4-フルオロ-5-イソプロピルフェニルボロン酸0.036g、0.17mmol、炭酸ナトリウム0.024g、0.23mmolおよび触媒量のPdPPh34の2:1:4EtOH/H2O/トルエン混合液中の混合物を、3時間加熱還流した。溶媒を除去し、水溶液を塩化メチレンで抽出した20mLで3回。合わせた塩化メチレン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:9を用いる分取TLCプレート後に標題化合物を得た。標題化合物の2種類のジアステレオマーアトロプ異性体を、EtOH/n-ヘプタンを溶離液として用いるキラルODカラムによって分離した。異性体A先に溶出:1HNMRCDCl3、500MHz:δ7.89s、1H、7.75s、2H、7.52s、2H、6.85d、J=8.5Hz、1H、6.71d、J=12Hz、1H、5.63d、J=8Hz、1H、4.71d、J=16Hz、1H、3.93m、1H、3.87d、J=16Hz、1H、3.72s、3H、3.22m、1H、2.09s、3H、1.26m、6H、0.53d、J=6.5Hz、3H;LC-MSM1:652.3。異性体B遅く溶出:1HNMRCDCl3、500MHz:δ7.89s、1H、7.73s、2H、7.53s、2H、6.90d、J=8.5Hz、1H、6.73d、J=12Hz、1H、5.60d、J=8Hz、1H、4.69d、J=15.5Hz、1H、3.88m、1H、3.86d、J=15.5Hz、1H、3.76s、3H、3.22m、1H、2.11s、3H、1.23m、6H、0.48d、J=6.5Hz、3H;LC-MSM1:652.3。実施例3284S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[6-クロロ-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:[2-クロロ-6-メチル-4-トリフルオロメチルフェニル]アミン2-ブロモ-6-クロロ-4-トリフルオロメチルアニリン1.00g、3.64mmol、トリメチルボロキシン0.66mL、0.59g、4.47mmol、炭酸カリウム1.00g、7.30mmolおよび触媒量10のPdPPh34のDMF5mL中混合物を、加熱して90°Cとして14時間経過させた。水20mLを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した50mLで3回。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。EtOAc:ヘキサン1:9を溶離液として用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を無色油状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHz:87.43s、1H、7.24s、1H、4.38brs、2H、2.22s、3H。段階B:[2-クロロ-6-ヨードメチル-4-トリフルオロメチルフェニル]アミン段階Aからの標題化合物0.67g、3.20mmol、亜硝酸n-ペンチル0.75g、6.41mmolおよびI21.05g、4.17mmolのクロロホルム10mL中混合物を1時間還流した。混合物を塩化メチレン20mLで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてヘキサンを用いるフラッシュカラム後に、2-ヨード-3-クロロ-4-トリフルオロメチルベンジルヨージドを得た。1HNMRCDCl3、500MHz:δ7.60s、2H、4.65s、2H。段階C:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[3-クロロ-2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例xx段階xxからのオキソアザリドン0.058g、0.186mmolのTHF5mL溶液に0°Cで、NaHを加えた。混合物を0°Cで30分間攪拌した。段階Bからの2-ヨード-3-クロロ-4-トリフルオロメチルベンジルヨージド0.226g、0.51mmolのTHF5mL溶液を注射器によって加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した20mLで3回。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:9を用いるフラッシュカラム後に標題化合物を得た。LC-MSM1:432.0。段階D:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[6-クロロ-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階Cからの標題化合物0.10g、0.16mmol、2-メトキシ-4-フルオロ-5-イソプロピルフェニルボロン酸0.067g、0.32mmol、炭酸ナトリウム0.034g、0.32mmolおよび触媒量のPdPPh34の2:1:4EtOH/H2O/トルエン混合液中の混合物を、4時間加熱還流した。溶媒を除去し、水溶液を塩化メチレンで抽出した15mLで3回。合わせた塩化メチレン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:9を用いる分取TLCプレート後に標題化合物を得た。i-PrOH/n-ヘプタンを溶離液として用いるキラルADカラムによって、標題化合物の2種類のジアステレオマーアトロプ異性体を分離した。異性体A先に溶出:1HNMRCDCl3、500MHz:δ7.91s、1H、7.75s、3H、7.61s、1H、6.92d、J=8.5Hz、1H、6.73d、J=12Hz、1H、5.64d、J=8Hz、1H、4.72d、J=16Hz、1H、3.95d、J=16Hz、1H、3.93m、1H、3.78s、3H、3.22m、1H、1.23m、6H、0.55d、J=7Hz、3H;LC-MSM1:672.1。異性体B遅く溶出:1HNMRCDCl3、500MHz:δ7.89s、1H、7.75s、1H、7.73s、2H、7.62s、1H、6.98d、J=8.5Hz、1H、6.74d、J=12Hz、1H、5.61d、J=8.5Hz、1H、4.72d、J=16Hz、1H、3.91d、J=16Hz、1H、3.87m、1H、3.79s、3H、3.22m、1H、1.22m、6H、0.48d、J=6.5Hz、3H;LC-MSM1:672.1。中間体224S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-2-ブロモ-5-フルオロベンジル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン2.0g、6.39mmolのTHF40mL溶液に0°Cで、NaH285mg、鉱油中60重量、7.13mmol、1.1当量を1回で加えた。得られた発泡混合物を氷浴で攪拌した。追加のTHF50mLを反応液に加えた。混合物を0°Cで30分間攪拌した。2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロマイド1.712g、6.39mmolのTHF20mL溶液を加えた。得られた混合物を冷却下に30分間攪拌し、昇温させて環境下とした。LC-MSによるモニタリングで、反応は3時間以内に完了した。飽和NH4Cl水溶液80mLで反応停止し。揮発分を減圧下に除去した。粗混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水した。得られた透明ゲルを、SiO2バイオテージ40Mカートリッジ、EtOAc/ヘキサン、勾配によって精製した。標題化合物を透明油状物として得た。LC-MS:500.09M1。1HNMRCDCl3、500MHz87.88s、1H、7.79s、2H、7.55dd、J=8.8、5.2Hz、1H、7.17dd、J=8.7、4.5Hz、1H、6.95m、1H、5.74d、J=8.0Hz、1H、4.83d、J=15.8、1H、4.54d、J=16.0Hz、1H、4.11m、1H、0.80d、J=6.6Hz、3H。実施例3294S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4,4′-ジフルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-2-ブロモ-5-フルオロベンジル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン1.0g、2.0mmolの1,4-ジオキサン6mL溶液に、4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸509mg、2.4mmol、[1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII82mg、5molおよび水酸化カリウム水溶液1.3mL、3M、2当量を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。反応容器について、150°Cで40分間マイクロ波照射を行った。粗混合物を水で後処理した。揮発分を蒸発させた。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水した。得られた紫色残留物をSiO2バイオテージ40Mカートリッジ、EtOAc/ヘキサンで溶離、勾配;5から25によって精製した。標題化合物を透明固体として得た。