"ビロキサジン又はその薬学的に許容される塩から本質的になる実質的に純粋な組成物であって、予測されるヒトの1日投与量当たり約1.5μg未満の任意の遺伝毒性不純物を含む、組成物。約2.5ppm未満のエピクロロヒドリンと、約2.5ppm未満の1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンとを含む、請求項1に記載の組成物。約5ppm未満の硫酸水素2-アミノエチルを含む、請求項1に記載の組成物。硫酸水素2-アミノエチルのエステルを含まない、請求項3に記載の組成物。2-置換モルホリンを製造する方法であって、以下の式:式中、Rbが水素又は窒素保護基であり、Rcが置換若しくは非置換のアリールオキシ基、置換若しくは非置換のアルキル基、又は置換若しくは非置換のアルコキシ基であるによるジオール化合物を準備することと、溶媒系において該ジオール化合物を塩基及び環化剤と反応させ、以下の式:を有する2-置換モルホリンを生成する、反応させることとを含む、2-置換モルホリンを製造する方法。相間移動触媒を反応工程に使用する、請求項5に記載の方法。前記溶媒系が液/液二相系又は単相有機系である、請求項6に記載の方法。前記塩基が固体である、請求項6に記載の方法。以下の式:式中、Raが置換若しくは非置換のアリールオキシ基、又は置換若しくは非置換のアルコキシ基であり、Rbが水素又は窒素保護基であるに従う化合物。Raがオルト-エトキシである、請求項9に記載の化合物。前記窒素保護基がベンジル基である、請求項9に記載の化合物。ビロキサジンを製造する方法であって、溶媒系において請求項10に記載の化合物を塩基及び環化剤と反応させ、ビロキサジンを生成することと、その後ビロキサジン又はその薬学的に許容される塩を単離することとを含む、ビロキサジンを製造する方法。相間移動触媒を反応工程に使用する、請求項5に記載の方法。前記溶媒系が液液二相系又は単相液体系である、請求項13に記載の方法。前記塩基が固体である、請求項13に記載の方法。単相溶媒系がトルエンを含む、請求項14に記載の方法。前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項15に記載の方法。前記環化剤がトルエンスルホニルクロリドである、請求項12に記載の方法。前記相間移動触媒がベンジルトリエチルアンモニウムクロリドである、請求項13に記載の方法。Rbが窒素保護基であり、該窒素保護基がベンジル基であり、前記方法が水素化分解により該窒素保護基を除去することを更に含む、請求項12に記載の方法。前記水素化分解がパラジウム触媒の使用を含む、請求項20に記載の方法。ビロキサジンを製造する方法であって、高温の大モル過剰の塩基を含む溶液中で1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンを硫酸水素2-アミノエチルと反応させることを含み、前記塩基を段階的に反応混合物に添加する、ビロキサジンを製造する方法。ビロキサジンのHCl塩を製造する方法であって、1.請求項22又は請求項2に記載のビロキサジンを形成する工程と、溶媒中で該工程の生成物を濃塩酸と反応させる工程と、その後ビロキサジン又はその薬学的に許容される塩を単離する工程とを含む、ビロキサジンのHCl塩を製造する方法。前記反応の生成物が硫酸水素2-アミノエチルのアルコールエステルを全く含まない、請求項23に記載の方法。前記塩基が固体である、請求項22に記載の方法。1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンに対する前記塩基のモル比が12を超える、請求項22に記載の方法。塩酸ビロキサジン多形体Aを含む組成物であって、該多形体が図6に示される粉末X線回折スペクトルと、図9に示されるラマン赤外線スペクトルとを有する、組成物。塩酸ビロキサジン多形体Bを含む組成物であって、該多形体が図7に示される粉末X線回折スペクトルと、図10に示されるラマン赤外線スペクトルとを有する、組成物。塩酸ビロキサジンの多形体A、多形体B、又はその組合せを含む、医薬組成物。請求項12又は請求項23に記載の方法に従って調製されるビロキサジンを含む、請求項29に記載の医薬組成物。化合物A~化合物Eの化合物:、又はそれらの塩を含む組成物。式4又は式5:を有する化合物。上述のビロキサジンを合成する方法には、低い反応収率及び得られる生成物における許容することができない程多くの量の不純物等の多くの欠陥がある。不純物、特に遺伝毒性又は他の毒性を有するそれらの不純物の効果的な排除又は除去は、医薬品を安全なものとするのに重要である。例えば、エピクロロヒドリン及び硫酸水素2-アミノエチル等のビロキサジンHCl調製で従来的に利用される或る特定の試薬は、その毒性から特別な問題を生じる。現代の正しい医学的な標準及び判断に従って適切かつ安全なレベルまで有害な不純物を除去する又は制限するのに効果的な方法が必要とされる。したがって、不純物を予測可能にかつ信頼性をもって制御しながら、適切な量の薬理学的に望まれるAPIを得るためのビロキサジン及びその様々な塩を製造する新規な改善された方法に対する必要性が満たされておらず継続して存在する。多形の制御も、医薬品に用いられるAPI及びその関連の塩を生成する上で重要な態様である。しかしながら、ビロキサジンHClの多形はこれまでに開示されていない。そのため、薬理特性が改善したビロキサジンの新規な多形体に対する必要性が存在する。ビロキサジン及びその様々な塩、並びに新規な中間体反応生成物等のビロキサジン関連の化合物を製造する新規な改善された方法が本明細書で提供される。特に本明細書の方法は、望ましくない不純物を避けながらビロキサジンHClの実質的に純粋なAPIを提供する。本方法は更に、ビロキサジンの新規な多形の合成、分離、特定及び特性化を提供する。ビロキサジン、並びにビロキサジンの一部の重要な代謝産物及び代謝産物の前駆体の新規な中間体の合成及び特定及び特性化のための方法が更に提供される。例示的な実施の形態では、本発明は、医薬品有効成分としての使用に好適である実質的に純粋な組成物であって、ビロキサジン又はその薬学的に許容される塩から本質的になり、予測されるヒトの1日投与量当たり約1.5μg未満の任意の遺伝毒性不純物を含む、医薬品有効成分としての使用に好適である実質的に純粋な組成物を提供する。別の例示的な実施の形態では、この組成物は予測されるヒトの1日投与量当たり0.5μg未満の任意の遺伝毒性不純物を含む。更なる実施の形態では、本発明は、第1の工程で2-エトキシフェノール及びエピクロルヒドリンを反応させ、1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンエポキシド1を生成し、第2の工程で1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンエポキシド1をビロキサジン塩基へと変換し、それを更にビロキサジン塩へと変換して、第3の工程で、ビロキサジン塩を精製/再結晶化し、ビロキサジン塩の様々な多形体を調製するという3工程プロセスにより、ビロキサジンを製造する方法を提供する。更なる実施の形態では、本発明は、ビロキサジン等の2-置換モルホリンを製造する方法であって、1以下の式:式中、Rbが水素又は窒素保護基であり、Rcが置換若しくは非置換のアリールオキシ基、置換若しくは非置換のアルキル基、又は置換若しくは非置換のアルコキシ基であるによるジオール化合物を準備することと、2ジオール化合物を塩基及び環化剤と反応させ、以下の式:を有する2-置換モルホリンを得ることとを含む、ビロキサジン等の2-置換モルホリンを製造する方法を提供する。この実施形態での工程2の変形形態では、単相系、又は液液二相系若しくは固液二相系を用いることができる。この実施形態での工程2の更なる変形形態では、相間移動触媒を用いることができる。この実施形態のまた別の更なる変形形態では、ジオールをまず塩基で、続いて環化剤で処理する。また別の実施の形態では、本発明は、以下の式:式中、Raが置換若しくは非置換のアリールオキシ基、又は置換若しくは非置換のアルコキシ基であり、Rbが水素又は窒素保護基であるに従う化合物を提供する。また別の実施の形態では、本発明は、非常に大過剰の塩基を含む溶液中で1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンを硫酸水素2-アミノエチルと反応させることによってビロキサジンを製造する方法を提供する。この実施形態の更なる変形形態では、塩基を段階的に反応混合物に添加する。また別の実施の形態では、本発明は、塩酸ビロキサジン多形体Aを含む組成物であって、多形体が図6に示される粉末X線回折スペクトルと、図9に示されるラマン赤外線スペクトルとを有する、塩酸ビロキサジン多形体Aを含む組成物を提供する。異なる実施の形態では、本発明は、塩酸ビロキサジン多形体Bを含む組成物であって、多形体が図7に示される粉末X線回折スペクトルと、図10に示されるラマン赤外線スペクトルとを有する、塩酸ビロキサジン多形体Bを含む組成物を提供する。また別の実施の形態では、本発明は、塩酸ビロキサジンの多形体A、多形体B、又はその組合せを含む、医薬組成物を提供する。更なる特徴は、添付の図面を参照することにより理解することができ、これは以下の詳細な説明及び実施例との関連で解釈するものとする。不純物の制御が改善され、それにより医薬品用途に好適な物質を提供する、ビロキサジン、並びにその薬学的に許容される塩及び多形の実質的に純粋な組成物を製造する新規な改善された方法が本明細書で提供される。便宜上、全く限定するものではないが、ビロキサジンを製造する方法は幾つかの工程に分けられており、それぞれの工程は複数の非限定的な実施形態において本明細書に開示されている。