"式I:[式中:R41およびR42は、独立して、水素、式中、QおよびYは、独立して、窒素および-CR70-から選択され、Zは、:窒素および-CR48-から選択される:ただし、Q、YおよびZの少なくとも1つかつ最大で2つは、窒素であり、R30は、C1-4アルキルおよび1~3個のフッ素原子により置換されているC1-4アルキルから選択されここに、R70は、水素、およびハロゲンから選択され;R48は、水素、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびハロゲンから選択される、ハロゲン、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、置換C1-4アルキルオキシ、フラン、置換フラン、チオフェンおよび置換チオフェンから選択され、R43は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、置換C1-4アルキルオキシ、フランおよびチオフェンから選択され;R44は存在しないか、または-CR60R61mARここに、ARは非置換である、-CR60R61mARここに、ARは置換されているおよびC1-6アルキルから選択され、ここに、mは0~3であり、ARは、3~16個の炭素原子を含有し、1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環状または多環式芳香族あるいは飽和または不飽和の非芳香環である:ただし、環が芳香族であり、炭素原子の数が3個である場合、環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、環が芳香族であり、炭素原子の数が4個である場合、環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、R60およびR61は、独立して、水素およびC1-4アルキルから選択される:ただし、mが3である場合、4個未満のR60およびR61は、一緒に加えられる場合、C1-4アルキルであり;R45は、水素およびC1-4アルキルから選択され;R20は、水素、C1-4アルキルおよびヒドロキシから選択され;Xは、O、SおよびNR49から選択され、ここに、R49は、水素およびC1-4アルキルから選択され;nは0~2であり、この部分は、適当な場合、ヒドロキシC1-4アルキルにより置換されていてもよい:ただし、R41およびR42の1つはである]で示される化合物またはその医薬上許容される塩。R41およびR42が、独立して、水素、式中、Qは窒素であり、Yは、窒素および-CR70-から選択され、Zは、窒素および-CR48-から選択される:ただし、YおよびZの1つは窒素であり、R30はC1-4アルキルであり、ここに、R70は、水素およびハロゲンから選択され、R48は、水素、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、シクロプロピル、およびハロゲンから選択される、ハロゲン、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびフランから選択され;R43が、水素、ハロゲン、C1-4アルキルおよびメトキシから選択され;R44が存在しないか、または-CR60R61mAARここに、AARは非置換である、-CR60R61mAARここに、AARは置換されているおよびC1-6アルキルから選択され、ここに、mが0~3であり、AARが、フェニル、インドール、ナフタレン、ピリジンおよびシクロヘキシルから選択され、R60およびR61が、独立して、水素およびメチルから選択される:ただし、mが3である場合、4個までのR60およびR61は、一緒に加えられる場合、メチルであり;R45が、水素およびC1-4アルキルから選択され;R20が、水素、メチルおよびヒドロキシから選択され;Xが、O、SおよびNR49から選択され、ここに、R49は、水素およびメチルから選択され;nが1~2であり、この部分はヒドロキシメチルにより置換されていてもよい:ただし、R41およびR42の1個がである、請求項1記載の式Iで示される化合物またはその医薬上許容される塩。式AA:[式中:R1およびR2は、独立して、水素、式中、R6はC1-4アルキルであり、R7は、水素、C1-4アルキルおよびハロゲンから選択される、ハロゲン、C1-4アルキル、フランおよびチオフェンから選択され;R3は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、フランおよびチオフェンから選択され;R4は、-CH2mアリールおよび-CH2mアリールここに、アリールは置換されており、mは0~2であるから選択され;R5は、水素およびC1-4アルキルから選択され;Xは、OおよびSから選択され;nは0~2である:ただし、R1およびR2の1つはであり、さらに、R1、R2およびR3の少なくとも1つが水素である]で示される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-2-アミノ-1-フェニルエチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-{[2Z-1-メチル-2-2-プロパン-1-イリデンヒドラジノ]メチル}-2-チオフェンカルボキサミド;N-2-アミノ-1-フェニルエチル-4-{[2Z-1-メチル-2-2-プロパン-1-イリデンヒドラジノ]メチル}-2-チオフェンカルボキサミド;N-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-2-アミノ-1-フェニルエチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-3-フラニル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-3-メチルオキシ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[3-アミノ-1-フェニルメチルプロピル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;4-ブロモ-N-[2-メチルアミノ-1-フェニルエチル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-4-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-4-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1-アミノメチル-3-フェニルプロピル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1-アミノメチル-3-フェニルプロピル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;4-ブロモ-N-[3-メチルアミノ-1-フェニルプロピル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[3-メチルアミノ-1-フェニルプロピル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;4-ブロモ-N-[2-メチルアミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1-アミノメチル-2-メチル-2-フェニルプロピル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-1-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-メチルアミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-N-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1-アミノメチル-2-メチル-2-フェニルプロピル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-3,4-ジブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2-クロロフェニルメチル]エチル}-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-1H-インドール-3-イルメチルエチル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2-クロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-1-ナフタレニルエチル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-1-ナフタレニルエチル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{2-アミノ-1-[2-トリフルオロメチルフェニル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{2-アミノ-1-[2-トリフルオロメチルフェニル]エチル}-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-クロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-クロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-3-アミノ-1-フェニルプロピル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-3,4-ジブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-5-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-N-ヒドロキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-3-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,6-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-本発明の目的の1つは、Akt/PKBの阻害物質である新規な化合物を提供することである。また、本発明の目的の1つは、本発明の方法にて有用な医薬担体および化合物を含む医薬組成物を提供することである。本発明の目的の1つは、そのようなAkt/PKB活性の阻害物質を投与することを含む、癌を治療するための方法を提供することである。本発明の目的の1つは、そのようなAkt/PKB活性の阻害物質を投与することを含む、関節炎を治療するための方法を提供することである。本発明は、式I:[式中:R41およびR42は、独立して、水素、式中、QおよびYは、独立して、窒素および-CR70-から選択され、Zは、:窒素および-CR48-から選択される:ただし、Q、YおよびZの少なくとも1つかつ最大で2つは、窒素であり、R30は、C1-4アルキルおよび1~3個のフッ素原子により置換されているC1-4アルキルから選択されここに、R70は、水素、およびハロゲンから選択され;R48は、水素、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびハロゲンから選択される、ハロゲン、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、置換C1-4アルキルオキシ、フラン、置換フラン、チオフェンおよび置換チオフェンから選択され、R43は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、置換C1-4アルキルオキシ、フランおよびチオフェンから選択され;R44は存在しないか、または-CR60R61mARここに、ARは非置換である、-CR60R61mARここに、ARは置換されているおよびC1-6アルキルから選択され、ここに、mは0~3であり、ARは、3~16個の炭素原子を含有し、1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環状または多環式芳香族あるいは飽和または不飽和の非芳香環である:ただし、環が芳香族であり、炭素原子の数が3個である場合、環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、環が芳香族であり、炭素原子の数が4個である場合、環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、R60およびR61は、独立して、水素およびC1-4アルキルから選択される:ただし、mが3である場合、4個未満のR60およびR61は、一緒に加えられる場合、C1-4アルキルであり;R45は、水素およびC1-4アルキルから選択され;R20は、水素、C1-4アルキルおよびヒドロキシから選択され;Xは、O、SおよびNR49から選択され、ここに、R49は、水素およびC1-4アルキルから選択され;nは0~2であり、この部分は、適当な場合、ヒドロキシC1-4アルキルにより置換されていてもよい:ただし、R41およびR42の1つはである]で示される新規化合物および/またはその医薬上許容される塩に関する。本発明は、式Iで示されるAkt/PKB阻害化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法に関する。本発明は、式Iで示されるAkt/PKB阻害化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、関節炎を治療する方法に関する。また、本発明は、式Iで示される化合物がAkt/PKBの阻害物質として活性があるという知見による。本発明のさらなる態様において、本発明のAkt/PKB阻害化合物を調製するのに有用な新規な工程および新規な中間体を提供する。本発明には、本発明の方法に有用な医薬担体および化合物を含有する医薬組成物が含まれる。また、本発明には、本発明のAkt/PKB阻害化合物をさらなる活性成分と同時投与する方法が含まれる。本発明は、上記式Iで示される化合物に関する。本発明の式Iで示される化合物は、Akt/PKB活性を阻害する。特に、本明細書に記載された化合物は、3つのAkt/PKBイソ型をそれぞれ阻害する。本発明の式Iで示される化合物には:R41およびR42が、独立して、水素、式中、Qは窒素であり、Yは、独立して、窒素および-CR70-から選択され、Zは、:窒素および-CR48-から選択される:ただし、YおよびZの最大で1つは、窒素であり、R30は、C1-4アルキルおよび1~3個のフッ素原子により置換されているC1-4アルキルから選択されここに、R70は、水素、およびハロゲンから選択され;R48が、水素、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびハロゲンから選択される、ハロゲン、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、置換C1-4アルキルオキシ、フラン、置換フラン、チオフェンおよび置換チオフェンから選択され、R43が、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、置換C1-4アルキルオキシ、フランおよびチオフェンから選択され;R44が存在しないか、または-CR60R61mARここに、ARは非置換である、-CR60R61mARここに、ARは置換されているおよびC1-6アルキルから選択され、ここに、mは0~3であり、ARは、3~16個の炭素原子を含有し、1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環状または多環式芳香族あるいは飽和または不飽和の非芳香環である:ただし、環が芳香族であり、炭素原子の数が3個である場合、環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、環が芳香族であり、炭素原子の数が4個である場合、環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、R60およびR61が、独立して、水素およびC1-4アルキルから選択される:ただし、mが3である場合、4個未満のR60およびR61は、一緒に加えられる場合、C1-4アルキルであり;R45が、水素およびC1-4アルキルから選択され;R20が、水素、C1-4アルキルおよびヒドロキシから選択され;Xが、O、SおよびNR49から選択され、ここに、R49は、水素およびC1-4アルキルから選択され;nが0~2であり、この部分は、適当な場合、ヒドロキシC1-4アルキルにより置換されていてもよい:ただし、R41およびR42の1つはである化合物および/またはその医薬上許容される塩が含まれる。本発明の式Iで示される化合物には:R41およびR42が、独立して、水素、式中、Qは窒素であり、Yは、窒素および-CR70-から選択され、Zは、窒素および-CR48-から選択される:ただし、YおよびZの1つは窒素であり、R30はC1-4アルキルであり、ここに、R70は、水素およびハロゲンから選択され、R48は、水素、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびハロゲンから選択される、ハロゲン、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フランおよびチオフェンから選択され;R43が、水素、ハロゲン、C1-4アルキルおよびメトキシから選択され;R44が存在しないか、または-CR60R61mAARここに、AARは非置換である、-CR60R61mAARここに、AARは置換されているおよびC1-6アルキルから選択され、ここに、mが0~3であり、AARが、フェニル、インドール、ナフタレン、ピリジンおよびシクロヘキシルから選択され、R60およびR61が、独立して、水素およびメチルから選択される:ただし、mが3である場合、4個までのR60およびR61は、一緒に加えられる場合、メチルであり;R45が、水素およびC1-4アルキルから選択され;R20が、水素、メチルおよびヒドロキシから選択され;Xが、O、SおよびNR49から選択され、ここに、R49は、水素およびメチルから選択され;nが1~2であり、この部分はヒドロキシメチルにより置換されていてもよい:ただし、R41およびR42の1個がである化合物および/またはその医薬上許容される塩が含まれる。本発明の式Iで示される化合物には:R41およびR42が、独立して、水素、式中、Qは窒素であり、Yは、窒素および-CR70-から選択され、Zは、窒素および-CR48-から選択される:ただし、YおよびZの1つは窒素であり、R30はC1-4アルキルであり、ここに、R70は、水素およびハロゲンから選択され、R48は、水素、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、シクロプロピル、およびハロゲンから選択される、ハロゲン、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびフランから選択され;R43が、水素、ハロゲン、C1-4アルキルおよびメトキシから選択され;R44が存在しないか、または-CR60R61mAARここに、AARは非置換である、-CR60R61mAARここに、AARは置換されているおよびC1-6アルキルから選択され、ここに、mが0~3であり、AARが、フェニル、インドール、ナフタレン、ピリジンおよびシクロヘキシルから選択され、R60およびR61が、独立して、水素およびメチルから選択される:ただし、mが3である場合、4個までのR60およびR61は、一緒に加えられる場合、メチルであり;R45が、水素およびC1-4アルキルから選択され;R20が、水素、メチルおよびヒドロキシから選択され;Xが、O、SおよびNR49から選択され、ここに、R49は、水素およびメチルから選択され;nが1~2であり、この部分はヒドロキシメチルにより置換されていてもよい:ただし、R41およびR42の1個がである化合物および/またはその医薬上許容される塩が含まれる。本発明の式Iで示される化合物には:R41が、塩素、エチル、メチルおよびメトキシから選択され;R42が、式中、Qは窒素であり、Yは-CH-であり、Zは-CR48-であり、R30は、メチルおよびエチルから選択され、ここに、R48は、水素、メチル、塩素および臭素から選択されるであり;R43が水素であり;R44が-CH2-フェニルであり、ここに、フェニルは、フッ素およびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく;R45が水素であり;R20が水素であり;Xが、OおよびSから選択され;nが1である化合物および/またはその医薬上許容される塩が含まれる。本発明の式Iで示される化合物には、式AA:[式中:R1およびR2は、独立して、水素、式中、R6はC1-4アルキルであり、R7は、水素、C1-4アルキルおよびハロゲンから選択される、ハロゲン、C1-4アルキル、フランおよびチオフェンから選択され;R3は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、フランおよびチオフェンから選択され;R4は、-CH2mアリールおよび-CH2mアリールここに、アリールは置換されており、mは0~2であるから選択され;R5は、水素およびC1-4アルキルから選択され;Xは、OおよびSから選択され;nは0~2である:ただし、R1およびR2の1つはであり、さらに、R1、R2およびR3の少なくとも1つが水素である]で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩が含まれる。本発明の式Iで示される化合物には、式BB:[式中:R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、フランおよびチオフェンから選択され;R6はC1-4アルキルであり;R7は、水素、C1-4アルキルおよびハロゲンから選択され;R10は、-CH2mC5-C12アリールおよび-CH2mC5-C12アリールここに、アリールは置換されており、mは0~2であるから選択され;R11は、水素およびC1-4アルキルから選択され;Xは、OおよびSから選択さる:ただし、R8およびR9の少なくとも1つは水素である]で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩が含まれる。本発明の式Iで示される化合物には、式CC:[式中:R12は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、フランおよびチオフェンから選択され;R13は、-CH2mフェニルおよび-CH2mフェニルここに、フェニルは置換されており、mは0~2であるから選択され;Xは、OおよびSから選択される]で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩が含まれる。本発明において有用な化合物は:N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-2-アミノ-1-フェニルエチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-{[2Z-1-メチル-2-2-プロパン-1-イリデンヒドラジノ]メチル}-2-チオフェンカルボキサミド;N-2-アミノ-1-フェニルエチル-4-{[2Z-1-メチル-2-2-プロパン-1-イリデンヒドラジノ]メチル}-2-チオフェンカルボキサミド;N-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-2-アミノ-1-フェニルエチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-3-フラニル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-3-メチルオキシ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[3-アミノ-1-フェニルメチルプロピル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;4-ブロモ-N-[2-メチルアミノ-1-フェニルエチル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-4-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-4-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1-アミノメチル-3-フェニルプロピル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1-アミノメチル-3-フェニルプロピル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;4-ブロモ-N-[3-メチルアミノ-1-フェニルプロピル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[3-メチルアミノ-1-フェニルプロピル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;4-ブロモ-N-[2-メチルアミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1-アミノメチル-2-メチル-2-フェニルプロピル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-1-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-メチルアミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-N-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1-アミノメチル-2-メチル-2-フェニルプロピル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-3,4-ジブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2-クロロフェニルメチル]エチル}-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-1H-インドール-3-イルメチルエチル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2-クロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-1-ナフタレニルエチル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-1-ナフタレニルエチル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{2-アミノ-1-[2-トリフルオロメチルフェニル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{2-アミノ-1-[2-トリフルオロメチルフェニル]エチル}-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-クロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-クロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-3-アミノ-1-フェニルプロピル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-3,4-ジブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-5-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-N-ヒドロキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-3-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,6-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-クロロ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-クロロ-5-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-3-ピリジニルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1R-2-アミノ-1-フェニルエチル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-4-フルオロフェニルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-3-クロロフェニルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-2-クロロフェニルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-4-フルオロフェニルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-2-クロロフェニルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-3-クロロフェニルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-2-アミノエチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-メチルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-トリフルオロメチルフェニル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-1-アミノメチル-3-メチルブチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-トリフルオロメチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジエチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-3-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-[1-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-メチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-クロロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-クロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-クロロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[4-クロロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-[1S,2S-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド;N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド;およびN-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド;および/またはその医薬上許容される塩を含む。式Iで示される化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれ、本発明の方法において使用される。本明細書中に記載される特定の化合物は、1つまたはそれ以上のキラル原子を含んでいてもよく、または、別には2つのエナンチオマーとして存在してもよい。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、ならびに純粋なエナンチオマーまたは鏡像異性的に富む混合物を含む。また、全ての互変異性体および互変異性体の混合物は、式Iで示される化合物の範囲内に含まれると解される。本明細書の記載のある種の化合物は、溶質本発明において、式Iで示される化合物またはその塩および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体であると理解される溶媒和物を形成してもよい。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しない。適当な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、限定するものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。もっとも好ましくは、用いられる溶媒は水である。単独でまたは-CH2mアリールのような大きな基の一部として用いられるアリールなる用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、合計5~14個の環原子を有し、少なくとも1つの環が芳香族であり、該系の個々の環が3~7員である、単環、二環および三環系、例えばフェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルを意味する。適当には、アリールなる用語は、5~7員の単環式芳香環系を意味する。単独でまたは-CH2mヘテロアリールのような大きな基の一部として用いられる、ヘテロアリールなる用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、3~7個の炭素原子を含有し、1~3個のヘテロ原子を含有する環状芳香環ただし、炭素原子数が3個の場合、少なくとも2個のヘテロ原子を含有するを意味する。代表的なヘテロアリール基としてはピリジンおよびインドールが挙げられる。単独でまたは-CH2mシクロアルキルのような大きな基の一部として用いられる、シクロアルキルなる用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、3~7個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を意味する。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。単独でまたは-CH2mヘテロシクロアルキルのような大きな基の一部として用いられる、ヘテロシクロアルキルなる用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、3~6個の炭素原子を有し、1または2個のヘテロ原子を含む非芳香族環状炭化水素環を意味する。代表的なシクロアルキル基としては、ピペラジンおよびピロリジンが挙げられる。単独でまたは-CH2mC5-C12アリールのような大きな基の一部として用いられる、C5-C12アリールなる用語は、本明細書で用いられる場合、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルから選択される芳香族基を意味する。置換されているなる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、対象の基が、-CO2R20、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルキル、ジC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルここに、R20は水素、C1-C4アルキル、およびトリフルオロメチルから選択されるからなる群から選択される1~5個の置換基、適当には1~3個の置換基を有することを意味する。適当には、置換されているなる用語は、本明細書で用いられる場合、対象の基が、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルキル、ヒドロキシ、テトラゾール、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1~3個の置換基を有することを意味する。適当には、置換されているなる用語は、本明細書で用いられる場合、対象の基が、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1~3個の置換基を有することを意味する。ヘテロ原子なる用語は、本明細書で用いられる場合、酸素、窒素または硫黄を意味する。ハロゲンなる用語は、本明細書で用いられる場合、臭素、ヨウ素、塩素およびフッ素から選択される置換基を意味する。アルキルなる用語およびその派生語、-CH2n、-CH2m等により定義されるアルキル鎖を含むすべての炭素鎖において、本明細書において用いられる場合、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖を意味し、特記しない限り、炭素鎖は、1~12個の炭素原子を含有するだろう。本明細書で用いられる場合、アルキルの例としては、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CHCH32、-CH2-CH2-CCH33、-C≡C-CCH33、-CCH33、-CH23-CH3、-CH2-CHCH32、-CHCH3-CH2-CH3、-CH=CH2および-C≡C-CH3が挙げられる。本明細書で用いられる場合、治療するなる用語およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。例えば、対象に癌の進行の高いリスクが考えられる場合、または対象が発癌物質に曝された場合に、予防的治療が適している。本明細書で用いられる、有効量なる用語およびその派生語は、例えば、研究者または臨床医により求められている、組織、全身、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出すであろう薬物または医薬物質の量を意味する。さらに、本明細書で用いられる用語治療上の有効量およびその派生語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または改善をもたらすか、あるいは疾患または障害の進行度を遅らせる、いずれかの量を意味する。この用語はまた、通常の生理学的機能を向上させるのに有効な量をその範囲内に含む。式Iで示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、そして本発明の方法に使用される。-COOHまたは-OH基が存在する場合、医薬上許容されるエステルは、-COOHについては、例えばメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルおよび同類物を用いることができ、-OHについては、酢酸塩、マレイン酸塩および同類物を用いることができ、これらのエステルは、持続放出またはプロドラッグ製剤として使用するため、溶解度または加水分解特性を改変するためのものとして当分野で知られている。本発明の化合物の医薬上許容される塩は、当業者により容易に調製することができる。式I、AA、BBおよびCCで示される新規化合物は、一般的に下記スキーム1~3に記載のように、または類似の方法により調製することができる。ただし、式I、AA、BBおよびCCのXおよびR置換基は、それぞれ、スキーム1~3のいずれの工程を実施不能にするいずれの置換基も含まない。すべての出発物質は市販されているか、市販されている出発物質から当業者により容易に調製することができる。一般スキームアミノアルコールI-1を、ミツノブ条件下で反応させて、特異的に保護したジアミンI-2を得る。ミツノブ反応は、当該有機合成分野でよく知られている。かかる変換の方法および反応条件は、Synthesis1981128に記載されている。極性溶媒、例えばメタノール中で求核アミン、例えばヒドラジンまたはメチルアミンを用いるI-2のフタルイミド基の選択的保護により、アミンI-3を得る。多くの別の保護基が当業者に利用可能であり、本明細書に記載の工程を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は、標準的な参考資料、例えば、GreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthesisWileyInterscienceにより発行に記載されている。カルボン酸II-1を、1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメートと反応させて、アミドII-2を形成する。種々のアミドカップリング剤、例えばEDC、PyBrop等が市販されている。アミドカップリング反応は、一般的に、DCMまたはDMFのような溶媒中、有機塩基、例えばEt3Nまたはi-Pr2NEtを用いて行われる。ジブロマイドII-2を、位置選択的に、1,1-ジメチルエチル2-{[4,5-ジブロモ-2-フラニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートと、スズキカップリング法を用いてカップリングさせる。スズキ様カップリングは、典型的には、パラジウム0触媒、例えばPdPPh34を無機塩基、例えばK2CO3、Na2CO3またはK3PO4と一緒に、エタノール性溶媒、例えばDME、ジオキサン、またはTHFを含有する水性混合物中で用いて行われる。パラジウム-介在カップリング法は、標準的な参考書、例えば、SchlosserOrganometallicsinSynthesisWileyandsonsにより発行に記載されている。II-3をHClまたはTFAで酸性処理して、Boc保護基を除去して、アミンII-4を得る。多くの異なる保護基が当業者には入手可能であり、本明細書に記載の工程を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は標準的な参考書、例えば、GreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthesisWileyInterscienceにより発行に記載されている。カルボン酸III-1を、標準フィッシャーエステル化条件下でエステル化し、ついで、ルイス酸を加えて選択的にハロゲン化して、III-2を得る。二ハロゲン化エステルを、選択的に、5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾールと、スズキカップリング法を用いてカップリングさせて、III-3を得る。スズキ様カップリングは、典型的には、パラジウム0触媒、例えばPdPPh34を無機塩基、例えばK2CO3、Na2CO3またはK3PO4と一緒に、エタノール性溶媒、例えばDME、ジオキサン、またはTHFを含有する水性混合物中で用いて行われる。パラジウム-介在カップリング法は、標準的な参考書、例えば、SchlosserOrganometallicsinSynthesisWileyandsonsにより発行に記載されている。エステルIII-3をNCSを用いて塩素化し、系内で、水性NaOHを用いて鹸化する。得られたカルボン酸III-4を、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンとカップリングして、アミドIII-5を得る。種々のアミドカップリング剤、例えばEDC、PyBrop等が市販されている。アミドカップリング反応は、一般的には、DCMまたはDMFのような溶媒中、Et3Nまたはi-Pr2NEtのような有機塩基を用いて行われる。アミドIII-5をヒドラジンを用いて脱保護して、アミンIII-6を得る。多くの異なる保護基が当業者には入手可能であり、本明細書に記載の工程を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は標準的な参考書、例えば、GreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthesisWileyInterscienceにより発行に記載されている。本明細書で用いられる用語同時投与およびその派生語は、本明細書に記載されるAKT阻害化合物と、化学療法および放射線治療を含む、癌の治療に有用であるかあるいは関節炎の治療に有用であることが知られている、さらなる活性成分または成分群を同時に投与するか、または別々に連続して投与する様式のいずれかを意味する。本明細書で用いられる用語さらなる活性成分または成分群には、癌または関節炎の治療の必要がある患者に投与された場合に有利な特性があることが知られているか、あるいは実証される全ての化合物または治療物質が含まれる。投与が同時に行われない場合、化合物は、互いにきわめて近い時間間隔で投与されることが好ましい。さらに、化合物が同じ投与剤型で投与されなくても問題はなく、例えば、一方の化合物が局所投与されてもよく、また他方の化合物は経口投与されてもよい。一般的に、治療される影響を受けやすい腫瘍に対して活性のある抗腫瘍剤はいずれも、本発明の癌の治療において同時投与し得る。そのような物質の例は、VTDevitaおよびSHellmanによるCancerPrinciplesandPracticefOncology第6版、LippincottWilliamsWilkinsPublishersに記載されている。当業者であれば、物質の組み合わせが、薬物の特定の特徴と関係する癌とに基づいて有用であろうことは認識することができよう。本発明に有用な典型的な抗腫瘍物質は、限定されるものではないが、抗微小管剤、例えばジテルペノイドおよびビンカアルカロイド;白金配位錯体;アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホン酸、ニトロソウレアおよびトリアジン;抗生物質製剤、例えばアンソラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン;トポイソメラーゼII阻害物質、例えばエピポドフィロトキシン;代謝拮抗物質、例えばプリンおよびピリミジン類似物ならびに抗葉酸化合物;トポイソメラーゼI阻害物質、例えばカンプトセシン;ホルモンおよびホルモン類似物;シグナル伝達経路阻害物質;非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害物質;免疫療法剤;プロアポトーシス剤;ならびに細胞周期シグナル伝達阻害物質を含む。本発明のAKT阻害化合物の組み合わせまたは同時投与で用いられる、さらなる活性成分または成分群抗腫瘍剤の例として、化学療法物質がある。抗微小管または抗有糸分裂物質は、細胞周期のM期または有糸分裂期中の腫瘍細胞の微小管に対して活性のある周期特異的な物質である。抗-微小管物質の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが含まれる。天然源から誘導されるジテルペノイドは、細胞周期のG2/M期に作用する周期特異的な抗癌物質である。ジテルペノイドは、β-チューブリン蛋白質と結合することにより、微小管のβ-チューブリンサブユニットを安定化させると考えられている。次いで、この蛋白質の脱会合が、抑制されるため有糸分裂が阻止され、その後細胞死につながるようである。ジテルペノイドの例として、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似物であるドセタキセルが含まれる。パクリタキセル、2R,3S-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンを含む5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサ-ヒドロキシタクス-11-エン-9-オン4,10-ジアセテート2-ベンゾエート13-エステルは、タイヘイヨウイチイTaxusbrevifoliaから単離される天然のジテルペン産物であり、注入可能な溶液のタクソール登録商標として商業的に入手可能である。これは、テルペンのタキサンファミリーの一員である。これは、1971年にWaniら、JAmChemSoc、9323251971により初めて単離され、化学的およびX線結晶学的方法によりその構造が特徴付けられた。その活性の1つの機序は、チューブリンに結合し、それにより癌細胞の増殖を阻害するパクリタキセルの能力に関係している。Schiffら、ProcNatlAcadSciUSA7715611565;Schiffら、Nature277665667;KumarJBiolChem2561043510441。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性についての報文は、DGIKingstonら、StudiesinOrganicChemistryvol26タイトルNewtrendsinNaturalProdudtsChemistry1986AttaurRahmanPWLeQuesneEdspp219235を参照のこと。パクリタキセルは、米国にて難治性卵巣癌の治療にMarkmanら、YaleJournalofBiologyandMedicine645831991;McGuireら、AnnlntemMed、1112731989、さらに乳癌の治療Holmesら、JNatCancerInst、8317971991における臨床使用が承認されている。それは、皮膚の腫瘍Einzigら、ProcAmSocClinOncol、2046、また頭部癌腫や頸部癌腫Forastireら、SemOncol、20561990の治療についても潜在的な候補物質である。化合物は、多発性嚢胞腎病Wooら、Nature3687501994、肺癌およびマラリアの治療にも潜在性を示す。閾値の濃度50nMKearnsCMら、SeminarsinOncology3p16231995を超えて投薬する期間に関係して、パクリタキセルを用いて患者を治療することにより、骨髄抑制multiplecelllineagesIgnoffRJら、CancrChemotherapyPocketGuide1998となる。ドセタキセル、5β-20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタクス-11-エン-9-オン4-アセテート2-ベンゾエート,三水和物を含む2R,3S-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリン,N-tert-ブチルエステル、13-エステルは、注入可能な溶液のTAXOTERE登録商標として商業的に入手可能である。ドセタキセルは、乳癌の治療に適用される。ドセタキセルは、パクリタキセルq.vの半合成誘導体であり、天然の先駆物質、10-デアセチル-バッカチンIIIを用いて調製され、西洋イチイEuropeanYewtreeの針葉から抽出される。ドセタキセルの用量規定毒性は、好中球減少症である。ビンカアルカロイドは、ツルニチニチ草periwinkleplantより誘導された周期特異的な抗腫瘍物質である。ビンカアルカロイドは、細胞周期のM期有糸分裂にチューブリンと特異的に結合することにより作用する。結果として、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管となることができない。有糸分裂が、分裂期に阻止されると、その後の細胞死になると考えられる。ビンカアルカロイドの例として、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが含まれる。ビンブラスチン、ビンカレウコブラスチン硫酸塩は、注入可能な溶液としてVELBAN登録商標で商業的に入手可能である。種々の固体腫瘍の二次治療として適応可能であるが、精巣癌およびホジキン病、リンパ球性リンパ腫や組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療において第一に適用される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量を制限する副作用である。ビンクリスチン、ビンカレウコブラスチン、2,2-オキソ-硫酸塩は、注入可能な溶液であるONCOVIN登録商標と入手可能である。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適用され、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画での使用も見られる。脱毛症および神経作用は、ビンクリスチンの最も一般的なの副作用であり、低頻度に骨髄抑制や胃腸粘膜炎作用が生じる。ビノレルビン、3’,4’-ジデヒドロ-4’-デオキシ-C’-ノルビンカレウコブラスチン[R-R,R-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート1:2塩]は、注入可能な溶液、酒石酸ビノレルビンNAVELBINE登録商標として商業的に入手可能である、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単独物質または他の化学療法物質、例えばシスプラチンとの組み合わせで、種々の固体腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性の乳癌およびホルモン抵抗性前立腺癌の治療に適応される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量を制限する副作用である。白金配位錯体Platinumcoordinationcomplexは、DNAと相互作用する周期非特異的な抗癌物質である。白金錯体は、腫瘍細胞内に進入し、アクア化されてDNAと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に有害な生体影響を引き起こす。白金配位錯体の例として、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる。シスプラチン、シス-ジアミンジクロロ白金は、注入可能な溶液としてPLATINOL登録商標で商業的に入手可能である。シスプラチンは、転移精巣および卵巣癌ならびに進行性の膀胱癌の治療において第一に適応される。シスプラチンの主な用量を制限する副作用は、水和作用や利尿作用により調整され得る腎臓毒性、および聴器毒性である。カルボプラチン、白金、ジアミン[1,1-シクロブタン-ジカルボキシレート2--O,O’]は、注入可能な溶液としてPARAPLATIN登録商標で商業的に入手可能である。カルボプラチンは、進行性の卵巣癌腫の一次および二次治療にて主に適用される。骨髄抑制が、カルボプラチンの用量規定毒性である。アルキル化剤は、周期非特異的な抗癌物質であり、強力な求電子試薬である。一般的に、アルキル化剤は、アルキル化により、DNA分子の求核部分、例えばホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基を通じてDNAと共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸の機能を妨害し、細胞死を導く。アルキル化剤の例として、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブチル;スルホン酸アルキル、例えばブスルファン;ニトロソウレア、例えばカルムスチン;ならびにトリアジン、例えばダカルバジンが含まれる。シクロホスファミド、2-[ビス2-クロロエチルアミノ]テトラヒドロ-2H-1,3,2-オキサザホスホリン2-オキシド一水和物は、注入可能な溶液または錠剤としてCYTOXAN登録商標で商業的に入手可能である。シクロホスファミドは、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療に適用される。脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少は、シクロホスファミドの最も一般的な用量を制限する副作用である。メルファラン、4-[ビス2-クロロエチルアミノ]-L-フェニルアラニンは、注入可能な溶液または錠剤としてALKERAN登録商標で商業的に入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および摘出不可能な卵巣の上皮性癌の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量を制限する副作用である。クロラムブチル、4-[ビス2-クロロエチルアミノ]ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN登録商標錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブチルは、慢性的リンパ性白血病および悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、クロラムブチルの最も一般的な用量を制限する副作用である。ブスルファン、1,4-ブタンジオールジメタンスルホネートは、MYLERAN商標登録TABLETSとして商業的に入手可能である。ブスルファンは、慢性的骨髄性白血病の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、ブスルファンの最も一般的な用量を制限する副作用である。カルムスチン、1,3-[ビス2-クロロエチル-1-ニトロソウレアは、一回量バイアルの凍結乾燥物質のとしてBiCNU登録商標で商業的に入手可能である。カルムスチンは、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫の苦痛緩和治療に適用される。遅発性骨髄抑制は、カルムスチンの最も一般的な用量を制限する副作用である。ダカルバジン、5-3,3-ジメチル-1-トリアゼノ-イミダゾール-4-カルボキサミドは、一回量バイアル物質としてDTIC-Dome登録商標で商業的に入手可能である。ダカルバジンは、転移性悪性メラノーマの治療およびホジキン病の二次治療に用いる他の物質と組み合わせて適用される。悪心、嘔吐および拒食症は、ダカルバジンの最も一般的な用量を制限する副作用である。抗腫瘍性抗生物質は、周期非特異的な物質であり、DNAを結合するか、またはインターカレートする。一般的に、このような作用は、安定したDNA複合体または鎖の破壊をもたらし、それにより、核酸の通常の機能は妨害され、細胞死を導くこととなる。抗腫瘍性抗生物質の例として、限定されるものではないが、アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン、アントラサイクリン、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン;ならびにブレオマイシンが含まれる。アクチノマイシンDとしても知られているダクチノマイシンは、COSMEGEN登録商標として、注入可能剤型で商業的に入手可能である。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適用される。悪心、嘔吐および拒食症は、ダクチノマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。ダウノルビシン、8S-シス--8-アセチル-10-[3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシルオキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオンハイドロクロライドは、リポソーム注入可能剤型でDAUNOXOME登録商標として、または注入用としてCERUBIDINE登録商標で商業的に入手可能である。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病およびカポジ肉腫に関連する進行性HIVの治療における寛解誘導に適用される。骨髄抑制は、ダウノルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。ドキソルビシン、8S,10S-10-[3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシルオキシ]-8-グリコロイル,7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオンハイドロクロライドは、注入可能な剤型でRUBEX登録商標またはADRIAMYCINRDF登録商標として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に第一に適用されるだけでなく、いくつかの固体腫瘍およびリンパ腫の治療においても有効な成分である。骨髄抑制は、ドキソルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。ブレオマイシン、ストレプトマイセスバーチシラスStreptomycesverticillusの菌株から単離された細胞傷害性糖ペプチド抗生物質の混合物は、BLENOXANE登録商標として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌腫の苦痛緩和治療に適用される。肺毒性および皮膚毒性は、ブレオマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。トポイソメラーゼII阻害物質には、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物mandrakeplant由来の周期特異的抗腫瘍性物質である。エピポドフィロトキシンは、一般的に、トポイソメラーゼIIとDNAとで三者複合体を形成し、DNA鎖の破壊を引き起こすことで、細胞周期のSおよびG2期の細胞に影響を及ぼす。鎖の破壊は蓄積すると、細胞死となる。エピポドフィロトキシンの例として、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシド、4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-R-エチルイデン-β-D-グルコピラノシド]は、注入可能な溶液またはカプセル剤としてVePESID登録商標で商業的に入手可能であり、一般にはVP-16として知られている。エトポシドは、精巣癌および非小細胞肺癌の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制は、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりもさらに重症の傾向がある。テニポシド、4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-R-テニリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注入可能な溶液としてVUMON登録商標で商業的に入手可能であり、一般にはVM-26として知られている。テニポシドは、子供の急性白血病の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制は、テニポシドの最も一般的な用量を制限する副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を引き起こす可能性がある。代謝拮抗腫瘍性物質Antimetaboliteneoplasticagentは、周期特異的抗腫瘍性物質であり、DNA合成を阻害するか、またはプリンまたはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりDNA合成を制限することにより細胞周期のS期DNA合成に作用する。その結果、S期は進行せず細胞死につながる。代謝拮抗抗腫瘍性物質の例には、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニンおよびジェムシタビンが含まれる。5-フルオロウラシル、5-フルオロ-2,4-1H,3Hピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。5-フルオロウラシルの投与により、チミジレート合成が阻害され、さらにRNAおよびDNAの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には細胞死である。5-フルオロウラシルは、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の癌腫の治療に、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制および粘膜炎は、5-フルオロウラシルの用量を制限する副作用である。他のフルオロピリミジン類似物には、5-フルオロデオキシウリジンフロキシウリジンおよび5-フルオロデオキシウリジンモノホスフェートが含まれる。シタラビン、4-アミノ-1-β-D-アラビノフラノシル-21H-ピリミジノンは、CYTOSAR-U登録商標として商業的に入手可能であり、一般にはAra-Cとして知られている。シタラビンは、シタラビンが成長中のDNA鎖の末端に組み込まれることでDNA鎖伸張を阻害することにより、S期の細胞周期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、急性白血病の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。他のシチジン類似物には、5-アザシチジンおよび2’,2’-ジフルオロデオキシシチジンジェムシタビンが含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン、1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオン一水和物は、PURINETHOL登録商標として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、未だに特定されていない機序によりDNA合成を阻害することにより、S期の細胞周期特性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎は、高用量でのメルカプトプリンに予期される副作用である。有用なメルカプトプリン類似物は、アザチオプリンである。チオグアニン、2-アミノ-1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオンは、TABLOID商標登録として商業的に入手可能である。チオグアニンは、未だに特定されていない機序によりDNA合成を阻害することにより、S期の細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制は、チオグアニン投与による最も一般的な用量を制限する副作用である。しかしながら、胃腸の副作用も引き起こすため、用量制限され得る。他のプリン類似物には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェートおよびクラドリビンが含まれる。ジェムシタビン、2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロシチジン-モノハイドロクロライドβ-異性体は、GEMZAR商標登録として商業的に入手可能である。ジェムシタビンは、G1/S期の境にある細胞の進行を阻止することにより、S期の細胞周期特異性を示す。ジェムシタビンは、局所進行性の非小細胞肺癌の治療において、シスプラチンと組み合わせて適用され、局所進行性の膵臓癌の治療において単独で適用される。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制は、ジェムシタビン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。メトトレキサート、N-[4[[2,4-ジアミノ-6-プテリジニルメチル]メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして商業的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を通じてDNA合成、修復および/または複製を阻害することにより、S期に特異的な細胞周期効果を示す。メトトレキサートは、絨毛膜癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌および膀胱癌の癌腫の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制白血球減少症、血小板減少症および貧血症および粘膜炎は、メトトレキサート投与の予想される副作用である。カンプトセシンおよびカンプトセシン誘導体を含むカンプトセシンは、入手可能であるか、またはトポイソメラーゼI阻害物質として研究開発中である。カンプトセシン細胞傷害性活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関係していると考えられる。カンプトセシンの例として、限定されるものではないが、以下に記載する、イリノテカン、トポテカンおよび種々の光学型の7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトセシンが含まれる。イリノテカンHCl、4S-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[4-ピペリジノピペリジノカルボニルオキシ]-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,144H,12Hジオンハイドロクロライドは、注入可能な溶液としてCAMPTOSAR商標登録で商業的に入手可能である。イリノテカンは、その活性代謝物であるSN-38と共にトポイソメラーゼI-DNA複合体に結合するカンプトセシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカンまたはSN-38三者複合体の複製酵素との相互作用により生じる修復不可能な二本鎖の破壊の結果として起こると考えられる。イリノテカンは、大腸または直腸の転移性癌の治療に適用される。イリノテカンHClの用量を制限する副作用は、好中球減少症および下痢を含む胃腸影響を含む骨髄抑制である。トポテカンHCl、S-10-[ジメチルアミノメチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-4H,12Hジオンモノハイドロクロライドは、注入可能な溶液としてHYCAMTIN商標登録で商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼI-DNA複合体に結合して、DNA分子のねじれに応答してトポイソメラーゼIが生じさせる一本鎖切断の再連結を妨害する、カンプトセシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣がんおよび小細胞肺癌の転移性癌腫の一次治療に適用される。トポテカンHClの用量を制限する副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。現在開発中のラセミ混合物R,S型、ならびにRおよびSエナンチオマーを含む、以下の式A:で示されるカンプトセシン誘導体も興味深く、これは、化学名7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20R,S-カンプトセシンラセミ混合物または7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20R-カンプトセシンRエナンチオマーまたは7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20S-カンプトセシンSエナンチオマーとしても知られている。このような化合物ならびに関連する化合物は、製法も含め米国特許第6,063,923号;第5,342,947号;第5,559,235号;第5,491,237号および1997年11月24日の出願係属中の米国特許出願番号08/977,217記載されている。ホルモンおよびホルモン類似物は、ホルモン群と癌の増殖および/または癌の増殖の低下と間に関係がある癌を治療するのに有用な化合物である。癌の治療に有用なホルモンおよびホルモン類似物の例として、限定されるものではないが、子供の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用な、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾンおよびプレドニゾロン;アミノグルテチミド、および副腎皮質癌腫およびホルモン依存乳癌腫の治療に有用な、エストロゲン受容体を含む他のアロマターゼ阻害物質、例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエクセメスタン;ホルモン依存乳癌および子宮内膜癌腫の治療に有用な黄体ホルモン、例えば酢酸メゲストール;前立腺癌腫および良性前立腺肥大の治療に有用なエストロゲン、アンドロゲンおよび抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび5α-還元酵素、例えばフィナステリドおよびデュタステライド;抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンならびに選択的エストロゲン受容体モジュレーターSERMSであり、これらは米国特許第5,681,835号、第5,877,219号および第6,207,716号に記載されており、ホルモン依存乳癌腫および他の感受性癌の治療に有用であり;さらに前立腺癌腫の治療については、黄体刺激ホルモンLHおよび/または卵胞刺激ホルモンFSH、例えばLHRHアゴニストおよびアンゴニスト、例えば酢酸ゴセレリンおよびルプロリドの放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモンGnRHおよびその類似物が含まれる。シグナル伝達経路阻害物質は、細胞内変化を引き起こす化学的手順を阻止または阻害する阻害物質である。本明細書で用いられるこの変化は、細胞増殖または細胞分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害物質には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断薬、セリン/トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ、ミオ-イノシトールシグナル伝達およびRas癌遺伝子の阻害物質が含まれる。いくつかのプロテインチロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関係する種々の蛋白質中の特定のチロシル残渣のリン酸化を触媒する。このようなプロテインチロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型キナーゼのように大きく分類できる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型蛋白質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関係しており、一般に増殖因子受容体と呼ばれている。これらのキナーゼの多くの適当でない、または無制御な活性化、すなわち、例えば過剰発現または突然変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、無制御な細胞増殖をもたらすことが示された。したがって、このようなキナーゼの異常活性は、悪性組織増殖と関係している。結果として、このようなキナーゼの阻害物質は、癌の治療方法を提供できる。増殖因子受容体には、例えば、皮細胞増殖因子受容体EGFr、血小板由来増殖因子受容体PDGFr、erbB2、erbB4、血管内皮増殖因子受容体VEGFr、免疫グロブリン様および上皮細胞増殖因子相同ドメインTIE-2を有するチロシンキナーゼ、インスリン増殖因子IIGFI受容体、マクロファージ刺激因子cfms、BTK、ckit、cmet、繊維芽細胞増殖因子FGF受容体、Trk受容体TrkA、TrkBおよびTrkC、エフリンeph受容体およびRET癌原遺伝子が含まれる。増殖受容体の種々の阻害物質は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害物質およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。増殖因子受容体機能を阻害する増殖因子受容体および物質は、例えば、KathJohnCExpOpinTherPatents10803818Shawverら、DDTVol2No2February1997およびLoftsFJら、GrowthfactorreceptorsastargetsNewMolecularTargetsforCancerChemotherapyedWorkmanPaulandKerrDavidCRCpress1994Londonに記載されている。増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれている。抗がん剤の標的または標的となる、本発明に用いられる非受容体型チロシンキナーゼは、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK焦点接着キナーゼ、ブルトンチロシンキナーゼおよびBcr-Ablを含む。非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害するこのような非受容体型キナーゼおよび物質はSinhSandCoreySJJournalofHematotherapyandStemCellResearch846580およびBolenJB、BruggeJSAnnualreviewofImmunology15371404に記載されている。SH2/SH3ドメイン遮断薬は、PI3-Kp85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子Shc、Crk、Nck、Grb2およびRas-GAPを含む、種々の酵素またはアダプター蛋白質におけるSH2またはSH3ドメイン結合を阻害する物質である。抗癌剤の標的としてのSH2/SH3ドメインは、SmithgallTEJournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods3412532に記載されている。MAPキナーゼカスケード遮断薬を含むセリン/トレオニンキナーゼ阻害物質には、Rafキナーゼrafk、分裂促進因子または細胞外調節キナーゼMEKおよび細胞外調節キナーゼERKの遮断薬;ならびにPKCアルファ、ベータ、ガンマ、エプシロン、ミュ、ラムダ、イオータ、ゼタの遮断薬を含むプロテインキナーゼCファミリーメンバー、IkBキナーゼファミリーIKKa、IKKb、PKBファミリーキナーゼ、AktキナーゼファミリーメンバーおよびTGFベータ受容体キナーゼの遮断薬が含まれる。このようなセリントレオニンキナーゼおよびそれらの阻害物質は、YamamotoT、TayaS、KaibuchiKJournalofBiochemistry126799803;BrodtPSamaniAおよびNavabRBiochemicalPharmacology6011011107;MassagueJ、WeisGarciaFCancerSurveys274164;PhilipPAおよびHarrisALCancerTreatmentandResearch78327LackeyKら、BioorganicandMedicinalChemistryLetters2000223226;米国特許第6268391号;およびMartinezIacaciLら、IntJCancer884452に記載されている。PI3-キナーゼ、ATM、DNA-PKおよびKuの遮断薬を含むホスホチジルイノシトール-3キナーゼファミリーメンバーの阻害物質もまた、本発明に有用である。このようなキナーゼは、AbrahamRTCurrentOpinioninImmunology84128CanmanCE、LimDSOncogene1733013308;JacksonSPInternationalJournalofBiochemistryandCellBiology299358;およびZhong、Hら、Cancerres6015411545に記載されている。ミオ-イノシトールシグナル伝達阻害物質、例えばホスホリパーゼC遮断薬およびミオイノシトール類似物もまた、本発明において興味がある。そのようなシグナル阻害物質は、PowisGおよびKozikowskiANewMolecularTargetsforCancerChemotherapyedPaulWorkmanandDavidKerrCRCpress1994Londonに記載されている。シグナル伝達経路阻害物質の他の群は、Ras癌遺伝子の阻害物質である。そのような阻害物質には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼおよびCAAXプロテアーゼ、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法の阻害物質が含まれる。そのような阻害物質は、野生型の突然変異rasを含む細胞中のras活性化を阻止することが示され、これにより抗細胞増殖物質として作用することが示された。Ras癌遺伝子阻害は、ScharovskyOG、RozadosVR、GervasoniSLMatarPJournalofBiomedicalScience72928AshbyMNCurrentOpinioninLipidology999102;およびBioChimBiophysActa14231930に記載されている。前記したように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもまた、シグナル伝達阻害物質として提供され得る。このシグナル伝達経路阻害物質の群には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えばImcloneC225EGFR特異的抗体GreenMCら、MonoclonalAntibodyTherapyforSolidTumorsCancerTreatRev26269286を参照のこと;Herceptin登録商標erbB2抗体TyrosineKinaseSignallinginBreastcancererbBFamilyReceptorTyrosineKniasesBreastcancerRes20002176183を参照のこと;および2CBVEGFR2特異的抗体BrekkenRAら、SelectiveInhibitionofVEGFR2ActivitybyamonoclonalAntiVEGFantibodyblockstumorgrowthinmiceCancerRes6051175124を参照のことがある。非受容体型キナーゼ血管形成阻害物質もまた、本発明での使用が可能であろう。血管形成関連VEGFRおよびTIE2の阻害物質は、シグナル伝達阻害物質に関して上述のように論じられたいずれの受容体も受容体チロシンキナーゼである。erbB2およびEGFRの阻害物質により、血管形成、主にVEGF発現が阻害されることが示されたため、通常の血管形成には、erbB2/EGFRシグナル伝達が関係している。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害物質は、本発明の化合物と組み合わせて使用し得る。例えば、VEGFR受容体型チロシンキナーゼを認識しないが、リガンド;すなわち血管形成を阻害し得るインテグリンアルファvベータ3の低分子阻害物質;エンドスタチンおよびアンギオスタチン非RTKに結合する抗VEGF抗体はまた、開示された化合物と組み合わせで有用性を示し得る。BrunsCJらCancerRes6029262935SchreiberABWinklerMEおよびDerynckRScience23212501253YenLら、Oncogene1934603469を参照のこと。免疫治療計画に用いられる試薬もまた、式Iで示される化合物の組み合わせに有用であり得る。免疫応答を生じさせる免疫学的方策は多数存在する。これらの方策は、一般に腫瘍ワクチンの範囲にある。免疫学的アプローチの効果は、一般的に、低分子阻害物質を用い、シグナル伝達経路の組み合わされた阻害を通じて増強され得る。erbB2/EGFRに対する免疫学的/腫瘍ワクチンアプローチについての議論は、ReillyRTら、CancerRes6035693576;およびChenYHuDElingDJRobbinsJおよびKippsTJCancerRes5819651971で見つられる。プロアポトーシス治療計画に用いられる試薬例えば、bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチドもまた、本発明と組み合わせて用い得る。Bcl-2ファミリーメンバーの蛋白質は、アポトーシスを阻害する。したがって、bcl-2の下方制御は、化学療法抵抗性と関係している。研究により、上皮細胞増殖因子EGFがbcl-2ファミリーの抗-アポトーシスメンバーすなわち、mcl-1を刺激することが示された。したがって、腫瘍においてbcl-2の発現を下方制御するよう設計された方策、すなわち、ゲンタのG3139bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチドは、臨床学的利益を示し、現在、第二相/三相試験にある。このようなbcl-2に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド方策を用いたプロアポトーシス方策は、WaterJSら、JClinOncol1818121823;およびKitadaSら、AntisenseResDev47179に示されている。細胞周期シグナル伝達阻害物質は、細胞周期の制御に関係する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼCDKおよびサイクリンと称されるプロテインキナーゼファミリーおよびサイクリンと称される蛋白質ファミリーと相互作用するものは、真核生物の細胞分裂に関する経過を制御する。種々のサイクリン/CDK複合体の協調した活性化および不活性化は、細胞周期に関する正常な経過に必要である。幾つかの細胞周期シグナル伝達阻害物質が開発されている。例えば、CDK2、CDK4およびCDK6を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害物質の例は、例えばRosaniaら、ExpOpinTherPatents10215230に記載されている。1つの実施形態において、本発明の癌治療方法は、式Iで示される化合物および/または医薬上許容される塩と、例えば1つの抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼII阻害物質、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼI阻害物質、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害物質、免疫療法剤、プロアポトーシス剤および細胞周期シグナル伝達阻害物質よりなる群から選択される、少なくとも1つの抗腫瘍物質とを同時投与することを含む。本発明の医薬上活性な化合物は、AKT阻害物質活性があるので、癌および関節炎を治療するのに有益な治療効果を示す。適切には、本発明は、脳グリオーマ、グリオブラストーマ、バナヤン-ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット-デュクロ病、乳、炎症性乳癌、腎芽細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンズリンパ腫、非ホジキンズリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路癌、肺癌、外陰癌、頸部癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口の癌、GIST消化管間質腫瘍および精巣癌から選択される癌の重篤度を治療または軽減させるための方法に関する。適切には、本発明は、脳グリオーマ、グリオブラストーマ、バンナヤン-ゾナナ症、コーデン病、レルミット-デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌の重篤度を治療または軽減させるための方法に関する。適切には、本発明は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌の重篤度を治療または軽減させるための方法に関する。Hisタグ付きAKT1aa136-480の単離および精製Hisタグ付きAKT1aa136-480を発現する昆虫細胞を、25mMHEPES、100mMNaCl、20mMイミダゾール;pH7.5中で、ポリトロン5mL溶解緩衝液/g細胞を用いて溶解した。細胞の残骸を、28,000×gで30分間遠心分離して取り除いた。その上清を、4.5ミクロン濾過膜に通じて濾過し、次いで溶解緩衝液で予め平衡化されたニッケル-キレート化カラムに通じた。このカラムを、5カラム容量CVの溶解緩衝液で洗浄し、次いで、5CVの20緩衝液Bで洗浄したここで、緩衝液Bは、25mMHEPES、100mMNaCl、300mMイミダゾール;pH7.5である。Hisタグ付きAKT1aa136-480を、10CVに渡る20-100緩衝液B直線勾配を用いて溶出した。Hisタグ付きAKT1136-480溶出画分を集め、緩衝液Cで3倍に希釈したここで、緩衝液Cは、25mMHEPES、pH7.5である。次いで、試料を、緩衝液Cで予め平衡化されたQ-セファロースHPカラムで色層分析した。カラムを、5CVの緩衝液Cで洗浄した後、5CVの10D、5CVの20D、5CVの30D、5CVの50D次に5CVの100Dを用いて段階的に溶出したここで、緩衝液Dは、25mMHEPES、1000mMNaCl;pH7.5である。Hisタグ付きAKT1aa136-480を含む画分を集め、10-kDa分子量閾値の濃縮器で濃縮した。Hisタグ付きAKT1aa136-480を、25mMHEPES、200mMNaCl、1mMDTT;pH7.5で予め平衡化されたスーパーデックス75ゲル濾過カラムに通じで色層分析した。Hisタグ付きAKT1aa136-480画分は、SDS-PAGEおよび質量分析を用いて試験した。この蛋白質を集め、濃縮して、-80°Cで凍結した。Hisタグ付きAKT2aa138-481およびHisタグ付きAKT3aa135-479も、類似の様式で単離し、精製した。Hisタグ付きAKT酵素アッセイ本発明の化合物を基質リン酸化アッセイにおいて、AKT1、2および3プロテインセリンキナーゼ阻害活性について試験した。該アッセイは、ペプチド基質のセリンリン酸化を阻害する小型分子有機化合物の能力について試験する。基質リン酸化アッセイは、AKT1、2または3の触媒ドメインを利用する。AKT1、2および3は、また、UpstateUSA,Inc.から入手可能である。該方法は、ビオチン化合成ペプチド配列番号1ビオチン-ahx-ARKRERAYSFGHHA-アミドのセリン残基上へのATP由来のガンマ-ホスフェートの移動を触媒する単離酵素の能力を測定する。基質リン酸化は、下記の手法によって検出された。アッセイは、384ウェルU底白色プレートで行った。10nM活性化AKT酵素を、50mMMOPS、pH7.5、20mMMgCl2、4μMATP、8μMペプチド、0.04μCi[g-33P]ATP/ウェル、1mMCHAPS、2mMDTT、および100DMSO中における1μlの試験化合物を含有するアッセイ容量20μl中、室温で40分間インキュベートした。50μlのSPAビーズミックスMg2およびCa2を含有しないDulbeccoPBS、0.1TritonX-100、5mMEDTA、50μMATP、2.5mg/mlストレプトアビジンで被覆したSPAビーズの添加によって、反応を停止した。プレートを密閉し、ビーズを一晩沈澱させ、次いで、プレートをPackardTopcountマイクロプレートシンチレーションカウンターPackardInstrumentCoMeridenCTにおいてカウントした。用量応答データをデータ換算式100U1-C2/C1-C2[式中、Uは未知の値であり、C1は、DMSOについて得られた平均対照値であり、C2は、0.1MEDTAについて得られた平均対照値である]で算出した対照として、化合物濃度に対してプロットした。データを、y=Vmaxx/Kx[式中、Vmaxは、上位の漸近線であり、KはIC50である]によって表される曲線にフィットさせる。全長ヒトFLAKT1のクローニング:全長ヒトAKT1遺伝子は、ミリスチル化-AKT1-ERMTAのもとでRobertTAbrahamDukeUniversityから贈与されたKlippelら、MolecularandCellularBiology1998Volume18p5699に記載されているを含むプラスミドから、5’プライマー:配列番号:2、5’TATATAGGATCCATGAGCGACGTGGC3’および3’プライマー:配列番号:3、AAATTTCTCGAGTCAGGCCGTGCTGCTGG3’を用いたPCRにより増幅した。クローニングを目的として、この5’プライマーには、BamHI部位が含まれ、3’プライマーにはXhoI部位が含まれている。得られたPCR産物は、BamHI/XhoI断片としてpcDNA3にサブクローニングした。システイン25をコードする配列中の変異TGCは、QuikChange登録商標サイトダイレクティッドミュタージェネシスキットSiteDirectedMutagenesisKitStratageneを用いて、アルギニン25をコードする野生型のAKT1配列CGCに変換した。製造業者の助言に従い、AKT1突然変異誘発プライマー:配列番号:4、5’ACCTGGCGGCCACGCTACTTCCTCCと、選択プライマー:配列番号:5、5’CTCGAGCATGCAACTAGAGGGCCpcDNA3のマルチクローニング部位を破壊するよう設計されたを用いた。発現/精製を目的として、AKT1を、BamHI/XhoI断片として単離し、pFastbacHTbInvitrogenのBamHI/XhoI部位にクローニングした。FLヒトAKT1の発現:発現は、InvitrogenのBAC-to-BACバキュロウイルスエクスプレッションシステムカタログ番号10359-016を用いて行った。簡単には、1cDNAを、FastBacベクターからバクミドDNAに移し、2そのバクミドDNAを単離して、Sf9昆虫細胞をトランスフェクトするために用い、3Sf9細胞中でウイルスを産生させ、4そのウイルスを用いて、T.ni細胞を感染させて、精製にもっていく。FLヒトAKT1の精製:全長AKT1の精製については、130gのsf9細胞バッチ番号41646W02を、25mMHEPES、100mMNaClおよび20mMイミダゾールを含む溶解緩衝液緩衝液A、1μL、pH7.5に再懸濁した。細胞の溶解は、Avestin15K-20Kpsiで2パスにより行った。細胞の残骸は、16Krpmで1時間遠心分離して取り除き、その上清を、1回で4°Cの10mlのニッケルセファロースHPビーズに一晩結合させた。次いで、ビーズをカラムに移し、結合された物質を、緩衝液B25mMHEPES、100mMNaCl、300mMイミダゾール、pH7.5を用いて溶出した。AKT溶出画分を集め、緩衝液C25mMHEPES、5mMDTT;pH7.5を用いて3倍に希釈した。試料を濾過し、予め緩衝液Cで平衡化された10mLのQ-HPカラムに2mL/分で色層分析した。Q-HPカラムを、3カラム容量CVの緩衝液Cで洗浄し、次の工程では、5CVの10D、5CVの20D、5CVの30D、5CVの50Dおよび5CVの100Dを用いて溶出したここで、緩衝液Dは、25mMHEPES、1000mMNaCl、5mMDTT;pH7.5である。5mLの画分を集めた。AKTを含む画分を集め、5mlにまで濃縮した。次に、その蛋白質を、予め25mMHEPES、200mMNaCl、5mMDTT;pH7.5で平衡化された120mlのスーパーデックス75サイズのカラムにかけた。2.5mLの画分を集めた。AKT1溶出画分を集め、小分けにし1mL、-80°Cで保存した。質量分析およびSDS-PAGE分析を用いて、純度を確認し、そして精製した全長AKT1を同定した。全長AKT2および全長AKT3は、類似の様式で、クローニングし、発現させて精製した。AKT酵素アッセイ本発明の化合物は、基質リン酸化アッセイでAKT1、2および3プロテインセリンキナーゼ阻害活性について試験される。このアッセイは、ペプチド基質におけるセリンリン酸化を阻害する低分子有機化合物の能力について試験する。この基質リン酸化アッセイは、AKT1、2または3の触媒ドメインを用いる。また、AKT1、2および3は、UpstateUSA,Incから商業的に入手できる。この方法は、ATPからビオチン化された合成ペプチド配列番号:1ビオチン-ahx-ARKRERAYSFGHHA-アミドのセリン残基へのガンマ-ホスフェートの転位を触媒するという単離された酵素の能力を測定する。基質のリン酸化は、以下の手順により検出される。アッセイは、384ウェルU字-底面の白色プレートにて行われる。10nMの活性化AKT酵素は、50mMMOPS、pH7.5、20mMMgCl2、4μMATP、8μMペプチド、0.04μCi[g-33P]ATP/ウェル、1mMCHAPS、2mMDTTおよび100DMSO中の試験化合物1μlを含むアッセイ容量20μl中、40分間室温でインキュベートした。反応は、50μlのSPAビーズミックスMg2とCa2を含まないダルベッコPBS、0.1トライトンX-100、5mMEDTA、50μMATP、2.5mg/mlストレプトアビジン被覆SPAビーズを、加えて停止させた。このプレートを密封し、ビーズを一晩放置して、次に、そのプレートをパッカードトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンターPackardTopcountMicroplateScintillationCounterPackardInstrumentCo、MeridenCTで計数した。用量応答についてのデータは、化合物濃度に対して、式100×U1-C2/C1-C2[式中、Uは未知の値であり、C1はDMSOから得られた平均対照値であり、C2は0.1MEDTAから得られた平均対照値である]でデータ処理して、計算された対照としてプロットした。データは、y=Vmax×x/Kx[Vmaxは、最大漸近線であり、KはIC50である]で示される曲線と適合する。本発明の化合物は、1つまたはそれ以上の上記アッセイでAKT1、AKT2およびAKT3に対する活性が試験される。実施例の多くの化合物を、一般的に、上記AKT酵素アッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験において、pIC50値:全長AKT1に対して≧5.9;全長AKT2≧5.0;全長AKT3に対して≧5.0を示した。実施例31、32、91、95、120、128、140、161、167、169、170、190、222、225、237、249、258および259の化合物を、一般的に、記AKT酵素アッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験において、pIC50値:全長AKT1に対して≧8.6;全長AKT2に対して≧7.5を示した。実施例31、32、91、95、120、128、140、161、167、169、170、190、222、225、237、249、258および259の化合物の多くを、一般的に、上記AKT酵素アッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験において、pIC50値;全長AKT3に対して≧7.6を示した。実施例96の化合物を、一般的に、記AKT酵素アッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験において、pIC50値:全長AKT1に対して9.0程度;全長AKT2に対して8.0程度;全長AKT3に対して8.8程度を示した。実施例137の化合物を、一般的に、記AKT酵素アッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験において、pIC50値:全長AKT1に対して9.0程度;全長AKT2に対して7.8程度;全長AKT3に対して8.4程度を示した。実施例224の化合物を、一般的に、記AKT酵素アッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験において、pIC50値:全長AKT1に対して8.7程度;全長AKT2に対して7.8程度を示した。