ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体であって、ビタミン受容体結合性成分、二価のリンカー、および、薬剤、またはその類縁体または誘導体を含み、ビタミン受容体結合性成分は、二価リンカーに共有結合し、薬剤、または、その類縁体または誘導体は、二価リンカーに共有結合し、かつ、二価リンカーは、スペーサーリンカー、放出リンカー、およびヘテロ原子リンカー、およびそれらの組み合わせから成るグループから選ばれる一つ以上の成分を含み、二価リンカーは、ジスルフィドではない少なくとも一つの放出リンカーを含むものとする、ことを特徴とする薬剤送達結合体。前記ビタミン受容体結合性成分は、ビタミン、および、その、ビタミン結合性類縁体および誘導体から成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記ヘテロ原子リンカーは、窒素、酸素、または硫黄原子であるか、あるいは、式、SO、S2、およびNR3Oの式であって、式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリール置換体、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、および、アルコキシアルキルから選ばれる、複数の式から成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記スペーサーリンカーは、カルボニル、チオノカルボニル、アルキレン、シクロアルキレン、アルキレンシクロアルキル、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、1アルキレンスクシニミド3イル、1スクシニミド3イル、アルキレンスルフォキシル、スルフォニルアルキル、アルキレンスルフォキシルアルキル、アルキレンスルフォニルアルキル、カルボニルテトラヒドロ2Hピラニル、カルボニルテトラヒドロフラニル、1スクシニミド3イル、および、1カルボニルテトラヒドロフラニルスクシニミド3イルから成るグループから選ばれ、前記各スペーサーリンカーは、一つ以上の置換基X1によって、要すれば随意に置換され、各置換基X1は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4カルボニル、R5カルボニルアルキル、R6アシルアミノ、および、R7アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれる、ことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記置換基X1とヘテロ原子リンカーは、結合するスペーサーリンカーと共同して複素環を形成することを特徴とする、請求項4の薬剤送達結合体。前記複素環は、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、イソキサゾリジノン、チアゾリジノン、イソチアゾリジノン、およびスクシニミドから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項5の薬剤送達結合体。前記放出リンカーは、メチレン、1アルコキシアルキレン、1アルコキシシクロアルキレン、1アルコキシアルキレンカルボニル、1アルコキシシクロアルキレンカルボニル、カルボニルアリールカルボニル、カルボニルカルボキシアリールカルボニル、カルボニルビスカルボキシアリールカルボニル、ハロアルキレンカルボニル、アルキレンジアルキルシリル、アルキレンアルキルアリールシリル、アルキレンジアリールシリル、ジアルキルシリルアリール、アルキルアリールシリルアリール、ジアリールシリルアリール、オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニルオキシアルキル、スルフォニルアルキル、イミノアルキリデニル、カルボニルアルキリデニミニル、イミノシクロアルキリデニル、カルボニルシクロアルキリデニミニル、アルキレンスルフォニル、アルキレンチオ、アルキレンアリールチオ、および、カルボニルアルキルチオから成るグループから選ばれ、前記各放出リンカーは、一つ以上の置換基X2によって、要すれば随意に置換され、各置換基X2は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4カルボニル、R5カルボニルアルキル、R6アシルアミノ、および、R7アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれる、ことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記置換基X2とヘテロ原子リンカーは、結合する放出リンカーと共同して複素環を形成することを特徴とする、請求項7の薬剤送達結合体。前記複素環は、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、イソキサゾリジノン、チアゾリジノン、イソチアゾリジノン、およびスクシニミドから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項8の薬剤送達結合体。前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記放出リンカーとヘテロ原子リンカーは共同して二価の基、例えば、アルキレンアジリジン1イル、アルキレンカルボニルアジリジン1イル、カルボニルアルキルアジリジン1イル、アルキレンスルフォキシルアジリジン1イル、スルフォキシルアルキルアジリジン1イル、スルフォニルアルキルアジリジン1イル、またはアルキレンスルフォニルアジリジン1イルを含む二価の基を形成し、前記各放出リンカーは、要すれば随意に、一つ以上の置換基X2によって置換され、各置換基X2は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4カルボニル、R5カルボニルアルキル、R6アシルアミノ、および、R7アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれる、ことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記放出リンカーとヘテロ原子リンカーは共同して二価の基、例えば、アルキレンアジリジン1イル、カルボニルアルキルアジリジン1イル、スルフォキシルアルキルアジリジン1イル、またはスルフォニルアルキルアジリジン1イルを含む二価の基を形成することを特徴とする、請求項10の薬剤送達結合体。前記スペーサーリンカーは、カルボニル、チオノカルボニル、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、1スクシニミド3イルから成るグループから選ばれ、前記各スペーサーリンカーは、一つ以上の置換基X1によって、要すれば随意に置換され、各置換基X1は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4カルボニル、R5カルボニルアルキル、R6アシルアミノ、および、R7アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、スペーサーリンカーは放出リンカーと結合してアジリジンアミドを形成する、ことを特徴とする、請求項11の薬剤送達結合体。前記薬剤は、マイトマイシン、マイトマイシン誘導体、またはマイトマイシン類縁体であり、前記放出リンカーは、カルボニルアルキルチオ、カルボニルテトラヒドロ2Hピラニル、カルボニルテトラヒドロフラニル、1スクシニミド3イル、および、1スクシミニド3イルから成るグループから選ばれ、前記各放出リンカーは、一つ以上の置換基X2によって、要すれば随意に置換され、各置換基X2は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4カルボニル、R5カルボニルアルキル、R6アシルアミノ、および、R7アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、マイトマイシンのアジリジンは、放出リンカーに結合されてアシルアジリジンを形成する、ことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記薬剤は、二重結合窒素原子を含み、前記放出リンカーは、アルキレンカルボニルアミノおよび1スクシニミド3イルから成るグループから選ばれ、前記放出リンカーは薬剤窒素と結合してヒドラゾンを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記薬剤は硫黄原子を含み、前記放出リンカーは、アルキレンチオ、およびカルボニルアルキルチオから成るグループから選ばれ、前記放出リンカーは薬剤硫黄に結合してジスルフィドを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記ビタミン受容体結合成分は、窒素を含む葉酸塩であり、前記スペーサーリンカーは、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、および1スクシニミド3イルから成るグループから選ばれ、前記スペーサーリンカーは、葉酸窒素に結合してイミドまたはアルキルアミドを形成することを特徴とする、請求項4の薬剤送達結合体。各置換基X1は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、R4カルボニル、R5カルボニルアルキル、R6アシルアミノ、および、R7アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから選ばれる、ことを特徴とする、請求項16の薬剤送達結合体。前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記スペーサーリンカーは、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、および1スクシニミド3イルから成るグループから選ばれ、前記各スペーサーリンカーは、一つ以上の置換基X1によって要すれば随意に置換され、スペーサーリンカーは前記窒素に結合してアミドを形成することを特徴とする、請求項4の薬剤送達結合体。前記ヘテロ原子リンカーは硫黄であり、前記スペーサーリンカーは、アルキレンおよびシクロアルキレンから成るグループから選ばれ、前記各スペーサーリンカーは要すれば随意にカルボキシによって置換され、スペーサーリンカーは前記硫黄に結合してチオールを形成することを特徴とする、請求項4の薬剤送達結合体。前記ヘテロ原子リンカーは硫黄であり、前記スペーサーリンカーは、1アルキレンスクシニミド3イルおよび1スクシニミド3イルから成るグループから選ばれ、スペーサーリンカーは前記硫黄に結合してスクシニミド3イルチオールを形成することを特徴とする、請求項4の薬剤送達結合体。前記ヘテロ原子リンカーは酸素であり、前記放出リンカーは、メチレン、1アルコキシアルキレン、1アルコキシシクロアルキレン、1アルコキシアルキレンカルボニル、および1アルコキシシクロアルキレンカルボニルから成るグループから選ばれ、前記各放出リンカーは、一つ以上の置換基X2によって要すれば随意に置換され、放出リンカーは前記酸素に結合してアセタールまたはケタールを形成することを特徴とする、請求項7の薬剤送達結合体。前記ヘテロ原子リンカーは酸素であり、前記放出リンカーはメチレンであり、前記メチレンは、要すれば随意に置換されるアリールによって置換され、放出リンカーは前記酸素に結合してアセタールまたはケタールを形成することを特徴とする、請求項7の薬剤送達結合体。前記薬剤は窒素原子を含み、前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記放出リンカーは、カルボニルアリールカルボニル、カルボニルカルボキシアリールカルボニル、カルボニルビスカルボキシアリールカルボニルから成るグループから選ばれ、放出リンカーは、前記ヘテロ原子リンカー窒素に結合してアミドを形成し、さらに前記薬剤窒素にも結合してアミドを形成することを特徴とする、請求項7の薬剤送達結合体。前記薬剤は酸素原子を含み、前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記放出リンカーは、カルボニルアリールカルボニル、カルボニルカルボキシアリールカルボニル、カルボニルビスカルボキシアリールカルボニルから成るグループから選ばれ、放出リンカーは、前記ヘテロ原子リンカー窒素に結合してアミドを形成し、さらに前記薬剤酸素にも結合してエステルを形成することを特徴とする、請求項7の薬剤送達結合体。前記ヘテロ原子リンカーは窒素であり、前記放出リンカーは、イミノアルキリデニル、カルボニルアルキリデニミニル、イミノシクロアルキリデニル、およびカルボニルシクロアルキリデニミニルから成るグループから選ばれ、前記各放出リンカーは、一つ以上の置換基X2によって要すれば随意に置換され、放出リンカーは前記窒素に結合してヒドラゾンを形成することを特徴とする、請求項7の薬剤送達結合体。前記ヘテロ原子リンカーは酸素であり、前記放出リンカーは、アルキレンジアルキルシリル、アルキレンアルキルアリールシリル、アルキレンジアリールシリル、ジアルキルシリルアリール、アルキルアリールシリルアリール、およびジアリールシリルアリールから成るグループから選ばれ、前記各放出リンカーは、一つ以上の置換基X2によって要すれば随意に置換され、放出リンカーは前記酸素に結合してシラノールを形成することを特徴とする、請求項7の薬剤送達結合体。前記薬剤は窒素原子を含み、前記放出リンカーは、要すれば随意に一つ以上の置換基X2によって置換されるハロアルキレンカルボニルであり、各置換基X2は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4カルボニル、R5カルボニルアルキル、R6アシルアミノ、および、R7アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、前記放出リンカーは前記薬剤窒素に結合してアミドを形成する、ことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記薬剤は酸素原子を含み、前記放出リンカーは、要すれば随意に一つ以上の置換基X2によって置換されるアルキレンオキシカルボニルまたはハロアルキレンカルボニルであり、各置換基X2は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4カルボニル、R5カルボニルアルキル、R6アシルアミノ、および、R7アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、前記放出リンカーは前記薬剤酸素に結合して炭酸塩またはエステルを形成する、ことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記ヘテロ原子リンカーは酸素であり、前記スペーサーリンカーは、要すれば随意に一つ以上の置換基X1によって置換される1アルキレンスクシニミド3イルであり、放出リンカーは、メチレン、1アルコキシアルキレン、1アルコキシシクロアルキレン、1アルコキシアルキレンカルボニル、1アルコキシシクロアルキレンカルボニルから成るグループから選ばれ、前記各放出リンカーは、一つ以上の置換基X2によって要すれば随意に置換され、各置換基X2は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4カルボニル、R5カルボニルアルキル、R6アシルアミノ、および、R7アシルアミノアルキルから成るグループから独立に選ばれ、R4とR5は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立に、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから成るグループから選ばれ、前記スペーサーリンカーと放出リンカーとはそれぞれ、前記ヘテロ原子リンカーに結合してスクシニミド1イルアルキルアセタールまたはケタールを形成する、ことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3チオスクシニミド1イルアルキルオキシメチルオキシを形成し、前記メチルは、要すれば随意にアルキルまたはアリール置換体によって置換されることを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3チオスクシニミド1イルアルキルカルボニルを形成し、前記カルボニルは、薬剤、またはその類縁体または誘導体とアシルアジリジンを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して1アルコキシシクロアルキレンオキシを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、スペーサーリンカー、ヘテロ原子リンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同してアルキレンアミノカルボニルジカルボキシルアリーレンカルボキシレートを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同してジチオアルキルカルボニルヒドラジドを形成し、前記ヒドラジドは、薬剤、またはその類縁体または誘導体とヒドラゾンを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3チオスクシニミド1イルアルキルカルボニルヒドラジドを形成し、前記ヒドラジドは、薬剤、またはその類縁体または誘導体とヒドラゾンを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3チオアルキルスルフォニルアルキル二置換シリルオキシを形成し、前記二置換シリルは、アルキル、または要すれば随意に置換されるアリールによって置換されることを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、天然アミノ酸、およびその立体異性体から成るグループから選ばれる複数のスペーサーリンカーを含むことを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3ジチオアルキルオキシカルボニルを形成し、前記カルボニルは、薬剤、またはその類縁体または誘導体と炭酸塩を形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3ジチオアリールアルキルオキシカルボニルを形成し、前記カルボニルは、薬剤、またはその類縁体または誘導体と炭酸塩を形成し、前記アリールは要すれば随意に置換されることを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3チオスクシニミド1イルアルキルオキシアルキルオキシアルキリデンを形成し、前記アルキリデンは、薬剤、またはその類縁体または誘導体とヒドラゾンを形成し、各アルキルは独立に選択され、前記オキシアルキルオキシは、アルキル、または要すれば随意に置換されるアリールによって要すれば随意に置換されることを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3ジチオアルキルオキシカルボニルヒドラジドを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3ジチオアルキルアミノを形成し、前記アミノは、薬剤、またはその類縁体または誘導体とビニール様アミドを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記アルキルはエチルであることを特徴とする、請求項42の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3ジチオアルキルアミノカルボニルを形成し、前記カルボニルは、薬剤、またはその類縁体または誘導体とカルバメートを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。