"以下の式の組成物:式中、m=0または1であり;R1およびR2の少なくとも一方もしくは両方は、独立して、CN;NO2;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロアリール;置換されていてもよいアルケニル;置換されていてもよいアルキニル;COR3またはSOR3またはSO2R3式中、R3は、Hもしくは置換されていてもよいアルキル;各々が置換されていてもよいアリールもしくはアリールアルキル;各々が置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル;またはOR9もしくはNR92式中、各R9は、独立して、Hもしくは置換されていてもよいアルキルであるか、または、両方のR9基はこれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成しているである;SR4式中、R4は、置換されていてもよいアルキル;各々が置換されていてもよいアリールもしくはアリールアルキル;または各々が置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである;であり、ここで、R1およびR2は、結合されて3~8員環を形成していてもよく;かつここで、R1およびR2の一方ならびにいずれか一方のみは、Hであってもよく、または、各々が置換されていてもよい、アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであってもよく;各R5は、独立して、H、または、各々が置換されていてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり;Dは、O、SまたはNを介してカップリングされている薬物またはプロドラッグの残基であり;Yは不在であり、かつXはOもしくはSであるか;またはYはNBCH2であり、かつXはOであり;ここで、Bは、各々が置換されていてもよい、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;かつここで、R1、R2、R5またはBの1つは固体担体にカップリングされている。前記固体担体が、ステント、ヒドロゲル、カテーテル、創傷被覆材、インプラント、硬膏剤、整形外科デバイスまたは歯科補綴物である、請求項1に記載の組成物。前記固体担体が、保護不活性ポリマーにさらにカップリングされている、請求項1に記載の組成物。以下の式の多数の置換基にカップリングしている固体担体:式中、m=0または1であり;R1およびR2の少なくとも一方もしくは両方は、独立して、CN;NO2;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロアリール;置換されていてもよいアルケニル;置換されていてもよいアルキニル;COR3またはSOR3またはSO2R3式中、R3は、Hもしくは置換されていてもよいアルキル;各々が置換されていてもよいアリールもしくはアリールアルキル;各々が置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル;またはOR9もしくはNR92式中、各R9は、独立して、Hもしくは置換されていてもよいアルキルであるか、または、両方のR9基はこれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成しているである;SR4式中、R4は、置換されていてもよいアルキル;各々が置換されていてもよいアリールもしくはアリールアルキル;または各々が置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである;であり、ここで、R1およびR2は、結合されて3~8員環を形成していてもよく;かつここで、R1およびR2の一方ならびにいずれか一方のみは、Hであってもよく、または、各々が置換されていてもよい、アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであってもよく;各R5は、独立して、H、または、各々が置換されていてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり;Dは、O、SまたはNを介してカップリングされている薬物またはプロドラッグの残基であり;Yは不在であり、かつXはOもしくはSであるか;またはYはNBCH2であり、かつXはOであり;ここで、Bは、各々が置換されていてもよい、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;かつここで、前記カップリングは、R1、R2、R5またはBのいずれかを介している。ステント、ヒドロゲル、カテーテル、創傷被覆材、インプラント、硬膏剤、整形外科デバイスまたは歯科補綴物である、請求項4に記載の固体担体。多数のカップリングされた不活性保護ポリマーをさらに含む、請求項4に記載の固体担体。前記保護ポリマーがポリエチレングリコールPEGである、請求項6に記載の固体担体。前記薬物が、ペプチド、核酸または小分子である、請求項4に記載の固体担体。R1およびR2の一方がCNである、請求項4に記載の固体担体。R1およびR2の少なくとも一方がフェニルまたはフェニレンを含む、請求項4に記載の固体担体。R1およびR2の一方がSO2R3であり、かつ他方が、H、アルキルまたはフェニルである、請求項4に記載の固体担体。mが0である、請求項4に記載の固体担体。以下の式3式中、m、R1、R2、R5、X、Y、mおよびDは、式1または2において定義されているとおりであり;かつR1、R2、R5およびBの1つは、式3を固体担体にカップリングする官能基を含むの化合物と固体担体とを、前記固体担体が前記化合物にカップリングされる条件下で反応させる工程を含む、請求項4に記載の固体担体を調製する方法。R1が、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、メタンスルホニル、R92N-SO2あるいはCNであり;ならびに、R2がHであるか;または、R1およびR2が、これらが結合しているCHと一緒になって9-フルオレニルを形成している、請求項4に記載の固体担体。mが0であり;R1が、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、メタンスルホニル、R92N-SO2またはCNであり;R2がHであり;一方のR5が置換されていてもよいアルキルであり、かつ他方のR5がHであり;かつ、Bが、フェニルまたは置換フェニルであり;かつ、R1、R5およびBの1つが、前記固体担体に対する結合をさらに含む、請求項4に記載の固体担体。薬物はリンカーを介して固体担体に結合しており;薬物分子はO、SまたはNを介して前記リンカーに結合しており;かつ、前記薬物は生理学的条件下でβ-脱離反応を介して共役体から放出される薬物-固体担体共役体。本発明は、制御された速度で固体担体から薬物が放出される薬物-固体担体共役体を提供する。固体担体自体からの薬物の制御可能な放出速度の提供に追加して、このアプローチは、固体担体の表面または間隙の異なる部位におけるPEGなどの保護ポリマーの存在によって、カップリングされた薬物が加水分解から保護されている手段を提供する。発明の開示本発明は、薬物、増殖因子またはウイルス送達剤などの他の生物学的薬剤と、生理学および製剤において有用である固体担体との、後に生理学的条件下で薬物を制御された速度で放出させる切断可能なリンカーを含む共役体、ならびに、このような切断可能なリンカーを含む固体担体、合成中間体、ならびに、これらの調製方法および使用方法を提供する。一般的に、リンカーは固体担体の複数の部位に共有結合しており、そして、リンカーの各々は適切な薬物またはプロドラッグにカップリングされている。次いで、薬物またはプロドラッグは、生理学的pHでのβ-脱離反応を介して所望の速度で放出される。加えて、担体上の薬物部位は、固体担体上の隣接する部位に結合するポリマーの保護層中に含まれていてもよい。それ故、一態様において、本発明は、式式中、mは0または1であり;R1およびR2の少なくとも一方もしくは両方は、独立して、CN;NO2;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロアリール;置換されていてもよいアルケニル;置換されていてもよいアルキニル;COR3またはSOR3またはSO2R3式中、R3は、Hもしくは置換されていてもよいアルキル;各々が置換されていてもよいアリールもしくはアリールアルキル;各々が置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル;またはOR9もしくはNR92式中、各R9は、独立して、Hもしくは置換されていてもよいアルキルであるか、または、両方のR9基はこれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成しているである;SR4式中、R4は、置換されていてもよいアルキル;各々が置換されていてもよいアリールもしくはアリールアルキル;または各々が置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである;であり、式中、R1およびR2は、結合されて3~8員環を形成していてもよく;および式中、R1およびR2の一方ならびにいずれか一方のみは、Hであってもよく、または、各々が置換されていてもよい、アルキル、アリールアルキルあるいはヘテロアリールアルキルであってもよく;各R5は、独立して、H、または、各々が置換されていてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールあるいはヘテロアリールアルキルであり;Dは、O、SまたはNを介してカップリングされている薬物またはプロドラッグの残基であり;Yは不在であると共にXはOもしくはSであるか;またはYはNBCH2であると共にXはOであり;式中、Bは、各々が置換されていてもよい、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;ならびに式中、R1、R2、R5またはBの1つは固体担体にカップリングされているの組成物に関する。前記固体担体はまた、保護不活性ポリマーにさらにカップリングしていてもよい。換言すると、本発明は、式式中、mは0または1であり;R1およびR2の少なくとも一方もしくは両方は、独立して、CN;NO2;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロアリール;置換されていてもよいアルケニル;置換されていてもよいアルキニル;COR3またはSOR3またはSO2R3式中、R3は、Hもしくは置換されていてもよいアルキル;各々が置換されていてもよいアリールもしくはアリールアルキル;各々が置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル;またはOR9もしくはNR92式中、各R9は、独立して、Hもしくは置換されていてもよいアルキルであるか、または、両方のR9基はこれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成しているである;SR4式中、R4は、置換されていてもよいアルキル;各々が置換されていてもよいアリールもしくはアリールアルキル;または各々が置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである;であり、式中、R1およびR2は、結合されて3~8員環を形成していてもよく;および式中、R1およびR2の一方ならびにいずれか一方のみは、Hであってもよく、または、各々が置換されていてもよい、アルキル、アリールアルキルあるいはヘテロアリールアルキルであってもよく;各R5は、独立して、H、または、各々が置換されていてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールあるいはヘテロアリールアルキルであり;Dは、O、SまたはNを介してカップリングされている薬物またはプロドラッグの残基であり;Yは不在であると共にXはOもしくはSであるか;またはYはNBCH2であると共にXはOであり;式中、Bは、各々が置換されていてもよい、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;ならびに式中、前記カップリングは、R1、R2、R5またはBの1つを介しているの多数の置換基にカップリングしている固体担体に関する。固体担体はまた、PEGなどの複数の保護不活性ポリマーを含んでいてもよい。固体担体は、例えば、ステント、ヒドロゲル、カテーテル、創傷被覆材、インプラント、硬膏剤、整形外科デバイスまたは歯科補綴物であり得る。他の態様において、本発明は、本発明の組成物の調製方法、および、医学的/獣医学的/生理学的手法においてこれらを採用する方法に関する。本発明はまた、式1および2の合成における中間体を含む。それ故、本発明は、薬物またはプロドラッグ残基の代わりに解離基が存在していることを除いては、R1、R2、R5またはBの1つが固体担体にカップリングされている式1または2と同等である前駆体分子をさらに含む。それ故、固体担体は、式3式中、R1、R2、R5、X、Yおよびmは、式1または2において定義されているとおりであり;ならびに式中、Lは、薬物またはプロドラッグを分子の残りにカップリングするための脱離基であるの置換基を有する。さらなる態様において、本発明は、薬物はリンカーを介して固体担体に結合しており、薬物分子はO、SまたはNを介してリンカーに結合しており、および、薬物は生理学的条件下でβ-脱離反応を介して共役体から放出される、薬物-固体担体共役体を提供する。さらなる態様において、本発明は、式4式中、ZはDまたはLであり;R1、R2、m、R5、X、Y、DおよびLは上記に定義されているとおりであるが、固体担体にカップリングされているのではなく、R1、R2、R5およびB基の1つは、固体担体へのカップリングを可能にする官能基を含むの化合物を提供する。本発明の説明固体担体の性質薬物を、インサイチューで所定の速度で、特定の位置で提供することが望ましい状況が多くある。最も一般的な意味において、このような薬物またはプロドラッグを徐放させる固体担体は、インプラントまたは局部アプリケータと呼ばれ得る。このようなインプラントおよび局部アプリケータは、血管グラフトおよび神経プローブを含む多くの形態を有し得る。例えば、機械的目的および薬物分取目的の両方のために供される最も一般的な例の1つであるインプラントは、脈管内ステントである。このようなステントは、金属製または高分子製であり得、多くの場合において、高分子コーティング中に非共有結合的に取り込まれた薬物を放出するよう設計されている。再狭窄の防止に役立つ抗増殖性薬剤が、トロンボキサン抑制剤、アンギオテンシン転換酵素抑制剤およびプロスタサイクリン模倣薬と共に含まれていてもよい。本発明によれば、このような薬物は、本発明のリンカーおよび方法を用いて、高分子製ステントまたは金属製ステントのいずれかに共有結合的にカップリングされていればよい。他の固体担体としては、通例点眼剤および点耳剤中に用いられるコラーゲンヒドロゲルを含むヒドロゲルが含まれる。これらもまた、本発明の方法および組成物を用いて好適な眼科用および耳科用薬剤と結合されてもよい。それ故、例えば、抗緑内障薬物、ならびに、黄斑変性症の治療に設計された薬物がカップリングされ得る。他の通例採用される固体担体である医学デバイスはカテーテルである。典型的には、特に長期の滞留時間用に設計されたカテーテルは、処置に適切な薬物と共に感染症を予防するための抗生物質もカップリングされ得る。ヒドロゲルもまた幹細胞治療を支持するインプラントとして用いてもよく、本発明の方法を介した、ヒドロゲルマトリックスに結合させることによるこのような幹細胞のための増殖因子の放出が本発明の一態様である。担体はまた、ポリ乳酸-グリコール酸PLGAポリマーを含んでいてもよい。PLGAは、グラフト、縫合糸、インプラント、補綴デバイスおよびナノ粒子などの多様な生物医学デバイスの製造における一般的な選択である。遊離カルボキシレート基を誘導体化させることが可能である。関節リウマチ患者における関節に抗関節炎薬物を直接的に供給することが意図されたインプラントもまた一般的である。局部的適用は薬物が外部から放出される創傷保護材および硬膏剤を含み、表面創傷の処置のため、または、身体への経皮的な進入のために設計され得る。さらに他のタイプの固体担体は、骨形態発生因子などの骨増殖因子、ならびに、好適な抗生物質および増殖因子を供給するために設計され得る歯科用マトリックスにカップリングされていることが有利であり得る整形外科デバイスを含む。それ故、固体担体とは、固体として独立して存在しているが、表面は平滑でなくても、または、硬質でなくてもよい任意の材料を意味し、固体は、可撓性であってもよい。それ故、ヒドロゲルが、創傷保護材、包帯、物理的物体等と同様に包含される。薬物共役体の性質式1または2の薬物共役体は、その残基が分子の残りにカップリングされている場合にDとして示す薬物またはプロドラッグの薬物動態学を制御するよう設計されている。薬物またはプロドラッグが放出されるメカニズムが図1に示されている。放出速度はpH依存β-脱離メカニズムに従って制御される。基R1およびR2は、所望される酸性度がもたらされ、結果として、R1-CH-R2における介在するプロトンの反応性がもたらされるよう選択されて、薬物またはプロドラッグの放出速度が制御される。R1およびR2の特性は、任意に、例えば含有されるアリール部分中に電子供与性置換基または電子求引性置換基を追加することにより変性され得る。換言すると、R1もしくはR2の一方、または、R1およびR2が組み合わせで、図1に示されているトリガとして挙動することが可能である。