"式R1XZR2[式中、R1は、H、C14アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり、R2は、OH又はNH2であり、Xは、式IHisX2GlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspX16X17ArgAlaX20AspPheIleGluTrpLeuX27X28X29I{式中、X2は、Ser及びAibから選択され、X16は、Glu及びYから選択され、X17は、Arg及びYから選択され、X20は、Lys及びYから選択され、X27は、Leu及びYから選択され、X28は、Ser及びYから選択されるか、又は存在せず、X29は、Alaであるか、又は存在せず、ここで、X16、X17、X20、X27及びX28の少なくとも1つがYであり、各残基Yは、Lys、Cys及びOrnから独立して選択され、Xの少なくとも1つのアミノ酸残基Yの側鎖は、式iZ1式中、Z1は、Yの側鎖に直接結合した親油性部分である、又はiiZ1Z2式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1がZ2を介してYの側鎖に結合するを有する親油性置換基に結合する}、を有するペプチドであり、Zは、存在しないか、又はAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr及びOrnから成る群から独立して選択される120個のアミノ酸単位の配列である]を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩。HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLKSA、HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLSA、HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLKA、HSQGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEWLLSA、HSQGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA、又はHAibQGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA、の配列を有する、請求項1に記載の化合物。親油性置換基が、位置16、17、20、27又は28でアミノ酸残基に結合する、請求項1又は2に記載の化合物。R1がHである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。R2がNH2である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。配列HHSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLKヘキサデカノイルイソGluSANH2、HHSQGTFTSDYSKYLDERRAKヘキサデカノイルイソGluDFIEWLLSANH2、HHSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLKヘキサデカノイルイソGluANH2、HHSQGTFTSDYSKYLDKヘキサデカノイルイソGluRRAKDFIEWLLSANH2、HHSQGTFTSDYSKYLDEKヘキサデカノイルイソGluRAKDFIEWLLSANH2又は、HHAibQGTFTSDYSKYLDEKヘキサデカノイルイソGluRAKDFIEWLLSANH2、を有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。化合物のアミノ酸側鎖の1又は2以上が重合体部分に結合する、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。ペプチドX中のアミノ酸側鎖の1又は2以上が重合体部分に結合する、請求項7に記載の化合物。請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩若しくは誘導体を、担体と共に含む、組成物。組成物が医薬的に許容される組成物であり、担体が医薬的に許容される担体である、請求項9に記載の組成物。治療方法における使用のための、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。体重増加を防止する又は体重減少を促進する方法において、それを必要とする個体における使用のための、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。循環LDLレベルを低下し、そしてあるいはHDLLDL比を増大する方法において、それを必要とする個体における使用のための、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。過剰体重によって生じる又は過剰体重を特徴とする疾患の治療方法における、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物の使用。肥満、病的肥満、術前の病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸、高血圧症、アテローム性脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中又は細小血管障害の治療及び又は予防方法での、それを必要とする個体における、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物の使用。請求項11~15のいずれか1項に記載の化合物、使用又はその方法であって、肥満、脂質異常症又は高血圧症の治療のための薬剤と共に、組み合わせ療法の一部として当該化合物が投与される、化合物、使用又は方法。肥満の治療のための薬剤が、グルカゴン様ペプチド受容体1作動薬、ペプチドYY受容体作動薬又はその類似体、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体4作動薬、又はメラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストである、請求項16に記載の化合物、使用又は方法。高血圧症の治療のための薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断剤、利尿剤、ベータ遮断剤、又はカルシウムチャネル遮断剤である、請求項16に記載の化合物、使用又は方法。脂質異常症の治療のための薬剤が、スタチン、フィブラート、ナイアシン及び又はコレステロール吸収阻害剤である、請求項16に記載の化合物、使用又は方法。本発明は、式R1XZR2[式中、R1は、H、C14アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり、R2は、OH又はNH2であり、Xは、式IHisX2GlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspX16X17ArgAlaX20AspPheIleX24TrpLeuX27X28X29I{式中、X2は、Ser及びAibから選択されX16は、Glu及びYから選択されX17は、Arg及びYから選択されX20は、Lys及びYから選択されX24は、Glu及びYから選択されX27は、Leu及びYから選択されX28は、Ser及びYから選択されるか、又は存在せずX29は、Alaであるか、又は存在せず、ここで、X16、X17、X20、X24、X27及びX28の少なくとも1つがYであり各残基Yは、Lys、Cys及びOrnから独立して選択されXの少なくとも1つのアミノ酸残基Yの側鎖は、式iZ1式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合した親油性部分である、又はiiZ1Z2式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1がZ2を介してXの側鎖に結合するを有する親油性置換基に結合する}を有するペプチドであり、Zは、存在しないか、又はAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr及びOrnから成る群から独立して選択される120個のアミノ酸単位の配列である]を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩を供する。