オピオイドおよびエタノールを含む舌下デリバリーのための製薬上組成物。グリセロールを追加的に含む、請求項1に従う組成物。オピオイドはフェンタニルではない、請求項1または請求項2に従う組成物。前記オピオイドはメサドンである、請求項1乃至3のいずれか一項に従う組成物。容器内に含まれ、組成物に接触する容器の物質はサイクリックオレフィンコポリマーCOCである、請求項1乃至4のいずれか一項に従う組成物。オピオイドおよび中鎖長トリグリセリドを含むオピオイドの舌下デリバリーのための製薬上組成物であって、組成物は容器内に含まれ、組成物に接触する容器の物質はポリプロピレンである、組成物。オピオイドはメサドンではない、請求項6に従う組成物。前記オピオイドはフェンタニルである、請求項6に従う組成物。容器にはデリバリーデバイスが含まれる、請求項5乃至8のいずれか一項に従う組成物。デリバリーデバイスはシングル放出で組成物を分配する、請求項9に従う組成物。デリバリーデバイスはスプレーとして組成物を分配する、請求項9または請求項10に従う組成物。前記スプレーには、少なくとも約10ミクロンμm、好適には少なくとも約20ミクロン、より一層好適には約20ミクロンおよび約200ミクロンの間、および最も好適には約20ミクロンおよび約100ミクロンの間の平均直径を有する液滴が含まれる、請求項11に従う組成物。デリバリーデバイスは加圧されない、請求項9乃至12のいずれか一項に従う組成物。デリバリーデバイスには、シールおよびまたはプランジャーが含まれ、組成物に接触する前記シールおよびまたはプランジャーの物質はブロモブチルポリマーである、請求項9乃至13のいずれか一項に従う組成物。治療により人間または動物の体を処置する方法における使用のための、いずれか一項の先行する請求項に従う組成物。a痛みを減らすこと、b麻酔を誘発することまたは維持すること、cオピオイド依存を処置すること、d不安を処置すること、d咳を処置すること、またはe下痢を処置することへの方法における使用のための、いずれか一項の先行する請求項に従う組成物。人間または動物の対象体への治療上有効な量の請求項1乃至14のいずれか一項に従う組成物の舌下経路による投与を含む、オピオイドの必要な前記対象体を処置する方法。前記対象体は、a痛み、オピオイド依存、不安、咳または下痢に悩まされ、またはb麻酔を必要とする請求項17に従う方法。経口送達経路は、最終的な作用部位に到達させるためには、調合薬にとっておそらく最も挑戦的な経路に向かうもので、すなわち、組成物は、口または胃から損失が発生しがちであり例は、吐き出しまたは嘔吐などによる、組成物は、胃の酸性および酵素活性な環境を乗り切らなければならず、胃で吸収されない場合には、薬は、胆汁酸塩の作用、またさらに腸および腸管内での細菌酵素作用を乗り切り、消化管腔から吸収のために腸壁に渡ることができ、そしてその後、肝臓の分解プロセス、次いで肝門脈系による輸送、その結果、多くの場合、初回通過効果により低い利用能になることについて生き残らなければならない。さらに、多くの生理活性化合物は、全身循環に到達する前に例は、肝臓系などにおいて薬の分解の増加を導く酵素の自己誘導を導き出し、薬投与レジメンmedicamentadministrationregimeの間の経時的な分子の生物学的利用能の低下が導かれる。これらの課題にもかかわらず、薬物投与の経口経路が、最も一般的なままである。薬の貯蔵安定性は、安全性、有効性およびコストに関して重要な検討事項である。若干の薬は、例は、ガラスまたはステンレス鋼デバイスの形状を維持するために必要な剛性材料で作られる伝統的なデリバリーデバイスにおいて安定でない。代わりに、これらの薬は、分けられた、プラスチック製の貯蔵容器に保管され、投与前に送達デバイスに移されるのに先立ち、薄い、柔軟な壁がそれらを送達デバイスに適さないものにする。そのような移送は、薬供給の効率を低下させ、すなわち、2つの異なる容器がそのものに代わって必要とされ、この移送ステップは浪費の可能性を導入し、適切な専門家例は、薬剤師による達成監督が必要となりうる。移送ステップはまた、調剤過誤の可能性ももたらす。メサドンメタドンともいう。などのような若干のオピオイドは、オピオイド依存を処置治療するのにいわゆる抗中毒性antiaddictiveの薬物として使用される。この目的のためにオピオイドを分配するのに用いられる現在の方法は、特に、えり抜きの抗中毒性の、メタドンのために、非効率的である。メタドンは、通常、経口投与のみに適したグルコースシロップで構成され、軽量プラスチック例は、ポリプロピレンボトルにおいてバルクマルチプルドーズ複数回投与量で格納される。患者へのシングルドーズ単回用量での投与は、専門家の監督および技量を要し、そして分配した単回用量の正確な測定および投薬後の患者の検査が、それらの者がその用量を飲み込んだことを確かにする若干の中毒体は、用量を吐き出すようにこころみ、その後にそれを注入することのために含まれる。オピオイド依存の治療のための経口メタドンを使用することの他の欠点には、バルクシロップの汚染の可能性およびオピオイド依存の患者での嘔吐の比較的高い割合が含まれる。本発明の目的には、1つにこれらの問題の解決をすることが含まれる。本発明の概略を以降に記載する。舌下デリバリールート舌下送達経路は、原則としてオピオイドを含む多くの薬剤のため、他の投与経路を超える著しい利点を与える。特にそれは、経口経路が、薬をしばしば口または胃から失わせ例は、吐き出しまたは嘔吐、腸内での作用において様々な酵素的およびその他のプロセスによって分解され、そして肝経路による吸収が導かれ、それは肝臓での初回通過効果の結果として著しい吸収不良を招きうることから、それを超えて有益である。その結果として、経口投薬された薬は、しばしば、それらがよく吸収された、および初回通過効果を逃れることができた場合に必要とされるであろう高い濃度多くの場合、不要な副作用を生じさせるで与えられる。舌下デリバリーはまた、それが非医学的な有資格者による投与の可能性を提供し、および注入に関係する危険性を回避するので、注射経路を超えて有益である。本発明者らは、驚くべきことに、オピオイドを含む製薬上組成物が、舌下デリバリーのために調製することができる調剤条件を確認した。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、これらの組成物の貯蔵およびデリバリーの双方用の容器に適した物質を確認した。したがって、本発明は、オピオイドおよびエタノールを含むオピオイドの舌下デリバリー舌下送達のための製薬上組成物を提供する。好適な具体化において、前記組成物はさらに、グリセロールを含む。特に好適な具体化においては、オピオイドはフェンタニルではありません。さらに好適な具体化において、オピオイドはメタドンである。また、本発明によって、上記のように、組成物が容器内に含まれ、そして組成物に接触する容器の物質がサイクリック環状オレフィンコポリマーオレフィン共重合体COCである、任意の組成物を提供する。代わりの具体化において、本発明は、オピオイドおよび中鎖長トリグリセリドを含むオピオイドの舌下送達のための製薬上組成物を提供し、そこでは組成物は容器内に含まれ、そして組成物に接触する容器の物質はポリプロピレンである。特に好適な具体化においては、オピオイドはメタドンではない。さらに好適な具体化においては、オピオイドはフェンタニルである。さらに、本発明者らは、容器内の本発明のいずれかの組成物を提供し、そこでは容器には、デリバリーデバイス送達デバイスが含まれる。