"下記一般式Iで表されるニコチンアミド誘導体またはその塩。上記式中、R1は、下記式II-1、III-1またはIV-1上記式中、R3は、水素原子または置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C38シクロアルキル、フェニル、ピリジルもしくはチエニル基、R4は、水素原子、C16アルキル基またはC38シクロアルキル基、R5は、水酸基、ハロゲン原子または置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキルもしくはC16アルコキシ基、nは、0~2の整数であり、nが2である場合、R5は同一または異なっていてもよく、また、2つのR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C38シクロアルカン環を形成してもよく、X1は、酸素原子または-NR6-ここでR6は、水素原子またはアシル基である、は結合位置を示すで表される置換基を示し、R2は、置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル、インダゾリル、フェニル、ピラゾロピリジル、ベンズイソオキサゾリル、ピリミジニルまたはキノリル基である。前記R1が、下記式II-2、III-2またはIV-2上記式中、R3、R4、R5、nおよびX1は、それぞれ請求項1に記載のR3、R4、R5、nおよびX1と同様の定義であるで表される置換基である請求項1に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。前記R3が、水素原子または置換基群α1-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C38シクロアルキル、フェニル、ピリジルもしくはチエニル基である請求項1または2に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。置換基群α1-1:ハロゲン原子ならびにハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C38シクロアルキル、C16アルコキシ、C16アルキルチオ、フェニルおよびピラゾリル基前記R4が、水素原子またはC13アルキル基である請求項1~3のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。前記R5が、水酸基、ハロゲン原子またはフェニル基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキルもしくはC16アルコキシ基である請求項1~4のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。前記nが0である請求項1~5のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。前記X1が、酸素原子である請求項1~6のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。前記R2が、置換基群α2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル、インダゾリル、フェニル、ピラゾロピリジル、ベンズイソオキサゾリル、ピリミジニルまたはキノリル基である請求項1~7のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。置換基群α2-1:ハロゲン原子ならびに置換基群β2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C38シクロアルキル、C16アルコキシ、ジC16アルキルアミノ、アシル、ピラゾリル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピロリジル基置換基群β2-1:ハロゲン原子ならびにオキソ、C16アルキルおよびC16アルコキシ基前記R2が、置換基群α3-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル基である、請求項1~7のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。置換基群α3-1:ハロゲン原子ならびに置換基群β3-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C38シクロアルキル、C16アルコキシ、ジC16アルキルアミノ、アシル、ピラゾリル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピロリジル基置換基群β3-1:ハロゲン原子ならびにC16アルキルおよびC16アルコキシ基前記R2が、下記式V-1またはV-2式中、R7、R8、R9およびR10は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α32から選択される置換基であるで表される置換基である請求項1~7のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。置換基群α3-2:ハロゲン原子ならびに置換基群β3-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C38シクロアルキル、C16アルコキシ、ジC16アルキルアミノ、ピラゾリル、トリアゾリルおよびモルホリニル基置換基群β3-2:ハロゲン原子およびC16アルキル基前記R2が、置換基群α4-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、インダゾリル基である、請求項1~7のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。置換基群α4-1:ハロゲン原子ならびに置換基群β4-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C16アルコキシ、ジC16アルキルアミノおよびピロリジル基置換基群β4-1:ハロゲン原子ならびにオキソおよびC16アルコキシ基前記R2が、下記式VI-1またはVI-2式中、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α42から選択される置換基であるで表される置換基である請求項1~7のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。置換基群α4-2:ハロゲン原子ならびに置換基群β4-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C16アルコキシおよびジC16アルキルアミノ基置換基群β4-2:ハロゲン原子およびC16アルコキシ基前記R2が、置換基群α5-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニル基である請求項1~7のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。置換基群α5-1:ハロゲン原子ならびにハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C16アルコキシ、アシルおよびトリアゾリル基R2が、下記式VII-1式中、R17、R18およびR19は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α52から選択される置換基であるで表される置換基である請求項1~7のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。置換基群α5-2:ハロゲン原子、C16アルコキシ基ならびにハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキルおよびトリアゾリル基前記R2が、置換基群α6-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピラゾロピリジル基である請求項1~7のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。置換基群α6-1:ハロゲン原子ならびに置換基群β6-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C16アルコキシおよびジC16アルキルアミノ基置換基群β6-1:ハロゲン原子およびC16アルコキシ基前記R2が下記式VIII-1またはVIII-2式中、R20、R21、R22およびR23は、同一または異なっていてもよく、水素原子または請求項15記載の置換基群α61から選択される置換基であるで表される置換基である請求項1~7のうちいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。前記ニコチンアミド誘導体が下記式I-1式中、R2、R3およびR4は、それぞれ請求項1に記載のR2、R3およびR4と同様の定義であるで表される請求項1に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。前記ニコチンアミド誘導体が下記式I-3式中、R2は、請求項1に記載のR2と同様の定義であるで表される請求項1に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。前記ニコチンアミド誘導体が下記式I-5式中、R2は、請求項1に記載のR2と同様の定義であるで表される請求項1に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩。請求項1~19のいずれか一項に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。Sykが関与する疾患の治療のための請求項20に記載の医薬組成物。関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための請求項20に記載の医薬組成物。これまでに様々なSyk阻害剤が報告されているが、上市には至っているものはない。優れたSyk阻害活性を有する化合物および医薬組成物が望まれている。本発明者らは、前記課題に対し鋭意検討した結果、特定の構造を有するニコチンアミド誘導体またはその塩が、優れたSyk阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上許容される塩は、下記一般式Iで表されることを特徴とするものである。上記式中、R1は、下記式II-1、III-1またはIV-1上記式中、R3は、水素原子または置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C38シクロアルキル、フェニル、ピリジルもしくはチエニル基、R4は、水素原子、C16アルキル基またはC38シクロアルキル基、R5は、水酸基、ハロゲン原子または置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキルもしくはC16アルコキシ基、nは、0~2の整数であり、nが2である場合、R5は同一または異なっていてもよく、また、2つのR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C38シクロアルカン環を形成してもよく、X1は、酸素原子または-NR6-ここでR6は、水素原子またはアシル基である、は結合位置を示すで表される置換基を示し、R2は、置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル、インダゾリル、フェニル、ピラゾロピリジル、ベンズイソオキサゾリル、ピリミジニルまたはキノリル基である。本発明はまた、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物、特に、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する、Sykが関与する疾患の治療のための医薬組成物、ならびに上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する、関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための医薬組成物を提供する。本発明のさらに別の観点からは、上記医薬組成物の製造のための上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の使用;Sykが関与する疾患の治療方法であって、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療方法であって、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。本発明のニコチンアミド誘導体またはその塩は、優れたSyk阻害活性を有し、Sykが関与する疾患の治療のための医薬組成物として有用である。以下、本発明の化合物について詳述する。なお、本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、以下のように定義する。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。C13アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。C14アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたはtert-ブチル基を意味する。C16アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC16アルキル基を意味する。C24アルキル基とは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたはtert-ブチル基を意味する。C46アルキル基とは、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC46アルキル基を意味する。C38シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのC38シクロアルキル基を意味する。アルC16アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルC16アルキル基を意味する。C13アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ基を意味する。C16アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のC16アルキルオキシ基を意味する。C16アルコキシC16アルキル基とは、メトキシメチルおよび1-エトキシエチル基などのC16アルコキシC16アルキル基を意味する。C13アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ基などのC13アルキルチオ基を意味する。C16アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびペンチルチオ基などのC16アルキルチオ基を意味する。C16アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのC16アルキルスルホニル基を意味する。アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。C16アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのC16アルキルスルホニルオキシ基を意味する。アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはp-トルエンスルホニルオキシ基を意味する。C212アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のC212アルカノイル基を意味する。アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。アシル基とは、ホルミル基、C212アルカノイル基またはアロイル基を意味する。C16アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよび1,1-ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC16アルコキシカルボニル基を意味する。アルC16アルキルオキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルC16アルキルオキシカルボニル基を意味する。アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。C16アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のC16アルキルアミノ基を意味する。ジC16アルキルアミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、エチルメチルアミノおよびメチルプロピルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジC16アルキルアミノ基を意味する。ジC16アルキルアミノ基とは、C16アルキルアミノ基またはジC16アルキルアミノ基を意味する。シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。C38シクロアルカン環とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサン環などのC38シクロアルカン環を意味する。アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、W.グリーンWGreeneら、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシスProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第696~926頁、2007年、ジョンウィリイアンドサンズ社JohnWileySonsINCに記載されている基が挙げられる。具体的には、アルC16アルキル基、C16アルコキシC16アルキル基、アシル基、C16アルコキシカルボニル基、アルC16アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、C16アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、W.グリーンWGreeneら、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシスProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第16~299頁、2007年、ジョンウィリイアンドサンズ社JohnWileySonsINCに記載されている基が挙げられる。具体的には、例えば、C16アルキル基、アルC16アルキル基、C16アルコキシC16アルキル基、アシル基、C16アルコキシカルボニル基、アルC16アルキルオキシカルボニル基、C16アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、W.グリーンWGreeneら、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシスProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第533~643頁、2007年、ジョンウィリイアンドサンズ社JohnWileySonsINCに記載されている基が挙げられる。具体的には、C16アルキル基、アルC16アルキル基、C16アルコキシC16アルキル基、アルC16アルキルオキシC16アルキル基またはシリル基が挙げられる。脱離基としては、ハロゲン原子、C16アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノールまたは2-メチル-2-プロパノールが挙げられる。脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンが挙げられる。ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。グリコール類としては、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールが挙げられる。エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。ケトン類としては、アセトン、2-ブタノンまたは4-メチル-2-ペンタノンが挙げられる。エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。アミド類としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドまたは1-メチル-2-ピロリドンが挙げられる。ニトリル類としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルが挙げられる。スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドが挙げられる。一般式1の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩;ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N、N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミンおよびN、N-ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。本発明のニコチンアミド誘導体は、下記一般式Iで表されることを特徴とするものである。R1は、下記式II-1、III-1またはIV-1式中、R3、R4、R5、nおよびX1は、前記と同様の定義であるで表される置換基であり、下記式II-2、III-2またはIV-2式中、R3、R4、R5、nおよびX1は、前記と同様の定義であるで表される置換基であることが好ましく、式II-2または式III-2式中、R3、R4、R5およびnは、前記と同様の定義であるで表される置換基であることがより好ましい。R3は、水素原子または置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C38シクロアルキル、フェニル、ピリジルもしくはチエニル基であり、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキルまたはC38シクロアルキル基が好ましい。R3が、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキルまたはC38シクロアルキル基である場合、化合物の毒性をより低減し得る。R3が、置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニル、ピリジルまたはチエニル基が好ましい。R3が、置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニル、ピリジルまたはチエニル基である場合、化合物の薬理活性が向上する。R3のC16アルキル基は、好ましくは、C14アルキル基であり、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピルおよびイソブチル基を好適に挙げることができる。R3のC38シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、より好ましくは、シクロプロピル基である。R3のC16アルキル、C38シクロアルキル、フェニル、ピリジルおよびチエニル基の置換基としては、好ましくは、置換基群α1-1であり、より好ましくは、置換基群α1-2である。これらの置換基を有する化合物は、毒性がより低減し得る。置換基群α1-1は、ハロゲン原子ならびにハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C38シクロアルキル、C16アルコキシ、C16アルキルチオ、フェニルおよびピラゾリル基である。置換基群α1-2は、ハロゲン原子、C16アルキル基およびC16アルコキシ基である。置換基群α1-1および置換基群α1-2のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。置換基群α1-1および置換基群α1-2のC16アルキル基は、好ましくは、C13アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。置換基群α1-1のC38シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル基またはシクロブチル基であり、より好ましくは、シクロプロピル基である。置換基群α1-1および置換基群α1-2のC16アルコキシ基は、好ましくは、C13アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。置換基群α1-1のC16アルキルチオ基は、好ましくは、C13アルキルチオ基であり、より好ましくは、メチルチオ基またはエチルチオ基であり、更に好ましくは、メチルチオ基である。R3がC16アルキル基である場合、無置換またはハロゲン原子もしくはC16アルコキシ基が置換していることが好ましく、無置換またはC16アルコキシ基が置換していることがより好ましい。R3がC38シクロアルキル基である場合、無置換またはハロゲン原子もしくはC16アルキル基が置換していることが好ましい。R3がチエニル基である場合、無置換またはC16アルキル基が置換していることが好ましい。R4は、水素原子、C16アルキル基またはC38シクロアルキル基であり、好ましくは、水素原子またはC13アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくは、水素原子またはメチル基である。