一例において、Xは配列HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLKSA、HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLSA、HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLKA、HSQGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEWLLSA、HSQGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA、又はHAibQGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA、を有することができる。一部の実施形態において、親油性置換基は、位置16、17、20、27又は28でアミノ酸残基に結合する。例えば、本発明の化合物は、配列HHSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLKヘキサデカノイルイソGluSANH2、HHSQGTFTSDYSKYLDERRAKヘキサデカノイルイソGluDFIEWLLSANH2、HHSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLKヘキサデカノイルイソGluANH2、HHSQGTFTSDYSKYLDKヘキサデカノイルイソGluRRAKDFIEWLLSANH2、HHSQGTFTSDYSKYLDEKヘキサデカノイルイソGluRAKDFIEWLLSANH、又はHHAibQGTFTSDYSKYLDEKヘキサデカノイルイソGluRAKDFIEWLLSANH2、を有することができる。本発明はさらに、本発明の化合物をコードするDNA又はRNAとすることができる核酸、このような核酸を含む発現ベクター、及びこのような核酸又は発現ベクターを含む宿主細胞を供する。さらなる態様において、本発明は、本明細書中で定義されるグルカゴン類似体ペプチド、又はその塩又は誘導体、このようなグルカゴン類似体ペプチドをコードする核酸、このような核酸を含む発現ベクター、又はこのような核酸又は発現ベクターを含む宿主細胞を、担体と共に含む組成物を供する。好ましい実施形態において、組成物は医薬的に許容される組成物であり、担体は医薬的に許容される担体である。グルカゴンペプチド類似体は、グルカゴン類似体の医薬的に許容される塩の形態とすることができる。さらなる態様において、本発明は治療方法における使用のための組成物を供する。記載される化合物は、とりわけ、体重増加を防止又は体重減少を促進することにおける使用が発見された。防止することによってとは、未治療と比較した場合に阻害又は減少することを意味し、体重増加の全停止を必ずしも意味しない。ペプチドは、食物摂取の減少及び又はエネルギー消費の増加を生じる可能性があり、その結果、体重への影響が観察されることとなる。その体重への影響とは無関係に、本発明の化合物は、循環コレステロールレベルへの有益な効果を有することができ、循環LDLレベルを低下し、そしてHDLLDL比を増大することが可能である。よって、本発明の化合物は、肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸の治療及び又は予防等の、過剰体重によって生じる又はそれを特徴とする任意の疾患の直接又は間接的治療に使用可能である。それらは、メタボリックシンドローム、高血圧症、アテローム生成脂質異常症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、冠動脈心疾患、又は脳卒中の予防にもまた使用できる。これらの疾患におけるそれらの効果は、それらの体重への影響の結果又はその影響と関連するか、又はそれらから独立的とすることができる。特定の実施形態において、記載される化合物は血糖コントロールへの影響が全く又はほとんどなく、体重増加の防止又は体重減少の促進における使用を見出すことができる。本発明において、記載の特定の化合物が確立された動物モデルにおいてHbA1cレベルへの影響が全く又はほとんどなく、体重減少への顕著な影響を有することが分かった。上述の通り、本発明は任意にはその発現を指示する配列と組み合わせた、上記の核酸配列を含む発現ベクター、及び発現ベクターを含む宿主細胞に及ぶ。好ましくは、宿主細胞は本発明の化合物を発現し且つ分泌することが可能である。さらなる態様において、本発明は化合物を生成する方法を供し、斯かる方法は化合物を発現することに適した条件下で宿主細胞を培養してこのように生成された化合物を精製することを含む。本発明はさらに、治療方法における使用のための、本発明の核酸、本発明の発現ベクター、又は本発明の化合物を発現及び分泌することが可能である宿主細胞を供する。核酸、発現ベクター及び宿主細胞は、本発明の化合物で治療することができる本明細書中に記載のいずれかの疾患の治療に使用することができることと理解されたい。よって本発明の化合物を含む治療組成物、本発明の化合物の投与、又は任意のその治療上の使用への言及は、文脈上必要でない限り、本発明の核酸、発現ベクター又は宿主細胞の等価物の使用を含むと解釈されるべきである。本明細書を通して、天然生成アミノ酸に関して一般的な1文字及び3文字コードを使用し、他のアミノ酸に関する一般的に認められている3文字コード、Aibαアミノイソ酪酸、Ornオルニチン、Dbu24ジアミノ酪酸及びDpr23ジアミノプロパン酸等もまた使用する。用語天然のグルカゴンとは、配列HHisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGlnAspPheValGlnTrpLeuMetAsnThrOH配列番号1を有する天然のヒトグルカゴンを意味する。本発明は、上記化合物を供する。誤解を避けるために、本明細書中で供する定義において、Xの配列は、変更の許容が規定される位置において式Iと異なるのみであることを通常意図する。配列X内のアミノ酸は、通常のN末端からC末端方向に1~29まで連続して番号付けされているとみなすことができる。X内の位置への言及は従って、天然のヒトグルカゴン及び他の分子内の位置への言及と解釈されるべきである。本発明の化合物は、ペプチド配列X内の1又は2以上の分子内架橋を運ぶことができる。このような架橋はそれぞれ、Xの2つのアミノ酸残基の側鎖間に形成され、それらは典型的にはXの直鎖状配列において3つのアミノ酸によって分離されるすなわち、アミノ酸Aとアミノ酸A4。より詳細には、架橋は残基対12及び16、16及び20、17及び21、20及び24、又は24及び28の側鎖間に形成することができる。2つの側鎖は、イオン相互作用を介してか、又は共有結合によって互いに結合できる。よって、これらの残基対は、イオン相互作用によって塩橋を形成するために、逆に荷電した側鎖を含むことができる。例えば、残基の1つは、Glu又はAspとすることができ、一方他はLys又はArgとすることができる。対Lys及びGlu並びにLys及びAspはそれぞれ、反応してラクタム環を形成することも可能である。同様に、Tyr及びGlu並びにTyr及びAspは、ラクトン環を形成することが可能である。いかなる特定の理論に束縛されることを望むことなく、このような分子内架橋は分子のアルファフェリックス構造を安定させ、それによりGLP1受容体において、おそらくグルカゴン受容体においてもまた効力及び又は選択性を増大すると考えられる。いかなる特定の理論に束縛されることを望むことなく、天然のグルカゴンの位置17及び18におけるアルギニン残基は、グルカゴン受容体に対する顕著な選択性を供するようである。いかなる特定の理論に束縛されることを望むことなく、天然のグルカゴンの位置27、28及び29における残基は、グルカゴン受容体に対するペプチドの顕著な選択性を供するようである。天然のグルカゴン配列に関するこれらの位置1、2又は3つ全てにおける置換は、潜在的にグルカゴン受容体における効力の顕著な減少なく、GLP1受容体における効力及び又はGLP1受容体に対する選択性を増大し得る。特定の例は、位置で27におけるLeu、位置28におけるSer及び位置29におけるAlaを含む。天然に存在するMet残基の位置27における例えば、Leu又はLys、特にLeuでの置換はまた、酸化の可能性を低下し、それにより化合物の化学安定性を増大する。天然に存在するAsn残基の位置28での例えば、Ser、Arg又はAlaによる置換はまた、酸性溶液において脱アミドの可能性を減少し、化合物の化学安定性を増大する。GLP1受容体における効力及び又は選択性は、潜在的にグルカゴン受容体における顕著な効力の喪失なく、両親媒性ヘリックス構造を形成する可能性のある残基の導入よってもまた増大され得る。これは、位置16、20、24、及び28の1又は2以上における荷電残基の導入によって達成できる。よって、位置16及び20における残基は共に荷電することができ、位置16及び24における残基は共に荷電することができ、位置20及び24における残基は共に荷電することができ、位置16、20及び24における残基は全て荷電することができるか、又は位置16、20、24及び28における残基は全て荷電することができる。例えば、位置16における残基は、Glu又はLysとすることができる。位置20における残基は、Lysとすることができる。位置24における残基は、Gluとすることができる。位置28における残基は、Lysとすることができる。