"アゾール薬学的薬剤および第1の溶媒を含む非経口投与に適した薬学的組成物であって、該第1の溶媒は、aベンジルアルコールおよび/もしくは酸性化エタノールから選択されるアルコール成分、ならびにbポリエチレングリコールPEGを含み、ここで該アゾール薬剤は、該第1の溶媒中に溶解され、該組成物は、非イオン性界面活性剤を本質的に含まず、5未満の水を含む、組成物。前記第1の溶媒は、エタノールおよびベンジルアルコールの両方を含む、請求項1に記載の組成物。前記第1の溶媒は、酸性化エタノールを含む、請求項1に記載の組成物。前記酸性化エタノールは、エタノールと酸との組み合わせとしてさらに規定され、そして前記第1の溶媒は、約1~約5のpHを有する、請求項3に記載の組成物。前記第1の溶媒は、約3~約4のpHを有する、請求項4に記載の組成物。前記酸は、HCl、クエン酸、酢酸もしくはグルタミン酸である、請求項4に記載の組成物。PEGのアルコールに対する比は、27~2である、請求項1に記載の組成物。PEGのアルコールに対する比は、12~8である、請求項7に記載の組成物。前記PEGは、PEG-100、PEG-200、PEG-300、Peg-400およびPEG-800からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。前記ポリエチレングリコールは、PEG-400である、請求項9に記載の組成物。前記第1の溶媒は、10~90v/vPEGを含む、請求項1に記載の組成物。前記第1の溶媒は、30~90v/vPEGを含む、請求項11に記載の組成物。前記第1の溶媒は、40~80v/vPEGを含む、請求項1に記載の組成物。前記アルコール成分は、前記第1の溶媒のうちの1~99である、請求項1に記載の組成物。前記アルコール成分は、前記第1の溶媒のうちの5~60である、請求項14に記載の組成物。前記アルコール成分は、前記第1の溶媒のうちの10~40である、請求項15に記載の組成物。前記アゾール薬学的薬剤は、イミダゾール、トリアゾールもしくはチアゾールである、請求項1に記載の組成物。前記アゾール薬学的薬剤は、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オモコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾールもしくはアバフンジンである、請求項17に記載の組成物。前記アゾール薬剤は、イトラコナゾールである、請求項18に記載の組成物。前記アゾール薬剤は、ポサコナゾールである、請求項18に記載の組成物。前記組成物は、3mg/ml~25mg/mlの間の前記アゾール薬学的薬剤を含む、請求項1に記載の組成物。前記第1の溶媒は、生理食塩水、デキストロース水溶液、および脂質ベースの注入エマルジョン液からなる群より選択される注入液で希釈される、請求項1~21のいずれか1項に記載の組成物。前記注入液は、デキストロース水溶液である、請求項22に記載の組成物。前記組成物は、前記注入液において希釈した後に、1mg/ml~5mg/mlの間の前記アゾール薬剤を含む、請求項22に記載の組成物。前記組成物は、室温において少なくとも12時間にわたって安定である、請求項22に記載の組成物。3未満の水を含むとさらに規定される、請求項1に記載の組成物。1未満の水を含むとさらに規定される、請求項26に記載の組成物。水を本質的に含まないとさらに規定される、請求項27に記載の組成物。請求項1~28のいずれか1項に記載の組成物を調製するための方法であって、該方法は、aベンジルアルコールおよび/もしくは酸性化エタノールから選択されるアルコール成分と、bポリエチレングリコールPEGとを混合して、第1の溶媒を形成する工程、ならびに前記アゾール薬剤を該第1の溶媒中に溶解する工程を包含する、方法。前記第1の溶媒を、生理食塩水、デキストロース水溶液、および脂質ベースの注入エマルジョン液からなる群より選択される注入液で希釈する工程をさらに包含する、請求項29に記載の方法。アゾール薬学的薬剤に対して感受性の疾患を有する患者を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の、請求項22~25のいずれか1項に記載の組成物を該患者に非経口投与する工程を包含する、方法。前記患者はヒトである、請求項31に記載の方法。前記疾患は、真菌性、酵母性もしくは糸状菌性の疾患である、請求項31に記載の方法。前記疾患は、カンジダ属Candida感染、アスペルギルス属Aspergillus感染もしくはケカビ目Mucorales感染である、請求項33に記載の方法。前記組成物は、脈管内に、鞘内に、皮下に、筋肉内に、もしくは表面に投与される、請求項31に記載の方法。真菌性、酵母性もしくは糸状菌性の疾患の処置において使用するための、請求項1~28のいずれか1項に記載の組成物または請求項29~30のいずれか1項に従って調製された組成物。真菌性、酵母性もしくは糸状菌性の疾患の処置のための医薬の調製における、請求項1~28のいずれか1項に記載の組成物または請求項29~30のいずれか1項に従って調製された組成物の使用。発明の要旨本発明は、薬学的製剤、およびより具体的な実施形態である、アゾール含有薬学的薬剤例えば、イトラコナゾールITZAおよび関連の抗感染剤の非経口製剤に関する。本発明の非経口製剤は、酵母、糸状菌、および薬物のこの一般的クラスに属する化合物に感受性である他の生物での全身感染の処置および/もしくは抑制のために有用である。上記非経口製剤は、経口調製物の上記望ましくない、不安定なバイオアベイラビリティーおよび推定不能な肝臓の初回通過抽出を回避し、真に可溶化されることに鑑みれば、上記薬剤は、薬学的に活性な薬剤の粒状物より一般には、コロイドといわれる、またはミクロ粒状懸濁物もしくは微結晶性懸濁物の脈管内送達で経験した欠点をいまや有しない。本発明は、酵母、糸状菌ならびにヒトおよび家畜における他の感染性因子によって引き起こされる脈管内もしくは他の全身もしくは表面topical処置のために利用され得る、アゾール化合物の薬学的に安定で非経口的に受容可能な新規製剤を提供する。本発明の製剤は、共溶解力cosolvencyの原理に基づく。本発明の好ましい共溶媒組成物は、薬学的に受容可能であり、非毒性であり、かつ室温において何時間にもわたって安定である。本発明に従う好ましい製剤は、最終希釈物として、臨床的に受容可能な水性非経口注入液例えば、生理食塩水normalsalineもしくはデキストロース水溶液と混合され得る。本発明に従う好ましい製剤は、標的として連続して増殖している糸状菌および酵母の種々の系統を利用して、組織培養物において完全なインビトロ活性を保持する。このことは、本発明の従う本発明者らの製剤が、可溶化されるときに、それらの活性を失わないことを示す。本発明の製剤は、基本形の投与形態として静脈内経路を使用して、脈管内で使用され得、そしてマウスモデルにおいて脈管内投与で首尾良く使用されて、臨床的に適切な用量において、得られる血漿濃度が、刊行された文献において反映されたとおりの経口利用可能な製剤の臨床の慣用的投与において得られる血漿濃度との比較に基づいて、活性範囲にあることが実証された。本発明の好ましい製剤で上記マウスモデルにおいて得られる予備的な薬物動態は、上記アゾールファミリーの種々のメンバーの投与後少なくとも1時間にわたって検出可能な静真菌性fungistatic濃度を生じた。よって、本発明の一実施形態は、イトラコナゾールITZAと、アルコール例えば、ベンジルアルコールおよび/もしくはエタノールEtOH、ならびに低く安定なpH好ましくは、1~5の範囲にあるを得るための、酸例えば、HClもしくは有機酸を含む第1の溶媒とを含み、そして最終的には、非極性/親油性環境を提供/摸倣するためにポリエチレングリコールPEG、好ましくは、ポリエチレングリコール-400PEG-400を含む非経口的使用のためのイトラコナゾール含有組成物に関し、ここで上記組成物は、非イオン性界面活性剤を本質的に含まないか、またはこのような界面活性剤が、非毒性である非常に少量において含まれるかのいずれかであり、そしてさらに、上記組成物は、5未満の水、好ましくは、3未満の水およびなおより好ましくは、1未満の水を有するか、または最も好ましくは、本質的に水を含まない。その毒性効果に起因して特に望ましくない非イオン性界面活性剤としては、CremophorELTM、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、Brij35、Brij58、Brij78、Brij99、直鎖状の一級アルコールエトキシレート例えば、NEODOL、LubrolPX、Emulgen913、ノノキシノール-9、TritonX-100、ポリオキシエチレン-10-オレイルエーテル、ポリオキシエチレン-10-ドデシルエーテル、N,N-ジメチル-ドデシルアミン-N-オキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記薬学的に活性なアゾール薬剤は、上記複合溶媒ビヒクル中に溶解される。投与の前に、上記組成物は、好ましくは、容易に入手可能な水性注入液例えば、0.9塩化ナトリウムNS、または5もしくは10のデキストロース水溶液それぞれ、D5WおよびD10Wを含む二次希釈剤で希釈される。得られる安定な、最終使用製剤は、室温RTにおいて溶解された、何時間にもわたって安定なままであり、便利な取り扱いおよび上記患者への投与を促進する、上記溶解された薬学的に活性な薬剤を含む。本発明の新規な溶媒ビヒクルは、ITZAおよびPOSAに限定されないが、他の水に不溶性の薬物優先的には、拡張されたアゾールファミリーのメンバーの非経口投与を促進するために使用され得る。よって、本発明の別の実施形態は、以下を含む非経口使用のための組成物を包含する:水に不溶性の、もしくは不十分にしか水に溶解しない/親油性の薬学的に活性な薬剤;ならびに第1の溶媒であって、上記第1の溶媒は、アルコール例えば、ベンジルアルコールおよび/もしくは酸性化EtOHおよび酸性環境を提供するための酸、ならびに非タンパク質のnon-proteic親油性環境を提供するためのPEG好ましくは、PEG-400を含む、第1の溶媒。上記薬剤は、上記第1の溶媒に溶解される。上記組成物は、必要に応じて、哺乳動物好ましくは、ヒトもしくは大きな家畜へのその後の全身投与を促進するために、水性注入液を含む第2の希釈剤をさらに含む。本発明はまた、非経口的使用のために、不十分にしか水に溶解しない/親油性の薬学的に活性な薬剤を調製するための方法を包含する。上記方法は、一次溶媒中の、それ自体実質的に水に不溶性である薬学的に活性な薬剤の溶液ストック溶液を提供する工程;および上記薬学的に活性な薬剤を第2の臨床的に受容可能な注入液中で希釈して、最終臨床使用の製剤を生成する工程を包含する。本発明の一実施形態によれば、上記一次溶媒は、PEGと、酸性化アルコール例えば、EtOHおよび/もしくはベンジルアルコールとを合わせることによって調製され、上記薬剤例えば、ITZAもしくはPOSAは、そこに溶解される。