"架橋ブロックコポリマーを含む光学的作用物質であって、前記架橋ブロックコポリマーのそれぞれが親水性ブロックおよび疎水性ブロックを含む、光学的作用物質と、前記ブロックコポリマーの親水性ブロックの少なくとも一部を共有結合により架橋する連結基であって、前記連結基の少なくとも一部が1つまたは複数の光活性部分を含む連結基と、治療剤とを含む、光学的作用物質であって、前記光学的作用物質が、内部疎水性コアおよび共有結合により架橋された親水性シェルを有する超分子構造物を水溶液中で形成し、前記内部疎水性コアが、前記ブロックコポリマーの疎水性ブロックを含み、前記共有結合により架橋された親水性シェルが、前記ブロックコポリマーの親水性ブロックを含み、前記治療剤が、前記超分子構造物によって少なくとも部分的に被包され、前記治療剤が、前記疎水性コアと非共有結合によって会合している、光学的作用物質。前記超分子構造物が、シェル架橋型ミセルを含む、請求項1に記載の光学的作用物質。前記1つまたは複数の光活性部分が、1つまたは複数のフルオロフォアまたは発色団を含む、請求項1から2のいずれかに記載の光学的作用物質。前記1つまたは複数の光活性部分が、400ナノメートル~1300ナノメートルの範囲から選択される波長を有する電磁放射線を吸収すると励起することができ、400ナノメートル~1300ナノメートルの範囲から選択される波長を有する電磁放射線を放射することができる1つまたは複数のフルオロフォアを含む、請求項1から3のいずれかに記載の光学的作用物質。前記1つまたは複数の光活性部分が、10ナノメートル~200ナノメートルの範囲から選択されるストークスシフトを有する1つまたは複数のフルオロフォアを含む、請求項1から4のいずれかに記載の光学的作用物質。前記1つまたは複数の光活性部分が、350~1200nmの間の波長範囲で発光する色素を含む、請求項1から5のいずれかに記載の光学的作用物質。前記1つまたは複数の光活性部分が、I型光線療法剤を含む、請求項1から6のいずれかに記載の光学的作用物質。前記1つまたは複数の光活性部分が、II型光活性薬剤を含む、請求項1から7のいずれかに記載の光学的作用物質。前記1つまたは複数の光活性部分が、ピラジンを含む、請求項1から8のいずれかに記載の光学的作用物質。前記超分子構造物が、球状、円柱状、円盤状、ドーナツ状、小胞状または多区画である、請求項1から9のいずれかに記載の光学的作用物質。前記光学的作用物質が、5ナノメートル~500ナノメートルの範囲から選択される断面寸法を有するシェル架橋型ミセルである、請求項1から10のいずれかに記載の光学的作用物質。前記連結基と前記親水性ブロックのモノマーとのモル比が、1:100~99:100の範囲から選択される、請求項1から11のいずれかに記載の光学的作用物質。前記ブロックコポリマーが、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、ポリブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーである、請求項1から12のいずれかに記載の光学的作用物質。前記疎水性ブロックが、ポリp-ヒドロキシスチレンポリマーブロック、ポリスチレンポリマーブロック、ポリp-ヒドロキシスチレンポリマーブロック、ポリアクリレートポリマーブロック、ポリプロピレングリコールポリマーブロック、ポリエステルポリマーブロック、ポリ乳酸ポリマーブロック、ポリtert-ブチルアクリレートポリマーブロック、ポリN-アクリルオキシスクシンイミドポリマーブロック、またはそのコポリマーである、請求項1から13のいずれかに記載の光学的作用物質。前記疎水性ブロックが、ポリメチルアクリレートポリマーブロック、ポリε-カプロラクトンポリマーブロック、ポリグリコール酸ポリマーブロック、ポリラクチドポリマーブロック、またはポリグリコリドポリマーブロックである、請求項1から13のいずれかに記載の光学的作用物質。前記親水性ブロックが、ポリアクリル酸ポリマーブロック、ポリエチレングリコールポリマーブロック、ポリアセトキシスチレンポリマーブロック、またはそのコポリマーである、請求項1から15のいずれかに記載の光学的作用物質。親水性ブロックが、ポリアクリル酸ポリマーブロックであり、疎水性ブロックが、ポリp-ヒドロキシスチレンブロックであり、前記連結基が、アミド結合によって前記ポリアクリル酸ポリマーブロックのモノマーに結合している、請求項1から16のいずれかに記載の光学的作用物質。前記ブロックコポリマーの親水性ブロックの少なくとも一部および連結基が次式を有する、請求項1から17のいずれかに記載の光学的作用物質[式中、R1~R6はそれぞれ独立に、-R、-COOR、-COR、-CONR2、-OCONR2、-NR2、-SR、-SO2R、-SOR、-OCOOR、-SO2NR2および-ORからなる群から選択され、各Rは、独立に、水素、C1~C20アルキル、C5~C20アリール、C1~C20カルボニル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アルキルアリール、C1~C20アルコキシ、ハロ、アミン、アミド、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトリル基、アジド基、ニトロ基、アシル基、チオール基、または天然もしくは非天然アミノ酸もしくはそのフラグメントからなる群から選択され、Z1およびZ2はそれぞれ独立に、であり、1つまたは複数のCH2基は、NH、O、S、カルボニルC=OまたはスルホニルS=OまたはO=S=Oによって置き換えることができ、2つの隣接するCH2基は、-CH=CH-または-C≡C-によって置き換えることができ、各eは、独立に、0~10の範囲から選択され、aおよびbはそれぞれ独立に、0または1である]。前記ブロックコポリマーの親水性ブロックの少なくとも一部および連結基が次式を有する、請求項1から18のいずれかに記載の光学的作用物質[式中、R1~R14はそれぞれ独立に、-R、-COOR、-COR、-CONR2、-OCONR2、-NR2、-SR、-SO2R、-SOR、-OCOOR、-SO2NR2および-ORからなる群から選択され、各Rは、独立に、水素、C1~C20アルキル、C5~C20アリール、C1~C20カルボニル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アルキルアリール、C1~C20アルコキシ、ハロ、アミン、アミド、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトリル基、アジド基、ニトロ基、アシル基、チオール基、または天然もしくは非天然アミノ酸もしくはそのフラグメントからなる群から選択され、uおよびvはそれぞれ独立に、0~10の範囲から選択され、Z3~Z6はそれぞれ独立に、であり、1つまたは複数のCH2基は、NH、O、S、カルボニルC=OまたはスルホニルS=OまたはO=S=Oによって置き換えることができ、2つの隣接するCH2基は、-CH=CH-または-C≡C-によって置き換えることができ、各eは、独立に、0~10の範囲から選択される]。R8、R11、R13およびR14の少なくとも1つが、である、請求項19に記載の光学的作用物質。前記ブロックコポリマーの親水性ブロックの少なくとも一部および連結基が次式を有する、請求項1から20のいずれかに記載の光学的作用物質[式中、各pは、20~250の範囲から選択され、pの各値について独立に、nは、独立に1~0の数であり、mは、独立に1~0の数であり、R1~R6はそれぞれ独立に、-R、-COOR、-COR、-CONR2、-OCONR2、-NR2、-SR、-SO2R、-SOR、-OCOOR、-SO2NR2および-ORからなる群から選択され、各Rは、独立に、水素、C1~C20アルキル、C5~C20アリール、C1~C20カルボニル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アルキルアリール、C1~C20アルコキシ、ハロ、アミン、アミド、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトリル基、アジド基、ニトロ基、アシル基、チオール基、または天然もしくは非天然アミノ酸もしくはそのフラグメントからなる群から選択され、R17およびR18はそれぞれ独立に、-R、-COOR、-COR、-CONR2、-OCONR2、-NR2、-SR、-SO2R、-SOR、-OCOOR、-SO2NR2および-ORからなる群から選択され、各Rは、独立に、水素、C1~C20アルキル、C5~C20アリール、C1~C20カルボニル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アルキルアリール、C1~C20アルコキシ、ハロ、アミン、アミド、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトリル基、アジド基、ニトロ基、アシル基、チオール基、天然もしくは非天然アミノ酸もしくはそのフラグメント、または前記コポリマーの追加の親水性ブロックからなる群から選択され、Z1、Z2、L1およびL2はそれぞれ独立に、であり、1つまたは複数のCH2基は、NH、O、S、カルボニルC=OまたはスルホニルS=OまたはO=S=Oによって置き換えることができ、2つの隣接するCH2基は、-CH=CH-または-C≡C-によって置き換えることができ、各eは、独立に、0~10の範囲から選択され、aおよびbはそれぞれ独立に、0または1であり、[疎水性ブロック]は、前記ブロックコポリマーの疎水性ブロックであり、xおよびyはそれぞれ独立に、0または1である]。前記ブロックコポリマーの親水性ブロックの少なくとも一部および連結基が次式を有する、請求項1から21のいずれかに記載の光学的作用物質[式中、各pは、20~250の範囲から選択され、pの各値について独立に、nは、独立に1~0の数であり、mは、独立に1~0の数であり、R1~R7、R9、R10およびR12~R14はそれぞれ独立に、-R、-COOR、-COR、-CONR2、-OCONR2、-NR2、-SR、-SO2R、-SOR、-OCOOR、-SO2NR2および-ORからなる群から選択され、各Rは、独立に、水素、C1~C20アルキル、C5~C20アリール、C1~C20カルボニル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アルキルアリール、C1~C20アルコキシ、ハロ、アミン、アミド、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトリル基、アジド基、ニトロ基、アシル基、チオール基、または天然もしくは非天然アミノ酸もしくはそのフラグメントからなる群から選択され、R17およびR18はそれぞれ独立に、-R、-COOR、-COR、-CONR2、-OCONR2、-NR2、-SR、-SO2R、-SOR、-OCOOR、-SO2NR2および-ORからなる群から選択され、各Rは、独立に、水素、C1~C20アルキル、C5~C20アリール、C1~C20カルボニル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アルキルアリール、C1~C20アルコキシ、ハロ、アミン、アミド、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトリル基、アジド基、ニトロ基、アシル基、チオール基、天然もしくは非天然アミノ酸もしくはそのフラグメント、または前記コポリマーの追加の親水性ブロックからなる群から選択され、Z3~Z6、L1およびL2はそれぞれ独立に、であり、1つまたは複数のCH2基は、NH、O、S、カルボニルC=OまたはスルホニルS=OまたはO=S=Oによって置き換えることができ、2つの隣接するCH2基は、-CH=CH-または-C≡C-によって置き換えることができ、各eは、独立に、0~10の範囲から選択され、uおよびvはそれぞれ独立に、0~10の範囲から選択され、[疎水性ブロック]は、前記ブロックコポリマーの疎水性ブロックであり、xおよびyはそれぞれ独立に、0または1である]。前記治療剤が、細胞傷害性部分である、請求項1から22のいずれかに記載の光学的作用物質。前記治療剤が、DNAにインターカレートするアントラサイクリンである、請求項1から23のいずれかに記載の光学的作用物質。前記治療剤が、化学療法剤である、請求項1から24のいずれかに記載の光学的作用物質。前記治療剤が、アルキル化剤、DNAインターカレーター、微小管標的化分子、葉酸アンタゴニスト、ヌクレオシド代謝拮抗物質または他の抗新生物剤である、請求項1から25のいずれかに記載の光学的作用物質。前記治療剤が、白金錯体、タキソール、I型光力学化合物またはII型光力学化合物である、請求項1から26のいずれかに記載の光学的作用物質。前記治療剤が、ドキソルビシンである、請求項1から27のいずれかに記載の光学的作用物質。前記治療剤が、パクリタキセルである、請求項1から28のいずれかに記載の光学的作用物質。1つまたは複数の標的化部分をさらに含む、請求項1から29のいずれかに記載の光学的作用物質。標的化部分が、前記ブロックコポリマーの少なくとも一部の親水性ブロックに結合している、請求項30に記載の光学的作用物質。前記標的化部分が、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、炭水化物、ホルモン、脂質または薬物である、請求項31に記載の光学的作用物質。前記標的化部分が、ST受容体結合剤、ボンベシン受容体結合剤、白血病ペプチドおよび葉酸受容体結合剤を含む、請求項32に記載の光学的作用物質。光学造影および治療手順のタンデムにおいて使用するための、請求項1から33のいずれかに記載の光学的作用物質であって、前記手順が、有効量の請求項1から30のいずれかに記載の光学的作用物質を哺乳動物に投与するステップであって、前記1つまたは複数の光活性部分は1つまたは複数の発色団および/またはフルオロフォアを含み、前記治療剤は前記超分子構造物から放出される、ステップと、前記哺乳動物に投与された前記光学的作用物質を、電磁放射線に曝露するステップと、前記光学的作用物質によって伝達、散乱または放射される電磁放射線を検出するステップとを含む、光学的作用物質。前記光学的作用物質が、400ナノメートル~1300ナノメートルの範囲から選択される波長を有する電磁放射線に曝露される、請求項34に記載の光学的作用物質。前記手順が、前記光学的作用物質からのルミネッセンスを励起するステップをさらに含む、請求項34から35のいずれかに記載の光学的作用物質。前記手順が、前記哺乳動物の腫瘍を造影する方法を含み、前記投与するステップが、前記腫瘍に光学的作用物質を提供するステップを含む、請求項34から36のいずれかに記載の光学的作用物質。架橋ブロックコポリマーであって、前記ブロックコポリマーのそれぞれが、疎水性ブロックに直接的または間接的に結合しているポリアクリル酸ポリマーブロックを含むブロックコポリマーと、前記ブロックコポリマーのポリアクリル酸ポリマーブロックの少なくとも一部を共有結合により架橋するピラジン含有連結基であって、前記コポリマーは超分子構造物を形成する、ピラジン含有連結基と、前記超分子構造物によって少なくとも部分的に被包された治療剤とを含む、シェル架橋型ミセル。前記ピラジン含有連結基と、前記ポリアクリル酸ポリマーブロックのモノマーとのモル比が、1:100~99:100の範囲から選択される、請求項38に記載のシェル架橋型ミセル。薬学的に許容される組成物をもたらす、請求項1に記載の化合物および少なくとも1つの担体または添加剤。少なくとも1つの担体または添加剤および請求項1から33のいずれかに記載の光学的作用物質を含む、薬学的に許容される組成物。発明の要旨本発明は、光学造影および療法のための組成物、調製物および製剤を含む光学的作用物質を提供する。特に、光学的作用物質は、光学造影および療法のタンデムにおいて有用であり、すなわち、光学造影用途を実施するのに有用である化学的部分と、治療用途に有用である部分とを含有する場合に有用である。光学造影の特定の態様は、可視化、診断モニタリングおよび光線療法の適用を含む。療法の特定の態様は、様々な病状の予防または治療に使用される化学療法または薬物療法を含む。一態様では、本発明は、治療剤の制御送達を提供する。本発明の光学的作用物質は、造影用途のための機能性を提供する1つまたは複数の光活性部分を含む少なくとも1つの連結基を組み込み、少なくとも1つの治療剤を組み込む、シェル架橋型ナノ粒子または棒状ナノ構造物などの超分子構造物を含むフォトニックナノ構造物およびナノ集合体を含む。本発明の光学的作用物質は、有用な光学的および構造的機能性を付与する連結基を有する超分子構造を含む。一実施形態では、例えば、連結基の存在は、ポリマー成分を共有結合により架橋して、架橋されたシェルによって安定化した超分子構造物を提供するように機能し、また、例えば発色団、フルオロフォア、光増感剤および/または光反応種として機能することによって、有用な光学機能性を付与する。本発明の一態様では、光学的作用物質は、内部疎水性コアおよび共有結合により架橋された親水性シェルを有する超分子構造物を水溶液中で形成し、内部疎水性コアは、ブロックコポリマーの疎水性ブロックを含み、共有結合により架橋された親水性シェルは、ブロックコポリマーの親水性ブロックを含み、治療剤は、超分子構造物によって少なくとも部分的に被包され、治療剤は、疎水性コアと非共有結合によって会合している。一態様では、治療剤は、超分子構造物と非共有結合によって会合している。一態様では、光学的作用物質は、架橋ブロックコポリマーこのブロックコポリマーのそれぞれが、親水性ブロックおよび疎水性ブロックを含むと、ブロックコポリマーの親水性ブロックの少なくとも一部を共有結合により架橋する連結基であって、その少なくとも一部が1つまたは複数の光活性部分を含む連結基と、治療剤とを含み、該光学的作用物質は、内部疎水性コアおよび共有結合により架橋された親水性シェルを有する超分子構造物を水溶液中で形成し、内部疎水性コアは、ブロックコポリマーの疎水性ブロックを含み、共有結合により架橋された親水性シェルは、ブロックコポリマーの親水性ブロックを含み、治療剤は、超分子構造物によって少なくとも部分的に被包され、治療剤は、疎水性コアと非共有結合によって会合している。一態様では、治療剤は、治療剤を有用に放出可能にする任意の構造的立体配置の超分子構造物と会合している。一実施形態では、治療剤は、超分子構造物によって少なくとも部分的に被包されている。本発明の光学的作用物質は、シェル架橋型ミセルを含む超分子構造物および集合体を含み、治療剤は、コポリマーのブロックの1つまたは複数と物理的に会合しているか、または共有結合により連結している。一態様では、超分子構造物と会合している2つ以上の異なる治療剤が存在する。本発明のこの態様の例示的な実施形態では、異なる治療剤は、異なる病状に有用となり得る。本発明のこの態様の例示的な実施形態では、異なる治療剤は、例えば、異なる放出プロファイルをそれぞれ有することができる、同じ化学的部分上の化学的変異であり得る。本発明の光学的作用物質は、断層撮影造影、器官機能のモニタリングおよび評価、解剖学的可視化、冠動脈血管造影、蛍光内視鏡検査、光線治療法、画像誘導外科手術、治療剤の投与および標的とする特異的送達、内視鏡手順および療法、ならびに腫瘍の検出および造影などの、様々なインビボ、インビトロおよびエクスビボでの生物医学的な診断、可視化および造影用途と組み合わせて治療剤を造影するのに有用である。有用な光学造影法には、多光子造影および光音響造影が含まれる。一実施形態では、シェル架橋型ミセルを含む本発明のフォトニックナノ構造物およびナノ集合体は、標的とする生物学的環境、器官または組織に提供される電磁放射線を吸収し、その電磁放射線を、所望の治療効果を提供することができる光線療法剤に内部で移動させるための光学的作用物質を提供する。この態様では、光線療法剤は、非光線療法剤と組み合わせて使用することができる。一態様では、本発明は、ポリマー成分を共有結合により架橋し、有用な光学機能性を提供し、治療剤と会合するための化学的環境を提供するために、二官能性連結基を有する架橋された超分子構造物を含む光学的作用物質を提供する。ポリマーブロックおよび超分子構造物のさらなる説明は、本明細書の他所で提供される。一実施形態では、光学的作用物質は、球状、円柱状、円盤状、ドーナツ状、小胞状または多区画構造物を含む超分子構造物を、水溶液中で形成する。本発明の光学的作用物質は、例えば、発色団、フルオロフォアまたは光線療法剤として機能することができ、任意選択により可視領域例えば、400nm~750nmおよび/または近赤外線領域例えば、750~1300nmで励起することができる、例えば任意選択により5ナノメートル~500ナノメートルの範囲ならびにそのすべての個々の値および範囲から選択される断面寸法を有するシェル架橋型ミセルを含む。本発明のミセルをベースとする光学的作用物質の物理的寸法の選択は、毒性、免疫応答、生物学的適合性および/またはバイオクリアランスbioclearanceの考慮などのいくつかの因子に基づいて行うことができる。諸実施形態では、断面寸法は、5~75nmである。諸実施形態では、断面寸法は、25~100nmである。一実施形態では、光学的作用物質は、造影のためのアズレンおよびNIR色素を含む、波長350~1200nmを吸収し、放射する色素を含む。一実施形態では、光学的作用物質は、アジド、アゾ化合物およびスルフェネートを含むI型光線療法剤を含む。一実施形態では、光学的作用物質は、ポルフィリンを含むII型光線療法剤を含む。本発明の一態様では、治療剤は、細胞傷害性薬剤である。本明細書で使用される場合、細胞傷害性薬剤は、細胞を死滅させるか、または細胞生存率を低下させる。本発明の一態様では、治療剤は、化学療法剤である。化学療法剤は、アルキル化剤、DNAインターカレーター、微小管標的化分子、葉酸アンタゴニスト、ヌクレオシド代謝拮抗物質、および参考として本明細書に援用されるChemotherapeuticAgents.InCancerMedicine、Vol.1、Kufe,D.W.らEds.、BCDecker、Hamilton、Ontario、2003年、727~811頁に記載の他の抗新生物剤を含む。一実施形態では、化学療法剤は、DNAにインターカレートするアントラサイクリン薬物である。一実施形態では、アントラサイクリン薬物は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、2-ピロリノドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシンまたはシアノモルホリノ-ドキソルビシンである。一実施形態では、化学療法剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、ならびにボルテゾミブおよびシクロヘキシミドなどの抗アポトーシス剤を含む任意の公知の化学療法剤である。本発明の一態様では、治療剤は、白金錯体、タキソール、I型光線療法化合物またはII型光線療法化合物である。治療剤は、治療剤と本発明の超分子構造物および他の態様との会合に関してここで提供される情報を使用することにより、過度の実験法なしに、本発明の方法および化合物および組成物において使用することができる。一実施形態では、治療剤は、有効濃度で光学的作用物質中に存在する。一実施形態では、治療剤は、細胞またはその一部に細胞傷害効果をもたらす有効濃度で光学的作用物質中に存在する。一実施形態では、治療剤は、被験体または患者にナノ粒子を投与した後、一定のレベルまたは1マイクロモルから1ミリモルに達する。一実施形態では、治療剤は、0.005~0.1mg/mLの量で存在する。これらの濃度は、ポリマーの重量に関する薬物の重量パーセントに基づいて算出される。例えば、最大20wtのパクリタキセルをナノ粒子に入れることができ、最大5wtのI型光線療法剤をナノ粒子に入れることができ、最大18wtのドキソルビシンをナノ粒子に入れることができ、最大36wtのドキソルビシンを棒状ナノ構造物に入れることができる。一態様では、本発明の光学的作用物質はさらに、標的化部分を含む。一実施形態では、標的化部分は、ブロックコポリマーの少なくとも一部の親水性ブロックに化学的に結合するか、または物理的に会合している。一実施形態では、標的化部分は、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、炭水化物、ホルモン、脂質または薬物である。一実施形態では、標的化部分は、ST受容体結合剤、ボンベシン受容体結合剤、白血病ペプチドおよび葉酸受容体結合剤を含む。一態様では、本発明は、光学造影法および治療方法のタンデムを提供する。この方法では、有効量の本発明の光学的作用物質は、哺乳動物例えば、治療を受けている患者に投与される。この態様では、光学的作用物質の少なくとも1つの光活性部分は、任意選択により可視領域例えば、400nm~750nmおよび/または近赤外線領域例えば、750~1300nmの波長を有する電磁放射線を吸収することによって励起することができる、少なくとも1つの発色団および/またはフルオロフォアを含む。投与された光学的作用物質は、電磁放射線に曝露される。次に、光学的作用物質によって伝達、散乱または放射される電磁放射線が検出される。いくつかの実施形態では、蛍光は、任意選択により多光子励起過程を介して、光学的作用物質から励起され得る例えば、電磁放射線への曝露に起因して。400ナノメートル~1300ナノメートルの範囲から選択される波長を有する電磁放射線を使用することは、器官、組織および/または腫瘍の造影、解剖学的な可視化、光誘導外科手術および内視鏡手順のための生物医学用途を含む、insituでの本発明のいくつかの光学造影法に有用であり得る。治療剤は、光学造影手順の前、最中または後に、光学的作用物質から放出される。具体的には、タンデムという用語は、光学造影手順と療法手順とが同時に行われることを必ずしも必要としない。一態様では、治療剤の放出は、経時的に起き得、放出の程度は、経時的にモニタされ得る。別の態様では、本発明は、光力学的療法を提供する方法を提供する。この方法では、有効量の本発明の光学的作用物質は、哺乳動物例えば、治療を受けている患者に投与される。この態様では、光学的作用物質の少なくとも1つの光活性部分は、任意選択により可視領域例えば、400nm~750nmおよび/または近赤外線領域例えば、750~1300nmの波長を有する電磁放射線を吸収することによって励起することができる、1つまたは複数の光線療法剤を含む。投与された光学的作用物質は、電磁放射線に曝露される。いくつかの実施形態では、光学的作用物質は、例えば、光学的作用物質に適切な標的化リガンドを組み込むことによって、哺乳動物の選択された器官、組織または腫瘍部位を標的にすることができる。400ナノメートル~1300ナノメートルの範囲から選択される波長を有する電磁放射線を使用することは、本発明のいくつかの光線治療法に有用であり得る。光学的作用物質を電磁放射線に曝露することは、例えば、光線療法剤の放出および/または光線療法剤の1つもしくは複数の感光性結合の切断を引き起こす光線療法剤複数可を活性化させ、それによって1つまたは複数の反応種例えば、フリーラジカル、イオン等を生成する。一実施形態では、会合した光線療法剤は、第2の治療方法を提供する。別の態様では、本発明は、光学造影および治療手順のタンデムにおいて使用するための光学的作用物質を提供する。