天然に存在するGln残基の一方又は双方の位置20及び24における置換はまた、酸性溶液における脱アミドの可能性を減少し、これにより化合物の化学安定性を増大する。位置16、17、20、27及び28における、天然に生じるアミノ酸の荷電アミノ酸での1又は2以上の置換は、親油性置換基への結合を可能にする。例えば、位置16、17、20、27又は28の残基は、Cys、Orn又はLysとすることができる。より詳細には、位置16、17、20、27及び28の残基の1又は2以上はCysとすることができる。さらに、位置16、17、20、27及び28における残基の1又は2以上は、Lysとすることができる。既に開示の通り、本発明の化合物は120個のアミノ酸のC末端ペプチド配列Zを含むことができ、例えば、国際公開第9946283号に記載の通り、例えば、それはグルカゴン類似体ペプチドの立体構造及び又は二次構造を安定させ、そしてあるいは酵素加水分解に対するグルカゴン類似体ペプチドの抵抗性を高める。存在する場合、Zは、120個のアミノ酸残基のペプチド配列、例えば、115の範囲内、より好ましくは110、特に17個のアミノ酸残基の範囲内、例えば、1、2、3、4、5、6又は7個のアミノ酸残基、例えば6個のアミノ酸残基等の、ペプチド配列を表す。ペプチド配列Z中のアミノ酸残基はそれぞれ、Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu2,4ジアミノ酪酸、Dpr2,3ジアミノプロパン酸及びOrnオルニチンから独立して選択することができる。好ましくは、アミノ酸残基は、Ser、Thr、Tyr、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr及びOrnから選択され、より好ましくはもっぱらGlu、Lys、及びCysから選択される。上記アミノ酸は、D又はL配置を有することができるが、好ましくはL配置を有する。特に好ましい配列Zは、4、5、6又は7個の連続リジン残基すなわち、Lys3、Lys4、Lys5、Lys6又はLys7の配列、及び特に5又は6個の連続のリジン残基の配列である。Zの他の代表的な配列は、国際公開第0104156号に示される。あるいは、配列ZのC末端残基は、Cys残基とすることができる。これは、化合物の修飾例えば、ペグ化、又はアルブミンへの結合に役立ち得る。このような実施形態において、配列Zは例えば、たった1つのアミノ酸長すなわち、ZCys又は2、3、4、5、6又は7個以上のアミノ酸長とすることができる。他のアミノ酸は、よってペプチドXと末端Cys残基との間のスペーサーとして機能する。ペプチド配列Zは、ヒトOXMの対応のIP1部分の配列配列LysArgAsnArgAsnAsnIleAlaを有するとわずか25配列同一性を有する。所定のペプチド又はポリペプチド配列の他のポリペプチド配列例えば、IP1に関するパーセントアミノ酸配列同一性は、2つの配列が互いに整列される場合に、他方のポリペプチドの対応配列に対応して配置されるアミノ酸残基と同一のアミノ酸残基の、ペプチド配列における割合として計算され、必要であれば最適アライメントのためのギャップを導入する。同一性値は、WUBLAST2を使用して決定することができるAltschuletalMethodsinEnzymology2664604801996。WUBLAST2は、複数のサーチパラメータを使用し、それらのほとんどは初期値に設定される。調節可能なパラメータは、次の値重複スパン1、重複フラクション0125、ワード閾値T11で設定される。アミノ酸配列同一性値は、WUBLAST2によって測定されるマッチする同一残基の数を測定し、参照配列の残基総数アライメントスコアを最大にするために、WUBLAST2によって参照配列中に導入されたギャップは無視するで割り、100を掛けることによって算出される。よって、ZがIP1の8個のアミノ酸と最適に整列される場合、Zは対応のIP1のアミノ酸と一致するわずか2個のアミノ酸を有する。特定の実施形態において、本発明はZが不存在の化合物を供する。本発明の化合物中の1又は2以上のアミノ酸側鎖は、親油性置換基に結合できる。親油性置換基は、アミノ酸側鎖の原子に共有結合で結合させることができる、或いはスペーサーによってアミノ酸側鎖に結合させることができる。親油性置換基は、ペプチドXの一部、及び又はペプチドZの一部であるアミノ酸の側鎖に結合させることができる。いかなる特定の理論に束縛されることを望むことなく、血流において親油性置換基がアルブミンを結合し、これにより酵素分解から本発明の化合物を遮蔽し、そして化合物の半減期を増長することが考えられる。スペーサーは存在する場合、化合物と親油性置換基との間にスペースを供するために使用される。親油性置換基は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドを介してアミノ酸側鎖又はスペーサーに結合することができる。従って、好適には、親油性置換基は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドの一部を形成するアシル基、スルホニル基、N原子、O原子又はS原子を含むと理解されたい。好適には、親油性置換基中のアシル基は、アミノ酸側鎖又はスペーサーとアミド又はエステルの一部を形成する。親油性置換基は、4~30個のC原子を有する炭化水素鎖を含むことができる。好ましくは、それは少なくとも8又は12個のC原子、好ましくは、24個のC原子又はそれ以下、又は20個又はそれ以下のC原子を有する。炭化水素鎖は、直鎖又は分岐とすることができ、飽和又は不飽和とすることができる。炭化水素鎖は好ましくは、アミノ酸側鎖又はスペーサーへの結合の一部を形成する部分、例えば、アシル基、スルホニル基、N原子、O原子又はS原子と置換されているものと理解されたい。最も好ましくは、炭化水素鎖は、アシルで置換され、従って、炭化水素鎖は、アルカノイル基、例えば、パルミトイル、カプロイル、ラウロイル、ミリストイル又はステアロイルの一部とすることができる。従って、親油性置換基は、以下の式を有することができる。Aは、例えば、アシル基、スルホニル基、NH、Nアルキル、O原子又はS原子、好適には、アシルとすることができる。nは、3~29、好適には、少なくとも7又は少なくとも11、好適には、23以下、より好適には、19以下の整数である。炭化水素鎖は、さらに置換できる。例えば、さらにNH2、OH及びCOOHから選択される最大3つの置換基で置換できる。炭化水素鎖がさらに置換される場合、好ましくは、それはさらにたった1つの置換基で置換される。あるいは、又はさらに、炭化水素鎖はシクロアルカン又はヘテロシクロアルカン、例えば、以下に示す、を含むことができる。好ましくは、シクロアルカン又はヘテロシクロアルカンは、6員環である。最も好ましくは、それはピペリジンである。あるいは、親油性置換基は、シクロペンタノフェナントレン主鎖に基づくことができ、それは一部又は全てが不飽和又は飽和とすることができる。主鎖中の炭素原子はそれぞれMe又はOHで置換できる。例えば、親油性置換基は、コリル、デオキシコリル又はリトコリルとすることができる。上記の通り、親油性置換基はスペーサーによってアミノ酸側鎖に結合できる。スペーサーが存在する場合、スペーサーは親油性置換基及びアミノ酸側鎖に結合する。スペーサーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドによって、親油性置換基及びアミノ酸側鎖に独立して結合できる。従ってそれは、アシル、スルホニル、N原子、O原子又はS原子からそれぞれ選択される2つの部分を含むことができる。スペーサーは、式式中、B及びDが、アシル、スルホニル、NH、Nアルキル、O原子及びS原子、好ましくは、アシル及びNHからそれぞれ独立して選択されるを有することができる。好ましくは、nは、1~10、好ましくは、1~5の整数である。スペーサーはさらに、C06アルキル、C06アルキルアミン、C06アルキルヒドロキシ及びC06アルキルカルボキシから選択される1又は2以上の置換基で置換できる。あるいは、スペーサーは上記式の2又は3以上の繰り返し単位を有することができる。B、D及びnは、各繰り返し単位についてそれぞれ独立して選択される。隣接の繰り返し単位は、その各B及びD部分を介して互いに共有結合で結合することができる。例えば、隣接の繰り返し単位のB及びD部分は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドをともに形成することができる。スペーサーの各末端における遊離のB及びD単位は、上記の通りアミノ酸側鎖及び親油性置換基に結合される。好ましくは、スペーサーは5又はそれ以下、4又はそれ以下又は3又はそれ以下の繰り返し単位を有する。最も好ましくは、スペーサーは繰り返し単位を2つ、又は1つ有する。スペーサー又は繰り返し単位を有する場合、スペーサーの繰り返し単位の1又は2以上は、例えば天然の又は人工のアミノ酸とすることができる。機能性側鎖を有するアミノ酸に関して、B及び又はDはアミノ酸の側鎖内の一部分とすることができると理解されたい。スペーサーは、任意の天然に生じる又は人工のアミノ酸とすることができる。