錠剤の形態における経口用の固体医薬組成物であって、少なくとも一つのマイクロ錠剤の形態における経口用の第一の固体医薬製剤であって、前記マイクロ錠剤は、活性成分として少なくとも一つのクレブス回路前駆体塩を含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングにより構成される第一の固体医薬製剤、並びに少なくとも一つのミニ錠剤の形態における経口用の第二の医薬製剤であって、前記ミニ錠剤は、活性成分として少なくとも一つの重炭酸塩と少なくとも一つの持続放出マトリックスを含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングにより構成される第二の医薬製剤、を含んでなる、固体医薬組成物。前記組成物の合計重量に対して、30重量~70重量の第一の製剤、及び70重量~30重量の第二の製剤を含んでなる、請求項1に記載の組成物。前記第一の製剤が、第一の製剤の合計重量に基づいて、40重量~80重量、好ましくは50重量~70重量のクレブス回路前駆体塩を含んでなり、そして前記第二の製剤が、第二の製剤の合計重量に基づいて、40重量~80重量、好ましくは50重量~80重量の重炭酸塩を含んでなる、請求項1又は2に記載の組成物。前記クレブス回路前駆体塩が、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アルファ-ケトグルタル酸塩、スクシニル補酵素A、コハク酸塩、及びオキサロ酢酸塩から選択され、好ましくは前記クレブス回路前駆体塩は、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、及びクエン酸マグネシウムからなる群から選択されるクエン酸塩であり、さらにより好ましくは、前記クエン酸塩はクエン酸カリウムである、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。前記第一の製剤が、第一の製剤の全重量に対して、0.01重量~5重量、好ましくは0.01重量~2重量、さらにより好ましくは1.4重量~2.5重量の第一の製剤のマイクロ錠剤のコーティング剤を含んでなる、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。前記第一の製剤のマイクロ錠剤のコーティング剤が、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、及びポリエチレンオキシド、パラフィンワックス、蜜ろう、又はカルナウバワックス種のワックス、ヨーロッパ薬局方に記載されるようなA型及びB型のアンモニウムメタクリレートのコポリマー、及びヨーロッパ薬局方に記載されるような約30の分散を含むポリアクリレートから選択され;好ましくは前記コーティング剤は、エチルセルロースのポリマーである、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。前記重炭酸塩が、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸マグネシウムから選択され、好ましくは前記好重炭酸塩は重炭酸カリウムである、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。前記第二の製剤が、第二の製剤の全重量に対して、1重量~20重量、好ましくは1.5重量~3重量の第二の製剤のミニ錠剤のコーティング剤を含んでなる、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。前記第二の製剤のミニ錠剤のコーティング剤が、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、及びポリエチレンオキシド、パラフィンワックス、蜜ろう、又はカルナウバワックス種のワックス、ヨーロッパ薬局方に記載されるようなA型及びB型のアンモニウムメタクリレートのコポリマー、及びヨーロッパ薬局方に記載されるような約30の分散を含むポリアクリレートから選択され;好ましくは前記コーティング剤は、エチルセルロースのポリマーである、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。前記第二の製剤が、第二の製剤の全重量に対して、10重量~30重量、好ましくは15重量~25重量の第二の製剤のミニ錠剤の持続放出マトリックスを含んでなる、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。前記第二の製剤の持続放出マトリックスが、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、及びヨーロッパ薬局方に記載されるような約30の分散を含むポリアクリレートから選択され、好ましくは前記持続放出マトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。前記第一の製剤が、第一の製剤の全重量に対して、55重量~70重量のクエン酸カリウム、20重量~30重量の微結晶セルロース、0.02重量~2重量のステアリン酸マグネシウム、0.01重量~1重量のベヘン酸グリセリル、及び1重量~3重量のエチルセルロースを含んでなる、請求項1~11のいずれか一項に記載の組成物。