"酸の形態、塩基の形態または酸もしくは塩基との付加塩の形態での式Iの化合物:{式中、nは、0、1、2または3を表し;n’は、0、1、2、3または4を表し;R1は、アルキル基を表し;R2は、iシクロアルキル基、iiアルキル基またはiiiアルコキシ基を表し、前記シクロアルキル、アルキルまたはアルコキシ基は、1個以上のハロゲン原子で場合により置換されており;R3は、i水素原子またはii-COアルキル基を表し;Arは、Y、Z、VおよびWが、a互いに独立して、i=CH-基、ii=CR5-基この基におけるR5は、アルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基を表す。iii窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子を表し、bY、Z、VおよびWのうちの多くとも1つが場合により不在である、5員または6員アリールまたはヘテロアリール環を表し、Arが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるヘテロアリールを表すとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも1個は、アルキル基から選択される基R6で場合により置換されていることがあると解され;R4は、アルキル基、アルコキシアルキル基、基-NRR’[この場合のRおよびR’は、同一であるまたは異なることがあり、互いに独立して、水素原子、アルキル基または-C3-C6シクロアルキル基を表す。]、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基[該基は、少なくとも1個のハロゲン原子で、および/または-C1-C5アルキル、ハロアルキル、ニトリル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、ニトロ基および該基-NRR’この場合のRおよびR’は、同一であるまたは異なることがあり、互いに独立して、水素原子または、アルキル基および-C3-C6シクロアルキル基から選択される基を表す。から選択される少なくとも1つの基で、場合により置換されている。]、ヘテロアリール基[該基は、該窒素または硫黄原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリール基は、アルキル基および該窒素および酸素原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基から選択される少なくとも1つの基で場合により置換されている;該ヘテロアリール基が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも1個は、アルキル基から選択される基R6で場合により置換されていることがあると解される。]、ヘテロシクロアルキル基[該基は、該窒素、硫黄および酸素原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、ならびにiハロゲン原子、iiハロアルキル基、iii線状または分岐アルキル基およびivシクロアルキル基から選択される少なくとも1つの置換基で場合により置換されている;該ヘテロシクロアルキル基が、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルから選択されるとき、該ヘテロシクロアルキルの窒素原子の少なくとも1個は、アルキル基から選択される基R6で場合により置換されていることがあると解される。]から選択される基を表す。}。塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物であって、R1が-C1-C4アルキル基を表すことを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物。塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物であって、R2が-C1-C4アルキル基を表すことを特徴とする、請求項1および2のうちの一項に記載の式Iの化合物。塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物であって、n’が1を表すことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の式Iの化合物。塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物であって、R3が水素原子表すことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iの化合物。塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物であって、Arがフェニル表すことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の式Iの化合物。R4が、アルキル基;基-NRR’[この場合のRおよびR’は、同一であるまたは異なることがあり、互いに独立して、水素原子、アルキル基または-C3-C6シクロアルキル基を表す。]、アルケニル基、アリール基[該基は、少なくとも1個のハロゲン原子で、および/またはアルコキシ基および基-NRR’この場合のRおよびR’は、上で定義したとおりから選択される少なくとも1つの基で、場合により置換されている。]、ヘテロアリール基[該ヘテロアリール基は、アルキル基および窒素および酸素原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基から選択される少なくとも1つの基で場合により置換されている;該ヘテロアリール基が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも1個は、基R6この場合のR6は、アルキル基から選択される基を表す。で場合により置換されていることがあると解される]から選択される基を表すことを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の式Iの化合物。R4がフェニル、ピリジニルおよびイミダゾリル基から選択される基を表すことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の式Iの化合物。Y、Z、VおよびWそれぞれが、=CH基および/または=CR5-基この場合のR5は、塩素またはフッ素原子を表す。を表し、従って、Y、Z、VおよびWが、場合により置換されているフェニル基の中にあることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の式Iの化合物。以下の化合物から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の式Iの化合物:2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[ピリジン-3-イルメチルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[3-フルオロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-{4-[エテニルスルホニルアミノ]-3-フルオロフェニル}-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-[4-{[2-ジメチルアミノエチル]スルホニル}アミノ-3-フルオロフェニル]-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-4-{[3-アミノベンジルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-{4-[ブチルスルホニルアミノ]-3-フルオロフェニル}-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-3-クロロ-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-4-{[2,5-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-7-{4-[ピリジン-3-イルスルホニルアミノ]フェニル}-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-4-{[2,6-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-2-クロロ-4-{[2,5-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-2-クロロ-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-メチルフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-1-エチル-N-メチル-7-{4-[メチルスルホニルアミノ]フェニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-4-{[2-クロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[2-フルオロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-4-{[4-クロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-4-{[3-クロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-7-4-{[3,4-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[4-フルオロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[3-メトキシフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-1-エチル-7-[3-フルオロ-4-{[6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル]スルホニル}アミノフェニル]-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド;2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[ピリジン-2-イルメチルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド。請求項1から10のいずれか一項に記載の式Iの化合物を調製するための方法であって、式IXaの化合物:と式VIIの化合物:これらの式中、R1、R2、R3、R4、n、n’、V、W、Y、ZおよびArは請求項1において定義したとおりであり、Xは脱離基を表し、ならびにMは上で定義したとおりである。とをカップリング触媒および塩基の存在下で反応させることを特徴とする方法。請求項1から10のいずれか一項に記載の式Iの化合物を調製するための方法であって、式IXbの化合物:と式VIIIの化合物:これらの式中、R1、R2、R3、R4、n、n’、V、W、Y、ZおよびArは請求項1において定義したとおりであり、Xは脱離基を表し、ならびにMは上で定義したとおりである。とを反応させることを特徴とする方法。式VIIIの化合物:式中、R1、R2、n’は請求項1において定義したとおりであり、およびMは上で定義したとおりである。。請求項1から10のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはこの化合物と医薬として許容される酸との付加塩、または式Iの化合物の溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。請求項1から10のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはこの化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。プロテインキナーゼの活性に関連づけられる疾患の治療および/または予防に使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式Iの化合物。増殖性疾患、例えば、癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病および骨髄増殖性症候群および骨髄異形成症候群の治療および/または予防に使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式Iの化合物。増殖性疾患、例えば、固形腫瘍癌、例えば肺癌NSCLC、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、カポジ症候群、眼内黒色腫、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、ファロピウス管癌腫、癌、例えばGISTおよび肛門部の癌、直腸癌、小腸癌、結腸癌、胃癌、食道癌、内分泌、甲状腺、副甲状腺または副腎の癌、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、皮膚線維肉腫および他の線維肉腫、膀胱癌または腎臓癌、中枢神経系の新生物、脊柱および類腱腫、脳幹神経膠腫および神経膠芽腫、下垂体腺腫およびこの転移、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病および骨髄増殖性症候群および骨髄異形成症候群の治療および/または予防に使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式Iの化合物。非悪性増殖性疾患、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、心不全、心肥大、肺動脈性高血圧、線維症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、血管腫、自己免疫疾患、例えば乾癬、硬化性皮膚炎、免疫抑制の治療および/または予防に使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式Iの化合物。請求項1から10のいずれか一項に記載の式Iの少なくとも1つの化合物と少なくとも1つの化学療法薬との併用。本発明の主題は、酸の形態、塩基の形態または酸もしくは塩基との付加塩の形態での式Iの化合物:であり、式中、nは、0、1、2または3を表し;n’は、0、1、2、3または4を表し;R1は、アルキル基を表し;R2は、iシクロアルキル基、iiアルキル基またはiiiアルコキシ基を表し、前記シクロアルキル、アルキルまたはアルコキシ基は、1個以上のハロゲン原子で場合により置換されており;R3は、i水素原子またはii-COアルキル基を表し;Arは、Y、Z、VおよびWが、a互いに独立して、i=CH-基、ii=CR5-基この基におけるR5は、アルキル基、ハロゲン原子またはアルコキシ基を表す。iii窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子を表し、bY、Z、VおよびWのうちの少なくとも1つが場合により不在である、5員または6員アリールまたはヘテロアリール環を表し、Arが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるヘテロアリールを表すとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも1個は、アルキル基から選択される基R6で場合により置換されていることがあると解され;R4は、アルキル基、アルコキシアルキル基、基-NRR’[この場合のRおよびR’は、同一であるまたは異なることがあり、互いに独立して、水素原子、アルキル基または-C3-C6シクロアルキル基を表す。]、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基[該基は、少なくとも1個のハロゲン原子で、および/または-C1-C5アルキル、ハロアルキル、ニトリル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、ニトロ基および基-NRR’この場合のRおよびR’は、同一であるまたは異なることがあり、互いに独立して、水素原子または、アルキル基および-C3-C6シクロアルキル基から選択される基を表す。から選択される少なくとも1つの基で、場合により置換されている。]、ヘテロアリール基[該基は、窒素または硫黄原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリール基は、アルキル基および窒素および酸素原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基から選択される少なくとも1つの基で場合により置換されている;ヘテロアリール基が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも1個は、アルキル基から選択される基R6で置換されていることがあると解される。]