以下の構造を有する化合物又はその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩式中、Aは、CR1又はNであり、Xは、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、Yは、ハロゲン、任意で置換されているアルキルアミノ、任意で置換されているアルコキシ、任意で置換されているチオアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクリル、任意で置換されているアリール、O、O、又はOであり、各R1は、独立に、水素、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり、R2は、CNR2aR2b、NR2aCR2b、CR2b、NR2aR2b、OR2b又はR2bであり、R2aは、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、R2bは、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキル、任意で置換されているヘテロシクリル、任意で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているアラルキル、任意で置換されているヘテロアリール又は任意で置換されているヘテロアリールアルキルである。Yが、ハロゲンである、請求項1に記載の化合物。Yが、クロロである、請求項2に記載の化合物。Yが、アルキルアミノである、請求項1に記載の化合物。Yが、ジエチルアミノである、請求項4に記載の化合物。Yが、アルコキシである、請求項1に記載の化合物。Yが、ヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。Yが、1ピペリジニルである、以下の構造を有する請求項7に記載の化合物。Yが、Oである、請求項1に記載の化合物。Xが、ZR3であり、Zが、アリール又はヘテロアリールであり、R3が、水素ではない置換基である、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。Zが、アリールである、請求項10に記載の化合物。Zが、フェニルである、請求項11に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項12に記載の化合物。Zが、ヘテロアリールである、請求項10に記載の化合物。Zが、ピリジニルである、請求項14に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項15に記載の化合物。R3が、S0~2CNR7R4、S0~2NR7R4、S0~2COR5、S0~2OR5、S0~2R6、S0~2R6、S0~2NR7R4、S0~2xR5、又はS0~2x2NHSO2R5であり、R4が、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R5が、水素、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R6が、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R7が、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、xが、2から10の整数である、請求項10~16のいずれかに記載の化合物。R3が、CH2S0~2CNR7R4、CH2S0~2NR7R4、CH2S0~2COR5、CH2S0~2OR5、CH2S0~2R6、CH2S0~2R6、CH2S0~2NR7R4、CH2S0~2xR5、又はCH2S0~2x2NHSO2R5である、請求項17に記載の化合物。R3が、NR7xR5、又はNR7x2NHSO2R5であり、R5が、水素、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R7が、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、xが、2から10の整数である、請求項10~16のいずれかに記載の化合物。R3が、CH2NR7xR5、又はCH2NR7x2NHSO2R5である、請求項19に記載の化合物。R3が、CNR7CNR7R4、CNR7NR7R4、CNR7COR5、CNR7OR5、CNR7R6、CNR7xR5、又はCNR7x2NHSO2R5であり、R4が、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R5が、水素、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R6が、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R7が、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、xが、2から10の整数である、請求項10~16のいずれかに記載の化合物。R3が、OCNR7R4、ONR7R4、OCOR5、OOR5、OR6、OxR5、又はOx2NHSO2R5であり、R4が、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R5が、水素、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R6が、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R7が、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、xが、2から10の整数である、請求項10~16のいずれかに記載の化合物。R3が、SCNR7R4、SNR7R4、SCOR5、SOR5、SR6、SxR5、又はSx2NHSO2R5であり、R4が、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R5が、水素、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R6が、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R7が、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、xが、2から10の整数である、請求項10~16のいずれかに記載の化合物。R3が、NR7CNR7R4、NR7NR7R4、NR7COR5、NR7OR5、NR7R6、NR7xR5、又はNR7x2NHSO2R5であり、R4が、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R5が、水素、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R6が、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R7が、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、xが、2から10の整数である、請求項10~16のいずれかに記載の化合物。R3が、yOR5、又はyO2NHSO2R5であり、R5が、水素、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、yが、1から10の整数である、請求項10~16のいずれかに記載の化合物。R3が、3yOR5、又は3yO2NHSO2R5である、請求項25に記載の化合物。Aが、CHである、請求項1~26のいずれかに記載の化合物。Aが、Nである、請求項1~26のいずれかに記載の化合物。各R1が、水素である、請求項1~28のいずれかに記載の化合物。R2が、CNR2aR2bである、請求項1~29のいずれかに記載の化合物。R2aが、水素である、請求項30に記載の化合物。R2bが、である、請求項30又は31に記載の化合物。請求項1~32のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤を含む医薬組成物。一つ又は複数のさらなる生物学的に活性な作用物質をさらに含む、請求項33に記載の医薬組成物。さらなる生物学的に活性な作用物質が、ビタミンD2、ビタミンD3、活性ビタミンD及び活性ビタミンD類似体から選択される、請求項34に記載の医薬組成物。さらなる生物学的に活性な作用物質が、リン酸結合剤であり、化合物が、リン酸結合剤を妨害しない、請求項34に記載の医薬組成物。リン酸結合剤が、Renvela、Renagel、Fosrenol、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、MCI196、Zerenex、Fermagate、APS1585、SBR759及びPA21からなる群から選択される、請求項36に記載の医薬組成物。化合物が、Naリン酸共輸送の阻害剤として実質的に活性であり、Naリン酸共輸送が、NaPi2bによって媒介される、請求項33に記載の医薬組成物。有効量の請求項1~32のいずれかに記載の化合物、又は請求項33~38のいずれかに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物におけるリン酸輸送を阻害する方法。ナトリウム媒介性リン酸取込みを阻害する、請求項39に記載の方法。方法が、高リン酸血症を治療する方法、腎疾患を治療する方法、透析する時間を遅延させる方法、内膜に限局化される血管石灰化を減弱する方法、活性ビタミンDの高リン酸血作用を低減する方法、FGF23レベルを低減する方法、副甲状腺機能亢進症を減弱する方法、食後の血清リン酸によって誘発される内皮機能障害を改善する方法、尿中リン酸を低減する方法、血清リンレベルを正常化する方法、タンパク尿を治療する方法、並びに血清PTH及びリン酸濃度又はレベルを低減する方法からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。腎疾患が、慢性腎疾患又は末期腎疾患である、請求項41に記載の方法。腎疾患を治療する方法が、有効量のリン酸結合剤を哺乳動物に投与するステップをさらに含む、請求項41に記載の方法。有効量の請求項1~32のいずれかに記載の化合物、又は請求項33~38のいずれかに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要としている哺乳動物の高リン酸血症を治療する方法。つまり、本発明は、その立体異性体、薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む、リン酸輸送阻害剤、より具体的には、腸管の頂端膜のNaリン酸共輸送の阻害剤としての活性を有する化合物、並びにナトリウム媒介性リン酸取込みを阻害し、それによってナトリウム媒介性リン酸取込みの調節が治療上の利益をもたらす様々な状態又は疾患のいずれかを治療するための、かかる化合物の使用を対象とする。一実施形態では、以下の構造を有する化合物又はその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩が提供される式中、Aは、CR1又はNであり、Xは、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、Yは、ハロゲン、任意で置換されているアルキルアミノ、任意で置換されているアルコキシ、任意で置換されているチオアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクリル、任意で置換されているアリール、O、O、又はOであり、各R1は、独立に、水素、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり、R2は、CNR2aR2b、NR2aCR2b、CR2b、NR2aR2b、OR2b又はR2bであり、R2aは、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、R2bは、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキル、任意で置換されているヘテロシクリル、任意で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているアラルキル、任意で置換されているヘテロアリール又は任意で置換されているヘテロアリールアルキルである。別の実施形態では、構造を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤を含む医薬組成物が提供される。さらなる実施形態では、医薬組成物は、一つ又は複数のさらなる生物学的に活性な作用物質をさらに含む。より具体的な実施形態では、さらなる生物学的に活性な作用物質は、ビタミンD2、ビタミンD3、活性ビタミンD及び活性ビタミンD類似体から選択される。他のより具体的な実施形態では、さらなる生物学的に活性な作用物質は、リン酸結合剤であり、化合物は、リン酸結合剤を妨害しない。例えば、特定の実施形態では、リン酸結合剤は、Renvela、Renagel、Fosrenol、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、MCI196、Zerenex、Fermagate、APS1585、SBR759及びPA21からなる群から選択される。他のさらなる実施形態では、化合物は、Naリン酸共輸送の阻害剤として実質的に活性であり、Naリン酸共輸送は、NaPi2bによって媒介される。別の実施形態では、構造を有する有効量の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、又はかかる化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物におけるリン酸輸送を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、ナトリウム媒介性リン酸取込みを阻害する。他のさらなる実施形態では、該方法は、高リン酸血症を治療する方法、腎疾患を治療する方法、透析する時間を遅延させる方法、内膜に限局化される血管石灰化を減弱する方法、活性ビタミンDの高リン酸血作用を低減する方法、FGF23レベルを低減する方法、副甲状腺機能亢進症を減弱する方法、食後の血清リン酸によって誘発される内皮機能障害を改善する方法、尿中リン酸を低減する方法、血清リンレベルを正常化する方法、タンパク尿を治療する方法、並びに血清PTH及びリン酸濃度又はレベルを低減する方法からなる群から選択される。特定の実施形態では、腎疾患は、慢性腎疾患又は末期腎疾患である。他の特定の実施形態では、腎疾患を治療する方法は、有効量のリン酸結合剤を哺乳動物に投与するステップをさらに含む。別の実施形態では、構造を有する有効量の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、又はかかる化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要としている哺乳動物の高リン酸血症を治療する方法が提供される。本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することによって明らかになろう。以下の説明では、本発明の様々な実施形態の十分な理解のために、特定の具体的な詳細を記載する。しかし当業者は、これらの詳細なしに本発明が実施され得ることを理解されよう。状況によって別段必要とされない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して、含むという用語及び含む及び含む等のその変形は、オープンであり包括的な意味として、すなわちそれに限定されるものではないが、含むと解釈されるべきである。本明細書を通して、一つの実施形態又は一実施形態への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特性、構造又は特徴が、本発明の少なくとも一つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して様々な箇所に出現する句一つの実施形態では又は一実施形態ではは、必ずしもすべて同じ実施形態に言及しているわけではない。さらに、特定の特性、構造又は特徴は、一つ又は複数の実施形態において、任意の適切な方式で組み合わせることができる。アミノは、NH2基を指す。シアノは、CN基を指す。ヒドロキシ又はヒドロキシルは、OH基を指す。イミノは、NH置換基を指す。ニトロは、NO2基を指す。オキソは、をO置換基を指す。チオキソは、S置換基を指す。アルキルは、飽和又は不飽和であり、1~12個の炭素原子、好ましくは1~8個の炭素原子又は1~6個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している、炭素原子及び水素原子だけからなる直鎖又は分岐の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、nプロピル、1メチルエチル、nブチル、nペンチル、11ジメチルエチル、3メチルヘキシル、2メチルヘキシル、エテニル、プロパ1エニル、ブタ1エニル、ペンタ1エニル、ペンタ14ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を指す。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルキル基は、任意で置換されていてよい。アルキレン又はアルキレン鎖は、飽和又は不飽和であり、1~12個の炭素原子を有し、ラジカル基によって分子の残りに連結している、炭素及び水素だけからなる直鎖又は分岐の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、nブチレン、エテニレン、プロペニレン、nブテニレン、プロピニレン、nブチニレン等を指す。アルキレン鎖は、単結合又は二重結合を介して分子の残りに結合しており、単結合又は二重結合を介してラジカル基に結合している。アルキレン鎖と分子の残り及びラジカル基との結合点は、鎖中の一つの炭素又は任意の二つの炭素を介していてもよい。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルキレン鎖は、任意で置換されていてよい。アルコキシは、式ORaの基を指し、Raは、1~12個の炭素原子を含有する先に定義したアルキル基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルコキシ基は、任意で置換されていてよい。アルキルアミノは、式NHRa又はNRaRaの基を指し、各Raは、独立に、1~12個の炭素原子を含有する先に定義したアルキル基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルキルアミノ基は、任意で置換されていてよい。チオアルキルは、式SRaの基を指し、Raは、1~12個の炭素原子を含有する先に定義したアルキル基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、チオアルキル基は、任意で置換されていてよい。アリールは、水素、6~18個の炭素原子及び少なくとも一つの芳香族環を含む炭化水素環系基を指す。本発明の目的では、アリール基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってよく、これには、縮合環又は架橋環系が含まれ得る。アリール基には、それに限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、asインダセン、sインダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン及びトリフェニレン由来のアリール基が含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、用語アリール又は接頭辞arは、任意で置換されているアリール基を含むことを意味する。アラルキルは、式RbRcの基を指し、Rbは、先に定義したアルキレン鎖であり、Rcは、先に定義した一つ又は複数のアリール基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル等である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アラルキル基は、任意で置換されていてよい。シクロアルキル又は炭素環式環は、3~15個の炭素原子、好ましくは3~10個の炭素原子を有する縮合環又は架橋環系を含むことができ、飽和又は不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合している、炭素原子及び水素原子だけからなる安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指す。単環式基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。多環式基には、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、77ジメチルビシクロ221ヘプタニル等が含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、シクロアルキル基は、任意で置換されていてよい。シクロアルキルアルキルは、式RbRdの基を指し、Rbは、先に定義したアルキレン鎖であり、Rdは、先に定義したシクロアルキル基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、シクロアルキルアルキル基は、任意で置換されていてよい。縮合は、本発明の化合物における既存の環構造に縮合している、本明細書に記載の任意の環構造を指す。縮合環が、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部になっている既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で置き換えることができる。ハロ又はハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。ハロアルキルは、先に定義した一つ又は複数のハロ基によって置換されている、先に定義したアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、222トリフルオロエチル、12ジフルオロエチル、3ブロモ2フルオロプロピル、12ジブロモエチル等を指す。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ハロアルキル基は、任意で置換されていてよい。ヘテロシクリル又は複素環式環は、2~12個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~6個のヘテロ原子からなる安定な3~18員の非芳香族環基を指す。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってよく、これには、縮合環又は架橋環系が含まれ得る。ヘテロシクリル基の窒素、炭素又は硫黄原子は、任意で酸化されていてよく、窒素原子は、任意で四級化されていてよく、ヘテロシクリル基は、部分的又は完全に飽和であってよい。かかるヘテロシクリル基の例には、それに限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル13ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキザゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2オキソピペラジニル、2オキソピペリジニル、2オキソピロリジニル、オキザゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1オキソチオモルホリニル及び11ジオキソチオモルホリニルが含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロシクリル基は、任意で置換されていてよい。Nヘテロシクリルは、少なくとも一つの窒素を含有する先に定義したヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリル基と分子の残りの結合点は、そのヘテロシクリル基の窒素原子を介している。本明細書で別段具体的に記載されない限り、Nヘテロシクリル基は、任意で置換されていてよい。ヘテロシクリルアルキルは、式RbReの基を指し、Rbは、先に定義したアルキレン鎖であり、Reは、先に定義したヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、そのヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキル基に結合することができる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、任意で置換されていてよい。ヘテロアリールは、水素原子、1~13個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~6個のヘテロ原子、並びに少なくとも一つの芳香族環を含む5~14員環系の基を指す。本発明の目的では、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってよく、これには、縮合環又は架橋環系が含まれ得る。ヘテロアリール基の窒素、炭素又は硫黄原子は、任意で酸化されていてよく、窒素原子は、任意で四級化されていてよい。例には、それに限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾb14ジオキセピニル、14ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ46イミダゾ12aピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1オキシドピリジニル、1オキシドピリミジニル、1オキシドピラジニル、1オキシドピリダジニル、1フェニル1Hピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル及びチオフェニルが含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロアリール基は、任意で置換されていてよい。Nヘテロアリールは、少なくとも一つの窒素を含有する先に定義したヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基と分子の残りの結合点は、そのヘテロアリール基の窒素原子を介している。本明細書で別段具体的に記載されない限り、Nヘテロアリール基は、任意で置換されていてよい。ヘテロアリールアルキルは、式RbRfの基を指し、Rbは、先に定義したアルキレン鎖であり、Rfは、先に定義したヘテロアリール基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロアリールアルキル基は、任意で置換されていてよい。本明細書で使用される用語置換されているは、先の基のいずれかを意味し、この場合、少なくとも一つの水素原子は、それに限定されるものではないが、F、CI、Br及びI等のハロゲン原子ヒドロキシル基、アルコキシ基及びエステル基等の基における酸素原子チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基及びスルホキシド基等の基における硫黄原子アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Nオキシド、イミド及びエナミン等の基における窒素原子トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基等の基におけるケイ素原子並びに様々な他の基における他のヘテロ原子等の水素ではない原子との結合によって置き換えられている。置換されているはまた、一つ又は複数の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル及びエステル基における酸素、並びにイミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリル等の基における窒素等のヘテロ原子との高次結合によって置き換えられている先の基のいずれかを意味する。例えば、置換されているは、一つ又は複数の水素原子が、NRgRh、NRgCRh、NRgCNRgRh、NRgCORh、NRgSO2Rh、OCNRgRh、ORg、SRg、SORg、SO2Rg、OSO2Rg、SO2ORg、NSO2Rg及びSO2NRgRhで置き換えられている先の基のいずれかを含む。置換されているはまた、一つ又は複数の水素原子が、CRg、CORg、CNRgRh、CH2SO2Rg、CH2SO2NRgRh、1~10Rg、2~10Rg、1~10Rg、及び2~10Rgで置き換えられている先の基のいずれかを意味する。先において、Rg及びRhは、同じか又は異なっており、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Nヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Nヘテロアリール及び又はヘテロアリールアルキルである。置換されているは、一つ又は複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Nヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Nヘテロアリール及び又はヘテロアリールアルキル基との結合によって置き換えられている先の基のいずれかをさらに意味する。水素ではない先の基は、一般に、本明細書では置換基又は水素ではない置換基と呼ばれる。さらに、先の置換基のそれぞれは、先の置換基の一つ又は複数で任意で置換されていてもよい。プロドラッグは、生理的条件下で、又は本発明の生物学的に活性な化合物への加溶媒分解によって変換することができる化合物を指すことを意味する。したがって、用語プロドラッグは、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要としている対象に投与されるときは不活性であり得るが、インビボで本発明の活性な化合物に変換される。プロドラッグは、一般に、例えば血中での加水分解によってインビボで急速に変形して、本発明の親化合物をもたらす。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物において可溶性、組織適合性又は遅延放出の利点をもたらす、7~9、21~24頁参照。プロドラッグの議論は、HiguchiTら、ACSSymposiumSeries、第14巻、及びBioreversibleCarriersinDrugDesign、EdEdwardBRoche、AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress、1987年に提供されている。用語プロドラッグはまた、共有結合によって結合した任意の担体を含むことを意味し、この担体は、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されると、インビボで本発明の活性な化合物を放出する。本発明の化合物のプロドラッグは、通例の操作又はインビボのいずれかで、修飾が本発明の親化合物に開裂するようなやり方で、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって、調製することができる。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されると開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ又は遊離メルカプト基を形成する任意の基に、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例には、それに限定されるものではないが、本発明の化合物のアルコールの酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体、又はアミン官能基のアミド誘導体等が含まれる。本明細書に開示の本発明はまた、開示の化合物のインビボ代謝産物を包含することを意味する。かかる産物は、主に酵素的過程に起因して、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を得るのに十分な期間にわたって、哺乳動物に本発明の化合物を投与するステップを含む方法によって産生された化合物を含む。かかる産物は、一般に、本発明の放射標識化合物を、ラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに検出可能な用量で投与し、代謝が生じるのに十分な時間を確保し、尿、血液又は他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。安定な化合物及び安定な構造は、反応混合物から有用な純度で単離し、有効な治療剤に製剤化するのに十分強力な化合物を示すことを意味する。哺乳動物には、ヒト、並びに実験動物及び家庭用ペット等の飼育動物と、野生動物等の非飼育動物の両方が含まれる。任意の又は任意では、後述の事象又は環境が生じても生じなくてもよく、前記事象又は環境が生じる場合と、生じない場合を、その記載が含むことを意味する。例えば、任意で置換されているアリールは、そのアリール基が置換されていても、置換されていなくてもよく、置換されているアリール基と、置換されていないアリール基の両方を、その記載が含むことを意味する。薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤には、それに限定されるものではないが、ヒト又は飼育動物における使用が許可されるものとして米国食品医薬局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、添加剤、流動促進剤、甘味剤、賦形剤、保存剤、色素着色剤、香味強化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤が含まれる。薬学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。薬学的に許容される酸付加塩は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも他の方法でも望ましい塩を指し、それらの塩は、それに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、及びそれに限定されるものではないが、酢酸、22ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ10スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン12ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン15ジスルホン酸、ナフタレン2スルホン酸、1ヒドロキシ2ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、pトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等の有機酸を用いて形成される。薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも他の方法でも望ましい塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を、遊離酸に付加することによって調製される。無機塩基由来の塩には、それに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等が含まれる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、それに限定されるものではないが、第1級、第2級及び第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2ジメチルアミノエタノール、2ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Nエチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。しばしば結晶化によって、本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書で使用される場合、用語溶媒和物は、本発明の化合物の一つ又は複数の分子と、溶媒の一つ又は複数の分子を含む凝集体を指す。溶媒は水であってよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含む水和物、並びに対応する溶媒和物形態として存在することができる。本発明の化合物は、真の溶媒和物であってよく、他の場合には、本発明の化合物は、偶発的に生じる水だけを保持することができ、又は水と、偶発的に生じるいくらかの溶媒との混合物であってよい。医薬組成物は、本発明の化合物と、哺乳動物、例えばヒトに生物学的に活性な化合物を送達するのに当技術分野で一般に許容されている媒体の製剤を指す。かかる媒体には、製剤用の薬学的に許容されるすべての担体、賦形剤又は添加剤が含まれる。有効量又は治療有効量は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されると、リン酸輸送を阻害し、ナトリウム媒介性リン酸取込みを阻害し、血清PTH、カルシウム、カルシトリオール及びリン酸の濃度又はレベルを低減し、腎疾患を治療し、又は哺乳動物、好ましくはヒトにおける高リン酸血症を治療するのに十分な、本発明の化合物の量を指す。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態及びその重症度、投与方式、並びに治療を受ける哺乳動物の年齢に応じて決まることになるが、当業者自身の知識及び本開示を考慮して、当業者によって通例的に決定され得る。治療する又は治療は、本明細書で使用される場合、対象となる疾患又は状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、対象となる疾患又は状態を治療することを包含し、それには、特に哺乳動物が、ある状態を有していると診断されていなくても、その状態に罹患しやすい場合に、かかる哺乳動物において疾患もしくは状態が生じるのを防止すること、疾患もしくは状態を阻害する、すなわちその発生を抑止すること、疾患もしくは状態を軽減する、すなわち疾患もしくは状態の退行を引き起こすこと、又は疾患もしくは状態から生じる症状を軽減する、すなわち根本的な疾患もしくは状態に対処することなく疼痛を軽減することが含まれる。本明細書で使用される場合、用語疾患及び状態は、交換可能に使用することができ、又は特定の病弊もしくは状態が、公知の原因因子を有しておらず、したがって疾患としてはまだ認識されていないが、望ましくない状態もしくは症候群としてのみ認識されているという点で異なっていてもよい。本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、一つ又は複数の不斉中心を含有することができ、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、並びに絶対立体化学についてはもしくはとして、又はアミノ酸についてはもしくはとして定義され得る他の立体異性体を生じ得る。本発明は、すべてのかかる可能な異性体、並びにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な及び、及び、又は及び異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、又は従来技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶化を使用して分解することができる。個々の鏡像異性体の調製単離に関する従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィーを使用するラセミ体の分割が含まれる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合又は幾何学的不斉の他の中心を含有する場合、別段特定されない限り、化合物は、E及びZ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、すべての互変異性体の形態も含まれるものとする。立体異性体は、同じ結合によって結合した同じ原子から構成されているが、相互変換不可能な異なる3次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びその混合物を企図し、鏡像異性体を含み、この鏡像異性体とは、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像になっている二つの立体異性体を指す。互変異性体は、分子の一つの原子から、同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。前述の通り、本発明の一実施形態では、リン酸輸送阻害剤、より具体的には、腸管の頂端膜のNaリン酸共輸送の阻害剤としての活性を有する、以下の構造を有する化合物、又はその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩が提供される式中、Aは、CR1又はNであり、Xは、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、Yは、ハロゲン、任意で置換されているアルキルアミノ、任意で置換されているアルコキシ、任意で置換されているチオアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクリル、任意で置換されているアリール、O、O、又はOであり、各R1は、独立に、水素、ハロゲン、C1~6アルキル又はC1~6ハロアルキルであり、R2は、CNR2aR2b、NR2aCR2b、CR2b、NR2aR2b、OR2b又はR2bであり、R2aは、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、R2bは、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキル、任意で置換されているヘテロシクリル、任意で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているアラルキル、任意で置換されているヘテロアリール、又は任意で置換されているヘテロアリールアルキルである。さらなる実施形態では、Yは、クロロ等のハロゲンである。他のさらなる実施形態では、Yは、ジエチルアミノ等のアルキルアミノである。他のさらなる実施形態では、Yは、アルコキシである。他のさらなる実施形態では、Yは、1ピペリジニル等のヘテロシクリルであり、その化合物は、構造を有する。他のさらなる実施形態では、Yは、Oである。他のさらなる実施形態では、Xは、ZR3であり、Zは、アリール又はヘテロアリールであり、R3は、先に定義した、又はより具体的には以下に定義した水素ではない置換基を表す。より具体的な実施形態では、Zは、フェニル等のアリールであり、その化合物は、構造を有する。他のより具体的な実施形態では、Zは、ピリジニル等のヘテロアリールであり、その化合物は、構造を有する。先のより具体的な実施形態では、R3は、S0~2CNR7R4、S0~2NR7R4、S0~2COR5、S0~2OR5、S0~2CR6、S0~2R6、S0~2NR7R4、S0~2xR5、又はS0~2x2NHSO2R5であり、R4は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R5は、水素、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R6は、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R7は、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、xは、2から10の整数である。例えば、特定の実施形態では、R3は、CH2S0~2CNR7R4、CH2S0~2NR7R4、CH2S0~2COR5、CH2S0~2OR5、CH2S0~2R6、CH2S0~2R6、CH2S0~2NR7R4、CH2S0~2xR5、又はCH2S0~2x2NHSO2R5である。先の他のより具体的な実施形態では、R3は、CH2NR7xR5、又はCH2NR7x2NHSO2R5であり、R5は、水素、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R7は、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、xは、2から10の整数である。例えば、特定の実施形態では、R3は、CH2NR7xR5、又はCH2NR7x2NHSO2R5である。先の他のより具体的な実施形態では、R3は、CNR7CNR7R4、CNR7NR7R4、CNR7COR5、CNR7OR5、CNR7R6、CNR7xR5、又はCNR7x2NHSO2R5であり、R4は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R5は、水素、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R6は、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R7は、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、xは、2から10の整数である。先の他のより具体的な実施形態では、R3は、OCNR7R4、ONR7R4、OCOR5、OOR5、OR6、OxR5、又はOx2NHSO2R5であり、R4は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R5は、水素、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R6は、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R7は、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、xは、2から10の整数である。先の他のより具体的な実施形態では、R3は、SCNR7R4、SNR7R4、SCOR5、SOR5、SR6、SxR5、又はSx2NHSO2R5であり、R4は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R5は、水素、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R6は、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R7は、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、xは、2から10の整数である。先の他のより具体的な実施形態では、R3は、NR7CNR7R4、NR7NR7R4、NR7COR5、NR7OR5、NR7R6、NR7xR5、又はNR7x2NHSO2R5であり、R4は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R5は、水素、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R6は、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、R7は、水素又は任意で置換されているC1~6アルキルであり、xは、2から10の整数である。先の他のより具体的な実施形態では、R3は、yOR5、又はyO2NHSO2R5であり、R5は、水素、任意で置換されているC1~6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、yは、1から10の整数である。例えば、特定の実施形態では、R3は、3yOR5、又は3yO2NHSO2R5である。他のさらなる実施形態では、Aは、CHである。他のさらなる実施形態では、Aは、Nである。他のさらなる実施形態では、各R1は、水素である。他のさらなる実施形態では、R2は、CNR2aR2bである。より具体的な実施形態では、R2aは、水素であり、R2bは、である。前述の構造の化合物の任意の実施形態、及び前述の構造の化合物のX、Y、Z、A、R1、R2、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6又はR7基に関して本明細書に記載した任意の具体的な置換基は、構造の化合物の他の実施形態及び又は置換基と独立に組み合わせて、先に具体的には記載していない本発明の実施形態を形成し得ると理解される。さらに、置換基の一覧が、特定の一実施形態及び又は特許請求の範囲の任意の特定の置換基に関して列挙されている場合、各個々の置換基は、特定の実施形態及び又は特許請求の範囲から削除することができ、置換基の残りの一覧は、本発明の範囲に含まれるとみなされることが理解される。本開示によれば、高いリン酸血清レベルを有する患者の腸からのリン酸吸収は、腸内のリン酸取込みを媒介する腸管輸送系を阻害することによって制限され、好ましくは実質的に防止され得ることが発見された。この阻害は、有利には、化合物が血流にほとんど又は実質的に全く吸収されないように設計され得る、特定の化合物及び又はそれらの化合物を含む医薬組成物を投与することによって達成され得る。これに関して、該化合物は、全身利用能をほとんど生じず、又は実質的に全く生じない特徴を有する。換言すれば、該化合物は、血流内に有意義なレベルまでは吸収されず、したがって血流では活性をもたないが、その代わりに実質的にGI管内にそれらの活性が限局化される。したがって、本明細書にさらに記載の特定の例示的な実施形態では、本発明の化合物は、一般に、GI管におけるそれらの活性及び又はそれらの実質的な非全身性生体利用能に関係又は寄与する構造的及び又は機能的特徴の組合せを必要とする。かかる特徴には、例えば、具体的なtPSA及びもしくはMW値、投与後の化合物及びもしくはその代謝産物の糞便回収による具体的なレベル、NH及びもしくはOH及びもしくは潜在的な水素結合供与体部分の具体的な数、回転可能な結合の具体的な数、具体的な透過性の特徴の一つもしくは複数並びに又は本明細書に記載のいくつかの他の特性及び特徴のいずれかが含まれ得る。本発明の化合物は、GI管及び他の障害の治療に数々の利点をもたらす。例えば、本化合物は、腸内の頂端に位置するリン酸輸送体に対して活性であり、他の組織及び器官において発現する他のリン酸輸送体には本質的に及ばない。例えば、NaPi2b輸送体は、腸管の腸細胞の頂端膜において主に発現するが、唾液腺、乳腺、肺、腎臓、膵臓、卵巣、前立腺、精巣及び肝臓にも見出される。肺胞微石症を有する患者における、ゲノムワイド単一ヌクレオチド多型分析によって、変異NaPi2b遺伝子と、微小石灰が肺胞空間内に形成される障害との間の関連が明らかになってきた。肺のNaPi2bのホモ接合性の不活化変異も、PAMの病態生理学に関与するとされている。このヒト研究と一致して、NaPi2bコンディショナルノックアウトマウスにおいて石灰化小結節が明らかとなったが、NaPi2b欠失後の野生型動物では、明らかにならなかった。それとは対照的に、腎臓及び回腸試料の分析では、Npt2bの欠失に関連する病理学的異常は明らかにならなかった。本発明の本質的に非全身性のNaPi2b阻害剤は、NaPi2bの肺機能を妨害せず、したがって、潜在的な肺毒性は最小限に抑えられる。さらに、本発明の化合物を投与することができる特定の患者集団は、腎機能低下に続発する腎臓クリアランス率の制限を有していると予期される。したがって、化合物の排出経路に腎臓クリアランスがいくらか寄与する全身性化合物は、血漿内に蓄積し、慢性腎疾患の患者において望ましくない副作用をもたらすおそれがある、v10、no7、541~548頁。本発明の化合物は、それらの全身利用能が制限されているため、これらの問題を生じることはない。以下にさらに詳説する通り、腸上部におけるリン酸吸収は、リン酸吸収をナトリウム吸収と結びつける担体媒介型機構によって少なくとも部分的に媒介される。したがって、腸管のリン酸輸送を阻害することは、身体のリン過負荷を低減することになる。進行腎疾患の患者では、身体のリンの過負荷は、正常レベルを超える血清リン酸濃度、すなわち高リン酸血症をそれ自体呈する。高リン酸血症は、死亡率及び罹患率に直接関係している。腸管のリン酸輸送を阻害することによって、血清リン酸濃度が低下し、したがってその患者の転帰が改善される。ステージ2及び3の慢性腎疾患の患者では、身体のリンの過負荷は、必ずしも高リン酸血症には至らず、すなわち患者は正常リン酸血性のままであるが、その初期段階であっても、関連する骨及び血管の障害を回避し、最終的には死亡率を改善するために、身体のリンの過負荷を低減する必要がある。同様に、腸管のリン酸輸送の阻害は、腸からのリン酸の取込みを阻害することによって治療できる疾患を有する患者において、特に有用になる。腎臓内の糸球体濾液からのリン酸吸収を阻害することも、慢性腎不全を治療するのに有用となり得る。さらに、リン酸輸送を阻害することによって、腎不全の進行を緩徐し、心血管事象の危険性を低減することもできる。いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、一般に脊椎動物では、リン酸輸送体は、NaKATPase輸送体によって確立されるNaイオンの内向き方向の電気化学的勾配を使用して、Piの流入を推進すると考えられる。これらの輸送体は、名称I型、II型及びIII型の三つの別個の無関係なPi輸送体タンパク質に分類される。NaPiのI型輸送体は、主に近位及び遠位腎尿細管に発現するNaPiIを含む。NaPiのII型輸送体は、NaPi2a、NaPi2b及びNaPi2cを含む。NaPi2aは、近位腎尿細管の頂端膜に限局化されるが、ラット脳、破骨細胞及び骨芽細胞様の細胞にも検出されている。NaPi2bは、腸細胞の頂端膜に発現するが、肺、結腸、精巣及び肝臓にも見出されているF643~54頁参照。III型のNaPi輸送体は、PiT1及びPiT2を含み、これらは現在、骨のPi代謝及び血管石灰化において重要な役割を果たすものとして浮上している。NaPi2aは、腎近位尿細管におけるPiの再吸収を制御することによって、リンの恒常性において非常に重要な役割を果たすと思われる。このことは、高リン酸尿症及び低リン酸血症を発症するNaPi2aのKOマウスで例証される。NaPi2bは、小腸内の経上皮吸収に関与すると思われ、食事性のPi及びビタミンDによって調節される。NaPi2cは、腎尿細管及び他の組織に発現する。NaPi2a及びNaPi2bの基本的な輸送機構は、同じであり1373~409頁参照、共に約31の化学量論のNaHPO42で起電性があり、このことは、3個のNaが、1個のリン酸アニオンと共に輸送されることを意味する。転位置したさらなるNaカチオンは、KNaATPase活性輸送体を介して側底膜上に排出されて、細胞の極性化を保存する。腎臓Pi輸送体NaPi2aの活性は、食事性のPiが低いことに応答して腎臓内で増大する。このことは、腎尿細管の頂端膜上の輸送体の発現が増大することから生じる。組織化学的分析では、動員現象が示唆されている。それとは対照的に、I型NaPi輸送体は、食事性のPの変化に応答しないことに留意すべきである。NaPi2aの発現の変化に並行して、副甲状腺ホルモンPTHの血漿濃度の変化が生じるが、その逆も同じである。酸塩基の変化も、NaPi2aの発現を変え得る。ラットにおける慢性の代謝的アシドーシスは、NaPi2aタンパク質及びmRNA含量を著しく低減する。同じことが、56th腎摘除によって誘発されたCKDラットで観測される。頂端のNaPi2a輸送体の調節には、複合膜修復及び再挿入機構が含まれる。輸送活性の制御は、管内及び細胞内のpH、膜電位差、並びに翻訳後修飾の変化によっても制御され得る。実質的に不透過性又は実質的に全身性の非生体利用可能なリン酸輸送阻害剤化合物A物理特性及び性能特性本開示によれば、本明細書に記載の化合物は、ヒト又は動物対象の胃腸管腔において実質的に活性であり、又は限局化するように設計される。用語胃腸管腔は、対象のGI上皮細胞の頂端膜によって区切られる胃腸管内の空間又は空洞を指すために、本明細書では用語管腔と交換可能に使用される。いくつかの実施形態では、化合物は、GI管の上皮細胞層を介して吸収されることはない。胃腸管粘膜は、胃腸管腔を身体の残りから区別する細胞の層を指し、これには、小腸の粘膜等の胃及び腸管の粘膜が含まれる。胃腸管の上皮細胞又は腸の上皮細胞は、本明細書で使用される場合、例えば胃の上皮細胞、腸上皮細胞、結腸上皮細胞等を含む胃腸管の管腔に面する胃腸管粘膜の表面上にある任意の上皮細胞を指す。実質的に全身的に生体利用不可能な及び又は実質的に不透過性であるは、本明細書で使用される場合、一般に、本開示の化合物の統計的に有意な量が、いくつかの実施形態では本質的にすべてが、胃腸管腔内に残存する状況を指す。例えば、本開示の一つ又は複数の実施形態によれば、化合物の好ましくは少なくとも約70、約80、約90、約95、約98、約99又はさらには約995が、胃腸管腔内に残存する。かかる場合、胃腸管腔への限局化とは、例えば経細胞及び傍細胞輸送の両方、並びに能動及び又は受動輸送によって上皮細胞の胃腸管層を横切る正味の移動が低下することを指す。かかる実施形態の化合物は、例えば、小腸の上皮細胞の頂端膜を介する、経細胞輸送における胃腸管上皮細胞層の正味の透過が妨害される。これらの実施形態の化合物は、管腔内側に並ぶ胃腸管上皮細胞間の、傍細胞輸送の密着結合を介する正味の透過も妨害される。これに関して特定の一実施形態では、本化合物は、本質的にGI管又は胃腸管腔によって全く吸収されないことに留意すべきである。本明細書で使用される場合、用語実質的に不透過性である又は実質的に全身的に生体利用不可能なは、検出可能な化合物の吸収又は透過又は全身曝露の量が、一般に当技術分野で公知の手段を使用しても検出されない実施形態を指す。しかしこれに関して、代替の実施形態では、実質的に不透過性である又は実質的に全身的に生体利用不可能なは、GI管、より具体的には腸上皮において、いくらか制限された吸収をもたらすか、又は生じさせることにさらに留意すべきであり、換言すれば、実質的に不透過性である又は実質的に全身的に生体利用不可能なは、投与した化合物の約20未満が、GI管の細胞上皮層に対していくらか検出可能な透過性を示すが、後に肝臓及び又は腎臓によって除去される化合物を指す。これに関して、特定の実施形態では、本発明の化合物の実質的な不透過性及び又は実質的な全身性の非生体利用能に起因して、本発明の化合物の約50、60、70、80又は90超が、例えば、本化合物を必要としている患者に投与された後、24、48又は72時間にわたって糞便から回収可能であることに、さらに留意すべきである。これに関して、回収される化合物は、親化合物、及びその親化合物から、例えば加水分解、共役、還元、酸化、Nアルキル化、グルクロン酸抱合、アセチル化、メチル化、硫酸化、リン酸化、又は親化合物に原子を付加するか、もしくは親化合物から原子を除去する任意の他の修飾によって導出される代謝産物のすべてを含み得ることが理解され、この場合、代謝産物は、消化環境に存在するときに、任意の酵素作用、又はpH、温度、圧力もしくは食物との相互反応を含む任意の生理的環境への曝露によって発生する。化合物及び代謝産物の糞便回収の測定は、標準の方法を使用して実施することができる。例えば、化合物は、適切な用量で経口投与することができ、次に、投与後の所定の時間に糞便を収集する。親化合物及び代謝産物は、有機溶媒で抽出し、質量分析を使用して定量的に分析することができる。親化合物及び代謝産物の質量平衡分析を使用して、糞便における回収率を決定することができる。特定の好ましい実施形態では、本発明のリン酸輸送阻害剤は、Naリン酸共輸送のリン酸に対する競合阻害剤ではない。他の特定の好ましい実施形態では、本発明のリン酸輸送阻害剤は、非競合阻害剤である。非競合阻害剤は、局所的リン酸濃度に関わらず、それらの阻害度を維持する。この特徴は、食事性リン酸の局所的濃度が10mMもの高濃度に達し得る食後状態において、腸管輸送を効率的に遮断する上で重要な側面である。競合阻害剤は、局所的リン酸濃度に対して感度が高すぎ、高リン含量の食事後のリン酸の取込みを遮断することができないと思われる。リン酸輸送阻害剤が非競合的であるか、又は競合的であるかを決定するために、様々な方法が利用可能である。例えば、リン酸取込みアッセイを実施することができ、異なるリン酸濃度における化合物のIC50値を決定することができる。非競合阻害剤のIC50値は、リン酸濃度に対して同じ又は類似したままであるが、競合阻害剤のIC50値は、リン酸濃度が増大するにつれて増大する。透過性これに関して、様々な実施形態では、化合物が実質的に全身的に生体利用不可能になる能力は、化合物の電荷、サイズ及び又は他の物理化学的パラメータに基づいて決まることに留意すべきである。より具体的には、化合物の吸収の特徴は、薬物動態の原則を適用することによって、例えばルールオブファイブとしても公知のリピンスキーの法則を適用することによって選択され得ることに留意すべきである。法則というよりは一組の指針であるリピンスキーは、特定の閾値を超える分子量、水素結合供与体の数、水素結合受容体の数、及び又は水オクタノール分配係数を有する小分子薬物が、一般に、有意な全身濃度を示さないことを示す。したがって、実質的に全身的に生体利用不可能な化合物は、リピンスキーの閾値の一つ又は複数を超える分子構造を有するように設計することができる及びLipinski、DruglikePropertiesandtheCausesofPoorSolubilityandPoorPermeability、JPharmToxicolMethods、44235~249頁も参照。いくつかの実施形態では、例えば、本開示の実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能なリン酸輸送阻害化合物は、以下の特徴の一つ又は複数を特徴とするように構築することができる。約500Da、約1000Da、約2500Da、約5000Da、約10000Daもしくはそれを超えるMW、約5、約10、約15もしくはそれを超えるNH及びもしくはOH及びもしくは他の潜在的な水素結合供与体の総数、約5、約10、約15もしくはそれを超えるO原子及びもしくはN原子及びもしくは他の潜在的な水素結合受容体の総数、約105を超えるMoriguchi分配係数、もしくは約10未満のMoriguchi分配係数、並びに又は約5、約10もしくは約15もしくはそれを超える回転可能な結合の総数。上記のパラメータに加えて、極性原子に属する表面を特徴とし得る分子極性表面積は、膜を介する受動輸送と十分に相関し、したがって薬物の輸送特性の予測を可能にすることも示されている記述子である。この分子極性表面積は、腸管吸収及びCaco2細胞単層浸透の予測に上手く適用されてきた。PSAはÅ2で表され、三次元分子表示から計算される。デスクトップコンピューター及びChemDraw等の市販の化学グラフィックツールパッケージを使用する高速計算法も、利用可能である。用語位相幾何学的PSAは、この高速計算法のために作られている。tPSAは、一般的な薬物を伴うヒト吸収データと十分に相関する。。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の化合物が実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能であるように、約100Å2、約120Å2、約130Å2又は約140Å2、ある場合には約150Å2、約160Å2、約170Å2、約180Å2、約190Å2、約200Å2、約225Å2、約250Å2、約270Å2、約300Å2、約350Å2、約400Å2、約450Å2、約500Å2、約750Å2、又はさらには約1000Å2を超えるtPSAを示すように、該化合物を構築することができる。リピンスキーの法則又はtPSAモデルには例外があるので、本開示の化合物の透過特性を実験的にスクリーニングすることができる。例えば、Caco2細胞透過性アッセイ、及び又は胃腸管上皮細胞のモデルとして人工膜を使用することを含む当業者に公知の方法によって、透過係数を決定することができる。胃腸管粘膜の正味の透過特性を模倣する、例えばレシチン及び又はドデカンを含浸させた合成膜を、胃腸管粘膜のモデルとして利用することができる。この膜を使用して、本開示の化合物を含有する区画を、浸透速度がモニタされる区画から分離することができる。また、平行人工膜透過性アッセイを実施することができる。かかるインビトロ測定法は、インビボでの実際の透過性を合理的に示すことができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の方法において利用される化合物は、当技術分野で公知の手段を使用して測定した場合、約100×106cms未満、又は約10×106cms未満、又は約1×106cms未満、又は約01×106cms未満の透過係数Pappを有していてもよい。上記の通り、本開示によれば、リン酸輸送阻害剤を改変して、腸上皮細胞層を介するそれらの正味の吸収を阻害して、実質的に全身的に生体利用不可能にすることができる。いくつかの特定の実施形態では、本開示の化合物は、化合物全体を実質的に不透過性にするか、又は実質的に全身的に生体利用不可能にするオリゴマー部分、ポリマー部分、疎水性部分、親水性部分、及び又は荷電部分であり得る非吸収性部分に連結、カップリング又は別の方法で結合しているリン酸輸送阻害剤を含む。いくつかの好ましい実施形態では、得られる分子が実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能であるように、リン酸輸送阻害剤を、マルチマー又はポリマー部又は部分にカップリングさせる。マルチマー又はポリマー部又は部分は、約500ダルトン、約1000Da、約2500Da、約5000Da、約10000Daを超える分子量のものであってよく、特に約1000ダルトン~約500000Da、好ましくは約5000~約200000Daの範囲の分子量を有することができ、より好ましくは、該化合物の腸上皮細胞層を介する任意の正味の吸収を本質的に防止するのに十分高い分子量を有することができる。これら又は他の特定の実施形態では、リン酸輸送阻害剤は、腸上皮細胞層を介するその正味の吸収を実質的に妨害するように改変される。持続性阻害効果他の実施形態では、本開示の治療方法において利用される実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能である化合物はさらに、持続的阻害効果を示すことができる。この効果自体は、上皮細胞と平衡状態にある特定の濃度の化合物の阻害作用が、管腔内容物を簡単に洗浄することにより化合物を枯渇させた後もベースラインに戻らない場合に現れる。この効果は、腸上皮細胞の腸管頂端側におけるリン酸輸送タンパク質への化合物の密な結合の結果と解釈することができる。この結合は、化合物を腸上皮細胞と接触させ、次いで前記腸上皮細胞を洗浄除去した後もまだ、リン酸輸送のフラックスが化合物なしの対照よりも著しく低い程度まで準不可逆的であるとみなすことができる。