"式Iの構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、XはCR3またはNであり、L1は、O、S、または、NR11であり、ここで、R11は、H、C2-C6アルケニル、または、C1-C6アルキルであり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、あるいは、二環系を形成し、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、-NR5R5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR5、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および、-S=O2R4から独立して選択され、各々のR4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、各々のR5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、nは、0~2から選択される整数である、化合物。式IIの構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、XはS、O、または、NR5であり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから選択され、nは、0-3から選択される整数であり、R9およびR10は、各々、H、D、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6カルボニルアルキル、または、CF3から独立して選択される、化合物。式IIIの構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、R’’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OR5、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR5、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および、-S=O2R4から独立して選択され、nは、0-3から選択される整数であり、各々のR4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、R5およびR7は各々、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、R6は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C4ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR4、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および、-S=O2R4から独立して選択される、化合物。式IVの構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、R’’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、-NR5R5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR5、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および、-S=O2R4から独立して選択され、nは、0-3から選択される整数であり、各々のR4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、R5およびR7は各々、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、R6は、CNまたは随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択される、化合物。式Vの構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、R’1はであり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、Xは、CH、CR3、または、Nであり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0-2から選択される整数であり、R9およびR10は、各々、H、D、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または、-CF3から独立して選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される、化合物。式VIの構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0-2から選択される整数であり、R9は、H、D、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または、-CF3から独立して選択され、あるいは、同じ炭素原子に付けられる2つのR9は、オキセタン環を形成し、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または、-CF3から選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される、化合物。R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、XはCR3であり、YはCR9であり、R2は少なくとも1つのR3によって随意に置換されたアリールである、請求項6に記載の化合物。アリールはフェニルである、請求項7に記載の化合物。フェニルは、Cl、Br、F、I、CF3、C1-C6アルキル、または、OC1-C6アルキルから選択された少なくとも1つのR3によって置換される、請求項8に記載の化合物。C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソーブチル、または、tert-ブチルである、請求項9に記載の化合物。R10はハロゲンである、請求項6に記載の化合物。以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグ。R’1は以下から選択され、YはCR9またはNであり、R5およびR9は、各々、H、D、C1-C6アルキルから独立して選択される、請求項2に記載の化合物。R3は、H、D、F、メチル、および、エチルから選択される、請求項13に記載の化合物。R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、OC1-C6アルキル、および、OC3-C8シクロアルキルから独立して選択される1-3のR3基で随意に置換されたアリールである、請求項13に記載の化合物。R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、OC1-C6アルキル、および、OC3-C8シクロアルキルから独立して選択される1-3のR4基で随意に置換されたヘテロアリールである、請求項13に記載の化合物。ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、および、インドリジニルから選択される、請求項16に記載の化合物。ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、および、チアジアゾリルから選択される、請求項17に記載の化合物。式VIIの構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、Yは、CR3、O、NR5、または、Sであり、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6カルボニルアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0-2から選択される整数であり、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または、-CF3から選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される、化合物。R’1は、である、請求項19に記載の化合物。R’1は、である、請求項19に記載の化合物。R’1は、である、請求項19に記載の化合物。R’1は、である、請求項19に記載の化合物。各々のR3はHである、請求項19-23のいずれかに記載の化合物。R10はハロゲンである、請求項19-24のいずれかに記載の化合物。ハロゲンはBrである、請求項25に記載の化合物。ハロゲンはClである、請求項25に記載の化合物。R10はC1-C6アルキルである、請求項19―24のいずれかに記載の化合物。C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソーブチル、または、tert-ブチルである、請求項28に記載の化合物。C1-C6アルキルはメチルである、請求項29に記載の化合物。XはCR3である、請求項19-30のいずれかに記載の化合物。R3はHである、請求項31に記載の化合物。XはNである、請求項19-30のいずれかに記載の化合物。L2は-NH-CC=Oである、請求項19-33のいずれかに記載の化合物。R2はアリールである、請求項19-34のいずれかに記載の化合物。アリールはフェニルである、請求項35に記載の化合物。フェニルは少なくとも1つのR3によって置換される、請求項36に記載の化合物。フェニルは少なくとも2つのR3によって置換される、請求項36に記載の化合物。R2はヘテロアリールである、請求項19-34のいずれかに記載の化合物。ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、および、インドリジニルから選択される、請求項39に記載の化合物。ヘテロアリールは少なくとも1つのR3によって置換される、請求項40に記載の化合物。ヘテロアリールは少なくとも2つのR3によって置換される、請求項40に記載の化合物。R3は、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、または、-OR5から独立して選択される、請求項19-42のいずれかに記載の化合物。各々のR3は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、または、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される、請求項19-42のいずれかに記載の化合物。各々のR3は、F、Cl、Br、または、Iから独立して選択される、請求項43に記載の化合物。各々のR3は、独立してC1-C6アルキルである、請求項44に記載の化合物。C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソーブチル、または、tert-ブチルである、請求項46に記載の化合物。C1-C6アルキルはメチルである、請求項47に記載の化合物。式IAの構造を有する、請求項1に記載の化合物。式IIAの構造を有する、請求項2に記載の化合物。式IIIAの構造を有する、請求項3に記載の化合物。式IVAの構造を有する、請求項4に記載の化合物。式VAの構造を有する、請求項5に記載の化合物。式VIAの構造を有する、請求項6に記載の化合物。式VIIAの構造を有する、請求項49に記載の化合物。薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または、結合剤と、請求項1-55のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物とを含む、医薬組成物。ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から恩恵を受けるであろう哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法であって、前記方法は、請求項1-55のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを、もしくは、請求項56に記載の医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、方法。ストア作動性カルシウムSOCチャネルの活性を調節する方法であって、前記方法は、SOCチャネルの複合体またはその一部を、請求項1-55のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグと、もしくは、請求項56に記載の医薬組成物と接触させる工程を含む、方法。哺乳動物における疾患、障害、または、疾病は、炎症、糸球体腎炎、ぶどう膜炎、肝疾患または障害、腎疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、腟炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、移植臓器拒絶反応、同種または異種の移植、移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、エリテマトーデス、I型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性的な再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎およびアトピー性皮膚炎、喘息、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、および、自己免疫性疾患または疾病を含む、疾患/疾病から選択される、請求項57に記載の方法。本明細書には、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物、そのような化合物を含む組成物、および、細胞内カルシウムを調節するために、それを使用する方法が記載されている。1つの態様において、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害によって細胞内カルシウムを調節する。1つの態様において、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、活性化されたストア作動性カルシウムチャネル複合体の活性を妨げることによって細胞内カルシウムを調節する。1つの態様において、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、ストア作動性チャネルの活性化を妨げる。1つの態様において、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、カルシウム放出により活性化されるカルシウムチャネルの活性化を阻害する。1つの態様において、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、Orai1とのSTIM1の機能的相互作用を変更するSOCチャネル複合体の少なくとも1つのタンパク質を調節し、該タンパク質の相互作用を調節し、あるいは、該タンパク質のレベルまたは分布を調節し、あるいは、該タンパク質と結合または相互作用する。1つの態様において、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、CRACチャネル複合体の少なくとも1つのタンパク質の活性を調節する、該タンパク質の相互作用を調節する、あるいは、該タンパク質のレベルまたは分布を調節する、あるいは、該タンパク質に結合または相互作用する。1つの態様において、式Iの構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグが本明細書に記載され、式中、XはCR3またはNであり、L1は、O、S、または、NR11であり、ここで、R11は、H、C2-C6アルケニル、または、C1-C6アルキルであり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、あるいは、二環系を形成し、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、-NR5R5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR5、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および、-S=O2R4から独立して選択され、各々のR4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、各々のR5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、nは、0~2から選択される整数である。別の態様において、式IIの構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、XはS、O、または、NR5であり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから選択され、nは、0-3から選択される整数であり、R9およびR10は、各々、H、D、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6カルボニルアルキル、または、CF3から独立して選択される。1つの態様において、以下の構造を有する式IIIの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、R’’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OR5、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR5、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および、-S=O2R4から独立して選択され、nは、0-3から選択される整数であり、各々のR4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、R5およびR7は各々、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、R6は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C4ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR4、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および、-S=O2R4から独立して選択される。別の態様において、以下の構造を有する式IVの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、R’’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、-NR5R5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR5、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および、-S=O2R4から独立して選択され、nは、0-3から選択される整数であり、各々のR4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、R5およびR7は各々、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、R6は、CNまたは随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択される。別の態様において、以下の構造を有する式Vの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、R’1はであり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、Xは、CH、CR3、または、Nであり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0-2から選択される整数であり、R9およびR10は、各々、H、D、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または、-CF3から独立して選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。別の態様において、以下の構造を有する式VIの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0-2から選択される整数であり、R9は、H、D、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または、-CF3から独立して選択され、あるいは、同じ炭素原子に付けられる2つのR9は、オキセタン環を形成し、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または、-CF3から選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。1つの実施形態において、式IIの化合物では、R10は、CF3、C1-C6アルキルから選択される。別の実施形態では、R10はC2H5である。さらなる実施形態では、R10は、C1-C6アルキルである。またさらなる実施形態では、R10はCH3である。さらに別の実施形態において、R2はアリールである。さらなる実施形態では、アリールはフェニルである。さらに別の実施形態では、フェニル基は、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、および、随意に置換されたヘテロアリールから選択された少なくとも1つの置換基によって置換される。1つの実施形態において、置換基はフッ素である。1つの実施形態では、フェニルは、少なくとも2つの置換基によって置換される。別の実施形態では、フェニルは、少なくとも3つの置換基によって置換される。さらなる態様において、以下の構造を有する式VIIの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、Yは、CR3、O、NR5、またはSであり、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6カルボニルアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0-2から選択される整数であり、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3C1-C6カルボニルアルキル、または、-CF3から選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。またさらなる態様において、以下の式VIIAの構造を有する式VIIの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、Yは、CR3、O、NR5、またはSであり、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6カルボニルアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0-2から選択される整数であり、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または、-CF3から選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。別の態様において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または、結合剤と、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAを有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物とを含む。別の態様において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAを有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを、もしくは、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または結合剤とともに同じものを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む。別の態様において、ストア作動性カルシウムSOCチャネルの活性を調節する方法は、SOCチャネルの複合体またはその一部を、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグと、もしくは、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または結合剤とともに同じものを含む医薬組成物と接触させる工程を含む。別の態様において、哺乳動物においてカルシウム放出により活性化されるカルシウムチャネルCRAC活性を調節する方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物を哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、哺乳動物のCRAC活性を調節する。1つの態様において、哺乳動物において活性化T細胞NFATの核因子のストア作動性カルシウム流入SOCEの活性化を阻害する方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物を哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、哺乳動物においてNFATのSOCE活性化を阻害する。さらに別の態様において、哺乳動物においてNFATのSOCE活性化を阻害することによって、サイトカインの放出を減少させる方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物を哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、哺乳動物におけるサイトカイン放出を減少させる。さらなる態様において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。1つの態様において、哺乳動物における自己免疫性疾患、異種免疫性疾患または障害、あるいは、炎症性疾患を処置する方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。1つの実施形態では、自己免疫性疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、I型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬、変形性関節症、強皮症、および、自己免疫性溶血性貧血である。別の実施形態では、異種免疫性疾患または疾病は、移植片対宿主疾患、移植片拒絶反応、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、移植臓器拒絶反応、同種または異種の移植、および、アレルギー性鼻炎である。さらなる実施形態では、炎症性疾患は、ブドウ膜炎、脈管炎、膣炎、喘息、炎症性筋疾患、皮膚炎、間質性膀胱炎、大腸炎、クローン病、皮膚筋炎、肝炎、および、慢性的な再発肝炎である。別の態様において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害の恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N-オキシド、または、プロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含む。1つの実施形態では、哺乳動物における疾患、障害、または、疾病は、糸球体腎炎、肝疾患または障害、腎疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、骨粗しょう症、湿疹、肺線維症、甲状腺炎、嚢胞性繊維症、および、原発性胆汁性肝硬変から選択される。本明細書で提供される化合物は、細胞内カルシウムを調節するために使用される。1つの態様では、本明細書で提供される化合物は、SOCチャネル活性を調節する。1つの態様では、本明細書で提供される化合物は、CRACチャネル活性を調節する。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、STIMタンパク質活性を調節する。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、Oraiタンパク質活性を調節する。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、Oraiタンパク質とのSTIMタンパク質の機能的な相互作用を調節する。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、機能的SOCチャネルの数を減少させる。別の態様では、本明細書で提供される化合物は、機能的CRACチャネルの数を減少させる。1つの態様では、本明細書に記載される化合物は、SOCチャネル遮断薬である。1つの態様では、本明細書に記載される化合物は、CRACチャネル遮断薬またはCRACチャネル修飾物質である。1つの態様において、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、CRACチャネル活性の選択的インヒビターである。本明細書に記載の、化合物、組成物、方法、および、使用のそれ以外の目的、特徴と利点は、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。しかし、詳細な記載と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、本開示の精神および範囲内での様々な変化および改変がこの詳細な記載から明白となるので、単なる例示目的として与えられているに過ぎないことを理解されたい。細胞内カルシウムの恒常性は、細胞内カルシウムのレベルと移動の制御に関与する調節システムの総和の結果である。細胞内カルシウムの恒常性は、カルシウム結合と、細胞膜を横断する細胞へのおよび細胞からのカルシウムの移動とによって、および、例えば、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリアおよびエンドサイトーシスオルガネラエンドソームおよびリソソームを含むを含む細胞内オルガネラの膜を横断する細胞内部でのカルシウムの移動によって、少なくとも部分的に達成される。細胞膜を横断するカルシウムの移動は、特異的なタンパク質によって行われる。例えば、細胞外空間からのカルシウムは、様々なカルシウムチャネルおよびナトリウム/カルシウム交換体を介して細胞に流入可能であるとともに、カルシウムポンプおよびナトリウム/カルシウム交換体によって細胞から活発に押し出される。カルシウムは、内部ストアからイノシトール三リン酸またはリアノジン受容体を介して放出されることも可能であり、カルシウムポンプを用いてこれらのオルガネラによって取り込まれ得る。カルシウムは、限定されないが、電位作動性カルシウムVOC:voltage-operatedcalciumチャネル、ストア作動性カルシウムSOCチャネル、および、逆モードで作動するナトリウム/カルシウム交換体を含む複数の一般的なクラスのチャネルのいずれかによって、細胞に流入可能である。VOCチャネルは、膜脱分極によって活性化され、神経および筋肉のような興奮性細胞で見られ、非興奮性細胞ではほとんど見られない。いくつかの条件下で、Ca2は、逆モードで作動するNa-Ca2交換体を介して細胞に流入し得る。エンドサイトーシスは、細胞がエンドソームを介して細胞外培地からカルシウムを取り込むことを可能にする、別のプロセスを提供する。加えて、いくつかの細胞、例えば、外分泌細胞は、エキソサイトーシスを介してカルシウムを放出可能である。細胞質カルシウム濃度は、哺乳動物の細胞において、通常約0.1μMと推定される安定したレベルで厳重に調節され、その一方で、細胞外カルシウム濃度は典型的に約2mMである。この厳重な調節は、細胞膜および細胞内オルガネラの膜を横断する一過性のカルシウム流を介して、細胞内へのまたは、細胞内でのシグナルの伝達を促進する。細胞には、多様な細胞内カルシウム輸送系および緩衝系が存在し、これらの系は、細胞内カルシウムシグナを形成するとともに、細胞質カルシウム濃度を低い静止状態に維持する役割を果たす。静止状態の細胞において、基底カルシウムレベルの維持に関与する主成分は、小胞体と細胞膜の両方におけるカルシウムポンプと漏れ経路である。細胞質カルシウムレベルの静止状態の妨害は、カルシウム依存したシグナルの伝達に影響を与え、多数の細胞内プロセスで異常を生じさせかねない。例えば、細胞増殖は、カルシウムシグナリングの配列の延長に関与する。カルシウムのシグナル伝達に関与するそれ以外の細胞プロセスは、限定されないが、分泌、転写因子シグナル伝達、および、受精を含む。ホスホリパーゼCPLCを活性化する細胞表面受容体は、細胞内および細胞外の供給源から細胞質Ca2シグナルを生成する。[Ca2]i細胞内カルシウム濃度の最初の一時的な増加はCa2の小胞体ERからの放出の結果生じて、これは小胞体ER内のIP3受容体を開くPLC製品、イノシトール1,4,5-三リン酸IP3によって誘発されるStrebetal.Nature,306,67-69,1983。細胞膜にわたる持続性Ca2流入の次の段階は、細胞膜内の特殊なストア作動性カルシウムSOCチャネル免役細胞の場合、SOCチャネルはカルシウム放出による活性化カルシウムCRACチャネルであるを介して、その後続く。ストア作動性Ca2流入SOCEは、Ca2ストア自体を空にすることによって細胞膜内のCa2チャネルを活性化して、ストアを再充填しやすくするプロセスであるPutney,CellCalcium,7,1-12,1986;Parekhetal.,Physiol.Rev.757-810;2005。SOCEは、ストアを再充填するためにCa2を単に提供するだけでなく、遺伝子発現、細胞代謝およびエキソサイトーシス等のこのような必要不可欠な機能を制御する持続性Ca2シグナルを、それ自体で生成し得るParekhandPutney,Physiol.Rev.85,757-8102005。リンパ球およびマスト細胞において、抗原またはFc受容体のそれぞれの活性化により、Ca2は細胞内ストアから放出され、これは、後に、細胞膜でのCRACチャネルを通るCa2流入を導く。細胞内Ca2がその後増加することにより、転写因子NFATを調節するホスファターゼであるカルシニューリンが活性化される。静止細胞において、NFATはリン酸化されて細胞質内に存在しているが、カルシニューリンによって脱リン酸化されると、NFATは細胞核へ移行し、刺激条件および細胞型に依存して異なる遺伝的プログラムを活性化する。感染に対する反応時および移植拒絶反応の間、NFATは、エフェクターT細胞の細胞核内で転写因子AP-1Fos-Junと組になり、これにより、サイトカイン遺伝子、T細胞増殖を調節する遺伝子、および、活発な免疫反応を組織化するその他の遺伝子をトランス活性化するRaoetal.,AnnuRevImmunol.,1997;15:707-47。これとは対照的に、自己抗原を認識するT細胞において、NFATは、AP-1の不在下で活性化され、自己免疫反応を抑制するアネルギーとして知られる転写プログラムを活性化するMacianetal.,Transcriptionalmechanismsunderlyinglymphocytetolerance.Cell.2002Jun14;1096:719-31。自己反応性のエフェクターT細胞によって媒介される自己免疫を抑える調節性T細胞として知られているT細胞のサブクラスにおいて、NFATは、転写因子FOXP3と組となることで、サプレッサー機能に関与する遺伝子を活性化するWuetal.,Cell,2006Jul28;1262:375-87;RudenskyAY,GavinM,ZhengY.Cell.2006Jul28;1262:253-256小胞体ERは、様々なプロセスを実行する。ERは、Ca2シンクおよびアゴニスト感受性Ca2ストアの両方の役割を果たし、タンパク質の折り畳み/プロセシングはその内腔で行われる。後者の場合、多数のCa2依存性シャペロンタンパク質は、新しく合成されるタンパク質が正しく折り畳まれ、その適切な目的地へ送られることを保証する。ERは、小胞輸送、ストレスシグナルの放出、コレステロール代謝の調節、および、アポトーシスにも関与している。これらのプロセスの多くは、腔内Ca2を必要とし、タンパク質の誤った折り畳み、ERのストレス応答、および、アポトーシスはすべて、ERのCa2が長時間にわたって枯渇することによって誘発され得る。有限量のCa2を含んでいるため、ERのCa2含有量は、刺激中のCa2の放出後に減少しなければならないことは明らかである。しかし、ERの機能的統合性を保存するためには、Ca2含有量は減少し過ぎないか、あるいは、少なくとも低いレベルで維持されることが大切である。したがって、ERのCa2との交換は、全ての真核細胞にとって重要なプロセスである。ERのCa2含有量の減少により細胞膜内のストア作動性Ca2チャネルが活性化されるので、このCa2の流入経路の主な機能は、適切なタンパク質の合成と折り畳みに必要なERのCa2レベルを維持することであると考えられている。しかし、ストア作動性Ca2チャネルは、他の重要な役割を有している。ストア作動性カルシウム流入についての理解は、ストアを空にするプロセスが、Ca2放出により活性化されるCa2電流またはICRACと呼ばれるマスト細胞中のCa2電流を活性化したことを実証した電気生理学的研究によって、与えられる。ICRACは、非電位活性化型、内向き整流性であり、Ca2に著しく選択的である。これは、主に造血性hemapoietic由来のいくつかの細胞型において見られる。ICRACは唯一のストア作動性電流でなく、ストア作動性流入は、異なる細胞型において異なる特性を有するCa2透過性チャネルのファミリーを包囲することが今では明らかになっている。ICRACは、記載される最初のストア作動性Ca2電流であったが、依然としてストア作動性流入を研究するための一般的なモデルである。ストア作動性カルシウムチャネルは、ERのCa2ストアを空にする任意の手順によって、活性化され得る。ストアがどのようにして空になるかは重要なことでなく、正味の効果は、ストア作動性Ca2流入の活性化である。生理学的に、ストアを空にすることは、IP3またはその他のCa2放出シグナルのレベルの増加と、その後のストアからのCa2放出によって、誘発される。しかし、ストアを空にする方法は他にもいくつかある。これらの方法は、以下を含む。1受容体刺激の後、あるいは、IP3自体で、または、非代謝アナログIns2,4,5P3等の関連する同類物などで、サイトゾルを透析した後にサイトゾル内のIP3を増加させる工程;2ER膜を透過処理するために、Ca2イオノフォア例えば、イオノマイシンを適用する工程;3ストアから漏出して、したがって、ストアの再充填を妨げるCa2をキレート化する高濃度のCa2キレート剤例えば、EGTAまたはBAPTAによって、細胞質を透析する工程;4タプシガルジン、シクロピアゾン酸、および、ジ-tert-ブチルヒドロキノンのような、筋小胞体/小胞体のCa2-ATPアーゼSERCAインヒビターに曝露する工程;5チメロサールのような薬剤を用いて、IP3受容体をInsP3の静止レベルにまで感作する工程;および、6N,N,N’,N’-テトラキス2-ピリジルメチルエチレンジアミンTPENのような膜透過性金属Ca2キレート剤を、ストア内に直接充填する工程質量作用を介して、TPENは、ストア枯渇依存性シグナルが生成されるように、ストアCa2の総量を変えることなく、遊離型の腔内Ca2濃度を低下させる。ストアを空にするこれらの方法は、潜在的な問題がないわけではない。ストア作動性Ca2流入の重要な特徴は、チャネルを活性化するのはストア内部のCa2含有量の減少であって、その後の細胞質Ca2濃度の上昇ではない。しかし、イオノマイシンおよびSERCAポンプ遮断薬は、一般的に、ストア枯渇の結果として細胞質Ca2濃度の上昇を引き起こし、Ca2のこのような上昇は、Ca2に対して透過性を有するCa2活性化カチオンチャネルを開きかねない。このような問題を避けるための一つの方法は、EGTAまたはBAPTA等の高濃度のCa2キレート剤を用いて、細胞質Ca2が強力に緩衝された条件下で、薬剤を使用することである。<ストア作動性カルシウム流入>カルシウムの放出に由来する小胞体などの細胞内カルシウムストアのカルシウム濃度の減少は、細胞外培地から細胞へのカルシウム流入のシグナルを提供する。細胞質カルシウム濃度の持続的なプラトー上昇をもたらすこのカルシウム流入は、一般的に、電位依存細胞膜チャネルには依存せず、かつ、カルシウムによるカルシウムチャネルの活性化に関与しない。このカルシウム流入のメカニズムは、容量性カルシウム流入CCE、カルシウム放出によって活性化されたストア作動性または枯渇作動性のカルシウム流入を指す。ストア作動性カルシウム流入は、特徴的な性質を有するイオン電流として記録され得る。この電流は、ISOCストア作動性電流またはICRACカルシウム放出により活性化された電流と呼ばれる。ストア作動性またはカルシウム放出により活性化される電流の電気生理学的分析は、特徴的な生物物理学的性質を明らかにする例えば、ParekhandPenner1997Physiol.Rev.77:901-930を参照。例えば、電流は、細胞内カルシウムストア枯渇によって例えば、タプシガルジン、CPA、イオノマイシン、および、BAPTA等の非生理学的活性化因子、ならびに、IP3等の生理学的活性化因子によって活性化され得るものであり、かつ、生理溶液または生理条件下で、一価イオンよりもカルシウム等の二価カチオンに対して特異的であり、細胞質カルシウム濃度の変化による影響を受け、および、低い細胞外濃度の二価カチオンの存在下で、変化した選択性および伝導率を示し得る。電流は、濃度に依存する2-APBによって遮断または増強されてもよく、SKF96365およびGd3によって遮断されてもよく、一般的に厳密には電位依存性でないカルシウム電流として記載され得る。マスト細胞およびジャーカット白血病T細胞におけるパッチクランプ研究は、非常に低いコンダクタンスと対になるCa2への高い選択性を含む特徴的な生物物理学的特性を有するイオンチャネルとして、CRAC流入メカニズムを確立した。さらに、CRACチャネルは、ストア作動性であるための厳密な基準を満たすことが示された。この基準とは、PLCによって生成された細胞質Ca2またはその他のメッセンジャーよりもむしろER内のCa2の減少のみによる活性化であるPrakriyaetal.,InMolecularandCellularInsightsintoIonChannelBiologyed.RobertMaue121-140ElsevierScience,Amsterdam,2004。<細胞内カルシウムストアによるストア作動性カルシウム流入の調節>ストア作動性カルシウム流入は、細胞内カルシウムストア内のカルシウムのレベルによって調節される。細胞内カルシウムストアは、ストアからのカルシウムの放出を活性化する、あるいは、ストアへのカルシウムの取り込みを阻害する薬剤生理学的または薬理学的でもよいに対する感受性によって特徴付けられ得る。細胞内カルシウムストアの特徴について異なる細胞が研究され、ストアは、限定されないが、IP3、および、IP3受容体に作用する化合物タプシガルギン、イオノマイシンおよび/またはサイクリックADPリボースcADPRを含む、種々の薬剤に対する感受性を有するものとして特徴付けられている例えば、Berridge、1993Nature361:315-325;ChurchillとLouis1999Am.J.Physiol.276:C426-C434;Dargieetal.1990CellRegul.1:279-290;Gerasimenkoetal.1996Cell84:473-480;Gromodaetal.1995FEBSLett.360:303-306;Guseetal.1999Nature398:70-73を参照。小胞体および筋小胞体SR:横紋筋における小胞体の特殊なものの貯蔵オルガネラ内部でのカルシウムの蓄積は、一般的にカルシウムポンプと呼ばれる筋小胞体-小胞体カルシウムATPアーゼSERCAsを介して達成される。シグナリングの間すなわち、小胞体チャネルが活性化されて、小胞体から細胞質内へとカルシウムが放出される際、小胞体カルシウムは、細胞外培地から細胞に流入した細胞質カルシウムを、SERCAポンプによって補充されるYuandHinkle、2000J.Biol.Chem.275:23648-23653;Hoferetal.1998EMBOJ.17:1986-1995。IP3およびリアノジン受容体に関連付けられるカルシウム放出チャネルは、小胞体および筋小胞体から細胞質へのカルシウムの制御放出を与え、結果として、細胞質カルシウム濃度の一時的な上昇をもたらす。IP3受容体介在性のカルシウム放出は、細胞膜Gタンパク質共役型受容体またはチロシンキナーゼとのアゴニストの結合によって活性化されるホスホリパーゼCの作用を介した細胞膜ホスホイノシチドの分解によって形成されるIP3によって誘発される。リアノジン受容体仲介性のカルシウム放出は、細胞質カルシウムの増加によって誘発され、カルシウム誘発性のカルシウム放出CICRと呼ばれる。リアノジンおよびカフェインに対する親和性を有するリアノジン受容体の活性は、サイクリックADPリボースによっても調節されてもよい。したがって、ストア内および細胞質内のカルシウムレベルは変動する。例えば、HeLa細胞が、PLCに結合するヒスタミン受容体のアゴニストであるヒスタミンによって処理される場合、ER遊離型カルシウム濃度は、約60乃至400μMの範囲から約1乃至50μMの範囲にまで低下され得るMiyawakietal.1997Nature388:882-887。ストア作動性カルシウム流入は、細胞内ストアの遊離型カルシウム濃度が低下すると活性化される。したがって、ストアカルシウムの枯渇、および、同時に起こる細胞膜カルシウム濃度の上昇は、細胞へのストア作動性カルシウム流入を調節することができる。<細胞質カルシウム緩衝作用>細胞におけるシグナル伝達プロセスのアゴニスト活性化は、例えば、IP3受容体チャネルの開口を介した小胞体のカルシウム透過性、および、ストア作動性カルシウム流入を介した細胞膜の、カルシウム透過性の著しい増加に影響を与え得る。カルシウム透過性におけるこれらの増加は、細胞質カルシウム濃度の上昇に関連付けられ、細胞質カルシウム濃度は、2つの成分、すなわち、IP3受容体の活性化中に小胞体から放出されるカルシウムのスパイクと、細胞外培地から細胞質へカルシウムが流入した結果生じる持続的なカルシウムレベルの上昇であるプラトー相とに分離可能である。刺激をされると、約100nMの静止している細胞内の遊離型カルシウム濃度は、全体で1μM以上に上昇し、細胞の微小領域でさらに高い値にまで上昇し得る。細胞は、これらのカルシウムシグナルを、ミトコンドリア、小胞体、および、ゴルジ等のオルガネラによる生理的緩衝作用を含む内在性カルシウム緩衝剤で調節する。ミトコンドリアによる内膜内の単輸送体を介したカルシウムの取り込みは、大量の負のミトコンドリア膜電位によってなされ、蓄積したカルシウムは、ナトリウム依存性および非依存性の交換体を介して、かつ、状況によっては、透過性遷移孔PTP:permeabilitytransitionpore、を介してゆっくりと放出される。したがって、ミトコンドリアは、細胞活性化の期間中にカルシウムを取り込むことによってカルシウム緩衝剤としての機能を果たすと共に、その後、カルシウムをゆっくりと放出することができる。カルシウムの小胞体への取り込みは、筋小胞体および小胞体のカルシウムAPTアーゼSERCAによって調節される。カルシウムのゴルジへの取り込みは、P型カルシウム輸送ATPアーゼPMR1/ATP2C1によって媒介される。さらに、IP3受容体の活性化後に放出される相当量のカルシウムは、細胞膜カルシウムAPTアーゼの作用を介して細胞から押し出されることが証明されている。例えば、ナトリウム/カルシウム交換体は、ヒトT細胞内のカルシウムクリアランスにも寄与しているが、細胞膜カルシウムAPTアーゼは、ヒトT細胞とジャーカット細胞内のカルシウムクリアランスに対して支配的なメカニズムを与える。カルシウム貯蔵オルガネラ内部において、カルシウムイオンは、例えば、カルセケストリン、カルレティキュリン、および、カルネキシンなどの特殊なカルシウム緩衝化タンパク質に結合可能である。さらに、カルシウムスパイクを調節するとともにカルシウムイオンの再分配を補助する、サイトゾル中に存在するカルシウム緩衝化タンパク質がある。したがって、細胞質カルシウムレベルを低下させることが可能な任意のこれらおよび他のメカニズムに関与するタンパク質およびその他の分子は、細胞質カルシウム緩衝化に関与する、関わる、および/または、該細胞質カルシウム緩衝作用を提供するタンパク質である。したがって、細胞質カルシウム緩衝化は、SOCチャネルを介した持続性のカルシウム流入の間、または、突発性のCa2放出の間、細胞質Ca2レベルを調節するのに役立つ。細胞質Ca2レベルのまたはストア再充填の大幅な増加は、SOCEを非活性化する。<下流のカルシウム流入媒介性の事象>カルシウムストアでの細胞内変化に加え、ストア作動性カルシウム流入は、ストア作動性の変化の結果生じた、あるいは、ストア作動性の変化に加えて、多数の事象に影響を及ぼす。例えば、Ca2流入は、結果として、セリンホスファターゼカルシニューリンを含む、多数のカルモジュリン依存性酵素の活性化をもたらす。細胞内カルシウムの増加によるカルシニューリンの活性化は、結果として、マスト細胞脱顆粒などの急性の分泌プロセスを引き起こす。活性化されたマスト細胞は、ヒスタミン、へパリン、TNFα、および、β-ヘキソサミニダーゼなどの酵素を含む予め形成された顆粒を放出する。BおよびT細胞の増殖などといったいくつかの細胞的事象は、細胞内カルシウムの持続的な増加を必要とする、持続的なカルシニューリンシグナル伝達を必要とする。多くの転写因子は、NFAT活性化T細胞の核内因子、MEF2、および、NFκBを含む、カルシニューリンによって調節される。NFAT転写因子は、免疫細胞を含む多くの細胞型において重要な役割を果たす。免疫細胞において、NFATは、サイトカイン、ケモカイン、および、細胞膜受容体を含む、多数の分子の転写を媒介する。NFATの転写要素は、例えば、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-8、IL-13、および、腫瘍壊死因子αTNFα、顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、および、γ-インターフェロンγ-IFNといったサイトカインのプロモータ内部で発見されている。NFATタンパク質の活性は、そのリン酸化レベルによって調節され、次にカルシニューリンおよびNFATキナーゼの両方によって調節される。細胞内カルシウムレベルの上昇によるカルシニューリンの活性化は、結果として、NFATの脱リン酸化および核への流入をもたらす。NFATの再リン酸化は、NFATの核局在化配列をマスクし、核への流入を防止する。局在化と活性に関するカルシニューリン媒介性の脱リン酸化に強く依存しているため、NFATは、細胞内の遊離型カルシウムレベルの感受性指標である。<疾患、障害、または、疾病>臨床研究は、CRACチャネルが、抗原に対するT細胞応答の基礎をなす遺伝子の活性化に絶対的に必要とされることを示している。持続的なカルシウム流入は、リンパ球活性化と適応免疫反応に必要とされる。リンパ球へのカルシウム流入は、まずCRACチャネルを介して生じる。カルシウム増加は、免疫反応に必要とされるNFAT活性化およびサイトカイン発現を引き起こす。ストア作動性カルシウム流入を阻害することは、T細胞活性を防止するのに有効な方法である。式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物のような本明細書に記載の化合物によるCRACチャネル活性の阻害は、重症複合免疫不全症SCIDの患者で顕著なストア作動性カルシウム流入の除去によって実証されるように、免疫抑制immunosuppresive療法を施すための手段を提供する。T細胞活性の主たる欠損を有するT細胞免疫不全またはSCIDの患者のT細胞、繊維芽細胞、および、時としてB細胞は、ストア作動性カルシウム流入において著しい異常を示すFeskeetal.2001NatureImmunol.2:316-324;Paratisetietal.1994J.Biol.Chem.269:32327-32335;およびLeDeistetal.1995Blood85:1053-1062。SCID患者は適応免疫反応が欠けているが、主な臓器にはいかなる機能障害または毒性も示していない。SCID患者の表現型は、CRACチャネルの阻害が免疫抑制に対する効果的な戦略であることを示唆している。<炎症を含む疾患/障害、および、免疫系に関連する疾患/障害>本明細書で提供される化合物、組成物および方法を用いて処置または予防が可能な疾患または障害は、炎症を含む疾患および障害および/または免疫系に関連する疾患および障害を含む。これらの疾患は、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、多発性硬化症などの神経炎症疾患、および、免疫系の障害を含むが、これらに限定されない。炎症性メディエータによる好中球PMNの活性化は、細胞質カルシウム濃度を上昇させることによって部分的に達成される。ストア作動性カルシウム流入は、とりわけ、PMN活性化において重要な役割を果たすものと考えられる。外傷はPMNストア作動性カルシウム流入を増加させることがわかっておりHauseretal.2000J.TraumaInjuryInfectionandCriticalCare484:592-598、ストア作動性カルシウム流入の増強に起因する細胞質カルシウム濃度の長期的な上昇は、ケモタキシンに対する刺激応答結合を変化させるとともに、外傷後のPMN機能障害の一因となる。それ故、ストア作動性カルシウムチャネルを介したPMN細胞質カルシウム濃度の調節は、PMN媒介性炎症の調節と、外傷、ショック、または、敗血症後の予備的な心血管機能に有用であるHauseretal.2001J.LeukocyteBiology691:63-68。カルシウムは、リンパ球活性化において重要な役割を果たす。例えば、抗原刺激によるリンパ球の活性化は、結果として、細胞内遊離型カルシウム濃度の急速な上昇と、活性化T細胞NFAT、NF-κB、JNK1、MEF2、および、CREBの核内因子を含む転写因子の活性化をもたらす。NFATは、IL-2および、他のサイトカイン遺伝子の重要な転写調節因子である例えば、Lewis2001Annu.Rev.Immunol19:497-521を参照。細胞内カルシウムレベルの持続的な上昇は、NFATを転写的に活性な状態で保つために必要とされ、ストア作動性カルシウム流入に依存している。リンパ球におけるストア作動性カルシウム流入の減少または遮断は、カルシウム依存したリンパ球活性化を遮断する。したがって、細胞内カルシウムの調節、および、とりわけ、リンパ球におけるストア作動性カルシウム流入例えば、ストア作動性カルシウム流入の減少または除去は、免疫および免疫に関連する障害例えば、慢性免疫疾患/障害、急性免疫疾患/障害、自己免疫および免疫不全疾患/障害、炎症、臓器移植片拒絶反応、および、移植片対宿主病ならびに異常な例えば、活動亢進の免疫反応を含む疾患/障害を含むの治療方法であり得る。例えば、自己免疫疾患/障害の処置は、リンパ球へのストア作動性カルシウム流入の減少、遮断、または、除去を含む。免疫障害の例は乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種または異種の移植器官、骨髄、幹細胞、および、他の細胞および組織移植片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、I型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎例えば、橋本甲状腺炎および自己免疫性甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性的な再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、および、アトピー性皮膚炎を含んでいる。<癌およびその他の増殖性疾患>本明細書で提供される式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物、その組成物、および、方法は、限定されないが、リンパ細網由来の悪性腫瘍、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、頭頚部癌、肺癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、および、直腸癌を含む、悪性腫瘍の処置に関連して使用されてもよい。ストア作動性カルシウム流入は、癌細胞内の細胞増殖において重要な役割を果たしてもよいWeissetal.2001InternationalJournalofCancer926:877-882。SOCEの阻害は、腫瘍細胞増殖の予防に十分である。直接的なICRAC遮断薬であるピラゾール誘導体BTP-2は、ジャーカット細胞内のSOCEおよび増殖を阻害しZittetetal.J.Biol.Chem.,279,12427-12437,2004、結腸癌細胞のSOCE増殖および増殖を阻害する。持続的なSOCEには、ミトコンドリアのCa2取り込みが必要であることNunezetal.J.Physiol.571.1,57-73,2006、および、ミトコンドリアのCa2取り込みの防止がSOCE阻害につながることHothetal.P.N.A.S.,97,10607-10612,2000;Hothetal.J.Cell.Biol.137,633-648,1997;Glitschetal.EMBOJ.,21,6744-6754,2002が提案されている。ジャーカット細胞の刺激は、持続的なSOCEと、NFATを脱リン酸化するCa2依存性ホスファターゼカルシニューリンの活性化とを誘発して、インターロイキン2の発現および増殖を促進する。式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、SOCEを阻害するとともに、癌または他の増殖性の疾患または疾病の処置に使用されてもよい。<肝臓の疾患および障害>本明細書で提供される式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物、その組成物、および、方法を用いて処置または予防が可能な疾患または障害は、肝臓の疾患または障害を含む。これらの疾患および障害は、例えば、移植、肝炎、および、肝硬変に起因する肝損傷を含むが、これらに限定されない。ストア作動性カルシウム流入は、慢性的な肝疾患に関連しておりTaoetal.1999J.Biol.Chem.,27434:23761-23769、加えて、低温保存-暖温再酸素負荷warmreoxygenation後の移植損傷に関連しているElimadietal.2001AmJ.Physiology,2813Part1:G809-G815。<腎臓の疾患および疾病>本明細書で提供される方法を用いて処置または予防可能な疾患または障害は、腎臓の疾患および障害を含む。メサンギウム細胞過形成は、しばしば、このような疾患および障害の主要な特徴である。このような疾患および障害は、IgAN、膜性増殖性糸球体腎炎、または、ループス腎炎を含む、傷害の免疫学的メカニズムまたは他のメカニズムによって引き起こされることもある。メサンギウム細胞複製の制御における不均衡も、進行性腎不全の病変形成において主要な役割を果たすことが明らかとなっている。通常の成人の腎臓におけるメサンギウム細胞の代謝回転は非常に低く、再生率は1未満である。糸球体/腎疾患の顕著な特徴は、メサンギウム細胞の増殖率の上昇または細胞消失の減少に起因する、メサンギウム過形成である。メサンギウム細胞増殖が例えば、分裂刺激によって細胞消失を伴わずに誘発される場合、メサンギウム増殖性糸球体腎炎が結果として生じる。データによると、メサンギウム細胞成長の制御因子、特に成長因子は、ストア作動性カルシウムチャネルを調節することによって作用することもあることが示されているMaetal.2001JAm.Soc.ofNephrology,12:147-53。ストア作動性カルシウム流入の修飾因子は、メサンギウム細胞増殖を阻害することにより、糸球体疾患の処置に役立つこともある。<ストア作動性カルシウムチャネル>臨床研究によると、SOCチャネルの一種であるCRACチャネルは、抗原に対するT細胞応答の基礎をなす遺伝子の活性化に絶対的に必要とされることが示されているPartisetietal.JBiol.Chem.,269,32327-32335,1994;Feskeetal.Curr.Biol.15,1235-1241,2005。抗原によるT細胞活性化の基礎をなす遺伝子発現を駆り立てるために必要とされる持続的Ca2シグナルをCRACチャネルが生成するTリンパ球のように、SOCEは、細胞質Ca2レベル[Ca2]iの上昇の直接的な要因となり得る。持続的なカルシウム流入は、リンパ球活性化と適応免疫反応に必要とされる。リンパ球へのカルシウム流入は、まずCRACチャネルを介して生じる。カルシウムレベルの上昇は、免疫反応に必要とされるNFAT活性およびサイトカインの発現を誘発する。CRACチャネルは、特徴的な生物物理学的な指紋、定量化可能なストア依存性、および、T細胞に不可欠な機能を有する。研究によると、CRACチャネルは、相互作用してCRACチャネルを形成する二つの構成タンパク質から形成されることが分かっている。CRACチャネルは、二つの機能性成分、STIM1およびOrai1で構築されている。STIM1間質相互作用分子1は、哺乳動物のERのCa2センサーとして同定されたLiou,J.etal.CurrBiol.15,1235-12412005;Roos,J.etal.J.CellBiol.169,435-4452005;WO20041078995;US2007/0031814。Orai1/CRACM1は、哺乳動物のCRACチャネルの成分として同定されたFeske,S.etal.Nature441,179-1852006;Vig,M.etal.Science312,1220-12232006;Zhang,S.L.etal.Proc.NatlAcad.Sci.USA103,9357-93622006。STIM1は、ERのCa2ストア内部のCa2センサーであって、ストア枯渇に反応して細胞膜に近接するERの点に移動する。Orai1は、細胞膜内にCRACチャネルのサブユニットを形成する孔である。二つの膜のタンパク質STIM1およびOrai1は、各々、CRACチャネルの活性化に不可欠であることが示されている。ヒト胎児腎臓293細胞HEK293細胞でのSTIM1とOrai1の両方の発現は、機能性CRACチャネルを再構築する。Orai1のみの発現は、HEK293細胞内のストア作動性Ca2流入と、ラット好塩基球性白血病細胞内のCa2放出により活性化されるCa2電流ICRACとを著しく減少させる。しかし、ストア感知STIM1タンパク質と共に発現するため、Orai1はSOCEの大幅な増加をもたらし、Ca2流入率を103倍にまで高める。このCa2流入が完全にストア依存性であるのは、同じ同時発現が、測定可能なストア依存性Ca2流入を引き起こさないためである。該流入は、ストア作動性チャネル遮断薬である2-アミノエトキシジフェニルボラートによって完全に遮断される。STIMタンパク質は、媒介性のCa2ストア感知性であり、なんの内因性チャネル特性とも結びつかない小胞体の細胞膜である。Orai1は、Ca2流入の原因である細胞膜チャネル成分に寄与する。Orai1の過剰発現によるCRACチャネル機能の抑制は、STIM1およびOrai1間の必要とされる化学量論を反映するSoboloffetal.,J.Biol.Chem.Vol.281,no.30,20661-20665,2006。<間質相互作用分子STIMタンパク質>ストア作動性チャネルのマーカーとしてタプシガルジン活性化Ca2流入を用いるショウジョウバエS2細胞におけるRNAiスクリーンにおいて、1つの遺伝子がCa2流入を著しく減少させ、その遺伝子は、タンパク質の間質相互作用分子Stimをコード化したRoos,J.etal.,J.CellBiol.169,435445,2005。哺乳類の細胞にはStimの二つのホモログであるSTIM1およびSTIM2が存在し、その両方とも普遍的に分布することが明らかとなっているWilliamsetal.,BiochemJ.2001Aug1;3:357Pt3:673-85。STIM1は、ストア作動性Ca2流入に関するERのCa2センサーである。STIM1は、複数の予測されるタンパク質相互作用またはシグナル伝達ドメインを有する77kDaのI型膜タンパク質であり、ER内では支配的に配されているが、限定的ではあるものの細胞膜内にも存在する。RNAiによるSTIM1のノックダウンは、ジャーカットT細胞内のICRACと、HEK293上皮細胞およびSH-SY5Y神経芽腫細胞内のストア作動性Ca2流入を著しく減少させた。しかし、密接に関連するSTIM2のノックダウンは、なんの効果も有していなかった。これらの結果は、ストア作動性チャネルの活性化のメカニズムにおけるSTIMショウジョウバエとSTIM1哺乳動物の重要な役割を示している。STIM1は、ストア作動性チャネルそのものであるとは考えにくい。STIM1はチャネル様配列を有しておらず、タンパク質の過剰発現は、Ca2流入をわずかに向上させるだけである。STIM1は、小胞体のような原形質膜および細胞内膜の両方に置かれるManjietal.,BiochimBiophysActa.2000Aug31;14811:147-55.2000。タンパク質配列は、該タンパク質配列が一度膜の内外にまたがりspanthemembrane、そのNH2の終端がERの内腔または細胞外空間に向けられることを示唆している。NH2の終端はEFハンドドメインを含み、ER内のCa2センサーとして機能する。タンパク質は、同様に、細胞質内にタンパク質間相互作用ドメイン、特に、コイルドコイルドメインcoiled-coileddomainsを、かつ、ERまたは細胞外空間内に無菌性モチーフSAMを含有しており、両方ともに予測される膜貫通ドメインの近傍にある。STIM1はオリゴマー形成され得、これによりERおよび細胞膜内のタンパク質は、その二つを架橋するよう相互作用することが可能となるRoos,J.etal.,J.CellBiol.169,435-4452005。全内部反射蛍光TIRFおよび共焦点顕微鏡法によって、STIM1は、Ca2ストアが満たされている際にはER全体に分布されるが、ストアが枯渇した際には細胞膜近傍で散在する斑点へと再分布されることが明らかとなっている。接合小胞体領域へのSTIM1の再分配は緩慢ではあるがLiou、J.etal.Curr.Biol.15,1235-12412005;Zhang,S.L.etal.Nature437,902-9052005、それはCRACチャネルの開口に数秒だけ先行しWuetal.,J.CellBiol.174,803-8132006、したがって、CRACチャネルの活性化における本質的な工程となるのに十分なほど迅速なものである。ストアの枯渇は、それがCRACチャネルを介したストア作動性カルシウム流入を制御することもある場合、細胞膜へのSTIM1の挿入を引き起こすことが示唆されているZhang,S.L.etal.Nature437,902-9052005;Spassova,M.A.etal.Proc.NatlAcad.Sci.USA103,4040-40452006。SOCEに関するCa2センサーとしてのSTIM1の決定的な証拠は、Ca2に対するその親和性を減少させるとともに、したがって、ストア枯渇状態を模倣すると予想される、EFの手の構造モチーフの予測されるCa2結合残基の変異によって、ストアが満たされている時でも、STIM1は斑点へと自発的に再分布するとともに、SOCを介した構成的Ca2流入を誘発する、ということであるSpassova,M.A.etal.Proc.NatlAcad.Sci.USA103,4040-40452006;Liou,J.etal.Curr.Biol.15,1235-12412005。<Oraiタンパク質>Orai1CRACM1としても知られるは、広範囲に発現し、4つの膜貫通ドメインを備える33kDaの細胞膜タンパク質であり、そして、他のイオンチャネルとの著しい配列相同性を欠いているVig,M.etal.Science312,1220-12232006;Zhang,S.L.etal.Proc.NatlAcad.Sci.USA103,9357-93622006。T細胞受容体結合またはストア枯渇によりCa2流入を活性化することできない、重症複合免疫不全SCID症候群のヒト患者のT細胞の研究は、Orai1における単一点突然変異に起因することが示されたFeske,S.etal.Nature441,179-1852006。他の哺乳動物のOrai同族体、例えば、Orai2およびOrai3が存在するが、しかしながら、それらの機能は明らかには定義されていない。Orai2およびOrai3は、HEK細胞内でSTIM1が過剰発現した場合にSOCチャネル活性を示し得るMercer,J.C.etal.J.Biol.Chem.281,24979-249902006。Orai1がCRACチャネル孔の一因となるという証拠は、Orai1変異原性試験によって得られた。Ca2イオンについてのCRACチャネルの選択性は、電位開口型Ca2チャネルについて記載されたメカニズムに類似して一価カチオンの透過性を遮断するためにCa2結合能力を弱めるGlu106またはGlu190のいずれかの変異によって示された。Yeromin,A.V.etal.Nature443,226-2292006;Vig,M.etal.Curr.Biol.16,2073-20792006;Prakriya,M.etal.Nature443,230-2332006。I-IIループAsp110およびAsp112内の1対のアスパラギン酸の電荷を中和することは、Gd3による阻害と、細胞外のCa2よる外向き電流の阻害とを減少させ、これらの負の電荷を有する部位が孔の口の近傍での多価カチオンの蓄積を促進することもあることを示している。Orai1の過剰発現を介して観察された電流はICRACによく似ており、Orai1が多量体を形成可能であるYeromin,A.V.etal.Nature443,226-2292006;Vig,M.etal.Curr.Biol.16,2073-20792006;Prakriya,M.etal.Nature443,230-2332006という事実は、天然のCRACチャネルがOrai1のみの多量体であるか、あるいは、密接に関連するサブユニットOrai2および/またはOrai3との組み合わせである、という可能性を強める。<機能性ストア作動性カルシウムチャネル>SOCチャネルの特徴付けは、SOCチャネルの一種であるCRACチャネルにより大部分が得られる。CRACチャネル活性は、STIM1とOrai1の作用を介して細胞膜内のCRACチャネルの開口につながれるER内腔からCa2が失われることによって誘発される。Ca2の枯渇は、STIM1によって検知され、細胞膜に隣接する接合ERにCa2を蓄積させる。開いたCRACチャネルの位置をマップするためのTIRF-に基づくCa2撮像研究において、[Ca2]iの上昇はSTIM1の点を共局在化させることがわかり、このことは、CRACチャネルがこれらの部位に非常に接近した際にのみ開かれるということを直接的に示しているLuik,etal.,J.CellBiol.174,815-8252006。STIM1とOrai1の両方を同時発現する細胞において、ストア枯渇は、Orai1自体を分散型の分布から移動させることで、STIM1と正反対の細胞膜内に蓄積させ、これにより、STIM1がチャネルを活性化させることを可能にするLuik,etal.,J.CellBiol.174,815-8252006;Xu,P.etal.Biochem.Biophys.Res.Commun.350,969-9762006。したがって、CRACチャネルは、細胞膜内のERおよびOrai1におけるSTIM1の併置されたクラスターapposedclustersによって形成される。Orail/STIM1クラスターが約10-25nmである、ERおよび細胞膜と間の接合ギャップjunctionalgapは、STIM1とOrailの間のタンパク質間相互作用を可能にするほど十分に小さくてもよい。このことは、過剰発現したSTIM1とOrai1が免疫共沈降され得るという事実によって支持されるYeromin,A.V.etal.Nature443,226-2292006;Vig,M.etal.Curr.Biol.16,2073-20792006。したがって、STIM1とOrai1は、直接相互作用するか、または、多タンパク質複合体のメンバーとして相互作用する。この裏付けは、STIM1自体によるその細胞質部分の発現が、ある研究において、CRACチャネルを活性化するのに十分であったことによって観察されHuang,G.N.etal.NatureCellBiol.8,1003-10102006、ERM/コイルドコイルおよびその他のC末端ドメインを除去する効果は、STIM1のクラスター化およびSOCチャネル活性化における役割を示唆しているBaba,Y.etal.Proc.NatlAcad.Sci.USA103,16704-167092006。STIM1の腔側において、単離されたEF-SAM領域は、インビトロでのCa2の除去の際に、二量体および高次多量体を形成し、STIM1のオリゴマー形成がストア作動性カルシウム活性化における初期の工程であることを示しているStathopulos,etal.,J.Biol.Chem.281,35855-358622006。