LC-MS:588.23M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の6:4混合物;δ7.85s、1H、7.69s、2H、7.16~7.21m、1.5H、7.04~7.13m、1.5H、6.96dd、J=14.3、8.80Hz、1H、6.65d、J=10.0Hz、1H、5.59d、J=8.0Hz、0.6H、5.43d、J=8.0Hz、0.4H、4.85d、J=15.8Hz、0.6H、4.82d、J=15.8Hz、0.4H、4.02d、J=15.8Hz、0.6H、3.85m、0.6H、3.76~3.81m、0.8H、3.75s、1.8H、3.73s、1.2H、3.19m、1H、1.14~1.26m、6H、0.56d、J=6.6Hz、1.2H、0.38d、J=6.6Hz、1.8H。中間体234S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-2-クロロ-4-フルオロベンジル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン1.0g、3.19mmolのTHF40mL溶液に0°Cで、NaH153mg、鉱油中60重量、3.83mmol、1.2当量を1回で加えた。得られた発泡混合物を氷浴で30分間攪拌し、次に2-クロロ-4-フルオロベンジルクロライド572mg、3.19mmolを加えた。得られた混合物を0°Cで30分間攪拌し、終夜にて昇温させて環境温度とした。反応は室温では進行せず、それを60°C油浴で20時間加熱した。少量サンプルから、反応が完了していることが示された。それをNH4Cl水溶液50mLで反応停止した。揮発分を留去した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。その油状物をSiO2バイオテージ40Mカートリッジ、EtOAc/ヘキサンによって溶離、勾配;5から40によって精製した。標題化合物を無色ガラス状物として得た。LC-MS:456.12M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.89s、1H、7.77s、2H、7.46dd、J=8.7、6.0Hz、1H、7.17dd、J=8.4、2.5Hz、1H、7.03m、1H、5.68d、J=8.2Hz、1H、4.83d、J=15.6、1H、4.36d、J=15.3Hz、1H、4.06m、1H、0.79d、J=6.4Hz、3H。実施例3304S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4′,5-ジフルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-2-クロロ-4-フルオロベンジル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン100mg、0.22mmolの1,4-ジオキサン1mL溶液に、4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸55.8mg、0.26mmol、酢酸パラジウムII10mg、20mol、水酸化カリウム水溶液溶液147μL、3M、2当量およびトリ-tert-ブチルホスフィン13.4mg、0.066mmol、10重量ヘキサン溶液として30molを加えた。得られた反応混合物をN2パージし、マイクロ波容器中で密閉した。容器について140°Cで40分間マイクロ波照射を行った。LC-MSで、所望の生成物が形成されていることが示された。それを水50mLで反応停止した。揮発分を留去した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。シリカゲルで2回および逆相分取HPLCで1回精製した後に、標題化合物を得た。LC-MS:588.25M1。中間体244S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-2-クロロ-6-フルオロベンジル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン1.0g、3.19mmolのTHF40mL溶液に0°Cで、NaH153mg、鉱油中60重量、3.83mmol、1.2当量を1回で加えた。得られた発泡混合物を氷浴で30分間攪拌し、次に塩化ベンジル572mg、3.19mmolを加えた。得られた混合物を0°Cで30分間攪拌し、昇温させて60°Cとして30時間経過させた。少量サンプルは、約10の原料4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンが残っていることを示していた。反応液を冷却し、飽和NH4Cl50mLで反応停止した。揮発分を留去した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。SiO2バイオテージ40M、EtOAc/ヘキサンで溶離、勾配;5から40による精製により、標題化合物を無色ガラス状物として得た。LC-MS:456.11M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.87s、1H、7.77s、2H、7.22~7.34m、2H、7.01~7.09m、1H、5.62d、J=8.2Hz、1H、5.01dd、J=14.8、2.0Hz、1H、4.45d、J=14.6Hz、1H、3.91m、1H、0.81d、J=6.4Hz、3H。実施例3314S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[3,4′-ジフルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-2-クロロ-6-フルオロベンジル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン327mg、0.72mmolの1,4-ジオキサン4mL溶液に、4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸228mg、1.08mmol、酢酸パラジウムII33mg、20mol、水酸化カリウム588μL、3M、2.5当量およびトリ-tert-ブチルホスフィン44mg、0.22mmol、10重量ヘキサン溶液として30molを加えた。得られた反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。その容器について、135°Cで50分間にわたりマイクロ波照射を行った。LC-MSは、原料/生成物比率が約55:45であることを示していた。反応混合物を、反応条件に再度曝露した50分間にわたり135°Cでμw。LC-MS追跡で、2回目の照射からは進行がないことが示された。追加の酢酸パラジウムII33mg、20molおよびトリ-tert-ブチルホスフィン44mg、0.22mmol、10重量ヘキサン溶液として30molを反応混合物に加えた。混合物を再度反応条件135°Cで1時間にわたりμwに曝露した。やはり、LC-MSではほとんど進行していないことが示された。反応混合物をH2Oで反応停止した。揮発分を減圧下に除去した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。油状物をDMSOに溶かし、10から90H2O0.1TFA、体積比/MeCN0.1TFA、体積比で溶離を行う逆相分取HPLCカラム:クロマシルKromasil、100-5C18、100×21.1mmによって2回精製した。得られたガラス状物を、100塩化メチレンによって分取TLCプレートで精製して、標題化合物を得た。LC-MS:588.21M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の1:1混合物;δ7.83s、1H、7.67s、1H7.65s、1H、7.32~7.41m、1H、7.09~7.16m、1H、6.96~7.06m、1H、6.64~6.70m、1H、5.47d、J=8.0Hz、0.5H、5.19d、J=7.8Hz、0.5H、4.96d、J=14.9Hz、0.5H、4.80d、J=15.1Hz、0.5H、4.31d、J=15.1Hz、0.5H、3.91d、J=15.1Hz、0.5H、3.78s、1.5H、3.75s、1.5H、3.62~3.69m、1H、3.15~3.26m、1H、1.14~1.25m、6H、0.54d、J=6.6Hz、1.5H、0.33d、J=6.4Hz、1.5H。実施例332段階A:2-ブロモ-5-ニトロフェニルメタノール2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸メチル10g、38.46mmolをTHF100mLに溶かし、冷却して内部温度=-15~-10°Cとした。この混合物に、内部温度<0°Cに維持しながら、水素化アルミニウムジイソブチル溶液1.0Mトルエン溶液、57mL、57mmolをゆっくり加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、NH4Cl水溶液150mLで反応停止した。粗混合物をEtOAc100mLで希釈し、濾過した。揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物をEtOAcで抽出した2回200mLで。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して油状物を得た。得られた油状物をSiO2バイオテージ65i、EtOAc/ヘキサン、勾配;10から15によって精製した。