上記薬学的に活性な薬剤を、上記複合の第1の溶媒中に溶解した後に、上記方法は、上記一次ストック製剤と、第2の希釈剤例えば、水性注入液とを混合して、アゾール治療に対して感受性であると理解される全身の病気例えば、真菌感染のための臨床的処置法としてその臨床的投与を促進する工程をさらに包含し得る。特に好ましい実施形態において、PEGの、アルコールに対する比は、27~2およびより好ましくは、12~8の間の範囲にあり、約1~5より好ましくは、3~4のpHを有する。本発明はまた、アゾールに対して感受性もしくは応答性の疾患を処置するための方法を包含し、上記方法は、治療上有効な溶解した量のITZA、POSAもしくは他のアゾールを含有する薬学的組成物を患者に非経口投与する工程であって、上記組成物は、薬学的に活性なアゾール誘導体;第1の溶媒であって、上記第1の溶媒は、アルコールおよび安定な生理学的pH未満の低いpHを提供するための酸、ならびに親油性環境を提供するためのPEGを含み、ここで上記アゾールは、上記第1の溶媒に溶解される、第1の溶媒;ならびに第2の希釈剤であって、上記第2の希釈剤は、臨床的に受容可能なおよび一般に入手可能な水性注入液を含む第2の希釈剤、を含む工程を包含する。本発明のなお別の実施形態は、アゾールを哺乳動物に非経口投与するための方法に関し、上記方法は、水性製剤を提供する工程であって、ここで薬学的に活性な薬剤それ自体が非常に制限された水への溶解性を有する工程共溶解力アプローチの利用を介して、上記薬学的に活性な薬剤は、一次複合溶媒を生成するために臨床に適切な濃度で安定な様式において溶解される;上記アゾールを上記一次希釈剤に溶解して、ストック製剤を提供する工程;上記ストック製剤と第2の希釈剤とを混合して、臨床的に受容可能な注入液を形成する工程;および上記注入液を上記哺乳動物に投与する工程を包含する。好ましくは、上記アルコールは、EtOHもしくはベンジルアルコールであり、上記酸は、HClおよびクエン酸、酢酸、もしくはグルタミン酸である一方で、上記親油性環境は、PEG例えば、PEG-100、PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-800などによって寄与される。本発明の他の目的および利点は、以下の説明に一部示され、一部は、この説明から明らかであるか、または本発明の実施から学習され得る。好ましい実施形態の詳細な説明本発明は、非経口投与され得る、好ましくは、アゾールとして記載される化合物の一般的なクラスに属する抗感染薬剤を含む新規な製剤に関する。本発明は、溶解した薬物が室温RTにおいて24時間を超えても物理的にかつ化学的に安定なままであるような、複雑な、薬学的に受容可能なビヒクル中に真に可溶化された薬物を提供する。本発明は、ヒトおよび動物において重要な、臨床的に適切な効果を、上記提唱される複合溶媒ビヒクルからの過度の毒性なしに得るために必要な用量において、上記薬物の非経口投与を可能にする。本発明の好ましい実施形態は、代替の製剤中に可溶化させた上記ITZAおよび関連アゾール薬物の脈管内、もしくは腔内、もしくは鞘内の投与を可能にし、薬物投与の臨床的安全性および効力を増大させ、さらなる代替の投与スケジュールの外挿を可能にする。結果として、これら薬剤に対して感受性である感染の改善されたコントロールが達成され得る。ITZAは、経口投与される抗真菌剤であるトリ-アゾールの代表例として、ヒトおよび家畜において以前から広範囲に調査されてきた参考文献1~29、32、40~42;上記薬物は、臨床的状況および実験的状況の両方において、十分に記録された抗感染特性を有する。しかし、本発明より前には、可溶化されたITZA、POSAおよびトリアゾールもしくは単純に、アゾール化合物のいずれかで言及されるこの多様なファミリーの化合物質の他のメンバーの受容可能な非経口製剤は、一貫して利用可能ではなかったが、非経口投与は、これらアゾールの微結晶性懸濁物の使用を可能にすることによって達成された。このような製剤の変動し、かついくらか信頼性に欠ける安定性は、変動性の推定不能の結果を与えてきた。従って、ボリコナゾールがそのような製剤として現在市販されている一方で、ITZAは、その製造業者によって米国の市場から自主回収され、POSAは、製造業者による臨床的に有用な非経口製剤を提供しようとする試みが繰り返されているものの、未だ利用不能なままである。ITZAおよびPOSAの真に可溶化された非経口製剤は、複数の理由から、経口調製物を一貫して摂取することができない免疫不全状態の患者例えば、急性白血病および他の悪性疾患のための集中的な従来の化学療法の後に、ならびに移植後早期の相の薬物関連悪心、嘔吐、下痢、および胃腸粘膜炎、ならびに付随した医薬の投与が経口薬物バイオアベイラビリティーを損ない得る一方で、後に、腸の移植片対宿主病およびその治療の発生が類似の状況を生じ得る、同種異系造血幹細胞移植の後に、一般に経験するものにおいて全身の感染性障害の処置として有用である。このような患者において、非経口薬物投与は、経口製剤では単純には達成できない正確性で、上記送達された薬剤の全身薬物送達/薬物動態の完全なコントロールを与える参考文献31。不運なことに、ITZAは、ヒト投与と適合性である生理学的に受容可能な水性溶媒/注入液において極めて低い溶解度を有する、不十分に水に溶解性の薬剤である。本発明より前は、唯一現在利用可能な投与形態は、経口調製物であるカプセル剤および経口懸濁物一方で、IV用途に以前利用可能であった微結晶性懸濁物は、その推定不能な薬学的挙動に起因して、FDAの認可のすぐ後にその供給業者によって、回収されてしまった。本発明者らの知見までは、真に可溶化した形態のITZAは、決して利用可能ではなかったが、コロイド性の、もしくはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン中の微結晶性の懸濁物だけが利用可能であった参考文献42。本発明は、共溶解力の原理に基づいて、ITZAおよびPOSAを、それらの抗感染活性に影響を及ぼすことなく可溶化するための新規な一連の複合希釈ビヒクルを使用する。さらに、好ましい溶媒は、提唱される濃度および使用される総用量において、ヒトにとって、ならびに哺乳動物において、最も好ましくは、ヒトおよび家畜において他の脈管内投与にとって非毒性でありかつ安全である。以下の実施例において考察されるように、新規なビヒクルが発見された。上記ビヒクルは、臨床的に活性なアゾールの安定で、薬学的に受容可能な可溶化を達成し、それによって、これら薬物を脈管内に投与するのを安全にする。感度の高いかつ特異的なHPLCアッセイを最初に確立し、これのことから、5~10ng/ml程度の低い濃度においてITZAを再現可能に定量することを可能にした。並行して、抽出技術を開発して、ITZAおよびPOSAをIV投与後の血液血漿から回収した。新たに製剤化したビヒクル中の薬物の安定性研究を開始して、溶血能および抗感染活性のインビトロ研究のために最良な製剤を同定する一助とした。最後に、上記安定で新たな最終使用製剤ITZAおよびPOSAを、上記基本形の溶媒ビヒクル中に溶解し、NSもしくはデキストロース水溶液で希釈したのうちの2つを、5.0mg/kg体重BWにおいてマウスにIV注射した。再現可能な結果から、臨床的に適切な静真菌性濃度が、これら動物におけるこれら新規な薬物製剤のIV投与後に得られ得ることが示される。さらに、上記新たな製剤は、上記抗感染範囲に明らかにある血漿薬物濃度を生じた。このことは、本発明の好ましい製剤が、ヒトおよび家畜における感染性障害の脈管内処置に使用され得ることを実証する。実施例に示されるように、いくつかのアゾールは、非毒性複合溶媒系を利用して、脈管内使用のために首尾良く製剤化された。臨床的に受容可能な注入液である生理食塩水NS、それぞれ、5および10のデキストロース水溶液D5WおよびD10Wと混合した非毒性一次溶媒ビヒクルを使用して、室温において24時間を超えても安定な製剤を生成した。ITZA製剤例えば、二次/最終水性希釈剤の添加前は、室温において数日間安定であり、取り扱いやすく、信頼性があり容易に制御される、一貫した全身用量投与を提供し、定義によれば、100のバイオアベイラビリティーを保持する参考文献31。本発明の好ましい実施形態において、ITZAは、上記一次ビヒクルもしくは溶媒としての酸性化エタノールおよびPEG400と組み合わされたベンジルアルコールを使用して溶解される。これら溶媒は、二次/最終水性希釈剤例えば、慣用的に利用可能な水性注入液である0.9塩化ナトリウムNS、D5W、およびD10Wにおいてさらに混和性である。このような最後の希釈剤/注入液は、任意の病院において慣用的に利用可能であるビヒクルの代表例である。IV投与の前に、ITZAおよびPOSAは、約3~6mg/mLの濃度において溶解され、次いで、二次/最終希釈剤と、使用濃度約1.5~3mg/mLへと混合される。ITZAは非常に親油性である一方で、酸性化アルコール/PEG400溶媒ビヒクルの使用は、ITZAを迅速に溶解させ、同様の体積において使用される上記二次水性希釈剤中のさらなる希釈のために上記薬剤を直ぐに安定化する。上記製剤の安定性は、物理的沈殿もしくは化学的分解に起因する薬物活性の目に見えるほどの喪失なしでの長期の注入を可能にし、同様に、全身の日和見真菌感染の処置において以前には考えられなかったこと、つまり、薬局営業時間によって課される制限に拘わらず、反復投与を患者に休みなく投与する機会を提供する。このことは、これら薬剤での処置による患者利益を最大にするように、新たな投与スケジュールを調査するという非常に自由な考え方を可能にし、これは、感染コントロールを迅速に最適化する一助となる定常状態組織薬物濃度を達成するための迅速な負荷も可能にする。実施例において示されるように、上記種々の記載される複合溶媒ビヒクルを、2mg/mL未満から少なくとも30mg/mLまでの範囲に及ぶ濃度において、ITZAを溶解するために首尾良く使用した。この広い範囲は、インビボで抗真菌濃度を生じて、これら薬物に感受性である感染を処置するために必要な用量の投与を網羅する。さらに、この範囲は、上記それぞれの薬物の経口利用可能な対応物を利用して、以前の調査によって証明されているように、全身の糸状菌および他の感染症に罹患している患者において有効な血漿濃度を達成するために十分である。実験動物において得られるデータから、安定なITZA製剤およびPOSA製剤が、全身真菌感染の非経口的処置を可能にすることが実証されている。定義によるこれら調製物は、100薬物バイオアベイラビリティーを一貫して提供し参考文献31、そしてこれは、推定不能なバイオアベイラビリティーおよび最適状態に及ばない処置効力に寄与する、推定不能なかつ非常に変動しやすい腸管吸収および考えられる肝臓の初回通過抽出の両方の回避を可能にする。