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、SOCEおよび/またはICRACの阻害または減少のように、細胞内カルシウムを調節する。他の実施形態において、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物による調節は、限定されないが、タンパク質との結合、タンパク質との相互作用、あるいは、細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質例えば、STIMタンパク質および/またはOraiタンパク質の相互作用、活性、レベル、もしくは、物理的、構造的、または、その他の特性の調節などの様々な作用に由来する。例えば、細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質と試験薬との結合または相互作用を評価する方法は、NMR、質量分析、蛍光分光法、シンチレーション近接アッセイ、表面プラズモン共鳴アッセイなどを含む。細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質の相互作用、活性、レベル、または、任意の物理的、構造的または他の特性の調節を評価する方法の例は、限定されないが、タンパク質の相互作用への効果を評価するためのFRETアッセイと、タンパク質相互作用とタンパク質の物理的かつ構造的な特性への効果を評価するためのNMR、X線結晶解析、および、円偏光二色性と、タンパク質の特定の活性を評価するのに適した活性アッセイとを含む。<細胞内カルシウムに対する効果の監視または評価>幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているスクリーニング/同定のいずれかにおける、細胞内カルシウムに対する式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物の効果の監視または評価、細胞細胞質および細胞内のオルガネラまたはコンパートメントを含むカルシウムの直接的または間接的な評価または測定、および/または、細胞、オルガネラ、カルシウムストア、または、その一部への、内部での、からのイオンの移動の直接的または間接的な評価または測定が行われる。様々な方法が、カルシウムレベルと、イオン移動または流入とを評価するために、本明細書に記載されている。使用する特定の方法と用いられる条件は、細胞内カルシウムの特定の態様をモニターあるいは評価するのかに依存する。例えば、本明細書に記載される幾つかの実施形態において、試薬と条件は既知のものであり、とりわけ、ストア作動性カルシウム流入、静止した細胞質カルシウムレベル、カルシウム緩衝化およびカルシウムレベル、および、細胞内オルガネラならびにカルシウムストアによる取り込みまたはこれらからの放出を評価するために使用される。他の実施形態では、細胞内カルシウムに対する式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物の効果は、例えば、細胞、細胞内オルガネラまたはカルシウム貯蔵コンパートメント、例えば、分離した膜パッチまたは脂質二重層を含む膜、あるいは、無細胞のアッセイシステム例えば、アウトサイドアウトの膜小胞を用いて、モニタリングまたは評価される。一般に、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、検査薬の存在下でモニターまたは評価され、対照例えば、検査薬の不在下での細胞内カルシウムと比較される。<細胞内カルシウムを調節する方法>いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、限定されないが、例えば、細胞質および/または小胞体などの細胞内カルシウム貯蔵オルガネラでのカルシウム濃度またはレベルの変化、細胞または細胞内カルシウムストアまたはオルガネラへの、からの、内での、カルシウムの移動の変化、細胞内のカルシウムの位置の変化、および、細胞への、からの、内での、カルシウム流入の動力学または他の特性の変化を含む、細胞内カルシウムの任意の変化または調節である。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウム調節は、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝化、細胞内カルシウムストアまたはオルガネラへの、からの、内での、カルシウムレベルまたは該カルシウムカルシウムの移動、および/または、基底のあるいは静止した細胞質カルシウムレベルの、減少または阻害といった変化または調節を含む。幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介性のイオン例えば、カルシウム移動、セカンドメッセンジャー作動性イオン例えば、カルシウム移動、細胞へのカルシウム流入または細胞からのカルシウム流出、および/または、例えば、エンドソームとリゾソームを含む、細胞内コンパートメントへのイオン例えば、カルシウムの取り込み、または、細胞内コンパートメントからのイオンの放出を含む。1つの態様では、本明細書に記載の化合物は、免疫細胞例えば、リンパ球、白血球、T細胞、B細胞、繊維芽細胞または、繊維芽細胞に由来する細胞、あるいは、表皮、経皮または皮膚細胞例えば、角化細胞における、CRACチャネル活性例えば、ICRACの阻害、SOCEの阻害の阻害といった、SOCチャネル活性の調節例えば、減少または阻害などのただし、これらに限定されない細胞内カルシウムの調節を行う。いくつかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節に関与する1またはそれ以上のタンパク質例えば、STIMタンパク質および/またはOraiタンパク質を調節する工程は、例えば、タンパク質の、レベル、発現、機能活性、および/または、分子間相互作用を減少させることを含む。例えば、細胞が、カルシウムレベルの増加、または、例えば、ストア作動性カルシウム流入などの細胞内カルシウム調節の態様の制御の欠如を示す場合、他の実施形態では、調節は、タンパク質例えば、STIMタンパク質および/またはOraiタンパク質のレベル、発現、活性、機能、または分子間相互作用を減少させることを含む。<化合物>本明細書に記載の化合物は、細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節が有益な効果を有する疾患または疾病の処置に使用されてもよい。1つの実施形態では、本明細書で記載の化合物は、ストア作動性カルシウム流入を阻害する。1つの実施形態において、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、SOCE単位の組み立てを妨げる。別の実施形態において、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体を形成するタンパク質の機能的相互作用を変更する。1つの実施形態において、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、Orai1とのSTIM1の機能的相互作用を変更する。他の実施形態では、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、SOCチャネル孔遮断薬である。他の実施形態では、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物は、CRACチャネル孔遮断薬である。1つの態様では、本明細書に記載の化合物は、活性化されたSOCチャネルに直接関連付けられる電気生理学的電流ISOCを阻害する。別の態様では、本明細書に記載の化合物は、活性化されたCRACチャネルに直接関連付けられる電気生理学的な電流ICRACを阻害する。細胞内カルシウムの調節の恩恵を受ける疾患または障害は、限定されないが、免疫系関連の疾患例えば、自己免疫疾患、炎症を含む疾患または障害例えば、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症疾患、多発性硬化症、および、免疫系の障害、癌またはその他の増殖性疾患、腎疾患および肝疾患を含む。1つの態様において、本明細書に記載の化合物は、移植片拒絶反応、同種または異種の移植拒絶反応臓器、骨髄、幹細胞、その他の細胞および組織、移植片対宿主疾患を予防するために、免疫抑制剤として用いられてもよい。移植片拒絶反応は、組織または臓器移植に由来し得る。移植片対宿主疾患は、骨髄または幹細胞の移植に由来し得る。本明細書に記載の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体中の少なくとも一部のタンパク質の活性を調節し、該タンパク質の相互作用を調節し、あるいは、該タンパク質と結合または相互作用する。1つの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、カルシウム放出により活性化されるカルシウムチャネル複合体中の少なくとも一部のタンパク質の活性を調節し、該タンパク質の相互作用を調節し、あるいは、該タンパク質と結合または相互作用する。1つの態様では、本明細書に記載の化合物は、機能性のストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを低下させる。1つの態様では、本明細書に記載の化合物は、活性化ストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを低下させる。1つの態様では、ストア作動性カルシウムチャネル複合体は、カルシウム放出により活性化されたカルシウムチャネル複合体である。疾患または障害を処置するための本明細書に記載の化合物は、疾患または障害を有する被検体に投与されると、疾患または障害の兆候または所見を効果的に減少させ、改善し、または、除去する。本明細書に記載の化合物は、疾患または障害にかかりやすい、その兆候が明らかになっていない患者にも投与可能であり、兆候の進行を防ぐか、または、遅らせる。薬剤は、このような効果を、単体で、または、その他の薬剤と組み合わせて、有することができ、あるいは、他の薬剤の治療効果を増強させるように機能してもよい。本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物は、細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節の恩恵を受ける患者を処置するために使用されてもよい。1つの態様では、本明細書に記載されている化合物は、CRACチャネル活性の選択的インヒビターである。1つの態様において、本明細書に記載されているのは、式Iの構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、式中、Xは、CR3またはNであり、L1は、O、SまたはNR11であり、ここで、R11はH、C2-C6アルケニルまたはC1-C6アルキルであり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、あるいは、二環系を形成し、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、R3は、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、-NR5R5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR5、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および、-S=O2R4から独立して選択され、各々のR4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、各々のR5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、nは、0~2から選択される整数である。任意のおよびすべての実施形態に関して、置換基は、挙げられる代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態において、R1は、ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択される。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールまたは二環系は、以下から選択され、式中R9とR10は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6カルボニルアルキル、または、CF3である。他の実施形態では、ヘテロアリールまたは二環系は、随意に置換されたベンゾイミダゾリルbenzoimidazolyl、随意に置換された、5,6,7,8-テトラヒドロインドリジニルtetrahydroindolizinyl、随意に置換されたイミダゾ[4,5-a]ピリジル、随意に置換されたイミダゾ[1,2-a]ピリジル、随意に置換されたイミダゾ[4,5-b]ピリジル、および、随意に置換されたイミダゾ[4,5-c]ピリジルから選択される。1つの実施形態では、R1は以下から選択されるヘテロアリールであり、ここで、R10はH、D、C1-C6アルキルから選択される。1つの実施形態では、R10は、CF3である。さらなる実施形態では、R10は、C1-C6アルキルである。1つの実施形態では、R10はC2H5である。またさらなる実施形態では、R10はCH3である。幾つかの実施形態において、R2はアリールである。他の実施形態では、R2はフェニルである。特定の実施形態では、フェニル基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、および、随意に置換されたヘテロアリールから選択された少なくとも1つのR3により置換される。幾つかの実施形態では、フェニルは、少なくとも2つの置換基または少なくとも3つの置換基によって置換される。特定の実施形態では、R3はフッ素である。1つの実施形態において、式Iの化合物では、L1がOであるS。別の実施形態では、L1はOである。別の実施形態では、L1はNR11である。1つの実施形態では、R11はHである。別の実施形態では、R11はC1-C6アルキルである。またさらなる実施形態では、R11はメチルである。また別の実施形態では、R11はエチルである。さらに別の実施形態において、R11は、イソ-プロピルである。さらに別の実施形態では、L2は-NH-CC=O-である。またさらなる実施形態において、L2は、-C=ONH-である。1つの実施形態において、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであり、式中、L1は、OまたはNHであり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、あるいは、二環系を形成し、R2は、少なくとも1つのR3により随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、R3は、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、-NR5R5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR5、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および、-S=O2R4から独立して選択され、各々のR4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、各々のR5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。1つの実施形態において、以下の構造を有する化合物があり:式中、L1は、OまたはNHであり、R1およびR2は各々、ハロゲン、C1-C6アルキル、OH、OR5から選択される少なくとも1つのR3と随意に置換される、独立したフェニルであり、ここで、R5はC1-C6アルキルであり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-である。またさらなる態様において、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある:別の実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、L1は、O、SまたはNR11であり、ここで、R11は、H、C2-C6アルケニルまたはC1-C6アルキルであり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、あるいは、二環式を形成し、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3およびR7は、各々、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、-NR6R5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR5、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および-S=O2R4から独立して選択され、各R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、各R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、R6は、H、C1-C6アルキル、COH、COC1-C6アルキルから選択される。別の実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、L1は、O、S、またはNR11であり、ここで、R11は、H、C2-C6アルケニルまたはC1-C6アルキルであり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、あるいは、二環式を形成し、R2は、C1-C6アルキルである、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、-NR6R5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR5、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および-S=O2R4から独立して選択され、R7は、-NR6R5であり、各R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、各R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、R6は、H、C1-C6アルキル、COH、COC1-C6アルキルから選択される。1つの実施形態において、R7はNH2である。別の実施形態において、R7はFである。さらなる実施形態において、R7はOMeである。またさらなる実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、あるいは、二環式を形成し、R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、R3は、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、-NR6R5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR5、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および-S=O2R4から独立して選択され、各R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、各R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、R6は、H、C1-C6アルキル、COH、COC1-C6アルキルから選択される。さらなる実施形態において、以下から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグがある:別の態様において、式IIの構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Xは、S、O、またはNR5であり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、Y1は、CHまたはNから独立して選択され、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは、0-2から選択される整数であり、各R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、R9およびR10は、各々、H、D、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6カルボニルアルキル、またはCF3から独立して選択される。1つの実施形態において、L2は、-NH-CC=O-である。またさらなる実施形態において、L2は、-C=ONH-である。1つの実施形態において、R’1が以下から選択される、式IIの化合物があり;式中、YはCR9であり、R9は、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6カルボニルアルキル、またはCF3である。1つの実施形態において、R9は、Hである。1つの実施形態において、XはOである。別の実施形態において、XはSである。さらなる実施形態において、Xは、R5がHまたはC1-C6アルキルである、NR5である。別の実施形態において、R9は、C1-C6アルキルである。さらなる実施形態において、R9は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、およびtert-ブチルである。1つの実施形態において、R10は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピルである。さらなる実施形態において、R10は、F、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲンである。別の実施形態において、R10はFである。1つの実施形態において、R10はClである。別の実施形態において、R10は、Brである。別の実施形態において、R10は、CF3である。別の実施形態において、R2が少なくとも1つのR3と随意に置換されたアリールである、式IIの化合物がある。別の実施形態において、アリールはフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルは、F、Cl、Br、およびIから選択される少なくとも1つのR3と置換される。別の実施形態において、フェニルは、-OH、-CN、CF3、またはC1-C6アルキルと置換される。別の実施形態において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、またはtert-ブチルから選択される。1つの実施形態において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施形態において、C1-C6アルキルは、エチルである。別の実施形態において、R3は、C3-C8シクロアルキルである。さらなる実施形態において、R3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。また別の実施形態において、R2は、少なくとも2つの置換基と置換されたフェニルである。さらなる実施形態において、少なくとも3つの置換基と置換される。また別の実施形態において、R2が、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、およびフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである、式IIの化合物がある。別の実施形態において、ヘテロアリールはフランである。また別の実施形態において、ヘテロアリールはピラゾールである。別の実施形態において、ヘテロアリールはチオフェンである。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、NO2、およびC1-C6アルキルから選択される少なくとも1つのR3と置換される。1つの実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも1つのFと置換される。別の実施形態において、少なくとも1つのClと置換される。さらなる実施形態において、少なくとも1つのBrと置換される。またさらなる実施形態において、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、またはtert-ブチルから選択される少なくとも1つのC1-C6アルキルと置換される。さらに別の実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも1つのメチルと置換される。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも2つのR3基と置換される。別の実施形態において、少なくとも3つのR3基と置換される。別の態様において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり、式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Xは、S、O、またはNR5であり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、R3は、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、各R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、R9およびR10は、各々、H、D、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6カルボニルアルキル、またはCF3から独立して選択される。別の実施形態において、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある:別の実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、R1は、少なくとも1つのR3と随意に置換された5員ヘテロアリールであり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OR5、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR5、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および-S=O2R4から独立して選択され、nは、1-3から選択される整数であり、各R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、R5およびR7は、各々、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、R6は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C4ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR4、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および-S=O2R4から選択される。また本明細書には、以下の構造を有する式IIIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグが記載され:式中、R1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OR5、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR5、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および-S=O2R4から独立して選択され、nは、1-3から選択される整数であり、各R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、R5およびR7は、各々、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、R6は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C4ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR4、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=OR5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および-S=O2R4から選択される。本明細書にはまた、R1が、である、式IIIの化合物が記載され、式中、R6は、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、OH、CF3、OCF3、OR5、C1-C6アルキル、およびC3-C8シクロアルキルから選択される。1つの実施形態において、R6は-CNである。別の実施形態において、R6はOHである。また別の実施形態において、R6は、C1-C6アルキルである。さらなる実施形態において、R6は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、およびtert-ブチルから選択される。1つの実施形態において、R6はメチルである。別の実施形態において、R6はエチルである。別の実施形態において、R6がCF3、C1-C6アルキル、およびC3-C8シクロアルキルから選択される、式IIIの化合物がある。特定の実施形態において、R6はCF3である。他の実施形態において、R6はシクロプロピルである。他の実施形態において、R7はC1-C6アルキルである。特定の実施形態において、R7はCH3である。特定の実施形態において、R7はC2H5である。特定の実施形態において、R7はイソプロピルである。1つの実施形態において、L2が-NH-C=O-である、式IIIの化合物がある。1つの実施形態において、L2は、-C=ONH-である。1つの実施形態において、R2はアリールである。別の実施形態において、R2はフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルは、F、Cl、Br、またはIから選択される少なくとも1つのハロゲンと置換される。別の実施形態において、フェニルはClと置換される。また別の実施形態において、フェニルはFと置換される。さらなる実施形態において、フェニルはBrと置換される。またさらなる実施形態において、フェニルは、OH、-CN、OR5、C1-C6アルキルまたはNR52と置換される。また別の実施形態において、フェニルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、またはtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルと置換される。また別の実施形態において、R2はヘテロアリールである。1つの実施形態において、ヘテロアリールが、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、およびフェノキサジニルから選択される、式IIIの化合物がある。別の実施形態において、ヘテロアリールはピリジンである。さらなる実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、OH、-CN、-NO2、CF3、OCF3、OR5、-NR52、C1-C6アルキル、または、C3-C8シクロアルキルから選択された少なくとも1つのR3と置換される。本明細書には、式IIIのピリジン環に付けられたチオフェン部分が、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、-NR5R5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキルから選択された少なくとも1つのR3により置換される、式IIIの化合物が記載される。1つの実施形態において、R3は、F、Cl、Br、またはIである。1つの実施形態において、R3は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、またはtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルと置換される。別の実施形態において、R3はメチルである。また別の実施形態において、R3はエチルである。さらなる実施形態において、R3はイソプロピルである。別の実施形態において、式IIIの化合物のピリジン環に付けられたチオフェン部分は、少なくとも2つのR3と置換される。別の実施形態において、nが1である式IIIの化合物がある。さらなる実施形態において、nは2である。またさらなる実施形態において、nは3である。別の態様において、以下の構造を有する式IVの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、R1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または、-C=ONH-であり、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、-NR5R5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリール、-NHS=O2R4、-S=O2NR52、-NR5S=O2NR52、-C=OCF3、-C=ONHS=O2R4、-S=O2NHC=OR4、-NR52、-NR5C=OR5、-NR5C=ONR52、-NR5C=OOR4、-CO2R5、-C=R5、-OC=OR4、-OC=ONR52、-CONR52、-SR5、-S=OR4、および-S=O2R4から独立して選択され、nは、0-3から選択される整数であり、各R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、R5およびR7は、各々、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、R6は、CNまたは随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択される。1つの実施形態において、R’1が、である、式IVの化合物があり、式中、R6は、独立して、随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである。1つの実施形態において、各R6は、独立して、随意に置換されたアリールである。別の実施形態において、アリールはフェニル基である。別の実施形態において、フェニル基は、少なくとも1つのハロゲンと置換される。別の実施形態において、少なくとも1つのハロゲンは、F、Cl、Br、およびIから選択される。別の実施形態において、ハロゲンはFである。別の実施形態において、ハロゲンはClである。さらなる実施形態において、ハロゲンはBrである。1つの実施形態において、R6がCNである、式IVの化合物がある。また別の実施形態において、R6が随意に置換されたヘテロアリールである、式IVの化合物がある。1つの実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、およびフェノキサジニルから選択される。別の実施形態において、ヘテロアリールはフランである。また別の実施形態において、ヘテロアリールはピラゾールである。別の実施形態において、ヘテロアリールはチオフェンである。さらなる実施形態において、ヘテロアリールはオキサジアゾールである。他の実施形態において、R7はC1-C6アルキルである。特定の実施形態において、R7はCH3である。特定の実施形態において、R7はC2H5である。特定の実施形態において、R7はイソプロピルである。1つの実施形態において、L2が-NH-C=O-である、式IVの化合物がある。1つの実施形態において、L2は-C=ONH-である。1つの実施形態において、R2はアリールである。別の実施形態において、R2はフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルは、F、Cl、Br、またはIから選択された少なくとも1つのハロゲンと置換される。別の実施形態において、フェニルはClと置換される。また別の実施形態において、フェニルはFと置換される。さらなる実施形態において、フェニルはBrと置換される。またさらなる実施形態において、フェニルは、OH、-CN、OR5、C1-C6アルキル、またはNR52と置換される。また別の実施形態において、フェニルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、またはtert-ブチルから選択されるC1-C6アルキルと置換される。また別の実施形態において、R2はヘテロアリールである。1つの実施形態において、ヘテロアリールが、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、および、フェノキサジニルから選択される、式IVの化合物がある。別の実施形態において、ヘテロアリールはピリジンである。さらなる実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、OH、-CN、-NO2、CF3、OCF3、OR5、-NR52、C1-C6アルキル、またはC3-C8シクロアルキルから選択された少なくとも1つのR3と置換される。本明細書にはまた、式IVのピリジン環に付けられたチオフェン部分が、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、-NR5R5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキルから選択される少なくとも1つのR3と置換される、式IVの化合物が記載される。1つの実施形態において、R3は、F、Cl、Br、またはIである。1つの実施形態において、R3は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、またはtert-ブチルから選択される、C1-C6アルキルと置換される。別の実施形態において、R3はメチルである。また別の実施形態において、R3はエチルである。さらなる実施形態において、R3はイソプロピルである。別の実施形態において、式IVの化合物のピリジン環へ付けられたチオフェン部分は、少なくとも2つのR3と置換される。別の実施形態において、nが1である、式IVの化合物がある。他の実施形態において、nは2である。他の実施形態において、nは3である。1つの実施形態において、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある:別の態様において、以下の構造を有する式Vの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、Yは、CまたはNから独立して選択され、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0、-3から選択される整数であり、R9およびR10は、各々、H、D、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から独立して選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。1つの実施形態において、L2は、-NH-CC=O-である。またさらなる実施形態において、L2は、-C=ONH-である。1つの実施形態において、R’1が、から選択される、式Vの化合物があり、R9は、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6カルボニルアルキル、またはCF3である。1つの実施形態において、R9はHである。別の実施形態において、R9は、C1-C6アルキルである。さらなる実施形態において、R9は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、およびtert-ブチルである。1つの実施形態において、R10は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピルである。さらなる実施形態において、R10は、F、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲンである。1つの実施形態において、R10はClである。別の実施形態において、R10はBrである。別の実施形態において、R10はCF3である。別の実施形態において、R2が少なくとも1つのR3と随意に置換されるアリールである、式Vの化合物がる。別の実施形態において、アリールはフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルは、F、Cl、Br、およびIから選択される少なくとも1つのR3と置換される。別の実施形態において、フェニルは、-OH、-CN、CF3、またはC1-C6アルキルと置換される。別の実施形態において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、またはtert-ブチルから選択される。1つの実施形態において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施形態において、C1-C6アルキルは、エチルである。別の実施形態において、R3は、C3-C8シクロアルキルである。さらなる実施形態において、R3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。さらに別の実施形態において、R2は、少なくとも2つの置換基と置換されたフェニルである。さらなる実施形態において、少なくとも3つの置換基と置換される。また別の実施形態において、R2が、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、およびフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである、式Vの化合物がある。別の実施形態において、ヘテロアリールはフランである。さらに別の実施形態において、ヘテロアリールはピラゾールである。別の実施形態において、ヘテロアリールはチオフェンである。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、NO2、およびC1-C6アルキルから選択される少なくとも1つのR3と置換される。1つの実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも1つのFと置換される。別の実施形態において、少なくとも1つのClと置換される。さらなる実施形態において、少なくとも1つのBrと置換される。またさらなる実施形態において、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、またはtert-ブチルから選択される、少なくとも1つのC1-C6アルキルはと置換される。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも1つのメチルと置換される。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも2つのR3基と置換される。別の実施形態において、少なくとも3つの置換基と置換される。別の実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Yは、CまたはNから独立して選択され、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは、0-2から選択される整数であり、R9およびR10は、各々、H、D、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から独立して選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。1つの実施形態において、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある:別の態様において、以下の構造を有する式VIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは、0-2から選択される整数であり、R9は、H、D、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から独立して選択され、または、同じ炭素原子に付けられた2つのR9は、オキセタン環を形成し、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。1つの実施形態において、L2は、-NH-CC=O-である。またさらなる実施形態において、L2は、-C=ONH-である。1つの実施形態において、R’1が、から選択される、式VIの化合物があり、R9は、H、D、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6カルボニルアルキル、またはCF3である。1つの実施形態において、R9は、Hである。別の実施形態において、R9は、C1-C6アルキルである。別の実施形態において、R9は、Fである。さらなる実施形態において、R9は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、およびtert-ブチルである。1つの実施形態において、R10はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピルである。さらなる実施形態において、R10は、F、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲンである。1つの実施形態において、R10はClである。別の実施形態において、R10はBrである。別の実施形態において、R10はCF3である。1つの実施形態において、式VIの化合物があり、式中、各R9はDである。別の実施形態において、式VIの化合物があり、式中、各R9はハロゲンである。さらなる実施形態において、式VIの化合物があり、式中、各R9はFである。またさらなる実施形態において、各R9はBrである。またさらなる実施形態において、各R9はClである。別の実施形態において、式VIの化合物があり、式中、R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換されるアリールである。別の実施形態において、アリールはフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルは、F、Cl、Br、およびIから選択される少なくとも1つのR3と置換される。別の実施形態において、フェニルは、-OH、-CN、CF3、またはC1-C6アルキルと置換される。別の実施形態において、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、またはtert-ブチルから選択される。1つの実施形態において、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施形態において、C1-C6アルキルは、エチルである。別の実施形態において、R3は、C3-C8シクロアルキルである。さらなる実施形態において、R3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。さらに別の実施形態において、R2は、少なくとも2つの置換基と置換されたフェニルである。さらなる実施形態において、少なくとも3つの置換基と置換される。また別の実施形態において、式VIの化合物があり、式中、R2は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、およびフェノキサジニルから選択される、ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールはフランである。1つの実施形態では、ヘテロアリールは、ベンゾチアジアゾールである。また別の実施形態において、ヘテロアリールはピラゾールである。別の実施形態において、ヘテロアリールはチオフェンである。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、NO2、およびC1-C6アルキルから選択される少なくとも1つのR3と置換される。1つの実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも1つのFと置換される。別の実施形態において、少なくとも1つのClと置換される。さらなる実施形態において、少なくとも1つのBrと置換される。またさらなる実施形態において、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、またはtert-ブチルから選択される、少なくとも1つのC1-C6アルキルと置換される。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも1つのメチルと置換される。別の実施形態において、ヘテロアリールは、随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールから選択される、少なくとも1つのR3と置換される。1つの実施形態において、R3はフェニルである。別つ実施形態において、フェニルは、少なくとも1つのハロゲンまたはC1-C6アルキルと置換される。別の実施形態において、フェニルはメチルと置換される。また別の実施形態において、R3は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、およびフェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである。別の実施形態において、R3はチオフェンである。また別の実施形態において、R3はフランである。またさらなる実施形態において、R3はチアゾールである。また別の実施形態において、ヘテロアリールは、少なくとも2つのR3基と置換される。別の実施形態において、少なくとも3つのR3基と置換される。別の態様において、以下の構造を有する式VIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0-2から選択される整数であり、R9は、H、D、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から独立して選択され、または同じ炭素原子に付けられる2つのR9は、オキセタン環を形成し、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。1つの実施形態において、式VIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは0-2から選択される整数であり、R9は、H、D、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から独立して選択され、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。1つの実施形態において、R2が、少なくとも1つのR3と随意に置換されるC1-C6アルキルである、式VIの化合物がある。1つの実施形態において、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、およびtertブチルから選択される。さらなる実施形態において、R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換されるC3-C8シクロアルキルである。さらなる実施形態において、R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される。別の実施形態において、R2はシクロペンチルである。さらなる実施形態において、R2はシクロヘキシルである。また別の実施形態において、R2は、少なくとも1つのハロゲンにと置換されるシクロペンチルである。別の実施形態において、R2は、少なくとも2つのハロゲンと置換されるシクロペンチルである。さらなる実施形態において、R2は、Fと置換されるシクロペンチルである。また別の実施形態において、シクロペンチルは、2つのFと置換される。別の実施形態において、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、またはtert-ブチルから選択される少なくとも1つのC1-C6アルキルと置換される、シクロペンチルである。別の実施形態において、R2は、ハロゲン、CN、NO2、またはOHから選択される少なくとも1つのR3と置換される、シクロペンチルである。またさらなる実施形態において、R2は、少なくとも1つのハロゲンと置換されるシクロヘキシルである。別の実施形態において、R2は、少なくとも2つのハロゲンと置換されるシクロヘキシルである。さらなる実施形態において、R2は、Fと置換されるシクロヘキシルである。また別の実施形態において、シクロヘキシルは、2つのFと置換される。別の実施形態において、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、またはtert-ブチルから選択される少なくとも1つのC1-C6アルキルと置換される、シクロヘキシルである。別の実施形態において、R2は、ハロゲン、CN、NO2、またはOHから選択される少なくとも1つのR3と置換される、シクロヘキシルである。別の実施形態において、式VIの化合物があり、式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換されるC1-C6ヘテロアルキルである。さらなる実施形態において、R2は、O-CH2nCH3であり、ここで、nは0-5である。別の実施形態において、R2は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R2は、NH-CH2nCH3であり、ここで、nは0-5である。別の実施形態において、R2は、NHCH3、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、CH2NHCH3、CH2CH2NHCH3である。さらなる実施形態において、R2は、S-CH2nCH3であり、ここで、nは0-5である。別の実施形態において、R2は、SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、CH2SCH3、CH2CH2SCH3である。また別の実施形態において、式VIの化合物があり、式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキルである。1つの実施形態において、R2は、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、およびピラニルから選択される。別の実施形態において、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、およびピラニルは、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキルから選択される、少なくとも1つのR3と置換される。別の実施形態において、式VIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:があり、式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキルであり、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは、0-2から選択される整数であり、R9は、H、D、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から独立して選択され、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。1つの実施形態において、R2は、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、およびC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つのR3と随意に置換された、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキルである。1つの実施形態において、R2は、以下から選択されるC1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキルである:1つの実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Yは、CR9またはNから独立して選択され、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、R9は、H、D、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から独立して選択され、あるいは、同じ炭素原子に付けられる2つのR9は、オキセタン環を形成し、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。1つの実施形態において、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、R9は、H、D、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から独立して選択され、あるいは、同じ炭素原子に付けられる2つのR9は、オキセタン環を形成し、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。1つの実施形態において、R3はハロゲンである。別の実施形態におおて、R2がアリールである以下の構造を有する化合物は、2つのR3と置換される:別の実施形態において、アリール基はフェニル基である。別の実施形態において、R10はハロゲンである。また別の実施形態において、各R9はハロゲンである。さらなる実施形態において、以下から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグがある:別の実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある:また本明細書には、1つの態様において、以下の構造を有する式VIIの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は薬学的に許容可能なプロドラッグが記載され:式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、Yは、CR3、O、NR5、またはSであり、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6カルボニルアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは、0-2から選択される整数であり、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。1つの実施形態において、式VIIの化合物があり、式中、R’1は以下の構造である:別の実施形態において、式VIIの化合物があり、式中、R’1は以下の構造である:また別の実施形態において、式VIIの化合物があり、式中、R’1は以下の構造である:さらなる実施形態において、式VIIの化合物があり、式中、R’1は以下の構造である:またさらなる実施形態において、以下の式VIIAの構造を有する式VIIの化合物がある:1つの実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、R3はHである。1つの実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、R10はハロゲンである。別の実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、ハロゲンはBrである。別の実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、ハロゲンはClである。1つの実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、R10はC1-C6アルキルである。1つの実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチルまたはtert-ブチルである。1つの実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、C1-C6アルキルは、メチルである。別の実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、XはCR3である。また別の実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、R3はBrである。さらなる実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、XはNである。またさらなる実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、L2は、-NH-CC=Oである。1つの実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、L2は、-C=ONH-である。1つの実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、R2はアリールである。別の実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、アリールはフェニルである。また別の実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、フェニルは、少なくとも1つのR3と置換される。さらなる実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、フェニルは、少なくとも2つのR3と置換される。またさらなる実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、R2はヘテロアリールである。1つの実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、およびインドリジニルから選択される。また別の実施形態において、ヘテロアリールはピリジンである。さらなる実施形態において、ヘテロアリールはオキサゾールである。1つの実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と置換される。別の実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、ヘテロアリールは、少なくとも2つのR3と置換される。また別の実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、各R3は、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、または-OR5から独立して選択される。さらなる実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、各R3は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される。またさらなる実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、各R3は、F、Cl、BrまたはIから独立して選択される。1つの実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、各R3は、独立したC1-C6アルキルである。別の実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチルまたはtert-ブチルである。また別の実施形態において、式VIIまたはVIIAの化合物があり、式中、C1-C6アルキルはメチルである。1つの実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Yは、CR3、O、NR5、またはSであり、R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6カルボニルアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。1つの実施形態において、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある:別の実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある:別の実施形態において、以下の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、R’1は、であり、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、Yは、CまたはNから独立して選択され、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは、0-2から選択される整数であり、R9およびR10は、各々、H、D、C1-C6アルキル、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、-OR5、-OCF3、C1-C6カルボニルアルキル、または-CF3から独立して選択され、R5は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。1つの実施形態において、R2はアリールである。別の実施形態において、R2はフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルは、少なくとも1つのハロゲンと置換される。また別の実施形態において、R3は、OCF3、CF3、およびOHから選択される。1つの実施形態において、以下の化合物がある:別の実施形態において、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがある:さらなる実施形態において、以下の式IAの構造を有する式Iの化合物がある:またさらなる実施形態において、以下の式IIAの構造を有する式IIの化合物がある:1つの実施形態において、式IIIAの構造を有する式IIIの化合物がある:別の実施形態において、式IVAの構造を有する式IVの化合物がある:また別の実施形態において、式VAの構造を有する式Vの化合物がある:さらなる実施形態において、式VIAの構造を有する式VIの化合物がある:特定の実施形態において、以下の式を有する式VIIの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグがあり:式中、R’1は、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキサランbenzodioxalaneまたはそれらの誘導体であり、ここで、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキサランまたはそれらの誘導体は、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択される、少なくとも1つの基と随意に置換され、L2は、-NH-C=O-、または-C=ONH-であり、Xは、CR3またはNであり、R2は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルキレンC2-C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、R3は、H、F、D、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6カルボニルアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO-アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、nは、0-2から選択される整数である。別の態様において、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または結合剤を含む、医薬組成物、および式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物がある。別の態様において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法がり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを、もしくは薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または結合剤とともに同じものを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む。特定の実施形態において、哺乳動物における疾患、障害または疾病は、炎症に関係する疾患/障害、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓の疾患または障害、腎臓の疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、移植臓器拒絶、同種移植または異種移植、移植片拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、I型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎およびアトピー性皮膚炎、喘息、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、および自己免疫性の疾患または障害から選択される。別の態様において、ストア作動性カルシウムSOCチャネルの活性を調節する方法があり、該方法は、SOCチャネルの複合体、またはその一部を、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または結合剤を同様に含む医薬組成物と接触させる工程を含む。また本明細書には、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネルCRACの活性を調節する方法が提示され、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む。1つの実施形態において、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネルCRACの活性を調節する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物は、タンパク質の間質相互作用分子STIMのファミリーから選択される、カルシウム放出を活性化したCRACチャネルの複合体の少なくとも1つの成分の、活性を調節する、相互作用を調節する、またはレベルを調節する、またはそれに結合する、またはそれと相互作用する。別の実施形態において、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネルCRACの活性を調節する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物は、STIM1またはSTIM2の、活性を調節する、相互作用を調節する、またはレベルを調節する、またはそれに結合する、またはそれと相互作用する。また別の実施形態において、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネルCRACの活性を調節する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物によってカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネルCRACの活性を調節することで、ストア作動性カルシウム流入SOCEを阻害する。さらなる実施形態において、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネルCRACの活性を調節する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物によってカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネルCRACの活性を調節することで、活性化したCRACチャネルに直接関係する電気生理学的電流ICRACを阻害する。またさらなる実施形態において、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネルCRACの活性を調節する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物は、10μM以下のIC50でSOCEを阻害する。別の実施形態において、哺乳動物においてカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネルCRACの活性を調節する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物は、10μM以下の濃度で、活性化したCRACチャネルに直接関係する電気生理学的電流ICRACを阻害する。1つの態様において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。