"一般式I:[式中、Xは、フェニレン基;Yは、水素原子、または-CH2mR1;mは0~4のいずれかの整数;R1は、R2は、置換されていてもよいC1~C6アルキル基、置換されていてもよいアリール基、またはC1~C6アルコキシ基;R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1~C6アルキル基、あるいはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい;R5は、水素原子、C1~C6アルキル基、またはC1~C6アルキルスルホニル基;Zは、水素原子またはC1~C6アルキル基を示す。]で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。一般式Iで表される化合物が、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ジエチルアミノメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ジメチルアミノメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-2-メトキシアセトアミド、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシ-アミノエチル]ベンジル}ベンズアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-モルホリン-4-イルメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-ヒドロキシ-N-[1-4-モルホリン-4-イルメチルフェニル-2-4-ペント-2-イニルオキシベンゼンスルホニルエチル]ホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ジメチルアミノフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-3-ジメチルアミノフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-2-ジメチルアミノフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ピペリジン-1-イルメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニルエチル]ヒドロキシホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-3-モルホリン-4-イルメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-{4-[エチルメチルアミノメチル]フェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド、N-2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-{3-[エチルメチルアミノメチル]フェニル}エチル-N-ヒドロキシホルムアミド、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-N-メチルメタンスルホンアミド、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-4、N-ジメチルベンゼンスルホンアミド、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミド、N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-2-ジメチルアミノエチルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド、N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-2-モルホリン-4-イルエチルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド、N-2-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]フェニル}エチルメタンスルホンアミド、N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-3-ジメチルアミノプロピルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド、N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-3-ジエチルアミノプロピルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド、N-{2-4-ブト-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル-1-[4-3-モルホリン-4-イルプロピルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド、N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-4-モルホリン-4-イルブチル-フェニル]-エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド、N-{4-[1-ホルミルヒドロキシアミノ-2-4-ペント-2-イニルオキシベンゼンスルホニルエチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、または、N-{4-[1-ホルミルヒドロキシアミノ-2-4-オクト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルエチル]ベンジル}メタンスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。請求項1あるいは2に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬。ADAM17阻害剤である請求項3に記載の医薬。リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、敗血症、急性感染症、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは癌の予防または治療剤である請求項3に記載の医薬。本発明の目的は、ADAM17が関与していると考えられる種々の疾患を治療もしくは予防するために、ADAM17を阻害する新規な化合物もしくはその塩を提供すること、または、これらを有効成分とする医薬を提供することにある。前記課題を解決するため鋭意研究を行なった結果、特定の構造を有するN-ヒドロキシホルムアミド誘導体が優れたADAM17阻害作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。すなわち本発明は、1一般式I:[式中、Xは、フェニレン基;Yは、水素原子、または-CH2mR1;mは0~4のいずれかの整数;R1は、R2は、置換されていてもよいC1~C6アルキル基、置換されていてもよいアリール基、またはC1~C6アルコキシ基;R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、C1~C6アルキル基、あるいはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい;R5は、水素原子、C1~C6アルキル基、またはC1~C6アルキルスルホニル基;Zは、水素原子またはC1~C6アルキル基を示す。]