R3がC46アルキル基である場合、R4は水素原子であることが好ましい。R3のC46アルキル基としては、イソブチル基を好適に挙げることができる。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。R3がC13アルキルまたはチエニル基である場合、R4はメチル基であることが好ましい。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。R5は、水酸基、ハロゲン原子または置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキルもしくはC16アルコキシ基である。nは0~2の整数である。nが2である場合、R5は同一または異なっていてもよく、また、2つのR5、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C38シクロアルカン環を形成してもよい。C38シクロアルカン環は、好ましくは、シクロプロパンまたはシクロブタン環であり、より好ましくはシクロプロパン環である。ここで、R5は、水酸基、ハロゲン原子またはフェニル基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキルもしくはC16アルコキシ基であることが好ましく、水酸基またはハロゲン原子であることがより好ましい。nは0~2の整数であり、0または1であることが好ましく、0であることがより好ましい。X1は、酸素原子または-NR6-式中、R6は、前記と同様の定義であるであり、酸素原子であることが好ましい。X1が酸素原子である場合、化合物の薬理活性が向上する。R6は、水素原子またはアシル基であり、好ましくは、水素原子またはアセチル基であり、より好ましくは、アセチル基である。R2は、置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル、インダゾリル、フェニル、ピラゾロピリジル、ベンズイソオキサゾリル、ピリミジニルまたはキノリル基であり、置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジルまたはフェニル基が好ましく、ピリジル基がより好ましい。R2が、置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジルまたはフェニル基である場合、化合物の毒性をより低減し得る。また、特発性血小板減少性紫斑病以下、ITPとも称するに対しては、置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジル、フェニル、インダゾリルまたはピラゾロピリジル基が好ましく、置換基を少なくとも1つ有してもよい、インダゾリルまたはピラゾロピリジル基がより好ましい。ピリジル、インダゾリル、フェニル、ピラゾロピリジル、ベンズイソオキサゾリル、ピリミジニルまたはキノリル基に結合する置換基としては、置換基群α2-1から選択される置換基を好ましい。置換基群α2-1は、ハロゲン原子ならびに置換基群β2-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C38シクロアルキル、C16アルコキシ、ジC16アルキルアミノ、アシル、ピラゾリル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピロリジル基である。置換基群α2-1のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。置換基群α2-1のC16アルキル基は、好ましくはC13アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。置換基群α2-1のC38シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。置換基群α2-1のC16アルコキシ基は、好ましくは、C13アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。置換基群α2-1のジC16アルキルアミノ基は、モノC16アルキルアミノまたはジC16アルキルアミノ基を意味し、好ましくは、ジC16アルキルアミノ基である。ここで、窒素原子に結合する、C16アルキル基は、好ましくはC13アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。置換基群α2-1のアシルは、好ましくはアセチル基である。置換基群β2-1は、ハロゲン原子ならびにオキソ、C16アルキルおよびC16アルコキシ基である。置換基群β2-1のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。置換基群β2-1のC16アルキル基は、好ましくはC13アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。置換基群β2-1のC16アルコキシ基は、好ましくは、C13アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。R2が置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジルである場合、ピリジル基に結合する置換基としては、好ましくは、上記置換基群α2-1から選択される置換基であり、より好ましくは、置換基群α3-1から選択される置換基であり、更に好ましくは、置換基群α3-2から選択される置換基である。置換基群α3-1はハロゲン原子ならびに下記置換基群β3-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C38シクロアルキル、C16アルコキシ、ジC16アルキルアミノ、アシル、ピラゾリル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピロリジル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2-1に記載したものと同様である。置換基群β3-1は、ハロゲン原子ならびにC16アルキルおよびC16アルコキシ基であり、置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2-1に記載したものと同様である。置換基群α3-2は、ハロゲン原子ならびに下記置換基群β3-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C38シクロアルキル、C16アルコキシ、ジC16アルキルアミノ、ピラゾリル、トリアゾリルおよびモルホリニル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2-1に記載したものと同様である。置換基群β3-2は、ハロゲン原子およびC16アルキル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2-1に記載したものと同様である。R2が置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリジルである場合、ピリジル基は、好ましくは、下記式V-1またはV-2式中、R7、R8、R9およびR10は、同一または異なっていてもよく、水素原子または前記置換基群α32から選択される置換基であるで表される置換基であり、より好ましくは、式V-1で表される置換基である。R7は、水素原子または置換基群α32から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α33から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。置換基群α3-3は、ハロゲン原子およびC16アルキル基ならびにC16アルキル基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C38シクロアルキル、C16アルコキシ、ピラゾリルおよびトリアゾリル基である。置換基群α3-3のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。置換基群α3-3のC16アルキル基は、好ましくはC13アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。置換基群α3-3のC38シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。置換基群α3-3のC16アルコキシ基は、好ましくは、C13アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。R8は、水素原子または置換基群α32から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α34から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。置換基群α3-4は、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C16アルコキシおよびモルホリニル基である。置換基群α3-4のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。置換基群α3-4のC16アルキル基は、好ましくはC13アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。置換基群α3-4のC16アルコキシ基は、好ましくは、C13アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。なお、R7が、ピラゾリルまたはトリアゾリル基である場合には、好ましくは、R8は、水素原子またはメチル基である。R9およびR10は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α32から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α35から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。置換基群α3-5は、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキルおよびC16アルコキシル基である。置換基群α3-5のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。置換基群α3-5のC16アルキル基は、好ましくはC13アルキル基であり、より好ましくはメチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。置換基群α3-5のC16アルコキシ基は、好ましくは、C13アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。R2が置換基を少なくとも1つ有してもよい、インダゾリル基である場合、インダゾリル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2-1から選択される置換基であり、より好ましくは、置換基群α4-1から選択される置換基であり、更に好ましくは、置換基群α4-2から選択される置換基である。置換基群α4-1は、ハロゲン原子ならびに置換基群β4-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C16アルコキシ、ジC16アルキルアミノおよびピロリジル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2-1に記載したものと同様である。置換基群β4-1は、ハロゲン原子ならびにオキソおよびC16アルコキシ基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2-1に記載したものと同様である。置換基群α4-2は、ハロゲン原子ならびに置換基群β4-2から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C16アルコキシおよびジC16アルキルアミノ基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2-1に記載したものと同様である。置換基群β4-2は、ハロゲン原子およびC16アルコキシ基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2-1に記載したものと同様である。R2が置換基を少なくとも1つ有してもよい、インダゾリル基である場合、インダゾリル基は、好ましくは、下記式VI-1またはVI-2式中、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α42から選択される置換基であるで表される置換基である。R11およびR14は、水素原子または置換基群α42から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α43から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。置換基群α4-3は、ハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C16アルコキシおよびジC16アルキルアミノ基である。置換基群α4-3のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。置換基群α4-3のC16アルキル基は、好ましくはC13アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。置換基群α4-3のC16アルコキシ基は、好ましくは、C13アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。置換基群α4-3のジC16アルキルアミノ基は、モノC16アルキルアミノまたはジC16アルキルアミノ基を意味し、好ましくは、ジC16アルキルアミノ基である。ここで、窒素原子に結合する、C16アルキル基は、好ましくはC13アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。R12およびR15は、水素原子または置換基群α42から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α44から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。置換基群α44は、置換基群β4-4から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル基である。置換基群α44のC16アルキル基は、好ましくはC13アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。置換基群β4-4は、ハロゲン原子およびC16アルコキシ基である。置換基群β4-4のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。置換基群β4-4のC16アルコキシ基は、好ましくは、C13アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。R13およびR16は、水素原子またはハロゲン原子が好ましく、ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。R2が置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニル基である場合、フェニル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2-1から選択される置換基であり、より好ましくは、置換基群α5-1から選択される置換基であり、更に好ましくは、置換基群α5-2から選択される置換基である。置換基群α5-1は、ハロゲン原子ならびにハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C16アルコキシ、アシルおよびトリアゾリル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2-1に記載したものと同様である。置換基群α5-2は、ハロゲン原子、C16アルコキシ基ならびにハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキルおよびトリアゾリル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2-1に記載したものと同様である。R2が置換基を少なくとも1つ有してもよい、フェニルである場合、フェニル基は、好ましくは、下記式VII-1式中、R17、R18およびR19は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α52から選択される置換基であるで表される置換基である。R17およびR18は、水素原子または置換基群α52から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α53から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。置換基群α5-3は、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、トリアゾリル基およびハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル基である。置換基群α5-3のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。置換基群α5-3のC16アルコキシ基は、好ましくは、C13アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。置換基群α5-3のC16アルキル基は、好ましくはC13アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。R19は、水素原子または置換基群α52から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α54から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。置換基群α5-4は、ハロゲン原子、C16アルコキシ基およびハロゲン原子を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル基である。置換基群α5-4のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。置換基群α5-4のC16アルコキシ基は、好ましくは、C13アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。置換基群α5-4のC16アルキル基は、好ましくはC13アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。R2が置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピラゾロピリジル基である場合、ピラゾロピリジル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2-1から選択される置換基であり、より好ましくは、置換基群α6-1から選択される置換基である。置換基群α6-1は、ハロゲン原子ならびに置換基群β6-1から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C16アルコキシおよびジC16アルキルアミノ基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2-1に記載したものと同様である。置換基群β6-1は、ハロゲン原子およびC16アルコキシ基であり、置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2-1に記載したものと同様である。R2が置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピラゾロピリジル基である場合、ピラゾロピリジル基は、好ましくは、下記式VIII-1またはVIII-2式中、R20、R21、R22およびR23は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α61から選択される置換基であるで表される置換基である。R20は、水素原子または置換基群α61から選択される置換基であり、これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。R21およびR23は、水素原子または置換基群α61から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α62から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。置換基群α6-2は、ハロゲン原子およびC16アルコキシ基から選択される置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル基である。置換基群α6-2のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。置換基群α6-2のC16アルコキシ基は、好ましくは、C13アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。置換基群α6-2のC16アルキル基は、好ましくはC13アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。R22は、水素原子または置換基群α61から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはC16アルキル基である。ここで、ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。また、C16アルキル基は、好ましくはC13アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。R2が置換基を少なくとも1つ有してもよい、ベンズイソオキサゾリル基である場合、ベンズイソオキサゾリル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2-1から選択される置換基であり、より好ましくは、C16アルコキシ基である。ここで、C16アルコキシ基は、好ましくは、C13アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。R2が置換基を少なくとも1つ有してもよい、ピリミジニル基である場合、ピリミジニル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2-1から選択される置換基であり、より好ましくは、C16アルキル、C16アルコキシ、ピラゾリル、トリアゾリルおよびモルホリニルである。ここで、C16アルコキシ基は、好ましくは、C13アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。C16アルキル基は、好ましくはC13アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。R2が置換基を少なくとも1つ有してもよい、キノリル基である場合、キノリル基に結合する置換基としては、好ましくは、上記置換基群α2-1から選択される置換基である。本発明のニコチンアミド誘導体は、下記式I-1で表されるものが好ましく、下記式I-2で表されるものがより好ましい。式中、R2、R3およびR4は、前記と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である本発明のニコチンアミド誘導体は、下記式I-3で表されるものが好ましく、下記式I-4で表されるものがより好ましい。式中、R2は、前記と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である本発明のニコチンアミド誘導体は、下記式I-5で表されるものが好ましく、下記式I-6で表されるものがより好ましい。