"式I:式中、Aは芳香族環若しくはヘテロ芳香族環またはその全部若しくは一部が還元された誘導体であり;Qは、水素原子であるか、またはひとつ以上の水酸基で置換されたC1-C12の直鎖、分枝鎖若しくは環状アルキルまたは一糖若しくは二糖残基であって;Zは、-CR10R11-、-NR12-、-COO-、-CONR12-又は-O-であって、ここでR10およびR11は、水素原子、水酸基、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C1-C6アルコキシおよび-NR132よりそれぞれ独立して選択され、各R13は水素原子又はC1-C6アルキルより選択され、R12は水素原子又はC1-C6アルキルより選択され;R1は、水素原子、水酸基、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NR132および-NR12-COR14より選択され、ここでR12およびR13は上記のとおりであり、R14は水素原子、水酸基、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NR12より選択され;R2は、水素原子、水酸基、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NR132および-NR12-COCHR2aR2bより選択され;R2aおよびR2bは水素原子、水酸基、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NR132および-NR12-COR14より選択され、R12、R13およびR14は上記と同様であり;R3、R4およびR5は、水素原子、C1-C6アルキル、α-アミノ酸エナンチオマー若しくはその誘導体を含むのα位側鎖から独立して選択され;R6は、-CO2R15、-CONHR16、-CONHOR16、-CONHNHR16、-SO2NR162、SO2R17、-POOR18OR18であって、R15、R16、R17およびR18は水素原子、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、C7-C10アリールアルキルより独立して選択され;Bは、αアミノ酸残基、βアミノ酸残基又はαα二置換アミノ酸残基であって、隣接する部分とアミド結合を形成し;Wは、-O-又はCR10R11であって、R10およびR11は上記の定義の通りであり;Yは、置換基を有することのあるアミノ基または置換基を有することのあるアミノ基若しくはその塩を含む原子団であり;線は、単結合又は二重結合を表し;R7とR8aは水素原子を表すか、又は該線が二重結合を表す場合はR7とR8aは存在せず;R8bとR9は水素原子で、Xは、u、-u-CHCH-、NR12u-、-uNR12、-Ou、-uO-、-OCHCH-より選択され、ここでR10、R11およびR12は上記の定義の通りであり;またはR8bとR9は一緒になって、R8bが結合している炭素原子とXとをつなぐ共有結合を形成し;Xは、x、-NR12x-、-xNR12-、-Ox-および-xO-より選択され、ここでR10、R11およびR12は上記の定義の通りであり;n、m、r、tは独立して0又は1より選択され;sは0から3より選択される整数であり;pは0から6より選択される整数であり、Wが-O-である場合はpは少なくとも1であり;u、xおよびqは独立して0から4より選択される整数であるの化合物、その塩およびその薬学的に許容される誘導体。式IA:式中、A、Q、Z、R2a、R2b、R3、B、W、Y、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X、r、s、n、m、p、qおよびtは上記の定義に同じで表される請求項1の化合物。Aが、置換基を有することのあるモノアリール又は置換基を有することのある縮合したジアリール、ポリアリール若しくはヘテロアリールであって該置換基はひとつ以上のC1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6ジアルキルアミノ、ハロ、C1-C6ハロアルキル例えばトリフルオロメチル、ニトロ、ニトリル、スルホニルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル又はカルボキシから選択される、請求項1の化合物。Aが、置換基を有することのあるフェニル、フルオレン、フェナントレン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、カルバゾール、キノリン、イソキノリン、ジベンズアゼピン又はジベンズアゾシンである請求項3の化合物。Aが、置換基を有することのある1,4-結合フェニル、1,3-結合フルオレンまたは3,6-結合9H-カルバゾールである請求項4の化合物。Aが、置換基を有することのある架橋若しくは結合したジアリール、ポリアリール若しくはヘテロアリール又はそのアトロプ異性体であって該置換基はひとつ以上のC1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6ジアルキルアミノ、ハロ、C1-C6ハロアルキル例えばトリフルオロメチル、ニトロ、ニトリル、スルホニルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル又はカルボキシから選択される、請求項1の化合物。Aが、置換基を有することのあるビフェニル若しくはビナフチル又はそのアトロプ異性体である請求項6の化合物。Qが水素原子である請求項1の化合物。Zが、-CH2-又は-O-である請求項1の化合物。sが0、1又は2であり、各R1が独立して水素原子又はヒドロキシより選択される請求項1の化合物。R2が、水素原子、ヒドロキシ又は-NCOR2aR2bである請求項1の化合物。R3が、水素原子である請求項1の化合物。Bが存在しないか、又はD-若しくはL-アラニン残基、D-リジン残基、D-アルギニン残基又はD-ホモアルギニン残基である請求項1の化合物。Yが、-N2、-N-COR14、-NR13CN2、-CN2、-NR13CN2、-N=NCNR132、NR13NR13CNHN2および-NR13CNHN2よりなる群から選択され、ここでR12およびR13は独立して水素原子、C1-C6アルキルより選択され、R14は水素原子、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、NR12、およびNを含む3-8員環より選択されるところの、請求項1の化合物。Yが置換基を有さないアミノ基、グアニジノ基またはその塩酸塩である請求項14の化合物。R6がCO2R15であり、R15がC1-C6アルキル又はC7-C10アリールアルキルである請求項1の化合物。R15がメチル又はベンジルである請求項16の化合物。R8bとR9が水素原子であり、Xが-u-、-Ou-、-CHCH-、-OCHCH-又は-CR10R11-CHCH-であって、R10とR11が水素原子であり、uが2又は3である請求項1の化合物。R8bとR9が一緒になって、R8bが結合している炭素原子とXとをつなぐ共有結合を形成し、Xが、-x-又は-Ox-であり、R10とR11が水素原子でありxが1から4の整数である請求項1の化合物。メチル8アセタミド2アリル96アリル9tブトキシカルボニル9Hカルバゾール3イル36ジアザ53グアニジノ]プロピル47ジオキソノナノエート、6アセタミド811ジアザ912メトキシカルボニル710ジオキソ121Hカルバゾロファン塩酸塩、6アセタミド811ジアザ14エン912メトキシカルボニル710ジオキソ121HカルバゾロファンHCl、6アセタミド811ジアザ912メトキシカルボニル710ジオキソ121Hカルバゾロファン塩酸塩、6アセタミド9811ジアザ1tブトキシカルボニル14エン12メトキシカルボニル710ジオキソ121Hカルバゾロファン塩酸塩、6アセタミド9811ジアザ12メトキシカルボニル710ジオキソ121Hカルバゾロファン塩酸塩、メチル8アセタミド536ジアザ99811ジアザ12メトキシカルボニル710ジオキソ-121Hカルバゾロファン塩酸塩の化合物より選択される請求項1の化合物。ひとつ以上の薬学的に許容される担体若しくはアジュバントとともに、請求項1に記載の式Iの化合物、その塩又はその薬学的に許容される誘導体よりなる組成物。請求項1に記載された式Iの化合物、その塩又はその薬学的に許容される誘導体を投与することよりなる、哺乳類の細菌感染症を治療する方法。哺乳類がヒトである、請求項22の方法。細菌感染症がグラム陽性菌によるものである、請求項23の方法。細菌感染症がバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌によるものである、請求項23の方法。細菌感染症治療のための薬物の製造における、請求項1の式Iの化合物の使用。本発明化合物は哺乳類、特にヒトにおいて細菌感染の治療に有用である。これらは特にグラム陽性菌による感染に対して有用である。中でも、腸球菌エンテロコッカスファエシウム、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎桿菌、肺炎連鎖球菌のようなグラム陽性菌バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含むの治療に対して有効である。従って、本発明は更に、哺乳類において化合物Iの有効量を投与する過程を含む細菌感染治療方法を提供する。本発明はまた、細菌感染の予防又は治療のための薬物製造における式Iの化合物の用途を提供する。本発明化合物は、その治療上の有効量を哺乳類に投与する。本明細書では、治療上の有効量とは、少なくとも部分的に目的の効果を達成し、細菌感染の発現を遅らせ、進行を阻害すること、あるいは細菌感染の進行若しくは発現を休止させ、覆すことを含むものと意図する。本明細書において、治療上の有効量の語は、所望の投薬計画に従って投与された場合に、目的の治療活性を提供する化合物の量に関係する。投薬は、分、時間、日、週、月、年の間隔で可能であり、いずれの間隔ごとに継続することもできる。適切な投与量は体重1kgあたり01ngから1gの範囲である。好ましくは、投与量は体重1kgあたり1ngから1gの範囲であり、例えば1mgから1gの範囲である。適切には、投与量は体重1kgあたり1mgから500mgの範囲であり、例えば体重1kgあたり1mgから200mg、又は1mgから100mgである。