"ペプチドの生物学的利用能を変化させる方法であって、該ペプチドの親油性を増大させることを含み、該増大は該ペプチドの脂肪酸塩の調製を含む、方法。前記脂肪酸は、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、cis-9-オクタデカン酸およびシス,cis-912-オクタデカン酸からなる群より選ばれる、請求項1に記載の方法。上記脂肪酸はcis-9-オクタデカン酸である、請求項1または2に記載の方法。前記親油性の増大により前記ペプチドの脂肪酸塩の経皮透過性が増大する、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の方法。前記ペプチドの脂肪酸塩を構成する前記ペプチドは、ボンベシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、グルカゴン様ペプチド-1、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド、メラノコルチン類、メラノサイト刺激ホルモンファルネシル転移酵素阻害薬類、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子/ホルモン、成長ホルモン分泌促進物質類、副甲状腺ホルモン、副甲状腺関連ホルモン、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、ウロテンシンII、グレリン、ペプチドYY、ミュラー管抑制物質、アドロピン、副甲状腺関連ペプチド神経ペプチドYドパスタチン、エキセンジン、インスリン様成長因子-1、副腎皮質刺激ホルモン、アポトーシスに影響するペプチド類、造血細胞の増殖抑制効果のある薬剤、コレシストキニン類、ケモカイン類、オピオイドペプチド類または細胞傷害性ペプチド複合体類の、アナログ、作動薬または拮抗薬を構成するペプチドである、請求項4に記載の方法。前記ペプチドアナログの脂肪酸塩は、ソマトスタチンタイプ1,タイプ2,タイプ3,タイプ4またはタイプ5受容体アナログ、またはこれらの任意の組合せの脂肪酸塩である、請求項5に記載の方法。前記ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩は、Taeg-c-Thr-Tyr-NH2;およびCaeg-c-Thr-Tyr-NH2からなる群より選択されるソマトスタチンタイプ1受容体作動薬の脂肪酸塩である、請求項6に記載の方法。前記ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩は、ソマトスタチンタイプ2受容体選択性作動薬の脂肪酸塩である、請求項6に記載の方法。前記ソマトスタチンタイプ2受容体選択性作動薬の脂肪酸塩はジ-cis-9-オクタデカノイン酸の塩である、請求項8に記載の方法。前記ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩は、D-2-Nal-c-Thr-NH2;D-Phe-c-Thr-ol;4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2;c;4--1-ピペラジン-2-エタンスルホニル-D-Phe-c-Thr-NH2;4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2;D-6-プロピル-8β-エルゴリニルメチル-チオアセチル-D-Lys-c-Thr-NH2;D-Cpa-c-Thr-NH2;D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;およびAc-c-NH2からなる群より選ばれるソマトスタチンタイプ2受容体作動薬の脂肪酸塩である、請求項6に記載の方法。前記ソマトスタチンタイプ2受容体作動薬は、D-2-Nal-c-Thr-NH2;D-Phe-c-Thr-ol;または4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2のジオレイン酸塩である、請求項10に記載の方法。前記ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩は、Cpa-c-Cpa-NH2;4FPhe-c-2-Nal-NH2;Cpa-c-2-Nal-NH2;およびCpa-c-2-Nal-NH2からなる群から選択されるソマトスタチンタイプ2受容体拮抗薬の脂肪酸塩である、請求項6に記載の方法。前記ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩は、D-Phe-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2およびc-NH2からなる群より選択されるソマトスタチンタイプ5受容体拮抗薬の脂肪酸塩である、請求項6に記載の方法。前記ペプチドアナログの脂肪酸塩は、CH3-CO-Ser-Asp-Lys-Pro-OH;H-pGlu-Gln-Ser-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Arg-Gly-His-Phe-Met-NH2;Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Arg-Gly-His-Phe-Met-NH2;H-D-F5-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-O-CH3;Ac-c-NH2;c-NH2;c-NH2;hグレリン-NH2;H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;hGLP-1NH2;NH2;Aib835Arg34hGLP1-NH2;pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2;ヒダントイン-c-NH2;Glu2225Leu232831Aib29Lys2630hPTHrP-NH2;カンプトテシン-rvGly-Suc-Tyr1Nle17Pro34hNPY-NH2;カンプトテシン-rvDLAsp-Suc-Tyr1Nle174Hyp34hNPY-NH2;カンプトテシン-rvDL-Asp-Suc-Tyr1Nle17A6c314Hyp34hNPY-NH2;c-Pro-Glu-Lys-Ala-Pro-Pro-Pro-Gln-Lys-Pro-Ser-His-Glu-Gly-Ser-Tyr-Leu-Leu-Gln-Pro;Asp-cCys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH;Cpa-cD-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH2;Cpa-cD-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Cys-Val-NH2;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-NH2;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;A5c11Lys43-14-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c11Nle14Lys43-10-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys43hGIP-NH2;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys432-CNH-3-O-CH2-CH-CH2-20KPEGhGIP-NH2;hGIP-NH2;hGIP-OH;hGIP-NH2;A5c11Lys43-10-CH3hGIP-OH;hGIP-NH2;hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c1114Lys43-10-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c11Nle14Cys43hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys43hGIP-NH2;A5c1141Cys43hGIP-NH2;Ac-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Lys-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Leu-Asp-Ser-Asn-NH2;Ac-Leu-Ser-Glu-Ser-Leu-Lys-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Leu-Asp-Ser-Asn-NH2;カンプトテシン-Gly-グルタリル-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c-Thr-NH2;カンプトテシン-Gly-グルタリル-Lys-D-Tyr-DTyr-c-Thr-NH2;カンプトテシン-20-グリシニル-スクシノイル-D-Phe-c-Thr-NH2;ドキソルビシン-Gly-Suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-Gly-Glut-4-Lys-D-Tyr-DTyr-cyclo-Thr-NH2;カンプトテシン-CONH-2-S-S--CO-4-Lys-D-Tyr-DTyr-cThr-NH2;カンプトテシン-rvD-Asp-suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-rvCha-suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-rvAbu-suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-rvVal-suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-C-N2NHCH3-β-Ala-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシンSN38-rvGly-Suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-3-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;およびパクリタキセル-グルタリル-D-Phe-c-Thr-olから選択されるペプチドアナログの脂肪酸塩である、請求項5に記載の方法。前記ペプチドアナログの脂肪酸塩は、hグレリン-NH2;H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;hGLP-1NH2;-NH2;からなる群より選択されるペプチドアナログの脂肪酸塩である、請求項14に記載の方法。前記親油性の増大により前記ペプチドの脂肪酸塩の経粘膜透過性が増大する、請求項1乃至請求項15のいずれか1項に記載の方法。ペプチドの脂肪酸塩を含む経皮送達用組成物。前記脂肪酸は、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、cis-9-オクタデカン酸およびciscis-912-オクタデカン酸からなる群より選択される、請求項17に記載の組成物。前記脂肪酸はcis-9-オクタデカン酸である、請求項18に記載の組成物。前記親油性の増大により前記ペプチドの脂肪酸塩の経皮透過性が増大する、請求項17に記載の組成物。前記ペプチドの脂肪酸塩を構成する前記ペプチドは、ボンベシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、グルカゴン様ペプチド-1、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド、メラノコルチン類、メラノサイト刺激ホルモンファルネシル転移酵素阻害薬類、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子/ホルモン、成長ホルモン分泌促進物質類、副甲状腺ホルモン、副甲状腺関連ホルモン、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、ウロテンシンII、グレリン、ペプチドYY、ミュラー管抑制物質、アドロピン、副甲状腺関連ペプチド、神経ペプチドY、ドパスタチン、エキセンジン、インスリン様成長因子-1、副腎皮質刺激ホルモン、アポトーシスに影響するペプチド類、造血細胞の増殖抑制効果のある薬剤、コレシストキニン類、ケモカイン類、オピオイドペプチド類または細胞傷害性ペプチド複合体類のアナログ、作動薬または拮抗薬を構成するペプチドである、請求項20に記載の組成物。前記ペプチドアナログの脂肪酸塩は、ソマトスタチンタイプ1,タイプ2,タイプ3,タイプ4またはタイプ5受容体アナログ、またはこれらの任意の組合せの脂肪酸塩である、請求項21に記載の組成物。