、ヘテロシクロアルキル基[基は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、ならびにiハロゲン原子、iiハロアルキル基、iiiアルキル基、有利には線状または分岐-C1-C4アルキル基およびivシクロアルキル基から選択される少なくとも1つの置換基で場合により置換されている;該ヘテロシクロアルキル基が、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルから選択されるとき、該ヘテロシクロアルキルの窒素原子の少なくとも1個は、アルキル基から選択される基R6で場合により置換されていることがあると解される]から選択される基を表す。式Iの化合物は、1個以上の不斉炭素原子を含有することがある。従って、これらの化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することがある。これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物ラセミ混合物を含む。は、本発明の一部を構成する。例えば、R4が複素環を表すとき、該複素環上の置換されている炭素の絶対立体配置は、Rであることもあり、またはSであることもある。式Iの化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することがある。このような付加塩は、本発明の一部を構成する。これらの塩を、医薬として許容されるを用いて調製することができるが、例えば式Iの化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も本発明の一部を構成する。式Iの化合物は、溶媒和物または水和物の形態で、即ち溶媒もしくは水の1つ以上の分子との会合もしくは結合の形態で、結晶質形態または非晶質形態で存在することもある。このような溶媒和物および水和物は、本発明の一部を形成する。本発明の主題は、本発明による式Iの化合物の調製方法であって、式IXaの化合物:と式VIIの化合物:これらの式中、R1、R2、R3、R4、n、n’、V、W、Y、ZおよびArは、上で定義したとおりであり、Xは、下で定義する脱離基を表し、有利にはXはハロゲンを表し、さらにいっそう有利にはXは塩素原子を表し、ならびにMは上で定義したとおりである。とをカップリング触媒および塩基の存在下で反応させることを特徴とする方法でもある。もう1つの態様によると、本発明の主題は、本発明による式Iの化合物の調製方法であって、式IXbの化合物:と式VIIIの化合物:これらの式中、R1、R2、R3、R4、n、n’、V、W、Y、ZおよびArは、上で定義したとおりであり、Xは、下で定義する脱離基を表し、有利にはXはハロゲンを表し、さらにいっそう有利にはXは臭素またはヨウ素原子を表し、ならびにMは上で定義したとおりである。とを反応させることを特徴とする方法でもある。本発明の文脈では、文中で別様に述べられていない限り、下記のものと解される:ハロゲン原子:フッ素、臭素またはヨウ素原子;ヘテロ原子:窒素、酸素または硫黄原子;アルキル基:1、2、3、4、5または6個の炭素原子を含有し得る線状または分岐飽和脂肪族基-C1-C6アルキルと略記される。。有利には、アルキル基は-C1-C4アルキル基である。例として、i-C1アルキル基としてはメチル基、ii-C2アルキル基としてはエチル基、iii-C3アルキル基としてはプロピル、イソプロピル基、iv-C4アルキル基としてはブチル、イソブチル、tert-ブチル基、v-C5アルキル基としてはペンチル、イソペンチル基、vi-C6アルキル基としてはヘキシル基を挙げることができる;アルキレン基:前に定義したとおりのアルキル基であって、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を含有し得る線状または分岐飽和二価アルキル基-C1-C6アルキレンと略記される。。例として、メチレン即ち-CH2-、エチレン即ち-CH2-CH2-、プロピレン即ち-CH2-CH2-CH2-基を挙げることができる;アルケニル基:少なくとも2個の炭素原子を含み、一または多不飽和である脂肪族基。有利には、アルケニル基は、少なくとも1つのC=C二重結合を含むC2-C10基、さらにいっそう有利には少なくとも1つのC=C二重結合を含むC2-C6基である;シクロアルキル基:-C3-C10シクロアルキルと略記もされる、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含有し得る環式アルキル基。有利には、シクロアルキル基は、-C3-C5シクロアルキル基である。例として、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルおよびペンタレン基を挙げることができる;アルコキシまたはアルキルオキシ基:-O-アルキル基ここでのアルキル基は前に定義したとおりである。。例として、-O-C1-C5アルキルまたは-C1-C5アルコキシ基、および特に、i-O-C1アルキル基としては-Oメチル基、ii-O-C2アルキル基としては-Oエチル基、iii-O-C3アルキル基としては-Oプロピル、-Oイソプロピル基、iv-O-C4アルキル基としては-Oブチル、-Oイソブチル、-Otert-ブチル基、v-O-C5アルキル基としては-Oペンチル、-Oイソペンチル基を挙げることができる;アルコキシアルキル基:式-アルキレン-O-アルキルの基この式中のアルキルおよびアルキレン基は、同数の炭素を含みまたは同数の炭素を含まず、前に定義したとおりである。。例として、基-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキルこの場合の-C1-C6アルキレン-および-C1-C6アルキルは上で定義したとおりを挙げることができる;ハロアルキル基:1、2、3、4または5個の前に定義したとおりのハロゲン原子で置換されている、上で定義したとおりのアルキル基。例えば、基-ハロC1-C5アルキルこの場合のC1-C5アルキルは上で定義したとおり、および特にトリフルオロメチル基-CF3と略記される。を挙げることができる;ハロアルキルオキシ基:ハロアルキル-O-基ここでのハロアルキル基は上で定義したとおりである。;アリール基:6、7、8、9または10個の炭素原子を含む環式芳香族基。アリール基の例として、フェニル基Phと略記される。またはナフチル基を挙げることができる;アリールアルキル基:少なくとも1つの上で定義したとおりのアルキル基で置換されている、上で定義したとおりのアリール基。有利には、これは、-アルキル-アリール基を指す。例えば、ベンジル、即ち-CH2-Ph基を挙げることができる;アリールオキシ基:式-O-アリールの基ここでのアリール基は前に定義したとおりである。;ヘテロアリール基:2、3、4または5個の炭素原子を含むと共に1から3個のヘテロ原子を含む環式芳香族基ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から、ヘテロ原子の数が2であるときには同一であるもしくは異なるように互いに独立して、またはヘテロ原子の数が3であるときには同一であるもしくは異なるように互いに独立して選択され得る。。例えば、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、チオフェニル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリルおよび1,2,4-トリアゾリル基を挙げることができる。ヘテロシクロアルキル:5、6または7個の炭素原子を含むと共に1、2または3個のヘテロ原子を含む、場合により架橋されている環式アルキル基ヘテロ原子は、ヘテロ原子の数が2であるときには同一であるもしくは異なるように互いに独立して、またはヘテロ原子の数が3であるときには同一であるもしくは異なるように互いに独立して、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択され得る。。特に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミノ、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチエニル基を挙げることができる;保護基Pg:一方ではヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を合成中に保護することを可能にし、他方では合成の終了時に反応性官能基を再生することを可能にする基。保護基の例ならびに保護および脱保護の方法は、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Greenetal.,2ndEditionJohnWileySons,Inc.,NewYork,1991に記載されている;脱離基:電子対の離脱を伴うヘテロリシス結合の分解により分子から容易に切断することができる基。従って、この基は、例えば置換反応中に別の基によって容易に置換され得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えばメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、p-トルエンスルホナート、トリフラート、アセタートおよびこれらに類するものである。脱離基の例およびこれらの調製についての参照箇所は、AdvancesinOrganicChemistry,J.March,3rdEdition,WileyInterscience,1985,p.310-316に記載されている;カップリング触媒:ハロゲン化誘導体とスズから誘導される有機金属化合物とからのStilleカップリングによる。、マグネシウムから誘導される有機金属化合物とからのCorriu熊田カップリングによる。、ホウ素から誘導される有機金属化合物とからの鈴木カップリングによる。、亜鉛から誘導される有機金属化合物とからの根岸カップリングによる。およびこれらに類するものから誘導される有機金属化合物とからの炭素-炭素結合の形成を可能にする、触媒量で一般に使用される、パラジウムおよびニッケルなどの金属の錯体。このようなカップリング触媒は、Palladiumreagentsおよびcatalysts-Innovationsinorganicsynthesis,J.Tsuji.JohnWileySons,Inc.,Chichester,1995に記載されている。本発明の主題である式Iの化合物の中で、nが、0、1、2もしくは3を表し;および/またはn’が、0、1、2、3もしくは4を表し;および/またはR1が、アルキル基、有利には-C1-C6アルキル基、さらに有利には-C1-C4アルキル基を表し;および/またはR2が、シクロアルキル基、有利には-C3-C10シクロアルキル基、さらにいっそう有利には-C3-C5シクロアルキル基、アルキル基、有利には-C1-C6アルキル基、さらにいっそう有利には-C1-C4アルキル基もしくはアルコキシ基、有利には-O-C1-C6アルキル基、さらにいっそう有利には-O-C1-C4アルキル基前記シクロアルキル、アルキルまたはアルコキシ基は、1個以上のハロゲン基で、有利には1個以上のフッ素原子で、場合により置換されている。を表し;有利には、R2がアルキル基を表し;および/またはR3が、水素原子もしくは-COアルキル基、有利には基さらにいっそう有利には基を表し;有利には、R3が水素原子を表し;Arが、5員もしくは6員アリールもしくはヘテロアリール環を表し、および/またはY、Z、VおよびWが、a互いに独立して、i=CH-基、ii=CR5-基この基におけるR5は、アルキル基、有利には-C1-C6アルキル基、さらにいっそう有利には-C1-C4アルキル基、有利にはフッ素原子もしくは塩素原子から選択される、ハロゲン原子、またはアルコキシ基、有利には-O-C1-C6アルキル基、さらにいっそう有利には-O-C1-C4アルキル基を表す。iii窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子を表し、および/またはbY、Z、VおよびWのうちの多くとも1つが場合により不在であり、Y、Z、VおよびWが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるヘテロアリールに含有されるとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも1個は、基R6で場合により置換されていることがあると解され;R4が、アルキル基、有利には-C1-C6アルキル基、さらにいっそう有利には-C1-C4アルキル基、アルコキシアルキル基、基-NRR’、シクロアルキル基、有利には-C3-C5シクロアルキル基、アルケニル基、有利には、少なくとも1つのC=C結合を含むC2-C10基、さらにいっそう有利には、少なくとも1つのC=C結合を含むC2-C6基、アリール基、有利には、6個の炭素原子を含むアリール基[該アリール基は、有利にはフッ素および塩素原子から選択される、少なくとも1個のハロゲン原子で、および/または-C1-C5アルキル、ハロアルキル、ニトリル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、ニトロ基および基-NRR’から選択される少なくとも1つの基で、場合により置換されている。]、ヘテロアリール基、有利には、窒素または硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロアリール基[ヘテロアリール基は、アルキル基、有利には-C1-C4アルキル基および窒素および酸素原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基、から選択される少なくとも1つの基で場合により置換されており;有利には、該ヘテロシクロアルキル基はモルホリニルであり;iヘテロアリール基が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも1個は、基R6で場合により置換されていることがあると解され、ii有利には、該ヘテロアリール基は、ピリジニルおよびイミダゾリル基から選択される。]、ヘテロシクロアルキル基[該基は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、ならびにiハロゲン原子、有利にはフッ素および塩素原子選択される、iiハロアルキル基、有利には、1、2、3、4または5個のフッ素原子で置換されているフルオロC1-C4アルキル基、iiiアルキル基、有利には線状または分岐-C1-C4アルキル基およびivシクロアルキル基、有利には-C3-C5シクロアルキル基、から選択される少なくとも1つの置換基で場合により置換されている;該ヘテロシクロアルキル基が、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルから選択されるとき、該ヘテロシクロアルキルの窒素原子の少なくとも1個は、基R6で場合により置換されていることがあると解される。]から選択される基を表し;および/またはR5が、アルキル基、有利には-C1-C6アルキル基、さらにいっそう有利には-C1-C4アルキル基、ハロゲン原子、有利にはフッ素原子および塩素原子から選択される、もしくはアルコキシ基、有利には-O-C1-C6アルキル基、さらにいっそう有利には-O-C1-C4アルキル基、を表し;および/またはR6が、アルキル基、有利には-C1-C6アルキル基、さらにいっそう有利には-C1-C4アルキル基を表し;および/またはRおよびR’が、同一であることもしくは異なることがあり、互いに独立して、水素原子、アルキル基もしくは-C3-C6シクロアルキル基を表す、酸の形態、塩基の形態または酸もしくは塩基との付加塩の形態での、化合物の群を挙げることができる。本発明の主題である式Iの化合物の中で、塩基の形態または酸、有利には塩酸との付加塩の形態であって、R1が、-C1-C4アルキル基を表し、および/またはR2が、-C1-C4アルキル基を表し、および/またはn’が、1を表し、および/またはR3が、水素原子を表し、および/またはArが、フェニルを表す、化合物の群を挙げることができる。本発明の主題である式Iの化合物の中で、R4が、アルキル基、有利には-C1-C6アルキル基、さらにいっそう有利には-C1-C4アルキル基、基-NRR’この場合のRおよびR’は、同一であるまたは異なることがあり、互いに独立して、水素原子、アルキル基または-C3-C6シクロアルキル基を表す。、アルケニル基、有利には、少なくとも1つのC=C結合を含むC2-C10基、さらにいっそう有利には、少なくとも1つのC=C結合を含むC2-C6基、アリール基、有利には、6個の炭素原子を含むアリール基[該アリール基は、有利にはフッ素および塩素原子から選択される、少なくとも1個のハロゲン原子で、ならびに/またはアルコキシ基および基-NRR’この場合のRおよびR’は定義したとおりから選択される少なくとも1つの基で、場合により置換されている。]、ヘテロアリール基、有利には、窒素原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロアリール基[該ヘテロアリール基は、アルキル基、有利には-C1-C4アルキル基、および窒素および酸素原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基から選択される少なくとも1つの基で場合により置換されており;有利には、該ヘテロシクロアルキル基はモルホリニルであり;該ヘテロアリール基が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択されるとき、該ヘテロアリールの窒素原子の少なくとも1個は、基R6この場合のR6は、アルキル基、有利には-C1-C6アルキル基、さらにいっそう有利には-C1-C4アルキル基、から選択される基を表す。で場合により置換されていることがあると解される。]を表す、化合物の群を挙げることができる。