これらの工程は、工程1そこで2-エトキシフェノールとエピクロルヒドリンとを反応させ、1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンエポキシド1を生成すると、工程2そこで1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンエポキシド1をビロキサジン塩基へと変換し、それをビロキサジン塩へと更に変換すると、工程3そこでビロキサジン塩を精製/再結晶化し、ビロキサジン塩の様々な多形体を調製するとを含む。上述の工程は以下でより詳細に検討される。工程1のプロセスを相間移動触媒の存在下で有利に実施し、定量的収率に近い1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンを得ることができる。代替的に、このプロセスは以下でより詳細に記載されるフィンケルシュタイン触媒を利用してもよい。さらに、触媒を用いずに反応を実施してもよい。下記に記載の図1は、ビロキサジンの例示的な合成の工程Iに従った、1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンエポキシド1の調製を概略的に示す。工程1の一実施形態では、1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンエポキシド1の調製を、1つ又は複数の溶媒中の対応するフェノール及びエピクロロヒドリンの溶液とともに固体又は液体の塩基の存在下で相間移動触媒を使用することにより達成することができる図1。相間移動触媒は、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩及びテトラブチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩、ホスホニウム塩、グアニジン塩、クラウンエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエーテル若しくはポリエチレングリコールエステル、又は当該技術分野で既知の他の相間移動触媒から選択することができる。固体又は液体の塩基は、アルカリカーボネート等のカーボネート、NaOH、KOH、LiOH、LiOH/LiCl、一置換アミン、二置換アミン若しくは三置換アミン等のアミン例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、DMAP、又は他の適切な塩基であり得る。対応するフェノール及びエピクロロヒドリンの溶液に用いられる溶媒としては、メチルt-ブチルエーテル等のエーテル、ケトン、非置換若しくは置換の芳香族溶媒キシレン、ハロ置換炭化水素例えばCH2Cl2、CHCl3、THF、DMF、ジオキサン、非置換及び置換のピリジン、アセトニトリル、ピロリドン、ニトロメタン、又は他の適切な溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。例えばフィンケルシュタイン触媒等の更なる触媒を、この実施形態のプロセスに使用することもできる。この反応は高温で実施するのが好ましい。本実施形態の1つの変形形態では、温度は50°Cを超える。別の変形形態では、エピクロロヒドリン、炭酸カリウム及び相間移動触媒を、50°C~60°Cのような高温で溶媒中の2-エトキシフェノールの溶液と混合する。反応が完了した後、反応混合物を水で洗浄し、続いて当該技術分野で既知のワークアップ手法を行うことができる。本発明のこの実施形態の変形形態は実施例1~実施例8で更に開示される。工程1の上記の実施形態の一変形形態では、エポキシド1を、2つの異なる触媒及び固体状態の塩基の存在下において溶媒中で2-エトキシフェノールとエピクロロヒドリンとを反応させることにより調製する。第1の触媒は上記のような相間移動触媒であり、第2の触媒はフィンケルシュタイン反応触媒である。全く限定されるものではないが、ヨウ化カリウム等の金属ヨウ化物塩及び金属臭化物塩をフィンケルシュタイン触媒の例として使用することができる。相間移動触媒及び溶媒は当該技術分野で既知の任意の相間移動触媒及び溶媒から選択することができる。炭酸カリウムは固体塩基の非限定的な例として使用することができる。粉末状の固体塩基を使用することは、接触面が大きく増大し、副反応を制限することから非常に有益であり得る。本実施形態のこの変形形態は実施例9で更に示される。本実施形態の別の変形形態では、トリエチルアミン等の液体塩基を固体塩基の代わりに使用することができる。工程1の異なる実施形態では、2-エトキシフェノールとエピクロロヒドリンとを、固体又は液体の塩基、上で挙げられたような相間移動触媒、及びフィンケルシュタイン触媒を含む溶媒無含有系において反応させる。下記に記載の図2は、ビロキサジンの別の例示的な合成二相の工程Iに従った、1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンエポキシド1の調製を概略的に示す。図2に示される工程1のこの実施形態では、エポキシド1を、二段階プロセスにおいて高温で溶媒を使用せず触媒量の相間移動触媒の存在下においてエピクロロヒドリンを2-エトキシフェノールと反応させることにより調製し、極めて少ない副生成物とともに、定量的収率に近い1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンを得ることができる。本発明のこの実施形態は、非限定的な実施例12により更に示される。この実施形態の相間移動触媒は、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩;ホスホニウム塩、グアニジン塩、クラウンエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエーテル若しくはポリエチレングリコールエステル、又は当該技術分野で既知の他の相間移動触媒から選択することができる。この実施形態のプロセスの第1の段階を、大過剰のエピクロロヒドリンの存在下において溶媒を用いずに実施することができる。この段階の後に、塩基及び溶媒を用いて過剰なエピクロロヒドリンを除去する前に又は除去した後に脱塩素段階が続く。この反応により、高収率で1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンが生成される。本明細書で使用される塩基の例としては、NaOH、KOH、LiOH、LiOH/LiCl、K2CO3、Na2CO3、一置換アミン、二置換アミン若しくは三置換アミン等のアミン例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン等、DMAPが挙げられるが、これらに限定されない。工程1のこの実施形態の一変形形態では、相間移動触媒をプロセスの脱塩素段階でのみ使用することができる。脱塩素段階を二相系において又は単相系において実施することができる。二相系に関しては有機液体と水性液体との二相系又は液固二相系であり得る。本プロセスに有用な溶媒としては、非置換及び置換の芳香族溶媒例えばトルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジメチルベンゼン、キシレン、ハロ置換炭化水素例えばCH2Cl2、CHCl3、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、非置換及び置換のピリジン、ケトン、ピロリドン、エーテル、アセトニトリル、ニトロメタンが挙げられるが、これらに限定されない。上述のように、このプロセスは高温で実施する。本実施形態の一変形形態では、温度は60°Cを超える。別の変形形態では、2-エトキシフェノール及びエピクロロヒドリンを相間移動触媒の存在において一定期間、60°C~90°Cまで加熱する。過剰なエピクロロヒドリンを除去し、残渣をNaOH、KOH、LiOH、LiOH/LiCl等の塩基水溶液で処理したトルエン又はベンゼン等の溶媒に溶解させる。本実施形態の更に別の変形形態では、エピクロロヒドリン除去後の残渣を、任意で高温で上記溶媒の1つ又は複数に溶解し、塩基固体又は液体であるが、水溶液ではない、及び任意で第2の相間移動触媒で処理することができる。工程1の更に別の実施形態では、エポキシド1を、フィンケルシュタイン触媒の存在下におけるいわゆるフィンケルシュタイン反応用の触媒は用いるが、相間移動触媒を使用することを要さずに調製することもできる。ここで有用なフィンケルシュタイン触媒には、特に金属ヨウ化物塩及び金属臭化物塩が含まれる。この実施形態の一変形形態では、2-エトキシフェノール及びエピクロロヒドリンをDMF等の極性非プロトン性溶媒に溶解し、触媒量のヨウ化カリウム等のヨウ化物、及び固体又は液体の塩基を使用する。好ましくは、炭酸カリウム粉末等の塩基は固体で使用する。この実施形態は実施例11で更に示される。工程1の代替的な実施形態では、エポキシド1を、特に塩基溶液を用いる場合、周囲温度よりも低い温度で塩基の存在下において相間移動触媒を用いずにエピクロロヒドリンと、対応するフェノールとを反応させることを含む異なる方法により調製することもできる。この実施形態は実施例10により示される。非常に高い、ほぼ定量的な収率の1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパンを、工程1の上記の実施形態を実現することにより得ることができ、エポキシド1で生成される不純物はより少ない。上記のように工程1で生成されるエポキシド1を用いて、ビロキサジン塩基ビロキサジンを調製し、それを工程2のプロセスによりビロキサジン塩へと更に変換させる。下記に記載の図3は、本明細書の別の例示的な実施形態に従った、ビロキサジンの調製工程IIa及び塩酸ビロキサジンの調製工程IIb、並びにそれらの精製工程IIIを概略的に示す。