例えば、スペーサー又は繰り返し単位を有する場合、スペーサーの繰り返し単位の1又は2以上は、Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、αGlu、γGlu、Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、βAla、5アミノペンタノイル、6アミノヘキサノイル、7アミノヘプタノイル、8アミノオクタノイル、9アミノノナノイル又は10アミノデカノイルとすることができる。例えば、スペーサーは、γGlu、Gaba、βAla及びαGluから選択される単一アミノ酸とすることができる。本発明の化合物において親油性置換基は、いずれかのアミノ酸側鎖に結合できる。好ましくはアミノ酸側鎖は、スペーサー又は親油性置換基とエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドを形成するためのカルボキシ、ヒドロキシル、チオール、アミド又はアミン基を含む。例えば、親油性置換基は、Asn、Asp、Glu、Gln、His、Lys、Arg、Ser、Thr、Tyr、Trp、Cys又はDbu、Dpr又はOrnに結合できる。好ましくは親油性置換基は、Lysに結合される。本明細書中で供される式でLysとして示されるアミノ酸は、例えば親油性置換基が付加されたDbu、Dpr又はOrnで置換することができる。親油性置換基及びスペーサーの例は、以下の式で示される。ここで、本発明の化合物中のLys残基は、アミド部分を介してγGluスペーサーに共有結合される。パルミトイルは、アミド部分を介してγGluスペーサーに共有結合される。あるいは、またはさらに、本発明の化合物中の1又は2以上のアミノ酸側鎖は、例えばインビボinvivo例えば、血漿中の溶解性及び又は半減期及び又は生物学的利用率を増大するために重合体部分に結合できる。このような修飾はまた、治療用タンパク質及びペプチドのクリアランス例えば、腎クリアランスを減少することが知られる。重合体部分は、好ましくは水溶性両親媒性又は親水性、無毒性、及び医薬的に不活性である。適した重合体部分は、ポリエチレングリコールPEG、PEGのホモ又はコポリマー、PEGのモノメチル置換ポリマーmPEG、及びポリオキシエチレングリセロールPOGを含む。例えば、IntJHematology6811998BioconjugateChem61501995及びCritRevTherapDrugCarrierSys92491992を参照されたい。他の適した重合体部分は、ポリリジン、ポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸等のポリアミノ酸を含む例えば、Gombotzetal1995BioconjugateChemvol6332351Hudeczetal1992BioconjugateChemvol34957Tsukadaetal1984JNatlCancerInstvol73721729及びPratesietal1985BrJCancervol52841848を参照されたい。重合体部分は、直鎖又は分岐鎖とすることができる。それは、分子量50040000Da、例えば、50010000Da、10005000Da、1000020000Da、又は2000040000Daを有することができる。本発明の化合物は、このような部分全ての総分子量が通常上記範囲内である場合に、2又は3以上のこのような部分を含むことができる。重合体部分は、アミノ酸側鎖のアミノ、カルボキシル又はチオール基に共有結合によって結合することができる。好ましい例は、Cys残基のチオール基及びLys残基のイプシロンアミノ基であり、またAsp及びGlu残基のカルボキシル基もまた使用できる。当業者のリーダーは、カップリング反応を行うために使用できる適した技術を熟知するであろう。例えば、メトキシ基を運ぶPEG部分は、NektarTherapeuticsALから市販の試薬を使用してマレイミド結合によってCysチオール基に結合することができる。適する化学の詳細に関して、国際公開第2008101017号、及び上記の参考文献もまた参照されたい。他の態様において、本発明の化合物中の、例えば、ペプチドXにおけるアミノ酸側鎖の1又は2以上は、重合体部分に結合される。さらなる態様において、本発明は担体を混合した、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその塩又は誘導体を含む組成物を供する。用語その誘導体とは、化合物のいずれか1つの誘導体を意味する。誘導体は、化合物のあらゆる化学修飾、あらゆる保存的変異形、あらゆるプロドラッグ及びあらゆる代謝物を含む。本発明はまた、以下の疾患の治療のための、医薬の調製における本発明の化合物の使用を供する。本発明はまた、組成物が医薬的に許容される組成物であって、担体が医薬的に許容される担体である組成物を供する。ペプチド合成本発明の化合物は、標準合成方法、組換え発現系、又は他の高度な方法によって製造することができる。よって、グルカゴン類似体は、例えば、a固相又は液相方法によって、段階的に又はフラグメントアセンブリfragmentassemblyによってペプチドを合成し、最終ペプチド生成物を単離し且つ精製すること又はb宿主細胞においてペプチドをコードする核酸コンストラクトを発現し、且つ宿主細胞培養物から発現生成物を回収すること又はcペプチドをコードする核酸コンストラクトの無細胞のインビトロinvitroでの発現を生じさせ、発現生成物を回収することを含む方法、又はa、b、及びcの方法の任意の組み合わせを含み、ペプチドの断片を得て、続いて断片を結合しペプチド得て、ペプチドを回収する方法を包含する多くの態様で合成することができる。固相又は液相ペプチド合成によって本発明の類似体を合成することが好ましい。これに関連して、国際公開第9811125号、特に、FieldsGB等の2002PrinciplesandpracticeofsolidphasepeptidesynthesisInSyntheticPeptides2ndEdition、及びその実施例を参照されたい。組換え発現に関して、本発明の核酸断片は通常適したベクター中に挿入され、本発明の断片を運搬するクローニング又は発現ベクターを形成し、このような新規ベクターもまた本発明の一部である。ベクターは、適用の目的及びタイプに基づき、プラスミド、ファージ、コスミド、ミニ染色体、又はウイルスの形態とすることができるが、特定の細胞において単に一過性に表現されているネイキッドDNAもまた重要なベクターである。本発明の好ましいクローニング及び発現ベクタープラスミドベクターは自己複製が可能であり、これにより高レベルの発現又は続くクローニング用の高レベル複製のための、高いコピー数が可能である。概要としては、発現ベクターは5から3方向への特徴及び操作可能な結合における次の特徴本発明の核酸断片の発現を開始するためのプロモーター、任意には細胞外相へ又は、適用可能な場合、ペリプラズマ中への分泌を可能にするリーダーペプチドをコードする核酸配列、本発明のペプチドをコードする核酸断片、及び任意にはターミネーターをコードする核酸配列を含む。それらは、選択可能なマーカー及び複製開始点等のさらなる特徴を含むことができる。生産株又は細胞株中で発現ベクターで操作する場合、ベクターが宿主細胞ゲノム中に組み込まれることが可能なことが好ましいとすることができる。当業者は適したベクターを非常に熟知しており、特定の必要性に応じて設計することが可能である。本発明のベクターは、本発明の化合物を生成する宿主細胞を形質転換するために使用される。このような形質転換された細胞本発明の一部でもあるは、本発明の核酸断片及びベクターの増殖に使用されるか、又は本発明のペプチドの組換え生成に使用される培養細胞又は細胞株とすることができる。本発明の好ましい形質転換細胞は、細菌大腸菌例えば、大腸菌Ecoli、桿菌例えば、枯草菌Bacillussubtilis、サルモネラ菌、又はマイコバクテリア好ましくは、非病原性、例えば、マイコバクテリウムボビスBCGMbovisBCG、酵母例えば、出芽酵母Saccharomycescerevisiae及びピキアパストリスPichiapastoris等、及び原生動物等の微生物である。あるいは、形質転換細胞は、多細胞生物由来とすることができ、すなわち、真菌細胞、昆虫細胞、藻類細胞、植物細胞、又は哺乳類細胞等の動物細胞とすることができる。クローニング及び又は最適化発現の目的には、形質転換細胞が本発明の核酸断片を複製可能であることが好ましい。核断片を発現している細胞は本発明の有用な実施形態であり、それらは本発明のペプチドの小規模又は大規模調製に使用可能である。形質転換細胞によって本発明のペプチドを生成する場合、決して必須ではないが、発現生成物が培地中に分泌されることが好都合である。効果関連化合物のGLP1又はグルカゴンGlu受容体への結合は、アゴニスト活性の指標として使用できるが、通常関連受容体への化合物の結合によって生じる細胞内シグナル伝達を測定する生物検定を使用することが好ましい。例えば、グルカゴンアゴニストによるグルカゴン受容体の活性化は、細胞性サイクリックAMPcAMP形成を刺激し得る。