本発明の任意の見地態様において、特に好適には、送達デバイスは単独放出で組成物を分配し、およびまたはスプレーのように組成物を分配することが好ましい。そのようなスプレーには、少なくとも約10ミクロンμm、好適には少なくとも約20ミクロン、より一層好適には約20ミクロンおよび約200ミクロンの間、および最も好適には約20ミクロンおよび約100ミクロンの間の平均直径を有する液滴が含まれるのが好ましい。本発明の任意の態様では、特に好適には、送達デバイスは非加圧であり、およびまたはシールおよびまたはプランジャーを含み、そして組成物に接触するシールおよびまたはプランジャーはブロモブチルポリマーブロモブチル重合体である。また、本発明者らは、治療によって人間または動物の体の処置の方法に使用するための本発明の組成物を提供し、たとえば、次の、a痛みを減少させること、b麻酔を誘発または維持すること、cオピオイド依存を処置すること、d不安を処置すること、d咳を処置すること、またはe下痢を処置することの方法での使用のようなものである。本発明者らはまた、オピオイドを必要とする人間または動物の対象体を処置する方法を提供し、その方法には、本発明の組成物の治療上有効な量を前記対象体に舌下経路によりに投与することを含み、前記対象体は、次の、a痛み、オピオイド依存、不安、咳または下痢に苦しみ、またはb麻酔を必要としているようなものである。以降に本発明の詳細な記載をする。オピオイドは、オピオイド受容体に結合する化学物質である。オピオイドは、広く、天然オピオイドアヘン、オピウムポピーアヘンケシから得られるアルカロイド、内因性オピオイド、半合成オピオイド、完全合成オピオイド、および他のオピオイド受容体アゴニストに分類することができる。各クラスの例を以下に示す。すなわち、自然オピオイドモルヒネ、コデイン、テバインおよびオリパビン。内因性オピオイドエンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィンおよびエンドモルフィン。半合成オピオイドヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、デソモルフィン、ジアセチルモルヒネヘロイン、ジヒドロコデイン、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルフィン、ベンジルモルフィン、エチルモルフィンエチルモルヒネおよびブプレノルフィン。完全合成オピオイドアニリドピペリジン例は、フェンタニル、アルファメチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル、オーメフェンタニル、フェニルピペリジン例は、ペチジン、ケトベミドン、MPPP、アリルプロジン、プロジン、PEPAP、ジフェニルプロピルアミン誘導体例は、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモラミド、ベジトラミド、ピリトラミド、メタドン、ジピパノン、酢酸レボメタジルLAAM、ジフェノキシン、ジフェノキシラート、ロペラミド、ベンゾモルファン誘導体例は、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、オリパビン誘導体例は、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、およびモルフィナン誘導体例は、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン。他のオピオイド受容体アゴニストレフェタミン、メプタジノール、チリジン、トラマドールおよびタペンタドール。とりわけ、本発明で想定されるオピオイドには、メタドン、スフェンタニル、フェンタニル、およびその薬学的に許容可能な塩、その類似体またはその誘導体が含まれる。想定される他のオピオイドには、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、モルフィンモルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホンoxymorphbne、プロポキシフェン、トラマドール、フェンピプラミド、ペンタゾシン、ピリトラミド、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの誘導体などが含まれる。経口吸収を避けるために、オピオイドは、舌下粘膜をコートするのに十分な大きさではあるが、任意の組成物が飲み込まれるかもしれない可能性を減らすのに十分に小さい小量で配送される。熟練した受取人当業者は、選定されたオピオイドが十分な溶解性を有するかどうかを判断することが容易に可能である。好ましくは、オピオイドは、薬の必要用量を提供する濃度において、組成物の1000マイクロリッターを超えない1000μL以下の容量、より一層好ましくは、組成物の500μL以下の容量、より一層好ましくは、組成物の400または300μL以下の容量、より一層好ましくは、組成物の200μL以下の容量で、最も好ましくは、組成物の100μL以下の容量で溶解状態である。さらなる好ましい特長としては、オピオイドは、溶解状態で維持されるような物理化学的見地について、および経時的な薬の化学的生化学的を含む分解に関しての双方で、組成物中で安定である。したがって、オピオイドは、特に、少なくとも1ヶ月、好ましくは少なくとも2ヶ月、より一層好ましくは少なくとも3ヶ月、より一層好ましくは少なくとも6ヶ月、より一層好ましくは少なくとも12ヶ月、より一層好ましくは少なくとも18ヶ月、より一層好ましくは少なくとも2年、より一層好ましくは少なくとも3年、より一層好ましくは少なくとも4年、そして最も好ましくは少なくとも5年の期間にわたって薬学的に許容可能な限界まで、4°Cおよび40°Cの間の温度群に保たれながら、組成物内で安定であるのが好ましい。また、オピオイドは、組成物上記に規定するようなもの中で、容器中に配置し、好適には、容器が送達装置を含むとき、安定であるのが好ましく、そして特に、オピオイドは、前記容器中の組成物内で、少なくとも1ヶ月、好ましくは少なくとも2ヶ月、より好ましくは少なくとも3ヶ月、より好ましくは少なくとも6ヶ月、より好ましくは少なくとも12ヶ月、より好ましくは少なくとも18ヶ月、より好ましくは少なくとも2年、より好ましくは少なくとも3年、より好ましくは少なくとも4年、そして最も好ましくは少なくとも5年の期間にわたって薬学的に許容可能な限度にまで安定であることが好ましい。エタノールを含む調剤物一具体化実施形態において、本発明の製薬上組成物医薬組成物はオピオイドとエタノールを含む。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、オピオイドとエタノールから本質的に構成される。好ましくは、エタノールを、少なくとも5ww重量重量、少なくとも10ww、少なくとも15または少なくとも18wwおよび最大30wwまで、最大40wwまで、または最大50wwまでの濃度で、組成物において使用する。好ましくは、エタノールを、15wwおよび25wwの間の濃度、より好ましくは、10wwおよび30wwの間の濃度、より好ましくは22ww乃至18wwの濃度のようなもので使用する。同様に、共溶媒として作用するように、エタノールが18より高い濃度で使用されるとき、それはまた、保存剤効果を有する。