本発明の主題である式Iの化合物の中で、R4がフェニル、ピリジニルおよびイミダゾリル基から選択される基を表す、化合物の群を挙げることができる。本発明の主題である式Iの化合物の中で、Y、Z、VおよびWそれぞれが、=CH基および/または=CR5-基この場合のR5は、塩素またはフッ素原子を表す。を表し、従って、Y、Z、VおよびWが、場合により置換されているフェニル基の中にある、化合物の群を挙げることができる。本発明の主題である式Iの化合物の中で、特に以下の化合物を挙げることができる:2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[ピリジン-3-イルメチルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号12-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[3-フルオロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号22-アミノ-7-{4-[エテニルスルホニルアミノ]-3-フルオロフェニル}-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号32-アミノ-7-[4-{[2-ジメチルアミノエチル]スルホニル}アミノ-3-フルオロフェニル]-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号42-アミノ-7-4-{[3-アミノベンジルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号52-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号62-アミノ-7-{4-[ブチルスルホニルアミノ]-3-フルオロフェニル}-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号72-アミノ-7-3-クロロ-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号82-アミノ-7-4-{[2,5-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号92-アミノ-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-7-{4-[ピリジン-3-イルスルホニルアミノ]フェニル}-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号102-アミノ-7-4-{[2,6-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号112-アミノ-7-2-クロロ-4-{[2,5-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号122-アミノ-7-2-クロロ-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号132-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号142-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-メチルフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号152-アミノ-1-エチル-N-メチル-7-{4-[メチルスルホニルアミノ]フェニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号162-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号172-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号182-アミノ-7-4-{[2-クロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号192-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[2-フルオロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号202-アミノ-7-4-{[4-クロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号212-アミノ-7-4-{[3-クロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号222-アミノ-7-4-{[3,4-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号232-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[4-フルオロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号242-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[3-メトキシフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号252-アミノ-1-エチル-7-[3-フルオロ-4-{[6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル]スルホニル}アミノフェニル]-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号262-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[ピリジン-2-イルメチルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド化合物番号27。ソフトウェアACDLABS10.0ACD/nameAdvancedChemistryDevelopmentを利用してIUPAC命名法で上記化合物に命名したことに留意すべきである。本発明に則って、一般式Iの化合物を下記の方法に従って調製することができる。スキーム1に従って、式IIの2,6-ジハロニコチン酸この式中、XおよびX’は、有利にはF、ClおよびBr原子から選択されるハロゲン原子を、互いに独立して表し、有利にはXおよびX’は、塩素原子を表す。の2位を式R2-CH2n’-NH2のアミンこの式中、R2およびn’は、本発明の主題である式Iの化合物に関して前に定義したとおりである。で置換する。この反応は、室温で、または従来の加熱もしくはマイクロ波加熱を用いて50°Cから100°Cの温度で、およびアルコール、例えばエタノール、n-ブタノール、tert-ブタノールまたは水、などのプロトン性溶媒中で行うことができる。次に、工程iから得た酸IIIを活性化して式IVの誘導体にする。この誘導体IVは、G.OLAHらがSynthesis1973,487に記載したように、室温でトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンもしくはTHFなどの溶媒中でのフッ化シアヌリルの作用により酸フッ化物の形態A=Fであってもよいし、DMFもしくはTHFなどの溶媒中でのカルボジイミダゾールの作用によりまたは当業者に公知の他の方法、例えば向山および田中がChem.Lett.1976,303にもしくは石川および佐々木がChem.Lett.1976,1407に記載した方法によりイミダゾールの形態A=イミダゾリルであってもよい。酸フッ化物A=F、X=ハロゲン、有利にはX=Cl、ならびにn’およびR2が上で定義したとおりの、式IVの化合物またはイミダゾリドA=イミダゾリル、X=ハロゲン、有利にはX=Cl、ならびにn’およびR2が上で定義したとおりの、式IVの化合物は、非常に反応しやすいが、安定している。そこでこれらを下で説明する方法AまたはBに従って式VのN置換シアノアセトアミドと反応させることができる。方法Aよると、2当量の塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシドを、N置換シアノアセトアミド誘導体Vと式IVの化合物の縮合のための工程ivに使用し;一晩、室温で放置した後、式VIのβ-ケトシアノアセトアミドを得、その後、n-ブタノール、DMSOまたはDMFなどの極性溶媒中で90°Cと125°Cの間の温度に加熱することによりこのアミドを環化して、式VIIのピリジノピリジノンこの式中、X=ハロゲン、有利にはX=Cl、ならびにR1、R2、n’は上で定義したとおりである。にする。方法Bは、縮合工程ivのための方法Aに類似しているが、使用する塩基3当量を反応混合物に添加し、形成した式VIの化合物を室温でインサイチューで環化して、式VIIのピリジノピリジノン化合物この式中、X=ハロゲン、有利にはX=Cl、ならびにR1、R2、n’は上で定義したとおりである。を直接得る。式VのN-アルキルシアノアセトアミドは、工程iiiに従ってTHFまたはエタノールなどの溶媒中、室温から溶媒の還流温度にわたる範囲の温度で、シアノ酢酸エチルと過剰な式R1-NH2のアミンこの式中、R1は、本発明の主題である式Iの化合物に関して前に定義したとおりである。とを反応させることによって調製する。本発明の主題である式Iの化合物を得るために、前に説明した式VIIのハロゲン化中間体で出発する2つの方法を用いることができる。スキーム2に表示するルート1によると、中間体VIIこの式中、Xは、脱離基、有利にはハロゲン原子、有利にはF、ClおよびBrから選択される原子、さらにいっそう有利にはCl原子を表し、ならびにn’、R1およびR2は、本発明に則って上で定義したとおりである。を工程viにおいて式IXaのボロン酸またはボロン酸エステルこの式中、n、R3、R4、V、W、YおよびZは、本発明の主題である式Iの化合物に関して前に定義したとおりであり、Mは、スキーム2の中で定義するとおりである。本発明に則って上で定義した環Arが5または6員を含むことは理解される。との鈴木カップリング反応に使用する。この反応viは、触媒、例えば、酸化状態0価またはII価のパラジウムの錯体、例えばPdPPh34、PdCl2PPh32、Pd2dba3、XphosまたはPdCl2dppfの存在下、非プロトン性またはプロトン性極性溶媒、例えばDME、エタノール、DMF、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合物中、塩基例えば、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム水溶液またはK3PO4の存在下、80°Cと120°Cの間での従来の加熱で、そうでなければ130°Cと170°Cの間でのマイクロ波加熱の作用下で行う。本発明の主題である式Iの化合物の生成のために、式VIIのハロゲン化中間体で出発する第二のルートを用いてもよい:このルート2をスキーム2に記載する。ISHIYAMA,T.らがJ.Org.Chem.,1995,60,7508-7510におよびGIROUX,AらがTet.Lett.,1997,38,3841-3844に記載した方法論に従って、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIおよび酢酸カリウムまたは炭酸カリウムの存在下、DMSO、DMF、DMEまたはジオキサンなどの極性溶媒中、50°Cと100°Cの間の温度でビスピナコラトジボロンと反応させることにより、工程viiに従って、式VIIのハロゲン化中間体前に定義したとおりを式VIIIのボロン酸この式中、Mは、スキーム2において定義したとおりであり、ならびにR1、R2、n’は、上で定義したとおりである。に変換することができる。後続の工程viiiでは、前記ボロン酸化合物VIIIを式IXbのハロゲン化芳香族化合物この式中、Xは、脱離基、有利にはハロゲン原子を表し、有利にはXは臭素およびヨウ素原子から選択され、ならびにR3、R4、V、W、YおよびZは、本発明の主題である式Iの化合物に関して前に定義したとおりである。アリールまたはヘテロアリール環Arは5または6員を含むことは理解される。と共に鈴木タイプの反応に使用する。スキーム1および2において用いた調製方式、出発化合物、試薬、例えば式IXの化合物を説明しない場合、これらは市販されており、そうでなければ文献に記載されているまたは当業者に公知である方法に従って調製することができる。必要に応じて、本発明に則って基の中に、例えば基R1、R2、R3およびR4などの中に、特に基R5および/またはR6の中に、存在する一部の反応性官能基を、これらの反応中に、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Greenetal.,2ndEditionJohnWileySons,Inc.,NewYorkに記載されているように保護基によって保護することができる。本発明の主題は、本発明のもう1つの態様によると、式VII、VIII、IXaおよびIXbの化合物でもある。これらの化合物は、式Iの化合物の合成のための中間体として有用である。以下の実施例は、本発明に則って一部の化合物の調製を例証するものである。これらの実施例は、本発明を限定せず、単に例証するものである。例示する化合物についての番号は、本発明の少数の化合物の化学構造および物理特性を例証する下の表に与える番号を指す。以下の略記および実験式を用いる:AcOEt酢酸エチルDCMジクロロメタン°C摂氏度DMEジメトキシエタンDMFジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドh時間単数または複数HCl塩酸NaHCO3炭酸水素ナトリウムNa2SO4硫酸ナトリウムNaCl塩化ナトリウムNaOH水酸化ナトリウムNa2SO4硫酸ナトリウムmin.分mLミリリットルP2O5五酸化二リンTHFテトラヒドロフラン下で説明する実施例および下の表についての分析条件は、以下のとおりである:LC/UV/MSカップリング条件:条件A:計器Micromass:HPLCチェーン:Gilson、質量分析計ZMDMicromass。LC/UVカラム:XTerraC183.5μm4.6×150mmWaters、カラム温度:25°C、UV検出:220nm。勾配:15分溶離剤:A:H2OHCOOH0.1/B:CH3CNHCOOH0.1、流量:1mL/分勾配:0から15分5から95B。条件B:計器Micromass:HPLCチェーン:Waters、質量分析計プラットフォームIIMicromass。LC/UVカラム:XTerraC183.5μm4.6×50mmWaters、カラム温度:20°C、UV検出:220nm。勾配:11分溶離剤:A:CH3COONH45mMCH3CN3/B:CH3CN、流量:0.5mL/分勾配:0から8分10から90B;8から11分90B。MSイオン化モード:エレクトロスプレーポジティブモードESI、質量範囲:90-1500amuまたはAPCINMRNMR分光計Bruker200または400MHzを使用して、CDCl3またはDMSO-d6中で、基準としてCHCl3またはDMSO-d5についてのピークを用いて1HNMRスペクトルを得た。化学シフトδを百万分率ppmで表示する。観察されたシグナルを次のように表示する:s=一重線;d=二重線;t=三重線;m=分解されない複合体または広い一重線;H=プロトン。融点260°C未満の融点は、Kofflerステージ装置で測定し、260°Cより高い融点は、BuchiB-545装置で測定した。[実施例1]2-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド1.1:6-クロロ-2-エチルアミノピリジン-3-カルボン酸:水中の70エチルアミン溶液180mL3.45mol中の18.0g84.4mmolの2,6-ジクロロニコチン酸の溶液を50°Cで10時間加熱する。その後、過剰なアミンを減圧下で蒸発させて、生成物の沈殿が得られるまで10酢酸水溶液を添加する。ベージュ色の固体を得、冷水ですすぎ、オーブンで乾燥させる。10.5gの期待生成物を得る。収率=62。融点158-160°C。MH:201.1tr:7.7分、条件A。1.2:6-クロロ-2-エチルアミノピリジン-3-カルボニルフルオリド工程1.1の最後に得た化合物10.5g52.3mmolのジクロロメタン250mL懸濁液に、4.2mL52.3mmolのピリジンおよび8.4mL99.6mmolのシアヌル酸フルオリドを順次添加する。この混合物を3時間、室温で攪拌し、その後、濾過する。固体をジクロロメタン100mLですすぎ、濾液を氷冷水60mLで2回すすぐ。有機相をNa2SO4で脱水して、減圧下で濃縮する。10.44gの生成物をオレンジ色の油の形態で得る。収率=99。この生成物を精製せずに次の工程で使用する。1.3:2-シアノ-N-メチルアセトアミド0°Cに冷却したTHF中のメチルアミンの溶液10.9g353.6mmolに、20g176.8mmolのシアノ酢酸エチルを一滴ずつ添加し、その後、この反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をトルエンからの再結晶によって精製する。16.8gの生成物をベージュ色固体の形態で得る。収率=96。融点99°C。上のスキーム1の方法Aに従って下の工程1.4および1.51.4:3-[6-クロロ-2-エチルアミノピリジン-3-イル]-2-シアノ-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパ-2-エンアミン工程1.3の最後に得た化合物9.80g100mmolの0-5°Cに冷却した無水DMF溶液100mLに、鉱物油中の60水素化ナトリウム3.98g100mmolを少量ずつ添加する。