サイトカイン標的薬応答性または非応答性表現型についてのinvitroにおける診断または予後判定のための方法であって、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたはそれからなる発現プロファイルを、炎症性疾患に罹患している対象の生物学的試料から決定する工程、得られた発現プロファイルを少なくとも1つの参照発現プロファイルと比較する工程、ならびに前記比較から、応答性または非応答性表現型を決定する工程を含む方法。得られた発現プロファイルは、工程において、少なくとも1つの参照応答プロファイルおよびまたは非応答発現プロファイルと比較される、請求項1に記載の方法。得られた発現プロファイルは、工程において、少なくとも1つの参照応答発現プロファイルおよび少なくとも1つの参照非応答発現プロファイルと比較される、請求項2に記載の方法。発現プロファイルは、前記遺伝子の核酸転写物の量を測定することによって決定される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。発現プロファイルは、定量的PCRまたはオリゴヌクレオチドマイクロアレイを使用して決定される、請求項4に記載の方法。発現プロファイルは、ゲノムマイクロアレイまたはタンパク質マイクロアレイを使用して決定される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。前記生物学的試料は、血液試料である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。前記CyTDは、TNFa遮断剤である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。前記炎症性疾患は、関節リウマチ、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、潰瘍性大腸炎、脈管炎ウェゲナー肉芽腫症サルコイドーシス成人発症スチル病、多発筋炎皮膚筋炎、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。前記炎症性疾患は、関節リウマチである、請求項9に記載の方法。少なくとも1つのさらなるパラメーターを決定する工程をさらに含み、前記さらなるパラメーターは、抗核抗体試験、C反応性タンパク質試験、環状シトルリン化ペプチド抗体試験、およびリウマチ因子試験から選択される試験によって決定される、請求項10に記載の方法。遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたはそれからなる発現プロファイルの決定のための少なくとも1つの試薬を含む、CyTD応答性または非応答性表現型のinvitroにおける診断のためのキット。少なくとも1つのさらなるパラメーターを決定するための少なくとも1つの試薬をさらに含み、前記試薬は、抗核抗体試験、C反応性タンパク質試験、環状シトルリン化ペプチド抗体試験、およびリウマチ因子試験から選択される、請求項12に記載のキット。遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子に対して特異的な核酸を含む核酸マイクロアレイ。オリゴヌクレオチドマイクロアレイである、請求項14に記載の核酸マイクロアレイ。炎症性疾患に罹患している対象のCyTD治療を設計するための方法であって、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたはそれからなる発現プロファイルを前記対象の生物学的試料から決定する工程、得られた発現プロファイルを少なくとも1つの参照発現プロファイルと比較する工程、前記比較から、前記対象の応答性または非応答性表現型を決定する工程、ならびに前記同定された応答性または非応答性表現型に従ってCyTD治療の用量を設計する工程を含む方法。炎症性疾患に罹患している対象のCyTD治療を適応させるための方法であって、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたはそれからなる発現プロファイルを前記対象の生物学的試料から決定する工程、得られた発現プロファイルを少なくとも1つの参照発現プロファイルと比較する工程、前記比較から、前記対象の応答性または非応答性表現型を決定する工程、ならびにCyTD治療を適応させる工程を含む方法。RA罹患対象の治療のための方法であって、RAに罹患している前記対象に、治療用量の疾患修飾性抗リウマチ薬を投与する工程、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたはそれからなる発現プロファイルを、RA罹患対象の生物学的試料から決定する工程、得られた発現プロファイルを少なくとも1つの参照発現プロファイルと比較する工程、前記比較から、前記RA罹患対象の応答性または非応答性表現型を決定する工程、CyTDの用量を決定する工程、ならびに前記用量のCyTDを投与する工程を含む方法。DMARDは、メトトレキサートである、請求項18に記載の方法。炎症性疾患に罹患している対象の治療のための方法であって、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたはそれからなる発現プロファイルを前記対象の生物学的試料から決定する工程、得られた発現プロファイルを少なくとも1つの参照発現プロファイルと比較する工程、前記比較から、前記対象の応答性または非応答性表現型を決定する工程、CyTDの用量を決定する工程、ならびに前記用量のCyTDを投与する工程を含む方法。工程の発現プロファイルは、CyTD治療の始まりの14週または22週後に決定される、請求項16~20のいずれか一項に記載の方法。工程の発現プロファイルは、遺伝子IL2RB、S100A9、およびCASP5またはその等価な発現プロファイルからなる、請求項21に記載の方法。工程の発現プロファイルは、遺伝子MAPK14およびS100A9またはその等価な発現プロファイルからなる、請求項21に記載の方法。工程の発現プロファイルは、遺伝子S100A9またはその等価な発現プロファイルからなる、請求項21に記載の方法。工程の発現プロファイルは、遺伝子MAPK14およびGNLYまたはその等価な発現プロファイルからなる、請求項21に記載の方法。前記炎症性疾患は、関節リウマチ、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、潰瘍性大腸炎、脈管炎ウェゲナー肉芽腫症サルコイドーシス成人発症スチル病、多発筋炎皮膚筋炎、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項16~25のいずれか一項に記載の方法。前記炎症性疾患は、関節リウマチである、請求項26に記載の方法。前記CyTD治療は、TBA治療である、請求項16~24のいずれか一項に記載の方法。これらの研究は、療法のベースライン時のインフリキシマブに対する応答の予測のための重要な概念実証を提供した。それにもかかわらず、この種のすべての研究と同様に、患者の比較的小さなコホートにおいて何千もの遺伝子を同時に測定するマイクロアレイ技術の使用は、データへの過剰適合の危険性があり、偽陽性の結果に至る。さらに、これらの研究の一施設による性質は、より広く、より人口統計学的に様々な人口に対して同定される遺伝子の関連を制限し得る。本発明は、多数の既存の研究からの情報を組み合わせることによってこれらの欠点を克服する。このアプローチは、結果の信頼性および一般化の可能性を増加させることができる。