標題化合物を黄色結晶固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.44d、J=2.74Hz、1H、8.02dd、J=8.7、2.8Hz、1H、7.72d、J=8.7、1H、4.83s、3H。段階B:1-ブロモ-2-ブロモメチル-4-ニトロベンゼン2-ブロモ-5-ニトロフェニルメタノール4.746g、20.45mmolの脱水塩化メチレン150mL溶液に、トリフェニルホスフィン6.43g、24.5mmolおよび四臭化炭素8.15g、24.5mmolを加えた。混合物を0°Cで30分間、次に20°Cで1時間攪拌した。TLCで、原料が完全に消費されたことが示された。揮発分を減圧下に除去した。得られた油状物をSiO2バイオテージ40M、EtOAc/ヘキサンで溶離、勾配によって精製して、標題化合物を無色固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.33d、J=2.74Hz、1H、8.03dd、J=8.7、2.5Hz.1H、7.78d、J=8.7、1H、4.63s、3H。段階C:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-2-ブロモ-5-ニトロベンジル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン5.3g、16.95mmolのTHF100mL溶液に0°Cで、NaH746mg、鉱油中60重量、18.65mmol、1.1当量を1回で加えた。得られた発泡混合物を氷浴で攪拌した。追加のTHF100mLを反応液に加えた。混合物を0°Cで30分間攪拌した。1-ブロモ-2-ブロモメチル-4-ニトロベンゼン5.0g、16.95mmolのTHF25mL溶液を加えた。得られた混合物を冷却下に30分間攪拌し、昇温させて室温とした。反応は1.5時間以内に完結した。飽和NH4Cl水溶液100mLで反応停止した。粗混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水した。得られた透明ゲルを、SiO2バイオテージ40Mカートリッジ、EtOAc/ヘキサン、勾配、25から45によって精製した。標題化合物を結晶固体として得た。LC-MS:529.11M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.24d、J=2.5Hz、1H、8.07dd、J=8.7、2.8Hz、1H、7.91s、1H、7.79~7.83m、3H、5.82d、J=7.8Hz、1H、4.82d、J=16.2Hz、1H、4.44d、J=16.3、1H、4.11~4.20m、1H、0.84d、J=6.6Hz、3H。段階D:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-ニトロビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-2-ブロモ-5-ニトロベンジル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン3.877g、7.35mmolのトルエン24mL:エタノール12mL:水6mL混合液中溶液に、4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸2.337g、11.03mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0425mg、5molおよび炭酸ナトリウム1.56g、14.72mmolを加えた。得られた混合物に窒素を吹き込み、90°C油浴で10時間加熱した。少量サンプルは、原料が完全に消費されていることを示した。ブラインで反応停止した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水した。得られたガラス状混合物をSiO2バイオテージ40Sカートリッジ、EtOAc/ヘキサン、勾配によって精製した。標題化合物を結晶固体として得た。LC-MS:615.26M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の1:1混合物;δ8.31s、1H、8.20~8.26m、1H、7.86s、1H、7.70s、2H、7.39~7.43m、1H、6.96~7.01m、1H、6.67~6.72m、1H、5.64d、J=8.0Hz、0.5H、5.48d、J=8.0Hz、0.5H、4.90d、J=16.3Hz、0.5H、4.86d、J=16.3Hz、0.5H、4.10~4.16m、0.5H、3.84~3.94m、1.5H、3.77s、1.5H、3.75s、1.5H、3.15~3.26m、1H、1.15~1.29m、6H、0.57d、J=6.6Hz、1.5H、0.40d、J=6.6Hz、1.5H。実施例3334S,5R-3-[4-アミノ-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-ニトロビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン1.94g、3.16mmolのメタノール20mL溶液を、20°Cで1.5時間にわたってH2約0.28MPa40psi、パール振盪器で処理した。LCMSで、痕跡量の原料が存在することが示された。粗混合物をセライト521床で濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去して、ガラス状物を生成物として得た。LC-MS:585.32M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の1:1混合物;δ7.83s、1H、7.67s、2H、6.93~7.06m、2H、6.87s、0.5H、6.72~6.82m、1.5H、5.57d、J=8.0Hz、0.5H、5.36d、J=8.0Hz、0.5H、4.77d、J=5.5Hz、0.5H、4.74d、J=6.5Hz、0.5H、3.95d、J=15.5Hz、0.5H、3.75~3.86m、1.5H、3.73s、3H、3.12~3.24m、1H、1.11~1.29m、6H、0.47d、J=6.5Hz、1.5H、0.29d、J=6Hz、1.5H。実施例3344S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4-ブロモ-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-[4-アミノ-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン526mg、0.90mmolのブロモホルム2.5mL溶液に、亜硝酸tert-ブチル186mg、1.80mmolを加えた。得られた混合物を80°Cで20分間攪拌した。少量サンプルは、反応完結を示していた。反応粗取得物をシリカゲルで精製して、標題化合物を黄色ガラス状物として得た。LC-MS:650.09M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の1:1混合物;δ7.85s、1H、7.69s、2H、7.60s、0.5H、7.48~7.53m、1.5H、7.07~7.11m、1H、6.93~6.99m、1H、6.62~6.67m、1H、5.59d、J=8.0Hz、0.5H、5.39d、J=7.0Hz、0.5H、4.82d、J=6.5Hz、0.5H、4.75d、J=6.5Hz、0.5H、3.98d、J=16.0Hz、0.5H、3.76~3.85m、1.5H、3.75s、1.5H、3.74s、1.5H、3.13~3.23m、1H、1.13~1.29m、6H、0.52d、J=6.5Hz、1.5H、0.34d、J=7.0Hz、1.5H。実施例3354S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4-シクロプロピル-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4-ブロモ-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン100mg、0.15mmolの1,4-ジオキサン0.5mL溶液に、シクロプロピルボロン酸10mg、0.19mmol、[1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII82mg、8mol、ビストリ-tert-ブチルホスフィンパラジウム010mg、13molおよび水酸化カリウム水溶液78μL、3M、1.5当量を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。反応容器について、150°Cで30分間マイクロ波照射を行った。少量サンプルは、原料が完全に消費されていることを示していた。反応粗取得物を水で後処理した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水した。溶離液としてそれぞれ20EtOAc/ヘキサンおよび5EtOAc/塩化メチレンを用いる2回の分取TLCプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。