前記アルキルはエチルであることを特徴とする、請求項44の薬剤送達結合体。前記二価リンカーは、放出リンカー、スペーサーリンカー、および放出リンカーを含み、これらは共同して3ジチオアリールアルキルオキシカルボニルを形成し、前記カルボニルは、薬剤、またはその類縁体または誘導体とカルバメート、またはカルバモイルアジリジンを形成することを特徴とする、請求項1の薬剤送達結合体。ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体であって、ビタミン、および、その、ビタミン受容体結合性類縁体および誘導体から成るグループから選ばれるビタミン受容体結合性成分、第1、第2、および第3ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および、少なくとも一つの、ジスルフィドではない放出リンカーを含む二価のリンカー、および、薬剤、またはその類縁体または誘導体を含み、ビタミン受容体結合性成分は、二価リンカーに、第1ヘテロ原子リンカーを介して共有結合し、薬剤、または、その類縁体または誘導体は、二価リンカーに、第2ヘテロ原子リンカーを介して共有結合し、かつ、スペーサーリンカーと放出リンカーとは、互いに、第3ヘテロ原子リンカーを介して共有結合することを特徴とする薬剤送達結合体。ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体であって、ビタミン、および、その、ビタミン受容体結合性類縁体および誘導体から成るグループから選ばれるビタミン受容体結合性成分、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、および、少なくとも一つの、ジスルフィドではない放出リンカーを含む二価のリンカー、および、薬剤、またはその類縁体または誘導体を含み、ビタミン受容体結合性成分は、二価リンカーに共有結合し、薬剤、または、その類縁体または誘導体は、二価リンカーに共有結合し、かつ、スペーサーリンカーと放出リンカーとは、互いに、ヘテロ原子リンカーを介して共有結合することを特徴とする薬剤送達結合体。請求項1から48のいずれか1項による薬剤送達結合体、および、その製薬学的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む製薬組成物。病原細胞集団を抱える宿主動物において病原細胞集団を除去する方法であって、前記病原細胞集団のメンバーは、ビタミン、またはその類縁体または誘導体に対して接触可能な結合部位を持ち、結合部位は、病原細胞によって特異的に発現されるか、過剰発現されるか、または優先的に発現され、前記方法は、請求項1から48のいずれか1項による薬剤送達結合体、またはその製薬組成物を、前記宿主に投与する工程を含む方法。ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体中間体であって、ビタミン受容体結合性成分、第1末端と第2末端とを有する二価のリンカー、および、結合基を含み、結合基は、薬剤、またはその類縁体または誘導体と共有結合を形成することが可能な求核基、求電子基、またはその前駆物質であり、ビタミン受容体結合性成分は、二価リンカーの第1末端において二価リンカーに共有結合し、結合基は、二価リンカーの第2末端において二価リンカーに共有結合し、かつ、二価リンカーは、スペーサーリンカー、放出リンカー、およびヘテロ原子リンカー、およびそれらの組み合わせから成るグループから選ばれる一つ以上の成分を含み、二価リンカーは、ジスルフィドではない少なくとも一つの放出リンカーを含むものとする、ことを特徴とする薬剤送達結合体中間体。下式:V-L-Dを持つビタミン受容体結合性薬剤送達結合体であって、式中、Lは、a、b、およびc、およびそれらの組み合わせから成るグループから選ばれ、は放出リンカー、はスペーサーリンカー、はヘテロ原子リンカーであり、Vはビタミン受容体結合性成分であり、Dは薬剤、またはその類縁体または誘導体であり、かつ、a、b、およびcは、それぞれ独立に、0、1、2、3、または4であり、Lは、少なくとも一つの、ジスルフィドではないを含むものとする、ことを特徴とする薬剤送達結合体。下式:V-L-Dを持つビタミン受容体結合性薬剤送達結合体であって、式中、Lは、a、およびb、およびそれらの組み合わせから成るグループから選ばれ、はスペーサーリンカー、はヘテロ原子リンカーであり、aおよびbは、それぞれ独立に、0、1、2、3、または4であり、かつ、Vはビタミン受容体結合性成分であり、Dは薬剤、またはその類縁体または誘導体である、ことを特徴とする薬剤送達結合体。前記薬剤はハプテンであることを特徴とする、請求項53の薬剤送達結合体。前記ハプテンは、フルオレセインおよびジニトロフェニルから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項54の薬剤送達結合体。請求項53から55のいずれか1項による薬剤送達結合体、および、その製薬学的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む製薬組成物。病原細胞集団を抱える宿主動物において病原細胞集団を除去する方法であって、前記病原細胞集団のメンバーは、ビタミン、またはその類縁体または誘導体に対して接触可能な結合部位を持ち、結合部位は、病原細胞によって特異的に発現されるか、過剰発現されるか、または優先的に発現され、前記方法は、請求項53から55のいずれか1項による薬剤送達結合体、またはその製薬組成物を、前記宿主に投与する工程を含む方法。ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体中間体であって、第1末端と第2末端とを有する二価のリンカー、薬剤、またはその類縁体または誘導体、および、結合基を含み、二価リンカーは、スペーサーリンカー、放出リンカー、およびヘテロ原子リンカー、およびそれらの組み合わせから成るグループから選ばれる一つ以上の成分を含み、二価リンカーは、ジスルフィドではない少なくとも一つの放出リンカーを含むものとし、結合基は、二価リンカーの第1末端において二価リンカーに共有結合し、薬剤、またはその類縁体または誘導体は、二価リンカーの第2末端において二価リンカーに共有結合し、かつ、結合基は、ビタミン受容体結合性成分と共有結合を形成することが可能な求核基、求電子基、またはその前駆物質であるものとする、ことを特徴とする中間体。前記ビタミン受容体結合性成分は、ビタミン、または、その、ビタミン受容体結合性類縁体または誘導体であり、前記結合基はマイケルアクセプターであり、前記二価リンカーは、式CNHNNHCNHN、およびCH2CNHNから成るグループから選ばれる式を有する放出リンカーを含むことを特徴とする、請求項58の中間体。前記二価リンカーは、第1放出リンカーおよび第1スペーサーリンカーを含み、前記第1放出リンカー、第1スペーサーリンカーおよび結合基とは共同して下記の式:式中、Dは、薬剤、またはその類縁体または誘導体であり、nは、1、2、3、および4から成るグループから選ばれる整数であるを持つ化合物を形成することを特徴とする、請求項58の中間体。前記ビタミン受容体結合成分は、アルキルチオール求核基を含むことを特徴とする、請求項60の中間体。下記の式:式中、Vはビタミン受容体結合成分であり、Lは、c、aとb、およびそれらの組み合わせから成るグループから選ばれ、は放出リンカー、はスペーサーリンカー、はヘテロ原子リンカーであり、a、b、およびcは、0、1、2、3、および4から成るグループから選ばれる整数であり、Dは、薬剤、またはその類縁体または誘導体であるを持つ化合物の調製法であって、下記の式:を持つ化合物を、下記の式:を持つ化合物と反応させること、および、薬剤、またはその類縁体または誘導体のヒドラゾン誘導体を形成させること、を含む調製法。下記の式:式中、Vはビタミン受容体結合成分であり、Lは、c、aとb、およびそれらの組み合わせから成るグループから選ばれ、は放出リンカー、はスペーサーリンカー、はヘテロ原子リンカーであり、a、b、およびcは、0、1、2、3、および4から成るグループから選ばれる整数であり、Dは、薬剤、またはその類縁体または誘導体であるを持つ化合物の調製法であって、下記の式:を持つ化合物を、下記の式:を持つ化合物と反応させること、を含む調製法。前記薬剤、またはその類縁体または誘導体は、ダウノマイシン類、ダウノマイシノン類、ダウノルビシン類、アクラマイシン類、タキソール類、クロモマイシン類、およびアウリル酸類aurilicacidsから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項63の調製法。本発明は、ビタミン受容体結合性成分、二価リンカー、および、薬剤を含むビタミン受容体結合性薬剤送達結合体であって、ビタミン受容体結合性成分と薬剤とが、それぞれ、要すれば随意にヘテロ原子リンカーを介して、二価リンカーLに結合するビタミン受容体結合性薬剤送達結合体に関する。二価リンカーは、1個以上のスペーサーリンカー、ヘテロ原子リンカー、および、放出すなわち分断可能リンカー、および、順序は任意のそれらの組み合わせを含む。本明細書で用いる放出リンカーという用語は、生理的条件下で破壊することが可能な少なくとも一つの結合例えば、pH易変性、酸易変性、酸化易変性、または酵素易変性の結合を含むリンカーを指す。結合破壊をもたらすこのような生理的条件は、例えば、生理的pH下で起こる、または、細胞原形質pHよりも低いpHを持つエンドソームのような細胞内小器官への封入の結果として起こる、標準的化学的加水分解反応が挙げられる。分断可能な結合は、放出リンカー内の二つの隣接原子を接続することが可能であり、および/または、放出リンカーの一方の端に、または、その両端に、他のリンカー、または本明細書に記述するVおよび/またはDを接続することが可能である。分断可能な結合が、放出リンカー内の二つの原子を接続している場合、結合の破壊の次に、放出リンカーは、2個以上の断片に分解される。あるいは、分断可能な結合が、放出リンカーと別の成分、例えば、ヘテロ原子リンカー、スペーサーリンカー、別の放出リンカー、薬剤またはその類縁体または誘導体、または、ビタミンまたはその類縁体または誘導体の間にある場合、結合の破壊の次に、放出リンカーは、他の成分とは分離される。分断可能結合の易変性は、例えば、分断可能結合の、または、その近傍の置換的な改変、例えば、分断性ジスルフィド結合近傍のα分枝や、加水分解可能なシリコン酸素結合を有する成分のシリコンの置換基の疎水性の増大、加水分解可能なケタールまたはアセタールの一部を形成するアルコキシ基を均一化すること等を含む改変によって調節することが可能である。本発明によれば、ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体を用いて、宿主における病原細胞集団の存在によって特徴付けられる病状であって、前記病原細胞集団のメンバーは、ビタミン、またはその類縁体または誘導体の接近可能な結合部位を有しており、前記結合部位は、病原細胞によって特異的に発現される、過剰に発現される、または優先的に発現されることを特徴とする、病状を治療することが可能である。病原細胞の選択的除去は、ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体のビタミン成分を、ビタミンまたはその類縁体または誘導体に特異的に結合し、かつ、病原細胞によって特異的に、過剰に、または優先的に発現されるビタミン受容体、トランスポーター、またはその他の表面発現性蛋白質に結合させることによって仲介される。病原細胞によって、特異的に、過剰に、または優先的に発現される表面発現性蛋白質は、非病原性細胞には存在しないか、または低濃度でしか存在しない受容体であり、これが、病原細胞の選択的除去手段を提供する。例えば、高親和度葉酸受容体のような表面発現性ビタミン受容体は、ガン細胞において過剰に発現される。卵巣、乳腺、結腸、肺、鼻、喉、および脳の上皮ガンは全て、高レベルの葉酸受容体を発現することが報告されている。事実、全てのヒトの卵巣腫瘍の90を越えるものが、大量のこの受容体を発現することが知られている。従って、本発明の薬剤送達結合体は、各種の腫瘍細胞タイプを始め、優先的にビタミン受容体を発現し、従って、ビタミンまたはその類縁体または誘導体に対して表面的結合部位を有する、他のタイプの病原細胞、例えば、感染媒介物をも治療するために使用が可能である。本明細書に記述されるビタミンの他に、他のリガンドも、本明細書に記載考察される薬剤およびリンカーに結合して、薬剤の、所望の標的に対する送達を促進可能とするリガンドリンカー薬剤結合体を形成することが可能であることが理解される。上記他のリンガンドも、記載のビタミンおよびその類縁体および誘導体に加えて、標的細胞に結合が可能な薬剤送達結合体を形成するのに使用することが可能である。一般に、細胞表面受容体のリガンドであればいずれのものでも、それに対してリンカー薬剤結合体を調製可能な標的指向性リガンドとして好適に利用することが可能である。本明細書で考察される例示の、その他のリガンドとしては、ライブラリースクリーニングによって特定されるペプチドリガンド、腫瘍細胞特異的ペプチド、腫瘍細胞特異的アプタマー、腫瘍細胞特異的炭水化物、腫瘍細胞特異的モノクロナール抗体またはポリクロナール抗体、抗体のFabまたはscFvすなわち、1本鎖可変域断片、例えば、EphA2、または、転移ガン細胞において特異的に発現される、または、特異的に接近可能なその他の蛋白質に向けられた抗体のFab断片、組み合わせライブラリーから得られた小型有機分子、成長因子、例えば、EGF、FGF、インスリン、およびインスリン様成長因子、および相同ポリペプチド、ソマトスタチンとその類縁体、トランスフェリン、リポ蛋白質複合体、胆汁塩、セレクチン、ステロイドホルモン、ArgGlyAsp含有ペプチド、レチノイド、各種ガレクチン、δオピオイド受容体リガンド、コレシストキニンA受容体リガンド、アンギオテンシンAT1またはAT2受容体に対して特異的なリガンド、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体λリガンド、βラクタム抗生物質、例えばペニシリン、抗菌剤を含む小型有機分子、および、腫瘍細胞または感染性生物の表面に優先的に発現される受容体に特異的に結合するその他の分子、受容体または他の細胞表面蛋白質の結晶構造に基づいてある特定の受容体の結合ポケットにフィットするように設計された抗菌剤およびその他の薬剤、腫瘍細胞上に優先的に発現される腫瘍抗原またはその他の分子のリガンド、または、上記分子の内の任意のものの断片が挙げられる。リガンド免疫原複合体のための結合部位として機能する可能性のある腫瘍特異的抗原の例としては、Ephrin族蛋白質のメンバー、例えば、EphA2、の細胞外エピトープが挙げられる。EphA2発現は、正常細胞では細胞細胞接合部に限定されるが、EphA2は、転移腫瘍細胞では全細胞表面に広がる。従って、転移細胞上のEphA2は、例えば、免疫原と複合体化した抗体のFab断片の結合にとって接触可能となるが、一方、この蛋白質は、正常細胞上ではFab断片に対しては接触不能であるから、結果として、リガンド免疫原複合体を転移ガン細胞特異的なものとする。本発明はさらに、除去される病原細胞に対する標的化効果を最大にするための、リガンドリンカー薬剤結合体の組み合わせの使用法を考察する。例示の薬剤送達結合体は下記の通りである、すなわち、VLDVcDVaDVacDVcaDVbcDVcbDVdceDVabcDVcbaDVdaceDVdcaeDVdabceDVdcbaeDVacbDVabdceD式中、a、b、c、d、およびeは、それぞれ独立に、0、1、2、3、または4であり、はスペーサーリンカー、はヘテロ原子リンカー、およびは放出リンカーであり、Vはビタミン、またはその類縁体または誘導体であり、Dは薬剤、またはその類縁体または誘導体であり、式中、二価のLは、1個の、または、各種の、、またはを任意の順序で任意の組み合わせで含む。二価リンカーLの上記例は、二価リンカーの含む、、、の広範な集合を例示することを意図したものであって、限定することを意図したものではないことが理解される。薬剤送達結合体VLDの一つの実施態様では、下記の式に従って、Vはビタミン葉酸であり、Lはエチレンジアミンではない、すなわち、薬剤送達結合体VLDの別の実施態様では、下記の式に従って、Vはビタミン葉酸であり、Dは薬剤マイトマイシンCであり、LはLCysではない、すなわち、Lは、下記の式に従って、LAspLArgLAspLCysではない、すなわち、また、Lは、下式に従って、LArgLCysLAlaLGlyOHではない、すなわち、さらに本発明に従って考察されるものは、ビタミン、またはその類縁体または誘導体は放出リンカーに付着され、放出リンカーは、スペーサーリンカーを介して薬剤に付着される、薬剤送達結合体である。さらに、薬剤、および、ビタミンまたはその類縁体または誘導体の両方がそれぞれスペーサーリンカーに付着が可能であり、スペーサーリンカー同士は、相互に、放出リンカーを通じて付着される。加えて、薬剤、および、ビタミンまたはその類縁体または誘導体の両方がそれぞれ放出リンカーに付着が可能であり、放出リンカー同士は、相互に、スペーサーリンカーを通じて付着される。ヘテロ原子リンカーは、任意の二つのリンカーの間に、または、任意のリンカーと、ビタミンまたはその類縁体または誘導体の間に、または、任意のリンカーと、薬剤またはその類縁体または誘導体の間に設置してもよい。その他可能な全ての順列と組み合わせが考察される。一つの実施態様では、本発明は、ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体を提供する。薬剤送達結合体は、ビタミン受容体結合成分、二価のリンカー、および薬剤から成る。ビタミン受容体結合成分は、ビタミン受容体に結合することが可能なビタミン、またはその類縁体または誘導体であり、薬剤は、薬剤活性を示す類縁体または誘導体を含む。ビタミン、またはその類縁体または誘導体は、二価リンカーに共有結合され、薬剤、またはその類縁体または誘導体も、二価リンカーに共有結合される。二価リンカーLは、1個以上のスペーサーリンカー、放出リンカー、およびヘテロ原子リンカー、および、順序は任意のそれらの組み合わせを含む。例えば、ヘテロ原子リンカーは窒素であってもよく、放出リンカーとヘテロ原子リンカーはまとめられて二価の基、例えば、アルキレンアジリジン1イル、アルキレンカルボニルアジリジン1イル、カルボニルアルキルアジリジン1イル、アルキレンスルフォキシルアジリジン1イル、スルフォキシルアルキルアジリジン1イル、スルフォニルアルキルアジリジン1イル、またはアルキレンスルフォニルアジリジン1イルを含む二価の基を形成することが可能であり、各放出リンカーは、要すれば随意に、下記に定義する置換基X2によって置換される。あるいは別に、ヘテロ原子リンカーは、窒素、酸素、硫黄、および、式、SO、、NOであることが可能である。