他の適切な投与量は、体重1kgあたり1mgから250mgであり、1mgから10、20、50若しくは100mgの範囲であり、又は体重1kgあたり10mgから100mgの範囲である。本発明化合物は単回投与又は連続して投与することができる。適切な投与量および投与計画は薬剤を使用する医師が決定できるし、体全体の健康度、年齢、被験者の体重等の外、治療される側の特別な状況、重篤度等にも依存する。治療のための使用には本発明の化合物をそのまま投与することも可能であるが、製剤化した有効成分として提示するほうが好ましい。本発明は更に、本発明化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体と、薬学的に許容される担体、時には、他の治療上又は予防のための成分を一緒に含む製剤を提供する。この担体は、製剤中の他の成分に適合し被投与者にとって害がないという意味で許容されるものでなければならない。製剤は、経口、直腸、経鼻、局所口腔内および舌下を含む、経膣、非経口筋肉内、皮下および静脈内の各投与および吸入若しくはガス注入投与のための適切な形態を含む。本発明化合物は日常的に使用されるアジュバント、担体、希釈剤等と一緒に薬剤組成物と単位容量の製剤中に組み込まれる。そして、本発明化合物は、錠剤、充填カプセルのような固体として、又は懸濁液、乳液、エリキシル若しくはこれらを充填したカプセルのような液体として、すべて経口用途で用いることができる。その他、直腸投与のための座剤の形態で、又は非経口皮下投与を含む用途のための無菌注射溶液の形態でも使用できる。この薬剤組成物と単位容量の製剤は、慣用的成分を慣用的な比率で含み、追加的な活性化合物若しくは主成分を含む場合も含まない場合もある。そして、意図された一日投与量の範囲と相応した、活性成分の適切な有効量を含む。活性成分10mg含有製剤、又はより広くは、1錠あたり01から200mgを含む製剤が適切な代表的単位容量製剤である。本発明化合物は経口および非経口の種々の剤形で投与することができる。当業者であれば以下の剤形が有効成分として本発明化合物、その薬学的に許容される塩または誘導体を含み得るか自明である。本発明化合物の薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体でも液体でもよい。固体製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、分散顆粒剤等を含む。固体の担体はひとつ以上の物質で希釈剤、香料、溶解剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化剤等としても機能できるものである。散剤の場合、担体は細かく粉砕された固体であり、細かく粉砕された有効成分と一緒に混合される。錠剤の場合、有効成分は必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状および大きさに整形される。散剤も錠剤も有効成分を好ましくは5若しくは10から約70の比率で含有する。好ましい担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂等である。製剤化の語は、担体としてカプセル化原料を用いて活性化合物をカプセル化する場合も含む;該カプセル内においては、活性化合物が担体とともに又は担体なしで、担体であるカプセルに囲まれているので、その関連によりかかる場合も含まれる。同様に、カシェやトローチ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ、トローチ剤は経口投与に適した固体製剤として用い得る。座剤を製造するためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド又はココア脂等の混合物を融解し、撹拌することによりその中に活性化合物を均一に分散させる。それからその融解した均一な混合物を都合のよい大きさの型に注ぎ込み、放冷して固化させる。膣内投与に適した製剤は、例えばペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、スプレー等の、有効成分の他当業者に知られた適切な担体を含む剤形により提供され得る。液状製剤は、液剤、懸濁剤、乳剤、例えば、水又は水-プロピレングリコール溶液を含む。非経口注射液は、例えば水性のポリエチレングリコール溶液として製剤化され得る。本発明化合物は、このようにして非経口投与例えば、大量の瞬時投与、連続注入等の注射のための製剤化をすることができ、これらはアンプル、充填済みシリンジ、少量注入等の単位用量製剤、又は保存剤入りの容器に入れた多用量製剤として提供され得る。組成物は、懸濁剤、液剤、油性若しくは水性基剤中の乳剤等とすることができ、懸濁、安定化および/又は分散化のための試薬を含めることができる。別法として、有効成分は無菌状態で固体より単離し又は溶液より凍結乾燥して得られる粉末としてもよい;この場合、適切な溶媒、例えば、発熱物質のない無菌の水で使用前に製剤を構成できる。経口投与に適した水性の液剤は有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、香料、安定化剤、増粘剤等を希望通りに加えて調製できる。経口投与に適した水性の懸濁剤は、有効成分を細かく分割して、水と粘性物質、例えば、天然の若しくは合成したガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、その他のよく知られた懸濁剤の中に分散させて調製できる。固形製剤中にはまた、使用直前に経口投与のための液状製剤に転換させるものも含まれる。そのような液状製剤中には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。皮膚に対する局所投与用には、本発明化合物を軟膏、クリーム、ローション、又は経皮パッチ剤として製剤化できる。例えば、軟膏、クリーム等は、水性又は油性基剤中に適切な増粘剤および/又はゲル化剤を加えて調製できる。ローションは、水性又は油性基剤を用いて調製でき、また一般には、ひとつ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤等を含む。口中の局所投与に適した製剤としては、有効成分と香料基剤と通常、ショ糖、アカシア又はトラガントよりなるトローチ剤が含まれる。パスチルは、有効成分とゼラチン、グリセリンのような不活性基剤とショ糖、アカシア等よりなり、マウスウォッシュは有効成分と適切な液状担体よりなる。液剤および懸濁剤は常套手段、例えばドロッパー、ピペット又はスプレー等により鼻腔内へ直接投与できる。製剤は単回用量又は多用量で提供できる。ドロッパー又はピペットで多用量投与の場合は、患者があらかじめ定められた液量の液剤若しくは懸濁剤を投与することにより達成される。スプレーの場合は、例えば噴霧スプレーポンプを計測する手段により達成できるかもしれない。本発明化合物をシクロデキストリンでカプセル化し、又は鼻腔粘膜内での薬物搬送と滞留促進が期待できる試薬で製剤化することで、鼻腔投与における薬物搬送と滞留が改良されるかもしれない。呼吸器への投与もまたエアロゾル製剤で達成され得る。この場合、有効成分は適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、二酸化炭素その他の適当な気体で加圧されたパック中で供給される。エアロゾルはまたレシチンのような界面活性剤を含むほうが好都合かもしれない。薬物投与量は計測バルブを付加することで制御可能かもしれない。別法として、有効成分を乾燥粉末の形態、例えば乳糖、デンプン、デンプン誘導体例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンPVPのような適切な粉末状基剤と化合物の粉末を混合して提供することもできる。粉末の担体が鼻腔内で都合よくゲル状になるかもしれない。粉末組成物は、例えばゼラチンのカートリッジ又はカプセルのような単位用量製剤で提供し得るし、ブリスター包装で提供した場合は吸入器を用いて投与することが可能である。呼吸器への投与を意図する製剤には、鼻腔内投与製剤が含まれ、化合物は一般には微粒子、例えば1から10ミクロン又はそれ以下の大きさである。そのような大きさの粒子は公知の方法、例えば微粉化により得られる。必要であれば、有効成分の徐放性製剤も用いることができる。製剤は好ましくは単位用量製剤がよい。その場合、有効成分の適切な量を含む単位用量に分割できる。単位用量製剤はパッケージ化し、小包みの錠剤、カプセル、バイアル又はアンプルの散剤等、別個の量の製剤を含むパッケージとすることができる。また、単位用量製剤はカプセル、錠剤、カシェ、トローチとすることができ、いずれも適切な数のパッケージとすることができる。鼻腔内投与のための液剤又は散剤、経口投与のための錠剤又はカプセル剤、静脈投与のための液剤が好ましい製剤である。これより、参考のために以下の実施例により本発明を記述する。これら実施例は本発明のいくつかの好ましい観点を図解するものである。しかしながら、以下の発明の記述における個別性は、これまで説明した本発明の一般性に優先するものでないことを理解すべきである。本明細書および続く請求の範囲を通じて、文脈が他に要求しない限り、~よりなるの語、およびその文法的に変化した語は、記載された整数、工程又はこれらの群を包含することを意味し、他の整数、工程又はこれらの群を除くものでないことを理解すべきである。実験全体の情報融点の決定は、融点測定装置Gallenkamp又はReichertを用いた。化学イオン化CIおよび電子衝突EI質量スペクトルは島津QP5000質量分析計により70eVの電子ビームを直接挿入する技術により行った。電子スプレーES質量スペクトルはVGQuattro分析計より得た。高分解能質量スペクトルHRMSはVGAutospec分析計又は微小質量QToF分析計により決定した。m/z値は括弧内のピーク強度百分率とともに記載した。HおよびCの核磁気共鳴NMRスペクトルは、VarianUnity300MHzにより、又、記載した場合にはVarianUnity400MHzにより得た。特に記載のない限り、内部標準としてTMSを使用し、重クロロホルムCDCl3中で測定した。化学シフトδは内部標準に対してppmで測定した。被験体がいくつかの異性体を含む場合は、主たる異性体と少量の異性体を分離することができず、ピークの重なりによって少量の異性体のピークすべてを同定することは困難なので、主たる異性体の化学シフトのみを記載した。分析用の薄層クロマトグラフィTLCにはMerckのKieselgel60F254をあらかじめコーティングしたアルミナ板025mmを用いた。