で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物;2一般式Iで表される化合物が、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ジエチルアミノメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ジメチルアミノメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-2-メトキシアセトアミド、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}ベンズアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-モルホリン-4-イルメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-ヒドロキシ-N-[1-4-モルホリン-4-イルメチルフェニル-2-4-ペント-2-イニルオキシベンゼンスルホニルエチル]ホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ジメチルアミノフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-3-ジメチルアミノフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-2-ジメチルアミノフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ピペリジン-1-イルメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニルエチル]ヒドロキシホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-3-モルホリン-4-イルメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミド、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-{4-[エチルメチルアミノメチル]フェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド、N-2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-{3-[エチルメチルアミノメチル]フェニル}エチル-N-ヒドロキシホルムアミド、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-N-メチルメタンスルホンアミド、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-4、N-ジメチルベンゼンスルホンアミド、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミド、N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-2-ジメチルアミノエチルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド、N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-2-モルホリン-4-イルエチルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド、N-2-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]フェニル}エチルメタンスルホンアミド、N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-3-ジメチルアミノプロピルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド、N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-3-ジエチルアミノプロピルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド、N-{2-4-ブト-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル-1-[4-3-モルホリン-4-イルプロピルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド、N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-4-モルホリン-4-イルブチル-フェニル]-エチル}-N-ヒドロキシホルムアミド、N-{4-[1-ホルミルヒドロキシアミノ-2-4-ペント-2-イニルオキシベンゼンスルホニルエチル]ベンジル}メタンスルホンアミド、または、N-{4-[1-ホルミルヒドロキシアミノ-2-4-オクト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルエチル]ベンジル}メタンスルホンアミドである、上記1に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物;3上記1あるいは2に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬;4ADAM17阻害剤である上記3に記載の医薬;5ADAM10阻害剤である上記3または4に記載の医薬;6リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、敗血症、急性感染症、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは癌の予防または治療剤である上記3に記載の医薬;7上記1あるいは2に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、および薬理学的に許容される担体からなる医薬組成物;8上記1あるいは2に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を投与することを含む、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、敗血症、急性感染症、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは癌を治療または予防する方法;9リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、敗血症、急性感染症、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは癌を治療または予防する製剤を製造するための、上記1あるいは2に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の使用;等に関する。なお、以下の説明では、一般式Iで表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を総称して本発明のN-ヒドロキシホルムアミド誘導体という。本発明の新規なN-ヒドロキシホルムアミド誘導体は、後述する試験例に具体的に記載されている通り、優れたADAM17阻害効果を有する。このため、本発明のN-ヒドロキシホルムアミド誘導体は、ADAM17が関与する疾患の予防および治療剤の有効成分として有用である。以下において、本発明のN-ヒドロキシホルムアミド誘導体について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施態様や具体例に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施態様や具体例に限定されるものではない。なお、本明細書において~を用いて表される数値範囲は、~の前後に記載される数値を下限値および上限値として含む範囲を意味する。本発明のN-ヒドロキシホルムアミド誘導体まず、前記一般式Iにおける各置換基について説明する。各置換基の説明におけるC1~C6、C6~C14は、それぞれ、炭素数が1~6、6~14の範囲内にあることを意味する。R2,R3,R4,R5およびZにおける置換されていてもよいC1~C6アルキル基のC1~C6アルキル基とは、直鎖または分岐状のC1~C6アルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、tert-アミル基、3-メチルブチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基などがあげられる。前記、置換されていてもよいC1~C6アルキル基における置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1~C6アルコキシ基、カルボキシル基、C1~C6アルコキシカルボニル基などがあげられる。