トリガの性質がR1-CH-R2に介在するプロトンの酸性度を制御し、これが、放出された際に、これにより遊離された電子対によるβ-脱離をYが不在である化合物に対して図1に示されているとおり可能とし;反応の第1のステップは以下に記載されているYがNBCH2である場合と共通である。β-脱離放出のメカニズムは、従って、以下に示されているとおりであり、例えば6~8のpHおよび25~40°Cの温度などの生物系の典型的な条件下で、反応の半減期が1~10,000時間または1~5,000時間または1~1,000時間または1~100時間または1~10時間であるような速度で実施される。生成物酸は典型的にはきわめて不安定であり、さらに分解してXおよびYの性質に応じて、CO2もしくはCOS、または、CO2、B-NH2およびH2C=O、ならびに、D-Hを放出する。R1および/またはR2基が隣接するC-H結合を活性化させる程度はC-H結合の最終的な酸性度により表されてもよく;この酸性度は、次いで、C-H結合のpKaとして表されてもよく、ここで、低いpKaはより酸性であることを示し、C-H結合がより容易にイオン化されることを示す。種々の基に対するおおよそのpKa値の列挙は、例えば、Bordwell,F.G.,Equilibriumaciditiesindimethylsulfoxidesolution,AccountsofChemicalResearch200221:456-463本明細書において参照により援用されているのように当該技術分野において一般的である。好適な活性化基の例には、これらに限定されないが、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケン、置換されていてもよいアルキン、スルホン、スルホキシド、ニトリル、ケトン、エステル、アミドおよびニトロ基が含まれる。R1および/またはR2基が結合して3~8員環を形成している場合、この環は、例えばおよびその置換形態などの、置換されていてもよいより大きい環構造の一部を形成していてもよい。R1および/またはR2基上の置換基が、任意に追加されて、隣接するC-Hの酸性度、従って、β-脱離反応の速度のさらなる制御がもたらされてもよい。一般的に、電子求引性置換基はβ-脱離反応の速度を高め、一方で、電子供与性置換基はβ-脱離反応の速度を低下させるであろう。種々の置換基の電子効果は当該技術分野において周知であり、例えば直線自由エネルギーハメット関係として表され得る。例えば置換アリール、ヘテロアリール、アリールケトン、ヘテロアリールケトン、アリールスルホン、ヘテロアリールスルホン、アリールスルホキシド、およびヘテロアリールスルホキシド基などの芳香族系に関して、置換基の電子効果がハメットσパラメータによって説明されており、正のσ値は電子求引性効果を示し隣接するC-Hと比して加速的、および、負のσ値は電子供与性効果を示すC-Hと比して減速的。表1に種々の置換基に対するハメットσ定数が列挙されている。一例として、アリール環R1が電子供与性基置換基で置換されている場合、隣接するベンジルタイプC-H結合の酸性度が低減されることとなる。好適な電子供与性置換基の例には、これらに限定されないが、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シリルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノが含まれる。1個以上の電子求引性基でのアリール環の置換により、隣接するベンジルタイププロトンの酸性度が高められる。好適な電子求引性置換基の例には、これらに限定されないが、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、フェニル、アルケニル、シアノ、C=O-R式中、Rは、H、アルキル、アルコキシまたはアミノである、または、SORもしくはSO2R式中、Rは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるが含まれる。非水素電子供与性置換基または電子求引性置換基は、これらが結合している環の複数の位置に存在していてもよい。簡便性のために、ほとんどの例においては、単環上に単一の非水素置換基が存在している場合のみが示されているが、複数の置換基もまた存在し得ると共に、これらもまた本発明の範囲内である。置換基は同一であっても異なっていてもよい。いくつかの場合において、置換基が電子求引性であるか電子供与性であるかは、芳香族環中の位置に応じるために、前述の記載はいくらか過度に簡略化されている。これは、以下の直線自由エネルギーハメット関係の表に反映されており、ここで、正のσ値は電子求引効果を示しており、負のσ値は電子供与効果を示している。表に示されているとおり、例えば、OMeは、フェニル環のメタ位に存在している場合には電子求引性であるが、パラまたはオルト位では電子供与性である。表1芳香族置換基に対する選択されたハメットσ定数残りの置換基R5、mおよびBが有するβ-脱離の速度への影響は小さいが、Bの性質は、YがNBCH2である場合に、pHに大きく依存する競合するE1脱離反応の速度に特に影響を及ぼす。B基の性質は、E1脱離を介した分解に向けてN-メチレン-カルバメートの安定性に影響を及ぼす。例えば拡張された共役および/または電子求引能を介してカルバメートN孤立電子対の反応性を低減させるB基は、この競合するE1-脱離経路の速度を低減させる。固体担体は、追加のコネクタを介して式1または2にカップリングされ得る。追加のコネクタは二官能性有機化合物である。多くのこのようなコネクタが、例えばPierceChemicalCo,Rockford,ILから市販されている。種々の二官能性コネクタが当該技術分野において周知であり、ジカルボン酸もしくは無水物、ジアミン、または、ヘテロ二官能性コネクタが含まれる。ヘテロ二官能性コネクタの例には、例えば、スクシンイミジルエステルNHSおよびアルキンもしくはシクロアルキン例えば、DBCO-NHS、マレイミドおよびNHS、または、同様の分子を有するものが含まれる。当然ながら、選択されるコネクタは、巨大分子、薬物、および、式1~4に対応する中間体の置換基の官能基の性質に依存するであろう。アルキルという用語は、1~8個の炭素、または、いくつかの実施形態においては、1~6個または1~4個の炭素原子の直鎖、分岐または環式飽和炭化水素基を含む。アルコキシという用語は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ等を含む酸素に結合したアルキル基を含む。アルケニルという用語は、炭素-炭素二重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。アルケニルC2という用語は、任意の幾何学的構成の、一置換、二置換、三置換または四置換炭素-炭素二重結合を意味する。アルキニルという用語は、炭素-炭素三重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。アルキニルC2という用語は、一置換または二置換炭素-炭素三重結合を意味する。アリールという用語は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの基を含む6~18個の炭素、好ましくは6~10個の炭素の芳香族炭化水素基を含む。ヘテロアリールという用語は、少なくとも1個のN、OまたはS原子を含めて3~15個の炭素、好ましくは、少なくとも1個のN、OまたはS原子を含めて3~7個の炭素を含む芳香族環を含み、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニルなどの基を含む。いくつかの事例においては、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール部分は、アルキレンリンケージを介して分子の残りにカップリングされ得る。これらの状況下では、置換基は、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルと称されることとなり、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール部分と、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールがカップリングされた分子との間にアルキレン部分があることが示されている。ハロゲンという用語は、ブロモ、フルオロ、クロロおよびヨードを含む。複素環という用語は、3~7個の炭素原子および少なくとも1個のN、OまたはS原子を含む4~8員芳香族または非芳香族環を指す。例には、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニル、ならびに、上記の用語ヘテロアリールについて例示されている基が含まれる。マレイミドとは、式を指す。脱離基は、結合されていた電子対を伴う解離基である。例示的な脱離基は、ハロゲン、OH、アルコキシ、ヒドロキシスクシンイミジル、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、または、R2S式中、Rの各々は、独立して、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるである。タンパク質およびペプチドという用語は鎖長に関わらず同義的に用いられ、これらの用語は、CH2NH2リンケージなどのアミドリンケージ以外のリンケージを含む疑似ペプチドならびにペプチド模倣薬をさらに含む。核酸およびオリゴヌクレオチドという用語もまた鎖長に関わらず同義的に用いられる。核酸またはオリゴヌクレオチドは、単鎖もしくは二重鎖であり得、または、DNA、RNA、あるいは、ホスホジエステル、ホスホロアミデートなどのリンケージが変更されたその修飾形態であり得る。本発明において薬物として有用なタンパク質および核酸の両方に関して、これらの用語はまた、タンパク質ならびに疑似ペプチド結合の場合において自然には見出されない側鎖を有するもの、および、核酸ならびにペプチド核酸などの主鎖修飾の場合において自然には見出されない塩基をも含む。小分子という用語は、薬物の文脈において、当該技術分野において十分に理解された用語であり、合成されるか、または、自然から単離され、一般的にタンパク質または核酸に類似していない、タンパク質および核酸以外の化合物を含むことを意味する。典型的には、これらは、認識されている特定のカットオフが存在しているわけではないが、1,000未満の分子量を有する。それにもかかわらず、この用語は、薬理学および製剤分野において十分に理解されている。広く多様な薬物がDの実施形態として含まれていてもよい。これらの薬物の各々は、窒素、酸素または硫黄を介して分子の残りにカップリングされることとなる。それ故、好適な薬物は、リンカーへのカップリングが可能であるようヒドロキシ、チオール、または遊離NHを有しているものであろう。特に、承認された小分子薬物の50超が脂肪族ヒドロキシルまたはチオール基またはフェノール系水酸基を有し、および、40超が第1級もしくは第2級アミン、スルホンアミド、アミド、イミド、または、複素環式NHピロールもしくはインドールなどを含有する。それ故、承認された薬物のほとんどが本発明に係る共役を受け入れるであろう。特に、本発明では、第1級もしくは第2級ヒドロキシル、フェノール、ヘテロアリール-OH、チオール、チオフェノールあるいはヘテロアリール-SH;または、非塩基性Nを介した薬物部分の共役が想定されている。非塩基性Nという用語は、遊離薬物分子DHにおけるNH基の一部である窒素を指し、ここで、NHは、約20以下のpKaを有することにより特徴付けられる。特定の実施形態において、非塩基性Nは、第1級もしくは第2級アミド、第1級もしくは第2級スルホンアミド、イミド、または、ヘテロアリールNHピロール、ピリミジン、インドールまたはプリン中に存在するものなど総称して、非塩基性NH基の構成要素である。好適な薬物の例には、特にこれらに限定されないが、抗糖尿病剤;成長促進物質;アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、マクロライドおよびペプチド、トリメトプリム、ピロミド酸ならびにスルファメタジンを含む抗菌剤;鎮痛薬および抗炎症薬、抗アレルギーおよび抗喘息薬、抗高コレステロール血症薬、β-アドレナリン遮断薬および降圧薬、抗悪性腫瘍薬および抗ウイルス性薬物を含むヒトまたは獣医学的用途のためのものが含まれる。このような薬物のさらなる例には、パクリタキセルおよび類似体、エポチロンおよび類似体、カンプトテシンおよびイリノテカンなどの類似体などのアルコール、ならびに、5-フルオロウラシルおよびカペシタビンなどのヌクレオシドが含まれる。他の実施形態において、薬物は、セリン残基を含むペプチドである。他の実施形態において、薬物はアリールオール基を含む小分子であり;このような薬物の例には、SN-38、エチレフリン、プレナルテロールおよびエストラジオールが含まれる。他の実施形態において、薬物はチロシン残基を含むペプチドである。カップリングがSを介している場合、薬物はチオール基を含む小分子であり得る。このような薬物の例には、ペニシラミン、カプトプリルおよびエナラプリルが含まれる。薬物は、チオアリールまたはチオヘテロアリール基を含む小分子であってもよく;このような薬物の例には、6-メルカプトプリンが含まれる。カップリングが非塩基性Nを介している場合、薬物は、第1級もしくは第2級アミドピログルタミン酸残基もしくは他のアミドなどまたはスルホンアミド、または、インドール例えば、トリプトファンまたはプリンなどのヘテロアリール基を含む小分子またはペプチドであり得る。例には、甲状腺刺激ホルモン-放出ホルモン、ボンベシン、黄体ホルモン-放出ホルモン、小胞-刺激放出ホルモン、オクトレオチド、5-フルオロウラシルおよびアロプリノールが含まれる。他の薬物は、ペプチド、タンパク質および核酸薬物である。本発明における使用に好適なペプチド薬物の例には、例えば、グルカゴン様ペプチド1GLP-1、心房性ナトリウム利尿因子ANF、および、他の多くが含まれる。タンパク質薬物の例には、例えば、免疫毒素SS1P、アデノシンデアミナーゼ、アルギナーゼなどの酵素、増殖因子、抗体、および、サイトカインが含まれる。核酸-ベースの薬物の例には、動物、特に哺乳動物由来の任意の遺伝子のセンス鎖およびアンチセンス鎖が含まれる。このような遺伝子は、例えばタンパク質キナーゼC-α、BCL-2、ICAM-1、腫瘍壊死因子α等の遺伝子などの、既に種々の疾病を治療する目的でもたらされたアンチセンスDNAもしくはRNA、または、低分子干渉RNAの対象であるものであることが可能である。追加の例には、核酸に対するウイルス送達剤が含まれる。前駆体という用語は、式1または2のものに類似しているが、薬物またはプロドラッグに結合しているのではなく、結合化合物が、式3式中、R1、R2、R5、X、Yおよびmは、式1または2において定義されているとおりであり;ならびに式中、Lは脱離基であるにおける薬物またはプロドラッグに対するさらなる結合のために脱離基にカップリングされている誘導体化固体担体を指す。典型的には、薬物の活性形態が本発明の共役体から直接的に放出されるが、いくつかの場合においては、有効薬物をそのプロドラッグの形態で放出することが可能である。このような系の一例が以下に示されている。式中、Aは、-C=Cm-、Q=OまたはNHであり、DHは遊離薬物であり、およびMはHであるか、または、少なくとも1種の好適なアリール置換基である。誤解を回避するため、本明細書に記載の薬物共役体は、薬物およびプロドラッグの両方の共役体を含む。例示的な置換基基R1、R2、R5、XおよびYは、式1~3の化合物およびこれらの調製におけるいずれかの中間体のすべてに共通であるため、式1または2の化合物に関して以下に記載された代替において提示されているこれらの基の種々の実施形態は、その前駆体および中間体に対して推定され得る。いずれかの基自体が任意に置換されていてもよい場合、いずれかの環系での置換は、各々が置換されていてもよい、アルキル、アルキエニルalkyenyl、アルキニルまたは追加の環であり得る。上記を含むいずれかの基の任意の置換基としては、ハロ、ニトロ、シアノ、OR、SR、NR2、OCOR、NRCOR、COOR、CONR2、SOR、SO2R、SONR2、SO2NR2が挙げられ、式中、各Rは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールあるいはヘテロアリールであるか、または、2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって環を形成する。本発明の化合物は、R1、R2、R5およびBの1つを介した固体担体へのリンケージを含有しているか式1、2および3、または、R1、R2、R5およびBの1つは、固体担体への結合を可能にする官能基を含む式4。固体担体への結合を可能にする好適な官能基としては、アミノ、アジド、ヒドロキシ、カルボン酸、アルキニル、チオール、マレイミド、フラン、シクロペンタジエン、1,3-ジエンあるいは1,3-ジカルボニル基、または、これらの保護変種が含まれる。反応性官能基を含む置換基としては、反応性の化学部分で置換された、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールアルキル基が含まれる。それ故、R1、R2、R5およびB基の少なくとも1つが固体担体を含むか、または、アミノ、アジド、ヒドロキシ、カルボン酸、アルキニル、チオール、マレイミド、フラン、シクロペンタジエン、1,3-ジエンあるいは1,3-ジカルボニル基の1つ以上、または、その保護変種を含む。いくつかの実施形態において、R1は、固体担体にカップリングされているか、または、固体担体への結合を可能にする官能基を含む。