水素の放出が終了した時点で、この混合物を10分間、室温で攪拌し、その後、再び0-5°Cに冷却する。工程1.2の最後に得た化合物10.1g49.8mmolの60mLのDMF溶液を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌して、2.85mL49.8mmolの酢酸を添加する。DMFを減圧下で蒸発させて、残留物を水に溶かし、生成物を95対5の比率のジクロロメタン:メタノール混合物で2回抽出し、その後、酢酸エチル:THF混合物2:1で1回抽出する。併せた有機相をMgSO4で脱水して、溶媒を減圧下で蒸発させる。19.0gの生成物を得、この生成物をこのまま次の工程で使用する。1.5:2-アミノ-7-クロロ-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド工程1.4の最後に得た19.0g49.8mmolの粗生成物のn-ブタノール溶液600mLを48時間、110°Cで加熱する。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた固体をメタノールで研和する。その後、固体を濾過し、オーブンで乾燥させる。7.9gの期待生成物を淡黄色固体の形態で得る。収率=57。融点283-286°C。MH:281.2tr:6.99分、条件A上のスキーム1の方法Bに従って前の工程1.4および1.5の代わりに下の工程1.61.6:2-アミノ-7-クロロ-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド工程1.3の最後に得た化合物0.48g4.9mmolの0-5°Cに冷却した無水DMF7mL溶液に、鉱物油中の60水素化ナトリウム0.4g99.5mmolを少しずつ添加する。この混合物をこの温度で10分間攪拌し、その後、工程1.2の最後に得た化合物1.0g4.93mmolの無水DMF5mL溶液を添加する。この反応混合物を一晩、室温で攪拌し、その後、0.2g4.9mmolの60水素化ナトリウムを少しずつ添加する。この温度で30分間、攪拌を継続し、その後、0.56mL9.8mmolの酢酸を添加し、続いて60mLの水を添加し、固体を濾過し、水ですすいで、オーブンで乾燥させる。1.30gの期待生成物を得る。収率=94。融点283-284°C。MH:281.2tr:6.99分、条件A。1.7:[7-アミノ-8-エチル-6-メチルカルバモイル-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル]ボロン酸方法Aを用いたか、方法Bを用いたかによって工程1.5または1.6の最後に得た化合物8g0.03mol、ビスピナコラトジボロン8.0g0.03molおよび酢酸カリウム8.5g0.08molのDMSO130mL懸濁液を、15分間、アルゴンで脱気する。ジクロロメタンと複合体化1:1した、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII1.4g1.7mmolを添加し、この混合物を80°Cで30分間、アルゴン下で加熱し、その後、冷却し、1.1Lの水で希釈し、酢酸50mLの添加によりpH=4に酸性化する。この混合物を濾過し、黒色沈殿を水40mLで、次いでエーテル60mLで洗浄する。黒色残留物を575mLのNaOH溶液1Nに溶かし、この混合物をセライト545で濾過する。濾液を60mLの酢酸で酸性化し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、エーテルで洗浄して、オーブンで乾燥させる。6.85gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率=83。融点335°C。MH:291.2tr:5.3分、条件A1HNMR250MHZ,DMSO-d6、δppm:11.69s,1H;11.12q,1H,4.67Hz;8.47s,2H;8.44d,1H,7.7Hz;7.9s,1H;7.75d,1H,7.7Hz;4.72m,2H;2.8d,3H,4.67Hz;1.22t,3H,6.9Hz。1.8:2-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド1.8.1:2,3-ジクロロ-N-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ベンゼンスルホンアミド1.1g5mmolの4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリンのピリジン溶液10mLに、1.23g5mmolの2,3-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを少しずつ添加し、この混合物を15時間、室温で攪拌し続ける。溶媒を蒸発させ、残留物を20mLの酢酸エチルに溶かし、1NHCLで洗浄し、次に水で洗浄し、塩化ナトリウム飽和水泡液で洗浄する。有機相をNa2SO4で脱水し、蒸発乾固させる。2.1gの化合物を暗赤色結晶の形態で得る。収率=100。融点:235°C1HNMR400MHz;CDCl3:δppm:1.2s;12H;7.0brs;1H;7.05d;2H;8Hz;7.2t;1H;8Hz;7.55d;1H;8Hz;7.6d;2H;8Hz;7.9d;1h;8Hz1.8.2:2-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド1.6で得た280mg1mmolのクロロナフチリジンおよび前の工程で得たボラート450mg1.05mmolを12mLのDMFおよび3mLのエタノールに溶解する。8mLのNaHCO3飽和水溶液を添加して、10分間、アルゴンでバブリングする。その後、85mg0.073mmolのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0を添加し、反応媒体をアルゴン雰囲気下で90°Cに加熱する。3時間後、媒体をホットステージで濾過し、冷却後に得た沈殿を濾過し、水で、次にエタノールで、最後にエチルエーテルで洗浄する。得られた固体をエタノールから再結晶し、オーブンで乾燥させる。205mgの生成物を淡黄色粉末の形態で得る。収率=37。融点=210°CNMR200MHz;DMSO-d6:δppm:1.2t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.55q;2H;7Hz;7.2d;2H;8Hz;7.55t;1H;8Hz;7.7-7.9m;4H;8.1-8.2m;3H;8.4d;1H;8Hz;11.1q;1H;4.5Hz;11.65brs;1HLCMS:MH:546tr:6.58分、条件B。[実施例2]2-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド上のスキーム1の方法Aに従って:2.1:2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリン5.0g21.1mmolの2-フルオロ-4-ヨードアニリンおよび5.89g23.2mmolのビスピナコラトジボロンを130mLのDMSOに溶解する。6.21g63.3mmolの酢酸カリウムを添加し、アルゴンで10分間バブリングする。ジクロロメタンと複合体化1:1した、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII1.21g1.50mmolを添加し、この混合物を85°Cで4.5時間、アルゴン下で加熱し、その後、冷却し、500mLの水で希釈する。この混合物を酢酸エチル3×200mLで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で脱水して、蒸発乾固させる。この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル90/10によって精製する。3.73gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率=75。融点112°C。1HNMR400MHz;CDCl3:δppm:1.2s;12H;3.8brs;2H;6.55t;1H;7Hz;7.25-7.35m;2H。2.2:2,3-ジクロロ-N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]ベンゼンスルホンアミド不活性雰囲気下、1.24gの2,3-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを、工程2.1の最後に得た化合物1.0g4.22mmolの無水ピリジン溶液40mLに少しずつ添加し、その後、この反応混合物を18時間攪拌し続ける。溶媒を蒸発させ、残留物を20mLの酢酸エチルに溶かし、1NHClで洗浄し、次に水で洗浄し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で脱水し、蒸発乾固させ、残留物をシクロヘキサンから再結晶させる。1.13gの生成物を白色結晶の形態で得る。収率=60。MH:445tr:8.43分、条件A。2.3:2-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド工程2.2の最後に得た化合物1.13g2.53mmol、および1.6で得たクロロナフチリジン0.65g2.32mmolを、18mLのジメトキシエタンおよび7mLのエタノールに溶解する。16mLのNaHCO3飽和水溶液を添加し、アルゴンで10分間バブリングする。0.134g0.12mMのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0を添加し、この反応混合物を100°Cでアルゴン下で4時間加熱し、その後、濾過し、濾液の蒸発後に得た残留物を水で研和する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、その後、ジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって精製する。740mgの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:57。融点:333°CNMR200MHz;DMSOd6:δppm:1.2t;3H;7Hz;2.7s;3H;4.5q;2H;7Hz;7.35t;1H;8Hz;7.5t;1H;8Hz;7.8-8.0m;6H;8.45d;1H;8Hz;10.8s;1H;11.1q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:563.9tr:7.544分、条件A。上のスキーム1の方法Bに従って:2.4:2,3-ジクロロ-N-2-フルオロ-4-ヨードフェニルベンゼンスルホンアミド2-フルオロ-5-ヨードアニリン2.8g;11.8mmolの無水ピリジン溶液30mLに2.96g11.8mmolの2,3-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを少しずつ添加し、この混合物を24時間、20°Cで攪拌し続ける。ピリジンを蒸発させ、残留物を50mLの酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、次にNaCl飽和水溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で脱水して、蒸発乾固させる。生成物をシクロヘキサンから再結晶させる。4.51gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:86LCMS:M-H-:444tr:7.90分、条件A。2.5:2-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド工程2.4の最後に得た化合物1.0g2.24mmolおよび工程1.7の最後に得たボロン酸1.0g3.45mmolのDMF溶液16mLに、4.5mLのNaHCO3飽和水溶液を添加し、アルゴンで10分間バブリングする。その後、144mg0.16mmolのトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0を添加し、この混合物を85°Cで5時間加熱する。反応媒体をホットステージで濾過して、濾液を蒸発乾固させ、残留物を水20mLで研和する。沈殿を濾過し、水で洗浄して、オーブンにおいて真空下で乾燥させる。この粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーによって濾過する。504mgの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:40。NMRおよびLCMSは、方法Aによって得た化合物についてのものと同一である。[実施例3]2-アミノ-7-4-{[2,5-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド3.1:2,5-ジクロロ-N-2-フルオロ-4-ヨードフェニルベンゼンスルホンアミド2-フルオロ-4-ヨードアニリン2.0g8.44mmolおよび2,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド2.11g8.44mmolをピリジン21mL中で工程2.4方法Bに従って調製する。3.20gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:85。LCMS:M-H:444tr:7.88分、条件A。3.2:2-アミノ-7-4-{[2,5-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド工程3.1から得た生成物1.24g2.78mmolおよび工程1.7から得たボロン酸1.24g4.28mmolから工程2.5方法Bに従って調製する。610mgの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:39。融点:230°C1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.55q;2H;7Hz;7.40t;1H;8Hz;7.75s;2H;7.85-8.2m;5H;8.50d;1H;8Hz;10.85s;1H;11.05q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:564tr:7.32分、条件A。[実施例4]2-アミノ-1-エチル-N-メチル-7-{4-[メチルスルホニルアミノ]フェニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド4.1:{4-[メチルスルホニルアミノ]フェニル}ボロン酸4-アミノベンゼンボロン酸塩酸塩1.0g5.77mmolを含むNaHCO3飽和水溶液10mL懸濁液を氷で冷却し、2mL25.8mmolのメタンスルホニルクロリドを添加し、約10mLのNaHCO3飽和水溶液の添加によりpHを7.2に調整し、この混合物を2時間、5°Cで攪拌し続ける。1mLのメタンスルホニルクロリドおよび5mLのNaHCO3飽和水溶液を添加する。媒体の温度を20°Cに上昇させ、3NHClを添加してpH=2にし、その後、全体を蒸発乾固させる。20mLの水を添加する。沈殿を濾過し、最少量の水で、次にエチルエーテルで洗浄する。生成物をオーブンにおいて真空下、40°Cで乾燥させる。0.45gの白色粉末を得、この粉末をさらに精製せずに使用する。4.2:2-アミノ-1-エチル-N-メチル-7-{4-[メチルスルホニルアミノ]フェニル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド工程1.6の最後に得たクロロナフチリジン0.33g1.16mmolを16mLのジメトキシエタンdimethoyethaneおよび8mLのエタノールに溶解し、窒素でバブリングする。前の工程の最後に得たボロン酸と、8mLのNaHCO3飽和水溶液とを添加する。67mL0.06mmolのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0を導入し、媒体を110°Cで3時間加熱する。冷却後、この混合物をろ紙で濾過し、濾液を濃縮乾固させる。残留物を水に溶かし、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、オーブンにおいて真空下でP2O5を用いて乾燥させ、その後、シリカでのクロマトグラフィー溶離剤:CH2Cl2/MeOH:95/5によって精製する。450mgの生成物を粉末の形態で得る。収率:93。融点:>300°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;3.1s;3H;4.6q;2H;7Hz;7.3d;2H;8Hz;7.9d;1H;8Hz;8.2d;2H;8Hz;8.50d;1H;8Hz;10.1s;1H;11.1q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。MH:416tr:5.05分、条件B。[実施例5]2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[ピリジン-3-イルメチルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド塩酸塩5.1:N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1-ピリジン-3-イルメタンスルホンアミド不活性雰囲気下、0.493g1.30mmolのトリフルオロメタンスルホン酸ピリジン-3-イルメタンスルホニルクロリドを、工程2.1の最後に得た化合物0.28g1.18mmolの無水ピリジン溶液12mLに少しずつ添加し、この反応媒体を18時間攪拌し続ける。