"式I:式中、YはOであり、ZはNであるか、またはYはNであり、ZはOであり;Xは、O、S、SO2またはNHであり;R1は、水素であるか、または、直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される場合により置換された基であり;R2は、-NR’Rまたは-OR’であり、ここで、R’およびRは、それぞれ独立して、水素であるか、または、直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される場合により置換された基であるか、または、これらが結合している窒素原子とともに、R’およびRが、場合により置換された5から6員の、場合により、N、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基またはヘテロシクリル基を形成し得;Aは、-CH22-、-CH2-CCH32-、-CCH32-CH2-および-CH=CH-から選択される二価の基である。の化合物およびこの医薬的に許容される塩。Xが、O、SまたはNHであり;R1が、場合により置換されたヘテロシクリルまたはアリールであり、およびR2が、-NR’RまたはOR’であり、ここで、R’およびRは、それぞれ独立して、水素であるか、または直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される場合により置換された基である、請求項1に記載の式Iの化合物。R1が、場合により置換されたアリールである、請求項1または2に記載の式Iの化合物。R2が-NR’Rであり、ここで、R’およびRは、独立して、水素であるか、または、C1-C6アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される場合により置換された基である、請求項1から3に記載の式Iの化合物。以下:N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-{4-[4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル]-2-メトキシフェニル}アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[2-メトキシ-4-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルフェニル}アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、5,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-[4-{[2-ジメチルアミノエチル]カルバモイル}-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-[4-{[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]カルボニル}-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-[2-メトキシ-4-{[2S-2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル]カルボニル}フェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-[2-メトキシ-4-{[2R-2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル]カルボニル}フェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-{4-[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]-2-メトキシフェニル}アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-[4-{[2-ジメチルアミノエチル]メチルアミノ}-2-メトキシフェニル}アミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、5,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[2-メトキシ-4-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-{4-[4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル]-2-メトキシフェニル}アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-{4-[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]-2-メトキシフェニル}アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-[4-{[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]カルボニル}-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、5,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-[2R-2-アミノ-2-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、N-[1R-2-アミノ-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、および5,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミドのものからなる群から選択される、請求項1から4に記載の式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩。請求項1に記載の式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩を調製する方法であって、工程A1式II:式中、R2は、O-C1-C4アルキルであり、Aは、-CH22-、-CH2-CCH32-および-CCH32-CH2-から選択される二価の基である。の化合物と、ヒドロキシルアミンHO-NH2HClとを、場合により、C1-C4アルキルアルコール存在下で反応させ、得られた化合物IIIaおよびIIIb式中、R2およびAは、上に定義されるとおりである。を分離すること;または工程A1/a上に定義される式IIの化合物と、ヒドロキシルアミンHO-NH2H2Oとを、酢酸およびC1-C4アルキルアルコール中で反応させ、次いで、単独の化合物を分離し;工程A1/b得られた式IIaおよびIIb:式中、R2およびAは、上に定義されるとおりである。の化合物を酸性条件で脱水し、上に定義される式IIIaおよびIIIbの化合物を得ることと;工程A2工程A1または工程A1/bで得られた式IIIaまたはIIIbの化合物と、N-N-ジメチルホルムアミド誘導体とを反応させることと;工程A3得られた式IV:式中、YおよびZは、請求項1に定義されるとおりであり、R2およびAは、上に定義されるとおりである。の化合物と、式V:R1-X-C=NHNH2V式中、R1は、請求項1に定義されるとおりであり、Xは、請求項1に定義されるとおりであるがSO2以外である。の化合物とを反応させ、式I:式中、R1、YおよびZは、上に定義されるとおりであり、R2は、O-C1-C4アルキルであり、Aは、-CH22-、-CH2-CCH32-および-CCH32-CH2-から選択される二価の基であり、Xは、上に定義されるとおりであるがSO2以外である。の化合物を得て、場合により、式Iの化合物を式Iの別の異なる化合物に変換し、所望の場合、式Iの化合物を、この医薬的に許容される塩に変換するか、または塩を遊離化合物Iに変換することとを含む、方法。請求項1に記載の式Iの化合物を調製する方法であって、式Iの化合物を式Iの対応する化合物に変換することが、以下の方法:変換aR2が-OC1-C4である式Iの化合物を、酸条件または塩基条件での加水分解によって、R2がヒドロキシル基である式Iの対応する化合物、または対応する塩に変換すること;変換bR2が-OHである式Iの化合物または対応する塩を、塩基性条件下、適切な縮合剤存在下での式R’R-NHVIR’およびRは、上に定義されるとおりである。のアミンとの反応によって、R2が-NR’R基であり、R’およびRが請求項1に定義されるとおりである式Iの対応する化合物に変換すること;変換cR2が-OC1-C4である式Iの化合物を、式R’R-NHVIのアミンを用いて上に定義されるように処理することによって、R2が-NR’R基R’およびRは上に定義されるとおりである。である式Iの対応する化合物に変換すること、変換dXが請求項1に定義されるとおりであるが、SO2ではなく、R1が臭素で置換されたアリール、即ち、フェニルである式Iの化合物を、式R’R-NHVIR’およびRは、上に定義されるとおりである。のアミンを用いて処理することによって、R1がNR’Rで置換されたアリール、即ち、フェニルである式Iの対応する化合物に変換すること式中、RaおよびRbは、独立して、ハロゲン原子臭素を除く、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。;変換eXが請求項1に定義されるとおりであり、R1が、-COOPgで置換されたアリール、即ち、フェニルであり、Pgが、適切な保護基である式Iの化合物を、文献からよく知られている条件TeodoraW.Green,PereG.M.Wutsを参照によって、R1が、-COOHで置換されたアリール、即ち、フェニルである式Iの対応する化合物に変換すること式中、RaおよびRbは、独立して、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。、変換fXが請求項1に定義されるとおりであり、R1が、-COOHで置換されたアリール、即ち、フェニルである式Iの化合物を、式R’R-NHVIのアミンを用い、適切な縮合剤存在下での処理によって、R1が、-CONR’RR’およびRは上に定義されるとおりである。で置換されたアリール、即ち、フェニルである式Iの対応する化合物に変換すること式中、RaおよびRbは、変換eに定義されるとおりである。、変換gAが-CH2-CH2-基である式Iの化合物を、Pd触媒またはPt触媒存在下、脱水操作条件で、または、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノンDDQを用い、Aが-CH=CH-基である式Iの対応する化合物に変換すること、変換hXが-S-であり、R1が、アルキル、例えば、メチルである式Iの化合物を、酸化条件下、XがSO2である式Iの対応する化合物に変換すること、変換jR2がO-C1-C4アルキル基である式Iの化合物を、式HO-C1-C4VIIIのアルコールと反応させることによって、R2が異なるO-C1-C4アルキル基である式Iの対応する化合物に変換すること、変換kR1が例えばメチルであり、XがSO2である式Iの化合物を、スルホニル誘導体と式R1-OHVIIの化合物とを反応させることによって、R1が上に定義されるとおりであり、Xが-O-である式Iの対応する化合物に変換すること、の1つによって行われることを特徴とする、方法。調節不全のタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされる疾患および/または調節不全のタンパク質キナーゼ活性と関連する疾患を処置する方法であって、この処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の式Iの化合物を投与することを含む、方法。調節不全のヒトMPS1キナーゼ活性によって引き起こされる疾患および/または調節不全のヒトMPS1キナーゼ活性と関連する疾患を処置するための、請求項8に記載の方法。調節不全のPERKキナーゼ活性によって引き起こされる疾患および/または調節不全のPERKキナーゼ活性と関連する疾患を処置するための、請求項8に記載の方法。疾患が、癌および細胞増殖性障害からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。癌が、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺の上皮性悪性腫瘍小細胞肺癌を含む。、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺および皮膚の上皮性悪性腫瘍扁平上皮細胞の上皮性悪性腫瘍を含む。のような上皮性悪性腫瘍;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍;急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉に由来する腫瘍;星状細胞腫神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍;黒色腫、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌およびカポジ肉腫および中皮腫、異数体が多い腫瘍、および有糸分裂チェックポイントを過剰発現する腫瘍を含むその他の腫瘍からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。細胞増殖性障害が、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポージス、神経線維腫、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋細胞の増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。治療を必要とする哺乳動物に対し、少なくとも1つの細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせ、放射線療法または化学療法による治療計画を行うことをさらに含む、請求項8に記載の方法。治療を必要とする哺乳動物がヒトである、請求項8に記載の方法。タンパク質キナーゼ活性を阻害するインビトロ法であって、タンパク質と、有効量の請求項1に記載の式Iの化合物とを接触させることを含む、方法。腫瘍の血管形成および転移を阻害する、請求項8に記載の方法。治療に有効な量の請求項1に記載の式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤、担体および/または希釈剤とを含む、医薬組成物。1種以上の化学療法剤をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。請求項1に記載の式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩、または請求項18に記載の医薬組成物と、1種以上の化学療法剤とを、抗癌治療への同時使用、別個の使用または連続的な使用のための組み合わせ調製物として含む、製品またはキット。医薬品として使用するための、請求項1に記載の式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩。癌を治療する方法で使用するための、請求項1に記載の式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩。抗癌活性を有する医薬品の製造における、請求項1に記載の式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。従って、本発明の第1の目的は、式Iの置換イソオキサゾロ-キナゾリン式中、YがOであり、ZがNであるか、またはYがNであり、ZがOであり;Xは、O、S、SO2またはNHであり;R1は、水素であるか、または、直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される場合により置換された基であり;R2は、-NR’Rまたは-OR’であり、ここで、R’およびRは、それぞれ独立して、水素であるか、または、直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される場合により置換された基であるか、または、これらが結合している窒素原子とともに、R’およびRが、場合により置換された5から6員の、場合により、N、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基またはヘテロシクリル基を形成し得;Aは、-CH22-、-CH2-CCH32-、-CCH32-CH2-および-CH=CH-から選択される二価の基である。およびこの医薬的に許容される塩を提供することである。本発明はまた、標準的な合成変換からなる方法によって調製される、式Iによってあらわされる置換イソオキサゾロ-キナゾリン化合物、および異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝物、プロドラッグ、担体、N-オキシドを合成する方法を提供する。本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物に、上に定義される式Iによってあらわされる置換ピラゾロ-キナゾリン化合物を有効量投与することを含む、調節不全のタンパク質キナーゼ活性、特に、ヒトMPS1TTK、PLKファミリーメンバー、異なるイソ型のタンパク質キナーゼC、Met、PAK-4、PAK-5、PERK、PIM-1、PIM-2、PIM-3、STLK-2、DDR-2、Aurora1、Aurora2、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、rafl、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI3K、weelキナーゼ、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、Cdk/サイクリンキナーゼファミリー、さらに具体的には、ヒトMPS1およびPERKによって引き起こされる疾患および/またはこれらに関連する疾患を治療する方法も提供する。本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染、自己免疫障害および神経変性障害からなる群から選択される調節不全のタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされる疾患および/またはこれらに関連する疾患を治療する方法である。本発明の別の好ましい方法は、限定されないが、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺の上皮性悪性腫瘍小細胞肺癌を含む。、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺および皮膚の上皮性悪性腫瘍扁平上皮細胞の上皮性悪性腫瘍を含む。のような上皮性悪性腫瘍;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍;急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉に由来する腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍;黒色腫、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌、カポジ肉腫および中皮腫、異数体が多い腫瘍、および有糸分裂チェックポイントを過剰発現する腫瘍を含むその他の腫瘍を含む特定の種類の癌を治療する方法である。本発明の別の好ましい方法は、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポージス、神経線維腫、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋細胞の増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄および再狭窄のような特定の細胞増殖性障害を治療する方法である。本発明の別の好ましい方法は、ウイルス感染を治療する方法、特に、HIVに感染した個体においてAIDSの進行を予防することである。これに加え、本発明の方法はまた、腫瘍血管形成および転移を阻害するだけではなく、臓器移植拒絶および宿主対移植片疾患を治療する。本発明はまた、式Iの1つ以上の化合物またはこれら医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤、担体または希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。本発明はさらに、細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型の薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤例えば、COX-2阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体薬剤、抗HER剤、抗EGFR剤、抗血管新生剤例えば、血管形成阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ras-raf信号変換経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のcdks阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤などと組み合わせて、放射線療法または化学療法による治療計画のような既知の抗癌治療と組み合わせて、式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、タンパク質キナーゼと、上に定義される有効量の式Iの化合物とを接触させることを含む、タンパク質キナーゼ活性を阻害するインビトロ法を提供する。さらに、本発明は、上に定義される式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩、またはこの医薬組成物と、1種以上の化学療法剤とを抗癌治療への同時使用、別個の使用または連続的な使用のための組み合わせ調製物として含む、製品またはキットを提供する。