いくつかの実施形態において、R5は、固体担体にカップリングされているか、または、固体担体への結合を可能にする官能基を含む。上記のとおり、本発明の化合物において、R1およびR2が一緒になって薬物の放出速度に対して最大の制御を及ぼすが、R5およびmもいくらかの影響を有する。いくつかの事例においては、R1およびR2の一方が水素であるか、または、アルキル、アリールアルキルあるいはヘテロアリールアルキルであると共に、他方が、本明細書中に上述されている残りの実施形態の1つを有する。他の事例においては、R1およびR2のいずれも水素、または、アルキル、アリールアルキルあるいはヘテロアリールアルキルではない。例えば、R1はHであってもよく、R2は置換されていてもよいフェニルであってもよく、R1およびR2の両方が置換されていてもよいフェニルであってもよい。フェニル環での置換は1~5位であり得るが、3以下であることが好ましい。R1およびR2の両方が置換されていてもよいフェニルである場合、これらが等しく置換されている必要はなく、または、等しく置換されていてもよい。好適な置換基としては、例えば上記表1に示されている、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ等が含まれる。他の実施形態においては、R1およびR2の一方または両方が、R6S-、R6SO-またはR6SO2-であり、式中、R6は、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、N-結合複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。次いで、R1およびR2の残りの構成要素は例えばHであっても、上記の代替的実施形態のいずれかであってもよい。特定の実施形態においては、R1およびR2の一方がR6SO2-であり、式中、R6は、メチル、モルホリノ、未置換フェニル、または、ハロ、メチル、メトキシあるいはトリフルオロメチル基の1個以上で置換されているフェニルであり、ならびに、R1およびR2の他方がHである。さらなる実施形態においては、R1およびR2の一方は、フェニルスルホニル、4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル、4-クロロフェニルスルホニル、4-メチルフェニルスルホニル、4-メトキシフェニルスルホニル、2,4-ジメチルスルホニル、2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル、モルホリノスルホニルまたはメタンスルホニルであり、ならびに、R1およびR2の他方はHである。他の事例において、R1およびR2の一方または両方は、シアノであってもよく、ならびに、他方は、H、または、特に、例えばハロ、CN、NO2、メトキシ等で1つ以上の位置で置換されていてもよいフェニルなどの上記の許容可能な置換基から任意に選択されてもよい。他の組の事例において、R1およびR2の一方または両方は、置換されていてもよいベンゾイルであると共に、他方は、水素、または、置換されていてもよいフェニルなどの他の好適選択肢のいずれかである。さらなる実施形態において、R1およびR2の一方は、N,N-ジアルキルアミノカルボニルなどのアミノカルボニルまたはモルホリノカルボニルであると共に他方はHである。追加の実施形態において、R1およびR2の一方は、上記の特定の実施形態のいずれか1つであって、固体担体または、式4のとおり、固体担体への結合を可能にする官能基への結合をさらに含み、ならびに、R1およびR2の他方はHである。R1およびR2が結合して環構造を形成している場合、これは、R1-CH-R2部分が、例えば、などの部分構造を形成し、および、その形態は、上記のとおり電子求引性基および/または電子供与性基で置換されていてもよい基を含む式中、Gは、結合例えば、9-フルオレニル、C=O、SO、SO2、CG2またはCG2CG2であり、Gの各々は、独立して、HまたはClである。このような環構造は、固体担体または、式4のとおり、固体担体への結合を可能にする官能基への結合をさらに含み得る。さらなる実施形態において、R1およびR2は、これらが結合しているCHと一緒になって、固体担体に対する結合をさらに含む、未置換のフルオレニルまたはフルオレニルを形成する。特定の実施形態において、R1およびR2は、これらが結合しているCHと一緒になって、フルオレニル、または、アルキルアジド、特にアジド-N-メチルCH23-6アルキル-アミドメチルで置換されているフルオレニルを形成する。各R5は、独立してHであるか、または、各々が置換されていてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールあるいはヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態において、各R5はHである。他の実施形態においては、R5の一方がHであると共に他方が置換アルキルまたは置換フェニルである。さらに他の実施形態においては、R5の一方がHであると共に、他方がアジドアルキル基を含む。さらに他の実施形態においては、R5の一方がHであると共に、他方がアジド-CH23-6アルキル、モノアルキルアミノ-CH23-6アルキル、N3CH23-6NMeCOCH23-6-または-CH23-6-CO2H、または、その保護変種である。追加の実施形態においては、R5の一方が固体担体または固体担体への結合を可能にする官能基をさらに含む上記の特定の実施形態のいずれか1つであると共に、R5の他方がHである。いくつかの実施形態においては、R5の一方がHであると共に、他方がフェニル-NHCORyであり、ここで、Ryは、アジド-CH25-、HCC-CH23-またはマレイミド-CH2CH2-である。本発明の好ましい実施形態において、Bは、置換されていてもよいアリール、または、置換されていてもよいヘテロアリールである。本発明の一実施形態において、Bは、各々が正のハメットσ定数を有する少なくとも1つの基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである表1。本発明の特定の一実施形態において、Bは、フェニルであるか、または、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、スルホンアミド、CN、NO2あるいはBrで置換されているフェニルである。さらなる実施形態において、Bは未置換フェニルである。さらなる実施形態において、Bは、未置換フェニルであるか、または、ジエチルミノカルボニル、モルホリノカルボニルあるいはモルホリノスルホニルで置換されているフェニルである。さらなる実施形態において、Bは、フェニル、プロパルギル、4-ブロモフェニル、4-エトキシカルボニルフェニル、プロピル、4-N,N-ジエチルカルボキサミドフェニル、4-モルホリノカルボニルフェニルまたは4-モルホリノスルホニルフェニルである。さらなる実施形態において、Bは、フェニル、4-N,N-ジエチルカルボキサミドフェニル、4-モルホリノカルボニルフェニルまたは4-モルホリノスルホニルフェニルである。追加の実施形態において、Bは上記の特定の実施形態のいずれか1つであり、さらに、固体担体または固体担体への結合を可能にする官能基を含む。特定の実施形態において、mは0である。他の実施形態において、XはOである。他の実施形態において、YはNBCH2である。他の実施形態において、本発明は、式Xの化合物:式中、xは、0、1、2または3であり;各R10は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロであり;Bは、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、スルホンアミド、CN、NO2またはハロで置換されていてもよいフェニルであり;Zは、O、SあるいはNを介してカップリングされている薬物もしくはプロドラッグの残基であるか、または、このようなカップリングを可能にする脱離基であり;スペーサは、各々が置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはアラルキル基を含むリンカーであり;およびSSは固体担体であるか、または、固体担体への結合を可能にする官能基であるを想定している。他の実施形態において、本発明は、式2の固体担体を想定しており、式中、mは0であり;R1は、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、メタンスルホニル、R92N-SO2式中、R9は式2について定義されているとおりであるまたはCNであり;R2はHであり;一方のR5は置換されていてもよいアルキルであると共に他方のR5はHであり;ならびに、Bはフェニルまたは置換フェニルであって、ここで、R1、R5およびBの1つは、固体担体への結合をさらに含む。式1または2の化合物の合成式1または2の化合物は前駆体および中間体から誘導されるが、薬物/プロドラッグまたは固体担体のいずれかは最後のステップとして付加される。それ故、1つの経路においては、式式中、R1、R2、R5またはB存在する場合は固体担体に未だカップリングされていないの化合物を中間体として用いることが可能である。薬物/プロドラッグまたは固体担体のいずれかが、先ずカップリングされ得る。固体担体が先ずカップリングされる場合、固体担体がR1、R2、R5またはBの1つ存在する場合にカップリングされている式3の新規な化合物が形成される。あるいは、薬物/プロドラッグを含む中間体を先ず形成し、次いで、固体担体例えば、式4にカップリングすることが可能である。それ故、合成における1つのステップは分子の残りを固体担体にカップリングするステップであり;それ故、このようなカップリングを許容する適切なR1、R2、R5またはB置換基中に官能基を含有する中間体が合成される。中間体もしくは前駆体を固体担体に共役する方法は、一般に、当該技術分野において公知である。1つの方法においては、アミドリンケージをアミノ基とカルボン酸基との間に形成し;これにより、アミノ基を含む前駆体もしくは中間体をカルボン酸基を含む固体担体に共役化することも、カルボン酸基を含む前駆体をアミノ基を含む固体担体に共役化することも可能である。例えば、先ず、チタン表面を3-アミノプロピルトリエトキシシランAPTESなどのシロキサン試薬で変性させ、得られるアミン被覆表面をカルボキシレート基を含むリンカーと、例えばカルボジイミド、ホスホニウムまたはウラニウム試薬などのカップリング試薬の存在下に反応させて、表面へのカルボキサミド結合を可能にするXiao,etal.,Langmuir199814:5507-5516。あるいは、先ず、表面をヘテロ二官能性コネクタで処理し、次いで、これを最適な官能基を含むリンカーと反応させ得る。一例においては、アミン被覆表面を、例えば5-ヘキシン酸などのアルキン酸と、アルキン被覆表面が形成されるよう同様の条件下で反応させる。次いで、アルキン被覆表面をCuI触媒下でアジド-リンカー-薬物にカップリングして、リンカー-ペプチドを1,2,3-トリアゾールを介してカップリングさせる。同様に、アミノ被覆表面をシクロオクチン被覆表面が形成されるようシクロオクチン含有カルボン酸と反応させ、これを、銅を含まない条件下で1,2,3-トリアゾールを介してアジド-リンカー-薬物にカップリングさせる。他の代替においては、アミン被覆表面を、一端にN-ヒドロキシスクシンイミジルエステルまたはカーボネートを含み、および、他端にマレイミド基を含む、例えば4-マレイミドブチリルオキシスクシンイミドなどのヘテロ二官能性コネクタと反応させる。これにより、マレイミド被覆表面が形成され、次いで、これをチオール-リンカー-薬物にカップリングさせる。例えば単官能性アミノシランなどの、チタン表面を修飾するための他の試薬が当該技術分野において公知であり、本発明において用いられ得るPegg,etal.,J.Biomed.MaterialsRes.PartA2008pp.947-958。上記のとおり、アミン被覆表面において、共役は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCCもしくは1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドEDCIなどのカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N,N-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロリン酸HBTUなどのウロニウム試薬、または、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩BOPなどのホスホニウム試薬などの縮合剤の存在下で前駆体および固体担体を反応させることにより実施され得る。代替的に、例えば、塩化チオニルもしくは塩化オキサリルを用いる酸塩化物への転換、または、カルボジイミドおよびペンタフルオロフェノールを用いるペンタフルオロフェニルエステル、もしくは、カルボジイミドおよびN-ヒドロキシスクシンイミドを用いるN-ヒドロキシスクシンイミジルエステルなどの活性エステルへの転換により、カルボン酸基を先行するステップにおいて共役のために活性化させ得、次いで、第2のステップにおいて、得られる活性化カルボキシレートをアミンと反応させ得る。アミンおよびカルボン酸基は、初期において、追加の化学的形質転換に係る安定性および/または親和性のために必要に応じて保護形態で存在していてもよく、共役ステップに先だって脱保護される。アミン基は、中性~酸性条件下で除去され得る、カルバメート、好ましくはt-ブトキシカルボニルtBOC、アリルオキシカルボニルAllocまたは他のカルバメート基として保護され得る。カルボン酸は、中性~酸性条件下で除去され得る、t-ブチルtBu、トリチルPh3C、アリルAllまたはメトキシメチルMOMなどのエステルとして保護され得る。さらに上記されているとおり、チオエーテル結合はチオール基とマレイミド基との間に形成され;それ故、チオール基を含む前駆体はマレイミド基を含む固体担体に共役化されることも、マレイミド基を含む前駆体はチオール基を含む固体担体に共役化されることも可能である。チオール基は、初期において、追加の化学的形質転換に係る安定性および/または親和性のために必要に応じて保護形態で存在していてもよく、共役ステップに先だって脱保護される。好適な保護基としては、例えばt-ブチルチオエーテルtBuまたはトリチルチオエーテルなどの、中性~酸性条件下で除去され得るものが含まれる。また、上記されているとおり、1,2,3-トリアゾールリンケージはアルキンとアジド基との間に形成され;それ故、アルキン基を含む前駆体はアジド基を含む固体担体に共役化されることも、アジド基を含む前駆体は、アルキン基を含む固体担体に共役化されることも可能である。共役反応は、典型的には銅もしくはルテニウムを用いる金属触媒下で実施されても、シクロオクチンなどの活性化アルキンを用いて触媒の不在下で実施されてもよい。他の方法において、エナミノ-ケトンリンケージはアミノ基と1,3-ジカルボニル基との間に形成され;それ故、アミノ基を含む前駆体は、1,3-ジカルボニル基を含む固体担体に共役化されることも、1,3-ジカルボニル基を含む前駆体は、アミン基を含む固体担体に共役化されることも可能である。それ故、中間体例えば、式4および5中のR1、R2、R5またはB基は、独立して、固体担体との共役を可能にするために、保護されていてもよいアミン、保護されていてもよいカルボン酸、保護されていてもよいチオール、マレイミド、アルキンまたはアジド基を含んでいてもよい。一旦共役化されると、R1、R2、R5またはB基は、独立して、カルボン酸アミド、チオエーテルまたは1,2,3-トリアゾール基を介して結合された固体担体により任意に置換され得る。加えて、固体表面上での処理量を増やすために、薬物を伴っているか伴っていない中間体は、デンドリマー状キャリアまたは分岐キャリアなどの多価キャリアを介して表面に結合し得る。それ故、上記の結合方法に追加して、このようなリンケージは、式5の化合物または薬物共役体にカップリングされたデンドリマーまたは多価巨大分子を介していてもよい。これは、参照により本明細書に援用される代理人整理番号67057-20004.00で出願された同時継続中の出願中に記載されている。従って、中間体または薬物共役体は、デンドリマーを介して固体担体にカップリングされる。一例において、デンドリマーは、好適に変性された金属表面に選択的にカップリングし得る基をデンドリマーに含むよう調製される。このような選択的カップリングに好適な基としては、アジド、末端アルキン、シクロアルキン、チオールおよびマレイミド基などの基が含まれる。例えば、デンドリマーは、保護されたシステイン-樹脂から開始される固体相合成により調製され得る。ジ-Fmoc-リシンを伴う逐次的な一連のカップリングによりデンドリマー状構造が生成される。最後の回のカップリングは、Fmoc-L-アジドノルロイシンを用いて実施される。最後のFmocは除去され、遊離アミン基が、N-ヒドロキシスクシンイミドNHSエステルとして活性化されたポリエチレングリコールと反応する。次いで、得られるPEG化デンドリマーがCuI触媒を用いてアルキン-薬物共役体にカップリングされ、PEG-デンドリマー-薬物共役体がトリフルオロ酢酸を用いて樹脂から切断される。得られる錯体は核システインに遊離チオールを含んでおり、これが、上記のとおり調製されるマレイミド変性表面にカップリングされ得る。あるいは、最後の回のカップリングは、ジ-Fmoc-リシンを用い;Fmoc基を除去し、上記の方法のいずれかを用いてデンドリマーをリンカー-薬物にカップリングし、合成樹脂からの切断により、マレイミド変性表面にカップリングされていてもよい非PEG化デンドリマーをもたらす。