式中、R2は、前記と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である本発明の一般式1の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる実施例2-1:62アミノシクロヘキシルアミノ21メチル1Hインダゾール5イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-10:62アミノ1シクロブチルプロピルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-123:62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ21Hインダゾール5イルアミノニコチンアミド実施例2-125:62アミノペンタン3イルアミノ5フルオロ21Hインダゾール5イルアミノニコチンアミド実施例2-126:62アミノヘキサン3イルアミノ5フルオロ21Hインダゾール5イルアミノニコチンアミド実施例2-130:6アミノ5フルオロ23メチル1Hインダゾール5イルアミノニコチンアミド実施例2-131:62アミノペンタン3イルアミノ5フルオロ23メチル1Hインダゾール5イルアミノニコチンアミド実施例2-133:62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ5フルオロ23メチル1Hインダゾール5イルアミノニコチンアミド実施例2-137:6アミノ23メチル1Hインダゾール5イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-138:62アミノヘキサン3イルアミノ23メチル1Hインダゾール5イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-139:63アミノ1メトキシブタン2イルアミノ23メチル1Hインダゾール5イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-142:62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-148:62アミノペンタン3イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-149:63アミノ1メトキシブタン2イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-159:63アミノ1メトキシブタン2イルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-17:62アミノペンタン3イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-173:63アミノ1メトキシブタン2イルアミノ21メチル1Hインダゾール5イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-18:62アミノ5メチルヘキサン3イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-182:63アミノ1エトキシブタン2イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-184:62アミノシクロヘキシルアミノ27フルオロ1メチル1Hインダゾール5イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-186:62アミノペンタン3イルアミノ27フルオロ1メチル1Hインダゾール5イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-187:62アミノヘキサン3イルアミノ27フルオロ1メチル1Hインダゾール5イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-188:62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ27フルオロ1メチル1Hインダゾール5イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-196:63アミノ1メトキシブタン2イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-20:62アミノシクロヘキシルアミノ21Hインダゾール4イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-207:62アミノヘキサン3イルアミノ2ピリジン3イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-208:63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-209:63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-210:63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-211:63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-213:63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ27フルオロ1メチル1Hインダゾール5イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-214:63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ2ピリジン3イルアミノニコチンアミド実施例2-218:63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-23:62アミノペンタン3イルアミノ21Hインダゾール4イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-230:61アミノ1シクロプロピルプロパン2イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-235:62アミノ5メチルヘキサン3イルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-249:62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-253:62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-265:62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ5フルオロ21Hインダゾール5イルアミノニコチンアミド実施例2-266:64アミノヘキサン3イルアミノ5フルオロ21Hインダゾール5イルアミノニコチンアミド実施例2-267:63アミノ1メトキシブタン2イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-27:62アミノ1シクロブチルプロピルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-270:63アミノペンタン2イルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-273:62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ピリジン3イルアミノニコチンアミド実施例2-28:62アミノ1シクロブチルプロピルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-29:62アミノ1シクロブチルプロピルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-31:62アミノペンタン3イルアミノ5フルオロ2ピリジン3イルアミノニコチンアミド実施例2-316:62アミノシクロヘキシルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-317:63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-319:62アミノヘキサン3イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-320:62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-322:62アミノ5メチルヘキサン3イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-326:63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-328:63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ23メチル1Hインダゾール5イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-329:63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ21Hインダゾール5イルアミノニコチンアミド実施例2-330:63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-332:63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ21Hインダゾール4イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-362:62アミノ1シクロプロピルブチルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-37:62アミノ5メチルヘキサン3イルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-375:63アミノテトラヒドロ2Hピラン4イルアミノ5フルオロ21Hインダゾール4イルアミノニコチンアミド実施例2-376:62アミノペンタン3イルアミノ5フルオロ21Hインダゾール4イルアミノニコチンアミド実施例2-377:62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ5フルオロ21Hインダゾール4イルアミノニコチンアミド実施例2-378:63アミノペンタン2イルアミノ5フルオロ21Hインダゾール4イルアミノニコチンアミド実施例2-38:62アミノヘプタン3イルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-381:62アミノ1プロピルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-39:63アミノペンタン2イルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-4:62アミノペンタン3イルアミノ21メチル1Hインダゾール5イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-40:63アミノペンタン2イルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-404:62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド実施例2-41:63アミノペンタン2イルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-410:62アミノ1プロピルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-413:62アミノ1プロピルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-414:62アミノ1プロピルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-416:62アミノ1プロピルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-42:63アミノペンタン2イルアミノ5フルオロ2ピリジン4イルアミノニコチンアミド実施例2-434:62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド実施例2-437:2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-438:2フェニルアミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-439:62アミノシクロヘキシルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-44:62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド実施例2-442:2アミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-454:62アミノ1プロピルアミノ5フルオロ21Hインダゾール5イルアミノニコチンアミド実施例2-46:62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-47:62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-472:62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロ2ピリジン3イルアミノニコチンアミド実施例2-475:2フェニルアミノ62アミノペンタン3イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-476:2フェニルアミノ62アミノペンタン3イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-478:2アミノ62アミノペンタン3イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-479:2フェニルアミノ62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-48:62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-480:2フェニルアミノ62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-481:62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-482:2アミノ62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-5:62アミノ1シクロブチルプロピルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-508:62アミノ1プロピルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-518:2アミノ62アミノシクロヘキシルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-521:62アミノペンタン3イルアミノ5フルオロ2ピリジン3イルアミノニコチンアミド実施例2-57:62アミノペンタン3イルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-7:62アミノ1シクロブチルプロピルアミノ5フルオロ2ピリジン4イルアミノニコチンアミド実施例2-71:62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ21Hインダゾール5イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-74:62アミノ1シクロプロピルプロピルアミノ23メトキシ1Hインダゾール5イルアミノ5フルオロニコチンアミド実施例2-78:6アミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-8:62アミノ1シクロブチルプロピルアミノ5フルオロ2ニコチンアミド実施例2-80:62アミノヘキサン3イルアミノ5フルオロ2アミノニコチンアミド実施例2-9:62アミノ1シクロブチルプロピルアミノ2アミノ5フルオロニコチンアミド本発明の一般式1の化合物において、好ましくは、syk阻害活性のIC50が50nM以下、かつ、TNFα産生アッセイのIC50が130nM以下である化合物である。より具体的には、以下の試験例1のSyk酵素アッセイに記載の試験方法により試験した結果を示す表5において、Syk阻害活性のIC50が50nM以下即ち、評価基準がA及びBであり、かつ以下の試験例3のTNFα産生アッセイに記載の試験方法により試験した結果を示す表6において、IC50が130nM以下即ち、評価基準がA及びBである化合物が挙げられる。本発明のSykが関与する疾患としては、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、ネフローゼ症候群、接触性皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、リンパ球性白血病または急性骨髄性白血病が挙げられ、好ましくは、関節リウマチまたは特発性血小板減少性紫斑病であり、より好ましくは、特発性血小板減少性紫斑病である。次に、本発明化合物の製造法について説明する。本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、例えば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。[製造法1]式中、Reはアミノ保護基、Ra1およびRa2は、同一または異なっていてもよく、前記R3と同様の定義、Rb1およびRb2は、同一または異なっていてもよく、前記R4と同様の定義、R2は、前記と同様の定義であるA1-1一般式[2]の化合物は、塩基の存在下、過酸化水素の存在下、一般式[1]の化合物を加水分解することによって製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類および水が挙げられる。この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびナトリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式[1]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~10倍モルである。過酸化水素の使用量は、一般式[1]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~10倍モルである。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは10~40°Cで1分間~24時間実施すればよい。A1-2一般式[3]の化合物は、酸の存在下、一般式[2]の化合物を脱保護することによって製造することができる。この反応は、例えば、W.グリーンWGreeneら、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシスProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第696~926頁、2007年、ジョンウィリイアンドサンズ社JohnWileySonsINCに記載の方法などによって行うことができる。この反応に使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、塩化水素および臭化水素などの無機酸;酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸;ならびにメタンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは1~5倍モルである。また、酸を溶媒として用いてもよい。この反応は、必要に応じて溶媒の共存下に実施してもよい。使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは10~40°Cで1分間~24時間実施すればよい。[製造法2]式中、LaおよびLbは、同一または異なっていてもよく、脱離基、Re、Ra1、Ra2、Rb1、Rb2およびR2は、前記と同様の定義である。A2-1一般式[6]の化合物は、塩基の存在下、一般式[4]の化合物を一般式[5]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[4]の化合物は、例えば、後述の製造法3によって製造することができる。一般式[4]の化合物としては、例えば、tertブチル1アミノ1シクロブチルプロパン2イルカルバマートなどが知られている。一般式[5]の化合物としては、例えば、26ジクロロ5フルオロニコチノニトリルなどが知られている。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類およびエーテル類が挙げられる。この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式[4]の化合物に対して1~50倍モル、好ましくは、1~5倍モルであればよい。一般式[5]の化合物の使用量は、一般式[4]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~2倍モルであればよい。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは10~40°Cで1分間~24時間実施すればよい。A2-2一般式[1]の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式[6]の化合物を一般式[7]の化合物と反応させることによって製造することができる。一般式[7]の化合物としては、例えば5フルオロ6モルホリノピリジン3アミンなどが知られている。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式[6]の化合物に対して1~50倍モル、好ましくは、1~5倍モルであればよい。この反応に使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム-炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩;テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリドおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビスアセタートトリフェニルホスフィンパラジウムIIおよびポリマー担持ジアセタートジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウムIIなどのポリマー固定化有機パラジウム錯体などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。パラジウム触媒の使用量は、一般式[6]の化合物に対して、000001~1倍モル、好ましくは、0001~01倍モルであればよい。この反応に所望により使用されるリガンドとしては、トリメチルホスフィンおよびトリ-tert-ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類;トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類;トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類;トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類;トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類;トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類;1,3-ビス2,4,6-トリメチルフェニルイミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩;アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類;トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどのアミン類;4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン、2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルならびに2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。リガンドの使用量は、一般式[6]の化合物に対して000001~1倍モル、好ましくは、0001~05倍モルであればよい。一般式[7]の化合物の使用量は、一般式[6]の化合物に対して、1~50倍モル、好ましくは、1~2倍モルであればよい。この反応は、好ましくは、不活性気体例えば、窒素、アルゴン雰囲気下、40~170°Cで1分間~96時間実施すればよい。[製造法3]式中、Leは脱離基、Re、Ra1、Ra2、Rb1およびRb2は、前記と同様の定義であるA3-1一般式[9]の化合物は、塩基の存在下、一般式[8]の化合物をスルホニルクロリド類と反応させることによって製造することができる。一般式[8]の化合物としては、例えば、tertブチル1シクロプロピル1ヒドロキシプロパン2イルカルバマートなどが知られている。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。この反応に使用されるスルホニルクロリド類としては、例えば、メチルスルホニルクロリド、エチルスルホニルクロリド、プロピルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリドおよびナフタレンスルホニルクロリドなどが挙げられる。好ましいスルホニルクロリド類としては、メチルスルホニルクロリドおよびp-トルエンスルホニルクロリドが挙げられ、メチルスルホニルクロリドがより好ましい。スルホニルクロリド類の使用量は、一般式[8]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式[8]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。この反応は、-78°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは0~80°Cで1分間~24時間実施すればよい。A3-2一般式[10]の化合物は、一般式[9]の化合物をフタルイミド類と反応させることによって製造することができる。一般式[9]の化合物がジアステレオマーの混合物の場合は、一般式[10]の化合物を単離する工程で、ジアステレオマーの混合物を分離してもよい。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。この反応に使用されるフタルイミド類としては、例えば、フタルイミドナトリウムおよびフタルイミドカリウムなどが挙げられ、フタルイミドカリウムが好ましい。フタルイミド類は、反応系内で調製してもよい。フタルイミド類の使用量は、一般式[9]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは0~100°Cで1分間~24時間実施すればよい。