この持続的阻害効果は、上部GI管における活性物質の滞留時間が短い場合でも、また腸胆管再循環過程が作用部位の近くで化合物濃度を補充するのに有効でない場合でも、GI管内の薬物活性を維持するという明確な利点を有する。かかる持続性阻害効果は、患者の服薬遵守の点だけでなく、GI管内での薬物曝露を制限するという点でも明らかな利点を有する。持続的効果を、インビトロ法を用いて決定することができる。ある例では、リン酸輸送因子を発現する細胞株を、異なるバイアルに分割し、リン酸輸送阻害化合物及びリン酸溶液で処理して、リン酸取込み速度を測定する。一組のバイアル中の細胞を、異なる時間にわたって洗浄して、阻害剤を除去し、洗浄後にリン酸取込みの測定を反復する。複数回長時間の洗浄ステップ後でも阻害効果を維持する化合物は、持続的阻害剤である。持続的効果は、反転腸管技術を使用し、それによって阻害剤を含有する溶液で灌流させたGIの切除断片を使用してリン酸輸送をモニタし、その直後に阻害剤を含まないバッファー溶液で浴液を洗い流すことによって、エクスビボで特徴付けることもできる。また、阻害剤処理を中断した場合にリン酸の均衡が正常に戻るのに要する時間を観察することによって、持続的効果をインビボで特徴付けることもできる。該方法の限界は、頂端細胞が、腸上皮細胞の一般的な代謝回転時間である3~4日間後に剥がれ落ちるということにある。腸上皮細胞の頂端表面における活性化合物の滞留時間を増大することによって、持続的効果を達成することができる。このことは、小分子又はオリゴマー内に構築されるいくつかのリン酸輸送阻害部分を用いてリン酸輸送阻害剤を設計することによって得ることができる。抗生物質であるバンコマイシンの類似体の状況におけるかかる構造の例は、Griffinら、JAmChemSoc、2003年、125、6517~6531頁に記載されている。あるいは、該合物は、腸上皮細胞表面との接触時間を延長するために、腸上皮細胞に対する親和性を増大するのに寄与する基を含む。かかる基は、粘膜付着性と呼ばれる。より具体的には、コア又はL部分を、ポリアクリレート、部分的に脱アセチル化されたキトサン又はポリアルキレングリコール等のかかる粘膜付着性基によって置換することができる、312~8頁参照。GI酵素耐性本開示の治療方法において利用される化合物は、好ましくは実質的に全身的に生体利用不可能であり、且つ又は好ましくは持続的阻害効果を示すので、これらの化合物は、腸内でのそれらの長い滞留時間の間に、上部GI管に広がる加水分解条件に抵抗することも望ましい。かかる実施形態では、本開示の化合物は、相1及び相2代謝に対して抵抗性がある。例えば、投与された化合物は、好ましくは、腸管粘膜におけるP450酵素、グルクロシルトランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、グルタチオンSトランスフェラーゼ等、並びに一般に当技術分野で公知の胃、膵臓及び刷子縁酵素の活性に対して抵抗性がある。本開示の方法において利用される化合物はまた、好ましくは、腸の細菌叢による代謝に対して抵抗性がある。すなわち、該化合物は、細菌叢により産生される酵素の基質ではない。さらに、本開示の方法に従って投与される化合物は、胃腸管細菌叢に対して実質的に不活性であってよく、細菌の増殖又は生存を中断しない。結果として、本明細書の様々な実施形態では、GI細菌叢に対する最小阻害濃度は、望ましくは約15μgml、約30μgml、約60μgml、約120μgml、又はさらには約240μgmlを超え、様々な実施形態では、MICは、例えば約16~約32μgml又は約64~約128μgml又は約256μgmlを超える。医薬品化学の技術者にとって、代謝安定性はいくつかの方法で達成され得る。P450媒介性の酸化を受けやすい官能基は、例えば、ハロゲン又は他の官能基を用いて代謝点を遮断することによって保護することができる。あるいは、電子求引基を共役系に付加して、化合物の求電子性を低下することによって酸化に対する保護を一般に提供することができる。二次アミド結合を回避することによって、又は立体化学の変化を組み込むことによって、もしくはそうでなければ薬物が代謝酵素により基質と認識されることを防止する他の改変によって、タンパク質分解性安定性を達成することができる。Cmax及びIC50本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数は、それを必要としている患者に、単独で、又は一つもしくは複数のさらなる薬学的に活性な化合物もしくは作用物質と組み合わせて投与される場合、NaPi2bに対するIC50未満の、より具体的にはIC50の約10×未満、さらにより具体的にはIC50の約100×未満のCmaxを有することにも留意すべきである。さらに又はあるいは、本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数は、それを必要としている患者に、単独で、又は一つもしくは複数のさらなる薬学的に活性な化合物もしくは作用物質と組み合わせて投与される場合、約10ngml、約75ngml、約5ngml、約25ngml、約1ngml又は約05ngml未満のCmaxを有することができ、そのCmaxは、例えば約1ngml~約10ngml又は約25ngml~約75ngmlの範囲にあることにも留意すべきである。さらに又はあるいは、本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数は、それを必要としている患者に、単独で、又は一つもしくは複数のさらなる薬学的に活性な化合物もしくは作用物質と組み合わせて投与される場合、約10μM、約75μM、約5μM、約25μM、約1μM又は約05μM未満のIC50を有することができ、そのIC50は例えば05μM~約10μM又は約05μM~約75μM又は約05μM~約5μM又は約05μM~約25μMの範囲にあることにも留意すべきである。さらに又はあるいは、本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数は、それを必要としている患者に投与される場合、少なくとも約10、約50、約100、約250、約500、約750又は約1000のIC50Cmax比を有し得ることにも留意すべきである。さらに又はあるいは、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数が、それを必要としている患者に治療上の範囲又は濃度内で経口投与される本開示の様々な実施形態では、Cmaxと定義される、血清中に検出される最大化合物濃度は、前記化合物のNaPi2b阻害濃度IC50より低いことにも留意すべきである。前述の通り、本明細書で使用される場合、IC50は、細胞系アッセイにおいてNaPi2b輸送活性の50を阻害するのに必要な化合物の濃度を示す定量的尺度と定義される。医薬組成物及び治療方法投与目的では、本発明の化合物は、未加工の化学物質として患者もしくは対象に投与することができ、又は医薬組成物として製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、一般に、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤を含む。該化合物は、本明細書に記載の通り、対象となる特定の疾患又は状態を治療するのに有効であり、好ましくは患者に対する毒性が許容される量で、組成物中に存在する。該化合物の活性は、例えば以下の実施例に記載の通り、当業者によって決定され得る。適切な濃度及び投与量は、当業者によって容易に決定され得る。本発明の化合物又は組成物は、胃腸管においてリン酸の取込みを阻害することによって利益が得られる患者の任意の疾患又は他の状態を本質的に治療する方法において、使用することができる。例えば説明として、それに限定されるものではないが、腎臓の損傷は、腎臓1アルファヒドロキシラーゼの産生及び活性を低下させ、125ジヒドロキシビタミンDを低減する。ビタミンDレベルが低下すると、胃腸管のカルシウム吸収が制限され、血清カルシウムレベルが低下する。125ジヒドロキシビタミンDの低下及び血清カルシウムレベルの低下の組合せによって、副甲状腺組織が相乗的に刺激されて、PTHが産生され、分泌される。ネフロンの喪失も、Piの排出を損なうが、血清Pレベルは、PTH及びFGF23の作用によって、並びにより高い血清Pレベルによって活発に防御され、これによって尿中PO4排出がかなり増強される。しかし、PTH及びFGF23の尿細管作用は、継続的なネフロン喪失に直面すると、血清Pレベルを維持することができない。腎機能の約40~50が喪失するまで腎不全が進行すると、機能する腎臓組織の量の減少によって、恒常性を維持するのに必要な、経口摂取されたリン酸の全量の排出が行われなくなる。結果として、高リン酸血症が発症する。さらに、血清Pレベルの上昇は、腎臓1アルファヒドロキシラーゼ活性を妨害し、活性化ビタミンDレベルをさらに抑制し、PTHをさらに刺激し、二次性副甲状腺機能亢進症をもたらす。しかしリンの不均衡は、必ずしも高リン酸血症と同一ではない。実際、まだ透析していないCKD患者のほとんどは、正常リン酸血性であるが、リンの均衡が正となり、過剰のリンが、異所性石灰化、例えば内膜に限局化される血管石灰化の形態で脈管構造内に廃棄される。臨床的には、CKDの患者は、腎機能の悪化及びカルシトリオールレベルの低下に著しく関連する高レベルのFGF23を有し、FGF23の合成は、腎不全に続く体内の過剰のPの存在によって誘発されると仮定されている。さらに、心血管疾患に対する認識されていない効果が、食後のリン酸血症、すなわち食事の摂取に続く血清Pの可動域である。またさらに、いくつかの研究では、インビトロ及びインビボでの内皮機能に対するリンの負荷の急性効果が調査されている。大動脈内皮細胞をリンの負荷に曝露すると、活性酸素種の生成が増大し、公知の血管拡張物質である一酸化窒素が低下した。前述の健康なボランティアにおけるPの急性負荷研究では、流量依存性拡張が、食後の血清Pと逆相関していることが見出された。したがって、特定のより具体的な実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、高リン酸血症を治療する方法、腎疾患を治療する方法、透析する時間を遅延する方法、内膜に限局化される血管石灰化を減弱する方法、活性ビタミンDの高リン酸血作用を低減する方法、FGF23レベルを低減する方法、副甲状腺機能亢進症を減弱する方法、食後の血清リン酸によって誘発される内皮機能障害を改善する方法、尿中リン酸を低減する方法、血清リンレベルを正常化する方法、タンパク尿を治療する方法、並びに血清PTH、カルシウム、カルシトリオール及び又はリン酸濃度又はレベルを低減する方法からなる群から選択される方法で使用することができる。本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を、純粋形態で又は適切な医薬組成物で投与することは、類似の有用性をもたらすための、作用物質の許容される投与方法のいずれかによって実施することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤と組み合わせることによって調製することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、軟膏、溶剤、坐剤、注射、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア及びエアロゾル等の、固体、半固体、液体又は気体形態の調製物に製剤化することができる。かかる医薬組成物の一般的な投与経路には、それに限定されるものではないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬側、直腸、膣内及び鼻腔内が含まれる。本明細書で使用される場合、この非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術が含まれる。本発明の医薬組成物は、この組成物を患者に投与する際に生体利用可能となる活性成分を含有するように製剤化される。対象又は患者に投与されることになる組成物は、一つ又は複数の投与単位の形態をとり、例えば、錠剤は、単回投与単位であってよく、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投与単位を保持することができる。かかる剤形の実際の調製方法は、当業者に公知であり、又は明らかとなろう。例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第20版参照。投与される組成物は、本発明の教示に従って対象となる疾患又は状態を治療するために、いずれにしても治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する。本発明の医薬組成物は、固体又は液体の形態であってよい。一態様では、組成物が、例えば錠剤又は散剤形態となるように、担体は微粒子である。担体は液体であってもよく、その場合、該組成物は、例えば経口シロップ、注射可能な液体、又は例えば吸入投与に有用なエアロゾルである。経口投与が企図される場合、医薬組成物は、好ましくは固体又は液体形態のいずれかであり、半固体、半液体、懸濁液及びゲル形態は、本明細書で固体又は液体のいずれかとしてみなされる形態に含まれる。経口投与用の固体組成物として、医薬組成物は、散剤、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、ウェーハ等の形態に製剤化することができる。かかる固体組成物は、一般に、一つ又は複数の不活性希釈剤又は食用担体を含有する。さらに以下の、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチン等の結合剤デンプン、ラクトース又はデキストリン等の添加剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogel、トウモロコシデンプン等の崩壊剤等ステアリン酸マグネシウム又はSterotex等の滑沢剤コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤スクロース又はサッカリン等の甘味剤ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香味等の香味剤、並びに着色剤の一つ又は複数が存在することができる。医薬組成物がカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態である場合、該医薬組成物は、先の種類の材料に加えて、ポリエチレングリコール又は油等の液体担体を含有することができる。医薬組成物は、液体、例えばエリキシル、シロップ、溶液、エマルション又は懸濁液の形態であり得る。液体は、二つの例として、経口投与用、又は注射による送達用であり得る。経口投与が企図される場合、好ましい組成物は、本化合物に加えて、甘味剤、保存剤、色素着色剤及び香味強化剤の一つ又は複数を含有する。注射投与を企図される組成物では、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤及び等張剤の一つ又は複数が含まれ得る。本発明の液体医薬組成物は、溶液、懸濁液又は他の類似の形態であろうとなかろうと、以下のアジュバントの一つ又は複数を含むことができる。注射用の水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム等の滅菌賦形剤、溶媒又は懸濁化媒体として働くことができる合成モノ又はジグリセリド等の固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等の緩衝剤、並びに塩化ナトリウム又はデキストロース等の浸透圧調整剤。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数用量のバイアルに封入することができる。生理食塩水が、好ましいアジュバントである。注射可能な医薬組成物は、好ましくは滅菌されている。非経口又は経口投与のいずれかを企図される本発明の液体医薬組成物は、適切な投与量が得られるような量の本発明の化合物を含有するべきである。本発明の医薬組成物は、局所投与を企図することができ、この場合、担体は、適切には溶液、エマルション、軟膏又はゲル基剤を含むことができる。基剤は、例えば以下の、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水及びアルコール等の賦形剤、並びに乳化剤及び安定剤の一つ又は複数を含むことができる。増粘剤は、局所投与用の医薬組成物中に存在することができる。経皮投与を企図される場合、該組成物は、経皮パッチ又はイオン導入装置を含むことができる。本発明の医薬組成物は、例えば直腸で溶融し、薬物を放出することになる坐剤の形態で、直腸投与を企図することができる。直腸投与用の組成物は、油性基剤を、適切な非刺激性の添加剤として含有することができる。かかる基剤には、それに限定されるものではないが、ラノリン、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。本発明の医薬組成物は、固体又は液体投与単位の物理的形状を改変する様々な材料を含むことができる。例えば、該組成物は、活性成分の周りにコーティングシェルを形成する材料を含むことができる。コーティングシェルを形成する材料は、一般に不活性であり、例えば糖類、セラック及び他の腸溶コーティング剤から選択することができる。あるいは、活性成分は、ゼラチンカプセル剤で包み込むことができる。固体又は液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、それによって該化合物の送達の一助となる作用物質を含むことができる。この能力を発揮することができる適切な作用物質には、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームが含まれる。本発明の医薬組成物は、エアロゾルとして投与することができる投与単位からなり得る。このエアロゾルという用語は、コロイド性の性質のものから、加圧パッケージからなる系にわたる様々な系を示すために使用される。送達は、液化ガスもしくは圧縮ガスによって、又は活性成分を分注する適切なポンプ系によって行うことができる。本発明の化合物のエアロゾルは、活性成分を送達するための単相、二相又は三相系で送達することができる。エアロゾルの送達は、必要な容器、活性化物質、弁、サブコンテナ等を含み、これらは一緒になってキットを形成することができる。当業者は、過度の実験方法なしに好ましいエアロゾルを決定することができる。本発明の医薬組成物は、調剤分野で周知の方法論によって調製することができる。例えば、注射投与を企図される医薬組成物は、溶液を形成するために、本発明の化合物を滅菌蒸留水と混合することによって調製され得る。界面活性剤を添加して、均一な溶液又は懸濁液の形成を容易にすることができる。界面活性剤は、水性送達系への化合物の溶解又は均一な懸濁を容易にするために、本発明の化合物と非共有結合により相互作用する化合物である。本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与されるが、この治療有効量は、使用される具体的な化合物の活性化合物の代謝安定性及び作用時間の長さ患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食事投与の方法及び時間排出速度薬物の組合せ特定の障害又は状態の重症度並びに療法を受ける対象を含む様々な因子に応じて変わる。特定の実施形態では、実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能な化合物の一般的な投与量は、1日約02mg及び約2gの間、又は1日約1mg及び約1gの間、又は約5mg及び約500mgの間、又は約10mg及び1日約250mgの間であってよく、これが、治療を必要としている対象に投与される。本明細書に記載の化合物及び組成物の投与頻度は、1日1回から1日2回又は1日3回等で変わり得、正確な投与頻度は、例えば患者の状態、投与量等に伴って変わる。本発明の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体は、一つ又は複数の他の治療剤の投与と同時、その前又はその後に投与することもできる。かかる併用療法は、本発明の化合物及び一つ又は複数のさらなる活性剤を含有する単一の医薬投与製剤の投与、並びにそれ自体別個の医薬投与製剤としての本発明の化合物及び各活性剤の投与を含む。例えば、本発明の化合物及び他の活性剤は、錠剤もしくはカプセル剤等の単回経口投与組成物として、患者に一緒に投与することができ、又は各作用物質を、別個の経口投与製剤として投与することもできる。別個の製剤が使用される場合、本発明の化合物及び一つ又は複数のさらなる活性剤は、本質的に同じ時間に、すなわち同時に、又は別個に交互に、すなわち逐次的に投与することができ、併用療法は、これらすべてのレジメンを含むと理解される。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれるさらなる生物学的に活性な作用物質は、例えばビタミンD2、ビタミンD3、活性ビタミンD及び活性ビタミンD類似体から選択される。他の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれるさらなる生物学的に活性な作用物質は、Renvela、Renagel、Fosrenol、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、MCI196、Zerenex、Fermagate、APS1585、SBR759、PA21等のリン酸結合剤である。本発明の化合物は、単独で投与されるNaPi2b阻害剤の効率及びリン酸結合剤の効率の合計よりも高い効率を提供することによって、リン酸結合剤と相乗的に作用することが見出された。いかなる理論にも拘泥するものではないが、この相乗作用は、リン酸輸送阻害剤及びリン酸結合剤の別個の作用機序から生じると考えられる。より具体的には、リン酸輸送阻害剤は、リン酸イオンの上皮内側の輸送を遮断し、リン酸結合剤は、腸管腔内の遊離リン酸イオンを隔絶する。リン酸結合剤の効率は、そのビボ結合能によって測定される通り、i結合部位もしくはFosrenolにおけるカルシウムもしくはランタン等の多価カチオンの密度、及びiiリン酸イオンの前記結合部位の親和性によって本質的に左右される。特に、胆汁酸及び脂肪酸等の他のアニオンが結合部位を競合するので、結合部位の一部の画分しか、インビボでのリン酸結合に利用できなくなり、したがって効率が低下する。結合したリン酸イオンは、腸管腔内の遊離リン酸と平衡状態になり、上皮の上に並ぶリン酸輸送タンパク質から著しく汲み出される。実験は、リン酸の腸管での取込み効率が、上皮に提示されるリン酸の95を超え、著しく高いことを示している。リン酸の活性な輸送は、管腔の遊離リン酸濃度を下げ、したがってリン酸結合剤の結合平衡が結合能を下げるように寄与すると考えられる。リン酸輸送阻害剤を使用してリン酸の腸管輸送を低下することによって、リン酸隔絶剤のより高いインビボ結合能が回復することも考えられる。相乗効果は、例えば、NaPi2bの発現を促進する因子であるビタミンDによる治療の結果、活性なリン酸輸送の寄与が増大する場合に、さらにより顕著になると考えられる。本説明では、示した式の置換基及び又は変数の組合せは、かかる寄与が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることを理解されよう。本明細書に記載の方法では、中間体化合物の官能基は、適切な保護基で保護する必要があり得ることも、当業者は理解されよう。かかる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル、テトラヒドロピラニル、ベンジル等が含まれる。アミノ、アミジノ及びグアニジノに適した保護基には、tブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が含まれる。メルカプトに適した保護基には、CR、pメトキシベンジル、トリチル等が含まれる。カルボン酸に適した保護基には、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルが含まれる。保護基は、当業者に公知であり、本明細書に記載の標準技術に従って付加又は除去することができる。保護基の使用は、Green、TWandPGMWutz、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3編、Wileyに詳説されている。当業者に理解され得る通り、保護基は、Wang樹脂、Rink樹脂又は2クロロトリチルクロリド樹脂等のポリマー樹脂であってもよい。かかる本発明の化合物の保護された誘導体は、それ自体は薬理学的活性を有することができないが、哺乳動物に投与することができ、その後、体内で代謝して、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることも、当業者は理解されよう。したがって、かかる誘導体は、プロドラッグと記載することができる。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。さらに、遊離塩基又は遊離酸の形態で存在する本発明のすべての化合物は、適切な無機又は有機塩基又は酸を用いる処理によって、当業者に公知の方法によってそれらの薬学的に許容される塩に変換することができる。本発明の化合物の塩は、標準技術によってそれらの遊離塩基又は遊離酸の形態に変換することができる。以下の実施例は、本発明の化合物、すなわち構造の化合物、又はその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の様々な生成方法を例示するものである。当業者は、類似の方法によって、又は当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を生成し得ることを理解されよう。当業者は、必要に応じて適切な出発成分を使用し、合成パラメータを改変することによって、以下に具体的に例示されていない構造の他の化合物を、下記と同様にして生成し得ることも理解されよう。一般に、出発成分は、SigmaAldrich、LancasterSynthesis、Inc、Maybridge、MatrixScientific、TCI及びFluorochemUSA等の供給源から得ることができ、又は当業者に公知の供給源に従って合成することができ参照、又は本発明に記載の通り調製することができる。以下の実施例は、限定的ではなく、例示目的で提供される。実施例113ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体11a3安息香酸。250mLの丸底フラスコに、3安息香酸のエタノール溶液、及びカリウムエタンチオエートを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水80mLで希釈し、10塩酸でpH3~4に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×50mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、3安息香酸44gを褐色固体として得た。中間体11b3安息香酸。500mLの丸底フラスコに、3安息香酸のメタノール溶液、及び炭酸カリウムの水溶液を入れた。得られた溶液を60°Cで4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水200mLで希釈し、10塩酸でpH3に調整した。得られた溶液を酢酸エチルテトラヒドロフラン3×で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×100mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、3安息香酸12gを褐色固体として得た。中間体11c3メチル安息香酸。500mLの丸底フラスコに、3安息香酸のアセトニトリル溶液、及びtertブチルアクリレート、DBUを入れた。得られた溶液を油浴中80°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水200mLで希釈し、10塩酸でpH2~3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×200mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出した。この結果、3メチル安息香酸105gを赤色固体として得た。1HNMRδ808804762746381268250148MS295MH中間体11d1ピペリジン。1000mLの丸底フラスコに、2ブロモ4フルオロ1ニトロベンゼンのNNジメチルホルムアミド溶液、ピペリジン、及び炭酸カリウムを入れた。得られた溶液を油浴中75°Cで終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン300mLで希釈した。得られた混合物を水2×100mL及びブライン2×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。この結果、1ピペリジン19gを黄色固体として得た。中間体11e1フェニルピペリジン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの三つ口丸底フラスコに、1ピペリジンのDMSO溶液、PdCl2、4455テトラメチル2132ジオキサボロラン、及び酢酸カリウムを入れた。得られた溶液を油浴中80°Cで終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水100mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×200mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水2×100mL及びブライン2×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。この結果、1フェニルピペリジン80gを黄色固体として得た。1HNMRδ80478077677068293453158617021499MS33315MH中間体11fメチル2ブロモイソニコチネート塩酸塩。500mLの丸底フラスコに、2ブロモイソニコチン酸のメタノール溶液を入れた。続いて0°C5°Cで撹拌しながら塩化チオニルを滴下添加した。得られた溶液を油浴中70°Cで5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、メチル2ブロモイソニコチネート塩酸塩10gを白色固体として得た。中間体11gメチル2フェニルイソニコチネート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの三つ口丸底フラスコに、1フェニルピペリジンのエチレングリコールジメチルエーテル溶液、メチル2ブロモイソニコチネート塩酸塩、炭酸ナトリウムの水溶液、及びPd4を入れた。得られた溶液を95°Cで3時間撹拌した。得られた溶液を水100mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出した。この結果、メチル2フェニルイソニコチネート18gを赤色半固体として得た。中間体11hメチル2フェニルイソニコチネート。100mLの丸底フラスコに、メチル2フェニルイソニコチネートのメタノール溶液、及びNH4Clの水溶液を入れた。続いて70°Cにていくつかのバッチで鉄を添加した。得られた溶液を油浴中70°Cで4時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈し、酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、メチル2フェニルイソニコチネート14gを黒色半固体として得た。中間体11iメチル2メチルベンズアミド5フェニルイソニコチネート。50mLの丸底フラスコに、メチル2フェニルイソニコチネートのジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、及び3メチル安息香酸を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出した。この結果、メチル2メチルベンズアミド5フェニルイソニコチネート600mgを黄色油として得た。中間体11j2メチルベンズアミド5フェニルイソニコチン酸。50mLの丸底フラスコに、メチル2メチルベンズアミド5フェニルイソニコチネートのテトラヒドロフラン溶液、及び水酸化リチウム水和物の水溶液を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液を塩酸でpH3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×10mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、2メチルベンズアミド5フェニルイソニコチン酸140mgを黄色半固体として得た。中間体11ktertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。50mLの丸底フラスコに、2メチルベンズアミド5フェニルイソニコチン酸、3ベンジルアミン、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、及びジクロロメタンを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物をNH4Cl水溶液5×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート360mgを黄色油として得た。実施例113ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及び222トリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を白色固体2179mgとして得た。1HNMRδ906~904886875874~847844~810788788~784775~748460386378263~258231~175MS677MH実施例1232ピリジン3イルメチルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体12atertブチル32ピリジン3イルメチルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。8mLの密封管に、2メチルベンズアミド5フェニルイソニコチン酸11jのNNジメチルホルムアミド溶液、HATU、NNジイソプロピルエチルアミン、及びピリジン3イルメタンアミンを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、tertブチル3ピリジン3イルメチルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート1147mgを赤色油として得た。実施例123ピリジン3イルメチルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩。中間体11kから実施例11を調製するために使用した手順を用いて、中間体12aから実施例12を調製した。1HNMRδ906487778425810881637997789678117704766776207595754774964764391236903656275126902614256820461823MS678MH実施例133ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体13aメチルtertブチル3カルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。50mLの丸底フラスコに、2メチルベンズアミド5フェニルイソニコチン酸11jのジクロロメタン溶液、NNエチルカルボジイミド塩酸塩、NNジメチルピリジン4アミン、及び4tertブチルベンジルアミンを入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで8時間撹拌した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tertブチル3カルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート100mgを黄色固体として得た。実施例133ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル3カルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を白色固体50mgとして得た。1HNMRδ903905880883842816817800790790787789771775760762750755740742731739461391370373270256251206209184186132133MS665MH実施例14から149実施例11及び実施例12の調製について記載した方法を用い、中間体11j及び必要なアミン又はアミン塩酸塩から表1にリストした化合物を調製した。質量スペクトルデータをそれぞれの化合物について提供する。実施例233ビスビスビス21フェニレンビスビスビスビスビスジプロパン酸中間体11j、112ジアミノドデカン48mg、及びジイソプロピルアミン26μLのDMF中撹拌混合物を、HATUで処理した。20分後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物を水で2回及びブラインで1回洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン300μLに溶解し、TFAで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、33ビスビスビス21フェニレンビスビスビスビスビスジプロパン酸16mgを得た。1HNMRδ897879834816796784778770756748387369339271255205181162140125MS12036MH実施例3132ベンジルアミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体31atertブチル3ベンジルチオプロパノエート。100mLの丸底フラスコに、3メチル安息香酸11cのジクロロメタン溶液を入れた。続いて0°Cで撹拌しながら二塩化オキサリルを滴下添加した。これにNNジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で15時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tertブチル3ベンジルチオプロパノエート318gを赤色油として得た。中間体31b4クロロ6フェニルピリミジン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの三つ口丸底フラスコに、1フェニルピペリジンの14ジオキサン溶液、水、46ジクロロピリミジン、Pd2Cl2、トリフェニルアルシン、及びK3PO4を入れた。得られた溶液を75°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。この結果、4クロロ6フェニルピリミジン25gを黄色固体として得た。中間体31c6フェニルNベンジルピリミジン4アミン。50mLの丸底フラスコに、4クロロ6フェニルピリミジンのNNジメチルホルムアミド溶液、及び3ベンジルアミンを入れた。得られた溶液を50°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル50mLに溶解し、水2×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物186mgを黄色油として得た。中間体31d6フェニルNベンジルピリミジン4アミン。6フェニルNベンジルピリミジン4アミン及び5PdCのエタノール中混合物を、水素雰囲気下で1時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。中間体31etertブチル32ベンジルアミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。6フェニルNベンジルピリミジン4アミンのジクロロメタン10mL溶液を、tertブチル3ベンジルチオプロパノエート54mgで処理した。混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物120mgを黄色油として得た。実施例3132ベンジルアミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。tertブチル32ベンジルアミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロエタン1mL溶液に、TFAを添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体100mgを得た。1HNMRδ882782778760759750745734715697476384326264254253245173162162150MS65028MH実施例3232アミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体32aN6フェニルピリミジン4アミン。50mLの丸底フラスコに、4クロロ6フェニルピリミジン31bのNNジメチルホルムアミド溶液、mメチルベンジルアミン、及び炭酸カリウムを入れた。得られた溶液を80°Cで終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル50mLに溶解した。得られた混合物を水2×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。この結果、N6フェニルピリミジン4アミン05gを黄色油として得た。中間体32b6フェニルNピリミジン4アミン。50mLの丸底フラスコに、6フェニルNピリミジン4アミンの酢酸溶液を入れた。続いて70°Cにていくつかのバッチで亜鉛を添加した。得られた溶液を60°Cで2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液をアンモニア水溶液でpH8に調整した。得られた溶液を酢酸エチル2×50mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタンメタノールで溶出した。この結果、6フェニルNピリミジン4アミン200mgを黒色固体として得た。中間体32ctertブチル32アミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。50mLの丸底フラスコに、3メチル安息香酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、及び6フェニルNピリミジン4アミンを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出した。この結果、生成物200mgを黄色油として得た。実施例323アミノピリミジン4イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。100mLの丸底フラスコに、tertブチル3ピリミジン4イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及び222トリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体84mgとして得た。1HNMRδ942884780771752745724690542464382326259167MS596MH実施例3332アミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸3メチルベンジルアミンの代わりに3フェネチルアミンを用いた以外は、実施例32の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。1HNMRδ867786776747682385338301266256183172MS664MH実施例343アミノピリミジン4イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸3メチルベンジルアミンの代わりに34ジメチルベンジルアミンを用いた以外は、実施例32の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。1HNMRδ883779771753747726706696688458382326257218166MS610MH実施例353ベンジルアミノピリミジン4イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸3メチルベンジルアミンの代わりに4クロロ3ベンジルアミンを用いた以外は、実施例32の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。1HNMRδ875786777748691479384342270256185173MS684MH実施例363アミノピリミジン4イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸3メチルベンジルアミンの代わりに34ジメトキシベンジルアミンを用いた以外は、実施例32の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。1HNMRδ885779773754744725723688683676458439382372368325258166158MS642MH実施例373ピリミジン4イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸3メチルベンジルアミンの代わりにベンジルアミンを用いた以外は、実施例32の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。1HNMRδ955885780774772755745728691468452382327257167158MS582MH実施例3832ベンジルオキシピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体38a4フェニル6ベンジルオキシピリミジン。3ベンジルアルコール99mgのDMF溶液に、水素化ナトリウムの油中50分散液27mgを添加した。15分後、溶液を中間体31bで処理した。さらに2時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて、黄色シロップ状物を得、これを次のステップに直接使用した。中間体38b42ベンジルオキシピリミジン4イルアニリン。前ステップからのすべての生成物をジオキサン4mLに溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム410mg及び重炭酸ナトリウム158mgの水4mL溶液を滴下添加した。3時間後、調製したての亜ジチオン酸ナトリウム410mg及び重炭酸ナトリウム158mgの水4mL溶液を滴下添加し、混合物をさらに4時間撹拌した。これを酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、黄色シロップ状物75mgを得た。中間体38ctertブチル32ベンジルオキシピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。42ベンジルオキシピリミジン4イルアニリン75mgのジクロロメタン中5°C溶液に、中間体31aを添加した。混合物を終夜撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色シロップ状物75mgを得た。実施例3832ベンジルオキシピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。中間体11kから実施例11を調製するために使用した手順と同様の手順を用いて、中間体38cから本化合物を調製した。MS6511MH実施例3932フェノキシピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体39a4フェニル6フェノキシピリミジン。3フェノール160mgのDMF溶液に、炭酸カリウム104mg及び中間体31bを添加した。50°Cで終夜撹拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて、黄色シロップ状物を得、これを次のステップに直接使用した。中間体39b42フェノキシピリミジン4イルアニリン。4フェニル6フェノキシピリミジンのメタノールと酢酸エチルとの混合物溶液を、5PdCで処理し、水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色シロップ状物170mgとして得た。実施例3932フェノキシピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。中間体11kから実施例11への変換について記載した手順を使用して、中間体39から本化合物を調製した。実施例31032フェニルアミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体310a6フェニルNフェニルピリミジン4アミン。3アニリン15mg及び中間体31bのDMF溶液を、1滴の濃塩酸で処理し、90°Cに1時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物28mgを得た。中間体310b6フェニルNフェニルピリミジン4アミン。中間体39aから中間体39bを調製するために使用した手順を用いて、中間体310aから本化合物を調製した。実施例31032フェニルアミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。中間体38bから実施例38を調製するために記載した手順を用いて、中間体310bから本化合物を調製した。実施例41N1エチルN1メチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド中間体41a2フェニルイソニコチン酸。50mLの丸底フラスコに、メチル2フェニルイソニコチネート11gのテトラヒドロフラン水溶液、水酸化リチウム水和物を入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×20mLで抽出し、水層を合わせた。溶液を塩酸でpH5に調整した。得られた溶液を酢酸エチル2×50mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、2フェニルイソニコチン酸08gを黄色固体として得た。中間体41bNベンジル2フェニルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、2フェニルイソニコチン酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、及びフェニルメタンアミンを入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出した。この結果、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミド800mgを黄色固体として得た。中間体41cNベンジル2フェニルイソニコチンアミド。250mLの丸底フラスコに、1フェニルピリジン4イルエタノンのメタノール酢酸エチル溶液を入れた。混合物をPdCで処理し、水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミド09gを黄色固体として得た。中間体41d3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンゾエート。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミドのジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、及び3安息香酸を入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×50mL及びブライン1×50mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出した。この結果、メチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンゾエート360mgを黄色固体として得た。中間体41e3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸。50mLの丸底フラスコに、メチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンゾエートのテトラヒドロフラン水溶液、及び水酸化リチウム水和物を入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水50mLで希釈し、塩化水素でpH2~3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸325mgを黄色油として得た。実施例41N1エチルN1メチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド。10mLの丸底フラスコに、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、N1N1ジエチルN2メチルエタン12ジアミンを入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl3×70mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体478mgとして得た。1HNMRδ1236957928890830798784765728466382331297171124MS715MH実施例42N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN33オキソプロピルN3メチルイソフタルアミド10mLのバイアルに、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸41eのジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、及びN3プロパンアミドを入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで6時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物をNH4Clで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。これにより、N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN33オキソプロピルN3メチルイソフタルアミド504mgを黄色固体として得た。1HNMRδ889843831794783458332365307317285295231163185MS745MH実施例43N1エチルN1メチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミドN1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN33オキソプロピルN3メチルイソフタルアミド42の調製について記載した手順を使用して、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸41eから本化合物を調製した。本カップリングにおけるアミン成分として2エトキシエタノールを使用した。1HNMRδ95889184683678779675457689461329349297184168MS704MH実施例44N1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミドN1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN33オキソプロピルN3メチルイソフタルアミド42の調製について記載した手順を使用して、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸41eから本化合物を調製した。本カップリングにおけるアミン成分として2モルホリノエタンアミンを使用した。1HNMRδ1260968957900895850836809785764728463402369343165MS715MH実施例45tertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレートN1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN33オキソプロピルN3メチルイソフタルアミド42の調製について記載した手順を使用して、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸41eから本化合物を調製した。本カップリングにおけるアミン成分としてtertブチル4エチルピペラジン1カルボキシレートを使用した。1HNMRδ898875846818~811789~753472400~311308204183149MS828MH実施例462ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミドN1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN33オキソプロピルN3メチルイソフタルアミド42の調製について記載した手順を使用して、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸41eから本化合物を調製した。本カップリングにおけるアミン成分としてNアセチルピペラジンを使用した。1HNMRδ1248957893839799~746463355~342221179162MS713MH実施例472ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミドN1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN33オキソプロピルN3メチルイソフタルアミド42の調製について記載した手順を使用して、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸41eから本化合物を調製した。本カップリングにおけるアミン成分としてNアセトアミドを使用した。1HNMRδ898885847824812~809790~788777~768662~755472458399~393373~370327~312209~202194185160~135MS727MH実施例48N1エチルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸41e、ジイソプロピルエチルアミン17mg及びNエチル2モルホリノエタンアミン9mgのDMF中混合物に、HATUを添加した。混合物を25°Cで1時間撹拌した。溶液を分取逆相HPLC上に注入し、生成物を、05TFAを含有する水及びアセトニトリルの勾配で溶出した。生成物112mgを得た。1HNMRδ1246990957890836803792787775753739463403382360340324177161108MS743MH実施例492ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド反応溶媒としてDMFの代わりにCH3CNを使用し、アミン成分としてNアセトアミドを使用した以外は、N1メチルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド48の調製について記載した手順を使用して、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸41eから本化合物を調製した。1HNMRδ888869~8663833810~805800~797776771~766760~743460440~416371~321222~171MS713MH実施例4102ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド反応溶媒としてDMFの代わりにCH3CNを使用し、アミン成分としてNアセトアミドを使用した以外は、N1メチルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド48の調製について記載した手順を使用して、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸41eから本化合物を調製した。1HNMRδ899870841821812801788~778772~754472451~428391~352230~179MS713MH実施例411N1シクロプロピルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド中間体411aNシクロプロパンアミン、塩酸塩。Nモルホリン100mg及びシクロプロピルアミン307mgのCH3CN溶液を、2時間還流した。混合物を25°Cに冷却し、過剰のK2CO3で処理した。1時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残った溶媒を高真空で除去し、残渣を大過剰のメタノール性HClに溶解した。溶媒を蒸発させて、生成物102mgを得た。実施例411N1シクロプロピルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド。N1メチルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド48の調製について記載した手順を使用して、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸41eから本化合物を調製した。本カップリングにおけるアミン成分としてNシクロプロパンアミン塩酸塩を使用した。MS755MH実施例412N1ベンジルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド中間体412aNベンジル2モルホリノエタンアミン、塩酸塩。Nモルホリン100mg及びベンジルアミン575mgのCH3CN溶液を、2時間還流した。混合物を25°Cに冷却し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残った溶媒を高真空で除去し、残渣を大過剰のメタノール性HClに溶解した。溶媒を蒸発させて、生成物60mgを得た。実施例412N1ベンジルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド。N1メチルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド48の調製について記載した手順を使用して、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸41eから本化合物を調製した。本カップリングにおけるアミン成分としてNベンジル2モルホリノエタンアミンを使用した。MS805MH実施例4132ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド中間体413atertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンゾイル14ジアゼパン1カルボキシレート。N1エチルN1メチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド41を調製するために使用した手順を用い、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸41e及びtertブチル14ジアゼパン1カルボキシレートから本化合物を調製した。実施例4132ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。ジクロロメタン及びTFAの11溶液で処理することにより、2ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミドからBoc保護基を除去した。標準条件下、溶媒としてジクロロメタン中の塩化アセチル及びピリジンを用いて、生成物をアシル化した。1HNMRδ1426955931915894887814~806773768~760752~741476393~347219~213173MS727MH実施例4142カルバモイルピペリジン1カルボニルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド中間体414aNピペリジン3カルボキサミド。1ピペリジン3カルボン酸500mg、2メトキシエチルアミン328mg、HOBt、及びトリエチルアミン182mLのジクロロメタン9mL中0°C溶液をEDCHClで処理した。混合物を25°Cで終夜撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水、クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで順次洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をジオキサン中HClの4M溶液に溶解した。1時間後、混合物を蒸発させて、生成物406mgを得た。実施例4142カルバモイルピペリジン1カルボニルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸41e、中間体414a、ジイソプロピルエチルアミン68μL、及びHATUのDMF溶液を、2時間撹拌した。生成物を逆相クロマトグラフィーによって単離した。MS7718MH実施例4152カルバモイルピペリジン1カルボニルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド実施例414に記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS7718MH実施例4162アミノ3オキソプロピルチオメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸11、ジイソプロピルエチルアミン19mg、及び2モルホリノエチルアミン6mgのDMF溶液を、HATUで処理し、24時間撹拌した。生成物を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離して、生成物113mgを得た。MS789MH実施例4172アミノ3オキソプロピルチオメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド2モルホリノエチルアミンの代わりに2メトキシエチルアミンを用い、2アミノ3オキソプロピルチオメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド416の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。