実施例161の化合物を、一般的に、記AKT酵素アッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験において、pIC50値:全長AKT1に対して8.8程度;全長AKT2に対して7.5程度;全長AKT3に対して7.6程度を示した。実施例222の化合物を、一般的に、記AKT酵素アッセイに従って試験し、少なくとも1つの実験において、pIC50値:全長AKT1に対して8.8程度;全長AKT2に対して7.9程度;全長AKT3に対して8.5程度を示した。上記データにおいて、pIC50は、-logIC50IC50値はモル濃度単位で示されると定義する。本発明の範囲内にある医薬上活性な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてAKT阻害物質として有用である。したがって、本発明は、有効な式Iで示される化合物、または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、癌、関節炎およびAKT阻害を要求する他の病態を治療する方法を提供する。また、式Iで示される化合物は、それらがAKt阻害物質として作用する能力を示したため、上記の病状を治療する方法もまた提供する。この薬物は、それを必要とする患者に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口を含む一般的な投与経路のいずれかにより投与され得る。本発明の医薬上活性な化合物は、一般的な投与剤型、例えばカプセル剤、錠剤または注射用製剤に組み込まれる。固体または液体の医薬上の担体が用いられる。固体担体には、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、食塩水および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤には、単独もしくはワックスを含み、いずれかの持続放出物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが含まれる。固体担体の量は、幅広く変更できるが、適切には、投薬単位あたり約25mg~約1gであろう。液体担体が用いられる場合、調剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、滅菌注射用液剤、例えばアンプル剤または水性もしくは非水性液体懸濁剤の剤型であろう。医薬製剤は、薬剤師の典型的な技術に従って作製され、混合、顆粒化および圧縮が含まれ、錠剤について必要な場合、必要に応じて、混合、充填および構成成分懸濁が含まれ、所望の経口または非経口製品が得られる。上記のように、本発明の医薬上活性な化合物の医薬投薬単位における用量は、有効かつ無毒な量であり、好ましくは、活性化合物が0.001-100mg/kgの範囲、好ましくは0.001-50mg/kgの範囲から選択される。Akt阻害物質の必要のあるヒト患者を治療する場合、選択される投薬は、好ましくは1日あたり1回~6回で、経口または非経口で投与される。非経口投与の好ましい剤型には、局所、直腸、経皮、注射および持続注入によるものがある。ヒト投与のための経口投薬単位には、好ましくは、活性化合物は0.05~3500mgで含まれる。より少量の投薬量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、より多い投薬量の非経口投与もまた、患者にとって安全で都合が良い場合には用いられよう。投与されるべき最適な投薬量は、当業者であれば容易に決定することができ、使用する特定のAkt阻害物質、調剤の濃度、投与様式および疾患状態の進行に鑑みて変更され得る。患者の年齢、体重、食事および投与時期を含む、治療されるべき特定の患者に基づくさらなる要因により、投薬量が調整される必要があろう。ヒトを含む哺乳動物にAkt阻害活性を導入する本発明方法は、該活性の必要のある被験体に、本発明の医薬上の活性化合物のAktを阻害するのに有効な量を投与することを含む。また、本発明は、Akt阻害物質として使用する医薬の製造に、式Iで示される化合物を使用することを提供する。また、本発明は、治療に使用するための医薬の製造に、式Iで示される化合物を使用することを提供する。また、本発明は、癌の治療に使用するための医薬の製造に、式Iで示される化合物を使用することを提供する。また、本発明は、関節炎の治療に使用するための医薬の製造に、式Iで示される化合物を使用することを提供する。また、本発明は、Akt阻害物質として使用するための、式Iで示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。また、本発明は、癌の治療に使用するための、式Iで示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。また、本発明は、関節炎の治療に使用するための、式Iで示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物を本発明に従って投与するにあたって、容認できない毒物学的効果は予想されない。加えて、本発明の医薬上活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、癌もしくは関節炎を治療することが知られている他の化合物と、あるいはAkt阻害物質と組み合わせて用いた場合に有用であると知られている化合物とを同時投与し得る。過度の労力を要することなく、当業者であれば、これまでの記載を用いて、本発明を完全な範囲で利用できると考えられる。したがって、以下の実施例は、単なる例示を構成するものであって、本発明の範囲をいかようにも制限するものではない。実験の詳細実施例1~328の化合物は、スキーム1~3または類似の方法に従って容易に調製される。調製11,1-ジメチルエチル2-アミノ-2-フェニルエチルカルバメートの調製a1,1-ジメチルエチル2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルカルバメート2-アミノ-1-フェニルエタノール5g、36.4mmolのTHF182mL中溶液に、25°Cで、Boc2O8.7g、40.1mmolを一度に加えた。0.5時間後、溶液を濃縮し、残渣をさらに精製することなく直接用いた:LC-MSESm/z=238MH。b1,1-ジメチルエチル[2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-2-フェニルエチル]カルバメート1,1-ジメチルエチル2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルカルバメート2g、8.44mmol、フタルイミド1g、7.03mmolおよびトリフェニルホスフィン2.76g、10.5mmolのTHF35mL中溶液に、25°Cで、DEAD1.7mL、10.5mmolを滴下した。0.5時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中15EtOAcにより精製して、標題化合物2g、80を白色泡沫体として得た:LC-MSESm/z=367MH。c1,1-ジメチルエチル2-アミノ-2-フェニルエチルカルバメート1,1-ジメチルエチル[2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-2-フェニルエチル]カルバメート2g、5.46mmolおよびMeNH2H2O中40wt、10当量またはNH2NH210当量のMeOH0.5M、10mL中溶液を、60°Cにシールしたチューブで加熱した。12時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ-乾燥充填、DCM中2MeOH1NH4OHにより精製して、標題化合物1.1g、85を白色固体として得た:LC-MSESm/z=237MH。調製21,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメートの調製a1-アミノ-3-フェニル-2-プロパノール2-フェニルメチルオキシラン7.5g、56.3mmolのNH4OH100mL中溶液を、シールしたチューブ中25°Cで撹拌した。12時間後、溶液を濃縮し、直接用いた:LCMSESm/e152MH。b1,1-ジメチルエチル2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルカルバメート1-アミノ-3-フェニル-2-プロパノール7.6g、50mmolのTHF50mL中溶液に、室温で、Boc2O12.0g、55mmolを加えた。室温で2時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルDCM中5MeOH0.5NH4OHで精製して、標題化合物13.1g、91を透明な黄色油として得た:LCMSESm/z252MH。c1,1-ジメチルエチル[2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-3-フェニルプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルカルバメート10.0g、39.8mmol、PPh312.5g、47.8mmolおよびフタルイミド6.44g、43.8mmolのTHF125mL中溶液に、室温で、DEAD9.4mL、59.7mmolを5分にわたって加えた。室温で1時間後、反応溶液を濃縮し、シリカヘキサン/EtOAc、2:1で精製して、標題化合物を白色固体として得た12.6g、83:LCMSESm/z381MH。d1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメートNH2NH212.5mL、394mmolを、1,1-ジメチルエチル2-アミノ-4-フェニルブチルカルバメート7.5g、19.7mmolのTHF/MeOH50mL/50mL溶液に加え、50°Cで密封系において撹拌した。12時間後、固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー0.5NH4OHを含有するCHCl3中5MeOHを用いるにより精製して、標題化合物3.75g、76を白色固体として得た:LC-MSESm/z=251MH。調製31,1-ジメチルエチル3-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメートの調製a3-アミノ-1-フェニル-1-プロパノールTHF35mL中のベンゾイルアセトニトリル2g、13.8mmolを、滴下漏斗で、LAH1.6g、41.3mmolのTHF35mL中0°C溶液に加えた。得られた溶液を25°Cに加温し、ついで、60°Cにさらに2時間加熱した。0°Cに冷却した後、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液を滴下し、溶液をDCMで数回抽出した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中5-8MeOH1NH4OHにより精製して、アミノアルコール1.4g、67を透明油として得た:LCMSESm/z152MH。b1,1-ジメチルエチル3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルカルバメート3-アミノ-1-フェニル-1-プロパノール1.4g、9.27mmolをTHF50mL中に溶解し、Boc2O2.4g、11.1mmolを一度に加えた。30分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカDCM中0.5-1MeOH1NH4OHにより精製して、標題化合物1.6g、69を淡白色固体として得た:LCMSESm/z152MH。c1,1-ジメチルエチル[3-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-3-フェニルプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルカルバメート3g、11.95mmol、PPh34g、15.5mmolおよびフタルイミド1.8g、11.95mmolのTHF60mL中溶液に、室温で、DEAD2.4mL、15.5mmolを5分にわたって加えた。1時間後、室温で、反応溶液を濃縮し、シリカヘキサン/EtOAc、4:1で精製して、標題化合物を白色固体として得た2.2g、48:LCMSESm/z381MH。c1,1-ジメチルエチル3-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメートNH2NH21.8mL、57.7mmolを、1,1-ジメチルエチル[3-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-3-フェニルプロピル]カルバメート2.2g、5.79mmolのTHF/MeOH1:1、濃縮30mL溶液に加え、50°Cで密封系において撹拌した。12時間後、固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー1NH4OHを含有するCHCl3中5MeOHにより精製して、標題化合物1.1g、76を白色固体として得た:LC-MSESm/z=251MH。調製41,1-ジメチルエチル2-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの調製a2-2-フェニルエチルオキシラン3-クロロ過安息香酸12.1g、54.0mmolを、3-ブテン-1-イルベンゼン7.15g、54.1mmolのCH2Cl2中溶液に0°Cで一度に加え、ついで、25°Cに一晩加温した。飽和NaHCO3を加え、混合物を分離し、得られた透明油8.0g、定量を、さらに精製することなく用いた:LC-MSESm/z=149MH。b1-アミノ-4-フェニル-2-ブタノール2-2-フェニルエチルオキシラン8.0g、54mmolをシールしたチューブ中に、7NのNH3-MeOH130mLと置き、2時間70°Cで撹拌し、ついで、濃縮して、透明油を得たさらに精製することなく次の工程に用いた。c1,1-ジメチルエチル2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルカルバメート1-アミノ-4-フェニル-2-ブタノール7.4g、50.0mmolをTHF50mL中に溶解し、Boc2O13g、59.6mmolを一度に加えた。30分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグDCM中5MeOH0.5NH4OHで精製して、標題化合物13.1g、91を透明な黄色油として得た:LCMSESm/z266MH。d1,1-ジメチルエチル[2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-4-フェニルブチル]カルバメート1,1-ジメチルエチル2-ヒドロキシ-4-フェニルブチルカルバメート3.0g、11.4mmol、PPh33.6g、13.7mmolおよびフタルイミド1.84g、12.5mmolのTHF60mL中溶液に、室温で、DEAD1.8mL、11.4mmolを5分にわたって加えた。室温で0.5時間後、反応溶液を濃縮し、シリカヘキサン/EtOAC、2:1で精製して、標題化合物を白色固体として得た3.1g、69:LCMSESm/z395MH。e1,1-ジメチルエチル2-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートNH2NH22.5mL、79.6mmolを、1,1-ジメチルエチル2-アミノ-4-フェニルブチルカルバメート3.1g、7.83mmolのTHF/MeOH40mL/40mL溶液に加え、一晩撹拌した。12時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー0.5NH4OHを含有するCHCl3中5MeOHを用いるにより精製して、標題化合物1.4g、66を白色固体として得た:LC-MSESm/z=265MH。調製52-[2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの調製a1,1-ジメチルエチル[1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-フェニルメチルエチル]カルバメートS---2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-1-プロパノール3.0g、11.9mmol、PPh33.74g、14.4mmolおよびフタルイミド1.93g、13.1mmolのTHF75mL中溶液に、室温で、DEAD2.8mL、17.8mmolを5分にわたって加えた。室温で1.5時間後、反応溶液を濃縮し、シリカヘキサン/EtOAC、2:1で精製して、標題化合物を白色固体として得た4.3g、95:LCMSESm/z381MH。b2-[2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン1,1-ジメチルエチル[1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-フェニルメチルエチル]カルバメート4.3g、11.3mmolのMeOH100mL中溶液に、室温で、ジオキサン中4MのHCl50mLを加えた。3時間室温で撹拌した後、反応溶液を濃縮して、白色固体を得た定量:LCMSESm/z281MH。調製62-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの調製a1,1-ジメチルエチル1S-2-ヒドロキシ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチルカルバメートN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニン5g、15mmolのTHF75mL中溶液を0°Cで撹拌し、BH3-THF45mL、45mmol-THF中1Mを加えた。12時間後、反応をAcOH:MeOH1:5、24mLでクエンチし、飽和NaHCO3およびDCM間で分配した。ついで、水相をDCMで数回抽出した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、直接用いた4.2g、88:LCMSESm/e320MH。b1,1-ジメチルエチル1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチルカルバメート1,1-ジメチルエチル1S-2-ヒドロキシ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチルカルバメート4.2g、13.2mmol、トリフェニルホスフィン4.5g、17.1mmolおよびフタルイミド1.9g、13.2mmolのTHF66mL中溶液に、25°Cで、アゾジカルボ酸ジエチル2.7mL、17.1mmolを加えた。室温で1時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルDCM中1MeOHで精製して、標題化合物3.2g、54を白色固体として得た:LCMSESm/z449MH。c2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン1,1-ジメチルエチル1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチルカルバメート3.2g、7.1mmolのMeOH35mL中溶液に、室温で、ジオキサン中4MのHCl18mLを加えた。12時間後、溶液を濃縮して、標題化合物2.7g、定量をHCl塩として得た:LCMSESm/z349MH。調製75-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾールの調製1-メチルピラゾール4.1g、50mmolのTHF100mL中溶液に、0°Cで、n-BuLiTHF中2.2M、55mmolを加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、-78°Cに冷却した[J.HeterocyclicChem.41,9312004]。反応溶液に2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン12.3mL、60mmolを加えた。-78°Cで15分後、反応物を0°Cに1時間加温した。反応物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機フラクションをH2O2×100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得8.0g、77、これをさらに精製することなく用いた。LCMSESm/z127MH[RBOH2]として;1HNMRCDCl3,400MHzδ7.57s,1H,6.75s,1H,4.16s,3Hおよび1.41s,12H調製81,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの調製a3-オキソ-4-フェニルブタンニトリルシアノ酢酸2g、23.5mmolのTHF100mL中溶液に、-78°Cで、nBuLi10mL、25.9mmol、ヘキサン中2.5Mを加えた。30分後、フェニルアセチルクロライド1.6mL、11.8mmolを滴下した。さらに30分後、溶液を、1NのHCl-Et2O間で分配し、水相をEt2Oで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30EtOAcにより精製して、標題化合物770mg、40黄褐色油として得た:LCMSESm/z160MH。b1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメート3-オキソ-4-フェニルブタンニトリル1.1g、6.92mmolのTHF10mL中溶液を、水素化アルミニウムリチウム787mg、20.8mmolのTHF25mL中0°C溶液に加えた。12時間後、溶液をH2O943uL、6NのNaOH716uLおよびH2O3.5mLでクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、パッドをDCMで数回洗浄した。濾液を濃縮し、ついで、THF30mL中に再び溶解し、Boc2O1.5g、6.92mmolを一度に加えた。30分後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中3MeOH1NH4OHにより精製して、標題化合物1g、55-2工程を橙色固体として得た:LCMSESm/z265MH。c1,1-ジメチルエチル[3-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-4-フェニルブチル]カルバメート1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメート1g、3.77mmol、PPh31.3g、4.91mmolおよびフタルイミド555mg、3.77mmolのTHF18mL中溶液に、室温で、DEAD772uL、4.91mmolを5分にわたって加えた。1時間後、室温で、反応溶液を濃縮し、シリカヘキサン/EtOAc、5:1により精製して、標題化合物を白色固体として得た725mg、49:LCMSESm/z395MH。d1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートNH2NH2577uL、18.4mmolを、1,1-ジメチルエチル[3-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-4-フェニルブチル]カルバメート725mg、1.84mmolのTHF/MeOH1:1、10mL溶液に加え、50°Cで密封系で撹拌した。12時間後、固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー1NH4OHを含有するCHCl3中5MeOHを用いるにより精製して、標題化合物483mg、定量を白色固体として得た:LC-MSESm/z=264MH。調製94-ブロモ-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸の調製臭素725uL、14.1mmolのAcOH2.8mL中溶液を、AcOH28mL中の5-メチル-2-チオフェンカルボン酸2g、14.1mmolおよびFeCl3456mg、2.81mmolに、25°Cで加えた。5時間後、溶液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物3g、定量を黄色粉末として得た:LCMSESm/z222MH。調製104-ブロモ-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチルの調製4-ブロモ-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸3g、13.6mmolのMeOH67mLおよびH2SO43mL中溶液を、50°Cで撹拌した。12時間後、溶液を氷-H2Oに加え、pHを約11に調節した。水相をDCMで数回抽出し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、標題化合物3g、94を橙色固体として得た:LCMSESm/z236MH。調製114-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸の調製臭素634uL、12.3mmolのAcOH2.5mL中溶液を、AcOH25mL中の5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸2g、12.3mmolおよびFeCl3399mg、2.50mmolに25°Cで加えた。反応混合物を還流温度に加温し、さらに臭素634uL、12.3mmolおよびFeCl3399mg、2.50mmol加えた。7日後、溶液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物3g、定量を黄色粉末として得た:LCMSESm/z242MH。調製121,1-ジメチルエチル3-アミノ-3-フェニルプロピルメチルカルバメートの調製a1,1-ジメチルエチル3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルメチルカルバメート3-メチルアミノ-1-フェニル-1-プロパノール4.12g、24.9mmolをTHF30mL中に溶解し、Boc2O1M/THF、30mL、30mmolを一度に加えた。30分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグDCM中5MeOH0.5NH4OHにより精製して、標題化合物6.4g、97を透明な黄色油として得た:LCMSESm/z265MH。b1,1-ジメチルエチル[3-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-3-フェニルプロピル]メチルカルバメート1,1-ジメチルエチル3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルメチルカルバメート2.8g、10.4mmol、PPh33.3g、12.7mmolおよびフタルイミド1.86g、12.6mmolのTHF50mL中溶液に、室温で、DEAD1.98mL、12.6mmolを5分にわたって加えた。室温で0.5時間後、MeOH10mLを加え、反応溶液をシリカ上に吸収させ、クロマトグラフィーヘキサン/EtOAC、2:1により精製して、標題化合物を白色固体として得た2.7g、65:LCMSESm/z395MH。c1,1-ジメチルエチル3-アミノ-3-フェニルプロピルメチルカルバメートNH2NH21.7mL、54.2mmolを、1,1-ジメチルエチル[3-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-3-フェニルプロピル]メチルカルバメート2.7g、6.8mmolのTHF/MeOH50mL/10mL溶液に加え、一晩撹拌した。12時間後、溶液をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー0.5NH4OHを含有するCHCl3中5MeOHを用いるにより精製して、標題化合物1.4mg、77を白色固体として得た:LC-MSESm/z=265MH。調製131,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルメチルカルバメートの調製a1,1-ジメチルエチル2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルメチルカルバメート1-メチルアミノ-3-フェニル-2-プロパノール13g、78mmol[Galons,H.ら、Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.197914,165-170に従って調製した]のTHF390mL中溶液に、室温で、Boc2O21.6g、99mmolを加えた。室温で2時間撹拌した後、反応溶液をシリカ上に吸収させ、クロマトグラフィー35EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物11.6g、56を透明な黄色油として得た:LCMSESm/z266MH。b1,1-ジメチルエチル[2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-3-フェニルプロピル]メチルカルバメート1,1-ジメチルエチル2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルメチルカルバメート11.6g、43.72mmol、PPh314.3g、54.5mmolおよびフタルイミド8.7g、59.1mmolのTHF220mL中溶液に、室温で、DEAD8.5mL、54mmolを15分にわたって加えた。室温で0.5時間後、MeOH10mLを加え、反応溶液をシリカ上に吸収させ、クロマトグラフィーヘキサン/EtOAC、2:1により精製して、標題化合物を白色固体として得た9.97g、57:LCMSESm/z395MH。c1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルメチルカルバメートNH2NH27mL、0.2molを、1,1-ジメチルエチル[2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-3-フェニルプロピル]メチルカルバメート2.7g、6.8mmolのTHF/MeOH100mL/25mL溶液に加え、一晩撹拌した。12時間後、溶液をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー0.5NH4OHを含有するCHCl3中5MeOHを用いるにより精製して、標題化合物5.8mg、88を白色固体として得た:LC-MSESm/z=265MH。調製142-2-アミノ-3-メチル-3-フェニルブチル-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの調製a2-アジド-3-メチル-3-フェニルブタン酸メチルKHMDS36mL、17.9mmolのTHF70mL中溶液に、-78°Cで、3-メチル-3-フェニルブタン酸メチル3g、15.6mmolのTHF15mL中溶液を加えた。1時間後、THF15mL中のトリシルアジド5g、18.7mmolを10分にわたって滴下した。さらに5分後、酢酸4.1mLを加え、反応混合物を25°Cに1時間にわたって加温した。溶液をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中20EtOAcにより精製して、333-メチル-3-フェニルブタン酸メチルの不純物を含む標題化合物2.6g、71を得、次の工程において精製した:LCMSESm/e234MH。bベータ,ベータ-ジメチルフェニルアラニン酸メチル2-アジド-3-メチル-3-フェニルブタン酸メチル2.6g、11.2mmolおよびPPh34.4g、16.7mmolのH2O400uLおよびTHF100mL中溶液を、25°Cで2日間撹拌し、ついで、50°Cで12時間撹拌した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中5MeOH1NH4OHで精製して、標題化合物1.4g、定量を得た:LCMSESm/e208MH。c2-アミノ-3-メチル-3-フェニル-1-ブタノールベータ,ベータ-ジメチルフェニルアラニン酸メチル1.4g、6.76mmolのTHF20mL中溶液に、0°Cで、水素化アルミニウムリチウム384mg、10.1mmolのTHF10mL中溶液を滴下した。12時間25°Cに加温し、溶液をH2O659uL、6NのNaOH500uLおよびH2O2.4mLを連続して加え、クエンチした。得られた沈殿物を濾過し、パッドをDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中2-5MeOH1NH4OHにより洗浄して、標題化合物770mg、64を加えた:LCMSESm/e179MH。d1,1-ジメチルエチル[1-ヒドロキシメチル-2-メチル-2-フェニルプロピル]カルバメートBoc2O1g、4.76mmolを、THF20mL中の2-アミノ-3-メチル-3-フェニル-1-ブタノール770mg、4.33mmolに25°Cで添加した。30分後、溶液を濃縮し、標題化合物1.2g、定量を白色固体として得、さらに精製することなく用いた:LCMSESm/e279MH。e1,1-ジメチルエチル{1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]-2-メチル-2-フェニルプロピル}カルバメート1,1-ジメチルエチル[1-ヒドロキシメチル-2-メチル-2-フェニルプロピル]カルバメート775mg、2.8mmol、トリフェニルホスフィン915mg、3.5mmolおよびフタルイミド499mg、3.4mmolのTHF15mL中溶液に、25°Cで、アゾジカルボン酸ジエチル0.54mL、3.4mmolを加えた。室温で1時間撹拌した後、MeOH5mLを加え、溶液をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーDCM中1MeOHに精製して、標題化合物723mg、64を白色固体として得た:LCMSESm/z409MH。f2-2-アミノ-3-メチル-3-フェニルブチル-1H-イソインドール-1,32H-ジオン1,1-ジメチルエチル{1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]-2-メチル-2-フェニルプロピル}カルバメート723mg、1.77mmolのCHCl3:MeOH10:1、55mL中溶液に、室温で、ジオキサン中4MのHCl10mLを加えた。室温で3時間撹拌した後、反応溶液を濃縮して、白色固体定量を得た:LCMSESm/z309MH。調製155-ヨウド-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾールの調製1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール2.05g、24.7mmolを、15分にわたってゆっくりと、nBuLiのEt2O溶液に、-70°Cで加えた。混合物を60分間-70°Cで撹拌し、-30°Cに加温した。I26.5g、25.6mmolのTHF27mL中溶液を、15分にわたってゆっくりと加え、混合物を室温に加温し、60分間撹拌した。混合物を飽和Na2S2O3間で分配し、相を分離し、有機溶媒を除去した。粗ヨウダイドをさらに精製することなく用いた:LCMSESm/z210MH。調製161,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-1-ナフタレニルエチル]カルバメートの調製aヒドロキシ1-ナフタレニルアセトニトリルシアン化カリウムのエーテル100mL中溶液に、0°Cで、1-ナフタレンカルボアルデヒド1.56g、10mmolおよび酢酸1.41g、23.5mmolのエーテル10mL中混合物を滴下した。得られた混合物を25°Cに加温した。20時間後、沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を透明油として得た1.67g、9.14mmol、91:LCMSESm/z184MH。b2-アミノ-1-1-ナフタレニルエタノールヒドロキシ1-ナフタレニルアセトニトリル1.67g、9.14molのTHF90mL中溶液に、0°Cで、LAH-THF1M、11mL、11mmolの溶液に滴下した。2時間後、溶液を、H2O0.42mL、6NのNaOH6M、0.32mLおよびH2O1.6mLを連続して加えてクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物0.897g、4.8mmol、53を透明油として得た:LCMSESm/z188MH。c1,1-ジメチルエチル[2-ヒドロキシ-2-1-ナフタレニルエチル]カルバメート2-アミノ-1-1-ナフタレニルエタノール1.38g、4.8mmolのジクロロメタン50mL中溶液に、無水Boc1.155g、5.3mmolを加えた。室温で12時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、飽和NaHCO3/DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た1.378g、4.8mmol、定量:LCMSESm/z288MH。d1,1-ジメチルエチル[2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-2-1-ナフタレニルエチル]カルバメート1,1-ジメチルエチル[2-ヒドロキシ-2-1-ナフタレニルエチル]カルバメート1.38g、4.8mmol、トリフェニルホスフィン1.52g、5.76mmolおよびフタルイミド0.74g、5.04mmolのTHF50mL中溶液に、25°Cで、アゾジカルボン酸ジエチル0.87mL、5.52mmolを加えた。室温で1時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルヘキサン中20EtOAcでクエンチして、標題化合物1.29g、3.1mmol、65を白色固体として得た:LCMSESm/z387MH。e1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-1-ナフタレニルエチル]カルバメート1,1-ジメチルエチル[2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-2-1-ナフタレニルエチル]カルバメート1.29g、3.1mmolのMeOH30mL中溶液に、無水ヒドラジン0.5mL、15.5mmolを25°Cで加えた。12時間後、溶液をDCM/H2O間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た491mg、1.72mmol、55:LCMSESm/z287MH。調製171,4-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの調製NaH鉱油中60、3.5g、146mmol、200mLのヘキサンで洗浄のTHF200mL中懸濁液に、4-メチル-1H-ピラゾール10g、122mmolを0°Cで滴下した。室温で1時間撹拌した後、上記懸濁液に、MeI7.3mL、117mmolを0°Cで滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。副生成物のNaIを濾過により除去し、濾液を次の工程に直接用いた。0°Cで、上記の1,4-ジメチルピラゾールのTHF溶液に、n-BuLiヘキサン中2.5M、58.5mL、146mmolを加えた。反応溶液を2時間室温で撹拌し、ついで、-78°Cに冷却した[J.HeterocyclicChem.41,9312004]。反応溶液に、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン27.2g、146mmolを加えた。-78°Cで15分後、反応物を0°Cに加温し、3時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色固体として得21g、78、これをさらに精製することなく直接用いた:LC-MS:141M-C6H12,223MH。1HNMRCDCl3:δ7.28s,1H,4.03s,3H,2.22s,3Hおよび1.32s,12H調製182-[2S-2-アミノ-3-2,6-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの調製aN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2,6-ジフルオロ-L-フェニルアラニン1,4-ジオキサン55mLおよび水12mLを2,6-ジフルオロ-L-フェニルアラニン3.00g、12.62mmolに、200mLの丸底フラスコで加えた。混合物を0°Cに冷却し、ついで、NaOH12.62mL、31.6mmol、ついで、Boc2O3.42g、15.20mmolをゆっくりと添加した。混合物を室温に加温し、LC-MSにより完了するのをモニターした。完了すると、混合物を0°Cに冷却し、2.5MのHCl12mLをゆっくりと加えて中性にした。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を20MeOH/CHCl3150mLと超音波処理し、濾過し、有機溶媒を除去して、生成物4.3g、14.4mmol、定量を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた:LC-MSESm/z=302MH。b1,1-ジメチルエチル[1S-2-2,6-ジフルオロフェニル-1-ヒドロキシメチルエチル]カルバメート200mL丸底フラスコで、BH3THF64.7mL、64.7mmolを、N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2,6-ジフルオロ-L-フェニルアラニン4.33g、14.37mmolのテトラヒドロフランTHF60mL溶液に、0°Cで加えた。混合物を2時間撹拌し、ついで、冷凍庫に一晩置いた。過剰の試薬をMeOH中AcOHを0°Cでゆっくりと添加してクエンチし、混合物を室温に2時間加温した。THF容量を1/2まで減少させ、生成物をCHCl3およびNaHCO3水溶液飽和間で分配した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、さらに精製することなく直接用いた3.4g、78:LC-MSESm/z=288MH。c1,1-ジメチルエチル{1S-2-2,6-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}カルバメート200mLの丸底フラスコに、1,1-ジメチルエチル[1S-2-2,6-ジフルオロフェニル-1-ヒドロキシメチルエチル]カルバメート3.38g、11.76mmol、フタルイミド2.02g、13.73mmol、およびPS-TPPポリマー支持トリフェニルホスフィン2.15mmol/g、4.92g、14.76mmolのテトラヒドロフランTHF58.8ml中混合物を加えた。DEAD2.23mL、14.09mmolを加え、混合物を常温で約30分間撹拌し、この時点で、MeOHを加えた。混合物をセライトにより濾過し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た2.7g、55:LC-MSESm/z=317MH。d2-[2S-2-アミノ-3-2,6-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン200mLの丸底フラスコに、1,1-ジメチルエチル{1S-2-2,6-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}カルバメート2.72g、6.40mmolのクロロホルム75mlおよびメタノール10ml中混合物を加えた。HCl/1,4-ジオキサン40.0mL、160mmolを加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物2.4g、定量をHCl塩として得た:LC-MSESm/z=317MH。調製192-[2S-2-アミノ-3-3-ピリジニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの調製a1,1-ジメチルエチル[1S-2-ヒドロキシ-1-3-ピリジニルメチルエチル]カルバメートBoc-L-3-ピリジルアラニン1.064g、4mmolのTHF5mL中溶液に、0°Cで、BH3-THF20mL、20mmol-THF中1Mを滴下した。2時間後、反応を、0°CでAcOH:MeOH1:5、14.3mL、ついで、Et3N1.67mL、12mmolおよびI22.03g、8mmolでクエンチした。得られた混合物を常温に加温し、20時間撹拌すると、褐色から無色に変化した。溶液を濃縮し、DCMおよび水間で分配した。ついで、水相をDCMで数回抽出した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を無色油として得、これをさらに精製することなく用いた957.6mg、95:LC-MSESm/z=253MH。b1,1-ジメチルエチル[1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-3-ピリジニルメチルエチル]カルバメート1,1-ジメチルエチル[1S-2-ヒドロキシ-1-3-ピリジニルメチルエチル]カルバメート958mg、3.8mmol、トリフェニルホスフィン1.21g、4.6mmolおよびフタルイミド617mg、4.2mmolのTHF40mL中溶液に、25°Cで、アゾジカルボン酸ジエチル0.72mL、4.6mmolを加えた。室温で1時間撹拌し、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル0-50酢酸エチル/ヘキサンで精製して、標題化合物797mg、55を白色固体として得た:LCMSESm/z382MH。c2-[2S-2-アミノ-3-3-ピリジニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン1,1-ジメチルエチル[1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-3-ピリジニルメチルエチル]カルバメート796.7mg、2.1mmolのDCM10mL中溶液に、室温で、ジオキサン10mL中1MのHClを加えた。20時間後、溶液を濃縮して、標題化合物404mg、68をHCl塩として得た:LCMSESm/z282MH。調製201-メチル-1H-1,2,3-トリアゾールの調製1,2,3-トラゾール10g、145mmolの150mlのTHF中溶液に、炭酸カリウム40g、290mmolおよびMeI13.58mL、217mmolを加えた。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物9.2g、78を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.71s,1H,7.55s,1H,4.14s,3H.調製211,4-ジメチル-5-トリブチルスタンナニル-1H-1,2,3-トリアゾールの調製a1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾールメチルアミン25.4mL、50.8mmol、MeOH中2Mの溶液を、N’-2,2-ジクロロ-1-メチルエチリデン-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド参考:Sakai,K.ら、Bull.Chem.Soc.Jpn.,1986,59,179-1833g、10.16mmolのメタノール10ml中溶液に、0°Cで滴下した。固体を溶液にした。得られた暗褐色混合物を0°Cで2時間撹拌し、蒸発させ、固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。合した濾液を濃縮し、25Mbiotageカラム50-75のEA/ヘキサンで溶出により精製して、0.57gの褐色液体を得た。LC-MSESm/z=98MH,1HNMRCDCl3,400MHzδ7.27s,1H,4.06s,3H,2.35s,3Hb1,4-ジメチル-5-トリブチルスタンナニル-1H-1,2,3-トリアゾール1,4-ジメチル-1,2,3-トリアゾール0.56g、5.77mmolのTHF5mL中溶液を、BuLi2.77mL、6.92mmol、ヘキサン中2.5Mの30mLのTHF中溶液に、N2雰囲気下-78°Cで滴下した。得られた曇った混合物を-70°Cで1時間撹拌した。ついで、トリブチルチンクロライド1.711mL、6.34mmolを加えた。反応混合物は透明になり、これをこの温度で30分間撹拌し、ゆっくりと室温に加温した。反応混合物に、10mlのNH4Clおよび10mlの水を加えた。反応混合物をエーテルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、FCC20EA/ヘキサンで精製して、1.7gの透明液体を得た73。LC-MSESm/z=388MH,1HNMRCDCl3,400MHzδ4.05s,3H,2.38s,3H,1.5-0.9m,27H調製221,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-2,4-ジクロロフェニルプロピル]カルバメートの調製4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸1.29g、6.22mmol、2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジクロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン2.0g、5.19mmol、PyBrop3.62g、7.78mmolおよびヒューイング塩基3.62mL、20.74mmolのDCM50ml中溶液を、室温で30分間撹拌した。反応混合物をH2O、1NのHCl、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をMeOH中に溶解し、ヒドラジン一水和物1.3g、26mmolを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。白色固体が形成し、これを濾過し、DCMで洗浄した。濾液にBoc2O1.7g、7.78mmolおよびNaHCO3飽和水溶液、3mlを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残渣を、biotage50H/Eにより精製して、生成物2.0g、76を得た。LC-MSESm/z=531.0MNa実施例1N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル2-{[4,5-ジブロモ-2-フラニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸2.81g、10.4mmol、PyBrOP5.6g、12.0mmolおよびジイソプロピルエチルアミン4.2mL、24.0mmolのDCM70mL中溶液に、25°Cで、1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメート2.0g、8.0mmolを加えた。16時間後、溶液をH2O間で分配し、DCMで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン/EtOAc、2:1により精製して、標題化合物4.3g、82を白色固体として得た:LC-MSESm/z=503MH。b1,1-ジメチルエチル[2-{[4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フラニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル2-{[4,5-ジブロモ-2-フラニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート0.30g、0.60mmolのジオキサン/H2O5:1、8.6mL中溶液に、K2CO30.25g、1.8mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd070mg、0.06mmolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール0.12g、0.60mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で12時間80°Cに加熱した。反応溶液をH2O100mLに注ぎ、DCMで抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、シリカゲルヘキサン/EtOAc、1:1で精製して、標題化合物0.20g、66を白色固体として得た:LC-MSESm/z=504。cN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2-{[4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フラニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート0.20g、0.40mmolをDCM10mL中に溶解し、TFA5mLで処理した。2時間後、溶液を濃縮し、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、95-5で精製して、標題化合物のTFA塩0.16g、91を白色粉末として得た:LC-MSESm/z=405MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ7.59s,1H,7.33m,3H,7.30m,2H,6.85s,1H,4.57m,1H,4.03s,3H,3.25m,1H,3.14m,1Hおよび2.98m,2H。実施例2N-2-アミノ-1-フェニルエチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル2-{[5-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-2-フェニルエチルカルバメート5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸3.2g、15.2mmol、PyBrOP8.5g、18.2mmolおよびジイソプロピルエチルアミン10.6mL、60.9mmolのDCM76mL中溶液に、25°Cで、1,1-ジメチルエチル2-アミノ-2-フェニルエチルカルバメート3.6g、3.14mmol[調製1で調製した]を加えた。16時間後、溶液をH2O間で分配し、DCMで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中1MeOHにより精製して、標題化合物4g、62を白色固体として得た:LC-MSESm/z=426MH。b1,1-ジメチルエチル[2-フェニル-2-{[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノエチル]カルバメート1,1-ジメチルエチル2-{[5-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-2-フェニルエチルカルバメート1g、2.35mmolのDMF9mL中溶液に、KOAc693mg、7.05mmol、ビスピナコレートジボラン1.2g、4.71mmolおよびPddppfCl2169mg、0.212mmolを加えた。反応物をシールしたチューブ中で18時間80°Cに加熱し、ついで、6NのNaOHおよびDCM間で分配した。水性フラクションのpHを3MのHClで約3に調節し、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、減圧下で固体に濃縮して、これを次の反応に直接用いた:LC-MSESm/z=473MHボロン酸エステル,391MHボロン酸。c1,1-ジメチルエチル[2-{[5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート1,1-ジメチルエチル[2-フェニル-2-{[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノエチル]カルバメート200mg、0.42mmolのジオキサン/H2O5:1、8.6mL中溶液に、K2CO3234mg、1.69mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd024mg、0.02mmol、および5-ヨウド-1-メチル-1H-ピラゾール97mg、0.47mmol[Effenberger,F.ら、J.Org.Chem.1984,49,24,4687で調製した]を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で12時間80°Cに加熱した。反応溶液をH2O100mLに注ぎ、DCMで抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、シリカゲルDCM中1MeOHで精製して、標題化合物56mg、31を黄色固体として得た:LC-MSESm/z=427。dN-2-アミノ-1-フェニルエチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2-{[5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート56mg、0.131mmolをMeOH2mL中に溶解し、過剰のジオキサン中4MのHCl656μL、2.62mmolで処理した。4時間後、溶液を濃縮して、標題化合物46mg、定量を黄色固体として得た:LC-MSESm/z327MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδ9.46d,J=8.2Hz,1H,8.27bs,1H,8.20d,J=4.0Hz,1H,7.48-7.75m,3H,7.37-7.40m,2H,7.31-7.33m,1H,6.58d,J=1.9Hz,1H,5.21-5.30m,1H,3.97s,3H,3.36-3.41m,1H,3.19-3.25m,1H。実施例3N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2-アミノ-2-フェニルエチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメート1.65g、7.97mmol[調製2で調製]を用いること以外は、実施例2の方法に従って標題化合物を黄褐色固体として得た:LC-MSESm/z341MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδ8.74d,J=8.5Hz,1H,8.05bs,1H,7.89d,J=3.9Hz,1H,7.47d,J=1.9Hz,1H,7.43d,J=3.9Hz,1H,7.26-7.29m,3H,7.20-7.22m,1H,6.56d,J=2.0Hz,1H,4.31-4.42m,1H,2.98-3.01m,2H,2.91-2.93m,2H。実施例4N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-{[2Z-1-メチル-2-2-プロパン-1-イリデンヒドラジノ]メチル}-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸1g、4.83mmolを、1,1-ジメチルエチル2-アミノ-2-フェニルエチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメート1.2g、4.83mmol[調製2で調製]を用いること以外は、実施例2の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z441MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδ8.98bs,1H,8.29s,1H,8.17bs,2H,7.98s,1H,7.46s,1H,7.27-7.29m,3H,7.19s,1H,6.46s,1H,4.35-4.37m,1H,3.51s,3H,2.75-3.12m,4H。実施例5N-2-アミノ-1-フェニルエチル-4-{[2Z-1-メチル-2-2-プロパン-1-イリデンヒドラジノ]メチル}-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸650mg、3.14mmolを用いること以外は、実施例2の方法に従って標題化合物を黄色固体として得たLC-MSESm/z427MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδ9.65d,J=7.3Hz,1H,8.58s,1H,8.31brs,2H,7.99s,1H,7.42-7.51m,2H,7.72-7.80m,2H,7.20-7.31m,1H,6.51s,1H,3.52s,1H,5.25-5.35m,1H,3.51s,3H,3.32-3.48m,1H,3.15-3.21m,1H。実施例6N-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸100mg、0.48mmolのジオキサン/H2O5:1、6mL中溶液に、K2CO3267mg、1.93mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd028mg、24umolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール94mg、0.48mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で12時間80°Cで加熱し、ついで、6NのNaOHおよびDCM間で分配した。水相のpHを3MのHClで約3に調節し、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた約100mg、定量:LC-MSESm/z=209MH。bN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸100mg、0.48mmol、PyBrOP270mg、0.58mmolおよびジイソプロピルエチルアミン420μL、2.4mmolのDCM5mL中溶液に、25°Cで、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HCl168mg、0.48mmol[調製6から調製]を加えた。16時間後、溶液をH2O間で分配し、DCMで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカにより精製して、標題化合物74mg、28を白色固体として得た:LC-MSESm/z=539MH。cN-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド74mg、0.14mmolのMeOH/THF2mL、1:1中溶液に、室温で、ヒドラジン86μL、2.75mmolを加えた。室温で18時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中3MeOH1NH4OHにより精製して、標題化合物を得た。上記から得た中性化合物をMeOH2mL中に溶解し、過剰のジオキサン中4MのHCl500μLで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た:LC-MSESm/z=409MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδ8.97d,J=9.0Hz,1H,8.17bs,1H,8.00d,3.8Hz,1H,7.68d,J=7.8Hz,1H,7.55-7.61m,2H,7.42-7.47m2H,6.56d,J=2.0Hz,1H,4.47-4.51m,1H,4.18s,3H,3.09-3.11m,4H。実施例7N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4,5-ジブロモフランカルボン酸の代わりに4,5-ジブロモチオフェンカルボン酸376mg、1.32mmolを用いること以外は、実施例1の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z=419MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδ8.92d,J=8.6Hz,1H,8.03-8.06m,2H,7.56d,J=1.9Hz,1H,7.26-7.32m,3H,7.21-7.23m,1H,6.55d,J=1.9Hz,1H,4.32-4.42m,1H,3.77s,3H,3.00-3.01m,2H,2.89-2.91m,2H。実施例8N-2-アミノ-1-フェニルエチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4,5-ジブロモフランカルボン酸の代わりに4,5-ジブロモチオフェンカルボン酸2.2g、7.69mmolを、1,1-ジメチルエチル2-アミノ-2-フェニルエチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2-アミノ-2-フェニルエチルカルバメート1.1g、4.66mmolを用いること以外は、実施例1の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z=406MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδ9.47d,J=7.9Hz,1H,8.26s,1H,8.17bs,1H,7.58d,J=1.6Hz,1H,7.38-7.46m,3H,7.30-7.34m,1H,6.56d,J=1.6Hz,1H,5.28-5.37m,1H,3.81s,3H,3.35-3.41m,1H,3.21-3.28m,1H。実施例9N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに5-ブロモ-2-フランカルボン酸58mg、0.3mmolを用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z=393MH,1HNMRCD3OD,400MHzδ7.62brs,1H,7.57m,1H,7.51m,3H,7.22m,1H,6.91m,1H,6.76m,1H,4.6m,1H,4.07m,3Hおよび3.15m,4H。実施例10N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HCl306mg、0.80mmolを用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z=409MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.81-2.88m,1H2.93td,J=9.03,4.93Hz,2H3.09dd,J=13.89,5.31Hz,1H4.00s,3H4.28-4.35m,1H6.53d,J=2.02Hz,1H7.32d,J=4.04Hz,1H7.45-7.52m,3H7.54-7.58m,1H7.60s,1H7.70d,J=4.04Hz,1H。実施例11N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸237mg、0.83mmolを用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z=488MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.97-3.10m,4H3.78s,3H4.42-4.54m,1H6.56d,J=2.02Hz,1H7.45t,J=7.58Hz,1H7.50-7.54m,1H7.56-7.63m,2H7.71d,J=7.58Hz,1H7.92s,1H8.76d,J=9.09Hz,1H。実施例12N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸237mg、0.83mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HCl206mg、0.535mmolを用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z=488MH,1HNMRCD3OD,400MHzδppm2.97-3.07m,1H3.10-3.21m,2H3.27d,J=3.54Hz,1H3.82s,3H4.50-4.59m,1H6.51d,J=2.02Hz,1H7.50-7.60m,4H7.62s,1H7.71s,1H。実施例13N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに5-ブロモ-2-フランカルボン酸44mg、0.23mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HCl87mg、0.25mmolを用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z=393MH,1HNMRCD3OD,400MHzδ7.63brs,1H,7.57m,1H,7.51m,3H,7.22m,1H,6.91m,1H,6.77m,1H,4.6m,1H,4.07m,3Hおよび3.14m,4H。実施例14N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸82mg、0.3mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HCl115mg、0.3mmolを用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z=472MH,1HNMRCD3OD,400MHzδ7.61m,2H,7.53m,3H,7.30m,1H,6.84m,1H,4.59m,1H,4.03s,3H,3.28m,1H,3.17m,2Hおよび3.01m,1H。実施例15N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸82mg、0.3mmolを用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z=472MH,1HNMRCD3OD,400MHzδ7.71m,1H,7.60m,1H,7.53m,2H,7.44m,1H,7.33m,1H,6.88m,1H,4.7m,1H,4.06s,3H,3.25m,3Hおよび3.09m,1H。実施例16N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル[2-{[4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル[2-{[4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート0.35g、0.67mmol[実施例7から得た]のジオキサン/H2O5:1、25:5mL中溶液に、K2CO30.28mg、2.0mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd077mg、0.06mmol、およびトリメチルボロキシン0.17mL、1.2mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で12時間80°Cで加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルヘキサン/EtOAc、1:1により精製して、標題化合物0.10g、33を白色固体として得た:LC-MSESm/z=455MH。bN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2-{[4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート0.10g、0.22mmolを、MeOH10mLおよびTHF5mL中に溶解し、ジオキサン中4MのHCl5mLで処理した。4時間後、溶液を濃縮して、標題化合物のHCl塩68mg、91を白色粉末として得た:LC-MSESm/z=355MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ7.79s,1H,7.68s,1H,7.31m,4H,7.25m,1H,6.56s,1H,4.54m,1H,3.87s,3H,3.69s,2H,3.34m,2H,3.03d,J=7.6Hz,2Hおよび2.21s,3H。実施例17N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-3-フラニル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製トリメチルボロキシンの代わりに3-フランボロン酸0.13g、1.2mmolを用いること以外は、実施例16の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z=472MH,1HNMRCD3OD,400MHzδ8.13s,1H,7.81s,1H,7.53m,2H,7.34m,4H,7.26m,1H,6.61s,1H,6.20s,1H,4.57m,1H,3.68s,2H,3.63s,3H,3.24m,2Hおよび3.07m,2H。実施例18N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチル5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸2.0g、12.3mmolの乾燥MeOH75mL中溶液に、H2SO41mLを加えた。反応混合物を20時間50°Cに加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、飽和NaHCO3溶液で数回洗浄した。有機フラクションを乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた21.3g、定量:LC-MSESm/z=177MH。b5-クロロ-4-ヨウド-2-チオフェンカルボン酸メチル5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸5.0g、28.0mmolの酢酸150mL中溶液に、ZnCl238g、280mmolおよびベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウダイド20.5g、58.8mmol[Bull.Chem.Soc.Jpn.64,2566-25681991]を加えた。反応混合物を48時間70°Cで加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン2×200mLで抽出し、ヘキサン溶液を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機フラクションを乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、シリカゲルヘキサン/EtOAc、4:1で洗浄して、標題化合物3.8g、45を淡黄色固体として得た:LC-MSESm/z=302MH。c5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル5-クロロ-4-ヨウド-2-チオフェンカルボン酸メチル1.75g、5.8mmolのジオキサン/H2O50:5mL中溶液に、K2CO33.4g、24.9mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd00.96g、0.83mmol、および5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール3.4g、16.5mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で15時間80°Cで加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルヘキサン/EtOAc、4:1により精製して、標題化合物0.35g、24を黄色油として得た:LC-MSESm/z=257MH。d5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル0.30g、1.17mmolのTHF10mLおよびMeOH10mL中溶液に、6NのNaOH5mLを加えた。反応溶液を50°Cに2時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、3NのHClで酸性約pH2にし、DCMで抽出した。有機溶液を乾燥しNa2SO4、濃縮して、固体を得0.22g、これをさらに精製することなく用いた。LC-MSESm/z=243MH。e5-クロロ-N-[1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸0.21g、0.87mmol、PyBrOP610mg、1.3mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.76mL、4.35mmolのDCM20mL中溶液に、25°Cで、2-[2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンHCl380mg、0.96mmol[調製5に従って調製した]を加えた。16時間後、溶液をH2O間で分配し、DCMで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカにより精製して、標題化合物200mg、46を白色固体として得た:LC-MSESm/z=505MH。fN-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-N-[1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド200mg、0.40mmolのMeOH/THF10mL、1:1中溶液に、室温で、ヒドラジン水和物0.20mL、4.0mmolを加えた。室温で24時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中3MeOH1NH4OHにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。上記から得た中性化合物をDCM2mL中に溶解し、過剰のジオキサン中4MのHCl1mLで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩102mgを得た:LC-MSESm/z=375MH,7.78s,1H,7.63s,1H,7.31m,4H,7.26m,1H,6.55s,1H,4.54m,1H,3.91s,3H,3.24m,2Hおよび3.03m,2H。実施例19N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-3-メチルオキシ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-ブロモ-3-ヒドロキシ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4,5-ジブロモ-3-ヒドロキシ-2-チオフェンカルボン酸メチル500mg、1.59mmol、5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール339mg、1.75mmol、PdPPh3492mg、79.4μmolおよびK2CO3876mg、6.35mmolのジオキサン6.6mLおよびH2O1.3mL中溶液を、シールしたチューブ中で合した。80°Cで12時間後、反応物をH2O/DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中0.5MeOHにより精製して、標題化合物75mg、15を褐色残渣として得た:LCMSESm/z=318MH。b4-ブロモ-3-メチルオキシ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-3-ヒドロキシ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル175mg、0.554mmol、MeOH26μL、0.609mmol、PPh3189mg、0.720mmolのTHF6mL中溶液に、25°Cで、DEAD113μL、0.720mmolを一度に加えた。30分後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中20EtOAcで精製して、標題化合物135mg、74を白色固体として得た:LC-MSESm/z=332MH。c1,1-ジメチルエチル[2-{[4-ブロモ-3-メチルオキシ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートi4-ブロモ-3-メチルオキシ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル135mg、0.410mmolの6NのNaOH4mLおよびTHF4mL中溶液を、シールしたチューブ中80°Cで撹拌した。2時間後、溶液を1NのHClを用いてpH3に調節し、ついで、DCMで数回抽出した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、直接用いた:LCMSESm/z=318MH。ii粗酸,1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメート88mg、0.351mmol[調製2から得た]、ジイソプロピルエチルアミン305μL、1.76mmolのDCM3.5mL中溶液に、PyBrop196mg、0.422mmolを一度に加えた。12時間後、さらにジイソプロピルエチルアミン305μL、1.76mmolおよびPyBrop196mg、0.422mmolを加えた。2時間後、反応物をH2O/DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、直接用いた:LCMSESm/z=550MH。dN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-3-メチルオキシ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2-{[4-ブロモ-3-メチルオキシ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートパートeからの粗物質のTFA-DCM3mL、1:2中溶液を、25°Cで撹拌した。30分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグDCM中3MeOH1NH4OHにより中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物をHCl塩として得た:LC-MSESm/z450MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.07br.s.,3H7.85d,J=8.84Hz,1H7.58d,J=2.02Hz,1H7.32d,J=7.07Hz,2H7.26-7.29m,2H7.20-7.24m,1H6.54d,J=2.02Hz,1H4.50-4.55m,1H3.79d,J=6.82Hz,3H3.74d,J=6.57Hz,1H3.17s,1H2.98-3.10m,4H。実施例20N-[3-アミノ-1-フェニルメチルプロピル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸1g、3.5mmolのジオキサン/H2O5:1、18mL中溶液に、K2CO31.9g、13.98mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd0201mg、0.175mmolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール678mg、3.5mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で12時間80°Cで加熱し、ついで、6NのNaOHおよびDCM間で分配した。水相のpHを、3MのHClで3に調節し、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた約1g、定量:LC-MSESm/z=288MH。b1,1-ジメチルエチル[3-{[4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-4-フェニルブチル]カルバメート4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸250mg、0.874mmol、PyBrOP489mg、8.74mmolおよびジイソプロピルエチルアミン762μL、4.37mmolのDCM8mL中溶液に、25°Cで、1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメート230mg、0.874mmol[調製8に従って調製]を加えた。16時間後、溶液をH2O間で分配し、DCMで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカにより精製して、標題化合物130mg、29を白色固体として得た:LC-MSESm/z=533MH。cN-[3-アミノ-1-フェニルメチルプロピル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[3-{[4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-4-フェニルブチル]カルバメート130mg、0.24mmolのTFA-DCM3mL、1:2中溶液を、25°Cで撹拌した。30分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグDCM中3MeOH1NH4OHで中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物40mg、40をHCl塩として得た:LC-MSESm/z433MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.68d,J=8.59Hz,1H7.97s,1H7.77brs,3H7.57d,J=2.02Hz,1H7.28d,J=2.27Hz,3H7.25-7.32m,2H6.55d,J=2.02Hz,1H4.17-4.24m,1H3.78s,3H2.77-2.89m,4H1.85-1.92m,1H1.81td,J=9.54,4.93Hz,1H。実施例214-ブロモ-N-[2-メチルアミノ-1-フェニルエチル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2-アミノ-2-フェニルエチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2-アミノ-2-フェニルエチルメチルカルバメート1g、4.02mmol[調製1の方法に従って調製した]を、4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸の代わりに4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸1.89g、6.6mmolを用いること以外は実施例1の方法に従って標題化合物を灰白色固体として得た:LCMSESm/z420MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm9.64d,J=8.34Hz,1H8.91br.s.,1H8.33s,1H7.58d,J=2.02Hz,1H7.42-7.50m,2H7.38-7.42m,2H7.34d,J=7.07Hz,1H6.56d,J=2.02Hz,1H5.37-5.44m,1H3.79s,3H3.47-3.54m,1H3.33td,J=8.46,3.79Hz,1H2.63t,J=5.31Hz,3H。実施例22N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸の代わりに4-ブロモ-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸81mg、0.368mmol[調製10から得た]を用いること以外は実施例1の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z355MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.84d,J=8.34Hz,1H8.15br.s.,3H8.00s,1H7.52d,J=1.77Hz,1H7.24-7.31m,4H7.17-7.23m,1H6.36d,J=1.77Hz,1H4.35d,J=3.03Hz,1H3.78s,3H3.03dd,J=6.82,2.53Hz,1H2.93-2.99m,2H2.90d,J=6.06Hz,1H2.38s,3H。実施例23N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸の代わりに4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸250mg、1.04mmol[調製11から得た]を用いること以外は実施例1の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z375MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm9.09d,J=8.59Hz,1H8.14s,3H8.10br.s.,1H7.55d,J=1.77Hz,1H7.25-7.32m,4H7.21dd,J=6.19,2.40Hz,1H6.48d,J=2.02Hz,1H4.35d,J=8.59Hz,1H3.84s,3H2.99d,J=10.86Hz,1H2.89-2.96m,3H。実施例24N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸1g、4.83mmolのジオキサン/H2O5:1、16mL中溶液に、K2CO32.7g、19mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd0279mg、0.241mmolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール1.2g、6.27mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で80°Cに2時間加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンPd0279mg、0.241mmolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール1.2g、6.27mmolを加えた。12時間後、反応物を6NのNaOHおよびDCM間で分配した。水相のpHを3MのHClで3に調節し、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた約1g、定量:LCMSESm/z=209MH。b4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸600mg、2.88mmolおよびN-クロロスクシニミド384mg、2.88mmolのTHF14mL中溶液に、シールしたチューブ中70°Cで撹拌した。1時間後、溶液をH2O-DCM間で分配し、水相をpH3に調節し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた698mg、定量:LCMSESm/z=243MH。c1,1-ジメチルエチル[2-{[4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸350mg、1.45mmol、1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメート362mg、1.45mmol[調製2から得た]およびジイソプロピルエチルアミン1.3mL、7.23mmolのDCM7mL中溶液に、PyBrop809mg、1.74mmolを一度に加えた。1時間後、反応物をH2O/DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、直接用いた:LCMSESm/z=476MH。dN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2-{[4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートパートcからの粗物質のTFA-DCM3mL、1:2中溶液を、25°Cで撹拌した。30分後、溶液を濃縮し、残渣を、シリカプラグDCM中4MeOH1NH4OHで中和し、標題化合物の遊離塩基を得た。MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物90mg、17-2工程をHCl塩として得た:LCMSESm/z476MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.75d,J=8.08Hz,1H8.10d,J=1.52Hz,2H8.08s,3H7.68s,1H7.26-7.32m,4H7.22dd,J=6.06,2.53Hz,1H4.39br.s.,1H3.87s,3H2.91d,J=7.33Hz,4H。実施例25N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-ブロモ-5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸1.3g、5.42mmol、PyBrOP3g、6.5mmolおよびジイソプロピルエチルアミン4.7mL、27.1mmolのDCM54mL中溶液に、25°Cで、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン2.0g、5.42mmol[調製6で調製]を加えた。1時間後、溶液をH2O間で分配し、DCMで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、濃縮し、直接用いた:LCMSESm/z=572MH。b1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメート4-ブロモ-5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミドパートaからの粗物質のTHF-MeOH1:1、20mL中溶液に、ヒドラジン1.59mL、54.2mmolを加えた。12時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中2MeOH1NH4OHにより精製して、THF25mL中に溶解した遊離塩基を得、これをBoc2O1.2g、5.31mmolで処理した。30分後、溶液を濃縮して、標題化合物の白色粉末を得た800mg、27-3工程:LCMSESm/z=542MH。c1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメート1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメート750mg、1.38mmolのジオキサン/H2O5:1、6mL中溶液に、K2CO3762mg、5.52mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd080mg、69umol、および5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール373mg、1.8mmolを加えた。反応混合物を、シールしたチューブ中で80°Cに2時間加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンPd080mg、69umolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール373mg、1.8mmolを加えた。12時間後、溶液をH2O100mLに注ぎ、DCMで抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、シリカゲルヘキサン/EtOAc、1:1で精製して、標題化合物194mg、26を白色固体として得た:LC-MSESm/z=544。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメート194mg、0.357mmolをTFA-DCM3mL、1:2中に溶解し、25°Cで撹拌した。30分後、溶液を濃縮し、、トルエンと共沸させ、残渣を、シリカプラグDCM中2-5MeOH1NH4OHで中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物134mg、85をHCl塩として得た:LCMSESm/z444MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm9.10d,J=9.09Hz,1H8.11s,1H8.10bs,3H7.70d,J=8.08Hz,1H7.57d,J=2.02Hz,2H7.43s,1H6.49d,J=2.02Hz,1H4.47br.s.,1H3.85s,3H3.06d,J=8.34Hz,4H。実施例26N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン288mg、0.826mmol[調製6から得た]を用いること以外は実施例24の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LCMSESm/z444MH。bN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド150mg、0.262mmolのTHF-MeOH1:1、2mL中溶液に、ヒドラジン123uL、2.62mmolを加えた。12時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中2MeOH1NH4OHにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物30mg、26をHCl塩として得た:LCMSESm/z444MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.69s,1H8.11d,J=1.26Hz,1H8.03d,J=1.26Hz,1H7.93bs,3H7.69s,2H7.53-7.59m,2H7.44d,J=4.80Hz,1H4.49br.s.,1H3.87s,3H2.99-3.12m,4H。実施例27N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸1g、4.52mmol[調製9から得た]を、NCSの代わりにNBS325mg、2.43mmolを用いること以外は実施例24の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LCMSESm/z434MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.65br.s.,1H8.01br.s.,3H7.80s,1H7.70s,1H7.25-7.32m,4H7.21td,J=6.19,2.78Hz,1H4.31-4.35m,1H3.71s,3H2.86-2.92m,4H2.33s,3H。