前記第二の製剤が、第二の製剤の全重量に対して、60重量~70重量の重炭酸カリウム、15重量~25重量のヒプロメロース、7重量~17重量の微結晶セルロース、1重量~3重量のベヘン酸グリセリル、0.01重量~1重量のステアリン酸マグネシウム、及び1.5重量~3重量のエチルセルロースを含んでなる、請求項1~12のいずれか一項に記載の組成物。医薬として用いるための、請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物。シスチン尿症の治療及び/又は予防のための医薬として用いるための、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。本発明の目的は、それ故、先行技術の組成物の多くの問題を解決し、そして特に、毎日の適度な回数の投与、例えば2回により、患者の尿のpHを7以上のアルカリ値に維持することを可能にする組成物を提案することである。従って、本出願人は、錠剤の形態における経口用の固体医薬組成物であって、少なくとも一つのマイクロ錠剤の形態における経口用の第一の固体医薬製剤であって、前記マイクロ錠剤は、活性成分として、好ましくは唯一の活性成分として、少なくとも一つのクレブス回路前駆体塩を含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングにより構成される、第一の固体医薬製剤;及び少なくとも一つのミニ錠剤の形態における経口用の第二の固体医薬製剤であって、前記ミニ錠剤は、活性成分として、好ましくは唯一の活性成分として、少なくとも一つの重炭酸塩と少なくとも一つの持続放出マトリックスを含んでなるコア、及び少なくとも一つのコーティング剤を含んでなるコーティングにより構成される、第二の医薬製剤を含んでなる固体医薬組成物を開発した。好ましくは、第一の医薬製剤のマイクロ錠剤は、コア及びコーティングからなる。好ましくは、第二の医薬製剤のミニ錠剤は、コア及びコーティングからなる。前記の二つの医薬製剤は、互いに異なる。本発明の組成物は、クレブス回路前駆体塩、好ましくはクエン酸塩と重炭酸塩を含んでなり、経口で投与することができ、そして先行技術により知られている組成物と比較して顕著に改良されているアルカリ化医薬組成物である。前記第一及び第二の製剤は、患者に同時に投与されるが、これらの薬物動態効果、及び薬理効果は、補足的であり、長期間に亘り独立して広がる。本発明の組成物の有利な点の一つは、長時間作用することである。実際、3人の対象において、尿のpHが数時間、理想的には、夜間を網羅する8時間の期間に亘り、推奨値pH7.0~8.0に維持されたことが分かった。これは、有利なことに、尿を継続的にアルカリ化するために、夜間に起きてアルカリ化溶液を飲まなければならない不便な患者を解放する。本発明の組成物の別の有利な点は、優れた胃耐性と、用量の調整が容易にできることである。さらに、本発明の組成物は、容易に飲み込むことができ、許容される風味を有する。最後に、本発明の組成物は、腸全体に亘りこれらの負荷を段階的に分配することにより、活性成分の突然の近接したアルカリ過負荷での、生物におけるバースト効果を回避することを可能にする。結果として、24時間の期間に亘る本発明の組成物の有効性は、先行技術による組成物の有効性よりも優れる。好ましい実施形態では、前記組成物は、第一の製剤と第二の製剤からなり、即ち、これらの二つの製剤と異なる任意の他の成分を含まない。好ましくは、前記組成物は、前記組成物の合計重量と比較して、30~70重量の第一の製剤と70~30重量の第二の製剤を含んでなる。一つの例としては、前記組成物は、前記組成物の合計重量に対して、33重量の第一の製剤及び67重量の第二の製剤を含んでなる。第一の製剤のマイクロ錠剤と第二製剤のミニ錠剤を混合することは、一般的に、組成物を通して、これらの二つの製剤の均一な分布を確実にするような方法で行なわれる。従って、前記組成物は、好ましくはその中に均一な分布の二つの製剤含んでなり、即ち、例えば50の第一の製剤及び50の第二の製剤を含んでなる組成物であり、ランダムに選択された錠剤は、第一の製剤の錠剤である確率と第二の製剤の錠剤である確率が等しい。本発明による前記マイクロ錠剤、及びミニ錠剤のそれぞれは、コートされる。ヨーロッパ薬局方PhEur.の定義に従って、コートされた錠剤は、様々な物質、例えば天然若しくは合成樹脂、ガム、ゼラチン、不溶性不活性充填剤、糖、可塑剤、ポリオール、ワックス、所轄官庁により許容される着色剤、及びしばしば香味料、並びに活性成分の混合物の1又は複数の層で覆われた錠剤である。しかしならが、本発明によれば、前記コーティングが、クレブス回路前駆体塩又は重炭酸塩の活性成分を含んでなることを除く。前記コーティングが大変薄いポリマーフィルムからなる場合、前記錠剤は、フィルムコートと呼ばれるPhEurを参照のこと。有利なことに、コーティングは、風味を隠すことと、コートされた錠剤に含まれる活性成分の放出反応速度を制御することの双方を可能にする。前記錠剤コアは、本発明によれば、コーティングを除いた錠剤全体である。医薬組成物とは、本発明によれば、組成物の成分が医薬的観点から許容される組成物である。特に、前記組成物は、経口医薬的投与に適した、そして許容される成分からなる。それ故、二つの医薬製剤のそれぞれはまた、経口医薬的投与に適し、許容される成分からなる。エレメントから選択される成分とは、前記成分が、前記エレメントの一つ、又はこれらのエレメントの混合物であることを意味する。第一の製剤及び第二の製剤の双方について、別々に試験管内で観察されるこの制御された放出は、生物におけるこれらの二つの製剤それ故前記組成物の制御された放出を反映する。