さらに別の態様では、本発明は、医薬品として使用するための、上に定義される式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、抗癌活性を有する医薬品の製造における、上に定義される式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用を提供する。最後に、本発明は、癌を治療する方法で使用するための、上に定義される式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩を提供する。特段の定めがない限り、式Iの化合物自体およびこの任意の医薬組成物を指す場合、またはこれらを含む任意の治療的な処置を指す場合、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、錯体、代謝物、プロドラッグ、担体、N-オキシドおよび医薬的に許容される塩を全て含む。言い換えると、上に定義される式Iの化合物から簡単に得ることができる場合、これらの異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝物、プロドラッグ、担体およびN-オキシドも本発明の目的である。式Iの化合物の代謝物は、例えば、治療が必要な哺乳動物に投与すると、式Iの化合物がインビボで変換されるのと同じ化合物に変換される任意の化合物である。典型的には、限定する例をあらわすものではないが、式Iの化合物を投与すると、この同じ誘導体は、例えば、ヒドロキシル化誘導体のような、溶解性が高く、簡単に排泄される誘導体を含め、さまざまな化合物に変換されてもよい。従って、このようにして発生する代謝経路に依存して、これらのいずれかのヒドロキシル化誘導体は、式Iの化合物の代謝物とみなされてもよい。プロドラッグは、式Iの活性な親薬物をインビボで放出するような、任意の共有結合した化合物である。N-オキシドは、窒素と酸素が配位結合している式Iの化合物である。本発明の化合物中に立体中心または別の形態の異性体中心が存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むこのような1種以上の異性体のあらゆる形態が、本発明に包含されることが意図される。立体中心を含む化合物が、ラセミ混合物、エナンチオマーを豊富に含む混合物として使用されてもよく、または、ラセミ混合物を、よく知られている技術を用いて分離してもよく、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素-炭素二重結合を有する場合、cisZ異性体およびtransE異性体の両方が、本発明の範囲内にある。化合物が互変異性体形態例えば、ケト-エノール互変異性体で存在し得る場合、それぞれの互変異性体形態が、平衡状態で存在するか、またはある形態が優先的に存在するかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれると考えられる。YがOであり、ZがNである場合には、本発明の化合物は、一般式Iaを有し、YがNであり、ZがOである場合には、本発明の化合物は、以下の一般式Ibを有し、式中、R1、R2、XおよびAは、上に定義されるとおりである。アリールとの用語は、1から2個の環部分を有し、この環が、互いに単結合によって縮合しているか、または連結しており、環の少なくとも1つは芳香族である炭素環またはヘテロ環の炭化水素を含み、任意の芳香族ヘテロ環炭化水素が存在する場合、ヘテロ環炭化水素は、ヘテロアリール基とも呼ばれ、N、OおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から6員環を含む。本発明のアリール基の非限定例は、例えば、フェニル、ビフェニル、α-ナフチルまたはβ-ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピローリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリルなどである。ヘテロシクリルとの用語ヘテロシクロアルキルとしても知られる。を用いるとき、1個以上の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子に置き換わった、3から7員の飽和または部分的に不飽和の炭素環を意図している。ヘテロシクリル基の非限定例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。C3-C7シクロアルキルという用語を用いるとき、他の意味が与えられていない限り、3から7員の全ての炭素の単環を意図しており、1個以上の二重結合を含んでいてもよいが、完全に共役したπ電子系は含まない。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエンである。直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキルという用語を用いるとき、この用語は、C1-C4アルキルを包含する用語であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどのような任意の基を意図している。直鎖または分枝鎖のC2-C6アルケニルという用語を用いるとき、例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニルなどのような任意の基を意図している。直鎖または分枝鎖のC2-C6アルキニルという用語を用いるとき、例えば、エチニル、2-プロピニル、4-ペンチニルなどのような任意の基を意図している。本発明によれば、他の意味が与えられていない限り、上のR1基、R2基、R’基およびR基のいずれかが、自由な位置で、独立して、ハロゲン原子、ニトロ、オキソ基=O、シアノ、C1-C6アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから選択される1つ以上の基、例えば、1から6個の基によって場合により置換されていてもよい。これらの場合に、適切な場合はいつでも、上のそれぞれの置換基が、上述の基の1つ以上でさらに置換されていてもよい。この観点で、ハロゲン原子という用語を用いるとき、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意図している。シアノという用語を用いるとき、-CN残基を意図している。ニトロという用語を用いるとき、-NO2基を意図している。アルケニルまたはアルキニルという用語を用いるとき、二重結合または三重結合をさらに含む、上述のいずれかの直鎖または分枝鎖のC2-C6アルキル基を意図している。本発明のアルケニル基またはアルキニル基の非限定例は、例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、エチニル、2-プロピニル、4-ペンチニルなどである。ポリフッ素化アルキルまたはアルコキシという用語を用いるとき、2個以上のフッ素原子によって置換された、上のいずれかの直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル基またはアルコキシ基を意図しており、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどである。アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびこれらの誘導体という用語を用いるとき、分子の残りに酸素原子-O-を介し接続した、上のいずれかのC1-C6アルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基を意図している。上の全てから、名前が組み合わされた任意の基例えば、アリールアミノは、誘導される部分によって通常どおり解釈されるべきであることが当業者には明らかであり、例えば、アリールによってさらに置換されたアミノ基であり、アリールは上に定義されるとおりである。同様に、例えば、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどのような任意の用語は、アルキル部分、アルコキシ部分、アリール部分、C3-C7シクロアルキル部分およびヘテロシクリル部分が上に定義されるとおりである基を含む。式Iの化合物の医薬的に許容される塩は、無機酸または有機酸例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸との酸付加塩を含む。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は、塩酸塩またはメシル酸塩から選択される。式Iの化合物の医薬的に許容される塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、特に、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩、非環状または環状のアミン、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどの無機塩基または有機塩基との塩も含む。式Iの好ましい化合物は、Xが、O、SまたはNHであり、R1が、場合により置換されたヘテロシクリルまたはアリールであり、R2は、-NR’Rまたは-OR’であり、ここで、R’およびRは、それぞれ独立して、水素であるか、または、直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される場合により置換された基であり、Y、ZおよびAは、上に定義されるとおりである化合物である。式Iのさらに好ましい化合物は、R1が、場合により置換されたアリールであり、Y、Z、X、R2およびAが、上に定義されるとおりである化合物である。式Iの特に好ましい種類の化合物は、R2がNR’Rであり、ここで、R’およびRは、それぞれ独立して、水素であるか、または、C1-C6アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり、Y、Z、X、R1およびAが、上に定義されるとおりである化合物である。式Iの好ましい具体的な化合物は、以下に列挙された化合物である。1N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、28-{[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-N,N-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、3エチル8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、48-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、5N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、6エチル8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、7エチル8-アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、8N-2,6-ジエチルフェニル-8-{4-[4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル]-2-メトキシフェニル}アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、9N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[2-メトキシ-4-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルフェニル}アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、108-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸11エチル8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、128-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド13エチル8-{[4-tert-ブトキシカルボニル-2-メトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、144-{[3-エトキシカルボニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-8-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸、155,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、168-アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、17N-2,6-ジエチルフェニル-8-[4-{[2-ジメチルアミノエチル]カルバモイル}-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、18N-2,6-ジエチルフェニル-8-[4-{[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]カルボニル}-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、19N-2,6-ジエチルフェニル-8-[2-メトキシ-4-{[2S-2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル]カルボニル}フェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、20エチル8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、21N-2,6-ジエチルフェニル-8-[2-メトキシ-4-{[2R-2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル]カルボニル}フェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、22N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、238-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-N-2,6-ジエチルフェニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、248-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、25N-2,6-ジエチルフェニル-8-{4-[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]-2-メトキシフェニル}アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、26N-2,6-ジエチルフェニル-8-[4-{[2-ジメチルアミノエチル]メチルアミノ}-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、275,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、285,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-N-ピリジン-4-イルメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、29エチル8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、308-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、31メチル8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、328-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、33N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、34N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、35tert-ブチル[2S-2-{[8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート、36tert-ブチル[2S-2-{[8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート、37エチル8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、388-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸、398-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-N-2,6-ジエチルフェニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、40メチル8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、41N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、428-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、43N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[2-メトキシ-4-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、444-{[3-エトキシカルボニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-8-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸、45エチル8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、46N-2,6-ジエチルフェニル-8-{4-[4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル]-2-メトキシフェニル}アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、47N-2,6-ジエチルフェニル-8-{4-[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]-2-メトキシフェニル}アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、48エチル8-{[4-tert-ブトキシカルボニル-2-メトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、49N-2,6-ジエチルフェニル-8-[4-{[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]カルボニル}-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、505,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、51エチル5,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、52エチル8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、538-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、54N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、558-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、56エチル8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、57N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、58N-[2-1H-イミダゾール-4-イルエチル]-5,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、595,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-N-ピリジン-4-イルメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、60N-[2R-2-アミノ-2-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、61N-[1R-2-アミノ-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、625,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、63エチル8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、64エチル8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、658-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボン酸、66エチル8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、678-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、688-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、698-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]イソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、70エチル8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート、718-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、728-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、738-メチルスルホニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、748-メチルスルホニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、758-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボン酸、765,5-ジメチル-8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボン酸、および77N-[2S-2-アミノ-2-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド。本発明の式Iの任意の具体的な化合物場合により、医薬的に許容される塩の形態である。についての言及は、実験の章と特許請求の範囲を参照されたい。本発明はまた、以下に記載する反応経路および合成スキームを用い、当該技術分野で利用可能な技術と容易に入手可能な出発物質を使用することによる、上に定義される式Iの化合物を調製する方法を提供する。本発明の特定の実施形態の調製は、以下の実施例に記載されているが、当業者は、記載されている調製を、本発明の他の実施形態を調製するために簡単に適応させ得ることを理解するであろう。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、妨害となる基を適切に保護することによって、当該技術分野で既知の他の適切な試薬に変えることによって、または、反応条件の通常の改変を行うことによって、行われてもよい。または、本明細書で言及されているか、または技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するのに適用することができると認識される。報告されているスキーム1は、式Iの化合物の調製を示す。上のスキームにおいて、R2は、O-C1-C4アルキルであり、Aは、-CH22-、-CH2-CCH32-および-CCH32-CH2-から選択される二価の基であり、Xは、上に定義されるとおりであるがSO2以外であり、R1、YおよびZは、上に定義されるとおりである。当業者は全て、この方法に従って行われる任意の変換は、標準的な改変、例えば、妨害となる基の保護、当該技術分野で既知の他の適切な試薬への変更、または反応条件の通常の改変を必要とする場合があることを理解するであろう。従って、本発明の方法は、工程A1式II:式中、R2は、O-C1-C4アルキルであり、Aは、-CH22-、-CH2-CCH32-および-CCH32-CH2-から選択される二価の基である。の化合物と、ヒドロキシルアミンHO-NH2HClとを、場合により、C1-C4アルキルアルコール存在下で反応させ、得られた式IIIaおよびIIIb:式中、R2およびAは、上に定義されるとおりである。の化合物を分離すること;または工程A1/a上に定義される式IIの化合物と、ヒドロキシルアミンHO-NH2H2Oとを、酢酸およびC1-C4アルキルアルコール中で反応させ、次いで、単独の化合物を分離し;工程A1/b得られた式IIaおよびIIb:式中、R2およびAは、上に定義されるとおりである。の化合物を酸性条件で脱水し、上に定義される式IIIaおよびIIIbの化合物を得ることと;工程A2工程A1または工程A1/bで得られた式IIIaまたはIIIbの化合物と、N-N-ジメチルホルムアミド誘導体とを反応させることと;工程A3得られた式IV:式中、R2、A、YおよびZは、上に定義されるとおりである。の化合物と、式V:R1-X-C=NHNH2V式中、Xは、上に定義されるとおりであるがSO2以外であり、R1は、上に定義されるとおりである。の化合物とを反応させ、式I:式中、R1、YおよびZは、上に定義されるとおりであり、R2は、O-C1-C4アルキルであり、Aは、-CH22-、-CH2-CCH32-および-CCH32-CH2-から選択される二価の基であり、Xは、上に定義されるとおりであるがSO2以外である。の化合物を得て、場合により、式Iの化合物を式Iの別の異なる化合物に変換し、所望の場合、式Iの化合物を、この医薬的に許容される塩に変換するか、または遊離化合物Iの塩に変換することとを含む。本発明のこの方法の目的に従って調製される式Iの化合物は、よく知られている合成条件に従って操作することによって、対応する式Iの化合物に簡便に変換することができ、以下は、可能な変換の例である。変換aR2が-OC1-C4である式Iの化合物を、酸条件または塩基条件での加水分解によって、R2がヒドロキシル基である式Iの対応する化合物、または対応する塩に変換すること;変換bR2が-OHである式Iの化合物または対応する塩を、塩基性条件下、適切な縮合剤存在下での式R’R-NHVIR’およびRは、上に定義されるとおりである。のアミンとの反応によって、R2が-NR’R基であり、R’およびRが上に定義されるとおりである式Iの対応する化合物に変換すること;変換cR2が-OC1-C4である式Iの化合物を、式R’R-NHVIのアミンを用いて上に定義されるように処理することによって、R2が-NR’R基であり、R’およびRが上に定義されるとおりである式Iの対応する化合物に変換すること、変換dXが上に定義されるとおりであるが、SO2ではなく、R1が臭素で置換されたアリール、即ち、フェニルである式Iの化合物を、式R’R-NHVIR’およびRは、上に定義されるとおりである。のアミンを用いて処理することによって、R1がNR’Rで置換されたアリール、即ち、フェニルである式Iの対応する化合物に変換すること式中、RaおよびRbは、独立して、ハロゲン原子臭素を除く、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。;変換eXが式Iで定義されるとおりであり、R1が、-COOPgで置換されたアリール、即ち、フェニルであり、Pgが、適切な保護基である式Iの化合物を、文献からよく知られている条件TeodoraW.Green、PereG.M.Wutsを参照によって、R1が、-COOHで置換されたアリール、即ち、フェニルである式Iの対応する化合物に変換すること式中、RaおよびRbは、独立して、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、C3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。、変換fXが式Iに定義されるとおりであり、R1が、-COOHで置換されたアリール、即ち、フェニルである式Iの化合物を、式R’R-NHVIのアミンを用い、適切な縮合剤存在下での処理によって、R1が、-CONR’RR’およびRは上に定義されるとおりである。で置換されたアリール即ち、フェニルである式Iの対応する化合物に変換すること式中、RaおよびRbは、変換eに定義されるとおりである。、変換gAが-CH2-CH2-基である式Iの化合物を、Pd触媒またはPt触媒存在下、または、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノンDDQを用い、脱水操作条件で、Aが-CH=CH-基である式Iの対応する化合物に変換すること変換hXが-S-であり、R1が、アルキル例えば、メチルである式Iの化合物を、酸化条件下、XがSO2である式Iの対応する化合物に変換すること、変換jR2がO-C1-C4アルキル基である式Iの化合物を、式HO-C1-C4VIIIのアルコールと反応させることによって、R2が異なるO-C1-C4アルキル基である式Iの対応する化合物に変換すること、変換kR1が例えばメチルであり、XがSO2である式Iの化合物を、スルホニル誘導体と式R1-OHVIIの化合物とを反応させることによって、R1が上に定義されるとおりであり、Xが-O-である式Iの対応する化合物に変換すること。上の全ての方法は、上述の任意の1つの変形例において、よく知られている方法に従って、当該技術分野で知られている適切な条件で行うことができる類似の方法である。この方法の工程工程A1では、式IIの化合物をHO-NH2HClと反応させる。好ましくは、上の反応は、室温から還流温度までの範囲の温度で、式IIIaおよびIIIbの化合物の混合物を得るように、エタノール中で行われる。単独の化合物IIIaおよびIIIbへの分離は、従来の方法によって、例えば、分取HPLCによって行われる。工程工程A1/aによれば、式IIの化合物を、式IIaおよびIIbの化合物の混合物を得るように、酢酸およびC1-C4アルキルアルコール好ましくはエタノール中、室温でHO-NH2H2Oと反応させ、これを従来の方法によって、例えば、分取HPLCによって単独の化合物へと分離する。工程工程A1/bによれば、単独の化合物IIaおよびIIbを、それぞれ化合物IIIaおよびIIIbを得るように、酸例えば塩酸と反応させる。好ましくは、上の反応は、室温から還流までの範囲の温度で、エタノール中で行われる。この方法の工程工程A2によれば、式IIIaまたはIIIbの化合物を、適切な溶媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミドまたはトルエン中、上に定義される式IVの化合物を得るように、N,N-ジメチルホルムアミド-ジ-tert-ブチルアセタール、N,N-ジメチルホルムアミド-ジイソプロピルアセタールまたはN,N-ジメチルホルムアミド-ジエチルアセタールと反応させる。好ましくは、この反応は、室温から約100°Cまでの範囲の温度で行われる。この方法の工程工程A3によれば、上に定義される式IVの化合物を、ピリミジン環形成を経て、上に定義される式Iの化合物を得るように、上に定義される式Vの化合物と反応させる。この反応は、80°Cから最終的には還流までの範囲の温度で、塩基例えば、炭酸カリウム存在下、N,N-ジメチルホルムアミド中またはエタノール中で行われる。この方法の変換変換aによれば、R2が-OC1-C4である式Iの化合物は、当該技術分野で広く知られている条件によって、R2がヒドロキシル基である対応する式Iの化合物またはこの塩へ変換されてもよく、例えば、適切な溶媒例えば、低級アルコール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物存在下、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとの反応を含んでいてもよく、好ましくは、この反応は、メタノール/N,N-ジメチルホルムアミド混合物中、約50°Cから約100°Cの範囲の温度で、水酸化ナトリウムを用いて行われる。この方法の変換変換bによれば、R2がヒドロキシルである式Iの化合物またはこの塩を、当該技術分野で広く知られている条件によって、R2が-NR’R基である対応する式Iの化合物に変換してもよい。この反応は、塩基性条件下、好ましくは、N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミンまたはトリエチルアミンを用い、適切な溶媒例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサン中、適切な縮合剤例えば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCIまたはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレートTBTU存在下、式VIのアミン存在下で行われ、触媒量のベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBOPまたはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールが必要な場合もある。この方法の変換変換cによれば、R2が-OC1-C4である式Iの化合物が、当該技術分野でよく知られている方法に従って、R2が-NR’Rのアミノ基である対応する式Iの化合物に変換され、カルボキエステル基-COOR’がカルボキサミド-CONH2、N-置換カルボキサミド-CONHR’およびN,N-二置換カルボキサミド-CONR’Rに変換されてもよい。R’およびRが水素である場合、好ましくは、この反応は、メタノール/N,N-ジメチルホルムアミド混合物中、約50°Cから約100°Cの範囲の温度で水酸化アンモニウムを用いて行われる。N-置換カルボキサミドまたはN,N-二置換カルボキサミドの調製には、類似の操作条件が適用され、アンモニアまたは水酸化アンモニウムの代わりに、適切な一級アミンまたは二級アミンが用いられる。または、カルボキシエステル基は、塩基性条件下例えば、THF中、1Nリチウムビス-トリメチルシリルアミド、塩化アンモニウムまたは適切な一級アミンまたは二級アミンを用い、カルボキサミドまたはN-置換カルボキサミドまたはN,N-二置換カルボキサミドに変換されてもよく、好ましくは、この反応は、20°Cから還流までの範囲の温度で、テトラヒドロフラン中で行われる。この方法の変換変換dによれば、臭素を-NR’R部分に置き換えることは、適切な溶媒例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン中、好ましくは、触媒量のトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノ-ビフェニルおよび塩基、例えば、LiNTMS2存在下、室温から還流までの範囲の温度で1から約24時間、出発物質と、上に定義される式VIのアミンとを反応させることによって達成された。この方法の変換変換eによれば、カルボキシル残基を脱保護して対応する酸にするのは、当該技術分野でよく知られている手順を用いて、例えば、塩酸またはトリフルオロ酸を用いた酸性条件下、適切な溶媒例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン中、室温から60°Cまでの範囲の温度で約1から約12時間の反応によって達成することができる。この方法の変換変換fによれば、酸残基を対応するアミド誘導体-CONR’Rここで、R’およびRは、上に定義されるとおりである。に変換することは、塩基性条件下、好ましくは、N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミンまたはトリエチルアミンを用い、適切な溶媒例えば、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサン中、適切な縮合剤例えば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCIまたはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレートTBTUを用い、室温から60°Cまでの範囲の温度で約1から約24時間、酸誘導体と、上に定義される式VIのアミンとの反応によって得ることができ、触媒量のベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBOPまたはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールが必要な場合もある。この方法の変換変換gによれば、Aが-CH2-CH2-基である式Iの化合物は、場合により担持されたパラジウム触媒または白金触媒の存在下、または2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン存在下、Aが-CH=CH-である対応する芳香族誘導体を生じるように、脱水素を受けてもよい。この方法の変換変換hによれば、アルキルチオ基がアルキルスルホニル基に変換されることは、適切な溶媒存在下好ましくは、クロロメタンDCM、室温で、mCPBAのような酸化剤との反応によって得ることができる。この方法の変換変換jによれば、アルキルオキシ基が別の異なるアルキルオキシ基に変換されることは、還流温度での式R2-OHのアルコールalkolとの反応によって得ることができる。この方法の変換変換kによれば、R1が上に定義されるとおりであり、Xが-O-である式Iの化合物を、スルホニル誘導体と式VIIR1-OHのフェノール誘導体とを反応させることによって簡単に得てもよい。この反応は、塩基例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなど存在下、適切な溶媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、室温から約100°Cまでの範囲の温度で操作することによって行われてもよい。興味深いことに、この反応の間、Aが-CH2-CH2-基または-CH=CH-基である式Iの望ましい生成物の混合物が得られる。次いで、これら2種類の誘導体を、従来の方法に従って、例えば、クロマトグラフィーまたは分取HPLCによって、反応混合物から分割する。言うまでもないが、所望の場合および必要な場合には、上に記載したいずれかの変換反応に類似した方法を行うことによって、上に記載した方法の任意の中間体を、異なる中間体に変換することができた。上の全てから、当該技術分野でよく知られている方法に従って作業することによって別の官能基にさらに誘導体化することが可能であり、これによって式Iの他の化合物が導かれるような官能基を有する式Iの任意の化合物も、本発明の範囲内に含まれることが意図されていることが、当業者には明らかである。また、必要な場合には、文献からよく知られている方法に従って保護され、その後、除去されてもよい反応性基例えば、有機合成における保護基も、当業者には明らかである。式Iの化合物を調製する方法の任意の改変例によれば、出発物質および任意の他の反応剤は、既知であり、または既知の方法に従って簡単に調製される。一例として、式IIの化合物の出発物質が市販されており、式IIの化合物は、一方、WO04/104007に従って調製することができる。式Vの化合物は、市販されており、またはWO04/104007、WO09/156315に記載されているように、または以下の実験の部に記載されているように調製することができる。式VIの化合物は、市販されており、または、以下の実験の部に記載されているように調製することができる。式VIIの化合物は、既知の方法によって、または以下の実験の部に記載されているように調製することができる。式VIIIの化合物は、市販されており、または既知の方法によって調製することができる。上の全てから、上述の方法のいずれかの改変例に従って式Iの化合物を調製するとき、出発物質またはこの中間体の任意の官能基から望ましくない副反応が生じることがあり、従来の技術に従って適切に保護することが必要であることは当業者には明らかである。同様に、保護された化合物を脱保護された遊離化合物に変換することは、既知の手順に従って行われてもよい。簡単に理解されるであろうが、上に記載された方法に従って調製された式Iの化合物が、異性体の混合物として得られる場合、従来の技術を用い、式Iの単独の異性体に分離することも本発明の範囲内である。ラセミ体分割の従来技術としては、例えば、ジアステレオマー塩誘導体の分割結晶化、または分取キラルHPLCが挙げられる。これに加え、本発明の式Iの化合物は、当該技術分野で広く知られているコンビナトリアル化学技術に従って、例えば、平行様式および/または連続様式で、固相合成SPS条件で作業することによって、幾つかの中間体間の上述の反応を達成することによって、調製されてもよい。薬理学式Iの化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性であり、従って、例えば、腫瘍細胞の調節不全の増殖を抑えるのに有用である。治療において、例えば、上に定義したようなさまざまな腫瘍の治療や、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポージス、神経線維腫、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋細胞の増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄および再狭窄のような他の細胞増殖性障害の治療に用いられてもよい。推定MPS1阻害剤および推定PERK阻害剤の阻害活性および選択した化合物の効能は、以下に記載するアッセイによって決定された。本明細書で使用する短縮形および省略形は、以下の意味を有する。CiキュリーDMSOジメチルスルホキシドKDaキロダルトンmicroCiマイクロキュリーmgミリグラムmicrogマイクログラムngナノグラムLリットルmLミリリットルmicroLマイクロリットルMモル濃度mMミリモル濃度microMマイクロモル濃度nMナノモル濃度Etエチル組換えMPS1全長タンパク質のクローニング、発現および精製MPS1全長全長配列の2-857残基に対応する、Swiss-Prot寄託番号P33981を参照を、pGEX4t_MPS1クローンとして自社に保有している全長ヒトMPS1遺伝子からPCRによって増幅させた。増幅は、以下の順方向オリゴヌクレオチド5’ggggacaagtttgtacaaaaaagcaggcttactggaagttctgttccaggggcccgaatccgaggatttaagtggcagag3’と、逆方向オリゴヌクレオチド5’ggggaccactttgtacaagaaagctgggttttatttttttcccctttttttttcaaaagtcttggaggatgaag3’]を用いて行った。両オリゴヌクレオチドは、2009年12月30日に公開されたWO2009/156315に記載されている。クローニングのために、Gateway登録商標技術Invitrogenを用いるクローニングに適したattBで切断したPCR産物を得るために、このオリゴヌクレオチドは、attB部位を含んでいた。さらに、精製のために、順方向プライマーは、プロテアーゼ開裂部位を含んでいた。得られたPCR産物をpDONR201プラスミドへとクローニングし、次いで、バキュロウイルス発現ベクターpVL1393GSTInvitrogenGateway登録商標を改変したものに移した。