ゆっくりとしたIV注射の後、上記血漿ITZA濃度は、ヒト患者からの酵母および糸状菌の種々の単離物に対するその活性のインビトロ研究によって、ならびにこのような感染について経口対応薬剤で処置され、かつITZAおよびPOSAの薬物動態研究に供されている患者の研究に基づいて、有効と確立された範囲に明らかに達しかつ長時間にわたってそれを保持する参考文献32、42、45。種々の生物学的および化学的方法を使用して、好ましいアゾール薬物製剤が、RTにおいて数日間にわたって約4mg/mlにおいて安定であることを実証した。実施例において示されるように、1つのこのような製剤は、少なくとも7日間にわたって約4mg/mLのストック製剤濃度として安定である一方で、別の製剤は、少なくとも4日間にわたって安定であり、それらのうちの両方が、酵母および糸状菌のいくつかの異なる株に対してインビトロでアッセイされる場合に、完全な抗真菌活性を保持している。これら生物学的アッセイにおいて、市販のITZAを、DMSO中に溶解し、上記インビトロ分析のための陽性参照として使用した。さらに、上記好ましい溶媒ビヒクルは、溶血アッセイにおいてアッセイされる場合、非毒性である。上記新規なITZA製剤のうちの2種を使用して、臨床的に適切な抗真菌濃度が、5mg/kg体重のIV注射後にマウスモデルにおいて血漿中少なくとも1時間にわたって維持されることを実証した。このことは、それぞれ、ITZAについては約10~11時間、およびPOSAについては25~35時間という、公知の血漿半減期参考文献24、32、42、45と合わされる場合に、これら薬剤での感染の安全かつ有効な処置を確実にするはずである。本発明の好ましい実施形態は、その後全身投与の前に水性の二次希釈剤例えば、注入溶液で希釈される、酸性化エタノールおよび/もしくはベンジルアルコール、ならびにPEGを使用するが、ヒト投与にとって安全である他の非毒性溶媒ビヒクルが、使用され得る。1つの好ましい溶媒であるEtOHは、ヒトにおける投与のために種々の薬理学的に活性な薬剤を溶解するために以前から使用されてきており、メタノール中毒のための解毒剤として慣用的に使用されている参考文献46。企図された得られる用量および濃度では、ヒトにおけるこのような溶媒の使用による、重篤な臨床的有害作用は未だ経験されていない。酸性化因子としてのHClの代わりとして、有機酸例えば、酢酸を使用して、そのpHを思い切り変化させることもまた可能であり、それによって、上記薬理学的に活性な薬剤の可溶化が可能になり得る。生理食塩水NS、およびデキストロース水溶液5~10、w/v、ならびに水性脂質エマルジョンの臨床的使用は、流体および電解質のバランスを正しくし、非経口栄養物を供給するための確立された慣用的手段である。生理食塩水およびデキストロース水溶液もまた、IV使用前の種々の水溶性医薬のための最終希釈剤として広く使用されている。ベンジルアルコールを、新生児において使用され得る任意の溶媒ビヒクルの一部として使用することについては懸念があったので参考文献47~51、本発明者らは、ベンジルアルコールを含まない代替の複合溶媒ビヒクルを設計した。本発明者らの長期化した溶解性-安定性-およびインビボ動物実験、ならびにインビトロ抗真菌活性アッセイは、これら代替の、ベンジルアルコールを含まない溶媒ビヒクルの有用性を実証する。本発明の組成物は、多くの用途を有する。示されるように、本発明の好ましい製剤は、哺乳動物における真菌性、酵母性および糸状菌性の感染特に、カンジダ属Candida、アスペルギルス属Aspergillusもしくはケカビ目Mucorales性の感染の処置において特に有用である。特定の感染最も顕著なのは、HistoplasmaSpp.およびAspergillusSpp.によって引き起こされるものは、ITZAによって首尾良くコントロールされ得、さらに、POSAは、免疫不全状態の患者におけるムコール症の処置において特に価値があった。本発明の好ましい非毒性の薬学的に受容可能な、水混和性の脈管内ITZA製剤は、上記経口標準調製物の投与を種々の程度で特徴付ける、推測不能かつ不安定な腸管吸収および初回通過肝臓排除/代謝による処置の失敗のリスクを排除する。上記脈管内投与経路/製剤を使用する潜在的な利益は、嚥下の能力が損なわれ、よって、経口栄養からの利益を得られない重篤な病気の患者例えば、新生物疾患のための放射線療法および/もしくは化学療法の後に口腔粘膜炎および胃腸管粘膜炎に罹患している患者、ならびに同種異系幹細胞移植後に胃腸移植片対宿主病に罹患している患者同様の臨床的難題が存在するにおいて最も明らかである。上記利益はまた、その対応する経口薬物製剤で経験するよりも少ない臨床的副作用を含むと予測される。なぜなら、脈管内投与は、と、上記薬物の最適化された薬物動態でバイオアベイラビリティーの完全なコントロールを与え、従って、望ましくない薬物-薬物相互作用および不完全な腸管吸収に二次的な処置失敗、ならびに低い代謝薬物クリアランスと対になった予測外に高い腸管吸収を有する患者における偶然の過剰投与に起因する副作用のリスクを最小にするからである。本発明の新規な複合溶媒ビヒクルはまた、異なる投与スケジュール例えば、長期のIV注入、および反復IV投与を調査して、アゾール薬物ベースの治療の処置結果を最適化するために使用され得る。さらに、本発明は、種々の全身感染性疾患に対する上記アゾール薬物の異なる用量スケジュールの利益を、不定な様式において、経口アゾールの代謝に影響を及ぼす、推定不能な腸管薬物吸収および肝臓の初回通過効果による混乱する有害効果なくして調査することを可能にする。最後に、根底にある異なる疾患および異なる年齢カテゴリーを有する患者間で報告されてきた非常に変動性の腸管吸収参考文献42、ならびに上記患者が接触状態であるかもしくは絶食状態であるか参考文献30、42、45について議論する必要性を取り除くことは明らかである。そして最後に、本発明は、POSA投与後に記載されてきた飽和可能な腸管薬物吸収を心配する必要性もまた緩和する参考文献29。非経口調整物の利用可能性は、より用量集中型のdose-intensiveスケジュールが、重篤に免疫不全状態の患者における甚だしい感染例えば、造血幹細胞移植後直ぐの副鼻腔肺アスペルギルス症sino-pulmonaryAspergillosisおよびムコール症をコントロールするために企図される場合、特に重要である。この特定の状況において、薬物バイオアベイラビリティーおよび薬物動態の両方のしっかりとしたコントロールが、非常に複雑な医学的状況ここで上記感染のコントロールを迅速に確立することは、最重要であるにおける明らかに生命を脅かす急激に進行する感染性の合併症のコントロールの機会を最大限にしながら、薬物の臨床的副作用のコントロールを介して、上記患者の安全性を確実にするために最重要である。さらに、上記新たな製剤の安定性は、この製剤を異なる投与スケジュール長期の注入のものおよび複数投与スケジュールのものが挙げられるを評価するために特に適したものにし、アゾール薬物特に、ITZAおよびPOSAの優れた治療能力をさらに実現する。上記安定な可溶化はまた、感染の腹膜、胸膜および軟膜への拡がりの処置としてアゾール薬物の腔内および/もしくは鞘内の適用を可能にし得るが、上記注入物の低いpHおよび患者の発作閾値を変化させ得る髄膜炎症に寄与し得るベンジルアルコールの考えられる含有量に対して、ある種の注意が払われなければならない。最後に、当業者に明らかであるように、本発明の溶媒ビヒクルは、ITZAおよびPOSAでの使用に限定されず、他の不十分にしか水に溶解しない、生物学的に活性な薬剤一般的なクラスのアゾール化合物の全ての他のメンバーに対して特に強調されるのための非経口溶媒系を作るために類似の様式で利用され得る。例示的な抗真菌アゾールとしては、以下が挙げられる:aイミダゾール例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オモコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾールおよびチオコナゾール、bトリアゾール例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、ならびにcチアゾール例えば、アバフンジン。これらは、この技術で可溶化され得るアゾール含有抗生物質のうちのいくつかの例であり、これらに限定されない。このアプローチで可溶化され得る他の薬物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:甲状線機能亢進症薬物hyperthyroiddrugs例えば、カルビマゾール、細胞傷害性薬剤例えば、エピポドフィロトキシン誘導体、タキサン、ブレオマイシン、アントラサイクリン、ならびに白金化合物およびカンプトテシンアナログ。それらはまた、他の抗真菌抗生物質例えば、不十分にしか水に溶解しないエキノカンジン、ポリエン例えば、アンホテリシンBおよびナタマイシン、ならびに抗細菌剤例えば、ポリミキシンBおよびコリスチン、抗ウイルス薬物および鎮静剤/麻酔剤例えば、ベンゾジアゼピンおよび抗精神病薬を含み得る。従って、より広い意味において、本発明は、アゾールもしくはトリアゾール化合物といわれる薬学的に活性な化学物質の群の多様なメンバーの例として、ITZAおよびPOSAに加えて、多くの不十分にしか水に溶解しない、薬理学的に活性な薬剤を安全に可溶化および投与する方法を提供する。よって、本発明の一実施形態は、上記アゾール医薬、ならびに酸性化EtOHおよび/もしくはベンジルアルコール、ならびにPEG例えば、PEG-400を含む第1の溶媒を含む、非経口的使用のためのアゾール含有組成物に関し、ここで上記組成物は、非イオン性界面活性剤を本質的に含まず、5未満の水を含む。さらにより好ましい実施形態において、上記アゾール組成物は、3未満の水、もしくは1未満の水を含み、最も好ましくは、水を本質的に含まない。上記アゾール薬物は、上記第1の複合溶媒に溶解され、投与前に、上記組成物は、好ましくは、水性注入液を含む第2の希釈剤と混合されて、哺乳動物好ましくは、大きな家畜および最も好ましくは、ヒトへの便利な臨床的投与を可能にする。好ましくは、上記アルコール例えば、EtOHもしくはベンジルアルコールは、上記第1の溶媒のうちの1~25の間を構成し、上記酸は、上記第1の溶媒のうちの1~10を構成する。その結果、生理学的pH未満のsubphysiologicalpHが、上記溶媒において得られ好ましくは、pH4未満;最終的に、上記PEGは、より好ましくは、上記第1の複合溶媒のうちの10~90v/vの間を構成する。本発明は、PEGを有する酸性化EtOHおよび/もしくはベンジルアルコールに限定されない。他の溶媒例えば、有機酸は、上記pHを実質的に変化させるために使用され得る。有用な注入液としては、生理食塩水およびデキストロース水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、上記注入液は、脂質ベースの注入エマルジョン液例えば、非経口栄養物のために使用されるものであり得る。