式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリール置換体、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、および、アルコキシアルキルから選ばれる。別の実施態様では、ヘテロ原子リンカーは酸素であってもよく、スペーサーリンカーは、要すれば随意に下に定義される置換基X1によって置換されてもよい1アルキレンスクシニミド3イルであってもよく、放出リンカーは、メチレン、1アルコキシアルキレン、1アルコキシシクロアルキレン、1アルコキシアルキレンカルボニル、1アルコキシシクロアルキレンカルボニルであってもよく、各放出リンカーは、下に定義される置換基X2によって、要すれば随意に置換されてもよく、スペーサーリンカーと放出リンカーとは、それぞれ、ヘテロ原子リンカーに結合されて、スクシニミド1イルアルキルアセタルまたはケタルを形成する。スペーサーリンカーは、カルボニル、チオノカルボニル、アルキレン、シクロアルキレン、アルキレンシクロアルキル、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、1アルキレンスクシニミド3イル、1スクシニミド3イル、アルキレンスルフォキシル、スルフォニルアルキル、アルキレンスルフォキシルアルキル、アルキレンスルフォニルアルキル、カルボニルテトラヒドロ2Hピラニル、カルボニルテトラヒドロフラニル、1スクシニミド3イル、および、1スクシニミド3イルであってもよく、各スペーサーリンカーは、下に定義される置換基X1によって、要すれば随意に置換されてもよい。この実施態様では、ヘテロ原子リンカーは窒素であってもよく、スペーサーリンカーは、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、1スクシニミド3イルであってもよく、各スペーサーリンカーは、下に定義される置換基X1によって、要すれば随意に置換されてもよく、スペーサーリンカーは前記窒素に結合してアミドを形成する。あるいは別に、ヘテロ原子リンカーは硫黄であってもよく、スペーサーリンカーはアルキレンおよびシクロアルキレンであってもよく、各スペーサーリンカーは、カルボキシル基によって要すれば随意に置換されてもよく、スペーサーリンカーは前記硫黄に結合してチオールを形成する。別の実施態様では、ヘテロ原子リンカーは硫黄であってもよく、スペーサーリンカーは、1アルキレンスクシニミド3イルおよび1スクシニミド3イルであってもよく、スペーサーリンカーは、前記硫黄に結合してスクシニミド3イルチオールを形成する。前述の実施態様に対する別態様では、ヘテロ原子リンカーは窒素であってもよく、放出リンカーとヘテロ原子リンカーはまとめられて二価の基、例えば、アルキレンアジリジン1イル、カルボニルアルキルアジリジン1イル、スルフォキシルアルキルアジリジン1イル、またはスルフォニルアルキルアジリジン1イルを含む二価の基を形成することが可能であり、各放出リンカーは、要すれば随意に、下記に定義する置換基X2によって置換される。この別態様では、スペーサーリンカーは、カルボニル、チオノカルボニル、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、1スクシニミド3イルであってもよく、各スペーサーリンカーは、要すれば随意に、下記に定義する置換基X1によって置換され、スペーサーリンカーは放出リンカーに結合してアジリジンアミドを形成する。置換基X1は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4カルボニル、R5カルボニルアルキル、R6アシルアミノ、および、R7アシルアミノアルキルであってよく、R4とR5は、それぞれ独立にアミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立にアミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから選ばれる。この実施態様では、ヘテロ原子リンカーは窒素であってもよく、置換基X1とヘテロ原子リンカーは結合するスペーサーリンカーとまとめられて複素環を形成することも可能である。放出リンカーは、メチレン、1アルコキシアルキレン、1アルコキシシクロアルキレン、1アルコキシアルキレンカルボニル、1アルコキシシクロアルキレンカルボニル、カルボニルアリールカルボニル、カルボニルカルボキシアリールカルボニル、カルボニルビスカルボキシアリールカルボニル、ハロアルキレンカルボニル、アルキレンジアルキルシリル、アルキレンアルキルアリールシリル、アルキレンジアリールシリル、ジアルキルシリルアリール、アルキルアリールシリルアリール、ジアリールシリルアリール、オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニルオキシアルキル、スルフォニルオキシ、オキシスルフォニルアルキル、イミノアルキリデニル、カルボニルアルキリデニミニル、イミノシクロアルキリデニル、カルボニルシクロアルキリデニミニル、アルキレンチオ、アルキレンアリールチオ、および、カルボニルアルキルチオであってもよく、各放出リンカーは、下に定義される置換基X2によって、要すれば随意に置換される。前述の実施態様では、ヘテロ原子リンカーは酸素であってもよく、放出リンカーは、メチレン、1アルコキシアルキレン、1アルコキシシクロアルキレン、1アルコキシアルキレンカルボニル、1アルコキシシクロアルキレンカルボニルであってもよく、各放出リンカーは、下に定義される置換基X2によって、要すれば随意に置換されてもよく、放出リンカーは、前記酸素に結合されてアセタルまたはケタルを形成する。あるいは別に、ヘテロ原子リンカーは酸素であってもよく、放出リンカーはメチレンであってもよく、メチレンは、随意に置換されてもよいアリールによって置換され、放出リンカーは酸素に結合してアセタールまたはケタールを形成する。さらに、ヘテロ原子リンカーは酸素であってもよく、放出リンカーはスルフォニルアルキルであってもよく、放出リンカーは酸素に結合してアルキルスルフォネートを形成する。前述の放出リンカー態様の別態様として、ヘテロ原子リンカーは窒素であってもよく、放出リンカーは、イミノアルキリデニル、カルボニルアルキリデニミニル、イミノシクロアルキリデニル、および、カルボニルシクロアルキリデニミニルであってもよく、各放出リンカーは、下に定義される置換基X2によって、要すれば随意に置換されてもよく、放出リンカーは、前記窒素に結合されてヒドラゾンを形成する。別形態として、ヒドラゾンは、カルボン酸誘導体、オルトギ酸塩誘導体、またはカルバモイル誘導体によってアシル化されて、各種アシルヒドラゾン放出リンカーを形成してもよい。別態様として、ヘテロ原子リンカーは酸素であってもよく、放出リンカーは、アルキレンジアルキルシリル、アルキレンアルキルアリールシリル、アルキレンジアリールシリル、ジアルキルシリルアリール、アルキルアリールシリルアリール、およびジアリールシリルアリールであってもよく、各放出リンカーは、下に定義される置換基X2によって、要すれば随意に置換されてもよく、放出リンカーは、前記窒素に結合されてシラノールを形成する。前述の放出リンカー実施態様では、薬剤は窒素原子を含んでもよく、ヘテロ原子リンカーは窒素であってもよく、放出リンカーは、カルボニルアリールカルボニル、カルボニルカルボキシアリールカルボニル、カルボニルビスカルボキシアリールカルボニルであってもよく、放出リンカーはヘテロ原子窒素に結合してアミドを形成してもよく、薬剤酸素に結合してアミドを形成してもよい。前述の放出リンカー実施態様では、薬剤は酸素原子を含んでもよく、ヘテロ原子リンカーは窒素でもよく、放出リンカーは、カルボニルアリールカルボニル、カルボニルカルボキシアリールカルボニル、カルボニルビスカルボキシアリールカルボニルであってもよく、放出リンカーは、ヘテロ原子リンカー窒素に結合してアミドを形成してもよく、薬剤窒素に結合してエステルを形成してもよい。置換基X2は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、ヘテロアリール、ヘテロアリール置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシレート、アルキルアルカノエート、グアニジノアルキル、R4カルボニル、R5カルボニルアルキル、R6アシルアミノ、および、R7アシルアミノアルキルであってもよく、R4とR5は、それぞれ独立にアミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立にアミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから選ばれる。この実施態様では、ヘテロ原子リンカーは窒素であってもよく、置換基X2とヘテロ原子リンカーは結合する放出リンカーとまとめられて複素環を形成することも可能である。複素環は、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、イソキサゾリジノン、チアゾリジノン、イソチアゾリジノン、および、スクシニミドであってもよい。薬剤は、マイトマイシン、マイトマイシン誘導体、またはマイトマイシン類縁体であってもよく、本実施態様では、放出リンカーは、カルボニルアルキルチオ、カルボニルテトラヒドロ2Hピラニル、カルボニルテトラヒドロフラニル、1スクシニミド3イル、および、1スクシミニド3イルであってもよく、各放出リンカーは、置換基X2によって、要すれば随意に置換されてもよく、マイトマイシンのアジリジンは、放出リンカーに結合されてアシルアジリジンを形成する。薬剤は窒素原子を含んでもよく、放出リンカーは、要すれば随意に置換基X2によって置換されるハロアルキレンカルボニルであってもよく、放出リンカーは薬剤窒素に結合してアミドを形成する。薬剤は酸素原子を含んでもよく、放出リンカーは、要すれば随意に置換基X2によって置換されるハロアルキレンカルボニルであってもよく、放出リンカーは薬剤酸素に結合してエステルを形成する。薬剤は、二重結合窒素原子を含んでもよく、本実施態様では、放出リンカーはアルキレンカルボニルアミノおよび1スクシニミド3イルであってもよく、放出リンカーは薬剤窒素と結合してヒドラゾンを形成することが可能である。薬剤は硫黄原子を含んでもよく、本実施態様では、放出リンカーは、アルキレンチオ、およびカルボニルアルキルチオであってもよく、放出リンカーは薬剤硫黄に結合してジスルフィドを形成することが可能である。ビタミンは、窒素を含む葉酸塩であってもよく、本実施態様では、スペーサーリンカーは、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、1アルキレンスクシニミド3イル、1スクシニミド3イルであってもよく、各スペーサーリンカーは、置換基X1によって要すれば随意に置換され、スペーサーリンカーは、葉酸窒素に結合してイミドまたはアルキルアミドを形成する。本実施態様では、置換基X1は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、スルフヒドリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリール、アリール置換体、アリールアルキル、アリールアルキル置換体、カルボキシ、カルボキシアルキル、グアニジノアルキル、R4カルボニル、R5カルボニルアルキル、R6アシルアミノ、および、R7アシルアミノアルキルであってもよく、R4とR5は、それぞれ独立にアミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから選ばれ、R6とR7は、それぞれ独立にアミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドから選ばれる。本明細書で用いるアルキルという用語は、要すれば随意に分枝されてもよい、一価の炭素原子直鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、3メチルペンチル等を指す。本明細書で用いるシクロアルキルという用語は、その一部が環を形成する、一価の炭素原子鎖、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、3エチルシクロペンチル等を指す。本明細書で用いるアルキレンという用語は、要すれば随意に分枝されてもよい、二価の炭素原子直鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、3メチルペンチレン等を指す。本明細書で用いるシクロアルキレンという用語は、その一部が環を形成する、二価の炭素原子鎖、例えば、シクロプロプ11ジイル、シクロプロプ12ジイル、シクロヘクス14ジイル、3エチルシクロペント12ジイル、1メチレンシクロヘクス4イル等を指す。本明細書で用いる複素環という用語は、炭素と、窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子とから成る一価の鎖であって、少なくとも1個のヘテロ原子を含むその一部が環を形成する鎖を指し、例えば、アジリジン、ピロリジン、オキサゾリジン、3メトキシピロリジン、3メチルピペラジン等を指す。本明細書で用いるアルコキシという用語は、末端酸素と結合した、本明細書で定義するアルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、3メチルペントキシ等を指す。ハロまたはハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびイオドを指す。本明細書で用いるアリールという用語は、炭素原子から成る、単環または多環芳香族環、例えば、フェニル、ナフチル等を指す。本明細書で用いるヘテロアリールという用語は、炭素原子および、窒素、酸素、および硫黄から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子から成る、単環または多環芳香族環、を指し、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾキサゾリル等を指す。本明細書で用いるアリール置換体またはヘテロアリール置換体という用語は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルフォニル、シアノ、ニトロ等から選ばれる1種以上の置換基によって置換されるアリールまたはヘテロアリールを指す。本明細書で用いるイミノアルキリデニルという用語は、本明細書で定義するアルキレン、および窒素原子を含む二価の基であって、アルキレンの末端炭素が、例えば、式N、2N、CH2CN等のように窒素原子と二重結合するものを指す。本明細書で用いるアミノ酸という用語は、一般に、アミノアルキルカルボキシレートであって、アルキル基は、要すれば随意にアルキル、ヒドロキシアルキル、スルフヒドリルアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル等によって置換されてもよい、アミノアルキルカルボキシレートを指し、天然アミノ酸、例えば、セリン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等と一致するグループを含む。アリールアルキルという用語は、本明細書で定義されるアルキレン基によって置換された、本明細書で定義されるアリールを指し、例えば、ベンジル、フェネチル、αメチルベンジル等を指す。前述の用語は組み合わせて、化学的関連グループ、例えば、メチルオキシメチル、エチルオキシエチル等を指すアルコキシアルキル、および、トリフルオロメチルオキシエチル、12ジフルオロ2クロロエト1イルオキシプロピル等を指すハロアルコキシアルキル、等を生成することが可能であることを理解しなければならない。本明細書で用いるアミノ酸誘導体という用語は、一般に、アミノアルキルカルボキシレートであって、アミノ基またはカルボキシレート基は、それぞれ独立に、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ等によって要すれば随意に置換され、あるいは要すれば随意に保護され、介在する二価のアルキル断片は、アルキル、ヒドロキシアルキル、スルフヒドリルアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル等によって要すれば随意に置換される、アミノアルキルカルボキシレートを指し、天然アミノ酸に見られる側鎖、例えば、セリン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等に見られるものと一致する基を含む。本明細書で用いるペプチドという用語は、一般に、相互にアミド結合によって共有結合された一連のアミノ酸、およびその類縁体および誘導体を指す。放出リンカーは、生理的条件下で破壊または分断が可能な、少なくとも1個の結合例えば、pH易変性、酸易変性、酸化易変性、または酵素易変性結合を含む。この分断可能な結合単数または複数は、分断リンカーの内部にあってもよいし、および/または、分断リンカーの一端または両端にあってもよい。分断可能結合の易変性は、隣接基支援とも呼ばれる、結合破壊を支援、または促進することが可能な官能基または断片を、二価リンカーLの内部に含ませることによって調節が可能であることが理解される。さらに、放出リンカーの結合破壊の後で、ビタミン受容体結合性薬剤結合体のさらにそれ以上の断片化を支援または促進することが可能な、別の官能基または断片を二価リンカーLの内部に含めてもよいことが理解される。放出リンカーの結合分断の例示の機構として、下記の、オキソニウム支援分断が挙げられる、すなわち、式中、Zはビタミン、またはその類縁体または誘導体、あるいは、薬剤、またはその類縁体または誘導体、または、それぞれ、二価リンカーの他の部分と結合するビタミンまたは薬剤成分であり、例えば、1種以上のスペーサーリンカー、ヘテロ原子リンカー、および/または、他の放出リンカーを含む、薬剤またはビタミン成分である。本実施態様では、酸触媒によるカルバメート除去によって、CO2とZに付着する窒素含有基の放出、およびベンジル陽イオンの形成がもたらされ、後者は、水、または他の任意のルイス塩基によって捕捉される。放出リンカーに接続され、または、放出リンカーの中に含まれる結合であって、二価リンカーLの一部を形成してもよい結合の、別の分断の例示の機構として、下記の、ベータ除去、およびビニール的ベータ除去機構が挙げられる、すなわち、式中、Xは求核要素、GSH、グルタチオン、または生体還元因子等であり、ZまたはZ’のどちらかは、ビタミンまたはその類縁体または誘導体、あるいは、薬剤またはその類縁体または誘導体、あるいは、二価リンカーの他の部分と結合するビタミンまたは薬剤成分である。結合分断は、酸触媒によるカルバメート基の除去によっても起こってもよく、カルバメート基の除去は、上述の例で示されたベータ硫黄またはジスルフィドのアリール基によって実現される安定化によって隣接基支援を受けてもよいことが理解される。。本実施態様のこれらの変種では、放出リンカーはカルバメート基である。別の例示の機構は、放出リンカー、スペーサー、および、ヘテロ原子リンカーを適当なやり方で配置することを含む。その配置は、二価リンカーの一つの結合の分断に次いで、放出された官能基がさらに別の結合の破壊または分断を化学的に支援するように行う。後者は、隣接基支援分断または破壊とも呼ばれる。