0.1当量のスルホニルクロリドを添加し、この混合物を24時間攪拌し続ける。ピリジンを完全に蒸発させるトルエンで2回除去。残留物を酢酸エチルに再び溶解し、水で洗浄し、その後、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。得た固体をシクロヘキサンから再結晶する。330mgの白色粉末を単離する。収率:75。融点:206°C。1HNMR400MHz;DMSO-d6:δppm:1.15s;12H;4.5s;2H;7.2-7.3m;4H;7.6d;1H;8Hz;8.35-8.45m;2H;9.8s;1H。5.2:2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[ピリジン-3-イルメチルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程で得た化合物0.300g0.76mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.195g0.69mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。200mgの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:561HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.2t;3H;7Hz;2.7d;3H;4.5Hz;4.5m;4H;7.3m;1H;7.4t;1H;8Hz;7.7d;1H;8Hz;7.8-8.0m;3H;8.35m;3H;9.95s;1H;11.0q;1H;4.5Hz;11.6brs;1H。5.3:2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[ピリジン-3-イルメチルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド塩酸塩前の工程で得た生成物0.200g0.39mmolのジクロロメタン10mL懸濁液に、エチルエーテル中の2NHCl溶液0.2mLを一滴ずつ添加する。この混合物を10分間、20°Cで攪拌し続け、沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、オーブンにおいて真空下で乾燥させる。202mgの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:94。融点:220-223°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.8s;3H;4.6m;2H;4.8s;2H;7.55t;1H;8Hz;7.65t;1H;8Hz;7.9-8.2m;4H;8.5d;1H;8Hz;8.7m;2H;10.1s;1H;11.1s;1H;11.7brs;1H。LCMS:MH:511tr:5,68分;条件A。[実施例6]2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[3-フルオロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド6.1:3-フルオロ-N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]ベンゼンスルホンアミドこの生成物は、工程2.1から得た化合物0.5g2.11mmol、および3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド0.635g3.16mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.524gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:631HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.25s;12H;7.3-7.5m;3H;7.6-7.9m;4H;10.55s;1H。6.2:2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[3-フルオロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.496g1.25mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.320g1.14mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.287gの生成物をベージュ色粉末の形態で得る。収率:49。融点:256°C1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.55q;2H;7Hz;7.4t;1H;8Hz;7.5-7.7m;4H;7.9-8.1m;4H;8.5d;1H;8Hz;10.6s;1H;11.1q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:514tr:7.38分;条件B。[実施例7]2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[3-メトキシフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド7.1:N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-3-メトキシベンゼンスルホンアミドこの生成物は、工程2.1から得た化合物0.5g2.11mmol、および3-メトキシベンゼンスルホニルクロリド0.674g3.16mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.454gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:531HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.25s;12H;3.8s;3H;7.2d;1H;8Hz;7.25-7.4m;5H;7.6t;1H;8Hz;10.4s;1H。7.2:2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[3-メトキシフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.447g1.1mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.280g1.0mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.19gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:36。融点:>260°C1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.25t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.55q;2H;7Hz;7.2d;1H;8Hz;7.3-7.5m;4H;7.8-8.0m;4H;8.5d;1H;8Hz;10.4s;1H;11.1q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:526tr:7.56分;条件B。[実施例8]2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[4-フルオロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド8.1:4-フルオロ-N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ベンゼンスルホンアミドこの生成物は、工程2.1から得た化合物0.6g2.53mmol、および4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド0.739g3.80mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.736gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:531HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.1s;12H;7.0-7.25m;5H;7.65m;2H;10.25s;1H。8.2:2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[4-フルオロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.542g1.37mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.350g1.25mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.186gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:29。融点:>260°C1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.55q;2H;7Hz;7.3-7.45m;3H;7.8-8.1m;6H;8.5d;1H;8Hz;10.45s;1H;11.1q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:514tr:7.47分;条件B。[実施例9]2-アミノ-7-4-{[3-クロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド9.1:3-クロロ-N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ベンゼンスルホンアミドこの生成物は、工程2.1から得た化合物0.5g2.11mmol、および3-クロロベンゼンスルホニルクロリド0.579g2.74mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.408gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:471HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3s;12H;7.3-7.5m;3H;7.6-7.9m;4H;10.6s;1H。9.2:2-アミノ-7-4-{[3-クロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.408g0.99mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.253g0.90mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.402gの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率:84。融点:>260°C1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.55q;2H;7Hz;7.2t;1H;8Hz;7.3-7.4m;2H;7.55-8.0m;6H;8.35d;1H;8Hz;10.45s;1H;11.1q;1H;4.5Hz;11.6brs;1H。LCMS:MH:530tr:7.69分;条件B。[実施例10]2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[2-フルオロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド10.1:2-フルオロ-N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ベンゼンスルホンアミドこの生成物は、工程2.1から得た化合物0.5g2.11mmol、および2-フルオロベンゼンスルホニルクロリド0.451g2.32mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.528gの生成物を桃色がかった粉末の形態で得る。収率:631HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.2s;12H;7.25-7.5m;5H;7.7-7.8m;2H;11.65s;1H。10.2:2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[2-フルオロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.528g1.34mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.341g1.21mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.097gの生成物を淡黄色粉末の形態で得る。収率:16。融点:>260°C1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.25t;3H;7Hz;2.8s;3H;4.5q;2H;7Hz;7.2-7.45m;3H;7.7-8.0m;6H;8.5d;1H;8Hz;10.65s;1H;11.1q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:514tr:7.25分;条件B。[実施例11]2-アミノ-7-4-{[2,6-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド11.1:2,6-ジクロロ-N-2-フルオロ-4-ヨードフェニルベンゼンスルホンアミドこの生成物は、2.8g11.81mmolの2-フルオロ-4-ヨードアニリンおよび2.99g11.81mmolの2,6-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから段落2.4方法Bにおいて説明したプロトコルに従って調製した。4.43gの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率:84。LCMS:MH:446tr:7.75分、条件A。11.2:2-アミノ-7-4-{[2,6-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物2.0g4.48mmolおよび工程1.7から得たボロン酸2.0g6.89mmolから、段落2.5方法Bにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.700gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:28。融点:321°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.55q;2H;7Hz;7.35t;1H;8Hz;7.45-7.7m;3H;7.8-8.2m;4H;8.5d;1H;8Hz;10.9s;1H;11.1q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:564tr:14.33分;条件A。[実施例12]2-アミノ-7-2-クロロ-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド12.1:3-クロロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリンこの生成物は、3.0g11.84mmolの3-クロロ-4-ヨードアニリンおよび3.31g13.0mmolのビスピナコラトジボロンから、段落2.1方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。1.51gの生成物を白色固体の形態で単離する。収率:501HNMR400MHz;CDCl3:δppm:1.4s;12H;3.95brs;2H;6.55d;1H;8Hz;6.7s;1H;7.6d;1H;8Hz。12.2:2,3-ジクロロ-N-[3-クロロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ベンゼンスルホンアミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.6g2.37mmol、および2,3-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド0.593g2.37mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.944gの生成物を薄ベージュ色粉末の形態で得る。収率:86。