これらは、全ての可能な位置で一個以上置換しうる。複数個置換する場合は、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよいし、同一の炭素原子に置換していてもよいし異なる炭素原子に置換していてもよい。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。C1~C6アルコキシ基とは、アルキル部分が、前記C1~C6アルキル基と同義であるアルコキシ基を意味し、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、tert-アミルオキシ基、3-メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基などの直鎖または分岐状のアルコキシ基があげられる。C1~C6アルコキシカルボニル基とは、オキシカルボニル部分を除いたアルキル部分が直鎖または分岐状のC1~C6アルキル基であるものを意味し、たとえば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、tert-アミルオキシカルボニル基、3-メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基などがあげられる。R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒になって形成する含窒素複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1または2個含んでいてもよい5~7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環等が挙げられる。R2における置換されていてもよいアリール基のアリール基とは、芳香族炭素環を表わし、C6~C14の芳香族炭素環が好ましく、たとえば、フェニル基、ナフチル基などがあげられる。前記、置換されていてもよいアリール基における芳香環上の置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよいC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、カルボキシル基、C1~C6アルコキシカルボニル基などがあげられる。これらは、全ての可能な位置で一個以上置換しうる。複数個置換する場合は、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよいし、同一の炭素原子に置換していてもよいし異なる炭素原子に置換していてもよい。ここで、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基およびC1~C6アルコキシカルボニル基は前記と同じ意味を示す。R5におけるC1~C6アルキルスルホニル基とは、アルキル部分が、前記C1~C6アルキル基と同義であるアルキルスルホニル基を意味し、たとえば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基などがあげられる。一般式Iで表される化合物において、不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学活性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合にはE体、Z体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。一般式Iで表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩であればとくに制限されず、たとえば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、有機酸との塩、無機酸との塩およびアミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩などがあげられる。有機塩基との塩の例としては、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジベンジルエタノールアミン塩などがあげられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、フェニル酢酸塩、メタンスルホン酸塩などがあげられる。無機酸との塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩などがあげられる。また、アミノ酸との塩の例としては、グリシン塩、アラニン塩、アルギニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などがあげられる。一般式Iで表される化合物はプロドラッグの形態をとり得る。プロドラッグの例としては、一般式Iの化合物のカルボキシル基のメチルエステル、エチルエステル、アミノアルキルエステル誘導体、一般式Iの化合物の水酸基およびアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体などがあげられるが、これらに限定されない。本発明のN-ヒドロキシホルムアミド誘導体の製造方法上記の一般式Iで表わされる化合物は、種々の方法で製造できるが、以下に示す製造方法により、効率よく製造することができる。以下の製造方法において使用される保護基の具体例としては、tert-ブチル基、ベンジル基、o-メチルベンジル基、p-ニトロベンジル基、p-メトキシベンジル基、o-クロロベンジル基、2,4-ジクロロベンジル基、p-ブロモベンジル基、アリル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、o-メチルベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、o-クロロベンジルオキシカルボニル基、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル基、p-ブロモベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、カルボニルの保護基たとえば、エタンジオール、プロパンジオール、メルカプトエタノール、メルカプトプロパノール、エタンジチオール、プロパンジチオールなどによる保護基などがあげられる。一般式Iで表される化合物は、例えば下記の工程1~工程2における反応により製造することができる。式中、X、YおよびZは前記と同じ意味を示す。<工程1>工程1においては、ヒドロキシルアミンまたはその塩を化合物IIに付加し、一般式IIIで表される化合物を製造する。この付加反応では、ヒドロキシルアミンが塩塩酸塩や酢酸塩などの場合、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基の存在下に行なわれる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテルまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、0~100°Cで行なわれ、反応時間は、2時間から1週間が好ましい。<工程2>工程2においては、工程1で得られた化合物IIIを、一般式IVで表される中間体と縮合し、一般式Iで表される化合物を製造する。中間体IVは、ギ酸の混合酸無水物ギ酸と酢酸の混合酸無水物など、ギ酸ペンタフルオロフェニルまたはギ酸とカルボジイミドジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミドから得られる活性中間体である。反応を円滑に行なうためにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基を共存させてもよい。これらの場合の幾つかとくにカルボジイミドから活性中間体を得る場合は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび/または4ジメチルアミノピリジンを加えることにより反応が促進される。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、0~100°Cで行なわれ、反応時間は、1~24時間が好ましい。