図3に示される工程2の実施形態では、ビロキサジン塩基の調製は、実施例5~実施例7及び実施例14により示されるように、大過剰の塩基の存在下において工程1で調製されたエポキシド1中間体と、硫酸水素アミノエチルとを反応させることにより達成される。塩基は固体として又は溶液中に存在し得る。好ましくは、エポキシド1に対する塩基のモル比は10を超える。より好ましくはこの比は12を超える。更により好ましくはこの比は15~40である。予想外なことに、より高い比の塩基を用いることで、反応が迅速になり、不純物が少なくなり、反応温度が低くなることが発見された。更なる利点は、幾つかの別個の工程において塩基を反応混合物に添加するというこの実施形態の特定の変形形態により与えられ得る。例えば、3分の1の塩基を反応混合物に添加し、混合物を一定期間撹拌する。それから残りの塩基を添加した後、更に撹拌する。代替的に、半分の塩基を初めに添加し、その後或る一定期間後に残りの半分を添加するか、又は一定期間を隔てて塩基を3回に分けて添加する。ここで用いられる塩基としては、NaOH、KOH、LiOH、LiOH/LiCl、K2CO3、Na2CO3、一置換アミン、二置換アミン又は三置換アミン等のアミン例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、DMAP、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態では、塩基はKOHである。別の実施形態では、塩基はNaOHである。更なる実施形態では、塩基はK2CO3粉末である。また更なる実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。この実施形態は実施例13、実施例15及び実施例16により更に示される。工程2の別の例示的な実施形態では、ビロキサジンを、エポキシド1及びN-ベンジル-アミノエタノールから作製される新規な中間体化合物ジオール1の環化により生成する。この方法により、製造プロセスにおいて潜在的に毒性のある物質の使用を劇的に低減し、硫酸水素アミノエチル等の毒性のある物質の一部を完全に排除することが可能になる。この反応の第一段階では、新規なこれまでに特定されてない化合物である式3の中間体ジオール1が形成される。下記に記載の図4は、本明細書の別の例示的な実施形態に従った、ジオール1を介したビロキサジン及びその塩の調製を概略的に示す図Bn=ベンジル、Et=エチル。図4に示されるように、ジオール1が環化によりN-ベンジルビロキサジンへと変わる。ベンジル保護基の除去によりビロキサジン塩基が得られる。同様に、以下に示す図5は、ジオール1の環化、及びそれらの幾つかの副反応を概略的に示す。本実施形態の一変形形態では、エポキシド1及びN-ベンジルアミノエタノールを溶媒中で還流させ、定量的収率でジオール1を形成することができる。溶媒は50°C以上の沸点を有するものから選択される。好ましくは、沸点は60°C以上である。より好ましくは、沸点は70°C以上である。例えば、ジオール1を、トルエンを2容量/g~4容量/gのエポキシド1及び約1当量のN-ベンジルアミノエタノールと還流させることにより定量的収率で調製することができ、これを約110°Cで溶液にゆっくりと添加することができる実施例17を参照されたい。幾つかの方法のいずれかを用いて、ジオール1の環化反応を効率的に行うことができる。一例では、硫酸又は塩酸等の酸により達成される環化反応によりジオール1をN-ベンジルビロキサジンへと変えることができる。本実施形態の別の変形形態では、環化を、環化剤の使用により達成することができる。環化剤の例としては、塩化トシル、塩化ブロシル、塩化ノシル及び塩化メシル等のスルホニルハロゲン化物、DMSO、アルミナが挙げられるが、これらに限定されない。当該技術分野で既知のジオールの環化のための他の方法を使用することもできる。環化を二相系又は単相系において実施することができる。さらに予想外なことに、相間移動触媒も環化に有利に利用することができることが発見された。ここで使用される相間移動触媒は、アンモニウム塩、ホスホニウム塩、グアニジン塩、クラウンエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエーテル若しくはポリエチレングリコールエステル、又は当該技術分野で既知の他の相間移動触媒から選択することができる。特に環化剤が塩化スルホニルである場合、塩基を用いて、環化反応を促進することができる。上記プロセスに有用な塩基としては、NaOH、KOH、LiOH、LiOH/LiCl、K2CO3、Na2CO3、一置換アミン、二置換アミン又は三置換アミン例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアミノピリジンDMAP、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIPEA、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU、ピペリジン及びその誘導体、ピロリジン及びその誘導体、キニーネ、イミダゾール等の窒素含有塩基、カルバニオン、アミド及び水素化物のアルカリ塩が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒を用いても、環化反応を促進することができる。ここで用いられる溶媒の例としては、非置換及び置換の芳香族溶媒例えばトルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジメチルベンゼン、キシレン、ハロ置換炭化水素例えばCH2Cl2、CHCl3、THF、ジオキサン、テトラヒドロフランTHF、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、非置換及び置換のピリジン、ケトン、ピロリドン、エーテル、アセトニトリル、ニトロメタンが挙げられるが、これらに限定されない。水を特に二相系で使用することもできる。この実施形態の一変形形態では、環化を、ジオール1を有機相に溶解し、塩基を水相に溶解する二相系で相間移動触媒の存在下において実施することができる。例えば、ジオール1を、NaOHの水溶液をトルエン等の有機溶媒とともに使用する二相系で、相間移動触媒ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの存在下において塩化トルエンスルホニルで処理する。この実施形態の別個の変形形態では、固体塩基を固液二相系において水性塩基の代わりにこの工程で首尾よく使用することができる。更なる実施形態では、本発明は、2-置換モルホリン、例えばビロキサジンを製造する方法であって、1以下の式:式中、Rbが水素又は窒素保護基であり、Rcが置換若しくは非置換のアリールオキシ基、置換若しくは非置換のアルキル基、又は置換若しくは非置換のアルコキシ基であるによるジオール化合物を準備すること、2ジオール化合物を塩基及び環化剤と反応させ、以下の式:を有する2-置換モルホリンを生成する、反応させることを含む、2-置換モルホリン、例えばビロキサジンを製造する方法を提供する。この実施形態の工程2の変形形態では、単相、又は液液二相系若しくは固液二相系を用いることができる。この実施形態での工程2の更なる変形形態では、相間移動触媒を用いることができる。この実施形態の更なる別の変形形態では、ジオールをまず塩基で、続いて環化剤で処理する。環化反応用の試薬の添加順序及び割合を制御し、最大収率を得るか、生成物の純度を改善するか、又は2つの微量であるが、これまでに特性化されていない式4及び式5の不純物が形成される副反応を制御することができる:例えば、塩基を導入した後に環化剤を混合物に添加することができる。ジオール1の濃度を制御し、副生成物の形成を防ぐことができる。工程2のこの実施形態及びその変形形態が実施例17で更に示される。更に図4を参照すると、ビロキサジンを、ベンジル保護基を除去することによりN-ベンジルビロキサジンから調製することができる。ここでベンジル基を除去するのに、多くの方法を使用することができる。還元型脱保護が、利用することのできる方法の一つである。ベンジル基を除去するための接触水素化を、Pd/C、PdOH2/C、Pd/CPSCPS炭素粉末担体carbonpowdersupportタイプ1、2、3又は4、及び当該技術分野で既知の他の好適な触媒を用いることにより実施することができる。水素源はH2によるものであるか、又はホルムアミド等のinsituで発生される水素源であり得る。接触脱ベンジル化を促進することができる他の試薬を使用することもできる。かかる促進剤は、酸等の触媒被毒を低減する作用物質であり得る例えば実施例18を参照されたい。ビロキサジンの合成のための既知のプロセスでは、望ましくない薬理特性を有し得る不純物が生成される。特に、既知のプロセスでは、以下の望ましくない不純物又は副生成物がもたらされる:1エピクロロヒドリン及び/又は1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパン、2硫酸水素2-アミノエチル、及び3アルコールの硫酸アミノエチルエステル。上記のような改善されたビロキサジンの合成方法により、これらの望ましくない副生成物を排除することができるか、又はその量を劇的に低減することができる。残存する不純物、特により高い毒性潜在性を有する不純物の除去を、反応生成物の単離及び精製のための改善された技法により達成することができる。これらの技法には、複数のサイクルで行うことができる遊離塩基-塩の相互変換;ワークアップ中、及び/又は塩基-塩の相互変換中の抽出工程;1つ又は複数の遊離塩基-塩の変換サイクル中に行われる更なる結晶化工程、析出工程、洗浄工程、若しくは乾燥工程;1つ又は複数の再結晶化サイクル、又は上記の技法の組合せが含まれる。