同様に、GLP1アゴニストによるGLP1受容体の活性化は、細胞性cAMP形成を刺激し得る。よって、これらの2つの受容体の1つを発現している適した細胞におけるcAMPの生成は、関連受容体の活性をモニターすることに使用できる。よってそれぞれ1つの受容体を発現しているが他方は発現していない細胞型の適した対の使用は、両方の受容体型へのアゴニスト活性を測定することに使用できる。当業者は適したアッセイ型を認識できるであろう。そして、実施例を後述する。GLP1受容体及び又はグルカゴン受容体は、実施例に記載される受容体の配列を有することができる。例えば、アッセイは、初期受入番号GI4503947を有するヒトグルカゴン受容体グルカゴンR及び又は初期受入番号GI166795283を有するヒトグルカゴン様ペプチド1受容体GLP1Rを使用することができる前駆物質のタンパク質配列に言及する場合、当然アッセイはシグナル配列が欠如した成熟タンパク質を利用することができると理解すべきである。EC50値は、所定の受容体におけるアゴニスト効力の数値尺度として使用できる。EC50値は特定のアッセイにおいて、その化合物の最大活性の半分を達成するのに必要な化合物の濃度尺度である。よって、例えば特定のアッセイにおけるグルカゴンのEC50[GLP1]未満のEC50[GLP1]を有する化合物は、グルカゴンより大きなGLP1受容体作動薬効力を有するとみなさすことができる。本明細書に記載される化合物は、典型的にはGluGLP1デュアルアゴニストであり、グルカゴン受容体とGLP1受容体双方においてcAMP形成を刺激することが可能であるという観察によってそれらは測定できる。各受容体の刺激は、別個のアッセイで測定し、その後互いに比較できる。所定の化合物に関してグルカゴン受容体に関するEC50値EC50[グルカゴンR]を、GLP1受容体に関するEC50値EC50[GLP1R]と比較することによって、斯かる化合物の相対的グルカゴン選択性は次の通り理解できる相対的グルカゴンR選択性[化合物]1EC50[グルカゴンR]x1001EC50[グルカゴンR]1EC50[GLP1R]相対的GLP1R選択性は、同様に理解できる相対的GLP1R選択性[化合物]1EC50[GLP1R]x1001EC50[グルカゴンR]1EC50[GLP1R]化合物の相対的選択性により、GLP1又はグルカゴン受容体へのその効果を、他の受容体へのその効果と直接比較することができる。例えば、相対的GLP1選択性がより高い化合物は、グルカゴン受容体と比較してGLP1受容体により有効である。以下に記載されるアッセイを使用して、ヒトグルカゴンに関して相対的GLP1選択性が約5であることを今回我々は発見した。本発明の化合物は、グルカゴンRアゴニスト活性の特定のレベルに関して、ヒトグルカゴンより高い相対的GLP1R選択性を有し、化合物はグルカゴンより高いGLP1Rアゴニスト活性のレベルすなわち、GLP1受容体においてより大きな効力を示すであろう。グルカゴン及びGLP1受容体における特定の化合物の絶対効力は、適した相対的GLP1R選択性が達成される限り、天然のヒトグルカゴンより大きい、小さい又はほぼ同等とすることができると理解されたい。しかしながら、本発明の化合物はヒトグルカゴンより低いEC50[GLP1R]を有することができる。化合物は、ヒトグルカゴンの10倍未満、5倍未満、又は2倍未満であるEC50[グルカゴンR]を維持しながら、グルカゴンより低いEC50[GLP1R]有することができる。本発明の化合物は、ヒトグルカゴンの2倍未満のEC50[グルカゴンR]を有することができる。化合物は、ヒトグルカゴンの2倍未満のEC50[グルカゴンR]及びヒトグルカゴンの半分未満、ヒトグルカゴンの5分の1未満、又は10分の1未満のEC50[GLP1R]を有することができる。化合物の相対的GLP1R選択性は、5~95とすることができる。例えば、化合物は、相対的選択性520、1030、2050、3070、又は5080又は3050、4060、5070又は7595を有することができる。本発明の化合物はまた、カルシトニン遺伝子関連ペプチド1CGRP1、副腎皮質刺激ホルモン放出因子1及び2CRF1及びCRF2、胃抑制ポリペプチドGIP、グルカゴン様ペプチド1及び2GLP1及びGLP2、グルカゴンGCGR、セクレチン、ゴナドトロピン放出ホルモンGnRH、副甲状腺ホルモン1及び2PTH1及びPTH2、血管作用性小腸ペプチドVPAC1及びVPAC2に限定されない他のクラスBGPCR受容体への効果を有することができる。治療上の使用本発明の化合物は、とりわけ、肥満及び代謝性疾患のための魅力的な治療選択を供することができる。メタボリックシンドロームは、個人における一群の代謝性危険因子を特徴とする。それらは、腹部肥満腹部内臓周囲の過剰脂肪組織、アテローム生成脂質異常症動脈壁におけるプラーク発達を助長する、高トリグリセリド、低HDLコレステロール及び又は高LDLコレステロールを含む血中脂質疾患、血圧上昇高血圧症、インスリン抵抗性及びグルコース不耐性、血栓形成促進状態例えば、血中の高いフィブリノーゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1、及び炎症誘発状態例えば、血中におけるC反応性タンパク質の増加を含む。メタボリックシンドロームに罹患する個人は、冠動脈心疾患及び他の動脈硬化症例えば、、脳卒中及び末梢血管疾患の顕性化に関連する他の疾患のリスクが増大している。斯かるシンドロームの根底にある主たる危険因子は、腹部肥満のように思われる。いかなる特定の理論に束縛されることを望むことなく、本発明の化合物はGluGLP1デュアルアゴニストとして作用すると考えられる。デュアルアゴニストは、グルカゴンの脂肪代謝への効果とGLP1の食物摂取への効果とを兼ね備える。従ってそれらは相乗的に作用し、過剰脂肪沈着の排出を促進し持続可能な体重減少を誘発し得る。デュアルGluGLP1アゴニストの相乗効果は、それらの体重への効果とは完全に別個となり得る高コレステロール及びLDL等の循環器系危険因子の減少もまた生じることができる。よって、本発明の化合物は例えば、食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取、及び又はエネルギー消費の制御によって体重増加を予防、体重減少を促進、過剰体重を減少又は病的肥満を含む肥満、及び肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸を含むが、それらに限定されない関連疾患及び健康状態を治療するための医薬品として使用できる。本発明の化合物はまた、メタボリックシンドローム、高血圧症、アテローム性脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患及び脳卒中の治療に使用できる。これらは、肥満と関連し得るあらゆる疾患である。しかしながら、本発明の化合物のこれらの疾患への効果は、体重への効果を介して全体的に又は部分的に媒介され得るか、又はそれとは独立したものとすることができる。特に、本発明に記載される化合物は、糖耐性への影響がない又はほとんどなく、体重増加の防止又は体重減少の促進における使用を見出すことができる。記載の化合物が、適した血糖コントロール動物モデルにおいて、HbA1cレベルへの影響がない又はほとんどなく、体重減少への顕著な効果を有することが分かっている。よって本発明は、上記の疾患の治療において、それを必要とする個体における本発明の化合物の使用を供する。本発明はまた、治療方法における使用、特に上記疾患の治療方法における使用のための本発明の化合物を供する。好ましい態様において、記載の化合物は、体重増加の防止又は体重減少の促進に使用することができる。特定の実施形態において、本発明は体重増加の防止又は体重減少の促進のための、それを必要とする個体における化合物の使用を含む。特定の実施形態において、本発明は、過剰体重によって生じる又はそれを特徴とする疾患の治療方法、例えば、肥満、病的肥満、術前の病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸、高血圧症、アテローム性脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中又は細小血管障害の治療及び又は予防において、それを必要とする個体における化合物の使用を含む。他の態様において、記載の化合物は、循環LDLレベルの低下、及び又はHDLLDL比の増大方法において使用することができる。特定の実施形態において、本発明は循環LDLレベルの低下、及び又はHDLLDL比の増大方法における、それを必要とする個体における、化合物の使用を含む。医薬組成物本発明の化合物、又はその塩は、典型的には医薬的に許容される担体と共に本発明の化合物、又はその塩の治療上有効量を含む、保存又は投与のために調製される医薬組成物として製剤することができる。本発明の化合物の治療上有効量は、検討中の投与経路、治療される哺乳類のタイプ、及び特定の哺乳類の身体的特性に依存するであろう。これらの因子及びそれらの斯かる量の決定への関係性は、医学分野の当業者に周知である。