1つの実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、vの化合物は、哺乳動物のSTIM1タンパク質、または哺乳動物のSTIM2タンパク質の、活性を調節する、相互作用を調節する、またはそれに結合する、またはそれと相互作用する。また別の実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、該疾患、障害または疾病は、関節リウマチである。さらなる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、該疾患、障害または疾病は、乾癬である。1つの実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、該疾患、障害または疾病は、炎症性の腸疾患である。さらなる実施形態において、炎症性の腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。さらなる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、該疾患、障害または疾病は、移植臓器拒絶である。さらなる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、該疾患、障害または疾病は、多発性硬化症である。またさらなる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、第2の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。別の実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、第2の治療薬は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、Cox-2-特異的インヒビター、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィンaurofin、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquinine、ミノサイクリン、抗TNF-α剤、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、インターロイキン-2、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン、ベータ-アゴニスト、テオフィリン、および抗コリン薬から選択される。また別の実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネルの活性の阻害から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、第2の治療薬は、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、マイコフェノレート、またはFTY720、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトンnabutone、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS-502、JTE-522、L-745,337およびNS398、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマリン酸塩、アウロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、ミノサイクリン、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、インターロイキン-2、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン、ベータ-アゴニスト、テオフィリン、および抗コリン薬から選択される。また本明細書には、哺乳動物において活性化T細胞NFATの核因子のストア作動性カルシウム流入SOCEの活性を阻害する方法が記載され、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む。1つの実施形態において、哺乳動物において活性化T細胞NFATの核因子のストア作動性カルシウム流入SOCEの活性を阻害する方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物は、哺乳動物のSTIM1タンパク質、または哺乳動物のSTIM2タンパク質の、相互作用を調節する、またはレベルを調節する、またはそれに結合する、またはそれと相互作用する。別の態様において、哺乳動物においてNFATのストア作動性カルシウム流入の活性を阻害することによって、サイトカイン発現を減少させる方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む。別の実施形態において、哺乳動物においてNFATのストア作動性カルシウム流入の活性を阻害することによって、サイトカイン発現を減少させる方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物は、哺乳動物のSTIM1タンパク質、または哺乳動物のSTIM2タンパク質の、相互作用を調節する、またはレベルを調節する、またはそれに結合する、またはそれと相互作用する。また別の実施形態において、哺乳動物においてNFATのストア作動性カルシウム流入の活性を阻害することによって、サイトカイン発現を減少させる方法があり、該方法は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、サイトカインは、IL2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSF、オンコスタチンM、エリスロポイエチン、白血病抑制因子LIF、インターフェロン、γ-インターフェロンγ-IFN、B7.1CD80、B7.2B70、CD86、TNF-α、TNF-β、LT-β、CD40リガンド、Fasリガンド、CD27リガンド、CD30リガンド、4-1BBL、Trail、および遊走抑制因子MIFから選択される。化合物のさらなる形態本明細書に記載の化合物は、いくつかの場合において、ジアステレオマー、エナンチオマー、又は他の立体異性の形態として存在し得る。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって又はジアステレオマーの形成及び再結晶による分離、またはクロマトグラフィー、またはそれらの任意の組み合わせによって実行され得る。JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen,Enantiomars,RacematesandResolutions,JohnWileyAndSons,Inc.,1981、本開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。立体異性体はまた、立体選択的な合成によって得られ得る。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に記載される式内に含まれる。本明細書に記載の方法及び組成物は、非晶質形態と同様に結晶形態多形体としても知られるの使用を含む。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製され得る。プロドラッグは、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。制限のない、プロドラッグの例は、本明細書に記載の化合物であり、該化合物は、エステルプロドラッグとして投与されることで、水溶性が移動に悪影響を与える細胞膜にわたる伝達を促進するが、その後、該化合物は、一旦水溶性が有益な細胞内にあると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝され、活性部分を明らかにする酸基に結合された短鎖ペプチドポリアミノ酸であり得る。特定の実施形態において、インビボでの投与で、プロドラッグは、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと化学的に転換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、1以上の工程又はプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物が調節され、その結果、活性な化合物はインビボで投与される際に再生されるであろう。プロドラッグは、薬物の代謝的安定性又は輸送特性を変更するように、副作用又は毒性を遮蔽するように、薬物の香味を改善するように、または薬物の他の特徴又は特性を変更するように設計され得る。幾つかの実施形態において、インビボでの薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって、一旦薬学的に活性な化合物が決定されると、化合物のプロドラッグが設計される。例えば、Nogrady1985MedicinalChemistryABiochemicalApproach,OxfordUniversityPress,NewYork,pages388-392;Silverman1992,TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,AcademicPress,Inc.,SanDiego,pages352-401,Saulnieretal.,1994,BioorganicandMedicinalChemistryLetters,Vol.4,p.1985;Rooseboometal.,PharmacologicalReviews,56:53-102,2004;Milleretal.,J.Med.Chem.Vol.46,no.24,5097-5116,2003;AesopCho,RecentAdvancesinOralProdrugDiscovery,AnnualReportsinMedicinalChemistry,Vol.41,395-407,2006を参照プロドラッグが、本明細書に述べられるような式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの構造を有する化合物を生成するためにインビボで代謝される、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。幾つかの場合において、本明細書に記載の化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のためのプロドラッグであり得る。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物輸送を増強する修飾因子として使用するための、可逆的な薬物誘導体として設計され得る。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、効果的な溶解度を増加させる。例えば、Fedoraketal.,Am.J.Physiol.,269:G210-2181995;McLoedetal.,Gastroenterol,106:405-4131994;Hochhausetal.,Biomed.Chrom.,6:283-2861992;J.LarsenandH.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,871987;J.Larsenetal.,Int.J.Pharmaceutics,47,1031988;Sinkulaetal.,J.Pharm.Sci.,64:181-2101975;T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries;及びEdwardB.Roche,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987を参照し、そのような開示のため全てが本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される化合物の芳香環部分の部位は、様々な代謝反応を起こしやすく、それ故、ほんの一例として、ハロゲンのような、芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を減少、最小化又は除去し得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、放射性同位体で同位体的に、または限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光ラベル、比活性化ラベルまたは化学発光ラベルの使用を含む、他の手段によって標識化され得る。本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、これは、1以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されるという事実を除けば、本明細書に示される様々な式及び構造において列挙されるものと同一である。本明細書の化合物内に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clを含む。本明細書に記載される特定の同位体的に標識化された化合物、例えば、3H及び14Cなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物及び/又は基質の組織分布アッセイに有用である。さらに、重水素、すなわち2H等の同位元素で置換することによって、より大きな代謝安定性の結果生じる、特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボの半減期または減少した必要用量等が得られる。追加の又はさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それを必要とする有機体への投与によって代謝されることで、所望の治療効果を含む、所望の効果を生みだすためにその後使用される、代謝物質を生成する。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として、形成され得る及び/又は使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類は、限定されないが、1化合物の遊離塩基を、薬学的に許容可能な、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸と;例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸性、1,2-エタンジスルホン酸性、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2-ナフタリンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコペプトン酸、4,4’-メチレンビス-3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの有機酸と反応させることによって形成される、酸付加塩;2親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、アルカリ土類イオン例えばマグネシウム、又はカルシウム、またはアルミニウムイオンによって置換される時に形成される、塩を含む。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリスヒドロキシメチルメチルアミンなどの、有機塩基と調和し得る。他の場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどの、アミノ酸で塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態又は結晶形態、特に溶媒和物又は多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、定比又は不定比量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールの時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製または形成され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。幾つかの実施形態において、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物などの、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、非晶形、ミルにかけられた形態milledformsおよびナノ微粒子の形態を含む、様々な形態である。さらに、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる、結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるX線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形、光学的性質、安定性及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、及び保管温度などの様々な要因は、支配的なtodominate単結晶形態を引き起こし得る。薬学的に許容可能な塩、多形体、及び/又は溶媒和物のスクリーニング及び特徴付けは、限定されないが、熱分析、X線回折、分光法、蒸気収着、及び顕微鏡検査を含む、様々な技術を使用して達成され得る。熱分析方法は、限定されないが、多形転移を含む熱化学分解又は熱物理過程を扱い、このような方法は、多形形態間の関係性を分析し、体重損失を測定して、ガラス転移温度を見出すために、又は賦形剤の適合性研究のために使用される。このような方法は、限定されないが、示差走査熱量測定DSC、変調示差走査熱量測定MDCS、熱重量分析TGA、および熱重量及び赤外分析TG/IRを含む。X線回折法は、限定されないが、単結晶および粉末回折計およびシンクロトロン放射源を含む。使用される様々な分光技術は、限定されないが、Raman、FTIR、UV-VIS、及びNMRを含む液体及び固体の状態。様々な顕微鏡検査技術は、限定されないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散X線分析EDXでの走査型電子顕微鏡法SEM、ガスまたは水蒸気の雰囲気におけるEDXでの走査型電子顕微鏡法、IR顕微鏡検査法、及びRaman顕微鏡検査法を含む。本明細書を通じて、基及びその置換基は、安定した部分及び化合物を提供するため選択され得る。化合物の合成幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を使用して、またはそれらの組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に提示される溶媒、温度、およびその他の反応条件は異なり得る。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成のために使用される出発物質及び試薬は、限定されないが、Sigma-Aldrich、FischerScientificFischerChemicals、およびAcrosOrganicsなどの商業的供給源から合成又は得られる。さらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載の技術及び材料の他に、例えば、FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,Volumes1-17JohnWileyandSons,1991;Rodd’sChemistryofCarbonCompounds,Volumes1-5andSupplementalsElsevierSciencePublishers,1989;OrganicReactions,Volumes1-40JohnWileyandSons,1991,Larock’sComprehensiveOrganicTransformationsVCHPublishersInc.,1989,March,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd.,Wiley1992;CareyandSundberg,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd.,Vols.AandBPlenum2000,2001,andGreenandWuts,PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS3rdEd.,Wiley1999これら全ては、このような開示のための引用によって組み込まれるなどに記載される、当該技術分野で認識される技術及び材料を使用して合成される。本明細書に開示されるような化合物の一般的な調製の方法は、反応に由来し、該反応は、本明細書に提供されるような式中に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬及び条件を使用することによって変更され得る。参考として、以下の合成方法が利用され得る。求核試薬との求電子試薬の反応による共有結合の形成本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び/又は求核試薬を使用して変更され得ることで、新たな官能基又は置換基を形成する。共有結合及びその前駆体の例ExamplesofCovalentLinkagesandPrecursorsThereofという表題の表1には、共有結合及び共有結合をもたらす前駆体の官能基の、選択された限定されない例が記載される。表1は、共有結合を提供する利用可能な様々な求電子試薬と求核試薬の組み合わせに対する指針として使用され得る。前駆体の官能基は、求電子試薬基および求核試薬基として示される。保護基の使用記載される反応において、反応において不必要な関与を避けるために、最終産物において所望される、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基を保護する必要があり得る。保護基は、いくつか又は全ての反応性部分を遮断するため、および保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与することを妨げるために使用される。各保護基は異なる手段によって除去可能であることが好ましい。総合的に異なる反応状態下で開裂される保護基は、差次的な除去の要求を満たす。保護基は、酸、塩基、還元条件例えば、水素化分解等、及び/又は酸化条件によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびt-ブチルジメチルシリルなどの基は酸解離性であり、水素化分解により除去可能であるCbz基、および塩基解離性であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシ及びヒドロキシの反応性部分を保護するために使用され得る。カルボン酸及びヒドロキシの反応性部分は、t-ブチルカルバメートなどの酸解離性基で、または安定した酸又は塩基の両方であるが加水分解で除去可能なカルバメートで遮断される、アミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチルおよびアセチルなどの塩基解離性基で遮断され得る。カルボン酸及びヒドロキシの反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断され得るが、一方で、酸と水素結合できるアミン基は、Fmocなどの塩基解離性基で遮断され得る。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含む、本明細書で例示されるような単純エステルの化合物への変換によって保護され得、または、2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断され得る一方で、共存するアミノ基は、フッ化物解離性fluoridelabileのシリルカルバメートで遮断され得る。アリル遮断基は、酸保護基及び塩基保護基の存在下において有用であり、これは前者が、安定的であり、金属又はπ酸の触媒によって後に除去され得るためである。例えば、アリルで遮断されたカルボン酸は、酸解離性のt-ブチルカルバメート又は塩基解離性の酢酸アミン保護基の存在下で、Pd0-触媒反応によって脱保護され得る。保護基のまた別の形態は、化合物または中間物が付けられ得るレジンである。残基がレジンに付けられる限り、その官能基は、遮断され、反応できない。一旦レジンから解放されると、官能基は反応することができる。典型的に、遮断基/保護基は、下記のものから選択され得る:他の保護基、加えて保護基の生成及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,JohnWileySons,NewYork,NY,1999,およびKocienski,ProtectiveGroups,ThiemeVerlag,NewYork,NY,1994に記載され、これらはこのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。特定の専門用語他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、請求の範囲の主題が属すると一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に関して複数の定義がある事象において、このセクションの定義が優先される。本明細書に参照される全ての特許、特許出願、公報及び公開されたヌクレオチド及びアミノ酸配列例えば、GenBankまたは他のデータベースで利用可能な配列は、引用によって組み込まれる。URL又は他のこのような識別子又はアドレスに対して言及がなされる場合、このような識別子は変更し得、インターネット上の特定の情報が現れたり消えたりし得るが、同等の情報がインターネットを検索することにより発見され得ることが理解される。これらに対する引用によって、このような情報の利用可能性及び一般的な普及が確証される。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的及び説明的なだけであり、請求される任意の主題を限定するものではないことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記されない限り、複数形を含む。明細書及び添付の請求項に使用されるように、単数形a、an及びtheは、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、又はの使用は、特に明記しない限り及び/又はを意味する。さらに、用語含むことincludingと同様に、含むinclude、含むincludes、及び含まれるincludedなどの他の形態の使用は限定されない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、組織的な目的のみのためであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。標準の化学用語の定義は、限定されないが、CareyandSundbergADVANCEDORGANICCHEMISTRY4THED.Vols.A2000andB2001,PlenumPress,NewYorkを含む、参考資料において見出され得る。特に指示がない限り、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、及び薬理学の従来の方法。具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される、分析化学、有機合成化学、および医薬品化学及び薬化学に関連して利用される命名法、およびそれらの検査法及び技術は、当該技術分野において認識されるものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬の調整、製剤、及び送達、及び患者の処置に使用され得る。標準的な技術は、組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養及び形質転換例えば、エレクトロポレーション、リポフェクションに使用され得る。反応及び精製技術は、例えば、製造者の仕様書のキットを使用して、または当該技術分野において通常達成されるように、または本明細書に記載されるように実行され得る。前述の技術及び手順は、従来の方法で、および本明細書中で引用され考察される様々な一般的でより具体的な参考文献に記載されるように、一般に実行され得る。本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構成物、及び試薬に限定されず、このようなものは変更し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、本明細書で記載される方法、化合物、組成物の範囲を限定するように意図されないことも理解されたい。本明細書で使用されるように、C1-Cxは、C1-C2、C1-C3...C1-Cxを含む。C1-Cxは、それが指定する随意の置換基以外の部分を構築する炭素原子の数を指す。アルキル基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和のユニットを含む、あるいは含まない。アルキル部分は飽和アルキル基であって、これは任意の不飽和のユニットを含まないということを意味するすなわち、炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合。アルキル基はまた、不飽和アルキル部分であって、これは不飽和のユニットを少なくとも1つ含むということを意味する。アルキル部分は、飽和又は不飽和であっても、分枝鎖、直鎖、又は環状であり得る。アルキル基は、1乃至6の炭素原子を有し得る本明細書に現れる場合はいつも、1乃至6などの数字の範囲は、所定の範囲内の各整数を指し、例えば、1乃至6の炭素原子は、アルキル基が、1つの炭素原子、2つの炭素原子、3つの炭素原子など、および6つの炭素原子までを含むものから成り得ることを意味するが、本定義はまた、数字の範囲が指定されない用語アルキルの出現も含む。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、C1-C6アルキルまたは同様の名称として指定され得る。ほんの一例として、C1-C6アルキルは、アルキル鎖中に1乃至6の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、ヘキシル、プロペン-3-イルアリル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルから成る群から選択される。アルキル基は、置換され得る又は置換され得ない。構造に依存して、アルキル基は、モノラジカル又はジラジカル即ち、アルキレン基であり得る。アルコキシは-O-アルキル基を指し、ここでアルキルは、本明細書で定義される通りである。用語アルケニルは、アルキル基の最初の2つの原子が、芳香族基の一部でない二重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。つまり、アルケニル基は、原子-CR=CR2で開始し、ここでRは、同じ又は異なり得る、アルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル基の限定されない例は、-CH=CH2、-CCH3=CH2、-CH=CHCH3、-CH=CCH32および-CCH3=CHCH3を含む。アルケニル部分は、分枝鎖、直鎖、又は環状であり得るこの場合、シクロアルケニル基としても知られるであろう。アルケニル基は、2乃至6の炭素を有し得る。アルケニル基は、置換され得る又は置換され得ない。構造に依存して、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル即ち、アルケニレン基であり得る。用語アルキニルは、アルキル基の最初の2つの原子が三重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。つまり、アルキニル基は、原子-C≡C-Rで開始し、ここでRは、アルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の限定されない例は、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3および-C≡CCH2CH2CH3を含む。アルキニル部分のR部分は、分枝鎖、直鎖、または環式であり得る。アルキニル基は、2乃至6の炭素を有し得る。アルキニル基は、置換され得る又は置換され得ない。構造に依存して、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル即ち、アルキニレン基であり得る。アミノは-NH2基を指す。用語アルキルアミンまたはアルキルアミノは、-NアルキルxHy基を指し、ここでアルキルは、本明細書で定義される通りであり、xおよびyは、x=1、y=1およびx=2、y=0の群から選択される。x=2の場合、アルキル基は、それらが付けられる窒素と共に取られ、環式環系を随意に形成し得る。ジアルキルアミノは、-Nアルキル2基を指し、ここでアルキルは、本明細書で定義される通りである。用語芳香族は、4n2πの電子を含む、非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ここで、nは整数である。芳香環は、5、6、7、8、9、または9より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換され得る。用語芳香族は、アリール基例えば、フェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリール基例えば、ピリジニル、キノリニルの両方を含む。本明細書に使用されるように、用語アリールは、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を指す。アリール環は、5、6、7、8、9、または9より多い炭素原子によって形成され得る。アリール基は、随意に置換され得る。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、およびナフタレニルを含む。構造に依存して、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル即ち、アリーレン基であり得る。カルボキシは、-CO2Hを指す。幾つかの実施形態において、カルボキシ部分はカルボン酸バイオアイソスターに置換することができ、これはカルボン酸部分と同様の物理的及び/又は化学的な特性を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基と同様の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を備える化合物は、カルボン酸バイオアイソスターと交換されたカルボン酸部分を有し得、カルボン酸含有化合物と比較したときと同様の物理的及び/又は生物学的な特性を有し得る。例えば、1つの実施形態において、カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基と略同じ程度まで生理学的pHにてイオン化する。カルボン酸のバイオイソスターの例は、限定されないが、以下を含む:用語シクロアルキルは、単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子の各々即ち骨格原子は、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは。芳香環と縮合し得るこの場合、シクロアルキルは非芳香環炭素原子を介して結合する。シクロアルキル基は、3乃至10の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例は、限定されないが、以下の部分を含む:用語ヘテロアリール、あるいはヘテロ芳香族は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。N含有ヘテロ芳香族又はヘテロアリールの部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である、芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合され得る又は縮合され得ない。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分を含む:ヘテロシクロアルキル基またはヘテロ脂環式の基は、シクロアルキル基を指し、ここで、少なくとも1つの骨格環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合され得る。非芳香族複素環としても称される、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下を含む:用語ヘテロ脂環式はまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物の全ての環形状を含む。他に留意のない限り、ヘテロシクロアルキルは、環内に2乃至10の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル内の炭素原子の数に言及するとき、ヘテロシクロアルキル内の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築するヘテロ原子を含む原子すなわちヘテロシクロアルキル環の骨格原子の総数と同じではない。用語ハロ又は代わりにハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。用語ハロアルキルは、1以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは、同じであり得るか、または異なり得る。ハロアルキルの限定されない例は、-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CFCH33などを含む。用語フルオロアルキルおよびフルオロアルコキシは、それぞれ、1以上のフッ素原子で置換される、アルキル基およびアルコキシ基を含む。フルオロアルキルの限定されない例は、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CFCH33などを含む。フルオロアルコキシの限定されない例は、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCFCH32などを含む。用語ヘテロアルキルは、1以上の骨格鎖原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、珪素またはそれらの組み合わせから選択される、アルキルラジカルを指す。ヘテロ原子複数可は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置かれ得る。例は、限定されないが、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-NCH3-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NCH3-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-SO-CH3、-CH2-CH2-SO2-CH3、-CH2-NH-OCH3、-CH2-O-SiCH33、-CH2-CH=N-OCH3、および-CH=CH-NCH3-CH3、を含む。さらに、2つまでのヘテロ原子は、例として、-CH2-NH-OCH3及びCH2-O-SiCH33など、連続し得る。ヘテロ原子の数を除いて、ヘテロアリールは1乃至6の炭素原子を有し得る。用語結合又は単結合は、結合によって連結された原子が、より大きな下部構造の一部であると考えられる時の、2つの原子、または2つの部分の間の化学結合を指す。用語部分moietyは、分子の具体的な区分又は官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれた又は付加された化学成分と認識される。本明細書で使用されるように、数の指定がなく単独で出現する置換基Rは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、環炭素を介して結合されるヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基を指す。用語随意に置換された又は置換されたは、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-OH、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、-CN、アルキン、C1-C6アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、-CO2H、-CO2-アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、および一置換および二置換のアミノ基例えば-NH2、-NHR、-NR2を含むアミノ、およびそれらの保護誘導体から個々におよび独立的に選択される1以上の追加の基で置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、LsRsであり得、ここで、各Lsは、結合、-O-、-C=O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NH-、-NHCO-、-CONH-、S=O2NH-、-NHS=O2、-OCONH-、-NHCOO-、-C1-C6アルキル-、または-C2-C6アルケニル-から独立して選択され、および各Rsは、H、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびC1-C6へテロアルキルの中から独立して選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、上記のGreeneandWutsなどのソースにおいて見られる。本明細書に記載される方法および製剤は、多形体としても知られる結晶形態の使用、または式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの構造を有する化合物の薬学的に許容可能な塩の他に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物も含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を伴う溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。用語キット及び製品は、同義語として使用される。用語被験体又は患者は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳類の分類の任意のメンバー:ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿およびサル類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜;ウサギ、イヌおよびネコなどのような家庭動物;ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法および組成物の1つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。用語処置するtreat、処置することtreatingまたは処置treatmentは、本明細書に使用されるように、予防的及び/又は治療的のいずれかで、疾患又は疾病の症状を軽減、緩和、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある原因を改善または予防すること、疾患又は疾病を阻害する、例えば疾患又は疾病の進行を阻止すること、疾患又は疾病を和らげること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を和らげること、または疾患又は疾病の症状を止めることを含む。本明細書で使用されるように、用語標的タンパク質は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物などの、本明細書に記載される化合物によって結合される、またはそれと相互作用することができる、タンパク質またはタンパク質の部分を指す。特定の実施形態において、標的タンパク質は、STIMタンパク質である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、Oraiタンパク質である。本明細書で使用されるように、STIMタンパク質は、限定されないが、ヒトおよびげっ歯類例えば、マウスのSTIM-1などの、哺乳動物のSTIM-1、キイロショウジョウバエのD-STIM、C.elegansC-STIM、アノフェレス-ガンビェのSTIM、およびヒトおよびげっ歯類例えば,マウスのSTIM-2などの、哺乳動物のSTIM-2を含む。US2007/0031814の段落番号[0211]から[0270]の他に、US2007/0031814の表3を参照し、これらは、引用によって本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるように、このようなタンパク質は、ストア作動性カルシウム流入またはその調節、細胞質カルシウムの緩衝化、及び/又はカルシウムの、細胞内カルシウムストア例えば、小胞体への、その内部の、またはその外へのカルシウムレベルの調節またはその移動に関連、関与する、及び/又はそれらをもたらすと確認されている。本明細書で使用されるように、Oraiタンパク質は、Orai1WO07/081804に記載されるような配列番号1、Orai2WO07/081804に記載されるような配列番号2、またはOrai3WO07/081804に記載されるような配列番号3を含む。Orai1核酸配列は、GenBankの受入番号NM_032790に対応し、Orai2核酸配列は、GenBankの受入番号BC069270に対応し、およびOrai3核酸配列は、GenBankの受入番号NM_152288に対応する。本明細書で使用されるように、Oraiは、Orai遺伝子、例えば、Orai1、Orai2、Orai3のいずれか1つを指すWO07/081804の表1を参照。本明細書に記載されるように、このようなタンパク質は、ストア作動性カルシウム流入またはその調節、細胞質カルシウムの緩衝化、及び/又はカルシウムの、細胞内カルシウムストア例えば、小胞体への、その内部の、またはその外へのカルシウムレベルの調節またはその移動に関連、関与する、及び/又はそれらをもたらすと確認されている。タンパク質例えば、STIM、Oraiに言及するときの用語フラグメントまたは誘導体は、未変性タンパク質複数可と本質的に同じ生物学的機能または活性を少なくとも1つのアッセイ中に保持するタンパク質またはポリペプチドを意味する。例えば、カルシウム流入アッセイによって測定されるように、言及されるタンパク質のフラグメント又は誘導体は、少なくとも約50の未変性タンパク質の活性、少なくとも約75、少なくとも約95の未変性タンパク質の活性を維持する。本明細書に使用されるように、特定の化合物または医薬組成物の投与による、特定の疾患、障害又は疾病の症状の改善は、化合物または組成物の投与に起因又は関連し得る、永続的又は一時的、持続的又は一過的に関わらない、任意の重症度の軽減、発症の遅延、進行の遅れ、または持続期間の短縮を指す。用語調節するは、本明細書で使用されるように、直接的または非直接的のいずれかで標的タンパク質と相互に作用し、これによって、ほんの一例として、標的の活性を阻害する、または標的の活性を制限する又は減少することを含む、標的タンパク質の活性を変化させることを意味する。本明細書に使用されるように、用語モジュレーターは、標的の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターのない活性の規模と比較して、標的の特定の活性の規模を増大又は減少させ得る。特定の実施形態において、モジュレーターは、インヒビターであり、これは1以上の標的の活性の規模を減少させる。特定の実施形態において、インヒビターは、1以上の標的の活性を完全に予防する。本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムに関連する調節modulationは、限定されないが、細胞質及び/又は細胞内カルシウムの貯蔵オルガネラ例えば、小胞体内のカルシウム濃度の変化、および細胞への、細胞からの、および細胞内部でのカルシウム流入の動態kineticsの変化を含む、細胞内カルシウムにおける任意の変化または調整を指す。態様において、調節は、減少reductionを指す。本明細書に使用されるように、用語標的活性は、モジュレーターによって調節することができる生物活性を指す。特定の例示的な標的活性は、限定されないが、結合親和性、シグナル変換、酵素活性、腫瘍増殖、炎症又は炎症に関連するプロセス、および疾患または疾病に関連する1以上の症状の改善を含む。SOCチャネル活性またはCRACチャネル活性の用語阻害するinhibits、阻害することinhibiting、またはインヒビターinhibitorは、本明細書で使用されるように、ストア作動性カルシウムチャネルの活性またはカルシウム放出を活性化したカルシウムチャネル活性の阻害を指す。製剤、組成物または成分に関連する用語許容可能なは、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対する持続的な悪影響がないことを意味する。薬学的に許容可能なは、本明細書に使用されるように、化合物の生物学的活性又は特性を抑止せず、比較的無毒である、担体又は希釈剤などの物質に言及され、即ち、該物質は、所望されない生物学的効果を引き起こさずに、または該物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。本明細書で使用されるような用語薬学的な組み合わせは、1以上の活性成分の混合または組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されない組み合わせの両方を含む。用語固定された組み合わせは、1つの活性成分、例えば式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者へ投与されることを意味する。用語固定されない組み合わせは、1つの活性成分、例えば式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物、および助剤が、特定の介在する時間制限なしで、同時に、一斉にまたは連続してかのいずれかで、別個の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、このような投与によって、患者の体内で2つの化合物の効果的なレベルがもたらされる。後者は、カクテル療法、例えば、3以上の活性成分の投与にも当てはまる。用語医薬組成物は、本明細書に記載される式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/又は賦形剤などの、他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する技術の多くは、次のものを含むが、これらに限定されない技術に存在する。即ち、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、および、局所への投与。用語効果的な量または治療上効果的な量は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の1以上の症状をある程度和らげる、投与されている十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因を、減少及び/又は軽減し、あるいは、生物系の任意の他の所望の変化をもたらし得る。例えば、治療上の使用のための効果的な量は、疾患の症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要な本明細書に記載される式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な効果的な量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定され得る。用語増強するenhannceまたは増強することenhancingは、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるか、または延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語増強することは、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増加させるか、または延長する能力を指す。増強する効果的な量enhancing-effectiveamountは、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。用語同時投与などは、本明細書で使用されるように、1人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤が同じまたは異なる投与の経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に投与される、処置レジメンを含むように意図される。用語担体は、本明細書で使用されるように、細胞または組織への化合物の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学化合物または薬剤を指す。用語希釈剤は、送達前に対象の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるため、化合物を安定させるためにも使用され得る。緩衝液中で溶解される塩これはまた、pHの制御または維持を提供し得るは、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む、当該技術分野における希釈剤として利用される。本明細書に開示される化合物の代謝物質は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語活性代謝物は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語代謝されるmetabolizedは、本明細書で使用されるように、特定の物質が有機体によって変化されることによる限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含むプロセスの全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロームP450は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および、遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,9thEdition,McGraw-Hill1996から得られ得る。本明細書に開示される化合物の代謝物質は、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの分析、またはインビトロでの肝細胞による化合物のインキュベーション、および結果として生じる化合物の分析のいずれかによって確認され得る。バイオアベイラビリティは、本明細書に開示される化合物例えば式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物の重量のパーセンテージを指し、該化合物は、研究されている動物またはヒトの体循環に送達される。静脈内に投与されるときの薬物の総曝露AUC0-∞は、100バイオアベイラブルFであると通常定義される。経口バイオアベイラビリティは、医薬組成物が静脈内注射と比較して経口で摂取されるときに、本明細書で開示される化合物が体循環へ吸収される程度を指す。血漿濃度は、被験体の血液の血漿成分における、本明細書に開示される式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物の濃度を指す。本明細書に記載される化合物の血漿濃度は、代謝及び/又は他の治療薬との起こり得る相互作用に関する多様性に起因して、被験体間で有意に変化し得ることを理解されたい。本明細書で開示される1つの実施形態によると、本明細書で開示される化合物の血漿濃度は、被験体間で変化し得る。同様に、最大血漿濃度Cmaxまたは最大血漿濃度に達する時間Tmaxなどの値、または血漿濃度時間曲線AUC0-∞下の合計領域は、被験体間で変化し得る。この多様性のために、化合物の治療上効果的な量を確立するのに必要な量は被験体間で変化し得る。本明細書で使用さるように、カルシウム恒常性は、細胞内の、カルシウムシグナル伝達を含む、細胞内カルシウムのレベル及び移動における全体的なバランスの維持を指す。本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムは、具体的な細胞位置を特定せずに細胞内に位置付けられるカルシウムを指す。対照的に、カルシウムに関連する細胞基質のcytosolic又は細胞質のcytoplasmicは、細胞質内に位置付けられるカルシウムを指す。本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムの効果は、限定されないが、細胞又は細胞内カルシウムストア又はオルガネラへの、その外への、またはその内部での、細胞内カルシウムレベルおよびカルシウムの位置付けおよび移動における変化を含む、細胞内カルシウムの任意の態様の任意の変更である。例えば、細胞内カルシウムの効果は、細胞またはその一部において生じるカルシウムの流入又は移動の、例えば動態、感受性、比率、振幅、および電気生理学的な特性などの特徴の変更であり得る。細胞内カルシウムの効果は、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝化、およびカルシウムの細胞内カルシウムストアへの、その内部の、またはそこからのカルシウムレベルの調節または移動を含む、任意の細胞内カルシウム調節プロセスの変更であり得る。任意のこれらの態様は、限定されないが、カルシウムまた他のイオン特にカチオンのレベルの評価、カルシウムまたは他のイオン特にカチオンの移動、カルシウムまたは他のイオン特にカチオンのレベルの増減、カルシウムまたは他のイオン特にカチオンの流入の動態、及び/又は膜を介するカルシウムまたは他のイオン特にカチオンの送達を含む、様々な方法で評価され得る。変更は、統計的に有意である、任意のこのような変化であり得る。したがって、例えば、テスト細胞および対照細胞における細胞内カルシウムが異なると言われる場合、このような差異は、統計的に有意な差異であり得る。本明細書で使用されるように、タンパク質と細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム制御の態様との関係に関連して関与するinvolvedinことは、細胞内のタンパク質の発現または活性が減少、変更または除去されるときに、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム制御の1以上の態様の付随する又は関連する減少、変更または除去があることを意味する。発現または活性におけるこのような変更または減少は、タンパク質をコード化する遺伝子の発現の変更によって、またはタンパク質のレベルを変更することによって生じ得る。故に、例えば、ストア作動性カルシウム流入などの、細胞内カルシウムの態様に関与するタンパク質は、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム制御の態様をもたらす、またはその態様に関係するものであり得る。例えば、ストア作動性カルシウム流入をもたらすタンパク質は、STIMタンパク質及び/又はOraiタンパク質であり得る。本明細書で使用されるように、カルシウムチャネルの成分であるタンパク質は、チャネルを形成する多くのタンパク質複合体に関係するタンパク質である。本明細書で使用されるように、細胞質カルシウムレベルに関連する基礎のbasal又は安静時のrestingは、例えば、結果としてのカルシウムの細胞への又は細胞の外への又は細胞内部での移動をもたらす状態にさらされていない細胞、例えば、刺激されない細胞などの細胞質内のカルシウムの濃度を指す。基礎の又は安静時の細胞質カルシウムレベルは、例えば、結果としてカルシウムの細胞への又は細胞の外への移動をもたらす状態にさらされていない細胞、例えば、刺激されない細胞などの細胞質内における遊離カルシウムすなわち、細胞内カルシウム結合物質と結合していないカルシウムの濃度であり得る。本明細書で使用されるように、カチオン、例えば、カルシウムを含むイオンに関連する移動は、イオンの、細胞への、細胞の外への、または細胞内部での、例えば、流入などの移動又は再配置を指す。したがって、イオンの移動は、例えば、細胞外培地から細胞への、細胞内部から細胞外培地への、細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位から細胞基質への、細胞基質から細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位への、1つの細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位から他の細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位への、細胞外培地から細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位への、細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位から細胞外培地への、および1つの位置から別の細胞質内部への、イオンの移動であり得る。本明細書で使用されるように、細胞へのカチオン流入またはカルシウム流入は、カルシウムなどのカチオンの、細胞の細胞質などの細胞内の位置への、または細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位の腔内への流入を指す。したがって、カチオン流入は、例えば、細胞外培地から又は細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位から細胞質へのカチオンの移動、または細胞質又は細胞外培地から細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位へのカチオンの移動であり得る。細胞内のオルガネラまたは貯蔵部位から細胞質へのカルシウムの移動はまた、オルガネラまたは貯蔵部位からのカルシウム放出としても言及される。本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムを調節するタンパク質は、細胞内カルシウムを制御、コントロール及び/又は変更するのに関与する任意の細胞タンパク質を指す。例えば、このようなタンパク質は多くの方法により、細胞内カルシウムの変更又は調整に関与可能であり、前記方法は、静止又は基底の細胞質カルシウムレベルの維持、或いは細胞内カルシウムにおける静止又は基底状態からの偏差を含むメカニズムを介して細胞に伝達されるシグナルへの細胞反応への関与によるものであるが、これらに限定されない。細胞内カルシウムを調節するタンパク質に関連して、細胞タンパク質は、例えば細胞質タンパク質、細胞膜に関連したタンパク質、又は細胞内膜タンパク質等の細胞に関連するものである。細胞内カルシウムを調節するタンパク質は、イオン輸送タンパク質、カルシウム結合タンパク質及びイオン輸送タンパク質を調節する調節タンパク質を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用されるように、回復は、疾患又は疾病の改善、或いは疾患又は疾病に関連する症状を少なくとも部分的に緩和することを指す。本明細書で使用されるように、細胞反応は、細胞への、又は細胞外への、又は細胞内でのイオン移動の結果生じる任意の細胞反応を指す。細胞反応は、任意の細胞活性に関連し、この細胞活性は少なくとも部分的に、例えばカルシウム等のイオンに依存的である。このような活性は、例えば、細胞活性、遺伝子発現、エンドサイトーシス、エキソサイトーシス、細胞輸送、及びアポトーシス細胞死を含み得る。本明細書で使用されるように、免疫細胞は、免疫系の細胞、並びに免疫反応における機能又は活性を行う細胞を含み、該細胞は、T細胞、B細胞、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、形質細胞、白血球細胞、抗原提示細胞及びナチュラルキラー細胞等であるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるように、サイトカインは、細胞によって分泌される小さな水溶性タンパク質であって、該細胞は、分泌細胞又はその他の細胞の性質又は特性を変化させることが可能である。サイトカインは、サイトカイン受容体に結合すると共に、例えば細胞増殖、細胞死又は細胞分化等の細胞内部の性質又は特性を誘発する。例示のサイトカインは、限定されないが、インターロイキン例えば、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-1β、およびIL-1RA、顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSF、オンコスタチンM、エリトロポイエチン、白血病抑制因子LIF、インターフェロン、B7.1CD80としても知られる、B7.2B70、CD86としても知られる、TNFファミリーメンバーTNF-α、TNF-β、LT-β、CD40リガンド、Fasリガンド、CD27リガンド、CD30リガンド、4-1BBL、Trail、およびMIFを含む。ストア作動性カルシウム流入又はSOCEは、細胞内ストアからのカルシウムイオンの放出が細胞膜を越えるイオン流入と調和するメカニズムを指す。SOCチャネル活性の選択的インヒビターは、インヒビターがSOCチャネルに選択的であって、他の種類のイオンチャネルの活性に実質的に影響を及ぼさないということを意味する。CRACチャネル活性の選択的インヒビターは、インヒビターがCRACチャネルに選択的であって、他の種類のイオンチャネル及び/又は他のSOCチャネルの活性に実質的に影響を及ぼさないということを意味する。細胞内カルシウム上の効果の監視または評価本明細書に記載又は当該技術分野において認識されるスクリーニング/同定の方法の何れかにおける細胞内カルシウム上の式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物の効果を監視または評価することにおいて、細胞細胞基質および細胞内のオルガネラまたは区画を含むカルシウムの、および/または細胞、オルガネラ、カルシウムストア、またはその一部例えば、膜への、その内部での又はその外へのイオンの移動の、直接又は間接的な評価又は測定が行われ得る。様々な方法は、カルシウムレベル、及びイオン移動または流入を評価するために、本明細書に記載及び/または該技術分野で認識される。使用する特定の方法、及び用いる条件は、細胞内カルシウムの特定の態様が監視又は評価されているかに依存し得る。例えば、幾つかの実施形態において本明細書に記載されるように、試薬と条件は、ストア作動性カルシウム流入を特異的に評価し、細胞質カルシウムレベル、カルシウム緩衝、及び、カルシウムレベルを静止させ、そして、細胞内オルガネラとカルシウムストアによる取り込み又はそれらからの放出を行うために、使用される。他の実施形態において、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物の細胞内カルシウムに対する効果は、例えば、細胞、細胞内オルガネラまたはカルシウム貯蔵区画、例えば、分離された膜パッチまたは脂質二重層を含む膜、あるいは、無細胞のアッセイシステム例えばアウトサイドアウト膜小胞を用いて、監視または評価される。一般に、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、検査薬の存在下で監視または評価され、対照物例えば、検査薬の不在下での細胞内カルシウムと比較される。細胞内カルシウムを調節する方法細胞内カルシウムの調節は、細胞内カルシウムにおける任意の変更または調節であり、前記変更または調節は、細胞質及び/又は細胞内カルシウム貯蔵オルガネラ例えば小胞体のカルシウム濃度またはレベルの変化、細胞または細胞内カルシウムのストアまたはオルガネラへの、それらから外への、及びその中でのカルシウムの移動の変化、細胞内のカルシウムの位置の変化、および細胞への、細胞外での、及び細胞内でのカルシウム流入の、動力学または他の特性の変化、を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、細胞内カルシウム調節は、例えば、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝、細胞内カルシウムストアまたはオルガネラのカルシウムレベルまたはそれらへの、それらから外への、又はそれらの中でのカルシウムの移動、及び/又は、基底または静止時の細胞基質カルシウムレベルの減少または阻害といった、変化または調整に関与し得る。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介のイオン例えばカルシウム移動、セカンドメッセンジャー作動イオン例えばカルシウム移動、細胞へのカルシウム流入又は細胞外へのカルシウム流出、及び/又は、例えば、エンドソームとリゾソームを含む、細胞内区画へのイオン例えばカルシウムの取り込みまたはそれらからの放出に関与し得る。1つの態様において、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、免疫系細胞例えば、リンパ球、白血球、T細胞、B細胞、繊維芽細胞または、繊維芽細胞に由来する細胞、あるいは、表皮、経皮または皮膚細胞例えば、角化細胞における、CRACチャネル活性の阻害例えば、ICRACの阻害、SOCEの阻害などの、SOCチャネル活性の調節例えば、減少または阻害などの細胞内カルシウムの調節を行う。細胞内カルシウムの調節に関与する1つ以上のタンパク質例えばSTIMタンパク質及び/又はOraiタンパク質を調節する工程は、例えば、タンパク質の、レベル、発現、活性、機能及び/又は分子間相互作用を減少することに関与し得る。例えば、細胞が、カルシウムレベルの増加または細胞内カルシウム調節の態様例えば、ストア作動性カルシウム流入の調整の欠如を示すならば、その後、調節は、タンパク質例えばSTIMタンパク質及び/又はOraiタンパク質のレベル、発現、活性又は機能、または分子間相互作用の減少に関与し得る。医薬組成物及び投与方法の例医薬組成物は、活性化合物の、医薬的に使用され得る製剤への処理を促進する賦形剤及び佐剤を含む、1以上の生理学的に許容可能な担体を使用する、従来の方法で調剤され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物に適切な賦形剤に関する追加の詳細は、例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEdEaston,Pa.:MackPublishingCompany,1995;Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975;Liberman,H.A.andLachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980;およびPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SeventhEd.LippincottWilliamsWilkins1999に見出され、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。医薬組成物は、本明細書で使用されるように、本明細書に記載される式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/又は賦形剤などの、他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置方法又は使用方法を実施することにおいて、本明細書に記載の治療に効果的な量の化合物は、医薬組成物の状態で、処置されるべき疾患、障害又は疾病を患う哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。治療上効果的な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力及び他の要因に依存して、幅広く異なり得る。式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物は、単独で、又は併用療法におけるような混合物の成分として1以上の治療薬と組み合わせて使用され得る。本明細書に記載の医薬製剤は、複数の投与経路によって被験体に投与され得、前記投与経路は、限定されないが、経口、非経口例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経鼻、口腔、局所、直腸、又は経皮投与経路を含む。さらに、本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される式I、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物を含み、任意の好適な剤形へと処方され、前記剤形は、限定されないが、水溶性の経口分散剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、噴霧剤、制御放出製剤、速溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、並びに混合された即時放出及び制御放出製剤を含む。