なお、本工程において、原料の化学的性質により、ヒドロキシルアミノ基の水酸基にもCHO基が付加する場合があるが、これは、酸性、塩基性または中性条件下において低級アルコールで処理することにより目的物である化合物Iに変換できる。低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノールなどが好ましい。補助溶媒を使用してもよく、その場合使用する補助溶媒はとくに限定されない。X、Y、およびZの性質によっては、前記工程1~工程2の反応において事前に保護基を使用することおよび事後に保護基の除去を行なうことが必要であることは言うまでもない。保護されていない場合、次工程あるいは次次工程の収率が低下したり、中間体の取り扱いが困難な場合がある。前記化合物IIは、以下に示すように、工程3~工程5により製造することができる。式中、X、Y、およびZは前記と同じ;Eは、C1~C6アルコキシ基、ハロゲン原子、N,Oジメチルヒドロキシアミノ基などの脱離性官能基;M1は、Li、CeCl2、NaBH3、LiBH3、LiBEt3、KBEt3、LiB[CHCH3C2H53、KBCHCH3C2H53、AlCHCH3C2H52などを表す。Etはエチル基を表す。<工程3>工程3においては、一般式Vで表される化合物を塩基によりアニオンにしたのち、一般式VIで表される化合物と反応させて化合物VIIを製造する。使用する塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムテトラメチルピペラジド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、nブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなどがあげられる。これらの塩基は、単独で用いるか、または場合によって2つ以上を組み合わせて使用する。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は、通常-100~40°Cで行なわれ、反応時間は、1~12時間が好ましい。なお、この工程においては、化合物VIの化学的性質により化合物IIが得られる場合があるが、本製造目的を斟酌すると問題にならない。<工程4>工程4においては、工程3で得られた化合物VIIを一般式VIIIで表される化合物と反応させ、一般式IXで表される化合物を製造する。反応溶媒としては、化合物VIIIが水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムの場合には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒などが好ましく、化合物VIIIが前記2種以外の場合は、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は、通常-100~30°Cで行なわれ、反応時間は、1~12時間が好ましい。なお、工程4の反応中あるいは反応後に、生成した化合物IXの水酸基が自然脱離し、一部あるいは全部が化合物IIになる場合がある。一部の場合、それらを分離することなく工程5を行なうことができ、全部の場合、工程5を省略することができる。<工程5>工程5においては、工程4で得られた化合物IXを脱水反応により化合物IIを製造する。脱水反応は、水酸基を活性化する試薬と有機塩基の組み合わせにより行なわれ、水酸基を活性化する試薬としては、塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リンなどがあげられる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン、コリジンなどがあげられる。好適な組み合わせとして、塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンがあげられる。また、別の脱水試薬として、トリフェニルホスフィン-ジエチルアゾジカルボキシラート、トリフェニルホスフィン-ジイソプロピルアゾカルボキシラート、トリn-ブチルホスフィン-ジエチルアゾジカルボキシラート、トリn-ブチルホスフィン-ジイソプロピルアゾカルボキシラートなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、0~100°Cで行なわれ、反応時間は、1~24時間が好ましい。X,Y、およびZの性質によっては、前記工程3~工程5の反応において事前に保護基などを使用することおよび事後に保護基などの除去を行なうことが必要であることは言うまでもない。前記化合物Vは、以下に示すように、工程6により製造することができる。式中、Zは前記と同じ;J1はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または水酸基を表す。<工程6>工程6においては、一般式Xで表される化合物またはその塩と一般式XIで表される化合物を無機塩基の存在下縮合させ、化合物Vを製造する。好適な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カルシウムなどがあげられる。ただし、J1が水酸基の場合は、一般式Xで表される化合物またはその塩の水酸基を試薬により活性化し、一般式XIで表される化合物を縮合させ、化合物Vを製造する。水酸基の活性化に適した試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチルDEAD-トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル-トリフェニルホスフィン、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホラン、ブチルリチウム-クロロジフェニルホスフィンなどがあげられる。また、ブチルリチウム-クロロジフェニルホスフィンで活性化する場合は、2,6-ジメチル-1,4-ベンゾキノン、テトラフルオロ-1,4-ベンゾキノンなどのキノン類を添加する。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、メタノール、エタノール、tert-ブタノール、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、2-メトキシエタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、-80~120°Cで行なわれ、反応時間は、1~24時間が好ましい。また、前記化合物IIは、以下に示すように、工程7~工程11によっても製造することができる。式中、X、Y、Z、E、M1およびJ1は前記と同じ、P1は水酸基の保護基を表す。<工程7>工程7においては、工程3と同様にして、一般式XIIで表される化合物を塩基によりアニオンとした後、化合物VIと反応させて化合物XIIIを製造する。<工程8>工程8においては、工程4と同様にして、一般式XIIIで表される化合物を一般式VIIIで表される化合物と反応させ、化合物XIVを製造する。XおよびYの性質によっては、前記工程7~工程8の反応において事前に保護基などを使用することおよび事後に保護基などの除去を行うことが必要であることは言うまでもない。<工程9>工程9においては、工程5と同様にして、化合物XIVを脱水反応により化合物XVを製造する。なお、工程9において保護基P1が自然脱離し、一部あるいは全部が化合物XVIになる場合がある。一部の場合、それらを分離することなく工程10を行なうことができ、全部の場合、工程10を省略する事ができる。<工程10>工程10においては、一般式XVで表される化合物に使用されている保護基P1の種類にあわせて、公知の方法によりその脱保護を行い、一般式XVIで表される化合物を製造する。<工程11>工程11においては、工程6と同様にして、化合物XVIと一般式Xで表される化合物またはその塩を縮合させ、化合物IIを製造する。前述した方法で製造される本発明のN-ヒドロキシホルムアミド誘導体は遊離化合物、その塩、その水和物もしくはエタノール和物などの各種溶媒和物または結晶多形の物質として単離精製される。一般式Iの化合物の薬理学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行なわれる。また、光学異性体は適当な原料化合物を選択することにより、またはラセミ化合物の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。