MS734MH実施例41822ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパンアミド酢酸2アミノ3オキソプロピルチオメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド416の合成について記載した手順を使用して、tertブチルグリシネートを3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸11とカップリングさせた。この物質を11ジクロロメタンTFAに溶解し、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、生成物46mgを得た。MS734MH実施例4192ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸11、ジイソプロピルエチルアミン57mg、23アミノ36912151821ヘプタオキサトリコサン1オール27mg、EDCI、及びHOBtのDMF溶液を、24時間撹拌した。生成物を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離して、生成物51mgを得た。MS1028MH実施例4201N1メチルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミドN1エチルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド48の調製について記載した手順を使用して、Nメチル2モルホリノエチルアミンを32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸41eにカップリングすることにより、本化合物を調製した。MS743MH実施例4202N1アミノエチルN1メチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド中間体420aN1N1メチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド。3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸41e、NメチルNアミン塩酸塩93mg、ジイソプロピルエチルアミン43μL、及びHATUのDMF溶液を、1時間撹拌した。混合物を水20mLで希釈し、得られた沈殿物を濾取した。これをジクロロメタンに溶解し、溶液を水で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて、生成物42mgを得た。実施例4202N1アミノエチルN1メチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド。N1N1メチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド420a及びNメチル2アミン41mgのアセトニトリル1mL中混合物を、2時間還流した。生成物を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離して、188mgを得た。1HNMRδ1234955940890833828805793784775754725463388381375366364355356342342322301288180166158MS727MH実施例421N1アミノエチルN1メチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミドNメチル2アミンの代わりに2エタノールを用い、N1アミノエチルN1メチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド4202の調製について記載した手順により、本化合物を調製した。MS717MH。実施例422から430表2中の化合物を以下の手順により調製した3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸41e、12当量の必要なアミン、HATU、及びジイソプロピルエチルアミン283mgのDMF中60°C溶液を1時間撹拌した。生成物を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離した。実施例43122ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンゾイルピペリジン4イル酢酸32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸41e、ジイソプロピルエチルアミン28mg、及びエチル2アセテート65mgのDMF中混合物に、HATUを添加した。混合物を60°Cで1時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、次いでブラインで洗浄した。これを乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。これを41メタノール水に溶解し、LiOHH2Oで処理した。20時間撹拌した後、生成物を、05TFAを含有する水及びアセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離して、生成物109mgを得た。MS7287MH。実施例43232ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドメチル安息香酸アミン成分として3メチル安息香酸メチルエステルを用い、実施例431の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。MS7505MH。実施例51及び613ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸及び3ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体51a13フェニルプロパン1オン。THF中10Nフェニルエチルマグネシウムクロリド10mLを、2ブロモNメトキシNメチルイソニコチンアミド200mgのTHF中78°C溶液に滴下添加した。溶液を25°Cに加温した。10分後、溶液を78°Cに再度冷却し、さらにTHF中10Nフェニルマグネシウムクロリド10mLを添加した。混合物を25°Cに加温し、10分後10N塩酸10mLを添加した。次いで溶液を過剰の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、生成物168mgを得た。中間体51b1フェニルピリジン4イル3フェニルプロパン1オン。1フェニルピペリジン11e、13フェニルプロパン1オン51a、Pd2、PPh3の2NNa2CO3水溶液125mL及びジメトキシエタン3mL溶液を、4時間還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中0から7酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、生成物196mgを得た。中間体51c1フェニルピリジン4イル3フェニルプロパン1オン及び1フェニルピリジン4イル3フェニルプロパン1オール。6フェニルNベンジルピリミジン4アミン31cから6フェニルNベンジルピリミジン4アミン31dへの変換について記載した手順を使用して、本混合物を調製した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた後、出発物質、1フェニルピリジン4イル3フェニルプロパン1オン及び1フェニルピリジン4イル3フェニルプロパン1オールの混合物95mgを得た。実施例51及び613ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸及び3ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。中間体31aを用い、実施例31の調製において記載した手順に従い、前合成ステップからの生成物の混合物を、3ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸5及び3ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸6を含有する混合物に変換した。ジクロロメタン中0から20酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、混合物からこれら二つの実施例を単離した。次いでそれぞれの生成物を逆相HPLCによってさらに精製した。3ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸5の質量スペクトルは、mz6083MHを示した。3ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸6の質量スペクトルは、mz6103MHを示した。実施例52N1ベンジルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド中間体52a2フェニルイソニコチンアルデヒド。1フェニルピペリジン1e、2クロロイソニコチンアルデヒド85mg、Pd2、PPh3、2NNa2CO3水溶液125mL、及びDMEの混合物を、2時間還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中10酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。これにより生成物114mgを得た。MS3120MH。中間体52bフェニルピリジン4イルフェニルメタノール。2フェニルイソニコチンアルデヒド110mgのTHF中78°C溶液に、3フェニルマグネシウムクロリドのTHF中10M溶液082mLを添加した。5分後溶液を0°Cに加温し、NaHCO3の飽和水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で、次いでブラインで洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、11酢酸エチルヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物123mgを得た。MS4582MH。中間体52cフェニルピリジン4イルフェニルメタノール。フェニルピリジン4イルフェニルメタノール52b、含水10PdC、及びメタノール3mLの混合物を、水素雰囲気下で5時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物105mgを得た。MS4282MH。中間体52dtertブチル3フェニルメチルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。フェニルピリジン4イルフェニルメタノール52c、及び3メチル安息香酸11c、ジイソプロピルエチルアミン67mgのDMF溶液を、HATUで処理した。60°Cで2時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で1回、水で3回、及びブラインで1回洗浄した。乾燥後、溶媒を蒸発させて、生成物107mgを得た。MS7062MH。中間体52etertブチル32ベンゾイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。tertブチル3フェニルメチルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート52d、ジイソプロピルエチルアミン17mg、及びDMSOのジクロロメタン04mL中10°C溶液を、ピリジン三酸化硫黄錯体10mgで処理した。1時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムに直接適用し、ジクロロメタン中0から10酢酸エチルの勾配で溶出した。溶媒を蒸発させて、生成物95mgを得た。MS7042MH。実施例5232ベンゾイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。32ベンゾイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート52eの11ジクロロメタンTFA溶液を、45分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、生成物5mgを得た。1HNMRδ91087582881881080579980278777677175874938937036027025521020018517519FNMR分析は、δ64及びδ77での二つのピークが12の比で存在していることを示しており、これは化合物が二つの当量のTFAを含有する塩として単離されていることを示した。MS6483MH。実施例623フェニルメチルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸酸化ステップを略した以外は、実施例52に記載した手順を用い、フェニルピリジン4イルフェニルメタノール52cから本化合物を調製した。MS6503MH。実施例732ベンジルアミノメチルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体7atertブチルフェニルピリジン4イルメチルベンジルカルバメート。2フェニルイソニコチンアルデヒド52a及び3ベンジルアミン70mgのジクロロメタン4mL溶液を、NaBH3で処理した。17時間後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液10mLで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンで3回洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させて、MS4712MHを与える生成物220mgを得た。生成物をジクロロメタン3mLに溶解し、Boc2Oで処理し、17時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tertブチルフェニルピリジン4イルメチルベンジルカルバメート7aを得た。中間体7btertブチルフェニルピリジン4イルメチルベンジルカルバメート。フェニルピリジン4イルフェニルメタノール52bから2フェニルピリジン4イルフェニルメタノール52cへの変換について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。MS5412MH。実施例732ベンジルアミノメチルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。42フェノキシピリミジン4イルアニリン39bから32フェノキシピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸39の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。MS6622MH。実施例8132ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオ安息香酸中間体81a2ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。3ベンゾイルクロリドを、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミド41c、ジイソプロピルエチルアミン102gのジクロロメタンとTHFとの11混合物10mL中0°C溶液に滴下添加した。混合物を25°Cに加温し、1時間撹拌し、その後これを塩酸水溶液で5回、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で1回、及び水で1回洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させて、生成物124gを黄色固体として得た。実施例8132ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオ安息香酸。2ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド81a、3メルカプト安息香酸70mg、アセトン10mL、及びK2CO3の混合物を16時間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を蒸発によって除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を塩酸水溶液で洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物113mgを得た。MS725MH。実施例82から824表3に示した化合物を以下の通りに調製した2ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド81a、必要なチオール、及びK2CO3のDMF中混合物を、窒素下18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物の純度及び同定をLCMS及び1HNMRにより確認した。実施例8253ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオ安息香酸2ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド173mg、3メルカプト安息香酸52mg、及びK2CO3のDMF中混合物を2時間撹拌し、次いで水20mL中に注ぎ入れた。溶液を塩酸で酸性化した。形成した沈殿物を濾取し、乾燥した。得られた固体をアセトンに溶解し、濾過した。溶媒を蒸発させて、生成物92mgを得た。MS676MH。実施例82632ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルスルホニル安息香酸32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオ安息香酸825のTHF、メタノール、及び水の211混合物2mL溶液を、Oxone110mgで処理した。混合物を2時間撹拌し、次いでこれを酢酸エチルで希釈した。有機相を水で洗浄すると、沈殿物が生成した。メタノールを添加することにより沈殿物を再度溶解した。有機相を分離し、濾過した。溶媒を蒸発させて、白色固体を得た。この固体をメタノールに溶解し、5PdCで処理した。混合物を水素雰囲気下で15分間撹拌し、次いでこれを濾過した。溶媒を蒸発させ、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCにより残渣を精製した。この方法により生成物86mgを得た。MS757MH。実施例82732ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオ安息香酸2ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド81a、4ピペリジン46mg、及びK2CO3のDMF中混合物を、12時間撹拌した。生成物を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって単離した。MS6863MH。実施例8282ピペリジン1イルメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド2ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド81a、2エタノール52mg、及びK2CO3のDMF中混合物を、12時間撹拌した。生成物を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって単離した。MS70027MH。実施例9112ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジル1Hインドール4カルボン酸メチル1Hインドール4カルボキシレート105mg、2ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド81a、及び過剰の炭酸カリウムのDMF中混合物を24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を41THF水1mLに溶解し、LiOHH2Oで処理した。70°Cで4日間撹拌した後、反応混合物を30N塩酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥した。残渣を、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、生成物106mgを得た。MS7324MH。実施例921オキソ12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジル1Hインドール4イル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジル1Hインドール4カルボン酸91、3エトキシエトキシプロパン酸17mg、及びHATUのDMF中混合物を、ジイソプロピルエチルアミン15μLで処理した。2時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物のフラクションを11ジクロロメタンTFAに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物14mgを得た。1HNMRδ1262957898851840793789778772765760752748724714703694464436347215183181167164MS93532MH実施例9332ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオメチル安息香酸中間体93a33二安息香酸。3ベンゾイルクロリド284μL、Na2S、水36μL、及びK2CO3のDMF中混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで摩砕して、生成物100mgを得た。実施例9332ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオメチル安息香酸。チオビス二安息香酸93a、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミド41c、及びHATUのDMF溶液を、ジイソプロピルエチルアミン26μLで処理した。18時間後、生成物を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離した。この方法により生成物75mgを得た。MS7393MH。実施例1011オキソ12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオメチルフェニル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸中間体101btertブチル1オキソ12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート。32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオ安息香酸81、tertブチル3エトキシエトキシプロパノエート12mg、及びジイソプロピルエチルアミン178mgのDMF溶液を、HATUで処理した。混合物を1時間撹拌し、次いで生成物を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離した。実施例1011オキソ12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸。前ステップからのtertブチル1オキソ12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオメチルフェニル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート101bを、11ジクロロメタンTFAに溶解した。45分後、溶媒を窒素の気流で蒸発させ、残渣を11アセトニトリル水に溶解した。凍結乾燥して、生成物18mgを得た。1HNMRδ894881843815796788783782773770767764760760754752744734472434372368365361355354348247210202182MS928MH実施例102から108中間体101aの調製について記載した手順を使用して、表4に示した化合物を調製した。実施例109から101232ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオメチル安息香酸93からの1オキソ12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオメチルフェニル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸101の合成について記載した方法を用い、表5に示した化合物を調製した。生成物をNMR及びLCMSによりアッセイして、同定及び純度を確認した。実施例111N2メチルN2N62ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピリジン26ジカルボキサミドNベンジル2フェニルイソニコチンアミド41c、ピリジン26ジカルボン酸28mg、及びジイソプロピルエチルアミン43mgのDMF溶液を、HATUで処理した。2時間後、混合物を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって分離した。単離したピリジン26ジカルボン酸のモノアミド付加物及び41cをDMFに溶解し、Nメチル2モルホリノエタンアミン10mg、ジイソプロピルエチルアミン28mg、及びHATUで処理した。2時間後、生成物を逆相HPLCによって単離した。MS730MH実施例112N15ジメチルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミドピリジン26ジカルボン酸の代わりに5メチルイソフタル酸を用い、実施例112の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS743MH実施例1132メトキシN1メチルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミドピリジン26ジカルボン酸の代わりに2メトキシイソフタル酸を用い、実施例112の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS759MH実施例1145メトキシN1メチルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミドピリジン26ジカルボン酸の代わりに5メトキシイソフタル酸を用い、実施例112の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS759MH実施例1212カルバモイルピペリジン1イルメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド2ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド81a、Nピペリジン3カルボキサミド88mg及びK2CO3のDMF中混合物を2時間撹拌した。生成物を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する分取逆相HPLCによって単離して、生成物23mgを得た。MS7573MH実施例1222カルバモイルピペリジン1イルメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミドこのエナンチオマーの調製について記載した手順により、本化合物を調製した。MS7573MH実施例143ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体14aNベンジル2クロロイソニコチンアミド。500mLの丸底フラスコに、2クロロイソニコチン酸のジクロロメタン溶液、3ベンジルアミン、EDCHCl、及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を25°Cで3時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン500mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×50mL、10重炭酸ナトリウム1×50mL、及びブライン1×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出した。生成物を白色固体118gとして得た。中間体14b5フルオロ2ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート。250mLの丸底フラスコに、5フルオロ2ニトロフェノールのピリジン溶液を入れた。続いて0°Cで撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下添加した。得られた溶液を0°Cで1時間、室温で終夜撹拌した。得られた溶液を水100mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン3×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水3×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を黄色油5gとして得た。中間体14c24455テトラメチル132ジオキサボロラン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの丸底フラスコに、5フルオロ2ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネートの14ジオキサン溶液、44445555オクタメチル22ビ、PdCl2、及び酢酸カリウムを入れた。得られた溶液を80°Cで終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出した。生成物を黄色固体10gとして得た。中間体14dNベンジル2イソニコチンアミド。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した500mLの丸底フラスコに、24455テトラメチル132ジオキサボロランの101DMEH2O溶液、Nベンジル2クロロイソニコチンアミド、Pd2Cl2、XPHOS、及びK3PO4を入れた。得られた溶液を80°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。生成物を褐色油2gとして得た。中間体14eNベンジル2イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2イソニコチンアミド14dのNNジメチルホルムアミド溶液、モルホリン、及び炭酸カリウムを入れた。得られた溶液を80°Cで終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物01gを黄色油として得た。中間体14fNベンジル2イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2イソニコチンアミドのメタノール溶液を入れた。溶液をPdCで処理し、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、生成物50mgを黄色油として得た。中間体14gtertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4モルホリノフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2イソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、3メチル安息香酸11c、EDCHCl、及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。従来の水性有機性後処理後、得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物100mgを黄色油として得た。実施例143ベンジルカルバモイルピリジン2イル4モルホリノフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4モルホリノフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体14mgとして得た。1HNMRδ1355909896878872865825809805790473413382347275257MS679MH実施例153ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体15aNベンジル2イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、プロパン2オールのNNジメチルホルムアミド溶液、水素化ナトリウム、及びNベンジル2イソニコチンアミド14dを入れた。得られた溶液を油浴中60°Cで3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル200mLで希釈し、ブライン3×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、生成物280mgを褐色油として得た。中間体15bNベンジル2イソニコチンアミド。100mLの丸底フラスコに、Nベンジル2イソニコチンアミドのジクロロメタンメタノール溶液を入れた。溶液をPdCで処理し、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、生成物230mgを褐色油として得た。中間体15ctertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4イソプロポキシフェニカルバモイルベンジルチオプロパノエート。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2イソニコチンアミドのジクロロメタン溶液、3メチル安息香酸11c、EDCHCl、及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈し、NH4Cl水溶液1×20mL、10重炭酸ナトリウム1×20mL、及びブライン1×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。生成物を褐色油240mgとして得た。実施例153ベンジルカルバモイルピリジン2イル4イソプロポキシフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4イソプロポキシフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を白色固体1398mgとして得た。1HNMRδ12521223957896841836788784779763760752750748716713476470462388263253130MS652MH実施例163オキシ2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体16aテトラヒドロ2Hピラン4オール。250mLの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロピラン4オンのテトラヒドロフラン溶液を入れた。続いて0~5°Cで撹拌しながらLiAlH4のテトラヒドロフラン溶液を滴下添加した。得られた溶液を水氷浴中0~5°Cで3時間撹拌した。次いで水38mL、15NaOH、及び水114mLを添加することにより反応物をクエンチした。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、生成物5gを黄色油として得た。中間体16bNベンジル2フェニルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロ2Hピラン4オールのNNジメチルホルムアミド溶液を入れた。続いて水素化ナトリウムを室温で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。これにNベンジル2イソニコチンアミドを添加した。次いで得られた溶液を油浴中80°Cでさらに2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル200mLで希釈し、ブライン2×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチルメタノールで溶出した。生成物を褐色油400mgとして得た。中間体16cNベンジル2フェニルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミドのメタノールジクロロメタン溶液を入れた。溶液をPdCで処理し、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、生成物270mgを褐色油として得た。中間体16dtertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミドのジクロロメタン溶液、3メチル安息香酸、EDCHCl、及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を25°Cで3時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン150mLで希釈し、NH4Cl水溶液1×20mL、10重炭酸ナトリウム1×20mL、及びブライン1×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテル~ジクロロメタンメタノールで溶出した。生成物を褐色油190mgとして得た。実施例163ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体824mgとして得た。1HNMRδ894830822789785777770766752748743719715469401395386366358273268259254206180176MS694MH実施例173ベンジルカルバモイルピリジン2イル4アミノフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体17aNベンジル2アミノ2ニトロフェニルイソニコチンアミド。10mLのバイアルに、ビスアミンのNNジメチルホルムアミド溶液、及びNNジイソプロピルエチルアミンを入れた。続いてNベンジル2イソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液を添加した。得られた溶液を油浴中80°Cで48時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を水50mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×70mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。生成物を黄色から緑色油270mgとして得た。中間体17bNベンジル2アミノフェニルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2アミノ2ニトロフェニルイソニコチンアミドのメタノール溶液を入れた。溶液をPdCで処理し、水浴中水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、生成物180mgを黄色から緑色油として得た。中間体17ctertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4アミノフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。10mLのバイアルに、3メチル安息香酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、及びNベンジル2アミノフェニルイソニコチンアミドを入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈し、NH4Cl水溶液3×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。生成物を黄色固体160mgとして得た。実施例173ベンジルカルバモイルピリジン2イル4アミノフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4アミノフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで4時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体811mgとして得た。1HNMRδ1186949894825812782771762715690461387356327263251MS725MH実施例183ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体18aNベンジル2イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2イソニコチンアミド14dのメタノール溶液を入れた。溶液をPdCで処理し、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物200mgを黄色油として得た。中間体18btertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フルオロフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2イソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、3メチル安息香酸、EDCHCl、及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。生成物を黄色固体100mgとして得た。実施例183ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フルオロフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フルオロフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体227mgとして得た。1HNMRδ1278955954900899858853843794739465463389263259MS612MH実施例1932ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体19aNベンジル22ニトロフェニルイソニコチンアミド。10mLのバイアルに、ジプロピルアミンのNNジメチルホルムアミド溶液、NNジイソプロピルエチルアミン、及びNベンジル2イソニコチンアミド14dのNNジメチルホルムアミド溶液を入れた。得られた溶液を油浴中90°Cから100°Cで8時間撹拌した。得られた溶液を水50mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×70mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を黄色から緑色油400mgとして得た。中間体19bNベンジル2フェニルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル22ニトロフェニルイソニコチンアミドのメタノール溶液を入れた。溶液をPdCで処理し、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。生成物を黄色から緑色油300mgとして得た。中間体19ctertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。10mLのバイアルに、3メチル安息香酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、及びNベンジル2フェニルイソニコチンアミドを入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで2時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈し、NH4Cl水溶液3×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。生成物を黄色から緑色油320mgとして得た。実施例1932ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体108mgとして得た。1HNMRδ952896827785774753702461387339261250153089MS693MH実施例2032ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体20aNベンジル2フェニルイソニコチンアミド。10mLのバイアルに、ピロリジンのNNジメチルホルムアミド溶液、炭酸カリウム、及びNベンジル2イソニコチンアミド14dを入れた。得られた溶液を油浴中90°Cで4時間撹拌した。得られた溶液を水50mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物400mgを黄色から緑色油として得た。中間体20bNベンジル2フェニルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミドのメタノール溶液を入れた。溶液をPdCで処理し、水素雰囲気下室温で35時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。生成物を黄色から緑色固体300mgとして得た。中間体20ctertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。10mLのバイアルに、3メチル安息香酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、及びNベンジル2フェニルイソニコチンアミドを入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで5時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈し、NH4Cl水溶液2×70mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。粗生成物を黄色固体600mgとして得た。実施例2032ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで25時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体962mgとして得た。1HNMRδ1192951895828815782773755696676462387333262250199MS663MH実施例213ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体21aNベンジル2ブロモイソニコチンアミド。250mLの丸底フラスコに、2ブロモイソニコチン酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、及び3ベンジルアミンを入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで終夜撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン100mLで希釈した。得られた混合物を飽和NH4Cl、飽和Na2CO3、及びブライン2×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。生成物を白色固体12gとして得た。中間体21bNベンジル2イソニコチンアミド。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、4クロロ2ベンゼンアミンのエチレングリコールジメチルエーテル溶液、Nベンジル2ブロモイソニコチンアミド、炭酸ナトリウムの水溶液、及びPd4を入れた。得られた溶液を油浴中85°Cで2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出した。生成物を黄色固体260mgとして得た。中間体21ctertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4クロロフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。100mLの丸底フラスコに、3メチル安息香酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、及びNベンジル2イソニコチンアミドを入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで6時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン100mLで希釈し、NH4Cl水溶液2×50mL及びブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、生成物350mgを黄色固体として得た。実施例213ベンジルカルバモイルピリジン2イル4クロロフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4クロロフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を15°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を白色固体250mgとして得た。1HNMRδ1298812228959595609020900386318601844881188126791778997837781277277510466246433904263725942538MS628MH実施例223ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体22aNベンジル2イソニコチンアミド。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの三つ口丸底フラスコに、2ニトロフェニルボロン酸のエチレングリコールジメチルエーテル溶液、Nベンジル2ブロモイソニコチンアミド21a、Pd4、及び炭酸ナトリウムの水溶液を入れた。得られた溶液を80°Cで15時間撹拌した。反応の進行を、TLCによってモニタした。得られた溶液を水50mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテルEtOAcで溶出した。生成物を薄黄色固体10gとして得た。中間体22bNベンジル2イソニコチンアミド。100mLの丸底フラスコに、Nベンジル2イソニコチンアミドのエタノールH2O溶液、鉄、及び酢酸を入れた。得られた溶液を05時間加熱還流した。固体を濾別した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。生成物を黄色固体260mgとして得た。中間体22c3メチル安息香酸。3安息香酸のアセトニトリル溶液に、アクリル酸メチル及び18ジアザビシクロ540ウンデク7エンを添加し、得られた溶液を終夜加熱還流した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用して、3メチル安息香酸220mgを薄赤色油として得た。中間体22dメチル3ベンジルチオプロパノエート。3メチル安息香酸のジクロロメタン溶液に、二塩化オキサリルを、続いて数滴のNNジメチルホルムアミドを滴下添加した。得られた溶液を30分間加熱還流し、次いで真空下で濃縮して、メチル3ベンジルチオプロパノエート60mgを黄色油として得た。中間体22eメチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。100mLの丸底フラスコに、Nベンジル2イソニコチンアミドのテトラヒドロフラン溶液、及びピリジンを入れた。続いて撹拌しながらメチル3ベンジルチオプロパノエートのテトラヒドロフラン溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで反応物を水30mLでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた混合物を真空下で濃縮して、生成物250mgを薄黄色固体として得た。実施例223ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。100mLの三つ口丸底フラスコに、メチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのテトラヒドロフラン溶液、及びLiOHの水溶液を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。次いで反応物を水50mLでクエンチした。溶液を塩酸でpH3に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。白色固体50mgの生成物を得た。1HNMRδ1302960956901899860857842805803793782772751735730465463391264259MS594MH実施例24N1ピリジン2イル4フェニルN3メチルN3イソフタルアミド中間体24a2クロロ4エチニルピリジン。トリエチルアミン0835mLのTHF溶液を脱気し、Ph3P、2PdCl2、及び2クロロ4ヨードピリジン479mgで処理した。溶液を1時間撹拌し、次いでTMSCCH及びCuIで処理した。終夜撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を水で、次いでブラインで洗浄した。溶液を乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン中0から20酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、生成物516mgを得た。MS2101MH。中間体24b4エチニル2フェニルピリジン。脱気した2クロロ4エチニルピリジン24a、ボロン酸エステル11e、2MNa2CO3水溶液49mL、及びDMEの混合物を、XPHOS及びPd2で処理した。混合物を75°Cで15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン100mLに溶解した。溶液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、CH2Cl2中EtOAcの0~20勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物275mgを得た。MS3081MH。中間体24c42フェニルピリジン。4エチニル2フェニルピリジン50mg、ベンジルアジド20μL、1Mアスコルビン酸ナトリウム水溶液163μL、03MCuSO4溶液54μL、tertブタノール326μL、及び水326μLの溶液を2日間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中メタノールの0から4勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。この方法により生成物22mgを得た。中間体24d2ピリジン2イル4アニリン。42フェニルピリジン24cのメタノール1mL溶液を、PdCで処理し、水素雰囲気下で1時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物22mgを得た。実施例24N1ピリジン2イル4フェニルN3メチルN3イソフタルアミド。2ピリジン2イル4アニリン24d、3カルバモイル安息香酸152mg、HATU、及びジイソプロピルエチルアミン279mgのDMF溶液を、1時間撹拌した。溶液を濾過し、生成物を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより濾液から単離した。この手順により生成物134mgを得た。1HNMRδ897878835832826803794791770750735728719569409390385376371353291169155MS6853MH実施例25N12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド中間体25aNベンジル22ニトロフェニルイソニコチンアミド。2Nベンジルイソニコチンアミド14d、ジエチルアミン131mg、及びK2CO3のDMF中25°C混合物を16時間撹拌し、次いで60°Cでさらに24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水で、次いでブラインで洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体500mgを得た。中間体25bNベンジル2フェニルイソニコチンアミド。Nベンジル22ニトロフェニルイソニコチンアミド500mg、10PdC、及びメタノール30mLの混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、生成物042gを得た。実施例25N12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド。Nベンジル2フェニルイソニコチンアミド80mg、3カルバモイル安息香酸64mg、HATU、及びジイソプロピルエチルアミン190μLのDMF中混合物を、60°Cで2時間撹拌した。生成物を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって単離した。この手順により生成物176mgを得た。1HNMRδ954898888849826820816810790780775763763750474467421403399390369376354334318310122MS71724MH実施例26N1ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド中間体26a2Nベンジルイソニコチンアミド。シクロブタノール26mgのDMF中25°C溶液を、油中60NaHで処理した。15分間撹拌した後、2Nベンジルイソニコチンアミド14dを添加した。混合物を終夜撹拌し、次いでこれを水でクエンチした。これを酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水で、次いでブラインで洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、シロップ状物62mgを得た。中間体26b2Nベンジルイソニコチンアミド。2Nベンジルイソニコチンアミド62mg、10PdC、及びメタノール4mLの混合物を、水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、生成物46mgを得た。実施例26N1ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド。2Nベンジルイソニコチンアミド26mg、3カルバモイル安息香酸21mg、HATU、及びDIEAのDMF中混合物を60°Cで2時間撹拌した。生成物を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって単離した。この手順により、黄色固体24mgを得た。1HNMRδ946885826815805801785780780747731700483471467409396377352324307259239225204193160MS71626MH実施例273ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いて、3ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸14の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1HNMRδ1222954832827785775750715462387358274262250MS695MH実施例283イル2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸モルホリンの代わりにオクタヒドロシクロペンタcピロールを用いて、3ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸14の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1HNMRδ954892825811773758749745702680460384305277256180152MS703MH実施例293ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸モルホリンの代わりにエタノールを用いて、3ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸14の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1HNMRδ1249957898896841838788754716710463414412388260258137135MS638MH実施例303ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸モルホリンの代わりにメタノールを用いて、3ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸14の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1HNMRδ1240955898896839836787747716714462461388386262258MS624MH実施例3132ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸求核芳香族置換ステップにおいてモルホリンの代わりに4メトキシピペリジンを用い、炭酸カリウムの代わりにトリエチルアミンを用いて、3ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸14の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1HNMRδ898847833794784772746738471389372355333326274256220188MS707MH実施例3232ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体32aNベンジル2フェニルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、222トリフルオロエタノールのテトラヒドロフラン溶液を入れた。続いて0°Cで水素化ナトリウムを少しずつ添加した。得られた溶液を水塩浴中0°Cで20分間撹拌した。これにNベンジル2イソニコチンアミド14dを添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液を水20mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン3×20mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミド200mgを黄色固体として得た。中間体32bNベンジル2フェニルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミドのメタノール溶液を入れた。溶液をPdCで処理し、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミド200mgを黄色固体として得た。中間体32ctertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、3メチル安息香酸、EDCHCl、及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この結果、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート300mgを黄色固体として得た。実施例323ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を薄黄色固体68mgとして得た。1HNMRδ1261957954899898849841789779730726492484465463389263259MS692MH実施例333ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸トリフルオロエタノールの代わりにイソブタノールを用いて、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸32の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1HNMRδ1244956897836787752716463387259206103MS666MH実施例3432ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸トリフルオロエタノールの代わりに2メトキシエタノールを用いて、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸32の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1HNMRδ1255960958899897843839789749718715464463422420389371369333263259MS668MH実施例3532ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体35aNベンジル22ニトロフェニルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2イソニコチンアミド14dのDMSO溶液、及びナトリウムエタンチオレートを入れた。得られた溶液を油浴中90°Cで終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を水20mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、Nベンジル22ニトロフェニルイソニコチンアミド300mgを黄色固体として得た。