斯かる量及び投与方法は、最適効果を達成するよう適合させることができ、体重、食事、併用薬物及び当医学分野の当業者に周知の他の因子等の因子に依存的とすることができる。ヒトでの使用に最も適した投与サイズ及び投与計画は、本発明によって得られた結果によって導き出すことができ、適切に設計された臨床試験で確認できる。有効な投与量及び治療プロトコールは、実験動物において少量から開始し続いて効果をモニターしながら投与量を増大し、さらに投与計画を体系的に変化させる通常の手段によって決定することができる。所定の対象に関して最適投与量を決定する場合に、多くの因子を臨床医は考慮することができる。このような考慮は、当業者に周知である。用語医薬的に許容される担体とは、任意の標準的医薬担体を含む。治療上の使用のための医薬的に許容される担体は医薬分野で周知であり、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences、MackPublishingCoARGennaroedit1985に記載される。例えば、弱酸性又は生理的pHの無菌生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水を使用することができる。pH緩衝剤は、リン酸、クエン酸、酢酸、トリスヒドロキシメチルアミノメタントリス、Nトリスヒドロキシメチルメチル3アミノプロパンスルホン酸TAPS、炭酸水素アンモニウム、ジエタノールアミン、ヒスチジン好ましい緩衝剤である、アルギニン、リジン、又は酢酸又はそれらの混合物とすることができる。斯かる用語はさらに、ヒトを含む動物における使用に関する米国薬局方に収載される任意の薬剤を含む。用語医薬的に許容される塩とは、化合物のいずれか1つの塩を意味する。塩は、酸付加塩及び塩基性塩等の医薬的に許容される塩を含む。酸付加塩の例は、塩酸塩、クエン酸塩及び酢酸塩を含む。塩基性塩の例は、カチオンが、ナトリウム及びカリウム等のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属、及びアンモニウムイオンNR33R4式中、R3及びR4が、任意には置換C16アルキル、任意には置換C26アルケニル、任意には置換アリール、又は任意には置換ヘテロアリールとして独立して設計されるから選択される塩を含む。医薬的に許容される塩の他の例は、Remington’sPharmaceuticalSciences17theditionEdAlfonsoRGennaroEdMarkPublishingCompanyEastonPAUSA1985及びより最新の号、並びにEncyclopaediaofPharmaceuticalTechnologyに記載される。治療は、有益な又は所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的に関して、有益な又は所望の臨床結果は、検出可能又は検出不可能にかかわらず、症状の緩和、疾患程度の軽減、疾患の安定化すなわち、悪化していない状態、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の回復又は寛解、及び鎮静部分的又は全体的を含むがそれらに限定されない。治療とは、治療を受けない場合の予期寿命と比較した寿命の延長もまた意味し得る。治療は、疾患の発生の予防又は病態の変更を意図して実施される治療介入である。従って、治療は治療及び予防prophylactic又は予防preventiveの両方の処置を意味する。治療を必要とする人とは、既に疾患に罹患している人、及び疾患を予防すべき人を含む。医薬組成物は、単位剤形とすることができる。このような形態において、組成物は、活性成分の適量を含む単位用量に分けられる。単位剤形は、パッケージ化された調製物とすることができ、斯かるパッケージは、調製物の個々の量を含むもの、例えば、パッケージ化された個包錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末とすることができる。単位剤形は、1つのカプセル剤、カシェー、又はその錠剤とすることができるか、又はこれらのパッケージ化された形態の任意の適した数とすることができる。それは、単一用量の注射可能な形態、例えば、ペン形態で供することができる。特定の実施形態において、パッケージ化された形態は、使用説明を伴うラベル又はインサートを含む。組成物は、任意の適した投与経路及び手段のために製剤することができる。医薬的に許容される担体又は希釈剤は、経口、直腸、経鼻、局所バッカル及び舌下を含む、経膣又は非経口皮下、筋内、静脈内、皮内、及び経皮を含む投与に適した製剤で使用されるものを含む。製剤は、好都合に単位剤形で提示でき、薬学分野で周知の任意の方法で調製することができる。皮下又は経皮投与モードは、特に本明細書中に記載の化合物に適したものとすることができる。本発明の組成物は、さらに化合物の安定性を増大、生物学的利用率を増加、溶解性を増大、有害作用を減少、当業者に周知の時間治療を達成し、且つ患者コンプライアンスを増大する又はそれらのいずれかの組み合わせを達成するために、例えば、共有結合性、疎水性及び静電気的相互作用を介して、薬剤担体、薬剤送達システム及び高度の薬剤送達システムにさらに配合、又は結合させることができる。担体、薬剤送達システム及び高度の薬剤送達システムの例は、ポリマー、例えば、セルロース及び誘導体、多糖、例えば、デキストラン及び誘導体、デンプン及び誘導体、ポリビニルアルコール、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー、ポリ乳酸及びポリグリコール酸及びそれらのブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、担体タンパク質、例えば、アルブミン、ゲル、例えば、熱ゲル化システム、例えば、当業者に周知のブロック共重合体システム、ミセル、リポソーム、微粒子、ナノ微粒子、液晶及びその分散、脂質水システムにおける相挙動分野の当業者に周知の、L2相及びその分散、重合体ミセル、多相エマルション、自己エマルション化、自己マイクロエマルション化、シクロデキストリン及びその誘導体、及びデンドリマーを含むが、それらに限定されない。組み合わせ療法上記の通り、以下の本発明の化合物への言及は、医薬的に許容される塩又はその溶媒和物及び1つ以上の本発明の異なる化合物を含む組成物にもまた及ぶことと理解されたい。本発明の化合物は、組み合わせ療法の一部として、肥満、高血圧症脂質異常症又は糖尿病の治療用薬剤と共に投与することができる。このような場合、2つの活性薬剤は共に又は別々に、そして同一の医薬製剤の一部として又は別々の製剤として供することができる。よって、化合物又はその塩は、グルカゴン様ペプチド受容体1作動薬、ペプチドYY又はその類似体、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体4作動薬、又はメラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストを含むが、それらに限定されない抗肥満剤と組み合わせてさらに使用できる。本発明の化合物又はその塩は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断剤、利尿剤、ベータ遮断剤、又はカルシウムチャネル遮断剤を含むが、それらに限定されない降圧薬と組み合わせて使用できる。本発明の化合物又はその塩は、スタチン、フィブラート、ナイアシン及び又はコレステロール吸収阻害剤を含むが、それらに限定されない脂質異常症薬と組み合わせて使用できる。さらに、本発明の化合物又はその塩は、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、DPPIV阻害剤、グリタゾン、異なるGLP1アゴニスト又はインスリンを含むが、それらに限定されない抗糖尿病薬と組み合わせて使用できる。好ましい実施形態において、化合物又はその塩は、適切な血糖コントロールを達成するために、インスリン、DPPIV阻害剤、スルホニル尿素又はメトホルミン、特にスルホニル尿素又はメトホルミンと組み合わせて使用される。より好ましい実施形態において、化合物又はその塩は、適切な血糖コントロールを達成するためにインスリン又はインスリン類似体と組み合わせて使用される。インスリン類似体の例は、ランタス、ノボラピッド、ヒューマログ、ノボミックス、及びアクトラファンActraphaneHMを含むがそれらに限定されない。方法グルカゴン類似体の一般的な合成固相ペプチド合成SPPSを、NMP中のポリスチレン樹脂TentaGelSRam上で標準のFmoc法を使用して、マイクロウェーブ補助シンセサイザー上で行った。塩基としてのDIPEAと共に、HATUをカップリング剤として使用した。ピペリジンNMP中20を、脱保護に使用した。擬似プロリンpseudoproline適用可能な場合に、FmocPheThrPsiMeMeproOH及びFmocAspSerPsiMeMeproOHNovaBiochemから購入を使用した。