一実施形態では、本発明の手順は、i哺乳動物に、本明細書に記載の有効量の光学的作用物質を投与するステップであって、1つまたは複数の光活性部分は1つまたは複数の発色団および/またはフルオロフォアを含み、治療剤は超分子構造物から放出されるステップと、ii哺乳動物に投与した光学的作用物質を、電磁放射線に曝露するステップと、iii光学的作用物質によって伝達、散乱または放射される電磁放射線を検出するステップとを含む。別の態様では、本発明は、i架橋ブロックコポリマーであって、上記ブロックコポリマーのそれぞれが、疎水性ブロックに直接的または間接的に結合しているポリアクリル酸ポリマーブロックを含むブロックコポリマーと、iiブロックコポリマーのポリアクリル酸ポリマーブロックの少なくとも一部を共有結合により架橋するピラジン含有連結基であって、ピラジン含有連結基はアミド結合によってポリアクリル酸ポリマーブロックのモノマーに結合し、コポリマーは超分子構造物を形成する、ピラジン含有連結基と、iii超分子構造物によって少なくとも部分的に被包された治療剤とを含む、シェル架橋型ミセルを提供する。この態様の一実施形態では、ピラジン含有連結基とポリアクリル酸ポリマーブロックのモノマーとのモル比は、1:100~99:100の範囲から選択される。発明の詳細な説明一般に、本明細書で使用される用語および句は、当業者に公知の標準のテキスト、参考文献および文脈を参照することによって見出すことができる、当技術分野で認識されているそれらの意味を有する。以下の定義は、本発明の文脈におけるそれらの用語および句の特定の使用を明確にするために提供される。光学的作用物質は、一般に、ある環境および/もしくは試料に入る電磁放射線、ならびに/またはある環境および/もしくは試料から出る電磁放射線とカップリングする組成物、調製物および/または製剤を指す。例えばいくつかの用途では、本発明の光学的作用物質を、生物学的試料に入る電磁放射線および/または生物学的試料から出る電磁放射線とカップリングさせるために、患者、哺乳動物、器官、組織、腫瘍、腫瘍部位、切除した組織もしくは細胞材料、細胞抽出物および/もしくは生物学的液、コロイドならびに/または懸濁液などの生物学的環境または試料に投与する。いくつかの実施形態では、本発明の光学的作用物質は、生物学的試料および/または生物学的環境に提供された電磁放射線を吸収、伝達および/または散乱する。いくつかの実施形態では、本発明の光学的作用物質は、生物学的試料および/または生物学的環境に提供された電磁放射線によって励起され、蛍光、リン光、化学発光および/または光音響過程を介して電磁放射線を放射する。いくつかの実施形態では、本発明の光学的作用物質は、生物学的試料および/または生物学的環境に提供された電磁放射線を吸収し、例えば、1つもしくは複数の感光性結合の光切断または光開裂を含む、光開裂または他の光開始化学反応を介して活性化して、ニトレン、カルベンcarbine、フリーラジカルおよび/またはイオンなどの反応種を生成する。いくつかの実施形態では、本発明の光学的作用物質は、生物学的試料および/または生物学的環境に提供された電磁放射線を吸収し、吸収したエネルギーの少なくとも一部を、放射または放射以外によって近接の部分、分子、複合体または集合体に移動させる。本発明の光学的作用物質には、それに限定されるものではないが、コントラスト剤、造影剤、色素、光増感剤、光活性化剤および光反応性薬剤、ならびにそのコンジュゲート、複合体、バイオコンジュゲートおよび誘導体が含まれる。本発明の光学的作用物質は、球状、円柱状、円盤状、ドーナツ状、小胞状または多区画ミセルなどの超分子構造物を含むフォトニックナノ構造物およびナノ集合体を含み、これらの構造物および集合体は、フルオロフォア、発色団、光増感剤、および光反応性部分などの光活性部分を含む少なくとも1つの連結基、ならびに超分子構造物によって少なくとも部分的に被包される治療剤を組み込む。超分子構造物は、共有結合により連結しているか、物理的に会合しているか、または共有結合により連結し、かつ物理的に会合している分子の集合体を含む構造物を指す。超分子構造物は、親水性ブロックおよび疎水基を有するブロックコポリマーを含む両親媒性ポリマーなどの分子の集合体を含む。本発明のいくつかの超分子構造物では、ブロックコポリマーの親水性部分は、連続する水相に向かって外側に配向し、親水性のシェルまたはコロナ相を形成し、ブロックコポリマーの疎水性部分は、内側に向かって配向し、疎水性の内部コアを形成する。本発明の超分子構造物には、それに限定されるものではないが、球状、円柱状、円盤状、ドーナツ状、小胞状または多区画ミセルが含まれる。本発明の超分子構造物には、自己集合型構造物が含まれる。超分子構造物には、シェル架橋型ミセル構造物およびシェル架橋型ナノ粒子SCKまたは棒状ナノ構造物棒状SCまたはSCRなどの架橋構造物が含まれる。ポリマーは、複数の反復する化学基一般にモノマーと呼ばれるを含む分子を指す。ポリマーは、十分に定義された順序または無作為分布で提供される、任意の数の異なるモノマータイプを含むことができる。一般にヘテロポリマーとも呼ばれるコポリマーは、2つ以上の異なるタイプのモノマーが、同じポリマー内で連結している場合に形成されるポリマーである。ブロックコポリマーは、ブロックまたは空間を隔てた領域を含むタイプのコポリマーであり、異なる領域は、異なる組成、化学特性および/または物理特性を有する異なるモノマーが重合したものを含む。ブロックコポリマーでは、隣接するブロックは、構成が異なっており、すなわち隣接するブロックは、異種のモノマーに由来するか、または同種のモノマーに由来するが、異なる組成もしくは順序分布の構成単位を有する構成単位を含む。ブロックコポリマーの異なるブロックまたは領域は、ポリマーの異なる末端もしくは内部に存在することができ例えば、[A][B]、または選択された順序で提供することができる例えば、[A][B][A][B]。ジブロックコポリマーは、2つの異なるポリマーブロックを有するブロックコポリマーを指す。トリブロックコポリマーは、3つの異なるポリマーブロックを有するブロックコポリマーを指す。ポリブロックコポリマーは、2つ、3つ、4つ、5つ等の異なるポリマーブロックなどの少なくとも2つの異なるポリマーブロックを有するブロックコポリマーを指す。本発明の光学的作用物質は、グラフトコポリマーと共に、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマーおよびポリブロックコポリマーを含む超分子構造物を含む。任意選択により、本発明のブロックコポリマーは、PEGブロックすなわち、CH2CH2Ob-を含む。任意選択により、本発明のブロックコポリマーは、コポリマー主鎖の1つまたは複数のブロックに結合したPEGブロックを含む。現在の光学的作用物質にPEGを組み込み、使用する方法は、本明細書の他所にさらに記載されている。光活性部分は、一般に、光学機能性を有する分子の成分を指す。光活性部分には、例えば、本発明の組成物および方法においてフルオロフォアまたは発色団として機能する官能基および置換基が含まれる。光活性部分は、蛍光を含む電磁放射線を吸収し、活性化し、1つまたは複数の感光性結合を切断する際のいくつかの過程、およびエネルギー移動過程を受けることができる。光活性または光反応性とは、この文脈では、電磁放射線を吸収することによって活性化され、その後化学反応またはエネルギー移動過程を受ける組成物および成分を指す。本発明は、可視領域例えば、400nm~750nmおよび/または近赤外線領域例えば、750~1300nmの波長を有する電磁放射線の吸収時に励起される光活性部分を含む連結基を有する、シェル架橋型ミセルなどの超分子構造物を含む光学的作用物質を含む。光学的作用物質における光活性部分の量は、所望の目的を可能にする任意の量であり得る。例えば、光学的作用物質が、蛍光造影に使用される場合、光学的作用物質中に、モニタされるべき十分な量の光活性部分が存在しなければならない。諸実施形態では、アクリル酸反復単位の数に対して、光学的作用物質中に1~40の光活性部分が存在する。本明細書で使用される場合、親水性は、少なくとも1つの親水基を有する分子および/または分子の成分例えば、ブロックポリマーの官能基、モノマー等を指し、疎水性は、少なくとも1つの疎水基を有する分子および/または分子の成分例えば、ブロックコポリマーのポリマーの官能基およびモノマー等を指す。親水性分子またはその成分は、イオン性および/または極性基を有する傾向があり、疎水性分子またはその成分は、非イオン性および/または非極性基を有する傾向がある。親水性分子またはその成分は、水素結合および双極子-双極子相互作用を含む、水溶液との相互作用の安定化に関与する傾向がある。疎水性分子または成分は、水溶液との相互作用の安定化には関与しない傾向があり、したがってしばしば水溶液中で一緒になってクラスターを形成して、より安定な熱力学的状態を得る。両親媒性の分子または構造物は、疎水性単位および親水性単位の両方を含む。本発明の両親媒性ブロックコポリマーの状況では、あるブロックは、もう1つのブロックよりも相対的により疎水性が高くてよく、あるブロックは、もう1つのブロックよりも相対的により親水性が高くてよいことの両方が認識される。本明細書で使用される場合、用語診断、診断上のおよび他の根幹用語の派生語は、当技術分野で理解される通りであり、健康状態または疾患状態の一般的なモニタリング、特徴付けおよび/または同定を含むことをさらに企図する。この用語は、予後の概念を包含することを意味する。例えば、癌の診断は、初期の決定、および/または過去の知見の転帰に関係のない1つもしくは複数のその後の評価を含み得る。この用語は、特定の状態または転帰の予測に関して、明確なレベルの確実性を必ずしも暗示しているわけではない。本明細書で定義の通り、接触させるは、本発明で使用される化合物が、微生物、微生物培養物または基質などの別の要素と物理的に接触できるように提供されることを意味する。別の実施形態では、用語接触させるは、本発明で使用される化合物が、治療を受ける被験体に導入され、この化合物がインビボで接触可能になることを意味する。本明細書で使用される場合、治療剤は、病状を寛解、抑制、根絶、予防し、病状の危険性を低減するか、または病状の発症を遅延させるのに有用な化合物または基を意味する。一実施形態では、病状は癌であり、治療剤は癌薬物である。一実施形態では、本発明の組成物は、単離または精製される。一実施形態では、単離または精製された化合物は、当技術分野で理解され得る通り、少なくとも部分的に単離または精製され得る。一実施形態では、本発明の組成物は、95の化学的純度を有し、任意選択によりいくつかの適用では99、任意選択によりいくつかの適用では99.9、任意選択によりいくつかの適用では99.99純粋、および任意選択によりいくつかの適用では99.999純粋である。アルキル基には、直鎖、分枝鎖状および環式アルキル基が含まれる。アルキル基には、1~30個の炭素原子を有するアルキル基が含まれる。アルキル基には、1~3個の炭素原子を有する低分子アルキル基が含まれる。アルキル基には、4~10個の炭素原子を有する中程度の長さのアルキル基が含まれる。アルキル基には、10個を超える炭素原子を有する長鎖アルキル基、特に10~30個の炭素原子を有する長鎖アルキル基が含まれる。環式アルキル基またはシクロアルキル基には、1つまたは複数の環を有するアルキル基が含まれる。環式アルキル基には、3、4、5、6、7、8、9または10員の炭素環を有するアルキル基、特に3、4、5、6または7員環を有するアルキル基が含まれる。環式アルキル基の炭素環は、アルキル基を担持することもできる。環式アルキル基には、二環式および三環式アルキル基が含まれ得る。アルキル基は、任意選択により置換されている。置換アルキル基には、中でも、アリール基で置換されているアルキル基が含まれ、そのアリール基も同様に、任意選択により置換されていてよい。具体的なアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロブチル、n-ペンチル、分枝鎖状-ペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、分枝鎖状ヘキシルおよびシクロヘキシル基が含まれ、そのすべては、任意選択により置換されている。置換アルキル基には、1つまたは複数の水素が、1つまたは複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子および/またはヨウ素原子で置き換えられたアルキル基などの、完全にハロゲン化された、または一部ハロゲン化されたアルキル基が含まれる。置換アルキル基には、1つまたは複数の水素が1つまたは複数のフッ素原子で置き換えられたアルキル基などの、完全にフッ素化されたアルキル基、または一部フッ素化されたアルキル基が含まれる。アルコキシル基は、酸素に連結しているアルキル基であり、式R-Oによって表すことができる。アルケニル基には、直鎖、分枝鎖状および環式アルケニル基が含まれる。アルケニル基には、1つ、2つまたはそれ以上の二重結合を有するアルケニル基、および二重結合の2つ以上が共役二重結合であるアルケニル基が含まれる。アルケニル基には、2~20個の炭素原子を有するアルケニル基が含まれる。アルケニル基には、2~3個の炭素原子を有する低分子アルケニル基が含まれる。アルケニル基には、4~10個の炭素原子を有する中程度の長さのアルケニル基が含まれる。アルケニル基には、10個を超える炭素原子を有する長鎖アルケニル基、特に10~20個の炭素原子を有する長鎖アルケニル基が含まれる。環式アルケニル基には、1つまたは複数の環を有するアルケニル基が含まれる。環式アルケニル基には、二重結合が環内に、または環に結合しているアルケニル基内に存在するアルケニル基が含まれる。環式アルケニル基には、3、4、5、6、7、8、9または10員の炭素環を有するアルケニル基、特に3、4、5、6または7員環を有するアルケニル基が含まれる。環式アルケニル基の炭素環は、アルキルを担持することもできる。環式アルケニル基には、二環式および三環式アルキル基が含まれ得る。アルケニル基は、任意選択により置換されている。置換アルケニル基には、中でもアルキル基またはアリール基で置換されているアルケニル基が含まれ、そのアルキル基またはアリール基も同様に、任意選択により置換されていてよい。具体的なアルケニル基には、エテニル、プロパ-1-エニル、プロパ-2-エニル、シクロプロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、シクロブタ-1-エニル、シクロブタ-2-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-2-エニル、分枝鎖状ペンテニル、シクロペンタ-1-エニル、ヘキサ-1-エニル、分枝鎖状ヘキセニル、シクロヘキセニルが含まれ、これらのすべては、任意選択により置換されている。置換アルケニル基には、1つまたは複数の水素が1つまたは複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子および/またはヨウ素原子で置き換えられたアルケニル基などの、完全にハロゲン化されたアルケニル基、または一部ハロゲン化されたアルケニル基が含まれる。置換アルケニル基には、1つまたは複数の水素が1つまたは複数のフッ素原子で置き換えられたアルケニル基などの、完全にフッ素化された、または一部フッ素化されたアルケニル基が含まれる。アリール基には、1つまたは複数の5員または6員の芳香族環または芳香族複素環を有する基が含まれる。アリール基は、1つまたは複数の縮合芳香族環を含有することができる。芳香族複素環は、環内に1つまたは複数のN、OまたはS原子を含み得る。芳香族複素環には、1つ、2つもしくは3つのNを有するもの、1つもしくは2つのOを有するもの、および1つもしくは2つのSを有するもの、または1つもしくは2つもしくは3つのN、OもしくはSの組合せを有するものが含まれ得る。アリール基は、任意選択により置換されている。置換アリール基には、中でも、アルキル基またはアルケニル基で置換されているアリール基が含まれ、そのアルキル基またはアルケニル基も同様に、任意選択により置換されていてよい。具体的なアリール基には、フェニル基、ビフェニル基、ピリジニル基およびナフチル基が含まれ、そのすべては、任意選択により置換されている。置換アリール基には、1つまたは複数の水素が1つまたは複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子および/またはヨウ素原子で置き換えられたアリール基などの、完全にハロゲン化されたアリール基、または一部ハロゲン化されたアリール基が含まれる。置換アリール基には、1つまたは複数の水素が1つまたは複数のフッ素原子で置き換えられたアリール基などの、完全にフッ素化されたアリール基、または一部フッ素化されたアリール基が含まれる。アリールアルキル基は、1つまたは複数のアリール基で置換されているアルキル基であり、そのアルキル基は、任意選択により追加の置換基を担持し、アリール基は任意選択により置換されている。具体的なアルキルアリール基は、フェニル置換アルキル基、例えばフェニルメチル基である。あるいは、アルキルアリール基は、1つまたは複数のアルキル基で置換されているアリール基として記載され、そのアルキル基は、任意選択により追加の置換基を担持し、アリール基は任意選択により置換されている。具体的なアルキルアリール基は、メチルフェニルなどのアルキル置換フェニル基である。置換アリールアルキル基には、1つまたは複数の水素が1つまたは複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子および/またはヨウ素原子で置き換えられた1つまたは複数のアルキルおよび/またはアリールを有するアリールアルキル基などの、完全にハロゲン化されたアリールアルキル基、または一部ハロゲン化されたアリールアルキル基が含まれる。任意のアルキル、アルケニルおよびアリール基の任意選択の置換には、以下の置換基、ハロゲン、-CN、-COOR、-OR、-COR、-OCOOR、-CONR2、-OCONR2、-NR2、-NO2、-SR、-SO2R、-SO2NR2または-SOR基の1つまたは複数による置換が含まれる。アルキル基の任意選択の置換には、1つまたは複数のアルケニル基、アリール基またはその両方による置換が含まれ、そのアルケニル基またはアリール基は、任意選択により置換されている。アルケニル基の任意選択の置換には、1つまたは複数のアルキル基、アリール基またはその両方による置換が含まれ、そのアルキル基またはアリール基は、任意選択により置換されている。アリール基の任意選択の置換には、1つまたは複数のアルキル基、アルケニル基またはその両方によるアリール環の置換が含まれ、そのアルキル基またはアルケニル基は、任意選択により置換されている。アルキル、アルケニルおよびアリール基の任意選択の置換基には、中でも以下のものが含まれる。-COOR[Rは、水素、またはアルキル基もしくはアリール基であり、より具体的にはRは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニル基であり、そのすべては、任意選択により置換されている]。-COR[Rは、水素、またはアルキル基もしくはアリール基であり、より具体的にはRは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニル基であり、そのすべての基は、任意選択により置換されている]。-CONR2[各Rは、互いにRとは独立に、水素、またはアルキル基もしくはアリール基であり、より具体的にはRは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニル基であり、そのすべての基は、任意選択により置換されており、RおよびRは、1つまたは複数の二重結合を含有することができる環を形成し得る]。-OCONR2[各Rは、互いにRとは独立に、水素、またはアルキル基もしくはアリール基であり、より具体的にはRは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニル基であり、そのすべての基は、任意選択により置換されており、RおよびRは、1つまたは複数の二重結合を含有することができる環を形成し得る]。-NR2[各Rは、互いにRとは独立に、水素、またはアルキル基、アシル基もしくはアリール基であり、より具体的にはRは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはフェニルもしくはアセチル基であり、そのすべては、任意選択により置換されており、あるいはRおよびRは、1つまたは複数の二重結合を含有することができる環を形成し得る]。-SR、-SO2Rまたは-SOR[Rは、アルキル基またはアリール基であり、より具体的にはRは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル基であり、そのすべては、任意選択により置換されており、-SRについて、Rは水素であってよい]。-OCOOR[Rは、アルキル基またはアリール基である]。-SO2NR2[Rは、水素、アルキル基またはアリール基であり、RおよびRは、環を形成し得る]。-OR[R=H、アルキル、アリールまたはアシルであり、例えば、Rは、-OCORをもたらすアシルであってよく、Rは、水素、またはアルキル基もしくはアリール基であり、より具体的にはRは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニル基であり、そのすべての基は、任意選択により置換されている]。具体的な置換アルキル基には、ハロアルキル基、特にトリハロメチル基、具体的にはトリフルオロメチル基が含まれる。具体的な置換アリール基には、モノ-、ジ-、トリ-、テトラ-およびペンタハロ置換フェニル基、モノ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-、ヘキサ-およびヘプタ-ハロ置換ナフタレン基、3-または4-ハロ置換フェニル基、3-または4-アルキル置換フェニル基、3-または4-アルコキシ置換フェニル基、3-または4-RCO置換フェニル、5-または6-ハロ置換ナフタレン基が含まれる。より具体的には、置換アリール基には、アセチルフェニル基、特に4-アセチルフェニル基、フルオロフェニル基、特に3-フルオロフェニルおよび4-フルオロフェニル基、クロロフェニル基、特に3-クロロフェニルおよび4-クロロフェニル基、メチルフェニル基、特に4-メチルフェニル基、およびメトキシフェニル基、特に4-メトキシフェニル基が含まれる。本明細書で使用される場合、用語アルキレンは、本明細書で定義されているアルキル基に由来する二価の基を指す。アルキレン基は、いくつかの実施形態では、本発明の組成物の架橋基および/またはスペーサー基として機能する。本明細書で使用される場合、用語シクロアルキレンは、本明細書で定義されているシクロアルキル基に由来する二価の基を指す。シクロアルキレン基は、いくつかの実施形態では、本発明の組成物の架橋基および/またはスペーサー基として機能する。本明細書で使用される場合、用語アルケニレンは、本明細書で定義されているアルケニル基に由来する二価の基を指す。アルケニレン基は、いくつかの実施形態では、本発明の組成物の架橋基および/またはスペーサー基として機能する。本明細書で使用される場合、用語シクロアルケニレンは、本明細書で定義されているシクロアルケニル基に由来する二価の基を指す。シクロアルケニレン基は、いくつかの実施形態では、本発明の組成物の架橋基および/またはスペーサー基として機能する。本明細書で使用される場合、用語アルキニレンは、本明細書で定義されているアルキニル基に由来する二価の基を指す。アルキニレン基は、いくつかの実施形態では、本発明の組成物の架橋基および/またはスペーサー基として機能する。1つまたは複数の置換基を含有する先の基のいずれかに関しても、かかる基は、立体的に非実用的であるか、かつ/または合成の上で実現不可能などんな置換または置換パターンも含有しないことを理解されたい。さらに、本発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学的な異性体を含む。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるアニオンおよび/またはカチオンを含む。薬学的に許容されるカチオンには、中でも、アルカリ金属カチオン例えば、Li、Na、K、アルカリ土類金属カチオン例えば、Ca2、Mg2、非毒性の重金属カチオン、ならびにアンモニウムNH4および置換アンモニウムNR’4R’は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり、すなわち、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルを含む、具体的には、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウムおよびトリエタノールアンモニウムカチオンが含まれる。薬学的に許容されるアニオンには、中でも、ハロゲン化物イオン例えば、Cl-、Br-、硫酸イオン、酢酸イオン例えば、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、アスコルビン酸イオン、アスパラギン酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオンおよび乳酸イオンが含まれる。本発明の化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含有することができる。したがって本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび1つまたは複数の立体異性体が濃縮された混合物を含むものとする。記載し、特許請求する本発明の範囲は、化合物のラセミ形態、ならびにその個々のエナンチオマーおよび非ラセミ混合物を包含する。本明細書に記載の組成物の多くは、溶液で提供される場合には、少なくとも部分的にイオンとして存在し、当業者には理解される通り、本発明の組成物は、これらの部分的または完全にイオン化した形態を含む。具体的な一例は、イオン形態および非イオン形態に関して溶液中で平衡状態になる、例えばブロックコポリマーのポリマー主鎖上および連結基における、酸性および塩基性の基に関する。本明細書で提供される組成物および式は、pH1~14の範囲、および任意選択によりpH3~12の範囲、および任意選択によりpH6~8の範囲の溶液条件で存在し得る完全におよび部分的にイオン化したすべての形態を含む。本明細書で提供される組成物および式は、生理的条件下で存在し得る完全におよび部分的にイオン化したすべての形態を含む。本発明の方法を説明する前に、記載の特定の方法論、プロトコル、細胞株および試薬は変わり得るので、本発明はこれらに限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される用語法は、単に特定の実施形態を説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を制限するものではないことも理解されたい。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形1つのa、1つのanおよびそのtheは、状況によって別段明示されない限り、複数への言及を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば1つの細胞への言及は、複数個のかかる細胞および当業者に公知のその等価物等を含む。さらに、用語aまたはan、1つまたは複数のおよび少なくとも1つのは、本明細書では交換可能に使用することができる。