一連の関連する研究仮説を検討する個々の研究が、統計的に統合され、介入の効力を決定するために分析される定量的アプローチは、生物学的発見の目的で、ゲノム全体に渡るデータに対してメタ分析的アプローチを適用する広い有用性を示した。メタ分析は、2つのグループの間で異なって発現される遺伝子を同定するために、異なるマイクロアレイプラットフォーム上で得られた結果を比較する、異種のデータセット由来の試料の間の重複を同定する、同時発現される遺伝子を同定する、または遺伝子ネットワークを再構築するために、既に使用されていた。多数の遺伝子発現マイクロアレイデータセットのメタ分析は、異なる研究所およびマイクロアレイ技術によって生成される、多くのマイクロアレイ試料について同定され、検証される判別可能な遺伝子発現特性を提供する。このアプローチによって生成される予測モデルは、単一のデータセット上で生成されるものよりも、よく検証されており、高い予測能力および改善された一般化性能を示す。本発明において、メタ分析は、Ramasamyらにおいて記載される、マイクロアレイデータセットに対するメタ分析を行なう際に段階的なアプローチに従って実行した3個々のデータセットを用意する4個々のデータセットに注釈を付ける5プローブおよび遺伝子の間の多対多関係を決定する6研究特異的な評価を組み合わせる7結果を分析し、示し、解釈する。したがって、インフリキシマブ療法に対する将来の応答者および非応答者の間で異なって発現される61の遺伝子が、同定された。さらに、2つの個々の遺伝子が、試験された対象のインフリキシマブ応答性または非応答性の表現型に非常に関連づけられることが分かり、最低限の数の遺伝子のいくつかの組み合わせは、RA患者における抗TNF治療に対する一次応答を予測するとして提唱される。これらの組み合わせは、インフリキシマブの代謝経路ではなく炎症または免疫プロセスに関与することが知られている遺伝子を含み、これは、明らかに、他の炎症性疾患、特に、TBAが承認されているまたは予備研究において有用であることが示されている炎症性疾患に罹患している対象のTNFα遮断剤応答性または非応答性の表現型を予測するためのそれらの一般的な有用性について理論的根拠を与える。本発明は、したがって、サイトカイン標的薬応答性または非応答性表現型についてのinvitroにおける診断または予後判定のための方法であって、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたはそれからなる発現プロファイルを、炎症性疾患に罹患している対象の生物学的試料から決定する工程、得られた発現プロファイルを少なくとも1つの参照発現プロファイルと比較する工程、ならびに当該比較からCyTD応答性または非応答性表現型を決定する工程を含む方法に関する。本発明はまた、炎症性疾患に罹患している対象のために、CyTD治療を設計するための方法であって、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたはそれからなる発現プロファイルを、当該対象の生物学的試料から決定する工程、得られた発現プロファイルを少なくとも1つの参照発現プロファイルと比較する工程、当該比較からCyTD応答性または非応答性表現型を決定する工程、ならびに当該同定されたCyTD応答性または非応答性表現型に従ってCyTD治療の用量を設計する工程を含む方法にも関する。本発明はまた、CyTDを用いる、炎症性疾患に罹患している対象の治療のための方法であって、本発明による方法を使用して、CyTD応答性または非応答性表現型の存在を当該対象の生物学的試料から決定する工程および工程の結果に依存してCyTD治療を適応させる工程を含む方法にも関する。CyTD治療の当該適応は、対象が、CyTD非応答と診断されている場合、当該CyTD治療の縮小もしくは停止または対象が、CyTD応答と診断されている場合、当該CyTD治療の継続であってもよい。本発明はまた、炎症性疾患の治療におけるCyTDの新たな用途であって、本発明による方法を使用して、CyTD応答性または非応答性表現型の存在を、炎症性疾患に罹患している対象の生物学的試料から決定する工程および工程の結果を基準にして、投与するCyTDの用量を決定する工程を含む、新たな用途に関する。任意選択で、工程において決定されたCyTDの用量は、対象に投与される。本発明は、したがって、炎症性疾患の治療において使用するためのCyTDに関し、CyTDは、本発明による方法を使用して、応答性と診断されているおよびまたは予後判定されている、当該炎症性疾患に罹患している対象に投与される。本発明はまた、本発明による方法を使用して、応答性と診断されているおよびまたは予後判定されている、当該炎症性疾患に罹患している対象における炎症性疾患の治療のための薬物を調製するためのCyTDの使用にも関する。本発明の説明のすべてにおいて、炎症性疾患は、身体の損傷に至る制御不良の炎症プロセスを伴う疾患を指し、当業者らによって炎症性疾患と一般に見なされるあらゆる疾患を含む。好都合にも、当該炎症性疾患は、少なくともいくつかの場合において、病原性炎症性サイトカイン分泌を伴うことが知られている。次いで、本発明による方法は、CyTD治療に応答する彼彼女の傾向を予測し、したがって、彼のCyTD応答非応答性表現型を考慮して、彼彼女の治療を適応させるために、試験される対象におけるそのような病原性炎症性サイトカイン分泌の存在を診断するのを可能にする。さらにより好都合にも、当該炎症性疾患は、少なくともいくつかの場合において、病原性TNFα分泌を伴うことが知られている。次いで、本発明による方法は、TBA治療に応答する彼彼女の傾向を予測し、したがって、彼のTBA応答非応答性表現型を考慮して、彼彼女の治療を適応させるために、試験される対象におけるそのような病原性TNFα分泌の存在を診断するのを可能にする。そのような炎症性疾患は、自己免疫または非自己免疫を原因とするものであってもよい。本発明による方法およびキットが、特にTBA応答性または非応答性表現型を決定するために有用である炎症性疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、潰瘍性大腸炎、脈管炎ウェゲナー肉芽腫症サルコイドーシス成人発症スチル病、多発筋炎皮膚筋炎、および全身性エリテマトーデスを含む。本発明の方法が有用である疾患の好都合なグループは、TBAが承認されている治療におけるもの関節リウマチ、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、潰瘍性大腸炎である。本発明による方法は、TBA応答性または非応答性表現型を決定するためにRA罹患患者に特に有用である。関節リウマチについて、第一の治療が、いわゆる疾患修飾性抗リウマチ薬を用いて通常開始されるので、本発明はまた、RA罹患対象の治療のための方法であって、RAに罹患している当該対象に治療用量のDMARDを投与する工程、本発明による方法を使用して、CyTD応答性または非応答性表現型の存在を、当該RA罹患対象の生物学的試料から決定する工程、および工程の結果を基準にして、投与するCyTDの用量を決定する工程を含む方法にも関する。したがって、本発明はまた、RAの治療のためのDMARDおよびCyTDの組み合わせであって、RAに罹患している対象に治療用量のDMARDを投与する工程、本発明による方法を使用して、CyTD応答性または非応答性表現型の存在を、当該RA罹患対象の生物学的試料から決定する工程、および工程の結果を基準にして、投与するCyTDの用量を決定する工程を含む組み合わせにも関する。任意選択で、工程において決定されたCyTDの用量は、対象に投与される。好ましい実施形態では、DMARDは、メトトレキサートである。