"N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの硫酸塩。a請求項1に記載の治療有効量の塩、およびb少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤を含む医薬組成物。本発明は、N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの塩を対象とする。本発明の好ましい実施形態は、N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの塩酸塩、二リン酸塩および硫酸塩を対象とする。本発明は、a治療有効量のN-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの本発明の塩、およびb少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤を含む医薬組成物をさらに対象とする。本発明は、治療有効量のN-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの本発明の塩を、ヘッジホッグシグナル経路の活性の調節に応答する疾患の治療を必要とする対象に投与するステップを含む、このような疾患の治療方法も対象とする。本明細書で用いられるとき、塩は、有機の酸または塩基の薬剤を、薬学的に許容できる無機または有機の酸または塩基と反応させることにより調製される化合物を指し、本明細書において用いられるとき、塩には、本発明に従って作製される塩の水和物および溶媒和物が含まれる。代表的な薬学的に許容できる無機または有機の酸または塩基は、HandbookofPharmaceuticalSalts、P.H.StahlおよびC.G.Wermuth編、VHCA、チューリッヒ2002、334~345頁における表1~8に示されている通りである。特に、塩には、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩およびベシル酸塩の形態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書において用いられるとき、多形は、異なる結晶変態または多形形態または結晶形態を指し、それは、粉末X線回折図、物理化学的および/または薬物動態学的な特性、ならびに熱力学的安定性の点で他のものと異なる。本発明の実施形態は、N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの塩を対象とする。好ましい実施形態において、塩は、N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの一塩酸塩、二リン酸塩および一硫酸塩から選択される。本発明の特に好ましい実施形態は、N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの二リン酸塩および一硫酸塩である。本発明は、膀胱促進された膀胱癌および転移性膀胱癌を含む、胸部、結腸結腸直腸癌を含む、腎臓、肝臓、肺小細胞および非小細胞の肺癌ならびに肺腺癌を含む、卵巣、前立腺、精巣、尿生殖路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓外分泌および内分泌の膵癌を含む、食道、胃、胆嚢、頸部、甲状腺および皮膚扁平上皮癌を含むの癌と、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、髄芽細胞腫および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍と、線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む、間葉を起源とする腫瘍と、黒色腫、メルケル細胞癌、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌および奇形腫を含む他の腫瘍とを含む癌を治療するために用いられ得る。本発明は、肥満細胞症、胚細胞腫瘍、小児肉腫、および他の癌を治療するためも用いられ得る。本発明は、急性リンパ性白血病ALL、急性リンパ芽球白血病を含む白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線毛細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫およびバーキットリンパ腫等のリンパ系統の造血の腫瘍と、急性および慢性の骨髄性白血病CML、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病および前骨髄球白血病を含む骨髄系統の造血の腫瘍との成長および増殖を阻害するためにも有用である。二リン酸塩の調製250mL容の三つ口反応フラスコに、2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-カルボン酸[6-cis-2,6-ジメチル-モリホリン-4-イル-ピリジン-3-イル]-アミドの遊離塩基7.0g0.0144モル、およびアセトニトリル178.5mL、HPLC用を、窒素下で加えた。この懸濁液を、窒素下で20分間、58°Cに加熱して、清澄な溶液を得た。この反応溶液に、85リン酸水溶液3.403g2当量を18分間添加した。リン酸添加の5分以内に、N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドジホスフェートが沈殿した。この白色のスラリーを攪拌し、100分間、室温に冷却した。次いで、このスラリーを、5分間で0±5°Cに冷却し、1時間攪拌した。この混合物を吸引濾過し、固体を、アセトニトリル3×9.4mLで洗浄した。この原薬を、真空下において50°Cで16時間乾燥して、リン酸塩9.63gを得た収率98。一硫酸塩の調製100mL容の三つ口反応フラスコに、N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの遊離塩基3.0g6.18mモル、およびアセトニトリル35mL、HPLC用を、窒素下で充填した。この懸濁液を、窒素下で30分間、50°Cに加熱して、清澄な溶液を得た。この混合物に、6M硫酸1.5mL1.5当量を10分間添加した。この混合物を、50°Cで3時間攪拌し、25分間で25°Cに冷却させた。5分以内に、固体が出現した。このスラリーを、25°Cで16時間攪拌した。この混合物を吸引濾過し、固体をアセトニトリル10mLで洗浄した。この原薬を、真空下において55°Cで16時間乾燥して、硫酸塩3.0gを得た収率83。