"式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Yが、-CF3、-CHF2、-CFH2、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-CRcRcnORc、またはC3-6シクロアルキルであり、Aが、R3が、N、O、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員のアリール環または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、前記アリール環またはヘテロアリール環が、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NRcRc、-CF3、-CN、-OH、-NO2、またはハロから独立して選択される1~4個の置換基で任意で置換されてもよく、それぞれのRbが独立して、水素、C1-6アルキル、-S=O2C1-6アルキル、-C=OC1-6アルキル、-CD3、-CRcRcnCFH2、-CRcRcnCF2H、-CRcRcnCF3、-CRcRcn5~10員アリール、-CRcRcn5~10員置換アリール、N、O、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する-CRcRcn5~10員ヘテロアリール、N、O、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する-CRcRcn5~10員置換ヘテロアリール、-CRcRcn3~10員シクロアルキル、-CRcRcn3~10員置換シクロアルキル、N、O、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する-CRcRcn3~10員ヘテロシクロアルキル、またはN、O、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する-CRcRcn3~10員置換ヘテロシクロアルキルであり、置換された基が、-C1-6アルキル;-OC1-6アルキル;-NRcRc;-CF3;-CN;-CRcRcnORc;-C3-6シクロアルキル;ハロ;-CRcRcnNRcS=O2Rc;-CRcRcnC=OORc;-CRcRcnC=ONRcRc;5~10員アリール;または-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NRcRc、-CF3、-CN、-CRcRcnORc、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CRcRcnNRcS=O2Rc、-CRcRcnC=OORc、-CRcRcnC=ONRcRcから独立して選択される1~4個の置換基で置換された5~10員アリールから独立して選択される1~4個の置換基を有してもよく、それぞれのRcが独立して、水素またはC1-6アルキルであり、X1、X2、X3、およびX4がそれぞれ独立して、CRaまたはNから選択され、X5およびX6が独立して、NまたはCRaから選択され、X7が、NまたはCR4であり、X8が、NまたはCR5であり、それぞれのRa、R4、およびR5が独立して、水素、C1-6アルキル、ハロ、-C≡CCF2CH3、-C≡CCF2CF3、-OC1-6アルキル、-CRbRbnNRcRc、-CRbRbnCF3、-CRbRbnORc、-CRbRbnCN、-CRbRbnNRbCRbRbnORc、-CRbRbnNRbCRbRbn5~10員アリール、-CRbRbnNRbCRbRbn5~10員置換アリール、-CRbRbnOCRbRbn5~10員アリール、-CRbRbnOCRbRbn5~10員置換アリール、-CRbRbnOCRbRbn5~10員ヘテロアリール、-CRbRbnOCRbRbn5~10員置換ヘテロアリール、-CRbRbnNRbCRbRbn5~10員ヘテロアリール、-CRbRbnNRbCRbRbn5~10員置換ヘテロアリール、-CRbRbn5~10員アリール、-CRbRbn5~10員置換アリール、-CRbRbn5~10員ヘテロアリール、-CRbRbn5~10員置換ヘテロアリール、-CRbRbn3~10員シクロアルキル、-CRbRbn3~10員置換シクロアルキル、-CRbRbn5~10員ヘテロシクロアルキル、-CRbRbn5~10員置換ヘテロシクロアルキル、-C≡C-Rb、-C≡C-CRbRbnORc、-C≡C-CRbRbn3~10員ヘテロシクロアルキル、-C≡C-CRbRbn3~10員置換ヘテロシクロアルキル、-CRbRbn3~10員ヘテロシクロアルキル、-CRbRbn3~10員置換ヘテロシクロアルキル、-CRbRbnOCRbRbn3~10員シクロアルキル、-CRbRbnOCRbRbn3~10員置換シクロアルキル、-CRbRbnOCRbRbn3~10員ヘテロシクロアルキル、-CRbRbnOCRbRbn3~10員置換ヘテロシクロアルキル、-CRbRbnNRbCRbRbn3~10員ヘテロシクロアルキル、-CRbRbnNRbCRbRbn3~10員置換ヘテロシクロアルキル、-C≡C-CRbRbnNRbC=OORb、-C≡C-CRbRbnNRbRb、-C≡C-CRbRbnNRb-S=O2Rb、-CRbRbnSCRbRbn5~10員アリール、-CRbRbnSCRbRbn5~10員置換アリール、-CRbRbnSCRbRbn5~10員ヘテロアリール、-CRbRbnSCRbRbn5~10員置換ヘテロアリール、-CRbRbnS=O2CRbRbn5~10員アリール、-CRbRbnS=O2CRbRbn5~10員置換アリール、-CRbRbnS=O2CRbRbn5~10員ヘテロアリール、-CRbRbnS=O2CRbRbn5~10員置換ヘテロアリール、-CRbRbnS=OCRbRbn5~10員アリール、-CRbRbnS=OCRbRbn5~10員置換アリール、-CRbRbnNRbS=O2CRbRbn5~10員アリール、-CRbRbnNRbS=O2CRbRbn5~10員置換アリール、-CRbRbnNRbS=O2CRbRbn5~10員ヘテロアリール、-CRbRbnNRbS=O2CRbRbn5~10員置換ヘテロアリール、-CRbRbnNRb-S=O2Rb、-CRbRbnNRb-C=ORb、または-CRbRbnNRb-S=O2NRbRbから選択され、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基が、O、N、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基が、-C1-6アルキル;-OC1-6アルキル;-NRcRc;-CF3;-CN;-CRcRcnORc;C3-6シクロアルキル;ハロ;-CRcRcnNRcS=O2Rc;-CRcRcnC=OORc;-CRcRcnC=ONRcRc;5~10員アリール;または-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NRcRc、-CF3、-CN、-CRcRcnORc、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CRcRcnNRcS=O2Rc、-CRcRcnC=OORc、-CRcRcnC=ONRcRcから独立して選択される1~4個の置換基で置換された5~10員アリールから独立して選択される1~4個の置換基を有してもよいか、あるいは任意の環基中の1つ以上の炭素原子が、-C=O-または-S=O2-で置換されてもよく、それぞれのnが独立して、0、1、または2であるが、但し、化合物が、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-フルオロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2-4-4-3-クロロフェニルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール、または2-4-4-2-クロロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩。式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Yが、-CF3、-CHF2、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-CH2OH、またはC3-6シクロアルキルであり、Aが、R3が、N、O、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員のアリール環または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、アリール環またはヘテロアリール環が、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NRbRb、-CF3、-CN、またはハロから独立して選択される1~4個の置換基で任意で置換されてもよく、それぞれのRbが独立して、水素またはC1-6アルキルであり、X1、X2、X3、およびX4がそれぞれ独立して、CRaまたはNから選択され、それぞれのRa、R4、およびR5が独立して、水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NRbRb、-CF3、ハロ、-CRbRbnOH、-CRbRbnCN、-CRbRbnNRbCRbRbnOH、-CRbRbnNRbCRbRbn5~6員アリール、-CRbRbnNRbCRbRbn5~6員置換アリール、-CRbRbnOCRbRbn5~6員アリール、-CRbRbnOCRbRbn5~6員置換アリール、-CRbRbnOCRbRbn5~6員ヘテロアリール、-CRbRbnOCRbRbn5~6員置換ヘテロアリール、-CRbRbnNRbCRbRbn5~6員ヘテロアリール、-CRbRbnNRbCRbRbn5~6員置換ヘテロアリール、-CRbRbn5~6員アリール、-CRbRbn5~6員置換アリール、-CRbRbn5~6員ヘテロアリール、-CRbRbn5~6員置換ヘテロアリール、-CRbRbnC3-6シクロアルキル、-CRbRbn置換C3-6シクロアルキル、-C≡C-CRbRbOH、-C≡C-3~8員ヘテロシクロアルキル、-C≡C-3~8員置換ヘテロシクロアルキル、-CRbRbn3~8員ヘテロシクロアルキル、-CRbRbn3~8員置換ヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基が、O、N、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基が、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NRbRb、-CF3、-CN、-OH、またはハロから独立して選択される1~4個の置換基を有してもよく、それぞれのnが独立して、0、1、または2であるが、但し、化合物が、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-フルオロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2-4-4-3-クロロフェニルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール、または2-4-4-2-クロロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩。式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Yが、-CF3、-CHF2、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-CH2OH、またはC3-6シクロアルキルであり、Aが、R3が、N、O、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員のアリール環または5員もしくは6員のヘテロアリール環であり、アリール環またはヘテロアリール環が、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NRbRb、-CF3、-CN、-OH、-NO2、またはハロから独立して選択される1~4個の置換基で任意で置換されてもよく、それぞれのRbが独立して、水素、C1-6アルキル、-CRcRcnCF3、-CRcRcn5~10員アリール、-CRcRcn5~10員置換アリール、N、O、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する-CRcRcn5~10員ヘテロアリール、N、O、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する-CRcRcn5~10員置換ヘテロアリール、-CRcRcn3~10員シクロアルキル、-CRcRcn3~10員置換シクロアルキル、N、O、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する-CRcRcn3~10員ヘテロシクロアルキル、またはN、O、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する-CRcRcn3~10員置換ヘテロシクロアルキルであり、置換された基が、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NRbRb、-CF3、-CN、-CRbRbnOH、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CRbRbnNRbS=O2Rb、-CRbRbnC=OORb、-CRbRbnC=ONRbRb、5~10員アリール、または5~10員置換アリールから独立して選択される1~4個の置換基を有してもよく、それぞれのRcが独立して、水素またはC1-6アルキルであり、X1、X2、X3、およびX4がそれぞれ独立して、CRaまたはNから選択され、それぞれのRa、R4、およびR5が、水素、C1-6アルキル、ハロ、-OC1-6アルキル、-CRbRbnNRbRb、-CRbRbnCF3、-CRbRbnOH、-CRbRbnCN、-CRbRbnNRbCRbRbnOH、-CRbRbnNRbCRbRbn5~10員アリール、-CRbRbnNRbCRbRbn5~10員置換アリール、-CRbRbnOCRbRbn5~10員アリール、-CRbRbnOCRbRbn5~10員置換アリール、-CRbRbnOCRbRbn5~10員ヘテロアリール、-CRbRbnOCRbRbn5~10員置換ヘテロアリール、-CRbRbnNRbCRbRbn5~10員ヘテロアリール、-CRbRbnNRbCRbRbn5~10員置換ヘテロアリール、-CRbRbn5~10員アリール、-CRbRbn5~10員置換アリール、-CRbRbn5~10員ヘテロアリール、-CRbRbn5~10員置換ヘテロアリール、-CRbRbn3~10員シクロアルキル、-CRbRbn3~10員置換シクロアルキル、-C≡C-Rb、-C≡C-CRbRbnORb、-C≡C-3~10員ヘテロシクロアルキル、-C≡C-3~10員置換ヘテロシクロアルキル、-CRbRbn3~10員ヘテロシクロアルキル、-CRbRbn3~10員置換ヘテロシクロアルキル、-CRbRbnOCRbRbn3~10員シクロアルキル、-CRbRbnOCRbRbn3~10員置換シクロアルキル、-CRbRbnOCRbRbn3~10員ヘテロシクロアルキル、-CRbRbnOCRbRbn3~10員置換ヘテロシクロアルキル、-CRbRbnNRbCRbRbn3~10員ヘテロシクロアルキル、-CRbRbnNRbCRbRbn3~10員置換ヘテロシクロアルキル、-C≡C-CRbRbnNRbC=OORb、-C≡C-CRbRbnNRbRb、-C≡C-CRbRbnNRb-S=O2Rb、-CRbRbnSCRbRbn5~10員アリール、-CRbRbnSCRbRbn5~10員置換アリール、-CRbRbnSCRbRbn5~10員ヘテロアリール、-CRbRbnSCRbRbn5~10員置換ヘテロアリール、-CRbRbnS=O2CRbRbn5~10員アリール、-CRbRbnS=O2CRbRbn5~10員置換アリール、-CRbRbnS=O2CRbRbn5~10員ヘテロアリール、-CRbRbnS=O2CRbRbn5~10員置換ヘテロアリール、-CRbRbnS=OCRbRbn5~10員アリール、-CRbRbnS=OCRbRbn5~10員置換アリール、-CRbRbnNRbS=O2CRbRbn5~10員アリール、-CRbRbnNRbS=O2CRbRbn5~10員置換アリール、-CRbRbnNRbS=O2CRbRbn5~10員ヘテロアリール、-CRbRbnNRbS=O2CRbRbn5~10員置換ヘテロアリール、-CRbRbnNRb-S=O2Rb、-CRbRbnNRb-C=ORb、または-CRbRbnNRb-S=O2NRbRbから独立して選択され、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基が、O、N、もしくはSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基が、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NRbRb、-CF3、-CN、-CRbRbnOH、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CRbRbnNRbS=O2Rb、-CRbRbnC=OORb、-CRbRbnC=ONRbRb、5~10員アリール、または5~10員置換アリールから独立して選択される1~4個の置換基を有してもよいか、あるいは任意の環基中の炭素原子が、-C=O-または-S=O2-に置換されてもよく、それぞれのnが独立して、0、1、または2であるが、但し、化合物が、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-フルオロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2-4-4-3-クロロフェニルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール、または2-4-4-2-クロロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、チエニルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Aが、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Aが、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Aが、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NRcRc、-CF3、-CN、またはハロから独立して選択される1~4個の置換基で任意で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Yが、-CH2OH、-CF3、-CH3、またはシクロプロピルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Yが、-CF3である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Yが、-CH3である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Aが、R4およびR5が、水素である、請求項1~3、4、もしくは8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。X1、X2、X3、およびX4が、CRaである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。X1、X2、X3、およびX4が、CHである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。X1およびX3が、CRaであり、X2およびX4が、Nである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。X1、X2、X3、またはX4のうちの少なくとも1つが、Nである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Aが、R4およびR5が独立して、水素、ハロ、または-CH3である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Aが、R4が、水素であり、R5が、-CH3である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Aが、R4が、水素であり、R5が、-CH2-モルホリノである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、1~4個の置換基で任意で置換されてもよく、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NRcRc、-CF3、-CN、またはハロから独立して選択される、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、Aが、Yが、-CH2OH、-CF3、-CH3、またはシクロプロピルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NRcRc、-CF3、-CN、またはハロから独立して選択される1~4個の置換基で任意で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、Aが、X2およびX4が、Nであり、Yが、-CF3、-CH3、またはシクロプロピルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Yが、-CF3または-CH3である、請求項20もしくは21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NRcRc、-CF3、-CN、またはハロから独立して選択される1~4個の置換基で任意で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、Aが、Yが、-CF3または-CH3であり、X1、X2、X3、およびX4が、CHであるか、またはX1およびX2はCHであり、X3およびX4が、Nである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、Aが、Yが、-CF3または-CH3であり、X1、X2、X3、およびX4が、CHであるか、またはX1およびX2が、CHであり、X3およびX4が、Nである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、Aが、R4が、-C≡C-Hまたは-C≡C-C1-6アルキルであり、R5が、水素であり、Yが、-CF3または-CH3であり、X1、X2、X3、およびX4が、CHであるか、またはX1およびX2が、CHであり、X3およびX4が、Nである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NRcRc、-CF3、-CN、またはハロから独立して選択される1~4個の置換基で任意で置換されてもよい、チエニル、またはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、Aが、Yが、-CF3または-CH3であり、X1、X2、X3、およびX4が、CHまたは-C-CH3である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-3-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-メチルフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-5-メチル-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2-4-2-2,5-ジクロロフェニル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール、2-4-3R-3-シクロプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール、1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-1-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニルエタノール、1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール、2R-1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-6-4-フェニルスルホニルフェニル-3-ピリジニル-2-プロパノール、2-6-3-クロロ-4-フェニルスルホニルフェニル-3-ピリジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール、2-3’-クロロ-4’-フェニルスルホニル-4-ビフェニリル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール、2-メチル-4-4-フェニルスルホニル-4’-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-3-ビフェニリル-3-ブチン-2-オール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4’-フェニルスルホニル-4-ビフェニリル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-6-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール、1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-3R-3-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-3S-3-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-4-3-フラニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2-4-2S-4-5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-2-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-3-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-4-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-3-メチルベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-4-メチルベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-ヒドロキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフ本発明は、上で定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、ならびに式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して、糖尿病等の疾患および/または状態を治療する方法も提供する。アルキルという用語は、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキル基の代表的な例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。典型的なアルキル基は、一般にC1-8アルキルで表される、1~8個の炭素原子を有するアルキル基である。アルコキシという用語は、酸素原子に結合されるアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表的な例として、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ、プロポキシ、およびイソブトキシが挙げられる。一般的なアルコキシ基は、C1-8アルコキシである。ハロゲンまたはハロという用語は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を意味する。アルケニルという用語は、1つ以上の炭素炭素二重結合を有する分岐鎖または直鎖炭化水素を意味する。アルケニル基の代表的な例として、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニル、および4-メチルブテニルが挙げられる。一般的なアルケニル基は、C2-8アルケニルである。アルキニルという用語は、1つ以上の炭素炭素三重結合を有する分岐鎖または直鎖炭化水素を意味する。アルキニル基の代表的な例として、エチニル、プロピニルプロパルギル、およびブチニルが挙げられる。一般的なアルキニル基は、C2-8アルキニルである。シクロアルキルという用語は、環状の非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は、1つ以上の二重結合を含有し得る。二重結合を含有するシクロアルキル基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロブタジエニルが挙げられる。一般的なシクロアルキル基は、C3-8シクロアルキル基である。ペルフルオロアルキルという用語は、水素原子の全てがフッ素原子に置換されたアルキル基を意味する。一般的なペルフルオロアルキル基は、C1-8ペルフルオロアルキルである。一般的なペルフルオロアルキル基の例として、-CF3がある。アシルという用語は、ヒドロキシ基-OHの除去により有機酸から得られる基を意味する。例えば、アシル基CH3C=O-は、CH3C=OOHからヒドロキシ基を除去することにより形成される。アリールという用語は、環状の芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一般的なアリール基は、6~13員環である。本明細書で使用されるヘテロ原子という用語は、酸素、窒素、または硫黄原子を意味する。ヘテロアリールという用語は、アリール基の1個以上の炭素原子がヘテロ原子に置換された環状の芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が2個以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は、同一であるか、または異なり得る。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル、およびベンゾ[b]チエニルが挙げられる。一般的なヘテロアリール基は、1~4個のヘテロ原子を含有する5~13員環である。1~3個のヘテロ原子を含有する5員環および6員環のヘテロアリール基が特に一般的である。ヘテロシクロアルキルという用語は、炭素原子のうちの1個以上がヘテロ原子に置換されたシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が2個以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は、同一であるか、または異なり得る。ヘテロシクロアルキル基の例として、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基が1つ以上の二重結合を有することも可能であるが、芳香族ではない。二重結合を含有するヘテロシクロアルキル基の例として、ジヒドロフランが挙げられる。一般的なヘテロシクロアルキル基は、1~4個のヘテロ原子を含有する3~10員環である。1~2個のヘテロ原子を含有する5員環および6員環のヘテロシクロアルキル基が特に一般的である。環状環基、すなわち、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、2つ以上の環を含み得ることにも留意する。例えば、ナフチル基は、融合二環式環系である。本発明が、架橋原子を有する環基またはスピロ配向性を有する環基を含むことも意図される。任意で1個または2個のヘテロ原子を有する5~6員芳香族環の代表的な例には、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、およびピラジニルがある。任意で1~3個のヘテロ原子を有する部分的に飽和したか、完全に飽和したか、または完全に不飽和の5~8員環の代表的な例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびフェニルがある。さらなる例示的な5員環には、フリル、チエニル、ピロリル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、1,3-ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、2H-イミダゾリル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2-ジチオリル、1,3-ジチオリル、3H-1,2-オキサチオリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、3H-1,2,3-ジオキサゾリル、1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、1,3,4-ジオキサゾリル、5H-1,2,5-オキサチアゾリル、および1,3-オキサチオリルがある。さらなる例示的な6員環には、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、1,2-ジオキシニル、1,3-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、4H-1,2-オキサジニル、2H-1,3-オキサジニル、6H-1,3-オキサジニル、6H-1,2-オキサジニル、1,4-オキサジニル、2H-1,2-オキサジニル、4H-1,4-オキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,4-オキサジニル、o-イソキサジニル、p-イソキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,2,6-3オキサチアジニル、および1,4,2-オキサジアジニルがある。さらなる例示的な7員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、および1,2,4-トリアゼピニルである。さらなる例示的な8員環は、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルである。任意で1~4個のヘテロ原子を有する、2つの融合部分的に飽和したか、完全に飽和したか、または完全に不飽和した5員環および/または6員環からなる例示的な二環式環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタbピリジニル、ピラノ3,4-bピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾbチエニル、ベンゾcチエニル、1H-インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、2H-1-ベンゾピラニル、ピリド3,4-bピリジニル、ピリド3,2-bピリジニル、ピリド4,3-b-ピリジニル、2H-1,3-ベンゾオキサジニル、2H-1,4-ベンゾオキサジニル、1H-2,3-ベンゾオキサジニル、4H-3,1-ベンゾオキサジニル、2H-1,2-ベンゾオキサジニル、および4H-1,4-ベンゾオキサジニルである。環状環基は、2つ以上の方法で別の基に結合され得る。特定の結合配列が指定されない場合、全ての可能な配列が意図される。例えば、ピリジルという用語は、2-、3-、または4-ピリジルを含み、チエニルという用語は、2-または3-チエニルを含む。置換という用語は、分子または基上の水素原子が基または原子に置換されることを意味する。典型的な置換基には、ハロゲン、C1-8アルキル、ヒドロキシル、C1-8アルコキシ、-NRxRx、ニトロ、シアノ、ハロもしくはペルハロC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、-SRx、-S=O2Rx、-C=OORx、-C=ORxが含まれ、それぞれのRxは独立して、水素またはC1-C8アルキルである。置換基が-NRxRxであるとき、Rx基は、窒素原子とともに結合されて環を形成し得ることに留意する。オキソという用語は、置換基として使用されるとき、典型的には炭素原子に付着される=O基を意味する。水素原子を置換する基または原子も置換基と呼ばれる。任意の特定の分子または基は、置換され得る水素原子の数に応じて1つ以上の置換基を有し得る。-という記号は、共有結合を表し、ラジカル基において別の基への付着点を示すためにも使用され得る。化学構造において、この記号は、一般的に、分子中のメチル基を表すために使用される。治療的に有効な量という用語は、特定の疾患もしくは状態の1つ以上の症状を改善するか、軽減するか、または解消する化合物の量、あるいは特定の疾患もしくは状態の1つ以上の症状の発症を防ぐか、または遅延させる化合物の量を意味する。患者という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヒト等の動物を意味する。特定の患者は、哺乳動物である。患者という用語には、雄男性および雌女性が含まれる。薬学的に許容できるという用語は、本発明の化合物もしくは本発明の化合物を含有する製剤等の参照物質、または特定の賦形剤が、患者への投与に好適であることを意味する。治療している、治療する、または治療等の用語には、予防的preventative例えば、予防的prophylactic治療および苦痛緩和治療が含まれる。それを必要とする患者という用語は、2型糖尿病等のGKRP/GK媒介疾患または状態を有するか、またはそれを有する危険性のある患者を意味する。賦形剤という用語は、典型的には製剤化および/または患者への投与のために包含される、任意の薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または原薬API以外の他の成分を意味する。本発明の化合物は、治療的に有効な量で患者に投与される。化合物を単独で、または薬学的に許容される組成物または製剤の一部として投与することができる。加えて、化合物または組成物を、一度に全て、例えば、一連の錠剤等の複数回のボーラス注入によって投与することができるか、または例えば、経皮送達を用いて、ある期間にわたって実質的かつ均一に送達することができる。化合物の投与量が時間とともに変化し得ることにも留意する。加えて、本発明の化合物を、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または他の薬学的に活性な化合物とともに投与することができる。他の薬学的に活性な化合物は、本発明の化合物として、同一の疾患もしくは状態、または異なる疾患もしくは状態を治療することを目的とし得る。患者が複数の薬学的に活性な化合物を受ける予定であるか、または受けている場合、化合物を同時もしくは連続的に投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性化合物を、1つの錠剤、もしくは任意の順序で一度に、または連続的に投与することができる別個の錠剤中に見ることができる。加えて、組成物が異なる形態であってもよいことを認識すべきである。例えば、1つ以上の化合物を、錠剤を介して送達することができる一方で、別の化合物は、注入を介して、またはシロップ剤として経口的に投与される。全ての組み合わせ、送達方法、および投与順序が企図される。本発明の化合物を、2型糖尿病等のGKRP/GKによって媒介される疾患および/または状態の治療用の薬剤の製造において使用してもよい。本発明の化合物を、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用してもよい。薬学的に活性な化合物という用語が、タンパク質、抗体、およびペプチ体等の生物学的物質を含みんでもよいことに留意する。他の薬学的に活性な化合物の例として、aビルダグリプチンNovartis、シタグリプチンMerckCo.、サクサグリプチンBMS、アログリプチンTakeda等のジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IV阻害剤;biグリタゾン等例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エダグリタゾン、ロシグリタゾン等のPPARγアゴニスト、ならびにムラグリタザルBMSおよびテサグリタザルAstraZeneca等のPPARα/γ二重アゴニストを含む他のPPARリガンド、ならびにフェノフィブリン酸誘導体ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラート、およびベザフィブラート等のPPARαアゴニスト、iiメトホルミンおよびフェンホルミン等のビグアニド、ならびにiiiタンパク質チロシンホスファターゼ-lBPTP-1B阻害剤を含むインスリン増感剤;cインスリンまたはインスリン模倣剤;diAmylinPharmaceuticalsから入手可能なエクセナチド、iSymlin登録商標として入手可能な酢酸プラムリンチド等のアミリンおよびアミリン模倣剤、iiiGLP-1、GLP-1模倣剤、およびGLP-1受容体アゴニスト、ivGIP、GIP模倣剤、およびGIP受容体アゴニスト等のインクレチンおよびインクレチン模倣剤;eトルブタミド、グリブリド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、メグリチニド、およびレパグリニド等のスルホニル尿素および他のインスリン分泌促進剤;fα-グルコシダーゼ阻害剤アカルボースおよびミグリトール等;gグルカゴン受容体アンタゴニスト;hPACAP、PACAP模倣剤、およびPACAP受容体アゴニスト;iiHMG-CoAレダクターゼ阻害剤ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、およびロスバスタチン、ならびに他のスタチン、iiコレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体等の捕捉剤、iiiニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはその塩、ivフェノフィブリン酸誘導体ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラート、およびベザフィブラート等のPPARαアゴニスト、vムラグリタザルBMSおよびテサグリタザルAstraZeneca等のPPARα/γ二重アゴニスト、viベータ-シトステロールおよびエゼチミブ等のコレステロール吸収阻害剤、viiアバシミブ等のアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびにviiiプロブコール等の酸化防止剤等のコレステロール降下剤;jGSKのGW-501516等のPPARδアゴニスト;kフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドY1またはY5アンタゴニスト、MTP阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ACAT阻害剤、神経ペプチドカンナビノイドCB-1受容体アンタゴニスト、CB-1受容体逆アゴニストおよびアンタゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、食欲抑制剤等の抗肥満化合物;lアドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、具体的には、メラノコルチン-4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、およびメラニン凝集ホルモンMCH受容体アンタゴニスト;m回腸胆汁酸輸送阻害剤;nアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、および選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤等の炎症状態における使用を目的とした作用物質;oACE阻害剤エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、フォシノプリル、ラミプリル、スピラプリル、タンドラプリル、アンジオテンシン-IIAT-1受容体遮断剤ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、ベータ遮断剤、およびカルシウムチャネル遮断剤等の血圧降下剤;ならびにpグルコキナーゼ活性化因子GKA;q抗炎症薬、酸化防止剤、神経保護剤、グルタミン受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、ドーパミンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ガンマおよびベータセクレターゼ阻害剤、アミロイド凝集阻害剤、アミロイドベータペプチド、アミロイドベータペプチドに対する抗体、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化因子、GABA、NMDA、カンナビノイド、AMPA、カイネート、ホスホジエステラーゼPDE、PKA、PKC、CREB、もしくは向知性系の調節を目的とした作用物質等の神経変性障害、認知障害の予防、それらの進行の遅延、もしくはそれらの治療のために使用することのできる作用物質、または記憶力を改善するための薬物;r骨髄産生低下、感染性疾患、ホルモン依存性障害、炎症疾患、HIV、アレルギー、白血球減少症、およびリウマチの治療および予防を目的とした白血球成長促進剤;sSGLT2阻害剤;tグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤;uaP2阻害剤;vアミノペプチダーゼN阻害剤;wネプリリシン阻害剤および/またはACE阻害剤または二重NEP/ACE阻害剤等のバソペプチダーゼ阻害剤;x成長ホルモンレベルを高めるため、および成長遅延/小人症もしくは代謝性障害を治療するため、あるいは障害が損傷であるか、または治癒を必要とする創傷用、あるいは外科手術から回復している哺乳類患者用の成長ホルモン分泌促進剤;y5-HT3または5-HT4受容体モジュレータテガセロッド、シサプリド、ノルシサプリド、レンザプリド、ザコプリド、モサプリド、プルカロプリド、ブスピロン、ノルシサプリド、シランセトロン、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン等;Zaアルドースレダクターゼ阻害剤;Zbソルビトール脱水素酵素阻害剤;ZcAGE阻害剤;ZdEPO、EPO模倣剤、およびEPO受容体アゴニスト等のエリスロポエチンアゴニストが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物を、GPR40アゴニストと組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできるグルコキナーゼ活性化因子の例として、2009年4月2日に公開された公開PCT特許出願第WO2009/042435号に記載されるものが挙げられる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することのできる公開出願に開示の特定の化合物またはその薬学的に許容される塩の例として、以下から選択される化合物が挙げられる:S-1-5-5-ブロモ-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-5-トリフルオロメチル-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-5-フェニルチオ-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-5-フェニルチオ-3-ピリジン-3-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルピペリジン-1-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシ-5-ピリジン-2-イルチオピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-52ヒドロキシエチルチオ-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-4-フルオロフェノキシ-5-ピリジン-2-イルチオピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、R-1-2-5-ブロモ-3-4-フルオロフェノキシピリジン-2-イルアミノチアゾール-4-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-2-5-ブロモ-3-4-フルオロフェノキシピリジン-2-イルアミノチアゾール-4-イルエタン-1,2-ジオール、R-1-2-3-4-フルオロフェノキシ-5-ピリジン-2-イルチオピリジン-2-イルアミノチアゾール-4-イル-エタン-1,2-ジオール、1S-1-5-5-ブロモ-3-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-5-ブロモ-3-1-2-ヒドロキシエチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、R-1-2-5-ブロモ-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシピリジン-2-イルアミノチアゾール-4-イル-エタン-1,2-ジオール、S-1-5-5-2-ヒドロキシエチルチオ-3-ピリジン-3-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-5-ブロモ-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ-5-2-メチルピリジン-3-イルチオピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-5-2-メチルピリジン-3-イルチオ-3-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ-ピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシ-5-ピリジン-2-イルチオピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-3-2,6-ジメチルピリジン-3-イルオキシ-5-ピリジン-2-イルチオピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-5-シクロプロピルメチルチオ-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシピリジン-2-イル-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-3-2-エチルピリジン-3-イルオキシ-5-ピリジン-2-イルチオピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-5-3-メトキシプロピルチオ-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-3-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イルオキシ-5-ピリジン-2-イルチオピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-3-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イルオキシ-5-ピリジン-2-イルチオピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル-2-メチルプロパン-1,2-ジオール、S-1-5-5-3-メチルピリジン-2-イルチオ-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシピリジン-2-イル-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-3-2,4-ジメチルピリジン-3-イルオキシ-5-ピリジン-2-イルチオピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-2-メチル-1-5-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシ-5-ピリジン-2-イルチオピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルプロパン-1,2-ジオール、S-1-5-5-2-メトキシエチルチオ-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、1S,2S-1-5-3-2-エチルピリジン-3-イルオキシ-5-ピリジン-2-イルチオピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル-3-メトキシプロパン-1,2-ジオール、S-2-メチル-1-5-5-ピリジン-2-イルチオ-3-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ-ピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルプロパン-1,2-ジオール、S-1-5-5-ピリジン-2-イルチオ-3-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシピリジン-2-イル-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-1-5-5-2-メトキシエチルチオ-3-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシピリジン-2-イル-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、R-1-5-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシ-5-ピリジン-2-イルチオピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルエタン-1,2-ジオール、S-2-5-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシ-5-ピリジン-2-イルチオピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルプロパン-1,2-ジオール、もしくはR-2-5-3-2-メチルピリジン-3-イルオキシ-5-ピリジン-2-イルチオピリジン-2-イルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルプロパン-1,2-ジオール、またはその薬学的に許容される塩。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる他の化合物には、米国特許第7,438,910号に記載のIL1-R1化合物が含まれる。その組み合わせを用いて治療することのできる特定の疾患は、2型糖尿病である。本発明の化合物を、FGF-21化合物と組み合わせて使用することもでき、特に2型糖尿病の治療用である。FGF-21化合物の例は、米国特許第7,671,180号、米国特許第7,667,008号、米国特許第7,459,540号、米国特許第7,696,172号、PCT出願公開第WO2010/042747号、およびPCT出願公開第WO2009/149171号に開示される。本発明の化合物を、アナキンラと組み合わせて使用することもでき、特に2型糖尿病の治療用である。1つの特定の態様において、本発明の化合物を、メトホルミンと組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物は、治療GKRPおよび/またはGKGKRP/GKによって媒介される疾患もしくは症状の治療に使用される。GKRP/GKによって媒介される疾患もしくは症状の例として、II型糖尿病、ならびに高血糖症、耐糖能低下または耐糖能異常、インスリン耐性、肥満、脂質障害、例えば、脂質異常症dyslipidemia、脂質異常症hyperlipidemia、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、高LDLレベル、アテローム性動脈硬化症、および血管再狭窄、過敏性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、他の炎症状態、膵臓炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、白内障、緑内障、糸球体硬化症、足部潰瘍形成および潰瘍性大腸炎、胃腸運動性の変化、X症候群、卵巣アンドロゲン過剰症、多嚢胞性卵巣症候群、月経前症候群、インスリン耐性が構成要素である他の障害等の関連障害が挙げられるが、それらに限定されない。メタボリック症候群としても知られているX症候群において、肥満は、インスリン耐性、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、および心血管系リスク増大、成長ホルモン欠損症、好中球減少症、神経障害、腫瘍浸潤および転移、前立腺肥大症、歯肉炎、骨粗しょう症、加齢に起因した虚弱、腸管損傷、前立腺肥大症BPH、ならびに精子運動性/男性避妊を促進すると考えられる。本発明の化合物は、i心臓血管疾患もしくは損傷、例えば、心臓肥大、心筋梗塞後の心臓リモデリング、拡張型もしくは肥大型心筋症における肺うっ血および心線維症、拡張型心筋症もしくは肥大型心筋症等の心筋症、メサンギウム肥大、または糖尿病性心筋症、左心室もしくは右心室肥大、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行、拡張機能および/もしくは収縮機能障害、糖尿病性ミオパシー、うっ血性心不全における脳卒中予防、動脈および/もしくは大血管における肥大性内側肥厚、腸間膜脈管肥大、またはアテローム性動脈硬化症、好ましくは、糖尿病に起因した高血圧症を有する哺乳類患者におけるアテローム性動脈硬化、ii腎臓門脈除去後等の腎臓超濾過、慢性腎疾患におけるタンパク尿症、高血圧の結果としての腎臓動脈症、腎硬化症、高血圧性腎硬化症、またはメサンギウム肥大等の腎疾患もしくは障害等の初期心疾患または初期心臓血管疾患もしくは損傷、腎疾患もしくは損傷、心不全、あるいは心不全関連疾患の予防、それらの進行の遅延、またはそれらの予防にも有用であり、iii治療される予定の心不全が続発性から特発性の拡張型心筋症および/または冠動脈虚血性疾患である。本発明の化合物を、神経変性障害、認知障害の予防、発症の遅延、進行の遅延、または治療のため、ならびに記憶力短期間および長期間の両方および学習能力の改善のために使用することもでき、i神経変性障害は、認知症、老人性認知症、統合失調症、軽度の認識機能障害、アルツハイマー関連認知症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、パーキンソン病、スティールリチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、神経および脳損傷、血管アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血I、脳の炎症、フリードライヒ運動失調症、急性混乱障害、アポトーシス細胞壊死を伴う急性混乱障害、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、ならびにアルツハイマー病であり;ii統合失調症に関連した認知障害等の認知障害、老化による記憶障害、認知障害に関連した精神病、糖尿病に関連した認識機能障害、脳卒中後に関連した認知障害、低酸素症に関連した記憶障害、老人性認知症に関連した認知障害および注意力欠陥、注意力欠如障害、軽度の認識機能障害に関連した記憶障害、血管性認知症に関連した認知機能障害、脳腫瘍に関連した記憶障害、ピック病、自閉症に起因した認知障害、電気ショック療法後の認知障害、外傷性脳損傷に関連した認知障害、記憶喪失障害、精神錯乱、ビタミン欠乏症、認知症、パーキンソン病に関連した認知機能障害、注意力欠如障害であり;iiiアルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ病、ピック病、ハンチントン病、エイズ、脳損傷、脳動脈瘤、癲癇、脳卒中、毒物への曝露、子供の精神遅滞、ハンチントン病の結果としての記憶障害の予防であり;iv教育的状況およびリハビリテーションの状況において学習速度および潜在能力を改善するためである。本発明の化合物を、癌を有するか、または癌を有する危険性のある対象における免疫応答を刺激するために使用することもでき、癌は、胆道癌、膀胱癌、泌尿器系癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、絨毛腫、中枢神経系癌、結腸および直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、食道癌、胃癌gastriccancer、胃癌stomachcancer、喉頭癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌を含む基底細胞癌;泌尿器系の癌;眼癌、頭部および頸部癌、口腔癌、皮膚癌、前立腺癌;胆道癌、睾丸癌、甲状腺癌;上皮内新生物、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病;呼吸器系癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む他の癌;リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫;黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、線維肉腫骨または結合組織肉腫、横紋筋肉腫;ならびに脂肪肉腫等の腫瘍性状態、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌を含む他の癌からなる群から選択される。本発明の化合物を、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、アレルギー、または喘息等の自己免疫障害等の慢性炎症性疾患の治療または予防のために使用することもできる。本発明の化合物を、疼痛治療、神経因性疼痛、リウマチ性疼痛、変形性関節症疼痛、外科手術を受ける哺乳類患者における麻酔添加、進行癌における慢性疼痛、治難治性下痢の治療、胆石によって引き起こされる胆道疼痛において使用することもできる。本発明の化合物を、膵島/膵臓移植を受ける哺乳類患者の治療のため、移植時の移植拒絶反応または同種移植拒絶反応の予防もしくは遅延のため、1型糖尿病患者の治療において膵臓ベータ細胞の数および寸法を増大させて膵臓機能を改善するため、および一般に膵臓ベータ細胞の数および寸法を増大させて膵臓機能を改善するために使用することもできる。さらに、本発明の化合物を、座瘡、皮膚障害例えば、色素異常症または乾癬、強皮症、真菌症;不安症、不安神経症、大うつ病障害、薬物乱用、アルコール依存症、不眠症、慢性疲労、睡眠時無呼吸;神経性無食欲症;癲癇;偏頭痛;脳脊髄炎;変形性関節症、骨粗しょう症、カルシトニン誘発性骨粗しょう症;男性および女性性機能不全、不妊症;1型糖尿病;免疫抑制、HIV感染;造血、貧血を有する哺乳類患者の治療;ならびに体重減量のために使用することができる。加えて、本発明の化合物は、i大腸菌、スタヒロコッカス菌、連鎖球菌、シュードモナス菌、クロストリジウムディフィシル感染、レジオネラ菌、肺炎球菌、ヘモフィルス菌、クレブシエラ菌、エンテロバクター菌、シトロバクター菌、ナイセリア菌、赤痢菌、サルモネラ菌、リステリア菌、パスツレラ菌、ストレプトバシラス菌、スピリルム菌、トレポネーマ菌、アクチノミセス菌、ボレリア菌、コリネバクテリウム菌、ノカルジア菌、ガルドネレラ菌、カンピロバクター菌、スピロヘータ菌、プロテウス菌、バクテロイデス菌、ヘリコバクターピロリ菌、および炭疽菌感染による細菌感染症;ii結核症およびハンセン病によるマイコバクテリア感染症;iiiHIV、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、サイトメガロウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、エプスタインバーウイルス、ロタウイルス、アデノウイルス、A型インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、水疱瘡ウイルス、天然痘、サル痘、およびSARSによるウイルス感染症;ivカンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリプトコッカス症、アスペルギルス症、黒色真菌症、菌腫感染症、シュードアレシェリア症、癜風感染による真菌感染症;vアメーバ症、クルーズトリパノソーマ、肝蛭症、リーシュマニア症、変形体、オンコセルカ症、肺吸虫症、トリパノソーマブルーセイ、ニューモシスティス、膣トリコモナス、テニア、膜様条虫、エキノコックス、住血吸虫症、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫による寄生虫感染症の予防、進行の遅延、または治療に有用である。本発明の一態様が、別々に投与することのできる薬学的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患/状態の治療を企図するため、本発明はさらに、キット形態で別個の薬学的組成物を合わせることに関する。キットは、2つの別個の薬学的組成物、すなわち、本発明の化合物および第2の薬学的化合物を含む。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケット等の別個の組成物を含有するための容器を含む。容器のさらなる例には、シリンジ、箱、および袋が挙げられる。典型的には、キットは、別個の成分の使用に関する指示を含む。キット形態は、別個の成分が、好ましくは、異なる剤形例えば、経口および非経口で投与され、かつ異なる投与間隔で投与されるとき、またはその組み合わせの個々の成分の滴定が処方医師または獣医によって所望されるときに特に有益である。そのようなキットの例には、いわゆるブリスターパックがある。ブリスターパックは、パッケージング業界で周知であり、薬学的単位剤形錠剤、カプセル等のパッケージングに広く使用されている。ブリスターパックは、概して、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された比較的硬い材料のシートから成る。パッケージングプロセス中に、凹部がプラスチックホイルに形成される。凹部は、パッケージングされる錠剤またはカプセルの寸法および形状を有する。次に、錠剤またはカプセルが凹部に配置され、比較的硬い材料のシートが、凹部が形成された方向とは反対のホイルの表面でプラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートの間の凹部に密封される。好ましくは、シートの強度は、手で凹部に圧力をかけることによって錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り除くことができ、それによって、開口が凹部部分にシートに形成される程度の強度である。その後、錠剤またはカプセルを上述の開口を介して取り除くことができる。キット上に、例えば、錠剤またはカプセルの隣に数字の形態で記憶補助を提供し、それによって、それらの数字が、そのように指定された錠剤またはカプセルを摂取すべき摂取日に一致することが望ましくあり得る。そのような記憶補助の別の例には、例えば、第1週目、月曜日、火曜日等、第2週目、月曜日、火曜日等のカードに印刷されたカレンダーがある。記憶補助の他の変形例は容易に明らかである。1日量は、所定の日に摂取される単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの丸剤もしくはカプセルであり得る。また、本発明の化合物の1日量を1つの錠剤またはカプセルで構成してもよく、一方で、第2の化合物の1日量をいくつかの錠剤またはカプセルで構成してもよく、逆もまた同様である。記憶補助は、これを反映し、かつ活性薬剤の正確な投与を支援すべきである。本発明の別の特定の実施形態において、1日量をそれらの使用目的の順に1つずつ分注するように設計された分注器が提供される。好ましくは、分注器は、レジメンのコンプライアンスをさらに促進するように記憶補助を装備する。そのような記憶補助の例には、分注された1日量の数を示す機械的計数器がある。そのような記憶補助の別の例には、液晶読み出しと一体になった電池式のマイクロチップメモリ、あるいは例えば、1日量が取り出された最後の日を読み出し、かつ/または次の用量を取り出すときを想起させる可聴式注意喚起シグナルがある。本発明の化合物および他の薬学的に活性な化合物を、所望の場合、患者に、経口、直腸、非経口例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所例えば、粉末、軟膏、もしくはドロップ投与のいずれかを行うか、または口腔もしくは鼻内噴霧として投与することができる。薬学的に活性な薬剤を投与するために当業者によって使用される全ての方法が企図される。非経口注入に好適な組成物は、生理的に許容される滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、および注入可能な滅菌溶液もしくは分散液への再構成のために滅菌粉末を含んでもよい。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶剤、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等、それらの好適な混合物、植物油オリーブ油等、ならびにオレイン酸エチル等の注入可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散の際に要求される粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等の補助剤も含有し得る。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を添加することによって、微生物汚染を予防することができる。等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム等を含むことも望ましくあり得る。吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって、注入可能な薬学的組成物の持続的吸収をもたらすことができる。経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、粉末、および顆粒が含まれる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム等の少なくとも1つの慣例的な不活性賦形剤もしくは担体、またはa充填剤もしくは拡張剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸;b結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア;c保湿剤、例えば、グリセロール;d崩壊剤、例えば、寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム;a溶液遅延剤、例えば、パラフィン;f吸収促進剤、例えば、4級アンモニウム化合物;g湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート;h吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト;ならびにi滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセルおよび錠剤の場合において、剤形は、緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖等、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒等の固体剤形を、腸溶性コーティングおよび他の当技術分野で周知のもの等のコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは、乳白剤を含有してもよく、遅延様式で腸管のある特定の部分に活性化合物または複数の活性化合物を放出するような組成物であってもよい。使用することのできる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスがある。活性化合物は、マイクロカプセル化形態であってもよく、適切な場合、上述の賦形剤のうちの1つ以上を有する。経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶剤、可溶化剤、および乳化剤等の当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含有してもよい。そのような不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤等の補助剤を含んでもよい。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天-寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物等を含有してもよい。直腸投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、通常の室温では固体であるが、体温で液体になり、したがって、直腸または膣腔内で溶けて活性成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは坐薬ワックス等の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することのできる坐薬である。本発明の化合物の局所投与用の剤形には、軟膏、粉末、噴霧剤、および吸入剤が含まれる。活性化合物または適当な化合物は、滅菌条件下で生理的に許容される担体、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または推進剤と混合される。眼の製剤、眼軟膏、粉末、および溶液も、本発明の範囲内であるとして企図される。本発明の化合物を、1日当たり約0.1~約3,000mgの範囲の投与量レベルで患者に投与することができる。約70kgの体重を有する健康な成人ヒトにおいて、典型的には、体重1kg当たり約0.01~約100mgの範囲の投与量が十分である。使用することのできる特定の投与量および投与量範囲は、患者の要求、治療される状態または疾患の重症度、ならびに投与される化合物の薬理学的活性を含むいくつかの要素に依存する。特定の患者への投与量範囲および最適な投与量の決定は、当業者の能力の範囲内である。本発明の化合物を、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグとして投与することができる。塩という用語は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。塩を、化合物の最終単離および精製中に、あるいはその遊離塩基もしくは酸形態の精製された化合物を、好適な有機もしくは無機塩基または酸と別々に反応させ、かつそのように形成される塩を単離することによって、原位置で調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩等が含まれる。塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリおよびアルカリ性土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等が含まれるが、それらに限定されない非毒性アンモニウム、4級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれ得る。例えば、S.M.Berge,etal.,PharmaceuticalSalts,JPharmSci,66:1-191977を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、C1-C8アルキルエステルが挙げられる。許容できるエステルには、C5-C7シクロアルキルエステル、ならびにベンジル等のアリールアルキルエステルも含まれる。C1-C4アルキルエステルが一般に使用される。本発明の化合物のエステルを、当技術分野で周知の方法に従って調製することができる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、アンモニア、1級C1-C8アルキルアミン、および2級C1-C8ジアルキルアミン由来のアミドが含まれる。2級アミンの場合において、アミンは、少なくとも1つの窒素原子を含有する5員または6員ヘテロシクロアルキル基の形態でもあり得る。アンモニア、C1-C31級アルキルアミン、およびC1-C2ジアルキル2級アミン由来のアミドが一般に使用される。本発明の化合物のアミドを、当業者に周知の方法に従って調製することができる。プロドラッグという用語は、生体内で形質転換されて本発明の化合物を産生する化合物を意味する。この形質転換は、血中での加水分解を介して等の様々な機構によって生じ得る。プロドラッグの使用に関する考察は、T.HiguchiandW.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeriesによって、かつBioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987において提供される。例を挙げて説明すると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、C1-C8アルキル、C2-Cl2アルカノイルオキシメチル、4~9個の炭素原子を有する1-アルカノイルオキシエチル、5~10個の炭素原子を有する1-メチル-1-アルカノイルオキシエチル、3~6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4~7個の炭素原子を有する1-アルコキシカルボニルオキシエチル、5~8個の炭素原子を有する1-メチル-1-アルコキシカルボニルオキシエチル、3~9個の炭素原子を有するN-アルコキシカルボニルアミノメチル、4~10個の炭素原子を有する1-N-アルコキシカルボニルアミノメチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-C1-C2アルキルアミノC2-C3アルキルβ-ジメチルアミノエチル等、カルバモイル-C1-C2アルキル、N,N-ジC1-C2アルキルカルバモイル-C1-C2アルキルおよびピペリジノ-、ピロリジノ-、またはモルホリノ-C2-3アルキル等の基に置換することによって形成されるエステルを含み得る。同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、C1-C6アルカノイルオキシメチル、1-C1-C6アルカノイルオキシエチル、1-メチル-1-C1-C6アルカノイルオキシエチル、C1-C6アルコキシカルボニルオキシメチル、N-C1-C6アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、C1-C6アルカノイル、α-アミノC1-C4アルカノイル、アリールアシルおよびα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシル等の基に置換することによって形成され得、それぞれのα-アミノアシル基は、自然発生L-アミノ酸、-POOH2、-POOC1-C6アルキル2、またはグリコシルから独立して選択される炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去に起因するラジカル。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。化合物ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物の全ての立体異性形態が本発明の一部を形成することが企図される。加えて、本発明は、全ての幾何および位置異性体を企図する。例えば、化合物が二重結合を含有する場合、シスおよびトランス形態の両方それぞれ、SおよびEと指定される、ならびに混合物が企図される。ジアステレオマー混合物等の立体異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶等の既知の方法を用いて、それらの物理化学的相違に基づいて、それらの個々の立体化学成分に分離することができる。鏡像異性体も同様に、適切な光学活性化合物例えば、アルコールと反応させて鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、かつ個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に変換例えば、加水分解することによって分離することができる。また、いくつかの化合物は、アトロプ異性体例えば、置換ビアリールであり得る。本発明の化合物は、水水和物、エタノール等の薬学的に許容される溶剤を有する非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を企図および包含する。本発明の化合物が、異なる互変異性形態で存在し得ることも可能である。本発明の化合物の全ての互変異性体が企図される。例えば、テトラゾール部分の互変異性形態の全てが本発明に含まれる。同様に、例えば、化合物の全てのケト-エノールまたはイミン-エナミン形態が本発明に含まれる。当業者であれば、本明細書に含有される化合物名および構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを認識する。特定の互変異性体の化合物名または構造のみが使用され得るが、別途記述されない限り、全ての互変異性体が本発明によって包含されることが意図される。本発明が、合成化学者に周知の技術等の研究室技術を使用して生体外で合成されるか、または代謝、発酵、消化等を介する生体内技術を使用して合成される化合物を包含することも意図される。生体外および生体内技術の組み合わせを使用して本発明の化合物を合成することができることも企図される。本発明は、本明細書に列挙されるものと同一であるが、1個以上の原子が、通常自然界で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置換されるという事実のために異なる同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Cl等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。別の態様では、本発明の化合物は、1個以上の水素原子の代わりに1個以上の重水素原子2Hを含有する。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、3Hおよび14C等の放射性同位体が組み込まれる同位体標識化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、すなわち、3H、および炭素-14、すなわち、14C同位体は、それらの調製および検出の簡易化に特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2H等のより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、生体内半減期の増大または必要投与量の低減をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況において好ましくあり得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することによって調製され得る。本発明の化合物は、結晶状態および非晶質状態を含む様々な固体状態で存在し得る。本化合物の異なる結晶状態多形体とも呼ばれるおよび非晶質状態が、本発明の一部として企図される。本発明の化合物を合成する際、ある特定の離脱基を使用することが望ましくあり得る。離脱基LGという用語は、概して、求核試薬に置換可能な基を指す。そのような離脱基は当技術分野で既知である。離脱基の例には、ハロゲン化物例えば、I、Br、F、Cl、スルホン酸塩例えば、メシラート、トシレート、硫化物例えば、SCH3、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられるが、それらに限定されない。求核試薬の例には、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン等が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に列挙される全ての特許および他の出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。以下に提示される例は、本発明の特定の実施形態を説明する。これらの例は、代表的なものを挙げることを目的としており、いかなる方法によっても特許請求の範囲を限定することを意図しない。生物学的アッセイGKRPLCMS/MS生化学的アッセイ本アッセイは、液体クロマトグラフィー質量分析LCMS/MSを用いて13C-グルコースからの13C-グルコース-6-リン酸塩の形成を直接的に測定するために使用される。以下の溶液の調製から始める:化合物緩衝液CB:50mMのトリス、pH7.5/4mMのMgCl2/6のDMSO/1Mの凍結ストック由来の新鮮な10mMのDTT。酵素緩衝液EB:50mMのトリス、pH7.5/4mMのMgCl2/6のDMSO/新鮮な0.1のBSA/新鮮な0.01のBrij-3510のBSAおよび1のBrij-35ストック。GKグルコキナーゼ作業ストック5倍:ヒトHis-肝GKをEB緩衝液中で30nMに希釈する。基質作業ストック1.47倍:13C-D-グルコースSigma-Aldrich,St.Louis,MOを1Mストックから7.35mMに希釈し50mMのトリスpH7.5、4mMのMgCl2中で1Mの13C-D-グルコース=186.11mg/mL、ATPEMDChemicalInc.,Gibbstown,NJを100mMの凍結ストックから0.3528mMに希釈し、CB緩衝液中で20mMのフルクトース-6-リン酸塩F6PSigma-Aldrich,St.Louis,MOを441μMに希釈する。GKRPグルコキナーゼ調節タンパク質10倍:GKRPをEB緩衝液中で33.366mMのストックから1μMに希釈する。96ウェルのポリプロピレンプレート内で以下の試薬を合わせる:34μLの基質作業ストック1.47倍、5μLの1μMGKRP10倍、および1μLの化合物またはDMSO。プレートを密封し、室温で30分間、混合しながらインキュベートする。30分後、10μLのGK作業ストック5倍を添加する。プレートを再密封し、室温でさらに30分間、混合しながらインキュベートする。2度目の30分後、50μLの100アセトニトリルを添加して反応を停止させ、密封し、5~10分間混合する。この試料の10μLをLCMS/MSAPI3200,AppliedBiosystemsInc.,Carlsbad,CAに通過させる。検出設定は、265.2/78.8原子質量単位である。GKRPNADPH共役アッセイ本アッセイは、グルコキナーゼの酵素活性によるグルコースから形成されるグルコース-6-リン酸塩G6Pの間接的な測定として使用される。アッセイ形式は、以下を除いてGKRPLCMS/MS生化学的アッセイの形式と同一である。GK作業ストック5倍:ヒトHis-肝GKをEB緩衝液中で20nMに希釈する。停止および検出試薬2倍:β-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸ナトリウム塩β-NADPAldrich-Sigma,St.Louis,MOを100mMのストックから2mMに希釈し10mMトリス中のストック、pH9.2、グルコース-6-リン酸塩デヒドロゲナーゼAldrich-Sigma,St.Louis,MOを0.2Mのトリス、pH9.2/8のDMSO中で10単位/μLから0.04単位/μLに希釈する10mMトリス中のストック、pH7.5/0.05のBrij-35。最初の30分間のインキュベーション後、EB5倍中で希釈された10μLの20nMGKを添加する。プレートを再密封し、室温でさらに1時間、混合しながらインキュベートする。1時間後、密封を除去し、50μLの停止および検出試薬を添加し、室温で5分間、混合しながらインキュベートする。5分後、以下の検出設定を有するInfiniteM1000TecanSystemsInc.,SanJose,CAを使用してプレートを読み取る:モード:蛍光上位読み取り、励起波長:340nm、発光波長:450nm、励起バンド幅:20nm、発光バンド幅:20nm、増幅率:95、フラッシュ数:10、フラッシュ周波数:400Hz、積分時間:20μs。GK-GKRP結合アッセイプロトコル本アッセイは、グルコキナーゼGKとグルコキナーゼ調節タンパク質GKRPとの間の相互作用を直接的に測定するために使用される。以下の溶液の調製から始める。アッセイ緩衝液:20mMのトリス、pH7.5/0.05のBSA/1mMのDTT/1μMのソルビトール-6-リン酸塩。アッセイ手順:aviでタグ付けされたGKRPをアッセイ緩衝液中で10.7nMに希釈する。白色の96ウェル半面積プレート内で以下の試薬を合わせる。14μLのaviでタグ付けされた希釈GKRPをピペット採取して、それぞれのウェルに入れる。試験する1μLの化合物を添加し、室温で20分間インキュベートする。20分後、6nMのGK-フルオレセインを含有する5μLのアッセイ緩衝液を添加する。アッセイ緩衝液中で1:333に希釈された10μLのAlphaScreen登録商標ビーズPerkinElmer,WalthamMAを添加する。室温で2時間、暗室でインキュベートする。2時間後、EnvisionプレートリーダーPerkinElmer,WalthamMAを使用してプレートを読み取る。GKRPLCMS/MS-2生化学的アッセイ本アッセイは、LCMS/MSを用いて13C-グルコースから13C-グルコース-6-リン酸塩の形成を直接的に測定するために使用される。以下の溶液の調製から始める。:化合物緩衝液CB:50mMのトリス、pH7.5/4mMのMgCl2/6のDMSO/1Mの凍結ストックからの新鮮な10mMのDTT。酵素緩衝液EB:50mMのトリス、pH7.5/4mMのMgCl2/6のDMSO/新鮮な0.1のBSA/新鮮な0.01のBrij-3510のBSAおよび1のBrij-35ストック。GKグルコキナーゼ作業ストック5倍:ヒトHis-肝GKをEB緩衝液中で30nMに希釈する。基質作業ストック1.47倍:13C-D-グルコースSigma-Aldrich,St.Louis,MOを1Mストックから7.35mMに希釈し、ATPEMDChemical,Gibbstown,NJをCB緩衝液1Mの13C-D-グルコース=水中186.11mg/mL中で100mMの凍結ストックから0.3528mMに希釈する。20mMのフルクトース-6-リン酸塩F6PSigma-Aldrich,St.Louis,MOを基質作業ストック中で441μMに希釈する。GKRPグルコキナーゼ調節タンパク質10倍:GKRPをEB緩衝液中で33.366mMのストックから280nMに希釈する。以下の試薬を96ウェルのポリプロピレンプレート中で合わせる:34μLの基質作業ストック1.47倍、5μLの280nMGKRP10倍、および1μLの化合物またはDMSO。プレートを密封し、室温で30分間、混合しながらインキュベートする。30分後、10μLのGK作業ストック5倍を添加する。プレートを再密封し、室温でさらに30分間、混合しながらインキュベートする。2回目の30分後、50μLの100のアセトニトリルを添加して反応を停止させ、密封し、5~10分間混合する。この試料の10μLをLCMS/MSAPI3200,AppliedBiosystems,Carlsbad,CAに通過させる。検出設定は、265.2/78.8原子質量単位である。これらの生物学的アッセイで試験された化合物の結果が、以下の番号付けされた実施例に記載される。以下の合成スキームは、概して、本発明の化合物の作製法を示す。一般的な合成スキーム:Et3N、DIPEA、K2CO3、Na2CO3、またはNaOH等の塩基無機またはアミンのいずれかの存在下で、無水溶媒CH2Cl2、THF、またはエーテル等中でアミンを置換スルホニルクロリドと反応させるによって、スルホンアミドを合成することができる。様々な塩基NaOt-Bu、K3PO4、またはLiHMDS等、触媒Pd2dba3、PdOAc2、またはPdPPh34等、触媒配位子RuPhos、BINAP、またはSPhos等、および溶媒トルエンまたはジオキサン等を用いて、N-アリール化を行うことができる。例えば、反応溶媒としてTHFまたはジエチルエーテルを有するn-BuLiまたはt-BuLiを用いて、カルビノール官能性を導入することができる。アミンカップリングを、様々なカップリング試薬例えば、TBTU、HATU、またはEDCおよび溶媒例えば、CH2Cl2、DMF、またはDMSOの両方を用いて達成することができる。Boc保護基の除去を、純TFA、TFA/CH2Cl2溶液、またはジオキサン中4NHCl溶液を含むいくつかの条件によって実現することができる。アルコール溶媒MeOH等中のアミン塩基NH3、Et3N、またはDIPEA等を用いて環化が開始する。極性非プロトン性溶媒MeCN、DMF、またはDMSO等中の様々な無機塩基K2CO3、Na2CO3、またはCs2CO3等を用いて、アミン置換を達成することができる。様々な塩基Cs2CO3、K2CO3、またはNa2CO3等、触媒PddppfCl2またはPdPPh34等、および溶媒DME、EtOH、DMF、またはEtOH等を用いて、アリールブロミドとのSuzuki反応を達成することができる。以下の省略が本明細書で使用され得る:パーセントが液体に関して使用されるとき、それは、溶液に対する体積パーセントであることに留意する。固体で使用されるとき、固体組成物に対するパーセントである。実施例を通して、分離および精製のためにクロマトグラフィーカラムが使用される。以下は、いくつかの代表的なカラムの供給業者である:Phenomenex,Torrance,CA例えば、Gemini;DiacelInc.,FortLee,NJ例えば、Chiralcel登録商標、Chiralpak登録商標;KrackelerScientific,Albany,NY例えば、AccuBOND。中間体A:S-3-ベンジルオキシメチルピペラジン-2,5-ジオン1Lの丸底フラスコに、O-ベンジル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-セリン150g、508mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、グリシンメチルエステル塩酸塩65.0g、518mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、HATU203g、533mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびDMF400mLを装填した。ヒューニッヒ塩基177mL、1016mmolを1時間にわたって添加した。添加が完了した後、混合物をEtOAc600mLで希釈し、水450mLで洗浄した。その後、有機層を乾燥させMgSO4、濃縮した。粗物質をCH2Cl2500mL中に溶解し、結果として得られた沈殿物を濾去して廃棄した。TFA157mLを1時間にわたって溶液に添加し、その後、反応物を濃縮して、油としてTFA塩を得た。この塩に、MeOH中800mLの2MNH3を添加し、結果として得られた溶液を一晩撹拌した。MeOH中500mLの2MNH3をさらに添加し、撹拌を4時間続けた。MeOHの約半分を真空内で除去した後、白色の固体が沈殿した。この白色の固体を濾過によって収集し、1Lのジエチルエーテルですすいだ。固体を減圧下1トール未満;133Paで一晩乾燥させ、S-3-ベンジルオキシメチルピペラジン-2,5-ジオン72.75g、311mmolを得た。中間体B:2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチルステップ1:3S-3-ベンジルオキシメチル-2,5-ピペラジンジオン1Lの丸底フラスコに、O-ベンジル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-セリン150g、508mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、グリシンメチルエステル塩酸塩65.0g、518mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、HATU203g、533mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびDMF400mLを装填した。室温で、ヒューニッヒ塩基177mL、1016mmolを1時間にわたって添加した。その後、混合物をEtOAc1000mLで希釈し、水4×450mLで洗浄した。その後、有機抽出物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。粗物質をCH2Cl2500mL中に溶解し、生じた沈殿物を濾去して廃棄した。その後、TFA157mLを1時間にわたって溶液に添加した。混合物を濃縮し、油としてTFA塩を得た。これに、MeOHSigma-Aldrich,St.Louis,MO中800mLの2MNH3を添加した。結果として得られた溶液を室温で12時間撹拌した。その後、MeOH中500mLの2MNH3をさらに添加し、4時間撹拌を続けた。揮発物の約半分を真空内で除去した後、白色の固体が沈殿した。固体を濾過によって収集し、1Lのジエチルエーテルですすいだ。固体を減圧下1トール未満;133Paで一晩乾燥させて、S-3-ベンジルオキシメチルピペラジン-2,5-ジオン72.8gを得た。ステップ2:2R-2-ベンジルオキシメチルピペラジン二塩酸塩THF50mL中のLAH1.87g、49.3mmolの溶液を0°Cまで冷却した。この混合物に、3S-3-ベンジルオキシメチル-2,5-ピペラジンジオン3.85g、16.44mmolを分割して緩徐に添加した。混合物を室温まで加温し、次いで、1時間還流加熱した。その後、混合物を0°Cまで冷却し、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物約50gの過剰分で反応停止処理した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、黄色の油として、R-2-ベンジルオキシメチルピペラジン2.60gを得た。これに、過剰なHClジオキサン中4Mを添加し、2R-2-ベンジルオキシメチルピペラジン二塩酸塩をもたらした。ステップ3:3R-3-ベンジルオキシメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン1Lの丸底フラスコに、R-2-ベンジルオキシメチルピペラジン二塩酸塩55.5g、199mmolおよび300mLのCH2Cl2を装填した。0°Cまで冷却した後、トリエチルアミン111mL、795mmolおよび2-チオフェンスルホニルクロリド36.3g、199mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。この混合物を0°Cで30分間撹拌し、その後、水で希釈した。有機物を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中25~100のEtOAcによる精製により、薄茶色の固体として、3R-3-ベンジルオキシメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン47.8gを得た。ステップ4:2-4-2R-2-ベンジルオキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール1Lの圧力容器に、2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール43.8g、163mmol、実施例27、ステップ1、3R-3-ベンジルオキシメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン47.8g、136mmol、200mLのトルエン、およびナトリウムtert-ブトキシド32.6g、339mmolを装填した。窒素ガスを溶液に通して5分間泡立てた後、クロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムII、メチル-t-ブチルエーテル付加物RuPhosPalladacycle0.99g、1.36mmol、StremChemicals,Newburyport,MA、および2-ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos0.63g、1.36mmol、StremChemicals,Newburyport,MAを添加した。容器を密封し、65°Cで12時間加熱した。その後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~60のEtOAcによる精製により、黄色の発泡体として、2-4-2R-2-ベンジルオキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール54.4gを得た。ステップ5:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-ヒドロキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール2Lの丸底フラスコに、2-4-2R-2-ベンジルオキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール54.4g、101mmolおよび200mLのCH2Cl2を装填した。0°Cまで冷却した後、BCl3CH2Cl2中1M、302mL、302mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを10分間にわたって添加した。0°Cで30分後、混合物をMeOHで慎重に希釈し、その後、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~3のMeOHによって精製して、黄褐色の発泡体として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-ヒドロキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール42.7gを得た。ステップ6:2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル1Lの丸底フラスコに、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-ヒドロキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール42.7g、95mmol、200mLのCH2Cl2、およびトリエチルアミン15.18mL、109mmolを装填した。0°Cまで冷却した後、塩化メタンスルホニル7.75g、99mmolを添加した。5分後、1当量のトリエチルアミンおよび塩化メタンスルホニルをさらに添加した。その後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~50のEtOAcによる精製により、薄黄色の脆性発泡体として、2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル35.0gを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.68dd、J=4.99、1.08Hz、1H、7.60dd、J=3.81、1.08Hz、1H、7.47d、J=8.61Hz、2H、7.19dd、J=4.99、3.81Hz、1H、6.89d、J=8.80Hz、2H、4.38~4.48m、1H、4.22~4.31m、2H、3.92d、J=11.93Hz、1H、3.84d、J=11.15Hz、1H、3.45~3.54m、1H、3.31td、J=11.93、3.52Hz、1H、2.97s、3H、2.77d、J=11.74Hz、1H、2.65td、J=11.15、3.33Hz、1H、1.74s、3H。m/zESI、陽イオン529.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.357μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.827μM。中間体C:2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジンステップ1:2E-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-プロペン酸メチルCH2Cl2100mL中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド5.0g、43.9mmol、FrontierScientificInc.,Logan,UTの溶液に、室温で、rac-Boc-α-ホスホノグリシントリメチルエステル14.4g、48.3mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、その後に、DBU7.3mL、48.3mmolを添加した。反応物を一晩撹拌した後、水100mLで希釈し、CH2Cl22×200mLで抽出した。層を分離し、有機抽出物を水2×100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーEtOAc中0~70のヘキサンによって精製して、2E-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-プロペン酸メチルを得た。ステップ2:N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-L-アラニン酸メチル250mLの圧力管に、2E-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-プロペン酸メチル8.75g、30.7mmol、MeOH100mL、およびロジウム[1R,1’R,2R,2’R-2,2’-ビス1,1-ジメチルエチル-2,2’,3,3’-テトラヒドロ-1,1’-ビ-1H-イソホスフィンドール-κP2,κP2’][1,2,5,6-η-1,5-シクロオクタジエン]テトラフルオロホウ酸塩0.209g、0.30mmol、ChiralQuest,MonmouthJunction,NJを装填した。混合物を50psi344キロパスカルの水素雰囲気で3時間撹拌した。その後、混合物をシリカパッドに通して濾過し、ヘキサン中1:1のEtOAcで洗浄し、次いで、濃縮して、N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-L-アラニン酸メチルを得た。ステップ3:N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-L-アラニン500mLの丸底フラスコに、N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-L-アラニン酸メチル8.81g、30.7mmol、100mLのTHF、100mLの水、および水酸化リチウム2.20g、92mmolを装填した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、濃縮HCl水溶液で酸性化してpH3にした。その後、混合物をEtOAcで抽出し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、白色の固体として、N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-L-アラニン8.00gを得た。ステップ4:N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-L-アラニルグリシン酸メチル100mLの丸底フラスコに、N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-L-アラニン3.11g、11.38mmol、HATU5.41g、14.22mmol、グリシンメチルエステル塩酸塩1.714g、13.65mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、および10mLのDMFを装填した。これに、ヒューニッヒ塩基4.37mL、25.03mmolを添加した。室温で30分後、混合物を水100mLで希釈し、EtOAc2×200mLで抽出した。層を分離し、有機抽出物を水2×100mLおよびブライン50mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、黄色の油として、N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-L-アラニルグリシン酸メチル3.00gを得た。ステップ5:3S-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-2,5-ピペラジンジオン250mLの丸底フラスコに、N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-L-アラニルグリシン酸メチル3.00g、8.71mmol、10mLのCH2Cl2、および5mLのTFAを装填した。室温で10分後、混合物を濃縮し、その後、MeOH20mL中2NNH3中に溶解し、室温で4時間撹拌した。その後、反応物を濃縮し、エーテルで粉砕して、白色の固体として、3S-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-2,5-ピペラジンジオン1.44gを得た。ステップ6:2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン250mLの丸底フラスコに、3S-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-2,5-ピペラジンジオン1.44g、6.78mmol、50mLのTHF、およびLAHTHF中1M、27.1mL、27.1mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを装填した。2時間還流加熱した後、混合物を室温まで冷却させた。その後、硫酸ナトリウム十水和物10gを添加し、混合物を温度で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、無色の油として、2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン0.950g、5.16mmolを得た。中間体D2-クロロ-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール500mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-2-クロロピリミジン10.0g、52mmol、Combi-Blocks,SanDiego,CAおよび100mLのエーテルを装填した。-78°Cまで冷却した後、n-BuLiヘキサン中2.5M、22.8mL、57mmolを添加した。この混合物を-78°Cで10分間撹拌し、その後、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノンSigma-Aldrich,St.Louis,MOを溶液に通して5分間泡立てた。さらに10分間撹拌した後、反応物をNH4Cl飽和水溶液で反応停止処理した。溶液をEtOAcで抽出し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~50のEtOAc、その後、0~4のMeOHの2回による精製により、黄色の固体として、CH2Cl2中2-クロロ-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール3.25gを得た。中間体E:2-2-クロロ-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール500mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-2-クロロピリミジン8.53g、44.1mmol、Combi-Blocks,SanDiego,CAおよび100mLのエーテルを装填した。-78°Cまで冷却した後、n-BuLiヘキサン中2.5M、27.6mL、44.1mmolを添加した。この混合物を-78°Cで10分間撹拌し、その後、1,1,1,トリ-フルオロ-2-プロパノン14.82g、132mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。-78°Cでさらに10分間撹拌した後、反応物をNH4Cl飽和水溶液で反応停止処理した。溶液をEtOAcで抽出し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~85のEtOAcによる精製により、白色の固体として、2-2-クロロ-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール1.70gを得た。実施例1:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール100mLの丸底フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール2.27g、6.92mmol、公開PCT特許出願第WO2006/094842号、20mLのCH2Cl2、およびトリエチルアミン1.45mL、10.4mmolを装填した。これに、2-チオフェンスルホニルクロリド1.39mL、7.61mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を水50mLで希釈し、EtOAc100mLで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させMgSO4、濃縮した。この油をカラムクロマトグラフィー120gのシリカゲル、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、白色の固体として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール2.35gを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.70~7.65m、1H7.64~7.56m、3H、7.23~7.18m、1H、7.02~6.94m、2H、3.43~3.36m、4H、3.33~3.25m、4H。m/zESI、陽イオン475.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.332μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.500μM。実施例2:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例1の手順に従って、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール公開PCT特許出願第WO2006/094842号とベンゼンスルホニルクロリドSigma-Aldrich,St.Louis,MOとの反応が、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.85~7.77m、2H、7.67~7.54m、5H、7.01~6.92m、2H、3.39~3.28m、4H、3.27~3.21m、4H。m/zESI、陽イオン469.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.803μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.10μM。実施例3:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-3-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール1,2-ジクロロエタン1.5mL中の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール50mg、0.152mmol、公開PCT特許出願第WO2006/094842号およびトリエチルアミン63.6μL、0.457mmolの溶液に、3-チオフェンスルホニルクロリドジクロロエタン中1M、168μL、0.168mmol、ASDI,Newark,DEを添加した。反応物を軌道振盪器上で18時間振盪した。反応溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、SunfirePrepC18OBD100×19mm、5μmカラム、MeOH中0.1TFA/H2O、勾配4.5分間にわたって65~95を用いた逆相分取HPLCによって精製して、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-3-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.35~8.27m、1H、7.85dd、J=5.1、2.9Hz、1H、7.47d、J=8.8Hz、2H、7.37d、J=5.1Hz、1H、7.02d、J=9.0Hz、2H、3.33~3.28m、4H、3.07~3.01m、4H。m/zESI、陽イオン475.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.597μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.964μM。実施例4:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-メチルフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例3に報告された手順に従って、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール公開PCT特許出願第WO2006/094842号と2-メチル-ベンゼン-1-スルホニルクロリドASDI,Newark,DEとの反応が、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-メチルフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.87~7.80m、1H、7.64~7.56m、1H、7.52~7.41m、4H、7.02d、J=9.2Hz、2H、3.32~3.24m、4H、3.20~3.11m、4H、2.60s、3H。m/zESI、陽イオン483.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.27μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.71μM。実施例5.1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例3に報告された手順に従って、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール公開PCT特許出願第WO2006/094842号と1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリドMaybridge,Cambridge,UKとの反応が、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.58d、J=8.6Hz、2H、7.46d、J=2.2Hz、1H、6.91d、J=9.0Hz、2H、6.69d、J=2.2Hz、1H、4.00s、3H、3.34br.s.、8H。m/zESI、陽イオン473.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.58μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=5.38μM。実施例6.1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-フルオロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例3に報告された手順に従って、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール公開PCT特許出願第WO2006/094842号と2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリドASDI,Newark,DEとの反応が、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-フルオロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.90~7.84m、1H、7.63~7.52m、3H、7.30t、J=7.7Hz、1H、7.22d、J=9.0Hz、1H、6.92~6.87m、2H、3.39~3.27m、8H。m/zESI、陽イオン487.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.88μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.52μM。実施例7.1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例3に報告された手順に従って、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール公開PCT特許出願第WO2006/094842号と2-ピリジンスルホニルクロリド塩酸塩JWPharmLab,Levittown,PAとの反応が、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。1HNMR400MHz、CDCl3δ8.71d、J=4.09Hz、1H、8.01~7.88m、2H、7.57d、J=8.5Hz、2H、7.54~7.46m、1H、6.89d、J=8.8Hz、2H、3.59~3.49m、4H、3.31d、J=4.8Hz、4H。m/zESI、陽イオン470.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=3.78μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=3.29μM。実施例8.1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-5-メチル-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例3に報告された手順に従って、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール公開PCT特許出願第WO2006/094842号と5-メチルチオフェン-2-スルホニルクロリドMaybridge,Cambridge,UKとの反応が、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-5-メチル-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.58d、J=8.3Hz、2H、7.37d、J=3.5Hz、1H、6.89d、J=8.9Hz、2H、6.82d、J=2.6Hz、1H、3.32d、J=4.8Hz、4H、3.21d、J=5.4Hz、4H、2.53s、3H。m/zESI、陽イオン489.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=4.58μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=11.40μM。実施例9:2-4-4-3-クロロフェニルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール実施例3に報告された手順に従って、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール公開PCT特許出願第WO2006/094842号と3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリドASDI,Newark,DEとの反応が、2-4-4-3-クロロフェニルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールをもたらした。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.79t、J=1.8Hz、1H、7.69dt、J=7.8、1.3Hz、1H、7.63~7.49m、4H、6.93~6.87m、2H、3.36~3.31m、4H、3.24~3.18m、4H。m/zESI、陽イオン503.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=4.41μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=3.71μM。実施例10:2-4-4-2-クロロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール実施例3に報告された手順に従って、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール公開PCT特許出願第WO2006/094842号と2-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリドASDI,Newark,DEとの反応が、2-4-4-2-クロロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールをもたらした。1HNMR300MHz、CDCl3δ8.08dd、J=7.8、1.4Hz、1H、7.60~7.49m、4H、7.45-7.39m、1H、6.94~6.88m、2H、3.48~3.44m、4H、3.30dd、J=6.3、3.9Hz、4H。m/zESI、陽イオン503.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=3.95μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=2.60μM。実施例11:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:3S-3-メチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート20mLのバイアルに、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.725g、2.24mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、S-tert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート0.517g、2.58mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ナトリウムtert-ブトキシド0.475g、4.94mmol、および4mLの無水トルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos0.016g、0.034mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.010g、0.011mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAを添加した。バイアルを密封し、混合物を100°Cで12時間加熱した。その後、反応物を水5mLで希釈し、EtOAc2×20mLで抽出した。有機物を分離し、乾燥させてMgSO4、オレンジ色の油として、3S-3-メチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.300gを得て、それを精製することなく使用した。ステップ2:S-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-メチルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール塩酸塩100mLの丸底フラスコに、3S-3-メチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.250g、0.565mmolおよびジオキサン中10mLの4NHClを装填した。室温で2時間後、混合物を濃縮して、黄色の発泡体0.214gとして、S-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-メチルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール塩酸塩を得て、それを精製することなく使用した。ステップ3:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例1について上で報告された手順に従って、S-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-メチルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール塩酸塩および2-チオフェンスルホニルクロリドSigma-Aldrich,St.Louis,MOが、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.92dd、J=5.0、1.3Hz、1H、7.66dd、J=3.8、1.3Hz、1H、7.58d、J=8.8Hz、2H、7.28dd、J=5.0、3.8Hz、1H、7.00d、J=9.2Hz、2H、4.26~4.17m、1H、3.77~3.71m、1H、3.57~3.47m、2H、3.26td、J=11.8、3.5Hz、1H、2.80dd、J=11.3、3.3Hz、1H、2.64td、J=11.2、3.5Hz、1H、1.18J=6.5Hz、3H。m/zESI、陽イオン489.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.217μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.371μM。実施例12:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:S-2-メチル-4-フェニルスルホニルピペラジン塩酸塩500mLの丸底フラスコに、S-2-メチルピペラジン5.00g、49.9mmol、100mLのCH2Cl2、およびヒューニッヒ塩基9.59mL、54.9mmolを装填した。0°Cまで冷却した後、ベンゼンスルホニルクロリド6.76mL、52.4mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを緩徐に添加した。混合物を0°Cで1時間撹拌し、その後、水50mLで希釈し、CH2Cl22×50mLで抽出した。有機抽出物を乾燥させMgSO4、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー120gのシリカ、CH2Cl2中0~10のMeOHによる精製により、油状固体として遊離塩基を得た。この残渣をEtOAc100mL中に溶解し、ジオキサン中4NHCl3.5mLで酸性にした。結果として得られた白色の固体を濾過によって収集して、S-2-メチル-4-フェニルスルホニルピペラジン塩酸塩4.25gを得た。ステップ2:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール20mLのバイアルに、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール1.52g、4.70mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、S-2-メチル-4-フェニルスルホニルピペラジン塩酸塩1.00g、3.61mmol、ナトリウムtert-ブトキシド1.13g、11.7mmol、および10mLの無水トルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos0.051g、0.11mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.033g、0.036mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAを添加した。バイアルを密封し、混合物を100°Cで12時間加熱した。その後、反応物を水5mLで希釈し、EtOAc2×20mLで抽出した。有機物を乾燥させMgSO4、濃縮して、油を得て、それをカラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.310gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.83~7.74m、2H、7.72~7.60m、3H、7.53d、J=8.8Hz、2H、6.94d、J=9.2Hz、2H、4.18~4.02m、1H、3.70dd、J=2.4、11.2Hz、1H、3.56~3.36m、2H、3.20dt、J=3.4、11.8Hz、1H、2.69dd、J=3.4、11.4Hz、1H、2.53dt、J=3.5、11.2Hz、1H、1.13d、J=6.5Hz、3H。m/zESI、陽イオン483.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.821μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.884μM。実施例13.2-4-2-2,5-ジクロロフェニル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールCH2Cl27.0mL中の2-2,5-ジクロロフェニルピペラジン316mg、1.369mmol、ArkPharm,Libertyville,ILの溶液に、2-チオフェンスルホニルクロリド250mg、1.369mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOおよびトリエチルアミン572μL、4.11mmolを添加した。反応物を23°Cで18時間撹拌し、その後、混合物を濃縮して乾燥させた。この中間体に、2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール368.3mg、1.369mmol、実施例27、ステップ1、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニルRuPhos95.8mg、0.734mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム062.7mg、0.068mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、10mLのトルエン9.78mL、およびナトリウムtert-ブトキシド315.7mg、3.28mmolを添加した。反応物を90°Cまで加熱し、20時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー50gのシリカ、ヘキサン中10~40のEtOAcによって、その後に、CH3CN/H2O中0.1TFA16.5分間にわたって10~90で溶出するPhemomenexGemini-NXC18110Aカラム150×30mmを用いた逆相分取HPLCによって精製して、4個の異性体の混合物として、2-4-2-2,5-ジクロロフェニル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールを得た。2S-2-4-2S-2-2,5-ジクロロフェニル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2R-2-2,5-ジクロロフェニル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-4-2S-2-2,5-ジクロロフェニル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-4-2R-2-2,5-ジクロロフェニル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.63d、J=5.0Hz、1H、7.55dd、J=3.65、1.0Hz、1H、7.36d、J=8.5Hz、2H、7.29d、J=1.8Hz、1H、7.24s、1H、7.14dd、J=4.9、3.9Hz、1H、7.08dd、J=8.5、2.5Hz、1H、6.85d、J=8.62Hz、2H、4.84dd、J=9.0、3.4Hz、1H、3.73~3.90m、2H、3.60d、J=12.3Hz、1H、3.19~3.31m、1H、3.00~3.11m、1H、2.59~2.71m、1H、1.68d、J=3.5Hz、3H。m/zESI、陽イオン586.8MNa。GK-GKRPEC50NADPH共役=2.64μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.96μM。実施例14.2-4-3R-3-シクロプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール20mLのバイアルに、トルエン1.2mLを装填し、ナトリウムtert-ブトキシド69.2mg、720μmolを、R-2-シクロプロピル-ピペラジン59.7mg、300μmol、Anichem,NorthBrunswick,NJ、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール97mg、300μmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos、21.0mg、45.0μmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、およびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム013.7mg、15.00μmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAに添加した。