用語含む、包含するおよび有するは、交換可能に使用できることにも留意されたい。本明細書で使用される場合、用語治療するは、防止的治療ならびに障害の緩和remittent治療を含む。本明細書で使用される場合、用語低減する、抑制するおよび阻害するは、低下または減少させるというそれらの一般的に理解される意味を有する。特定の実施形態では、本発明は、本発明において有用な光学的作用物質を、患者または被験体に投与するステップを包含する。本明細書で等しく使用される患者または被験体は、動物を指す。特に動物は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。被験体は、1本発明の光学的作用物質を投与することによって救済もしくは治療できる状態を有するか、または2本発明の光学的作用物質を投与することによって予防できるか、もしくは期間および/もしくは重症度を低減することができる状態に罹患しやすい。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似のまたは等しい任意の方法および材料を、本発明の実施または試験で使用することができるが、好ましい方法および材料をここに記載する。本明細書で言及したすべての刊行物は、本発明に関連して使用され得る、刊行物に報告されている化学物質、細胞株、ベクター、動物、装置、統計的分析および方法論を説明し、開示する目的で、参考として本明細書に援用される。本明細書では、先行発明が理由となり、本発明がかかる開示に先行する権利を得られないことがと認められると解釈されるべきではない。本開示は、一般に、物理的会合および共有結合による架橋化学によって、治療剤および光活性分子例えば、フルオロフォアまたは発色団をポリマーミセルに統合する概念に関する。得られたナノ系は、療法およびインビボ造影のタンデム、可視化、モニタリング、ならびに光線療法適用に有用である。この態様の光学的作用物質は、架橋ブロックコポリマーを含み、そのそれぞれは、親水性ブロックおよび疎水性ブロックを含む。さらに、この態様の光学的作用物質は、ブロックコポリマーの親水性ブロックの少なくとも一部を共有結合により架橋する連結基を含む。いくつかの光学的作用物質に関して、ブロックコポリマーの親水性ブロックを接続する連結基の少なくとも一部は、可視領域例えば、400nm~750nmおよび/または近赤外線領域例えば、750~1300nmにおいて励起することができるフルオロフォアまたは光増感剤などの1つまたは複数の光活性部分を含む。ブロックコポリマーおよび連結基成分の組成は、光学的作用物質が水溶液中で超分子構造物を形成するように選択される。得られたこの超分子構造物は、ブロックコポリマーの疎水性ブロックを含む内部疎水性コアを有する。また、得られた超分子構造物は、ブロックコポリマーの親水性ブロックを含む、共有結合により架橋された親水性シェルを有する。連結基の組成および架橋度の選択は、本発明の光学的作用物質の超分子構造物および集合体の、光学的、物理的、生理的および化学的な特性、例えばそれらの励起波長、放射波長、ストークスシフト、量子収率、断面寸法、架橋度、安定性、生体適合性、患者への投与時の生理的クリアランス率等を少なくとも部分的に決定する。本発明の光学的作用物質の連結基の有用な光活性部分には、1つまたは複数のフルオロフォア、発色団ならびにそのコンジュゲート、複合体、フラグメントおよび誘導体が含まれる。一実施形態では、例えば、連結基と親水性ブロックのモノマーとの化学量論比は、0.1:100~99:100、任意選択により1:100~50:100、さらに任意選択により50:100~99:100、また任意選択により1:100~25:100、好ましくは25:100~75:100の範囲から選択される。これらの概念は、その全体が参考として本明細書に援用されるWO2009/061473に論じられている。本発明の光学造影の態様、特に診断、造影および生理的検知用途の一実施形態では、本発明の光学的作用物質の連結基の少なくとも一部は、1つまたは複数の発色団および/またはフルオロフォアを含む。この態様の有用な連結基には、蛍光色素を含む可視色素および/または近赤外線色素が含まれる。一実施形態では、例えば、連結基は、400ナノメートル~1300ナノメートルの範囲から選択される波長を有する電磁放射線を吸収すると励起することができ、任意選択により400ナノメートル~1300ナノメートルの範囲から選択される波長を有する電磁放射線を放射することができる発色団および/またはフルオロフォア官能基である。約700ナノメートル~約1200ナノメートル、任意選択によりいくつかの用途では400nm~900nm、および任意選択によりいくつかの用途では700nm~900nmの範囲にわたる波長を有する電磁放射線を吸収すると励起される連結基を組み込むことは、これらの波長の電磁放射線が、いくつかの生物学的試料および環境例えば、生物学的組織によって有効に伝達されるので、特定の診断および治療用途に特に有用である。一実施形態では、本発明の光学的作用物質は、例えば10ナノメートル~200ナノメートル、任意選択によりいくつかの用途では20nm~200nm、および任意選択によりいくつかの用途では50nm~200nmの範囲から選択されるストークスシフトを有する1つまたは複数のフルオロフォアを含む。本発明の光学的作用物質の連結基の有用な光活性部分には、ピラジンならびにそのコンジュゲート、複合体、フラグメントおよび誘導体が含まれる。一実施形態では、本発明の光学的作用物質は、ブロックコポリマーの親水性ブロックを架橋するピラジン系連結基、任意選択によりピラジン系ジアミノ連結基またはピラジン系テトラアミノ連結基などのピラジン系アミノ連結基を含む。本発明の光学的作用物質のシェル架橋型超分子構造物において、様々な連結化学が有用である。架橋は、例えば、コポリマーの親水性ブロックと、1つまたは複数のアミン、イミン、スルフヒドリル、アジド、カルボニル、イミドエステル、スクシンイミジルエステル、カルボン酸、ヒドロキシル、チオール、チオシアネート、アクリレートまたはハロ基を含有する架橋試薬複数可との化学反応によって得ることができる。架橋は、例えば架橋試薬複数可と、アミド化によって連結基とコンジュゲートするための1つまたは複数のエステル部位を有する1つまたは複数のモノマーを含有するコポリマーの親水性ブロックとの化学反応によって得ることができる。一実施形態では、コポリマーの親水性ブロックは、連結基とコンジュゲートするためのN-アクリルオキシスクシンイミドモノマーを含む。いくつかの実施形態では、例えば、コポリマーの親水性ブロックは、親水性ブロックのモノマーの少なくとも一部と、連結基とのアミドまたはジスルフィド結合によって架橋される。本発明の連結基には、任意選択により、C1~C30ポリエチレングリコールPEGスペーサー、または置換もしくは非置換C1~C30アルキル鎖などのスペーサー部分が含まれる。本発明の連結基には、任意選択により、1つまたは複数のアミノ酸基またはその誘導体が含まれる。一実施形態では、例えば、本発明の光学的作用物質は、それに限定されるものではないが、アルギニン、リシン、ヒスチジン、オルニチンおよびホモアルギニンを含む、1つまたは複数の塩基性アミノ酸基またはその誘導体を有する連結基を組み込む。1つまたは複数の塩基性アミノ酸を含有する連結基の使用は、本発明では、ブロックコポリマーの親水基のモノマー間の高い架橋度を得るのに有益である。光線療法の適用の一実施形態では、光学的作用物質の連結基の光活性部分複数可は、任意選択により可視領域例えば、400nm~750nmおよび/または近赤外線領域例えば、750~1300nmの波長を有する電磁放射線の吸収により励起することができる、光線療法剤または光線療法剤の前駆体などの1つまたは複数の光反応性部分を含む。いくつかの実施形態では、例えば、連結基は、電磁放射線を吸収し、腫瘍または他の病変の分解などの所望の治療効果を開始することができる。一実施形態では、例えば、本発明の光学的作用物質は、可視光線または近赤外線を吸収し、所望の治療効果を得ることができる反応種例えば、ラジカル、イオン、ニトレン、カルベン等を生成する感光性結合の切断および/またはエネルギー移動過程を受ける、1種または複数種の光増感剤を含有する連結基を含む。一実施形態では、光学的作用物質は、700ナノメートル~1200ナノメートル、任意選択によりいくつかの用途では400nm~900nm、および任意選択によりいくつかの用途では700nm~900nmの範囲から選択される波長を有する電磁放射線を吸収すると反応種例えば、ラジカル、イオン、ニトレン、カルベン等を生成する連結基を含む光線療法剤を含む。本発明のこの態様の光学的作用物質の連結基の有用な光反応性部分には、それに限定されるものではないが、シアニン、インドシアニン、フタロシアニン、ローダミン、フェノキサジン、フェノチオアジン、フェノセレナジン、フルオレセイン、ポルフィリン、ベンゾポルフィリン、ピラジン、スクアライン、コーリン、クロコニウム、アゾ色素、メチン色素、インドレニウム色素、ハロゲン、アントラサイクリンanthracyline、アジド、スルフェネート、ジアゾ化合物、塩素、ナフタロシアニン、メチレンブルー、カルコゲノピリリウム類似体、ジスルフィド、スルフェンアミド、ヒドラジン、o-アルキル-ヒドロキシルアミン、ならびにそのコンジュゲート、複合体、フラグメントおよび誘導体などの1型または2型光線療法剤が含まれる。ブロックコポリマーの組成の選択は、本発明の光学的作用物質の超分子構造物および集合体の、光学的、物理的、生理的および化学的な特性、例えば励起波長、放射波長、ストークスシフト、量子収率、断面寸法、架橋度、安定性、生体適合性、患者への投与時の生理的クリアランス率等を少なくとも部分的に決定する。一実施形態では、本発明は、ポリマー成分の少なくとも一部が、疎水性ブロックに直接的または間接的に連結している親水性ブロックをそれぞれ有するジブロックコポリマーを含む、シェル架橋型ミセル組成物などの超分子構造物または集合体である光学的作用物質を提供する。この説明の文脈では、直接的に連結しているとは、親水性および疎水性ブロックが共有結合によって互いに直接的に連結しているブロックコポリマーを指し、間接的に連結しているとは、親水性および疎水性ブロックがスペーサーまたは連結基を介して互いに間接的に連結しているブロックコポリマーを指す。本発明のブロックコポリマーの親水性ブロックおよび疎水性ブロックは、広範な長さ、例えばモノマー10~250個の範囲から選択される長さを有することができる。本発明の光学的作用物質の超分子構造物および集合体の親水性ブロックは、例えばEDC1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩カップリング反応または光開始架橋反応を使用して、ブロックコポリマー間を有効に架橋することができる。一実施形態では、分解性ポリマーが、本発明の組成物および方法において使用される。一実施形態では、分解性ポリマーは、ヒトに存在する条件下で分解する。一実施形態では、本発明の光学的作用物質の親水性ブロックいくつかの例では[疎水性ブロック]と表されるには、それに限定されるものではないが、ポリアクリル酸ポリマーブロック、ポリエチレングリコールポリマーブロック、ポリアセトキシスチレンポリマーブロック、またはそのコポリマーが含まれる。一実施形態では、本発明の光学的作用物質の有用な疎水性ブロックには、それに限定されるものではないが、ポリp-ヒドロキシスチレンポリマーブロック、ポリスチレンポリマーブロック、ポリアクリレートポリマーブロック、ポリプロピレングリコールポリマーブロック、ポリエステルポリマーブロック、ポリ乳酸ブロック、またはそのコポリマーが含まれる。一実施形態では、親水性ブロックは、10~250の範囲から選択されるいくつかのモノマーを有する。一実施形態では、親水性ブロックは、40~100の範囲から選択されるいくつかのモノマーを有する。一実施形態では、親水性ブロックは、200~600の範囲から選択されるいくつかのポリマーを有する。本明細書で提供される式の疎水性ブロック[疎水性ブロック]によって表されるは、本発明の光学的作用物質の所望の用途および使用に応じて広範な組成を有することができる。一実施形態では、[疎水性ブロック]の組成は、ポリp-ヒドロキシスチレンポリマーブロック、ポリスチレンポリマーブロック、ポリアクリレートポリマーブロック、ポリプロピレングリコールポリマーブロック、またはそのコポリマーからなる群から選択される。一実施形態では、[疎水性ブロック]は、フェニル、フェノールおよび/またはその誘導体などの1つまたは複数のアリール基を含むモノマーを含む。一実施形態では、疎水性ブロックは、ポリp-ヒドロキシスチレンポリマーブロック、ポリスチレンポリマーブロック、ポリアクリレートポリマーブロック、ポリプロピレングリコールポリマーブロック、ポリエステルポリマーブロック、ポリ乳酸ポリマーブロック、ポリtert-ブチルアクリレートポリマーブロック、ポリN-アクリルオキシスクシンイミドポリマーブロック、またはそのコポリマーである。一実施形態では、疎水性ブロックは、10~250個の範囲から選択されるいくつかのモノマーを有する。一実施形態では、疎水性ブロックは、40~100個の範囲から選択されるいくつかのモノマーを有する。一実施形態では、疎水性ブロックは、200~600個の範囲から選択されるいくつかのポリマーを有する。特定の一実施形態では、疎水性ブロックはポリp-ヒドロキシスチレンであり、300~600個の範囲から選択されるいくつかのポリマーを有する。特定の一実施形態では、疎水性ブロックはポリp-ヒドロキシスチレンであり、30~200個の範囲から選択されるいくつかのポリマーを有する。特定の一実施形態では、疎水性ブロックはポリスチレンであり、40~100個の範囲から選択されるいくつかのポリマーを有する。一実施形態では、疎水性ブロックは、それに限定されるものではないが、ポリメチルアクリレート、ポリε-カプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリラクチドおよびポリグリコリドから選択される。一実施形態では、親水性ブロックは、それに限定されるものではないが、ポリアクリル酸、ポリアミノエチルアクリルアミド、ポリオリゴエチレンオキシドアクリレートおよびポリN-アクリルオキシスクシンイミドから選択される。特定の一実施形態では、親水性ブロックは、ポリアクリル酸ポリマーブロックであり、疎水性ブロックはポリp-ヒドロキシスチレンブロックであり、連結基は、アミド結合によってポリアクリル酸ポリマーブロックのモノマーに結合している。親水性および疎水性ブロックおよびコポリマーの調製は、一般に、ポリマーの様々なブロックの適切な長さと同様に公知である。本発明のこれらの態様は、それらがあたかも具体的に列挙されるように完全に含まれるものとする。一実施形態では、親水性ブロックは、ポリアクリル酸PAAを含み、これには10~500個の反復単位が含まれる。一実施形態では、疎水性ブロックは、10~300個の反復単位を有するポリアセトキシスチレンを含む。一実施形態では、疎水性ブロックは、10~300個の反復単位を有するポリp-ヒドロキシスチレンを含む。一実施形態では、親水性ブロックは、10~300個の反復単位を有するポリエチレンオキシドPEOを含む。一実施形態では、親水性ブロックは、10~300個の反復単位を有する水溶液中のPNASを含む。一実施形態では、疎水性ブロックは、10~600個の反復単位を有するポリスチレンPSを含む。本発明の組成物には、薬学的に許容される製剤または調製物などの、水溶液で提供される本発明の光学的作用物質および治療剤の1つまたは複数を含む製剤および調製物が含まれる。任意選択により、本発明の組成物はさらに、1つまたは複数の薬学的に許容される界面活性剤、緩衝剤、電解質、塩、担体および/または添加剤を含む。一実施形態では、本発明の光学的作用物質は、疎水性薬物もしくは疎水性薬物の組合せ、疎水性の生物学的薬剤、または疎水性光線療法剤などの、超分子構造物によって少なくとも部分的に被包された1つまたは複数の治療剤を含む。本発明は、例えば、治療剤が疎水性コアと非共有結合によって会合している光学的作用物質を含む。本発明のこの態様の治療剤は、任意選択により1型もしくは2型光線療法剤などの光線療法剤、または化学療法剤を含む。別の態様では、本発明は、生理的状況または状態をモニタする方法を提供する。この方法では、有効量の本発明の光学的作用物質を、哺乳動物例えば、治療を受けている患者に投与する。投与した光学的作用物質を、電磁放射線に曝露する。光学的作用物質によって伝達、散乱または放射される電磁放射線を検出する。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与された光学的作用物質によって放射される電磁放射線の波長または強度の変化を、時間の関数として検出、測定かつ/またはモニタすることができる。別の態様では、本発明は、光学的作用物質を生成する方法を提供する。この方法では、複数のブロックコポリマーを水溶液に溶解させるブロックコポリマーのそれぞれが、親水性ブロックおよび疎水性ブロックを含み、ブロックコポリマーが、水溶液中で自己集合して、ミセル構造物などの超分子構造物を形成する。次に、超分子構造物のブロックコポリマーを、1つまたは複数の光活性部分を含む架橋試薬と接触させ、任意選択により、ピラジン系ジアミノ架橋剤またはテトラアミノ架橋剤などのピラジン系アミノ架橋剤と接触させる。任意選択により、親水基のモノマーの少なくとも一部は、N-アクリルオキシスクシンイミドNASモノマーを含む。さらに、超分子構造物のブロックコポリマーの親水性ブロックの少なくとも一部を、架橋試薬から生成される連結基によって架橋し、それによって光学的作用物質を生成する。いくつかの実施形態では、ブロックコポリマーは、水溶液中で自己集合してミセル構造物を形成し、それをその後架橋して、シェル架橋型ミセルを形成する。任意選択により、架橋は、EDCカップリング反応または光開始架橋反応によって実施することができる。任意選択により、架橋は、1~99、任意選択により1~75、および任意選択により20~75の範囲から選択されるコポリマーの親水性ブロックの架橋度を得ることができる。本発明の一態様では、架橋密度ナノ構造ネットワーク内の、共有結合により組み込まれた架橋剤の量は、1~10である。本発明の一態様では、架橋密度は、20~30である。本発明の一態様では、架橋密度は、5~35である。いくつかの実施形態では、溶解は7を超えるpHで実施することができる。かかる実施形態では、水溶液に溶解させたブロックコポリマーのpHを、その後pH約7までゆっくり下げることができる。一態様では、治療剤は、コポリマーと治療剤の溶液との物理的な会合による複合体と会合する。現在、両親媒性ブロックコポリマーの超分子集合体を、共有結合によりシェルが架橋され得るSCKミセルにして、コア-シェル型のナノ粒子を形成することに関する多くの研究が存在する。本発明の態様は、前駆体ミセルを形成するために使用されるブロックコポリマーの化学的性質、ならびに、得られたSCKの全体的な形態および環境応答性への対応する寄与を含む。これらの系のさらに綿密な合成は、SCKの形成前または形成後に、ナノ構造物の外側に、組織を標的にしかつ/または造影用である付属物を組み込むことにより達成され得る。さらに、SCKナノ粒子に埋まっているコア内に官能基を結合させるための化学物質も開発されている。本発明の方法および組成物は、一態様では、SCK形成におけるミセルを架橋するステップのためのフォトニック連結系として、二官能性光学プローブ分子を使用する。得られたSCKナノ構造物は、光学プローブの特定数のコピーを含有する、共有結合によって安定化したシェルを有する。認識される通り、SCKの説明は、SCRにも適用される。本発明のフォトニックナノ系およびその組成物は、いくつかの潜在的な生物医学的使用を可能にする。一実施形態では、フォトニックナノ系およびその組成物は、化学的および/または生理的センサーおよび検知方法を可能にする。一実施形態では、フォトニックナノ系およびその組成物は、I型光線療法剤のための担体およびアンテナを提供する。この態様の一実施形態では、本発明のフォトニックナノ系および組成物のフォトニックシェルは、適切なレーザー照射を吸収し、そのレーザー照射を、この構造物のシェルおよび/もしくはコアと物理的に会合しているか、または安定なもしくは感光性の結合を介して共有結合により結合しているI型光線療法剤の作用部分warheadに内部でFRETにより移動させるためのアンテナ/トランスデューサーとして使用される。I型光線療法剤の作用部分は、レーザーを照射すると、細胞傷害性の反応中間体に分解する、薬剤のコンジュゲート可能な誘導体であり得る。ナノ粒子による戦略は、インビボで高用量の送達を可能にする。本発明の化合物は、コンジュゲート、例えば分子を認識し、かつ/または官能基を標的にすることができるペプチド、タンパク質または他のリガンドなどの1つまたは複数の標的化リガンドに連結している光学的作用物質の成分を含むバイオコンジュゲートをさらに含む。具体的には、本明細書に記載の光学的作用物質は、外部に提示された適切なリガンドを用いて、所望の位置を標的にすることができる例えば、AvBxA5B1、ボンベシン、EGF、VEGF等。この態様は、本明細書でさらに記載される。一実施形態では、光学的作用物質およびその組成物は、光音響造影剤および光音響治療剤を提供する。この態様の一実施形態では、フォトニックシェルSCKまたはSCRは、光音響造影および光音響療法のための有機光プローブを提供する。より長い波長のプローブ例えば、クリプテート類似体の多くのコピーを含有するフォトニックシェルは、吸収に基づく光音響法のために強化された横断面を提供するように調整することができる。本発明は、様々な造影、診断および治療用途に有用な、光学機能性の架橋型超分子構造物および集合体を含む光学的作用物質を提供する。本発明の超分子構造物および集合体は、光学機能性のシェル架橋型ミセルを含み、この光学機能性は、光活性部分を含む1つまたは複数の連結基を組み込むことによって得られる。本発明はさらに、光学機能性のシェル架橋型ミセルを含む、本発明の1つまたは複数の光学的作用物質を使用する、造影方法、検知方法および治療方法を含む。本発明は、例えばinsituでモニタする方法を含み、この場合、化学的環境または生理的条件の変化に応答して生成される光学機能性のシェル架橋型ミセルの物理的および/または構造的変化が、ミセルからの放射の波長または強度に測定可能な変化を引き起こす。一態様では、本発明は、i複数の架橋ブロックコポリマーブロックコポリマーのそれぞれは、親水性ブロックおよび疎水性ブロックを含むと、iiブロックコポリマーの親水性ブロックの少なくとも一部を共有結合により架橋する複数の連結基連結基の少なくとも一部は、発色団、フルオロフォアおよび/または光線療法剤などの1つまたは複数の光活性部分を含むと、治療剤とを含む、光学機能性のシェル架橋型ミセルを含む光学的作用物質を提供し、ただし光学的作用物質は、内部疎水性コアおよび共有結合により架橋された親水性シェルを有する超分子構造物を水溶液中で形成し、内部疎水性コアは、ブロックコポリマーの疎水性ブロックを含み、共有結合により架橋された親水性シェルは、ブロックコポリマーの親水性ブロックを含み、治療剤は、超分子構造物によって少なくとも部分的に被包され、治療剤は、疎水性コアと非共有結合によって会合している。任意選択により、架橋ミセル内の架橋度は、ブロックコポリマーの親水性ブロックのモノマーの1~75の範囲、および任意選択によりブロックコポリマーの親水性ブロックのモノマーの10~75の範囲から選択される。生物医学用途に有用な光学機能性のシェル架橋型ミセル組成物は、例えば、任意選択により20~250個のモノマー単位を有するポリアクリル酸ポリマー親水性ブロックを有するブロックコポリマーを含む。一実施形態では、例えば、1つまたは複数の光活性部分を含む連結基は、アミド結合によってポリアクリル酸ポリマーブロックのモノマーの少なくとも一部に結合している。一実施形態では、親水性ブロックのモノマーの少なくとも一部は、ピラジン系アミノ連結基などのピラジン系連結基に結合している。一実施形態では、例えば、ブロックコポリマーの親水性ブロックの少なくとも一部は、次式を有する連結基に結合したモノマーを含む。式中、R1~R6はそれぞれ独立に、-R、-COOR、-COR、-CONR2、-OCONR2、-NR2、-SR、-SO2R、-SOR、-OCOOR、-SO2NR2および-ORからなる群から選択され、各Rは、独立に、水素、C1~C20アルキル、C5~C20アリール、C1~C20カルボニル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アルキルアリール、C1~C20アルコキシ、ハロ、アミン、アミド、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトリル基、アジド基、ニトロ基、アシル基、チオール基、または天然もしくは非天然アミノ酸もしくはそのフラグメント例えば、側鎖からなる群から選択され、Z1およびZ2はそれぞれ独立に、であり、1つまたは複数のCH2基は、NH、O、S、カルボニルC=OまたはスルホニルS=OまたはO=S=Oによって置き換えることができ、2つの隣接するCH2基は、-CH=CH-または-C≡C-によって置き換えることができ、各eは、独立に、0~10の範囲から選択され、aおよびbはそれぞれ独立に、0または1である。本発明は、式FX2のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび/またはイオン形態例えば、プロトン化および脱プロトン化形態を含む組成物を含む。本発明の光学的作用物質では、ブロックコポリマーの親水性ブロックのモノマーの少なくとも一部は、式FX2によって連結基に結合しており、R1~R6はそれぞれ独立に、水素、C1~C20アルキル、C5~C20アリール、C1~C20アシル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アルキルアリール、ハロ、アミン、ヒドロキシル、カルボキシル、C1~C20アルコキシカルボニル、または天然もしくは非天然アミノ酸もしくはそのフラグメント例えば、側鎖である。本発明の光学的作用物質では、ブロックコポリマーの親水性ブロックのモノマーの少なくとも一部は、式FX2によって連結基に結合しており、R1~R6の少なくとも1つ、および任意選択によりそれらはそれぞれ独立に、水素、C1~C10アルキル、C5~C10アリールまたはC1~C10アシルである。一実施形態では、各eは、独立に、1~5の範囲から選択される。本発明の光学的作用物質では、ブロックコポリマーの親水性ブロックのモノマーの少なくとも一部は、式FX2によって連結基に結合しており、Z1およびZ2はそれぞれ独立に、アミド、C1~C10アルキレン、C3~C10シクロアルキレン、ポリアルキレングリコール、C2~C10アルケニレン、C3~C10シクロアルケニレン、カルボニルまたはC2~C10アルキニレンである。一実施形態では、Z1およびZ2の少なくとも1つは、-CH2CH2Ob-PEG、ポリエチレングリコールを含む置換基であり、bは、1~10の範囲から選択される。一実施形態では、親水性ブロックのモノマーの少なくとも一部は、アミド結合スキームを介して例えば、アミノカルボニル基によって、ピラジン系連結基に結合している。一実施形態では、例えば、ブロックコポリマーの親水性ブロックの少なくとも一部は、次式を有する連結基に結合したモノマーを含む。