LC-MS:610.26M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の1:1混合物;δ7.84s、1H、7.65~7.70m、2H、7.21s、0.5H、7.08~7.14m、1.5H、6.95~7.04m、2H、6.61~6.67m、1H、5.52d、J=8.5Hz、0.5H、5.27d、J=8.0Hz、0.5H、4.85d、J=15.5Hz、0.5H、4.81d、J=15.5Hz、0.5H、4.00d、J=15.5Hz、0.5H、3.69~3.81m、4.5H、3.13~3.24m、1H、1.90~1.99m、1H、1.12~1.30m、6H、0.98~1.15m、2H、0.71~0.77m、2H、0.48d、J=6.5Hz、1.5H、0.29d、J=6.5Hz、1.5H。実施例3364S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-メチルチオビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-[4-アミノ-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン200mg、0.34mmolのメチルジスルフィド2mL溶液に、亜硝酸tert-ブチル70mg、0.68mmolを加えた。得られた混合物を80°Cで30分間攪拌した。少量サンプルは、反応の完結を示していた。溶離液としてそれぞれ20EtOAc/ヘキサンおよび10EtOAc/塩化メチレンを用いる2枚の分取TLCプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。LC-MS:616.21M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の1:1混合物;δ7.84s、1H、7.67s、2H、7.35s、0.5H、7.22~7.28m、1.5H、7.12~7.19m、1H、6.94~7.02m、1H、6.61~6.68m、1H、5.55d、J=8.0Hz、0.5H、5.31d、J=9.5Hz、0.5H、4.85d、J=16.0Hz、0.5H、4.83d、J=15.5Hz、0.5H、3.99d、J=15.5Hz、0.5H、3.69~3.81m、4.5H、3.12~3.24m、1H、2.54、s、1.5H、2.53s、1.5H、1.11~1.27m、6H、0.50d、J=6.5Hz、1.5H、0.31d、J=7.0Hz、1.5H。実施例3374S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-メチルスルホニルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-メチルチオビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン156mg、0.25mmolの塩化メチレン3mL溶液に、3-クロロ過安息香酸175mg、1.01mmolを加えた。得られた混合物を20°Cで1時間攪拌した。少量サンプルは、反応の完結を示していた。反応粗取得物を水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水した。溶離液としてそれぞれ50EtOAc/ヘキサン、20EtOAc/塩化メチレンおよび塩化メチレンを用いる3枚の分取TLCプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。LC-MS:648.29M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の1:1混合物;δ7.99s、0.5H、7.92~7.96m、1.5H、7.86s、1H、7.70s、2H、7.42~7.46m、1H、6.96~7.00m、1H、6.69d、J=12Hz、1H、5.64d、J=8.0Hz、0.5H、5.45d、J=8.0Hz、0.5H、4.93d、J=6.0Hz、0.5H、4.90d、J=6.5Hz、0.5H、4.09d、J=16Hz、0.5H、3.88d、J=16Hz、0.5H、3.80~3.88m、1H、3.78s、1.5H、3.75s、1.5H、3.16~3.25m、1H、3.14s、1.5H、3.13s、1.5H、1.22~1.28m、6H、0.57d、J=6.5Hz、1.5H、0.38d、J=6.5Hz、1.5H。実施例3382-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル}-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-4-カルボニトリル4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4-ブロモ-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン100mg、0.15mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL溶液に、シアン化銅I17mg、0.19mmolを加えた。得られた反応混合物をN2パージし、マイクロ波容器中で密閉した。その容器について、150°Cで30分間マイクロ波照射を行った。LC-MSは、原料のブロマイドのみが存在することを示していた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム010mg、6molを反応混合物に加えた。マイクロ波照射を150°Cで30分間繰り返した。少量サンプルは、所望の生成物が生成し、全ての原料ブロマイドが消費されたことを示していた。反応粗取得物を水とヘキサンとの間で分配した。水相をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水した。それぞれ20EtOAc/ヘキサンおよび4EtOAc/塩化メチレンで展開する2枚の分取TLCプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。LC-MS:595.03MH。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の1:1混合物;δ7.86s、1H、7.61s、0.5H、7.67~7.71m、2.5H、7.64~7.68m、1H、7.32~7.36m、1H、6.98d、J=8.5Hz、0.5H、6.95d、J=8.5Hz、0.5H、6.68d、J=12Hz、1H、5.62d、J=8.0Hz、0.5H、5.46d、J=8.0Hz、0.5H、4.85d、J=16.0Hz、0.5H、4.80d、J=16.0Hz、0.5H、4.06d、J=16Hz、0.5H、3.79~3.86m、1H、3.70~3.78m、3.5H、3.16~3.24m、1H、3.75s、1.5H、3.16~3.25m、1H、3.14s、1.5H、3.13s、1.5H、1.15~1.27m、6H、0.54d、J=7.0Hz、1.5H、0.37d、J=6.5Hz、1.5H。実施例3394S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-メチルビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4-ブロモ-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン82.5mg、0.13mmolの1,4-ジオキサン1mL溶液に、トリメチルボロキシン39mg、0.31mmol、PdPPh3415mg、10molおよび炭酸カリウム35mg、0.25mmolを加えた。得られた反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。その容器について130°Cで15分間マイクロ波照射を行った。粗混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水した。それぞれ20EtOAc/ヘキサンおよび塩化メチレンによって展開を行う2枚の分取TLCプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。LC-MS:584.08M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の1:1混合物;δ7.84s、1H、7.65~7.70m、2H、7.29s、0.5、7.18~7.22m、1.5H、7.10~7.15m、1H、7.01d、J=8.0Hz、0.5H、6.98d、J=8.5Hz、0.5H、6.66d、J=5.0Hz、0.5H、6.64d、J=5.5Hz、0.5H、5.54d、J=8.5Hz、0.5H、5.31d、J=8.0Hz、0.5H、4.82d、J=15.5Hz、1H、4.02d、J=15Hz、0.5H、3.71~3.82m、5H、3.15~3.24m、1H、2.42s、1.5H、2.41s、1.5H、1.13~1.27m、6H、0.48d、J=6.5Hz、1.5H、0.31d、J=6.5Hz、1.5H。実施例3404S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4′-フルオロ-4-イソプロペニル-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4-ブロモ-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン38mg、0.059mmolの1,4-ジオキサン0.5mL溶液に、2-クロロ-5-イソプロピルフェニルボロン酸10mg、0.12mmol、[1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII2.4mg、5molおよび水酸化カリウム水溶液40μL、3M、2当量を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。