このような二価リンカーまたは部分の例示の実施態様は、下式の化合物を含む、すなわち、式中、Xはヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄であり、nは0、1、2および3から選ばれる整数であり、Rは水素、または置換基、例えば、誘電的に、または共鳴によって、アリール環上の陽性電荷を安定化することのできる置換基を含む置換基、例えば、アルコキシ等であり、ZまたはZ’のどちらかは、ビタミンまたはその類縁体または誘導体、あるいは、薬剤またはその類縁体または誘導体、あるいは、二価リンカーの他の部分と結合するビタミンまたは薬剤成分である。アリール環、ベンジル炭素、カルバメート窒素、アルカン酸、またはメチレン架橋には、他の置換基も、例えば、と言ってそれらに限定されるものではないが、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ等を含む、他の置換基も存在してよいことが理解される。支援による分断としては、ベンジリウム中間体、ベンジン中間体、ラクトン環状化、オキソニウム中間体、ベータ除去等を含む機構が挙げられる。放出リンカーの分断に次ぐ断片化に加えてさらに、放出リンカーの最初の分断が、隣接基支援機構によって促進されてもよいことが理解される。本実施態様では、環状化してもよいヒドロキシアルカン酸は、例えば、オキソニウムイオンによってメチレン架橋の分断を促進するし、また、放出リンカーの結合分断、または、結合分断後の断片化を促進する。あるいは別に、酸触媒オキソニウムイオン支援メチレン架橋分断が、この例示の二価リンカー、またはその断片の、カスケード的に継続する断片化を起動してもよい。あるいは別に、酸触媒による、カルバメートの加水分解が、環状化してもよいヒドロキシアルカン酸のベータ除去を促進してもよいし、また、例えば、オキソニウムイオンによるメチレン架橋の分断を促進してもよい。結合破壊または分断の、その他の化学的機構も、本明細書に記述される代謝的、生理的、または細胞条件下で、このようなカスケード的に継続する断片化を起動してもよいことが理解される。本明細書に記載される薬剤送達結合体は、従来技術で認知済みの合成法によって調製が可能である。合成法は、ヘテロ原子リンカーの選択、および、スペーサーリンカーおよび放出リンカーに存在する官能基に応じて選ばれる。一般に、関連する結合形成反応は、RichardCLarock、有機変換総論、官能基調製入門ComprehensiveOrganicTransformationsaguidetofunctionalgrouppreparations、VCHPublishersIncニューヨーク、および、TheodoraEGreenePeterGMWuts有機合成における保護基ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第2版、JohnWileySonsIncニューヨークに記載されている。この開示を、引用することにより本明細書に含める。===アミドおよびエステルの一般的形成===例えば、ヘテロ原子リンカーが窒素原子で、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する末端官能基がカルボニル基である場合、必要なアミド基は、対応するカルボン酸またはその誘導体と、アミンとの結合反応またはアシル化反応によって、例えば、スキーム1に図示するようにして実現が可能である。式中、Lは、好適に選ばれた脱離基、例えば、ハロ、トリフレート、ペンタフルオロフェノキシ、トリメチルシリルオキシ、スクシニミドNオキシ等である。スキーム1結合試薬としては、DCC、EDC、RRDQ、CGI、HBTU、TBTU、HOBTDCC、HOBTEDC、BOPC1、PyBOP、PyBroP等が挙げられる。あるいは別に、親酸は、活性化カルボニル誘導体、例えば、酸塩化物、Nヒドロキシスクシニミジルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等に変換されてもよい。このアミド形成反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、NNジメチル4アミノピリジン等の存在下に実行することも可能である。本明細書に記載されるアミドを形成するのに好適な溶媒としては、CH2Cl2、CHCl3、THF、DMF、DMSO、アセトニトリル、EtOAc等が挙げられる。例示として、アミドは、約15°Cから約80°C、または約0°Cから約45°Cの範囲の温度で調製することが可能である。アミドは、例えば、窒素含有アジリジン環、炭水化物、およびαハロゲン化カルボン酸から形成することが可能である。アミドを形成するのに好適な例示のカルボン酸として下記の式を持つ化合物等が挙げられる、すなわち、等で、式中、nは、1、2、3または4のような整数である。同様に、ヘテロ原子リンカーは酸素原子であり、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する末端官能基はカルボニル基である場合には、必要なエステル基は、対応するカルボン酸または誘導体と、アルコールとの結合反応によって得ることが可能である。結合試薬としては、DCC、EDC、CDI、BOP、PyBOP、イソプロペニルクロロギ酸、EEDQ、DEAD、PPh3等が挙げられる。溶媒としては、CH2Cl2、CHCl3、THF、DMF、DMSO、アセトニトリル、EtOAc等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および、NNジメチル4アミノピリジンが挙げられる。あるいは別に、親酸は、活性化カルボニル誘導体、例えば、酸塩化物、Nヒドロキシスクシニミジルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等に変換されてもよい。===ケタールおよびアセタールの一般的形成===さらに、ヘテロ原子リンカーが酸素原子で、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する官能基が1アルコキシアルキルである場合、必要なアセタールまたはケタール基は、スキーム2に示すように、対応するアルコールとエノールエーテルとのケタールおよびアセタール形成反応によって形成することが可能である。スキーム2溶媒としては、アルコール、CH2Cl2、CHCl3、THF、ジエチルエーテル、DMF、DMSO、アセトニトリル、EtOAc等が挙げられる。このようなアセタールおよびケタールの形成は、酸触媒によって実現することが可能である。ヘテロ原子リンカーが二つの酸素原子を含み、放出リンカーが、要すれば随意に本明細書で記載するX2基で置換されてよいメチレンである場合、必要な対称型アセタールまたはケタール基は、例示として、スキーム3で示すように、対応するアルコールとアルデヒドまたはケトンによるアセタールおよびケタール形成反応によって形成することが可能である。スキーム3あるいは別に、メチレンが、随意に置換されてよいアリール基で置換されている場合、必要なアセタールまたはケタールは、スキーム4に図示するように段階的に調製されてもよく、式中、Lは、好適に選ばれた脱離基、例えば、ハロ、トリフルオロアセトキシ、トリフレート等である。スキーム4に示される過程は、従来型の調製法であり、一般的にRRSchmidtetalChemRev2000100442342によって総説される過程に従う。なお、この開示を引用することにより本明細書に含める。スキーム4得られたアリールアルキルエーテルは、酸化剤、例えば、DDQ等によって処理され、中間体オキソニウムイオンを形成し、このイオンは次に別のアルコールによって処理されアセタールまたはケタールを生成する。===スクシニミドの一般的形成===さらに、ヘテロ原子リンカーが、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子であり、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する官能基がスクシニミド誘導体である場合、得られる炭素ヘテロ原子結合は、スキーム5に示すように、対応するアミン、アルコール、またはチオールと、マレイミド誘導体とのマイケル付加によって形成が可能であり、式中、Xは、ヘテロ原子リンカーである。スキーム5マイケル添加を実行するための溶媒としては、THF、EtOAc、CH2Cl2、DMF、DMSO、H2O等が挙げられる。このようなマイケル付加物の形成は、等モル量の塩基、例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基Hunig’sbaseを添加することによって、または、水溶液のpHを6074に調節することによって実現することが可能である。ヘテロ原子リンカーが酸素または窒素原子である場合、マイケル添加を促進するように、例えば、より高い反応温度を用いる、触媒を添加する、より極性の高い溶媒、例えば、DMF、DMSO等を用いる、マレイミドをシリル化試薬で活性化すること等によって、反応条件を調整してもよいことが理解される。===シリルオキシの一般的形成===さらに、ヘテロ原子リンカーが酸素原子であり、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する官能基がシリル誘導体である場合、必要なシリルオキシ基は、対応するシリル誘導体とアルコールとを反応させることによって、例えば、スキーム6に図示するようにして生成してもよい。式中、Lは、好適に選ばれた脱離基、例えば、ハロ、トリフルオロアセトキシ、トリフレート等である。スキーム6シリル誘導体は、好適に官能化されたシリル誘導体、例えば、ビニールスルフォノアルキルジアリール、またはジアリール、またはアルキルアリールシリルクロリドを含む。ビニールスルフォノアルキル基の代わりに、βクロロエチルスルフォノアルキル前駆物質を用いてもよい。非プロトン性の無水溶媒と窒素含有塩基であれば、いずれのものでも反応溶媒として使用が可能である。この変換に採用が可能な温度範囲は、78°Cと80°Cの間を変動してもよい。===ヒドラゾンの一般的形成===さらに、ヘテロ原子リンカーが窒素原子であり、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する官能基がイミニル誘導体である場合、必要なヒドラゾン基は、スキーム7のそれぞれ式とに示されるように、対応するアルデヒドまたはケトンと、ヒドラジンまたはアシルヒドラジン誘導体とを反応させることによって形成することが可能である。スキーム7使用が可能な溶媒としては、THF、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、CCl4、DMF、DMSO、MeOH等が挙げられる。この変換に採用される温度範囲は、0°Cと80°Cの間を変動してもよい。任意の酸性触媒、例えば、鉱酸、H3CCOOH、F3CCOOH、pTsOHH2O、ピリジニウムpトルエンスルフォネート等を使用することが可能である。式のアシルヒドラゾンの場合、アシルヒドラゾンは、スキーム1で一般的に上述したように、最初ヒドラジンを、適当なカルボン酸または誘導体でアシル化し、その後アシルヒドラジドを、対応するアルデヒドまたはケトンと反応させて、アシルヒドラゾンを形成してもよい。あるいは別に、ヒドラゾン官能基を、最初に、ヒドラジンを対応するアルデヒドまたはケトンと反応させることによって形成してもよい。得られたヒドラゾンは、次に、スキーム1で一般的に上述したように、適当なカルボン酸または誘導体によってアシル化してもよい。===ジスルフィドの一般的形成===さらに、ヘテロ原子リンカーが硫黄原子であり、放出リンカーに存在する官能基がアルキレンチオール誘導体である場合、必要なジスルフィド基は、スキーム8に示されるように、対応するアルキルまたはアリールスルフォニルチオアルキル誘導体、あるいは、対応するヘテロアリールジチオアルキル誘導体、例えば、ピリジン2イルジチオアルキル誘導体等と、アルキレンチオール誘導体とを反応させることによって形成することが可能である。スキーム8使用が可能な溶媒としては、THF、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、CCl4、DMF、DMSO等が挙げられる。この変換に採用される温度範囲は、0°Cと80°Cの間を変動してもよい。必要なアルキルまたはアリールスルフォニルチオアルキル誘導体は、従来技術で認知済みのプロトコールを用いて、また、RanasingheFuchsSynthCommun1822732の方法に従って調製してもよい。なお、上記開示を、引用することにより本明細書に含める。非対称のジアルキルジスルフィドのその他の調製法は、国際特許出願WO8801622、欧州特許出願0116208A1、および米国特許第4691024号に記載されているように、非対称型のヘテロアリールアルキルジスルフィド、例えば、2チオピリジニル、3ニトロ2チオピリジニル等のジスルフィドに対する、アルキルチオールによるチオール変換にもとづく。なお、上記開示を、引用することにより本明細書に含める。===炭酸塩の一般的形成===さらに、ヘテロ原子リンカーが酸素原子であり、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する官能基がアルコキシカルボニル誘導体である場合、必要な炭酸基は、スキーム9に示されるように、対応するヒドロキシ置換化合物を、活性化アルコキシカルボニル誘導体と反応させることによって形成することが可能である。式中、Lは適当な脱離基である。スキーム9使用が可能な溶媒としては、THF、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、CCl4、DMF、DMSO等が挙げられる。この変換に採用される温度範囲は、0°Cと80°Cの間を変動してもよい。反応を促進するために、任意の塩基性触媒、例えば、無機塩基、アミン塩基、ポリマー結合塩基等を使用することが可能である。===セミカルバゾンの一般的形成===さらに、ヘテロ原子リンカーが窒素原子であり、一方のスペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する官能基がイミニル誘導体であり、他方のスペーサーリンカーまたは他方の放出リンカーに存在する官能基がアルキルアミノまたはアリールアミノカルボニル誘導体である場合、必要なセミカルバゾン基は、スキーム10に示されるように、対応するアルデヒドまたはケトンと、セミカルバジドとを反応させることによって形成することが可能である。スキーム10使用が可能な溶媒としては、THF、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、CCl4、DMF、DMSO、MeOH等が挙げられる。この変換に採用される温度範囲は、0°Cと80°Cの間を変動してもよい。任意の酸性触媒、例えば、鉱酸、H3CCOOH、F3CCOOH、pTsOHH2O、ピリジニウムpトルエンスルフォネート等を使用することが可能である。さらに、セミカルバゾンを形成するに際して、ヒドラゾン官能基を、最初に、ヒドラジンを対応するアルデヒドまたはケトンと反応させることによって形成してもよい。得られたヒドラゾンは、次に、イソシアネート、またはカルバモイル誘導体、例えば、カルバモイルハロゲン化物でアシル化することによってセミカルバゾンを形成してもよい。あるいは別に、対応するセミカルバジドを、ヒドラジンを、イソシアネート、またはカルバモイル誘導体、例えば、カルバモイルハロゲン化物と反応させることによって形成してもよい。次に、このセミカルバジドを、対応するアルデヒドまたはケトンと反応させてセミカルバゾンを形成してもよい。===スルフォネートの一般的形成===さらに、ヘテロ原子リンカーが酸素原子であり、スペーサーリンカーまたは放出リンカーに存在する官能基がスルフォニル誘導体である場合、必要なスルフォネート基は、スキーム11に示されるように、対応するヒドロキシ置換化合物と、活性化スルフォニル誘導体とを反応させることによって形成することが可能である。式中、Lは適当な脱離基、例えば、ハロ等である。スキーム11使用が可能な溶媒としては、THF、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、CCl4等が挙げられる。この変換に採用される温度範囲は、0°Cと80°Cの間を変動してもよい。反応を促進するために、任意の塩基性触媒、例えば、無機塩基、アミン塩基、ポリマー結合塩基等を使用することが可能である。===葉酸ペプチドの一般的形成===葉酸含有ペプチジル断片PteGlunNHCO2Hは、スキーム12に示すように、標準法によるポリマー支持連続法、例えば、酸感受性FmocAAWang樹脂上でFmoc策を実施することによって調製される。スキーム1220ピペリジン/DMF;FmocAAOH、PyBop、DIPEA、DMF;FmocGluOH、PyBop、DIPEA、DMF;1N10PteOH;PyBop、DIPEA、DMSO;TFAA、2、iPr3SiH;NH4OH、pH103この例示の過程に関する実施態様では、R1はFmocであり、R2は、適当に保護された所望のアミノ酸側鎖であり、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンである。効率的な結合を確保するために、結合剤、例えば、PyBOP、および、本明細書で記載される、または従来技術で既知の、その他の結合剤が活性化試薬として与えられる場合、標準的な結合工程が用いられる。Fmoc保護基は、各結合工程後、標準条件下で、例えば、ピペリジン、テトラブチルアンモニウムフロリドTBAF等による処理によって除去される。適当に保護されたアミノ酸建設ブロック、例えば、FmocGluOtBu、N10TFAPteOH等は、スキーム12で記載し、工程でFmocAAOHで示されるように用いられる。従って、AAは、適当に保護された、任意のアミノ酸の開始材料を指す。本明細書で用いられるアミノ酸という用語は、アミンとカルボン酸官能基が、1個以上の炭素で隔てられた任意の試薬を指し、天然のアルファーおよびベータアミノ酸を始め、それらアミノ酸のアミノ酸誘導体および類縁体を含むことを理解しなければならない。特に、保護された側鎖を有するアミノ酸、例えば、保護されたセリン、トレオニン、システイン、アスパラギン酸等も、本明細書に記載する葉酸ペプチド合成に使用してよい。さらに、ガンマ、デルタ、またはさらに長い相同のアミノ酸もまた本明細書に記載する葉酸‐ペプチド合成の開始材料に含めてもよい。さらに、相同側鎖を有する、または、交互分枝構造を有するアミノ酸類縁体、例えば、ノルロイシン、イソバリン、βメチルスレオニン、βメチルシステイン、β、βジメチルシステイン等を、本明細書に記載する葉酸ペプチド合成において開始材料に含めてもよい。FmocAAOHを含む結合順序工程とは、n回実行されて、固相支持体ペプチド2を調製する。nは整数であり、0から約100に等しくともよい。最後の結合工程後、残余のFmoc基は除去され工程、このペプチドは、順次、グルタミン酸誘導体に結合され工程、脱保護され、TFA保護プテロイン酸に結合される工程。次に、このペプチドは、トリフルオロ酢酸、エタンジチオール、およびトリイソプロピルシランによる処理によってポリマー支持体から分離される工程。これらの反応条件によって、適当に保護されるアミノ酸側鎖の一部を形成してもよいtBu、tBoc、およびTrt保護基の同時除去が実現される。TFA保護基が、塩基による処理によって除去されて工程、葉酸含有ペプチジル断片3を与える。スペーサーおよび放出リンカー、およびヘテロ原子リンカーは様々なやり方で組み合わせることが可能である。