前記ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩は、Taeg-c-Thr-Tyr-NH2;およびCaeg-c-Thr-Tyr-NH2からなる群より選択されるソマトスタチンタイプ1受容体作動薬の脂肪酸塩である、請求項22に記載の組成物。前記ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩は、ソマトスタチンタイプ2受容体選択性作動薬の脂肪酸塩である、請求項22に記載の組成物。前記ソマトスタチンタイプ2受容体選択性作動薬の脂肪酸塩は、ジ-cis-9-オクタデカノイン酸塩である、請求項24に記載の組成物。前記ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩は、D-2-Nal-c-Thr-NH2;D-Phe-c-Thr-ol;4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2;c-1-ピペラジン-2-エタンスルホニル-D-Phe-c-Thr-NH2;4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2;D-6-プロピル-8β-エルゴリニルメチル-チオアセチル-D-Lys-c-Thr-NH2;D-Cpa-c-Thr-NH2;D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;およびAc-c-NH2からなる群より選択されるソマトスタチンタイプ2受容体作動薬の脂肪酸塩である、請求項22に記載の組成物。前記ソマトスタチンタイプ2受容体作動薬は、D-2-Nal-c-Thr-NH2;D-Phe-c-Thr-ol;または4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2のジオレイン酸塩である、請求項26に記載の組成物。前記ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩は、Cpa-c-Cpa-NH2;4FPhe-c-2-Nal-NH2;Cpa-c-2-Nal-NH2;およびCpa-c-2-Nal-NH2からなる群より選択されるソマトスタチンタイプ2受容体拮抗薬の脂肪酸塩である、請求項22に記載の組成物。前記ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩は、D-Phe-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;およびc-NH2からなる群より選択されるソマトスタチンタイプ5受容体作動薬の脂肪酸塩である、請求項22に記載の組成物。前記ペプチドアナログの脂肪酸塩は、CH3-CO-Ser-Asp-Lys-Pro-OH;H-pGlu-Gln-Ser-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Arg-Gly-His-Phe-Met-NH2;Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Arg-Gly-His-Phe-Met-NH2;H-D-F5-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-O-CH3;Ac-c-NH2;c-NH2;c-NH2;hグレリン-NH2;H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;hGLP-1NH2;NH2;Aib835Arg34hGLP-1-NH2;pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2;ヒダントイン-c-NH2;Glu2225Leu232831Aib29Lys2630hPTHrP-NH2;カンプトテシン-rvGly-Suc-Tyr1Nle17Pro34hNPY-NH2;カンプトテシン-rvDLAsp-Suc-Tyr1Nle174Hyp34hNPY-NH2;カンプトテシン-rvDL-Asp-Suc-Tyr1Nle17A6c314Hyp34hNPY-NH2;c-Pro-Glu-Lys-Ala-Pro-Pro-Pro-Gln-Lys-Pro-Ser-His-Glu-Gly-Ser-Tyr-Leu-Leu-Gln-Pro;Asp-cCys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH;Cpa-cD-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH2;Cpa-cD-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Cys-Val-NH2;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-NH2;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;A5c11Lys43-14-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c11Nle14Lys43-10-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys43hGIP-NH2;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys432-CNH-3-O-CH2-CH-CH2-20KPEGhGIP-NH2;hGIP-NH2;hGIP-OH;hGIP-NH2;A5c11Lys43-10-CH3hGIP-OH;hGIP-NH2;hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c1114Lys43-10-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c11Nle14Cys43hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys43hGIP-NH2;A5c1141Cys43hGIP-NH2;Ac-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Lys-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Leu-Asp-Ser-Asn-NH2;からなる群より選択されるペプチドアナログの脂肪酸塩である、請求項21に記載の組成物。