サイトカイン標的薬またはCyTDによって、それは、特に、サイトカインまたはその受容体に結合し、中和することによって、サイトカインシグナル伝達を中和する任意の分子を意味する。そのような結合および中和分子は、特に、当該サイトカインもしくはサイトカイン受容体に対して特異的な抗体またはその断片、サイトカイン受容体アンタゴニスト、または当該サイトカインもしくはサイトカイン受容体に結合し、中和する、組換えタンパク質などのような任意の他の分子であってもよい。当該CyTDは、好ましくは、IL1、IL6、IL15、IL17、IL18、IL23、もしくはTNFαなどのような炎症性サイトカインまたはそのような炎症性サイトカインの受容体を標的にする。IL1シグナル伝達を標的にする分子は、カナキヌマブなどのようなIL1に対するモノクローナル抗体、ヒト抗IL1βモノクローナル抗体アナキンラなどのようなIL1受容体のアンタゴニスト、ならびにリロナセプトなどのような、IgG1Fc部分ならびにヒトIL1RIおよびIL1AcPのリガンド結合ドメインの間の融合タンパク質を含む。II6シグナル伝達を標的にする分子は、特に、抗IL6Rモノクローナル抗体であるトシリズマブを含む。Il15シグナル伝達を標的にする分子は、特に、抗IL15モノクローナル抗体であるHuMaxIL15を含む。Il17シグナル伝達を標的にする分子は、特に、抗IL17Aモノクローナル抗体であるAIN457を含む。本発明の説明のすべてにおいて、CyTDの好ましい実施形態は、TNFα遮断剤またはTBAである。TNFα遮断剤またはTBAによって、それは、本明細書において、TNFαの効果を中和することができる生物学的薬剤を意味する。当該薬剤は、優先的に、可溶性TNFα受容体、たとえばペグスネルセプトまたは抗体などのようなタンパク質である。さらに好ましい実施形態では、当該薬剤は、モノクローナル抗体である。さらに好ましい実施形態では、当該薬剤は、エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、およびセルトリズマブペゴールからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、当該薬剤は、インフリキシマブである。本発明による任意の方法の特に好ましい実施形態では、炎症性疾患は、関節リウマチであり、CyTDは、インフリキシマブ、特にTBAである。本発明によれば、CyTD応答性表現型は、CyTDの投与に対する対象の応答状態として定義される。応答状態は、当該対象が、治療に応答する、つまり、治療が、当該対象において効果的であることを意味する。応答の定義は、臨床症状における改善である。そのような応答の定量は、14週もしくは22週のACR20、ACR50、ACR70基準およびまたはEULAR基準もしくはDAS2812における変化に従って行われる。14週のEULAR応答基準がより好ましい。これらの基準は、分野における専門家を再編成する組織によって確立された。これらの基準は、当業者によく知られており、したがって、ここで詳述する必要はない。対照的に、CyTD非応答性表現型は、応答の状態の当該対象における不在を指し、当該対象が、治療に対して不応性のままであることを意味する。本発明による診断予後判定の上記のinvitroにおける方法のいずれかの好ましい実施形態では、当該対象は、RA罹患対象である。RA罹患対象は、RAについてAmericanCollegeofRheumatologyの基準を満たす対象である。さらなる一実施形態では、当該対象は、CyTDを用いて治療されず、他のさらなる実施形態では、当該対象は、CyTDを用いて治療される。当該対象がCyTDを用いて治療されていない場合、本発明の方法は、当該対象の応答性非応答性についての予後判定を可能にすることが容易に理解されるであろう。したがって、この実施形態では、本発明の方法は、当業者が、CyTD治療に対する応答に感受性である対象を予後判定することを可能にする。これは、RAの破壊的な性質および効能がない生物学的治療の社会的なコストのために、重要となる。さらに、あらゆる治療が開始される前に、本発明のこの実施形態が非応答性の対象の同定を可能にするので、ある治療対象が重症の副作用に遭遇する危険性は、大幅に減少する。本発明による対象が、CyTDを用いて治療される場合、本発明の方法は、対象が当該CyTDに対して応答するかどうかおよび当該対象が、したがって、当該治療の継続から利益を得るかどうかを診断するのに有用である。さらに、それらは、治療に対して応答していない、つまり、CyTDに対して不応性であり、したがって、速やかに、他の療法に移るべきである対象を診断するのに有用である。RAの消耗性の性質に関して、この成功は、重大である。特に、本発明の方法は、CyTD治療の始まりの14週または22週後に診断を可能にする。この記載において、CyTDについて記載されることはまた、特に、TBAについても当てはまり、これは、本発明による任意の方法またはキットにおけるCyTDの好ましい実施形態である。生物学的試料は、血清試料、血漿試料、尿試料、血液試料、リンパ液試料、または生検材料などのような、対象から採取されてもよい任意の試料であってもよい。そのような試料は、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたはそれからなる発現プロファイルの決定を可能にしなければならない。発現プロファイルの決定のための好ましい生物学的試料は、血液試料、血漿試料、リンパ液試料、または生検材料などのような試料を含む。好ましくは、生物学的試料は、血液試料である。実際に、そのような血液試料は、患者から、完全に無害な血液収集によって得られてもよく、したがって、CyTD応答性または非応答性表現型の非侵襲性の診断を可能にする。これらの発現プロファイルが、対象の応答非応答性表現型の評価にとって特に適切であることが実証されたので、発現プロファイルによって、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたはそれからなる遺伝子の群の発現レベルを意味する。最も好ましい実施形態では、対象が、CyTD治療の始まりの14週または22週後に応答しているかどうかを診断するための発現プロファイルは、遺伝子IL2RB、S100A9、およびCASP5または遺伝子S100A9またはその等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたは好ましくはそれからなる。他の最も好ましい実施形態では、CyTD治療の始まりの14週または22週後に応答性を診断するための発現プロファイルは、遺伝子MAPK14およびS100A9またはその等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたは好ましくはそれからなる。さらに他の最も好ましい実施形態では、CyTD治療の始まりの14週または22週後に応答性を診断するための発現プロファイルは、遺伝子S100A9またはその等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたは好ましくはそれからなる。さらに他の最も好ましい実施形態では、CyTD治療の始まりの14週または22週後に応答性を診断するための発現プロファイルは、遺伝子MAPK14およびGNLYまたはその等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたは好ましくはそれからなる。CyTD応答性または非応答性表現型の存在の決定は、工程において、少なくとも1つの参照発現プロファイルとの、得られた発現プロファイルの比較により実行される。