いくつかの実施形態において、中間体上の官能基は、固体担体上の適合性のある官能基に直接結合する。他の実施形態において、中間体上の官能基は、例えば固体担体に結合している官能基化PEG部分またはペプチド部分などの固体担体に結合している結合基と反応して、中間体分子の対応する官能基と反応し得るさらなる官能基をもたらす。このような巨大分子へのカップリングは、例えば、参照により本明細書に援用される代理人整理番号67057-20002.00で出願された同時継続中の出願中に記載されている。例えば、ポリエチレン-コ-ビニルアルコールEVALなどのヒドロキシル化ポリマーでコートされたステントまたは他の医学デバイス上の水酸基は、例えば、カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲンとの反応により活性化されてもよく、次いで、活性化された中間体がアミン官能基を含有する中間体とさらに反応して中間体と被覆されたデバイスとの間にウレタンリンケージをもたらしてもよい。本発明の中間体の例えば、ポリビニルアミンPVA、ポリエチレンイミンPEI、ポリN-メチル-エチレンイミンPMEI、およびポリアミノ-アミンPAAを含むカルボキシル化ポリマーまたはアミノポリマーなどの他の官能基化ポリマーでコートされた医学デバイスへの共役もまた、官能基化中間体と好適に反応することが予見され得る。あるいは、ヒドロキシル化ポリマーでコートされたステントは、官能基化PEGなどの結合部分と活性化および反応して、他の中間体と適合性であり得る異なる官能基が組み込まれ得る。例えば、活性化水酸基とアミノ-PEG部分との反応は、ウレタンリンケージを介してPEGに共役化されたポリマー被覆ステントをもたらす。PEG部分の遊離水酸基は、例えば、ハロゲン化プロパルギルとさらに反応して、中間体分子のアジドとクロスカップリングすることが可能である末端アセチレン基が組み込まれることが可能である。カルボン酸、アミン、チオール、アルキンなどの基を含有する他の官能基化PEGは、様々に官能基化された中間体とのカップリングを可能にすると予期され得る。他の実施形態において、中間体分子は、遊離水酸基、アミンまたはカルボン酸などの官能基を含有する、天然ポリマー例えば、セルロース、ビスコースレーヨン、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、アガロース、デキストラン、ペクチン、アルギン酸、キチン、多糖類、ならびに、ウール、絹、コラーゲン、ガラチンgalatinおよびカゼインなどのタンパク質のいずれかを含んでいてもよい、手術用ガーゼ、手術用縫合糸モノフィラメント、より糸またはメリヤス糸、吸収パッド、包帯、火傷用包帯、および、綿、紙、織物または不織布、スポンジ等の形態の歯腔用の詰め物などの材料に共役化されていることが可能である。広く多様な合成ポリマーもまた用いられ得る。例えば、綿またはセルロースなどの水酸基含有高分子材料は、無水ポリマレイン酸または同様の薬剤との反応により活性化されて、適切なカップリング条件下でアミンを有する中間体とアミド結合を形成することが可能であるカルボン酸官能基を含有する材料で含浸されたポリマーをもたらし得る。あるいは、ヒドロキシル化材料は多様な他の反応性材料で活性化されて、異なる官能基が組み込まれることが可能である。例えば、ブロモアセチルブロミドとのアシル化では、アミン-、ヒドロキシル-またはチオール含有中間体と反応し得るブロモアセチル基が得られる。他の実施形態において、ヒドロキシル化材料は、グルタルアルデヒドまたはグリオキサールなどのポリアルデヒドと反応して、アミン含有中間体と反応し得るホルミル基を導入することが可能である。さらなる実施形態において、中間体分子は、点眼剤および点耳剤において通例用いられるものを含む、コラーゲンヒドロゲルの形態であってもよいコラーゲンなどのタンパク質材料と共役化することが可能である。例えば、コラーゲンのチオール化は標準状態下で達成され得る。表面チオール基は、カルボニルジイミダゾールなどの活性化剤とさらに反応し、次いで、アミン含有中間体と反応してチオカルバメート-結合コラーゲン薬物共役体をもたらすことが可能である。あるいは、チオール基は、例えばハロゲン化プロパルギルでアルキル化されて、アジド含有中間体と反応し得る末端アセチレン基をもたらすことが可能である。カップリングはまた、コラーゲン上のアミノ基のアシル化を介していてもよい。薬物/プロドラッグのカップリングYが不在である共役体に関して、薬物のカップリングが以下に示されている。式Aまたは、mが1であるアルケン類似体図示せずにおいて、固体担体へのカップリングは既に実施されていてもいなくてもよい。それ故、R1、R2およびR5は上記に定義されたとおりであるか、または、あるいは、R1、R2およびR5の1つは、固体担体にカップリングされる。薬物またはプロドラッグ分子DHとのカップリングに関して、式Aのアルコールまたはチオールまたはm=1類似体は、先ず、縮合のために、任意にN-ヒドロキシスクシンイミド;N,N-ジスクシンイミジルカーボネート;1,1-カルボニルジイミダゾール;1,1-カルボニルジトリアゾール;または、同様の試薬の存在下での、例えばホスゲンまたはトリホスゲンなどの好適な試薬との反応により活性化されて、活性化化合物A式中、W=F、Cl、イミダゾリル、トリアゾリル、またはO-スクシンイミジルであるに転換され、次いで、薬物DHとカップリングされて式3の化合物そのm=1類似体を含むが形成される。例えば、X=Oである式Aの化合物とトリホスゲンおよびN-ヒドロキシスクシンイミドとの反応では、X=OおよびW=O-スクシンイミジルである化合物が得られる。X=OおよびW=O-スクシンイミジルである化合物は、共役化されるべき薬物またはプロドラッグ分子がアミノ基を有している場合に特に好ましい。この場合、得られる化合物は、カルバメートリンケージを含む。薬物またはプロドラッグがペプチドまたはタンパク質である場合に関しては、中間体と反応するアミノ基は、末端α-アミノ基、または、例えばリシン、オルニチンあるいは天然のものではないアミノ酸残基などの側鎖のアミノ基であり得る。あるいは、活性化試薬は、中間体置換フェニルカーボネートを形成する、例えば、4-ニトロクロロギ酸フェニル、2,4-ジニトロクロロギ酸フェニルまたはペンタフルオロクロロギ酸フェニルなどの置換クロロギ酸フェニルであり得る。X=OおよびW=FまたはClである中間体は、共役化されるべき薬物またはプロドラッグ分子がアミノ基を有さず、代わりに、ヒドロキシ基を有している場合であって、例えば、薬物もしくはプロドラッグが側鎖チロシン、セリンあるいはスレオニン残基由来のペプチドもしくはタンパク質である場合、または、薬物もしくはプロドラッグがデオキシ核酸もしくはリボ核酸に基づくものまたは小分子である場合に特に好ましい。薬物がオリゴヌクレオチドまたは核酸である前駆体は、共役を可能にする5-末端修飾を含む薬物の化学合成により調製され得る。例えば、オリゴヌクレオチドは、合成の最後の回に付加される5-末端ヌクレオチドユニットがアミノ-アルキル基を含有するよう修飾されたリン酸基を含むよう化学的に合成され得る。次いで、得られるアミン-修飾核酸分子が共役化されて薬物共役体が形成される。例えば、Zhao,etal.,BioconjugateChemistry2005164:758-766を参照のこと。ペプチド-、タンパク質-または核酸-ベースの薬物の場合においては、複数の反応性基が存在して複数の反応に導かれてもよい。この複数の反応の程度は、所望の反応生成物を得るために、例えば反応温度、濃度および化学量論を変更することにより当該技術分野において公知である標準的な条件を用いて制御し得る。本発明の一実施形態において、薬物がペプチドである場合、アミノ酸との反応によって形成される中間体が、次いで、例えば以下のような標準的なペプチド合成に採用される。他の方法において、中間体はペプチドの合成の最中に結合する。例えば、当該技術分野において周知である固体相ペプチド合成方法によるペプチドの合成における最終ステップは、保護形態におけるペプチド配列のN-末端アミノ酸の結合を含む。この技術を本化合物に適用することにより、最終アミノ酸残基の脱保護の後に、活性化されたリンカーが担体結合ペプチドにカップリングされる。最終脱ブロック化および合成樹脂からの除去により、N-末端結合ペプチドがもたらされる。この実施形態は、誘導体化の位置および化学量論が完全に制御される点で有利である。中間体化合物の調製式1の化合物は、アルコールR1R2C-C=CmCR52OHから調製されるが、ここでは、固体担体もまた分子の残りに結合されていない。このようなアルコールの合成は、例えば、国際公開第2009/158668A1号パンフレットとして公開されているPCT国際特許出願公開米国特許第2009/048943号明細書本明細書において参照により援用されているに記載されている。例は以下の実証例に記載されている。mが0であるアルコールR1R2C-C=CmCR52OH式Aは、R1R2CH2と例えばブチルリチウム、NaH、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどの強塩基とを反応させることにより形成されるカルバニオンR1R2CH-の式Aの化合物を生成するための分子への付加により調製され得る。あるいは、mが0であり、X=Oであり、および、一方のR5がHである式Aの化合物は、2ステッププロセスにより調製され得る。第1のステップにおいて、R1R2CH2と強塩基とを反応させることにより形成されるカルバニオンR1R2CH-のエステルR5-C=OOR式中、Rは低級アルキルであるへの付加は、中間体ケトンR1R2CH-CR5=Oをもたらし、これが、第2のステップにおいて、例えばNaBH4またはNaBH3CNなどの好適な還元剤と反応して、X=Oであり、一方のR5がHである式Aの化合物がもたらされ得る。例えば、R1R2CH2がフルオレンである場合、これは例えば強塩基と反応してフルオレニルカルバニオンが形成され、次いで、これがR52-COと反応する。反応は以下のとおりである。XがSである対応する化合物は、適切な類似体R52-C=Sを用いて同様に調製されてもよく、代わりに、例えば、例えばPBr3もしくはPh3PBr2を用いる臭化物への転換またはトシレートもしくはトリフレートへの転換によるAにおけるアルコール基の活性化、および、チオ尿素またはチオサルフェートなどの好適な求核性基による置換などの、当該技術分野において公知である方法を用いる、後続のXがOである式Aの化学的形質転換により調製されてもよい。一実施形態においては、チオサルフェートが用いられて中間体が形成され、これが酸処理によって加水分解されてチオールが形成される。mが1であると共に両方のR5がHであるアルコールR1R2C-C=CmCR52OHは、例えばNaH、ブチルリチウム、リチウムビストリメチル-シリルアミドなどの強塩基を用いるR1R2CH2のリチウム化から誘導されるカルバニオンのメチル3-ジメチルアミノ-アクリレートなどの不飽和化合物への付加により中間体エステルがもたらされ、これが1つのステップまたは複数のステップのいずれかを介して対応する不飽和アルコールに還元され得ることにより調製され得る。例えばOrg.Letts.20057:4153-5に記載されている、上記に示されている不飽和アルデヒドと置換または非置換のアリールボロン酸、アリール-BOH2との、パラジウム触媒の存在下での反応は、mが1であり、一方のR5が置換アリールであると共に一方のR5がHであり、および、X=Oである化合物をもたらす。あるいは、上記に示されている不飽和アルデヒドとSoderquist法によるアルキルボランとの反応は、mが1であり、X=Oであり、一方のR5がHであると共に他方が-CH2CH=CH2または-CH2CCHである化合物をもたらす。Burgos,C.H.,etal.,J.Am.Chem.Soc.2005127:8044を参照のこと。次いで、mが1である式Aの化合物または類似体は、薬物と共にカップリングされ得る。これらの中間体および薬物共役体において、式1および2の多くの例示された形態に対応する実施形態のすべて、ならびに、特に、R1、R2およびR5の実施形態が残される。YがNBCH2である事例において、追加の中間体は、例えば、XがOである式Aの化合物を上記のとおり式Aの化合物に活性化させ、次いで、この化合物をヘキサヒドロトリアジン誘導体BNCH23とさらに反応させることにより、mが1である式Aの化合物または類似体から調製される。これにより、メチレンに結合している解離基Lがクロロ基である中間体がもたらされる。Lが、トシレート、メシレート、ヨウ化物またはR2Sなどの他の好適な解離基である類似体は、当該技術分野において公知である方法を用いて調製される。あるいは、アルコールR1R2C-C=CmCR52OHが上記のとおり活性化され、ピリジンまたはNaHCO3などの温和な塩基の存在下にB-NH2と反応してカルバメートR1R2C-C=CmCR52OCONHBがもたらされ、次いで、これが脱離基ドナーLの存在下にパラホルムアルデヒドと反応する。特定の実施形態において、LはMe3SiClまたはHClなどの塩化物ドナーであり、LがClである化合物が得られる。このような中間体は、OH、SHまたは非塩基性NH基を含む薬物と、温和な塩基の存在下で無水条件下に反応し得る。好適な塩基としては、トリエチルアミンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン、ピリジンまたは4-ジメチルアミノピリジンが含まれる。反応混合物は、反応を加速させるために、任意に、NaIまたはヨウ化テトラアルキルアンモニウムを含んでいてもよい。好適な溶剤としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトンおよびクロロホルムを含むいずれかの不活性無水溶剤が含まれる。いくつかの事例においては、例えば、薬物がフェノールまたは非塩基性NHを含んでいる場合、例えばNaH、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基との反応により薬物の塩を予め形成しておくことが有利であり得る。保護ポリマーの結合固体担体はまた保護ポリマーを含んでいてもよい最も一般的な例はポリエチレングリコールPEGであるが、他の親水性ポリマーもまた用いられることが可能である。特定の実施形態において、保護ポリマーは、2,000~20,000ダルトン、好ましくは2,000~10,000ダルトン、および、より好ましくは2,000~5,000ダルトンの平均分子量を有するPEGである。特定の実施形態において、PEGはモノメトキシ-PEGである。1つのアプローチにおいては、カップリング反応の化学量論を制御することにより、誘導体化固体担体の反応性部位の一部のみに薬物共役体またはポリマーが供され、次いで、残りの部位が他の成分にカップリングされる。他のアプローチにおいては、PEG、放出性リンカーおよび薬物を含む予め構築されたユニット、または、これらのユニットのいくつかの組み合わせが調製され、次いで、予め構築されたユニットが固体担体に結合される。このような予め構築されたユニットは、三官能性マトリックス分子から開始される段階的なプロセスにおいて構築してもよく、ここで、官能基の各々は、PEG、放出性リンカーまたは薬物共役体に、および、固体担体に選択的に結合されてもよい。トリ-または多官能性マトリックス分子上の好適な官能基としては、保護形態で存在していてもよい、カルボン酸、アミン、マレイミド、アジド、チオールおよびアルキンが含まれる。例えば、カルボン酸基および2つの異なるように保護された官能基を含むアミノ酸を、一方の保護された官能基の選択的な脱保護、PEGの結合、次いで、第2の保護された官能基の脱保護、および、薬物共役体の結合、次いで、カルボン酸を介した予め構築されたユニットの固体担体への最終的な結合により、このような予め構築されたユニットに転換させることが可能である。一例において、アジドノルロイシンは、Nα-PEG-アジドノルロイシンが生成されるよう、例えばPEGN-ヒドロキシスクシンイミドカーボネートなどの活性化PEG分子と反応する。次いで、Nα-PEG-アジドノルロイシンが、標準的なアミド形成反応を介して固体担体に結合されて外殻のアジド官能基のアレイを有するPEG化固体担体がもたらされ、これが、その後アルキニル-リンカーもしくはアルキニル-薬物共役体にカップリングされることが可能であるか、または、先ず、アルキニル-リンカーもしくはアルキニル-薬物共役体とCuI触媒下で反応して完全な予め構築されたユニットがもたらされ、次いで、これが標準的なアミド形成反応を用いてアミン基で誘導体化された固体担体に結合される。他の例において、例えばS-モノメトキシトリチル-システインなどの保護されたシステインは、Nα-PEG-Smmt-システインをもたらすよう、例えばPEGN-ヒドロキシスクシンイミドカーボネートなどの活性化PEG分子と反応する。これが、標準的なアミド形成反応を用いてアミンに誘導体化された固体担体に結合されることが可能であり、得られる固体担体が温和な酸を用いて脱トリチル化され、得られるチオールがマレイミド-リンカーまたはマレイミド-薬物共役体と反応し得る。あるいは、Nα-PEG-Smmt-システインは標準的なアミド形成反応を用いてアミン-リンカーまたはアミン薬物共役体と反応することが可能であり、完全な予め構築されたユニットが、温和な酸を用いて脱トリチル化されると共にマレイミド基に誘導体化された固体担体にカップリングされ得る。投与および使用薬物を制御可能な速度で放出するよう設計されている本発明の共役体は、一般的な医薬製剤と同様に対象に投与される。対象は、マウス、ラットあるいはウサギなどのモデル系であっても、ヒト患者であっても、伴侶動物、家畜および鳥類対象などの獣医学的対象であってもよい。