前記放出は、1時間の期間に達する、又は超過するので、持続的として記述される。試験管内で観察されるこの制御された放出は、生物における制御された放出を反映し、これは通常、一定間隔、例えば2時間毎に、この組成物で処置される対象の尿のpHを測定することにより検証することができる。第一の医薬製剤クレブス回路前駆体塩とは、本発明によれば、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アルファ-ケトグルタル酸塩、スクシニルCoA又はスクシニル補酵素A、コハク酸塩、及びオキサロ酢酸塩から選択される少なくとも一つの塩を意味する。これらの塩は全て、クレブス回路に関与する。前記クレブス回路前駆体塩は、特に好ましくはクエン酸塩である。前記クエン酸塩は、好ましくはクエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウムであり、さらにより好ましくは、前記クエン酸塩は、クエン酸カリウムである。本発明による第一の医薬製剤は、大変有利なことに、単回投与後、一般的に、最大4時間の期間、クレブス回路前駆体塩の連続的で制御された生体内放出を可能にする。連続的な放出とは、本発明によれば、組成物の単回投与から最大約4時間の期間、生体内において連続的に行なわれる放出を意味する。好ましくは、本発明による第一の医薬製剤は、組成物の単回投与後約4時間の最大期間に亘り、生体内において実際に、全てのクレブス回路前駆体塩即ち、少なくとも95の前記塩を放出することができる。好ましい態様によれば、本発明の第一の製剤は、ヨーロッパ薬局方PhEur2.9.3固体製剤のための溶出試験による2型溶出装置を用いて行なわれるpH7の精製水の溶出媒体中で、15分に2~15、30分に15~25、及び1時間に30~50の速度で、試験管内でクレブス回路前駆体塩を放出又は溶出することができる。この7のpHは、精製水のpHであるので、実験室において容易に行なうことができる測定である。この測定は、それ故、精製水への溶出により簡単に行なわれる。好ましい態様によれば、本発明の第一の製剤は、ヨーロッパ薬局方PhEur2.9.3固体製剤のための溶出試験による2型溶出装置を用いて行なわれるpH1.3の緩衝液の溶出媒体中で、15分に2~15、30分に15~25、及び1時間に30~50の速度で、試験管内でクレブス回路前駆体塩を放出又は溶出することができる。1.3のpHは、胃の酸性媒体を代表する。これらの測定のために、単位用量に相当する1gの第一の医薬製剤が、Pharmatest型PTWS3Cモデルの溶出装置中に置かれ、ここで温度条件は37°C±0.5°Cであり、回転速度は100rpm1分あたりの回転数である。溶出ベッセルの用量は、1Lであり、用いられる溶出媒体は、pH7の精製水又はpH1.3の緩衝液である。前記クレブス回路前駆体塩、特にクエン酸塩は、当業者に知られているように分析される。例えば、放出されるクエン酸カリウムは、ICH勧告CPMP/ICH/381/95-ICHQ2R1に従って検証される分析方法である炎光光度計で分析される。好ましくは、前記クレブス回路前駆体塩は、pHが7であっても1.3であっても、約4時間に、完全に溶出する100の溶出の程度。本発明による第一の製剤は、第一の製剤の全重量に対して、40重量~80重量、好ましくは50重量~70重量のクレブス回路前駆体塩の重量を含んでなる。前記クレブス回路前駆体塩は、従って、生理学的に有効な用量で存在し、標準的な患者に対して、複数、又はサブマルチプルな有効量を表す。第一の製剤のマイクロ錠剤の前記コーティング剤は、一般的に、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ワックス、例えばパラフィンワックス、蜜ろう又はカルナバワックス、ヨーロッパ薬局方に記載されるようなA型及びB型のメタクリル酸アンモニウムコポリマー、及びヨーロッパ薬局方に記載されるような約30分散のポリアクリレートから選択される。好ましくは、本発明によれば、前記コーティング剤は、エチルセルロースポリマーである。本発明の一つの実施形態によれば、前記コーティングは、例えば上記リストから選択されるコーティング剤に加えて、香味剤及び/又は着色剤を含んでなる。コーティングの厚み及び均一性は、コーティングを通したクレブス回路前駆体の拡散、それ故前記前駆体の溶出速度に影響を与えるので、本発明の重要なパラメータである。用いられるコーティング剤の性質及び量の選択はまた、本発明の重要なパラメータである。本発明による第一の医薬製剤は、一般的に、第一の製剤の全重量と比較して、0.01重量~5重量、好ましくは、0.01重量~2重量、さらにより好ましくは1.4~2.5重量の第一の製剤のマイクロ錠剤のコーティング剤を含んでなる。本発明による第一の医薬製剤は、第一の製剤の全重量と比較して、10重量~40重量、好ましくは25重量~35重量の、微結晶セルロース、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、シェラック、ゼラチン、ポリメタクリレート、合成樹脂、アクリレート、マルトデキストリン、及びでんぷんから選択される結合剤好ましくは、前記結合剤は、少なくとも一つの微結晶セルロースを含んでなる;第一の製剤の全重量と比較して、0.01重量~5重量、好ましくは、0.02重量~3重量の、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、シリカ、水素化キャスター油、ベヘン酸グリセリル、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択されるフロー剤又は潤滑剤好ましくは、前記フロー剤は、ステアリン酸マグネシウム及びベヘン酸グリセリルから選択される;及び/又は当該分野で従来用いられている量、例えば前記組成物の全重量の0.0001~20において、任意の好適な医薬賦形剤をさらに含んでなる。