化合物及び/又は組成物は、全身的にではなく局所的に投与され得、例えば化合物を臓器又は組織へ、しばしばデボー製剤又は徐放製剤の状態で、直接注射して投与され得る。このような長時間作用する製剤は、例えば皮下または筋肉内の注入または筋肉内注射によって投与され得る。さらに、薬物は標的薬物送達システムにおいて投与され得、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて投与され得る。リポソームは、臓器の標的とされ、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに、薬物は急速放出製剤、持続放出製剤、或いは中間放出製剤の形状でもたらされ得る。本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、従来の様式で製造され得、前記従来の様式は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮プロセスなどの手段によるものである。医薬組成物は、遊離酸又は遊離塩基形態、又は薬学的に許容可能な塩の形態における活性成分として、本明細書に記載される式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの少なくとも1つの化合物を含む。さらに、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、結晶性形状多形態としても知られると同様に同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、同様に水、エタノールなどの、薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物もまた、微生物活性を阻害する1以上の防腐剤を含む。適切な防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウム臭化物及びセチルピリジニウム塩化物等の四級アンモニウム化合物を含む。経口使用のための医薬組成物は、所望の場合、錠剤、丸剤又はカプセルを得るために適切な佐剤を加えた後、1以上の固形賦形剤と、本明細書に記載の1以上の化合物例えば、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物とを混合し、結果として生じた混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理することによって得られ得る。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤;例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃが芋デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調製物;あるいは、次のもののような他のもの:ポリビニルピロリドンPVPまたはポビドンまたはリン酸カルシウムを含む。所望の場合、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、或いはアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウム等のそれらの塩等の、崩壊剤が加えられる。糖衣錠コアは、適切なコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を随意に含有し得る。色素又はピグメントは、活性化合物の用量の異なる組み合わせの識別又は特徴付けのために、錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えられ得る。経口で使用され得る医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、グリセロール又はソルビトールなどの、ゼラチン及び可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤も含む。押し込み型カプセルは、活性成分を、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び/又はタルク又はステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、および、随意に安定剤、との混合剤の中に含有し得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体において溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が加えられ得る。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される固体の剤形は、錠剤懸濁液錠剤、速溶錠剤、咬合粉砕錠剤bite-disintegrationtablet、急速粉砕錠剤、発泡錠またはカプレットを含む、丸剤、粉末無菌のパッケージ化された粉末、重要でない粉末、または発泡散剤を含む、カプセル剤柔らかい又は硬いカプセル剤の両方を含み、例えば、動物由来のゼラチンまたは植物由来のHPMCから作られたカプセル剤、又はスプリンクルカプセル剤sprinklecapsule、固形分散剤、固溶体、生体内分解性の剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多微粒子の剤形、ペレット剤、果粒剤、又はエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態において、医薬製剤は粉末形状である。さらに他の実施形態において、医薬製剤は、限定されないが、即溶錠剤を含む錠剤の形状である。さらに、本明細書に記載の化合物の医薬製剤は、単一のカプセル又は複数のカプセルの剤形として投与され得る。幾つかの実施形態において、医薬製剤は、2、又は3、又は4つのカプセル又は錠剤で投与される。幾つかの実施形態において、固形の剤形、例えば錠剤、発泡錠、及びカプセル剤は、本明細書に記載される式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物の粒子と、バルク混合組成物を形成する1以上の医薬賦形剤とを混合することにより調製される。均質のものとしてこれらバルク混合組成物を指すとき、本明細書に記載の式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物の粒子が、組成物にわたって均一に分散され、その結果、組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの等しく効果的なユニット剤形へと細分される。個々の単位用量はまた、フィルムコーティングも含み、経口摂取されるか、或いは希釈剤と接触すると崩壊する。これら製剤は従来の薬理的技術により製造され得る。本明細書に記載される薬学的な固形剤形は、本明細書に記載される式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物と、適合性担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化物質、防腐剤、又は1又はそれ以上のそれらの組み合わせなどの、1又はそれ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む。さらに他の態様において、例えばRemington’sPharmaceuticalSciences,20thEdition2000に記載されるような、標準的なコーティング手順を使用して、フィルムコーティングが本明細書に記載の化合物の製剤の周囲に提供される。1つの実施形態において、本明細書に記載の化合物の幾つか又は全ての粒子はコーティングされる。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物の幾つか又は全ての粒子はマイクロカプセル化される。さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化合物の粒子はマイクロカプセル化されず、コーティングされない。本明細書記載の固形剤形に用いるのに適切な担体は、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール等を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の固形剤形に用いるのに適切な充填剤は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレートdextrates、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートHPMCAS、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等を含むが、これらに限定されない。できるだけ効果的に固形剤形マトリクスから、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物を放出するために、崩壊剤disintegrantは、製剤において、特に剤形が結合剤により圧縮される時にしばしば使用される。水分が剤形へ吸収された場合、崩壊剤は膨張又は毛管運動によって剤形マトリクスが断裂するのを助ける。本明細書に記載の固形剤形で使用される適切な崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなど天然のデンプン、National1551またはAmijel登録商標などα化デンプン、またはPromogel登録商標またはExplotab登録商標などのグリコール酸デンプンナトリウム、木製品などのセルロース、メチル結晶性セルロース、例えば、Avicel登録商標、Avicel登録商標PH101、Avicel登録商標PH102、Avicel登録商標PH105、Elcema登録商標P100、Emcocel登録商標、Vivacel登録商標、MingTia登録商標、およびSolka-Floc登録商標、架橋セルロース架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムAc-Di-Solrなど、架橋カルボキシメチルセルロース、あるいは架橋クロスカルメロース、架橋デンプングリコール酸ナトリウムデンプンなど、架橋ポリマークロスポビドンなど、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、粘土Veegum登録商標HVケイ酸アルミニウムマグネシウム、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、又はトラガントなどのガム、グリコール酸デンプンナトリウム、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。結合剤は固形の経口剤形の製剤に粘着性を与える:粉末充填カプセルの製剤に関して、柔らかい又は硬い殻のカプセルへ充填され得る栓形成に役立ち、錠剤の製剤に関しては、圧縮後に錠剤が確実に損傷を受けないようにし、圧縮又は充填の工程前に混合均一性を確実にする手助けをする。本明細書に記載される固形の剤形中の結合剤として使用するのに適切な材料は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース例えば、Methocel登録商標、ヒドロキシプロピルメチルセルロース例えば、ハイプロメロースUSPPharmacoat-603、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラートAqoateHS-LF及びHS、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース例えば、Klucel登録商標、エチルセルロース例えば、Ethocel登録商標、及び微結晶性セルロース例えば、アビセル登録商標、微晶性のデキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガント、デキストリン、糖スクロース例えば、Dipac登録商標、ブドウ糖、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール例えば、Xylitab登録商標、ラクトースなど、天然の又は合成のゴムアカシア、トラガント、ガッチゴム、イサポール殻の粘液,デンプン、ポリビニルピロリドン例えば、Povidone登録商標CL、Kollidon登録商標CL、Polyplasdone登録商標XL-10、及びPovidone登録商標K-12、カラマツアラボガラクタンlarcharabogalactan、Veegum登録商標、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどを含む。一般に、結合剤レベルの20乃至70は、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤の剤形における結合剤の利用のレベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラ圧縮、或いは単独で適度な結合剤として作用できる充填剤等の他の賦形剤の利用のいずれかで変化する。幾つかの実施形態において、考案者は、製剤に関する結合剤のレベルを決定するが、錠剤の製剤における70までの結合剤の利用レベルは一般的である。本明細書に記載される固形の剤形において使用するのに適切な滑沢剤または滑剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Stearowet登録商標、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンなど、ポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコールCarbowax商標、PEG4000、PEG5000、PEG6000、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘナート、グリセリルパルミトステアラート、グリセリルベンゾアート、ラウリル硫酸マグネシウム又はラウリル硫酸ナトリウム等を含む。本明細書に記載の固形剤形における使用に適切な希釈剤は、糖ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む、多糖デキストレート及びマルトデキストリンを含む、ポリオールマンニトール、キシリトール及びソルビトールを含む、シクロデキストリン等を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の固形剤形における使用に適切な湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四級アンモニウム化合物例えば、Polyquat10登録商標、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンETPGSなどを含む。本明細書に記載される固形の剤形における使用に適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、酸化エチレン及び酸化ポリエチレンのコポリマー例えば、Pluronic登録商標BASFなどを含む。本明細書に記載される固形の剤形における使用に適切な懸濁化剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン例えば、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、ポリビニルピロリドンK30、ポリエチレングリコール例えば、ポリエチレングリコールは、約300乃至約6000、又は約3350または約4000、又は約5400乃至約7000の分子量を有し得る、ビニルピロリドン/ビニル酢酸コポリマーS630、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム例えば、トラガカントゴム及びアラビアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなど、糖、セルロース誘導体例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど、ポリソルベート80、アルギン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシレート化ソルビタンモノラウレート、ポビドン等を含む。本明細書に記載される固形の剤形における使用に適切な抗酸化物質は、例えばブチル化ヒドロキシトルエンBHT、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェノールを含む。本明細書に記載される固形の剤形に使用される添加剤の間には、相当量の重複が存在する。したがって、上に挙げた添加剤は、本明細書に記載の医薬組成物の固形剤形に含まれ得る添加剤の種類の単なる例示であって、これらを制限するものではない。他の実施形態において、医薬製剤の1以上の層は可塑化される。実例として、可塑剤は一般に高沸点の固体又は液体である。適切な可塑剤は、コーティング用組成物の約0.01から約50重量w/wまでを加えられ得る。可塑剤は、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロールstearol、ステアレート、及びヒマシ油を含むが、これらに限定されない。圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合を圧縮することにより調製された固形剤形である。様々な実施形態において、口内で溶解するよう設計された圧縮錠剤は、1以上の香味剤を含むであろう。他の実施形態において、圧縮錠剤は、最終圧縮錠剤を包囲するフィルムを含むであろう。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングは、本明細書に記載される式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物の、製剤からの遅延放出を提供し得る。他の実施形態において、フィルムコーティングは患者の薬剤服用順守に役立つ例えば、Opadry登録商標コーティング又は糖衣。Opadry登録商標を含むフィルムコーティングは、典型的に錠剤の約1から約3重量までの範囲である。他の実施形態において、圧縮錠剤は、1以上の賦形剤を含む。カプセルは、例えば、上記の化合物の製剤のバルク混合をカプセル内に配することにより調製され得る。幾つかの実施形態において、製剤非水溶性懸濁液及び溶液はソフトゼラチンカプセル内に配される。他の実施形態において、製剤は、標準的なゼラチンカプセル内、又はHPMCを含むカプセル等の非ゼラチンカプセルに配される。他の実施形態において、製剤はスプリンクルカプセルに配され、ここで、カプセルはその全体が飲み込まれる、又はカプセルを開けて食事前に食べ物の上に中身を拡散する。幾つかの実施形態において、治療上の用量は複数例えば、2、3、又は4のカプセルに分割される。幾つかの実施形態において、製剤の全用量はカプセル形状で伝達される。様々な実施形態において、本明細書に記載される式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物の粒子と1以上の賦形剤は、乾燥混合され、錠剤等の塊に圧縮され、この塊は、経口投与後約30分未満、約35分未満、約40分未満、約45分未満、約50分未満、約55分未満、又は約60分未満以内で略分解される医薬組成物がもたらされ、これにより剤形を胃腸液に放出するのに充分な硬さを有する。別の態様において、剤形はマイクロカプセル化された製剤を含み得る。幾つかの実施形態において、1以上の他の適合物質は、マイクロカプセル化物質内に存在する。例示の物質は、pH調整剤、腐食促進剤、消泡剤、抗酸化物質、香味剤、及び結合剤、懸濁剤、分解剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、及び希釈剤等の担体物質を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載されるマイクロカプセル化に有用な物質は、本明細書に記載される化合物と適合する物質を含み、該物質は、化合物を他の非適合性賦形剤から効果的に分離する。本明細書に記載される化合物に適合する物質は、インビボでの式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物の放出を遅らせるものである。本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに役立つ例示のマイクロカプセル化物質は、限定されないが、Klucel登録商標またはNissoHPCなどのヒドロキシプロピルセルロースエーテルHPC、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテルL-HPC、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルHPMCSeppifilm-LC、Pharmacoat登録商標、MetoloseSR、Methocel登録商標-E、OpadryYS、PrimaFlo、BenecelMP824およびBenecelMP843など、メチルセルロースポリマーMethocel登録商標-A、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸ステアリン酸塩AqoatHF-LS、HF-LG、HF-MSおよびMetolose登録商標など、エチルセルロースECおよびその混合物E461、Ethocel登録商標、Aqualon登録商標-EC、Surelease登録商標など、OpadryAMBなどのポリビニルアルコールPVA、Natrosol登録商標などのヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースCMCの塩Aqualon登録商標-CMCなど、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマーKollicoatIR登録商標など、モノグリセリドMyverol、トリグリセリドKLX、ポリエチレングリコール、修正される食物デンプン、アクリル酸ポリマー及びアクリル酸ポリマーとセルロースエーテルの混合物Eudragit登録商標EPO、Eudragit登録商標L30D-55、Eudragit登録商標FS30D、Eudragit登録商標L100-55、Eudragit登録商標L100、Eudragit登録商標S100、Eudragit登録商標RD100、Eudragit登録商標E100、Eudragit登録商標L12.5、Eudragit登録商標S12.5、Eudragit登録商標NE30D、及びEudragit登録商標NE40D等、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルムsepifilmHPMCとステアリン酸の混合物など、シクロデキストリン、及びこれらの物質の混合物を含む。さらに他の実施形態において、ポリエチレングリコール例えば、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、及びPEG800、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチン等の可塑剤は、マイクロカプセル化物質に組み込まれる。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化物質は、USP又は国民医薬品集NFからのものである。さらに他の実施形態において、マイクロカプセル化物質はKlucelである。さらに他の実施形態において、マイクロカプセル化物質はmethocelである。本明細書に記載されるマイクロカプセル化された化合物は、例えば、噴霧乾燥法、回転円板溶媒法、熱溶解法、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁液分離、液体ガス又は固体ガス面での重合、押出圧力、又は噴霧溶媒抽出浴を含む方法により処方され得る。これらに加え、様々な科学技術、例えば複合コアセルベーション、溶媒蒸発、高分子間不和合性、液体培地内界面重合、インサイツ重合、液中乾燥法、及び液体培地内脱溶媒和等も、使用され得る。さらに、ローラ圧縮、押し出し/球形化、コアセルベーション、又はナノ粒子コーティングなどの他の方法も使用され得る。さらに他の実施形態において、発泡粉末も、本開示にしたがって調製される。発泡塩は、経口投与用に薬を水に分散させるため用いられてきた。発泡塩は顆粒又は粗粉末であって、重曹、クエン酸及び/又は酒石酸で通常構成される乾燥混合物内に薬剤を含有する。このような塩が、二酸化炭素ガスを遊離するのに反応する水、酸及び塩基に加えられると、これにより発泡が発生する。発泡塩の例は、例えば、以下の成分を含む:重炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸及び/又は酒石酸。二酸化炭素の遊離をもたらす任意の酸-塩基の組み合わせは、成分が医薬的使用に適切であり、pHが約6.0又はそれ以上となる限りは、重炭酸ナトリウムとクエン酸と酒石酸の組み合わせに代わって使用され得る。他の実施形態において、本明細書に記載の製剤は、本明細書に記載の化合物を含んでおり、固体分散体である。そのような固体分散体を製造する方法は、限定されないが、例えば、米国特許第4,343,789号、第5,340,591号、第5,456,923号、第5,700,485号、第5,723,269号、および米国特許公報第2004/0013734号を含む。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の製剤は、固溶体である。固溶体は活性薬剤及び他の賦形剤と共に物質を取り込み、その結果、混合物を加熱することにより薬物の溶解をもたらし、さらに処方又はカプセルに直接加えられ得、又は錠剤に圧縮され得る固体混合物を提供するため、結果として生じる組成物はその後冷却される。そのような固溶体を製造する方法は、限定されないが、例えば米国特許第4,151,273号、第5,281,420号、及び第6,083,518号を含む。本明細書に記載される製剤を含む医薬的な固形の経口剤形は、本明細書に記載の化合物を含み、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物の制御放出を提供するためにさらに処方され得る。制御放出は、長時間にわたる、所望の特性に従って組み込まれる剤形からの、本明細書に記載の化合物の放出を指す。制御放出特性は、例えば持続放出、長期放出、パルス放出、及び遅延放出特性を含む。即時放免組成物とは対照的に、制御放出組成物は、予め定められた特性に従い長期間にわたり、薬剤を被験体に送達することを可能にする。このような放出率は、長期間、薬剤の治療上効果的なレベルを提供することができ、それにより、より長い期間の薬理反応を提供し、一方で従来の急速放出投与形態と比較して副作用が最小化される。このようなより長い期間の反応は、対応する短期作用型の、急速放出製剤では達成されない多数の固有の利点を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される固形剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として処方され、すなわち、本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形であって、腸溶コーティングを利用して、消化管の小腸における放出に作用する。腸溶コーティングされた剤形は、圧縮又は成形又は押出された錠剤/モールドコーティング又は非コーティングであり得、活性成分及び/又は他の組成物要素の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、又は粒子を含み、これら自身はコーティング又は非コーティングである。腸溶コーティングされた経口剤形はまた、カプセルコーティング又は非コーティングであり得、固形担体又は組成物のペレット、ビーズ、又は顆粒を含有し、これら自身はコーティングされる又はコーティングされない。本明細書で使用されるように、用語遅延放出は、放出が消化管内のいくつかの一般的に予測可能な位置で達成可能である送達を指し、この位置は、遅延放出変化がなかった場合に達成される位置よりも遠位である。幾つかの実施形態において、放出を遅延させる方法はコーティングである。いかなるコーティングも、コーティング全体がpH約5未満の消化液内では溶解しないが、pH約5及びそれ以上では溶解するような十分な厚みに適応されるべきである。コーティングは、以下のものから作られ得る。アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能主に生体液におけるその溶解度は、置換の程度及び種類に基づき、変化し得る。適切なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸コポリマー及びメタクリル酸アンモニウムコポリマーを含む。EudragitシリーズE、L、S、RL、RS及びNERohmPharmaは、有機溶媒、水分散液、又は乾燥粉末内で可溶化される時に利用可能である。EudragitシリーズRN、NE及びRSは消化管内で不溶性であるが浸透性であり、及び主に結腸標的のために用いられる。EudragitシリーズEは胃で溶解する。EudragitシリーズL、L-30D及びSは胃において溶解せず、腸内で溶解する。セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は:エチルセルロース;セルロースの部分的な酢酸エステルと無水フタル酸との反応混合物である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。酢酸フタル酸セルロースCAPはpH>6で溶解する。AquatericFMCは水性の系であり、1μm未満の分子で噴霧乾燥したCAP偽ラテックスpseudolatexである。Aquateric内の他の成分は、pluronics、Tweens、及びアセチル化モノグリセリドを含み得る。他の適切なセルロース誘導体は:トリメリト酸酢酸セルロースEastman;メチルセルロースPharmacoat,Methocel;フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCP;ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナートHPMCS;及びヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸スクシナート例えばAQOATShinEtsuを含む。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55Fの等級などのHPMCPが適切である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの適切な等級は、pH5で溶解するAS-LGLF、pH5.5で溶解するAS-MGMF、及びより高いpHで溶解するAS-HGHFを含むが、これらに限定されない。ポリマーは水分散液のために顆粒、又は微粉として提供される。ポリビニルアセテートフタレートPVAP。PVAPは、pH>5で溶解し、水蒸気及び胃液に対する透過性が非常に少ない。幾つかの実施形態において、コーティングは、可塑剤、及び場合によっては他のコーティング賦形剤着色剤、タルク、及び/又はステアリン酸マグネシウム等を含むことができ、通常はそれらを含んでいる。適切な可塑剤は、クエン酸トリエチルCitroflex2、トリアセチン三酢酸グリセリル、クエン酸アセチルトリエチルCitroflecA2、Carbowax400ポリエチレングリコール400、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルを含む。特に、アニオン性のカルボン酸アクリルポリマーは通常、10乃至25重量の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びトリアセチンを含むであろう。噴霧又はパンコーティング等の従来のコーティング技術を用い、コーティングが施される。コーティングの厚みは、消化管における局所送達の所望の部位に到達するまで、経口剤形が確実に傷付かずに残存するのに十分なものでなければならない。着色剤、剥離剤detackifiers、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤例えば、カルナバ蝋又はPEGは、可塑剤に加えてコーティングに加えることができ、これによりコーティング材料を可溶化或いは分散させて、コーティング性能及びコーティングされた製品を改善させる。他の実施形態において、本明細書に記載される式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物を含む、本明細書に記載される製剤は、パルス状の剤形を使用して送達される。パルス状の剤形は、遅延時間が制御された後の予め定められた時点、又は特定の部位にて、1以上の即時放免パルスを提供することが可能である。パルス状の剤形は、限定されないが、米国特許第5,011,692号;第5,017,381号;第5,229,135号;第5,840,329号;第4,871,549号;第5,260,068号;第5,260,069号;第5,508,040号;第5,567,441号及び第5,837,284号に記載されるものを含む、様々なパルス状の製剤を使用して投与され得る。多くの他の種類の制御放出系は、本明細書に記載の製剤と共に用いることに適切である。そのような送達系の例は、例えば、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ酸無水物およびポリカプロラクトンなどのポリマーベースの系;多孔性のマトリクス、コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸、または中性脂肪モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドなどのステロールを含む脂質である非ポリマーベースの系nonpolymer-basedsystems;ヒドロゲル放出系;サイラスティック系silasticsystem;ペプチドベースの系;ワックスコーティング、生体内分解性の剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤などを含む。例えば、Libermanetal.,PharmaceuticalDosageForms,2Ed.,Vol.1,pp.209-2141990;Singhetal.,EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,2ndEd.,pp.751-7532002;米国特許第4,327,725号;第4,624,848号;第4,968,509号;第5,461,140号;第5,456,923号;第5,516,527号;第5,622,721号;第5,686,105号;第5,700,410号;第5,977,175号;第6,465,014号;及び第6,932,983号を参照。幾つかの実施形態において、医薬製剤は、本明細書に記載される化合物、例えば式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物の粒子、及び被験体への投与のため少なくとも1つの分散剤または懸濁化剤を含むように、提供される。製剤は、懸濁のため粉末及び/又は顆粒であり、水と混合すると、略均一な懸濁液が得られる。経口投与のための液体製剤の剤形は、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、エマルション、溶液、エリキシル剤、ゲル及びシロップを含むが、これらに限定されない群から選択される水性懸濁液であり得る。Singhetal.,EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,2ndEd.,pp.754-7572002を参照のこと。米国薬局方の薬剤師向け薬局方USPPharmacists’Pharmacopeia2005年版、905章に定義されるように、本明細書に記載の水性懸濁液および分散剤は、少なくとも4時間、均質の状態で残ることができる。同質性は、全組成物の同質性の決定に関して一貫した試料採取法によって決定されるものである。1つの実施形態において、水性懸濁液は、1分未満続く物理的な攪拌によって同質の懸濁液へ再懸濁され得る。別の実施形態において、水性懸濁液は、45秒未満続く物理的な攪拌によって同質の懸濁液へ再懸濁され得る。また別の実施形態において、水性懸濁液は、30秒未満続く物理的な攪拌によって同質の懸濁液へ再懸濁され得る。また別の実施形態において、攪拌は同質の水性分散液を維持するのには必要ではない。本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、アカシアシロップ、アセスルファムK、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、バヴァロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスポンチ、シトラスクリーム、綿菓子、カカオ、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラマート、シラマートcylamate、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツパンチ、ショウガ、グリチルレチネートglycyrrhetinate、カンゾウ甘草シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルトisomalt、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウムmonoammoniumglyrrhizinateMagnaSweet登録商標、マルトール、マンニトール、カエデ、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、混合されたベリー、ネオヘスペリジンneohesperidineDC、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet登録商標粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスモスリンクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティtuttifruitti、バニラ、クルミ、スイカ、アメリカザクラ、ヒメコウジ、キシリトール、又はこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス-メントール、チェリー-アニス、シナモン-オレンジ、チェリー-シナモン、チョコレート-ミント、ハチミツ-レモン、レモン-ライム、レモン-ミント、メントール-ユーカリ、オレンジ-クリーム、バニラ-ミント、及びそれらの混合物等の甘味剤を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、自己乳化型薬物送達系SEDDSであってもよい。エマルションは、別の形状、通常は液滴の形状における、1つの不混和相の分散液である。一般的に、エマルションは活発な機械的分散によって生成される。エマルション又はマイクロエマルションとは対照的に、SEDDSは、任意の外部の機械的分散又は攪拌が行われていない過度の水を加えられると、自発的にエマルションを形成する。SEDDSの利点は、液滴を溶液中に行き渡らせるためにそっとかき混ぜるだけですむということである。さらに、水又は水相を投与直前に加えることも可能であり、これによって不安定又は疎水性の活性成分の安定性が確保される。したがって、SEDDSは、疎水性の活性成分の経口及び非経口による送達のための効果的な送達系を提供するものである。SEDDSは疎水性の活性成分のバイオアベイラビリティを改善させることもある。自己乳化型剤形を作り出す方法は、例えば、米国特許第5,858,401号、第6,667,048号、及び第6,960,563号を含むが、これらに限定されない。予め与えられた添加物は、当該技術分野の異なる実行者によって異なるように分類されることがしばしばあり、又は、複数の異なる機能のいずれかのために共通に使用されるため、本明細書に記載の水分散液及び懸濁液で用いられる、上記列挙した添加物間には重なりがある。したがって、上記の添加物は、本明細書に記載の製剤に含まれ得る添加物の種類の単なる一例にすぎず、かつ、これらに限定されるわけでもない。鼻腔内の製剤のための潜在的な賦形剤は、例えば、米国特許第4,476,116号、第5,116,817号および第6,391,452号を含む。ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、及び/又は他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水において製剤は溶ける。例えば、Ansel,H.C.etal.,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SixthEd.1995を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤を、適切で毒性のない、薬学的に許容可能な成分を用いて調整する。適切な担体の選択は、所望の鼻腔剤形、例えば、溶液、分散液、軟骨剤、又はゲルの正確な性質に大きく依存している。鼻腔剤形は、一般的に活性成分に加えて、大量の水を含有する。pH調節剤、乳化剤、又は分散剤、保存料、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤、及び他の安定剤及び可溶化剤などの少量の他の成分も、存在し得る。好ましくは、鼻腔剤形は、鼻からの分泌物と等張である。吸入による投与のため、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、噴霧、又は粉末としての形態であり得る。本明細書に記載の医薬組成物は、適切な噴射剤例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を用いて、加圧型パック又は噴霧器から送り出されるエアロゾルの噴霧という形状で効果的に送達される。加圧したエアロゾルの場合において、投与ユニットは、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。ほんの一例として、インヘラー又は吸入器において使用するためのゼラチンなどのカプセル及び薬包は、本明細書に記載の化合物の粉末混合物及びラクトース又はスターチなどの好適な粉末ベースを含むように処方され得る。本明細書に記載される化合物を含む口腔製剤は、限定されないが、米国特許第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号、及び第5,739,136号を含む様々な製剤を使用して投与され得る。更に、本明細書に記載の口腔剤形は、生体内分解性加水分解性のポリマー担体をさらに含み、該ポリマー担体はまた、剤形を頬粘膜に接着させるよう機能する。口腔剤形は、予め定められた期間を超えると次第に浸食されるように作られ、化合物の送達は本質的にくまなく提供される。口腔薬物の送達は、薬物の経口投与に伴う不利益、例えば、吸収の遅さ、消化管に存在する流体による活性薬剤の分解、及び/又は肝臓における初回通過時の不活性化を避ける。生体内分解性加水分解性のポリマー担体に関して、所望の薬物の放出特性が損なわれない限り、実際にこのような任意の担体が使用され得、この担体は、本明細書に記載の化合物、及び口腔の投与ユニットに存在し得る他の化合物に適合する。一般的に、ポリマー担体は、口腔粘膜の湿潤表面と接着する親水性水溶性及び水膨潤性のポリマーを備える。本明細書において役立つポリマー担体の例は、例えばカルボマーとして知られているアクリル酸ポリマーB.F.Goodrichから入手可能なCarbopol登録商標はそのようなポリマーの1つであるを含む。他の構成要素も、限定されないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、香味料、着色料、保存料などを含む本明細書に記載の口腔剤形に組み込まれ得る。口腔投与又は舌下投与のために、組成物は、従来の手法で処方された錠剤、ロゼンジ、又はゲルの形状を取ることもある。本明細書に記載される経皮製剤は、限定されないが、米国特許第3,598,122号、第3,598,123号、第3,710,795号、第3,731,683号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、第3,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,996,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,307号、第4,077,407号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号、第4,292,303号、第5,336,168号、第5,665,378号、第5,837,280号、第5,869,090号、第6,923,983号、第6,929,801号、及び第6,946,144号を含む様々なデバイスを使用して投与され得る。本明細書に記載の経皮剤形は、当該技術分野では従来技術である、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。1つの実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、少なくとも3つの構成要素を含む:1式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、またはVIIAの化合物の製剤;2浸透促進剤;及び3水性のアジュバント。加えて、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、および軟膏基剤などの追加の構成要素を含み得る。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進し、経皮製剤の皮膚からの除去を防ぐために、繊維裏地、又は不織布裏地をさらに含み得る。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態又は過飽和状態を維持できる。本明細書に記載された化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを用い得、ポリマー又は接着剤中で溶解及び/又は分散される、脂溶性のエマルジョン又は緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、連続的、パルス状、又はオンデマンドの医薬品の送達のために構築され得る。またさらに、本明細書に記載された化合物の経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。さらに、経皮的なパッチは、本明細書に記載された化合物の制御された送達を提供し得る。律速膜を使用することによって、あるいはポリマーマトリックス又はゲル内で化合物を捕捉することによって、吸収の速度は遅れ得る。逆に、吸収促進剤は、吸収を増やすために使用され得る。吸収促進剤又は担体は、皮膚の通過を補助する吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材backingmember、随意に担体を備える化合物を含み、随意に、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリアを含有するリザーバー、及び装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯bandageの形態である。筋肉注射、皮下注射、又は静脈注射に適切な製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液、又はエマルジョン、及び、滅菌した注射剤又は分散剤に再構築される滅菌した粉末を含み得る。好適な水溶性及び非水溶性の担体は、希釈剤、溶媒、又は、水、エタノール、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールを含む賦形剤、それらの好適な混合物、植物油オリーブオイルなど、及び、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。好適な流動性は、例えば、レシチンなどの被膜剤を用いること、分散の際に必要な粒子の大きさを維持すること、及び、界面活性剤を用いることによって、維持可能である。皮下注射に適切な製剤も、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの添加物を含有し得る。微生物の成長は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノル、ソルビン酸といった様々な抗菌剤及び抗真菌薬によって確実に阻害可能である。砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注射可能な医薬品形態の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどを用いることによって可能となる。静脈注射に関して、本明細書に記載された化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、又は、緩衝生理食塩水などの生理学的に相溶性のある緩衝液中で調剤され得る。経粘膜投与に関して、浸透されるべき障壁に好適な浸透剤は、その剤形で使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該技術分野において公知である。他の非経口注射に関して、好適な剤形は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液又は賦形剤とともに、水溶液又は非水溶液を含み得る。このような賦形剤は、一般的に、当該技術分野において公知である。非経口注射剤は、ボーラス投与又は持続投与に関連する。注射のための製剤は、ユニット剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器において、加えられた防腐剤とともに提示され得る。本明細書に記載の医薬組成物は、油性又は水溶性の賦形剤中の滅菌した懸濁液、水溶液、又はエマルジョンとして、注射剤に好適な形状であってもかまわない。非経口投与用の製剤は、水溶性形状の活性化合物の水溶液を備える。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注入懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒又はビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水溶性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含み得、高濃縮溶液の調製を可能にする。あるいは、活性成分は、使用前には、好適なビヒクル、例えば、滅菌したピロゲンを含まない水で構成するための粉末形態であり得る。特定の実施形態では、医薬化合物例えば、リポソーム又はエマルジョンなどの送達システムが利用され得る。特定の実施形態においては、本明細書で用意される組成物は、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマーアクリル酸ポリマー、ポリメチルメタクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、デキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与可能であるとともに、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム、軟骨剤などの、様々な局所的に投与可能な組成物によって処方され得る。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、及び防腐剤を含み得る。本明細書に記載された化合物は、浣腸剤、直腸ゲル、直腸泡rectalfoams、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状の坐薬、又は停留浣腸剤などの、直腸組成物において調剤され、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤の他に、ポリビニルピロリドン、PEGなどの、合成ポリマーを含有する。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて、最初に融解される。一般的に、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物などの薬剤は、疾患または障害の変化の改善若しくは予防に有効な量すなわち、治療上有効な量で投与される。したがって、治療に効果的な量とは、少なくとも部分的に疾病又は不調を防止する又は回復に向かわせることが可能な量のことである。効果的な量を獲得するために必要な投与量は、薬剤、剤形、疾患又は不調、及びその薬剤が投与される個体次第で変化することがある。効果的な量の決定はまた、インビトロのアッセイに関する。このアッセイで、薬剤の異なる投与量が培養細胞に投与され、インビボで必要とされる濃度を計算するために、幾つか又は全ての症状を改善させるのに効果的な薬剤の濃度が決定される。効果的な量はまた、インビボでの動物研究に基づくことがある。薬剤は、疾患又は不調の症状が出現する前、同時、及びその後に投与され得る。いくつかの実施形態よっては、薬剤は、同じ疾患又は不調の家族歴を有する患者、又は、疾患又は不調にかかりやすい傾向を示す表現型を有する患者、あるいはその疾患又は不調にかかりやすい遺伝子型を有する患者に処方される。使用される特定の送達システムは、例えば、意図された標的及び投与経路例えば局所又は全身を含む、多くの因子に依存する。送達の標的は、疾患又は不調の原因であるか又はそれらに寄与している特定の細胞であってもよい。これら特定の細胞とは、例えば、細胞内カルシウム又はカルシウムを調節不全又は恒常性調節不全に変質させた細胞、及び、細胞内カルシウムを変質させなかったものの、その細胞の細胞内カルシウムを変質させることによって、少なくとも部分的には補償、相殺、回復、又は緩和若しくは除去可能な変質部分、欠損部分、欠乏部分を有する細胞のことをいう。特定の細胞とは、例えば、免疫細胞例えば、リンパ球、T細胞、B細胞、白血球細胞、線維芽細胞又は線維芽細胞由来の細胞、表皮細胞、真皮細胞、又は皮膚細胞例えば、ケラチノサイト、血液細胞、腎細胞又は腎臓細胞例えば、メサンギウム細胞、筋細胞例えば、気道気管又は気管支などの平滑筋細胞、及び、例えば、耳下腺腺房及び顎下腺を含む唾液の外分泌細胞又は分泌細胞のことである。例えば、標的細胞は、喘息性の病気又は疾患に寄与する肺又は気道中の常在細胞又は浸潤細胞、神経性、神経変性又は脱髄性の疾患又は障害に寄与する神経系の常在細胞又は浸潤細胞移植、腎移植の拒絶反応に関与する常在細胞又は浸潤細胞、活性化した際に移植片対宿主病の原因となる移植細胞、活性化すると例えば、関節炎などの炎症に寄与する常在細胞又は浸潤細胞、神経障害及び糸球体腎炎に関与する腎又は腎臓システム例えば、メサンギウム細胞中の常在細胞又は浸潤細胞、及び、自己免疫疾患例えば、シェーグレン症候群に関与する外分泌腺例えば、唾液腺及び涙腺中の常在細胞又は浸潤細胞であってもよい。薬剤は、本技術分野において認識された方法によって1以上の細胞型又は細胞型のサブセットに向けられ得る。例えば、薬剤は、抗体、細胞表面の受容体に対するリガンド、又は毒素と組み合わされ、又は、細胞、例えば、リポソーム、又はウイルス受容体が特定の細胞型に特異的に結合するウイルスに選択的に取り込まれる粒子の中に含まれ、又はウイルス核酸を欠くウイルス粒子の中に含まれるか、又は局所的に投与され得る。<投与方法および処置レジメンの実施例>本明細書に記載の化合物は、細胞内カルシウムの調節のため、又は、細胞内カルシウムの調節から少なくとも部分的に利益を得る疾患若しくは疾病の処置のための薬の調合に使用され得る。加えて、前記処置を必要としている患者における本明細書に記載の疾患又は疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物を含有する医薬組成物、又は、それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は、薬学的に許容可能な溶媒化合物の前記被検体に治療上効果的な量での投与に関与する。本明細書に記載された化合物を含有する組成物は、予防的及び/又は治療的な処置のために投与され得る。治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治療するか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患又は疾病に苦しむ被検体に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、被検体の健康状態、体重、薬物への反応、および治療に当たる医師の判断に依存する。予防上の適用において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、不調、又は疾病の影響を受け易く、またはその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、予防に有効な量または用量と定義される。このような使用において、正確な量は、同様に患者の健康状態、体重などにも左右される。患者に使用されると、この使用に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物への反応、および処置に当たる医師の判断に依存する。患者の疾病が改善しない場合、医師の判断で、化合物の投与は、患者の疾患又は疾病の症状を改善させるか、さもなければ抑制又は制限するために、慢性的に、即ち、患者の寿命が尽きるまでの間を含む、長期間、投与され得る。患者の状態が改善する場合、医師の判断で、本明細書に記載された化合物の投与は、継続的に行われ得る。あるいは、投与される薬物の投与量を特定の期間、一時的に減らしたり、一時的に中止したりすることもある休薬期間。休薬期間の長さは2日から1年と様々であり、ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、又は365日を含む。休薬期間中の投与量の減少は、約10から約100の間で、ほんの一例として、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、又は、約100である。一旦患者の症状が改善すると、必要ならば維持量が投与される。その後、投与量又は頻度、あるいはその両方を、症状に応じて、改善した疾病、障害又は状態が維持される程度まで減少させることが可能である。しかしながら、患者は、症状が再発すると、長期的に間欠処置を必要とし得る。そのような量に相当する予め与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患又は疾病、及びその重篤度、処置を必要とする被検体又は宿主の固有性例えば、体重などの因子によって変化するが、それにもかかわらず、かかる状況を取り巻く特定の環境例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、処置を受ける被検体又は主宿を含むに従って、当該技術分野において認識された方法で決定可能である。しかしながら、一般的に、成人男性の治療に用いられる投与量は、典型的には一日当たり約0.002-約5000mgであり、実施形態によっては、一日当たり約1-1500mgである。所望の用量は、単回投与で、または同時に又は短時間に又は例えば、一日当たり、2、3、4回、又はそれ以上のサブ用量sub-dosesのように、好適な間隔をおいて投与される分割量として、便宜に与えられ得る。本明細書に記載された医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適したユニット剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、1またはそれ以上の化合物の適量を含む単位用量に分割される。単位用量は、製剤の別々の量を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル剤、および、バイアルまたはアンプル中の粉末である。水溶性懸濁液組成物は、単回投与の再密閉が不可能な容器に入れられ得る。あるいは、複数回投与の密閉可能な容器が使用され得、その場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、単位剤形で提供され、この形態はアンプル、又は防腐剤を加えた複数回投与用の容器を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物に好適な日常的な投与量は、約0.01mg/kgから約20mg/kgである。ある実施形態において、日常的な投与量は約0.01mg/kgから約10mg/kgである。ヒトを含むただし、ヒトに限定されない大型哺乳類で用いられる日常的な投与量は、約0.5mgから約1000mgの幅であり、単回投与又は一日に4度但し、これに限定されないの複数回投与、又は持続放出形態で投与される。経口投与に適切な単位剤形は、約1mg-約500mgの活性成分を含む。一つの実施形態では、この単位用量は、約1mg、約5mg、約10mg、約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約250mg、約400mg、又は約500mgである。個体の処置レジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲はたんに示唆的なものでしかなく、このような推奨値からのかなりの逸脱はまれではない。このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患又は疾病の重症度、及び開業医の判断などの、多くの変数によって変化し得る。このような処置レジメンの毒性および治療効果は、細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順によって測定され得るものであり、そして限定されないが、LD50個体群の50が死に至る用量及びED50個体群の50に治療上有効な用量を含む。毒性効果と治療効果の間の用量比は、治療指数であり、LD50とED50間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投与量を調剤するのに使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を備えたED50を含む、血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与量及び利用される投与の経路によって、この範囲内で変わり得る。<併用処置>式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VIIあるいはVIIAの化合物、及び、その組成物は、処置される条件に見合うそれらの治療上の値に対して選択された他の治療薬と組み合わせた使用され得る。一般的に、本明細書及び併用療法が用いられている実施形態に記載されている組成物、及び、他の薬剤は、同一の医薬組成物中に投与される必要はなく、かつ、物理的及び化学的特徴が異なるために、異なる経路で投与される必要があることもある。投与方法及び投与の妥当性を判断することは可能であれば、同じ医薬組成物の中で、した臨床医の知識の範囲をもってすれば順調に行われることである。初期の投与は当該分野で周知の実証された手順に従って実行可能である。その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与方法、及び投与時間はした臨床医によって修正可能である。特定の例では、別の治療薬剤と併用して、少なくとも一つの本明細書に記載の化合物を投与することが好ましい。ほんの一例として、もし、本明細書に記載の化合物の1つ例えば、式I、II、IAIIA又はVIIAの1つの化合物を投薬されてすぐに患者に起こった副作用が吐き気だった場合、当初の治療剤と組み合わせて嘔吐抑制剤を投与することが好適である。または恩恵利益、ほんの一例として、本明細書に記載された化合物の1つの治療効果が、アジュバントの投与によって増強され得る即ち、アジュバント自体は、最小の治療的有用性しか有し得ないが、別の治療薬と組み合わせると、患者に対する全体的な治療的有用性を有し得る。または、ほんの一例として、患者が受ける有用性は、本明細書に記載された化合物の1つを、同様に治療的有用性を有する別の治療薬同様に処置レジメンを含むとともに投与することで増大され得る。あらゆる場合において、処置されている疾患、障害又疾病にかかわらず、患者が受ける全体的有用性が、2つの治療薬を単に加えたものであり得るか、又は患者が相乗的な有用性を受け得る。使用された化合物の特定の選択は、主治医の診断、および患者の状態と適切な処置プロトコルの判断に依存する。疾病、障害、又は状態の性質、患者の状態、及び、用いられる化合物の実際の選択によっては、この化合物は同時に同時に、ほぼ同時に、又は同じ治療手順の範囲で又は連続して処方されることもある。治療手順を行う間に各治療剤を投与する順序及び投与を繰り返す回数の決定は、治療される疾病の評価及び患者の容体を評価した後でした医師がその知識の範囲内で行う。薬物が併用治療で用いられている場合、治療に効果的な投与量は変わることがある。処置レジメンにおいて使用するための、治療上有効な投与量の薬物及び他の薬剤を試験的に決定するための方法が、文献に記載された。例えば、規則正しい投薬、すなわち、毒性の副作用を最小化するために頻繁に少量の投与を行うことは、文献に広く記載されている。併用療法はさらに、患者の臨床管理に役立たせるために様々な時間に開始及び停止する定期的な治療を備える。本明細書に記載された併用療法に関して、同時投与される化合物の投与量は、当然のことながら、用いられる同時投与の薬物の種類、用いられる特定の薬物、処置されている疾患又は疾病などによって変わる。さらに、1以上の生理学的に活性な薬剤とともに同時投与される時に、本明細書に提供される化合物は、生理学的に活性な薬剤複数可と同時に、又は連続してのいずれかで投与され得る。連続して投与される場合、主治医は、生理活性物質複数可と組み合わせてタンパク質を投与する、適切な順序を決定する。何れの場合でも、複数の治療薬本明細書に記載された式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VIIあるいはVIIAの化合物の1つは、任意の順に、または同時にさえ投与され得る。もし同時であれば、複数の治療薬は、単一の、統一された形態で、又は複数回の形態でほんの一例として、単一の丸薬又は2つの別々の丸薬のどちらかとして提供され得る。治療薬の1つが、複数回投与で与えられ得るか、又は両方の治療薬が複数回投与として与えられ得る。もし同時でなければ、複数回投与の間の期間は、0週間以上4週間未満で変わり得る。さらに、併用の方法、組成物及び製剤は、2つのみの薬剤の使用に限定されない。複数回の治療的併用の使用もまた、想定される。緩和が求められる疾病複数可を処置、予防、又は改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って修正され得ることが理解される。このような因子は、年齢、体重、性別、食事、及び被検体の健康状態と同様に、被検体が苦しむ不調又は疾病を含む。したがって、実際に用いられる投与レジメンは、広く異なり得、それ故、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱し得る。本明細書に記載の併用療法を構成する医薬品は、組み合わせた剤形又はほぼ同時の投与を意図した別々の剤形であり得る。この併用療法を構成する医薬品は、2段階投与を必要とするレジメンによって投与される治療上の化合物と共に、連続して投与されてもよい。この2段階投与レジメンは、活性な薬剤の連続投与又は別の活性な薬剤の間隔を開けての投与を必要とする。複数の投与工程の間の時間は、各医薬品の特性医薬品の、効能、溶解度、バイオアベイラビリティ、血中濃度半減期、及び、動的特性等次第で数分から数時間に及ぶ。標的分子濃度の慨日変化もまた、最適な投与間隔を決定することがある。加えて、本明細書に記載の化合物は、患者に付加的又は相乗的効果を与える処置と組み合わせて用いられ得る。ほんの一例ではあるが、患者は、本明細書に記載されている方法において、治療的および/または予防的効果を得ると予測され、この場合、本明細書に記載の化合物の医薬組成物、および/または他の治療法との併用は、個人が特定の疾患または疾病と相互関連することが知られている、突然変異遺伝子の担体であるかを決定するための遺伝子検査と組み合わせられる。本明細書に記載の化合物及び併用療法は、疾患又は疾病の発生前後、又はその最中に投与され、1つの化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変更可能である。したがって、例えば、疾患又は疾病の発症を予防するために、化合物は、予防薬として使用され得、疾患又は疾病を進行させる傾向のある患者に、連続的に投与され得る。化合物及び組成物は、症状の発症の間に又は発症の後できるだけすぐに、被検体に投与され得る。化合物の投与は、症状の発症後の最初の48時間以内に、好ましくは症状の発症後の最初の48時間以内に、より好ましくは症状の発症後の最初の6時間以内に、及び最も好ましくは症状の発症後の3時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈注射、ボーラス注入、5分間から5時間にわたる点滴、錠剤、カプセル、経皮パッチ、口腔送達などといった任意の実用的な経路、及びこれらの組み合わせにより実行可能である。化合物は、疾病又は状態の発現が検出又は疑われてすぐに使用可能なように、その疾病の治療に必要な期間例えば、1日から約3カ月投与されるのが好ましい。処置の期間は、各被検体ごとに異なり得、その期間は公知の基準を用いて決定され得る。例えば、化合物又はこの化合物を含む剤形を少なくとも2週間、好ましくは約1カ月から約5年間、投与することも可能である。<SOCEのインヒビター>1つの態様で、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VIIあるいはVIIAの化合物は、SOCEの他のインヒビターと併用して投与されるか使用される。1つの態様では、SOCEのインヒビターは、非選択的なインヒビターである。様々なSOCEのインヒビターが記載されている。SOCEのインヒビターは、以下のものを含む。即ち、a陽イオン例えば、Gd3、La3などのランタニドカチオンを含む;bP-450インヒビターエコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾールを含む;cシクロオキシゲナーゼインヒビターニフルム酸、フルフェナム酸、テニダップを含む;dリポキシゲナーゼインヒビターノルジヒドログアヤレチン酸、エイコサテトライン酸を含む;eチャネル遮断薬である化合物SKF96365、SC38249、LU52396、L-651,582,テトランドリン、2-APBを含む;fSOCチャネル自体へ作用することなくSOCEを阻害する化合物U73122ホスホリパーゼCインヒビター、ウォルトマニンホスファチジルイノシトールキナーゼインヒビターを含む、を含む。SOCEのこれらのインヒビターのうちのいくつかは、非特異性の作用及び/又はSOCEの阻害に寄与する複数の作用様式を有しており、それは、SOCチャネルチャネル遮断薬の開口を遮断すること、SOCEを裏付けているように見えるミトコンドリアのATP合成の阻害Gamberuccietal.,JBiol.Chem.,269,23597-23602,1994;Marriottetal.,Am.J.Physiol.,269,C766-C774,1995、細胞質のpHの障害Muallemetal.,Am.J.Physiol.,257,G917-G924,1989並びにSOCチャネルの活性化を阻害することを含む。<免疫抑制剤>1つの実施形態では、免疫系の活性を少なくするか、抑制するか、防ぐために、本明細書に記載の化合物は、免疫抑制療法において単一の薬剤として投与される。免疫抑制療法は、以下の目的のため臨床的に使用される:すなわち、移植臓器および組織例えば骨髄、心臓、腎臓、肝臓の拒絶反応を防ぐ;自己免疫性の由来例えば関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病および潰瘍性大腸炎の中で最もありそうな自己免疫性疾患または疾患の処置;および幾つかの他の非自己免疫の炎症性疾患の処置例えば長期アレルギー喘息コントロール。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、次のものの中から選択された、他の免疫抑制剤と共に投与される:カルシニューリンインヒビター例えば、シクロスポリン、タクロリムスなどであるが、これらに限定されない、mTORインヒビター例えば、シロリムス、エベロリムスなどであるが、これらに限定されない、抗増殖性anti-proliferatives例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸なであるが、これらに限定されない、コルチコステロイドプレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ヒドロコルチゾンなどであるが、これらに限定されない、抗体モノクローナル抗IL-2Rα受容体抗体バシリキシマブ、ダクリズマブ、ポリクローナル抗T細胞抗体抗胸腺細胞グロブリンATG、抗リンパ球グロブリンALG、から選択された他の免疫抑制剤とともに投与される。