エタノールは、それが投与後に蒸発し、粘膜上の定位置に薬が維持されるので、舌下送達のために特に有用である。さらなる実施形態では、オピオイドおよびエタノールを含む本発明の医薬組成物は追加的に、グリセロールを含む。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、オピオイド、エタノールおよびグリセロールから本質的に構成される。好ましくは、グリセロールは、少なくとも5ww、少なくとも10wwまたは少なくとも15wwおよび最大35ww、最大40ww、最大50wwの濃度で組成物中に使用される。好ましくは、グリセロールは、15wwおよび35wwの間の濃度、より好ましくは20wwおよび30wwの間の濃度で、24wwまたは25wwの濃度のようなもので使用される。グリセロールは、甘味料、湿潤剤保湿剤として作用し、そして驚くべきことに、他の伝統的な湿潤剤たとえば、プロピレングリコールに比べて優れたオピオイド溶解性および安定性を特にメタドンのために与える。さらなる実施形態では、オピオイドおよびエタノールを含む本発明の医薬組成物は追加的に水を含む。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、オピオイド、エタノールおよび水から本質的に構成される。さらなる実施形態では、オピオイドとエタノールを含む本発明の医薬組成物は、追加的に、グリセロールおよび水を含む。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、オピオイド、エタノール、グリセロールおよび水から本質的に構成される。好ましい実施形態では、エタノールを含む組成物のオピオイドはフェンタニルではない。さらなる実施形態では、エタノールを含む組成物のオピオイドはメタドンである。メタドンが選定される場合、そこでは合計用量は、好ましくは少なくとも1mg、少なくとも5mg、少なくとも10mgまたは少なくとも15mgおよび最大40mg、最大50mg、最大60mg、または最大120mg、好ましくは10mgおよび60mgの間から選ばれる。特に好ましくは、合計用量には、1mg、5mg、10mg、20mg、30mgおよび60mgが含まれる。選定されたメタドンの濃度は、好ましくは少なくとも10mgml、少なくとも15mgml、少なくとも20mgml、少なくとも25mgml、少なくとも50mgmlまたは少なくとも75mgml、および最大100mgml、最大150mgmlまたは最大200mgmlである。好ましくは、選定されたメタドンの濃度は、25mgmlおよび150mgmlの間、さらにより好ましくは25mgmlおよび100mgmlの間にある。メタドンは、単独用量製品例は、スプレーユニットから投与することができ、それは、たとえば、1mg、10mg、20mg、20mgまたは60mgの単独用量を、例として400μlのポンプを用いて分配する特にオピオイド依存の治療のために適する。メタドンはまた、マルチドーズ複数用量製品例は、スプレーユニットから投与することもでき、それは、たとえば30乃至50ロットの、例は、1mg、5mgまたは10mgの用量を、例として100μlのポンプを使用して分配する特に痛みを軽減するために適する。メタドンが選定される場合、それはラセミ化合物例は、メタドンHClまたはメタドンサルフェート硫酸塩として、または左旋性laevorotaryまたは右旋性の形態として存在することができる。Lメタドンはオピオイド依存の治療に特に適し、そしてDメタドンは痛みを軽減するために特に適する。オピオイドとエタノールを含む本発明の医薬組成物は、好ましくは容器内に含まれ貯蔵およびまたは送達用、そこでは組成物に接触する容器の物質は環状オレフィンコポリマーCyclicOlefinCopolymerCOCである。COCはシクロオレフィンおよび線状オレフィンに基づく共重合体を含む非晶質で、および透明なポリマーである。COCについての一般式は次のとおりである。すなわち、COCの特性は共重合体の正確な化学構造に依存して変わりうるが、典型的にCOCは、低密度、高透明性、低複屈折性、極めて低い吸水性、優れた水蒸気バリア性、最大170°Cまでの熱たわみ温度heatdeflectiontemperature、高い剛性強度硬度を見せる。これらの特性は、COCが医療での貯蔵および送達デバイス用に適切な物質であるようにする。COCの一つの適切な供給源は、登録された商標TopasトパーズThermoplasticOlefinPolymerofAmorphousStructure非晶質構造の熱可塑性オレフィンポリマーCOCの下でCOCを市場に出すプロバイダーのTiconaチコナ社からのものである。本発明者らは、驚くべきことに、若干のオピオイドエタノールの組成物例は、メタドンHClを含むものが、ガラスまたはステンレス鋼送達デバイスのために伝統的に使用される物質で構成された容器内で腐食性であることを明らかにした。しかしながら、本発明者らは、オピオイドエタノール組成物が適合性である適切な材料としてCOCを確認し、つまり、そのような組成物は、前記組成物がCOCに接触する容器内で高度な安定性を示す。組成物が飲み込まれ、経口送達と関係するバイオアベイラビリティ生物学的利用能の問題例は、嘔吐を回避することを確かにすることは、管理者の必要性を回避するため、経口送達のための組成物と比較して、オピオイドの舌下送達のための組成物を提供することが有利である。メタドンに関連して、本発明者らは、驚くべきことに、他のオピオイドが舌下投与されたときに以前当技術分野で見られた著しい初期濃度のスパイクとは対照的に、本発明の組成物を用いた舌下送達がそのスパイクを伴わない効果的な取り込みにつながることを見出した例は、フェンタニルおよびスフェンタニルのようなその誘導体。そのようなメタドン濃度スパイクを欠如することは、本発明の組成物のこの特定の実施形態がメタドン誘発性呼吸抑制のリスクを大幅に軽減するので、たとえば、オピオイド依存の治療および痛みを軽減するための双方の薬として適切であることを確かにする。また、メタドン濃度スパイクの欠如は、前記実施形態が、大幅な陶酔効果につながらず、それが転用される可能性が低くなるので、それがオピオイド依存の治療のために特に適したものとなることを確かにする。組成物の貯蔵および送達の両方に適するCOC容器におけるそのような組成物の提供は、そのそれぞれが単独用量を単独用量の正確な測定を必要とせずに患者に分配するために速やかに使用しうる単独用量の貯蔵を、管理者に提供することができるので、有利である。この構成はまた、オピオイドのバルク複数用量の貯蔵と関係する汚染の危険性を回避し、そして別々の貯蔵送達の容器を有することと関係する潜在的な無駄を減らすことができる。中鎖長のトリグリセリドを含有する調剤物代わりの実施形態において、本発明の医薬組成物は、オピオイドおよび中鎖長トリグリセリドを含む。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、オピオイドおよび中鎖長トリグリセリドから本質的になる。中鎖長トリグリセリドは次のように、欧州薬局方モノグラフ0868で規定される。すなわち、飽和脂肪酸のトリグリセリド、主にカプリル酸オクタン酸、C8H16O2およびカプリン酸デカン酸、C10H20O2の混合物。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、Cocosnuciferaココスヌシフェラ、ココヤシLの胚乳の硬質画分、乾燥画分から、またはElaeisguineensisJacqエレイスジネンシスジャック、マレーシア産アブラヤシの乾燥胚乳から抽出した油から得られる。