使用した略語は以下の通りである。ivDde:144ジメチル26ジオキソシクロヘキシリデン3メチルブチルDde:144ジメチル26ジオキソシクロヘキシリデンエチルDCM:ジクロロメタンDMF:NNジメチルホルムアミドDIPEA:ジイソプロピルエチルアミンEtOH:エタノールEt2O:ジエチルエーテルHATU:N[ジメチルアミノ1H123トリアゾルtriazol[45b]ピリジン1イルメチレン]NメチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェイトNオキサイドMeCN:アセトニトリルNMP:NメチルピロリドンTFA:トリフルオロ酢酸TIS:トリイソプロピルシラン切断未精製ペプチドを、2時間の室温で952525vvTFATIS水の処理によって樹脂から切断した。配列にメチオニンを有するペプチドに関して、955vvTFAEDT混合物を使用した。ほとんどのTFAを減圧下で除去し、未精製ペプチドを沈殿させジエチルエーテルで洗浄し、常温で乾燥させ一定重量とした。アシル化グルカゴン類似体の一般的合成アシル化されるリジン上のイプシロンアミンを除いて、側鎖基上で樹脂にさらに結合させ完全に保護したペプチドでリジン残基の側鎖上でアシル化したことを除いて、ペプチド主鎖をグルカゴン類似体の一般的合成に関する上記の通り合成した。アシル化するリジンは、FmocLysivDdeOH又はFmocLysDdeOHを使用して取り込んだ。ペプチドのN末端を、NMP中でBoc2Oを使用してBoc基で保護した。ペプチドを樹脂に結合させたまま、NMP中の5ヒドラジン水和物を使用してivDde保護基を選択的に切断した。続いて、上記の標準ペプチドカップリング方法を使用してピペリジンで脱保護し脂肪酸でアシル化した、FmocGluOtBuのようなスペーサーアミノ酸と最初に、脱保護されたリジン側鎖を結合させた。あるいは、N末端におけるヒスチジンをBocHisBocOHとして最初から取り込むことができる。樹脂からの切断及び精製を上記の通り行った。ヒトグルカゴン及びGLP1受容体を発現している細胞株の産生ヒトグルカゴン受容体グルカゴンR初期受入番号P47871又はヒトグルカゴン様ペプチド1受容体GLP1R初期受入番号P43220をコードするcDNAを、cDNAクローンBC104854MGC132514IMAGE8143857又はBC112126MGC138331IMAGE8327594からそれぞれクローン化した。グルカゴンR又はGLP1RをコードしているDNAを、サブクローニングに関する末端制限部位をコードするプライマーを使用してPCRで増幅させた。5’末端プライマーはさらに効率的な翻訳を保証する隣接Kozakコンセンサス配列をコードした。グルカゴンR及びGLP1RをコードするDNAのフィデリティーを、DNA配列決定によって確認した。グルカゴンR又はGLP1RをコードするPCR生成物を、ネオマイシンG418抵抗性マーカーを含む哺乳類発現ベクター中にサブクローニングした。グルカゴンR又はGLP1Rをコードする哺乳類発現ベクターを、標準リン酸カルシウムトランスフェクション法によってHEK293細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、細胞を限定希釈クローニングのために播種し、培地中で1mgmlG418で選択した。3週間後、グルカゴンR及びGLP1R発現細胞の12個の生存コロニーを取り出し、増殖させそして以下のグルカゴンR及びGLP1R効果アッセイ中で試験した。1つのグルカゴンR発現クローン及び1つのGLP1R発現クローンを、化合物プロファイリングのために選択した。グルカゴン受容体及びGLP1受容体効果アッセイヒトグルカゴンR、又はヒトGLP1Rを発現するHEK293細胞を、001ポリLリジンでコーティングした96ウェルのマイクロタイタープレート中でウェルあたり40000細胞で播種し、100μl成長培地中で培養中で1日間成長させた。分析の日に、成長培地を除去し細胞を一度200μlのタイロード緩衝剤で洗浄した。増大濃度の試験ペプチド、100μMIBMX、及び6mMグルコースを含む100μlタイロード緩衝剤中で、細胞を37°Cで最長15分間インキュベートした。反応を25μlの05MHClの添加によって終了し、60分間氷上でインキュベートした。PerkinElmer由来のFlashPlate登録商標cAMPキットを使用して、製造者の使用説明書に従ってcAMP含有量を評価した。EC50及び参照化合物グルカゴン及びGLP1と比較した相対的効力を、コンピューターエイドのカーブフィッティングによって評価した。HbA1c測定ヘモグロビンA1CHbA1cのレベルを測定することによって、化合物の対象のグルコースレベルへの長期効果を評価することが可能である。HbA1cは、細胞中のレベルが、生存期間中細胞が暴露されているグルコースの平均レベルを反映するヘモグロビンのグリコシル化形態である。マウスにおいて、HbA1cへの転換は赤血球の約47日の寿命によって制限されているので、HbA1cはその前4週間の平均血糖値に関する関連バイオマーカーであるAbbrechtLittell1972JApplPhysiol32443445。HbA1cの測定は、試料中のHbA1cが抗HbA1cと反応して可溶性抗原抗体複合体を形成する免疫阻害比濁法TINIAに基づく。ポリハプテンの添加は、過剰抗HbA1c抗体と反応し、不溶性抗体ポリハプテン複合体を形成し、それは比濁法で測定できる。溶血試料中の遊離ヘモグロビンは、特徴的な吸収スペクトルを有する誘導体へ転換され、プレインキュベーション段階中に二色でbichromatically測定される。最終結果が総ヘモグロビンのパーセントHbA1cとして表現されるCobas登録商標ApplicationnoteA1C2。コレステロールレベル測定アッセイは、酵素比色分析方法である。マグネシウムイオンの存在下で、デキストラン硫酸は選択的にLDL、VLDLA及びカイロミクロンと水溶性複合体を形成し、これらはPEG修飾酵素に抵抗性がある。HDLコレステロールは、PEGを用いてアミノ基へ結合したコレステロールエステラーゼ及びコレステロールオキシダーゼによって酵素的に測定される。コレステロールエステルは定量的に分解され、遊離のコレステロール及び脂肪酸となる。HDLコレステロールはコレスト4エン3オン及びH2O2に酵素的に酸化され、形成されたH2O2は比色測定で測定されるCobas登録商標ApplicationnoteHDLC3。LDLの直接測定は、非イオン性界面活性剤及び糖化合物及びリポタンパク質VLDL及びカイロミクロンの相互作用による、LDLの選択的ミセル性可溶化を利用する。界面活性剤との糖化合物の組み合わせによって、血漿中のLDLの選択的測定が可能となる。試験原理は、コレステロール及びHDLのものと同一であるが、糖と界面活性剤のみのLDLコレステロールエステルは分解され遊離コレステロール及び脂肪酸となることに起因する。続いて、遊離コレステロールは酸化され、形成されたH2O2を比色測定で測定するApplicationnoteLDLCCobas登録商標。試験GPCRB標的カルシトニン遺伝子関連ペプチド1CGRP1、副腎皮質刺激ホルモン放出因子1及び2CRF1及びCRF2、胃抑制ポリペプチドGIP、グルカゴン様ペプチド1及び2GLP1及びGLP2、グルカゴンGCGR、セクレチン、ゴナドトロピン放出ホルモンGnRH、副甲状腺ホルモン1及び2PTH1及びPTH2、血管作用性小腸ペプチドVPAC1及びVPAC2に関する受容体。他のクラスB受容体のためのアッセイデザインアゴニストの活性化割合測定を、試料化合物グルカゴン類似体をアッセイし、各特性化GPCRに関するEmaxコントロールを参照することによって行った。アンタゴニスト阻害割合測定を、試料化合物をアッセイし、各特性化GPCRに関するコントロールEC80ウェルを参照することによって行った。アゴニスト及びアンタゴニストアッセイの実行に関する二重添加アッセイプロトコールを使用して、試料を流した。プロトコールデザインは、次の通りである。化合物調製のマスターストック溶液他に特定しない限り、100無水DMSO中で試料化合物を希釈し、あらゆる希釈が含まれる。試料化合物を異なる溶媒に供する場合、あらゆるマスターストックの希釈は、特定の溶媒中で行う。全ての対照のウェルは、試料化合物ウェルと同一の溶媒最終濃度を含んだ。アッセイのための化合物プレートグルカゴン類似体を、マスターストック溶液からアッセイにおいて使用した娘プレート中に移した。各試料化合物を、アッセイ緩衝剤中に適した濃度で希釈し20mMHEPES及び25mMProbenecidで1xHBSS、最終の特定濃度を得た。カルシウムFLUXアッセイアゴニストアッセイフォーマットグルカゴン類似体を100nM及び1nMの2通り蒔いた。本明細書に記載の濃度は、アンタゴニストアッセイ中の化合物の最終濃度を反映する。参照アゴニストは、上記の通り扱いアッセイ対照として役立った。参照アゴニストは、Emaxに関する上記の通り取扱った。FLIPRTETRAを使用してアッセイを90秒間解読した。アンタゴニストアッセイフォーマット前もって測定したEC80値を使用して、参照アゴニストのEC80でプレインキュベートした全試料化合物及び参照アンタゴニスト適用可能な場合のウェルを刺激した。