前記ペプチドアナログの脂肪酸塩は、hグレリン-NH2;H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;hGLP-1NH2;-NH2;からなる群より選択されるペプチドアナログの脂肪酸塩である、請求項30に記載の組成物。前記親油性の増大により前記ペプチドの脂肪酸塩の経粘膜透過性が増大する、請求項1に記載の組成物。ペプチドの脂肪酸塩。前記脂肪酸は、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、cis-9-オクタデカン酸およびciscis-912-オクタデカン酸からなる群より選択される、請求項33に記載のペプチドの脂肪酸塩。前記脂肪酸がcis-9-オクタデカン酸である、請求項34に記載のペプチドの脂肪酸塩。前記ペプチドは、ボンベシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、グルカゴン様ペプチド-1、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド、メラノコルチン類、メラノサイト刺激ホルモン、ファルネシル転移酵素阻害薬類、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子/ホルモン、成長ホルモン分泌促進物質、副甲状腺ホルモン、副甲状腺関連ホルモン、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、ウロテンシンII、グレリン、ペプチドYY、ミュラー管抑制物質、アドロピン、副甲状腺関連ペプチド、神経ペプチドY、ドパスタチン、エキセンジン、インスリン様成長因子-1、副腎皮質刺激ホルモン、アポトーシスに影響するペプチド類、造血細胞の増殖抑制効果のある薬剤、コレシストキニン類、ケモカイン類、オピオイドペプチド類または細胞傷害性ペプチド複合体のアナログ、作動薬または拮抗薬である、請求項33に記載のペプチドの脂肪酸塩。前記ペプチドの脂肪酸塩は、ソマトスタチンタイプ1,タイプ2,タイプ3,タイプ4またはタイプ5受容体アナログ、またはこれらの任意の組合せの脂肪酸塩である、請求項36に記載のペプチドの脂肪酸塩。前記ソマトスタチンアナログは、Taeg-c-Thr-Tyr-NH2;およびCaeg-c-Thr-Tyr-NH2からなる群より選択されるソマトスタチンタイプ1受容体作動薬である、請求項37に記載のペプチドの脂肪酸塩。前記ソマトスタチンアナログは、ソマトスタチンタイプ2受容体選択性作動薬である、請求項37に記載のペプチドの脂肪酸塩。前記ソマトスタチンタイプ2受容体選択性作動薬脂肪酸塩は、ジ-cis-9-オクタデカノイン酸塩である、請求項39に記載のペプチドの脂肪酸塩。前記ソマトスタチンアナログは、D-2-Nal-c-Thr-NH2;D-Phe-c-Thr-ol;4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2;c;4--1-ピペラジン-2-エタンスルホニル-D-Phe-c-Thr-NH2;4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2;D-6-プロピル-8β-エルゴリニルメチル-チオアセチル-D-Lys-c-Thr-NH2;D-Cpa-c-Thr-NH2;D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;およびAc-c-NH2からなる群より選択されるソマトスタチンタイプ2受容体作動薬である、請求項37に記載のペプチドの脂肪酸塩。前記ソマトスタチンタイプ2受容体作動薬は、D-2-Nal-c-Thr-NH2;D-Phe-c-Thr-ol;または4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2のジオレイン酸塩である、請求項41に記載のペプチドの脂肪酸塩。前記ソマトスタチンアナログは、Cpa-c-Cpa-NH2;4FPhe-c-2-Nal-NH2;Cpa-c-2-Nal-NH2;およびCpa-c-2-Nal-NH2からなる群より選択されるソマトスタチンタイプ2受容体拮抗薬である、請求項37に記載のペプチドの脂肪酸塩。前記ソマトスタチンアナログは、D-Phe-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2およびc-NH2からなる群より選択されるソマトスタチンタイプ5受容体作動薬である、請求項37に記載のペプチドの脂肪酸塩。前記ペプチドは、CH3-CO-Ser-Asp-Lys-Pro-OH;H-pGlu-Gln-Ser-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Arg-Gly-His-Phe-Met-NH2;Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Arg-Gly-His-Phe-Met-NH2;H-D-F5-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-O-CH3;Ac-c-NH2;c-NH2;c-NH2;hグレリン-NH2;H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;hGLP-1NH2;NH2;Aib835Arg34hGLP1-NH2;pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2;ヒダントイン-c-NH2;Glu2225Leu232831Aib29Lys2630hPTHrP-NH2;カンプトテシン-rvGly-Suc-Tyr1Nle17Pro34hNPY-NH2;カンプトテシン-rvDLAsp-Suc-Tyr1Nle174Hyp34hNPY-NH2;カンプトテシン-rvDL-Asp-Suc-Tyr1Nle17A6c314Hyp34hNPY-NH2;c-Pro-Glu-Lys-Ala-Pro-Pro-Pro-Gln-Lys-Pro-Ser-His-Glu-Gly-Ser-Tyr-Leu-Leu-Gln-Pro;Asp-cCys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH;Cpa-cD-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH2;Cpa-cD-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