他の免疫抑制剤は、限定されないが、グルココルチコイドアルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、シクロホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジンアナログ、タンパク質合成インヒビター、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ミトラマイシン、Atgam登録商標、Thymoglobuline登録商標、OKT3登録商標、バシリキシマブ、ダクリズマブ、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロンIFN-β、IFN-γ、オピオイド、TNF結合タンパク質インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、FTY720、並びに米国特許第7,060,697号に挙げられもの。<自己免疫性疾患、炎症性疾患を処置する薬剤>被検体が自己免疫性疾患、不調、又は疾病に苦しんでいる又は苦しむ危険性がある場合、本明細書記載の化合物を、以下の1以上の治療薬剤と組み合わせて投与される:即ち、免疫抑制剤例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸またはFTY720、グルココルチコイド例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、非ステロイド性抗炎症薬例えば、サリチル酸、アリールアルカン酸、2アリールプロピオン酸、Nアリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブあるいはスルホンアニリド、コックス-2-特異的インヒビター例えば、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、セレコキシブまたはロフェコキシブ、レフルノミド、金チオグルコース、金チオリンゴさん酸、アウロフィン、スルファサラジン、ハイドロキシクロロキン、ミノサイクリン、TNF―α結合タンパク質例えば、インフリキシマブ、エタネルセプトまたはアダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、インターロイキン-2、抗ロイコトリエンス、テオフィリンまたは抗コリン薬。1つの実施形態では、本明細書記載の化合物は、NFAT-カルシニューリン経路のインヒビターと組み合わせて投与される。1つの実施形態では、NFAT-カルシニューリン経路のインヒビターはシクロスポリンACsA及びタクロリムスFK506を含むが、これらに限定されるわけではない。1つの実施形態で、本明細書に記載された化合物、又は式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII若しくはVIIAの化合物を含む組成物および薬剤は、抗炎症剤と組み合わせて患者に投与される。抗炎症剤は、限定されないが、非ステロイド抗炎症剤NSAIDとコルチコステロイドグルココルチコイドを含む。NSAIDは、限定されないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトンnabutone、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、COX-2特異的インヒビターセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS-502、JTE-522、L-745,337及びNS398を含むが、これらに限定されるわけではない、を含む。選択的COX-2インヒビターであるNSAIDsとの併用が、本明細書において予期されている。そのような化合物は、限定されないが、米国特許5,474,995号、米国特許第5,139,941号;米国特許第5,139,941号;米国特許、米国特許5,409,944番6,020,343番;米国特許第5,139,941号;米国特許第5,139,941号;米国特許第5,139,941号;米国特許第5,139,941号;米国特許第5,139,941号;米国特許第5,139,941号;国際公開第2008/064274号;米国特許第5,139,941号;米国特許第5,139,941号;米国特許第5,139,941号;米国特許第5,139,941号;米国特許第5,139,941号;米国特許第5,139,941号;米国特許出願第61/055,887号に開示されたものを含み、これら全ては、本明細書に参照によって組み入れられる。選択的COX-2インヒビターとして記載され、ゆえに本明細書に記載の方法又は医薬組成物において有用な化合物は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、及び、パレコキシブ、又は、それらの薬学的に許容可能な塩を含むが、これらに限定されない。コルチコステロイドは、限定されないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾールを含む。抗炎症薬として用いられる他の薬剤は、米国特許公報第2005/0227929号で開示されたものを含み、この公報は、引用することにより本明細書に組み込まれるものとする。幾つかの市販の抗炎症薬は、限定されないが、Arthrotec登録商標ジクロフェナクとミソプロストール、Asacol登録商標5-アミノサリチル酸、Salofalk登録商標5-アミノサリチル酸、Auralgan登録商標アンチピリンとベンゾカイン、Azulfidine登録商標スルファサラジン、Daypro登録商標オキサプロジン、Lodine登録商標エトドラク、Ponstan登録商標メフェナム酸、Solumedrol登録商標メチルプレドニゾロン、Bayer登録商標アスピリン、Bufferin登録商標アスピリン、Indocin登録商標インドメタシン、Vioxx登録商標ロフェコキシブ、Celebrex登録商標セレコキシブ、Bextra登録商標バルデコキシブ、Arcoxia登録商標エトリコキシブ、Prexige登録商標ルミラコキシブ、Advil登録商標、Motrin登録商標イブプロフェン、Voltaren登録商標ジクロフェナク、Orudis登録商標ケトプロフェン、Mobic登録商標メロキシカム、Relafen登録商標ナブメトン、Aleve登録商標、Naprosyn登録商標ナプロキセン、Feldene登録商標ピロキシカムを含む。1つの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ロイコトリエン受容体拮抗薬と併用して投与される。ロイコトリエン受容体拮抗薬は、BAYu9733欧州特許第00791576号、1997年8月27日公開を参照、DUO-LTTsujieta,Org.Biomol.Chem.,1、3139-3141頁、2003年、ザフィルルカストAccolate登録商標、モンテルカストSingulair登録商標、プランルカストOnon商標登録、及び、その誘導体又はアナログを含むが、これらに限定されない。<キット/製品>本明細書に記載の治療適用において使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載された。このようなキットは、運搬体、パッケージ、又は、バイアル、チューブ等の1以上の容器を形成するように区分される容器を備え、容器の各々は本明細書に記載の方法で用いられる別々の要素の1つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。容器はガラスやプラスチックなどの様々な物質から形成可能である。本明細書で提供される製品は、パッケージ材料を含む。医薬品をパッケージする際に使用するパッケージ材料は、例えば、米国特許第5,323,907号、米国特許第5,052,558号、米国特許第5,033,252号を含む。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、瓶、及び選択された製剤及び意図された様式による投与や処置に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で与えられる化合物及び組成物の広範な製剤は、CRACチャネル活性の阻害によって効果を得る、任意の疾患、不調、又は疾病に対する様々な治療法として考慮される。例えば、容器は、随意に組成物において、又は、本明細書で開示した別の薬剤と併用して、本明細書に記載の1以上の化合物を含むことが可能である。容器は任意で無菌の点検ポートを有する例えば、容器は静脈注射用の溶液バッグ又は皮下注射針で貫通可能なストッパを備えるバイアルでも可能である。このようなキットは、識別についての記載、ラベル、又は本明細書中に記載の方法の使用に関する取扱説明書と化合物を備える。キットは、典型的には1以上の付加的な容器を備え、各々の容器は、本明細書に記載の化合物の使用に関する商業的観点及びユーザーの観点から望ましい1以上の様々な物質試薬、随意に、濃縮された形態及び/又は装置などを備える。そのような物質の限定しない例は、限定されないが、緩衝液、賦形剤、フィルター、注射針、脊髄延髄空洞、担体、包装、容器、バイアル及び/又は使用のための内容及び/又は指示を載せるチューブのラベル、および使用のための指示を有するパッケージインサートを含む。取扱説明書のセットも典型的には含まれる。ラベルは、容器上にあるか、又は容器に付随し得る。ラベルを形成している文字、数字、又は他の字体は容器本体に取り付けられたり、成形されたり、又はエッチングされたりする場合、ラベルは容器上にある。ラベルが容器を保持する入れ物又は運搬装置の内部にある場合は、たとえば、添付文書として、ラベルを容器に付随してもよい。ラベルは内容物が具体的な治療適用に使用されることを示すために使用され得る。ラベルは、例えば、本明細書に記載の方法で、内容物を用いる使用法の指示を示すことも可能である。特定の実施形態では、医薬組成物は、パック、又は本明細書提供の化合物を含有する1以上の単位剤形を含むことができるディスペンサ装置において、提供することができる。パックは、例えば、ブリスターパックのように金属又はプラスチックホイルを含んでもよい。パック又はディスペンサ装置には、投与に関する取扱説明書が付随し得る。パック又はディスペンサ装置には、医薬品の製造、使用、又は販売を規定する政府機関により指示された形状の容器に関連する通知書が添えられてもかまわない。この通知書はヒトまたは動物の投与のための薬物の形状について、政府機関の承認を反映したものである。例えば、このような通知書は、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は挿入された承認済み製品であってもかまわない。適合性の薬学の担体において処方された、本明細書提供の化合物を含んでいる組成物はまた、適切な包装容器において調合、入れることができ、示された疾病の処置のためにラベル化される。<アッセイ>様々な技術を用いて、ストア作動カルシウムエントリーentry及び細胞中のカルシウムのシグナル伝達を評価し得る。このような技術は、パッチクランプ電気生理原形質膜など全ての細胞膜に渡ってカルシウムイオン又は他のイオンを測定すること、静電容量開口分泌が単一細胞の段階でまず起こることを可能にすること、蛍光染料を用いたカルシウム画像原形質内のカルシウム移動のパターンを追跡可能となること、蛍光共鳴エネルギー移動FRETタンパク質間相互作用が評価可能となること、及び、分子生物学的方法関心のあるタンパク質の発現レベルの操作が可能となるを含むが、これらに限定されるわけではない。多種多様なアッセイの方法が、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの化合物によって細胞内カルシウムの調整を検査するために使用される。このような分析は、インビボ動物モデルと同様に、インビトロ細胞に基づいた分析を含む。任意の分析は、カルシウム流入を介した事象が使用可能となるといった細胞内カルシウムへの効果を検出、監視、又は、測定する。前記アッセイは、細胞内カルシウム濃度、カルシウム濃度の調節、及び、細胞及び細胞内オルガネラへの/からの/内部のカルシウムの移動を監視、測定、及び/又は検出するアッセイを含むが、これらに限定されない。分析はカルシウム流入が介した事象及びカルシウム流入が介した事象に関与する分子シグナル伝達分子、転写因子、分泌型分子、及び、カルシウムの恒常性の変化によって影響を受ける他の分子を含むが、これらに限定されるわけではないを監視、測定、及び/又は検出することを含む。分析は、本明細書に記載の内容及び、米国特許公報第2007/0031814号、及び、国際公開第07/081804号に記載の内容を含むが、これらに限定されるわけではない。<細胞及び細胞モデル>式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VIIあるいはVIIAの化合物によって細胞内カルシウムの調整のインビトロ検査するために、そのようなアッセイのための多種多様なタイプの細胞が入手可能である。特定の実施形態では、細胞は、ストア作動性カルシウム流入が起こる細胞、又は、ストア作動性カルシウム流入がその細胞内で起こるように操作可能な細胞である。特定の実施形態において、細胞は、本明細書に記載のものなどの、細胞内カルシウムの調節に関与する1以上のタンパク質を含有する特に、ストア作動性カルシウム流入、細胞内のオルガネラ又はカルシウムストアへの、その外への、又はその中でのカルシウム移動、細胞内のオルガネラ又はカルシウムストア例えば、小胞体内のカルシウムレベルの調節、及び/又はカルシウム緩衝に関与し、それらに加わり、及びそれらを提供する。特定の実施形態において、タンパク質は、STIMタンパク質STIM1、STIM2、DSTIM、及び、CSTIMタンパク質、及び/又は、Oraiタンパク質Orai1、Orai2、Orai3を含む。細胞は、内因的にタンパク質を発現させるか、又は、組み換え技術によってタンパク質を発現させる。この方法で用いられる細胞は、任意の種のものでもよい。一つの実施形態では、細胞は真核細胞でもよい。一つの実施形態では、細胞は酵母細胞、昆虫例えば、ショウジョウバエ又はハマダラカ細胞、哺乳動物細胞でもよい。哺乳動物細胞は、齧歯動物例えば、マウス、ラット、及び、ハムスター、霊長類、サル、イヌ、ウシ、ウサギ、及び、ヒトの細胞を含むが、これらに限定されない。様々な細胞型が、本明細書の方法に使用可能であり、例えば、神経細胞、神経系細胞、脳細胞、免疫システム細胞例えば、Tリンパ球細胞及びB細胞、一次細胞、血球及び造血細胞、間質細胞、骨髄性細胞、リンパ球系細胞、及び、様々な腫瘍細胞と癌細胞を含む。特定の細胞は、ショウジョウバエシュナイダー2細胞又はS2細胞、ヒトの胎児の腎臓HEK293細胞、ラットの好塩基球性白血病RBL-2H3細胞、ジャーカット細胞、上皮細胞、横紋筋肉腫細胞、ラブドイド細胞、網膜芽細胞腫細胞、神経上皮腫細胞、神経芽腫細胞、骨肉腫細胞、線維芽細胞、骨髄間質細胞、赤白血病細胞、及び、リンパ芽球細胞を含む。他の細胞株は、HEK293及び293T、CHOCHO-K1を含む、LTK-、N2A、H6、及びHGBを含む。多くの前記細胞及び細胞株は、例えば、アメリカンタイプカルチャーコレクションATCC,Manassas,Vaなどの細胞の保管所を通じて入手可能である。一次細胞は、組織源tissuesourcesから分離させることによって獲得可能である。既知の細胞系から、神経芽腫SH-SY5Y細胞、クロム親和細胞腫PC12細胞、神経芽腫SKN-BE2CまたはSKN-SH細胞、ヒトSKN-MC神経症上皮腫細胞、SMS-KCNR細胞、ヒトLAN-5神経芽腫細胞、ヒトGI-CAN神経芽腫細胞、ヒトGOTO神経芽腫細胞、マウスNeuro2aN2A神経芽腫細胞及び/又はヒトIMR32神経芽腫細胞、慢性骨髄白血病細胞例えば、ヒトK562細胞、前骨髄性白血病細胞例えば、HL60細胞および細網肉腫細胞例えば、U937細胞、バーキットリンパ腫細胞例えば、CA46細胞、B細胞例えば、NALM6、急性リンパ性白血病細胞例えば、MOLT4細胞、T細胞例えば、ジャーカット細胞および初期のT-ALL例えば、DU528細胞などの細胞が使用され得る。一実施形態では、本明細書記載の化合物による細胞内カルシウムの調節を検査するインビトロアッセイに用いる細胞の選択は、例えば、本方法で用いられる特定のたんぱく質、及び、本方法で監視又は分析される細胞内カルシウムの調節の特定の態様又は活性を含む、様々な考慮すべき事柄を含む。一実施形態では、本明細書記載の化合物による細胞内カルシウムの調節は、ストア作動カルシウムエントリーの効果を監視又は評価することによって検査される。上記方法で典型的に用いられる細胞は、自然に又は細胞の調節を介してのいずれかで、ストア作動カルシウム流入を提示する。ストア作動カルシウム流入を内因的に提示する細胞は、いくつかの興奮細胞及びほとんどの非興奮細胞を含み、本明細書に記載の方法、及び/又は当該技術分野において公知の方法を用いて同定され得る。一実施形態では、細胞内ストアからのカルシウムの放出に影響を与えるシグナル伝達及びメッセンジャー系の成分を含有する細胞を用いることが望ましい。例えば、受容体媒介性のホスホリパーゼCPLC活性化系の構成要素を含む細胞は、ストア枯渇の生理学的活性IP3の発生を介するに利用可能であり、ストア感受性カルシウム流入の監視を促進する。受容体を媒介したPLC活性化が、異なる結合機構、すなわち、Gタンパク質結合受容体GPCRによるPLC-β活性化、及びチロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼによるPLC-γ活性化によって生じる。したがって、受容体媒介性のPLC活性化システムを含む細胞は、システムに関与すると知られている、1つ以上の受容体のアゴニスト活性化にて、ストア作動性カルシウム流入のために監視又は評価され得る。例えば、Bouron著2000年FEBSLett470:269-272頁;Millerら著1995年J.Exp.Biol.198:1843-1850頁;Yagodinら著1998年CellCalcium23:219-228頁;Yagodinら著1999年CellCalcium25:429-438頁;及びPattersonら2002年Cell111:1-20頁参照。本明細書に記載された化合物による処置後の細胞内カルシウムの評価は、様々な条件下でなすことができる。状態は、細胞内カルシウムの具体的な態様での、試験薬の効果を評価するために選択可能である。例えば、試薬及び状態を用いることによって、ストア作動性カルシウム流入を特異的に評価し、細胞質カルシウムレベル、カルシウム緩衝、及び細胞内オルガネラのカルシウムレベル、及び、該オルガネラによるカルシウムの取り込み又は該オルガネラからのカルシウムの放出をそのままの状態にする。細胞質カルシウムレベル、細胞内オルガネラのカルシウムレベル、及びカチオン移動をそのままの状態にしておくことは、本明細書に記載の方法、又は当該技術分野において公知の方法の何れかを用いて評価され得る。細胞内カルシウムにおける調節を評価するそのような方法は、カルシウム感受性指示薬に基づいた測定fluo-3、magu-fula2、及び、ER標的エクオリンなど、標識カルシウム45Ca2などに基づいた測定、及び、電気生理学的測定を含むが、これらに限定されるわけではない。評価されるイオン流動の特定の態様は、イオン流動の量の減少除去を含む、イオン電流の生物物理学的特性の変化、及び、カルシウム流動プロセス例えば、ストア作動性カルシウム流入の活性化剤又はインヒビターに対する流動の感受性の変化を含むが、これらに限定されない。受容体を介するカルシウム移動及び第2のメッセンジャーに誘発されるカルシウム移動を特異的に評価する際に用いる試薬及び状況も利用可能である。<ストア作動性カルシウム流入の評価>1つの態様において、本明細書に記載された化合物は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、または、VIIAの効果を評価するために、ストア作動エントリーが生じることを許す条件下で細胞に加えられる。このような状態は本明細書に記載されており、当該技術分野において認識されている。例えば、一つの方法では、細胞は細胞内カルシウムストアのカルシウム濃度を低下させるように処理され、その後、本明細書に記載された化合物の存在下において、細胞に反応するイオン例えば、カルシウム流入の兆候が分析される。細胞内ストアのカルシウムレベルを低下させ、イオン例えばカルシウム流入の兆候のため細胞を分析するための技術は、当該技術分野において公知であり、本明細書に記載されている。他の方法では、細胞が分離した原形質膜パッチ又は外部の外膜小胞にわたる電流の、電気生理学的分析が、本明細書記載の化合物の存在下における、ストア作動チャネル電流例えば、ISOC、ICRACを検出又は監視するために使用され得る。<カルシウム流入を介したイベントの評価>カルシウムで調整された経路に関係する多くの分子が知られている。カルシウム流入媒介性の事象に関与する分子の評価は、細胞内カルシウムを監視するために使用され得、例えば、本明細書で提供される化合物の効果を監視するための、本明細書に記載のスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。分析の実施例は、カルシウム流入を介する事象例えば、Trevillyanetal.2001J.Biol.Chem276:48118-26を参照に関与する分子の存在、濃度、濃度変化、生成、修飾リン酸化反応及び脱リン酸化反応、転座、分解、及び、活性を検出又は測定する分析を含むが、これらに限定されるわけではない。本明細書に記載のアッセイは、本明細書で提供される化合物で処理され、又は該化合物と接触した細胞、又は試験分子STIMタンパク質、Oraiタンパク質を含む、カルシウムの調整に関与するタンパク質などの量の変化を発現する細胞と、又は対照細胞と共に使用され得る。アッセイはまた、生理学的な活性剤又は非生理学的な活性剤で刺激された細胞、又は刺激されていない細胞内でも行うことが可能である。以下に示すものは、カルシウム流入を介するイベントに関与する分子の代表的なアッセイであり、ほんの一例として例示ためのものである。上記分子、及び、カルシウム流入を介する事象に関与する他の分子の分析は、本明細書に記載の任意のスクリーニング及び/又は調節方法に使用可能である。<β-ヘキソサミニダーゼ放出>マスト細胞において、Ca2の流入は、ヘパリン、ヒスタミン、及びβ-ヘキソサミニダーゼなどの酵素といった、炎症性メディエータの脱顆粒及び放出をもたらす。上記分子の放出を検出/測定することは、したがって、細胞内カルシウムを監視するために使用可能である。例えば、マスト胞から培地を採取することができる。その後、β-ヘキソサミニダーゼに適切な基質例えば、p-ニトロフェニル-アセチル-グルコサミドが加えられ、結果として生じた混合物の吸光度は、サンプルにおけるβ-ヘキソサミニダーゼ活性の相対量を測定するために評価されるFunabaetal.2003CellBiol.International27:879-85。<カルシウム/カルモジュリン依存性CaNホスファターゼ活性>ホスファターゼカルシニューリンCaNは、様々なタンパク質を脱リン酸化し、その活性及び局在性に影響を与える。精製したCaN及びCaN基質例えば、cAMP依存性キナーゼのRIIのサブユニットにおける配列に対応する放射標識ペプチドを、式I、IA、II、IIAIII、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、又はVIIAの化合物で又は該化合物を用いずにインキュベートすることによって、CaN活性を評価することができるTrevillyanら著2001年J.Biol.Chem276:48118-26参照。放射標識ペプチド濃度及び/又は放出された無機リン酸塩の量は、CaN脱リン酸化活性を評価するために測定可能である。<NFAT転写活性>NFAT活性化したT細胞の核因子の転写因子は、細胞内カルシウム濃度に反応する多くの遺伝子を調整する。例えば、NFATタンパク質は免疫反応に関与するサイトカイン遺伝子の転写を調節する。NFAT制御した遺伝子からのプロモータ、及び/又は調節領域及び遺伝子からの要素を用いて、NFAT制御した発現を監視するとともに、ゆえに、細胞内カルシウムを監視することが可能である。レポーター遺伝子の融合物は、レポーター遺伝子ルシフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質GFP、又は当該技術分野で知られている他のレポーター遺伝子と操作可能に結合する、NFAT調整されたプロモータ又はNFAT調整された要素で構築され得る例えば、公開された米国特許出願第2002-0034728号を参照。レポータータンパク質及びレポーター活性の量は、NFAT活性の1つの基準である。<NFATのリン酸化>NFATの活性化は主にそのリン酸化を通して調整され、次々と細胞内局在性が調節される。刺激されていない細胞では、NFATは高リン酸化した細胞質タンパク質である。様々なメカニズムによって誘発された細胞内Ca2の上昇は、Ca2カルモジュリン依存性ホスファターゼ、カルシニューリンの活性を増加させる。活性化したカルシニューリンは、NFAT分子の調節領域内の多数のセリン残留物を脱リン酸化する。NFATはCa2のレベル又はCaN阻害の減少に応じて再リン酸化される。NFATのリン酸化状態は、例えば、細胞中の検知可能な標識NFATタンパク質例えば、His6標識NFATなどを発現させることによって、監視可能である。標識NFATはNi2クロマトグラフィーを用いて細胞から精製可能であるとともに、ゲル電気泳動法及び染色、又はウェスタンブロット法を受けることも可能である。NFATをより高度にリン酸化した形状は緩やかな泳動によって識別可能である。リン酸化したNFATの状態はNFAT活性化の1つの基準として用いることが可能であるTrevillyanetal2001J.Biol.Chem276:48118-26を参照。<NFAT核局在化>細胞質と核の間のNFATの局在性はNFATのリン酸化状態によって調節される。NFATのリン酸化反応は、核局在配列をマスクすることによって、核の局在化を防ぐ。NFAT核局在化は、例えば、蛍光色標識タグ付けした細胞中のNFAT例えば、GFP-NFATを発現させることによって監視可能である。共焦点顕微鏡法を用いて、タグ付けされたNFATの核局在化を監視できるTrevillyanら著2001年J.Biol.Chem276:48118-26を参照。<サイトカイン分泌>サイトカイン分泌例えば、IL-2分泌は、タンパク質検出アッセイを用いて測定できる。例えば、上澄みは免疫細胞から採取可能である。ELISAアッセイ又はIL-2抗体を有する他の好適なフォーマットを用いて、分泌されたIL-2の量を対照細胞と比較して検出及び/又は測定できる。他の好適なサイトカイン例えば、TNF-αの分泌も同様に同じアッセイにおいて検出できる。<サイトカイン発現>限定されないが、IL-2などのサイトカインの発現は、細胞内で直接的又は間接的のいずれかによって評価可能である。例えば、直接的な方法では、IL-2プロモータは、ルシフェラーゼ又はβガラクトシダーゼなどのレポーター遺伝子と使用可能なように結合させることができ、このレポーターの構築物は細胞内に取り込まれる。レポーター遺伝子の発現は測定可能であるとともに、対照細胞中の遺伝子の発現と比較可能であるTrevillyanetal2001J.Biol.Chem276:48118-26を参照。あるいは、内因性又は組み換えIL-2mRNA又はタンパク質の発見を評価できる。<T細胞増殖>IL-2のようなサイトカインが、分裂促進因子又は同種抗原の刺激の反応に応じたT細胞の増殖に必要であり、したがって、T細胞の増殖はサイトカインの発現又は分泌の変化によって変わる。T細胞は、コンカナバリンA又はアロ反応性リンパ球などを用いて誘発可能であり、T細胞増殖は、例えば、3Hチミジンのパルスに細胞をさらし、かつ、3Hチミジンの取り込みを測定することによって測定されるTrevillyanetal2001J.Biol.Chem276:48118-26を参照。幾つかの実施形態では、本明細書に示された化合物によってSOCEの調節例えば抑制または減少は以下の基準何れかの評価によって測定される:即ち、a.カルシウム指示薬によって測定されたように、増加した[Ca2]iが直接的に阻害されている;b.パッチクランプによって測定されたように、ISOC又はICRACが直接的に阻害されている;c.カルシニューリンの活性、NFATの細胞内局在、NFATのリン酸化、及び/又はサイトカイン例えば、IL-2の生成などの下流シグナル制御機能が阻害されている、あるいはd.活性化誘発細胞の増殖、分化、及び/又はアポトーシスシグナル伝達経路で修正が行われている。<動物モデル>本方法の実施形態で使用可能な動物モデルは、細胞内カルシウムに依存又は該細胞内カルシウムによって調整される、細胞プロセスの変質又は欠損、あるいは該細胞プロセスの異常な機能を、少なくとも幾つかの細胞内に有する動物ヒト以外の動物を含むが、これらに限定されないをさらに含む。細胞内カルシウムに依存又はこれによって調整される細胞プロセスは、例えば、細胞の活性化、遺伝子の発現、細胞輸送、及び、アポトーシスを含む。細胞内カルシウムの調節によって少なくとも部分的に補われ得る欠陥を含む疾患/障害は、限定されないが:すなわち、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群唾液腺上皮細胞のリンパ球の浸潤に関連するサイトカインが、耳下腺細胞内のカルシウム動員を減少できるを含む自己免疫性、さらに、転写因子の活性化、サイトカイン遺伝子の発現、及び、細胞の増殖ストア作動性カルシウムの流入によってもたらされる細胞内カルシウム濃度の持続した上昇に依存するを含むT細胞の活性化、喘息ストア作動性カルシウム流入が、気管支狭窄及び気管支の平滑筋細胞の増殖を仲介するという重要な役割を果たす、糸球体腎炎及び糸球体炎症糸球体炎症の共培養モデルにおける、ストア作動性カルシウム流入、単球接着などによる、細胞内カルシウムの変化を含む自己免疫疾患。動物モデルの種類は、非ヒト無脊椎動物及び脊椎動物、非ヒト哺乳動物、齧歯動物例えば、マウス、ラット、及び、ハムスター、ウシ、トリ、ブタ、ヤギ、イヌ、ヒツジ、昆虫、ショウジョウバエ、線形動物、蠕虫、線虫、サル、ゴリラ、及び、他の霊長類などの、非ヒト動物を含むが、これらに限定されない。動物モデルは、遺伝子導入動物及び非遺伝子導入動物を含む。本方法の特定の実施形態で使用可能な、このような動物モデルの1つの例は、喘息の特徴である気道過敏性AHRの齧歯動物モデルである。このモデルは、例えば、オボアルブミンによる免疫感作およびその後のエアロゾル化されたオボアルブミンへの曝露およびコリン作動性刺激によるチャレンジchallenge例えば、メタコリンまたはアセチルコリンの投与を介してを介する感作によって作られ得る例えば、Xuetal.2002J.Appl.Physiol.93:1833-1840、Humblesetal2002Proc.Natl.Acad.Sci.99:1479-1484を参照。気道過敏性例えば、呼吸圧力曲線を記録するために、気圧のプレチスモグラフィーを用いるか、肺コンダクタンス及び肺コンプライアンスなどの肺のパラメーターの測定を介するものなどの、方法を用いて評価され得るは、本明細書で提供された化合物で処置される及び処置されない動物において評価及び比較され得る。本方法の特定の実施形態で使用され得る動物モデルのさらなる例は、例えば、抗Thy1.1抗体を投与することによって作られるメサンギウム増殖性糸球体腎炎の齧歯動物モデルである例えば、JeffersonandJohnson1999J.Nephrol.12:297-307を参照。糸球体腎炎又は腎機能障害を示す任意の数のパラメーター例えば、メサンギウム細胞増殖、血圧、尿中タンパク質の排せつ、クレアチンクリアランス、糸球体硬化指数、及び、他のパラメーターは、試薬で処置される又は処理されない動物で評価及び比較可能である。非肥満性糖尿病NODマウス、すなわち1型糖尿病と多くの特徴を共有する自己免疫性糖尿病を自然に発症させる近交系マウスは、本方法の特定の実施形態で使用可能な動物モデルの別の実施例である。これらのマウスは、外分泌組織の分泌腺機能を衰退させることを含む、自己免疫性外分泌腺症シェーグレン症候群などの多くの特徴も明らかにする例えば、Humphreys-BeherandPeck1999Arch.OralBiol.44Suppl1:S21-25andBrayeretal.2000JRheumatol.27:1896-1904を参照。シェーグレン症候群に関連する特徴例えば、外分泌腺例えば、唾液腺及び涙腺のリンパ球浸潤、顎下腺の樹状細胞及びマクロファージの存在、基礎的な及び刺激性の涙分泌の測定による涙腺の統合、唾液の流量、及びアミラーゼ活性は、本明細書に記載の化合物で処置された及び処置されない動物において評価及び比較され得る。自己免疫性疾患の動物齧歯動物モデルは、本方法の特定の実施形態で使用可能である。このような動物は、国立保健研究所NIH、自己免疫ラットモデル博物館及び開発センターAutoimmuneRatModelRepositoryandDevelopmentCenter、Bethesda,Md.:www.ors.od.nih.gov/dirs/vrp/ratcenterでアクセス可能を通して入手可能である。関節リウマチRA及び関連する慢性/自己免疫性炎症性疾患の1つのラットモデルは、コラーゲン誘導関節炎CIAモデルである例えば、GriffithsandRemmers2001Immunol.Rev.184:172-183を参照。自己免疫性疾患の特徴的な表現型例えば、自己抗原に対する免疫反応の変化レベル、自己抗原を発現する標的器官の慢性炎症、臓器障害における単核細胞及び組織線維芽細胞への浸潤の活性化及び関与は、本明細書で提供される化合物で処置された及び処置されない動物において評価及び比較され得る。神経障害性疼痛又は炎症性疼痛の動物例えば、齧歯動物モデルはまた、本方法の特定の実施形態において使用可能である。例えば、神経障害性疼痛の1つのラットモデルは、腰椎神経の結紮後の、接触性アロディニア無害な刺激に対する過剰反応の進行に関与している例えば、Chaplanetal.1994J.Neurosci.Methods53:55-63andLuoetal.2000J.Neurosci.21:1868-1875を参照。接触性アロディニアは、神経障害性疼痛の1つの特性であり、本明細書に記載の化合物で処置される及び処置されない動物において評価され例えば、押圧に対する脚の引き下がり閾値を評価することによって、比較され得る。これらの実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供された請求項の範囲を限定しない。本明細書に記載の化合物の合成に使用された出発物質と試薬は、限定されないが、Sigma-Aldrich、AcrosOrganics、Fluka、及びFischerScientificなどの商業的供給源から合成されるか、得ることができる。<合成例>実施例1:N-5-2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド5の合成5-2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェノキシ-2-ニトロピリジン3の調製アルゴンの雰囲気下で、水素化ナトリウム23.7mg、0.99ミリモル、鉱油中で60の分散が、DMF2.5ml中のフェノル2194mg、0.99ミリモルの溶液に加えられ、10分間撹拌された。この溶液に、臭化物1100mg、0.49ミリモルが加えられた。結果として生じる混合物を4時間間撹拌しながら90°Cのアルゴン下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水1mlにより急冷し、酢酸エチル3×5mLにより抽出し、結合した抽出物は、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-50の酢酸エチルが、固形物として3113mg、72を提供した。5-2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-2-アミン4の調製10のプレグナンジオール/C38mg、35μmol、10molPdを、エタノール中の塩化物3113mg、353μmol:ジクロロメタン3:1、4.0mLに加えた。その混合物をガス抜きし、H21atm下に置き、1時間間撹拌した。混合物を、0.45μmの注射器フィルターを介してろ過し、減圧下で濃縮し、固形物:LRESIMSm/z289.4[MH]として498.1mg、96が提供された。C12H9Cl1F3N2O1289.0に対して計算した。N-5-2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド5の調製アルゴンの雰囲気下で、室温でのジクロロメタン500μL中の、425mg、87μmolと、ヒューニッヒのベース45μL、34mg、260μmolと、およびDMAP1.1mg、8.8μmolの撹拌された溶液に、2,6-ジフルオロベンゾイル塩化物15.3mg、87μmolが加えられた。反応物を5-6時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮された。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-50の酢酸エチル、ついでHPLCC18,30×250mmカラム、水中40-100のアセトニトリル:0.035のCF3COOH:50mL/minによって精製し、固形物:LRESIMSm/z429.3[MH]として514.6mg、39を得た。C19H11Cl1F5N2O2429.0に対して計算した。実施例2:N-6-2,5-ジフルオロフェニルアミノピリジン-3-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド9の合成N-6-ブロモピリジン-3-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド7の調製アルゴンの雰囲気下で、2,6-ジフルオロベンゾイル塩化物1.12g、6.4ミリモルを、室温でクロロメタン26mL中の61.0g、5.8ミリモルと、ヒューニッヒのベース4.0mL、3.0g、23ミリモルと、およびDMAP71mg、0.6ミリモルの撹拌された溶液に加えた。その反応物を20分間撹し、NaHCO31mlの飽和溶液を加えて急冷した。混合物をジクロロメタン2×30mLで抽出し、混合した抽出物をNaSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中の0-50の酢酸エチルを、結晶性固体:LRESIMSm/z313.4[MH]として71.4g、77を得た。C12H8Br1F2N2O1313.0に対して計算した。N-6-2,5-ジフルオロフェニルアミノピリジン-3-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド9の調製パラジウム酢酸5.1mg、22μmolおよびPddba29.9mg、9μmolを、ジオキサン中の、臭化物760mg、192μmolと、アニリン862mg、479μmolと、キサントホス11.1mg、19μmolと、およびCs2CO3187mg、575μmolのガス抜きされた溶液に加えた。結果として生じる混合物を、1時間間撹拌しながら130°Cにアルゴン下で加熱した。その混合物を冷却し、Celite登録商標を介してろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-50の酢酸エチルを、固形物:LRESIMSm/z362.3[MH]として938.4mg、55を得た。C18H12F4N3O1362.1に対して計算した。実施例3:N-5-6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド13の合成5-6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-アミン12の調製パラジウムテトラキス-トリフェニルフォスフィン74mg、60μmolを、ジオキサン:アセトニトリル:水9:9:2、6.4mLおよび炭酸カリウム409mg、1.9ミリモル中のジブロミド10360mg、1.3ミリモルおよびボロナート11311mg、1.4ミリモルのガス抜きされた溶液に加えた。結果として生じる混合物を1時間間撹拌しながら90°Cにアルゴン下で加熱した。ついで、混合物をジクロロメタン10mlで冷却し、希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ジクロロメタン中0-10のメタノールにより、固形物:LRESIMSm/z293.1[MH]として12223mg、59を得た。C12H10Br1N2O2293.0に対して計算した。N-5-6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド13の調製アルゴンの雰囲気下では、2,6-ジフルオロベンゾイル塩化物1.7g、9.4ミリモルを、室温中でジクロロメタン23mLの、121.5g、5.2ミリモルと、ヒューニッヒのベース2.7mL、2.0g、15.7ミリモルと、およびDMAP64mg、0.5ミリモルの撹拌された溶液に加えた。反応物を0.5時間撹拌した。その溶液を、テトラヒドロフラン20ml、メタノール10mlおよび1.2Mの水酸化リチウム溶液12mLで希釈した。その混合物を撹拌し、65°Cまで30分間加熱し、ついで室温まで冷やし、ブライン50mLにより急冷し、ジクロロメタン3の×100mLにより抽出した。結合した抽出液は、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中の0-20の酢酸エチルは、固形物:LRESIMSm/z433.0[MH]として131.64g、73を得た。C19H12Br1F2N2O3433.0に対して算出した。実施例4:N-5-6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド16の合成5-6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-アミン15の調製パラジウムテトラキス-トリフェニルフォスフィン31mg、30μmolを、ジオキサン:アセトニトリル:水9:9:2、2.7mLおよび炭酸カリウム171mg、800μmol中の、ジブロミド10150mg、54μmolおよびボロナート14130mg、59μmolのガス抜きされた溶液に加えた。結果として生じる混合物を2時間間撹拌ながら90°Cにアルゴン下に加熱した。ついで、混合物をジクロロメタン10mlで冷却し、希釈し、酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-50の酢酸エチルは、固形物:LRESIMSm/z294.1[MH]として1519.6mg、12を得た。C11H9Br1N3O2294.0に対して計算した。N-5-6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド16の調製アルゴンの雰囲気下では、2,6-ジフルオロベンゾイル塩化物8.6mg、48μmolを、室温でジクロロメタン200μL中の、159.5mg、32μmolと、ヒューニッヒのベース17μL、13mg、97μmolと、およびDMAP1mg、8μmolの撹拌された溶液に加えた。その反応を25分間撹拌した。その溶液を、テトラヒドロフラン750μL、メタノール500μLおよび1.2Mの水酸化リチウム溶液250μLで希釈した。その混合物を撹拌し、60°Cまで10分間加熱し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。その混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-50の酢酸エチルは、固形物:LRESIMSm/z434.0[MH]として169.3mg、66を得た。C18H11Br1F2N3O3434.0に対して計算した。実施例5:2,6-ジフルオロ-N-5-6-トリフルオロメチルベンゾ[c][1,2,5]チアジゾール-5-イルピリジン-2-イルベンズアミド21の合成4-ブロモ-5-トリフルオロメチルベンゼン-1,2-ジアミン18の調製10Pd/C373mg、0.4ミリモル、10molPdを、エタノール:ジクロロメタン8:1、140mL中の化合物171.0g、3.5ミリモルに加えた。その混合物を、ガス抜きされたH21atm下に置き、30分間撹拌した。その混合物は0.45μmの注射器フィルターを介してろ過し、減圧下で濃縮し、油:LRESIMSm/z255.0[MH]として18865mg、97を得た。C7H7Br1F3N2255.0に対して計算した。5-ブロモ-6-トリフルオロメチルベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール19の調製ジクロロメタン0.8mL中の塩化チオニル373mg、3.1ミリモルを、ジクロロメタン8.0mL中のジアミン18500mg、2.0ミリモルおよびトリエチルアミン794mg、7.8ミリモルの還流溶液に滴下した。混合物を4分間撹拌しながら還流した。その後、その混合物を室温まで冷やし、水1mlにより急冷し、ジクロロメタン3×75mLにより抽出した。結合した抽出液は、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中の0-25の酢酸エチルは、固形物:LRESIMSm/z294.1として19377mg、68を得た。5-6-トリフルオロメチルベンゾ[c][1,2,5]チアジゾール-5-イルピリジン-2-アミン20の調製パラジウムテトラキス-トリフェニルフォスフィン41mg、40μmolを、ジオキサン:アセトニトリル:水9:9:2、3.5mLおよび炭酸カリウム225mg、1.1ミリモル中の臭化物19200mg、710μmolおよびボロナート11280mg、1.3ミリモルのガス抜きされた溶液に加えた。結果として生じる混合物を、1時間間撹拌しながら85°Cにアルゴン下で加熱した。ついで、その混合物を冷却し、ジクロロメタン15mLで希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ジクロロメタン中0-4のメタノールにより、固形物:LRESIMSm/z297.2[MH]として20151mg、72を得た。C12H8F3N4S1297.0に対して計算した。2,6-ジフルオロ-N-5-6-トリフルオロメチルベンゾ[c][1,2,5]チアジゾール-5-イルピリジン-2-イルベンズアミド21の調製アルゴンの雰囲気下で、2,6-ジフルオロベンゾイル塩化物27mg、152μmolを、室温で、ジクロロメタン500μL中の、2030mg、101μmolと、ヒューニッヒのベース53μL、39mg、304μmolと、およびDMAP1mg、8μmolの撹拌された溶液に加えた。その反応物を10分間撹拌した。その溶液を、テトラヒドロフラン1ml、メタノール1mlおよび1.2Mの水酸化リチウム溶液500μLで希釈した。その混合物を撹拌し、60°Cまで10分間加熱し、ついで室温まで冷やし、ジクロロメタン1mlで希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。その混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中の0-30の酢酸エチルは、固形物:LRESIMSm/z437.1[MH]として2133.6mg、76を得た。C19H10F5N4O1S1437.1に対して計算した。実施例6:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-7-メチル4-ヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド26の調製6-ブロモ-7-メチル-4-ヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリジン24の調製3mlのイソプロピルアルコール中の5-ブロモ-4-メチル-2-ピリジルアミン1g、5.35ミリモルおよびDMF-DMA924μl1.3の同等物の混合物を、80°Cで3時間撹拌した。室温まで冷却後に、塩酸ヒドロキシルアミン483mg、1.3eqを加え、混合物を50°Cで一晩加熱した。冷却後、反応混合物を乾燥状態に蒸発させた。固形残渣を、約10mlのDCMで超音波処理した。1.353gの中間物23は濾過の後に灰白色の固形物として分離され、DCMにより洗浄した。中間物231.353gを15mlのTHFで懸濁し、混合物は0°Cまで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物899μl、1.1当量を加え、NaHCO3水溶液により急冷する前に、反応混合物を、0°Cで15分間、ついで室温で3時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより2度抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ついで溶離剤として0-100BA:ヘキサン;B:ヘキサン中の50EAを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに晒した。749.9mgの化合物24が白色固形物として分離された。全収率:662,6-ジフルオロフェニル-N-[5-7-メチル4-ヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド26の調製6-ブロモ-7-メチル-4-ヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリジン24212mg、1ミリモルと、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル11220mg、1molと、2mlのACN中のビスジターシャリブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII71mg、0.1ミリモルおよびK3PO4212mg、1ミリモルと、2mlのジオキサンの混合物を、85°Cで2.5時間加熱する前に、0.5mlのH2Oがアルゴンにより泡立たせられた。室温まで冷却後に、反応混合物は酢酸エチル中で溶解し、NaHCO3とブラインの水溶液により洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。結果として生じる粗製の赤鉛固形物中間物25は、次の工程アミド結合に直接使用された。2mlのDCM中の粗製の中間物25約0.3ミリモルの溶液に、2,6-ジフルオロベンゾイルクロライド75μl、0.6ミリモルを加え、ついでDIEA313μlを追加した。結果として生じる溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物はNaHCO3/DCM水溶液と共に混ぜた。DCM相を洗浄し、乾燥状態に濃縮した。残留物は2mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1中で溶解され、EA/NaHCO3水溶液により混ぜられる前に室温で1時間、1NのNaOH600μlで撹拌された。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として、62.3mgの2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-7-メチル4-ヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド26を得た全収率:57。実施例7:2-クロロフェニル-N-[5-7-メチル4-ヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド27の調製上記したものと類似の手順で、2-クロロベンゾイルクロライドと反応させることにより、粗製の中間物25から、白色固形物として2-クロロフェニル-N-[5-7-メチル4-ヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド27を調製した収率:68.7。実施例8:2-クロロ-N-5-5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-6-イルピリジン-2-イルベンズアミド32の合成2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロフェノール29の調製:10mlのDCM中の4-ブロモ-3-クロロ-6-メトキシアニリン28944mg、4ミリモルの懸濁液に、DCM8ml、8ミリモル中の1MのBBr3を追加した。反応混合物を室温で2時間撹拌すると、褐色の溶液に変わり、褐色の懸濁液に戻った。炭酸水素ナトリウム水溶液により急冷後、混合物をEAにより抽出した。有機相はブラインにより洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、褐色の固形物29として865mgを得るために乾燥状態に濃縮した。収率:97.2、純度>95であった。6-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール30の調製:2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロフェノール29865mg、3.89ミリモルと、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII塩24mg、1molと、および2mlのEtOH中のオルソギ酸メチルエステル511μl、1.2当量の混合物を、90°Cで2時間加熱した。室温まで冷却後に、反応混合物をEA中で混ぜ、NaHCO3とブライン水溶液により洗浄し、Na2SO4上で乾燥状態に濃縮した。結果として生じる褐色の固形物をDCMで溶解し、0-100のBA:ヘキサン;B:ヘキサン中50のEAを使用してシリカゲルカラム精製に晒して、黄色の固形物30590mgを得た収率:65.2。5-5-クロロベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン31の調製:6-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール30232mg、1ミリモルと、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル11220mg、1ミリモルと、2mlのACN中のビスジターシャリブチルブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムIIA-ホス70mg、0.1ミリモルおよびK3PO4212mg、1ミリモルと、2mlのジオキサンと、0.5mlのH2Oの混合物を、85°Cで2時間加熱する前に、アルゴンにより泡立たせた。室温まで冷却後に、反応混合物を酢酸エチル中で混ぜ、NaHCO3とブライン水溶液により洗浄し、Na2SO4上で乾燥状態に濃縮した。結果として生じる赤い固形物はDCM中で溶解され、0-100のBA:ヘキサン;B:EAを使用してシリカゲルカラム精製に晒して、オレンジ色の固形物31として165.6mgを得た収率:67.4。N-[5-5-クロロベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミド32の調製:2mlのDCM中の5-5-クロロベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン3123mg、0.09ミリモルおよび2mgのDMAPの溶液に、2-クロロベンゾイルクロライド23μl、0.18ミリモルを加え、しかる後DIEA94μlを加えた。結果として生じる褐色の溶液は室温で一晩撹拌した。反応混合物はNaHCO3/DCM水溶液と共に混ぜた。DCM相をブラインにより洗浄し、乾燥状態に濃縮した。残留物は2mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1中で溶解され、EA/NaHCO3水溶液と共に混ぜる前に、室温で30分間1NのNaOH135μlで撹拌された。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、浅黄色固形物として17mgの32を得た収率:49。実施例9:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-クロロベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド33の調製上記したものに類似した手順で、2,6-ジフルオロベンゾイルと反応することによって、黄色の固形物として、5-5-クロロベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン31から2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-クロロベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド33を調製した収率:18。実施例10:N-[5-5-クロロベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]4-クロロフェニルカルボキサミド34の調製上記したものに類似した手順で、4-クロロベンゾイルと反応することによって、5-5-クロロベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン31から黄色の固形物としてN-[5-5-クロロベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]4-クロロフェニルカルボキサミド34が調製された。実施例11:N-[5-5-クロロ-2-ベンゾオキサゾル-6-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミド37の調製6-ブロモ-5-クロロ-2-ベンゾオキサゾル35の調製2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロフェノール29865mg、3.89ミリモル、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII塩24mg、1molおよび3mlのEtOH中のオルソ酢酸メチルエステル610μl、1.2当量の混合物を、90°Cで1時間間加熱した。室温まで冷却後に、灰白色の注射針を外し、当該注射針を濾過し、MeOHと水により洗浄し、乾燥して、灰白色の結晶性の固体として791mgの表題化合物を得た。収率:80.2で、純度>95であった。5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン36の調製6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール35123mg、0.5ミリモル、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル11130mg、0.6ミリモル、ビスジシクロヘキシル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII35mgおよび1mlのACN中のK3PO4106mg、0.5ミリモル、1mlのジオキサン、0.25mlのH2Oの混合物を、85°Cで6時間加熱する前に、アルゴンにより泡立たせた。室温まで冷却後に、反応混合物をEA中で混ぜ合わせ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥状態に濃縮した。結果として生じる赤色固形物をDCM中で溶解させ、0-100のBA:ヘキサン;B:EAを使用して、シリカゲルカラム精製に晒して、灰白色の固形物3678mgを得た収率:6036を供給するためにされた。[00483]N-[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミドの調製37:5-5-クロロブ-2-メチレンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン3619mg、0.073ミリモルおよび2mlのDCM中の2mgのDMAPの溶液に2-クロロベンゾイルクロライド19μl、0.14ミリモルを加え、ついでDIEA64μlを追加した。結果として生じる溶液を一晩撹拌した。反応混合物を、NaHCO3/DCM水溶液と混ぜ合わせた。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥状態に濃縮した。残留物は2mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1で溶解し、EA/NaHCO3水溶液と混ぜ合わせる前に、室温で1時間1NのNaOH140μlと共に撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、浅黄色の固形物37として20.6mgを得た収率:71。実施例12:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド38の調製:上記したものに類似した手順で、2,6-ジフルオロベンゾイルクロライドと反応することによって、5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミンから、白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド38が調製された。実施例13:2-フルオロフェニル-N-[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド39の調製:上記したものに類似した手順で、2-フルオロベンゾイルクロライドと反応することによって、5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミンから、淡黄色固形物として2-フルオロフェニル-N-[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド39が調製された。実施例14:N-[5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]3-フルオロ4-ピリジル2-フルオロフェニルカルボキサミド40の調製:3-フルオロイソニコチン酸20mg、0.14ミリモル、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジンCDMT28mg、0.16ミリモルおよび2mlのDCM中で38μlのN-メチルモルホリンの懸濁液を、3619mg、0.073ミリモルの付加前に、室温で1時間撹拌した。結果として生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3/EA水溶液と混ぜ合わせた。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮し、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに晒して、白色固形物40として、化合物6.7mgを得た収率:24。実施例15:N-[5-5-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド45の調製6-ブロモ-5-メチルベンゾオキサゾール43の調製:6mlのDCM中で4-ブロモ-6-メトキシ-3-メチルアニリン41500mg、2.3ミリモルの懸濁液に、DCM4.6ml、4.6ミリモル中で1MのBBr3を追加した。反応混合物を室温で2時間撹拌すると、褐色の溶液に変わり、褐色の懸濁液に戻った。炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷後に、混合物をEAによって抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態に濃縮して、ダーク油として581mgの2-アミノ-5-ブロモ-4-メチルフェノールを得た2-アミノ-5-ブロモ-4-メチルフェノール42290mg、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII塩20mgおよびオルトギ酸トリメチル185μl、1.5当量の混合物を、90°Cで2時間加熱した。室温まで冷却後に、反応混合物をEA中で混ぜ合わせ、NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥状態まで濃縮した。結果として生じる褐色の固形物をDCM中で溶解し、0-60のBA:ヘキサン;B:ヘキサン中の50のEAを使用して、シリカゲルカラム精製に晒して、黄色の固形物43として、91.9mgの6-ブロモ-5-メチルベンゾオキサゾールを得た。5-5-メチルベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン44の調製:6-ブロモ-5-メチルベンゾオキサゾール4391mg、0.43ミリモル、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル11220mg、1ミリモル、1.5mlのACN中のビスジターシャリブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムIIA-ホス30mgおよびK3PO4127mg、0.6ミリモル、1.5mlのジオキサン、0.5mlのH2Oの混合物を、85°Cで2時間加熱される前に、アルゴンにより泡立たせられた。室温まで冷却後に、反応混合物をEA中で混ぜられ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥状態に濃縮した。結果として生じる赤色の固形物をDCM中で溶解し、0-100のBA:ヘキサン;B:EAを使用して、シリカゲルカラム精製に晒して、オレンジの固形物44として、79.9mgの5-5-メチルベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピジルアミンを得た収率:82.5、純度>90。N-[5-5-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド45の調製:2mlのDCMの5-5-メチルベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン4426.6mg、0.12ミリモルの溶液に、2-フルオロベンゾイルクロライド29μl、0.24ミリモルを加え、ついでDIEA105μlを付加した。結果として生じる褐色の溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3水溶液/DCMと混ぜ合わせた。DCM相をブラインにより洗浄し、乾燥状態に濃縮した。残留物を2mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解し、EA/NaHCO3水溶液と混ぜ合わせる前に、室温で40分間1NのNaOH180μlでかき混ぜた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、灰白色の固形物45として、24.1mgのN-[5-5-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミドを得た収量:57.8、純度>95。実施例16:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド46の調製:上記したものに類似した手順で、2,6-ジフルオロベンゾイルクロライド0.24ミリモルと反応することによって、5-5-メチルベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン440.12ミリモルから、白色固形物46として29.4mgの2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]カルボキサミドが調製された収率:67、純度>95。実施例17:N-[5-5-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミド47の調製上記載したものに類似した手順で、2-クロロベンゾイルクロライド0.24ミリモルと反応することによって、5-5-メチルベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン440.12ミリモルから、白色固形物47として、24.5mgのN-[5-5-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミド47が調製された収率:55。実施例18:N-[5-2,5-ジメチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミド50の調製5-2,5-diメチルベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン49の調製:2-アミノ-5-ブロモ-4-メチルフェノール42290mg、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII塩20mg、1molおよび2mlのEtOH中のオルソ酢酸メチルエステル216μl、1.5当量の混合物を、90°Cで2時間加熱した。室温に冷却後に、反応混合物をEA中で混ぜ合わせ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥状態に濃縮した。結果として生じる褐色の固形物をDCMに溶解させ、0-60のBA:ヘキサン;B:ヘキサン中の50のEAを使用して、シリカゲルカラム精製に晒して、蒼白な褐色の固形物48として、148mgの6-ブロモ-2,5-diメチルベンゾオキサゾールを得た。6-ブロモ-2,5-ジメチルベンゾオキサゾール48148mg、0.65ミリモル、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル11171mg、1.2当量、1.5mlのACN中のビスジターシャリブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムIIA-ホス55mgおよびK3PO4137mg、0.6ミリモル、1.5mlのジオキサン、0.5mlのH2Oを、85°Cで2時間加熱する前に、アルゴンにより泡立たせた。室温に冷却後に、反応混合物をEA中で混ぜ合わせ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥状態に濃縮した。結果として生じる赤色の固形物をDCMに溶解させ、0-100のBA:ヘキサン;B:EAを使用して、シリカゲルカラム精製に晒して、黄色の固形物49として、126mgの5-2,5-ジメチルベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン49を得た収率:81、純度>95。N-[5-2,5-diメチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミド50の調製2mlのDCM中の5-2,5-ジメチルベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン4942mg、0.175ミリモルの溶液に、2-クロロベンゾイルクロライド44μl、2当量を加え、ついでDIEA153μlを付加した。結果として生じる溶液を、室温で3時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液/DCMと混ぜ合わせた。DCM相をブラインにより洗浄し、濃縮して乾燥させた。残留物を2mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解し、EA/水溶液NaHCO3により混ぜ合わせる前に、室温で4時間1NのNaOH350μlでかき混ぜた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物50として、47.7mgのN-[5-2,5-ジメチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミドを得た収率:72.1。実施例19:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-2,5-ジメチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド51の調製上記したものに類似した手順で、2,6-ジフルオロベンゾイル塩化物44μl、2当量と反応することによって、5-2,5-diメチルベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン4942mg、0.175ミリモルから、白色固形物51として、34.2mgの2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-2,5-diメチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]カルボキサミドが調製された収率:51.5。実施例20:2-フルオロフェニル-N-[5-2,5-ジメチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド52の調製上記載したものに類似した手順で、2-フルオロベンゾイルクロライド42μl、2eqと反応することによって、5-2,5-diメチルベンゾオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン4942mg、0.175mmolから、白色固形物52として、33.9mgの2-フルオロフェニル-N-[5-2,5-ジメチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]カルボキサミドが調製された収率:53.6。