その反応容器について140°Cで20分間マイクロ波照射を行った。粗混合物を水およびEtOAcで後処理した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを20EtOAc/ヘキサンで溶離する分取TLCプレートによって精製して、標題化合物を得た。LC-MS:610.04M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の1:1混合物;δ7.84s、1H、7.64~7.70m、2H、7.56s、0.5、7.45~7.50m、1.5H、7.18~7.23m、1H、7.02d、J=9.0Hz、0.5H、6.99d、J=8.5Hz、0.5H、6.67d、J=7.0Hz、0.5H、6.64d、J=5.5Hz、0.5H、5.52d、J=8.0Hz、0.5H、5.43d、J=8.5Hz、1H、5.26d、J=8.0Hz、0.5H、5.13~5.17m、1H、4.91d、J=15.0Hz、0.5H、4.86d、J=15.5Hz、0.5H、4.04d、J=15.5Hz、0.5H、3.83d、J=15.5、0.5H、3.70~3.78m、3H、3.14~3.25m、1H、2.18~2.22m、3H、1.14~1.29m、6H、0.50d、J=6.5Hz、1.5H、0.31d、J=6.5Hz、1.5H。実施例3414S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4′-フルオロ-4,5′-ジイソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4′-フルオロ-4-イソプロペニル-5′-イソプロピル-2′-メトキシビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン15mg、0.025mmolのメタノール1mL溶液について、20°Cで終夜にてH2風船雰囲気処理を行った。粗混合物をシリンジフィルターで濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、20EtOAc/ヘキサンによって展開を行う分取TLCプレートによって精製して標題化合物を得た。LC-MS:612M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の1:1混合物;δ7.84s、1H、7.64~7.68m、2H、7.30s、0.5、7.20~7.27m、1.5H、7.13~7.17m、1H、7.02d、J=8.5Hz、0.5H、6.99d、J=8.0Hz、0.5H、6.65d、J=6.0Hz、0.5H、6.63d、J=6.0Hz、0.5H、5.52d、J=8.0Hz、0.5H、5.25d、J=8.0Hz、1H、4.87d、J=15.5Hz、0.5H、4.82d、J=15.5Hz、0.5H、4.03d、J=15.0Hz、0.5H、3.81d、J=15.0Hz、0.5H、3.69~3.77m、4H、3.14~3.24m、1H、2.92~3.02m、1H、1.14~1.33m、12H、0.48d、J=6.5Hz、1.5H、0.30d、J=7.0Hz、1.5H。中間体254S,5R-3-5-アミノ-2-ブロモベンジル-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-2-ブロモ-5-ニトロベンジル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン614mg、1.17mmol、無水塩化スズII1.314g、5.823mmolおよびエタノール3mLの混合物を20°Cで36時間攪拌した。反応粗取得物を水で後処理した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水した。SiO2精製バイオテージ40M、勾配、0から35EtOAc/ヘキサン後に、標題化合物をガラス状物として得た。LC-MS:499.05M1。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.88s、1H、7.77s、2H、7.31d、J=8.5、1H、6.77d、J=2.7、1H、6.54dd、J=8.5、2.7Hz、1H、5.69d、J=8.0Hz、1H、4.77d、J=15.3、1H、4.29d、J=15.3Hz、1H、4.05~4.12m、1H、0.79d、J=6.4Hz、3H。中間体264S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ブロモ-5-メチルチオベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-5-アミノ-2-ブロモベンジル-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン457mg、0.92mmolのメチルジスルフィド4mL溶液に、亜硝酸tert-ブチル182μL、d=0.867、1.38mmolを加えた。得られた混合物を80°Cで1時間攪拌した。少量サンプルは、反応の完結を示していた。25EtOAc/ヘキサンで溶離を行う分取TLCプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。LC-MS:529.71M1。実施例3424S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2′-クロロ-4′-フルオロ-5′-イソプロピル-4-メチルチオビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2-ブロモ-5-メチルチオベンジル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン60mg、0.114mmolの1,4-ジオキサン1mL溶液に、2-クロロ-4-フルオロ-5-イソプロピルフェニルボロン酸10mg、0.12mmol、[1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII28mg、30molおよび水酸化カリウム水溶液95μL、3M、2当量を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。反応容器について150°Cで30分間マイクロ波照射を行った。粗混合物を水およびEtOAcで後処理した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを分取TLCプレートによって精製して、標題化合物を得た。LC-MS:619.95M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の1:1混合物;δ7.83~7.88m、1H、7.72s、1H7.68s、1H、7.30~7.35m、1H、7.24~7.29m、1H、7.11~7.19m、2.5H、7.04~7.07m、0.5H、5.62d、J=8.2Hz、0.5H、5.24d、J=8.0Hz、0.5H、4.87d、J=15.3Hz、0.5H、4.70d、J=15.8Hz、0.5H、3.79~3.98m、2H、3.18m、1H、2.55s、1.5H、2.54s、1.5H、1.20~1.29m、6H、0.53d、J=6.4Hz、1.5H、0.47d、J=6.6Hz、1.5H。実施例3434S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2′-クロロ-5′-イソプロピル-4-ニトロビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-2-ブロモ-5-ニトロベンジル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン950mg、1.80mmolのトルエン5.2mL:エタノール2.6mL:水1.3mL混合液中の溶液に、2-クロロ-5-イソプロピルフェニルボロン酸325mg、1.64mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0188mg、10molおよび炭酸ナトリウム346mg、3.26mmolを加えた。得られた混合物を80°C油浴で12時間加熱した。反応粗取得物を溶媒留去して乾固させた。得られた残留物を、水およびEtOAcの混合物によって取った。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをSiO2バイオテージ40Sカートリッジ、EtOAc/ヘキサン、勾配によって精製して、標題化合物を得た。LC-MS:601.19M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の1:1混合物;δ8.31~8.30m、1H、8.24~8.28m、1H、7.85~7.89m、1H、7.68~7.76m、2H、7.42~7.48m、2H、7.26~7.30m、1H、7.04~7.11m、1H、5.74d、J=7.8Hz、0.5H、5.58d、J=8.0Hz、0.5H、4.92d、J=15.8Hz、0.5H、4.76d、J=16.2Hz、0.5H、3.97~4.04m、1.5H、3.82dt、J=8.0、6.6Hz、0.5H、2.89~2.99m、1H1.22~1.29m、6H、0.60d、J=6.4Hz、1.5H、0.52d、J=6.6Hz、1.5H。