実施例28N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸1g、4.52mmol[調製9から得た]を、NCSの代わりにNBS325mg、2.43mmolを用いること以外は実施例26の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LCMSESm/z502MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.81br.s.,1H8.05br.s.,3H7.83-7.90m,1H7.67-7.74m,2H7.53-7.60m,2H7.39-7.47m,1H4.48d,J=5.05Hz,1H3.68-3.76m,3H3.01-3.08m,4H2.33s,3H。実施例29N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸1g、4.52mmol[調製9から得た]を用いること以外は実施例26の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LCMSESm/z457MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.76br.s.,1H8.03br.s.,3H7.86s,1H7.70s,2H7.53-7.60m,2H7.39-7.47m,1H4.46d,J=9.35Hz,1H3.72s,3H3.03-3.10m,4H2.34s,3H。実施例30N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸1g、4.52mmol[調製9から得た]を用いること以外は実施例24の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LCMSESm/z389MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.67br.s.,1H8.01br.s.,3H7.82s,1H7.70s,1H7.25-7.32m,4H7.19-7.23m,1H4.31-4.38m,1H3.71s,3H2.97br.s.,2H2.89t,J=6.19Hz,2H2.34s,3H。実施例31N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメート1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメート110mg、0.202mmol[実施例25で調製した]およびN-クロロスクシニミド35mg、0.263mmolのTHF2mL中溶液を、シールしたチューブ中で70°Cで撹拌した。1時間後、溶液をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/z=578MH。bN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメートパートaからの粗物質を、TFA-DCM3mL、1:2中に溶解し、25°Cで撹拌した。30分後、溶液を濃縮し、残渣を、シリカプラグDCM中5MeOH1NH4OHにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物43mg、44-2工程をHCl塩として得た:LCMSESm/z478MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm9.10d,J=8.84Hz,1H8.06s,4H7.75s,1H7.70d,J=7.83Hz,1H7.54-7.61m,2H7.43t,J=7.45Hz,1H4.47t,J=8.84Hz,1H3.78s,3H2.98-3.12m,4H。実施例32N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメート1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメート121mg、0.22mmol[実施例25において調製した]およびN-ブロモスクシニミド52mg、0.290mmolのTHF2mL中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで撹拌した。1時間後、溶液をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/z=622MH。bN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメートパートaからの粗物質をTFA-DCM3mL、1:2中に溶解し、25°Cで撹拌した。30分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグDCM中5MeOH1NH4OHで中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物42mg、44-2工程をHCl塩として得た:LCMSESm/z522MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm9.13d,J=9.09Hz,1H8.17br.s.,1H8.05s,3H7.75s,1H7.69d,J=7.83Hz,1H7.54-7.61m,2H7.43t,J=7.58Hz,1H4.46d,J=9.60Hz,1H3.78s,3H2.99-3.13m,4H。実施例33N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸N-クロロスクシニミドの代わりにN-ブロモスクシニミド1g、5.77mmolを用いること以外は実施例24に従って標題化合物を橙色油として調製した:LCMSESm/z288MH。b4-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸688mg、2.41mmolのジオキサン/H2O5:1、12mL中溶液に、K2CO31.3g、9.6mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd0139mg、0.120mmol、および5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール293mg、2.41mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で80°Cに2時間加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンPd0139mg、0.120mmolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール293mg、2.41mmolを加えた。12時間後、溶液をH2Oに注ぎ、HClでpHを約4に調節した。水相をDCMで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、濃縮して、白色標題化合物を得、これをさらに精製することなく直接用いた:LC-MSESm/z=284MH。c1,1-ジメチルエチル[2-{[4-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート4-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸341mg、1.2mmol、1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメート300mg、1.2mmol[調製2から得た]、ジイソプロピルエチルアミン1mL、6.01mmolのDCM6mL中溶液に、PyBrop673mg、1.44mmolを一度に加えた。1時間後、反応物をH2O/DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、直接用いた:LCMSESm/z=517MH.dN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2-{[4-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートパートcからの粗物質のTFA-DCM3mL、1:2中溶液に、25°Cで撹拌した。30分後、溶液を濃縮し、残渣を、シリカプラグDCM中4MeOH1NH4OHで中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物105mg、21-3工程をHCl塩として得た:LCMSESm/z417MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.82d,J=8.34Hz,1H8.14br.s.,3H7.96s,1H7.90d,J=1.26Hz,1H7.82s,1H7.29s,1H7.25t,J=8.46Hz,9H4.34dd,J=7.45,5.68Hz,1H3.75s,3H2.94-3.00m,2H2.89dd,J=6.82,5.31Hz,2H。実施例34N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製aN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン420mg、1.2mmol[調製6から得た]を用いること以外は実施例33に従って標題化合物を白色固体として調製した:LCMSESm/z615MH。bN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドパートaからの粗物質のTHF-MeOH1:1、10mL中溶液に、ヒドラジン384uL、12mmolを加えた。12時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中2MeOH1NH4OHにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物40mg、7をHCl塩として得た:LCMSESm/z485MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.78d,J=9.09Hz,1H8.05br.s.,3H7.91dd,J=9.09,1.26Hz,2H7.83s,1H7.69d,J=7.33Hz,1H7.50-7.53m,1H7.43d,J=7.58Hz,1H7.47t,J=6.82Hz,1H7.23-7.30m,4H7.22s,1H4.47br.s.,1H3.75s,3H3.01d,J=8.08Hz,4H。実施例35N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-4-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル5-ブロモ-4-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル1g、4.25mmolのジオキサン/H2O5:1、20mL中溶液に、K2CO32.3g、17mmol、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム0108mg、0.213mmolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール1.2g、5.52mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で2時間80°Cに加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンPd0279mg、0.241mmolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール1.2g、6.27mmolを加えた。12時間後、反応物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/z=237MH。b4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチルパートaからの粗物質のTHF4mLおよび6NのNaOH4mL中溶液を70°Cに加熱した。1時間後、溶液をH2Oに注ぎ、pHをHClで4に調節した。水相をDCMで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、濃縮して、標題化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/z=223MH。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-4-メチル-2-チオフェンカルボキサミド4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸424mg、1.92mmolを用いること以外は実施例27に従って標題化合物を白色固体として調製した:LCMSESm/z457MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.84d,J=8.84Hz,1H8.05br.s.,3H7.84s,1H7.74s,1H7.71d,J=8.08Hz,1H7.56-7.63m,2H7.44t,J=7.20Hz,1H4.47-4.54m,1H3.70s,3H2.93-3.12m,4H2.10s,3H。実施例36N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-4-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル5-ブロモ-4-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル1g、4.25mmolのジオキサン/H2O5:1、20mL中溶液に、K2CO32.3g、17mmol、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム0108mg、0.213mmolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール1.2g、5.52mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で2時間80°Cに加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンPd0279mg、0.24mmolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール1.2g、6.27mmolを加えた。12時間後、反応物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/z=237MH。b4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチルパートaからの粗物質のTHF4mLおよび6NのNaOH4mL中溶液を、70°Cに加熱した。1時間後、溶液をH2Oに注ぎ、pHをHClで約4に調節した。水相をDCMで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、濃縮して、白色標題化合物を得、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/z=223MH。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-4-メチル-2-チオフェンカルボキサミド4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸424mg、1.92mmolを、N-クロロスクシニミドの代わりにN-ブロモスクシニミド376mg、2.11mmolを用いること以外は、実施例26の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LCMSESm/z502MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.84d,J=9.09Hz,1H8.05br.s.,3H7.83s,1H7.67-7.74m,2H7.60q,J=7.83Hz,2H7.40-7.47m,1H4.50d,J=4.04Hz,1H3.71s,3H2.98-3.12m,4H2.09s,3H。実施例37N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸4g、19mmolのMeOH100mL中溶液に、H2SO45mLを25°Cで滴下した。溶液を12時間50°Cで撹拌し、氷-H2Oに注ぎ、pHをNaOHで約11に調節した。水相をDCMで数回抽出し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、直接用いた4.27g、定量:LCMSESm/z222MH。b4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチル1g、4.52mmolのジオキサン/H2O5:1、16mL中溶液に、K2CO32.7g、19mmol、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム0116mg、0.226mmolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール1.2g、5.88mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で80°Cに加熱した。1時間後、反応物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回抽出した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、直接用いた:LCMSESm/z223MH。c4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル330mg、1.49mmolおよびセレクトフルーア登録商標793mg、2.23mmolのTHF7mLおよびH2O500uL中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで撹拌した。1時間後、さらにセレクトフルーア793mg、2.23mmolを加え、溶液をさらに12時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中20EtOAcにより精製して、標題化合物126mg、33を白色固体として得た:LCMSESm/z=241MH。d4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル126mg、0.53mmolのTHF1mLおよび6NのNaOH1mL中溶液を、70°Cに加熱した。1時間後、溶液をH2Oに注ぎ、pHをHClで約4に調節した。水相をDCMで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、濃縮して、白色標題化合物を得、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/z=227MH。eN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸84mg、0.372mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン130mg、0.372mmol[調製6から得た]、ジイソプロピルエチルアミン323uL、1.86mmolのDCM4mL中溶液に、PyBrop208mg、0.446mmolを一度に加えた。1時間後、反応物をH2O/DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、0.5MeOH-DCMにより精製して、標題化合物135mg、65を白色固体として得た:LCMSESm/z=557MH。fN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド135mg、0.242mmolのTHF-MeOH1:1、2mL中溶液に、ヒドラジン75uL、2.42mmolを加えた。12時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中3MeOH1NH4OHにより精製した。標題化合物を、さらにGilson逆相クロマトグラフィー5-95移動相勾配を用いるにより精製して、標題化合物のTFA-塩を得、これを、シリカプラグDCM中5MeOH1NH4OHにより中和して、過剰のジオキサン中4MのHCl40mg、26を用いてHCl塩に変換した:LCMSESm/z427MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.88d,J=8.84Hz,1H8.13s,1H8.06bs,3H7.70d,J=7.83Hz,1H7.55-7.62m,3H7.54br.s.,1H7.41d,J=2.53Hz,1H4.49d,J=5.05Hz,1H3.92s,3H2.99-3.11m,4H。実施例38N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4-ブロモ-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル1g、4.26mmol[調製11から得た]を用いること以外は、実施例37の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LCMSESm/z441MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.78d,J=9.60Hz,1H8.03brs,3H7.91s,1H7.69d,J=7.83Hz,1H7.62d,J=4.55Hz,1H7.52-7.59m,2H7.39-7.46m,1H4.47br.s.,1H3.74s,3H3.06br.s.,4H2.36s,3H。実施例39N-[1-アミノメチル-3-フェニルプロピル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2-アミノ-4-フェニルブチルカルバメート0.44g、1.7mmol[調製4から得た]を用いること以外は、実施例20の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z=435MH,1HNMR400MHz,MeODδppm1.92-2.22m,2H2.71-2.82m,2H3.02-3.11m,1H3.12-3.24m,1H3.88s,3H4.30s,1H6.59d,J=1.77Hz,1H7.17t,J=7.07Hz,1H7.22-7.29m,4H7.67d,J=1.77Hz,1H7.85s,1H。実施例40N-[1-アミノメチル-3-フェニルプロピル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸223mg、1.07mmolを、1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2-アミノ-4-フェニルブチルカルバメート0.51g、1.9mmol[調製4から得た]を用いること以外は、実施例20の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z355MH,1HNMR400MHz,MeODδppm1.87-1.99m,2H2.69-2.91m,4H4.00-4.07m,3H4.08-4.16m,1H6.56d,J=2.02Hz,1H7.15t,J=6.95Hz,1H7.20-7.28m,4H7.35d,J=3.79Hz,1H7.51d,J=1.77Hz,1H7.79d,J=3.79Hz,1H。実施例414-ブロモ-N-[3-メチルアミノ-1-フェニルプロピル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル3-アミノ-3-フェニルプロピルメチルカルバメート289mg、1.09mmol[調製12から得た]を用いること以外は、実施例20の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z435MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.12-2.23m,2H2.45-2.52m,3H2.64-2.74m,1H2.76dd,J=8.72,5.94Hz,1H3.77-3.88m,3H5.10-5.20m,1H6.52d,J=2.02Hz,1H7.30d,J=6.82Hz,1H7.35-7.45m,4H7.57d,J=1.77Hz,1H7.89s,1H。実施例42N-[3-メチルアミノ-1-フェニルプロピル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル3-アミノ-3-フェニルプロピルメチルカルバメート430mg、1.63mmol[調製12から得た]を、4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸224mg、1.08mmolを用いること以外は、実施例20の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z355MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.18-2.28m,2H2.55s,3H2.77-2.85m,1H2.87dd,J=8.84,5.81Hz,1H4.01s,3H5.19dd,J=8.59,6.57Hz,1H6.55d,J=2.02Hz,1H7.31d,J=7.07Hz,1H7.34-7.41m,3H7.44-7.47m,2H7.50d,J=2.02Hz,1H7.85d,J=4.04Hz,1H。実施例434-ブロモ-N-[2-メチルアミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルメチルカルバメート0.26g、1.09mmol[調製12から得た]を用いること以外は、実施例20の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z435MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.60s,3H2.90-3.01m,2H3.06d,J=6.57Hz,2H3.83s,3H4.48-4.58m,1H6.52d,J=1.77Hz,1H7.17-7.27m,1H7.27-7.33m,4H7.57d,J=2.02Hz,1H7.77s,1H。実施例44N-1S-2-アミノ-1-{[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン0.22g、0.62mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得、さらに、Gilson逆相クロマトグラフィー5-95H2O1TFA/MeCN1TFAにより精製して、TFA塩を得た:LC-MSESm/z489MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.04-3.30m,4H3.81-3.85m,3H4.59dd,J=6.32,3.28Hz,1H6.52d,J=2.02Hz,1H7.50d,J=8.08Hz,2H7.58d,J=2.02Hz,1H7.64d,J=8.08Hz,2H7.73s,1H.実施例45N-[1-アミノメチル-2-メチル-2-フェニルプロピル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸194mg、0.68mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-2-アミノ-3-メチル-3-フェニルブチル-1H-イソインドール-1,32H-ジオン0.20g、0.58mmol[調製16に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中3MeOH1NH4OHにより精製して標題化合物を得、これをさらにGilson逆相クロマトグラフィー5-95H2O1TFA/MeCN1TFAにより精製してTFA塩を得た:LC-MSESm/z448MH,1HNMR400MHz,MeODδppm1.40s,3H1.47s,3H2.85-2.92m,1H3.01d,J=11.37Hz,1H3.83-3.86m,3H4.74dd,J=11.37,2.27Hz,1H6.54d,J=2.02Hz,1H7.28t,J=7.33Hz,1H7.41t,J=7.71Hz,3H7.52d,J=7.58Hz,2H7.59d,J=2.02Hz,1H7.89s,1H。実施例46N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸135mg、0.47mmolを、N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジクロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン153mg、0.44mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中3MeOH1NH4OHにより精製して標題化合物を得、これをさらにGilson逆相クロマトグラフィー5-95H2O1TFA/MeCN1TFAにより精製してTFA塩を得た:LC-MSESm/z491MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.03dd,J=13.89,9.35Hz,1H3.14-3.21m,1H3.21-3.29m,2H3.84s,3H4.62-4.70m,1H6.53d,J=2.02Hz,1H7.28-7.32m,1H7.33-7.37m,1H7.51d,J=2.02Hz,1H7.58d,J=2.02Hz,1H7.73-7.76m,1H。実施例47N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸2.84g、9.9mmolを用いること以外は、実施例30の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として得た:LC-MSESm/z457MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.95-3.07m,4H3.75s,3H4.44dd,J=6.44,4.93Hz,1H7.18-7.24m,1H7.27-7.32m,4H7.59s,1H7.86s,1H。実施例48N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミドの調製a4,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸NBS6.3g、35.4mmolを、1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸2.1g、16.78mmolのDMF30mL中撹拌溶液に、15分にわたって0°Cで加えた。添加が完了した後、混合物をゆっくりと70°Cに加温した。1時間後、溶液をH2O-CHCl3間で分配し、水相をpH3に調節し、水相をCHCl3で数回抽出した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮して、5-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸および4,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸の3:4混合物3.4gを得、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/z=206/286MH。b1,1-ジメチルエチル2-{[4,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-イルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート5-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸および4,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸1.3g、1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメート1.2g、4.8mmol[調製2から得た]およびPyBrop2.6g、5.6mmolのCHCl330mL中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン2.8mL、16.1mmolを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー[1:3EtOAc/ヘキサン]により精製して、1,1-ジメチルエチル2-{[5-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-イルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートおよび1,1-ジメチルエチル2-{[4,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-イルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの1:1混合物800mgを得た:LCMSESm/z=438/518MH。c1,1-ジメチルエチル[2-{[4-ブロモ-1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル2-{[5-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-イルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートおよび1,1-ジメチルエチル2-{[4,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-イルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート307mgのジオキサン/H2O5:1、5.6mL中1:1混合物に、Cs2CO3800mg、2.5mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd044mg、0.04mmolおよび1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール157mg、0.75mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で2時間80°Cに加熱し、その後、さらにテトラキストリフェニルホスフィンPd020mg、0.02mmolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール177mg、0.85mmolを加えた。12時間後、反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して2つの異性体を得た:標題化合物1,1-ジメチルエチル[2-{[4-ブロモ-1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート17mg、0.033mmolおよび1,1-ジメチルエチル[2-{[1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート20mg、0.05mmol。dN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド1,1-ジメチルエチル[3-{[4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]アミノ}-3-オキソ-2-フェニルメチルプロピル]カルバメート0.045g、0.09mmolのCHCl34mLおよびMeOH1mL中溶液を、ジオキサン中4MのHCl2mLで処理した。室温で18時間撹拌した後、反応溶液をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中3MeOH1NH4OHにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。上記から得た中性化合物をMeOH2mL中に溶解し、Et2O中過剰の2MのHCl150μLで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た:LC-MSESm/z418MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.76-2.98m,4H3.57d,J=2.78Hz,3H3.71d,J=1.26Hz,3H4.28ddd,J=8.27,5.12,2.78Hz,1H6.44dd,J=7.58,2.02Hz,1H6.85s,1H7.18-7.24m,1H7.27-7.32m,4H7.61d,J=2.02Hz,1H。実施例49N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2-{[1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート20mg、0.05mmol[実施例48で調製した]のCHCl34mLおよびMeOH1mL中溶液を、ジオキサン中4MのHCl2mLで処理した。室温で18時間撹拌した後、反応溶液をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中3MeOH1NH4OHにより精製して、標題化合物を得た。上記化合物をMeOH2mL中に溶解し、過剰のEt2O中2MのHCl150μLで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た:LC-MSESm/z338MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.74-2.81m,1H2.83-2.90m,2H2.92-2.98m,1H3.63s,3H3.76s,3H4.29ddd,J=8.02,5.12,2.53Hz,1H6.27d,J=4.04Hz,1H6.39d,J=2.02Hz,1H6.80d,J=4.04Hz,1H7.20td,J=5.87,2.65Hz,1H7.26-7.31m,4H7.57d,J=2.02Hz,1H。実施例50N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-1-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル2-{[4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-イルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート50mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸610mg、3.0mmol、1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメート748mg、2.99mmol[調製2の方法に従って調製した]およびPyBrop1.71g、3.67mmolのクロロホルム15mL中溶液を加えた。DIEA1.8mL、10.3mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーHex/EtOAcにより精製して、標題化合物を得た335mg、26:LC-MSESm/z=438MH。b1,1-ジメチルエチル[2-{[1-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル2-{[4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-イルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート313mg、0.717mmolのジオキサン/H2O4:1、6.25mL中溶液に、Cs2CO3840mg、2.6mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd062mg、0.05mmolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール202mg、1.04mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中80°Cで12時間加熱し、ついで、H2OおよびCHCl3間で分配した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、シリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー35EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た285mg、91:LC-MSESm/z=438MH。cN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-1-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミドジオキサン中HCl4M、2mLを、1,1-ジメチルエチル[2-{[1-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート285mg、0.65mmolのCHCl3/MeOH10:1、10mL中溶液に加えて、標題化合物を白色固体として得た71mg、0.21mmol、32:LC-MSESm/z338MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.77-2.93m,4H3.86s,3H3.92s,3H4.29ddd,J=8.15,4.74,2.02Hz,1H6.30d,J=2.02Hz,1H6.94d,J=1.77Hz,1H7.14d,J=1.77Hz,1H7.19td,J=5.56,3.03Hz,1H7.25-7.30m,4H7.41d,J=1.77Hz,1H。実施例51N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸232mg、1.11mmolを用いること以外は実施例6の方法に従って標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中3MeOH1NH4OHにより精製して標題化合物を得、さらにGilson逆相クロマトグラフィー5-95H2O1TFA/MeCN1TFAにより精製してTFA塩を得た:LC-MSESm/z409MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.09-3.30m,4H3.97-4.00m,3H4.62-4.72m,1H6.48d,J=2.02Hz,1H7.43ddd,J=8.08,4.42,4.17Hz,1H7.51-7.56m,3H7.72d,J=7.83Hz,1H7.89-7.93m,2H。実施例52N-[2-メチルアミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルメチルカルバメート0.32g、1.2mmol[調製13から得た]を、4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸220mg、1.06mmolを用いること以外は、実施例20の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z355MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.41s,3H2.81td,J=11.81,7.96Hz,2H2.87-2.97m,2H3.96s,3H4.43-4.52m,1H6.45d,J=1.52Hz,1H7.16-7.23m,1H7.25-7.30m,4H7.50d,J=1.52Hz,1H7.85d,J=13.14Hz,2H。実施例53N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-N-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-[2-メチルアミノ-3-フェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン200mg、0.7mmol[調製6の方法に従って調製した]を、4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸150mg、0.72mmolを用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中3MeOH1NH4OHにより精製して標題化合物を得、これをさらにGilson逆相クロマトグラフィー5-95H2O1TFA/MeCN1TFAにより精製して、TFA塩を得た:LC-MSESm/z355MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.86s,3H2.97dd,J=14.02,8.72Hz,2H3.12-3.23m,2H3.70m,1H3.97s,3H6.47d,J=2.02Hz,1H7.30-7.35m,1H7.37-7.43m,5H7.51d,J=2.02Hz,1H7.88d,J=1.52Hz,1H7.94d,J=1.52Hz,1H。実施例54N-[1-アミノメチル-2-メチル-2-フェニルプロピル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸129mg、0.62mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-2-アミノ-3-メチル-3-フェニルブチル-1H-イソインドール-1,32H-ジオン0.20g、0.58mmol[調製14の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z369MH,1HNMR400MHz,MeODδppm1.36s,3H1.41s,3H2.61d,J=6.82Hz,2H3.99s,3H4.49t,J=6.95Hz,1H6.49d,J=1.77Hz,1H7.23t,J=7.33Hz,1H7.36t,J=7.71Hz,2H7.47-7.52m,3H7.89d,J=1.26Hz,1H8.00d,J=1.52Hz,1H。実施例55N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸99mg、0.48mmolを、N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジクロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン155mg、0.44mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中3MeOH1NH4OHにより精製して標題化合物を得、さらに、Gilson逆相クロマトグラフィー5-95H2O1TFA/MeCN1TFAにより精製してTFA塩を得た:LC-MSESm/z411MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.05-3.28m,4H3.97s,3H4.63-4.72m,1H6.47d,J=2.02Hz,1H7.26-7.29m,1H7.34-7.37m,1H7.49d,J=2.27Hz,1H7.51d,J=2.02Hz,1H7.86d,J=1.52Hz,1H7.90d,J=1.52Hz,1H。実施例56N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製aN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸206mg、0.93mmol[調製9の方法に従って調製した]、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン209mg、0.60mmol[調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop340mg、0.73mmolのクロロホルム15mL中溶液を加えた。DIEA0.81mL、4.65mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-75EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物112mg、0.203mmol、22を得た:LC-MSESm/z=553MH。bN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド112mg、0.203mmolのテトラヒドロフランTHF6mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン40μL、1.3mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了後、混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mL中に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た43mg、0.102mmol、50収率:LC-MSESm/z423MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.38s,3H3.01m,1H3.08d,J=6.57Hz,3H3.76-3.83m,3H4.47m,1H6.37d,J=2.02Hz,1H7.41t,J=7.58Hz,1H7.50-7.57m,2H7.57-7.63m,1H7.68d,J=7.58Hz,1H8.04d,J=9.09Hz,1H8.15s,3H8.96s,1H。実施例57N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸222mg、1.07mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン357mg、1.2mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z359MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.96-3.06m,4H3.92-3.98m,3H4.40dd,J=8.08,5.56Hz,1H6.48d,J=1.77Hz,1H7.02td,J=8.46,2.02Hz,1H7.14t,J=8.08Hz,2H7.26-7.35m,1H7.47d,J=1.77Hz,1H7.99d,J=1.26Hz,1H8.16-8.27m,3H8.34d,J=1.26Hz,1H9.08d,J=8.34Hz,1H。実施例58N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸138mg、0.66mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン196mg、0.66mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中3MeOH1NH4OHにより精製して標題化合物を得、さらにGilson逆相クロマトグラフィー5-95H2O1TFA/MeCN1TFAにより精製してTFA塩を得た:LC-MSESm/z359MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.80-3.03m,4H3.89-3.97m,3H4.30-4.40m,1H6.45d,J=1.77Hz,1H7.12t,J=8.84Hz,2H7.29dd,J=8.34,5.56Hz,2H7.48d,J=1.77Hz,1H7.92br.s,3H7.96d,J=1.26Hz,1H8.02d,J=1.26Hz,1H8.58d,J=8.84Hz,1H。実施例59N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸189mg、0.91mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン297mg、0.85mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z409MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.06d,J=7.07Hz,4H3.91-3.98m,3H4.35-4.45m,1H6.46d,J=1.77Hz,1H7.47d,J=1.77Hz,1H7.49-7.57m,2H7.58-7.63m,1H7.69s,1H7.98d,J=1.52Hz,1H8.23s,3H8.32d,J=1.26Hz,1H9.11d,J=8.84Hz,1H。実施例60N-1S-2-アミノ-1-{[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸240mg、0.9mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン278mg、0.80mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z409MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.04m,4H3.96s,3H4.42s,1H6.44-6.49m,1H7.47d,J=1.77Hz,1H7.52d,J=7.83Hz,2H7.66d,J=8.08Hz,2H8.01s,1H8.05-8.32br.m,3H8.34m,1H8.9-9.2br.s,1H。実施例61N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル[2-{[5-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル[3-フェニル-2-{[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノプロピル]カルバメート154mg、0.32mmol[実施例3の方法に従って調製した]のジオキサン/H2O5:1、3.1mL中溶液に、Cs2CO3415mg、1.27mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd029mg、0.03mmol、および5-ヨウド-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール95mg、0.46mmol[調製15の方法に従って調製した]を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中85°Cで12時間加熱した。反応物をH2OおよびCHCl3間で分配し、有機層をNa2SO4で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー35-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た61mg、28:LC-MSESm/z=521。bN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドジオキサン中HCl4M、1mLを、1,1-ジメチルエチル[2-{[5-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート61mg、0.12mmolのCHCl3/MeOH10:1、10mL中溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。完了すると、混合物をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mL中に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を白色固体として得た30mg、0.09mmol、77:LC-MSESm/z341MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.79-2.91m,3H2.94t,J=5.56Hz,1H4.10s,3H4.25-4.34m,1H7.18ddd,J=8.27,5.75,3.16Hz,1H7.24-7.29m,4H7.63d,J=4.04Hz,1H7.75d,J=4.04Hz,1H7.95s,1H。実施例62N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル[2-{[5-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル[2-フェニル-2-{[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノエチル]カルバメート72mg、0.15mmol[実施例3の方法に従って調製した]のジオキサン/H2O5:1、1.4mL中溶液に、Cs2CO3200mg、0.61mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd08.5mg、0.01mmol、および5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール64mg、0.40mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中85°Cで12時間加熱した。完了すると、反応混合物をH2O25mLおよびCHCl3間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、シリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー35-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物19.6mg、31を黄色固体として得た:LC-MSESm/z=441。bN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドジオキサン中のHCl4M、1mLを、1,1-ジメチルエチル[2-{[5-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート19.6mg、0.04mmolのCHCl3/MeOH10:1、5mL中溶液に加えた。反応が完了すると、混合物をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mL中に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を白色固体として得た19mg、0.05mmol、定量:LC-MSESm/z341MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.77-2.83m,1H2.85-2.91m,2H2.93-2.99m,1H3.82s,3H4.30ddd,J=8.08,4.80,1.77Hz,1H7.15-7.31m,7H7.69d,J=4.04Hz,1H7.76s,1H。実施例63N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-3,4-ジブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに3,4-ジブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸253mg、0.69mmolを用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中3MeOH1NH4OHにより精製して標題化合物を得、これをさらにGilson逆相クロマトグラフィー5-95H2O1TFA/MeCN1TFAにより精製して、TFA塩を得た:LC-MSESm/z569MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.14-3.30m,4H3.82s,3H4.73dd,J=9.47,4.67Hz,1H6.54d,J=2.02Hz,1H7.44-7.50m,1H7.56-7.62m,3H7.74d,J=7.83Hz,1H。実施例64N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸143mg、0.50mmolを用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z488MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.15s,2H3.23s,2H3.84s,3H4.65s,1H6.52-6.57m,1H7.46s,1H7.52-7.61m,3H7.72s,1H7.81s,1H。実施例65N-{1S-2-アミノ-1-[2-クロロフェニルメチル]エチル}-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸143mg、0.5mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-2-クロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HCl157mg、0.5mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z455MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.11s,1H3.22s,1H3.27s,2H3.85s,3H4.70s,1H6.57s,1H7.26s,2H7.41s,2H7.66s,1H7.88s,1H。実施例66N-{1S-2-アミノ-1-[2-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸143mg、0.5mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-2-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HCl149mg、0.5mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例6の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として調製した:LC-MSESm/z438MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.00s,1H3.09s,1H3.15dd,J=3.41,1.64Hz,2H3.83s,4H4.58s,1H6.52d,J=2.02Hz,1H7.08-7.17m,3H7.27-7.37m,3H7.59d,J=2.02Hz,1H7.74d,J=3.54Hz,1H。実施例67N-[1S-2-アミノ-1-1H-インドール-3-イルメチルエチル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸143mg、0.5mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-1H-インドール-3-イルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-ジオン-HCl160mg、0.5mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z459MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.15dt,J=10.42,6.79Hz,3H3.27dd,J=4.04,2.27Hz,1H3.84s,3H4.63d,J=6.82Hz,1H6.54d,J=2.02Hz,1H7.05t,J=7.45Hz,1H7.13t,J=7.07Hz,1H7.19s,1H7.37d,J=8.08Hz,1H7.64-7.73m,2H7.77s,1H。実施例68N-{1S-2-アミノ-1-[2-クロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸104mg、0.5mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-2-クロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HCl157mg、0.5mmol[調製6に従って調製した]を用いること以外は実施例6の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC-MSESm/z375MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.11-3.20m,1H3.22-3.31m,3H4.23s,3H4.75s,1H6.96s,1H7.18-7.26m,2H7.38d,J=6.06Hz,1H7.46d,J=4.55Hz,1H8.22s,2H8.32s,1H。実施例69N-{1S-2-アミノ-1-[2-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸104mg、0.5mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-2-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HCl149mg、0.5mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z359MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.06-3.17m,2H3.25-3.31m,2H4.18s,3H4.59-4.67m,1H6.88s,1H7.05-7.12m,2H7.23-7.30m,1H7.36-7.42m,1H8.12d,J=1.01Hz,1H8.17s,1H8.21s,1H。実施例70N-[2-アミノ-1-1-ナフタレニルエチル]-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-1-ナフタレニルエチル]カルバメート143mg、0.5mmol[調製16から得た]を用いること以外は実施例20の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z456MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.60s,1H3.72s,1H3.84s,3H6.33d,J=10.11Hz,1H6.55s,1H7.55-7.61m,3H7.64d,J=8.34Hz,1H7.74s,1H7.92-7.99m,2H8.09s,1H8.26s,1H。実施例71N-[2-アミノ-1-1-ナフタレニルエチル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸104mg、0.5mmolを、1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-1-ナフタレニルエチル]カルバメート143mg、0.5mmol[調製16から得た]を用いること以外は実施例20の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z377MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.62d,J=4.04Hz,1H3.67-3.78m,1H4.08-4.10m,3H6.35s,1H6.73d,J=2.27Hz,1H7.55-7.60m,2H7.62-7.67m,1H7.76d,J=7.33Hz,1H7.88d,J=2.53Hz,1H7.93-7.99m,2H8.10d,J=1.52Hz,1H8.23-8.27m,2H。実施例72N-{2-アミノ-1-[2-トリフルオロメチルフェニル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸104mg、0.5mmolを、1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル{2-アミノ-2-[2-トリフルオロメチルフェニル]エチル}カルバメート152mg、0.5mmol[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例20の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z395MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.36-3.39m,1H3.46-3.53m,1H3.98s,3H5.86-5.91m,1H6.48s,1H7.51d,J=2.02Hz,1H7.60s,1H7.76s,1H7.83d,J=8.08Hz,2H7.94s,1H8.05s,1H。実施例73N-{2-アミノ-1-[2-トリフルオロメチルフェニル]エチル}-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル{2-アミノ-2-[2-トリフルオロメチルフェニル]エチル}カルバメート152mg、0.5mmol[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例20の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z474MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.37s,1H3.65s,1H3.89-4.00m,3H5.88s,1H6.76d,J=2.27Hz,1H7.58s,1H7.77d,J=9.60Hz,2H7.91-8.03m,2H8.26d,J=2.27Hz,1H。実施例74N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製NCSの代わりにNBS194mg、1.09mmolを用いること以外は実施例24の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC-MSESm/z418MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.03d,J=7.33Hz,2H3.23s,2H3.90s,3H4.56d,J=1.77Hz,1H7.20-7.27m,1H7.28-7.34m,4H7.58s,1H7.96s,2H。実施例75N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製NCSの代わりにNBS67mg、0.5mmolを用いること以外は実施例25の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC-MSESm/z488MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.10-3.19m,1H3.20-3.28m,3H3.91s,3H4.66dd,J=8.59,3.03Hz,1H7.39-7.47m,1H7.51-7.58m,2H7.59s,1H7.72d,J=8.08Hz,1H7.98s,2H。実施例76N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸104mg、0.5mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HCl158mg、0.5mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例6の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として調製した:LC-MSESm/z395MH,1HNMR400MHz,DMSOδppm2.94-3.06m,4H3.95s,3H4.40d,J=6.06Hz,1H6.46d,J=1.77Hz,1H7.00-7.10m,3H7.47d,J=1.77Hz,1H7.99d,J=1.26Hz,1H8.10s,2H8.21s,1H8.92d,J=8.0Hz,1H。実施例77N-{1S-2-アミノ-1-[3-クロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸104mg、0.5mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3-クロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン157mg、0.5mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例6の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z395MH,1HNMR400MHz,DMSOδppm2.92-3.04m,4H3.92-3.98m,3H4.36d,J=5.56Hz,1H6.47s,1H7.19-7.29m,2H7.29-7.35m,1H7.37-7.42m,1H7.47s,1H8.17s,3H8.85-9.07m,1H。実施例78N-{1S-2-アミノ-1-[4-クロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸104mg、0.5mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-4-クロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン157mg、0.5mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例6の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z395MH,1HNMR400MHz,DMSOδppm2.92-2.97m,2H2.99-3.04m,2H4.01s,3H4.32-4.42m,1H6.43-6.50m,1H7.27-7.37m,4H7.47d,J=1.77Hz,1H7.99d,J=1.26Hz,1H8.21s,3H8.94-9.10m,1H。実施例79N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸135mg、0.5mmolを用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z472MH,1HNMR400MHz,DMSOδppm3.11d,J=9.85Hz,1H3.21-3.31m,3H4.06s,3H4.70s,1H6.87d,J=2.02Hz,1H7.33s,1H7.41-7.48m,1H7.50-7.57m,2H7.60d,J=2.02Hz,1H7.71d,J=7.83Hz,1H。実施例80N-3-アミノ-1-フェニルプロピル-4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[3-メチルアミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート125mg、0.5mmol[調製3から得た]を用いること以外は実施例20の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z420MH,1HNMR400MHz,DMSOδppm2.25-2.37m,2H2.96d,J=8.08Hz,1H3.04-3.13m,1H3.84s,3H5.22t,J=7.58Hz,1H6.53d,J=1.52Hz,1H7.35d,J=6.57Hz,1H7.44dt,J=15.09,7.48Hz,4H7.58。実施例81N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1-エチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールNaH鉱油中60、2.2g、55mmolのTHF50mL中懸濁液に、ピラゾール3.4g、50mmolのTHF10mL中溶液を室温にて加えた。30分後、上記懸濁液に、EtI7.75g、50mmolを滴下した。反応が完了した後20時間、懸濁液を濾過し、得られた溶液をさらに精製して直接用いた。4-メチルピラゾール約50mmolの上記のよう液に、0°Cで、n-BuLiヘキサン中2.5M、22mL、55mmolを加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、-78°Cで冷却した[J.HeterocyclicChem.41,9312004]。反応溶液に、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン10.2g、55mmolを加えた。-78°Cで15分後、反応物を1時間にわたって0°Cに加温した。反応物を飽和NH4Cl溶液で希釈した。DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体9.8g、89を得、これをさらに精製することなく用いた。LCMSESm/z141MH[RBOH2]として;1HNMRCDCl3,400MHzδppm7.52d,J=2Hz,1H,6.36d,J=2Hz,1H,4.48q,J=7.2Hz,2H,1.44t,J=7.2Hz,3H,1.36s,12Hb1,1-ジメチルエチル[2-{[5-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル2-{[5-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート100mg、0.23mmolのジオキサン/H2O5:1、6mL中溶液に、K2CO3100mg、0.72mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd030mg、26μmolおよび1-エチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール64mg、0.29mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で70°Cに加熱した。12時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカhex/EtOAc、40-60で精製して、標題化合物0.074g、71を淡黄色固体として得た:LC-MSESm/z455MH。cN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2-{[5-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート74mg、0.16mmolをDCM2mL中に溶解し、TFA1mLで処理した。1時間後、溶液を濃縮し、シリカDCM中4MeOH1NH4OHを用いるで中和した。標題化合物をさらに、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、40-10を用いて中和して、標題化合物のビスTFA塩47mg、50を白色固体として得た:LCMSESm/z355MH,1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm7.71d,J=3.8Hz,1H,7.55d,J=2.0Hz,1H,7.34-7.22m,6H,6.51d.J=1.8Hz,1H,4.55m,1H,4.34q,J=7.1Hz,2H,3.22dd,J=3.5,13.1Hz,1H,3.13dd,J=10.1,13.1Hz,1H,3.00m,2Hおよび1.42t,J=7.1Hz,3H。実施例82N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-3,4-ジブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2-{[4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フラニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル3-フェニル-2-{[3,4,5-トリブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}プロピルカルバメート120mg、0.20mmolを用いること以外は実施例1の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z499MH,1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm7.59d,J=2.0Hz,1H,7.37-7.24m,5H,6.53d,J=2.0Hz,1H,4.62m,1H,3.27d,J=13.1,4.3Hz,1H,3.21dd,J=13.1,9.4Hz,1H,3.09dd,J=14.2,6.1Hz,1H,3.02dd,J=13.9,9.1Hz,1Hおよび1.96s,3H。実施例83N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドaN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2-{[4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フラニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,4-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール64.0mg、0.23mmol[調製17から得た]を、1,1-ジメチルエチル2-{[5-ブロモ-3-チエニルカルボニル]アミノ}-2-フェニルエチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2-{[5-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート110mg、0.25mmolを用いること以外は実施例1の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z355MH,1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm7.75d,J=3.8Hz,1H,7.40brs,1H,7.32-7.23m,5H,7.21d,J=3.8Hz,1H,4.56m,1H,3.86s,3H,3.23dd,J=13.1,3.8Hz,1H,3.15dd,J=12.9,10.1Hz,1H,3.01m,2Hおよび2.10s,3H。実施例84N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-ブロモ-5-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの代わりに1,4-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール77mg、0.23mmol[調製17から得た]を、1,1-ジメチルエチル[2-{[4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フラニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2-{[4,5-ジブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート150mg、0.29mmolを用いること以外は実施例1の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z434MH,1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm7.77s,1H,7.43s,1H,7.35-7.23m,5H,4.55m,1H,3.72s,3H,3.23dd,J=3.5Hz,1H,3.13dd,J=10.6,13.1Hz,1H,3.02-2.95m,2Hおよび1.99s,3H。実施例85N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの代わりに1,4-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール220mg、1.0mmol[調製17から得た]を、1,1-ジメチルエチル[2-{[4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フラニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート150mg、0.34mmolを用いること以外は実施例1の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC-MSESm/z=355MH,1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm8.14-8.13m,3H,7.35-7.20m,5H,4.58m,1H,4.07s,3H,3.36-3.22m,2H,3.12-3.01m,2Hおよび2.21s,3H。実施例86N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-N-ヒドロキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa1,1-ジメチルエチル{2-[[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]ヒドロキシアミノ]-3-フェニルプロピル}カルバメート4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸1.0g、4.83mmolのDCM10mL中溶液に、PyBrop3.4g、7.24mmolおよびヒューイング塩基2mL、12.6mmolを加えた。15分後、1,1-ジメチルエチル[2-ヒドロキシアミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート641mg、2.41mmolを、DCM2mL中の反応混合物に加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、粗1,1-ジメチルエチル[2-[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]オキシ}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートを得た。LC-MSESm/z=645MH1,1-ジメチルエチル[2-[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]オキシ}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートのMeOH5mL中溶液に、K2CO31.0g、7.3mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルEtOAc/ヘキサン、30で精製して、標題化合物410mg、2工程で37を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z=456MH。b1,1-ジメチルエチル[2-ヒドロキシ{[4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル{2-[[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]ヒドロキシアミノ]-3-フェニルプロピル}カルバメート100mg、0.22mmolのジオキサン/H2O5:1、6mL中溶液に、K2CO391mg、0.66mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd023mg、0.022mmolおよび1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール68mg、0.33mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中75°Cで加熱した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカEtOAc/Hex、20-40で精製して、標題化合物を得た87mg、87.:LC-MSESm/z=456MH。cN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-N-ヒドロキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2-ヒドロキシ{[4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート84mg、0.19mmolをDCM2mL中に溶解し、TFA1mLで処理した。反応物を1時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、40-10により精製し、濃縮して、標題化合物のビスTFA塩を得た51.2mg、64.8。LC-MSESm/z357MH,1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm8.03s,1H,7.94d,J=1.8Hz,1H,7.52d,J=1.8Hz,1H,6.46d,J=1.8Hz,1H,7.34-7.18m,5H,5.16m,1H,3.95s,3H,3.38dd,J=13.1,10.6Hz,1H,3.17-3.11m,2Hおよび2.95dd,J=13.6,6.6Hz,1H実施例87N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa4-ブロモ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸80mg、0.39mmolのDCM2mL中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBrOP218mg、0.47mmolを一度に加え、ついで、DIPEA0.2mL、1.14mmolを加えた。10分撹拌した後、ジアミン2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン165mg、0.43mmolを上記の溶液に加えた。2時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、CH3Cl中10MeOHにより精製して、標題化合物206mg、99を白色固体として得た:LC-MSESm/z538MH。b4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-ブロモ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド200mg、0.37mmolのジオキサン/H2O5:1、6mL中溶液に、K2CO30.17g、1.23mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd042mg、0.036mmolおよび1,4-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール413mg、1.86mmol[調製17から得た]を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中80°Cで2時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル10-50EtOAc/Hexで精製して、標題化合物192mg、94を白色固体として得た:LC-MSESm/z553MH。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド110mg、0.198mmolをMeOH2mL中に溶解し、NH2NH20.5mL、15.93mmolで処理した。反応物を10時間にわたって撹拌し、濃縮し、DCM2mL中の残渣を、TFA1.0mLで処理した。2時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、40-10により精製し、濃縮して、標題化合物のビスTFA塩を得た。ビス-TFA塩を、シリカプラグ90:9:1CHCl3/MeOH/NH4OHで中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物62mg、34.6をHCl塩として得た:LC-MSESm/z423MH,1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm8.27s,1H,8.22s,1H,8.18s,1H,7.70d,7.8Hz,1H,7.64d,J=7.6Hz,1H,7.51dd,J=7.3,7.3Hz,1H,7.41dd,J=7.6,7.3Hz,1H,4.69m,1H,4.12s,3H,3.41-3.19m,4Hおよび2.24s,3H。実施例88N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,4-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの代わりに1-エチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール104mg、0.47mmolを用いること以外は実施例87の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LC-MSESm/z=423MH,1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm8.35-8.31m,2H,8.21brs,1H,7.70d,J=7.8Hz,1H,7.64d,J=7.3Hz,1H,7.51dd,J=7.3,7.3Hz,1H,7.42ddJ=7.6,7.3Hz,1H,7.00m,1H,4.70-4.61m,3H,3.40-3.17m,4Hおよび1.57t,J=6.8Hz,3H実施例89N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa5-クロロ-4-メチル-2-チオフェンカルボン酸4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸2.07g、10mmolのDMF5mL中溶液に、NCS2.7g、15mmolを一度に加えた。反応混合物を50°Cで10時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。水5mLを加えると所望の生成物が沈殿した。白色固体を濾過し、減圧下で乾燥して、1.9g79を得た。LC-MSESm/z=242MHb1,1-ジメチルエチル2-{[4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート5-クロロ-4-メチル-2-チオフェンカルボン酸242mg、1.0mmolおよびジイソプロピルエチルアミン2.5mL、14.60mmolのDCM50mL中溶液に、25°Cで、PyBrOP2.5g、5.30mmolを一度に加えた。30分後、1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメート250mg、1.0mmolを一度に加えた。2時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中10-40EtOAcにより精製して、標題化合物460mg、97を白色固体として得た:LC-MSESm/z=474MH。c1,1-ジメチルエチル[2-{[5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル2-{[4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート100mg、0.21mmolのTHF5mL中溶液に、Na2CO32N、0.3mL、0.6mmol、PddppfCl220mg、24μmolおよび1-エチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール92mg、0.42mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中N2雰囲気下80°Cで加熱した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカhex/EtOAc、20-50で精製して、標題化合物74mg、72を淡黄色固体として得た:LC-MSESm/z489MH。dN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2-{[5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート61mg、0.12mmolをDCM2mL中に溶解し、TFA1mLで処理した。0.5時間後、溶液を濃縮し、シリカDCM中4MeOH1NH4OHで中和した。標題化合物をさらに逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、40-10で精製して、標題化合物のビスTFA塩41mg、53を白色固体として得た。LC-MSESm/z=389MH.1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm7.61d,J=2.0Hz,1H,7.59s,1H,7.33-7.21m,5H,6.41d,J=2.0Hz,1H,4.52m,1H,4.10q,J=7.1Hz,2H,3.22dd,J=12.9,3.5Hz,1H,3.12dd,J=12.6,10.1Hz,1H,2.98m,2Hおよび1.35t,J=7.1Hz,3H実施例90N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル2-{[4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに4-ブロモ-5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド150mg、0.26mmolを用いること以外は実施例89cの方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z587MH。bN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド110mg、0.19mmolのMeOH/THF5mL/0.5mL中溶液に、ヒドラジン0.5mL、15.9mmolを加えた。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、40-10により精製して、標題化合物のビスTFA塩を得た。ビスTFA塩を水に溶解し、水酸化アンモニウムで中和した。