工程2に対する更なる言及において、上記のような本方法の幾つかの実施形態により、硫酸水素2-アミノエチルのような毒性化合物の使用が避けられ、これにより最終生成物において毒性化合物の存在が完全に排除される。工程2の実施形態を参照すると、ビロキサジン遊離塩基が形成された後、これをメチルtert-ブチルエーテル等の溶媒中へと抽出し、それからHCl水溶液を用いることによりHCl塩へと変換することができる。粗ビロキサジンHClを、1.塩基溶液を用いることによるビロキサジン遊離塩基への変換、2.メチルtert-ブチルエーテル等の溶媒による抽出、3.任意で抽出溶液を洗浄又は乾燥又はろ過すること、及び4.HCl水溶液を用いることにより遊離塩基を塩へと変換させることにより精製することができる。このサイクルは、所望の純度が達成されるまで必要に応じて繰り返すことができる。変換サイクルが完了したら、HCl及びビロキサジンHClの特定の多形を調製するのに好適な溶媒系を用いることにより、遊離塩基をHCl塩に変えることができる。代替的には、ビロキサジンHCl塩を、好適な溶媒系を用いる1つ又は複数の再結晶化サイクルに処し、ビロキサジンHClの所望の多形を生成することができる。今日の標準により遺伝毒性化合物に対して設定された極めて低い閾値レベルを検出することが可能な分析方法により、このようにして生成されたビロキサジンHCl生成物が、エピクロロヒドリン、1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパン、及び硫酸水素2-アミノエチルこの試薬がこの反応に使用されたとしてもを実質的に全く有しないことが示される。一実施形態では、本方法は、エピクロロヒドリン、1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパン、及び硫酸水素2-アミノエチルからなる群から選択される約2.5ppm未満の量の不純物とともに、ビロキサジン及びそのHCl塩を提供する。潜在的な毒性物質である硫酸アミノエチルのアルコールエステルが本発明のプロセスでは形成されないことに留意することが重要である。別の実施形態では、本方法は、エピクロロヒドリン、1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパン、及び硫酸水素2-アミノエチルからなる群から選択される約1ppm未満の検出可能な量の不純物とともに、ビロキサジン及びそのHCl塩を提供する。更なる実施形態では、本明細書の方法は、エピクロロヒドリン、1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパン、及び硫酸水素2-アミノエチルからなる群から選択される検出可能な量の不純物を伴わずに、ビロキサジン及びそのHCl塩を提供する実施例22を参照されたい。更なる実施形態では、本明細書の方法は、硫酸水素2-アミノエチルを全く含有しないビロキサジン及びそのHCl塩を提供する。したがって本発明は、ビロキサジン又はその薬学的に許容される塩から本質的になる実質的に純粋な組成物を提供する。実質的に純粋な組成物という用語は、本質的には医薬品有効成分だけ、及び予測されるヒトの1日投与量当たり約1.5μg未満又は好ましくは約0.5μg未満の任意の遺伝毒性不純物を含有する組成物を表し、そのため、この組成物はヒトの摂取を目的とする医薬品投薬形態の調製における使用に好適である。さらに、実質的に純粋な組成物という用語は、少なくとも約99重量又はより好ましくは少なくとも約99.5重量、又は更により好ましくは少なくとも約99.9重量~約99.99重量の医薬品有効成分を含有する組成物を表す。さらには、実質的に純粋な組成物という用語は、約2.5ppm未満又はより好ましくは約1.5ppm未満、又は更により好ましくは約1ppm未満の任意の不純物を含有する組成物を表す。これに関連して、不純物は、合成後に医薬品有効成分中に残存し得る、その反応の副生成物又は残存試薬又は望ましくない生成物を表す。また、本明細書で言及される実質的に純粋な組成物は好ましくは、主要な又は唯一の生理学的な又は薬理学的な有効成分として医薬品有効成分だけを含有している。本明細書で使用される場合、遺伝毒性化合物又は物質という用語は、遺伝突然変異、染色体切断、及び/又は染色体再配置を誘導し、がんを引き起こし得る疑いがある、又はそのことが実証されている化合物又は物質を表す。塩酸塩として投薬製剤で与えられるビロキサジンの通常の投与量は、1日当たり約1mg~約1000mg、例えば1日当たり約50mg~約750mg、代替的には1日当たり約100mg~約600mg、又は代替的には1日当たり約150mg~約300mgである。例として、ビロキサジン又はその薬学的に許容される塩の実質的に純粋な組成物は、1日投与量当たり約2.5ppm未満のエピクロロヒドリン、約2.5ppm未満の1-2-エトキシ-フェノキシ-2,3-エポキシプロパン、及び約5ppm未満の硫酸水素1-アミノエチルを含有する。更なる例としては、ビロキサジン又はその薬学的に許容される塩の実質的に純粋な組成物は、1日投与量当たり約0.8ppm未満のエピクロロヒドリン、約0.2ppm未満の1-2-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパン、及び約1.7ppm未満の硫酸水素2-アミノエチルを含有する。上述のように、硫酸水素2-アミノエチルのアルコールエステルは本発明のいずれの実施形態でも形成されない。別の重要な態様では、本発明は、本発明者らによるこれまでに特定されていないビロキサジン塩、例えばHCl塩の多形体の予期せぬ発見に関する。これまでに知られていないビロキサジンの多形を、水及び様々な有機溶媒における急冷手順及び徐冷手順と、スラリー実験とを用いた一連の単一及び複数の溶媒による結晶化により分離した。また様々な形態のビロキサジンHClを、プロセス又は条件、例えば溶媒の添加順序、HCl塩の形成速度、温度、撹拌、時間及び他の変数を制御することによっても調製した。新規な多形は、XRPD、DSC、TGA、IC、ラマン、光学顕微鏡検査、1HNMR及び吸湿分析により特性化した。本発明の一実施形態では、特有の結晶形態のビロキサジンを、水、酢酸、メタノールMeOH、エタノールEtOH、ジメチルホルムアミドDMF及びN-メチルピロリドンNMPから選択される溶媒中の単一溶媒による結晶化により分離した。本発明の更なる実施形態では、特有の結晶形態のビロキサジンを、酢酸、メタノールMeOH、エタノールEtOH、ジメチルホルムアミドDMF及びN-メチルピロリドンNMPから選択される一次溶媒と、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、メチル-t-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタンDCM及びヘプタンから選択される逆溶媒とを用いる二成分溶媒による結晶化により分離した。水を一次溶媒として使用してもよい。この場合、逆溶媒は、メタノール、エタノール,イソプロピルアルコールIPA、アセトン、テトラヒドロフランTHF、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドDMF、及びN-メチルピロリドンNMPから選択することができる。ビロキサジンHCl塩のこれらの多形体の内の2つを、本明細書では無水多形体A及び無水多形体Bと称する。多形体Aは図6に示されるようなXRPDのパターン及びピークと、図9に示されるようなラマンのスペクトル及びピークを特徴とし、多形体Bは図7に示されるようなXRPDのパターン及びピークと、図10に示されるようなラマンのスペクトル及びピークを特徴とする。ビロキサジンHClの無水多形体A及び無水多形体Bの生理化学的特性化は実施例45に示される。本発明者らは、多形体A及び多形体Bを互いに変換することができることも発見している。溶媒組成物は単一溶媒系、二成分溶媒系、三成分溶媒系、四成分溶媒系等であり得る。様々なタイプの溶媒、様々な溶媒比、ビロキサジン又はビロキサジン塩に対する溶媒の比を用いて、この多形体を調製又は制御又は変換することができる。このようにして極めて低レベルの不純物、特に毒性不純物遺伝毒性不純物を含むを有する、HCl塩を含むビロキサジン塩の様々な多形体を、上記多形体調製方法により、又は上記の合成方法と、単離及び精製方法と、上記多形体調製方法との組合せにより、調製、制御又は変換することができる。ビロキサジンHClの無水多形体A及び無水多形体Bの調製に関する非限定的な例は実施例20、実施例24及び実施例28~実施例42で与えられる。上記多形体の安定性は実施例43~実施例45で与えられる。本発明の更に別の態様では、ビロキサジンの主な代謝産物の合成方法が提供される。式6の化合物及びそれらの塩を式7の中間体を介して調製することができる以下。式中、R1、R2及びR3は、置換又は非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、ヒドロキシル基、ハロ基、ニトロ基、ニトロソ基、カルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、カルボキシアミド基、水素、イミノ基、シアナト基、イソシアナト基、シアノ基、イソシアノ基、ピリジル基、ピロリジル基、チオチオール、置換チオ-S-R基、ジスルフィド-S-S-H、-S-S-R基、スルホニル基、スルホ基、スルフィニル基、チオシアナト基であり、R4は置換又は非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、カルボニル基、水素基、ピリジル基、ピロリジル基であり、R5は置換又は非置換のアルキル基例えばここではベンジルは置換アルキルである、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、ヒドロキシル基、ハロ基、ニトロ基、ニトロソ基、カルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、カルボキシアミド基、水素、イミノ基、シアナト基、イソシアナト基、シアノ基、イソシアノ基、ピリジル基、ピロリジル基、チオチオール、置換チオ-S-R基、ジスルフィド-S-S-H、-S-S-R基、スルホニル基、スルホ基、スルフィニル基、チオシアナト基、又は=Oである。