カラムクロマトグラフィーはすべてMerckのKieselgel60230400メッシュを用い、フラッシュ条件下で実施した。クロマトグラフィーの溶媒混合物は体積で表示した。有機溶媒抽出物は無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒はBuchiの回転エバポレーターで減圧下に留去した。溶媒は標準的な方法で精製し乾燥した。化合物はすべて、1HNMRおよびTLC分析結果から90以上の純度と判定された。出発物質および試薬はSigmaAldrichPtyLtdから購入しそのまま使用した。石油スピリットは沸点4060°Cのものをいう。使用したGrubbsのルテニウム触媒とは、ベンジリデンビスジクロロルテニウムであった。使用した略号は以下の通りである。AcアセチルBoctブチルオキシカルボニルDCMジクロロメタンDMFNNジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドHCl塩酸EtOAc酢酸エチルMeOHメタノールPmc22578ペンタメチルクロマン6スルホニルPS石油スピリットTFAトリフルオロ酢酸DMAP4ジメチルアミノピリジンDCC13ジシクロヘキシルカルボジイミドHMPAヘキサメチルホスホルアミドTMEDANNNNテトラメチレンジアミンFmoc9フルオレニルメトキシカルボニルペプチド合成の実施例実施例1Lアリルグリシンのカルボン酸の保護Lアリルグリシン0600gを無水メタノール7mLに溶解し氷冷した。塩化チオニル2当量を滴下し、反応液を室温にまで加温し室温で3時間撹拌した。その後、回転エバポレーターで溶媒を除去した。残渣をメタノールに溶解し溶媒の留去を繰り返し、白色の低融点固体を90収率で得た。MEES130RNH31HNMR400MHzδ8585853252642038028813CNMR75MHzδ169213011215533530345実施例2NαFmocNεBocDリシンLアリルグリシンメチルエステルLアリルグリシンメチルエステルHClを無水ジクロロメタン中に懸濁し、FmocDリシンOHを窒素下に加えて撹拌し、DMAPとジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を0°Cに冷却し、DCCを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。懸濁液をセライトを用いて濾過し、固体を冷DCMで洗って濾液と洗浄液を一緒にして二回水洗してから回転エバポレーターで溶媒を除去した。残渣を2CH3OH/DCMでクロマトグラフィーに付し淡いクリーム色の薄片状固体を76収率で得た。HRMSCalcmass5803023Found5803018MHC32H42N3O71HNMRδ77675974073167563510505465438421371311252185168148125143実施例3NαFmocNεBocDリシンLアリルグリシンメチルエステルのαアミノ基の脱保護FmocDLysLアリルグリシンメチルエステルを無水アセトニトリルに溶解し、20モルのピペリジン/アセトニトリル溶液を加えた。フラスコに冷却器を取り付け、反応液を窒素下30°Cで終夜撹拌した。溶媒を除去して淡いクリーム色の油状半固体を得、シリカゲルクロマトグラフィー5メタノール/ジクロロメタンにより脱保護生成物0389g収率58をクリーム色のオイルとして得た。MSES3581MH1HNMR300MHzδ77956651651149143037433331225618712614333置換ビナフチル核に基づく化合物実施例422ジメトキシ11ビナフチルの調製11ビ22ジナフトールをアセトンに溶解した。炭酸カリウムとヨウ化メチルを加え、窒素下で48時間加熱還流した。反応混合物を冷却し乾固させ残渣にアセトンと水を加えて75時間撹拌した。固体を集めて減圧下100°Cで終夜乾燥し、22ジメトキシ11ビナフチルを無色の固体として得た、224225°C文献10参照。1HNMRδ375710720730745786796実施例533ジヨード22ジメトキシ11ビナフチルの調製TMEDAをジエチルエーテルに溶解し、nブチルリチウム溶液を加えた。得られた溶液を室温で15分間撹拌した。22ジメトキシ11ビナフチルを固体のまま反応溶液に加え室温で3時間撹拌した。反応混合物を80°Cに冷却しヨウ素を数分間かけて追加チューブより加えた。反応混合物を徐々に室温にまで加温し終夜撹拌した。亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を注意深く加え、混合物を4時間室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分液した。有機層を乾燥MgSO4/Na2SO4し、濾過して濾液を乾固させた。得られた深黄色オイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー5酢酸エチル/ヘキサンで精製し、33ジヨード22ジメトキシ11ビナフチルを淡黄色結晶固体として得た。1HNMRδ34170772674077985313CNMRδ611OCH392312534oArH12561257512691270513224oArH13384oArH139915454oArHmz567C22H16I2O2H567この反応の副生成物は、3ヨード22ジメトキシ11ビナフチルであって、クロマトグラフィーにより33ジヨード22ジメトキシ11ビナフチルと分離された。実施例63ヨード22ジメトキシ3メチル11ビナフチルの調製33ジヨード22ジメトキシ11ビナフチルを無水THFに溶解し80°Cに冷却して、nブチルリチウムを滴下した。反応溶液は黄色に変化し、1時間撹拌した後、無水のヨウ化メチルを加えた。反応混合物を徐々に室温にまで加温した。更に3時間撹拌後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた。反応溶液を乾固し、残渣をジエチルエーテルに溶解して水洗した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過して濾液を乾固し淡黄色の固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー4酢酸エチル/ヘキサンで精製して3ヨード22ジメトキシ3メチル11ビナフチルを得た。1HNMRδ25533670671271674278078185233ジヨード22ジメトキシ11ビナフチルおよび22ジメトキシ33ジメチル11ビナフチルもまた生成物として得られた。更に、クロマトグラフィーにより分離された他の生成物は22ジメトキシ3ヨード11ビナフチルおよび22ジメトキシ3メチル11ビナフチルであった。実施例73ブロモメチル3ヨード22ジメトキシ11ビナフチルの調製3ヨード22ジメトキシ3メチル11ビナフチルを四塩化炭素に溶解し、N-ブロモスクシンイミドを加えた。混合物を加熱還流し、パイレックスフラスコの外部から500Wの水銀ランプを1時間照射した。冷却した混合物を濾過してスクシンイミドを除去し、濾液を乾固して赤色の固体を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー4酢酸エチル/ヘキサンで精製して無色の結晶を得たが、これは3ブロモメチル3ヨード22ジメトキシ11ビナフチルを含む混合物であった。1HNMRδ336340472491708718723744780788807854他の成分は、3ブロモ3ブロモメチル22ジメトキシ11ビナフチルであった。実施例8エチル332アミノプロパノエートの調製HMPAとジイソプロピルアミンを無水THFに溶解し10°Cに冷却して、nブチルリチウムを加えた。淡黄色溶液を10分間撹拌してから78°Cに冷却した。この溶液に対して、Nジフェニルメチレングリシンエチルエステルを無水THFに溶解したものをカニューレを介して加えた。その際、フラスコ側壁を伝わらせて滴下することにより、滴下液をあらかじめ冷却した。得られた混合物を30分間撹拌し、3ブロモメチル22ジメトキシ3ヨード11ビナフチルを無水THFに溶解し、カニューレを介して加えた。反応混合物を徐々に加温して室温にまで戻し、終夜撹拌した。黄色の溶液に塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした。反応混合物を乾固させて、332アミノプロパン酸エチルを含む黄色のオイルを得た。HMPAが残存していたので、更に精製することなく次の工程に供した。1HNMRδ121300320340371411422450682778698849実施例9エチル2アミノ33プロパノエート塩酸塩の調製実施例8のアルキル化粗生成物をジエチルエーテルに溶解し、3の塩酸を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌すると黄色の有機層の下の水層の下に黄色のオイルが遊離した。混合物を乾固し、得られた粘性の高い黄色残渣にエタノールを加えて再度乾固した。この操作を二度繰り返した。最終の残渣を減圧下で乾燥し凍結乾燥した。粗生成物を更に精製することなく次の工程に供した。13CNMRδ138139ArCH3330336ArCH2532537OCH2610611612623OCH3923αCH117412411242125112531255125612581260126212651267126751269127051276512785128213001304131313201321132413281329133313481339134113971525154415471549ArC16861690CO実施例10エチル2アセチルアミノ33プロパノエートの調製酸加水分解により得られた、実施例9のビナフチル塩を含む残渣を、無水の塩化メチレンに溶解した。溶液に無水MgSO4を加えて少し撹拌し氷冷した。トリエチルアミンを加え、5分間撹拌の後、続いて無水酢酸とDMAPを加えた。反応混合物を室温にまで加温して終夜撹拌した。3の塩酸と塩化メチレンを加えた。水層を分離し、塩化メチレンで抽出し、有機層をあわせて3塩酸x1、飽和塩化リチウム水溶液と水との1:1混合液x2、ついで水x1でそれぞれ洗浄した。溶液を乾燥しMgSO4濾過して乾固させ黄色のオイルを得た。粗生成物をスカットカラムクロマトグラフィー10酢酸エチル/ヘキサンから酢酸エチルにて精製し、2アセチルアミノ33プロパン酸エチルを淡黄色固体として得た075g3ブロモメチル3ヨード22ジメトキシ11ビナフチルからの収率75。