A3-3一般式[4]の化合物は、一般式[10]の化合物を脱保護することによって製造することができる。この反応は、例えば、W.グリーンWGreeneら、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシスProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版、第696~926頁、2007年、ジョンウィリイアンドサンズ社JohnWileySonsINCに記載の方法などによって行うことができる。この反応において、ヒドラジンを用いて脱保護することが好ましい。[製造法4]式中、Raは、置換基を少なくとも1つ有してもよい、C16アルキル、C38シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはチエニル基、Re、Rb1、Rb2およびLeは、前記と同様の定義であるA4-1一般式[12]の化合物は、一般式[11]の化合物のカルボンキシル基を活性化後、塩基性条件下、アミン類と反応させることによって製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびエーテル類が挙げられる。この反応に使用されるカルボキシル基の活性化剤としては、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミドおよびN-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド類、ジフェニルホスホリルアジドなどのリン酸アジド類、BOP試薬などのホスホニウム類、1,1’-カルボニルジイミダゾールなどのカルボニルジイミダゾール類およびチオニルクロリドなどの酸ハロゲン化物などが挙げられる。この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびナトリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられる。この反応に使用されるアミン類としては、メトキシメチルアミンなどが挙げられる。アミン類の使用量は、一般式[11]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。カルボキシル基の活性化剤の使用量は、一般式[11]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。塩基の使用量は、一般式[11]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~3倍モルである。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは0~100°Cで1分間~24時間実施すればよい。A4-2一般式[13]の化合物は、一般式[12]の化合物をグリニャール試薬と反応させることによって製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。グリニャール試薬の使用量は、一般式[12]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~5倍モルである。この反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは0~100°Cで1分間~24時間実施すればよい。A4-3一般式[14]の化合物は、ルイス酸作用と脱水作用のある添加剤の存在下、一般式[13]の化合物とtertブチルスルフィンアミドとを反応させ、その後、生成したイミン類を還元することにより製造することができる。tertブチルスルフィンアミドの代わりにtertブチルスルフィンアミドを用いてもよい。一連の反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類およびエーテル類が挙げられる。この反応に用いられるルイス酸作用と脱水作用のある添加剤としては、酢酸、クエン酸およびギ酸などのカルボン酸類ならびにオルトチタン酸テトラエチルなどの金属アルコキシド類が挙げられる。好ましい添加剤としては、酢酸およびオルトチタン酸テトラエチルが挙げられる。酸の使用量は、一般式[13]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~10倍モルである。tertブチルスルフィンアミドの使用量は、一般式[13]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~10倍モルである。イミン類の生成反応は、0°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは0~100°Cで1分間~24時間実施すればよい。イミン類の還元反応で使用される還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類が挙げられる。水素化ホウ素類の使用量は、一般式[13]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~10倍モルである。イミン類の還元反応は、50°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは50~100°Cで1分間~24時間実施すればよい。A4-4一般式[4]1の化合物は、酸性条件下、一般式[14]の化合物の脱スルフィニル化を行うことによって、製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類およびエーテル類が挙げられる。この反応に使用される酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素および硫酸などの無機酸類、メタンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸などのスルホン酸類ならびに酢酸、クエン酸およびギ酸などのカルボン酸類が挙げられる。好ましい酸としては、ハロゲン化水素および硫酸などの無機酸類が挙げられる。無機酸類の使用量は、一般式[14]の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1~5倍モルである。この反応は、50°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは0~100°Cで1分間~24時間実施すればよい。[製造法5]式中、Re1およびRe2は、同一または異なっていてもよく、アミノ保護基、Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、LaおよびLbは、前記と同様の定義であるA5-1一般式[16]の化合物は、一般式[15]の化合物を脱保護することによって、製造することができる。A5-2一般式[17]の化合物は、製造法2に準じて、一般式[16]の化合物を一般式[5]と反応させることによって製造することができる。A5-3一般式[6]1の化合物は、一般式[17]の化合物を、ヒドラジンなどを用いて脱保護させた後、アミノ基を保護することによって製造することができる。上記した製造法で得られた化合物は、例えば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。上記した製造法で得られた化合物およびそれらの中間体において、アミノ、ヒドロキシルおよび/またはカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。また、保護基が2以上ある場合、自体公知の反応に付すことによって、選択的に脱保護することができる。上記した製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、例えば、前述した、本発明の化合物である一般式Iで表される化合物の塩と同様の塩が挙げられる。上記した製造法で使用される化合物において、異性体例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体などが存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。本発明の一般式[1]の化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口例えば、注射、点滴および直腸部位への投与など投与により、1日、001~1000mg/kgを1回から数回に分割して投与すればよい。本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。LCMS分析は以下の条件により実施した。測定機器:ウオーターズ社SQDカラム:ウオーターズ社製BEHC1817μm21x30mm溶媒:A液:01ギ酸-水B液:01ギ酸-アセトニトリルグラジエントサイクル000minA液B液=955、200minA液B液=595、300minA液B液=595、301minA液B液=1000、380minA液B液=1000流速:05mLmin、カラム温度は室温であり、温度制御は行っていない。イオン化法:電子スプレーイオン化法ElectronSprayIonization:ESIポジティブおよびネガティブイオンピークを検出UV検出UV254nmNMRスペクトルは、プロトンNMRを示し、BRUKERAVANCE300300MHz型スペクトロメーターで測定し、δ値をppmで表した。特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、PSQ100B球状、PLCガラスプレートは、メルク株式会社、PLCガラスプレートシリカゲル60F254である。一般式[1a]で表される化合物は、一般式[1b]の化合物および一般式[1c]の化合物の混合物である。各参考例と実施例において各略号は、以下の意味を有する。Boc:tertブトキシカルボニルBn:ベンジルCDI:カルボニルジイミダゾールCbz:ベンジルオキシカルボニルCHCl3:クロロホルムCH2Cl2:ジクロロメタンdba:13ジベンジリデンアセトンDIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシラートDIPEA:NNジイソプロピルエチルアミンDMAc:NNジメチルアセトアミドDMAP:NNジメチルアミノピリジンDMF:NNジメチルホルムアミドDMSO:ジメチルスルホキシドDMSOd6:重ジメチルスルホキシドDPPA:ジフェニルリン酸アジドEt:エチルIPE:ジイソプロピルエーテルmCPBA:メタクロロ過安息香酸Me:メチルMs:メタンスルホニルPh:フェニルRTrt:retentiontimeTBAI:テトラブチルアンモニウムヨージドTf:トリフルオロメタンスルホニルTFA:トリフルオロ酢酸THF:テトラヒドロフランPy:ピリジンXantphos:45ビス99ジメチルキサンテン参考例1第一工程2-クロロ-5-ニトロベンゾニトリル183gのEtOH19ml溶液に、ヒドラジン1水和物487mlを加え、氷冷下で05時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、IPEと酢酸エチルで洗浄後、赤色固体の5ニトロ1Hインダゾール3アミン145gを得た。MS179RT077第二工程水素化ナトリウム60inoil171mgのDMF3ml懸濁液に、氷冷下で、第一工程で得られた5ニトロ1Hインダゾール3アミン254mgおよびヨードメタン1mlを加え、室温で、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、黄色固体のNN1トリメチル5ニトロ1Hインダゾール3アミン132mgと黄色固体のNN2トリメチル5ニトロ2Hインダゾール3アミン72mgを得た。NN1トリメチル5ニトロ1Hインダゾール3アミンMS221RT124NN2トリメチル5ニトロ2Hインダゾール3アミンMS221RT114第三工程第二工程で得られたNN1トリメチル5ニトロ1Hインダゾール3アミン132mgをMeOH10ml溶液とし、H-cubeTMにて水素添加反応70°C、50bar、流速2mlmin、10PdCを行った。減圧下で溶媒を留去し、赤色固体のN3N31トリメチル1Hインダゾール35ジアミン100mgを得た。MS191RT052参考例2第一工程水素化ナトリウム60inoil60mgのDMF2ml懸濁液に、5ニトロ1Hインダゾール3オール112mgおよびヨードメタン05mlを加え、室温で10分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、黄色固体の3-メトキシ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール31mgを得た。3-メトキシ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾールMS208RT133第二工程参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミンMS178RT044参考例3第一工程水素化ナトリウム60inoil24mgのDMF1ml懸濁液に、氷冷下で、3メトキシ5ニトロ1Hインダゾール97mg、1ブロモ2メトキシエタン70μl、そしてTBAI2mgを加え、100°Cで、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、3メトキシ15ニトロ1Hインダゾール50mgを得た。MS252RT140第二工程参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。3メトキシ11Hインダゾール5アミン参考例4参考例3と同様にして、以下に示す化合物を得た。1--3-メチル-1H-インダゾール-5-アミンMS206RT079参考例5第一工程窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のCH2Cl210ml溶液に、-78°Cで、22-ジフルオロエタノール50gおよびトリエチルアミン844mlのCH2Cl210ml溶液をゆっくり加え、45分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の22-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート904gを得た。第二工程水素化ナトリウム60inoil44mgのDMF2ml懸濁液に、氷冷下で、第一工程で得られた22-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート2mlおよび5-ニトロインダゾール163mgを加え、室温で、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製し、1--5-ニトロ-1H-インダゾール113mgを得た。MS228RT125第三工程参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。1--1H-インダゾール-5-アミンMS228RT118参考例6参考例5と同様にして、以下に示す化合物を得た。第一工程1--4-ニトロ-1H-インダゾール第二工程1--1H-インダゾール-4-アミンMS198RT088参考例7参考例5と同様にして、以下に示す化合物を得た。第一工程13メトキシ5ニトロ1HインダゾールMS258RT140第二工程1-3メトキシ1Hインダゾール5アミン参考例8参考例5と同様にして、以下に示す化合物を得た。第一工程1--3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール第二工程1-212RT049参考例9参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。N3N31トリメチル2Hインダゾール35ジアミンMS191RT047参考例10WO2007126841A2を参考にして、以下の化合物を得た。1エチル4ニトロ1Hインダゾール参考例11参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。1-エチル-1H-インダゾール-4-アミンMS162RT092参考例12US200976275A1を参考にして、以下の化合物を得た。15ニトロ1Hインダゾール参考例13参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。11Hインダゾール5アミンMS192RT039参考例14第一工程メチル2-クロロ5-ニトロベンゾアート10gのEtOH15ml溶液に、ヒドラジン1水和物19mlを加え、90°Cで1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水および濃塩酸32mlを滴下した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、褐色固体の5ニトロ1Hインダゾール3オール542gを得た。MS180RT073第二工程第一工程で得られた5ニトロ1Hインダゾール3オール542gのピリジン30ml溶液に、エチルクロロホルマート5mlを加え、室温で15時間撹拌した。反応液に水および濃塩酸32mlを滴下した後、析出した固体をろ取した。得られた残留物を水で洗浄して、褐色固体のエチル3ヒドロキシ5ニトロ1Hインダゾール1カルボキシラート75gを得た。MS252RT117第三工程第二工程で得られたエチル3ヒドロキシ5ニトロ1Hインダゾール1カルボキシラート251gのアセトン20ml溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下でヨードメタン10mlおよび炭酸セシウム489gを加え、80°Cで05時間撹拌した。析出した不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~4:1で精製して、白色固体のエチル3メトキシ5ニトロ1Hインダゾール1カルボキシラート124gを得た。MS266RT145第四工程第三工程で得られたエチル3メトキシ5ニトロ1Hインダゾール1カルボキシラート124gのEtOH20ml溶液に、水酸化カリウム06gを加え、室温で05時間撹拌した。反応液に水および濃塩酸1mlを滴下し、析出した固体をろ取した後、水で洗浄して、淡黄色固体の3メトキシ5ニトロ1Hインダゾール636mgを得た。MS194RT115第五工程水素化ナトリウム60inoil23mgのDMF1ml懸濁液に、3メトキシ5ニトロ1Hインダゾール100mgおよびヨードエタン01mlを加え、室温で05時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:1で精製して、1エチル3メトキシ5ニトロ1Hインダゾール80mgを得た。MS222RT145第六工程参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。1エチル3メトキシ1Hインダゾール5アミン参考例15JournalofHeterocyclicChemistry1979vol16p159916001601を参考にして、以下の化合物を得た。7クロロ1メチル5ニトロ1Hインダゾール参考例167クロロ1メチル5ニトロ1Hインダゾール30mgのエタノール2ml溶液に、塩化IIスズ50mgを加え、100°Cで05時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~0:1で精製して、7クロロ1メチル1Hインダゾール5アミン10mgを得た。MS182RT064参考例17EP1150962B12004を参考にして、以下の化合物を得た。3メトキシベンズdイソオキサゾール5アミン参考例18第一工程23ジフルオロ安息香酸158gの濃硫酸7ml溶液に、硝酸ナトリウム17gを加え、室温で05時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~4:1で精製し、淡黄色固体の23ジフルオロ5ニトロ安息香酸161gを得た。MS202RT097第二工程第一工程で得られた23ジフルオロ5ニトロ安息香酸161gのCH2Cl216ml溶液にオキサリルクロリド1mlおよびDMF5μlを加え、室温で15分間撹拌した。反応液をMeOHPy100ml128ml混合液に注いだ後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~4:1で精製し、淡黄色固体のメチル23ジフルオロ5ニトロベンゾアート171gを得た。第三工程第二工程で得られたメチル23ジフルオロ5ニトロベンゾアート171gのEtOH40ml溶液にヒドラジン1水和物191mlを加え、室温で10分撹拌した。析出した不溶物をろ取し、EtOHで洗浄し、7フルオロ5ニトロ1Hインダゾール3オール956mgを得た。MS198RT090第四工程参考例2の第一工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。7フルオロ3メトキシ1メチル5ニトロ1HインダゾールMS226RT092第五工程参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。7フルオロ3メトキシ1メチル1Hインダゾール5アミンMS196RT061参考例19第一工程エチル3ヒドロキシ5ニトロ1Hインダゾール1カルボキシラート156gのDMF3ml溶液にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム475gおよび炭酸カリウム858gを加え、80°Cで、1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除いた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水そして飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~4:1で精製し、黄色固体のエチル3ジフルオロメトキシ5ニトロ1Hインダゾール1カルボキシラート114gを得た。MS302RT153第二工程第一工程で得られたエチル3ジフルオロメトキシ5ニトロ1Hインダゾール1カルボキシラート114gのTHF19ml溶液に、水6mlおよび水酸化リチウム1水和物640mgを加え、80°Cで3時間還流した。減圧下でTHFを留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した不溶物をろ取した。得られた残留物を水で洗浄し、酢酸エチルに溶かし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の3ジフルオロメトキシ5ニトロ1Hインダゾール921mgを得た。MS230RT104第三工程参考例1の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。31メチル5ニトロ1HインダゾールMS244RT151第四工程参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。31メチル1Hインダゾール5アミンMS214RT059参考例20参考例3と同様にして、以下に示す化合物を得た。第一工程315ニトロ1HインダゾールMS288RT155第二工程311Hインダゾール5アミンMS258RT068参考例21WO2010114971A1を参考にして、以下の化合物を得た。23ジフルオロ5ニトロベンゾニトリル参考例22参考例1と同様にして、以下に示す化合物を得た。第一工程7フルオロ5ニトロ1Hインダゾール3アミンMS197RT093第二工程7フルオロNN1トリメチル5ニトロ1Hインダゾール3アミンMS239RT166第三工程7フルオロN3N31トリメチル1Hインダゾール35ジアミンMS209RT070参考例23第一工程5-ニトロインダゾール615mgのアセトニトリル25ml溶液に、Selectflour166RT132参考例24第一工程4-ニトロ-1H-インダゾール80mgのDMF15ml溶液に、炭酸カリウム200mgおよび2-クロロエチルメチルエーテル01mlを加え、60°Cで4時間撹拌した。析出した不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、1--4-ニトロ-1H-インダゾールと2--4-ニトロ-2H-インダゾールの混合物を得た。1--4-ニトロ-1H-インダゾールMS222RT1192--4-ニトロ-2H-インダゾールMS222RT112第二工程第一工程で得られた1--4-ニトロ-1H-インダゾールと2--4-ニトロ-2H-インダゾールの混合物のEtOH10ml溶液に、鉄粉170mg、塩化アンモニウム160mg、そして水3mlを加え、80°Cで2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をアルミナシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1--1H-インドール-4-アミン49mgと2--2H-インドール-4-アミン40mgを得た。1-2-メトキシエチル-1H-インダゾール-4-アミンMS192RT0722-2-メトキシエチル-2H-インダゾール-4-アミンMS192RT053参考例25第一工程硝酸ナトリウム131gの水125ml溶液に、50°Cで、ムコブロム酸129gのEtOH125ml溶液を滴下し、05時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、析出した固体をろ取した。得られた残留物を、EtOHで洗浄し、黄色固体のアジン酸ナトリウム382gを得た。MS116RT031第二工程3-アミノ-5-ヒドロキシピラゾール495mgの酢酸55ml溶液に、第一工程で得られたアジン酸ナトリウム864mgを加え、封管中、90°Cで6時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ、析出した固体をろ取して、5ニトロ1Hピラゾロ34bピリジン3オール691mgを得たMS181RT058第三工程参考例2と同様にして、以下の化合物を得た。3メトキシ1メチル5ニトロ1Hピラゾロ34bピリジンMS209RT115第四工程参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。