反応物を90°Cになるまで40時間加熱し、その後、23°Cまで冷却し、水15mLで希釈し、CH2Cl215mLで抽出した。有機層をAccuBONDIISCXカートリッジKrackelerScientific,Inc.,Albany,NY6gに装填し、MeOH5mLで洗浄し、MeOH10mL中2NNH3で溶出し、R-2-4-3-シクロプロピルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールを得た。これに、CH2Cl20.6mL中の2-チオフェンスルホニルクロリド54.8mg、300μmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOおよびヒューニッヒ塩基57.5μL、330μmolの溶液を添加した。反応物を23°Cで18時間撹拌し、その後、濃縮して乾燥させた。粗物質を、CH3CN/H2O中0.1TFA12分間にわたって10~90で溶出するGeminiC18100Aカラム150×30mmを用いた逆相分取HPLCによって精製して、2-4-3R-3-シクロプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.49s、1H、7.93dd、J=5.3、1.3Hz、1H、7.71dd、J=3.7、1.1Hz、1H、7.46d、J=9.2Hz、2H、7.18dd、J=4.8、4.0Hz、1H、6.95d、J=9.7Hz、2H、2.67dd、J=12.5、3.7Hz、1H、2.52~2.60m、4H、1.30~1.42m、1H、0.35~0.56m、6H。m/zESI、陽イオン515.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=5.0μM。実施例15:1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-1-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニルエタノールステップ1:1-フェニルスルホニルピペラジン塩酸塩500mLの丸底フラスコに、1-Boc-ピペラジン18.55g、100mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、トリエチルアミン18.05mL、129mmol、および200mLのCH2Cl2を装填した。これに、ベンゼンスルホニルクロリド16.05mL、124mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。15分後、混合物を水150mLで希釈し、層を分離した。有機物を乾燥させMgSO4、濃縮して、白色の固体を得た。この固体をEtOAc300mLおよびジオキサン中150mLの4NHCl中に溶解した。65°Cで3時間後、白色の沈殿物を濾過して、白色の固体として、1-フェニルスルホニルピペラジン塩酸塩21.0gを得た。ステップ2:2,2,2-トリフルオロ-1-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニルエタノン125mLの圧力管に、2,2,2-トリフルオロ-1-4-フルオロフェニルエタノン7.31g、38.1mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、1-フェニルスルホニルピペラジン塩酸塩5.00g、19.0mmol、20mLのCH3CN、およびトリエチルアミン7.96mL、57.1mmolを装填した。圧力管を密封し、110°Cで3時間加熱した。その後、混合物をEtOAc100mLおよび水50mLで希釈した。有機物を分離し、乾燥させMgSO4、濃縮して、白色の固体を得た。この固体をヘキサン150mLでスラリー状にし、明るい白色の固体として、2,2,2-トリフルオロ-1-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニルエタノン3.85gを得た。ステップ3:1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-1-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニルエタノール100mLの丸底フラスコに、2,2,2-トリフルオロ-1-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニルエタノン0.50g、1.26mmolおよび10mLのTHFを装填した。0°Cまで冷却した後、シクロプロピルマグネシウムブロミド5.02mL、THF中0.5M、2.51mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。10分後、混合物をNH4Cl飽和水溶液15mLで反応停止処理し、EtOAc2×50mLで抽出し、乾燥させMgSO4、濃縮して、油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中0~40のEtOAcによって精製して、2つの鏡像異性体の混合物として、1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-1-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニルエタノール0.375gを得た。1R-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-1-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニルエタノール;1S-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-1-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニルエタノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.88~7.78m、2H、7.74~7.57m、3H、7.48s、2H、6.96~6.83m、2H、3.28~3.23m、4H、3.18~3.05m、4H、1.61~1.48m、1H、0.76~0.63m、1H、0.58~0.46m、1H、0.44~0.34m、1H、0.30~0.20m、1H。m/zESI、陽イオン441.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=2.62μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=2.77μM。実施例16:1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノールステップ1:tert-ブチル3S-4-5-ブロモ-2-ピリミジニル-3-メチル-1-ピペラジンカルボキシレート250mLの圧力容器に、S-4-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルピペラジン4.17g、21.84mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、5-ブロモ-2-クロロピリミジン4.22g、21.84mmol、Combi-Blocks,SanDiego,CA、トリエチルアミン6.09mL、43.7mmol、および50mLのジオキサンを装填した。管を密封し、110°Cで24時間加熱した。混合物を水100mLで希釈し、EtOAc2×150mLで抽出した。有機物を乾燥させMgSO4、濃縮して、油を得て、それをカラムクロマトグラフィー120gのシリカ、0~30のEA/Hexによって精製して、白色の固体として、tert-ブチル3S-4-5-ブロモ-2-ピリミジニル-3-メチル-1-ピペラジンカルボキシレート6.15gを得た。ステップ2:3S-3-メチル-4-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-ピリミジニル-1-ピペラジンカルボキシレート250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3S-4-5-ブロモ-2-ピリミジニル-3-メチル-1-ピペラジンカルボキシレート4.00g、11.2mmolおよび20mLのTHFを装填した。-78°Cまで冷却した後、n-BuLi5.15mL、ヘキサン中2.5M、12.9mmolを添加した。この混合物を-78°Cで10分間撹拌し、その後、1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノン2.51mL、22.4mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。混合物を-78°Cでさらに1時間撹拌し、その後、NH4Cl飽和水溶液50mLで反応停止処理し、EtOAc2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させMgSO4、濃縮し、カラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、白色の発泡体として、3S-3-メチル-4-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-ピリミジニル-1-ピペラジンカルボキシレート1.12gを得た。ステップ3:1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール二塩酸塩100mLの丸底フラスコに、3S-3-メチル-4-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-ピリミジニル-1-ピペラジンカルボキシレート1.12g、2.87mmol、10mLのEtOAc、およびジオキサン中3mLの4NHClを装填した。混合物を80°Cで3時間加熱し、結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集し、1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール二塩酸塩1.05gを得た。ステップ4:1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール100mLの丸底フラスコに、1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール二塩酸塩0.250g、0.763mmolおよび10mLのCH2Cl2を装填した。これに、2-チオフェンスルホニルクロリド0.153g、0.839mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。15分後、混合物を水50mLで希釈し、CH2Cl22×50mLで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させMgSO4、濃縮し、カラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール0.125gを得た。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ8.50s、2H、7.86dd、J=1.2、5.1Hz、1H、7.63dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.27~7.21m、1H、5.08br.s.、1H、4.68d、J=13.5Hz、1H、3.86~3.74m、1H、3.68~3.60m、1H、3.38~3.29m、1H、2.61~2.56m、1H、2.43dt、J=3.5、11.8Hz、1H、1.70s、3H、1.33d、J=6.8Hz、3H。m/zESI、陽イオン437.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.00μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.10μM。この異性体の混合物を、分取SFCChiralcel登録商標OJ-Hカラム250mm×21mm、5μm、70.0mL/分の流速で10のi-PrOH中90の液体CO20.2のジエチルアミンで溶出を用いて分解し、95を超えるジアステレオマー過剰率を有する2つの生成物を得た。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ8.49s、2H、7.85d、J=1.0Hz、1H、7.61dd、J=1.0、3.7Hz、1H、7.34~7.12m、1H、5.06s、1H、4.67d、J=13.7Hz、1H、3.78br.s.、1H、3.62s、1H、3.39~3.29m、1H、2.63~2.51m、1H、2.42dt、J=3.5、11.8Hz、1H、1.69s、3H、1.31d、J=6.7Hz、3H。m/zESI、陽イオン437.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.865μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.16μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ8.48s、2H、7.89~7.79m、1H、7.61d、J=3.7Hz、1H、7.32~7.02m、1H、5.06s、1H、4.66d、J=14.7Hz、1H、3.78d、J=11.2Hz、1H、3.62d、J=11.7Hz、1H、3.42~3.29m、1H、2.57dd、J=3.6、11.6Hz、1H、2.41dt、J=3.6、11.9Hz、1H、1.68s、3H、1.30d、J=6.7Hz、3H。m/zESI、陽イオン437.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.547μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.806μM。実施例17:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-6-4-フェニルスルホニルフェニル-3-ピリジニル-2-プロパノールステップ1:1-ブロモ-4-フェニルスルホニルベンゼン500mLの丸底フラスコに、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド10.00g、39.1mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、100mLのベンゼン、および塩化アルミニウム6.26g、47.0mmolを装填した。室温で12時間撹拌した後、混合物を水100mLで希釈し、EtOAc2×100mLで抽出した。有機抽出物を乾燥させMgSO4、濃縮して、白色の固体として、1-ブロモ-4-フェニルスルホニルベンゼン10.50gを得た。ステップ2:4,4,5,5-テトラメチル-2-4-フェニルスルホニルフェニル-1,3,2-ジオキサボロラン250mLの丸底フラスコに、1-ブロモ-4-フェニルスルホニルベンゼン2.50g、8.41mmol、ビスピナコラトジボロン2.46g、9.67mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、1,1’ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII0.344g、0.421mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、酢酸カリウム2.48g、25.2mmol、および50mLのジオキサンを装填した。この混合物を100°Cで12時間加熱し、その後、室温まで冷却した。反応物をEtOAc200mLで希釈し、濾過し、濃縮して、暗色の固体を得た。この固体を冷たい0°CのMeOH50mLでスラリー状にし、灰色の固体として、4,4,5,5-テトラメチル-2-4-フェニルスルホニルフェニル-1,3,2-ジオキサボロラン2.20gを得た。ステップ3:5-ブロモ-2-4-フェニルスルホニルフェニルピリジン100mLの圧力容器に、4,4,5,5-テトラメチル-2-4-フェニルスルホニルフェニル-1,3,2-ジオキサボロラン1.00g、2.91mmol、2,5-ジブロモピリジン0.860g、3.63mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、炭酸カリウム1.20g、8.72mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.168g、0.145mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、16mLの1,2-ジメトキシエタン、および4mLの水を装填した。容器を密封し、反応物を100°Cで2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAc30mLで希釈し、分離し、乾燥させMgSO4、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、ヘキサン中0~50のEtOAcによる精製が、黄色の固体をもたらし、それを冷たい0°CのMeOH20mLでスラリー状にし、5-ブロモ-2-4-フェニルスルホニルフェニルピリジン0.450gを得た。ステップ4:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-6-4-フェニルスルホニルフェニル-3-ピリジニル-2-プロパノール250mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-2-4-フェニルスルホニルフェニルピリジン0.45g、1.20mmolおよび15mLのTHFを装填した。-78°Cまで冷却した後、n-BuLi0.60mL、ヘキサン中2.5M、1.50mmolを滴加した。結果として得られた黒色の溶液を-78°Cで15分間撹拌し、その後、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノンSigma-Aldrich,St.Louis,MOを溶液に通して3分間泡立てた。その後、反応物をNH4Cl飽和水溶液20mLで反応停止処理し、EtOAc2×40mLで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させMgSO4、濃縮し、カラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、白色の固体として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-6-4-フェニルスルホニルフェニル-3-ピリジニル-2-プロパノール0.025gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ8.95s、1H、8.38~8.15m、3H、8.13~7.88m、5H、7.61s、3H。m/zESI、陽イオン462.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.63μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.71μM。実施例18:2-6-3-クロロ-4-フェニルスルホニルフェニル-3-ピリジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールステップ1:4-ブロモ-2-クロロ-1-フェニルスルホニルベンゼン500mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-2-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド10.0g、34.5mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、塩化第二鉄2.80g、17.2mmol、および200mLのベンゼンを装填した。混合物を12時間還流加熱し、その後、水100mLで希釈し、CH2Cl22×300mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、濃縮して、茶色の固体を得て、これをEtOH100mLでスラリー状にし、4-ブロモ-2-クロロ-1-フェニルスルホニルベンゼン7.50gを得た。ステップ2、3、および4:2-6-3-クロロ-4-フェニルスルホニルフェニル-3-ピリジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例17に概説された手順に従って1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノンの代わりに1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノンを用いて、4-ブロモ-2-クロロ-1-フェニルスルホニルベンゼンを、2-6-3-クロロ-4-フェニルスルホニルフェニル-3-ピリジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール2つの鏡像異性体の混合物に変換した。2S-2-6-3-クロロ-4-フェニルスルホニルフェニル-3-ピリジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-6-3-クロロ-4-フェニルスルホニルフェニル-3-ピリジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ8.95~8.88m、1H、8.46d、J=8.0Hz、1H、8.31~8.21m、2H、8.19~8.11m、1H、8.06~7.95m、3H、7.74~7.66m、1H、7.62s、2H、1.81s、3H。m/zESI、陽イオン441.8MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=3.75μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=3.57μM。実施例19:2-3’-クロロ-4’-フェニルスルホニル-4-ビフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールステップ1:2-3-クロロ-4-フェニルスルホニルフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン実施例17ステップ2に記載の手順に従って、4-ブロモ-2-クロロ-1-フェニルスルホニルベンゼンが、2-3-クロロ-4-フェニルスルホニルフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランをもたらした。ステップ2:2-3’-クロロ-4’-フェニルスルホニル-4-ビフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例17ステップ3に記載の手順に従って、2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例27、ステップ1とカップリングした2-3-クロロ-4-フェニルスルホニルフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランが、2-3’-クロロ-4’-フェニルスルホニル-4-ビフェニリル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール2つの鏡像異性体の混合物をもたらした。2R-2-3’-クロロ-4’-フェニルスルホニル-4-ビフェニリル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-3’-クロロ-4’-フェニルスルホニル-4-ビフェニリル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ8.43d、J=8.2Hz、1H、8.02~7.81m、4H、7.79~7.68m、5H、7.66~7.58m、2H、1.77s、3H。m/zESI、陽イオン441.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=3.58μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=4.23μM。実施例20:2-メチル-4-4-フェニルスルホニル-4’-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-3-ビフェニル-3-ブチン-2-オール20mLのバイアルに、2-3’-クロロ-4’-フェニルスルホニル-4-ビフェニリル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.300g、0.680mmol、実施例19、2-メチル-3-ブチン-2-オール0.099mL、1.021mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、炭酸カリウム0.235g、1.701mmol、2mLのジメチルアセトアミド、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’,-トリイソプロピル-ビフェニルXPhos9.73mg、0.020mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、およびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.021g、0.020mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAを装填した。バイアルを密封し、100°Cで2時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中0~40のEtOAcによって精製して、2つの鏡像異性体の混合物として、2-メチル-4-4-フェニルスルホニル-4’-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-3-ビフェニリル-3-ブチン-2-オール0.035gを得た。2-メチル-4-4-フェニルスルホニル-4’-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-3-ビフェニリル-3-ブチン-2-オール;2-メチル-4-4-フェニルスルホニル-4’-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-3-ビフェニリル-3-ブチン-2-オール。1HNMR400MHz、CD3ODδ8.34d、J=8.2Hz、1H、8.05d、J=7.8Hz、2H、7.92~7.81m、2H、7.79~7.66m、5H、7.64~7.55m、2H、1.77s、3H、1.59s、6H。m/zESI、陽イオン471.0M-OH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.80μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=2.25μM。実施例21:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4’-フェニルスルホニル-4-ビフェニル-2-プロパノールステップ1:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-2-プロパノール150mLの圧力容器に、4ビスピナコラトジボロン4.72g、18.57mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール5.00g、15.48mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、酢酸カリウム4.56g、46.4mmol、1,1’ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII0.632g、0.774mmol、および25mLのジオキサンを装填した。100°Cで3時間後、混合物をEtOAc100mLで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中0~25のEtOAcによって精製して、白色の固体として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-2-プロパノール3.50gを得た。ステップ2:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4’-フェニルスルホニル-4-ビフェニル-2-プロパノール100mLの圧力容器に、1-ブロモ-4-フェニルスルホニルベンゼン1.00g、3.37mmol、実施例17、ステップ1、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-2-プロパノール1.62g、4.37mmol、炭酸カリウム1.40g、10.10mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.194g、0.168mmol、20mLの1,2-ジメトキシエタン、および5mLの水を装填した。容器を密封し、反応物を100°Cになるまで2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAc30mLで希釈し、分離し、乾燥させMgSO4、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによる精製が、黄色の固体をもたらし、これを冷たい0°CのMeOH25mLでスラリー状にして、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4’-フェニルスルホニル-4-ビフェニリル-2-プロパノール0.650gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ8.08~7.95m、4H、7.91~7.74m、6H、7.69~7.54m、3H。m/zESI、陽イオン461.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.66μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=3.96μM。実施例22:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-6-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル-2-プロパノールステップ1:1-5-ブロモ-2-ピリジニル-4-フェニルスルホニルピペラジン350mLの圧力容器に、4-フェニルスルホニルピペラジン塩酸塩1.50g、5.71mmol、実施例15、ステップ1、2,5-ジブロモピリジン1.76g、7.42mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、100mLのトルエン、ナトリウムtert-ブトキシド1.37g、14.3mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.105g、0.114mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、および4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンXantPhos0.198g、0.343mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAを装填した。管を密封し、110°Cで3時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、水20mLで希釈し、EtOAc2×50mLで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濃縮して、黄色の固体を得た。この固体を冷たい0°CのMeOH25mLでスラリー状にし、薄黄色の固体として、1-5-ブロモ-2-ピリジニル-4-フェニルスルホニルピペラジン0.957gを得た。ステップ2:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-6-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル-2-プロパノール250mLの丸底フラスコに、1-5-ブロモ-2-ピリジニル-4-フェニルスルホニルピペラジン0.96g、2.50mmolおよび15mLのTHFを装填した。-78°Cまで冷却した後、n-BuLi1.20mL、3.0mmol、ヘキサン中2.5Mを滴加した。-78°Cで15分間撹拌した後、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノンSigma-Aldrich,St.Louis,MOを溶液に通して3分間泡立てた。その後、反応物をNH4Cl飽和水溶液20mLで反応停止処理し、EtOAc2×40mLで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させMgSO4、濃縮して、油を得て、これをカラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、白色の固体として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-6-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル-2-プロパノール0.44gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ8.46~8.22m、1H、7.91~7.46m、6H、6.93~6.69m、1H、3.87~3.58m、4H、3.17~2.96m、4H。m/zESI、陽イオン470.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=2.73μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=2.08μM。実施例23:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノールステップ1:5-ブロモ-2-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルピリミジン250mLの丸底フラスコに、1-フェニルスルホニルピペラジン塩酸塩4.08g、15.51mmol、実施例15、ステップ1、5-ブロモ-2-クロロピリミジン2.50g、12.92mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、および20mLのジオキサンを装填した。これに、トリエチルアミン4.50mL、32.3mmolを添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物を水50mLで希釈し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集し、白色の固体として、5-ブロモ-2-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルピリミジン2.50gを得た。ステップ2:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール100mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-2-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルピリミジン1.00g、2.61mmolおよび20mLのTHFを装填した。-78°Cまで冷却した後、n-BuLi1.31mL、ヘキサン中2.5M、3.26mmolを添加した。この混合物を-78°Cで10分間撹拌し、その後、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノンSigma-Aldrich,St.Louis,MOを溶液に通して5分間泡立てた。混合物を-78°Cでさらに30分間撹拌し、その後、NH4Cl飽和水溶液50mLで反応停止処理し、EtOAc2×50mLで抽出した。この油をカラムクロマトグラフィー最初にヘキサン中0~40のEtOAc40gのシリカで、その後、CH2Cl2中0~10のMeOH40gのシリカの2回によって精製して、白色の固体として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール0.078gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ8.54s、2H、7.89~7.79m、2H、7.74~7.50m、3H、4.12~3.78m、4H、3.21~2.92m、4H。m/zESI、陽イオン470.8MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.02μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.31μM。実施例24:1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:1-4-ブロモフェニル-4-フェニルスルホニルピペラジン500mLの丸底フラスコに、1-4-ブロモフェニルピペラジン10.00g、41.5mmol、Combi-Blocks,SanDiego,CAおよび100mLのCH2Cl2を装填した。これに、トリエチルアミン6.94mL、49.8mmolおよびベンゼンスルホニルクロリド6.15mL、47.7mmolを緩徐に添加した。室温で15分後、混合物を水100mLで希釈し、層を分離した。有機物を乾燥させMgSO4、濃縮した。結果として得られた固体をジエチルエーテル200mLでスラリー状にし、白色の固体として、1-4-ブロモフェニル-4-フェニルスルホニルピペラジン15.00gを得た。ステップ2:1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール250mLの丸底フラスコに、1-4-ブロモフェニル-4-フェニルスルホニルピペラジン0.50g、1.31mmolおよび20mLのTHFを装填した。-78°Cまで冷却した後、n-BuLi0.603mL、ヘキサン中2.5M、1.51mmolを緩徐に添加した。混合物を-78°Cで30分間撹拌し、その後、1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノン0.441g、3.93mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応物を-78°Cで1時間撹拌し、その後、NH4Cl飽和水溶液15mLで反応停止処理した。有機物をEtOAc2×50mLで抽出し、乾燥させMgSO4、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中0~40のEtOAcによる精製が、2つの鏡像異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.215gをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.81s、2H、7.74~7.58m、3H、7.47~7.38m、2H、6.93s、2H、3.28~3.21m、4H、3.13d、J=5.3Hz、4H、1.66s、3H。m/zESI、陽イオン415.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.84μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=3.96μM。この混合物を分取SFCADカラム210mm×25mm、10μm、65の液体CO2および35のMeOH0.2のジエチルアミンで溶出、流速=65mL、温度=40°Cを用いて分解し、99を超える鏡像体過剰率を有する2つの生成物を得た。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ7.82s、2H、7.64s、3H、7.44s、2H、6.93d、J=9.0Hz、2H、3.29~3.23m、4H、3.17~3.12m、4H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン415.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=2.57μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=2.07μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ7.86~7.79m、2H、7.74~7.60m、3H、7.47~7.41m、2H、6.94m、2H、3.26d、J=5.5Hz、4H、3.15d、J=5.5Hz、4H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン415.1MH。GK-GKRPEC50LCMS/MS=3.01μM。実施例25:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-3R-3-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-3R-3-メチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール20mLのバイアルに、R-2-メチルピペラジン0.357g、3.56mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール1.00g、3.10mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、ナトリウムtert-ブトキシド0.625g、6.50mmol、および6mLのトルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos0.022g、0.046mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.014g、0.015mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAを添加した。バイアルを密封し、100°Cで12時間加熱した。その後、混合物を水20mLで希釈し、EtOAc2×50mLで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させMgSO4、濃縮して、油として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-3R-3-メチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.950gを得て、それを精製することなく使用した。ステップ2:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-3R-3-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール100mLの丸底フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-3R-3-メチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.950g、2.78mmol、5mLのCH2Cl2、2-チオフェンスルホニルクロリド0.583g、3.19mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびトリエチルアミン0.580mL、4.16mmolを装填した。室温で1時間後、0.010gのDMAPを添加した。さらに30分後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー80gのシリカ、ヘキサン中0~40のEtOAcによって精製して、オフホワイトの固体として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-3R-3-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.425gを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ=7.70~7.46m、4H、7.12dd、J=3.7、4.9Hz、1H、6.94d、J=9.0Hz、2H、4.30m、1H、3.83td、J=3.0、13.1Hz、1H、3.66~3.57m、1H、3.54~3.38m、2H、3.31s、1H、3.07dd、J=3.5、12.3Hz、1H、2.95dt、J=3.6、11.6Hz、1H、1.30d、J=6.7Hz、3H。m/zESI、陽イオン488.7MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=2.36μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=2.57μM。実施例26:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-3S-3-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例25に報告された手順に従って、S-2-メチルピペラジンSigma-Aldrich,St.Louis,MOが、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-3S-3-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。1HNMR400MHz、CDCl3δ=7.65~7.54m、4H、7.12dd、J=3.7、4.9Hz、1H、6.94d、J=9.0Hz、2H、4.30m、1H、3.83td、J=3.0、13.1Hz、1H、3.68~3.57m、1H、3.52~3.36m、2H、3.31s、1H、3.07dd、J=3.7、12.3Hz、1H、2.95dt、J=3.6、11.6Hz、1H、1.30d、J=6.7Hz、3H。m/zESI、陽イオン488.7MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=3.42μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=3.22μM。実施例27:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール500mLの丸底フラスコに、1,4-ジブロモベンゼン30.27g、128mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOおよび200mLのエーテルを装填した。-78°Cまで冷却した後、n-BuLi59.0mL、ヘキサン中2.5M、148mmolを添加した。この混合物を-78°Cで15分間撹拌し、その後、1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノン24.2mL、257mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。-78°Cで30分間撹拌し続け、その後、混合物を100mLのNH4Cl飽和水溶液で反応停止処理した。混合物をEtOAc250mLで抽出し、乾燥させMgSO4、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー330gのシリカ、ヘキサン中0~30のEtOAcによる精製により、無色の油として、2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール21.50gを得た。ステップ2:S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニルピペラジン塩酸塩500mLの丸底フラスコに、S-2-メチルピペラジン10.23g、102mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOおよび100mLのCH2Cl2を装填した。0°Cまで冷却した後、2-チオフェンスルホニルクロリド18.65g、102mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。この混合物を0°Cで15分間撹拌し、その後、水100mLで希釈した。層を分離し、有機物を乾燥させMgSO4、濃縮して、油を得た。この油に、300mLのEtOAcおよびジオキサン中28mLの4MHClを添加した。結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集し、S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニルピペラジン塩酸塩26gを得た。ステップ3:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール100mLの丸底フラスコに、S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニルピペラジン塩酸塩10.0g、35.4mmol、2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール16.7g、61.9mmol、実施例27、ステップ1、ナトリウムtert-ブトキシド13.6g、141mmol、および20mLのトルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos1.98g、4.24mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム01.94g、0.265mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAを添加した。混合物を100°Cで12時間加熱した。その後、反応物を水100mLで希釈し、EtOAc2×150mLで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させMgSO4、濃縮し、カラムクロマトグラフィー330gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール13.20gを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。この混合物を分取SFCChiralcel登録商標OJ-Hカラム250×30mm、120.0mL/分の流速で30のMeOH0.2のジエチルアミン中70の液体CO2で溶出を用いて分解し、99を超えるジアステレオマー過剰率を有する2つの生成物を得た。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ7.91~7.87m、1H、7.65dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.47d、J=8.6Hz、2H、7.27dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.95d、J=8.8Hz、2H、4.11~4.01m、1H、3.67~3.59m、1H、3.45~3.35m、2H、3.27~3.17m、1H、2.92~2.84m、1H、2.72dt、J=3.5、10.9Hz、1H、1.69s、3H、1.11d、J=6.5Hz、3H。m/zESI、陽イオン435.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.616μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.768μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ7.89dd、J=1.0、5.1Hz、1H、7.69~7.59m、1H、7.47d、J=8.6Hz、2H、7.31~7.21m、1H、6.95d、J=8.8Hz、2H、4.12~4.01m、1H、3.63dd、J=1.9、11.2Hz、1H、3.45~3.34m、2H、3.28~3.18m、1H、2.95~2.81m、1H、2.79~2.61m、1H、1.69s、3H、1.11d、J=6.7Hz、3H。m/zESI、陽イオン435.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.724μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.972μM。実施例28:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例27に報告された手順に従ってベンゼンスルホニルクロリドの代わりに2-チオフェンスルホニルクロリドを用いて、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR300MHz、MeOHδ7.72d、J=7.3Hz、2H、7.62~7.50m、3H、7.35d、J=8.5Hz、2H、6.81d、J=8.6Hz、2H、3.51d、J=11.6Hz、1H、3.34~3.26m、3H、3.15~3.01m、1H、2.69d、J=11.4Hz、1H、2.53t、J=8.9Hz、1H、1.57s、3H、0.98d、J=6.4Hz、3H。m/zESI、陽イオン429.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=3.12μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=4.01μM。実施例29:1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:4-2-チオフェニルスルホニルピペラジン塩酸塩1Lの丸底フラスコに、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート20.70g、111mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、300mLのCH2Cl2、およびトリエチルアミン17.81mL、128mmolを装填した。0°Cまで冷却した後、2-チオフェンスルホニルクロリド21.31g、117mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加し、反応物を0°Cで30分間撹拌した。混合物を水200mLで希釈し、層を分離し、乾燥させMgSO4、濃縮して、白色の固体として、tert-ブチル4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-カルボキシレート37.0gを得た。この固体に、300mLのEtOAcおよびジオキサン中4NHCl100mLを添加した。混合物を65°Cまで加熱し、透明な溶液を得た。2時間にわたって、白色の沈殿物が生じた。白色の沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させ、4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン塩酸塩26.0gを得た。ステップ2:1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール20mLのバイアルに、トルエン906μL中の4-2-チオフェニルスルホニルピペラジン塩酸塩70mg、0.260mmol、ナトリウムtert-ブトキシド45.7mg、0.476mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム01.1mg、1.13μmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos1.6mg、3.40μmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、および2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール60.9mg、0.226mmol、実施例27、ステップ1を装填し、100°Cになるまで20時間加熱した。その後、反応物を周囲温度まで冷却し、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム01.1mg、1.13μmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAおよびジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィン1.6mg、3.40μmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAをさらに添加した。その後、反応物を100°Cになるまでさらに20時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、MeOH2mLで希釈した。反応物を1gのAccuBONDIISCXカートリッジに充填し、これをMeOH5mLで洗浄し、MeOH5mL中2Nアンモニアで溶出し、粗反応混合物を得た。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー10gのシリカゲル、ヘキサン中5~45のEtOAcによって精製して、2つの鏡像異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.64d、J=4.7Hz、1H7.57d、J=2.8Hz、1H7.45d、J=8.5Hz、2H7.17t、J=4.3Hz、1H6.87d、J=8.6Hz、2H3.26m、8H2.47m、1H1.73s、3H。m/zESI、陽イオン421.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.563μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.779μM。この混合物を分取SFCChiralcel登録商標OJ-Hカラム150×4.6mm、5μm、4.0mL/分の流速で40のEtOH中60の液体CO20.2のジエチルアミンで溶出を用いて分解し、99を超える鏡像体過剰率を有する2つの生成物を得た。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR300MHz、CDCl3δ7.64d、J=4.4Hz、1H、7.57s、1H、7.45d、J=8.2Hz、2H、7.17s、1H、6.88d、J=8.33Hz、2H、3.27m、8H、1.74s、3H。m/zESI、陽イオン421.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.546μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.835μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR300MHz、CDCl3δ7.64d、J=4.7Hz、1H、7.58d、J=2.9Hz、1H、7.45d、J=8.5Hz、2H、7.17t、J=4.2Hz、1H、6.88d、J=8.8Hz、2H、3.27m、8H、1.74s、3H。m/zESI、陽イオン421.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.775μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.17μM。実施例30:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-4-3-フラニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:tert-ブチル3S-3-メチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3S-3-メチル-1-ピペラジンカルボキシレート10.0g、49.9mmol、2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール13.43g、49.9mmol、実施例27、ステップ1、ナトリウムtert-ブトキシド10.56g、110mmol、および100mLのトルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos1.864g、3.99mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム01.83g、2.00mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAを添加した。混合物を100°Cで12時間加熱し、その後、水100mLで希釈し、EtOAc2×200mLで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させMgSO4、カラムクロマトグラフィー330gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、白色の固体として、tert-ブチル3S-3-メチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート13.05gを得た。ステップ2:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩500mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3S-3-メチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート8.33g、21.5mmolおよび200mLのEtOAcを装填した。これに、ジオキサン中20mLの4NHCl80mmolを添加した。12時間の還流後、結果として得られた白色の沈殿物を収集し、減圧下で乾燥させ、白色の固体として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩5.45gを得た。ステップ3:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-4-3-フラニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールCH2Cl24.0mL中の1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩100mg、0.277mmolおよびトリエチルアミン0.115mL、0.830mmolの溶液に、3-フランスルホニルクロリド55.3mg、0.332mmol、RyanScientific,Inc.,Mt.Pleasant,SCを添加した。室温で30分後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー12gのシリカ、ヘキサン中0~70のEtOAcによって精製して、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-4-3-フラニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール25mgを得た。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-4-2-フラニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-4-2-フラニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ8.14s、1H、7.74~7.71m、1H、7.46d、J=8.9Hz、2H、6.94d、J=8.9Hz、2H、6.74~6.72m、1H、4.08~4.01m、1H、3.64~3.57m、1H、3.42~3.33m、2H、3.24~3.15m、1H、2.93~2.87m、1H、2.77~2.69m、1H、1.68ms、3H、1.08d、J=9.0Hz、3H。m/zESI、陽イオン419.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=3.12μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=50μM。実施例31:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテートバイアルに、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.161g、0.499mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、S-tert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート0.100g、0.499mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ナトリウムtert-ブトキシド0.115g、1.198mmol、および2.5mLの無水トルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos0.035g、0.075mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.023g、0.025mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAを添加した。バイアルを密封し、混合物を100°Cで18時間加熱した。その後、反応物を飽和NaHCO350mLとEtOAc50mLとの間に分配した。有機物を分離し、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させNaSO4、揮発物を真空内で除去した。残渣を2mLのCH2Cl2中に溶解した。これに、ジオキサン中4NHCl5mLを添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl210mLで溶解した。これに、1mLのヒューニッヒ塩基および2-チアゾールスルホニルクロリド95mg、0.52mmol、Bioorg.Med.Chem.,2006,14,6628を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌し、その後、濃縮し、残渣をメタノール3mL中に溶解し、0.45ミクロンのフィルタに通して濾過した。粗物質を、勾配が20分間にわたって10~90のCH3CN/H2O中0.1TFAで溶出する150×30mmのPhenomenexGeminiC18カラム10μmを用いた逆相分取HPLCによって精製して、オレンジ色の油として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート41mgを得た。1HNMR300MHz、MeOHδ8.06d、J=3.1Hz、1H、7.98d、J=2.9Hz、1H、7.56d、J=8.8Hz、2H、6.98d、J=8.8Hz、2H、4.17d、J=3.4Hz、1H、3.83s、1H、3.64d、J=12.1Hz、1H、3.47d、J=2.9Hz、1H、3.07~3.27m、2H、2.87~3.04m、1H、2.15s、3H。m/zESI、陽イオン490.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.561μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.702μM。実施例32:1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール330mg、1.226mmol、実施例27、ステップ1、ベンジル1-ピペラジンカルボキシレート270mg、1.226mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos86mg、0.184mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、ナトリウムtert-ブトキシド283mg、2.94mmol、およびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム056.2mg、0.061mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAを、トルエン5mL中で合わせ、密封管内で、100°Cで一晩撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液100mLおよびEtOAc100mLに注いだ。有機抽出物を分離し、ブライン25mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール10mL中に溶解した。窒素下で、10のPd/C100mgを添加し、結果として得られた黒色の懸濁液を水素雰囲気1気圧下で1時間静置した。その後、混合物を0.45ミクロンのフィルタに通して濾過し、濃縮した。この粗物質、2-チアゾールスルホニルクロリド225mg、1.225mmol、Bioorg.Med.Chem.,2006,14,6628、およびヒューニッヒ塩基214μL、1.225mmolを、CH2Cl210mL中で合わせた。これを室温で3時間撹拌させた。その後、反応物を濃縮し、その後、メタノール3mL中に溶解し、0.45ミクロンのフィルタに通して濾過した。粗物質を、PhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μm、CH3CN/H2O中0.1TFAで溶出、勾配30分間にわたって10~90を用いた逆相分取HPLCによって精製して、2つの鏡像異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート120mgを得た。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ8.03d、J=3.1Hz、1H、7.67d、J=3.1Hz、1H、7.48d、J=8.8Hz、2H、6.94d、J=9.0Hz、2H、3.48~3.58m、4H、3.27~3.38m、4H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン421.8MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.18μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=4.75μM。実施例33:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール150mg、0.457mmol、公開PCT特許出願第WO2006/094842号を、20mLのCH2Cl2中に懸濁した。これに、2-チアゾールスルホニルクロリド84mg、0.457mmol、Bioorg.Med.Chem.,2006,14,6628およびヒューニッヒ塩基0.2mLを添加した。室温で20分間撹拌した後、反応物を濃縮し、その後、メタノール3mL中に再溶解した。粗物質を、逆相分取HPLCPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μm、CH3CN/H2O中0.1TFAで溶出、勾配20分間にわたって0~100によって精製して、白色の粉末として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート36mgを得た。1HNMR300MHz、CD3ODδ8.09d、J=3.1Hz、1H、8.01d、J=3.1Hz、1H、7.58d、J=8.5Hz、2H、7.03d、J=8.9Hz、2H、3.44m、4H、3.35m、4H。m/zESI、陽イオン476.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.664μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.842μM。実施例34:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート実施例33に記載の手順に従って、S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-メチルピペラジン-1-イルフェニルプロパン-2-オール実施例30が、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテートをもたらした。混合物を、キラルSFCChiralcel登録商標OJ-Hカラム250mm×20mm、5μm、70の液体CO2および30のMeOH0.2のジエチルアミン、EtOH、i-PrOH1:1:1で溶出で分解し、95を超えるジアステレオマー過剰率を有する2つの生成物を得た。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR300MHz、MeOHδ8.07d、J=3.2Hz、1H7.98d、J=3.1Hz、1H7.46d、J=8.6Hz、2H、6.93d、J=8.9Hz、2H、4.14~3.95m、1H、3.77dd、J=11.5、1.7Hz、1H、3.63~3.47m、1H、3.44~3.33m、1H、3.26~3.11m、2H、3.09~2.93m、1H、1.68s、3H、1.07d、J=6.4Hz、3H。m/zESI、陽イオン436.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=2.5μM。第2の溶出ピークピーク番号2:1HNMR300MHz、MeOHδ8.07d、J=3.1Hz、1H7.99d、J=3.1Hz、1H7.46d、J=8.6Hz、2H、6.94d、J=8.9Hz、2H、4.11~3.97m、1H、3.83~3.72m、1H、3.60~3.49m、1H、3.42~3.33m、1H、3.27~3.13m、2H、3.10~2.96m、1H、1.68s、3H1.08d、J=6.6Hz、3H。m/zESI、陽イオン436.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.94μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.92μM。実施例35:2-4-2S-4-5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール3-フランスルホニルクロリドの代わりに5-アセチルアミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-スルホニルクロリドを用いて、N-5-3S-3-メチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-1-ピペラジニルスルホニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアセトアミドを、実施例30に報告された手順に従って合成したEur.J.Med.Chem.,2006,41,918。水性5NHCl5mL、5.00mmol中のN-5-3S-3-メチル-4-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-1-イルスルホニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアセトアミド85mg、0.172mmolの溶液を、100°Cになるまで3時間加熱した。混合物を水20mLで希釈し、EtOAc3×100mLで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー12gのシリカ、0~100CH2Cl2中10の[メタノール中2Mアンモニア]/CH2Cl2によって精製して、2つの異性体の混合物として、2-4-2S-4-5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール20mgを得た。2S-2-4-2S-4-5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-4-2S-4-5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.47d、J=8.6Hz、2H、6.98d、J=8.6Hz、2H、4.10~4.03m、1H、3.80~3.74m、1H、3.57~3.51m、1H、3.42~3.36m、1H、3.29~3.17m、2H、3.15~3.07m、1H、1.68s、3H、1.10~1.06d、J=6.5Hz、3H。m/zESI、陽イオン452.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=3.04μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=5.62μM。実施例36:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-アラニルグリシン酸メチル100mLの丸底フラスコに、N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-アラニン3.11g、11.38mmol、Acros/FisherScientific,Waltham,MA、HATU5.41g、14.22mmol、Oakwood,WestColumbia,SC、グリシンメチルエステル塩酸塩1.714g、13.65mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、および10mLのDMFを装填した。これに、ヒューニッヒ塩基4.37mL、25.03mmolを添加した。室温で30分後、混合物を水100mLで希釈し、EtOAc2×200mLで抽出した。層を分離し、有機抽出物を水2×100mLおよびブライン50mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮して、黄色の油として、N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-アラニルグリシン酸メチル3.00gを得た。ステップ2:3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-2,5-ピペラジンジオン250mLの丸底フラスコに、N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-アラニルグリシン酸メチル3.00g、8.71mmol、10mLのCH2Cl2、および5mLのTFAを装填した。10分後、混合物を濃縮し、その後、MeOH50mLおよびトリエチルアミン10mL中に再溶解し、次いで、18時間還流加熱した。その後、生じた白色の沈殿物を濾過によって収集し、白色の固体として、3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-2,5-ピペラジンジオン1.44gを得た。ステップ3:2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン250mLの丸底フラスコに、3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-2,5-ピペラジンジオン1.44g、6.78mmol、50mLのTHF、および水素化アルミニウムリチウム27.1mL、THF中1M、27.1mmolを装填した。2時間還流した後、混合物を室温まで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物10gを添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、無色の油として、2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン0.950gを得た。ステップ4:3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン塩酸塩100mLの丸底フラスコに、2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン0.950g、5.16mmol、20mLのCH2Cl2、トリエチルアミン0.790mL、5.67mmol、および2-チオフェンスルホニルクロリド0.942mL、5.16mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを装填した。室温で15分後、混合物を水50mLおよびCH2Cl250mLで希釈し、有機物を分離し、乾燥させMgSO4、濃縮して、暗色の油を得た。この油に、50mLのエーテルおよびエーテル中10mLの1NHClを添加した。結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集し、オレンジ色の固体として、3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン塩酸塩1.45gを得た。ステップ5:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール100mLの丸底フラスコに、3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン塩酸塩0.250g、0.681mmol、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.330g、1.02mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、ナトリウムtert-ブトキシド0.196g、2.04mmol、および10mLのトルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos0.032g、0.068mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.031g、0.034mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAを添加した。混合物を100°Cで12時間加熱し、その後、水10mLで希釈し、EtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させMgSO4、濃縮し、逆相分取HPLCPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μm、CH3CN/H2O中0.1TFAで溶出25分間にわたって10~90によって精製して、2つの鏡像異性体の混合物として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.008gを得た。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2R-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.89d、J=4.9Hz、1H、7.70~7.61m、1H、7.55d、J=9.0Hz、2H、7.31~7.23m、1H、6.96d、J=9.2Hz、2H、4.18br.s.、1H、3.95~3.64m、4H、3.60~3.44m、1H、3.40~3.23m、2H、2.70dd、J=2.9、11.7Hz、1H、2.57dt、J=3.6、11.4Hz、1H、1.86~1.65m、2H、1.65~1.38m、3H、1.38~1.08m、3H。m/zESI、陽イオン573.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.169μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.281μM。実施例37:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例36に報告された手順に従って、N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-L-アラニンAcros/FisherScientific,Waltham,MAからの開始、および2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例27、ステップ1とのカップリングが、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4--2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。この混合物を、キラルSFCChiralpak登録商標IAカラム250×21mm、5μm、超臨界CO2中30メタノール0.2のジエチルアミンの使用、総流量65mL/分を用いて分解した。ピーク1および2を、2回目に、SFCICカラム250×21mm、5μm、溶出剤として超臨界CO2中25のメタノール0.2のジエチルアミンを用いて精製した。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに95を超える4つの生成物をもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ7.76dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.53dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.34d、J=8.6Hz、2H、7.14dd、J=3.9、4.9Hz、1H、6.79d、J=9.0Hz、2H、3.99br.s.、1H、3.84~3.69m、2H、3.66~3.50m、2H、3.43~3.23m、1H、3.18~3.04m、1H、2.70~2.56m、1H、2.48dt、J=3.5、11.3Hz、1H、1.75~1.51m、6H、1.50~0.95m、6H。m/zESI、陽イオン519.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.111μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.162μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ7.76dd、J=1.2、4.9Hz、1H、7.58~7.44m、1H、7.41~7.23m、2H、7.21~7.04m、1H、6.80s、2H、3.99br.s.、1H、3.85~3.66m、2H、3.66~3.46m、2H、3.41~3.26m、2H、3.18~3.04m、2H、2.61dd、J=3.0、11.4Hz、1H、2.48dt、J=3.6、11.4Hz、1H、1.66m、1H、1.57m、4H、1.51~0.90m、5H。m/zESI、陽イオン519.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.124μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.128μM。第3の溶出ピークピーク番号31HNMR400MHz、CD3ODδ7.88d、J=4.9Hz、1H、7.66s、1H、7.47s、2H、7.27d、J=4.7Hz、1H、6.91d、J=9.0Hz、2H、4.20~4.02m、1H、3.93~3.81m、2H、3.79~3.63m、2H、3.53~3.36m、2H、3.31~3.17m、1H、2.78~2.69m、1H、2.60dt、J=3.6、11.3Hz、1H、1.78m、1H、1.71m、4H、1.61~1.06m、6H。m/zESI、陽イオン519.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=13.0μM。第4の溶出ピークピーク番号41HNMR400MHz、CD3ODδ7.88d、J=4.1Hz、1H、7.66s、1H、7.46d、J=8.4Hz、2H、7.32~7.18m、1H、6.91d、J=8.8Hz、2H、4.10br.s.、1H、3.87t、J=11.0Hz、2H、3.79~3.61m、2H、3.57~3.38m、1H、3.30~3.18m、1H、2.73dd、J=3.3、11.3Hz、1H、2.66~2.50m、1H、1.86~1.73m、1H、1.69s、3H、1.62~0.87m、8H。m/zESI、陽イオン519.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=50μM超。実施例38:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-2-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例36に報告された手順に従って、3S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-2-フルオロフェニルブタン酸Chem-ImpexInternational,Inc.,WoodDale,ILからの開始、および2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例27、ステップ1とのカップリングが、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4--2-2-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.86d、J=4.9Hz、1H、7.64~7.54m、1H、7.45d、J=8.8Hz、2H、7.32t、J=7.6Hz、1H、7.26~7.16m、2H、7.14~6.93m、4H、4.29~4.18m、1H、3.87~3.76m、1H、3.61~3.48m、2H、3.41dt、J=3.5、12.0Hz、1H、3.13~3.01m、1H、2.85dd、J=3.8、13.2Hz、1H、2.62~2.49m、2H、1.69s、3H。m/zESI、陽イオン529.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.515μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.850μM。実施例39:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-3-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例36に報告された手順に従って、3S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-3-フルオロフェニルブタン酸Acros/FisherScientific,Waltham,MAからの開始、および2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例27、ステップ1とのカップリングが、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4--2-3-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.86dd、J=1.2、5.1Hz、1H、7.64~7.59m、1H、7.55~7.48m、2H、7.36~7.15m、2H、7.11~6.77m、5H、4.17~4.09m、1H、3.84d、J=10.0Hz、1H、3.61d、J=11.3Hz、1H、3.55~3.43m、1H、3.42~3.34m、1H、3.19~3.04m、1H、2.69~2.48m、3H、1.70s、3H。m/zESI、陽イオン529.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.802μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.09μM。実施例40:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-4-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例36に報告された手順に従って、3S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-4-フルオロフェニルブタン酸Acros/FisherScientific,Waltham,MAからの開始、および2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例27、ステップ1とのカップリングが、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4--2-4-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-4-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-4-フルオロベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.93~7.81m、1H、7.61d、J=2.5Hz、1H、7.56~7.43m、2H、7.30~7.15m、3H、7.08~6.91m、4H、4.11br.s.、1H、3.84d、J=11.0Hz、1H、3.60d、J=11.3Hz、1H、3.55~3.46m、1H、3.40~3.35m、1H、3.21~2.96m、1H、2.72~2.47m、3H、1.70s、3H。m/zESI、陽イオン529.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.895μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.25μM。実施例41:1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例36に報告された手順に従って、N-tert-ブトキシカルボニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-L-アラニンAcros/FisherScientific,Waltham,MAからの開始、ならびにベンゼンスルホニルクロリドSigma-Aldrich,St.Louis,MOおよび2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例27、ステップ1とのカップリングが、4つの化合物の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-4-フェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-4-フェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-4-フェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-4-フェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.83s、2H、7.65s、3H、7.44d、J=8.8Hz、2H、6.89d、J=9.0Hz、2H、4.06m、1H、3.92~3.82m、2H、3.80~3.72m、1H、3.67d、J=11.5Hz、1H、3.47~3.37m、1H、3.31~3.19m、1H、2.65dd、J=3.1、11.5Hz、1H、2.51dt、J=3.6、11.4Hz、1H、1.83~1.73m、1H、1.68s、4H、1.60~1.49m、2H、1.40~1.03m、5H。m/zESI、陽イオン513.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.785μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.572μM。実施例42:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-3-メチルベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール塩酸塩実施例36に報告された手順に従って、N-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-L-フェニルアラニンSigma-Aldrich,St.Louis,MOからの開始、および2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールBioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009とのカップリングが、所望の生成物をもたらした。遊離塩基をジオキサン中4NHClで酸性にし、2つの鏡像異性体の混合物として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-3-メチルベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール塩酸塩を得た。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2R-2-3-メチルベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール塩酸塩;1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-3-メチルベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール塩酸塩。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.87~7.83m、1H、7.62~7.58m、3H、7.24~7.21m、1H、7.19~7.14m、1H、7.08~6.99m、5H、4.17~4.11m、1H、3.88~3.82m、1H、3.68~3.56m、2H、3.42~3.34m、1H、3.12~3.04m、1H、2.62~2.53m、2H、2.51~2.46m、1H、2.31s、3H。m/zESI、陽イオン578.8MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.724μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.688μM。実施例43:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-4-メチルベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール塩酸塩実施例36に報告された手順に従って、N-tert-ブトキシカルボニル-4-メチル-L-フェニルアラニンSigma-Aldrich,St.Louis,MOからの開始、および2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールBioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009とのカップリングが、所望の生成物をもたらした。遊離塩基をジオキサン中4NHClで酸性にし、2つの鏡像異性体の混合物として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-4-メチルベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール塩酸塩を得た。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-4-メチルベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール塩酸塩;1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2R-2-4-メチルベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール塩酸塩。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.86~7.83m、1H、7.61~7.56m、3H、7.24~7.20m、1H、7.13~7.07m、4H、7.05~7.00m、2H、4.15~4.08m、1H、3.86~3.81m、1H、3.66~3.55m、2H、3.41~3.33m、1H、3.10~3.03m、1H、2.61~2.53m、2H、2.51~2.46m、1H、2.29s、3H。m/zESI、陽イオン578.8MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=2.50μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=2.62μM。実施例44:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-ヒドロキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:メチルO-ベンジル-L-セリルグリシネートトリフルオロアセテート250mLの丸底フラスコに、O-ベンジル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-セリン7.28g、24.65mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、グリシンメチルエステル塩酸塩3.09g、24.65mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ヒューニッヒ塩基8.83mL、50.5mmol、およびDMF100mLを装填した。0°Cまで冷却した後、HATU9.37g、24.65mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。添加が完了した後、反応物を室温まで緩徐に加温し、3時間撹拌した。混合物をEtOAc300mLで希釈し、有機溶液を0.5NHCl水溶液150mL、NaHCO3飽和水溶液150mL、水150mL、その後、ブライン150mLで洗浄した。その後、有機層を乾燥させMgSO4、濃縮した。粗物質を2:1のCH2Cl2/TFA溶液100mL中に溶解し、室温で2時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、トルエン2×100mLで共沸し、黄色のタール9.37gとして、メチルO-ベンジル-L-セリルグリシネートトリフルオロアセテートを得た。生成物を精製することなく次のステップに使用した。ステップ2:3-ベンジルオキシメチル-2,5-ピペラジンジオン250mLの丸底フラスコに、メチルO-ベンジル-L-セリルグリシネートトリフルオロアセテート9.37g、24.64mmolおよび3:1のMeOH/トリエチルアミン50mLを装填した。その後、混合物を16時間還流加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、50の氷冷EtOH水溶液50mLで希釈した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させ、白色の固体として、3-ベンジルオキシメチルピペラジン-2,5-ジオン3.95gを得た。ステップ3:2-ベンジルオキシメチルピペラジン250mLの丸底フラスコに、水素化アルミニウムリチウム1.871g、49.3mmolおよびTHF75mLを装填した。0°Cまで冷却した後、3-ベンジルオキシメチルピペラジン-2,5-ジオン3.85g、16.44mmolを緩徐に添加した。混合物を室温まで加温し、その後、1時間還流加熱した。その時間の後、混合物を0°Cまで冷却し、反応物を硫酸ナトリウム十水和物20gで反応停止処理し、1時間活発に撹拌し、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色の油として、2-ベンジルオキシメチルピペラジン2.60gを得た。この物質精製することなく次のステップに使用した。ステップ4:3-ベンジルオキシメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン250mLの丸底フラスコに、2-ベンジルオキシメチルピペラジン2.10g、10.1mmol、トリエチルアミン1.42mL、10.2mmol、およびCH2Cl250mLを装填した。0°Cまで冷却した後、2-チオフェンスルホニルクロリド1.84g、10.1mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOをシリンジを介して緩徐に添加した。2時間後、混合物を濃縮し、EtOAc200mLで希釈した。有機溶液を1NHCl2×50mLで洗浄し、合わせた酸性層をNa2CO3で塩基性にした。結果として得られた塩基性溶液をEtOAc3×100mLで抽出し、合わせた有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、黄色のタールとして、3-ベンジルオキシメチル-1-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン1.79gを得た。ステップ5:2-4-2-ベンジルオキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール3-ベンジルオキシメチル-1-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン2.95g、8.37mmol、2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール2.70g、10.04mmol、実施例27、ステップ1、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos0.156g、0.335mmol、StremChemicals,Newburyport,MA、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.153g、0.167mmol、StremChemicals,Newburyport,MA、ナトリウムtert-ブトキシド2.011g、20.92mmol、およびトルエン50mLの混合物を、高圧反応容器に添加した。容器を密封し、100°Cで16時間加熱した。その後、溶液をEtOAc200mLで希釈した。有機溶液を水100mLおよびブライン100mLで洗浄し、その後、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー120g、5~80ヘキサン中10のMeOH-EtOAcに供し、4つの異性体の混合物として、2-4-2-ベンジルオキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール3.95gを得た。2R-2-4-2R-2-ベンジルオキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-4-2S-2-ベンジルオキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2R-2-ベンジルオキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2S-2-ベンジルオキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.64~7.58m、2H、7.42~7.40m、2H、7.35~7.26m、5H、7.17~7.15m、1H、6.84~6.82m、2H、4.55~4.45m、2H、4.06~3.99m、2H、3.82~3.74m、2H、3.48~3.44m、2H、3.23~3.17m、1H、2.72~2.61m、2H、1.74s、3H。m/zESI、陽イオン541.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.420μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.617μM。ステップ6:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-ヒドロキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール250mLの丸底フラスコに、2-4-2-ベンジルオキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール2.93g、5.43mmolおよびCH2Cl250mLを装填し、-78°Cまで冷却した。BCl3CH2Cl2中1M、7.31mL、7.31mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOの1.0Mの溶液を混合物に緩徐に添加し、反応物を-78°Cで1時間撹拌した。1時間後、MeOH25mLを添加し、混合物を室温まで加温した。MeOHを真空内で除去した後、ジエチルエーテル100mLを添加した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させ、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-ヒドロキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール2.17gを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-ヒドロキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-ヒドロキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-ヒドロキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-ヒドロキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMRNMR400MHz、CDCl3δ7.65dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.58dd、J=1.4、3.7Hz、1H、7.44d、J=8.8Hz、2H、7.20~7.15m、1H、6.93~6.85m、2H、3.97~3.86m、3H、3.75~3.65m、2H、3.50~3.46m、1H、3.33~3.26m、1H、2.80~2.69m、2H、1.74s、3H。m/zESI、陽イオン451.1MH。混合物を、65mL/分の流速で70の超臨界CO2/30のiPrOH0.2のジエチルアミンを用いるキラルSFCOJHカラム、21×250mm、5μMを用いて分解し、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに95を超える4つの生成物を得た。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CDCl3δ7.66~7.64dd、J=5.0、1.2Hz、1H、7.59~7.57dd、J=3.7、1.2Hz、1H、7.45~7.42d、J=8.8Hz、2H、7.18~7.16dd、J=5.0、3.7Hz、1H、6.90~6.88m、2H、3.97~3.86m、3H、3.75~3.67m、2H、3.50~3.45m、1H、3.33~3.26m、1H、2.79~2.68m、2H、1.74s、3H。m/zESI、陽イオン451.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=2.06μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=50μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CDCl3δ7.66~7.64dd、J=5.0、1.2Hz、1H、7.59~7.57dd、J=3.7、1.2Hz、1H、7.45~7.42d、J=8.8Hz、2H、7.18~7.16dd、J=5.0、3.7Hz、1H、6.90~6.88m、2H、3.97~3.86m、3H、3.75~3.67m、2H、3.50~3.45m、1H、3.33~3.26m、1H、2.79~2.68m、2H、1.74s、3H。m/zESI、陽イオン451.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=2.06μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=3.38μM。第3の溶出ピークピーク番号31HNMR400MHz、CDCl3δ7.66~7.64dd、J=5.0、1.1Hz、1H、7.59~7.57dd、J=3.7、1.1Hz、1H、7.45~7.42d、J=8.6Hz、2H、7.18~7.16dd、J=5.0、3.7Hz、1H、6.90~6.88m、2H、3.97~3.86m、3H、3.75~3.67m、2H、3.50~3.45m、1H、3.33~3.26m、1H、2.79~2.68m、2H、1.73s、3H。m/zESI、陽イオン451.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=50μM超;GK-GKRPEC50LCMS/MS=50μM超。第4の溶出ピークピーク番号41HNMR400MHz、CDCl3δ7.66~7.64dd、J=5.0、1.1Hz、1H、7.59~7.57dd、J=3.7、1.1Hz、1H、7.45~7.42d、J=8.6Hz、2H、7.18~7.16dd、J=5.0、3.7Hz、1H、6.90~6.88m、2H、3.97~3.86m、3H、3.75~3.67m、2H、3.50~3.45m、1H、3.33~3.26m、1H、2.79~2.68m、2H、1.73s、3H。m/zESI、陽イオン451.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=50μM超;GK-GKRPEC50LCMS/MS=50μM超。実施例45:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル25mLの丸底フラスコに、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-ヒドロキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール400mg、0.888mmol、実施例44、トリエチルアミン136μL、0.977mmol、およびCH2Cl25mLを装填した。0°Cまで冷却した後、塩化メタンスルホニル69.2μL、0.888mmolをシリンジを介して緩徐に添加した。その後、反応物を室温まで加温し、3時間撹拌した。3時間後、混合物を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、CH2Cl2中5~8010のMeOH-CH2Cl2によって精製して、無色の発泡体として、4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル403mgを得た。ステップ2:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール20mLのバイアルに、4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル75mg、0.142mmol、S-3-メチルモルホリン28.7mg、0.284mmolSigma-Aldrich,St.Louis,MO、炭酸カリウム39.2mg、0.284mmol、およびアセトニトリル4mLを装填した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器EmrysOptimizerAutomatedMicrowaveSynthesizer,Uppsala,Sweden内で、150°Cで90分間加熱した。その時間の後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を分取シリカゲルTLCCH2Cl2中5のMeOHによって精製して、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-フェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。この混合物を、65mL/分の流速で69の超臨界CO2および31のMeOH0.2のジエチルアミンを用いるキラルSFCADHカラム、21×250mm、5μMを用いて分離し、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに95を超える4つの異性体を得た。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CDCl3δ7.66~7.64dd、J=5.1、1.2Hz、1H、7.59~7.57dd、J=3.7、1.2Hz、1H、7.45~7.42d、J=8.9Hz、2H、7.19~7.16m、J=5.0、3.7Hz、1H、6.82~6.80d、J=8.9Hz、2H、4.09~4.04m、1H、3.89~3.85m、1H、3.80~3.75m、1H、3.73~3.69m、1H、3.65~3.54m、2H、3.43~3.38m、1H、3.30~3.20m、3H、2.76~2.71m、1H、2.62~2.50m、2H、2.40~2.34m、1H、2.21~2.14m、1H、1.94~1.89m、1H、1.74s、3H、1.03~1.02d、J=6.1Hz、3H。m/zESI、陽イオン534.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.052μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.062μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CDCl3δ7.66~7.64dd、J=5.1、1.2Hz、1H、7.59~7.57dd、J=3.7、1.2Hz、1H、7.45~7.42d、J=8.9Hz、2H、7.19~7.16m、J=5.0、3.7Hz、1H、6.82~6.80d、J=8.9Hz、2H、4.09~4.04m、1H、3.89~3.85m、1H、3.80~3.75m、1H、3.73~3.69m、1H、3.65~3.54m、2H、3.43~3.38m、1H、3.30~3.20m、3H、2.76~2.71m、1H、2.62~2.50m、2H、2.40~2.34m、1H、2.21~2.14m、1H、1.94~1.89m、1H、1.74s、3H、1.03~1.02d、J=6.1Hz、3H。m/zESI、陽イオン534.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.068μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.071μM。第3の溶出ピークピーク番号31HNMR400MHz、CDCl3δ7.66~7.64dd、J=5.1、1.2Hz、1H、7.59~7.57dd、J=3.7、1.2Hz、1H、7.42~7.40d、J=8.9Hz、2H、7.19~7.16m、J=5.0、3.7Hz、1H、6.83~6.80d、J=8.9Hz、2H、4.11~4.07m、1H、3.91~3.88m、1H、3.82~3.77m、1H、3.68~3.64m、1H、3.61~3.49m、2H、3.37~3.27m、2H、3.19~3.15m、1H、2.83~2.78m、1H、2.68~2.59m、2H、2.56~2.40m、4H、1.74s、3H、0.91~0.89d、J=6.3Hz、3H。m/zESI、陽イオン534.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=15.1μM。第4の溶出ピークピーク番号41HNMR400MHz、CDCl3δ7.66~7.64dd、J=5.1、1.2Hz、1H、7.59~7.57dd、J=3.7、1.2Hz、1H、7.42~7.40d、J=8.9Hz、2H、7.19~7.16m、J=5.0、3.7Hz、1H、6.83~6.80d、J=8.9Hz、2H、4.11~4.07m、1H、3.91~3.88m、1H、3.82~3.77m、1H、3.68~3.64m、1H、3.61~3.49m、2H、3.37~3.27m、2H、3.19~3.15m、1H、2.83~2.78m、1H、2.68~2.59m、2H、2.56~2.40m、4H、1.74s、3H、0.91~0.89d、J=6.3Hz、3H。m/zESI、陽イオン534.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=50μM超。代替の合成が以下に記載される。ステップ1:3S-3-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチルモルホリン1Lの丸底フラスコに、R-1,4-ビスtert-ブトキシカルボニルピペラジン-2-カルボン酸50.00g、151mmol、ASWMedChem,NewBrunswick,NJ、S-3-メチルモルホリン16.84g、166mmol、Synthetech,Albany,OR、100mLのDMF、HATU66.2g、174mmol、Oakwood,WestColumbia,SC、およびヒューニッヒ塩基33.0mL、189mmolを装填した。室温で1.5時間撹拌した後、500mLの水を添加し、結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させ、中間体アミドを得た。これに、100mLのTHFおよびBH3THF複合体THF中1M、303mL、303mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。混合物を60°Cで1時間加熱し、その後、0°Cまで冷却し、50mLのMeOHを緩徐に添加した。泡立ちが終わると、溶媒を真空内で除去した。200mLのEtOAcおよびジオキサン中200mLの4MHClを添加した。混合物を75°Cで1.5時間加熱し、その後、室温まで冷却させた。生じた固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させ、アミントリス塩酸塩を得た。500mLのDCMおよびトリエチルアミン211mL、1513mmolを添加した。混合物を0°Cまで冷却し、2-チオフェンスルホニルクロリド27.6g、151mmol、Sigma-Aldrichを分割して添加した。15分後、250mLの水を添加し、層を分離した。有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。結果として得られた油を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー0~10のMeOH/DCMによって精製して、白色の固体として、3S-3-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチルモルホリン10.50gを得た。ステップ2:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール1Lの圧力容器に、3S-3-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチルモルホリン10.50g、30.4mmol、100mLのトルエン、2R-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール9.81g、36.5mmol、実施例243、ステップ1、およびナトリウムtert-ブトキシド7.30g、76mmolを装填した。溶液に窒素ガスを3分間通し、その後、RuPhosPalladacycle1.107g、1.520mmolおよびジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-イルホスフィン、RuPhos0.709g、1.520mmolを添加した。容器を密封し、60°Cで12時間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー0~70のEA/Hexによって精製して、黄褐色の発泡体を得た。この発泡体に200mLのIPAを添加し、室温で1時間撹拌した。生じた白色の固体を濾過によって収集し、MeOH中に溶解し、その後、高真空下で、70°Cで1時間乾燥させて、純粋な1,1,1-トリフルオロ-2-4-S-2-S-3-メチルモルホリノメチル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニルプロパン-2-オール8.15gを得た。この物質は、実施例45のピーク2と同一であった。実施例46:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例45に報告された手順に従って、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩AMRIFineChemicals,NorthSyracuse,NYおよび4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル実施例45、ステップ1の使用1追加当量の炭酸カリウムを使用が、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.91~7.89m、1H、7.68~7.66m、1H、7.47~7.45d、J=8.8Hz、2H、7.29~7.17m、1H、6.93~6.90d、J=8.8Hz、2H、4.26~4.20m、2H、4.11~4.04m、2H、3.81~3.76m、1H、3.50~3.45m、1H、3.26~3.20m、1H、2.75~2.55m、5H、2.42~2.39m、1H、2.28~2.19m、2H、1.93~1.74m、4H、1.70s、3H。m/zESI、陽イオン546.6MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.154μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.178μM。実施例47:2-4-2-2,2-ジメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例45に報告された手順に従って、2,2-ジメチルモルホリンChembridge,SanDiego,CAの使用が、4つの異性体の混合物として、2-4-2-2,2-ジメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールをもたらした。2R-2-4-2R-2-2,2-ジメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-4-2S-2-2,2-ジメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2R-2-2,2-ジメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2S-2-2,2-ジメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.07~8.05m、1H、7.68~7.66m、1H、7.37~7.35m、2H、7.32~7.29m、1H、6.88~6.86m、2H、4.15~4.12m、1H、3.91~3.88m、1H、3.46~3.42m、4H、3.13~3.07m、1H、2.60~2.55m、1H、2.49~2.38m、3H、2.27~2.22m、1H、2.16~2.05m、3H、1.61s、3H、1.11s、3H、1.07s、3H。m/zESI、陽イオン548.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.182μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.295μM。実施例48:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例45に報告された手順に従って、3-モルホリニルメタノールTygerScientific,Ewing,NJの使用が、8つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3R-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3S-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3R-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3S-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3R-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3R-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.06m、1H、7.69m、1H、7.38~7.31m、3H、6.88~6.87m、2H、4.54~4.52m、1H、4.13~3.95m、2H、3.50~3.46m、3H、3.18~3.15m、2H、2.88~2.60m、3H、2.59~2.37m、4H、2.01~1.95m、1H、1.63~1.61m、2H、1.61s、3H。m/zESI、陽イオン550.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.389μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.606μM。実施例49:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-2-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例45に報告された手順に従って、2-メチルモルホリンTygerScientific,Ewing,NJの使用が、8つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-2-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2R-2-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2S-2-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2R-2-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2S-2-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2S-2-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2S-2-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2R-2-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2R-2-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.08~8.06m、1H、7.71~7.69m、1H、7.38~7.35d、J=9.2Hz、2H、7.31~7.29m、1H、6.89~6.86d、J=9.2Hz、2H、4.13~4.09m、2H、3.43~3.38m、1H、3.12~3.06m、1H、2.85~3.74m、2H、2.69~2.59m、2H、2.49~2.40m、3H、2.13~2.05m、2H、1.91~1.83m、1H、1.80~1.71m、1H、1.61s、3H、1.60~1.56m、1H、1.02~0.95m、3H。m/zESI、陽イオン534.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.647μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.707μM。実施例50:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-1R,4R-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例45に報告された手順に従って、R,R-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩ActivateScientific,Ware,UKの使用が、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-1R,4R-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-1R,4R-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1R,4R-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-1R,4R-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1R,4R-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.90dd、J=1.0、5.1Hz、1H、7.67d、J=3.5Hz、1H、7.47t、J=8.1Hz、2H、7.28dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.99~6.87m、2H、4.38~4.36m、1H、4.05~3.90m、2H、3.80~3.71m、2H、3.60~3.44m、3H、3.27~3.20m、1H、3.06~3.02m、2H、2.76~2.51m、3H、2.40~2.38m、1H、1.84~1.64s、5H。m/zESI、陽イオン532.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.670μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.880μM。実施例51:2-4-2-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例61、ステップ2に報告された手順に従って、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを、4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジンカルバルデヒドとカップリングして、分取HPLC分離方法は以下の通りであった:溶媒;A=0.1のNH4OHを有する水、B=0.1のNH4OHを有するMeCN;20分間にわたって10~90;カラム:PhenomenexGemini-NXC18110A、5μm、21×100mmによる精製後、2-4-2-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール4つの異性体の混合物を得た。2R-2-4-2R-2-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-4-2S-2-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2R-2-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2S-2-4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.08~8.06dd、J=5.1、1.1Hz、1H、7.70~7.68dd、J=3.7、1.1Hz、1H、7.38~7.34d、J=9.2Hz、2H、7.32~7.30m、1H、6.89~6.87d、J=9.2Hz、2H、4.15~4.11m、1H、3.46~3.38m、3H、3.15~3.08m、1H、2.69~2.63m、1H、2.59~2.52m、2H、2.46~2.38m、4H、2.30~2.25m、1H、1.79~1.73m、4H、1.61s、3H。m/zESI、陽イオン554.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.05μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.53μM。実施例52:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-2-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例45に報告された手順に従って、2-モルホリニルメタノールTygerScientific,Ewing,NJの使用が、8つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-2-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2R-2-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2S-2-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2R-2-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2S-2-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2S-2-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2S-2-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2R-2-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2R-2-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.65~7.64m、1H、7.60~7.58m、1H、7.44~7.42d、J=8.6Hz、2H、7.18~7.16m、1H、6.83~6.78m、2H、4.05~3.90m、2H、3.83~3.78m、2H、3.65~3.46m、4H、3.43~3.37m、1H、3.28~3.20m、1H、2.82~2.56m、5H、2.47~2.26m、2H、2.09~1.97m、1H、1.74m、3H。