混合物をDCM5mL×3で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得、MeOH2mL中に溶解し、HCl水性、37で処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物26mg、26を二HCl塩として得た:LC-MSESm/z=457MH.1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm8.28d,J=2.5Hz,1H,8.07s,1H,7.70d,J=7.6Hz,1H,7.62d,J=7.6Hz,1H,7.53dd,J=7.3,7.6Hz,1H,7.43dd,J=7.6,7.6Hz,1H,6.90d,J=2.5Hz,1H,4.66m,1H,4.43q,J=7.3Hz,2H,3.37-3.16m,4Hおよび1.50t,J=7.3Hz,3H。実施例91N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-ブロモ-5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド260mg、0.46mmolのTHF5mL中溶液に、Na2CO32N、0.7mL、1.4mmol、PddppfCl240mg、48μmolおよび1,4-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール303mg、1.38mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中N2雰囲気下75°Cで加熱した。8時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ10:1CHCl3/MeOHで精製して、標題化合物を得た196mg、73.4:LC-MSESm/z=587MH。bN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド196mg、0.34mmolのMeOH/THF2mL/0.5mL中溶液に、ヒドラジン0.5mL、15.9mmolを加えた。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカCHCl3中50MeOH0.5NH4OHを用いるで精製して、標題化合物の遊離塩基を得、これをMeOH2mL中に溶解し、HCl水性、37で処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物107mg、51を二HCl塩として得た:LC-MSESm/z=457MH.1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm7.96s,1H,7.90m,1H,7.70d,J=7.6Hz,1H,7.60d,J=7.6Hz,1H,7.53t,J=7.3Hz,1H,7.43t,J=7.3Hz,1H,4.66m,1H,3.91s,3H,3.33-3.14m,4Hおよび2.10s,3H。実施例92N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチル1.0g、4.52mmolのジオキサン/H2O5:1、6mL中溶液に、K2CO31.86g、13.5mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd0260mg、0.23mmolおよび1-エチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1.3g、5.85mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中70°Cで加熱した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカhex/EtOAc、20-40で精製して、4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル0.7g、66を淡黄色固体として得た:LC-MSESm/z=237MH。上記化合物0.5g、2.11mmolのTHF10mL中溶液に、NCS0.364g、2.74mmolを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で70°Cに加熱した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカヘキサン/EtOAc、10-20で精製して、標題化合物0.45g、78を淡黄色固体として得た:LC-MSESm/z271MH。b4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル0.3g、1.1mmolのTHF/H2O5mL/0.5mL中溶液に、KOH0.2g、3.4mmolを加えた。反応混合物を50°Cで4時間加熱し、ついで、濃縮し、H2O2mLで希釈した。pHを水性HClで3に調節した。混合物をDCM3×5mLで抽出し、回収した有機フラクションを減圧下で濃縮して、粗4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸260mgを得、これをさらに精製することなく直接用いた。LC-MSESm/z=256MH4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸0.26g、1.0mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン0.35g、1.1mmolおよびDIPEA0.5mL、2.86mmolのDCM5mL中溶液に、25°Cで、PyBrOP0.6g、1.2mmolを一度に加えた。2時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、20-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物0.54g、91を白色固体として得た:LC-MSESm/z=588MH。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド350mg、0.60mmolをMeOH5mL中に溶解し、NH2NH20.5mL、15.93mmolで処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、CHCl3中2-5MeOH0.5NH4OHにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得、これをMeOH中HClaqで処理して、標題化合物0.16g、51を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z=457MH.1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm7.97-7.94m,2H,7.71d,J=7.8Hz,1H,7.61s,1H,7.56-7.51m,2H,7.43dd,J=7.6,7.6Hz,1H,4.67m,1H,4.22q,J=7.1Hz,2H,3.36-3.12m,4Hおよび1.38t,J=7.1Hz,3H。実施例93N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル0.45g、1.9mmol[実施例92a]のTHF5mL中溶液に、NBS0.33g、2.5mmolを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下70°Cで加熱した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカEtOAc/ヘキサン、10-30で精製して、標題化合物0.47g、78を得た。LC-MSESm/z=316MHb4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル0.2g、0.63mmolのTHF/H2O5mL/1mL中溶液に、KOH0.15g、2.4mmolを加えた。反応混合物を50°Cで10時間加熱し、ついで、濃縮し、H2O2mLで希釈した。pHを水性HClで6に調節した。混合物をDCM3×5mLで抽出し、回収した有機フラクションを減圧下で濃縮して、粗4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸を得、これをさらに精製することなく直接用いた。LC-MSESm/z=302MH4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸156mg、0.52mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン0.18g、0.52mmolおよびDIPEA0.5mL、2.86mmolのDCM5mL中溶液に、25°Cで、PyBrOP0.29g、0.62mmolを一度に加えた。2時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、20-60EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物を得た0.281g、86.LC-MSESm/z=632MH。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド250mg、0.39mmolをMeOH5mL中に溶解し、NH2NH20.5mL、15.93mmolで処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー[シリカ、CHCl3中2-10MeOH0.5NH4OH]により精製して、標題化合物の遊離塩基を得、これをMeOH中HClaqで処理して、標題化合物144mg、51を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z502MH.1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm7.93-7.87m,2H,7.72d,J=8.1Hz,1H,7.62s,1H,7.57-7.51m,2H,7.43t,J=6.6Hz,1H,4.67m,1H,4.25q,J=7.3Hz,2H,3.37-3.11m,4Hおよび1.37t,J=7.1Hz,3H。実施例94N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-3-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a3-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-3-メチルオキシ-2-チオフェンカルボン酸メチル250mg、0.10mmol[Corral,C.;El-Ashmawy,M.B.;Lissavetzky,J.;Basilio,A.;Giraldez,A.;Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.22;1987;251-254.]、5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール250mg、1.20mmol、PdPPh3458mg、49.8μmolおよびK2CO3550mg、3.98mmolのジオキサン5mLおよびH2O1mL中溶液を、シールしたチューブ中で合した。80°Cで12時間後、反応物をH2O/DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中0.5MeOHにより精製して、標題化合物215mg、86を褐色残渣として得た:LCMSESm/z=253MH。b1,1-ジメチルエチル[2-{[3-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートi3-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル215mg、0.853mmolの6NのNaOH4mLおよびTHF4mL中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで加熱した。2時間後、溶液を1NのHClでpH3に調節し、DCMで数回抽出した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、直接用いた:LCMSESm/z=239MH。ii粗酸,1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメート210mg、0.844mmol[調製2から得た]およびジイソプロピルエチルアミン735μL、4.22mmolのDCM8mL中溶液に、PyBrop472mg、1.01mmolを一度に加えた。1時間後、反応物をH2O/DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、直接用いた:LCMSESm/z=471MH。cN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-3-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2-{[3-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートパートbからの粗物質のTFA-DCM3mL、1:2中溶液を、25°Cで撹拌した。30分後、溶液をトルエン共沸により濃縮し、残渣をシリカプラグDCM中3MeOH1NH4OHにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物270mg、86-2工程をHCl塩として得た:LCMSESm/z371MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.06br.s.,3H7.91s,1H7.72d,J=8.59Hz,1H7.52d,J=1.77Hz,1H7.25-7.31m,4H7.18-7.23m,1H6.39d,J=2.02Hz,1H4.52br.s.,1H3.78s,3H3.41s,3H2.97-3.05m,4H。実施例95N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチル5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸20g、123mmolのMeOH200mL中溶液に、濃H2SO45mLを加えた。55°Cで12時間加熱した後、反応溶液を濃縮し、DCM250mLで希釈した。DCM溶液を、水性NaHCO3、ついでH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た21.5g、99:LCMSESm/z178MH。b4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチル1Lの丸底フラスコに、塩化アルミニウム11.32g、85mmolおよび5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチル10g、56.6mmolのCHCl3250mL中溶液を加えた。Br24.08mL、79mmolを10分にわたって滴下した。25°Cで6時間撹拌した後、明橙色反応溶液を飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル[ヘキサン/EtOAc、9:1]により精製して生成物[12g、80]を白色固体として得た。LCMSESm/z256MHc5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル300mLの密閉したフラスコに、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール8.14g、39.1mmol、炭酸カリウム12.98g、94mmol、4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチル8g、31.3mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.40g、0.78mmolの1,4-ジオキサン50mlおよびH2O6ml中溶液を加えた。75°Cで90分撹拌した後、反応溶液をDCM100mLで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応残渣を、シリカゲル[ヘキサン/EtOAc、2:1]により精製して、生成物[5.7g、70]を黄褐色固体として得た:LCMSESm/z258MH。d5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸250mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4.4g、17.14mmolおよび水酸化ナトリウム28.6mL、171mmolのテトラヒドロフランTHF50mlおよびMeOH50mL中溶液を加えた。反応溶液を室温で12時間撹拌し、ついで、2.5MのHClで酸性化約pH2し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濃縮して、灰白色固体を得4.2g、94、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/z243MH。e5-クロロ-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド500mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸4.2g、17.31mmol、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン6.37g、19.04mmol[調製6の方法に従って調製した]、N,N-ジイソプロピルエチルアミン4.53mL、26.0mmolおよびPybrop12.05g、26.0mmolのジクロロメタンDCM150ml中溶液に加えた。室温で12時間撹拌した後、反応溶液をH2O2×100mLで洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、[EtOAc/ヘキサン、1:1]で溶出して、生成物[7.8g、86]を白色固体として得た:LCMSESm/z524MH。fN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド250mLの丸底フラスコに、5-クロロ-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド7.8g、14.91mmolおよびヒドラジン14.50mL、298mmolのテトラヒドロフランTHF75mlおよびメタノール75mL中溶液を加えた。室温で24時間後、沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム[CHCl3/MeOH/NH4OH、90:9:1]で精製して、標題化合物を白色固体として得た。遊離塩基生成物を、ジオキサン中4MのHCl15mLで処理した。5分後、溶液を濃縮し、減圧下で乾燥して、生成物6.8g、95をHCl塩として得た:LCMSESm/z467MH,1HNMR400MHz,CD3ODδppm7.97s,2H,7.31s,1H,7.14m,2H,6.98m,1H,6.75s,1H,4.54m,1H,3.98s,3H,3.24m,2H,3.04m,2H。実施例96N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸500mLフラスコに、5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル5g、19.48mmol[実施例95から得た]およびNCS3.12g、23.37mmolのテトラヒドロフランTHF100ml50mL中溶液を加えた。70°Cで4時間撹拌した後、黄色反応溶液を6MNaOH32mL、195mmolで処理し、さらに2時間撹拌した。反応溶液をH2O50mLおよびDCM200mLで希釈した。有機層を分離し、水層を、6NのHClで酸性化した。酸性水溶液をDCM3×200mLで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物[2.6g、48]を黄褐色固体として得た:LCMSESm/z277MH。b5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド500mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸6g、21.65mmol、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン7.25g、21.65mmol[調製6の方法に従って調製した]、N,N-ジイソプロピルエチルアミン5.67mL、32.5mmolおよびPybrop15.08g、32.5mmolのジクロロメタンDCM150ml中溶液を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応溶液をH2O2×100mLで洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、[EtOAc/ヘキサン、1:1]で溶出して、生成物[9.0g、74]を白色固体として得た:LCMSESm/z558MH。cN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド250mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド9g、16.15mmolおよびヒドラジン15.69mL、323mmolのテトラヒドロフランTHF75mlおよびメタノール75mL中溶液を加えた。室温で24時間後、沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルカラム[CHCl3/MeOH/NH4OH、90:9:1]により精製して、標題化合物を白色固体として得た。遊離塩基生成物をジオキサン中4MのHCl15mLで処理した。5分後、生成物溶液を濃縮し、減圧下で乾燥して、生成物6.5g、91をHCl塩として得た:LCMSESm/z428MH,1HNMR400MHz,CD3ODδppm7.75s,1H,7.60s,1H,7.32m,1H7.14m,2H,6.98m,1H,4.54m,1H,3.78s,3H,3.24m,2H,3.02m,2H。実施例97N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル250mg、0.974mmol[実施例95に従って調製した]のアセトニトリル4.864mlおよびH2O486μl中溶液に、セレクトフルーア449mg、1.27mmolを加えた。得られた溶液をシールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌し、ついで、セレクトフルーア449mg、1.266mmolを一度に加えた。12時間撹拌した後、溶液をH2O-DCM間で分配した。水相をDCM-THFで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中10EtOAcにより精製して、5-クロロ-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル65mg、0.237mmol、24.30収率を黄色固体として得た;LCMSESm/z274,276M、MH。b5-クロロ-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸5-クロロ-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル65mg、0.237mmolの6N水酸化ナトリウム0.39mL、2.37mmolおよびテトラヒドロフラン2ml中溶液を、シールしたチューブ中70°C1時間加熱した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、5-クロロ-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸54mg、0.17mmol、72収率を黄色油として得た;LCMSESm/e261、263M、M2。c5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸53mg、0.203mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン78mg、0.203mmol[調製6に従って調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.18mL、1.02mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート95mg、0.203mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中40EtOAcにより精製して、5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド106mg、0.129mmol、63.5収率を透明油として得た;LCMSESm/e591,593M、MH。dN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド106mg、0.179mmolのテトラヒドロフラン1.095mlおよびメタノール1.095ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.056mL、1.79mmolを加えた。48時間後、溶液を濃縮し、乾燥充填しシリカ、DCM中5MeOH1NH4OH、最初にカラムクロマトグラフィーにより精製した。ついで、残渣をgilson逆相クロマトグラフィー2-95移動相を用いるにより精製して、標題化合物のTFA塩を得た。この化合物を、シリカプラグDCM中5MeOH1NH4OHで精製して、濃縮し、過剰のジオキサン中4MのHCl500ulをMeOH2ml中の残渣に加えてHCl塩に変換して、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩17mg、0.029mmol、16.16収率を白色固体として得た:LCMSESm/z=461,463M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm9.11s,1H8.11s,1H7.71br.s.,3H7.66-7.70m,2H7.54-7.61m,2H7.41-7.44m,1H4.47br.s.,1H3.79s,3H3.07-3.16m,4H。実施例98N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-ブロモ-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸1g、4.25mmolのメタノール21.27ml中溶液に、硫酸0.23mL、4.25mmolを加えた。得られた溶液を50°Cで48時間撹拌した。H2O50mLを加え、反応物を氷浴で0°Cに冷却した。pHを約12に調節し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、4-ブロモ-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル1.060g、4.25mmol、100収率を得、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/e248,250M、M2。b5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル300mg、1.204mmol、炭酸カリウム832mg、6.02mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール326mg、1.565mmol[調製7に従って調製した]およびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム030.8mg、0.060mmolの溶液を、シールしたチューブ中に合し、80°Cで1時間撹拌した。ついで、反応物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル301mg、1.204mmol、100収率を褐色油として得た:LCMSESm/e251MH。c5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル300mg、1.198mmolの6N水酸化ナトリウム2.397mL、1.198mmolおよびテトラヒドロフラン5.992ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸283mg、1.2mmol、100収率を黄色油として得た;LCMSESm/z=236MH。dN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸283mg、1.2mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン461mg、1.2mmol[調製6に従って調製した]およびジイソプロピルエチルアミン1.043mL、5.99mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート615mg、1.317mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中50EtOAcにより精製して、N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド486mg、0.86mmol、71.6収率を透明油として得た:LCMSESm/e567MH。eN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド486mg、0.86mmolのテトラヒドロフラン2.144mlおよびメタノール2.14ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.269mL、8.58mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。ついで、遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHCl500ulをMeOH2ml中の残渣に添加することによりHCl塩に変換して、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド250mg、0.491mmol、57.2収率-2HClを白色固体として得た:LCMSESm/z=437MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.84d,J=8.84Hz,1H8.08br.s.,3H7.93s,1H7.69d,J=7.83Hz,1H7.51-7.61m,3H7.39-7.46m,1H6.34d,J=2.02Hz,1H4.48br.s.,1H3.77s,3H2.99-3.11m,4H2.74q,J=7.49Hz,2H1.16t,J=7.45Hz,3H。実施例99N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル2g、8.51mmol[調製10において調製]、炭酸カリウム5.88g42.5mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール2.124g、10.21mmol[調製7に従って調製]およびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.217g、0.425mmolの1,4-ジオキサン35.4mlおよびH2O7.09ml中溶液を、シールしたチューブ中80°Cで1時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中25EtOAcにより精製して、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチルを得た。この反応をいつくかのバッチ1g、3×2gで行い、これを合して処理し、精製して、標題化合物5.5g、78の合計収率を粘性黄色油として得た:LCMSESm/e236MH。b4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル580mg、2.45mmolおよびn-ブロモスクシニミド437mg、2.45mmolのテトラヒドロフラン12.300ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。溶液をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中20EtOAcにより精製して、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル600mg、1.90mmol、78収率を黄色油として得た:LCMSESm/e314,316M、MH。c4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル420mg、1.33mmol、炭酸カリウム921mg、6.66mmol、PdCl2dppf98mg、0.13mmolおよびトリメチルボロキシン0.371mL、2.67mmolのN,N-ジメチルホルムアミド6.663ml中溶液を、シールしたチューブ中110°Cで2時間撹拌した。この反応を2個のバッチ100mgおよび420mgで行い、これを合し、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-50EtOAcにより精製して、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル240mg、58を黄色油として得た:LCMSESm/e251MH。d4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル240mg、0.96mmolの6N水酸化ナトリウム3.20mL、19.18mmolおよびテトラヒドロフラン4.79ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸217mg、0.92mmol、96収率を黄色油として得た:LCMSESm/e236MH。e4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド4-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル217mg、0.918mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン353mg、0.92mmol[調製6に従って調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.800mL、4.59mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート472mg、1.01mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド373mg、0.66mmol、71.7収率を黄色泡沫体として得た:LCMSESm/e567MH。fN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド373mg、0.66mmolのテトラヒドロフラン1.65mlおよびメタノール1.65ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.21mL、6.58mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に添加することによりHCl塩に変換して、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩253mg、0.497mmol、75収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=437MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.80d,J=8.59Hz,1H8.09br.s.,3H7.82s,1H7.69d,J=7.83Hz,1H7.58t,J=8.08Hz,1H7.43t,J=7.33Hz,1H7.38s,1H4.47br.s.,1H3.64s,3H2.99-3.07m,4H2.27s,3H1.89s,3H。実施例100N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル300mg、1.2mmol[実施例98において調製した]およびN-クロロスクシニミド160mg、1.2mmolのテトラヒドロフラン6ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。6N水酸化ナトリウム1mL、5.99mmolを加え、溶液をさらに1時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相のpHを約4に調節し、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中20EtOACにより精製して、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸325mg、1.20mmol、100収率を黄色油として得た:LCMSESm/e271,273M、M2。b4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸200mg、0.74mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.64mL、3.69mmolおよび2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン284mg、0.74mmol[調製6に従って調製した]のDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート414mg、0.886mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中50EtOAcにより精製して、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド316mg、0.526mmol、71収率を白色泡沫体として得た:LCMSESm/e601,603M、M2。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド316mg、0.53mmolのテトラヒドロフラン1.314mlおよびメタノール1.3ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.16mL、5.26mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中5MeOH1NH4OHにより精製し、過剰のEt2O中2MのHCl2mlをMeOH5ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩163mg、0.30mmol、57収率を白色固体として得た:LCMSESm/z=471,473M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.82br.s.,1H8.04bs,3H7.85s,1H7.65-7.72m,2H7.52-7.59m,2H7.39-7.46m,1H4.41-4.47m,1H3.71s,3H2.98-3.07m,4H2.67q,J=7.58Hz,2H1.16t,J=7.58Hz,3H。実施例101N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル300mg、1.2mmol[実施例98において調製した]およびN-ブロモスクシニミド213mg、1.2mmolのテトラヒドロフラン5.99ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液4.0mL、23.97mmolを一度に加え、溶液をさらに1時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相のpHを約4に調節し、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中20EtOACにより調節して、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸378mg、1.2mmol、100収率を黄色油として得た:LCMSESm/e314,316M、M2。b4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸200mg、0.57mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン181mg、0.57mmol[調製6に従って調製した]およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.50mL、2.87mmolのジクロロメタン4.23ml中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート295mg、0.632mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中50EtOAcにより精製して、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド240mg、0.37mmol、64.8収率を白色泡沫体として得た:LCMSESm/e645,647M、M2。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド240mg、0.37mmolのテトラヒドロフラン1.31mlおよびメタノール1.31ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.12mL、3.72mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中5MeOH1NH4OHにより精製し、過剰のジオキサン中4MのHCl2mlをMeOH5ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩167mg、0.28mmol、76収率を白色固体として得た:LCMSESm/z=515,517M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.77dd,J=15.66,9.09Hz,1H8.02br.s.,3H7.80s,1H7.66-7.72m,2H7.54-7.61m,2H7.41-7.48m,1H4.42-4.47m,1H3.71s,3H2.98-3.06m,4H2.66dd,J=7.45,3.16Hz,2H1.15t,J=7.45Hz,3H。実施例102N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル2.75g、11.64mmol[実施例99において調製した]およびN-クロロスクシニミド1.55g、11.64mmolのテトラヒドロフラン58ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。水酸化ナトリウム9.70mL、58mmolを加え、溶液をさらに1時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相のpHを約4に調節し、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中20EtOACにより精製して、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸2.3g、8.96mmol、77収率を黄色油として得た:LCMSESm/e257,259M、M2。b4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸159mg、0.62mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.54mL、3.10mmolおよび2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン200mg、0.62mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりに3-シクロヘキシル-N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-L-アラニン5g、18.4mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]のDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート347mg、0.74mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中45EtOAcにより精製して、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド231mg、0.44mmol、71収率を透明油として得た:LCMSESm/e525,527M、M2。cN-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド231mg、0.44mmolのテトラヒドロフラン2.20mlおよびメタノール2.20ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.14mL、4.40mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換して、N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩124mg、0.27mmol、60収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=394,396M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.51br.s.,1H7.97br.s.,3H7.86s,1H7.70s,1H4.24-4.26m,1H3.71s,3H2.90-2.99m,2H2.36s,3H1.75-1.79m,1H1.611.64m,4H1.48-1.51m,1H1.31-1.36m,2H1.10-1.14m,2H0.91-0.94m,2H。実施例103N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル250mg、1.06mmol[実施例99において調製]の6N水酸化ナトリウム1.76mL、10.6mmolおよびテトラヒドロフラン5.290ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸151mg、0.68mmol、64収率を白色固体として得た;LCMSESm/z=223MH。bN-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸138mg、0.62mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.541mL、3.10mmolおよび2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン200mg、0.62mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりに3-シクロヘキシル-N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-L-アラニン5g、18.4mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]のDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート347mg、0.74mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中50EtOAcにより精製して、N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド285mg、0.581mmol、94収率を白色泡沫体として得た:LCMSESm/e491,493M、M2。cN-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドN-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド285mg、0.581mmolのテトラヒドロフラン2.905mlおよびメタノール2.91ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.18mL、5.81mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2mlの残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩173mg、0.40mmol、69収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=360MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.55d,J=8.59Hz,1H8.01br.s.,37.94s,1H7.52d,J=2.02Hz,1H6.35d,J=1.77Hz,1H4.24-4.27m,1H3.77s,3H2.91-2.94m,2H2.39s,3H1.72-1.77m,1H1.60-1.64m,4H1.49-1.52m,1H1.21-1.29m,2H1.15-1.25m,2H0.89-0.94m,2H。実施例104N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸150mg、0.62mmol[実施例95において調製した]、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.54mL、3.10mmolおよび2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン200mg、0.62mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりに3-シクロヘキシル-N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-L-アラニン5g、18.4mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]のDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート347mg、0.74mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中45EtOAcにより精製して、5-クロロ-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド168mg、0.33mmol、53収率を透明油として得た:LCMSESm/e511,513M、M2。bN-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド168mg、0.33mmolのテトラヒドロフラン1.644mlおよびメタノール1.644ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.10mL、3.29mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、DCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mLをMeOH2mlの残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩79mg、0.17mmol、53収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=380,382M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.82d,J=8.59Hz,1H8.10s,1H7.99br.s.,3H7.55d,J=1.77Hz,1H6.48d,J=2.02Hz,1H4.22-4.28m,1H3.81s,3H2.90-2.95m,2H1.74-1.78m,1H1.62-1.65m,4H1.48-1.51m,1H1.37-1.39m,2H1.09-1.13m,2H0.92-0.96m,2H。実施例105N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル250mg、1.058mmol[実施例99において調製した]およびN-ブロモスクシニミド188mg、1.06mmolのテトラヒドロフラン5.29ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。水酸化ナトリウム3.53mL、21.16mmolを一度に加え、溶液をさらに1時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相のpHを約4に調節し、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸289mg、0.96mmol、91収率を黄色油として得た:LCMSESm/e301,303M、M2。b4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸187mg、0.62mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.54mL、3.10mmolおよび2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン200mg、0.62mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシの代わりに3-シクロヘキシル-N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-L-アラニン5g、18.4mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニン]のDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート347mg、0.74mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中50EtOAcにより精製して、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド226mg、0.40mmol、64収率を白色泡沫体として得た:LCMSESm/e569,571M、M2。cN-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド226mg、0.40mmolのテトラヒドロフラン1.98mlおよびメタノール1.98ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.13mL、3.97mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mLをMeOH2mlの残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩153mg、0.30mmol、75収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=439,441M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.51br.s.,1H7.96br.s.,3H7.83br.s.,1H7.70s,1H4.21-4.25m,1H3.94s,3H2.89-2.92m,2H2.35s,3H1.76-1.79m,1H1.60-1.64m,4H1.48-1.54m,1H1.26-1.32m,2H1.09-1.16m,2H0.92-0.95m,1H0.82-0.86m,1H。実施例106N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸216mg、0.78mmol[実施例96に従って調製した]、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.68mL、3.90mmolおよび2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン252mg、0.78mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりに3-シクロヘキシル-N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-L-アラニン5g、18.4mmolを用いること以外は実施例6の方法に従って調製した]のDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート401mg、0.86mmolを一度に加えた。溶液を、25°Cで、12時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中40EtOAcにより精製して、5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド303mg、0.55mmol、71収率を透明油として得た:LCMSESm/e545,547M、M2。bN-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド303mg、0.55mmolのテトラヒドロフラン2.78mlおよびメタノール2.78ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.17mL、5.55mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩190mg、0.389mmol、70.0収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=415,417M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.84br.s.,1H8.06s,4H7.74s,1H4.25dd,J=8.84,4.29Hz,1H3.77s,3H2.87-2.93m,2H1.71-1.79m,1H1.64d,J=9.85Hz,3H1.54br.s.,1H1.48br.s.,1H1.37dd,J=13.26,4.93Hz,1H1.14br.s.,1H1.17d,J=7.33Hz,2H0.93d,J=10.86Hz,1H0.82-0.89m,1H。実施例107N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸50mg、0.21mmol[実施例95において調製した]およびNBS36.7mg、0.21mmolのテトラヒドロフラン2.06ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸82mg、0.16mmol、79収率を黄色油として得た:LCMSESm/e257,259M、M2。b4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸81mg、0.252mmol、n,n-ジイソプロピルエチルアミン0.22mL、1.26mmolおよび2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン81mg、0.25mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート141mg、0.302mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中40EtOAcにより精製して、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド47mg、0.080mmol、31.6収率を透明油として得た:LCMSESm/e589,591M、M2。cN-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド48mg、0.08mmolのテトラヒドロフラン0.41mlおよびメタノール0.41ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.03mL、0.81mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩11mg、0.02mmol、24収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=459,461M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.73br.s.,1H7.96br.s.,4H7.74s,1H4.21-4.26m,1H3.77s,3H2.92-2.99m,2H1.73-1.79m,1H1.62-1.67m,4H1.49-1.51m,1H1.25br.s.,2H1.06-1.13m,2H0.95d,J=6.82Hz,1H0.82-0.89m,1H。実施例108N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製a4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸メチル4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸5.7g、21.1mmolのメタノール106ml中溶液に、硫酸11.3mL、211mmolを加えた。得られた溶液を50°Cで4日間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸メチル5.5g、19.4mmol、92収率を得、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/e283MH。b4-ブロモ-2-フランカルボン酸メチル4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸メチル1g、3.52mmolのテトラヒドロフラン14.1ml中溶液に、-40°Cで、イソプロピルマグネシウムクロライド1.85mL、3.70mmolを加えた。2時間後、H2O3.52mlを加え、溶液を25°Cに加温した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中3EtOAcにより精製して、4-ブロモ-2-フランカルボン酸メチル470mg、2.04mmol、58収率を白色固体として得た:LCMSESm/e204,206M、M2。c4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル4-ブロモ-2-フランカルボン酸メチル470mg、2.29mmol、炭酸カリウム1.58g、11.46mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール525mg、2.52mmol[調製7に従って調製した]およびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム058.6mg、0.115mmolの1,4-ジオキサン9.5mlおよび水1.9ml中溶液を、シールしたチューブ中80°Cで1時間撹拌した。溶液をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中30EtOAcにより精製して、4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル124mg、0.60mmol、26収率を白色粉末として得た:LCMSESm/e206MH。d4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル124mg、0.60mmolの6N水酸化ナトリウム2.0mL、12.0mmolおよびテトラヒドロフラン3.0ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで2時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸54mg、0.28mmol、47収率を白色固体として得た:LCMSESm/e192MH。eN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸54mg、0.28mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン108mg、0.28mmol[調製6において調製した]およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.24mL、1.40mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート158mg、0.34mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中50EtOAcにより精製して、N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド100mg、0.14mmol、50収率を白色固体として得た:LCMSESm/e523MH。fN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド100mg、0.19mmolのテトラヒドロフラン1mlおよびメタノール1ml中の溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.06mL、1.91mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドのHCl塩56mg、0.12mmol、62収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=393MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.70d,J=9.09Hz,1H8.28s,1H8.07br.s.,3H7.69d,J=8.08Hz,1H7.56d,J=8.08Hz,2H7.50s,1H7.45d,J=1.77Hz,2H6.51d,J=1.77Hz,1H4.50-4.57m,1H3.93s,3H3.02-3.16m,4H。実施例109N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-エテニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル200mg、0.64mmol[実施例99において調製した]、炭酸カリウム438mg、3.17mmol、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム0324mg、0.64mmolおよび2,4,6-トリビニルシクロブロキサン-ピリジン複合体77mg、0.32mmolの1,4-ジオキサン5.3mlおよびH2O1ml中溶液を、シールしたチューブ中80°Cで12時間撹拌した。反応物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中の10-50EtOAcにより精製して、4-4-エテニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル135mg、0.515mmol、81収率を黄色油として得た:LCMSESm/z=250MH。b4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-4-エテニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル135mg、0.52mmolのメタノール2.6ml中溶液に、Pd-C21.9mg、0.21mmolを加えた。反応混合物を1atmバルーンで1時間水素化した。溶液をN2でパージして、セライトにより濾過しおよび濃縮して、4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル145mg、0.51mmol、99収率を黄色油として得、さらに精製することなく用いた:LCMSESm/e265MH。c4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル145mg、0.55mmolの6N水酸化ナトリウム1.8mL、10.97mmolおよびテトラヒドロフラン4.8ml中溶液を、シールしたチューブ中60°Cで12時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸137mg、0.55mmol、100収率を黄色油として得た:LCMSESm/e250MH。dN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸137mg、0.55mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン211mg、0.55mmol[調製6において調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.48mL、2.74mmolのジクロロメタン5.47ml中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート281mg、0.60mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中40-70EtOAcにより精製して、N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド262mg、0.45mmol、82収率を透明油として得た:LCMSESm/e581MH。eN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド262mg、0.45mmolのテトラヒドロフラン2.256mlおよびメタノール2.256ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.14mL、4.51mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩170mg、0.32mmol、72収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=451MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.72br.s.,1H8.05br.s.,2H7.76s,1H7.69d,J=7.83Hz,1H7.49-7.52m,2H7.40-7.45m,2H4.42-4.47m,1H3.61br.s.,3H3.01-3.07m,4H2.52-2.59m,2H2.26s,3H1.02-1.09m,3H。実施例110N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル980mg、3.92mmol[実施例98において調製した]およびN-ブロモスクシニミド697mg、3.92mmolのテトラヒドロフラン19.6ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中10-40EtOACにより精製して、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル1.1g、3.34mmol、85収率を黄色油として得た:LCMSESm/e329,331M、M2。b4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル300mg、0.911mmol、炭酸カリウム630mg、4.56mmol、PdCl2dppf66.7mg、0.091mmolおよびトリメチルボロキシン0.25mL、1.82mmolのN,N-ジメチルホルムアミド9.1ml中溶液を、シールしたチューブ中110°Cで2時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-50EtOAcにより精製して、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル143mg、0.51mmol、56収率を黄色油として得た:LCMSESm/z=265MH。c4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル143mg、0.54mmolの6N水酸化ナトリウム0.90mL、5.41mmolおよびテトラヒドロフラン5.4ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸136mg、0.54mmol、100収率を黄色油として得た:LCMSESm/e251MH。d4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸130mg、0.52mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン200mg、0.52mmol[調製6に従って調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.45mL、2.60mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート267mg、0.57mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド278mg、0.43mmol、82収率を黄色油として得た:LCMSESm/e581MH。eN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド278mg、0.48mmolのテトラヒドロフラン2.4mlおよびメタノール2.4ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.15mL、4.79mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中3-15MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のEt2O中2MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換して、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩196mg、0.36mmol、76収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=451MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.86-8.93m,1H8.15br.s.,3H7.83s,1H7.69d,J=7.58Hz,1H7.55br.s.,1H7.52t,J=7.45Hz,1H7.42t,J=7.45Hz,1H7.38s,1H4.22-4.27m,1H3.62s,3H2.97-3.09m,4H2.60q,J=7.49Hz,2H1.88s,3H1.13t,J=7.58Hz,3H。実施例111N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエテニル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボン酸メチル4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル300mg、0.95mmol、炭酸カリウム658mg、4.76mmol、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム024.32mg、0.05mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-1-メチルエテニル-1,3,2-ジオキサボロラン0.18mL、0.95mmolおよびH2O1.0mlの1,4-ジオキサン5.3ml中溶液を、シールしたチューブ中80°Cで12時間撹拌した。反応物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-50EtOAcにより精製して、5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエテニル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボン酸メチル171mg、0.58mmol、61収率を黄色油として得た:LCMSESm/z=276MH。b5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボン酸メチル5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエテニル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボン酸メチル171mg、0.62mmolのメタノール3ml中溶液に、PdOH234.8mg、0.25mmolを加えた。反応混合物を1atmバルーンで1時間水素化した。溶液をN2でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボン酸メチル173mg、0.62mmol、100収率を透明油として得、さらに精製することなく用いた:LCMSESm/e279MH。c5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボン酸5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボン酸メチル173mg、0.62mmolの6N水酸化ナトリウム1mL、6.21mmolおよびテトラヒドロフラン5.4ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボン酸148mg、0.49mmol、79収率を白色泡沫体として得た:LCMSESm/e265MH。dN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボキサミド5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボン酸137mg、0.52mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン200mg、0.52mmol[調製6において調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.45mL、2.60mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート267mg、0.572mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボキサミド211mg、0.334mmol、64.2収率を黄色油として得た:LCMSESm/e595MH。eN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボキサミドN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボキサミド211mg、0.36mmolのテトラヒドロフラン2.4mlおよびメタノール2.4ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.11mL、3.55mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-[1-メチル-4-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩108mg、0.20mmol、57収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=465MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.71d,J=8.59Hz,1H8.07br.s.,3H7.74s,1H7.65-7.68m,1H7.55-7.60m,1H7.46-7.49m,1H7.39-7.46m,2H4.47br.s.,1H3.57s,3H2.99-3.05m,4H2.49-2.52m,1H2.25s,3H1.07-1.14m,6H。実施例112N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-ブロモ-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸5.0g、20.07mmolのメタノール100ml中溶液に、硫酸5.35mL、100mmolを加えた。得られた溶液を50°Cで36時間撹拌した。H2O50mLを加え、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションを飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、4-ブロモ-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸メチル5.1g、18.61mmol、93収率を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/e262,264M、M2。b4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸メチル1.0g、3.80mmol、炭酸カリウム2.63g、19.00mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.949g、4.56mmol[調製7に従って調製した]およびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.097g、0.19mmolを、シールしたチューブ中で合し、80°Cで1時間撹拌した。ついで、反応物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-50EtOAcにより精製して、4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸メチル1.07g、3.76mmol、99収率を黄色油として得た:LCMSESm/e265MH。c4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸メチル356mg、1.35mmolおよびN-クロロスクシニミド180mg、1.35mmolのテトラヒドロフラン6.7ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。6N水酸化ナトリウム2.2mL、13.47mmolを一度に加え、溶液をさらに12時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相のpHを約4に調節し、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸357mg、1.25mmol、93収率を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/e271,273M、M2。d4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸148mg、0.52mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン200mg、0.52mmol[調製6に従って調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.45mL、2.60mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート267mg、0.57mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド245mg、0.39mmol、75収率を黄色油として得た:LCMSESm/e615,617M、M2。eN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド245mg、0.40mmolのテトラヒドロフラン2.4mlおよびメタノール2.4ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.12mL、3.98mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩178mg、0.32mmol、80収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=485,487M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.96br.s.,1H8.13br.s.,3H7.93s,1H7.66-7.73m,2H7.62br.s.,1H7.55t,J=7.45Hz,1H7.42t,J=7.45Hz,1H4.48br.s.,1H3.71s,3H2.99-3.08m,4H2.63t,J=7.20Hz,2H1.53-1.57m,2H0.83t,J=7.33Hz,3H。実施例113N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸メチル714mg、2.70mmol[実施例112において調製した]およびN-ブロモスクシニミド481mg、2.70mmolのテトラヒドロフラン12ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。反応混合物を分割し、半分の溶液を6N水酸化ナトリウム2.251mL、13.51mmolで処理した。反応混合物を、シールしたチューブ中70°Cで12時間撹拌し、H2O-DCM間で分配した。水相のpHを約4に調節し、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸445mg、1.35mmol、50収率を得、直接用いた:LCMSESm/e329,331M、M2。b4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸171mg、0.52mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン200mg、0.52mmol[調製6に従って調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.45mL、2.60mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート267mg、0.57mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド251mg、0.37mmol、72収率を黄色油として得た:LCMSESm/e659,661M、M2。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド251mg、0.38mmolのテトラヒドロフラン2.4mlおよびメタノール2.4ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.12mL、3.81mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩178mg、0.30mmol、78収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=529,531M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.94d,J=8.84Hz,1H8.10br.s.,3H7.87d,J=1.77Hz,1H7.65-7.72m,2H7.58dd,J=14.78,7.71Hz,2H7.43t,J=7.45Hz,1H4.48br.s.,1H3.71s,3H2.99-3.08m,4H2.58-2.66m,2H1.53ddd,J=13.89,6.82,6.57Hz,2H0.83dd,J=7.33,2.02Hz,3H。実施例114N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸メチル714mg、2.70mmolおよびN-ブロモスクシニミド481mg、2.70mmolのテトラヒドロフラン12ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。反応混合物を分割し、半分をH2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸メチル464mg、1.35mmol、50収率を橙色油として得、直接用いた:LCMSESm/e343,345M、M2。b4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピルチオフェン-2-カルボン酸メチル4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸メチル242mg、0.71mmol、PdCl2dppf52mg、0.07mmol、炭酸カリウム487mg、3.53mmolおよびトリメチルボロキシン0.20mL、1.41mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3.5ml中溶液を、シールしたチューブ中110°Cで2時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-50EtOAcにより精製して、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸メチル184mg、0.60mmol、84収率を黄色油として得た:LCMSESm/z=279MH。c4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピルチオフェン-2-カルボン酸4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸メチル0.184g、0.66mmolの6N水酸化ナトリウム2.2mL、13.22mmolおよびテトラヒドロフラン6.6ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸180mg、0.66mmol、100収率を黄色油として得た:LCMSESm/e265MH。d4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[2-トリフルオロメチルベンジル]エチル}-5-プロピルチオフェン-2-カルボキサミド4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボン酸180mg、0.68mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン262mg、0.68mmol[調製6において調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.59mL、3.40mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート350mg、0.75mmolを一度に加えた。溶液を、25°Cで2時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド243mg、0.41mmol、60収率を黄色油として得た:LCMSESm/e595MH。eN-{1S-2-アミノ-1-[2-トリフルオロメチルベンジル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピルチオフェン-2-カルボキサミド4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミド243mg、0.41mmolのテトラヒドロフラン2mlおよびメタノール2ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.13mL、4.09mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-プロピル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩172mg、0.30mmol、74収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=465MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.80br.s.,1H8.08br.s.,3H7.78s,1H7.69d,J=7.58Hz,1H7.50-7.55m,2H7.43t,J=7.71Hz,1H7.37s,1H4.49d,J=10.36Hz,1H3.61s,3H2.99-3.06m,4H2.54-2.59m,2H1.87s,3H1.48-1.55m,2H0.81t,J=7.33Hz,3H。実施例115N-{1S-2-アミノ-1-[2-トリフルオロメチルベンジル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イルチオフェン-2-カルボキサミドの調製a5-メチル-4-{1-メチル-4-[1E-prop-1-en-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}チオフェン-2-カルボン酸メチル4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル320mg、1.015mmol[実施例99において調製した]、炭酸カリウム702mg、5.08mmol、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム025.9mg、0.05mmolおよび1Z-1-プロパン-1-イルボロン酸87mg、1.01mmolの1,4-ジオキサン5.3mlおよび水1.3ml中溶液を、シールしたチューブ中80°Cで12時間撹拌した。反応物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-50EtOAcにより精製して、5-メチル-4-{1-メチル-4-[1Z-1-プロパン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}-2-チオフェンカルボン酸メチル243mg、0.88mmol、87収率を黄色油として得た:LCMSESm/z=277MH。b5-メチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル5-メチル-4-{1-メチル-4-[1Z-1-プロパン-1-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}-2-チオフェンカルボン酸メチル243mg、0.88mmolのメタノール6.8ml中溶液に、PdOH249mg、0.35mmolを加えた。反応混合物を1atmバルーンで1時間水素化した。ついで、溶液をN2でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、5-メチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル217mg、0.69mmol、78収率を透明油として得、さらに精製することなく用いた:LCMSESm/e279MH。c5-メチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸5-メチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキシレート217mg、0.78mmolの6N水酸化ナトリウム2.60mL、15.59mmolおよびテトラヒドロフラン5.4ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、5-メチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸242mg、0.78mmol、100収率を白色泡沫体として得た:LCMSESm/e265MH。dN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-メチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸206mg、0.78mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン300mg、0.78mmol[調製6に従って調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.68mL、3.90mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート400mg、0.86mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド283mg、0.46mmol、60収率を黄色油として得た:LCMSESm/e595MH。eN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド283mg、0.48mmolのテトラヒドロフラン2.4mlおよびメタノール2.4ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.15mL、4.76mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩186mg、0.35mmol、73収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=465MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.81br.s.,1H8.13br.s.,3H7.79s,1H7.68d,J=7.58Hz,1H7.59d,J=7.07Hz,1H7.42-7.51m,1H7.38-7.45m,2H4.47br.s.,1H3.61d,J=2.78Hz,3H2.99-3.08m,4H2.25s,3H2.11-2.21m,2H1.41-1.48m,2H0.83br.s.,3H。実施例116N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製a4-ブロモ-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル5-メチル-2-フランカルボン酸メチル1.5g、10.70mmolおよびアルミニウムトリクロライド2.14g、16.06mmolのクロロホルム21ml中溶液に、0°Cで、臭素0.77mL、14.99mmolを加えた。得られた溶液を、0°Cで撹拌し、室温に12時間にわたって加温した。この反応を複数のバッチ1.5gおよび1gで行い、バッチを合し、氷に注ぎ、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中0.5-10EtOAcにより精製して、標題化合物2.1g、54を白色固体として得た;LCMSESm/z=219,221M、M2。