3メトキシ1メチル1Hピラゾロ34bピリジン5アミンMS179RT049参考例26第一工程ピラゾール35ジアミン241gの酢酸14ml溶液に、アジン酸ナトリウム1水和物137gを加え、封管中、90°Cで6時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた固体に酢酸エチルMeOHTHF2101の混合溶液を加え、不溶物を除き、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、橙色固体の5ニトロ1Hピラゾロ34bピリジン3アミン091gを得た。MS180RT055第二工程参考例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。NN1トリメチル5ニトロ1Hピラゾロ34bピリジン3アミンMS222RT117第三工程参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。N3N31トリメチル1Hピラゾロ34bピリジン35ジアミンMS192RT049参考例27第一工程5-フルオロ-6-メトキシニコチン酸275mgのトルエン5ml溶液に、トリエチルアミン267μl、tert-ブタノール230μl、そしてDPPA413μlを加え、3時間還流した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。続いて、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。次に、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~3:1で精製し、無色油状物のtert-ブチルカルバマート279mgを得た。MS243RT146第二工程第一工程で得られたtert-ブチルカルバマート279mgにTFAを加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、0°Cで、残留物に5M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して、淡褐色固体の5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-アミン19mgを得た。MS143RT056参考例28EP1932845A12008、EP2070929A12009を参考にして、以下の化合物を得た。4ブロモ1Hピラゾロ34cピリジン参考例29第一工程参考例14の第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。4ブロモ1エチル1Hピラゾロ34cピリジンMS226RT112第二工程第一工程で得られた4ブロモ1エチル1Hピラゾロ34cピリジン115mgのジオキサン溶液2mlに、カルバミン酸tertブチル90mg、炭酸セシウム500mg、Pd2346mg、そしてXantphos58mgを加え、マイクロ波を照射InitiatorTM、130°C、1時間、245GHz、0-240Wした。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~3:1で精製し、白色固体のtertブチルカルバマート113mgを得た。MS263RT084第三工程参考例27の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。1エチル1Hピラゾロ34cピリジン4アミンMS163RT042参考例30第一工程参考例3の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。4ブロモ11Hピラゾロ34cピリジンMS256RT103第二工程参考例29の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。tertブチル1Hピラゾロ34cピリジン4イルカルバマートMS293RT087第三工程参考例27の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。11Hピラゾロ34cピリジン4アミン参考例31WO2008110863A12008、WO2010127855A12010を参考にして、以下の化合物を得た。6フルオロ4ニトロ1Hインダゾール参考例32第一工程参考例14の第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。1エチル6フルオロ4ニトロ1HインダゾールMS210RT135第二工程参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1エチル6フルオロ1Hインダゾール4アミン参考例33第一工程参考例3の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。6フルオロ14ニトロ1HインダゾールMS240RT131第二工程参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。6フルオロ11Hインダゾール4アミン参考例34第一工程参考例5の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。4ブロモ11Hピラゾロ34cピリジンMS264RT112参考例29の第二、三工程と同様にして、以下の化合物を得た。第二工程tertブチル1Hピラゾロ34cピリジン4イルカルバマートMS299RT096第三工程11Hピラゾロ34cピリジン4アミン参考例35第一工程4ブロモ1Hピラゾロ34cピリジン197mgのCHCl35ml懸濁液に、mCPBA270mgを加え、室温で10分間撹拌した。反応液にIPE10mlを加え、析出した固体をろ取し、白色固体の4ブロモ1Hピラゾロ34cピリジン6オキシド148mgを得た。MS214RT056第二工程第一工程で得られた4ブロモ1Hピラゾロ34cピリジン6オキシド148mgにオキシ塩化リン2mlを加え、室温で3時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。析出した不溶物を除いた後、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の4ブロモ7クロロ1Hピラゾロ34cピリジン126mgを得た。MS232RT109第三工程第二工程で得られた4ブロモ7クロロ1Hピラゾロ34cピリジン126mgにナトリウムメトキシド28inMeOH3mlを加え、90°Cで5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した不溶物をろ取した。得られた残留物を水で洗浄し、黄色固体の4ブロモ7メトキシ1Hピラゾロ34cピリジン133mgを得た。MS228RT112参考例29と同様にして、以下の化合物を得た。第四工程4ブロモ7メトキシ1メチル1Hピラゾロ34cピリジンMS242RT141参考例29の第二、三工程と同様にして、以下の化合物を得た。第五工程tertブチルカルバマートMS279RT130第六工程7メトキシ1メチル1Hピラゾロ34cピリジン4アミンMS179RT058参考例36第一工程5―ニトロインダゾール5gのDMF60ml溶液に水酸化カリウム645gおよびヨウ素156gを加え、65°Cで1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した固体をろ取し、3ヨード5ニトロ1Hインダゾール8gを得た。第二工程参考例2の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。3ヨード1メチル5ニトロ1HインダゾールMS304RT157第三工程第一工程で得られた3ヨード1メチル5ニトロ1Hインダゾール303mgのジオキサン溶液4mlに、ピロリジン90mg、炭酸セシウム500mg、Pd2346mg、そしてXantphos58mgを加え、マイクロ波を照射InitiatorTM、160°C、15分間、245GHz、0-240Wした。その後、得られた残留物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去し、1メチル5ニトロ31Hインダゾール50mgを得た。MS247RT137第四工程参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。1メチル31Hインダゾール5アミン参考例37参考例36の第三、四工程と同様にして、以下の化合物を得た。第一工程1ピロリジン2オンMS261RT113第二工程1ピロリジン2オンMS231RT052参考例38第一工程5ニトロ1Hインダゾール3アミン145gのTHF82ml溶液に、氷冷下で、ジ-tert-ブチルカルボナート176g、トリエチルアミン113ml、そしてDMAPを加え、20分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:0~3:2で精製し、黄色固体のtert-ブチルカルバマート18gを得た。第二工程第一工程で得られたtert-ブチルカルバマート680mgのDMF5ml溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム60inoil250mgおよびヨードメタン458mlを加え5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~5:1で精製し、そのまま次の反応に用いた。第三工程参考例27の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミンN1-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン第四工程参考例3の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。N--1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミンMS251RT111N--N1-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミンMS265RT129参考例39参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。N3--1-メチル-1H-インダゾール-35-ジアミンN3--N1-ジメチル-1H-インダゾール-35-ジアミン参考例40第一工程5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン145gのTHF82ml溶液にジ-tert-ブチルカルボナート176g、トリエチルアミン113ml、そしてDMAPを加え、氷冷下で20分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:0~3:2で精製し、黄色固体のtert-ブチル3-アミノ-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート、tert-ブチルカルバマート、そしてtert-ブチル3-アミノ-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの混合物18gを得た。第二工程参考例1の第二工程と同様にして以下の化合物を得た。tert-ブチル3-アミノ-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラートMS393RT196tert-ブチルメチルカルバマートMS307RT159tert-ブチル3--5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラートMS307RT168第三工程参考例1の第三工程と同様にして以下の化合物を得た。tert-ブチル5-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ-1H-インダゾール-1-カルボキシラートMS363RT140tert-ブチルカルバマートMS278RT081tert-ブチル5-アミノ-3--1H-インダゾール-1-カルボキシラートMS278RT094参考例41参考例1の第三工程と同様にして以下の化合物を得た。第一工程参考例3の第一工程と同様にして以下の化合物を得た。tert-ブチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-イルカルバマート第二工程参考例27の第二工程と同様にして以下の化合物を得た。1--5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン参考例1の第二、三工程と同様にして以下の化合物を得た。第三工程1--NN-ジメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン第四工程1--N3N3-ジメチル-1H-インダゾール-35-ジアミンMS235RT055参考例425-ブロモピリジン-3-アミン90mgのDMAc2ml溶液に、窒素雰囲気下、ピラゾール42mg、炭酸セシウム340mg、trans-NN-ジメチルシクロヘキサン-12-ジアミン74mg、そしてヨウ化銅50mgを加え、封管中、150°Cで15時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:MeOH=1:0~10:1で精製して、褐色固体の5-ピリジン-3-アミン567mgを得た。MS161RT038参考例43US6133253A1を参考にして、以下の化合物を得た。5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-アミン参考例445-ブロモ-6-メチルピリジン-3-アミン100mgのDMAc2ml溶液に、窒素雰囲気下、123-トリアゾール45mg、炭酸セシウム260mg、trans-NN-ジメチルシクロヘキサン-12-ジアミン76mg、そしてヨウ化銅50mgを加え、封管中、110°Cで8時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:MeOH=1:0~201で精製し、白色固体の6-メチル-5-ピリジン-3-アミン128mgと褐色油状物の6-メチル-5-ピリジン-3-アミン67mgを得た。6-メチル-5-ピリジン-3-アミンMS176RT0441HNMRd8117967255522326-メチル-5-ピリジン-3-アミンMS176RT020027参考例455-ブロモピリジン-3-アミン500mgの14-ジオキサン水45ml05ml溶液に、窒素雰囲気下、シクロプロピルボロン酸360mg、炭酸セシウム14g、そしてPd4166mgを加え、封管中、100°Cで5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:MeOH=1:0~301で精製して、褐色固体の5-シクロプロピルピリジン-3-アミン314mgを得た。MS135RT039参考例46第一工程メチル26-ジクロロ-5-フルオロニコチナート1gのDMAc10ml溶液に、123-トリアゾール340mgおよび炭酸セシウム174gを加え、70-80°Cで15時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて、減圧下で溶媒を留去し、メチル2-クロロ-5-フルオロ-6-ニコチナートとメチル2-クロロ-5-フルオロ-6-ニコチナートの混合物を得た。MS257259RT107113第二工程第一工程で得られたメチル2-クロロ-5-フルオロ-6-ニコチナートとメチル2-クロロ-5-フルオロ-6-ニコチナートの混合物をMeOH5mlに溶かし、ギ酸アンモニウム300mgおよび10PdC200mgを加え、45時間還流した。反応液を室温に戻した後、セライトでろ過し、ろ液を集め、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~4:1で精製し、白色固体のメチル5-フルオロ-6-ニコチナート250mgと白色固体のメチル5-フルオロ-6-ニコチナート160mgを得た。メチル5-フルオロ-6-ニコチナートMS223RT090メチル5-フルオロ-6-ニコチナートMS223RT095参考例47第一工程メチル5-フルオロ-6-ニコチナート250mgのTHFMeOH2ml2ml溶液に、5M水酸化カリウム水溶液2mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に6M塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、白色固体の5-フルオロ-6-ニコチン酸198mgを得た。MS209RT070第二工程第一工程で得られた5-フルオロ-6-ニコチン酸198mgのトルエン5ml溶液に、トリエチルアミン158μl、tert-ブタノール、そしてDPPA246μlを加え、100°Cで1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1で精製して、白色固体のtert-ブチルピリジン-3-イルカルバマート94mgを得た。MS180RT064第三工程第二工程で得られたtert-ブチルピリジン-3-イルカルバマート30mgにTFA1mlを加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、0°Cで残留物に5M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、淡褐色固体の5-フルオロ-6-ピリジン-3-アミン19mgを得た。MS180RT064参考例48参考例47と同様にして、以下に示す化合物を得た。第一工程5-フルオロ-6-ニコチン酸MS209RT064第二工程tert-ブチルピリジン-3-イルカルバマートMS280RT120第三工程5-フルオロ-6-ピリジン-3-アミンMS180RT059参考例49HelveticaChimicaActa1964vol47p363376を参考にして、以下の化合物を得た。26-ジメトキシピリジン-4-アミン参考例505-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-アミン25gのDMSO25ml溶液に、NN-ジメチルグリシン127g、ヨウ化銅188g、カリウムtert-ブトキシド41g、そして1H-123-トリアゾ-ル17gを加え、130°Cで2時間撹拌した。反応液を室温に戻して水を加えた後、4M塩酸を加えてpH4とし、酢酸エチルで抽出した。続いて、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、黄色油状物の6-メトキシ-5-ピリジン-3-アミン1gと淡黄色固体の6-メトキシ-5-ピリジン-3-アミン525mgを得た。6-メトキシ-5-ピリジン-3-アミンMS192RT0581HNMRd7877777393983536-メトキシ-5-ピリジン-3-アミンMS192RT0561HNMRd836833782777772398360参考例51第一工程窒素雰囲気下、メチル26-ジクロロ-5-フルオロニコチナート1gのTHF10ml溶液に、氷冷下で、2-メトキシエタノール423μlおよび水素化ナトリウム60inoil196mgを加え、15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のメチル2-クロロ-5-フルオロ-6-ニコチナート107gを得た。MS264RT141第二工程第一工程で得られたメチル2-クロロ-5-フルオロ-6-ニコチナート107gのMeOH10ml溶液に、10PdC200mgおよびギ酸アンモニウム200mgを加え、1時間還流した。続いて、セライトを用いて不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:5で精製し、白色固体のメチル5-フルオロ-6-ニコチナート264mgを得た。MS230RT125第三工程第二工程で得られたメチル5-フルオロ-6-ニコチナート264mgのTHFMeOH2ml2ml溶液に、5M水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、室温で1時間撹拌した。続いて5°C以下で、反応液に6M塩酸2mlを加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、白色固体の5-フルオロ-6-ニコチン酸197mgを得た。MS216RT095第四工程参考例47の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。tert-ブチルピリジン-3-イルカルバマートMS287RT147第五工程参考例47の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。5-フルオロ-6-ピリジン-3-アミンMS187RT067参考例52第一工程参考例51の第一工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。2--5-ニトロ-3-ピリジンMS266RT118第二工程第一工程で得られた2--5-ニトロ-3-ピリジン286mgのMeOH酢酸エチル5ml5ml溶液に10PdC200mgおよびギ酸アンモニウム200mgを加え、1時間還流した。不溶物をセライトで除去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:5で精製し、白色固体の6--5-ピリジン-3-アミン240mgを得た。MS236RT069参考例53第一工程3-ヨ-ド-5-ニトロピリジン-2-オール10gのDMSO100ml溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム244g、123-トリアゾール435ml、2266-テトラメチル-35-ヘプタンジオン389ml、そしてヨウ化銅71gを加え、155°Cで1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、析出した不溶物をろ過して除いた。ろ液に1M塩酸110mlを加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ取し、黄色固体の5-ニトロ-3-ピリジン-2-オールと5-ニトロ-3-ピリジン-2-オールの混合物486gを得た。5-ニトロ-3-ピリジン-2-オールMS208RT0695-ニトロ-3-ピリジン-2-オールMS208RT063第二工程5-ニトロ-3-ピリジン-2-オールと5-ニトロ-3-ピリジン-2-オールの混合物532gにチオニルクロリド19mlおよびDMF4mlを加え、1時間還流した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物シリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~10:1で精製し、淡黄色固体の2-クロロ-5-ニトロ-3-ピリジン072gと黄色固体の2-クロロ-5-ニトロ-3-ピリジン063gを得た。2-クロロ-5-ニトロ-3-ピリジンMS226RT1182-クロロ-5-ニトロ-3-ピリジンMS226RT092参考例54参考例52と同様にして、以下に示す化合物を得た。第一工程2-エトキシ-5-ニトロ-3-ピリジンMS236RT121第二工程6-エトキシ-5-ピリジン-3-アミンMS206RT0781HNMRd839783780777772443360140参考例55参考例47の第二、三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。第一工程tert-ブチルカルバマートMS227RT132第二工程5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-アミンMS127RT023029参考例565-フルオロ-6-ニコチン酸920mgのトルエン10ml溶液に、トリエチルアミン099ml、ベンジルアルコール、そしてDPPA153mlを加え、100°Cで1時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1で精製して、白色固体のベンジルカルバマート94mgを得た。MS261RT135参考例46の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。5-フルオロ-6-メチルピリジン-3アミンMS127RT023029参考例57参考例53と同様にして、以下に示す化合物を得た。第一工程5-ニトロ-3-ピリジン-2-オールMS207RT088第二工程2-クロロ-5-ニトロ-3-ピリジンMS225227RT117参考例52と同様にして、以下に示す化合物を得た。第三工程2-エトキシ-5-ニトロ-3-ピリジンMS235RT152第四工程6-エトキシ-5-ピリジン-3-アミンMS205RT093参考例58第一工程メチル26-ジクロロ-5-フルオロニコチナート05gのMeOH5ml溶液に、氷冷下で、メチルアミン98MinMeOH450μlを加え、70°Cで35時間撹拌した。減圧下で溶媒とメチルアミンを留去し、メチル2-クロロ-5-フルオロ-6-ニコチナートを得た。MS219221RT120第二工程参考例46の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。メチル5-フルオロ-6-ニコチナートMS185RT088参考例47の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。第三工程5-フルオロ-6-ニコチン酸MS171RT050参考例56と同様にして、以下の化合物を得た。第四工程ベンゾジルピリジン-3-イルカルバマートMS276RT104第五工程3-フルオロ-N2-メチルピリジン-25-ジアミンMS142RT022参考例59第一工程2-クロロ-3-フルオロ-4-ヨードピリジン450mgのトルエン溶液9mlに、カルバミン酸tert-ブチル215mg、炭酸セシウム114g、Pd23240mg、そしてXantphos303mgを加え、100°Cで3時間撹拌した。反応液を室温に戻して水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~3:1で精製し、黄色油状物のtert-ブチルカルバマート533mgを得た。