m/zESI、陽イオン549.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.62μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.17μM。実施例53:1-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-アゼチジノール実施例61、ステップ2に報告された手順に従って、3-アゼチジノール塩酸塩TygerScientific,Ewing,NJを、4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジンカルバルデヒドとカップリングして、分取HPLCによる精製後分離方法は以下の通りであった:溶媒;A=0.1のNH4OHを有する水、B=0.1のNH4OHを有するMeCN;20分間にわたって10~90;カラム:PhenomenexGemini-NXC18110A、5μm、21×100mm、1-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-アゼチジノール4つの異性体の混合物を得た。1-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-アゼチジノール;1-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-アゼチジノール;1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-アゼチジノール;1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-アゼチジノール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.08~8.06m、1H、7.68~7.66m、1H、7.40~7.38d、J=9.2Hz、2H、7.31~7.29m、1H、6.86~6.84d、J=9.2Hz、2H、4.14~4.10m、1H、3.44~3.38m、4H、3.06~2.99m、1H、2.88~2.82m、1H、2.73~2.70m、1H、2.57~2.53m、2H、2.48~2.38m、3H、2.07~2.04m、1H、1.62s、3H。m/zESI、陽イオン506.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=2.26μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.79μM。実施例54:2-メチル-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアミノ-1-プロパノール実施例45に報告された手順に従って、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールSigma-Aldrich,St.Louis,MOが、カラムクロマトグラフィー24gのシリカゲル、0.5~8のMeOH-CH2Cl2による精製後、2-メチル-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアミノ-1-プロパノール4つの異性体の混合物をもたらした。2-メチル-2-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアミノ-1-プロパノール;2-メチル-2-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアミノ-1-プロパノール;2-メチル-2-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアミノ-1-プロパノール;2-メチル-2-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアミノ-1-プロパノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.65~7.64m、1H、7.58~7.56m、1H、7.44~7.42d、J=8.6Hz、2H、7.18~7.15m、1H、6.86~6.83d、J=8.6Hz、2H、3.93~3.86m、2H、3.78~3.73m、1H、3.51~3.46m、1H、3.34~3.21m、3H、2.92~2.87m、1H、2.72~2.59m、3H、1.74s、3H、1.03s、3H、1.02s、3H。m/zESI、陽イオン522.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=2.97μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=2.78μM。実施例55:4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルアセトニトリル実施例45に報告された手順に従って、シアン化カリウムSigma-Aldrich,St.Louis,MOおよび1追加当量の炭酸カリウムの使用が、4つの異性体の混合物として、4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルアセトニトリルをもたらした。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルアセトニトリル;2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルアセトニトリル;2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルアセトニトリル;2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルアセトニトリル。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.68~7.66m、1H、7.62~7.60m、1H、7.48~7.46d、J=8.8Hz、2H、7.19~7.17m、1H、6.87~6.85d、J=8.8Hz、2H、4.11~4.04m、2H、3.89~3.78m、2H、3.48~3.41m、2H、3.27~3.20m、1H、2.77~2.72m、1H、2.69~2.61m、1H、1.74s、3H。m/zESI、陽イオン460.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=3.03μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=3.94μM。実施例56:3R-1-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピロリジノール実施例45に報告された手順に従って、3R-3-ピロリジノール塩酸塩Sigma-Aldrich,St.Louis,MOおよび1追加当量の炭酸カリウムの使用が、カラムクロマトグラフィー80gのシリカゲル、ヘキサン中20~100のEtOAcによる精製後、3R-1-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピロリジノール4つの異性体の混合物をもたらした。3R-1-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピロリジノール;3R-1-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピロリジノール;3R-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピロリジノール;3R-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピロリジノール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.07~8.05m、1H、7.69~7.67m、1H、7.38~7.36d、J=9.1Hz、2H、7.32~7.29m、1H、6.90~6.86d、J=9.1Hz、2H、4.71~4.67m、1H、4.17~4.12m、3H、3.46~3.41m、2H、3.17~3.04m、1H、2.99~3.92m、2H、2.63~2.59m、1H、2.48~2.38m、3H、1.95~1.89m、2H、1.61s、3H、1.55~1.50m、1H。m/zESI、陽イオン520.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=3.50μM。実施例57:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-2-メチルプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例36に報告された手順に従って、N-tert-ブトキシカルボニルロイシンSigma-Aldrich,St.Louis,MOからの開始、および2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例27、ステップ1とのカップリングが、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、0.5~8のMeOH-CH2Cl2による精製後、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-2-メチルプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール4つの異性体の混合物をもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2-メチルプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2-メチルプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2-メチルプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2-メチルプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.64~7.62m、1H、7.57~7.55m、1H、7.43~7.40d、J=8.8Hz、2H、7.17~7.14m、1H、6.81~6.79d、J=8.8Hz、2H、3.97~3.90m、1H、3.75~3.68m、2H、3.44~3.39m、1H、3.34~3.27m、1H、2.71~2.67m、1H、2.63~2.57m、1H、1.87~1.79m、1H、1.65~1.60m、1H、1.74s、3H、1.23~1.19m、1H、0.92~0.88m、6H。m/zESI、陽イオン477.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.655μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.02μM。実施例58:2-4-2-シクロヘキシルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例36に報告された手順に従って、N-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルアラニンChem-Impex、WoodDale、ILからの開始、および2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例27、ステップ1とのカップリングが、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、0.5~8のMeOH-CH2Cl2による精製後、2-4-2-シクロヘキシルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール4つの異性体の混合物をもたらした。2R-2-4-2R-2-シクロヘキシルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-4-2S-2-シクロヘキシルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2R-2-シクロヘキシルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2S-2-シクロヘキシルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.64~7.62m、1H、7.57~7.55m、1H、7.43~7.40d、J=8.6Hz、2H、7.17~7.14m、1H、6.81~6.79d、J=8.6Hz、2H、3.97~3.90m、1H、3.77~3.65m、2H、3.44~3.39m、1H、3.34~3.27m、1H、2.73~2.67m、1H、2.63~2.56m、1H、2.32~2.31m、1H、1.83~1.74m、2H、1.74s、3H、1.69~1.62m、4H、1.28~1.15m、4H、0.90~0.84m、2H。m/zESI、陽イオン517.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.00μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.32μM。実施例59:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-3-ピリジニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール25mLの丸底フラスコに、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-ヒドロキシメチル-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール25mg、0.055mmol、実施例44およびDMF5mLを装填し、0°Cまで冷却した。この溶液に、水素化ナトリウム7.3mg、鉱油中60重量、0.18mmolを添加した。混合物を室温まで加温し、20分間撹拌した。0°Cまで冷却した後、3-クロロメチルピリジン塩酸塩9.1mg、0.055mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応物を室温まで加温し、2時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液0.1mLを添加し、その後、混合物をシリカゲル分取TLCヘキサン中2:15のMeOH-EtOAcによって精製して、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-3-ピリジニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール20mgを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-ピリジニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-ピリジニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-ピリジニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-ピリジニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ8.40~8.38m、1H、7.67~7.65m、1H、7.60~7.58m、1H、7.52~7.46m、3H、7.45~7.39m、1H、7.22~7.18m、2H、6.88~6.86m、2H、4.45~4.35m、2H、4.26~4.22m、1H、3.91~3.77m、3H、3.73~3.69m、1H、3.41~3.27m、2H、2.84~2.79m、1H、2.69~2.60m、1H、1.74s、3H。m/zESI、陽イオン542.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=4.93μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=4.93μM。実施例60:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-1H-イミダゾール-4-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例32に報告された手順に従って、1H-イミダゾール-4-スルホニルクロリドChembridge,SanDiego,CAの使用が、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-1H-イミダゾール-4-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.41s、1H、7.89s、1H、7.85s、1H、7.47d、J=8.7Hz、2H、7.01d、J=8.7Hz、1H、3.32~3.28m、4H、3.14~3.10m、4H。m/zESI、陽イオン458.9MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=2.34μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=2.32μM。実施例61:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジンカルバルデヒドCH2Cl22.0mL中の1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-ヒドロキシメチル-4-チオフェン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール塩酸塩50mg、0.103mmol、実施例44の懸濁液に、固体重炭酸ナトリウム17.25mg、0.205mmol、その後に、デスマーチンペルヨージナン47.9mg、0.113mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを室温で添加した。反応物をこの温度で30分間撹拌し、その後、Celite登録商標珪藻土のパッドに通して濾過し、CH2Cl2で溶出した。濾液を濃縮して、4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジンカルバルデヒドを得て、それを精製することなく使用した。ステップ2:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール1,2-ジクロロエタン2.0mL中の4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジンカルバルデヒド45mg、0.100mmolおよびモルホリン26.2mg、0.301mmol、Aldrich,St.Louis,MOの溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム106mg、0.502mmolおよび酢酸5.74μL、0.100mmolを添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後、メタノール5mLで反応停止処理し、濃縮した。粗物質をメタノール中に溶解し、濾過し、分取HPLCPhenomenexC18カラム150×30mm、流速30mL/分でCH3CN/H2O中TFAで溶出25分間にわたって10~90の勾配を用いて精製して、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール5mgを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.89-7.86m、1H、7.65-7.63m、1H、7.46-7.41m、2H、7.27-7.24m、1H、6.93-6.89m、2H、4.09-4.03m、1H、3.99-3.94m、1H、3.79-3.72m、1H、3.60~3.55m、4H、3.50~3.41m、1H、3.25-3.12m、1H、2.78-2.71m、1H、2.68-2.46m、4H、2.37-2.30m、2H、2.28-2.21m、1H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン519.8MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.230μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.355μM。実施例62:2-4-2-ベンジルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例60に報告された手順に従って、4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジンカルバルデヒドのN-ベンジルメチルアミンSigma-Aldrich,St.Louis,MOとのカップリングが、4つの異性体の混合物として、2-4-2-ベンジルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールをもたらした。2R-2-4-2R-2-ベンジルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-4-2S-2-ベンジルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2R-2-ベンジルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2S-2-ベンジルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.88-7.86m、1H、7.66-7.64m、1H、7.44-7.40m、2H、7.31-7.21m、6H、6.86-6.82m、2H、4.08-3.97m、2H、3.72-3.66m、1H、3.53-3.45m、2H、3.43-3.37m、1H、3.19-3.11m、1H、2.95-2.87m、1H、2.70~2.65m、1H、2.62-2.54m、1H、2.25-2.19m、1H、2.17s、3H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン553.8MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.01μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.22μM。実施例63:2-4-2S-2-エチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:tert-ブチル3S-3-エチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.50g、1.5mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、tert-ブチル3S-3-エチル-1-ピペラジンカルボキシレート塩酸塩0.40g、1.9mmol、AcesysPharmatech,NorthBrunswick,NJ、ナトリウムtert-ブトキシド0.36g、3.7mmol、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos0.11g、0.23mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.080g、0.077mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、およびトルエン3.1mLを、高圧反応容器に添加した。この混合物を密封し、100°Cで29時間で加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却させ、その後、EtOAc25mLと重炭酸ナトリウム飽和水溶液10mLとの間に分配した。層を分離し、有機物質を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液15mLおよびブライン10mLで順次洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、茶色の固体として、tert-ブチル3S-3-エチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.71gを得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。ステップ2:2-4-2S-2-エチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール塩酸塩HCl1,4-ジオキサンとの4.0M溶液、3.9mL、16mmolを、tert-ブチル3S-3-エチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.71g、1.6mmolおよびCH2Cl27.8mLの撹拌溶液に室温で添加した。18時間後、反応混合物を濃縮し、茶色の固体として、2-4-2S-2-エチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール塩酸塩0.55gを得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。ステップ3:2-4-2S-2-エチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール2-チオフェンスルホニルクロリド0.28g、1.5mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを、2-4-2S-2-エチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール塩酸塩0.55g、1.5mmol、ヒューニッヒ塩基0.81mL、4.6mmol、およびDMF7.7mLの撹拌溶液に室温で添加した。19時間後、反応混合物を、EtOAc20mLと重炭酸ナトリウム飽和水溶液10mLとの間に分配した。層を分離し、有機物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液10mLおよびブライン10mLで順次洗浄し、乾燥させNa2SO4、カラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中20~33のEtOAcによって精製して、オフホワイトの固体として、2-4-2S-2-エチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.13gを得た。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.63d、J=5.1Hz、1H、7.59~7.49m、3H、7.19~7.13m、1H、6.83d、J=8.0Hz、2H、3.77d、J=11.0Hz、3H、3.49d、J=12.7Hz、1H、3.32dt、J=3.1、11.9Hz、1H、3.24s、1H、2.74~2.51m、2H、1.89ddd、J=7.3、9.3、14.0Hz、1H、1.60~1.47m、1H、0.94t、J=7.4Hz、3H;m/zESI、陽イオン503.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.679μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.37μM。実施例64:2-4-2S-2-ベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:2S-2-ベンジルピペラジン二塩酸塩HCl1,4-ジオキサンとの4.0M溶液、45mL、180mmolを、tert-ブチル3S-3-ベンジル-1-ピペラジンカルボキシレート5.0g、18mmol、WaterstoneTechnology,Carmel,INおよびCH2Cl236mLの撹拌溶液に室温で添加した。16時間後、反応混合物を濃縮し、その二塩酸塩として、4.5gの2S-2-ベンジルピペラジン4.5gを得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。ステップ2:3S-3-ベンジル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン2-チオフェンスルホニルクロリド2.6g、14mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを、2S-2-ベンジルピペラジン塩酸塩4.5g、18mmol、ヒューニッヒ塩基、16mL、90mmol、およびCH2Cl290mLの撹拌溶液に室温で添加した。3時間後、シリカゲル29gを反応混合物に添加し、揮発物を真空内で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー120gのシリカ、CH2Cl2中2のMeOHに供して、淡黄色の固体として、3S-3-ベンジル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン5.0gを得た。ステップ3:2-4-2S-2-ベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.22g、0.68mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、3S-3-ベンジル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン0.20g、0.62mmol、ナトリウムtert-ブトキシド0.19g、1.9mmol、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos0.058g、0.12mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.057g、0.062mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、およびトルエン2.5mLを、窒素雰囲気下で高圧反応容器に添加した。容器を密封し、100°Cで29時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却させ、次いで、EtOAc15mLと重炭酸ナトリウム飽和水溶液10mLとの間に分配した。層を分離し、有機物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液25mLおよびブライン15mLで順次洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過した。濾液を濃縮し、溶液および揮発物を真空内で除去した。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー100のCH2Cl2、その後、ヘキサン中25のEtOAcの2回に供して精製して、無色の固体として、2-4-2S-2-ベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.048gを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.72~7.54m、4H、7.33~7.14m、6H、6.94d、J=7.2Hz、2H、4.04d、J=8.2Hz、1H、3.91d、J=9.4Hz、1H、3.75d、J=11.2Hz、1H、3.54d、J=11.2Hz、1H、3.42t、J=10.9Hz、1H、3.31br.s.、1H、3.21t、J=11.7Hz、1H、2.67~2.48m、3H;m/zESI、陽イオン565.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.308μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.772μM。実施例65:2-4-2S-2-ベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例63に報告された手順に従って、3S-3-ベンジル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジンおよび2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール実施例27、ステップ1のカップリングが、2つの異性体の混合物として、2-4-2S-2-ベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールをもたらした。混合物を、キラルSFCChiralcelOJ-Hカラム、250mm×21mm、5.0μm、60の液体CO2および40のMeOH0.2のジエチルアミンで溶出に供して、99を超えるジアステレオマー過剰率を有する2つの生成物を得た。2S-2-4-2S-2-ベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-4-2S-2-ベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CDCl3δ7.62d、J=4.9Hz、1H、7.56~7.46m、3H、7.37~7.30m、2H、7.29~7.20m、3H、7.17~7.11m、1H、6.91d、J=9.0Hz、2H、3.99d、J=8.8Hz、1H、3.89d、J=10.8Hz、1H、3.72d、J=11.3Hz、1H、3.53~3.44m、1H、3.44~3.33m、1H、3.25~3.10m、1H、2.68~2.55m、2H、2.51dd、J=2.7、11.5Hz、1H、2.34br.s.、1H、1.77s、3H。m/zESI、陽イオン511.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.367μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.643μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CDCl3δ7.62d、J=4.9Hz、1H、7.56~7.47m、3H、7.36~7.29m、2H、7.25~7.21m、3H、7.17~7.12m、1H、6.94br.s.、2H、3.99dd、J=2.7、10.8Hz、1H、3.89d、J=11.2Hz、1H、3.72d、J=11.5Hz、1H、3.54~3.33m、2H、3.17t、J=12.0Hz、1H、2.63d、J=12.3Hz、2H、2.55br.s.、1H、2.32s、1H、1.77s、3H。m/zESI、陽イオン511.1MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.166μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.240μM。実施例66:3,3,3-トリフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,2-プロパンジオールステップ1:2,2,2-トリフルオロ-1-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニルエタノン2,2,2-トリフルオロ-1-4-フルオロフェニルエタノン2.6g、13mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ヒューニッヒ塩基5.8mL、34mmol、1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン塩酸塩3.0g、11mmol、実施例29、ステップ1、およびアセトニトリル22mLを、高圧反応容器に添加した。容器を密封し、110°Cで19時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAc100mLと重炭酸ナトリウム飽和水溶液50mLとの間に分配し、層を分離した。有機物質を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液50mLおよびブライン50mLで順次洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン100mLを残渣に添加し、スラリーを濾過して、薄黄褐色の固体として、2,2,2-トリフルオロ-1-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニルエタノン2.5gを得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。ステップ2:1-2-チオフェニルスルホニル-4-4-1-トリフルオロメチルエテニルフェニルピペラジンn-BuLi0.59mL、トルエン中2.5M溶液、1.5mmolを、窒素雰囲気下で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド0.53g、1.5mmolおよびTHF3.1mLの撹拌混合物に室温で添加した。30分後、2,2,2-トリフルオロ-1-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニルエタノン0.50g、1.2mmolおよびTHF3.1mLの混合物を添加した。さらに1時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液25mLを添加し、混合物をEtOAc50mLと飽和塩化アンモニウム水溶液25mLとの間に分配した。層を分離し、有機物質を飽和塩化アンモニウム水溶液25mLおよびブライン25mLで順次洗浄し、乾燥させNa2SO4、カラムクロマトグラフィー10gのシリカ、ヘキサン中20のEtOAcによって精製して、オフホワイトの固体として、1-2-チオフェニルスルホニル-4-4-1-トリフルオロメチルエテニルフェニルピペラジン0.23gを得た。ステップ3:3,3,3-トリフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,2-プロパンジオール四酸化オスミウム2.4mL、水中4重量の溶液、0.40mmolを、1-2-チオフェニルスルホニル-4-4-1-トリフルオロメチルエテニルフェニルピペラジン0.16g、0.40mmolおよびピリジン4.0mLの撹拌溶液に室温で添加した。40分後、水4.0mLおよびNa2SO31.5g、12mmolを順次添加し、混合物を水10mLとクロロホルム25mLとの間に分配した。層を分離し、水性物質をクロロホルム2×10mLで洗浄した。合わせた有機物質を乾燥させNa2SO4、カラムクロマトグラフィー10gのシリカ、CH2Cl2中1のMeOHによって精製した。精製された残渣を水20mLとtert-ブタノール20mLとの間に分配した。これに、亜硫酸ナトリウム2.0g、炭酸カリウム2.0g、およびメタンスルホンアミド0.20gを室温で添加した。6時間後、反応混合物をEtOAc50mLと重炭酸ナトリウム飽和水溶液25mLとの間に分配し、層を分離した。有機物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液20mLおよびブライン20mLで順次洗浄し、乾燥させMgSO4、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー10gのシリカ、CH2Cl2中1のMeOHによって精製して、鏡像異性体の混合物0.088gとして、3,3,3-トリフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,2-プロパンジオールを得た。混合物をキラルSFC精製Chiralpak登録商標ASカラム、250mm×21mm、10μm、65の液体CO2、35のMeOH0.2のジエチルアミンで溶出に供して、99を超える鏡像体過剰率を有する2つの生成物を得た。2S-3,3,3-トリフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,2-プロパンジオール;2R-3,3,3-トリフルオロ-2-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,2-プロパンジオール第1の溶出ピークピーク番号1:1HNMR400MHz、CDCl3δ7.64d、J=4.9Hz、1H、7.58d、J=3.3Hz、1H、7.43d、J=8.4Hz、2H、7.17t、J=4.3Hz、1H、6.89d、J=8.8Hz、2H、4.24d、J=11.7Hz、1H、3.87d、J=11.9Hz、1H、3.36~3.27m、4H、3.27~3.16m、4H、1.71br.s.、2H。m/zESI、陽イオン437.0MH。GK-GKRPEC50LCMS/MS=4.43μM。第2の溶出ピークピーク番号2:1HNMR400MHz、CDCl3δ7.64d、J=4.5Hz、1H、7.61~7.52m、1H、7.43d、J=8.2Hz、2H、7.17t、J=3.9Hz、1H、6.89d、J=8.4Hz、2H、4.24d、J=11.7Hz、1H、3.86d、J=11.7Hz、1H、3.35~3.26m、4H、3.25~3.16m、4H、1.66br.s.、2H。m/zESI、陽イオン437.0MH。GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.26μM。実施例67:2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオールステップ1:1-ブロモ-4-1-トリフルオロメチルエテニルベンゼンn-BuLi9.5mL、トルエン中2.5M溶液、24mmolを、窒素雰囲気下で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド8.5g、24mmolおよびTHF100mLの撹拌混合物に室温で添加した。1時間後、1-4-ブロモフェニル-2,2,2-トリフルオロエタノン3.0mL、20mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。さらに1時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液50mLを添加した。混合物をジエチルエーテル100mLと飽和塩化アンモニウム水溶液50mLとの間に分配した。層を分離し、有機物質を飽和塩化アンモニウム水溶液50mLおよびブライン50mLで順次洗浄し、乾燥させMgSO4、カラムクロマトグラフィー35gのシリカ、ヘキサン中1のEtOAcによって精製して、オレンジ色の油として、1-ブロモ-4-1-トリフルオロメチルエテニルベンゼン3.5gを得た。ステップ2:2-4-ブロモフェニル-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオール四酸化オスミウム水中4重量の溶液、4.3mL、0.70mmolを、1-ブロモ-4-1-トリフルオロメチルエテニルベンゼン3.5g、14mmol、4-メチルモルホリンN-オキシド1.8g、15mmol、アセトン14mL、および水14mLの撹拌混合物に室温で添加した。21時間後、Na2SO38.8g、70mmolを添加し、混合物を濾過した。シリカゲル20gを濾液に添加し、揮発物を真空内で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中5のMeOHによって精製して、オフホワイトの固体として、2-4-ブロモフェニル-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオール3.0gを得た。ステップ3:2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオール2-4-ブロモフェニル-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオール0.35g、1.2mmol、3S-3-メチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン0.20g、0.81mmol、ナトリウムtert-ブトキシド0.27g、2.8mmol、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos0.076g、0.16mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.074g、0.081mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、およびトルエン3.3mLを、高圧反応容器に添加した。容器を密封し、100°Cで24時間加熱した。室温まで冷却した後、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中2のMeOH、その後、ヘキサン中33のEtOAcの2回によって精製して、2つの異性体の混合物として、2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオール0.017gを得た。2R-3,3,3-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,2-プロパンジオール;2S-3,3,3-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,2-プロパンジオール。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.64dd、J=1.1、5.0Hz、1H、7.56dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.42d、J=8.6Hz、2H、7.16dd、J=3.9、4.9Hz、1H、6.87d、J=8.8Hz、2H、4.24dd、J=6.3、11.9Hz、1H、4.05~3.93m、1H、3.87dd、J=7.1、11.8Hz、1H、3.67dd、J=1.8、11.2Hz、1H、3.59s、1H、3.45dd、J=2.2、10.9Hz、1H、3.39~3.31m、1H、3.31~3.19m、1H、2.89dd、J=3.1、11.2Hz、1H、2.72dt、J=3.5、10.8Hz、1H、1.86t、J=6.1Hz、1H、1.16d、J=6.5Hz、3H。m/zESI、陽イオン451.1MH。GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.670μM。実施例68:2-4-2S-2-ベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオール実施例66に報告された手順に従って、3S-3-ベンジル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジンおよび2-4-ブロモフェニル-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオールのカップリングが、2つの異性体の混合物として、2-4-2S-2-ベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオールをもたらした。混合物をキラルSFCChiralpak登録商標AS-Hカラム、250mm×21mm、5.0μm、MeOH中73の液体CO2および27の20mmNH3で溶出を介して分解し、95を超えるジアステレオマー過剰率を有する2つの生成物を得た。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CDCl3δ7.62d、J=4.9Hz、1H、7.53d、J=3.5Hz、1H、7.48d、J=8.4Hz、2H、7.37~7.29m、2H、7.28~7.19m、3H、7.14t、J=4.4Hz、1H、6.93d、J=8.8Hz、2H、4.27d、J=11.7Hz、1H、4.00d、J=9.4Hz、1H、3.90d、J=11.9Hz、2H、3.73d、J=11.3Hz、1H、3.62br.s.、1H、3.53~3.44m、1H、3.44~3.33m、1H、3.24~3.13m、1H、2.68~2.54m、2H、2.50dd、J=2.7、11.3Hz、1H、1.85br.s.、1H。m/zESI、陽イオン527.0MH。GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.870μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CDCl3δ7.62d、J=4.9Hz、1H、7.55~7.52m、1H、7.48d、J=8.8Hz、2H、7.36~7.29m、2H、7.28~7.20m、3H、7.17~7.11m、1H、6.92d、J=9.0Hz、2H、4.27d、J=11.9Hz、1H、4.05~3.96m、1H、3.90d、J=12.5Hz、2H、3.73d、J=11.3Hz、1H、3.64br.s.、1H、3.53~3.45m、1H、3.44~3.33m、1H、3.18dd、J=11.2、12.7Hz、1H、2.68~2.54m、2H、2.50dd、J=2.5、11.3Hz、1H、1.59br.s.、1H。m/zESI、陽イオン527.0MH。GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.094μM。実施例69:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-6-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-3-ビフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテートステップ1:2-3-ブロモ-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール1.9g、5.8mmol、公開PCT特許出願第WO2006/094842号を、酢酸10mL中に溶解した。臭素1.9g、12mmolを滴加した。固体が沈殿するまで反応物を室温で撹拌させた。固体を濾過し、EtOAc100mL中に溶解し、1NNaOH3×50mLで洗浄した。有機層を分離し、水100mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl220mL中に溶解した。これに、ヒューニッヒ塩基1.0mLおよび2-チオフェンスルホニルクロリド1.1g、5.8mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを室温で添加した。3時間後、混合物をカラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中10のEtOAcによって精製して、2-3-ブロモ-4-4-チオフェニルスルホニルピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール1.5gを得た。ステップ2:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-6-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-3-ビフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート2-3-ブロモ-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール90mg、0.163mmol、フェニルボロン酸23.8mg、0.195mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、1,1’ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII13.28mg、0.016mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、および炭酸セシウム159mg、0.488mmolを、THF3mLおよび水1mL中に合わせた。反応混合物を撹拌し、Discoverモデルマイクロ波反応器CEM,Matthews,NC内で、100°Cで10分間加熱した100ワット、Powermax機能オン、ランプ時間5分間。有機層を分離し、PTFEポリテトラフルオロエチレンフィルタ0.45ミクロンに通して濾過した。この粗物質を、CH3CN/H2O中0.1TFA20分間にわたって10~90で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μmを用いた逆相分取HPLCに供し、黄褐色の油として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-6-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-3-ビフェニリル-2-プロパノールトリフルオロアセテート43mgを得た。1HNMR300MHz、CD3ODδ7.89d、J=4.8Hz、1H、7.68~7.39m、5H、7.38~7.20m、4H、7.14d、J=8.6Hz、1H、2.93br.s、8H。m/zESI、陽イオン550.8MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=2.12μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.75μM。実施例70:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3’-メトキシ-6-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-3-ビフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート実施例69に概説された手順に従って、3-メトキシフェニルボロン酸26.4mg、0.173mmol、Aldrich,St.Louis,MOを、2-3-ブロモ-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールを得た。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3’-メトキシ-6-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-3-ビフェニリル-2-プロパノールにカップリングした。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.91dd、J=4.9、1.2Hz、1H、7.61~7.54m、2H、7.49d、J=1.2Hz、1H、7.40d、J=8.8Hz、2H、7.28dd、J=4.9、3.9Hz、1H、7.11d、J=8.6Hz、1H、6.87d、J=8.6Hz、2H、3.81s、3H、2.95br.s、8H。m/zESI、陽イオン580.8MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=3.34μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.82μM。実施例71:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3’-フルオロ-6-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-3-ビフェニル-2-プロパノール実施例69に概説された手順に従って、3-フルオロフェニルボロン酸20.23mg、0.145mmolを、2-3-ブロモ-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールにカップリングして、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3’-フルオロ-6-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-3-ビフェニリル-2-プロパノールを得た。1HNMR300MHz、CD3ODδ7.89d、J=4.2Hz、1H、7.66s、1H、7.58d、J=2.6Hz、1H、7.53s、1H、7.42~7.31m、1H、7.27d、J=4.0Hz、3H、7.17d、J=8.6Hz、1H、7.09~6.97m、1H、2.96br.s、8H。m/zESI、陽イオン568.8MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=3.67μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.84μM。実施例72:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3-ピリジニル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例69に概説された手順に従って、3-ピリジンボロン酸21.33mg、0.173mmolを、2-3-ブロモ-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールにカップリングして、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3-ピリジニル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ8.67d、J=1.6Hz、1H、8.47dd、J=4.9、1.6Hz、1H、8.02~7.94m、1H、7.89dd、J=5.1、1.2Hz、1H、7.71d、J=9.2Hz、1H、7.60~7.53m、2H、7.43dd、J=7.8、4.9Hz、1H、7.31~7.22m、2H、2.97s、8H。m/zESI、陽イオン551.6MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.775μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.783μM。実施例73:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3-チオフェニル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例69に概説された手順に従って、3-チオフェンボロン酸17.8mg、0.139mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを、2-3-ブロモ-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールにカップリングし、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、PhenomenexGemini-NXC18110Aカラム100×21mm、5μm、CH3CN/H2O中0.1NH4OHで溶出8分間にわたって5~95を用いた逆相分取HPLCに供し、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3-チオフェニル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.09d、J=6.2Hz、1H、7.69~7.62m、2H、7.53m、3H、7.38~7.29m、2H、7.19d、J=9.7Hz、1H、2.99~2.94m、4H、2.93~2.87m、4H。m/zESI、陽イオン557.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=3.50μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.90μM。実施例74:2’-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5’-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-4-ビフェニロール実施例69に概説された手順に従って、4-ヒドロキシフェニルボロン酸19.2mg、0.139mmolを、2-3-ブロモ-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールにカップリングし、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、PhenomenexGemini-NXC18110Aカラム100×21mm、5μm、CH3CN/H2O中0.1NH4OHで溶出8分間にわたって5~95を用いた逆相分取HPLCに供し、2’-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5’-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-4-ビフェニロールを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.09d、J=5.3Hz、1H、7.65d、J=4.0Hz、1H、7.53~7.46m、1H、7.38s、1H、7.36~7.25m、3H、7.13d、J=8.8Hz、1H、6.72d、J=8.8Hz、2H、2.89br.s、8H。m/zESI、陽イオン567.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.47μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=1.37μM。実施例75:1,1,1-トリフルオロ-2-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:tert-ブチル4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート350mLの圧力管に、2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール7.22g、26.8mmol、実施例27、ステップ1、N-Boc-ピペラジン5.00g、26.8mmol、ナトリウムtert-ブトキシド3.87g、40.3mmol、50mLのトルエン、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos1.253g、2.68mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、およびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム01.229g、1.342mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAを装填した。管を密封し、100°Cで2時間加熱した。その後、混合物を水50mLで希釈し、EtOAc2×100mLで抽出して、暗色の油を得た。カラムクロマトグラフィー120gのシリカゲル、ヘキサン中0~40のEtOAcによる精製により、オフホワイトの脆性発泡体として、tert-ブチル4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート8.61gを得た。ステップ2:tert-ブチル4-2-ブロモ-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート500mLの丸底フラスコに、tert-ブチル4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート8.61g、23.0mmolおよび100mLのEtOHを装填した。これに、臭素1.30mL、25.3mmolを添加した。15分後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー120gのシリカ、ヘキサン中0~40のEtOAcによって精製して、黄褐色の発泡体として、tert-ブチル4-2-ブロモ-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート6.50gを得た。ステップ3:2-3-ブロモ-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル4-2-ブロモ-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート3.70g、8.16mmol、25mLのEtOAc、およびジオキサン中8mLの4MHCl32mmolを装填した。30分間還流加熱した後、混合物を冷却し、濃縮した。結果として得られた粘性油を、30mLのCH2Cl2およびトリエチルアミン3.98mL、28.6mmol中に溶解した。0°Cで、2-チオフェンスルホニルクロリド1.49g、8.16mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを0°Cで添加した。15分後、混合物を濃縮し、その後、5mLのCH2Cl2中に再溶解し、濾過し、カラムクロマトグラフィー120gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、白色の固体として、2-3-ブロモ-4-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール2.75gを得た。ステップ4:1,1,1-トリフルオロ-2-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール20mLのバイアルに、2-3-ブロモ-4-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.500g、1.00mmol、ジイソプロピルアミン2.14mL、15.0mmol、2mLのDMF、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.116g、0.100mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、ヨウ化第一銅0.019g、0.100mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、およびトリメチル3-メチルオキセタン-3-イルエチニルシラン0.506g、3.00mmol、公開PCT特許出願第WO2010030954号を装填した。バイアルを密封し、100°Cで3時間加熱した。その時間の後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0およびヨウ化第一銅ともにさらに20モル添加し、さらに12時間加熱を続けた。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中0~60のEtOAcによって精製して、2つの鏡像異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.150gを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-3-3-メチル-3-オキセタニルエチニル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.92dd、J=1.2、5.1Hz、1H、7.67dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.58d、J=2.0Hz、1H、7.50s、1H、7.29dd、J=3.8、5.0Hz、1H、7.01d、J=8.6Hz、1H、4.76d、J=5.5Hz、2H、4.48d、J=5.5Hz、2H、3.31~3.25m、4H、3.25~3.15m、4H、1.71~1.67m、3H、1.64s、3H。m/zESI、陽イオン515.0MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=2.90μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=2.80μM。実施例76:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-4-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート実施例76に列挙された手順に従って、N-tert-ブトキシカルボニル-3-4-ピリジニル-L-アラニンPepTechCorp.,Burlington,MAが、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-4-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテートをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-4-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-4-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート。1HNMR300MHz、CD3ODδ8.61d、J=6.4Hz、2H、7.80~7.93m、3H、7.62dd、J=3.8、1.2Hz、1H、7.43d、J=8.6Hz、2H、7.20~7.29m、1H、6.95d、J=8.9Hz、2H、4.48s、1H、3.86s、1H、3.45~3.63m、3H、3.34~3.45m、1H、3.16dd、J=13.0、5.7Hz、1H、2.53~2.71m、2H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン512.2MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.207μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS=0.522μM。実施例77:8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オールエンドステップ1:2-4-2S-2-6-ベンジルオキシ-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールエンド10mLのバイアルに、2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル0.207g、0.391mmol、中間体B、6-ベンジルオキシ-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩エンド0.100g、0.391mmol、J.Org.Chem.2010,75,1643、炭酸カリウム0.162g、1.173mmol、および3mLのMeCNを装填した。管を密封し、マイクロ波反応器EmrysOptimizerAutomatedMicrowaveSynthesizer,Uppsala,Sweden内で、150°Cで1時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー0~50のEA/Hexによって精製して、4つのエンド異性体の混合物として、2-4-2S-2-6-ベンジルオキシ-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.130gを得た。ステップ2:8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オールエンド100mLの丸底フラスコに、2-4-2S-2-6-ベンジルオキシ-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.350g、0.537mmolおよび5mLのCH2Cl2を装填した。0°Cまで冷却した後、BCl3CH2Cl2中1M、2.15mL、2.15mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを滴加した。この混合物を室温まで加温させ、その後、さらに15分間撹拌した。10mLのMeOHを添加し、混合物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~7のMeOHによって精製して、4つの異性体の混合物として、8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オールエンド0.210gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ7.92d、J=4.9Hz、1H、7.67d、J=3.5Hz、1H、7.54t、J=7.2Hz、2H、7.28t、J=5.3Hz、1H、7.06t、J=9.1Hz、2H、4.43~4.62m、2H、3.39~4.24m、13H、2.66~2.98m、2H、2.55d、J=3.91Hz、1H、1.69br.s.、3H。m/zESI、陽イオン562.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.028μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.031μM。個々の異性体を、20mmのNH3を有する超臨界CO2中20のエタノールを用いるキラルSFC精製Chrialpak登録商標ASHカラム21×250mm、5μm70mL/分の総流量を用いて単離した。この方法が、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに95を超える4つの生成物をもたらした。1R,5R,6R-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール;1R,5R,6R-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール;1S,5S,6S-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール;1S,5S,6S-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ=7.78d、J=4.9Hz、1H、7.60~7.45m、1H、7.34d、J=8.8Hz、2H、7.16t、J=4.4Hz、1H、6.80s、2H、4.31~4.07m、3H、3.92d、J=11.2Hz、2H、3.81~3.61m、2H、3.52s、2H、3.37br.s.、1H、3.10d、J=3.5Hz、1H、2.89br.s.、1H、2.79~2.63m、2H、2.60~2.15m、4H、1.58s、3H。m/zESI、陽イオン562.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.013μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.038μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ=7.90dd、J=1.2、5.1Hz、1H、7.66d、J=2.7Hz、1H、7.46d、J=8.8Hz、2H、7.34~7.21m、1H、6.91d、J=8.8Hz、2H、4.42~4.27m、1H、4.09~3.93m、2H、3.88d、J=10.2Hz、1H、3.79d、J=11.3Hz、1H、3.69~3.56m、2H、3.47d、J=12.7Hz、1H、3.39~3.35m、1H、3.22dt、J=3.5、12.1Hz、1H、3.01s、1H、2.89~2.74m、2H、2.70~2.48m、4H、2.47~2.30m、1H、1.69s、3H。m/zESI、陽イオン562.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.011μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.019μM。第3の溶出ピークピーク番号31HNMR400MHz、CD3ODδ=7.81~7.73m、1H、7.58~7.50m、1H、7.34d、J=8.6Hz、2H、7.19~7.12m、1H、6.80d、J=8.8Hz、2H、4.35~4.20m、1H、3.99d、J=11.2Hz、1H、3.84~3.58m、4H、3.45d、J=10.6Hz、1H、3.42~3.28m、2H、3.07dt、J=3.1、12.0Hz、1H、2.83d、J=6.8Hz、1H、2.73d、J=6.1Hz、1H、2.62dd、J=9.9、12.6Hz、1H、2.57~2.31m、4H、2.12m、1H、1.57s、3H。m/zESI、陽イオン562.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.029μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.058μM。第4の溶出ピークピーク番号41HNMR400MHz、CD3ODδ=7.78d、J=4.9Hz、1H、7.55d、J=2.7Hz、1H、7.36d、J=8.6Hz、2H、7.21~7.08m、1H、6.82d、J=8.6Hz、2H、4.33br.s.、1H、4.01~3.58m、5H、3.56~3.43m、1H、3.42~3.30m、2H、3.16~2.38m、7H、2.25~2.03m、1H、1.65~1.44m、4H。m/zESI、陽イオン562.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.042μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.065μM。実施例78:8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[321]オクタン-6-オールエキソ実施例77について報告されたスキームに従って、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール塩酸塩エキソJ.Org.Chem.2010,75,1643が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~7のMeOHによる精製後、8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オールエキソ、4つの異性体の混合物をもたらした。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.89d、J=5.1Hz、1H、7.67br.s.、1H、7.44dd、J=8.8、12.5Hz、2H、7.28t、J=4.0Hz、1H、6.92dd、J=6.8、8.8Hz、2H、4.64~4.37m、1H、4.28~3.72m、3H、3.62~2.83m、10H、2.70~2.50m、3H、2.24~2.03m、1H、1.76~1.64m、3H。m/zESI、陽イオン562.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.042μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.050μM。個々の異性体を、2つの連続的なキラルSFC精製を用いて単離した。最初に、70mL/分の流速で20mmのNH3を有する30のメタノールを用いるChiralpak登録商標カラム21×250mm、5μmを使用した。第2のSFC精製は、70mL/分の流速で20mmのNH3を有する25のMeOHを用いるChiralcelOJHカラム21×250mm、5μmを使用した。この一連の操作が、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに95を超える4つの異性体をもたらした。1S,5S,6R-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール;1S,5S,6R-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール;1R,5R,6S-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール;1R,5R,6S-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ=7.89d、J=5.1Hz、1H、7.67d、J=2.5Hz、1H、7.46d、J=8.8Hz、2H、7.32~7.19m、1H、6.98~6.87m、2H、4.48dd、J=2.6、7.1Hz、1H、4.23d、J=11.2Hz、1H、3.99~3.90m、J=8.4Hz、1H、3.80d、J=10.4Hz、1H、3.61~3.35m、5H、3.28~3.12m、2H、3.02dd、J=10.2、13.1Hz、1H、2.93s、1H、2.68~2.52m、3H、2.20~2.08m、1H、1.74~1.64m、4H。m/zESI、陽イオン562.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.044μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.146μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ=7.89d、J=4.9Hz、1H、7.67d、J=3.5Hz、1H、7.46d、J=8.6Hz、2H、7.28t、J=4.4Hz、1H、6.93d、J=8.8Hz、2H、4.48dd、J=2.5、7.0Hz、1H、4.23d、J=11.2Hz、1H、3.94br.d、J=8.2Hz、1H、3.80br.d、J=11.3Hz、1H、3.60~3.35m、5H、3.27~3.14m、2H、3.02dd、J=10.2、13.1Hz、1H、2.93br.s、1H、2.69~2.52m、3H、2.13dd、J=7.2、13.3Hz、1H、1.74~1.69m、4H。m/zESI、陽イオン562.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.049μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.060μM。第3の溶出ピークピーク番号31HNMR400MHz、CD3ODδ=7.89d、J=4.9Hz、1H、7.66d、J=3.7Hz、1H、7.44s、2H、7.34~7.17m、1H、6.91d、J=8.8Hz、2H、4.59~4.42m、1H、4.12d、J=11.0Hz、1H、4.05br.s.、1H、3.77d、J=9.8Hz、1H、3.58~3.36m、4H、3.30~3.21m、3H、3.05~2.97m、1H、2.95s、1H、2.91~2.81m、1H、2.68~2.49m、2H、2.20dd、J=7.4、13.3Hz、1H、1.91~1.81m、1H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン562.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.033μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.036μM。第4の溶出ピークピーク番号41HNMR400MHz、CD3ODδ=7.77d、J=4.9Hz、1H、7.54d、J=2.7Hz、1H、7.32d、J=8.6Hz、2H、7.22~7.04m、1H、6.81d、J=8.8Hz、2H、4.39dd、J=2.9、7.2Hz、1H、4.10~3.87m、2H、3.73~3.57m、1H、3.50~2.72m、10H、2.58~2.37m、2H、2.12s、1H、1.78br.s.、1H、1.61~1.51m、3H。m/zESI、陽イオン562.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.04μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.046μM。実施例79:8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オールステップ1:6-ベンジルオキシ-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル6-ベンジルオキシ-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート4.40g、13.78mmol、J.Org.Chem.2010,75,1643および15mLのCH2Cl2を装填した。これに、TFA10.61mL、138mmolを添加した。室温で2時間後、混合物を濃縮し、NaHCO3飽和水溶液およびCH2Cl2で希釈した。層を分離し、有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。この固体を50mLのジエチルエーテルでスラリー状にした。結果として得られた白色の固体を濾過によって収集し、6-ベンジルオキシ-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン3.02gを得た。ステップ2:6-ベンジルオキシ-8-2R-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタントリス塩酸塩100mLの丸底フラスコに、R-1,4-ビスtert-ブトキシカルボニルピペラジン-2-カルボン酸0.83g、2.5mmol、ASWMedChem,NewBrunswick,NJ、6-ベンジルオキシ-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン0.50g、2.3mmol、HATU1.04g、2.7mmol、5mLのDMF、およびヒューニッヒ塩基0.60mL、3.4mmolを装填した。室温で1時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油として、2R-2-6-ベンジルオキシ-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルカルボニル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート1.35gを得た。これに、20mLのTHFおよびBH3THFTHF中1M溶液、12.70mL、12.70mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。混合物を50°Cで2時間加熱し、その後、室温まで冷却させ、10mLのMeOHで慎重に反応停止処理した。溶媒を除去し、30mLのEtOAcと置き換えた。これに、ジオキサン中10mLの4NHClを添加した。混合物を70°Cで2時間加熱した。生じた白色の沈殿物を濾過によって収集し、100mLのEtOAcで洗浄して、そのトリス塩酸塩0.89gとして、6-ベンジルオキシ-8-2R-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを得た。ステップ3:8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール100mLの丸底フラスコに、6-ベンジルオキシ-8-2R-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタントリス塩酸塩0.40g、0.94mmol、15mLのCH2Cl2、およびトリエチルアミン0.65mL、4.7mmolを装填した。これに、2-チオフェンスルホニルクロリド0.19g、1.03mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。室温で15分間撹拌した後、混合物を水で希釈し、50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、粘性油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~8のMeOHによる精製により、中間体アミンを得た。このアミンに、2-クロロ-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.26g、0.94mmol、中間体D、5mLのジオキサン、およびヒューニッヒ塩基0.16mL、0.94mmolを添加した。混合物を85°Cで12時間加熱し、その後、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~60のEtOAcによって精製して、白色の固体を得た。この固体を5mLのCH2Cl2中に溶解し、0°Cまで冷却した。これに、BCl3CH2Cl2中1M、0.94mL、0.94mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。0°Cで1.5時間撹拌した後、混合物をMeOH5mLで反応停止処理し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10のMeOHによる精製により、白色の固体2つの異性体の混合物として、8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール0.18gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.56s、2H、7.87d、J=4.9Hz、1H、7.65d、J=2.9Hz、1H、7.28~7.20m、1H、4.97~4.87br.s.、1H、4.75~4.69m、1H、4.52~4.35m、1H、4.10~4.00m、1H、3.95~3.86m、1H、3.85~3.47m、3H、3.28~3.10m、2H、3.03~2.81m、2H、2.80~2.64m、2H、2.57~2.34m、3H、1.67~1.64m、1H。m/zESI、陽イオン618.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.039μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.058μM。個々の異性体を、キラルSFCChiralpak登録商標AS-Hカラム21×250mm、5μm、20mmのNH3を有する超臨界CO2中30のiPrOHの使用、70mL/分の総流量を用いて単離した。これが、99を超えるジアステレオマー過剰率を有する2つの異性体をもたらした。1S,5S,6S-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール;1R,5R,6R-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[321]オクタン-6-オール第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ=8.55s、2H、7.87d、J=4.9Hz、1H、7.64d、J=3.5Hz、1H、7.35~7.17m、1H、4.94br.s.、1H、4.70br.d、J=13.3Hz、1H、4.52~4.35m、1H、4.00d、J=11.5Hz、1H、3.92d、J=10.6Hz、1H、3.82br.d、J=11.5Hz、1H、3.64~3.47m、2H、3.40d、J=10.2Hz、1H、3.23dt、J=3.4、13.0Hz、1H、3.10br.s.、1H、2.99d、J=4.5Hz、1H、2.89dd、J=8.1、12.8Hz、1H、2.80~2.64m、1H、2.57~2.39m、3H、1.64dd、J=3.7、13.1Hz、1H。m/zESI、陽イオン618.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.049μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.050μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ=8.56s、2H、7.87d、J=4.9Hz、1H、7.65d、J=2.9Hz、1H、7.28~7.20m、1H、4.87br.s.、1H、4.72d、J=14.1Hz、1H、4.49br.s.、1H、4.10d、J=11.2Hz、1H、3.95~3.86m、1H、3.85~3.71m、2H、3.61~3.43m、2H、3.28~3.10m、2H、3.03~2.81m、2H、2.70br.s.、1H、2.57~2.34m、3H、1.66br.d、J=11.2Hz、1H。m/zESI、陽イオン618.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.032μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.073μM。実施例80:8-2S-4-フェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール100mLの丸底フラスコに、6-ベンジルオキシ-8-2R-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタントリス塩酸塩0.350g、0.820mmol、実施例79、ステップ2、トリエチルアミン0.514mL、3.69mmol、および10mLのCH2Cl2を装填した。これに、ベンゼンスルホニルクロリド0.106mL、0.820mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。10分後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー0~6のMeOH/CH2Cl2によって精製して、中間体アミンを得た。これに、2-クロロ-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.35g、1.23mmol、3mLのジオキサン、およびヒューニッヒ塩基0.143mL、0.820mmolを添加した。この混合物を85°Cで12時間加熱し、その後、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~60のEtOAcによって精製して、中間体ベンジル保護アルコール0.215gを得た。この油を10mLのCH2Cl2中に溶解した。0°Cまで冷却した後、BCl3CH2Cl2中1M、1.25mL、1.25mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。混合物を0°Cで30分間撹拌し、その後、5mLのMeOHを添加した。反応物を濃縮し、結果として得られた固体をエーテルでスラリー状にした。固体を濾過によって収集して、2つの異性体の混合物として、8-2S-4-フェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール0.135gを得た。1R,5R,6R-8-2S-4-フェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オールおよび1S,5S,6S-8-2S-4-フェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.66s、2H、7.90~7.50m、5H、5.39br.s.、1H、4.92s、2H、4.57~3.65m、9H、3.59~3.39m、2H、3.00~2.71m、1H、2.67~2.54m、1H、2.47~2.36m、1H、2.09~2.01m、1H。m/zESI、陽イオン612.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.125μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.136μM。実施例81:8-2S-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール100mLの丸底に、6-ベンジルオキシ-8-2R-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタントリス塩酸塩0.400g、0.937mmol、実施例79、ステップ2、10mLのCH2Cl2、およびチアゾール-2-スルホニルクロリド0.210g、1.031mmol、Bioorg.Med.Chem.,2006,14,6628を装填した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10のMeOHによる精製が、中間体アミンをもたらした。これに、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.066g、0.23mmol、中間体D、2mLのジオキサン、およびヒューニッヒ塩基0.049mL、0.281mmolを添加した。混合物を85°Cで12時間加熱し、その後、室温まで冷却し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、中間体ベンジル保護アルコールを得た。これに、4mLのCH2Cl2およびBCl3CH2Cl2中1M、0.937mL、0.937mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。室温で30分後、5mLのMeOHを添加し、混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、2つの異性体の混合物として、8-S-1-5-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリミジン-2-イル-4-チアゾール-2-イルスルホニルピペラジン-2-イルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール0.015gを得た。1R,5R,6R-8-2S-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オールおよび1S,5S,6S-8-2S-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.45s、2H、7.96~7.94m、1H、7.88s、1H、4.84br.s.、1H、4.61br.d、J=12.7Hz、1H、4.44~4.28m、1H、4.18~3.96m、1H、3.89~3.58m、2H、3.53~3.25m、3H、3.17~2.68m、6H、2.63~2.49m、1H、2.42~2.22m、1H、1.58~1.50m、1H。m/zESI、陽イオン619.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.177μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.287μM。実施例82:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノールステップ1:2R-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルカルボニル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート2Lの丸底フラスコに、S-3-メチルモルホリン10.10g、100mmol、Synthetech,Albany,OR、HATU39.7g、104mmol、R-1,4-ビスtert-ブトキシカルボニルピペラジン-2-カルボン酸30.0g、91mmol、ASWMedChem、Inc,NewBrunswick,NJ、および100mLのDMFを装填した。これに、ヒューニッヒ塩基20.3mL、114mmolを添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を水1Lで希釈し、その後、750mLのエーテルで抽出した。有機層を分離し、水4×500mL、NaHCO3飽和水溶液250mL、ブライン250mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として、2R-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルカルボニル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート31.83gを得た。ステップ2:3S-3-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチルモルホリン1Lの丸底フラスコに、2R-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルカルボニル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート33.76g、82mmolおよび100mLのTHFを装填した。これに、BH3THFTHF中1M、327mL、327mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。混合物を50°Cで2時間加熱し、その後、0°Cまで冷却し、100mLのMeOHで緩徐に反応停止処理した。混合物を真空内で濃縮し、その後、200mLのEtOAcで希釈した。これに、ジオキサン中100mLの4NHClを添加した。混合物を70°Cで2.5時間加熱し、その後、結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集して、アミントリスHCl塩を得た。この固体を200mLのCH2Cl2およびトリエチルアミン57.0mL、408mmol中に懸濁した。0°Cまで冷却した後、2-チオフェンスルホニルクロリド14.9g、82mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10のMeOHによる精製により、白色の固体として、3S-3-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチルモルホリン20.15gを得た。ステップ3:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール20mLのバイアルに、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール0.104g、0.370mmol、中間体D、3S-3-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチルモルホリン0.155g、0.450mmol、4mLのジオキサン、およびトリエチルアミン0.18mL、1.30mmolを装填した。バイアルを密封し、100°Cで8時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~60のEtOAc、その後に、CH2Cl2中0~5のMeOHの2回によって精製して、オフホワイトの固体として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール0.065gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.65~8.45m、2H、7.88dd、J=1.2、5.1Hz、1H、7.65dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.37~7.13m、1H、5.07~4.92m、1H、4.75d、J=13.3Hz、1H、4.11d、J=11.3Hz、1H、3.82br.s.、1H、3.76~3.57m、3H、3.42d、J=12.3Hz、1H、3.30~3.18m、2H、3.17~3.07m、1H、2.54~2.26m、4H、2.04d、J=9.8Hz、1H、1.10d、J=6.3Hz、3H。m/zESI、陽イオン590.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.015μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.026μM。実施例83:3,3,3-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,2-プロパンジオール20mLのバイアルに、3S-3-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチルモルホリン.750g、2.17mmol、実施例82、2-4-ブロモフェニル-3,3,3-トリフルオロ-1,2-プロパンジオール0.766g、2.69mmol、実施例67、6mLのトルエン、およびナトリウムtert-ブトキシド1.426mL、11.65mmolを装填した。室温で5分間撹拌した後、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos0.167g、0.359mmol、StremChemicalsInc,Newburyport,MAおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.164g、0.179mmol、StremChemicalsInc,Newburyport,MAを添加した。バイアルを密封し、100°Cで1時間加熱した。その時間の後、混合物を室温まで冷却し、50mLのMeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、10mLのCH2Cl2中に再溶解し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー80g、ヘキサン中0~75のEtOAcによって精製して2つの異性体の混合物として、3,3,3-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,2-プロパンジオール0.109gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.91~7.80m、1H、7.64dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.45d、J=8.8Hz、2H、7.26dd、J=3.7、4.9Hz、1H、6.93d、J=9.0Hz、2H、4.09~3.98m、3H、3.93~3.85m、1H、3.79~3.37m、6H、3.26~3.10m、2H、2.89~2.81m、1H、2.64~2.45m、2H、2.37~2.25m、1H、2.14~1.99m、1H、1.94~1.81m、1H、1.00d、J=6.3Hz、3H。m/zESI、陽イオン550.1MH。GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.019μM。この個々の異性体を。キラルSFCChiralpak登録商標AS-Hカラム21×250mm、5μm、20mmのNH3を有する超臨界CO2中30のMeOHの使用、65mL/分の総流量を用いて分離した。これが、99を超えるジアステレオマー過剰率を有する2つの異性体をもたらした。2S-3,3,3-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,2-プロパンジオール;2R-3,3,3-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,2-プロパンジオール第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ=7.88dd、J=1.2、5.1Hz、1H、7.64dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.46d、J=8.8Hz、2H、7.27dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.93d、J=9.0Hz、2H、4.09~3.98m、3H、3.93~3.85m、1H、3.79~3.40m、6H、3.26~3.10m、2H、2.89~2.81m、1H、2.64~2.45m、2H、2.37~2.25m、1H、2.14~1.99m、1H、1.94~1.81m、1H、1.00d、J=6.3Hz、3H。m/zESI、陽イオン550.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.032μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.068μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ=7.91~7.80m、1H、7.64dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.45d、J=8.8Hz、2H、7.26dd、J=3.7、4.9Hz、1H、6.93d、J=9.0Hz、2H、4.08~3.97m、3H、3.88d、J=11.7Hz、1H、3.80~3.37m、6H、3.28~3.09m、2H、2.85d、J=11.7Hz、1H、2.64~2.44m、2H、2.37~2.25m、1H、2.13~2.00m、1H、1.89br.s.、1H、1.00d、J=6.3Hz、3H。m/zESI、陽イオン550.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.022μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.016μM。実施例84:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプト-6-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール10mLのマイクロ波バイアルに、2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル0.140g、0.265mmol、中間体B、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン0.026g、0.265mmol、ASWMedChem,Inc.NewBrunswick,NJ、炭酸カリウム0.040g、0.291mmol、および3mLのMeCNを装填した。管を密封し、マイクロ波反応器EmrysOptimizerAutomatedMicrowaveSynthesizer,Uppsala,Sweden内で、100°Cで1時間加熱した。混合物を5mLのCH2Cl2で希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。結果として得られた油を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中20~100のEtOAcによって精製して、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプト-6-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.045gを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプト-6-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールおよび2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプト-6-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.89d、J=5.1Hz、1H、7.65d、J=3.7Hz、1H、7.47d、J=8.8Hz、2H、7.33~7.21m、1H、6.97~6.85m、2H、4.69br.s、4H、3.90~3.66m、3H、3.52~3.38m、3H、3.27~3.11m、1H、2.97~2.83m、1H、2.66dd、J=2.8、11.4Hz、1H、2.57dt、J=3.8、11.4Hz、1H、2.36br.d、J=12.1Hz、1H、1.69s、3H、1.24~1.19m、1H、1.06~0.99m、1H。m/zESI、陽イオン532.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.667μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.659μM。実施例85:2-4-2S-2-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールこの化合物を、実施例84に概説された手順に従って合成した。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bおよびチオモルホリン1,1-ジオキシドSynthechDevelopmentCompany,FranklinPark,NJの反応、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~75のEtOAcによる精製が、2つの異性体の混合物として、2-4-2S-2-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールをもたらした。2R-2-4-2S-2-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールおよび2S-2-4-2S-2-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.91dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.68dd、J=1.4、3.7Hz、1H、7.48d、J=8.8Hz、2H、7.29dd、J=3.7、5.1Hz、1H、6.98~6.92m、2H、4.15br.s、1H、3.98br.d、J=11.2Hz、1H、3.83br.d、J=11.3Hz、1H、3.47d、J=12.5Hz、1H、3.32~3.22m、1H、3.09~2.75m、9H、2.74~2.50m、3H、1.70s、3H。m/zESI、陽イオン567.8MH。GK-GKRPIC50結合=0.350μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.475μM。実施例86:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-メチル-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:3-メチルチオモルホリン1,1-ジオキシド250mLの丸底フラスコに、3-メチルチオモルホリン1.76g、15.0mmol、J.Org.Chem.1993,58,3905、25mLのMeOH、およびBoc2O4.10g、18.8mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを装填した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濃縮し、中間体Boc保護硫化物を得た。これに、25mLのCH2Cl2を添加した。0°Cまで冷却した後、mCPBA70重量、9.25g、37.5mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを分割して緩徐に添加した。0°Cで2時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この油に、25mLのEtOAcおよびジオキサン中20mLの4MHClを添加した。この混合物を70°Cまで2時間加熱し、結果として得られた白色の固体を濾過によって除去した。濾液をEtOAcおよび飽和K2CO3水溶液で希釈した。室温で1時間撹拌した後、有機物を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、黄色の油として、3-メチルチオモルホリン1,1-ジオキシド1.45gを得た。ステップ2:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-メチル-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールこの化合物を、実施例84に概説された手順に従って合成した。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bおよび3-メチルチオモルホリン1,1-ジオキシドの反応が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~75のEtOAcによる精製後、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-メチル-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3R-3-メチル-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3R-3-メチル-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.90dd、J=1.2、5.1Hz、1H、7.73~7.59m、1H、7.55~7.37m、2H、7.27dd、J=3.7、4.9Hz、1H、6.94dd、J=2.9、9.0Hz、2H、4.14~3.97m、2H、3.79d、J=11.0Hz、1H、3.47~3.17m、3H、3.11~2.73m、7H、2.65~2.37m、3H、1.68s、3H、1.28~1.21m、3H。m/zESI、陽イオン581.9MH。GK-GKRPIC50結合=0.061μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.115μM。実施例87:2-4-2S-2-3-シクロプロピル-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールステップ1:tert-ブチル3-シクロプロピル-4-チオモルホリンカルボキシレート1Lの丸底フラスコに、2-アミノエタンチオール15.0g、194mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOおよび200mLのMeOHを装填した。0°Cまで冷却した後、2-ブロモ-1-シクロプロピルエタノン31.7g、194mmol、Tetrahedron,1987,43,4609を5分間にわたって滴加した。この混合物を0°Cで30分間撹拌し、その後、NaBH47.36g、194mmolを分割して添加した。1時間後、Boc2O42.4g、194mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物を濃縮し、200mLのEtOAcおよび50mLの水で希釈した。有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~15のEtOAcによる精製により、油として、tert-ブチル3-シクロプロピル-4-チオモルホリンカルボキシレート40.0gを得て、緩徐に固化した。ステップ2:3-シクロプロピルチオモルホリン1,1-ジオキシド塩酸塩500mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-シクロプロピル-4-チオモルホリンカルボキシレート14.4g、59.2mmolおよび100mLのCH2Cl2を装填した。0°Cまで冷却した後、mCPBA70重量、29.2g、118mmolを5分間にわたって添加した。この混合物を1時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、その後、100mLのEtOAc中に再溶解した。これに、ジオキサン中100mLの4MHClを添加した。80°Cで2時間加熱した後熱、沈殿した白色の固体を濾過によって収集し、3-シクロプロピルチオモルホリン1,1-ジオキシド塩酸塩12.05gを得た。100mLの丸底フラスコに、3-シクロプロピルチオモルホリン1,1-ジオキシド塩酸塩1.00g、4.72mmolおよび10mLのEtOAcを装填した。これに、15mLのNaHCO3飽和水溶液を添加した。室温で15分間撹拌した後、層を分離した。有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、無色の油として、3-シクロプロピルチオモルホリン1,1-ジオキシド0.800gを得た。ステップ3:2-4-2S-2-3-シクロプロピル-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールこの化合物を、実施例84に概説された手順に従って合成した。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bおよび3-シクロプロピルチオモルホリン1,1-ジオキシドの反応、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~75のEtOAcによる精製が、4つの異性体の混合物として、2-4-2S-2-3-シクロプロピル-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールをもたらした。2R-2-4-2S-2-3S-3-シクロプロピル-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2S-2-3S-3-シクロプロピル-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-4-2S-2-3R-3-シクロプロピル-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2S-2-3R-3-シクロプロピル-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.75dd、J=1.2、4.9Hz、1H、7.54~7.47m、1H、7.30d、J=8.4Hz、2H、7.13dd、J=3.9、4.9Hz、1H、6.80dd、J=6.7、8.8Hz、2H、4.08~3.89m、2H、3.84~3.53m、2H、3.37~2.32m、7H、1.97~1.81m、1H、1.60~1.45m、3H、1.26~0.60m、6H、0.56~0.08m、3H。m/zESI、陽イオン607.8MH。GK-GKRPIC50結合=0.229μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.246μM。実施例88:2-4-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:2-4-4-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール100mLの丸底に、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.54g、1.65mmol、公開PCT特許出願第WO2006/094842号、10mLのCH2Cl2、および5-ブロモ-2-チオフェンスルホニルクロリド0.43g、1.65mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを装填した。これに、トリエチルアミン0.28mL、2.06mmolを添加した。室温で15分後、混合物を10mLのCH2Cl2で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、白色の固体として、2-4-4-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.83gを得た。ステップ2:2-4-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール20mLのバイアルに、2-4-4-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.89g、1.61mmol、1,1-ジフェニルメタンイミン0.35g、1.93mmol、ナトリウムtert-ブトキシド0.37g、3.87mmol、および6mLのトルエンを装填した。これに、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.15g、0.16mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAおよび2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルBINAP0.251g、0.403mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。酸素を含まない窒素ガスを溶液に通して2分間泡立て、その後、バイアルを密封し、80°Cで12時間加熱した。その後、黒色の混合物をEtOAc10mLで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、黒色のタールを得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~60のEtOAcによる精製により、中間体イミンを得た。これに、15mLの5MHClおよび15mLのTHFを添加した。15分後、15mLの5MNaOHを添加し、混合物をEtOAc50mLで抽出した。有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、収集して、オレンジ色の発泡体を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~70のEtOAcによる精製により、オレンジ色の油を得た。25mLのエーテルおよび50mLのヘキサンを添加し、結果として得られた白色の固体を濾過によって収集して、2-4-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.32gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.57d、J=8.8Hz、2H、7.22d、J=4.1Hz、1H、7.03d、J=9.2Hz、2H、6.07d、J=4.1Hz、1H、3.39~3.26m、4H、3.21~3.10m、4H。m/zESI、陽イオン490.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.302μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.150μM。実施例89:2-2-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:3S-4-5-ブロモ-2-ピリミジニル-3-メチル-1-ピペラジンカルボキシレート350mLの圧力容器に、tert-ブチル3S-3-メチル-1-ピペラジンカルボキシレート15.0g、74.9mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、5-ブロモ-2-クロロピリミジン14.49g、74.9mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、100mLのジオキサン、およびトリエチルアミン11.48mL、82mmolを装填した。容器を密封し、100°Cで12時間加熱した。混合物を濃縮し、その後、200mLのEtOAcおよび150mLの水中に溶解した。有機物を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~40のEtOAcによる精製により、白色の固体として、3S-4-5-ブロモ-2-ピリミジニル-3-メチル-1-ピペラジンカルボキシレート23.5gを得た。ステップ2:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール二塩酸塩500mLの丸底フラスコに、3S-4-5-ブロモ-2-ピリミジニル-3-メチル-1-ピペラジンカルボキシレート2.40g、6.72mmolおよび50mLのジエチルエーテルを装填した。-78°Cまで冷却した後、n-BuLiヘキサン中2.5M、5.46mL、8.73mmolを添加した。結果として得られた懸濁液を-78°Cで10分間撹拌し、その後、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノンSigma-Aldrich,St.Louis,MOを溶液に通して5分間泡立てた。-78°Cでさらに10分後、100mLの水を添加し、混合物を室温まで加温させた。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~40のEtOAcによる精製により、油としてアミンを得た。これに、15mLのEtOAcおよび塩酸ジオキサン中4M、7.31mL、29.3mmolを添加した。75°Cで12時間加熱した後、懸濁液を室温まで冷却し、白色の沈殿物を濾過によって収集して、その二塩酸塩として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール1.48gを得た。ステップ3:2-2-2S-4-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール250mLの丸底フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール二塩酸塩1.48g、3.55mmol、25mLのCH2Cl2、およびトリエチルアミン1.48mL、10.7mmolを装填した。0°Cまで冷却した後、5-ブロモチオフェンスルホニルクロリド0.93g、3.55mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加し、溶液を0°Cで15分間撹拌した。その後、100mLの水を添加し、層を分離した。有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、タールを得て、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~60のEtOAcによって精製して、オフホワイトの発泡体として、2-2-2S-4-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール2.01gを得た。ステップ4:2-2-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール250mLの丸底フラスコに、2-2-2S-4-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール1.00g、1.76mmol、1,1-ジフェニルメタンイミン0.382g、2.11mmol、30mLのトルエン、ナトリウムtert-ブトキシド0.405g、4.22mmol、rac-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルBINAP0.273mL、0.439mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.101g、0.176mmol、StremChemicals,Newburyport,MAを装填した。丸底フラスコを密封し、90°Cで15時間加熱した。その後、混合物をEtOAc50mLで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、茶色の油を得た。これに、25mLのTHFおよびジオキサン中15mLの5MHClを添加した。15分後、17mLの5MNaOHを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。層を分離し、有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、オレンジ色の油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー120gのシリカ、ヘキサン中0~65のEtOAcによる精製により、黄褐色の固体として、2-2-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.510gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.57s、2H、7.19d、J=4.1Hz、1H、6.04d、J=4.1Hz、1H、5.10br.s.、1H、4.71d、J=13.7Hz、1H、3.71d、J=11.7Hz、1H、3.56d、J=11.5Hz、1H、3.31~3.23m、1H、2.61dd、J=3.7、11.5Hz、1H、2.46dt、J=3.5、11.8Hz、1H、1.32d、J=6.8Hz、3H。m/zESI、陽イオン506.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.252μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.161μM。実施例90:2-4-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールステップ1:1,1,1-トリフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩350mLの圧力容器に、tert-ブチル1-ピペラジンカルボキシレート15.00g、81mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール22.75g、85mmol、実施例27、ステップ1、ナトリウムtert-ブトキシド15.48g、161mmol、および100mLのトルエンを装填した。酸素を含まない窒素ガスを溶液に通して5分間泡立て、その後、2-ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos1.50g、3.22mmolおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム01.48g、1.61mmolを添加した。容器を密封し、90°Cになるまで2時間加熱した。その後、混合物を150mLのEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、その後、300mLのEtOAcおよびジオキサン中100mLの4NHClを添加した。70°Cで1.5時間後、混合物を濃縮した。結果として得られた固体をジエチルエーテルでスラリー状にし、濾過によって収集し、オフホワイトの固体として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩22.3gを得た。ステップ2:2-4-4-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール250mLの丸底フラスコに、1,1,1-トリフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩2.66g、7.65mmol、5-ブロモチオフェンスルホニルクロリド2.00g、7.65mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、25mLのCH2Cl2、およびトリエチルアミン3.73mL、26.8mmolを装填した。室温で15分間撹拌した後、混合物をCH2Cl250mLで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、オフホワイトの固体として、2-4-4-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール2.10gを得た。ステップ3:2-4-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール20mLのバイアルに、1,1-ジフェニルメタンイミン0.44g、2.40mmol、2-4-4-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール1.00g、2.003mmol、ナトリウムtert-ブトキシド0.46mL、4.81mmol、および10mLのトルエンを装填した。これに、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.18g、0.20mmol、StremChemicals,Newburyport,MAおよびrac-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルBINAP0.31g、0.50mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。バイアルを密封し、80°Cで12時間加熱した。その後、混合物をEtOAc10mLで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、15mLのTHF中に溶解した。これに、5MHCl15.0mL、75mmolを添加した。室温で30分間撹拌した後、5NNaOHを用いてpHを12に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~70のEtOAcによる精製により、白色の発泡体を得た。これに、25mLのエーテルおよび25mLのヘキサンを添加した。結果として得られた懸濁液を室温で5分間撹拌した。白色の固体を濾過によって収集して、2-4-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.42gを得た。2S-2-4-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-4-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.48d、J=8.8Hz、2H、7.23d、J=4.1Hz、1H、7.03~6.91m、2H、6.08d、J=4.1Hz、1H、3.32~3.27m、4H、3.21~3.15m、4H、1.70s、3H。m/zESI、陽イオン436.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.448μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.836μM。