本発明のN-ヒドロキシホルムアミド誘導体の用途本発明のN-ヒドロキシホルムアミド誘導体は、優れたADAM17阻害作用を示し、ADAM17が関与する種々の疾患の治療薬として有用であり、たとえば、リウマチ性関節炎RA、変形性関節症OA、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ベーチェット病、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患、およびそれらに伴う各種臓器炎症、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻閉、鼻炎などのアレルギー性疾患、クローン病などを含む炎症性腸疾患、腎炎、肝炎、中枢神経系の炎症性疾患、乾癬、強皮症、サルコイドーシスなどの皮膚炎関連疾患、歯周病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、糖尿病、重症筋無力症、急性感染症、発熱、貧血、敗血症、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応、血管新生に関する疾患、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウェゲナー肉芽腫症、多発性筋炎、皮膚筋炎、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、HIV、緑内障、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、脈管炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、慢性閉塞性肺疾患COPD、気管支炎、種々の癌、移植臓器の損傷予防、腫瘍増殖または転移阻止などがあげられる。また、本発明のN-ヒドロキシホルムアミド誘導体のうち、ADAM17の阻害作用に加え、ADAM10の阻害作用を併せ持つものは、ADAM17とADAM10の両方が関与する疾患例えば、種々の癌やリウマチ性関節炎等の炎症性疾患などの治療薬としてより有用である。本発明のN-ヒドロキシホルムアミド誘導体は、全身的または局所的に、経口、経皮、経鼻、経気道、経肺、点眼、静脈内注射、皮下注射、直腸内投与などの方法で投与される。また剤形は投与経路に応じて適宜選択することができ、たとえば、錠剤、トローチ剤、舌下錠、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、懸濁剤、シロップ剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤、注射剤などがあげられる。またこれらの製剤には、賦形剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定化剤、溶解補助剤などを配合し製造することができる。本発明のN-ヒドロキシホルムアミド誘導体の投与量は、投与対象、投与ルート、症状などの条件によって適宜決定すればよく、たとえば、成人の患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を通常1回量として、約0.1~100mg/kg、好ましくは1~40mg/kgの範囲であればよく、1日1~3回投与するのが好ましい。また、本発明のN-ヒドロキシホルムアミド誘導体のADAM17阻害効果は、50抑制濃度IC50で0.01nM~1000nMが好ましい。以下に実施例と試験例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。なお、以下に示す1H-NMRスペクトルは、重クロロホルムCDCl3または重ジメチルスルホキシドDMSO-d6を溶媒とし、テトラメチルシランTMSを内部標準として、ECA400型スペクトルメーター400MHz、日本電子株式会社製で測定したものである。化学シフトの測定結果は、δ値をppmで示し、結合定数のJ値をHzで示した。略号のsはsinglet、dはdoublet、tはtriplet、qはquartet、ddはdoubletdoublet、mはmultiplet、brはbroadを意味する。低分解能質量スペクトル高速原子衝撃法:FAB-MS測定には、日本電子JMS-HX-110A型を、質量スペクトルエレクトロスプレーイオン化法:ESIMS測定には、サーモフィッシャーサイエンティフィック株のExactiveをそれぞれ使用した。実施例1N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ジエチルアミノメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミドI11-1:1-ブト-2-イニルオキシ-4-メタンスルホニルベンゼンV11-ブロモ-2-ブチン2.12g15.9mmolのジメチルスルホキシド溶液30mLに4-メチルスルホニルフェノール2.88g15.9mmolを加えて溶解させた後、炭酸カリウム2.64g19.1mmolを加えた。6時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。1-ブト-2-イニルオキシ-4-メタンスルホニルベンゼンV13.39g15.11mmolを粗精製物として得た収率95。物性値を以下に示す。MSmz2251HNMR:δ7887104733041871-2:{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルアセチル]ベンジル}カルバミン酸tert-ブチルエステルVII1前記1-1で得た化合物V11.36g6.08mmolのテトラヒドロフラン70mL溶液に、アルゴン雰囲気下-78°Cでリチウムジイソプロピルアミドの2.0Mヘキサン-ヘプタン-エチルベンゼン溶液3.65mL7.29mmolを加え、30分間撹拌した後、リチウムヘキサメチルジシラジドの1.0M-テトラヒドロフラン溶液12.16mL12.16mmolと、4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸メチルVI11.61g6.08mmolのテトラヒドロフラン溶液5mLを加えた。-78°Cにて5分間撹拌した後、徐々に室温まで昇温し、1時間撹拌した。飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1にて精製し、{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルアセチル]ベンジル}カルバミン酸tert-ブチルエステルVII12.02g4.41mmolを無色飴状物質として得た収率72。物性値を以下に示す。MSmz4801HNMRδ7937817407074724704391871571-3:{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ヒドロキシエチル]ベンジル}カルバミン酸tert-ブチルエステルIX1前記1-2で得た化合物VII12.02g4.41mmolのメタノール50mL溶液に、0°Cで水素化ホウ素ナトリウム167mg4.41mmolを加えた。2時間30分間撹拌した後、飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。メタノールを減圧下留去した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ヒドロキシエチル]ベンジル}カルバミン酸tert-ブチルエステルIX12.04g4.41mmolを無定形状固体の粗精製物として得た収率99。物性値を以下に示す。MSmz4821-4:{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルビニル]ベンジル}カルバミン酸tert-ブチルエステルII1a前記1-3で得た化合物IX12.04g4.41mmolとトリエチルアミン3.1mL22.1mmolのジクロロメタン45mL溶液に0°Cで塩化メタンスルホニル0.7mL8.8mmolを加えた。3時間30分間撹拌した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチル=3:1で精製し、{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルビニル]ベンジル}カルバミン酸tert-ブチルエステルII1a1.77g4.00mmolを無色無定形状固体として得た収率91。