式中、R1~R14はそれぞれ独立に、-R、-COOR、-COR、-CONR2、-OCONR2、-NR2、-SR、-SO2R、-SOR、-OCOOR、-SO2NR2および-ORからなる群から選択され、各Rは、独立に、水素、C1~C20アルキル、C5~C20アリール、C1~C20カルボニル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アルキルアリール、C1~C20アルコキシ、ハロ、アミン、アミド、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトリル基、アジド基、ニトロ基、アシル基、チオール基、または天然もしくは非天然アミノ酸もしくはそのフラグメント例えば、側鎖からなる群から選択され、uおよびvはそれぞれ独立に、0~10の範囲から選択され、Z3~Z6はそれぞれ独立に、であり、1つまたは複数のCH2基は、NH、O、S、カルボニルC=OまたはスルホニルS=OまたはO=S=Oによって置き換えることができ、2つの隣接するCH2基は、-CH=CH-または-C≡C-によって置き換えることができ、各eは、独立に、0~10の範囲から選択される。一実施形態では、eは、1~5の範囲から選択される。本発明は、式FX3のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび/またはイオン形態例えば、プロトン化および脱プロトン化形態を含む組成物を含む。式FX3の化合物の一実施形態では、uおよびvによって結合した1つまたは複数のCH2基は、独立に、NH、O、S、カルボニルC=OまたはスルホニルS=OまたはO=S=Oによって置き換えることができ、2つの隣接するCH2基は、-CH=CH-または-C≡C-によって置き換えることができる。式FX3の化合物の一実施形態では、R8、R11、R13およびR14の少なくとも1つは、である。一実施形態では、R15およびR16はそれぞれ独立に、水素またはC1~C5アルキルである。本発明の光学的作用物質では、ブロックコポリマーの親水性ブロックのモノマーの少なくとも一部は、式FX3によって連結基に結合しており、R1~R16はそれぞれ独立に、水素、C1~C20アルキル、C5~C20アリール、C1~C20アシル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アルキルアリール、ハロ、アミン、ヒドロキシル、カルボキシル、C1~C20アルコキシカルボニル、または天然もしくは非天然アミノ酸もしくはそのフラグメント例えば、側鎖である。本発明の光学的作用物質では、ブロックコポリマーの親水性ブロックのモノマーの少なくとも一部は、式FX3によって連結基に結合しており、R1~R16の少なくとも1つ、および任意選択によりR1~R16はそれぞれ独立に、水素、C1~C10アルキル、C5~C10アリールまたはC1~C10アシルである。一実施形態では、各eは、独立に、1~5の範囲から選択される。本発明の光学的作用物質では、ブロックコポリマーの親水性ブロックのモノマーの少なくとも一部は、式FX3によって連結基に結合しており、Z3~Z6はそれぞれ独立に、アミド、C1~C10アルキレン、C3~C10シクロアルキレン、ポリアルキレングリコール、C2~C10アルケニレン、C3~C10シクロアルケニレン、カルボニルまたはC2~C10アルキニレンである。一実施形態では、Z3~Z6の少なくとも1つは、-CH2CH2Ob-PEG、ポリエチレングリコールを含む置換基であり、bは、1~10の範囲から選択される。当業者によって理解される通り、本発明は、合成有機化学およびポリマー化学の分野で公知の他のタイプの共有結合によって架橋された超分子構造物および組成物を含む。一実施形態では、親水性ブロックのモノマーの少なくとも一部は、ピラジン系アミノ連結基などのピラジン系連結基に結合している。一実施形態では、例えば、光学的作用物質のブロックコポリマーの少なくとも一部および連結基は次式を有する。式中、各pは、独立に、20~250の範囲から選択され、pの各値について独立に、nは、独立に1~0の数であり、mは、独立に1~0の数であり、R1~R6はそれぞれ独立に、-R、-COOR、-COR、-CONR2、-OCONR2、-NR2、-SR、-SO2R、-SOR、-OCOOR、-SO2NR2および-ORからなる群から選択され、各Rは、独立に、水素、C1~C20アルキル、C5~C20アリール、C1~C20カルボニル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アルキルアリール、C1~C20アルコキシ、ハロ、アミン、アミド、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトリル基、アジド基、ニトロ基、アシル基、チオール基、または天然もしくは非天然アミノ酸もしくはそのフラグメントからなる群から選択され、R17およびR18はそれぞれ独立に、-R、-COOR、-COR、-CONR2、-OCONR2、-NR2、-SR、-SO2R、-SOR、-OCOOR、-SO2NR2および-ORからなる群から選択され、各Rは、独立に、水素、C1~C20アルキル、C5~C20アリール、C1~C20カルボニル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アルキルアリール、C1~C20アルコキシ、ハロ、アミン、アミド、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトリル基、アジド基、ニトロ基、アシル基、チオール基、天然もしくは非天然アミノ酸もしくはそのフラグメント、またはコポリマーの追加の親水性ブロックからなる群から選択され、Z1、Z2、L1およびL2はそれぞれ独立に、であり、1つまたは複数のCH2基は、NH、O、S、カルボニルC=OまたはスルホニルS=OまたはO=S=Oによって置き換えることができ、2つの隣接するCH2基は、-CH=CH-または-C≡C-によって置き換えることができ、各eは、独立に、0~10の範囲から選択され、aおよびbはそれぞれ独立に、0または1であり、[疎水性ブロック]は、ブロックコポリマーの疎水性ブロックであり、xおよびyはそれぞれ独立に、0または1である。本発明は、式FX11のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび/またはイオン形態例えば、プロトン化および脱プロトン化形態を含む組成物を含む。一実施形態では、親水性ブロックのモノマーの少なくとも一部は、1つまたは複数のグアニジンまたはグアニジン誘導体部分例えば、アミノ酸であるアルギニンの側鎖を有するピラジン系連結基に結合している。一実施形態では、例えば、光学的作用物質のブロックコポリマーの少なくとも一部および連結基は次式を有する。式中、各pは、20~250の範囲から選択され、pの各値について独立に、nは、独立に1~0の数であり、mは、独立に1~0の数であり、R1~R7、R9、R10およびR12~R14はそれぞれ独立に、-R、-COOR、-COR、-CONR2、-OCONR2、-NR2、-SR、-SO2R、-SOR、-OCOOR、-SO2NR2および-ORからなる群から選択され、各Rは、独立に、水素、C1~C20アルキル、C5~C20アリール、C1~C20カルボニル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アルキルアリール、C1~C20アルコキシ、ハロ、アミン、アミド、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトリル基、アジド基、ニトロ基、アシル基、チオール基、または天然もしくは非天然アミノ酸もしくはそのフラグメントからなる群から選択され、R17およびR18はそれぞれ独立に、-R、-COOR、-COR、-CONR2、-OCONR2、-NR2、-SR、-SO2R、-SOR、-OCOOR、-SO2NR2および-ORからなる群から選択され、各Rは、独立に、水素、C1~C20アルキル、C5~C20アリール、C1~C20カルボニル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アルキルアリール、C1~C20アルコキシ、ハロ、アミン、アミド、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトリル基、アジド基、ニトロ基、アシル基、チオール基、天然もしくは非天然アミノ酸もしくはそのフラグメント、またはコポリマーの追加の親水性ブロックからなる群から選択され、Z3~Z6、L1およびL2はそれぞれ独立に、であり、1つまたは複数のCH2基は、NH、O、S、カルボニルC=OまたはスルホニルS=OまたはO=S=Oによって置き換えることができ、2つの隣接するCH2基は、-CH=CH-または-C≡C-によって置き換えることができ、各eは、独立に、0~10の範囲から選択され、uおよびvはそれぞれ独立に、0~10の範囲から選択され、[疎水性ブロック]は、ブロックコポリマーの疎水性ブロックであり、xおよびyはそれぞれ独立に、0または1である。式FX14の化合物の一実施形態では、uおよびvによって結合した1つまたは複数のCH2基は、独立に、NH、O、S、カルボニルC=OまたはスルホニルS=OまたはO=S=Oによって置き換えることができ、2つの隣接するCH2基は、-CH=CH-または-C≡C-によって置き換えることができる。本発明は、式FX13およびFX14のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび/またはイオン形態例えば、プロトン化および脱プロトン化形態を含む組成物を含む。式FX11およびFX14に示す通り、ブロックコポリマーのポリマー主鎖の一部は、角括弧すなわち、下付き文字pを伴う括弧で示されており、これは、親水性ブロックの反復単位を示す。ポリマー主鎖のこの部分における各反復単位について、nおよびmは、独立に、0~1の値を有することができ、このことは、反復単位のモノマーが、この実施形態ではポリマー主鎖に沿って変わり得ることを示している。この構造物は、架橋ブロックコポリマー間の架橋度および架橋構造が、ポリマー主鎖に沿って変わり得ることを反映している。例えば、nおよびmは、式FX11またはFX14に示したポリマー主鎖の第1の単位では共に1に等しくともよく、このことは、架橋および非架橋モノマー基の両方がこの単位内に存在することを表し、ポリマー主鎖の第2の反復単位においては、mが1に等しくともよく、nが0に等しくともよく、このことは、架橋モノマー基だけが第2の単位内に存在することを表している。したがって、式FX11またはFX14の光学的作用物質は、可変の架橋度、例えば1~75、および任意選択により20~75の範囲の架橋度を有するクラスの組成物を表す。ブロックコポリマーの親水性ブロックは、任意の数の追加の化学的領域を有することができる。一実施形態では、例えばR17および/またはR18は、独立に、-CH2CH2Ob-すなわち、PEG、ポリエチレングリコールを含む置換基であるbは、1~10の範囲から選択される。一実施形態では、ブロックコポリマーの少なくとも一部の親水基は、ポリエチレングリコール領域PEG、例えば-CH2CH2Oh-を含む領域をさらに含むhは、10~500の範囲から選択される。一実施形態では、ブロックコポリマーは、50~250個の反復単位を有するPEG領域を含む。一実施形態では、ブロックコポリマーは、20~100個の反復単位を有するPEG領域を含む。PEG領域は、当技術分野で公知の通り、任意の適切な連結化学を使用して、コポリマーのもう1つのブロックに結合することができる。例えば、PEGは、元々PAA基であり得る-C=O-NH基に結合することができる。一実施形態では、主鎖上のブロックの少なくとも1つは、-CH2CH2Ob-PEG、ポリエチレングリコールを含む。PEG反復単位の数は、一実施形態ではPEG基については1~5kDaの全サイズを含む、任意の適切な数であり得る。一実施形態では、上式のbは、1~10の範囲から選択される。PEG基または任意の他の置換基は、反応基などの任意の適切な基によって、その後の化学的ステップの一助にするために、または任意の他の望ましい目的で誘導体化され得る。参照による援用および変更形態に関する記載本願を通して、例えば、すべての参考文献、例えば発行済みの特許または特許権が与えられた特許または等価物を含む特許文献、特許出願公開、および非特許文献または他の原資料は、各参考文献が本願の開示と少なくとも部分的に矛盾しない程度まで、あたかも参考として個々に援用されるように、その全体が参考として本明細書に援用される例えば、部分的に矛盾する参考文献は、その参考文献の部分的に矛盾する部分を除いて、参考として援用される。本明細書で言及したすべての特許および刊行物は、本発明が関連する分野の技術者の技術水準を示すものである。本明細書に引用した参考文献は、ある場合にはそれらの出願日時点での最先端を示すために、それら全体が参考として本明細書に援用され、この情報は、必要に応じて従来技術に含まれる特定の実施形態を除外する例えば放棄するために、本明細書で使用することができるものとする。例えば、ある化合物が特許請求される場合、本明細書に開示の参考文献特に、参照した特許文献に開示されている特定の化合物を含む、従来技術で公知の化合物は、本発明の特許請求の範囲には含まれないものとすることを理解されたい。置換基の群が本明細書中に開示される場合、これらの群およびすべての部分群のすべての個々のメンバーその群のメンバーの任意の異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、ならびに置換基を使用して形成され得る化合物のクラスが別々に開示されていることが理解される。ある化合物が特許請求されている場合、本明細書に開示の参考文献に開示されている化合物を含む、当技術分野で公知の化合物は含まれないものとすることを理解されたい。マーカッシュ群または他の群が本明細書で使用される場合、その群ならびにその群の可能なすべての組合せおよび部分的な組合せのすべての個々のメンバーが、本開示に個々に含まれるものとする。化合物の特定の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーが、例えば式または化学名で特定されずに、その化合物が本明細書で記載される場合、その説明は、個々にまたは任意の組合せで記載される化合物の各異性体およびエナンチオマーを含むものとする。さらに、別段特定されない限り、本明細書に開示される化合物のすべての同位体変種は、本開示によって包含されるものとする。例えば、開示される分子における任意の1つまたは複数の水素が、重水素またはトリチウムで置き換えられ得ることが理解されよう。分子の同位体変種は、一般に、その分子についてのアッセイ、ならびにその分子またはその使用に関係する化学的および生物学的研究における標準物質として有用である。かかる同位体変種の生成方法は、当技術分野で公知である。記載または例示されている成分のすべての製剤または組合せは、別段指定されない限り、本発明を実施するために使用することができる。化合物の具体的な名称は、当業者が同じ化合物を異なる名称で呼ぶことができることが公知の通り、例示的なものである。化合物の特定の異性体またはエナンチオマーが、例えば式または化学名で特定されずに、その化合物が本明細書に記載される場合、その説明は、個々にまたは任意の組合せで記載される化合物の各異性体およびエナンチオマーを含むものとする。具体的に例示されているもの以外の方法、デバイスの構成要素、出発材料、生物学的材料、試薬、合成方法、精製方法、分析方法、アッセイ方法および生物学的方法は、過度な実験に頼ることなく、本発明の実施において使用され得ることを、当業者は理解されよう。かかる任意の方法、デバイスの構成要素、出発材料、生物学的材料、試薬、合成方法、精製方法、分析方法、アッセイ方法および生物学的方法の、当技術分野で公知のすべての機能的等価物は、本発明に含まれるものとする。ある範囲、例えばpH範囲、時間範囲、反復単位数範囲、または組成範囲が本明細書に示される場合は常に、すべての中間範囲および部分範囲、ならびに示される範囲に含まれるすべての個々の値が、本開示に含まれるものとする。用語数は、整数、分数および小数を含む。特にある範囲で使用される、数という用語は、その範囲内のすべての整数、分数および小数を含む。ある範囲、例えばpH範囲、時間範囲、反復単位数範囲、または組成もしくは濃度範囲が本明細書に示される場合は常に、すべての中間範囲および部分範囲、ならびに示される範囲に含まれるすべての個々の値が、本開示に含まれるものとする。本明細書で使用される場合、範囲は、その範囲の端点の値として提供される値を具体的に含む。例えば、1~100という範囲は、端点の値1および100を具体的に含む。本明細書の説明に含まれる範囲または部分範囲の任意の部分範囲または個々の値は、本明細書の特許請求の範囲から除外され得ることが理解されよう。本明細書で使用される場合、含むは、包含する、含有する、またはを特徴とすると同義であり、包括的であり、または制限がなく、列挙されていないさらなる要素または方法ステップを除外するものではない。本明細書で使用される場合、からなるは、特許請求の範囲の要素で特定されない任意の要素、ステップまたは成分を除外する。本明細書で使用される場合、から本質的になるは、特許請求の範囲の基本的なおよび新規の特徴に本質的に影響を与えない材料またはステップを除外しない。用語含むにより本明細書で列挙される任意の用語は、特に組成物の成分の説明またはデバイスの構成要素の説明では、列挙されている成分または要素から本質的になる、およびそれらからなる組成物および方法を包含すると理解される。本明細書で例示的に記載される本発明は、適切には、本明細書に具体的には開示されていない任意の1つまたは複数の要素、1つまたは複数の制限なしに実施され得る。使用した用語および表現は、説明するという観点で使用されており、限定的ではなく、またかかる用語および表現の使用は、示し記載されている特徴またはその一部のいかなる等価物も除外することを企図しないが、特許請求する本発明の範囲内では様々な改変が可能であることが認識される。したがって本発明は、好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されているが、当業者は、本明細書に開示されている概念の改変形態および変形形態を行うことができ、かかる改変形態および変更形態は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に含まれるとみなされることを理解されたい。本明細書で提供される特定の実施形態は、本発明の有用な実施形態の例であり、本発明は、本発明の説明に記載のデバイス、デバイスのコンポーネント、方法ステップの数多くの変更形態を使用して実施され得ることが、当業者には明らかとなろう。当業者には明らかな通り、本発明の方法に有用な方法およびデバイスは、数多くの任意選択の組成物、ならびに処理要素およびステップを含み得る。本明細書で開示される分子の多くは、1つまたは複数のイオン化可能な基[プロトンが除去され得る基例えば、-COOHもしくはプロトンが付加され得る基例えば、アミン、または四級化され得る基例えば、アミン]を含有する。かかる分子およびその塩のすべての可能なイオン形態は、本明細書の開示に個々に含まれるものとする。本明細書の化合物の塩に関して、当業者は、多種多様な利用可能な対イオンの中から、所与の用途のために、本発明の塩の調製に適したイオンを選択することができる。特定の用途において、塩の調製のための所与のアニオンまたはカチオンの選択により、その塩の可溶性を増大させるか、または可溶性を低下させることができる。本明細書に記載または例示されている成分のすべての製剤または組合せは、別段指定されない限り、本発明を実施するために使用することができる。本発明の組成物、調製物および製剤は、診断剤ならびに光力学的治療剤の両方として同時に使用することができる。例えば、有効量の本発明の組成物、調製物および製剤は、薬学的に許容される製剤として患者に投与される。投与後に、光線診断および光線療法を組み合わせた手順が行われる。例えば、光線診断および光線療法の組合せのための化合物を含有する組成物が患者に投与され、対象となる標的部位におけるその濃度、局在性または他のパラメータが決定される。2種類以上の測定を行って、標的部位の位置を決定することができる。化合物が標的部位に蓄積するのに要する時間は、薬物動態などの因子によって決まり、約30分間~2日間の範囲になることがある。部位が同定されたら、その手順の一部である光線療法を、部位の決定の直後、または薬剤がその部位から除去される前のいずれかに行うことができる。クリアランスは、薬物動態などの因子よって決まる。本発明の組成物、調製物および製剤は、経腸、非経口、局所、エアゾール、吸入または皮膚投与のための診断用または治療用組成物に製剤化され得る。本発明の組成物、調製物および製剤の局所または皮膚送達はまた、エアゾール製剤、クリーム剤、ゲル剤、溶液剤等を含むことができる。本発明の組成物、調製物および製剤は、所望の診断効果および/または治療効果を得るのに有効な用量で投与される。かかる用量は、組成物において使用される特定の組成、検査されるべき器官または組織、臨床手順で使用される装置、達成される治療効率等によって、広範に変わり得る。これらの組成物、調製物および製剤は、有効量の組成物複数可を、企図される投与のタイプに適した従来の医薬担体および添加剤と共に含有する。これらの組成物、調製物および製剤はまた、任意選択により、安定化剤および皮膚浸透強化剤を含み得る。本発明の方法は、本発明の化合物を含有する、有効量の本発明の診断用および治療用の組成物、製剤および調製物を投与して、患者の生物学的状態および/または病状を診断、造影、モニタ、評価、治療、低減または調節するステップを含む。用語有効量とは、本明細書中で使用される場合、個体に投与される場合に、生物学的状態および/または病状を診断、造影、モニタ、評価、治療、低減または調節するのに有効な、診断用および治療用製剤の量を指す。当技術分野で理解されている通り、所与の組成物または製剤の有効量は、投与方法例えば、静脈内、経口、局所投与、使用される任意の担体またはビヒクル、およびその製剤が投与されるべき特定の個体年齢、体重、状態、性別等に少なくとも部分的に依存して決まる。有効量を達成するために必要な投与要件は、使用される特定の製剤、投与経路および臨床目的と共に変わる。標準的な薬理試験手順において得られる結果に基づいて、計画される活性化合物の1日投与量を、当技術分野で理解されている通り決定することができる。本明細書で使用される場合、治療するは、患者の生物学的状態および/または病状を低減するか、または調節することを意味する。任意の適切な投与形態が、本発明の診断用および治療用製剤と組み合わせて使用され得る。本発明の診断用および治療用製剤は、静脈内、経口剤形、腹腔内、皮下または筋肉内により、すべて、医薬分野の技術者に周知の剤形を使用して投与することができる。本発明の診断用および治療用製剤は、単独で投与され得るが、選択された投与経路および標準の薬務に基づいて選択される医薬担体と共に投与することもできる。本発明の診断用および治療用製剤、ならびに本発明の医薬品は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤をさらに含むことができる。かかる組成物および医薬品は、例えばその全体が参考として本明細書に援用されるRemingtonsPharmaceuticalSciences、第17版、ed.AlfonosoR.Gennaro、MackPublishingCompany、Easton、Pa.1985年に記載の手順などの許容される薬学的手順に従って調製される。本発明は、治療剤と会合させる前の光学的作用物質の調製および使用を部分的に記載する以下の非限定的な実施例によって、さらに理解することができる。実施例1光学造影およびモニタのためのフォトニックシェル架橋型ナノ粒子プローブシェル架橋型ミセルは、高ペイロードの化学療法剤および診断用薬を送達することから、かかる実体を、外側に提示された多価の組織特異的なリガンドを介して、インビボで腫瘍に向けて標的化することまで、様々な生物医学適用にとって優れたナノ構造のプラットフォームであることが示されている。これらの系の傑出した多用途性は、それらの系の生成両親媒性ブロックコポリマーを、ポリマー鎖セグメントの一部を可溶化するように選択された溶媒に入れることによるが容易であること、および最終的なコア-シェルまたは他の多区画型の形態の両方に由来する。一般に、親水性の架橋性成分としてポリアクリル酸を含有する両親媒性ブロックコポリマーに由来するシェル架橋型knedel様SCKナノ粒子では、安定な個別のナノ粒子を生成するために、非官能性ジアミンを使用して、カルボキシレートが豊富なシェルを化学的に架橋する。コア領域が、疎水性ブロックコポリマーセグメントから親水性ポリマー鎖に移されるか、または化学的に発掘する戦略によって小分子フラグメントに分解される場合でも、共有結合により架橋されたシェル層は、構造的な完全性を維持して、環境条件が変化しても膨張し、収縮することができるナノサイズのケージフレームワークを形成する。この実施例では、SCKを形成する環境にやさしい独特の化学的手法として、コア領域の可逆的な疎水性/親水性を使用して、有機溶媒の補助無しに水中でブロックコポリマーミセルの集合/解体を促進することを実証する。この探求では、可逆的な疎水性およびナノ粒子の膨張/収縮の概念と、官能性架橋基の使用とを一緒にすることによって、単一のポリマーナノ粒子を緻密な検知デバイスへと形作り得ることを示す。官能性架橋基は、SCK内の局所性変化を媒介し、かつ探査するための構造的完全性および光学的シグナルを提供する。フォトニックシェル架橋型ナノ粒子SCKを、フルオロフォアとミセルを架橋することによって調製した。一実施形態では、フルオロフォア-SCKを、ジブロックコポリマー前駆体であるポリアクリル酸103-b-ポリp-ヒドロキシスチレン41、PAA-b-PpHSから集合させ、この前駆体は、ニトロオキシド媒介性のラジカル重合によって合成した。まず、高pHで水にブロックコポリマーを溶解させ、次にこの溶液のpHを7までゆっくり低下させることによってミセルを形成すると、その時点でプロトン化されたPpHSブロックが疎水性コアを形成し、脱プロトン化PAAブロックが維持されることによって、親水性シェルが形成された。得られたミセル溶液を、EDCIを添加して光活性部分とインキュベートして、異なる量の光学的作用物質および異なる架橋度を有するナノ粒子を提供した。反応混合物溶液を、超純水で4日間透析して、尿素副生成物および任意の結合しなかった光活性基を除去した。ナノ粒子の寸法は、原子間力顕微鏡AFMおよび透過型電子顕微鏡TEMによって測定した。実験部門ポリtert-ブチルアクリレート1045の合成:磁気撹拌棒を備え、火炎乾燥した50mLシュレンクフラスコに、N2雰囲気下、室温rtで、2,2,5-トリメチル-3-1’-フェニルエトキシ-4-フェニル-3-アザヘキサン600mg、1.84mmol、2,2,5-トリメチル-4-フェニル-3-アザヘキサン-3-ニトロオキシド20.0mg、0.092mmolおよびtert-ブチルアクリレート31.5g、245mmolを添加した。反応フラスコを封止し、rtすなわち室温で10分間撹拌した。凍結-ポンプ排出-解凍サイクルを3回反復して、反応混合物を脱気した。最後のサイクルの後、反応混合物を室温に戻し、10分間撹拌した後、予熱した125°Cの油浴に浸漬して重合を開始した。72時間後、1HNMR分析は、モノマー転化率が72に達したことを示した。反応フラスコを液体N2に急速に浸漬することによって、重合をクエンチした。