Cys-Val-NH2;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-NH2;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;A5c11Lys43-14-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c11Nle14Lys43-10-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys43hGIP-NH2;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys432-CNH-3-O-CH2-CH-CH2-20KPEGhGIP-NH2;hGIP-NH2;hGIP-OH;hGIP-NH2;A5c11Lys43-10-CH3hGIP-OH;hGIP-NH2;hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c1114Lys43-10-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c11Nle14Cys43hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys43hGIP-NH2;A5c1141Cys43hGIP-NH2;Ac-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Lys-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Leu-Asp-Ser-Asn-NH2;およびAc-Leu-Ser-Glu-Ser-Leu-Lys-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Leu-Asp-Ser-Asn-NH2;からなる群より選択される、請求項36に記載のペプチドの脂肪酸塩。前記ペプチドは、hグレリン-NH2;H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;hGLP-1NH2;-NH2;からなる群より選択される、請求項45に記載のペプチドの脂肪酸塩。ペプチドの脂肪酸塩の経皮送達に用いる経皮送達デバイス。前記脂肪酸は、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、cis-9-オクタデカン酸およびciscis-912-オクタデカン酸からなる群より選択される、請求項47に記載の経皮送達デバイス。前記脂肪酸は、ciscis-9-オクタデカノイン酸である、請求項47または48に記載の経皮送達デバイス。前記ペプチドの脂肪酸塩の前記ペプチドは、ボンベシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、グルカゴン様ペプチド-1、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド、メラノコルチン類、メラノサイト刺激ホルモン、ファルネシル転移酵素阻害薬類、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子/ホルモン、成長ホルモン分泌促進物質、副甲状腺ホルモン、副甲状腺関連ホルモン、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、ウロテンシンII、グレリン、ペプチドYY、ミュラー管抑制物質、アドロピン、副甲状腺関連ペプチド、神経ペプチドY、ドパスタチン、エキセンジン、インスリン様成長因子-1、副腎皮質刺激ホルモン、アポトーシスに影響するペプチド類、造血細胞の増殖抑制効果のある薬剤、コレシストキニン類、ケモカイン類、オピオイドペプチド類または細胞傷害性ペプチド複合体のアナログ、作動薬または拮抗薬を構成するペプチドである、請求項47に記載の経皮送達デバイス。前記ペプチドアナログの脂肪酸塩は、ソマトスタチンタイプ1,タイプ2,タイプ3,タイプ4またはタイプ5受容体アナログ、またはこれらの任意の組合せの脂肪酸塩である、請求項50に記載の経皮送達デバイス。前記ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩は、Taeg-c-Thr-Tyr-NH2;およびCaeg-c-Thr-Tyr-NH2からなる群より選択されるソマトスタチンタイプ1受容体作動薬の脂肪酸塩である、請求項51に記載の経皮送達デバイス。前記ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩は、ソマトスタチンタイプ2受容体選択性作動薬である、請求項51に記載の経皮送達デバイス。前記ソマトスタチンタイプ2受容体選択性作動薬の脂肪酸塩は、ジ-cis-9-オクタデカノイン酸塩である、請求項53に記載の経皮送達デバイス。前記ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩は、D-2-Nal-c-Thr-NH2;D-Phe-c-Thr-ol;4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2;c;4--1-ピペラジン-2-エタンスルホニル-D-Phe-c-Thr-NH2;4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2;D-6-プロピル-8β-エルゴリニルメチル-チオアセチル-D-Lys-c-Thr-NH2;D-Cpa-c-Thr-NH2;D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;およびAc-c-NH2からなる群より選択されるソマトスタチンタイプ2受容体作動薬の脂肪酸塩である、請求項51に記載の経皮送達デバイス。前記ソマトスタチンタイプ2受容体作動薬は、D-2-Nal-c-Thr-NH2;D-Phe-c-Thr-ol;または4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2のジオレイン酸塩である、請求項55に記載の経皮送達デバイス。前記ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩は、Cpa-c-Cpa-NH2;4FPhe-c-2-Nal-NH2;Cpa-c-2-Nal-NH2;およびCpa-c-2-Nal-NH2からなる群より選択されるソマトスタチンタイプ2受容体拮抗薬の脂肪酸塩で当該技術分野には、生理活性ペプチド薬製剤の安全、有効、簡便な経皮投与への要望が存在している。