物性値を以下に示す。1HNMRδ7877617437307106824884714331861451-5:4-[E-2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルビニル]ベンジルアミン塩酸塩II1b前記1-4で得た化合物II1a295mg0.67mmolのメタノール5mL溶液に、0°Cで4M-塩酸/ジオキサン2mLを加えて10分間撹拌した後、室温まで昇温し、2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、メタノール20mLを加えて再び、溶媒を減圧下留去し、4-[E-2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルビニル]ベンジルアミン塩酸塩II1bを無色固体として得た。物性値を以下に示す。1HNMRδ7857787527204874051831-6:{4-[E-2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルビニル]ベンジル}ジエチルアミンII1c前記1-5で得た化合物II1bのメタノール6mL溶液に、0°Cでアセトアルデヒド1mL、トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム212mg1.00mmolおよび酢酸3滴をそれぞれ加えた後、室温にて1時間30分間撹拌した。飽和食塩水と飽和重曹水を加えた後、溶媒を減圧下留去した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=20:1→10:1にて精製し、{4-[E-2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルビニル]ベンジル}ジエチルアミンII1c111.7mg0.28mmolを淡黄色無定形状固体として得た2段階収率42。物性値を以下に示す。MSmz3981-7:N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ジエチルアミノメチルフェニルエチル]ヒドロキシルアミンIII1前記1-6で得た化合物II1c108mg0.27mmolのテトラヒドロフラン8mL溶液に、50ヒドロキシルアミン溶液3mLを加え、室温にて25時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。N-[2-4-ブト-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル-1-4-ジエチルアミノメチルフェニルエチル]ヒドロキシルアミンIII192.9mg0.22mmolを淡黄色無定形状固体として得た収率81。物性値を以下に示す。1HNMRδ7847277207074723753513332491871031-8:N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ジエチルアミノメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミドI1ギ酸1mLを0°Cに冷却し、無水酢酸0.3mLを滴下した後、30分間撹拌することでギ酸―酢酸の混合酸無水物溶液を調製した。前記1-7で得た化合物III192mg0.21mmolのテトラヒドロフラン3mL溶液に、0°Cで、先に調製したギ酸―酢酸の混合酸無水物溶液0.6mLを加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、トルエンで共沸した。得られた油状物をクロロホルム2mLおよびメタノール10mLに溶解し、12時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、得られた油状物をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水を加えて中和した。クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=95:5→75:25により精製し、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ジエチルアミノメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミドI153.9mg0.11mmolを淡黄色無定形状固体として得た収率52。物性値を以下に示す。MSmz4591HNMRδ832810780786721730706714565536474420405348357246187099実施例2N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ジメチルアミノメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミドI2実施例1と同様の操作により、上記の化合物I2を得た。MSmz4311HNMRδ828814779791704732569535474418407347333211187実施例3N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-2-メトキシアセトアミドI33-1:N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルビニル]ベンジル}-2-メトキシアセトアミドII3前記実施例11-5で得た化合物II1b283mg0.75mmolのピリジン溶液5mLに、室温でメトキシアセチルクロリド0.2mL1.85mmolを滴下した。2日後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=20:1→10:1にて精製し、化合物II3296mg0.71mmolを淡黄色固体として得た収率94。物性値を以下に示す。MSmz4143-2:N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-2-メトキシ-アセトアミドI3前記3-1で得た化合物II3を用い、前記実施例1と同様な方法1-7および1-8により、N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-2-メトキシアセトアミドI3を得た。物性値を以下に示す。1HNMRδ832809777788720731706716565537475439447416403393390346340187実施例4N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}メタンスルホンアミドI4実施例3と同様の操作により、上記の化合物I4を得た。MSmz4811HNMRδ842787778788730735706717565539475428415400345291289187実施例5N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}ベンズアミドI5実施例3と同様の操作により、上記の化合物I5を得た。MSmz5071HNMRδ831808773787751742727733707714565537473454462415400345186実施例6N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-モルホリン-4-イルメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミドI66-1:tert-ブチル-4-メタンスルホニルフェノキシジメチルシランXII64-メチルスルホニルフェノール10g58.07mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液150mLにイミダゾール9.9g145.18mmolを加えて溶解させた後、tert-ブチルジメチルクロロシラン10.5g69.7mmolを加えて撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=5:1→3:1にて精製し、tert-ブチル-4-メタンスルホニルフェノキシジメチルシランXII615.97g55.75mmolを得た収率96。物性値を以下に示す。