第一の製剤の医薬賦形剤は、一般的に不活性inert、即ち不活性inactiveかつ非毒性であり、医薬的観点から許容される。かかる賦形剤は、ほとんどの場合、希釈剤、結合剤、崩壊剤、フロー剤、潤滑剤、所轄官庁により許容される着色剤、分散剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤、可塑剤、及び香味剤から選択される。かかる賦形剤は、例えば、セルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、ポリソルベート80、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、動物油、炭酸塩、でんぷん、及びアカシアを含んでなる群から選択される支持体でもよい。さらに、本発明の第一の製剤は、前記組成物の全重量と比較して、好ましくは10重量~30重量、さらにより好ましくは、15重量~25重量の範囲内に含まれる含量で、一般的に持続放出マトリックスとしてマイクロ錠剤のコア中に存在する少なくとも一つのマトリックス剤を含んでなることができる。前記マトリックス剤は、好ましくは前述のコーティング剤から選択される。ヨーロッパ薬局方PhEurは、改変された放出を有する錠剤の中でも、持続放出錠剤、遅延放出錠剤、及び逐次放出錠剤を定義する。改変された放出錠剤は、コートされた、あるいは未コートの錠剤であり、これは活性物質の放出の速度、場所、又は時期を改変するために、特別な賦形剤で、あるいは方法により、あるいはその双方により調製される。一般的に、持続放出性錠剤は、長時間持続し、規定の速度論に従う活性物質の放出を可能にする錠剤である。これは、好ましくは、錠剤コア、又は活性成分を含んでなる持続放出マトリックスを用いたプレーンの即ち未コートの錠剤を作製することにより達成される。持続放出マトリックスは、一般的に、マトリックスシステムであり、多くの場合親水性又は親油性のネットワークポリマーである。ネットワーク内の活性物質の拡散は、一般的に、この又はこれらの活性成分の固有の物理化学的な特性例えば、溶解性、分子量等のみならず、マトリックスネットワークを特徴付けるもの例えば、親水性、ポリマー化度、ゲル化速度、崩壊により、影響を受ける。ヨーロッパ薬局方PhEurは、1又は複数の活性物質の単位用量を含んでなる固体調製物として、錠剤を定義する。錠剤は、圧搾により、あるいはいくつかの他の好適な方法、例えば押し出し、成形、又は凍結乾燥freezedrying凍結乾燥lyophilizationにより、粒子の一定体積を凝集させることにより得られる。錠剤は、経口投与が意図される。錠剤は、一般的に、直円柱の形態であり、この底面及び上面は、平面又は凸面であってもよく、端は斜めになっていてもよい。錠剤のサイズ、又は平均直径は、それ故、一般的にこの円柱又は同等物の直径である。しかしならが、円柱の高さが円柱の直径よりも著しく大きい場合、錠剤のサイズは、この円柱の高さである。マイクロ錠剤とは、本発明によれば、2~4mm一般的に、±10の精度であるの範囲内に含まれるサイズを有する錠剤を意味する。好ましくは、第一の製剤の全てのマイクロ錠剤は、実質的に同一の組成物及び同様の溶出速度を有し、これは本発明の第一の医薬製剤を特徴付けることができる溶出速度である。この溶出速度は、通常、調製物の1単位、あるいは本発明の明細書において、1gのマイクロ錠剤に基づいて確立される。本発明による第一の製剤のマイクロ錠剤はコートされ、これは風味を隠すことを可能にする。本発明の一つの実施形態によれば、前記の第一の製剤は、第一の製剤の合計重量と比較して、55~70のクエン酸カリウム、20~30の微結晶セルロース、0.02~2のステアリン酸マグネシウム、0.01~1のベヘン酸グリセリル、及び1~3のエチルセルロースを含んでなる。第二の医薬製剤重炭酸塩は、好ましくは、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸マグネシウムから選択され、さらに好ましくは、重炭酸塩は、重炭酸カリウムである。第二の医薬製剤は、有利なことに、少なくとも2時間、好ましくは少なくとも6~8時間に亘り、さらにより好ましくは8時間に亘り維持された、重炭酸塩の制御された腸管への通過を可能にする。本発明による第二の医薬製剤は、大変有利なことに、単回用量を摂取後、即ち単回投与後、長期、一般的には4分の1時間~最大12時間に亘り、重炭酸塩の持続的で連続的な生体内放出を可能にする。放出は、一般的に、単回投与のすぐ後、あるいは多くの場合この投与の4分の1時間後に開始されるが、放出は投与後すぐに開始することができる。連続放出とは、本発明によれば、組成物を摂取してから最大約12時間、生体内において連続的に行なわれる放出を意味する。前記放出の速度は、一般的に、0次速度に近い。かかる放出は、1時間の期間に達する、又は超過するので、持続的として記述される。