中鎖トリグリセリドがココスハスLの胚乳から調製されるとき、タイトルの分画ココナッツオイルFractionatedCoconutOilを用いることができる。中鎖トリグリセリドは、8および10個の炭素原子を有する飽和脂肪酸の最小950を有する。さらなる化学的および物理的特性は、欧州薬局方モノグラフ0868、および同等の文書に記述される。特に好ましい組成物において、トリグリセリドは、6および12個の間の炭素原子を有する飽和脂肪酸の最小95を含む。より一層好ましくは、前記トリグリセリドは8および10個の炭素原子を有する飽和脂肪酸の最小95を含む。好ましい実施形態では、組成物のトリグリセリドは、登録した商標Miglyolミグリオールで販売されるトリグリセリドであり、そして特に次のものが含まれる群から選ばれるミグリオールである。すなわち、ミグリオール810;ミグリオール812;ミグリオール818;ミグリオール829;およびミグリオール840である。好ましくは、選ばれるミグリオールはミグリオール810である。Miglyolは、飽和C8およびC10脂肪酸を、典型的には6580の間のカプリル酸C8:0および2035のカプリン酸C10:0を含む中鎖トリグリセリドである。好ましくは、トリグリセリドは、医薬組成物の少なくとも90ww、好ましくは少なくとも95ww、より好ましくは少なくとも97ww、最も好ましくは少なくとも98wwを構成する。好ましい実施形態において、中鎖長トリグリセリドを含む組成物のオピオイドは、メタドンでない。さらなる実施形態では、中鎖長トリグリセリドを含む組成物のオピオイドはフェンタニルである。フェンタニルが選ばれる場合、合計用量は、好ましくは少なくとも50マイクログラム、少なくとも100マイクログラムまたは少なくとも200マイクログラムおよび最大500マイクログラム、最大800マイクログラム、最大1mgまたは最大5mgから選択される。特に好ましくは、合計用量には200マイクログラムおよび800マイクログラムが含まれる。選択されたフェンタニルの濃度は、好ましくは少なくとも001ww、少なくとも005wwまたは少なくとも01ww、および最大02ww、最大05ww、または最大1wwである。好ましくは、選択されたフェンタニルの濃度は、005wwおよび05wwの間にある。さらなる実施形態では、中鎖長トリグリセリドを含む組成物のオピオイドは、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カーフェンタニルおよびロフェンタニルなどのようなフェンタニルの類似体である。オピオイドおよび中間鎖長のトリグリセリドを含む本発明の医薬組成物は、好ましくは、容器の中に含まれ貯蔵およびまたは送達用、組成物に接触する容器の物質はポリプロピレンPPである。PPは、部分的に結晶性および透明なポリマーである。PPの一般式は次のとおりである。PPの耐熱性および耐薬品性の特性およびその剛性は、それを医薬の貯蔵および送達デバイスに適した物質にする。PPの適切な供給源は、登録した商標Bormedボルムド例は、BormedHD810MOの下でPPを販売するプロバイダーのBorealisボレアリス社からのものである。本発明者らは、驚くべきことに、若干のオピオイドトリグリセリド組成物例は、フェンタニルおよびミグリオールを含むものが、COCと、または実際にZylarツィラーStyreneMethylMethacrylateAcryliccopolymerスチレンメチルメタクリレートアクリリックコポリマーと適合性でないことを明らかにした。しかしながら、本発明者らは、オピオイドトリグリセリド組成物に適合性である代わりの適した材料としてPPを確認し、つまり、そのような組成物は、前記組成物がPPに接触する容器内で高度に安定性を示す。さらなる随意成分任意の前記組成物の好適な実施形態では、組成物にはさらに、保存剤例は、プロピルまたはブチルパラベン、およびまたは香味料例は、ブラックカラント香味料およびまたは甘味料例は、サッカリンナトリウム、およびまたはメントール、バニリンまたはオレンジ油、レモン油、チョウジ油、ペパーミント油、スペアミント油などのような精油が含まれる。本発明者らは、そのような精油の添加は、意外にも3つの利点を有することを見出した。すなわち、1精油は、浸透促進剤として作用し、舌下粘膜による薬の取り込みの速度および程度が改善され、2精油は、多くの場合、共溶媒として作用し、それにより薬の溶解度が増加し、および3精油は、風味成分を提供し、薬の使用者に、好首尾に送達されたことが確認されるように、感覚刺激性のフィードバックが与えられる。送達好ましくは、本発明の組成物は、送達デバイスを含む容器内に含まれ、そして好ましくは、デバイスは、単独放出として組成物を分配する。好ましくは、デバイスは非加圧型である。本発明の組成物は、液体ボーラスとして、または好ましくは、少なくとも約10ミクロンμm、好ましくは少なくとも20ミクロン、より好ましくは約20乃至約200ミクロン、最も好ましくは約20乃至約100ミクロンの平均直径を有する液滴を含むスプレーとして配送することができる。好ましくは、組成物は、約5ミクロン乃至約500ミクロン、好ましくは約10ミクロン乃至約200ミクロン、より好ましくは約20ミクロン乃至約100ミクロンの粒度分布を有する液滴として配送される。これらの液滴サイズの選定は、スプレー噴霧が肺に入ることを防止することを確実にする。液滴はより一層大きなものほど、重量があって、より一層大きな重さは、液滴、およびしたがってオピオイドが、舌下粘膜に急速に落ち、それによって、液滴が息に同伴することになって口から吐き出され、または肺の中に取り込まれるという可能性を減少させる見込みが高くなるので、このことは本発明において好ましい。したがって、エタノールを含む本発明の組成物は、好適には、スプレー液滴の重量が、少なくとも04ng、より好ましくは少なくとも33ng、より好ましくは少なくとも400ng、より好ましくは少なくとも33μg、より好ましくは少なくとも5μgである。ミグリオールを含む本発明の組成物のためには、噴霧液滴の量が、少なくとも052ng、より好ましくは少なくとも42ng、より好ましくは少なくとも520ng、より好ましくは少なくとも42μg、より好ましくは少なくとも5μgであるのが好適である。特に、個々のまたは連続した用量が1000マイクロリットル未満の容量を有することが好ましい。小用量容量の使用は、組成物が、患者によって、飲み込まれ、または吐き出される尤度を減らす。尤度はより一層小容量を使用することによってさらに減少し特に小児科との関連で、それでさらに好ましい実施形態において、各用量は、600マイクロリットル未満、500マイクロリットル未満、400マイクロリットル未満、300マイクロリットル未満、200マイクロリットル未満、またはさらに100マイクロリットル未満の容量を有する。より一層小さい容量は特に小児科の使用に好ましい。好ましくは、これらの態様に係る送達デバイスには、スプレー、好ましくは非加圧型スプレー、および特にポンプスプレーが含まれる。ポンプスプレーの使用は、組成物が適用される粘膜の面積を増加させ、それによって吸収を増加させ、そして薬を飲み込む尤度を最小にする。本発明の組成物に接触する容器送達デバイスの物質は、COCエタノールを含む組成物用またはPP中鎖長トリグリセリドを含む組成物用の必要がある。