実施例91:2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩1Lの圧力容器に、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール70.8g、219mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート40.0g、215mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、200mLのトルエン、およびナトリウムtert-ブトキシド43.3g、451mmolを装填した。窒素ガスを溶液に通して5分間泡立て、その後、クロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムII、メチル-t-ブチルエーテル付加物RuPhosPalladacycle1.57g、2.15mmol、StremChemicalsInc,Newburyport,MAおよび2-ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos2.00g、4.30mmol、StremChemicalsInc,Newburyport,MAを添加した。容器を密封し、65°Cで2時間加熱した。その後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、油を得た。この物質に、200mLのEtOAcおよびジオキサン中200mLの4NHClを添加した。溶液を80°Cで12時間加熱し、その後、結果として得られた懸濁液を室温まで冷却させた。固体沈殿物を濾過によって収集して、白色の固体として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩76.2gを得た。ステップ2:2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール250mLの丸底フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩2.50g、6.23mmol、20mLのCH2Cl2、トリエチルアミン3.47mL、24.93mmol、および6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド1.32g、6.23mmol、OrganicProcessResearchDevelopment2009,13,875を装填した。室温で30分間撹拌した後、水を添加し、層を分離した。有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、油状固体を得た。この物質に、10mLのEtOHおよび濃縮水酸化アンモニウム9.95mL、255mmolを添加した。容器を密封し、120°Cで12時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、EtOAc100mLおよび水50mLを添加した。有機物を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~70のEtOAcによる精製が、オフホワイトの固体として、2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール1.65gをもたらした。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.30d、J=2.3Hz、1H、7.74dd、J=2.4、8.9Hz、1H、7.56d、J=8.8Hz、2H、7.00d、J=9.0Hz、2H、6.64d、J=8.8Hz、1H、3.35~3.30m、4H、3.17~3.11m、4H。m/zESI、陽イオン484.9MH。GK-GKRPIC50結合=0.085μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.142μM。実施例92:2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールこの化合物を、実施例91、ステップ2に概説された手順に従って合成した。S-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-メチルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール実施例11および6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドOrganicProcessResearchDevelopment2009,13,875の反応、その後のNH4OHでのアミノ化およびシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~70のEtOAcによる精製が、白色の固体として、2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールをもたらした。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.31d、J=2.2Hz、1H、7.74dd、J=2.4、8.9Hz、1H、7.56d、J=8.6Hz、2H、6.98d、J=9.0Hz、2H、6.65d、J=9.0Hz、1H、4.22~4.12m、1H、3.72~3.63m、1H、3.54~3.42m、2H、3.21dt、J=3.4、11.7Hz、1H、2.75dd、J=3.2、11.2Hz、1H、2.58dt、J=3.2、11.1Hz、1H、1.15d、J=6.5Hz、3H。m/zESI、陽イオン498.8MH。GK-GKRPIC50結合=0.205μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.233μM。実施例93:2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールこの化合物を、実施例91、ステップ2に概説された手順に従って合成した。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール実施例89および6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドOrganicProcessResearchDevelopment2009,13,875の反応、その後のNH4OHでのアミノ化およびシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~75のEtOAcによる精製が、2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールをもたらした。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.56s、2H、8.29d、J=2.2Hz、1H、7.72dd、J=2.4、8.9Hz、1H、6.62d、J=9.0Hz、1H、5.09br.s.、1H、4.71d、J=13.3Hz、1H、3.81~3.71m、1H、3.61d、J=11.5Hz、1H、3.31~3.24m、1H、2.55dd、J=3.7、11.5Hz、1H、2.39dt、J=3.5、11.8Hz、1H、1.32d、J=6.7Hz、3H。m/zESI、陽イオン500.9MH。GK-GKRPIC50結合=0.190μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.196μM。実施例94:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール20mLのバイアルに、S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニルピペラジン塩酸塩0.75g、2.6mmol、実施例27、2-クロロ-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.92g、3.3mmol、中間体D、15mLのジオキサン、およびヒューニッヒ塩基1.2mL、6.6mmolを装填した。混合物を85°Cで12時間加熱し、その後、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-メチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール0.360gをもたらした。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.58s、2H、7.87d、J=5.1Hz、1H、7.66~7.63m、1H、7.28~7.23m、1H、5.14br.s.、1H、4.76d、J=13.9Hz、1H、3.83d、J=11.3Hz、1H、3.67d、J=11.5Hz、1H、3.40s、1H、2.69~2.58m、1H、2.47dt、J=3.6、12.0Hz、1H、1.36d、J=6.7Hz、3H。m/zESI、陽イオン491.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.362μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.470μM。実施例95:2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールこの化合物を、実施例91、ステップ2に概説された手順に従って合成した。1,1,1-トリフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例90および6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドOrganicProcessResearchDevelopment2009、13、875の反応、その後のNH4OHでのアミノ化およびシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~75のEtOAcによる精製が、2つの異性体である2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールをもたらした。2S-2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールおよび2R-2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.30d、J=2.2Hz、1H、7.74dd、J=2.4、8.9Hz、1H、7.46d、J=8.8Hz、2H、6.95d、J=9.0Hz、2H、6.64d、J=9.0Hz、1H、3.30~3.24m、4H、3.18~3.08m、4H、1.68s、3H。m/zESI、陽イオン431.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.359μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.605μM。実施例96:2-4-4-2-アミノ-5-ピリミジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール100mLの丸底フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩0.45g、1.13mmol、実施例91、10mLのCH2Cl2、トリエチルアミン0.63mL、4.51mmol、および2-クロロ-5-ピリミジンスルホニルクロリド0.24g、1.13mmol、MatrixScientific,Columbia,SCを装填した。室温で15分間撹拌した後、混合物を濃縮し、その後、10mLのEtOHおよび10mLのNH4OHで希釈した。混合物を室温でさらに1時間撹拌し、その後、EtOAcで希釈した。有機物を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~65のEtOAcによって精製して、2-4-4-2-アミノ-5-ピリミジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.22gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.58s、2H、7.57d、J=8.8Hz、2H、7.03d、J=9.2Hz、2H、3.38~3.34m、4H、3.22~3.17m、4H。m/zESI、陽イオン485.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.258μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.518μM。実施例97:2-4-4-6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:2-4-4-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール250mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロピリジン0.50g、2.38mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOおよび20mLのジエチルエーテルを装填した。-78°Cまで冷却した後、n-BuLiヘキサン中2.5M、0.95mL、2.38mmolを添加した。-78°Cで5分後、二酸化硫黄Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを溶液に通して1分間泡立てた。混合物を室温まで加温させ、その後、濃縮した。その後、1-クロロ-2,5-ピロリジンジオンNCS0.381g、2.85mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOに加えて、20mLのCH2Cl2を添加した。室温で30分後、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩0.95g、2.38mmol、実施例91およびトリエチルアミン1.33mL、9.50mmolを添加した。10分後、50mLの水を添加し、層を分離した。有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、白色の発泡体として、2-4-4-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.750gを得た。ステップ2:2-4-4-6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール100mLの圧力容器に、2-4-4-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.725g、1.389mmol、5mLのEtOH、および濃縮水酸化アンモニウム10mL、257mmolを装填した。容器を密封し、混合物を125°Cになるまで18時間加熱した。その後、混合物を水で希釈し、CH2Cl23×100mLで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~70のEtOAcによって精製して、白色の固体として、2-4-4-6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.375gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.18d、J=1.4Hz、1H、7.62dd、J=1.9、10.5Hz、1H、7.56d、J=8.8Hz、2H、7.01d、J=9.0Hz、2H、3.35~3.29m、4H、3.19~3.14m、4H。m/zESI、陽イオン503.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.163μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.299μM。実施例98:9-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オンステップ1:2R-2-7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルカルボニル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート100mLの丸底フラスコに、R-1,4-ビスtert-ブトキシカルボニルピペラジン-2-カルボン酸2.86g、8.64mmol、ASWMedChemInc.,NewBrunswick,NJ、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン1.22g、8.64mmol、公開PCT特許出願第WO2007/022502号、HATU3.61g、9.51mmol、OakwoodProducts,Inc.,WestColumbia,SC、ヒューニッヒ塩基3.06mL、17.28mmolおよびDMF20mLを装填した。1時間後、混合物を水150mLおよびEtOAc150mLで希釈し、層を分離した。有機層を水3×100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、油として、2R-2-7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルカルボニル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート3.9gを得た。ステップ2:2S-2-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレートエンド250mLの丸底フラスコに、2R-2-7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルカルボニル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート3.9g、8.6mmolおよびTHF50mLを装填した。BH3THFTHF中1.0M、34.4mL、34.4mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを室温で慎重に添加した。ガス発生が終了した後、反応物を50°Cで2時間加熱し、その後、反応物を冷却し、MeOH100mLで慎重に反応停止処理した。反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー120gのシリカゲル、ヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、2S-2-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレートエンド1.6gを得た。ステップ3:2S-2-7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレートおよび2S-2-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレートエンド250mLの丸底フラスコに、塩化オキサリル5.27mL、10.53mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOおよびCH2Cl250mLを装填し、-78°Cまで冷却した。DMSO1.5mL、21.1mmolを添加し、ガス発生が終了した後5分後、2S-2-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレートエンド1.6g、3.5mmolをCH2Cl210mL中の溶液として添加した。反応物をこの温度で1時間撹拌した。トリエチルアミン4.89mL、35.1mmolを添加し、反応物を室温になるまで12時間加温した。NaHCO3飽和水溶液100mLおよびEtOAc150mLを添加し、層を分離した。有機層を水3×100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮し、カラムクロマトグラフィー80gのシリカゲル、ヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、1:1の2S-2-7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレートおよび2S-2-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレートエンド0.5gの混合物を得た。ステップ4:9-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン100mLの丸底フラスコに、EtOAc20mL中の2S-2-7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレートおよび2S-2-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレートエンド0.5gを装填し、ジオキサン中4NHCl0.85mL、3.4mmolを添加した。反応物を70°Cになるまで2時間加熱し、2時間後、沈殿物を濾過し、収集し、乾燥させた。この物質をCH2Cl210mL中に溶解した。トリエチルアミン0.75mL、5.4mmol、その後に、5-ニトロチオフェン-2-スルホニルクロリド0.26g、1.13mmol、EnamineBuildingBlocks,Kiev,Ukraineを、CH2Cl25mL中の溶液として添加した。室温で10分後、反応物をシリカ上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、9-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン0.54gを得た。ステップ5:9-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン20mLのバイアルに、9-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン0.53g、1.9mmol、ヒューニッヒ塩基0.67mL、3.8mmol、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール0.53g、1.88mmol、中間体D、ならびにジオキサン10mLを装填した。バイアルを密封し、100°Cで一晩加熱した。粗反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、ヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、1:1の混合物として、9-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン0.46gを得た。ステップ6:9-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン50mLの丸底フラスコに、9-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン0.10g、0.15mmol、酢酸5mL、および鉄粉0.04g、0.74mmolを装填した。反応物を50°Cで20分間活発に撹拌した。NaHCO3飽和水溶液50mLを添加し、混合物をEtOAc3×50mLで抽出した。有機抽出物を水3×100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。残渣を、CH3CN/H2O中0.1TFA15分間にわたって10~100で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム30×150mm、10μmを用いた逆相分取HPLCによって精製して、9-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンド0.030gおよび9-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン0.030gを得た。9-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンド1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.56s、2H、7.21d、J=4.1Hz、1H、6.03d、J=4.1Hz、1H、4.67d、J=12.9Hz、1H、3.93d、J=11.35Hz、1H、3.85br.s.、1H、3.56~3.81m、5H、3.30~3.36m、1H、3.25~3.06m、1H、3.02~2.89m、1H、2.82d、J=19.2Hz、3H、2.61~2.41m、2H、2.33~2.12m、2H、1.54t、J=12.8Hz、2H。m/zESI、陽イオン647.4MH。GK-GKRPIC50結合=0.002μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.019μM。9-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.42~8.69m、2H、7.22d、J=4.3Hz、1H、6.04d、J=4.1Hz、1H、5.06~4.95m、1H、4.71d、J=11.2Hz、1H、3.98d、J=11.9Hz、1H、3.81~3.72m、1H、3.69~3.68m、1H、3.70~3.54m、3H、3.52~3.43m、1H、3.26~3.18m、1H、3.17~3.01m、2H、2.97~2.81m、1H、2.77~2.46m、4H、2.22d、J=15.6Hz、2H。m/zESI、陽イオン645.3MH。GK-GKRPIC50結合=0.016μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.040μM。実施例99:9-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オンステップ1:9-2R-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2R-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン25mLの丸底フラスコに、1:1の9-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン300mg、0.44mmol、実施例98、ステップ5の混合物、水酸化カリウム749mg、13.34mmol、MeOH5mL、ならびに水2mLを装填し、室温で30分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、その後、水50mLで希釈し、EtOAc3×50mLで抽出した。有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、9-2R-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2R-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン215mgを得て、これを精製することなく使用した。ステップ2:9-2S-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2S-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン25mLの丸底フラスコに、1:1の9-2R-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2R-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン215mg、0.44mmolの混合物、トリエチルアミン0.19mL、1.33mmol、ならびにCH2Cl25mLを装填した。6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド94mg、0.44mmol、OrganicProcessResearchDevelopment2009,13,875をCH2Cl22mL中の溶液として添加し、反応物を室温で20分間撹拌した。その後、反応物をシリカ上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、ヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、9-2S-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2S-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン50mgを得た。ステップ3:9-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン30mLの密封管に、9-2S-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンドおよび9-2S-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン50mg、0.076mmol、水酸化アンモニウム266mg、7.59mmol、ならびにEtOH5mLを装填し、150°Cになるまで一晩加熱した。反応物を水50mLおよびEtOAc100mLで希釈し、有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。結果として得られた残渣を、CH3CN/H2O中0.1TFA15分間にわたって10~100で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム30×150mm、10μmを用いた逆相分取HPLCによって精製して、9-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンド12mgおよび9-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン10mgを得た。9-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンド1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.50s、2H、8.24s、1H、7.73d、J=11.2Hz、1H、6.62d、J=9.0Hz、1H、4.67d、J=14.7Hz、1H、3.96d、J=11.7Hz、1H、3.88~3.75m、3H、3.72~3.59m、3H、3.25~3.10m、2H、3.00~2.89m、1H、2.87~2.70m、3H、2.59~2.38m、2H、2.35~2.11m、2H、1.54m、J=12.5Hz、2H。m/zESI、陽イオン642.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.003μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.025μM。9-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.59s、2H、8.31d、J=2.3Hz、1H、7.74dd、J=8.9、2.4Hz、1H、6.62d、J=8.8Hz、1H、5.07~4.93m、1H、4.70d、J=14.1Hz、1H、4.02d、J=11.9Hz、1H、3.83d、J=13.1Hz、1H、3.72~3.54m、3H、3.52~3.44m、2H、3.28~3.23m、2H、3.11~3.00m、1H、2.99~2.85m、1H、2.76~2.60m、2H、2.60~2.38m、2H、2.22d、J=15.6Hz、2H。m/zESI、陽イオン640.3MH。GK-GKRPIC50結合=0.075μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.097μM。実施例100:8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オールエンドステップ1:6-ベンジルオキシ-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンエンド50mLの丸底フラスコを0°Cまで冷却し、6-ベンジルオキシ-8-R-ピペラジン-2-イルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン三塩酸塩エンド700mg、1.64mmol、実施例79、ステップ3、トリエチルアミン1.14mL、8.20mmol、およびCH2Cl210mLを装填した。この後に、CH2Cl25mL中の溶液として、チオフェン-2-スルホニルクロリド300mg、1.64mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOが続いた。10分後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、2つの異性体の混合物として、6-ベンジルオキシ-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンエンド250mgを得た。ステップ2:2-2-2S-2-6-ベンジルオキシ-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールエンド20mLのバイアルに、6-ベンジルオキシ-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンエンド250mg、0.54mmol、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール244mg、1.078mmol、中間体E、ヒューニッヒ塩基0.29mL、1.62mmol、およびジオキサン5mLを装填した。反応物を120°Cになるまで12時間加熱した。その後、混合物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー120gのシリカゲル、ヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、4つの異性体の混合物として、2-2-2S-2-6-ベンジルオキシ-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールエンド170mgを得た。ステップ3:8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オールエンド25mLの丸底フラスコを0°Cまで冷却し、2-2-2S-2-6-ベンジルオキシ-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールエンド170mg、0.26mmolおよびCH2Cl25mLを装填した。BCl3CH2Cl2中1M、4.20mL、4.20mmolを緩徐に添加した。0°Cで15分後、反応物をMeOHで慎重に反応停止処理し、濃縮した。その後、結果として得られた発泡体をMeOH/エーテルから再結晶し、オフホワイトの固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、4つの異性体の混合物として、8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール120mgエンドを得た。この個々の異性体を、2つの別個のキラルSFC法を用いて単離した:DEAを有する超臨界CO2中35のエタノールを用いるChiralpak登録商標ADHカラム21×250mm、5μm70mL/分の総流量を使用して、別個のピーク1および2を相互ならびにピーク3および4から分離し、DEAを有する超臨界CO2中35のエタノールを用いるChiralpak登録商標ASHカラム21×250mm、5μm70mL/分の総流量を使用して、ピーク3および4を相互から分離した。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに95を超える4つの異性体をもたらした。1R,5R,6R-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オールエンド;1R,5R,6R-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オールエンド;1S,5S,6S-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オールエンド;1S,5S,6S-8-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オールエンド第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ=8.49s、2H、7.85dd、J=5.1、1.2Hz、1H、7.64dd、J=3.7、1.2Hz、1H、7.23dd、J=5.0、3.8Hz、1H、4.64d、J=12.9Hz、1H、4.61~4.40m、1H、4.15~4.14m、1H、4.18~4.06m、1H、3.90d、J=11.2Hz、1H、3.84~3.69m、2H、3.58d、J=10.6Hz、1H、3.48d、J=11.7Hz、1H、3.23~3.07m、2H、2.99~2.89m、1H、2.89~2.75m、1H、2.68~2.55m、1H、2.54~2.31m、3H、1.69s、3H、1.66~1.57m、1H。m/zESI、陽イオン564.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.022μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.041μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ=8.49s、2H、7.85dd、J=5.1、1.2Hz、1H、7.63dd、J=3.8、1.1Hz、1H、7.23dd、J=5.0、3.8Hz、1H、4.95~4.86m、1H、4.64d、J=13.3Hz、1H、4.49~4.36m、1H、3.99s、1H、3.92d、J=10.8Hz、1H、3.79d、J=11.3Hz、1H、3.53~3.67m、2H、3.45~3.37m、1H、3.25~2.97m、3H、2.96~2.82m、1H、2.79~2.60m、1H、2.59~2.35m、3H、1.69s、3H、1.67~1.62m、1H。m/zESI、陽イオン564.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.051μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.057μM。第3の溶出ピークピーク番号31HNMR400MHz、CD3ODδ=8.49s、2H、7.85dd、J=5.0、1.3Hz、1H、7.63dd、J=3.7、1.2Hz、1H、7.23dd、J=5.0、3.8Hz、1H、4.92~4.87m、1H、4.64d、J=13.3Hz、1H、4.51~4.35m、1H、4.01d、J=11.9Hz、1H、3.90s、1H、3.79d、J=10.0Hz、1H、3.60m、J=9.0Hz、2H、3.45~3.38m、1H、3.24~2.98m、3H、2.94~2.82m、1H、2.76~2.60m、1H、2.56~2.28m、3H、1.69s、3H、1.66~1.56m、1H。m/zESI、陽イオン564.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.031μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.065μM。第4の溶出ピークピーク番号41HNMR400MHz、CD3ODδ=8.49s、2H、7.85dd、J=4.9、1.2Hz、1H、7.63dd、J=3.7、1.2Hz、1H、7.23dd、J=5.0、3.8Hz、1H、4.73~4.59m、1H、4.59~4.42m、1H、4.23~4.02m、1H、4.01~3.85m、1H、3.85~3.74m、2H、3.67~3.44m、2H、3.24~3.09m、3H、3.03~2.78m、2H、2.76~2.59m、1H、2.59~2.31m、3H、1.60~1.74m、4H。m/zESI、陽イオン564.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.088μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.15μM。実施例101:1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノールステップ1:3S-3-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチルモルホリン50mLの丸底フラスコを0°Cまで冷却し、3S-3-メチル-4-2R-2-ピペラジニルメチルモルホリン三塩酸塩1.0g、3.24mmol、実施例82、ステップ2、CH2Cl210mLおよびトリエチルアミン2.3mL、16.2mmolで充填した。2-チオフェンスルホニルクロリド0.59g、3.24mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOをCH2Cl25mL中の溶液として添加し、10分後、MeOH20mLを添加し、シリカゲル上で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、3S-3-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチルモルホリン0.68gを得た。ステップ2:1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール20mLのバイアルに、3S-3-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチルモルホリン0.68g、1.97mmol、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール0.45g、1.97mmol、実施例100、ステップ1、ヒューニッヒ塩基0.69mL、3.94mmol、およびジオキサン10mLを装填し、100°Cで1週間加熱した。その後、粗反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、結果として得られた発泡体をエーテルで粉砕して、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール0.5gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.49s、2H、7.86dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.66~7.58m、J=2.5Hz、1H、7.24dd、J=3.8、5.0Hz、1H、4.99~4.90m、1H、4.68d、J=13.7Hz、1H、4.09d、J=11.3Hz、1H、3.83~3.55m、4H、3.45~3.36m、1H、3.28~3.04m、3H、2.52~2.16m、4H、1.97~1.96m、1H、1.69s、3H、1.08d、J=6.1Hz、3H。m/zESI、陽イオン536.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.012μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.032μM。個々の異性体をキラルSFCを用いて単離した。使用した方法は以下の通りである:DEAを有する超臨界CO2中15のエタノールを用いるChiralpak登録商標ASHカラム21×250mm、5μm70mL/分の総流量。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに95を超える2つの異性体をもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ=8.49s、2H、7.85d、J=4.9Hz、1H、7.68~7.57m、1H、7.32~7.17m、1H、4.98~4.90m、1H、4.68d、J=13.7Hz、1H、4.09d、J=11.0Hz、1H、3.83~3.54m、4H、3.44~3.36m、1H、3.26~2.97m、3H、2.57~2.19m、4H、1.98d、J=11.5Hz、1H、1.68s、3H、1.07d、J=6.1Hz、3H。m/zESI、陽イオン536.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.009μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.02μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ=8.49s、2H、7.85dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.63dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.24dd、J=3.8、5.0Hz、1H、5.01~4.89m、1H、4.68d、J=13.3Hz、1H、4.09d、J=11.3Hz、1H、3.91~3.53m、4H、3.45~3.35m、1H、3.27~3.01m、3H、2.50~2.19m、4H、2.04~1.91m、1H、1.69s、3H、1.07d、J=6.3Hz、3H。m/zESI、陽イオン536.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.019μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.03μM。実施例102:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:3S-3-メチル-4-2S-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-2-ピペラジニルメチルモルホリン50mLの丸底フラスコを0°Cまで冷却し、3S-3-メチル-4-2R-2-ピペラジニルメチルモルホリン100mg、0.5mmol、実施例82、ステップ2、CH2Cl25mL、およびトリエチルアミン0.07mL、0.5mmolで充填した。チアゾール-2-スルホニルクロリド92mg、0.5mmol、Bioorg.Med.Chem.,2006,14,6628を添加し、10分後、反応物を濃縮し、ジオキサン中4NHCl5mLで酸性にした。濾過後、HCl塩を収集し、粗物質をカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10MeOH中2MNH3によって精製して、3S-3-メチル-4-2S-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-2-ピペラジニルメチルモルホリン210mgを得た。ステップ2:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール20mLのバイアルに、3S-3-メチル-4-2S-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-2-ピペラジニルメチルモルホリン210mg、0.61mmol、2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール326mg、1.21mmol、実施例27、ステップ1、ナトリウムtert-ブトキシド175mg、1.82mmol、Pd2dba355.5mg、0.061mmol、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos42.4mg、0.091mmol、StremChemicals,Newburyport,MA、およびトルエン5mLを装填した。バイアルを密封し、100°Cになるまで3時間加熱した。反応物を濾過し、濃縮し、CH3CN/H2O中0.1TFA15分間にわたって5~100で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム30×150mm、10μmを用いた逆相分取HPLCによって精製して、2つの異性体の混合物である、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール20mgを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.09d、J=3.1Hz、1H、8.01d、J=3.1Hz、1H、7.45d、J=8.8Hz、2H、6.93d、J=8.8Hz、2H、4.13d、J=11.5Hz、1H、4.07~3.97m、1H、3.93~3.80m、1H、3.70~3.51m、4H、3.50~3.40m、1H、3.28~3.15m、2H、2.97~2.80m、3H、2.41~2.26m、1H、2.16~1.98m、1H、1.92~1.82m、1H、1.67s、3H、1.00d、J=6.3Hz、3H。m/zESI、陽イオン535.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.134μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.137μM。実施例103:2-4-4-4-アミノフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:2-4-4-4-ニトロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール25mLの丸底フラスコを0°Cまで冷却し、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩250mg、0.62mmol、実施例91,ステップ1、CH2Cl25mL、およびトリエチルアミン0.26mL、1.87mmolを装填した。4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド166mg、0.75mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。0°Cで10分後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、2-4-4-4-ニトロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール180mgを得た。ステップ2:2-4-4-4-アミノフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール100mLの丸底フラスコに、2-4-4-4-ニトロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール180mgおよびEtOH20mLを装填した。反応物をアルゴン雰囲気下に置いた。10のPd/C37.3mg、0.351mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加し、反応物を水素バルーン雰囲気下で12時間撹拌した0.707mg、0.351mmol。反応物をCelite登録商標珪藻土のパッドに通して慎重に濾過し、EtOHですすいだ。粗物質をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、2-4-4-4-アミノフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール90mgを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.54d、J=8.8Hz、2H、7.48d、J=8.6Hz、2H、6.98d、J=9.0Hz、2H、6.73d、J=8.6Hz、2H、3.31~3.26m、4H、3.11~3.03m、4H。m/zESI、陽イオン484.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.582μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.828μM。実施例104:2-4-4-4-アミノ-3-フルオロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:2-4-4-3-フルオロ-4-ニトロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール25mLの丸底フラスコを0°Cまで冷却し、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩500mg、1.25mmol、実施例91、ステップ1、CH2Cl210mL、およびトリエチルアミン0.52mL、3.74mmolを装填した。3-フルオロ-4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド328mg、1.371mmol、MatrixScientific,Columbia,SCを添加し、10分後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、EtOAc中0~100のヘキサンによって精製して、2-4-4-3-フルオロ-4-ニトロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール350mgを得た。ステップ2:2-4-4-3-フルオロ-4-ニトロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール100mLの丸底フラスコを、2-4-4-3-フルオロ-4-ニトロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール350mg、0.66mmolおよびEtOH40mLで充填した。反応物をアルゴン雰囲気下に置いた。10のPd/C70.1mg、0.66mmolを添加し、反応物をH2のバルーン雰囲気下で12時間撹拌した。反応物をCeliteパッドに通して慎重に濾過し、EtOHですすいだ。粗物質をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、2-4-4-4-アミノ-3-フルオロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール60mgを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.54d、J=8.6Hz、2H、7.40~7.31m、2H、7.01~6.95m、2H、6.94~6.86m、1H、3.31~3.26m、4H、3.14~3.00m、4H。m/zESI、陽イオン502.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.999μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.642μM。実施例105:3-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジニルスルホニルフェノールステップ1:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-3-メトキシフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール25mLの丸底フラスコを0°Cまで冷却し、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩200mg、0.5mmol、実施例91,ステップ1、CH2Cl25mL、およびトリエチルアミン0.35mL、2.5mmolを装填した。3-メトキシベンゼンスルホニルクロリド113mg、0.55mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。0°Cで10分後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、EtOAc中0~100のヘキサンによって精製して、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-3-メトキシフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール120mgを得た。ステップ2:3-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジニルスルホニルフェノール25mLの丸底フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-3-メトキシフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール80mg、0.16mmolおよびCH2Cl25mLを装填した。BBr3CH2Cl2中1M、0.48mL、0.48mmolを室温で添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。混合物をMeOH20mLで反応停止処理し、シリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、3-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジニルスルホニルフェノールを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.57d、J=9.0Hz、2H、7.44t、J=8.0Hz、1H、7.25d、J=7.4Hz、1H、7.18s、1H、7.10~7.06m、1H、7.04d、J=9.2Hz、2H、3.37~3.33m、4H、3.21~3.07m、4H。m/zESI、陽イオン485.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.949μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.74μM。実施例106:9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オンこの化合物を、実施例84に概説された手順に従って合成した。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bおよび3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン公開PCT特許出願第WO2007/022502号の反応1追加当量の炭酸カリウムを使用、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~100のEtOAcによる精製が、2つの異性体の混合物として、9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オンをもたらした。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.92~7.86m、1H、7.69~7.64m、1H、7.45d、J=8.6Hz、2H、7.32~7.22m、1H、6.94d、J=9.0Hz、2H、4.22~3.98m、2H、3.83d、J=11.7Hz、1H、3.66~3.58m、2H、3.57~3.44m、3H、3.30~3.25m、1H、3.21~3.11m、2H、3.04~2.92m、1H、2.92~2.79m、1H、2.72~2.51m、3H、2.43dd、J=6.0、15.6Hz、1H、2.24~2.07m、2H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン574.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.035μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.097μM。個々の異性体を、キラルSFCを用いて単離した。使用した方法は以下の通りである:DEAを有する超臨界CO2中40のiPrOHを用いるChiralpak登録商標ADカラム21×250mm、5μm70mL/分の総流量。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに95を超える2つの異性体をもたらした。9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン、9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ=7.88d、J=1.2Hz、1H、7.66dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.44d、J=8.8Hz、2H、7.27dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.95s、2H、4.22~3.99m、2H、3.89~3.74m、1H、3.62~3.57m、2H、3.56~3.43m、3H、3.30~3.24m、1H、3.21~3.07m、2H、2.98dd、J=8.8、13.5Hz、1H、2.87~2.76m、J=5.1Hz、1H、2.73~2.51m、3H、2.42dd、J=5.9、15.6Hz、1H、2.22~2.06m、2H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン574.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.052μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.088μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ=7.88dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.65dd、J=1.4、3.7Hz、1H、7.43d、J=8.8Hz、2H、7.26dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.93d、J=9.0Hz、2H、4.19~3.96m、2H、3.86~3.74m、1H、3.62~3.56m、2H、3.55~3.41m、3H、3.29~3.21m、1H、3.20~3.10m、2H、2.97dd、J=8.7、13.4Hz、1H、2.83dd、J=5.3、13.5Hz、1H、2.71~2.51m、3H、2.42dd、J=5.6、15.6Hz、1H、2.21~2.04m、2H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン574.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.061μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.142μM。実施例107:9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンド25mLの丸底フラスコに、9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン60mg、0.11mmol、実施例106、THF3mL、およびMeOH0.5mLを装填した。NaBH439.6mg、1.05mmolを添加し、反応物を室温で20分間撹拌した。MeOH50mLを添加し、その後、混合物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、2つの異性体の混合物として、9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンド10mgを得た。9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンド、9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンド。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.91~7.82m、1H、7.67~7.60m、1H、7.43d、J=8.6Hz、2H、7.28~7.20m、1H、6.90d、J=9.0Hz、2H、4.07~3.88m、2H、3.83~3.74m、3H、3.71~3.55m、3H、3.50~3.41m、1H、3.26~3.18m、1H、2.88~2.77m、1H、2.76~2.65m、3H、2.62~2.45m、2H、2.25~2.12m、1H、2.12~1.98m、1H、1.67s、3H、1.56~1.35m、2H。m/zESI、陽イオン576.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.005μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.016μM。実施例108:1R,5S-7-メチル-9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンド25mLの丸底フラスコを0°Cまで冷却し、9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン50mg、0.087mmol、実施例106およびTHF5mLを装填した。メチルマグネシウムブロミドTHF中3.0M、0.15mL、0.44mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加し、20分後、さらに0.5当量のメチルマグネシウムブロミドを添加した。その後、反応物をMeOH50mLで反応停止処理し、シリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、EtOAc中0~100のヘキサンによって精製した。この物質を、CH3CN/H2O中0.1TFA15分間にわたって5~100で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム30×150mm、10μmを用いた逆相分取HPLCによってさらに精製して、2つの異性体の混合物として、1R,5S-7-メチル-9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンド10mgを得た。1R,5S-7-メチル-9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンド、1R,5S-7-メチル-9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンド。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.93~7.81m、1H、7.68~7.59m、1H、7.50~7.36m、2H、7.32~7.17m、1H、7.00~6.73m、2H、4.08~3.87m、2H、3.84~3.58m、5H、3.51~3.39m、1H、3.26~3.10m、1H、2.85~2.49m、5H、2.03~1.94m、1H、1.85~1.75m、1H、1.67s、3H、1.56~1.48m、1H、1.46~1.39m、1H、1.36~1.28m、1H、1.11s、3H。m/zESI、陽イオン590.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.027μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.045μM。実施例109:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1R,5S-7-メトキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールエンド25mLの丸底フラスコに、9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールエンド50mg、0.087mmol、実施例107およびTHF3mLを装填した。水素化ナトリウム鉱油中60の分散液、34.7mg、0.869mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを室温で添加した。ガス発生が終了した後、ヨードメタン0.054mL、0.87mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応物を室温で20分間撹拌し、その後、MeOH20mLを添加し、次いで、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、EtOAc中0~100のヘキサンによって精製して、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1R,5S-7-メトキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールエンド10mgを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1R,5S-7-メトキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールエンド、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1R,5S-7-メトキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールエンド。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.01~7.82m、1H、7.67~7.62m、1H、7.39~7.30m、2H、7.28~7.20m、1H、7.01~6.81m、2H、4.10~3.91m、2H、3.83~3.71m、3H、3.69~3.56m、3H、3.53~3.43m、1H、3.26~3.20m、1H、3.16br.s.、3H、2.91~2.48m、6H、2.27~2.13m、1H、2.13~1.93m、1H、1.72br.s.、3H、1.56~1.37m、2H。m/zESI、陽イオン590.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.072μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.081μM。実施例110:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3R-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールこの化合物を、実施例84に概説された手順に従って合成した。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bおよび3R-3-モルホリニルメタノール塩酸塩TygerScientificInc.,Ewing,NJの反応1追加当量の炭酸カリウムを使用、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~100のEtOAcによる精製が、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3R-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。個々の異性体を、キラルSFCを用いて単離した。使用した方法は、以下の通りである:超臨界CO2中のメタノール/エタノール/イソプロパノール1:1:1中0.2のDEAを用いるChiralpak登録商標OJHカラム21×250mm、5μm65mL/分の総流量。この方法が、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに95を超える純粋な異性体をもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3R-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3R-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ=7.87dd、J=1.2、5.1Hz、1H、7.64dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.43d、J=8.8Hz、2H、7.26dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.91d、J=9.0Hz、2H、4.11~3.99m、2H、3.76d、J=9.8Hz、1H、3.70~3.65m、1H、3.62~3.52m、5H、3.45~3.40m、1H、3.28~3.22m、1H、2.90~2.73m、2H、2.68~2.38m、5H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン550.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.101μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.156μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ=7.87dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.64dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.43d、J=8.8Hz、2H、7.26dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.90d、J=8.8Hz、2H、4.12~4.00m、2H、3.81~3.73m、1H、3.71~3.64m、1H、3.62~3.51m、5H、3.45~3.38m、1H、3.28~3.21m、1H、2.88~2.75m、2H、2.65~2.40m、5H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン550.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.079μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.132μM。実施例111:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールこの化合物を、実施例84に概説された手順に従って合成した。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bおよび3S-3-モルホリニルメタノール塩酸塩TygerScientificInc.,Ewing,NJの反応1追加当量の炭酸カリウムを使用、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~100のEtOAcによる精製が、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。個々の異性体を、キラルSFCを用いて単離した。使用した方法は、以下の通りである:超臨界CO2中40のメタノール20nMのNH3を用いるChrialpak登録商標ICHカラム150×4.6mm、5um70mL/分の総流量。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに95を超える2つの生成物をもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-ヒドロキシメチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ=7.89dd、J=1.2、4.9Hz、1H、7.65dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.44d、J=8.8Hz、2H、7.27dd、J=3.9、4.9Hz、1H、6.91d、J=9.0Hz、2H、4.13~3.96m、2H、3.75d、J=3.5Hz、3H、3.62~3.37m、5H、3.28~3.17m、2H、2.94~2.77m、1H、2.65~2.46m、2H、2.44~2.27m、1H、2.26~2.06m、2H、1.68s、3H。m/zESI、陽イオン550.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.064μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.099μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ=7.88dd、J=1.2、4.9Hz、1H、7.65dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.44d、J=8.6Hz、2H、7.26dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.91d、J=8.8Hz、2H、4.16~4.03m、1H、4.02~3.93m、1H、3.82~3.69m、3H、3.62~3.37m、5H、3.28~3.17m、2H、2.93~2.78m、1H、2.66~2.45m、2H、2.41~2.22m、1H、2.20~2.04m、2H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン550.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.067μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.113μM。実施例112:N-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルメチルメタンスルホンアミドこの化合物を、実施例84に概説された手順に従って合成した。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体BおよびN-3-モルホリニルメチルメタンスルホンアミド塩酸塩公開PCT特許出願第WO2009/016410号の反応1追加当量の炭酸カリウムを使用、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~100のEtOAcによる精製が、4つの異性体の混合物として、N-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルメチルメタンスルホンアミドをもたらした。この混合物を、CH3CN/H2O中0.1TFA15分間にわたって20~50で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム30×150mm、10μmを用いた逆相分取HPLCを用いて部分的に分解した。これが化合物を2つの単離生成物に分離し、これらは、依然として2つの異性体の混合物であった。N-3R-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルメチルメタンスルホンアミド;N-3S-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルメチルメタンスルホンアミド;N-3R-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルメチルメタンスルホンアミド;N-3S-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルメチルメタンスルホンアミド。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ=7.91~7.85m、1H、7.67~7.62m、1H、7.49~7.40m、2H、7.28~7.24m、1H、6.98~6.88m、2H、4.12~3.98m、2H、3.83~3.73m、1H、3.60~3.53m、4H、3.49~3.38m、1H、3.28~3.12m、3H、2.95~2.86m、4H、2.84~2.74m、1H、2.67~2.37m、5H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン627.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.275μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.986μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ=7.93~7.84m、1H、7.72~7.64m、1H、7.50~7.40m、2H、7.31~7.21m、1H、6.96~6.87m、2H、4.14~3.95m、2H、3.87~3.74m、2H、3.65~3.35m、6H、3.28~3.20m、1H、3.09~2.88m、5H、2.64~2.45m、2H、2.43~2.34m、1H、2.20~2.03m、2H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン627.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.21μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.332μM。実施例113:4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルアセテートこの化合物を、実施例84に概説された手順に従って合成した。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bおよびエチル3-モルホリニルアセテートMatrixScientific,Columbia,SCの反応1追加当量の炭酸カリウムを使用、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~100のEtOAcによる精製が、4つの異性体の混合物として、4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルアセテートをもたらした。3R-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルアセテート、3S-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルアセテート、3R-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルアセテート、3S-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルアセテート。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.94~7.82m、1H、7.68~7.60m、1H、7.44d、J=8.6Hz、2H、7.30~7.21m、1H、6.91d、J=8.8Hz、2H、4.19~4.07m、3H、4.04~3.93m、1H、3.82~3.72m、1H、3.62~3.37m、5H、3.27~3.11m、1H、3.03~2.68m、3H、2.64~2.34m、5H、2.27~2.12m、1H、1.67s、3H、1.29~1.22m、3H。m/zESI、陽イオン606.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.333μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.308μM。実施例114:N,N-ジメチル-2-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルアセトアミドステップ1:4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニル酢酸25mLの丸底フラスコに、4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルアセテート70mg、0.116mmol、実施例113、水性10MNaOH0.5mL、5.00mmol、およびMeOH5mLを装填し、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮して4つの異性体の混合物として、4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニル酢酸65mgを得た。この物質をそのまま次の反応に使用した。ステップ2:N,N-ジメチル-2-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルアセトアミド25mLの丸底フラスコに、4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニル酢酸65mg、0.113mmol、ジメチルアミンMeOH中2.0M、1.69mL、3.38mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ヒューニッヒ塩基0.039mL、0.225mmol、HATU471mg、1.24mmol、およびDMF3mLを装填した。室温で1時間撹拌した後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、EtOAc中0~100のヘキサンによって精製して、4つの異性体の混合物として、N,N-ジメチル-2-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルアセトアミド20mgを得た。N,N-ジメチル-2-3R-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルアセトアミド、N,N-ジメチル-2-3S-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルアセトアミド、N,N-ジメチル-2-3R-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルアセトアミド、N,N-ジメチル-2-3S-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-モルホリニルアセトアミド。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.94~7.84m、1H、7.69~7.61m、1H、7.49~7.38m、2H、7.29~7.22m、1H、7.00~6.85m、2H、4.12~3.96m、2H、3.82~3.73m、1H、3.68~3.51m、3H、3.48~3.40m、2H、3.27~3.12m、1H、3.10~3.03m、4H、2.95~2.71m、5H、2.69~2.32m、5H、2.28~2.05m、1H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン605.3MH。GK-GKRPIC50結合=0.09μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.124μM。実施例115:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-4-フルオロフェニル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールこの化合物を、実施例84に概説された手順に従って合成した。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bおよび3-4-フルオロフェニルモルホリンASDI,Newark,DE1追加当量の炭酸カリウムを使用したの反応が、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-4-フルオロフェニル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。この異性体混合物を、CH3CN/H2O中0.1TFA15分間にわたって20~60で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μmを用いた逆相分取HPLCを用いて部分的に分解した。これが化合物を2つの孤立したピークに分離し、これらは、2つの異性体の混合物であった。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3R-3-4-フルオロフェニル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-4-フルオロフェニル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-4-フルオロフェニル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3R-3-4-フルオロフェニル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ=7.90~7.83m、1H、7.65~7.60m、1H、7.38~7.29m、2H、7.28~7.23m、J=3.9Hz、1H、7.20d、J=8.4Hz、2H、7.09d、J=16.6Hz、2H、6.28dd、J=2.9、9.0Hz、2H、4.03d、J=11.2Hz、1H、3.81d、J=11.3Hz、1H、3.72~3.57m、3H、3.53d、J=8.6Hz、1H、3.35s、2H、3.29~3.24m、1H、3.21~3.14m、1H、3.06~2.91m、1H、2.55~2.33m、5H、1.64d、J=6.1Hz、3H。m/zESI、陽イオン614.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.589μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.308μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、MeOHδ=7.94~7.84m、1H、7.68~7.61m、1H、7.50~7.39m、4H、7.30~7.24m、1H、7.09~7.02t、J=8.8Hz、2H、6.85d、J=8.8Hz、2H、4.28~4.17m、1H、4.00d、J=10.8Hz、1H、3.89d、J=10.4Hz、1H、3.81~3.70m、1H、3.64~3.56m、1H、3.51~3.43m、1H、3.40~3.34m、2H、3.28~3.23m、1H、3.20~3.08m、2H、2.95~2.76m、2H、2.67~2.54m、1H、2.46~2.32m、1H、2.25~2.08m、1H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン614.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.836μM。実施例116:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2-フラニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール10mLのバイアルに、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-ヒドロキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール50mg、0.11mmol、中間体B合成ステップ5、THF3mL、および水素化ナトリウム鉱油中60の分散液、13.3mg、0.33mmolを装填した。ガス発生が終了した後、2-フラニルメタンスルホン酸メチル78mg、0.44mmol、米国公開特許出願第2008/0153883号を添加し、バイアルを密封し、80°Cになるまで12時間加熱した。MeOH10mLを添加し、反応物を濾過し、濃縮し、逆相HPLCPhenomenexGemini-NXC18カラム、21×100mm、5μm、A:0.1のNH4OHを有する水、B:0.1のNH4OHを有するアセトニトリルで溶出によって精製して、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2-フラニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2-フラニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2-フラニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.14~8.01m、1H、7.76~7.66m、1H、7.64~7.55m、1H、7.38d、J=8.6Hz、2H、7.33~7.25m、1H、6.86d、J=9.0Hz、2H、6.47~6.25m、2H、4.13~4.02m、1H、3.74~3.58m、3H、3.56~3.48m、1H、3.32~3.25m、2H、3.13~2.93m、1H、2.56~2.53m、2H、2.47~2.39m、1H、1.63s、3H。m/zESI、陽イオン531.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.284μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.103μM。実施例117:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-メチル-3-オキセタニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例116に報告された手順に従って、3-メチル-3-オキセタニルメタンスルホン酸メチル公開PCT特許出願第WO2010/031713号の使用が、逆相HPLCPhenomenexGemini-NXC18カラム、21×100mm、5μm、A:0.1のNH4OHを有する水、B:0.1のNH4OHを有するアセトニトリルで溶出による精製後、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-メチル-3-オキセタニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-メチル-3-オキセタニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-メチル-3-オキセタニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.16~7.99m、1H、7.77~7.64m、1H、7.37d、J=9.0Hz、2H、7.33~7.25m、1H、6.89d、J=9.0Hz、2H、4.38~4.24m、2H、4.21~4.16m、1H、4.15~4.03m、2H、3.80~3.61m、2H、3.55~3.44m、3H、3.32~3.27m、1H、3.20~3.07m、1H、2.58~2.54m、2H、2.48~2.40m、1H、1.61s、3H、1.15s、3H。m/zESI、陽イオン535.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.467μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.463μM。実施例118:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-テトラヒドロ-2-フラニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例116に報告された手順に従って、テトラヒドロ-2-フラニルメタンスルホン酸メチルJ.Am.Chem.Soc.,1946,68,2743の使用が、逆相HPLCPhenomenexGemini-NXC18カラム、21×100mm、5μm、A:0.1のNH4OHを有する水、B:0.1のNH4OHを有するアセトニトリルで溶出による精製後、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-テトラヒドロ-2-フラニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2S-テトラヒドロ-2-フラニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2R-テトラヒドロ-2-フラニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2R-テトラヒドロ-2-フラニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2S-テトラヒドロ-2-フラニルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.16~7.97m、1H、7.72~7.64m、1H、7.41~7.34m、2H、7.32~7.25m、1H、6.88d、J=9.0Hz、2H、4.16~4.05m、1H、3.87~3.78m、1H、3.76~3.47m、6H、3.30~3.25m、2H、3.16~3.04m、1H、2.57~2.54m、2H、2.48~2.39m、1H、1.87~1.67m、3H、1.60s、3H、1.55~1.40m、1H。m/zESI、陽イオン535.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.57μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=1.11μM。実施例119:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例116に報告された手順に従って、4-クロロメチル-1-メチル-1H-イミダゾールSynthonix,WakeForest,NCの使用、およびカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、MeOH中5~10のCH2Cl2による精製が、逆相HPLCPhenomenexGemini-NXC18カラム、21×100mm、5μm、A:0.1のNH4OHを有する水、B:0.1のNH4OHを有するアセトニトリルで溶出による精製後、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.90~7.82m、1H、7.65~7.59m、1H、7.53~7.48m、1H、7.42d、J=8.8Hz、2H、7.29~7.20m、1H、7.03~6.97m、1H、6.88d、J=9.0Hz、2H、4.46~4.22m、2H、4.07~3.95m、1H、3.88~3.73m、2H、3.72~3.65m、4H、3.51~3.44m、1H、3.40~3.34m、1H、3.21~3.04m、1H、2.76~2.64m、1H、2.63~2.50m、1H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン545.3MH。GK-GKRPIC50結合=0.392μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.169μM。個々の異性体を、キラルSFCを用いて分離した。使用した方法は、以下の通りである:超臨界CO2中20のメタノール0.1のDEAを用いるChrialpak登録商標ADHカラム15×2cm、5μm70mL/分の総流量。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに95を超える異性体をもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメトキシメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ=7.88dd、J=1.2、4.9Hz、1H、7.64dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.54~7.51m、1H、7.43d、J=8.8Hz、2H、7.26dd、J=3.8、5.0Hz、1H、7.06~6.96m、1H、6.89d、J=9.0Hz、2H、4.48~4.28m、2H、4.09~3.97m、1H、3.89~3.74m、2H、3.72~3.62m、4H、3.52~3.44m、1H、3.38~3.35m、1H、3.20~2.99m、1H、2.76~2.43m、2H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン545.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.972μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.235μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδ=7.88dd、J=1.2、4.9Hz、1H、7.64dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.54~7.50m、1H、7.44s、2H、7.25dd、J=3.9、4.9Hz、1H、7.04~6.99m、1H、6.89d、J=9.0Hz、2H、4.49~4.25m、2H、4.10~3.97m、1H、3.90~3.73m、2H、3.73~3.63m、4H、3.54~3.43m、1H、3.38~3.34m、1H、3.19~3.03m、1H、2.76~2.64m、1H、2.63~2.52m、1H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン545.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.979μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.206μM。実施例120:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールこの化合物を、実施例84に概説された手順に従って合成した。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bおよびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩ASDI,Newark,DEの反応1追加当量の炭酸カリウムを使用、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10のMeOHによる精製が、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、MeOHδ=7.91~7.87m、1H、7.65~7.60m、1H、7.53~7.47d、J=8.8Hz、2H、7.27~7.23m、1H、7.03d、J=8.8Hz、2H、4.39~4.26m、1H、4.06~3.95m、2H、3.78~3.61m、3H、3.51~3.34m、6H、2.88~2.76m、1H、2.66~2.47m、1H、2.06~1.87m、2H、1.67s、3H、1.64~1.54m、2H。m/zESI、陽イオン534.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.493μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.656μM。実施例121:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールこの化合物を、実施例84に概説された手順に従って合成した。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体BおよびメタンアミンTHF中1.0M溶液の10当量、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOの反応、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10のMeOHによる精製が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10のMeOH後、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。ステップ2:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール25mLの丸底フラスコに、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール50mg、0.108mmol、1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド59.4mg、0.539mmol、ASDI,Newark,DE、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム114mg、0.539mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、AcOH0.617μL、10.79μmol、およびDCE5mLを装填した。反応物を室温で12時間撹拌した。MeOH20mLを添加し、混合物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、MeOH中5~10のCH2Cl2によって精製して、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール20mgを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.93~7.83m、1H、7.66~7.59m、1H、7.52~7.48m、1H、7.43d、J=8.6Hz、2H、7.28~7.20m、1H、6.95~6.77m、3H、4.05~3.89m、2H、3.73~3.63m、4H、3.61~3.53m、1H、3.43~3.33m、2H、3.19~3.07m、1H、3.04~2.96m、1H、2.64~2.56m、1H、2.56~2.43m、1H、2.27s、3H、2.10~1.98m、1H、1.67s、3H。m/zESI、陽イオン558.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.521μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.362μM。実施例122:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-シス-ヘキサヒドロ-5H-フロ[2,3-C]ピロール-5-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールこの化合物を、実施例84に概説された手順に従って合成した。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bおよびシス-ヘキサヒドロ-2H-フロ[2,3-c]ピロール塩酸塩Synthonix,WakeForest,NCの反応1追加当量の炭酸カリウムの使用および150°Cでの加熱が、逆相HPLCPhenomenexGemini-NXC18カラム、21×100mm、5μm、A:0.1のNH4OHを有する水、B:0.1のNH4OHを有するアセトニトリルで溶出による精製後、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-シス-ヘキサヒドロ-5H-フロ[2,3-c]ピロール-5-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3aR,6aR-ヘキサヒドロ-5H-フロ[2,3-c]ピロール-5-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3aR,6aR-ヘキサヒドロ-5H-フロ[2,3-c]ピロール-5-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3aS,6aS-ヘキサヒドロ-5H-フロ[2,3-c]ピロール-5-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3aS,6aS-ヘキサヒドロ-5H-フロ[2,3-c]ピロール-5-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.09~8.03m、1H、7.70~7.63m、1H、6.89~6.82m、2H、7.39~7.33m、1H、6.89~6.82m、2H、4.40~4.30m、1H、4.14~4.02m、1H、3.87~3.75m、1H、3.73~3.46m、5H、3.13~3.00m、1H、2.93~2.85m、1H、2.82~2.55m、3H、2.45~2.27m、2H、2.18~1.80m、3H、1.61s、3H、1.58~1.42m、1H。m/zESI、陽イオン546.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.555μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.313μM。実施例123:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3AR,6AS-テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-C]ピロール-53H-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールこの化合物を、実施例84に概説された手順に従って合成した。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bおよびシス-ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール塩酸塩Synthonix,WakeForest,NCの反応1追加当量の炭酸カリウムを使用が、逆相HPLCPhenomenexGemini-NXC18カラム、21×100mm、5μm、A:0.1のNH4OHを有する水、B:0.1のNH4OHを有するアセトニトリルで溶出による精製後、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3aR,6aS-テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-53H-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールをもたらした。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3aR,6aS-テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-53H-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3aR,6aS-テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-53H-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.13~7.98m、1H、7.72~7.61m、1H、7.40~7.33m、2H、7.32~7.22m、1H、6.91~6.80m、2H、4.17~3.99m、1H、3.87~3.40m、6H、3.27~3.04m、3H、2.93~2.82m、1H、2.68~2.53m、4H、2.48~2.38m、1H、2.34~2.19m、2H、2.13~1.96m、1H、1.61s、3H。m/zESI、陽イオン546.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.671μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.731μM。実施例124:2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:3S-3-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジンカルボキシレート3S-3-メチル-4-2R-2-ピペラジニルメチルモルホリン二塩酸塩1.26、4.91mmol、実施例82、ステップ2をCH2Cl230mL中に懸濁し、0°Cまで冷却した。この混合物にトリエチルアミン1.37mL、9.82mmol、その後に、Boc2O1.072g、4.91mmolを添加した。反応物を室温になるまで徐々に加温させ、5時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、無色の油として、S-tert-ブチル3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン-1-カルボキシレート1.19gを得た。ステップ2:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2R-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート。20mLのバイアル内で、トルエン5mL中の3S-3-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジンカルボキシレート210mg、0.738mmol、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール286mg、0.886mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-イルホスフィンRuPhos17.23mg、0.037mmol、StremChemicals,Newburyport,MA、Pd2dba316.90mg、0.018mmol、StremChemicals,Newburyport,MA、およびナトリウムtert-ブトキシド177mg、1.846mmolの混合物を100°Cになるまで16時間加熱した。その後、混合物をEtOAc10mLおよび水20mLで希釈した。層を分離し、水10mLおよびブライン10mLで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、ヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、Boc保護中間体を得た。これに、10mLのCH2Cl2および10mLのTFAを添加した。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、真空内で乾燥させて、黄色の油として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2R-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート45mgを得た。ステップ3:2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2R-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート115mg、0.172mmolをCH2Cl230mL中に溶解し、0°Cまで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン96μL、0.687mmol、その後に、6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド40.1mg、0.189mmol、OrganicProcessResearchDevelopment2009,13,875を添加した。混合物を室温になるまで緩徐に加温し、2時間撹拌した。その後、混合物を濃縮して、2-4-S-4-6-クロロピリジン-3-イルスルホニル-2-R-3-メチルモルホリノメチルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オールを得た。粗クロロピリジン誘導体を2mLのEtOHおよび2mLの30の水酸化アンモニウム水溶液中に溶解した。この溶液を140°Cになるまで60分間加熱した。混合物を真空内で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、泡状固体として、2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール23mgを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ8.45m、1H、7.76m、1H、7.55d、J=8.6Hz、2H、6.83d、J=9Hz、2H、6.54d、J=8.6Hz、1H、5.00s、2H、4.05m、1H、3.89m、1H、3.76m、1H、3.68m、1H、3.59m、2H、3.44m、1H、3.25m、3H、2.74m、1H、2.45m、3H、2.20m、1H、1.96m、1H、1.03d、J=6.3Hz、3H。m/zESI、陽イオン598.6MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.001μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.018μM。実施例125:2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例124に概説されるスキームに従って、2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例27、ステップ1の代用が、2つの異性体の混合物として、2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールをもたらした。2S-2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3R-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3R-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.30d、J=2.0Hz、1H、7.73dd、J=2.3、8.8Hz、1H、7.44d、J=8.6Hz、2H、6.91d、J=8.8Hz、2H、6.64d、J=9.0Hz、1H、4.05~3.92m、2H、3.77~3.51m、4H、3.40d、J=12.1Hz、1H、3.29~3.08m、3H、2.83d、J=11.9Hz、1H、2.58~2.40m、2H、2.31m、1H、2.09~1.99m、1H、1.84d、J=12.7Hz、1H、1.67s、3H、0.99d、J=6.3Hz、3H。m/zESI、陽イオン544.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.003μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.020μM。個々の異性体を、キラルSFCを用いて分離した。使用した方法は、以下の通りである:超臨界CO2中のメタノール中20mmのNH3を用いるChiralcel登録商標OJカラム21×250mm、10μm70mL/分の総流量。この分離が、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに95を超える2つの生成物をもたらした。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CDCl3δ=8.47d、J=2.0Hz、1H、7.76dd、J=2.3、8.8Hz、1H、7.43d、J=8.6Hz、2H、6.80d、J=8.8Hz、2H、6.53d、J=8.8Hz、1H、4.99s、2H、4.02d、J=10.6Hz、1H、3.84m、1H、3.72t、J=10.2Hz、2H、3.66~3.52m、2H、3.38d、J=12.1Hz、1H、3.31~3.14m、3H、2.73d、J=11.7Hz、1H、2.58~2.41m、3H、2.37m、1H、1.91d、J=12.3Hz、1H、1.74s、3H、1.03d、J=6.1Hz、3H。m/zESI、陽イオン544.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.004μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.026μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CDCl3δ=8.47d、J=2.0Hz、1H、7.76dd、J=2.3、8.8Hz、1H、7.43d、J=8.6Hz、2H、6.80d、J=8.8Hz、2H、6.53d、J=8.8Hz、1H、4.99s、2H、4.02d、J=10.6Hz、1H、3.84m、1H、3.72t、J=10.2Hz、2H、3.66~3.52m、2H、3.38d、J=12.1Hz、1H、3.31~3.14m、3H、2.73d、J=11.7Hz、1H、2.58~2.41m、3H、2.37m、1H、1.91d、J=12.3Hz、1H、1.74s、3H、1.03d、J=6.1Hz、3H。m/zESI、陽イオン544.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.007μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.018μM。実施例126:2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン二塩酸塩中間体Cの使用を除いて、実施例124について報告されたスキームに従って、2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δppm8.44d、J=2.2Hz、1H、7.74dd、J=8.8、2.35Hz、1H、7.54d、J=8.6Hz、2H、6.80d、J=9.0Hz、2H、6.53d、J=8.8Hz、1H、4.99s、2H、4.07-3.81m、3H、3.74d、J=11.4Hz、1H、3.66d、J=11.2Hz、1H、3.46d、J=12.5Hz、1H、3.39-3.21m、3H、2.64dd、J=11.3、3.03Hz、1H、2.51m、1H、1.85m、1H、1.69~1.34m、5H、1.33-1.14m、1H。m/zESI、陽イオン583.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.022μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.037μM。実施例127:2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン二塩酸塩中間体Cおよび2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例27、ステップ1の使用を除いて、実施例124について報告されたスキームに従って、2つの異性体の混合物として、2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールを得た。2R-2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.20d、J=2.0Hz、1H、7.67~7.59m、1H、7.34d、J=8.6Hz、2H、6.78d、J=9.0Hz、2H、6.56~6.49m、1H、4.00~3.93m、1H、3.80~3.68m、2H、3.60d、J=11.0Hz、1H、3.49d、J=11.5Hz、1H、3.31d、J=12.5Hz、1H、3.25~3.17m、2H、3.15~3.07m、1H、2.57dd、J=2.6、11.4Hz、1H、2.44m、1H、1.70~1.62m、1H、1.57s、3H、1.57~1.53m、1H、1.42d、J=12.9Hz、1H、1.37~1.28m、1H、1.25~0.93m、3H。m/zESI、陽イオン531.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.055μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.058μM。個々の異性体を、キラルSFCを用いて分離した。使用した方法は、以下の通りである:超臨界CO2中のメタノール中20mmのNH3を用いるChiralcel登録商標OJカラム21×250mm、10μm70mL/分の総流量。この分離が、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに95を超える2つの生成物をもたらした。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CDCl3δ=8.45d、J=2.2Hz、1H、7.73dd、J=2.3、8.8Hz、1H、7.42d、J=8.6Hz、2H、6.78d、J=9.0Hz、2H、6.53d、J=8.8Hz、1H、5.00s、2H、3.99~3.84m、3H、3.70d、J=10.8Hz、1H、3.62d、J=11.3Hz、1H、3.44~3.21m、4H、2.71~2.63m、1H、2.61~2.47m、2H、1.82m、1H、1.74s、3H、1.60~1.41m、3H、1.40~1.16m、2H。m/zESI、陽イオン529.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.051μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.098μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CDCl3δ=8.45d、J=2.2Hz、1H、7.73dd、J=2.3、8.8Hz、1H、7.42d、J=8.6Hz、2H、6.78d、J=9.0Hz、2H、6.53d、J=8.8Hz、1H、5.00s、2H、3.98~3.84m、3H、3.70d、J=10.8Hz、1H、3.62d、J=11.3Hz、1H、3.44~3.21m、4H、2.70~2.63m、1H、2.60~2.47m、2H、1.82m、1H、1.74s、3H、1.60~1.41m、3H、1.40~1.16m、2H。m/zESI、陽イオン529.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.048μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.072μM。実施例128:2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2R-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノールトリフルオロアセテート密封したバイアル内で、ジオキサン20mL中のS-tert-ブチル3-R-3-メチルモルホリノメチルピペラジン-1-カルボキシレート114mg、0.381mmol実施例124、ステップ1、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール139mg、0.495mmol中間体D、およびトリエチルアミン80μL、0.571mmolの混合物を、100°Cになるまで16時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、溶液をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー24gのシリカゲル、ヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、Boc保護中間体を得た。中間体を10mLのCH2Cl2および10mLのTFA中に溶解した。溶液を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、真空内で乾燥させた。結果として得られた1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-R-2-R-3-メチルモルホリノメチルピペラジン-1-イルピリミジン-5-イルプロパン-2-オール2,2,2-トリフルオロアセテート165mgを、さらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。ステップ2:2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール実施例124、ステップ3に報告された手順に従って、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-R-2-R-3-メチルモルホリノメチルピペラジン-1-イルピリミジン-5-イルプロパン-2-オール、2,2,2-トリフルオロアセテート、および6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドOrganicProcessResearchDevelopment2009,13,875の反応、その後のアミノ化が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10のMeOHによる精製後、2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール55mgをもたらした。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.54s、2H、8.28d、J=2.0Hz、1H、7.72dd、J=2.3、9.0Hz、1H、6.61d、J=8.8Hz、1H、4.94d、J=4.5Hz、1H、4.72m、1H、4.03d、J=11.3Hz、1H、3.80~3.53m、4H、3.42~3.33m、1H、3.28~3.13m、2H、3.08d、J=12.1Hz、1H、2.51~2.25m、4H、2.06~1.96m、1H、1.07d、J=6.3Hz、3H。m/zESI、陽イオン600.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.027μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.034μM。実施例129:2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例128について報告されたスキームに従って、2-2-クロロ-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール中間体Eおよび1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-R-2-R-3-メチルモルホリノメチルピペラジン-1-イルピリミジン-5-イルプロパン-2-オール、2,2,2-トリフルオロアセテート実施例128の反応が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10のMeOHによる精製後、2つの異性体の混合物として、2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール68mgをもたらした。2R-2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.49s、2H、8.28s、1H、7.76~7.67m、1H、6.61d、J=9.0Hz、1H、4.89d、J=10.4Hz、1H、4.64d、J=13.3Hz、1H、4.03d、J=11.3Hz、1H、3.77~3.66m、2H、3.66~3.55m、2H、3.42~3.33m、1H、3.28~3.04m、3H、2.49~2.23m、4H、1.97d、J=12.1Hz、1H、1.69s、3H、1.07d、J=6.3Hz、3H。m/zESI、陽イオン546.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.036μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.099μM。実施例130:2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:tert-ブチル3S-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジンカルボキシレート2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン二塩酸塩1.49g、5.77mmol、中間体CをCH2Cl230mL中に懸濁し、0°Cまで冷却した。この混合物に、トリエチルアミン2.41mL、17.3mmol、その後に、Boc2O1.32g、6.06mmolを添加した。反応物を室温になるまで徐々に加温させ、3時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、無色の油として、S-tert-ブチル3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン-1-カルボキシレート1.355gを得た。ステップ2:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノールジトリフルオロアセテート20mLのバイアル内で、S-tert-ブチル3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン-1-カルボキシレート130mg、0.457mmol、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール147mg、0.549mmol、中間体D、トリエチルアミン96μL、0.686mmol、およびジオキサン20mLの混合物を100°Cで16時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー24gのシリカゲル、ヘキサン中0~100のEtOAcによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、Boc保護中間体を得た。中間体を20mLの1:1のTFA:CH2Cl2溶液中に溶解し、室温で2時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、真空内で乾燥させた。結果として得られた1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノールジトリフルオロアセテート188mgを、さらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。ステップ3:2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール実施例124、ステップ3に報告された手順に従って、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノールジトリフルオロアセテートおよび6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドOrganicProcessResearchDevelopment2009,13,875の反応、その後のアミノ化が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10のMeOHによる精製後、2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールをもたらした。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.42s、2H、8.17s、1H、7.64~7.56m、1H、6.50d、J=9.0Hz、1H、5.09~4.99m、1H、4.67d、J=13.3Hz、1H、3.84~3.73m、2H、3.64d、J=11.2Hz、1H、3.53d、J=11.9Hz、1H、3.33~3.23m、1H、3.21~3.12m、2H、2.40dd、J=3.5、11.7Hz、1H、2.27m、1H、1.74~1.54m、4H、1.39~1.11m、3H。m/zESI、陽イオン585.5MH。GK-GKRPIC50結合=0.062μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.134μM。実施例131:2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールこの化合物を、2-2-クロロ-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールの代わりに2-2-クロロ-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール中間体Eを用いることを除いて、実施例130に記載のスキームに従って合成した。この手段が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10のMeOH後、2つの異性体の混合物として、2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールをもたらした。2R-2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.47s、2H、8.27s、1H、7.73~7.63m、1H、6.60d、J=8.8Hz、1H、5.18~5.06m、1H、4.72d、J=13.7Hz、1H、3.89t、J=9.9Hz、2H、3.72d、J=11.3Hz、1H、3.62d、J=11.7Hz、1H、3.42~3.18m、3H、2.52~2.43m、1H、2.40~2.28m、1H、1.84~1.63m、7H、1.50~1.20m、3H。m/zESI、陽イオン531.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.124μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.102μM。