クローニングは、Gateway登録商標のマニュアルに記載されているプロトコルに従って行った。BaculoGold登録商標トランスフェクションキットPharmingenを用い、上の発現ベクターおよびウイルスDNAを用い、Sf9を同時トランスフェクションすることによって、バキュロウイルスを作成した。5日後にウイルスの上澄みを回収し、3回増幅させ、ウイルス価を高めた。High5昆虫細胞を感染させることによって組換えタンパク質を産生させた。21°Cで感染させてから72時間後に細胞を回収し、ペレット状にし、-80°Cで凍結させた。組換えタンパク質を精製するために、ペレットを解凍し、溶解バッファーPBS、NaCl150mM、グリセロール10、CHAPS0.1、DTT20mM、プロテアーゼおよびホスファターゼの阻害剤に再懸濁させ、Gaulinによって溶解させた。溶解物を遠心分離によって透明にし、GSTアフィニティカラムに入れた。十分に洗浄した後、特定のプロテアーゼによって組換えタンパク質を開裂させ、インキュベーションによって溶出させた。完全に活性化した酵素を得るために、キナーゼバッファーHepespH7.550mM、MgCl22.5mM、MnCl21mM、DTT1mM、ホスファターゼ阻害剤中、ATP1mM存在下、25°Cで2時間タンパク質を自己リン酸化させ、次いで、脱塩カラムを用いてATPを除去した。組換えPERK細胞質ドメインタンパク質のクローニング、発現および精製PERK細胞質ドメイン残基540-1115に対応する;Swiss-Prot寄託番号Q9NZJ5を、以下の順方向オリゴヌクレオチド5’ggggacaagtttgtacaaaaaagcaggcttactggaagttctgttccaggggccccgcaggcttttccatcctcatc3’[配列番号1]と、以下の逆方向オリゴヌクレオチド5’ggggaccactttgtacaagaaagctgggttttaattgcttggcaaagggctatgg3’逆[配列番号2]とを用いてPCRによって増幅させた。Gateway登録商標技術Invitrogenを用いるクローニングに適したattBで切断したPCR産物を得るために、このオリゴヌクレオチドは、attB部位を含んでいた。得られたPCR産物をpDONR221プラスミドへとクローニングし、次いで、大腸菌発現ベクターpGEXGateway登録商標を改変したものに移し、このベクターは、精製に有用なダブルアフィニティタグを有するように、GSTコード配列の5’を有するフレーム内に縮合したhisタグのコード領域を含んでいた。このタグを除去するために、プロテアーゼ開裂部位をコードする配列が含まれていた。クローニングは、Gateway登録商標のマニュアルに記載されているプロトコルに従って行った。自己誘導媒体中、21°Cで24時間かけてBL21DE3pLysS株内で組換えタンパク質を産生したF.W.Studier,Proteinproductionbyauto-inductioninhighdensityshakingcultures,ProteinExpressionandPurification2005vol.41:207-234を参照。遠心分離によって細胞を回収し、ペレットを-80°Cで凍結させた。組換えタンパク質を精製するために、ペレットを解凍し、溶解バッファートリス-HCl50mMpH7.6、NaCl250mM、グリセロール10、CHAPS0.2、イミダゾール5mM、プロテアーゼおよびホスファターゼの阻害剤に再懸濁させ、Gaulinホモジナイザーによって溶解させた。溶解物を遠心分離によって透明にし、Ni-NTAに入れ、溶出液をGSTアフィニティカラムに入れた。十分に洗浄した後、特定のプロテアーゼによって組換えタンパク質を開裂させ、溶出させた。このプロトコルによって得られた組換えPERK細胞質ドメインは、クマシー染色したSDS-PAGEによれば、純度が85より大きかった。MPS1およびPERKのキナーゼ活性の阻害剤についての生物化学アッセイ推定キナーゼ阻害剤の阻害剤活性および選択した化合物の効能を、リン酸基転移アッセイを用いて決定した。33P-γ-ATPを痕跡量含むATP存在下、それぞれの最適バッファーまたは共因子が存在する状態で、特異的なser-thrキナーゼまたはtyrキナーゼによって、特定のペプチドまたはタンパク質の基質をリン酸基転移させる。リン酸化反応終了時に、過剰量のイオン交換dowex樹脂によって、98を超える標識されていないATPと放射性ATPを捕捉し、次いで、この樹脂を重力によって反応プレートの底部に沈殿させる。その後、上澄みを抜き取り、計測プレートに移し、次いで、β-計測によって評価した。試薬/アッセイ条件i.Dowex樹脂調製物500gの湿潤樹脂SIGMA、特注の樹脂DOWEX1×8200-400メッシュ、2.5Kgを秤量し、150mMギ酸ナトリウムpH3.00で2lになるまで希釈する。この樹脂を沈殿させ数時間、次いで、上澄みを捨てる。数日間にわたって上のように3回洗浄した後、樹脂を沈殿させ、2倍容積樹脂容積に対する。の150mMギ酸ナトリウムバッファーを加える。次いで、pHを測定し、pHは3.00付近でなければならない。洗浄した樹脂は、1週間より長い間安定であり、ストック樹脂は、使用するまでは4°Cで保存する。ii.キナーゼバッファーKBMPS1アッセイのバッファーは、2.5mMMgCl2、1mMMnCl2、1mMDTT、3microMNa3VO4、2mMβ-グリセロリン酸および0.2mg/mLBSAを含むHEPES50mMpH7.5で構成されていた。PERKアッセイのバッファーは、3mMMgCl2、1mMDTT、3microMNa3VO4、0.2mg/mLBSAを含むHEPES50mMpH7.5で構成されていた。iii.アッセイ条件15microMATP、1.5nM33P-γ-ATP存在下、MPS1の最終濃度5nMでアッセイを行い、基質は、P38-βtideであり、200microMで使用した。52microMATP、2nM33P-γ-ATP存在下、PERKの最終濃度8nMでアッセイを行い、基質は、elF2alfa-tideであり、300microMで使用した。自動化されたdowexアッセイ試験混合物は、以下からなるものであった。13倍酵素混合物キナーゼバッファー3倍中で混合、5microL/ウェル233P-γ-ATPとともに、基質およびATPの3倍混合物ddH2O中で混合、5microL/ウェル33倍試験化合物ddH2O-3DMSOで希釈-5microL/ウェル化合物の希釈およびアッセイスキームについては以下を参照。化合物の希釈およびアッセイスキームは以下のように定める。i.化合物の希釈試験化合物は、100DMSOの1mM溶液として受領し、96ウェルプレートまたは384ウェルプレートに分注する。a阻害率試験HTSのために、1mMの個々の希釈プレートを、BeckmanNX自動化ピペッティングプラットフォームを用い、ddH2O3DMSO=最終濃度で3倍濃度30microMに希釈する。希釈した元々のプレートを試験プレートに分注するのにも同じ装置を使用する。bIC50の決定のためにKSSプラットフォーム、それぞれの化合物の1mM100DMSO液100μlを、元々のプレートから別の96ウェルプレートの第1列に移しA1からG1、H1ウェルは、内部標準である阻害剤通常はスタウロスポリンのために空にしておく。A1からA10まで100DMSOで1:3希釈するために、段階希釈のための自動化ステーションBiomekFX、Beckmanを用い、7種類の化合物全てについて、列方向に並べる。さらに、5microLの100DMSO希釈プレートの第1のセットを384の深型ウィールプレートに再構築することによって4から5個のドータープレートを調製し、このドータープレートの1個の複製物は、試験化合物の段階希釈物を含み、これを実験当日に解凍し、水を用いて3倍濃度になるように再構築し、IC50決定アッセイに使用する。標準的な実験では、全化合物の最大濃度3倍は30microMであり、一方、最少濃度は1.5nMである。各384ウェルプレートは、バックグラウンド評価のためのZ’およびシグナルに関する参照ウェルを含んでいる全酵素活性対酵素活性がないもの。ii.アッセイスキーム5microLの化合物希釈物3倍を含むV底の384ウェルプレート試験プレートを調製し、次いで、酵素混合物3倍のための1個の容器と、ATP混合物3倍のための1個の容器とともに、PlateTrak12自動化ステーションPerkinElmer;このロボットは、アッセイを開始するための1個の384チップによるピペッティングヘッドと、樹脂を分注するための1個の96チップヘッドとを備えている。に置く。操作開始時に、ロボットは、5microLのATP混合物を吸引し、チップの中に空隙を作り2microL、5microLのMPS1混合物または5microLのPERK混合物を吸引する。その後のプレートへの分注によって、ロボットによって混合が3サイクル繰り返されたときにキナーゼ反応が開始する。この時点で、全ての試薬について、正しい濃度に戻る。ロボットは、プレートを室温で60分間インキュベートし、次いで、70microLのdowex樹脂懸濁物を反応混合物にピペッティングすることによって反応を停止させる。樹脂を加えたらすぐに3サイクルの混合を行う。樹脂懸濁物は非常に濃く、チップの詰まりを防ぐために、分注するために穴の開いたチップを使用する。全てのプレートを止めた後、今回は通常のチップを用いて別の混合サイクルを行い、次いで、ATPの捕捉が最大限になるように、プレートを約1時間休ませる。この時点で、22microLの上澄みを50microLのMicroscint40Perkin-Elmerを含む384-OptiプレートPerkin-Elmerに移し、プレートをオービタルシェーカーで5分間撹拌し、Perkin-ElmerTopCount放射線計測器で読み取る。iii.データの分析SWpackageAssayExplorerの国内特注品によってデータを分析し、一次アッセイの阻害率、または二次アッセイ/ヒット確認の通常の作業におけるIC50決定について10倍希釈曲線のS字フィッティングのいずれかを与える。インビトロ細胞増殖アッセイA2780ヒト卵巣癌細胞およびMCF7ヒト乳癌細胞1250細胞/ウェルを完全培地RPMI1640またはEMEMに10ウシ胎児血清を加えたものの入った白色384ウェルプレートに播種し、播種してから24時間後に、0.1DMSOに溶解した化合物を用いて処理した。細胞を37°C、5CO2でインキュベートし、72時間後に、プレートを、製造業者の指示に従ってCellTiter-GloアッセイPromegaによって処理した。CellTiter-Gloは、代謝的に活性な細胞の指標となる、存在するATPの定量に基づく均一法である。ATPは、光が発生するルシフェラーゼおよびD-ルシフェリンに基づくシステムを用いて定量化される。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞の数に比例する。簡単に言うと、25μl/ウェルの試薬溶液を各ウェルに加え、5分間撹拌した後、EnvisionPerkinElmerルミノメーターによってマイクロプレートを読み取った。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞の数に比例していた。阻害活性は、AssayExplorerMDLプログラムを用い、処理群のデータをコントロールデータと比較して評価した。S字内挿曲線を用いてIC50を計算した。上の阻害アッセイは、本発明の式Iの化合物が、良好なMPS1阻害活性およびPERK阻害活性を有するという結果であり、典型的には、IC50が0.001から5microMの範囲である。さらに、本発明の式Iの化合物は、良好な細胞増殖阻害活性を示し、典型的には、A2780細胞におけるIC50が、0.010から1μMの範囲である。以下の表Aは、上述の具体的なインビトロキナーゼ活性において、MPS1酵素およびPERK酵素について試験した本発明の式Iの幾つかの代表的な化合物の実験データを報告しているIC50microM。本発明の化合物を単剤として、または、細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型の薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤例えば、COX-2阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体薬剤、抗HER剤、抗EGFR剤、抗血管新生剤例えば、血管形成阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ras-raf信号変換経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のcdks阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤などと組み合わせて、放射線療法または化学療法による治療計画のような既知の抗癌治療と組み合わせて投与してもよい。投薬量を固定して配合する場合、このような組み合わせ製品は、以下に記載する投薬範囲内にある本発明の化合物と、承認されている投薬範囲内にある他の医薬的に活性な薬剤とを利用する。組み合わせ製剤が適切ではないときに、式Iの化合物を、既知の抗癌剤と連続して使用してもよい。哺乳動物例えば、ヒトに投与するのに適した本発明の式Iの化合物を通常の経路によって投与してもよく、投薬濃度は、患者の年齢、体重、状態および投薬経路によって変わる。例えば、式Iの化合物の経口投与に合わせた適切な投薬量は、投薬あたり約10から約500mgを1日に1から5回であってもよい。本発明の化合物は、さまざまな剤形で、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルムコーティング錠、液体または懸濁物の形態で経口で、坐剤の形態で直腸から、非経口例えば、筋肉内、または静脈および/またはくも膜下内、および/または髄腔注射もしくは注入によって投与されてもよい。本発明はまた、式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される賦形剤担体であっても希釈剤であってもよい。と会合した状態で含む医薬組成物を含む。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常は、従来法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。例えば、固体の経口形態は、活性化合物とともに、希釈剤例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン、滑沢剤例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび/またはポリエチレングリコール、結合剤例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン、崩壊剤例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはナトリウムデンプングリコレート、気泡性混合物、染料、甘味剤、湿潤剤例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート、および医薬製剤で使用される一般的に毒性がなく薬理学的に不活性な物質を含んでいてもよい。これらの医薬調製物は、既知の様式で製造されてもよく、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣、またはフィルムコーティングなどの方法によって製造されてもよい。経口投与用の液体分散物は、例えば、シロップ、エマルションおよび懸濁物であってもよい。一例として、シロップは、担体として、サッカロース、またはグリセリンおよび/またはマンニトールおよびソルビトールを含むサッカロースを含んでいてもよい。懸濁物およびエマルションは、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含んでいてもよい。筋肉内注射のための懸濁物または溶液は、活性化合物とともに、医薬的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール例えば、プロピレングリコールや、所望の場合、適切な量の塩酸リドカインを含んでいてもよい。静脈注射または注入のための溶液は、担体として、滅菌水を含んでいてもよく、または、好ましくは、滅菌の等張性食塩水溶液であってもよく、または、担体としてプロピレングリコールを含んでいてもよい。坐剤は、活性化合物とともに、医薬的に許容される担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含んでいてもよい。本発明をよりよく示す目的で、何ら限定することなく、以下の実施例を与える。本発明の式Iの幾つかの化合物の合成による調製を以下の実施例に記載する。以下の実施例に従って調製される本発明の化合物は、1HNMRまたはHPLC/MSの分析データによっても特性決定され、HPLC/MSデータは、以下の方法1、2、3および4のいずれかに従って集めた。HPLC/MS分析法1HPLC装置は、2996WatersPDA検出器と、エレクトロスプレーESIイオン源を取り付けたMicromass式ZQシングル四重極質量分析計を備えるWatersAcquity商標UPLCシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、EmpowerandMassLynx4.0ソフトウエアによって与えられた。HPLCは、BEHC181.7ミクロンWatersAcquityUPLC2.1×50mmカラムを用い、45°C、流速0.8mL/分で行われた。移動相Aは、アセトニトリルを含むギ酸0.1pH=3.3バッファー98:2であり、移動相Bは、H2O/アセトニトリル5:95であり、勾配は、2分間でBが5から95、次いで、0.1分間、B95に保つ。注入容積は2microLであった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は3.5KVESおよび28VES-に設定し、イオン源の温度は120°Cであり、コーンは14VESおよび2.8KVES-であり、フルスキャン、100から800amuの質量範囲を設定した。HPLC/MS分析法2HPLC装置は、2996WatersPDA検出器と、エレクトロスプレーESIイオン源を取り付けたMicromass式ZQシングル四重極質量分析計を備えるWaters2795AllianceHTシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、EmpowerandMassLynx4.0ソフトウエアによって与えられた。HPLCは、C18、3micromPhenomenex4.6×50mmカラムを用い、30°C、流速1.0mL/分で行われた。移動相Aは、アセトニトリルを含む酢酸アンモニウム5mMpH=5.2バッファー95:5であり、移動相Bは、H2O/アセトニトリル5:95であり、勾配は、8分でBが10から90、次いで、1.0分でBを100まで上げる。注入容積は10microLであった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は3.5KVESおよび28VES-に設定し、イオン源の温度は120°Cであり、コーンは14VESおよび2.8KVES-であり、フルスキャン、100から800amuの質量範囲を設定した。HPLC/MS分析法3HPLC装置は、2996WatersPDA検出器と、エレクトロスプレーESIイオン源を取り付けたMicromass式ZQシングル四重極質量分析計を備えるWatersAcquity商標UPLCシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、EmpowerandMassLynx4.0ソフトウエアによって与えられた。HPLCは、BEHC181.7ミクロンWatersAcquityUPLC2.1×50mmカラムを用い、45°C、流速0.8mL/分で行われた。移動相Aは、アセトニトリルを含む水酸化アンモニウム0.05pH=10バッファー95:5であり、移動相Bは、H2O/アセトニトリル5:95であり、勾配は、2分でBが5から95、次いで、0.1分間、B95に保つ。注入容積は2microLであった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は3.5KVESおよび28VES-に設定し、イオン源の温度は120°Cであり、コーンは14VESおよび2.8KVES-であり、フルスキャン、100から800amuの質量範囲を設定した。HPLC/MS分析法4HPLC装置は、996WatersPDA検出器と、エレクトロスプレーESIイオン源を取り付けたMicromass式ZQシングル四重極質量分析計を備えるWaters2790HPLCシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、EmpowerandMassLynx4.0ソフトウエアによって与えられた。HPLCは、RP18WatersXTerra3.0×20mmカラムを用い、25°C、流速1mL/分で行われた。移動相Aは、アセトニトリルを含む水酸化アンモニウム0.05pH=10バッファー95:5であり、移動相Bは、H2O/アセトニトリル5:95であり、勾配は、4分でBが10から90、次いで、1分間、B90に保つ。注入容積は10microLであった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は2.5Vに設定し、イオン源の温度は120°Cであり、コーンは10Vであり、フルスキャン、100から800amuの質量範囲を設定した。以下の実施例に従って調製された本発明の式Iの幾つかの化合物を分取HPLCによって精製した。操作条件を以下に定める。HPLC/MS分取法1HPLC装置は、996WatersPDA検出器と、エレクトロスプレーESIイオン源を取り付けたMicromass式ZQシングル四重極質量分析計を備えるWaters2790HPLCシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、EmpowerandMassLynx4.0ソフトウエアによって与えられた。HPLCは、RP18WatersXTerra10microm19×250mmカラムを用い、25°C、流速20mL/分で行われた。