一塩酸塩の調製100mL容の三つ口反応フラスコに、N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの遊離塩基3.0g6.18mモル、およびアセトン25mL、HPLC用を、窒素下で充填した。この懸濁液を、窒素下で30分間、25°Cで攪拌して、清澄な溶液を得た。この混合物に、6M塩酸1.5mL1.5当量を10分間添加した。5分以内に、固体が出現した。このスラリーを、25°Cで16時間攪拌した。この混合物を吸引濾過し、固体をアセトン10mLで洗浄した。この原薬を、真空下において55°Cで16時間乾燥して、塩酸塩3.0gを得た収率93。以下の表1に、分解の生成物すなわち検定により測定された安定性と、見かけの色とを示す。DPは、HPLCにより分析される方法は表3参照。それらは、生成物の面積として計算される。質量での混合物の組成は、以下の通りである。混合物1は、200メッシュのラクトース/加工トウモロコシ澱粉1500LM/Aerosil200/ステアリン酸マグネシウム78.5:20:0.5:1m/m/m/mであり、混合物2は、マンニトール/AvicelPH102/CutinaHR57:38:5m/m/mである。以下の表2に、化学的または物理化学的な特徴を示す。以下の表3に、形態の特性を示す。懸濁液として投与されたN-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドジホスフェートのラットのTKデータは、10倍増の投与により、10から100mpkで3.1倍増の曝露を示した。被験体間の曝露は、特に用量の多いとき100mpkでわずかに変動し得る。表4を参照されたい。N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの遊離形および二リン酸塩の懸濁製剤を、それぞれ3mpkから2.1mpkでラットに投与する。表5に概説する通り、二リン酸塩は、遊離形と比べて、曝露の大幅な増加16倍増をもたらすことを見出した。実施例4~5において用いた方法、機器および基準についての詳細1pH値pHは、N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの塩約10mgを20mL容のバイアルに移し、対応する緩衝剤または水を10mL添加することにより測定された。pHを測定したときは、溶液を連続的に攪拌した。2近似の溶解度の測定過剰の塩を、25±0.5°Cで1日間、溶媒中で平衡させた。スラリーを濾過し、濾液を、HPLCの溶解度測定のために取り置いた。3吸湿性吸着/脱離の等温線:機器、SurfaceMeasurementSystemDVS-1、25±0.5°Cの温度。4多形性の挙動N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの塩のスラリーを、25±0.5°Cで24時間、高速で攪拌した。このスラリーを濾過し、固体をXRPD分析のために収集した。5HPLC法カラム:SymmetryC18、直径3.5マイクロメートル粒子、4.6×75mmWatersカラム温度:35度流速:1mL/分移動相:A=0.1TFA水溶液、およびB=アセトニトリル以下の表6に示す勾配の表:HPLC分析のための安定性の試料の調製:pH1の緩衝溶液中のリン酸塩について、アセトニトリルを添加して、0.2スラリーを0.1の清澄な溶液に希釈した。残りの緩衝溶液中のリン酸塩について、テトラヒドロフランを添加して、0.2スラリーを0.1の清澄な溶液に希釈した。水中の塩について、アセトニトリルを添加して、0.2スラリーを0.1の清澄な溶液に希釈した。メタノール、アセトニトリルまたはアセトニトリル/水50:50、v/vの中の塩について、対応する溶媒または溶媒混合物を添加して、0.2スラリーを0.1の清澄な溶液に希釈した。0.5CMC、HPMCセルロース40000.5またはTween80、0.8中の塩について、テトラヒドロフランおよび水を、2スラリーが0.1の清澄な溶液に希釈され、テトラヒドロフラン/水50:50v/vに達するように添加した。原体の安定性の試料賦形剤混合物中の試料を含むについて、アセトニトリル/水80:20、v/vを添加して、0.1の清澄な溶液を作製した。N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの硫酸塩および二リン酸塩以下の表7における化合物Aを、0.5メチルセルロース/0.5Tween80中1mg/mLの懸濁液として、ウィスターラットに10mL/kgの用量で投与する。二リン酸塩が、硫酸塩と比べたときに、AUC0~24時間ng時/mLで1.6×多い曝露を与えることを見出した。結果を、以下の表7に示す。表7に示す通り、硫酸塩についての平均tmaxは、二リン酸塩6.7時間に対して短い2.3時間。平均cmax/用量は、リン酸塩について303であり、硫酸塩については244である。平均auc/用量は、リン酸塩について4850であり、硫酸塩については3030である。全体として、硫酸塩は、二リン酸塩より低いインビボにおける曝露約40低いを示した。これらの具体的な実施形態を参照して、本発明を上記に説明したが、多くの変化、変更および変形を、本明細書に開示される本発明の概念を逸脱せずに成すことができる。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲に含まれるすべてのこのような変化、変更および変形を包含することが意図される。本明細書において引用されるすべての特許出願、特許および他の刊行物は、これら全体として参照により組み込まれる。本発明により、以下が提供される。1N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの塩。2N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの一塩酸塩である、1に記載の塩。3N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの二リン酸塩である、1に記載の塩。4N-[6-cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルピリジン-3-イル]-2-メチル-4’-トリフルオロメトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの一硫酸塩である、1に記載の塩。5a1から4のいずれか一項に記載の治療有効量の塩、およびb少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、ビヒクルおよび賦形剤を含む医薬組成物。61から4のいずれか一項に記載の治療有効量の塩を、タンパク質キナーゼの活性の阻害に応答する疾患の治療を必要とする対象に投与するステップを含む、このような疾患の治療方法。"