1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.2s;12H;7.0d;1H;8Hz;7.1s;1H;7.5d;1H;8Hz;7.6t;1H;8Hz;7.95d;1H;8Hz;8.10d;1H;8Hz;11.25s;1H。12.3:2-アミノ-7-2-クロロ-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.943g2.04mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.515g1.84mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.630gの生成物をベージュ色粉末の形態で得る。収率:53。融点:239°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.2t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.5q;2H;7Hz;7.1-7.3m;2H;7.5-7.8m;4H;8.0s;1H;8.1d;1H;2Hz;8.5d;1H;8Hz;11.05q;1H;4.5Hz;11.3s;1H11.7brs;1H。LCMS:MH:580tr:7.74分;条件A。[実施例13]2-アミノ-7-4-{[4-クロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド13.1:4-クロロ-N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ベンゼンスルホンアミドこの生成物は、工程2.1から得た化合物0.5g2.11mmol、および4-クロロベンゼンスルホニルクロリド0.468g2.15mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.645gの生成物を桃色粉末の形態で得る。収率:75。融点:196°C。1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3s;12H;7.35-7.45m;2H;7.50d;1H;8Hz;7.7d;2H;8Hz;7.8d;2H;8Hz;10.55s;1H。13.2:2-アミノ-7-4-{[4-クロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.613g1.49mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.380g1.35mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.470gの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率:57。融点:>260°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.55q;2H;7Hz;7.4t;1H;8Hz;7.7d;2H;8Hz;7.8d;2H;8Hz;7.8-8.1m;4H;8.5d;1H;8Hz;10.55s;1H;11.1q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:530tr:7.91分;条件A。[実施例14]2-アミノ-7-4-{[3,4-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド14.1:3,4-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ベンゼンスルホンアミドこの生成物は、工程2.1において得た化合物0.4g1.69mmol、および3,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド0.518g2.36mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.437gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:63。融点:114°C。1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.2s;12H;7.2m;2H;7.3d;1H;8Hz;7.5-7.65m;2H;7.7t;1H;8Hz;10.4s;1H。14.2:2-アミノ-7-4-{[3,4-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.400g0.97mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.259g0.92mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.228gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:46。融点:>260°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.8s;3H;4.55q;2H;7Hz;7.4t;1H;8Hz;7.5-7.7m;2H;7.8-8.1m;5H;8.5d;1H;8Hz;10.6s;1H;11.05q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:532tr:7.55分;条件A。[実施例15]2-アミノ-1-エチル-7-[3-フルオロ-4-{[6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル]スルホニル}アミノフェニル]-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド塩酸塩15.1:N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-スルホンアミドこの生成物は、工程2.1において得た化合物0.5g2.11mmol、および6-モルホリン-4-イルピリジン-3-スルホニルクロリド0.743g2.74mmolから、段落5.1において説明したプロトコルに従って調製した。0.641gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:70。融点:206°C1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.2s;12H;3.45s;4H;3.55s;4H;6.8m;1H;7.2m;1H;7.3m;2H;7.65m;1H;8.25m;1H;10.1s;1H。15.2:2-アミノ-1-エチル-7-[3-フルオロ-4-{[6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル]スルホニル}アミノフェニル]-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.599g1.29mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.330g1.18mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.360gの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率:53。融点:260°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.25t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;3.5-3.75m;8H;4.55q;2H;7Hz;6.90d;1H;8Hz;7.5t;1H;8Hz;7.6brs;1H;7.8dd;1H;8Hzand2Hz;7.9-8.1m;3H;8.4d;1H;2Hz;8.5d;1H;8Hz;10.3s;1H;11.05q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。15.3:2-アミノ-1-エチル-7-[3-フルオロ-4-{[6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル]スルホニル}アミノフェニル]-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド塩酸塩前の反応から得た生成物0.2g-0.34mmolを、エーテル中の2NHClの溶液0.17mLを使用して、段落5.3において用いたプロトコルに従って塩化する。0.203gの生成物を黄色粉末の形態で単離する。収率:95;融点:>260°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.25t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;3.5-3.8m;8H;4.55q;2H;7Hz;6.90d;1H;8Hz;7.5t;1H;8Hz;7.8dd;1H;8Hzand2Hz;7.85-8.1m;4H;8.4d;1H;2Hz;8.5d;1H;8Hz;10.3s;1H;11.1q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:582tr:7.07分;条件B。[実施例16]2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[ピリジン-2-イルメチルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド塩酸塩16.1:N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1-ピリジン-2-イルメタンスルホンアミドこの生成物は、工程2.1から得た化合物0.28g1.18mmol、およびピリジン-2-イルメタンスルホニルクロリド0.493g1.30mmolから、段落5.1において説明したプロトコルに従って調製した。0.441gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:95。融点:152°C1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3s;12H;4.7s;2H;7.35-7.45m;4H;7.5d;1H;8Hz;7.8t;1H;8Hz;8.55d;1H;2Hz;9.95s;1H。16.2:2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[ピリジン-2-イルメチルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.400g1.02mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.260g0.93mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.204gの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率:43。1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.6q;2H;7Hz;4.7s;2H;7.35m;1H;7.5d;1H;8Hz;7.6t;1H;8Hz;7.8t;1H;8Hz;7.95-8.1m;4H;8.55m;2H;9.95s;1H;11.1q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。16.3:2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[ピリジン-2-イルメチルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド塩酸塩前の反応から得た生成物0.204g-0.4mmolを、エーテル中の2NHClの溶液0.2mLを使用して、段落5.3において用いたプロトコルに従って塩化する。0.202gの生成物を黄色粉末の形態で単離する。収率:92;融点:260°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.6m;2H;4.75s;2H;7.4m;1H;7.55t;1H;8Hz;7.85t;1H;8Hz;7.9-8.1m;5H;8.55m;2H;10.0s;1H;11.1q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:511tr:6.33分;条件A。[実施例17]2-アミノ-7-{4-[エテニルスルホニルアミノ]-3-フルオロフェニル}-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド17.1:N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]エテンスルホンアミドこの生成物は、工程2.1から得た化合物0.5g2.11mmol、および2-クロロエタンスルホニルクロリド0.425g2.53mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.390gの生成物を桃色がかった油の形態で得る。収率:56。1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.4s;12H;6.2m;2H;7.0m;1H;7.5-7.7m;3H;10.2s;1H。17.2:2-アミノ-7-{4-[エテニルスルホニルアミノ]-3-フルオロフェニル}-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.390g1.2mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.280g1.0mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.095gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:21。融点:>260°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.6q;2H;7Hz;6.05d;1H;12Hz;6.1d;1H;16Hz;6.85dd;1H;12and16Hz;7.5t;1H;8Hz;7.8-8.2m;5H;8.5d;1H;8Hz;10.1s;1H;11.0q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:446tr:6.75分;条件A。[実施例18]2-アミノ-7-[4-{[2-ジメチルアミノエチル]スルホニル}アミノ-3-フルオロフェニル]-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド塩酸塩18.1:2-ジメチルアミノ-N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]エタンスルホンアミド工程17.1から得た0.23g0.7mmolの生成物のトルエン溶液7mLに、THF中の2Nジメチルアミン溶液0.35mLを一滴ずつ添加し、攪拌を3時間、20°Cで維持する。反応媒体を蒸発乾固させ、残留物を20mLの酢酸エチルに溶かし、20mLの水で洗浄して、Na2SO4で脱水し、濃縮乾固させる。0.261gの生成物を白色蝋の形態で単離する。収率:100。1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3s;12H;2.25s;6H;2.8m;2H;3.35m;2H;7.4d;1H;8Hz;7.5m;2H。LCMS:MH:373tr:5.29分;条件A18.2:2-アミノ-7-[4-{[2-ジメチルアミノエチル]スルホニル}アミノ-3-フルオロフェニル]-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.261g0.70mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.179g0.64mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.200gの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率:64LCMS:MH:491tr:5.22分;条件A。18.3:2-アミノ-7-[4-{[2-ジメチルアミノエチル]スルホニル}アミノ-3-フルオロフェニル]-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド塩酸塩前の反応から得た生成物0.200g-0.41mmolを、エーテル中の2NHClの溶液0.2mLを使用して、段落5.3において用いたプロトコルに従って塩化する。0.055gの生成物を黄色粉末の形態で単離する。収率:25;融点:268-270°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.25s;6H;2.8m;5H;3.3m;2H;4.6m;2H;7.55t;1H;8Hz;7.8-8.1m;4H;8.5d;1H;8Hz;11.05m;1H;11.7brs;1H。LCMS:MH:491tr:4.99分;条件A。