本明細書における用語等価な発現プロファイルは、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cの発現プロファイルを指し、遺伝子のうちのいくつかの追加、欠失、または置換は、試験の信頼性を有意に変化させず、許容できる発現プロファイルと見なされる。例として、同じ代謝経路に属する他の遺伝子による、本発明において記載されるセットのうちの遺伝子のうちのいくつかの追加または置換もまた、等価な発現プロファイルと見なされるべきである。たとえば、S100A8は、S100A9と等価であり、S100A9がS100A8と交換される、任意の上記に言及されるまたはの発現プロファイルの61の遺伝子または遺伝子S100A8または遺伝子S100A8、IL2RB、およびCASP5または遺伝子S100A8、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYまたは遺伝子S100A8、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cを含むまたはそれからなる発現プロファイルは、上記に言及されるおよびの発現プロファイルの等価な発現プロファイルと見なされ、したがって、本発明の範囲に含まれるべきである。より全般的には、任意の発現プロファイルが、等価な発現プロファイルと見なされ、遺伝子のうちのいくつかは、下記図2および3において記載されるなどのように、同じ生物学的ネットワークに属する遺伝子と交換される。本明細書における用語許容できる発現プロファイルは、分析される試料の少なくとも60、好ましくは65、より好ましくは70を正確に分類することができ、少なくとも60、好ましくは65、より好ましくは70の感度および特異度を有する発現プロファイルを指す。感度値は、CyTDを用いて治療されるすべての患者の中で、CyTD治療に対して実際に臨床的に応答し、本発明による試験を使用し、応答するとして分類される患者の数の比率として定義される。特異度は、CyTDを用いて治療されるすべての患者の中で、CyTD治療に対して実際に臨床的に応答せず、本発明による試験を使用して正確に同定される患者の割合を測定する。最良の発現プロファイルによって、分析される試料の少なくとも80を正確に分類することができ、少なくとも80の感度または感度を有する発現プロファイルを意味する。遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cのリストは、応答性非応答性を評価するのに最良の発現プロファイルとして決定されたが、上記に定義されるものなどのような等価な発現プロファイルは、許容できる信頼性を伴って、応答性を評価するのをなお可能にする。特定の実施形態では、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cのサブリストは、好適な信頼性を伴って応答性を評価するのをなお可能にし、許容できる発現プロファイルと見なされるべきである。CyTD応答性または非応答性の表現型を決定するために使用される発現プロファイルは、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子からなるのみではなく、それを含んでいてもよいが、発現プロファイルは、任意選択で1つまたは複数のハウスキーピング遺伝子と共に、上記に記載される、、またはの発現プロファイルからなるまたは本質的に成ることが好ましく、上記に記載される、、もしくはの発現プロファイルのうちの1つまたはハウスキーピング遺伝子に属する遺伝子ではない、せいぜい50、40、30、25、20、好ましくはせいぜい15、好ましくはせいぜい10、好ましくはせいぜい9、8、7、6、5、4、3、2、または1の遺伝子しか、発現プロファイルに含まれないことを意味する。ハウスキーピング遺伝子によって、それは、それらが、絶えず細胞によって必要とされるタンパク質をコードし、よって、それらが、細胞に不可欠であり、あらゆる条件下で常に存在するので、多数またはすべての知られている状態にわたって比較的一定のレベルで恒常的に発現される遺伝子を意味する。それらの発現は、実験条件に影響されないと考えられる。それらがコードするタンパク質は、一般に、細胞の栄養または維持に必要な基本機能に関与する。本発明の方法において使用されてもよいハウスキーピング遺伝子の非限定的な例は、HPRT1、UBC、YWHAZ、B2M、GAPDH、FPGS、DECR1、PPIB、ACTB、PSMB2サブユニット、ベータ型、2、GPS1、CANX、NACAアルファサブユニット、TAX1BP1結合タンパク質1、およびPSMD226Sサブユニット、非ATPアーゼ、2を含む。好ましくは、本発明による方法において基準化に使用されるハウスキーピング遺伝子の数は、1~5を含み、好ましくは3である。応答性または非応答性の表現型の存在の決定は、工程において、少なくとも1つの参照プロファイルと、得られた発現プロファイルにより実行される。参照発現プロファイルは、知られている特定の応答状態を有する対象由来の生物学的試料から得られる所定の発現プロファイルである。この比較を、意味があり、頑健なものにしておくために、参照発現プロファイルは、以下の工程から結果として生じるアルゴリズムのトレーニングによって決定される応答性および非応答性患者から得られる生物学的試料の発現プロファイルの収集、応答性および非応答性の表現型として当該発現プロファイルを分類するための、前述の患者の発現プロファイルに対するアルゴリズムのトレーニング。参照発現プロファイルとの、得られた発現プロファイルの比較は、得られた発現プロファイルに対する調整されたアルゴリズムの適用として理解することができる。特定の実施形態では、工程において試験試料との比較に使用される参照発現プロファイルは、CyTD応答性の対象由来の生物学的試料からおよびまたはCyTD非応答性対象由来の生物学的試料から得られてもよい。好ましくは、少なくとも1つの参照発現プロファイルは、CyTD応答性参照発現プロファイルである。その代わりに、少なくとも1つの参照発現プロファイルは、CyTD非応答性参照発現プロファイルであってもよい。より好ましくは、CyTD応答性の表現型の存在または不在の決定は、少なくとも1つの応答者参照発現プロファイルおよび少なくとも1つの非応答者参照発現プロファイルと比較して実行される。診断または予後判定は、したがって、1つの応答性参照発現プロファイルおよび1つの非応答性参照発現プロファイルを使用して、実行されてもよい。好都合にも、より強い診断または予後判定を得るために、当該診断または予後判定は、いくつかの応答性参照発現プロファイルおよびいくつかの非応答性参照発現プロファイルを使用して実行される。彼彼女の発現プロファイルに基づいて、試験される対象の臨床応答の予測を可能にする、当該参照発現プロファイルとの試験された対象発現プロファイルの比較は、統計モデルまたは機械学習技術を使用して、当業者らによって行うことができる。PLS回帰は、小さな参照試料の場合に予測を示すのに特に適切である。比較はまた、SupportVectorMachines、ロジスティク回帰、線形判別分析、RandomForests、kNN、またはPAM統計的方法を使用して実行されてもよい。発現プロファイルは、当業者によって知られている任意の技術によって決定されてもよい。特に、それぞれの遺伝子発現レベルは、ゲノムおよびまたは核酸およびまたはタンパク質レベルで測定されてもよい。好ましい実施形態では、発現プロファイルは、それぞれの遺伝子の核酸転写物の量の測定によって決定される。