容器デバイスはまた、エラストマーでなければならない部分、たとえば、シールおよびまたはプランジャーのようなものを含んでよく、そのような部分のために、本発明者らは、本発明の任意の組成物に適合性がある適切な物質としておよびとりわけ、本発明の組成物に接触するのに適した物質として、ブロモブチルゴムイソブチレンおよびイソプレンの臭素化共重合体のようなブロモブチルポリマーを確認した。ブロモブチルポリマーの適切な供給源は、プロバイダーのWestPharmaceuticalServicesウエストファーマシューティカルサービシーズ社からの、特にWestFormulation402350Grayウエストフォームレーション402350グレーである。治療の方法本発明の組成物は、治療によって人間または動物の体を処置する方法で使用することができる。特に、本発明の組成物は、オピオイドの適用が医療上の利点を付与する、以下の方法を含むものにおいて用いることができ、すなわち、a痛みを減らすこと、b麻酔を誘発または維持すること、cオピオイド依存を治療すること、d不安を治療すること、d咳を治療すること、またはe下痢を治療することであり、好ましくは、前記組成物は前記方法において舌下に投与される。さらに、本発明者らは、痛みを軽減し、麻酔を誘発または維持すること、またはオピオイド依存、不安、咳または下痢を治療することのための薬の製造における本発明の組成物の使用を提供する。また、本発明者らは、オピオイドが必要な人間または動物の対象体の処置の方法を提供し、それには、本発明の組成物の治療上有効な量の投与が舌下経路によるものであるところの前記対象体への組成物の投与が含まれる。そのような方法では、対象体は、たとえば、痛み疼痛、オピオイド依存、不安、咳または下痢に苦しむものの場合があり、または麻酔を必要としうる。例1メタドン調剤物製剤活性薬剤成分ActivePharmaceuticalIngredient、APIAPIは次の、MacfarlaneSmithマクファーレンスミス社AJohnsonMattheyPLCBusinessジョンソンマッセイ社のPLCビジネスWheatfieldRoadウィートフィールドロードEdinburghエディンバラEH112QAScotlandスコットランドによって供給される。EDMFが利用可能である。メタドン塩酸塩はPhEur欧州薬局方、BPおよびUSPにモノグラフされている。PhEurBPのモノグラフはアペンディクス付録Iに与える。そのアウトラインプロパティは以下のとおりである。PhEurモノグラフ0408およびエナンチオマー、HClC21H27NOHCl34591095905白色、結晶性粉体、水に可溶性、アルコールに溶け易い。製剤の概略用語pHの使用が、ここでは水溶液だけでなく、エタノール水溶液、純粋エタノールおよびその他の非水溶液をもカバーすることに注目される。したがって、この用語はまた、USPで規定されるような見掛けのpH、すなわち、完全には水性でない製剤から読まれる見掛けのpHをカバーする。初期製剤作業は、共溶媒としてエタノールおよびプロピレングリコールを有する水溶液中での100mgmlの濃度での塩酸メタドンの溶解性を考慮した。溶解は、共溶媒としてエタノールを含有する溶液中で顕著に速くなった。また、4°Cおよび40°Cでほぼ1ヶ月間貯蔵した後、微細な粒子の沈殿物が水性エタノール溶液と比べた純粋な水溶液中で形成されたことが観察された。加えて、メタドンは5°Cで1週間後および19週間後に、すべてのテストされた温度でプロピレングリコール系溶液からなくなったメタドンが同じ条件下で溶液中に残ったグリセロールベース組成物とは対照的である。メタドンなどのような塩基性の薬物の舌下吸収を助けるために、薬物のpKa、メタドンの82に近づけるようにpHを緩衝化すべきであることが提案された。したがって、様々な緩衝剤システムが、製剤のpHを調整するために用いられた。大抵は、70を超えるpHが調整されるよう試みられた時、沈殿は混合または貯蔵の際に発生することが観察された。沈殿物はメタドンベースメタドン塩基であると考えられる。したがって、7を超えるpHsでメタドンと一緒の緩衝剤の使用は不可能であったように考えられた。エタノール溶解を助け、および保存剤として作用する、プロピレングリコールまたはグリセリン湿潤剤、サッカリンナトリウム甘味料およびクロフサスグリブラックカラント香味料を含有する水性製剤に集中することに決定された。いくつかの異なる強度strengths、抵抗力が、最終的な製品の処方のために、必要な可能性のある用量ドーズを一括にするのに要求されることがあり、400μl用量あたり10mg25mgmlおよび400μl用量あたり60mg150mgmlでの強度が選ばれた。これらの製剤はすべて、劣化の証拠を伴わず6ヶ月の研究にわたって安定であることが判明した。しかし、多数のユニット単位は、特にそれらを高強度で、リークしていたことが観察された。さらに、小数のユニットの内容がオレンジブラウンに色を変えたことが観察された。これらは、すべての温度、および製剤により、また調製されたプラセボ単位において観察された。新しい超音波溶結機ultrasonicwelderは、非常に改善された、一貫したシールを与えることが分かった。したがって、グリセロールプロピレングリコールの代わりにを含むが、ブラックカラント風味を省略した製剤を繰り返すことに決定した。これらの製剤は、6ヶ月保存後も安定であることが判明し、そして10、20および30mgの製剤としてのフェーズI研究への進行のために選ばれた。これらの多くをGMPに対し調製し、安定性について検査され、1および3ヶ月のデータは良好であった。製剤初期の予備処方に続いて、以下の製剤を、100mgml150mlにて調製した。1.50mgの塩酸メタドンを50mlのメスフラスコ容量フラスコに秤量した。2.溶媒のおよそ35mlsを追加し、そしてメタドンが溶解するまでフラスコを振とうした。3.サッカリンナトリウムをフラスコに加え、そして十分に溶解するまで振とうした。4.フラスコを溶媒により容量に満たし、そして均一になるまで振とうした。5.pHを01MのNaOHで82に調整した。PD0107はメタドンHCLを溶解するのに超音波を要した。Naサッカリンは容易に溶解した。初期pHは47である。多量の01MのNaOHを各添加にて沈殿と共に添加し、それを再溶解した。最終pHは70である。PD0108aはNaサッカリンと同様、振とうによりAPIを溶解させた。初期pHは49であり、予備製剤として調整した。PD0108bはメタドンHCLを溶解するために超音波処理を必要とした。Naサッカリンは容易に溶解した。初期pHは49、予備製剤として調整した。これらの初期の製剤はいずれも析出により70より高いpHに上げられなかった。各製剤は、血清ボトルに移され、そして4、25および40°Cで貯蔵を行った。1週間保管した後、PD0108bプロピレングリコールを含むを除いて、すべてのサンプルは4°Cで清澄な、無色溶液のままであり、それは著しい沈殿を有した。溶液を室温になじませ、そして6ヶ月貯蔵した後に検査した。PD0107は、すべての溶液が4°Cで微細な白色結晶を有し、25°Cで針状の白色結晶を有する清澄な無色であった。40°Cでは粒子がなかった。サンプル試料を再検査しなかった。PD0108aは、すべての溶液が粒子を有しない、清澄な無色であった。溶液のpHは、であった。14ヶ月貯蔵した後、25および40°Cで、溶液は変わらず、4°Cでのサンプルは他の温度のようであったが、多数の結晶の存在があった。