1HNMRδ7837816976953041560256-2:2-[4-tert-ブチルジメチルシラニロキシベンゼンスルホニル]-1-4-モルホリン-4-イルメチルフェニルエタノンXIII6前記6-1で得たtert-ブチル-4-メタンスルホニルフェノキシジメチルシランXII62.0g6.98mmolのテトラヒドロフラン溶液に、アルゴン雰囲気下-78°Cでリチウムジイソプロピルアミドの2.0Mヘキサン-ヘプタン-エチルベンゼン溶液4.19mL8.37mmolを加え、リチウムヘキサメチルジシラジドの1.0M-テトラヒドロフラン溶液6.98mL6.98mmolと、4-モルホリン-4-イルメチル安息香酸メチルIX-61.6g6.98mmolのテトラヒドロフラン溶液5mLを加えた。その後、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。2-[4-tert-ブチルジメチルシラニロキシベンゼンスルホニル]-1-4-モルホリン-4-イルメチルフェニルエタノンXIII63.74gを粗精製物として得た。6-3:2-[4-tert-ブチルジメチルシラニロキシベンゼンスルホニル]-1-4-モルホリン-4-イルメチルフェニルエタノールXIV6前記6-2で得た化合物XIII63.74g6.98mmolのメタノール50mL溶液に、0°Cで水素化ホウ素ナトリウム264mg6.98mmolを加えた。1時間撹拌した後、飽和食塩水を加えた。メタノールを減圧下留去した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=10:1で精製し、2-[4-tert-ブチルジメチルシラニロキシベンゼンスルホニル]-1-4-モルホリン-4-イルメチルフェニルエタノールXIV6を2.19g4.48mmol得た。物性値を以下に示す。1HNMRδ7837257306985223683463302400990256-4:4-[E-2-4-モルホリン-4-イルメチルフェニルエテンスルホニル]フェノールXVI6前記6-3で得た2-[4-tert-ブチルジメチルシラニロキシベンゼンスルホニル]-1-4-モルホリン-4-イルメチルフェニルエタノールXIV62.19g4.48mmolのジクロロメタン溶液45mLにトリエチルアミン3.10mLを加え、0°Cにて撹拌した。塩化メタンスルホニル0.61mL8.91mmolを加えた後、室温にて8時間撹拌した。さらにトリエチルアミン3.10mL、塩化メタンスルホニル0.61mLをそれぞれ加え、4時間撹拌した。飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:2→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=10:1で精製し、4-[E-2-4-モルホリン-4-イルメチルフェニルエテンスルホニル]フェノールXVI6を0.757g2.11mmol得た収率47。物性値を以下に示す。1HNMRδ8017817617357476926813713512446-5:4-4-E-2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルビニル]ベンジルモルホリンII6前記6-4で得た4-[E-2-4-モルホリン-4-イルメチルフェニルエテンスルホニル]フェノールXVI6187mg0.520mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液に炭酸カリウム108mg0.780mmolおよび1-ブロモ-2-ブチン0.094mL1.04mmolを加え、4時間撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:クロロホルム=1:1→1:2→酢酸エチルで精製し、4-4-E-2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルビニル]ベンジルモルホリンII6を0.0238g0.0578mmol得た収率11。物性値を以下に示す。1HNMRδ7877637357447076834713693502431866-6:N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-モルホリン-4-イルメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミドI6前記6-5で得た化合物II6を用い、前記と同様な方法1-7および1-8により、N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミドI6を得た。物性値を以下に示す。MSmz4731HNMRδ845811780788723732707716563538475419403364371340351239187実施例7N-ヒドロキシ-N-[1-4-モルホリン-4-イルメチルフェニル-2-4-ペント-2-イニルオキシベンゼンスルホニルエチル]ホルムアミドI7実施例6と同様の操作により、上記の化合物I7を得た。MSmz4871HNMRδ844811778788726732706716563538475418403372364370341348236243124スキーム1~4に従い、実施例1~7と同様の方法にて、以下の化合物I8~I28を得た。実施例8N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ジメチルアミノフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミドMSmz4171HNMRδ840804773789702722662549558522531473398423337355293291187実施例9N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-3-ジメチルアミノフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミドMSmz4171HNMRδ845807777789704721657668554562527534469477400425341354290295187実施例10N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-2-ジメチルアミノフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミドMSmz4171HNMRδ831808788783707742657668604588471478399408339351261254186実施例11N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-4-ピペリジン-1-イルメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミドMSmz4711HNMRδ828810777789704730561569531539469478399426335353237187135159実施例12N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニルエチル]ヒドロキシホルムアミドMSmz4711HNMRδ838810777789704730570530538469477401427323360230187131155実施例13N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-3-モルホリン-4-イルメチルフェニルエチル]-N-ヒドロキシホルムアミドMSmz4731HNMRδ846810778790706731565535542470478398426368339354236244187実施例14N-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-{4-[エチルメチルアミノメチル]フェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミドMSmz4451HNMRδ835811778789706728565532540471477399424338353238187105実施例15N-2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-{3-[エチルメチルアミノメチル]フェニル}エチル-N-ヒドロキシホルムアミドMSmz4451HNMRδ837811778790706734570532540470478400422329359238187103実施例16N