他の実施形態では、発現プロファイルは、それぞれの遺伝子によって産生されるタンパク質の量の測定によって決定される。核酸転写物の量は、当業者によって知られている任意の技術によって測定することができる。特に、測定は、抽出されたメッセンジャーRNA試料に対してまたは当技術分野においてよく知られている技術によって抽出されたmRNAから調製された、逆転写された相補的DNAに対して直接実行されてもよい。mRNAまたはcDNA試料から、核酸転写物の量は、核酸マイクロアレイ、定量的PCR、および標識されたプローブを用いるハイブリダイゼーションを含む、当業者によって知られている任意の技術を使用して測定されてもよい。好ましい実施形態では、発現プロファイルは、定量的PCRを使用して決定される。定量的またはリアルタイムPCRは、当業者らにとってよく知られており、容易に入手可能な技術であり、正確な説明を必要としない。本発明の範囲を限定するとして見なされるべきではない特定の実施形態では、定量的PCRを使用する発現プロファイルの決定は、以下のように実行されてもよい。手短に言えば、リアルタイムPCR反応は、TaqManUniversalPCRMasterMixを使用して実行される。6μLcDNAは、75μLTaqManUniversalPCRMasterMix、プローブおよびプライマーの20×混合物の075μL、ならびに075μLの水を含有する9μLPCR混合物に追加される。反応は、摂氏50度での2分間、それに続く摂氏95度での10分間の1回の開始工程ならびに摂氏95度での15秒間および摂氏60度での1分間を含む、40サイクルの増幅からなる。反応およびデータ獲得は、ABI7900HTFastRealTimePCRSystemを使用して実行することができる。試料中の鋳型転写分子の数は、蛍光シグナルをバックグラウンド蛍光を超えて検出することができる対数期における増幅サイクルを記録することによって決定される。したがって、鋳型転写分子の開始数は、CTに反比例する。遺伝子の発現のレベルは、△△CT法を使用して測定され、手短に言えば、遺伝子は、参照ハウスキーピング遺伝子の1つまたはグループの値によっておよびまたはプールされた試料などのような参照試料もしくはqPCRHumanUniversalReferencecDNA、randomprimedOzymeref639654などのような市販で入手可能な参照によって基準化される。他の好ましい実施形態では、発現プロファイルは、核酸マイクロアレイの使用によって決定される。本発明によれば、核酸マイクロアレイは、マイクロチップ、スライドガラス、またはマイクロスフェアサイズのビーズとすることができる基体に結合された異なる核酸プローブからなる。マイクロチップは、ポリマー、プラスチック、樹脂、多糖、シリカもしくはシリカベースの材料、炭素、金属、無機ガラス、またはニトロセルロースから構成されてもよい。プローブは、cDNAまたはオリゴヌクレオチドなどのような核酸とすることができ、オリゴヌクレオチドは、長さが約25~約60塩基対以下であってもよい。標的核酸試料の発現プロファイルを決定するために、当該試料は、標識し、ハイブリダイゼーション条件においてマイクロアレイと接触させ、マイクロアレイ表面に付加されたプローブ配列と相補的である標的核酸の間の複合体の形成に至る。次いで、標識され、ハイブリダイズした複合体の存在が、検出される。マイクロアレイハイブリダイゼーション技術の多くの変形が、当業者に入手可能である。好ましい実施形態では、核酸マイクロアレイは、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子に対して特異的なオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなるオリゴヌクレオチドマイクロアレイである。好ましくは、オリゴヌクレオチドは、長さが約50塩基である。本発明の核酸マイクロアレイまたはオリゴヌクレオチドマイクロアレイは、上記に定義される等価な発現プロファイルに対して特異的なマイクロアレイを包含することが認められる。Table2の任意の遺伝子に対して特異的な、適したマイクロアレイオリゴヌクレオチドは、当技術分野において知られているマイクロアレイオリゴヌクレオチド設計の任意の方法を使用し、それぞれの遺伝子のGenbank受託番号を参照されたいのゲノム配列に基づいて、設計されてもよい。特に、たとえばOligoArrayソフトウェア、GoArraysソフトウェア、ArrayDesignerソフトウェア、Primer3ソフトウェア、またはPromideソフトウェアなどのような、マイクロアレイオリゴヌクレオチドの設計のために開発された任意の入手可能なソフトウェアが、使用されてもよい。他の実施形態では、発現プロファイルは、タンパク質マイクロアレイの使用によって決定される。本発明による方法の特定の実施形態では、当該方法は、診断に有用な少なくとも1つのさらなるパラメーターを決定するステップをさらに含んでいてもよい。そのような診断に有用なパラメーターは、診断に単独で使用することができないが、応答性の対象および明らかに不応性の対象の間で有意に異なる値を示すとして説明されているパラメーターであり、したがって、また、本発明による上記に記載される方法に従って診断を精密にするおよびまたは確認するために使用されてもよい。それらは、特に、炎症性疾患に依存する適切な臨床パラメーターを含んでいてもよい。関節リウマチについては、そのような臨床パラメーターは、対象の痛み、朝のこわばりの持続期間、関節腫脹の数、有痛関節の数、などのアセスメントを含む。好ましくは、診断に有用なパラメーターは、対象の非侵襲性の生物学的試料から決定される。特に、RAについては、それらは、RAに特異的な標準的な生物学的パラメーターから選択されてもよい。本発明によれば、RAに特異的な標準的な生物学的パラメーターは、RAの治療の効能をモニターするために臨床医によって通常使用される生物学的パラメーターである。RAまたは自己免疫疾患に特異的なこれらの標準的な生物学的パラメーターは、通常、当業者らによく知られている特定のタンパク質の血清または血漿濃度を含む。RAに特異的な当該標準的な生物学的パラメーターは、抗核抗体試験、C反応性タンパク質試験、赤血球沈降速度、環状シトルリン化ペプチド抗体試験、およびリウマチ因子試験を含む試験によって決定することができる。これらの試験は、当業者によく知られており、本明細書で詳述しない。それらは、単独でまたは組み合わせて使用されてもよい。そのようなさらなるパラメーターは、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたはそれからなる発現プロファイルを使用して得られる診断を確認するために使用されてもよい。本発明は、さらに遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたはそれからなる発現プロファイルの決定のための少なくとも1つの試薬を含む、CyTD応答性または非応答性の表現型についてのinvitroにおける診断のためのキットに関する。発現プロファイルの決定のための試薬によって、特に、当該発現プロファイルの決定を可能にする試薬、つまり、特に、発現プロファイルに含まれる遺伝子の発現レベルの特異的な決定のために意図される試薬を意味する。この定義は、Taqポリメラーゼまたは増幅バッファーなどのような、任意の遺伝子の発現レベルの決定に有用な汎用の試薬を除くが、そのような試薬は、本発明によるキットに含まれていてもよい。