b5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル4-ブロモ-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル2.1g、9.59mmol、炭酸カリウム6.63g、47.9mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール2.19g、10.55mmol[調製7に従って調製した]およびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.24g、0.48mmolの1,4-ジオキサン40mlおよび水8ml中溶液を、シールしたチューブ中80°Cで1時間撹拌した。1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール2.19g、10.55mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.245g、0.48mmolを加え、反応物をさらに1時間撹拌し、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-40EtOAcにより精製して、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル1.7g、7.72mmol、81収率を黄色油として得た:LCMSESm/e221MH。c5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル200mg、0.91mmolの6N水酸化ナトリウム2.3mL、13.62mmolおよびテトラヒドロフラン4.5ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸130mg、0.57mmol、63収率を黄色油として得た:LCMSESm/e207MH。dN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸130mg、0.63mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン243mg、0.63mmol[調製6において調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.55mL、3.15mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート324mg、0.69mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド190mg、0.23mmol、37収率を透明油として得た:LCMSESm/e537MH。eN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド190mg、0.35mmol中のテトラヒドロフラン1.5mlおよびメタノール1.5mlの溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.11mL、3.54mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドのHCl塩71mg、0.15mmol、42収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z407MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.60d,J=9.60Hz,1H8.04br.s.,3H7.70d,J=7.83Hz,1H7.53-7.59m,2H7.49d,J=1.77Hz,1H7.38-7.45m,2H6.33br.s.,1H4.52br.s.,1H3.80s,3H2.98-3.09m,4H2.38s,3H。実施例117N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル600mg、2.72mmol[実施例116において調製した]およびn-ブロモスクシニミド485mg、2.72mmolのテトラヒドロフラン13.6ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。反応混合物を分割し、溶液の半分を6N水酸化ナトリウム4.54mL、27.2mmolで処理し、シールしたチューブ中70°Cで4時間撹拌した。溶液をH2O-DCM間で分配し、水相のpHを約4に調節し、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸369mg、1.29mmol、48収率を橙色油として得、直接用いた:LCMSESm/e285,287M、M2。b4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-フランカルボキサミド4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸200mg、0.70mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン270mg、0.70mmol[調製6に従って調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.61mL、3.51mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート361mg、0.77mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-フランカルボキサミド232mg、0.32mmol、46収率を透明油として得た:LCMSESm/e615,617MH。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-フランカルボキサミド232mg、0.38mmolのテトラヒドロフラン2mlおよびメタノール2ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.12mL、3.77mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミドのHCl塩106mg、0.19mmol、50収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=485,487M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.60d,J=9.60Hz,1H7.99br.s.,3H7.68s,2H7.71d,J=8.08Hz,1H7.59d,J=7.33Hz,1H7.44-7.56m,1H7.25-7.33m,1H4.50-4.57m,1H3.74s,3H2.99-3.07m,4H2.32s,3H。実施例118N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル300mg、1.36mmolおよびN-クロロスクシニミド182mg、1.36mmolのテトラヒドロフラン6.7ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。6N水酸化ナトリウム3.4mL、20.4mmolを一度に加え、溶液をさらに12時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相のpHを約4に調節し、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸275mg、1.14mmol、84収率を橙色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/e241,243M、M2。b4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-フランカルボキサミド4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸200mg、0.83mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン320mg、0.83mmol[調製6に従って調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.72mL、4.16mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート427mg、0.91mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-フランカルボキサミド246mg、0.40mmol、49収率を透明油として得た:LCMSESm/e571,573M、M2。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-フランカルボキサミド246mg、0.43mmolのテトラヒドロフラン2.1mlおよびメタノール2.1ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン135μl、4.31mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミドのHCl塩125mg、0.24mmol、56収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=441,443M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.63d,J=9.09Hz,1H8.04br.s.,3H7.65-7.72m,2H7.59d,J=7.33Hz,1H7.57br.s.,1H7.39-7.47m,1H7.29-7.37m,1H4.54br.s.,1H3.73s,3H2.98-3.09m,4H2.33s,3H。実施例119N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル600mg、2.72mmol[実施例116において調製した]およびN-ブロモスクシニミド485mg、2.72mmolのテトラヒドロフラン13ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。反応混合物を分割し、半分の溶液をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーヘキサン中5-15EtOAcにより精製して、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル130mg、0.41mmol、15収率を橙色油として得た:LCMSESm/e299,301M、M2。b4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル130mg、0.43mmol、炭酸カリウム300mg、2.17mmol、PdCl2dppf15.9mg、0.02mmolおよびトリメチルボロキシン0.12mL、0.87mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3.5ml中溶液を、シールしたチューブ中110°Cで2時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-50EtOAcにより精製して、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル60mg、0.26mmol、59収率を黄色油として得た:LCMSESm/z=235MH。c4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル60mg、0.26mmolの6N水酸化ナトリウム0.8mL、5.1mmolおよびテトラヒドロフラン2.5ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸53mg、0.24mmol、94収率を白色泡沫体として得た:LCMSESm/e221MH。d4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-フランカルボキサミド4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸53mg、0.24mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン93mg、0.24mmol[調製6に従って調製した]およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.21mL、1.20mmolのジクロロメタン2.4ml中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート124mg、0.26mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-フランカルボキサミド113mg、0.21mmol、85収率を白色泡沫体として得た:LCMSESm/e551MH。eN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-フランカルボキサミド113mg、0.21mmolのテトラヒドロフラン1mLおよびメタノール1mL中溶液に、25°Cで、ヒドラジン64μl、2.05mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミドのHCl塩32mg、0.06mmol、32収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=421MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.60d,J=9.09Hz,1H8.05br.s.,3H7.70d,J=7.58Hz,1H7.54-7.61m,2H7.40-7.47m,1H7.35s,1H7.27s,1H4.54br.s.,1H3.65s,3H2.98-3.07m,4H2.26s,3H1.90s,3H。実施例120N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン155mg、0.46mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例100の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMSESm/z=421,423M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.76br.s.,1H8.06br.s.,3H7.85s,1H7.69s,1H7.28-7.36m,1H7.12d,J=7.07Hz,2H7.03dd,J=17.05,2.15Hz,1H4.36br.s.,1H3.69s,3H2.93-3.02m,4H2.67q,J=7.33Hz,2H1.16t,J=7.45Hz,3H。実施例121N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン241mg、0.72mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例110の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMSESm/z=401MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.76br.S.,1H8.11br.S.,3H7.79s,1H7.37s,1H7.28-7.36m,1H7.12d,J=6.82Hz,2H7.03td,J=8.65,1.64Hz,1H4.41-4.43m,1H,隠れている3.60br.S.,3H2.99-3.02m,4H2.60q,J=7.33Hz,2H1.86s,3H1.13t,J=7.45Hz,3H。実施例122N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン277mg、0.72mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例110の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMSESm/z=451MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.70br.s.,1H8.06br.s.,3H7.68-7.75m,1H7.52s,1H7.50-7.56m,3H7.37s,1H4.36d,J=8.84Hz,1H3.58br.s.,3H2.98-3.02m,4H2.55-2.61m,2H1.86s,3H1.12t,J=7.58Hz,3H。実施例123N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル1g、3.99mmol[実施例98において調製した]およびN-ブロモスクシニミド0.711g、3.99mmolのテトラヒドロフラン8ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-50EtOAcにより精製して、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル1.2g、3.54mmol、89収率を橙色油として得た:LCMSESm/e329,331M、M2。b4-4-エテニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル300mg、0.911mmol、炭酸カリウム630mg、4.56mmol、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム023.29mg、0.05mmolおよび2,4,6-トリビニルシクロブロキサン-ピリジン複合体110mg、0.45mmolの1,4-ジオキサン5mlおよび水1ml中溶液を、シールしたチューブ中80°C2時間撹拌した。反応物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-50EtOAcにより精製して、4-4-エテニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル187mg、0.66mmol、73収率を透明油として得た:LCMSESm/z=277MHを得た。c5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-4-エテニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル187mg、0.68mmolのメタノール2.5ml中溶液に、Pd-C7.20mg、0.07mmolを加えた。反応混合物を1atmバルーンで1時間水素化した。溶液をN2でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル187mg、0.64mmol、95収率を透明油として得、さらに精製することなく用いた:LCMSESm/e279MH。d5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル181mg、0.65mmolの6N水酸化ナトリウム2.16mL、13.0mmolおよびテトラヒドロフラン5.4ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸175mg、0.65mmol、100収率を白色泡沫体として得た:LCMSESm/e265MH。eN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸175mg、0.66mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン255mg、0.66mmol[方法6に従って調製した]およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.58mL、3.31mmolのジクロロメタン4.6ml中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート340mg、0.73mmolを一度で加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド232mg、0.38mmol、57収率を透明油として得た:LCMSESm/e595MH。fN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド232mg、0.39mmolのテトラヒドロフラン2mLおよびメタノール2mL中溶液に、25°Cで、ヒドラジン122μl、3.90mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填しカラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩176mg、0.38mmol、97収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=529,531M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.64br.s.,1H7.97br.s.,3H7.65-7.73m,3H7.57d,J=5.05Hz,2H7.59br.s.,1H7.44br.s.,1H4.48br.s.,1H3.69s,3H2.98-3.12m,4H1.24dd,J=6.82,2.27Hz,3H1.16dd,J=6.82,2.53Hz,3H。実施例124N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-4-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2,4,6-トリビニルシクロブロキサン-ピリジン複合体の代わりに1Z-1-プロパン-1-イルボロン酸78mg、0.91mmolを用いること以外は実施例123に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMSESm/z=479MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.63s,1H8.01br.s.,3H7.67s,2H7.56d,J=5.05Hz,2H7.38-7.46m,2H4.42-4.47m,1H3.59s,3H2.98-3.02m,4H2.66-2.71m,2H1.40-1.47m,2H1.13t,J=7.52Hz,3H0.83t,J=7.26Hz,3H。実施例125N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸25g、121mmolのメタノール241ml中溶液に、硫酸32mL、604mmolを加えた。得られた溶液を50°Cで4日間撹拌した。溶液をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチル26g、118mmol、97収率を得、これをさらに精製することなく直接用いた,LCMSESm/e222MH。b4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチル2.5g、11.31mmol、炭酸カリウム7.81g、56.5mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール2.59g、12.44mmol[調製7に従って調製した]およびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.289g、0.56mmolの1,4-ジオキサン47mlおよび水9ml中溶液を、シールしたチューブ中80°Cで1時間撹拌した。1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール2.59g、12.44mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.289g、0.56mmolを加え、反応物をさらに1時間撹拌した。混合物をH2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-40EtOAcにより精製して、4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル2.5g、11.25mmol、99収率を黄色固体として得た:LCMSESm/e223MH。c4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル2.5g、11.25mmolおよびn-ブロモスクシニミド2.002g、11.25mmolのテトラヒドロフラン56.2ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-50EtOAcにより精製して、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル2.7g、8.97mmol、80収率を黄色固体として得た:LCMSESm/e301,303M、M2。d4-4-エテニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル300mg、0.91mmol、炭酸カリウム630mg、4.56mmol、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム023mg、0.05mmolおよび2,4,6-トリビニルシクロブロキサン-ピリジン複合体110mg、0.46mmolの1,4-ジオキサン5mlおよび水1ml中溶液を、シールしたチューブ中80°Cで2時間撹拌した。反応物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-50EtOAcにより精製して、4-4-エテニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル187mg、0.66mmol、73収率を透明油として得た:LCMSESm/z=277MH。e4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-4-エテニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル187mg、0.68mmolのメタノール2.5ml中溶液に、Pd-C7.20mg、0.07mmolを加えた。反応混合物を、1atmバルーンで1時間水素化した。溶液をN2でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、5-エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル187mg、0.64mmol、95収率を透明油として得、さらに精製することなく用いた:LCMSESm/e279MH。f4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル202mg、0.81mmolおよびNCS108mg、0.81mmolのN,N-ジメチルホルムアミド4ml中溶液を、シールしたチューブ中100°Cで1時間撹拌した。さらに、NCS108mg、0.81mmolを加え、溶液を1時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中2-30EtOAcにより精製して、4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル135mg、0.45mmol、56収率を黄色油として得た:LCMSESm/e285MH。g4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル135mg、0.47mmolの6N水酸化ナトリウム1.6mL、9.48mmolおよびテトラヒドロフラン5.4ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで12時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸120mg、0.41mmol、87収率を白色泡沫体として得た:LCMSESm/e270,272M、M2。h4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸120mg、0.44mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン171mg、0.44mmol[調製6に従って調製した]およびn,n-ジイソプロピルエチルアミン0.39mL、2.22mmolのジクロロメタン4.6ml中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート228mg、0.49mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド190mg、0.30mmol、68収率を白色固体として得た:LCMSESm/e601,603M、M2。iN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド190mg、0.32mmolのテトラヒドロフラン1.58mlおよびメタノール1.58ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.08mL、2.53mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のエーテル2ml中4MのHClをDCM2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換して、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドのHCl塩145mg、0.26mmol、83収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=471,473M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.80br.s.,1H7.87-7.99m,6H7.69d,J=7.71Hz,1H7.57d,J=7.83Hz,1H7.40-7.44m,1H4.43-4.48m,1H3.74s,3H2.99-3.06m,4H2.40d,J=7.58Hz,2H1.04t,J=7.58Hz,3H。実施例126N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-1-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2,4,6-トリビニルシクロブロキサン-ピリジン複合体の代わりに1Z-1-プロパン-1-イルボロン酸125mg、1.46mmolを用いること以外は実施例125に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMSESm/z=485,487M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.94d,J=9.09Hz,1H8.05s,4H7.98s,1H7.69d,J=7.58Hz,1H7.55-7.63m,1H7.52t,J=7.58Hz,1H7.42t,J=7.33Hz,1H4.49d,J=4.29Hz,1H3.74s,3H2.98-3.09m,4H2.37q,J=7.07Hz,2H1.37-1.45m,2H0.80t,J=7.33Hz,3H。実施例127N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製a4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸メチル4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸25g、93mmolのメタノール185ml中溶液に、硫酸24.7mL、463mmolを加えた。得られた溶液を50°Cで12時間撹拌した。溶液をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸メチル23.67g、83mmol、90収率を得、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/e283,285,287M、M2,M4。b4-ブロモ-2-フランカルボン酸メチル4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸メチル3.3g、11.62mmolのテトラヒドロフラン46ml中溶液に、-40°Cで、イソプロピルマグネシウムクロライド6.97mL、13.95mmolを加えた。1時間後、水11mlを加え、溶液を25°Cに加温した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中3EtOAcにより精製して、4-ブロモ-2-フランカルボン酸メチル1.4g、6.49mmol、56収率を黄色固体として得た:LCMSESm/e205,207M、M2。c4-ブロモ-5-クロロ-2-フランカルボン酸メチル4-ブロモ-2-フランカルボン酸メチル1.4g、6.83mmolおよびNCS0.912g、6.83mmolのN,N-ジメチルホルムアミド13.7ml中溶液を、シールしたチューブ中100°Cで1時間撹拌した。1時間後、溶液を、DCM-H2O間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中2-10EtOAcにより精製して、4-ブロモ-5-クロロ-2-フランカルボン酸メチル1.348g、5.12mmol、75収率を白色固体として得た:LCMSESm/e238,240,242M、M2,M4。d5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル4-ブロモ-5-クロロ-2-フランカルボン酸メチル1.1g、4.59mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1.05g、5.05mmol[調製7に従って調製した]、炭酸カリウム3.17g、22.97mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.117g、0.23mmolの1,4-ジオキサン19.14mlおよび水3.83ml中溶液を、シールしたチューブ中80°Cで1時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中4-25EtOAcにより精製して、5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル800mg、2.53mmol、55収率を黄色油として得た:LCMSm/eES240,242M、M2。e5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル300mg、1.25mmolの6N水酸化ナトリウム4.16mL、24.93mmolおよびテトラヒドロフラン5.4ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸267mg、0.59mmol、47収率を白色泡沫体として得た:LCMSESm/e265MH。f5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸134mg、0.59mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン228mg、0.59mmol[調製6に従って調製した]およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.52mL、2.96mmolのジクロロメタン4.6ml中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート304mg、0.65mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド202mg、0.33mmol、55.8収率を黄色油として得た:LCMSESm/e557,559M、M2。gN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド202mg、0.36mmolのテトラヒドロフラン1.8mlおよびメタノール1.8ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.08mL、2.54mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中2MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジエチルエーテル2ml中2MのHClをDCM2mlの残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド中HCl塩120mg、0.24mmol、66収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=427,429M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.87d,J=9.09Hz,1H8.11br.s.,3H7.66-7.73m,2H7.57t,J=7.45Hz,2H7.53d,J=1.52Hz,1H7.44d,J=6.82Hz,1H6.50d,J=1.52Hz,1H4.43-4.51m,1H3.86s,3H2.99-3.17m,4H。実施例128N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製a5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル300mg、1.25mmol[実施例127に従って調製した]およびn-クロロスクシニミド166mg、1.25mmolのテトラヒドロフラン6ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。6N水酸化ナトリウム4.1mL、24.94mmolを一度に加え、溶液を12時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相のpHを約4に調節し、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸232mg、0.44mmol、36収率を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/e261,263M、M2。b5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-フランカルボキサミド5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸116mg、0.44mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン171mg、0.44mmol[調製6に従って調製した]およびn,n-ジイソプロピルエチルアミン0.39mL、2.22mmolのジクロロメタン4.6ml中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート228mg、0.49mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-フランカルボキサミド116mg、0.19mmol、42収率を黄色油として得た:LCMSESm/e591,593M、M2。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-フランカルボキサミド116mg、0.20mmolのテトラヒドロフラン1mlおよびメタノール1ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.04mL、1.37mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中2MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のエーテル2ml中2MのHClをDCM2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドのHCl塩68mg、0.13mmol、65収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=461,463M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.80d,J=9.09Hz,1H8.03br.s.,3H7.66-7.73m,2H7.58-7.61m,1H7.52-7.59m,2H7.40-7.48m,1H4.5-4.57m,1H3.77s,3H2.98-3.09m,4H。実施例129N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4-ブロモ-2-フランカルボン酸メチル5g、24.39mmolを用いること以外は実施例125に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMSESm/z=455,457M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.75d,J=9.09Hz,1H8.23s,1H8.05br.s.,3H7.70d,J=7.83Hz,1H7.53-7.60m,2H7.42=0-7.43m,2H4.50-4.55m,1H3.74s,3H2.99-3.08m,4H2.39q,J=7.33Hz,2H1.03t,J=7.45Hz,3H。実施例130N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製2,4,6-トリビニルシクロブロキサン-ピリジン複合体およびメチル4-ブロモ-2-フランの代わりにトリメチルボロキシン0.78mL、5.61mmolを、4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4-ブロモ-2-フランカルボン酸メチル5g、24.39mmolを用いること以外は実施例125に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMSESm/z=441,443M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.71d,J=9.35Hz,1H8.27s,1H8.01br.s.,3H7.70d,J=7.58Hz,1H7.55t,J=6.06Hz,2H7.40-7.47m,2H4.50-4.57m,1H3.78s,3H2.99-3.08m,4H1.98s,3H。実施例131N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-フランカルボキサミドの調製a5-エテニル-2-フランカルボン酸メチル5-ブロモ-2-フランカルボン酸メチル2.5g、12.19mmol、炭酸カリウム8.43g、61.0mmol、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.312g、0.61mmolおよび2,4,6-トリビニルシクロブロキサン-ピリジン複合体1.47g、6.10mmolの1,4-ジオキサン50mlおよび水10ml中溶液を、シールしたチューブ中80°C2時間撹拌した。反応物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-50EtOAcにより精製して、5-エテニル-2-フランカルボン酸メチル1.3g、7.09mmol、58収率を黄色油として得た:LCMSESm/z=153MH。b5-エチル-2-フランカルボン酸メチル5-エテニル-2-フランカルボン酸メチル1.3g、8.54mmolのメタノール15ml中溶液に、PdOH20.240g、1.71mmolを加えた。反応混合物を、1atmバルーンで1時間水素化した。溶液をN2でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、5-エチル-2-フランカルボン酸メチル1.2g、7.16mmol、84収率を透明油として得、さらに精製することなく用いた:LCMSESm/e155MH。c4-ブロモ-5-エチル-2-フランカルボン酸メチル5-エチル-2-フランカルボン酸メチル1.2g、7.78mmolおよび三塩化アルミニウム1.56g、11.68mmolのクロロホルム15ml中溶液に、25°Cで、臭素0.56mL、10.90mmolを加えた。得られた溶液を、シールしたチューブ中70°Cで2時間撹拌し、溶液を冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中5EtOAcにより精製して、4-ブロモ-5-エチル-2-フランカルボン酸メチル1.1g、3.26mmol、41.8収率を白色固体として得た;LCMSESm/z=233,235M、M2。d5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル4-ブロモ-5-エチル-2-フランカルボン酸メチル1.1g、4.72mmol、炭酸カリウム3.26g、23.60mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1.178g、5.66mmol[調製7に従って調製した]およびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.121g、0.24mmolを、シールしたチューブ中で合し、80°C1時間撹拌した。LCMSは4:1pdt/smを示した。さらに、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1.178g、5.66mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.121g、0.24mmolを加え、溶液をさらに2時間撹拌し、LCMSにより生成物への変換がほぼ完了していることが示された。ついで、反応物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-50EtOAcにより精製して、5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル950mg、3.37mmol、71.3収率を黄色油として得た:LCMSESm/e235MH。e4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-フランカルボン酸5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル950mg、4.06mmolおよびN-クロロスクシニミド542mg、4.06mmolのテトラヒドロフラン20ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。6N水酸化ナトリウム13.5mL、81mmolを一度に加え、溶液をさらに1時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相のpHを約4に調節し、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-フランカルボン酸683mg、2.55mmol、62.8収率を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた:LCMSESm/e254,256M、M2。f4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-2-フランカルボキサミド4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-フランカルボン酸145mg、0.57mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン219mg、0.57mmol[調製6に従って調製した]およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.50mL、2.85mmolのジクロロメタン4.6ml中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート292mg、0.63mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで1時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-2-フランカルボキサミド250mg、0.41mmol、71収率を白色固体として得た:LCMSESm/e585,587M、M2。gN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-フランカルボキサミド4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-エチル-2-フランカルボキサミド250mg、0.43mmolのテトラヒドロフラン1.8mlおよびメタノール1.8ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.13mL、4.27mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中2MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のエーテル2ml中2MのHClをDCM2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-フランカルボキサミドのHCl塩166mg、0.30mmol、70収率を黄色固体として得た:LCMSESm/z=455,457M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.59br.s.,1H8.06br.s.,3H7.67s,1H7.70d,J=7.83Hz,1H7.59d,J=4.29Hz,2H7.44d,J=4.04Hz,1H7.31d,J=5.81Hz,1H4.50-4.57m,1H3.72s,3H2.99-3.12m,4H2.63q,J=7.33Hz,2H1.21t,J=7.45Hz,3H。実施例132N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-フランカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン170mg、0.57mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例131に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMSESm/z=405,407M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.56d,J=8.59Hz,1H8.09br.s.,3H7.67s,1H7.33s,1H7.31dd,J=8.34,5.81Hz,2H7.12t,J=8.72Hz,2H4.36-4.39m,1H3.71s,3H2.91-3.03m,4H2.62q,J=7.58Hz,2H1.20t,J=7.45Hz,3H。実施例133N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-フランカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン170mg、0.57mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例131に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMSESm/z=405,407M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.62d,J=8.59Hz,1H8.13br.s.,3H7.67s,1H7.30-7.37m,2H7.12d,J=6.32Hz,2H7.04t,J=8.59Hz,1H4.40-4.47m,1H3.71s,3H2.95-3.09m,4H2.62q,J=7.07Hz,2H1.20t,J=7.33Hz,3H。実施例134N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン295mg、0.88mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した:LCMSESm/z=377,379M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.87d,J=8.84Hz,1H8.16br.s.,3H7.70-7.77m,1H7.53d,J=1.77Hz,1H7.32t,J=7.20Hz,1H7.09-7.14m,1H7.11d,J=6.57Hz,2H7.04t,J=8.59Hz,1H6.49d,J=1.77Hz,1H4.41-4.44m,1H3.86s,3H2.95-3.00m,4H。実施例135N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン295mg、0.88mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した:LCMSESm/z=377,379M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.80d,J=8.84Hz,1H8.11br.s.,3H7.71s,1H7.53d,J=1.77Hz,1H7.29dd,J=8.59,5.56Hz,2H7.12t,J=8.84Hz,2H6.49d,J=1.77Hz,1H4.32-4.38m,1H3.86s,3H2.99-3.01m,4H。実施例136N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン340mg、0.88mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した:LCMSESm/z=427,429M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.83d,J=8.84Hz,1H8.11br.s.,3H7.62-7.69m,2H7.51-7.59m,4H6.48d,J=1.77Hz,1H4.39-4.44m,1H3.85s,3H2.97-3.05m,4H。実施例137N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン321mg、0.96mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例128の方法に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した:LCMSESm/z=411,413M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.77d,J=8.84Hz,1H8.04br.s.,3H7.72s,1H7.59s,1H7.30-7.38m,1H7.11d,J=7.58Hz,2H7.05t,J=8.59Hz,1H4.39-4.43m,1H3.77s,3H2.97-3.03m,4H。実施例138N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン221mg、0.58mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例128の方法に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した:LCMSESm/z=461,463M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.83d,J=8.84Hz,1H8.10br.s.,3H7.72s,1H7.64s,1H7.52-7.60m,4H4.39-4.41m,1H3.76s,3H2.98-3.05m,4H。実施例139N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン256mg、0.77mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例128の方法に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した:LCMSESm/z=411,413M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.78d,J=8.59Hz,1H8.06br.s.,3H7.72s,1H7.60s,1H7.30dd,J=8.59,5.56Hz,2H7.13t,J=8.84Hz,2H4.35-4.42m,1H3.77s,3H2.99br.s.,2H2.86-2.93m,2H。実施例140N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの代わりに1,4-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1.02g、4.59mmol[調製17に従って調製した]を、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン132mg、0.39mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LCMSESm/z=391,393M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.75d,J=8.84Hz,1H8.04br.s.,3H7.55s,1H7.37s,1H7.30-7.36m,1H7.11-7.15m,2H7.05-7.10m,1H4.42br.s.,1H3.70s,3H2.97br.s.,2H2.92-2.96m,2H1.94s,3H。実施例141N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの代わりに1,4-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール3.06g、13.78mmol[調製17に従って調製した]を、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン174mg、0.52mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMSESm/z=391,393M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.81d,J=8.59Hz,1H8.14br.s.,3H7.59s,1H7.37s,1H7.30dd,J=8.59,5.56Hz,2H7.12t,J=8.84Hz,2H4.32-4.38m,1H3.70s,3H2.98d,J=5.81Hz,2H2.91d,J=6.32Hz,2H1.94s,3H。実施例142N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの代わりに1,4-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール3.06g、13.78mmol[調製17に従って調製した]を、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン200mg、0.52mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMSESm/z=441,443M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.83br.s.,1H8.15br.s.,2H7.63br.s.,1H7.52-7.58m,4H7.37s,1H4.38-4.42m,1H3.68s,3H2.97-3.08m,4H1.93s,3H。実施例143N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの代わりに1,4-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール3.06g、13.78mmol[調製17に従って調製した]を、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン200mg、0.52mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMSESm/z=441,443M、M2,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.87d,J=9.35Hz,1H8.11br.s.,3H7.70d,J=7.83Hz,1H7.52-7.57m,3H7.41-7.47m,1H7.38s,1H4.39-4.43m,1H3.71s,3H2.98-3.09m,4H1.95s,3H。実施例144N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸3.30g、11.54mmolのジオキサン/H2O4:1、100mL中溶液に、K2CO35.5g、40.0mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd0671mg、0.58mmolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール2.66g、13.71mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中80°Cで12時間撹拌した。反応混合物をH2OおよびCHCl3間で分配した。水相のpHを6NのHClで約3に調節し、CHCl3で数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた3.3g、定量:LC-MSESm/z=289MH。b4-ブロモ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸N-クロロスクシニミドNCS299mg、2.194mmolを、テトラヒドロフランTHF6mL中4-ブロモ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸503mg、1.23mmolを含有する30mLのシールしたチューブ反応容器に室温で加えた。混合物を70°Cで2時間加熱した。完了すると、反応混合物CHCl3およびH2O間で分配し、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去して、標題化合物0.54mg、定量を得、これをさらに精製することなく用いた。LC-MSESm/z=321MH。c4-ブロモ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸224mg、0.52mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン201mg、0.52mmol[調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop295mg、0.63mmolのクロロホルム4mL中溶液を加えた。DIEA0.46mL、2.63mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAcにより精製して、標題化合物を得た153mg、43:LC-MSESm/z=651MH。dN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド153mg、0.223mmolのテトラヒドロフランTHF2.5mLおよびメタノール0.5mL中溶液を加えた。ヒドラジン50μL、1.59mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了した後、混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た68mg、0.11mmol、48.7収率:LC-MSESm/z=523MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.02-3.14m,4H3.73s,3H4.50s,1H7.40-7.48m,1H7.56-7.64m,2H7.71d,J=7.83Hz,1H7.77s,1H8.14s,3H8.21s,1H9.24d,J=9.09Hz,1H。実施例145N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-ブロモ-5-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸NCSの代わりにN-ブロモスクシニミドNBS287mg、1.596mmolを用いること以外は実施例144の方法に従って標題化合物を調製した:LC-MSESm/z=364MH。b4-ブロモ-5-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-5-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸238mg、0.52mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン209mg、0.54mmol[調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop293mg、0.63mmolのクロロホルム4mL中溶液を加えた。DIEA0.46mL、2.62mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーシリカ3:1hex/EtOAcにより精製して、標題化合物を得た229mg、60:LC-MSESm/z=695MH。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-ブロモ-5-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-5-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド229mg、0.312mmolのテトラヒドロフランTHF2.5mLおよびメタノール0.5mL中溶液を加えた。ヒドラジン60μL、1.91mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH;12gカラムにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHCl500mLで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た104mg、0.15mmol、49収率:LC-MSESm/z=567MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.10s,4H3.74s,3H4.50s,1H7.45ddd,J=7.96,4.17,4.04Hz,1H7.60d,J=4.04Hz,2H7.71d,J=7.58Hz,1H7.76s,1H8.11s,3H8.19s,1H9.19d,J=8.84Hz,1H。実施例146N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸3.91g、18.9mmolのジオキサン/H2O4:1、100mL中溶液に、Cs2CO321.7g、66.6mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd01.1g、0.95mmolおよび1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール3.94g、18.94mmol[調製7の方法に従って調製した]を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中85°Cで12時間加熱し、H2OおよびCHCl3間で分配した。水相のpHを6NのHClで約3に調節し、CHCl3で数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた2.84g、13.64mmol、72:LC-MSESm/z=209MH。bN-{1S-2-3,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸183mg、0.88mmol、2-[2S-2-アミノ-3-3,4-ジクロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン0.3g、0.85mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3,4-ジフルオロ-L-フェニルアラニン2.03g、6.74mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop528mg、1.13mmolのクロロホルム5mL中溶液を加えた。DIEA0.77mL、4.41mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-75EtOAc/Hexにより精製して標題化合物を得た149mg、30:LC-MSESm/z=507MH。cN-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、N-{1S-2-3,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド149mg、0.265mmolのテトラヒドロフランTHF4mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン60μL、1.91mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た71mg、0.15mmol、57収率:LC-MSESm/z=377MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.96d,J=6.06Hz,2H3.00-3.06m,2H3.97s,3H4.33-4.42m,1H6.48d,J=1.77Hz,1H7.14s,1H7.30-7.42m,2H7.47d,J=1.77Hz,1H7.99d,J=1.26Hz,1H8.22s,3H8.35d,J=1.26Hz,1H9.09d,J=8.59Hz,1H。実施例147N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製aN-{1S-2-3,4-ジクロロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸160mg、0.62mmol[実施例146の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-3,4-ジクロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン0.26g、0.67mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりに3,4-ジクロロ-N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-L-フェニルアラニン2.03g、6.07mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop376mg、0.80mmolのクロロホルム4mL中溶液を加えた。DIEA0.55mL、3.15mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-75EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た149mg、30:LC-MSESm/z=539MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、N-{1S-2-3,4-ジクロロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド211mg、0.34mmolのテトラヒドロフランTHF4.5mLおよびメタノール0.45mL中溶液を加えた。ヒドラジン75μL、2.390mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了した後、混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た83mg、0.16mmol、48収率:LC-MSESm/z=411MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.95-3.07m,4H3.97s,3H4.32-4.43m,1H6.48d,J=1.77Hz,1H7.29dd,J=8.21,1.89Hz,1H7.47d,J=2.02Hz,1H7.54d,J=8.08Hz,1H7.60d,J=1.77Hz,1H8.00d,J=1.26Hz,1H8.22s,3H8.35d,J=1.01Hz,1H9.11d,J=8.59Hz,1H。実施例148N-{1S-2-アミノ-1-[2,6-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製aN-{1S-2-2,6-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸160mg、0.62mmol[実施例146の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-2,6-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン231mg、0.69mmol[調製18の方法に従って調製した]およびPyBrop353mg、0.75mmolのクロロホルム8mL中溶液を加えた。DIEA0.64mL、3.66mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-75EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た149mg、0.21mmol、30:LC-MSESm/z=507MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[2,6-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、N-{1S-2-2,6-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド168mg、0.32mmolのテトラヒドロフランTHF3.6mLおよびメタノール0.4mL中溶液を加えた。ヒドラジン70μL、2.23mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た101mg、0.214mmol、68:LC-MSESm/z=377MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.92-3.03m,3H3.17m,1H3.97s,3H4.46m,1H6.47d,J=1.77Hz,1H7.05t,J=7.83Hz,2H7.27-7.38m,1H7.47d,J=1.77Hz,1H7.99d,J=1.26Hz,1H8.23d,J=1.26Hz,4H8.92d,J=8.59Hz,1H。実施例149N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製aN-{1S-2-2,5-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸257mg、0.93mmol[実施例146の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-2,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン476mg、0.81mmol[2,6-ジフルオロ-L-フェニルアラニンの代わりに2,5-ジフルオロ-L-フェニルアラニン3.02g、15.0mmolを用いること以外は調製18の方法に従って調製した]およびPyBrop535mg、1.14mmolのクロロホルム15mL中溶液を加えた。DIEA0.808mL、4.63mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-75EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た225mg、34:LC-MSESm/z=507MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、N-{1S-2-2,5-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド225mg、0.31mmolのテトラヒドロフランTHF3mLおよびメタノール0.8mL中溶液を加えた。ヒドラジン60μL、1.91mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。化合物を、さらに、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、95-5で精製してTFA塩を得、これをシリカ90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHで中和した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た90.5mg、0.19mmol、63:LC-MSESm/z=377MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.95-3.01m,2H3.03-3.10m,2H3.92-3.98m,3H4.41-4.51m,1H6.47d,J=1.77Hz,1H7.05-7.13m,1H7.20td,J=9.09,4.55Hz,1H7.27ddd,J=9.09,5.81,3.28Hz,1H7.47d,J=1.77Hz,1H7.99d,J=1.52Hz,1H8.18s,3H8.29d,J=1.26Hz,1H9.03d,J=8.84Hz,1H。実施例150N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製aN-{1S-2-2,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸222mg、0.80mmol[実施例146の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン331mg、0.78mmol[2,6-ジフルオロ-L-フェニルアラニンの代わりに2,5-ジフルオロ-L-フェニルアラニン1.0g、4.97mmolを用いること以外は調製18の方法に従って調製した]およびPyBrop448mg、0.96mmolのクロロホルム10mL中溶液を加えた。DIEA700μL、4.01mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-75EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た249mg、0.36mmol、46:LC-MSESm/z=507MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、N-{1S-2-2,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド249mg、0.36mmolのテトラヒドロフランTHF5mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン80μL、2.55mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。化合物をさらに逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、95-5で精製してTFA塩を得、これをシリカ90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより中和した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た81mg、0.18mmol、50:LC-MSESm/z=377MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.88-2.98m,2H2.98-3.09m,2H3.93-3.98m,3H4.38-4.47m,1H6.47d,J=1.77Hz,1H7.00td,J=8.46,2.27Hz,1H7.19td,J=9.85,2.53Hz,1H7.38-7.45m,1H7.47d,J=1.77Hz,1H7.99d,J=1.26Hz,1H8.18br.s,3H8.27d,J=1.26Hz,1H8.99d,J=8.59Hz,1H。実施例151N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル125mLのシールしたフラスコに、4-ブロモ-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル1.56g、6.64mmol[調製10の方法に従って調製した]、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1.67g、8.03mmol[調製7の方法に従って調製した]、K2CO32.76g、19.97mmolおよびPdPtBu32170mg、0.33mmolの1,4-ジオキサン27mlおよび水7ml中溶液を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中85°Cで3時間加熱した。室温に冷却し、H2OおよびCHCl3間で分配した。有機フラクションを乾燥しNa2SO4、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー0-15EtOAc/ヘキサンにより精製した385mg、1.4mmol、30:LC-MSESm/z=237MH。b5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸100mLの丸底フラスコに、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル1.34g、5.67mmolのテトラヒドロフランTHF31ml中溶液を加えた。6NのNaOH31mL、186mmolを加え、反応混合物を70°Cで一晩撹拌した。反応混合物をゆっくりと6NのHClを加えることにより中和し、CHCl3およびH2O間で分配した。層を分離し、有機層を、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。得られた固体をさらに精製することなく用いた0.71g、2.81mmol、96:LC-MSESm/z=223MH。cN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸201mg、0.91mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン301mg、0.87mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニン4.98g、14.95mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop519mg、1.11mmolのクロロホルム9mL中溶液を加えた。DIEA790μL、4.52mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た247mg、45:LC-MSESm/z=553MH。dN-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド374mg、0.64mmolのテトラヒドロフランTHF6mLおよびメタノール600μL中溶液を加えた。ヒドラジン125μL、3.98mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た135mg、0.27mmol、42収率:LC-MSESm/z=423MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.37s,3H2.95-3.11m,4H3.78s,3H4.32-4.42m,1H6.34d,J=1.77Hz,1H7.48-7.56m,3H7.58-7.61m,1H7.67s,1H8.04s,1H8.21s,3H8.98d,J=8.59Hz,1H。実施例152N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸201mg、0.91mmol[実施例95の方法に従って調製調製した]、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン301mg、0.87mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-4-フルオロ-L-フェニルアラニン4.95g、17.5mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop519mg、1.11mmolのクロロホルム9mL中溶液を加えた。DIEA790μL、4.52mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た186mg、32:LC-MSESm/z=553MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-クロロ-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド185mg、0.34mmolのテトラヒドロフランTHF10mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン63μL、2.0mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た101mg、0.24mmol、72:LC-MSESm/z=393MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.90-3.1m,4H3.85s,3H4.33s,1H6.48d,J=1.77Hz,1H7.10t,J=8.84Hz,2H7.32dd,J=8.46,5.68Hz,2H7.55d,J=2.02Hz,1H8.19s,3H8.23-8.28m,1H9.25d,J=8.59Hz,1H。実施例153N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸226mg、0.93mmol[実施例95の方法に従って調製調製した]、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン519mg、1.349mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-4-フルオロ-L-フェニルアラニン4.95g、17.5mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop515mg、1.1mmolのクロロホルム10mL中溶液を加えた。DIEA820μL、4.70mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た379mg、69:LC-MSESm/z=573MH。bN-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド378mg、0.64mmolのテトラヒドロフランTHF10mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン122μL、3.89mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た222mg、0.41mmol、64:LC-MSESm/z=443MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.05d,J=6.82Hz,4H3.84s,3H4.37d,J=5.05Hz,1H6.46d,J=1.77Hz,1H7.49-7.57m,3H7.58-7.61m,1H7.67s,1H8.20s,3H8.24s,1H9.31d,J=8.84Hz,1H。実施例154N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製aN-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸200mg、0.90mmol[実施例151の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン288mg、0.86mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-4-フルオロ-L-フェニルアラニン4.95g、17.5mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop512mg、1.09mmolのクロロホルム9mL中溶液を加えた。DIEA790μL、4.52mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た162mg、32:LC-MSESm/z=503MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド162mg、0.29mmolのテトラヒドロフランTHF3mLおよびメタノール300μL中溶液を加えた。ヒドラジン58μL、1.85mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。化合物をさらに逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、95-5により精製してTFA塩を得、これをシリカ90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより中和した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た222mg、0.41mmol、64:LC-MSESm/z=373MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.38s,3H2.89-3.02m,4H3.79s,3H4.26-4.48m,1H6.36d,J=1.77Hz,1H7.10t,J=8.72Hz,2H7.26-7.35m,2H7.52d,J=1.77Hz,1H8.02s,1H8.17s,3H8.88d,J=8.59Hz,1H。実施例155N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製aN-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸200mg、0.90mmol[実施例151の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン291mg、0.87mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-フルオロ-L-フェニルアラニン5.03g、17.8mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop512mg、1.09mmolのクロロホルム9mL中溶液を加えた。DIEA790μL、4.52mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た250mg、50:LC-MSESm/z=503MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド250mg、0.45mmolのテトラヒドロフランTHF4mLおよびメタノール400μL中溶液に加えた。ヒドラジン66μL、2.10mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。化合物をさらに逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、95-5により精製してTFA塩を得、これをシリカ90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより中和した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た142mg、0.31mmol、70:LC-MSESm/z=373MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.38s,3H2.92-3.04m,4H3.79s,3H4.30-4.43m,1H6.36d,J=1.77Hz,1H7.02td,J=8.53,2.15Hz,1H7.13t,J=7.83Hz,2H7.26-7.35m,1H7.52d,J=2.02Hz,1H8.04s,1H8.19s,3H8.93d,J=8.34Hz,1H。実施例156N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチルNBS747mg、4.20mmolを、4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル860mg、3.48mmol[実施例37の方法に従って調製した]のテトラヒドロフランTHF17mL中溶液を含有する50mLのシールした反応容器に室温で加えた。混合物を70°Cで1.5時間撹拌し、室温に冷却し、CHCl3およびH2O間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー20-40EtOAc/ヘキサンにより精製し、標題化合物を得た867mg、83:LC-MSESm/z=303MH。b4-4-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル20mLのシールしたチューブ反応器に、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル505mg、1.68mmol、シクロプロピルボロン酸447mg、5.20mmol、炭酸セシウム1.90g、5.84mmolおよびPdCl2dppf-CH2Cl2付加物43.6mg、0.05mmolのテトラヒドロフランTHF8.5mL中溶液を加えた。反応物を70°Cに1.5時間加熱し、冷却し、CHCl3およびH2O間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー20-40EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物を得た0.42g、1.60mmol、95:LC-MSESm/z=251MH。c4-4-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸100mLの丸底フラスコに、4-4-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル0.42g、1.60mmolのテトラヒドロフランTHF8ml中溶液を加えた。6NのNaOH8mL、48.0mmolをゆっくりと加え、反応物を70°C一晩撹拌した。反応物を冷却し、CHCl3およびH2O間で分配した。水層のpHを6NのHClを加えて約3に調節した。層を分離し、有機層を、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物0.42g、1.60mmol、95、さらに精製することなく用いた:LC-MSESm/z=249MH。d4-4-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸105mg、0.42mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン152mg、0.39mmol[調製6に従って調製した]およびPyBrop246mg、0.52mmolのクロロホルム6mL中溶液に加えた。DIEA370μL、2.19mmolを加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た171mg、66:LC-MSESm/z=579MH。eN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド102mg、0.18mmolのテトラヒドロフランTHF5mLおよびメタノール2mL中溶液を加えた。ヒドラジン40μL、1.27mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た65mg、0.12mmol、66収率:LC-MSESm/z=449MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.45-0.54m,2H0.76-0.83m,2H1.62-1.71m,1H3.03-3.21m,4H3.82s,3H4.46-4.56m,1H7.21s,1H7.42t,J=7.45Hz,1H7.53t,J=7.45Hz,1H7.66dd,J=19.96,7.58Hz,2H7.95d,J=1.26Hz,1H8.18s,3H8.24d,J=1.26Hz,1H9.11d,J=9.09Hz,1H。実施例157N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-エテニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル5mLのシールしたチューブ反応器に、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル473mg、1.57mmol[実施例156の方法に従って調製した]、ピリジン-トリエテニルボロキシン1:1666mg、2.77mmol、PdPtBu3216.8mg、0.03mmolおよびCs2CO31.72g、5.28mmolの1,4-ジオキサン6.3mLおよび水1.6mL中溶液を加えた。反応物を70°Cで2時間加熱し、CHCl375mL/H2O75mL間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/ヘキサンにより精製して、所望の生成物を得た:LC-MSESm/z=249MH。b4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル100mLの丸底フラスコに、4-4-エテニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチルおよび10Pd/Cの酢酸エチル15mL中溶液を加えた。混合物を減圧し、バルーンからH2で満たし、H2雰囲気下で1時間強く撹拌した。反応物を0.2μmPTFE膜フィルターにより濾過し、さらに精製することなく用いた153mg、0.60mmol、87:LC-MSESm/z=251MH。c4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸100mLの丸底フラスコに、4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル192mg、0.77mmolのテトラヒドロフランTHF4mL中溶液を加えた。