固体担体共役体は、複数ある方法のいずれかで、例えば、外科用インプラント、皮下インプラント、眼内インプラント、座薬、あるいは、ステント、ペースメーカおよび心臓弁などの被覆医学デバイスとして内部的に投与されても、創傷被覆材もしくは局部的塗布として外部的に投与されてもよい。投与レベルは、薬物の性質、処置されるべき容体、対象の性質、および、担当する専門家の見解に依存することとなる。特定の薬物またはプロトコルに対する適切な放出速度の選択もまたこれらの要因に依存する。それ故、本発明の化合物の使用および投与は施術者の技量の範囲内である。さらに、上記のとおり、本発明の共役体は、皮下移植が好ましいリンパ系疾病の処置に特に有用であると共に有利である。他に明記されていない限りにおいて、本明細書において引用されているすべての文献は、参照によりそれらの全体が援用される。以下の実施例は、例示が意図されており、本発明を限定することは意図されていない。実施例1放出速度の判定-フェニルスルホン放出速度の評価のために、潜在的なpKa修飾因子置換芳香族化合物、ケトン、ニトリル、スルホンとして一連の官能基を有する一連のリンカー骨格を設計し、調製し、および、カルバメート結合を介してNe-2,4-ジニトロフェニル-L-リシンNe-DNP-Lysに結合した。水溶性であると共にHPLC-UV分析が可能である強発色団であるために、DNP-Lysを放出される部分として選択した。この実験は、カルバメートの切断速度は、トリガ基の特定の置換基を選択することで制御可能であることを実証する。商業的に入手するか、または、標準的な方法により調製した開始アルコールを、ジスクシンイミジルカーボネートを伴う1ステップ手法Manoharan,J.Org.Chem.199964:6468-6472を用いて、または、先ずアルコールがトリホスゲン/ピリジンを用いてクロロホルメートに転換し、次いで、N-HSでの処理によりカーボネートに転換する2ステップ手法Tsubery,H.,etal.,J.Biol.Chem.2004279:38118-38124により、N-ヒドロキシスクシンイミドHSカーボネートに転換した。ジニトロフェニルDNPカルバメートを以下の通りに調製した。N-DNP-L-LysHCl35mg、0.1mmolの600μLの水中の懸濁液を、1.0NNaOH200μLおよび1.0MNaHCO3で順次に処理した。N-HSカーボネートのアセトニトリル中の0.1M溶液1.0mLを撹拌混合物に添加して清透な黄色の溶液を得た。1時間後、混合物を10mLの水で希釈し、Bond-Elut商標C18抽出塔1gmに充填した。カラムを水、1CF3CO2H/水、水および50MeOH/水で順次に洗浄した。生成物をMeOHで溶離し、次いで、蒸発させて黄色のガラスとして生成物を得た。これらの化合物からのNε-2,4-ジニトロフェニル-L-リシンの放出速度を、pH7.4またはpH8.3、37°Cで、HPLC分析により測定した。放出反応の動態学的分析を、350nmでUV/visモニタを用いてHPLCC18;線形MeOH/水0.5HOAc勾配により実施した。LysDNPPおよび出発材料Sピーク下の面積を積分してR=P/SPとして反応Rの程度を判定した。反応速度は、ln1-R対時間のプロットの線形回帰分析により得た線の傾きから算出した。pH7.4および/またはpH8.3でのDNP-Lysカルバメートのβ-脱離切断のt1/2値が表2に示されている。表237°CでのNe24ジニトロフェニルLリシンの放出に係る動態データ表2に示されているとおり、カルバメートの脱離およびNε-2,4-ジニトロフェニル-L-リシンの放出に係る半減期は、pH7.4では2時間から1650時間超の間変化した。切断がβ-脱離反応により形成されたことは異なる半減期により明らかにされ、観察では、O-ベンジル-N-Nε-2,4-ジニトロフェニル-L-リシン-カルバメートO-アルキル分断されることができないは、37°CおよびpH7.4で5日間後に、Nε-2,4-ジニトロフェニル-L-リシン0.25切断の推定検出限界未満の観察可能な放出を示さなかったt1/2>3年。O-ベンジル-N-Ne-2,4-DNP-Lysカルバメートは、37°Cで1週間後に、50ヒト血清中において検出可能な加水分解を示さなかった。これは、カルバメートの血清ヒドロラーゼに対する安定性を実証していた。一般的に、C-Hと比して、aR1の電子吸引基は速度を高め;bR5のアルキル基は速度を高め;および、cR5のアリール部分は速度を低下させる。図2に示されている良好な直線自由エネルギー関係が置換フェニルスルホニルエチルリンカーについて観察され、ハメットσパラメータを用いた、SARに基づくこの系列における他の置換リンカーに係る放出速度の推定が可能であった。それ故、置換基を選択して、遅い放出速度例えば、4-OMe、σp=-0.27;4-OH、σp=-0.37;4-Me2N、σp=-0.83または中間の放出速度例えば、4-F、σp=0.06;4-Cl、σp=0.23;3-Br、σm=0.39;4-CF3、σp=0.54を提供することが可能である。実施例2放出速度の判定-R5の影響実施例1における研究から、R1のフェニルスルホン部分は、薬物共役体における使用に好適な範囲にわたる速度約2~72時間のt1/2をもたらすと見られた。これらを、アミン含有分子に結合するためのN-ヒドロキシスクシンイミドNHSカーボネートと、固体担体に直接的に、または、PEGもしくはデンドリマーを介して結合するためのR5にアシル化3-アミノフェニル部分を含有する二官能性リンカーに転換した。特に、以下に示す一般構造を有する共役体を調製した。Rx=4-クロロ、H、4-メチル、4-メトキシ、2,4-ジメチルおよび2,4,6-トリメチル;Ry=-CH23C≡CH、-CH25N3、-CH22-マレイミドRy=-CH23C≡CHを有するNHSカーボネートリンカーをNe-DNP-Lysに結合し、LysDNPの放出速度を、0.1Mヘペス中で、pH7.40、25°Cまたは37°Cで、HPLCを用いて計測した。すべての化合物は、16~120時間の範囲のt1/2表3および5.7±0.1の温度係数Q12で良好な一次動態学を示した。表3化合物3C≡CHからのHLysOH放出速度25°Cでのデータから外挿放出速度とハメットσ定数との間の良好な相関もまた一置換化合物について観察され、図3に示されている。実施例3巨大分子へのカップリングの影響Ne-DNP-LysにカップリングされたRx=4-メトキシ、Ry=-CH23C≡CHを有するリンカーを、銅触媒Huisgen環付加を用いて40kDaPEG-アジドと共役化した。H-LysDNP-OHの放出試験は、巨大分子共役体からの放出速度k=0.0059時間-1、t1/2=118時間は、非共役化リンカーt1/2=94時間と同様であったことを示した。PEG-共役体からの放出速度に対するヒト血清の影響の判定の予備的な結果は、一定した3倍の切断速度増大があり得ることを示唆する。40kDaPEGとこの化合物の共役体をラットに投与して薬物動態学を判定した;安定的に共役化したLysDNPもまたNα-ヘキシノイル-LysDNP-OHと40kDa-PEG-アジドとの間のクリックケミストリーにより調製し、ラットに対照として投与した。アルカリホスファターゼに共役化させたDNP-BSAおよび抗-DNP抗体を用いるDNP-Lysに係る競合ELISAを採用する。実施例4クロロホルメートおよびN-ヒドロキシスクシンイミドカーボネートの一般的調製ピリジン0.33当量を、アルコールR1R2C-C=CmCR52OH1当量およびトリホスゲン0.33当量の氷で冷却した無水テトラヒドロフラン2mL/mmol中の激しく撹拌した溶液に滴下する。1時間後、混合物を周囲温度にし、一晩保持する。次いで、混合物をろ過し、ロータリーエバポレータで減圧下で濃縮する。得られる粗クロロホルメートR1R2C-C=CmCR52OCOClをさらに精製せずに用いる。N-ヒドロキシスクシンイミドカーボネートを調製するために、粗クロロホルメートを無水テトラヒドロフラン2mL/mmol中に溶解させ、ピリジン2当量およびN-ヒドロキシスクシンイミド4当量で、周囲温度で30分間処理する。混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1NHCl、水および塩水で順次洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。粗カーボネートR1R2C-C=CmCR52OCOSuをシリカゲルクロマトグラフィ酢酸エチル/ヘキサンにより精製する。実施例5カルバメートの一般的調製実施例4のクロロホルメート1当量のアセトン2mL/mmol中の溶液を、激しく撹拌したBNH21当量とNaHCO32当量との水2mL/mmol中の混合物に滴下する。30分後、固形分として析出したカルバメートを減圧ろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ;油として分離するカルバメートを酢酸エチルで抽出する。抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗カルバメートを得る。いずれの場合も、粗カルバメートR1R2C-C=CmCR52OCONHBをカラムクロマトグラフィーSiO2により、または、結晶化によりさらに精製する。あるいは、トリエチルアミン1当量を、BNH21当量とクロロホルメート1当量との例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルなどの不活性の無水溶剤中の混合物に添加する。周囲温度で1時間攪拌した後、混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、1NHCl、水、飽和水性NaHCO3および塩水で順次洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗カルバメートを得、これを上記のとおり精製する。あるいは、アルコールR1R2C-C=CmCR52OHを、中間体クロロホルメートを単離することなくカルバメートに転換する。ピリジン0.33当量を、アルコール1当量およびトリホスゲン0.33当量の氷で冷却した無水テトラヒドロフラン2mL/mmol中の激しく撹拌した溶液に滴下する。1時間後、混合物を周囲温度にし、一晩保持する。混合物を氷で冷却し、BNH22当量を添加する。混合物を周囲温度にし、一晩保持する。次いで、混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、1NHCl、水、飽和水性NaHCO3および塩水で順次洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗カルバメートを得、これを上記のとおり精製する。アミンNH部分を含有する薬物を同一の手法を用いてリンカーに直接的にカップリングしてもよい。実施例6カルバメートのN-クロロメチル化密閉したネジ蓋付きのバイアル中の、実施例51当量のカルバメートと、パラホルムアルデヒド3当量のホルムアルデヒドとの、1:1テトラヒドロフラン/クロロトリメチルシラン1mL/mmol中の混合物を清透な溶液が得られるまで55°Cで加熱する。混合物をロータリーエバポレータで減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、ろ過し、再度濃縮して粗N-クロロメチルカルバメートR1R2C-C=CmCR52OCONBCH2Clを得る。実施例6AN-メトキシメチルカルバメート実施例6のN-クロロメチルカルバメートのメタノール中の溶液を周囲温度で1時間静置し、次いで、乾燥するまで濃縮してN-メトキシメチルカルバメートR1R2C-C=CmCR52OCONBCH2OMeを得る。実施例7N-アルコキシメチルカルバメート、N-フェノキシメチルカルバメート、N-チオメチルカルバメートおよびN-チオフェニルメチルカルバメート薬物DH1当量由来のアルコール、フェノール、チオールまたはチオフェノールおよび実施例6のN-クロロメチルカルバメート1当量の、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは酢酸エチルなどの不活性無水溶剤中の溶液を、トリエチルアミン1当量で滴下処理した。1時間後、混合物を乾燥するまで蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。実施例8O-9-フルオレニルメチル-N-プロパルギルカルバメート塩化9-フルオレニルメトキシカルボニル2.6gの20mLのアセトン中の溶液を、プロパルギルアミン塩酸塩0.91gとNaHCO32.5gとの20mLの水中の撹拌混合物にゆっくりと添加した。1時間後、固体析出物を減圧ろ過により回収し、水で洗浄し、空気乾燥させた。酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化で生成物を得た。実施例9O-9-フルオレニルメチルN-4-ブロモフェニルカルバメートトリエチルアミン0.7mLを、4-ブロモアニリン0.85gと塩化9-フルオレニルメトキシカルボニル1.3gとの25mLのジクロロメタン中の撹拌混合物に添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、1NHCl、水、飽和水性NaHCO3および塩水で洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。実施例10O-9-フルオレニルメチルN-4-エトキシカルボニルフェニルカルバメートトリエチルアミン0.7mLを、エチル4-アミノ安息香酸塩0.85gと塩化9-フルオレニルメトキシカルボニル1.3gとの25mLのジクロロメタン中の撹拌混合物に添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、1NHCl、水、飽和水性NaHCO3および塩水で洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。実施例11ヒドロキシ含有部分のリンカーへの共役この実施例は、ヒドロキシ含有分子がリンカー部分に容易に共役化されることを実証する。A.N-6-2,4-ジニトロフェニルアミノヘキサノイル-L-セリンアリルエステルステップ1.N-t-ブトキシカルボニル-L-セリンアリルエステル:アリルブロミド2.3mL、26.6mmolおよびトリカプリルメチル塩化アンモニウム4.00g、9.90mmolのCH2Cl235mL中の撹拌溶液に、N-t-ブトキシカルボニル-L-セリン1.03g、5.02mmolおよびNaHCO30.43g、5.12mmolの水16mL中の溶液を添加した。二相性反応混合物を、室温で48時間激しく撹拌した。これを水50mLで希釈し、CH2Cl23×50mLで抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して無色の油を得た5.95g。60ヘキサン/40酢酸エチルでの溶離が伴うThomsonInstrumentsSingleStep80gシリカゲルカートリッジを用いる精製で、LR2-11.01g、82を無色の油として得た。1HNMRDMSO-d6δ1.379H,s,3.632H,m,4.002H,m,4.532H,m,4.891H,t,J=6.2Hz,5.181H,dd,J=1.4Hz,J=10.6Hz,5.301H,dd,J=1.6Hz,J=17.1Hz,5.841H,m,6.981H,d,J=8.2Hz。ステップ2.N-t-ブトキシカルボニル-L-セリンアリルエステル0.175g、0.731mmolの4M塩化水素/ジオキサン2mL中の溶液を周囲温度で40分間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗HCl塩を無水テトラヒドロフラン3mL中に採った。この溶液に、N-スクシンイミジル6-2,4-ジニトロアニリノヘキサノエート0.288g、0.791mmolおよびトリエチルアミン102mL、0.731mmolを添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間に分割し、相を分離した。有機相を飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。これをMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物0.293gを黄色の油として得た。50ヘキサン/50酢酸エチル、続いて、酢酸エチルでの溶離が伴うThomsonInstrumentsSingleStep12gシリカゲルカートリッジを用いる精製で、生成物0.222g、72を黄色の油として得た。1HNMRDMSO-d6δ1.322H,m,1.52-1.644H,m,2.152H,t,J=7.0Hz,3.442H,m,3.591H,m,3.661H,m,4.331H,m,4.552H,m,5.021H,t,J=5.5Hz,5.171H,m,5.281H,m,5.831H,m,7.211H,d,J=9.5Hz,8.121H,d,J=7.9Hz,8.231H,dd,J=2.5Hz,J=9.4Hz,8.852H,m。B.O-N-9-フルオレニルメトキシカルボニル-N-フェニルアミノエチルN-6-2,4-ジニトロフェニルアミノヘキサノイル-セリンステップ1.N-6-2,4-ジニトロフェニルアミノヘキサノイル-L-セリンアリルエステル0.050g、0.118mmol、O-9-フルオレニルメチルN-フェニルN-クロロメチルカルバメート0.043g、0.118mmolおよびトリエチルアミン16.1mL、0.116mmolの無水CH2Cl22mL中の溶液を還流で1時間加熱した。