実施例132:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール圧力管内で、3S-3-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチルモルホリン二塩酸塩133mg、0.318mmol、実施例82、ステップ2、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール123mg、0.381mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、Pd2dba318.28mg、0.032mmol、StremChemicals,Newburyport,MA、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos14.83mg、0.032mmol、StremChemicals,Newburyport,MA、およびナトリウムtert-ブトキシド122mg、1.272mmolを合わせ、トルエン5mL中に懸濁した。窒素ガスを溶液に通して5分間泡立てた。反応バイアルを密封し、100°Cになるまで15時間加熱した。その後、反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。水性混合物をEtOAc2×20mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、MeCN/H2O中0.1TFA15分間にわたって10~100で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム30×150mm、10μmを用いた逆相分取HPLCによって精製して、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール23mgを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.65d、J=4.9Hz、1H、7.59m、1H、7.54d、J=8.8Hz、2H、7.17m、1H、6.83d、J=9.0Hz、2H、4.10m、1H、3.91m、1H、3.81m、1H、3.69m、1H、3.58m、2H、3.46m、1H、3.25m、3H、2.75m、1H、2.54m、2H、2.39m、1H、2.21m、1H、1.97m、1H、1.03d、J=6.3Hz、3H。m/zESI、陽イオン588.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.006μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.009μM。実施例133:2-2-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:3S-1-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジンS-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン二塩酸塩390mg、1.516mmol、中間体CをCH2Cl2中に溶解し、溶液を0°Cまで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン634μL、4.55mmol、その後に、5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド497mg、1.90mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。混合物を室温になるまで緩徐に加温させ、2時間撹拌を続けた。混合物を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、3S-1-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン520mgを得た。ステップ2:N-ジフェニルメチリデン-5-3S-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルスルホニル-2-チオフェンアミン密封バイアル内で、3S-1-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン540mg、1.32mmol、二酢酸パラジウム14.81mg、0.066mmol、StremChemicals,Newburyport,MA、9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイルビスジフェニルホスフィンXantPhos38.2mg、0.066mmol、StremChemicals,Newburyport,MA、ナトリウムtert-ブトキシド279mg、2.90mmol、およびジフェニルメタンイミン287mg、1.58mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを合わせ、トルエン5mL中に懸濁した。窒素ガスを溶液に通して5分間泡立て、その後、混合物を100°Cで16時間加熱した。溶液をEtOAc20mLで希釈し、その後、水15mLおよびブライン15mLで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、N-ジフェニルメチリデン-5-3S-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルスルホニル-2-チオフェンアミン465mgを得た。ステップ3:2-2-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール20mLのバイアルに、N-ジフェニルメチリデン-5-3S-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルスルホニル-2-チオフェンアミン170mg、0.334mmol、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール187mg、0.667mmol、中間体D、ならびにヒューニッヒ塩基175μL、1.001mmol、およびジオキサン5mLを装填した。バイアルを密封し、90°Cになるまで16時間加熱した。その後、混合物を真空内で濃縮した。粗物質をTHF20mLおよびジオキサン中4NHCl5mL中に溶解した。結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、2-2-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール88mgを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.52s、2H、7.17d、J=4.1Hz、1H、6.11s、1H、5.14m、1H、4.79d、J=13.3Hz、1H、4.27s、2H、3.99~3.86m、2H、3.76~3.69m、1H、3.63d、J=11.5Hz、1H、3.39~3.22m、3H、2.57dd、J=3.5、11.5Hz、1H、2.45m、1H、1.85~1.71m、3H、1.63~1.60m、2H,1.49~1.20m、2H。m/zESI、陽イオン590.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.047μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.059μM。実施例134:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノールステップ1:2-2-2S-4-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールDMF中の3S-1-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン190mg、0.464mmol、実施例133、ステップ1、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール156mg、0.557mmol、中間体Dおよび炭酸カリウム128mg、0.928mmolの混合物を、100°Cで加熱し、16時間撹拌した。混合物を水20mLおよびEtOAc20mLで希釈した。層を分離し、有機物を水20mLおよびブライン20mLで洗浄した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、ヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、S-2-2-4-5-ブロモチオフェン-2-イルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール140mgを得た。ステップ2:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール50mLの丸底フラスコ内で、EtOH10mL中のS-2-2-4-5-ブロモチオフェン-2-イルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール60mg、0.092mmolおよび10のPd/C19.5mg、0.018mmolの混合物を、水素1気圧下で8時間撹拌した。その後、混合物をCelite登録商標珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、溶出剤としてCH2Cl2中5のMeOHを用いて、シリカゲルプラグに通して慎重に濾過して精製した。濾液の濃縮が、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール32mgをもたらした。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.51s、2H、7.61dd、J=1.2、4.9Hz、1H、7.53dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.14dd、J=3.8、5.0Hz、1H、5.15m、1H、4.81d、J=13.5Hz、1H、3.93t、J=10.9Hz、2H、3.82m、1H、3.72s、1H、3.41~3.24m、3H、2.54dd、J=3.7、11.5Hz、1H、2.41m、1H、1.84~1.74m、2H、1.67~1.55m、2H、1.48~1.23m、3H。m/zESI、陽イオン575.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.122μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.079μM。実施例135:2-2-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールこの化合物を、実施例133に記載のスキームに従って合成した。この実施例において、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オールではなく、ラセミ2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール中間体Eを使用して、2つの異性体の混合物として、2-2-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールを得た。2S-2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.43s、2H、7.16d、J=3.9Hz、1H、6.10d、J=3.9Hz、1H、5.17~5.09m、1H、4.82~4.73m、1H、4.23s、2H、3.98~3.86m、2H、3.71d、J=11.3Hz、1H、3.65~3.58m、1H、3.39~3.22m、3H、2.56dd、J=3.6、11.4Hz、1H、2.48~2.35m、2H、1.84~1.76m、2H、1.76~1.70m、3H、1.63d、J=12.7Hz、1H、1.51~1.27m、3H。m/zESI、陽イオン536.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.055μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.108μM。実施例136:2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-ベンジル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。ステップ1:2-4-2S-2,4-ジベンジル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール密封可能なバイアル内で、S-1,3-ジベンジルピペラジン0.617g、2.316mmol、AlfaAeser、WardHill、MA、2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール0.623g、2.316mmol、実施例27、ステップ1、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イルホスフィンRuPhos0.071g、0.058mmol、StremChemicals,Newburyport,MA、Pd2dba30.067g、0.116mmol、StremChemicals,Newburyport,MA、およびナトリウムtert-ブトキシド0.556g、5.79mmolを合わせ、トルエン5mL中に懸濁した。バイアルを窒素で5分間パージし、その後、100°Cで15時間加熱した。混合物をEtOAc20mLで希釈し、層を分離し、有機物を水10mLおよびブライン10mLで洗浄した。有機抽出物を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、ヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、2-4-2S-2,4-ジベンジル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.355gを得た。ステップ2:2-4-2S-2-ベンジル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール100mLの丸底フラスコ内で、EtOH20mL中の2-4-2S-2,4-ジベンジル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール355mg、0.781mmolおよび10のPd/C83mgの混合物を、水素雰囲気1気圧下で16時間置いた。混合物をCelite登録商標珪藻土のパッドに通して濾過し、その後、シリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー40g、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、2-4-2S-2-ベンジル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.210gを得た。ステップ3:2-4-2S-2-ベンジル-4-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール2-4-2S-2-ベンジル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール147mg、0.404mmolを、CH2Cl210mL中に溶解し、0°Cまで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン124μL、0.889mmol、その後に、5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド127mg、0.485mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。混合物を室温になるまで緩徐に加温させ、2時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルに吸収させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、2-4-2S-2-ベンジル-4-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール105mgを得た。ステップ4:2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-ベンジル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール25mLの圧力容器内で、2-4-2S-2-ベンジル-4-5-ブロモ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール105mg、0.178mmol、PdOAc21.999mg、8.91μmol、StremChemicals,Newburyport,MA、9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイルビスジフェニルホスフィンXantPhos5.15mg、8.91μmol、StremChemicals,Newburyport,MA、ナトリウムtert-ブトキシド35.9mg、0.374mmol、およびジフェニルメタンイミン38.0mg、0.214mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを合わせ、トルエン5mL中に懸濁した。混合物を窒素で5分間パージし、その後、100°Cで16時間加熱した。溶液をEtOAc20mLで希釈し、層を分離した。有機層を水10mLおよびブライン10mLで洗浄した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、イミン中間体を得た。このイミンに、10mLのTHFおよびジオキサン10mL中2mLの4MHClを添加した。室温で2時間撹拌した後、溶液をEtOAc20mLおよびNaHCO3飽和水溶液で希釈した。塩基性層を2×EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2つの異性体の混合物として、2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-ベンジル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール22mgを得た。2R-2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-ベンジル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-ベンジル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ=7.50d、J=8.8Hz、2H、7.35~7.28m、2H、7.27~7.19m、3H、7.16d、J=4.1Hz、1H、6.92d、J=8.8Hz、2H、6.11d、J=4.1Hz、1H、4.24s、2H、3.98d、J=8.8Hz、1H、3.81d、J=10.8Hz、1H、3.66d、J=11.3Hz、1H、3.52~3.43m、1H、3.36m、1H、3.22~3.12m、1H、2.71~2.50m、3H、1.77s、3H。m/zESI、陽イオン526.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.250μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.146μM。実施例137:2-2-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールステップ1:1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール塩酸塩DMF10mL中のS-tert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート250mg、1.25mmol、CNHTechnologies,Woburn,MA、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール339mg、1.50mmol、中間体E、および炭酸カリウム362mg、2.62mmolの混合物を、100°Cで16時間撹拌した。混合物を水20mLおよびEtOAc30mLで希釈した。層を分離し、有機物を水20mLおよびブライン20mLで洗浄した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、ヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、Boc保護生成物を得た。この粗中間体に、12mLのEtOAcおよびジオキサン中3mLの4MHClを添加した。混合物を16時間還流加熱した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、EtOAcで洗浄して、1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール塩酸塩95mgを得た。ステップ2:2-2-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール塩酸塩95mg、0.291mmolをCH2Cl215mL中に溶解し、0°Cまで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン101μL、0.727mmol、その後に、5-ニトロチオフェン-2-スルホニルクロリド66.2mg、0.291mmol、EnamineBuildingBlocks,Kiev,Ukraineを添加した。混合物を室温まで緩徐に加温し、2時間撹拌した。その後、混合物をシリカゲル上で濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィー24gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、ラセミ2-2-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール108mgを得た。ステップ3:2-2-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール50mLの丸底フラスコ内で、EtOH10mL中の2-2-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール108mg、0.224mmol、ギ酸アンモニウム30.1mg、0.478mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、および10のPd/C25.4mg、0.024mmolの混合物を、水素雰囲気1気圧下で18時間撹拌した。その後、混合物をCeliteプラグに通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をCH2Cl2中に溶解し、シリカゲルプラグに通して濾過した。濾液を濃縮して、2つの異性体の混合物として、2-2-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール23mgを得た。2S-2-2-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールおよび2S-2-2-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.45s、2H、7.17d、J=3.9Hz、1H、6.11d、J=4.1Hz、1H、5.08m、1H、4.68d、J=13.5Hz、1H、4.24s、2H、3.78~3.68m、1H、3.57d、J=11.2Hz、1H、3.38~3.24m、1H、2.63dd、J=3.7、11.3Hz、1H、2.47dt、J=3.3、11.7Hz、1H、1.74s、3H、1.34d、J=6.8Hz、3H。m/zESI、陽イオン452.5MH。GK-GKRPIC50結合=0.281μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.658μM。実施例138:2-4-4-4-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:4-ニトロチオフェン-2-スルホニルクロリド発煙硝酸100mLを含有した150mLの丸底フラスコに、CH2Cl230mL中のチオフェン-2-スルホニルクロリド2.20g、12.04mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOの溶液を0°Cで緩徐に添加した。その後、混合物を40°Cまで徐々に加温し、次いで、その温度で2時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2:1の比率の4-ニトロチオフェン-2-スルホニルクロリドおよび5-ニトロチオフェン-2-スルホニルクロリド2.05gの混合物を得た。ステップ2:2-4-4-4-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール塩酸塩306mg、0.84mmol、実施例91、ステップ1をCH2Cl220mL中に溶解し、溶液を0°Cまで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン292μL、2.10mmol、その後に、4-ニトロチオフェン-2-スルホニルクロリド210mg、0.923mmolを添加した。混合物を室温まで加温させ、2時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濃縮し、濾液を、CH3CN/H2O中0.1TFA15分間にわたって5~100で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μmを用いた逆相分取HPLCによって精製して、2-4-4-4-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール86mgを得た。ステップ3:2-4-4-4-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール50mLの丸底フラスコ内で、EtOH10mL中の2-4-4-4-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール80mg、0.154mmol、ギ酸アンモニウム48.6mg、0.770mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、および10のPd/C1.639mg、0.015mmolの混合物を、水素雰囲気1気圧下で18時間撹拌した。その後、反応混合物をCelite登録商標珪藻土のプラグに通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をCH2Cl2中に溶解し、シリカゲルプラグに通して濾過した。濾液を濃縮して、2-4-4-4-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール23mgを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.58d、J=8.8Hz、2H、7.19d、J=2.0Hz、1H、7.03d、J=9.0Hz、2H、6.60d、J=1.8Hz、1H、3.40~3.35m、4H、3.23~3.17m、4H。m/zESI、陽イオン504.5MH。GK-GKRPIC50結合=0.310μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.272μM。実施例139:2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例88に報告された手順に従って、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール塩酸塩実施例30、ステップ2が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~70のEtOAc後、2つの異性体の混合物として、2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール43mgをもたらした。2R-2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールおよび2R-2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ=7.44d、J=8.4Hz、2H、7.20d、J=3.9Hz、1H、6.86d、J=8.8Hz、2H、6.14d、J=4.1Hz、1H、4.27s、2H、4.02~3.94m、1H、3.60m、1H、3.42~3.30m、2H、3.28~3.19m、1H、2.92dd、J=3.2、11.1Hz、1H、2.76dt、J=3.7、10.7Hz、1H、1.75s、3H、1.14d、J=6.7Hz、3H。m/zESI、陽イオン450.5MH。GK-GKRPIC50結合=0.630μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.370μM。実施例140:9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンステップ1:9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンEtOH20mL中の9-ベンジル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン塩酸塩295mg、1.11mmol、JWPharmLab,Levittown,PA、5滴のギ酸、および10のPd/C27.4mg、0.257mmolの混合物を、パー振盪器内で水素雰囲気50psi;344.7キロパスカルに18時間供した。混合物をCelite登録商標珪藻土のパッドに通して濾過し、その後、濃縮して、ギ酸塩180mgとして、粗9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンを得た。ステップ2:9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンこの類似物を、実施例84に概説された手順に従って調製した。2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bおよび粗9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンの反応1追加当量のK2CO3を使用が、CH3CN/H2O中0.1TFA15分間にわたって5~100で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μmを用いた逆相分取HPLCによる精製後、2つの異性体の混合物として、9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンをもたらした。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.66d、J=5.0Hz、1H、7.59m、1H、7.54d、J=8.8Hz、2H、7.18m、1H、6.82d、J=9.0Hz、2H、4.14d、J=11.2Hz、1H、3.91m、1H、3.86m、2H、3.48m、1H、3.27m、3H、2.95m、1H、2.73m、1H、2.62m、2H、2.48m、2H、2.34d、J=2.9Hz、1H、2.19m、2H、1.77m、2H、1.74s、3H、1.45m、2H。m/zESI、陽イオン572.7MH。GK-GKRPIC50結合=0.007μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.015μM。実施例141:9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オールエンド1mLのTHFおよび0.3mLのMeOH中のラセミ9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-9-アザビシクロ[331]ノナン-3-オン81mg、0.142mmol、実施例140の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム10.72mg、0.284mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。混合物を室温になるまで徐々に加温させ、16時間撹拌した。その後、粗物質をEtOAc10mLおよび水10mLで希釈した。有機層を分離し、抽出物を水10mLおよびブライン10mLで洗浄した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、CH3CN/H2O中0.1TFA15分間にわたって5~100で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μmを用いた逆相分取HPLCによって精製して、2つの異性体の混合物として、9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オール22mgを得た。9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オールエンドおよび9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オールエンド。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.64d、J=5.0Hz、1H、7.58m、1H、7.42d、J=8.6Hz、2H、7.17m、1H、6.78d、J=8.8Hz、2H、3.99m、1H、3.79m、2H、3.67m、1H、3.43m、1H、3.23m、1H、2.99m、2H、2.78m、1H、2.64m、2H、2.54m、2H、2.22m、2H、2.01m、1H、1.74s、3H、1.67d、2H、1.40m、1H、1.18m、3H。m/zESI、陽イオン574.7MH。GK-GKRPIC50結合=0.011μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.026μM。実施例142:3-フルオロ-9-2S-1-4-1,2,2,2-テトラフルオロ-1-メチルエチルフェニル-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナンエキソCH2Cl2中の9-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オール50mg、0.087mmol、実施例141の溶液を0°Cまで冷却した。この溶液に、デオキソフルオロ64.1μL、0.174mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを、シリンジを介して緩徐に添加した。混合物を室温になるまで緩徐に加温させ、さらに2時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を添加し、混合物を濃縮し、残渣を分取TLCヘキサン中10のEtOAcで溶出によって精製して、2つの異性体の混合物として、3-フルオロ-9-2S-1-4-1,2,2,2-テトラフルオロ-1-メチルエチルフェニル-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン15mgを得た。7-フルオロ-9-2S-1-4-1S-1,2,2,2-テトラフルオロ-1-メチルエチルフェニル-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナンエキソ;7-フルオロ-9-2S-1-4-1S-1,2,2,2-テトラフルオロ-1-メチルエチルフェニル-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナンエキソ。1HNMR400MHz、CDCl3δ=7.65d、J=4.7Hz、1H、7.59m、1H、7.43d、J=8.4Hz、2H、7.17m、1H、6.82~6.76m、2H、4.11d、J=11.0Hz、1H、3.92~3.71m、3H、3.69~3.61m、2H、3.44d、J=12.9Hz、1H、3.30~3.19m、1H、2.91~2.74m、2H、2.69~2.51m、3H、1.98m、1H、1.94~1.84m、1H、1.84~1.77m、1H、1.74s、3H、1.73-1.69m、1H。1.58m、3H、1.27m、2H。m/zESI、陽イオン580.65MH。GK-GKRPIC50結合=0.047μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.189μM。実施例143:2-4-2S-2-3-エチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール密封可能なバイアルに、2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル100mg、0.189mmol、中間体B、3-エチルモルホリン43.6mg、0.378mmol、ChemBridgeCorporation,SanDiego,CA、炭酸カリウム52.3mg、0.378mmol、および4mLのMeCNを装填した。バイアルを密封し、150°Cになるまで90分間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を、溶出剤としてCH2Cl2中5のMeOHを用いた分取TLCによって精製して、4つの異性体の混合物として、2-4-2S-2-3-エチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール33mgを得た。2S-2-4-2S-2-3R-3-エチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール、2S-2-4-2S-2-3S-3-エチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール、2R-2-4-2S-2-3S-3-エチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール、2R-2-4-2S-2-3R-3-エチル-4-モルホリニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ=7.65dd、J=1.2、5.1Hz、1H、7.58m、1H、7.45~7.39m、2H、7.17m、1H、6.81d、J=8.6Hz、2H、4.10~3.95m、1H、3.91~3.73m、2H、3.72~3.52m、3H、3.44~3.30m、2H、3.30~3.09m、1H、2.85~2.67m、1H、2.66~2.45m、2H、2.45~2.26m、2H、2.25~2.04m、1H、1.74s、3H、1.63d、J=3.1Hz、1H、1.48-1.35m、1H、1.32~1.23m、1H、0.89~0.75m、3H。m/zESI、陽イオン548.7MH。GK-GKRPIC50結合=0.080μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.036μM。実施例144:1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-4-ピペリジノンステップ1:1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-4-ピペリジノールこの化合物を、実施例143に記載の手順に従って合成した。4-ピペリジノールSigma-Aldrich,St.Louis,MOおよび2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bの反応が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中5~8のMeOH後、2つの異性体の混合物として、1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-4-ピペリジノールをもたらした。ステップ2:1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-4-ピペリジノンCH2Cl2162μL、0.323mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO中の2.0M溶液の塩化オキサリルの溶液を、CH2Cl2で希釈し、その後、-78°Cまで冷却した。この溶液に、DMSO45.9μL、0.647mmolを添加した。混合物を30分間撹拌し、その後、CH2Cl2中の1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-4-ピペリジノール115mg、0.216mmolの溶液を、混合物に緩徐に添加した。反応物を-78°Cで1時間撹拌し、その後、トリエチルアミン150μL、1.078mmolを添加した。その後、混合物を15分間撹拌し、室温になるまで緩徐に加温させ、さらに4時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を添加し、混合物を濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、2つの異性体の混合物として、1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-4-ピペリジノン40mgを得た。1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-4-ピペリジノンおよび1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-4-ピペリジノン。1HNMR400MHz、CDCl3δ=7.65dd、J=0.8、5.1Hz、1H、7.59dd、J=0.9、3.6Hz、1H、7.43d、J=8.8Hz、2H、7.18dd、J=4.1、4.7Hz、1H、6.83d、J=8.8Hz、2H、4.10m、1H、4.00~3.93m、1H、3.86~3.80m、1H、3.42m、1H、3.28dd、J=3.4、11.8Hz、1H、2.94~2.86m、1H、2.83~2.68m、4H、2.61dt、J=3.6、11.4Hz、1H、2.50~2.43m、1H、2.38m、1H、2.35~2.30m、4H、1.74s、3H。m/zESI、陽イオン532.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.564μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.831μM。実施例145:3S-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピペリジノールこの化合物を、実施例143に記載の手順に従って合成した。3S-3-ピペリジノール塩酸塩Sigma-Aldrich,St.Louis,MOおよび2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bの反応が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中5~8のMeOH後、2つの異性体の混合物として、3S-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピペリジノールをもたらした。3S-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピペリジノールおよび3S-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピペリジノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ=7.64d、J=5.1Hz、1H、7.57d、J=3.7Hz、1H、7.43d、J=8.4Hz、2H、7.17t、J=4.3Hz、1H、6.82d、J=8.8Hz、2H、4.01m、1H、3.90d、J=11.2Hz、1H、3.81d、J=11.3Hz、1H、3.68m、1H、3.38m、1H、3.26dt、J=2.7、11.8Hz、1H、2.69m、1H、2.62~2.48m、4H、2.34m、1H、2.13m、1H、1.73s、3H、1.51m、2H、1.45-1.35m、3H。m/zESI、陽イオン534.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.628μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.880μM。実施例146:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-メチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノールこの化合物を、実施例89、ステップ3に記載の手順に従って合成した。そのプロトコルを使用して、チアゾール-2-スルホニルクロリドBioorg.Med.Chem.,2006,14,6628と1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール二塩酸塩実施例89、ステップ3との反応が、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-メチル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノールをもたらした。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.55s、2H、7.97s、1H、7.64s、1H、5.13s、1H、4.75d、J=13.7Hz、1H、3.98d、J=10.0Hz、1H、3.83~3.65m、1H、3.45~3.30m、1H、2.99d、J=11.3Hz、1H、2.91~2.77m、1H、1.37m、3H。m/zESI、陽イオン492.4MH。GK-GKRPIC50結合=0.630μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.867μM。実施例147:2-2-2S-4-2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:2-2-2S-4-2-クロロ-1,3-チアゾール-5-イルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールこの化合物を、実施例89、ステップ3に記載の手順に従って合成した。そのプロトコルを使用して、2-クロロチアゾール-5-スルホニルクロリドEnamineBuildingBlocks,Kiev,Ukraineと1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール二塩酸塩実施例89、ステップ3との反応が、2-2-2S-4-2-クロロ-1,3-チアゾール-5-イルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールをもたらした。ステップ2:2-2-2S-4-2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール2mLのEtOHおよび2mLの30のNH4OH中の2-2-2S-4-2-クロロ-1,3-チアゾール-5-イルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール185mg、0.352mmolの混合物を、140°Cになるまで30分間加熱した。その後、溶液をEtOAc20mLで希釈した。溶液を分液漏斗に移し、水10mLおよびブライン10mLで洗浄した。合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、2-2-2S-4-2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール132mgを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.46s、2H、7.35s、1H、5.01m、1H、4.63d、J=13.3Hz、1H、3.64d、J=11.7Hz、1H、3.48d、J=11.7Hz、1H、3.25-3.17m、1H、2.61dd、J=3.8、11.6Hz、1H、2.45dt、J=3.5、11.8Hz、1H、1.21d、J=6.8Hz、3H。m/zESI、陽イオン507.5MH。GK-GKRPIC50結合=0.998μM。実施例148:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2-3-オキセタニルアミノプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルアセトニトリルこの化合物を、実施例143に記載の手順に従って合成した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中5~80のEtOAc後、シアン化カリウムSigma-Aldrich,St.Louis,MOおよび2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bの反応1追加当量の炭酸カリウムを使用が、2つの異性体の混合物として、2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルアセトニトリルをもたらした。ステップ2:2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニル酢酸塩酸塩2:1の水-EtOH10mL中の2-2S-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルアセトニトリル1.10g、2.40mmolおよび5MNaOH3mLの溶液を150°Cになるまで加熱し、1時間撹拌した。その後、混合物を水30mLで希釈し、次いで、濃縮HClで中和して約2~3のpHにした。水性溶液を3×EtOAc20mLで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、粗生成物を1NNaOH中に溶解した。塩基性溶液を2×EtOAcで抽出した。その後、塩基性水性溶液を濃縮HClで中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc30mL中に溶解し、溶液をジエチルエーテル中1NHClで緩徐に酸性にした。結果として得られた沈殿物を収集し、乾燥させて、2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニル酢酸塩酸塩0.655gを得た。ステップ3:N-メトキシ-N-メチル-2-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルアセトアミドDMF20mL中の2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニル酢酸塩酸塩1.55g、3.01mmol、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.323g、3.31mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびヒューニッヒ塩基1.05mL、6.02mmolの溶液を0°Cで撹拌した。この混合物に、HATU1.26g、3.31mmolを添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、その後、EtOAc30mLおよび水20mLで希釈した。有機層を分離し、その後、水2×20mLおよびブライン20mLで洗浄した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー80gのシリカゲル、ヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、オレンジ色の油として、N-メトキシ-N-メチル-2-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルアセトアミド1.48gを得た。ステップ4:1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニル-2-プロパノンTHF中のN-メトキシ-N-メチル-2-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルアセトアミド1.05g、2.013mmolの溶液を0°Cまで冷却した。これに、メチルマグネシウムブロミドTHF中2.0M、1.41mL、4.23mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOの溶液を添加した。添加が完了した後、混合物を0°Cで30分間撹拌し、その後、NH4Cl飽和水溶液で反応停止処理した。溶液をEtOAc30mLで希釈し、有機層を水20mLおよびブライン20mLで洗浄した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー80gのシリカゲル、ヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、オレンジ色の油として、1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニル-2-プロパノン0.653gを得た。ステップ5:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2-3-オキセタニルアミノプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールTHF10mL中の1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニル-2-プロパノン100mg、0.210mmolおよびオキセタン-3-アミン18.41mg、0.252mmol、JWPharmLab,Levittown,PAの溶液を0°Cまで冷却した。この混合物に、TiO-iPr4154μL、0.525mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。混合物を3時間撹拌し、その後、MeOH1mL中の水素化ホウ素ナトリウム11.91mg、0.315mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOの溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を添加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、MeCN/H2O中0.1TFA15分間にわたって5~100で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μmを用いた逆相分取HPLCによって精製して、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2-3-オキセタニルアミノプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール28mgを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2S-2-3-オキセタニルアミノプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2R-2-3-オキセタニルアミノプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2S-2-3-オキセタニルアミノプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、および2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2S-2-3-オキセタニルアミノプロピル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ=7.64d、J=4.5Hz、1H、7.58~7.53m、1H、7.44d、J=8.6Hz、2H、7.19~7.14m、1H、6.88~6.81m、2H、4.78t、J=6.8Hz、2H、4.46~4.33m、2H、4.27~4.05m、1H、4.02~3.84m、1H、3.81~3.67m、2H、3.46~3.38m、1H、3.36~3.22m、1H、2.76~2.64m、2H、2.62~2.52m、2H、1.96m、1H、1.80~1.69m、3H、0.99d、J=6.1Hz、3H。m/zESI、陽イオン534.2MH。GK-GKRPIC50結合=1.116μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.529μM。実施例149:2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール実施例88に記載の手順に従って、S-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-メチルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール実施例11の反応が、白色の固体として、2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールをもたらした。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.45d、J=8.8Hz、2H、7.10d、J=4.3Hz、1H、6.88d、J=9.0Hz、2H、5.95d、J=4.1Hz、1H、4.16~3.95m、1H、3.52d、J=9.2Hz、1H、3.43~3.29m、2H、3.15~3.00m、1H、2.71dd、J=3.3、11.2Hz、1H、2.55dt、J=3.4、11.3Hz、1H、1.03d、J=6.7Hz、3H。m/zESI、陽イオン504.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.450μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.109μM。実施例150:4-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-3-ブチン-1-オール2-3-ブロモ-4-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール95mg、0.17mmol、実施例69、カリウム4-tert-ブチルジメチルシリルオキシブト-1-イニルトリフルオロホウ酸塩75mg、0.26mmol、ASDI,Newark,DE、クロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムII、メチル-t-ブチルエーテル付加物14mg、0.02mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、および炭酸セシウム182mg、0.56mmolを、トルエン1.5mLおよび水0.2mL中で合わせた。反応混合物を窒素ガスで数分間パージし、その後、EmrysOptimizerマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で撹拌し、135°Cで30分間加熱した。反応混合物をCelite登録商標珪藻土のパッドに通して濾過しCH2Cl2で溶出、濾液を真空内で濃縮した。残渣を1NHCl5mL中に懸濁し、室温で30分間撹拌した。混合物をCH2Cl25mLと重炭酸ナトリウム飽和水溶液5mLとの間に分配した。層を分離し、有機物質を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。この粗物質を、CH3CN/H2O中0.1TFA10分間にわたって30~100で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μmを用いた逆相分取HPLCに供し、オフホワイトの固体として、4-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-3-ブチン-1-オール22mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.67s、1H、8.11dd、J=1.27、4.99Hz、1H、7.71dd、J=1.37、3.72Hz、1H、7.55s、1H、7.52d、J=8.61Hz、1H、7.35dd、J=3.81、4.99Hz、1H、7.08d、J=8.80Hz、1H、4.88t、J=5.38Hz、1H、3.50~3.59m、2H、3.27~3.32m、4H、3.08~3.15m、4H2.56t、J=6.70Hz、2H;m/zESI、陽イオン543.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.656μM。GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.895μM。実施例151:4-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-3-ブチン-2-オール2-3-ブロモ-4-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール102mg、0.18mmol、実施例69、tert-ブチルジメチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルブト-3-イン-2-イルオキシシラン86mg、0.28mmol、Combi-Blocks,SanDiego,CA、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-二塩化パラジウムII、ジクロロメタン錯体15mg、0.02mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、および炭酸セシウム180mg、0.55mmolを、DME1.2mLおよび水0.1mL中で合わせた。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、EmrysOptimizerマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、100°Cで15分間および120°Cで30分間、撹拌し、加熱した。反応混合物をCelite登録商標珪藻土のパッドに通して濾過しCH2Cl2で溶出、濾液を真空内で濃縮した。残渣を1NHCl5mL中に懸濁し、室温で30分間撹拌した。混合物をCH2Cl25mLと重炭酸ナトリウム飽和水溶液5mLとの間に分配した。層を分離し、有機物質を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗物質を、CH3CN/H2O中0.1TFA10分間にわたって30~100で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μmを用いた逆相分取HPLCに供し、オフホワイトの固体および2つの鏡像異性体の混合物として、4-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-3-ブチン-2-オール23mgを得た。2S-4-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-3-ブチン-2-オール;2R-4-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-3-ブチン-2-オール1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.67s、1H、7.65d、J=2.15Hz、1H、7.51br.s、2H、7.23~7.36m、1H、7.06d、J=8.61Hz、1H、5.31~5.49m、1H、4.53dd、J=6.26、5.28Hz、1H、3.25br.s、4H、3.08br.s、4H、1.26d、J=6.06Hz、3H;m/zESI、陽イオン543.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.396μM。GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.994μM。実施例152:3-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-プロピン-1-オール2-3-ブロモ-4-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール117mg、0.21mmol、実施例69、プロパルギルアルコール25μL、0.42mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ジエチルアミン44μL、0.42mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII15mg、0.02mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、トリフェニルホスフィン11mg、0.04mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびヨウ化銅4mg、0.02mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MAを、DMF1mL中で合わせた。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、EmrysOptimizerマイクロ波反応器PersonalChemistry、BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で撹拌し、120°Cで30分間加熱した。反応物をCH2Cl210mLおよび水10mLで希釈した。有機抽出物を分離し、水10mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、CH2Cl2中0~1のMeOHによる精製によって、オフホワイトの固体として、3-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-プロピン-1-オール49mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.70s、1H、8.09br.s、1H、7.45~7.75m、3H、7.33br.s、1H、7.09d、J=7.63Hz、1H、5.29br.s、1H、4.27br.s、2H、3.24~3.36m、4H、3.07~3.17m、4H;m/zESI、陽イオン529.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.712μM。GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.557μM。実施例153:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3-メトキシプロプ-1-イニル-4-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニルプロパン-2-オール実施例152に概説された手順に従って、2-3-ブロモ-4-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール実施例69を、メチルプロパルギルエーテルAldrich,St.Louis,MOにカップリングして、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3-メトキシプロプ-1-イニル-4-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニルプロパン-2-オールを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.71s、1H、8.10dd、J=1.00、4.90Hz、1H、7.69dd、J=0.88、3.62Hz、1H、7.54~7.60m、2H、7.33dd、J=4.01、4.79Hz、1H、7.12d、J=8.80Hz、1H、4.30s、2H、3.27~3.30m、J=5.10Hz、4H、3.23s、3H、3.10d、J=4.30Hz、4H;m/zESI、陽イオン543.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.363μM。GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.675μM。実施例154:1-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オール実施例152に概説された手順に従って、2-3-ブロモ-4-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール実施例69を、1-ペンチン-3-オールAldrich,St.Louis,MOにカップリングして、鏡像異性体の混合物として、1-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オールを得た。3S-1-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オール;3R-1-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.71s、1H、8.13dd、J=1.27、4.99Hz、1H、7.70dd、J=1.27、3.81Hz、1H、7.52~7.62m、2H、7.35dd、J=3.81、4.99Hz、1H、7.12d、J=8.61Hz、1H、5.41d、J=5.48Hz、1H、4.37q、J=6.46Hz、1H、3.27~3.32m、4H、3.02~3.17m、4H、1.49~1.66m、2H、0.87t、J=7.80Hz、3H;m/zESI、陽イオン557.2MH。GK-GKRPIC50結合=1.061μM。実施例155:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3-メトキシ-1-ペンチン-1-イル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール無水THF5mL中の1-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オール186mg、0.33mmol、実施例154の溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60の分散液、134mg、3.34mmolを室温で添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、その後、ヨウ化メチル0.21mL、3.34mmolを添加した。さらに2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、ヘキサン中10~30の酢酸エチルによって精製して、オフホワイトの固体として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3-メトキシ-1-ペンチン-1-イル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール156mgを得た。3S-1-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オール;3R-1-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オール1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.73s、1H、8.12dd、J=4.99、1.27Hz、1H、7.69dd、J=3.72、1.17Hz、1H、7.54~7.62m、2H、7.34dd、J=4.99、3.81Hz、1H、7.14d、J=8.61Hz、1H、4.16t、J=6.26Hz、1H、3.27~3.31m、4H、3.25s、3H、2.99~3.16m、4H、1.54~1.74m、2H、0.86~0.93m、3H;m/zESI、陽イオン571.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.145μM。GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.112μM。実施例156:4-メチル-1-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オール実施例152に概説された手順に従って、2-3-ブロモ-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール実施例69を、4-メチル-1-ペンチン-3-オールAldrich,St.Louis,MOにカップリングして、鏡像異性体の混合物として、4-メチル-1-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オールを得た。3R-4-メチル-1-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オール;3S-4-メチル-1-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オール1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.70s、1H、8.11dd、J=1.17、4.89Hz、1H、7.67dd、J=1.27、3.81Hz、1H、7.50~7.60m、2H、7.33dd、J=3.91、4.89Hz、1H、7.11d、J=8.80Hz、1H、5.39d、J=5.28Hz、1H、4.20t、J=5.67Hz、1H、3.23~3.30m、4H、3.01~3.15m、4H、1.71qd、J=6.59、12.91Hz、1H、0.86dd、J=1.56、6.85Hz、6H;m/zESI、陽イオン571.1MH。GK-GKRPIC50結合=2.861μM。実施例157:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3-メトキシ-4-メチル-1-ペンチン-1-イル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例155に概説される手順に従って、4-メチル-1-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オール実施例156を水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルと反応させて、鏡像異性体の混合物として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3-メトキシ-4-メチル-1-ペンチン-1-イル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3S-3-メトキシ-4-メチル-1-ペンチン-1-イル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3R-3-メトキシ-4-メチル-1-ペンチン-1-イル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.72s、1H、8.11dd、J=1.08、4.99Hz、1H、7.68dd、J=1.08、3.81Hz、1H、7.53~7.62m、2H、7.33dd、J=3.91、4.89Hz、1H、7.14d、J=8.80Hz、1H、3.99d、J=5.48Hz、1H、3.23~3.30m、7H、3.01~3.11m、4H、1.86qd、J=6.60、12.86Hz、1H、0.88dd、J=2.54、6.65Hz、6H;m/zESI、陽イオン585.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.658μM。実施例158:tert-ブチル3-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-プロピン-1-イルカルバメート実施例152に概説された手順に従って、2-3-ブロモ-4-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール実施例69を、N-tert-ブトキシカルボニルプロパルギルアミンAldrich,St.Louis,MOにカップリングして、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中10~40のEtOAcによる精製後、tert-ブチル3-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-プロピン-1-イルカルバメートを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.68s、1H、8.08dd、J=1.00、5.09Hz、1H、7.69dd、J=0.98、3.72Hz、1H、7.51~7.56m、2H、7.32dd、J=3.91、4.89Hz、2H、7.07d、J=9.39Hz、1H、3.94d、J=5.48Hz、2H、3.26~3.29m、4H、3.12~3.18m、4H、1.40s、9H;m/zESI、陽イオン628.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.695μM。実施例159:2-3-3-アミノ-1-プロピン-1-イル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールトリフルオロアセテートジオキサン中4MHCl10mL、40mmol中のtert-ブチル3-5-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-2-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニルプロプ-2-イニルカルバメート698mg、1.11mmol、実施例158の溶液を、室温で30分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、CH3CN/H2O中0.1TFA15分間にわたって10~100で溶出するPhenomenexGeminiC18カラム150×30mm、10μmを用いた逆相分取HPLCに供し、白色の固体として、2-3-3-アミノ-1-プロピン-1-イル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールトリフルオロアセテートを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.77s、1H、8.24br.s、3H、8.10d、J=4.89Hz、1H、7.70d、J=3.33Hz、1H、7.56~7.64m、2H、7.32t、J=4.40Hz、1H、7.14d、J=8.61Hz、1H、4.01s、2H、3.27~3.33m、4H、3.10~3.20m、4H;m/zESI、陽イオン528.1MH。GK-GKRPIC50結合=1.919μM。実施例160:N-3-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-プロピン-1-イルメタンスルホンアミドCH2Cl24mL中の2-3-3-アミノ-1-プロピン-1-イル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールトリフルオロアセテート102mg、0.17mmol、実施例159の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン89μL、0.51mmolおよび塩化メタンスルホニル14μL、0.19mmolを添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、その後、CH2Cl25mLと重炭酸ナトリウム飽和水溶液5mLとの間に分配した。層を分離し、有機物質を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液5mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、ヘキサン中10~50のEtOAcによって精製して、白色の固体として、N-3-2-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-プロピン-1-イルメタンスルホンアミド57mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.72br.s、1H、8.09br.s、1H、7.48~7.78m、4H、7.32br.s、1H、7.11d、J=7.63Hz、1H、4.07br.s、2H、3.41~3.32m、4H、3.21~3.05m、4H、2.93s、3H;m/zESI、陽イオン606.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.783μM。GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.412μM。実施例161:2-4’-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-4-ビフェニリル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールステップ1:5-4-ブロモフェニルスルファニル-2-クロロピリジン2-クロロ-5-ヨードピリジン1.11g、4.64mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、4-ブロモチオフェノール0.88g、4.64mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ヨウ化銅44mg、0.23mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、炭酸カリウム1.28g、9.29mmol、エチレングリコール0.52mL、9.29mmol、およびiPrOH10mLを、反応バイアルに添加した。バイアルを閉じ、窒素で数分間パージし、80°Cで16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水10mLで希釈し、CH2Cl220mL、その後、EtOAc20mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー24gのシリカゲル、ヘキサン中0~10のEtOAcによって精製して、白色の固体として、5-4-ブロモフェニルスルファニル-2-クロロピリジン1.17gを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.41d、J=2.54Hz、1H、7.81dd、J=2.54、8.41Hz、1H、7.57~7.61m、2H、7.54d、J=8.41Hz、1H、7.30~7.35m、2H;m/zESI、陽イオン300.0MH。ステップ2:5-4-ブロモフェニルスルホニル-2-クロロピリジンCH2Cl25mL中の5-4-ブロモフェニルスルファニル-2-クロロピリジン274mg、0.91mmolおよびmCPBA409mg、1.82mmol、77重量、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを、室温で2時間撹拌した。混合物をCH2Cl210mLと重炭酸ナトリウム飽和水溶液10mLとの間に分配し、層を分離した。有機物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液10mLおよびブライン10mLで連続的に洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィーヘキサン中0~20のEtOAcによって精製して、白色の固体として、5-4-ブロモフェニルスルホニル-2-クロロピリジン100mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ9.02d、J=2.54Hz、1H、8.40dd、J=2.64、8.51Hz、1H、7.93~8.02m、2H、7.84~7.91m、2H、7.79d、J=8.41Hz、1H;m/zESI、陽イオン332.0MH。ステップ3:5-4-ブロモフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン5-4-ブロモフェニルスルホニル-2-クロロピリジン98mg、0.29mmol、濃縮NH4OH3mL、およびEtOH3mLを、高圧反応容器に添加した。容器を密封し、120°Cで18時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で部分的に除去した。得られた白色の沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として、5-4-ブロモフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン75mgを得た。ステップ4:2-4’-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-4-ビフェニリル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール10mLのバイアルに、5-4-ブロモフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン71mg、0.23mmol、1,1,1-トリフルオロ-2-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルプロパン-2-オール86mg、0.27mmol、2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例27を用いた実施例21に類似した様式で合成、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-二塩化パラジウムII、ジクロロメタン錯体18mg、0.02mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、および炭酸セシウム222mg、0.68mmolを装填し、DME1.2mLおよび水0.1mL中で合わせた。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、EmrysOptimizerマイクロ波反応器PersonalChemistry、BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で100°Cで30分間撹拌し加熱した。有機層を取り出し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、MeOH/CH2Cl2中0~3の2MNH3によって精製して、オフホワイトの固体として、2-4’-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-4-ビフェニリル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール83mgを得た。2S-2-4’-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-4-ビフェニリル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4’-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-4-ビフェニリル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.47d、J=2.54Hz、1H、7.94~8.02m、2H、7.90d、J=8.61Hz、2H、7.81dd、J=2.54、9.00Hz、1H、7.73q、J=8.61Hz、4H、7.10br.s、2H、6.67s、1H、6.51d、J=9.00Hz、1H、1.72s、3H;m/zESI、陽イオン423.0MH。GK-GKRPIC50結合=1.01μM。実施例162:1-2-4-フェニルスルホニル-1-ピペリジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オールステップ1:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニルピペリジン-1-イルフェニル-2-プロパノール15mLの反応バイアルに、4-フェニルスルホニルピペリジン1.05g、4.66mmol、BetaPharma,Brandford,CT、ナトリウムt-ブトキシド0.98g、10.24mmol、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール1.50g、4.66mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、クロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムII、メチル-t-ブチルエーテル付加物RuPhosPalladacycle0.170g、0.233mmol、StremChemicals,Inc,Newburyport,MA、およびトルエン10mLを装填した。バイアルを閉じ、窒素で数分間パージした。反応混合物を100°Cで2.5時間加熱し、室温まで冷却させた。反応混合物を水5mLで希釈し、EtOAc10mLで抽出した。有機抽出物を水5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、その後、シリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、ヘキサン中10~30のEtOAcによって精製して、白色の固体として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニルピペリジン-1-イルフェニル-2-プロパノール1.94gを得た。ステップ2:2-3-ブロモ-4-4-フェニルスルホニルピペリジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールEtOH10mL中の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-フェニルスルホニルピペリジン-1-イルフェニル-2-プロパノール699mg、1.49mmolの溶液に、臭素77μL、1.49mmolを添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液10mLで希釈し、EtOAc15mLで抽出した。有機層を分離し、水10mL、ブライン10mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、ヘキサン中10~25のEtOAcによって精製して、2つの鏡像異性体の混合物として、2-3-ブロモ-4-4-フェニルスルホニルピペリジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール567mgを得た。ステップ3:1-5-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-2-4-フェニルスルホニルピペリジン-1-イルフェニルペント-1-イン-3-オール実施例152に記載の手順に従って、2-3-ブロモ-4-4-フェニルスルホニルピペリジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールを、1-ペンチン-3-オールAldrich,St.Louis,MOにカップリングして、薄黄色の固体および鏡像異性体の混合物として、1-5-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-2-4-フェニルスルホニルピペリジン-1-イルフェニルペント-1-イン-3-オールを得た。3R-1-2-4-フェニルスルホニル-1-ピペリジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オール;3S-1-2-4-フェニルスルホニル-1-ピペリジニル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ペンチン-3-オール1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.69s、1H、7.88d、J=7.24Hz、2H、7.81t、J=7.80Hz、1H、7.67~7.75m、2H、7.57~7.61m、1H、7.54d、J=8.80Hz、1H、7.08d、J=8.80Hz、1H、4.20t、J=6.36Hz、1H、3.70d、J=11.74Hz、2H、3.48dd、J=0.59、3.72Hz、1H、3.33s、3H、2.72t、J=11.44Hz、2H、1.96d、J=11.15Hz、2H、1.60~1.78m、4H、0.97t、J=7.43Hz、3H;m/zESI、陽イオン550.1MH。GK-GKRPIC50結合=5.184μM。実施例163:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3-メトキシペント-1-イニル-4-4-フェニルスルホニルピペリジン-1-イルフェニル-2-プロパノール実施例155に記載の手順に従って、-5-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-2-4-フェニルスルホニルピペリジン-1-イルフェニルペント-1-イン-3-オール実施例162を、水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルと反応させて、鏡像異性体の混合物として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3-メトキシペント-1-イニル-4-4-フェニルスルホニルピペリジン-1-イルフェニル-2-プロパノールを得た。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3S-3-メトキシ-1-ペンチン-1-イル-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペリジニルフェニル-2-プロパノール;1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-3S-3-メトキシ-1-ペンチン-1-イル-4-4-フェニルスルホニル-1-ピペリジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.69s、1H、7.88d、J=7.24Hz、2H、7.81t、J=7.80Hz、1H、7.67~7.75m、2H、7.57~7.61m、1H、7.54d、J=8.80Hz、1H、7.08d、J=8.80Hz、1H、4.20t、J=6.36Hz、1H、3.70d、J=11.74Hz、2H、3.48dd、J=0.59、3.72Hz、1H、3.33s、3H、2.72t、J=11.44Hz、2H、1.96d、J=11.15Hz、2H、1.60~1.78m、4H、0.97t、J=7.43Hz、3H;m/zESI、陽イオン564.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.602μM。GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.807μM。実施例164:2-4-4-6-アミノピリダジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:2-4-4-6-クロロ-3-ピリダジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール20mLのバイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩0.35g、0.87mmol、実施例91、6-クロロピリダジン-3-スルホニルクロリド0.20g、0.96mmol、ArchivderPharmazieundBerichtederDeutschenPharmazeutischenGesellschaft1966,229,646、CH2Cl210mL、およびトリエチルアミン0.61mL、4.4mmolを添加した。室温で24時間後、100mgの6-クロロピリダジン-3-スルホニルクロリドをさらに添加し、溶液をさらに1時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびCH2Cl2で希釈した。これを5分間撹拌し、その後、溶液を相分離カートリッジRadleysDiscoveryTechnologies,Essex,UKに移して有機相を収集し、Na2SO4のプラグに通過させた。収集した溶液を、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中0~70のEtOAcによって精製した。結果として得られた油をEtOAc/ヘプタン中に溶解し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として、2-4-4-6-クロロピリダジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.15gを得た。ステップ2:2-4-4-6-アミノピリダジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール2mLのマイクロ波バイアルに、2-4-4-6-クロロピリダジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール50mg、0.099mmol、EtOH1.0mL、および水酸化アンモニウム2.0mL、51mmolを添加した。溶液をEmrysOptimizerマイクロ波反応器PersonalChemistry、BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、110°Cで1時間加熱し、その後、濃縮した。結果として得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2中0~4のMeOHによって精製して、白色の固体として、2-4-4-6-アミノピリダジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール29mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.40s、1H、7.67d、J=9.4Hz、1H、7.47d、J=8.6Hz、2H、7.28s、2H、7.02d、J=9.0Hz、2H、6.89d、J=9.2Hz、1H、3.29~3.33m、4H、3.22~3.28m、4H。m/zESI、陽イオン485.9MH。GK-GKRPIC50結合=0.285μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.302μM。実施例165:2-4-4-2-アミノフェニルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-ニトロフェニルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール15mLの丸底フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩0.25g、0.62mmol、実施例91、トリエチルアミン0.26mL、1.9mmol、およびCH2Cl26mLを添加した。この溶液に、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド0.14g、0.62mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを室温で添加した。混合物を20分間撹拌し、その後、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2中0~6のMeOHによる精製によって、黄色の固体として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-ニトロフェニルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール0.13gを得た。ステップ2:2-4-4-2-アミノフェニルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールEtOH5mL中の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-4-2-ニトロフェニルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール0.13g、0.25mmolの溶液に、10パラジウム炭素活性炭上10重量無水ベース、湿性水分約500.026g、0.24mmolを添加した。反応容器を水素雰囲気1気圧下で撹拌した。室温で4時間後、反応容器を慎重に真空にし、窒素を戻し充填した。溶液をCelite登録商標珪藻土に通して濾過し、濾液をシリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2中0~6のMeOHによる精製によって、白色の固体として、2-4-4-2-アミノフェニルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール79mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.40s、1H、7.45d、J=8.8Hz、2H、7.41dd、J=1.2、8.0Hz、1H、7.28~7.35m、1H、7.00d、J=9.0Hz、2H、6.87d、J=8.0Hz、1H、6.66t、J=7.2Hz、1H、6.09s、2H、3.22~3.29m、4H、3.06~3.14m、4H。m/zESI、陽イオン483.8MH。GK-GKRPIC50結合=0.298μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.552μM。実施例166:2-4-4-2,6-ジアミノピリジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:2-4-4-2,6-ジクロロピリジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール20mLのバイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩0.40g、1.0mmol、実施例91、CH2Cl28mL、およびトリエチルアミン0.70mL、5.0mmolを添加した。この溶液に、2,6-ジクロロピリジン-3-スルホニルクロリド0.30g、1.2mmol、OrganicProcessResearchandDevelopment2009,875を添加した。室温で一晩撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびCH2Cl2を反応混合物に添加した。5分間撹拌した後、溶液を相分離カートリッジRadleysDiscoveryTechnologies,Essex,UKに移して有機相を収集し、Na2SO4のプラグに通過させた。収集した溶液を、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中0~70のEtOAcによって精製して、オフホワイトの固体として、2-4-4-2,6-ジクロロピリジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.43gを得た。ステップ2:2-4-4-2,6-ジアミノピリジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール5mLのマイクロ波バイアルに、2-4-4-2,6-ジクロロピリジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.10g、0.19mmol、EtOH1.0mL、および水酸化アンモニウム水溶液2.0mL、51mmolを添加した。バイアルを密封し、溶液をEmrysOptimizerマイクロ波反応器PersonalChemistry、BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、110°Cで5時間加熱し、その後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2中0~4のMeOHによる精製によって、白色の固体として、2-4-4-2,6-ジアミノピリジン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール38mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.40s、1H、7.47d、J=8.8Hz、2H、7.37d、J=8.6Hz、1H、7.02d、J=9.0Hz、2H、6.52br.s、2H、6.23br.s、2H、5.81d、J=8.6Hz、1H、3.23~3.30m、4H、2.99~3.10m、4H。m/zESI、陽イオン499.9MH。GK-GKRPIC50結合=0.299μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.262μM。実施例167:S-2-2-4-2-アミノフェニルスルホニル-2-メチルピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:S-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2-メチル-4-2-ニトロフェニルスルホニルピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル-2-プロパノール15mLの丸底フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-メチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール二塩酸塩0.28g、0.66mmol、実施例89、ステップ2、トリエチルアミン0.28mL、2.0mmol、およびCH2Cl26mLを添加した。この溶液に、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド0.15g、0.66mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを室温で添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。これをさらに5分間撹拌し、その後、溶液を相分離カートリッジRadleysDiscoveryTechnologies,Essex,UKに移して有機相を収集した。収集した溶液を、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中0~75のEtOAcによって精製して、白色の固体として、S-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2-メチル-4-2-ニトロフェニルスルホニルピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル-2-プロパノール0.24gを得た。ステップ2:S-2-2-4-2-アミノフェニルスルホニル-2-メチルピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール新しい10Pd/CCatCartカートリッジ30mmを使用して、H-Cube/GilsonThalesnanoTechnology,Budapest,Hungaryシステムを、1:1のEtOAc中0.5MAcOH:EtOHでパージした。CatCartを0.5mL/分で10分間、水素で予備飽和させたオートサンプラソフトウェアプログラムの予備飽和設定を使用。4.0mLのEtOAc中0.5MAcOH:EtOH1:1中のS-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2-メチル-4-2-ニトロフェニルスルホニルピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル-2-プロパノール0.21g、0.40mmolの溶液を調製した。1.5mLに設定した注入を3回行い30mmの10Pd/CCatCart、流速:0.5mL/分、1バール、すなわち、H-cube上で完全水素で設定、温度:40°C、それぞれの注入につき10mLを収集した。収集した溶液を濃縮し、その後、CH2Cl2中に溶解した。溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、その後、相分離カートリッジRadleysDiscoveryTechnologies,Essex,UKに通過させ、乾燥させNa2SO4、その後、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0~70のEtOAc/ヘキサンによって精製して、白色の固体として、S-2-2-4-2-アミノフェニルスルホニル-2-メチルピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール92mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.87s、1H、8.53s、2H、7.40dd、J=1.4、8.2Hz、1H、7.25~7.34m、1H、6.85d、J=7.8Hz、1H、6.63t、J=7.1Hz、1H、6.06s、2H、4.94br.s、1H、4.57d、J=13.7Hz、1H、3.75d、J=11.5Hz、1H、3.51d、J=11.9Hz、1H、3.10~3.27m、1H、2.60dd、J=3.7、11.9Hz、1H、2.38~2.47m、1H、1.10~1.22m、3H。m/zESI、陽イオン499.9MH。GK-GKRPIC50結合=0.508μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.516μM。実施例168:2-4-2S-4-2-アミノフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール実施例167に報告された手順に従って、S-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-メチルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩実施例91が、白色の固体として、2-4-2S-4-2-アミノフェニルスルホニル-2-メチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.18gをもたらした。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.36s、1H、7.45d、J=8.6Hz、2H、7.41d、J=7.1Hz、1H、7.32t、J=7.6Hz、1H、6.95d、J=9.0Hz、2H、6.87d、J=8.2Hz、1H、6.66t、J=7.5Hz、1H、6.08s、2H、4.10~4.26m、1H、3.67d、J=10.6Hz、1H、3.52d、J=12.3Hz、1H、3.44d、J=11.5Hz、1H、3.05dt、J=3.3、12.0Hz、1H、2.67dd、J=3.2、11.4Hz、1H、2.52~2.58m、1H、1.01d、J=6.5Hz、3H。m/zESI、陽イオン497.7MH。GK-GKRPIC50結合=0.660μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.533μM。実施例169:2-4-4-4-ブロモチオフェン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール4-ブロモチオフェン-3-スルホニルクロリド0.20g、0.77mmol、ASDI,Newark,DEを含有した20mLのバイアルに、CH2Cl27mL中の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-ピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩0.31g、0.77mmol、実施例91およびトリエチルアミン0.53mL、3.8mmolの溶液を添加した。溶液を室温で16時間撹拌した。バイアルに、重炭酸ナトリウム飽和水溶液4mLを添加し、溶液を15分間撹拌した。溶液を相分離カートリッジRadleysDiscoveryTechnologies,Essex,UKに移して有機相を収集し、Na2SO4のプラグに通過させた。結果として得られた溶液を濃縮し、分取HPLC計装:MS-WatersSQ;UV-Waters2487、またはWatersPD、Waters,Milford,MA。溶媒A:0.1のNH4OHを有する水、溶媒B:0.1のNH4OHを有するアセトニトリル。カラム:PhenomenexGemini-NXC18110Å、5μm、21×100。流速:44mL/分。10分間法、8分間にわたって可変勾配。質量スペクトルデータをエレクトロスプレー正モードで100~850amuから入手によって精製して、白色の固体として、2-4-4-4-ブロモチオフェン-3-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール81mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.43br.s、1H、8.08d、J=5.1Hz、1H、7.47d、J=9.0Hz、2H、7.37d、J=5.1Hz、1H、7.02d、J=9.0Hz、2H、3.31-3.35m、4H、3.26-3.29m、4H。m/zESI、陽イオン552.8MH。GK-GKRPIC50結合=0.816μM。実施例170:2-4-S-2-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール50mLの丸底フラスコに、アセトニトリル2mL中の2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル38mg、0.072mmol、中間体B、イミダゾール7mg、0.11mmol、Aldrich,St.Louis,MO、および炭酸セシウム46mg、0.14mmolを添加した。反応混合物を80°Cで18時間撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、CH2Cl22×40mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトのガラス状物質として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc中5のMeOHで溶出によって精製して、白色の固体として、2-4-S-2-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール28mgを得た。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール1HNMR300MHz、CDCl3δ1.76s、3H2.57~2.71m、2H3.28~3.41m、1H3.45~3.55m、1H3.63~3.72m、1H3.85~3.99m、2H4.04~4.09m、1H4.40dd、J=13.59、9.35Hz、3H6.85d、J=8.62Hz、2H6.96s、1H7.03s、1H7.17dd、J=5.12、3.80Hz、1H7.46s、1H7.51d、J=8.77Hz、2H7.57dd、J=3.80、1.32Hz、1H7.66dd、J=4.97、1.32Hz、1H。m/zESI、陽イオン500.9MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.762μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.942μM。実施例171:2-4-S-2-5H-ピロロ[2,3-B]ピラジン-5-イルメチル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール50mLの丸底フラスコに、アセトニトリル2mL中の2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル50mg、0.095mmol、中間体B、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン17mg、0.142mmol、ARKPharm.,Libertyville,IL、および炭酸セシウム62mg、0.19mmolを添加した。反応混合物を80°Cで18時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を水10mLで希釈し、EtOAc2×40mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトのガラス状物質として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー100のEtOAcで溶出によって精製して、白色の固体として、2-4-S-2-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イルメチル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール38mgを得た。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール1HNMR300MHz、CDCl3δ1.71s、3H2.51~2.77m、3H3.45~3.70m、3H3.85~3.99m、1H4.37~4.53m、1H4.60~4.72m、2H6.56dd、J=3.73、0.95Hz、2H6.80~6.93m、2H7.15dd、J=5.04、3.73Hz、1H7.31dd、J=8.92、2.34Hz、2H7.51~7.57m、2H7.64dd、J=5.04、1.24Hz、1H8.24d、J=2.48Hz、1H8.39dd、J=2.63、1.02Hz、1H。m/zESI、陽イオン551.8MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.649μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.801μM。実施例172:2-4-S-2-1H-ピロロ[2,3-B]ピリジン-1-イルメチル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール50mLの丸底フラスコに、アセトニトリル2mL中の2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル50mg、0.095mmol、中間体B、7-アザインドール16.76mg、0.142mmol、AlfaAesar,WardHill,MA、および炭酸セシウム62mg、0.19mmolを添加した。反応混合物を80°Cで18時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を水10mLで希釈し、CH2Cl22×30mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、白色の固体として粗物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中50のEtOAcで溶出による精製によって、2つの異性体の混合物として、2-4-S-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール28mgを得た。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ1.71s、3H2.29d、J=1.46Hz、1H2.50~2.66m、2H3.47~3.72m、3H3.83~3.98m、1H4.45dd、J=13.30、8.48Hz、1H4.61~4.79m、2H6.35d、J=3.51Hz、1H6.96~7.02m、2H7.05dd、J=7.89、4.68Hz、1H7.14dd、J=4.97、3.65Hz、1H;7.26d、J=3.36Hz、1H;7.33d、J=8.77Hz、2H7.53dd、J=3.80、1.32Hz、1H7.62dd、J=4.97、1.17Hz、1H7.82dd、J=7.75、1.32Hz、1H8.32dd、J=4.68、1.46Hz、1H。m/zESI、陽イオン550.8MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=0.253μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.249μM。実施例173:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-3-メトキシベンジル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノールステップ1:N-ジフェニルメチリデン-3-メトキシフェニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、3-メトキシベンジルブロマイド0.73mL、5.22mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、N-ジフェニルメチレングリシン酸エチル1.40g、5.22mmol、Acros、Pittsburgh、PA、5Mの水酸化ナトリウム5.22mL、26.1mmol、およびTHF20mLを添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。その後、混合物を水30mLで希釈し、EtOAc2×60mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。ヘキサン中20のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、N-ジフェニルメチリデン-3-メトキシフェニルアラニン酸エチル1.56gを得た。ステップ2:3-メトキシフェニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、N-ジフェニルメチリデン-3-メトキシフェニルアラニン酸エチル912mg、2.35mmol、5Mの塩酸0.471mL、2.35mmol、およびTHF20mLを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、粗生成物の3-メトキシフェニルアラニン酸エチルを得て、これをさらに精製することなく使用した。ステップ3:N-tert-ブトキシカルボニルグリシル-3-メトキシフェニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、3-メトキシフェニルアラニン酸エチル526mg、2.35mmol、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ酢酸454mg、2.59mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、HATU1.07g、2.82mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ヒューニッヒ塩基0.819mL、4.71mmol、およびDMF5mLを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、水30mLで希釈し、EtOAc2×50mLで抽出した。有機抽出物をNaCl飽和水溶液30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、ヘキサン中60のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、N-tert-ブトキシカルボニルグリシル-3-メトキシフェニルアラニン酸エチル822mgを得た。ステップ4:グリシル-3-メトキシフェニルアラニン酸トリフルオロ酢酸エチル100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン5mL中のN-tert-ブトキシカルボニルグリシル-3-メトキシフェニルアラニン酸エチル812mg、2.13mmolおよびトリフルオロ酢酸5mL、67.3mmolを添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、粘性油として、粗グリシル-3-メトキシフェニルアラニン酸トリフルオロ酢酸エチルを得て、これを精製することなく使用した。ステップ5:3-3-メトキシベンジル-2,5-ピペラジンジオン100mLの丸底フラスコに、グリシル-3-メトキシフェニルアラニン酸トリフルオロ酢酸エチル598mg、2.13mmol、ヒューニッヒ塩基0.371mL、2.13mmol、およびMeOH20mLを添加した。反応混合物を75°Cで24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。生じた固体を濾過によって収集し、MeOHで洗浄して、3-3-メトキシベンジル-2,5-ピペラジンジオン423mgを得た。ステップ6:2-3-メトキシベンジルピペラジン100mLの丸底フラスコに、3-3-メトキシベンジル-2,5-ピペラジンジオン201mg、0.858mmol、5mLのTHF、およびBH3DMS0.326mL、3.43mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を70°Cで18時間撹拌し、その後、1NNaOH12mLで希釈し、CH2Cl22×50mLで抽出した。有機抽出物をNaCl飽和水溶液5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、無色のタールとして、粗2-3-メトキシベンジルピペラジン152mgを得た。ステップ7:3-3-メトキシベンジル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン100mLの丸底フラスコに、2-3-メトキシベンジルピペラジン128mg、0.62mmol、5mLのCH2Cl2、トリエチルアミン0.129mL、0.93mmol、および2-チオフェンスルホニルクロリド0.113mL、0.62mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、その後、NaHCO3飽和水溶液5mLで希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、EtOAc中5のMeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、3-3-メトキシベンジル-1-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン162mgを得た。ステップ8:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-3-メトキシベンジル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール50mLの丸底フラスコに、トルエン2mL中の3-3-メトキシベンジル-1-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン48mg、0.14mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム06mg、6.81μmol、Strem,Newburyport,MA、ジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イルホスフィンRuPhos13mg、0.027mmol、StremChemicals,Newburyport,MA、ナトリウムtert-ブトキシド33mg、0.34mmol、および2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール53mg、0.16mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009を添加した。反応混合物を100°Cで18時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、その後、NH4Cl飽和水溶液10mLで希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、ヘキサン中20のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色のタールとして、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-3-メトキシベンジル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル2-プロパノール41mgラセミ混合物を得た。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-3-メトキシベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2R-2-3-メトキシベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ2.40~2.70m、3H3.19dd、J=13.01、10.67Hz、1H3.32~3.62m、3H3.74~3.82m、1H3.84s、3H3.86~3.95m、1H3.99~4.07m、1H6.75~6.98m、5H7.14dd、J=4.97、3.80Hz、1H7.24d、J=8.04Hz、1H7.54dd、J=3.80、1.32Hz、1H7.57~7.65m、3H。m/zESI、陽イオン594.8MH。GK-GKRPIC50結合=0.542μM。実施例174:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-2-メトキシベンジル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノールステップ1:1-ブロモメチル-2-メトキシベンゼン100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン20mL中の2-メトキシベンジルアルコール1.33mL、9.99mmol、Aldrich,St.Louis,MO、トリフェニルホスフィン2.62g、9.99mmol、Aldrich,St.Louis,MO、および四臭化炭素0.969mL、9.99mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、溶媒を真空内で除去し、残渣を、ヘキサン中10のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、1-ブロモメチル-2-メトキシベンゼン1.78gを得た。実施例173に記載のスキームに従って、1-ブロモメチル-2-メトキシベンゼンが、2つの異性体の混合物として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-2-メトキシベンジル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノールを得た。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2R-2-2-メトキシベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-2-メトキシベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール1HNMR300MHz、CDCl3δ2.42~2.61m、2H2.89dd、J=12.72、3.65Hz、1H3.09dd、J=12.86、10.38Hz、1H3.33s、1H3.40~3.59m、2H3.65~3.73m、1H3.78s、3H3.84~3.94m、1H4.17~4.27m、1H6.80d、J=7.89Hz、1H6.88~7.02m、3H7.13dd、J=4.97、3.95Hz、1H7.10~7.33m、2H7.48-7.57m、3H7.61dd、J=4.97、1.46Hz、1H。m/zESI、陽イオン594.8MH。GK-GKRPIC50結合=0.167μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.114μM。実施例175:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-4-メトキシベンジル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール実施例173に記載のスキームに従って、1-ブロモメチル-4-メトキシベンゼンSigma-Aldrich,St.Louis,MOを使用して、2つの異性体の混合物として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-4-メトキシベンジル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノールを得た。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2R-2-4-メトキシベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-4-メトキシベンジル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール1HNMR300MHz、CDCl3δ2.35~2.66m、3H3.08~3.22m、1H3.33~3.46m、2H3.48~3.60m、1H3.80s、3H3.71~3.79m、1H3.84~4.06m、2H6.84~6.96m、4H7.11~7.21m、3H7.53dd、J=3.80、1.32Hz、1H7.56~7.65m、3H。m/zESI、陽イオン594.8MH。GK-GKRPIC50結合=2.87μM。実施例176:3-1-4-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-2-イルメチルフェノール50mLの丸底フラスコに、DCE3mL中の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-3-メトキシベンジル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニルプロパン-2-オール38mg、0.064mmol、実施例175およびBBr30.025mL、0.256mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を80°Cで2時間撹拌し、その後、飽和NaHCO320mLで希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。有機抽出物をNaCl飽和水溶液10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色のガラス状物質として粗物質を得た。粗生成物を、ヘキサン中40のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のタールとして、3-1-4-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-2-イルメチルフェノール32mgラセミ混合物を得た。3-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルフェノール;3-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルフェノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ2.41~2.66m、3H3.08~3.20m、1H3.32~3.60m、4H3.71~4.08m、3H5.56s、1H6.68~6.84m、3H6.92d、J=9.21Hz、2H7.11~7.24m、2H7.51~7.68m、4H。m/zESI、陽イオン580.7MH。GK-GKRPEC50NADPH共役=1.81μM。実施例177:4-1-4-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-2-イルメチルフェノール実施例176に記載の手順に従って、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-4-メトキシベンジル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール実施例176を使用して、無色の粘性油として、4-1-4-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-2-イルメチルフェノールラセミ混合物を得た。3-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルフェノール;3-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルフェノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ2.42~2.65m、3H3.13dd、J=13.01、10.67Hz、1H3.32~3.58m、4H3.70~3.80m、1H3.85~4.05m、2H4.86s、1H6.79d、J=8.48Hz、2H6.91d、J=9.21Hz、2H7.08~7.18m、3H7.51~7.66m、4H。m/zESI、陽イオン580.8MH。GK-GKRPIC50結合=0.786μM。