好ましくは、本発明による第二の医薬製剤は、組成物の単回投与後8~12時間に亘り、生体内において、大部分即ち、前記塩の少なくとも50の重炭酸塩を放出する。いずれの仮説にも拘束されることなく、本出願人は、第二の製剤が経口により対象に投与される場合、作用機構を、活性成分の放出は、制御され、そして持続し:前記重炭酸塩は、全消化管に亘り吸収されると考える。有利なことに、第二の製剤の胃耐容性は、先行技術において知られている組成物と比較して、改良されている。実際、重炭酸塩の放出は、一般的に8時間超に亘り行なわれるので、用量の投与におけるカリウム又はアルカローシスに対する不耐性はない。それ故、代謝性アルカローシスに関連した副作用、又は消化器疾患、例えば下痢は起こらない。好ましい態様によれば、本発明による第二の製剤は、ヨーロッパ薬局方PhEur2.9.3固体製剤のための溶出試験による2型溶出装置を用いて、pH7の精製水の溶出媒体中で、4時間に最大50、6時間に最大75、8時間に最大90の速度で、試験管内で重炭酸塩を放出又は溶出することができる。特に好ましくは、本発明の先の態様に独立してあるいは独立せずに、本発明による第二の製剤は、ヨーロッパ薬局方PhEur2.9.3固体製剤のための溶出試験による2型溶出装置を用いて、pH7の精製水の溶出媒体において、1時間に5~15の範囲に含まれる速度で、5時間に35~55の範囲に含まれる速度で、及び10時間に70~90の範囲に含まれる速度で、試験管内で重炭酸塩を放出又は溶出することができる。この7のpHは、精製水のpHであるので、実験室において容易に行なうことができる測定である。前記測定は、それ故、精製水への溶出により簡単に行なわれる。好ましい態様によれば、本発明による第二の製剤は、ヨーロッパ薬局方PhEur2.9.3固体製剤のための溶出試験による2型溶出装置を用いて、pH1.3の緩衝液の溶出媒体中で、4時間に最大50、6時間に最大75、8時間に最大90の速度で、試験管内で重炭酸塩を放出又は溶出することができる。特に好ましくは、本発明の先の態様に独立してあるいは独立せずに、本発明による第二の製剤は、ヨーロッパ薬局方PhEur2.9.3固体製剤のための溶出試験による2型溶出装置を用いて、pH1.3の緩衝液の溶出媒体において、1時間に5~15の範囲に含まれる速度で、5時間に35~55の範囲に含まれる速度で、及び10時間に70~90の範囲に含まれる速度で、試験管内で重炭酸塩を放出又は溶出することができる。一般的に、上述の条件に従った所定の溶出媒体中における試験管内での本発明による第二の製剤の溶出は、pHに独立的である。これは、1.3~7の範囲における溶出媒体のpHに関わらず、溶出が同一の速度論に従って行なわれることを意味する。本願において、出願人は、試験管内で容易に再現可能な試験に従って、特徴的な態様におけるこのプロファイルを定義するために、それ自身のpH、つまりpH1.3及びpH7に特徴付けられる二つの異なる溶出媒体を選択した。重炭酸塩の溶出試験は、クレブス回路前駆体塩の溶出試験と同一の条件下で行なわれる。重炭酸塩は、当業者に知られているように分析される。例えば、放出された重炭酸カリウムは、ICH勧告CPMP/ICH/381/95-ICHQ2R1に従って検証されている分析方法である電気伝導度測定法により分析される。本発明による組成物では、重炭酸塩は、好ましくは、4分の1時間後まで溶出を開始せず溶出速度は、一般的に約0に近い、従って、溶出速度は、ほぼ0次である。本発明による第二の製剤は、多くの場合、第二の製剤の全重量に対して、40重量~80重量、好ましくは50~80重量、例えば、50~70重量の重炭酸塩を含んでなる。第二製剤のミニ錠剤のコーティング剤は、一般的に、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ワックス、例えばパラフィンワックス、蜜ろう又はカルナバワックス、ヨーロッパ薬局方に記載されるようなA型及びB型のメタクリル酸アンモニウムコポリマー、及びヨーロッパ薬局方に記載されるような約30分散のポリアクリレートから選択される。好ましくは、本発明によれば、前記コーティング剤は、エチルセルロースポリマーである。本発明によれば、前記コーティングは、好ましくは、例えば上記リストから選択されるコーティング剤に加えて、香味剤及び/又は着色剤を含んでなる。前記コーティングの厚み及び均一性は、コーティングを通した重炭酸塩の拡散、それ故この塩の溶出速度に影響を与えるので、本発明の必須のパラメータの一つである。用いられるコーティング剤の性質及び量の選択はまた、本発明の重要なパラメータである。本発明による第二の医薬製剤は、第二の製剤の全重量に対して、一般的に、1重量~20重量、好ましくは1.5重量~3重量の第二製剤のミニ錠剤のコーティング剤を含んでなる。第二の製剤の持続放出マトリックスは、一般的に、親水性マトリックス、即ち、ゲル化を経ることができ、そして水性媒体を吸収することができる材料から形成されるマトリックス、又はマトリックス、即ち熱可塑性ポリマーのクラスに本質的に属する賦形剤を含んでなるマトリックスであり;これらのポリマーは、一般的に生物組織、製剤中の他の賦形剤、及び活性成分に対して不活性であり、これらは、胃腸管の液体において不溶性であり、かつ消化されない。より好ましくは、第二の製剤の前記の持続放出マトリックスは、アルギネート、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース誘導体、ヨーロッパ薬局方に記載されるような約30分散のポリアクリレートから選択され、さらにより好ましくは、この前記持続放出マトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。