1HNMRδ1251983263283303424234736797057827868535実施例11エチル2アセチルアミノ33プロパノエートの調製実施例10で得られたビナフチル誘導体を無水14ジオキサンに溶解し、塩化パラジウムとトリフェニルホスフィンを加えた。アルゴンで10分間脱酸素化し、アリルトリブチルスズを加えた。反応混合物を5時間加熱還流した。反応液を冷却し、セライトで濾過してから乾固した。残渣をスカットカラムクロマトグラフィーに付してスズ成分を除去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー50酢酸エチル/ヘキサンにより、エチル2アセチルアミノ33プロパノエートを含む混合物を無色オイルとして得た054g85。1HNMRδ09212619820431732353253333583724124214714845125519608622678691714726735746781785mz512C32H33NO5H512他の生成物は、エチル2アセチルアミノ33プロパノエートであった。実施例122アセチルアミノ33プロパン酸の調製実施例11で得られたビナフチル誘導体をTHFに溶解し氷冷した。水酸化リチウム一水和物を水に溶解し、この溶液に加えた。混合物を徐々に加温して室温にまで戻し、5時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えて、水層をエーテルで洗浄しエーテル層あわせて水で抽出したx2。水層をあわせて酸性化3塩酸し、ジエチルエーテルで抽出して乾燥したMgSO4。濾液を乾固して2アセチルアミノ33プロパン酸を白色固体として得た1HNMRδ207307320328377455511519607620716756774784788実施例13メチル8アセタミド2アリル9336ジアザ547ジオキソノナノエートの調製実施例12で得られたビナフチル誘導体を無水塩化メチレンに溶解し、実施例3のジペプチドを塩化メチレンに溶解して加えた。得られた溶液に4ジメチルアミノピリジンを加えて溶液を氷冷した。この冷却溶液に13ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。反応混合物を室温にまで戻し終夜撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加えてセライトで濾過した。濾液を乾固してアミドを淡黄色結晶として得た。mz823723565428358302225C47H58N4O9H823実施例13Aベンジル8アセタミド2アリル9336ジアザ547ジオキソノナノエートの調製実施例13の化合物の対応するアリルグリシンベンジルエステルは、ベンジル前駆体を用いる以外は上記と同様にして調製した。リシン側鎖のアミノ基は実施例15で標的化合物を得る方法に従って脱保護した。実施例13Bベンジル8アセタミド2アリル93536ジアザ47ジオキソノナノエート塩酸塩の調製実施例13で得られた生成物から、実施例15の方法に従って調製した。生成物は淡黄色の固体として得られた。mz839837799626449338225実施例144アセタミド69ジアザtブトキシカルボニルアミノブチル10メトキシカルボニル12ジ58ジオキソシクロテトラデカファン12エンの調製実施例13のビナフチル誘導体を塩化メチレンに溶解した。溶液をアルゴンで10分間脱酸素化し、ベンジリデンビストリシクロヘキシルホスフィンジクロロルテニウムを加えた。反応混合物を18時間加熱還流した。冷却した反応溶液を乾固し得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して三つの分画を得たが、これらはそれぞれ環状のジアステレオマー異性体であった;1淡黄色のガラス状固体mz8177955932973H1002うす褐色の固体mz7955932973H100145104863わずかに淡黄色のガラス状固体mz7952973H2914714510610486C45H54N4O9H795実施例154アセタミド769ジアザ10メトキシカルボニル12ジ58ジオキソシクロテトラデカファン12エン塩酸塩の調製実施例14で得られた、被保護ジアステレオ環状ペプトイドを塩化メチレンに溶解し、トリフルオロ酢酸を加えた。混合物を室温で25分間撹拌した。混合物を乾固し、残渣を塩化メチレン中に採り再び乾固した。この操作を二回以上繰り返した。残渣を塩化メチレンに採り、10MのHClジエチルエーテル溶液を加えた。室温で10分間撹拌してから混合物を乾固した。残渣を塩化メチレン中に採り再び乾固した。この操作を二回以上繰り返した。ジエチルエーテルと塩化メチレンを用いて残渣から脱保護生成物を結晶化させた。凍結乾燥により脱保護した環状生成物を淡黄色の結晶性固体として得た。mz69656958695411160C40H46N4O7HCalcdmz6953445Found6953400他のジアステレオマーも同様にして得た。mz697696695C40H46N4O7HCalcdmz6953445Found6953435mz69669511160C40H46N4O7HCalcdmz6953445Found6953427実施例15A4アセタミド769ジアザ10メトキシカルボニル12ジ58ジオキソシクロテトラデカファン塩酸塩の調製実施例15で得られた脱保護環状ペプトイドの異性体のひとつを塩化メチレン、メタノールおよび水の混合物に溶解した。この溶液に10PdCを加え反応容器を密封した。反応混合物を撹拌し、容器内の大気を除去して水素と置換した。この操作を二回繰り返した。反応溶液を室温で数日間撹拌した後、セライトプラグを通し反応溶液中のすべての固体を除去した。濾液を乾固して還元された脱保護環状ペプトイドを白色固体として得た。mz697316288実施例15B4アセタミド69ジアザ10ベンジルオキシカルボニル712ジ58ジオキソシクロテトラデカファン12エンの調製適切なベンジル前駆体を用いること以外は上記の方法と同様にして、実施例15の化合物に対応するベンジルエステルを調製した。保護環状ペプチドの段階で二つの異性体を単離し、これらは別々に脱保護して目的の生成物を得た。それぞれの分析結果は次の通りであった。mz771mz77169959実施例162アセチルアミノ333アリルを塩化メチレンに溶解し、NεFmocLリシンLアリルグリシンメチルエステルを塩化メチレンに溶解して加えた。得られた溶液に4ジメチルアミノピリジンを加え溶液を氷冷し、13ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。反応混合物を徐々に加温して室温にまで戻し、終夜撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加えセライトで濾過をした。濾液を乾固して残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し縮合生成物を灰白色の結晶性固体として得た。mz945225C57H60N4O9HCalcd945実施例17保護環状ペプトイドの調製実施例16で得られたビナフチル誘導体を塩化メチレンに溶解した。アルゴンで10分間脱酸素化を行い、ベンジリデンビストリシクロヘキシルホスフィンジクロロルテニウムを加えた。反応混合物を18時間加熱還流した。反応液を冷却して乾固し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー4メタノール/塩化メチレンにて精製し、環状ペプトイド生成物を灰白色の結晶性固体として得た。mz918917593522297C55H56N4O9HCalcd917実施例18脱保護環状ペプトイドの調製実施例17で得られた保護環状ペプトイドに無水アセトニトリルを加えた。混合物を密閉系で60°Cに加熱し、ピペリジンの002Mアセトニトリル溶液を加えた。反応混合物を60°Cで43時間加熱した。反応液を冷却後濾過し濾液を乾固して白色固体を得た。その固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー10メタノール/塩化メチレン、続いて2トリエチルアミンを含む10メタノール/塩化メチレンで精製した。単離した生成物を塩化メチレンに溶解し、10MHClのジエチルエーテル溶液を加えた。溶液を10分間撹拌してから乾固し減圧下で乾燥して脱保護環状ペプトイド生成物を淡黄色の結晶性固体として得た0048g51。mz729695498C40H46N4O7HCalcdmz6953445Found6953419実施例192アセチルアミノ333アリルとNωPMCLアルギニンLアリルグリシンメチルエステル脱保護直後のものとを無水塩化メチレンに溶解した。得られた溶液に4ジメチルアミノピリジン結晶を加え、溶液を氷水浴で冷却し、13ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。反応混合物を徐々に加温して室温にまで戻し、終夜撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加えセライトで濾過をした。濾液を乾固して残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し保護アルギニン誘導体を無色の固体として得た。mz1056104010181017920624225C56H68N6O10SCalcd1017実施例19Aメチル8アセタミド2アリル9336ジアザ547ジオキソノナノエート塩酸塩の調製実施例19のDアルギニン体を上記と同様の方法により調製した。これを実施例21の方法に従って脱保護し、淡黄色固体として単離した。実施例20保護環状ペプトイドの調製実施例19により得られたビナフチル誘導体を塩化メチレンに溶解した。アルゴンで10分間脱酸素化を行い、ベンジリデンビストリシクロヘキシルホスフィンジクロロルテニウムを加えた。反応混合物を20時間加熱還流した。反応液を冷却して乾固し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー4メタノール/塩化メチレンにて精製し、環状ペプトイド生成物を褐色がかったガラス状固体として得た。mz1011989C54H64N6O10SHCalcd989実施例214アセタミド69ジアザ710メトキシカルボニル12ジ58ジオキソシクロテトラデカファン12エン塩酸塩の調製実施例20で得られた環状ペプトイドを塩化メチレンに溶解し、トリフルオロ酢酸を加えた。混合物を室温で25分間撹拌した。