実施例178:2-1-4-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-2-イルメチルフェノール実施例176に記載の手順に従って、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-2-メトキシベンジル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-2-プロパノール実施例177が、薄黄色のタールとして、2-1-4-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-2-イルメチルフェノールラセミ混合物を得た。2-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルフェノール;2-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルフェノール1HNMR300MHz、CDCl3δ2.46~2.68m、2H2.86dd、J=13.45、3.65Hz、1H3.17dd、J=13.45、10.82Hz、1H3.33~3.71m、4H3.82~3.93m、1H4.19~4.33m、1H5.12s、1H6.68~6.79m、1H6.87~7.24m、6H7.49~7.68m、4H。m/zESI、陽イオン580.7MH。GK-GKRPIC50結合=0.17μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.084μM。実施例179:4-2S-4-2-チオフェンスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル100mg、0.189mmol、中間体Bを、アセトニトリル1.89mL中でピペラジン-2-オン18.9mg、0.189mmol、Alfa-Aesarおよび炭酸カリウム78mg、0.57mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOと合わせ、130°Cで30分間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、混合物をEtOAcで希釈し、固体を0.2μmのミリポアMillex-FGフィルタMillipore,Billerica,MAに通して濾過して除去した。濾液を濃縮した後、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2中0~7のMeOHによって精製し、その後に、逆相HPLCPhenomenexGemini-NX10μ、110Å、AXIA充填カラム、100×50mm、60mL/分、10~95のCH3CN/H2O、0.1のTFA、10分間勾配によって精製した。収集した画分をCH2Cl2とNaHCO3飽和水溶液との間に分配し、その後、有機抽出物を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH中に取り込み、MeOH中2Mアンモニアで溶出するAccuBondSPESCXカートリッジに通過させて、2つの異性体の混合物として表題化合物45mgを得た。4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン;4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン。1HNMR400MHz、CDCl3δ=1.74br.s.、3H、2.37d、J=11.54Hz、1H、2.54~2.70m、3H、2.77br.s.、1H、2.87~3.05m、2H、3.12~3.46m、5H、3.73~4.17m、3H、6.03br.s.、1H、6.82d、J=7.82Hz、2H、7.18br.s.、1H、7.44d、J=7.04Hz、2H、7.58br.s.、1H、7.66br.s.、1H。m/zESI、陽イオン532.8M。GK-GKRPIC50結合=0.542μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.832μM。実施例180:3,3-ジメチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン実施例179に報告された手順に従って、アセトニトリル1.286mL中の2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル102mg、0.193mmol、中間体B、3,3-ジメチルピペラジン-2-オン26.0mg、0.203mmol、ChemBridge,SanDiego,CA、および炭酸カリウム80mg、0.579mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOの反応。シリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2中1.5~7MeOHの勾配による精製によって、2つの異性体の混合物として表題化合物を得た。3,3-ジメチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン;3,3-ジメチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン1HNMR400MHz、CDCl3δ=1.27s、3H、1.34s、3H、1.76s、3H、2.37~2.46m、2H、2.53td、J=11.20、3.62Hz、1H、2.64d、J=8.22Hz、1H、2.78~2.84m、2H、3.20br.s.、2H、3.26~3.35m、1H、3.39~3.44m、1H、3.79d、J=9.39Hz、1H、3.86br.s.、1H、4.06d、J=10.95Hz、1H、5.62br.s.、1H、6.82d、J=8.80Hz、2H、7.19dd、J=4.89、3.72Hz、1H、7.44d、J=8.61Hz、2H、7.58~7.61m、1H、7.67dd、J=5.09、1.17Hz、1H。m/zESI、陽イオン582.8MNa。GK-GKRPIC50結合=0.022μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.051μM。個々の異性体を、70mL/分の流速40°Cでメタノール:エタノール:イソプロパノール1:1:1中70:30の液体CO20.2のDEAで溶出する分取SFCChiralpak登録商標OZ-H250×21mm、5μmを介して単離して、99を超えるジアステレオマー過剰率および99を超える純度を有する2つの異性体を得た。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CDCl3δ1.26s、3H、1.34s、3H、1.76s、3H、2.41br.s、2H、2.48~2.57m、1H、2.63d、J=8.41Hz、1H、2.81br.s.、2H、3.20br.s.、2H、3.26~3.36m、1H、3.38~3.45m、1H、3.79d、J=10.76Hz、1H、3.86br.s.、1H、4.01~4.09m、1H、5.62br.s.、1H、6.82d、J=8.61Hz、2H、7.19t、J=4.21Hz、1H、7.44d、J=8.41Hz、2H、7.59d、J=3.13Hz、1H、7.67d、J=5.09Hz、1H。m/zESI、陽イオン582.7MNa。GK-GKRPIC50結合=0.011μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.040μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CDCl3δ1.26s、3H、1.34s、3H、1.76s、3H、2.42dd、J=13.79、4.01Hz、1H、2.46s、1H、2.53td、J=11.15、3.33Hz、1H、2.61~2.67m、1H、2.81t、J=5.09Hz、2H、3.19br.s.、2H、3.26~3.35m、1H、3.38~3.45m、1H、3.79d、J=10.17Hz、1H、3.87d、J=8.02Hz、1H、4.05d、J=11.35Hz、1H、5.65br.s.、1H、6.82d、J=8.61Hz、2H、7.19t、J=4.40Hz、1H、7.44d、J=8.41Hz、2H、7.59d、J=3.52Hz、1H、7.67d、J=5.09Hz、1H。m/zESI、陽イオン582.8MNa。GK-GKRPIC50結合=0.008μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.042μM。実施例181:3-1-メチルエチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノンアセトニトリル3.15mL中の2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル250mg、0.473mmol、中間体B、3-イソプロピルピペラジン-2-オン67.3mg、0.473mmol、ChemBridge,SanDiego,CA、および炭酸カリウム196mg、1.419mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを、120°Cになるまで30分間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、混合物をEtOAcで希釈し、固体を0.2μmのミリポアMillex-FGフィルタMillipore,Billerica,MAに通して濾過して除去した。濾液を濃縮した後、粗残渣を逆相HPLCPhenomenexGemini-NX10μ、110Å、AXIA充填カラム、100×50mm、60mL/分、10~95のCH3CN/H2O、0.1のTFA、10分間勾配によって精製し、2つのピークを収集し、それぞれをCH2Cl2とNaHCO3飽和水溶液との間に分配し、有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、4つの異性体生成物を得た。3S-3-1-メチルエチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン;3S-3-1-メチルエチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン;3R-3-1-メチルエチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン;3R-3-1-メチルエチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン第1の溶出ピークピーク番号12つの異性体の混合物1HNMR400MHz、CDCl3δ=1.06d、J=6.65Hz、3H、1.14d、J=6.85Hz、3H、1.76s、3H、2.04~2.14m、1H、2.41~2.53m、2H、2.56~2.65m、1H、2.71dd、J=10.76、2.74Hz、1H、2.79br.s.、1H、2.94~3.07m、2H、3.23td、J=11.74、3.33Hz、3H、3.39d、J=12.32Hz、1H、3.76d、J=9.39Hz、1H、3.84~3.91m、1H、3.94d、J=11.15Hz、1H、5.73br.s.、2H、6.84d、J=8.80Hz、2H、7.18dd、J=4.99、3.81Hz、1H、7.45d、J=8.61Hz、2H、7.59dd、J=3.72、1.17Hz、1H、7.66dd、J=5.09、1.17Hz、1H。m/zESI、陽イオン596.9MNa。GK-GKRPIC50結合=0.043μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.063μM。第2の溶出ピークピーク番号22つの異性体の混合物1HNMR400MHz、CDCl3δ=1.06dd、J=8.90、6.94Hz、6H、1.75s、3H、2.03~2.12m、1H、2.46~2.58m、2H、2.59~2.67m、1H、2.70d、J=5.67Hz、1H、2.83d、J=13.50Hz、1H、2.99~3.07m、1H、3.16d、J=10.17Hz、1H、3.19~3.30m、2H、3.39~3.47m、2H、3.80~3.90m、2H、4.11~4.18m、1H、5.77br.s.、1H、6.79d、J=8.80Hz、2H、7.20dd、J=4.89、3.72Hz、1H、7.44d、J=8.80Hz、2H、7.60dd、J=3.72、1.37Hz、1H、7.67dd、J=4.89、1.17Hz、1H。m/zESI、陽イオン596.8MNa。GK-GKRPIC50結合=0.001μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.014μM。実施例182:3S-3-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル100mg、0.189mmol、中間体Bを、S-3-メチルピペラジン-2-オン21.59mg、0.189mmol、Fluka,St.Louis,MO、炭酸カリウム78mg、0.568mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,St.Louis,MO、およびアセトニトリル1.26mLと合わせた。この混合物を130°Cで30分間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、混合物をEtOAcで希釈し、固体を0.2μmのミリポアMillex-FGフィルタMillipore,Billerica,MAに通して濾過して除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中10~100のEtOAcによって精製し、その後、逆相HPLCPhenomenexGemini-NX10μ、110Å、AXIA充填カラム、100×50mm、60mL/分、10~95のCH3CN/H2O、0.1のTFA、10分間勾配によって精製した。収集した画分をCH2Cl2とNaHCO3飽和水溶液との間に分配し、有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH中に取り込み、2Mアンモニア/MeOHで溶出するAccuBondSPESCXカートリッジに通過させて、2つのジアステレオマーの混合物として、3S-3-メチル-4-2S-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメチル-2-ピペラジノンを得た。3S-3-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン;3S-3-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン1HNMR400MHz、CDCl3δ=1.33dd、J=6.94、2.25Hz、3H、1.75s、3H、2.42dt、J=13.01、4.55Hz、1H、2.48~2.62m、2H、2.67dd、J=10.95、3.13Hz、1H、2.93~3.07m、2H、3.14~3.30m、4H、3.37~3.44m、1H、3.81d、J=10.95Hz、1H、3.87~3.94m、1H、4.02d、J=11.15Hz、1H、5.70br.s.、1H、6.83d、J=8.80Hz、2H、7.19dd、J=4.99、3.81Hz、1H、7.44d、J=8.61Hz、2H、7.59dd、J=3.72、1.17Hz、1H、7.66dd、J=4.99、1.27Hz、1H。m/zESI、陽イオン568.8MNa。GK-GKRPIC50結合=0.046μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.069μM。実施例183:5-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル350mg、0.662mmol、中間体Bを、アセトニトリル4.41mL中の5-メチルピペラジン-2-オン79mg、0.695mmol、Anichem,NorthBrunswick,NJ、炭酸カリウム275mg、1.99mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOと合わせ、120°Cで30分間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、混合物をEtOAcで希釈し、固体を0.2μmのミリポアMillex-FGフィルタMillipore,Billerica,MAに通して濾過して除去した。濾液を濃縮し、逆相HPLCPhenomenexGemini-NX10μ、110Å、AXIA充填カラム、100×50mm、60mL/分、10~95のCH3CN/H2O、0.1のTFA、10分間勾配によって精製した。収集した画分をCH2Cl2とNaHCO3飽和水溶液との間に分配し、有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH中に取り込み、2Mアンモニア/MeOHで溶出するAccuBondSPESCXカートリッジに通過させて、4つのジアステレオマーの混合物として表題化合物28mgを得た。5R-5-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン;5R-5-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン;5S-5-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン;5S-5-メチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン。1HNMR400MHz、CDCl3δ=1.05~1.22m、3H、1.75s、3H、2.11d、J=12.72Hz、1H、2.52~2.63m、2H、2.76d、J=3.72Hz、1H、2.87~3.04m、1H、3.06~3.56m、6H、3.82d、J=11.35Hz、1H、3.87~3.97m、1H、4.08t、J=10.47Hz、1H、5.84d、J=18.00Hz、1H、6.81t、J=7.43Hz、2H、7.19t、J=4.21Hz、1H、7.45d、J=8.41Hz、2H、7.58br.s.、1H、7.66d、J=4.89Hz、1H。m/zESI、陽イオン568.8MNa。GK-GKRPIC50結合=0.171μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.287μM。実施例184:4-S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-1-メチルエチル-2-ピペラジノンステップ1:2R-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチルCH2Cl227mL中のR-1,4-ジベンジルピペラジン-2-イルメタノール4.00g、13.49mmol、米国第2007/0088039号およびヒューニッヒ塩基2.35mL、13.49mmolの混合物を0°Cで撹拌し、塩化メタンスルホニル1.04mL、13.49mmolを滴加した。反応混合物を短いシリカゲルのパッドに通して濾過し、19:1のCH2Cl2/Et2O1000mLですすいだ。温度を25°C未満に維持しながら、濾液を真空内で濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に添加し、結果として得られたスラリーをソニケーター内に1分間静置し、フリット漏斗に通して濾過し、濾液を濃縮して、白色の固体の2R-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル4.42gを得た。ステップ2:4-2R-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメチル-3-1-メチルエチル-2-ピペラジノン2R-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル0.450g、1.202mmolを、アセトニトリル5.46mL中の3-イソプロピルピペラジン-2-オン0.179g、1.262mmol、ChemBridge,SanDiego,CAおよび炭酸カリウム0.498g、3.60mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOと合わせ、130°Cで加熱した。1時間後、混合物をEtOAcで希釈し、固体を0.2μmのミリポアMillex-FGフィルタMillipore,Billerica,MAに通して濾過して除去した。濃縮した後、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2中2.5-8.5のMeOHによって精製して、4-2R-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメチル-3-1-メチルエチル-2-ピペラジノン212mgを得た。ステップ3:3-1-メチルエチル-4-2R-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノンエタノール4.92mL中の4-2R-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメチル-3-1-メチルエチル-2-ピペラジノン0.414g、0.984mmolの溶液を窒素雰囲気下で静置し、10のパラジウム炭素活性炭上10重量無水ベース、湿潤、Degussa型0.314g、0.295mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを装填した。混合物を水素ガスでパージし、水素雰囲気1気圧下で、室温で72時間撹拌した。その後、固体をCelite登録商標珪藻土のパッドに通して濾過して除去し、EtOHですすぎ、濾液を濃縮し、生成物をさらに精製することなく次に進めた238mg。ステップ4:3-1-メチルエチル-4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノンCH2Cl25.00mL中の3-1-メチルエチル-4-2R-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン186mg、0.774mmolおよびトリエチルアミン324μL、2.32mmolの撹拌溶液に、CH2Cl21mL中の5-ニトロチオフェン-2-スルホニルクロリド190mg、0.836mmol、Enamine,Kiev,Ukraineの溶液を室温で滴加した。溶液を30分間撹拌し、その後、混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、有機物を水、その後、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH中に取り込み、2Mアンモニア/MeOHで溶出するAccuBondSPESCXカートリッジに通過させて、3-1-メチルエチル-4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン263mgを得た。ステップ5:3-1-メチルエチル-4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン20mLのバイアル内で、3-1-メチルエチル-4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン262mg、0.607mmol、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール170mg、0.607mmol、中間体D、およびヒューニッヒ塩基323μL、1.852mmolを、ジオキサン3.77mL中に溶解した。バイアルを密封し、反応混合物を100°Cで12時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水とEtOAcとの間に分配した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させNa2SO4、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中40~100のEtOAc勾配によって精製して、表題化合物228mgを得た。ステップ6:4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-1-メチルエチル-2-ピペラジノン3-1-メチルエチル-4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン228mg、0.337mmolおよび鉄粉94mg、1.69mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを、酢酸7.18mL中で合わせた。反応混合物を50°Cで1.5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、NaHCO3飽和水溶液を緩徐に添加した。EtOAcで分配した後、水相をEtOAcで抽出した3回。合わせた有機抽出物を乾燥させNa2SO4、濾過し、真空内で濃縮して、薄茶色の油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中25~75のEtOAc勾配によって精製して、ジアステレオマーの混合物を得て、これを、65mL/分の流速40°Cで20mMのNH3を有する30のメタノール中液体CO2で溶出する分取SFCChrialpak登録商標ASH21×250mm、5μmを介して分離し、95を超えるジアステレオマー過剰率および98を超える純度を有する2つの生成物を得た。3R-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-1-メチルエチル-2-ピペラジノン;3S-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3-1-メチルエチル-2-ピペラジノン第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CD3ODδ=0.90d、J=6.65Hz、3H、1.03d、J=6.85Hz、3H、2.06dq、J=12.94、6.64Hz、1H、2.49td、J=11.83、3.52Hz、1H、2.58dd、J=11.54、3.72Hz、1H、2.67~2.80m、2H、2.86~2.96m、2H、3.04dt、J=12.32、4.50Hz、1H、3.16~3.30m、2H、3.35~3.42m、1H、3.73d、J=11.54Hz、1H、3.91d、J=11.74Hz、1H、4.70d、J=13.11Hz、1H、4.97d、J=2.74Hz、1H、6.04d、J=4.11Hz、1H、7.21d、J=4.11Hz、1H、8.56s、2H。m/zESI、陽イオン667.8MNa。GK-GKRPIC50結合=0.001μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.012μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CD3ODδppm1.02d、J=6.65Hz、3H、1.07d、J=6.85Hz、3H、1.15d、J=6.06Hz、2H、2.08~2.19m、1H、2.35~2.53m、3H、2.57~2.69m、1H、2.79d、J=4.89Hz、1H、3.03~3.22m、2H、3.33~3.40m、1H、3.68d、J=11.35Hz、1H、3.94d、J=11.93Hz、1H、4.73d、J=13.69Hz、1H、4.94d、J=9.78Hz、1H、6.03d、J=4.11Hz、1H、7.18d、J=4.11Hz、1H、8.56s、2H。m/zESI、陽イオン667.8MNa。GK-GKRPIC50結合=0.001μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.025μM。実施例185:3-1-メチルエチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノンステップ1:3-1-メチルエチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノンジクロロメタン5.82mL中の3-1-メチルエチル-4-2R-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン0.161g、0.670mmol、実施例184およびトリエチルアミン0.290mL、2.083mmolの撹拌溶液に、CH2Cl21mL中の2-チオフェンスルホニルクロリド0.138g、0.756mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOの溶液を室温で滴加した。溶液を30分間撹拌し、その後、混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2中に再溶解し、水、その後、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、3-1-メチルエチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン242mgを得た。ステップ2:3-1-メチルエチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン20mLのバイアルに、3-1-メチルエチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン0.24g、0.62mmol、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.26g、0.91mmol、中間体D、ヒューニッヒ塩基0.33mL、1.88mmol、およびジオキサン3.8mLを添加した。バイアルを密封し、反応混合物を100°Cで72時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、水とEtOAcとの間に分配した。水相をEtOAcで抽出した3回。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィーPhenomenexGemini-NX10μ、110Å、AXIA充填カラム、100×50mm、60mL/分、10~95のCH3CN/H2O、0.1のTFA、10分間勾配によって精製した。収集した画分をCH2Cl2とNaHCO3飽和水溶液との間に分配し、有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、2つの異性体の混合物として表題化合物0.017gを得た。3R-3-1-メチルエチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン;3S-3-1-メチルエチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン。1HNMR400MHz、CDCl3δ=1.00d、J=6.65Hz、3H1.06d、J=6.65Hz、3H2.13dq、J=13.30、6.65Hz、1H2.41~2.56m、2H2.64dd、J=12.91、4.69Hz、1H2.84d、J=13.69Hz、1H3.01~3.10m、2H3.13~3.36m、3H3.42~3.54m、1H3.85d、J=11.35Hz、1H4.11d、J=11.54Hz、1H4.73d、J=13.30Hz、1H4.84~4.91m、1H5.97br.s.、1H7.17dd、J=4.79、4.01Hz、1H7.56~7.61m、1H7.65dd、J=5.09、0.78Hz、1H8.56s、2H。m/zESI、陽イオン652.7MNa。GK-GKRPIC50結合=0.001μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.016μM。実施例186:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-フェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール5mLのマイクロ波バイアルに、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル0.200g、0.378mmol、中間体B、炭酸カリウム0.105g、0.757mmol、チオフェノール0.076mL、0.76mmol、Aldrich,St.Louis,MO、およびアセトニトリル3.0mLを添加した。バイアルを密封し、Initiatorマイクロ波反応器BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、140°Cで40分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中10~40のアセトンによって精製して、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-フェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.160gを得た。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-フェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-フェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.65dd、J=1.3、5.1Hz、1H、7.61dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.35d、J=8.6Hz、2H、7.25s、5H、7.17dd、J=3.7、5.0Hz、1H、6.60d、J=8.9Hz、2H、4.19d、J=11.7Hz、1H、3.90~3.75m、2H、3.47~3.35m、1H、3.34~3.16m、2H、2.90d、J=13.4Hz、1H、2.74~2.56m、2H、2.29d、J=2.3Hz、1H、1.75d、J=2.6Hz、3H。m/zESI、陽イオン543.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.014μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.024μM。実施例187:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-フェニルスルホニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール20mLのシンチレーションバイアル内のCH2Cl23.0mL中の1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-フェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.150g、0.276mmol、実施例186の溶液に、mCPBA0.093g、0.420mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌し、その後、水10mLとCH2Cl230mLとの間に分配した。水層をCH2Cl22×10mLで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中10~20のEtOAcによって精製して、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-フェニルスルホニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.080gを得た。個々の異性体を、分取SFCを用いて分離した。使用した方法は、以下の通りであった:70mL/分の流速で20mMのアンモニアを有する35のメタノール中65の液体CO2で溶出するChiralpak登録商標AD-Hカラム250mm×21mm、5μm。この方法によって、99を超える鏡像体過剰率を有する2つの化合物を得た。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-フェニルスルホニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-フェニルスルホニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR300MHz、CDCl3δ=7.91~7.82m、2H、7.72~7.63m、2H、7.61dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.59~7.50m、2H、7.40d、J=8.6Hz、2H、7.19dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.79d、J=9.1Hz、2H、4.52d、J=8.6Hz、1H、4.21~4.10m、1H、3.90~3.70m、2H、3.46d、J=12.3Hz、1H、3.09~2.94m、2H、2.78dd、J=1.5、11.7Hz、1H、2.63dt、J=3.4、11.5Hz、1H、2.32s、1H、1.75s、3H。m/zESI、陽イオン575.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.041μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.049μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR300MHz、CDCl3δ=7.92~7.84m、2H、7.72~7.64m、2H、7.61dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.59~7.50m、2H、7.41d、J=8.8Hz、2H、7.19dd、J=3.7、5.0Hz、1H、6.80d、J=9.1Hz、2H、4.53d、J=9.1Hz、1H、4.15d、J=11.8Hz、1H、3.91~3.68m、2H、3.45d、J=12.6Hz、1H、3.10~2.92m、2H、2.85~2.73m、1H、2.63dt、J=3.4、11.5Hz、1H、2.33br.s.、1H、1.75s、3H。m/zESI、陽イオン575.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.059μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.052μM。実施例188:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロフェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例186に報告された手順に従って、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル中間体Bと3-フルオロチオフェノールAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロフェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロフェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロフェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.66dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.61dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.41d、J=8.9Hz、2H、7.25~7.14m、2H、7.03~6.80m、3H、6.67d、J=9.1Hz、2H、4.15dd、J=1.7、11.5Hz、1H、3.84t、J=8.8Hz、2H、3.44~3.18m、3H、2.91d、J=14.2Hz、1H、2.78~2.54m、2H、2.31s、1H、1.76d、J=1.0Hz、3H。m/zESI、陽イオン560.9MH。GK-GKRPIC50結合=0.112μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.043μM。実施例189:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロフェニルスルホニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールおよび1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロフェニルスルフィニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール20mLのシンチレーションバイアル内のCH2Cl23.0mL中の1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロフェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.330g、0.589mmol、実施例188の溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸0.066g、0.31mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。結果として得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc20mLと水10mLとの間に分配し、水層をEtOAc2×10mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、ヘキサン中15~40のEtOAcによって精製して、混合物を3つのピークに分離した。第1の溶出ピークピーク番号1:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロフェニルスルホニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール2つの異性体の混合物として単離:2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロフェニルスルホニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロフェニルスルホニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.72~7.64m、2H、7.61dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.59~7.50m、2H、7.47~7.32m、3H、7.19dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.82dd、J=2.4、9.0Hz、2H、4.51br.s.、1H、4.12d、J=11.7Hz、1H、3.90~3.73m、2H、3.46d、J=11.8Hz、1H、3.09~2.95m、2H、2.82d、J=10.7Hz、1H、2.65dt、J=3.4、11.4Hz、1H、2.31br.s.、1H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン593.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.374μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.235μM。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロフェニル-S-スルフィニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロフェニル-R-スルフィニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロフェニル-S-スルフィニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-3-フルオロフェニル-R-スルフィニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。第2の溶出ピークピーク番号22つのスルホキシド異性体の混合物1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.70dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.64dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.52~7.39m、3H、7.38~7.29m、2H、7.24~7.10m、2H、6.86~6.75m、2H、4.51d、J=11.1Hz、1H、4.21dd、J=2.0、11.9Hz、1H、3.88d、J=12.4Hz、1H、3.56~3.38m、2H、3.15dt、J=3.4、11.9Hz、1H、2.91d、J=11.8Hz、1H、2.78~2.61m、2H、2.36d、J=5.4Hz、1H、1.75s、3H。m/zESI、陽イオン577.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.717μM。第3の溶出ピークピーク番号32つのスルホキシド異性体の混合物1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.64dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.60~7.53m、1H、7.53~7.45m、3H、7.43~7.32m、2H、7.25~7.19m、1H、7.15dd、J=3.8、5.0Hz、1H、7.00d、J=8.5Hz、2H、4.56br.s.、1H、3.77d、J=10.5Hz、1H、3.63d、J=13.6Hz、1H、3.44~3.28m、2H、3.19d、J=6.0Hz、2H、2.79~2.57m、2H、2.37br.s.、1H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン577.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.535μM。実施例190:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロフェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例186に報告された手順に従って、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル中間体Bと4-フルオロチオフェノールAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロフェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロフェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロフェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.66dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.61dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.35d、J=8.8Hz、2H、7.28d、J=1.6Hz、1H、7.26~7.22m、1H、7.18dd、J=3.7、5.0Hz、1H、7.02~6.91m、2H、6.57d、J=9.1Hz、2H、4.17d、J=11.3Hz、1H、3.89~3.71m、2H、3.43~3.34m、1H、3.32~3.15m、2H、2.84d、J=13.3Hz、1H、2.75~2.55m、2H、2.30d、J=1.9Hz、1H、1.75d、J=1.8Hz、3H。m/zESI、陽イオン561.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.030μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.015μM。実施例191:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロフェニルスルホニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールおよび1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロフェニルスルフィニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例189に報告された手順に従って、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロフェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例190と3-クロロペルオキシ安息香酸Aldrich,St.Louis,MOとの反応により、スルホン2つの異性体の混合物およびスルホキシド4つの異性体の混合物の混合物を得た。第1の溶出ピークピーク番号1:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロフェニルスルホニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロフェニルスルホニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロフェニルスルホニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.88dd、J=5.0、8.3Hz、2H、7.68dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.61dd、J=1.2、3.8Hz、1H、7.43d、J=8.8Hz、2H、7.25~7.13m、3H、6.83d、J=8.0Hz、2H、4.53d、J=9.1Hz、1H、4.18~4.07m、1H、3.89~3.72m、2H、3.45d、J=13.3Hz、1H、3.09~2.92m、2H、2.80d、J=10.2Hz、1H、2.64dt、J=3.5、11.6Hz、1H、2.31s、1H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン593.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.177μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.166μM。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロフェニル-S-スルフィニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロフェニル-R-スルフィニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロフェニル-S-スルフィニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-4-フルオロフェニル-R-スルフィニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。第2の溶出ピークピーク番号22つのスルホキシド異性体の混合物1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.70dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.64dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.61~7.53m、2H、7.43d、J=8.8Hz、2H、7.24~7.13m、3H、6.84d、J=8.9Hz、2H、4.51d、J=8.8Hz、1H、4.20d、J=12.0Hz、1H、3.87d、J=10.7Hz、1H、3.49d、J=12.1Hz、1H、3.41dd、J=11.0、12.9Hz、1H、3.15dt、J=3.4、11.9Hz、1H、2.91d、J=11.5Hz、1H、2.79~2.60m、2H、2.40br.s.、1H、1.75s、3H。m/zESI、陽イオン577.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.425μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.252μM。第3の溶出ピークピーク番号32つのスルホキシド異性体の混合物1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.68~7.57m、3H、7.53~7.43m、3H、7.31~7.28m、1H、7.26~7.23m、1H、7.16dd、J=3.7、5.0Hz、1H、6.99d、J=8.6Hz、2H、4.53br.s.、1H、3.77d、J=11.0Hz、1H、3.61d、J=13.2Hz、1H、3.43d、J=11.4Hz、1H、3.38~3.25m、1H、3.24~3.06m、2H、2.77~2.56m、2H、2.39br.s.、1H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン577.3MH。GK-GKRPIC50結合=0.259μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.262μM。実施例192:N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミドステップ1:2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール20mLのマイクロ波バイアルに、メタノール9.5mL、19mmol、Aldrich,St.Louis,MO中の2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル1.0g、1.9mmol、中間体Bおよびアンモニアの2M溶液を添加した。バイアルを密封し、Initiatorマイクロ波反応器BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、140°Cで30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー80gのシリカゲル、最初に100のCH2Cl2、その後、CH2Cl2中2~5の2MNH3によって精製して、白色の発泡体として、2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.540gを得た。ステップ2:N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミドCH2Cl25.0mL中の2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.130g、0.289mmolの溶液に、4-ジメチルアミノピリジン7.0mg、0.062mmol、Aldrich,St.Louis,MO、3-ピリジンスルホニルクロリド0.077g、0.43mmol、WAKO,Richmond,VA、およびジイソプロピルエチルアミン0.50mL、2.9mmolを添加した。反応混合物を60°Cで30分間加熱した。その後、溶媒を真空内で除去した。残渣をMeOH5.0mL中に溶解し、その後、炭酸カリウム0.240g、1.74mmolを添加した。反応混合物を60°Cで1時間加熱した。その後、溶媒を真空内で除去した。残渣を水20mLとCH2Cl240mLとの間に分配した。水層をCH2Cl22×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー24gのシリカゲル、最初にCH2Cl2中、MeOH中100、その後、5~8の2MNH3によって精製して、2つの異性体の混合物として、N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミド0.120gを得た。N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミド;N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=8.71d、J=4.4Hz、1H、8.58d、J=13.2Hz、1H、8.04dd、J=1.7、8.0Hz、1H、7.69dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.60dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.54dd、J=3.1、8.8Hz、2H、7.42dd、J=4.9、8.0Hz、1H、7.20dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.96d、J=7.2Hz、2H、5.19br.s.、1H、4.27~4.13m、1H、3.81t、J=9.4Hz、1H、3.68br.s.、1H、3.42~3.31m、1H、3.30~3.08m、2H、2.71~2.71m、1H、3.01~2.65m、3H、1.79s、3H。m/zESI、陽イオン591.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.103μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.126μM。実施例193:N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルベンゼンスルホンアミド実施例192、ステップ2に記載の手順に従って、2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例192[ステップ1]とベンゼンスルホニルクロリドAldrich,St.Louis,MOとの反応により、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー24g、ヘキサン中10~40のアセトンによる精製後、2つの異性体の混合物として、N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルベンゼンスルホンアミドを得た。N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルベンゼンスルホンアミド;N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルベンゼンスルホンアミド。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ=8.08dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.93br.s.、1H、7.77~7.66m、3H、7.65~7.56m、1H、7.55~7.45m、2H、7.36d、J=8.6Hz、2H、7.31dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.83d、J=8.3Hz、2H、6.34d、J=1.2Hz、1H、4.08d、J=7.3Hz、1H、3.79d、J=11.3Hz、1H、3.63~3.44m、2H、3.19~2.95m、2H、2.55br.s.、1H、2.45~2.31m、1H、1.62s、3H。m/zESI、陽イオン590.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.284μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.374μM。実施例194:2-4-2S-2-ビス1-メチルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール5mLのマイクロ波バイアルに、3mLのMeCN中の2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル0.200g、0.378mmol、中間体B、ジイソプロピルアミン0.077g、0.757mmol、炭酸カリウム0.105g、0.757mmolを装填した。バイアルを密封し、Initiatorマイクロ波反応器BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、140°Cで30分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、ヘキサン中10~40のEtOAcによって精製して、2つの異性体の混合物として、2-4-2S-2-ビス1-メチルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.130gを得た。2R-2-4-2S-2-ビス1-メチルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2S-2-ビス1-メチルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ=8.08dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.68dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.37d、J=8.6Hz、2H、7.31dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.86d、J=8.8Hz、2H、6.32s、1H、3.93d、J=9.9Hz、1H、3.86d、J=10.7Hz、1H、3.61d、J=11.4Hz、1H、3.46d、J=13.3Hz、1H、3.23~3.09m、1H、2.98quin、J=6.6Hz、2H、2.83~2.70m、1H、2.43d、J=8.9Hz、1H、2.38~2.28m、1H、2.22d、J=11.1Hz、1H、1.61s、3H、1.03~0.92m、6H、0.88~0.77m、6H。m/zESI、陽イオン534.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.205μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.179μM。実施例195:N-1-メチルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドSTEP1:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1-メチルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール20mLのマイクロ波バイアルに、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル1.0g、1.9mmol、中間体B、イソプロピルアミン2.5mL、28mmol、Aldrich,St.Louis,MO、およびMeOH10.0mLを添加した。バイアルを密封し、Initiatorマイクロ波反応器BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、140°Cで30分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー80gのシリカゲル、最初に100のCH2Cl2、その後、MeOH/CH2Cl2中2~5の2MNH3によって精製して、白色の発泡体として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1-メチルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.720gを得た。ステップ2:N-1-メチルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドCH2Cl25.0mL中の1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1-メチルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.150g、0.305mmolの溶液に、4-ジメチルアミノピリジン7.5mg、0.062mmol、塩化メタンスルホニル0.05mL、0.61mmol、Aldrich,St.Louis,MO、およびヒューニッヒ塩基0.2mL、0.9mmolを添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、その後、溶媒を真空内で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中10~30のアセトンによって精製して、2つの異性体の混合物として、N-1-メチルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド0.110gを得た。N-1-メチルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;N-1-メチルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ=8.08dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.69dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.36d、J=8.8Hz、2H、7.30dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.90d、J=8.9Hz、2H、6.32d、J=1.6Hz、1H、4.38br.s.、1H、3.82quin、J=6.7Hz、1H、3.75~3.47m、3H、3.44~3.32m、1H、3.19~3.03m、1H、2.91s、3H、2.54d、J=3.8Hz、1H、2.35dt、J=3.1、11.1Hz、1H、1.60s、3H、1.21d、J=6.7Hz、3H、1.16~1.03m、3H。m/zESI、陽イオン570.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.028μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.057μM。実施例196:N-1-メチルエチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアセトアミドCH2Cl25.0mL中の1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1-メチルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.150g、0.305mmol、実施例195、ステップ1の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン7.46mg、0.061mmol、塩化アセチル0.043mL、0.610mmol、ヒューニッヒ塩基0.159mL、0.915mmolを添加した。結果として得られた混合物を室温で撹拌した。20分後、溶媒を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー24gのシリカ、ヘキサン中10~40のアセトンによって精製して、2つの異性体の混合物として、N-1-メチルエチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアセトアミドを得た。N-1-メチルエチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアセトアミド;N-1-メチルエチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアセトアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.72~7.62m、1H、7.56dd、J=1.2、3.8Hz、1H、7.43d、J=8.0Hz、2H、7.18dd、J=3.9、4.9Hz、1H、6.99br.s.、2H、4.86br.s.、1H、3.96td、J=6.7、13.4Hz、1H、3.74d、J=11.0Hz、2H、3.63~3.54m、1H、3.48~3.38m、2H、3.28dd、J=8.1、13.7Hz、1H、2.57br.s.、2H、2.36br.s.、1H、2.08s、3H、1.73s、3H、1.33d、J=6.4Hz、3H、1.08d、J=6.7Hz、3H。m/zESI、陽イオン534.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.466μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.391μM。実施例197:N-1-メチルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルベンゼンスルホンアミドCH2Cl25.0mL中の1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1-メチルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.150g、0.305mmol、実施例195、ステップ1の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン0.0075g、0.061mmol、ベンゼンスルホニルクロリド0.108g、0.610mmol、およびヒューニッヒ塩基0.159mL、0.915mmolを添加した。結果として得られた混合物を室温で撹拌した。2時後、混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中10~40のアセトンによって精製して、2つの異性体の混合物として、N-1-メチルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルベンゼンスルホンアミド0.176gを得た。N-1-メチルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルベンゼンスルホンアミド;N-1-メチルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルベンゼンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.69dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.64~7.45m、6H、7.43~7.33m、2H、7.21dd、J=3.8、5.1Hz、1H、7.11br.s.、2H、4.86d、J=5.6Hz、1H、4.20~3.93m、2H、3.77d、J=11.1Hz、1H、3.47d、J=12.4Hz、1H、3.39~3.17m、2H、2.89~2.78m、1H、2.74dd、J=3.2、6.9Hz、1H、2.65~2.47m、1H、2.36d、J=2.5Hz、1H、1.80s、3H、1.25dd、J=1.4、6.8Hz、3H、0.67dd、J=1.5、6.7Hz、3H。m/zESI、陽イオン632.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.215μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.080μM。実施例198:N-1-メチルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミドCH2Cl25.0mL中の1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1-メチルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.100g、0.203mmol、実施例195、ステップ1の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン0.005g、0.061mmol、ピリジン-3-スルホニルクロリド0.072g、0.407mmol、WAKO,Richmond,VA、およびヒューニッヒ塩基0.106mL、0.610mmolを添加した。室温で2時間後、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中20~40のアセトンによって精製して、2つの異性体の混合物として、N-1-メチルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミド0.120gを得た。N-1-メチルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミド;N-1-メチルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=8.71~8.60m、1H、8.25br.s.、1H、7.95s、1H、7.93~7.84m、1H、7.71d、J=5.0Hz、1H、7.68~7.54m、3H、7.42~7.31m、1H、7.25~7.18m、1H、7.08br.s.、2H、4.74t、J=10.4Hz、1H、4.28~4.11m、1H、3.98d、J=11.0Hz、1H、3.80d、J=10.8Hz、1H、3.41~3.15m、3H、2.82br.s.、1H、2.72~2.46m、2H、1.80s、3H、1.32dd、J=2.8、6.9Hz、3H、0.80dd、J=2.9、6.7Hz、3H。m/zESI、陽イオン633.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.108μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.177μM。実施例199:2-4-2S-2-シクロプロピルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール20mLのマイクロ波バイアルに、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル1.0g、1.9mmol、中間体B、シクロプロピルアミン4.0mL、57mmol、AlfaAesar,WardHill,MA、およびMeOH10.0mLを装填した。バイアルを密封し、Initiatorマイクロ波反応器BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、140°Cで30分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー120gのシリカ、MeOH/CH2Cl2中2~8の2MNH3によって精製して、2つの異性体の混合物として、2-4-2S-2-シクロプロピルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.613gを得た。2R-2-4-2S-2-シクロプロピルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2S-2-シクロプロピルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.64dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.57dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.43d、J=8.6Hz、2H、7.17dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.86d、J=8.9Hz、2H、3.97~3.84m、2H、3.76d、J=11.3Hz、1H、3.55~3.41m、1H、3.30dt、J=3.4、12.0Hz、1H、3.11dd、J=9.5、12.3Hz、1H、2.78dd、J=3.9、12.4Hz、1H、2.70~2.51m、2H、2.43~2.23m、1H、2.16~2.07m、1H、1.75s、3H、0.43q、J=5.7Hz、2H、0.38~0.23m、2H。m/zESI、陽イオン490.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.713μM。実施例200:N-シクロプロピル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドCH2Cl25.0mL中の2-4-2S-2-シクロプロピルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.130g、0.258mmol、実施例199の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン0.006g、0.052mmol、塩化メタンスルホニル0.059g、0.516mmol、およびヒューニッヒ塩基0.135mL、0.774mmolを添加した。室温で20分後、溶媒を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、ヘキサン中10~30のアセトンによって精製して、2つの異性体の混合物として、N-シクロプロピル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド0.100gを得た。N-シクロプロピル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;N-シクロプロピル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.67dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.58dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.45d、J=8.8Hz、2H、7.19dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.95d、J=8.0Hz、2H、4.56br.s.、1H、3.88d、J=11.7Hz、1H、3.78d、J=11.0Hz、1H、3.63~3.51m、1H、3.51~3.28m、3H、2.85s、3H、2.73~2.49m、2H、2.42tt、J=3.7、6.9Hz、1H、2.30s、1H、1.74s、3H、1.04dd、J=3.9、6.2Hz、1H、0.99~0.67m、3H。m/zESI、陽イオン568.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.026μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.039μM。実施例201:N-2-メチルプロピル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドこの化合物を、実施例195に記載のスキームに従って合成した。2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル中間体BとイソブチルアミンAldrich,St.Louis,MOとの反応、その後のスルホンアミドの形成MsClを使用により、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2-メチルプロピルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。N-2-メチルプロピル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;N-2-メチルプロピル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.68dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.59dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.47d、J=8.8Hz、2H、7.20dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.98d、J=8.2Hz、2H、4.45d、J=4.4Hz、1H、3.89d、J=11.4Hz、1H、3.79d、J=11.0Hz、1H、3.62~3.51m、1H、3.50~3.18m、3H、3.16~3.00m、2H、2.82s、3H、2.71br.s.、1H、2.66~2.52m、1H、2.31s、1H、1.93td、J=6.7、13.9Hz、1H、1.75s、3H、0.96d、J=6.6Hz、3H、0.88d、J=6.6Hz、3H。m/zESI、陽イオン584.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.004μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.014μM。実施例202:N-シクロプロピルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドこの化合物を、実施例195に記載のスキームに従って合成した。2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル中間体BとシクロプロピルメチルアミンAlfaAesar,WardHill,MAとの反応、その後のスルホンアミドの形成MsClを使用により、2つの異性体の混合物として、2-4-2S-2-シクロプロピルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールを得た。N-シクロプロピルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;N-シクロプロピルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.68dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.59dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.46d、J=8.8Hz、2H、7.20dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.95d、J=8.8Hz、2H、4.45d、J=8.6Hz、1H、3.95d、J=11.5Hz、1H、3.82d、J=10.8Hz、1H、3.56dd、J=10.0、14.5Hz、2H、3.40~3.20m、4H、2.91s、3H、2.68~2.48m、2H、2.29s、1H、1.75s、3H、0.93~0.85m、1H、0.68~0.49m、2H、0.42~0.21m、2H。m/zESI、陽イオン582.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.026μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.039μM。実施例203:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-フェニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール20mLのマイクロ波バイアルに、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル0.500g、0.946mmol、中間体B、アニリン0.884g、9.46mmol、およびMeOH8.0mLを装填した。バイアルを密封し、Initiatorマイクロ波反応器BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、140°Cで30分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー80g、MeOH/CH2Cl2中2~5の2MNH3によって精製して、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-フェニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.285gを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-フェニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-フェニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.65dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.58dd、J=1.3、3.7Hz、1H、7.48d、J=8.6Hz、2H、7.22~7.07m、3H、6.90d、J=8.9Hz、2H、6.71t、J=7.4Hz、1H、6.50d、J=7.9Hz、2H、4.12d、J=3.2Hz、1H、3.93~3.75m、2H、3.63~3.49m、1H、3.48~3.24m、3H、2.79~2.58m、2H、2.32s、1H、1.78s、3H。m/zESI、陽イオン526.3MH。GK-GKRPIC50結合=0.278μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.146μM。実施例204:N-フェニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドCH2Cl23.0mL中の1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-フェニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.100g、0.190mmol、実施例203の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン0.0046g、0.038mmol、塩化メタンスルホニル0.044g、0.381mmol、およびヒューニッヒ塩基0.135mL、0.774mmolを添加した。室温で15時間後、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー24gのシリカゲル、ヘキサン中10~40のアセトンによって精製して、2つの異性体の混合物として、N-フェニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド0.034gを得た。N-フェニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド、N-フェニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.65dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.55dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.43~7.30m、5H、7.17dd、J=3.7、5.0Hz、1H、7.12~7.05m、2H、6.72d、J=8.9Hz、2H、4.15br.s.、1H、4.04~3.89m、2H、3.83d、J=11.7Hz、1H、3.71d、J=12.0Hz、1H、3.48~3.38m、1H、3.37~3.23m、1H、2.85s、3H、2.70d、J=10.1Hz、1H、2.61~2.48m、1H、2.30br.s.、1H、1.76d、J=1.3Hz、3H。m/zESI、陽イオン604.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.004μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.032μM。実施例205:2-4-2S-2-ジ-3-オキセタニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールCH2Cl28.0mL中の2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.380g、0.845mmol、実施例192、ステップ1の溶液に、3-オキセタノン0.20mL、2.5mmol、Aldrich,St.Louis,MO、4Å分子篩75mg、酢酸0.015mL、0.17mmol、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.717g、3.38mmolを添加した。結果として得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液20mLとCH2Cl240mLとの間に分配した。水層をCH2Cl22×15mLで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー80gのシリカゲル、CH2Cl2中2~5のMeOHによって精製して、2つの異性体の混合物として、2-4-2S-2-ジ-3-オキセタニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.116gを得た。2R-2-4-2S-2-ジ-3-オキセタニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-4-2S-2-ジ-3-オキセタニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.67dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.59dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.47d、J=8.8Hz、2H、7.20dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.82d、J=8.9Hz、2H、4.81~4.66m、4H、4.63~4.54m、2H、4.48t、J=6.6Hz、2H、4.32~4.16m、2H、4.03d、J=11.3Hz、1H、3.91~3.74m、2H、3.50~3.24m、3H、2.65~2.47m、2H、2.42~2.28m、2H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン562.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.435μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.480μM。実施例206:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-オキセタニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールCH2Cl25.0mL中の2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.300g、0.667mmol、実施例192、ステップ1の溶液に、3-オキセタノン0.050mL、0.67mmol、Aldrich,St.Louis,MO、4Å分子篩75mg、および酢酸0.01mL、0.1mmolを添加した。30分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.425g、2.01mmolを添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌し続けた。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液20mLとCH2Cl240mLとの間に分配した。水層をCH2Cl22×15mLで抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー80gのシリカゲル、MeOH/CH2Cl2中2~5の2MNH3によって精製して、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-オキセタニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.235gを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-オキセタニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-オキセタニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.64dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.57dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.44d、J=8.8Hz、2H、7.17dd、J=3.8、5.1Hz、1H、6.84d、J=9.1Hz、1H、4.75td、J=6.7、9.3Hz、2H、4.31~4.31m、1H、4.43~4.27m、2H、3.99~3.83m、3H、3.75d、J=11.4Hz、1H、3.46d、J=12.7Hz、1H、3.27dt、J=3.7、11.9Hz、1H、2.94dd、J=9.0、12.2Hz、1H、2.75~2.56m、3H、2.35br.s.、1H、1.74s、3H。m/zESI、陽イオン506.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.248μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.343μM。実施例207:N-3-オキセタニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド実施例204に報告された手順に従って、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-オキセタニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例206と塩化メタンスルホニルAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、N-3-オキセタニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドを得た。N-3-オキセタニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;N-3-オキセタニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.69dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.59dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.47d、J=8.8Hz、2H、7.20dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.95d、J=8.9Hz、2H、5.12~5.01m、1H、4.97~4.85m、2H、4.80~4.61m、3H、4.00d、J=12.1Hz、1H、3.83d、J=10.2Hz、1H、3.77~3.55m、2H、3.41dt、J=3.4、12.2Hz、1H、3.27dd、J=4.8、14.6Hz、1H、2.73s、3H、2.66~2.45m、2H、2.32s、1H、1.75s、3H。m/zESI、陽イオン584.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.241μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.257μM。実施例208:N-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドステップ1:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例199に報告された手順に従って、THFAldrich,St.Louis,MO中の2.0Mの溶液の2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル中間体Bとメチルアミンとの反応により、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。ステップ2:N-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド実施例204に報告された手順に従って、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールと塩化メタンスルホニルAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、N-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドを得た。N-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;N-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.69dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.60dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.46d、J=8.8Hz、2H、7.20dd、J=3.7、5.0Hz、1H、6.94d、J=8.8Hz、2H、4.33br.s.、1H、4.01d、J=11.7Hz、1H、3.83d、J=11.1Hz、1H、3.59d、J=12.4Hz、1H、3.40~3.28m、2H、3.28~3.14m、1H、2.99s、3H、2.77s、3H、2.70~2.50m、2H、2.30s、1H、1.75s、3H。m/zESI、陽イオン542.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.112μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.234μM。実施例209:N,N-ジメチル-N’-1-メチルエチル-N’-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルスルファミドピリジン3.0mL中の1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1-メチルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.100g、0.203mmol、実施例195、ステップ1の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン5.0mg、0.040mmol、ヒューニッヒ塩基0.1mL、0.6mmol、および塩化ジメチルスルファモイル0.05mL、0.4mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。結果として得られた混合物を80°Cで6時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、その後、EtOAc30mLと水20mLとの間に分配した。水層をEtOAc2×20mLで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー24gのシリカ、ヘキサン中10~40のEtOAcによって精製して、2つの異性体の混合物として、N,N-ジメチル-N’-1-メチルエチル-N’-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルスルファミド0.010gを得た。N,N-ジメチル-N’-1-メチルエチル-N’-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルスルファミド;N,N-ジメチル-N’-1-メチルエチル-N’-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルスルファミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.67dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.57dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.43d、J=8.8Hz、2H、7.19dd、J=3.7、5.0Hz、1H、6.94d、J=8.8Hz、2H、4.55d、J=6.4Hz、1H、3.95~3.65m、3H、3.61~3.47m、1H、3.44~3.26m、2H、3.24~3.08m、1H、2.79d、J=1.9Hz、6H、2.67d、J=8.6Hz、1H、2.60~2.46m、1H、2.32s、1H、1.74s、3H、1.32d、J=6.7Hz、3H、1.17d、J=6.7Hz、3H。m/zESI、陽イオン599.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.007μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.023μM。実施例210:2-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド実施例204に報告された手順に従って、2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例192、ステップ1と塩化イソブタンスルホニルAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、2-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミドを得た。2-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド;2-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.67dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.59dd、J=1.3、3.7Hz、1H、7.47d、J=8.8Hz、2H、7.19dd、J=3.7、5.0Hz、1H、6.93d、J=8.9Hz、2H、4.50t、J=6.6Hz、1H、4.18d、J=3.4Hz、1H、3.92d、J=12.0Hz、1H、3.80d、J=10.1Hz、1H、3.55d、J=12.6Hz、1H、3.48~3.16m、3H、2.99~2.82m、2H、2.79~2.62m、2H、2.32s、1H、2.22td、J=6.7、13.3Hz、1H、1.75s、3H、1.15~1.01m、6H。m/zESI、陽イオン570.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.507μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.249μM。実施例211:2-メチル-N-フェニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド50mLの火炎乾燥丸底フラスコに、2-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド0.100g、0.176mmol、実施例210、N-メチルグリシン3.0mg、0.040mmol、Aldrich,St.Louis,MO、CuI0.02g、0.09mmol、Aldrich,St.Louis,MO、およびリン酸カリウム0.08g、0.37mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。混合物を10分間撹拌した後、ヨードベンゼン0.030g、0.14mmol、Aldrich,St.Louis,MOおよびDMF3.0mLを添加した。結果として得られた混合物を110°Cで24時間加熱した。CuI7.0mg、0.035mmolをさらに添加し、反応物を110°Cでさらに6日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、Celite登録商標珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー24gのシリカゲル、ヘキサン中20~40のEtOAcによって精製して、2つの異性体の混合物として、2-メチル-N-フェニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド0.032gを得た。2-メチル-N-フェニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド;2-メチル-N-フェニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.64dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.55dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.37d、J=8.8Hz、2H、7.34~7.28m、3H、7.16dd、J=3.8、5.0Hz、1H、7.09~7.02m、2H、6.70d、J=8.6Hz、2H、4.13br.s.、1H、4.09~3.99m、1H、3.98~3.87m、1H、3.80d、J=11.5Hz、1H、3.70d、J=11.1Hz、1H、3.46~3.24m、2H、2.94~2.74m、2H、2.69d、J=11.0Hz、1H、2.60~2.44m、1H、2.35~2.19m、2H、1.76d、J=1.8Hz、3H、1.06dd、J=2.6、6.7Hz、6H。m/zESI、陽イオン646.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.006μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.020μM。実施例212:N-シクロブチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドステップ1:2-4-2S-2-シクロブチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例199に報告された手順に従って、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル中間体BとシクロブチルアミンAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2-4-2S-2-シクロブチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールを得た。ステップ2:N-シクロブチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド実施例204に報告された手順に従って、2-4-2S-2-シクロブチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールと塩化メタンスルホニル0.031mL、0.40mmol、Aldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、N-シクロブチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドを得た。N-シクロブチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;N-シクロブチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.67dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.58dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.45d、J=8.8Hz、2H、7.19dd、J=3.7、5.0Hz、1H、6.94d、J=8.6Hz、2H、4.57br.s.、1H、4.24~4.07m、1H、3.98d、J=11.7Hz、1H、3.79d、J=11.1Hz、1H、3.60d、J=12.7Hz、1H、3.51~3.28m、2H、3.16~3.06m、1H、2.72s、2H、2.67~2.45m、2H、2.43~2.24m、3H、2.19~2.03m、2H、1.80~1.71m、4H、1.71~1.57m、1H。m/zESI、陽イオン582.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.068μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.092μM。実施例213:N-シクロブチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミド実施例198に報告された手順に従って、2-4-2S-2-シクロブチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例212[ステップ1]とピリジン-3-スルホニルクロリドWAKO,Richmond,VAとの反応により、2つの異性体の混合物として、N-シクロブチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミドを得た。N-シクロブチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミド;N-シクロブチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミド。1HNMR300MHz、DMSO-d6δ=8.85~8.70m、2H、8.11dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.92td、J=1.9、8.1Hz、1H、7.73dd、J=1.1、3.7Hz、1H、7.54~7.40m、3H、7.33dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.97d、J=8.9Hz、2H、6.39s、1H、4.53br.s.、1H、4.20~4.00m、1H、3.80d、J=11.7Hz、1H、3.61d、J=11.5Hz、1H、3.50d、J=12.4Hz、1H、3.45~3.33m、1H、2.78~2.65m、1H、2.58dd、J=3.5、11.5Hz、1H、2.41~2.29m、1H、2.28~2.16m、1H、2.09d、J=9.5Hz、1H、1.94~1.76m、1H、1.66s、3H、1.56~1.40m、2H、1.25dd、J=4.5、6.3Hz、2H。m/zESI、陽イオン645.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.928μM。実施例214:2,2,2-トリフルオロ-N-2-メチルプロピル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルエタンスルホンアミド実施例204に報告された手順に従って、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2-メチルプロピルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例201、ステップ1と2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルクロリドAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、2,2,2-トリフルオロ-N-2-メチルプロピル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルエタンスルホンアミドを得た。2,2,2-トリフルオロ-N-2-メチルプロピル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルエタンスルホンアミド;2,2,2-トリフルオロ-N-2-メチルプロピル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルエタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.68dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.59dd、J=1.3、3.7Hz、1H、7.47d、J=8.8Hz、2H、7.20dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.92d、J=8.8Hz、2H、4.37br.s.、1H、3.80t、J=11.1Hz、2H、3.75~3.62m、2H、3.62~3.47m、2H、3.44~3.30m、2H、3.12d、J=7.6Hz、2H、2.73d、J=10.8Hz、1H、2.59t、J=10.2Hz、1H、2.30s、1H、1.87td、J=7.0、13.7Hz、1H、1.75s、3H、0.91dd、J=6.7、16.2Hz、6H。m/zESI、陽イオン652.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.238μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.247μM。実施例215:N,N-ジメチル-N’-2-メチルプロピル-N’-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルスルファミド実施例209に報告された手順に従って、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-2-メチルプロピルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例201、ステップ1と塩化ジメチルスルファモイルAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、N,N-ジメチル-N’-2-メチルプロピル-N’-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルスルファミドを得た。N,N-ジメチル-N’-2-メチルプロピル-N’-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルスルファミド;N,N-ジメチル-N’-2-メチルプロピル-N’-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルスルファミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.67dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.59dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.45d、J=8.8Hz、2H、7.19dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.92d、J=8.8Hz、2H、4.42d、J=6.9Hz、1H、3.90d、J=11.5Hz、1H、3.77d、J=8.9Hz、1H、3.57~3.42m、2H、3.36~3.18m、2H、3.04dd、J=2.6、7.3Hz、2H、2.76d、J=1.2Hz、6H、2.67d、J=12.3Hz、1H、2.60~2.46m、1H、2.29s、1H、1.98~1.82m、1H、1.74s、3H、0.94d、J=6.6Hz、3H、0.89~0.79m、3H。m/zESI、陽イオン613.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.07μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.07μM。実施例216:N-3-メチル-3-オキセタニルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドステップ1:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-メチル-3-オキセタニルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例199に報告された手順に従って、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル中間体Bと3-アミノメチル-3-メチルオキセタンAdvanceChemblocks,Burlingame,CAとの反応により、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-メチル-3-オキセタニルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。ステップ2:N-3-メチル-3-オキセタニルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド実施例204に報告された手順に従って、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-メチル-3-オキセタニルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールと塩化メタンスルホニルAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、N-3-メチル-3-オキセタニルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドを得た。N-3-メチル-3-オキセタニルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;N-3-メチル-3-オキセタニルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.69dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.60dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.47d、J=8.8Hz、2H、7.20dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.93d、J=8.9Hz、2H、4.63~4.49m、2H、4.45br.s.、1H、4.32d、J=6.1Hz、2H、3.91d、J=12.0Hz、1H、3.80d、J=10.5Hz、1H、3.70~3.46m、3H、3.36~3.21m、3H、2.85s、3H、2.74~2.51m、2H、2.40d、J=3.8Hz、1H、1.75s、3H、1.49~1.39m、3H。m/zESI、陽イオン612.3MH。GK-GKRPIC50結合=0.172μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.194μM。実施例217:N-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミド実施例198に報告された手順に従って、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-メチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例208[ステップ1]とピリジン-3-スルホニルクロリドAstatech,Bristol,PAとの反応により、2つの異性体の混合物として、N-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミドを得た。N-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミド;N-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-3-ピリジンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=8.90~8.42m、2H、7.88d、J=7.2Hz、1H、7.70dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.62dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.56dd、J=3.9、8.6Hz、2H、7.41br.s.、1H、7.22dd、J=3.7、5.0Hz、1H、7.06~6.91m、2H、4.48br.s.、1H、4.05dd、J=2.1、11.8Hz、1H、3.84d、J=8.9Hz、1H、3.47~3.32m、1H、3.20dt、J=3.0、11.9Hz、1H、3.08~2.87m、5H、2.80~2.68m、1H、2.66~2.53m、1H、1.80d、J=1.6Hz、3H。m/zESI、陽イオン605.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.407μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.752μM。実施例218:N-シクロブチルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドステップ1:2-4-2S-2-シクロブチルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール20mLのマイクロ波バイアルに、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル1.0g、1.9mmol、中間体B、シクロブチルメタンアミン塩酸塩0.097g、0.795mmol、PharmaBlock,WardHill,MA、ヒューニッヒ塩基0.367g、2.04mmol、およびMeOH10.0mLを添加した。バイアルを密封し、Initiatorマイクロ波反応器BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、140°Cで30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー120gのシリカ、CH2Cl2/MeOH中2~8の2MNH3によって精製して、2-4-2S-2-シクロブチルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.110gを得た。ステップ2:N-シクロブチルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド実施例204に報告された手順に従って、2-4-2S-2-シクロブチルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールと塩化メタンスルホニルAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、N-シクロブチルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドを得た。N-シクロブチルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;N-シクロブチルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.68dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.60dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.46d、J=8.8Hz、2H、7.20dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.93d、J=8.8Hz、2H、4.41br.s.、1H、3.90d、J=11.5Hz、1H、3.80d、J=10.2Hz、1H、3.56d、J=12.9Hz、1H、3.45~3.32m、3H、3.32~3.13m、2H、2.81s、3H、2.59dt、J=7.6、14.8Hz、3H、2.30s、1H、2.18~1.95m、2H、1.94~1.78m、3H、1.78~1.67m、4H。m/zESI、陽イオン596.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.024μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.017μM。実施例219:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2-フルオロフェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例186に報告された手順に従って、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル中間体Bと2-フルオロチオフェノールAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2-フルオロフェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2-フルオロフェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2R-2-2-フルオロフェニルスルファニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.66dd、J=1.3、5.1Hz、1H、7.61dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.38~7.28m、4H、7.18dd、J=3.7、5.0Hz、1H、7.10~6.99m、2H、6.61br.s.、2H、4.15d、J=11.5Hz、1H、3.89~3.72m、2H、3.46~3.36m、1H、3.34~3.14m、2H、2.90d、J=13.7Hz、1H、2.84~2.58m、2H、2.28br.s.、1H、1.74d、J=1.9Hz、3H。m/zESI、陽イオン561.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.014μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.025μM。実施例220:N-ベンジル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドステップ1:2-4-2S-2-ベンジルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例199に報告された手順に従って、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル中間体BとベンジルアミンAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、2-4-2S-2-ベンジルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールを得た。ステップ2:N-ベンジル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド実施例204に報告された手順に従って、2-4-2S-2-ベンジルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールと塩化メタンスルホニルAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、N-ベンジル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドを得た。N-ベンジル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;N-ベンジル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.68dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.60dd、J=1.3、3.8Hz、1H、7.48~7.40m、2H、7.38~7.29m、5H、7.20dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.94~6.82m、2H、4.70~4.58m、1H、4.50~4.41m、1H、4.37br.s.、1H、4.00~3.87m、1H、3.77d、J=12.7Hz、1H、3.61~3.42m、2H、3.34~3.18m、2H、2.67s、5H、2.33~2.22m、1H、1.74s、3H。m/zESI、陽イオン618.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.003μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.015μM。実施例221:N-3-ピリジニルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドステップ1:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-ピリジニルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例199に報告された手順に従って、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル中間体Bと3-アミノメチルピリジンAldrich,St.Louis,MOとの反応により、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-ピリジニルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。ステップ2:N-3-ピリジニルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド実施例204に報告された手順に従って、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-3-ピリジニルメチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールと塩化メタンスルホニルAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、N-3-ピリジニルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドを得た。N-3-ピリジニルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;N-3-ピリジニルメチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=8.53~8.41m、1H、8.11~7.94m、1H、7.87~7.78m、1H、7.70dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.60dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.48d、J=7.5Hz、2H、7.30d、J=4.7Hz、1H、7.21dd、J=3.8、5.0Hz、1H、6.84dd、J=2.7、9.0Hz、2H、4.60d、J=15.9Hz、1H、4.32d、J=15.8Hz、1H、4.15br.s.、1H、3.88d、J=12.7Hz、1H、3.76d、J=12.3Hz、1H、3.62dd、J=9.2、14.6Hz、1H、3.42~3.15m、3H、3.04d、J=14.8Hz、1H、2.89d、J=3.5Hz、3H、2.77dd、J=3.4、11.8Hz、1H、2.59dt、J=3.9、11.0Hz、1H、1.75s、3H。m/zESI、陽イオン619.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.013μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.041μM。実施例222:N-1-フェニルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドステップ1:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1-フェニルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例199に報告された手順に従って、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル中間体Bとラセミアルファ-メチルベンジルアミンAldrich,St.Louis,MOとの反応により、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1-フェニルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。ステップ2:N-1-フェニルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド実施例204に報告された手順に従って、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1-フェニルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールと塩化メタンスルホニルAldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、N-1-フェニルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドを得た。N-1-フェニルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;N-1-フェニルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.71~7.62m、1H、7.60~7.51m、1H、7.48~7.29m、7H、7.23~7.13m、1H、6.80d、J=7.7Hz、2H、5.14q、J=7.1Hz、1H、4.32br.s.、1H、3.81d、J=12.0Hz、1H、3.71~3.44m、3H、3.41~3.24m、1H、3.15~2.89m、2H、2.62s、3H、2.49s、1H、2.39~2.28m、1H、1.74s、3H、1.68d、J=7.2Hz、3H。m/zESI、陽イオン632.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.671μM。実施例223:2-メチル-N-3-ピリジニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミドDMF3.0mL中の2-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド0.130g、0.228mmol、実施例210の溶液に、3-ヨードピリジン0.094g、0.46mmol、Aldrich,St.Louis,MO、N,N’-ジメチルエチレンジアミン0.020mL、0.18mmol、Aldrich,St.Louis,MO、CuI0.015mg、0.21mmol、Aldrich,St.Louis,MO、炭酸セシウム0.22g、0.69mmol、および水0.30mLを添加した。結果として得られた混合物を120°Cで14日間加熱し、2日目および5日目に、3-ヨードピリジン50mg、0.23mmolの一定分量をさらに添加した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー24gのシリカゲル、CH2Cl2/MeOH中1~5の2MNH3によって精製して、2つの異性体の混合物として、2-メチル-N-3-ピリジニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド0.015mgを得た。2-メチル-N-3-ピリジニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド;2-メチル-N-3-ピリジニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド。1HNMR600MHz、DMSO-d6δ=8.48td、J=1.3、4.7Hz、1H、8.44dd、J=2.3、17.5Hz、1H、8.02d、J=5.0Hz、1H、7.63td、J=1.1、3.6Hz、1H、7.56dtd、J=1.5、2.8、8.1Hz、1H、7.34~7.26m、4H、6.64dd、J=3.5、9.0Hz、2H、6.15s、1H、4.09~4.04m、1H、4.00dd、J=7.3、14.5Hz、1H、3.94ddd、J=3.4、6.5、14.3Hz、1H、3.68d、J=11.5Hz、1H、3.59~3.47m、2H、3.25~3.18m、1H、3.03dd、J=6.7、13.9Hz、1H、2.98ddd、J=5.3、6.5、13.9Hz、1H、2.60td、J=2.9、11.7Hz、1H、2.42dt、J=3.0、11.4Hz、1H、2.10quind、J=6.7、13.3Hz、1H、1.63d、J=4.6Hz、3H、0.99d、J=6.9Hz、3H、0.99d、J=6.9Hz、3H。m/zESI、陽イオン647.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.035μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.086μM。