さらなるアリコートのO-9-フルオレニルメチルN-フェニルN-クロロメチルカルバメート0.043g、0.118mmolおよびトリエチルアミン16.1mL、0.116mmolを添加し、還流を1時間維持した。溶液を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料0.145gを、50ヘキサン/50酢酸エチル、続いて、30ヘキサン/70酢酸エチルでの溶離が伴うThomsonInstrumentsSingleStep12gシリカゲルカートリッジを用いて精製して、中間体アリルエステル0.030g、33を黄色の油として得た。1HNMRDMSO-d6δ1.312H,m,1.52-1.634H,m,2.152H,t,J=7.3Hz,3.412H,m,3.43-3.702H,br.m,4.151H,br,m,4.43-4.545H,br.m,4.872H,br.m,5.141H,m,5.251H,m,5.791H,m,7.12-7.3812,m,7.822H,d,J=7.4Hz,8.211H,dd,J=2.5Hz,J=9.5Hz,8.251H,d,J=8.0Hz,8.842H,m。ステップ2.テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.002g、1.7μmolを、ステップ1からのアリルエステル0.030g、40μmolおよびフェニルシラン9.8mL、80μmolの無水テトラヒドロフラン0.5mL中の撹拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで、濃縮した。シリカゲルおよびCH2Cl2を添加し、混合物を再度濃縮し、短いシリカゲルカラムに充填した。カラムを30ヘキサン/70酢酸エチル、続いて、酢酸エチル、および、最後に0.5酢酸を含有する酢酸エチルで溶離して、カルボン酸0.024g、86を黄色の油として生成した。1HNMRDMSO-d6δ1.312H,m,1.51-1.624H,m,2.142H,t,J=7.3Hz,3.402H,m,3.45-3.802H,br.m,4.141H,br.m,4.413H,br.m,4.872H,br.m,7.16-7.3012H,m,7.822H,d,J=7.6Hz,8.081H,d,J=8.1Hz,8.201H,dd,J=2.7Hz,J=9.6Hz,8.832H,m。実施例12O-9-2-N-6-アジドヘキサノイルN-メチルアミノエチルフルオレニルメチルN-フェニルN-クロロメチルカルバメートフルオレン-2-塩化カルボニルフルオレン-2-カルボン酸および塩化オキサリルから調製のTHF中の溶液を水性メチルアミン2モル当量に添加してN-メチルフルオレン-2-カルボキサミドを調製する。エーテル中のLiAlH4を用いるアミドの還元で2-メチルアミノメチルフルオレンを得る。アミンをジ-t-ブチルジカルボネートとの反応により保護して2-N-tBOC-N-メチルアミノメチルフルオレンを得る。2-N-tBOC-N-メチルアミノメチルフルオレンの無水テトラヒドロフランTHF中の溶液を-78°Cに冷却し、次いで、リチウムビストリメチルシリルアミドのTHF中の溶液1.2モル当量で処理する。1時間後、ギ酸エチルを添加し、混合物を周囲温度にする。混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1NHCl、水、飽和水性NaHCO3および塩水で順次洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2-N-tBOC-N-メチルアミノメチル-フルオレン-9-カルボキシアルデヒドを得る。この化合物をメタノール中に溶解し、NaBH4で処理して9-2-N-tBOC-N-メチルアミノメチルフルオレニルメタノールを得る。9-2-N-tBOC-N-メチルアミノメチルフルオレニルメタノールをTHF中に溶解し、実施例4の基本手順に従ってトリホスゲンおよびピリジンで処理してクロロホルメートを得る。クロロホルメートを調製5の方法に従ってアニリンと反応させてO-9-2-N-tBOC-N-メチルアミノメチルフルオレニルメチルN-フェニルカルバメートを得る。カルバメートをトリフルオロ酢酸中に溶解してtBOC保護基を取り外す。乾燥するまで蒸発させた後、得られるアミンをTHF中に溶解し、N-6-アジドヘキサノイルスクシンイミドおよびトリエチルアミン2当量で処理してO-9-2-N-6-アジドヘキサノイル-N-メチルアミノメチルフルオレニルメチルN-フェニルカルバメートを得る。O-9-2-N-6-アジドヘキサノイル-N-メチルアミノメチルフルオレニルメチルN-フェニルカルバメートと1:1THF/クロロトリメチルシラン中のパラホルムアルデヒドとの反応で生成物N-クロロメチルカルバメートを得る。実施例13SN-38とのリンカー-薬物化合物この実施例は、特に薬物分子中のフェノール基を介した薬物分子の本発明の化合物とのリンケージを実証する。実施例12のN-クロロメチルカルバメート1当量、SN-381当量およびヨウ化ナトリウム10当量の無水アセトン中の溶液をトリエチルアミン1当量で処理する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。実施例14R5アジドアルキル-リンカーの調製の一般的スキーム例えばNaH、リチウムビストリメチルシリルアミドLiHMDSまたはリチウムジイソプロピルアミドLDAなどの強塩基の存在下での、R-CH2-トリガのω-アジドアルカノエートエステルN3CH2nCO2Rn=3~6とのクライゼン縮合ではケトンが得られ、これが、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの温和な還元剤とのメタノール中での反応によりアルコールに還元される。次いで、得られるアルコールをクロロホルメートを介してカルバメートに、次いで、上記のとおりN-クロロメチルカルバメート転換する。実施例15R5BOC-保護アミンリンカーの調製の一般的スキーム例えばNaH、リチウムビストリメチルシリルアミドLiHMDSまたはリチウムジイソプロピルアミドLDAなどの強塩基の存在下での、R-CH2-トリガのN-t-ブトキシカルボニルN-アルキルアミノアルカノエートエステルn=3~6とのクライゼン縮合ではケトンが得られ、これを、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの温和な還元剤とのメタノール中での反応によりアルコールに還元する。次いで、得られるアルコールを、実施例5に記載のとおりアミンB-NH2を用いてカルバメートに転換する。カルバメートを、実施例6に記載のとおりN-クロロメチルカルバメートに転換する。アルコール、チオール、フェノールまたはチオフェノール基中の薬物分子とのカップリングの後、BOC基をトリフルオロ酢酸での処理によりカルバメートから取り外す。得られるアミンをEDCIなどの例えばカルボジイミドなどの縮合剤を用いてカルボン酸を含む巨大分子とカップリングする。実施例16R5アミド-アジドアルキル-リンカーの調製の代替スキームトリフルオロ酢酸での処理により実施例15の中間体BOC-保護カルバメートからBOC基を除去し、得られるアミンとアジドアルカノエートN-ヒドロキシスクシンイミドエステルn=3~6との反応でアジドアミドを得る。これを、実施例6に記載されているとおりN-クロロメチルカルバメートに転換する。実施例17スルホニル-トリガR5アミンリンカーの調製エチル2-フェニルスルホニルアセテートを過剰量のNaHを用いてTHF中で脱プロトン化し、N-6-ブロモヘキシルエチルカルバメートでアルキル化する。生成物を水素化アルミニウムリチウムを用いてエーテル中で還元してメチルアミノアルコールを得、これをBOCカルバメートとしてN-保護する。アルコールをクロロホルメートに転換し、ここから、既述の手法に従ってカルバメート、および、N-クロロメチルカルバメートに転換する。実施例18スルホニル-トリガR5アミド-アジドリンカーの調製トリフルオロ酢酸での処理により実施例17の中間体BOC-保護カルバメートからBOC基を除去し、得られるアミンとω-アジドアルカノエートN-ヒドロキシスクシンイミドエステルn=3~6との反応でアジドアミドを得る。これを、実施例6に記載されているとおりN-クロロメチルカルバメートに転換する。実施例19Aスルホニル-活性化R5酸リンカーの合成フェニルメチルスルホンをNaHでテトラヒドロフラン中で脱プロトン化し、その際グルタル酸無水物でアシル化してケト酸を得る。得られる酸をt-ブチルエステルとして保護し、ケトンをNaBH4を用いて還元する。得られるアルコールをクロロホルメートを介してカルバメートに転換し、ここから、上記のとおりN-クロロメチルカルバメートに転換する。実施例19Bスルホニル-活性化酸リンカーを有するリンカー-薬物化合物の調製および固体担体への共役実施例19Aのリンカーを、1当量のトリエチルアミンの存在下に薬物DHと反応させる。得られる保護されたリンカー-薬物化合物をトリフルオロ酢酸で処理し、得られる遊離カルボン酸を、EDCIを用いてアミノ-誘導固体担体に共役化する。実施例20結合ペプチドの合成この実施例は、ペプチド合成は本発明の化合物を用いて容易に達成されることを実証する。ペプチド合成を、これらの残基の側鎖が他の残基の脱保護を伴わずに選択的に脱ブロック化され得るよう好適な保護形態で、セリン、チロシンまたはシステインを用いる固体相ペプチド合成のための標準的な方法を用いて実施する。部分的に脱保護されたペプチドを過剰量の式3の化合物と温和な塩基の存在下で反応させる。樹脂を洗浄した後、生成物ペプチドを脱ブロック化し、樹脂から切断して、Dがペプチドである式1の化合物を得る。あるいは、ペプチドをリンカーに結合した後に固体担体を結合してもよい。一例として、CCK8Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2を、例えば、米国特許第4,769,445号明細書本明細書において参照により援用されているに記載されている当該技術分野において公知である方法を用いて、Rink樹脂を用いて固体担体上に合成する。市販されているFmoc-Phe-Rinkアミド-MBHA樹脂を予めDMF中に30分間膨潤させ、次いで、ピペリジン/DMF体積基準で1:4、50ml中に室温で30分間懸濁および振盪させて、Fmoc基を除去する。生成物をろ過により単離し、DCM、DCM中の5N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、および、DCMで洗浄各々3×50mlして、Phe-Rinkアミド-MBHA-樹脂の遊離塩基を得る。Fmoc-AspOtBu-OH1.23g、3mmol、DCC0.62g、3mmolおよびHOBt0.69g、4.5mmolを、0°で1時間攪拌しながら50mlの体積基準で4:1のDCM/DMF中に溶解する。Phe-Rinkアミド-MBHA樹脂1meqをろ過した反応混合物析出したDCUは除去する中に懸濁させ、室温で2~15時間振盪する。Fmoc-Asp-OtBu-Phe-Rinkアミド-MBHA樹脂生成物をろ過により回収し、DCMで洗浄する。Fmoc-Asp-OtBu-Phe-Rinkアミド-MBHA樹脂を、ピペリジン/DMF体積基準で1:4、50ml中に室温で3分間懸濁および振盪させ、次いで、2回目として7分間振盪させてFmoc基を除去する。生成物をろ過により単離し、DMFおよびDCMで洗浄各々3×50mlしてAsp-OtBu-Phe-Rinkアミド-MBHA樹脂の遊離塩基を得る。Fmoc-Met-OH1.12g、3mmol、DCC0.62g、3mmolおよびHOBt0.69g、4.5mmolを、0°で1時間攪拌しながら50mlの体積基準で4:1のDCM/DMF中に溶解する。Asp-OtBu-Phe-Rinkアミド-MBHA樹脂1meqをろ過した反応混合物析出したDCUは除去する中に懸濁させ、室温で2~15時間振盪する。Fmoc-Met-Asp-OtBu-Phe-Rinkアミド-MBHA樹脂生成物をろ過により回収し、DCMおよびDMFで洗浄する。Fmoc-Met-Asp-OtBu-Phe-Rinkアミド-MBHA樹脂を脱保護し、Fmoc-Trp-OH1.28g、3mmol、Fmoc-Gly-OH0.89g、3mmol、Fmoc-Met-OH1.12g、3mmol、Fmoc-Tyr-OH1.37g、3mmolおよびBoc-AspOtBu-OH1.23g、3mmolで順次にカップリングさせて、Boc-AspOtBu-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-AspOtBu-Phe-Rinkアミド-MBHA樹脂を得る。Boc-AspOtBu-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-AspOtBu-Phe-Rinkアミド-MBHA樹脂をDCMで洗浄3×50mlし、O-9-フルオレニルメチルN-フェニルN-クロロメチルカルバメート10当量とトリエチルアミン1当量とのDCM中の混合物中に懸濁および振盪させる。樹脂をろ過により単離し、DCMで洗浄する各々3×50ml。得られるBoc-AspOtBu-TyrOX-Met-Gly-Trp-Met-AspOtBu-Phe-Rinkアミド-MBHA樹脂を樹脂から切断し、8フェノール、5チオアニソール、5水および33,6-ジオキサ-1,8-オクタンジチオールの混合物と一緒にトリフルオロ酢酸10mL/g樹脂中で4時間振盪することにより脱ブロック化する。樹脂をろ過により除去し、ペプチドを10体積のエーテルを添加することにより析出させる。粗ペプチドを逆相HPLCにより精製する。他の例において、システイン含有ペプチドを、S-アリルオキシカルボニルアミノメチル-システイン[Cysallocam]またはS-N-[2,3,5,6-テトラフルオロ-4-N-ピペリジノフェニル]-N-アリルオキシカルボニル-アミノシステイン[Cysfnam]残基を組み込む上記の方法を用いる固体相合成によって調製する。樹脂からの切断に先行して、システイン残基を、Ph3P4Pdおよびフェニルシランを用いてDCM中で選択的に脱ブロック化し、次いで、上記のとおり式3の化合物を反応させる。ペプチドを最終的に脱ブロック化し、樹脂から取り出し、上記のとおり精製する。実施例215-フルオロウラシルのリンカー-薬物化合物Dが複素環式Nを介してカップリングさせた薬物の残基である本発明の化合物の一調製例として、式1のリンカー-薬物化合物を、5-フルオロウラシルおよび式3の化合物リンカーの固体担体への結合の前または後から、TaylorandSloane,1-AlkylcarbonyloxymethylProdrugsof5-Fluorouracil5-FU:Synthesis,PhysicochemicalProperties,andTopicalDeliveryof5-FU,J.PharmaceuticalSci.871:15-201998、および、RobertsandSloane、Synthesisof3-Alkylcarbonyl-oxymethylDerivativesof5-Fluorouracil,J.HeterocyclicChem.39:905-910各本明細書において参照により援用されているにより用いられたものと同様の手法で調製し得る。それ故、LがClである式3の化合物1mmolとNaI1.3mmolとの乾燥アセトニトリル1mL中の懸濁液を暗中で24時間撹拌し、次いで、ろ過してLがIである式1の化合物の溶液を得る。濾液を、1-アリルオキシカルボニル-オキシメチル-5-フルオロウラシル[Liu,Fullwood,andRimmer,SynthesisofAllyloxycarbonylmethyl-5-fluorouracilandcopolymerizationswithN-vinylpyrrolidinone,J.MaterialsChem.10:1771-7,2000]0.8mmolと1,8-ビスジメチルアミノナフタレンとの混合物と周囲温度で反応させる。6時間後、混合物をエーテルで希釈し、1時間撹拌し、ろ過する。濾液を濃縮して粗保護生成物を得、これを、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0とフェニルシランとの混合物で無水THF中で1時間処理してアリルオキシカルボニルメチル保護基を取り外す。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、薬物-リンカー部分が固体担体に結合可能となっている式1のリンカー-薬物化合物を得る。実施例226-アジドヘキサナルの調製16-アジド-1-ヘキサノール:6-クロロ-1-ヘキサノール25g、183mmolとアジ化ナトリウム32.5g、500mmolとの200mLの水中の混合物を還流で20時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わせた抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して生成物を薄い黄色の油として得た28.3g。26-アジドヘキサナル:固体トリクロロイソシアヌル酸TCCA;4.3gを、6-アジド-1-ヘキサノール7.15gと重炭酸ナトリウム5.0gとのジクロロメタン100mLおよび水10mL中の激しく撹拌した混合物に、少分量で添加した。添加の後、混合物をさらに30分間撹拌し、次いで、珪藻土のパッドを通してろ過した。有機相を分離し、飽和水性NaHCO3および塩水で順次洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して生成物5.8gを得、これをさらに精製せずに用いた。実施例23アジドアルコールの調製n-ブチルリチウム3.1mL、5.0mmolのヘキサン中の1.6M溶液を、-78°Cに冷却したR-CH35.0mmolの無水テトラヒドロフランTHF15mL中の撹拌溶液に滴下した。