移動相Aは、アセトニトリルを含む水酸化アンモニウム0.05pH=10バッファー95:5であり、移動相Bはアセトニトリルであり、勾配は、15分でBが10から90、次いで、3分間、Bを90に保つ。注入容積は10microLであった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は2.5KVに設定し、イオン源の温度は120°Cであり、コーンは10Vであり、フルスキャン、100から800amuの質量範囲を設定した。HPLC/MS分取法2HPLC装置は、996WatersPDA検出器と、エレクトロスプレーESIイオン源を取り付けたMicromass式ZQシングル四重極質量分析計を備えるWaters2790HPLCシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、EmpowerandMassLynx4.0ソフトウエアによって与えられた。HPLCは、RP18WatersXTerra10microm19×250mmカラムを用い、25°C、流速20mL/分で行われた。移動相Aは、0.1トリフルオロ酢酸の水/アセトニトリル溶液95:5であり、移動相Bは、アセトニトリルであり、勾配は、15分でBが10から90、次いで、3分間、Bを90に保つ。注入容積は10microLであった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は2.5KVに設定し、イオン源の温度は120°Cであり、コーンは10Vであり、フルスキャン、100から800amuの質量範囲を設定した。MS精密値精密な質量データESIは、すでに記載されているように、ミクロHPLC1100Agilentに直接接続したWatersQ-TofUltimaによって得たM.Colombo,F.Riccardi-Sirtori,V.Rizzo,RapidCommun.MassSpectrom.2004,18,511-517。以下の例および出願全体で、以下の省略形は、以下に示す意味を有する。定義されていない場合、用語は、一般的に受け入れられている意味を有する。調製Aエチル7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート工程A1エチル3-エトキシ-2-オキソシクロヘキサ-3-エン-1-イルオキソアセテート5.2g21.6mmolのEtOH100mL溶液に、1.5g21.6mmolのHONH2HClを加えた。この混合物を80°Cで2時間撹拌した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し溶出液:DCM、表題化合物1.47g収率33を白色固体として得た。1HNMRDMSO-d6δ1.34t,J=7.08Hz,3H2.14quin,J=6.29Hz,2H2.61-2.68m,2H2.89m,2H4.40q,J=7.08Hz,2H。同じ方法論にしたがいつつ、適切な出発物質を使って以下の化合物を調製した。エチル5,5-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.07s,6H1.34t,J=7.14Hz,3H2.59s,2H2.82s,2H4.40q,J=7.14Hz,2H。[MH]=239調製Bエチル7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレートおよびエチル7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート工程A1/aエチル7-エトキシ-7a-ヒドロキシ-3a,4,5,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレートおよびエチル7-エトキシ-3-ヒドロキシ-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレートエチル3-エトキシ-2-オキソシクロヘキサ-3-エン-1-イルオキソアセテート5.0g20.73mmolをEtOH20mLおよびAcOH5mLに溶解し、この溶液に1.3mL20.78mmolのHONH2H2O50wt/wtを加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し溶出液:AcOEt/ヘキサン:3/7、白色固体としてエチル7-エトキシ-7a-ヒドロキシ-3a,4,5,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート1.35g収率25を得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.24-1.32m,6H1.87-2.37m,4H3.11-3.20m,1H3.64-3.75m,2H4.22-4.36m,2H4.86-5.08m,1H7.26s,1H。MS計算値:256.1180;MS実測値:256.1172。と、白色固体としてエチル7-エトキシ-3-ヒドロキシ-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート3.18g収率601HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.21-1.29m,6H1.55-1.72m,1H1.71-1.84m,1H2.23-2.43m,2H3.58dd,J=13.67,5.13Hz,1H3.72-3.94m,2H4.20q,J=7.16Hz,2H5.44dd,J=6.23,2.69Hz,1H7.66s,1H。MS計算値:256.1180;MS実測値:256.1171。同じ方法論にしたがいつつ、適切な出発物質を使って以下の化合物を調製した。エチル5,5-ジメチル-7-エトキシ-7a-ヒドロキシ-3a,4,5,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.03s,3H1.04s,3H1.08t,J=13.06Hz,1H1.28t,J=7.08Hz,3H1.89dd,J=13.06,5.80Hz,1H3.34dd,J=13.06,5.80Hz,1H3.50s,3H4.23-4.33m,2H4.76s,1H7.39s,1H。MS計算値:270.1336;MS実測値:270.1334エチル5,5-ジメチル7-エトキシ-3-ヒドロキシ-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.09s,3H1.15s,3H1.24t,J=7.08Hz,3H1.50-1.58m,1H1.58-1.67m,1H3.56s,3H3.76dd,J=13.43,5.61Hz,1H4.21q,J=7.08Hz,2H5.23s,1H7.72s,1H。MS計算値:270.1336;MS実測値:270.1325エチル4,4-ジメチル-7-エトキシ-7a-ヒドロキシ-3a,4,5,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレートMS計算値:270.1336;MS実測値:270.1320エチル4,4-ジメチル7-エトキシ-3-ヒドロキシ-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.05s,3H1.06s,3H1.24t,J=7.08Hz,3H1.96dd,J=16.91,6.71Hz,1H2.28dd,J=16.91,2.14Hz,1H3.55s,1H3.59s,3H4.14-4.30m,2H5.35dd,J=6.71,2.14Hz,1H7.60s,1H。MS計算値:270.1336;MS実測値:270.1329工程A1/bエチル7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレートエチル7-エトキシ-7a-ヒドロキシ-3a,4,5,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート3.18g12.48mmolのEtOH30mL溶液に、3mLの36HClを加えた。この混合物を還流状態で48時間撹拌した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し溶出液:AcOEt/ヘキサン3/7、表題化合物1.3g収率50を白色固体として得た。1HNMRDMSO-d6δ1.34t,J=7.08Hz,3H2.14quin,J=6.29Hz,2H2.61-2.68m,2H2.89t,J=6.10Hz,2H4.40q,J=7.16Hz,2H。同じ方法論にしたがいつつ、適切な出発物質を使って以下の化合物を調製した。エチル5,5-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.07s,6H1.34t,J=7.14Hz,3H2.59s,2H2.82s,2H4.40q,J=7.14Hz,2H。[MH]=239エチル4,4-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート[MH]=239工程A1/bエチル7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレートエチルエチル7-エトキシ-3-ヒドロキシ-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート1.35g5.29mmolのEtOH10mL溶液に、1mLの36HClを加えた。この混合物を還流状態で2時間撹拌した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し溶出液:AcOEt/ヘキサン2/8、表題化合物0.380g収率35を白色固体として得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.34t,J=7.08Hz,3H2.09quin,J=6.32Hz,2H2.67-2.73m,2H2.93t,J=6.32Hz,2H4.40q,J=7.08Hz,2H。同じ方法論にしたがいつつ、適切な出発物質を使って以下の化合物を調製した。エチル5,5-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.03s,6H1.35t,J=7.14Hz,3H2.64s,2H2.86s,2H4.40q,J=7.14Hz,2H。MS計算値:238.1074;MS実測値:238.1071エチル4,4-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート1HNMR400MHz,DMSO-d6dppm1.27s,6H1.38t,J=7.14Hz,3H1.62-1.71m,2H2.71-6.78m,2H4.41q,J=7.14Hz,2H。[MH]=239調製Cエチル6-[ジメチルアミノメチリデン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート工程A2エチル7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート1.47g7.0mmolのトルエン15mL溶液に、1.45mL8.44mmol、d0.859のN,N-ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを加えた。この混合物を90°Cで3時間撹拌した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し溶出液:AcOEt、表題化合物1.41g収率76を得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.33t,J=7.08Hz,3H2.80t,J=7.08Hz2H2.99t,J=7.02Hz2H3.16s,6H4.38q,J=7.08Hz,2H7.56s,1H。MS計算値:265.1183;MS実測値:265.1183。同じ方法論にしたがいつつ、適切な出発物質を使って以下の化合物を調製した。エチル5,5-ジメチル-6-[ジメチルアミノメチリデン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート[MH]=293エチル-6-[ジメチルアミノメチリデン]-4,4-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.34t,J=7.08Hz,3H1.37s,6H2.80s,2H3.18s,6H4.39q,J=7.08Hz,2H7.70s,1H。MS計算値:293.1496;MS実測値:293.1495調製Dエチル6-[ジメチルアミノメチリデン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート工程A2エチル7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート1.20g5.7mmolのトルエン20mL溶液に、1.45mL8.44mmol、d0.859のN,N-ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを加えた。この混合物を90°Cで4時間撹拌した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し溶出液:AcOEt、表題化合物0.90g収率60を得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.33t,J=7.08Hz,3H2.79-2.96m,4H3.18s,6H4.37q,J=7.08Hz,2H7.69s,1H。MS計算値:265.1183;MS実測値:265.1177。同じ方法論にしたがいつつ、適切な出発物質を使って以下の化合物を調製した。エチル5,5-ジメチル-6-[ジメチルアミノメチリデン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレートMS計算値:293.1496;MS実測値:293.1488エチル-6-[ジメチルアミノメチリデン]-4,4-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,21-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート[MH]=293調製E1-4-ブロモ-2-メトキシフェニルグアニジン4-ブロモ-2-メトキシアニリン7.1g35,1mmolのHCl25m/v20mL溶液に、シアンアミド20.6g494.3mmolを何回かに分けて加えた30分ごとに1.6g。この反応物を60°Cで6時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、H2O20mLで希釈し、AcOEt10mLで抽出した。NaOH3530mLを加え、14を超えるpHにした。水相をAcOEtで抽出し50mL×3回、Na2SO4で脱水し、濃縮して表題化合物8.5g定量的な収率を得た。1HNMRDMSO-d6δppm3.70s,3H5.21br.s.,4H6.71d,J=8.30Hz,1H6.93dd,J=8.30,2.20Hz,1H7.00d,J=2.20Hz,1H。MS計算値:244.0080;MS実測値:244.0077。調製F4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシ-フェニルアミンアルゴンを流した丸底フラスコに、THF50mL中、Pd2dba31.1g、1.2mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノ-ビフェニル0.94g、2.4mmol、5-ブロモ-2-トリフルオロメトキシ-フェニルアミン30.7g、120mmolを入れた。このフラスコを排気し、再びアルゴンで満たした。LiNTMS2溶液1MTHF、288mLおよびN-メチルピペラジン26.7mL、194mmolを加え、反応物を1時間還流させた。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。有機相を濃縮し、残渣をDCM200mLに溶解し、H2Oで洗浄した100mL×1回。有機相を無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させ、未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し溶出液:DCM/EtOH90/10、4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシ-フェニルアミン23g収率70を淡褐色粉末として得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm2.22s,3H、2.44t,J=4.88Hz,4H、2.94t,J=4.88Hz,4H4.77br.s.,2H6.66-6.69m,1H6.73-6.80m,2H。MS計算値:276.1318;MS実測値:276.1320同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-メトキシ-フェニルアミン1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.83s.,3H3.05-3.19m,4H3.46m.,4H3.91s,3H6.62dd,J=8.54,2.32Hz,1H6.80d,J=2.32Hz,1H7.27d,J=8.54Hz,1H9.77br.s.,2H。MS計算値:222.1601;MS実測値:222.1596。調製GN-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシ-フェニル]-グアニジン4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシ-フェニルアミン275mg、1mmolの6NHCl1mL溶液に、シアンアミド336mg、8.0mmolを加え、この反応物を60°Cで1時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、H2O3mLで希釈し、DCM10mLで抽出した。2NNaOHを加え、pHを11より高くした。水相をEt2Oで抽出し10mL×3回、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をEt2Oから結晶化し、表題化合物240mg、収率76を白色固体として得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm2.21s,3H2.43t,J=4.55Hz,4H3.02t,J=4.55Hz,4H5.07br.s.,4H6.65-6.75m,1H6.75-6.87m,2H。MS計算値:318.1536;MS実測値:318.1526。この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。N-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-メトキシ-フェニル]-グアニジン1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm2.21s,3H2.44t,J=4.50Hz,4H3.04t,J=4.50Hz,4H3.68s,3H4.77-5.57br.s.,4H6.38dd,J=6.59,2.44Hz,1H6.51d,J=2.44Hz,1H6.66d,J=6.59Hz,1H。MS計算値:264.1819;MS実測値:264.1817N-[4-tert-ブチルカルボキサミド-2-メトキシ-フェニル]-グアニジン。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.53s,9H3.73s,3H5.20br.s.,4H6.75-6.90m,1H7.34d,J=1.89Hz,1H7.38dd,J=8.11,1.89Hz,1H。MS計算値:266.1499;MS実測値:266.1491[実施例1]エチル8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート工程A3エチル-6-[ジメチルアミノメチリデン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート0.5g1.89mmolおよび1-4-ブロモ-2-メトキシフェニルグアニジン0.6g2.46mmolのEtOH8mL溶液を80°Cで4時間撹拌した。冷却した後、反応中に生成した黄色沈殿を濾過によって集め、冷EtOHで洗浄して乾燥させ、表題化合物0.603g収率71を得た。1HNMRDMSO-d6δ1.35t,J=7.14Hz,3H2.93-3.04m,4H3.87s,3H4.40q,J=7.14Hz,2H7.17dd,J=8.54,2.20Hz,1H7.24d,J=2.20Hz,1H8.05d,J=8.54Hz,1H8.36s,1H8.51s,1H。MS計算値:445.0506;MS実測値:445.0504。この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。エチル8-{[4-tert-ブトキシカルボニル-2-メトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.36t,J=7.16Hz,3H1.56s,9H3.00-3.04m,4H3.94s,3H4.41q,J=7.16Hz,2H7.49d,J=1.83Hz,1H7.60dd,J=8.54Hz,1.83Hz,1H8.43d,J=8.54Hz,1H8.44s,1H8.60s,1HMS計算値:467.1925;MS実測値:467.1902エチル8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.34t,J=7.14Hz,3H2.24s,3H2.45-2.48m,4H2.86-3.02m,4H3.13-3.21m,4H4.40q,J=7.14Hz,2H6.84-6.89m,1H6.97dd,J=8.91,2.69Hz,1H7.46d,J=8.91Hz,1H8.37s,1H9.03s,1HMS計算値:519.1962;MS実測値:519.1962エチル8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレートエチル8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレートエチル5,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレートMS計算値:463.2452;MS実測値:463.2472。