実施例224:N-フェニル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアセトアミドCH2Cl23.0mL中の1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-フェニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.130g、0.247mmol、実施例203の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン6.1mg、0.049mmol、ヒューニッヒ塩基0.129mL、0.742mmol、および塩化アセチル0.035mL、0.49mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その後、溶媒を真空内で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー24gのシリカゲル、ヘキサン中10~40のEtOAcによって精製して、2つの異性体の混合物として、N-フェニル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアセトアミド0.032gを得た。N-フェニル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアセトアミド、N-フェニル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアセトアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.63d、J=4.8Hz、1H、7.53d、J=3.1Hz、1H、7.43d、J=8.2Hz、2H、7.37~7.29m、3H、7.26~7.20m、1H、7.15t、J=4.3Hz、1H、6.87br.s.、3H、4.62br.s.、1H、4.30~4.16m、1H、3.86d、J=13.9Hz、1H、3.73d、J=11.4Hz、1H、3.65d、J=10.7Hz、1H、3.49~3.35m、1H、3.33~3.17m、1H、2.72br.s.、1H、2.53br.s.、1H、2.34s、1H、1.76s、3H、1.71s、3H。m/zESI、陽イオン568.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.008μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.027μM。実施例225:2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:ジ-tert-ブチル2R-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルカルボニル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート100mLの丸底フラスコに、R-1,4-ビスtert-ブトキシカルボニルピペラジン-2-カルボン酸2.04g、6.17mmol、ASWMedChemInc.,NewBrunswick,NJ、S-3-メチルモルホリン0.657g、6.50mmol、SynthetechInc.,Albany,OR、HATU2.83g、7.45mmol、ChemImpexInternationalInc.,WoodDale,IL、DIPEA2.20mL、12.6mmol、およびDMF12mLを装填した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。1時間後、HATU0.475gをさらに添加し、室温で撹拌を再開し、2日間続けた。反応混合物を水120mLとEtOAc50mLとの間に分配した。水相をEtOAc2×40mLで抽出した。合わせた有機相を水50mL、NaHCO3飽和水溶液50mL、水50mL、およびNaCl飽和水溶液50mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、薄茶色の固体として、ジ-tert-ブチル2R-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルカルボニル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート2.71gを得た。ステップ2:ジ-tert-ブチル2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート250mLの丸底フラスコに、ジ-tert-ブチル2R-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルカルボニル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート2.55g、6.17mmol、ステップ1、BH3THFTHF中1.0M、19.0mL、19.0mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびTHF100mLを装填した。混合物を50°Cで15時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、その後、BH3THF複合体THF中1.0M、5.0mL、5.0mmolをさらに添加した。反応混合物を50°Cで1時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、その後、泡立ちが終わるまでMeOHを緩徐に添加した。反応混合物を濃縮して、白色の固体として、ジ-tert-ブチル2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート2.5gを得た。ステップ3:3S-3-メチル-4-2R-2-ピペラジニルメチルモルホリン三塩酸塩250mLの丸底フラスコに、ジ-tert-ブチル2S-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート2.46g、6.16mmol、ステップ2、HCl1,4-ジオキサン中4.0Mの溶液、4.62mL、18.5mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびEtOAc100mLを装填した。反応混合物を70°Cで3時間加熱した。この時点で、HCl1,4-ジオキサン中4.0Mの溶液、5.00mL、20.0mmolをさらに添加し、70°Cで加熱を再開し、さらに3時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、結果として得られた白色の固体を収集し、EtOAcで洗浄し、減圧下で一晩乾燥させて、白色の粉末として、3S-3-メチル-4-2R-2-ピペラジニルメチルモルホリン三塩酸塩2.05gを得た。ステップ4:3S-4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3-メチルモルホリン150mLの丸底フラスコに、3S-3-メチル-4-2R-2-ピペラジニルメチルモルホリン三塩酸塩0.750g、2.43mmol、ステップ3、TEA2.03mL、14.6mmol、およびCH2Cl210mLを装填した。これに、CH2Cl25mL中の5-ニトロチオフェン-2-スルホニルクロリド0.560g、2.46mmol、EnamineLLC、MonmouthJct.、NJの溶液を添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を水20mLとCH2Cl220mLとの間に分配した。水相をCH2Cl22×20mLで抽出した。合わせた有機相を水40mLおよびNaCl飽和水溶液40mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー50gのシリカゲル、10のNH4OHを有するCHCl3中0~12.5のiPrOHによって精製して、薄オレンジ色のガラス状物質として、3S-4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3-メチルモルホリン0.797gを得た。ステップ5:2-4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール20mLのバイアルに、3S-4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3-メチルモルホリン0.797g、2.04mmol、ステップ4、2-クロロ-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.859g、3.06mmol、中間体D、DIPEA1.10mL、6.30mmol、および1,4-ジオキサン10mLを装填した。バイアルを密封し、100°Cで12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、その後、水30mLとEtOAc20mLとの間に分配した。水相をEtOAc40mLで抽出した。合わせた有機相をNaCl飽和水溶液50mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー50gのシリカゲル、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、黄褐色の固体として、2-4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.936gを得た。ステップ6:2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール5mLのバイアルに、2-4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.060g、0.094mmol、ステップ5、鉄粉0.0282g、0.505mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、および酢酸2mLを装填した。混合物を50°Cで40分間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液20mLを緩徐に添加し、その後、水相をEtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、ヘキサン中30~90のEtOAc、その後、10gのシリカゲル、ヘキサン中30~90のEtOAcの2回によって精製して、白色の固体として、2-4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-2-3S-3-メチル-4-モルホリニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.0386gを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.52s、2H、7.19d、J=3.9Hz、1H、6.11d、J=4.1Hz、1H、4.89d、J=9.6Hz、1H、4.75br.s.、1H、4.24s、2H、4.04d、J=11.5Hz、1H、3.72d、J=11.5Hz、2H、3.62d、J=10.6Hz、2H、3.51s、1H、3.37t、J=11.2Hz、1H、3.30~3.14m、2H、3.02d、J=11.9Hz、1H、2.51~2.39m、3H、2.38~2.29m、1H、1.99d、J=11.0Hz、1H、1.07d、J=6.3Hz、3H。MSESI、陽イオンm/z:604.8[M1]。GK-GKRPIC50結合=0.007μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.019μM。実施例226:3,3-ジメチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノンステップ1:4-2R-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノン20mLのマイクロ波バイアルに、2R-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル0.817g、2.18mmol、実施例184、ステップ1、3,3-ジメチルピペラジン-2-オン0.297g、2.32mmol、ChemBridge,SanDiego,CA、炭酸カリウム0.910g、6.58mmol、およびアセトニトリル10mLを装填した。バイアルを密封し、反応混合物を130°Cで30分間撹拌した。反応物を室温まで冷却させ、その後、クロロホルム100mL中のNH4Cl飽和水溶液/水1:1100mLおよび10のiPrOHを添加した。水相をクロロホルム2×50mL中の10のiPrOHで抽出した。合わせた有機相をNaCl飽和水溶液200mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー50gのシリカゲル、10のNH4OHを有するCHCl3中0~10のiPrOHによって精製して、白色の発泡体として、4-2R-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノン0.53gを得た。ステップ2:3,3-ジメチル-4-2R-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン4-2R-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノン0.500g、1.23mmolを、MeOH25mL中に溶解した。この溶液を、10のPd/CCatCart商標30mm長のカートリッジ、供給元:ThalesNano、事前洗浄し、1mL/分で10分間、完全水素モードで水素化を完全水素モード1mL/分の流速、60°Cで用いて、溶媒注入口を介してH-Cube商標フロー式水素化装置ThalesNanoTechnology,Budapest,Hungaryに通過させた。収集した溶液を真空内で濃縮して、無色の固体として、3,3-ジメチル-4-2R-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン0.27gを得た。ステップ3:3,3-ジメチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン20mLのバイアルに、3,3-ジメチル-4-2R-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン0.104g、0.461mmol、トリエチルアミン0.200mL、1.44mmol、およびCH2Cl23mLを装填した。この混合物に、CH2Cl21mL中のチオフェン-2-スルホニルクロリド0.0951g、0.521mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを室温で滴加した。透明な溶液を室温で30分間撹拌し、その後、混合物を濃縮し、CH2Cl220mL中に溶解した。有機相を水2×20mLおよびNaCl飽和水溶液20mLで洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトの発泡体として、3,3-ジメチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン0.166gを得た。ステップ4:3,3-ジメチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン5mLのバイアルに、3,3-ジメチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン0.166g、0.446mmol、ステップ1、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール0.185g、0.658mmol、中間体D、DIPEA0.24mL、1.4mmol、および1,4-ジオキサン2mLを装填した。バイアルを密封し、反応混合物を100°Cで12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、その後、水30mLとEtOAc30mLとの間に分配した。水相をEtOAc30mLで、その後、1のNH4OH3×30mLを有するCHCl3中10のIPAで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー50gのシリカゲル、ヘキサン中40~100のEtOAcによって精製して、白色の固体を得た。この固体を少量のMeOHに取り込み、その後、水を滴加した。結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として、3,3-ジメチル-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン0.101gを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.57s、2H、7.65d、J=5.1Hz、1H、7.59d、J=3.1Hz、1H、7.21~7.14m、J=4.7Hz、1H、5.70br.s.、1H、4.97~4.72m、2H、4.70~4.41m、1H、4.14br.s.、1H、3.88~3.78m、1H、3.28d、J=14.3Hz、3H、3.20~2.89m、3H、2.63~2.34m、3H、1.40br.s.、6H。MSESI、陽イオンm/z:617.0[M1]。GK-GKRPIC50結合=0.006μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.014μM。実施例227:S-4-4-5-アミノチオフェン-2-イルスルホニル-1-5-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリミジン-2-イルピペラジン-2-イルメチル-3,3-ジメチルピペラジン-2-オンステップ1:4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノン実施例226、ステップ3に報告された手順に従って、5-ニトロチオフェン-2-スルホニルクロリドEnamineLLC、MonmouthJct.、NJと3,3-ジメチル-4-2R-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン実施例226、ステップ2のカップリングの反応により、4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノンを得た。ステップ2:4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノン実施例226、ステップ4に報告された手順に従って、4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノンの2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール中間体Dとのカップリングにより、4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノンを得た。ステップ3:4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノン250mLの丸底フラスコに、4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノン0.314g、0.475mmol、ステップ2、鉄粉0.136g、2.43mmol、およびAcOH10mLを装填した。反応混合物を50°Cで3時間加熱した。0.052gの鉄粉をさらに添加し、50°Cでの加熱を30分間続けた。混合物を室温まで冷却させ、その後、NaHCO3飽和水溶液300mLを緩徐に添加した。水相をEtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物を、0.1のTFAを有するH2O中0.1のTFAを有する10~90のACNで15分間にわたって溶出する分取HPLCPhenomenexC18カラム、5μm、150×30mmによって精製した。画分を濃縮し、NaHCO3飽和水溶液で塩基性化した。結果として得られた固体を収集した0.130g。水相を、1のNH4OHを含有したCHCl3中10のiPrOHで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらに0.265gを得た。合わせた物質をカラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10MeOH中2MNH3によって精製して、オフホワイトの固体として、4-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノン0.084gを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=8.91s、1H、8.54s、2H、7.53s、1H、7.17d、J=4.1Hz、1H、6.70s、2H、5.94d、J=4.1Hz、1H、4.78br.s.、1H、4.62d、J=13.1Hz、1H、3.83d、J=11.3Hz、1H、3.60d、J=10.6Hz、1H、3.25~3.04m、2H、2.99~2.85m、3H、2.79~2.65m、1H、2.39dd、J=3.6、11.2Hz、1H、2.35~2.29m、1H、2.28~2.21m、1H、1.24s、3H、1.12s、3H。MSESI、陽イオンm/z:632.0[M1]。GK-GKRPIC50結合=0.002μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.021μM。実施例228:5,5-ジメチル-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2,4-イミダゾリジンジオンステップ1:2-メチル-2-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアミノプロパンニトリル5mLのバイアルに、2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.0521g、0.116mmol、実施例192、ステップ2、アセトン10μL、0.14mmol、およびEtOH1mLを装填した。反応混合物を0°Cまで冷却し、35分間撹拌した。シアン化トリメチルシリル46.3μL、0.348mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを0°Cで滴加した。混合物を室温まで緩徐に加温させ、12時間撹拌した。溶媒を除去し、残りの白色の残渣をEtOAc中に溶解し、シリカゲルのパッドに通過させ、溶出剤としてEtOAcですすいだ。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー10gのシリカゲル、ヘキサン中50~100のEtOAcによって精製して、オフホワイトの固体として、2-メチル-2-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアミノプロパンニトリル0.0312gを得た。ステップ2:5,5-ジメチル-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2,4-イミダゾリジンジオン100mLの丸底フラスコに、2-メチル-2-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアミノプロパンニトリル0.031g、0.060mmol、およびCH2Cl22mLを装填した。混合物を0°Cまで冷却し、クロロスルホニルイソシアネート5.75μL、0.066mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを滴加した。混合物を0°Cで30分間撹拌し、その後、真空内で濃縮した。白色の残渣を水2mL中に溶解し、100°Cで12時間加熱した。1NHCl1mLを添加し、100°Cで撹拌を再開し、さらに1時間続けた。その後、反応混合物を室温まで冷却させ、その後、NaHCO3飽和水溶液を緩徐に添加した。水相をEtOAc2×10mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNaCl飽和水溶液20mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー10gのシリカ、ヘキサン中20~80のEtOAcによって精製して、2つの異性体の混合物として、5,5-ジメチル-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2,4-イミダゾリジンジオン0.019gを得た。5,5-ジメチル-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;5,5-ジメチル-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2,4-イミダゾリジンジオン1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.24~8.08m、1H、7.67d、J=5.1Hz、1H、7.57d、J=3.5Hz、1H、7.45d、J=8.4Hz、2H、7.18t、J=4.3Hz、1H、6.98d、J=8.4Hz、2H、4.87br.s.、1H、3.84~3.72m、2H、3.56br.s.、1H、3.42~3.27m、3H、2.69d、J=16.2Hz、2H、2.60~2.47m、1H、1.72d、J=3.1Hz、3H、1.49s、3H、1.30s、3H。MSESI、陽イオンm/z:561.0[M1]。GK-GKRPIC50結合=0.151μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.312μM。実施例229:N-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミドステップ1:ジ-tert-ブチル2R-2-2-メチルプロピルカルバモイル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート20mLのバイアルに、2R-1,4-ビスtert-ブトキシカルボニル-2-ピペラジンカルボン酸1.52g、4.60mmol、ASWMedChemInc.,NewBrunswick,NJ、HATU2.10g、5.52mmol、ChemImpexInternationalInc.,WoodDale,IL、2-メチルプロパン-1-アミン0.457mL、4.60mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、DIPEA1.60mL、9.19mmol、およびDMF8mLを装填した。混合物を室温で2.5時間撹拌し、その後、水80mLとEtOAc50mLとの間に分配した。水相をEtOAc50mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液100mL、水100mL、その後、ブライン100mLで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、薄茶色の発泡体として、ジ-tert-ブチル2R-2-2-メチルプロピルカルバモイル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート2.10gを得た。ステップ2:ジ-tert-ブチル2S-2-2-メチルプロピルアミノメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート500mLの丸底フラスコに、ジ-tert-ブチル2R-2-2-メチルプロピルカルバモイル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート1.77g、4.60mmol、BH3THFTHF中1.0M、13.8mL、13.8mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびTHF60mLを装填した。反応混合物を50°Cで12時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、その後、泡立ちが終わるまでMeOHを添加した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー100gのシリカゲル、10のNH4OHを有するCHCl3中0~10のiPrOHによって精製して、透明な油として、ジ-tert-ブチル2S-2-2-メチルプロピルアミノメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート0.939gを得て、静置すると固化した。ステップ3:ジ-tert-ブチル2R-2-2-メチルプロピルメチルスルホニルアミノメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート250mLの丸底フラスコに、ジ-tert-ブチル2S-2-2-メチルプロピルアミノメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート0.77g、2.1mmol、DMAP0.0287g、0.235mmol、DIPEA1.45mL、8.29mmol、およびCH2Cl210mLを装填した。塩化メタンスルホニル0.321mL、4.15mmolを室温で滴加した。混合物を30分間撹拌し、水30mLとCH2Cl220mLとの間に分配した。水相をCH2Cl230mLで抽出し、合わせた有機相をNaCl飽和水溶液50mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー50gのシリカゲル、ヘキサン中10~70のEtOAcによって精製して、白色の固体として、ジ-tert-ブチル2R-2-2-メチルプロピルメチルスルホニルアミノメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート0.842gを得た。ステップ4:N-2-メチルプロピル-N-2R-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド二塩酸塩250mLの丸底フラスコに、ジ-tert-ブチル2R-2-2-メチルプロピルメチルスルホニルアミノメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート0.840g、1.87mmol、HCl1,4-ジオキサン中4.0M、2.4mL、9.6mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびEtOAc20mLを装填した。反応混合物を70°Cで24時間加熱し、その後、室温まで冷却させた。結果として得られた白色の固体を濾過によって収集し、EtOAcで洗浄して、白色の固体として、N-2-メチルプロピル-N-2R-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド二塩酸塩0.633gを得た。ステップ5:N-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミド5mLのバイアルに、N-2-メチルプロピル-N-2R-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド二塩酸塩0.144g、0.446mmolおよびCH2Cl22mLを装填した。これに、トリエチルアミン0.650mL、4.66mmolを室温で分割して添加し、その後に、CH2Cl21mL中の5-ニトロチオフェン-2-スルホニルクロリド0.120g、0.525mmol、EnamineLLC、MonmouthJct.NJを滴加した。混合物を室温で15分間撹拌し、その後、反応混合物を水20mLとCH2Cl220mLとの間に分配した。水相をCH2Cl22×20mLで抽出し、合わせた有機抽出物をNaCl飽和水溶液50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10MeOH中2MNH3によって精製して、薄茶色の発泡体として、N-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミド0.173gを得た。ステップ6:N-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミド5mLのバイアルに、N-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミド0.170g、0.386mmol、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール0.124g、0.442mmol、中間体D、DIPEA0.202mL、1.16mmol、および1,4-ジオキサン2mLを装填した。バイアルを密封し、100°Cで21時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、水20mLとEtOAc20mLとの間に分配した。水相をEtOAc20mLで抽出し、合わせた有機抽出物をNaCl飽和水溶液40mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、ヘキサン中40~100のEtOAc、その後、CH2Cl2中0~10MeOH中2MNH3によって精製して、茶色の固体として、N-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミド0.0454gを得た。ステップ7:N-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミド20mLのバイアルに、N-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミド0.0916g、0.134mmol、鉄粉0.0455g、0.815mmol、および酢酸2mLを装填した。反応混合物を50°Cで20分間加熱し、その後、室温まで冷却させた。NaHCO3飽和水溶液40mLを慎重に添加し、水相をEtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×40mLおよびNaCl飽和水溶液40mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー10gのシリカゲル、ヘキサン中30~100のEtOAcによって精製して、黄色の発泡体として、N-2S-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミド0.0668gを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.55s、2H、7.18d、J=3.9Hz、1H、6.11d、J=3.9Hz、1H、5.37br.s.、1H、4.86d、J=13.7Hz、1H、3.83~3.67m、3H、3.58~3.36m、3H、3.09t、J=6.5Hz、2H、2.83s、3H、2.59dd、J=3.8、11.8Hz、1H、2.51~2.38m、1H、2.07~1.92m、1H、1.00~0.82m、6H。MSESI、陽イオンm/z:655.0[M1]。GK-GKRPIC50結合=0.001μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.013μM。実施例230:N-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミドおよびN-2S-4-2-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミドステップ1:tert-ブチル3R-3-2-メチルプロピルメチルスルホニルアミノメチル-1-ピペラジンカルボキシレート20mLのバイアルに、N-2-メチルプロピル-N-2R-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド二塩酸塩0.462g、0.945mmol、実施例229、ステップ4、トリエチルアミン1.00mL、7.17mmol、およびCH2Cl28mLを装填した。混合物を室温で15分間撹拌し、その後、0°Cまで冷却した。この溶液に、Boc2O0.333g、1.53mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。0°Cで30分後、反応混合物を水10mLとCH2Cl210mLとの間に分配した。水相をCH2Cl22×10mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水30mL、NaCl飽和水溶液30mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、白色の固体として、tert-ブチル3R-3-2-メチルプロピルメチルスルホニルアミノメチル-1-ピペラジンカルボキシレート0.498gを得た。ステップ2:tert-ブチル3R-3-2-メチルプロピルメチルスルホニルアミノメチル-4-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-1-ピペラジンカルボキシレート20mLのバイアルに、tert-ブチル3R-3-2-メチルプロピルメチルスルホニルアミノメチル-1-ピペラジンカルボキシレート0.498g、1.42mmol、ステップ1、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール0.479g、1.71mmol、中間体D、DIPEA0.75mL、4.3mmol、および1,4-ジオキサン5mLを装填した。混合物を100°Cで12時間加熱し、その後、室温まで冷却し、水50mLとEtOAc40mLとの間に分配した。水相をEtOAc40mLで抽出し、合わせた有機抽出物をNaCl飽和水溶液60mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー50gのシリカゲル、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、薄黄色の発泡体として、tert-ブチル3R-3-2-メチルプロピルメチルスルホニルアミノメチル-4-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.655gを得た。ステップ3:6-アミノ-3-ピリジンスルホニルクロリドおよび2-アミノ-3-ピリジンスルホニルクロリド反応物にアルゴンガスを流しながら、0°Cの75mLの圧力管内のクロロスルホン酸6.50mL、98mmolに、2-アミノピリジン0.898g、9.54mmolを緩徐に添加した。添加が完了した後、塩化チオニル2.80mL、38.4mmolを0°Cで滴加した。その後、管を密封し、80°Cで2.5時間加熱し、次いで、温度を150°Cまで上昇させ、加熱をさらに12時間続けた。反応混合物を室温まで冷却させ、その後、氷約300g上に慎重に注いだ。混合物をEtOAc3×80mLで抽出し、合わせた有機抽出物をNaCl飽和水溶液150mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、薄茶色の固体として、6-アミノ-3-ピリジンスルホニルクロリドおよび2-アミノ-3-ピリジンスルホニルクロリド0.0651gの混合物を得た。ステップ4:N-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミドおよびN-2S-4-2-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミド5mLのバイアルに、tert-ブチル3R-3-2-メチルプロピルメチルスルホニルアミノメチル-4-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.106g、0.178mmol、TFA1.00mL、13.0mmol、およびCH2Cl22mLを装填した。混合物を室温で15分間撹拌し、その後、揮発物を真空内で除去した。残渣をCH2Cl21mLに取り込み、トリエチルアミン0.30mL、2.15mmolで処理し、室温で5分間撹拌した。この混合物を、CH2Cl21mL中の6-アミノ-3-ピリジンスルホニルクロリドおよび2-アミノ-3-ピリジンスルホニルクロリド0.034g、0.18mmolの混合物の溶液に添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、その後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー25gのシリカゲルヘキサン中30~100のEtOAc、その後、10gのシリカゲルCH2Cl2中0~10MeOH中2MNH3の2回によって精製した。40mL/分の流速で、0.1のTFAを有する水中0.1のTFAを有する10~90のMeCNで10分間にわたって溶出する分取HPLCPhenomenexC18GeminiNXカラム5μm、150×30mmによる精製によって、以下の2つの生成物を得た。白色の固体として、N-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミド0.0434g。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.47s、2H、8.32d、J=2.0Hz、1H、7.66dd、J=2.2、8.8Hz、1H、6.47d、J=8.8Hz、1H、5.27br.s.、1H、5.03br.s.、2H、4.78d、J=13.9Hz、1H、3.98br.s.、1H、3.78~3.58m、3H、3.47~3.28m、2H、3.09~2.95m、2H、2.76s、3H、2.42dd、J=3.9、11.7Hz、1H、2.28dt、J=3.3、11.6Hz、1H、1.93td、J=7.1、13.8Hz、1H、0.94~0.78m、6H。MSESI、陽イオンm/z:650.0[M1]。GK-GKRPIC50結合=0.001μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.011μM。オフホワイトの固体として、N-2S-4-2-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-2-メチルプロピルメタンスルホンアミド0.020g。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.54s、2H、8.20dd、J=1.5、4.8Hz、1H、7.85dd、J=1.7、7.7Hz、1H、6.73dd、J=4.9、7.8Hz、1H、5.87br.s.、2H、5.32br.s.、1H、4.84d、J=13.5Hz、1H、4.71~4.02m、1H、3.85d、J=12.1Hz、1H、3.73d、J=11.3Hz、1H、3.66~3.57m、1H、3.49dd、J=6.7、13.8Hz、1H、3.42~3.31m、1H、3.13~3.02m、2H、2.80s、3H、2.71dd、J=4.0、12.0Hz、1H、2.57dt、J=3.5、11.8Hz、1H、2.05~1.92m、J=7.0、7.0、13.6Hz、1H、0.99~0.84m、6H。MSESI、陽イオンm/z:650.0[M1]。GK-GKRPIC50結合=0.064μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.095μM。実施例231:N-2R-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミドステップ1:ジ-tert-ブチル2R-2-1-メチルエチルカルバモイル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート20mLのバイアルに、2R-1,4-ビスtert-ブトキシカルボニル-2-ピペラジンカルボン酸1.57g、4.76mmol、ASWMedChemInc.,NewBrunswick,NJ、HATU2.17g、5.72mmol、ChemImpexInternationalInc.,WoodDale,IL、プロパン-2-アミン0.450mL、5.28mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、DIPEA1.70mL、9.76mmol、およびDMF8mLを装填した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を水80mLとEtOAc50mLとの間に分配した。水相をEtOAc50mLで抽出し、合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液100mL、水100mL、その後、ブライン100mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、薄茶色の発泡体として、ジ-tert-ブチル2R-2-1-メチルエチルカルバモイル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート2.30gを得た。ステップ2:ジ-tert-ブチル2S-2-1-メチルエチルアミノメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート500mLの丸底フラスコに、ジ-tert-ブチル2R-2-1-メチルエチルカルバモイル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート1.77g、4.76mmol、ステップ1、BH3THFTHF中1.0M、15.0mL、15.0mmol、およびTHF60mLを装填した。混合物を50°Cで12時間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、BH3THFTHF中1.0M、5.0mL、5.0mmolをさらに添加した。その後、混合物を50°Cで1.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、MeOH20mLを緩徐に添加した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー100gのシリカゲル、10のNH4OHを有するCHCl3中0~10のiPrOHによって精製して、透明な油として、ジ-tert-ブチル2S-2-1-メチルエチルアミノメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート0.69gを得た。ステップ3:ジ-tert-ブチル2R-2-1-メチルエチルメチルスルホニルアミノメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート500mLの丸底フラスコに、ジ-tert-ブチル2S-2-1-メチルエチルアミノメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート0.69g、1.9mmol、DMAP0.0358g、0.293mmol、DIPEA1.40mL、8.05mmol、およびCH2Cl28mLを装填した。この混合物に、塩化メタンスルホニル0.299mL、3.86mmolを室温で添加した。室温で20分後、塩化メタンスルホニル0.10mL、1.3mmolをさらに添加し、室温でさらに1時間撹拌し続けた。反応混合物を水30mLとCH2Cl220mLとの間に分配した。水相をCH2Cl230mLで抽出し、合わせた有機抽出物をNaCl飽和水溶液50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー50gのシリカゲル、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、白色の固体として、ジ-tert-ブチル2R-2-1-メチルエチルメチルスルホニルアミノメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート0.617gを得た。ステップ4:N-1-メチルエチル-N-2R-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド二塩酸塩150mLの丸底フラスコに、ジ-tert-ブチル2R-2-1-メチルエチルメチルスルホニルアミノメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート0.617g、1.42mmol、HCl1,4-ジオキサン中4.0M、2.80mL、11.2mmol、およびEtOAc20mLを装填した。混合物を70°Cで18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、結果として得られた白色の固体を濾過によって収集した。固体をEtOAcで洗浄して、白色の固体として、N-1-メチルエチル-N-2R-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド二塩酸塩0.421gを得た。ステップ5:N-2R-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミド実施例229、ステップ5に報告された手順に従って、N-1-メチルエチル-N-2R-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド二塩酸塩と5-ニトロチオフェン-2-スルホニルクロリドEnamineLLC,MonmouthJct,NJとの反応により、N-2R-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミドを得た。ステップ6:N-2R-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミド実施例229、ステップ6に報告された手順に従って、N-2R-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミドと2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール中間体Dとの反応により、N-2R-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミドを得た。ステップ7:N-2R-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミド実施例229、ステップ7に報告された手順に従って、N-2R-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミドと鉄との反応により、N-2R-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミドを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.55s、2H、7.18d、J=4.3Hz、1H、6.11d、J=3.7Hz、1H、5.46br.s.、1H、4.88d、J=15.3Hz、1H、4.01~3.81m、2H、3.74br.s.、1H、3.65~3.31m、5H、2.84s、3H、2.58dd、J=4.0、11.8Hz、1H、2.50~2.38m、J=3.5Hz、1H、1.34d、J=6.7Hz、3H、1.24~1.11m、4H。MSESI、陽イオンm/z:641.0[M1]。GK-GKRPIC50結合=0.007μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.020μM。実施例232:N-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミドステップ1:tert-ブチル3R-3-1-メチルエチルメチルスルホニルアミノメチル-1-ピペラジンカルボキシレート実施例230、ステップ1に報告された手順に従って、N-1-メチルエチル-N-2R-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド二塩酸塩実施例231、ステップ4の反応により、tert-ブチル3R-3-1-メチルエチルメチルスルホニルアミノメチル-1-ピペラジンカルボキシレートを得た。ステップ2:tert-ブチル3R-3-1-メチルエチルメチルスルホニルアミノメチル-4-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-1-ピペラジンカルボキシレート20mLのバイアルに、tert-ブチル3R-3-1-メチルエチルメチルスルホニルアミノメチル-1-ピペラジンカルボキシレート0.315g、0.939mmol、ステップ1、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール0.287g、1.02mmol、中間体D、DIPEA0.492mL、2.82mmol、および1,4-ジオキサン5mLを装填した。バイアルを密封し、100°Cで12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール0.082g、0.29mmol、中間体Dをさらに添加した。混合物を100°Cでさらに12時間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、混合物を水50mLとEtOAc40mLとの間に分配した。水相をEtOAc40mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNaCl飽和水溶液60mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー50gのシリカゲル、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、薄黄色の発泡体として、tert-ブチル3R-3-1-メチルエチルメチルスルホニルアミノメチル-4-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.455gを得た。ステップ3:N-2R-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミド5mLのバイアルに、tert-ブチル3R-3-1-メチルエチルメチルスルホニルアミノメチル-4-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.150g、0.259mmol、ステップ2、TFA1.0mL、13mmol、およびCH2Cl22mLを装填した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後、揮発物を真空内で除去した。結果として得られた残渣に、CH2Cl22mL、その後、TEA0.40mL、2.9mmolを添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、その後、6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド0.0627g、0.296mmol、OrganicProcessResearchDevelopment2009,13,875を添加した。室温で10分後、混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、薄黄色の固体として、N-2R-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミド0.163gを得た。ステップ4:N-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミド5mLのマイクロ波反応バイアルに、N-2R-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミド0.161g、0.246mmol、濃縮水酸化アンモニウム0.65mL、5.0mmol、およびEtOH2mLを装填した。バイアルをInitiatorマイクロ波反応器BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、140°Cで2.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、その後、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、ヘキサン中30~100のEtOAcによって精製して、白色の固体として、N-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-1-メチルエチルメタンスルホンアミド0.0873gを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.49s、2H、8.35d、J=2.0Hz、1H、7.71dd、J=2.2、8.7Hz、1H、6.51d、J=8.8Hz、1H、5.41~5.32m、J=3.5Hz、1H、5.16br.s.、2H、4.82d、J=12.9Hz、1H、3.97~3.62m、4H、3.55~3.31m、3H、2.80s、3H、2.45dd、J=4.1、11.9Hz、1H、2.32dt、J=3.6、11.8Hz、1H、1.31d、J=6.8Hz、3H、1.14d、J=6.7Hz、3H。MSESI、陽イオンm/z:636.0[M1]。GK-GKRPIC50結合=0.035μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.063μM。実施例233:N-2R-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミドステップ1:N-2S-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメチルアニリン20mLのバイアルに、2R-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル1.01g、2.70mmol、実施例184、ステップ1、アニリン1.30mL、14.3mmol、AlfaAesar,WardHill,MA、およびMeOH12mLを充填した。反応混合物を密封し、Initiatorマイクロ波反応器BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、140°Cで30分間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、その後、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー50gのシリカゲル、CH2Cl2中0~5MeOH中2MNH3によって精製して、オレンジ色の油として、N-2S-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメチルアニリン0.734gを得た。ステップ2:N-2R-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミド250mLの丸底フラスコに、N-2S-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメチルアニリン0.734g、1.98mmol、DMAP0.027g、0.22mmol、トリエチルアミン0.85mL、6.1mmol、およびCH2Cl28mLを装填した。塩化メタンスルホニル0.23mL、3.0mmolを室温で滴加し、混合物を室温で2時間撹拌した。塩化メタンスルホニル0.20mL、2.6mmolおよびトリエチルアミン1.0mL、7.2mmolをさらに添加した。混合物を室温でさらに1.5時間撹拌し、その後、混合物を最初の量の半分になるまで濃縮し、水40mLとEtOAc40mLとの間に分配した。水相をEtOAc30mLで抽出した。合わせた有機相をNaCl飽和水溶液50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、ヘキサン中0~60のEtOAcによって精製して、薄黄色の固体として、N-2R-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミド0.528gを得た。ステップ3:N-フェニル-N-2R-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド150mLの丸底フラスコに、N-2R-1,4-ジベンジル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミド0.527g、1.172mmol、ステップ2、AcOH0.10mL、1.7mmol、パラジウム活性炭上10重量無水ベース、湿性、Degussa型、0.528g、EtOH10mL、およびEtOAc2mLを装填した。反応混合物を真空下で真空にし、水素を再充填した。混合物を水素雰囲気下で、室温で4.5時間、その後、50°Cで12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、反応条件0.683gのPd/Cおよび10mLのEtOHに再び供した。反応混合物を真空下で真空にし、水素を再充填した。混合物を水素雰囲気下で、50°Cで12時間撹拌した。反応混合物を、フィルタ剤のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、透明な油として、N-フェニル-N-2R-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド0.378gを得た。ステップ4:tert-ブチル3R-3-メチルスルホニルフェニルアミノメチル-1-ピペラジンカルボキシレート250mLの丸底フラスコに、N-フェニル-N-2R-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド0.315g、1.17mmol、トリエチルアミン0.49mL、3.5mmol、およびCH2Cl210mLを装填した。混合物を0°Cまで冷却し、その後、Boc2O0.273g、1.25mmolを分割して添加した。反応物を0°Cで30分間撹拌し、その後、反応混合物を水20mLとCH2Cl210mLとの間に分配した。水相をCH2Cl22×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水30mLおよびNaCl飽和水溶液30mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、白色の固体として、tert-ブチル3R-3-メチルスルホニルフェニルアミノメチル-1-ピペラジンカルボキシレート0.427gを得た。ステップ5:tert-ブチル3R-3-メチルスルホニルフェニルアミノメチル-4-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-1-ピペラジンカルボキシレート20mLのバイアルに、tert-ブチル3R-3-メチルスルホニルフェニルアミノメチル-1-ピペラジンカルボキシレート0.425g、1.15mmol、ステップ4、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール0.411g、1.47mmol、中間体D、DIPEA0.602mL、3.45mmol、および1,4-ジオキサン5mLを装填した。バイアルを密封し、反応混合物を100°Cで20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、水30mLとEtOAc30mLとの間に分配した。水相をEtOAc2×30mLで抽出した。合わせた有機相をNaCl飽和水溶液50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー50gのシリカゲル、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、薄茶色の固体として、tert-ブチル3R-3-メチルスルホニルフェニルアミノメチル-4-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.464gを得た。ステップ6:N-2R-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミド5mLのバイアルに、tert-ブチル3R-3-メチルスルホニルフェニルアミノメチル-4-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.229g、0.373mmol、TFA1.0mL、13mmol、およびCH2Cl22mLを装填した。混合物を室温で35分間撹拌し、その後、濃縮した。CH2Cl21mLを残渣に添加し、その後、トリエチルアミン0.60mL、4.3mmolを添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、その後、CH2Cl21mL中の5-ニトロチオフェン-2-スルホニルクロリド0.104g、0.456mmol、EnamineLLC,MonmouthJct,NJの溶液を滴加した。室温で40分間撹拌した後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー50gのシリカゲル、ヘキサン中0~60のEtOAcによって精製して、薄茶色の発泡体として、N-2R-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミド0.131gを得た。ステップ7:N-2R-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミド20mLのバイアルに、N-2R-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミド0.131g、0.186mmol、ステップ1、鉄粉0.052g、0.93mmol、および酢酸2mLを装填した。反応混合物を50°Cで40分間加熱し、その後、室温まで冷却させた。その後、NaHCO3飽和溶液20mLを緩徐に添加した。水相をEtOAc2×20mLで抽出し、合わせた有機相をNaCl飽和水溶液30mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、ヘキサン中20~80のEtOAcによって精製して、薄黄色の固体として、N-2R-4-5-アミノ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミド0.0912gを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.48s、2H、7.35~7.28m、3H、7.19~7.07m、3H、6.10d、J=4.1Hz、1H、5.33d、J=4.3Hz、1H、4.71d、J=14.7Hz、1H、4.36dd、J=9.5、14.4Hz、1H、3.94dd、J=5.2、14.2Hz、1H、3.77~3.65m、2H、3.58br.s.、1H、3.30~3.17m、1H、2.87s、3H、2.56dd、J=3.8、11.8Hz、1H、2.42dt、J=3.5、11.8Hz、1H。MSESI、陽イオンm/z:674.9[M1]。GK-GKRPIC50結合=0.001μM未満;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.008μM。実施例234:N-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミドステップ1:N-2R-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミド5mLのバイアルに、R-tert-ブチル4-5-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリミジン-2-イル-3-N-フェニルメチルスルホンアミドメチルピペラジン-1-カルボキシレート0.214g、0.348mmol、実施例233、ステップ5、TFA1.0mL、13mmol、およびCH2Cl22mLを装填した。混合物を室温で35分間撹拌し、その後、濃縮した。CH2Cl22mLおよびトリエチルアミン0.50mL、3.6mmolを添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。その後、6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド0.0910g、0.429mmol、OrganicProcessResearchDevelopment2009,13,875を分割して添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー50gのシリカゲル、ヘキサン中0~60のEtOAcによって精製して、白色の固体として、N-2R-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミド0.134gを得た。ステップ2:N-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミド5mLのマイクロ波バイアルに、N-2R-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミド0.134g、0.194mmol、ステップ1およびMeOH2mL中の2MNH3を装填した。反応混合物をInitiatorマイクロ波反応器BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、140°Cで3時間加熱した。その後、混合物を130°C熱的で12時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、ヘキサン中10~90のEtOAcによって精製して、白色の固体として、N-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-N-フェニルメタンスルホンアミド0.0385gを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.46s、2H、8.38d、J=2.0Hz、1H、7.76~7.68m、1H、7.37~7.29m、3H、7.19~7.09m、2H、6.54d、J=8.8Hz、1H、5.33~5.23m、J=14.7Hz、1H、5.13br.s.、2H、4.70d、J=15.5Hz、1H、4.32dd、J=9.0、14.1Hz、1H、4.01~3.93m、1H、3.88br.s.、1H、3.80~3.66m、2H、3.29~3.15m、1H、2.87s、3H、2.51~2.43m、1H、2.34dt、J=3.7、11.7Hz、1H。MSESI、陽イオンm/z:670.1[M1]。GK-GKRPIC50結合=0.004μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.017μM。実施例235:4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノンステップ1:3,3-ジメチル-4-2R-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン20mLのバイアルに、3,3-ジメチル-4-2S-4-5-ニトロ-2-チオフェニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン0.187g、0.282mmol、実施例227、ステップ2、水5.2mL中の水酸化カリウム0.528g、9.40mmolの溶液、およびMeOH2mLを装填した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、その後、水10mLとEtOAc10mLとの間に分配した。水相を凍結乾燥し、残渣をMeOH中に溶解した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、その後、CH2Cl2中に溶解した。結果として得られた固体を濾過によって除去し、2度目の濾液の濃縮を行った。粗生成物を、H2O中0.1のTFAを有する10~90のCH3CNで10分間にわたって溶出する分取HPLCPhenomenex、GeminiNXC18、5μm、150×30mmカラムによって精製した。生成物画分を合わせ、揮発物を除去した。水相を凍結乾燥させて、TFA塩として、3,3-ジメチル-4-2R-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン0.057gを得た。ステップ2:4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノンCH2Cl2618μL中の3,3-ジメチル-4-2R-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノントリフルオロアセテート56mg、0.096mmolおよびトリエチルアミン40.1μL、0.287mmolの溶液を0°Cまで冷却し、6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド21.94mg、0.103mmol、OrganicProcessResearchDevelopment2009,13,875を添加した。出発物質を完全に消費した後、水を混合物に添加し、混合物をCH2Cl2で希釈した。層を分離し、有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、粗塩化ピリジル中間体を得た。これに、1.5mLのEtOHおよび1.5mLの濃縮NH4OHを添加した。混合物を密封したマイクロ波バイアル内で、100°Cで12時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、これをEtOAcで希釈し、有機物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2中0.5~10のMeOHによって精製した。収集した画分を濃縮し、残渣をMeOH中に取り込み、MeOH中2Mアンモニアで溶出するAccuBondSPESCXカートリッジに通過させ、4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノン19.0mgを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=1.20s、3H1.29s、3H2.26td、J=11.79、3.42Hz、1H2.30~2.43m、2H2.79~2.94m、2H2.96~3.08m、2H3.10~3.19m、2H3.68d、J=11.15Hz、1H3.94d、J=11.54Hz、1H4.64d、J=13.50Hz、1H6.53d、J=8.80Hz、1H7.64dd、J=8.90、2.45Hz、1H8.21d、J=2.15Hz、1H8.46s、2H。m/zESI、陽イオン648.8MNa。GK-GKRPIC50結合=0.008μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.013μM。あるいは、この化合物を、以下のスキームによって作製することができる。ステップ1:4-2S-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノン実施例226、ステップ3に報告された手順に従って、3,3-ジメチル-4-2R-2-ピペラジニルメチル-2-ピペラジノン実施例226、ステップ2と6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリドOrganicProcessResearchDevelopment2009、13、875との反応により、4-2S-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノンを得る。ステップ2:4-2S-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノン実施例226、ステップ4に報告された手順に従って、4-2S-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノンと2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール中間体Dとの反応により、4-2S-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノンを得る。ステップ3:4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノン実施例232、ステップ4に報告された手順に従って、4-2S-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノンの反応により、4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル-2-ピリミジニル-2-ピペラジニルメチル-3,3-ジメチル-2-ピペラジノンを得る。実施例236:5-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオンステップ1:1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアミノシクロブタンカルボニトリル5mLのバイアルに、2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.202g、0.448mmol、実施例192、ステップ2、シクロブタノン0.0364g、0.519mmol、AlfaAesar,WardHill,MA、および1,2-ジクロロエタン2.5mLを装填した。溶液を室温で20分間撹拌し、その後、トリメチルシランカルボニトリル0.120mL、0.959mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。室温で12時間撹拌した後、この物質をカラムクロマトグラフィー10gのシリカ、ヘキサン中20~70のEtOAcによって精製して、白色の固体として、1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアミノシクロブタンカルボニトリル0.198gを得た。ステップ2:5-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン100mLの丸底フラスコに、1-2S-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメチルアミノシクロブタンカルボニトリル0.195g、0.369mmolおよびCH2Cl22mLを装填した。0°Cまで冷却した後、クロロスルホニルイソシアネート0.035mL、0.406mmol、Aldrichを滴加した。混合物を0°Cで30分間撹拌し、混合物を室温まで加温させた。溶媒を減圧下で除去し、水2.0mLを添加した。混合物を100°Cで12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させた後、水10mLおよびEtOAc10mLを添加した。水相をEtOAc10mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNaCl飽和水溶液20mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、ヘキサン中20~90のEtOAcによって精製した。その後、化合物を、40mL/分の流速で、0.1のTFAを有するH2O中0.1のTFAを有する30~95のCH3CNで10分間にわたって溶出する分取HPLCPhenomenex、GemniNXC18、5μm、150×30mmカラムによって精製した。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させた。NaHCO3飽和水溶液を添加して水相を塩基性化した。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、2つの異性体の混合物として、5-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン0.0889gを得た。5-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン;5-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン。1HNMR400MHz、CDCl3δ=7.69d、J=4.9Hz、1H、7.59d、J=3.7Hz、1H、7.50~7.36m、3H、7.20t、J=4.1Hz、1H、7.01br.s.、2H、4.89br.s.、1H、3.88~3.75m、2H、3.64~3.42m、4H、2.80~2.08m、8H、1.85br.s.、1H、1.73s、3H。MSESI、陽イオンm/z:573.0[M1]。GK-GKRPIC50結合=0.379μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.363μM。実施例237:N-2S-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメチルプロパン-2-スルホンアミドステップ1:2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールMeOH10mL、20.0mmol中2MNH3中の2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル0.9g、1.70mmol、中間体Bの混合物を、Initiatorマイクロ波反応器BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、140°Cで30分間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲル[CH2Cl2中2のMeOH~CH2Cl2中22NNH3-MeOH上で精製して、白色の発泡体として、2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール500mgを得た。ステップ2:N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-プロパンスルホンアミドCH2Cl23mL中の2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール108mg、0.240mmolの溶液に、ピリジン50μL、0.618mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、その後、イソプロピルスルホニルクロリド27.0μL、0.240mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。室温で12時間撹拌した後、ヒューニッヒ塩基0.5mLおよびイソプロピルスルホニルクロリド27.0μL、0.240mmolをさらに添加した。その後、混合物を60°Cで12時間加熱した。MeOH2mLを添加し、混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2とNH4Cl飽和水溶液との間に分配した。有機層を濃縮し、シリカゲルCH2Cl2中1~4のMeOH上で精製し、その後、分取TLCCH2Cl2中1~4のMeOHによって精製して、2つの異性体の混合物として、N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-プロパンスルホンアミド10mgを得た。N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-プロパンスルホンアミド;N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-プロパンスルホンアミド。1HNMR400MHz、CDCl3δ=7.66dd、J=4.89、1.17Hz、1H、7.58dd、J=3.72、1.17Hz、1H、7.46d、J=8.80Hz、2H、7.18dd、J=4.89、3.91Hz、1H、4.13~4.20m、1H、3.90d、J=12.13Hz、1H、3.78d、J=11.74Hz、1H、3.54d、J=12.72Hz、1H、3.36~3.45m、1H、1.34dd、J=12.91、6.85Hz、6H、6.92d、J=9.00Hz、2H、4.40t、J=6.46Hz、1H、3.24~3.35m、2H、3.15quin、J=6.85Hz、1H、2.65~2.78m、2H、1.74s、3H、2.35bs、1H。m/zESI、陽イオン556.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.335μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.632μM。実施例238:N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ブタンスルホンアミド実施例237の手順に従って、2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例237、ステップ2とブタン-2-スルホニルクロリドSigma-Aldrich,St.Louis,MOとの反応により、4つの化合物の混合物として、N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ブタンスルホンアミドを得た。2S-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ブタンスルホンアミド;2S-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ブタンスルホンアミド;2R-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ブタンスルホンアミド;2R-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2-ブタンスルホンアミド。1HNMR400MHz、CDCl3δ=7.66d、J=4.89Hz、1H、7.58d、J=3.52Hz、1H、7.46d、J=8.80Hz、2H、7.17t、J=4.30Hz、1H、6.92d、J=9.00Hz、2H、4.42~4.51m、1H、4.16d、J=2.93Hz、1H、3.89d、J=12.13Hz、1H、3.78d、J=10.95Hz、1H、3.54d、J=10.76Hz、1H、3.20~3.45m、3H、2.83~2.97m、1H、2.64~2.77m、2H、2.42br.s.、1H、1.88~2.10m、1H、1.74s、3H、1.42~1.60m、1H、1.31dd、J=13.30、6.85Hz、3H、1.00q、J=7.24Hz、3H。m/zESI、陽イオン570.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.204μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.27μM。実施例239:1,1,1-トリフルオロ-2-2-2-プロプ-1-イン-1-イル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルピリミジン-5-イルプロパン-2-オールステップ1:4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジノン0°CのCH2Cl220mL中の2-ピペラジノン0.98g、9.79mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOおよびトリエチルアミンAldrich、2.0mL、14.35mmolの混合物に、CH2Cl210mL中の2-チオフェンスルホニルクロリド1.79g、9.79mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOの溶液を添加した。30分後、混合物をNaHCO3飽和水溶液10mLで希釈し、室温で3日間撹拌した。スラリーを濾過し、水3×5mLで洗浄して、白色の粉末として、4-2-チオフェニルスルホニル-2-ピペラジノン2.1gを得た。ステップ2:tert-ブチル2-オキソ-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジンカルボキシレートCH2Cl230mL中の4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-2-オン2.1g、8.53mmol、DMAP1.04g、8.53mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびトリエチルアミン1.19mL、8.53mmolの混合物に、Boc2O3.94mL、16.95mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。室温で26時間後、混合物をEtOAc40mLで希釈し、1NHCl10mL、水2×10mL、およびNaHCO3飽和水溶液30mLで洗浄した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を、ヘキサン中5~50のEtOAcを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、白色の粉末として、tert-ブチル2-オキソ-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジンカルボキシレート2.31gを得た。ステップ3:tert-ブチル2-2-オキソ-3-ペンチン-1-イル2-チオフェニルスルホニルアミノエチルカルバメート0°CのTHF8mL中のtert-ブチル2-オキソ-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジンカルボキシレート600mg、1.73mmolの溶液を、1-プロピニルマグネシウムブロマイドTHF中0.5M、5.0mL、2.50mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOの溶液に添加した。0°Cで1.5時間後、1-プロピニルマグネシウムブロマイド3.0mL、1.50mmolをさらに添加した。さらに50分後、混合物を氷20gおよびNH4Cl飽和水溶液15mLで反応停止処理した。EtOAc20mLを添加し、水層をEtOAc2×10mLでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中10~50のEtOAcを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として、tert-ブチル2-2-オキソ-3-ペンチン-1-イル2-チオフェニルスルホニルアミノエチルカルバメート540mgを得た。ステップ4:3-1-プロピン-1-イル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジンCH2Cl210mL中のtert-ブチル2-2-オキソ-3-ペンチン-1-イル2-チオフェニルスルホニルアミノエチルカルバメート330mg、0.854mmolの溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.0g、4.72mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、その後、TFA2.5mL、32.4mmolを添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、最初の量の半分になるまで濃縮した。MeOH5mLを添加し、溶液を3分の1に濃縮し、その後、NaOH0.5N、20mLとCHCl310のi-PrOHを含有20mLとの間に分配した。水層をCHCl310のi-PrOHを含有で2回抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の油を得た。残渣を、EtOAc中1~5のMeOHを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の薄膜として、3-1-プロピン-1-イル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン150mgを得た。ステップ5:1,1,1-トリフルオロ-2-2-2-1-プロピン-1-イル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール3-1-プロピン-1-イル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン55mg、0.203mmol、2-2-クロロ-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール100mg、0.441mmol、中間体E、ヒューニッヒ塩基100μL、0.573mmol、およびジオキサン2mLの混合物を、EmrysOptimizerマイクロ波反応器PersonalChemistry、BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、140°Cで1時間、その後、160°Cで3時間加熱した。結果として得られた赤色の混合物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中10~50のEtOAcによって精製して、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-2-2-1-プロピン-1-イル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール18mgを得た。2R-1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-1-プロピン-1-イル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-2-2R-2-1-プロピン-1-イル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-2-2S-2-1-プロピン-1-イル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-2-2R-2-1-プロピン-1-イル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.50s、2H、7.61d、J=4.50Hz、1H、7.56d、J=3.72Hz、1H、7.09~7.17m、1H、5.74br.s.、1H、4.67d、J=13.50Hz、1H、3.87dd、J=17.80、11.54Hz、2H、3.51td、J=12.81、3.13Hz、1H、2.62dd、J=11.25、3.62Hz、1H、2.48td、J=11.79、3.23Hz、1H、1.82d、J=1.56Hz、3H、1.74s、3H。m/zESI、陽イオン461.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.019μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.050μM。実施例240:2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-ピペラジノン0°CのCH2Cl220mL中の2-ピペラジノン0.46g、4.59mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOおよびトリエチルアミン1.5mL、10.76mmolの混合物に、6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド0.974g、4.59mmol、OrganicProcessResearchDevelopment2009,13,875を添加した。結果として得られたスラリーを室温で30分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をNaHCO3飽和水溶液10mLと混合し、室温で1日間撹拌した。スラリーを濾過し、水3×5mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として、4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-ピペラジノン1.12gを得た。ステップ2:tert-ブチル4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-オキソ-1-ピペラジンカルボキシレートCH2Cl210mL中の4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-ピペラジノン1.12g、4.06mmol、DMAP0.50g、4.09mmol、およびトリエチルアミン0.60mL、4.30mmolの混合物に、Boc2O1.81mL、7.79mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。19時間後、混合物を濃縮し、残渣をEtOAc40mL中に懸濁した。混合物を0.1MHCl水溶液1.0mmol、10mL、水10mL、その後、NH4Cl飽和水溶液10mLで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた固体を熱いCH2Cl2-ヘキサン1:1、20mL中で撹拌し、その後、濾過によって収集して、tert-ブチル4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-オキソ-1-ピペラジンカルボキシレート1.17gを得た。ステップ3:tert-ブチル2-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル2-オキソ-3-ペンチン-1-イルアミノエチルカルバメート0°CのTHF5.0mL中のtert-ブチル4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-オキソ-1-ピペラジンカルボキシレート1.16g、3.09mmolのスラリーに、プロプ-1-イン-1-イルマグネシウムブロマイドTHF中0.5M、13mL、6.50mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOの溶液を添加した。0°Cで1.5時間後、プロプ-1-イン-1-イルマグネシウムブロマイド4mL、2.0mmolをさらに添加した。0°Cでさらに2.5時間後、混合物をNH4Cl飽和水溶液25mLで反応停止処理した。EtOAc40mLを添加し、層を分離し、水層をEtOAc10mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中30~90のEtOAcを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色の粉末として、tert-ブチル2-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル2-オキソ-3-ペンチン-1-イルアミノエチルカルバメート1.05gを得た。ステップ4:1-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-3-1-プロピン-1-イルピペラジン0°CのCH2Cl240mL中のtert-ブチル2-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル2-オキソ-3-ペンチン-1-イルアミノエチルカルバメート1.0g、2.40mmolの溶液に、TFA4.0mL、51.9mmolを添加した。20分後、TFA4.0mL、51.9mmolをさらに添加し、冷却浴を除去した。室温で50分後、固体のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.1g、9.91mmolを添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、その後、MeOH5mLを添加した。混合物を、最初の量の約5分の1になるまで濃縮し、その後、NaHCO3飽和水溶液20mLを添加した。NaOH1Nを用いて水層のpHを約8に調整し、その後、混合物をCHCl310のiPrOHを含有3×10mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られたオレンジ色の油を、EtOAc中1~5のMeOHを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として、1-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-3-1-プロピン-1-イルピペラジン0.39gを得た。ステップ5:2-2-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール490mg、1.747mmol、中間体D、1-6-クロロピリジン-3-イルスルホニル-3-プロプ-1-イン-1-イルピペラジン325mg、1.08mmol、ヒューニッヒ塩基1.0mL、5.73mmol、およびジオキサン5.0mLの混合物を、120°Cで15時間加熱した。温度を130°Cに上昇させ、撹拌を24時間続けた。暗色の混合物を室温まで冷却させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィー80gのシリカゲル、ヘキサン中10~50のEtOAcによって精製して、白色の発泡体として、2-2-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.664gを得た。ステップ6:2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール20mLのマイクロ波バイアルに、2-2-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール440mg、0.809mmol、EtOH4mL、および濃縮水酸化アンモニウム5.0mL、36.0mmolを装填した。バイアルを密封し、Initiatorマイクロ波反応器BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、140°Cで4時間加熱した。その後、混合物を2日間にわたって静置させた。NH4Cl飽和水溶液6mLおよびCHCl310のiPrOHを含有20mLを添加し、水層をCHCl310のiPrOHを含有3×5mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。EtOAcを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、油を得た。この油に、MeOH10mLおよびNaBH450mg、1.322mmolを添加した。室温で10分後、混合物を濃縮し、NH4Cl飽和水溶液10mLとCHCl310のiPrOHを含有20mLとの間に分配した。水層をCHCl310のiPrOHを含有2×5mLでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。CH2Cl2中20~80のEtOAcを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、白色の発泡体として、2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール90mgを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.58s、2H、8.55s、0.5H、OH、8.45s、1H、7.77dd、J=8.80、1.96Hz、1H、6.52d、J=8.80Hz、1H、5.75br.s.、1H、5.04br.s.、2H、NH2、4.69d、J=13.30Hz、1H、3.74~3.91m、2H、3.42~3.57m、1H、2.63dd、J=11.25、3.23Hz、1H、2.40~2.56m、1H、1.82d、J=1.76Hz、3H。m/zESI、陽イオン525.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.026μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.058μM。個々の異性体を、分取SFCを用いて単離した。使用した方法は以下の通りであった:4.0mL/分の流速40°Cで20のMeOH中80の液体CO2で溶出するChiralpak登録商標AD-Hカラム150mm×4.6mm、5μm。この方法により、99を超える鏡像体過剰率および99を超える純度を有する2つの生成物を得た。2-2-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール;2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CDCl3δ=8.59s、2H、8.43d、J=2.15Hz、1H、7.77dd、J=8.71、2.25Hz、1H、6.54d、J=8.80Hz、1H、5.75br.s.、1H、5.10br.s.、2H、4.69d、J=13.30Hz、1H、3.75~3.89m、2H、3.49~3.55m、1H、2.63dd、J=11.15、3.72Hz、1H、2.49td、J=11.69、3.03Hz、1H、1.82d、J=2.15Hz、3H。m/zESI、陽イオン525.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.010μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.015μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CDCl3δ=8.59s、2H、8.44d、J=2.15Hz、1H、7.77dd、J=8.71、2.25Hz、1H、6.54d、J=8.80Hz、1H、5.75br.s.、1H、5.12br.s.、2H、4.69d、J=13.50Hz、1H、3.74~3.89m、2H、3.50~3.54m、1H、2.63dd、J=11.44、3.42Hz、1H、2.49td、J=11.74、3.33Hz、1H、1.82d、J=2.15Hz、3H。m/zESI、陽イオン525.0MH。GK-GKRPIC50結合=4.382μM。実施例241:2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:4-ベンジル1-tert-ブチル2-オキソ-1,4-ピペラジンジカルボキシレート2Lの三角フラスコに、2-ピペラジノン36.5g、364mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、炭酸ナトリウム116g、1093mmol、600mLのジオキサン、および150mLの水を装填した。これに、クロロギ酸ベンジル62.1g、364mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを室温で20分間にわたって緩徐に添加した。添加が完了した後、混合物を2時間撹拌し、その後、水で希釈し、EtOAc2Lで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。この固体に、500mLのDCM、トリエチルアミン128mL、911mmol、DMAP4.45g、36.4mmol、およびジ-tert-ブチルジカーボネート119g、546mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。室温で1時間後、混合物を水で希釈し、有機物を分離した。有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。この油に、100mLのDCM、その後、1Lのヘキサンを添加した。結果として得られた白色の固体を濾過によって収集して、4-ベンジル1-tert-ブチル2-オキソ-1,4-ピペラジンジカルボキシレート101gを得た。ステップ2:ベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル2-オキソ-3-ペンチン-1-イルカルバメート150mLの丸底フラスコに、4-ベンジル1-tert-ブチル2-オキソ-1,4-ピペラジンジカルボキシレート1.41g、4.22mmolおよびTHF5mLを装填した。1-プロピニルマグネシウムブロマイドTHF中0.5M、20.0mL、10.0mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを0°Cで緩徐に添加した。混合物を0°Cで2時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液40mLを添加し、水相をEtOAc200mL、その後、2×100mLで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー50gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、透明な油として、ベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル2-オキソ-3-ペンチン-1-イルカルバメート1.55gを得た。ステップ3:ベンジル3-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジンカルボキシレート3Lの丸底フラスコに、2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル2-オキソ-3-ペンチン-1-イルカルバメート82.2g、219mmolおよび300mLのDCMを装填した。-10°Cまで冷却した後、TFA169mL、2195mmolを添加し、結果として得られた暗色の溶液を室温で15分間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム186g、878mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを10分間にわたって分割して添加した。2時間後、混合物を濃縮し、EtOAc1Lで希釈し、5NNaOHで中和した。層を分離し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。結果として得られたオレンジ色の油を、カラムクロマトグラフィー750gのシリカゲル、0~4.5のMeOH/DCMによって精製して、茶色の発泡体として、ベンジル3-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジンカルボキシレート43.7gを得た。ステップ4:ベンジル3-1-プロピン-1-イル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート150mLの反応容器に、ベンジル3-プロプ-1-イン-1-イルピペラジン-1-カルボキシレート2.88g、11.2mmol、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール4.36g、13.5mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、ジシクロヘキシル2’,6’-ジイソプロポキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-イルホスフィン、RuPhos0.530g、1.14mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、RuPhosPalladacycle0.417g、0.572mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、ナトリウムtert-ブトキシド2.73g、28.4mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、およびトルエン35mLを装填した。アルゴンを溶液に通して10分間泡立てて、混合物を脱気した。容器を密封し、100°Cで1.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水100mLを添加した。水相をEtOAc3×100mLで抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液150mLで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー100gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、黄色の固体として、ベンジル3-1-プロピン-1-イル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレートを得た。ステップ5:2-4-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール500mLの丸底フラスコに、ベンジル3-1-プロピン-1-イル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート3.13g、6.25mmolおよびTFA40mLを装填した。トリフルオロメタンスルホン酸1.25mL、14.1mmol、Acros/FisherScientific,Waltham,MAを室温で滴加した。5分後、TfOH0.45mL、5.1mmolをさらに添加した。さらなる10分後、固体NaHCO3を分割して慎重に添加した。NaHCO3飽和水溶液250mLを緩徐に添加して、pHを約7にした。水相をEtOAc100mLで抽出した。この時点で、固体NaHCO3を水相にさらに添加し、EtOAc100mLで再び抽出した。合わせた有機相を水200mLおよび塩化ナトリウム飽和水溶液200mLで洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、3.10gの黄褐色の固体を得た。500mLの丸底フラスコに、この物質、トリエチルアミン5.00mL、35.9mmol、およびCH2Cl230mLを装填した。6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド1.58g、7.43mmol、OrganicProcessResearchDevelopment2009,13,875を分割して0°Cで添加した。茶色の混合物を0°Cで10分間撹拌した。反応混合物の量を真空内で約10mLに減少させ、その後、混合物をカラムクロマトグラフィー100gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによって2回精製して、オフホワイトの固体として、2-4-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール3.46gを得た。ステップ6:2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール20mLの密封管に、2-4-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.340g、0.627mmol、濃縮水酸化アンモニウム5.00mL、38.5mmol、およびEtOH5mLを装填した。反応混合物をInitiatorBiotage、AB,Uppsala,Sweden内で、120°Cで1時間加熱した。反応混合物を加熱ブロック内で、110°Cで5時間さらに加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー25gのシリカ、ヘキサン中30~80のEtOAcによって精製して、2つの鏡像異性体の混合物として、2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.289gを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δppm8.49br.s.、1H、7.80dd、J=2.3、8.8Hz、1H、7.59d、J=8.8Hz、2H、6.97d、J=9.0Hz、2H、6.55d、J=8.8Hz、1H、5.05s、2H、4.46br.s.、1H、3.85~3.72m、2H、3.54br.s.、1H、3.50~3.34m、2H、2.83dd、J=3.3、11.0Hz、1H、2.69dt、J=3.4、11.0Hz、1H、1.80s、3H。m/zESI、陽イオン523.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.003μM。個々の鏡像異性体を、キラルSFCを用いて単離した。使用した方法は、以下の通りである:超臨界CO2中35のメタノールを用いたChiralpak登録商標ADHカラム21×250mm、5μm70mL/分の総流量。これにより、98を超える鏡像体過剰率を有する2つの鏡像異性体を得た。2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールおよび2-4-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール。第1の溶出ピークピーク番号11HNMR400MHz、CDCl3δ8.48d、J=2.3Hz、1H、7.77dd、J=2.5、8.8Hz、1H、7.57d、J=8.8Hz、2H、6.95d、J=9.2Hz、2H、6.52d、J=8.8Hz、1H、4.94s、2H、4.44br.s.、1H、3.82~3.71m、2H、3.58~3.33m、3H、2.81dd、J=3.2、11.1Hz、1H、2.67dt、J=3.9、11.0Hz、1H、1.78d、J=2.2Hz、3H。m/zESI、陽イオン523.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.002μM。第2の溶出ピークピーク番号21HNMR400MHz、CDCl3δ8.49d、J=1.8Hz、1H、7.78dd、J=2.3、8.8Hz、1H、7.59d、J=8.6Hz、2H、6.97d、J=9.0Hz、2H、6.54d、J=8.8Hz、1H、4.97s、2H、4.46br.s.、1H、3.77t、J=11.7Hz、2H、3.67br.s.、1H、3.51~3.33m、2H、2.82dd、J=3.3、11.0Hz、1H、2.68dt、J=3.9、11.1Hz、1H、1.79d、J=2.0Hz、3H。m/zESI、陽イオン523.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.342μM。ステップ4の後に開始する代替手順ステップ5’:2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール代替として、2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールを、以下のように、ベンジル3-1-プロピン-1-イル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレートから合成した。2Lの丸底フラスコに、ベンジル3-1-プロピン-1-イル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート21.8g、43.5mmol、ステップ5およびTFA130mLを装填した。トリフルオロメタンスルホン酸11.6mL、131mmol、Acros/FisherScientific,Waltham,MAを室温で緩徐に添加して、オレンジ色の濁った混合物を得た。室温で10分間撹拌した後、反応混合物の量を真空内で半分に減少させた。混合物がスラッジになるまで、固体NaHCO3を分割して添加した。pHが約8になるまで、NaHCO3飽和水溶液800mLを緩徐に添加した。水相をEtOAc3×250mLで抽出した。合わせた有機相を水500mLおよびNaCl飽和水溶液500mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。この物質をDCM200mL中に溶解し、トリエチルアミン31.0mL、222mmolを添加した。その後、6-アミノピリジン-3-スルホニルクロリド9.40g、48.8mmol、公開PCT特許出願第WO2009/140309号を10分間にわたって分割して添加した。茶色の混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を水300mLおよびNaCl飽和水溶液300mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー780gの全シリカ、ヘキサン中30~90のEtOAcによって精製して、2つの鏡像異性体の混合物として、2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール19.4gを得た。実施例242:5,5-ジメチル-3-1-メチルエチル-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2,4-イミダゾリジンジオン5mLのバイアル内のDMF1mL中の水素化ナトリウム0.0203g、0.508mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOの撹拌混合物に、DMF総量1.5mL中の5,5-ジメチル-1-2s-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2,4-イミダゾリジンジオン0.090g、0.161mmol、実施例228を0°Cで滴加した。混合物を0°Cで15分間撹拌し、2-ヨードプロパン0.020mL、0.20mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを滴加した。冷水浴を除去し、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水20mLとEtOAc20mLとの間に分配した。水相をEtOAc20mLで抽出した。NaCl飽和水溶液20mLを添加し、水相をEtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNaCl飽和水溶液80mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー25gのシリカ、ヘキサン中0~80のEtOAcによって精製して、2つの異性体の混合物として、5,5-ジメチル-3-1-メチルエチル-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2,4-イミダゾリジンジオン0.021gを得た。5,5-ジメチル-3-1-メチルエチル-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2,4-イミダゾリジンジオンおよび5,5-ジメチル-3-1-メチルエチル-1-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-2,4-イミダゾリジンジオン。1HNMR400MHz、CDCl3δ7.66dd、J=1.17、5.09Hz、1H、7.56dd、J=1.17、3.72Hz、1H、7.41d、J=8.80Hz、2H、7.17dd、J=3.72、4.89Hz、1H、6.95d、J=8.80Hz、2H、4.90br.s.、1H、4.25quin、J=6.90Hz、1H、3.72~3.84m、2H、3.57d、J=12.72Hz、1H、3.38~3.48m、2H、3.28~3.37m、1H、2.64dd、J=3.42、11.64Hz、1H、2.44~2.55m、1H、2.28s、1H、1.71s、3H、1.32~1.43m、9H、1.20s、3H。m/zESI、陽イオン603.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.019μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.029μM。実施例243:2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールステップ1:2R-2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールおよび2S-2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールラセミ混合物実施例27、ステップ1を、以下のキラルSFC方法を用いて分離した:超臨界CO2中の5のイソプロパノールを用いたChiralcel登録商標OJHカラム250×30mm120mL/分の総流量。これにより、95を超える鏡像体過剰率を有する2つの生成物を得た。振動円二色性VCD法Chirality2008,20,643に基づいて、絶対立体化学を割り当て、文献例Org.Lett.2007,918,3707において想定されるものと一致する割当をもたらした。ステップ2:ベンジル3-1-プロピン-1-イル-4-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート20mLのバイアルに、ベンジル3-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジンカルボキシレート0.700g、2.71mmol、実施例241、ステップ3、ナトリウムtert-ブトキシド0.650g、6.80mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、2’,6’-ビス1-メチルエトキシ-2-ビフェニリルジシクロヘキシルホスファン:2’,6’-ビス1-メチルエトキシ-2-ビフェニリルジシクロヘキシルホスファン-2-2-アミノエチルフェニルクロロパラジウム1:10.35g、0.30mmol、StremChemical,Newburyport,MA、2S-2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.875g、3.25mmol、ピーク番号2、ステップ1、およびトルエン8.0mLを添加した。窒素を10分間泡立てて、結果として得られた混合物を脱気した。バイアルを密封し、100°Cで7時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc40mLと水30mLとの間に分配した。水層をEtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー120gのシリカ、ヘキサン中10~40のEtOAc、その後、EtOAc中5~10のMeOHによって精製して、黄色の発泡体として、ベンジル3-1-プロピン-1-イル-4-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.400gを得た。ステップ3:2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール20mLのシンチレーションバイアルに、ベンジル3-1-プロピン-1-イル-4-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.400g、0.896mmolおよび塩酸6.5mL、78mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。結果として得られた懸濁液に蓋をし、24時間撹拌した。その後、反応混合物中の溶液と固体を分離した。溶液を濃縮して、薄茶色の固体0.280gとして粗生成物を得た。溶液から分離した固体をAcOH4mLおよびHBr1mLの混合物中に再溶解し、60°Cで3時間加熱し、その後、濃縮して、茶色の固体0.110gを得た。両固体を合わせ、EtOAc75mL中に溶解した。有機層をNaHCO3飽和水溶液30mLで洗浄し、EtOAc2×30mLで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー40gのシリカ、DCM中1~8MeOH中2MNH3によって精製して、薄茶色の発泡体として、2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.200gを得た。ステップ4:2S-2-4-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールDCM5.0mL中の2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール0.190g、0.608mmolの溶液に、トリエチルアミン0.254mL、1.83mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を0°Cまで冷却し、6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド0.155g、0.730mmol、OrganicProcessResearchDevelopment2009,13,875を一度に添加した。添加後、結果として得られた混合物を0°Cで15分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中10~30のアセトンによって精製して、白色の発泡体として、2S-2-4-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.240gを得た。ステップ5:2S-2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール20mLのバイアルに、2S-2-4-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.235g、0.482mmol、EtOH3.0mL、および水酸化アンモニウム30、3.0mL、23mmol、J.T.Baker,Philipsburg,NJを添加した。バイアルを密封し、110°Cで20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。残渣を水20mLとDCM40mLとの間に分配した。水層をDCM2×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー40gのシリカ、ヘキサン中10~30のアセトンによって精製して、2つの異性体の混合物として、2S-2-4-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール0.180gを得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ=8.50d、J=2.0Hz、1H、7.79dd、J=2.5、8.8Hz、1H、7.47d、J=8.6Hz、2H、6.94d、J=8.9Hz、2H、6.55d、J=8.8Hz、1H、5.07s、2H、4.42d、J=2.2Hz、1H、3.83~3.66m、2H、3.38dd、J=2.8、7.3Hz、2H、2.86dd、J=3.4、11.1Hz、1H、2.71td、J=7.2、11.3Hz、1H、2.42br.s.、1H、1.79d、J=1.9Hz、3H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン469.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.011μM。この混合物を、分取SFCChiralpak登録商標AD-Hカラム4.6×150mm、5um、60mL/分の流速で40mmのアンモニアを有する40のメタノール中60の液体CO2で溶出を用いて分解して、99を超えるジアステレオマー過剰率を有する2つの生成物を得た。第1の溶出ピーク-2S-2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール1HNMR300MHz、CDCl3δ=8.50s、1H、7.83~7.74m、1H、7.47d、J=8.6Hz、2H、6.94d、J=8.8Hz、2H、6.54d、J=8.6Hz、1H、5.01s、2H、4.42br.s.、1H、3.74t、J=10.2Hz、2H、3.44~3.31m、2H、2.86dd、J=3.1、11.2Hz、1H、2.78~2.60m、1H、2.38br.s.、1H、1.79d、J=1.9Hz、3H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン469.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.003μM。第2の溶出ピーク-2S-2-4-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール1HNMR300MHz、CDCl3δ=8.50d、J=2.0Hz、1H、7.79dd、J=2.3、8.8Hz、1H、7.47d、J=8.6Hz、2H、6.99~6.87m、2H、6.54d、J=8.8Hz、1H、5.01s、2H、4.42d、J=1.8Hz、1H、3.74t、J=10.1Hz、2H、3.43~3.34m、2H、2.86dd、J=3.3、11.0Hz、1H、2.77~2.60m、1H、2.39br.s.、1H、1.78d、J=2.0Hz、3H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン469.1MH。GK-GKRPIC50結合=6.35μM。この反応シーケンスを、ステップ1由来の2R-2-4-ブロモフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールを用いても行った。これにより、異性体の混合物として2つの生成物を得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ=8.50d、J=1.9Hz、1H、7.79dd、J=2.5、8.8Hz、1H、7.47d、J=8.6Hz、2H、7.03~6.84m、2H、6.55d、J=8.8Hz、1H、5.06s、2H、4.42d、J=2.0Hz、1H、3.84~3.66m、2H、3.38dd、J=2.8、7.3Hz、2H、2.86dd、J=3.4、11.1Hz、1H、2.71td、J=7.3、11.4Hz、1H、2.40br.s.、1H、1.79d、J=1.9Hz、3H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン469.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.021μM。この混合物を、分取SFCChiralpak登録商標AD-Hカラム21×150mm、5um、70mL/分の流速で20mmのアンモニアを有する50のメタノール中50の液体CO2で溶出を用いて分離して、99を超えるジアステレオマー過剰率を有する2つの生成物を得た。第1の溶出ピーク-2R-2-4-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール1HNMR300MHz、CDCl3δ=8.49s、1H、7.78dd、J=2.3、8.8Hz、1H、7.46d、J=8.6Hz、2H、7.00~6.87m、2H、6.60~6.47m、1H、4.99s、2H、4.41d、J=2.3Hz、1H、3.82~3.65m、2H、3.37dd、J=2.8、7.3Hz、2H、2.85dd、J=3.4、11.1Hz、1H、2.70td、J=7.3、11.4Hz、1H、2.39s、1H、1.77d、J=2.0Hz、3H、1.75d、J=0.7Hz、3H。m/zESI、陽イオン469.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.007μM。第2の溶出ピーク-2R-2-4-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール1HNMR300MHz、CDCl3δ=8.50d、J=2.2Hz、1H、7.79dd、J=2.4、8.7Hz、1H、7.47d、J=8.8Hz、2H、6.94d、J=8.9Hz、2H、6.54d、J=8.8Hz、1H、4.98s、2H、4.42d、J=2.2Hz、1H、3.74t、J=10.3Hz、2H、3.39dd、J=2.7、7.2Hz、2H、2.85dd、J=3.3、11.0Hz、1H、2.70td、J=7.2、11.3Hz、1H、2.41br.s.、1H、1.79d、J=2.0Hz、3H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン469.1MH。GK-GKRPIC50結合=25.2μM。実施例244:2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-2-ヒドロキシプロピル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールこの物質を、実施例240のステップ6の副産物として単離した。1HNMR400MHz、DMSO-d6=8.50d、J=2.15Hz、2H、8.13~8.24m、1H、7.59d、J=8.80Hz、1H、6.96d、J=4.69Hz、2H、NH2、6.49dd、J=8.80、3.91Hz、1H、4.95~5.15m、1H、OH、4.66t、J=10.66Hz、1H、4.36~4.572d、J=4.5、4.7Hz、1H、3.48~3.70m、3H、2.13~2.43m、2H3.19m、1H、1.48~1.94m、2H、1.08dd、J=6.36Hz、3H。m/zESI、陽イオン545.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.743μM。実施例245:2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-2H3-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールプロプ-1-イン-1-イルマグネシウムクロリドの代わりに、3,3,3-2H3-1-プロピンSigma-Aldrich,St.Louis,MOおよびイソプロピルマグネシウムブロマイドSigma-Aldrich,St.Louis,MOから生成された2H3-プロプ-1-イン-1-イルマグネシウムブロマイドを用いて、実施例240に記載の方法で調製した。1HNMR300MHz、CDCl3δ=8.58s、2H、8.45d、J=2.2Hz、1H、7.76dd、J=2.3、8.8Hz、1H、6.52d、J=8.6Hz、1H、5.74br.s.、1H、5.01s、2H、NH2、4.69d、J=13.0Hz、1H、3.90~3.76m、2H、3.58~3.42m、1H、2.62dd、J=3.6、11.3Hz、1H、2.48dt、J=3.1、11.7Hz、1H。m/zESI、陽イオン528.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.027μM。実施例246:2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-シクロプロピルエチニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールイソプロピルマグネシウムブロマイドの代わりにシクロプロピルエチニル塩化マグネシウムOrg.Lett.,2007,9,1335を用いて、実施例240に記載の方法で調製した。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.61s、2H、8.31d、J=2.3Hz、1H、7.74dd、J=2.4、8.9Hz、1H、6.62d、J=9.0Hz、1H、5.73br.s.