FLIPRTETRAを使用して180秒間解読し斯かる追加において、参照アゴニストを各ウェルへ添加した、続いて蛍光測定値を回収し、IC50値を算出した。カニクイザルにおけるPKカニクイザルオス、N2に、20nmolの化合物6kgを静脈内にそして20nmolの化合物6kgを皮下に単一用量として、1日目及び8日目にそれぞれ投与した。血漿試料を次の時点、投与前、静脈内投与後5、10、30分、1、2、4、8、12、24及び36時、及び投与前、皮下投与後10、30分、1、2、4、8、12、24、36及び48時に回収した。溶媒は、pH74の25mMリン酸緩衝生理食塩水から構成された25mMリン酸ナトリウム、25mMNaCl。タンパク質沈殿、続いて固相抽出及びLCMSMS分析を使用して血漿試料を分析した。WinNonLinversion41でノンコンパートメント分析を使用して、薬物動態パラメータをを算出した。dbdbマウスにおける、GluGLP1アゴニスト化合物6の6週間皮下投与のHbA1cへの効果56週齢のdbdbBKSCgmLeprdbJオスマウスを、CharlesRiverLaboratories,Germanyから入手し、標準的な固形飼料及び水にフリーアクセスできる状態で、新規環境に順化させた。動物を同様の平均HbA1cでグループ分けし、1日2回皮下に化合物61、25、及び5nmolkg又は溶媒を6週間処置した。試験を通して、体重を毎日記録しペプチドの体重修正用量の投与に使用した。HbA1cレベルを血液試料上で治療前に、その後試験中週に一度測定した。最終の血液試料採取後すぐ、全ての動物を屠殺した。食事性肥満マウス30週間の高脂肪食における、デュアルGluGLP1アゴニスト化合物6での3週間の治療の経口糖耐性及び体重への効果。6週齢のC57Bl6Jオスマウスを、高脂肪食及び水へフリーアクセスの新規環境で順化させた。36週齢時に、動物を同様の平均空腹時6時間血中グルコース尾部の先端から採取した血液試料から評価で無作為にグループ分けした。マウスに、1日2回皮下に3週間化合物6又は溶媒を処理した。体重を毎日記録した。ペプチド治療後、動物を6時間の絶食に供した後、経口ブドウ糖負荷試験OGTTを行った。午前中に動物にペプチド又は溶媒を投与した。約4時間後、最初の血液試料空腹時血中グルコースレベルを採取した。その後、動物に経口投与量のグルコースを投与し、ホームケージに戻したt0。BGをt15分、t30分、t60分、t90分及びt120分に測定した。血液採取後すぐに、CO2麻酔、続いて頸椎脱臼によって全動物を屠殺した。以下の実施例によって、本発明をさらに説明する。実施例1グルカゴン及びGLP1受容体への効果表1EC50値を上記の通り測定した。実施例2サルにおける皮下及び静脈内投与後の薬物動態試験化合物6をサルに投与し、薬物動態及び生物学的利用率をヒトにおける目的の経路である皮下投与後に試験した。化合物6は、43±81の生物学的利用率、82h±20のt12及び4~8時の間にtmaxを示した。化合物6の薬物動態特性は、1日1回の皮下経路による投与可能な用量の投与後に、ヒトにおいてグルカゴン及びGLP1受容体双方でEC50以上の一定の暴露を予測できる可能性がある。実施例3dbdbマウスにおける、GluGLP1アゴニスト化合物6の6週間の皮下投与の、HbA1cへの効果動物に100μlの溶媒を1日1度3日間皮下注射し、動物をハンドリング及び注射に順化させた。動物を同様の平均HbA1cによって無作為にグループ分けした。続いて、マウスに1日2回皮下に化合物61、25、又は5nmolkg又は溶媒を処理した。処理前及び処理後1週間に1度を6週間、血液試料を後眼窩静脈叢から採取した。血液試料をHbA1cに関して、Cobasc111分析器RocheDiagnosticsMannheimGermanyを使用して分析した。HbA1c分析のための試料を、試料採取後24時間内に分析した。試験を通して、体重を毎日記録しペプチドの体重修正用量の投与に使用した。溶液を投与直前に調製した。期待される通り、dbdbマウスモデルから経時でHbA1cの増大が観察された図1。6週間の処置中、溶媒群で27のHbA1cの増大を観察した。溶媒処理動物において経時で見られるHbA1cの増加に関する減少は、全ての用量の化合物6についていずれの時点でも見られなかった図1。6週間の処理中、溶媒群で22の体重増加が観察された。化合物65nmolkgは、溶媒と比較して体重増加を顕著に減少したp00001、図2。デュアルGluGLP1アゴニスト化合物6での6週間の処理の、血糖コントロールへの効果を、dbdbマウスにおいてHbA1cによる評価で調べた。予想通りに、dbdbマウスモデルは、経時でHbA1cの増加を示した。化合物6の6週間の処置は、溶媒処置dbdbマウスにおいて経時で見られるHbA1cの増加に関して顕著な減少を示さなかった。6週間の化合物6での処理5nmolkgは、溶媒処理dbdbマウスで経時で見られる体重の増加を顕著に減少した。実施例4食事性肥満C57BL6Jマウス6月間の高脂肪食における、GluGLP1アゴニスト化合物6の3週間の皮下投与の、経口ブドウ糖負荷及び体重への効果体重化合物6は、体重を387減少したp005図3。興味深いことに、3週間化合物6を処理した高脂肪食動物によって得られた体重は、標準固形飼料で飼育の未処置の対照動物によって得られる同体重に安定化した図3。OGTT経口糖耐性試験3週間の化合物6の処置は、糖耐性への顕著な効果AUCで減少として測定を有しなかった図4。化合物6は、食事性肥満マウス30週間の高脂肪食において、標準固形飼料で飼育の未処置の対照動物で見られるレベルまで顕著に体重を減少した図3。化合物6の効果は、空腹時血中グルコースを顕著に減少した。化合物6は、経口ブドウ糖負荷は顕著に増加しなかった。体重減少及びグルコース調整におけるこれらの違いは、GluGLP1アゴニスト化合物6の効力表1及び又はGLP1受容体への暴露を反映し得る。斯かる違いは、作用機序におけるGLP1及びGLP1類似体とGluGLP1アゴニストとの間の違いに関係し得る。エキセンディン4及び他のGLP1類似体は、グルコース依存性インスリン分泌の刺激、胃内容排出の阻害、及びグルカゴン分泌の阻害を介して血中グルコースを制御することが知られている。これらのGLP1受容体への効果に加えて、化合物6はまたGluRと結合し活性化する表1を参照。食事性肥満マウスにおいて、化合物6は体重を顕著に減少した。化合物6は、経口ブドウ糖負荷試験中測定される糖耐性を改善しなかった。実施例530週間高脂肪食を給餌したマウスにおける、3週間のGluGLP1アゴニスト化合物6の皮下投与の、脂質への効果。処置前に30週間高脂肪食で飼育したマウスの、溶媒PBS、10nmolkgエキセンディン4又は10nmolkg化合物6の1日2回、3週間処置皮下の脂質への効果図5。LDL、HDL及びトリグリセリドへの効果を測定したCHO総コレステロールHDL高密度コレステロールLDL低密度コレステロールTRIGトリグリセリドHDLLDLHDLとLDLとの比。化合物6は、総コレステロール、HDL、LDLP0001及びトリグリセリドの顕著な減少を示したがP005、HDLLDL比は、顕著に増大したp0001図5。HDLLDL比は、心疾患に関するリスク指標とみなされる。斯かる比が大きければ大きいほど、心発作又は他の循環器問題のリスクは低い。実施例6CGRP及び他の受容体に対する化合物6のカウンタースクリーンCounterscreen1125、100125及び1000012500nMのカルシトニン遺伝子関連ペプチド1CGRP1、副腎皮質刺激ホルモン放出因子1及び2CRF1及びCRF2、胃抑制ポリペプチドGIP、グルカゴン様ペプチド1及び2GLP1及びGLP2、グルカゴンGCGR、セクレチン、ゴナドトロピン放出ホルモンGnRH、副甲状腺ホルモン1及び2PTH1及びPTH2、血管作用性小腸ペプチドVPAC1及びVPAC2に対するアゴニスト及びアンタゴニスト活性に関して、化合物6を試験した。次の受容体に対するアゴニスト活性を観察したGLP1受容体化合物6は、125μM及び125nMでアゴニスト活性を示した。グルカゴン受容体化合物6は、125μM及び125nMでアゴニスト活性を示した。次の受容体に対するアンタゴニスト活性を観察したCRF2受容体化合物6は、10μMでアンタゴニスト活性を示した。GIP受容体化合物6は、10μM及び100nMでアンタゴニスト活性を示した。セクレチン受容体化合物6は、10μMでアンタゴニスト活性を示した。実施例7高脂肪食C57BL6Jマウスにおける、化合物6及び7の体重増加への効果。C57BL6Jマウスを、高脂肪食及び水にフリーアクセスの新規環境に4週間順化させた。続いて、マウスに1日2回皮下に化合物6及び化合物705及び5nmolkgの2回用量で又は溶媒を10日間処置した。試験を通して、体重を毎日記録し、体重修正したペプチドの用量の投与のために使用した図6。マウスを頸椎脱臼によって屠殺した。化合物6及び化合物7は、高脂肪食C57BL6Jマウスにおいて両用量05及び5nmolkgで体重増加を顕著に減少した。"