中間体35bNベンジル2フェニルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル22ニトロフェニルイソニコチンアミドのメタノール溶液を入れた。溶液をPdCで処理し、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミド200mgを黄色固体として得た。中間体35ctertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、3メチル安息香酸、EDCHCl、及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート300mgを黄色固体として得た。実施例3532ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。薄黄色固体404mgの生成物を得た。1HNMRδ12851228960957901899855853839796751465464390308303263259128124MS654MH実施例363ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸トリフルオロエタノールの代わりにフェノールを用いて、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸32の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1HNMRδ897847850824796781786736769736740705715466389270274256261MS686MH実施例37N1メチルN1N32カルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド中間体37aメチル2カルバモイルベンズアミド5フェニルイソニコチネート。メチル2フェニルイソニコチネート11h、3カルバモイル安息香酸169mg、及びジイソプロピルエチルアミン249mgのDMF溶液を、HATUで処理した。混合物を2時間撹拌し、次いでこれを水20mLで希釈した。得られた沈殿物を濾取し、ジクロロメタンに溶解した。溶液を水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、生成物をオレンジ色油231mgとして得た。中間体37b2カルバモイルベンズアミド5フェニルイソニコチン酸。メチル2カルバモイルベンズアミド5フェニルイソニコチネート231mgの21ジオキサン水9mL溶液を、水酸化リチウム水和物33mgで処理した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと3N塩酸との間で分配した。水相を蒸発させて、生成物を黄色固体280mgとして得た。実施例37cN1メチルN1N32カルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド。2カルバモイルベンズアミド5フェニルイソニコチン酸550mg、1234テトラヒドロナフタレン1アミン142mg、及びジイソプロピルエチルアミン497mgのDMF溶液を、HATUで処理した。2時間撹拌した後、生成物を、005TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離した。この手順により生成物220mgを得た。実施例37N1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド三塩酸塩。100mLの丸底フラスコに、N1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミドのメタノール溶液を入れた。塩化水素ガスを反応混合物に15分間吹き込んだ。得られた溶液を水氷浴中5°Cで2分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をジエチルエーテル2×20mLで洗浄した。この結果、N1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド三塩酸塩112gを黄色固体として得た。1HNMRδ900860~858851834820~791784772~767725~716539~537414~388384~376356~355328~324312291~283214~186MS701MH実施例38tertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルアミノエチルピペラジン1カルボキシレート中間体38atertブチル4ピペラジン1カルボキシレート。50mLの丸底フラスコに、tertブチル4ピペラジン1カルボキシレートのジクロロメタン溶液を入れ、塩化チオニルのジクロロメタン溶液を0°Cで滴下添加した。得られた溶液を25°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×25mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液2×15mL及びブライン2×10mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。この結果、tertブチル4ピペラジン1カルボキシレート116gを灰白色固体として得た。中間体38btertブチル4エチルピペラジン1カルボキシレート。50mLの密封管に、tertブチル4ピペラジン1カルボキシレート、メチルアミン、及びNaIを入れた。得られた溶液を油浴中70°Cで12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水3mLで希釈し、重炭酸ナトリウムでpH7~8に調整した。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×3mL及びブライン1×3mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tertブチル4エチルピペラジン1カルボキシレート180mgを褐色油として得た。実施例38tertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルアミノエチルピペラジン1カルボキシレート。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2ベンズアミド5フェニルイソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、アセトン、tertブチル4エチルピペラジン1カルボキシレート、炭酸カリウム、及びヨウ化カリウムを入れた。得られた溶液を油浴中70°Cで25時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体755mgとして得た。1HNMRδ1228958954894892833827804796793785784771755731728464462429344331320306327326173160139MS814MH実施例392エチルアミノメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド25mLの丸底フラスコに、tertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルアミノエチルピペラジン1カルボキシレート実施例38及び11ジクロロメタンTFAを入れた。2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をトリエチルアミン、及びジクロロメタンで処理した。続いて0°Cで撹拌しながらメタンスルホニルクロリドのジクロロメタン溶液を滴下添加した。得られた溶液を25°Cで4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体45mgとして得た。1HNMRδ1231955959893894835827830809796798785786756776731734462464439334322324290274269175160161MS792MH実施例402エチルアミノメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド25mLの丸底フラスコに、tertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルアミノエチルピペラジン1カルボキシレート190mg及び11ジクロロメタンTFAを入れた。2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液10mLに溶解した。混合物を室温で20分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、Nベンジル2エチルアミノメチルベンズアミド5フェニルイソニコチンアミド150mgを得た。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2エチルアミノメチルベンズアミド5フェニルイソニコチンアミドのホルムアルデヒド溶液溶液、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を水2mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×5mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体213mgとして得た。1HNMRδ1218957956954893891832823820808798796784782750722481480468460444341338328320298294278273251249176159157MS728MH実施例412エチルアミノメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド2エチルアミノメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド40の調製に記載した通りに、Nベンジル2エチルアミノメチルベンズアミド5フェニルイソニコチンアミドの遊離塩基を調製した。50mLの丸底フラスコに、この遊離塩基のテトラヒドロフラン溶液、アセチルアセテート、及びピリジンを入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体44mgとして得た。1HNMRδ1225956952893891833826804796793785783770755729726464462429354330321303280273266199173160159MS756MH実施例422メチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド中間体42a2ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。2ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド81aの合成について記載した手順を使用して、3ベンゾイルクロリド及び中間体41cから本化合物を調製した。中間体42bNベンジル2メチルベンズアミド5フェニルイソニコチンアミド。100mLの丸底フラスコに、メチルアミンのメタノール溶液、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、及びNベンジル2ベンズアミド5フェニルイソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液を入れた。得られた溶液を油浴中70°Cで3時間撹拌した。得られた溶液を水250mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル4×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、Nベンジル2メチルベンズアミド5フェニルイソニコチンアミド200mgを黄色固体として得た。実施例422メチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、2モルホリノ酢酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、及びNベンジル2メチルベンズアミド5フェニルイソニコチンアミドを入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで6時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×30mLで洗浄した。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を淡黄色固体474mgとして得た。1HNMRδ890898857864840784800754772472476436438396358361301199200175MS729MH実施例432メチル12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸中間体43atertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルアミノエトキシエトキシエトキシプロパノエート。8mLの丸底フラスコに、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエートのNNジメチルホルムアミド溶液、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、及びNベンジル2ベンズアミド5フェニルイソニコチンアミドを入れた。得られた溶液を70°Cで終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン20mLに溶解した。得られた混合物を水2×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、生成物264mgを黄色油として得た。実施例432メチル12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルアミノエトキシエトキシエトキシプロパノエートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体46mgとして得た。1HNMRδ8941892486658635843681598081788878637792756347204533389538623685356034102910250924682020200418161799MS806MH実施例44tertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジル14ジアゼパン1カルボキシレート実施例44tertブチル4ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジル14ジアゼパン1カルボキシレート。100mLの丸底フラスコに、Nベンジル2ベンズアミド5フェニルイソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、及びtertブチル14ジアゼパン1カルボキシレートを入れた。得られた溶液を油浴中70°Cで3時間撹拌した。得られた溶液を水300mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル4×200mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×200mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用した。生成物を黄色固体400mgとして得た。1HNMRδ8875888782878298825379367772793674337711710671464689374034823197323226562693172018471614164914201459MS771MH793MNa実施例452メチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2ベンズアミド5フェニルイソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、1メチル14ジアゼパン、KI、及び炭酸カリウムを入れた。得られた溶液を油浴中70°Cで3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を水20mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体40mgとして得た。1HNMRδ895893875873846818817809802800790788775755472419370367355349318316295222218207205184183MS685MH実施例462メチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2ベンズアミド5フェニルイソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、Nアセトアミド、ヨウ化カリウム、及び炭酸カリウムを入れた。得られた溶液を油浴中70°Cで3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を水20mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体804mgとして得た。1HNMRδ893892867865844813809788787778767762754472444391366363357354320314217213205200193182170MS713MH実施例472メチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2ベンズアミド5フェニルイソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、及びNアセトアミドを入れた。得られた溶液を油浴中70°Cで3時間撹拌した。得られた溶液を水150mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル4×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×200mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を薄黄色固体387mgとして得た。1HNMRδ892189388623865384298070813878597881753677994719452645934377742036123648250020072022194618031818MS699MH実施例482メチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2ベンズアミド5フェニルイソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、及びNアセトアミドを入れた。得られた溶液を油浴中70°Cで3時間撹拌した。得られた溶液を水150mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル4×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×200mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を薄黄色固体48mgとして得た。1HNMRδ892589428642867284358075814178637880753778014720452445944374441836283663250120162031194718101826MS699MH実施例492メチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド中間体492メチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、tertブチル4ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジル14ジアゼパン1カルボキシレートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を15°Cで3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物130mgを赤色固体として得た。実施例492メチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、PHRDX00211611のテトラヒドロフラン溶液、ピリジン、及びアセチルアセテートを入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水20mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を淡黄色固体922mgとして得た。1HNMRδ890789248562859284028082814679867994785478777662779175367601471745084519365636983569360434663480224922652152199317841802MS713MH3572実施例502メチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2ベンズアミド5フェニルイソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、1エタノン、ヨウ化カリウム、及び炭酸カリウムを入れた。得られた溶液を油浴中70°Cで3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を水20mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体548mgとして得た。1HNMR894892866864843814809788787779754472447382365362333329215204201182181MS699MH実施例512アミノ3オキソプロピルアミノメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド3アミノNプロパンアミド。メチル3アミノプロパノエートに2メトキシエタンアミンを添加し、混合物を密封管中100°Cで2日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物11gを黄色油として得た。N3プロパンアミド。3アミノNプロパンアミドのメタノール溶液に、5炭素担持パラジウムを添加し、懸濁液を水素雰囲気下で2時間撹拌した。固体を濾別し、混合物を真空下で濃縮して、生成物200mgを白色固体として得た。実施例512アミノ3オキソプロピルアミノメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。8mLの丸底フラスコに、Nベンジル2ベンズアミド5フェニルイソニコチンアミド42aのNNジメチルホルムアミド溶液、N3プロパンアミド、炭酸カリウム、及びヨウ化カリウムを入れた。得られた溶液を60°Cで5時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物を10重炭酸ナトリウム1×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、水メタノールを用いてフラッシュ分取HPLCによって精製した。生成物を黄色固体637mgとして得た。1HNMRδ887829806770731470450343339289276186173MS731MH実施例52tertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエチルピペラジン1カルボキシレート中間体52aNベンジル2ピコリンアミド5フェニルイソニコチンアミド。50mLの1ツ口瓶に、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミドのジクロロメタン溶液、6ピコリン酸、EDCHCl、及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を25°Cで4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタンメタノールで溶出した。生成物を黄色固体2gとして得た。1HNMRδ1301954909851825812804787737736714495465334320167155MS608MH実施例52Nベンジル2ピコリンアミド5フェニルイソニコチンアミド。8mLの密封管に、6N2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、tertブチル4エチルピペラジン1カルボキシレート、炭酸カリウム、及びヨウ化カリウムを入れた。得られた溶液を65°Cで3時間撹拌した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×30mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、tertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエチルピペラジン1カルボキシレート180mgを黄色固体として得た。1HNMRδ1288954904851824801788756772734714464378320378167256157166135MS815MH実施例536メチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミド中間体53aNベンジル2メチルピコリンアミド5フェニルイソニコチンアミド。10mLのバイアルに、Nベンジル2ピコリンアミド5フェニルイソニコチンアミドのジクロロメタン溶液、メチルアミンを入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで48時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。生成物を黄色固体110mgとして得た。実施例53Nベンジル2メチルピコリンアミド5フェニルイソニコチンアミド。50mLのバイアルに、ジクロロメタン中のNベンジル2メチルピコリンアミド5フェニルイソニコチンアミド、2モルホリノ酢酸、EDCHCl、及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで4時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体116mgとして得た。1HNMRδ91288683481781280179578076049647245039837031210198MS730MH実施例542メチル12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸中間体54atertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエトキシエトキシエトキシプロパノエート。10mLの丸底フラスコに、Nベンジル2ピコリンアミド5フェニルイソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート、炭酸カリウム、及びヨウ化カリウムを入れた。得られた溶液を油浴中60°Cで終夜撹拌した。得られた溶液を水50mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×50mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を黄色油300mgとして得た。実施例543ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエトキシエトキシエトキシプロパン酸。50mLのバイアルに、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエトキシエトキシエトキシプロパノエートのジクロロメタン溶液、及び222トリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル50mLに溶解した。得られた混合物をブライン4×30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体849mgとして得た。1HNMRδ12349899549028197847577294603773482842511917MS807MH実施例556メチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミド222トリフルオロアセテート50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2ピコリンアミド5フェニルイソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、Nアセトアミド、炭酸カリウム、及びヨウ化カリウムを入れた。得られた溶液を油浴中60°Cで3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をブライン3×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体334mgとして得た。1HNMRδ890840826821809798782771750465420385366363250200180168MS700MH実施例566メチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミド50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2ピコリンアミド5フェニルイソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、Nアセトアミド、炭酸カリウム、及びヨウ化カリウムを入れた。得られた溶液を油浴中60°Cで3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体478mgとして得た。1HNMRδ892842819815810804783774761752465422380369354344249205200183166MS700MH実施例576メチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミド50mLの丸底フラスコに、6N2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、Nアセトアミド、炭酸カリウム、及びヨウ化カリウムを入れた。得られた溶液を60°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。固体を濾別した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体708mgとして得た。1HNMRδ1249986954906837819824819797795786783770749726464451382354324195158MS714MH実施例586メチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミド8mLの密封管に、6N2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、1エタノン、炭酸カリウム、及びヨウ化カリウムを入れた。得られた溶液を65°Cで3時間撹拌した。次いで反応物を水10mLでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体892mgとして得た。1HNMRδ1256954908838825817784771758751463449331321201172159MS700MH実施例596メチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミド中間体59atertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチル14ジアゼパン1カルボキシレート。1エタノンの代わりにtertブチル14ジアゼパン1カルボキシレートを用い、6メチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミド58の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。中間体59b6メチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミド。50mLの丸底フラスコに、tertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチル14ジアゼパン1カルボキシレートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液でpH9に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×50mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を黄色固体120mgとして得た。実施例596メチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミド。50mLの丸底フラスコに、6メチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミドのジクロロメタン溶液、トリエチルアミン、及び塩化アセチルを入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物をブライン1×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた混合物をヘキサン2×10mLで洗浄した。生成物を黄色固体120mgとして得た。1HNMRδ1286954951900851849823800788786772755733714711463391388352350321319278263201198179155MS714MH実施例606エチルアミノメチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミドtertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエチルピペラジン1カルボキシレート52のtertブトキシカルボニル基を、11ジクロロメタンTFA中で1時間撹拌することにより開裂し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配することにより、得られたアミンを遊離塩基に変換した。50mLの丸底フラスコに、このアミンのジクロロメタン溶液、及びNNジイソプロピルエチルアミンを入れた。続いて0°Cで撹拌しながら塩化アセチルのジクロロメタン溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体903mgとして得た。1HNMRδ1277956906849828815809790779772756734464420356334318295256249196174160MS757MH実施例616エチルアミノメチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミドtertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエチルピペラジン1カルボキシレート52のtertブトキシカルボニル基を、11ジクロロメタンTFA中で1時間撹拌することにより開裂し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配することにより、得られたアミンを遊離塩基に変換した。8mLの密封管に、6エチルアミノメチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミドのテトラヒドロフラン溶液、NaBH3、及びホルムアルデヒドを入れた。得られた溶液を40°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体537mgとして得た。1HNMRδ1244982958906833826821815790784771755747725464458336329297286276233227171158MS729MH実施例626ピペラジン1イルエチルアミノメチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミドtertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエチルピペラジン1カルボキシレート52のtertブトキシカルボニル基を、11ジクロロメタンTFA中で1時間撹拌することにより開裂し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配することにより、得られたアミンを遊離塩基に変換した。50mLの丸底フラスコに、6エチルアミノメチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミドのジクロロメタン溶液を入れた。これにトリエチルアミンを添加した。続いて0°Cで撹拌しながらメタンスルホニルクロリドのジクロロメタン溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体581mgとして得た。1HNMRδ1262956905842827816788781771767754730463435332318299288284268173159MS793MH実施例63N42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエチルピペラジン1カルボキサミド中間体63a4ニトロフェニル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエチルピペラジン1カルボキシレート。tertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエチルピペラジン1カルボキシレート52のtertブトキシカルボニル基を、11ジクロロメタンTFA中で1時間撹拌することにより開裂し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配することにより、得られたアミンを遊離塩基に変換した。50mLの丸底フラスコに、6エチルアミノメチルN2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルピコリンアミドのジクロロメタン溶液、及び4ニトロフェニルクロロホルメートを入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を黄色固体01gとして得た。実施例63N42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエチルピペラジン1カルボキサミド。50mLの丸底フラスコに、4ニトロフェニル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエチルピペラジン1カルボキシレートのNNジメチルホルムアミド溶液、2メトキシエタンアミン、及びNNジイソプロピルエチルアミンを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体232mgとして得た。1HNMRδ1276954952905903848845826814812788786779724671465463409369301171159MS816MH実施例64N1エチルN32ベンジルアミノピリミジン4イルフェニルイソフタルアミド中間体64aメチル3エチルカルバモイルベンゾエート。1000mLの丸底フラスコに、3安息香酸のNNジメチルホルムアミド溶液、HATU、NNジイソプロピルエチルアミン、2エタノールを入れた。得られた溶液を25°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル200mLに溶解した。得られた混合物をブライン10×200mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、メチル3エチルカルバモイルベンゾエート15gを赤色油として得た。中間体64b3エチルカルバモイル安息香酸。500mLの丸底フラスコに、メチル3エチルカルバモイルベンゾエートのテトラヒドロフラン溶液、及び水酸化リチウム水和物の水溶液を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液を塩酸でpH3~4に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタンメタノールで溶出した。この結果、3エチルカルバモイル安息香酸5gを黄色がかった固体として得た。1HNMRδ1325871848806762459341~360MS254MH実施例64N1エチルN32ベンジルアミノピリミジン4イルフェニルイソフタルアミド。100mLの丸底フラスコに、6フェニルNベンジルピリミジン4アミンのNNジメチルホルムアミド溶液を入れた。続いて室温で3エチルカルバモイル安息香酸を添加した。これにトリエチルアミンを添加した。混合物に室温でEDCHClを添加し、続いて室温でHOBTを添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体836mgとして得た。1HNMRδ8768408039774763~757753~750747~740693481371~358343~339184~181MS663MH実施例65N1ベンジルアミノピリミジン4イルフェニルN3エチルイソフタルアミド中間体65a4クロロ2アニリン。250mLの丸底フラスコに、4クロロ2ベンゼンアミンのジオキサン溶液、水、46ジクロロピリミジン、トリフェニルアルシン、K3PO4、Pd2Cl2を入れた。得られた溶液を油浴中75°Cで3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、4クロロ2ベンゼンアミン15gを黄色固体として得た。中間体65b6Nベンジルピリミジン4アミン。50mLの丸底フラスコに、4クロロ2ベンゼンアミンのNNジメチルホルムアミド溶液、炭酸カリウム、3ベンジルアミンを入れた。得られた溶液を油浴中80°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル20mLで希釈した。得られた混合物を水2×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、Nベンジル6ピリミジン4アミン1gを黄色油として得た。中間体65cメチル3ベンジルアミノピリミジン4イル4クロロフェニルカルバモイルベンゾエート。100mLの丸底フラスコに、Nベンジル6ピリミジン4アミンのジクロロメタン溶液、EDCHCl、NNジメチルピリジン4アミン、及び3安息香酸を入れた。得られた溶液を油浴中30°Cで2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出した。生成物を黄色固体400mgとして得た。中間体65d3ベンジルアミノピリミジン4イル4クロロフェニルカルバモイル安息香酸。100mLの丸底フラスコに、メチル3ベンジルアミノピリミジン4イル4クロロフェニルカルバモイルベンゾエートのテトラヒドロフラン溶液、水、及び水酸化リチウム水和物を入れた。得られた溶液を油浴中30°Cで4時間撹拌した。溶液を塩酸でpH1に調整した。得られた溶液を酢酸エチル20mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を白色固体350mgとして得た。実施例65N1ベンジルアミノピリミジン4イル4クロロフェニルN3エチルイソフタルアミド。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル6ピリミジン4アミンのNNジメチルホルムアミド溶液、HATU、NNジイソプロピルエチルアミン、及びN1ベンジルアミノピリミジン4イル4クロロフェニルN3エチルイソフタルアミドを入れた。得られた溶液を油浴中30°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体1059mgとして得た。1HNMRδ887871849807783758707475357349MS614MH実施例663ベンジルアミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸6フェニルNピリミジン4アミン32bからの32アミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸32の調製について記載した手順を使用して、6Nベンジルピリミジン4アミン65bから本化合物を調製した。1HNMRδ879848791781763756709474388257MS601MH実施例67Nベンジルアミノピリミジン4イルフェニル3ブト1イニルベンズアミド222トリフルオロアセテート中間体67a3安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した500mLの丸底フラスコに、3ブロモ安息香酸のトリエチルアミンNNジメチルホルムアミド溶液、ブト3イン1オール、ヨウ化銅、Pd2Cl2を入れた。得られた溶液を80°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水100mLで希釈した。溶液のpH値を水酸化ナトリウムで11~12に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×300mLで抽出し、水層を合わせた。溶液を塩酸でpH1~2に調整した。得られた溶液をジクロロメタン5×300mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、粗生成物10gを褐色油として得た。中間体67b3オキシブト1イン1イル安息香酸。250mLの丸底フラスコに、3安息香酸のジクロロメタン溶液、トリエチルアミン、及びメタンスルホン酸無水物を入れた。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタンメタノールで溶出した。この結果、粗生成物3gを褐色油として得た。実施例67c3ブト1イン1イル安息香酸トリフルオロ酢酸塩。250mLの丸底フラスコに、3ブト1イニル安息香酸のエタノール溶液、ジメチルアミン33水溶液を入れた。得られた溶液を油浴中30°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。3ブト1イニル安息香酸トリフルオロ酢酸塩を黄色油268gとして得た。実施例67Nベンジルアミノピリミジン4イルフェニル3ブト1イニルベンズアミド222トリフルオロアセテート。50mLの丸底フラスコに、6Nベンジルピリミジン4アミン57bのジクロロメタン溶液、3ブト1イニル安息香酸、EDCHCl、及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を25°Cで終夜撹拌した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を薄黄色固体74mgとして得た。1HNMRδ866685385843081125800878667819776976237120649147285409031692930MS578MH実施例68Nベンジルアミノピリミジン4イルフェニル3エチルアミノメチルベンズアミド中間体68a3エチルアミノメチル安息香酸。1000mLの丸底フラスコに、N1N1ジエチルN2メチルエタン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド溶液、3安息香酸、炭酸カリウム、及びヨウ化カリウムを入れた。得られた溶液を油浴中90°Cで2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を白色固体6gとして得た。1HNMRδ801789787728722399297272228113101MS265MH実施例68Nベンジルアミノピリミジン4イルフェニル3エチルアミノメチルベンズアミド。50mLの丸底フラスコに、6Nベンジルピリミジン4アミン65bのNNジメチルホルムアミド溶液、3エチルアミノメチル安息香酸、HATU、及びNNジイソプロピルエチルアミンを入れた。得られた溶液を油浴中25°Cで2日間撹拌した。次いで反応物を水50mLでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和NH4Clで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体361mgとして得た。1HNMRδ873860841819792764714473335314118MS625MH実施例6932ベンジルアミノピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体69a4フルオロ2フェニルピリジン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した500mLの三つ口丸底フラスコに、1フェニルピペリジンのDMEH2O溶液、2クロロ4フルオロピリジン、K3PO4、2ジシクロヘキシルホスフィノ26ジメトキシビフェニル、及びPd4を入れた。得られた溶液を油浴中80°Cで1終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をH2Oで希釈し、ジクロロメタン3×300mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。生成物を黄色固体8gとして得た。中間体69b2フェニルNベンジルピリジン4アミン。30mLの丸底フラスコに、4フルオロ2フェニルピリジンのNNジメチルホルムアミド溶液、ベンジルアミン、及び炭酸カリウムを入れた。得られた溶液を油浴中100°Cで終夜撹拌した。得られた溶液を水30mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×20mLで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチルヘキサンで溶出した。生成物を黄色油500mgとして得た。中間体69ctertブチル2フェニルピリジン4イルベンジルカルバメート。100mLの丸底フラスコに、2フェニルNベンジルピリジン4アミンのジクロロメタン溶液、2O、及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を油浴中35°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をH2ODCMで希釈し、硫酸でpH7に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×50mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を黄色固体760mgとして得た。中間体69dtertブチル2フェニルピリジン4イルベンジルカルバメート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した100mLの三つ口丸底フラスコに、tertブチル2フェニルピリジン4イルベンジルカルバメートのジクロロメタン溶液、及びZnを入れた。続いて撹拌しながら酢酸を滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。固体を濾別した。溶液をNaHCO3でpH8~9に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を黒色固体600mgとして得た。中間体69eメチル3ベンジルアミノピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、tertブチル2フェニルピリジン4イルベンジルカルバメートのDCMTHF溶液、メチル3ベンジルチオプロパノエート、及びピリジンを入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をH2Oで希釈し、H2SO4でpH6~7に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×40mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、生成物800mgを黄色油として得た。中間体69fメチル32ベンジルアミノピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。50mLの丸底フラスコに、メチル3ベンジルアミノピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及び222トリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をNaHCO320mLで希釈し、ジクロロメタン3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×50mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出した。生成物を黄色固体200mgとして得た。実施例6932ベンジルアミノピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、メチル32ベンジルアミノピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのテトラヒドロフランH2O溶液、及びLiOHを入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。溶液を塩酸でpH6~7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をエトキシエタン1×20mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、生成物を黄色油として得た。1HNMRδ13491005889802768737708691628380323227163MS649MH実施例7032フェネチルアミノピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸3ベンジルアミンの代わりに3フェネチルアミンを用い、32ベンジルアミノピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸69を調製するために使用したルートにより、本化合物を調製した。1HNMRδ13371223822782774764750712699670382347321292258250166158MS663MH実施例713アミノピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体71aN2フェニルピリジン4アミン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した100mLの三つ口丸底フラスコに、34ジメチルベンゼンアミンのNNジメチルホルムアミド溶液、及び水素化ナトリウムを入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。これに4フルオロ2フェニルピリジンを添加した。得られた溶液を油浴中50~80°Cでさらに1時間撹拌した。反応混合物を冷却した。次いで反応物をH2Oでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×60mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×60mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。生成物を黄色固体500mgとして得た。中間体71b2フェニルNピリジン4アミン。50mLの三つ口丸底フラスコに、N2フェニルピリジン4アミンのテトラヒドロフランEtOH溶液、Zn、及び酢酸を入れた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。固体を濾別した。溶液を重炭酸ナトリウムでpH7~8に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×25mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を黄色固体270mgとして得た。中間体71cメチル3ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。50mLの三つ口丸底フラスコに、2フェニルNピリジン4アミンのテトラヒドロフラン溶液、ピリジン、及びメチル3ベンジルチオプロパノエートを入れた。得られた溶液を室温で15時間撹拌した。本反応物を後処理せずに次のステップに直接使用した。実施例713ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの三つ口丸底フラスコに、メチル3ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのテトラヒドロフラン溶液、及びLiOHH2Oの水溶液を入れた。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。次いで反応物を水30mLでクエンチした。溶液を塩酸でpH6~7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体2372mgとして得た。1HNMRδ137610221011821771761751742732716708694681380324255217163MS595MH実施例7232フェニルアミノピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸34ジメチルアニリンの代わりに3アニリンを用い、3アミノピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸71を調製するために使用したルートにより、本化合物を調製した。1HNMRδ1308936854852843840789781778756739724723710704389317315262258166156MS635MH実施例7332ベンズアミドピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体73a42アニリン。50mLの丸底フラスコに、1フェニルピペリジンの酢酸エチル溶液を入れ、次いでパラジウム炭素を次に添加した。H2のガスを導入した。得られた溶液を0~5°Cで1時間撹拌した。PdCを濾別し、濾液を集め、真空下で濃縮した。この結果、42ベンゼンアミン5458mgを緑色から黄色固体として得た。標的生成物は不安定であり、これを素早く次の反応ステップに使用した。中間体73bN3ベンズアミド。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した100mLの丸底フラスコに、2クロロピリジン4アミン及びNNジイソプロピルエチルアミンのジクロロメタン溶液を入れた。続いて0°Cで撹拌しながら3ベンゾイルクロリドのジクロロメタン溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、N3ベンズアミド22gを薄黄色シロップ状物として得た。中間体73cNフェニルピリジン4イル3ベンズアミド。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、N3ベンズアミド、42ベンゼンアミン、Pd2Cl2、K3PO47H2O、XPHOSのDMEH2O溶液を入れた。得られた溶液を80°Cで2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残った溶液を水50mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×50mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、Nフェニルピリジン4イル3ベンズアミド350mgを黄色固体として得た。中間体73dメチル32ベンズアミドピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、Nフェニルピリジン4イル3ベンズアミド及びNNジイソプロピルエチルアミンのジクロロメタン溶液を入れた。続いて0°Cで撹拌しながらメチル3ベンジルチオプロパノエート22dのジクロロメタン溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を前記バッチの溶液と合わせ、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタンメタノールで溶出した。生成物を黄色固体170mgとして得た。実施例7332ベンズアミドピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、メチル32ベンズアミドピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート及び水酸化リチウム水和物のテトラヒドロフラン水溶液を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を前記バッチの溶液と合わせ、次いで真空下で濃縮した。残った溶液を1N塩酸でpH5~6に調整した。得られた溶液をジクロロメタン2×30mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。フラクションを集め、凍結乾燥して、生成物100mgを灰白色固体として得た。1HNMRδ1129879842831827807797787774753744738737383335256174161MS663MH実施例743ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸3ベンゾイルクロリドの代わりに34ジメチルベンゾイルクロリドを用い、32ベンズアミドピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸73を調製するために使用したルートにより、本化合物を調製した。1HNMRδ871865796784777770755741733263260263258252246238190174MS623MH実施例7521H123トリアゾール1イルメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド中間体75aNベンジル2ベンズアミド5フェニルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2ベンズアミド5フェニルイソニコチンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、及びNaN3を入れた。得られた溶液を油浴中80°Cで2時間撹拌した。得られた溶液を水25mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。生成物を黄色固体55mgとして得た。実施例7521H123トリアゾール1イルメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2ベンズアミド5フェニルイソニコチンアミドのDMSO溶液、ブト3イン1オール、及びヨウ化銅を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液を10NH3H2Oで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル5×30mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色から緑色固体10mgとして得た。1HNMRδ1248955958893836796785796771777764755760744567463358361340275277161178MS684MH実施例7632フェニルエチルアミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体76a1フェニルエタンアミン。150mLの三つ口丸底フラスコに、エタノールを入れた。NH3ガスを0°Cで添加した。混合物を0°Cで1時間撹拌した。150mLの密封管に、1フェニルエタノンのエタノール溶液、及びTiOCH24を入れた。続いて上記したNH3のエタノール溶液を添加した。混合物を48°Cで終夜撹拌した。これにNaBH4を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた溶液をアンモニア10mLで希釈し、固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタンメタノールで溶出した。生成物を黄色油1gとして得た。中間体76b6フェニルNフェニルエチルピリミジン4アミン。100mLの丸底フラスコに、4クロロ6フェニルピリミジンのトルエン溶液、1フェニルエタンアミン、BINAP、Cs2CO3、及びPd3CHCl3を入れた。得られた溶液を120°Cで3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。生成物を黄色油80mgとして得た。中間体76c6フェニルNフェニルエチルピリミジン4アミン。100mLの丸底フラスコに、6フェニルNフェニルエチルピリミジン4アミンの酢酸溶液を入れた。これに70°Cで亜鉛をいくつかのバッチで添加した。得られた溶液を70°Cで1時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液をアンモニアでpH8に調整した。得られた溶液を酢酸エチル4×50mlで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、メタノールジクロロメタンで溶出した。生成物を黒色固体200mgとして得た。中間体76dtertブチル32フェニルエチルアミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。100mLの丸底フラスコに、3メチル安息香酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、及び6フェニルNフェニルエチルピリミジン4アミンを入れた。