上記注入液での希釈の前に、上記組成物は、好ましくは、1~30mg/mLの間の上記アゾール薬物を含み、より好ましくは、2mg/mL~6mg/mLの間の上記薬剤を含む。好ましくは、上記未希釈の組成物は、少なくとも24時間にわたって安定であり、さらにより好ましくは、室温RTにおいて3日間より長く安定である。特に好ましい実施形態において、上記二次希釈剤は、水性注入液例えば、生理食塩水であり、上記最終組成物は、上記二次最後の希釈剤中で混合した後に、1mg/mL~5mg/mLの間のITZAを含む。この希釈された組成物は、少なくとも12時間にわたって安定であるが、好ましくは、RTにおいて24時間より長く安定である。本発明の新規な溶媒ビヒクルは、ITZAに限定されないが、不十分にしか水への溶解度を有さない他の薬物好ましくは、アゾールもしくはトリアゾール化合物と一般にいわれる化合物の一般的ファミリーの他のメンバーが挙げられるが、それらはまた、他の薬学的に活性な、不十分にしか水に溶解しない薬剤を含むの非経口投与を促進するためにも使用され得る。示されるように、このような薬物としては、細胞傷害性薬剤例えば、エピポドフィロトキシン誘導体、タキサン、ブレオマイシン、アントラサイクリン、ならびに白金化合物が挙げられるが、これらに限定されない。それらとしてはまた、抗生物質例えば、不十分にしか水に溶解しないポリエン例えば、アンホテリシンBおよびナタマイシンおよび他の抗真菌剤例えば、エキノカンジンと一般に言われる群のメンバーならびに抗細菌剤例えば、ポリミキシンBおよびコリスチン、抗ウイルス剤肝炎およびレトロウイルス感染などの感染を処置するために一般に使用されるヌクレオシドアナログが挙げられるが、これらに限定されないが挙げられる。さらに、それらとしては、鎮静薬、および催眠薬/麻酔薬例えば、ベンゾジアゼピン、プロポフォール、および抗精神病剤が挙げられる。よって、本発明の別の実施形態は、以下を含む、非経口使用のための組成物を包含する:水に不溶性もしくは不十分にしか水に溶解しない/親油性の、薬学的に活性な薬剤および第1の溶媒であって、上記第1の溶媒は、酸性化アルコール、pH低下剤酸、ならびに親油性微小環境に寄与するポリエチレングリコールPEG、好ましくは、平均分子量400ダルトンを有するを含む、第1の溶媒。上記薬学的に活性な薬剤は、上記第1の複合溶媒ビヒクルに溶解する。上記組成物は、必要に応じて、第2の希釈剤例えば、水性注入液をさらに含み、上記第2の希釈剤は、留置カテーテルを介して哺乳動物好ましくは、ヒトもしくは家畜へ投与しやすくする。本発明はまた、非経口使用のための、不十分にしか水に溶解しない/親油性の、薬学的に活性な薬剤を調製するための方法を包含し、上記方法は、1共溶解力の原理に基づいて、複合溶媒系を提供する工程、および2上記薬学的に活性な薬剤を上記一次溶媒ビヒクルに溶解して、ストック製剤を生成する工程を包含する。好ましくは、上記一級アルコールは、EtOHであり、上記pH低下成分は、酸例えば、塩酸および/もしくはクエン酸であり、これは、さらに、PEGと混合され、上記薬学的に活性な薬剤は、ITZA、POSAもしくは代わりの上記トリ-アゾールファミリーの後の世代の代表物である。上記方法は、上記ストック製剤と第2の水性希釈剤例えば、水性注入液とを混合して、安全かつ便利な臨床的薬物投与を促進する工程をさらに包含し得る。EtOHおよびベンジルアルコールに加えて、他のアルコール、およびより弱い例えば、有機酸例えば、酢酸が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、上記一次溶媒を形成するために使用され得る。本発明はまた、アゾール含有抗真菌例えば、ITZA/POSA処置に感受性であるもしくは応答性である疾患を処置するための方法を包含し、上記方法は、以下の工程を含む:治療上有効な量の完全に可溶化したアゾール薬物組成物を哺乳動物に対して全身的に、非経口投与する工程であって、上記組成物は、以下を含む:アゾール薬物例えば、ITZAもしくはPOSA;第1の溶媒であって、上記第1の溶媒は、酸性化アルコールおよびPEGを含み、ここで上記薬物は、この複合溶媒ビヒクルに溶解されている、第1の溶媒;および二次希釈剤であって、上記二次希釈剤は、上記溶解した薬物を、哺乳動物に全身的に安全に投与することを実現可能にする臨床的に受容可能な水性注入液を含む、二次希釈剤。処置され得る疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:酵母種もしくは糸状菌種Histoplasmaspp.のいずれかによって引き起こされるものを含む真菌感染、および新生物疾患例えば、白血病、リンパ腫、ホジキン病、骨髄増殖性もしくは骨髄異形成性障害、または自己免疫疾患および器官移植拒絶。好ましくは、上記組成物は、脈管内に投与されるが、上記薬剤がまた、他の経路の中でも、鞘内に、胸膜内に、もしくは腹腔内に投与され得ることは、想定可能である。適切な軟膏基剤と混合したかもしくはその中で懸濁した後、上記組成物はまた、表面適用され得る例えば、局所的な皮膚もしくは膣感染の処置において。上記患者は、任意の動物であり得る。より好ましくは、上記動物は、哺乳動物であり、最も好ましくは、ヒトである。用語治療上有効な量とは、本願で使用される場合、好ましくは、第1の用量で始まって、もしくは代わりに、治療上の所望の効果が、反復される全身投与の適切な相の後に達成され得るように、上記組成物の十分量が、所望の治療上の効果を達成するために添加されることを意味する。上記使用される実際の量は、多くの要因に基づいて変動し、上記要因としては、例えば、疾患のタイプ、患者の年齢、性別、健康状態、種および体重、用途および使用の長さ、ならびに当業者に公知の他の要因が挙げられる。本発明のさらに別の実施形態は、アゾール薬物例えば、ITZAもしくはPOSAを患者に非経口投与するための方法に関し、上記方法は、以下の工程を含む:1共溶解力の原理に基づく複合の第1の溶媒を提供する工程;2上記ITZAもしくはPOSAを、一次溶媒ビヒクルに溶解して、ストック製剤を生成する工程;3上記ストック製剤と第2の希釈剤とを混合して、注入液を形成する工程;ならびに4上記注入液を上記患者に投与する工程。好ましくは、上記複合の第1の溶媒ビヒクルは、酸性化アルコールから構成され、より好ましくは、それは、HClおよび/もしくはクエン酸と混合されたEtOHであり、そして上記第2の成分は、PEG400である。しかし、EtOH、ベンジルアルコールおよびHClに加えて、他のアルコールおよび酸が使用され得、そして本発明者らの実験において記載されるもの以外の代わりの分子量のPEGは、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、上記一次希釈剤を形成するために置換され得る。以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含められる。以下の実施例において開示される技術は、本発明の実施においてよく機能することが本発明らによって発見された技術を表し、従って、その実施のための好ましい態様を構成すると見なされ得ることは、当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示される具体的実施形態において多くの変更が行われ得、同様のもしくは類似の結果をなお得ることができることを認識するべきである。実施例1-非経口投与に受容可能なイトラコナゾール製剤本実施例は、非毒性でありかつ非経口投与に適した溶媒ビヒクルを使用する、ITZAの安定な製剤の首尾良い設計を実証する。必要な溶解度/安定性を計算し、調製物を、高速液体クロマトグラフィーHPLC技術で評価した。ヒトおよび家畜における脈管内投与もしくは腔内投与もしくは鞘内投与に適切な種々の溶媒におけるITZAの所望の溶解度および安定性を規定し、生理学的に受容可能なビヒクルにおけるITZAの溶解度を、共溶解力の合理的な原理を使用して増強した。材料および方法化学物質プロピレングリコール、cremophorEL、Tween80、6N塩酸、2Mクエン酸およびベンジルアルコールを、SigmaSt.Louis,MOから得た。ポリエチレングリコール400、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、デキストロースおよび酢酸を、FisherPittsburgh,PAから購入した。エタノールは、DeconLabs.Inc.製KingofPrussia,PAであり、イントラリピッドは、FreseniusKabi製Uppsala,Swedenであった。HPLCアッセイ上記HPLCシステムは、以下を含んだ:分析用カラム4-μmビーズを有するNova-pakC18;150mm×3.9mm;WatersCorp.,Milford,MA、オートサンプラーモデルWaters717プラスオートサンプラー、1mL/分を送達するように設定したポンプモデルWaters600EシステムコントローラーおよびUV検出器モデルWatersTM486TunableAbsorbance検出器ITZAおよびPOSAについては261nm、MBZSAについては273nm、KZSAについては230nmならびにFZSAについては259nmに設定した。ITZA、KZSAおよびMBZSAについての移動相は、脱気剤としてヘリウムを60スパージングした、H2O0.05ジエチルアミン中の60アセトニトリルの混合物であった。FZSAについての移動相は、H2O0.05ジエチルアミン中の30アセトニトリルであった。10~30μLの体積を、ITZAおよびそのアナログの定量のためにHPLCに注入した。溶解度研究ITZAおよびそのアナログを、37°Cにおいて30分間にわたってインキュベートして種々の溶媒中に溶解し、室温へと冷却し、14,000rpmにおいて1分間にわたって遠心分離した。上記上清を、HPLCを使用して分析して、ITZAおよびそのアゾールアナログの最大溶解度を決定した。安定性研究その長期の安定性を決定するために、溶媒H32.36mg/mlクエン酸、3.42ベンジルアルコール、68.5PEG400、26.55エタノールおよび0.059N塩酸中に溶解したITZA4mg/mlを、室温において2ヶ月間にわたって、もしくは40°Cにおいて1ヶ月にわたってのいずれかで貯蔵した。上記溶媒H3中のITZAを、密封したチューブ中でインキュベートした。その短期間の安定性を決定するために、溶媒H3または溶媒H3/食塩水1:1中のITZAおよびそのアナログを、室温においてインキュベートし、0時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間後に分析した。短期間および長期間両方の安定性研究のために、種々の時点での三連のサンプルを、適切な希釈後にHPLCによって定量分析した。pHアッセイ溶媒H3/食塩水2mg/mlITZAもしくはそのアナログありもしくはなしのpHを、決定した。