混合物を乾固し、残渣を塩化メチレン中に採り再び乾固した。この操作を二回以上繰り返した。残渣を塩化メチレンに採り、10MのHClジエチルエーテル溶液を加えた。室温で10分間撹拌してから混合物を乾固した。残渣を塩化メチレン中に採り再び乾固した。この操作を二回以上繰り返した。ジエチルエーテルと塩化メチレンを用いて、脱保護生成物を残渣より結晶化させた。凍結乾燥により脱保護生成物を灰白色の固体として得た。mz724C40H46N6O7HCalcd7233506Found7233488実施例21A4アセタミド69ジアザ710メトキシカルボニル12ジ58ジオキソシクロテトラデカファン12エン塩酸塩の調製実施例21のDアルギニン体を上記と同様にして調製し、Dアルギニンを含む脱保護環状ペプトイドの異性体をそれぞれ灰白色固体および淡黄色固体として単離した。mz723316288217199111mz723316288217199実施例21B4アセタミド69ジアザ710メトキシカルボニル12ジ58ジオキソシクロテトラデカファン塩酸塩の調製Dアルギニン残基を含む還元環状ペプトイドの調製実施例21Aの環状ペプトイドをメタノールに溶解した。この溶液に10PdCを加え反応容器を密封した。反応混合物を撹拌し、容器内の大気を除去して水素と置換した。この操作を二回繰り返した。反応溶液を室温で数日間撹拌した後、セライトプラグを通し反応溶液中のすべての固体を除去した。濾液を乾固して還元された脱保護環状ペプトイドを薄茶色の固体として得た。mz725394316288180111実施例22環状テトラペプトイドの調製縮合反応に用いるアミノアシル部分がアラニン残基を追加的に含んでいるが、本化合物は実施例18の化合物と同様にして調製した。mz76657677675C43H51N5O8HCalcdmz7663816Found766374036置換カルバゾール核に基づく化合物実施例23から実施例35に記載された6アセタミド811ジアザ14エン912メトキシカルボニル710ジオキソ121HカルバゾロファンHClの調製はスキーム1に示す。カルバゾールに基づく環状ペプトイドの命名法6アセタミド811ジアザ912メトキシカルボニル710ジオキソ121Hカルバゾロファンこれら化合物はシクロファン構造の番号付けを用いてカルバゾロファンとして命名される。12の表記は、ヘテロ芳香環の足場に結合した原子鎖の長さを示し、の表記は12原子よりなる該鎖が親構造である9Hカルバゾールに結合する位置を示す。注;実施例2324では、化合物がいくつかの異性体ジアステレオ異性体、又は異性体および/又は回転体を有するが、少量のものはNMRスペクトルにおいて星印で示した。実施例236ブロモ3メチル1234テトラヒドロカルバゾールの調製4メチルシクロヘキサノン、シクロヘキサン、氷酢酸の混合物に4ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩を加え、反応混合物を23時間窒素下で還流した。反応混合物を冷却し、濾過して濾液を乾固した。ジエチルエーテルを加え混合物を炭酸水素ナトリウム飽和液、次いで水で洗浄し、エーテル溶液を乾燥し乾固した。粗生成物をエタノールより氷浴上で再結晶させ濾取して冷PSで洗浄し減圧下に乾燥して6ブロモ3メチル1234テトラヒドロカルバゾールを灰白色固体として得た。mp108110°C1HNMR400MHzベンゼンδ778741677623253232215201173161129099実施例246ブロモ9tブトキシカルボニル3メチル1234テトラヒドロカルバゾールの調製実施例23で得られた6ブロモ3メチル1234テトラヒドロカルバゾールを無水THFに溶解し、窒素下で水素化ナトリウムに加え、混合物を室温で05時間撹拌した。ジtブチルジカーボネートを無水THFに溶解して該混合物に加え、反応溶液を205時間撹拌した。反応溶媒を乾固しエーテルを加え、エーテル混合物を水洗し、乾燥して乾固した。粗生成物をエタノールに溶解し、溶媒を最小量にまで乾固し氷浴上で生成物を再結晶した。再結晶した固体を濾取し冷メタノールで洗浄し減圧下で乾燥して6ブロモ9tブトキシカルボニル3メチル1234テトラヒドロカルバゾールを灰白色固体として得た。mp122°C1HNMRベンゼンδ:8277617443062942852702361901781651383130116096実施例253ブロモ9tブトキシカルボニル6メチルカルバゾールの調製実施例24で得られた6ブロモ9tブトキシカルボニル3メチル1234テトラヒドロカルバゾール、23ジクロロ45ジシアノ14ベンゾキノンおよび活性化した3Åモレキュラーシーブスの混合物に無水ベンゼンを窒素下で加え混合物を20時間還流した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を乾固した。粗生成物をクロマトグラフィーグラディエント溶出;PSからPSDCM=31までに付し3ブロモ9tブトキシカルボニル6メチルカルバゾールを無色の固体として得た。次の副生成物も得られた;6ブロモ9tブトキシカルボニル4エトキシ3メチルカルバゾールを無色のオイルとして、6ブロモ9tブトキシカルボニル12ジヒドロ3メチルカルバゾール4オンを淡黄色固体としてそれぞれ得た。3ブロモ9tブトキシカルボニル6メチルカルバゾール:mp96°CRf066PSDCM211HNMRδ81481079976575072724817436ブロモ9tブトキシカルボニル4エトキシ3メチルカルバゾール:Rf058PSDCM211HNMRδ83281679175172740624017231556ブロモ9tブトキシカルボニル12ジヒドロ3メチルカルバゾール4オン:mp137°C実施例263ブロモ6ブロモメチル9tブトキシカルボニルカルバゾールの調製実施例25で得られた3ブロモ9tブトキシカルボニル6メチルカルバゾールと再結晶したNブロモスクシンイミドを四塩化炭素に懸濁し、窒素下で150Wのハロゲンランプを照射しながら25時間還流した。反応混合物を氷浴中で冷却し濾過して濾液を乾固した。粗生成物をクロマトグラフィーに付しPSからPSDCM11へグラディエント溶出3ブロモ6ブロモメチル9tブトキシカルボニルカルバゾールを無色の固体として得た。mp150°C1HNMR400MHzδ822816807793754750466173実施例272アセタミド23カルバゾリルメチルプロパンジオン酸ジエチルアセタミドマロン酸ジエチルを無水DMSOに溶解し窒素下で水素化ナトリウムに加え、混合物を室温で15時間撹拌した。その後、実施例26で得られた3ブロモ6ブロモメチル9tブトキシカルボニルカルバゾールを加えて反応混合物を室温で05時間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、エーテル混合物を飽和食塩水、次いで水で数回洗浄した。水層をジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を水洗した。エーテル溶液を合一して乾燥し乾固して、2アセタミド23カルバゾリルメチルプロパンジオン酸ジエチルを黄色固体として得た。mp158°C1HNMR400MHzδ8147957547537106534283792051723131実施例28エチル2アセタミド33プロパノエートの調製実施例27で得られた2アセタミド23カルバゾリルメチルプロパンジオン酸ジエチル、塩化リチウム、蒸留水およびDMSOを懸濁し、窒素雰囲気下で2時間還流した。冷却した反応混合物をエーテルで希釈し、エーテル混合物を飽和食塩水次いで水で洗浄した。エーテル層を乾燥し乾固してエチル2アセタミド33プロパノエートを黄色固体として得た。mp175°C1HNMRδ849805769743725723712605490416327320196122実施例29別法によるエチル2アセタミド33プロパノエートのワンポット調製アセタミドマロン酸ジエチルを無水DMSOに溶解し窒素下で水素化ナトリウムに加え、混合物を室温で15時間撹拌した。その後、実施例26で得られた3ブロモ6ブロモメチル9tブトキシカルボニルカルバゾールを加えて反応混合物を室温で05時間撹拌した。塩化リチウム、蒸留水を加えて反応溶液を175時間還流した。反応混合物をエーテルで希釈し、エーテル混合物を飽和食塩水、次いで水で洗浄した。水層を合一してからジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を水洗した。エーテル溶液を合一して乾燥し乾固して得られた粗生成物をクロマトグラフィーに付し、エチル2アセタミド3カルバゾールプロパノエートを暗黄色オイルとして、およびエチル2アセタミド33プロパノエートを淡黄色結晶としてそれぞれ得た。エチル2アセタミド33プロパノエート:1HNMRδ811773751730724720598491429418327198138124実施例30エチル2アセタミド33プロパノエートの調製ガラス製耐圧管に実施例28又は29で得られたエチル2アセタミド33プロパノエートと塩化パラジウム、トリフェニルホスフィンを入れ無水DMF続いてアリルトリブチルスズを加えた。耐圧管を窒素下で密封し反応混合物を110°Cの油浴中で22時間加熱した。冷却した反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、エーテル混合物を飽和食塩水、次いで水で洗浄しエーテル層を乾燥して乾固した。粗生成物をクロマトグラフィーに付し、エチル2アセタミド33プロパノエートを淡黄色固体として得た。mp100°C1HNMRδ813780776732729722710605596511508490417354326197123実施例31エチル2アセタミド33プロパノエートの調製実施例30で得られた2アセタミド33プロパン酸エチルと炭酸セシウムを無水DMF中に懸濁し、窒素雰囲気下で15分間室温で撹拌した後、ジtブチルジカーボネートを無水DMFに溶解して加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。その後、反応溶液をエーテルで希釈し、エーテル混合物を飽和食塩水、次いで水で洗浄し乾燥して乾固した。粗生成物をクロマトグラフィーで精製しエチル2アセタミド33プロパノエートを淡黄色固体として得た。mp125°C1HNMRδ8188167717687277176035115104904173523283221981723123実施例322アセタミド33プロパン酸の調製実施例31で得られたエチル2アセタミド33プロパノエートをTHFに溶解して氷冷し、水酸化リチウムを蒸留水に溶解して加え、反応混合物を0°Cで35時間撹拌した。