エチル8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.36t,J=7.16Hz,3H1.37s,6H、1.59-1.73m,2H1.80-1.89m,2H2.30-2.41m,5H2.95s,2H2.96-3.04m,1H、3.82br.s.,1H3.93-3.95m,3H4.41q,J=7.16Hz,2H7.51d,J=1.71Hz,1H7.56dd,J=8.42,1.71Hz,1H8.17d,J=7.57Hz,1H8.36d,J=8.42Hz,1H8.42s,1H8.69s,1H。。MS計算値:535.2664;MS実測値:535.2669[実施例2]8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-N-2,6-ジエチルフェニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換cエチル8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート250mg0.562mmolおよび2,6-ジエチルアニリン0.14mL0.843mmold0.906の無水THF4mL溶液に、1.68mLのNaHMDS溶液1,0MTHF、1.68mmolを滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌した。H2Oを加え、混合物をDCMで2回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製しAcOEt/ヘキサン、表題化合物190mg収率62を得た。1HNMRDMSO-d6δ1.13t,J=7.57Hz,6H2.57q,J=7.57Hz,4H2.97-3.01m,4H、3.89s,3H、7.07-7.22m,3H、7.22-7.31m,2H、8.07d,J=8.67Hz,1H、8.38s,1H、8.51s,1H、10.30s,1H。MS計算値:548.1292;MS実測値:548.1299。この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.57Hz,6H2.24s,3H2.43-2.50m,4H2.56q,J=7.57Hz,4H2.91-2.99m,4H3.13-3.20m,4H6.85-6.89m,1H6.97dd,J=8.91,2.75Hz,1H7.10-7.19m,2H7.21-7.28m,1H7.47d,J=8.91Hz,1H8.37s,1H9.06s,1H10.28s,1HMS計算値:622.2748;MS実測値:622.2757。[実施例3]N-2,6-ジエチルフェニル-8-{4-[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]-2-メトキシフェニル}アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換dアルゴンを流した丸底フラスコに、THF0.5mL中、Pd2dba31.7mg0.0018mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノ-ビフェニル1.4mg0.0036mmol、8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-N-2,6-ジエチルフェニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]-3-カルボキサミド50mg0.091mmol、4-ジメチルアミン-ピペリジン35mg1.3mmolを入れた。このフラスコを排気し、再びアルゴンで満たした。LiNTMS2溶液1MTHF、0.73mlを加え、反応混合物を1時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。H2Oを加え、混合物をDCMで2回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し溶出液DCM/MeOH/MeOH中、7NNH385/15/0.2、表題化合物31mg収率57を得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.57Hz,6H1.43-1.57m,2H1.79-1.89m,2H2.16-2.19m,1H2.20s,6H2.57q,J=7.57Hz,4H2.62-2.71m,2H2.90-3.01m,4H3.65-3.73m,2H3.80s,3H6.51dd,J=8.79,2.45Hz,1H6.64d,J=2.45Hz,1H7.16d,J=7.60Hz,2H7.25t,J=7.60Hz,1H7.64d,J=8.79Hz,1H8.21s,1H8.39s,1H10.29s,1HMS計算値:596.3344;MS実測値:596.3332。この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[2-メトキシ-4-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.57Hz,6H1.46-1.61m,2H1.65-1.75m,4H1.88-1.99m,2H2.57q,J=7.57Hz,4H2.68-2.78m,2H2.90-3.02m,4H3.57-3.66m,2H3.80s,3H6.52dd,J=8.79,2.44Hz,1H6.64d,J=2.44Hz,1H7.16d,J=7.60Hz,2H7.25t,J=7.60Hz,1H7.66d,J=8.79Hz,1H8.21s,1H8.39s,1H10.29s,1HMS計算値:622.35;MS実測値:622.3499N-2,6-ジエチルフェニル-8-{4-[4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル]-2-メトキシフェニル}アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.57Hz,6H2.45t,J=6.23Hz,2H2.5-2.62m,8H2.87-3.04m,4H3.06-3.19m,4H3.50-3.58m,2H3.81s,3H4.41t,J=5.37Hz,1H6.51dd,J=8.79,2.44Hz,1H6.64d,J=2.44Hz,1H7.16d,J=7.60Hz,2H7.25t,J=7.60Hz,1H7.65d,J=8.79Hz,1H8.22s,1H8.39s,1H10.29s,1HMS計算値:598.3137;MS実測値:598.3128N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.57Hz,6H2.25s,3H2.46-2.51m,4H2.56q,J=7.57Hz,3H2.85-3.01m,4H3.09-3.19m,4H3.81s,3H6.51dd,J=8.67,2.56Hz,1H6.64d,J=2.56Hz,1H7.05-7.21m,1H7.20-7.37m,1H7.65d,J=8.67Hz,1H8.22s,1H8.39s,1H10.29s,1HMS計算値:568.3031;MS実測値:568.3027[実施例4]4-{[3-エトキシカルボニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-8-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸変換eエチル8-{[4-tert-ブトキシカルボニル-2-メトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート45mg、0.0965mmolのDCM0.4mL溶液にTFA0.4mLを加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。有機溶媒を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を定量的な収率で得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.36t,J=7.14Hz,3H2.99-3.05m,4H3.95s,3H4.41q,J=7.14Hz,2H7.54d,J=1.71Hz,1H7.63dd,J=8.54,1.71Hz,1H8.44s,1H8.43d,J=8.54Hz,1H8.60s,1HMS計算値:411.1299;MS実測値:411.13。[実施例5]N-2,6-ジエチルフェニル-8-[4-{[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]カルボニル}-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換f4-{[3-エトキシカルボニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-8-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸38mg、0.093mmolの無水DMF0.5mL溶液をDIPEA0.150mLおよびTBTU45mg、0.139mmolで処理した。次いで、この混合物を4-ジメチルアミン-ピペリジン014mg、0.111mmolで処理した。この反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、DCMで2回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣を無水THF0.5mLに溶解し、2,6-ジエチルアニリン0.021mL0.127mmolを加えた。次いで、NaHMDS溶液0.25mL1,0MTHF、0.25mmolを滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、混合物をDCMで2回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製しDCM/MeOH、表題化合物23mg収率40を得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.14t,J=7.49Hz,6H1.30-1.46m,2H1.71-1.86m,2H2.23br.s.,6H2.57q,J=7.49Hz,4H2.86-2.98m,1H2.96-3.08m,4H3.69-3.86m,4H3.91s,3H7.03dd,J=8.18,1.71Hz,1H7.07d,J=1.71Hz,1H7.16d,J=7.60Hz,2H7.26t,J=7.60Hz,1H8.26d,J=8.18Hz,1H8.39s,1H8.55s,1H10.31s,1HMS計算値:624.3293;MS実測値:624.3284[実施例6]8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換bMeOH中、エチル8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート15mg0.029mmolの混合物にNH3溶液0.5mL、7NMeOHを加えた。反応物を20分間撹拌し、次いで、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、表題化合物を定量的な収率で得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm2.26s,3H2.45-2.52m,4H2.87-2.99m,4H3.14-3.23m.,4H6.87d,J=2.75Hz,1H6.97dd,J=8.91,2.75Hz,1H7.47d,J=8.91Hz,1H7.89br.s.,1H8.19br.s.,1H8.36s,1H9.01s,1HMS計算値:490.1809;MS実測値:490.1812この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm2.27s,3H2.54-2.63m,4H、2.90-3.01m,4H3.03-3.13m,4H6.84-6.94m,2H7.57-7.63m,2H7.90br.s.,1H8.19br.s.,1H8.44s,1H9.55s,1HMS計算値:406.1986;MS実測値:406.19888-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.35s,6H1.59-1.72m,2H1.81m,2H2.22-2.38m,5H2.85-2.92m,2H2.94s,2H3.81m,1H3.95s,3H7.51d,J=1.71Hz,1H7.55dd,J=8.30,1.71Hz,1H7.94br.s.,1H8.16m,1H8.22br.s.,1H8.36d,J=8.30Hz,1H8.38s,1H8.67s,1H。MS計算値:506.2511;MS実測値:506.2516。5,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.32s,6H2.23s,3H2.45-2.49m,4H2.91s,2H3.02-3.10m,4H6.83-6.96m,2H7.57-7.65m,2H7.92s,1H8.19s,1H8.55s,1H9.60s,1H。MS計算値:434.2299;MS実測値:434.2306。5,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.30s,6H2.25s,3H2.90s,2H3.09-3.21m,4H6.86s,1H6.96dd,J=9.15,2.69Hz,1H7.40-7.52m,1H7.91s,1H8.19s,1H8.48s,1H9.06s,1H。MS計算値:518.2122;MS実測値:518.2116。[実施例7]8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボン酸変換aエチル8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート520mg、1mmolをEtOH2mLに懸濁させ、室温で1.5MKOH溶液2mL、3当量を用い、1時間処理した。乾燥するまで溶媒を蒸発させ、表題化合物をカリウム塩として得て、これを次の工程でこのまま使用した。この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。5,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボン酸[実施例8]N-[1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換b8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボン酸カリウム70mg、0.127mmolの無水DMF3.0mL懸濁物をDIPEA0.065mL、0.38mmol、2-[2S-2-アミノ-2-フェニルエチル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン二塩酸塩50mg、0.167mmolおよびTBTU73mg、0.23mmolで処理した。この反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、得られた沈殿を濾過によって集めた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製しDCM/MeOH、表題化合物30mg収率32を得た。[MH]=755この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。N-[1R-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[MH]=755N-[2-1H-イミダゾール-4-イルエチル]-5,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.32s,6H2.28s,3H2.54m,4H2.78t,J=7.26Hz,2H2.90s,2H3.03-3.14m,4H3.51q,J=7.26Hz,2H6.85s,1H6.88-6.94m,2H7.57d,J=0.73Hz,1H7.59-7.65m,2H8.56s,1H8.91t,J=5.68Hz,1H9.61s,1H。MS計算値:528.2830;MS実測値:528.28275,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-N-ピリジン-4-イルメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.32s,6H2.24br.s.,3H2.44-2.49m,4H2.92s,2H3.02-3.11m,4H4.49d,J=6.16Hz,2H6.87-6.94m,2H7.27-7.36m,2H7.57-7.65m,2H8.50-8.55m,2H8.57s,1H9.52t,J=6.16Hz,1H9.61s,1H。MS計算値:525.2721;MS実測値:525.2726[実施例9]N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミドおよびN-[2S-2-アミノ-2-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミドN-[1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド60mg、0.079mmolのTHF3mL溶液に、35ヒドラジン水溶液0.07mLを加え、この反応物を24時間かけて70°Cまで加温した。この反応物を室温まで冷却し、H2O20mLで希釈し、DCMで抽出した20mL×2回。有機層をNa2SO4で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、未精製の固体を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH/MeOH中、7NNH3によって精製し、表題化合物を得た。N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.34s,6H1.55-1.64m,2H1.77m,2H1.94m,2H2.17s,3H2.77-2.81m,2H2.86-2.90m,2H2.92m,1H3.45-3.55m,1H3.73m,1H3.94m,3H4.06-4.12m,1H4.90-4.98m,1H7.21-7.27m,1H7.30-7.41m,4H7.49-7-56m,2H8.11d,J=7.69Hz,1H8.35d,J=8.42Hz,1H8.40m,1H8.66s,1H8.74m,1H9.25br.s.,1H。MS計算値:625.3246;MS実測値:625.3255と、N-[2S-2-アミノ-2-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミドMS計算値:625.3246;MS実測値:625.3250とを得た。この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。N-[2R-2-アミノ-2-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.34s,6H1.50-1.66m,2H1.72-1.83m,2H1.90-2.01m,2H2.18s,3H2.73-2.83m,2H2.87s,2H3.44-3.58m,1H3.66-3.80m,1H3.92-3.96m,3H4.04-4.15m,1H7.21-7.27m,1H7.30-7.36m,2H7.39-7.42m,2H7.51d,J=1.83Hz,1H7.54dd,J=8.42,1.83Hz,1H8.11d,J=7.69Hz,1H8.35d,J=8.42Hz,1H8.38s,1H8.67s,1H8.76t,J=6.04Hz,1H。MS計算値:625.3246;MS実測値:625.3251N-[1R-2-アミノ-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミドMS計算値:625.3246;MS実測値:625.3242[実施例10]エチル8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート工程A3エチル-6-[ジメチルアミノメチリデン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート0.40g1.51mmolおよびN-4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル-グアニジン0.44g1.81mmolのEtOH10mL溶液を80°Cで3時間撹拌した。冷却した後、反応中に生成した黄色沈殿を濾過によって集め、冷EtOHで洗浄し、乾燥させて表題化合物0.360g収率54を得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.36t,J=7.14Hz,3H2.88-2.97m,2H3.01-3.08m,2H3.88s,3H4.40q,J=7.14Hz,2H7.16dd,J=8.54,2.20Hz,1H7.24d,J=2.20Hz,1H8.09d,J=8.54Hz,1H8.37s,1H8.60s,1HMS計算値:445.0506;MS実測値:445.0511この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。