溶媒のみもしくは種々の薬物ありの溶媒の三連のサンプルを、分析した。動物実験SwissWebsterマウスを、ITZAおよびそのアナログの薬物動態研究のために使用した。静脈の拡張を、加熱ランプを使用してマウスを温めることによって達成した。拡張後、上記マウスを、マウス抑制容器内に収容し、1.5mg/mlITZAもしくはそのアナログの溶液約100μLを、上記マウスの側面尾静脈へと3~4分間かけてゆっくりとIV注射した。マウスを回復させ、血液サンプルを、種々の時点で気化器によるイソフルラン/酸素での全身麻酔下で心臓穿刺を介して得た。血漿を、3,200rpmにおいて5分間、4°Cでの血液サンプルの遠心分離によって得た。血漿タンパク質を、アセトニトリル血漿の2倍体積を添加することによって沈殿させた。上記混合物を、30秒間にわたってボルテックスし、5分間にわたって14,000rpmにおいて遠心分離した。上記上清を貯蔵し、上記HPLCへと注入して、それぞれの薬物濃度を決定した。基本形の溶媒ビヒクルおよび一次ストック溶液の調製これら実施例において参照される複合ベンジルアルコール/EtOH/HCl/PEG/ITZA溶液一次ストック溶液を、以下のとおりに調製した。第1の工程において、種々の単一の溶媒中の最大ITZA溶解度を決定した。この目的のために、ITZAおよびそのアナログを、種々の溶媒に溶解し、37°Cにおいて30分間にわたってインキュベートし、室温へと冷却し、14,000rpmにおいて1分間にわたって遠心分離した。上記上清を、HPLCを使用して分析して、上記それぞれの薬剤の最大溶解度を決定した。その結果を、以下の表1に示す。第2の工程において、複合溶媒ビヒクルH3におけるITZAの溶解度を決定した。室温での上記ベンジルアルコール含有溶媒H3におけるITZAの最大溶解度を、約31.4mg/mLであると決定した。この相の拡大において、いくつかの複合溶媒におけるITZAの最大溶解度を、上記共溶解力原理に従って決定した。溶媒Bにおけるイトラコナゾールの最大溶解度は、29mg/mLであった。溶媒Jにおけるイトラコナゾールの溶解度は、以下であった:RTで溶媒Kにおけるイトラコナゾールの最大溶解度は、11.1mg/mLであった。溶媒LにおけるITZAの最大溶解度は、5mg/mLであった。ベンジルアルコールなしのH3改変版ビヒクルH3DおよびH3Gにおけるアゾール溶解を行い、結果を表2にまとめた。上記H3D製剤およびH3G製剤は、以下のとおりであった。結論:標準化条件の下のこれら実験に基づいて、以下を結論づけた:1RTでのITZAの最高の一貫したconsistent溶解度、および安定性は、系H3改変版において見いだされた。ここで2イトラコナゾールは、好ましくは、低い、生理学的なpH未満のpH上記溶媒ビヒクル中に酸性アルコール成分の包含を要するにおいて、複合溶媒中に溶解した。3100v/vに釣り合わせることは、生理学的に受容可能なアルコール例えば、EtOHを含めることから利益を得る。そして4ビヒクル中にベンジルアルコールを含めることから、より高度に安定な溶解度が達成された。5次に、上記溶媒ビヒクルは、キャリアとして親油性環境を摸倣するために、PEG-400を含めることから利益を得る。6最後に、上記好ましい複合溶媒ビヒクルは、臨床的に受容可能な注入液生理食塩水もしくはデキストロース水溶液が挙げられるが、これらに限定されないでの最終希釈工程を可能にするはずである。安定性調査次の工程において、臨床的に適切なストック濃度のみでの、および類似の体積の臨床的に受容可能な注入液での希釈後の好ましい複合溶媒におけるITZA約4mg/mLでの安定性を、室温において決定した。以下の表3Aは、室温における安定性研究の結果を示し、表3Bは、40°Cにおける安定性の結果を列挙する。前述のデータはまとめられ、それぞれ、図1Aおよび図1Bにグラフとして示される。以下の表4は、再び、室温RTでの溶媒H3/生理食塩水1:1終濃度約2.0mg/mLにおけるイトラコナゾールの安定性について得られた結果を示し、データは、図1Cにグラフとして示される。結論:最終希釈溶液として生理食塩水を使用したところ、2mg/mLのITZAは、RTにおいて少なくとも24時間にわたって90より高く安定である。表5は、異なる溶媒H3改変版の組成を示す。表6は、種々のH3溶媒ビヒクルにおけるITZAの安定性研究および結果を示す。溶液におけるITZAの安定性に対する代わりの最終希釈剤NS、D5W、D10Wの試験。以下の表7Aは、H3改変版すなわち、ベンジルアルコールの非存在下で種々の量のEtOHを含む異なる複合溶媒ビヒクルにおけるアゾールの溶解度および安定性を示す。図7Aは、ベンジルアルコールの非存在下で17.7EtOHを含むH3DにおけるITZAの安定性を示し、表7Bは、H3改変版H3G11.7EtOHを含み、ベンジルアルコールを含まないにおけるITZA安定性を示す。表7Aおよび表7Bは、図1Dおよび図1Eにおいてグラフとしてまとめられたデータを示す。以下の表8は、上記の安定性実験に関するITZAの標準曲線の分析を示し、データは、図2においてグラフとして示される。最終的な所望の溶解度の計算ITZAの臨床的におよび薬学的に適切な溶解度範囲を、ヒトにおいて有意な抗真菌効力を有することが公知の用量から外挿することによって計算した。このような臨床研究は、FDA承認の経口調製物を使用して行った。上記利用されたITZA処置スケジュールは、代表的には、所望の抗真菌効果が得られるまで、200~500mgの範囲にある経口用量を1日に1回もしくは2回処方する。一般に、より高い用量の最初の負荷用量、もしくはパルス添加pulsesは、数日間にわたって、1日に2~3回投与され得、続いて、より低い一日維持用量が投与され得る参考文献29、42。臨床的に最も有効な/最適なITZA用量スケジュールは、知られていないが、約10~12時間という見かけ上の最終半減期apparentterminalhalf-lifeに基づいて、1日に1回もしくは2回の維持用量投与が、所望の抗真菌効果を達成するために十分であることは、一般に想定されてきた。他の抗微生物剤と類似して、および特に、POSAと類似して、おそらく、1最適な抗真菌抗感染活性を得るために用量/血漿/組織濃度-効果関係がある、ならびに2有害事象および抗感染効力の両方に対して用量スケジュール依存性があるようである。POSAおよび治療的な用量範囲を達成するために2~3日間もしくは約60時間にわたって反復負荷用量が必要であることを参照することは、免疫不全状態の患者において全身の糸状菌感染の迅速なコントロールが必要なことに関してやっかいなことであり、信頼性のある可溶化された用量製剤が必要であることを強調している参考文献10、32。さらに、用量強度を増大させることによってPOSAの組織レベルの飽和を加速させようとする何らかの試みは、その推定不能なバイオアベイラビリティー50~60の範囲にあるおよび用量強度の増加に伴う腸管薬物吸収の見かけ上の飽和が原因で、部分的に成功するに過ぎない参考文献29。2~6mg/mLにおいて、RTで少なくとも3日間72時間にわたって安定≧90であり、等量の二次水性希釈剤例えば、好ましい最終希釈剤として生理食塩水NSもしくはデキストロース水溶液で希釈した場合に、得られる使用製剤が2mg/mLにおいて、RTで少なくとも24時間にわたって安定である、ストック製剤を提供する溶媒系が見出された。上記の図面は、好ましい複合溶媒系H3に基づき、約4mg/mLのITZAを含み、そしてNSもしくはデキストロース水溶液でそれぞれ約2mg/mLへと希釈した場合に、上記ストック製剤および最終使用製剤の両方において、RTでの可溶化したITZAの安定性を実証する。具体的には、ITZAは、上記H3の改変版複合溶媒ビヒクルにおいて溶解し、次いで、NSもしくは5および10のデキストロース水溶液で適切な濃度へと希釈した。このような複合溶媒系は、長期の12±数時間注入時間の診査に適切であるのみならず、反復注入が所望される場合に、便利な医薬品取り扱いをも可能にする。このような長期の安定性は、薬局におけるおよび実際の患者投与前の医療チームによる調製時間および取り扱いの大きなゆとりを残す。具体的には、2~5mg/kg体重の処置用量が所望される場合、本発明者らの好ましい複合溶媒ビヒクルH3その改変版が記載される中の2~10mg/mLの範囲にあるITZAのストック製剤は、類似の体積のNSもしくは他の慣用的に利用可能な注入液中で適切に希釈されて、所望の最終使用濃度を達成し得る。次いで、臨床医は、上記製剤が、より制限された物理的安定性を有し、そして/または化学分解されやすい場合に必要とされ得る注入物のバッグを交換する必要性がなく、短期間もしくは長期間のいずれかにわたって、ITZAを注入するように選択し得る。さらに、薬局営業時間が、通常の日中の営業に制限されるかという心配がないはずである。なぜなら、上記最終使用製剤は、昼勤務の間に調製され得るからであり、溶液でのその長期の安定性から、これは依然として、夜間の投与を便利に可能にするからである。生理学的に受容可能な溶媒における増大した溶解度ITZAの溶解度を、いくつかの個々のビヒクルにおいて決定した。簡潔には、既知量のITZA薬物散剤として製剤SigmaInc.,StLouis,MOを、1~4時間にわたってRTでそれぞれの溶媒中に平衡化した。アリコートを取り出し、濾過し、HPLC用に調製して、室温での最大溶解度を決定した。各ビヒクルにおけるITZA溶解度に基づいて、異なる溶媒を、増強された安定な溶解度に達するようにしようとして、共溶解力原理に従って混合した。上記薬物を可溶化する個々の溶媒の能力に部分的に基づいて、異なる複合溶媒系を概算と比較して評価して、慣用的に入手可能な注入液例えば、生理食塩水NS;0.9NaClもしくは5~10デキストロース水溶液と混合され得、かつ臨床状況において有用である安定なストック製剤に達した。間欠的投与、もしくは稀な場合には、長期の注入のいずれかは、好ましい投与様式であるという仮説を立てたすなわち、臨床的に受容可能な体積好ましくは、1,000mL総体積未満もしくは約500mL/m2の体表面積[BSA]において注入され得、かつRTで少なくとも8~12時間安定であり得る溶解した薬物濃度を上記溶媒ビヒクルが受容することを要する注入スケジュールを選択すること。上記ストック製剤を次いで、最終希釈剤すなわち、NSまたはD5WもしくはD10Wで希釈して、安定な使用製剤を得た。上記最終使用製剤の所望の範囲は、安全かつ便利に脈管内に注入され得る最終体積を生じるように、1~5mg/mLの間であった。ヒト投与に適合性であるいくつかの水混和性の生理学的に受容可能なビヒクルを試験した表1。候補溶媒は、酢酸、生理食塩水、デキストロース水溶液、ポリオキシエチル化ヒマシ油、プロピレングリコール、クエン酸、エタノール、HCl、PEG400、ベンジルアルコール、および最終的に、DMSOを含んだ。ベンジルアルコールおよび酢酸は、最良の一次溶媒であったのに対して、ITZAは、水性溶媒中には非常に不十分にしか可溶性でなかった。