MS247249RT146第二工程参考例27の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-アミンMS147149RT072第三工程第二工程で得られた2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-アミン133mgにモルホリン3mlを加え、マイクロ波を照射InitiatorTM、180°C、20分間、245GHz、0-240Wした。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の3-フルオロ-2-モルホリノピリジン-4-アミン153mgを得た。3-フルオロ-2-モルホリノピリジン-4-アミンMS198RT043参考例60第一工程リチウムNN-ジイソプロピルアミド2MTHFエチルベンゼンヘプタン溶液29mlをTHF20mlと混ぜ、窒素雰囲気下、-75°Cで2-クロロ-5-フルオロピリジン500mgのTHF5ml溶液を加えて3時間撹拌した。続いてヨウ素116gのTHF5ml溶液を加え、-75°Cで1時間撹拌した。次に、-75°Cで、反応液に水/THF2ml8ml、-50°Cで水10ml、-35°Cで3Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、反応液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=20:1~10:1で精製し、白色固体の2-クロロ-5-フルオロ-4-ヨードピリジン457mg得た。2-クロロ-5-フルオロ-4-ヨードピリジン1HNMRd814777第二工程2-クロロ-5-フルオロ-4-ヨ-ドピリジン2gのトルエン溶液40mlに、カルバミン酸tert-ブチル960mg、炭酸セシウム506g、Pd23107g、そしてXantphos135gを加え、100°Cで3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酸酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~4:1で精製して、黄色油状物のtert-ブチルカルバマート153gを得た。tert-ブチルカルバマートMS247249RT164第三工程参考例27の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-アミンMS147149RT068第四工程第二工程で得られた2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-アミン262mgにモルホリン3mlを加え、マイクロ波を照射InitiatorTM、235°C、2時間、245GHz、0-240Wした。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の5-フルオロ-2-モルホリノピリジン-4-アミン311mgを得た。5-フルオロ-2-モルホリノピリジン-4-アミンMS198RT040参考例61第一工程3-ヨード-5-ニトロピリジン-2-オール10gのDMSO100ml溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム244gおよび123-トリアゾール435ml、2266-テトラメチル-35-ヘプタンジオン389ml、そしてヨウ化銅71gを加え、155°Cで1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、析出した不溶物をろ過して除いた。ろ液に1M塩酸110mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に少量の酢酸エチルを加え、不溶物をろ取し、黄色固体の5-ニトロ-3-ピリジン-2-オ-ルと5-ニトロ-3-ピリジン-2-オールの混合物486gを得た。5-ニトロ-3-ピリジン-2-オールMS208RT0695-ニトロ-3-ピリジン-2-オールMS208RT063第二工程第一工程で得られた5-ニトロ-3-ピリジン-2-オ-ルと5-ニトロ-3-ピリジン-2-オールの混合物105mgのアセトニトリル2ml溶液に、22ジフルオロ2酢酸189μlを加え、室温で21時間撹拌した。その後、硫酸ナトリウム100mgおよび22ジフルオロ2酢酸126μlを追加し、70°Cで7時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~4:1で精製し、淡黄色固体の2--5-ニトロ-3-ピリジン15mgを得た。MS258RT129参考例62第一工程参考例1の第三工程と同様にして以下の化合物を得た。6--5-ピリジン-3-アミンMS228RT093参考例63WO200990548A22009を参考にして、以下の化合物を得た。3-アニリン参考例64Tetrahedron2011vol672p289292、WO200990548A22009を参考にして、以下の化合物を得た。3-アニリン参考例655-ブロモピリジン-3-アミン200mgのDMAc5ml溶液に、窒素雰囲気下、4-メチル-1H-ピラゾール114mg、炭酸セシウム753mg、trans-NN-ジメチルシクロヘキサン-12-ジアミン164mg、そしてヨウ化銅110mgを加え、マイクロ波を照射InitiatorTM、170°C、05時間、245GHz、0-240Wした。反応液に水を加え、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~0:1で精製し、5-ピリジン-3-アミン173mgを得た。MS175RT054参考例66参考例65と同様にして以下の化合物を得た。5-ピリジン-3-アミンMS189RT060参考例67参考例65と同様にして以下の化合物を得た。5-ピリジン-3-アミンMS195197RT066参考例68第一工程3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン100mgのMeOH3ml溶液に、ナトリウムエトキシド溶液28inMeOH1mlを加え、室温で05時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下でMeOHを留去した。析出した不溶物を水で洗い、白色固体の3-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン69mgを得た。MS233235RT140第二工程第一工程で得られた3-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン69mgのDMAc3ml溶液に、Pd460mgおよびトリブチル1-エトキシビニルスズを加え、マイクロ波を照射InitiatorTM、180°C、10分間、245GHz、0-240Wした。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~3:7で精製し、淡黄色固体の1-エタノン72mgを得た。MS197RT114第三工程参考例1の第三工程と同様にして以下の化合物を得た1-エタノンMS167RT060参考例69US200679522A1を参考にして、以下の化合物を得た。3-ブロモ-2-メチル-5-ニトロピリジン参考例70参考例68の第二、三工程と同様にして以下の化合物を得た第一工程1-エタノンMS181RT090第二工程1-エタノンMS151RT028参考例71参考例68と同様にして以下の化合物を得た2-メチルアミノ-3-ブロモ-5-ニトロピリジンMS288290RT1361-エタノンMS196RT1091-エタノンMS166RT032参考例72参考例68と同様にして以下の化合物を得た4-モルホリンMS288290RT1361-エタノンMS252RT1041-エタノンMS222RT053参考例73第一工程5-ブロモ-2-クロロピリミジン300mgのDMAc10ml溶液にピラゾール130mgおよび炭酸セシウム610mgを加え、120°Cで05時間撹拌した。反応混合物を室温とした後、水を加えた。続いて有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し黄色固体の5-ブロモ-2-ピリミジン440mgを得た。MS226RT093参考例74参考例73と同様にして以下の化合物を得た5-ブロモ-2-ピリミジン1HNMR1HNMRδ893801MS227RT068参考例75ChemischeBerichte1967vol10011p34853494を参考にして、以下の化合物を得た。4-メチル-2H-123-トリアゾール参考例76参考例50と同様にして以下の化合物を得た5-ピリジン-3-アミンMS176RT0565-ピリジン-3-アミンMS176RT053参考例77ChemischeBerichte1967vol10011p34853494を参考にして、以下の化合物を得た。45-ジメチル-2H-123-トリアゾール参考例78参考例50と同様にして以下の化合物を得た5-ピリジン-3-アミンMS190RT0625-ピリジン-3-アミンMS190RT056参考例79第一工程N--L-アラニン200gのジクロロメタン2000ml溶液に5°C以下で、CDI1856gを加え、1時間撹拌した。続いて、トリエチルアミン1158gおよびN-メトキシ-N-メチルアミン塩酸塩1117gを加え、15°C以下で15時間撹拌した。反応液にジクロロメタン230mlを加え、有機層を20水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にヘプタンを加えて懸濁させ、固体をろ取し、白色固体の-tert-ブチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート2378gを得た。第二工程窒素雰囲気下、削状マグネシウム7gとTHF30ml反応容器に入れ、ジブロモエタン10μlを加えた。発泡確認後、70°C以下で、ブロモシクロブタン40gのTHF150ml溶液を05時間かけて滴下した。続いて、第一工程で得られた-tert-ブチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート279gを加え、50°C以下で2時間撹拌した。反応液を室温にした後、10クエン酸水溶液300mlに注ぎ、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸水素ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、白色固体の-tert-ブチルカルバマート36gを得た。第三、四工程窒素雰囲気下、トルエン90mlに、オルトチタン酸テトラエチル903g、第二工程で得られた-tert-ブチルカルバマート36g、そして--tert-ブチルスルフィンアミド23gを加え、80°C以下で7時間撹拌した。-30°C以下で、水素化ホウ素ナトリウム1195gを加え、4時間撹拌した。その後、室温に戻し、MeOHを加え、有機層を分離した。続いて、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物tert-ブチル-1-アミノ-1-シクロブチルプロパン-2-イルカルバマート38gを得た。第五工程第四工程で得られたtert-ブチル-1-アミノ-1-シクロブチルプロパン-2-イルカルバマート38gのMeOH900ml溶液に、氷冷下で4M塩化水素/14-ジオキサン100mlを加え、30分撹拌した。反応液を室温に戻し、1M水酸化ナトリウム水溶液600ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、次の工程に用いた。第六工程第五工程で得られたtert-ブチル-1-アミノ-1-シクロブチルプロパン-2-イルカルバマートおよび26-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル162gのDMF30ml溶液に、70°CでDIPEA17mlを加え、3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~1:1で精製し、白色固体のtert-ブチル-1-アミノ-1-シクロブチルプロパン-2-イルカルバマート165gを得た。1HNMRδ729559484436424390376254243205181145114MS384RT183参考例80参考例79と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル-1-イミノ-1-プロパン-2-イルカルバマートMS273RT154tert-ブチル-1-アミノ-1-プロパン-2-イルカルバマート1HNMRδ809736722707692500432424150114MS323RT183参考例81参考例79と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートMS168RT152tert-ブチル-1--11-ジメチルエチルスルフィンアミド-1-プロパン-2-イルカルバマートMS273RT151tert-ブチル-1-アミノ-1-プロパン-2-イルカルバマート1HNMRδ792724717713706538439425147116MS323RT183参考例82参考例79と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチルプロパン-2-イルカルバマートMS151RT131tert-ブチル-1-イミノ-1-プロパン-2-イルカルバマートMS354RT149tert-ブチル-1--11-ジメチルエチルスルフィンアミド-1-プロパン-2-イルカルバマートMS356RT113tert-ブチル-1-アミノ-1-プロパン-2-イルカルバマート1HNMRδ860773741733728549541535429419145105MS406RT153参考例83参考例79と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートMS180RT148tert-ブチル-1-イミノ-1-プロパン-2-イルカルバマートMS283RT165tert-ブチル-1--11-ジメチルエチルスルフィンアミド-1-プロパン-2-イルカルバマートMS385RT150tert-ブチル-1-アミノ-1-プロパン-2-イルカルバマート1HNMRδ789717688498434420380148110MS433RT181参考例84参考例79と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル-1--11-ジメチルエチルスルフィンアミド-1-フェニルプロパン-2-イルカルバマートMS323RT171tert-ブチル-1-アミノ-1-フェニルプロパン-2-イルカルバマート1HNMRδ821760738504438426149113MS373RT191参考例85参考例79と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチルカルバマートMS164RT148tert-ブチル-3--11-ジメチルエチルスルフィンアミド-4-フェニルブタン-2-イルカルバマートMS269RT163tert-ブチル-3-アミノ-4-フェニルブタン-2-イルカルバマート1HNMRδ725715613469456450400390299276145118MS319RT179参考例86参考例79と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチルプロパン-2-イルカルバマートMS156RT136tert-ブチル-1-イミノ-1-プロパン-2-イルカルバマートMS381RT169tert-ブチル-1--11-ジメチルエチルスルフィンアミド-1-プロパン-2-イルカルバマートMS261RT152tert-ブチル-1-アミノ-1-プロパン-2-イルカルバマート1HNMRδ787728724706700537452433424147118MS409RT178参考例87参考例79と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートMS190RT159tert-ブチル-1-イミノ-1-プロパン-2-イルカルバマートMS293RT194tert-ブチル-1--1--11-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパン-2-イルカルバマートMS295RT159tert-ブチル-1-アミノ-1-プロパン-2-イルカルバマートMS433RT192参考例88参考例79と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル-1--1--11-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパン-2-イルカルバマートMS291RT158tert-ブチル-1-アミノ-1-プロパン-2-イルカルバマート1HNMRδ818680672493432421150116MS341RT183参考例89参考例79と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル-1--1--11-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパン-2-イルカルバマートMS291RT159tert-ブチル-1-アミノ-1-プロパン-2-イルカルバマート1HNMRδ820682671495432418150113MS341RT183参考例90参考例79と同様にして、以下の化合物を得た。-ベンジルカルバマートMS290RT182ベンジル-1-アミノ-1-シクロヘキシルプロパン-2-イルカルバマートMS291RT100ベンジル-1-アミノ-1-シクロヘキシルプロパン-2-イルカルバマートMS445RT191参考例91第一工程参考例79の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチルカルバマート第二工程第一工程で得られた-tert-ブチルカルバマート16gのMeOHイソプロパノール20ml20ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム34gを加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のtert-ブチル-3-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルカルバマート115gを得た。MS218RT122第三工程第二工程で得られたtert-ブチル-3-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルカルバマート115gのTHF50ml溶液にp-ニトロ安息香酸106g、トリフェニルホスフィン208g、そしてDIAD42mlを加え、室温で15時間撹拌した。、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:0~5:1で精製し、黄色油状物の-2-アミノ-4-メチルペンタン-3-イル4-ニトロベンゾアート10gを得た。MS367RT187第四工程第三工程で得られた-2-アミノ-4-メチルペンタン-3-イル4-ニトロベンゾアート10gのMeOH10ml溶液に1M水酸化リチウム水溶液30mlを加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のtert-ブチル-3-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルカルバマート53gを得た。MS218RT122第五工程第四工程で得られたtert-ブチル-3-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルカルバマート53gのTHF40ml溶液にフタルイミド43g、トリフェニルホスフィン96g、そしてDIAD192mlを加え、室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:0~5:1で精製し、黄色油状物のtert-ブチル-3--4-メチルペンタン-2-イルカルバマート3gを得た。1HNMRδ789781775771444424277258146112086MS347RT173第六工程第五工程で得られたtert-ブチル-3--4-メチルペンタン-2-イルカルバマート3gおよびヒドラジン1水和物129mlのエタノール10ml溶液を、80~90°Cで48時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、析出した不溶物を除き、得られた油状物を次の工程に用いた。tert-ブチル-3--4-メチルペンタン-2-イルカルバマートMS217RT075第七工程参考例79の第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル-3-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルカルバマート1HNMRδ732524474427391195177144119088MS371RT171参考例92第一工程-tert-ブチルカルバマートのTHF溶液に、氷浴下、トリエチルアミンおよびメタンスルホニルクロリドを加え、05時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を減圧留去し、白色固体の-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルペンチルメタンスルホナート60gを得た。第二工程第一工程で得られた-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルペンチルメタンスルホナート60gのDMF溶液に、フタルイミドカリウムを加え、70°Cで2時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を減圧留去し、-tert-ブチル-4-メチルペンタン-2-イルカルバマートを得た。MS347RT165第三工程第二工程で得られた-tert-ブチル-4-メチルペンタン-2-イルカルバマートのCHCl3MeOH80ml40ml溶液に4M塩化水素/14-ジオキサン100mlを加え、室温で6時間撹拌した。減圧下で溶媒を減圧留去し、黄色固体の-2-イソインドリン-13-ジオン塩酸塩21gを得た。MS247RT075第四工程参考例91の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。-2-クロロ-6--4-メチルペンタン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMS401RT173第五工程参考例91の第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。-6-アミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMS271RT096第六工程参考例38の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチルアミノ-4-メチルペンチルカルバマート1HNMRδ727574479442424342322172130100092MS371RT181参考例93参考例91と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチル-3-フェニルプロパン-2-イルカルバマートMS281RT164-2-イソインドリン-13-ジオンMS281RT085-2-クロロ-6--3-フェニルプロパン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMS435RT170-6-アミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMS305RT099-tert-ブチルアミノ-3-フェニルプロピルカルバマート1HNMRδ737718655483470441426343321310273142MS405RT178参考例94参考例91と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチル-3-プロパン-2-イルカルバマートMS371RT134-2-プロピルイソインドリン-13-ジオンMS271RT057-2-クロロ-6--3-プロパン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMS425RT138-6-プロパン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMS295RT075-tert-ブチルアミノ-3-プロピルカルバマートMS395RT142参考例95WO2010097248を参考に、以下の化合物を合成した。tert-ブチル-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバマート参考例96参考例91と同様にして、以下の化合物を得た。