以下で用いられるR1、R2、R3、R4及びR5は式6に記載されるものと同じ意味を有する。ビロキサジンの前駆体、前代謝産物及び代謝産物を、本明細書で開示される方法により調製することができる。前駆体をビロキサジンの代謝産物に更に変換することができる。例えば、化合物E式中Y=OHを酸化して、化合物D式中、Y=OHを形成することができる。さらに、このような化合物を反応又は変換させ、例えば本明細書で開示される化合物のOH基に対するグルクロン酸化により他の所望の誘導体を生成することができる。本発明の方法及び化合物の例示的な実施形態を、以下の非限定的な例で更に示す。このようにして、式6に従って以下に示される幾つかの例示的な化合物A~化合物Eを調製することができる:式7の化合物を以下で示される対応する式8の化合物から調製することできる:例えば、エポキシドII式7を、上記のビロキサジン調製に関して記載された条件と同様の条件下で式8の化合物をエピクロロヒドリンと反応させることにより調製することできる。任意で、所望の式6の化合物の合成においてエポキシドIIを式9又は式10の化合物と反応させることができる。さらに、以下に示される新規な式11の中間体を、ビロキサジン合成に関して開示された条件と同様の条件下で調製することできる。実施例1溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製エピクロロヒドリン4.0当量、炭酸カリウム粉末状、3.0当量、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.05当量を清潔な反応容器に入れ、撹拌して、均一なスラリーにした。tert-ブチルメチルエーテルMTBE、1.6容量に溶解した2-エトキシフェノール1.0当量を容器に入れた。反応混合物を55°Cまで加熱し、最低16時間終夜撹拌した。それから反応物をMTBE6.25容量で希釈し、水でクエンチした。水層をMTBE2.1容量を用いて3回抽出し、硫酸ナトリウム1.0wt/wt及びチャコール0.05wt/wtで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、油状物質を得た。油状物質を複数回トルエンとともに同時蒸発させ、過剰なエピクロロヒドリンを除去した。この手順により、HPLC分析により求められるように、98の粗収率と、80~90の純度とが得られた。実施例2溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製相間移動触媒PTC、塩基及び溶媒を用いることで水酸化物イオンにより生じる副反応を制限することにより、エポキシド1の100近くの収率及び極めて高い純度が達成された。さらに、PTCによる反応を完了させ、かなり迅速にワークアップを進行させた。この反応は、MTBE1mL/g中で2-エトキシフェノール1当量、エピクロロヒドリン4当量及び炭酸カリウム粉末2当量を用いた。相間移動触媒は硫酸水素テトラブチルアンモニウムであった以下の表1を参照されたい。PTC反応の収率の中央値は99であり、HPLCによる純度の中央値は88.2と測定された。過剰なエピクロロヒドリンを、トルエンとの同時蒸発により除去した。反応は室温又は-20°Cで終夜、MTBE中で安定であった。粗物質は53°Cでトルエンとの同時蒸発中、安定であり、室温又は-20°Cで終夜安定であった。実施例3溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製適当な大きさの三つ口丸底フラスコは、機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、窒素注入口、復水器、及び加熱マントル中に乾燥管を備えていた。以下の物質をフラスコに入れた:エピクロロヒドリン1340g、14.48mol、1132mL、4.0当量、粉末状炭酸カリウム1000g、7.24mol、2.0当量、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム61g、0.18mol、0.05当量。混合物を撹拌して、均一なスラリーにした。さらに、メチルtert-ブチルエーテルMTBE500mL中の2-エトキシフェノール500g、3.92mol、459mL、1.0当量を反応混合物に加えた。フラスコを撹拌しながら45°Cで48時間加熱した。反応が完了したことをHPLCにより確認した。出発物質のRtは8.875分であり、生成物のRtは10.025分であり、中間体のRtは10.852分であり、不純物のRtは13.975分であった。反応混合物に存在する出発物質と中間体との組み合わせた総量が5未満となった場合に反応が完了したとみなした。内容物をMTBE1Lで希釈し、ガラス繊維フィルターパッドを通して混合物をろ過し、不溶性物質を除去した。有機混合物をブライン3×800mLで洗浄し、溶液をチャコール及び硫酸マグネシウムで30分間処理した。溶液及び濃縮物を35°Cでロータリーエバポレータでろ過した。残渣をトルエン2×1Lとともに同時蒸発させた。生成物は橙色の油状物質であった。698g、99.3、HPLC:88.1。実施例4溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製並びにビロキサジン塩基への変換5日後に60変換するように、45°Cで4.0当量のエピクロロヒドリン及び2.0当量の炭酸カリウムを用いて、6.1kgバッチの2-エトキシフェノールを生成した。更に0.5当量の相間移動触媒すなわちベンジルトリエチルアンモニウム塩を添加し、温度を50°Cまで上昇させた。翌日、82.5の変換が得られ、反応が完了したと判断した。推定収量は8.55kg100であった。HPLCA:83.6及びG.C.:62.4。中間体を、8.4当量の硫酸水素アミノエチル及び30.0当量の水酸化カリウムKOHを用いる次の工程に直接転用した。反応混合物をKOH溶液に添加することにより、ワークアップ後、17の変換と891gの粗ビロキサジンの回収とが行われた。実施例5溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製並びにビロキサジン塩基への変換2日後に63.7変換するように、50°Cで4.0当量のエピクロロヒドリン及び2.0当量の炭酸カリウムを用いて、6.1kgバッチの2-エトキシフェノールを生成した。更に0.5当量の相間移動触媒すなわちベンジルトリエチルアンモニウム塩を添加し、翌日には79.7の変換が達成され、温度が55°Cに上昇した。翌日、80.2の変換が得られ、反応が完了したと判断した。粗油状物質を52°Cでトルエンとともに同時蒸発させ、過剰なエピクロロヒドリンを除去した。収量は7.2kgであった。HPLCA:76.8。中間体を、8.4当量の硫酸水素アミノエチル及び30.0当量の水酸化カリウムを用いる次の工程に直接転用した。中間体混合物を10.0当量のKOH溶液に添加し、57°Cで4時間撹拌した後、残りの20.0当量のKOH溶液を添加することで、ワークアップ後、翌日には54.0の変換と、4686gの粗ビロキサジンの回収とが行われた。実施例6溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製並びにビロキサジン塩基への変換24時間後に89.6変換するように、55°Cで4.0当量のエピクロロヒドリン及び3.0当量の炭酸カリウムを用いて、9.6kgバッチの2-エトキシフェノールを生成した。推定収量は13.5kg100であった。HPLCA:74.6。中間体を、8.4当量の硫酸水素アミノエチル及び30.0当量の水酸化カリウムを用いる次の工程に直接転用した。中間体混合物を10.0当量のKOH溶液に添加し、57°Cで4時間撹拌した後、残りの20.0当量のKOH溶液を添加することで、ワークアップ後、翌日には52.3の変換と、4.7kgの粗ビロキサジンの回収とが行われた。実施例7溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製並びにビロキサジン塩基への変換24時間後に77.6変換するように、55°Cで4.0当量のエピクロロヒドリン及び3.0当量の炭酸カリウムを用いて、12kgバッチの2-エトキシフェノールを生成した。推定収量は16.8kg100であった。HPLCA:79.7。9.7kgの中間体を、8.4当量の硫酸水素アミノエチル及び30.0当量の水酸化カリウムを用いる次の工程に直接転用した。中間体混合物を10.0当量のKOH溶液に添加し、57°Cで4時間撹拌した後、残りの20.0当量のKOH溶液を添加することで、ワークアップ後、翌日には52.3の変換と、2.6kgの粗ビロキサジンの回収とが行われた。実施例8溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド1の調製2-エトキシフェノールは使用前に融解させる必要がある場合がある。以下の手順を行った:50ガロン容の清潔な乾燥したガラスライニング反応器に、エピクロロヒドリン25.7kg、炭酸カリウム28.8kg及び硫酸テトラブチルアンモニウム1.18kgを撹拌しながら窒素下で入れた。