実施例21:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド56の調製5-ブロモ-6-メチルベンゾチアゾール54の調製:aomlDMF中の2-アミノ-5-ブロモ-6-メチルチアゾール53460mg、1.89mmolおよびtert-亜硝酸ブチル336μl、1.5eqの溶液を50°Cで4時間まで加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、EAで希釈し、1NのNaOH、ブラインで洗浄した。有機相Org.phaseを、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー0-30のB、A:ヘキサン;B:ヘキサン中50のEAにさらし、橙色固形物として5-ブロモ-6-メチルベンゾチアゾール54197mg、収率:45.7、純度>95を得た。5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル-2-ピリジルアミン55の調製:1mlのACN、1mlのジオキサン、0.5mlのH2O中の5-ブロモ-6-メチルベンゾチアゾール5491mg、0.4mmol、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル11132mg、1.5eq、ビスジtertブチルditertbutyl4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII42mg、10molおよびK3PO4128mg、0.6mmolの混合物を、85°Cで1時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4によって乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー0-100のB、A:ヘキサン;B:EAにさらし、黄色固形物として5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル-2-ピリジルアミン5595.8mg、収率:99、純度>90を得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド56の調製:2mlのDCM中の5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル-2-ピリジルアミン5524mg、0.1mmolの溶液に、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド25μl、0.2mmolを加え、次いでDIEA105μlを加えた。結果として生じた溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を2mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、室温で1時間、その後50°Cで2時間、1NNaOH200μlと撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド5629.6mg、収率:77.6、純度>95を得た。実施例22:2-フルオロフェニル-N-[5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド57の調製:上記のような類似した手順で、2-フルオロベンゾイルクロリド0.2mmolとの反応により、5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル-2-ピリジルアミン5724mg、0.1mmolから、黄色固形物として2-フルオロフェニル-N-[5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド5526.7mg、収率:73.5、純度>95を調製した。実施例23:3,5-ジフルオロ4-ピリジル-N-[5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド58の調製:2mlのDCM中の3,5-ジフルオロイソニコチン酸24mg、0.15mmol、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジンCDMT35mg、0.2mmolおよび45μlのN-メチルモルホリンの懸濁液を、5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル-2-ピリジルアミン5524mg、0.1mmolを加える前に、室温で1時間撹拌した。結果として生じた反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後50°Cで3時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3/EA水溶液で後処理した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにさらし、黄色半固形物として8.9mgの3,5-ジフルオロ4-ピリジル-N-[5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド58収率:23.3、純度>90を得た。実施例24:3-フルオロ4-ピリジル-N-[5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド59の調製:上記載のような類似した手順で、3-フルオロ-イソニコチン酸0.15mmolとの反応により、5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル-2-ピリジルアミン5524mg、0.1mmolから、3-フルオロ4-ピリジル-N-[5-6-メチルベンゾチアゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド5922.5mg、収率:61.7、純度>95を調製した。実施例25:N-[6-アミノ-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d]1,3-ジオキソレンdioxolene-5-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド63の調製N-6-アミノ-5-ブロモ2-ピリジル2-フルオロフェニルカルボキサミド61の調製:DCM6ml/THF4ml中の3-ブロモ-2,6-ジアミノピリジン60564mg、3mmol、トリエチルアミン0.54mlの溶液を-78°Cに冷却した。2mlのDCM中の2-フルオロベンゾイルクロリド362μl、3.03mmolの溶液を10分以内に滴加した。結果として生じた反応混合物を、室温までゆっくり暖まる前に-78°Cで1時間撹拌した。室温で3時間撹拌した後、反応物をNaHCO3水溶液でクエンチした。200mlのEAを加えた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。淡黄色固形残留物をDCM約15mlで粉砕し、濾過し、乾燥させ、白色固形物として530mgのN-6-アミノ-5-ブロモ2-ピリジル2-フルオロフェニルカルボキサミド61純度>95、収率:57を得た。N-[6-アミノ-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d]1,3-ジオキソレン-5-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド63の調整:ジオキサン4ml中のN-6-アミノ-5-ブロモ2-ピリジル2-フルオロフェニルカルボキサミド61358mg、1.15mmol、ビスピナコラートジボロン292mg、2eq.、PdCl2dppf2.CH2Cl294mg、10mol、酢酸カリウム338mg、3eq.の混合物をアルゴンで泡立たせ、次に90°Cで16時間加熱した。反応混合物をEA/NaHCO3水溶液/ブラインで後処理した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、次に、フラッシュシリカゲルカラム精製0-80のB、A:ヘキサン;B:ヘキサン中50のEAにさらし、約10対応ピナコールボロン酸エステルを含む196mg収率:62の中間物62を得た。中間物6255mg、0.2mmol、5-ブロモ-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d]1,3-ジオキソレンdioxiolene54mg、0.2mmol、ビスジtertブチルditertbutyl4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII12mg、10molおよびK3PO442mg、0.2mmolを含む0.5mlのACN、0.5mlのジオキサン、0.2mlのH2Oの混合物を、85°Cで3時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液とブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、乾燥まで濃縮した。フラッシュシリカゲルカラム精製0-40のB、A:ヘキサン;B:ヘキサン中50のEAにより、薄黄色固形物として17.8mgのN-[6-アミノ-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d]1,3-ジオキソレン-5-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド63収率:21、純度>95を得た。実施例26:N-[6-アミノ-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d]1,3-ジオキソレン-5-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミド65の調製上記のような類似した手順で、5-ブロモ-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d]1,3-ジオキソレン54mg、0.2mmolおよび2-アミノ-6-2-クロロフェニルカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルボロン酸6258mg、0.2mmolから、浅黄色固形物として32.5mg収率:37、純度>95のN-[6-アミノ-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d]1,3-ジオキソレン-5-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミド65を生成した。実施例27:N-[6-アミノ-5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド68の調製上記載のような類似した手順で、6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール25mg、0.1mmolおよび2-アミノ-6-2-フルオロフェニルカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルボロン酸6228mg、0.1mmolから、黄色固形物として、18.4mg収率:46、純度>95のN-[6-アミノ-5-5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド68を生成した。実施例28:N-[6-アミノ-5-1-メチル-3-フェニルピラゾール-5-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド69の調製N-6-アミノ-5-ブロモ2-ピリジル2-フルオロフェニルカルボキサミド6116mg、0.05mmol、ビスジtertブチルditertbutyl4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII4mg、10molおよびK3PO411mg、0.05mmolを含む0.5mlのACN、0.5mlのジオキサン、0.2mlのH2Oの混合物を、85°Cで4時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液とブラインで洗浄した。有機相を、Na2SO4により乾燥させ、乾燥まで濃縮した。フラッシュシリカゲルカラム精製0-90のB、A:ヘキサン;B:ヘキサン中50のEAにより、分取HPLCprepHPLC上で再精製された黄色固形物として、2.2mgの粗製の所望生成物を得て、オフホワイト固形物収率:4、純度>90として0.8mgのN-[6-アミノ-5-1-メチル-3-フェニルピラゾール-5-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド69を得た。実施例29:2-クロロフェニル-N-{5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピラゾール-5-イル]2-ピリジル}カルボキサミド75:の調製5-メチル-3-1-メチルピラゾール-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール72の調製:4mlのEtOH中のヒドロキシルアミン塩酸塩351mg、5.05mmolの懸濁液に、エタノール中1.86mlの、21重量のナトリウムエトキシドを加えた。結果として生じた混合物を3-シアノ-1-メチルピラゾール70535mg、5mmolを加える前に、室温で10分間撹拌した。結果として生じた懸濁液を、90°Cで一晩加熱した。冷却後、反応混合物をEAで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機相を乾燥まで濃縮し、粗製中間物71を得た。5mlのEtOH中の上記の粗製中間物71、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII塩22mg、1molおよびオルト酢酸トリメチル550μl、1.2eq.の混合物を、85°Cで2時間加熱した。室温に冷却後、細い針状結晶が形成された。濾過およびMeOHによる洗浄後、166mgの中間物71は薄黄色の針状結晶として再形成された。濾液を濃縮し、0-100のBA:ヘキサン;B:EAを使用するシリカゲルカラム精製にさらし、白色固形物として230mgの5-メチル-3-1-メチルピラゾール-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール72を得た。1-メチル-3-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピラゾール-5-イル-ボロン酸73の調製ヘキサン中のn-ブチルリチウム1.12ml、ヘキサン中2.5Mの溶液を、-70°Cで乾燥したTHF7ml中の5-メチル-3-1-メチルピラゾール-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール72230mg、1.4mmolの冷たい溶液に滴加した。反応混合物を、硼酸トリメチル468μl、3eqを加える前に、同じ温度で3時間撹拌した。混合物を室温までゆっくり温め、室温で一晩撹拌した。反応物を15mlの1NHClでクエンチした。室温で2時間撹拌後、EAを加え、次に、ブラインで洗浄した。有機相を1NNaOHで抽出した。水溶液相をpH=2に対するHClで酸性化し、次にEAで抽出した。EA相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、乾燥まで濃縮し、黄色固形物として374mgの[1-メチル-3-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピラゾール-5-イル-ボロン酸73を得た。5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピラゾール-5-イル]-2-ピリジルアミン74の調製:[1-メチル-3-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピラゾール-5-イル-ボロン酸7362mg、0.3mmol、2-アミノ-5-ブロモピリジン52mg、0.3mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムIIA-Phos21mgおよびK3PO464mg、0.3mmolを含む1mlのACN、1mlのジオキサン、0.5mlのH2Oの懸濁液を、85°Cで1時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、乾燥まで濃縮した。次の工程のアミド結合に直接使用される橙色半固体物質として、82.5mgの粗製の5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピラゾール-5-イル]-2-ピリジルアミン74を得た。2-クロロフェニル-N-{5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピラゾール-5-イル]2-ピリジル}カルボキサミド75の調製:2mlのDCM中の粗製の5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピラゾール-5-イル]-2-ピリジルアミン7427mg、0.1mmolの溶液に、2-クロロベンゾイルクロリド25μl、2eqを加え、次いでDIEA70μlを加えた。結果として生じた溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を、2mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、1NNaOH250μlと室温で1時間撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、淡黄色固形物として7mgの2-クロロフェニル-N-{5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピラゾール-5-イル]2-ピリジル}カルボキサミド75を得た収率:17.7、純度>95。実施例30:2-フルオロフェニル-N-{5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピラゾール-5-イル]2-ピリジル}カルボキサミド76の調製:上記のような類似した手順で、2-フルオロベンゾイルクロリド25μl、2eqとの反応により、粗製の5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピラゾール-5-イル]-2-ピリジルアミン7427mg、0.1mmolから、淡黄色固形物として6.4mgの2-フルオロフェニル-N-{5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピラゾール-5-イル]2-ピリジル}カルボキサミド76収率:16.9、純度>95を調製した。実施例31:2,6-ジフルオロフェニル-N-{5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピラゾール-5-イル]2-ピリジル}カルボキサミド77の調製:上記のような類似した手順で、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド25μl、2eqとの反応により、粗製の5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピラゾール-5-イル]-2-ピリジルアミン7427mg、0.1mmolから、淡黄色固形物として6.6mgの2,6-ジフルオロフェニル-N-{5-[1-メチル-3-5-メチル1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピラゾール-5-イル]2-ピリジル}カルボキサミド77収率:16.7、純度>95を調製した。実施例32:2,6-ジフルオロフェニル-N-{5-[3-2-フルオロメチル-1-メチルピラゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド83の調製:1-メチル-3-2-フルオロフェニルピラゾール-5-イルボロン酸80の合成THF50mL中の781g、6.0mmolの溶液に、NaH0.57g、24mmolを加えた。混合物を1時間撹拌し、MeI1.75g、12mmolを一回分加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を水とEtOAcで処理した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。結合した有機相を、Na2SO4により乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をISCOカラム上で精製した。純生成物を含む分画を組み合わせ、蒸発させた。黄色の油790.97g、92を得た。THF20ml中の79971mg、5.51mmolの溶液を-78°Cで冷却し、2.5Mのn-BuLi3.3mL、8.26mmolを加えた。その後、混合物を-78°Cで4時間撹拌し、硼酸トリメチル1mL、8.96mmolを加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を1MHClでクエンチし、0.5時間撹拌した。混合物をEtOAc20mLx2で抽出した。有機相を1MのNaOHで洗浄した。水相をcon.HCIで酸性にし、EtOAcで抽出した。結合した有機相を、Na2SO4により乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固形物としてボロン酸80994mg、82を得た。5-1-メチル-3-2-フルオロフェニルピラゾール-5-イル-2-ピリジルアミン82ボロン酸80480mg、2.18mmolと81377mg、2.18mmolを、5mLのジメトキシエタンおよび5mLのEtOHに溶解させた。テトラキストリフェニルフォスフィン-パラシウム0PdPh3P4、230mg、0.2mmolを加える前に、2MNa2CO3を4ml加え、混合物をArと1分間泡立たせた。マイクロ波イニシエーター下で、反応物を110°Cで30分間加熱した。反応混合物をEtOAc抽出物と混ぜ合わせ、生成物をフラッシュカラムで精製し、黄色の油として82410mg、70を産出した。2,6-ジフルオロフェニル-N-{5-[3-2-フルオロメチル-1-メチルピラゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミドCH2Cl210ml中の8225mg、0.11mmolの溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、52mg、72μL、0.4mmol、および4-ジメチルアミノピリジンDMAP、0.6mg、0.05mmolを加えた。2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド22mg、0.12mmolを溶液上に滴下した。混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO320mLでクエンチし、EtOAcで抽出した。生成物をHPLCで精製し、黄色固形物として8320.4mg、45を産出した。LC-MS:calcd.forC22H15F3N4O:409M1。実施例33:2,6-ジフルオロフェニル-N-5-[3-チエニル-1-メチルピラゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド83:1-メチル-3-2-チエニルピラゾール-5-イルボロン酸86の合成THF50mL中の841.5g、10mmolの溶液に、NaH2.4g、100mmolを加えた。混合物を1時間撹拌し、MeI2.8g、20mmolを一回分加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を、水とEtOAcで処理した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。結合した有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をISCOカラム上で精製した。純生成物を含む分画を結合し、蒸発させた。黄色の油851.5g、91を得た。THF20ml中の85395mg、2.4mmolの溶液を-78°Cで冷却し、次いで2.5Mn-BuLi1.4mL、3.6mmolを加えた。混合物を-78°Cで4時間撹拌し、ホウ酸トリメチル0.4mL、3.6mmolを加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を1MHClでクエンチし、0.5時間撹拌した。混合物をEtOAc20mL×2で抽出した。有機相を1NNaOHで洗浄した。水相をcon.HCIで酸性にし、EtOAcで抽出した。結合した有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固形物としてボロン酸86317mg、63を得た。5-1-メチル-3-2-チエニルピラゾール-5-イル-2-ピリジルアミン87の合成ボロン酸86123mg、0.59mmolと8185mg、0.49mmolを1mLのジメトキシエタンおよび1mLのEtOHに溶解させた。テトラキストリフェニルフォスフィン-パラジウムpallacium0PdPh3P4、58mg、0.05mmolを加える前に、2MNa2CO3を1ml加え、混合物をArで1分間泡立たせた。マイクロ波イニシエーター下で、反応物を110°Cで30分間加熱した。反応混合物をEtOAc抽出と混ぜ合わせ、生成物をフラッシュカラムで精製し、黄色固形物として8760mg、48を産出した。2,6-ジフルオロフェニル-N-{5-[3-2-チエニル-1-メチルピラゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド88の合成CH2Cl210ml中の8720mg、0.08mmolの溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、52mg、72μL、0.4mmolおよび4-ジメチルアミノピリジンDMAP、0.6mg、0.05mmolを加えた。2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド22mg、0.12mmolを溶液上に滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO320mLでクエンチし、EtOAcで抽出した。生成物をHPLCで精製し、白色固形物として8811mg、35を産出した。LC-MS:colcd.forC20H14F2N4OS:397M1。実施例34:2,6-ジフルオロフェニル-N-{5-[3-2-フリル-1-メチルピラゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド941-メチル-3-2-フリルピラゾール-5-イルボロン酸91の合成THF50mL中の溶液1.4g、10.4mmolにNaH2.4g、100mmolを加えた。混合物を1時間撹拌し、MeI3g、21mmolを一回分加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を、水とEtOAcで処理した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。結合した有機相を、Na2SO4により乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をISCOカラム上で精製した。純生成物を含む分画を結合させ、蒸発させた。黄色の油901.45g、94を得た。THF20ml中の90670mg、4.5mmolの溶液を-78°Cで冷却し、次いで2.5Mのn-BuLi3.6mL,9mmolを加えた。混合物を-78°Cで4時間撹拌し、硼酸トリメチル1mL、9mmolを加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を1MHClでクエンチし、0.5時間撹拌した。混合物をEtOAc20mL×2で抽出した。有機相を1MNaOHで洗浄した。水相をcon.HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。結合した有機相を、Na2SO4により乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固形物としてボロン酸91343mg、40を得た。5-1-メチル-3-2-フリルピラゾール-5-イル-2-ピリジルアミン92の合成ボロン酸91156mg、0.8mmolと81140.5mg、0.8mmolを、1mLのジメトキシエタンおよび1mLのEtOHに溶解させた。テトラキストリフェニルフォスフィン-パラジウム0PdPh3P4、100mg、0.08mmolを加える前に、2MのNa2CO3を1ml加え、混合物をArで1分間泡立たせた。反応物をマイクロ波イニシエーター下で110°Cで30分間加熱した。反応混合物をEtOAc抽出と混ぜ合わせ、生成物をフラッシュカラムで精製し、黄色固形物として9247mg、24を産出した。2,6-ジフルオロフェニル-N-{5-[3-2-フリル-1-メチルピラゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド94の合成CH2Cl210ml中の9315mg、0.06mmolの溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、52mg、72μL、0.4mmolおよび4-ジメチルアミノピリジンDMAP、0.6mg、0.05mmolを加えた。2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド22mg、0.12mmolを溶液上に滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO320mLでクエンチし、EtOAcで抽出した。生成物をHPLCで精製し、白色固形物として947mg、30を産出した。LC-MS:calcd.forC20H14F2N4O2:381M1。実施例35:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-1-メチル-3-1,3-チアゾール-2-イルピラゾール-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド991-メチル-3-1,3-チアゾール-2-イルピラゾール-5-イルボロン酸97の合成THF50mL中の951.51g、10mmolの溶液に、NaH1.2g、50mmolを加えた。混合物を1時間撹拌し、MeI2.8g、20mmolを一回分加えた。反応混合物を室温で18時撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を水とEtOAcで処理した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。結合した有機相を、Na2SO4により乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をISCOカラム上で精製した。純生成物を含む分画を結合し、蒸発させた。黄色の油961.6g、97を得た。THF20ml中の96604mg、3.6mmolの溶液を-78°Cで冷却し、次いで2.5Mのn-BuLi2.2mL、5.5mmolを加えた。混合物を-78°Cで4時間撹拌し、硼酸トリメチル0.6mL、5.5mmolを加えた。反応混合物を、室温に温め、一晩撹拌した。反応物を1MのHClでクエンチし、0.5時間撹拌した。混合物をEtOAc20mLx2で抽出した。有機相を1MのNaOHで洗浄した。水相をcon.HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。結合した有機相をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固形物としてボロン酸97635mg、84を得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-5-ブロモ2-ピリジルカルボキサミドの合成98CH2Cl220ml中の81346mg、2mmolの溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、1g、8mmolおよび4-ジメチルアミノピリジンDMAP、12mg、0.1mmolを加えた。2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド388mg、2.2mmolを溶液上に滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をNaHCO320mLでクエンチし、EtOAcで抽出した。生成物をISCOで精製し、白色固形物として98400mg、64を産出した。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-1-メチル-3-1,3-チアゾール-2-イルピラゾール-5-イル2-ピリジルカルボキサミド99の合成ボロン酸9721mg、0.1mmolと9831mg、0.1mmolを、1mLのジメトキシエタンおよび1mLのEtOHに溶解させた。テトラキストリフェニルフォスフィン-パラジウム0PdPh3P4、11mg、0.01mmolを加える前に、2MのNa2CO3を0.5ml加え、混合物をArで1分間泡立たせた。マイクロ波イニシエーター下で、反応物を110°Cで30分間加熱した。反応混合物をEtOAc抽出と混ぜ合わせ、生成物をHPLCで精製し、白色固形物として998.5mg、21を得た。LC-MS:calcd.forC19H13F2N5OS:398M1。実施例36:N-[6-アミノ-5-3-2-フリル-1-メチルピラゾール-5-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド100ボロン酸9119.2mg、0.1mmolおよび6131mg、0.1mmolを1mLのジメトキシエタンおよび1mLのEtOHに溶解させた。テトラキストリフェニルフォスフィン-パラジウム0PdPh3P4、11mg、0.01mmolを加える前に、2MのNa2CO3を0.5ml加え、混合物をArで1分間泡立たせた。マイクロ波イニシエーター下で、反応物を110°Cで30分間加熱した。反応混合物をEtOAc抽出で後処理し、生成物をHPLCで精製し、白色固形物として10010.8mg、29を産出した。LC-MS:calcd.forC20H16FN5O2:378M1。実施例37:N-[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミド106の調製6-ブロモ-3,5-ジメチルベンズ[d]イソオキサゾール104の調製:1mlの水におけるヒドロキシルアミン塩酸塩400mg、58mmolの溶液を、1mlの水におけるNaOAcの溶液に加えた。結果として生じた溶液に、1-アセチル-4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチルベンゼン1011.14g、5mmolを加え、次いで15mlのEtOHを加えた。反応混合物を80°Cで1時間撹拌した。反応混合物を半分の容積まで濃縮した後、60mlの氷水に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固形物として1.19g収率:97.5、純度>95の5-ブロモ-2-ヒドロキシイミノエチル-4-メチルフェノール102を得た。上記の中間物1021.19g、4.875mmolを10mlのAc2Oに溶解し、室温で2時間撹拌し、反応混合物は白い懸濁液に変化した。濾過および水での洗浄後、1.0gの2-4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-1-アザプロプazaprop-1-エニル酢酸103を得た。EAを濾液に加え、水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、乾燥まで濃縮し、オフホワイト固形物としてさらに370mgの103を得た。計1.37g、収率:98、純度>95。正味のNeat2-4-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-1-アザプロプ-1-エニル酢酸1030.5g、1.748mmolを175°Cで2時間加熱し、その後100°Cで1時間加熱した。室温に冷却後、暗褐色固形物をDCMに溶解させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0-40のB、A:ヘキサン;B:ヘキサン中50のEAにさらし、黄色結晶として6-ブロモ-3,5-ジメチルベンズ[d]イソオキサゾール104を得た92mg、収率:23.3;純度>95。5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン105の調製:6-ブロモ-3,5-ジメチルベンズ[d]イソオキサゾール10446mg、0.2mmol、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル1166mg、0.3mmol、ビスジtertブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII21mg、10molおよびK3PO464mg、0.3mmolを含む0.5mlのACN、0.5mlのジオキサン、0.25mlのH2Oの混合物を、85°Cで2.5時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液とブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー0-100のB、A:ヘキサン;B:EAにさらし、黄色固形物として5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン105を得た44mg、収率:91.9、純度>90。N-[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミド106の調製:1mlのDCM中の5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン10514.5mg、0.06mmolの溶液に、2クロロベンゾイルクロリド16μl、0.12mmolを加え、次いでDIEA63μlを加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を2mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液と混ぜ合わせる前に、1NNaOH120μlと室温で1時間撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、オフホワイト固形物としてN-[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミド10617.1mg、収率:75.4、純度>95を得た。実施例38:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド107の調製上記のような類似した手順で、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド0.3mmolとの反応により、5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン10514.5mg、0.06mmolから、白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド10717.9mg、収率:78.6、純度>95を調製した。実施例39:N-[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド108の調製上記のような類似した手順で、2-フルオロベンゾイルクロリド0.3mmolとの反応により、5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-2-ピリジルアミン10514.5mg、0.06mmolから、淡黄色固形物としてN-[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド108を調製した20.1mg、収率:92.7、純度>95。実施例40:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルピラジン-2-イル]カルボキサミド110の調製5-3,5-ジメチルベンズ[d]イソオキサゾール-6-イルピラジン-2-イルアミン109の調製:6-ブロモ-3,5-ジメチルベンズ[d]イソオキサゾール10454mg、0.24mmol、2-アミノピラジン-5-ボロン酸ピナコールエステル1479mg、0.358mmol、ビスジtertブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII25mg、10molおよびK3PO476mgを含む1mlのACN、1mlのジオキサン、0.5mlのH2Oの混合物を、85°Cで3時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液とブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー0-100のB、A:ヘキサン;B:EAにさらし、淡黄色固形物としての5-3,5-ジメチルベンズ[d]イソオキサゾール-6-イルピラジン-2-イルアミン10915mg、収率:26.1、純度>95を得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルピラジン-2-イル]カルボキサミド110の調製:1mlのDCM中の5-3,5-ジメチルベンズ[d]イソオキサゾール-6-イルピラジン-2-イルアミン1097.5mg、0.03mmolの溶液に、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド11μl、0.09mmolを加え、次いでDIEA47μlを加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮させた。残留物を2mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、室温で1時間1NNaOH90μlと撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として7.3mg収率:63.8、純度>95の2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルピラジン-2-イル]カルボキサミド110を得た。実施例41:N-[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルピラジン-2-イル]2-フルオロフェニルカルボキサミド111の調製上記載のような類似した手順で、2-フルオロベンゾイルクロリド0.09mmolとの反応により、5-3,5-ジメチルベンズ[d]イソオキサゾール-6-イルピラジン-2-イルアミン1097.5mg、0.03mmolから、N-[5-3,5-ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルピラジン-2-イル]2-フルオロフェニルカルボキサミド111白色固形物として6.3mg、収率:58、純度>95を調製した。実施例42:2-クロロ-N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-イルベンズアミド1145-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-アミン113の調製。パラジウムテトラキス-トリフェニルフォスフィン43mg、37μmolを、ジオキサン:アセトニトリル:水9:9:2、3.7mLと炭酸カリウム234mg、1.11mmol中の、臭化物112200mg、740μmolとボロナート11195mg、880μmolの脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を1時間撹拌しながらアルゴン下で90°Cで加熱した。次に混合物を冷却し、ジクロロメタン3mLで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-50の酢酸エチルにより、固形物として11394.5mg、45を得た:LRESIMSm/z285.3[MH],calcd.forC12H8Cl1F2N2O2285.0。2-クロロ-N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-イルベンズアミド114の調製。アルゴンの雰囲気下で、酸性2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド16mg、92μmolを、室温で、ジクロロメタン440μL中の11325mg、88μmol、ヒューニッヒ塩基46μL、34mg、260μmolおよびDMAP1.1mg、8.8μmolの撹拌された溶液に加えた。反応物を0.5時間撹拌した。溶液を、テトラヒドロフラン500μL、メタノール200μLおよび1.2Mの水酸化リチウム溶液100μLで希釈した。混合物を撹拌し、60°Cまで5分間加熱し、次に室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-50の酢酸エチルにより、固形物として11421.6mg、58を得た:LRESIMSm/z423.3[MH],calcd.forC19H11Cl2F2N2O3423.0。実施例43:N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-イル-2-フルオロベンズアミド115の調製上記に類似した手順で、2ーフルオロベンゾイルクロリドとの反応により、5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-アミン113から、N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-イル-2-フルオロベンズアミド115を調製した。実施例44:N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド116上記に類似した手順で、2、6-ジフルオロベンゾイルクロリドとの反応により、5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-アミン113から、N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド116を調製した。実施例45:N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド118N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-イルシクロペンタンカルボキサミドの調製N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-イルシクロペンタンカルボキサミド221の調製。酸塩化物22028mg、0.2mmolを、室温で、ジクロロメタン1ml中の11330mg、0.1mmolおよびヒューニッヒ塩基92μL、68mg、0.7mmolの撹拌された溶液に加えた。反応物を0.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。原料を、テトラヒドロフラン0.9mL、メタノール0.6mLおよび2Mの水酸化ナトリウム溶液0.4mLに溶解させた。混合物を室温で20分間撹拌し、次にジクロロメタン3×3mLで抽出し、結合した抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-25の酢酸エチルにより、固形物として22128mg、68を得た。LRESIMSm/z381.1[MH],calcd.forC18H16Cl1F2N2O3381.1。5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-アミン117の調製。ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII20mg、28μmolをジオキサン:アセトニトリル:水9:9:2、2.8mLと炭酸カリウム176mg、0.83mmol中の、臭化物112150mg、550μmolおよびボロナート14134mg、610μmolの脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、1時間撹拌しながらアルゴン下で85°Cで加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン15mLで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-50の酢酸エチルにより、固形物として11743mg、27を得た。LRESIMSm/z286.1[MH],calcd.forC11H7Cl1F2N3O2286.0。N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド118の調製。アルゴンの雰囲気下で、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド17mg、98μmolを、室温で、ジクロロメタン780μL中の11714mg、49μmol、ヒューニッヒ塩基51μL、38mg、290μmolおよびDMAP1mg、8μmolの撹拌された溶液に加えた。反応物を0.5時間撹拌した。溶液を、テトラヒドロフラン1.5ml、メタノール1mlおよび1.2Mの水酸化リチウム溶液500μLで希釈した。混合物を60°Cまで45分間加熱し、次に室温に冷却し、ジクロロメタン5mlで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-30の酢酸エチルにより、固形物として11811.5mg、55を得た:LRESIMSm/z426.1[MH],calcd.forC18H9Cl1F4N3O3426.0。実施例46:N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-イル-2-フルオロベンズアミド119の調製上記に類似した手順で、2-フルオロベンゾイルクロリドとの反応により、5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-アミン117から、N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-イル-2-フルオロベンズアミド119を調製した。実施例47:2-クロロ-N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-イルベンズアミド120の調製上記に類似した手順で、2-クロロベンゾイルクロリドとの反応によって、5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-アミン117から、2-クロロ-N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-イルベンズアミド120を調製した。N-5-6-クロロ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-イルシクロペンタンカルボキサミド222の調製。酸塩化物22028mg、0.2mmolを、室温で、ジクロロメタン1ml中の11730mg、0.1mmolおよびヒューニッヒ塩基92μL、68mg、0.7mmolの撹拌された溶液に加えた。反応物を0.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。原料をテトラヒドロフラン0.9mL、メタノール0.6mLおよび2Mの水酸化ナトリウム溶液0.4mLに溶解さえた。混合物を室温で20分間撹拌し、ジクロロメタン3×3mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-25の酢酸エチルにより、固形物として22223mg、57を得た。LRESIMSm/z382.0[MH],calcd.forC17H15Cl1F2N3O3382.1。5-ブロモ-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール2の調製。N-ブロモスクシンイミド4.34g、24.4mmolおよび塩化鉄III1.13g、7.0mmolを、アセトニトリル46mL中の14.0g、23.2mmolの溶液に加えた。結果として生じた混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mlで希釈し、ジクロロメタン3×50mLで抽出した。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-5の酢酸エチルにより、液体として25.46g、94を得た。5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-アミン4の調製。パラジウムテトラキス-トリフェニルフォスフィン58mg、43μmolをジオキサン:アセトニトリル:水9:9:2、5mLとリン酸カリウム317mg、1.5mmol中の臭化物2250mg、1.0mmolおよびボロナート3274mg、1.25mmolの脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら90°Cで14時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン3×50mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中の0-50の酢酸エチルにより、結晶性固体物として4236mg、90を得た:LRESIMSm/z265.2[MH],calcd.forC13H11F2N2O2265.1。N-5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド5の調製。アルゴンの雰囲気下で、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド32mg、0.2mmolを、ジクロロメタン1.0mL中の424mg、0.1mmolおよびヒューニッヒ塩基95μL、70mg、0.5mmolの撹拌された溶液に室温で加えた。反応物を0.5時間撹拌した。溶液をテトラヒドロフラン0.6mL、メタノール0.4mLおよび2Mの水酸化ナトリウム溶液0.2mLで希釈した。混合物を撹拌し、60°Cで15分間加熱し、その後室温に冷却し、ジクロロメタン5mlで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-25の酢酸エチルにより、固形物として527.8mg、76を得た:LRESIMSm/z405.1[MH],calcd.forC20H13F4N2O3405.1。上記に類似した手順で、2-フルオロベンゾイルクロリドとの反応により、5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-アミン4から、N-5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-イル-2-フルオロベンズアミド6を調製した。上記に類似した手順で、2-クロロベンゾイルクロリドとの反応により、5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-アミン4から、2-クロロ-N-5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピリジン-2-イルベンズアミド7を調製した。5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-アミン9の調製。パラジウムテトラキス-トリフェニルフォスフィン35mg、30μmolを、ジオキサン:アセトニトリル:水9:9:2、3mLとリン酸カリウム190mg、0.9mmol中の、臭化物2150mg、0.6mmolおよびボロナート8171mg、0.8mmolの脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら80°Cで4時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン3×5mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-50の酢酸エチルにより、結晶性固体物として964mg、40を得た:LRESIMSm/z266.1[MH],calcd.forC12H10F2N3O2266.1。N-5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド10の調製。アルゴンの雰囲気下で、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド40mg、0.2mmolを、ジクロロメタン1.0mL中の930mg、0.1mmolおよびヒューニッヒ塩基120μL、88mg、0.7mmolの撹拌された溶液に、室温で加えた。反応物を0.5時間撹拌した。溶液をテトラヒドロフラン0.9mL、メタノール0.6mLおよび2Mの水酸化ナトリウム溶液0.2mLで希釈した。混合物を撹拌し、60°Cまで10分間加熱し、その後室温に冷却し、ジクロロメタン3×5mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-20の酢酸エチルにより、結晶性固体物として1026.4mg、58を得た:LRESIMSm/z406.1[MH],calcd.forC19H12F4N3O3406.1。上記に類似した手順で、2-フルオロベンゾイルクロリドとの反応により、5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-アミン9から、N-5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-イル-2-フルオロベンズアミド11を調製した。上記に類似した手順で、2-クロロベンゾイルクロリドとの反応により、5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-アミン9から、2-クロロ-N-5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-イルベンズアミド12を調製した。2-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン14の調製。Pddppf2Cl251mg、0.1mmolを、ジオキサンおよび酢酸カリウム117mg、12mmol中の、臭化物2150mg、0.6mmolおよびボロナート13182mg、0.7mmolの脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら90°Cで14時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン5mLで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-30の酢酸エチルにより、液体として14117mg、66を得た。N-5-ブロモピラジンbromopyrazin-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド17の調製。アルゴンの雰囲気下で、2,6-ジフルオイルベンゾイルクロリド20.3g、115mmolを、ジクロロメタン145mL中の1510.0g、57.5mmolおよびトリエチルアミン24.0mL、17.4g、172mmolの撹拌された溶液に室温で加えた。反応物を15時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mLでクエンチし、ジクロロメタン3×100mLで抽出した。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。原料を、テトラヒドロフラン200mL、メタノール100mlおよび2Mの水酸化ナトリウム溶液75mLに溶解させた。混合物を室温で20分間撹拌し、その後1:1の酢酸エチル:ヘキサン3×300mLで抽出し、ブライン100mLで乾燥させ、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウム減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中25の酢酸エチルと、その後の、ヘキサン中の酢酸エチルからの結晶化により、結晶性固体物として1715g、84を得た:LRESIMSm/z314.0[MH],calcf.forC11H7Br1F2N3O1314.0。N-5-2,2-ジフルオロ-6-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルピラジン-2-イル-2,6-ジフルオロベンズアミド10の調製。パラジウムテトラキス-トリフェニルフォスフィン23mg、20μmolをジオキサン:アセトニトリル:水9:9:2、2.0mLとリン酸カリウム125mg、0.6mmol中の、臭化物17129mg、0.4mmolおよびボロナート14117mg、0.4mmolの脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら80°Cで1.5時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン3×7mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-30の酢酸エチルにより、結晶性固体物として10124g、78を得た:LRESIMSm/z406.1[MH],calcd.forC19H12F4N3O3406.1。実施例48:N-6-アミノ-5-4-フルオロ-2,5-ジメチルフェニルピリジン-2-イル-4-クロロベンズアミド123N-6-アミノ-5-4-フルオロ-2,5-ジメチルフェニルピリジン-2-イル-4-クロロベンズアミド123の調製。ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII5.5mg、8μmolを、ジオキサン:アセトニトリル:水9:9:2、1.0mLと炭酸カリウム49mg、230μmol中の、臭化物12250mg、153μmol65およびボロン酸121mg、385μmolの脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら80°Cで0.5時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン4mLで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-30の酢酸エチルにより、固形物として12345.9mg、81を得た:LRESIMSm/z370.3[MH],calcd.forC20H18Cl1F1N3O1370.1。実施例49:2,6-ジフルオロ-N-5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデンinden-5-イルピリジン-2-イルベンズアミド1275-ブロモ-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデンindene125の調製。N-ブロモスクシンイミド1.26g、7.1mmolを、アセトニトリル34mL中の5-メトキシインダン1241.0g、6.7mmolの溶液に加えた。結果として生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水100mlで希釈し、ジクロロメタン3×50mLで抽出した。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-10の酢酸エチルにより、液体として1251.53g、100を得た。5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピリジン-2-アミン126の調製。パラジウムテトラキス-トリフェニルフォスフィン25mg、20μmolを、ジオキサン:アセトニトリル:水9:9:2、2.2mLおよび炭酸カリウム139mg、0.7mmol中の、臭化物125100mg、0.4mmolおよびボロナート11174mg、0.8mmolの脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら90°Cで2日間加熱した。次に、混合物を冷却し、ジクロロメタン5mlで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-50の酢酸エチルにより、不純な油として126を得た。LRESIMSm/z241.1[MH],calcd.forC15H17N2O1241.1。2,6-ジフルオロ-N-5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピリジン-2-イルベンズアミド127の調製。アルゴンの雰囲気下で、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド、44mg、0.2mmolを、ジクロロメタン0.7mL中の、12630mg、0.1mmolおよびヒューニッヒ塩基130μL、97mg、0.7mmolの撹拌された溶液に、室温で加えた。反応物を0.5時間撹拌した。溶液をテトラヒドロフラン0.6mL、メタノール0.4mLおよび2Mの水酸化ナトリウム溶液0.2mLで希釈した。混合物を撹拌し、60°Cまで60分間加熱し、その後、室温に冷却し、ジクロロメタン5mLで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-20の酢酸エチルにより、固形物として12714.4mg、30を得た:LRESIMSm/z381.1[MH],calcd.forC22H19F2N2O2381.1。実施例50:2-フルオロ-N-5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピリジン-2-イルベンズアミド128上記に類似した手順で、2-フルオロベンゾイルクロリドとの反応よって、5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピリジン-2-アミン126から、2-フルオロ-N-5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピリジン-2-イルベンズアミド129を調製した。実施例51:2-クロロ-N-5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピリジン-2-イルベンズアミド129上記に類似した手順で、2-クロロベンゾイルクロリドとの反応により、5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピリジン-2-アミン126から、2-クロロ-N-5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピリジン-2-イルベンズアミド126を調製した。実施例52:2,6-ジフルオロ-N-5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピラジン-2-イルベンズアミド1315-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピラジン-2-アミン130の調製。パラジウムテトラキス-トリフェニルフォスフィン25mg、20μmolを、ジオキサン:アセトニトリル:水9:9:2、2.2mLと炭酸カリウム139mg、0.7mmol中の、臭化物125100mg、0.4mmolおよびボロナート14122mg、0.6mmolの脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら90°Cで3日間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン5mLで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-50の酢酸エチルにより、不純な油として130を得た。LRESIMSm/z242.1[MH],calcd.forC14H16N3O1242.1。2,6-ジフルオロ-N-5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピラジン-2-イルベンズアミド131の調製。アルゴンの雰囲気下で、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド29mg、0.2mmolを、ジクロロメタン0.5mL中の13020mg、0.1mmolおよびヒューニッヒ塩基90μL、64mg、0.5mmolの撹拌された溶液に室温で加えた。反応物を0.5時間撹拌した。溶液を、テトラヒドロフラン0.6mL、メタノール0.4mLおよび2Mの水酸化ナトリウム溶液0.2mLで希釈した。混合物を撹拌し60°Cまで60分間加熱し、その後、室温に冷却し、ジクロロメタン5mLで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0-20の酢酸エチルにより、固形物として13114.4mg、30を得た。LRESIMSm/z381.1[MH],calcd.forC21H18F2N3O2382.1。実施例53:2-フルオロ-N-5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピラジン-2-イルベンズアミド132上記に類似する手順で、2-フルオロベンゾイルクロリドとの反応により、5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピラジン-2-アミン130から、2-フルオロ-N-5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピラジン-2-イルベンズアミド132を調製した。実施例54:2-クロロ-N-5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピラジン-2-イルベンズアミド133上記に類似した手順で、2-クロロベンゾイルクロリドとの反応により、5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピラジン-2-アミン130から、2-クロロ-N-5-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルピラジン-2-イルベンズアミド133を調製した。実施例55:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-ブロモ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド1401,4-ジブロモ-2-2-ブロモエトキシベンゼン136の調製。5mlの1NNaOH中の2,5-ジブロモフェノール1341.26g、5mmolおよび1,2-ジブロモエタン135431μl、5mmolの混合物を、80°Cで40時間撹拌した。冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を、1NNaOHおよびブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、赤橙色の油として、922mg収率51、純度約90の1,4-ジブロモ-2-2-ブロモエトキシベンゼン136を得て、これを、精製を含まないさらなる反応に直接使用した。6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン137の調製。1,4-ジブロモ-2-2-ブロモエトキシベンゼン136922mg、2.57mmolを25mlの乾燥したTHFに溶解させた。-78°Cに冷却後、ヘキサン中の2.5Mn-BuLi1.23ml、1.2qの溶液を滴加した。反応混合物を、氷水へ注ぐ前に、-78°Cで4時間撹拌した。酢酸エチルで2回抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、その後濃縮し、暗褐色の油として504mg純度約80の6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン137を得て、これをさらなる反応に直接使用した。5,6-ジブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン138の調製。NBS450mg、2.53mmolを、15mlのACN中の6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン137504mg、2.53mmolの溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。黄色の溶液を氷水へ注ぎ、EAで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥させた後、有機相を濃縮し、暗色の油として676mg純度約90の表題の化合物を得て、これは静置後、凝固した。5-5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル-2-ピリジルアミン139の調製。