実施例3444S,5R-3-[4-アミノ-2′-クロロ-5′-イソプロピルビフェニル-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2′-クロロ-5′-イソプロピル-4-ニトロビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン425mg、0.71mmolのメタノール10mL溶液について、20°Cで6時間にわたり、H2約0.28MPa40psi、パール振盪器処理を行った。粗混合物をセライト521床で濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去してガラス状物を得た。20EtOAc/ヘキサンによって展開を行う分取TLCプレート後に、標題化合物を得た。LC-MS:571.22M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の6:4混合物;δ7.82~7.86m、1H、7.65~7.71m、2H、7.34~7.38m、1H、7.11~7.17m、2H、7.02~7.06m、1H、6.76~6.82m、1H、6.68~6.74m、1H、5.58d、J=8.0Hz、0.4H、5.51d、J=8.2Hz、0.6H、4.82d、J=15.3Hz、0.6H、4.70d、J=15.6Hz、0.4H、3.69~4.00m、4H、2.84~2.94m、1H、1.19~1.28m、6H、0.45d、J=6.6Hz、1.2H、0.40d、J=6.6Hz、1.8H。実施例3454S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4-ブロモ-2′-クロロ-5′-イソプロピルビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-[4-アミノ-2′-クロロ-5′-イソプロピルビフェニル-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン100mg、0.175mmolのブロモホルム0.5mLおよび塩化メチレン1mL溶液に、亜硝酸t-ブチル23μL、d=0.867、純度90、0.193mmolを加えた。得られた混合物を50°Cで1時間攪拌した。少量サンプルは、反応の完結を示していた。反応粗取得物を、2枚の分取TLCプレートに乗せて塩化メチレンで溶離して、標題化合物を得た。LC-MS:635.80M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の6:4混合物;δ7.84~7.88m、1H、7.67~7.74m、2H、7.60~7.63m、1H、7.51~7.57m、1H、7.38~7.42m、1H、7.19~7.23m、1H、7.11~7.16m、1H、7.09d、J=2.3Hz、0.6H、7.03d、J=2.3Hz、0.4H、5.66d、J=8.0Hz、0.4H、5.55d、J=8.0Hz、0.6H、4.86d、J=15.6Hz、0.6H、4.70d、J=15.6Hz、0.4H、3.77~4.00m、2H、2.87~2.95m、1H、1.20~1.28m、6H、0.53d、J=6.6Hz、1.2H、0.45d、J=6.4Hz、1.8H。実施例3464S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[2′-クロロ-4-シクロプロピル-5′-イソプロピルビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[4-ブロモ-2′-クロロ-5′-イソプロピルビフェニル-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン27mg、0.043mmolの1,4-ジオキサン1mL溶液に、シクロプロピルボロン酸9mg、0.10mmol、[1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII10.4mg、30molおよび水酸化カリウム水溶液42μL、3M、3当量を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。反応容器について、120°Cで20分間マイクロ波照射を行った。粗混合物を水およびEtOAcで後処理した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、20EtOAc/ヘキサンで溶離を行う分取TLCプレートによって精製して標題化合物を得た。LC-MS:595.99M1。1HNMRCDCl3、500MHz回転異性体の6:4混合物;δ7.82~7.86m、1H、7.66~7.72m、2H、7.36~7.40m、1H、7.21~7.23m、0.5H、7.11~7.19m、3H、7.01~7.08m、1.5H、5.58d、J=8.0Hz、0.4H、5.50d、J=8.0Hz、0.6H、4.88d、J=15.1Hz、0.6H、4.71d、J=15.6Hz、0.4H、3.76~3.95m、2H、2.84~2.95m、1H、1.92~2.00m、1H、1.18~1.29m、6H、1.00~1.07m、2H、0.71~0.82m、2H、0.47d、J=6.6Hz、1.2H、0.42d、J=6.6Hz、1.8H。実施例96に記載の手順に従って、表18に挙げた化合物を4R,5R-5-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンから製造した。実施例3604R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[5′-イソプロピル-2′-トリフルオロメトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン80mgのベンゼン2mL、水1mLおよびエタノール0.5mL溶液に、5-イソプロピル-2-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸100mg、2M炭酸ナトリウム水溶液0.15mLおよびPdPPh3421mgを加えた。還流冷却管を取り付け、混合物を加熱して100°Cとした。混合物を100°Cで24時間攪拌し、EtOAc10mLおよび水10mLで希釈した。相を分離し、水相をEtOAc10mLで抽出した。合わせた有機相をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、1CVの2EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて2から100EtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン25Mカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を同じ条件を用いて再度精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI674.4M1。上記の一般的手順に従って、表19中の化合物を製造した。中間体274R,5R-4-エチル-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:4S-4-ベンジル-3-ブチリル-1,3-オキサゾリジン-2-オンS-ベンジル-オキサゾリジノンのTHF15mL溶液に-78°Cで、n-BuLiを約1分間かけて加え、次にブチリルクロライドを加えた。混合物を-78°Cで30分間攪拌し、約30分間かけて昇温させて室温とした。飽和NH4Cl水溶液3mLを加えることで、過剰の酸塩化物を処理し、溶媒の大半をロータリーエバポレータで除去した。残留物を飽和NH4Cl水溶液17mLおよびCH2Cl230mLで希釈した。相を分離し、水相をCH2Cl220mLで抽出した。合わせた有機抽出液を1NNaOH溶液20mLおよびブライン20mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濃縮した。残留物を、1CVの2EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて2から100EtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン40Mカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。残留物を冷凍庫に終夜保存したところ、結晶化した。得られた固体をヘキサンで磨砕し、濾過し、高真空下に乾燥させた。質量スペクトラムESI178.2M-C3H7CO。段階B:4S-4-ベンジル-3-2R-2-{S-ヒドロキシ[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ブタノイル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例95段階Aに記載の手順に従って、5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボアルデヒド実施例80段階Aおよび4S-4-ベンジル-3-ブチリル-1,3-オキサゾリジン-2-オンから標題化合物を製造した。質量スペクトラムESI530.1M-OH。段階C:4R,5R-4-エチル-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例95段階Bに記載の手順に従って、4S-4-ベンジル-3-2R-2-{S-ヒドロキシ[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ブタノイル-1,3-オキサゾリジン-2-オンから標題化合物を製造した。