この混合物を撹拌して、均一なスラリーにした。MTBE15L中に分散した2-エトキシフェノール9.6kgをスラリーに添加した。得られたスラリーを55°Cに加熱し、この温度で最低16時間保持した。反応混合物を所望に応じてHPLCによりモニタリングすることができるが、過去のデータに基づき、最低16時間後には反応は完了する。反応が完了したことをHPLCにより反応混合物で確認した。水2.0容量及びMTBE2.0容量を添加し、十分に混合して、HPLCPRLC6-230nmのために有機層を分離することにより、試料をワークアップした。出発物質のRt8.875分、生成物のRt10.025分、中間体のRt10.025分、及び不純物のRt13.975分。反応混合物に存在する出発物質と中間体との組み合わせた総量が5未満となった場合に反応が完了したとみなした。MTBE60Lを添加し、15分間撹拌した。水30Lを添加し、最低30分間撹拌した。撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させた。底部の水相を除去した逆抽出のために保持した。この工程を3回繰り返した。水相をMTBE20Lで逆抽出し、最低30分間撹拌し、層を最低15分間分離させた。底部の水相を除去したこれは適切に廃棄することができる。25塩化ナトリウム水溶液30Lを組み合わされた有機物に添加し、最低30分間撹拌して、層を最低15分間、分離させた。底部の塩化ナトリウム水溶液相を除去したこれは適切に廃棄することができる。硫酸ナトリウム4.0kgを添加し、最低1時間撹拌した。活性炭0.5kgを添加し、最低1時間撹拌した。硫酸ナトリウム及び炭素をろ別し、MTBE10Lで洗浄した。得られたろ液を粘性のある油状物質になるまで35°Cで真空下において揮散させ、真空下においてトルエン3×4Lとともに同時蒸発させ、それにより52°Cのポット温度、収量/13.6kg100、HPLC面積:74.6G.C.:51.5となった。物質を以下の工程に直接使用することができる。実施例9溶媒、相間移動触媒及び更なる触媒の存在下におけるエポキシド1の調製1当量の2-エトキシフェノール、1.0当量~2.0当量のエピクロロヒドリン、2当量の粉末状炭酸カリウム粉末325メッシュ、0.001当量~0.05当量のテトラブチルアンモニウム塩QX-X=HSO4又はCl、0.0005当量~0.025当量のヨウ化カリウムQX-Qに関しては約50を用いるの量を上回らない量で使用する場合、フィンケルシュタイン反応を介するプロセスを触媒するを準備する。I-の量がQX-の量と等しい又はその量よりも大きい場合、反応の強い阻害が観察される。1容量~10容量のアセトニトリル基質のテトラアルキルアンモニウム塩を溶解する溶媒。反応混合物を撹拌可能とし、20°C~50°C、12時間~48時間で最大反応速度にするために、最低容量の溶媒を使用することが推奨されるDCMは、フェノレートと反応するため、溶媒としては推奨されない。適度な反応速度にし、不要な副反応を最小限に抑えることが可能な最低温度を用いる。通常のワークアップ条件は上記のものと同様である。実施例10低温でのエポキシド1の調製水酸化ナトリウム溶液の存在下における室温での2-エトキシフェノールとエピクロロヒドリンとの反応が改善された。一例では、水及び50NaOH溶液1.2当量中での2-エトキシフェノール1当量とエピクロロヒドリン1.5当量との反応物を室温で終夜撹拌した。第2の工程では第1の工程から中間体を取り出し、それを50NaOH4.24当量、水及びエタノール中で硫酸水素2-アミノエチル2.12当量に連結させた。この経路を用いた全収率は、所望の純度を達成するための再結晶化後で19.2の中央値であった。実験を実施し、終夜の撹拌期間中、10°C未満で反応混合物を維持した以下の表3を参照されたい。これにより、工程Iの収率の増大がもたらされた。しかしながら、最良の初期純度の結果は、複数の副生成物の形成を伴い、僅か48.5~66.2に留まった。実施例11フィンケルシュタイン反応によるエポキシド1の調製代替的には、エポキシド1を、フィンケルシュタイン反応触媒、例えばKIを用いることにより調製することができる。塩基を固体で使用することができる。非プロトン性溶媒を使用することができる。1当量の2-エトキシフェノール、1.0当量~2.0当量のエピクロロヒドリン、2当量の炭酸カリウム粉末約325メッシュ、0.2当量のヨウ化カリウムフィンケルシュタイン反応を介するプロセスを触媒する、5容量のDMF基質のカリウム塩を溶解し、反応性にする極性非プロトン性溶媒、20°C~30°C、12時間~48時間。通常のワークアップ条件は以下の工程を含む:1反応混合物をヘプタン8容量と、EtOAc2容量と、水15容量との撹拌混合物に注ぎ、25分間~10分間、混合物を撹拌し、層を分離させ、有機層を回収し、3水層をヘプタン4容量とEtOAc1容量との混合物で抽出し、4全ての有機層を合わせて、水3×3容量で洗浄し、任意の残存するDMFを除去し、5撹拌しながら有機溶液を10分間~15分間、MgSO40.2容量で乾燥させ、6MgSO4をろ別し、ろ過ケーキをヘプタン0.8容量とEtOAc0.2容量との混合物で洗い流し、735°C~45°Cで、減圧下においてろ液を最低限の撹拌容量に濃縮し、840°C~45°Cで、減圧下において残渣をヘプタン2×2容量とともに同時蒸発させ、必要に応じて残存するEtOAcを除去し、9適用可能な場合好適な溶媒から残渣を再結晶化するか、又はそのまま直接次の工程に使用する。実施例122段階PTCプロセスにおけるエポキシド1の調製以下の工程を実施した:機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、窒素注入口、復水器、及び真空下蒸留システムを備える1L容の三つ口ガラス反応器を取り付け、それから以下のことを実施した:撹拌しながら、フラスコに、エピクロロヒドリン313.44g、3.3878mol、265.36mL、8.05当量及び2-エトキシフェノール58.17g、0.4210mol、53.37mL、1.0当量を入れる。フラスコを60°Cに加熱する。塩化ベンジルトリエチルアンモニウム固体9.65g、0.0424mol、0.1当量を添加し、フラスコを70°Cで6時間加熱する。反応が完了したことをTLCにより確認する。1mLのアリコートの反応混合物を取ることで試料を調製し、透明な溶液になるまでアセトンで希釈し、5溶液を得る。7:3のヘプタン/酢酸エチル又は溶離液を使用する。出発物質のRfは0.77であり、中間体のRfは0.58であった。反応混合物中に出発物質がなくなった場合に、反応が完了したと判断した。反応混合物を真空下において70°Cで濃縮する。45°Cまで冷却する。残渣をトルエン145.46gで希釈する。30NaOH水溶液73.27g、0.5495mol、1.305当量を20分かけて滴下し、滴下後に45°Cで1時間撹拌する。有機混合物を水3×75.6gで洗浄し、真空下において70°Cで濃縮する。生成物は淡黄色の油状物質であり、これを次の工程で更なる精製をせずに使用した。84.63g、103.5、GC:97.3面積。実施例13エポキシド1のビロキサジン塩基への変換硫酸水素2-アミノエチル8.4当量を60水酸化カリウム水溶液10.0当量中に溶解した。均一な溶液を得た後、メタノール9.8容量で希釈した工程Iの中間体エポキシド1、1当量を添加した。反応混合物を55°Cで4時間撹拌し、60水酸化カリウム水溶液20.0当量を添加した後、55°Cで最低16時間終夜撹拌した。反応の進行が50~55の所望の生成物を示した場合に、HPLCにより反応が完了したと判断した。それから以下の工程IIaに記載のように、反応をワークアップした。この例示的な手順により、30~40の平均収率が得られ、HPLCによると、粗生成物の純度は80超であった。この方法の例示的なワークアップ工程は以下のとおりであった:真空下において50°Cのポット温度としメタノールを揮散させた。水20.8容量を粘性のあるスラリーに添加した。スラリーを水72.9容量に移した。MTBE9.4容量を添加し、15分間撹拌する。撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させた。相を分離した有機相を保持する。溶解していない塩が残存する場合、記録量の水を添加し、塩の溶解を助けた。得られた溶液が濁っていた場合、得られた溶液をろ過用漏斗でろ過するか、又は遠心分離して、より良好に分離させた。MTBE9.4容量で水相を抽出し、15分間撹拌した。撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させた。相を分離した有機相を保持した。MTBE9.4容量で水相を抽出し、15分間撹拌した。撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させた。相を分離した有機相を保持した。MTBE9.4容量で水相を抽出し、15分間撹拌した。相を分離した。生成物の存在に関して水相を調べた。更なる抽出が要求される場合がある。有機物を組み合わせて、20ブライン溶液で洗浄した。層を分離した。有機物を5°C~10°Cに冷却した。合わせた有機物を6MHCl40Lで抽出した。これを15分間撹拌した。撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させた。相を分離した水相を保持した。合わせた有機物を6MHCl20Lで抽出した。これを15分間撹拌した。反応器を停止させ、層を最低15分間分離させた。相を分離した水相を保持した。合わせた有機物を6MHCl20Lで抽出した。これを15分間撹拌した。反応器を停止させ、層を最低15分間分離させた。