本発明による第二の医薬製剤は、一般的に、第二の製剤の全重量に対して、10重量~30重量、好ましくは15~25重量の第二製剤のミニ錠剤の持続放出マトリックスを含んでなる。本発明による第二の医薬製剤は、第二の製剤の全重量と比較して、5重量~20重量、好ましくは5重量~10重量の、微結晶セルロース、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、シェラック、ゼラチン、ポリメタクリレート、合成樹脂、アクリレート、マルトデキストリン、及びでんぷんから選択される結合剤好ましくは、前記結合剤は、少なくとも一つの微結晶セルロースを含んでなる;第二の製剤の全重量と比較して、0.01重量~5重量、好ましくは0.01重量~3重量の、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、シリカ、水素化キャスター油、ベヘン酸グリセリル、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択されるフロー剤好ましくは、前記フロー剤は、ステアリン酸マグネシウムである;及び/又は当該分野で従来用いられている量、例えば第二の製剤の全重量の0.0001~20における、任意の好適な医薬賦形剤をさらに含んでなる。第二の製剤の医薬賦形剤は、第一の製剤の賦形剤と同様の方法において、第一の製剤の医薬賦形剤から独立して選択される。好ましくは、全てのミニ錠剤は、同一の組成物、及び同様の溶出速度を有し、これは本発明の第二の医薬製剤を特徴付けることができる溶出速度である。前記第二の医薬製剤は、ミニ錠剤の形態である。ミニ錠剤とは、本発明によれば、少なくとも2mm、例えば2~25mm一般的に、±10の精度であるの範囲内に含まれるサイズを有する錠剤を意味する。当業者は、前記錠剤のサイズを選択することができる。これらの錠剤は、マイクロ錠剤、又は例えば4~25mmの範囲内に含まれる大きいサイズの錠剤である。本発明の好ましい実施形態によれば、前記第二製剤のミニ錠剤は、好ましくは、マイクロ錠剤である。好ましくは、第二の製剤の全てのミニ錠剤は、同一の組成物、及び同様の溶出速度を有し、これは、前記本発明の第二の医薬製剤を特徴付けることができる溶出速度である。この溶出速度は、通常、調製物の単位、あるいは本発明の明細書において、1gのマイクロ錠剤に基づいて確立される。本発明による第二の製剤のミニ錠剤はコートされ、これは風味を隠すことを可能にする。本発明の一つの実施形態によれば、前記第二の製剤は、第二の製剤の全重量に対して、60~70の重炭酸カリウム、15~25のヒプロメロース、7~17の微結晶セルロース、1~3のベヘン酸グリセリル、0.01~1のステアリン酸マグネシウム、及び1.5~3のエチルセルロースを含んでなる。ヒプロメロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。本発明の組成物本発明の組成物は、有利なことに、上述の第一の医薬製剤の好ましい実施形態と、上述の第二の医薬製剤の好ましい実施形態とを組み合わされる。これに関して、特許請求の範囲に示したように、全ての可能な組み合わせが、本明細書において、想定される。例えば、本発明の組成物は、好ましくは、クレブス回路前駆体塩がクエン酸塩、より好ましくはクエン酸カリウムであることであり、重炭酸塩が重炭酸カリウムであることである。本発明によれば、患者に適切な治療的用量に応じて、患者は一般的に、各投与において、数個の錠剤を摂取する一日の用量は、1日あたり多数回の投与により分割される。いずれの場合においても、医薬の一つの投与は、数個のマイクロ錠剤、及び数個のミニ錠剤、即ち、一組のマイクロ錠剤及びミニ錠剤に相当する。本発明はまた、それ故、治療的用量に相当する一組のマイクロ錠剤及びミニ錠剤を網羅する。当業者は、マイクロ錠剤あたりのクレブス回路前駆体塩の量、及びミニ錠剤あたりの重炭酸塩の量、並びに一日当たりの投与の回数に応じて、患者のニーズ、彼らの年齢、彼らの体重に関して、治療的用量に相当するマイクロ錠剤及びミニ錠剤の数を見積もることができる。本発明による医薬組成物は、第一の製剤のマイクロ錠剤及び第二製剤のミニ錠剤、即ち二つの異なる種類の一組の錠剤の形態である。しかしながら、本発明の好ましい態様は、第二の製剤の錠剤がマイクロ錠剤である場合、即ち組成物の錠剤が全てマイクロ錠剤である場合である。これは、第一の製剤のマイクロ錠剤のサイズが、第二の製剤のマイクロ錠剤のサイズと同じ、又は異なっても当てはまる。もちろん、好ましい場合は、第一の製剤のマイクロ錠剤のサイズが、第二の製剤のマイクロ錠剤のサイズと同じである場合である。いずれの場合においても、活性成分‐クレブス回路前駆体塩及び重炭酸塩‐は、生理学的に有効な用量で組成物中に存在し、標準的な患者に対して、マルチプルな有効量、又はサブマルチプルな有効量を表す。これは、既知のものと比較して、前記組成物の全重量に対して有意な活性成分のレベルを示す。これは、有利なことに、医薬組成物の量、ひいては毎日の摂取量を最小化することを可能にする。結果として、これは、患者による優れた受容性をもたらす。これは、高用量の組成物の摂取、及び/又は小児科の治療的処置に特に有用である。マイクロ錠剤の小さいサイズのために、二つの錠剤のそれぞれの一個のマイクロ錠剤は、一般的に一の用量について十分ではなく、それぞれの二つの錠剤の数個のマイクロ錠剤が、各用量のために投与される。