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-N-メチルメタンスルホンアミドMSmz4951HNMRδ822811775786709742713570540483489418386416294263184実施例17N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-4-メチルベンゼンスルホンアミドMSmz5571HNMRδ837803769788704733561531539470483392417336351243187実施例18N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-4、N-ジメチルベンゼンスルホンアミドMSmz5711HNMRδ847811778789770735723732706717564536543471478396422338352258254245187実施例19N-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]ベンジル}-N-メチルスルホニルメタンスルホンアミドMSmz5591HNMRδ812821780735744732731714541571487483400416384398325184実施例20N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-2-ジメチルアミノエチルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミドMSmz4451HNMRδ830814776789700724571529536469476402421342359243254210228219187実施例21N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-2-モルホリン-4-イルエチルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミドMSmz4871HNMRδ844810777789705727562532539469478396423371339353269277243256187実施例22N-2-{4-[2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-ホルミルヒドロキシアミノエチル]フェニル}エチルメタンスルホンアミドMSmz4951HNMRδ839807778789705730565533541470478395421331352280291187実施例23N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-3-ジメチルアミノプロピルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミドMSmz4591HNMRδ806813774788702724564575522532468476402422340358251217208206187152166実施例24N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-3-ジエチルアミノプロピルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミドMSmz4871HNMRδ829807775789704724564528537469477400423341355233260187161172091101実施例25N-{2-4-ブト-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル-1-[4-3-モルホリン-4-イルプロピルフェニル]エチル}-N-ヒドロキシホルムアミドMSmz5011HNMRδ837808776789704724564529538468477398423367340353252263224246187165176実施例26N-{2-4-ブト-2-イニルオキシベンゼンスルホニル-1-[4-4-モルホリン-4-イルブチル-フェニル]-エチル}-N-ヒドロキシホルムアミドMSmz5151HNMRδ841810777789705724557566531538469477397423367340353252263224246187139163実施例27N-{4-[1-ホルミルヒドロキシアミノ-2-4-ペント-2-イニルオキシベンゼンスルホニルエチル]ベンジル}メタンスルホンアミドMSmz4951HNMRδ829800775788723735705716566531541471480426395418339350289224114実施例28N-{4-[1-ホルミルヒドロキシアミノ-2-4-オクト-2-イニルオキシベンゼンスルホニルエチル]ベンジル}メタンスルホンアミドMSmz5371HNMRδ835803776788727736706717566534542472482423433394418338351290289222145155123138087試験例1ADAM17阻害実験ADAM17の塩基配列はモスMossらにより報告されているMossMLetalNature1997385733736。したがって、ヒト単球細胞株THP-1細胞から定法にしたがってcDNAを取得し、これを発現ベクターに組み込み、次いでこのベクターを哺乳動物細胞あるいは昆虫細胞に形質転換し、ADAM17を発現させ取得した。ADAM17阻害実験は、前記のようにして得られたADAM17を酵素として用い、また基質としては、膜結合型TNFのADAM17切断配列を含んだ蛍光合成基質NmaLeuAlaGlnAlaValArgSerSerLysDnpDArgNH2を用いて、被験物質存在下または非存在下におけるADAM17の活性を測定することにより行なった。以下にADAM17阻害実験の方法を示した。すなわち、アッセイバッファーA200mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシウム、10μM硫酸亜鉛、0.004アジ化ナトリウム、2mg/mL牛血清アルブミンを含む、50mMトリス-塩酸緩衝液にて調整した14unitsの酵素液25°Cの条件下で1pmolの基質を1分間で分解する酵素量を1unitと定義した90μL、およびアッセイバッファーBにて20μMに調製した蛍光合成基質90μLを混合し、37°Cで1.5時間反応させた。この後、蛍光強度計にて、励起波長355nm、測定波長460nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。被験化合物の存在下および非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50抑制濃度を算出した。本試験により得られた、本発明のN-ヒドロキシホルムアミド誘導体のADAM17に対する50阻害濃度を表1に示す。試験例2ADAM10阻害実験THP-1細胞から定法にしたがってADAM10のcDNAを取得し、これを発現ベクターに組み込み、次いでこのベクターを哺乳動物細胞あるいは昆虫細胞に形質転換し、ADAM10を発現させ取得した。ADAM10阻害実験は、前記のようにして得られたADAM10を酵素として用い、また基質としては、蛍光合成基質NmaLeuAlaGlnAlaValArgSerSerLysDnpDArgNH2を用いて、被験物質存在下または非存在下におけるADAM10の活性を測定することにより行なった。以下にADAM10阻害実験の方法を示した。すなわち、アッセイバッファーA200mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシウム、10μM硫酸亜鉛、0.004アジ化ナトリウム、2mg/mL牛血清アルブミンを含む、50mMトリス-塩酸緩衝液にて調整した酵素液90μL、およびアッセイバッファーBにて20μMに調製した蛍光合成基質90μLを混合し、25°Cで5時間反応させた。この後、蛍光強度計にて、励起波長355nm、測定波長460nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。被験化合物の存在下および非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50抑制濃度を算出した。本試験により得られた本発明のN-ヒドロキシホルムアミド誘導体のADAM10に対する50阻害濃度を表2に示す。"