質量スペクトラムESI386.2M1。中間体284R,5R-4-ベンジル-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:4S-4-ベンジル-3-3-フェニルプロパノイル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体27段階Aに記載の手順に従って、標題化合物をS-ベンジル-オキサゾリジノンおよびヒドロシンナモイルクロライドから製造した。質量スペクトラムESI178.2M-PhC2H4CO。段階B:4S-4-ベンジル-3-{2R,3S-2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]プロパノイル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例95段階Aに記載の手順に従って、標題化合物を5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボアルデヒド実施例80、段階Aおよび4S-4-ベンジル-3-3-フェニルプロパノイル-1,3-オキサゾリジン-2-オンから製造した。質量スペクトラムESI592.3M-OH。段階C:4R,5R-4-ベンジル-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンに実施例95段階B記載の手順に従って、標題化合物を4S-4-ベンジル-3-{2R,3S-2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]プロパノイル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンから製造した。質量スペクトラムESI448.2M1。上記の一般的手順に従って、表20中の化合物を製造した。実施例3724S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例73製造の別途手順実施例73の化合物は、下記に示した手順によって製造することができる。段階1:ボロン酸1およびアリールクロライド2のスズキカップリング反応水10.3リットルに固体K2CO34.71kgを加えることで、3MK2CO3溶液を調製する。冷却を行って、溶液を20~25°Cに維持する。THF12リットル、アリールクロライド22.69kgおよび実施例78で製造したボロン酸12.74kgを前記K2CO3に加え、次にTHF1リットルで洗う。HPLC分析を用いて、1/2が1.00/1.00の比率であることを確認する。窒素ガスを70分間吹き込むことで溶液を脱気する。触媒である1,1-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド42gを固体として加え、次に脱気したTHFで洗う1.5リットル。有機層は直ちに暗褐色となる。得られた二相混合物を、高攪拌しながら36°C~40°Cで熟成させる。HPLCで変換が完了したことがわかったら15~18時間、混合物を冷却して室温とし、水層を除去する。有機層に、ヘプタン25.6リットルおよび水25.6リットルを加え、層を分離する。有機層を水19リットルで洗浄する。有機層を室温にてダルコDarcoKB-B680gで60分間処理し、10THF/ヘプタン洗浄約15リットルを用いてソルカ-フロックで濾過する。<0.5体積のTHFが残るまで、約45~50°Cで溶媒をヘプタン約35リットルに交換する。追加のヘプタンを加えて、総容量を約45~50リットルとする。シード床が形成されない場合は、以前の実験から得られた結晶で溶液をシード処理する。スラリーをゆっくり冷却して室温とし、次に-15°Cとする。-15°Cで1~2時間熟成させた後、上清のLCで上清中の生成物約2g/リットルの損失が示されたら、スラリーを濾過し、生成物を冷ヘプタン約25リットルで洗浄して、化合物3を得る。段階2:3の4への塩素化10°Cに維持したビアリール33.4kgのDMF17リットル溶液に、塩化チオニル940mLを加え、混合物を昇温させて室温とした。HPLCによって>99.8変換が測定されるまで、混合物を熟成させた。水3.4リットルを加えた。シード結晶1重量を加え、混合物をさらに30分間熟成させてから、追加の水5.1リットルを約1時間かけてゆっくり加えた。固体を濾過し、最初に1:1DMF:水20リットル、次に水20リットルで3回洗浄した。固体生成物4を、<0.1重量の水が残るまで20°Cで乾燥させた。段階3:化合物4による実施例17の生成物のアルキル化による実施例73の生成物の製造実施例17で製造したキラル中間体4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンをDMFに溶かし32.7リットル中2.8kg、冷却して-15°Cとする。2.0MNaHMDS3.92リットル、1.05当量を1.5時間かけて加え、次にビアリールクロライド42.8kgのDMF溶液を加えた。混合物を昇温させて12°Cとし、変換が完了するまで熟成させた。温度を終始10°C~20°Cに維持しながら、5NHCl3.4リットルを加え、次に10IPAC/ヘプタン16リットルおよび水34リットルを加えた。層を分離し、有機層を、1:1DMF:水14リットルで2回、次に水洗浄液14リットルで2回洗浄した。有機層について収量のアッセイを行い、シリカゲル2.4kgで濾過して、過剰のオキサゾリジノンを除去して<0.5とした。シリカを5IPAC/ヘプタンで洗浄した。合わせた有機溶液を蒸留してIPACを除去して<1とした。得られた温ヘプタン溶液を、10重量のシードが入った20°Cのヘプタン溶液にゆっくり移し入れた。そのスラリーを冷却して-20°Cとし、濾過した。フィルターケーキを冷ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、最初に実施例73で製造した化合物を得た。中間体294R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[2-ヨード-3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン発煙硝酸2mLに0°Cで、4R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[2-ヨード-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを少量ずつ加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、加熱して75°Cとして4時間経過させた。反応混合物を冷却し、水10mLおよびEtOAc10mLの混合物を高攪拌したものに滴下した。相を分離し、有機相を飽和NaHCO3およびブラインそれぞれ10mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濃縮した。残留物を、1CVの5EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて5から100EtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI643M1。実施例3734R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-6-ニトロ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例81に記載の手順に従って、4R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[2-ヨード-3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-1-オン48mgおよび4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸実施例7848mgから、2種類のアトロプ異性体を得て、それらを1CVの5EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて5から100EtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、アトロプ異性体A[質量スペクトラムESI683.4M1]およびアトロプ異性体B[質量スペクトラムESI683.3M1]を得た。実施例3744R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-6-ヨード-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンアトロプ異性体A4R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-6-ニトロ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン、アトロプ異性体A実施例37317mgのEtOAc1mL溶液に、PtO2アダムズ触媒5mgを加えた。反応混合物にH2を流し、H2風船下で2時間攪拌したところ、その時点でLC/MS分析によってほとんどがニトロソ生成物であることが示された。反応混合物をセライトで濾過し、多量のEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮し、再度終夜にわたって反応条件に曝露した。