本発明によるキットの好ましい実施形態では、当該キットは、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたはそれからなる発現プロファイルに基づくCyTD応答性または非応答性の表現型についてのinvitroにおける診断に専用である。専用のによって、本発明のキットにおける発現プロファイルの決定のための試薬は、任意選択で、1つまたは複数のハウスキーピング遺伝子を有する、上記の、、またはの発現プロファイルの発現レベルを決定するための試薬から本質的に成り、したがって、上記に記載される、、またはの発現プロファイルおよびハウスキーピング遺伝子において言及されるもの以外の他の遺伝子の発現を決定するための最低限の試薬を含むことを意味する。たとえば、本発明の専用のキットは、好ましくは、上記に記載される、、またはの発現プロファイルのうちの1つに属さず、かつハウスキーピング遺伝子ではない遺伝子の発現レベルを決定するための、せいぜい50、40、30、25、20、好ましくはせいぜい15、好ましくはせいぜい10、好ましくはせいぜい9、8、7、6、5、4、3、2、または1の試薬しか含まない。CyTD応答性または非応答性の表現型についてのinvitroにおける診断のためのそのようなキットは、応答性の表現型の存在または不在の決定のための説明書をさらに含んでいてもよい。応答性の表現型のinvitroにおける診断のためのそのようなキットはまた、標準的な生物学的パラメーターなどのような、診断に有用な少なくとも1つのさらなるパラメーターの決定のための、少なくとも1つの試薬をさらに含んでいてもよい。特に、当該試薬は、以下の試験のいずれかを実行するのに有用である抗核抗体試験、C反応性タンパク質試験、赤血球沈降速度、環状シトルリン化ペプチド抗体試験、およびリウマチ因子試験。本発明による応答性の表現型のinvitroにおける診断のための任意のキットにおいて、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含むまたはそれからなる発現プロファイルの決定のための試薬は、好ましくは、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子の転写物の特異的な定量的増幅に対して特異的な増幅プライマーならびにまたはプローブならびにまたは遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子の検出のための核酸マイクロアレイを含む。発現プロファイルの決定は、したがって、定量的PCRならびにまたは核酸マイクロアレイ、好ましくはオリゴヌクレオチドマイクロアレイおよびもしくはタンパク質マイクロアレイを使用して実行されてもよい。さらに、CyTD表現型の存在または不在の決定のための説明書は、好ましくは、少なくとも1つの参照発現プロファイルまたは参照発現プロファイルを得るための少なくとも1つの参照試料を含む。好ましい実施形態では、少なくとも1つの参照発現プロファイルは、応答性発現プロファイルである。その代わりに、少なくとも1つの参照発現プロファイルは、非応答性発現プロファイルであってもよい。より好ましくは、応答性のレベルの決定は、上記に記載される応答性および非応答性発現プロファイルとの比較によって実行される。本発明はまた、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子に対して特異的な核酸を含むまたはそれからなる核酸マイクロアレイにも関する。当該核酸マイクロアレイは、さらなる遺伝子に対して特異的なさらなる核酸および任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子を含んでいてもよいが、好ましくは、最大500、400、300、200、好ましくは100、90、80、70、より好ましくは60、50、45、40、35、30、25、20、15、10、またはさらに少ないの異なる核酸からなる。好ましい実施形態では、当該核酸マイクロアレイは、上記に記載される、、またはの発現プロファイルのうちの1つに属さず、かつハウスキーピング遺伝子ではない遺伝子に対して特異的な、せいぜい50、40、30、25、20、好ましくはせいぜい15、好ましくはせいぜい10、好ましくはせいぜい9、8、7、6、5、4、3、2、または1の異なる核酸しか含まない。好都合にも、当該マイクロアレイは、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子に対して特異的な核酸からなる。好ましい実施形態では、当該核酸マイクロアレイは、遺伝子MAPK14もしくは遺伝子MAPK14およびS100A9もしくは遺伝子MAPK14およびGNLYもしくはTable2の61の遺伝子または遺伝子S100A9もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、およびCASP5もしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、およびGNLYもしくは遺伝子S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cまたはおよびの発現プロファイルのいずれか1つの等価な発現プロファイルならびに任意選択で、1つもしくは複数のハウスキーピング遺伝子に対して特異的なオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなるオリゴヌクレオチドマイクロアレイである。本発明を全般的に記載したが、本発明の特徴および利点についてのさらなる理解は、例証のみの目的のために本明細書において提供され、別段の定めがない限り限定となるようには意図されないある種の特定の実施例および図に対する参照によって得ることができる。2つのデータセットのメタ分析およびJuliaら材料および方法本実施例では、続く実施例1~3において使用する材料および方法論を記載する。データ同定およびデータ抽出研究は、インフリキシマブを用いる療法を開始した、生物薬の投薬を受けたことがないRA患者に対して研究が実行され、治療に対する彼らの応答の測定値が、14週または22週に得られたという基準で選択した。大規模遺伝子発現情報は、ベースライン時に得られなければならなかった。Ramasamyらにおいて記載される工程に従って、発明者らは、研究基準と一致した4つの研究を同定したLequerreら、Sekiguchiら、Bienkowskaら、およびJuliaら。発現データ、表現型、およびアノテーションデータはすべて、GEOからダウンロードした。4つの研究はすべて、抗TNF療法に対する応答の遺伝子発現特性を同定した。しかしながら、興味深いことには、同じアプローチを使用した刊行物はなく、これにより、報告された特性の間に共通部分がないことをある程度は説明することができる。4つの研究をより比較可能にするために、発明者らは、応答の単一の定義を使用するための、ベースラインおよび14週または22週のDAS28などのようなさらなる個人情報またはインフリキシマブ治療患者のみを分析したことを確実にするための治療の詳細を得るために著者らと連絡をとった。そのため、発明者らは、14週および22週のEULAR定義に基づいて応答者として患者を分類し直し、好適で適度な応答者対非応答者の二成分分析を実行した。この二成分のグループ分けは、特に、非応答者の同定に適している。最終データセットは、Table1に要約し、これは、発明者らが得ることができた、全体を通じて最も共通の特性を持つデータであった。データ品質および処理Bienkowskaらからデータは、発明者らが生のCELファイルをダウンロードし、発明者らの内部のプロトコールを使用してそれらを処理した唯一のデータであったにより、リファイナーアレイにおいてGCRMAを使用して実行した。