反応混合物をTHFに溶解させ、H2O/MeOHv:v、1:4中で3回沈殿させて、白色粉末を得た19.3g、モノマー転化率に基づき収率85;Mn,GPC=13,700Da、PDI=1.1、DP=104。ポリtert-ブチルアクリレート104-b-ポリアセトキシスチレン416の合成:磁気撹拌棒を備え、火炎乾燥した50mLシュレンクフラスコに、N2雰囲気下、室温で、53.0g、0.22mmolおよび4-アセトキシスチレン4.44g、27.4mmolを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌して、均質な溶液を得た。凍結-ポンプ排出-解凍サイクルを3回反復して、反応混合物を脱気した。最後のサイクルの後、反応混合物を室温に戻し、10分間撹拌した後、予熱した125°Cの油浴に浸漬して重合を開始した。6時間後、1HNMR分光法によって分析すると、モノマー転化率は32に達した。反応フラスコを液体N2浴に浸漬することによってクエンチした後、THFを反応混合物に添加し、ポリマーを、H2O/MeOHv:v、1:4中で3回沈殿させることによって精製して、6を白色粉末として得た3.73g、収率83;Mn,GPC=17,400Da、PDI=1.3、DP=41。ポリtert-ブチルアクリレート104-b-ポリp-ヒドロキシスチレン417の調製:25mLの丸底RBフラスコに、63.0g、0.15mmolおよびMeOH10mLを添加し、室温で10分間撹拌した。濁った混合物を、ゆっくり加熱還流した。溶液が透明になった直後、ナトリウムメトキシドのMeOH溶液25wt26mg、0.12mmolを、シリンジを介して添加した。反応混合物を、さらに4時間加熱還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を、4の酢酸を含む水中で沈殿させて、7を白色固体として得た2.6g、収率95。Mn,NMR=18,600Da。ポリアクリル酸104-b-ポリp-ヒドロキシスチレン411の合成:撹拌棒を備えた50mLのRBフラスコに、72.5g、0.13mmolおよびトリフルオロ酢酸20.2g、177mmolを添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。過剰の酸を減圧下で除去した。残渣をTHF10mLに溶解させ、超純水18.0MΩcmで3日間透析することによって精製し、凍結乾燥して、1を白色粉末として得た1.6g、収率95。Mn,NMR=12,000Da。1からのミセル2の調製:磁気撹拌棒を備えた50mLのRBフラスコに、12.0mg、0.16μmolおよび超純水15mLを添加した。1.0MのNaOH溶液を添加することによって、pH値を12に調整して、透明溶液を得た。1.0MのHClを滴下添加することによってpH値を7に低減した後、ミセル形成を開始した。室温でさらに12時間撹拌した後、ミセル溶液を、SCK3および4の構築のために直接使用した。ミセル2からのシェル架橋型ナノ粒子SCK3または4の調製:磁気撹拌棒を備えた50mLのRBフラスコに、ミセルの超純水溶液15.0mL、カルボン酸残基0.016mmolを添加した。この溶液に、3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス2-アミノエチルピラジン-2,5-ジカルボキサミド架橋度12.5では0.397mg、1.12μmolアクリル酸残基に対して6.25mol、または架橋度25では0.794mg、2.24μmolアクリル酸残基に対して12.5molの超純水溶液1mLを添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。この溶液に、1-[3’-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジドEDCI、架橋度12.5では0.849mg、2.86μmol、または架橋度25では1.70mg、5.72μmolの超純水溶液1.0mLを、シリンジポンプを介して1時間かけて滴下添加し、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。最後に、予浸した透析チューブMWCO約3,500Daに反応混合物を移し、超純水で3日間透析して、小分子の出発材料および副生成物を除去し、SCK3および4の水溶液を得た。DLS、UV-visおよび蛍光研究のために、SCK溶液を、さらに、pH値が4.5、6.1、8.0、9.5および11である5mMのPBS5mMのNaClと共にをそれぞれ含有する6つのバイアルに分けて入れた。3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス2-アミノエチルピラジン-2,5-ジカルボキサミドの合成:DMF25mL中、ナトリウム3,6-ジアミノピラジン-2,5-ジカルボキシレート500mg、2.07mmol、tert-ブチル2-アミノエチルカルバメート673mg、4.20mmol、HOBt836mg、5.46mmolおよびEDCI1.05g、5.48mmolの混合物を、16時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、1NのNaHSO4200mLとEtOAc200mLに分配した。有機層を分離し、水200mL×3、飽和NaHCO3200mL×3およびブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、ビスアミドを橙色の泡状物質として得た。770mg、収率76。1HNMR300MHz,DMSO-d6主配座異性体,δ8.44t,J=5.7Hz,2H,6.90t,J=5.7Hz,2H,6.48br,4H,2.93-3.16m,8H,1.37s,9H,1.36s,9Hppm.13CNMR75MHz,DMSO-d6,δ165.1,155.5,155.4,146.0,126.2,77.7,77.5,45.2,44.5,28.2ppm.LC-MS0.1TFA中、10分で15~95勾配のアセトニトリル、30mmカラムで単一ピーク保持時間=7.18分、MH=483amu。塩化メチレン100mL中の生成物770mg、1.60mmolに、TFA25mLを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をメタノール15mLに溶解させた。ジエチルエーテル200mLを添加し、橙色の固体沈殿物を濾過によって単離し、高減圧下で乾燥して、橙色の粉末を得た。627mg、収率77。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ8.70t,J=6Hz,2H,7.86br,6H,6.50br,4H,3.46-3.58m,4H,3.26-3.40m,4Hppm.13CNMR75MHz,DMSO-d6δ166.4,146.8,127.0,39.4,37.4ppm.LC-MS0.1TFA中、10分で15~95勾配のアセトニトリル、30mmカラムで単一ピーク保持時間=2.60分、MH=283amu。UV-visPBS中100μMλabs=435nm。蛍光100nMλex=449nm、λem=562nm。生成物を、1NのHCl水溶液と同時蒸発させることによって3×100mL、HCl塩に変換した。実施例2光架橋剤の一般的な合成方法分析的薄層クロマトグラフィーTLCを、Analtechの0.15mmシリカゲル60-GF254プレートで実施した。UV光に曝露し、ヨウ素に曝露するかまたはPMAのエタノール溶液に浸漬した後、加熱することによって可視化した。抽出用溶媒は、HPLCまたはACSグレードとした。クロマトグラフィーを、Stillの方法によって、Merckシリカゲル60230~400メッシュを用いて、指示された溶媒系で実施した。NMRスペクトルを、BrukerARX-500またはVarianMercury-300分光計で収集した。1HNMRスペクトルを、δ尺度によりテトラメチルシランからppmで報告した。データを、以下に従って報告する。化学シフト、多重度s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、b=ブロード、obs=不明瞭、カップリング定数Hz、ならびに帰属または相対積分値。13CNMRスペクトルを、重水素化溶媒の中心ピークからppmで報告した。曖昧さが解決されなかった場合は、シフトをグループにして提供する。分取逆相液体クロマトグラフィーを、5mLのサンプルループを備えたAllTechModel7125RheodyneInjectorValve、AllTechModel426ポンプ、内蔵型レコーダーを備えたISCOUA-6吸光度検出器、ピーク分離器および11型光学ユニット、ISCOFoxy200フラクションコレクターを用いて、LobarLiChroprepRP-1840~63μmプレパック済みカラムを使用する低圧力系で、かつ、WatersXBrigdgePreparativeC18OBD30×150mmカラムを使用するWatersAutopurificationSystemで実施した。LCMSは、ShimadzuLCMS-2010Aで、AgilentEclipseXDB-C18、4.6×30mm、3.5ミクロンRapidResolutionCartridgesおよびAgilentEclipseXDB-C18、4.6×250mm、3.5ミクロンカラムを使用して実施した。GCMSを、VarianSaturn2000で、DB5キャピラリーカラム30m×0.25mmI.D.、フィルム厚さ1.0μを使用して実施した。MALDI質量スペクトルを、PEBiosystemsVoyagerSystem2052で実施した。電子吸収スペクトルを、ShimadzuUV-3101PCUV-VIS-NIR走査型分光光度計を使用して、リン酸緩衝食塩水中で測定した。放射スペクトルを、JobinYvonFluorolog-3蛍光分光計を使用して、リン酸緩衝食塩水中で記録した。略語AFM原子間力顕微鏡ArgアルギニンDMFジメチルホルムアミドDLS動的光散乱DP重合度Dz流体力学的直径の強度平均Dn流体力学的直径の数平均EDC-HCl1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩ESIエレクトロスプレーイオン化EtOAc酢酸エチルGPCゲル浸透クロマトグラフィーHOBt-H2O1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HRMS高分解能質量分析IR赤外分光法LCMS液体クロマトグラフィー-質量分析MeOHメタノールMn数平均分子量MS質量分析MWCO分子量カットオフNMR核磁気共鳴分光法PBSリン酸緩衝食塩水PDI多分散指数PMAリンモリブデン酸染色PTAリンタングステン酸染色SCKシェル架橋型ナノ粒子TEAトリエチルアミンTEM透過型電子顕微鏡TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィー。光架橋剤の化学光架橋剤の実施例1:3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス2-アミノエチルピラジン-2,5-ジカルボキサミドビス-TFA塩。図4は、実施例1の光架橋剤の生成のための合成経路を例示している。ステップ1.3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス[2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル]ピラジン-2,5-ジカルボキサミドの合成DMF25mL中、ナトリウム3,6-ジアミノピラジン-2,5-ジカルボキシレート500mg、2.07mmol、tert-ブチル2-アミノエチルカルバメート673mg、4.20mmol、HOBt-H2O836mg、5.46mmolおよびEDCHCl1.05g、5.48mmolの混合物を、16時間撹拌し、濃縮した。残渣を、EtOAc100mLと1NのNaHSO4100mLに分配した。各層を分離し、EtOAc溶液を、水100mL、飽和重炭酸ナトリウム100mLおよびブライン100mLで洗浄した。EtOAc層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、ビスアミド770mg収率76を橙色の泡状物質として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6,主配座異性体,δ8.44t,J=5.7Hz,2H,6.90t,J=5.7Hz,2H,6.48bs,4H,2.93-3.16複雑なm,8H,1.37s,9H,1.36s,9H.13CNMR75MHz,DMSO-d6,配座異性体δ165.1s,155.5bs,155.4bs,146.0s,126.2s,77.7bs,77.5bs,45.2bt,44.5bt,28.2q.ステップ2.塩化メチレン100mL中、ステップ1の生成物770mg、1.60mmolに、TFA25mLを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をメタノール15mLに溶解させた。エーテル200mLを添加し、橙色の固体沈殿物を濾過によって単離し、高減圧下で乾燥して、実施例1の光架橋剤627mg収率77を橙色粉末として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6,δ8.70t,J=6Hz,2H,7.86bs,6H,6.50bs,4H,3.46-3.58m,4H,3.26-3.40m,4H.13CNMR75MHz,DMSO-d6δ166.4s,146.8s,127.0s,39.4t,37.4t.LCMS0.1TFA中、10分で5~95勾配のアセトニトリル、30mmカラムで単一ピーク保持時間=3.62分、MH=283。UV/visPBS中100μMλabs=435nm。蛍光100nMλex=449nm、λem=562nm。光架橋剤の実施例2:3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス2-アミノエチルピラジン-2,5-ジカルボキサミドジヒドロクロリド。図4は、実施例2の光架橋剤の生成のための合成経路を例示している。実施例1、ステップ1の生成物351mg、0.73mmolを、4NのHCl-ジオキサン35mLに溶解させ、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を濃縮し、エーテル100mLと摩砕して、実施例2の光架橋剤226mg収率87を橙色の固体として得た。MSESIm/z=283[MH]。UV/visPBS中100μMλabs=435nm。蛍光100nMλex=449nm、λem=562nm。光架橋剤2の代替合成:3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス3-2-2-3-アミノプロポキシエトキシエトキシプロピルピラジン-2,5-ジカルボキサミドジヒドロクロリド:ステップ1.tert-ブチル1,1’-3,6-ジアミノピラジン-2,5-ジイルビス1-オキソ-6,9,12-トリオキサ-2-アザペンタデカン-15,1-ジイルジカルバメートの合成:DMF35mL中、3,6-ジアミノピラジン-2,5-ジカルボン酸0.31g、1.56mmol、tert-ブチル3-2-2-3-アミノプロポキシエトキシエトキシプロピルカルバメート1.00g、3.12mmol、EDCHCl0.72g、3.74mmolおよびHOBt0.50、3.74mmolの混合物を、室温で16時間撹拌した。残渣をEtOAc100mLと飽和重炭酸ナトリウム100mLに分配した。各層を分離し、EtOAc溶液を、5クエン酸100mL水溶液およびブライン100mLで洗浄した。EtOAc層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、ビスアミド1.2g収率48を橙色の油状物として得た。粗生成物であるビス-アミドを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。HRMSC36H66N8O12Naとしての計算値=825.4692g/mol[MNa];観測値、825.4674g/mol。ステップ2.ステップ1の粗混合物約1.20g、1.50mmolに、4NのHCl-ジオキサン10mLを添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下でポンプ処理して、生成物910mg収率90を粘性の赤色油状物として得た。IRNaCl:2957、2940、1809、1751、1231、1098、1070、866、833、775cm-1。LCMS0.1TFA中、10分で5~95勾配のアセトニトリル、30mmカラムで単一ピーク保持時間=5.70分、HRMSC72H136N10O32としての計算値=603.3824g/mol[MH]。観測値MH=603.3823g/mol。UV/visPBS中100μMλabs=435nm。蛍光100nMλex=449nm、λem=562nm。光架橋剤の実施例4:3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス[N-2-アミノエチル-アルギニンアミド]-ピラジン-2,5-ジカルボキサミドテトラTFA塩。図5は、実施例4の光架橋剤の生成のための合成経路を例示している。ステップ1.3,6-ジアミノ-N2,N5-ビスN-pbf-アルギニンメチルエステル-ピラジン-2,5-ジカルボキサミドの合成DMF35mL中、3,6-ジアミノピラジン-2,5-ジカルボン酸0.90g、4.54mmol、H-Argpbf-OMe-HCl4.77g、9.99mmol、EDC1.53g、9.99mmol、HOBt1.34g、9.99mmolおよびTEA726μL、9.99mmolの混合物を、室温で16時間撹拌した。実施例1の光架橋剤と同様に、濃縮し、後処理した後、シリカゲルプラグで濾過して、粗生成物であるビスアミドを得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ステップ2.3,6-ジアミノ-N2,N5-ビスN-pbf-アルギニン-ピラジン-2,5-ジカルボキサミド二リチウム塩の合成ステップ1の生成物2.40g、2.30mmolのTHF溶液35mLを、水酸化リチウム276mg、11.5mmolの水溶液5.0mLで処理した。室温で1時間撹拌した後、HPLC分析によって反応の完了が示された。反応物を、ドライアイスを添加することによってクエンチし、濃縮した。この材料を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ステップ3.3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス[N-2-Bocアミノエチル-アルギニンアミド]-ピラジン-2,5-ジ-カルボキサミドの合成DMF50mL中、ステップ2の生成物1.00g、0.97mmol、tert-ブチル2-アミノエチル-カルバメート350mg、2.19mmol、EDCHCl420mg、2.19mmol、HOBt290mg、2.15mmolおよびTEA約0.5mLの混合物を、室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を実施例1の光架橋剤と同様に処理して、生成物1.05gを赤色の半固体として得た。MSESI[MH]=1300;[MNa]=1323。この材料を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ステップ4.実施例4の光架橋剤の合成。ステップ3の生成物900mg、0.69mmolに、TFA9.25mL、水25μLおよびトリイソプロピルシラン25μLを添加した。得られた混合物を、室温で72時間撹拌した週末をまたいでが好都合。反応混合物を濃縮した。残渣を、分取HPLCC18、30×150mmカラム、12分かけてH2O中5ACN~95、0.1TFAによって精製して、実施例4の光架橋剤178mg収率26を、赤色の泡状物質として得た。HRMSC22H43N16O4としての計算値、595.3648[MH];実測値、595.3654。ポリアクリル酸-b-ポリp-ヒドロキシスチレンの化学:ニトロオキシド媒介性ラジカル重合を介するブロックコポリマーの合成ポリtert-ブチルアクリレート104Iの合成:磁気撹拌棒を備えた50mLのシュレンクフラスコ中、2,2,5-トリメチル-3-1-フェニルエトキシ-4-フェニル-3-アザヘキサン500mg、1.34mmol、2,2,5-トリメチル-4-フェニル-3-アザヘキサン-3-ニトロオキシド17.0mg、0.077mmolおよびtert-ブチルアクリレート16.4g、128mmolを、一緒に混合した。反応混合物を、凍結-ポンプ排出-解凍サイクルに3回かけた。反応物を、予熱した油浴中、125°Cに急速に加熱した。23時間後、反応物を液体窒素中でクエンチした。反応混合物をTHFに溶解させ、20H2Oを含むMeOH中で3回沈殿させて、白色粉末を得た7.17g、収率86;Mn=13,700Da、PDI=1.1、DP=40、転化率=61。ポリtert-ブチルアクリレート104-b-ポリアセトキシスチレン41IIの合成:50mLのシュレンクフラスコに、I2.0g、0.37mmol、4-アセトキシスチレン5.95g、37mmolおよびDMF0.5mLを添加して、均質な混合物を得た。反応混合物を、予熱した油浴中で125°Cに加熱し、撹拌しながら23時間加熱した。反応物をTHFに溶解させ、20H2Oを含むMeOH中で3回沈殿させて、白色粉末を得た5.81g、収率91;Mn=17,402Da、PDI=1.3、DP=70、転化率=80。ポリtert-ブチルアクリレート110IIIの合成:磁気撹拌棒を備えた50mLのシュレンクフラスコ中、2,2,5-トリメチル-3-1-フェニルエトキシ-4-フェニル-3-アザヘキサン600mg、1.84mmol、2,2,5-トリメチル-4-フェニル-3-アザヘキサン-3-ニトロオキシド20.0mg、0.092mmolおよびtert-ブチルアクリレート31.5g、245mmolを、一緒に混合した。反応混合物を、凍結-ポンプ排出-解凍サイクルに3回かけた。反応物を、予熱した油浴中、125°Cに急速に加熱した。72時間後、反応物を液体窒素中でクエンチした。反応混合物をTHFに溶解させ、20H2Oを含むMeOH中で3回沈殿させて、白色粉末を得た19.33g、収率73;Mn=14,400Da、PDI=1.1、DP=40、転化率=61。ポリtert-ブチルアクリレート110-b-ポリアセトキシスチレン207IVの合成:50mLのシュレンクフラスコに、III1.70g、0.108mmol、4-アセトキシスチレン11.87g、64.6mmol、2,2,5-トリメチル-4-フェニル-3-アザヘキサン-3-ニトロオキシド1.19mg、5.39μmolおよびDMF4.0mLを添加して、均質な混合物を得た。反応混合物を、予熱した油浴中で125°Cに加熱し、8時間撹拌した。反応物をTHFに溶解させ、20H2Oを含むMeOH中で3回沈殿させて、白色粉末を得た3.84g、収率74;Mn=48,300Da、PDI=1.3、DP=200、転化率=35。ポリtert-ブチルアクリレート104-b-ポリp-ヒドロキシスチレン41Vまたはポリtert-ブチルアクリレート110-b-ポリp-ヒドロキシスチレン207VIを得るためのIIまたはIVの加水分解:25mLのrbフラスコに、II3.0g、0.148mmolまたはIV3.84g、0.08mmolおよびMeOH10mLを添加し、室温で10分間撹拌した。濁った混合物を、ゆっくり加熱還流した。溶液が透明になったらすぐに、ナトリウムメトキシドMeOH中2526mg、0.12mmolまたは76mg、0.35mmolを、反応ポットにシリンジで入れた。反応混合物を、4時間加熱還流させた。反応混合物を、酢酸4水溶液中で沈殿させて、2.6g収率95、MnNMR=18,600DaVまたは3.0g収率97、MnNMR=38,700DaVIを得た。ポリアクリル酸104-b-ポリp-ヒドロキシスチレン41VIIまたはポリアクリル酸110-b-ポリp-ヒドロキシスチレン207VIIIを得るためのVまたはVIの酸分解:撹拌棒を備えたシュレンクフラスコに、V2.5g、0.134mmolまたはVI2.9g、0.075mmolを添加した。過剰量のトリフルオロ酢酸20.2g、177mmolを、シリンジで反応ポットに入れて、ブロックコポリマーを可溶化し、24時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン10mLに溶解させた。残りの酸および溶媒を、減圧下で除去した。精製過程を3回反復した。わずかに桃色の溶液を、超純水で3日間透析し、凍結乾燥して、白色ポリマー1.6gまたは2.4gを得た収率95または94。IRv:3438OH分子間、分子内のH結合、2928COOHダイマー、1654COOH分子内のH結合、1560-1384COOHアニオン、1249アリール-OH、1172-1123C-OHcm-1。フォトニックシェル架橋型ナノ粒子のプローブ化学VIIまたはVIIIからのミセルの調製:まず、2mgのブロックコポリマーVIIまたはVIIIを超純水15mLに溶解させ、12時間撹拌することによって、ミセルを調製した。ミセルからのシェル架橋型ナノ粒子SCKの調製:ミセル溶液のpHを5~6に調整した。電動ピペットを使用して、6.25molまたは12.5molのジアミン末端化架橋剤濃度2.392mg/mLまたは6.2957mg/mLの原液からを、ミセル溶液に添加して、3時間撹拌した。この反応混合物に、超純水に溶解させた1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジド溶液12.5molまたは25.0molを、計量ポンプによって滴下添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌し、次に予浸した透析膜管MWCO約3.5kDaに移し、5mMのPBS溶液で3日間透析して、小分子を除去した。TEMおよびAFM研究のために、SCK溶液を超純水でさらに3日間透析し、そのpHを、NaOH/HClを添加することによって所望の値に調整した。DLS、UV-visおよび蛍光研究のために、SCK溶液を、さらに、それぞれ5mMのPBSを含有するpH値4.5、6.1、8.0、9.5、11.0および12.8の6つのバイアルに分けて入れた。特徴付けの方法:ゲル浸透クロマトグラフィーGPCによるポリマーの特徴付け:ポリマーI、II、IIIおよびIVの分子量および分子量分布PDIを、GPCによって決定した。GPCを、Waters2414示差屈折計、PD2020デュアルアングル15°および90°光散乱検出器PrecisionDetectors,Inc.および3カラムシリーズのPLゲル5μmMixedC、500Åおよび104Å、300×7.5mmカラムPolymerLaboratories,Inc.を備えたWaters1515HPLCWatersChromatography,Inc.で実施した。この系を、ポリマー溶媒および溶離液として働く無水THF中、35°Cにおいて流速1.0mL/分で平衡化した。ポリマー溶液を、公知の濃度約3mg/mLで調製し、注入量200μLを使用した。データ収集および分析を、それぞれPrecisionAcquireソフトウェアおよびDiscovery32ソフトウェアPrecisionDetectors,Inc.