、1H、4.66d、J=13.1Hz、1H、3.78d、J=11.5Hz、2H、3.42~3.36m、1H、2.65dd、J=3.5、11.7Hz、1H、2.48dt、J=3.2、11.9Hz、1H、1.30~1.21m、1H、0.82~0.71m、2H、0.66~0.54m、2H。m/zESI、陽イオン551.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.191μM;GK-GKRPEC50LCMS/MS-2=0.314μM。実施例247:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-4-フェニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールDCM3.2mL中の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール155mg、0.423mmol、実施例241、ステップ3およびトリエチルアミン302μL、2.17mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOの撹拌溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド63.5μL、0.504mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを0°Cで滴加した。溶液を30分間撹拌し、その後、DCMで希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、鏡像異性体の混合物として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-4-フェニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-4-フェニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2R-4-フェニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.76d、J=1.96Hz、3H2.36td、J=11.59、3.03Hz、1H2.52~2.57m、1H3.12td、J=11.98、3.03Hz、1H3.60d、J=12.52Hz、1H3.65~3.74m、2H4.82br.s.、1H7.03d、J=9.19Hz、2H7.48d、J=8.80Hz、2H7.64~7.70m、2H7.72~7.82m、3H8.43s、1H。m/zESI、陽イオン506.9M。GK-GKRPIC50結合=0.021μM。実施例248:2-4-4-5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール300mg、0.819mmol、実施例241、ステップ3およびCH2Cl215mLを装填した0°Cの25mLの丸底フラスコに、CH2Cl25mL中の溶液として、トリエチルアミン0.23mL、1.64mmol、その後、1,3-チアゾール-2-スルホニルクロリド2.46mL、1.23mmol、BioorganicMedicinalChemistry,2006,1419,6628を添加した。10分後、スルホニルクロリドの1追加当量を添加した。さらに10分後、反応物を水50mLで希釈し、CH2Cl23×50mLで抽出した。合わせた有機物を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~100のEtOAcによる精製により、白色の固体として、2つの異性体の混合物の2-4-4-5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール250mgを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.06d、J=3.1Hz、1H、7.98d、J=2.9Hz、1H、7.57d、J=8.6Hz、2H、7.05d、J=9.0Hz、2H、4.70br.s.、1H、3.92d、J=11.7Hz、2H、3.60~3.50m、1H、3.38~3.33m、1H、3.18~3.05m、1H、3.02~2.85m、1H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン514.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.015μM。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2R-2-1-プロピン-1-イル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-1-プロピン-1-イル-4-1,3-チアゾール-2-イルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。実施例249:2-4-4-5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:N-5-3-1-プロピン-1-イル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジニルスルホニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアセトアミド実施例248に報告された基本手順に従って、5-アセチルアミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-スルホニルクロリドEuropeanJournalofMedicinalChemistry,2006,418,918を参照のことおよび1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例241、ステップ3の単一当量の使用により、2つの異性体の混合物として、N-5-3-1-プロピン-1-イル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジニルスルホニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアセトアミドを得、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10のMeOHによって精製した。ステップ2:2-4-4-5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール20mLのマイクロ波バイアルに、N-5-3-1-プロピン-1-イル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジニルスルホニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアセトアミド370mg、0.647mmol、MeOH2mL、1N水性HCl3mL、3.00mmol、およびジオキサン中4NHCl3mL、12.00mmolを装填した。反応容器を密封し、混合物を100°Cになるまで4時間加熱した。反応物をシリカ上で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、2つの異性体の混合物として、2-4-4-5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール160mgを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=7.58d、J=8.6Hz、2H、7.06d、J=9.0Hz、2H、4.76~4.67m、1H、3.97~3.80m、2H、3.61~3.52m、1H、3.36~3.33m、1H、3.26~3.19m、1H、3.11~2.97m、1H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン530.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.112μM。2-4-2R-4-5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール;2-4-2S-4-5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール。実施例250:2-4-4-6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:2-4-4-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール50mLの丸底フラスコの溶液を-78°Cまで冷却し、5-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロピリジン259mg、1.23mmol、AsymchemLaboratories,Inc.,Morrisville,NCおよびジエチルエーテル10mLを装填した。n-BuLi0.49mL、ヘキサン中2.5M溶液、1.23mmolを添加し、5分後、二酸化硫黄52.5mg、0.819mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを冷たい溶液に通して1分間泡立てた。その後、混合物を室温まで加温させ、濃縮した。この固体に、CH2Cl210mLおよびNCS152mg、1.15mmol、AlfaAesar,WardHill,MAを添加した。20分後、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール300mg、0.819mmol、実施例241、ステップ3およびトリエチルアミン0.457mL、3.28mmolを、反応混合物に添加した。室温でさらに10分後、反応物を水50mLで反応停止処理し、EtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機物を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、油を得て、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、2つの異性体の混合物として、2-4-4-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール165mgを得た。ステップ2:2-4-4-6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール20mLのマイクロ波バイアルに、2-4-4-6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール165mg、0.30mmol、水酸化アンモニウム水溶液3mL、30の溶液、15.4mmol、J.T.Baker,Phillipsburg,NJ、およびEtOH3mLを装填した。反応容器を密封し、混合物を150°Cになるまで一晩加熱した。反応物を水50mLで希釈し、EtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機物を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して、油を得て、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、2つの異性体の混合物として、2-4-4-6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール60mgを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.19s、1H、7.67~7.60m、1H、7.54d、J=8.4Hz、2H、7.01d、J=9.4Hz、2H、4.71~4.59m、1H、3.76d、J=11.2Hz、2H、3.58~3.50m、1H、3.29~3.21m、1H、2.85~2.74m、1H、2.72~2.57m、1H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン541.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.015μM。2-4-2R-4-6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール;および2-4-2S-4-6-アミノ-5-フルオロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール。実施例251:2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールステップ1:2-2-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール20mLのバイアルに、1-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-3-1-プロピン-1-イルピペラジン1.70g、7.47mmol、実施例240、ステップ4、ジイソプロピルエチルアミン4.20mL、24.2mmol、NMP8.0mL、および2-2-クロロ-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール1.4g、6.37mmol、中間体Eを添加した。バイアルを密封し、140°Cで9時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc200mLと水100mLとの間に分配した。水層をEtOAc2×75mLで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー120gのシリカ、ヘキサン中10~50のEtOAcによって精製して、薄黄色の固体として、2-2-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール1.5gを得た。ステップ2:2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール330mLの圧力容器に、2-2-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール6.50g、13.3mmol、EtOH80mL、および水酸化アンモニウム30、80.0mL、616mmol、J.T.Baker,Philipsburg,NJを添加した。管を密封し、120°Cで10時間加熱し、その後、溶媒を真空内で除去した。残渣を水100mLとDCM200mLとの間に分配した。水層をDCM2×100mLで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー330gのシリカ、DCM中1~5MeOH中2MNH3によって精製して、4つの異性体の混合物として、2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール5.0gを得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ=8.56~8.42m、3H、7.77dd、J=2.5、8.8Hz、1H、6.51d、J=8.8Hz、1H、5.72br.s.、1H、4.95s、2H、4.65d、J=13.2Hz、1H、3.90~3.70m、2H、3.56~3.32m、1H、2.62dd、J=3.7、11.3Hz、1H、2.56~2.39m、2H、1.82d、J=2.0Hz、3H、1.75s、3H。m/zESI、陽イオン471.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.036μM。2S-2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2R-2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;2S-2-2-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール;および2R-2-2-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-1-プロピン-1-イル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。最初に、この4つの異性体の混合物を、分取SFCChiralpak登録商標AD-Hカラム21×150mm、5um、70mL/分の流速で0.2のジエチルアミンを有する60のメタノール中40の液体CO2で溶出を用いて分解して、4つの異性体の混合物を2組の化合物両方ともにそれぞれ2つの異性体を含有:第1組および第2組に分離した。最初に溶出した2つの異性体の組第1組を、SFCChiralpak登録商標AS-Hカラム21×250mm、5um、75mL/分の流速で0.2のジエチルアミンを有する18のメタノール中82の液体CO2で溶出を用いてさらに分解して、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに99を超える2つの生成物を得た。後に溶出した2つの異性体の組第2組上記よりを、SFCChiralpak登録商標AS-Hカラム21×250mm、5um、75mL/分の流速で20mmのアンモニアを有する20のエタノール中80の液体CO2で溶出を用いてさらに分解して、99を超えるジアステレオマー過剰率を有する2つの生成物を得た。第1の異性体の組からの第1の溶出ピーク1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.57~8.42m、3H、7.76dd、J=2.3、8.8Hz、1H、6.51d、J=8.6Hz、1H、5.72br.s.、1H、4.95s、2H、4.65d、J=13.3Hz、1H、3.91~3.74m、2H、3.47dt、J=3.3、12.7Hz、1H、2.75q、J=7.1Hz、1H、2.62dd、J=3.6、11.2Hz、1H、2.48dt、J=3.1、11.7Hz、1H、1.82d、J=2.0Hz、3H、1.75s、3H。m/zESI、陽イオン471.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.015μM。第1の異性体の組からの第2の溶出ピーク1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.56~8.44m、3H、7.76dd、J=2.2、8.7Hz、1H、6.51d、J=8.6Hz、1H、5.71br.s.、1H、4.95s、2H、4.65d、J=13.3Hz、1H、3.92~3.73m、2H、3.47dt、J=3.1、12.7Hz、1H、2.78q、J=7.2Hz、1H、2.62dd、J=3.5、11.2Hz、1H、2.48dt、J=3.0、11.7Hz、1H、1.82d、J=1.8Hz、3H、1.75s、3H。m/zESI、陽イオン471.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.009μM。第2の異性体の組からの第1の溶出ピーク1HNMR300MHz、CDCl3δ=8.59~8.41m、3H、7.77dd、J=2.4、8.7Hz、1H、6.52d、J=8.8Hz、1H、5.72br.s.、1H、5.01s、2H、4.65d、J=13.4Hz、1H、3.91~3.73m、2H、3.54~3.35m、1H、2.63dd、J=3.6、11.3Hz、1H、2.57~2.37m、2H、1.82d、J=2.2Hz、3H、1.75s、3H。m/zESI、陽イオン471.1MH。GK-GKRPIC50結合=11.3μM。第2の異性体の組からの第2の溶出ピーク1HNMR300MHz、CDCl3δ=8.55~8.42m、3H、7.78dd、J=2.3、8.8Hz、1H、6.53d、J=8.8Hz、1H、5.72br.s.、1H、5.05s、2H、4.65d、J=13.3Hz、1H、3.91~3.72m、2H、3.56~3.35m、1H、2.63dd、J=3.7、11.3Hz、1H、2.49dt、J=3.4、11.7Hz、2H、1.82d、J=2.2Hz、3H、1.75s、3H。m/zESI、陽イオン471.0MH。GK-GKRPIC50結合=15.3μM。実施例252:N-1-フェニルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドステップ1:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1-フェニルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例195、ステップ1の手順に従って、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル中間体Bと1-フェニルエタンアミンAcrosOrganics,NJとの反応により、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1-フェニルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。ステップ2:N-1-フェニルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド実施例195、ステップ2の手順に従って、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-1-フェニルエチルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールと塩化メタンスルホニルSigma-Aldrich,St.Louis,MOとの反応により、4つの異性体の混合物として、N-1-フェニルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドを得た。N-1R-1-フェニルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;N-1S-1-フェニルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;N-1R-1-フェニルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;およびN-1S-1-フェニルエチル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.71~7.62m、1H、7.60~7.51m、1H、7.48~7.29m、7H、7.23~7.13m、1H、6.80d、J=7.7Hz、2H、5.14q、J=7.1Hz、1H、4.32br.s.、1H、3.81d、J=12.0Hz、1H、3.71~3.44m、3H、3.41~3.24m、1H、3.15~2.89m、2H、2.62s、3H、2.49s、1H、2.39~2.28m、1H、1.74s、3H、1.68d、J=7.2Hz、3H。m/zESI、陽イオン632.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.671μM。実施例253:2-メチル-N-3-ピリジニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミドステップ1:2-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド実施例195、ステップ2の基本手順に従って、2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例192、ステップ1と2-メチル-1-プロパンスルホニルクロリドSigma-Aldrich,St.Louis,MOとの反応により、2-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミドを得た。ステップ2:2-メチル-N-3-ピリジニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミドDMF3.0mL中の2-メチル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド0.130g、0.228mmolの溶液に、3-ヨードピリジン0.094g、0.46mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、N、N’-ジメチルエチレンジアミン0.020mL、0.18mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ヨウ化第一銅0.022g、0.11mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、炭酸セシウム0.223g、0.685mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、および水0.300mLを添加した。結果として得られた混合物を、窒素下で、120°Cで5日間加熱した。反応混合物をCelite登録商標珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー24gのシリカ、DCM中1~5MeOH中2MNH3によって精製して、2つの異性体の混合物として、2-メチル-N-3-ピリジニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド15mgを得た。2-メチル-N-3-ピリジニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド;および2-メチル-N-3-ピリジニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-1-プロパンスルホンアミド。1HNMR600MHz、DMSO-d6δ=8.48td、J=1.3、4.7Hz、1H、8.44dd、J=2.3、17.5Hz、1H、8.02d、J=5.0Hz、1H、7.63td、J=1.1、3.6Hz、1H、7.56dtd、J=1.5、2.8、8.1Hz、1H、7.34~7.26m、4H、6.64dd、J=3.5、9.0Hz、2H、6.15s、1H、4.09~4.04m、1H、4.00dd、J=7.3、14.5Hz、1H、3.94ddd、J=3.4、6.5、14.3Hz、1H、3.68d、J=11.5Hz、1H、3.59~3.47m、2H、3.25~3.18m、1H、3.03dd、J=6.7、13.9Hz、1H、2.98ddd、J=5.3、6.5、13.9Hz、1H、2.60td、J=2.9、11.7Hz、1H、2.42dt、J=3.0、11.4Hz、1H、2.10quind、J=6.7、13.3Hz、1H、1.63d、J=4.6Hz、3H、0.99d、J=6.9Hz、3H、0.99d、J=6.9Hz、3H。m/zESI、陽イオン647.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.035μM。実施例254:4-フルオロ-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルベンゼンスルホンアミド実施例204の手順に従って、2-4-2S-2-アミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール実施例192、ステップ1と4-フルオロベンゼンスルホニルクロリドSigma-Aldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、4-フルオロ-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルベンゼンスルホンアミドを得た。4-フルオロ-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルベンゼンスルホンアミド;および4-フルオロ-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルベンゼンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.73dd、J=5.0、8.6Hz、2H、7.68dd、J=1.3、5.1Hz、1H、7.59dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.50d、J=8.8Hz、2H、7.19dd、J=3.8、5.0Hz、1H、7.16~7.05m、2H、6.95d、J=8.8Hz、2H、4.88br.s.、1H、4.22br.s.、1H、3.92d、J=12.4Hz、1H、3.76d、J=11.0Hz、1H、3.46d、J=12.3Hz、1H、3.30~3.10m、2H、3.02~2.89m、1H、2.86~2.65m、2H、2.36d、J=2.6Hz、1H、1.78s、3H。m/zESI、陽イオン608.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.323μM。実施例255:N-4-フルオロフェニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドステップ1:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-4-フルオロフェニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール実施例195、ステップ1の手順に従って、2R-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメタンスルホン酸メチル中間体Bと4-フルオロアニリンSigma-Aldrich,St.Louis,MOとの反応により、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-4-フルオロフェニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。ステップ2:N-4-フルオロフェニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド実施例195、ステップ2の手順に従って、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-4-フルオロフェニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールと塩化メタンスルホニルSigma-Aldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、N-4-フルオロフェニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミドを得た。N-4-フルオロフェニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド;およびN-4-フルオロフェニル-N-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルメタンスルホンアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.65d、J=4.2Hz、1H、7.56d、J=3.8Hz、1H、7.39d、J=8.9Hz、2H、7.22~7.12m、1H、7.07~6.94m、4H、6.72d、J=8.9Hz、2H、4.18br.s.、1H、4.06~3.94m、1H、3.93~3.78m、2H、3.72d、J=11.4Hz、1H、3.48~3.22m、2H、2.85s、3H、2.73~2.61m、1H、2.52dt、J=3.9、11.4Hz、1H、2.32br.s.、1H、1.76s、3H。m/zESI、陽イオン622.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.002μM。実施例256:N-4-フルオロフェニル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアセトアミド実施例196の手順に従って、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-2-4-フルオロフェニルアミノメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールと塩化アセチルSigma-Aldrich,St.Louis,MOとの反応により、2つの異性体の混合物として、N-4-フルオロフェニル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアセトアミドを得た。N-4-フルオロフェニル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアセトアミド;およびN-4-フルオロフェニル-N-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-1S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチルアセトアミド。1HNMR300MHz、CDCl3δ=7.64dd、J=1.2、5.0Hz、1H、7.54dd、J=1.2、3.7Hz、1H、7.43d、J=8.8Hz、2H、7.16dd、J=3.8、5.0Hz、1H、7.07~6.95m、2H、6.91~6.70m、4H、4.64br.s.、1H、4.20ddd、J=2.6、8.5、13.9Hz、1H、3.88~3.58m、3H、3.50~3.37m、1H、3.34~3.16m、1H、2.68d、J=8.8Hz、1H、2.59~2.43m、1H、2.38s、1H、1.76s、3H、1.70s、3H。m/zESI、陽イオン586.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.023μM。実施例257:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-2-メトキシ-3-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:2-メトキシ-3-ピリジニルメタノール100mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン30mL中の2-メトキシニコチン酸1.52g、9.93mmol、Aldrich,St.Louis,MOおよびボランメチルスルフィド錯体3.77mL、39.7mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を70°Cで16時間撹拌した。混合物を0°Cまで冷却し、MeOH10mLを滴加した。添加が完了した後、反応混合物をさらに20分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を、60のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、2-メトキシ-3-ピリジニルメタノール1.15gを得た。ステップ2:3-ブロモメチル-2-メトキシピリジン100mLの丸底フラスコに、DCM20mL中の2-メトキシ-3-ピリジニルメタノール1.12g、8.05mmol、トリフェニルホスフィン2.32g、8.85mmol、Aldrich,St.Louis,MO、および四臭化炭素0.86mL、8.85mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を、20のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、3-ブロモメチル-2-メトキシピリジン1.10gを得た。ステップ3:N-ジフェニルメチリデン-3-2-メトキシ-3-ピリジニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン30mL中の3-ブロモメチル-2-メトキシピリジン1.10g、5.44mmol、N-ジフェニルメチレングリシン酸エチル1.46g、5.44mmol、Acros,NewJersey、および5N水酸化ナトリウム5.44mL、27.2mmolを添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水30mLで希釈し、EtOAc2×50mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、20のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粘性油として、N-ジフェニルメチリデン-3-2-メトキシ-3-ピリジニルアラニン酸エチル1.52gを得た。ステップ4:3-2-メトキシ-3-ピリジニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン20mL中のN-ジフェニルメチリデン-3-2-メトキシ-3-ピリジニルアラニン酸エチル1.52g、3.91mmolおよび5N塩酸1.72mL、8.61mmolを添加した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、白色のタールとして、粗3-2-メトキシ-3-ピリジニルアラニン酸エチルを得て、これを精製することなく使用した。ステップ5:N-tert-ブトキシカルボニルグリシル-3-2-メトキシ-3-ピリジニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、DMF8mL中の3-2-メトキシ-3-ピリジニルアラニン酸エチル0.877g、3.91mmol、N-α-t-Boc-グリシン0.753g、4.30mmol、Aldrich,St.Louis,MO、HATU1.784g、4.69mmol、Aldrich,St.Louis,MO、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.05mL、11.73mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水30mLで希釈し、EtOAc2×50mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、60のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、N-tert-ブトキシカルボニルグリシル-3-2-メトキシ-3-ピリジニルアラニン酸エチル1.38gを得た。ステップ6:グリシル-3-2-メトキシ-3-ピリジニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、DCM5mL中のN-tert-ブトキシカルボニルグリシル-3-2-メトキシ-3-ピリジニルアラニン酸エチル1.38g、3.62mmolおよびトリフルオロ酢酸5mL、67.3mmolを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、無色の油として、粗グリシル-3-2-メトキシ-3-ピリジニルアラニン酸エチルを得て、これを精製することなく使用した。ステップ7:3-2-メトキシ-3-ピリジニルメチル-2,5-ピペラジンジオン100mLの丸底フラスコに、MeOH20mL中のグリシル-3-2-メトキシ-3-ピリジニルアラニン酸エチル1.018g、3.62mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.63mL、3.62mmolを添加した。反応混合物を70°Cで36時間撹拌した。溶媒を真空下で部分的に除去し、生じた固体を濾過し、MeOHで洗浄し、乾燥させて、白色の固体として、3-2-メトキシ-3-ピリジニルメチル-2,5-ピペラジンジオン0.732gを得た。ステップ8:2-2-メトキシ-3-ピリジニルメチルピペラジン100mLの丸底フラスコに、THF中10mL中の3-2-メトキシ-3-ピリジニルメチル-2,5-ピペラジンジオン398mg、1.69mmolおよびボランメチルスルフィド錯体0.64mL、6.77mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を70°Cで2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、MeOH1mL、その後、1NNaOH12mLで希釈し、DCM2×50mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、無色の粘性油として、粗2-2-メトキシ-3-ピリジニルメチルピペラジンを得て、これを精製することなく使用した。ステップ9:3-2-メトキシ-3-ピリジニルメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン100mLの丸底フラスコに、DCM5mL中の2-2-メトキシ-3-ピリジニルメチルピペラジン350mg、1.69mmol、トリエチルアミン0.353mL、2.54mmol、および2-チオフェンスルホニルクロリド0.34mL、1.86mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO35mLで希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、黄色のガラス状物質として粗物質を得た。粗生成物を、10のMeOH/EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、3-2-メトキシ-3-ピリジニルメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン202mgを得た。ステップ10:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-2-メトキシ-3-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール50mLの丸底フラスコに、トルエン5mL中の3-2-メトキシ-3-ピリジニルメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン202mg、0.571mmol、ジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イルホスフィンRuPhos109mg、0.23mmol、Strem,Newburyport,MA、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム52mg、0.057mmol、Strem,Newburyport,MA、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール222mg、0.69mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、およびナトリウムtert-ブトキシド165mg、1.71mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を100°Cで18時間撹拌し、その後、室温まで冷却させた。反応混合物を飽和NH4Cl5mLで希釈し、EtOAc2×40mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、40のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油鏡像異性体の混合物として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-2-メトキシ-3-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール226mgを得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ8.04dd、J=1.75、5.12Hz、1H、7.62dd、J=1.17、5.12Hz、1H、7.50~7.59m、3H、7.15dd、J=3.80、5.12Hz、1H、6.99~7.01m、1H、6.94~7.02m、2H、6.86dd、J=5.12、7.02Hz、1H、4.21~4.31m、1H、3.94s、3H、3.85~3.93m、1H、3.51~3.67m、2H、3.39~3.51m、1H、3.36s、1H、3.05dd、J=10.23、12.86Hz、1H、2.86dd、J=3.65、12.72Hz、1H、2.44~2.63m、2H;m/zESI、陽イオン595.8MH。GK-GKRPIC50結合=0.177μM。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-2-メトキシ-3-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2R-2-2-メトキシ-3-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。実施例258:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-6-メトキシ-2-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールステップ1:6-メトキシ-2-ピリジニルメタノール100mLの丸底フラスコに、THF20mL中の6-メトキシピリジン-2-カルボン酸1.5g、9.80mmol、Aldrich,St.Louis,MOおよびボランメチルスルフィド錯体3.72mL、39.2mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を70°Cで18時間撹拌し、0°Cまで冷却し、その後、MeOH10mLを添加して慎重に反応停止処理した。添加が完了した後、反応混合物を室温でさらに20分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を、60のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、6-メトキシ-2-ピリジニルメタノール1.09gを得た。ステップ2:2-ブロモメチル-6-メトキシピリジン100mLの丸底フラスコに、DCM20mL中の6-メトキシ-2-ピリジニルメタノール1.1g、7.91mmol、トリフェニルホスフィン2.28g、8.70mmol、Aldrich,St.Louis,MO、およびテトラブロモメタン0.84mL、8.70mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を、10のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、2-ブロモメチル-6-メトキシピリジン1.33gを得た。ステップ3:N-ジフェニルメチリデン-3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、THF30mL中の2-ブロモメチル-6-メトキシピリジン1.33g、6.58mmol、2-ブロモメチル-6-メトキシピリジン1.33g、6.58mmol、N-ジフェニルメチレングリシン酸エチル1.76g、6.58mmol、Acros,NewJersey、および5N水酸化ナトリウム6.58mL、32.9mmolを添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水30mLで希釈し、EtOAc2×50mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、10のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、N-ジフェニルメチリデン-3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチル1.86gを得た。ステップ4:3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、N-ジフェニルメチリデン-3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチル1.81g、4.66mmol、5N塩酸1.86mL、9.32mmol、およびTHF20mLを添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、薄黄色のタールとして、粗3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチルを得て、これを精製することなく使用した。ステップ5:N-tert-ブトキシカルボニルグリシル-3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、DMF5mL中の3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチル1.045g、4.66mmol、N-boc-グリシン0.898g、5.13mmol、Aldrich,St.Louis,MO、HATU2.126g、5.59mmol、Aldrich,St.Louis,MO、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.43mL、13.98mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水40mLで希釈し、EtOAc2×50mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、70のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、N-tert-ブトキシカルボニルグリシル-3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチル1.29gを得た。ステップ6:グリシル-3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、DCM5mL中のN-tert-ブトキシカルボニルグリシル-3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチル1.28g、3.36mmolおよびトリフルオロ酢酸5mL、67.3mmolを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、無色の粘性油として、粗グリシル-3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチルを得て、これを精製することなく使用した。ステップ7:3-6-メトキシ-2-ピリジニルメチル-2,5-ピペラジンジオン100mLの丸底フラスコに、MeOH20mL中のグリシル-3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチル945mg、3.36mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.58mL、3.36mmolを添加した。反応混合物を70°Cで2日間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。生じた固体を濾過によって収集し、MeOHで洗浄し、乾燥させて、白色の固体として、3-6-メトキシ-2-ピリジニルメチル-2,5-ピペラジンジオン426mgを得た。ステップ8:2-6-メトキシ-2-ピリジニルメチルピペラジン50mLの丸底フラスコに、3-6-メトキシ-2-ピリジニルメチル-2,5-ピペラジンジオン423mg、1.80mmol、ボランメチルスルフィド錯体0.68mL、7.19mmol、Aldrich,St.Louis,MO、およびTHF6mLを添加した。反応混合物を70°Cで2時間撹拌し、室温まで冷却させた。反応混合物をMeOH1mL、その後、1NNaOH12mLで希釈し、DCM2×50mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の粘性油として、粗2-6-メトキシ-2-ピリジニルメチルピペラジンを得て、これを精製することなく使用した。ステップ9:3-6-メトキシ-2-ピリジニルメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン100mLの丸底フラスコに、2-6-メトキシ-2-ピリジニルメチルピペラジン373mg、1.80mmol、トリエチルアミン0.375mL、2.70mmol、2-チオフェンスルホニルクロリド0.328mL、1.80mmol、Aldrich,St.Louis,MO、およびDCM5mLを添加した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO35mLで希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、10のMeOH/EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粘性油として、3-6-メトキシ-2-ピリジニルメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン135mgを得た。ステップ10:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-6-メトキシ-2-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール50mLの丸底フラスコに、トルエン5mL中の3-6-メトキシ-2-ピリジニルメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン115mg、0.325mmol、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール126mg、0.390mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、ジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イルホスフィンRuPhos62mg、0.13mmol、Strem,Newburyport,MA、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム30mg、0.033mmol、Strem,Newburyport,MA、およびナトリウムtert-ブトキシド94mg、0.98mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を100°Cで18時間撹拌し、その後、室温まで冷却させ、次いで、飽和NH4Cl5mLで希釈し、EtOAc2×40mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、30のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のタール鏡像異性体の混合物として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-6-メトキシ-2-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール146mgを得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.62dd、J=1.17、4.97Hz、1H、7.51~7.58m、3H、7.48dd、J=7.23、8.26Hz、1H、7.14dd、J=3.80、4.97Hz、1H、7.08d、J=9.21Hz、2H、6.80d、J=7.16Hz、1H、6.58d、J=8.18Hz、1H、4.44~4.54m、1H、3.98s、3H、3.86~3.95m、1H、3.60~3.71m、2H、3.32~3.44m、2H、3.26dd、J=10.08、13.45Hz、1H、2.76~2.86m、1H、2.53~2.68m、2H;m/zESI、陽イオン595.7MH。GK-GKRPIC50結合=0.281μM。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2S-2-6-メトキシ-2-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2R-2-6-メトキシ-2-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。実施例259:4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-21H-ピリジノンステップ1:2-メトキシ-4-ピリジニルメタノール100mLの丸底フラスコに、THF30mL中の2-メトキシイソニコチン酸メチル2.04mL、14.12mmol、Aldrich,St.Louis,MOおよびボランメチルスルフィド錯体4.02mL、42.4mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を70°Cで18時間撹拌し、0°Cまで冷却し、MeOH5mL、その後に、1NNaOH20mLを添加して反応停止処理した。反応混合物をEtOAc2×50mLで抽出し、有機抽出物を飽和NaCl20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、60のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、2-メトキシ-4-ピリジニルメタノール1.56gを得た。ステップ2:4-ブロモメチル-2-メトキシピリジン100mLの丸底フラスコに、DCM20mL中の2-メトキシ-4-ピリジニルメタノール1.52g、10.92mmol、トリフェニルホスフィン3.15g、12.02mmol、Aldrich,St.Louis,MO、および四臭化炭素1.165mL、12.02mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を、20のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、4-ブロモメチル-2-メトキシピリジン1.98gを得た。ステップ3:N-ジフェニルメチリデン-3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、THF20mL中の4-ブロモメチル-2-メトキシピリジン1.98g、9.80mmol、N-ジフェニルメチレングリシン酸エチル2.62g、9.80mmol、Acros,NewJersey、および5N水酸化ナトリウム9.80mL、49.0mmolを添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、水30mLで希釈し、EtOAc2×50mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、20のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油として、N-ジフェニルメチリデン-3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチル2.58gを得た。ステップ4:3-2-メトキシ-4-ピリジニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、THF20mL中のN-ジフェニルメチリデン-3-6-メトキシ-2-ピリジニルアラニン酸エチル2.55g、6.56mmolおよび5N塩酸2.89mL、14.44mmolを添加した。反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、白色の固体として、粗3-2-メトキシ-4-ピリジニルアラニン酸エチルを得て、これを精製することなく使用した。ステップ5:N-tert-ブトキシカルボニルグリシル-3-2-メトキシ-4-ピリジニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、DMF6mL中の3-2-メトキシ-4-ピリジニルアラニン酸エチル1.47g、6.56mmol、N-α-t-boc-グリシン1.26g、7.22mmol、Aldrich,St.Louis,MO、HATU2.99g、7.87mmol、Aldrich,St.Louis,MO、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン3.42mL、19.68mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、水50mLで希釈し、EtOAc2×20mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、60のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、N-tert-ブトキシカルボニルグリシル-3-2-メトキシ-4-ピリジニルアラニン酸エチル2.31gを得た。ステップ6:グリシル-3-2-メトキシ-4-ピリジニルアラニン酸エチル100mLの丸底フラスコに、DCM8mL中のN-tert-ブトキシカルボニルグリシル-3-2-メトキシ-4-ピリジニルアラニン酸エチル2.3g、6.03mmolおよびトリフルオロ酢酸8mL、108mmolを添加した。反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、無色のタールとして、粗グリシル-3-2-メトキシ-4-ピリジニルアラニン酸エチルを得て、これをさらに精製することなく使用した。ステップ7:3-2-メトキシ-4-ピリジニルメチル-2,5-ピペラジンジオン100mLの丸底フラスコに、MeOH20mL中のグリシル-3-2-メトキシ-4-ピリジニルアラニン酸エチル1.70g、6.03mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.05mL、6.03mmolを添加した。反応混合物を70°Cで18時間撹拌し、室温まで冷却させた。生じた固体を濾過し、MeOHで洗浄して、白色の固体として、3-2-メトキシ-4-ピリジニルメチル-2,5-ピペラジンジオン1.32gを得た。ステップ8:2-2-メトキシ-4-ピリジニルメチルピペラジン100mLの丸底フラスコに、THF10mL中の3-2-メトキシ-4-ピリジニルメチル-2,5-ピペラジンジオン398mg、1.69mmolおよびボランメチルスルフィド錯体0.64mL、6.77mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を70°Cで2時間撹拌し、室温まで冷却させた。反応混合物をMeOH1mL、その後、1NNaOH12mLで希釈し、DCM2×50mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、無色の粘性油として、2-2-メトキシ-4-ピリジニルメチルピペラジンを得て、これをさらに精製することなく使用した。ステップ9:3-2-メトキシ-4-ピリジニルメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン100mLの丸底フラスコに、DCM5mL中の2-2-メトキシ-4-ピリジニルメチルピペラジン350mg、1.69mmol、トリエチルアミン0.353mL、2.54mmol、および2-チオフェンスルホニルクロリド0.34mL、1.86mmol、Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO310mLで希釈し、EtOAc2×40mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、10のMeOH/EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色のガラス状物質として、3-2-メトキシ-4-ピリジニルメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン198mgを得た。ステップ10:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-2-メトキシ-4-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール50mLの丸底フラスコに、3-2-メトキシ-4-ピリジニルメチル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン168mg、0.47mmol、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール184mg、0.57mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、ジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イルホスフィン91mg、0.19mmol、Strem,Newburyport,MA、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム43mg、0.05mmol、Strem,Newburyport,MA、ナトリウムtert-ブトキシド137mg、1.43mmol、Aldrich,St.Louis,MO、およびトルエン5mLを添加した。反応混合物を100°Cで18時間撹拌し、室温まで冷却させた。反応混合物を飽和NH4Cl20mLで希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、40のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-2-メトキシ-4-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール121mgを得た。ステップ11:4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-21H-ピリジノン100mLの丸底フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-2-2-メトキシ-4-ピリジニルメチル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール72mg、0.12mmol、5N塩酸0.121mL、0.60mmol、およびジオキサン3mLを添加した。反応混合物を100°Cで16時間撹拌し、室温まで冷却させた。反応混合物を飽和NaHCO320mLで希釈し、EtOAc2×40mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトの固体として粗物質を得た。粗生成物を、5のMeOH/EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-21H-ピリジノン58mgを得た。1HNMR300MHz、CD3ODδ=7.89d、J=5.12Hz、1H、7.65d、J=3.95Hz、1H、7.58d、J=8.92Hz、2H、7.33d、J=6.43Hz、1H、7.25dd、J=3.80、5.12Hz、1H、7.03d、J=8.77Hz、2H、6.43~6.44m、1H、6.44s、1H、6.29~6.39m、1H、4.48~4.66m、1H、4.26~4.41m、1H、3.80~3.94m、1H、3.53~3.75m、2H、3.38~3.47m、1H、2.96~3.11m、1H、2.52~2.73m、2H;m/zESI、陽イオン581.7MH。GK-GKRPIC50結合=0.842μM。4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-21H-ピリジノン;および4-2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメチル-21H-ピリジノン。実施例260:2-4-4-4-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:4-クロロ-3-ピリジンスルホニルクロリドAnnalesPharmaceutiquesFrancaises1975,33,10,487-494。25mLの丸底フラスコに、4-ヒドロキシ-3-ピリジンスルホン酸1.7g、9.4mmol、TCIAmerica,Portland,OR、PCl56.9g、33mmol、およびPOCl31.8mL、19mmolを添加した。混合物を125°Cで1時間撹拌した。溶液を室温まで冷却させ、その後、濃縮して過剰のPOCl3を除去した。残渣を50mLのジエチルエーテル中に溶解し、その後、氷上に注いだ。溶液を5分間撹拌し、その後、固体NaHCO3で中和した。混合物をジエチルエーテル3×50mLで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させNa2SO4、濃縮して、白色の固体として、4-クロロ-3-ピリジンスルホニルクロリド1.8gを得た。ステップ2:2-4-4-4-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール20mLの再密封可能なバイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩0.26g、0.64mmol、実施例91、ステップ1、DCM6mL、トリエチルアミン0.44mL、3.2mmol、および4-クロロ-3-ピリジンスルホニルクロリド0.16g、0.76mmolを添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を添加した。混合物を5分間撹拌し、その後、溶液を相分離カートリッジRadleysDiscoveryTechnologiesに移して有機相を収集し、Na2SO4のプラグに通過させた。収集した溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー0~70のEtOAc/ヘキサンによって精製して、白色の固体として、2-4-4-4-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールを得た。ステップ3:2-4-4-4-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール2mLのマイクロ波バイアルに、2-4-4-4-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール90mg、0.18mmol、エタノール1.5mL、および水酸化アンモニウム水溶液1.5mL、39mmolを添加した。次いで、溶液をマイクロ波反応器内で、110°Cで2時間加熱し、その後、濃縮した。残渣をNaHCO3飽和水溶液およびDCMで希釈した。溶液を5分間撹拌し、その後、相分離カートリッジRadleysDiscoveryTechnologiesに移して有機相を収集し、Na2SO4のプラグに通過させた。収集した溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー0~5.0のMeOH/DCMによって精製して、白色の固体として、2-4-4-4-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール63mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.44s、1H、8.36s、1H、8.14d、J=5.9Hz、1H、7.46d、J=8.6Hz、2H、7.02d、J=9.0Hz、2H、6.76d、J=5.9Hz、1H、3.24~3.32m、4H、3.08~3.19m、4H。m/zESI、陽イオン484.8MH。GK-GKRPIC50結合=0.591μM。実施例261:2-4-4-2,4-ジアミノフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:2-4-4-2,4-ジニトロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール20mLの再密封可能なバイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-4-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール二塩酸塩0.27g、0.67mmol、実施例91、ステップ1、DCM6mL、トリエチルアミン0.47mL、3.4mmol、最後に2,4-ジニトロベンゼンスルホニルクロリド0.22g、0.81mmolを添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を添加した。これを5分間撹拌し、その後、溶液を相分離カートリッジRadleysDiscoveryTechnologiesに移して有機相を収集し、Na2SO4のプラグに通過させた。収集した溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー0~70のEtOAc/ヘキサンによって精製して、白色の固体として、2-4-4-2,4-ジニトロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.31gを得た。ステップ2:2-4-4-2,4-ジアミノフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールEtOH5mL中の2-4-4-2,4-ジニトロフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.13g、0.22mmolの溶液に、パラジウム活性炭上10重量無水ベース、湿性、Degussa型E101NE/W、水分約5026mg、0.24mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応容器を慎重に真空にし、水素を戻し充填した。これを2回繰り返し、その後、溶液を水素雰囲気1気圧;101.3キロパスカル下に18時間留置した。その後、反応容器を慎重に真空にし、窒素を戻し充填した。溶液をシリンジフィルタに通して濾過し、濾液をシリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0~6のMeOH/DCMによる精製により、オフホワイトの固体として、2-4-4-2,4-ジアミノフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール96mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.39s、1H、7.46d、J=8.6Hz、2H、7.08d、J=8.6Hz、1H、7.01d、J=9.0Hz、2H、5.86~5.94m、2H、5.67~5.78m、4H、3.22~3.29m、4H、2.97~3.05m、4H。m/zESI、陽イオン499.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.277μM。実施例262:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-1-プロピン-1-イル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールガラス製のマイクロ波反応容器に、2-3-ブロモ-4-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール128mg、0.23mmol、実施例69、ステップ2、1-トリメチルシリル-1-プロピン0.173mL、1.16mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ジエチルアミン48μL、0.46mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII15mg、0.02mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、トリフェニルホスフィン12mg、0.05mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ヨウ化銅9mg、0.05mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、およびDMF1mLを装填した。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、撹拌し、EmrysOptmizerマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden内で、120°Cで30分間加熱した。反応物をEtOAc約10mLおよび水約10mLで希釈した。有機層を分離し、水10mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮し、カラムクロマトグラフィー12gのシリカ、ヘキサン中0~20のEtOAcによって精製して、白色の固体として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-3-1-プロピン-1-イル-4-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール28mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.64s、1H、8.09d、J=4.89Hz、1H、7.70d、J=2.74Hz、1H、7.45~7.56m、2H、7.29~7.36m、1H、7.06d、J=8.61Hz、1H、3.24~3.29m、4H、3.04~3.15m、4H、2.02s、3H;m/zESI、陽イオン513.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.834μM。実施例263:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-4-フェニルスルホニルフェニル-5-ピリミジニル-2-プロパノールガラス製のマイクロ波反応容器に、4,4,5,5-テトラメチル-2-4-フェニルスルホニルフェニル-1,3,2-ジオキサボロラン196mg、0.57mmol、実施例17、ステップ2、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール145mg、0.52mmol、中間体D、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム24mg、0.03mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、炭酸セシウム0.51g、1.56mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、DME1mL、および水0.1mLを装填した。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、撹拌し、EmrysOptmizerマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden内で、100°Cで30分間加熱した。反応物をEtOAc約10mLおよび水約10mLで希釈した。有機層を取り出し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、ヘキサン中10~20のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルカラム12gを介するクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-4-フェニルスルホニルフェニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール171mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ9.58s、1H、9.28s、2H、8.69d、J=8.61Hz、2H、8.22d、J=8.61Hz、2H、8.04~8.10m、2H、7.68~7.82m、4H;m/zESI、陽イオン463.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.484μM。GKRPEC50LCMS/MS-2=0.478μM。実施例264:2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニルフェニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:5-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン5-4-ブロモフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン0.53g、1.69mmol、実施例161、ステップ3、ビスピナコラトジボロン0.43g、1.69mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム69mg、0.08mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、酢酸カリウム0.50g、5.1mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびジオキサン8mLを、反応バイアルに添加した。バイアルを閉じ、窒素で数分間パージし、100°Cで18時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、DCMで溶出するCelite登録商標珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、茶色の固体として、5-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルスルホニル-2-ピリジンアミンを得た。これをさらに精製することなく使用した。m/zESI、陽イオン279.2M。ステップ2:2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニルフェニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールガラス製のマイクロ波反応容器に、5-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン262mg、0.73mmol、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール102mg、0.36mmol、実施例X、中間体D、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム15mg、0.02mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、炭酸セシウム355mg、1.1mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、DME2mL、および水0.2mLを装填した。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、撹拌し、EmrysOptmizerマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden内で、100°Cで30分間加熱した。有機層を取り出し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、DCM中3の2MNH3/MeOHに対するDCMの勾配で溶出するシリカゲルカラム12gを介するクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の固体として、2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニルフェニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール56mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ9.33br.s、1H、9.04s、2H、8.42d、J=8.41Hz、2H、8.31d、J=2.74Hz、1H、7.91d、J=8.61Hz、2H、7.63dd、J=2.54、9.00Hz、1H、6.96s、2H、6.35s、1H;m/zESI、陽イオン479.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.063μM。実施例265:2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニルフェニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールガラス製のマイクロ波反応容器に、5-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン318mg、0.88mmol、2-2-クロロ-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール100mg、0.44mmol、中間体E、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム18mg、0.02mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、炭酸セシウム431mg、1.32mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、DME1.5mL、および水0.2mLを装填した。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、撹拌し、EmrysOptmizerマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden内で、100°Cで45分間加熱した。有機層を取り出し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、DCM中3の2MNH3/MeOHに対するDCMの勾配で溶出するシリカゲルカラム12gを介するクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体および鏡像異性体の混合物として、2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニルフェニル-5-ピリミジニル-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール70mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ9.06s、2H、8.50d、J=8.41Hz、2H、8.40d、J=1.96Hz、1H、7.98d、J=8.22Hz、2H、7.73dd、J=2.15、8.80Hz、1H、7.00~7.10m、3H、6.43d、J=8.80Hz、1H、1.73s、3H;m/zESI、陽イオン425.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.229μM。実施例266:2-6-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニルフェニル-3-ピリジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:2-6-クロロ-3-ピリジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール50mLの丸底フラスコに、6-クロロニコチニルクロリド500mg、2.84mmol、AlfaAesar,WardHill,MAおよびDME16mLを添加した。フラスコを閉じ、窒素で数分間パージした。反応混合物を-78°Cまで冷却し、フッ化テトラメチルアンモニウム794mg、8.52mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOおよびトリフルオロメチルトリメチルシラン1.26mL、8.52mmol、TCIAmerica,Portland,ORを添加した。結果として得られた混合物を室温になるまで徐々に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を水5mL、1NHCl5mLで希釈し、EtOAc15mLで抽出した。有機抽出物をNaCl飽和水溶液10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトの固体として、2-6-クロロ-3-ピリジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール794mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。m/zESI、陽イオン280.1MH。ステップ2:2-6-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニルフェニル-3-ピリジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールガラス製のマイクロ波反応容器に、5-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン381mg、1.06mmol、実施例264、ステップ1、2-6-クロロ-3-ピリジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール148mg、0.53mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム22mg、0.03mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、炭酸セシウム517mg、1.59mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、DME1.5mL、および水0.15mLを装填した。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、撹拌し、EmrysOptmizerマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden内で、100°Cで30分間加熱した。有機層を取り出し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、DCM中3の2MNH3/MeOHに対するDCMの勾配で溶出するシリカゲルカラム12gを介するクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、2-6-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニルフェニル-3-ピリジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール99mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ9.00s、1H、8.79s、1H、8.29d、J=2.35Hz、1H、8.13d、J=8.80Hz、2H、7.99~8.05m、2H、7.85d、J=8.61Hz、2H、7.62dd、J=2.64、8.90Hz、1H、6.92s、2H、6.32d、J=8.80Hz、1H;m/zESI、陽イオン478.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.253μM。実施例267:2-2-6-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-3-ピリジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:5-ブロモ-2-6-クロロ-3-ピリジニルスルファニルピリジン5-ブロモ-2-ピリジンチオール633mg、3.33mmol、Combi-Blocks,Inc.,SanDiego,CA、2-クロロ-5-ヨードピリジン798mg、3.33mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、ヨウ化銅32mg、0.17mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、炭酸カリウム921mg、6.67mmol、エチレングリコール0.37mL、6.67mmol、および2-プロパノール8mLを、反応バイアルに添加した。バイアルを密封し、窒素で数分間パージし、80°Cで16時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルプラグに吸収させ、ヘキサン中0~10のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルカラム40gを介するクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、5-ブロモ-2-6-クロロ-3-ピリジニルスルファニルピリジン318mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.44dd、J=2.45、10.86Hz、2H、7.96dd、J=2.54、8.41Hz、1H、7.83dd、J=2.45、8.51Hz、1H、7.54d、J=8.41Hz、1H、7.13d、J=8.61Hz、1H;m/zESI、陽イオン301.0MH。ステップ2:5-ブロモ-2-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニルピリジンDCM5mL中の5-ブロモ-2-6-クロロ-3-ピリジニルスルファニルピリジン295mg、0.98mmolおよび3-クロロペルオキシ安息香酸438mg、1.96mmol、77重量、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを室温で2時間撹拌した。混合物をDCM約10mLと重炭酸ナトリウム飽和水溶液約10mLとの間に分配し、層を分離した。有機層を取り出し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液約10mLおよびブライン約10mLで順次洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空内で濃縮して、白色の固体として、5-ブロモ-2-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニルピリジン326mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。m/zESI、陽イオン333.0MH。ステップ3:5-5-ブロモ-2-ピリジニルスルホニル-2-ピリジンアミン5-ブロモ-2-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニルピリジン298mg、0.89mmol、NH4OH水溶液、3mL、およびEtOH3mLを、高圧反応容器に添加した。容器を密封し、120°Cで2時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で部分的に除去した。得られた白色の沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として、5-5-ブロモ-2-ピリジニルスルホニル-2-ピリジンアミン280mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。ステップ4:5-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニルスルホニル-2-ピリジンアミン5-5-ブロモ-2-ピリジニルスルホニル-2-ピリジンアミン154mg、0.49mmol、ビスピナコラトジボロン124mg、0.49mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム20mg、0.02mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、酢酸カリウム144mg、1.47mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびジオキサン3mLを、反応バイアルに添加した。バイアルを閉じ、窒素で数分間パージし、100°Cで18時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、DCMで溶出するCelite登録商標珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、黄褐色の固体として、5-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニルスルホニル-2-ピリジンアミン177mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。ステップ5:2-2-6-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-3-ピリジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールガラス製のマイクロ波反応容器に、5-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン164mg、0.45mmol、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール85mg、0.30mmol、中間体D、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム12mg、0.015mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、炭酸セシウム296mg、0.91mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、DME1.5mL、および水0.1mLを装填した。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、撹拌し、EmrysOptmizerマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden内で、100°Cで30分間加熱した。有機層を取り出し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、DCM中3の2MNH3/MeOHに対するDCMの勾配で溶出するシリカゲルカラム12gを介するクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の固体として、2-2-6-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-3-ピリジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール56mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d69.57d、J=1.37Hz、1H、9.52br.s、1H、9.25s、2H、8.97dd、J=2.15、8.22Hz、1H、8.46d、J=2.54Hz、1H、8.31d、J=8.22Hz、1H、7.82dd、J=2.54、9.00Hz、1H、7.20br.s、2H、6.53d、J=9.00Hz、1H;m/zESI、陽イオン480.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.103μM。GKRPEC50LCMS/MS-2=0.113μM。実施例268:2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-メチルフェニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:4-ブロモ-3-メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム100mLの丸底フラスコに、重炭酸ナトリウム1.18g、14mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、亜硫酸ナトリウム1.77g、14mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、および水15mLを添加した。反応混合物を80°Cで加熱し、4-ブロモ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリド3.15g、11.69mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを分割して添加した。添加が完了した時点で、反応混合物を90°Cで3時間加熱し、室温まで冷却させた。溶媒を真空下で部分的に除去し、得られた白色の沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させて、4-ブロモ-3-メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム2.94gを得て、これをさらに精製することなく使用した。ステップ2:5-4-ブロモ-3-メチルフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン4-ブロモ-3-メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム2.92mg、11.36mmol、2-アミノ-5-ヨードピリジン1.25g、5.68mmol、AlfaAesar,WardHill,MA、ヨウ化銅216mg、1.14mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、炭酸カリウム785mg、5.68mmol、N、N-ジメチルエチレンジアミン0.25mL、2.27mmol、AlfaAesar,WardHill,MA、およびDMSO15mLを、反応バイアルに添加した。バイアルを閉じ、窒素で数分間パージし、100°Cで16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水20mLで希釈し、EtOAc20mL×3で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、ヘキサン中20~50のEtOAcの勾配で溶出するRedi-Sepプレパックシリカゲルカラム40gを介するクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、5-4-ブロモ-3-メチルフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン377mgを得た。ステップ3:5-3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン5-4-ブロモ-3-メチルフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン377mg、1.15mmol、ビスピナコラトジボロン410mg、1.61mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム47mg、0.06mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、酢酸カリウム339mg、3.46mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびDMF6mLを、反応バイアルに添加した。バイアルを密閉し、窒素で数分間パージし、80°Cで16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水10mLで希釈し、EtOAc20mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、粗物質を得た。この物質をEtOAcで溶出する短いシリカパッドに通して濾過して、黄褐色の固体として、5-3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン450mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。ステップ4:2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-メチルフェニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールガラス製のマイクロ波反応容器に、5-3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルスルホニル-2-ピリジンアミン278mg、0.74mmol、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール139mg、0.49mmol、中間体D、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム20mg、0.025mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、炭酸セシウム484mg、1.49mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、DME1.2mL、および水0.1mLを装填した。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、撹拌し、EmrysOptmizerマイクロ波反応器PersonalChemistry,BiotageAB,Inc.,Upssala,Sweden内で、100°Cで45分間加熱した。有機層を取り出し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、DCM中2の2MNH3/MeOHに対するDCMの勾配で溶出するシリカゲルカラム12gを介するクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、2-2-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-メチルフェニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール61mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ9.50br.s、1H、9.21s、2H、8.48d、J=2.35Hz、1H、8.04d、J=8.22Hz、1H、7.90s、1H、7.86d、J=8.22Hz、1H、7.81dd、J=2.45、8.90Hz、1H、7.11s、2H、6.51d、J=9.00Hz、1H、2.58s、3H;m/zESI、陽イオン493.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.103μM。GKRPEC50LCMS/MS-2=0.232μM。実施例269:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2-1-プロピン-1-イル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノールステップ1:ジ-tert-ブチル2R-2-ヒドロキシメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート250mLの丸底フラスコに、2R-1,4-ビスtert-ブトキシカルボニル-2-ピペラジンカルボン酸10.5g、31.8mmol、ASWMedchem,NewBrunswick,NJを窒素下で装填した。THF20mLを添加し、混合物を氷浴中で冷却した。BH3THFTHF中1M、65mL、65.0mmol、Sigma-Aldrichの溶液を10分間にわたって添加した。氷浴を除去し、15分後、フラスコに還流凝縮器を装備し、反応物を60°Cで加熱した。1.5時間後、混合物を氷浴中で冷却し、その後、MeOH10mL、247mmolで20分間にわたって反応停止処理した。混合物を濃縮し、MeOH20mLで処理し、2度目の濃縮を行って、白色の固体として、ジ-tert-ブチル2R-2-ヒドロキシメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート10gを得た。ステップ2:ジ-tert-ブチル2-エチニル-1,4-ピペラジンジカルボキシレートCH2Cl230mLを含有する150mLの丸底フラスコを-78°Cまで冷却した。フラスコに、塩化オキサリルCH2Cl2中2M、8.34mL、20.86mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、その後、DMSO2.96mL、41.7mmolを装填した。これを-78°Cで20分間撹拌し、その後、反応混合物に、CH2Cl230mL中のジ-tert-ブチル2R-2-ヒドロキシメチル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート6.00g、18.96mmolの溶液を緩徐に滴加した。30分後、混合物をトリエチルアミン10.57mL、76mmolで処理し、-78°Cで10分間、その後、0°Cで30分間撹拌した。水を添加して反応物を反応停止処理し、CH2Cl22×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗アルデヒド中間体を得た。MeOH30mL中の1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホン酸ジメチル3.64g、18.96mmol、TCIAmerica,Portland,ORおよび炭酸カリウム2.62g、18.96mmolの溶液を、室温で20分間撹拌した。5mLのMeOH中の粗アルデヒドをこの溶液に添加し、反応混合物を16時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルに吸収させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー約80gのシリカゲル、ヘキサン中5~90のEtOAcによって精製して、白色の固体として、ラセミのジ-tert-ブチル2-エチニル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート3.25gを得た。ステップ3:2-1-プロピン-1-イルピペラジンビストリフルオロ酢酸塩THF中のジ-tert-ブチル2-エチニル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート165mg、0.532mmolの溶液を含有した50mLの丸底フラスコを、-78°Cまで冷却した。これに、n-ブチルリチウムヘキサン中2.5M、234μL、0.585mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを緩徐に添加した。混合物を-78°Cで15分間、0°Cで30分間撹拌し、その後、-78°Cに戻し冷却した。その後、THF1mL中のヨードメタン83mg、0.585mmolの溶液を混合物に添加した。反応物を室温になるまで緩徐に加温し、6時間撹拌した。混合物をNH4Cl飽和水溶液で反応停止処理し、その後、濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を1:2のTFA-DCM溶液中に溶解し、室温で3時間撹拌した。その後、混合物を濃縮して、粘性油として、2-1-プロピン-1-イルピペラジンビストリフルオロ酢酸塩125mgを得た。ステップ4:3-1-プロピン-1-イル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン2-1-プロピン-1-イルピペラジンビストリフルオロ酢酸塩110mg、0.312mmolを、50mLの丸底フラスコ内のCH2Cl2中に溶解し、その後、0°Cまで冷却した。この溶液に、過剰のトリエチルアミン152μL、1.093mmol、その後に、チオフェン-2-スルホニルクロリド57.0mg、0.312mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。混合物を室温になるまで緩徐に加温し、2時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、シリカゲルに吸収させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー約40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、泡状固体として、3-1-プロピン-1-イル-1-2-チオフェニルスルホニルピペラジン42mgを得た。ステップ5:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2-1-プロピン-1-イル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール50mLの密封したバイアル内で、ジオキサン中のS-3-プロプ-1-イン-1-イル-1-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン40mg、0.148mmol、2-2-クロロピリミジン-5-イル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール41.5mg、0.148mmol、およびトリエチルアミン30.9μL、0.222mmolの混合物を、100°Cになるまで16時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、粗物質を、カラムクロマトグラフィー約40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、ラセミ化合物の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-1-プロピン-1-イル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール18mgおよび1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2R-2-1-プロピン-1-イル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール18mgを得た。1HNMR400MHz、MeODδ=8.62s、2H、7.87dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.70~7.61m、1H、7.25dd、J=3.8、5.0Hz、1H、5.79m、1H、4.71d、J=13.3Hz、1H、3.90~3.81m、2H、3.46dt、J=3.3、12.8Hz、1H、2.66m、1H、2.49dt、J=3.3、11.9Hz、1H、1.85d、J=2.2Hz、3H。m/zESI、陽イオン515.5MH。GK-GKRPIC50結合=0.024μM。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2R-2-1-プロピン-1-イル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール;および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-2-2S-2-1-プロピン-1-イル-4-2-チオフェニルスルホニル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-2-プロパノール実施例270:1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-3-トリフルオロメチル-1-ピペラジニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールこの化合物を、実施例143に記載の手順に従って合成した。2-トリフルオロメチルピペラジン109mg、0.709mmol、OakwoodProducts,WestColumbia,SCと2R-4-2-チオフェニルスルホニル-1-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルフェニル-2-ピペラジニルメタンスルホン酸メチル中間体Bとの反応により、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~8のMeOH後、4つの異性体の混合物として、1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-3-トリフルオロメチル-1-ピペラジニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノールを得た。逆相HPLCPhenomenexGemini-NXC18カラム、21×100mm、5μm、A:0.1のNH4OHを有する水、B:0.1のNH4OHを有するアセトニトリルで溶出によるさらなる精製が、2つのピークをもたらし、それぞれ、一対の異性体で構成された。第1の溶出ピークピーク1:1HNMR400MHz、MeODδ=7.90dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.69~7.64m、1H、7.50~7.44m、2H、7.31~7.25m、1H、6.94d、J=8.6Hz、2H、4.20~4.11m、1H、3.98~3.90m、1H、3.81m、1H、3.45m、1H、3.26m、1H、3.08~2.86m、3H、2.81d、J=11.0Hz、1H、2.74~2.56m、4H、2.53~2.41m、1H、2.16~2.00m、2H、1.70s、3H。m/zESI、陽イオン587.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.251μM。第2の溶出ピークピーク2:1HNMR400MHz、MeODδ=7.90dd、J=1.3、5.0Hz、1H、7.69~7.64m、1H、7.47d、J=8.6Hz、2H、7.28dd、J=3.7、5.1Hz、1H、6.99~6.91m、2H、4.11m、1H、3.98~3.91m、1H、3.83~3.75m、1H、3.48~3.41m、1H、3.31~3.19m、2H、3.00~2.93m、1H、2.89m、1H、2.84~2.76m、1H、2.75~2.55m、4H、2.36m、1H、2.24~2.15m、1H、1.99m、1H、1.70s、3H。m/zESI、陽イオン587.6MH。GK-GKRPIC50結合=0.463μM。2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-3S-3-トリフルオロメチル-1-ピペラジニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-3S-3-トリフルオロメチル-1-ピペラジニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-3R-3-トリフルオロメチル-1-ピペラジニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール;および2R-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2S-4-2-チオフェニルスルホニル-2-3R-3-トリフルオロメチル-1-ピペラジニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-2-プロパノール。実施例271:2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:ジ-tert-ブチル2R-2-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルカルボニル-1,4-ピペラジンジカルボキシレート250mLの丸底フラスコ内で、15mLのDMF中のR-1,4-ビスtert-ブトキシカルボニルピペラジン-2-カルボン酸1.51g、4.57mmol、ASWMedchem,NewBrunswick,NJ、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩0.684g、4.57mmol、AdvancedChemblocks,Burlingame,CA、およびヒューニッヒ塩基1.76mL、10.06mmolの溶液を、0°Cで撹拌した。この混合物に、HATU1.912g、5.03mmol、OakwoodProducts,WestColumbia,SCを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。その後、混合物をEtOAc25mLおよび水25mLで希釈した。その後、有機溶液を水2×25mLおよびブライン25mLで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー約40gのシリカゲル、ヘキサン中5~80のEtOAcによって精製して、無色の油として、R-ジ-tert-ブチル2-1R,5S-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート1.78gを得た。ステップ2:8-2R-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン三塩酸塩150mLの丸底フラスコに、ジ-tert-ブチル2-1R,5S-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート1.90g、4.47mmolおよび100mLのTHFを装填した。これに、BH3THFTHF中1M、22.33mL、22.33mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。混合物を60°Cで2時間加熱し、その後、0°Cまで冷却し、100mLのMeOHで緩徐に反応停止処理した。混合物を真空内で濃縮し、その後、200mLのEtOAcで希釈した。これに、ジオキサン中100mLの4NHClを添加した。混合物を70°Cで16時間加熱し、結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集して、8-2R-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン三塩酸塩1.38gを得た。ステップ3:3S-3-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルメチル-1-ピペラジンカルボキシレートCH2Cl2中に懸濁した8-2R-2-ピペラジニルメチル-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン三塩酸塩1.39g、4.33mmolの混合物を、0°Cまで冷却した。この混合物に、トリエチルアミン2.42mL、17.34mmol、その後に、ジ-tert-ブチルジカーボネート1.00mL、4.33mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加した。反応物を室温になるまで徐々に加温させ、3時間撹拌した。その後、混合物を濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー約40gのシリカゲル、CH2Cl2中0~10のMeOHによって精製して、無色の油として、3S-3-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルメチル-1-ピペラジンカルボキシレート0.995gを得た。ステップ4およびステップ5:2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール実施例128に概説された手順に従って、3S-3-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルメチル-1-ピペラジンカルボキシレートから始めて、2-2-2S-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルメチル-1-ピペラジニル-5-ピリミジニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールを得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ=8.53s、2H、8.44s、1H、7.76d、J=8.8Hz、1H、6.53d、J=8.8Hz、1H、5.00s、2H、4.86m、1H、4.72m、1H、4.11d、J=11.3Hz、1H、3.79d、J=11.0Hz、1H、3.57m、1H、3.52~3.38m、2H、3.25~3.04m、4H、2.65t、J=10.2Hz、1H、2.51~2.32m、3H、1.83br.s.、4H。m/zESI、陽イオン612.2MH。GK-GKRPIC50結合=0.003μM。実施例272:S-5-メチル-4-S-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメチルモルホリン-3-オンEtOAc1mL中の2S-1,1,1-トリフルオロ-2-4-2-R-3-メチルモルホリノメチル-4-チオフェン-2-イルスルホニルピペラジン-1-イルフェニルプロパン-2-オール50mg、0.094mmol、実施例45、ピーク2の溶液を、水1.5mL中のジオキソルテニウム水和物1.42mg、9.37μmol、SigmaAldrich,St.Louis,MOおよび10の水性過ヨウ素酸ナトリウム30.1mg、0.141mmol、SigmaAldrich,St.Louis,MOの混合物に添加した。溶液を室温で48時間、活発に撹拌した。その後、反応混合物をGeneVacHT-12GeneVacTechnologies,IPSTechnologies,UK中で濃縮し、MeOH1.5mL中に再溶解し、シリンジフィルタPallLifeSciences,Acrodic登録商標、0.45μmのHTTuffryn登録商標Membraneを有する25mmのシリンジフィルタに通して濾過し、分取HPLC方法:10分間、10~90のACN、水、0.1のTFA、254nm;カラム:Phenomenex、Gemini-NXC18、5μ、150×30.00mmで精製して、S-5-メチル-4-S-4-チオフェン-2-イルスルホニル-1-4-S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニルピペラジン-2-イルメチルモルホリン-3-オン12.6mgを得た。1HNMR300MHz、MeODδppm7.86~7.91m、1H、7.63~7.68m、1H、7.39~7.47m、2H、7.22~7.29m、1H、6.83~6.91m、2H、4.86~4.89m、1H、3.85~3.88m、1H、3.80~3.84m、1H、3.75~3.79m、1H、3.70~3.74m、1H、3.53m、1H3.47~3.50m、1H、3.43~3.47m、1H、3.40~3.43m、1H、3.34~3.39m、1H、3.21~3.28m、1H、2.97~3.08m、1H、2.64~2.73m、1H、2.43~2.55m、1H、2.30~2.39m、1H、1.67s、3H、1.16~1.24m、3H。m/zESI、陽イオン548.0MH。GK-GKRPIC50結合=0.217μM。実施例273:2-4-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-フェニルスルホニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールステップ1:tert-ブチル3R-3-ベンジルオキシメチル-1-ピペラジンカルボキシレート150mLの丸底フラスコに、2R-2-ベンジルオキシメチルピペラジン二塩酸塩2.60g、9.30mmol、中間体B、ステップ2、TEA6.50mL、46.6mmol、およびDCM30mLを装填した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後、0°Cまで冷却した。ジ-tert-ブチルジカーボネート2.07g、9.47mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを添加し、混合物を0°Cで1時間撹拌した。水75mLを添加し、水相をDCM2×50mLで抽出した。合わせた有機相を水100mLおよびNaCl飽和水溶液100mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー50gのシリカ、DCM中1~8のMeOHによって精製して、薄茶色の油として、tert-ブチル3R-3-ベンジルオキシメチル-1-ピペラジンカルボキシレート1.55gを得た。ステップ2:tert-ブチル3R-3-ベンジルオキシメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート20mLのバイアルに、tert-ブチル3R-3-ベンジルオキシメチル-1-ピペラジンカルボキシレート1.19g、3.88mmol、2-4-ブロモフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール1.39g、4.31mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3009、RuPhosPalladacycle0.047g、0.039mmol、StremChemicalInc,Newburyport,MA、NaOtBu0.938g、9.76mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびトルエン12mLを装填した。アルゴンを溶液に通して10分間泡立てて、混合物を脱気した。バイアルを密封し、混合物を100°Cで3時間加熱した。水100mLを添加し、水相をEtOAc2×60mLで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー100gのシリカ、ヘキサン中0~30のEtOAcによって精製して、オフホワイトの発泡体として、tert-ブチル3R-3-ベンジルオキシメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート1.78gを得た。ステップ3:tert-ブチル3R-3-ヒドロキシメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート150mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3R-3-ベンジルオキシメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.917g、1.67mmol、パラジウム活性炭10重量、湿性、Degussa型、1.34g、0.632mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびEtOH15mLを装填した。反応混合物を真空下で真空にし、水素を再充填した5回。混合物を水素バルーン圧下で、60°Cで2時間水素化した。触媒を、フィルタ剤のパッドに通して濾過して除去した。フィルタケーキを砂で被覆し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮して、白色の固体として、tert-ブチル3R-3-ヒドロキシメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.767gを得た。ステップ4:tert-ブチル3R-3-メチルスルホニルオキシメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート150mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3R-3-ヒドロキシメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.393g、0.857mmol、DIPEA0.450mL、2.58mmol、およびEtOAc5mLを装填した。反応混合物を0°Cまで冷却し、塩化メタンスルホニル0.095mL、1.2mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOを滴加した。混合物を0°Cで1時間撹拌した。1時間時点で、4滴の塩化メタンスルホニルを添加し、0°Cで撹拌を再開し、10分間続けた。この物質をカラムクロマトグラフィー25gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによって直接精製し、白色の発泡体として、tert-ブチル3R-3-メチルスルホニルオキシメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.311gを得た。ステップ5:tert-ブチル3R-3-フェニルスルファニルメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート5mLのバイアルに、3R-3-メチルスルホニルオキシメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.300g、0.559mmol、炭酸カリウム0.190g、1.38mmol、ベンゼンチオール0.070mL、0.69mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびアセトニトリル2mLを装填した。反応混合物をInitiatorマイクロ波反応器BiotageAB,Inc.,Uppsala,Sweden内で、120°Cで30分間加熱した。反応混合物を水20mLとEtOAc20mLとの間に分配した。水相をEtOAc20mLで抽出した。合わせた有機相をNaCl飽和水溶液40mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー25gのシリカ、ヘキサン中0~30のEtOAcによって精製して、白色の固体として、tert-ブチル3R-3-フェニルスルファニルメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.189gを得た。ステップ6:tert-ブチル3R-3-フェニルスルホニルメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート150mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3R-3-フェニルスルファニルメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.189g、0.343mmol、mCPBA0.179g、0.726mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびDCM5mLを装填した。溶液を室温で20分間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー25gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによって精製して、白色の固体として、tert-ブチル3R-3-フェニルスルホニルメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.0385gを得た。ステップ7:2-4-2R-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-フェニルスルホニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール20mLのバイアルに、tert-ブチル3R-3-フェニルスルホニルメチル-4-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチルフェニル-1-ピペラジンカルボキシレート0.038g、0.065mmol、TFA0.50mL、6.5mmol、Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、およびDCM1mLを装填した。混合物を室温で10分間撹拌した。揮発物を除去し、残渣をDCM1mLに取り込んだ。TEA0.10mL、0.78mmolを添加し、混合物を室温で5分間撹拌した。5分時点で、6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド0.016g、0.073mmol、OrganicProcessResearchDevelopment2009,13,875を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー10gのシリカ、ヘキサン中0~50のEtOAcによって直接精製して、白色の固体として、2-4-2R-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-フェニルスルホニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.026gを得た。ステップ8:2-4-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-フェニルスルホニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール2mLのバイアルに、2-4-2R-4-6-クロロ-3-ピリジニルスルホニル-2-フェニルスルホニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.026g、0.039mmol、水酸化アンモニウム30重量、0.50mL、3.9mmol、およびEtOH0.5mLを装填した。バイアルを密封し、反応混合物を110°Cで5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー10gのシリカ、DCM中0~5MeOH中2MNH3によって精製して、白色の固体として、2-4-2R-4-6-アミノ-3-ピリジニルスルホニル-2-フェニルスルホニルメチル-1-ピペラジニルフェニル-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール0.0057gを得た。1HNMR400MHz、CD3ODδ=8.30d、J=2.0Hz、1H、7.83d、J=7.6Hz、2H、7.76~7.69m、2H、7.62~7.54m、2H、7.40d、J=8.8Hz、2H、6.72d、J=9.0Hz、2H、6.63d、J=9.0Hz、1H、4.43d、J=8.8Hz、1H、3.99d、J=11.5Hz、1H、3.82~3.71m、2H、3.47d、J=12.3Hz、1H、3.10d、J=14.3Hz、1H、3.00dt、J=3.2、12.3Hz、1H、2.71d、J=10.6Hz、1H、2.58~2.48m、1H。m/zESI、陽イオン639.1MH。GK-GKRPIC50結合=0.049μM。"