歪みの増加による品質の問題により6つのチップにフラグを立てた。しかしながら、インフリキシマブ試料に利用可能なアレイの数に限りがあったので、発明者らは、発明者らの分析にそれらを含めた。Lequerreら、Juliaら、およびSekiguchiらからのデータはすべて、基準化後の発現値に対応する発現マトリックスとしてダウンロードした。Lequerreらによるデータは、技術面の反復実験を含んでおり、発明者らは、技術面の反復実験を平均し、分析から対照試料を除いた。プローブ情報を遺伝子情報に翻訳するために、発明者らは、GEOで見つけられるそれぞれのアノテーションファイルにおいて提供されるNCBIのGeneldを使用した。多数のプローブが利用可能であった場合、発明者らは、プラットフォームにわたって同じNCBIGI番号を有するプローブを選択した。プローブがGIに関して異なった場合、それらはランダムに選択した。そのため、それぞれの遺伝子について、1つのプローブのみを分析に提供した。統計分析Sekiguchiらによって使用されたアレイ上のプローブの数に限りがあり、Lequerreらによる研究における試料供給源によって招かれる主な違いがあるために、発明者らは、最初に、BienkowskaらおよびJuliaらのデータセットに対してのみメタ分析を実行した。次いで、発明者らは、Sekiguchiらからのデータ、最後にLequerreらからのデータを追加して、メタ分析を実行した。したがって、3つのメタ分析を実行した。統計分析は、MetaArrayパッケージを使用して、Rで実行した。このパッケージは、において記載される潜在変数モデルおよび統合的な相関を実行する。発現の可能性の評価については、発明者らは、EM評価法を使用した。プローブは、100の存在で、かつ平均相関02に基づいてフィルターした。個々のプローブ寄与率は、Rで、multtestライブラリーにおいて実行されるt検定を使用して評価した。発明者らは、分布プロットの目視検査に基づいて、25で有意性についての閾値を設定した。このアプローチを使用して同定されたプローブのリストは、次いで、それらの予測性能を評価するために個々のデータセットにおいてさらに評価した。これはFisherLDA予測因子およびleaveoneoutcrossvalidationを使用して、GenedataExpressionistにおいて行った。生物学的プロセス強化のアセスメントは、GeneOntologyFishersExactTest関数を使用し、GenedataExpressionistにおいて行った。有意なプローブのリストは、試験したプローブのリストと比較した。経路分析は、PathGenを使用して実行した。結果2つのデータセットの最初のメタ分析は、4022のプローブに対して実行した。2つの研究の間のいくらかの不均一性は、疾患の重症度、2回に対して1回の療法の使用などのような残りの臨床差異または使用された異なるプラットフォームによるプローブの違いによるものとすることができた。マージしたデータセットからのPOEのt検定に基づいて、発明者らは、それらの有意性に基づいて遺伝子をランク付けした。Table2は、応答者および非応答者の間の、61の最も異なって発現された遺伝子の遺伝子記号および方向を提供する。興味深いことには、この遺伝子リストは、Juliaらによって同定された遺伝子による2つの遺伝子およびBienkowskaらによって同定された1つの遺伝子のみが重複する。遺伝子のグループの差別的な性能を評価するために、発明者らは、上位の8つの遺伝子を選択し、個々のデータセットにそれらを適用した。性能は、Table3において知ることができる。この8つの遺伝子セットは、Juliaらのデータセットにおいて非常に十分に機能し、LOOによって、44の試料のうちの7つが、誤って分類され、84の総合誤差率を示し、PPVは、97もの高さであった。上位8つの最も有意に異なって発現された遺伝子はすべて、Ingenuityシステム分析によって、同じ生物学的ネットワークに関連した。さらに、上位5つの最も有意に異なって発現された遺伝子は、RA生理病理学に特に関連する。IL2RBIL2RB遺伝子は、IL2Rのベータサブユニットをコードし、これは、IL2からのシグナル伝達に必要とされる受容体の中程度のおよび高い親和性形態で存在する。いくつかの研究は、IL2RB遺伝子におけるSNPが、RAに有意に関連することを示した。自己反応性T細胞レパートリーの胸腺選択が、関節リウマチにとって重要な危険因子であることが最近提唱されている。T細胞の活性化および調節においてIL2によって果たされる重要な役割のために、IL2RB遺伝子は、したがって、RAについての興味を引く候補である。S100A9S100A9遺伝子は、タンパク質のS100ファミリーに属する、骨髄関連タンパク質14またはカルグラニュリンBとも呼ばれるS100A9タンパク質をコードする。S100タンパク質は、嚢胞性線維症、癌、および炎症性疾患などのようないくつかの病的な状態と関連することが知られている。S100A9はまた、MAPK依存性のメカニズムを介して好中球脱顆粒を誘発することが示された。最近公開された研究は、S100タンパク質が、RA炎症および自己抗体産生と関連することを示した。KLRK1KLRK1遺伝子は、活性化NK細胞受容体のファミリーに属するナチュラルキラーグループ2Dタンパク質をコードする。RA患者において、有意な割合のCD4CD28T細胞は、RA滑膜細胞に対する自己反応性応答を刺激したNKG2Dを発現することが示された。HCKHCK遺伝子は、造血細胞型において主に発現されるチロシンタンパク質キナーゼHCKをコードする。HCKは、RA生理病理学の初期において重要な役割を果たす、FcR媒介性の呼吸バースト、好中球遊走、および好中球脱顆粒などのような、機能的な炎症誘発性応答に関与することが示された。さらに、HCKが、ヒト単球においてIL2シグナル伝達を媒介することもまた、示された。GNLYGNLY遺伝子は、細胞溶解性のT細胞およびNK細胞の細胞毒性顆粒中に存在し、抗原刺激に際して放出されるサポニン様タンパク質であるグラニュライシンをコードする。グラニュライシンは、Tリンパ球、単球、および他の炎症細胞にとって化学誘引物質であり、RANTES、MCP1、MCP3、MIP1α、IL10、IL1、IL6、およびIFNαを含む多くのサイトカインの発現を誘発する。グラニュライシンはまた、感染、癌、移植、自己免疫病、皮膚、および生殖の疾患を含むいくつかの疾患にも関与する。3つのデータセットのメタ分析第2のメタ分析は、Sekiguchiらのデータセットをマージした後に実行した。これにより、試験している遺伝子の数が劇的に低下し、数が290まで下がった。先のように検定統計量について同じ閾値を保つと、61の先に記載される遺伝子のうちの3つのみが有意であったIL2RB、S100A9、およびCASP5。しかしながら、これらの遺伝子は、22週の追跡調査に対するインフリキシマブ治療の予測の範囲を広げる。IL2RBおよびS100A9ならびにRAの生理病理学の間の関係に加えて、CASP5遺伝子もまた、この自己免疫性障害における関連する有意性を有する。CASP5CASP5遺伝子は、アスパラギン酸残基で他のタンパク質をタンパク分解性で切断するカスパーゼ5酵素をコードする。免疫系においておよび細胞アポトーシスの複雑なプロセスにおいて役割を果たす炎症性カスパーゼである。線維芽細胞様のまたはマクロファージ様の滑膜細胞のアポトーシスにおける異常な減少または細胞周期活性の増加は、滑膜の過形成の原因であり、RA患者において、軟骨および骨の破壊の一因となり、したがって、RAの生理病理学におけるアポトーシス関連カスパーゼの可能性のある役割を示唆する。