しかし、最終的には、上記注入物を、慣用的な臨床上の取り扱いと適合性にするために第2/最終水性希釈剤を使用する必要がある。いくつかの複合溶媒ビヒクルを設計し、試験した;好ましい溶媒ビヒクルまとめて、H3といわれるを、酸性化アルコールおよびPEG400に基づいて構成した。酸性化アルコールの添加は、そのpHを正常な生理学的レベルより下に有意に低下させることを達成することを意図し、このことは、上記薬物を、酸性化した親油性注入物に可溶化したままにするのに寄与する上記注入物は、PEG400の添加によってさらに占められた。これら複合溶媒ビヒクルは、ヒトおよび家畜にいて反復用量を投与した場合に有意な抗真菌/抗微生物活性を有すると以前に示された用量の注入に容易に受け入れられる濃度において、ITZAの安定な溶解性を可能にし参考文献10、27、29、40~42、45、上記薬物は、RTで少なくとも24時間にわたって溶液中で安定なままであることが実証された図1。HPLCアッセイ上記HPLCシステムを、Woestenberghsetal参考文献52から改変した。簡潔には、上記システムは、Waters717プラスオートサンプラー、流量1.0ml/分に設定したポンプモデル600EシステムコントローラーWatersを装備した、平均4μmのビーズサイズ;150mm×3.9mmを有するC18Nova-Pak分析用カラムWaters,Milford,MAを利用した。検出器は、HPLC用のWatersMillenniumTMソフトウェアパッケージWaters,Milford,MAと繋げたWatersモデル486TunableFluorescenceDetectorであった。上記検出器を、イトラコナゾールITZAについては261nm、メベンダゾールMBZAについては273nm、ケトコナゾールKZSAについては230nm、およびフルコナゾールFZSAについては259nmに設定した。ITZA、KZSAおよびMBZSAについての均一濃度移動相は、H2O0.05ジエチルアミン中の60アセトニトリルの混合物であった。FZSAについての均一濃度移動相は、H2O0.05ジエチルアミン中の30アセトニトリルであった。10~30μLの標準化体積を、上記それぞれのアゾールアナログの定量のために、上記HPLCカラムへと注入した。以下の表9は、HPLC分析に使用したパラメーターをまとめる。ITZAの予測保持時間は、4.7~5.5分であり、表8に示されるように、予測どおり、どの特定のアゾール化合物がアッセイされたかについていくぶん変動した。POSAの保持時間は、2.5~3分であった。HPLCアッセイは、UVスペクトルにおける蛍光検出を利用して、溶液無タンパク質混合物およびタンパク質含有液体例えば、臨床的に得られるサンプル例えば、血漿の両方中の低濃度のITZAアゾール化合物についての正確で感度の高い検出システムを提供する。ITZAおよびPOSAの検出に関しては、上記ITZA分子の固有の吸収および最大発光に基づいて、波長261を選択した。これは、どの特定のアゾールアナログを試験したかに関して変動した表9。全ての化学物質は、別段示されなければ、HPLCグレードであった。移動相の流量は、1.0ml/分であった。分析システムは、参考文献52によって記載されるように、ITZAで以前に確立された抽出およびHPLCの経験に基づいた。血漿サンプル中のITZAをアッセイする場合に、クロマトグラムにおける内因性血漿タンパク質の分析干渉を回避するために、アセトニトリルでのタンパク質物質の沈殿を利用して、抽出/精製工程を行った。簡潔には、血漿タンパク質を、最終体積比1:2の血漿:アセトニトリルになるまでアセトニトリルを添加することによって、沈殿させた。上記混合物を30秒間にわたってボルテックスし、5分間にわたって14,000rpmにおいて、エッペンドルフ微小遠心管に入れて遠心分離にかけた。上記脱タンパク質上清ITZAを含むを、上記HPLCに注入して、薬物濃度を決定した。上記HPLCアッセイからの信頼できるITZAクロマトグラムの例を、図3Aおよび図3Bに示す。図3は、上記無タンパク質安定性研究におけるHPLCアッセイから得た2つのクロマトグラムを示す。上記注入したサンプル体積は、10μLであった。HPLC条件は、上に記載される。これらパネルにおいて、上記分析された薬物は、安定性研究に由来した。ここでITZAは、上記基本形のH3溶媒ビヒクルaに溶解し、最終希釈剤bとしてNSを使用してさらに希釈した。C18Nova-Pakカラムを利用する上記条件の下でのHPLC保持時間は、4.7~5.5分であった。上記アッセイは、無タンパク質溶液中、0.1μg/mL~100μg/mLまで線形であった。すなわち、上記種々の溶媒系を、製剤実現性および安定性研究において利用した図2。図2は、上記安定性研究において使用される高速液体クロマトグラフィーHPLCアッセイについての、曲線下面積AUC曲線下面積、クロマトグラムにおけるピークの実際測定された面積、および同様に、動物もしくはヒトへの薬物の投与後数時間にわたる時間に対する血漿濃度の曲線の下の面積を示すために使用される用語に対するITZA濃度の標準曲線である。X軸は、濃度μg/ml単位を示し、Y軸は、AUCを示す。類似の標準曲線を、薬理学研究のために作成した。以下もまた参照のこと。上記複合のH3G溶媒ビヒクルを使用した場合に、上記安定性研究におけるPOSAで得た対応するクロマトグラムを、図3dに示す。このHPLCアッセイは、一貫して、高い回収率および正確性と、計画した実験にとっては十分な約10~20ng/mLというより低い感度限界を生じた。このHPLC技術を、異なるアゾールアナログをアッセイすることによって必要とされるもの以外はさらなる改変を加えずに、全ての安定性研究のために標準化し、使用した表9。インビボ血漿薬理学研究については、クロマトグラムにおける内因性血漿タンパク質由来ピークの出現は、アセトニトリルによるタンパク質沈殿に基づく、上記記載される抽出/精製工程の追加を要した。血漿タンパク質含有溶液中のITZAおよびPOSAの濃度の分析については、以下の実施例3を参照のこと。実施例2-新規複合溶媒ビヒクルのうちのいくつかのインビトロ安定性および他の特性の実証本実施例において、安定なITZAおよびPOSA製剤ヒトへの投与に適しているを、評価した。複合溶媒ビヒクル中のITZAの化学的および物理的安定性を確立した。さらに、これら複合溶媒ビヒクル中のITZAの溶解度を、上記最終使用水性希釈剤が、臨床的に容易に入手可能である注入溶液の代表としてNSもしくは5および10のデキストロース水溶液であった場合に、確立した。本実施例はまた、これら製剤のうちの1つのさらに詳しいインビトロ特性そのpH、溶血能、ならびに複数の酵母、および免疫不全状態のヒトおよび家畜において病原性であることが公知の他の糸状菌/真菌株に対する細胞傷害性活性が挙げられるを調査して、これら基本形の溶媒系が、ヒトおよび他の哺乳動物におけるアゾール化合物に対して感受性の感染の治療として、全身例えば、脈管内投与に適していることを確立した。溶解度研究粉末として過剰のITZAを、RTで複数の化学溶媒表1に添加した。各混合物を、間欠的にボルテックスし、暗所環境に置き、可溶化の証拠について最大4時間にわたって視覚的にチェックした。遠心分離して固体粒子を除去した後、少量のサンプルを引き続いた時間間隔後に採取し、上記ITZA濃度を、記載されるようにHPLCによって決定した。100mg/mLより高い最大平衡ITZA溶解度が、RTで1時間以内に、純粋酢酸およびベンジルアルコールにおいて達成された。希酢酸、H2O、生理食塩水、5デキストロース、ポリオキシエチル化ヒマシ油、プロピレングリコール、2Mクエン酸、エタノール、HCl、PEG400におけるITZAの溶解度、および20大豆脂質エマルジョンイントラリピッドTMにおけるITZAの溶解度は、ほんの僅かであった表1。これら後者の個々の溶媒は、さらなる研究は考慮されなかった。第2の工程において、複合溶媒ビヒクルにおける溶解度を共溶解力原理に基づいたとおりに調査した。これら実験に基づいて、本発明者らは、上記溶媒ベースは、好ましくは、最大5までのベンジルアルコールを含み得ること、および酸性化した非水性の親油性環境が、クエン酸およびHClと混合した上記臨床的に受容可能な共溶媒EtOHおよびPEG-400を最適に使用して、上記二次水性希釈剤が添加される場合に溶液中でITZAを維持するために必要な、低い生理学的pH未満のpHが作られ得ることを結論づけた。従って、継続した調査のために好ましい一次溶媒ビヒクルは、EtOH6~27、v/v、HCl0.059N、およびクエン酸1~5±ベンジルアルコール0~5、v/vと、PEG40010~90、v/vとから構成された。上記の複合溶媒ビヒクル基本形の溶媒ビヒクル中の2~6mg/mLのITZA濃度において、上記ITZAは、RTで3日もしくは72時間より長く、安定90を超えるであった。溶媒/ITZAの一次ストック溶液を、NSもしくはデキストロース水溶液で、それぞれ、1~3mg/mLへと希釈した場合、ITZAは、安定なままであり、95より多くが、12時間より長く回収された図1、図3。これら知見に基づいて、可溶化したITZAが、臨床的な慣用的取り扱いおよびこれら基本形の溶媒ビヒクル中での投与を可能にするのに十分安定であると決定した。本願の目的で、2つの好ましい複合溶媒ビヒクルをさらに企図し、研究した;第1に、約2~4v/vベンジルアルコールに基づくもの、および第2に、ヒトの早産児においてベンジルアルコール曝露に関連した報告された毒性についての懸念参考文献47~51から、好ましい二次希釈剤として10デキストロース水溶液を使用する、ベンジルアルコールを欠き、代わりにPEG400中の酸性化EtOHの混合物に完全に基づいた製剤。種々のアゾール製剤の安定性上記種々の製剤の物理的および化学的な安定性を、例として、上記の好ましい製剤のうちのいくつかを使用して、以下のとおりに研究した:ITZAを、酸性化EtOH/PEG-400を含むベンジルアルコール基本形のITZAストック溶媒ビヒクル中に最終ストック濃度2~6mg/mLに溶解し、RTでおよび40°Cでインキュベートした。得られたITZA濃度を、可溶化直後に採取したサンプルにおいてHPLCによって測定し、次いで、8時間にわたって1時間ごとに測定し、次いで、それぞれの溶媒系における可溶化/分解の初速度に依存して、最大数日間数週間にわたって徐々に時間間隔を増して測定した。上記ITZA溶解度は、異なる一次溶媒の間で顕著に異なった。100mg/mLを超える溶解度は、ベンジルアルコールおよび氷酢酸を使用して達成された。上記酸性化エタノール/PEG400は、最終水性希釈剤であるNS中での後の希釈の助けとなった。その結果、上記薬物は、それらが全身血液循環へと投与される場合に、直ぐに沈殿することなく臨床状況において安全にかつ便利に投与され得る上記基本形のITZA/酸性化EtOH-PEG溶媒。これら都合の良い一次ストック溶媒ビヒクルを、長期研究においてさらに調査した。