PD0108bは、すべての溶液が、4°Cでガラスに付着している小さな白色結晶および25°Cで2つの大きな白色結晶を有する、清澄な無色であった。40°Cで粒子はなかった。サンプルは再検討しなかった。上記のことは、エタノール水性製剤がメタドン製剤のためにより一層適することを強調する。製剤中のエタノールのレベルは、以下の配合50mlを使用して検討した。1.塩酸メタドンを50mlのメスフラスコに秤量した。2.エタノールを添加し、次いでおよそ30mlまで水を加えた。3.フラスコを、メタドンが溶解するように振とうした。4.サッカリンナトリウムを加えて振ることで溶解させた。5.容量を水で構成した。PD0111aにおいて、メタドンの溶解は、エタノールのより高いレベルを有する他の製剤と比べて特に遅かった。サッカリンナトリウムはすべての製剤において容易に溶解した。すべての製剤のpHは50であった。各製剤を血清ボトルに移し、4、25および40°Cでの貯蔵を行った。4ヶ月貯蔵した後、溶液を室温と均衡にし、そして検査した。PD0111a、4°Cで大量の白色結晶性物質を含み、25および40°Cで清澄な無色溶液であった。PD0111b;PD0111aは、4°Cであまりそのような物質はなく、PD0111cは、すべての溶液が清澄な無色で、pHは、であった。13ヶ月の貯蔵後、PD0111cの25および40°Cのサンプルは変わらず、4°Cのサンプルでは、他の温度のように微細な白色針状結晶の付加があった。予備製剤作業は、製剤のpHを上昇させるための試みが無水エタノールに再溶解することができる沈殿物の形成をもたらしたことを示す。したがって、より高いpHが必要な場合、製剤は溶液においてメタドン塩基を維持するためにエタノールの存在が必要である。以下の製剤は、pH85のリン酸緩衝液を用いて調製した。1.メタドンは50mlフラスコに秤量し、そしてエタノールを添加した。2.フラスコはメタドンを溶解するために撹拌した。3.ステージ2は、プロピレングリコールを添加して溶液を生成させずに再度撹拌したので、溶液には至らなかった。4.リン酸緩衝液は、合計容量の5mlの範囲内にまで添加し、そして混合した。5.pHを85に調整し、そしてこの溶液を容量にまでした。リン酸緩衝液を混合しながら徐々に添加するとき、メタドンは溶解した。さらに多くを添加するとき、pH72から沈殿物を形成した。製剤は、100mlのフラスコに移し、そしてエタノールを10mlの部分に添加した。エタノールの50mlsを添加した後、沈殿物は、溶解し、清澄な無色の溶液pH72を与えた。以上のことから、エタノール水性タイプの製剤が、およそ70より高いpHで製剤化することができないと考えられる。溶液は、3ヶ月貯蔵した後にチェックし、そして白色の結晶を有する、清澄で無色なものであることが見出され、そしてそうして排出した。エタノールのレベルを上昇させる効果は、以下の処方で調べた。調製方法は上記のようであった50ml。メタドンはエタノール中で溶解しなかったが、初期に緩衝液を添加することにより溶解した。約20mlの緩衝液を添加すると一時的な沈殿が発生したが、撹拌すると急速にクリアーになった。最終的pHは73であった。溶液を血清ボトルserumbottlesに充填し、そして4°Cで貯蔵した。3ヶ月貯蔵した後、溶液は、清澄な無色のままで、粒子フリー、pH72であることが見出された。1年間の貯蔵後に、非常に微細な白色結晶が観察された。上記調剤の後、水およびクエン酸塩緩衝液を用いて調製した。緩衝液は1M水酸化ナトリウムでpH70に調整した。両製剤について、塩酸メタドンは、水緩衝液およびエタノールの混合物において5分以内に溶解した。プロピレングリコールは溶液中に混合され、簡単に清澄な、無色の溶液が残る。溶液を4°Cでの貯蔵庫に置いた。1ヶ月までの貯蔵後、溶液を物理的に検討し、pHが変わってないことを見出した。212ヶ月の貯蔵後も変化は観察されず、pHはそれぞれ52および69であった。11ヶ月の貯蔵後、変化は認められなかった。処方の再検討は研究において、この段階で行った。エタノール溶解を助け、そして保存剤として作用する、プロピレングリコールまたはグリセリン湿潤剤、サッカリンナトリウム甘味料、ブラックカラント風味料を含有する水性製剤に集中することに決めた。いくつかの異なる強さは、最終的な製品の処方のため、それゆえに必要となる可能な用量を一括して扱うために要求される場合があり、400μl用量あたり10mg25mgmlおよび400μl用量あたり60mg150mgmlでの強さを選定し、そして100ml容量の次の各製剤を調製した。製剤は、振とうしながら100mlのメスフラスコで調製し、すべては清澄な無色であった。また、プラセボ製剤を上記の各々のために調製したロットaおよびb;それぞれが平均充填重量3885および4062mg、RSD05および06。製剤は、血清ボトルに70スプレー単位400μlおよびその残りを充填した。サンプルは、5、2560、3065および4075°CRHでのICH条件の下で貯蔵した。噴霧ユニットは、貯蔵庫に置く前に秤量し結果については下記の安定性のセクションを参照。これらの製剤は、すべてが劣化の証拠を伴わず、6ヶ月の研究にわたって安定であることが判明した結果については、以下の安定性の項を参照。しかし、多数のユニットは、高強度で特にリークしていたことが観察された。流出したユニットの割合を以下に示す。さらに、ユニットの小数の内容がオレンジブラウンに色を変えたことが観察された。これらはすべての温度および製剤にわたって、そしてまた、調製されたプラセボ単位で観察された。したがって、グリセロールPD01036bおよびPD01036dなどを含むが、ブラックカラント風味料を省略する製剤を繰り返すことに決めた。したがって、以下の配合の100mlの容量を振とうしながら100mlのメスフラスコで調製した。材料各製剤について、100のスプレーユニットデバイスunitdevicesを400μlで満たして、ICH5°C、25°C60RH、40°C75RHで6ヶ月間安定に置き、結果を以下の安定性の項で示す。2週間の保存でサンプルを、変色および重量損失についてチェックした。変色は、どのサンプルでも観察されず、そして重量損失については、高い減量を有することが判明した5つを除いて良好であった。1ヵ月の時点で、6180のユニットがすべての保存条件にわたり重量損失5を有した。変色はまったく観察されなかった。2ヶ月での10144のユニットは、重量損失5を有した。変色は観察されなかった。3ヶ月での8108のユニットは、重量損失5を有した。変色は観察されなかった。6ヶ月での472は重量損失5を有した。変色は観察されなかった。これらの製剤は、安定であることが判明し、そして10、20および30mgの製剤としてフェーズI研究への進行のために選んだ。このための調製において、実験室のバッチを、製剤が正しい用量を送達するかをチェックするために調製した。製品の若干がデバイスによって保持されるので、より早いロットでの経験に基づき、8過剰量を使用した。製剤10および20mgを、100mlメスフラスコで調製し、30mgは1lリットルのスケールアップバッチであったは次のようであった。バッチをアッセイした。臨床試験のため、供給ロットを超音波溶結機を使用して認可された施設でGMPに対して調製し、そして安定性試験にかけた。バッチを次のように製造した。バッチを、400μlで充填した1Lのロットとして調製した。615ユニットおよそを各ロットから調製した。