その後、THF部分を留去し、残った水性混合物を蒸留水で希釈しエーテルで洗浄した。水層を10塩酸を用いてpH2以下に酸性化し、その水層に固体の塩化ナトリウムを十分な量加えて溶解させてから生成物をジエチルエーテルで抽出した。最後にエーテル抽出物を乾燥し乾固して2アセタミド33プロパン酸を無色の固体として得た。mp177°C1HNMRアセトンδ8218207967897397336075145074803553343151891763実施例33カルバゾールペプトイド誘導体の調製2アセタミド33プロパン酸、LArgアリルグリシンメチルエステルおよび4ジメチルアミノピリジンの混合物に、無水DCMおよび無水アセトニトリルを加えた。混合物を加温し窒素下で激しく撹拌すると半透明の溶液となり、ここへ13プロピル3エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。反応混合物を室温、窒素下で195時間撹拌した。その後、反応溶媒を乾固し、DCMを加えて混合物を飽和食塩水、次いで水で洗浄した。DCM層を乾燥し乾固してクロマトグラフィーに付した。精製した生成物をPSとDCMから粉末化しカルバゾールペプトイド誘導体をクリーム色の固体として得た。mp141143°CRf06010MeOHDCM1HNMRδ81281077876675972971969367663362659756351449548047145644036234634333229425425124420619017416831581262実施例34保護環状カルバゾールペプトイド生成物の調製実施例33で得られた化合物を無水DCMに溶解し、Grubbsのルテニウム触媒を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で23時間還流した。その後、反応溶媒を乾固し粗生成物をクロマトグラフィーPSからDCMMeOH101へグラディエント溶出に付し、ジエチルエーテル/PSとDCMより粉末化して環状カルバゾールペプトイド生成物をクリーム色の固体として得た。mp190°CRf03710MeOHDCMMassmz942MH実施例356アセタミド811ジアザ14エン912メトキシカルボニル710ジオキソ121HカルバゾロファンHClの調製実施例34で得られた環状カルバゾール誘導体をTFAに溶解し、室温で15時間窒素雰囲気下で撹拌した。DCMと一緒に留去を繰り返すことによりTFAを除いた。粗生成物をMeOHに溶解し、1MHClのエーテル溶液を加え反応混合物を15分間撹拌した。その後、溶媒を最小量まで乾固させ生成物を氷浴上でエーテル/PSより再結晶させ6アセタミド811ジアザ14エン912メトキシカルボニル710ジオキソ121HカルバゾロファンHClを淡褐色固体として得た。mp222224°CMassmz576MHHRMScalcdC30H37N7O5H5762934found5762902実施例36実施例35の化合物を水素化することにより6アセタミド811ジアザ912メトキシカルボニル710ジオキソ121HカルバゾロファンHClを調製した。実施例37Dアルギニン残基を含む前駆体を用いること以外は実施例35の工程と同様にして6アセタミド811ジアザ14エン912メトキシカルボニル710ジオキソ121HカルバゾロファンHClを調製した。実施例38実施例37の化合物を水素化することにより6アセタミド811ジアザ912メトキシカルボニル710ジオキソ121HカルバゾロファンHClを調製した。実施例39対応する保護FmocLysPmb保護カルバゾール誘導体を最初アニソール/TFAで脱保護した後続いてピペリジンで処理することにより、実施例35と同様にして6アセタミド9811ジアザ14エン12メトキシカルボニル710ジオキソ121HカルバゾロファンHClを調製した。実施例39A6アセタミド9811ジアザ1tブトキシカルボニル14エン12メトキシカルボニル710ジオキソ121HカルバゾロファンHClを実施例39と同様にして調製した。但し、リシン側鎖の脱保護は無水THF中室温でピペリジンを用いることにより行った。遊離塩基はHClのエーテル溶液を用いて塩酸塩とし、クリーム色の固体として目的物を単離した。mp約230°C1HNMR500MHz2SOδ884882870863849847841838828824816814793804797783777769757755753750749741738730730722716710589579581570CHCH2CHCH57256256554248446244643142841837233636536035732228427825032592422282331901871841453CH2177173167316214021322CH2CH21212CH2CH2実施例40実施例39の化合物を水素化することにより、6アセタミド9811ジアザ12メトキシカルボニル710ジオキソ121HカルバゾロファンHClを調製した。実施例41保護Dリシン残基を含むアミノアシル部分を用いること以外は実施例39と同様にして、6アセタミド9811ジアザ14エン12メトキシカルボニル710ジオキソ121HカルバゾロファンHClを調製した。実施例42実施例41の化合物を水素化することにより、6アセタミド9811ジアザ12メトキシカルボニル710ジオキソ121HカルバゾロファンHClを調製した。実施例43実施例37の開環ジエン前駆体を脱保護し、水素化することにより8アセタミド36ジアザ547ジオキソ2プロピル939Hカルバゾールノナン酸メチルHClを調製した。実施例33で得られた化合物の水素化によりアリル基がプロピル基に還元された対応する化合物が得られた。これを実施例35の方法に従って脱保護しクリーム色の固体を得た。mp210°C1HNMR500MHz2SO異性体比率6931δ11161099833830825821811807794781762753745735726717685NH2456437430416361320311315305231130329828829328322882822691771751681541671582CH21651521381481362CH21341171251130912CH30832CH3実施例44実施例41の開環ジエン前駆体の脱保護と水素化により、メチル8アセタミド536ジアザ47ジオキソ2プロピル939HカルバゾールノナノエートHClを調製した。実施例41に対する非環状保護前駆体を水素化により還元し通常の脱保護によりクリーム色の固体を得た。mp160162°C1HNMR500MHz2SO異性体比率6931δ11161107836832829821821806802799796793781779737735732727725717457453434422409360318305296289273326824531791761711513CH216915816115221611483CH21411262CH2NCH2CH22N2CH2CH21321180912CH30900822CH2CH20822CH30812CH314置換フェニル核に基づく化合物一般的合成工程NBocおよびNPmcの脱保護工程ANBoc又はNPmc保護アミン1当量をDCM/TFAの1:1溶液中、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を最小量のメタノールに再び懸濁した。その後、過剰の1MHClのエーテル溶液で処理して、溶媒を再度乾固した。粗生成物をDCMおよび/又はMeOHにエーテルを加える再結晶/再沈殿により精製した。ペプチド縮合工程Bカルボン酸1当量のDMF溶液に室温でHOBt11当量、EDCI1当量およびアミン12当量を加えた。アミンが塩酸塩の場合は更にDIPEA1当量を加えた。混合物を16時間撹拌した後、沈殿が生じるまで水を加えて反応をクエンチした。固体を吸引濾過して水で十分に洗浄した。非結晶性の生成物をP2O5上で乾燥し目的のペプチドを得た。NFmocの脱保護工程CFmoc保護アミン1当量を1ピペリジン/アセトニトリル中室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM:MeOH151で精製して遊離のアミンを得た。オレフィンのメタセシスによる大環状化反応工程D前駆体トリペプチド1当量をDCM0004Mまでに溶解し、Grubbsのルテニウム触媒を加えて反応液を48時間還流した。その後溶媒を減圧下で除去し粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM:MeOH151で精製して相当する大環状生成物を得た。実施例45メチル2121メチルカルボキサミドエチルカルボキサミド5tブトキシカルボキサミドペンチルカルボキサミド4ペンテノエート21アミノ5tブトキシカルボキサミド4ペンテン酸メチルおよび32メチルカルボキサミドプロパン酸をDCMに溶解し、EDCIおよび触媒量のDMAPを加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、DCMを加えてクエンチした。有機層を飽和食塩水次いで水で洗浄しMgSO4上で乾燥し、溶媒を乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM:MeOH251で精製して、メチル2121メチルカルボキサミドエチルカルボキサミド5tブトキシカルボキサミドペンチルカルボキサミド4ペンテノエートを白色固体として得た。Massmz5034MH6034MHHRMScalcdforC31H47N4O86033394found6033397実施例46521メチルカルボキサミドエチルカルボキサミド51メチルオキシカルボニル3ブテニルカルバモイルペンチルアンモニウムクロリドこのアンモニウム塩は、2121メチルカルボキサミドエチルカルボキサミド5tブトキシカルボキサミドペンチルカルボキサミド4ペンテン酸メチルより一般のNBoc脱保護工程Aを行って合成し、521メチルカルボキサミドエチルカルボキサミド51メチルオキシカルボニル3ブテニルカルバモイルペンチルアンモニウムクロリドを黄色固体として得た。Massmz5033MHRMScalcdforC26H39N4O65032870found5032894実施例47メチル1013メチルカルボキサミド912ジオキソ2オキサ811ジアザビシクロ1322ノナデカ141518テトラエン7カルボキシレートこの大環状ペプチドは、メチル2121メチルカルボキサミドエチルカルボキサミド5tブトキシカルボキサミドペンチルカルボキサミド4ペンテノエートを用いて一般のオレフィンメタセシス工程Dを行うことにより調製し、メチル1013メチルカルボキサミド912ジオキソ2オキサ811ジアザビシクロ1322ノナデカ141518テトラエン7カルボキシレートを褐色の固体として得た。