[実施例19]2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド塩酸塩19.1:N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドこの生成物は、工程2.1から得た化合物0.5g2.11mmol、および1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニルクロリド0.481g2.53mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.574gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:71。融点:230°C。1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.1s;12H;3.4s;3H;7.05s;1H;7.1s;1H;7.1s;1H;7.55m;2H;9.9s;1H。19.2:2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.574g1.50mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.384g1.37mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.202gの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率:30。LCMS:MH:500tr:6.01分;条件A。19.3:2-アミノ-1-エチル-7-3-フルオロ-4-{[1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルスルホニル]アミノ}フェニル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド塩酸塩前の反応から得た生成物0.200g-0.40mmolを、エーテル中の2NHClの溶液0.2mLを使用して、段落5.3において用いたプロトコルに従って塩化する。0.178gの生成物を白色粉末の形態で単離する。収率:82;融点:>300°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.35t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;3.7s;3H;4.6m;2H;7.65t;1H;8Hz;7.8s;1H;7.85s;1H;7.9-8.1m;4H;8.5d;1H;8Hz;10.25s;1H;11.1q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:500tr:6.06分;条件A。[実施例20]2-アミノ-7-{4-[ブチルスルホニルアミノ]-3-フルオロフェニル}-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド20.1:N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ブタン-1-スルホンアミドこの生成物は、工程2.1から得た化合物0.400g1.69mmol、およびブタン-1-スルホニルクロリド0.31g2.36mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.652gの生成物をオレンジ色の油の形態で得る。収率:100。1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:0.8t;3H;7Hz;1.3s;12H;1.4m;2H;1.7m;2H;3.15m;2H;7.4d;1H;8Hz;7.5s;2H;9.8s;1H。20.2:2-アミノ-7-{4-[ブチルスルホニルアミノ]-3-フルオロフェニル}-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.636g1.34mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.326g1.16mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.200gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:36。融点:165-167°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:0.9t;3H;7Hz;1.2-1.4m;5H;1.75m;2H;2.8d;3H;4.5Hz;3.2m;2H;4.6m;2H;7.65t;1H;8Hz;7.8-8.2m;4H;8.5d;1H;8Hz;9.9s;1H;11.0q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:476tr:7.43分;条件A。[実施例21]2-アミノ-7-4-{[3-アミノベンジルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド塩酸塩21.1:N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1-3-ニトロフェニルメタンスルホンアミドこの生成物は、工程2.1から得た化合物0.400g1.69mmol、および3-ニトロフェニルスルホニルクロリド0.502g2.02mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.584gの生成物をベージュ色粉末の形態で得る。収率:80。融点:178°C。1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3s;12H;4.8s;2H;7.3-7.45m;3H;7.65m;1H;7.8m;1H;8.2m;2H;10.0s;1H。21.2:1-3-アミノフェニル-N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]メタンスルホンアミド前の工程において得た生成物0.58g1.33mmolを6mLの酢酸エチルに溶解し、1.38g6.65mmolの塩化スズII二水和物を20°Cで添加する。反応媒体を15時間、攪拌し続け、0.276gの塩化錫II二水和物を添加する。反応媒体を80°Cで3時間加熱し、15時間、20°Cで放置する。この溶液をNaHCO3水溶液34mLの水中、4.18gの上にゆっくりと注ぎ、不溶物を濾過する。濾液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して、Na2SO4で脱水し、蒸発乾固させる。0.42gの生成物を白色蝋の形態で得る。収率:78。1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3s;12H;4.35s;2H;5.15s;2H;6.5m;1H;6.6m;2H;7.0m;1H;7.4m;3H;9.9s;1H。21.3:2-アミノ-7-4-{[3-アミノベンジルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.414g1.02mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.260g0.93mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.160gの生成物を黄色粉末の形態で得る。収率:33。LCMS:MH:525tr:6.11分;条件A。21.4:2-アミノ-7-4-{[3-アミノベンジルスルホニル]アミノ}-3-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド塩酸塩前の反応から得た生成物0.160g-0.31mmolを、エーテル中の2NHClの溶液0.15mLを使用して、段落5.3において用いたプロトコルに従って塩化する。0.100gの生成物をベージュ色粉末の形態で単離する。収率:58;融点:>260°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.4s;2H;4.6m;2H;6.6-6.8m;3H;7.05t;1H;8Hz;7.5t;1H;8Hz;7.9-8.1m;4H;8.5d;1H;8Hz;9.9s;1H;11.1q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:525tr:6.02分;条件A。[実施例22]2-アミノ-7-4-{[2-クロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド22.1:2-クロロ-N-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ベンゼンスルホンアミドこの生成物は、0.660g3.01mmolの4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリンおよび0.635g3.01mmolの2-クロロベンゼンスルホニルクロリドから、段落1.8-Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。1.13gの生成物を暗赤色粉末の形態で得る。収率:96。融点:198°C。1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm;1.25s;12H;7.2d;2H;8Hz;7.4m;1H;7.5m;2H;7.6d;1H;8Hz;8.1d;1H;8Hz。22.2:2-アミノ-7-4-{[2-クロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.413g1.05mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.280g1.0mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.180gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:35。融点:>260°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.85t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.55m;2H;7.2d;2H;8Hz;7.4-7.7m;3H;7.8d;1H;8Hz;7.8-8.2m;3H;7.9s;1H;8.45d;1H;8Hz;10.9s;1H;11.05q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:512tr:6.12分;条件B。[実施例23]2-アミノ-7-3-クロロ-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド23.1:2-クロロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリンこの生成物は、5.0g24.22mmolの4-ブロモ-2-クロロアニリンおよび6.76g26.64mmolのビスピナコラトジボロンから、段落2.1方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。3.14gの生成物を褐色油の形態で得、さらに精製せずに次の工程で使用する。23.2:2,3-ジクロロ-N-[2-クロロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ベンゼンスルホンアミドこの生成物は、前の工程から得た化合物1.5g5.92mmol、および2,3-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド2.18g8.87mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。1.57gの生成物をベージュ色粉末の形態で得る。収率:57。融点:156°C。23.3:3-クロロ-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニルボロン酸前の工程から得た生成物0.3g6.09mmolを100mLの無水ジクロロメタンに溶解し、この溶液を-78°Cに冷却する。ジクロロメタン中の1M三塩化ホウ素溶液20.0mLを一滴ずつ添加し、反応媒体を-78°Cで3時間保持し、その後、15時間、20°Cで保持する。0°Cで、11mLのメタノールを添加し、その後、反応媒体を蒸発乾固させる。残留物を20mLのジクロロメタンに溶かし、0.5N水酸化ナトリウム溶液で抽出して、1NHClの添加により水性相をpH=1に酸性化する。形成された沈殿を濾過し、少量の水で洗浄し、オーブンにおいて真空下でP2O5を用いて乾燥させる。1.03gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:42。融点:90°C。1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:7.4d;1H;8Hz;7.55t;1H;8Hz;7.8d;1H;8Hz;7.95s;1H;8.0d;1H;8Hz;8.1d;1H;8Hz;8.3s;2H;10.6s;1H。23.4:2-アミノ-7-3-クロロ-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物1.02g2.68mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.565g2.24mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.698gの生成物を薄黄色粉末の形態で得る。収率:54。融点:311°C。1HNMR400MHZ,DMSO-d6:δppm:1.3t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.55q;2H;7Hz;7.45d;1H;8Hz;7.55t;1H;8Hz;7.9d;1H;8Hz;7.95m;2H;8.0s;1H;8.15d;1H;8Hz;8.25s;1H;8.5d;1H;8Hz;10.65s;1H;11.05q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:582tr:8.58分;条件A。[実施例24]2-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド24.1:3-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリンこの生成物は、5.0g26.3mmolの4-ブロモ-3-フルオロアニリンおよび7.34g28.9mmolのビスピナコラトジボロンから、段落2.1方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。2.45gの生成物を褐色油の形態で得、この油をさらに精製せずに次の工程で使用する。24.2:2,3-ジクロロ-N-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ベンゼンスルホンアミドこの生成物は、前の工程から得た化合物2.5g15.4mmol、および2,3-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド3.88g15.8mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。2.67gの生成物をベージュ色粉末の形態で得る。収率:57。1HNMR400MHz;CDCl3:δppm:1.2s;12H;6.75d;1H;7Hz;6.8d;1H;12Hz;7.1s;1H;7.25t;1H;7Hz;7.5t;1H;7Hz;7.55d;1H;7Hz;7.9d;1H;7Hz。24.3:2-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物2.6g5.82mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン1.36g4.84mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。1.89gの生成物を薄黄色粉末の形態で得る。収率:69。融点:340°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.2t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.5q;2H;7Hz;7.05d;1H;12Hz;7.1d;1H;7Hz;7.6d;1H;7Hz;7.65d;1H;7Hz;7.8-8.2m;4H;8.15d;1H;7Hz;8.45d;1H;7Hz;11.0q;1H;4.5Hz;11.4s;1H;11.7brs;1H。LCMS:MH:564tr:8.18分;条件A。[実施例25]2-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-メチルフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド25.1:2-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリンこの生成物は、5.0g26.8mmolの4-ブロモ-2-メチルアニリンおよび7.5g29.5mmolのビスピナコラトジボロンから、段落2.1方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.992gの生成物をで得、この生成物をさらに精製せずに次の工程で使用する。