例示として、リンカー同士は、互いに、ヘテロ原子リンカーを介して付着される、例えば、下式で示されるように、アルキレンアミノアルキレンカルボニル、アルキレンチオカルボニルアルキルスクシニミド3イル等のようである。式中、整数xとyは1、2、3、4、または5である。すなわち、本明細書に記載されるリンカーの別の例示の実施態様は、本明細書に記載される条件下で、ベータ除去の関与する化学機構によって分断される放出リンカーを含む。一つの局面で、このような放出リンカーは、ベータチオ、ベータヒドロキシ、および、ベータアミノ置換カルボン酸、およびその誘導体、例えば、エステル、アミド、炭酸塩、カルバメート、および尿素を含む。別の局面では、このような放出リンカーは、2および4チオアリールエステル、カルバメート、および炭酸塩を含む。さらに、ビタミンまたは薬剤の、ヘテロ原子リンカーに対する付着は、下式に示されるように、ヘテロ原子リンカーにあらかじめ変換された、例えば、アクラマイシンケトンの対応するヒドラゾンへの変換、葉酸の対応するアミドへの変換等によって生じた、薬剤またはビタミン上の反応性官能基を介して実現することが可能である。すなわち、二価リンカーは、スペーサーリンカー、放出リンカー、ヘテロ原子リンカー、および、順序は任意のそれらの組み合わせから選ばれる、1種以上の成分を含む。例えば、表1および2に示す、スペーサーリンカー、放出リンカー、およびヘテロ原子リンカー、およびそれらの組み合わせが考えられる。これらのリンカーリストは包括的なものではなく、単に例示的なものであり、本明細書に記載される発明を限定するものと解釈してはならない。前述の構造に存在する星印は、表1および2のものも含めて、追加スペーサー、放出またはヘテロ原子リンカーの、または、ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体の薬剤またはビタミン成分の、例示の付着点を特定する。二価リンカーLは、表1および2に示したものを含めた1種以上のスペーサーリンカー、放出リンカー、およびヘテロ原子リンカーを含むこと、および、このスペーサーリンカー、放出リンカー、およびヘテロ原子リンカーは任意の順序で組み合わせて二価リンカーLを形成することが可能であることが理解される。<表1>リンカー、および、いくつかのスペーサーおよびヘテロ原子リンカーの組み合わせの考察例<表2>リンカー、および、いくつかの放出およびヘテロ原子リンカーの組み合わせの考察例本発明の薬剤送達結合体は、中間体から製造することも可能である。一つの実施態様では、下式:V-L-Z1の化合物の製造が可能である。式中、Z1は、薬剤、またはその類縁体または誘導体の付着を促進するのに好適な、求電子要素、求核要素、または前駆物質である。一つの局面では、Z1は、薬剤またはその類縁体または誘導体に存在する求核残基を介して薬剤の付着を可能とする脱離基、例えば、窒素等のヘテロ原子であってもよい。別の局面では、Z1は、薬剤またはその類縁体または誘導体に存在する脱離基、例えば、酸塩化物等のカルボン酸誘導体等、を移動させることが可能な求核要素、例えば、窒素等のヘテロ原子であってもよい。別の局面では、Z1は、前駆物質、例えば、還元反応を通じて求核性窒素に加工することが可能なニトロ基や、加水分解と塩素化の順次反応によって求電子性酸塩化物に加工することが可能なエステル等、であってもよい。Z1は、ヘテロ原子リンカーであってもよいことを理解しなければならない。別の実施態様では、薬剤送達結合体は、下記のような中間体から製造することが可能である。すなわち、Z2-L-D式中、Z2は、ビタミン、またはその類縁体または誘導体の付着を促進するのに好適な、求電子要素、求核要素、または前駆物質である。一つの局面では、Z1は、ビタミンまたはその類縁体または誘導体に存在する求核残基を介してビタミンの付着を可能とする脱離基、例えば、窒素等のヘテロ原子であってもよい。別の局面では、Z1は、ビタミンまたはその類縁体または誘導体に存在する脱離基、例えば、酸塩化物等のカルボン酸誘導体、を移動させることが可能な求核要素、例えば、窒素等のヘテロ原子であってもよい。別の局面では、Z1は、前駆物質、例えば、還元反応を通じて求核性窒素に加工することが可能なニトロ基や、加水分解と塩素化の順次反応によって求電子性酸塩化物に加工することが可能なエステル等、であってもよい。Z2は、ヘテロ原子リンカーであってもよいことを理解しなければならない。別の実施態様では、二価リンカーは、別に合成され、次に、例えば、下式のような化合物を中間体として調製することによって、後続工程においてビタミンと薬剤に付着されてもよい。すなわち、Z1-L-Z2式中、Z1とZ2はそれぞれ独立に選択され、上に定義した通りである。本発明の薬剤送達結合体は、ヒトの臨床医学と獣医学応用の両方のために使用することが可能である。従って、病原細胞集団を抱え、本ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体によって治療される宿主動物は、ヒトであってもよいし、獣医学応用の場合は、実験動物、農業動物、家畜動物、または野生動物であってもよい。本発明は、宿主動物、例えば、と言ってそれらに限定されるわけではないが、ヒト、実験動物、例えば、げっ歯類例えば、マウス、ラット、ハムスター等、ウサギ、サル、チンパンジー等、家畜動物、例えば、イヌ、ネコ、およびウサギ等、農業動物、例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等、および、拘束された野生動物、例えば、クマ、パンダ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、シマウマ、キリン、ゴリラ、イルカ、およびクジラ等、を含む宿主動物、に施すことが可能である。本発明は、上記宿主動物において各種の病態を招く病原細胞集団に対して適用することが可能である。本発明によれば、病原細胞とは、ガン細胞、感染病媒介因子、例えば、細菌およびウィルス、細菌またはウィルス感染細胞、病的状態をもたらすことが可能な活性化マクロファージ、およびその他の、ビタミン受容体、または、ビタミンの類縁体または誘導体に結合する受容体を、特異的に発現する、優先的に発現する、または過剰発現する、任意のタイプの病原細胞を意味する。病原細胞はまた、本発明のビタミン受容体結合性薬剤送達結合体による治療が、その細胞の引き起こす病気の症状の寛解をもたらす、そのような病気の原因細胞全てを含むことが可能である。例えば、病原細胞は、ある状況下では病原性となる宿主細胞、例えば、移植片対宿主疾患の原因とはなるが、別の状況下では病原性ではない免疫系細胞、であることも可能である。従って、病原細胞集団は、腫瘍形成性、例えば、良性腫瘍および悪性腫瘍を含む腫瘍形成性のガン細胞集団であってもよいし、または、非腫瘍形成性であってもよい。ガン細胞集団は自発性に生じてもよいし、あるいは、宿主動物の生殖細胞系に存在する突然変異または体細胞突然変異のような過程によって生じてもよいし、あるいは、化学的、ウィルス的、または放射線誘発的に生じてもよい。本発明は、ガン、例えば、上皮ガン、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、メラノーマ、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭ガン、白血病、および骨髄腫、を治療するのに利用が可能である。ガン細胞集団としては、口腔、甲状腺、内分泌腺、皮膚、胃、食道、喉頭、膵臓、結腸、膀胱、骨、卵巣、子宮頸部、子宮、乳房、睾丸、前立腺、直腸、腎臓、肝臓、および、肺の各ガンが挙げられるが、ただしそれらに限定されない。病原細胞集団がガン細胞集団である場合、結合体投与の効果は、腫瘍塊の減少または除去、あるいは、腫瘍細胞増殖の抑制によって測定される治療反応である。腫瘍の場合、除去とは、原発腫瘍細胞の除去、あるいは、転移した、または、原発腫瘍から解離する過程にある細胞の除去であることが可能である。何かの治療法、例えば、腫瘍の外科切除、放射線治療、化学療法、または生物学療法等、によって腫瘍を除去した後に腫瘍の復帰を防止するための、ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体による予防療法も、本発明において考慮されている。予防療法は、薬剤送達結合体による初回治療、例えば、1日当たり複数回投与スケジュールの治療であってもよいし、および/または、初回の治療単数または複数後、数日または数ヶ月の間隔を置いて為される1回の追加治療または一連の治療であってもよい。従って、本発明に従って治療される病原細胞集団の除去は、病原細胞数の減少、病原細胞増殖の抑制、病原細胞復帰を防止する予防療法、病気の症状の低下をもたらす病原細胞の処置を含む。ガン細胞が除去されつつある場合、本発明の方法は、腫瘍の外科的切除、放射線療法、化学療法、または生物学的療法、例えば、他の免疫療法、例えば、と言ってそれらに限定されないが、モノクロナール抗体療法、免疫修飾剤による治療、免疫エフェクター細胞の養子移入、造血成長因子、サイトカインによる治療、および、ワクチン療法等を含む免疫療法等、と組み合わせて使用することが可能である。本発明はまた、各種感染症を引き起こす病原細胞集団に適用することも可能である。例えば、本発明は、病原細胞集団、例えば、細菌、酵母を含む真菌、ウィルス、ウィルス感染細胞、マイコプラズマ、および寄生生物に対して適用が可能である。本発明の薬剤送達結合体によって治療が可能な感染性生物は、動物に病原性をもたらすものであれば、従来技術で認知済みの任意の感染性生物、例えば、グラム陰性またはグラム陽性の球菌または桿菌である細菌である。例えば、プロテウス種、クレブシエラ種、プロビデンシア種、イェルシニア種、エルウィニア種、エンテロバクター種、サルモネラ種、セラチア種、アエロバクター種、エシェリキア種、シュードモナス種、シゲラ種、ビブリオ種、アエロモナス種、カンピロバクター種、ストレプトコッカス種、スタフィロコッカス種、ラクトバチルス種、ミクロコッカス種、モラキセラ種、バチルス種、クロストリジウム種、コリネバクテリウム種、エベルセラ種、ミクロコッカス種、マイコバクテリウム種、ナイセリア種、ヘモフィルス種、バクテロイデス種、リステリア種、エリシペロトリックス種、アシネトバクター種、ブルセラ種、パスツレラ種、ビブリオ種、フラボバクテリウム種、フソバクテリウム種、ストレプトバチルス種、カリマトバクテリウム種、レジオネラ種、トレポネーマ種、ボレリア種、レプトスピラ種、アクチノミセス種、ノカルジア種、リケッチア種、および、宿主に病気を起こす、その他の任意の細菌種は、本発明の薬剤送達結合体によって治療することが可能である。特に関心があるのは、抗生物質に対して耐性を持つ細菌、例えば、抗生物質耐性ストレプトコッカス種およびスタフィロコッカス種、あるいは、抗生物質に対して感受性を持つが、抗生物質で治療されると繰り返し感染を招き、最終的には耐性微生物を生ずるに至る細菌である。抗生物質に対して感受性を持つが、抗生物質で治療されると繰り返し感染を招き、最終的には耐性微生物を生ずるに至る細菌は、抗生物質の不在下に、または、抗生物質耐性細菌株の発生を回避するために、患者に通常投与されるものよりも低い用量の抗生物質と組み合わせて、本発明の薬剤送達結合体によって治療することが可能である。ウィルス、例えば、DNAおよびRNAウィルスも、本発明に従って処置することが可能である。そのようなウィルスとしては、例えば、と言ってそれらに限定されないが、DNAウィルス、例えば、パピローマウィルス、パルボウィルス、アデノウィルス、ヘルペスウィルス、および、ワクシニアウィルス等、および、RNAウィルス、例えば、アレナウィルス、コロナウィルス、ライノウィルス、呼吸器系合胞体ウィルス、インフルエンザウィルス、ピコルナウィルス、パラミクソウィルス、レオウィルス、レトロウィルス、レンチウィルス、およびラブドウィルス等、が挙げられる。本発明はまた、酵母を含む任意の真菌、マイコプラズマ種、寄生生物、またはその他の、動物に病気を引き起こす感染性微生物に対して適用が可能である。本発明の方法および組成物によって治療することが可能な真菌の例としては、例えば、カビのように成長する真菌、または酵母様真菌であって、例えば、病気、例えば、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、アスペルギルス症、クリプトコックス症、スポロトリクス症、コクシジオイディス真菌症、パラコクシジオイディス真菌症、ムコール菌症、クロモブラストミコーシス、皮膚糸状菌症、プロトテコーシス、フザリオーシス、ひこう疹、菌腫、パラコクシジオイディス真菌症、フェオフィホ真菌症、シュードアレシェリア症、スポロトリクス症、砂毛症、ニューモシスティス感染、および、カンジダ症を引き起こす真菌である。本発明はまた、寄生生物感染、例えば、と言ってそれらに限定されないが、条虫類、例えば、サナダムシ、膜様条虫、裂頭条虫、およびエキノコッカス種、吸虫類、例えば、肥大吸虫、異形吸虫、メタゴニムス、肝吸虫、ファスキオラ、肺吸虫、および住血吸虫種、回虫類、例えば、蟯虫、鞭虫、回虫、鉤虫、アメリカ鉤虫、円虫、旋毛虫、糸状虫、ブルギア、ロアオンコセルカ、およびドラクンクルス種、アメーバ類、例えば、ネグレリア、およびアカントアメーバ種、および、原虫類、例えば、プラスモディウム、トリパノソーマ、リーシュマニア、トキソプラスマ、エントアメーバ、ジアルジア、イソスポラ、クリプトスポリジウム、およびエンテルシトゾーン種、によって引き起こされる感染を治療するのに利用することが可能である。本発明の薬剤送達結合体が向けられる病原細胞は、それらの細胞が優先的にビタミン受容体を発現するのであれば、内在性病原体を抱える細胞、例えば、ウィルス、マイコプラズマ、寄生生物、または細菌によって感染された細胞であってもよい。一つの実施態様では、ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体は、そのビタミン成分が、ビタミンに対して特異的に結合し、病原細胞において優先的に発現されるビタミン受容体、トランスポーター、またはその他の表面発現蛋白質に結合して、標的病原細胞の内部に取り込まれることがあり得る。このような内部への取り込みは、例えば、受容体介在性エンドサイトーシスによって起こることが可能である。薬剤送達結合体が放出リンカーを含む場合、ビタミン成分と薬剤が細胞内で解離し、薬剤が細胞内標的に作用することが可能となる。別の実施態様では、薬剤送達結合体のビタミン成分は、病原細胞に結合し、薬剤を、その病原細胞表面に近接させることが可能である。次に、薬剤は、放出リンカーの分断によって放出させることが可能である。例えば、放出リンカーがジスルフィド基である場合、薬剤は、ジスルフィドイソメラーゼ蛋白質によって放出することが可能である。次に、この薬剤は、ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体が結合した病原細胞によって摂取されるか、あるいは、薬剤は、それに近接した別の細胞によって摂取されることが可能である。あるいは別に、放出リンカーがジスルフィド基である場合、薬剤は、細胞内部でジスルフィドイソメラーゼ蛋白質によって放出されることが可能である。薬剤はまた、あるベータ除去機構に関連して上述したように、加水分解機構、例えば、酸触媒加水分解によって放出してもよいし、あるいは、オキソニウムイオンまたはラクトニウムイオン産生機構を介する隣接基支援分断によって放出されてもよい。放出リンカー単数または複数の選択に応じて、薬剤が結合体から解離される機構が決められる。このような選択は、薬剤結合体の使用が予想される条件によってあらかじめ定義することが可能であることが理解される。別の実施態様で、リンカーが放出リンカーを含まない場合、薬剤送達結合体のビタミン成分は、病原細胞に結合し、薬剤を病原細胞の表面に設置し、薬剤に結合が可能な他の分子による攻撃に備えて病原細胞を標的化することが可能である。あるいは別に、この実施態様では薬剤送達結合体は、結合後に標的細胞に取り込まれ、ビタミン成分と薬剤は細胞内で会合を持続し、薬剤は、ビタミン成分から解離すること無しにその効果を発揮することも可能である。さらに別の実施態様で、または、上述の実施態様と組み合わせて、ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体は、細胞のビタミン受容体とは独立した機構を通じて作用することが可能である。例えば、薬剤送達結合体は、血清中に存在する可溶性ビタミン受容体、または、血清タンパク、例えば、アルブミンに結合し、結果として、未結合の薬剤よりも長期の結合体の循環を実現し、病原細胞集団に対して未結合の薬剤よりも高い結合体の活性をもたらすことができる。本発明の別の実施態様では、一般式VLDのビタミン受容体結合性薬剤送達結合体が提供される。Lは、aおよびb、およびそれらの組み合わせから選ばれ、a、bおよびVは本明細書に定義する通りであり、Dは、免疫原物質のような薬剤である。免疫原物質は、ハプテン、例えば、フルオレセイン、ジニトロフェニル等であってもよい。本実施態様では、ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体は、病原細胞の表面に結合し、その細胞を免疫原物質によって標識し、その標識された病原細胞集団に向けられた免疫反応を起動する。受動免疫化において宿主に投与された抗体、または、あらかじめ存在する先天的または後天的免疫によって宿主の中に存在する抗体が、免疫原物質に結合して、内在的免疫反応を起動する。細胞に結合したビタミン-免疫原物質複合体への抗体の結合は、結果として、補体介在性細胞傷害、抗体依存性細胞介在性細胞傷害、抗体オプソニン化と食作用、細胞死または不活性化信号を伝える抗体誘発性受容体凝集、または、細胞に結合したリガンド免疫原複合体への抗体結合によって刺激される、その他の任意の体液性または細胞性免疫反応をもたらす。免疫原物質が、事前の抗体オプソニン化無しに、免疫細胞によって直接認識されることが可能な場合、病原細胞の直接殺戮が起こる可能性がある。この実施態様は、米国特許出願第09822379号にさらに精しく記載されており、この出願を引用することにより本明細書に含める。薬剤が免疫原物質である本実施態様のある変種では、二価リンカーは、上述のように放出リンカー、例えば、一般式VLDのビタミン受容体結合性薬剤送達結合体を含んでもよいことが理解される。式中、Lは、a、b、c、およびそれらの組み合わせから選ばれ、はスペーサーリンカー、はヘテロ原子リンカー、は放出リンカーであり、Vは、ビタミン、またはその類縁体または誘導体であり、a、bおよびcは整数である。本明細書に記載されるビタミン受容体結合性薬剤送達結合体は、ビタミン受容体結合性成分、二価リンカー、薬剤、および、要すれば随意に、ビタミン受容体結合性成分と薬剤とを二価リンカーLに連結するヘテロ原子リンカーを含む。二価リンカーは、スペーサーリンカー、放出すなわち分断可能リンカー、およびヘテロ原子リンカー、またはそれらの組み合わせを含むことが可能である。本明細書に記載されるビタミン受容体結合性薬剤送達結合体は、多種多様なビタミン、または受容体結合性ビタミン類縁体/誘導体、リンカー、および薬剤から形成することが可能である。本発明の薬剤送達結合体は、病原細胞では、ビタミン結合が可能な、ビタミン受容体が優先的に発現されるために、宿主動物における病原細胞集団を選択的に標的化することが可能である。例示のビタミン成分としては、カルニチン、イノシトール、リポ酸、ピリドキサル、アスコルビン酸、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、リボフラビン、チアミン、ビオチン、ビタミンB12、および、脂溶性ビタミンA、D、EおよびKが挙げられる。