Massmz4753MH5753MH実施例4843メチルカルボキサミド9メチルオキシカルボニル47ジオキソ14オキサ58ジアザビシクロ1322ノナデカ1111518テトラエン6イルブチルアンモニウムクロリドこのアンモニウム塩は、1013メチルカルボキサミド912ジオキソ2オキサ811ジアザビシクロ1322ノナデカ141518テトラエン7カルボン酸メチルを用いて一般のNBoc脱保護工程Aを行うことにより合成し、43メチルカルボキサミド9メチルオキシカルボニル47ジオキソ14オキサ58ジアザビシクロ1322ノナデカ1111518テトラエン6イルブチルアンモニウムクロリドを暗黄色固体として得た。Massmz4754M実施例49メチル2121メチルカルボキサミドエチルカルボキサミド5ジメチレンアミノペンチルカルボキサミド4ペンテノエート521メチルカルボキサミドエチルカルボキサミド51メチルオキシカルボニル3ブテニルカルバモイルペンチルアンモニウムクロリドをDCMに溶解し、NNジBocNトリフリルグアニジン、トリエチルアミンおよびDCM。得られた溶液を窒素雰囲気下で終夜撹拌した。溶媒を乾固し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM:MeOH151で精製して、メチル2121メチルカルボキサミドエチルカルボキサミド5ジメチレンアミノペンチルカルボキサミド4ペンテノエートをオレンジ色/黄色の固体として得た。1HNMRδ82670869768367365760356653952651045137433329625219714715414913CNMRδ171717131712170917061632157515601531151413311320130112821192119011751148832795687552531530524407405372361320286283229Massmz7452MHHRMScalcdforC37H57N6O107454136found7454105実施例50521メチルカルボキサミドエチルカルボキサミド51メチルオキシカルボニル3ブテニルカルバモイルペンチルグアニジウムクロリドこの塩は、実施例49の化合物に対して一般的なNBoc脱保護工程Aを行って合成した。Massmz5453MHRMScalcdforC27H41N6O65453088found5453066実施例51メチル104ジメチレンアミノブチル13メチルカルボキサミド912ジオキソ2オキサ811ジアザビシクロ1322ノナデカ141518テトラエン7カルボキシレート実施例49と同様にして、実施例48の化合物をその保護グアニジン誘導体に変換した。オレンジ色/黄色の固体として得た。Massmz7174MHHRMScalcdforC35H53N6O107173823found5453806実施例52イミノ43メチルカルボキサミド9メチルオキシカルボニル47ジオキソ14オキサ58ジアザビシクロ1322ノナデカ1111518テトラエン6イルブチルアミノメチルアンモニウムクロリド実施例51の化合物を脱保護工程Aすることにより、目的の化合物を黄色固体として得た。Massmz5174MHRMScalcdforC25H37N6O65172775found5172765実施例5360同様にして、実施例4552に対応する一連の化合物LリシンをDリシン残基に置き換えたものを調製した。実施例6164実施例4548の化合物に対応する一連の化合物LアリルグリシンをDアリルグリシンに置き換え、LリシンをDアルギニンに置き換えたものを、各実施例と同様にして調製した。アルギニンはPmcで保護した。実施例6568同様にして、実施例6164に対応する一連の化合物DアルギニンをLアルギニンに置き換えたものを調製した。13置換インドール核に基づく化合物環状ペプトイドの命名法は13置換インドール核に基づいた。これら化合物は原子1と原子15の間のメテノ架橋を有する架橋化合物として命名される。大環状骨格は以下に示したように標識化され番号が付される。メチル12567910121314オクタヒドロ115メテノ710ジアザ811ジオキソ94ブチル1ベンズアザシクロドデシン6カルボキシレート実施例691プロプ2エニル1インドール3アセテートおよび1プロプ2エニル1Hインドール3アセテートの調製水素化ナトリウムを窒素雰囲気下で石油スピリットを用いて二回洗浄し、無水DMFを加えた。1Hインドール3酢酸をDMFに溶解して窒素下で当該懸濁液に加え、室温で半時間撹拌した。臭化アリルを滴下し反応混合物を室温で終夜撹拌した。DMFを乾固し、残渣をジエチルエーテルと水に分配した。エーテル層を分液し、水層をさらにジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を合一して水洗し、乾燥Na2SO4して乾固した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー20DCM/石油スピリットで溶出に付し、ジアリル誘導体をオイルとして得た。更にアリルエステルを50DCM/石油スピリットで溶出して得た。25:MSmz256HRMScalcdforC16H18NO22561338found2561338ジアリル誘導体:MSmz216HRMScalcdforC13H14NO22161024found2161021実施例7011Hインドール3酢酸の調製実施例69のジアリル体の溶液に、水酸化リチウムをTHF水の混合溶媒に溶解して加えた。反応混合物を氷冷下、0°Cで3時間撹拌した。溶媒のTHFを乾固し粗生成物をジエチルエーテルと水で抽出した。水層とエーテル層を分液し、エーテル層を水で抽出した。水層を合一して10塩酸によりpH2以下に酸性化し、塩化ナトリウムを飽和させてDCMで抽出し乾燥Na2SO4して溶媒を乾固した。標記化合物をオイルとして得た。1HNMRδ76073072271370859852051146838013CNMRδ177513611332127612681218and119311891174and10961064488310MSmz216HRMScalcdforC13H14NO22161024found2161039実施例71N11メトキシカルボニル3ブテニルアミノカルボニル5ペンチル11Hインドール3アセタミドの調製実施例70の化合物をDCM中で、NBocDLysLアリルグリシンメチルエステルと標準的な方法で縮合させて標記化合物を固体として得た。1HNMRδ75272972071070667862159756151850950446945344337236829332532351771663CH21411451273CH2NCH2CH221151082CH2CH2実施例72N11メトキシカルボニル3ブテニルアミノカルボニル5アミノペンチル11Hインドール3アセタミドの調製実施例71の化合物を標準的な方法により脱保護して、標記化合物を褐色の固体として得た。mp103106°CMSmz45532679MCOOCH3HRMScalcdforC25H35N4O44552658found4552663実施例73メチル1256791012オクタヒドロ113メテノ710ジアザ811ジオキソ94ブチル1ベンズアザシクロドデシン6カルボキシレートの調製実施例71の化合物を標準的な方法により閉環させて環状化合物を褐色の非結晶性固体として得た。MSmz5274714533427HRMScalcdforC23H31N4O45272870found5272870実施例74メチル1256791012オクタヒドロ113メテノ710ジアザ811ジオキソ91ベンズアザシクロドデシン6カルボキシレートの調製実施例73の化合物を標準的な方法により脱保護して、標記化合物を褐色の固体として得た。mp168170°C1HNMRδ73972772169869368857855254048848345943642041036735133127432512422412342121691493CH215814821361232CH2CH2実施例75メチル1256791012オクタヒドロ113メテノ710ジアザ811ジオキソ9ペンチルグアニジン1ベンズアザシクロドデシン6カルボキシレートの調製実施例49の一般的方法に従って、実施例74の化合物をグアニジノ化し、標記化合物を得た。MSmz669HRMScalcdforC34H49N6O86693612found6693624実施例76メチル1256791012オクタヒドロ113メテノ710ジアザ811ジオキソ94ペンチルグアニジン1ベンズアザシクロドデシン6カルボキシレートの調製実施例75の化合物を標準的な方法で脱保護し、標記化合物を得た。mp151154°C実施例7784実施例6976の化合物に対応する一連の化合物アセテートの代わりにインドール環の3位にプロパノエートが結合したものを、各実施例に従って調製した。実施例8592実施例6976の化合物に対応する一連の化合物アセテートの代わりにインドール環の3位にブタノエートが結合したものを、各実施例に従って調製した。22置換ビナフチル核に基づく化合物実施例932アリルオキシ11ビナフチル2オールの調製アセトン中の11ビナフトール22ジオールに無水炭酸カリウム顆粒状3gとモレキュラーシーブ3Åを加えて窒素下で1時間撹拌し、臭化アリルをゆっくり加えた。反応混合物を24時間還流した後放置して冷却した。混合物を濾過し、濾過された固体をアセトンで、濾液が無色になるまで洗浄した。濾液を合一して乾固し得られた残渣をDCM50mLに採り、濾過して残存するカリウム塩を除いた。生成物をクロマトグラフィー塩化メチレン/ヘキサン=1/2で精製した。Rf=08収量40gmp111°C文献mp1125114°C;NakamuraetalHelveticaChimicaActa58214215実施例94エチルエタノエートの調製無水アセトン中の実施例93の化合物に無水炭酸カリウムを加え、窒素下で1時間撹拌後、ブロモ酢酸エチルを加えた。反応液を終夜撹拌した後反応混合物を濾過した。固体を繰り返しアセトンで洗浄した。濾液を乾固して得られた残渣をクロロホルムに採り濾過をした。生成物をカラムクロマトグラフィークロロホルム/ヘキサンの比を20から60まで増加により無色の半固体として得た。収量433gMSmzforC27H24O441310033911実施例95エタン酸の調製実施例94の化合物をTHFに溶解した。