4つのデータセットのメタ分析Lequerreらによるデータをさらに追加し、したがって、179の遺伝子において分析された103の試料の総数に至り、非応答者において有意に増加する、61の先に記載される遺伝子のうちの2つの遺伝子のみMAPK14およびS100A9を同定した。これらの2つの遺伝子の組み合わせは、したがって、14週または22週での、生物学的試料に対するインフリキシマブ治療に対する応答を予測することができる。MAPK14MAPK14遺伝子は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ14、MAPキナーゼファミリーのメンバーをコードする。MAPキナーゼは、多数の生化学的シグナルについての統合ポイントとして作用し、増殖、分化、転写調節、および発生などのような種々様々の細胞のプロセスに関与する。MAPキナーゼ経路は、翻訳および転写レベルの両方で、炎症誘発性サイトカインTNFαおよびIL1βの生合成に特に影響を及ぼしている。この経路は、したがって、RA治療のための重要な抗炎症性標的であるかもしれない。マイクロアレイデータのメタ分析から得られる特性の効率についての定量的PCRによる確認患者および方法患者関節リウマチを有し、応答のEULAR定義に従って、14週でインフリキシマブ治療に対する応答者および非応答者として分類された40人の患者由来の末梢血試料を、同定し、RTPCRによって分析した。患者の臨床的なおよび人口統計学的な変数を、Table4に要約する。方法末梢血は、RNAPAXgeneチューブの中に収集し、全血からのRNAは、Juliaらにおいて記載される方法に従って抽出した。試料は、品質管理を受け、RTおよびPCRの工程に先立って高速真空を使用して乾燥させた。リアルタイムPCR反応は、TaqManUniversalPCRMasterMixを使用して、合計40の試料に対して実行した。6μLcDNAは、75μLTaqManUniversalPCRMasterMix、プローブおよびプライマーの20×混合物の075μL、ならびに075μLの水を含有する9μLPCR混合物に追加した。反応は、摂氏50度での2分間、それに続く摂氏95度での10分間の1回の開始工程ならびに摂氏95度での15秒間および摂氏60度での1分間を含む、40サイクルの増幅から成った。反応およびデータ獲得は、ABI7900HTFastRealTimePCRSystemを使用して実行した。△△CT法は、遺伝子発現の測定法として使用した。抽出後工程および分析は、TcLandExpressionISO13485研究所で実行した。11の遺伝子のうちの7つの遺伝子については、プローブは、特注設計し、配列情報は、Table5aにおいて知ることができる。11の遺伝子のうちの3つの遺伝子については、プローブは、AppliedBiosystemsから直接、注文し、Table5bに参照しやすくして載せる。結果メタ分析からの結果に従って、Taqmanプローブは、AppliedBiosystemsを通して注文したまたは社内で設計した。発明者らの内部の品質管理工程後に、本発明の11の遺伝子のうちの8つの遺伝子を、RA試料に対して試験した。Juliaらの研究においてマイクロアレイ分析に使用したもとの試料のサブセットに相当する40の試料を、発明者らの内部のプロトコールに従ってRTPCRによって分析した。以下の統計分析を実行した応答者対非応答者の2つのグループの間の個々に異なって発現された遺伝子の同定。使用した選択基準は、少なくとも005の有意t検定とした。さらに、本発明において列挙される1、2、5、および8つの遺伝子の組み合わせの差別的な能力は、ロジスティク回帰を使用して評価し、分類率を提供した。結論上記の結果により、いくつかの独立した研究において得られたマイクロアレイデータのメタ分析に基づいて、RA罹患患者のインフリキシマブに対する応答を予測するとして同定された遺伝子の特定の組み合わせは、RA罹患患者の検証グループのインフリキシマブ治療に対する応答の予測について、実際に効率的であることが確認される。遺伝子の異なる下位組み合わせを使用する、含まれる患者の14週でのインフリキシマブに対する応答の予測患者実施例4と同じ患者を研究した。結果応答者および非応答者を、一緒に最も良く区別する遺伝子の最適なサブグループの同定を、次いで、実行した。ロジスティク回帰を適用し、分類誤差は、遺伝子の最適なサブセットを同定するために使用した。それ自体で最も区別できる遺伝子は、MAPK14であり、最適な2つの遺伝子の組み合わせは、GNLYおよびMAPK14である。結論これらの結果は、4つの独立した研究から得られたマイクロアレイデータのメタ分析によって実施例3において有意であるとして既に同定されていたMAPK14が、RA罹患患者におけるインフリキシマブ治療に対する応答について、単独ででさえ、実際に非常に予測するものであることを示す。さらに、実施例3において有用であるとして既に同定され、実施例4においてqPCR実験によって確認された、遺伝子S100A9およびMAPK14の組み合わせに加えて、遺伝子MAPK14およびGNLYの組み合わせもまた、RA罹患患者におけるインフリキシマブに対する応答を非常に予測するものであり、試験した患者はすべて、この組み合わせを使用して、正確に分類された。全体的に、実施例1~5において提示される結果は、RA罹患対象のインフリキシマブ応答性または非応答性の表現型との、2つの個々の遺伝子、MAPK14およびS100A9または等価な相関する遺伝子の密接な相関を支持する。さらに、RA罹患対象のインフリキシマブ応答性または非応答性の表現型と関連することが分かっている少数の他の遺伝子の61の遺伝子ならびにより具体的には、遺伝子GNLY、IL2RB、S100A9、KLRK1、HCK、CTSZ、ARF5、およびUTP14Cとの、これらの遺伝子の一方または両方の組み合わせは、RA罹患対象のインフリキシマブ応答性または非応答性の表現型の高い感度および特異度の予測を可能にする。最後に、発明者らは、RA罹患対象のインフリキシマブ応答性または非応答性の表現型に高度に相関することが分かっている遺伝子は、インフリキシマブの代謝に関与し得る遺伝子ではなく、むしろ、それら自体、疾患またはその根本的な機能不全に関連し得る遺伝子であることに注目する。特に、RA罹患対象のインフリキシマブ応答性または非応答性の表現型に高度に相関することが分かっている多くの遺伝子は、炎症性または免疫プロセスに関与することが知られている。これは、明らかに、他の炎症性疾患、特に、病原性のTNFα分泌を伴うものおよびさらに、より具体的には、TBAが承認されているまたは予備研究において有用であることが示されているものに罹患している対象のTBA応答性または非応答性の表現型の予測のための、本発明の方法の拡張に理論的根拠を与える。関節リウマチ患者におけるDAS28、CRP、およびESRによって測定される遺伝子発現および炎症反応の間の相関DAS28、C反応性タンパク質、および赤血球沈降速度などのようなベースライン時に炎症を測定する臨床パラメーターは、応答者および非応答者を区別しない。遺伝子発現レベルが炎症の臨床パラメーターと相関するかどうかを評価するために、相関係数を計算した。Table8は、記号の遺伝子は、臨床パラメーターと相関せず、したがって、独立した情報を追加することを示す。IL2RBの遺伝子発現レベルのみが、CRPに対して負に相関し、このp値が、多数の試験に対して補正されていないことに注意されたい。これらの結果は、発明者らの遺伝子発現特性が、臨床的変数を超えて、独立した差別的な能力を提供するという主張を支持する。