で実施した。検出器間ディレイボリュームおよび光散乱検出器の較正定数を、ほぼ単分散系のポリスチレン標準PressureChemicalCo.、Mp=90kDa、Mw/Mn<1.04を使用する較正によって決定した。示差屈折計を、公知の特定の屈折率増分dn/dc0.184mL/gを有する標準ポリスチレン参照材料SRM706NISTで較正した。次に、分析したポリマーのdn/dc値を、示差屈折計応答から決定した。SCKまたはミセルの動的光散乱DLSによる分析:水溶液中のSCKの流体力学的直径Dz、Dnおよびサイズ分布を、動的光散乱DLSによって決定した。DLS計装は、モデルBI-200SM角度計、モデルBI-9000ATデジタル相関器、モデルEMI-9865光電子増倍管、およびモデル95-2ArイオンレーザーLexelCorp.;ニューヨーク州ファーミンデールを含む、BrookhavenInstrumentsLimitedニューヨーク州ホルツビル系からなっており、514.5nmで操作した。測定を、201°Cで実施した。分析の前に、溶液を、モデル5414微量遠心管BrinkmanInstruments,Inc.;ニューヨーク州ウェストバリーで4分間遠心分離機にかけて、粉塵粒子を除去した。散乱光を90°の固定角で収集した。デジタル相関器を、522の比率間隔のチャネル、初期遅延0.1μs、最終的な遅延5.0μsおよび持続時間15分間で操作した。開口部200μmの光電子増倍管を使用し、入射レーザー強度を調整して、光子計数200kcpsを得た。強度の自己相関関数のベースラインの測定値および計算値が、0.1以内で一致した測定値のみを使用して、粒径を算出した。粒径分布および分布平均の算出を、ISDAソフトウェアパッケージBrookhavenInstrumentsCompanyで、単一指数フィッティング、キュムラント分析および制限付き非負最小二乗による粒径分布分析のルーチンを使用して実施した。NaH2PO47.564g、Na2HPO419.681g、およびNaCl11.688gを、超純水4リットルに溶解することによって、PBS原液を生成した。溶解が完了した後、NaOHまたはHClを添加して、所望のpH値を得た。粉塵および任意の大型の非ミセル凝集物を除去するために、細孔径0.45μmのナイロン膜フィルターを使用して試料を濾過した。原子間力顕微鏡AFMによるSCKまたはミセルの分析:SCCの高さ測定および分布を、空気中、周囲条件で、タッピングモードAFMによって決定した。AFM計装は、NanoscopeIIIBioScope系DigitalInstruments、VeecoMetrologyGroup;カリフォルニア州サンタバーバラおよび標準のシリコンチップタイプOTESPA-70;L、160μm;法線方向バネ定数、50N/m;共振周波数、224~272kHzからなっていた。新しく劈開した雲母上に試料溶液を滴下して2μL、堆積させ、風乾させた。透過型電子顕微鏡TEMによるSCKまたはミセルの分析:TEM試料を水9:1で希釈し、1リンタングステン酸PTA染色でさらに希釈した1:1。カーボングリッドを、プラズマ処理によって調製して、表面の親水性を増大させた。顕微鏡写真を100,000倍の拡大率で収集し、NISTから得た41nmのポリアクリルアミドビーズ標準を使用して較正した。粒径のヒストグラムを、少なくとも3つの異なる顕微鏡写真から最少150個の粒子を分析することによって作成した。UV-vis/蛍光によるSCKの分析:UV-vis分光法データを、VarianCary1EUV-vis分光光度計で得た。蛍光分光法データを、VarianCaryEclipseFluorescence分光光度計で得た。各試料を、ナノ粒子の原液から、独立に約0.13mg/mLで調製した。4.5、6.1、8.0、9.5、11.0および12.8の様々なpH値の試料溶液を、λem=435nmで励起し、445~800nmの範囲の蛍光放射スペクトルを記録した。実施例3さらなる連結系さらなる化学を、さらなる光架橋系のために使用した。例えば、実施例4の架橋剤を、以下に示す。本明細書に記載のリンカーおよび架橋剤を調製し、使用するための置換基および方法は、本明細書に記載の情報と共に、当技術分野で公知である。実施例4官能化できる架橋ナノ構造物の構築過去10年の間に、両親媒性ブロックコポリマー前駆体に由来する集合したナノ尺度のミセルおよび小胞は、薬物ならびに他の診断剤および治療剤を制御送達することから、特定の疾患を標的にし、様々な官能基を導入することによって生物学的機構を報告することまで、ナノ医療分野での適用の見込みがあることに起因して、かなり大きな注目を集めてきた。かかるナノ尺度系の熱力学的安定性は、ミセル/小胞の臨界濃度を超えて初めて得られるため、この系のインビボでの安定性が関心の対象になる。この制限を克服するために、ミセルのシェル/コア領域または小胞の膜領域にわたる共有結合による架橋が開発され、強固なナノ構造物を提供するための有効な方法論として実証されてきた。この実施例では、官能性ブロックコポリマー系を、予め取り付けられた活性エステルをアミド化部位として含有するN-アクリルオキシスクシンイミドNASモノマーの基本単位に基づいて確立した。一連のピラジン系ジアミノ架橋剤この実施例4のスキーム1、架橋剤1~3を、モニタ用プローブとして作用するピラジンとの反応中に、潜在的に可能な因子を探索するために設計した。さらに、これらの架橋型ナノ構造物の光物理的特性を調査して、光学造影およびモニタリングに潜在的に可能な適用も探索した。実施例4のスキーム1:ピラジン系ジアミノ架橋剤の化学構造。構造2は、MP-3142とも呼ばれる。構造3は、MP-3192とも呼ばれる。結果および議論この実施例4のスキーム2に図示する通り、可逆的付加開裂連鎖移動RAFT重合によって、PEO45に基づく高分子連鎖移動剤高分子CTAから出発して、十分に定義されたジブロックコポリマーPEO45-b-PNAS95およびPEO45-b-PNAS105を得た。これら2種のポリマーのGPC分析実施例4のスキーム2、挿入図は、NASモノマー転化率がより高くてもそれぞれ90および95、単峰性の分子量分布を明示した。スチレンによるさらなる鎖延長によって、トリブロックコポリマーPEO45-b-PNAS95-b-PS60化合物4およびPEO45-b-PNAS105-b-PS50化合物5を得た。実施例4のスキーム2。両親媒性トリブロックコポリマーの調製。挿入図は、ジブロックコポリマー上およびトリブロックコポリマー下のDMFSECプロファイルである。PEOに選択的な溶媒である水を、すべてのブロックに共通の溶媒であるDMF中のポリマー前駆体溶液に添加することからなる、典型的な自己集合プロトコルを使用した。興味深いことに、化合物4から、約50nmの流体力学的直径を有するミセルが得られると同時に、約300nmの流体力学的直径を有する多区画ミセルが、化合物5の集合体から生成された図8参照。図8は、実施例4の化合物4から生成されたミセルのTEM画像左、および実施例4の化合物5から生成された多区画ミセルのTEM画像右を提供する。架橋剤1および2の架橋/官能化効率は、ほぼ同一であったが、架橋剤2の親水性は増大した。それぞれ名目上の架橋度それぞれ20、50および100で、実際の架橋度は最大30であった。正電荷を担持する架橋剤3を使用すると、それぞれ名目上の架橋度で、実際の架橋度が最大60まで劇的に改善された。この改善は、二官能性ビス-アルギニル-ピラジン3のグアニジン部分と、ミセル形成過程中の活性エステルの部分的な加水分解によって生成されたコポリマーNASに由来するカルボキシレートとの間の、強い静電相互作用に起因し得る。本発明は、1つまたは複数の天然または非天然アミノ酸基、特にアルギニン、リシン、ヒスチジン、オルニチンおよびホモアルギニンなどの1つまたは複数の塩基性アミノ酸を有する様々な架橋部分の使用を含む。したがって、グアニジン-カルボキシレート複合体を介して、架橋剤3とミセル/多区画ミセルとを予め配位させることによって、鎖間アミド架橋反応の効率が大きく強化された。これらのナノ物体のすべての形態が、名目上20および50の架橋度で架橋された後に、ミセルおよび多区画ミセルで維持され、名目上100の架橋度で、異なる形態が架橋ミセルで観測された。次に、これらのフォトニックナノ粒子および多区画ミセルの光物理的特性を測定した。架橋剤1および2については、名目上100架橋されたナノ粒子だけが、架橋剤自体と類似のUV-Visプロファイルを示し、名目上20架橋されたミセルでは、青色シフト約35nmが観測された。架橋剤3でも、名目上20架橋されたミセルで青色シフト約40nmが観測されたが、名目上50架橋されたナノ粒子は、440nmで架橋剤と同じ最大UV-Vis吸収を既に示した。これらのナノ物体のすべてが、pH5.5~8.5の範囲で最大300のpH感受性の蛍光増強を示した。DLSで測定すると、調査したpH範囲において、これらのナノ粒子および多区画ミセルには、明らかな流体力学的直径の変化はなかった。官能化PNASセグメントを有する新しい両親媒性トリブロックコポリマー系を確立した。この官能性ポリマーをさらに処理することによって、興味深い化学量論的特性およびpH感受性の光物理的特性を担持する、官能化されたナノ構造物が得られた。この方法により、実際の架橋度を容易に定量化することもできた。この実施例は、ナノ尺度の官能性の物体に変形することができる十分に定義された反応性ブロックコポリマーを提供するために、官能性モノマーのラジカル重合を制御することの有用性を強調するものである。可逆的付加開裂連鎖移動RAFT重合を使用して、十分に定義された両親媒性トリブロックコポリマーであるポリエチレンオキシド-b-ポリN-アクリルオキシスクシンイミド-b-ポリスチレンPEO-b-PNAS-b-PSを得た。これらのポリマー前駆体は集合して、水性媒体中で、高度に官能化できるナノ粒子およびナノ尺度の多区画ミセルになった。アミド化の間に、一連のピラジン系ジアミノ架橋剤によってinsituで架橋した後、反応効率は、架橋剤の組成および特性に伴って変わることが明らかになった。ピラジンフルオロフォアの光物理的特性すなわちUV吸収および蛍光は、ポリマー集合体に共有結合により組み込まれた後に変化することも見出された。これらの結果は、架橋度を直接的に可視化するだけでなく、光架橋されたナノ構造物が、光学造影およびモニタリングに利用され得ることも実証した。実施例5ドキソルビシンDOXの組込みおよび放出を伴う光学造影および療法のためのシェル架橋型ナノ粒子図11および12に示したデータに関して、以下の手順に従った。球状ミセルの形成:溶液のpHが12の超純水55.2mLに、PAA140-b-PpHS50Mn=16.4kDa;Mw/Mn=1.1425.7mgを添加し、溶液を3時間撹拌した。数滴の塩酸を添加することによって溶液のpHを約6に調整し、さらに終夜撹拌して、最終的なポリマー濃度を約0.3mg/mLにした。棒状ナノ構造物の形成:溶液のpHが6の超純水85.5mLに、PAA140-b-PpHS50Mn=16.4kDa;Mw/Mn=1.1425.7mgを添加し、溶液を終夜撹拌した。シェル架橋型ナノ粒子SCKまたは棒状ナノ構造物棒状SCの調製:3つのバイアルのそれぞれに、ポリマー濃度が約0.3mg/mLの球状ミセルまたは棒状ナノ構造物の溶液25mLを添加した。各バイアルに、異なる量の架橋発色団MP-3142またはMP-31921.1、5.5または11モル当量を、電動ピペットを使用して添加し、2時間撹拌した。この反応混合物に、計量ポンプを介して、超純水に溶解させた1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジドの新しく調製した溶液2.8、14または28モル当量を滴下添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次に予浸した透析膜管MWCO約6~8kDaに移し、5mMのPBSで3日間、および超純水で1日透析して、遊離している架橋発色団および尿素副生成物を除去した。組み込まれた架橋発色団の百分率を、UV-vis分光法によって決定した。DOXが入れられた球状SCKまたは棒状SCの調製の一般手順:ドキソルビシン溶液ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミン3当量中0.9mg/mL、SCKまたは棒状SCに対して30w/wを、磁気撹拌子およびSCKまたは棒状SCの溶液7mLを含有するバイアルに添加した。溶液を光から保護し、終夜撹拌した。次に、溶液を遠心濾過デバイスに移しAmiconUltra4、MWCO30kDa、MilliporeCorp.、米国マサチューセッツ州ビレリカ、5mMのPBS、pH7.4緩衝液で37°Cにおいて広範に洗浄して、組み込まれなかったすべてのDOXを除去した。数回の洗浄サイクル後、濾液をUV-vis488nmによって分析して、遊離DOXの除去が成功したことを確認した。組み込まれたDOXの量を、UV-visによって決定した480nm、ε=13050M-1cm-1。一例では、MP-3142架橋剤を使用して、棒状SCに約36wtのDOXが入れられた。一例では、MP-3142架橋剤を使用して、球状SCKに約17wtのDOXが入れられた。一例では、MP-3192架橋剤を使用して、棒状SCに約12wtのDOXが入れられた。DOX放出実験の一般手順:予浸した透析カセットSlide-A-Lyzer、MWCO10kDa、PierceBiotechnology、米国イリノイ州ロックフォードに、DOXが入れられたSCKまたは棒状SCの溶液約7mLを添加した。このカセットを、5mMのPBS4L、pH5.0または7.4を含有するビーカー内で、37°Cにおいて52時間撹拌した。試料約1mLを、0、1、2、3、5、7、9、15、21、27、39および52時間目にカセットから取り出し、UV-vis分光法によって分析し488nm、ε=13050M-1cm-1、分析直後にカセットに注入して戻した。次に、DOX放出データ点を三次多項式にフィットさせた。結果を図10~13に示す。図14に示した結果に関して、以下の手順に従った。棒状ミセル1の調製:磁気撹拌棒を備えた100mLのRBフラスコに、PAA140-b-PpHS5093mg、5.7μmolおよび超純水91mLを添加して、約1.0mg/mLのポリマー濃度を得た。混合物を室温で2時間撹拌した。一定分量の溶液25mLを、100mLのRBフラスコに添加し、超純水60mLで希釈して、約0.3mg/mLの最終的なポリマー濃度を得た。溶液を室温で終夜撹拌した。球状ミセル2の調製:磁気撹拌棒を備えた100mLのRBフラスコに、PAA140-b-PpHS5015mg、0.9μmol50mLを添加した。NaOHペレットを添加することによって、pH値を約12に調節して、透明溶液を得た。HClを滴下添加して、溶液のpH値を約7に低減することによって、ミセル形成を開始した。ミセル溶液を室温で12時間撹拌した。Hav=5±2nmAFM;Dav=16±3nmTEM;DLSによって測定されたDhは、pH依存性であった。データの参照[13]を参照。シェル架橋型棒状ナノ構造物SCRの調製:磁気撹拌棒を備えた50mLのRBフラスコに、超純水中の1の溶液28mL、カルボン酸残基72μmolを添加した。この溶液に、架橋度2では3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス2-アミノエチルピラジン-2,5-ジカルボキサミド溶液0.2mg、0.6μmolアクリル酸残基に対して0.8molを添加するか、または架橋度6では1.0mg、2.8μmolアクリル酸残基に対して3.9molを添加するか、または架橋度10では2.0mg、5.6μmolアクリル酸残基に対して7.9molを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液に、シリンジポンプを介して、1-[3’-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジド溶液EDCI、架橋度2では0.4mg、1μmol、または架橋度6では2.1mg、7.2μmol、または架橋度9では4.3mg、14μmolを1時間かけて滴下添加し、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。最後に、反応混合物を、予浸した透析チューブMWCO約3,500Daに移し、超純水で3日間透析して、結合しなかった架橋剤、過剰の小分子出発材料および副生成物を除去し、円柱状シェル架橋型、SCR2、SCR6またはSCR9の水溶液を得た最終的なポリマー濃度:それぞれ0.35mg/mL、0.3mg/mL、0.28mg/mL。各場合において、架橋を、精製後に残った架橋剤の量のUV-vis分光測定によって決定した。SCR2、SCR6およびSCR9は、TEMによって幅23±2nmおよびミクロン長100nmと測定された。シェル架橋型の球状ナノ粒子SCKの調製:磁気撹拌棒を備えた50mLのRBフラスコに、超純水中の2の溶液25mL、カルボン酸残基68μmolを添加した。この溶液に、架橋度2では3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス2-アミノエチルピラジン-2,5-ジカルボキサミド溶液0.2mg、0.5μmolアクリル酸残基に対して0.8molを添加するか、または架橋度6では1.0mg、2.7μmolアクリル酸残基に対して3.9molを添加するか、または架橋度9では2.0mg、5.4μmolアクリル酸残基に対して7.9molを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液に、シリンジポンプを介して、1-[3’-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジド溶液EDCI、架橋度2では0.4mg、1μmol、または架橋度6では2.0mg、6.8μmol、または架橋度10では4.1mg、14μmolを1時間かけて滴下添加し、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。最後に、反応混合物を、予浸した透析チューブMWCO約3,500Daに移し、超純水で3日間透析して、結合しなかった架橋剤、過剰の小分子出発材料および副生成物を除去し、シェル架橋型の球状ナノ粒子、SCK2、SCK6またはSCK9の水溶液を得た最終的なポリマー濃度:それぞれ0.25mg/mL、0.24mg/mL、0.24mg/mL。各場合において、架橋を、精製後に残った架橋剤の量のUV-vis分光測定によって決定した。SCK2、SCK6およびSCK9は、数平均分布動的光散乱測定によって27±3nmと測定された。SCK2、SCK6およびSCK9は、TEMによって直径23±2nmと測定された。SCRへのDOXの封入:磁気撹拌棒を備えた20mLのシンチレーションバイアルに、SCR26.5mL、ポリマー2.0mg、SCR67.2mL、ポリマー2.1mgまたはSCR98.9mL、ポリマー2.5mgの溶液を添加した。この溶液に50wtのドキソルビシンを添加したN,N-ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミン中0.94mg/mLSCR2では1.1mL、SCR6では1.1mL、SCR9では1.3mL。反応混合物を含有するシンチレーションバイアルを、アルミニウム箔で覆い、終夜室温で撹拌した。次に、溶液を遠心濾過デバイスに移しAmiconUltra4、MWCO30kDa、MilliporeCorp.、米国マサチューセッツ州ビレリカ、100mMのPBS緩衝液、pH7.4で37°Cにおいて広範に洗浄して、組み込まれなかったすべてのDOXを除去した。数回の洗浄サイクル後、濾液をUV-vis488nmによって分析して、遊離DOXの除去が成功したことを確認した。SCKへのDOXの封入:磁気撹拌棒を備えた20mLのシンチレーションバイアルに、SCK28.0mL、ポリマー2.0mg、SCK68.0mL、ポリマー1.9mgまたはSCK98.0mL、ポリマー1.9mgの溶液を添加した。この溶液に50wtのドキソルビシンを添加したN,N-ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミン中0.94mg/mLSCK2では1.1mL、SCK6では1.0mL、SCK9では1.0mL。反応混合物を含有するシンチレーションバイアルを、アルミニウム箔で覆い、終夜室温で撹拌した。次に、溶液を遠心濾過デバイスに移しAmiconUltra4、MWCO30kDa、MilliporeCorp.、米国マサチューセッツ州ビレリカ、100mMのPBS緩衝液、pH7.4で37°Cにおいて広範に洗浄して、組み込まれなかったすべてのDOXを除去した。数回の洗浄サイクル後、濾液をUV-vis488nmによって分析して、遊離DOXの除去が成功したことを確認した。DOX放出実験:DOX-SCRまたはDOX-SCK約4mLを、予浸した透析カセットに移したSlide-A-Lyzer、MWCO10kDa、PierceBiotechnology、米国イリノイ州ロックフォード。次に、このカセットを、5mMのPBS4L、pH7.4またはpH5.0を含有するビーカー内で、37°Cにおいて68時間、暗室内で撹拌した。試料約1.5mLを、0、1、2、4、6、9、12、18、24、30、40、50および60時間目にカセットから取り出し、UV-visによって分析しPBS中、較正曲線によって決定して、488nm、ε=12500M-1cm-1、次にカセットに戻した。すべての放出実験を三連で実施した。DOXの封入および放出の結果DOXが入れられた棒状DOX-SCRおよび球状シェル架橋型DOX-SCKナノ構造物図10は、ゲストの封入および放出挙動において著しい差異を示した。DOX-SCRは、約36wtの薬物を入れることができるが、UV-vis分光法によって測定すると、DOX-SCK試料では約17wtの封入が観測された。SCR対SCKにおける封入能力の明らかな差異は、棒の中間区分に独特に存在する高いブロックコポリマー鎖密度、または棒内部の高いコア体積、またはその両方の効果の組合せに起因して生じ得る。架橋密度が異なる2、6または9DOX-SCKおよびDOX-SCRのそれぞれの3種類の試料を使用して、5mMのPBSpH5.0または7.4で、37°Cで68時間にわたって、透析カセットからの放出実験を実施した。遊離DOXの対照溶液では、いずれのpH値でも3時間で透析カセットからの放出率が95に達し、4時間以内に放出が完了した。非架橋ミセル類似体は、いずれのpH値でも10時間以内に、被包された薬物分子を70以上、突発的に放出した。しかし、シェルが架橋された対応物は、ゲスト分子を制御放出し、その放出速度は、溶液のpHによって最も著しく支配されたが、ナノ構造物の形態および架橋密度によっても支配された図14。溶液の2種類のpH値におけるDOX-SCRまたはDOX-SCKからの放出プロファイルに観測された差異は、プロトン化DOX分子と、脱プロトン化またはプロトン化PAA残基との間の相対的なイオン引力に起因していた。溶液のpHが5.0の場合、pH7.4よりも多量のPAA単位がプロトン化され、それによってプロトン化DOX分子とのイオン性相互作用が喪失した。この事象は、両方の形態で観測された。観測された、DOXをSCRに入れるより高い能力およびより高い放出度は、直感に反した興味深い結果である。SCRは、初期の定常状態の封入条件下で、より多量のDOXを入れることができ、さらには動的透析条件下でも、より多量に放出することができるように見えた。したがって、使用したpH範囲にわたって、SCRの全体的な寸法および構造が実験を通して無傷のままであったかどうかを確認するための研究を実施した。SCRは、pH4.7、pH7.4および12.7では棒状ナノ構造物として残存していた。pH12.7に曝され、最も低い架橋度を有するSCRだけに関しては、PAAブロックとPpHSブロックの両方が脱プロトン化されて水溶性を引き起こすことに起因して、ナノ集合体の破壊が観測されたデータ示さず。より高い架橋密度ではすなわち、SCR6およびSCR9、十分な量の架橋によって一緒に保持される全体的な棒状の維持が、TEMによって観測された。したがって、SCR対SCKのDOX封入および放出における差異は、鎖の充填密度の差異に起因すると説明される。SCRは、主鎖およびエンドキャップに沿って不均一性を有し、それによって多くの部位がDOXを充填できるようになり、より高い封入能力に順応することができる。より高い放出度を説明することは困難であった。様々な架橋密度のDOX-SCRまたはDOX-SCKからの放出プロファイルにおいて観測されたわずかな差異を理解するには、数学的モデルの利用が必要であった。DOX放出の動態の定量的決定は、実験データを、一般的な形状のマトリックスからの薬物のFickian拡散に関する指数関数的関係、すなわちHiguchi等式に合わせることによって行ったM.R.Brophy、P.B.Deasy、Int.J.Pharm.1987年、37巻、41頁;T.Higuchi、J.Pharm.Sci.1963年、52巻、1145頁;L.Serra、J.Domenech、N.A.Peppas、Biomaterials2006年、27巻、5440頁式中、Mt/M∞は、所与の時間において放出される薬物の割合であり、kは薬物放出の速度定数であり、tは時間である。放出時間の平方根に対してプロットしたDOX放出の割合は、初期の50の薬物放出についてはおよそ線形であったが、このことはHiguchiモデルの制限と一致している。Higuchiプロットから算出される速度定数kは、すべてのSCRおよびSCKに関して、pH7.4と比較してpH5.0における薬物放出の方が速い動態であり、SCKと比較してSCRからの薬物放出の方が速い放出動態であったが、様々な架橋密度でも速度の差異はわずかであったことを示した表1。pH5.0またはpH7.4の緩衝水溶液におけるSCK2、SCK6およびSCK9のDOX放出プロファイルのHiguchiプロットを、図25Aに示す。pH5.0またはpH7.4の緩衝水溶液におけるSCR2、SCR6およびSCR9のDOX放出プロファイルのHiguchiプロットを、図25Bに示す。pH5.0またはpH7.4の緩衝水溶液におけるrSCR2、rSCR6およびrSCR9のDOX放出プロファイルのHiguchiプロットを、図25Cに示す。DOX放出プロファイルの差異および類似性をさらに定量的に理解するために、モデルに依存しない方法を使用して、差異因子f1および類似性因子f2を算出したF.O.Costa、J.J.S.Sousa、A.Pais、S.J.Formosinho、J.ControlledRelease2003年、89巻、199頁;J.W.Moore、H.H.Flanner、Pharm.Tech.1996年、20巻、67頁:式中、tはサンプリング時間であり、nは時点の数であり、Rtは基準の溶解値であり基準のDOX放出の百分率として測定した、Ttは対象となる試料の溶解値である試料からのDOX放出の百分率として測定した。参照プロファイルと試料プロファイルが同一の場合、f1は0に等しく、一般にそれらのプロファイルは、f1値が15までの場合に類似しているとみなされる。f2因子は、基準と、対象となる試料との間の二乗誤差の合計の対数変換である。基準プロファイルと試料プロファイルが同一の場合、f2は100に等しく、それらのプロファイルは、一般にf2値が50を超える場合に類似しているとみなされる。