これらのビタミン、および受容体結合性類縁体および誘導体は、二価リンカーによって薬剤に結合される標的体を構成し、本明細書に記載されるビタミン受容体結合性薬剤送達結合体を形成する。従って、ビタミンという用語は、ビタミン類縁体および/または誘導体例えば、葉酸の誘導体であるプテロイン酸、ビオチン類縁体、例えば、ビオシチン、ビオチンスルフォキシド、オキシビオチン、およびその他のビオチン受容体結合性化合物等を含む。本発明によれば、ビタミン類縁体または誘導体とは、ビタミン類縁体または誘導体が、それを介して二価リンカーに対して共有結合されるヘテロ原子を組み込んだビタミンを意味することが可能であることが理解される。例示のビタミン成分としては、葉酸、ビオチン、リボフラビン、チアミン、ビタミンB12、および、これらビタミン分子の受容体結合性類縁体および誘導体、および、その他の関連ビタミン受容体結合性分子が挙げられる。ビタミン類縁体および/または誘導体の具体例としては、葉酸塩の類縁体および誘導体、例えば、フォリン酸、プテロポリグルタミン酸、および、葉酸受容体結合性プテリジン、例えば、テトラヒドロプテリン、ジヒドロ葉酸塩、テトラヒドロ葉酸塩、および、それらのデアザおよびジデアザ類縁体が挙げられる。デアザおよびジデアザ類縁体という用語は、天然の葉酸構造、またはその類縁体または誘導体において、1個または2個の窒素原子を置換する炭素原子を有する、従来技術で認知済みの類縁体を指す。例えば、デアザ類縁体としては、葉酸の、1デアザ、3デアザ、5デアザ、8デアザ、および、10デアザ類縁体が挙げられる。ジデアザ類縁体としては、例えば、葉酸の、15ジデアザ、510ジデアザ、810ジデアザ、および、58ジデアザ類縁体が挙げられる。本発明において複合体形成リガンドとして有用なその他の葉酸塩は、葉酸受容体結合性類縁体である、アミノプテリン、アメトプテリンメトトレキセート、N10メチル葉酸塩、2デアミノヒドロキシ葉酸塩、デアザ類縁体、例えば、1デアザメトプテリンまたは3デアザメトプテリン、および、3’5’ジクロロ4アミノ4デオキシN10メチルプテロイルグルタミン酸ジクロロメトトレキセートである。前述の葉酸類縁体および/または誘導体は、それらが葉酸受容体に結合する能力を有することを反映して、通常葉酸塩と呼ばれるが、このようなリガンドは、外来分子に結合された場合、膜貫通輸送、例えば、本明細書に記載される葉酸仲介性エンドサイトーシス経由輸送を強化するのに効果的である。葉酸受容体に結合して、複合体の受容体介在エンドサイトーシス輸送を起動することが可能な、その他の好適なリガンドとしては、葉酸受容体に対する抗イディオタイプ抗体が挙げられる。葉酸受容体に対する抗イディオタイプ抗体を有する複合体における外来分子は、本発明に従って、その複合体の膜貫通輸送を起動するために使用される。ビタミン類縁体および/または誘導体の具体例としてはさらに、ビオチンの類縁体および誘導体、例えば、ビオシチン、ビオチンスルフォキシド、オキシビオチン、および、その他のビオチン受容体結合性化合物等が挙げられる。本明細書に記載される他のビタミンの類縁体および誘導体も、本明細書では考慮されることが理解される。一つの実施態様では、本明細書で記載される薬剤送達結合体で使用されるビタミンは、活性化マクロファージにおいて特異的に発現されるビタミン受容体、例えば、本明細書に記載されるような葉酸またはその類縁体または誘導体に結合する葉酸受容体、に結合するものが挙げられる。ビタミンに対する結合部位は、受容体であって、病原細胞集団によって特異的に発現される、過剰に発現される、または優先的に発現される受容体に対して特異的に結合することが可能な、任意のビタミン分子、またはその誘導体または類縁体に対する、そのような受容体が挙げられる。病原細胞によって特異的に発現される、過剰に発現される、または優先的に発現される表面発現性蛋白質は、通常、非病原細胞では存在しないか、低濃度で存在する受容体であって、これが、病原細胞の選択除去手段を提供する。ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体は、ガン細胞または、その他のタイプの病原細胞上の受容体に対して高い親和度をもって結合することが可能であってよい。高親和度結合は、ビタミン成分には元々備わっているものであることもできるし、あるいは、結合親和度を、化学的に修飾されたビタミンすなわち、類縁体または誘導体を用いることによって強化することも可能である。薬剤は、製薬学的活性化合物を含め、細胞機能を変調させる、またはその他のやり方で修飾することが可能ならば、いずれの分子であってもよい。好適な分子としては、例えば、と言ってそれらに限定されるわけではないが、ペプチド、オリゴペプチド、レトロ逆転オリゴペプチド、蛋白質、蛋白質類縁体であって、少なくとも一つの非ペプチド結合がペプチド結合を置換する類縁体、アポ蛋白質、糖蛋白質、酵素、補酵素、酵素阻害剤、アミノ酸とその誘導体、受容体、およびその他の膜蛋白質;抗原、およびそれに対する抗体;ハプテン、およびそれに対する抗体;ホルモン、脂質、リン脂質、リポソーム;毒素;抗生物質;鎮痛剤;気管支拡張剤;ベータブロッカー;抗菌剤;抗高血圧剤;循環系薬剤、例えば、抗不整脈剤、グリコシド心臓薬、抗狭心症剤、および、血管拡張剤等;中枢神経系薬剤、例えば、刺激剤、向精神薬、抗躁剤、および、抑制剤等;抗ウィルス剤;抗ヒスタミン剤;ガン治療薬、例えば、化学療法剤等;精神安定剤;抗うつ剤;H2拮抗剤;抗痙攣剤;抗嘔吐薬;プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類縁体;筋弛緩剤;抗炎症物質;刺激剤;うっ血除去剤;鎮吐剤;利尿剤;鎮痙剤;抗喘息薬;抗パーキンソン薬;去痰剤;鎮咳剤;粘液溶解剤;および、ミネラルおよび栄養添加物が挙げられる。さらに、薬剤は、細胞傷害性を持つ、腫瘍透過性を強化する、腫瘍細胞増殖を抑制する、アポトーシスを増進する、標的細胞の抗アポトーシス活性を下げる、感染媒介物による病気を治療するのに使用される、病原細胞に向けた内在的免疫反応を強化する、または、任意のタイプの病原細胞による病的状態の治療に使用される、従来技術で既知の、任意の薬剤であることが可能である。本発明に従って使用するのに好適な薬剤としては、アドレノコルチコイドおよびコルチコステロイド、アルキル化剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、アクラマイシンおよびアクラマイシン誘導体、エストロゲン、抗代謝剤、例えば、シトシンアラビノシド、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、および、メトトレキセート、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチンおよび他の白金化合物、タモキシフェン、タキソール、パクリタクセル、パクリタクセル誘導体、タキソテール登録商標、シクロフォスファミド、ダウノマイシン、リゾキシン、T2トキシン、植物アルカロイド、プレドニソン、ヒドロキシ尿素、テニポシド、マイトマイシン、ディスコデルモリド、微小管阻害剤、エポチロン、チューブリシン、シクロプロピルベンゾeインドロン、secoシクロプロピルベンゾeインドロン、OAcsecoシクロプロピルベンゾeインドロン、ブレオマイシンおよび他の任意の抗生物質、窒素マスタード、ニトロスウレア、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびその類縁体と誘導体、例えば、デアセチルビンブラスチンモノヒドラジド等、コルヒチン、コルヒチン誘導体、アロコルヒチン、チオコルヒチン、トリチルシステイン、ハリコンドリンB、ドラスタチン類、例えば、ドラスタチン10、アマニチン類、例えば、αアマニチン等、カンプトテシン、イリノテカン、および他のカンプトテシン誘導体、ゲルダナマイシンおよびゲルダナマイシン誘導体、エストラムスチン、ノコダゾール、MAP4、コルセミド、炎症および炎症誘発剤、ペプチドおよびペプチド様シグナル伝達阻害剤、および、その他、従来技術で認知済みの任意の薬剤または毒素が挙げられる。本発明に従って使用が可能なその他の薬剤としては、ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、クロラムフェニコール、アミノグリコシド抗生物質、ゲンタマイシン、アンフォテリシンB、アシクロビル、トリフルリジン、ガンシクロビル、ジドブジン、アマンタジン、リバビリン、および、その他、従来技術で認知済みの任意の抗菌化合物が挙げられる。一つの実施態様では、本発明に従って用いられる薬剤は、血清中で少なくとも4時間安定であり続ける。別の実施態様では、薬剤は、ナノモル範囲のIC50を持ち、また別の実施態様では、薬剤は水溶性である。薬剤が水溶性でない場合、二価リンカーを、水溶性を強化するように誘導体形成することも可能である。薬剤という用語はまた、上述の薬剤類縁体または誘導体、例えば、と言ってそれらに限定されないが、ドラスタチン類例えばドラスタチン10、アマニチン類例えばαアマニチン、カムプトテシンおよびイリノテカン、および、他のカムプトテシンおよびイリノテカン誘導体を含む類縁体または誘導体等、を意味する。本発明によれば、薬剤類縁体または誘導体とは、それを介して薬剤類縁体または誘導体が二価リンカーに共有結合されるヘテロ原子を組み込んだ薬剤を意味することも可能であることを理解しなければならない。本発明のビタミン受容体結合性薬剤送達結合体は、ビタミン受容体結合成分、二価リンカー、薬剤、および、要すれば随意に、ビタミン受容体結合成分と薬剤とを二価リンカーに連結するヘテロ原子リンカーを含むことができる。本発明によれば、ビタミン類縁体または誘導体とは、それを介してビタミン類縁体または誘導体が二価リンカーに共有結合されるヘテロ原子を組み込んだビタミンを意味することも可能であることを理解しなければならない。従って、ビタミンは、ヘテロ原子リンカーを介して二価リンカーに共有結合することも可能であるし、あるいは、ビタミン類縁体または誘導体すなわち、ヘテロ原子を組み込んだものが直接二価リンカーに結合することも可能である。同様に、薬剤類縁体または誘導体は、本発明による薬剤であり、薬剤類縁体または誘導体とは、それを介して薬剤類縁体または誘導体が二価リンカーに共有結合されるヘテロ原子を組み込んだ薬剤を意味してもよい。従って、薬剤は、ヘテロ原子リンカーを介して二価リンカーに共有結合することが可能であるし、あるいは、薬剤類縁体または誘導体すなわち、ヘテロ原子を組み込んだものは、二価リンカーに直接結合することも可能である。二価リンカーは、スペーサーリンカー、放出すなわち、分断可能リンカー、および、上記二つのタイプのリンカーを含む結合体においてスペーサーリンカーを放出リンカーに連結するヘテロ原子リンカーを含むことが可能である。従って、本発明によれば、二価リンカーは、ビタミンを薬剤に会合する手段、例えば、ヘテロ原子リンカーすなわち、スペーサーアームまたは架橋分子による接続、または、二価リンカーの、ビタミンまたは薬剤類縁体または誘導体に対する直接共有結合による接続、を含むことが可能である。いずれの会合手段も、本発明の方法の動作のためには、ビタミン、またはビタミン受容体結合性誘導体または類縁体の、細胞膜上のビタミン受容体に対する結合を阻止するものであってはならない。一般に、二価リンカーと、ビタミンまたはその類縁体または誘導体の間の複合体や、二価リンカーと、薬剤またはその類縁体または誘導体の間の複合体を形成するためには、たとえば、介在ヘテロ原子リンカーなど、任意の手段が本発明に従って利用が可能である。さらに、スペーサーリンカー、放出リンカー、およびヘテロ原子リンカーの間に複合体を形成し、二価リンカーを形成するために、従来技術で認知済みの任意の手段を用いることが可能である。複合体は、上記の分子の中から任意に選ばれたものを、例えば、水素、イオン、または、共有結合等の結合を介して直接結合することによって形成することが可能である。共有結合は、例えば、酸、アルデヒド、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、またはヒドラゾ基の間に、アミド、エステル、ジスルフィド、またはイミノ結合を形成することによって実現することが可能である。スペーサーおよび/または放出リンカーすなわち分断可能リンカーは、生物適合性であるいずれのリンカーであってもよい。分断可能リンカーは、例えば、細胞内の、または、細胞表面の還元または酸化条件下における分断に対して感受性を持つリンカー、酸易変性または塩基易変性を持つリンカーであるpH感受性リンカー、または、生化学的または代謝的過程によって分断されるリンカー、例えば、酵素易変性リンカーであってもよい。典型的には、スペーサーおよび/または放出リンカーは、約1から約30個の炭素原子を含むが、より典型的には、約2から約20個の炭素原子を含む。典型的には、より低分子量のリンカーすなわち、約30から約300の分子量を持つものが用いられる。このようなリンカーの前駆物質は、通常は、求核性、または求電子性官能基のいずれかまたはその両方を持つように選ばれ、要すれば随意に、中間体合成における利便性を増すために、簡単に分断可能な保護基を持つ保護形として選ばれる。本発明はまた、1回以上の用量で投与された場合、宿主動物の病原細胞集団を除去するのに十分に有効な量のビタミン受容体結合性薬剤送達結合体を含む、製薬組成物に向けられる。この薬剤送達結合体は、宿主動物に対して、好ましくは非経口的に、例えば、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、または、硬膜下腔内に、投与される。あるいは別に、この薬剤送達結合体は、他の医学的に有用な過程を通じて、例えば、経口的に投与することが可能であり、任意の効果的な用量、および、持続放出剤形を含めた、任意の好適な治療剤形の使用が可能である。非経口剤形の例としては、活性剤を、等張生食液、5ブドウ糖、または、その他の既知の製薬学的に受容可能な液性担体、例えば、液性アルコール、グリコール、エステル、および、アミドに溶解させた溶液が挙げられる。本発明による非経口剤形は、薬剤送達結合体用量を含む、再構成可能な凍結乾燥体の形を取ることも可能である。本実施態様の一つの局面では、従来技術で既知のいくつかの持続放出剤形の内から任意に選ばれるもの、例えば、米国特許第4713249、5266333および5417982号に記載される、生体分解性炭水化物基質、を投与することが可能である。なお、この特許の開示を引用することにより本明細書に含める。あるいは別に、徐放ポンプ例えば、浸透圧ポンプを使用することも可能である。治療因子を含む少なくとも一つの添加組成物を、、薬剤送達結合体仲介による病原細胞集団の除去を強化するために、前述の方法と組み合わせて、または、補助剤として投与することが可能であるし、あるいは、1種を越える追加治療因子を投与することが可能である。この治療因子は、内在的免疫反応を刺激することが可能な化合物、化学療法剤、または投与薬剤送達結合体の効力を補佐することが可能な別の治療因子から選んでもよい。本発明の方法は、前述の結合体の他に、内在的免疫反応を刺激することが可能な化合物または組成物例えば、サイトカイン、例えば、と言ってそれらに限定されないが、サイトカインまたは免疫細胞成長因子、例えば、インターロイキン118、幹細胞因子、塩基性FGF、EGF、GCSF、GMCSF、FLK2リガンド、HILDA、MIP1α、TGFα、TGFβ、MCSF、IFNα、IFNβ、IFNγ、可溶性CD23、LIF、および、それらの組み合わせを含む化合物または組成物、を宿主に対し投与することによって実行が可能である。これらの因子の治療的に有効な組み合わせも使用が可能である。一つの実施態様では、例えば、IL2の治療的有効量、例えば、約01MIUm2/用量/日から約15MIUm2/用量/日の範囲の量を、1日複数回投与のスケジュールで、かつ、IFNαを、例えば、01MIUm2/用量/日から約75MIUm2/用量/日の範囲の量を、1日複数回投与のスケジュールで、病原細胞を抱える宿主動物の病原細胞を除去する、低減させる、または中和させるために、薬剤送達結合体と同時に使用することが可能であるMIU百万国際単位、m2平均人のおよその体表面積。別の実施態様では、IL12およびIFNαが、インターロイキンおよびインターフェロンの前述の治療有効量として使用される。さらに別の実施態様では、IL15およびIFNαが、インターロイキンおよびインターフェロンの前述の治療有効量として使用される。別の実施態様では、IL2およびIFNαまたはIFNγ、およびGMCSFが、前述の治療有効量において併用される。本発明はまた、サイトカイン類の、他の任意の有効な組み合わせ、例えば、他のインターロイキンおよびインターフェロン、およびコロニー刺激因子の組み合わせを含めた併用を考慮する。例えば、それ自体が細胞傷害性である、または、腫瘍透過性を強化するように作用することが可能な化学療法剤も、薬剤送達結合体と組み合わせて本発明の方法に用いるのに好適である。このような化学療法剤としては、アドレノコルチコイドおよびコルチコステロイド、アルキル化剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、アクラマイシンおよびアクラマイシン誘導体、エストロゲン、抗代謝剤類、例えば、シトシンアラビノシド、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、および、メトトレキセート等、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチンおよび他の白金化合物、タモキシフェン、タキソール、パクリタクセル、パクリタクセル誘導体、タキソテール登録商標、シクロフォスファミド、ダウノマイシン、リゾキシン、T2トキシン、植物アルカロイド、プレドニソン、ヒドロキシウレア、テニポシド、マイトマイシン、ディスコデルモリド、微小管阻害剤、エポチロン、チューブリシン、シクロプロピルべンジンドロン、secoシクロプロピルベンジンドロン、OAcsecoシクロプロピルベンジンドロン、ブレオマイシンおよび他の任意の抗生物質、ナイトロジェンマスタード、ニトロス尿素、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびその類縁体と誘導体、例えば、デアセチルビンブラスチンモノヒドラジド等、コルヒチン、コルヒチン誘導体、アロコルヒチン、チオコルヒチン、トリチルシステイン、ハリコンドリンB、ドラスタチン類、例えば、ドラスタチン10等、アマニチン類、例えば、αアマニチン等、カンプトテシン、イリノテカン、および他のカンプトテシン誘導体、ゲルダナマイシンおよびゲルダナマイシン誘導体、エストラムスチン、ノコダゾール、MAP4、コルセミド、炎症および炎症誘発剤、ペプチドおよびペプチド様シグナル伝達阻害剤、および、その他、従来技術で認知済みの任意の薬剤または毒素が挙げられる。本発明に従って使用が可能なその他の薬剤としては、ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、クロラムフェニコール、アミノグリコシド抗生物質、ゲンタマイシン、アンフォテリシンB、アシクロビル、トリフルリジン、ガンシクロビル、ジドブジン、アマンタジン、リバビリン、マイタンシン類およびその類縁体および誘導体、ゲムシタビン、および、その他、従来技術で認知済みの任意の抗菌化合物が挙げられる。治療因子は、ビタミン受容体結合性薬剤送達結合体の前にか、後にか、または同時に宿主動物に投与することが可能であり、また、治療因子は、薬剤送達結合体を含む同じ組成物の一部として、または、薬剤送達結合体とは別の組成物の一部として投与することが可能である。