相を分離した。生成物の存在に関して有機相を調べた。更なる抽出が要求される場合がある。25°C未満でpHが12を超えるまで、50水酸化ナトリウムを、合わせた水相にゆっくりと添加した。MTBE30Lで水相を抽出し、15分間撹拌した。撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させた。相を分離した有機相を保持した。MTBE30Lで水相を抽出し、15分間撹拌した。撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させた。相を分離した有機相を保持した。MTBE30Lで水相を抽出し、15分間撹拌した。撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させた。相を分離した有機相を保持した。MTBE30Lで水相を抽出し、15分間撹拌した。撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させた。相を分離した有機相を保持した。有機物を合わせて、20ブライン溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを合わせた有機物に添加し、最低1時間撹拌した。活性炭0.05当量を添加し、最低1時間撹拌した。硫酸ナトリウム及び炭素をろ別し、MTBE1.0容量で洗浄した。得られたろ液を、35°Cで真空下において揮散させ、粘性のある油状物質にした。イソプロパノール1.45容量を油状物質に添加した。濃HClを25°C未満のポット温度で添加し、pHを1にした。酢酸エチル5.6容量を混合物に添加した。-5°Cに冷却し、最低12時間撹拌した。固体生成物をろ過した。得られた固体を0°Cのイソプロパノール2×0.78容量で洗浄した。固体を酢酸エチル2×1.05容量で更に洗浄した。固体を真空下において35°Cで一定重量になるまでオーブン乾燥した。実施例14エポキシド1のビロキサジン塩基への変換工程IIの反応は、大モル過剰の水酸化カリウム溶液30当量中で1当量のエポキシド1を硫酸水素2-アミノエチル8.4当量と反応させることにより改善した。以下の表4を参照されたい。実施例15エポキシド1のビロキサジン塩基への変換適当な大きさの三つ口丸底フラスコは、機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、及び窒素注入口を備えており、初めは冷却管に入っていた。水酸化カリウム802g、14.30mol、10当量、水500mL及び硫酸水素2-アミノエチル1695g、12.01mol、8.3当量を入れ、撹拌し、窒素雰囲気下で均一な溶液にして、55°Cの温度を維持した。1-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパン出発中間体277g、1.43mol、1.0当量及びメタノール2.2Lをフラスコに入れ、55°Cで4時間加熱した。水1.1L中の水酸化カリウム1604g、28.60mol、20当量をフラスコに入れ、55°Cで16時間撹拌した。反応が完了したことをTLCにより確認した。試料を、0.5mLのアリコートの反応混合物を取り、透明な溶液になるまで水で希釈した後、酢酸エチルで抽出することにより調製した。有機層を、溶離液として1:1のヘプタン/酢酸エチルを用いて、工程Iの出発中間体と比較した。出発物質のRfは0.7であり、生成物のRfは0.0であった。反応混合物中に出発物質がなくなった場合に、反応が完了したと判断した。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。実施例16塩酸2-[2-エトキシフェノキシメチル]モルホリンビロキサジンHClの調製例示的な手順は、以下のことが含まれるものであった:1窒素下において撹拌しながら、100ガロン容の清潔なステンレス鋼反応器に、水57.9Lを入れる。250°C未満で水酸化カリウムペレット78.0kgを添加する。3溶液を20°C~25°Cまで冷却し、反応器から外に出し、工程10用に保持し、したがってラベルを付しておく。4ステンレス鋼反応器に水26.2Lを入れる。5水酸化カリウムペレット38.9kgを50°C未満で添加する。6硫酸水素2-アミノエチル82.4kgを添加する。7得られる混合物を55°Cに加熱する。8前の工程の油状物質に、1-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパン、メタノール、94.5Lを添加し、これを55°Cでステンレス鋼反応器内の混合物、工程7下記に移す。955°Cで4時間撹拌する。10工程3上記の調製された水酸化カリウム溶液を60°C未満で反応混合物に添加する。11混合物を57°Cで最低12時間撹拌する。12HPLCによる反応の完了の確認のために反応混合物をサンプリングする。水8.0容量及びMTBE2.0容量を添加し、十分に混合して、HPLCPRLC6-230nmのために有機層を分離することにより試料をワークアップする。出発物質のRt10.0分、生成物のRt7.0分、中間体のRt10.025分、不純物のRt13.975分及びRt6.4分。13通常、45~55の生成物が存在していた。より長い期間撹拌しても変換率は改善されない。反応は加熱の12時間~16時間後に完了の時点まで進行することが分かっており、更なる試薬、塩基又は時間によっても更には進行しないことから、情報収集のみを目的とするHPLCによるモニタリングが推奨される。14真空下において50°Cのポット温度までMeOHを揮散させる。15水200Lを粘性のあるスラリーに添加する。16スラリーを水700Lに移す。溶液が生じる。17MTBE90Lを添加し、15分間撹拌する。18撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。19相を分離する有機相を保持した。20水相をMTBE90Lで抽出し、15分間撹拌する。21撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。22相を分離する有機相を保持した。23水相をMTBE90Lで抽出し、15分間撹拌する。24撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。25相を分離する有機相を保持した。26水相をMTBE90Lで抽出し、15分間撹拌する。27相を分離する。生成物の存在に関して水相を調べる。更なる抽出が要求される場合がある。28合わせた有機物を6MHCl30Lで抽出する。29これを15分間撹拌する。30撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。31相を分離する水相を保持した。32合わせた有機物を6MHCl15Lで抽出する。33これを15分間撹拌する。34撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。35相を分離する水相を保持した。36合わせた有機物を6MHCl15Lで抽出する。37これを15分間撹拌する。38撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。39相を分離する。生成物の存在に関して有機相を調べる。更なる抽出が要求される場合がある。4025°C未満でpHが12を超えるまで、50水酸化ナトリウム20Lを、合わせた水相に添加する。41水相をMTBE30Lで抽出し、15分間撹拌する。42撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。43相を分離する有機相を保持した。44水相をMTBE30Lで抽出し、15分間撹拌する。45撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。46相を分離する有機相を保持した。47水相をMTBE30Lで抽出し、15分間撹拌する。48撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。49相を分離する有機相を保持した。50水相をMTBE30Lで抽出し、15分間撹拌する。51撹拌器を停止させ、層を最低15分間分離させる。52相を分離する有機相を保持した。53硫酸ナトリウム8.0kgを合わせた有機物に添加し、最低1時間撹拌する。54活性炭0.5kgを添加し、最低1時間撹拌する。55硫酸ナトリウム及び炭素をろ別し、MTBE10Lで洗浄する。5635°Cで真空下において、得られるろ液を揮散させ、粘性のある油状物質にする。57イソプロパノール14Lを油状物質に添加する。58濃HCl3.1Lを25°C未満のポット温度でpHが1になるまで添加する。59酢酸エチルを混合物に添加する。60-5°Cまで冷却し、最低12時間撹拌する。61固体生成物をろ過する。62得られる固体を0°Cのイソプロパノール2×7.5Lで洗浄する。63固体を酢酸エチル2×10Lで更に洗浄する。64真空下において35°Cで一定重量になるまで固体をオーブン乾燥する。粗収量:5.6kg;HPLC:72.7。実施例17ジオール1の形成及び環化以下のことを、機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、窒素注入口、復水器、及び真空下蒸留システムを備える1L容の三つ口ガラス反応器で行った:撹拌しながら、フラスコに、粗1-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパン中間体84.63gを入れ、トルエン245mLをフラスコに入れ、100°Cに加熱する。2-ベンジルアミノエタノール66.01g、0.4365mol、1.037当量をフラスコに滴下し、還流で6時間加熱する。