第1の実施態様において、本発明はペプチドの生物学的利用能を変化させる方法を提供する。本発明の一側面において、上記ペプチドの生物学的利用能を、該ペプチドの親油性を増大させることによって変化させる。本発明のさらに他の一側面において、上記ペプチドの親油性は、該ペプチドの脂肪酸塩を調製することにより増大される。本発明のさらに他の側面において、上記ペプチドの脂肪酸塩は増強された経皮透過性を示す。本発明のさらに他の側面において、上記ペプチドの脂肪酸塩は増強された経粘膜透過性を示す。第2の実施態様において、本発明はペプチドの脂肪酸塩を含む経皮送達用組成物を提供する。第3の実施態様において、本発明はペプチドの脂肪酸塩を含む経皮投与デバイスを提供する。第1の実施態様において、本発明の実施に有用な上記脂肪酸塩は特に限定されず、飽和脂肪酸を含むものであっても不飽和脂肪酸を含むものであってもよい。脂肪酸の具体例としてはオクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、cis-9-オクタデカン酸、ciscis-912-オクタデカン酸等が例示されるが、これらに限定されない。本発明の一側面において、上記脂肪酸はオクタン酸である。本発明のあらゆる実施の態様において有用なペプチドのアミノ酸残基数およびタイプは多岐にわたり、ペプチド、ペプチドアナログ、タンパク、タンパクアナログ、ペプチドホルモン、ペプチドホルモンアナログ、酵素等が挙げられるが、これらに限定されない。上記ペプチドアナログの具体例としては、ボンベシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、グルカゴン様ペプチド-1、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド、メラノコルチン類、メラノサイト刺激ホルモンファルネシル転移酵素阻害薬類、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子/ホルモン、成長ホルモン分泌促進物質類、副甲状腺ホルモン、副甲状腺関連ホルモン、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、ウロテンシンII、グレリン、ペプチドYY、ミュラー管抑制物質、アドロピン、副甲状腺関連ペプチド、神経ペプチドY、ドパスタチン、エキセンジン、インスリン様成長因子-1、副腎皮質刺激ホルモン、アポトーシスに影響するペプチド類、造血細胞の増殖抑制効果のある薬剤、コレシストキニン類、ケモカイン類、オピオイドペプチド類、および細胞傷害性ペプチド複合体類のアナログ、作動薬または拮抗薬を挙げることができるが、これらに限定されない。別の実施態様において、上記ペプチド、ペプチドアナログ、タンパク、タンパクアナログ、ペプチドホルモン、ペプチドホルモンアナログ、酵素等は、カンプトテシンその他の毒性剤を細胞傷害性部位として含む形で調製されてもよい。上記ペプチドアナログの具体例としては、ボンベシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、グルカゴン様ペプチド-1、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド、メラノコルチン類、メラノサイト刺激ホルモンファルネシル転移酵素阻害薬類、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子/ホルモン、成長ホルモン分泌促進物質類、副甲状腺ホルモン、副甲状腺関連ホルモン、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、ウロテンシンII、グレリン、ペプチドYY、ミュラー管抑制物質、アドロピン、副甲状腺関連ペプチド、神経ペプチドY、ドパスタチン、エキセンジン、インスリン様成長因子-1、副腎皮質刺激ホルモン、アポトーシスに影響するペプチド類、造血細胞の増殖抑制効果のある薬剤、コレシストキニン類、ケモカイン類、オピオイドペプチド類等を挙げることができるが、これらに限定されない。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、ソマトスタチン作動薬類または拮抗薬類の脂肪酸塩を用いて実施される。他の側面において、上記ソマトスタチン作動薬類または拮抗薬類は、ソマトスタチンタイプ1受容体に対する選択性を有する。SSTR-1受容体作動薬類の具体例としては、Taeg-c-Thr-Tyr-NH2;およびCaeg-c-Thr-Tyr-NH2の各脂肪酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。さらに他の側面において、上記ソマトスタチン作動薬類または拮抗薬類は、ソマトスタチンタイプ2受容体に対する選択性を有する。タイプ2ソマトスタチン作動薬類の具体例としては、ランレオチドD-2-Nal-c-Thr-NH2;オクトレオチドD-Phe-c-Thr-ol;[4-]-1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2;c;4--1-ピペラジン-2-エタンスルホニル-D-Phe-c-Thr-NH2;4--Thr-NH2;D-6-プロピル-8β-エルゴリニルメチル-チオアセチル-D-Lys-c-Thr-NH2;D-Cpa-c-Thr-NH2;D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;およびAc-c-NH2;の各脂肪酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。タイプ2ソマトスタチン作動薬類の脂肪酸塩の具体例としては、D-2-Nal-c-Thr-NH2D-Phe-c-Thr-olおよび4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2の各ジオレイン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。タイプ2ソマトスタチン拮抗薬類の具体例としては、Cpa-c-Cpa-NH2;4FPhe-c-2-Nal-NH2;Cpa-c-2-Nal-NH2;およびCpa-c-2-Nal-NH2の各脂肪酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。さらに他の側面において、上記ソマトスタチン作動薬類または拮抗薬類は、ソマトスタチンタイプ3受容体に対する選択性を有する。