6NのNaOH4mL、24.0mmolをゆっくりと加え、反応物を70°Cで一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、CHCl3およびH2O間で分配し、水層のpHをpH3に6NのHClを添加して調節した。層を分離し、有機層を、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物181mg、定量を得、さらに精製することなく用いた:LC-MSESm/z=237MH。dN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸106mg、0.45mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン164mg、0.43mmol[調製6に従って調製した]およびPyBrop254mg、0.54mmolのクロロホルム6mL中溶液に加えた。DIEA400μL、2.29mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た182mg、0.32mmol、71:LC-MSESm/z=567MH。eN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド101mg、0.18mmolのテトラヒドロフランTHF5mLおよびメタノール2mL中溶液を加えた。ヒドラジン40μL、1.27mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た65mg、0.12mmol、68:LC-MSESm/z=437MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.10t,J=7.45Hz,3H2.44q,J=7.41Hz,2H2.94-3.17m,4H3.80s,3H4.41-4.57m,1H7.37-7.45m,2H7.53t,J=7.45Hz,1H7.66dd,J=19.96,7.58Hz,2H7.88d,J=1.01Hz,1H8.16s,4H9.10d,J=8.84Hz,1H。実施例158N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸NCS1.355g、10.15mmolを、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル2.0g、8.46mmol[調製10の方法に従って調製した]のテトラヒドロフランTHF40ml中溶液を含有する150mLのシールしたチューブ反応器に室温で加えた。混合物を70°Cで2時間撹拌した。6NのNaOH28mL、168mmolを加え、混合物を70°Cでさらに2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、CHCl3およびH2O間で分配した。水層のpHを6NのHClを添加して約3に調節した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションを、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た2.36g、9.19mmol、定量:LC-MSESm/z=257MH。b4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸181mg、0.70mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン250mg、0.65mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニン4.98g、15.0mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop399mg、0.85mmolのクロロホルム8mL中溶液を加えた。DIEA620μL、3.55mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た319mg、0.50mmol、71:LC-MSESm/z=587MH。cN-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド319mg、0.50mmolのテトラヒドロフランTHF4.9mLおよびメタノール0.5mL中溶液を加えた。ヒドラジン119μL、3.79mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た204mg、0.39mmol、79:LC-MSESm/z=457MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.33s,3H2.95-3.10m,4H3.71s,3H4.31-4.41m,1H7.49-7.61m,3H7.66s,1H7.69s,1H7.94s,1H8.16s,3H8.90s,1H。実施例159N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸NBS1.84g、10.33mmolを、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル2g、8.46mmol[調製10の方法に従って調製した]のテトラヒドロフランTHF40ml中溶液を含有する150mLのシールしたチューブ反応器に室温で加えた。混合物を70°Cで1時間撹拌した。6NのNaOH28mL、168mmolを加え、混合物を70°Cで2時間撹拌した。混合物をCHCl3およびH2O間で分配し、水層を6NのHClで酸性にした。水相をCHCl3で数回洗浄し、有機フラクションを合し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た2.68g、8.9mmol、定量:LC-MSESm/z=302MH。b4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸256mg、0.85mmol、2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン1272mg、3.80mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-4-フルオロ-L-フェニルアラニン4.95g、17.5mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop485mg、1.03mmolのクロロホルム8.5mL中溶液を加えた。DIEA750μL、4.29mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た319mg、0.50mmol、71:LC-MSESm/z=583MH。cN-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド133mg、0.21mmolのテトラヒドロフランTHF3mLおよびメタノール1mL中溶液に加えた。ヒドラジン50μL、1.59mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た90mg、0.17mmol、83:LC-MSESm/z=453MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.33s,3H2.82-3.08m,4H3.72s,3H4.24-4.39m,1H7.11t,J=8.84Hz,2H7.26-7.35m,2H7.69s,1H7.89s,1H8.03-8.25m,3H8.73-8.90m,1H。実施例160N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸276mg、1.08mmol[実施例158の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン317mg、0.95mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-4-フルオロ-L-フェニルアラニン4.95g、17.5mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop612mg、1.31mmolのクロロホルム14mL中溶液を加えた。DIEA940μL、5.38mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た319mg、0.50mmol、71:LC-MSESm/z=537MH。cN-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド145mg、0.25mmolのテトラヒドロフランTHF4mLおよびメタノール1mL中溶液に加えた。ヒドラジン60μL、1.91mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た88mg、0.19mmol、77:LC-MSESm/z=407MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.34s,3H2.81-3.10m,4H3.72s,3H4.25-4.40m,1H7.10t,J=8.84Hz,2H7.31dd,J=8.21,5.68Hz,2H7.69s,1H7.94s,1H8.15s,3H8.85s,1H。実施例161N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸187mg、0.73mmol[実施例158の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン233mg、0.70mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-フルオロ-L-フェニルアラニン5.03g、17.8mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop412mg、0.88mmolのクロロホルム9mL中溶液を加えた。DIEA640μL、3.66mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た180mg、0.30mmol、42:LC-MSESm/z=537MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド186mg、0.31mmolのテトラヒドロフランTHF4mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン76μL、2.42mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た108mg、0.231、74:LC-MSESm/z=407MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.34s,3H2.91-3.03m,4H3.71s,3H4.31-4.41m,1H7.02td,J=8.59,2.02Hz,1H7.13t,J=7.07Hz,2H7.26-7.36m,1H7.69s,1H7.95s,1H8.15s,3H8.88d,J=6.32Hz,1H。実施例162N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸191mg、0.63mmol[実施例159の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン209mg、0.62mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-フルオロ-L-フェニルアラニン5.03g、17.8mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop359mg、0.77mmolのクロロホルム7mL中溶液を加えた。DIEA560μL、3.21mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た171mg、0.29mmol、46:LC-MSESm/z=583MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド171mg、0.29mmolのテトラヒドロフランTHF3mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン66μL、2.10mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た123mg、0.26mmol、88:LC-MSESm/z=453MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.33s,3H2.91-3.03m,4H3.72s,3H4.31-4.41m,1H7.02td,J=8.46,2.02Hz,1H7.12d,J=7.33Hz,2H7.27-7.35m,1H7.64-7.71m,1H7.92s,1H8.14s,3H8.79-8.93m,1H。実施例163N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸180mg、0.60mmol[実施例159の方法に従って調製した]、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン203mg、0.58mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニン4.98g、15.0mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop340mg、0.72mmolのクロロホルム6mL中溶液を加えた。DIEA530μL、3.03mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た259mg、0.41mmol、69:LC-MSESm/z=633MH。bN-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド259mg、0.41mmolのテトラヒドロフランTHF3mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン90μL、2.87mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た172mg、0.33mmol、80:LC-MSESm/z=503MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.32s,3H3.03d,J=6.06Hz,4H3.71d,J=5.81Hz,3H4.31-4.41m,1H7.49-7.56m,2H7.60d,J=6.82Hz,1H7.64-7.71m,2H7.93d,J=12.88Hz,1H8.18s,3H8.88-8.99m,1H。実施例164N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチルNBS2.03g、11.41mmolを、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル2.1g、8.89mmol[調製10の方法に従って調製した]のテトラヒドロフランTHF40ml中溶液を含有する75mLのシールしたチューブ反応器に室温で加えた。混合物を70°Cで1時間加熱した。反応混合物を、CHCl3およびH2O間で分配し、有機層をNa2SO4で乾燥し、反応混合物シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー15-40EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た2.57g、8.15mmol、92:LC-MSESm/z=316MH。b4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル350mLのシールしたフラスコ反応器に、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル2.57g、8.15mmol、トリメチルボロキシン2.27mL、16.31mmol、K2CO33.47g、25.1mmolおよびPddppfCl2426mg、0.83mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF41ml中溶液を加えた。反応物を110°Cで1時間加熱した。混合物をCHCl3/H2O間で分配し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。得られた物質をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー0-15EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物を得た1.3g、4.76mmol、58:LC-MSESm/z=251MH。c4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸100mLの丸底フラスコに、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル1.31g、5.23mmolのテトラヒドロフランTHF25mL中溶液を加えた。6NのNaOH30mL、180mmolをゆっくりと加え、反応物を70°Cで一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、CHCl3およびH2Oで分配し、水層のpHを6NのHClを加えてpH3に調節した。層を分離し、有機層を、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物を得1.3g、5.5mmol、定量、さらに精製することなく用いた:LC-MSESm/z=237MH。d4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸170mg、0.68mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン256mg、0.67mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニン4.98g、15.0mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop387mg、0.83mmolのクロロホルム7mL中溶液を加えた。DIEA600μL、3.44mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た311mg、0.55mmol、80:LC-MSESm/z=567MH。eN-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド311mg、0.55mmolのテトラヒドロフランTHF4mLおよびメタノール1.4mL中溶液を加えた。ヒドラジン122μL、3.89mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た234mg、0.44mmol、79:LC-MSESm/z=437MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.87s,3H2.26s,3H3.03d,J=6.82Hz,4H3.62s,3H4.31-4.41m,1H7.38s,1H7.49-7.56m,2H7.58-7.61m,1H7.65s,1H7.87s,1H8.20s,3H8.89d,J=8.59Hz,1H。実施例165N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸207mg、0.83mmol[実施例164の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン279mg、0.83mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-フルオロ-L-フェニルアラニン5.03g、17.8mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop469mg、1.00mmolのクロロホルム8mL中溶液を加えた。DIEA730μL、4.18mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た209mg、0.36mmol、43:LC-MSESm/z=517MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド201mg、0.39mmolのテトラヒドロフランTHF4mLおよびメタノール1mL中溶液に加えた。ヒドラジン86μL、2.74mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た163mg、0.34mmol、87:LC-MSESm/z=387MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.88s,3H2.27s,3H2.87-3.09m,4H3.173.63s,3H4.28-4.45m,1H6.97-7.06m,1H7.13t,J=7.20Hz,2H7.27-7.35m,1H7.38s,1H7.89s,1H8.20s,3H8.88d,J=7.58Hz,1H。実施例166N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸253mg、1.02mmol[実施例164の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン335mg、1.00mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-4-フルオロ-L-フェニルアラニン4.95g、17.5mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop574mg、1.23mmolのクロロホルム10mL中溶液を加えた。DIEA930μL、5.32mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た132mg、0.25mmol、24:LC-MSESm/z=517MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド132mg、0.26mmolのテトラヒドロフランTHF2mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン57μL、1.82mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た104mg、0.22mmol、84:LC-MSESm/z=387MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.88s,3H2.27s,3H2.84-3.11m,4H3.63s,3H4.24-4.39m,1H7.10t,J=8.72Hz,2H7.31dd,J=8.21,5.68Hz,2H7.38s,1H7.87s,1H8.18s,3H8.83s,1H。実施例167N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸NBS1.243g、6.98mmolを、5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル1.47g、5.73mmol[実施例151の方法に従って調製した]のテトラヒドロフランTHF40ml中溶液を含有する150mLのシールしたチューブ反応器に室温にて加えた。混合物を70°Cで1時間加熱した。6NのNaOH20mL、120mmolを加え、混合物70°Cでさらに2時間撹拌した。混合物を、CHCl3およびH2O間で分配し、有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた385mg、1.4mmol、30:LC-MSESm/z=302MH。b4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸204mg、0.60mmol、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン215mg、0.64mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-フルオロ-L-フェニルアラニン5.03g、17.7mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop380mg、0.81mmolのクロロホルム6mL中溶液を加えた。DIEA570μL、3.26mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た247mg、45:LC-MSESm/z=603MH。cN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド133mg、0.22mmolのテトラヒドロフランTHF3mLおよびメタノール1.2mL中溶液を加えた。ヒドラジン50μL、1.59mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た145mg、0.30mmol、66収率:LC-MSESm/z=473MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.91-3.03m,4H3.77s,3H4.30-4.41m,1H7.04td,J=8.53,2.15Hz,1H7.12d,J=7.07Hz,2H7.28-7.36m,1H7.74s,1H8.02-8.14m,4H9.06s,1H。実施例168N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸264mg、0.95mmol[実施例96の方法に従って調製した]、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン306mg、0.80mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニン4.98g、15.0mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop450mg、0.96mmolのクロロホルム7mL中溶液を加えた。DIEA660μl、3.78mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た303mg、0.44mmol、56:LC-MSESm/z=607MH。bN-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド303mg、0.50mmolのテトラヒドロフランTHF4mLおよびメタノール1.5mL中溶液を加えた。ヒドラジン120μL、3.82mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を加えた177mg、0.31mmol、61収率:LC-MSESm/z=479MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.97-3.08m,4H3.76s,3H4.28-4.44m,1H7.50-7.61m,3H7.66s,1H7.71-7.75m,1H8.10s,4H9.16d,J=8.59Hz,1H。実施例169N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸183mg、0.54mmol[実施例167の方法に従って調製した]、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン201mg、0.52mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニン4.98g、15.0mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop298mg、0.64mmolのクロロホルム5mL中溶液を加えた。DIEA470μL、2.69mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た246mg、0.36mmol、69:LC-MSESm/z=653MH。dN-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド246mg、0.38mmolのテトラヒドロフランTHF4mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン0.083mL、2.64mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た134mg、0.22mmol、57収率:LC-MSESm/z=523MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.04d,J=4.55Hz,4H3.76s,3H4.29-443m,1H7.50-7.61m,3H7.66s,1H7.70-7.75m,1H8.06-8.18m,4H9.17s,1H。実施例170N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸340mg、1.00mmol[実施例167の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン374mg、1.12mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-4-フルオロ-L-フェニルアラニン4.95g、17.5mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop626mg、1.34mmolのクロロホルム10mL中溶液を加えた。DIEA980μL、5.61mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た229mg、0.35mmol、31:LC-MSESm/z=603MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド229mg、0.38mmolのテトラヒドロフランTHF4mLおよびメタノール1.2mL中溶液を加えた。ヒドラジン90μL、2.87mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た99mg、0.17mmol、45収率:LC-MSESm/z=473MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.90d,J=6.82Hz,2H2.95-3.06m,2H3.77s,3H4.27-4.39m,1H7.11t,J=8.72Hz,2H7.26-7.35m,2H7.74s,1H8.01-8.21m,4H9.06s,1H。実施例171N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸320mg、1.16mmol[実施例168の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン318mg、0.95mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-4-フルオロ-L-フェニルアラニン4.95g、17.5mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop535mg、1.14mmolのクロロホルム9.5mL中溶液を加えた。DIEA840μl、4.81mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た106mg、0.16mmol、17:LC-MSESm/z=557MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド106mg、0.19mmolのテトラヒドロフランTHF3mLおよびメタノール1.5mL中溶液を加えた。ヒドラジン45μL、1.43mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た65mg、0.12mmol、65収率:LC-MSESm/z=429MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.82-3.10m,4H3.77s,3H4.27-4.38m,1H7.11t,J=8.72Hz,2H7.26-7.35m,2H7.68-7.76m,1H8.10s,4H9.11d,J=7.33Hz,1H。実施例172N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-2,5-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸219mg、0.85mmol[実施例158の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-2,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン290mg、0.82mmol[2,6-ジフルオロ-L-フェニルアラニンの代わりに2,5-ジフルオロ-L-フェニルアラニン3.02g、15.0mmolを用いること以外は調製18の方法に従って調製した]およびPyBrop481mg、1.03mmolのクロロホルム8.5mL中溶液を加えた。DIEA750μL、4.29mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た246mg、0.44mmol、52:LC-MSESm/z=555MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-2,5-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド246mg、0.44mmolのテトラヒドロフランTHF4mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン100μL、3.19mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た147mg、0.28mmol、64収率:LC-MSESm/z=425MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.34s,3H2.93-3.07m,4H3.71s,3H4.34-4.50m,1H7.04-7.14m,1H7.19td,J=9.03,4.67Hz,2H7.69s,1H7.93s,1H8.14s,3H8.87d,J=8.59Hz,1H。実施例173N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製aN-{1S-2-2,5-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸171mg、0.77mmol[実施例151の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-2,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン270mg、0.77mmol[2,6-ジフルオロ-L-フェニルアラニンの代わりに2,5-ジフルオロ-L-フェニルアラニン3.02g、15.0mmolを用いること以外は調製18の方法に従って調製した]およびPyBrop436mg、0.93mmolのクロロホルム7.5mL中溶液に加えた。DIEA680μL、3.89mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た246mg、0.44mmol、52:LC-MSESm/z=521MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、N-{1S-2-2,5-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド243mg、0.47mmolのテトラヒドロフランTHF4mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン0.103mL、3.27mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た132mg、0.27mmol、58収率:LC-MSESm/z=391MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.38s,3H2.87-3.10m,4H3.78s,3H4.36-4.47m,1H6.35d,J=1.77Hz,1H7.05-7.13m,1H7.16-7.28m,2H7.52d,J=1.52Hz,1H8.00s,1H8.16s,3H8.88d,J=8.59Hz,1H。実施例174N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製aN-{1S-2-2,5-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸208mg、0.88mmol[実施例164の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-2,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン288mg、0.82mmol[2,6-ジフルオロ-L-フェニルアラニンの代わりに2,5-ジフルオロ-L-フェニルアラニン3.02g、15.0mmolを用いること以外は調製18の方法に従って調製した]およびPyBrop503mg、1.07mmolのクロロホルム8.5mL中溶液を加えた。DIEA770μL、4.41mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た292mg、0.55mmol、62:LC-MSESm/z=535MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、N-{1S-2-2,5-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミド292mg、0.55mmolのテトラヒドロフランTHF5mLおよびメタノール1mL中溶液に加えた。ヒドラジン120μL、3.82mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た163mg、0.32mmol、59収率:LC-MSESm/z=405MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.88s,3H2.27s,3H2.94-3.06m,4H3.63s,3H4.35-4.49m,1H7.05-7.12m,1H7.16-7.27m,2H7.38s,1H7.86s,1H8.16s,3H8.83d,J=8.84Hz,1H。実施例175N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-2,5-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸235mg、0.85mmol[実施例96の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-2,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン290mg、0.82mmol[2,6-ジフルオロ-L-フェニルアラニンの代わりに2,5-ジフルオロ-L-フェニルアラニン3.02g、15.0mmolを用いること以外は調製18の方法に従って調製した]およびPyBrop479mg、1.02mmolのクロロホルム8.5mL中溶液を加えた。DIEA742μL、4.25mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を加えた174mg、0.30mmol、36:LC-MSESm/z=575MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-2,5-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド174mg、0.30mmolのテトラヒドロフランTHF3.6mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン70μL、2.23mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た115mg、0.21mmol、70収率:LC-MSESm/z=445MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.88-3.09m,4H3.76s,3H4.33-4.48m,1H7.06-7.15m,1H7.20td,J=9.09,4.55Hz,2H7.74s,1H8.10s,1H8.13s,3H9.14d,J=8.84Hz,1H。実施例176N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル350mLのシールしたフラスコ反応器に、4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル3.45g、11.46mmol[実施例156の方法に従って調製した]、トリメチルボロキシン2.7mL、19.40mmol、K2CO34.75g、34.4mmolおよびPddppfCl2599mg、1.17mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF57mL中溶液を加えた。反応物を110°Cで1時間撹拌し、室温に冷却し、CHCl3/H2O間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー0-30EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物を得た2.07g、8.76mmol、76:LC-MSESm/z=251MH。b4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチルNCS1.78g、13.09mmolを、4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル2.07g、8.76mmolのテトラヒドロフランTHF40ml中溶液を含有する125mLのシールしたチューブ反応器に室温にてく和得た。混合物を100°Cに1時間加熱した。完了後、生成物を、CHCl3およびH2O間で分配し、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去し、標題化合物2.18g、7.97mmol、91を得、さらに精製することなく用いた:LC-MSESm/z=271MH。c4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸100mLの丸底フラスコに、4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル2.15g、7.94mmolのテトラヒドロフランTHF30ml中溶液を加えた。6NのNaOH30mL、180mmolをゆっくりと加え、反応物を70°Cで一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、CHCl3およびH2O間で分配し、水層pHを6NのHClを添加することにより約3に調節した。層を分離し、有機層を、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物1.35g、5.26mmol、66を得、さらに精製することなく次の工程に用いた、LC-MSESm/z=257MH。d4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸294mg、1.14mmol、2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン409mg、1.22mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-4-フルオロ-L-フェニルアラニン4.95g、17.5mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop645mg、1.38mmolのクロロホルム10mL中溶液を加えた。DIEA1mL、5.73mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た534mg、0.92mmol、81:LC-MSESm/z=537MH。cN-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド534mg、0.994mmolのテトラヒドロフランTHF9mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン220μL、7.01mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た354mg、0.70mmol、70収率:LC-MSESm/z=407MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.99s,3H2.91-3.02m,4H3.79s,3H4.30-4.41m,1H7.10t,J=8.84Hz,2H7.27-7.36m,2H8.01d,J=1.26Hz,1H8.15s,3H8.21d,J=1.26Hz,1H9.04d,J=8.34Hz,1H。実施例177N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸291mg、1.13mmol[実施例176の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン409mg、1.22mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-フルオロ-L-フェニルアラニン5.03g、17.8mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop654mg、1.39mmolのクロロホルム10mL中溶液を加えた。DIEA1mL、5.73mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た427mg、0.76mmol、67:LC-MSESm/z=537MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド427mg、0.79mmolのテトラヒドロフランTHF7.5mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン175μL、5.58mmolを加え、溶液を25°Cで一晩撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た296mg、0.59mmol、74収率:LC-MSESm/z=407MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.99s,3H2.95-3.06m,4H3.79s,3H4.33-4.45m,1H7.02td,J=8.59,2.02Hz,1H7.09-7.18m,2H7.26-7.36m,1H8.01d,J=1.01Hz,1H8.16s,3H8.22s,1H9.07d,J=8.34Hz,1H。実施例178N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸150mg、0.58mmol[実施例176の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン176mg、0.54mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりに3-シクロヘキシル-N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-L-アラニン5g、18.4mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop336mg、0.72mmolのクロロホルム6mL中溶液を加えた。DIEA520μL、2.98mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た336mg、0.61mmol、定量:LC-MSESm/z=526MH。bN-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-シクロヘキシル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド366mg、0.697mmolのテトラヒドロフランTHF6.5mLおよびメタノール1mL中溶液に加えた。ヒドラジン155μL、4.94mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た173mg、0.35mmol、50収率:LC-MSESm/z=395MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.80-0.92m,1H0.92-1.01m,1H1.13d,J=6.57Hz,2H1.22d,J=12.88Hz,1H1.29s,1H1.32-1.43m,1H1.48-1.56m,1H1.58d,J=5.05Hz,1H1.63s,3H1.73-1.84m,1H1.99s,3H2.94d,J=5.31Hz,2H3.78s,3H4.22-4.36m,1H8.03s,1H8.05s,3H8.19s,1H8.80d,J=8.59Hz,1H。実施例179N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸238mg、0.93mmol[実施例176の方法に従って調製した]、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン355mg、0.92mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニン5.0g、15.0mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop532mg、1.13mmolのクロロホルム9.5mL中溶液に加えた。DIEA820μL、4.70mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た448mg、0.72mmol、78:LC-MSESm/z=587MH。bN-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-3-クロロ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド468mg、0.80mmolのテトラヒドロフランTHF7.5mLおよびメタノール1mL中溶液に加えた。ヒドラジン175μL、5.58mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た321mg、0.58mmol、72収率:LC-MSESm/z=457MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.98s,3H3.05d,J=7.07Hz,4H3.77s,3H4.33-4.44m,1H7.49-7.57m,2H7.58-7.62m,1H7.66s,1H8.01d,J=1.26Hz,1H8.11s,3H8.17d,J=1.26Hz,1H9.02d,J=8.59Hz,1H。実施例180N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-N-{1S-2-2,5-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸147mg、0.61mmol、2-[2S-2-アミノ-3-2,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン216mg、0.61mmol[2,6-ジフルオロ-L-フェニルアラニンの代わりに2,5-ジフルオロ-L-フェニルアラニン3.02g、15.0mmolを用いること以外は調製18の方法に従って調製した]およびPyBrop341.4mg、0.73mmolのクロロホルム6mL中溶液に加えた。DIEA530μL、3.03mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た233mg、0.43mmol、71:LC-MSESm/z=541MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-クロロ-N-{1S-2-2,5-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド233mg、0.43mmolのテトラヒドロフランTHF5mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン95μL、3.03mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た165mg、0.32mmol、75収率:LC-MSESm/z=411MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.88-3.14m,4H3.85s,3H4.37-4.50m,1H6.48d,J=1.77Hz,1H7.09t,J=8.34Hz,1H7.19dt,J=9.09,4.55Hz,1H7.29ddd,J=8.84,5.68,3.16Hz,1H7.55d,J=1.52Hz,1H8.22s,3H8.27s,1H9.32d,J=8.84Hz,1H。実施例181N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン[調製6に従って調製した]の代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン184mg、0.55mmolを用いること以外は実施例109の方法に従って調製した:LC-MSESm/z=401MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.04t,J=7.33Hz,3H2.13-2.33m,5H2.86-3.08m,4H3.60s,3H4.27-4.43m,1H6.96-7.07m,1H7.11d,J=6.32Hz,2H7.30s,1H7.43s,1H7.85s,1H8.19s,3H8.85s,1H。実施例182N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン[調製6に従って調製した]の代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]、2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン207mg、0.62mmolを用いること以外は実施例109の方法に従って調製した:LC-MSESm/z=401MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.04t,J=7.20Hz,3H2.25s,5H2.88-3.00m,4H3.61s,3H4.25-4.40m,1H7.01-7.17m,2H7.26-7.35m,2H7.42s,1H7.82s,1H8.17s,3H8.81s,1H。実施例183N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン[調製6に従って調製した]の代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン158mg、0.41mmolを用いること以外は実施例109の方法に従って調製した:LC-MSESm/z=451MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.04t,J=7.33Hz,3H2.24s,5H3.03d,J=6.32Hz,4H3.59s,3H4.35s,1H7.42s,1H7.46-7.57m,2H7.59d,J=6.57Hz,1H7.64s,1H7.84s,1H8.20s,3H8.88s,1H。実施例184N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミドの調製a5-メチル-2-フランカルボン酸メチルコンデンサーを備えた200mLの丸底フラスコに、5-メチル-2-フランカルボン酸2.5g、19.82mmolのメタノール100mL中溶液を加えた。H2SO410.5mL、197mmolを室温にてゆっくりと加えた。反応混合物を50°Cに一晩加熱した。反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NaHCO3溶液を加えて中性pHとし、ついで、5NのNaOHでpH10にした。CHCl3を加え、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た2.3g、16.3mmol、82:LC-MSESm/z=141MH。b4-ブロモ-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル5-メチル-2-フランカルボン酸メチル2.33g、16.29mmolおよび塩化アルミニウム3.3g、24.75mmolのクロロホルム50ml中溶液に、室温にて、Br21.1mL、21.35mmolを加えた。得られた溶液を、室温にて、150mLのシールしたチューブ反応器において2時間撹拌した。完了した後、溶液を氷浴で冷却し、H2Oを加え、反応物をCHCl3/H2O間で分配した。有機層をNaHCO3、ついで、Na2S2O3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー0-20EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物を得た2.13g、9.72mmol、60:LC-MSESm/z=221MH。c5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル5mLのシールしたフラスコ反応器に、4-ブロモ-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル1.13g、5.16mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1.31g、6.30mmol[調製7の方法に従って調製した]、K3PO43.87g、18.23mmolおよびPd2dba3153mg、0.17mmolおよびPOMe332μL、0.27mmolの1,4-ジオキサン23mL中溶液を加えた。反応物を95°Cで4時間加熱し、室温に冷却し、CHCl3/H2O間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー0-15EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物を得た967mg、4.39mmol、85:LC-MSESm/z=271MH。d4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸NCS709mg、5.31mmolを、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル967mg、4.39mmolのテトラヒドロフランTHF20mL中溶液を含有する150mLのシールしたチューブ反応器に室温にて加えた。混合物を70°Cで1時間加熱した。6NのNaOH20mL、120mmolを加え、混合物を70°Cでさらに2時間撹拌した。混合物をCHCl3およびH2O間で分配し、水相のpHを、6NのHClで約3に調節した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物1.13g、4.41mmol、定量を得、さらに精製することなく用いた:LC-MSESm/z=241MH.e4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-フランカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸244mg、0.95mmol、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン320mg、0.95mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-フルオロ-L-フェニルアラニン5.0g、17.8mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop533mg、1.14mmolのクロロホルム9mL中溶液を加えた。DIEA830μL、4.75mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た242mg、0.465mmol、49:LC-MSESm/z=521MH。fN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-フランカルボキサミド238mg、0.46mmolのテトラヒドロフランTHF3.6mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン100μL、3.19mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た157mg、0.32mmol、71収率:LC-MSESm/z=391MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.31s,3H2.91-3.03m,4H3.73s,3H4.36-4.49m,1H7.03t,J=7.71Hz,1H7.07-7.14m,2H7.29-7.37m,1H7.39s,1H7.67s,1H8.14s,3H8.65d,J=8.59Hz,1H。実施例185N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボン酸2-メチルオキシチオフェン1.01g、8.85mmolを、15分にわたってゆっくりと、ヘキサン中2.5MのnBuLi3.8mL、9.50mmolのテトラヒドロフランTHF40mL中溶液を含有する100mLの丸底フラスコに-78°Cで加えた。室温に加温し、2時間撹拌した後、混合物を-35°Cに冷却し、粉砕固体CO2を加えた。混合物を3時間にわたって室温に加温し、氷浴で冷却し、NH4Cl飽和でクエンチした。冷反応混合物を、CHCl3/H2O間で分配し、水層を6NのHClで酸性にした。分離した有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物1.3g、8.05mmol、91を得、さらに精製することなく用いた:LC-MSESm/z=159MH。b5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボン酸メチルコンデンサーを備えた200mLの丸底フラスコに、5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボン酸1.3g、8.22mmolのメタノール40mL中溶液を加えた。H2SO45mL、94mmolを室温にてゆっくりと加え、反応物を50°Cで一晩撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、飽和NaHCO3を加えて中性pHにし、ついで、5NのNaOHでpH10にした。混合物をH2O/CHCl3間で分配し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶液をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー5-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物を得た827mg、4.56mmol、56:LC-MSESm/z=173MH。c4-ブロモ-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボン酸メチルNBS903mg、5.07mmolを、5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボン酸メチル0.73g、4.23mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF20mL中溶液を含有する5mLのシールしたチューブ反応器に室温にて加え、反応物を1時間撹拌した。さらに室温で1時間後NBS249mgを加え、生成物をCHCl3およびH2O間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー0-25EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物を得た825mg、3.19mmol、75:LC-MSESm/z=252MH。d5-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル350mLのシールしたフラスコ反応器の溶液に、4-ブロモ-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボン酸メチル772mg、3.07mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール773mg、3.72mmol[調製7の方法に従って調製した]、K2CO31.419g、10.27mmolおよびPdPt-Bu32103mg、0.20mmolの1,4-ジオキサン12mLおよび水3mLの溶液を加えた。反応物を85°Cで2時間加熱した。混合物をCHCl3/H2Oで分配し、水層を6NのHClで酸性化した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させた。得られた物質をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー0-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物967mg、4.39mmol、85を得た:LC-MSESm/z=253MH。e5-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸100mLの丸底フラスコに、5-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル203mg、0.805mmolのテトラヒドロフランTHF4mL中溶液を加えた。6NのNaOH4mL、24.0mmolをゆっくりと加え、反応混合物を一晩70°Cで撹拌した。混合物は、6NのHClを添加して中和し、CHCl3およびH2O間で分配した。層を分離し、有機層Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得152mg、0.64mmol、79、これをさらに精製することなく次の工程に用いた:LC-MSESm/z=239MH。fN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸148mg、0.62mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン242mg、0.63mmol[調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop356mg、0.76mmolのクロロホルム6mL中溶液を加えた。DIEA550μL、3.15mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た303mg、0.51mmol、82:LC-MSESm/z=569MH。gN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド303mg、0.51mmolのテトラヒドロフランTHF4mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン110μL、3.50mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た122mg、0.23mmol、45収率:LC-MSESm/z=439MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.93-3.02m,1H3.03-3.14m,3H3.82s,3H3.98s,3H4.41-4.53m,1H6.32s,1H7.38-7.49m,2H7.52-7.63m,2H7.68d,J=7.58Hz,1H8.01s,1H8.17s,3H8.93d,J=8.84Hz,1H。実施例186N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-フランカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸248mg、0.97mmol[実施例184の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン321mg、0.96mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-4-フルオロ-L-フェニルアラニン4.95g、17.5mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop557mg、1.19mmolのクロロホルム9.5mL中溶液を加えた。DIEA840μL、4.81mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た167mg、0.26mmol、67:LC-MSESm/z=521MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-2-フランカルボキサミド144mg、0.27mmolのテトラヒドロフランTHF2.5mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン60μL、1.91mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た100mg、0.21mmol、74収率:LC-MSESm/z=391MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.31s,3H2.83-2.93m,2H2.94-3.04m,2H3.73s,3H4.32-4.44m,1H7.12t,J=8.59Hz,2H7.25-7.33m,2H7.35s,1H7.67s,1H8.07s,3H8.57d,J=8.59Hz,1H。実施例187N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-フランカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸230mg、0.90mmol[実施例184の方法に従って調製した]、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン348mg、0.90mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニン4.98g、15.0mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop502mg、1.07mmolのクロロホルム8.5mL中溶液を加えた。DIEA790μL、4.52mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た247mg、0.43mmol、48:LC-MSESm/z=571MH。bN-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-2-フランカルボキサミド247mg、0.433mmolのテトラヒドロフランTHF4mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン95μL、3.03mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た206mg、0.38mmol、88収率:LC-MSESm/z=441MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.30s,3H2.97-3.08m,4H3.71s,3H4.35-4.49m,1H7.36s,1H7.54dt,J=19.20,7.20Hz,3H7.62-7.68m,2H8.14s,3H8.65d,J=8.84Hz,1H。実施例188N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボン酸NCS382mg、2.80mmolを、5-メチルオキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル642mg、2.54mmol[実施例185の方法に従って調製した]のテトラヒドロフランTHF12mL中溶液を含有する50mLのシールしたチューブ反応器に室温にて加えた。混合物を70°Cで1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、6NのNaOH10mL、60.0mmolを加え、混合物を70°Cでさらに3時間撹拌した。混合物をCHCl3およびH2O間で分配し、水層を6NのHClで酸性化した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得759mg、2.51mmol、98、さらに精製することなく用いた:LC-MSESm/z=273MH。b4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボン酸85mg、0.31mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン119mg、0.31mmol[調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop180mg、0.384mmolのクロロホルム3.5mL中溶液を加えた。DIEA270μL、1.54mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た94mg、0.14mmol、45:LC-MSESm/z=603MH。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド94mg、0.16mmolのテトラヒドロフランTHF2mLおよびメタノール1mL中溶液に加えた。ヒドラジン35μL、1.12mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た27mg、0.05mmol、31収率:LC-MSESm/z=473MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.93-3.14m,4H3.73s,3H4.00s,3H4.41-4.54m,1H7.43t,J=7.45Hz,1H7.57ddd,J=14.59,7.58,7.39Hz,2H7.62-7.65m,1H7.69d,J=7.83Hz,1H7.82-7.89m,1H8.12s,3H8.80d,J=9.09Hz,1H。実施例189N-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル350mLのシールしたフラスコ反応器に、4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチル409mg、1.60mmol[実施例95の方法に従って調製調製した]、1,4-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール388mg、1.75mmol[実施例17の方法に従って調製した]、K2CO3676mg、4.89mmolおよびPdPtBu3232mg、0.06mmolの1,4-ジオキサン6mLおよび水1.5mL中溶液を加えた。反応物を85°Cで3時間加熱した。反応物をCHCl3/H2O間で分配し、水層のpHを6NのHClで約3に調節した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー10-65EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物を得た106mg、0.39mmol、;LC-MSESm/z=271MH。b5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸100mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル106mg、0.39mmolのテトラヒドロフランTHF2mL中溶液を加えた。6NのNaOH2mL、12.00mmolをゆっくりと加え、反応混合物を一晩70°Cで撹拌した。反応物を室温に冷却し、CHCl3およびH2Oで分配し、水層のpHを、6NのHClを添加することにより約3に調節した。層を分離し、有機層Na2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の化合物を得た96mg、0.37mmol、95:LC-MSESm/z=257MH。c5-クロロ-N-{1S-2-2,5-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸96mg、0.37mmol、2-[2S-2-アミノ-3-2,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン125mg、0.40mmol[2,5-ジフルオロ-L-フェニルアラニン3.02g、15.0mmolの代わりに2,6-ジフルオロ-L-フェニルアラニンを用いること以外は調製18の方法に従って調製した]およびPyBrop225mg、0.48mmolのクロロホルム4mL中溶液を加えた。DIEA330μL、1.89mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た98mg、0.13mmol、34:LC-MSESm/z=535MH。dN-{1S-2-アミノ-1-[2,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、5-クロロ-N-{1S-2-2,5-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド98mg、0.18mmolのテトラヒドロフランTHF3mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン40μL、1.27mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た52mg、0.10mmol、56収率:LC-MSESm/z=425MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.94s,3H2.87-3.09m,4H3.69s,3H4.42d,J=6.32Hz,1H7.10ddd,J=12.00,8.34,3.41Hz,1H7.20td,J=9.16,4.67Hz,1H7.27ddd,J=8.97,5.56,3.16Hz,1H7.39s,1H8.06s,1H8.13s,3H9.13d,J=8.84Hz,1H。実施例190N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボン酸220mg、0.81mmol[実施例188の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン281mg、0.84mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-フルオロ-L-フェニルアラニン5.03g、17.8mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop472mg、1.0mmolのクロロホルム8mL中溶液を加えた。DIEA710μL、4.07mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た281mg、0.51mmol、63:LC-MSESm/z=553MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド281mg、0.51mmolのテトラヒドロフランTHF4.5mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン120μL、3.82mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た145mg、0.28mmol、55収率:LC-MSESm/z=423MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.86-3.04m,4H3.71s,3H4.02s,3H4.31-4.41m,1H7.00-7.07m,1H7.11d,J=7.58Hz,2H7.28-7.36m,1H7.64s,1H7.73-7.78m,1H7.98s,3H8.54s,1H。実施例191N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボン酸208mg、0.76mmol[実施例188の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン257mg、0.77mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-4-フルオロ-L-フェニルアラニン4.95g、17.5mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop435mg、0.93mmolのクロロホルム7.6mL中溶液を加えた。DIEA670μL、3.84mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を得た238mg、0.43mmol、56:LC-MSESm/z=553MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド238mg、0.43mmolのテトラヒドロフランTHF4mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン95μL、3.03mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た113mg、0.22mmol、50収率:LC-MSESm/z=423MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.82-2.92m,2H2.93-3.03m,2H3.71s,3H4.02s,3H4.26-4.37m,1H7.11t,J=8.46Hz,2H7.26-7.32m,2H7.64s,1H7.69-7.84m,1H7.95s,3H8.45-8.52m,1H。実施例192N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボン酸210mg、0.77mmol[実施例188の方法に従って調製した]、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン294mg、0.764mmol[N-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニンの代わりにN-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-トリフルオロメチル-L-フェニルアラニン4.98g、15.0mmolを用いること以外は調製6の方法に従って調製した]およびPyBrop442mg、0.94mmolのクロロホルム7.6mL中溶液を加えた。DIEA670μL、3.84mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー25-70EtOAc/Hexにより精製して、標題化合物を加えた238mg、0.43mmol、56:LC-MSESm/z=603MH。bN-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド50mLの丸底フラスコに、4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチルオキシ-2-チオフェンカルボキサミド203mg、0.34mmolのテトラヒドロフランTHF3mLおよびメタノール1mL中溶液を加えた。ヒドラジン80μL、2.55mmolを加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OHにより精製した。中性化合物をMeOH2mLに溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た86mg、0.15mmol、44収率:LC-MSESm/z=473MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.92-3.08m,4H3.70s,3H4.01s,3H4.30-4.42m,1H7.50-7.60m,3H7.61-7.66m,2H7.73-7.81m,1H8.00s,3H8.52-8.68m,1H。実施例193N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-クロロ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-クロロ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸5-ブロモ-4-クロロ-2-チオフェンカルボン酸482mg、2mmolのジオキサン/H2O4:1、10mL中溶液に、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIジクロロメタン複合体16.3mg、0.02mmol、炭酸カリウム828mg、6mmolおよび5-5,5-ジメチル-1,3,2-ドオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール832mg、4mmol[調製7に従って調製した]を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中80°Cで20時間撹拌した。反応混合物をH2O100mLに注ぎ、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカEtOAc/ヘキサン0-45勾配を用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た401.7mg、83:LC-MSESm/z=243MH。b4-クロロ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸4-クロロ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸121mg、0.5mmolおよびN-クロロスクシニミド67mg、0.5mmolのTHF5mL中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで反応した。4時間後、溶液を濃縮し、DCMおよびH2O間で分配した。水層をDCMで数回抽出した。有機フラクションを合し、濃縮し、トルエンと共沸させて乾燥して、標題化合物を褐色油として得た136mg、98:LC-MSESm/z=278MH。c.4-クロロ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-クロロ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸136.1mg、0.49mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン179mg、0.51mmol[調製6に従って調製した]、ジイソプロピルエチルアミン260uL、1.5mmolのDCM5mL中溶液に、PyBrop341mg、0.75mmolを加えた。1時間後、反応物をH2O/DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、0-50酢酸エチル/ヘキサン勾配により精製して、標題化合物242mg、82を白色固体として得た:LCMSESm/z=607MH。dN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-クロロ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-クロロ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド242mg、0.4mmolのTHF-MeOH1:1、4mL中溶液に、ヒドラジン75uL、2.42mmolを加えた。12時間後、溶液を濃縮した。得られた残渣を、DCMおよびH2O間で分配した。有機層を水で3回洗浄し、約pH1に6NHCl水溶液で酸性化した。得られた混合物を水で抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、所望の生成物の二HCl塩を淡黄色固体として得た77mg、40:LCMSESm/z477MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.08-3.11m,4H3.75s,3H4.50br.s.,1H7.45t,J=6.95Hz,1H7.55-7.63m,2H7.71d,J=7.83Hz,1H7.78s,1H8.02-8.10m,3H8.12s,1H9.12d,J=9.09Hz,1H。実施例194N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-クロロ-5-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製N-クロロスクシニミドの代わりにN-ブロモスクシニミド89mg、0.5mmolを用いること以外は実施例193の方法に従って調製した:LCMSESm/z522MH,1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.0-3.13m,4H3.76s,3H4.50br.s.,1H7.46d,J=7.58Hz,1H7.55-7.66m,2H7.71d,J=7.83Hz,1H7.78s,1H8.04br.s.,4H。実施例195N-[1S-2-アミノ-1-3-ピリジニルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸62mg、0.3mmolを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HClの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3-ピリジニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン-HCl84mg、0.3mmol[調製19に従って調製した]を用いること以外は実施例6の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として調製した:LC-MSESm/z=342MH,1HNMRCD3OD,400MHzδppm3.17dd,J=13.89,10.86Hz,1H3.33-3.36m,2H3.36-3.44m,1H3.96s,3H4.70dd,J=14.02,6.19Hz,1H6.47s,1H7.51s,1H7.88d,J=1.26Hz,1H7.94s,1H8.02t,J=6.32Hz,1H8.61d,J=7.83Hz,1H8.76br.s.,1H8.89br.s.,1H。実施例196N-[1R-2-アミノ-1-フェニルエチル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸83mg、0.4mmolを、1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2R-2-アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート94mg、0.4mmol[調製1に従って調製した]を用いること以外は実施例20の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z=327MH,1HNMRCD3OD,400MHzδppm3.44d,J=4.29Hz,1H3.63br.s.,1H4.18s,3H5.47dd,J=10.36,4.55Hz,1H6.88d,J=2.78Hz,1H7.38d,J=7.07Hz,1H7.44t,J=7.33Hz,2H7.55d,J=7.83Hz,2H8.08d,J=2.53Hz,1H8.18d,J=1.26Hz,1H8.42d,J=1.26Hz,1H。実施例197N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸83mg、0.4mmolを、1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート94mg、0.4mmol[調製1に従って調製した]を用いること以外は実施例20の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z327MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.44d,J=2.78Hz,1H3.60br.s.,1H4.06br.s.,3H5.47dd,J=10.36,4.29Hz,1H6.70br.s.,1H7.38d,J=6.82Hz,1H7.44t,J=7.20Hz,2H7.53d,J=7.58Hz,2H7.79br.s.,1H8.04br.s.,1H8.32br.s.,1H。実施例198N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル2g、8.51mmol[調製10に従って調製した]、炭酸カリウム5.88g、42.5mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール2.12g、10.21mmol[調製7に従って調製した]およびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.22g、0.43mmolの1,4-ジオキサン35mlおよびH2O7ml中溶液を、シールしたチューブ中80°Cで1時間撹拌した。反応混合物をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中25EtOAcで精製して、5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチルを得た。この反応を複数のバッチ1g、3×2gで行い、合し、処理し、精製して、標題化合物5.5g、78の組み合わせ収率を粘性黄色油として得た:LC-MSESm/e236MH。b5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル94mg、0.4mmolの6N水酸化ナトリウム0.67mL、4mmolおよびテトラヒドロフラン4ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH3に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の生成物67mg、0.3mmol、75収率を黄色油として得た:LC-MSESm/e223MH。c1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸67mg、0.3mmol、1,1-ジメチルエチル[2S-2-アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート71mg、0.3mmol[調製1に従って調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.16mL、0.9mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート210mg、0.45mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、標題化合物87mg、0.2mmol、65収率を黄色泡沫体として得た:LC-MSESm/e441MH。d.N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート87mg、0.2mmolのDCM2mL中溶液に、ジオキサン中4NのHCl0.5mL、2mmolを加え、常温で15時間撹拌した。溶液を水で3回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二HCl塩を白色固体として得た26mg、0.06mmol、32:LC-MSESm/z341MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.49br.s.,3H3.43d,J=4.80Hz,1H3.55d,J=10.36Hz,1H3.95s,3H5.41-5.43m,1H6.66d,J=2.27Hz,1H7.38d,J=7.07Hz,1H7.44t,J=7.33Hz,2H7.48-7.53m,2H7.94-8.02m,2H。実施例199N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸89mg、0.4mmol[実施例198に従って調製した]を、1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメート94mg、0.4mmol[調製1に従って調製した]を用いること以外は実施例24の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z375MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.38-2.41m,1H,3.38d,J=1.52Hz,1H3.49d,J=10.86Hz,1H3.73br.s.,3H5.41d,J=3.54Hz,1H7.30-7.50m,5H7.54-7.62m,1H7.81br.s.,1H。実施例200N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸168mg、0.5mmol[実施例198に従って調製した]を、N-クロロスクシニミドの代わりにN-ブロモスクシニミド88.5mg、0.5mmolを、1,1-ジメチルエチル3-アミノ-4-フェニルブチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメート71mg、0.3mmol[調製1に従って調製した]を用いること以外は実施例24の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LC-MSESm/z341MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.39d,J=4.04Hz,3H3.42br.s.,1H3.55br.s.,1H3.75-3.78m,3H5.45m,1H7.37d,J=7.07Hz,1H7.40-7.46m,2H7.49br.s.,2H7.59-7.68m,1H7.80-7.88m,1H。