治療因子を治療有効量として含む治療組成物は、いずれのものでも本発明において使用が可能である。さらに、1種を越える薬剤送達結合体を使用することが可能である。例えば、宿主動物を、ビタミンでは異なり、薬剤は同じ複数の結合体例えば、葉酸マイトマイシン結合体とビタミンB12マイトマイシン結合体の同時投与プロトコールで治療することも可能である。別の実施態様では、宿主動物を、異なる薬剤に連結した同じビタミンを含む、複数の結合体、または、各種薬剤に連結した各種ビタミンを含む、複数の結合体で治療することも可能である。例えば、宿主動物は、葉酸マイトマイシン結合体と葉酸シスプラチン結合体によって治療することも可能であるし、あるいは、葉酸マイトマイシン結合体とビタミンB12シスプラチン結合体によって治療することも可能である。さらに、同じ薬剤送達結合体の一部として、同じか、異なるビタミンおよび、同じか、異なる薬剤で、複数のビタミンと複数の薬剤を含む薬剤送達結合体も使用が可能である。薬剤送達結合体の、1日当たりの単位用量は、宿主の状態、治療される病状、結合体の分子量、投与ルートと組織分布、および、他の治療処置、例えば、放射線治療の併用の可能性に応じて相当に変動することがあり得る。患者に投与される有効量は、体表面積、患者の体重、患者の状態に関する医師の評価に基づいて決められる。有効用量は、例えば、約1ngkgから1mgkg、約1μgkgから約500μgkg、約1μgkgから100μgkgの範囲で変動することが可能である。薬剤送達結合体を投与するために効果的なスケジュールであればどのようなスケジュールを用いてもよい。例えば、薬剤送達結合体は、1日当たり、1回用量として投与してもよく、分割して、複数回用量として投与してもよい。さらに、交互スケジュール、例えば、連日治療に代わるものとして、週当たり1から3日を用いてもよく、本発明を定義するために、このような断続的または交互的連日スケジュールは、毎日治療と等価と考えられ、本発明の範囲内とされる。本発明の一つの実施態様では、宿主は、病原細胞集団を除去するために、薬剤送達結合体の複数注入によって治療される。一つの実施態様では、宿主は、薬剤送達結合体を複数回好ましくは、約2回から約50回まで、例えば、1272時間間隔で、または、4872時間間隔で注入される。患者に対し、薬剤送達結合体の追加注入を、最初の注入単複後、数日または数ヶ月の間隔を置いて投与することが可能である。追加注入は、病原細胞によって引き起こされる病状の復帰を防止する。一つの実施態様では、本発明の薬剤送達結合体で用いることのできるビタミン、またはその類縁体または誘導体は、活性化マクロファージ上に特異的に発現される受容体、例えば、葉酸、またはその類縁体または誘導体に結合する葉酸受容体、に結合するものが挙げられる。例えば、葉酸連結結合体は、宿主に病態を引き起こす活性化マクロファージを殺す、または、その活性を抑えるのに使用される。このようなマクロファージ標的化結合体は、活性化マクロファージ仲介性病態に苦しむ患者に投与されると、結合体化薬剤を、活性化マクロファージ集団に集中させ、会合させるように働き、活性化マクロファージを殺すか、マクロファージ機能を抑圧する。活性化マクロファージ集団の除去、低減、または不活性化は、治療される病状に特徴的な活性化マクロファージ仲介性の病原性を停止または低減させるように働く。活性化マクロファージによって仲介されることが知られる病気の例としては、関節リューマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、骨髄炎、多発性硬化症、アテローム硬化症、肺線維症、サルコイドーシス、全身硬化症、臓器移植拒絶反応、および慢性炎症が挙げられる。薬剤送達結合体の投与は、典型的には、病態の症状が低減または除去されるまで続けられる。活性化マクロファージを殺すために、または、活性化マクロファージの機能を抑えるために投与される薬剤送達結合体は、その病態に苦しむ動物または患者に対して非経口的に、例えば、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、または、静脈内に、製薬学的に受容可能な担体と組み合わせて投与することが可能である。あるいは別に、薬剤送達結合体は、他の、医学的に有用な過程を通じて動物または患者に投与することが可能であり、有効用量を、標準的または持続放出剤形として投与することが可能である。この治療法は、単独で用いてもよいし、活性化マクロファージによって仲介される病態治療用として認められている他の治療法と組み合わせて用いてもよい。下記の薬剤送達結合体は、本明細書に記載される本発明の範囲内に収まると考えられる薬剤送達結合体の例である。これらの薬剤送達結合体は、従来技術で認知済みのプロトコールに加えて本明細書に記載される過程を用いることによって本発明に従って調製することが可能である。さらに、下記の薬剤送達結合体も、本明細書に記載される本発明の範囲内に収まると考えられる薬剤送達結合体の例である。付属の合成手順は、本明細書に記載される薬剤送達結合体を調製するのに使用が可能なものを例示する。ジアセトキシシルペノールDASのアセトニトリル溶液に、10egの1245ベンゼンテトラカルボン酸二無水物を加え、その後、1egのヒューニッヒ塩基を加える。この反応混合物を、アルゴンの下で室温で15時間攪拌する。いくらかのDASが未反応のまま残っている場合は、さらに02egの二無水物を加え、攪拌を1時間続ける。12egのプテロイルヒドラジドの無水DMSO溶液JAmChemSoc199711910004に従って調製、なおこの開示を引用することによって本明細書に含めるを加え、その後、10egのヒューニッヒ塩基を加える。反応混合物を1時間攪拌し、ジエチルエーテルで沈殿させる。得られた沈殿を分取HPLCによってさらに精製する。実施例10aに一般的に記述されているように、Bocヒドラジドは、コハク酸無水物と反応させられ、得られた産物は、縮合剤としてのEDCの存在下に5’’アミノビスインドリルsecoCBIと反応させられる。Boc除去および、遊離レブリン酸とのアシルヒドラゾン形成により、NHSエステル活性化後、ペプチド断片PteγGluAspArgAspDapOHに対する反応相手が得られる。このペプチド断片は、スキーム12に一般的に記述されるように、FmocDapWang樹脂でスタートするFmoc策を用いるポリマー支持継続法によって調製される。Fmocヒドラジドは、3プロピオン酸と反応させられて、Fmocヒドラジド3プロピオネートを生ずる。マイトマイシンC誘導体マイトマイシンC、N2SHとの反応により、マイトマイシンCのジスルフィド含有誘導体が得られる。標準プロトコールによるFmoc除去、および、レブリン酸によるアシルヒドラゾン形成により、連続的NHSエステル活性化後、ペプチド断片PteγGluDapOHに対する反応相手が得られる。このペプチド断片は、一般にスキーム12に記載する通りに調製される。下記の例示の実施例は、制限的であることを意図するものではなく、また制限的なものと考えてはならない。例えば、本明細書に示される各化合物において、リンカーを形成する際に使用されるアミノ酸の立体化学は、随意に、天然のL型から、または、非天然のD型から選ばれてよい。各実施例は、表示されるようにNMR、MS、および/またはUV分光光度計測、および/またはHPLCによってその特性が解明され、選択された特性信号は適宜注記される。[実施例1]ジエチレントリアミン葉酸、γアミドは、PFuchsetalJAmChemSoc199711910004によって記載される工程に従って合成された。なお、この開示を引用することにより本明細書に含める。この化合物100mgを、2mLの01NHClに溶解した。得られた溶液を、1mLの01NHClに溶解したK2PtCl4溶液に攪拌しながら加えた。3mLのDMSOを加え、攪拌を3日間続け、溶液をろ過し、ろ液をアセトニトリルで沈殿させたところ、170mgの黄色粉末が得られた。MS1249921286271HNMRδ105233144566575865。[実施例2a]N10トリフルオロアセチル保護葉酸含有ペプチジル断片N10TFAPteGluGluLysOHを、スキーム12に一般的に示すように、Fmoc策を用いたポリマー支持継続法によって調製した。これは、酸感受性のFmocLysWang樹脂の上で合成した。低当量のアミノ酸による効率的結合を確保するためにPyBopを活性化試薬として与えた。各結合工程の後で、標準条件下DMFに溶解した20ピペリジン液にFmoc保護基を除去した。保護されたアミノ酸建設ブロックとしてFmocGluOtBuおよびN10TFAPteOHを用いた。最後の集合工程の後で、ペプチドを、トリフルオロ酢酸、エタンジチオール、およびトリイソプロピルシランで処理することによってポリマー支持体から分断した。この反応では、tBuとtBoc保護基の同時除去も実現された。この未精製ペプチドを、分取HPLCによって精製したところ、N10TFAPteγGluγGluLysOHがTFA塩として得られた。このペプチド81mgを2mLDMSOに溶解した溶液を、15μLのEt3Nおよび35mgのマイトマイシンAで処理した。マイトマイシンAは、MMatsuiYYamadaKUzuandTHirataJAntibiot21189198およびDViasDBenigniRPartykaandTDoyleJOrgChem5143074309の処理工程に従ってマイトマイシンCから調製してもよい。なお、これらの開示を引用することによって本明細書に含める。反応混合物は、室温で48時間攪拌し、溶媒を凍結乾燥によって除去した。別様に注記しない限り、溶媒の蒸発は全て減圧下で行った。最後に、トリフルオロアセチル保護基は、水酸化アンモニウム水溶液pH100で分離し、産物をアセトニトリル中で沈殿させたところ102mgの結合体が黄色固体として得られた。1HNMRδ2452953353565755855。[実施例2b]N10トリフルオロアセチル保護葉酸含有ペプチジル断片N10TFAPteGluGluCysOHを、スキーム12に一般的に示すように、また、実施例2aに記載されるようにFmoc策を用いたポリマー支持継続法によって調製した。シスタミンをマイトマイシンAと反応させたところMatsuietalJAntibiot21189198ViasetalJOrgChem5143074309参照、末端に遊離アミノ酸を有するジスルフィド含有マイトマイシンC誘導体が得られた。これをレブリン酸と結合させ、その後、カルボニル基をマレイニド誘導アシルヒドラジドと反応させた。得られたマイケルアクセプターとN10TFAPteGluCysOHを反応させ、水酸化アンモニウム水溶液pH100でトリフルオロアセチル保護基を除去し、アセトニトロル中で沈殿させたところ、最終的な結合体が得られた。MS105904114844122532130081HNMRδ181923245293354454566575586。[実施例3]T2トキシンの中間体マレイミドpメトキシベンジリデンアセタールを、市販のNマレイミドから出発して合成した。そのヒドロキシル基を、穏やかな塩基として塩化メチレン中で酸化銀の存在下にpメトキシベンジルクロリド12egと反応させた。未精製産物をシリカカラムで精製した。得られたpメトキシベンジルエーテルを、OH含有T2トキシン1egの存在下に15egの23ジクロロ56ジシアノベンゾキノンDDQによって酸化処理したところ、所望のpメトキシベンジリデンアセタールが、安定化pメトキシベンジルカルベニウム中間体を介して得られた。もう一方の反応相手、PteγGluArgAspCysOHを、Fmoc策を用いたポリマー支持継続法によって調製した。これを、酸感受性HCys2クロロトリチル樹脂の上で合成した。低当量のアミノ酸による効率的結合を確保するためにPyBopを活性化試薬として与えた。保護されたアミノ酸建設ブロックとしてFmocAspOH、FmocArgOH、FmocGluOtBuおよびN10TFAPteOHを用いた。各結合工程の後で、標準条件下DMFに溶解した20ピペリジン液にFmoc保護基を除去した。最後の集合工程の後で、ペプチドを、トリフルオロ酢酸、エタンジチオール、およびトリイソプロピルシランで処理することによってポリマー支持体から分断した。この反応では、tBuとtBoc保護基の同時除去も実現された。この未精製ペプチドを、分取HPLCによって精製したところ、N10TFAPteγGluArgAspCysOHが得られた。トリフルオロアセチル保護基は、水酸化アンモニウム水溶液pH100中で分離した。最後に、標的とするpメトキシベンジリデンアセタール連結葉酸薬剤結合体を、アルゴン下に、ペプチドのバッファー水溶液pH70を、T2トキシンのマレイミド含有アセタールの等モルアセトニトリル溶液と混合することによって調製した。室温で1時間攪拌後、最終結合体を分取HPLCで精製したところ、収集分画の凍結乾燥後に黄色粉末が得られた。MS154131HNMRδ0105509165203755256656973765865。[実施例4a][実施例4b][実施例4c]実施例4a、4bおよび4cの化合物は、アシルアジリジンは、市販の適当なNマレイミドによってマイトマイシンAをアシル化することスキーム1参照によって調製されたことを除いては、一般に実施例3で記載した工程に従って調製した。[実施例5]塩基として22egNaHCO3、および、溶媒としてアセトニトリル/水の存在下に、trans4アミノシクロヘキサノール塩酸を、等モル量のFmocOSuと反応させると、NFmoc保護アミノアルコールが得られた。これをSwernの条件を用いて酸化して対応するNFmoc保護アミノケトンを得た。4eqのメチルオルトギ酸および触媒量のトリフルオロ酢酸によってケタール化したところ、NFmoc保護アミノケタールが定量的収率で得られた。このケタールを、等モル量のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートおよび246トリtブチルピリジンで処理したところ、産物として、4Fmocアミノシクロヘキシルエノールエーテルが得られた。次の工程で、薬剤T2トキシンを、分子ふるい3オングストロームおよび触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下に、4倍過剰量のエノールエーテルで処理した。得られた非対称混合ケタールをシリカで精製した。Fmoc保護基は、DMF中で樹脂結合ピペリジンによる処理で除去した。解放されたアミノ酸は、11egのヒューニッヒ塩基の存在下に11egのマレイミド酢酸NHSエステルと反応させた。T2トキシンのマレイミド含有ケタールをシリカの上で精製した。葉酸含有ペプチド断片、PteγGluβDapAspCysOHは、スキーム12に一般的に記載されるように、Fmoc策を用いたポリマー支持継続法によって調製した。FmocLCysOHを負荷した、酸感受性Wang樹脂の上で合成した。低当量のアミノ酸による効率的結合を確保するためにPyBopを活性化試薬として与えた。各結合工程の後で、標準条件下DMFに溶解した20ピペリジン液にFmoc保護基を除去した。保護されたアミノ酸建設ブロックとしてFmocAspOH、BocDapOH、FmocGluOtBu、およびN10TFAPteOHを用いた。最後の集合工程の後で、ペプチドを、トリフルオロ酢酸、エタンジチオール、およびトリイソプロピルシランで処理することによってポリマー支持体から分断した。この反応では、tBu、tBoc、およびトリチル保護基の同時除去も実現された。最後に、トリフルオロアセチル基を水酸化アンモニウム水溶液中で分離したところ、所望のチオール含有ペプチドが得られた。この未精製ペプチドを、分取HPLCにて精製した。最後に、標的とするケタール連結葉酸薬剤結合体を、アルゴン下に、ペプチドのバッファー水溶液pH70と、T2トキシンのマレイミド含有ケタールの等モル量アセトニトリル溶液とを混合することによって調製した。室温で1時間攪拌した後、最終結合体を分取HPLCで精製したところ、収集画分の凍結乾燥後に黄色粉末が得られた。ESMS147451476214983。[実施例6]エチレンジアミン葉酸、γアミドは、PFuchsetalJAmChemSoc199711910004、例えば、本論文に記載される化合物52の合成を参照によって記載される工程に従って合成された。なお、この開示を引用することにより本明細書に含める。EDA葉酸塩600mgを、5mLの無水DMSOに懸濁させた。60°Cで4時間攪拌後、得られた溶液を20°Cに冷却し、4egの1245ベンゼンテトラカルボン酸無水物無水BTCAを加えた。5分後、反応混合液を、よく攪拌した無水アセトニトリルに注入した。得られた沈殿を遠心によって単離したところ、657mgのBTCA一無水物EDA葉酸塩が得られた。乾燥DMSOに溶解したダウノマイシンのよく攪拌された溶液に、固体のBTCA一無水物EDA葉酸塩15egを添加した。さらに14時間攪拌後、50のダウノマイシンが未反応のまま残りHPLC、15egBTCA一無水物EDA葉酸を加えた。さらに4時間攪拌した後、ダウノマイシンは全て消費された。HPLCプロフィールにおいて、二つの新しいピークが観察された。これらは、保持時間が近接しており、最終結合体の二つの位置異性体を表していた。未精製産物をアセトニトリル中の沈殿後に単離し、逆相HPLCによってさらに精製した。産物の構造は、ESMS12271に一致した。[実施例7]アルゴン下0°Cにて、4mLの無水ジクロロメタンに溶解した250mgのパクリタクセルおよび130μLのヒューニッヒ塩基のよく攪拌された溶液に、85μLのAllocClをゆっくりと加えた。さらに12時間攪拌を続け、産物を、標準的抽出法によって単離した。この白色粉末、2’allocパクリタクセルを、これ以上精製することなく次の工程に用いた。この工程では、108mgの2’allocパクリタクセルを、10mLの無水アセトニトリルに溶解した。アルゴン下攪拌しながら、25mgの1245ベンゼンテトラカルボン酸無水物無水BTCAおよび21μLのヒューニッヒ塩基をこの溶液に加えた。攪拌をさらに25時間続けた。別の反応フラスコで、52mgのEDA葉酸を60°Cで、全物質が溶解するまで攪拌した約60分。室温に冷却後、前の反応混合液をこの溶液に添加し、攪拌をさらに2時間続けた。反応混合液を、アセトニトリル/ジエチルエーテル2080のよく攪拌された混合液に滴下により加えた。黄色沈殿を遠心によって分離し、さらに分取HPLCによって精製した。この産物の構造は、1Dおよび2D1HNMRスペクトル;ESMS15555と一致した。[実施例8]10egのアクラマイシン、20egのヒドラジド3プロピオネートSPDPヒドラゾン、および、数結晶のピリジニウムpトルエンスルフォネートから成る混合物を、アルゴン下、無水メタノールに攪拌しながら溶解した。この反応混合液を室温で8時間攪拌した。溶媒を蒸留乾固した。残渣を、あらかじめクロロフォルム/メタノール9010に溶解させた15トリエチルアミンで前処理したシリカカラムにて精製した。得られたアクラマイシンアシルヒドラゾンを、最少量のアセトニトリルに溶解した。得られた溶液に、等モル量のPteγGluCysOH水に溶解させ、pH68に調整をアルゴン下ゆっくりと加えた。このPteγGluCysOHの調製は、実施例2aに記載する工程と似ており、一般にスキーム12に記載される。ジスルフィド交換反応は10分を要した。この反応溶液を、過剰量のアセトニトリルにゆっくりと加え、得られた沈殿を遠心にて単離した。沈殿を、もう一度アセトニトリルに再懸濁し、15分攪拌後遠心にて分離した。高真空にて一晩乾燥した後では、最終結合体は十分に純粋であったHPLCESMS14741。[実施例9a]10egのアクラマイシンと12egのβマレイミドプロピオン酸TFAの混合物を、アルゴン下、無水メタノールに攪拌しながら溶解した。