得られた溶液を30°Cで3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出した。生成物を黄色油100mgとして得た。実施例7632フェニルエチルアミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。100mLの丸底フラスコに、tertブチル32フェニルエチルアミノピリミジン4イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及び222トリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を30°Cで2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体461mgとして得た。1HNMRδ878771753727693540392348261159MS663MH実施例7732フェニルエチルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸3ベンジルアミンの代わりに1フェニルエタンアミンを用い、3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸11を調製するために使用した手順を用いて、本化合物を調製した。1HNMRδ90449062878688168378812581338003787579057707775474997623532453933913367837142709275425742618204320601831184616411664MS692MH実施例783ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体78a4モルホリノベンゾニトリル。50mLの三つ口丸底フラスコに、4フルオロベンゾニトリルのDMSO溶液、及びモルホリンを入れた。得られた溶液を油浴中120°Cで4時間撹拌した。得られた溶液をH2Oで希釈した。固体を濾取した。生成物を黄色固体617mgとして得た。中間体78bメタンアミン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、4モルホリノベンゾニトリルのテトラヒドロフラン溶液、及びLiAlH4を入れた。得られた溶液を60°Cで3時間撹拌した。次いで反応物を1NNaOHでクエンチした。固体を濾別した。得られた溶液をジクロロメタン3×20mLで抽出し、有機層を合わせ、NaSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を黄色固体120mgとして得た。1HNMRδ726691387316中間体78ctertブチル3ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、2メチルベンズアミド5フェニルイソニコチン酸のジクロロメタン溶液、及び二塩化オキサリルを入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物200mgを黄色固体として得た。中間体78dtertブチル3ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、tertブチル3ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのテトラヒドロフラン溶液、メタンアミン、及びDIPEAを入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。さらにメタンアミン68mgを添加した。得られた溶液を室温でさらに2時間撹拌した。得られた溶液をH2Oで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、粗生成物200mgを黄色油として得た。実施例783ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、tertブチル3ピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。溶液をNaHCO3でpH7~8に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×30mLで洗浄し、NaSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体17mgとして得た。1HNMRδ896849834779754716689442386370349304260178MS694MH実施例793ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体79a4ベンゾニトリル。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの三つ口丸底フラスコに、1Hピラゾール、水酸化ナトリウム、及びNNジメチルホルムアミドを入れた。混合物を撹拌し、80°Cに30分間加熱し、次いでこれに4フルオロベンゾニトリルを添加した。得られた溶液を油浴中110°Cで3時間撹拌した。得られた溶液をH2Oで希釈した。固体を濾取し、乾燥器中で乾燥した。生成物を白色固体043gとして得た。中間体79bフェニルメタンアミン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフランを入れた。続いて0°Cで撹拌しながら4ベンゾニトリルのテトラヒドロフラン溶液を滴下添加した。これにLiAlH4を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いでNaOHを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン3×50mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を白色粗製固体0251mgとして得た。中間体79ctertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。50mLの三つ口丸底フラスコに、2メチルベンズアミド5フェニルイソニコチン酸、フェニルメタンアミン、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、及びジクロロメタンを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン40mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をH2Oで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を黄色粗製固体0132gとして得た。実施例793ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの三つ口丸底フラスコに、tertブチル3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート、及びジクロロメタンを入れた。続いて撹拌しながらトリフルオロ酢酸を滴下添加した。得られた溶液を室温で60分間撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウムでpH7に調整した。得られた溶液をジクロロメタン30mLで希釈し、H2Oで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体869mgとして得た。1HNMRδ1631822582623473874566537447547727797877898368428999531197MS675MH実施例80N1メチルN1N32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド中間体80aメチル3ベンゾエート。250mLの丸底フラスコに、3安息香酸のジクロロメタン溶液、二塩化オキサリル、及びNNジメチルホルムアミドを入れた。得られた溶液を油浴中40°Cで1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、メチル3ベンゾエート66gを褐色油として得た。中間体80btertブチルカルバメート。250mLの丸底フラスコに、2モルホリノエタンアミンのジクロロメタン溶液を入れた。これにトリエチルアミンを添加した。続いて0~5°Cでジtertブチルジカルボネートを添加した。得られた溶液を25°Cで終夜撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン200mLで希釈した。得られた混合物を10重炭酸ナトリウム1×30mL及びブライン1×30mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tertブチル2モルホリノエチルカルバメート16gを灰白色固体として得た。中間体80cNメチル2モルホリノエタンアミン。250mLの三つ口丸底フラスコに、LiAlH4のテトラヒドロフラン溶液を入れた。続いて0~5°Cで撹拌しながらtertブチル2モルホリノエチルカルバメートのテトラヒドロフラン溶液を滴下添加した。得られた溶液を油浴中70°Cで2時間撹拌した。次いで水77mL、15水酸化ナトリウム77mL、及び水231mLを添加することにより反応物をクエンチした。固体を濾別した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタンメタノールで溶出した。この結果、Nメチル2モルホリノエタンアミン42gを褐色油として得た。中間体80dメチル3カルバモイルベンゾエート。100mLの丸底フラスコに、Nメチル2モルホリノエタンアミンのジクロロメタン溶液、及びトリエチルアミンを入れた。続いて0~5°Cで撹拌しながらメチル3ベンゾエートのジクロロメタン溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン100mLで希釈した。得られた混合物を10重炭酸ナトリウム1×30mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×30mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、メチル3カルバモイルベンゾエート44gを褐色固体として得た。中間体80e3カルバモイル安息香酸。100mLの丸底フラスコに、メチル3カルバモイルベンゾエートのテトラヒドロフラン水溶液、及び水酸化リチウム水和物を入れた。得られた溶液を25°Cで1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈し、塩酸でpH2~3に調整した。得られた混合物を酢酸エチル2×30mLで洗浄した。水層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチルメタノールで溶出した。この結果、3カルバモイル安息香酸27gを白色固体として得た。1HNMRδ817778761398356347310MS293MH実施例80N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4ピペリジン1イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド塩酸塩。250mLの丸底フラスコに、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミドのジクロロメタン溶液、3カルバモイル安息香酸、EDCHCl、及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を25°Cで3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル200mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl2×30mL、10重炭酸ナトリウム1×30mL、及びブライン1×30mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチルメタノールで溶出した。この結果、N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3イソフタルアミド130gを褐色油として得た。褐色油をメタノール40mLに溶解した。HClガスを0°Cで添加した。混合物を0°Cで20分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。生成物を黄色固体140gとして得た。1HNMRδ996894859849793807787803754780459412399403388376379358343315317296197171MS729MH実施例81N1エチルN1メチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド中間体81atertブチル4ピペラジン1カルボキシレート。50mLの丸底フラスコに、tertブチル4ピペラジン1カルボキシレートのジクロロメタン溶液を入れ、塩化チオニルのジクロロメタン溶液を氷浴下滴下添加した。得られた溶液を25°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×25mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液2×15mL及びブライン2×10mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、tertブチル4ピペラジン1カルボキシレート116gを灰白色固体として得た。中間体81btertブチル4エチルピペラジン1カルボキシレート。50mLの密封管に、tertブチル4ピペラジン1カルボキシレート、メタンアミン、NaIを入れた。得られた溶液を油浴中70°Cで12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水3mLで希釈した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウムで7~8に調整した。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×3mL及びブライン1×3mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tertブチル4エチルピペラジン1カルボキシレート180mgを褐色油として得た。中間体81ctertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレート。50mLの丸底フラスコに、32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジンを入れた。混合物を室温で5分間撹拌した。上記にtertブチル4エチルピペラジン1カルボキシレートを添加した。得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。得られた溶液を水5mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×5mL及びブライン2×5mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254220nm。生成物336mgを得た。この結果、PHRDX00211290を薄黄色固体として得た。MS828MHHNMR898875846818~811789~753472400~311308204183149中間体81dN1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3エチルイソフタルアミド。化合物81cを11ジクロロメタンTFAに溶解し、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣250mgを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と共に50mLの丸底フラスコに入れた。混合物を室温で20分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、生成物150mgを得た。実施例81N1エチルN1メチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド。50mLの丸底フラスコに、N1メチルN1エチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミドのジクロロメタン溶液、及びトリエチルアミンを入れた。続いて0°Cで撹拌しながら塩化アセチルを滴下添加した。得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。次いで反応物を水3mLでクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を重炭酸ナトリウム1×5mL及びブライン2×5mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を薄黄色固体565mgとして得た。1HNMRδ896870843816~808787~786779~756471400~389363~352323217201181MS770MH実施例82N1メチルN1エチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド50mLの丸底フラスコに、N1メチルN1エチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミドのHCHO溶液、NaBH3CN、及び酢酸を入れた。得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム5mLで希釈し、ジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×5mL及びブライン1×5mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を薄黄色固体133mgとして得た。1HNMRδ896876845815805789~787771~762759~756472379366350~334315~304289~285280~260204183MS742MH実施例83N1メチルN1ピペラジン1イルエチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド50mLの丸底フラスコに、N1メチルN1エチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミドのジクロロメタン溶液、トリエチルアミン、及びメタンスルホニルクロリドを入れた。得られた溶液を25°Cで40分間撹拌した。次いで水3mLを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×5mL及びブライン1×5mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を薄黄色固体558mgとして得た。1HNMRδ8978764845816~810789~787780772~767762~753472400368~355311296204183MS806MH実施例84から119実施例11、実施例81、実施例51、実施例71、実施例25、実施例37、実施例26、実施例422又は実施例825にて代表される通りの上記した手順により、表6にリストした化合物を調製した。質量スペクトルデータをそれぞれの化合物について提供する。実施例12032ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸ジプロピルアミンの代わりにジメチルアミンを用い、32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸実施例19の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。637MH1210953897833826785787772777745769735709463387304253264実施例121N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3イソフタルアミド50mLの丸底フラスコに、2ベンズアミド5フェニルイソニコチン酸のジクロロメタン溶液、フェニルメタンアミン、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×20mL及び10重炭酸ナトリウム1×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物799mgを得た。この結果、N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3イソフタルアミド799mgを黄色固体として得た。759MHH1NMR1241974939943891830835748803785757771724742453417421385393367346332319296173159実施例122N1カルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3イソフタルアミド8mLの丸底フラスコに、2ベンズアミド5フェニルイソニコチン酸のジクロロメタン溶液、メタンアミン、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×20mL及び10重炭酸ナトリウム1×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物858mgを得た。この結果、N1カルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3イソフタルアミド858mgを黄色固体として得た。717MHHNMR1239971941889828798802783762769724736448346331320296173158126実施例123N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3イソフタルアミド8mLの丸底フラスコに、2ベンズアミド5フェニルイソニコチン酸のジクロロメタン溶液、フェニルメタンアミン、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×20mL及び10重炭酸ナトリウム1×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物622mgを得た。この結果、N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3イソフタルアミド622mgを黄色固体として得た。745MHHNMR1237965947890828830783800796757771734748727459366346330296172158160実施例124N1カルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3イソフタルアミド8mLの丸底フラスコに、2ベンズアミド5フェニルイソニコチン酸のジクロロメタン溶液、メタンアミン、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×20mL及び10重炭酸ナトリウム1×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物858mgを得た。この結果、N1カルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3イソフタルアミド858mgを黄色固体として得た。LCMS691MHHNMR1248981929890835803799786772763734719700692687449436424403366334320296174実施例125N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3イソフタルアミド中間体125a50mLの丸底フラスコに、21メトキシ4ベンゼンのNNジメチルホルムアミド溶液、アジ化ナトリウムを入れた。得られた溶液を油浴中75°Cで3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をブライン4×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、21メトキシ4ベンゼン160mgを褐色油として得た。中間体125b50mLの丸底フラスコに、21メトキシ4ベンゼンのテトラヒドロフラン水溶液、トリフェニルホスフィンを入れた。得られた溶液を油浴中40°Cで3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、フェニルメタンアミン180mgを灰白色固体として得た。実施例125N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3イソフタルアミド。2ベンズアミド5フェニルイソニコチン酸のジクロロメタン溶液、フェニルメタンアミン、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン。得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl及び10重炭酸ナトリウム1×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物806mgを得た。この結果、N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3イソフタルアミド実施例125を黄色固体として得た。LCMS759MHHNMR1248970938890832798803784759771727454331386319397159172実施例126N1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド中間体126a100mLの丸底フラスコに、3モルホリノプロパン1アミンのジクロロメタン溶液、ジtertブチルジカルボネート、トリエチルアミンを入れた。得られた溶液を25°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tertブチル3モルホリノプロピルカルバメート68gを薄黄色油として得た。中間体126b100mLの丸底フラスコに、tertブチル3モルホリノプロピルカルバメートのテトラヒドロフラン溶液を入れた。続いてLiAlH4をいくつかのバッチで添加した。得られた溶液を油浴中75°Cで1時間撹拌した。次いで水8mLを添加することにより反応物をクエンチした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、Nメチル3モルホリノプロパン1アミン13gを薄黄色油として得た。中間体126c250mLの丸底フラスコに、2ブロモイソニコチン酸のジクロロメタン溶液、1234テトラヒドロナフタレン1アミン、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた溶液を水20mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×20mlで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化水素1×10mL及び水1×20mlで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、2ブロモNイソニコチンアミド132gを灰白色固体として得た。中間体126d窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの丸底フラスコに、1フェニルピペリジンのエチレングリコールジメチルエーテル溶液、2ブロモNイソニコチンアミド、Pd4、炭酸ナトリウムの水溶液を入れた。得られた溶液を油浴中80°Cで3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル2×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×20mL及びブライン1×20mlで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、2フェニルN1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミド76gを黄色固体として得た。中間体126e250mLの丸底フラスコに、2フェニルN1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミドのメタノール溶液、パラジウム炭素を入れた。水素ガスを反応容器中に導入した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、2フェニルN1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミド53gを褐色固体として得た。427MH8726~874580727630~76827266~73067145~71986984~70226831~68653783014~30492837~28851915~20331721~1796中間体126f250mLの丸底フラスコに、2フェニルN1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミドのジクロロメタン溶液、3安息香酸、EDCI、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×20mlで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×20mL及びブライン1×20mlで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、メチル31234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンゾエート58gを褐色固体として得た。中間体126g250mLの丸底フラスコに、メチル31234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンゾエートのテトラヒドロフラン溶液、水酸化リチウム水和物の水溶液を入れた。得られた溶液を油浴中70°Cで16時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を塩化水素で3~4に調整した。固体を濾取した。固体を減圧下乾燥器中で乾燥した。この結果、31234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸5gを褐色固体として得た。LCMS575MHHNMR1336885859831811781~746708538323274210~160実施例126N1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド。31234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸のジクロロメタン溶液、Nメチル3モルホリノプロパン1アミン、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン。得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。得られた溶液を水3mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×5mL及びブライン2×5mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254220nm。生成物97mgを得た。この結果、N1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド実施例126を黄色固体として得た。715MH891873841814~8097873~78577753~769727719~713540418390~350346~317307289~278226~203198~181実施例127N1アミノ2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2アミノフェニルイソニコチンアミドのジクロロメタン溶液、3カルバモイル安息香酸、4ジメチルアミノピリジン、EDCHClを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をジクロロメタン100mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×50mL及びブライン2×50mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、5um、19150mm移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、UV220254nm。この結果、N1アミノ2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド872mgを黄色固体として得た。LCMS731MHHNMR119597595288882781079778378277075471769546140239036534533932030155150135130093088実施例128N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4アミノフェニルN3メチルN3イソフタルアミド50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2アミノフェニルイソニコチンアミドのジクロロメタン溶液、3カルバモイル安息香酸、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×20mL及び重炭酸ナトリウム1×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物1837mgを得た。この結果、N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4アミノフェニルN3メチルN3イソフタルアミド1837mgを黄色固体として得た。LCMS731MHHNMR983952889826813799782754769695754460385402364336347318295160109113087092実施例129N1メチルN3アミノ2ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN1イソフタルアミドジエチルアミンの代わりにNメチルプロパン1アミンを用い、N12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド25の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS7173MH。実施例130N1メチルN1N3ピリジン2イル4フェニルイソフタルアミド中間体130a窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、2ブロモ4ベンゼンアミンのDMSO溶液、4455テトラメチル2132ジオキサボロラン、PdCl2、酢酸カリウムを入れた。得られた溶液を油浴中80°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を前記バッチの溶液と合わせ、次いで酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、24ベンゼンアミン12gを黄色固体として得た。中間体130b窒素の不活性雰囲気でパージし維持した100mLの三つ口丸底フラスコに、24ベンゼンアミンのエチレングリコールジメチルエーテル溶液、2ブロモNイソニコチンアミド、Pd4、炭酸ナトリウムの水溶液を入れた。得られた溶液を油浴中80°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、2フェニルNイソニコチンアミド900mgを黄色固体として得た。実施例13025mLの丸底フラスコに、2フェニルNイソニコチンアミドのジクロロメタン溶液、ピリジンを入れた。続いて撹拌しながら3カルバモイルベンゾイルクロリドのジクロロメタン溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。溶液のpH値を10塩酸で7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物937mgを得た。この結果、N1メチルN1N3ピリジン2イル4フェニルイソフタルアミド937mgを薄黄色固体として得た。LCMS686MHHNMR1329928896877846834810797778718529369321298282203実施例131N12カルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド中間体131a窒素の不活性雰囲気でパージし維持した1000mLの三つ口丸底フラスコに、24455テトラメチル132ジオキサボロランのエチレングリコールジメチルエーテル溶液、2ブロモNイソニコチンアミド、Pd4、炭酸ナトリウムの水溶液を入れた。得られた溶液を油浴中80°Cで18時間撹拌した。得られた溶液を水100mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、2Nイソニコチンアミド50014gを黄色固体として得た。LCMS392MHHNMR873802798783760758732713645542538289277220213201190中間体131b22ニトロフェニルNイソニコチンアミド。2Nイソニコチンアミド、ジエチルアミン、及びK2CO3のDMF中混合物を60°Cで終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水で、次いでブラインで洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得た。。中間体131c2フェニルNイソニコチンアミド。22ニトロフェニルNイソニコチンアミド及び10PdCのメタノール中混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。中間体131dtertブチル32カルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンゾエート。2フェニルNイソニコチンアミド、3安息香酸及びDIEAのDMF中混合物に、HATUを添加した。混合物を60°Cで1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムによって精製して、黄色固体を得た。中間体131e32カルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸。tertブチル32カルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンゾエートに、ジオキサン中4MHClを添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、濃縮して黄色固体を得、これをさらには精製せずに使用した。実施例131N12カルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド。32カルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸、Nメチル2モルホリノエタンアミン及びDIEAのDMF中混合物に、HATUを添加し、混合物を60°Cで2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムによって精製して、黄色固体を得た。MS68928MH。実施例132中間体132a水素化ナトリウムのNNジメチルホルムアミド中懸濁液に、窒素の不活性雰囲気下撹拌しながら0°Cで5分かけてシクロブタノールを滴下添加した。得られた溶液に、2N1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミドを0°Cで添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで水15mLを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、2N1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミド092gを黄色油として得た。中間体132b100mLの丸底フラスコに、2N1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミドのメタノール溶液、パラジウム炭素を入れた。水素ガスを反応容器に導入した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、2N1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミド042gを薄黄色油として得た。LCMS414MHHNMR871769752751~716709686~676647544465~460291~284249~239223~214206~188実施例132100mLの丸底フラスコに、2N1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミドのジクロロメタン溶液、3カルバモイル安息香酸、4ジメチルアミノピリジン、EDCIを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を水2×10mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物84mgを得た。この結果、N11234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4シクロブトキシフェニルN3メチルN3イソフタルアミド1084mgを薄黄色固体として得た。LCMS688MHHNMR1252927889832804~800789~787769~764758722~712705~702526478~476403387321297280208204~199実施例133N12カルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド中間体133a2フェニルNイソニコチンアミド。シクロブタノールの代わりにシクロペンタノールを用い、2Nイソニコチンアミド実施例132の合成について記載した手順に従い、本中間体を調製した。実施例133N12ピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド。2フェニルNイソニコチンアミド、3カルバモイル安息香酸及びDIEAのDMF中混合物に、HATUを添加した。混合物を60°Cで終夜撹拌し、分取HPLCによって精製して、実施例133を黄色固体として得た。MS7033MH。実施例13422ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオフェノキシ酢酸中間体134a2メチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。81a、3メルカプトフェノール、及びK2CO3の乾燥DMF中混合物を1時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をH2O中に注ぎ入れると、黄色沈殿物が生成した。固体を濾過し、次いでDCMに溶解し、HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及びH2Oで洗浄した。次いで溶媒を除去して、生成物134aを黄色固体として得た。実施例13422ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオフェノキシ酢酸。134a、エチル2ブロモアセテート、ヨウ化ナトリウム、及びK2CO3の混合物を乾燥DMF中で合わせ、懸濁液を100°Cに加熱し、1時間撹拌した。懸濁液をH2O中に注ぎ入れると、黄色沈殿物が生成し、これを濾過した。固体をDCMに溶解し、HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及びH2Oで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去して、中間体134bを得た。残渣をジオキサン及びH2Oに溶解し、これにLiOHH2Oを添加し、溶液を1時間撹拌した。次いで溶液を酸性化し、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。この方法の結果、生成物実施例134をジTFA塩として得た。MS755MH。実施例13532ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオベンズアミドエトキシエトキシエトキシプロパン酸1000mLの丸底フラスコに、22ビス2ジイルビスジエタノールのテトラヒドロフラン溶液、ナトリウムを入れた。続いて室温で撹拌しながらtertブチルアクリレートを滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶液のpH値を1M塩酸で7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tertブチル3エトキシエトキシプロパノエート366gを黄色油として得た。250mLの丸底フラスコに、tertブチル3エトキシエトキシプロパノエートのピリジン溶液を入れた。続いて0°Cで4メチルベンゼン1スルホニルクロリドを少しずつ添加した。得られた溶液を0°Cで4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン30mLに溶解した。得られた混合物を3塩酸3×20mLで洗浄した。得られた混合物を塩化ナトリウム20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート14gを黄色油として得た。250mLの密封瓶に、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエートのテトラヒドロフラン溶液、CH3NH2を入れた。得られた溶液を50°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン150mlに溶解した。得られた混合物を水2×150mLで洗浄した。得られた混合物を塩化ナトリウム1×150mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート82gを黄色油として得た。135aの代わりに適切なアルコールを用い、次いで適切な塩基を添加するか又は添加せずに、ステップ3におけるスルホネートをアミン、アミド又はカリウムチオアセテートに置き換えることにより、スキーム64に示した通りに以下の中間体を調製した。tertブチル3エトキシエトキシプロパノエートの代わりにtertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート135cを用い、実施例101の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS942MH。実施例1362アミノ2オキソエチルフェニルチオメチルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド81の代わりに818を、tertブチル3エトキシエトキシプロパノエートの代わりにNメチル2モルホリノエタンアミンを用い、実施例101aの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS865MH。実施例137~14181の代わりに818を用い、中間体101の調製について記載した手順を使用して、表8に示した化合物を調製した。実施例142121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル581114テトラオキサ2チアヘプタデカン17オイック酸中間体142a2ベンズアミド5フェニルNイソニコチンアミド。0°Cに冷却した126e及びジイソプロピルエチルアミンのDCM中撹拌混合物に、3ベンゾイルクロリドをゆっくり滴下添加した。次いで溶液を室温に加温し、1時間撹拌し、この時点でこれをHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及びH2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、次いで溶媒を除去して、生成物464gを黄色固体として得た。実施例14212ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル581114テトラオキサ2チアヘプタデカン17オイック酸。142a、1メルカプト36912テトラオキサペンタデカン15オイック酸、及びK2CO3の乾燥DMF中混合物を、3時間撹拌した。次いで混合物をH2O中に注ぎ入れ、得られた懸濁液をHClで酸性化し、濾過した。固体を、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによってさらに精製した。この方法の結果、実施例142をジTFA塩として得た。MS825MH。実施例14322ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル酢酸中間体143a2ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。126eの代わりに25bを用い、実施例142aの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS886MH。実施例14322ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル酢酸。143a、2酢酸、及びK2CO3のDMF中混合物を、N2雰囲気下で16時間撹拌した。混合物をHCl水溶液中に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾過した。固体をDCMに溶解し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して、生成物126gを黄色固体として得た。MS727MH1HNMRδ870820808769762761755755748746740734728716710701694678463413348329110実施例14432ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニルNメチルアセトアミドエトキシエトキシエトキシプロパン酸実施例14432ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニルNメチルアセトアミドエトキシエトキシエトキシプロパン酸。142、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート、及びジイソプロピルエチルアミンの乾燥DMF中混合物に、HATUを添加し、溶液を2時間撹拌した。次いで溶液をHCl水溶液中に注ぎ入れ、得られた沈殿物144aを濾過した。固体をH2Oで洗浄し、次いでEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、H2O、及びブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。溶出液としてヘキサン中30から100EtOAcの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、溶媒を除去して、中間体144aを得た。精製した144aをDCMTFAに溶解した。1時間後、溶媒をN2の気流下で除去し、得られた残渣をH2OMeCNの混合物に溶解し、凍結乾燥して、実施例144をこのジTFA塩として得た。MS944MH1HNMRδ897790780772768755754743724718704696462436365359353350341295279241110実施例14518エチル17オキソ12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル581114テトラオキサ2チア18アザイコサン20オイック酸中間体145atertブチル2エチルアミノアセテート。2エタノールをTHFに溶解し、0°Cに冷却した。撹拌溶液にtertブチル2ブロモアセテートを滴下添加し、次いでトリエチルアミンを滴下添加した。次いで溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、次いで残渣をDCMに溶解し、ブラインで2回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、溶出液としてジクロロメタンメタノールを用いるシリカゲルカラム上に適用した。この結果、生成物525gを黄色油として得た。MS220MH実施例14518エチル17オキソ12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイットフェニル581114テトラオキサ2チア18アザイコサン20オイック酸。87、145a、及びジイソプロピルエチルアミンの混合物に、HATUを添加した。溶液を2時間撹拌し、TFAで酸性化し、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、中間体145bを得た。残渣をDCMTFAに溶解した。1時間後、溶媒をN2の気流下に除去し、得られた残渣をH2OMeCNの混合物に溶解し、凍結乾燥して、実施例145をジTFA塩として得た。MS998MH実施例1462ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミドtertブチル2エチルアミノアセテートの代わりに2モルホリノエタンアミンを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS965MH実施例1472エチルピペラジン1イル17オキソ581114テトラオキサ2チアヘプタデシルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミドtertブチル2エチルアミノアセテートの代わりに2エトキシエタノールを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS1009MH。実施例1482ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミドtertブチル2エチルアミノアセテートの代わりに2581114172023オクタオキサペンタコサン25アミンを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS1218MH。実施例1492ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミドtertブチル2エチルアミノアセテートの代わりに23アミノ36912151821ヘプタオキサトリコサン1オールを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS1204MH。実施例1502ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミドtertブチル2エチルアミノアセテートの代わりにNメチル2モルホリノエタンアミンを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS979MH実施例151217オキソ581114テトラオキサ2チア18アザイコシルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミドtertブチル2エチルアミノアセテートの代わりにジエタノールアミンを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS940MH。実施例1522ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミドtertブチル2エチルアミノアセテートの代わりにN1N1ジエチルN2メチルエタン12ジアミンを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS965MH。実施例153217オキソ581114テトラオキサ2チアヘプタデシルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミドtertブチル2エチルアミノアセテートの代わりに1エタノンを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS977MH。実施例154217オキソ581114テトラオキサ2チアヘプタデシルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミドtertブチル2エチルアミノアセテートの代わりに4モルホリンを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS1005MH実施例15517オキソ12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル581114212427ヘプタオキサ2チア18アザトリアコンタン30オイック酸tertブチル2エチルアミノアセテートの代わりにtertブチル3エトキシエトキシプロパノエートを用い、実施例145の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS1056MH。実施例15712ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル581114テトラオキサ2チアヘプタデカン17オイック酸中間体157a2フェニルNイソニコチンアミド。0°Cに冷却した131c及びジイソプロピルエチルアミンのDCM中撹拌混合物に、3ベンゾイルクロリドをゆっくり滴下添加した。次いで溶液を室温に加温し、1時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。得られた残渣をEtOAcに溶解し、HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、溶出液としてヘキサン中30から70EtOAcの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、溶媒を除去した。これにより生成物122gを黄色固体として得た。実施例15712ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル581114テトラオキサ2チアヘプタデカン17オイック酸。157a、1メルカプト36912テトラオキサペンタデカン15オイック酸、及びK2CO3の乾燥DMF中撹拌混合物を2時間撹拌し、次いでH2O中に注ぎ入れた。溶液をHCl水溶液で酸性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで3回洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去して、生成物実施例157を黄色発泡体として得た。MS813MH実施例157122ベンズアミドフェニルNイソニコチンアミド157、2581114172023オクタオキサペンタコサン25アミン、及びジイソプロピルエチルアミンの混合物に、HATUを添加した。溶液を2時間撹拌し、TFAで酸性化し、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物実施例1571をジTFA塩として得た。MS1178MH実施例1582217オキソ581114テトラオキサ2チア18アザイコシルベンズアミドフェニルNイソニコチンアミド2581114172023オクタオキサペンタコサン25アミンの代わりにトリスアミノメタンHClを用い、実施例1571の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS916MH実施例1592217オキソ581114テトラオキサ2チア18アザイコシルベンズアミドフェニルNイソニコチンアミド2581114172023オクタオキサペンタコサン25アミンの代わりに2アミノプロパン13ジオールHClを用い、実施例1571の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS886MH実施例1602217オキソ581114テトラオキサ2チア18アザイコシルベンズアミドフェニルNイソニコチンアミド2581114172023オクタオキサペンタコサン25アミンの代わりにジエタノールアミンを用い、実施例1571の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS900MH実施例16112ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル58111417202326オクタオキサ2チアノナコサン29オイック酸1メルカプト36912テトラオキサペンタデカン15オイック酸の代わりに1メルカプト3691215182124オクタオキサヘプタコサン27オイック酸を用い、実施例157の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS989MH実施例16212ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル581114テトラオキサ2チアヘプタデカン17オイック酸実施例16212ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル581114テトラオキサ2チアヘプタデカン17オイック酸。143a、1メルカプト36912テトラオキサペンタデカン15オイック酸、及びK2CO3のDMF中混合物を、16時間撹拌した。混合物をTFAで酸性化し、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物実施例162をジTFA塩として得た。MS841MH1HNMRδ983902874858852792782773770748462392355350343259241110実施例1632217オキソ581114テトラオキサ2チア18アザイコシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド実施例1632217オキソ581114テトラオキサ2チア18アザイコシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド。実施例162、トリスアミノメタンHCl、及びジイソプロピルエチルアミンの乾燥DMF中混合物に、HATUを添加した。溶液を2時間撹拌し、TFAで酸性化し、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物880mgをジTFA塩として得た。MS944MH。実施例1642217オキソ581114テトラオキサ2チア18アザイコシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド2217オキソ581114テトラオキサ2チア18アザイコシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド。トリスアミノメタンHClの代わりにジエタノールアミンを用い、実施例163の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS928MH。実施例16522ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド22ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド。トリスアミノメタンHClの代わりに2581114172023オクタオキサペンタコサン25アミンを用い、実施例163の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS1206MH。実施例16612ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル58111417202326オクタオキサ2チアノナコサン29オイック酸1メルカプト36912テトラオキサペンタデカン15オイック酸の代わりに1メルカプト3691215182124オクタオキサヘプタコサン27オイック酸を用い、実施例162の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS1017MH1HNMRδ122412061182949895823813785777775767764758753741706687461388358354350336258243113実施例167124フェニルメチルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルメタンスルホニル36912テトラオキサペンタデカン15オイック酸実施例162及びOxoneのTHFMeOHH2O中混合物を18時間撹拌し、次いで濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をH2O及びブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。得られた残渣をMeOHに溶解し、次いで10molPdCを添加し、懸濁液をH2雰囲気下で05時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、溶媒を除去し、次いで01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物12mgをジTFA塩として得た。MS873MH実施例16822ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド実施例16822ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド。143a及び3691215ペンタオキサヘプタデカン117ジオールの乾燥THF中混合物に、鉱油中60水素化ナトリウム分散液を添加し、混合物を50°Cで1時間撹拌した。次いで溶液をDCMで希釈し、HCl水溶液及びH2Oで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去して、生成物634mgを黄色油として得た。MS841MH。実施例16912ヘンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル258111417ヘキサオキサノナデカン19イル2モルホリノエチルカルバメート実施例16912ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル258111417ヘキサオキサノナデカン19イル2モルホリノエチルカルバメート。