何の問題も製造の間に遭遇しなかった。半分の安定サンプルをヒートシールされたアルミ袋に詰めた。安定性の結果については、下記の安定性の項が参照される。デバイスの設計および製造デバイスの本体はTopasトパスCOCから構成した。ブロモブチルポリマーを、ドラッグチャンバーストッパーおよびスクリューキャップストッパーのために使用したWestPharmaceuticalServices、WestFormulation402350Gray。分析法の開発および検証HPLC高速液体クロマトグラフィー塩酸メタドンのためのPhEurモノグラフはHPLC法を有していない。方法は、以下のものを使用するHP1050システムで用いた。塩酸メタドンの実行時間は51分であることが判明し、26分で一つの他のピーク019を有した。穏やかな緩衝剤の使用が望ましいだろうと感じられ、そのためpH30のリン酸塩緩衝液が評価され、残りの方法の詳細が同じに保たれたが、Agilentアジレント社1100システム上で実行された。初期に、塩酸メタドンのピークは265分であったが、40までにアセトニトリル含量を減らすことが485分を与え、35までが85分を与えた。メタドンの劣化が検出され、そしてHPLC法により定量化されることを示すために、PD0101として調製した溶液を、212ヶ月貯蔵した後に採取し、そして試薬を劣化強制のために加えた。PD0101の詳細は次の通りである。溶液をろ過し、そして各溶液の4×750μlのアリコートを4つの分かれた15mlの琥珀色HPLCバイアルに添加した。次いで750μlの適切な試薬を下記のように添加した。キャップをバイアル上にかしめ、そして一週間25°Cで置いた。水酸化ナトリウム溶液を添加したバイアルは乳白色に変わった。一週の貯蔵後、ロットAからのバイアルを、移動相で10mlに希釈し、そして上記の方法を使ってHP1050上で動かした。若干の劣化が過酸化水素のサンプルについて、特に以下のピークが注目された。水酸化ナトリウムを添加した溶液は、不溶性のメタドン塩基に起因すると思われる低メタドンアッセイ含量を与えた。結果は、メタドンが酸および塩基とで安定劣化検出が無いであることを示す。しかし、過酸化水素の添加で見出された劣化はメタドンが酸化され易いかもしれないことを示す。安定性の概略サッカリンナトリウムと、PD0107水性およびPD0108b水性プロピレングリコールの両方とを、4、25および40°Cでの14週間の貯蔵後に検査したが、分解は見出されなかった。しかし、6ヶ月の貯蔵後にPD0107は4°Cおよび25°Cでの白色結晶を有した。PD0108bは、4°Cで1週間以降から、25°C6ヵ月で白色結晶を有した。PD0108a水性エタノール性のものは14ヵ月の時点、4、25および40°Cで清澄な無色の溶液を有した。このことから、その製品に最適なhebest製剤の種類は水性エタノール性溶液プロピレングリコールを省略に基づくべきであると考えられる。エタノールの増大したレベルを有する水性製剤であるPD0111a、bおよびcは、4、25および40°Cで6および13週間後に検査したところ、分解していることは見出されなかった。物理的にすべての製剤は、4、25および40°Cでの13週で、清澄な、無色の溶液を与えた。4ヶ月の貯蔵後、PD0111aは4°Cで白色結晶を有し、PD0111bもそうであった。PD0111cはどの温度でも結晶がなかった。しかしながら13月で、PD0111cは4°Cでの白色結晶を有した。このことから、水溶液中の少なくとも15のエタノールがメタドンの溶解性を維持するために必要であると考えられる。PD0120は、エタノールより一層高い389レベルを有し、そしてリン酸塩緩衝液を用いて調製された。それは、4°Cで貯蔵し、そして3ヶ月では清澄な無色溶液であったが、1年で白色結晶を有した。PD0122aおよびb、エタノール水およびエタノール水性クエン酸塩緩衝液、それぞれプロピレングリコールを含む製剤は、4°Cで4週間の貯蔵後に調べられ、そして分解したことは見出されなかった。メタドンは11であった。物理的には、溶液は、4°Cで貯蔵したとき、2週間、10週間および11ヶ月で清澄無色であった。PD0136adは、ブラックカラント風味料を含む、サッカリンナトリウムまたはグリセロールのいずれかでもを有する水性エタノール溶媒基づく60および10mgの製剤であった。サッカリンナトリウム製剤はまた、プロピレングリコールを含有した。製剤は、上記のようにスプレーデバイスに充填した。5、25、30および40°CのICH条件で貯蔵したデバイスを1、2および6ヶ月後に検査したが、分解は見出されなかった。アッセイ、送達用量およびエタノール含有量の結果はすべて良好であった。3ヶ月貯蔵後5°Cでのすべての製剤およびプラセボにわたり、若干のユニットが淡いオレンジブラウンに変色した。貯蔵した溶液は清澄な無色であった。6ヶ月で変色が再び注目された。変色はブラックカラント香味料に起因するものであった。前の段落で概要説明したグリセロール製剤は、省略されたブラックカラント風味料、PD01049および5160および10mgを用いて繰り返され、およびスプレーデバイスに充填された。5、25、および40°CのICH条件で貯蔵したデバイスを、1、2、6ヶ月後に検査し、そして分解がないことが判明した。すべての溶液は清澄な無色であった。アッセイ、送達用量およびエタノール含有量の結果はすべて良好であった。変色の問題が解決され、そしてこれらの製剤が、フェーズI研究に採用されるのに適切な処方のための基礎を形成したと結論された。研究は、安全上の理由から、わずか10、20および30mgの増大する用量を有するであろう。8過剰がメタドンHCl濃度に適用され、デバイスにおいて材料が残ることを可能にし、すなわち、デバイスが10、20および30mgのメタドンHClを配送するであろうと決定された。臨床試験バッチは、GMP設備で、10、20および30mgのバッチのそれぞれで以下の08212、08213および08214として製造した。サンプルを5、25、30および40°CのICH条件で安定性についての貯蔵にかけ、半分のサンプルをヒートシールされたアルミ袋に詰めた。ユニットは1、3および6ヵ月の時点で検討した。物理的な見掛けの変化はどの温度でも見出されなかった。アッセイ、送達用量、メタドンHCl濃度およびエタノール含量の結果はすべて良好であった。有意な分解はどの温度でも観察されていない。9ヶ月での安定性は、5、25および30°CでのICH条件からのユニットについて満たされcompletedfor、HPLCによる含量についてのすべての結果およびGCによるエタノール含量は限界であり、そして色の変化または溶解性の問題は、この時点では見られなかった。契約上の問題から、12ヶ月での安定性は成り立たず、したがって16ヶ月での安定性が満たされた。ユニットを5、25および30°Cで試験したが、すべてのHPLCの結果は限界の範囲内であり、そしてGCの結果は1サンプルを除いて限界の範囲内であった。色の変化または溶解性の問題はこの時点では見られなかった。分解は観察されず、そしてこの製品は2年間の貯蔵寿命を有した。安定性の結果定義:説明清澄な無色の溶液であるなら一致する。分解ICHガイドラインとして、含量の均一性調製物は、1以下の個々の含量が平均含量の85パーセント乃至115パーセントの限界の範囲外であり、およびどれも平均含量の75パーセント乃至125パーセントの限界の範囲外ではない場合には、本試験に適合する。