エチル8-{[4-tert-ブトキシカルボニル-2-メトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.36t,J=7.08Hz,3H1.56s,9H2.92-3.01m,2H3.03-3.11m,2H3.95s,3H4.41q,J=7.08Hz,2H7.47-7.52m,2H7.58dd,J=8.48,1.77Hz,1H8.45-8.49m,2H8.69s,1HMS計算値:467.1925;MS実測値:467.1919エチル8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.35t,J=7.14Hz,3H2.24s,3H2.45-2.50m,4H2.84-2.91m,2H2.99-3.05m,2H3.13-3.21m,4H4.40q,J=7.14Hz,2H6.87d,J=2.69Hz,1H6.96dd,J=9.03,2.69Hz,1H7.48d,J=9.03Hz,1H8.46s,1H9.06s,1HMS計算値:519.1962;MS実測値:519.1975エチル8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.35t,J=7.14Hz,3H2.26s,3H2.83-2.93m,2H2.98-3.06m,2H3.10-3.19m,4H3.80s,3H4.40q,J=7.14Hz,2H6.50dd,J=8.79,2.50Hz,1H6.64d,J=2.50Hz,1H7.69d,J=8.79Hz,1H8.21s,1H8.48s,1HMS計算値:465.2245;MS実測値:465.2235エチル8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.36t,J=7.08Hz,3H2.24s,3H2.45-2.50m,4H2.84-2.93m,2H3.01-3.06m,2H3.05-3.10m,4H4.40q,J=7.08Hz,2H6.75-6.98m,2H7.62m,2H8.54s,1H9.61s,1HMS計算値:435.2139;MS実測値:435.2146エチル8-アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.35t,J=7.12Hz,3H2.72-2.86m,2H2.89-3.06m,2H4.39q,J=7.12Hz,2H6.82br.s.,2H8.37s,1HMS計算値:261.0982;MS実測値:261.0970エチル8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.33s,6H1.36t,J=7.14Hz,3H1.55-1.70m,2H1.76-1.84m,2H2.01-2.15m,2H2.25br.s.,3H2.80-2.93m,2H2.98s,2H3.71-3.86m,1H3.95s,3H4.42q,J=7.14Hz,2H7.51d,J=1.83Hz,1H7.55dd,J=8.54,1.83Hz,1H8.14d,J=7.69Hz,1H8.40d,J=8.54Hz,1H8.42s,1H8.80s,1HMS計算値:535.2664;MS実測値:535.2657エチル8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1-37t,J=6.96Hz,3H1.40s,6H1.53-1.67m,2H1.73-1.84m,2H1.94-2.08m,2H2.21br.s.,3H2.77-2.85m,2H2.86s,2H3.69-3.83m,1H3.95s,3H4.44q,J=6.96Hz,2H7.51d,J=1.71Hz,1H7.54dd,J=8.42,1.71Hz,1H8.12d,J=7.81Hz,1H8.39s,1H8.40d,J=8.42Hz8.64s,1H。MS計算値:535.2664;MS実測値:535.2656。[実施例11]8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-N-2,6-ジエチルフェニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換cエチル8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート320mg0.72mmolおよび2,6-ジエチルアニリン0.177mL0.1.08mmold0.906の無水THF5mL溶液に、2.16mLのNaHMDS溶液1,0MTHF、2.16mmolを滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、混合物をDCMで2回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製しSP1AcOEt/ヘキサン、表題化合物123mg収率31を得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.51Hz,6H2.55q,J=7.51Hz,4H2.87-2.98m,2H3.00-3.11m,2H3.89s,3H7.13-7.20m,3H7.23-7.30m,2H8.12d,J=8.54Hz,1H8.39s,1H8.60s,1H10.35s,1HMS計算値:548.1292;MS実測値:548.1295この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.57Hz,6H2.32br.s.,3H2.55q,J=7.57Hz,4H2.58br.s.,4H2.88t,J=7.20Hz,2H3.04t,J=7.20Hz,2H3.14-3.26m,4H6.87-6.91m,1H6.98dd,J=8.91,2.75Hz,1H7.16d,J=7.60Hz,2H7.26t,J=7.60Hz,1H7.50d,J=8.91Hz,1H8.46s,1H9.11s,1H10.33s,1HMS計算値:622.2748;MS実測値:622.2751N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.57Hz,6H2.23s,3H2.44-2.48m,4H2.55q,J=7.57Hz,4H2.82-2.93m,2H2.99-3.13m,6H6.86-6.98m,2H7.12-7.23m,2H7.22-7.31m,1H7.57-7.69m,2H8.55s,1H9.63s,1H10.33s,1HMS計算値:538.2925;MS実測値:538.2925[実施例12]N-2,6-ジエチルフェニル-8-{4-[4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル]-2-メトキシフェニル}アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換dアルゴンを流した丸底フラスコに、THF0.5mL中、Pd2dba31.3mg0.0015mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノ-ビフェニル1.2mg0.0029mmol、8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-N-2,6-ジエチルフェニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド40mg0.091mmol、2-ピペラジン-1-イル-エタノール23mg0.219mmolを入れた。このフラスコを排気し、再びアルゴンで満たした。LiNTMS2溶液1MTHF、0.58mLを加え、反応混合物を1時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。水を加え、混合物をDCMで2回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し溶出液DCM/MeOH/MeOH中、7NNH390/5/0.5、表題化合物29mg収率66を得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.51Hz,6H2.45t,J=5.19Hz,2H2.55q,J=7.51Hz,4H2.57-2.64m,4H2.82-2.92m,2H2.99-3.07m,2H3.07-3.19m,4H3.50-3.58m,2H3.81s,3H4.42t,J=5.31Hz,1H6.50dd,J=8.67,2.44Hz,1H6.64d,J=2.44Hz,1H7.17d,J=7.60Hz,2H7.26t,J=7.60Hz,1H7.69d,J=8.67Hz,1H8.23s,1H8.48s,1H10.33s,1HMS計算値:598.3137;MS実測値:598.3144この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[2-メトキシ-4-4-ピロリジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.51Hz,6H1.46-1.60m,2H1.63-1.75m,4H1.88-1.99m,2H2.08-2.18m,1H2.55q,J=7.51Hz,4H2.66-2.77m,2H2.88t,J=7.20Hz,2H3.04t,J=7.20Hz,2H3.57-3.66m,2H3.81s,3H6.51dd,J=8.67,2.56Hz,1H6.64d,J=2.56Hz,1H7.17d,J=7.60Hz,2H7.26t,J=7.60Hz,1H7.68d,J=8.67Hz,1H8.22s,1H8.48s,1H10.33s,1HMS計算値:622.35;MS実測値:622.3503N-2,6-ジエチルフェニル-8-{4-[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]-2-メトキシフェニル}アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.57Hz,6H1.44-1.60m,2H1.81-1.92m,2H2.25br.s.,1H2.30br.s.,6H2.1-2.72m,2H2.88t,J=7.20Hz,2H3.04t,J=7.20Hz,2H3.65-3.75m,2H3.81s,3H6.51dd,J=8.67,2.32Hz,1H6.65d,J=2.32Hz,1H7.17d,J=7.60Hz,2H7.26t,J=7.60Hz,1H7.68d,J=8.67Hz,1H8.23s,1H8.48s,1H10.33s,1HMS計算値:596.3344;MS実測値:596.3348N-2,6-ジエチルフェニル-8-[4-{[2-ジメチルアミノエチル]メチルアミノ}-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.57Hz,6H2.22br.s.,6H2.40-2.46m,2H2.55q,J=7.57Hz,4H2.84-2.89m,2H2.92s,3H3.00-3.07m,2H3.42t,J=7.14Hz,2H3.79s,3H6.27dd,J=8.79,2.44Hz,1H6.37d,J=2.44Hz,1H7.14-7.19m,2H7.24-7.29m,1H7.52d,J=8.79Hz,1H8.21s,1H8.44s,1H10.33s,1HMS計算値:570.3187;MS実測値:570.3181N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.53Hz,6H2.24s,3H2.46-2.49m,4H2.55q,J=7.53Hz,4H2.84-2.92m,2H2.99-3.07m,2H3.11-3.17m,4H3.81s,3H6.50dd,J=8.67,2.32Hz,1H6.65d,J=2.32Hz,1H7.14-7.19m,2H7.24-7.30m,1H7.69d,J=8.67Hz,1H8.23s,1H8.48s,1H10.34s,1HMS計算値:568.3031;MS実測値:568.302[実施例13]4-{[3-エトキシカルボニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-8-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸変換e8エチル8-{[4-tert-ブトキシカルボニル-2-メトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート140mg、0.30mmolのDCM1.0mL溶液に、TFA1.0mLを加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。有機溶媒を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を定量的な収率で得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.36t,J=7.14Hz,3H2.96t,J=7.08Hz,2H3.07t,J=7.08Hz,2H3.95s,3H4.41q,J=7.14Hz,2H7.54d,J=1.83Hz,1H7.62dd,J=8.42,1.83Hz,1H8.45s,1H、8.47d,J=8.42Hz,1H、8.69s,1H、11.95br.s.,1HMS計算値:411.1299;MS実測値:411.1303。[実施例14]N-2,6-ジエチルフェニル-8-[4-{[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]カルボニル}-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換f4-{[3-エトキシカルボニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-8-イル]アミノ}-3-メトキシ安息香酸40mg、0.098mmolの無水DMF0.5mL溶液をDIPEA0.150mLおよびTBTU47mg、0.146mmolで処理した。次いで、この混合物を4-ジメチルアミン-ピペリジン15mg、1.26mmolで処理し、室温で1時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、DCMで2回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣を無水THF0.5mLに溶解し、2,6-ジエチルアニリン0.024mL0.127mmolを加えた。次いで、NaHMDS溶液0.300mL1,0MTHF、0.30mmolを滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌した。H2Oを加え、混合物をDCMで2回抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製しDCM/MeOH、表題化合物15mg収率25を得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.57Hz,6H1.29-1.45m,2H1.78m,2H2.20br.s.,6H2.33-2.45m,1H2.56q,J=7.57Hz,4H2.92-2.98m,2H3.04-3.11m,2H3.26-3.32m,4H3.91s,3H7.02dd,J=8.18,1.71Hz,1H7.07d,J=1.71Hz,1H7.14-7.20m,2H7.23-7.30m,1H8.30d,J=8.18Hz,1H8.40s,1H8.64s,1H10.35s,1HMS計算値:624.3293;MS実測値:624.3307この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。N-2,6-ジエチルフェニル-8-[4-{[2-ジメチルアミノエチル]カルバモイル}-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.57Hz,6H2.19s,6H2.41t,J=6.96Hz,2H2.56q,J=7.57Hz,4H2.92-3.00m,2H3.04-3.12m,2H3.33-3.42m,2H3.96s,3H7.14-7.20m,2H7.24-7.30m,1H7.50-7.54m,2H8.30t,J=5.61Hz,1H8.38d,J=8.60Hz,1H8.40s,1H8.67s,1H10.36s,1HMS計算値:584.298;MS実測値:584.299N-2,6-ジエチルフェニル-8-[2-メトキシ-4-{[2S-2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル]カルボニル}フェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.57Hz,6H1.55-1.79m,4H1.82-1.93m,2H1.95-2.07m,2H2.56q,J=7.57Hz,4H2.91-2.98m,2H3.03-3.12m,2H3.43-3.61m,2H3.92s,3H4.17-4.34br.s.,1H7.10-7.19m,2H7.24-7.30m,1H8.33d,J=8.18Hz,1H8.39s,1H8.65s,1H10.35s,1HMS計算値:650.345;MS実測値:650.3451N-2,6-ジエチルフェニル-8-[2-メトキシ-4-{[2R-2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル]カルボニル}フェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.57Hz,6H1.54-1.79m,4H1.82-1.93m,2H1.94-2.08m,2H2.56q,J=7.57Hz,4H2.91-2.98m,2H3.03-3.12m,2H3.43-3.61m,2H3.92s,3H4.16-4.34br.s.,1H7.10-7.19m,2H7.24-7.30m,1H8.33d,J=8.18Hz,1H8.39s,1H8.65s,1H10.35s,1HMS計算値:650.345;MS実測値:650.3465[実施例15]8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換cMeOH中、エチル8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート15mg0.029mmolの混合物に、NH3溶液0.5mL7NMeOHを加えた。この反応物を20分間撹拌し、次いで、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、表題化合物を定量的な収率で得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm2.24s,3H2.42-2.48m,4H2.79-2.88m,2H2.94-3.03m,2H3.11-3.21m,4H6.82-6.89m,1H6.96dd,J=9.03,2.69Hz,1H7.48d,J=9.03Hz,1H7.98br.s.,1H8.30br.s.,1H8.43s,1H9.04s,1HMS計算値:490.1809;MS実測値:490.1811この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm2.24s,3H2.44-2.49m,4H2.79-2.87m,2H2.94-3.03m,2H3.09-3.18m,4H3.80s,3H6.50dd,J=8.67,2.44Hz,1H6.64d,J=2.44Hz,1H7.69d,J=8.67Hz,1H7.98s,1H8.18s,1H8.30s,1H8.46s,1HMS計算値:436.2092;MS実測値:436.20718-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm2.22s,3H2.42-2.47m,4H2.80-2.89m,2H2.98-3.03m,2H3.04-3.09m,4H6.74-6.98m,2H7.58-7.65m,2H7.99br.s.,1H8.31br.s.,1H8.52s,1H9.59s,1HMS計算値:406.1986;MS実測値:406.19838-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-N,N-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm2.78-2.87m,2H2.93-3.00m,2H3.05s,3H3.13s,3H3.88s,3H7.17dd,J=8.54,2.20Hz,1H7.24d,J=2.20Hz,1H8.09d,J=8.54Hz,1H8.26-8.37m,1H8.50s,1HMS計算値:444.0666;MS実測値:444.06628-アミノ-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm2.78t,J=7.25Hz,2H2.97t,J=7.25Hz,2H6.79br.s.,1H7.96br.s.,1H8.29br.s.,1H8.35s,1HMS計算値:232.0829;MS実測値:232.08378-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.32s,6H1.56-1.71m,2H1.73-1.87m,2H1.89-2.17m,2H2.25br.s.,3H2.80-2.92m,2H2.96s,2H3.69-3.84m,1H3.95s,3H7.51d,J=1.71Hz,1H7.54dd,J=8.54and1.71Hz,1H8.04br.s.,1H8.14d,J=7.45Hz,1H8.34br.s.,1H8.39s,1H8.40d,J=8.54Hz,1H8.78s,1H。MS計算値:506.2511;MS実測値:506.25208-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.37s,6H1.61d,J=15.14Hz,2H1.79d,J=9.28Hz,2H1.95-2.07m,2H2.21br.s.,3H2.82s,2H2.85br.s.,2H3.76br.s.,1H3.94-3.96m,3H7.51d,J=1.71Hz,1H7.54dd,J=8.24,1.77Hz,1H8.07s,1H8.11d,J=7.69Hz,1H8.36s,1H8.40d,J=8.42Hz,1H8.43s,1H8.62s,1H。MS計算値:506.2511;MS実測値:506.25255,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.30s,6H2.27-2.44m,2H2.56-2.76m,4H2.94s,2H3.03-3.19m,2H6.91d,J=9.03Hz,1H7.64d,J=9.03Hz,1H8.02s,1H8.31s,1H8.66s,1H9.66s,1H。