数個のマイクロ錠剤としての形態の有利な点の一つは、大きい容積を有する一個の錠剤を摂取することに比べて、患者がより容易に摂取することができることである。これは、患者が子供である場合、特に有利である。本発明の組成物は、哺乳動物、より正確にはヒト、そして特に子供に用いることができる。本発明の組成物は、消化管に亘り、クレブス回路前駆体塩及び重炭酸塩の連続的で逐次的な放出を特徴とする。従って、最初にクレブス回路前駆体塩は胃で放出され、主に十二指腸で吸収され、そして尿に排出され、これがクエン酸塩である場合、これは、尿中で部分的にカルシウムと錯体を形成し、リン酸カルシウム及びシュウ酸カルシウムの結石の形成を予防する。重炭酸塩は、残りの消化管:空腸、回腸、及び結腸で主に吸収され、そして尿に排出されるので、アルカリ化効果を引き継ぎ、そして延長する。これは、前記塩は、摂取後少なくとも8時間の期間に亘り完全に放出されるので、少なくとも8時間、7超の値に維持される尿のpHを導く、長時間に亘る尿中のアルカリ化活性成分の緩徐で連続的な排出をもたらす。それ故、この組成物は、リタイアritiringする前に、単回投与に相当する単一用量を用いて、夜を通した患者のアルカリ化を提供することができる。二つの製剤のそれぞれについて試験管内で観察されるこの持続的な放出は、生物における制御された放出を反映し、この組成物で処置される対象の尿中のpHを測定することにより検証することができる。出願人が開発した組成物は、驚くべきことに、組成物中に存在する二つの塩の間に拮抗作用が見られなかったにも関わらず、相乗効果が見られるという利点を有する。これは、これらの二つの塩の最適化された逐次的な放出によるものであり、この二つの作用機構は相補的となる。これは、先行技術の組成物と比較して、大きな利点である。胃耐容性は、先行技術の製剤と比較して、本発明による組成物により改善され、血液の過度の急なアルカローシスは、アルカリの放出が緩徐であるために回避され、これは生理機構が血液pHを円滑に制御することを可能にし、そして痛みを伴う胃痙攣の結果を引き起こさない。本発明の組成物は、先行技術の製剤と比較して、尿のpHをより有効的に推奨される値において維持することを可能にするので、シスチン尿症の治療及び予防に特に好適である。これは、結石症及び長期の合併症の発症を減少させ、手術の必要性を減少させることを可能にする。本発明の組成物は、それ故、特にシスチン尿症の治療及び/又は予防のための医薬として用いることができる。これは、シスチン尿症に関連した合併症の治療及び/又は予防を含む。本発明によるマイクロ錠剤及びミニ錠剤は、これらの最適化された放出プロファイルのために、シスチン尿症の治療及び/又は予防に特に好適である。製造の方法は、4つの工程を含んでなる。第一の工程は、活性成分、好ましくは一つの活性成分を、製剤のそれぞれについて別々に、錠剤コアを構成する他の成分と混合する工程である。それぞれの混合は、StuartSTR4型の重力式混合器において行われるが、他の任意の種類の産業混合器においても行うことができる。第二の工程は、それぞれの製剤について別々に、第一の工程からの二つの混合物に由来する二種類の錠剤を製造する工程である。この第二の行程は、一般的に、例えば、2mmの6個のパンチを有するヘッドをそれぞれ有する6個の支持体を用いたPR12型の2mmのサイズのマイクロ錠剤を製造するための、ロータリープレスにおいて直接圧搾する第一の操作により行われる。この第二の工程は、その後、多くの場合、第一の操作において、製造される錠剤を脱塵dedustingする第二の操作を含んでなる。第三の工程は、それぞれの製剤について別々に第二の工程から得られる錠剤をコーティング剤でコーティングする工程である。前記コーティング剤は、一般的に、溶媒の蒸発を促進する条件下で溶液又は懸濁液の形態において塗布される。第四の工程は、二つの製剤のそれぞれを、ボトル、小袋、カプセル、アンプル等でもよい容器に、均一に充填する工程である。この行程は、製剤1と製剤2の選択された比例えば33の製剤1のマイクロ錠剤と67の製剤2のミニ錠剤を得るために、それぞれの製剤のそれぞれのパーセンテージに関して行なわれる。本発明は、添付の図1~4において例証され、図1は、Aにより同定される第一の製剤についての、時間t時間:分に応じた溶出速度T活性成分-クエン酸カリウムのパーセンテージとしての溶出プロファイルを示し;図2は、Iにより同定される組成物についての、時間t時間:分に応じた溶出速度T活性成分-重炭酸カリウムのパーセンテージとしての溶出プロファイルを示し;図3は、一人の対象についての1日に亘る時間時-時に応じた尿のpHにおける変化を示し;そして図4は、三人の他の対象についての1日に亘る時間時-時に応じた尿のpHにおける変化を示す。図1、2、3、及び4は、下記の実施例1、2、3、及び4においてそれぞれ言及される。以下の実施例は、限定することなく本発明を例証する。実施例1:2mmサイズ平均直径のマイクロ錠剤のバッチは、上述の方法、即ち粉末の混合工程、続く圧搾工程、その後のコーティング工程により生産される。このバッチは、バッチAであり、200gのマイクロ錠剤からなる。