-2-アミノ-1-シクロプロピルブチル4-ニトロベンゾアートMS379RT180tert-ブチル-1-シクロプロピル-1-ブタン-2-イルカルバマートMS359RT169tert-ブチル-1-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イルカルバマートMS229RT079tert-ブチル-1-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イルカルバマート1HNMRδ732622460384362179157148101095083070035MS383RT179参考例97参考例91と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチルカルバマートMS216RT137-3-ヒドロキシヘキサン-2-イルカルバマートMS218RT127-2-アミノヘキサン-3-イル4-ニトロベンゾアートMS367RT186tert-ブチル-3-ヒドロキシヘキサン-2-イルカルバマートMS218RT127tert-ブチル-3-ヘキサン-2-イルカルバマート1HNMRδ788779776765462442433400240220181162144135120111089MS347RT170tert-ブチル-3-アミノヘキサン-2-イルカルバマートMS217RT079第七工程tert-ブチル-3-アミノヘキサン-2-イルカルバマート1HNMRδ729576467436420396380170129117094MS371RT178参考例98参考例91と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル-3-ヒドロキシペンタン-2-イルカルバマートMS204RT112-2-アミノペンタン-3-イル4-ニトロベンゾアートMS353RT175tert-ブチル-3-ヒドロキシペンタン-2-イルカルバマートMS204RT113tert-ブチル-3-ペンタン-2-イルカルバマート1HNMRδ784772460450435420410395238217193180143111086MS333RT156tert-ブチル-3-アミノペンタン-2-イルカルバマートMS203RT069tert-ブチル-3-アミノペンタン-2-イルカルバマート1HNMRδ729576468426414398384180162149136117097MS357RT167参考例99参考例91と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバマートMS216RT114-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル4-ニトロベンゾアートMS365RT176tert-ブチル-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバマートMS216RT114tert-ブチル-1-シクロプロピル-1-プロパン-2-イルカルバマート1HNMRδ787768462445428331225175140118085072052038016004MS345RT160tert-ブチル-1-アミノ-1-シクロプロピルプロパン-2-イルカルバマート1HNMRδ732728620490474412398368350144127098085073040MS369RT172参考例100参考例91と同様にして、以下の化合物を得た。-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル4-ニトロベンゾアートMS379RT191tert-ブチル-1-シクロブチル-1-プロパン-2-イルカルバマートMS359RT171tert-ブチル-1-アミノ-1-シクロブチルプロパン-2-イルカルバマートMS229RT-1-アミノ-1-シクロブチルプロパン-2-イルカルバマートMS384RT183参考例101参考例91と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル-4-シクロプロピル-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバマートMS230RT132-3-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イル4-ニトロベンゾアートMS379RT189tert-ブチル-4-シクロプロピル-3-ヒドロキシブタン-2-イルカルバマートMS230RT132tert-ブチル-4-シクロプロピル-3-ブタン-2-イルカルバマート1HNMRδ787769581566500482458446433406255180144134126111MS359RT170tert-ブチル-3-アミノ-4-シクロプロピルブタン-2-イルカルバマートMS229RT089tert-ブチル-3-アミノ-4-シクロプロピルブタン-2-イルカルバマート1HNMRδ729594574506495462434425396387217208178167155146144118MS383RT177参考例102参考例91と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチルカルバマートMS230RT153tert-ブチル-3-ヒドロキシヘプタン-2-イルカルバマートMS232RT140-2-アミノヘプタン-3-イル4-ニトロベンゾアートMS381RT196tert-ブチル-3-ヒドロキシヘプタン-2-イルカルバマートMS232RT143tert-ブチル-3-ヘプタン-2-イルカルバマート1HNMRδ787779776768453432399240217186169144136104083MS361RT181tert-ブチル-3-アミノヘプタン-2-イルカルバマートMS231RT089tert-ブチル-3-アミノヘプタン-2-イルカルバマート1HNMRδ729574468434418397380171122117089MS385RT187参考例103参考例91と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチルカルバマートMS230RT153tert-ブチル-3-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-2-イルカルバマートMS232RT142-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル4-ニトロベンゾアートMS381RT195tert-ブチル-3-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-2-イルカルバマートMS232RT142tert-ブチル-3--5-メチルヘキサン-2-イルカルバマート1HNMRδ786777775766455432412248230151136132122111092084MS361RT180tert-ブチル-3-アミノ-5-メチルヘキサン-2-イルカルバマートMS231RT089tert-ブチル-3-アミノ-5-メチルヘキサン-2-イルカルバマート1HNMRδ729569467446428396380170132116094MS385RT186参考例104参考例91と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イルカルバマートMS252RT134tert-ブチル-1--1-フェニルプロパン-2-イルカルバマートMS381RT167tert-ブチル-1-アミノ-1-フェニルプロパン-2-イルカルバマートMS251RT086tert-ブチル-1-アミノ-1-フェニルプロパン-2-イルカルバマート1HNMRδ795742719504437420149113MS405RT196参考例105参考例91と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル-1--1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバマートMS270RT157-2-アミノ-1-プロピル-4-ニトロベンゾアートMS419RT185tert-ブチル-1--1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバマートMS270RT157tert-ブチル-1--1-プロパン-2-イルカルバマートMS399RT174tert-ブチル-1-アミノ-1-プロパン-2-イルカルバマートMS269RT089tert-ブチル-1-アミノ-1-プロパン-2-イルカルバマート1HNMRδ807725716709698499436416150112MS423RT181参考例106参考例91と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチルカルバマートMS202RT119tert-ブチル-2-ヒドロキシペンタン-3-イルカルバマートMS204RT109-3-アミノペンタン-2-イル-4-ニトロベンゾアートMS353RT175tert-ブチル-2-ヒドロキシペンタン-3-イルカルバマートMS204RT109tert-ブチル-2-ペンタン-3-イルカルバマート1HNMRδ789775776766446436402141137122092MS333RT158tert-ブチル-2-アミノペンタン-3-イルカルバマートMS203RT069tert-ブチル-2-アミノペンタン-3-イルカルバマート1HNMRδ725679446430415380368171130117102MS357RT172参考例107参考例91と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチルカルバマートMS216RT136tert-ブチル-4-ヒドロキシヘキサン-3-イルカルバマートMS218RT126-4-アミノヘキサン-3-イル-4-ニトロベンゾアートMS367RT185tert-ブチル-4-ヒドロキシヘキサン-3-イルカルバマートMS218RT126tert-ブチル-4-ヘキサン-3-イルカルバマート1HNMRδ789778776766446436390239215196176167140134116096080MS347RT168tert-ブチル-4-アミノヘキサン-3-イルカルバマートMS217RT075tert-ブチル-4-アミノヘキサン-3-イルカルバマート1HNMRδ728580443429405374360178127100096MS371RT177参考例108第一工程参考例79の第一工程同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートMS263RT103参考例91の第一~五工程同様にして、以下の化合物を得た。第二工程-tert-ブチルカルバマートMS218RT107第三工程tert-ブチル-3-ヒドロキシ-1-メトキシブタン-2-イルカルバマートMS220RT092第四工程-3-アミノ-4-メトキシブタン-2-イル-4-ニトロベンゾアートMS369RT167第五工程tert-ブチル-3-ヒドロキシ-1-メトキシブタン-2-イルカルバマートMS220RT092第六工程tert-ブチル-3--1-メトキシブタン-2-イルカルバマート1HNMRδ785778774766508492454434344326322152145MS349RT150第七工程参考例47の第三工程同様にして、以下の化合物を得た。2--3-アミノ-4-メトキシブタン-2-イルイソインドリン-13-ジオンMS249RT064参考例109第一工程参考例79の第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。2-クロロ-6--3--1-メトキシブタン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMS403RT159第二工程参考例91の第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。6--3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMS273RT072第三工程参考例38の第一工程と同様にして以下の化合物を得た。tert-ブチル-3-アミノ-4-メトキシブタン-2-イルカルバマート1HNMRδ731610517436419412394389384375358348144124MS373RT160参考例110参考例108と同様にして、以下の化合物を得た。第一工程-tert-ブチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート1HNMRδ538490478378372343323146117MS117RT117第二工程-tert-ブチルカルバマート1HNMRδ555545437428392341221147117MS132RT122第三工程tert-ブチル-3-ヒドロキシ-1-エトキシブタン-2-イルカルバマートMS234RT107第四工程-3-アミノ-4-エトキシブタン-2-イル-4-ニトロベンゾアートMS383RT171第五工程tert-ブチル-3-ヒドロキシ-1-エトキシブタン-2-イルカルバマートMS234RT106第六工程tert-ブチル-3--1-エトキシブタン-2-イルカルバマート1HNMRδ786781773767510495454435347325146132102MS363RT163第七工程2--3-アミノ-4-エトキシブタン-2-イルイソインドリン-13-ジオンMS263RT077参考例111参考例109と同様にして、以下の化合物を得た。第一工程2-クロロ-6--3--1-エトキシブタン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMS417RT141第二工程6--3-アミノ-1-エトキシブタン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMS287RT082第三工程tert-ブチル-3-アミノ-4-エトキシブタン-2-イルカルバマート1HNMRδ731614525433419411393379362343144131119MS387RT171参考例112参考例108と同様にして、以下の化合物を得た。-tert-ブチルアミノ-4--1-オキソブタン-2-イルカルバマートMS293RT124-3-アミノ-5-ペンタン-2-イル4-ニトロベンゾアートMS399RT178tert-ブチル-4--1-ペンタン-3-イルカルバマートMS379RT1602--3-アミノ-5-ペンタン-2-イルイソインドリン-13-ジオンMS279RT075参考例113参考例109と同様にして、以下の化合物を得た。第一工程2-クロロ-6--4--1-ペンタン-3-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMS433RT167第二工程6--4-アミノ-1-ペンタン-3-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMS303RT085第三工程tert-ブチル-3-アミノ-5-ペンタン-2-イルカルバマートMS403RT170参考例114参考例108と同様にして、以下の化合物を得た。-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル4-ニトロベンゾアートMS365RT178tert-ブチル-1-シクロプロピル-1-プロパン-2-イルカルバマートMS399RT1732--2-アミノ-1-シクロプロピルプロピルイソインドリン-13-ジオンMS299RT073参考例115参考例109と同様にして、以下の化合物を得た。2-クロロ-6--1-シクロプロピル-1-プロパン-2-イルアミノ-5-フルオロニコチノニトリルMS400RT1746--1-アミノ-1-シクロプロピルプロパン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルMS270RT084tert-ブチル-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピルカルバマートMS370RT175参考例116ArchivderPharmazie2004vol33712p654667を参考にして、以下の化合物を得た。-N-アミノブチリジン-1-フェニルメタンアミンオキシド参考例117第一工程-N-アミノブチリジン-1-フェニルメタンアミンオキシド250mgのTHF5ml溶液に、-50°Cでメチルマグネシウムブロミド3Mジエチルエーテル溶液、086mlを滴下し、-50~-35°Cで2時間撹拌した。さらに反応液にメチルマグネシウムブロミド3Mジエチルエーテル溶液、086mlを滴下し、-45~-40°Cで1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=19:1~4:1で精製し、tert-ブチル-4-アミノペンタン-3-イルカルバマート39mgを得た。1HNMRδ739718670443411410397364278268147144126103094第二工程tert-ブチル-4-アミノペンタン-3-イルカルバマート39mgのMeOH20ml溶液を、H-cubeTMにて水素添加反応45°C、100bar、流速1mlmin、20Pd2Cを行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のtert-ブチル-4-アミノペンタン-3-イルカルバマート27mgを得た。第三工程参考例417の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル-2-アミノペンタン-3-イルカルバマートMS357355参考例118参考例117と同様にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル-4-アミノヘキサン-3-イルカルバマート1HNMRδ740720588462407401388373259250169132145105098tert-ブチル-4-アミノヘキサン-3-イルカルバマートMS371369参考例119第一、二、三工程マグネシウムブロミド2583mlに-tert-ブチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート10gを加え、50°Cで、40分攪拌した。反応液を室温にした後、10クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にTFAを加え、室温にて30分攪拌した。続いて、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物にDMF、炭酸カリウム、そしてベンジルブロミド107mlを加え、70°Cにて50分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:02で精製し、黄色液体の-2--5-メチル-4-ヘキセン-3-オンを得た。MS308RT156第四工程塩化セリウムのMeOH溶液に、水素化ホウ素ナトリウムおよび第三工程で得られた-2--5-メチル-4-ヘキセン-3-オンのメタノール溶液を加え、7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:02で精製し、黄色液体の-2--5-メチル-4-ヘキセン-3-オールを得た。MS310RT106第五工程ジエチル亜鉛の塩化メチレン溶液に、ジヨードメタンのCH2Cl2溶液および第四工程で得られた-2-アミノ-5-メチル-4-ヘキセン-3-オールの塩化メチレン溶液を加え、室温で15時間攪拌した。反応液にメタノール、炭酸水素ナトリウムを加え、セライトろ過を行った。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:02で精製し、-2--1-プロパン-1-オールを得た。MS324RT113第六、七工程第五工程で得られた-2--1-プロパン-1-オールのエタノール溶液に、ギ酸24mlおよび10PdCを加え、90°Cにて5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で留去した。得られた残留物のTHF溶液にジイソプロピルエチルアミンおよび炭酸ジ-tert-ブチルを加え、室温にて40分攪拌した。反応液に水および10クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:02で精製し、黄色液体のtert-ブチル-1--1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバマートを得た。MS244RT136第八工程tert-ブチル-1--1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバマートのTHF溶液にフタルイミド、トリフェニルホスフィン、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシラートを加え、室温で、15時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:02で精製し、黄色液体のtert-ブチル-1--1-プロパン-2-イルカルバマートを得た。MS373RT180第九、十工程tert-ブチル-1--1-プロパン-2-イルカルバマートのエタノール溶液に、ヒドラジン1水和物を加え、90°Cにて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し得られた残留物に26-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル、ジイソプロピルエチルアミンを加えて70°Cにて50分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:02で精製し、黄色液体のtert-ブチル-1-アミノ-1--22-ジメチルシクロプロピルプロパン-2-イルカルバマートを得た。MS397RT189参考例120第一、二工程炭酸水素ナトリウムと水の溶液に、室温で14-ヘキサジエンのCH2Cl2125ml溶液を加えた後、氷冷下でmCPBAを加え、1時間撹拌後、室温で10時間攪拌した。反応液に5チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にn-ブタノールを加えた。続いて、R---1-フェニルエチルアミンを加え、90°Cで5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:02で精製し、黄色油状物の-6--1-フェニルエチルアミノシクロヘキシル-3-エノールを得た。第三工程第二工程で得られた-6--1-フェニルエチルアミノシクロヘキシル-3-エノールのDMF溶液に、炭酸カリウムおよびにベンジルブロミド153mlを加えて、90°Cにて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:02で精製し、黄色油状物の1S6S-6-ベンジルR-1-フェニルエチルアミノシクロへキサン-3-オールを得た。MS308RT098参考例121第一工程1S6S-6-ベンジルR-1-フェニルエチルアミノシクロへキサン-3-オール12gのTHF50ml溶液にフタルイミド063g、トリフェニルホスフィン13g、そしてDIAD19Minトルエン溶液26mlを加え、室温で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:0~5:1で精製し、黄色油状物の2--6-ベンジルR-1-フェニルエチルアミノシクロヘキ-3-エン-1-イルイソインドリン-1,3-ジオン15gを得た。MS438RT221第二工程ジエチル亜鉛1Minへキサンの塩化メチレン溶液に、ジヨードメタンの塩化メチレン溶液、及び、第一工程で得られた2--6-ベンジルR-1-フェニルエチルアミノ-3-シクロへキセン-1-イルイソインドリン-1,3-ジオン036gの塩化メチレン溶液を加え、15時間攪拌した。反応液にメタノールおよび炭酸水素ナトリウムを加え、セライトろ過を行った。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:02で精製し、2--4-ベンジルR-1-フェニルエチルアミノビシクロ4.1.0ヘプタン-3-イルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。MS451RT227第三、四工程第二工程で得た2--4-ベンジルR-1-フェニルエチルアミノビシクロ4.1.0ヘプタン-3-イルイソインドリン-1,3-ジオンのエタノール溶液に、ギ酸アンモニウムと10PdCを加え、90°Cにて8時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残留物のジメチルホルムアミド溶液にジイソプロピルエチルアミン、炭酸ジ-tert-ブチルを加え、室温にて45分攪拌した。反応液に水と10クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:0~1:02で精製し、黄色油状物のtert-ブチル-4-13-ジオキソイソインドリン-2-イルビシクロ4.1.0ヘプタン-3-イルカルバマートを得た。MS357RT181第五、六工程第四工程で得たtert-ブチル-4-13-ジオキソイソインドリン-2-イルビシクロ4.1.0ヘプタン-3-イルカルバマ-ト、及び、ヒドラジン1水和物02mlのエタノール5ml溶液を、90°Cで48時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、析出した不溶物を除いた後、得られた油状物に、26-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル002gのDMF1ml、DIPEA01mlを加え、4時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~1:1で精製し、白色固体のtert-ブチル-4-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノビシクロ4.1.0ヘプタン-3-イルカルバマート0008gを得た。1HNMRδ723639448386372347333275265233180138129069020011MS381RT18参考例122第一工程ベンジル3-アミノ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート500mgのTHF5ml溶液にPPh3412mg、フタルイミド252mgそしてアゾジカルボン酸ジエチル40inトルエン溶液0712mlを加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を減圧し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=9:1~15:7で精製し、無色油状物のベンジル3-アミノ-4-ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。第二工程第一工程で得られたベンジル3-アミノ-4-ピペリジン-1-カルボキシラート419mgの酢酸エチルMeOHピペリジン-3-イルカルバマートを得た。MS346RT089第三工程第二工程で得られたtert-ブチルピペリジン-3-イルカルバマート280mgのTHF水2ml2ml溶液に、氷冷下、炭酸水素ナトリウム341mgおよび塩化アセチル0086ml加え、室温で、05時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、白色固体のtert-ブチルピペリジン-3-イルカルバマートを得た。