差異因子f1および類似性因子f2の両方によって、SCRおよびSCK放出プロファイルは、pH5.0または7.4における匹敵する架橋密度で、遊離DOX、ミセルおよび互いの放出プロファイルとは著しく異なっていたことが明らかになったすべてのf1因子は15を超え、すべてのf2因子は50未満であった。SCR2対SCR6の放出プロファイルが、pH5.0で類似しておりf1=4、f2=84、SCK6対SCK9の放出プロファイルが、pH5.0および7.4で類似しておりf1=9、f2=81;f1=10、f2=89、SCK2対SCK6の放出プロファイルが、pH7.4で類似していたf1=15、f2=83ことを除き、統計的有意差を、異なる架橋の量について検証した。全体的に、架橋密度の間に十分な差異がある場合すなわち、2対9だけ、著しく異なる放出プロファイルが観測され、架橋密度が高いほど薬物放出が緩慢であった。イオン引力が、ゲスト分子のゲーティングにおいて部分的な役割を果たしたという仮説は、アルギニンで官能化された発色団の架橋剤を利用することによってさらに証明された。正電荷を持つアルギニン系架橋剤によって官能化されたSCRrSCRは、イオン反発に起因してDOXの放出が促進されたデータ示さず。最初に、アルギニンで官能化されたピラジン架橋剤を低レベルで導入するとrSCR2、放出が最も著しい程度に促進され、透析カセットから除去される遊離DOXのプロファイルに近い放出プロファイルが得られた。アルギニン系架橋剤が多量に組み込まれるにつれてrSCR8およびrSCR15、放出速度がわずかに低下するため、架橋ゲーティング効果が再び観測され、非架橋ミセルからの放出で観測された放出速度とより類似していた。実施例6パクリタキセルが入れられたナノ粒子シェル架橋型ナノ粒子を、パクリタキセルの送達および造影用ビヒクルとして使用した。これらの研究を、この実施例に記載する。60nmナノ粒子にパクリタキセルを入れる様々な能力および入れられた粒子の細胞死滅能力、ならびにパクリタキセルが入れられた10nm対20nmのナノ粒子のサイズの効果を調査した。パクリタキセルが入れられたPEG化対非PEG化20nmナノ粒子高架橋密度、約20~30の効果を試験した。また、MP3397が入れられたPEG化対非PEG化20nmナノ粒子高架橋密度、約20~30の調査、ならびにパクリタキセルが入れられたPEG化対非PEG化20nmナノ粒子低架橋密度、約5~10の調査を実施した。図15は、ポリマーとパクリタキセルの共集合の概略図を示す。ポリマーの調製および治療剤の封入に関するさらなる詳細は、以下および本明細書の他所に記載されている。表2は、調製した実施例の粒子におけるポリマー濃度およびパクリタキセル濃度の詳細を提示する。表2では、略語SCKは、シェル架橋型ナノ粒子を表し、MP-3142は、本明細書の他所に記載の通り、架橋するために使用される。表3は、上記の粒子を用いて2時間処理したKB細胞を使用した、EST-1細胞生存率アッセイのIC50のデータを提示する。図16は、いくつかのポリマー試料を使用した二連実験のIC50の結果を示す。これらの結果は、5wtパクリタキセルが入れられたSCKが、最も高い細胞死滅効果を示したことを示した。5wtパクリタキセルが入れられたSCKに関する細胞死滅の結果は、遊離パクリタキセルに匹敵していた。HPLCおよびMS分析は、PTX濃度の決定と一致していた。細胞傷害性に対する10nm直径の粒子と20nm直径の粒子の差異を、次に記載する。PAA120-b-PS40の10nm粒子は、TEMによって測定すると直径10±2nmを有していた。PAA120-b-PS100の20nm粒子は、TEMによって測定すると直径20±3nmを有していた。MP-3142を使用して架橋させて、シェル架橋型ナノ粒子SCKを得た。図17は、ポリマーおよびパクリタキセルが共集合してミセルを形成し、その後MP-3142で架橋されてシェル架橋型ナノ粒子SCKをもたらす概略図を提供する。具体的な合成手順は、以下および本明細書に記載の方法を使用して、当業者によって容易に決定される。表4は、調製した試料の組成を提供する。表4非PEG化試料10nm対20nmPAA120-b-PS40ミセルPAA120-b-PS40SCK5のPTXを有するPAA120-b-PS40ミセル5のPTXを有するPAA120-b-PS40SCK10のPTXを有するPAA120-b-PS40ミセル10のPTXを有するPAA120-b-PS40SCK10のPTXおよびAF647を有するPAA120-b-PS40SCKPAA120-b-PS100ミセルPAA120-b-PS100SCK5のPTXを有するPAA120-b-PS100ミセル5のPTXを有するPAA120-b-PS100SCK10のPTXを有するPAA120-b-PS100ミセル10のPTXを有するPAA120-b-PS100SCK10のPTXおよびAF647を有するPAA120-b-PS40SCK。表5は、前述の粒子を伴うKB細胞を使用した、EST-1細胞生存率アッセイの細胞傷害性IC50データの結果を提供する。NDは、決定されないことを意味する。共焦点顕微鏡プロトコル。50,000個のKB細胞を、8ウェルチャンバースライドの各ウェル中、100単位/mLのペニシリンG水溶液、100μg/mLのストレプトマイシンおよび10ウシ胎児血清を補充した、葉酸を含まないRPMI1640に、終夜かけて集密度を70にする濃度で播種した。実験当日、細胞を予熱したPBSで洗浄した。次に細胞を、葉酸を含まないRPMI細胞培養培地で希釈した空のSCKまたはパクリタキセルが入れられたSCKと共にインキュベートした。細胞を、37°Cで2~3時間インキュベートし、PBSで3回洗浄し、4ホルムアルデヒドで固定し、Hoechst33258核染色用色素で対比染色し、ProLongAntifadeのマウント培地を用いてマウントした。細胞を、60倍の対物レンズを用いて可視化し、NikonA1共焦点顕微鏡で結像した。図18Aおよび18Bは、表5に同定した様々な試料に関して、パクリタキセル濃度を対照として示す。パクリタキセルが入れられたSCKは、KB細胞によって取り込まれることが、蛍光造影によって示唆されたデータ示さず。MWCO50kのスピンフィルター実験を実施すると、パクリタキセルはSCKに完全に包まれ、遊離溶液中には存在せず、したがって細胞死滅がナノ粒子によって生じたことが示された。粒子のサイズ、流体力学的直径および細胞死滅能に対する、PEG化粒子対非PEG化粒子の効果を、次に記載する。粒子を調製するための一般手順では、DMSOに溶解させたパクリタキセル/MP3397原液1.199mg/mLを、DMFに溶解させたポリマーに添加し1mg/mL、超純水を、ポリマーおよびパクリタキセルの溶液に滴下添加した15mL/h。ミセル溶液を超純水で透析して、有機溶媒を除去した。ミセル溶液を、MP-3142で架橋して、シェル架橋型ナノ粒子SCKを得た。これを、図17に概略的に示す。表6は、調製した粒子の特徴を提示する。パクリタキセルが入れられた粒子は、薬物を入れていない対応する粒子と類似のサイズを有することが示され、PEG化粒子は、DLSによって測定すると、より大きい流体力学的直径を示したデータ示さず。TEMで見ると、PEG化粒子は、非PEG化粒子と比較して、凝集を示した。表7は、研究した条件下では、架橋密度が高いほど、より低い架橋密度のSCKと比較してSCKの細胞死滅能が低下したことを示唆している。異なる配合物を、IC50について比較した。実施した研究では、ミセルおよびSCKの両方に関して、大きい粒子の方が、小さい粒子よりも低いIC50を示したように見えた図19参照。これらの研究では、パクリタキセルに関して、所与の粒径では架橋度のより高い粒子が、より高いIC50を示すように見える。材料および方法材料すべての化学物質を、SigmaChemicalCo.ミズーリ州セントルイスから購入し、別段示されない限りさらなる精製なしに使用した。透析に使用したSupor25mm0.1μmのSpectra/PorMembrane管MWCO6~8kDaは、SpectrumMedicalIndustriesInc.から購入した。超純水18MΩcmは、Milli-Q水濾過系、MilliporeCorp.マサチューセッツ州ベッドフォードを用いて得た。ポリマー前駆体PAA120-b-PS100は、本明細書の他所に記載の通り合成した。機器紫外線-可視分光法UV-vis吸収測定を、UV-2550系ShimadzuCorp.、日本を使用し、PMMAキュベットを使用して行った。スペクトルを、UV-Probev.2.33ソフトウェアを用いて分析した。動的光散乱測定を、モデルBI-200SM角度計、BI-9000ATデジタル相関器およびモデルEMI-9865光電子増倍管を備えたBrookhavenInstruments,Co.ニューヨーク州HoltsvilleDLS系、ならびにモデルInnova300ArイオンレーザーCoherentInc.、カリフォルニア州サンタクララを用いて514.5nmで操作して実施した。測定は、25±1°Cで行った。分析の前に、溶液を、0.45μmのMillex登録商標-GVPVDF膜フィルターMilliporeCorp.、マサチューセッツ州メドフォードによって濾過して、粉塵粒子を除去した。散乱光を90°の固定角で収集した。デジタル相関器を、522の比率間隔のチャネル、ならびに初期遅延5μs、最終的な遅延50msおよび持続時間8分間で操作した。開口部400μmの光電子増倍管を使用し、入射レーザー強度を調整して、200~300kcpsの間の光子計数を得た。粒径分布および分布平均の算出を、ISDAソフトウェアパッケージBrookhavenInstrumentsCompanyで、単一指数フィッティング、キュムラント分析およびCONTIN粒径分布分析ルーチンを使用して実施した。すべての決定値は、10回の測定の平均値であった。透過型電子顕微鏡TEM明視野造影を、JOEL1200顕微鏡により100kVで操作して実施した。試料を以下の通り調製した。希釈溶液4μLポリマー濃度が約0.2~0.5mg/mLを、炭素で被覆された銅グリッド上に堆積させ、それをグロー充電して、表面の親水性を増大させた。5分後、過剰の溶液を、一枚の濾紙によって迅速に除去した。次に、試料を、1wt酢酸ウラニル水溶液4μLでネガティブ染色した。1分後、過剰のPTA溶液を、一枚の濾紙によって迅速に除去し、試料を周囲条件で終夜乾燥した。パクリタキセルが入れられたナノ粒子の調製パクリタキセルおよびPAA-b-PSをミセルに共集合させるための一般手順:PAA-b-PS約10mgポリマーを、100mLの丸底フラスコ中、N,N-ジメチルホルムアミドDMF10mLに溶解させ、室温で20分間撹拌した。ジメチルスルホキシドDMSO中パクリタキセル1.144mg/mLをその溶液に添加し、室温でさらに10分間撹拌した。この溶液に、シリンジポンプを介して、1時間かけて等体積の超純水を滴下添加した。反応混合物を、室温でさらに24時間撹拌し、予浸した透析チューブMWCO約6~8kDa内で、超純水で3日間透析して、最終的なポリマー濃度が約0.25mg/mLのミセル溶液を得た。パクリタキセルが入れられたミセルをMP-3142でシェル架橋してシェル架橋型knedel様ナノ粒子SCKを得るための一般手順:パクリタキセルが入れられたPAA-b-PSミセルのミセル溶液に、シリンジポンプを介して、MP-3142の超純水溶液1.693mg/mL、1.1当量、名目上20の架橋度を2時間かけて滴下添加した。この溶液に、シリンジポンプを介して、超純水中の1-[3’-ジメチルアミノプロピル]-3-エチル-カルボジイミドメチオジドEDCI3.467mg/mL、1.3当量を10分かけて滴下添加し、得られた混合物を終夜撹拌した後、予浸した透析チューブMWCO約6~8kDa内で、超純水で4日間透析して、最終的なポリマー濃度が約0.25mg/mLのSCK溶液を得た。架橋密度を、UV-vis分光法によって測定すると、約7~10であった。実施例7I型光線療法剤が入れられたナノ粒子の組込み一実施形態では、2種類の光活性部分を、ナノ粒子に含ませることができる。これにより、例えば1個の粒子で異なるモニタリング機能または光線療法機能が可能になる。本発明のこの態様の一実施形態では、例えば、1個の光活性部分を、ブロックコポリマーを架橋するのに使用することができ、もう1つの光活性部分を、光線療法または光学的モニタリング用途に使用することができる。材料および方法MP-3397が入れられたナノ粒子の調製PAA-b-PpHSミセルにMP-3397を入れるための一般手順:磁気撹拌棒を備えた100mLの丸底フラスコに、PAA-b-PpHS約27mgミセル溶液を入れた。この溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドDMF0.79mg/mL中のMP-33970.66mg、約2.5wtを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した後、予浸した透析チューブMWCO約6~8kDa内で、超純水で1日間透析して、最終的なポリマー濃度が約0.25mg/mLのミセル溶液を得た。MP-3397が入れられたミセルをMP-3142でシェル架橋してシェル架橋型knedel様ナノ粒子SCKを得るための一般手順:MP-3397が入れられたPAA-b-PpHSミセルのミセル溶液に、シリンジポンプを介して、MP-3142の超純水溶液1.693mg/mL、1.1当量、名目上20の架橋度を2時間かけて滴下添加した。この溶液に、シリンジポンプを介して、超純水中の1-[3’-ジメチルアミノプロピル]-3-エチル-カルボジイミドメチオジドEDCI3.467mg/mL、1.3当量を10分かけて滴下添加し、得られた混合物を終夜撹拌した後、予浸した透析チューブMWCO約6~8kDa内で、超純水で4日間透析して、最終的なポリマー濃度が約0.25mg/mLのSCK溶液を得た。架橋密度を、UV-vis分光法によって測定すると、約7~10であった。材料。普遍的なアルコキシアミン開始剤である2,2,5-トリメチル-3-1’-フェニルエトキシ-4-フェニル-3-アザヘキサンおよび対応するニトロオキシドである2,2,5-トリメチル-4-フェニル-3-アザヘキサン-3-ニトロオキシドを、文献に記載の方法に従って合成した15。Boc-NH-PEG3kDa-NH2およびMeO-PEG2kDa-NH2は、RappPolymereTuebingen、ドイツから購入した。エルマン試薬キット、2,4,6,-トリニトロベンゼンスルホン酸TNBS、Zeba脱塩カラム、スクシンイミジル-[N-マレイミドプロピオンアミド]-エチレングリコールエステルNHS-PEO2-マレイミドおよびN-スクシンイミジル-S-アセチルチオプロピオネートSATPは、PierceThermoScientificマサチューセッツ州ウォルサムから購入した。Sephadex-G25媒体は、GEHealthcareから得た。すべての他の化学物質および試薬を、Aldrichから得、別段の記載がない限り、受け取ったまま使用した。tert-ブチルアクリレートtBAおよび4-アセトキシスチレンを、酸化アルミニウムのプラグを介して濾過して、阻害剤を除去した。透析に使用したSupor25mm0.1μmのSpectra/PorMembrane管MWCO6~8kDaは、SpectrumMedicalIndustriesInc.から購入した。超純水18MΩcmは、Milli-Q水濾過系、MilliporeCorp.マサチューセッツ州ベッドフォードを用いて得た。すべての反応を、別段の記載がない限り、N2下で実施した。エルマンアッセイ較正曲線を、412nmにおいて水性緩衝液中のシステイン100mMのPBS、0.1MのNaCl、10mMのEDTA、pH7.4を使用して構築した。機器。1HNMRおよび13CNMRスペクトルを、標準として溶媒プロトンまたは炭素シグナルを伴う溶液として、それぞれ500MHzおよび125MHzで記録した。UV-Visスペクトルを、VarianCary100BioUV-可視分光光度計を使用して、200~800nmの領域において周囲温度で収集した。蛍光スペクトルを、VarianCaryEclipse蛍光分光光度計を使用して室温で得た。別段示されない限り、観測された最大吸収ピークの励起波長を使用した。各蛍光スペクトルを、励起波長における吸光度に関して正規化した。発色性架橋剤chromophoriccrosslinkerのモル吸光係数ε441nmにおいてε=5163M-1cm-1を、5mMのPBS中で較正曲線によって決定した。ナノ物体の発色性架橋剤の濃度を、UV-vis分光法によって決定した。ゲル浸透クロマトグラフィーGPCを、Waters2414示差屈折計、PD2020デュアルアングル15°および90°光散乱検出器PrecisionDetectors,Inc.および3カラムシリーズのPLゲル5μmMixedC、500Åおよび104Å、300×7.5mmカラムPolymerLaboratoriesInc.を備えたWaters1515HPLCWatersChromatography,Inc.で実施した。この系を、ポリマー溶媒および溶離液として働く無水THF中、35°Cにおいて流速1.0mL/分で平衡化した。ポリマー溶液を、公知の濃度約4~5mg/mLで調製し、注入量200μLを使用した。データ収集および分析を、それぞれPrecisionAcquireソフトウェアおよびDiscovery32ソフトウェアPrecisionDetectors,Inc.で実施した。検出器間ディレイボリュームおよび光散乱検出器の較正定数を、ほぼ単分散系のポリスチレン標準PressureChemicalCo.、Mp=90kDa、Mw/Mn<1.04を使用して較正することによって決定した。示差屈折計を、公知の特定の屈折率増分dn/dc0.184mL/gの標準ポリスチレン参照材料SRM706NISTで較正した。次に、分析したポリマーのdn/dc値を、示差屈折計応答から決定した。また、DLS測定を、レーザーダイオードを備えたBeckmanCoulter,Inc.カリフォルニア州フラートン製のDelsaNanoCを使用して、658nmで操作して実施した。サイズ測定を、超純水中で行った。散乱光を角度15°で検出し、ガラス製サイズセルglasssizecell容積0.9mLに入れた試料0.5mLに対して70回にわたる累積についてログ相関器を使用して分析した。光電子増倍管開口部および減衰器を自動調整して、約10kcpsの光子計数率を得た。粒径分布および分布平均の算出を、CONTIN粒径分布分析ルーチンを使用し、DelsaNano2.31ソフトウェアを使用して実施した。70回の累積から得た強度、体積および数分布のヒストグラムのピーク平均を、粒子の平均直径として報告した。透過型電子顕微鏡TEM明視野造影を、HitachiH-7500顕微鏡で、80kVで操作して実施した。試料を以下の通り調製した。希釈溶液4μLポリマー濃度が約0.2~0.5mg/mLを、炭素で被覆された銅グリッド上に堆積させ、それを無水エタノールで予め処理して、表面の親水性を増大させた。5分後、過剰の溶液を、一枚の濾紙によって迅速に除去した。次に、試料を、1wtリンタングステン酸PTA水溶液4μLでネガティブ染色した。1分後、過剰のPTA溶液を、一枚の濾紙によって迅速に除去し、試料を周囲条件で終夜乾燥した。ポリアクリル酸140-g-CONH-PEO2kDa-OCH3-b-ポリp-ヒドロキシスチレン50PAA140-g-mPEO2kDa-b-PpHS50Iの合成。磁気撹拌棒を備え、火炎乾燥した100mL丸底フラスコに、ポリアクリル酸140-b-ポリp-ヒドロキシスチレン50325mg、19.9μmolおよび乾燥DMF50mLを入れた。撹拌した溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HOBt91.2mg、0.675mmolおよびEDCI201mg、0.675mmolを添加し、反応を1時間進行させ、その後、DMF5mLに溶解させたNH2-mPEO2kDaの溶液667mg、0.334mmol、16.8当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンDIPEA87.2mg、0.675mmolを添加した。さらに、反応混合物を室温で20時間撹拌した後、予浸した透析チューブMWCO約6000~8000Daに移し、超純水で2日間透析して、不純物のすべてを除去し、凍結乾燥後にPAA140-g-mPEO2kDa-b-PpHS50Iを白色固体として得た913mg、収率92。MnNMR=44,300g/mol。1HNMRDMSO-d6,ppm:δ12.3br,95H,8.94br,78H,7.22m,10H,6.45br,200H,3.50-3.40br,280H,2.40-2.18br,45H,1.37m,240H.ポリアクリル酸140-g-CONH-PEO3kDa-NH-Boc-b-ポリp-ヒドロキシスチレン50PAA140-g-PEO3kDa-NH-Boc-b-PpHS50IIの合成。磁気撹拌棒を備え、火炎乾燥した100mL丸底フラスコに、ポリアクリル酸140-b-ポリp-ヒドロキシスチレン50379mg、23.2μmolおよび乾燥DMF50mLを入れた。撹拌した溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HOBt91.0mg、0.672mmolおよびEDCI200mg、0.672mmolを添加し、反応を1時間進行させ、その後、DMF5mLに溶解させたPEO3kDa-NH-Bocの溶液994mg、0.332mmol、14.3当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンDIPEA86.8mg、0.672mmolを添加した。さらに、反応混合物を室温で20時間撹拌した後、予浸した透析チューブMWCO約6000~8000Daに移し、超純水で2日間透析して、不純物のすべてを除去し、凍結乾燥後にPAA140-g-PEO3kDa-NH-Boc-b-PpHS50IIを白色固体として得た1.15g、収率84。MnNMR=58,400g/mol。1HNMRDMSO-d6:δ12.3br,70H,8.84br,80H,7.22m,10H,7.31-6.48br,200H,3.52-3.41br,420H,2.40-2.10br,140H,1.30br,230H。ポリアクリル酸-g-CONH-PEO3kDa-NH2-b-ポリp-ヒドロキシスチレンPAA-g-PEO3kDa-NH2-b-PpHSIIIの合成。磁気撹拌棒を備え、火炎乾燥した100mL丸底フラスコに、II1.15g、17.1μmolを入れた。TFA30mLを、撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、THF20mLに再懸濁させ、予浸した透析チューブMWCO約6000~8000Daに移し、超純水で2日間透析して、不純物のすべてを除去した後、溶液を凍結乾燥して、PAA-g-PEO3kDa-NH2-b-PpHSIIIを白色固体として得た1.10mg、94。MnNMR=57,700g/mol。1HNMRDMSO-d6δ12.3br,70H,8.84br,80H,7.22m,10H,7.31-6.48br,200H,3.52-3.41br,420H,2.40-2.10br,140H,1.30br,230H。ポリアクリル酸-g-CONH-PEO3kDa-NHCO-C2H4-SCOCH3-b-ポリp-ヒドロキシスチレンPAA-g-PEO3kDa-NHCO-C2H4-SCOCH3-b-PpHSIVの合成。磁気撹拌棒を備え、火炎乾燥した100mL丸底フラスコに、III1.1g、21.0μmolを入れた。N-スクシンイミジル-S-アセチルチオプロピオネートSATP119mg、485μmol、2当量/NH2およびDIPEA325mg、2.52mmolを、撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した後、予浸した透析チューブMWCO約6000~8000Daに移し、超純水で2日間透析して、不純物のすべてを除去し、凍結乾燥した後、PAA-g-PEO3kDa-NHCO-C2H4-SCOCH3-b-PpHSIVを白色固体として得た835mg、収率76。MnNMR=57,700g/mol。1HNMRDMSO-d6δ12.2br,70H,8.82br,90H,7.22m,10H,7.31-6.48br,200H,4.71-4.58br,28H,3.53-3.41br,400H,2.40-2.10br,140H,1.30br,230H。ポリアクリル酸-g-CONH-PEO3kDa-NHCO-C2H4-SH-b-ポリp-ヒドロキシスチレンPAA-g-PEO3kDa-NHCO-C2H4-SH-b-PpHSVを調製するための脱保護手順。水性緩衝液100mMのPBS、0.1MのNaCl、10mMのEDTA、pH7.4中のヒドロキシルアミン塩酸塩500mL、0.5Mを、緩衝液100mMのPBS、0.1MのNaCl、10mMのEDTA、pH7.4に懸濁させたポリマーIV180mg、3.44mmol10mLの撹拌溶液に添加し、室温で6時間撹拌した。溶液をエルマン法によってアッセイすると、濃度35±6μM[HS]、理論濃度41μM[HS]が得られ、その後、ブロモアセチル-LCBのカップリングをすぐに実施した。ポリアクリル酸-g-CONH-PEO3kDa-LCB-b-ポリp-ヒドロキシスチレンPAA-g-PEO3kDa-LCB-b-PpHSVIを調製するためのポリマーVおよびブロモアセチル-白血病細胞に結合するペプチドLCBのブロモアセチル-チオールのカップリング。DMSOに懸濁させたLCB54mg、53μmolを、緩衝液50mMのホウ酸ナトリウム、pH9に懸濁させたポリマーV239mg、4.39mmolの撹拌溶液に添加した。反応を6時間進行させた後、溶液のpHを6に調整し、終夜室温で撹拌した後、予浸した透析チューブMWCO約6000~8000Daに移し、緩衝液5mMのPBS、5mMのNaCl、pH7.4で2日間透析して、コンジュゲートしなかったLCBペプチドおよび小分子不純物を除去した。反応溶液を凍結乾燥して、白色固体270mg、収率92VIを得た。PAA-g-mPEO2kDa-b-PpHSIとPAA-g-PEO3kDa-LCB-b-PpHSVIを共集合させて、ミセルA、B、C、DまたはEを調製する。20mLのシンチレーションバイアルに、ポリマーI75mgを添加した後、超純水15mLを添加した。溶液を室温で12時間撹拌して、ミセルAを得た。20mLのシンチレーションバイアルに、ポリマーI50mgおよびVI25mgを添加した後、超純水15mLを添加した。溶液を室温で12時間撹拌して、ミセルBを得た。20mLのシンチレーションバイアルに、ポリマーI37.5mgおよびVI37.5mgを添加した後、超純水15mLを添加した。溶液を室温で12時間撹拌して、ミセルCを得た。20mLのシンチレーションバイアルに、ポリマーI25mgおよびVI50mgを添加した後、超純水15mLを添加した。溶液を室温で12時間撹拌して、ミセルDを得た。20mLのシンチレーションバイアルに、ポリマーVI75mgを添加した後、超純水15mLを添加した。溶液を室温で12時間撹拌して、ミセルEを得た。ミセルをシェルで架橋することにより、LCB-SCK-Aを得る。磁気撹拌棒を備えた20mLのシンチレーションバイアルに、ミセルAの溶液19.4mg、0.437μmolを添加した。この溶液に、3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス2-アミノエチルピラジン-2,5-ジカルボキサミドを添加した:架橋度2では0.60mg、1.68μmolアクリル酸残基に対して3.85mol、架橋度7では2.39mg、6.75μmolアクリル酸残基に対して15.4mol、または架橋度14では5.93mg、16.7μmolアクリル酸残基に対して38.5mol。