MS計算値:434.2299;MS実測値:434.23065,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4.3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.27s,6H2.28-2.35m,2H2.54-2.63m,4H2.93s,2H3.16-3.22m,2H6.88d,J=2.69Hz,1H6.97dd,J=8.91,2.69Hz,1H7.51d,J=8.91Hz,1H8.01br.s.,1H8.31br.s.,1H8.58s,1H9.11s,1H。MS計算値:518.2122;MS実測値:518.2120[実施例16]8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸変換aエチル8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート45mg、0.1mmolを無水EtOH2mLに懸濁させ、1.5MKOH溶液0.07mL、0.1当量を用い、室温で1時間処理した。乾燥するまで溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oに溶解した。AcOHで処理した後、得られた沈殿を濾過によって集め、表題化合物を得た30mg、収率70。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm2.79-2.85m,2H2.91-2.98m,2H3.89s,3H7.13br.s.,1H7.16dd,J=8.61,2.20Hz,1H7.22d,J=2.20Hz,1H8.15-8.23m,2H8.53s,1HMS計算値:417.0193;MS実測値:417.0193この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸[実施例17]N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換b8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸カリウム40mg、0.09mmolの無水DMF3.0mL懸濁物をDIPEA0.026mL、0.15mmol、EDCI38mg、0.20mmol、HOBt27mg、0.20mmolで処理した。次いで、この混合物を2,6-ジエチルアニリン0.040mL、0.25mmolで処理した。この反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、得られた沈殿を濾過によって集めた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製しDCM/MeOH、表題化合物15mg収率30を得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.53Hz,6H2.24s,3H2.46-2.49m,4H2.55q,J=7.53Hz,4H2.84-2.92m,2H2.99-3.07m,2H3.11-3.17m,4H3.81s,3H6.50dd,J=8.67,2.32Hz,1H6.65d,J=2.32Hz,1H7.14-7.19m,2H7.24-7.30m,1H7.69d,J=8.67Hz,1H8.23s,1H8.48s,1H10.34s,1HMS計算値:568.3031;MS実測値:568.302この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。tert-ブチル[2S-2-{[8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.29s,3H1.31s,3H1.34s,9H1.53-1.67m,2H1.73-1.83m,2H1.90-2.04m,2H2.18s,3H2.74-2.85m,2H2.94s,2H3.35-3.49m,2H3.62-3.82m,1H3.95s,3H5.09-5.19m,1H7.05t,J=6.10Hz,1H7.26m,,1H7.34t,J=7.51Hz,2H7.38-7.45m,2H7.50-7.59m,2H8.12d,J=7.57Hz,1H8.37d,J=8.18Hz,1H8.41s,1H8.77s,1H9.35d,J=8.30Hz,1HMS計算値:725.377;MS実測値:725.378tert-ブチル[2S-2-{[8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.26s,6H1.35s,9H1.55-1.68m,2H1.72-1.83m,2H1.95-2.08m,2H2.21s,3H2.80s,2H2.80-2.86m,2H3.68-3.82m,1H3.95s,3H5.13-5.23m,1H6.98t,J=5.98Hz,1H7.27t,J=6.71Hz,1H7.32-7.42m,4H7.50-7.56m,2H8.12d,J=7.69Hz,1H8.33-8.42m,2H8.62s,1H9.44d,J=8.30Hz,1H。MS計算値:725.377;MS実測値:725.3779。5,5-ジメチル-8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-N-ピリジン-4-イルメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.30s,6H2.82-2.93m,5H2.96s,2H3.09-3.25m,2H3.47-3.62m,2H3.68-3.82m,2H4.54d,J=6.10Hz,1H6.91-7.02m,2H7.09s,1H7.22s,1H7.44d,J=5.98Hz,2H7.65-7.74m,2H8.58d,J=5.98Hz,2H8.69s,1H9.62t,J=6.10Hz,1H9.74s,1H。MS計算値:525.2721;MS実測値:525.2730。[実施例18]メチル8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート変換jMeOH中、エチル8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート40mg0.090mmolの混合物に加え、20分間撹拌し、次いで、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、表題化合物を定量的な収率で得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm2.88-2.95m,2H3.01-3.08m,2H3.88s,3H3.94s,3H7.16dd,J=8.67,2.20Hz,1H7.24d,J=2.20Hz,1H8.09d,J=8.67Hz,1H8.37s,1H8.60s,1HMS計算値:431.035;MS実測値:431.0355[実施例19]8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボン酸変換aエチル8-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート90mg、0.2mmolをEtOH5mLに懸濁させ、0.1MNaOH溶液2.0mL、0.2mmolを用い、室温で0.5時間処理した。乾燥するまで溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oに溶解した。AcOHで処理した後、得られた沈殿を濾過によって集め、表題化合物を得た85mg、収率98。MH]=437[実施例20]N-2,6-ジエチルフェニル-8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換b8-{[2-メトキシ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボン酸カリウム85mg、0.20mmolの無水DMF4.0mL懸濁物をDIPEA0.052mL、0.30mmol、EDCI75mg、0.40mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール54mg、0.40mmolで処理した。次いで、この混合物を2,6-ジエチルアニリン0.078mL、0.50mmolで処理した。この反応物を室温で48時間撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、得られた沈殿を濾過によって集めた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製しDCM/MeOH、表題化合物50mg収率45を得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm1.13t,J=7.57Hz,6H2.25s,3H2.46-2.51m,4H2.56q,J=7.57Hz,3H2.85-3.01m,4H3.09-3.19m,4H3.81s,3H6.51dd,J=8.67,2.56Hz,1H6.64d,J=2.56Hz,1H7.05-7.21m,1H7.20-7.37m,1H7.65d,J=8.67Hz,1H8.22s,1H8.39s,1H10.29s,1HMS計算値:568.3031;MS実測値:568.3027[実施例21]メチル8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート変換jMeOH中、エチル8-[4-ブロモ-2-メトキシフェニルアミノ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート10mg0.002mmolの混合物に加え、30分撹拌し、次いで、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、表題化合物を定量的な収率で得た。1HNMR401MHz,DMSO-d6δppm2.97-3.00m,4H3.88s,3H3.94s,3H7.09-7.20m,1H7.24d,J=2.20Hz,1H8.05d,J=8.54Hz,1H8.35s,1H8.51s,1HMS計算値:431.035;MS実測値:431.0356[実施例22]N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドMeOH1mL中、tert-ブチル[2S-2-{[8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-イル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート110mg0.151mmolの混合物に、0.378mLの4NHClジオキサン溶液を加えた。この反応物を室温で12時間撹拌し、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、固体をEt2O20mLで処理し、沈殿を濾過によって集め、表題化合物を淡黄色固体として得た96mg;収率91。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.31s,6H1.81-2.08m,4H2.69-2.81m,3H2.97s,2H3.03-3.16m,4H3.96s,3H3.99-4.10m,1H5.26-5.46m,1H7.28-7.52m,5H7.54-7.59m,2H8.14br.s.,3H8.36-8.39m,1H8.40-8.49m,2H8.79s,1H9.62d,J=8.54Hz,1H10.27br.s.,1H。MS計算値:625.3246;MS実測値:625.3262。この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-8-{2-メトキシ-4-[1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル]フェニル}アミノ-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.29s,3H1.40s,3H1.82-1.96m,2H1.97-2.08m,2H2.71-2.76m,3H2.82s,2H3.02-3.15m,2H3.40-3.52m,2H3.96s,3H3.99-4.12m,1H5.31-5.42m,1H7.34t,J=6.84Hz,1H7.39-7.44m,2H7.44-7.48m,2H7.54-7.59m,2H8.14br.s.,3H8.35-8.47m,3H8.64s,1H9.67d,J=8.54Hz,1H10.22br.s.,1HMS計算値:625.3246;MS実測値:625.3262[実施例23]エチル8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート工程A3エチル-6-[ジメチルアミノメチリデン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート1.53g5.8mmol、S-メチルイソチオウレアサルフェート1.76g6.3mmolおよび酢酸カリウム1.25g12.7mmolのDMF30mL溶液を85°Cで3時間撹拌した。冷却した後、反応物をH2OおよびAcOEtを用いて処理した。貯めておいた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて容積を減らした。未精製の物質をシリカ/フラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:ヘキサン/AcOEt3/2によって精製し、透明な生成物を収率74で得た。1HNMRDMSO-d6δ1.35t,J=7.14Hz,3H、2.56s,3H、2.95-3.13m,4H、4.41q,J=7.14Hz,2H、8.68s,1HMS計算値:292.0751;MS実測値:292.0741[実施例24]8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換bエチル8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキシレート60mg0.22mmolのMeOH懸濁物に、MeOH中の7NNH30.5mLを加えた。密閉したバイアル中、この混合物を90°Cで2時間反応させ、次いで、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を定量的な収率で得た。1HNMRDMSO-d6δ2.56s,3H、2.92-3.09m,4H、7.92s,1H、8.24s,1H、8.66s,1H。MS計算値:263.0597;MS実測値:263.059調製H4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノール4-ピペラジン-1-イルフェノール2g11.24mmolおよびホルムアルデヒド4.5mL37水溶液、56mmolを、THF/AcOH5/1混合物に懸濁させ、室温で撹拌しつつ放置した。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム4.7g22.5mmolを滴下した。この反応物を数時間放置し、蒸発させて容積を減らした。未精製物をAcOEt/EtOH/MeOH中、7NNH38/2/0.2を用いたシリカゲルで精製し、桃色固体2.3gを遊離塩基として得た。1HNMRDMSO-d6δ2.20s,3H2.38-2.45m,4H2.89-2.98m,4H6.58-6.67m,2H6.72-6.80m,2H8.76s,1HMS計算値:193.1336MS実測値:193.1328[実施例25]8-メチルスルホニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換h8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド0.1g0.38mmolをDCM10mLに懸濁させ、mCPBA0.26g1.52mmolを用いて3時間反応させた。H2OおよびNaHCO3を加え、混合物をAcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、生成物を特性決定することなく、次の工程に進んだ。[実施例26]8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテートおよび8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]イソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート変換k8-メチルスルホニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミド0.07g0.24mmolおよび4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノール0.05g0.26mmolを、無水DMF5mL中、K2CO30.1g0.78mmol存在下、70°Cで2時間反応させた。冷却した後、反応物に1杯のシリカを加えて減圧下で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH/MeOH中、7NNH39/1/0.4によってすばやく溶出させ、2つの化合物の1:1混合物を得た。次いで、それぞれの生成物を分取HPLCによって、トリフルオロ酢酸塩として単離した。8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート1HNMRDMSO-d6δ2.82br.s.,3H、2.96-3.05m,4H、7.02-7.09m,2H、7.10-7.16m,2H、7.93s,1H、8.22s,1H、8.59s,1H、9.64br.s.,1HMS計算値:407.1826;MS実測値:407.1823および8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]イソオキサゾロ[4,5-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート1HNMRDMSO-d6δ2.81br.s.,3H、7.09-7.14m,2H、7.23-7.28m,2H、8.07-8.11m,1H、8.12-8.15m,1H、8.17s,1H、8.52s,1H、9.75s,1H。MS計算値:405.167;MS実測値:405.1663[実施例27]エチル8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート工程A3エチル-6-[ジメチルアミノメチリデン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾール-3-カルボキシレート0.5g1.90mmol、S-メチルイソチオウレアサルフェート0.53g1.90mmolおよび酢酸カリウム0.37g3.8mmolのDMF10mL溶液を85°Cで2時間撹拌した。冷却した後、反応物をH2OおよびAcOEtで処理した。貯めておいた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて容積を減らした。未精製物質をシリカ/フラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt1/1によって精製し、透明な生成物を収率85で得た。1HNMRDMSO-d6δ1.36t,J=7.08Hz,3H、2.57s,3H、2.95-3.02m,2H、3.03-3.12m,2H、4.41q,J=7.08Hz,2H、8.77s,1HMS計算値:292.0751;MS実測値:292.0746[実施例28]8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換c密閉したバイアル中、0.4gのエチル8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレートをMeOH5mLに懸濁させ、MeOH中の7MNH33mLを加えた。この混合物に100°Cでマイクロ波を30分間照射した。蒸発させた後、表題化合物を定量的に得た。1HNMRDMSO-d6δ2.57s,3H、2.92-2.99m,2H、3.00-3.08m,2H、8.02br.s.,1H、8.35s,1H、8.75s,1HMS計算値:263.0597;MS実測値:263.0587[実施例29]8-メチルスルホニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換h8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド0.1g0.38mmolをDCM10mLに懸濁させ、mCPBA0.26g1.52mmolを用いて3時間反応させた。H2OおよびNaHCO3を加え、混合物をAcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、生成物を特性決定することなく次の工程に進んだ。[実施例30]8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-4,5-ジヒドロイソオキサゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド変換k8-メチルスルホニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド0.11g0.38mmolおよび4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノール0.80g0.41mmolを、K2CO30.16g1.13mmol存在下、無水DMF5mLを用い、70°Cで2時間反応させた。冷却した後、この反応物を減圧下で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH/MeOH中、7MNH39/1/0.4によって精製し、表題化合物を収率70で得た。1HNMRDMSO-d6δ2.25s,3H、2.47-2.52m,4H、2.93-2.99m,2H、3.01-3.07m,2H、3.14br.s.,4H、6.96-7.01m,2H、7.03-7.10m,2H、8.02s,1H、8.34s,1H、8.69s,1H。MS計算値:407.1826;MS実測値:407.1826"