添加の後、冷却浴を外し、混合物をゆっくりとおよそ30分間かけて0°Cにした。次いで、混合物を-78°Cに冷却し戻し、6-アジドヘキサナル5.5mmolを添加した。15分間攪拌した後、冷却浴を外し、混合物の温度が上昇するのを許した。混合物が清透になった時点で、5mLの飽和水性NH4Clを添加し、混合物の温度が引き続き周囲温度まで上昇するのを許した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で順次洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を油として得た。ヘキサン中の酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィで精製した生成物を得た。この方法に従って調製した化合物は以下を含む:1-4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプタノールR-CH3=4-トリフルオロメチルフェニルメチルスルホン;1-4-クロロフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプタノールR-CH3=4-クロロフェニルメチルスルホン;1-フェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプタノールR-CH3=フェニルメチルスルホン;1-4-メチルフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプタノールR-CH3=4-メチルフェニルメチルスルホン;1-4-メトキシフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプタノールR-CH3=4-メトキシフェニルメチルスルホン;1-2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプタノールR-CH3=2,4,6-トリメチルフェニルメチルスルホン;1-モルホリノスルホニル-7-アジド-2-ヘプタノールR-CH3=4-メチルスルホニル-モルホリン;1-メタンスルホニル-7-アジド-2-ヘプタノールR-CH3=ジメチルスルホン;1-シアノ-7-アジド-2-ヘプタノールR-CH3=アセトニトリル;1-モルホリノカルボニル-7-アジド-2-ヘプタノールR-CH3=4-アセチルモホリン;および1-9-フルオレニル-6-アジド-1-ヘキサノールR-CH3=フルオレン。実施例24アジド-リンカークロロホルメートの調製ピリジン160μLを、実施例23のアジドアルコール1.0mmolとトリホスゲン500mgとの15mLの無水THF中の撹拌溶液に滴下した。得られた懸濁液を10分間撹拌し、次いで、ろ過し、濃縮して粗クロロホルメートを油として得た。この方法に従って調製した化合物は以下を含む:1-4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプチルクロロホルメート;1-4-クロロフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプチルクロロホルメート;1-フェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプチルクロロホルメート;1-4-メチルフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプチルクロロホルメート;1-4-メトキシフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプチルクロロホルメート;1-2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプチルクロロホルメート;1-モルホリノスルホニル-7-アジド-2-ヘプチルクロロホルメート;1-メタンスルホニル-7-アジド-2-ヘプチルクロロホルメート;1-シアノ-7-アジド-2-ヘプチルクロロホルメート;1-モルホリノカルボニル-7-アジド-2-ヘプチルクロロホルメート;および1-9-フルオレニル-6-アジド-1-ヘキシルクロロホルメート。トリガ官能基を有さない対照系への経路の途中で、6-アジドヘキシルクロロホルメートを、6-アジドヘキサノールから開始して上記のとおり調製した。対照系はβ-脱離可能ではない。実施例25アジド-リンカー-HSEカーボネートの調製実施例24のクロロホルメートの15mLの乾燥THF中の溶液を、N-ヒドロキシスクシンイミド350mgおよびピリジン250μLで10分間かけて順次に処理した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に再度溶解させた。0.1NHCl、水、飽和NaHCO3、水および塩水で洗浄した後、溶液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。いくつかの場合において、HSEカーボネートは自然と結晶化し、これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させた。他の場合においては、粗HSEカーボネートを先ずヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィにかけ、続いて、結晶化した。すべての化合物は、1-メタンスルホニル-7-アジド-2-ヘプタノールから得たものを除き結晶性であった。この方法に従って調製した化合物は以下を含む:O-[1-4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプチル]-O-スクシンイミジルカーボネート;O-[1-4-クロロフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプチル]-O-スクシンイミジルカーボネート;O-[1-フェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプチル]-O-スクシンイミジルカーボネート;O-[1-4-メチルフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプチル]-O-スクシンイミジルカーボネート;O-[1-4-メトキシフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプチル]-O-スクシンイミジルカーボネート;O-[1-2,4,6-トリメチルフェニルスルホニル-7-アジド-2-ヘプチル]-O-スクシンイミジルカーボネート;O-[1-モルホリノスルホニル-7-アジド-2-ヘプチル]-O-スクシンイミジルカーボネート;O-[1-メタンスルホニル-7-アジド-2-ヘプチル]-O-スクシンイミジルカーボネート;O-[1-シアノ-7-アジド-2-ヘプチル]-O-スクシンイミジルカーボネート;O-[1-モルホリノカルボニル-7-アジド-2-ヘプチル]-O-スクシンイミジルカーボネート;O-[1-9-フルオレニル-6-アジド-1-ヘキシル]-O-スクシンイミジルカーボネート。O-[6-アジドヘキシル]-O-スクシンイミジルカーボネートもまた、6-アジドヘキシルクロロホルメートから開始して、トリガ基を有さない対照系化合物への経路の途中でこの方法に従って調製した。実施例26DBCO-スルホNHSエステルの調製DBCO-スルホNHSエステルを、Staros,J.V.,Biochemistry1982,21,3950-3955に従って調製した。0.88MジシクロヘキシルカルボジイミドのDMF250μL中の溶液を、43.4mgナトリウムN-ヒドロキシスルホスクシンイミド200μmol;ThermoScientificおよび78.1mgDBCO-酸200μmol;ClickChemistryToolsの1.5mL微量遠心分離管中の250μLDMF中の懸濁液に添加した。混合物を、RTで、DaiggerVortexGenie2ボルテックス設定3で16.5時間インキュベートしたところ、この間にN-ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウムが溶解し、他の析出物が形成した。4°Cで2.5時間冷却した後、懸濁液を遠心分離14,000rpm、10分間し、上澄を50mL遠心分離管に移した。洗浄物を元の上澄と共にプールして1.3mLの総体積を得た。酢酸エチル30mLを添加し、析出物を1時間かけて形成させた。析出物を遠心分離4000rpm、10分間により回収した。ペレットを20mLの酢酸エチル2×および15mLのエチルエーテル3×で順次に洗浄し、次いで、乾燥させて、89.1mg151μmolの収率を得た。実施例27DBCO-アガロースの調製12mLフリット付きカラムAppliedSeparations中の、2mLのアミノエチルアガロース3~6μmol/mL;GoldBiotechnology;VeryLowDensityAminoethylAgarose、4架橋型の3mLの100mMヘペス中の、pH7.5の懸濁液を3.54mg6μmolのDBCO-スルホNHSエステル実施例26の167μLDMF中の溶液で処理し、混合物を撹拌した。反応の進行に続いて、カラム出口で放出される液滴から得られる20μLを取り出した。このアリコートを120μLの水で希釈し、20μLの0.2M酢酸でpH3.5に酸性化してNHSの吸光度を排除し、DBCO含有量をUV吸光度計測により測定した。3.5時間後、計測したDBCOは一定のままであり、DBCOの90超が反応したことを示していた。ビーズをドレーンし、5mLの1MNaClおよび4.5mLの0.1Mヘペス、pH7.5で順次に洗浄した。組み合わせた洗浄物を等体積の0.2M酢酸でpH3.5に酸性化し、UV計測では、最初のDBCO吸光度の4未満が維持され、96超の転換率を表していることが示された。樹脂5.8μmolのDBCO;0.2~6.2μmolのアミンを3mLの0.25Mヘペス、pH7.5中に懸濁させ、アセトニトリル中の0.4M無水酢酸200μmol0.5mLを添加し、1時間撹拌した。樹脂を、5mLの0.25Mヘペス、pH7.5、続いて、5mLの0.1Mヘペス、pH7.5で洗浄した。0.1Mヘペス、pH7.5中の25、50および75MeOH各々2mLで、続いて、10mLの100MeOHで順次に洗浄することにより溶剤を交換した。樹脂をMeOH中に0~4°Cで保管した。実施例28結合フルオレセインの調製25mMアジド-リンカー-HSEカーボネート実施例25のDMSO100μL中の溶液を、5-アミノアセトアミドフルオレセインInvitrogenのDMSO115μL中の10mg/mL溶液に添加した。周囲温度で1時間後、混合物を逆相HPLCにより分析したところ、アジド-リンカー-HSEカーボネートの完全な消費、および、単結合フルオレセイン生成物の形成が示された。溶液を精製せずに用いた。この方法に従って調製した化合物は、R=フェニル-SO2CH2;R=4-クロロフェニル-SO2CH2;および、R=H対照系を含む。実施例29フルオレセイン-アガロース共役体の調製実施例28の結合フルオレセイン2.5μmolの溶液を、1.5mL遠心分離管中の0.7mLMeOH中に懸濁させた0.3mLの実施例27の充填DBCO-アガロース1.15μmolの懸濁液に添加した。混合物をボルテックスミキサを用いて20時間撹拌し、遠心分離し2分間、4Krpm、洗浄物の492nmでの吸光度が0.001未満となるまで1mLのMeOHで10回洗浄した。組み合わせた洗浄物の吸光度を用いて、未反応結合フルオレセインを基準としたアガロースに対する共役の量を推定した。この方法を用いて、R=フェニル-SO2-CH21.17μmolのフルオレセインの共役化;R=4-クロロフェニル-SO2-CH20.46μmolのフルオレセインの共役化;および、R=H0.92μmolのフルオレセインの共役化を含むリンカーを有する共役体を調製した。実施例30フルオレセイン-アガロース共役体からのフルオレセインの放出実施例29のフルオレセイン-アガロース共役体15μL;57nmolのフルオレセイン共役体を有していると算出した;遠心分離管中の充填体積として計測したを1.5mL微量遠心管中の1mLの0.1Mビシン、pH8.5中に懸濁させ、37°Cのインキュベータ中の回転式ロッカーClay-AdamsNutatorで撹拌した。適切な間隔で、懸濁液を遠心分離し、上澄の495nmの光度を測定し、上澄を容器に戻した。約7日間後、おそらくは蒸発により、体積は約650μLであった。無限時間での吸光度の推定値を得るために、計測した吸光度を1.0mLの開始体積に対して補正した。R=フェニル-SO2-CH2、57nmolのフルオレセイン共役体を反応させた場合、放出されるフルオレセインの総量は29.9nmolであり、フルオレセインの放出は、k=0.0488時間-1t1/2=14.2時間を示した。R=4-クロロフェニル-SO2-CH2、15nmolのフルオレセイン共役体を116時間反応させた場合;排除される吸光度はk=0.082時間-1t1/2=8.4時間を示しており、放出されたフルオレセインの合計は21nmolであった各計測は実験の誤差の範囲内であった。R=H、31nmolのフルオレセイン共役体を140時間反応させた場合、吸光度は排除されず;それ故、k=<0.0001時間-1t1/2>5,000時間であった。実施例31PEGA-DBCOの調製PEGA、ポリエチレングリコールおよびジメチルアクリルアミドのビーズ状のコポリマーを、以下のとおりDBCOで誘導体化した。1mLのアミノPEGA樹脂Merck;0.41mmolアミノ/g乾燥重量;H20中に12mL/g、MeOH中に10mL/gの3-mLのフリット付きカラム中の1mLの100mMヘペス、pH7.530.7μmol総アミン中の懸濁液に、24.2mg41μmolの405μLの100mMヘペス、pH7.5中のDBCO-スルホNHSエステル実施例26を添加した。混合物を、Hematology/ChemistryMixerFisherで定速で回転させながら撹拌した。反応の進行に伴って、出口で放出される液滴から得た10μLアリコートを760μLのH2Oで希釈し、30μLの0.2M酢酸でpH3.5に酸性化してNHSの吸光度を排除し、残留している可溶性DBCOをUV計測により判定したアリコートの使用しなかった分量は反応に戻した。4時間後、残留していた可溶性DBCOの量は一定であった。樹脂を、4mLの0.1Mヘペス、pH7.5、2.5mLの1MNaCl、および、2.5mLの0.1Mヘペス、pH7.5で順次に洗浄した。組み合わせた洗浄物を等体積の0.2M酢酸でpH3.5に酸性化し、UV計測では、初期のDBCO吸光度の30μmolが樹脂に結合していたことが示された。樹脂を1:1MeOH/0.1Mヘペス、pH7.5で平衡化し、2mLスラリーに転換し、1:1MeOH/0.1Mヘペス、pH7.5中の0.6mLの61.5mMアセチル-N-ヒドロキシスクシンイミド36.9μmolで処理し、2時間撹拌した。樹脂を、5mLの0.25Mヘペス、pH7.5で、続いて、5mLの0.1Mヘペス、pH7.5で洗浄した。0.1Mヘペス、pH7.5中の25、50および75メタノール各々3mLで、続いて10mLのメタノールで順次に洗浄することにより溶剤を交換した。樹脂をメタノール中に0~4°Cで保管した。最終収率は750μL充填体積中に30μmolであった。実施例32PEGA-フルオレセイン共役体の調製PEGA-DBCO実施例31のメタノール35-50μL充填樹脂;約1.15~1.7μmolDBCO中のアリコートを、1-mLのフリット付きカラム中の0.7mLのメタノール中に懸濁させた。結合フルオレセイン実施例28;2.5μmolの215μLのDMSO中の溶液を添加し、混合物を、Hematology/ChemistryMixerFisherで回転させることにより16時間撹拌した。得られた樹脂をメタノール7.5~10mLで洗浄して未結合のフルオレセインを除去し;組み合わせた洗浄物を、0.1Mホウ酸ナトリウムへの希釈後に、492nmでの吸光度の計測により、フルオレセイン含有量を分析した。結合フルオレセインを、反応に添加した総フルオレセインと樹脂を洗浄した後の未結合の計測値との差により判定した。カラムから過剰量のメタノールをドレーンし、濡れた樹脂を4°Cで保管した。この方法に従って調製した共役体は:R=フェニル-SO2CH21.14μmolのフルオレセイン/μL充填樹脂を含有する;R=4-クロロフェニル-SO2CH20.68μmolのフルオレセイン/μL充填樹脂を含有する;および、対照R=H1.12μmolのフルオレセイン/μL充填樹脂を含有するを含む。実施例33PEGA-フルオレセイン共役体からのフルオレセインの放出実施例32の共役体20~30nmolの総フルオレセインを、1.5mL微量遠心管中で、1mLの0.1Mビシン、pH8.45中に、37°Cで懸濁させ、37°Cのインキュベータ中の回転式ロッカーClay-AdamsNutatorで撹拌した。間隔をあけて、懸濁液を遠心分離し、上澄の492nmの光学的密度を測定し、上澄を容器に戻した。68時間後、インキュベーション温度を67°Cに昇温し、インキュベーションをさらに3.5時間継続して、放出性リンカーR=フェニル-SO2CH2および4-クロロフェニル-SO2CH2を有する2つのサンプルに対する完全な加水分解を測定可能とし、ならびに、非放出性リンカーR=Hを有するサンプルの切断速度の上限の推定を可能とした。データが図4に示されている。