なぜなら、これら製剤が、RTで長期間少なくとも3日間もしくは72時間にわたって記録してすらいかなる顕著なITZA分解をも有しなかったからである。対照的に、氷酢酸およびHClはともに、ITZAの優れた溶解度を提供したが、上記薬物は、任意の二次水性共溶媒/希釈剤を利用したら直ぐに沈殿し始めた。ITZAは親油性であるので、酸性化EtOH/PEG400を含むベンジルアルコールは、純粋に水性のビヒクルNSもしくは5デキストロース中のその後の希釈を、顕著な沈殿も急激な化学分解もなしで可能にすると仮説をたてた。これら複合溶媒中の上記ITZAストック濃度は、維持された安定性で、および1.5~3mg/mLの所望の最終使用濃度への希釈後に、EtOH、PEG-400もしくはベンジルアルコールの高用量を生じることなく、臨床的に活性な薬物用量の投与を可能にするとともに、最低でも2~6mg/mLで維持された図1、図3。上記最終使用製剤の溶血能は、最小であるが、また、無視できる程度の量のEtOHを上記レシピエントへ提供するはずである。従って、8~12時間ごとに200~500mgという仮説としての臨床的ITZA用量においてすら、上記種々の共溶媒の患者の総用量は、あきらかに受容可能な限度内にある。まとめると、好ましい酸性化EtOH±ベンジルアルコール-PEG400溶媒系におけるITZAの安定性は、優れていた:RTで3日間よりも長い期間の後、上記薬物のうちの少なくとも90は、HPLCによってアッセイした場合、なお溶液中にあってさえもインタクトであった。インビトロでの溶血研究Parthasarathyetal.から単純化した手順を使用して、いくつかの選択した製剤の溶血能を試験し、これら最も最適化された製剤のLD50値を、以前に記載されるように構成した参考文献53。簡潔には、ヘパリン化血液を、等体積のAlsever溶液と混合した。この混合物を、PBS中で2回洗浄し、次いで、10体積対体積、v/v赤血球/PBS溶液を調製し、ITZAなしの漸増量の好ましい溶媒PEG400を含む酸性化EtOH±ベンジルアルコール±NSという基本形の溶媒ビヒクルと混合した。これらの得られた混合物を、4時間にわたって37°Cでインキュベートした。上記インキュベーションの最後に、上記細胞を、10,000×gにおいて、エッペンドルフ微小遠心管中でペレット化し、NS中で2回洗浄した後、上記ペレットを再懸濁し、蒸留水を使用して溶解した。上記上清中のヘモグロビンの放出すなわち、溶血を、波長550nmにおいて分光光度的に決定した。最大溶解を、低浸透圧ショックによって溶解した参照赤血球溶液に対して測定した。次いで、好ましいストック製剤および最終使用製剤の溶血能を、記載されるように評価した。結果を、上記溶媒ビヒクルの濃度に対するインタクトな赤血球の割合総体積としてプロットした。上記総体積を、上記赤血球懸濁物の添加後の混合物中の上記溶媒系の体積として定義した。これを、非経口投与後の血流中の上記薬物製剤の希釈を摸倣するために行った。インタクトで健康な赤血球を、上記溶媒ビヒクルと混合した後に、それらのヘモグロビンを細胞内に保持し得るものとして定義した参考文献53。図4に示されるように、好ましいストック製剤は、完全なビヒクルを臨床的投与に適切な割合において使用した場合、非常に低い溶血誘導能力を示した。完全なビヒクル基本形の酸性化EtOH/PEG400溶媒ビヒクルおよびNSを用いた反復実験から得られたデータを、図4にまとめる。図4は、上記最終使用製剤の溶血能を示すグラフである黒四角。X軸は、試験した総体積の割合としての溶媒系を示す。Y軸は、溶血を示す。結論として、酸性化EtOH±PEG400を含むベンジルアルコール/NS完全最終使用ビヒクルを使用する好ましいH3溶媒は、非常に低い溶血能を有したので、哺乳動物好ましくは、ヒト脈管内ならびに腔内、例えば、腹腔内もしくは胸腔内、および鞘内投与に対して完全に安全であるはずである。ITZAのインビトロ細胞傷害性ITZAありおよびなしでの、選択された溶媒系の抗微生物/抗真菌能を、酵母および異なる糸状菌種両方のいくつかの単離物に対して決定した。上記知見は、上記ITZA、POSA、KTZAおよびFZSAが、抗真菌活性を保持する一方で、MBZSAは、予測どおり、このような活性を有しなかったことを確認する以下の表。上記改変版溶媒系は、それ自体では、糸状菌増殖および酵母増殖に対して何ら効果がない。ITZA参考文献2は、基本的な試験ビヒクル中に溶解したITZAの第2のバッチである。ITZAは、陽性コントロールとしてDMSO中に溶解したITZAのコントロールロットである。増殖コントロール陰性コントロール、培地のみの中で増殖した菌類fungaeは、優れた増殖を示した。溶媒ビヒクルを含み薬物のない培地中でのCandida増殖はまた、優れた増殖を示した。B.糸状菌2種の硝子状糸状菌hyalinemoldsを、48時間で標準の読み取りreadoutで試験した:A.長期間の糸状菌試験上記新たな製剤系における化合物の抗真菌活性をさらに決定するために、本発明者らは、ケカビおよびAspergillusのさらなる株に対する種々の薬剤の効力を調査し9/-16~9/20/2010TheRhizomucorは、患者単離物からの臨床単離物であった、使用したAspergillusfumigatusATCC株90906を、以前に記載される実験からの再使用であった。さらに、感受性試験を、標準化された試験法を使用して設定したCLSIM38A。上記使用される薬物を、先に記載したH3最終使用製剤中に提供した。全ての薬物を、RPMI-Mops培地YeastOne,SensititerLot151416SA,有効期限2011年1月中に希釈した。先のように、2種の異なる糸状菌を、48時間での標準読み取りで試験した:簡潔には、感受性試験を、標準化方法論CLSIM38A標準を使用して設定した。薬物を、RPMI-Mops培地YeastOneBrothSensititer,製品Y3462,TrekDiagnosticSystems,Cleveland,OHSensititerロット番号151416SA-有効期限2011-01中に希釈した。酵母の2種の異なる株を試験し、上記標準化した評価/読み取りを、各培養の開始後24時間で行った。上記試験を2回反復し、全てのMIC最小阻害濃度値を、3回の実験の平均として報告する。実施例3-IV投与後の血漿中の定量的ITZAおよびPOSA分析および薬理学本実施例は、H3の好ましい改変版複合溶媒ビヒクル中にあり血液もしくは血漿と混合されたITZAが、定量的抽出技術およびHPLCアッセイを使用して、天然の薬物として回収され得ること、ならびに上記ITZAおよびPOSAの濃度が、5mg/kgの用量のIV投与後に1時間超にわたって真菌毒性範囲内にあるままであることを実証する。本実施例は、マウスにおける、好ましい製剤中のITZAおよびPOSAの非経口投与後の血漿薬物動態は、経口ITZAおよびPOSAの発表された薬理学に基づいて予測され得るものと一致することをさらに示す。本発明者らの予備的インビボ実験におけるITZAの約30分という予測半減期は、経口ITZAの使用について報告された10時間超より顕著に短いようである参考文献42、45。しかし、1回のIV用量後の30分の半減期は、最初の血液から組織への分布の半減期を反映し、これは、予測される最終排除半減期terminaleliminationhalf-lifeより顕著に短い可能性が非常に高い参考文献52。さらに、経口薬物投与は、何時間にもわたるゆっくりとした腸管吸収をもたらし得、その結果、得られた観察される血漿濃度排除曲線/半減期は、腸管から血液への吸収の正味の効果と、血液から組織への分布、そして最終的には、代謝的分解を反映するこれらの全ては、全身循環に達する前に、門脈を介して肝臓へと通過する薬物の初回通過排除によってさらに混乱が増す。従って、これら異なるデータセットは、直接比較することはできないが、短時間のIV注射後の30分という排除半減期は、同じ方法で投与される多くの他の親油性薬物と一致している。興味深いことには、上記POSAは、異なるパターンを示した;4分間にわたる5mg/kgのIV注射の後、達したピーク濃度は、約3.2~3.3μg/mLであり、半減期6~7時間であった。これは、経口投与後の15~30時間という予測半減期とは対照的である。さらに、ヒトにおける反復経口投与と、マウスにおいて与えられた単一非経口用量との間の直接比較はないが、上記データは、1回の注射後に、得られた血漿濃度が以前に静真菌性として実証されてきた濃度範囲に到達し、長期間にわたって、この濃度範囲に留まることを明らかに実証する。血漿中のITZAの定量的抽出ヒト血漿および全血の1mLを、ヒト血漿および血液を加えた種々の量の再製剤ITZA最終使用製剤、すなわち、生理食塩水と1:1混合したストック製剤上記再製剤薬物は、総最終体積の3未満を構成すると混合して、0.2~3.0μg/mlの薬物濃度を得た。次いで、上記薬物を、上記血漿サンプルから抽出し、実施例1に記載されるようにHPLCによって分析した。簡潔には、1mL血漿を、1~2体積のアセトニトリルと混合して、豊富な血漿タンパク質を沈殿させ、遠心分離後に、上記タンパク質を除去し、次いで、上記ITZA代わりのアゾール化合物に対してを、上記のそれぞれの波長において分光光度的に検出して、上記薬物をHPLCによって分析した。9μg/mLにスパイク添加したspikedヒト血漿からの上記ITZA/POSA回収を、約90であると計算した。先に述べられたように、上記HPLCアッセイは、約0.1μg/mL~100μg/mLまでの区間において線形であった。非経口ITZAおよびPOSA:SwissWebsterマウスにおける実験プロトコル特定されなければ、類似の実験を、ITZAの代わりとしてPOSAを使用して行った;両方の性別のSwissWebsterマウス体重25~30gを、インビボ薬理学実験Harlan-Sprague-Dawley,Houston,TXのために使用した。上記動物に到着後最短7日間を与えて新たな環境に順応させ、実験期間の前およびその期間中、市販の飼料および水道水に自由にアクセスできるようにした。上記動物を、USDA、NIH、およびDHHSの要件を満たす国際実験動物管理公認協会AAALAC承認の施設に収容した。5mg/kgBWの上記ITZA用量を、鎮静を要することなくゆっくりとした3~4分間IVボーラス注射として上記マウスに投与され得る適切な試験用量であると決定したが、標準の漏斗型ケージにおいて動物を最小限に物理的に拘束して行われ得る。上記ITZAを、好ましい溶媒として上記のH3溶媒系中、4~5mg/mLのストック濃度へと製剤化し、次いで、NS比1:1で希釈した。よって上記意図された用量5.0mg/kgBWは、総体積約100μLにおいて尾静脈に注射され得る。上記最終使用製剤のITZA濃度を、全ての薬物投与の前にHPLCによって確認した。鎮静薬の予備投薬は、ITZA代謝を改変し得るミクロソーム肝臓酵素の考えられる誘導を回避するために、この実験において上記マウスに使用しなかった。