実施例168及びジイソプロピルエチルアミンのDCM中混合物に、4ニトロフェニルクロロホルメートを添加し、溶液を1時間撹拌した。次いで2モルホリノエタンアミンを添加し、溶液を1時間撹拌し、次いで溶媒を除去し、残渣を、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物20mgをトリTFA塩として得た。MS997MH1HNMRδ954925917892883808803798769762758746746735627474468423412402382374350325293127実施例17012ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル258111417ヘキサオキサノナデカン19イルメチルカルバメートモルホリノエタンアミンの代わりにNメチル2モルホリノエタンアミンを用い、実施例169の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS1011MH実施例17112ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル258111417ヘキサオキサノナデカン19イル4エチルピペリジン1カルボキシレートモルホリノエタンアミンの代わりに2エトキシエタノールを用い、実施例169の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS1041MH実施例17212ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル258111417ヘキサオキサノナデカン19イルビスカルバメートモルホリノエタンアミンの代わりにジエタノールアミンを用い、実施例169の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS972MH1HNMRδ953933920894888813808804800771763760732474469429422382376354347127実施例17325フェニルNベンジルイソニコチンアミド3691215ペンタオキサヘプタデカン117ジオールの代わりに2581114172023オクタオキサペンタコサン25オールを用い、実施例169の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS943MH実施例17412ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル258111417ヘキサオキサノナデカン19イル25811141720ヘプタオキサドコサン22イルカルバメートモルホリノエタンアミンの代わりに2581114172023オクタオキサペンタコサン25アミン135c6を用い、実施例169の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS972MH実施例17512ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル25811テトラオキサトリデカン13イル25811141720ヘプタオキサドコサン22イルカルバメート中間体175a22ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド。3691215ペンタオキサヘプタデカン117ジオールの代わりに22ビスジエタノールを用い、実施例168の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。中間体175b12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル25811テトラオキサトリデカン13イル4ニトロフェニルカルボネート。175a及びジイソプロピルエチルアミンの混合物に、4ニトロフェニルクロロホルメートを添加し、混合物を2時間撹拌した。溶液をDCMで希釈し、H2Oで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。溶出液としてヘキサン中50から100EtOAcの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製し、溶媒を除去した。これにより生成物80mgを粘稠性黄色油として得た。実施例17512ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル25811テトラオキサトリデカン13イル25811141720ヘプタオキサドコサン22イルカルバメート。175b、2581114172023オクタオキサペンタコサン25アミン及び触媒DMAPのMeCN中混合物を、80°Cで2時間撹拌した。溶液を酢酸で酸性化し、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物15mgをジTFA塩として得た。MS1118MH実施例17612ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル25811テトラオキサトリデカン13イルビスカルバメート2581114172023オクタオキサペンタコサン25アミンの代わりにジエタノールアミンを用い、実施例175の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS884MH実施例17712ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル25811テトラオキサトリデカン13イル13ジヒドロキシ2プロパン2イルカルバメート2581114172023オクタオキサペンタコサン25アミンの代わりにトリスアミノメタンHClを用い、実施例175の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS900MH実施例17822258111417ヘキサオキサ20アザドコシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド中間体178a12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル258111417ヘキサオキサノナデカン19イル4メチルベンゼンスルホネート。実施例168及びトリエチルアミンのDCM中混合物に、pトルエンスルホニルクロリドを数回に分けて添加し、溶液を16時間撹拌した。次いで溶液をDCMで希釈し、HCl水溶液及びH2Oで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。溶出液としてヘキサン中20から100EtOAcの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、溶媒を除去した。これにより生成物560mgを黄色油として得た。実施例17822258111417ヘキサオキサ20アザドコシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド。178a及びジエタノールアミンのMeCN中混合物を80°Cに加熱し、18時間撹拌した。溶液をH2Oで希釈し、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物43mgをトリTFA塩として得た。MS928MH1HNMRδ956931918894887810806794770763758737472467400390386370367339126実施例17922ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミドジエタノールアミンの代わりにNメチル2モルホリノエタンアミンを用い、実施例178の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS967MH。実施例180Nエトキシエチル12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジル1Hインドール4カルボキサミド中間体180atertブチル11オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート。1Hインドール4カルボン酸、tertブチル3エトキシエトキシプロパノエート、及びジイソプロピルエチルアミンのDMF中混合物に、HATUを添加し、溶液を16時間撹拌した。溶媒を除去し、溶出液としてヘキサン中70から100EtOAcの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製し、溶媒を除去した。これにより生成物557mgを得た。実施例180Nエトキシエチル12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジル1Hインドール4カルボキサミド。180a、81a、及びK2CO3のDMF中混合物を3日間撹拌し、次いで01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物16mgをジTFA塩として得た。MS863MH実施例1811オキソ12ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジル1Hインドール4イル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸中間体181aメチル12ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジル1Hインドール4カルボキシレート。142a、メチル1Hインドール4カルボキシレート、及びCs2CO3のDMF中混合物を、N2雰囲気下で15時間撹拌した。懸濁液を濾過し、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物162gを得た。中間体181b12ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジル1Hインドール4カルボン酸。181a及びLiOHH2OのTHFH2O中混合物を60°Cに加熱し、40時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いでDCMを添加し、HCl水溶液で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去して、生成物154gを得た。中間体181ctertブチル1オキソ12ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジル1Hインドール4イル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート。181b、tertブチル3エトキシエトキシプロパノエート、及びジイソプロピルエチルアミンのDMF中混合物に、HATUを添加し、次いで溶液を50°Cに加熱し、2時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をEtOAcに溶解し、H2Oで3回洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物10gを得た。実施例1811オキソ12ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジル1Hインドール4イル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸。181cの4MHClのジオキサン溶液中混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。得られた残渣をDCMに溶解し、H2Oで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、溶出液としてDCM中2から4MeOHの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、溶媒を除去した。これにより、生成物96gをHCl塩として得た。MS907MH1HNMRδ12141195916868829818814784766761751727722702696684558529518361338322311285269242206188187170170158154実施例18212ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジル1Hインドール4イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸142aの代わりに131cを用い、実施例181の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS895MH実施例18332ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェノキシメチル安息香酸中間体183a25フェニルNベンジルイソニコチンアミド。41c、3ヒドロキシ安息香酸、及びジイソプロピルエチルアミンのDMF中混合物に、HATUを添加し、溶液を18時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物34mgを得た。実施例18332ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェノキシメチル安息香酸。183a、メチル3ベンゾエート、及びK2CO3の混合物を16時間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物18mgを得た。MS709MH実施例18432ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル1Hイミダゾール1イルメチル安息香酸3ヒドロキシ安息香酸の代わりに3安息香酸を用い、実施例183の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS759MH1HNMRδ1221951881830823814811788771766755741732551457331171157実施例18532ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルオキシメチル安息香酸中間体185aジメチル33オキシビスジベンゾエート。0°Cに冷却したメチル3ベンゾエートのDMF中混合物に、鉱油中60水素化ナトリウム分散液を添加した。混合物を0°Cで05時間撹拌し、次いでメチル3ベンゾエートを添加し、混合物を室温でさらに4時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。溶液をHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、H2O、及びブラインで洗浄し、次いでNa2CO3で乾燥し、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物185aを得た。中間体185b33オキシビス二安息香酸。185a及び3ペレットのNaOHのMeOHH2O中混合物を、0°Cで4時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。溶液をHCl水溶液、H2O、及びブラインで洗浄し、次いでNa2CO3で乾燥し、溶媒を除去して、生成物185bを得た。実施例18532ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルオキシメチル安息香酸。41c、185b及びジイソプロピルエチルアミンのDMF中混合物に、HATUを添加し、溶液を16時間撹拌した。溶媒を除去し、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCにより残渣を精製し、凍結乾燥して、生成物25mgを得た。MS723MH実施例18632ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルチオメチル安息香酸中間体186a3ベンジルチオ安息香酸。3メルカプト安息香酸、メチル3ベンゾエート及びK2CO3のDMF中混合物を、16時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物300mgを得た。中間体186bメチル32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルチオメチルベンゾエート。186a、41e、及びジイソプロピルエチルアミンのDMF中混合物に、HATUを添加し、次いで18時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物462mgを得た。実施例18632ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルチオメチル安息香酸。186b及びLiOHH2OのTHFH2O中混合物を、4時間撹拌し、次いで溶液を濃縮し、01TFAを含有する水アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物30mgを得た。MS725MH1HNMRδ1234955887836797788783773773745741462440345185163実施例187tertブチル121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2カルボキシレート中間体187aN1メチルN1N32カルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド。DMSOのDCM溶液に、78°Cで塩化オキサリルのDCM溶液を添加した。混合物を78°Cで15分間撹拌した。次いでN1N1メチルN32カルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド実施例115のDCM溶液を添加した。混合物を78°Cで3時間撹拌した。トリエチルアミンを添加した。混合物を室温にゆっくり加温した。混合物を10クエン酸水溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して黄色固体を得、これを精製せずに使用した。実施例187tertブチル121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2カルボキシレート。Lプロリンtブチルエステルのエタノール溶液に、N1メチルN1N32カルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド及びHOAcを添加した。混合物を室温で25分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物をさらに20分間撹拌し、水でクエンチした。黄色固体を濾取し、分取HPLCによって精製して、黄色固体を得た。MS7861MH。実施例18812ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル2メチル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸中間体188atertブチル32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンゾエート。2Nベンジルイソニコチンアミド、3安息香酸及びDIEAのDMF中混合物に、HATUを添加した。混合物を60°Cで2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムによって精製して、黄色固体を得た。中間体188b32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸。tertブチル32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンゾエートに、ジオキサン中4MHClを添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮して薄黄色固体を得、これをさらには精製せずに使用した。中間体188ctertブチル12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル2メチル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート。32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸、tertブチル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート及びDIEAのDMF中混合物に、HATUを添加した。混合物を60°Cで1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムによって精製して、シロップ状物を得た。実施例18812ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル2メチル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸。tertブチル12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル2メチル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエートのDCM中混合物に、TFAを添加した。混合物を1時間撹拌し、濃縮し、凍結乾燥して、濃厚褐色シロップ状物を得た。MS8083MH。実施例18922カルバモイルピペリジン1カルボニルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミドtertブチル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエートの代わりにNピペリジン3カルボキサミド414aを用い、tertブチル12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル2メチル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート実施例188の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS7594MH。実施例190tertブチル2メチル1121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート中間体190a121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2カルボン酸。tertブチル121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2カルボキシレートに、TFAを添加した。混合物を室温で6時間撹拌し、濃縮し、カラムによって精製して、黄色固体を得た。実施例190tertブチル2メチル1121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート。121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2カルボン酸、tertブチル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート135c及びDIEAのDMF中混合物に、HATUを添加した。混合物を60°Cで1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣の23を分取HPLCによって精製して、黄色固体を得た。MS100236MH。実施例1912メチル1121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸実施例1912メチル1121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸。tertブチル2メチル1121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエートに、TPAを添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮し、分取HPLCによって精製して、黄色固体を得た。MS94634MH。実施例192tertブチル1121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエートtertブチル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエートの代わりにtertブチル3エトキシエトキシプロパノエートを用い、tertブチル2メチル1121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート実施例190の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS98834MH。実施例1931121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸tertブチル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエートの代わりにtertブチル3エトキシエトキシプロパノエートを用い、2メチル1121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸実施例191の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS93238MH。実施例194N12カルバモイルピリジン2イルフェニルN3N3メチルイソフタルアミドNメチル2モルホリノエタノールアミンの代わりに2エタノールを用い、N12カルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド実施例131の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS62032MH。実施例195N12ピロリジン1イルエチルN1メチルN321234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミドtertブチル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエートの代わりに2581114172023オクタオキサペンタコサン25アミンを用い、tertブチル2メチル1121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート実施例190の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS109447MH。実施例196N12ピロリジン1イルエチルN321234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミドN1メチルN1N32カルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミドの代わりにN12カルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミドを用い、N12ピロリジン1イルエチルN1メチルN321234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド実施例195の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS108252MH。実施例197N114ジアゼパン1イルエチルN32カルバモイルピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド中間体197aN12カルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド。DMSOのDCM溶液に、78°Cで塩化オキサリルのDCM溶液を添加した。混合物を78°Cで15分間撹拌した。次いでN12カルバモイルピリジン2イルフェニルN3N3メチルイソフタルアミド実施例194のDCM溶液を滴下添加した。混合物を78°Cで3時間撹拌し、トリエチルアミンでクエンチした。混合物を78°Cで10分間、0°Cで10分間撹拌し、次いで水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をさらには精製せずに使用した。中間体197btertブチル42カルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルNメチルベンズアミドエチル14ジアゼパン1カルボキシレート。N12カルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミドのエタノール中混合物に、tertブチル14ジアゼパン1カルボキシレート及びHOAcを添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムによって精製して、生成物を得た。中間体197cN1エチルN32カルバモイルピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド。tertブチル42カルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルNメチルベンズアミドエチル14ジアゼパン1カルボキシレートに、ジオキサン中4MHClを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮して薄黄色固体を得、これをさらには精製せずに使用した。実施例197N114ジアゼパン1イルエチルN32カルバモイルピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド。N1エチルN32カルバモイルピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド及びmdPEG8NHSエステルのDMF中混合物に、トリエチルアミンを添加した。混合物を60°Cで1時間撹拌し、分取HPLCによって精製して、褐色ゲル状物を得た。MS109655MH。実施例198N12カルバモイルピロリジン1イルエチルN1メチルN321234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミドtertブチル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエートの代わりにNメチル25811141720ヘプタオキサドコサン22アミンを用い、tertブチル2メチル1121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピロリジン2イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート実施例190の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS106442MH。実施例1992581114172023262932ウンデカオキサテトラトリアコンタン34イル42カルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルNメチルベンズアミドエチル14ジアゼパン1カルボキシレートmdPEG8NHSエステルの代わりにmdPEG11NHSカルボネートを用い、N114ジアゼパン1イルエチルN32カルバモイルピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド実施例197の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS124449MH。実施例2002ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド実施例2002ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。2フェニルNベンジルイソニコチンアミド、3安息香酸ベンゾエートの代わりに2591215182124オクタオキサヘキサコサン26オールを用い、実施例185と同様に調製した及びDIEAのDMF中混合物に、HATUを添加した。混合物を60°Cで1時間撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムによって精製して、黄色シロップ状物を得た。MS97142MH。実施例201N1ピペリジン1イルエチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド中間体201a1カルボニルアミノエチルピペリジン2カルボン酸。ベンジルメチルカルバメート及びトリエチルアミンのDCE中混合物に、メチルピペリジン2カルボキシレートを添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムによって精製して、固体生成物及び透明シロップ状物メチル1カルボニルアミノエチルピペリジン2カルボキシレート、30mgを得た。中間体201bベンジルピペリジン1イルエチルカルバメート。1カルボニルアミノエチルピペリジン2カルボン酸、2581114172023オクタオキサペンタコサン25アミン、DIEAのDMF中混合物に、HATUを添加した。混合物を60°Cで1時間撹拌した。粗製の混合物を精製せずに次のステップに使用した。中間体201c1エチルNピペリジン2カルボキサミド。上記の粗製混合物ベンジルピペリジン1イルエチルカルバメートのメタノール溶液に、10PdCを添加した。混合物を水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を高真空下で濃縮し、これをさらには精製せずに使用した。実施例201N1ピペリジン1イルエチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド。1エチルNピペリジン2カルボキサミド、32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸及びDIEAのDMF中混合物に、HATUを添加した。混合物を60°Cで1時間撹拌し、分取HPLCによって精製して、黄色固体を得た。MS112438MH。実施例2022ベンズアミド5シクロブトキシフェニルNベンジルイソニコチンアミド化合物2ベンズアミド5シクロブトキシフェニルNベンジルイソニコチンアミド。2Nベンジルイソニコチンアミド26b、3安息香酸ベンゾエートの代わりに2591215182124オクタオキサヘキサコサン26オールを用い、実施例185と同様に調製した及びDIEAのDMF中混合物に、HATUを添加した。混合物を60°Cで1時間撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムによって精製して、黄色シロップ状物を得た。シロップ状物のDCM溶液に、0°Cでジオキサン中4MHClを滴下添加した。混合物を濃縮し、乾燥エーテルで摩砕して、オレンジ色固体を得た。MS94256MH。実施例203N1ピロリジン1イルエチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド中間体203atertブチル12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルNメチルベンズアミドエチルピロリジン2カルボキシレート。2フェニルNベンジルイソニコチンアミド188b、3tertブチル1エチルピロリジン2カルボキシレート及びDIEAのDMF中混合物に、HATUを添加した。混合物を60°Cで1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムによって精製して、黄色固体を得た。中間体203b12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルNメチルベンズアミドエチルピロリジン2カルボン酸。tertブチル12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルNメチルベンズアミドエチルピロリジン2カルボキシレートのDCM中混合物に、ジオキサン中4MHClを添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮して黄色固体を得、これをさらには精製せずに使用した。実施例203N1ピロリジン1イルエチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド。12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルNメチルベンズアミドエチルピロリジン2カルボン酸、2581114172023オクタオキサペンタコサン25アミン及びDIEAのDMF中混合物に、HATUを添加した。混合物を60°Cで1時間撹拌し、分取HPLCによって精製して、シロップ状物を得た。MS111042MH。実施例2052ベンズアミド5シクロブトキシフェニルNイソニコチンアミド3安息香酸の代わりに中間体3安息香酸を用い、tertブチル16カルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オエート実施例284の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS9146MH。実施例207N1カルバモイルピペラジン1イルエチルN3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN1メチルイソフタルアミド中間体207a100mLの丸底フラスコに、32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸のジクロロメタン溶液、tertブチル4エチルピペラジン1カルボキシレート、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×10mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×5mL及びブライン2×5mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレート800mgを薄黄色シロップ状物として得た。中間体207b100mLの丸底フラスコに、tertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレートのジクロロメタン溶液、トリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を25°Cで3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、粗生成物550mgを得、400mgを次のステップに添加した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物952mgを得た。この結果、N1メチルN1エチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド952mgを薄黄色シロップ状物として得た。LCMS728MHHNMR897882848825812~809790~788777~767762~753472383372~370368313~296264~252207185中間体207cN1カルバモイルピペラジン1イルエチルN3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN1メチルイソフタルアミド。50mLの丸底フラスコに、207bの重炭酸ナトリウム水溶液溶液を入れた。混合物を室温で20分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3エチルイソフタルアミド遊離塩基150mgを得、これを精製せずに次の反応に使用した。50mLの丸底フラスコに、N1ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3エチルイソフタルアミドのジクロロメタン溶液、トリエチルアミンを入れた。続いて0°Cで撹拌しながら4ニトロフェニルカルボノクロリデートを滴下添加した。得られた溶液を25°Cで40分間撹拌した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム3mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×5mL及びブライン2×5mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、4ニトロフェニル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレート110mgを黄色固体として得た。実施例20750mLの丸底フラスコに、4ニトロフェニル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレート207c、2メトキシエタンアミンを入れた。得られた溶液を25°Cで4時間撹拌した。得られた溶液を水5mlで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物728mgを得た。この結果、N1カルバモイルピペラジン1イルエチルN3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN1メチルイソフタルアミド728mgを薄黄色固体として得た。LCMS829MHHNMR896874845817~815788~786780772~764762~755472400390~354348~333311203182実施例208N42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルアミノエチルピペラジン1カルボキサミドtertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレート207aの代わりにtertブチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルアミノエチルピペラジン1カルボキシレート実施例38を用い、N42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルアミノエチルピペラジン1カルボキサミド実施例207の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS815MHHNMR1230955959892894828834811814804794796785786756771731692695673463464428346331335317323294263160174実施例209NNメチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルアミノエチルピペラジン1カルボキサミド2メトキシエタンアミンの代わりに2メトキシNメチルエタンアミンを用い、N42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルアミノエチルピペラジン1カルボキサミド実施例208の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS829MHHNMR1231956893831804794784786756771730463426345323332317300280263160174実施例210NNメチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエチルピペラジン1カルボキサミド2メトキシエタンアミンの代わりに2メトキシNメチルエタンアミンを用い、NNメチル42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエチルピペラジン1カルボキサミド実施例208の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS830MHHNMR1281957955905903850847827810806789787779752727465463409343301274172159実施例211N1カルバモイルピペラジン1イルエチルN1メチルN32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルイソフタルアミド2メトキシエタンアミンの代わりにメトキシNメチルエタンアミンを用い、N1カルバモイルピペラジン1イルエチルN3ベンジルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN1メチルイソフタルアミド実施例207の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS843MHHNMR899877846819790781774~767762~753472400390~365357347334312297204183実施例212tertブチル3221234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルNメチルホルムアミドエチルピペラジン1イルカルボニルアミノエトキシエトキシエトキシプロパノエート中間体212a100mLの丸底フラスコに、31234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸のジクロロメタン溶液、tertブチル4エチルピペラジン1カルボキシレート、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、tertブチル4Nメチルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレート08gを黄色固体として得た。中間体212b50mLの丸底フラスコに、tertブチル4Nメチルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレートのジクロロメタン溶液、トリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウムで8~9に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、N11234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3エチルイソフタルアミド065gを黄色固体として得た。実施例21250mLの丸底フラスコに、4ニトロフェニル42ピリジン2イルフェニルカルバモイルNメチルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレートのジクロロメタン溶液、トリエチルアミンを入れた。続いて0°Cで撹拌しながらビスカルボネートのジクロロメタン溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で05時間撹拌した。これにトリエチルアミン、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエートのジクロロメタン溶液を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物218mgを得た。この結果、実施例212を黄色固体として得た。LCMS1006MHHNMR914887824796783763713576345298246187138112実施例213N1エチルN1メチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド中間体213a50mLの丸底フラスコに、2エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエタノールのテトラヒドロフラン溶液を入れた。続いて0~5°Cで水素化ナトリウムをいくつかのバッチで添加した。得られた溶液を室温で15分間撹拌した。これにtertブチル2ブロモアセテートを添加した。得られた溶液を室温でさらに4時間撹拌しながら反応させた。次いで水氷50mLを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム3×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tertブチル2エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシアセテート500mgを無色油として得た。中間体213b100mLの丸底フラスコに、tertブチル2エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシアセテートのジクロロメタン溶液を入れた。塩酸ガスを導入した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、2エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシ酢酸400mgを黄色油として得た。実施例213N1エチルN1メチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド。mdPEG8NHSエステルの代わりに2エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシ酢酸213bを、197aの代わりに187aを用い、実施例197の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS1094MHHNMR893868865841816807787785778765725714538431399386366351337331313309291284232180実施例21425811141720ヘプタオキサドコサン22イル42ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチル14ジアゼパン1カルボキシレート中間体214a100mLの丸底フラスコに、4ニトロフェニルカルボノクロリデートのジクロロメタン溶液、2エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエタノール、トリエチルアミンを入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン10mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×10mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、2エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエチル4ニトロフェニルカルボネート240mgを黄色油として得た。実施例214100mLの丸底フラスコに、N1エチルN1メチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミドのアセトニトリル溶液、2エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエチル4ニトロフェニルカルボネート、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を油浴中80°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を飽和NH4Clで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物352mgを得た。この結果、25811141720ヘプタオキサドコサン22イル42ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチル14ジアゼパン1カルボキシレート352mgを黄色油として得た。LCMS1081MHHNMR893~892861~859838815~810797786~784779~770759~756728~726718~714539427400380~372363357~346333313291~286224~216204~190178実施例215N1メチルN1エチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミドLプロリンtertブチルエステルの代わりにピペラジン2オンを用い、実施例187の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。50mLの丸底フラスコに、N1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミドのエタノール溶液、ピペラジン2オンを入れた。続いて酢酸を添加した。混合物を室温で1時間撹拌しながら反応させた。これにNaBH3CNを添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウムで7に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×20mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物914mgを得た。この結果、N1メチルN1エチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド914mgを黄色固体として得た。LCMS714MHHNMR894870840812785772717539394356309286195実施例216N1メチルN1エチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミドLプロリンtertブチルエステルの代わりにメチルピペラジン2オンを用い、実施例187の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。50mLの丸底フラスコに、N1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミドのエタノール溶液を入れた。続いて1メチルピペラジン2オンのエタノール溶液、2滴の酢酸を添加した。これにNaBH3CNを添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル50mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物70mgを得た。この結果、N1メチルN1エチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド70mgを黄色固体として得た。LCMS728MHHNMR1225918880829799786757~767710~728525392~385330~354278~295199172~180160実施例217N1アミノエチルN1メチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミドLプロリンtertブチルエステルの代わりにビスアミンを用い、実施例187の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。25mLの丸底フラスコに、N1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミドのエタノール溶液、ビスアミン、NaBH3CN、酢酸を入れた。得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。次いで水10mLを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×10mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物479mgを得た。この結果、N1アミノエチルN1メチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド479mgを黄色固体として得た。LCMS747MHHNMR1224950920889824832799786760769730710724525380363333297274196200173188160実施例218N1ピペリジン1イルエチルN1メチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタアルアミドLプロリンtertブチルエステルの代わりにNNジメチルピペリジン4カルボキサミドを用い、実施例187の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。100mLの丸底フラスコに、N1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミドのエタノール溶液、NNジメチルピペリジン4カルボキサミド、酢酸を入れた。得られた溶液を室温で05時間撹拌した。上記にNaBH3CNを添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに4時間反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウム水溶液で8に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物515mgを得た。この結果、N1ピペリジン1イルエチルN1メチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド515mgを薄黄色固体として得た。LCMS770MHHNMR1226918~916890~888832~825802~798788~787771~764760728720~710526385338~330304296283~278200~191186~172160~159実施例219tertブチル42ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチル14ジアゼパン1カルボキシレートLプロリンtertブチルエステルの代わりにtertブチル14ジアゼパン1カルボキシレートを用い、実施例187の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。50mLの丸底フラスコに、N1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミドのエタノール溶液、tertブチル14ジアゼパン1カルボキシレート、酢酸を入れた。得られた溶液を室温で05時間撹拌した。上記にNaBH3CNを添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに3時間反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウムで8~9に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物602mgを得た。この結果、tertブチル42ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチル14ジアゼパン1カルボキシレート602mgを薄黄色固体として得た。LCMS814MHHNMR1223938918888831823798785768756728712525382346330296251207199183172159142実施例220N1メチルN114ジアゼパン1イルエチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド実施例22050mLの丸底フラスコに、N1エチルN1メチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミドのジクロロメタン溶液、メタンスルホニルクロリド、トリエチルアミンを入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector300270nm。生成物435mgを得た。この結果、N1メチルN114ジアゼパン1イルエチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド435mgを黄色固体として得た。LCMS792MHHNMR894868839812786777725717538399356311291286228202181実施例22152Nメチル121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルホルムアミドエチル281114テトラオキサ5アザヘプタデカン17オイック酸中間体221c50mLの密封管に、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート、2メトキシエタンアミンを入れた。得られた溶液を50°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル200mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×200mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、221cを薄黄色油として得た。中間体221d50mLの丸底フラスコに、N1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミドのエタノール溶液、アミン221c、酢酸を入れた。混合物を室温で終夜撹拌した。上記にNaBH3CNを添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで水20mlを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、221dを黄色油として得た。実施例22150mLの丸底フラスコに、221dのジクロロメタン溶液、トリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物466mgを得た。この結果、実施例221を黄色固体として得た。LCMS893MHHNMR894867840815~816806~811786~787778~785763~767714~728539~540399384357~364344314284~291252214~217203~207196~200実施例222N1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド中間体222a250mLの丸底フラスコに、2エトキシエトキシエタンアミンのテトラヒドロフラン溶液、トリエチルアミンを入れた。続いて0°Cでジtertブチルジカルボネートを少しずつ添加した。得られた溶液を25°Cで終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン100mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、tertブチル2エトキシエトキシエチルカルバメート4gを無色油として得た。中間体222b100mLの三つ口丸底フラスコに、tertブチル2エトキシエトキシエチルカルバメートのNNジメチルホルムアミド溶液を入れた。続いて0°Cで水素化ナトリウムを5分かけて少しずつ添加した。得られた溶液を0°Cで05時間撹拌した。これに0°Cで撹拌しながらヨードメタンを20分かけて滴下添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物を水2×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン2×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tertブチル2エトキシエトキシエチルカルバメート2200mgを黄色油として得た。中間体222c50mLの丸底フラスコに、tertブチル2エトキシエトキシエチルカルバメートのジクロロメタン溶液を入れた。続いて0°Cで撹拌しながら222トリフルオロ酢酸を滴下添加した。得られた溶液を油浴中25°Cで1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をメタノール5mLで希釈した。溶液のpH値を水酸化ナトリウムで12に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン10mLに溶解した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、2エトキシエトキシNメチルエタンアミン1230mgを黄色油として得た。LCMS233MHHNMR378374370367342339323320274実施例222100mLの丸底フラスコに、N12ピリジン2イルフェニルN3ホルミルN3イソフタルアミドのエタノール溶液、2エトキシエトキシNメチルエタンアミン、酢酸を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。上記にNaBH3CNを添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物20mgを得た。この結果、N1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド20mgを黄色固体として得た。LCMS834MHHNMR8806851582467987~80327734~77677600~7676736971467016~70675258388338083544~359935143209~324430002716~27831775~203915581113実施例223N12ピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド中間体223a100mLの丸底フラスコに、N1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミドのテトラヒドロフラン水溶液、トリフェニルホスフィンを入れた。得られた溶液を40°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、N1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド350mgを黄色固体として得た。中間体223b100mLの丸底フラスコに、N1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミドのジクロロメタン溶液、トリエチルアミン、4ニトロフェニルカルボノクロリデートを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をブライン2×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、4ニトロフェニル12ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル25ジメチル1オキソ81114トリオキサ25ジアザヘキサデカン16イルカルバメート320mgを黄色固体として得た。