R=フェニル-SO2CH2を有する共役体約22.8μmolの結合フルオレセインは、k=0.027/時間T1/2=26時間で23μmolのフルオレセインを放出し、一方で、R=4-クロロフェニル-SO2CH2を有する共役体約27.2μmolの結合フルオレセインは、k=0.040/時間T1/2=17時間で29μmolのフルオレセインを放出した。結合対放出フルオレセインに関するこれらの計算は実験誤差の範囲内である。k<0.0001/時間T1/2>6900時間のR=H34.6μmolの結合フルオレセインを有する非放出性共役体モデル系からの放出速度の上限を、2μmol未満のフルオレセインの放出に基づいて推定した。実施例34変性金属表面アミン、カルボキシレート、アジド、アルキン、チオールまたはマレイミド基で変性した金属表面を以下のとおり調製する。アミン-変性チタン表面を、Xiao,etal.,Langmuir14:5507-55161998の手法に従って調製する。従って、チタン表面を、PDC-32GHarrick,NewYorkなどのプラズマクリーナ/滅菌器を用い、水蒸気プラズマを用いて、0.42mbarで2分間前処理し、次いで、減圧乾燥する。乾燥させた表面を、3-アミノプロピルトリエトキシシランのトルエン中の1w/v溶液で80°Cで48時間処理する。次いで、表面を、クロロホルムを用いて5回、アセトンで2回、および、メタノールで5回超音波洗浄し、次いで、水ですすぎ、減圧乾燥させ、N2下で100°Cで1時間かけて硬化させる。アミン-変性チタン表面を用いて例えばコハク酸無水物またはグルタル酸無水物などの環式無水物での処理によりカルボキシレート変性表面を形成する。それ故、アミン-変性チタン表面を0.1Mコハク酸無水物のアセトニトリル中の溶液中につり下げ、トリエチルアミンを0.1Mの最終濃度に添加する。12時間後、チタン表面を取り出し、上記のとおり洗浄し、乾燥させる。アミン-変性チタン表面を用いて、例えばN-6-アジドヘキサノイルオキシスクシンイミド、N-4-アジドブタノイルオキシ-スクシンイミド、N-5-ヘキシノイルオキシスクシンイミド、N-3-マレイミドプロパノイルオキシ-スクシンイミドおよび同様の試薬などのアジド-、アルキン-またはマレイミド置換カルボン酸の適切なN-ヒドロキシスクシンイミドエステルでの反応により、アジド-、アルキン-およびマレイミド変性表面を形成する。それ故、アミン-変性チタン表面を0.1MN-6-アジドヘキサノイルオキシスクシンイミドのアセトニトリルの溶液中につり下げ、トリエチルアミンを0.1Mの最終濃度に添加する。1時間後、チタン表面を取り出し、上記のとおり洗浄し、乾燥させてアジド-変性チタン表面を得る。同様に、アミン-変性チタン表面を0.1MN-3-マレイミドプロパノイルオキシスクシンイミドのアセトニトリル中の溶液中につり下げ、トリエチルアミンを0.1Mの最終濃度に添加する。1時間後、チタン表面を取り出し、上記のとおり洗浄し、乾燥させてマレイミド-変性チタン表面を得る。アミン-変性チタン表面を用いて、適切なブロック化-チオール試薬のNHSエステルとの反応によりチオール-変性チタン表面を形成する。例えば、アミン-変性チタン表面を、0.1Mトリエチルアミンの存在下で0.1MN-3-2-ピリジルジチオプロピオニルオキシスクシンイミドの溶液中につり下げる。1時間後、チタン表面を取り出し、上記のとおり洗浄し、乾燥させて2-ピリジルジチオ-変性チタン表面を得る。使用前に、2-ピリジルジチオ-変性チタン表面をトリス2-カルボキシエチルホスフィンヒドロクロリドの0.1MMES緩衝剤、pH6中の10mM溶液中につり下げる。溶液を、343nmでの吸光度を監視することにより2-ピリジルチオンの形成に関して分析する。吸光度が最大値に達したら、チタン表面を上記のとおり洗浄および乾燥させてチオール-変性チタン表面を得る。例えばステンレス鋼、コバルト-クロム合金およびコバルト-クロム-モリブデン合金などの表面遊離水酸基を有する他の金属で開始して、変性表面を同様に調製する。実施例35修飾コラーゲンコラーゲンを処理して官能基を以下のとおり導入する。不溶型タイプIコラーゲンを、Tiller,etal.,Biotechnol.Bioengineering200173:246-252の手法に従って調製する。従って、コラーゲンを4°Cで0.5M酢酸中に一晩浸漬させ、次いで、冷式ブレンダーで均質化し、ろ過する。コラーゲンを1で0.1Mリン酸緩衝剤、pH7.4中に懸濁させ、減圧下に置いて閉じ込められた気泡を取り除く。2-ピリジルジチオ基により修飾されたコラーゲンを生成するために、上記懸濁液を、スルホスクシンイミジル6-3-[2-ピリジルジチオ]-プロピオンアミドヘキサノエートThermoScientificのpH7.4緩衝剤中の0.1M溶液で、周囲温度で4時間処理し、必要に応じて、1MNaOHを添加することによりpHを7.4で維持する。得られる混合物を透析して過剰量の試薬を除去する。同様に、アジド、アルキンまたはマレイミド基により修飾されたコラーゲンを対応するスルホスクシンイミジル試薬での処理により調製する。上記の修飾コラーゲンを、0.5M酢酸での2.5mg/mLへの希釈、1mLのこの希釈物をペトリ皿に塗布し、完全に乾燥させて透明フィルムを形成することによって、コラーゲンフィルムに形成した。フィルムを、10mMリン酸緩衝剤、pH7.4で3時間、次いで、水で2時間洗浄し、乾燥させる。あるいは、未誘導体化コラーゲンから形成したフィルムを上記のとおり処理して種々の官能基を導入してもよい。実施例36修飾ヒドロゲルヒドロゲルは、時々水が分散媒体であるコロイドゲルとして見出される、不水溶性であるポリマー鎖のネットワークからなる、アルギン酸カルシウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシドおよびポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマーゲルである。ヒドロゲルは、高度に吸収性99超の水を含有することが可能であるの天然または合成ポリマーである。ヒドロゲルはまた、かなりの含水量により天然の組織ときわめて類似しているある程度の柔軟性を有している。これらを、シートに成形して湿性の創傷環境を提供すると共に維持して最大限の治癒を行い得る。水分含有量を高めることにより、ヒドロゲルは、壊死組織の清浄化および切除を補助することが可能である。ヒドロゲルは非粘着性であり、創傷に対する損傷を伴わずに剥がすことが可能である。種々のヒドロゲル包帯が、TegaGel登録商標3Mと呼ばれる紡績繊維、および、AQUASORB登録商標DeRoyalと呼ばれるポリアクリル酸ナトリウムとして調製された、例えばアルギン酸カルシウムのシートとして市販されている。アルギン酸塩-およびポリアクリレート-系ヒドロゲルを、例えばEDCIなどのカルボジイミド縮合試薬をN-ヒドロキシスクシンイミドの存在下で用いて遊離カルボキシレート基を誘導体化して活性化N-ヒドロキシスクシンイミドエステルを含むアルギン酸塩を提供することで修飾し得る。次いで、活性化アルギン酸塩を、例えばアジド、アミン、アルキン、2-ピリジルジチオールまたはマレイミドなどの所望の官能基をも含むアミン化合物とカップリングさせる。実施例37修飾セルロース系材料綿、紙、布、スポンジ等の形態の綿、手術用ガーゼ、手術用縫合糸、吸収パッド、包帯、火傷用包帯および歯腔用の詰め物などの遊離水酸基を含有するセルロース系材料を種々の方法で修飾し得る。1つの方法においては、材料を無水ポリマレイン酸またはポリ無水マレイン酸-コ-酢酸ビニルで処理してカルボキシレート官能基を導入する。コポリマーは、Xiao,etal.,Synthesisandpropertiesofstarch-g-polymaleicanhydride-co-vinylacetate,ExpressPolymerLetters4:9-162001に記載されているとおり、無水マレイン酸および酢酸ビニルのラジカル共重合によって調製される。従って、セルロース系材料およびコポリマーの水中の混合物を100°Cに加熱して水を蒸散させる。得られる材料をエタノールで完全に洗浄し、乾燥させてカルボキシレート-修飾セルロース系材料を得る。得られるカルボキシル化セルロース系材料を、例えばEDCIなどのカルボジイミド縮合試薬とのN-ヒドロキシスクシンイミドの存在下での反応により活性化して、活性化N-ヒドロキシスクシンイミドエステルを含む修飾セルロースを得る。次いで、活性化セルロースを、例えばアジド、アミン、アルキン、2-ピリジルジチオールまたはマレイミドなどの所望の官能基をも含むアミン化合物とカップリングさせる。従って、アルキン-修飾セルロース系材料を調製するために、活性化セルロース系材料を例えば5-ヘキシン-1-アミンなどのアルキニルアミンと反応させる。実施例38アルキン-アジド環付加を介してチタン表面に放出可能に結合したSN-38実施例34に記載のとおり調製したアルキン-変性チタン表面を、実施例13のリンカー-SN-38化合物のテトラヒドロフラン中の0.1M溶液中につり下げる。50mMCuSO4、50mMトリス-[1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルメチル]アミンTBTAおよび100mMアスコルビン酸ナトリウムを含む触媒混合物を添加し、反応を48時間進行させる。チタン表面を取り出し、クロロホルムを用いて5回、アセトンで2回、および、メタノールで5回超音波洗浄し、次いで、水ですすぎ、減圧乾燥させ、N2下で100°Cで1時間かけて硬化させる。実施例39修飾コラーゲンに放出可能に結合された抗体抗体を、国際公開第2009/158668号パンフレットとして公開されている同時係属中の出願に記載のとおり、ならびに、上記のとおり調製されるアジド基およびN-ヒドロキシスクシンイミジルカーボネートを含む放出性リンカーとの反応により表面アミン基で活性化させる。従って、2mg/mLの0.1MNaHCO3、pH8.4での抗体の溶液を、アジド-リンカー-NHSのDMSO中の溶液で、周囲温度で4時間処理する。得られる混合物をPBSに対して、pH7.4で透析して過剰量の試薬を除去し、カルバメート基を介してアジド-リンカーに結合している抗体の溶液を提供する。実施例35に記載のとおり調製されたアルキン-修飾コラーゲンをアジドリンカー-抗体化合物のPBS中の溶液に懸濁させる。50mMCuSO4、50mMトリス-[1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルメチル]アミンTBTAおよび100mMアスコルビン酸ナトリウムを含む触媒混合物を添加し、反応を48時間進行させる。コラーゲンを除去し、水で完全に洗浄してコラーゲンに放出可能に結合された抗体を得る。実施例40手術用ガーゼに放出可能に結合している増殖因子増殖因子またはサイトカインを、金属表面、コラーゲン、ヒドロゲルおよびセルロース系材料などの固体担体に放出可能に結合し得る。例えば、血小板由来成長因子PDGFなどの増殖因子を手術用ガーゼに放出可能に結合して創傷の治癒を亢進させ得る。増殖因子を、国際公開第2009/158668号パンフレットとして公開された同時係属中の出願に記載のとおり、ならびに、上記のとおり調製されるアジド基およびN-ヒドロキシスクシンイミジルカーボネートを含む放出性リンカーとの反応により表面アミン基で活性化させる。従って、2mg/mLの0.1MNaHCO3、pH8.4での増殖因子の溶液を、アジド-リンカー-NHSのDMSO中の溶液で、周囲温度で4時間処理する。得られる混合物をPBSに対して、pH7.4で透析して過剰量の試薬を除去し、カルバメート基を介してアジド-リンカーに結合している増殖因子の溶液を得る。実施例37に記載のとおり調製したアルキン-変性手術用ガーゼを、アジドリンカー-増殖因子化合物のPBS中の溶液につり下げる。50mMCuSO4、50mMトリス-[1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルメチル]アミンTBTAおよび100mMアスコルビン酸ナトリウムを含む触媒混合物を添加し、反応を48時間進行させる。コラーゲンを除去し、水で完全に洗浄して手術用ガーゼに放出可能に結合している増殖因子を得る。実施例41ポリマー-被覆ステントの調製ポリマー被覆ステントを国際公開第2006/102247号パンフレットに記載の変性手法により調製する。プライマー層ポリエチレン-コ-ビニルアルコールEVALを1:1のDMSO:DMAC中に溶解して2重量溶液を得る。ポリマーの2溶液を13mmTETRA登録商標ステントに一連の10秒パスで適用して、1回のスプレーパス毎に10μgのコーティングを堆積させる。スプレーパス間に、ステントを80°Cの空気流を用いて10秒乾燥させる。5回のスプレーパスを適用して50μgのプライマー層を形成し、続いて、プライマー層を140°Cで1時間焼成する。薬物含有層EVALの水酸基をカルボニルジイミダゾールで活性化してPEG-NH2と反応させて、ウレタン部分によって結合されたPEG-EVAL共役体を得る。同様に、本発明の前駆体化合物を別個の反応で活性化水酸基とカップリングさせる。これらを、DMF溶液中の臭化プロパルギルおよびトリエチルアミンと反応させて、末端アルキンを含有するPEG-EVAL共役体を得てもよい。アルキンを、R1、R2、R5またはBにアジドアルキル基を含有する中間体と反応させる。薬物は、この反応の前またはその後にカップリングされ得る。このポリマーを1:1のDMSO:DMAC中に溶解して2重量溶液を得る。ステント上へのプライマー層の噴霧に用いたものと同一の装置を用いて薬物層を適用した。70回のスプレーパスを実施して700μgの薬物-ポリマー層を形成し、続いて、薬物-ポリマー層を50°Cで2時間乾燥させる。トップコート層ポリエチレン-コ-ブチルビニルエーテル-コ-ビニルアルコールの4:1のDMAC:ペンタン中の2重量溶液を含むトップコート層を同一の装置を用いて薬物含有層上に適用した。15回のスプレーパスを実施して、150μgのトップコート層を形成し、続いて、50°Cで2時間乾燥させる。仕上げコート層DMAC:エタノール:DMSOの5:3:2溶液中のポリエチレン-コ-mPEG560ウレタン-コ-ビニルアルコール2重量を含む仕上げコート層を既述の層の適用と同様に適用させる。35回のスプレーパスを実施して350μgの仕上げコート層を形成し、続いて、50°Cで2時間乾燥させる。実施例42ニッチノールTiNi薬物共役体ニッチノールTiNiを、13.56MHzRFプラズマ-補助化学蒸着PACVDを用いてDLCと共に薄くコートする。DLC層を、400Vのバイアス電圧および1.33Paの堆積圧力下で堆積させる。TiNi-DLCの表面を処理して不純物を除去し、サンプルを24時間減圧乾燥させて酸化TiNi-DLCを得る。Shin,etal.,J.BioactiveCompatiblePolymers200924:316-328。アルキニルPEGを公知の修飾手法によりイソシアネート化する。Id.アルキニルPEGを、トルエン中に溶解した0.2ジブチルスズジラウレートDBTDLおよびヘキサメチレンジイソシアネートHDI2当量と、窒素下に45°Cで45分間かけて反応させる。TiNi-DLCサンプルをトルエン中のアルキニル-PEGイソシアネートおよびオクタン酸錫と共に40°Cで24時間かけてグラフトしてPEG-グラフトTiNi-DLCを得る。TiNi-DLC-PEGを、アジドアルキルリンカーを含有する共役体と、硫酸銅により触媒されるHuisgenの1,3-双極性環付加を介して反応させる。薬物は、この反応の前またはその後にカップリングされ得る。実施例43薬物添加ガーゼ手術用ガーゼ綿製、5cm×5cmを、触媒性の塩酸を含有していてもよい、約10重量の濃度でアセトン中に溶解された無水ポリマレイン酸と反応させ、混合物を、一般に、米国特許第4,265,233号明細書に記載されているとおり、25°Cで10時間反応させる。ポリマー-含浸ガーゼをDMF中のN-ヒドロキシスクシンイミドNHSおよびDCCと25°Cで3時間かけて反応させる。NHS-活性化酸を、アミンリンカーを含有する中間体化合物と反応させる。薬物は、この反応の前またはその後にカップリングされ得る。実施例44コラーゲン薬物共役体皮膚のウシコラーゲンDBCをDMSO中のγ-チオブチロラクトンとの反応によりチオール化する。Kurimoto,etal.,JournalofBiotechnology200186:1-8。あるいは、DBCを、N,N-ジスクシノイルシスタミンを1,1-カルボニルジイミダゾールと反応させ、続いて、ジスルフィド基を1,4-ジチオスレイトールで還元することにより調製されるジスルフィド含有試薬を用いてチオール化する。NicolasGagnieu,Biomaterials199718:807-813。チオール化DBCをDMF中のカルボニルジイミダゾールおよびトリエチルアミンと反応させ、続いて、R1、R2、R5またはB官能基にアミンを含有する中間体と反応させて、チオカルバメート-結合コラーゲン共役体を得る。薬物は、この反応の前またはその後にカップリングされ得る。他の実施形態においては、チオール化DBCをDMF中のNHS-活性化3-ブチン酸と反応させる。アルキン含有生成物を、アジドアルキルリンカーを含有する薬物共役体と、硫酸銅により触媒されるHuisgenの1,3-双極性環付加を介してさらに反応させる。実施例45被覆生物医学デバイスペースメーカ、心臓弁、ステント医学デバイスの表面を、一般に米国特許第6,033,719号明細書において開示されているとおり、セリウムイオンイニシエーションCeIV、オゾン露出またはUV照射を用いて、ヒドロキシ-官能性PVPコポリマー例えば、米国特許第3,563,968号明細書に記載されているなどのビニル含有ポリマーと共にグラフトする。ポリマーの水酸基を、カルボニルジイミダゾールと反応させ、続いて、R1、R2、R5またはBにアミンを含有する中間体と反応させてカルバメート-結合共役体を得る。薬物は、この反応の前またはその後にカップリングされ得る。"