5,6-ジブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン138489mg、1.75mmol、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル11465mg、1.2eq、ビスジtertブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII124mg、10molおよびK3PO4371mg、1.75mmolを含む2mlのACN、2mlのジオキサン、0.5mlのH2Oの混合物を、85°Cで2時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液とブラインで洗浄した。有機相を、Na2SO4により乾燥させ、濃縮し、その後シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー0-100のB、A:ヘキサン;B:EAにさらし、黄色固形物として5-5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル-2-ピリジルアミン13948.5mg、収率:9.5を得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-ブロモ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド140の調製:1mLのDCM中の5-5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル-2-ピリジルアミン13913mg、0.044mmolの溶液に、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド11μl、0.088mmolを加え、その後、DIEA38μlを加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液と後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理をする前、1NNaOH100μlと室温で2時間撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-ブロモ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド14015.5mg、収率:81.6、純度>90を得た。実施例56:N-[5-5-ブロモ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド141N-[5-5-ブロモ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド141の調製。1mlのDCM中の5-5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル-2-ピリジルアミン13913mg、0.044mmolの溶液に、2-フルオロベンゾイルクロリド11μl、0.088mmolを加え、次いでDIEA38μlを加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、1NNaOH100μlと室温で2時間撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物としてN-[5-5-ブロモ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド14111mg、収率:64.9、純度>90を得た。実施例57:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド1455-ブロモ-6-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン143の調製。上記のような類似した方法で、6-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン142を2-ブロモ-5-クロロフェノールを起点として調製した。NBS155mg、0.87mmolを、5mlのACN中の2-ブロモ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン142135mg、0.87mmolの溶液に加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。黄色の溶液を氷水へ注ぎ、EAで希釈した。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥後、有機相を濃縮し、浅黄色固形物として204mg純度>90、定量的収率の表題の化合物を得た。5-6-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン144の調製。5-ブロモ-6-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン144102mg、0.437mmol、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル11144mg、1.5eq、ビスジtertブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII23mg、5mol、PdPPh3438mg、5molおよびK3PO4139mg、0.437mmolを含む1mlのACN、1mlのジオキサン、0.5mlのH2Oの混合物を、85°Cで3時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー0-100のB、A:ヘキサン;B:EAに次いで分取用HPLCprepHPLC精製にさらし、オフホワイト固形物として64mgの5-6-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン144収率:59、純度>95を得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド145の調製。2mlのDCM中の5-6-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン14441mg、0.166mmolの溶液に、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド42μl、2eqを加え、次いでDIEA145μlを加えた。結果として生じた溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を2mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、1NNaOH330μlと室温で2時間撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド14552.7mg、収率:82.1、純度>95を得た。実施例58:N-[5-6-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド146N-[5-6-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド146の調製。1mlのDCM中の5-6-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン14419mg、0.045mmolの溶液に、2-フルオロベンゾイルクロリド16μl、3eqを加え、次いでDIEA39μlを加えた。結果として生じた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、1NNaOH100μlと室温で2時間撹拌した。分取HPLC精製により、白色固形物としてN-[5-6-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド1467.6mg、収率:45.8、純度>95を得た。実施例59:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イルピラジン-2-イル]カルボキサミド1485-6-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イルピラジン-2イルアミン147の調製。5-ブロモ-6-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン143102mg、0.437mmol、2-アミノピラジン-5-ボロン酸ピナコールエステル14145mg、1.5eq、ビスジtertブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII23mg、5mol、PdPPh3438mg、5molおよびK3PO4139mg、0.437mmolを含む1mlのACN、1mlのジオキサン、0.5mlのH2Oの混合物を、85°Cで一晩加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、濃縮し、その後分取HPLC精製にさらし、黄色固形物として7.8mgの5-6-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イルピラジン-2イルアミン147収率:7.2、純度>95を得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イルピラジン-2-イル]カルボキサミド148の調製:1mlのDCM中の5-6-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イルピラジン-2イルアミン1477.8mg、0.031mmolの溶液に、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド12μl、3eqを加え、次いでDIEA27μlを加えた。結果として生じた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮させた。残留物を1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、1NNaOH100μlと60°Cで1時間撹拌した。分取HPLC精製により、浅黄色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イルピラジン-2-イル]カルボキサミド1484.2mg、収率:34.9、純度>90を得た。実施例60:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド20の調製:6-ブロモ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン18の調製:20mlACN中の6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン4695mg、純度約60、約3.4mmol水溶液にNCS451mg、3.39mmolを加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。黄色の溶液は氷水へ注がれ、EAとともに抽出した。続いて有機相は、NaHCO3水溶液およびブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥した後、有機層は室温に放置して固化することで濃縮し、ダーク油として773mg約60の純度の表題化合物を得た。5-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル-2-ピリジルアミン19の調製:6-ブロモ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン18233mg、約60の純度、約0.6mmol、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル6220mg、1mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII36mg、10mol、PdPPh3458mgおよびK3PO4212mg、1mmolを含む2mlACNと2mlのジオキサンと0.5mlのH2Oの混合物は、4時間85°Cで加熱される前にアルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はEAに取り込まれ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、分取HPLC精製により5-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル-2-ピリジルアミン19111.8mg、収率75.5、純度>95を黄色い液体として得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド152の調製:1mlのDCM中の5-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル-2-ピリジルアミン15115mg、0.06mmol水溶液に、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド11μl、0.088mmolを加え、その後さらにDIEA52μlを加えた。その結果として生じる溶液を、一晩室温で攪拌した。反応混合物はNaHCO3/DCM水溶液と混合した。DCM相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解し、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、2時間室温で1NNaOH120μlとともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド15214mg、収率60.1、純度>90を精製した。N-[5-5-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド153の調製:1mlのDCM中の5-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル-2-ピリジルアミン15115mg、0.06mmol水溶液に2フルオロベンゾイルクロリド11μl、0.088mmolを加え、その後さらにDIEA52μlを加えた。その結果として生じる溶液を、一晩室温で攪拌した。反応混合物はNaHCO3/DCM水溶液と混合した。DCM相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解し、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、2時間室温で1NNaOH120μlとともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより白色固形物としてN-[5-5-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル2-ピリジル]2-フルオロフェニルカルボキサミド15314.7mg、収率66.4、純度>90を精製した。N-[5-5-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミド154の調製:同様に、N-[5-5-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル2-ピリジル]2-クロロフェニルカルボキサミド15416.1mg、収率69.7、純度>90は、5-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イル-2-ピリジルアミン15115mg、0.06mmolと2クロロベンゾイルクロリド11μlから調製した。5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イルピラジン-2-イル-アミン155の調製:6-ブロモ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フランの混合物150233mg、純度約60、約0.6mmol、2-アミノピラジン-5-ボロン酸ピナコールエステル14221mg、1mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII36mg、5mol、PdPPh3458mg、5molおよびK3PO4212mg、1mmolを含む2mlACNと2mlのジオキサンと0.5mlのH2Oの混合物は、4時間85°Cで加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はEAに取り込まれ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、分取HPLC精製により34.7mgの5-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イルピラジン-2-イルアミン155収率23.3、純度>90を褐色の半固形物として得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イルピラジン-2-イル]カルボキサミド156の調製:1mlのDCM中の5-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イルピラジン-2-イルアミン2311.5mg、0.046mmol水溶液に2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド17μl、3eqを加え、その後さらにDIEA40μlを加えた。その結果として生じる溶液を、2時間室温で攪拌した。反応混合物はNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解され、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、2時間室温で1NNaOH200μlとともに撹拌した。分取HPLC精製によりオフホワイト色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-6-イルピラジン-2-イル]カルボキサミド1566.2mg、収率34.7、純度>95を精製した。N-[5-5-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イルピラジン-2-イル]]2-クロロフェニルカルボキサミド154の調製:同様にN-[5-5-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イルピラジン-2-イル]2-クロロフェニルカルボキサミド1545.4mg、収率30.4、純度>95が、5-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イルピラジン-2-イルアミン15511.5mg、0.046mmolおよび2クロロベンゾイルクロリド17μlから調製した。N-[5-5-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イルピラジン-2-イル]2-フルオロフェニルカルボキサミド158の調製:同様にN-[5-5-クロロ2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イルピラジン-2-イル2-フルオロフェニルカルボキサミド1582mg、収率30.4、純度>95が、5-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-6-イルピラジン-2-イルアミン15511.5mg、0.046mmolおよび2つのフルオロベンゾイルクロリド16μlから調製した。実施例61:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジルカルボキサミド]162の調製:5-ブロモ-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン159の調製:上記化合物149と同様に6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン159は最初2-ブロモ-5-メチルフェノールから調製した。NBS539mg、3.03mmolを、20mlのACN中の6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン159508mg、約40の純度水溶液に加えた。反応混合物は室温で一晩中撹拌した。黄色の溶液は氷水へ注ぎ、EAとともに抽出した。続いて有機相は、NaHCO3水溶液およびブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥した後、有機層は室温に放置して固化することで濃縮し、褐色の油として709mg約40の純度の表題化合物を得て、それ以上の精製はせずに次の工程に直接使用された。5-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン161の調製:5-ブロモ-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン160350mg、約40の純度、0.66mmol、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル11360mg、1.6mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII113mg、5mol、およびK3PO4348mg、1.6mmolを含む2mlACNと2mlのジオキサンと1mlのH2Oを含む混合物は、4時間85°Cで加熱する前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はEAに取り込まれ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、分取HPLC精製により94mgの5-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン161収率63、純度>95を薄黄色の液体として得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド162の調製:1mlのDCM中の5-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン13mg、0.06mmol水溶液に2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド22μl、3eqを加え、その後さらにDIEA94μlが加えた。その結果として生じる溶液を、3時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液NaHCO3/DCMで後処理した。DCM相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解し、EA/ブライン水溶液で後処理する前に、2時間室温で1NNaOH100μlとともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド16213.9mg、収率63.9、純度>95を精製した。2-フルオロフェニル-N-[5-6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド163の調製:同様に2-フルオロフェニル-N-[5-6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド16315.5mg、収率74.2、純度>95は、5-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン16113mg、0.06mmolおよび2-フルオロベンゾイルクロリド21μlから調製した。2-クロロフェニル-N-[5-6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド164の調製:同様に2-クロロフェニル-N-[5-6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド16413.1mg、収率59.8、純度>95は、5-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン16113mg、0.06mmolおよび2-クロロベンゾイルクロリド23μlから調製した。5-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イルピラジン-2-イルアミン165の調製:5-ブロモ-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン160350mg、約40の純度、0.66mmol、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル14290mg、2eq、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII93mg、10molおよびK3PO4280mg、1.32mmolを含む2mlACNと2mlのジオキサンと1mlのH2Oの混合物は、3時間85°Cで加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はEAに取り込まれ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、分取HPLC精製により23mgの5-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イルピラジン-2-イルアミン165収率63、純度>95を黄色の液体として得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イルピラジン-2-イル]カルボキサミド166の調製:1mlのDCM中の5-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イルピラジン-2-イルアミン7.5mg、0.03mmol水溶液に2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド12μl、3eqを加え、その後さらにDIEA26μlが加えられた。その結果として生じる溶液を、1時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液NaHCO3/DCMで後処理した。DCM相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解し、EA/ブライン水溶液で後処理する前に、1時間室温で1NNaOH150μlとともに撹拌した。分取HPLC精製によりオフホワイト色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イルピラジン-2-イル]カルボキサミド1668.3mg、収率75.3、純度>95を精製した。2-フルオロフェニル-N-[5-6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル-ピラジン-2-イル]カルボキサミド167の調製:同様に2-フルオロフェニル-N-[5-6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル-ピラジン-2-イル]カルボキサミド1676.8mg、収率64.9、純度>95を、5-6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イルピラジン-2-イルアミン1657.5mg、0.03mmolおよび2-フルオロベンゾイルクロリド11μlから調製した。実施例62:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-3,3,6-トリメチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド173の調製:4-ブロモ-2-2-クロロ-tert-ブチル-5-メチルフェノール170の調製:冷やした氷冷4-ブロモ-3-メチルフェノール36、1.87g、10mmolと3-クロロ-2-メチル-プロペン980μl、10mmolの混合物に濃硫酸178μl、3.3mmolを滴下して加えた。10分後、半固形混合物は超音波で処理されると濃く暗い色の液体になった。1時間室温に撹拌した後、濃いピンク色の固形物に変化した。氷水を加え、その後さらにジエチルエーテルを加えた。有機相は水とブラインで洗浄し、濃縮した。浅黄色固形物は0-20のBA:ヘキサン;B:ヘキサン中の50のEAを使用したシリカゲルカラムで精製し、1.751g収率63.1、純度>95170のピンク色の固形物を得た。5-ブロモ-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン171の調製:冷やしながら氷水浴撹拌した、水素化ナトリウムミネラルオイル中で60の分散、302mg、1.2eqと12mlの無水THFの懸濁液に、5mlTHF中の4-ブロモ-2-2-クロロ-tert-ブチル-5-メチルフェノール170、1.751g、6.3mmol水溶液を加えた。1時間0°Cに撹拌した後、メタノールにより反応を停止した。また、混合物を水で希釈し、EAにより抽出した。有機相は水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濃縮し、1.412gの5-ブロモ-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フランオルグ171、収率93、純度>90を黄色の油として得た。5-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン172の調製:5-ブロモ-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン171241mg、1mmol、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル11330mg、1.5mmol、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII106mgおよびK3PO4636mgを含む1mlのACNと3mlのジオキサンと1.5mlのH2Oの混合物は、2.5時間85°Cで加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はEAに取り込まれ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄された。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、シリカゲルカラム精製により231mgの5-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン172収率90.8、純度>95を濃黄色油として得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-3,3,6-トリメチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド173の調製:1mlDCM中の5-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン17225mg、0.1mmol水溶液に2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド25μl、2eqを加え、その後さらにDIEA87μlを加えた。その結果として生じる溶液を、2時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液NaHCO3/DCMと混合した。DCM相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解し、EA/ブライン水溶液で後処理する前に、1時間室温で1NNaOH200μlとともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-3,3,6-トリメチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド17320.1mg、収率51、純度>95が精製した。2-フルオロフェニル-N-[5-3,3,6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド174の調製:同様に2-フルオロフェニル-N-[5-3,3,6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド17418.1mg、収率48.1、純度>95は、5-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン17225mg、0.1mmolおよび2-フルオロベンゾイルクロリド24μlから調製した。2-クロロフェニル-N-[5-3,3,6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド175の調製:同様に2-クロロフェニル-N-[5-3,3,6-メチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド17523.2mg、収率59.1、純度>95は、5-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン17225mg、0.1mmolおよび2-クロロベンゾイルクロリド25μlから調製した。5-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イルピラジン-2-イルアミン177の調製:5-ブロモ-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン176200mg、0.83mmol、2-アミノピラジン-5-ボロン酸ピナコールエステル14221mg、12eq、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII71mgおよびK3PO4424mg、2mmolを含む2mlACNと2mlジオキサンと1mlH2Oの混合物は、3時間85°Cで加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はEAに取り込まれ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、シリカゲルカラム精製により57.7mgの5-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イルピラジン-2-イルアミン177収率27.3、純度>95を濃黄色油として得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-3,3,6-トリメチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イルピラジン-2-イル]カルボキサミド178の調製:1mlのDCM中の5-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イルピラジン-2-イルアミン17719mg、0.075mmol水溶液に2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド19μl、2eqを加え、その後さらにDIEA65μlを加えた。その結果として生じる溶液を、1時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液NaHCO3/DCMで後処理した。DCM相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解し、EA/ブライン水溶液で後処理する前に、1時間60°Cで1NNaOH400μlとともに撹拌した。分取HPLC精製によりオフホワイト色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-3,3,6-トリメチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イルピラジン-2-イル]カルボキサミド17810.5mg、収率35.4、純度>95が精製された。2-フルオロフェニル-N-[5-3,3,6-トリメチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル-ピラジン-2-イル]カルボキサミド179の調製:同様に2-フルオロフェニル-N-[5-3,3,6-トリメチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル-ピラジン-2-イル]カルボキサミド17913.8mg、収率48.7、純度>95は、5-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イルピラジン-2-イルアミン17719mg、0.075mmolおよび2-フルオロベンゾイルクロリド18μlから調製した。2-クロロフェニル-N-[5-3,3,6-トリメチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル-ピラジン-2-イル]カルボキサミド180の調製:同様に2-クロロフェニル-N-[5-3,3,6-トリメチル2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル-ピラジン-2-イル]カルボキサミド18014.8mg、収率50.1、純度>95は、5-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロベンゾ[3,4-b]フラン-5-イルピラジン-2-イルアミン17719mg、0.075mmolおよび2-クロロベンゾイルクロリド19μlから調製した。実施例63:5-7-メチル-2H,3H-ベンゾ[e]1,4-ジオキシン-6-イル-2-ピリジルアミン183の調製7-ブロモ-6-メチル-2H,3H-ベンゾ[e]1,4-ジオキシン182の調製:4-メチルカテコール6.2g、50mmol、1,2-ジブロモエタン37.4g、200mmol、K2CO313.8g、100mmolを含むエチレングリコール200mLは48時間アルゴン存在下で130°Cに加熱した。反応混合物を、周囲気温まで冷ましてから、ブラインに加えた。生成物はEtOAcとともに抽出され、フラッシュカラムで精製した。化合物1813g、40を無色の油として得た。化合物181150mg、1mmolは無水MeCN1mlに溶解し、N-ブロモスクシンイミド214mg、1.2mmolを加えた。その混合物は周囲気温で72時間撹拌され、次に、飽和NaHCO3に注いだ。生成物はEtOAcとともに抽出した。未精製の化合物182200mg、87を、それ以上精製せず、次の工程に使用した。5-7-メチル-2H,3H-ベンゾ[e]1,4-ジオキシン-6-イル-2-ピリジルアミン183の調製:2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル400mg、1.8mmolおよび182550mg、2mmolを、2mL1,4-ジオキサンおよび2mLMeCNに溶解した。4mlの2MNa2CO3は加え、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムIIA-Phos、70mg、0.1mmolを加える前に、混合物を2分間Arにより泡立てた。反応物は、85°Cで2時間加熱した。反応混合物はEtOAc抽出により後処理した。生成物はフラッシュカラムによって精製し、183112.4mg、26を黄色の油として得た。LC-MS:C14H14N2O2についての計算値:243M1.5-7-メチル-2H,3H-ベンゾ[e]1,4-ジオキシン-6-イルピラジン-2-イルアミン184の調製:5-アミノピラジン-2-ボロン酸ピナコールエステル400mg、1.8mmolおよび182550mg、2mmolは、2mL1,4-ジオキサンおよび2mLMeCNに溶解した。4mlの2MNa2CO3を加え、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムIIA-Phos、70mg、0.1mmolが加える前に、混合物を2分間Arにより泡立てた。反応物は、85°Cで2時間加熱した。反応混合物はEtOAc抽出により精製した。生成物はフラッシュカラムによって精製し、18495mg、20を黄色のろう状物質waxとして得た。LC-MS:C13H13N3O2の計算値:244M1.2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-7-メチル-2H,3H-ベンゾ[e]1,4-ジオキシン-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド185の調製:18330mg、0.12mmolとCH2Cl2の水溶液に、4-ジメチルアミノピリジンDMAP、1.2mg、0.01mmol、2,6-ジフロロベンゾイルクロリド53mg、0.3mmolおよびジイソプロピルエチルアミンDIEA、62mg、0.48mmolを加えた。反応混合物は、2時間周囲気温下で攪拌した。飽和NaHCO320mLにより反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機溶媒を真空で取り除かれた。残留物はTHF:MeOH1:1に溶解し、1NNaOH2eqを加えた。混合物を、10時間周囲気温下で撹拌した。反応溶液は真空で濃縮した。また、残留物はEtOAcにより抽出した。粗製生成物をISCOカラムとHPLCによって精製した。純粋な生成物を含むフラクションは1つにまとめ、濃縮した。白色固形物18518.2mg、40を得た。LC-MS:C21H16F2N2O3についての計算値:383M1.化合物186-193は化合物185と類似した方法を使用して調製した。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-7-メチル-2H,3H-ベンゾ[e]1,4-ジオキシン-6-イルピラジン-2-イル]カルボキサミド194の調製:18425mg、0.1mmolとCH2Cl2の水溶液に、4-ジメチルアミノピリジンDMAP、1.2mg、0.01mmol、2,6-ジフロロベンゾイルクロリド53mg、0.3mmolおよびジイソプロピルエチルアミンDIEA、62mg、0.48mmolを加えた。反応混合物は、2時間室温下で攪拌した。飽和NaHCO320mLにより反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機溶媒を真空で取り除いた。残留物はTHF:MeOH1:1に溶解し、1NNaOH2eqを加えた。混合物を、10分周囲気温下で撹拌した。反応溶液は真空で濃縮した。また、残留物はEtOAcにより抽出した。粗製生成物をISCOカラムとHPLCによって精製した。純粋な生成物を含むフラクションは1つにまとめ、濃縮した。白色固形物1943.3mg、9を得た。LC-MS:C20H15F2N3O3についての計算値:384M1.化合物195-202は化合物194の類似した方法を使用して調製した。実施例64:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-4-メチル8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミドの調製1-アミノ-3-ブロモ-4-メチルピリジニウム硝酸塩205の調製:酸化バリウム950mg、90、5.56mmolを6mlの水へ慎重に少量ずつ加え、その後硝酸バリウム983g、3.76mmolおよび3-ブロモ-4-メチルピリジン1.72g、10mmolを加えた。結果として生じる懸濁液は室温で撹拌した。また、2mlの水とヒドロキシルアミンO-スルホン酸995mg、8.36mmolの溶液を、滴下して加えた。白い懸濁液は室温で冷ます前に15時間90°Cに撹拌した。白い沈殿物は濾過した後水で洗浄した。水相を乾燥するまで蒸散させ、1.065gの205収率:45.7をオフホワイト固形物として得て、それ以上の精製をせず、次の工程に直接使用した。メチル6-ブロモ-5-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート206Aとメチル4-ブロモ-5-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート206Bの調製:1-アミノ-3-ブロモ-4-メチルピリジニウム硝酸塩205、1.065g、4.57mmolを7mlDMFに溶解し、固体の炭酸カリウム630mg、1eqに一部分ずつ加え、その後メチルアセチレンカルボン酸塩382μl、1eqを滴下して加えた。結果として生じる赤い懸濁液は、エアーバブリングにより室温で激しく撹拌した。4時間後、反応混合物は氷水で希釈し、酢酸エチルを1/3量に濃縮した。得た酢酸エチル相は、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。精製は、溶離剤として0-60のBA:ヘキサン;B:ヘキサン中の50のEAを使用し、シリカゲルカラム40gのISCOカラムを用いて行った。第1のピークから79.6mgの化合物206Aをオフホワイト固形物として分離した収率:6.5、純度>90、構造はNMRによって確認した。第2のピークから188mgの化合物206Bを黄色の固形物として得た純度約70、収率11。6-ブロモ-5-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン207Aの調製:3mlの50v/vの硫酸に6-ブロモ-5-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート206A、79.6mg、0.3mmolを加え、60°Cに3時間、その後85°Cに4日間加熱した。冷めた後に、反応混合物は水で希釈され、最初に1NNaOHで中和し、次に飽和した炭酸水素ナトリウム溶液でpH=9にした。その混合物はEAにより抽出され、ブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、褐色の固形物として51mgの207A収率64、純度>80を得て、それ以上の精製をせず、さらなる反応に直接使用された。5-5-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-2-ピリジルアミン208の調製:6-ブロモ-5-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン207A26mg、0.12mmol、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル1153mg、2eq、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII17mg、10molおよびK3PO453mg、0.24mmolを含む1mlACNと1mlジオキサンと0.25mlH2Oの混合物は、3時間85°Cで加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はEAに取り込まれ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ0-100B、A:ヘキサン、B:EAにより5-5-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-2-ピリジルアミン20810.6mg、収率90.8、純度>95を黄色の固形物として得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-メチル8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド209の調製:1mlのDCM中の5-5-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-2-ピリジルアミン20810.6mg、0.047mmol水溶液に2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド12μl、0.094mmolを加え、その後さらにDIEA41μlが加えた。その結果として生じる溶液を、1時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液NaHCO3/DCMで後処理した。DCM相はブラインで洗浄され、乾燥により濃縮した。残留物は1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解し、EA/ブライン水溶液と混合する前に、2時間室温で1NNaOH200μlとともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-メチル8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル2-ピリジル]カルボキサミド2093.3mg、収率19.2、純度>90を精製した。4-ブロモ-5-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン207Bの調製:5mlの50v/vの硫酸に4-ブロモ-5-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート206B、188mg、0.7mmolを加え、85°Cで3時間加熱した。冷めた後に、反応混合物は水で希釈し、1NNaOHでpH=11にした。その混合物はEAにより抽出し、ブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、淡黄色の固形物として113.7mgの207B収率77、純度>95を得た。5-5-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル-2-ピリジルアミン210の調製:4-ブロモ-5-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン207B31mg、0.15mmol、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル1148mg、1.5eq、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII16mg、10molおよびK3PO448mgを含む1mlACNと1mlジオキサンと0.25mlH2Oの混合物は、3時間85°Cで加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はEAに取り込まれ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ0-100B、A:ヘキサン、B:EAにより5-5-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル-2-ピリジルアミン21022mg、純度>90、収率65.4をオフホワイトの固形物として得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-メチル8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル2-ピリジル]カルボキサミド211の調製:2mlDCM中の5-5-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル-2-ピリジルアミン21022mg、0.098mmol水溶液に2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド25μl、2eqを加え、その後さらにDIEA87μlが加えた。その結果として生じる溶液を、1時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液NaHCO3/DCMで後処理した。DCM相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は2mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解し、EA/ブライン水溶液で後処理する前に、2時間室温で1NNaOH200μlとともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-5-メチル8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル2-ピリジル]カルボキサミド21131.5mg、収率88.3、純度>95を精製した。206Aと206Bと同様に、214Aと214Bは4-ブロモ-3-メチルピリジンから調製した。5-ブロモ-6-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン215Aの調製:5mlの50v/vの硫酸にメチル5-ブロモ-6-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート214A、15.9mg、0.06mmolを加え、85°Cで20時間、その後70°Cで6日間加熱した。冷めた後に、反応混合物は水で希釈し、最初1NのNaOHで中和し、その後飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=9にした。その混合物はEAにより抽出し、ブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、淡黄色の固形物として12.3mgの215A収率97、純度約80を得た。5-6-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-2-ピリジルアミン216の調製:5-ブロモ-6-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン215A12.3mg、0.058mmol、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル1126mg、2eq、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII8mg、10molおよびK3PO413mgを含む1mlのACNと1mlのジオキサンと0.5mlのH2Oの混合物は、2.5時間85°Cで加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はEAに取り込まれ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ0-100B、A:ヘキサン、B:EAにより5-6-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-2-ピリジルアミン2167.3mg、純度>80、収率56をオフホワイト色固形物として得て、直接次の工程の反応に使用した。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-メチル8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド217の調製:1mlDCM中の5-6-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-2-ピリジルアミン2167.3mg、0.03mmol水溶液に2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド11μl、3eqを加え、その後さらにDIEA21μlが加えた。その結果として生じる溶液を、1.5時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液NaHCO3/DCMと混合した。DCM相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮された。残留物は2mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解し、EA/ブライン水溶液で後処理する前に、1時間室温で1NNaOH150μlとともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-6-メチル8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド21711.1mg、収率100、純度>90を精製した。5-ブロモ-4-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン215Bの調製:3mlの50v/vの硫酸に5-ブロモ-4-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート214B、36.9mg、0.137mmolを加え、85°Cで5時間加熱した。冷めた後に、反応混合物は水で希釈し、最初1NのNaOHで中和され、その後炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8にした。その混合物はEAにより抽出し、ブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、淡黄色の固形物として29mgの215B収率100、純度約95を得た。5-4-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-2-ピリジルアミン218の調製:5-ブロモ-4-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン215B29mg、0.137mmol、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル1160mg、2eq、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII19mg、10molおよびK3PO457mgを含む1mlACNと1mlジオキサンと0.5mlH2Oの混合物は、3時間85°Cで加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はEAに取り込まれ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ0-100B、A:ヘキサン、B:EAにより5-4-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-2-ピリジルアミン21820.5mg、純度>90、収率66.7を白色固形物として得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-4-メチル8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド219の調製:2mlDCM中の5-4-メチル-8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル-2-ピリジルアミン21820.5mg、0.09mmol水溶液に2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド22μl、2eqを加え、その後さらにDIEA63μlが加えた。その結果として生じる溶液を、1時間室温で攪拌した。反応混合物は水溶液NaHCO3/DCMで後処理した。DCM相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は2mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解し、EA/ブライン水溶液で後処理する前に、2時間室温で1NNaOH200μlとともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-4-メチル8-ヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド21924mg、収率73.2、純度>95を精製した。実施例65:2,6-ジフルオロ-N-5-2-フルオロ-6-メチルベンゾフラン-5-イルピリジン-2-イルベンズアミド223およびアナログの調製5-ブロモ-2-オキシベンズアルデヒド227の調製:50mlのアセトニトリルと2-ヒドロキシ-4-methybenzaldehyde224、1.36g、10mmolの水溶液に、少量ずつ固形物NBS225、1.78g、10mmolを加えた。結果として生じる溶液を、室温で一晩攪拌した。LC-MSは、まだ相当な出発物質が反応しないまま残っていることを示した。さらに0.3eq534mgNBSが加えられ、反応混合物を室温でもう3時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、アセトニトリルを蒸発させた。残留物はEA/NaHCO3水溶液/ブラインにより後処理した。シリカゲルカラム精製により、226および2272.125gの混合物を得た。この1.035gの混合物は、226は356mgのオフホワイト固形物として、227は317mgの黄色の固形物としてそれぞれ逆相カラムで精製した。両方の構造はH-NMRによって確認した。5-ブロモ-6-メチル-ベンゾフラン-2-カルボキシル酸229の調製:10mlの2-ブタノン中の5-ブロモ-2-オキシベンズアルデヒド227、356mg、1.656mmol、ジエチルブロモマロナート339μl、1.2eqおよび炭酸カリウム828mg、6mmolの混合物をマイクロ波リアクターで30分間100°Cで加熱した。EA/ブラインで後処理後、シリカフラッシュカラムで637mgの中間体を淡黄色油として回収し、8.5mlの1NNaOHおよび8.5mlEtOHを加え、それは70°Cで3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物はEtOHを取り除くために蒸発させた。残留物は2.5MH2SO4によりpH=1-2に酸性化し、EAにより2度抽出した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、オフホワイト固形物として423mgの表題化合物を得た。5-ブロモ-2-フルオロ-6-メチル-ベンゾフラン230の調製:3mlの水および3mlのEA中の5-ブロモ-6-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸229、243mg、0.95mmol、Selectfluor481mg、1.36mmolおよび炭酸水素ナトリウム228mg、2.72mmol水溶液は、もう240mgのSelectfluorを加える前に60時間室温で激しく撹拌した。さらに20時間後、反応混合物をEAで希釈し、1NのNaOHにより2度洗浄した。有機相はブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮し、薄茶色のろう状物質waxとして78.5mgの表題化合物収率:36.1、純度>95を得た。5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン231の調製:5-ブロモ-2-フルオロ-6-メチル-ベンゾフラン23078.5mg、0.34mmol、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル11151mg、2eq、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII48mg、10molおよびK3PO4145mg、0.69mmolを含む2mlACNと2mlジオキサンと0.5mlH2Oの混合物を、3時間85°Cで加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はEAに取り込まれ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ0-100B、A:ヘキサン、B:EAにより5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン23146.8mg、純度>95、収率56.8を黄色固形物として得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド223の調製:3mlのDCM中の5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン23123mg、0.095mmol水溶液に2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド36μl、3eqを加え、その後さらにDIEA149μlが加えた。その結果として生じる溶液を、一晩室温で攪拌した。反応混合物は水溶液NaHCO3/DCMで後処理した。DCM相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は3mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解され、EA/ブライン水溶液で後処理する前に、2時間室温で1NNaOH200μlとともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド22324.9mg、収率68.6、純度>95が精製された。3,5-ジフルオロ4-ピリジル-N-[5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド232の調製:上記化合物223と同様に3,5-ジフルオロ4-ピリジル-N-[5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド23211.2mg、収率58.5、純度>95は、3,5-ジフルオロピリジン-4-カルボニルクロリド40mgを5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン23112mg、0.05mmolと反応させて調製した。2-クロロフェニル-N-[5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド233の調製:上記化合物223と同様に2-クロロフェニル-N-[5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド23313mg、収率68.4、純度>95は、2-クロロベンゾイルクロリド3eqから5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イル-2-ピリジルアミン23112mg、0.05mmolと反応させて調製した。5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イル-ピラジン-2-イルアミン234の調製:5-ブロモ-2-フルオロ-6-メチル-ベンゾフラン2300.3mmol、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル133mg、2eq、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムII42mg、10molおよびK3PO4127mg、0.6mmolを含む1mlACNと1mlジオキサンと0.5mlH2Oを、2時間85°Cで加熱される前に、アルゴンにより泡立てた。室温に冷ました後に、反応混合物はEAに取り込まれ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ0-100B、A:ヘキサン、B:EAにより5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イル-ピラジン-2-イルアミン23418.5mg、純度>95、収率25.4を黄色固形物として得た。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イルピラジン-2-イル]]カルボキサミド235の調製:2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イル2-ピリジル]カルボキサミド223の調製:3mlのDCM中の2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イルピラジン-2-イル]カルボキサミド2349mg、0.037mmol水溶液に2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド14μl、3eqを加え、その後さらにDIEA32μlが加えた。その結果として生じる溶液を、一晩室温で攪拌した。反応混合物は水溶液NaHCO3/DCMと混合した。DCM相はブラインで洗浄され、乾燥するまで濃縮した。残留物は1mlのTHF/MeOH/H2O5:4:1に溶解し、EA/ブライン水溶液で後処理する前に、2時間室温で1NNaOH100μlとともに撹拌した。分取HPLC精製により白色固形物として2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-2-フルオロ-6-メチルベンゾ[b]フラン-5-イルピラジン-2-イル]]カルボキサミド2357.1mg、収率50、純度>95を精製した。実施例66:2,6-ジフルオロ-N-5-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イルピリジン-2-イルベンズアミド236およびアナログの調製2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン238の調製。0°Cでジクロロメタン46mL中の塩化アルミニウム4.3g、32.9mmol水溶液にTert‐ブチルアミン-ボラン5.73g、65.8mmolを加えた。結果として生じる混合物はそのとき10分間0°Cで撹拌し、ジクロロメタン10mL中の2371.0g、5.5mmol水溶液を加えた。結果として生じる混合物は、氷冷した0.1NHCl1mlをゆっくり加えることによって反応を停止し、3時間0°Cで撹拌した。混合物を、ジクロロメタン3×100mLで抽出した。結合した有機抽出物は、0.1NHCl2x60mLにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中に0-35酢酸エチルが入ったものにより、23827mg、3を液体として得た。3-ブロモ-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン239の調製。N-ブロモスクシンイミド52mg、0.3mmolが、アセトニトリル1.4mL中の23842mg、0.3mmol水溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で2時間撹拌した。その混合物を飽和した炭酸水素ナトリウム溶液1mlで希釈し、ジクロロメタン3x5mLにより抽出した。混合した有機抽出物を、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサンに0-5の酢酸エチルを含むものにより、23947g、73を液体として得た。5-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イルピリジン-2-アミン240の調製。パラジウムテトラキス-トリフェニルフォスフィン12mg、10μmolを、ジオキサン:アセトニトリル:水9:9:2、1.5mLおよびリン酸カリウム63mg、0.3mmol中の臭化23946mg、0.2mmolおよびボロナート1188mg、0.4mmol水溶液を脱気したものに加えた。結果として生じる混合物は4時間撹拌しながら90°Cにアルゴン下で加熱した。混合物はその後ジクロロメタン3x10×mLで抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中に0-50酢酸エチルを含むもので、24032mg、66を油として得た:LRESIMSm/z245.1[MH]、C14H17N2S1についての計算値245.1。2,6-ジフルオロ-N-5-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イルピリジン-2-イルベンズアミド236の調製。アルゴンの雰囲気の下で、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド9.4mg、53μmolを、室温でジクロロメタン1ml中の2406.5mg、26μmolおよびヒューニッヒのベース28μL、21mg、0.2mmol水溶液に加えた。反応組成物は0.5時間撹拌した。その溶液を、テトラヒドロフラン0.6mL、メタノール0.4mLおよび2Mの水酸化ナトリウム溶液0.2mLで希釈した。混合物を撹拌し、5分間60°Cで加熱し、ジクロロメタン1mlで希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、室温まで冷やした。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中に0-20酢酸エチルを含むものにより、2365.1mg、50を固形物として得た:LRESIMSm/z385.1[MH]、C21H19F2N2O1S1についての計算値385.1。上記の手順と同様に、2-フルオロ-N-5-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イルピリジン-2-イルベンズアミド241を5-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イルピリジン-2-アミン240が2-フルオロベンゾイルクロリドと反応させることで調製した。上記の手順と同様に、2-クロロ-N-5-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イルピリジン-2-イルベンズアミド242を5-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イルピリジン-2-アミン240が2-クロロベンゾイルクロリドと反応させることで調製した。