この反応混合液を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸留乾固した。残渣を、あらかじめクロロフォルム/メタノール9010に溶解させた15トリエチルアミンで前処理した短いシリカカラムにて精製した。別のフラスコで、ペプチド断片PteγGluγGluCysOHを、pHを68に調節しながら、アルゴン下に水に溶解した。このPteγGluγGluCysOHの調製は、実施例2aに記載する工程と似ており、一般にスキーム12に記載される。得られた黄色味を帯びた溶液に、最少量のメタノールに溶解させたアクラマイシンのマレイミドヒドラゾンをゆっくりと加えた。この反応混合液をアルゴン下1時間攪拌した。メタノールを除去し、残渣を、HPLCの分取カラムにて精製し、その後凍結乾燥したESMS17223。[実施例9b][実施例9c]実施例9bと9cの化合物は、実施例9aに一般的に記載される工程に従って、ドキソルビシン誘導体から調製された。[実施例10a]極めて強力な細胞傷害性薬剤ビスインドリルseco1299aテトラヒドロシクロプロパcベンズeインドール4オンの5’’アミノ類縁体を、最初に、DBogeretalJOrgChem1992572873によって記載されたもののやや修飾された工程に従って調製した。なお、この開示を引用することにより本明細書に含める。ペプチド断片、PteγGluAspArgAspCysOHは、スキーム12に一般的に記載されるように、Fmoc策を用いたポリマー支持継続法によって酸感受性HCys2クロロトリチル樹脂上で調製した。低当量のアミノ酸による効率的結合を確保するためにPyBopを活性化試薬として与えた。保護されたアミノ酸建設ブロックとしてFmocAspOH、FmocArgOH、FmocGluOtBu、およびN10TFAPteOHを用いた。各結合工程の後で、標準条件下DMFに溶解した20ピペリジン液にFmoc保護基を除去した。最後の集合工程の後で、ペプチドを、トリフルオロ酢酸、エタンジチオール、およびトリイソプロピルシランで処理することによってポリマー支持体から分断した。この反応では、tBu、およびtBoc保護基の同時除去も実現された。この未精製ペプチドを、分取HPLCにて精製したところ、N10PteγGluAspArgAspCysOHが得られた。トリフルオロアセチル保護基は、水酸化アンモニウム水溶液pH100中で分離した。LevValOHは、バリンメチルエステル塩酸を、EDCとヒューニッヒ塩基の存在下に縮合し、その後メチルエステルを、水酸化リチウムと水で加水分解することを含む、標準的プロトコールを用いて合成した。複合した結合体の最終集合は、5’’アミノビスインドリルsecoCBIのNBoc基の除去と、EDCの存在下に、解放されたアミノ基とLevValOHのカルボキシ官能基との結合で始まった。アシルヒドラゾン形成は、テトラヒドロフランにおけるレブリン酸成分のケトン官能基と12egのβマレイミドプロピオン酸TFAとのテトラヒドロフラン中での反応によって実現された。クロマトグラフィーによる精製後シリカ、THFヘキサン=11、前述の反応の産物をDMSOに溶解した。この溶液に、アルゴン下、09egのPteγGluAspArgAspCysOHを加え、反応混合液を18時間攪拌した。溶媒を凍結乾燥にて除去し、残渣をHPLCにて精製した。[実施例10b][実施例10c]実施例10cおよび10cの化合物は、実施例10aに一般的に記載した工程に従って、5’’アミノビスインドリルsecoCBIの誘導体から調製した。[実施例11]炭酸カリウムの存在下に、2メルカプトエタノールのSアルキル化を臭化アリルによって実現した。得られたアリルβヒドロキシエチルスルフィドのヒドロキシル基を、塩化チオニルによって塩素と交換した。この産物を、酢酸と無水酢酸の存在下に過酸化水素で酸化するとJAmChemSoc19507259、なお、この開示を引用することにより本明細書に含める、アリルβクロロエチルスルフォンが得られた。この産物を、触媒量の白金6塩化水素酸IVの存在下に高温でクロロジメチルシランと反応させると、分留後、3プロピルジメチルシリルクロリドが得られた。このクロロシランは、1egのピリジンを塩基として用いると、高い細胞傷害性を持つ化合物リゾキシンのヒドロキシル基をシリル化した。この分子のβクロロエチルスルフォン基を、過剰なトリエチルアミンによって処理すると、塩化水素の滑らかなβ除去が達成され、それぞれのビニールスルフォンが形成された。もう一方の反応相手、ペプチド断片PteγGluArgAspCysOHは、実施例2aとスキーム12に一般的に記載されるように、Fmocプロトコールを用いたポリマー支持継続法によって調製された。複合した結合体の最終集合は、リゾキシンに付着したシリコンリンカーのビニールスルフォン基に対して、ペプチド断片のチオール基をマイケル付加することによって実現された。この変換の反応溶媒は、5050アセトニトリル/水pH72であった。室温で24時間攪拌後、最終結合体を、HPLCの分取カラムにて単離した。ESMS1631616296。[実施例12]このリゾキシンのシリコン連結結合体は、クロロジメチルシランの代わりに市販のクロロメチルフェニルシランを用いたことを除いては、実施例11に記載するプロトコールを用いて合成した。[実施例13]===システインジスルフィド結合を含む化合物の一般的調製===RanasingheandFuchsSynthCommun1822732の方法この開示を引用することにより本明細書に含めるに従って調製されたチオスルフォネート41eqを、薬剤、薬剤類縁体、または、薬剤誘導体51eqと反応させて、スキーム13に示すように、メタノール溶液として薬剤チオスルフォネート6を調製する。式中、Rはアルキルまたはアリールであり、Lは適当な脱離基、例えば、ハロゲン、ペンタフルオロフェニル等であり、nは1から4までの整数であり、XはO、NH、CO、またはCNHである。変換は、各開始材料の消失をTLCシリカゲル;CHCl3MeOH91で観察することによって監視される。スキーム13葉酸含有ペプチジル断片PteGlunCysOHは、スキーム14に示すように、酸感受性FmocCysWang樹脂上でFmoc策を用いるポリマー支持継続法によって調製した。R1はFmocであり、R2はトリチルであり、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンである。PyBopは、効率的結合を確保するための活性化試薬として与えられる。各結合工程の後、標準条件下でFmoc保護基を除去する。適当に保護されたアミノ酸建設ブロック、例えば、FmocGluOtBu、N10TFAPteOH等が、スキーム14に記載するように、また、工程においてFmocAAOHによって表されるように用いられる。従って、AAは、適当に保護されたアミノ酸開始材料を指す。FmocAAOHを含む結合手順工程およびは、n回繰り返されて、固相支持ペプチド8を調製する。式中nは整数であり、0から約100に等しい。最後の結合工程後、残余のFmoc基を除去し、順次ペプチドを、グルタミン酸誘導体に結合させ工程、脱保護し、TFA保護プテロイン酸に結合させる工程。次に、ペプチドを、トリフルオロ酢酸、エタンジチオール、およびトリイソプロピルシランで処理することによってポリマー支持体から分離する工程。この反応条件により、tBu、tBoc、およびTrt保護基の同時除去が実現される。TFA保護基は、塩基処理によって除去され工程、葉酸含有Cys含有ペプチジル断片9を与える。スキーム1420ピペリジン/DMFFmocAAOHPyBopDIPEADMFFmocGluOHPyBopDIPEADMF1N10PteOHPyBopDIPEADNSOTFAA2iPr3SiHNH4OHpH103。薬剤結合体は、葉酸誘導体909095eqを、脱イオン水に溶解させた薬剤チオスルフォネート6004M、pHを01NNaHCO3で7に調節と、アルゴン下で約30分反応させ、ジスルフィド結合を形成させて調製する。メタノールを減圧蒸留後、結合体を、分取HPLCPrepNovapakHRC1819X300mMカラム;展開相-10mMリン酸バッファー、pH6;有機相-アセトニトリル;条件-勾配、99Aと1Bから50Aと50Bまで30分;流速=15mL分にて精製してもよい。[実施例14a]1HNMRδ4749567697958182838487102118。[実施例14b]ESMS1436414383。[実施例14c]1HNMRδ1011161821225265374445546495596156678579586895。[実施例14d]1HNMRδ101116521225263253637444649559626677797958691。[実施例14e]1HNMRδ10851051217395405545766576795865。[実施例14f]ESMS1487231HNMRδ0913215324041553556670747558086。実施例14a、14b、14c、14d、14e、および14fは、下記の一般的手順によって調製した。OH基を有する対応薬剤のよく攪拌された溶液乾燥CH2Cl2または乾燥THFに溶解した1eqに、6ベンゾトリアゾリル2の、中間体4ベンジルカルボネートを、PSenteretalJOrgChem1990552875によって記載される手順に従って調製した。なお、この開示を引用することにより本明細書に含める。ペプチジル断片PteGluAspArgAspCysOHをDMSOに溶解し、得られた黄色透明溶液に、ピリジルジチオ誘導体薬剤を加えた。30分後反応は完了し、結合体はHPLCにて精製した。ESMS1425381HNMRδ0911539404255152546557257357579855。[実施例16a][実施例16b]実施例16aと16bの化合物は、スキーム12に記載される一般的手順に従って、ペプチジル断片PteGluAspArgAspAspCysOHから調製した。このペプチジル断片を、secoCBIビスインドールのマレイミド誘導体にマイケル添加したところ、葉酸結合体実施例16aが得られた。このペプチジル断片はさらに、チオスルフォネート、またはピリジルジチオ活性化ビンブラスチンと反応して実施例16bを形成した。secoCBIビスインドールのマレイミド誘導体、および、チオスルフォネートおよびピリジルジチオ活性化ビンブラスチン中間体は、他の実施例について本明細書で記載する方法を用いて調製した。[実施例17a]デアセチルビンブラスチンモノヒドラジド1eqを、新鮮蒸留THF中で、1eqのトリフルオロ酢酸で処理した。10分間攪拌後、溶液を105eqのNマレイミドで処理した。アシルヒドラゾン形成は45分で完了し、溶媒は留去した。スキーム12に概説した一般的方法に従って調製されたペプチジル断片PteGluAspArgAspAspCysOHを水に溶解し、溶液のpHを、01NHClによって25に調節した。これによって、ペプチドは沈殿した。このペプチジル断片を遠心によって収集し、乾燥し、DMSOに溶解した。得られた黄色透明液に、ヒューニッヒ塩基15eqおよびアシルヒドラゾンマイケル添加物を加えた。1時間後、最終的結合体をHPLCにて精製した。[実施例17b][実施例17c]実施例17bと17cは、実施例17aに記載される手順に従って、対応するペプチジル断片とCBIのモノヒドラジド誘導体から調製した。実施例1841の化合物は、実施例13に一般的に記載される手順に従って調製された。実施例1841は、エレクトロスプレー質量分析ESMS、および、1Dおよび2DNMRおよびUVを含めた、その他の分光光度法によってその特性を明らかにした。[実施例18]ESMS10719109391HNMRδ262741554577581589。[実施例19]UV2332552801HNMRδ1152336385495365737576584。[実施例20]ESMS935693749595。[実施例21]1HNMRδ0111121751920523533384349515455556561635697981587。[実施例22][実施例23]ESMS11365。[実施例24]ESMS1136311380。[実施例25]ESMS1382314054。[実施例26]ESMS1379213812。[実施例27]ESMS94921HNMRδ155195205245275295305333353454856574585。[実施例28]1HNMRδ1522527539464856676798158258658793102。[実施例29]ESMS1413514153。[実施例30]ESMS153021HNMRδ122936541542543567708182587。[実施例31]1HNMRδ175185214346496681586。[実施例32]ESMS14084。[実施例33]ESMS14911149311HNMRδ415464966725747979581586。[実施例34]1HNMRδ2127543465496679808286。[実施例35][実施例36]ESMS168041HNMRδ0303510521541548566755798081586。[実施例37]1HNMRδ11184554866788181586。[実施例38][実施例39][実施例40][実施例41][実施例42]===EC112治療マウスにおける腫瘍成長の抑制===薬剤がダウノルビシンである、実施例9bEC111および9cEC112の化合物の、腫瘍負荷動物に静注投与した場合の抗腫瘍活性を、皮下にM109腫瘍を負荷させたBalbcマウスで評価した。右腋窩皮下に1x106M109細胞注入による腫瘍接種の4日後、マウスグループ当たり5匹に、実施例9bまたは実施例9cの化合物210μmolkg、あるいは、結合されていないダウノルビシンまたはPBSを、週に2度4週間静注した。腫瘍成長は、各治療グループにおいて、3日または4日間隔でキャリパーにて測定した。腫瘍容量は、方程式Vaxb22を用いて計算した。式中、aは腫瘍の、ミリメートルで表した長さであり、bは幅である。動物の体重も、3日または4日間隔で測定した。図1および2に示すように、実施例9cの化合物による治療は、外見上毒性もなく動物の体重に基づく、M109腫瘍成長を効果的に遅らせた。未結合のドキソルビシンも抗腫瘍反応を与えたが、同時に体重に基づく毒性作用を示した。[実施例43]===EC105治療マウスにおける腫瘍成長の抑制===実施例10aの化合物EC105を使用したことを除いては、プロトコールは実施例42に記載した通りであった。この化合物では、薬剤は、ビスインドリルsecoCBIであった。実施例10aの化合物を03μmolkgの用量で注入した。さらに、M109モデル葉酸受容体陽性および4T1モデル葉酸受容体陰性を含む二つの皮下腫瘍モデルを試験した。数匹の動物では、67倍過剰の遊離葉酸20μmolkgFAを、結合体すなわち、実施例10aの化合物と同時投与した。実施例10aの化合物において、動物体重に基づく毒性を外見上示すことなく、著明な抗腫瘍反応が観察された図3および4参照。実施例10aの化合物による抗腫瘍反応は、過剰な遊離葉酸によって阻止され、反応の特異性を示した図3参照。図5に示すように、4T1モデル葉酸受容体陰性では抗腫瘍作用が観察されず、これも反応の特異性を示した。[実施例44]===EC145治療マウスにおける腫瘍成長の抑制===薬剤がデアセチルビンブラスチンモノヒドラジドである、実施例16bの化合物EC145の、腫瘍負荷動物に静注投与した場合の抗腫瘍活性を、皮下にM109腫瘍を負荷させたBalbcマウスで評価した。右腋窩皮下に1x106M109細胞注入による腫瘍接種の約11日後t0における平均腫瘍容量60mm3、マウスグループ当たり5匹に、EC145の1500nmolkg、あるいは、等投与容量のPBSコントロールを、週に2度BIW、3週間静注した。腫瘍成長は、各治療グループにおいて、2日または3日間隔でキャリパーにて測定した。腫瘍容量は、方程式Vaxb22を用いて計算した。式中、aは腫瘍の、ミリメートルで表した長さであり、bは幅である。図6に示すように、EC145による治療は、生食液治療動物におけるM109腫瘍の成長と比べると、M109腫瘍成長を効果的に遅らせた。[実施例45]===EC140治療マウスにおける腫瘍成長の抑制===薬剤がデアセチルビンブラスチンモノヒドラジドである、実施例17aの化合物EC140の、腫瘍負荷動物に静注投与した場合の抗腫瘍活性を、皮下にM109腫瘍を負荷させたBalbcマウスで評価した。右腋窩皮下に1x106M109細胞注入による腫瘍接種の約11日後t0における平均腫瘍容量60mm3、マウスグループ当たり5匹に、EC140の1500nmolkg、あるいは、等投与容量のPBSコントロールを、週に3度TIW、3週間静注した。腫瘍成長は、各治療グループにおいて、2日または3日間隔でキャリパーにて測定した。腫瘍容量は、方程式Vaxb22を用いて計算した。式中、aは腫瘍の、ミリメートルで表した長さであり、bは幅である。図7に示すように、EC140による治療は、生食液治療動物におけるM109腫瘍の成長と比べると、M109腫瘍成長を効果的に遅らせた。[実施例46]===EC136治療マウスにおける腫瘍成長の抑制===薬剤がCBIである、実施例10bの化合物EC136の、腫瘍負荷動物に静注投与した場合の抗腫瘍活性を、皮下にL1210A腫瘍を負荷させたDBAマウスで評価した。右腋窩皮下に025x105L1210A細胞注入による腫瘍接種の約5日後t0における平均腫瘍容量は50mm3、グループ当たり5匹に、EC136の400nmolkg、あるいは、等投与容量のPBS単独コントロールを、週に3度TIW、3週間静注した。腫瘍成長は、各治療グループにおいて、2日または3日間隔でキャリパーにて測定した。腫瘍容量は、方程式Vaxb22を用いて計算した。式中、aは腫瘍の、ミリメートルで表した長さであり、bは幅である。図8に示すように、EC136による治療は、生食液治療動物におけるL1210A腫瘍の成長と比べると、L1210A腫瘍成長を効果的に遅らせた。[実施例47]===各種葉酸薬剤結合体による細胞DNA合成の抑制===実施例17b、10b、16a、10c、17a、16b、14e、および15の化合物それぞれ、EC135、EC136、EC137、EC138、EC140、EC145、EC158、およびEC159を、薬剤の、葉酸受容体陽性KB細胞の成長抑制能力を予測する、インビトロ細胞傷害性アッセイを用いて評価した。化合物は、本明細書に記載するプロトコールに従って調製された、それぞれの化学療法剤に連結された葉酸塩から成っていた。KB細胞は、表示の濃度の葉酸薬剤結合体図916のx軸参照に対して、少なくとも100倍過剰量の葉酸の不在下に、または存在下に37°Cで最大7時間暴露した。次に、細胞を、新鮮な培養液で濯ぎ、新鮮な培養液で37°Cで72時間インキュベートした。細胞生存率を、3Hチミジン取り込みアッセイによって評価した。図916に示すように、用量依存性細胞傷害性が測定され、ほとんどの場合、IC50値新たに合成されるDNAへの3Hチミジン取り込みを50低下させるのに必要な、薬剤結合体の濃度は、低ナノモル範囲であった。さらに、これら結合体の細胞傷害性は、過剰な遊離葉酸の存在下では低下した。このことは、観察された細胞殺戮は、葉酸受容体結合によって仲介されたことを示す。EC158、および、細胞系統、例えば、IGROV既知の細胞系統、A549クローン4ヒト葉酸受容体cDNAをトランスフェクトされたA549細胞、新規系統01インビボにおいて葉酸受容体発現について選択された系統01突然変異株、M109、4T1クローン2げっ歯類葉酸受容体cDNAをトランスフェクトされた4T1細胞、および、HeLa細胞を含む細胞系統等、を用いた、このタイプのアッセイにおいても同様の結果が得られた。