MS388RT117第四工程第三工程で得られたtert-ブチルピペリジン-3-イルカルバマート301mgのエタノール5ml溶液にヒドラジン1水和物1mlを加え、50°Cで05時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のtert-ブチルカルバマートを得た。MS258RT050第五工程第四工程で得られたtert-ブチルカルバマート147mgのDMSO2ml溶液に、トリエチルアミン0096mlおよび26-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル109mgを加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~2:3で精製して淡黄色固体のtert-ブチルアミノピペリジン-3-イルカルバマートを得た。MS412414RT128参考例123JournalofMedicinalChemistry2010537107を参考にして、以下の化合物を得た。ベンジル3-アミノ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート参考例124第一工程ベンジル3-アミノ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート930mgのTHF93ml溶液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン840mg、アゾジカルボン酸ジイソプロピル40inトルエン168ml、そしてDPPA086mlを加え、50°Cで2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=9:1~17:3で精製し、淡黄色油状物のベンジル4-アジド-3-アミノピペリジン-1-カルボキシラートを得た。第二工程第一工程で得られたベンジル4-アジド-3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート780mgのTHF水78ml078ml溶液に、トリフェニルホスフィン820mgを加え、80°Cで3時間加熱撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、水および2M塩酸水溶液を加えて反応溶液を酸性にし、酢酸エチルで洗浄した。次に、水層を集め、5M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、黄色油状物のベンジル4-アミノ-3-アミノピペリジン-1-カルボキシラートを得た。第三工程第二工程で得られたベンジル4-アミノ-3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート470mgのDMSO24ml溶液にトリエチルアミン022mlおよび26-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル470mgを加え、室温で05時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=19:1~15:3で精製し、白色固体のベンジル3-アミノ-4-アミノピペリジン-1-カルボキシラートを得た。MS504506RT188第四工程第三工程で得られたベンジル3-アミノ-4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート50mgとTFA1mlを混ぜ、室温で15分撹拌した。減圧下でTFAを留去し、得られた残留物に水5ml、5M水酸化ナトリウム水溶液1ml、そしてクロロホルムを加え、有機層を分取した。続いて、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。次に、得られた残留物にDMF1mlおよび無水フタル酸29mgを加え、150°Cで1時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のベンジル4-アミノ-3-ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。MS534536RT175参考例125第一工程ベンジル4-アミノ-3-ピペリジン-1-カルボキシラート37mgのジオキサン3ml溶液に3-アミノ-3-メチルピリジン9mg、炭酸セシウム45mg、Pd2310mgそしてXantphos12mgを加え、マイクロ波を照射InitiatorTM、160°C、10分間、245GHz、0-240Wした。得られた残留物をセライトろ過し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。続いて、ろ液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1で精製し、黄色油状物のベンジル4-アミノピリジン-2-イルアミノ-3-ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。MS606RT130第二工程第一工程で得られたベンジル4-アミノピリジン-2-イルアミノ-3-ピペリジン-1-カルボキシラート37mgの酢酸エチルMeOHピペリジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-2-アミノニコチノニトリルを得た。第三工程第二工程で得られた6-ピペリジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-2-アミノニコチノニトリル15mgのTHF水05ml05ml溶液に、氷冷下、炭酸水素ナトリウム13mgおよび塩化アセチル0005ml加え、室温で05時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより黄色油状物の6-ピペリジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-2-アミノニコチノニトリルを得た。MS514RT086第四工程第三工程で得られた6-ピペリジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-2-アミノニコチノニトリル12mgのEtOH1ml溶液に、室温でヒドラジン1水和物01mlを加え、50°Cで05時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。次に、得られた残渣に酢酸エチル1mlおよび4M塩酸14-ジオキサン0008mlを加え、室温で05時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の6-アミノ-5-フルオロ-2-アミノニコチノニトリル塩酸塩6mgを得た。MS384RT054参考例126JOrgChem1985504154-4155およびSynthCommun1992223003-3012を参考にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル-2-ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート参考例127US20030119855A1を参考にして、以下の化合物を得た。tert-ブチル-2-アミノシクロヘキシルカルバマート1HNMR1317293036374950参考例128tert-ブチル-2-ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート100gのTHF190ml溶液にトリフェニルホスフィン143gを加えて氷冷した。反応液にアゾジカルボン酸ジエチル40inトルエン243gおよびDPPA153gを滴下し,室温で1時間撹拌した後、終夜放置した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、20水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分取した。得られた有機層に水30mlを加えて60°Cに加熱し、トリフェニルホスフィン143gのTHF40ml溶液を滴下し、25時間還流した。常圧で溶媒を留去し、トルエンを加え,3M塩酸にてpH=1以下に調整した後、水層を分取し、酢酸エチルを加え、20水酸化ナトリウム水溶液にてpH12に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡黄色油状物のtert-ブチル-2-アミノシクロヘキシルカルバマート524gを得た。参考例129ChemCatChem201021215-1218リパーゼによる光学分割法を参考にして、以下の化合物を得た。参考例130tert-ブチル-2-アミノシクロヘキシルカルバマート561gのTHF50ml溶液に、炭酸カリウム362g、26-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル500gを加え、60°Cで8時間還流後、70°Cで溶媒を留去し、14-ジオキサン100mlを加え,100°Cで10時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチルおよび2M塩酸を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~2:1で精製した。得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固形物をろ取し、白色固体のtert-ブチル-2-アミノシクロヘキシルカルバマート577gを得た。参考例131-2-アミノシクロヘキサン-1-オール478gに水100mlを加え、ジ-tert-ブチルジカルボナート951gのTHF200ml溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。36°Cで有機層を分取し、冷却後析出した固形物をろ取し、ヘキサン及び酢酸エチルで洗浄して、白色固体のtert-ブチル-2-ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート737gを得た。参考例132第一工程tert-ブチル-2-ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート150g、トリフェニルホスフィン219gのTHF190ml溶液に、氷冷下で、アゾジカルボン酸ジエチル40inトルエン364gおよびDPPA230gを滴下し、室温で7時間撹拌した。減圧下で反応液の溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製し、淡黄色油状物のtert-ブチル-2-アジドシクロヘキシルカルバマート211gを得た。第二工程tert-ブチル-2-アジドシクロヘキシルカルバマート211gの2-プロパノール100mlに溶液に、p-トルエンスルホン酸1水和物133gを加え,40分間還流した。冷却後、トルエンおよび水を加え、水層を分取した。得られた水層に酢酸イソプロピルを加え、20水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12-13とした後、有機層を分取した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、-2-アジドシクロヘキサン-1-アミン87gを得た。第三工程A液26-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル100gのDMSO5ml溶液に、室温で炭酸カリウム087gを加え、50°Cに昇温し、-2-アジドシクロヘキサン-1-アミン073gのDMSO05ml溶液を加えた。続いて、-2-アジドシクロヘキサン-1-アミン022gDMSO05ml溶液を加え,20分間撹拌し、更に、-2-アジドシクロヘキサン-1-アミン022gDMSO05ml溶液を加え20分間撹拌した。B液26-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル73gのDMSO15ml溶液に、炭酸ナトリウム49gと-2-アジドシクロヘキサン-1-アミン75gのトルエン25ml溶液を滴下し、45°Cで25時間撹拌した。第四工程A液とB液の混合物に、水、6M塩酸およびトルエンを加え、有機層を分取した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にTHF25mlおよび水30mlを加え、60°Cに加熱し、トリフェニルホスフィン114gのTHF25ml溶液を滴下し、3時間還流した。冷却後、トルエン、水および6M塩酸を加え、水層を分取した。得られた水層に酢酸イソプロピルおよび20水酸化ナトリウム水溶液を加え有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去し、残留物を得た。第五工程第四工程で得られた残留物の酢酸エチル50ml溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート81gの酢酸エチル溶液を滴下し、室温で40分間撹拌した。続いて、ジ-tert-ブチルジカルボナート081gの酢酸エチル溶液を滴下し、室温で9時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に2-プロパノールを加え、減圧下で溶媒を留去し、水、種晶を加え撹拌した。さらに2-プロパノールおよび水を加え、析出した固形物をろ取し、白色固体のtert-ブチル-2-アミノシクロヘキシルカルバマート75gを得た。参考例132の第五工程で得られたtert-ブチル-2-アミノシクロヘキシルカルバマートを下位の条件で分析し、光学活性体が合成されていることを確認した。<キラルHPLC条件>装置名SHIMAZU10AシリーズカラムダイセルCHIRALPAKIC-3移動相n-HexIPAi-PrNH295501流量10mLmin温度40°C波長210nm保持時間分:RS76,SR87参考例133第一工程tert-ブチルcis-2-シクロヘキシルカルバマート354mgのトルエン11ml溶液に7-フルオロ-N3N31-トリメチル-1H-インダゾ-ル-35-ジアミン200mg、炭酸セシウム625mg、Pd23132mgおよびXantphos167mgを加え、窒素雰囲気下、100°Cで6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=4:1~2:3で精製し、褐色油状物のtert-ブチル-2-アミノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマートをを得た。MS541RT188参考例134参考例133と同様にして、表1の化合物を得た参考例135tert-ブチル-2-アミノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート277mgのDMSOEtOH3ml3ml混合溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液0512mlおよび30過酸化水素水029mlを加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、固形物をろ取し、黄色固体のtert-ブチル-2--7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イルアミノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート283mgを得た。MS559RT172参考例136参考例135と同様にして、表2の化合物を得た実施例1実施例2-184tert-ブチル-2--7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イルアミノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバマート283mgおよびTFA3mlの混合物を室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物の酢酸エチル10ml懸濁液に、4N塩化水素/14-ジオキサン0253mlを加え、室温で30分間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、淡黄色固体の6--2-アミノシクロヘキシルアミノ-2--7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イルアミノ-5-フルオロニコチンアミド塩酸塩241mgを得た。実施例2実施例1と同様にして、表3の化合物を得た。実施例36-アミノ-5-フルオロ-2-アミノニコチノニトリル塩酸塩6mgのDMSOEtOH01ml01ml溶液に5M水酸化ナトリウム水溶液0038mlおよび30過酸化水素水0008mlを加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル05mlおよび4M塩酸14-ジオキサン0004mlを加え、室温で05時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の6-アミノ-5-フルオロ-2-アミノニコチンアミド塩酸塩32mgを得た。MSデータは表4実施例4-1に記載実施例4実施例3と同様にして、表4の化合物を得た。次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。試験例1Syk酵素アッセイSyk酵素アッセイには、バキュロウィルス発現システムを用いて産生されたグルタチオンSトランスフェラーゼGST融合ヒト全長Syk蛋白質CarnaBiosciences社を用いた。Syk蛋白質と所定の濃度の試験化合物を含む75μL反応液083nMSyk、20mMHEPES、10mMMgCl2、50mMNaCl、2mMDTT、005BSA、pH70を2分間振盪した後、13分間室温で静置した。05μM基質ペプチドと675μMATPを含む溶液を5μL添加し、2分間振盪後、さらに40分間室温で静置して酵素反応を行った。その後、AllophycocyaninStreptavidinAPCSAPerkinElmer社とEuW1024標識抗リン酸化チロシン抗体PT66EuPT66PerkinElmer社を含む反応停止液[60nMAPCSA、045μgmLEuPT66、30mMHEPESpH70、150mMKF、30mMEDTA、015BSA、0075Tween20]を50μL添加し、酵素反応を停止させると同時に、室温で1時間静置することにより抗原抗体反応を行った。その後、EnVisionPerkinElmer社を用いて615nm、665nmの時間分解蛍光を測定し、基質ペプチドのリン酸化を測定した。結果を下記表5に示す。なお、表中、Syk阻害活性のIC50の評価基準は以下の通りである。A:~10nMB:10~50nMC:50~100nM表中、実施例の番号の欄に記載されている数値XYZxyzは、実施例の番号実施例XYZxyzを意味する。試験例2キナーゼ阻害の選択性試験化合物の濃度を100nMとし、Sykを除く191種類のキナーゼに対する活性を、ProfilerProkitCaliper社を用いて測定した。その結果、Sykの他に01種類のキナーゼのみに対して、75以上の抑制率を示す高選択性化合物実施例2-1、実施例2-28、実施例2-77、及び8種類のキナーゼに対して75以上の抑制率を示す化合物実施例2-76を得た。試験例3TNFα産生アッセイヒト単球様細胞株であるTHP1細胞2X105細胞mLを10ngmLIFNγRoche社存在下で2日間培養し、マクロファージ様細胞へと分化を誘導した。分化誘導したTHP1細胞を回収し、1X106細胞mLと所定の濃度の試験化合物を室温で30分間反応させた。一方、PBSで希釈した100μlヒトIgG10μgmL、SIGMAALDRICH社を96ウェルプレートに添加、室温で一晩インキュベートし、PBSで2回洗浄することによりヒトIgGコーティングプレートを作製した。得られたヒトIgGコーティングプレートに化合物を含む細胞液を播種し5X104細胞well、7時間培養を行った。その後、培養液を回収しAlphaLISA法PerkinElmer社により、培養液中に分泌されたTNFαの量を測定した。結果を下記表6に示す。なお、表中、TNFα産生阻害活性のIC50の評価基準は以下の通りである。A:~65nMB:65~130nMC:130~200nM試験例4抗体依存性貪食アッセイヒト単球様細胞株であるTHP1細胞2X105細胞mLを10ngmLIFNγ存在下で2日間培養し、マクロファージ様細胞へと分化誘導を行った。分化誘導したTHP1細胞を回収し、5X104細胞ウェルと所定の濃度の試験化合物を室温で30分間反応させた。その後、pH感受性色素pHrodoでラベルされた大腸菌LifeTechnologies社を抗大腸菌抗体LifeTechnologies社によりオプソニン化した後、上記で得られたTHP1細胞に添加し、37°Cで3時間インキュベートした。オプソニン化大腸菌と同時に細胞透過性蛍光色素CalceinAMを加え、生細胞におけるオプソニン化大腸菌の貪食をINCellAnalyzerを用いて定量した。結果を下記表7に示す。なお、表中、貪食抑制のIC50の評価基準は以下の通りである。A:~1μMB:1~3μMC:3~6μM試験例5Ames試験Ames試験には、ネズミチフス菌Salmonellatyphimurium4菌株TA100、TA1535、TA98、TA1537および大腸菌Escherichiacoli1菌株WP2uvrAを用いた。試験化合物を含む01mL溶液を試験管に添加し、代謝活性化なしS9の場合には01MNaリン酸緩衝液を、代謝活性化ありS9の場合にはS9ミックスキッコーマンを05mL添加し、更に前培養した菌懸濁液01mLを加え、37°Cで20分間振とうさせた。その後、2mLのトップアガーBactoTMAgar水溶液にネズミチフス菌用として5mMLヒスチジンおよび5mMDビオチン調製液を容量比99:1で混合したものを、また、大腸菌用として5mMLトリプトファン水溶液および5mMDビオチン調製液を容量比99:1で混合した溶液を加え、よく攪拌してから最少グルコース寒天平板培地上に注ぎ、37°Cで48時間培養した。自動コロニーカウンターにてコロニー数を計測し、それぞれ2枚のプレートにおけるコロニー数の平均値を測定値とした。プレート当たりの復帰変異コロニー数の平均値が陰性対照DMSO溶媒のみの復帰変異コロニー数の平均値の2倍以上に増加し、かつ用量依存性が認められた場合に陽性と判断した。その結果、以下に示す化合物は、陰性であった。実施例2-1、実施例2-28、実施例2-48、実施例2-76、実施例2-77、実施例2-184、実施例2-188、実施例2-213、実施例2-220、実施例2-221、実施例2-235、実施例2-192、実施例2-302、実施例2-358試験例6培養細胞を用いた小核試験CHL細胞チャイニーズハムスター肺由来を、96ウェルプレートに播種し5000個/well、37°C、5CO2で24時間培養した。その後、CHL細胞を代謝活性化なしと代謝活性化ありに分け、それぞれにリン酸バッファー以下、PBSと略称、或いはS9ミックスキッコーマンを加えるとともに、試験化合物を添加し、37°C、5CO2で6時間培養した。その後、PBSで洗浄し、再び100μLの培養液を添加し、更に18時間、37°C、5CO2で培養した。細胞をエタノールで固定した後、上清を除去し、2μgmLヘキスト33342インビトロジェンおよび2μgmLCellMaskインビトロジェンを含むPBSを100μLずつ添加して室温で30分間染色した。その後、PBSで洗浄し、100μLのPBSを添加してINCellAnalyzerGEにより小核をもつ細胞を検出した。1条件につき1000個以上の細胞を解析し、小核出現率を算出した。また、小核試験と同時にCellTiterGloプロメガを用いた細胞毒性試験を実施した。変異原性については下記の基準で試験化合物を判定し、有意差検定にはDunnettの統計解析を実施した。陽性:統計的に有意な増加と用量相関性あり陰性:有意な増加なし疑陽性:有意な増加あり、用量相関性なしまたは、有意な増加あり、細胞毒性強い生存率50以下表8に示す化合物について、上記の基準により判定した結果、陰性を示した。試験例7ラットII型コラーゲン誘発関節炎ラットII型コラーゲン関節炎に対する効果を試験した。005molL酢酸に溶解した3mgmLウシII型コラーゲンコラーゲン技術研修会溶液に等量のフロインド不完全アジュバント和光純薬を加え、エマルジョンを作製し、05mLを6から8週齢の雌性Lewisラット日本チャールスリバー尾根部皮内に注射したday0。初回接種時から7日目day7に同様の処置を行い関節炎を誘発した。化合物は、day7からday20まで1日1回経口投与した。Day7からday21の任意の時点において、ラット後肢容積を足容積測定装置ウゴバジレにて測定し、関節炎の指標とした。以下に示す化合物群は、10mgkgday経口投与においてday20での後肢腫脹を対照群と比較して有意に抑制したStudentのt検定。実施例2-1、実施例2-76、実施例2-184試験例8マウス血小板減少モデルマウスの血小板減少に対する試験化合物の効果を試験した。57週齢の雌性BALBcマウスに試験化合物を50mgkg投与し、その1時間後に1μg200μLの抗マウスCD41IntegrinαIIb抗体SCBを静脈内投与し、血小板減少を惹起した。抗CD41抗体投与4時間後に後大静脈より採血を行い、自動血球分析装置を用いて血小板数を測定した。その結果、以下に示す化合物の投与群では、対照群と比較して、血小板数が50以上、回復した。実施例2-1、実施例2-2、実施例2-18、実施例2-28、実施例2-48、実施例2-76、実施例2-77、実施例2-87、実施例2-89、実施例2-91、実施例2-100、実施例2-123、実施例2-142、実施例2-174、実施例2-184、実施例2-188、実施例2-192、実施例2-193、実施例2-213、実施例2-251、実施例2-252、実施例2-265、実施例2-267、実施例2-302、実施例2-326、実施例2-328、実施例2-330、実施例2-331、実施例2-348、実施例2-352、実施例2-358、実施例2-415、実施例2-456、実施例2-473、実施例2-483。"