反応混合物をセライトで濾過し、多量のEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をCH2I20.5mLに溶かし、亜硝酸t-ブチル6μLを加えた。反応混合物を80°Cで1.5時間攪拌した。反応混合物を、20EtOAc/ヘキサンで溶離を行う1000μMプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI764.3M1。実施例3754R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-6-ヨード-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンアトロプ異性体B4R,5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-5-[2-ヨード-3-ニトロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体3070mgのEtOH1mL溶液に、SnCl2124mgを加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、追加のSnCl260mgを加え、混合物を加熱して80°Cとし、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl210mLと1NNaOH10mLとの間で分配した。水相をCH2Cl210mLで2回抽出し、合わせた有機層を脱水しNa2SO4、濃縮した。実施例81に記載の手順に従って、前記還元からの残留物および4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸実施例7870mgから、相当するビフェニル化合物をアトロプ異性体の混合物として得た。この混合物をCH2I20.5mLに溶かし、亜硝酸t-ブチル14μLを加えた。反応混合物を80°Cで1.5時間攪拌し、冷却し、1000μM薄層クロマトグラフィープレート2枚に直接加え、20EtOAc/ヘキサンで溶離を行って、ほぼ等量の標題化合物のアトロプ異性体AおよびBを得た。質量スペクトラムESI764.2M1。中間体314′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボアルデヒド実施例81に記載の手順に従って、2-ヨード-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド実施例80、段階A200mgおよび4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸実施例78170mgから標題化合物を得た。質量スペクトラムESI341.3M1。中間体325-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1-4-メトキシベンジルイミダゾリジン-2-オン段階A:[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル][4-メトキシベンジルアミノ]アセトニトリル4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボアルデヒド中間体31203mgのCH2Cl22mL溶液に、TMSCN100μLおよび次にZnI21mgを加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。p-メトキシベンジルアミン157μLのMeOH2mL溶液を加え、混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物を、1CVの2EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて2から100EtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン25Mカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI487.2M1。段階B:5-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1-4-メトキシベンジルイミダゾリジン-2-オン[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル][4-メトキシベンジルアミノ]アセトニトリル100mgのTHF4mL溶液に0°Cで、1MLiAlH4のEt2O溶液620μLを加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で45分間攪拌した。混合物を再度冷却して0°Cとし、水24μL、15NaOH水溶液24μLおよび水60μLを滴下することで注意深く反応停止した。固体を濾過し、多量のEt2Oで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をCH2Cl22mLに溶かし、冷却して0°Cとした。トリエチルアミン55μL、次にトリホスゲン32mgを加えた。混合物を0°Cで45分間攪拌した。反応混合物をEtOAc10mLと水10mLとの間で分配した。水溶液をEtOAc10mLで抽出し、合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濃縮した。残留物を、1CVの15EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて15から100EtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI517.3M1。実施例3761-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-4-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]イミダゾリジン-2-オン段階A:1-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-4-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-3-4-メトキシベンジルイミダゾリジン-2-オン5-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1-4-メトキシベンジルイミダゾリジン-2-オン中間体3219mgのDMF1mL溶液に0°Cで、NaHオイル中60分散品3mgを加えた。溶液を0°Cで10分間攪拌し、3,5-ビストリフルオロメチルベンジルブロマイド8μLを加え、混合物を0°Cで3時間攪拌した。反応混合物を、水1滴で反応停止し、濾過し、逆相HPLC[ウォーターズWatersXTerraC819×50mmカラム、20mL/分にて、5.15分かけて90水0.1TFAから100アセトニトリル0.1TFA、1.45分間保持、次に0.5分間かけて90水に戻す溶離]によって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI743.2M1。段階B:1-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-4-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]イミダゾリジン-2-オン1-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-4-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-3-4-メトキシベンジルイミダゾリジン-2-オン15mgのTFA0.5mL溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC[ウォーターズXTerraC819×25mmカラム、20mL/分にて、5.15分かけて90水0.1TFAから100アセトニトリル0.1TFA、1.45分間保持、次に0.5分間かけて90水に戻す溶離]によって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI623.4M1。実施例3771-ベンジル-4-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]イミダゾリジン-2-オン段階A:1-ベンジル-4-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-3-4-メトキシベンジルイミダゾリジン-2-オン実施例379段階Aに記載の手順に従って、5-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-1-4-メトキシベンジルイミダゾリジン-2-オン中間体3231mgおよび臭化ベンジル9μLから標題化合物を得た。質量スペクトラムESI607.5M1。段階B:1-ベンジル-4-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]イミダゾリジン-2-オン実施例379段階Bに記載の手順に従って、1-ベンジル-4-[4′-フルオロ-5′-イソプロピル-2′-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]-3-4-メトキシベンジルイミダゾリジン-2-オン5mgから標題化合物を得た。質量スペクトラムESI487.4M1。"