これを氷冷し水酸化リチウム一水和物を水に溶解して加えた。反応混合物を徐々に室温にまで戻し、更に5時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えた。水層を分液してエーテルで洗浄し、合一したエーテル層を水で抽出した。水層を合一して酸性化し希塩酸ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾液を乾固して目的物を灰白色の沈殿として得た。mp7780°C.実施例96実施例95の化合物とNεBocDLysLアリルグリシンメチルエステルとを通常の方法で縮合し白色固体を得た。mp546°C収量03g1HNMRδ801579827982795579107886788678607510746974697433739671006638660964916461618256995520510948854581445941164060368529802865257023501679145514361350120010600760MSmzforC42H49N3O87232572210034818実施例97実施例96の化合物を通常の方法で脱保護し生成物を得た。1HNMRδ8290821680558022795979257743756874787378730572697190705068705801560551204920461042503611360226372450231015000860MSmz6251006261973766実施例98実施例96の化合物を通常の方法で環化し生成物を得た。1HNMRδ81037810804797793078757502739073157285709065126135573355235110588045834469412040583682321225772363150214861458135410180810MSmzforC40H45N3O86965269544694100実施例99実施例98の化合物を通常の方法で脱保護し生成物を得た。MSmzforC35H38N3O659610059740実施例100実施例97の化合物を通常の方法によりグアニジノ化してこの化合物を得た。1HNMRδ827382128047977930787575027392073157285709065126135573355235110588045834469412040583682321225772363150214861458135410180810MSmzforC48H59N5O108671008676786867実施例101メチル2アリル52アリルオキシ11ビナフトキシメチルカルボニルアミノ3アザ9グアニジノ4オキソノナノエート塩酸塩の調製この化合物は実施例100の化合物を通常の方法により脱保護して調製した。MSmzforC38H44ClN5O666610066725668766410066555実施例102メチル2アリル52アリルオキシ11ビナフトキシメチルカルボニルアミノ3アザ9グアニジノ4オキソノナノエート塩酸塩の調製この化合物は実施例99の化合物を通常の方法によりグアニジノ化することにより調製した。実施例10369ジアザ315ジオキサ58ジオキソ710メトキシカルボニル12ジナフタレナシクロペンタデカファン12エン塩酸塩の調製この化合物は実施例102の化合物を通常の方法により脱保護することにより調製した。MSmzforC36H40ClN5O663810063955実施例104113実施例94103に対応する一連の化合物但しエタン酸誘導体ではなくブタン酸誘導体を各実施例と同様にして調製した。実施例104エチルブタノエートの調製MSmzforC29H28O4441145115100実施例105ブタン酸の調製MSmzforC27H24O441277139581535512887100実施例106mp90°C1HNMRδ798578507466730072387130655857495591545151174930464045404275384037253693308295025782450196515701442142413631080実施例107メチル2アリル102アリルオキシ11ビナフト2オキシ536ジアザ47ジオキソデカノエート塩酸塩MSmzforC39H46ClN3O66521006538165444実施例108MSmzforC42H49N3O87247672540768100624205933852148実施例109MSmzforC37H42ClN3O6624100625426225262317実施例110MSmzforC50H63N5O108941008957089620実施例111メチル2アリル1036ジアザ547ジオキソデカノエート塩酸塩の調製MSmzforC40H48ClN5O669492695156932269235実施例112mp95°CMSmzforC48H59N5O1086610086745実施例113811ジアザ912メトキシカルボニル12ジナフタレナ317ジオキサ710ジオキソヘプタデカファン15エン塩酸塩の調製MSmzforC38H44ClN5O666610066740生物学的試験:抗菌スクリーニングの一般法定義SA:スタフィロコッカスアウレウス黄色ブドウ球菌PA:シュードモナスエルギノーサ緑膿菌KP:クレブシエラニューモニエ肺炎桿菌SP:ストレプトコッカスニューモニエ肺炎連鎖球菌用いた菌株黄色ブドウ球菌ATCC6538P緑膿菌ATCC27853肺炎桿菌IP103623肺炎連鎖球菌IP53164培地ミューラーヒントンブロス培地MHB:最終濃度がMgCl21μgmL、CaCl22μgmLとなるようにMHBOxoidCM405を調製した。培地は、あらかじめその使用前に37°Cで約23時間加温した。ミューラーヒントン寒天培地MHA:寒天MerckAgar10161415を含むMHB血液寒天BA:OxoidPP2001菌の保存解凍したクライオバイアルから、緑膿菌、肺炎桿菌および黄色ブドウ球菌をミューラーヒントン寒天培地MHA上に、肺炎連鎖球菌を血液寒天BA上にそれぞれ画線し、プレートを37°Cで終夜培養した。20グリセロール溶液05mLにいくつかのコロニーをひとまとめにし、それぞれの菌株に対して10のクライオバイアルを調製した。これらは直ちに140°Cで冷凍保存した。種培養の調製クライオバイアルを140°Cの保存庫より取り出し室温にて解凍した。MHAプレートを菌懸濁液1白金耳量で画線し、37°Cで終夜培養して親プレートP1を作製した。娘プレートD1を親プレートで画線し、37°Cで終夜培養した。親プレートは4°Cで保存した。娘プレートより、コロニーのループをミューラーヒントンブロス培地MHB20mLCaCl22H2O25μgmLおよびMgCl26H2O125μgmLを含むを含む125mLフラスコに播種した。そのフラスコを260rpm、37°Cで18時間、軌道培養振盪器を用いて振盪した。親プレートは9日間別の娘プレートD2作製のために再使用し、該娘プレートはブロス培養の播種のために使用した。親プレートは、以前に解凍したクライオバイアルから新しい親プレートを作製するまで、二回D1およびD2作製のため使用した。第二の親プレートP2は、上記に概略を示した方法により二つの追加的な娘プレート作製のために用いてから廃棄した。クライオバイアルは、親プレートP1およびP2作製のため二回使用してから廃棄した。試験用標準化接種菌液の調製使い捨てキュベット中のMHB2250μLに対して250μLの種培養を加え、種培養10倍希釈液を作製する。OD650を計測し、該OD650値に10の因子を乗じて非希釈培養液の光学密度を計算する。観測したOD650値を各菌株についての標準OD650値試験最適化の検討により前もって決定済みのもので割ることにより、必要な希釈因子を計算する。続く例で示すように、標準化接種菌液10mLを調製する。計算の例肺炎桿菌の場合OD650=0652110希釈10x0652652∴616/652094この場合最初の希釈として、肺炎桿菌の種培養094mLをMHB906mLに加える。標準化培養を必要な最終濃度にまで希釈することにより、前もって加温37°CしたMHB中に十分な量の最終接種菌液を調製する。各菌株についての最終希釈は以下の通りであった:肺炎桿菌106希釈緑膿菌106希釈黄色ブドウ球菌108希釈肺炎連鎖球菌104希釈試験方法96ウェルマイクロタイタープレート96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに50μLの液体培地を加える。被験試料を液体培地に溶解する。被験試料50μLをマイクロタイタープレートの最初の列に加え、その中にはバンコマイシンの対照を含む。また、陰性対照化合物のウェルも含む。接種培地を37°Cで30分間培養し130rpmで振盪する。マルチチャネルピペットを用いて最初の列の内容物をよく混合してから、その混合ブロス溶液50μLを次の列へ移す。チップを交換し、同じ操作を繰り返して最終列が希釈された化合物又は対照を含むようにし、その50μLを取り出して廃棄する。その結果、各ウェルは希釈された化合物又は対照を含む培地50μLで満たされている。マルチステッパーピペットを用いて接種菌液50μLを各ウェルに加え、陰性対照化合物を含む一列は別にしてこの列には液体ブロス50μLを加える。プレートを37°Cで18時間、相対湿度約90の環境下、100rpmで振盪して培養する。結果は、菌の生育を阻止する化合物の最高希釈で記録したMIC。本発明化合物は、1-250μgmLのMICを示した。黄色ブドウ球菌に対する化合物の結果参考文献1SCStinsonChemEngNews1996752SJBricknerChemistryIndustry19971313TKanekoRGLindeIIWGSuAnnRepMedChem1999341694PGrovesMSSearleIChicarelliRobertsonDHWilliamsJChemSocPerkinI19946595RJDancerACTryGJSharmanDHWilliamsJChemSocChemCommun199614456DHWilliamsBBardsleyAngewChem2ndEd19993811737KNakamuraetalTetrahedronLett1995368625and86298MEzakietalJAntibiot19853814539PHPopieniekPRPrattAnalBiochem198716510810DSLingerfelterRCHelgesonDJCramJOrgChem198146393"