反応が完了したことをHPLCにより確認する。反応混合物中で出発物質が2未満になった場合に、反応が完了したと判断した。反応混合物を室温に冷却する。トルエン130mL及び固体ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド4.99g、0.0219mol、0.052当量を添加する。NaOHマイクロペレット104.62g、2.6155mol、6.213当量を添加する。反応混合物が非常に粘性になった。室温で10分間撹拌した後、40°C未満の温度を保ち、固体パラ-トルエンスルホニルクロリド84.71g、0.4443mol、1.055当量をゆっくりと添加する。室温で2時間撹拌する。HPLCにより反応が完了したことを確認するRt8340DI=15.9’、Rt8340Bn=17.3’。有機混合物を水1×507.06g2×130.98gで洗浄し、45°Cで真空下において濃縮する。生成物は淡黄色の油状物質であり、これを次の工程で更なる精製をせずに使用することができる。137.85g、113.5、HPLC:67.8面積。実施例18ビロキサジンの脱保護及び結晶化以下のことを、機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、窒素注入口、復水器、及び真空下蒸留システムを備える1L容の三つ口ガラス反応器で行った:撹拌しながら、フラスコに、粗N-ベンジルビロキサジン中間体137.85g、エタノール295mL、32HCl水溶液135.6mL、H2O135.6mL、及び3Pd/C75.84gを入れる。フラスコを60°Cに加熱する。反応混合物中でH2の気泡を発生させる気泡発生の時間は、H2気泡の大きさによって変わり、非常に小さい気泡であれば、反応は2時間後に終了する。HPLCにより反応が完了したことを確認するビロキサジンのRt=11.7’。反応混合物を真空下で濃縮乾固する。残渣に、イソプロパノール290mL及び水60mLを添加する。溶液が生じるまで、混合物を80°Cに加熱する。溶液を50°Cにゆっくりと冷却し、酢酸エチル480mLをゆっくりと添加する。混合物を少なくとも3時間、0°C~5°Cまで冷却する。生成物をろ過し、酢酸エチル2×50mLで洗浄する。固体を80°Cで一定重量になるまで真空オーブン乾燥する。52.24g、57.0、HPLC:99アッセイ。実施例19ビロキサジンHCl6089gを水10容量に溶解した。塩の遊離塩基化Freebasingを、pHが11に達するまで50NaOH温度25°C未満を溶液にゆっくりと添加することにより行った。遊離塩基が形成されたら、遊離塩基をメチルtert-ブチルエーテルMTBE、1回の抽出当たり5容量で3回抽出した。それから合わせたMTBE抽出物を水1.5容量で洗浄した。それから、得られる有機物を硫酸ナトリウム1.0当量で乾燥させ、インラインカートリッジによりろ過し、硫酸ナトリウムをMTBE1.0容量で洗浄した。それから、有機物を濃縮して、粘性のある油状物質とした。実施例20ビロキサジン塩基とビロキサジン塩との変換、多形体Bの形成実施例15の残渣を水30Lで希釈して、酢酸エチル6×2Lで抽出した。有機抽出物を全て合わせて、6MHCl3×2Lで更に抽出した。有機層をTLCにより生成物に関して調べ、それから廃棄した。水溶液を50NaOHでpH12に調整した。塩基性溶液をMTBE3×3Lで抽出した。有機抽出物を全て合わせて、ブライン1Lで洗浄した後、チャコール及び硫酸マグネシウムで30分間処理した。混合物をガラス繊維フィルターパッドによりろ過し、45°Cでロータリーエバポレータで濃縮し、明るい色の油状物質を得た。残渣を酢酸エチル1L及びイソプロパノール160mL中の12MHCl80mLで希釈し、0°C~5°Cで30分間撹拌した。生成物をろ過し、酢酸エチル2×400mL及びヘプタン3×500mLで洗浄した。固体を一定重量になるまで真空オーブン内で40°Cで乾燥した。127g、32.4、HPLC:94.6。実施例21再結晶化、多形体Aの形成実施例21A以下の方法を必要に応じて通常2回行った:窒素下において撹拌しながら、イソプロパノール1.5容量、水0.75容量及び粗ビロキサジンHCl1.0当量を清潔な乾燥反応器に入れた。混合物を80°Cまで加熱した。溶液が生じた。得られた溶液を高温ろ過した。溶液を45°C~50°Cに冷却し、固体が析出し始めた。酢酸エチル4.0容量をゆっくりと添加した。混合物を-5°C~0°Cまで冷却し、最低12時間撹拌した。得られた固体をろ過した。固体を0°Cのイソプロパノール2×1容量で洗浄した。固体を0°Cの酢酸エチル2×1容量で洗浄した。固体を一定重量になるまで真空下において35°Cでオーブン乾燥した。実施例21B以下の方法を必要に応じて通常2回行った:窒素下において撹拌しながら、80°Cのイソプロパノール4.5容量を清潔な乾燥反応器に入れた。水1容量を添加する。温度を45°C~50°Cとする。ビロキサジンを添加する。酢酸エチル7.0容量をゆっくりと添加した。混合物を0°C~5°Cまで冷却し、最低2.5時間撹拌した。得られた固体をろ過した。固体を酢酸エチル2×1容量で洗浄した。固体を一定重量になるまで真空下において35°Cでオーブン乾燥した。得られる生成物は、2.1ppm以下の1-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパン及び2.1ppm以下のエピクロルヒドリンを含む白色からオフホワイト色の粉末であった。生成物をIRスペクトル、HPLC及びXRPDにより同定した図8。実施例22ビロキサジン塩基とビロキサジン塩との変換、及び再結晶化実施例19及び実施例21に記載の方法による精製により、極めて低レベルのエピクロロヒドリン、1-エトキシフェノキシ-2,3-エポキシプロパン及び硫酸水素2-アミノエチルを有する実質的に純粋なビロキサジンHClが得られた。アルコールの硫酸水素アミノエチルエステルは全く観察されなかった。本実施例の方法により与えられる例示的なバッチの通常の分析結果が以下の表5に示される。実施例23多形Bの形成実施例19の油状物質をイソプロパノールIPA、1.0容量中に溶解し、濃HCl2容量でpH=1に調整し、酢酸エチルを添加したEtOAc、3.7容量。それから得られるスラリーを-5°C~0°Cに冷却し、最低12時間撹拌した。それからスラリーをろ過し、冷IPA2×0.5容量、及びその後冷EtOAc2×1.5容量で洗浄した。それから単離した固体を35°C~40°Cで真空下において乾燥した。実施例24多形Aの形成、BからAへの変換ビロキサジンHCl粗生成物、又は多形体BをIPA1.5容量及び水0.75容量で-80°Cで再溶解し、45°C~55°Cまで冷却し、EtOAc4.0容量を添加した。溶液を-5°C~0°Cに冷却し、最低12時間撹拌した。それからスラリーをろ過し、冷IPA2×0.5容量、及びその後冷EtOAc2×1.5容量で洗浄した。それから単離した固体を35°C~40°Cで真空下において乾燥した。実施例25精製工程は以下のものが含まれるものであった:1窒素下において撹拌しながら、イソプロパノール8.3L/1.5容量、水4.1L/0.75容量及び粗ビロキサジンHCl5.5kgを50ガロン容の清潔な乾燥した反応器に入れた。2混合物を80°Cまで加熱した。溶液が生じた。3溶液を50°Cに冷却し、固体が析出し始めた。4酢酸エチル22.0L/4容量をゆっくりと添加した。5混合物を-5°C~0°Cまで冷却し、最低12時間撹拌した。6得られた固体をろ過した。7固体を0°Cのイソプロパノール5.5L/1容量で洗浄した。8固体を酢酸エチル2×5.5L/2容量で洗浄した。9固体を一定重量になるまで真空下において35°Cでオーブン乾燥した。収量/4.7kg-HPLC/98.8。実施例26高純度精製工程は以下のものが含まれるものであった:1窒素下において撹拌しながら、イソプロパノール10.2L/1.5容量、水5.1L/0.75容量及び98.0超のビロキサジンHCl6.816kgを50ガロン容の清潔な乾燥した反応器に入れた。2混合物を80°Cまで加熱した。溶液が生じた。3溶液を50°Cに冷却し、固体が析出し始めた。4酢酸エチル27.3L/4容量をゆっくりと添加した。5混合物を-5°C~0°Cまで冷却し、最低12時間撹拌した。6得られた固体をろ過した。7固体を0°Cのイソプロパノール6.8L/1容量で洗浄した。8固体を酢酸エチル2×6.8L/2容量で洗浄した。9固体を一定重量になるまで真空下において35°Cでオーブン乾燥した。実施例27~実施例45以下の実施例27~実施例45は、多形体A及び多形体Bの形成又は分離のために選択される溶媒系に関する例示的なプロセス及び方法を示す。実施例27実施例28実施例29実施例30実施例31実施例32実施例33実施例34実施例35実施例36実施例37実施例38実施例39実施例40実施例41実施例42実施例43実施例44実施例45本記載は、例示的な実施形態に関してなされているが、本発明の範囲を逸脱することなく様々な変更を行うことができ、それらの要素を均等物に置き換えることができることを当業者は理解するであろう。加えて、本質的な本発明の範囲を逸脱することなく特定の状況又は物質をそれらの教示に適合させるように、多くの修正を行うことができる。また、図面及び明細書では、例示的な実施形態が開示されており、特定の用語が用いられている場合があるが、特に指定のない限り、これらは包括的かつ説明的な意味で用いられているに過ぎず、限定するものではなく、このため特許請求の範囲を限定することはない。さらに当業者は、本明細書で検討される方法の或る特定の工程が代替的な順序に並んでいても、又は複数の工程を組み合わせたものであってもよいことを理解するであろう。したがって添付の特許請求の範囲が本明細書に開示される特定の実施形態に限定されないことが意図される。"