従って、上記動物を麻酔せず、上記薬物注射の間およびその直後に、物理的に拘束したのみであった。血液サンプル0.5~1.0mLを、心臓穿刺を介してヘパリン化チューブへと、上記薬物注入前の選択された時点で採取しブランク、そしてITZA濃度の決定のためには薬物注射後5分から1時間まで、そして上記POSA実験においては5分から約7時間にわたって採取した。上記マウスを、全身麻酔のために2~4イソフルランに曝した。血液サンプルを、心臓穿刺を介して得、ヘパリン化微小遠心チューブに直ぐに入れた。上記血液を、2,000×gにおいて10分間にわたって室温で遠心分離にかけ、血漿を、記載されるように分離し、抽出されるまで-80°Cで貯蔵し、その後、HPLCによって24時間以内にアッセイした。血漿中のITZAおよびIV薬物薬理学結果血漿タンパク質のアセトニトリル沈殿を使用する血漿からの上記薬物抽出は、内因性血漿タンパク質成分からの干渉を回避し、薬物の最大量を回収するためには必須であった。ブランク血漿a、ITZAスパイク添加血漿b、および現在の薬物動態研究から得られたある血漿サンプルcからの信頼できるクロマトグラムを、図6に示す。この図は、実施例3に基づいて記載されるように抽出され、次いでHPLCに供された血漿サンプルのクロマトグラムを示す。図6aは、ブランク血漿サンプルを示し、図6bは、好ましい複合溶媒製剤H3中にITZAが9μg/mlになるようにスパイク添加した血漿サンプルを示し、図6cは、マウスに5mg/kgにおいてITZAを注射した場合の薬理学研究からのクロマトグラムを示す。上記クロマトグラムは、薬物注射の20分後に採取したサンプルに由来した。さらに、図6dは、ブランクマウス血漿サンプルを示し、図6eは、好ましい複合溶媒ビヒクルH3G中にPOSAが5μg/mLになるようにスパイク添加した血漿サンプルを示し、図6fは、上記のインビボ実験において5mg/kgでPOSAを注射した20分後に採取したマウス血漿サンプルからの実際のクロマトグラムを示す。上記C18Nova-Pakカラム実施例1を参照のことを使用した場合、このシステムにおけるITZA保持時間は、、4.7~5.5分であり、上記POSA保持時間は、2.4~3分であった。上記技術でのITZAの回収は、9μg/mLの薬物においてインビトロでスパイク添加したヒト血漿から約90であった。上記アッセイは、0.1μg/mLから100μg/mLまでの濃度範囲においてスパイク添加したヒト血漿サンプルからの薬物抽出後に線形であった。10~30μLをクロマトグラフに注入した場合、感度限界は、約10~20ng/mLであった。ここでの制限因子は、出発サンプルのサイズであると認識されるはずである。なぜなら、個々のマウスから500μLより多くの血液を得ることは技術的に非常に困難であるからである。本発明者らの記録したデータは、可溶化したITZAのIV注射が、薬学的に活性な薬物が非経口投与される場合に予期され得るものと類似である血漿クリアランスパターンを与え、インタクトなITZAが、薬物投与後の少なくとも1時間にわたって得られる血液サンプルから回収され得るという事実を実証することを意図する。ヒトもしくは家畜において感染を処置するときの臨床的状況においてアゾール治療を最適化することが望ましければ、上記HPLC法の正確さおよび再現可能な正確さが、より大きな体積サンプルを抽出および分析することによって、そして上記HPLCシステムにおいて2mL注入ループというより大きな部品を利用することによって顕著に改善され得ることが極めて想定可能である。最後に、上記注入したサンプルにおけるより高い実際のITZA濃度を、それを上記HPLCに注入する前により小さな体積において溶出サンプルをエバポレート/再構成することによって得ることは、可能である。標準曲線を、薬理学実験のために10ng/mL~50μg/mLの範囲において作成した示さずところ、良好な線形相関r=0.9999が、上記実際の血漿ITZA濃度と、上記測定されたクロマトグラフィーピークAUC値との間で得られた。得られたデータは、利用した新規なITZAアゾール製剤が、マウスにおいて5mg/kgBWのITZAもしくはPOSAを注射した後に検出可能な静真菌性ITZAアゾール血漿濃度を与えることを示す図7Aおよび図7B。図7Aおよび図7Bは、5mg/kgのITZAおよびPOSAをマウスに投与した場合の、最大1時間までの経時的な血漿濃度における変化を示すグラフである。X軸は、投与後時間分単位を示す。Y軸は、μg/mL血漿あたりのアゾール濃度を示す。ITZAおよびPOSAの見かけ上のインビボ半減期は、それぞれ、この製剤について使用した条件下で、30分および6~7時間の範囲にある。上記注射は十分に寛容され、上記アゾールをゆっくりと3~4分間にわたって注射して、不整脈もしくは顕著な急性溶血事象のような考えられる有害作用これらのうちのいずれも、これら実験においては記録されなかったを回避した。まとめると、上記データは、ITZA、POSAおよび他の化学的に関連するアゾール化合物の新規で薬学的に受容可能な安定な製剤が、これら薬剤に対して感受性である微生物によって引き起こされる感染の処置において、脈管内投与のために使用され得ることを立証する。上記再製剤されたアゾールは、それらの抗菌活性を保持し、これは、上記インビトロ実験において使用された酵母および種々の糸状菌の株によって例示され、上記新たな基本形の溶媒ビヒクル中に製剤化されたITZAアゾールに曝された場合にそれらの増殖が阻害されることが実証される。好ましい溶媒ビヒクルは、脈管内投与と生理学的に適合性である。そして、上記ビヒクルを、この溶媒系におけるITZAおよびPOSAの注射が、十分に許容されかつごくわずかな急性の溶媒系毒性しか付与しなかったことをマウスモデルにおいて実証するために例示として使用した。マウスにおけるこの製剤の注射5.0mg/kgBWから、注射後の最初の1時間にわたる排除曲線の傾きから外挿して、1時間を十分超えて、静真菌性の範囲において維持されたITZA/POSA血漿濃度が得られた。H3の好ましい改変版最終使用製剤についてのデータは、ITZAおよびPOSAに対して感受性である感染の臨床的治療での非経口投与のために、ITZAを再導入し、POSAを導入することが今や実現可能であることを結論として実証し、そしてまた、POSAが、安全かつ完全に溶解され得、脈管内投与を介して全身循環へと導入され得ることを実証する。これは、大いに改善された抗真菌活性の推定可能で再現可能な達成を生じると予期され得る。これら結果はまた、上記複合溶媒ビヒクルからのわずかな通常の器官毒性の妥当な予期を与える。特に、重篤な過敏性反応が、これら製剤では完全に回避され得ることは可能で有り、これら複合ビヒクルH3DおよびH3Gが有利である場合、上記薬物が早産児に投与されるか、または上記個体がベンジルアルコールを適切に代謝する能力を損ない得る、最適状態に及ばない肝臓代謝活性を有する重篤な病気の成人に投与されるとしても、懸念する理由はないはずである。上記新規な溶媒系は、アゾールベースの抗微生物抗感染治療の臨床的安全性を改善するのみならず、腸管の障害および付随して適切な経口栄養を維持できないことに起因して、経口投与された薬物の最適状態に及ばないバイオアベイラビリティーを有し得る免疫不全状態の患者において、真菌および他の感染の処置においてこれら重要な薬物の使用をさらに最適化することをも可能にする。本発明の実施形態はまた、全身真菌感染の増大したリスクがある患者例えば、造血幹細胞移植より前に前処置conditioningtreatmentを受けている患者を抗癌化学療法で処置する場合に使用され得る。本明細書で開示され、特許請求される組成物および/もしくは方法の全ては、本開示に鑑みて、過度の実験なく作製され、行われ得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態に関連して記載されてきたものの、バリエーションが、本発明の概念、趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される上記組成物および/または方法、および方法の工程もしくは一連の工程に適用され得ることは、当業者に明らかである。より具体的には、化学的におよび生理学的にともに関連する特定の薬剤が、本明細書に記載される薬剤の代わりに使用され得る一方で、同じもしくは類似の結果が達成されることは明らかである。当業者に明らかな、全てのこのような類似の置換および改変は、本発明の趣旨、範囲および概念の範囲内にあるとみなされる。参考文献以下の参考文献は、本明細書に示される例示的、手順的または他の詳細の補充となる例示的、手順的または他の詳細を提供する程度まで、本明細書に具体的に参考として援用される。本願において使用される略語AAALAC-国際実験動物管理公認協会ATCC-アメリカンティッシュカルチャーコレクションAmericanTissueCultureCollection,Rockville,MD。AUC-曲線下面積クロマトグラムにおけるピークの実際に測定された表面積を示し、また、総全身薬物曝露の尺度として、動物もしくはヒトへの薬物の投与後数時間にわたる時間に対する血漿濃度の曲線下の面積を示すために使用される用語BSA-体表面積BW-体重CLSI-米国臨床検査標準協会本明細書では、実験室での微生物感受性試験の標準を提供するD5W-5デキストロース水溶液D10W-10デキストロース水溶液DMSO-ジメチルスルホキシドDNA-デオキシリボ核酸DHHS-米国保健福祉省EtOH-エタノールFDA-米国食品医薬品局FZSA-フルコナゾールHCl-塩酸HPLC-高速液体クロマトグラフィーイントラリピッドTM-大豆油から主に作製され、_から入手可能な非経口栄養のために市場で取引される水性脂質エマルジョンの商標名。上記ダイズ脂質エマルジョンを、続く研究において溶媒として使用する前に凍結乾燥した。そしてこれは、本文で脂質と言及される。ITZA-イトラコナゾールKZSA-ケトコナゾールLiposynTM-大豆油から主に作製され、AbbottAbbottPark,ILから入手可能な非経口栄養のために市場で取引される水性脂質エマルジョンの商標名。上記ダイズ脂質エマルジョンを、続く研究において溶媒として使用する前に凍結乾燥した。そしてこれは、本文で脂質と言及される。MBZA-メベンダゾールMIC-最小阻害濃度NCI-米国国立がん研究所NIH-米国国立衛生研究所nm-ナノメートルNS-生理食塩水水中150mMNaClPBS-リン酸緩衝化食塩水ダルベッコ製剤、pH7.4PEG-およびPEG-400/PEG400-ポリエチレングリコール-400すなわち、平均分子量400ダルトンを有するPG-プロピレングリコールPOSA-ポサコナゾールRPMI-Mops-Mops緩衝液3-N-モルホリノプロパンスルホン酸、pH7.2で緩衝化した標準化された組織培養培地RT-室温22°CRT-HPLCアッセイにおける保持時間;示される場合、別個に使用されるUSDA-米国農務省"