上記の手順と同様に、N-5-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イルピリジン-2-イルイソブチルアミド243を5-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イルピリジン-2-アミン240とイソブチリル塩化物を反応させることで調製した。5-2-メチルベンゾフラン-3-イルピリジン-2-アミン245の調製。パラジウムテトラキス-トリフェニルフォスフィン68mg、0.1mmolを、ジオキサン:アセトニトリル:水9:9:2.6mLおよびリン酸カリウム376mg、1.8mmol中の臭化244250mg、1.2mmolおよびボロナート11521mg、2.4mmol水溶液を脱気したものに加えた。結果として生じる混合物は18時間撹拌しながら90°Cにアルゴン下で加熱した。混合物は氷冷後ジクロロメタン3x15mLで抽出し、硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中に0-50酢酸エチルを含むものにより、245202mg、76を固形物として得た:LRESIMSm/z225.2[MH]、C14H13N2O1についての計算値225.1。2,6-ジフルオロ-N-5-2-メチルベンゾフラン-3-イルピリジン-2-イルベンズアミド246の調製。アルゴンの雰囲気の下で、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド47mg、0.3mmolを、室温でジクロロメタン1.0ml中の24530mg、0.1mmolおよびヒューニッヒのベース140μL、104mg、0.8mmol水溶液に加えた。反応組成物は0.5時間撹拌された。その溶液を、テトラヒドロフラン0.8mL、メタノール0.6mLおよび2Mの水酸化ナトリウム溶液0.2mLで希釈した。混合物を撹拌し、15分間60°Cで加熱した後室温に冷やし、ジクロロメタン10mlで希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中に0-20酢酸エチルを含むものにより、24635.5mg、73を固形物として得た:LRESIMSm/z365.1[MH]、C21H15F2N2O2についての計算値365.1。上記の手順と同様に、2-フルオロ-N-5-2-メチルベンゾフラン-3-イルピリジン-2-イルベンズアミド247を5-2-メチルベンゾフラン-3-イルピリジン-2-アミン245と2-フルオロベンゾイルクロリドを反応させることで調製した。上記の手順と同様に、2-クロロ-N-5-2-メチルベンゾフラン-3-イルピリジン-2-イルベンズアミド248を5-2-メチルベンゾフラン-3-イルピリジン-2-アミン245と2-クロロベンゾイルクロリドを反応させることで調製した。5-2-メチルベンゾフラン-3-イルピラジン-2-アミン249の調製。パラジウムテトラキス-トリフェニルフォスフィン41mg、35μmolは、ジオキサン:アセトニトリル:水9:9:2、4mLおよびリン酸カリウム226mg、1.1mmol中の臭化244150mg、0.7mmolおよびボロナート14196mg、0.9mmol水溶液を脱気したものに加えた。結果として生じる混合物は14時間撹拌しながら90°Cにアルゴン下で加熱した。混合物は冷ました後ジクロロメタン3x15mLで抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中に0-50酢酸エチルを含むものにより、24934.3mg、21を固形物として得た:LRESIMSm/z226.1[MH]、C13H12N3O1についての計算値226.1。2,6-ジフルオロ-N-5-2-メチルベンゾフラン-3-イルピラジン-2-イルベンズアミド250の調製。アルゴンの雰囲気の下で、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド8.0mg、35μmolを、室温でジクロロメタン0.5ml中の24913mg、0.1mmolおよびヒューニッヒのベース37μL、28mg、0.2mmol水溶液に加えた。反応組成物は0.5時間撹拌した。その溶液は、テトラヒドロフラン0.6mL、メタノール0.3mLおよび2Mの水酸化ナトリウム溶液0.1mLで希釈した。混合物を撹拌し、20分間50°Cで加熱した後室温に冷やし、ジクロロメタン10mlで希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーISCOシステム、シリカ、ヘキサン中に0-20酢酸エチルを含むものにより、2507.0mg、54を固形物として得た:LRESIMSm/z366.1[MH]、C20H14F2N3O2についての計算値366.1。上記の手順と同様に、2-フルオロ-N-5-2-メチルベンゾフラン-3-イルピラジン-2-イルベンズアミド251を5-2-メチルベンゾフラン-3-イルピラジン-2-アミン249と2-フルオロベンゾイルクロリドを反応させることで調製した。上記の手順と同様に、2-クロロ-N-5-2-メチルベンゾフラン-3-イルピラジン-2-イルベンズアミド252を5-2-メチルベンゾフラン-3-イルピラジン-2-アミン249と2-クロロベンゾイルクロリドを反応させることで調製した。実施例67:6-ブロモ-7-クロロ-2,2-ジフルオロ-3H-ベンゾ[e]1,4-ジオキシン254の調製エチレングリコール100mL中の4-クロロカテコール5.8g、40mmol、1,2-ジブロモ-1,1-ジフルオロエタン18g、40mmol、K2CO322g、160mmol水溶液が48時間アルゴン存在下で130°Cに加熱した。反応混合物を、周囲気温まで冷ましてから、ブラインに加えた。生成物はEtOAcとともに抽出し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物2530.9g、11を無色の油として得た。化合物253900mg、4.3mmolは無水MeCN2mlに溶解した。また、N-ブロモスクシンイミド214mg、1.2mmolとFeCl31.2g、7.3mmolを加えた。その混合物を周囲気温で72時間撹拌し、次に、飽和NaHCO3に注いだ。生成物をEtOAcとともに抽出し、乾燥するまで蒸発させた。未精製の化合物254134mg、11を、それ以上精製せず、次の工程に使用した。5-7-クロロ-2,2-ジフルオロ-3H-ベンゾ[3,4-e]1,4-ジオキシン-6-イル-2-ピリジルアミン255の調製2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル62mg、0.28mmolと25467mg、0.23mmolは、2mL1,4-ジオキサンおよび2mLMeCNに溶解した。次に1mlの2MK3PO3を加え、その混合物はビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムIIA-Phos、14mg、0.02mmolを加える前に2分間アルゴンにより泡立てた.反応物は、85°Cで2時間加熱した。その反応物を冷却し、混合物はEtOAc抽出により後処理した。結果として生じる未精製生成物は黄色の固形物としてフラッシュカラムにより2556mg、9を精製した。5-7-クロロ-2,2-ジフルオロ-3H-ベンゾ[3,4-e]1,4-ジオキシン-6-イルピラジン-2-イルアミン256の調製5-アミノピラジン-2-ボロン酸ピナコールエステル62mg、0.28mmolおよび25467mg、0.23mmolは、2mL1,4-ジオキサンおよび2mLMeCNに溶解した。次に1mlの2MK3PO3を加え、その混合物をビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムIIA-Phos、70mg、0.1mmolを加える前に2分間アルゴンにより泡立てた.反応物は、85°Cで2時間加熱した。その反応物を冷却し、混合物はEtOAc抽出により後処理した。結果として生じる粗製生成物は黄色のろう状物質waxとしてフラッシュカラムにより2566mg、9を精製した。2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-7-クロロ-2,2ジフロロ3H-ベンゾ[3,4-e]1,4-ジオキシン-6-イル2-ピリジルカルボキサミド257の調製2556mg、0.02mmolとCH2Cl2の水溶液に、4-ジメチルアミノピリジンDMAP、1.2mg、0.01mmol、2,6-ジフロロベンゾイルクロリド53mg、0.3mmolおよびジイソプロピルエチルアミンDIEA、62mg、0.48mmolを加えた。反応混合物は、2時間周囲気温下で攪拌した。飽和NaHCO320mLにより反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機溶媒を真空で取り除いた。残留物はTHF:MeOH1:1に溶解し、1NNaOH2eqを加えた。混合物を、10分周囲気温下で撹拌した。反応溶液は真空で濃縮した。また、残留物をEtOAcにより抽出した。粗製生成物をISCOシリカゲルカラムと逆相分取HPLCによって精製した。純粋な生成物を含むフラクションを1つにまとめ、濃縮した。白色固形物2577.8mg、88を得た。LC-MS:C20H11ClF4N2O3についての計算値:439M1.2,6-ジフルオロフェニル-N-[5-7-クロロ-2,2-ジフルオロ3H-ベンゾ[3,4-e]1,4-ジオキシン-6-イルピラジン-2-イルカルボキサミド258の調製2566mg、0.02mmolとCH2Cl2の水溶液に、4-ジメチルアミノピリジンDMAP、1.2mg、0.01mmol、2,6-ジフロロベンゾイルクロリド5mg、0.03mmolおよびジイソプロピルエチルアミンDIEA、62mg、0.48mmolを加えた。反応混合物は、2時間周囲気温下で攪拌した。飽和NaHCO320mLにより反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機溶媒を真空で取り除かれた。残留物はTHF:MeOH1:1に溶解し、1NNaOH2eqが加えた。混合物を、10分周囲気温下で撹拌した。反応溶液は真空で濃縮した。また、残留物はEtOAcにより抽出した。粗製生成物をISCOシリカゲルカラムと逆相分取HPLCによって精製した。純粋な生成物を含むフラクションを1つにまとめ、濃縮した。白色固形物2585.6mg、64を得た。LC-MS:C19H10F2N3O3についての計算値:440M1.7-ブロモ-2,2-ジフルオロ-6-メチル-1,2,3,4-tetrahydropnphthyl260の調製CH2Cl21ml中の6-メチル-1,3,4-トリヒドロナフタレン-2-オン320.4mg、2mmolおよびジエチルアミノサルファートリフルオリドDAST、806mg、5mmol水溶液は、周囲気温で72時間撹拌した。飽和NaHCO320mLにより反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機溶媒を真空で取り除いた。結果として生じる残留物は、無水MeCN1mlに溶解し、N-ブロモスクシンイミド428mg、2.4mmolとFeCl381mg、0.5mmolを加えた。その混合物を18時間80°Cで加熱し、次に、飽和したNaHCO3に注いだ。生成物をEtOAcにより抽出し、乾燥するまで蒸発させた。未精製化合物は、褐色の油としてISCOシリカゲルカラムにより260440mg、84を精製した。5-7,7-ジフルオロ-3-メチル-2-5,6,7,8-tetrahydropnphthyl-2-ピリジルアミン261の調製2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル132mg、0.6mmolと260131mg、0.5mmolは、2mL1,4-ジオキサンおよび2mLMeCNに溶解した。次に4mlの2MK3PO3を加え、その混合物はビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムIIA-Phos、14mg、0.02mmolを加える前に2分間アルゴンにより泡立てた.反応物は、85°Cで2時間加熱した。その反応物を冷却し、混合物はEtOAc抽出により後処理した。結果として生じる未精製生成物は黄色のろう状物質waxとしてフラッシュカラムにより26173mg、53を精製した。N-[5-7,7-ジフルオロ-3-メチル2-5,6,7,8-tetrahydropnphthyl2-ピリジル2,6-ジフルオロフェニルカルボキサミド262の調製26173mg、0.26mmolとCH2Cl2の水溶液に、4-ジメチルアミノピリジンDMAP、1.2mg、0.01mmol、2,6-ジフロロベンゾイルクロリド53mg、0.3mmolおよびジイソプロピルエチルアミンDIEA、62mg、0.48mmolを加えた。反応混合物は、2時間室温下で攪拌した。飽和NaHCO320mLにより反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機溶媒を真空で取り除いた。残留物はTHF:MeOH1:1に溶解し、1NNaOH2eqが加えた。混合物を、10分周囲気温下で撹拌した。反応溶液は真空で濃縮した。また、残留物はEtOAcにより抽出した。未精製生成物をISCOシリカゲルカラムと逆相分取HPLCによって精製した。純粋な生成物を含むフラクションは1つにまとめ、濃縮した。白色固形物26211.5mg、11を得た。LC-MS:C23H18F4N2Oについての計算値:415M1.化合物263-264は化合物262と同様の方法を使用して調製した。<インビトロでの実施例>実施例68:細胞内カルシウム濃度を調節する薬剤のためのインビトロでのスクリーニング蛍光に基づくアッセイは細胞内カルシウムを調節する式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII等の本明細書に記載の化合物を選抜するために使用した。A.Orai1/STIM1安定細胞StableCellにおける、ストア作動性カルシウム流入の蛍光に基づくアッセイ。細胞:組み換え型ヒトSTIM1およびOrai1を安定して発現する細胞は、ヒトOrai1発現プラスミドpcDNA3.1-Orai1-cmycをヒトSTIM1を安定して過剰発現するHEK-293細胞へ形質転換することにより作製したRoosetal.2005JCB1693:435-445。STIM1およびOrai1タンパク質の両方を安定して発現する細胞のコロニーを選択し、次に、限界希釈法によってサブクローン化した。細胞は、10のFBSおよび適切な選択マーカーを有する完全培地中で、37°C/6CO2下で培養された。アッセイ:アッセイを行なう前の日に、Orai1/STIM1安定細胞を、384ウェルプレート内で、90-95の密集度confluenceの50μL完全培地にまいた。細胞は、37°C/6CO2で一晩成長させた。アッセイの日に、1.5μMfluo-4-AMInvitrogenを含む完全培地に細胞を加え、その後、室温で1時間培養した。細胞を、Ca2遊離HBSSHankの緩衝生理食塩水溶液の中で一度洗浄し、35μlのCa2遊離HBSSを、各々のウェルに加えた。10μLのCa2遊離HBSS溶液において、試験化合物をウェルに加え、所望の終末濃度の4.5Xに調整し、室温で30分間培養した。その後、最初のベースライン蛍光シグナルはFLIPR38MolecularDevicesプレートリーダーで比較した。カルシウム流入を、HBSSに5μlの10XCaCl210mMを加えることにより始め、細胞の蛍光の変化をFLIPR384プレートリーダーで測定した。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入の結果として蛍光シグナルの光度を、カルシウムの追加の後に測定された最大蛍光シグナルと、最初の基線蛍光シグナル指定された基線ピークとの間の差の計算により測定した。IC50値は、典型的に基線ピークの信号の50を阻害した濃度として計算される。B.RBL-2H3細胞における、ストア作動性カルシウム流入の蛍光に基づくアッセイ。細胞:RBL-2H3細胞をATCCから得て、37°C/6CO2で10のFBSを備えた完全培地内で維持した。アッセイ:アッセイを行なう前の日に、RBL-2H3細胞を、384ウェルプレート内の50μLの完全培地にまいた。細胞を、37°C/6CO2で一晩成長させ、翌日までに50-60の密集度confluenceに成長させた。アッセイの日に、1.5μMFluo-4-AM色素Invitrogenを含む完全培地に細胞を加え、室温で1時間培養した。細胞を、Ca2遊離HBSSバッファで2度洗浄し、35μlのCa2遊離HBSSバッファを、各々のウェルに加えた。10μLの試験化合物は所望の濃度の4.5XになるようCa2遊離HBSS溶液中で調製し、ウェルに加え、室温で5分間培養した。10μLのタプシガルギンは所望の濃度の5.5X5.5μMになるようCa2遊離HBSS溶液中で調製し、ウェルに加え、室温で25分間培養した。最初のベースライン蛍光シグナルはFLIPR384MolecularDevicesプレートリーダーで測定した。12Xカルシウムを加えたHBSS12mMを5μL加え、細胞の蛍光の変化をFLIPR384プレートリーダーで測定した。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入による時間の作用による蛍光シグナルの変化を、カルシウムの追加の7秒後に測定された蛍光シグナルと、0時間t=0での最初の基線蛍光シグナルとの間の差の計算により測定した。このパラメーターをUPSLOPEで示す。IC50値を、50のUPSLOPEが阻害される濃度として計算する。C.ジャーカット細胞における、ストア感受性カルシウム流入の蛍光に基づくアッセイ。細胞:ジャーカットE6-1細胞をATCCから得て、37°C/6CO2で10のFBSを備えた完全培地内で維持した。アッセイ:アッセイを行なう前の日、ジャーカットE6-1細胞をT-175フラスコ中の完全培地へ200万細胞/mLの密度でまいた。細胞を、37°C/6CO2で一晩成長させた。翌日に、1.5μMのFluo-4-AM色素Invitrogenを含む完全培地に細胞を加え、室温で1時間培養した。細胞を回収し、Ca2遊離HBSSバッファで2度洗浄し、384ウェルプレート内の35μlのCa2遊離HBSSバッファ中で培養した。10μLの試験化合物は所望の濃度の4.5XになるようCa2遊離HBSS溶液中で調製し、ウェルに加え、室温で5分間培養した。10μLのタプシガルギンは所望の濃度の5.5X5.5μMになるようCa2遊離HBSS溶液中で調製し、ウェルに加え、さらに25分間培養した。最初のベースライン蛍光シグナルはFLIPR384MolecularDevicesプレートリーダーで測定した。12Xカルシウム濃度のHBSS12mMを5μL加え、細胞の蛍光の変化をFLIPR384プレートリーダーで測定した。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入による時間の関数としての蛍光シグナルの変化を、カルシウムの追加の7秒後に測定された蛍光シグナルと、0時間t=0での最初の基線蛍光シグナルとの間の差の計算により測定した。このパラメーターをUPSLOPEで示す。IC50値を、50のUPSLOPEが阻害される濃度として計算する。実施例69:インビトロでのICRACパッチクランプアッセイ<目的>このアッセイの目的は、クローン化したCRACチャネルHEK293細胞の中で安定して発現したOrai1とSTIM1の遺伝子に対する試験化合物のインビトロでの効果を調べることであり、この効果は、ICRAC、つまりカルシウム放出活性化カルシウムチャネル電流の原因である。<試験および対照物質>製剤:試験物質保存溶液を、ジメチルスルホキシドDMSOの中で調製し、冷凍して保存した。試験物質濃度は、適切な外部のレコーディングバッファの保存溶液を希釈することにより、毎日新しく調製した。必要ならば、試験物質製剤を、溶解を促進する周辺の室温で、超音波で処理したModel2510,BransonUltrasonics,Danbury,CT。特定の例では、試験溶液は0.1のDMSOを含み、0.1のDMSOの存在は、チャネル電流に影響しない。<試験物質濃度および量>典型的に、各試験物質の3つの濃度の効果を評価する0.1、1、10μM。試験物質は量り、DMSO内で30mMまたは10mMの保存溶液として調製した。10μMの試験液最終DMSO濃度0.03または0.1を調製するために、DMSO保存溶液を外部のレコーディングバッファの中で希釈した。1μMおよび0.1μMの試験液を調製するために、10μM試験液を外部のレコーディングバッファの中で希釈した。さらに低い濃度に希釈された試験液は、最も高い濃度で0.1までのDMSOを含む。<陽性対照物質>陽性対照物質の保存溶液はバッチで調製され、個々の使用のために等分し、冷凍で保存され、6か月以内に使用された。外部のレコーディングバッファへ保存溶液を希釈することにより、試験物質濃度を毎日新しく調製した。陽性対照物質の濃度は保存溶液を希釈して毎日新しく調製され、外部のレコーディングバッファとした。試験陽性対照物質内の最大で最終DMSO濃度は溶液の0.1以内だった。<陰性対照物質>陰性対照物質は、外部のレコーディングバッファ中に0.1のDMSOを含むものである。<クローン化したイオンチャネル試験システム>細胞は、CalciMedica標準プロトコルによる組織培養インキュベータの中で維持した。ストックは極低温記憶装置で維持される。電気生理学に使用された細胞を、プラスチック組織培養皿に蒔いた。<HEK293細胞>HEK293細胞に、適切なイオンチャネルcDNAOrai1/STIM1を、安定して形質転換した。細胞を、10のウシ胎児血清Gibco10082、100U/mLのペニシリンGナトリウム、1mMのピルビン酸ナトリウムGibco11360、100μg/mLの硫酸ストレプトマイシンGibco10378、0.5mg/mlのジェネティシンGibco10131-035および50μg/mlのゼオシンInvitrogen45-0430を加えたDMEMGibco11960において培養した。細胞を、≦80の密集度confluenceで維持するべきである。調べる前の日、培養皿中の細胞は、カルシウム/マグネシウムが入っていないD-PBSと一回洗浄され、トリプシン/EDTAにより処理され、培地で再懸濁され、数えられた。その後、細胞を1のウシ胎児血清が入った培地で希釈し、24-ウェル組織培養皿中で、ガラス製のカバースリップで覆われたポリ-D-リジン上に低密度5-10Kで蒔き、湿度95の空気、6CO2雰囲気において37°Cに設定された組織培養インキュベータに置く。<試験方法>試験物質のレコーディングチャンバとかん流細胞が含まれるガラス製のカバースリップから、外部のレコーディングバッファの連続的なかん流で、レコーディングチャンバWarnerInstrumentsへ細胞を移した。ICRACの記録中に、全ての処理はテフロン登録商標多様体へ、使い捨てのポリエチレンチューブによる供給を通して使い捨てのシリンジ容器からの重力送りの槽灌流gravity-fedbathperfusionにより送った。流量を、1分で完全に溶液を交換できる、1.2-1.5ml/分の間で設定した。実験はすべて周囲温度で行なわれた。<試験物質処置群>試験物質が10分間適用される場合の試験に関して、処理例を表2に要約する。対照レコーディングバッファを、5分間かん流する一方、ICRACは発達し、安定した基線が確立された;細胞はそれぞれその同一対照として使用される。各々の試験物質を、10分間、実験に使われていない細胞n≧2、この場合、n=細胞の数/濃度;1つの濃度/細胞でに適用する表2。効果の可逆性を調べるために、試験物質を10分間洗浄した。ICRAC不在下でのバックグラウンド電流を測定するために、カルシウムのない外部のレコーディング生理食塩水を、2分間散布した。カルシウムを包含している対照生理食塩水を、3分間再適用された。ICRACの記録の前に30分間試験物質を加える実験については、処理例を表3に要約する。各実験の開始に先立って、細胞を化合物を用いて室温で30分間培養し、化合物はICRACの記録を通じて残存している。対照細胞をビヒクルにのみ曝露する。ホールセルパッチ配置whole-cellpatchclampconfigurationの試運転及び設定の後、記録バッファ±化合物を10分間還流する。10分間の最後にICRACの振幅を測定する。化合物で前処理された細胞内におけるICRACの信号を他のビヒクルで前処理された細胞における信号と比較することによって化合物の効果を計測する。<対照処置群>陰性対照として、0.1のDMSOを無感作細胞に加えるn>2、n=細胞数。これはICRACの減少の大きさをモニタリングするために用いる。陽性対照として、1μMの4-4-ブロモフェニル-2-3-フルオロベンズアミドチオフェン-3-カルボン酸を感作細胞n>2、n=細胞数に定期的に加える。<ホールセルパッチクランプ手法>標準的なホールセルパッチクランプ手法を用いる。細胞外及び細胞内の組成物を4及び5に示す。細胞は倒立顕微鏡オリンパスIX71上、及びMulticlamp700B増幅器及びPClampsoftwareAxonInstrumentsを用いて固定された電圧上で視覚化する。端的に、細胞内溶液を充填したホウケイ酸塩パッチピペット別表1を細胞膜上に位置させる。一旦GΩシールが形成されると、パッチが断裂するまで吸引を行ない、ホールセル配置を確立する。細胞静電容量Cm、入力抵抗Rm、アクセス抵抗Ra、及び、50mVにおける保持電流Ihを決定するためにClampexにおける膜試験により配置の性質を評価する。データはオフライン分析のためにCalciMedicaコンピュータネットワーク上に蓄積される及び夜間にバックアップされる。NaOHを用いてpHを7.2に調節し、最終的なモル浸透圧濃度をスクロースを用いて325に調整する。溶液は毎日調製する。溶液調製に用いる化学物質はSigmaAldrichSt.Louis,MOより購入し、純度のグレードがACS試薬と等しい又はそれ以上のものである。CsOHを用いてpHを7.2に調節する。溶液をバッチ内で調製し、分注し、使用時まで冷蔵保存する。新鮮な分注液を毎日使用し、一日中氷の中に保存する。溶液調製に用いる化学物質は、特に断りがない限りSigmaAldrichSt.Louis,MOより購入し、ACS試薬グレードと等しいものである。<ICRAC試験手順>Orail/STIM1チャネル複合体からのICRACを20mMのBAPTAを含む細胞内溶液を用いる細胞内カルシウム貯蔵の不活枯渇passivedepletionによって活性化する。6秒毎に加える刺激電圧プロトコルを適用するためにClampexsoftwareを用いて電圧固定データを取得する。電流を10kHzでデジタル化し2kHzでフィルターをかける。ホールセルの容量補償を採用する。代表的なICRACのグラフを図2に表す。<データ分析>データ分析はClampfitsoftwareを用いて行う。ICRACを-100mVde測定し、5分後に測定した電流をベースライン対照として使用する。10分間の適用実験に関して、試験物質を10分間適用した後に測定された電流を、基線電流に標準化し、制御controlとして表す。40分の適用実験に関して、ICRAC記録時間の最後の10分間に測定した電流を、コンパレータとして用いる。0カルシウムバッファにおいて測定した電流を、バックグラウンド漏洩電流を差し引くために用いる。IC50およびHillslopeを測定するために、各試験物質の濃度n≧2のデータポイントを、シグモイド関数SigmaPlotに当てはめる。<インビトロ実施例>実施例70.本明細書に記載される化合物のミクロソーム安定性物質:肝臓ミクロソームはXenoTech,LLCLenexa,KSで購入する。他の化学物質はSigma-AldrichMilwaukee,WIで入手する。LC/MS/MS移動フェーズ用溶剤及び使い捨ての実験器機は様々な業者から入手した。<実験プロトコル>フェーズ1のみNADPH再生システムは存在するがUDPGAが存在しない状態における酸化型代謝:試験化合物及び肝臓ミクロソームの混合物合計475μLを37°Cで5分間前培養する。反応は25μLの補因子NADPH再生システムを加えることによって開始し、37°Cで60分まで反応を促進させる。アッセイにおける最終濃度は次のとおりだった。3.3mMMgCl2および100μMEDTAを含む、50mMリン酸カリウムpH7.4中の5μM試験物質、1mg/mLミクロソームたんぱく質、1mMNADP、5mMグルコース-6-リン酸、および1U/mLグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ。DMSOを試験化合物貯蔵液により反応混合物へ導入したが、濃度は0.4v/vを越えなかった。所定の時点で、分注液50μLを取り除き、内部標準カルバマゼピンを0.5μM含むACN混合物200mLでクエンチすることにより、反応を停止させ、タンパク質沈殿を達成する。サンプルを15分間攪拌し、上清をLC/MS/MSによって分析する。フェーズ1及び2:NADPHを再生するシステムおよびUDPGAがある状態における酸化型代謝および結合:反応混合物を、6.6mMのUDPGA、6.25μg/mLのアラメチシン、および1.25mMのD糖酸1,4-ラクトン最終アッセイ濃度もまたNADPH再生システムとともに加えることを除いては上記と類似の方法で調製する。ミダゾラムと4-メチルウンベリフェロンを、陽性対照としてフェーズ1及びフェーズ2にそれぞれ用いる。<生体分析>生体分析を非GLPLC/MS/MS法を用いて行なう。検定曲線は描かず、内部標準ピーク面積に対する試験化合物ピーク面積の割合を用いて、各時点における残存している試験化合物の相対量を決定する。ここで安定は、10未満の分解と規定される。実施例71.マスト細胞脱顆粒のInVitroアッセイ細胞:RBL-2H3細胞をATCCから入手し、37°C/6のCO2で10のFBSを備えた完全培地内で維持した。アッセイ:a1μMタプシガルギン/20nMTPAでの刺激アッセイを行う以前に、RBL-2H3細胞を96ウェルプレート内に蒔く。細胞を37°C/6CO2で一晩培養する。翌日に、細胞を1.8mMのCaCl2および1.75のウシ胎児血清FBSが備わったHBSSバッファ中で2度洗浄する。1.8mMのCaCl21.75のFBSを備えたHBSSバッファ中で調製した、70μLの試験化合物を加え、37°C/6のCO2で10分間培養する。11Xタプシガルギン/TPA7μL11μMタプシガルギン/220nMTPAを加えることによって細胞を刺激し、37°C/6CO2で120分間培養する。培地を集め、細胞溶解産物を、1.8mMのCaCl2を備えたHBSSにおける70μLの0.05のトリトンX-100を加えることによって調製する。βヘキソサミニダーゼのレベルを、培地および細胞溶解産物の両方の中で測定する。0.05Mのクエン酸ナトリウムpH4.5中の、40μL、1mMのp-ニトロフェニル-アセチル-グルコサミドglucosamide水溶液を、10μLのサンプル調節培地又は細胞溶解産物に加えて、37°Cで60分間培養し、その後、100μL、0.05Mの炭酸ナトリウム/0.05Mの重曹pH10.5を加え、完全に混合し、405nmで吸収率を測定することにより、β-ヘキソサミニダーゼ分析を行なう。放出されたβ-ヘキソサミニダーゼのパーセンテージは、以下のように計算される:A405培地/[A405培地A405溶解産物]。IC50値を、ビヒクル処置細胞に放出されたβ-へキソサミニダーゼの50が阻害される濃度として計算する。bIgE-DNPを用いた刺激アッセイを行なう以前の日に、RBL-2H3細胞を、96ウェルプレート内の200μLの完全培地に1時間蒔く。20μLの11XDNP-IgEを加え、細胞を37°C/6のCO2で一晩培養する。翌日に、細胞を、1.8mMのCaCl2および1.75のウシ胎児血清FBSを有するHBSSバッファ中で2回洗浄する。1.8mMCaCl2と1.75のウシ胎児血清FBSを有するHBSSバッファ中で調製した、70μLの試験化合物を、37°C/6のCO2で10分間培養する。細胞を、7μLの11XDNP-BSAを加えることによって刺激し、37°C/6のCO2で30分間培養する。培地を集め、細胞溶解産物を、1.8mMのCaCl2を有するHBSSにおける、70μLの0.05トリトンX-100を加えることによって調製する。β-ヘキソサミニダーゼのレベルを、培地および細胞溶解産物の両方の中で測定する。10μLのサンプル調節培地又は細胞溶解産物に、0.05Mのクエン酸ナトリウムpH4.5における、40μLの1mMp-ニトロフェニル-アセチル-グルコサミドglucosamide基質を加えて、37°Cで60分培養し、その後、100μLの0.05Mの炭酸ナトリウム/0.05Mの重曹pH10.5を加え、完全に混合し、405nmで吸収率を読むことにより、βヘキソサミニダーゼ分析を行なう。放出されたβ-ヘキソサミニダーゼのパーセンテージは、以下のように計算される:A405培地/[A405培地A405溶解産物]。IC50値を、対照処置細胞に放出されたβ-ヘキソサミニダーゼが阻害される濃度として計算した。実施例72:T細胞からのサイトカインの放出のインビトロ分析細胞:ジャーカットE6-1細胞をATCCから得て、37°C/6のCO2で10のFBSを備えた完全培地内で維持した。アッセイ:アッセイを行なう以前の日、ジャーカットT細胞を、1.5x105細胞/ウェルの密度の96ウェルプレートにおける、1.8mMのCaCl2および1.75のウシ胎児血清FBSを有する90μLのHBSSバッファにおいてプレート上に3時間蒔く。HBSS中で調製された10μLの10X試験化合物を加え37°C/6のCO2で10分間培養する。細胞を、10μLの11XPHA/TPA27.5μg/mLPHA/880nMTPAを加えることによって刺激し、37°C/6のCO2で20時間培養する。翌日に、上清を集め、製造者のプロトコルによるELISAによって、IL-2レベルのためアッセイする。IC50値を、溶媒処置細胞における分泌されたIL-2の50が阻害される濃度として計算する。実施例73.式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の投与量反応効果、CSA又はマウス指頭球DTHにおけるラパマイシン目的:投薬が誘導期と同様、感作中にも行われる時、指頭球においてDTH反応を誘発したmBSAに対する試験化合物の用量作用の効果を測定する。動物:実験開始時に約20-25グラムであったオスのスイスのウェブスターマウス。物質:補足的なM.結核H37RADifcoを加えた、メチル化されたBSASigmaフロインド完全アジュバントDifco。一般的な実験計画:マウスにイソフルランで麻酔をかけ、尾の付け根に0.1mlの皮内抗原注射を打つD0、D07。抗原は滅菌水中に4mg/ml溶液を作ることによって調製する。このビーズ状の物質が水中に配される際にその形状を保つまで、4mg/mlMTBが添加される抗原およびフロインドの完全アジュバントを等量、手で練ることによって乳状にした。試験化合物を用いる処置は、0日目にqd24時間間隔で行い、チャレンジが行われる10日を通じて継続する。10日目に、10mg/mlのmBSAを20μl、動物の右後部の指頭球に注射する。5匹の非感作オスの指頭球にmBSAを注射する。24時間後11日目、左右後部の脚を内果および外果で横断し、重量を量り、抗原の注射によって誘発される重量差を測定する。統計分析。各群の脚の重量平均±SEを、ステューデントt検定、又はダネット事後検定によるANOVAを用いて、差を調べるために分析する。統計的有意差はp≦0.05で設定される。式I-VIIAの化合物は、このモデルにおいて効果的であると予測される。実施例74:ラットにおける式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の薬物動態データ25PEG400/20エタノール/55H2Oのビヒクルに経口投与する式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の、ラットにおける生体利用性及び血漿薬物動態特性。二つの処理群、12mg/kgにおける腹腔内投与群、及び210mg/kgにおける経口投与群、では体重およそ250-300gmの、オスのスプレーグドーリーネズミ1群につき3匹のラットに投与する。10度目の時点までを、各群に関して採取する。典型的な時点は、投与前、15、30分、1,2,4、6、8、12、及び24時間である。各時点で、顎静脈カニューレを介して全体の血液を300μMまで採取する。全体の血液を微量遠心管を含む抗凝固剤へと集め、血漿が無菌の微量遠心管に送られる前に、微量遠心管で5分間、5000rpmで遠心する。血漿のサンプルを生化学分析にかける。<実施例75:ラット喘息モデル―図4参照>感作とチャレンジ溶液の調製感作溶液:1のOVA溶液を、PBS1gのOVAが100のmLのPBSに溶解されている。終末濃度は10mg/mLで調製する。1:9の比率を有する溶液を生成するために、6mL1のOVA溶液および54のmLミョウバン水を瓶へ加える、これは水平方向の振盪機上で37°Cで30分間振盪したものである。チャレンジ溶液:1のOVA溶液をPBS1gのOVAは100のmLPBSで溶解される。終末濃度は10mg/mLである。で調製する。ラットの感作及びチャレンジ:50匹の動物を無作為に5の群に分ける一群につきn=10。群2、3、4および5内でのラットを、第1、2および3日目の感作溶液の腹腔内注射1mL/ラットによって感作する。群1内でのラットは第1、2および3日目において腹腔内注射によってPBS1mLを受容した。第21日目においては、群2、3、4および5内でのラットを量薬注システムBuxcoにより20分間チャレンジ溶液によってチャレンジする。群1内のラットはPBSでチャレンジする。体重測定:動物の体重測定を14、15、16、17、18、19、20、21及び22日目において行った。各々の動物の体重をBiobookにリアルタイムに記録し、アーカイブデータベースに記録保存する。各動物の投与量を決定するために体重をエクセルスプレッドシートに入力する。薬の投与:試験化合物と関連作用薬を以下の投薬プロトコルに従って投与する:群1感作された偽物―ビヒクル群2、ビヒクル222.5PEG400/1.25Tween80/1.25PVP40/75CMC1を14、15、16、17、18、19、20及び21日目21日目のPBSチャレンジの2時間前に一日二回経口投与する。群2OVA感作された―ビヒクル2群、ビヒクル2は14、15、16、17、18、19、20及び21日目21日目のOVAチャレンジの2時間前に一日に二回経口投与する。群3関連作用薬群、ビヒクル10.5CMC中のデキサメタゾン0.3mg/kgを18、19、20及び21日目21日目のOVA抗原投与の2時間前に一日に二回経口投与する。群4、ビヒクル2中の単一の試験化合物57mg/kgの投薬を、14、15、16、17、18、19、20および21日目21日目のOVAチャレンジの2時間前に一日に二回経口投与する。群5、ビヒクル中の単一の試験化合物57mg/kgを、14、15、16、17、18、19、20および21日目21日目のOVAチャレンジの2時間前に一日に二度経口投与する。サンプル採取:22日目においては、動物に1のペントバルビタールナトリウム60mg/kgの腹膜腔内注射によって麻酔をかける。ペントバルビタール麻酔の下の腹大動脈からEDTA-K2管へ血液サンプルを集める。血液サンプリング直後に、動物を頸椎脱臼によって犠牲sacrificeにする。肺をPBS1のFBSを含む3mlと気管カニューレによって最初に洗浄する。その後、その過程を各回5mL以上のPBS1のFBSを含むで、もう二回繰り返す。BALFを氷の上に保管し、後の洗浄とは別に維持する。3度の洗浄から細胞ペレット剤を一緒に保管し、細胞数計数のために15mlの量に調節する。BALF内での細胞の総数を血球計算盤haemocytometerとトリパンブルーの除外アッセイを用いて推測する。その後、BALFを4°C、300xgで5分間遠心する。また、塗抹標本のために細胞をPBS1のFBSを含むで再懸濁する。懸濁は、およそ107の細胞/mlに対する細胞を希釈し細胞遠心分離cytocentrifuge資料チャンバーへ分注液100μlをピペットで移すことにより作り、800rpmで5分間遠心する。スライドを空気で乾燥し、1分間メタノールに固定し、次に、好酸球、好中球、マクロファージおよびリンパ球を識別するためにライト染色溶液1分次いでギムザ染色溶液7分で染色する。光学顕微鏡の下で標本一つあたり合計200の細胞が数えられる。血液サンプルをすべてEDTA-K2管に集める。血漿を隔離した後3つの血漿の分注液0.5mLを-80°Cに保管する。実施例76:ラットのコラーゲン誘発関節炎CIAモデルにおける試験化合物の効果-図3参照目的:ラットにおける進行性II型コラーゲン関節炎の炎症、飛雲形成、軟骨破壊、骨吸収の阻害において、経口的に1日4回投与される試験化合物の有効性を測定する。動物:実験開始時で体重125-150gのメスのLewisラットCharlesRiverである。確かな反応を得るために、10日目及び11日目にラットにコラーゲンを注射した。4つの非免疫動物は正常な対照とする。物質:試験化合物、II型TypeIIコラーゲン、フロインド不完全アジュバント、酢酸。22.5PEG400/1.25Tween80/1.25ポリビニルピロリドン40/0.75カルボキシメチルセルロースにおいて、試験化合物を、5mg/kg、50mg/kg投与用に、10mg/mlの濃度で調製する。0.01N酢酸中に4mg/ml溶液を生成することによってコラーゲンを調製する。水に配された際に、この物質の粒がその形状を保つまで、等量のコラーゲンおよびフロインド不完全アシュバントを手で練ることで乳化させる。一般的な実験計画:動物関節炎の10匹のラット/群、正常な対照の4匹のラット/群関節炎群における動物に、イソフルランで麻酔をかけ、コラーゲン注射D0を打つ;各動物は背中の3つの皮下部位に広がる混合物400μlを得る。6日目D6には、この動物に再度麻酔をかけ、以前と同じように2度目の背中の3つの皮下部位に広がる200μlの混合物のコラーゲン注射を打つ。12時間間隔bid又は24時間間隔qdでの試験化合物の経口投与は、50mg/kg投与用に、10mg/ml経口液剤で用量5ml/kgを用いて、0日目に開始する。関節炎の0日目、3日目、6日目、および、9-17日目に、ラットの体重を量り、9日目から17日目までを通じて毎日、足首のキャリパー測定を行う。最終的な体重は関節炎にかかって17日目に測定する。17日目には、すべての動物に最後の採血用に麻酔をかけ、その後、安楽死させる。続いて、後ろ足および膝を除去して、その後ろ足の重さを量り、顕微鏡検査の工程のために膝とともにホルマリンに漬ける。肝臓、脾臓、胸腺、および、腎臓も同様に除去して、無関係な組織も除去し、重さを量る。腎臓は組織病理学のためにホルマリンで保管する。薬物動態のサンプリングは16日目に行う。実施例77:ラットにおけるDNBS誘発の大腸炎に対する式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の有効性手順:体重が200±20gのオスのWisterラットを、使用前に24時間、絶食させる。遠位大腸炎は、長さ12cmのカテーテルを用いるDNBS30エタノール0.5ml中の2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸20gの大腸内液下によって誘発される。その後、溶液が大腸内にとどまるように、カテーテルを通して空気2mlをゆっくりと注入する。動物を、各々5つの群に分ける。試験物質およびビヒクルを、毎日一日に一回又は二回、DNBS液下の24時間前および1時間前の一日2回、好適な投与経路によって投与し、その後、6日連続して投与を行う。1つの正常な対照群を、DNBSチャレンジなしで、0.9のNaClのみで処置する。動物は最後の投与から12時間後、および、24時間後に犠牲にし、大腸を除去し、重さを量る。実験の間、体重、便潜血、および、便の硬さを毎日モニターする。さらに、大腸の除去の前に腹腔が開いている場合、大腸および他の臓器の間の接着は、大腸を除去して各々の重さを量った後、大腸潰瘍が存在することを意味している肉眼で見える損傷のスコアは、確立されている診断基準に従って記録する。全身に対する結腸の比率は化学式に従って計算する、すなわち、結腸g/BWx100である。ビヒクル対照群に関連する、ビヒクル対照DNBS群の比率の純増加を、個々に処理した対照群と比較するための基準として使用し、Dec.パーセント低下として表現する。ビヒクルで処理した対照群と関連して、全身に対する大腸の体重比率において30以上≧30の減少は、著しいとみなす。スルファサラジンを標準的な試薬として用いる。HogaboamCM,etal.,Anorallyactivenon-selectiveendothelinreceptorantagonist,bosentan,markedlyreducesinjuryinaratmodelofcolitis.EurJPharmacol.309:261-269,1996;YueG,etal.The21-aminosteroidtirilazidmesylatecanameliorateinflammatoryboweldiseaseinrats.JPharmacolExpTher.276:265-270,1996式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物はこのモデルにおいて大腸炎を減少させると期待されている。実施例78.ラットにおける皮膚移植拒絶反応に対する式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の有効性手順:特定の病原体に未感染の、生後10週のLewisおよびBrownNorwayラットをCharlesRiverから購入し、清潔で慣用的な状態の下で収容する。動物を処理し、2週間新風土に順応させる。皮膚弁供給者:生後10週のメスのBrownNorwayラット。皮膚受容体:生後10週のメスのLewisラット。ドナーのBrownNorwayラットを、5~8つの皮膚移植のドナーを務めさせるために犠牲にする。BrownNorwayラットを殺した直後、ネズミの腹部の皮膚を削り、直径20mmの大きさの皮膚移植を得る。結合組織の除去の後、これらの移植片をルイスラット上に移植する。本実験は、イソフルラン麻酔下のルイスネズミの上部の背側の皮膚を削り、パンチングにより直径15mmの皮膚片を取り除き、BrownNorwayラット由来の皮膚移植を有する代替によって行う。実験中に、各々の移植片を、Safil6/0violetBBraun,Aesculapを用いる4-6針で固定し、ParaffinGauzeDressingBP3×3cm、SmithNephew、1切れのガーゼ、および外科手術用テープによって覆う。この適応は、拒絶と異なる理由で移植を解く見込みを最小限にする。すべての場合では、移植片は包帯で保護する;移植の毎日の点検を可能にするために、これらは6日後に取り除かれる。炎症発赤および壊死移植片の硬化および黒くなることの第1の兆候を評価することにより拒絶反応をモニターする。実施例79:活動性間接リューマチ患者における式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の安全性及び有効性のフェーズII臨床試験このフェーズII試験の目的は活動性間接リューマチ患者における式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の単一及び反復の静脈注入の安全性、耐性、PK、PD及び有効性を調査することである。患者:好適な被検体は18歳から75歳までの男女である基準:包含基準:本研究の工程の間、および、男性の場合で投与後少なくとも12週間、女性の場合で投与後32週間、妊娠が決して起こらないように、全ての患者は許容された避妊具を使用しなければならない;体重が55-95kgの範囲内でなければならないことに加えて、肥満度指数は18.5-35kg/m2の範囲内でなければならない;被検体はインフォームドコンセントを与えることが可能でなければならず、実験の条件および時間割に従うことができる;被検体は、米国リウマチ学会ACRの1987年改訂版の基準に従って、RAの診断を受けなければならない;被検体はスクリーニングおよび投与前段階で、4.2以上のDAS28疾患活動性スコアを有していなければならない;被検体はスクリーニングおよび投与前段階で、CRP血中濃度>0.5mg/dl、又はESR濃度28mm/時を有していなければならない;被検体はリウマチ関節炎の処置のための生物学的療法を含む、任意の生物学的療法を過去に受けていない;被検体は、スクリーニングの段階で、正常値上限の1.5倍以内のアラニントランスアミナーゼALTおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼAST、かつ、正常の3倍以内のアルカリホスファターゼATPを含む、肝機能検査を受けなければならない。患者はスクリーニング時にULNの範囲で全ビリルビンも摂取しなければならない;被検体はメトトレキサートを少なくとも3ヶ月間接種していなければならず、スクリーニングの前に少なくとも8週間、メトトレキサートの安定した容量最大25mg/週を服用しなければならない。さらに、本実験の間、その投与量を維持することを厭わない;メトトレキサートに加えてスルファサラジンを投与する場合、被検体はスクリーニングの前に少なくとも4週間、安定した用量を服用しなければならず、本実験の間、その投与量を維持することを厭わない;メトトレキサートに加えて、ヒドロキシクロロキン又はクロロキンを投与する場合、被検体はスクリーニングの前に少なくとも3カ月、安定した用量を服用しなければならず、本研究の間、その投薬量を保つことを厭わない;非ステロイド系抗炎症薬NSAID、COX-2阻害剤、経口グルココルチコイド例えば、プレドニゾロン10mg/日までを含み得る、他の経口抗リウマチ治療を受ける被検体は、スクリーニングの前に少なくとも4週間、安定した投薬管理に従っていなければならず、本実験の間、その計画に沿うことを厭わない。筋肉内グルココルチコイド例えば、メチルプレドニゾロン120mg/月までを服用する被検体は、スクリーニングの前に少なくとも3カ月間、安定した投薬管理に従っていなければならず、本研究の間、その計画に沿うことを厭わない;患者は事前に少なくとも4週間、葉酸5mg/週サプリメントの安定した投与量を受けなければならない。除外基準:医学的評価、臨床検査例えば、正常範囲外の血液学パラメータ、又はECG12Lead又はHolTerをスクリーニングすることで同定された、任意の臨床的に関連のある異常を有している;スクリーニングの結果、患者が陽性のB型肝炎表面抗原、又はC型肝炎抗体を有している;被検体が過去6ヶ月間で1度以上、高肝機能検査を記録した病歴があるALT、AST、および、ALP>3×正常上限ULN;総ビリルビン>1.5×ULN;結核菌によって引き起こされた以前の曝露又は過去の感染;被検体が急性感染症にかかっている;被検体が、調査者および/又はGSK医療監視要員の意見上、本試験の参加者として容認できない危険にあるとする反復性、慢性、又は日和見性感染症の病歴を有する;外科的に治療した基底細胞癌又は治療した子宮頚癌を有する女性を除外して、被検体が悪性腫瘍の病歴を有する2年以上前に;被検体がヒト免疫不全症ウイルスHIV又は他の免疫不全症の病歴を有する;算出されたクレアチンクリアランスが50ml/分未満の被検体;研究者および/又はGSK医療監視要員の意見上、本試験の参加者として容認できない危険にあるとされる、被検体の心臓、肺、代謝、腎臓、肝臓、又は、胃腸の著しい疾患;被検体がスクリーニングの1カ月以内に、シクロスポリン、レフルノミドleflonomide、シクロホスファミド、又は、アザチオプリンを摂取したことがある。過去、シクロスポリン、レフルノミド、シクロホスファミド、又は、アザチオプリンを摂取したことがある患者は、あらゆる薬物に関連した有害事象から回復していなければならない;被検体がスクリーニング前の1か月以内に、金塩、又はd-ペニシラミンを摂取したことがある。過去、金塩、又はd-ペニシラミンを摂取したことがある患者は、すべての薬物に関連した有害事象から回復していなければならない;被検体がスクリーニング前1か月以内に、関節内にグルココルチコイドを摂取したことがある;最近の病歴に、出血性疾患、貧血、消化性潰瘍、吐血、消化管出血がある;薬物誘発性血小板減少症、急性特発性心膜炎、又は、フォンヴィレブランド病を含む、血液病又は後天性血小板障害の病歴のある被検体;過去12か月以内の中枢神経系CNS手術を含む頭蓋内出血、動脈血管の異常形成、動脈瘤、過去半年以内の著しい閉鎖性頭部外傷、又は、調査者および/又は医療監視員が関連性があるとみなす他の任意の事故の、周知の危険性を有する被検体;被検体がHb<10g/デシリットルdL、および、血小板数<150×109/リットルLを有する;投与前の56日以内に500mlを超える献血を行っている;妊娠している女性又は授乳する女性との性交を自制する意志のない男性の被検体、又は、女性のパートナーが投薬後少なくとも12週間に妊娠する可能性のある場合、その女性に別の避妊形態例えば、子宮内避妊器具IUD、殺精子薬と共に用いるベッサリー、経口避妊薬、注射用プロゲステロン、レボノルゲストレル又は卵管結紮の皮下移植を使用させることに加えて、殺精子薬と共にコンドームを使用する意志のない男性の被検体;本研究の制約の条文で定義されているように、好適な避妊方法を使用する意志のない、出産の可能性のある女性の被検体。必要とあれば、出産の見込みのないすなわち、閉経後又は外科的に不妊の、例えば、卵管結紮又は子宮摘出又は卵巣摘出した女性を確認する。閉経後の状態は、血清の卵胞刺激ホルモンFSH、および、スクリーニング時のエストラジオール濃度によって確認する。外科的に不妊とは、子宮摘出、卵管結紮、又は、両側卵巣摘出の記録のある女性と定義する;被検体に、スクリーニング前の12か月以内に薬物乱用歴がある;週平均で21回以上又は一日平均で3回以上男性、あるいは、週平均で14回以上又は一日平均で2回以上女性、習慣的にアルコールを摂取する患者。24時間でアルコールを12回以上、習慣的に消費する患者も同様に除外する。1回はビール/ラガーのハーフパイント220ml、又は、蒸留酒一杯25ml、又はワイン一杯125mlに等しい;妊娠テストで陽性、又は、スクリーニング時に授乳している;3か月以内又は5半減期以内どちらか長いほうに任意の治験薬を用いる治験へ参加している。実験計画:本研究は、活動性関節リウマチ患者における式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の単一及び反復の静脈内注射の安全性、耐性、PK、PD及び有効性の、無作為化二重盲検プラセボ対照の投与量設定試験である。本実験は二つの部分に分けられる。本研究の部分Aは、単一の静脈内注射の際に、安全性、耐性、PK、および、PDを与える、適応性の投与量決定段階である。部分Bは、安全性、耐性、PK、PDおよび有効性を与える反復投薬段階であり、その後、選択された投薬レベルの静脈内注射を反復する。主要な評価項目:一か月目における以下の式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの混合物の単一上行投与及びその後の三ヶ月における、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの混合物の3度反復投与を受けての安全性及び耐性。一か月目における式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の臨床的有効性DAS28スコア。副次的評価項目単回および反復静脈内投与後の重み付き平均DAS28非投与を含む単回及び反復静脈内投与を行った後の式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物の血漿PKパラメーター、及び式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIA血清濃度、AUC0-∞、Cmax、クリアランス、分配量及び蓄積比単回および反復静脈内投与後のDAS28およびEULAR反応基準単回および反復静脈内投与後のACR20/ACR50/ACR70反応28の間接数を用いて評価した関節腫脹の数28の間接数を用いて評価した圧痛関節/関節痛の数被検体の被験体痛み評価関節炎の状態に関する医師の全体的評価関節炎の状態に関する患者の全体的評価機能的身体障害指数健康アセスメントアンケートC-反応性タンパク質CRPESRグローバルな疲労指数ハック障害指数単回および反復静脈内投与後の薬力学的バイオマーカーS字結腸Emaxおよび間接的反応PK/PDモデルによって評価された、血漿照射モデルを伴う臨床的エンドポイントの変化に特徴的なAUC50およびEC50免疫原性式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物のヒト抗化合物抗体実施例80:重症難治性プラーク型乾癬患者における式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の有効性、安全性及び耐性のフェーズII臨床試験このフェーズII試験の目的は重症難治性プラーク型乾癬患者における式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の安全性、有効性及び耐性を調査することである。患者:好適な被検体は18歳から75歳までの男女である。基準:包含基準:重症難治性プラーク型乾癬患者で、少なくとも1度、全身治療に失敗している本研究の目的のため、ソラレン長波長紫外線治療は全身治療とみなす;患者がBSAの少なくとも10で乾せんが改善している;患者が4以上のPSGAスコアを有する;患者が女性の場合、外科的に不妊又は閉経後2年間経過している、又は、出産の可能性のある女性が医学的に許容される避妊法を現在使用中であり、実験期間中および、実験に参加後30日間、この方法を継続して使用することに同意する。許容可能な避妊法は次のものを含む:禁欲、バリア法と併用するステロイド性避妊薬経口、経皮、移植、注射、又は、子宮内避妊器具IUD;患者が男性の場合、外科的に不妊であるか又は子孫を残すことが可能である場合、承認された避妊方法を現在取っており、実験期間中および、精子形成への影響が想定されるため、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの混合物を最後に投与されてから60日間。もその式を継続して使用することに同意する;患者は研究の手順および制約に進んで従うことが可能であるとともに、この手順で定められているように追跡評価の検査に進んで復帰しなければならない。除外基準:患者が、研究治療の計画初日から4週間以内に、乾癬の全身治療特に、レチノイド、メトトレキサート、シクロスポリンA、エタネルセプト、エファリツマブ、他の生物学的薬剤、又は他の免疫調節物質を、又は2週間以内にUVに基づく治療を、又は6週間以内にアレファセプトを受けたことがある;患者が、研究治療の計画初日から1週間7日以内に、シクロスポリン、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、および、トロレアンドマイシン、ヒト免疫不全症ウイルスHIVプロテアーゼインヒビター、又は、ネファゾドンを含む強力なCYP3A4インヒビターを用いる治療を受けたことがある;患者がワルファリンを現在使用中である;患者が式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの混合物又は式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの混合物のいずれかの組成物に対して過敏性を有する;患者がスクリーニング視察時視察1に測定された以下の血液生化学検査値の1以上を有する;正常上限ULNの2倍以上のビリルビンレベル;ULNの2倍以上のALT又はASTレベル;2mg/dL以上の血清中クレアチニンレベル;患者がプロテアーゼインヒビターを用いるHIVの最新治療を必要としている;患者が消化管潰瘍の臨床的診断に対する薬物治療を受けている、あるいは、過去3週間以内に下血又は吐血をしたことがある;患者が妊娠中又は授乳中の女性である;患者が研究治療の計画初日から4週間以内に研究用薬剤を用いる治療を受けたことがある。実験計画:本研究は、重症難治性プラーク型乾癬患者における式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の有効性、安全性及び耐性の診査であり、非盲検、非無作為化の投与量漸増試験である。実施例81:腎臓移植後の急性拒絶反応の予防のための式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の安全性及び有効性のフェーズII臨床試験腎臓移植後の標準的な免疫抑制療法は、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、および、プレドニゾロンの組み合わせである。この実験では、腎臓移植後最初の6週間以内の急性拒絶反応の発生率を約20に落とすことが可能である。現在の主要なチャレンジは、慢性的な同種移植片腎症CANを避けることによって依然として長期間の結果を改善する。急性拒絶反応はCANの強力な予測因子であるため、急性拒絶反応の発生率のさらなる低下によって、長期的な移植臓器の生着率を改善することが可能である。このフェーズII臨床試験の目的は腎臓移植後の急性拒絶反応の予防のための式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の安全性及び有効性を調査することである。患者:好適な被検体は18歳以上の男女である。基準:包括基準:腎臓移植者;署名済みで日付入りの立会のIRBで承認されたインフォームドコンセント;除外基準:妊娠中である;HLAと同定された生体ドナー;原因となる腎臓病としての溶血性尿毒症症候群;以前の移植片で再発した局所的な巣状分節性糸球体硬化症;2度失敗した移植片および/又はPRA>85;インスリンでの処理を現在はおこなっていない糖尿病;全白血球数<3000/mm3、又は、血小板数<75000/mm3;B型肝炎、C型肝炎、又はHIVを有する活動性感染;結核の病歴。実験計画:本実験は、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の予防的使用の有効性及び安全性についての二重盲検、プラセボ対照、無作為化の治療介入実験である。一つの群は移植時に静脈内投与で式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の単一投与を受け、もう一方の群はプラセボ注入を受ける。<主要評価項目>腎臓移植後最初の6カ月以内に生検で確認された急性拒絶反応の発生率および重症度を調査すること。<副次的評価項目>6ヶ月目に内因性クレアチンクリアランスによって評価された腎機能6ヶ月目での慢性的な同種移植片腎症の発生率6ヶ月目での感染症および悪性腫瘍の累積発現率移植後最初の6カ月間の医療費患者および移植臓器の生着率患者および移植片生着実施例82:活動性腫瘍性大腸炎UC患者における式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の安全性、有効性及び耐性のフェーズII臨床試験このフェーズII試験の目的は、活動性腫瘍性大腸炎患者における式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の安全性、有効性及び耐性を調査することである。患者:好適な被検体は18歳以上の男女である。基準:包括基準:5-ASA治療かつ6-MPおよび/又は副腎皮質ステロイドで処理した活性UC活性潰瘍性大腸炎、又は、AZA、6-MP、又は副腎皮質ステロイドで以前治療を受けたことがあり、かつ、これらに耐えることができなかった人;薬剤投与前14日以内に行われた内視鏡検査で中程度から重症の疾病を有する6乃至10ポイントのMayoスコア少なくとも2以上のMayoスコア;以下の投薬治療を受けている患者について、その治療薬が投与前の以下のスケジュールに従うものである場合、および、研究期間中にいかなる変更も予測されない場合、その患者は本研究に加えられてもよい;一日あたりのプレドニゾロン投与量又は同等量が20mg以下投与は少なくとも本実験の薬剤投与2週間は継続されなければならない;5-ASA投与は本研究の薬剤投与前少なくとも4週間は継続されなければならない;AZA又は6-MP投与は本研究の薬剤投与前少なくとも3カ月間は継続されなければならない;直腸ステロイド又は5-ASA本研究の薬剤投与前少なくとも4週間は継続されなければならない;直腸薬を使用している被検体は、S状結腸鏡検査で、視認できる20cm以上の疾患を有していなければならない;臨床検査値をスクリーニングすることは、特定の基準を満たさなければならない:女性は閉経後月経を迎えないまま12カ月より長く、又は、外科的に不妊例えば、子宮摘出および/又は両側卵巣摘出によるでなければならない、又は治験薬の投与前の少なくとも4週間は効果的な避妊法例えば、経口避妊薬、子宮内避妊器具IUD、コンドームおよび殺精子剤の二重のバリア法を用いて、研究に参加している期間も継続して避妊することに同意しなければならない;性的に活発な男性の被検体は研究期間中、避妊のバリア法を用いなければならない除外基準:試験薬投与前8週間以内の抗TNF治療;試験薬投与前4週間以内に何らかの実験的治療を受けている;実験治療前8週間以内に何らかのモノクローナル抗体又は免疫グロブリンベースの融合タンパク質を用いた治療を受けている;クッシング症候群の存在;結腸切除を必要としそうな中毒性巨大結腸症又は劇症疾患;大腸内視鏡検査又はS状結腸鏡検査の禁忌;一次的又は二次的免疫不全症;シェーグレン症候群又は甲状腺機能低下症を除く、UC以外の自己免疫性自己免疫性疾患;適切に処理および治癒した皮膚の基底細胞又は扁平細胞を除く悪性腫瘍、又は原位置における子宮頚癌の病歴;主要な精神疾患不変的な憂鬱を抱える患者が好適な管理を受けている場合は本実験に加えられてもよい;以下から明らかな急性又は慢性感染症の兆候:病原体および/又はクロストリジウムディフィシル毒素に対する便培養法陽性stoolculturepositive;肺浸潤物又はアデノパシーなどの胸部X線スクリーニングによる発見物;結核感染治療、活性TBの臨床的又は放射線学的証拠、又は、北米の患者に関する事前予防のない陽性PPDの現行する治療;実験薬剤投与前3カ月以内に帯状疱疹を患った;研究における薬剤投与前4週間以内での抗生物質の点滴又は、検査登録時において経口用抗生物質を必要とする活動性感染症疾患;登録の時の実験処置又は経口の抗生物質に先立った4週以内の抗生物質;HIV又はAIDS;活性又は慢性感染症を示す、HBV又はHCVの陽性検査;薬剤を必要とする臨床的に有意な心臓疾患、不安定な狭心症、6カ月以内の心筋に関連する疾病、又は、鬱血性心不全;臨床的に重大でない又は軽微な伝導異常を除く、活動性治療を必要とする不整脈;薬剤/治療を必要とする脳血管疾患の病歴;抗凝固療法又は周知の出血性障害;活動性の治療を必要とする発作性障害;周知の薬物乱用又はアルコール中毒;妊娠又は授乳;調査責任者の意見により、治験薬を被検体にとって有害なものにし、又は処理の有効性又は安全性の解釈を曖昧にするであろう、任意の基礎疾患;又は、外来通院および実験の手順に従う能力不能又は意志の欠如主要な評価項目:スクリーニングと比較して、57日目のMayoスコアの変化副次的評価項目:寛解率実験計画:本実験は、活動性US経験発赤を有する被験者における式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物のフェーズII二重盲検法、プラセボ対照、無作為化の反復投与試験である。全ての被験体は、5-ASAを含む投薬の間、活動性疾患を有し、コルチコステロイドおよび/又はアザチオプリン、又は6-メルカプトプリンのいずれかを安定して投薬されているか、又は、以前に薬を投薬されたことがあるが、耐性がなかった物である。発赤は、試験薬投与後2週間以内に行われた内視鏡検査で、中程度から重症な疾病活性で6乃至10のMayoスコアとして定義される内視鏡検査によるMayoサブスコアが少なくとも2。許容される併用量化合物を有する副腎皮質ステロイド、アザチオプリンAZA、6-メルカプトプリン6-MP、および、5-アミノサリチル酸の用量は、研究期間中、一定に保つ。被検体は無作為化され、1、15、29、及び43日目にプラセボ又は式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物を静脈内投与される。すべての被検体は、安全性、有効性、薬物動態学的および/又は薬力学的評価のため、85日目まで一定の間隔をおいて外来で診察を受ける。全ての被検体は、試験薬の最終投与後70日間は連絡を取るだろう。安全性評価はバイタルサイン測定、臨床検査、健康診断、免疫原性評価、胸部X線、心電図、および、治療中に発生した有害事象の発生率および重症度によって決定される。活性の第一臨床的評価は、スクリーニングと比較して、57日目のMayoスコアの変化によって決定される。第二エンドポイントは、57日目のMayoスコアによる寛解率の決定、粘膜治癒の評価、および、IBDQスコアにおける基準値からの変動を含む。実施例83:多発性硬化症患者における式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物の安全性及び有効性のフェーズII臨床試験このフェーズII試験の目的は再発寛解型多発性硬化症患者における式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの混合物の安全性、有効性及び耐性を調査することである。患者:好適な被検体は18歳から65歳までの男女である。基準:包含基準:再発寛解型多発性硬化症という確定診断を受ける以下の少なくとも1つの病歴を有する:a.過去2年以内但し、スクリーニング前の1カ月は除くに最小で2度のMS再発、b.過去6カ月間但し、スクリーニング除外基準前の1カ月は除くにMS再発除外基準:CNS疾患例えば、CNSリンパ腫、全身性エリテマトーデスにかかっている重症なMSの延髄障害、又は、他の神経学的欠損を有する褥瘡性潰瘍を有するスクリーニングの3カ月以内に免疫調節療法を受けたことがある主要な評価項目:23週にわたって頭蓋MRI上に新しくGd増強T1加重した病変の蓄積数副次的評価項目:週23を通してのMSの再発の総数;週23の総合障害度評価尺度ExpandedDisabilityStatusScaleEDSSスコア中のベースラインから変化実験計画:本実験は、再発寛解型多発性硬化症患者における式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの混合物の頻回皮下注射のフェーズII二重盲検、プラセボ対照、無作為化の、用量範囲探索試験である。0、1、2、3、7、11、15、および19又は100週目において、患者は式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又は、VIIAの化合物又はプラセボの皮下注射を受ける。<医薬組成物><非経口組成物>注射による投与に好適な非経口薬剤組成物を調製するために、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物100mgをDMSOに溶解させその後0.9の滅菌食塩水10mLと混合する。混合物を注射による投与に好適な投与ユニット形態dosageunitformに入れる。別の実施形態では、以下の成分を混合させることによって、注射可能な製剤を形成する。水を除く上記成分をすべて組み合わせて攪拌し、必要であれば、わずかに加熱する。その後十分な量の水を加える。<経口組成物>経口輸送用薬剤組成物を調製するために、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物100mgを750mgのスターチと混合する。混合物を経口投与に好適な硬ゼラチンカプセルなどの経口投与ユニットに入れる。別の実施形態では、以下の成分を念入りに混合させ、単一の分割錠に押圧する。さらに別の実施形態では、以下の成分を念入りに混合させ、殻の硬いゼラチンカプセルに入れる。さらに別の実施形態では、以下の成分を混合させることによって、経口投与用の溶液/懸濁液を形成する。<舌下硬ロゼンジ組成物>口腔輸送用薬剤組成物を調製するために、硬ロゼンジ、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物100mgをライトコーンシロップ1.6mLと混合した粉糖420mg、蒸留水2.4mL及びミント抽出物0.42mLと混合する。混合物をゆっくりと混ぜ口腔投与に好適なトローチ剤を形成するために型に注ぐ。<吸入用組成物>吸入輸送用薬剤組成物を調製するために、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物20mgを、50mgの無水クエン酸と0.9の塩化ナトリウム溶液100mLと混合する。混合物を噴霧器のような、吸入投与に好適な吸入輸送ユニットに入れる。<直腸ゲル組成物>直腸輸送用薬剤組成物を調製するために、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物100mgをメチルセルロース1500mPa2.5g、メチルパラペン100mg、グリセリン5g及び純水100mLと混合する。結果として生じる混合物をその後例えば注射器のような直腸投与に好適な直腸輸送ユニットに入れる。<坐薬製剤>式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物100mgをWitepsol商標H-15飽和植物脂肪酸のトリグリセリド;Riches-Nelson.,NewYorkと混合させることによって、坐薬製剤を調製し、以下の化合物を得る:<局所ゲル組成物>薬剤局所ゲル組成物を調製するために、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物100mgを1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミリステート、及び100mLの米国薬局の精製アルコールと混合する。その後、結果として生じるゲル混合物を局所投与に好適なチューブ等の容器に入れる。<点眼溶液組成物>薬剤点眼組成物を生成するために、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VI、VIA、VII、又はVIIAの化合物100mgを、純水100mL中0.9gのNaClと混合し、0.2ミクロンのフィルターにかける。その後、結果として生じる等張液を点眼投与に適切な点眼用の輸送ユニット点眼薬容器等に入れる。本明細書に記載の実施例および実施形態は、説明目的のためだけのものであり、幾つかの実施形態では、様々な修正又は変更は、開示の範囲、および添付の請求項の範囲に含まれるべきものである。"