実施例201N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチル2.56g、10.00mmol[実施例95に従って調製した]、5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール3.88g、20.0mmol[調製7に従って調製した]、炭酸カリウム4.15g、30.0mmolおよび1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIジクロロメタン複合体0.073g、0.1mmolの1,4-ジオキサン12mLおよび水3.00mL中溶液を、シールしたチューブ中80°Cで加熱した。3時間後、さらなる5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-1-メチル-1H-ピラゾール1.94g、10.0mmolおよび1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIジクロロメタン複合体0.073g、0.1mmolを加えた。2時間後、混合物を濃縮し、0-35酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た1.74g、3.35mmol、34:LC-MSESm/z257MH。b5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル304mg、1.18mmolの6N水酸化ナトリウム2mL、12mmolおよびテトラヒドロフラン10ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH3に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の生成物276mg、1.14mmol、96収率を黄色油として得た:LC-MSESm/e244MH。c1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸60mg、0.25mmol、1,1-ジメチルエチル[2S-2-アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート58mg、0.25mmol[調製1に従って調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.12mL、0.75mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート190mg、0.41mmolで加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、標題化合物90mg、0.20mmol、79収率を無色油として得た:LC-MSESm/e461MH。d.N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート90mg、0.20mmolのDCM2mL中溶液に、ジオキサン0.5mL、2mmol中4NのHClを加えた。15時間後、溶液を水で3回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二HCl塩を白色固体として得た63mg、0.14mmol、74:LC-MSESm/z361MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.41dd,J=13.01,4.17Hz,1H3.63d,J=10.86Hz,1H4.08s,3H5.45dd,J=10.48,4.17Hz,1H6.87d,J=2.27Hz,1H7.36d,J=7.33Hz,1H7.42t,J=7.33Hz,2H7.54d,J=7.07Hz,2H8.14d,J=2.27Hz,1H8.27s,1H。実施例202N-[2-アミノ-1-4-フルオロフェニルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-アミノ-2-フェニルエチル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-4-フルオロフェニルエチル]カルバメート63mg、0.25mmol[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例201の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z=379MH,1HNMRCD3OD,400MHzδppm3.40dd,J=13.01,4.42Hz,1H3.66d,J=2.02Hz,1H4.03-4.15m,3H5.46dd,J=10.36,4.29Hz,1H6.84d,J=2.53Hz,1H7.15t,J=8.72Hz,2H7.60dd,J=8.59,5.05Hz,2H8.10d,J=2.53Hz,1H8.29s,1H。実施例203N-[2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-アミノ-2-フェニルエチル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-4-クロロフェニルエチル]カルバメート45mg、0.17mmol[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例201の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z=396MH,1HNMRCD3OD,400MHzδppm3.40d,J=4.55Hz,1H3.58d,J=10.36Hz,1H3.98s,3H5.41d,J=4.55Hz,1H6.71s,1H7.43dt,J=4.74,2.31Hz,2H7.47-7.56m,2H7.92br.s.,1H8.13s,1H。実施例204N-[2-アミノ-1-3-クロロフェニルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-アミノ-2-フェニルエチル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-3-クロロフェニルエチル]カルバメート67mg、0.25mmol[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例201の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z=396MH,1HNMRCD3OD,400MHzδppm3.41dd,J=12.76,4.93Hz,5H3.36-3.47m,3H3.63s,2H3.59d,J=10.61Hz,6H3.95s,9H4.02d,J=3.03Hz,15H5.41dd,J=9.09,3.79Hz,8H6.67d,J=2.27Hz,3H6.78br.s.,4H7.33-7.49m,23H7.56br.s.,7H8.06br.s.,8H8.16d,J=16.93Hz,6H。実施例205N-[2-アミノ-1-2-クロロフェニルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-アミノ-2-フェニルエチル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-2-クロロフェニルエチル]カルバメート67mg、0.25mmol[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例201の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z=396MH,1HNMRCD3OD,400MHzδppm3.39br.s.,1H3.56d,J=10.86Hz,1H4.05d,J=3.03Hz,3H5.87dd,J=10.74,3.41Hz,1H6.81br.s.,1H7.39br.s.,2H7.50d,J=6.57Hz,1H7.70d,J=7.07Hz,1H8.04br.s.,1H8.26br.s.,1H。実施例206N-[2-アミノ-1-4-フルオロフェニルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル[2-{[4-クロロ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-2-4-フルオロフェニルエチル]カルバメート4-クロロ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸67mg、0.24mmol[実施例193に従って調製した]、1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-4-フルオロフェニルエチル]カルバメート61mg、0.24mmol[調製16の方法に従って調製した]、ジイソプロピルエチルアミン126uL、0.72mmolのDCM5mL中溶液に、PyBrop168mg、0.36mmolを加えた。1時間後、反応物をH2O/DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、0-50勾配酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、標題化合物93mg、0.18mmol、76を白色固体として得た:LCMSESm/z=514MH。b.N-[2-アミノ-1-4-フルオロフェニルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2-{[4-クロロ-5-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-2-4-フルオロフェニルエチル]カルバメート90mg、0.17mmolのDCM2mL中溶液に、ジオキサン中4NのHCl0.43mL、1.75mmolを加えた。15時間後、溶液を水で3回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二HCl塩を白色固体として得た39.6mg、0.09mmol、52:LC-MSESm/z414MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.42d,J=2.78Hz,1H3.56br.s.,1H3.79s,3H5.43dd,J=10.23,4.67Hz,1H7.11-7.22m,2H7.49-7.57m,2H7.60s,1H7.93br.s.,1H。実施例207N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-4-フルオロフェニルエチル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート57mg、0.24mmol[調製1に従って調製した]を用いること以外は実施例206の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z396MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.42br.s.,1H3.57d,J=11.12Hz,1H3.80s,3H5.44dd,J=10.36,4.29Hz,1H7.37d,J=2.53Hz,1H7.40-7.47m,2H7.48-7.55m,2H7.60s,1H7.95br.s.,1H。実施例208N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル300mg、1.169mmol[実施例193の方法に従って調製した]のTHF10ml中溶液に、N-ブロモスクシニミド212mg、1.19mmolを加えた。混合物をシールし、70°Cで加熱した。2時間後、6NのNaOHの溶液2.0mL、6.0M、11.84mmolを一度に加えた。得られた混合物をさらに2時間撹拌し、DCM-H2O間で分配した。水相のpHを約3に調節し、DCMで数回抽出した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物を無色油として得た105mg、28:LC-MSESm/z=322MH。b1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チエニル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸80mg、0.25mmol、1,1-ジメチルエチル[2S-2-アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート59mg、0.25mmol[調製1に従って調製した]、ジイソプロピルエチルアミン128uL、0.75mmolのDCM5mL中溶液に、PyBrop168mg、0.36mmolを一度で加えた。3時間後、反応物をH2O/DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、0-50酢酸エチル/ヘキサン勾配により精製して、標題化合物110mg、0.18mmol、73を白色固体として得た:LCMSESm/z=540MH。c.N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-クロロ-2-チエニル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート81mg、0.15mmolのDCM2mL中溶液に、ジオキサン中4NのHCl0.38mL、1.5mmolを加えた。15時間後、溶液を水で3回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二HCl塩を白色固体として得た18.3mg、0.04mmol、26:LC-MSESm/z440MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.40d,J=13.89Hz,1H3.60br.s.,1H3.80br.s.,3H5.38-5.50m,1H7.37d,J=7.33Hz,1H7.43t,J=7.45Hz,2H7.52d,J=7.58Hz,2H7.61s,1H8.02br.s.,1H。実施例209N-[2-アミノ-1-2-クロロフェニルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-4-フルオロフェニルエチル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-3-クロロフェニルエチル]カルバメート67mg、0.25mmol[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例206の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z430MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.45d,J=5.56Hz,2H3.72-3.81m,3H5.86dd,J=9.22,4.42Hz,1H7.41d,J=2.02Hz,2H7.48-7.55m,1H7.58br.s.,2H7.83s,1H。実施例210N-[2-アミノ-1-3-クロロフェニルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-4-フルオロフェニルエチル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-3-クロロフェニルエチル]カルバメート67mg、0.25mmol[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例206の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z430MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.44d,J=3.54Hz,1H3.55d,J=10.61Hz,1H3.80s,3H5.42dd,J=10.36,4.29Hz,1H7.35-7.49m,3H7.55s,1H7.59s,1H7.95d,J=14.40Hz,1H。実施例211N-2-アミノエチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-4-フルオロフェニルエチル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2-アミノエチルカルバメート58mg、0.36mmolを用いること以外は実施例206の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z320MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.17d,J=5.81Hz,2H3.66br.s.,2H3.78s,3H7.60s,1H7.66s,1H。実施例212N-[2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-4-フルオロフェニルエチル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2-アミノ-2-4-クロロフェニルエチル]カルバメート65mg、0.24mmol[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例206の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC-MSESm/z431MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.43d,J=4.55Hz,1H3.53d,J=10.11Hz,1H3.79s,3H5.43dd,J=10.36,4.55Hz,1H7.43-7.47m,2H7.48-7.53m,2H7.60s,1H7.94s,1H。実施例213N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン73mg、0.25mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例99の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z375MH,1HNMR400MHz,MeODδppm0.91-0.99m,1H,1.01-1.10m.,1H1.39-1.47m.,3H1.37-1.48m,2H1.65-1.77m,5H1.89br.s.,1H2.10s,3H2.45s,3H3.07-3.16m,2H3.91-3.98m,3H4.42br.s.,1H7.91br.s.,1H8.24s,1H。実施例214N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸110mg、0.4mmol[実験99で調製]、2-[2S-2-アミノ-4-メチルペンチル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン99mg、0.4mmol[調製1に従って調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.2mL、1.2mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート280mg、0.6mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、標題化合物113mg、0.22mmol、56収率を無色油として得た:LC-MSESm/e506MH。d.N-[1S-2-アミノ-1-フェニルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-2-フェニルエチル]カルバメート99mg、0.22mmolのDCM2mL中溶液に、ジオキサン中4NのHCl0.5mL、2mmolを加えた。15時間後、溶液を水で3回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二HCl塩を灰白色固体として得た40mg、0.11mmol、52:LC-MSESm/z355MH,1HNMR400MHz,MeODδppm1.99-2.14m,3H2.43s,3H3.39d,J=9.85Hz,1H3.60d,J=9.85Hz,1H3.92br.s.,3H5.44d,J=8.84Hz,1H7.36d,J=2.53Hz,1H7.43t,J=5.94Hz,2H7.49-7.57m,2H8.03br.s.,1H8.14br.s.,1H。実施例215N-[1S-2-アミノ-1-メチルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン74mg、0.36mmolを用いること以外は実施例106の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z333MH,1HNMR400MHz,MeODδppm1.37d,J=6.82Hz,3H3.11-3.14m,2H3.79s,3H4.38-4.40m,1H7.60br.s.,1H7.83d,J=2.27Hz,1H。実施例216N-{1S-2-アミノ-1-[3-トリフルオロメチルフェニル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン348mg、1.0mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例100の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z471MH,1HNMR400MHz,MeODδppm1.24t,J=7.33Hz,3H2.54d,J=8.84Hz,2H2.74q,J=7.24Hz,2H3.05-3.16m,1H3.26d,J=4.80Hz,1H3.66-3.79m,3H4.54br.s.,1H7.47-7.56m,2H7.57-7.76m,4H。実施例217N-[1S-1-アミノメチル-3-メチルブチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-4-メチルペンチル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン99mg、0.4mmolを用いること以外は実施例106の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z376MH,1HNMR400MHz,MeODδppm0.99t,J=6.44Hz,6H1.42s,1H1.63-1.80m,2H3.04br.s.,1H3.14d,J=3.54Hz,1H3.80s,3H4.42br.s.,1H7.59s,1H7.84d,J=6.06Hz,1H。実験例218N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル5-エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル600mg、2.40mmol[実施例98に従って調製した]のテトラヒドロフランTHF10ml中溶液に、N-ブロモスクシニミド512mg、2.88mmolを加えた。混合物をシールしたチューブ中70°Cで2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、0-5勾配酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z330MH。b4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル635mg、1.93mmol、炭酸カリウム1.33g、9.64mmol、PdCl2dppf141mg、0.19mmolおよびトリメチルボロキシン0.54mL、3.86mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3ml中溶液を、シールしたチューブ中110°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中10-50EtOAcにより精製して、標題化合物488mg、96を黄色油として得た:LCMSESm/e265MH。c4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸メチル488mg、1.85mmolの6N水酸化ナトリウム3.08mL、18.5mmolおよびテトラヒドロフラン10ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物を黄色泡沫体として得た448mg、1.79mmol、96収率を黄色油として得た:LCMSESm/e251MH。d4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボン酸250mg、1.0mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[4-フルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン313mg、1.05mmol[調製6の方法に従って調製した]およびジイソプロピルエチルアミン0.52mL、3mmolのDCM中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート746mg、1.6mmolを一度に加えた。溶液を25°Cで12時間撹拌し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中30-70EtOAcにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た490mg、0.92mmol、92収率:LCMSESm/e531MH。eN-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-エチル-2-チオフェンカルボキサミド400mg、0.75mmolのメタノール8ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.12mL、3.77mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、標題化合物のHCl塩を黄色固体として得た:LC-MSESm/z401MH,1HNMR400MHz,MeODδppm1.28t,J=7.58Hz,3H2.07s,3H2.75m,2H3.02d,J=6.32Hz,2H3.22br.s.,2H3.92d,J=2.27Hz,3H4.53br.s.,1H7.02t,J=8.59Hz,2H7.34m,2H,7.80s,1H8.13-8.25m,1H。実施例219N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン332mg、1.05mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例103の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC-MSESm/z391MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.44s,3H2.91-3.02m,2H3.16d,J=10.11Hz,1H3.24dd,J=13.14,3.54Hz,1H3.82s,3H4.50d,J=3.54Hz,1H6.44d,J=2.02Hz,1H7.05-7.13m,1H7.15-7.25m,2H,7.67-7.70m,2H。実施例220N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン332mg、1.05mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例102の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC-MSESm/z425MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.40s,3H2.95-3.03m,2H3.23-3.26m,2H3.76br,s,3H4.96-4.52m,1H,7.07-7.15m,2H7.22-7.28m,1H7.55-7.77m,2H。実施例221N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン332mg、1.05mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例104の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC-MSESm/z411MH,1HNMR400MHz,MeODδppm3.02d,J=7.33Hz,2H3.24d,J=6.82Hz,2H4.01d,J=7.58Hz,3H4.52d,J=7.07Hz,1H6.78d,J=11.87Hz,1H7.08-7.21m,1H7.26-7.28m,1H7.94-8.08m,2H。実施例222N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン332mg、1.05mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例106の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z446MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.95-3.05m,2H3.22-3.23m,2H3.79s,3H4.52br.s.,1H7.08-7.21m,2H7.27-7.26m,2H7.60s,1H7.83br.s.,1H。実施例223N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン332mg、1.05mmol[調製6に従って調製した]を用いること以外は実施例99の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC-MSESm/z405MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.09s,15H2.42s,3H3.04d,J=7.07Hz,2H3.27d,J=4.80Hz,2H3.88-4.01m,3H4.54br.s.,1H7.08-7.21m,2H7.29d,J=7.58Hz,1H7.92br.s.,1H8.15-8.26m,1H。実施例224N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製a4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル4-ブロモ-2-フランカルボン酸メチル470mg、2.29mmol、炭酸カリウム1584mg、11.46mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール525mg、2.52mmol[調製7に従って調製した]およびビス-トリ-t-ブチルホスフィンパラジウム058.6mg、0.12mmolの1,4-ジオキサン9.55mlおよび水1.9ml中溶液を80°Cで撹拌した。1時間後、溶液をH2O-DCM間で分配し、水相をDCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン中30EtOAcにより精製して、標題化合物124mg、0.60mmol、26収率を白色粉末として得た:LCMSESm/e206MH。b5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル412mg、2.0mmolおよびN-クロロスクシニミド267mg、2.0mmolのDMF10mL中溶液を、75°Cで30分間撹拌した。さらなるN-クロロスクシニミド267mg、2.0mmolのバッチを加えた。1時間後、混合物を濃縮し、シリカゲルを用い、0-55酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た225mg、0.82mmol、71収率:LCMSESm/e276MH。c5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル224mg、0.82mmolの6N水酸化ナトリウム1.36mL、8.2mmolおよびテトラヒドロフラン5ml中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで1時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、H2O-DCM間で分配した。水相を約pH4に調節し、ついで、DCMで数回洗浄した。合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物201mg、0.77mmol、94収率を黄色油として得た:LCMSESm/e262MH。d5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-3,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-フランカルボキサミド5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸200mg、0.77mmol[調製6の方法に従って調製した]、2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン254mg、0.80mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.40mL、2.30mmolのDCM10ml中溶液に、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート536mg、1.15mmolを加えた。常温で20時間撹拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラム勾配0-50酢酸エチル/ヘキサンで溶出により精製して、標題化合物を灰白色泡沫性固体として得た304mg、0.54mmol、71収率:LCMSESm/e560MH。eN-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-3,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-フランカルボキサミド304mg、0.54mmolのメタノール5ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.08mL、2.7mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、標題化合物のHCl塩を黄色固体として得た:LC-MSESm/z430MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.91-3.05m,2H3.17-3.28m,2H3.81s,3H4.57d,J=9.60Hz,1H7.12br.s.,1H7.18-7.28m.,2H7.36-7.39m,1H7.58s,1H。実施例225N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン147mg、0.46mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z395MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.90-3.06m,2H3.18-3.24m,2H3.98d,J=17.68Hz,3H4.52-4.64m,1H6.67d,J=1.77Hz,1H7.19dd,J=10.11,8.59Hz,2H7.26td,J=9.73,2.27Hz,1H7.51d,J=19.96Hz,1H7.93br.s.,1H。実施例226N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製a4-ブロモ-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸メチル3.7g、13.03mmol[実施例127に従って調製した]およびtrans-ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII0.46g、0.65mmolをTHF50ml中に合して、黄色懸濁液を加えた。メチル亜鉛クロライド11.40mL、22.81mmolのTHF溶液を室温にて加えた。常温で20時間撹拌し、溶液を濃縮し、シリカゲル0-30酢酸エチル/ヘキサンで溶出を用いて溶出して、標題化合物を白色固体として得た1.45g、6.61mmol、51収率:LC-MSESm/z220MH。b5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸4-ブロモ-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル500mg、2.28mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール950mg、4.57mmol[調製7に従って調製した]および炭酸カリウム315mg、2.28mmolの1,4-ジオキサン8mLおよび水2.0mL中溶液に、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム0117mg、0.23mmolを加えた。混合物を80°Cに加熱し、15時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を、DCMおよび水間で分配した。有機層を濃縮し、テトラヒドロフランTHF8.0mL中に溶解した。溶液を6Nの水酸化ナトリウム水溶液3.80mL、22.83mmolで処理し、75°Cに加熱した。15時間後、反応混合物を濃縮し、DCMおよび水間で分配した。水層を2NのHCl水溶液で約3に酸性化し、DCMで数回抽出した。有機フラクションを合し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た401mg、1.95mmol、85収率:LC-MSESm/z207MH。cN-{1S-2-3,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸200mg、0.97mmol、2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン322mg、1.02mmol[調製6の方法に従って調製した]およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.51mL、2.91mmolのDCM10ml中溶液に、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート678mg、1.46mmolを加えた。常温で20時間撹拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲル0-50酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出により精製して、標題化合物を灰白色泡沫性固体として得た181mg、0.36mmol、37収率:LCMSESm/e505MH。eN-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドN-{1S-2-3,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド176mg、0.35mmolのメタノール5ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.22mL、0.7mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、標題化合物のHCl塩を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z430MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.91-3.05m,2H3.17-3.28m,2H3.81s,3H4.57d,J=9.60Hz,1H7.12br.s.,1H7.18-7.28m.,2H7.36-7.39m,1H7.58s,1H。実施例227N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミドの調製a4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸5-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸150mg、0.73mmol[実施例126において調製した]のTHF10ml中溶液に、N-クロロスクシニミド97mg、0.73mmolを加えた。70°Cで20時間撹拌した後、シールしたチューブ中で、混合物をH2O-DCM間で分配し、水相のpHを約4に調節した。水相をDCMで数回洗浄し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物を灰白色泡沫性固体として得た152mg、0.63mmol、87収率:LC-MSESm/z241MH。b4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-3,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-2-フランカルボキサミド4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸150mg、0.62mmol、2-[2S-2-アミノ-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン207mg、0.65mmol[調製6の方法に従って調製した]およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.33mL、1.87mmolのDCM10ml中溶液に、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート436mg、0.94mmolを加えた。常温で20時間撹拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲル0-50酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出により精製して、標題化合物を灰白色泡沫体として得た200mg、0.35mmol、57収率:LC-MSESm/z539MH。cN-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-3,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-2-フランカルボキサミド210mg、0.39mmolのメタノール5ml中溶液に、25°Cで、ヒドラジン0.02mL、0.78mmolを滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOH1NH4OHにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl1mlをMeOH2ml中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、標題化合物のHCl塩を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z409MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.38s,3H2.98d,J=9.35Hz,1H3.01d,J=5.56Hz,1H3.23dd,J=13.01,8.97Hz,2H3.73-3.83m,3H4.56d,J=9.35Hz,1H7.17s,1H7.18-7.32m,3H7.57s,1H。実施例228N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン253mg、0.8mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例118の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z409MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.05-2.15m,3H2.91-3.07m,2H3.16-3.26m.,2H3.91br.s.,3H4.57-4.59m.,1H7.09-7.31m,3H7.51br.s.,1H8.07br.s.,1H。実施例229N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン302mg、0.95mmol[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例119の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC-MSESm/z389MH,1HNMR400MHz,MeODδppm2.04-2.15m,3H2.35-2.47m,3H2.99-3.02m,,2H3.18-3.24m,2H3.86-3.96m,3H4.56-4.62m,1H7.16-7.26m,4H8.07s,1H。実施例230N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸220mg、0.857mmol[実施例92から得た]のDCM5mL中溶液に、25°Cで、PyBrOP440mg、0.857mmolを加え、ついで、DIPEA1.5mL、8.59mmolを加えた。10分後、ジアミン2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン256mg、0.857mmolを上記の溶液に加えた。2時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、20-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物0.39g、81を白色固体として得た:LC-MSESm/z=537MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド室温で、NH2NH20.11mL、3.54mmolを、4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド380mg、0.708mmolのMeOH4mL中溶液に加えた。10時間後、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをDCM15mL中に溶解し、H2O10mL×3で処理した。上記のDCM溶液に、HCl12N、2.95mL、35.4mmolを加えた。1時間後、水相を分離し、DCM10ml×3で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物160mg、47を白色固体として得た:LC-MSESm/z=407MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm9.18-8.8m,1H,8.28-8.08m,4H,8.04s,1H,7.27-7.43m,1,7.08-7.24m,2H,6.91-7.08m,1H,4.4-4.34m,1H,4.14q,J=7.3Hz,2H,3.15-2.80m,4Hおよび1.29t,J=7.3Hz,3H。実施例231N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン339mg、0.97mmolを用いること以外は実施例230の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z=457MH,1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm7.92brs,1H,7.89-7.80m,1H,7.63-7.59m,3H,7.56-7.48m,2H,4.61-4.53m,1H,4.21-4.15m,2H,3.46-3.21m,2H,3.18-3.02m,2Hおよび1.35t,J=7.3Hz,3H。実施例232N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン584mg、1.95mmolを用いること以外は実施例230の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z=407MH,1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm7.93d,J=1.3Hz,1H,7.85d,J=1.3Hz,1H,7.59s,1H,7.34-7.31m,2H,7.05-7.01m,2H,4.52m,1H,4.19q,J=7.3Hz,2H,3.26-3.12m,2H,3.05-2.94m,2Hおよび1.36t,J=7.3Hz,3H。実施例233N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン200mg、0.63mmolを用いること以外は実施例230の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z=425MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm8.88d,J=8.3Hz,1H,8.16-8.06m,4H,7.71s,1H,7.39-7.30m,2H,7.12m,1H,4.35m,1H,4.14q,J=7.1Hz,2H,3.08-2.87m,4Hおよび1.29t,J=7.1Hz,3H.実施例234N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン149mg、0.50mmolを用いること以外は実施例93の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z=582MH.bN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミドの代わりにN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド240mg、0.41mmolを用いること以外は実施例230bの方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z=452MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm9.24-8.85m,1H,8.26-8.13m,4H,8.03s,1H,7.03s,1H,7.34-7.29m,1H,7.16-7.13m,2H,7.05-7.00m,1H,4.39m,1H,4.14q,J=7.3Hz,2H,3.06-2.96m,4Hおよび1.28t,J=7.3Hz,3H。実施例235N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチル300mg、1.17mmolのTHF2mL中溶液に、Na2CO32M、1.76mL、3.52mmol、PddppfCl286、0.117mmolおよび1-エチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール313mg、1.41mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中、N2雰囲気下80°Cで撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカEtOAc/Hex、20-50により精製して、標題化合物0.272g、82を淡黄色シロップとして得た:LC-MSESm/z=271MH。b5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル5-クロロ-4-[1Z-1-1-エチル-2-メチリデンヒドラジノ-1-プロパン-1-イル]-2-チオフェンカルボン酸メチル260mg、0.96mmolおよび1-クロロ-2,5-ピロリジンジオアート154mg、1.15mmolのTHF4mL中溶液を、N2雰囲気下70°Cで2時間撹拌した。濃縮し、シリカEtOAc/Hex、10-30により精製して、標題化合物0.281g、83をシロップとして得た:LC-MSESm/z=305MH。c5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル260mg、0.85mmolのTHF/H2O4mL/1mL中溶液に、KOH478mg、8.52mmolを加えた。反応混合物を4時間50°Cに加熱した。混合物を濃縮した後、H2Oで希釈し、pHを3に調節した。混合物をDCM5mL×3で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸を得、これをさらに精製することなく直接用いた。d5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸~0.85mmolのDCM5mL中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBrOP477mg、1.02mmolを一度に加え、ついで、DIPEA0.744mL、4.26mmolを加えた。10分撹拌した後、ジアミン2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン356mg、1.02mmolを上記溶液に加えた。2時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、20-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物0.416g、79を白色固体として得た:LC-MSESm/z=621MH。eN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド410mg、0.66mmolをMeOH2mL中に溶解し、NH2NH21.04mL、33mmolで処理した。反応物を5時間にわたって室温で撹拌し、濃縮し、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、95-5により精製して、標題化合物のビスTFA塩を得た。ビスTFA塩を水に溶解し、水酸化アンモニウムで中和した。混合物を、DCM5mL×3で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得、これをMeOH2mLに溶解し、HClジオキサン中4M、1.6mLで処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物160mg、42を二HCl塩として得た:LC-MS:m/z=491MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm9.34J=8.8Hz,1H,8.38-8.03m,3H,7.77s,1H,7.69-7.59m,2H,7.53dd,J=7.3,7.3Hz,1H,7.42dd,J=7.6,7.6Hz,1H,4.48m,1H,4.13-4.00m,2H,3.17-2.90m,4Hおよび1.29m,3H。実施例236N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸180mg、0.618mmol[実施例235cから得た]のDCM5mL中溶液に、25°Cで、PyBrOPを一度に加え、ついで、DIPEA0.54mL、3.09mmolを加えた。10分間撹拌した後、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン203mg、0.68mmolを上記の溶液に加えた。2時間撹拌した後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、20-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物285mg、77を白色固体として得た:LC-MSESm/z=571MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド室温で、NH2NH20.15mL、4.78mmolを、5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド280mg、0.49mmolのMeOH5mL中溶液に加えた。10時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をDCM15mL中に溶解し、H2O10mL×3で洗浄した。DCM溶液に、HCl12N、1.0mLを加えた。1時間後、水相を分離し、DCM10ml×3で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物179mg、67.5を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z=441MH,1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm7.72-7.67m,1H,7.62s,1H,7.35-7.29m,1H,7.14-7.17m,2H,7.00-6.96m,1H,4.53m,1H,4.14-3.97m,2H,3.37-3.15m,2H,3.07-2.97m,2Hおよび1.33t,J=7.1Hz,3H。実施例237N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン231mg、0.77mmolを用いること以外は実施例236の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した190mg、70:LC-MSESm/z441MH,1HNMRd4-MeOD,400MHz,MeOD溶媒ピークの化学シフトの較正なしδppm6.09s,1H,6.08s,1H,5.78-5.75m,2H,5.53-5.48m,2H,2.96m,1H,2.51m,2H,1.71-1.67m,1H,1.62-1.54m,1H,1.49-1.38m,2Hおよび-0.21t,J=7.3Hz,3H。実施例238N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン156mg、0.45mmolを用いること以外は実施例236の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した228mg、58.2:LC-MSESm/z491MH,1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm7.66-7.49m,6H,4.60-4.47m,1H,4.09-4.01m,2H,3.36-3.18m,2H,3.16-3.01m,2Hおよび1.33t,J=7.1Hz,3H。実施例239N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-トリフルオロメチル-2-チオフェンカルボキサミドa4-ブロモ-5-ヨウド-2-チオフェンカルボン酸メチル-78°Cで、nBuLi2.05mL、5.13mmolを、4,5-ジブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチル1.4g、4.67mmolのTHF10mL中溶液に加えた。混合物を30分撹拌した後、3mLのTHF中のI21.185g、4.67mmolを加えた。得られた溶液を-78°Cで1時間撹拌した後、Na2S2O3を用いて-78°Cでクエンチし、室温に加温した。反応混合物をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカEtOAc/Hex、0-10で精製して、標題化合物1.3g、56を黄色固体として得た:LC-MSESm/z348MH。b4-ブロモ-5-トリフルオロメチル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-5-ヨウド-2-チオフェンカルボン酸メチル500mg、1.44mmol、ヨウ化銅I137mg、0.72mmolおよびフッ化カリウム251mg、4.32mmolのDMF/HMPA5ml/5mL中溶液に、ジフルオロフルオロスルホニル酢酸メチル1.1g、5.76mmolを加えた。混合物をN2雰囲気下シールしたチューブ中で70°Cに加熱した。1時間後、反応物をNH4Cl飽和2mLでクエンチし、エーテル5mL×5で抽出し、蒸留水5mL×5で洗浄した。合した有機相をMg2SO4で乾燥し、シリカEtOAc/Hex、20-50で精製して、60の不純物を含有する標題化合物0.82gを得た:LC-MSm/zES290MH。c4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-トリフルオロメチル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-5-トリフルオロメチル-2-チオフェンカルボン酸メチル0.8g、40純度、1.11mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.299g、1.434mmol、テトラキス0.128g、0.11mmolおよびK2CO30.459g、3.32mmolのジオキサン/H2O5mL/1mL中混合物をシールしたチューブ中70°Cで加熱した。12時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカEtOAc/Hex、40-60により精製して、標題化合物0.25g、70を淡黄色固体として得た:LC-MSESm/z291MH。d4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-トリフルオロメチル-2-チオフェンカルボン酸4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-トリフルオロメチル-2-チオフェンカルボン酸メチル250mg、0.77mmolのTHF/H2O3mL/0.3mL中溶液に、KOH217mg、3.88mmolを得た。反応混合物を50°Cで4時間加熱した。混合物を濃縮した後、H2Oで希釈し、pHを3に調節した。混合物をDCM5mL×3で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸235mg、80pureを得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた:LC-MSES277MH。eN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-トリフルオロメチル-2-チオフェンカルボキサミド室温にて、4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-トリフルオロメチル-2-チオフェンカルボン酸235mg、80純度、0.68mmol、ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBrOP381mg、0.19mmol、DIPEA0.59mL、3.4mmolおよび2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン261mg、0.75mmolのDCM5mL中混合物を、2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、20-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物386mg、86を白色固体として得た:LC-MSES607MH.。fN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-トリフルオロメチル-2-チオフェンカルボキサミドN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-トリフルオロメチル-2-チオフェンカルボキサミド150mg、0.25mmolをMeOH5mL中に溶解し、NH2NH20.76mL、24.2mmolで処理した。反応物を5時間にわって撹拌し、濃縮し、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、95-5により精製して、標題化合物のビスTFA塩を得た。ビスTFA塩を水に溶解し、水酸化アンモニウム0.32mL、30wt、2.46mmolを加えた。混合物を、DCM5mL×3で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基化合物をMeOH2mLに溶解し、HClジオキサン中4M、0.62mL、2.48mmolで処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物90mg、66を白色固体として得た:LC-MSESm/z477MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm8.00d,J=1.1Hz,1H,7.77d,J=1.8Hz,1H,7.72d,J=7.8Hz,1H,7.59-7.52m,2H,7.44d,J=7.4Hz,1H,6.57d,J=2.0Hz,1H,4.67m,1H,3.87s,3Hおよび3.37-3.14m,4H。実施例240N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa1-エチル-4-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールNaH4.3g、60、108mmolのTHF200mL中溶液に、室温で、4-メチル-1H-ピラゾール6.8g、83mmolを滴下した。30分後、EtI8.03mL、99mmolを滴下した。反応が完了すると2時間、反応溶液を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。エーテルフラクションを水3×100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥した。0°Cで、上記の4-メチルピラゾールのエーテル溶液に、n-BuLi36.4mL、ヘキサン中2.5M、91mmolを滴下した。反応溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、-78°Cで冷却した[J.HeterocyclicChem.41,9312004]。反応溶液に、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン18.49g、99mmolを加えた。-78°Cで15分後、反応物を1時間にわって0°Cに加温した。反応物を飽和NH4Cl溶液で希釈した。DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、1-エチル-4-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール16g、80純度をシロップとして得、さらに精製することなく用いた:LC-MSESm/z155MH、[RBOH2]として。b4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチル300mg、1.36mmol、1-エチル-4-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール449mg、1.9mmol、PdPh3P4157mg、0.136mmol、およびK2CO3536mg、4.07mmolの混合物を、70°Cで2時間加熱し、濃縮し、シリカEtOAc/Hex、10-30で精製して、標題化合物0.27g、79をシロップとして得た:LC-MSm/z=251MH。c4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル270mg、1.08mmolのTHF/H2O2mL/0.4mL中溶液に、KOH303mg、1.79mmolを加えた。反応混合物を50°Cに4時間加温した。混合物を濃縮した後、H2Oで希釈し、pHを3に調節した。混合物をDCM5mL×3で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸240mgを得、さらに精製することなく直接次の工程に用いた:LC-MSm/z=237MH。dN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸240mg、1.02mmolおよびブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPybrop568mg、1.22mmolの混合物に、DIPEA1.77mL、10.16mmolを加えた。10分後、2-{2S,4Z-2-アミノ-4-[1E-1-トリフルオロメチル-1-プロパン-1-イル]-4,6-ヘプタジエン-1-イル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン425mg、1.22mmolを加えた。2時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、20-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物365mg、63を白色固体として得た:LC-MSESm/z567MH。eN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド365mg、0.64mmolをMeOH8mL中に加え、NH2NH20.1mL、3.22mmolで処理した。反応物を5時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、95-5により精製して、標題化合物のビスTFA塩を得た。ビスTFA塩を水中に溶解し、水酸化アンモニウム4.18mL、30wt、32.2mmolを加えた。混合物をDCM5mL×3で溶解し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基化合物をMeOH2mL中に溶解し、HClジオキサン中4M、3.22mL、12.88mmlで処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物190mg、56.7を白色固体として得た:LC-MSESm/z437MH,NMRd6-DMSO,400MHzδppm8.96m,1H,8.17-8.04m,4H,7.87s,1H,7.69d,J=7.6Hz,1H,7.62m,1H,7.53dd,J=7.3,7.3Hz,1H,7.42d,J=7.6Hz,1H,7.38s,1H,4.50m,1H,4.09q,J=7.3Hz,2H,3.18-2.98m,4H,2.00s,3Hおよび1.27t,J=7.3Hz,3H。実施例241N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドaN-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸125mg、0.53mmol[実施例240cから得た]のDCM5mL中溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBrOPを一度に加え350mg、0.75mmol、ついで、DIPEA0.7mL、4.0mmolを添加した。10分後、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン180mg、0.60mmolを上記の溶液に加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、20-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物258mg、94を白色固体として得た:LC-MSESm/z517MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド室温で、NH2NH20.1mL、3.19mmolを、N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド252mg、0.49mmolのMeOH5ml中溶液に加えた。10時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をDCM10mL中に溶解し、H2O10mL×3で洗浄した。上記のDCM溶液に、HCl36、2mLを加えた。1時間後、水相を分離し、DCM10ml×3で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物170mg、72を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z387MH,NMRd6-DMSO,400MHzδppm8.87d,J=8.9Hz,1H,8.08brs,2H,8.01s,1H,7.08s,1H,7.37s,1H,7.35-7.29m,1H,7.16-7.10m,2H,7.05-7.00m,1H,4.38m,1H,4.07q,J=7.3Hz,2H,3.04-2.94m,4H,2.00s,3Hおよび1.26t,J=7.3Hz,3H。実施例242N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン220mg、0.63mmolを用いること以外は実施例241の方法に従って標題化合物を灰白色固体として得た180mg、67:LC-MSESm/z437MH,NMRd6-DMSO,400MHzδppm8.96d,J=8.84Hz,1H,8.15m,2H,8.04d,J=1.3Hz,1H,7.86d,J=1.3Hz,1H,7.69-7.49m,4H,7.36s,1H,4.39m,1H,4.09q,J=7.1Hz,2H,3.11-3.00m,4H,1.99s,3Hおよび1.25t,J=7.1Hz,3H。実施例243N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン160mg、0.536mmolを用いること以外は実施例241の方法に従って標題化合物を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z387MH,NMRd6-DMSO,400MHzδppm8.90d,J=8.6Hz,1H,8.13m,2H,8.03d,J=1.3Hz,1H,7.87d,J=1.3Hz,1H,7.38-7.30m,3H,7.12-7.08m,2H,4.36m,1H,4.07q,J=7.1Hz,2H,3.07-2.97m,2H,2.96-2.88m,2H,2.00s,3Hおよび1.25t,J=7.1Hz,3H。実施例244N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン240mg、0.76mmolを用いること以外は実施例241の方法に従って標題化合物を灰白色固体として得た210mg、72:LC-MSESm/z405MH,NMRd6-DMSO,400MHzδppm8.99d,J=8.34Hz,1H,8.16m,2H,8.09d,J=1.0Hz,1H,7.87d,J=1.0Hz,1H,7.40-7.30m,3H,7.13brs,1H,4.36m,1H,4.08q,J=7.3Hz,2H,3.06-2.99m,2H,2.96-2.33m,2H,2.00s,3Hおよび1.26t,J=7.3Hz,3H。実施例245N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa5-クロロ-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチル230mg、0.9mmol、1-エチル-4-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール425mg、1.8mmol、PdCl2dppf65.9mg、0.09mmol、および炭酸ナトリウム2Naq、1.35mL、2.7mmolのTHF5mL中混合物を、シールしたチューブ中70°Cで加熱した。5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカEtOAc/Hex、40-60により精製射て、標題化合物241mg、92を淡黄色固体として得た:LC-MSESm/z=285MH。b5-クロロ-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸5-クロロ-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル260mg、0.90mmolのTHF/H2O2mL/2mL中溶液に、KOH201mg、3.6mmolを加えた。反応混合物を50°Cに4時間加熱した。混合物を濃縮した後、H2Oで希釈し、pHを3に調節した。混合物をDCM5mL×3で溶出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗5-クロロ-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸を得、これをさらに精製することなく直接用いた:LC-MSESm/z271MH。c5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドDCM5mL中の上記酸に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBrOP542mg、1.16mmolを加え、ついで、DIPEA0.16mL、0.90mmolを加えた。10分後、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン312mg、0.90mmolを一度に加えた。2時間後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、20-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物278mg、2工程で49を白色固体として得た:LC-MSESm/z601MH。dN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド255mg、0.42mmolをMeOH2mL中に溶解し、NH2NH20.13mL、4.2mmolで処理した。反応物を5時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、95-5により精製して、標題化合物のビスTFA塩として得た。ビスTFA塩を水中に溶解し、水酸化アンモニウムを加えた。混合物をDCM5mL×3で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基化合物をMeOH1mL中に溶解し、HClジオキサン中4M、2.1mLを得た。一晩撹拌した後、混合物を濃縮して、120mgの標題化合物120mg、49を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z471MH,1HNMRd4-MeOD,400MHzδppm7.91brs,2h,7.71m,1H,7.59m,1H,7.53m,1H,7.44m,1H,4.65m,1H,4.21m,2H,3.37-3.14m,4H,2.07s,3Hおよび1.40m,3H。実施例246N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa5-クロロ-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸130mg、0.48mmol[実施例245bから得た]のDCM5mL中溶液に、25°Cで、PyBrOP250mg、0.54mmolを加え、ついで、DIPEA0.7mL、4.01mmolを加えた。10分後、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン150mg、0.50mmolを上記溶液に加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、20-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物210mg、79を白色固体として得た:LC-MSm/zES551MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド室温で、NH2NH20.1mL、3.19mmolを、5-クロロ-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド201mg、0.36mmolのMeOH3mL中溶液に加えた。10時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をDCM10mLに溶解し、H2O10mL×3で洗浄した。DCM溶液に、HCl36、2mLを加えた。1時間後、水相を分離し、DCM10ml×3で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物101mg、53を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z421MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm9.02d,J=8.3Hz,1H,8.08s,2H,7.97s,1H,7.42s,1H,7.32m,1H,7.15-7.09m,1H,7.06-7.01m,1H,4.35m,1H,3.95m,2H,3.05-2.98m,2H,2.96-2.88m,2Hおよび1.92s,3Hおよび1.24t,J=6.6Hz,3H。実施例247N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン152mg、0.48mmolを用いること以外は実施例246の方法に従って、標題化合物を調製した95mg、50.2:LC-MSESm/z439MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm9.10d,J=8.6Hz,1H,8.13s,2H,8.03s,1H,7.42s,1H,7.39-7.30m,2H,7.15-7.10m,1H,4.33m,1H,3.95m,2H,3.05-2.99m,2H,2.96-2.88m,2H,1.92,および1.24t,J=6.3Hz,3H。実施例248N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジエチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa4-4-エテニル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル200mg、0.64mmol、PdPh3P473.3mg、0.06mmol、およびトリブチルエテニルスタンナン302mg、0.95mmolの混合物を、90°Cで1時間N2雰囲気下でシールしたチューブ中で加熱した。混合物をシリカ10-20Hex中EtOAcにより精製して標題化合物を得た151mg、76:LC-MSESm/z263MH。b4-1,4-ジエチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチルPd/C12mg、10を、4-4-エテニル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸エチル150mg、0.57mmolのEtOH中溶液に加えた。系内の空気を減圧下で除去した。反応混合物を10時間水素ガスのバルーン圧下で撹拌した。反応物をMeOH2mLで希釈し、セライトにより濾過した。反応溶液を濃縮して、標題化合物149mg、94を黄色油として得た:LC-MSESm/z265MH。c4-1,4-ジエチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-1,4-ジエチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル149mg、0.56mmolのTHF/H2O5mL/5mL中溶液に、KOH158mg、2.82mmolを加えた。反応混合物を50°Cで4時間加熱した。混合物を濃縮した後、H2Oで希釈し、pHを3に調節した。混合物をDCM5mL×3で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸を得、さらに精製することなく直接用いた:LC-MSESm/z251MH。DCM5mL中の酸の溶液に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBrOP315mg、0.68mmolを加え、ついで、DIPEA0.98mL、5.64mmolおよび2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン196mg、0.56mmolを加えた。2時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、20-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物0.315g、94を白色固体として得た:LC-MSESm/z581MH。dN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1,4-ジエチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-1,4-ジエチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド310mg、0.53mmolをMeOH1mL中に溶解し、NH2NH20.34mL、10.68mmolで処理した。反応物を5時間撹拌し、濃縮し、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、95-5により精製して、標題化合物のビスTFA塩を得た。ビスTFA塩を水2mL中に溶解し、水酸化アンモニウム3.47mL、30、26.7mmolを加えた。混合物をDCM5mL×3で溶出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をMeOH1mL中に溶解し、HClジオキサン中4M、2.1mLで処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物140mg、48を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z451MH,1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm8.25-8.23m,1H,8.16-8.14m,1H,8.10-8.08m,1H,7.71-7.67m,1H,7.65-7.61m,1H,7.52-7.47m,1H,7.44-7.39m,1H,4.69m,1H,4.45-4.37m,2H,3.39-3.18m,4H,2.63-2.55m,2H,1.49-1.44m,3Hおよび1.24-1.19m,3H。実施例249N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル方法A:4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチル500mg、1.96mmolのTHF10mL中溶液に、水性Na2CO32N、3mL、6.0mmol、PdCl2dppf143mg、0.196mmolおよび1,4-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール522mg、2.35mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中70°Cで加熱した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカEtOAc/Hex、10-20により精製して、標題化合物410mg、77を黄褐色固体として得た:LC-MSESm/z271MH。方法B:250mLのシールしたフラスコに、1,4-ジメチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール10.43g、47.0mmol、炭酸カリウム16.23g、117mmol、4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチル10g、39.1mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム01.6g、3.13mmolの1,4-ジオキサン120mLおよびH2O20ml中溶液を加えた。90分間70°Cで撹拌した後、反応溶液をDCM100mLで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルヘキサン/EtOAC、10-30により精製して、標題化合物7.6g、72を黄褐色固体として得た:LC-MSESm/z271MH。b5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル7.6g、28.1mmolのTHF/H2O30mL/5mL中溶液に、KOH4.72g、84mmolを加えた。反応混合物を50°Cで1時間加熱した。混合物を濃縮した後、H2Oで希釈し、pHを3に調節した。混合物をDCM50mL×3で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸6.8g、94を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた:LCMSESm/z257MH。c5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド500mLの丸底フラスコに、5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸6.8g、26.5mmol、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン8.69g、29.1mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン14mL、80mmolおよびPybrop18.52g、39.7mmolのジクロロメタンDCM100mL中溶液を加えtあ。室温で1時間撹拌した後、反応溶液をH2O2×100mLで洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、EtOAc/ヘキサン、1:1で溶出して、標題化合物6.1g、42.9を白色固体として得た:LCMSESm/z537MH。dN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド室温で、NH2NH24mL、127mmolを、5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド5.2g、9.68mmolのMeOH30ml中に加えた。10時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をDCM200mLに溶解し、H2O50mL×5で洗浄した。上記DCM溶液にHCl36、50mL、600mmolを加えた。1時間後、水相を分離し、DCM50ml×5で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物3.8g、79を白色固体として得た:LC-MSESm/z407MH,NMRd4-MeOD,400MHzδppm8.75d,J=8.8Hz,1H,7.88s,1H,7.85m,1H,7.34-7.29m,1H,7.15-7.09m,2H,7.00-6.95m,1H,4.54m,1H,3.88s,3H,3.26-3.18m,2H,3.09-2.98m,2Hおよび2.08s,3H。実施例250N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン209mg、0.6mmolを用いること以外は実施例249の方法に従って標題化合物を白色固体として得た180mg、68:LC-MSESm/z457MH,NMRd4-MeOD,400MHzδppm7.94s,1H,7.90s,1H,7.65-7.60m,2H,7.55-7.48m,2H,4.55m,1,3.89s,3H,3.37-3.27m,2H,3.16-3.06m,2Hおよび2.08s,3H。実施例251N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン584mg、1.96mmolを用いること以外は実施例249の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した95mg、39:LC-MSESm/z407MH,NMRd4-MeOD,400MHzδppm7.81s,2H,7.35-7.31m,2H,7.06-7.01m,2H,4.51m,1H,3.89s,3H,3.25-3.16m,2H,3.05-2.94m,2Hおよび2.07s,3H。実施例252N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドa4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル4-ブロモ-2-フランカルボン酸メチル500mg、2.439mmolのTHF5mL中溶液に、水性Na2CO32N、3.6mL、7.2mmol、PdCl2dppf160mg、0.22mmol、および1-エチル-4-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール700mg、2.96mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中70°Cで加熱した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカEtOAc/Hex、20-40により精製して、標題化合物460mg、76を淡黄色固体として得た:LC-MSESm/z235MH。bN-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル210mg、0.90mmolのTHF/H2O5mL/0.5mL中溶液に、KOH200mg、3.56mmolを加えた。反応混合物を50°Cに4時間加熱した。混合物を濃縮した後、H2O2mLで希釈し、pHを3に調節した。混合物をDCM5mL×3で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた:LC-MSESm/z221MH。粗4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸のDCM5mL中溶液に、25°Cで、PyBrOP370mg、0.79mmolを一度に加え、ついで、DIPEA0.8mL、4.58mmolを加えた。10分後、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン220mg、0.74mmolを反応溶液に加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、20-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物164mg、54を白色固体として得た:LC-MSESm/z501MH。cN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド室温で、NH2NH20.1mL、3.19mmolを、N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド150mg、0.3mmolのMeOH5mL中溶液に加えた。10時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をDCM10mL中に溶解し、H2O10mL×3で洗浄した。DCM溶液に、HCl36、1mL、12mmolを加えた。1時間後、水相を分離し、DCM10ml×3で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物80mg、57を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z371MH,NMRd4-MeOD,400MHzδppm8.19s,1H,8.05s,1H,7.44s,1H,7.32m,1H,7.16-7.08m,2H,6.97m,1H,4.62m,1H,4.37q,J=7.1Hz,2H,3.38-3.18m,2H,3.10-2.99m,2H,2.15s,3Hおよび1.46t,J=7.1Hz,3H。実施例253N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドa4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル4-ブロモ-2-フランカルボン酸メチル1.0g、4.88mmolのTHF20mL中溶液に、Na2CO32N、8mL、16mmol、PdCl2dppf0.35g、0.49mmolおよび1-エチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1.3g、5.85mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中70°Cで加熱した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカEtOAc/Hex、20-40で精製して、標題化合物0.8g、74.5を淡黄色固体として得た:LC-MSESm/z=221MH。b4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル300mg、1.36mmolおよびNCS218mg、1.63mmolのTHF5mL中溶液を、シールしたチューブ中70°Cで加熱した。5時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、10-20EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物260mg、75を白色固体として得た:LC-MSESm/z255MH。c4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-フランカルボキサミド4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル250mg、0.98mmolのTHF/H2O5mL/0.5mL中溶液に、KOH200mg、3.56mmolを加えた。反応混合物を50°Cで4時間加熱した。混合物を濃縮した後、H2O2mLで希釈し、pHを3に調節した。混合物をDCM5mL×3で溶出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸を得、これをさらに精製することなく直接用いた:LC-MSESm/z241MH。