1HNMR400MHz;CDCl3:δppm;1.4s;12H;2.25s;3H;3.9s;2H;6.7d;1H;7Hz;7.55m;2H。25.2:2,3-ジクロロ-N-[2-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ベンゼンスルホンアミドこの生成物は、前の工程から得た化合物1.35g5.79mmol、および2,3-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド2.13g8.67mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。2.1gの生成物をベージュ色粉末の形態で得る。収率:82。1HNMR400MHz;CDCl3:δppm:1.2s;12H;3.15s;3H;6.8s;1H;7.1d;1H;7Hz;7.15t;1H;7Hz;7.35d;1H;7Hz;7.45s;1H;7.50d;1H;7Hz;7.9d;1H;7Hz。25.3:2-アミノ-7-4-{[2,3-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}-3-メチルフェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.700g1.58mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.370g1.32mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.224gの生成物を粉末の形態で得る。収率:30。融点:299°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.25t;3H;7Hz;2.25s;3H;2.8d;3H;4.5Hz;4.55q;2H;7Hz;7.1d;1H;8Hz;7.5t;1H;8Hz;7.7-8.1m;6H;8.5d;1H;8Hz;10.2s;1H;11.05q;1H;4.5Hz;11.7brs;1H。LCMS:MH:560tr:8.36分;条件A。[実施例26]2-アミノ-7-2-クロロ-4-{[2,5-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミド26.1:2,5-ジクロロ-N-[3-クロロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ベンゼンスルホンアミドこの生成物は、工程12.1から得た化合物0.500g1.97mmol、および2,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド0.484g1.97mmolから、段落2.2方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.704gの生成物をベージュ色粉末の形態で得る。収率:77。1HNMR400MHz;CDCl3:δppm:1.25s;12H;7.0-7.15m;2H;7.50d;1H;8Hz;7.65d;1H;8Hz;7.80d;1H;8Hz;8.1s;1H;11.2s;1H。26.2:2-アミノ-7-2-クロロ-4-{[2,5-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニル-1-エチル-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキサミドこの生成物は、前の工程から得た化合物0.703g1.52mmolおよび工程1.6から得たクロロナフチリジン0.388g1.38mmolから、段落2.3方法Aにおいて説明したプロトコルに従って調製した。0.224gの生成物を白色粉末の形態で得る。収率:28。融点:323°C。1HNMR200MHZ,DMSO-d6:δppm:1.2t;3H;7Hz;2.8d;3H;4.5Hz;4.5q;2H;7Hz;7.1-7.3m;2H;7.5-7.8m;4H;8.0s;1H;8.1s;1H;8.5d;1H;8Hz;11.0q;1H;4.5Hz;11.3s;1H;11.7brs;1H。LCMS:MH:580tr:5.15分;条件A。次の表1は、R1およびR2がメチルMeと略記する。を表し、n’が1を表し、R3が水素原子を表し、およびArがフェニルを表す、本発明による式Iの化合物を例証するものであり、これらの化合物を下では式I’の化合物と呼ぶ。この表中:縦列形態において、-は、該当化合物が遊離塩基の形態であることを意味し、これに対してHClは、該当化合物が塩酸塩の形態であることを意味する。記号は、データが入手不能であることを意味する。本発明による化合物は、プロテインキナーゼに対する本化合物の阻害効果を判定することを可能にする薬理試験の対象であった。例として、p70S6セリン/トレオニンキナーゼおよび/またはPDGF-Rチロシンキナーゼ活性に対する本化合物の阻害効果をインビトロでの生化学試験において測定した。PDGF受容体キナーゼに対する阻害活性を、Baf3tel/PDGF細胞の増殖活性の50をそれぞれ阻害する濃度によって提示する。p70S6キナーゼに対する阻害活性を、S6リボソームタンパク質から誘導されたペプチド基質AKRRRLSSLRA、Upstateのリン酸化の50を阻害する濃度によって提示する。PDGFベータ受容体PDGF-Rβチロシンキナーゼ活性Baf-3tel/PGDFRβの阻害の測定この試験は、PDGFベータ受容体チロシンキナーゼ活性に対する化合物の効果を評価することに存する。PDGF-R受容体チロシンキナーゼ活性に対する本発明による化合物の阻害効果を、融合タンパク質Tel/PDGF-Rベータをコードするプラスミドでトランスフェクトしたマウス造血細胞系統BaF/3を用いて評価した。この融合タンパク質は、慢性骨髄単球性骨髄性白血病CMMLの際に見つけられ、転写因子TelのN末端部分とPDGF-Rベータ受容体の膜貫通および細胞内部分とを含む。この融合タンパク質は、二量体化形態で存在しTelのN末端部分におけるオリゴマー化ドメインの存在、従って、PDGF-Rベータキナーゼドメインの構成的活性をもたらす。このBaF3Tel/PDGF系統は、文献に幾度も記載されており、特に、CARROLL,M.らによる論文PNAS,1996,93,14845-14850;Blood2002,99,14845-14850に詳細に記載されている。BaF3Tel/PDGF細胞をリン酸緩衝液で洗浄し、試験すべき化合物の存在または不在下、96ウエルプレートにおいて、10FCSを含有するRPMI1640中、5×104細胞/mL1ウエルにつき100mLの密度でインキュベートした。72時間のインキュベーション後、キットCellTiter-Glo登録商標Promega、CatG7571を使用して細胞のATPを測定することにより生細胞を定量する。キットの供給業者によって与えられた説示に従って細胞を試験し、LuminoskanAscent、Labsystemを利用して次のパラメータで発光を測定する:測定:1回;積分時間:1000ミリ秒、遅れ時間:5秒。このようにして、本発明による化合物がPDGF-Rベータチロシンキナーゼ活性に対して阻害活性を有することがわかる。この活性を、Baf3tel/PDGF細胞の増殖の50を阻害する濃度IC50によって提示する。本発明による化合物のIC50値は、10.0μM未満である。例えば、化合物2、18、20および24は、PDGF受容体チロシンキナーゼの阻害活性を測定するための試験において、それぞれ、36、12、280および24nMのIC50を示す。p70S6キナーゼ活性の阻害の測定:活性突然変異体組換えS6K11-421、T412Eref.14-333、バージニア州シャーロッツヴィルのUpstateUSA,Inc.比活性298U/mgを、S6リポソームタンパク質から得られたペプチド基質AKRRRLSSLRA、Upstate最終50μMの存在下、ならびに冷ATP混合物100μMおよび1μCi/ウエルの[γ-33]ATPフランス、クルタブフのNENの存在下、DMSO中1mMで可溶化した8つの濃度の阻害剤と共にインキュベートする20mU/10μL。100μLの1MTris緩衝液pH7.4に前もって浸漬しておいた96ウエルフィルタープレートPhospho-Celluloseを備えたMultiScreenTM-PH半透明プレート、catMAPHNOB、Milliporeにおいて、下記の順序でS6キナーゼアッセイキットの試薬17-136、Upstateを添加することにより、50μLの最終容量で酵素反応を行う:5DMSOまたは5倍濃度の様々な阻害剤の10μLADBI緩衝液20-108Upstate;20mMのMOPSpH7.2、25mMのベータ-グリセロールホスフェート、5mMのEGTA、1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、1mMのジチオトレイトールから成る。、S6K120mUと、ADIB緩衝液中250μMのペプチド基質[AKRRRLSSLRA]20-122、Upstateとを含有する反応混合物30μL。10μLの冷ATP/33γATP混合物1μCi/50μL、例えば、ADBI緩衝液、75mMMgCl2中、500μMのATPを添加して20分間30°Cでインキュベートすることにより反応を開始させ、その後、20μLの7.5リン酸を添加することにより停止させる。反応混合物を真空下での吸引真空マニホールドVacuummanifold、Milliporeによって濾過し、ウエルを200μLの7.5リン酸で2回すすぎ2分、その後、200μLの蒸留H2Oで2回すすぐ2分。プレートを乾燥させたと、25μL/ウエルのシンチラントOptiphaseSupreMix、Wallacを添加し、Micro-BetaシンチレーションリーダーWallacで放射活性を検出する。陰性対照ペプチド基質のなしの全試薬を調製して、33γATPのホスホセルロースフィルターへの非特異的結合を判定し、非特異的結合を実験結果から引く。このようにして、本発明の化合物がp70S6キナーゼ活性に対して阻害活性を有することがわかる。この活性を、S6リボソームタンパク質から誘導されたペプチド基質AKRRRLSSLRA、Upstateのリン酸化の50を阻害する濃度によって提示する。本発明による化合物のIC50値は、10.0μM未満である。例えば、化合物8、9、14および18は、p70S6の阻害活性を測定するための試験において、それぞれ412、240、224および132nMのIC50を示した。従って、本発明の化合物は、プロテインキナーゼ、特にPDGFチロシンキナーゼ受容体の阻害剤であり、これらの化合物の一部はp70S6キナーゼの阻害剤でもある。従って、本発明の化合物は、プロテインキナーゼの活性に関連づけられる疾患の治療および/または予防のための薬物、特にプロテインキナーゼを阻害する薬物の調製に使用することができる。これらは、プロテインキナーゼ阻害薬、特にPDGF-R受容体チロシンキナーゼおよび場合によりp70S6キナーゼを阻害する薬物である。このように、本発明のもう1つの態様によると、本発明の主題は、式Iの化合物、または化合物と医薬として許容される酸との付加塩、またはその代わりに式Iの化合物の溶媒和物を含む薬物である。これらの薬物は、療法において、特に、プロテインキナーゼの活性に関連づけられる疾患、および特に、増殖性疾患、例えば、癌、例えば肺癌NSCLC、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、カポジ症候群、眼内黒色腫、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、ファロピウス管癌腫、癌、例えばGISTおよび肛門部の癌、直腸癌、小腸癌、結腸癌、胃癌、食道癌、内分泌、甲状腺、副甲状腺または副腎の癌、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、皮膚線維肉腫および他の線維肉腫、膀胱癌または腎臓癌、中枢神経系の新生物、脊柱および類腱腫、脳幹神経膠腫および神経膠芽腫、下垂体腺腫およびこの転移、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病および骨髄増殖性症候群および骨髄異形成症候群治療および/または予防において使用される。本発明のもう1つの態様は、本発明による少なくとも1つの化合物と少なくとも1つの化学療法薬との併用を含む。実際、本発明の化合物を単独で使用することができ、または細胞傷害剤および/もしくは抗血管新生薬から選択することができる少なくとも1つの化学療法薬との混合物として使用することができる。例えば、抗血管新生薬は、VEGF-Rキナーゼ活性を阻害する化合物、または成長因子のアンタゴニストである化合物であり得る。本発明による化合物と放射線治療を併用することも可能である。本発明の化合物と上述の化学療法薬および/または放射線との併用は、本発明のもう1つの主題である。上述の化学療法薬および/または放射線を同時に、別々にまたは逐次的に施与することができる。治療すべき患者に従って医師がこの治療を適応させる。これらの薬物は、非悪性増殖性疾患、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、心不全、心肥大、肺動脈高血圧、線維症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、血管腫、自己免疫疾患、例えば乾癬、硬化性皮膚炎、免疫抑制例えば移植片拒絶反応などに関する療法においても使用される。本発明のもう1つの態様によると、本発明は、本発明による化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも1つの化合物の有効用量、または該化合物の医薬として許容される塩、または該化合物の溶媒和物と、少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤とを含有する。前記賦形剤は、医薬剤形および所望の投与方式に従って、当業者に公知の通例の賦形剤から選択される。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、上の式Iの活性成分、またはこの自由選択の塩または溶媒和物を、上の障害または疾患の予防または治療および/もしくは予防のために動物におよびヒトに、従来の製薬用賦形剤との混合物として、投与用の単位形態で投与することができる。投与用の適切な単位形態は、経口投与用の形態、例えば錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、頬側、気管内、眼内もしくは鼻腔内投与または吸入による投与用の形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与用の形態、直腸内投与用の形態およびインプラントを含む。局所適用のために、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションに使用することができる。例として、錠剤形態での本発明による化合物の投与用の単位形態は、以下の成分を含み得る:本発明による化合物50.0mgマンニトール223.75mgクロスカルメロースナトリウム6.0mgトウモロコシデンプン15.0mgヒドロキシプロピルメチルセルロース2.25mgステアリン酸マグネシウム3.0mg本発明は、本発明のもう1つの態様によると、上に示した病態の治療および/または予防のための方法にも関し、この方法は、本発明による化合物の有効用量または本化合物の医薬として許容される塩または溶媒和物の有効用量の患者への投与を含む。本発明は、本発明のもう1つの態様によると、プロテインキナーゼの活性に関連づけられる疾患の治療および/もしくは予防のための、増殖性疾患、例えば、癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病および骨髄増殖性症候群および骨髄異形成症候群の治療および/もしくは予防のための、増殖性疾患、例えば、固形腫瘍癌、例えば肺癌NSCLC、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、カポジ症候群、眼内黒色腫、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、ファロピウス管癌腫、癌、例えばGISTおよび肛門部の癌、直腸癌、小腸癌、結腸癌、胃癌、食道癌、内分泌、甲状腺、副甲状腺もしくは副腎の癌、軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、皮膚線維肉腫および他の線維肉腫、膀胱癌もしくは腎臓癌、中枢神経系の新生物、脊柱および類腱腫、脳幹神経膠腫および神経膠芽腫、下垂体腺腫およびこの転移、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ホジキン病および骨髄増殖性症候群および骨髄異形成症候群の治療および/もしくは予防のための、または非悪性増殖性疾患、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、心不全、心肥大、肺動脈性高血圧、線維症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、血管腫、自己免疫疾患、例えば乾癬、硬化性皮膚炎、免疫抑制の治療および/もしくは予防のための薬物を調製するための式Iの化合物の使用にも関する。"