調製物は、3よりも多くの個々の含量が平均含量の85パーセント乃至115パーセントの限界の範囲外にある場合、または1以上の個々の含量が平均含量の75パーセント乃至125パーセントの限界の範囲外の場合には、試験に適合しない。2または3の個々の含量が85パーセント乃至115パーセントの限界の範囲外にあるが、75パーセント乃至125パーセントの限界の範囲内にある場合には、ランダムに採取した別の20投薬ユニットの個々の含量を決定する。調製物は、30ユニットの個々の含量の3以下が平均含量の85パーセント乃至115パーセントの限界の範囲外であり、およびどれも平均含量の75パーセント乃至125パーセントの限界の範囲外ではない場合には、試験に適合する。質量の均一性10個の容器の個々の質量を、できるだけ完全に空にして測定し、そして平均質量を算出する。個々の質量の2以下しか平均質量の10パーセントよりも高く外れず、そしてどれも20よりも高く外れない。PD010708aPD0107PD0108aPD0108bPD0111a、bおよびcPD0111aPD0111bPD0111cPD0122aおよびbPD0122aPD0122bPD0136試験前に8日間室温で放置した後、すべてのプロピレングリコール製剤は重量が増えた。追加のピークがクロマトグラムで見出され、それはプラセボプラシーボで同一に観察された。これらは、したがって、賦形剤からのものであると結論付けられ、および分解物degradentsでなく、そしてそれゆえ報告されなかった。PD0136aPD0136bPD0136cPD0136d3ヶ月保存した後、60mgのユニットの若干がリークし、そしてユニットおよびプラグの基部の周りに堆積した白色結晶を有したことが観察された。このことは、すべての温度で発生した。また、すべての製剤およびプラセボにわたって5°Cで保存した若干のユニットが淡いオレンジブラウンに変色したことに注目された。保存したバルクの溶液はまだクリアーな無色であった。6ヵ月で淡いオレンジブラウン色の変色がアッセイした79ユニットのうち、少数で認められた240°C、230°Cおよび15°C。シール不良のいくらかの連続的証拠が若干のユニットによって表示される高い重量損失により示される。PD01049および51すべての溶液はクリアーで無色であった。フェーズIの臨床試験の供給物08212、08213および08214P袋状、U袋なしUnpouched。08212、10mg08212、10mgすべての溶液はクリアーで無色であった。08213、20mg08213、20mgすべての溶液はクリアーで無色であった。08214、30mg08214、30mgすべての溶液はクリアーで無色であった。薬物動態研究機密のフェーズ1、シングルセンター、オープンラベル、半無作為化3ウェイクロスオーバー試験を、メタドン舌下スプレーの単回投薬の薬物動態を決定するために、そして健康な雄性対象体におけるメタドンシロップによる相対的バイオアベイラビリティーを確立するために行った。目的:本研究の主な目的は以下のものであった。すなわち、健康な雄性対象体におけるメタドン舌下スプレーの単回投与の薬物動態を評価すること、健康な雄性対象体におけるメタドンシロップに関してのメタドン舌下スプレーのバイオアベイラビリティーを定め、そしてメタドン舌下スプレーの2つの異なる用量の間に用量比例性を定めることである。本研究の第2の目的は次ものであった。すなわち、健康な対象体における安全性、耐容性およびメタドン舌下スプレーの風味許容性を確立することである。方法論研究デザイン:対象体は、行われる任意の研究関連の手続きに先立ち書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があった。対象体は、日1に最初の研究入院の28日以内の適格性をスクリーニングした。対象体は、試験期間の間に少なくとも1週間のウォッシュアウト間隔を伴って、3つの研究の期間に参加する必要があった。各治療期間について、対象体は、臨床ユニットが投与に先立ち夕方に認められた。ナルトレキソンブロックは調査者の裁量で対象体に投与した。対象体はそれぞれの個々の対象体が最初に低用量の舌下スプレーを受け取った後にだけ最高用量の舌下スプレーを与えられるように、半無作為化した方法において、それらの3つの治療を受けた。対象体は投与後少なくとも24時間、診療所で厳密に監視され、そして採血用の2回の外来通院のために戻された。最後の治療期間後、対象体は、ポスト調査のフォローアップ外来のために戻された。対象体の数解析:合計7体の健康な雄性対象体が試験において登録された。1対象体は、最初の治療期間メタドンシロップに続いて採血された。代替の対象体は、残りの2つの治療期間を完了した。5人の対象体はすべての3つの治療期間を完了した。七体7の対象体がこの研究に入り、そして安全性および薬物動態の個体群に含まれた。診断および主要な包含基準:1845齢および範囲1829内のBMIを有する健康な雄性対象体が試験に適格であった。テスト用製品、用量および投与バッチ番号sのモード:メタドン舌下スプレー10mgアクチュエーション作動、バッチ番号08212処置Aメタドン舌下スプレー20mgアクチュエーション、バッチ番号08213処置B参照製品、用量、投与のモード、バッチ数s:バイオフィンBiophineシロップ5mgのメタドンHClmL、バッチ番号100492処置C治療の継続期間:計画された調査継続期間はおよそ8週間であったが、処置の継続期間はおよそ3週間であった。評価のための基準:薬物動態学的変数血液サンプルは、以下の時点で薬物動態解析のために収集した。すなわち、投薬前および投薬後2、5、10、15、30、45、60分および15、2、3、4、6、8、10、12、24、48および72時間である。メタドンについて、次の薬物動態パラメータを、WinNonlinウィンノンリンバージョン501:AUC0t、AUC0∞、Cmax、Tmax、λz、t12、CLF、VFおよびFを使用する標準非コンパートメント方法によって計算した。SPSSバージョン170を統計分析のために使用した。統計的手法:すべての統計分析は、収集されたデータの性質および分布に適切であった。これらは、薬物動態解析計画書に詳述されている。薬物動態すべての処置期間からの薬物動態学的試料は、メタドンの濃度について分析した。統計解析は、調査したすべての対象体のすべての処置期間からのデータに基づいた。個々の対象体のプロファイルおよび処置によるメタドンについての血しょう濃度の平均プロファイルを生成させた。薬物動態パラメータAUC0t、AUC0∞は、Cmax、Tmax、λz、t12、CLF、VFおよびFは処置によってリストされ、そしてそこで適切なふさわしい統計比較が行われた。薬物動態学的結果および結論の概略:処置によるメタドンについての簡易PKパラメータ生物学的利用能および用量比例性の統計的分析の概要メタドンの舌下投与に続いて、tmaxで示されるように吸収率は、経口コンパレータ比較器の剤形についてのもの比べて遅かった。加えて、tmaxは、処置Bのもの20mgのメタドン舌下スプレーが処置Aのもの10mgのメタドン舌下スプレーよりも長かった40h対30h。処置Cに比べた処置Aの相対的生物学的利用能は、AUCに基づいて845およびCmaxに基づいて825であった。すなわち、このことは比較が対になった観測でなされる場合だけ、約88にまで増加する。経口製剤のためのt12は、処置A、舌下製剤の場合より約20長く、差は統計学的に有意であった。処置AおよびBは用量比例することが示された。