実施例22325mLの丸底フラスコに、4ニトロフェニル12ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル25ジメチル1オキソ81114トリオキサ25ジアザヘキサデカン16イルカルバメートのアセトニトリル溶液を入れた。続いて2モルホリノエタンアミン及び4ジメチルアミノピリジンを添加した。得られた溶液を油浴中80°Cで4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、CH3CN及び005TFAを含有する水検出器、Waters2545UvDector254220nm。この結果、N12ピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド803mgを黄色油として得た。LCMS965MHHNMR889983048080~81097815~78377707~77557188~71967130~71755348~53893916~39933500~37153209~348231102837~29112131~22001204~1251実施例224N1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド2モルホリノエタンアミンの代わりにメタノール中アンモニアを用い、N12ピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド実施例223の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。100mLの丸底フラスコに、4ニトロフェニル12ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル25ジメチル1オキソ81114トリオキサ25ジアザヘキサデカン16イルカルバメートのNMP溶液、メタノールを入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を水2×30mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254220nm。この結果、N1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド26mgを黄色油として得た。LCMS851MHHNMR896~894871~868838816~812788787~786778~773758~754725~715539393376~361357~348327~323313~309291~284205~191131~122実施例225N12ピリジン2イルフェニルN317メチル4オキソ81114トリオキサ3517トリアザノナデカン19イルN3メチルイソフタルアミド2モルホリノエタンアミンの代わりに22アザンジイルジエタノールを用い、N12ピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド実施例223の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。100mLの丸底フラスコに、4ニトロフェニル12ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル25ジメチル1オキソ81114トリオキサ25ジアザヘキサデカン16イルカルバメートのアセトニトリル溶液、22アザンジイルジエタノール、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を油浴中80°Cで4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン20mLに溶解した。得られた混合物をNH4Cl2×30mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、CH3CN及び005TFAを含有する水検出器、Waters2545UvDector254220nm。この結果、N12ピリジン2イルフェニルN317メチル4オキソ81114トリオキサ3517トリアザノナデカン19イルN3メチルイソフタルアミド117mgを黄色油として得た。LCMS939MHHNMR896~894874~872839817~812789~787778~773761~756725718~716541~537405~392380~339313~310294~29219~186126~122実施例2263N421234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニル1N1Nメチルベンゼン13ジカルボキサミド実施例26650mLの丸底フラスコに、N1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミドのジクロロメタン溶液、メタンスルホニルクロリド、トリエチルアミンを入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン10mLで希釈した。得られた混合物を水1×20mL及びブライン1×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、CH3CN及び005TFAを含有する水検出器、Waters2545UvDector。この結果、3N421234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニル1N1Nメチルベンゼン13ジカルボキサミド、実施例226を褐色油として得た。LCMS886MHHNMR894~892860835815~810786~770741727~725720~716540~536394373~362358~354324~321321~308295291~286221~185126~121実施例227N1エチルN32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド213cの代わりに212bを用い、実施例213の合成におけるスキームに従い、本化合物を調製した。50mLの丸底フラスコに、N11234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3エチルイソフタルアミドのジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、2エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシ酢酸213bを入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をNH4Clで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、XbridgePrepC18、5um、19100mm移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UV検出器254270nm。生成物58mgを得た。この結果、N1エチルN32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド58mgを黄色油として得た。LCMS1068MHHNMR894838817813795787779774727714540430403736335313287216192130122実施例228N1エチルN1メチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド中間体228a100mLの丸底フラスコに、31234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイル安息香酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、tertブチル4エチルピペラジン1カルボキシレートを入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物をNH4Cl3×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tertブチル4Nメチルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレート15gを黄色固体として得た。中間体228b50mLの丸底フラスコに、tertブチル4Nメチルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレートのジクロロメタン溶液を入れた。上記に塩化水素を導入した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、N11234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3エチルイソフタルアミド13gを黄色固体として得た。212bの代わりに228bを用い、実施例227の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。50mLの丸底フラスコに、N11234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルN3メチルN3エチルイソフタルアミドのジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、2エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシ酢酸213bを入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をNH4Clで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、XbridgePrepC18、5um、19100mm移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物225mgを得た。この結果、実施例228を黄色油として得た。LCMS1081MHHNMR882824800777764743724715707534423407374350333318302283258219201160160158130実施例229tertブチル3221234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルホルムアミドエチルピペラジン1イルカルボニルアミノエトキシエトキシエトキシプロパノエート207bの代わりに228bを用い、実施例207の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。100mLの丸底フラスコに、4ニトロフェニル4Nメチルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレートのアセトニトリル溶液、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート135c、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を終夜加熱還流した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン30mLに溶解した。得られた混合物をNH4Cl3×30mL及び水5×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、粗生成物14gを得、13gを次のステップに添加した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物502mgを得た。この結果、tertブチル3NメチルベンズアミドエチルNメチルピペラジン4カルボキサミドエトキシエトキシエトキシプロパノエート13gを黄色油として得た。LCMS1039MNaHNMR89648947882187918418819281458088788578807867786277867662722571777158542553204009386638483736343331242987297229092862251924502068180914731448実施例23025811141720ヘプタオキサドコサン22イル42ピリジン2イルフェニルカルバモイルNメチルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレート213cの代わりに212bを用い、実施例214の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。8mLの密封管に、N12ピリジン2イルフェニルN3メチルN3エチルイソフタルアミドのアセトニトリル溶液、25811141720ヘプタオキサドコサン22イル4ニトロフェニルカルボネート、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を油浴中90°Cで5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をNH4Cl水溶液3×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254220nm。生成物856mgを得た。この結果、25811141720ヘプタオキサドコサン22イル42ピリジン2イルフェニルカルバモイルNメチルベンズアミドエチルピペラジン1カルボキシレート856mgを黄色固体として得た。LCMS1055MHHNMR892860835813769785744746726714719538426486399363374352361331334309312284291190197121126実施例2313N421234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニル1Nエチルピペラジン1イル3オキソプロポキシエトキシエトキシエチルカルバモイルピペラジン1イルエチル1Nメチルベンゼン13ジカルボキサミド中間体231a50mLの丸底フラスコに、tertブチル12ピリジン2イルフェニルカルバモイルNメチルベンズアミドエチルピペラジン1イル2メチル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエートのジクロロメタン溶液、トリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物20mgを得た。この結果、実施例231aを黄色固体として得た。LCMS950MHHNMR1188956915887825812797783767523237273245181123実施例23150mLの密封管に、12ピリジン2イルフェニルカルバモイルNメチルベンズアミドエチルピペラジン1イル2メチル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸のジクロロメタン溶液、2エトキシエタノール、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を室温で2日間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン30mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液4×50mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、5um、19150mm移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、UV220254nm。この結果、実施例231を黄色固体として得た。LCMS1106MHHNMR894895870872838811816771794749751719727712717536540545382386355378339341311297283290269271187223121125実施例2323N421234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニル1Nメチル1N23456ペンタヒドロキシヘキシルカルバモイルエトキシエトキシエトキシエチルカルバモイルピペラジン1イルエチルベンゼン13ジカルボキサミド2エトキシエタノールの代わりに6ヘキサン12345ペンタオールを用い、実施例231の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。8mLの密封管に、12ピリジン2イルフェニルカルバモイルNメチルベンズアミドエチルピペラジン1イル2メチル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸のジクロロメタン溶液、6ヘキサン12345ペンタオール、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254220nm。生成物71mgを得た。この結果、実施例232を淡黄色固体として得た。LCMS1127MHHNMR894861836810816786769780746749714727538400341381309314267297191198121126実施例2331オキソ12ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸41cの代わりに142aを用い、実施例101の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS900MHHNMR891188958821879184228203819579507839781177567725762474707365731472467143537743263715346528432504246320781836実施例23422ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル酢酸143aの代わりに142aを用い、実施例143の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS71188M2HClHHNMR1269928895850794790778760752746724705526437275198167実施例2353メチル2オキソ12ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル6912トリオキサ3アザテトラデカン15オイック酸143aの代わりに142aを用い、実施例144の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS928M2HClHHNMR1364899884850795748~762733714~728549421347~374278~311235~271180~230実施例2362エチルピペラジン1イル3メチル215ジオキソ6912トリオキサ3アザペンタデシルフェニルチオメチルベンズアミド5フェニルNイソニコチンアミド231aの代わりに実施例235を用い、実施例231の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。3メチル2オキソ12ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル6912トリオキサ3アザペンタデカン15オイック酸のジクロロメタン溶液、2エトキシエタノール、NN1エチルカルボジイミド塩酸塩。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル50mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物20mgを得た。この結果、2エチルピペラジン1イル3メチル215ジオキソ6912トリオキサ3アザペンタデシルフェニルチオメチルベンズアミド5フェニルNイソニコチンアミド20mgを黄色固体として得た。LCMS1084MHHNMR1219965919891828790785775744~757710~722701525434405350~380330~340195180190~210150~180実施例2371ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル2メチル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸中間体237a窒素の不活性雰囲気でパージし維持した100mLの三つ口丸底フラスコに、2ブロモ4クロロベンゼンアミンのDMSO溶液、4455テトラメチル2132ジオキサボロラン、酢酸カリウム、PdCl2を入れた。得られた溶液を油浴中80°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、4クロロ2ベンゼンアミン5gを白色固体として得た。LCMS254MHHNMR151653715773中間体237b窒素の不活性雰囲気でパージし維持した500mLの丸底フラスコに、4クロロ2ベンゼンアミンのジオキサン溶液、2ブロモNイソニコチンアミド、PdCl2、炭酸ナトリウムの水溶液を入れた。得られた溶液を油浴中80°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を水50mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、2Nイソニコチンアミド35gを黄色固体として得た。LCMS378MHHNMR872796756~751736723~71267264863~565545~541294~280223~219205~191実施例23725bの代わりに237bを用い、実施例188の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS743MHClHHNMR13158686682480778287821775~756754747~743722~714702~692546~544381~358317~310286~285251~247220~203201~191実施例238322フェニルメチルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルNメチルホルムアミドエトキシエトキシエトキシプロパン酸25bの代わりに実施例21bを用い、実施例188の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS77130MH実施例2391ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル3メチル2オキソ6912トリオキサ3アザペンタデカン15オイック酸アニリン出発物質4cの代わりに237bを用い、実施例144の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。879MHClHHNMR129412089268968608412809808~791791761~748722~713701527436366~348345~332329284~280244~238202~180実施例240tertブチル2メチル1121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピペリジン2イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート中間体240a100mLの丸底フラスコに、N1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミドのエタノール溶液、ピペリジン2カルボン酸を入れた。続いて酢酸を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。これにNaBH3CNを添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル50mLに溶解した。得られた混合物を水1×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピペリジン2カルボン酸300mgを黄色固体として得た。実施例24050mLの丸底フラスコに、121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピペリジン2カルボン酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート135cを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をNH4Cl水溶液で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、XbridgePrepC18、5um、19100mm移動相、003NH3H2Oを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物493mgを得た。この結果、tertブチル2メチル1121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピペリジン2イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート493mgを黄色固体として得た。LCMS1016MHHNMR884829822803801779778766764747728726718712536535367353326322312303290280270260246242230220219210205185177176165163144142実施例241tertブチル3224ヒドロキシ12Nメチル121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルホルムアミドエチルピロリジン2イルNメチルホルムアミドエトキシエトキシエトキシプロパノエートピペリジン2カルボン酸の代わりに4ヒドロキシピロリジン2カルボン酸を用い、実施例240の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS1018MHHNMR1225~1209919~916886828819~818792~784762738719~710524358~351345322~318300~272241~227199~178166~156133125実施例242tertブチル2メチル1421234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルモルホリン3イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエートピペリジン2カルボン酸の代わりにモルホリン3カルボン酸を用い、実施例240の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS1018MHHNMR893~891858~855836823813~811790~783775~770754~752728~726720~714540~537451~445425~421409~404388369~354353~352315~312310~308300289~286249~245200195~194178~176144実施例2432メチル1421234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルモルホリン3イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸tertブチル2メチル1421234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルモルホリン3イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート実施例242のジクロロメタン溶液、トリフルオロ酢酸。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物84mgを得た。この結果、2メチル1421234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルモルホリン3イル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸84mgを黄色固体として得た。LCMS962MHHNMR893865839824814811803802786784776772764761728725718714539450445430420409405386343321310308300291284257251204179実施例244tertブチル12ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピペリジン4カルボキシレートLプロリンtブチルエステルの代わりにtertブチルピペリジン4カルボキシレートを用い、実施例187の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS799MHHNMR1219919~917903889~887830823~820800~797786~784768~763749720~713525384339331~326296278~273212~198184~159144~140実施例2452ウレイドベンズアミド5フェニルNイソニコチンアミド中間体245a25mLの丸底フラスコに、Nメチル2モルホリノエタンアミンのジクロロメタン溶液、トリエチルアミンを入れた。続いてメチル3イソシアネートベンゾエートを少しずつ添加した。得られた溶液を室温で05時間撹拌した。残渣をジクロロメタンメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、メチル3ウレイドベンゾエート333mgを黄色半固体として得た。中間体245b50mLの丸底フラスコに、メチル3ウレイドベンゾエートのテトラヒドロフラン溶液、水酸化ナトリウムの水溶液を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。反応の進行を、TLC、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を塩化水素で6~7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル2×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム2×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、3ウレイド安息香酸600mgを薄黄色固体として得た。実施例24550mLの丸底フラスコに、2フェニルN1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミド、3ウレイド安息香酸、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタンを入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSTLCによってモニタした。得られた溶液を水20mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をNH4Cl2×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。この結果、実施例245を白色固体として得た。LCMS716MHHNMR895893871868339820811786784772764753748727725717713538400383380369365344340318287285204181実施例246N1エチルピペラジン1イル2オキソエチルN1メチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド100mLの丸底フラスコに、22ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミド酢酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、2エトキシエタノールを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン30mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254270nm。生成物576mgを得た。この結果、N1エチルピペラジン1イル2オキソエチルN1メチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド576mgを黄色固体として得た。LCMS802MHHNMR1238994921~919895~890800~795787~784767~754730~713527~525379~369357~311300~292278200185~179155実施例247331234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオフェニルプロポキシエトキシエトキシエトキシプロパン酸中間体247a1Lの丸底フラスコに、トリエチレングリコールのテトラヒドロフラン溶液を入れた。続いて0~5°Cで水素化ナトリウムを10分かけて少しずつ添加した。これに室温で撹拌しながら3ブロモプロプ1インのトルエン溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、2エトキシエトキシエタノール301gを黄色油として得た。中間体247b1000mLの丸底フラスコに、2エトキシエトキシエタノールのテトラヒドロフラン溶液、ナトリウムを入れた。続いて撹拌しながらtertブチルアクリレートのテトラヒドロフラン溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。溶液のpH値を1N塩酸で7~8に調整した。得られた溶液を水300mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×200mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×200mLで洗浄した。得られた混合物を塩化ナトリウム1×200mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート313gを黄色油として得た。中間体247c窒素の不活性雰囲気でパージし維持した1000mLの丸底フラスコに、3ヨードフェノールのテトラヒドロフラン溶液、ヨウ化銅、Pd2Cl2、トリエチルアミンを入れた。続いて0~5°Cで撹拌しながらtertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエートを20分かけて滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、TLCLCMSによってモニタした。次いで水200mlを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×200mlで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×100mLで洗浄した。得られた混合物を塩化ナトリウム3×100mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、tertブチル3プロプ2イニルオキシエトキシエトキシエトキシプロパノエート7gを褐色油として得た。中間体247d250mLの丸底フラスコに、tertブチル3プロプ2イニルオキシエトキシエトキシエトキシプロパノエートのメタノールジクロロメタン溶液を入れた。続いてパラジウム炭素及び水素ガスを添加した。得られた溶液を油浴中35°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tertブチル3プロポキシエトキシエトキシエトキシプロパノエート45gを黄色油として得た。中間体247e1000mLの丸底フラスコに、tertブチル3プロポキシエトキシエトキシエトキシプロパノエートのジクロロメタン溶液、トリエチルアミンを入れた。続いて0~5°Cで撹拌しながらスルホニルトリフルオロメタンスルホネートのジクロロメタン溶液を5分かけて滴下添加した。得られた溶液を水氷浴中0~5°Cで1時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。次いで水100mlを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム4×100mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tertブチル3フェニルプロポキシエトキシエトキシエトキシプロパノエート10gを褐色油として得た。中間体247f窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの三つ口丸底フラスコに、3安息香酸のキシレン溶液、炭酸カリウムを入れた。得られた溶液を25°Cで30分間撹拌した。窒素の不活性雰囲気でパージし維持したもう一つの250mLの三つ口丸底フラスコに、tertブチル3フェニルプロポキシエトキシエトキシエトキシプロパノエートのキシレン溶液、Pd23、Xantphosを添加した。得られた溶液を25°Cで20分間撹拌し、次いで上記反応溶液に添加した。得られた溶液を油浴中135°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を1N塩酸で5~6に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、3エトキシエトキシエトキシプロピルフェニルチオメチル安息香酸26gを褐色固体として得た。LCMS561MHHNMR7965794078827561753574187366717771617052702669974117374835663428338326072495185917631454中間体247g100mLの丸底フラスコに、2フェニルN1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミドのジクロロメタン溶液、3エトキシエトキシエトキシプロピルフェニルチオメチル安息香酸、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSTLCによってモニタした。得られた溶液をNH4Cl水溶液20mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×20mlで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、tertブチル331234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオフェニルプロポキシエトキシエトキシエトキシプロパノエート16gを褐色油として得た。実施例247250mLの丸底フラスコに、tertブチル331234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオフェニルプロポキシエトキシエトキシエトキシプロパノエートのジクロロメタン溶液、トリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を飽和炭酸ナトリウムで5~6に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×10mLで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル20mL、水20mL、塩酸1mLに溶解し、凍結乾燥した。この結果、331234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルベンジルチオフェニルプロポキシエトキシエトキシエトキシプロパン酸二塩酸塩067gを褐色半固体として得た。LCMS915M2HClHHNMR896989518798876884818296828779187901786778377517746972557110703170095393425037933757369436003589354634903460335133142886285725962492212820261999187417561730実施例2483224フェニルメチルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルホルムアミドエトキシエトキシエトキシプロパン酸25bの代わりに41eを用い、実施例188の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS820MHHNMR89768959883088008457816180957903788177277567472438263709349231773096251324442059204318461828実施例24932241234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルホルムアミドエトキシエトキシエトキシプロパン酸25bの代わりに126eを用い、実施例188の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS792M2HClHHNMR129011725~11778m1H8677~88617888~82227445~76587245~72627062~714754123394~37482740~30722246~28752043~21041853~19921230~1929実施例2501Nエチルピペラジン1イル3オキソプロポキシエトキシエトキシエチル1Nメチル3N421234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルベンゼン13ジカルボキサミド231aの代わりに実施例249を用い、実施例231の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LCMS948MHHNMR8914~8931867683988033~80847851~78727615~77717263~72867136~72208369~541038243538~37363338~33983090~31712865~288826501989~20071795~1922実施例251162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸中間体251a500mLの丸底フラスコに、3ヨード安息香酸のDMF溶液、1ベンゼン、炭酸カリウムを入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水50mLで希釈し、酢酸エチル2×50mLで抽出た。合わせた有機層を塩化ナトリウム2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、ベンジル3ヨードベンゾエート131gを薄褐色油として得た。中間体251b窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの三つ底フラスコに、ベンジル3ヨードベンゾエートのTHF溶液、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート、ヨウ化銅、Pd2Cl2、トリエチルアミンを入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を水50mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、ベンジル3エトキシエトキシエトキシプロプ1イニルベンゾエート107gを褐色油として得た。中間体251c100mLの丸底フラスコに、ベンジル3エトキシエトキシエトキシプロプ1イニルベンゾエートのメタノール溶液、続いて炭素担持パラジウムを入れた。混合物を水素1気圧下35°Cで24時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、3エトキシエトキシエトキシプロピル安息香酸28gを薄黄色油として得た。LCMS463MNaHNMR796742375359348278252199190145中間体251dtertブチル162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オエート。2フェニルNベンジルイソニコチンアミド、3安息香酸及びDIPEAのDMF溶液に、HATUを添加した。反応混合物を30分間撹拌し、この時点でさらに2フェニルNベンジルイソニコチンアミドを添加した。さらに25分間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油として得た。実施例251TFA塩162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸。tertブチル162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オエートをDCMに溶解し、TFAを滴下添加した。得られた溶液を20分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を50ACN水に溶解し、凍結乾燥した。トルエンを添加し、混合物を減圧下に濃縮した。ACNを混合物に添加し、減圧下で濃縮し、真空乾燥して、表題化合物のTFA塩をオレンジ色油として得た。MS8094MH。実施例251HCl塩162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸。tertブチル162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オエートに、ジオキサン中4NHClを添加した。1時間撹拌した後、溶媒を窒素の気流下に除去した。ジオキサンを添加し、次いで窒素の気流下に除去した。次いで残渣を真空乾燥した。得られた油を他のランの生成物と合わせ、50ACN水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物のHCl塩を薄ピンク色固体として得た。1HNMRδ952896879844515793780777769768764756750748746468377367347280247194190122MS8095MH実施例251Na塩162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸。162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸の塩酸塩をEtOAcと水との間で分配した。pHを1NNaOHで55に調整し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮して、表題化合物の遊離塩基を黄色油として得た。遊離塩基をACN及び水に溶解した。1NNaOHを添加し、得られた溶液を凍結乾燥して、表題化合物のナトリウム塩を黄色粉体として得た。1HNMRδ880816800774769765761753750748739737707687465365362352350341276239194187118MS8094MH実施例25231234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルフェニルプロポキシエトキシエトキシエトキシプロパン酸25bの代わりに126eを用い、実施例251の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。50mLの丸底フラスコに、3エトキシエトキシエトキシプロピル安息香酸のジクロロメタン溶液、2フェニルN1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミド、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSTLCによってモニタした。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン2×20mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、tertブチル31234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルフェニルプロポキシエトキシエトキシエトキシプロパノエート20gを黄色油として得た。実施例252100mLの丸底フラスコに、tertブチル31234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルフェニルプロポキシエトキシエトキシエトキシプロパノエートのジクロロメタン溶液、トリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン20mLで希釈した。HClガスを導入した。混合物を05時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この結果、31234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イル4フェニルカルバモイルフェニルプロポキシエトキシエトキシエトキシプロパン酸160gを黄色固体として得た。LCMS793M2HClHHNMR903858835812808770746715533380347281276256252216194187実施例253実施例A2162ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸tertブチル16ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オエート。2Nイソニコチンアミド237b、3安息香酸251c、DIPEA及びDMAPのDMF溶液に、HATUを添加した。反応混合物を65°Cで24時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣を他のランと合わせ、DCMに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。162ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸。tertブチル16ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オエートを用い、実施例251に記載した手順に従い、表題化合物のHCl塩を得た。MS7442MH。実施例25423ピペリジン1カルボニルベンズアミド5フェニルN1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミド41eの代わりに32ピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸126gを用い、実施例414の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。01TFAを含有する水ACN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。MS7437MH。実施例25523カルバモイルピペリジン1カルボニルベンズアミド5フェニルN1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミド41eの代わりに32ピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸126gを、2メトキシエタンアミンの代わりにNメチル25811141720ヘプタオキサドコサン22アミン135c1を用い、実施例414の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。01TFAを含有する水ACN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。MS10215MH。実施例25623ピペリジン1カルボニルベンズアミド5フェニルN1234テトラヒドロナフタレン1イルイソニコチンアミド41eの代わりに32ピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸126gを、2メトキシエタンアミンの代わりに25811141720ヘプタオキサドコサン22アミン135c6を用い、実施例414の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。01TFAを含有する水ACN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。MS10075MH。実施例2572カルバモイルピペリジン1イル16オキソ471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド中間体257aBocニペコチン酸、Nメチル25811141720ヘプタオキサドコサン22アミン135c1及びDIPEAのDMF溶液に、HATUを添加した。反応物を1時間撹拌し、次いでDMFを真空下で除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液に添加し、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、tertブチル3カルバモイルピペリジン1カルボキシレートを得た。中間体257bトリフルオロ酢酸を、tertブチル3カルバモイルピペリジン1カルボキシレートのDCM溶液に添加し、室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、NNメチルピペリジン3カルボキサミドのTFA塩を得た。実施例2572カルバモイルピペリジン1イル16オキソ471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。41eの代わりに162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸実施例251及び2メトキシエタンアミンの代わりに25811141720ヘプタオキサドコサン22アミンの溶液に。162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸、中間体257b及びDIPEAのDMF溶液に、HATUを添加した。反応物を90分間撹拌し、次いでDMFを真空下で除去した。01TFAを含有する水ACN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。MS12555MH。実施例258223オキソピペラジン1イル16オキソ471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド中間体257bの代わりに、1ピペラジン2オン135c5のTFA塩を用い、実施例257の調製について記載した方法と同様の方法を用いて、本化合物を調製した。1HNMRδ944892874839799787780776769764758750746468418409376366363345331280264254195187120MS12135MH実施例25922ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミドNNメチルピペリジン3カルボキサミドのTFA塩の代わりにNメチル25811141720ヘプタオキサドコサン22アミン135c1を用い、実施例257の調製について記載した方法と同様の方法を用いて、本化合物を調製した。MS11444MH。実施例26022ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミドNNメチルピペリジン3カルボキサミドのTFA塩の代わりに25811141720ヘプタオキサドコサン22アミン135c6を用い、実施例257の調製について記載した方法と同様の方法を用いて、本化合物を調製した。MS11305MH。実施例2612ベンズアミド5フェニルNイソニコチンアミド中間体261a500mLの丸底フラスコに、2エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエタノールのテトラヒドロフラン溶液を入れた。続いて0~5°Cで水素化ナトリウムを5分かけて少しずつ添加した。これに0~5°Cで撹拌しながら3ブロモプロプ1インのトルエン溶液を5分かけて滴下添加した。得られた溶液を水氷浴中0~5°Cで1時間撹拌した。反応の進行を、LCMSTLCによってモニタした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、3エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシプロプ1イン159gを褐色油として得た。中間体261b窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの丸底フラスコに、3エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシプロプ1インのテトラヒドロフラン溶液、ベンジル3ヨードベンゾエート、CuI、Pd2Cl2、トリエチルアミンを入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSTLCによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水200mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×150mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム3×100mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、ベンジル3エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシプロプ1イニルベンゾエート128gを褐色油として得た。中間体261c1000mLの丸底フラスコに、ベンジル3エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシプロプ1イニルベンゾエートのメタノール溶液、パラジウム炭素を入れた。水素ガスを反応容器に導入した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSTLCによってモニタした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、3エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシプロピル安息香酸172gを褐色油として得た。LCMS547MHHNMR79487920742572805763367333902801275019851893実施例2612ベンズアミド5フェニルNイソニコチンアミド261cのDCM溶液に、N2下二塩化オキサリル及びDMFを添加した。1時間後、溶媒を除去し、粗製の酸クロリドを乾燥DCMに溶解した。得られた溶液を、131c及びTEAの乾燥DCM溶液に0°Cで滴下添加した。反応混合物をN2の雰囲気下で室温にした。1時間後、得られた溶液をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、2ベンズアミド5フェニルNイソニコチンアミド104gを黄色油として得た。MS9435MH1HNMRδ1157913885821804781770763746737722702685528519355345344335331322281274274266204191188171112実施例2622ベンゾイルピペラジン1イル16オキソ471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド中間体262b22471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド。162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸、tertブチルピペラジン1カルボキシレート及びDIPEAのDMF中混合物に、HATUを添加した。30分後、溶媒を真空下で除去し、残渣をDCMに溶解した。これを水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた油をDCMに溶解し、TFAを滴下添加した。30分後、溶媒を真空下で除去した。残渣を50ACN水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物をTFA塩として得た。実施例2622ベンゾイルピペラジン1イル16オキソ471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。22471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミドのTFA塩、3安息香酸261c及びDIPEAのDMF溶液に、HATUを添加した。反応物を90分間撹拌し、次いでDMFを真空下で除去した。01TFAを含有する水ACN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。MS14056MH。実施例26322エトキシエトキシフェニルピペラジン1イル16オキソ471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド中間体263a22ピペラジン1イル16オキソ471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド。162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸、4フェノール及びDIPEAのDMF溶液に、HATUを添加した。30分後、溶媒を真空下で除去し、残渣をDCMに溶解した。これを水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た。実施例26322エトキシエトキシフェニルピペラジン1イル16オキソ471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド。細かく砕いたK2CO3を、22ピペラジン1イル16オキソ471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド及び2エトキシエチル4メチルベンゼンスルホネートのDMF溶液に添加し、撹拌しながら70°Cで3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、さらに2エトキシエチル4メチルベンゼンスルホネートを添加した。混合物を室温で3日間、次いで70°Cで5時間撹拌した。水を冷却した反応混合物に添加し、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。01TFAを含有する水ACN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。1HNMRδ944893884840809788780769765752747709688469404378368366363362352351345331322316280264191120MS11154MH実施例2641ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オイック酸32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオ安息香酸の代わりに3ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルベンジルチオ安息香酸を用い、実施例101の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製して、表題化合物のTFA塩を得た。MS8793MH。実施例2652ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド実施例2652ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。2ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド143a及びS2581114172023オクタオキサペンタコサン25イルエタンチオエート135c3のDMF溶液に、MeOH中43MNaOMeを添加し、室温で15分間撹拌した。反応混合物を水に添加し、DCMで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物を50ACN水に溶解し、TFAを添加した。凍結乾燥して、表題化合物のTFA塩を薄黄色油として得た。MS9594MH。実施例26622ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド中間体266a0水素化ナトリウムのTHF中懸濁液に、0°Cでテトラエチレングリコールを添加した。15分間撹拌した後、プロパルギルブロミドをゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、16時間撹拌した。固体を濾別し、MTBEで濯いだ。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、36912テトラオキサペンタデク14イン1オールを得た。中間体266a22フェニルNベンジルイソニコチンアミド。2フェニルNベンジルイソニコチンアミド、3ヨード安息香酸及びDIPEAのDMF溶液に、HATUを添加した。1時間後、反応混合物をEtOAcに添加し、水及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をDCMで摩砕して固体を得、これを真空乾燥した。実施例26622ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド。22フェニルNベンジルイソニコチンアミド、36912テトラオキサペンタデク14イン1オール、Et3N及びTHFのスラリー液に、ビスパラジウムジクロリド及びCuIを添加し、窒素で充分パージした。反応混合物を13時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、他のランからの粗生成物と合わせた。で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。1HNMRδ1251883842821799794775768765760758754748742698676476448382380372370367363360353351332290113MS7774MH実施例26722ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド実施例26722ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド。22ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド及び10炭素担持パラジウムのメタノール中混合物を、H2の1気圧下1時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。1HNMRδ1213881839J90Hz1H815778771769764763754747737732695767474366356353351348332296277198191113MS7814MH実施例2682ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド実施例26836912テトラオキサペンタデク14イン1オールの代わりに258111417202326ノナオキサノナコス28イン261aを用い、実施例266の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。1HNMRδ1257882841822799793775780766762757754749743999675475447381378372369365350335331112MS9674MH実施例2692ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド実施例26922ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミドの代わりに2ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミドを用い、実施例269の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。1HNMRδ1230881846821779776768765761755749745738733712683474365345340330335278196192115MS9715MH実施例2702ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド中間体270aベンジル3エトキシエトキシエトキシプロプ1イニルベンゾエート窒素の不活性雰囲気でパージし維持した500mLの丸底フラスコに、ベンジル3ヨードベンゾエートのテトラヒドロフラン溶液、2エトキシエトキシエトキシエタノール、ヨウ化銅、Pd2Cl2、トリエチルアミンを入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、ベンジル3エトキシエトキシエトキシプロプ1イニルベンゾエート20gを褐色油として得た。中間体270bベンジル336912テトラオキサペンタデク14イン15イルベンゾエート窒素の不活性雰囲気でパージし維持した500mLの三つ口丸底フラスコに、ベンジル3ベンゾエートのジクロロメタン溶液、トリエチルアミンを入れた。続いて0°Cで撹拌しながら4メチルベンゼン1スルホニルクロリドのジクロロメタン溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、ベンジル336912テトラオキサペンタデク14イン15イルベンゾエート31gを褐色油として得た。中間体270cベンジル3ベンゾエート1000mLの丸底フラスコに、ベンジル336912テトラオキサペンタデク14イン15イルベンゾエートのNNジメチルホルムアミド溶液、重炭酸ナトリウム、アジ化ナトリウムを入れた。得られた溶液を80°Cで終夜撹拌した。得られた溶液を水200mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をNaHCO3水溶液3×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、ベンジル3ベンゾエート25gを褐色油として得た。中間体270dベンジル3ベンゾエート500mLの丸底フラスコに、ベンジル3ベンゾエートのテトラヒドロフラン溶液、水、トリフェニルホスフィンを入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、ベンジル3ベンゾエート15gを淡黄色油として得た。中間体270eベンジル3ベンゾエート500mLの丸底フラスコに、ベンジル3ベンゾエートのジクロロメタン溶液、トリエチルアミンを入れた。続いて0°Cで撹拌しながらジtertブチルジカルボネートのジクロロメタン溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、ベンジル3ベンゾエート16gを淡黄色油として得た。中間体270f3安息香酸500mLの丸底フラスコに、ベンジル3ベンゾエートのメタノール溶液、パラジウム炭素を入れた。水素ガスを反応容器中に導入した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、3安息香酸7gを淡黄色油として得た。LCMS456MHHNMR776737747673335352305269176185136中間体270gtertブチル152ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル36912テトラオキサペンタデシルカルバメート25b及び270fのDMF溶液に、DIEA及びHATUを添加した。40分後、溶媒を除去し、残渣をEtOAcで希釈した。得られた溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。SiO2上で精製して、生成物345gを黄色油として得た。実施例2702ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド。化合物270gのジクロロメタン溶液に、TFAを添加した。反応物を終夜撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で分配した。NaOHを添加して、得られた溶液をpH6にし、2ベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド269gを遊離塩基として得た。MS7804MH。実施例2712フェニル1オキソ581114テトラオキサ2アザヘプタデカン17イルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド実施例271反応シーケンスにおいて262bの代わりに実施例270を用い、実施例262の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。01TFAを含有する水ACN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。MS13086MH。実施例2722カルバモイルフェニルスルホンアミド36912テトラオキサペンタデカン15イルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド中間体272a42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル36912テトラオキサペンタデシルスルファモイル安息香酸。実施例270及びトリエチルアミンのジクロロメタン溶液を、N2下0°Cに冷却した。4安息香酸を添加し、反応物を室温に加温し、LCMSによってモニタした。2時間後、得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を1NHClでpH5に酸性化し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して、42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル36912テトラオキサペンタデシルスルファモイル安息香酸172mgを油として得た。実施例2722カルバモイルフェニルスルホンアミド36912テトラオキサペンタデカン15イルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド272aのジメチルホルムアミド溶液に、N25811141720ヘプタオキサドコサン22アミン135c2、DIEA及びHATUを添加した。得られた溶液を1時間撹拌し、ここでLCMSは完全に転化していることを示した。反応混合物をアセトニトリル水で希釈し、TFAで酸性化し、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を油265mgとして得た。MS13434MH1HNMRδ898862849817801786779771769764762748748740468385368368354354333322300283273190122実施例27322ベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミドトリホスゲンの乾燥DCM溶液に、TEA及び実施例270を添加した。15分後、Nメチル25811141720ヘプタオキサドコサン22アミンのDCM溶液を添加し、反応物を室温で撹拌した。30分後、溶媒を除去し、粗製の残渣をアセトニトリル水で希釈した。得られた溶液を005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物136mgを油として得た。MS11594MH。実施例274224オキソ8111417テトラオキサ35ジアザイコサン20イルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド中間体270のジクロロメタン溶液を、CDIのジクロロメタン溶液に滴下添加した。50分後、溶媒を除去し、残渣をアセトニトリルに溶解した。22アザンジイルジエタノール及びDMAPを添加し、反応物を50°Cに加熱した。45分後、反応物を加熱から除去し、アセトニトリル水で希釈し、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物130mgを油として得た。MS9113MH。実施例275~283カップリングにおいて適切なアミンに代えて、実施例251、302及び303の酸から、実施例257に記載した手順により、表9に示した化合物を調製した。質量スペクトルデータをそれぞれの化合物について提供する。実施例284tertブチル16カルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オエート実施例284tertブチル16カルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オエート。2Nイソニコチンアミド132b、3安息香酸及びDIEAのDMF中混合物に、HATUを添加した。混合物を60°Cで1時間撹拌し、分取TLCによって精製して、黄色シロップ状物を得た。MS83607MH。実施例28516カルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸実施例28516カルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸。tertブチル16カルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オエート実施例284に、トリフルオロ酢酸を添加した。混合物を5分間撹拌し、濃縮し、分取TLCによって精製して、黄色シロップ状物を得た。MS7805MH。実施例2862ベンズアミド5フェニルNイソニコチンアミド実施例2862ベンズアミド5フェニルNイソニコチンアミド。保護化チオールとしてS2581114172023オクタオキサペンタコサン25イルエタンチオエートを用い、実施例265に記載した手順に従い、化合物131cから本化合物を調製した。MS9315MH。実施例2872カルバモイルフェニルスルホンアミド36912テトラオキサペンタデカン15イルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド本カップリングにおけるアミン成分としてNメチル25811141720ヘプタオキサドコサン22アミン135c1を用い、実施例272に記載した手順に従うことにより、42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル36912テトラオキサペンタデシルスルファモイル安息香酸272aから本化合物を調製した。MS12995MH。実施例28823オキソピペラジン1カルボニルフェニルスルホンアミド36912テトラオキサペンタデカン15イルベンズアミド5フェニルNベンジルイソニコチンアミド本カップリングにおけるアミン成分として1ピペラジン2オン135c5を用い、実施例272に記載した手順に従うことにより、42ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル36912テトラオキサペンタデシルスルファモイル安息香酸272aから本化合物を調製した。MS13684MH。実施例28932ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル36912テトラオキサペンタデシルスルファモイル安息香酸スルホニルクロリドとして3安息香酸を用い、実施例272に記載した手順に従い、中間体270から本化合物を調製した。MS9646MH。実施例29042ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカンピペラジン1イルスルホニル安息香酸実施例29042ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカンピペラジン1イルスルホニル安息香酸22471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド262bのDMF溶液に、TEA及び最後に4安息香酸を添加した。2時間後、得られた溶液をアセトニトリル水溶液で希釈し、TFAで酸性化し、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を油158mgとして得た。MS10615MH。実施例29122471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミドスルホニルクロリドとして4メチルベンゼン1スルホニルクロリドを用い、実施例290に記載した手順に従い、262bから本化合物を調製した。MS10314MH。実施例29222ピペラジン1イル16オキソ471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミドスルホニルクロリドとしてプロパン2スルホニルクロリドを用い、実施例290に記載した手順に従い、262bから本化合物を調製した。MS9839MH。実施例293162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカンピペラジン1カルボニルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸22471013テトラオキサヘキサデシルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド262b及び4安息香酸251cのDMF溶液に、DIEA及びHATUを添加した。4時間後、得られた溶液をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、得られた粗製物をジクロロメタンで希釈した。TFAを添加し、反応物を30分間撹拌してエステルを除去した。溶媒を除去し、得られた残渣をアセトニトリル水で希釈し、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を油552mgとして得た。MS12435MH。実施例29432ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル36912テトラオキサペンタデシルスルファモイルフェニルプロパン酸実施例29432ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル36912テトラオキサペンタデシルスルファモイルフェニルプロパン酸。スルホニルクロリドとして3フェニルプロパン酸を用い、実施例272に記載した手順に従い、実施例270から本化合物を調製した。MS9929MH1HNMRδ942892880839804787783775771766764760748746735468372365353352346342337336331298289283275259191120実施例2952224オキソ25811141720ヘプタオキサ23アザヘキサコサン26イルフェニルスルホンアミド36912テトラオキサペンタデカン15イルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド本カップリングにおけるアミン成分としてN25811141720ヘプタオキサドコサン22アミンを用い、実施例272に記載した手順に従い、化合物実施例294から本化合物を調製した。MS13716MH。実施例29622フェニルスルホンアミド36912テトラオキサペンタデカン15イルベンズアミドフェニルNベンジルイソニコチンアミド本カップリングにおけるアミン成分として25811141720ヘプタオキサドコサン22アミンを用い、実施例272に記載した手順に従い、化合物実施例294から本化合物を調製した。MS13136MH。実施例297162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル36912テトラオキサペンタデシルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸実施例297162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル36912テトラオキサペンタデシルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸本カップリングにおける酸成分として4安息香酸を用い、実施例293に記載した手順により、実施例270から本化合物を調製した。MS11466MH。実施例298312ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル4710131619222528ノナオキサヘントリアコンタン1オイック酸中間体298a3691215182124オクタオキサヘプタコス26イン1オール。500mLの丸底フラスコに、36912151821ヘプタオキサトリコサン123ジオールのテトラヒドロフラン溶液を入れた。続いて0~5°Cで水素化ナトリウムをいくつかのバッチで30分かけて添加した。得られた溶液を0°Cで30分間撹拌した。これに0~5°Cで撹拌しながら3ブロモプロプ1インのテトラヒドロフラン溶液を1時間かけて滴下添加した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を室温でさらに1時間撹拌しながら反応させた。固体を濾別した。残渣をジクロロメタンメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、中間体298aを薄黄色油として得た。中間体298btertブチル3エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシプロパノエート。500mLの丸底フラスコに、2エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエタノールのテトラヒドロフラン溶液、Naを入れた。続いて撹拌しながらtertブチルアクリレートのテトラヒドロフラン溶液を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で7に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、中間体298bを黄色油として得た。中間体298c窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの丸底フラスコに、tertブチル3エトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシプロパノエートのテトラヒドロフラン溶液、ベンジル3ヨードベンゾエート、ヨウ化銅、PdCl2、トリエチルアミンを入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル100mLに溶解した。固体を濾別した。濾液をブライン3×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、中間体298cを赤色油として得た。中間体298d3安息香酸。250mLの丸底フラスコに、中間体298eのメタノール溶液、パラジウム炭素を入れた。水素ガスを反応容器中に導入した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、中間体298dを暗緑色油として得た。LCMS683MNaHNMR793738375360348313279253195147中間体298etertブチル312ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル4710131619222528ノナオキサヘントリアコンタン1オエート2フェニルNベンジルイソニコチンアミド25b及び3安息香酸のDMF溶液に、DIEA及びHATUを添加した。1時間後、溶媒を除去し、得られた残渣をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗製の反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体298eを黄色油として得た。実施例298312ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル4710131619222528ノナオキサヘントリアコンタン1オイック酸。中間体298eをジクロロメタンに溶解し、TFAを添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、この時点で溶媒を除去した。TFA塩をEtOAcに溶解し、水で分配した。pHを1NHClで55に調整し、有機層をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。色が無くなるまで水層をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、遊離塩基199gを得た。これをアセトニトリル及び水に溶解し、NaOHを添加し、得られた溶液を凍結乾燥して、実施例298を黄色粉体として得た。MS10296MH1HNMRδ899854849820807779776770769764757753746741467377368363353347329281274250123実施例299222ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル4710131619ヘキサオキサドコサン1オイック酸中間体299a3691215ペンタオキサオクタデク17イン1オール。1000mLの三つ口丸底フラスコに、36912テトラオキサテトラデカン114ジオールのテトラヒドロフラン溶液を入れた。続いて0~10°Cで水素化ナトリウムを添加した。混合物を0~10°Cで05時間撹拌した。これに撹拌しながら3ブロモプロプ1インのテトラヒドロフラン溶液を15時間かけて滴下添加した。得られた溶液を0~10°Cで2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、中間体299aを薄黄色油として得た。中間体299b窒素の不活性雰囲気でパージし維持した1000mLの丸底フラスコに、3691215ペンタオキサオクタデク17イン1オールのテトラヒドロフラン溶液、ナトリウムを入れた。混合物を室温で30分間撹拌した。続いて撹拌しながらtertブチルアクリレートのテトラヒドロフラン溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶液のpH値を塩化水素で7に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル500mlに溶解した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、中間体299bを薄黄色油として得た。中間体299ctertブチル22フェニル4710131619ヘキサオキサドコス21イン1オエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した500mLの丸底フラスコに、tertブチル4710131619ヘキサオキサドコス21イン1オエートのテトラヒドロフラン溶液、ベンジル3ヨードベンゾエート、ヨウ化銅、Pd2Cl2、トリエチルアミンを入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル200mLに溶解した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、中間体299cを褐色油として得た。中間体299d3安息香酸。250mLの丸底フラスコに、tertブチル22フェニル4710131619ヘキサオキサドコス21イン1オエートのメタノール溶液、炭素担持パラジウムを入れた。水素ガスを反応容器中に導入した。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をnヘキサン2×30mLで洗浄した。この結果、中間体299dを褐色油として得た。LCMS551MNaHNMR793~790737~731468372~356348~342275250194~187143~138実施例299222ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル4710131619ヘキサオキサドコサン1オイック酸。本カップリングにおける保護化酸成分として3安息香酸299dを用い、実施例251に記載した手順を用い、2フェニルNベンジルイソニコチンアミド25bから本化合物を調製した。MS8979MH1HNMRδ11771060878850781776773768765758758753749736726699679457356330268258207177109実施例300192ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル47101316ペンタオキサノナデカン1オイック酸出発物質としてトリエチレングリコールの代わりに22ビスジエタノールを用い、実施例251の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS8536MH1HNMRδ11811076877855782778772766764752748735724698678457357330267257208182171109実施例302162ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸実施例302162ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸。25bの代わりに131cを用い、実施例251の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS7814MH。実施例303162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸実施例303162ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸。25bの代わりに41cを用い、実施例251の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS8215MH。実施例304222ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル4710131619ヘキサオキサドコサン1オイック酸保護化酸成分として3安息香酸299dを用い、実施例251に記載した手順に従い、131cから本化合物を調製した。MS8696MH1HNMRδ1163938879829788779769765758739731717697679523512353331278270268259203187184173109実施例306192ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル47101316ペンタオキサノナデカン1オイック酸保護化酸成分として3安息香酸を用い、実施例251及び実施例300に記載した手順に従い、131cから本化合物を調製した。MS8259MH。実施例320~326アミン270及び2701からの実施例262及び272に記載した手順により、表10にリストした化合物を調製した。質量スペクトルデータをそれぞれの化合物について提供する。中間体27012ベンズアミド5フェニルNイソニコチンアミド。保護化酸として270fを用い、実施例270に記載した手順に従い、2フェニルNイソニコチンアミド131cから本化合物を調製した。MS7524MH。実施例327N13オキソピペラジン1イルエチルN32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミドN13オキソピペラジン1イルエチルN32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミドアミンとして1ピペラジン2オン135c5を用い、実施例197に記載した手順に従い、197aから本化合物を調製した。MS10244MH。実施例328N12ピリジン2イルフェニルN325811141720ヘプタオキサ23アザペンタコサン25イルN3メチルイソフタルアミド実施例328N12ピリジン2イルフェニルN325811141720ヘプタオキサ23アザペンタコサン25イルN3メチルイソフタルアミドアミンとしてN25811141720ヘプタオキサドコサン22アミンを用い、実施例197に記載した手順に従い、197aから本化合物を調製した。MS9994MH。実施例329tertブチル3メチル1Nメチル121234テトラヒドロナフタレン1イルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルホルムアミド6912トリオキサ3アザペンタデカン15オエート実施例329アミンとしてtertブチル5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエートを用い、実施例197に記載した手順に従い、中間体187aから本化合物を調製した。MS9053MH。実施例33022ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルプロポキシエトキシエトキシNNNトリエチルエタンアミニウム中間体330a0ベンジル3エトキシエトキシエトキシプロプ1イニルベンゾエートアルキンの代わりに2エトキシエトキシエトキシエタノールを用いることにより、ベンジル3ヨードベンゾエートから実施例270bに記載した方法と同様の方法で、本化合物を調製した。中間体330a100mLの丸底フラスコに、ベンジル3エトキシエトキシエトキシプロプ1イニルベンゾエートのブタノン溶液、トリエチルアミンのエタノール溶液を入れた。得られた溶液を油浴中80°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、2フェニルプロプ2イニルオキシエトキシエトキシNNNトリエチルエタンアミニウム250mgを褐色油として得た。中間体330b100mLの丸底フラスコに、2フェニルプロプ2イニルオキシエトキシエトキシNNNトリエチルエタンアミニウムのメタノール溶液、パラジウム炭素を入れた。水素ガスを反応容器中に導入した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、2プロポキシエトキシエトキシNNNトリエチルエタンアミニウム200mgを褐色油として得た。実施例330100mLの丸底フラスコに、2プロポキシエトキシエトキシNNNトリエチルエタンアミニウムのジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン、2フェニルNベンジルイソニコチンアミドを入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン30mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl2×100mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254220nm。この結果、22ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルプロポキシエトキシエトキシNNNトリエチルエタンアミニウム281mgを黄色油として得た。LCMS820MHHNMR895882846814792~791785~783772~767762~751472386378~372366~360355~347343~337285~283199~195130~123実施例33112ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルプロポキシエトキシエトキシエチル1アゾニアビシクロ222オクタン中間体331a50mLの丸底フラスコに、ベンジル3エトキシエトキシエトキシプロプ1イニルベンゾエートのメタノール溶液、パラジウム炭素を入れた。水素ガスを反応容器中に導入した。得られた溶液を25°Cで2日間撹拌した。反応の進行を、LCMSTLCによってモニタした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、3エトキシエトキシエトキシプロピル安息香酸02gを黄色粗製固体として得た。中間体331b窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、2フェニルNベンジルイソニコチンアミド、3エトキシエトキシエトキシプロピル安息香酸、EDCl、4ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタンを入れた。得られた溶液を25°Cで終夜撹拌した。得られた混合物をブライン2×2mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、22ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルプロポキシエトキシエトキシエチル4メチルベンゼンスルホネート200mgを黄色油として得た。実施例33125mLの丸底フラスコに、22ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルプロポキシエトキシエトキシエチル4メチルベンゼンスルホネートのブタノン溶液、キヌクリジンを入れた。得られた溶液を25°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254220nm。この結果、12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニルプロポキシエトキシエトキシエチル1アゾニアビシクロ222オクタン974mgを黄色半固体として得た。LCMS831MHHNMRδ897884845816791793783786756773751753473389373380361366349356334336285212214194201125実施例332Nベンジル22プロポキシエトキシエトキシエトキシエトキシプロピルベンズアミドフェニルイソニコチンアミド中間体332a100mLの丸底フラスコに、22ビスプロパン13ジオール、111トリエトキシエタン、4メチルベンゼンスルホン酸を入れた。得られた溶液を油浴中100°Cで05時間撹拌した。温度を130°Cに上げ、混合物を05時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてAl2O3カラム上に適用した。この結果、メタノール2gを白色固体として得た。中間体332b100mLの三つ口丸底フラスコに、266a0のジクロロメタン溶液、ピリジンを入れた。続いて0~10°Cで4メチルベンゼン1スルホニルクロリドを少しずつ添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル200mLで希釈した。得られた混合物を水1×30mL及び10塩化水素2×30mLで洗浄した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム1×30mL及びブライン1×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、2エトキシエトキシエトキシエチル4メチルベンゼンスルホネート12gを薄褐色油として得た。中間体332c50mLの三つ口丸底フラスコに、メタノールのNNジメチルホルムアミド溶液を入れた。続いて0~5°Cで水素化ナトリウムを少しずつ添加した。これに2エトキシエトキシエトキシエチル4メチルベンゼンスルホネートを添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル150mLで希釈した。得られた混合物をブライン3×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、1メチル4エトキシエトキシエトキシエトキシメチル267トリオキサビシクロ222オクタン690mgを褐色油として得た。中間体332d窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、1メチル4エトキシエトキシエトキシエトキシメチル267トリオキサビシクロ222オクタンのテトラヒドロフラン溶液、ベンジル3ヨードベンゾエート、Pd2Cl2、ヨウ化銅、トリエチルアミンを入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル150mLで希釈した。得られた混合物をブライン3×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル石油エーテルを用いてAl2O3カラム上に適用した。この結果、ベンジル3メトキシエトキシエトキシエトキシエトキシプロプ1イニルベンゾエート270mgを褐色油として得た。中間体332e50mLの丸底フラスコに、ベンジル3メトキシエトキシエトキシエトキシエトキシプロプ1イニルベンゾエートのメタノール溶液、パラジウム炭素、トリエチルアミンを入れた。水素ガスを反応容器中に導入した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、3メトキシエトキシエトキシエトキシエトキシプロピル安息香酸200mgを褐色油として得た。中間体332f50mLの丸底フラスコに、Nベンジル2フェニルイソニコチンアミドのジクロロメタン溶液、3メトキシエトキシエトキシエトキシエトキシプロピル安息香酸、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル200mLで希釈した。得られた混合物をブライン3×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、中間体232fを褐色油として得た。実施例33250mLの丸底フラスコに、Nベンジル22メトキシエトキシエトキシエトキシエトキシプロピルベンズアミドフェニルイソニコチンアミドのメタノール溶液、塩化水素を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶液のpH値を炭酸ナトリウムで5~6に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をメタノール20mLで希釈した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製したカラム、SunFirePrepC18、19150mm5um移動相、005TFAを含有する水及びCH3CN検出器、Waters2545UvDector254220nm。この結果、Nベンジル22プロポキシエトキシエトキシエトキシエトキシプロピルベンズアミドフェニルイソニコチンアミド1374mgを褐色油として得た。LCMS899MHHNMR897882843806791793782784756772750752472373380359365345282287193199122127実施例333N1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミドN1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを、エタノール中のN1メチルN1N32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド187a、Nメチル25811141720ヘプタオキサドコサン22アミン135c1及び酢酸に少しずつ添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥した。残渣をPTLCによって精製して、生成物をオレンジ色油として得たMS969MHNMRδ128880855810798802747755706724669541実施例334N1カルバモイルピペリジン1イルエチルN1メチルN32ピリジン2イルフェニルイソフタルアミド実施例334DIEAを、DMF中の12ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンズアミドエチルピペリジン4カルボン酸、Nメチル25811141720ヘプタオキサドコサン22アミン135c1、及びHATUに添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をPTLCによって精製して、生成物をオレンジ色発泡体として得たMS1080MHNMRδ1205916885827816795785760740709720520530340365318324275320199180165156123128実施例335N12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN325811141720ヘプタオキサ23アザペンタコサン25イルN3メチルイソフタルアミド、トリフルオロアセテート中間体335aベンジル2325811141720ヘプタオキサ23アザペンタコサン25イルカルバメート。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、室温でTHF中のベンジルメチルカルバメート、N25811141720ヘプタオキサドコサン22アミン135c2、及び酢酸に少しずつ添加した。混合物を2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をPTLCによって精製して、生成物を油として得たC29H52N2O10に対するMSmz589。中間体335bN1N1N2メチルエタン12ジアミン。メタノール中のベンジル2325811141720ヘプタオキサ23アザペンタコサン25イルカルバメート335a及び炭素担持パラジウムを水素雰囲気下2時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて、生成物を油として得たMS455MH。実施例335DIEAを、32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸25b、N1N1N2メチルエタン12ジアミン335b及びHATUのDMF中混合物に添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をPTLCによって精製して、表題化合物をオレンジ色油として得たMS1029MHNMRδ952890825798784754770462380388374360342356338341332322112実施例336tertブチル3222234253フェニルメチルカルバモイル2ピリジルフェニルカルバモイルベンゾイルメチルアミノエチルアミノエトキシエトキシエトキシプロパノエートN25811141720ヘプタオキサドコサン22アミンの代わりにtertブチル281114テトラオキサ5アザヘプタデカン17オエート135c4を用い、実施例335に記載した通りに実施例336を調製して、tertブチル581114トリオキサ25ジアザヘプタデカン17オエートを調製した。DIEAを、32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸25b、tertブチル581114トリオキサ25ジアザヘプタデカン17オエート及びHATUのDMF中混合物に添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をPTLCによって精製して、生成物をオレンジ色油として得たMS967MHNMRδ118949887823803795779769755765706686460383352336360306301295288273238137113実施例337N12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN31717ジメチル15オキソ6912トリオキサ316ジアザオクタデシルN3メチルイソフタルアミドtertブチル3222234253フェニルメチルカルバモイル2ピリジルフェニルカルバモイルベンゾイルメチルアミノエチルアミノエトキシエトキシエトキシプロパノエート実施例336及び塩酸を室温で4時間撹拌し、次いで蒸発させて、カルボン酸、3222234253フェニルメチルカルバモイル2ピリジルフェニルカルバモイルベンゾイルメチルアミノエチルアミノエトキシエトキシエトキシプロパン酸を白色固体として得た。DIEAを、酸、tertブチルアミン及びHATUのDMF中混合物に添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をPTLCによって精製して、生成物をオレンジ色発泡体として得たMS966MHNMRδ118953885823806791786781770754766737706686461336356322314306301292272260240223121112実施例338N12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN316メチル18モルホリノ15オキソ6912トリオキサ316ジアザオクタデシルN3メチルイソフタルアミドtertブチルアミンの代わりにNメチル2モルホリノエタンアミンを用い、実施例337に記載した通りに実施例338を調製した。MS1035MHNMRδ1189498868238057917867807707557667066864613303364323314311301290294279271260238113実施例339tertブチル12ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル25ジメチル1オキソ81114トリオキサ25ジアザヘキサデカン16イルカルバメート中間体339aベンジル14アジド3メチル6912トリオキサ3アザテトラデシルカルバメート。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、室温でTHF中のベンジルメチルカルバメート、2エトキシエトキシNメチルエタンアミン222c、及び酢酸に少しずつ添加した。混合物を2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をCombiflash精製システムによって精製して、生成物を油として得たMS424MH。中間体339btertブチルN22222エチルアミノエトキシエトキシエトキシエチルカルバメート。トリフェニルホスフィンを、THF中のベンジル14アジド3メチル6912トリオキサ3アザテトラデシルカルバメートに添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。水を添加し、混合物を50°Cで終夜撹拌し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をDCM及びDIEAに溶解し、DCM中のジtertブチルジカルボネートを0°Cで滴下添加した。混合物を室温に加温し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をCombiflash精製システムによって精製して、生成物を油として得たMS498MH。中間体339ctertブチル5メチル81114トリオキサ25ジアザヘキサデカン16イルカルバメート。メタノール中のtertブチルN22222エチルアミノエトキシエトキシエトキシエチルカルバメート及び炭素担持パラジウムを水素雰囲気下2時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて、生成物を油として得た。実施例339tertブチル32ピリジン2イルフェニルカルバモイルベンゾエート及び塩酸を室温で4時間撹拌し、次いで蒸発乾固して、生成物を白色固体として得た。DIEAを、DMF中の32ピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸、tertブチル5メチル81114トリオキサ25ジアザヘキサデカン16イルカルバメート及びHATUに添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をPTLCによって精製して、生成物を黄色油として得たMS909MHNMRδ913883821803790792786781758761709719706685672523333357296308291272280224238192202190172184135112実施例340N122222エトキシエトキシエトキシエチルメチルアミノエチルN34253フェニルメチルカルバモイル2ピリジルフェニルN1メチルベンゼン13ジカルボキサミド中間体340atertブチル12ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル25ジメチル1オキソ81114トリオキサ25ジアザヘキサデカン16イルカルバメート実施例339及びジオキサン中の塩酸を室温で4時間撹拌し、次いで蒸発乾固して、中間体N1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド四塩酸塩340aを発泡体として得たMS808MH。実施例340DIEAを、DMF中のN1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド四塩酸塩340a、1アダマンタンカルボン酸及びHATUに添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をPTLCによって精製して、生成物を黄色発泡体として得たMS972MHNMRδ118913883821803795791786781758729709719705685522330352325288305270283233170204156168112実施例341N12ピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド実施例341DIEAを、DCM中のN1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド四塩酸塩340a及び無水酢酸に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をPTLCによって精製して、生成物を黄色発泡体として得たMS852MHNMRδ114913883821802791785781758759709719706685523324356315300291276279263257246233229193204189170184177112実施例342N12ピリジン2イルフェニルN3メチルN35811トリオキサ214ジアザヘキサデカン16イルイソフタルアミド実施例342DIEAを、DMF中のN1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド四塩酸塩340a、ニコチン酸及びHATUに添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をPTLCによって精製して、生成物を黄色発泡体として得たMS915MHNMRδ117913898883868870821815818802792786780759747750711719706685522332364314300292277232170204112実施例343N12ピリジン2イルフェニルN3メチルN35811トリオキサ214ジアザヘキサデカン16イルイソフタルアミド実施例343DIEAを、DMF中のN1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド四塩酸塩340a、テトラヒドロピラン4イルカルボン酸及びHATUに添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をPTLCによって精製して、生成物を黄色発泡体として得たMS921MHNMRδ117913883821802792787776784760708720706684522380384320366312320300293272282226238198179151156112実施例344N12ピリジン2イルフェニルN3メチルN35811トリオキサ214ジアザヘキサデカン16イルイソフタルアミド実施例344DIEAを、DMF中のN1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド四塩酸塩340a、チアゾール5カルボン酸及びHATUに添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をPTLCによって精製して、生成物を黄色発泡体として得たMS921MHNMRδ117919913883880846821803790781760708720705685522320366313300293276197178112実施例345N12ピリジン2イルフェニルN314メチル1オキソ5811トリオキサ214ジアザヘキサデカン16イルN3メチルイソフタルアミド実施例345DIEAを、DMF中のN1N32ピリジン2イルフェニルN1メチルイソフタルアミド四塩酸塩340a、4アセトキシ安息香酸及びHATUに添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をPTLCによって精製して、中間体42ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル25ジメチル1オキソ81114トリオキサ25ジアザヘキサデカン16イルカルバモイルフェニルアセテートを黄色発泡体として得たMS972MH。メタノール中アンモニアを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を蒸発させ、残渣をPTLCによって精製して、生成物を黄色発泡体として得たMS928MHNMRδ117993913883821796806784794780770760709719706685677523335360299292233190204170186112実施例346N12ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド実施例346131cの代わりに25bを用い、実施例339に記載した通りに化合物を調製した。DIEAを、DMF中の32ベンジルカルバモイルピリジン2イルフェニルカルバモイル安息香酸、二塩酸塩、tertブチル5メチル81114トリオキサ25ジアザヘキサデカン16イルカルバメート339c及びHATUに添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をCombiflashクロマトグラフィーシステムによって精製して、生成物を黄色油として得たMS920MH。実施例347162ピリジン2イルフェニルカルバモイルフェニル471013テトラオキサヘキサデカン1オイック酸実施例34725bの代わりに133aを用い、実施例251に記載した通りに本化合物を調製した。MS794MH。実施例348NaP2b媒介性Pi輸送の測定手順材料。HEK293細胞を、AmericanTypeCulturecollectionから得、その指示に従って繁殖させた。ラット及びヒトNaP2bの発現クローンを、OpenBiosystemsから得た。ヒトタンパク質の配列を変異させて、残基37の後にスレオニンを挿入し、N39D変異を導入した。Pi輸送の阻害。HEK293細胞へのリン酸取込み率を、MohrmannらAmJPhys250G323~30頁によって記載の方法を改変して測定した。トランスフェクトしたHEK293細胞を、薬理学的作用物質で処理して、内因性のPiT媒介性リン酸輸送活性を最小限にして、残る唯一のナトリウム依存性リン酸輸送活性が、NaP2b遺伝子の導入によってもたらされる活性になるようにした。細胞を、96ウェルプレートに細胞25000個ウェルで播種し、終夜培養した。リポフェクタミン2000を使用して、NaP2bのcDNAを導入し、細胞を、第2の終夜にわたるインキュベーション中に、ほぼコンフルエンスになるようにした。培地を、培養物から吸引し、細胞をコリン取込みバッファーで1回洗浄した。次に、細胞を、6~9uCimL33Pオルトリン酸及び試験化合物を含有する、コリン取込みバッファー又はナトリウム取込みバッファーのいずれかで覆った。各化合物を、01nM~30uMの範囲の12種類の濃度で試験した。アッセイを二重に実施した。室温で3~30分間インキュベーションした後、アッセイ混合物を除去し、細胞を氷冷した停止溶液で2回洗浄した。20μLの01Tween80を添加した後、シンチレーション液100μLを添加することによって細胞を溶解し、TopCountを使用して計数した。試験化合物のpIC50を、GraphPadPrismを使用して算出した。予備研究では、これらの条件下で、ナトリウム依存性のPiの取込みが、少なくとも30分間線形となり、有害作用なしに06DMSOに認容性を有することが示された。阻害剤がリン酸との結合を競合するかどうかを確認するために、アッセイ混合物中の基質濃度を01mMから21mMリン酸に増大して、手順を反復した。21mM対01mMリン酸の存在下で、NaPi2bの阻害に対して効力を維持していた化合物は、リン酸に対して競合的でないと考えられた。実施例349インビボアッセイリンのボーラス投与チャレンジ単回経口用量のリンに対する高リン酸血応答は、Nap2b遺伝子が欠損しているマウスでは著しく弱まることが実証されている2348~58頁。低リン含量の食餌で動物を予め処理し、その後リンのボーラス投与を行うことによって、血清リンレベルを、腸によるリン吸収の代わりとして30分後にモニタした。本発明の研究者らは、Np2bが欠失した結果として、血清リン上昇が約40低下したことを示した。これによって、Nap2b阻害剤がマウスにおいて有し得る、リンの吸収に対する理論的な最大効果は、血清Piによって示される通り40であることが示される。ここで使用したリンのインビボボーラス投与によるチャレンジモデルは、ラットのこのモデルを模倣する。7週齢の雄性SpragueDawleyラットを、最小3日間、気候順応させた後、01リン及び06カルシウムを含有する低リン含量の合成食に切り替えた。5日目に、試験化合物又はビヒクルだけを、体積5mlkgの指示用量で経口投与し、その後、化合物を投与した15分後に、一塩基リン酸ナトリウムを強制投与によりボーラス投与した。リン酸をボーラス投与した30分後に、後眼窩の出血により血清を収集し、ACEALERA血液化学分析器を利用してリン酸レベルを決定した。リン酸のボーラス投与への応答において、血清リン酸レベルの上昇に対する試験化合物による阻害度を、表12に示す。各群の間の差異を、Dunnett事後試験を用いて一元配置分散分析によって評価した。実施例350インビボ評価手順固形飼料による併用投与7週齢の雄性SpragueDawleyラットを、最小3日間、気候順応させた。4日間、動物を合成食に切り替えることによって、実験を開始した。この後、食餌及び水の消費、並びに尿及び糞便の収集を1日1日モニタするために、動物を代謝ケージに入れた。3チョコレート香味剤を含有する前述の粉末食に、食餌1グラム当たり試験化合物13mgで試験化合物を組み込んで、1日当たりの名目上の平均用量が100mgkg日になるようにした。後に、各動物に投与された実際の用量を、準備した食餌の消費及び体重を測定することによって決定した。薬物投与の24~48、48~72及び72~96時間後の3回、各24時間の間に尿試料を収集した。これら3回の24時間間隔を平均することによって、各動物の排尿、糞便排出、食餌消費及び水摂取をより忠実に表す測定値を得る。尿中リン酸レベルを、アニオン交換クロマトグラフィーによって、DionexICS3000イオンクロマトグラフィー系を使用して決定した。尿試料を、1500又は11000に希釈し、水酸化カリウム溶出液を使用してIonPacAS18分析カラム上に注入した。尿中リン酸イオンの溶出を、伝導率検出器によってモニタし、リン酸を含有する標準イオン溶液に対してppmとして報告した。各動物について、準備した食餌において消費されたPに対する毎日の尿中P排出量を算出した。リン吸収阻害の百分率を、対照群と比較して、この比率の低下を決定付けることによって推定した。対照群及び治療群の平均の間の差異を、t試験によって評価した。すべての実験において、用量750mgkgを標的として固形飼料にRenvela粉末を09ブレンドした1群が、常に含まれていた。一般にこれにより、尿中P排出消費Pが約15阻害された。実施例351人工胃液及び腸管液における化合物の安定性試験化合物を、人工胃液又は人工腸管液中1~20μMで、3時間又は6時間インキュベートした。HPLCUV又はHPLCMSを使用して、ピーク面積を使用して試験化合物のレベルを決定した。結果を、t0において所与の条件下で存在する試験化合物に対して、インキュベーションした後、同じ条件における残りの試験化合物の百分率として報告した。実施例352化合物のCmax及びAUCの決定SpragueDawleyラットに、名目上の用量25mgkg又は10mgkgで試験物質を強制経口投与し、05、1、2及び4時間目に採血した。血液試料を、K2EDTAを抗凝固剤として使用して処理して、血漿を得た。血漿試料を、内部標準を含有するアセトニトリルで処理し、沈殿したタンパク質を遠心分離によって除去した。上清をLCMSMSによって分析し、化合物濃度を、血漿において準備した標準曲線から補間することによって決定した。表15は、選択した実施例化合物の薬物動態プロファイリングからのデータを示す。すべての化合物を、示した投与量で経口投与し、薬物動態パラメータを決定した。実施例353経口投与した化合物の糞便回収経口強制投与後の糞便における試験化合物レベルの定量的な決定を、血漿における試験化合物の濃度を決定するために使用したのと同じ組の動物を使用して実施した。動物を、代謝ケージで維持し、投与時から投与の48時間後までの糞便を収集した。収集時に、凍結乾燥によって糞便を乾燥させ、視覚的に均質な粉末に粉砕した。各個々の動物から得た粉砕した糞便の二重試料を秤量し、有機溶媒を使用して抽出した。次に、抽出した試料を移動相に希釈し、標準曲線を糞便マトリックスにおいて準備したことを除き、実施例352に記載の通り、試験化合物のレベルをLCMSMS分析によって定量的に決定した。抽出条件は、個々の化合物に合わせて最適化しなかったので、最小レベルの回収率を表し得る。実施例354インビボ評価手順CKDラット選択された実施例化合物が慢性腎疾患の進行に影響を与える能力を評価するために、CKDの56腎摘除ラットモデルを使用した。CKDの様々な態様を研究するために一般に使用されるモデルである56Nxラットは、食事におけるリン酸及び活性ビタミンDの併用投与でチャレンジしない限り、普通は高リン酸血性ではない。。56Nxラットを、CharlesRiverLabsから得た。動物が到着したら、その外科手術及び腎臓損傷度を、血清クレアチニン、P、Ca及びBUNを測定することによって評価した。この分析に基づき、不整合の腎機能を有するラットを研究から除外し、コホートの残りを、均一に重層化した試験群に分配した。次に、Pレベルを09Pに調整したことを除き、固形飼料に薬物を入れた研究で使用したのと同じ合成食を、残りの動物に与えた。薬物を、この固形飼料にブレンドして、必要な投与率を達成した。この時、ラットでは、活性化ビタミンDレジメンも開始し、80ngkgのカルシトリオールを週3回、腹腔内注射した。週1回、ACEALERA血液化学分析器を利用して、血清P及びクレアチニンの分析のために、後眼窩出血によって血清を収集した。Lopezのグループによって報告された通り、2週間後に実質的な高リン酸血症、並びに測定可能な血管及び軟組織の石灰化が生じた。さらに、血清クレアチニンは、未処理の56Nxラットと比較して2倍になり、血清FGF23レベルは、著しく上昇する。表14のデータは、これらの56Nxラットにおける3つの独立な研究の結果を詳述するものである。別段指定されない限り、示されたデータは、治療レジメンの開始から2週間後に収集した血清からのデータである。さらに、研究番号3のために、研究の第3週の間に、動物を2日間代謝ケージに入れ、最後の24時間に尿を収集した。測定した血清及び尿中クレアチニンレベルを使用して、クレアチニンクリアランスを算出すると、ビヒクルでは19mL分kg、Renvelaでは19mL分kg、実施例166では23mL分kg、組合せの群では28mL分kgが見出された。組合せの群とビヒクルとの差異は、統計的に有意であり、p005であった。これらの結果は、56Nx腎臓損傷動物をNaP2b阻害剤で治療すると、血清クレアチニン及び糸球体濾過率を含む、腎疾患進行の許容されているマーカーの改善傾向によって示される通り、腎機能喪失の進行速度が低下するという概念を支持するものである。この改善は、血清FGF23レベルの低下、全身Pの認識されている指標及びCKD進行の認識されている指標によって証明される通り、血清P並びに全体的なPの恒常性の低下によって媒介されると思われる335~42頁。研究番号3で、実施例166とP結合剤であるRenvelaの組合せを用いる治療によって、期待以上の改善をもたらすことは注目に値し、これらの作用物質が、別々ではあるが重複する機構によって相乗的に作用し得ることを示唆する。本明細書において参照した米国特許、米国特許公開出願、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許刊行物のすべては、本説明に矛盾しない程度まで、それら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。前述のことから、本発明の具体的な実施形態は、例示目的で本明細書に記載されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な改変を加え得ることを理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって制限される以外に制限されることはない。