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液に、シリンジポンプを介して1時間かけて、1-[3’-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジドEDCI、架橋度2では1.09mg、3.67μmol、または架橋度7では4.37mg、14.7μmol、または架橋度15では10.9mg、36.5μmolの溶液を滴下添加し、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。最後に、反応混合物を、予浸した透析チューブMWCO約3,500Daに移し、超純水で3日間透析して、結合しなかった架橋剤、過剰の小分子出発材料および副生成物を除去し、LCB-シェル架橋型ナノ粒子Aの水溶液を得たLCB-SCK-A2、7または15最終的なポリマー濃度:それぞれ1.46mg/mL、1.32mg/mLまたは1.02mg/mL。各場合において、架橋を、精製後に残った架橋剤の量のUV-vis分光測定によって決定した。ミセルをシェルで架橋することにより、LCB-SCK-Bを得る。磁気撹拌棒を備えた20mLのシンチレーションバイアルに、ミセルBの溶液20.0mg、0.404μmolを添加した。この溶液に、3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス2-アミノエチルピラジン-2,5-ジカルボキサミドを添加した:架橋度2では0.551mg、1.56μmolアクリル酸残基に対して3.85mol、架橋度8では2.20mg、6.21μmolアクリル酸残基に対して15.4mol、または架橋度19では5.53mg、15.6μmolアクリル酸残基に対して38.5mol。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液に、シリンジポンプを介して1時間かけて、1-[3’-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジドEDCI、架橋度2では1.01mg、3.39μmol、または架橋度9では4.02mg、13.5μmol、または架橋度20では10.1mg、34.0μmolの溶液を滴下添加し、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。最後に、反応混合物を、予浸した透析チューブMWCO約3,500Daに移し、超純水で3日間透析して、結合しなかった架橋剤、過剰の小分子出発材料および副生成物を除去し、LCB-シェル架橋型ナノ粒子Bの水溶液を得たLCB-SCK-B2、9または20最終的なポリマー濃度:それぞれ1.46mg/mL、1.28mg/mLまたは1.00mg/mL。各場合において、架橋を、精製後に残った架橋剤の量のUV-vis分光測定によって決定した。ミセルをシェルで架橋することにより、LCB-SCK-Cを得る。磁気撹拌棒を備えた20mLのシンチレーションバイアルに、ミセルCの溶液20.8mg、0.395μmolを添加した。この溶液に、3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス2-アミノエチルピラジン-2,5-ジカルボキサミドを添加した:架橋度2では0.538mg、1.52μmolアクリル酸残基に対して3.85mol、架橋度7では2.15mg、6.08μmolアクリル酸残基に対して15.4mol、または架橋度17では5.43mg、15.3μmolアクリル酸残基に対して38.5mol。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液に、シリンジポンプを介して1時間かけて、1-[3’-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジドEDCI、架橋度2では0.986mg、3.32μmol、または架橋度10では3.94mg、13.2μmol、または架橋度22では9.95mg、33.3μmolの溶液を滴下添加し、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。最後に、反応混合物を、予浸した透析チューブMWCO約3,500Daに移し、超純水で3日間透析して、結合しなかった架橋剤、過剰の小分子出発材料および副生成物を除去し、LCB-シェル架橋型ナノ粒子Cの水溶液を得たLCB-SCK-C2、10または22最終的なポリマー濃度:それぞれ1.39mg/mL、1.31mg/mLまたは1.09mg/mL。各場合において、架橋を、精製後に残った架橋剤の量のUV-vis分光測定によって決定した。ミセルをシェルで架橋することにより、LCB-SCK-Dを得る。磁気撹拌棒を備えた20mLのシンチレーションバイアルに、ミセルDの溶液20.1mg、0.357μmolを添加した。この溶液に、3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス2-アミノエチルピラジン-2,5-ジカルボキサミドを添加した:架橋度2では0.487mg、1.38μmolアクリル酸残基に対して3.85mol、架橋度6では1.95mg、5.50μmolアクリル酸残基に対して15.4mol、または架橋度14では4.90mg、13.9μmolアクリル酸残基に対して38.5mol。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液に、シリンジポンプを介して1時間かけて、1-[3’-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジドEDCI、架橋度3では0.892mg、3.00μmol、または架橋度11では3.57mg、12.0μmol、または架橋度24では8.98mg、30.2μmolの溶液を滴下添加し、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。最後に、反応混合物を、予浸した透析チューブMWCO約3,500Daに移し、超純水で3日間透析して、結合しなかった架橋剤、過剰の小分子出発材料および副生成物を除去し、LCB-シェル架橋型ナノ粒子Dの水溶液を得たLCB-SCK-D3、11または24最終的なポリマー濃度:それぞれ1.15mg/mL、1.06mg/mLまたは0.958mg/mL。各場合において、架橋を、精製後に残った架橋剤の量のUV-vis分光測定によって決定した。ミセルをシェルで架橋することにより、LCB-SCK-Eを得る。磁気撹拌棒を備えた20mLのシンチレーションバイアルに、ミセルEの溶液20.4mg、0.315μmolを添加した。この溶液に、3,6-ジアミノ-N2,N5-ビス2-アミノエチルピラジン-2,5-ジカルボキサミドを添加した:架橋度2では0.429mg、1.21μmolアクリル酸残基に対して3.85mol、架橋度6では1.72mg、4.85μmolアクリル酸残基に対して15.4mol、または架橋度15では4.34mg、12.3μmolアクリル酸残基に対して38.5mol。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液に、シリンジポンプを介して1時間かけて、1-[3’-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジドEDCI、架橋度4では0.786mg、2.64μmol、または架橋度6では3.14mg、10.6μmol、または架橋度25では7.95mg、26.7μmolの溶液を滴下添加し、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。最後に、反応混合物を、予浸した透析チューブMWCO約3,500Daに移し、超純水で3日間透析して、結合しなかった架橋剤、過剰の小分子出発材料および副生成物を除去し、LCB-シェル架橋型ナノ粒子Eの水溶液を得たLCB-SCK-E4、6または25最終的なポリマー濃度:それぞれ1.01mg/mL、0.783mg/mLまたは0.835mg/mL。各場合において、架橋を、精製後に残った架橋剤の量のUV-vis分光測定によって決定した。LCB-SCKにMP-3397を入れるための一般手順。磁気撹拌棒を備えた20mLのシンチレーションバイアルに、ミセル溶液7.89mg、5.42μmolを添加した。この溶液に、ジエチル1-アントラセン-9-イルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレートMP-33970.395mg、5wtを添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。最後に、反応混合物を、予浸した透析チューブMWCO約3,500Daに移し、超純水で2日間透析して、過剰の小分子出発材料を除去し、MP-3397-LCB-シェル架橋型ナノ粒子の水溶液を得た最終的なポリマー濃度:1.07mg/mL。図20は、本発明のこの態様に記載の粒子の一実施形態の概略図を提供する。コアへの封入は、MP-3397原液DMF中をミセル水溶液に添加し、その後透析によって有機溶媒を除去することによって達成した。あるいは、ブロックコポリマーと共にインキュベートしたMP-3397原液共にDMF中を、水の添加時に共集合させた後、透析した。一例では、ポリp-ヒドロキシスチレンコアでは、最大5wtがコアに入れられ、ポリスチレンコアでは約15wtが入れられた。ポリp-ヒドロキシスチレンコアは、15wtのMP-4089を入れることが既に示されている。LCB-ペプチドを、チオール-ブロモアセチルによってコンジュゲートした。反応を、pH9で3時間、窒素下で実施した。溶液のpHを6に調整し、マレイミド酪酸を添加して、残りの任意のチオール基と反応させた。反応混合物を、5mMのPBSで透析することによって精製し、凍結乾燥して、LCB-PEO3kブロックコポリマーを得た。mPEO2kブロックコポリマーの別個のバッチを合成して、LCB-PEO3kブロックコポリマーと共集合させた。これらの反応を、この実施例7のスキーム1に示す。mPEO2kブロックコポリマーとLCB-PEO3kブロックコポリマーとの共集合の後、シェルが架橋される反応によって、可変数の標的化ペプチドを有する標的化SCKを得た。ミセルDおよびEシリーズは、水溶性が低いことに起因して、混合溶媒系10v/vDMSO中、MP-3124によってシェルが架橋される反応を受けた。様々なLCB-SCKについてのサイズおよびゼータ電位を、表8に提示する。2種類のブロックコポリマー、mPEO2kDaまたはLCB-PEO3kDaグラフト化ブロックコポリマーを、5種類の異なる重量比で配合し、その後、3つの異なる架橋密度で、MP-3142を用いてシェルを架橋して、それぞれ5wtのMP-3397が入れられた15種類のSCKを得た。これらの配合物を、以下の表9に提示する。表9NL-iv-62AMP3397-mPEO-SCKA2ポリマー濃度=1.1mg/mLMP3397濃度=53μg/mLLCB濃度=0μg/mLNL-iv-62BMP3397-mPEO-SCKA7ポリマー濃度=1.0mg/mLMP3397濃度=50μg/mLLCB濃度=0μg/mLNL-iv-62CMP3397-mPEO-SCKA15ポリマー濃度=0.82mg/mLMP3397濃度=41μg/mLLCB濃度=0μg/mLNL-iv-63AMP3397-LCB-SCKB2ポリマー濃度=1.1mg/mLMP3397濃度=53μg/mLLCB濃度=67μg/mLNL-iv-63BMP3397-LCB-SCKB9ポリマー濃度=0.93mg/mLMP3397濃度=46μg/mLLCB濃度=60μg/mLNL-iv-63CMP3397-LCB-SCKB20ポリマー濃度=0.78mg/mLMP3397濃度=39μg/mLLCB濃度=50μg/mLNL-iv-64AMP3397-LCB-SCKC2ポリマー濃度=1.0mg/mLMP3397濃度=51μg/mLLCB濃度=98μg/mLNL-iv-64BMP3397-LCB-SCKC10ポリマー濃度=0.94mg/mLMP3397濃度=47μg/mLLCB濃度=90μg/mLNL-iv-64CMP3397-LCB-SCKC22ポリマー濃度=0.78mg/mLMP3397濃度=39μg/mLLCB濃度=75μg/mLNL-iv-65AMP3397-LCB-SCKD3ポリマー濃度=0.80mg/mLMP3397濃度=40μg/mLLCB濃度=100μg/mLNL-iv-65BMP3397-LCB-SCKD11ポリマー濃度=0.76mg/mLMP3397濃度=38μg/mLLCB濃度=97μg/mLNL-iv-65CMP3397-LCB-SCKD24ポリマー濃度=0.69mg/mLMP3397濃度=35μg/mLLCB濃度=89μg/mLNL-iv-66AMP3397-LCB-SCKE4ポリマー濃度=0.72mg/mLMP3397濃度=36μg/mLLCB濃度=140μg/mLNL-iv-66BMP3397-LCB-SCKE6ポリマー濃度=0.60mg/mLMP3397濃度=30μg/mLLCB濃度=120μg/mLNL-iv-66CMP3397-LCB-SCKE25ポリマー濃度=0.64mg/mLMP3397濃度=32μg/mLLCB濃度=102μg/mL。これらの配合物では、MP-3397の濃度は、結合研究ならびに毒性研究の両方について、試験したすべての配合物のナノ粒子中で同じ濃度を維持した。80,000個の細胞を、同日に24ウェルプレートに播種した。細胞をナノ粒子と共に2時間インキュベートした。2時間のインキュベートが終了した後、結合の研究のために細胞を洗浄し、溶解させた。次にMP-3142の蛍光を測定した。次に、細胞を2回洗浄し、さらに2時間インキュベートした。4時間のインキュベーションが終了したら、プレートを光源に20分間曝露した。24時間後、U937の代謝活性を、WST-1で評価した。代謝活性=細胞生存率。図21は、これらの研究結果を示す。NL-iv-6XA粒子および次にNL-iv-6XB粒子のシリーズを、MP-3142蛍光によってモニタすると、最大の結合度を示した。このシリーズの結合は、標的化ペプチドの増大に伴ってシグナルの増大を示したが、標的化ペプチドの最高濃度で失われたこのことは、多価性の問題に起因し得る。NL-iv-6XCシリーズは、他の2つのシリーズとは逆の結合プロファイルを示した。最高架橋密度では結合が阻害され、またはペプチドの利用能が低下し得るとみなされる。さらに、MP-3142の蛍光は、これらの粒子内では消光する。図22は、ナノ粒子の標的化効率に対する、白血病ペプチドの濃度上昇の効果を示している。標的化ベクターは、U937細胞において誘発される毒性に対して効果が最小限であったが、このことは、結合のためにペプチドが利用され得ることを示している。図23A~Cは、U937細胞におけるNP誘発性の毒性に対する、架橋密度の増大の効果を示している。NL-iv-6XAシリーズは、6XBおよび6XCシリーズの配合物よりも高い毒性を示した。6XA>6XB>6XC。このことは、架橋により、粒子が薬物放出をより強力に阻害するようになるか、または薬物が、ナノ粒子から放出される前に活性化されることによって引き起こされ得る。実施例8バイオフォトニック用に埋め込まれた治療用分子/生体ターゲティングのさらなる例本発明の化合物は、生物学的部分を標的とするにも有用である。標的にされた部分には、その後または同時に光線療法を適用することもできる。この実施形態の態様では、本明細書に記載の式の化合物は、1つまたは複数の生体ターゲティング基を含有する。生体ターゲティング基の例は、当技術分野で周知である。例えば、標的化部分を含む光学的作用物質は、患者の体内の光学的作用物質を検出するのに診断上有効な量で、患者に投与することができる。化合物が所望の標的に結合するのに一定期間が経過した後、全身または身体の一部を、適切な波長の光に曝露して、光学的作用物質を励起する。次に、光学的作用物質の吸収および励起の結果として、患者から発出する光を検出する。患者から発出された光の位置および強度を評価することによって、光学的作用物質の標的化特性の結果として診断を行うことができる。諸実施形態では、本発明の化合物は、腫瘍学的用途および非腫瘍学的用途の両方に有用である。いくつかの具体的な標的は、内視鏡によって見ることができる腫瘍である。本願では、かかる腫瘍に関連するペプチドを標的とする光学的作用物質を、内視鏡または他の有用な方法によって腫瘍に投与する。次に、本発明の化合物を、光線療法用途または造影用途で使用することができる。他の具体的な標的には、結腸、肺、卵巣、頸部、食道、膀胱、血液および胃の癌、子宮内膜症、ならびに細菌感染症が含まれる。特定の標的化基には、ST受容体結合剤、ボンベシン受容体結合剤、白血病ペプチドおよび葉酸受容体結合が含まれる。標的化ペプチドのいくつかの例は、WO/2008/108941に記載されている。具体的な標的化リガンドには、白血病細胞に結合するペプチドであるSer-Phe-Phe-Tyr-Leu-Arg-SerSFFYLRS、配列番号:1などの、標的化することが当技術分野で公知であるペプチドが含まれる。葉酸受容体標的は、例えばRossinら、J.Nucl.Med.、46巻7号、1210~1218頁2005年、Zhangら、J.Poly.Sci:A:PolymerChemistry、46巻、7578~7583頁2008年に開示されている。Tatペプチドの使用は、例えばLiuら、Biomacromolecules、2巻、362~368頁2001年、Zhangら、BioconjugateChem.、19巻、1880~1887頁2008年に記載されている。この一連の実験では、SCKと、白血病細胞結合ペプチドSFFYLRS配列番号:1などの様々なペプチドと、MP3397などの光線療法のための部分との物理的混合物を調製した。図24は、分子の様々な部分の概略図を示す。これらの分子の調製は、本明細書の他所に記載されている。MP-3397の使用による最大封入能力は、沈殿がないことを観測することによって決定した。入れられたペプチドの量は、計算に基づいて決定したポリマー鎖2個当たりペプチド分子1個。MP-3142を、特徴付けのための特定の実験から除外した。定性的実験データは示さずに基づいて、薬物/ペプチド分子を入れる順序に応じて、異なる光物理的特性が予想される。図24に示す通り、ポリマー鎖を、例えばアズレン部分およびピラジン部分で誘導体化することができる。これらの改変は、当業者によって容易に実施される。さらに、コアに送達用のMP-3397が入れられている、ステルス機能を有するstealthMP-3142-シェル架橋型ナノ構造物と、白血病細胞結合ペプチドSFFYLRS、配列番号:1を、共有結合によってコンジュゲートし、標的化のためにそのペプチドを表面上に提示させた。白血病細胞結合ペプチドは、図24に示した通り、アズレンで誘導体化されるか、またはピラジンで誘導体化され得る。ポリマー濃度1.0mg/mLおよびMP-3397濃度0.041mg/mLを有する、MP-3397が入れられたミセルも調製した。これらの試料では、蛍光放射ピークは、約400~500nmの範囲であるデータ示さず。次式を有し、ポリマー濃度が0.73mg/mLであり、ペプチド濃度が0.024mg/mLである、アズレンで誘導体化された白血病細胞結合ペプチドが入れられたミセルは、361nmのλmaxを示した。次式を有し、ポリマー濃度が0.768mg/mLであり、ペプチド濃度が0.027mg/mLである、ピラジンで誘導体化された白血病細胞結合ペプチドが入れられたミセルは、453nmのλmaxを示した。ピラジンペプチドの放射は、その蛍光放射波長ではMP-3397と重複しなかった。MP-3397および白血病細胞結合ペプチドSFFYLRS配列番号:1の両方を有する、二重に入れたミセルを調製したこの白血病細胞結合ペプチドおよびMP-3397を、最初または2番目に添加した。これらのミセルは、UV-visおよび蛍光を使用してモニタすることができデータ示さず、異なるスペクトル特性を示した。実施例8のスキーム1は、白血病細胞結合ペプチドを2番目に添加し、二重に入れたミセルの調製を示す。実施例8のスキーム2は、MP-3397を2番目に添加し、二重に入れたミセルの調製を示す。実施例9官能性架橋型ナノ構造物を使用する光学造影一般に、電磁スペクトルの可視領域またはNIR領域における分子による吸収、放射または散乱は、光学測定に有用である。蛍光に関連する高い感受性により、放射能または電離放射線の悪影響なしに検出することができる。本発明の官能性の架橋型ナノ構造物は、可視領域およびNIR領域において強力に吸収する。この態様の一実施形態では、本発明は、例えば標的組織またはタンデム療法に関連するあるクラスの標的組織を、光学的に造影または可視化するための生物医学的手順において、光学的作用物質を使用する方法を提供する。本発明の方法は、腫瘍組織の造影または可視化などの、組織選択的な造影および可視化の方法を含む。この態様の方法は、診断上有効な量の化合物を、被験体に投与するステップを含み、この化合物は、本明細書に記載の式のいずれかを有する化合物またはその医薬調製物である。本発明の方法は、結腸直腸癌、ならびに前立腺癌、胃癌、食道癌、子宮癌-子宮内膜癌、膵臓癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌および頸部癌、肝臓癌、皮膚癌、胆嚢癌、肺癌および卵巣癌を含む他の癌を造影または可視化するのに有用である。この態様の方法では、被験体に投与された化合物は、次に、インビボで電磁放射線に曝露され、次に、化合物によって放射または散乱された電磁放射線が検出される。いくつかの実施形態では、蛍光は、任意選択により多光子励起過程を介して、化合物から励起される例えば、電磁放射線に曝露することにより。造影および/または可視化に特に有用な一実施形態では、この態様の方法は、i被験体に投与された、本明細書に記載の式のいずれか1つを有する化合物などの化合物に、その化合物から放射を励起することができる電磁放射線を曝露するステップと、ii化合物からの放射を測定するステップとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、400~1300nmの範囲から選択される波長を有する光に曝露することによる蛍光励起を使用する。例えば、光干渉断層計OCTは、組織の微細構造の高分解能の断面造影を可能にする、本化合物と適合性のある光学造影技術である。400ナノメートル~1300ナノメートルの範囲から選択される波長を有する電磁放射線の使用は、器官、組織および/または腫瘍の造影、解剖学的な可視化、光誘導外科手術、ならびに内視鏡手順のための生物医学適用を含む、本発明のinsituでのいくつかの光学造影方法に有用であり得る。本発明の方法の化合物は、コントラスト剤、光プローブおよび/またはトレーサー要素として機能することができる。本発明の方法は、インビボ、インビトロおよびエクスビボで造影および可視化することを含む。本発明は、光学造影法および/もしくは可視化誘導外科手術、ならびに/または内視鏡診断および治療手順を含む様々な臨床的な手順のための方法を提供する。生物医学的造影手順のために本発明の化合物を使用する例示的プロトコルでは、官能性架橋型ナノ構造物は、可視光および/または近赤外光に曝露される。この、官能性架橋型ナノ構造物を光に曝露することは、任意の適切な時期に行うことができるが、好ましくは官能性架橋型ナノ構造物が体内にある間に行われる。この、官能性架橋型ナノ構造物を可視光および/または赤外光に曝露することにより、官能性架橋型ナノ構造物は、適切な検出装置によって検出され得るスペクトルエネルギー例えば、可視光および/または近赤外光を放射する。官能性架橋型ナノ構造物から放射されたスペクトルエネルギーは、官能性架橋型ナノ構造物によって吸収される波長範囲よりも大きい波長範囲を示す傾向がある。例えば、官能性架橋型ナノ構造物が約700nmの光を吸収する場合、その官能性架橋型ナノ構造物は、約745nmの光を放射することができる。官能性架橋型ナノ構造物またはより具体的には、そのナノ構造物から放射された光の検出は、当技術分野で公知の光学的蛍光、吸光または光散乱手順によって行うことができる。この放射されたスペクトルエネルギーまたはルミネッセンスの検出は、放射されたスペクトルエネルギーの収集、および収集されたスペクトルエネルギーを示す電気シグナルの発生として特徴付けることができる。これらの目的では、用語ルミネッセンスは、原子または分子の励起電子状態からの光の放射を指す。ルミネッセンスは、一般に、中でもフォトルミネセンス、化学発光および電気化学ルミネッセンスなどの光放射を指す。蛍光およびリン光を含むフォトルミネセンスでは、励起電子状態は、電磁放射線の吸収によって作り出される。ルミネッセンスの検出は、ルミネッセンスまたは関連するルミネッセンス過程の1つまたは複数の特性の検出を含む。これらの特性は、中でも強度、励起および/または放射範囲、極性化、寿命ならびにエネルギー移動を含み得る。これらの特性は、ルミネッセンスの時間に依存しない定常状態および/または時間依存性時間分解特性も含み得る。代表的なルミネッセンス技術には、中でも、蛍光強度FLINT、蛍光偏光FP、蛍光共鳴エネルギー移動FRET、蛍光寿命FLT、全反射照明蛍光TIRF、蛍光相関分光法FCS、光退色後の蛍光回復FRAP、光学的-音響学的断層撮影法OATおよび生物発光共鳴エネルギー移動BRET、多光子技術が含まれる。例えば、本発明で化合物を使用するとき、その化合物に供給される光の波長は、光がその化合物を励起するような波長であることが望ましい。この励起によって、分子は、吸収したエネルギーの一部を異なる波長で放射し、その放射は、蛍光定量的技術または前述の他の技術を使用して検出することができる。当業者は、部分的に、投与される特定の化合物複数可、特定の使用例えば、検出されるべき組織、および分析の物理的制限を含む他の態様に基づいて、最も適切な検出技術を容易に決定することができる。体内に存在する官能性架橋型ナノ構造物からスペクトルエネルギーを検出するために利用される技術は、選択された波長または波長範囲だけを検出するように設計することができ、かつ/または1つまたは複数の適切なスペクトルフィルターを含むことができる。様々なカテーテル、内視鏡、イヤークリップ、ヘッドバンド、表面コイル、フィンガープローブ等を利用して、官能性架橋型ナノ構造物を光に曝露し、かつ/またはそのナノ構造物から放射される光を検出することができる。このスペクトルエネルギーの検出は、間欠的に1回もしくは複数回行うことができ、または実質的に持続的に行うこともできる。好ましくは、非イオン化エネルギーを被験体または試料に投与して、本発明の化合物に対して生物学的試料を検出または造影する。これらの目的では、用語非イオン化エネルギーは、一般に、患者の体内の原子または分子から、少なくとも1つの電子を完全に除去するのに十分なエネルギーを担持していない電磁放射線を指す。例えば、いくつかの実施形態では、非イオン化エネルギーは、約400nm~約1200nmの波長範囲のスペクトルエネルギーを含むことができる。いくつかの実施形態では、非イオン化エネルギーは、可視光および/または近赤外光だけを含むこともできる。一実施形態では、本発明の化合物のスペクトル特性は、励起および/または放射に望ましい波長範囲に調整することができる。このことは、例えば、公知の励起源を使用する特定の造影技術を開発するのに有用であり得る。参考文献"