これらのマイクロ錠剤は、以下の組成:クエン酸カリウム活性成分、DrPaulLohmannに由来:66.9微結晶セルロース結合剤、Asahi社製Ceolus登録商標KG-802:19.7微結晶セルロース結合剤、Asahi社製Ceolus登録商標UF-711:9.8ステアリン酸マグネシウムフロー剤:2.0ベヘン酸グリセリル潤滑剤、市販の対照、GATTEFOSSE社製Compritol登録商標ATO888:0.01;エチルセルロースポリマーコーティング剤、市販の対照、Dow社製Ethocel登録商標20スタンダードプレミアム:1.66を有する。これらのマイクロ錠剤は、患者に著しく許容的、かつ耐容的である。さらに、これらは、風味がなく、容易に飲み込むことができる。図1は、2時間の期間に亘り、下記の条件下で、水中での1gのこれらのマイクロ錠剤の試験管内溶出プロファイルを示す。マイクロ錠剤Aを、温度条件37°C±0.5°C、回転速度100rpmにおいて、Pharmatest溶出装置、PTWS3Cモデルに置いた。溶出媒体は、pH7の精製水の溶液である。曲線Aが得られ、これは、段階的、且つ均一に行なわれるクエン酸カリウムの放出を示す。図1に示されるように、前記マイクロ錠剤は、pH7の精製水の溶出媒体中で、15分に4.5、30分に20.6、及び1時間に48.6の速度で、試験管内でクエン酸塩を放出することができる。実施例2:2mmのサイズ平均直径を有するマイクロ錠剤のバッチは、上述の方法、即ち粉末の混合工程、続く圧搾工程、その後のコーティング工程により、1バッチあたり200gのマイクロ錠剤の速度で生産される。これらのマイクロ錠剤は、以下の組成:重炭酸カリウム活性成分、DrPaulLohmannに由来:66.4ヒプロメロースマトリックス、HPMC10000090SH:19.5微結晶セルロース結合剤、市販の対照、Asahi社製Ceolus登録商標UF-711:9.8ステアリン酸マグネシウムフロー剤:0.01ベヘン酸グリセリル潤滑剤、市販の対照、GATTEFOSSE社製Compritol登録商標ATO888:2;エチルセルロースポリマーコーティング材料、市販の対照、DowChemical社製Ethocel登録商標20スタンダードプレミアム:2.3を有する。図2中の曲線Iは、pH7の精製水におけるこれらのマイクロ錠剤の試験管内溶出プロファイルを示す。かかるプロファイルを、37°C±0.5°Cの温度、1Lの溶出ベッセルの容量、100rpmの回転速度において、Pharmatest溶出装置、PTWS3Cモデルに置くことにより得た。前記重炭酸カリウムを、ICH勧告CPMP/ICH/381/95-ICHQ2R1により検証された分析方法による電気伝導度測定法により、分析した。前記マイクロ錠剤Iは、患者に著しく許容的、かつ耐容的である。さらに、これらは、風味がなく、容易に飲み込むことができる。図2中の曲線Iは、段階的かつ均一に行なわれる重炭酸カリウムの放出を示し、これは、4時間において最大50、6時間において最大75、8時間において最大90の速度の基準を満たす。さらに、曲線Iは、12~15時間後にほぼ完全な溶出を導く重炭酸カリウムの放出を示す。実施例3:本発明の組成物は、実施例1の第一の製剤の3分の1重量、及び実施例2の第二の製剤の3分の2重量に基づいて調製される。健康な対象は、処置のない1日に亘り、曲線1により図3に表される尿中pHのベースラインを示す。前記対象は、アルコール飲料、炭酸飲料を含まない、クエン酸を含む減少した食品を含む食事即ち、クエン酸を含むオレンジジュース種の飲料、又は缶詰食品は含まないを摂取した。さらに、赤肉及びチーズが禁止された。3つの異なる試験は、この対象について行った曲線2、3及び4。尿のpHを、電極型pH計で排尿後すぐに新鮮な尿について測定する。曲線2は、即時放出の薬局方の処方におけるクエン酸塩の9回の投与におけるそれぞれ矢印Pにより示される18グラムの1日用量についての、24時間を通した一定間隔における患者の尿のpHの測定を示す。曲線3は、即時放出の薬局方の処方における重炭酸カリウムの9回の投与におけるそれぞれ矢印Pにより示される18グラムの1日用量についての、24時間を通した一定間隔における患者の尿のpHの測定を示す。曲線4は、本発明の組成物の、2回のみの投与におけるそれぞれ矢印Qにより示される18グラムの1日用量についての、24時間を通した一定間隔における患者の尿のpHの測定を示す。本発明による組成物のみが、1日を通して患者の尿中のpHを7~7.6の値に維持することを可能にしたことを図3からみることができる。1日あたりたったの2回の投与が、このような結果の達成を可能にしたので、これは大変に驚くべきことである。実施例4:実施例3の組成物を、3人の異なる健康な対象1及び3で参照される二人の男性、並びに2で参照される一人の女性に関して試験した。図4は、1日の経過に亘る、時間に応じた尿のpHの変化を示す。これらの患者ii=1、2又は3のそれぞれについて、処置のない1日の経過に亘る尿のpHについて、ベースライン曲線Biを得た。その後、これらの健康な対象は、本発明による組成物の1日あたり2用量2人の男性対象のそれぞれについて9gの用量、女性対象について6gの用量を投与した。尿のpHを、電極型pH計を用いて、排尿後すぐの新鮮な尿について測定する。前記対象は、実施例3に記載される対象と同様の食事を全て摂取した。示される曲線T1及びT2は、対象1及び2についての、同様の条件下で1月の間隔で実施される二つの実験の平均値を表す。本発明の組成物を摂取する間に尿のpHを測定することにより曲線T1、T2、及びT3、医薬を摂取しない対象曲線B1、B2及びB3と比較して、本発明の組成物は、このpHが7の値を決して下回らないという点で、尿のpHの十分な管理を可能にすることが分かる。