DCM5mL中の上記粗酸に、25°Cで、PyBrOP550mg、1.18mmolを一度に加え、ついで、DIPEA0.7mL、4.01mmolを加えた。10分後、2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン322mg、1.08mmolを反応溶液に加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、20-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物360mg、70を白色固体として得た:LC-MSESm/z521MH。dN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド室温で、NH2NH20.15mL、4.78mmolを、4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-フランカルボキサミド350mg、0.67mmolのMeOH5mL中溶液に加えた。10時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、DCM15mL中に溶解し、H2O10mL×3で洗浄した。上記DCMの溶液に、HCl36、2mL、23.7mmolを加えた。1時間後、水相を分離し、DCM10ml×3で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物260mg、78を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z391MH.NMRd6-DMSO,400MHzδppm8.70m,1H,8.29s,1H,8.02m,2H,7.70s,1H,7.50-7.45m,1H,7.36-7.30m,1H,7.14-7.08m,2H,7.06-7.01m,1H,4.43m,1H,4.16q,J=7.3Hz,2H,3.04-2.88m,4Hおよび1.30t,J=7.3Hz,3H。実施例254N-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-3-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-ブロモ-3-{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-3-{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}-2-チオフェンカルボン酸メチル0.948g、4.0mmolのCH2Cl25mLおよびピリジン1mL中溶液に、0°Cで、Tf2O1.0mL、6.0mmolを加えた。混合物を1時間撹拌し、氷水10mLに注ぎ、CH2Cl25mL×3で溶出した。回収した有機層を乾燥しNa2SO4、濃縮して、赤色シロップを得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた:LC-MSESm/z370MH。b4-ブロモ-3-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-3-{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}-2-チオフェンカルボン酸メチル825mg、2.25mmolのジオキサン/H2O5mL/1mL中溶液に、K2CO3930mg、6.75mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd0260mg、0.22mmol、およびメチルボロン酸175mg、2.91mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中70°Cで12時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルヘキサン/EtOAc、9:1により精製して、標題化合物441mg、84を褐色固体として得た:LC-MSESm/z236MH。c4-[1-ジメチルアミノエテニル]-3-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-3-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル300mg、1.27mmolのジオキサン/H2O5mL/1mL中溶液に、K2CO3525mg、3.80mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd015mg、0.01mmol、および1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール345mg、1.7mmolを加えた。反応混合物を、シールしたチューブ中70°Cで2時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルヘキサン/EtOAc、9:1~4:1により精製して、標題化合物270mg、90を得た:LC-MSESm/z237MH。d1,1-ジメチルエチル[2-{[3-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート4-[1-ジメチルアミノエテニル]-3-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル50mg、0.21mmolのTHF/H2O2mL/0.5mL中溶液に、KOH122mg、2.1mmolを加えた。得られた混合物を2時間で50°Cに加熱した。THFを減圧下で除去して、水層を6NのHClでpH3に酸性化し、CH2Cl25mL×3で抽出した。有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗3-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸を得、次の工程に直接用いた。粗3-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸のDCM2mL中溶液に、PyBrop0.14g、0.3mmolおよびDIPEA0.1mL、0.57mmolを加えた。15分後、1,1-ジメチルエチル2-アミノ-3-フェニルプロピルカルバメートを反応溶液に一度に加え、2時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルEtOAc/ヘキサン、20-50により精製して、標題化合物51mg、2工程で49を固体として得た:LC-MSESm/z455MH。eN-[2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-3-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2-{[3-メチル-4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート51mg、0.11mmolのDCM1mL中溶液に、TFA1mLを加えた。反応物を5時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、40-10により精製して、標題化合物のビスTFA塩を得た16mg、41:LC-MSESm/z355MH.NMRd4-MeOD,400MHzδppm7.64s,1H,7.56d,J=1.8Hz,1H,7.36-7.30m,4H,7.28-7.21m,1H,6.30d,J=2.0Hz,1H,4.58m,1H,3.69s,3H,3.27-3.13m,2H,3.07-2.93m,2Hおよび2.13s,3H。実施例255N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-[1-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボキサミドa4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチル1.0g、4.5mmolのジオキサン/H2O5:1、12mL中溶液に、K2CO31.86mg、13.5mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd0300mg、0.25mmol、および1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1.23g、5.9mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中75°Cで2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルEtOAc/Hex10-40により精製して、標題化合物701mg、70を白色固体として得た:LC-MSESm/z223MH。b4-4-ヨウド-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル700mg、3.15mmolのTHF5mL中溶液に、NIS922mg、4.09mmolを一度に加えた。反応混合物を75°Cで10時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルEtOAc/Hex10-20で精製して、標題化合物470mg、43を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z350MH。c4-[1-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボン酸メチル4-4-ヨウド-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル470mg、1.35mmol、ヨウ化銅I256mg、1.35mmolおよびフッ化カリウム78mg、1.35mmolの無水DMF/HMPA2ml/2mL中溶液に、トリエチルトリフルオロメチルシラン745mg、4.04mmolを加えた。混合物をN2雰囲気下シールしたチューブ中70°Cに加熱した。10時間後、反応物をNH4Cl飽和2mLでクエンチし、エーテル5mL×5で抽出し、蒸留水5mL×5で洗浄した。合した有機相をMg2SO4で乾燥し、シリカEtOAc/Hex、10-30により精製して、標題化合物0.29g、74を黄色シロップとして得た:LC-MSESm/z291MH。dN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-[1-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボキサミド4-[1-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボン酸メチル150mg、0.52mmolのTHF/H2O2mL/0.5mL中溶液に、KOH116mg、2.0mmolを加えた。反応混合物を50°Cに2時間加熱した。混合物を濃縮した後、H2Oで希釈し、pHを3に調節した。混合物をDCM5mL×3で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた:LC-MSESm/z277MH。DCM5mL中の上記酸に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBrOP279mg、0.59mmolを一度に加え、ついで、DIPEA0.5mL、2.87mmolおよび2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン174mg、0.5mmolを添加した。2時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、1-10MeOH/CHCl3により精製して、標題化合物0.21g、2工程で67を得た:LC-MSESm/z607MH。eN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-[1-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボキサミドN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-[1-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]-2-チオフェンカルボキサミド210mg、0.35mmolをMeOH2mL中に溶解し、NH2NH20.5mL、15.9mmolで処理した。反応物を10時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、40-10により精製して、標題化合物のビスTFA塩を得た。ビスTFA塩を水中に溶解し、水酸化アンモニウムで中和した。混合物をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基化合物をMeOH中に溶解し、HCl水性で処理した。一晩撹拌した後、反応物を濃縮して、標題化合物95mg、57を白色固体として得た。LC-MS:LC-MSESm/z477MH.NMRd6-DMSO,400MHz:δppm8.92d,J=9.1Hz,1H,8.06m,4H,7.99s,1H,7.69d,J=7.6Hz,1H,7.59d,J=7.6Hz,1H,7.53m,1H,7.43m,1H,4.49m,1H,3.83s,3Hおよび3.14-2.99m,4H実施例256N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa1-プロピル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールNaH鉱油中60、4.0g、100mmolのTHF200mL中懸濁液に、1H-ピラゾール6.8g、100mmolを0°Cで滴下した。室温で1時間撹拌した後、PrI17.85g、105mmolを0°Cで滴下した。反応混合物を10時間撹拌し、LC-MSによりモニターした:m/e=111MH。反応物を完了した後、NaIを濾過により除去した。THF溶液を含有する得られた1-プロピル-1H-ピラゾールを次の工程に直接用いた。1-プロピル-1H-ピラゾール中のTHF溶液に、n-BuLiヘキサン中2.5M、40mL、100mmolを-78°Cで加えた。反応溶液を2時間室温で撹拌し、-78°Cに再び冷却した[J.HeterocyclicChem.41,9312004]。反応溶液に、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン18.6g、100mmolを加えた。-78°Cで30分後、反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色固体として得、これをさらに精製することなく直接用いた:LC-MSESm/z154MH[RBOH2]。b4-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチル221mg、1.0mmolのジオキサン/H2O5:1、6mL中溶液に、K2CO3414mg、3.0mmol、テトラキストリフェニルホスフィンPd060mg、0.05mmol、および1-プロピル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール404mg、1.5mmolを加えた。反応混合物をシールしたチューブ中70°Cで2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルEtOAc/Hex10-40により精製して、標題化合物176mg、70を白色固体として得た:LC-MSESm/z251MH。cN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル160mg、0.64mmolのTHF/H2O2mL/1mL中溶液に、KOH151mg、2.56mmolを加えた。反応混合物を50°Cに2時間で加えた。混合物を濃縮した後、H2Oで希釈し、pHを3に調節した。混合物をDCM5mL×3で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。LCMSESm/z=237MH。DCM2mL中の上記酸に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBrOP298mg、0.64mmolを一度に加え、ついで、DIPEA0.2mL、1.15mmolおよび2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン208mg、0.6mmolを加えた。1時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、1-10MeOH/CHCl3により精製して、標題化合物を得た0.22g、2工程で61:LC-MSESm/z567MH。dN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドN-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド220mg、0.36mmolをMeOH2mL中に溶解し、NH2NH20.3mL、9.56mmolで処理した。反応物を10時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、95-5により精製して、標題化合物のビスTFA塩を得た。ビスTFA塩を水中に溶解し、水酸化アンモニウムで中和した。混合物をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基化合物をMeOH2mL中に溶解し、HClジオキサン中4Mで処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物112mg、57を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z437MH,NMRd6-DMSO,400MHz:δppm9.06-8.99m,1H,8.23-8.02m,4H,7.92brs,1H,7.69d,J=7.8Hz,1H,7.62-7.49m,3H,7.42m,1H,4.50m,1H,4.20m,2H,3.15-2.99m,4H,1.74m,2Hおよび0.80t,J=7.3Hz,3H。実施例257N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa4-4-クロロ-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル250mg、1.0mmolおよびNCS200mg、1.5mmolのTHF5mL中混合物を、シールしたチューブ中70°Cで加熱した。2時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、10EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物199mg、70を白色固体として得た:LC-MSESm/z285MH。b4-4-クロロ-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-クロロ-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル199mg、0.7mmolのTHF/H2O2mL/0.5mL中溶液に、KOH100mg、1.7mmolを加えた。反応混合物を50°Cに2時間加熱した。混合物を濃縮した後、H2Oで希釈し、pHを3に調節した。混合物をDCM5mL×3で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた:LC-MSESm/z271MH。DCM5mL中の上記酸に、25°Cで、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBrOP326mg、0.7mmolを一度に加え、ついで、DIPEA0.3mL、1.15mmolおよび2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン232mg、0.7mmolを加えた。10分後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、1-10MeOH/CHCl3により精製して、標題化合物を得た312mg、2工程で74:LC-MSESm/z601MH。cN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-4-クロロ-1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-2-チオフェンカルボキサミド312mg、0.52mmolをMeOH2mL中に溶解し、NH2NH20.5mL、15.9mmolで処理した。反応物を10時間撹拌し、濃縮し、逆相HPLCC18カラム:H2O/CH3CN、95-5により精製して、標題化合物のビスTFA塩を得た。ビスTFA塩を水中に希釈し、水酸化アンモニウムで中和した。混合物をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基化合物をMeOH2mL中に溶解し、HCl水性で処理した。一晩撹拌した後、反応物を濃縮して、標題化合物185mg、66を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z471MH,NMRd4-MeOD,400MHzδppm7.92m,2H,7.74-7.68m,1H,7.60s,1H,7.58-7.51m,2H,7.45-7.41m,1H,4.67m,1H,4.15t,J=7.1Hz,2H,3.37-3.09m,4H,1.77m,2Hおよび0.82t,J=7.6Hz,3H。実施例258N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドa5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル100mLのシールしたフラスコに、1-エチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール2.61g、11.74mmol、炭酸カリウム3.25g、23.48mmol、4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチル2g、7.83mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.4g、0.78mmolの1,2-ジメトキシエタンDME50mLおよびH2O10ml中溶液を加えた。3時間70°Cで撹拌した後、反応溶液をDCM100mLで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル[EtOAc/ヘキサン、10-30]で精製して、生成物[1.8g、85]を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z271MH。b5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル1.8g、6.65mmolおよびNCS1.3g、9.74mmolのTHF10mL中溶液を、N2雰囲気下70°Cで2時間加熱した。反応溶液を濃縮し、シリカEtOAc/Hex、10-30で精製して、標題化合物1.5g、74をシロップとして得た:LC-MSESm/z305MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミドの代わりに5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-3,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド526mg、1.662mmolを用いること以外は実施例236の方法に従って標題化合物290mg、58.4を灰白色固体として調製した:LC-MSESm/z459MH,NMRd4-MeOD,400MHzδppm7.76m,1H,7.62s,1H,7.28-7.22m,1H,7.20-7.10m,2H,4.52m,1H,4.07m,2H,3.27-3.16m2H,3.05-2.94m,2Hおよび1.34m,3H。実施例259N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドa5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル100mLのシールしたフラスコに、1-エチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール2.61g、11.74mmol、炭酸カリウム3.25g、23.48mmol、4-ブロモ-5-クロロ-2-フランカルボン酸メチル1.85g、8.33mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.16g、0.31mmolの1,2-ジメトキシエタンDME30mLおよびH2O5mL中溶液を加えた。75°Cで2時間撹拌した後、反応溶液をDCM100mLで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル[EtOAc/ヘキサン、10-30]により精製して、生成物0.8g、50.1を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z255MH。b5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル5-クロロ-4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル800mg、3.14mmolおよびNCS600mg、4.49mmolのTHF5mL中混合物を、シールしたチューブ中70°Cで加熱した。2時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、10-20EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物710mg、78を白色固体として得た:LC-MSESm/z289MH。c5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-3,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-フランカルボキサミド5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボン酸メチル480mg、1.66mmolのTHF/H2O5mL/1mL中溶液に、KOH460mg、8.20mmolを加えた。反応混合物を4時間50°Cに加熱した。混合物を濃縮した後、H2O2mLで希釈し、pHを3に調節した。混合物をDCM10mL×3で希釈した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸420mg、92を得、これをさらに精製することなく直接用いた:LC-MSESm/z275MH。DCM5mL中の上記酸400mgに、25°Cで、PyBrOP881mg、1.89mmolを一度に加え、ついで、DIPEA1.5mL、8.59mmolを加えた。10分後、2-[2S-2-アミノ-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン506mg、1.60mmolを加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、30-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物655mg、79を白色固体として得た:LC-MSESm/z573MH。cN-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド室温で、NH2NH20.5mL、15.93mmolを、5-クロロ-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-3,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-2-フランカルボキサミド610mg、1.06mmolのMeOH5mL中溶液に加えた。10時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をDCM20mL中に溶解し、H2O20mL×3で洗浄した。DCM溶液に、HCl36、10mL、120mmolを加えた。1時間後、水相を分離し、DCM30ml×3で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物410mg、87を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z443MH,NMRd4-MeOD,400MHzδppm7.61s,1H,7.36s,1H,7.29-7.10m,3H,4.57m,1H,4.09q,J=7.3Hz,2H,3.27-3.23m,1H,3.20-3.14m,1H,3.06-3.01m,1H,2.97-2.92m,1Hおよび1.36t,J=7.3Hz,3H。実施例260N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジクロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンを用いること以外は調製22に従って調製した236mg、0.537mmol、1-メチル-5-トリブチルスタンナニル-1H-1,2,3-トリアゾール200mg、0.537mmolIPNWO97/01553に従って調製した、PdPPh32Cl237.7mg、0.054mmol、トリエチルアミン74.9μl、0.537mmolおよびトルエン3mlの混合物を、N2で脱気し、シールした。反応混合物を110°Cで4時間加熱した。LC/MSは、反応の完了を示した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中70EtOAcにより精製して、標題化合物を得た120mg、51LCMSESm/z=442.2MH。bN-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート60mg、0.14mmolのTFA-DCM4mL、1:3中溶液を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC0.1TFAを有する水中5-65アセトニトリルにより精製して、42.2mg67のTFA塩を白色固体として得た。LCMSESm/z342.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.06d,J=1.52Hz,1H,7.87-7.91m,2H,7.34-7.21m,5H,4.55m,1H,4.19s,3H,3.30-3.21m,1H,3.09-3.18m,1H,3.01d,J=7.6Hz,2H実施例261N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート70mg、0.16mmolの2mlのDMF中溶液に、NCS42.3mg、0.32mmolを加えた。反応混合物を50°Cで2時間加熱し、ついで、50mlのEtOAcで希釈した。有機層をH2Oで洗浄し、濃縮して、標題生成物を粗混合物として得、精製することなく次の工程に用いた。LCMSESm/z=510.2MHbN-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートaからの粗物質のTFA-DCM4mL、1:3中溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC0.1TFAを含有する水中5-65アセトニトリルにより精製して、10mg2工程で12の白色固体をTFA塩として得た。LCMSESm/z410.0/412.0MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm7.62s,1H,7.32-7.25m,5H,4.55m,1H,4.02s,3H,3.21m,1H,3.10m,1H,2.98d,2H実施例262N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-4-フルオロフェニルプロピル]カルバメート123mg、0.27mmolを用いること以外は実施例260の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z360.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.05d,J=1.6Hz,1H,7.89-7.91m,2H,7.33-7.30m,2H,7.06-7.02m,2H,4.55m,1H,4.20s,3H,3.23m,1H,3.17m,1H,2.99m,2H実施例263N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル[2S-3-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジ-フルオロフェニルプロピル]カルバメート50mg、0.11mmol、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-1,2,3-トリアゾール44mg、0.21mmol、Na2CO32N、0.1mlおよびPddppfCl28.6mg、0.01mmolの3mlの1,4-ジオキサン中溶液に、MW反応器において、150°Cで20分間マイクロ波を照射した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中70EtOAcにより精製して、標題生成物を得た29mg、46:LCMSESm/z=478.2MH。bN-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-3-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノプロピル]カルバメート29mg、0.06mmolを用いること以外は実施例260bの方法に従って標題化合物を調製した。LCMSESm/z378.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.07d,J=1.6Hz,1H,7.88-7.91m,2H,7.23-7.09m,3H,4.55m,1H,4.20s,3H,3.24m,1H,3.15m,1H,2.98m,2H実施例264N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-4-フルオロフェニルプロピル]カルバメート68mg、0.15mmolを用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z428.0/430.0MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm7.66s,1H,7.30m,2H,7.04m,2H,4.55m,1H,4.02s,3H,3.21-3.10m,2H,2.98m,2H実施例265N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3-フルオロフェニルプロピル]カルバメート300mg、0.66mmolを用いること以外は実施例263の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z360.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.06d,J=1.6Hz,1H,7.90m,2H,7.33-7.30m,1H,7.13-7.09m,2H,6.98-6.95m,1H,4.55m,1H,4.19s,3H,3.24m,1H,3.17m,1H,3.04-2.99m,2H実施例266N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,5-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメート300mg、0.66mmolを用いること以外は実施例263の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z378.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.06d,J=1.6Hz,1H,7.91m,2H,6.96-6.93m,2H,6.84-6.83m,1H,4.55m,1H,4.19s,3H,3.24m,1H,3.19m,1H,3.05-2.98m,2H実施例267N-{1S-2-アミノ-1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3-トリフルオロメチルフェニルプロピル]カルバメート500mg、0.99mmolを用いること以外は実施例263の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z410.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.06d,J=1.2Hz,1H,7.97s,1H,7.91s,1H,7.72d,J=1.2Hz,1H7.54m,2H,7.44m,1H,4.55m,1H,4.21s,3H,3.30-3.10m,4H実施例268N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]カルバメート50mg、0.11mmolを用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z428.0/430.0MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm7.63s,1H,7.33m,1H,7.12-7.07m,3H,4.55m,1H,4.02s,3H,3.23-2.98m,4H実施例269N-{1S-2-アミノ-1-[2-トリフルオロメチルフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル1-メチル-5-トリブチルスタンナニル-1H-1,2,3-トリアゾール2.0g、5.37mmol、4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチル1.25g、4.9mmol、PdPPh32Cl2171mg、0.244mmol、トリエチルアミン0.68mL、4.89mmolおよびトルエン3mlの混合物を、110°Cで4時間N2雰囲気下で加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中50-70EtOAcにより精製して、標題化合物を白色固体として得た400mg、32:LCMSESm/z258.2MH。b5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル400mg、1.55mmolおよび1NのLiOH2.0mL、2.0mmolのTHF6ml中溶液を、室温で一晩撹拌した。THFを除去した後、残渣を10mlのH2Oで希釈し、DCM10ml×2で洗浄した。水層を1NのHClでpH3に酸性化し、ついで、EtOAc30ml×4で抽出した。有機層を合し、濃縮して、370mgの標題化合物を白色固体として得た。LCMSESm/z244.0MHc5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸370mg、1.52mmol、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン調製6から得た、529mg、1.52mmol、PyBrop708mg、1.52mmolおよびDIPEA2.65mL、15.2mmolの20mlのDCM中溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を50mlのDCMで希釈し、H2O、0.1NのHClおよびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン中50-70EtOAcにより精製して、標題化合物を白色固体として得た700mg、80:LCMSESm/z574.0MH。dN-{1S-2-アミノ-1-[2-トリフルオロメチルフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド700mg、1.22mmolおよびヒドラジン0.19mL、6.1mmolの5mlのMeOH中溶液を、室温で一晩撹拌し、200mlのH2Oで希釈し、DCM100ml×2で抽出した。合した有機層を濃縮し、得られた固体を6NのHCl50ml中に溶解した。水層をDCM50ml×2で洗浄した。有機層をデカントし、残った水溶液を濃縮して、生成物をHCl塩として得た490mg、75:LCMSESm/z444.0MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.10m,1H,7.92m,1H,7.73m,1H,7.57m,1H,7.44m,1H,4.65m,1H,4.17s,3H,3.25-3.11m,4H。実施例270N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-メチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4-ブロモ-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル調製10から得たを、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりにおよび2-{2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン調製5を用いること以外は実施例269の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。LCMSESm/z356.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.60s,1H,8.01s,1H,7.34-7.21m,5H,4.55m,1H,4.26s,3H,3.25m,2H,3.03m,2H,2.21s,3H実施例271N-{1S-2-アミノ-1-[2-トリフルオロメチルフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートの代わりにN-{1S-2-アミノ-1-[2-トリフルオロメチルフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド120mg、0.27mmolを用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z478.0/480.0MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm7.79s,1H,7.73d,J=7.6Hz,1H,7.56m,2H,7.45m,1H,4.65m,1H,4.05s,3H,3.29-3.10m,4H実施例272N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[5-メチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート実施例270において調製したを用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z390.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm7.72s,1H,7.31-7.22m,5H,4.55m,1H,3.99s,3H,3.19m,2H,3.02m,2H,2.41s,3H実施例273N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチルを用いること以外は実施例269aの方法に従って標題化合物を調製した。LCMSESm/z224.0MHb4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチル500mg、2.24mmolおよびNCS1196mg、8.96mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10ml中溶液を、50°Cで2時間加熱した。反応混合物50mlのEtOAcで希釈した。有機層をH2O50ml×2およびブライン50mlで洗浄し、ついで、濃縮して、460mgの粗混合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。LCMSESm/z258.0MHc4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸メチルを用いること以外は実施例269bの方法に従って標題化合物を調製した。LCMSESm/z244.0MHdN-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸を、2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンを用いること以外は実施例269c-dの方法に従って標題化合物を調製した。LCMSESm/z412.0/414.0MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.13m,1H,8.06m,1H,6.97m,2H,6.82m,1H,4.55m,1H,4.16s,3H,3.26m2H,3.04m,2H実施例274N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-[2S-2-アミノ-3-3,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン82mg、0.15mmolを用いること以外は実施例273の方法に従って標題化合物を調製した。LCMSESm/z412.0/414.0MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.12d,J=1Hz,1H,8.05d,J=1Hz,1H7.30-7.10m,3H,4.55m,1H,4.16s,3H,3.26m2H,2.99m,2H実施例275N-{1S-2-アミノ-1-[2-トリフルオロメチルフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-[2S-2-アミノ-3-3,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-2-トリフルオロメチルフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン130mg、0.23mmolを用いること以外は実施例274の方法に従って標題化合物を調製した。LCMSESm/z444.0/446.0MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.13d,J=1Hz,1H,8.09d,J=1Hz,1H,7.72m,1H,7.56m,2H,7.43m,1H,4.60m,1H,4.17s,3H,3.26-3.15m,4H実施例276N-{1S-2-アミノ-1-[4-クロロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-[2S-2-アミノ-3-3,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-4-クロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン73mg、0.14mmolを用いること以外は実施例273の方法に従って標題化合物を調製した。LCMSESm/z410.0/412.0MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.12d,J=1Hz,1H,8.03d,J=1Hz,1H,7.31m,4H,4.55m,1H,4.15s,3H,3.26m2H,3.05m,2H実施例277N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-[2S-2-アミノ-3-3,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジクロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン67mg、0.12mmolを用いること以外は実施例273の方法に従って標題化合物を調製した。LCMSESm/z444.0/448.0MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.12d,J=1Hz,1H,8.03d,J=1Hz,1H,7.49d,1H,7.38d,1H,7.25m,1H,4.60m,1H,4.16s,3H,3.30-3.09m,4H実施例278N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-シクロヘキシルプロピル]カルバメート300mg、0.67mmolを用いること以外は実施例263の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z348.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.09d,J=1Hz,1H,8.03d,J=1Hz,1H,7.91s,1H,4.48m,1H,4.22s,3H,3.20m1H,3.05m,1H,2.00-0.95m,13H実施例279N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]カルバメート50mg、0.11mmolを用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z416.0/418.0MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm7.74s,1H,4.48m,1H,4.04s,3H,3.40-2.95m2H,1.90-0.95m,13H実施例280N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-{2S-2-アミノ-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンを用いること以外は実施例269の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z382.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm7.93s,1H,7.81m,1H,4.43m,1H,4.10s,3H,3.17m1H,3.05m,1H,2.00-0.90m,13H実施例281N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]カルバメート100mg、0.22mmolを用い、少量のNCSを1当量にすること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;LCMSESm/z382.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.15d,J=1Hz,1H,8.08d,J=1Hz,1H,4.45m,1H,4.16s,3H,3.14m1H,3.05m,1H,2.00-0.90m,13H。実施例282N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-4-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-シクロヘキシルプロピル]カルバメート140mg、0.29mmol、実施例280において調製およびNBS103mg、0.58mmolの2mlのDMF中溶液を100°Cで2時間加熱した。反応混合物を逆相HPLC1TFAを有する水中5-65アセトニトリルにより精製して、標題化合物14.1mg8を白色固体として得た。LCMSESm/z462.0MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm7.75s,1H,4.43m,1H,4.05s,3H,3.17m1H,3.05m,1H,2.00-0.90m,13H実施例283N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[5-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピル]カルバメート270mg、0.62mmolを用いること以外は実施例260の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z342.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm7.96s,1H,7.75d,J=3.6Hz,1H,7.47d,J=3.6Hz,1H,7.31-7.22m,5H,4.55m,1H,4.21s,3H,3.20m,2H2.99m,2H実施例284N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[5-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート68mg、0.15mmolを用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z376.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm7.82m,1H,7.55d,J=3.6Hz,1H,7.47d,J=3.6Hz,1H,7.32-7.23m,5H,4.55m,1H,4.19s,3H,3.20m,2H,3.02m,2H実施例285N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4-ブロモ-5-メチル-2-フランカルボン酸メチルBach,T.;Kruger,L.Synlett1998,1185-1186参照を用いること以外は実施例269の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。LCMSESm/z408.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.09s,1H,7.71m,1H,7.55m,2H,7.43m,2H,4.68m,1H,4.13s,3H,3.25-3.15m,4H,2.48s,3H実施例286N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-フラニルカルボニル]アミノ}-3-2-トリフルオロメチルフェニルプロピル]カルバメート200mg、0.4mmolを用いること以外は実施例260の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z394.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.23s,1H,7.93s,1H,7.71d,1H,7.54m,2H,7.43m,2H,4.75m,1H,4.18s,3H,3.30-3.10m,4H。実施例287N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-フラニル]カルボニル}アミノ-3-2-トリフルオロメチルフェニルプロピル]カルバメート90mg、0.18mmolを用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z462.0/464.0MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm7.73m,1H,7.56m,2H,7.45m,1H,7.40s,1H,4.75m,1H,4.05s,3H,3.30-3.10m,4H。実施例288N-1S-2-アミノ-1-{[3-フルオロフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4-ブロモ-5-メチル-2-フラノカルボン酸メチルを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3-フルオロフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンを用いること以外は実施例269の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。LCMSESm/z358.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.47s,1H,7.44s,1H,7.35m,1H,7.15m,2H,6.96m,1H,4.65m,1H,4.22s,3H,3.25m,2H,3.04m,2H,2.49s,3H実施例289N-1S-2-アミノ-1-{[3,5-ジフルオロフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4-ブロモ-5-メチル-2-フランカルボン酸メチルを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[3,5-ジフルオロフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンを用いること以外は実施例269の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。LCMSESm/z376.2MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm8.30s,1H,7.43s,1H,6.95m,2H,6.82m,1H,4.53m,1H,4.18s,3H,3.25m,2H,3.07m,2H,2.48s,3H実施例290N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメートの代わりにN-{1S-2-3,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド実施例263に従って調製したを用いること以外は実施例261の方法に従い、脱保護に関しては実施例269に従ってて標題化合物を白色固体として調製した。LCMSESm/z446.0/448.0MH,1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm7.88s,1H,7.20-7.15m,3H,4.53m,1H,4.05s,3H,3.23m,2H,3.00m,2H実施例291N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジクロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンを用いること以外は調製22に従って調製した200mg、0.455mmol、5,5,5’,5’-テトラメチル-2,2’-bi-1,3,2-ジオキサボリナン123mg、0.546mmol、酢酸カリウム134mg、1.366mmol、およびPdCl2dppf216.7mg、0.023mmolの乾燥THF3ml中溶液を、シールしたチューブに充填し、80°Cに1時間加熱した。5-ヨウド-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール114mg、0.546mmol、2M炭酸ナトリウム0.34mL、0.683mmolおよびPdPh3P426.3mg、0.023mmolを加えた。混合物を85°Cで2時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をbiotage70H/Eにより精製して、標題生成物120mg、60を得た。bN-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドTFA1mlを、1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノ-3-フェニルプロピル]カルバメート100mg、0.226mmolのDCM5ml中溶液に加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相HPLC10org約60orgにより精製して、標題化合物を白色固体として得た90mg、87。LC-MSESm/z342.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.23s,1H,8.03m,2H,7.22-7.31m,5H,4.60m,1H,4.08s,3H,3.10-3.20m,2H,3.00m,2H実施例292N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル[2S-3-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノプロピル]カルバメート1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例291aの方法に従って中間体を調製した。LC-MSESm/z=478.2MHbN-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル[2S-3-3,4-ジフルオロフェニル-2-{[4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チエニル]カルボニル}アミノプロピル]カルバメート279mg、0.497mmolおよびNCS133mg、0.993mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF3ml中溶液を、110°Cで1時間加熱した。粗反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM:MeOH:NH4OH9:1:1により精製して生成物を遊離塩基として得、これを0.13mlの2NのHCl水溶液2当量で処理して、75mgのHCl塩を灰白色固体として得た。LC-MSESm/z=412MH,1HNMRCD3OD,400MHzδ8.80s,1H,8.18s,1H,7.3-7.1m,3H,4.54m,1H,4.11s,3H,3.26d,J=7Hz,2H,3.03d,J=8Hz,2H実施例293N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。最終生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM:MeOH:NH4OH9:1:1により精製して、遊離塩基を得、これを2NのHCl水溶液で処理して、HCl塩を得た。LC-MSESm/z=378MH,1HNMRCD3OD,400MHzδ8.78s,1H,8.50d,J=2Hz,1H,8.36d,J=2Hz,1H,7.3-7.1m,3H,4.57m,1H,4.23s,3H,3.27d,J=8Hz,2H,3.04d,J=8Hz,2H実施例294N-[1S,2S-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル[1S,2S-2-アミノ-1-{[1,1-ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-フェニルエチル]カルバメート1,1-ジメチルエチル2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[1R,2R-1-{[1,1-ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]カルバメートVeeresa,G.;Datta,Apurba.StereoselectivesynthesisofchloramphenicolfromD-serine.TetrahedronLetters1998,3946,8503-8504.を参照を用いること以外は調製1の方法に従って標題化合物を調製した。bN-[1S,2S-2-アミノ-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル]-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル2-アミノ-2-フェニルエチルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[1S,2S-2-アミノ-1-{[1,1-ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-フェニルエチル]カルバメートを用いること以外は実施例261の方法に従ってこの中間体を調製した。LC-MSESm/z=425.0/427.0MH,1HNMRCD3OD,400MHzδ7.86s,1H,7.59s,1H,7.56-7.38m,5H,5.50m,1H,3.91-3.84m,3H実施例295N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製a4-ブロモ-5-クロロ-2-フランカルボン酸メチルイソプロピルマグネシウムクロライド1.20mL、2.40mmolを、4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸メチル568mg、2.0mmolのテトラヒドロフランTHF16ml中溶液に、0°Cで加えた。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌し、ついで、-78°Cに冷却した。ヘキシルクロロエタン568mg、2.401mmolのTHF1mL中溶液を滴下し、得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応物をNH4Cl飽和水溶液を加えてクエンチし、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。エーテルおよび水を加え、水層を廃棄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濃縮して、イソプロピルエステルを含有する0.34gの生成物を得た。bN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミド4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4-ブロモ-5-クロロ-2-フランカルボン酸メチルを、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンを用いること以外は実施例273の方法に従って標題化合物を調製した。最終生成物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHCl塩に変換した。LC-MSESm/z=412.0/414.0MH,1HNMRCD3OD,400MHzδ7.44s,1H,7.33m,1H,7.14-7.07m,2H,6.98m,1H,4.55m,1H,4.05s,3H,3.25-2.98m,4H実施例296N-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメート2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジクロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンを用いること以外は調製22に従って調製した、200mg、0.455mmolおよびNCS61mg、0.455mmolのDMF3ml中溶液を、シールしたチューブ中50°Cで2時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をbiotage30Hex/EtOAcにより精製して、標題生成物を得た140mg、65。bN-[1S-2-アミノ-1-フェニルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LC-MSESm/z376.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.12s,1H,7.74s,1H,7.31-7.35m,5H,4.58m,1H,3.94s,3H,3.35m,2H,3.05m,2H実施例297N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;LC-MSESm/z410.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.33m,2H,7.73m,1H,7.41-7.56m,4H,4.70m,1H,4.13s,3H,3.36m,2H,3.18m,2H。実施例298N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-4-フルオロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LC-MSESm/z360.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.24s,1H,8.06m,2H,7.29-7.34m,2H,7.01-7.05m,2H,4.66m,1H,4.08s,3H,3.23m,2H,3.15m,2H実施例299N-{1S-2-アミノ-1-[4-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-4-フルオロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP-HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。LC-MSESm/z394.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.10s,1H,7.70s,1H,7.28-7.31m,2H,7.01-7.06m,2H,4.56m,1H,3.92s,3H,3.21m,2H,2.96m,2H実施例300N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-シクロヘキシルプロピルカルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LC-MSESm/z348.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.27m,1H,8.13s,1H,8.02s,1H,4.56m,1H,4.11s,3H,3.16m,1H,3.02m,1H,1.17-1.95m,13H実施例301N-[1S-2-アミノ-1-シクロヘキシルメチルエチル]-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-シクロヘキシルプロピルカルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP-HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。LC-MSESm/z382.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.10s,1H,7.82s,br,1H,4.42m,1H,3.94s,3H,3.16-3.30m,1H,2.98-3.10m,1H,1.06-1.96m,13H実施例302N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;最終化合物をRP-HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。LC-MSESm/z444.0MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.20s,br,1H,7.86s,br,1H,7.71m,1H,7.42-7.56m,3H,4.63m,1H,3.96s,3H,3.09-3.27m,4H実施例303N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3-フルオロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;LC-MSESm/z360.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.24s,1H,8.02m,2H,7.30m,1H7.06-7.13m,2H,6.96m,1H,4.63m,1H,4.08s,3H,3.09-3.27m,4H。実施例304N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3-フルオロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;最終化合物をRP-HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。LC-MSESm/z394.0MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.10s,1H,7.70s,1H,7.31m,1H,6.97-7.11m,3H,4.52m,1H,3.92s,3H,2.96-3.26m,4H実施例305N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHCl塩に変換した。LC-MSESm/z410.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.81s,1H,8.51d,J=1Hz,1H,8.39d,J=1Hz,1H,7.64m,2H,7.50m,2H,4.66m,1H,4.23s,3H,3.30m,2H,3.15m,2H実施例306N-1S-2-アミノ-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHCl塩に変換した。LC-MSESm/z440.0MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.53s,1H,8.02s,1H,7.50-7.64m,4H,4.56m,1H,4.03s,3H,3.10-3.27m,4H実施例307N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,5-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHCl塩に変換した。LC-MSESm/z378.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.68s,1H,8.47d,J=1Hz,1H,8.35d,J=1Hz,1H,6.96m,2H,6.80m,1H,4.60m,1H,4.21s,3H,3.28m,2H,3.08m,2H実施例308N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,5-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHCl塩に変換した。LC-MSESm/z412.0MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.44s,1H,7.98s,1H,6.96m,2H,6.82m,1H,4.66m,1H,4.01s,3H,3.20-3.25m,2H,3.02-3.05m,2H実施例309N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[4-ブロモ-5-メチル-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメート4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-ブロモ-5-メチル-2-チオフェンカルボン酸BioorganicMedicinalChemistryLetters2002,123,491-495を、2-[2S-2-アミノ-3-2,4-ジクロロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンを用いて調製22に従ってこの中間体を調製した。bN-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[4-ブロモ-5-メチル-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC-MSESm/z424.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.68s,1H,8.04s,1H,7.70m,1H,7.58m,1H,7.52m,1H,7.43m,1H,4.65m,1H,4.05s,3H,3.16-3.28m,4H,2.59s,3H実施例310N-{1S-2-アミノ-1-[2-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-2-フルオロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;LC-MSESm/z360.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.60s,1H,8.43d,J=1Hz,1H,8.24d,J=1Hz,1H,7.37m,1H,7.27m,1H,7.08m,2H,4.66m,1H,4.19s,3H,3.27m,2H,3.10s,2H実施例311N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-5-メチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[4-ブロモ-5-メチル-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例260の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC-MSESm/z360.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.31s,1H,7.94s,1H,7.70m,1H,7.56m,2H,7.43m,1H,4.65m,1H,4.19s,3H,3.15-3.28m,4H,2.50s,3H実施例312N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-5-メチル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[4-ブロモ-5-メチル-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC-MSESm/z458.0MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ7.70m,2H,7.55m,2H,7.44m,1H,4.67m,1H,3.99s,3H,3.12-3.21m,4H,2.42s,3H実施例313N-{1S-2-アミノ-1-[2-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-4-フルオロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC-MSESm/z394.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.49s,1H,7.95s,1H,7.27-7.36m,2H,7.06-7.13m,2H,4.61m,1H,4.03s,3H,3.02-3.25m,4H実施例314N-1S-2-アミノ-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-フランカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル{2S-2-{[4-ブロモ-2-フラニルカルボニル]アミノ}-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC-MSESm/z394.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.50s,1H,8.43s,1H,7.71m,1H,7.61s,1H,7.54m,2H,7.42m,1H,4.66m,1H,4.14s,3H,3.25m,2H,3.14m,2H実施例315N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-2,4-ジクロロフェニルプロピル]カルバメート調製22から得たを用いること以外は実施例260の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC-MSESm/z410.0MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.23s,1H,8.14m,2H,7.47d,J=1Hz,1H,7.41d,J=1Hz,1H,7.25m,1H,4.68m,1H,4.30s,3H,3.11-3.28m,4H実施例316N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-2,4-ジクロロフェニルプロピル]カルバメート調製22から得たを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC-MSESm/z410.0MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.71s,1H,8.47d,J=1Hz,1H,8.34d,J=1Hz,1H,7.45m,2H,7.23m,1H,4.71m,1H,4.23s,3H,3.14-3.22m,4H実施例317N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-2,4-ジクロロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP-HPLCにより精製し、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC-MSESm/z446.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.65s,1H,8.11s,1H,7.44m,2H,7.25m,1H,4.68m,1H,4.08s,3H,3.10-3.23m,4H実施例318N-{1S-2-アミノ-1-[2,4-ジクロロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-2,4-ジクロロフェニルプロピル]カルバメート調製21から得たを用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP-HPLCにより精製し、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC-MSESm/z480.0MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ7.80m,1H,7.48m,1H,7.39m,1H,7.27m,1H,4.66m,1H,4.05s,3H,3.08-3.14m,4H実施例319N-{1S-2-アミノ-1-[4-クロロフェニルメチル]エチル}-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-4-クロロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC-MSESm/z376.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.68s,1H,8.46d,J=1Hz,1H,8.29d,J=1Hz,1H,7.27-7.34m,4H,4.57m,1H,4.21s,3H,3.25m,2H,3.04m,2H実施例320N-{1S-2-アミノ-1-[4-クロロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-4-クロロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC-MSESm/z410.0MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.47s,1H,7.97s,1H,7.30m,4H,4.60m,1H,4.03s,3H,3.22m,2H,3.00m,2H実施例321N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-3,5-ジフルオロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC-MSESm/z446.0MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ7.80s,1H,6.95m,2H,6.84m,1H,4.62m,1H,4.04s,3H,3.20m,2H,3.01m,2H実施例322N-{1S-2-アミノ-1-[4-クロロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製1,1-ジメチルエチル2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピルカルバメートの代わりに1,1-ジメチルエチル[2S-2-{[4-ブロモ-2-チエニルカルボニル]アミノ}-3-4-クロロフェニルプロピル]カルバメートを用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC-MSESm/z444.0MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ7.73s,1H,7.30m,4H,4.66m,1H,4.04s,3H,3.18m,2H,2.99m,2H実施例323N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製a4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸1-メチル-5-トリブチルスタンナニル-1H-1,2,3-トリアゾールの代わりに1,4-ジメチル-5-トリブチルスタンナニル-1H-1,2,3-トリアゾール調製21から得たを、4-ブロモ-5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチルを用いること以外は実施例269aおよびbの方法に従ってこの中間体を調製した。LC-MSESm/z224.2MH。b4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸の代わりに4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボン酸を、2-{2S-2-アミノ-3-[2-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンを用いること以外は実施例269cの方法に従ってこの中間体を調製した。LC-MSESm/z504.2MHc5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミド254mg、0.454mmol、およびNCS60.6mg、0.454mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF5mL中溶液を、40°Cで一晩加熱した。反応混合物をEtOAc中に溶解し、H2O3×およびブラインで洗浄し、乾燥Na2SO4し、濃縮した。残渣を25gBiotageカラムで精製して、50-100EtOAc/ヘキサンで溶出して、76mg28の生成物を白色泡沫性固体として得、63mgの出発物質を回収した。LC-MSESm/z538.0MHdN-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド5-クロロ-N-1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}エチル-4-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの代わりに5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミドを用いること以外は実施例269dの方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP-HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC-MSESm/z408.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ7.88m,1H,7.30m,1H,7.10m,2H,6.96m,1H,4.65m,1H,4.10s,3H,3.21m,2H,3.03m,2H,2.06s,3H実施例324N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミドの代わりに4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-N-{1S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-2-チオフェンカルボキサミドを用いること以外は実施例323a,bおよびdの方法に従ってこの中間体を調製した。LC-MSESm/z374.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.09d,J=1Hz,1H,8.06d,J=1Hz,1H,7.31m,1H,7.16m,1H,6.96m,1H,4.56m,1H,4.20s,3H,3.23m,2H,3.05m,2H,2.47s,3H実施例325N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンを用いること以外は実施例323a、bおよびdの方法に従ってこの中間体を調製した。LC-MSESm/z392.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ8.13m,2H,6.99m,2H,6.79m,1H,4.59m,1H,4.22s,3H,3.26m,2H,3.06m,2H,2.49s,3H実施例326N-{1S-2-アミノ-1-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3,5-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンを用いること以外は実施例323の方法に従ってこの中間体を調製した。LC-MSESm/z426.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ7.88s,1H,6.96m,2H,6.82m,1H,4.62m,1H,4.07s,3H,3.22m,2H,3.05m,2H,2.34s,3H実施例327N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-1,4-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミドの調製2-[2S-2-アミノ-3-3-フルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンの代わりに2-[2S-2-アミノ-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンを用いること以外は実施例323の方法に従ってこの中間体を調製した。LC-MSESm/z426.2MH,1HNMRd4-MeOH,400MHzδ7.87s,1H,7.12-7.26m,3H,4.62m,1H,4.08s,3H,3.21m,2H,3.00m,2H,2.36s,3H実施例328N-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミドa4-ブロモ-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル4,5-ジブロモ-2-フランカルボン酸メチル4.5g、15.85mmolおよびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロライド0.38g、0.541mmolのTHF100mL中溶液を、室温で、クロロメチル亜鉛15mL、30mmolを滴下した。10時間撹拌した後、反応物をNH4Cl飽和50mLでクエンチした。混合物をEtOAc50mL×3で抽出し、回収した有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、EtOAc/Hex10-20により精製して、標題化合物2.5g、72を白色固体として得た:LC-MSESm/z220MH。b4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル100mLのシールしたフラスコに、1-エチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール2.2g、9.91mmol、炭酸カリウム2.84g、20.54mmol、4-ブロモ-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル1.5g、6.85mmolおよびビストリ-T-ブチルホスフィンパラジウム00.175g、0.34mmolの1,2-ジメトキシエタン6mLおよびH2O1mL中溶液を加えた。72°Cで2時間撹拌した後、反応溶液をDCM50mLで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル[EtOAC/ヘキサン、10-30]により精製して、生成物[1.1g、68.6]を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z235MH。c4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル4-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル950mg、4.06mmolおよびNCS650mg、4.87mmolのTHF10mL中混合物を、シールしたチューブ中70°Cで加熱した。2時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、10-20EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物970mg、89を白色固体として得た:LC-MSESm/z269MH。d4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-3,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-2-フランカルボキサミド4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボン酸メチル500mg、1.86mmolのTHF/H2O5mL/1mL中溶液に、KOH500mg、8.91mmolを加えた。反応混合物を50°Cで4時間加熱した。混合物を濃縮し、H2O2mLで希釈し、pHを3に調節した。混合物をDCM10mL×3で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸460mg、97を得、これをさらに精製することなく直接用いた:LC-MSESm/z255MH。DCM5mL中の上記酸221mg、0.869mmolに、25°Cで、PyBrOP480mg、1.03mmolを一度で加え、ついで、DIPEA1.0mL、5.73mmolを加えた。10分後、2-[2S-2-アミノ-3-3,4-ジフルオロフェニルプロピル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン250mg、0.79mmolを反応溶液に加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカ、30-50EtOAc/ヘキサンにより精製して、標題化合物401mg、92を白色固体として得た:LC-MSESm/z553MH。eN-{1S-2-アミノ-1-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]エチル}-4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-5-メチル-2-フランカルボキサミド室温で、NH2NH20.5mL、15.93mmolを、4-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル-N-{1S-2-3,4-ジフルオロフェニル-1-[1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル]エチル}-5-メチル-2-フランカルボキサミド260mg、0.47mmolのMeOH5mL中に加えた。48時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をDCM20mLに溶解し、H2O20mL×3で洗浄した。DCM溶液に、HCl36、10mL、120mmolを加えた。1時間後、水相を分離し、DCM30ml×3により洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物140mg、69.7を灰白色固体として得た:LC-MSESm/z423MH,NMRd4-MeOD,400MHzδppm7.59s,1H,7.27-7.16m,3H,7.13-7.08m,1H,4.56m,1H,4.06q,J=7.3Hz,2H,3.26-3.22m,1H,3.17-3.11m,1H,3.05-3.00m,1H,2.97-2.91m,1H,2.36s,3Hおよび1.33t,J=7.3Hz,3H。実施例329-カプセル組成物本発明を投与するための経口剤形は、標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに、下記表Iに示される割合で成分を充填することにより提供される。実施例330-注入可能非経口組成物本発明を投与するための注射可能形態は、水中10容量プロピレングリコール中に1.5重量のN-2-アミノ-1-フェニルエチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド実施例2の化合物を撹拌することにより製造される。実施例331-錠剤組成物下記表IIに示されるように、示された割合で、10ゼラチン溶液と共に、シュークロース,硫酸カルシウム二水和物およびAkt阻害剤を混合し、造粒する。湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠する。本発明の好ましい具体例を上記に示したが、本発明は本明細書中に開示される正確な指示に限定されないものであり、また、特許請求の範囲の範囲内に伴う全ての変更に対する権利を保有するものと解釈されるべきである。"