さらに他の側面において、上記ソマトスタチン作動薬類または拮抗薬類は、ソマトスタチンタイプ4受容体に対する選択性を有する。さらに他の側面において、上記ソマトスタチン作動薬類または拮抗薬類は、ソマトスタチンタイプ5受容体に対する選択性を有する。タイプ5ソマトスタチン作動薬類の具体例としては、D-Phe-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2およびc-NH2の各脂肪酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。さらに他の側面において、上記ソマトスタチン作動薬類または拮抗薬類は、ソマトスタチンタイプ1,タイプ2,タイプ3,タイプ4またはタイプ5受容体のうち少なくとも2つの組合せ、またはこれらの任意の組合せに対する選択性を有する。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、AcSDKP等ただし、これに限定されないの化学療法中または放射線治療中の造血細胞の増殖を抑えるのに有用な薬剤、アンジオテンシン変換酵素Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Arg-Gly-His-Phe-Met-NH2;およびH-D-F5-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-O-CH3が挙げられるが、これらに限定されない。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、コレシストキニン拮抗薬類の脂肪酸塩を用いて実施される。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、ケモカインアナログの脂肪酸塩を用いて実施される。ケモカインアナログとしては、Ac-c-NH2;c-NH2;またはc-NH2;が挙げられるが、これらに限定されない。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、オピオイドペプチド類の脂肪酸塩を用いて実施される。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、グレリン/成長ホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬ペプチド類の脂肪酸塩を用いて実施される。グレリン/成長ホルモン放出ホルモンアナログの具体例としてはhグレリン-NH2およびH-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2が挙げられるが、これらに限定されない。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、グルカゴン様ペプチド-1作動薬または拮抗薬ペプチド類の脂肪酸塩を用いて実施される。GLP-1作動薬類の具体例としては、hGLP-1NH2、hGLP-1NH2、およびAib835Arg34hGLP-1-NH2が挙げられるが、これらに限定されない。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬または拮抗薬ペプチド類の脂肪酸塩を用いて実施される。LHRH作動薬類の具体例としては、pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2が挙げられるが、これに限定されない。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、メラノコルチン受容体作動薬または拮抗薬ペプチド類の脂肪酸塩を用いて実施される。メラノコルチン受容体-4作動薬ペプチド類の具体例としては、ヒダントイン-c-NH2が挙げられるが、これに限定されない。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドアナログの脂肪酸塩を用いて実施される。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、副甲状腺ホルモンまたは副甲状腺ホルモン放出ホルモンペプチド作動薬類の脂肪酸塩を用いて実施される。副甲状腺ホルモン放出ホルモンペプチド作動薬類の具体例としては、Glu2225Leu232831Aib29Lys2630hPTHrP-NH2が挙げられるが、これに限定されない。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、ペプチドYまたは神経ペプチドY作動薬類の脂肪酸塩を用いて実施される。ペプチドYまたは神経ペプチドY作動薬類の具体例としては、カンプトテシン-rvGly-Suc-Tyr1Nle17Pro34hNPY-NH2、カンプトテシン-rvDLAsp-Suc-Tyr1Nle174Hyp34hNPY-NH2、およびカンプトテシン-rvDL-Asp-Suc-Tyr1Nle17A6c314Hyp34hNPY-NH2が挙げられるが、これらに限定されない。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、アドロピンc-Pro-Glu-Lys-Ala-Pro-Pro-Pro-Gln-Lys-Pro-Ser-His-Glu-Gly-Ser-Tyr-Leu-Leu-Gln-Proまたはそのアナログの脂肪酸塩を用いて実施される。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、ウロテンシンII作動薬類または拮抗薬類の脂肪酸塩を用いて実施される。ウロテンシンII作動薬の具体例としては、Asp-cCys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OHが挙げられるが、これに限定されない。ウロテンシンII拮抗薬類の具体例としては、Cpa-cD-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH2、およびCpa-cD-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Cys-Val-NH2が挙げられるが、これらに限定されない。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドアナログの脂肪酸塩を用いて実施される。グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドアナログの具体例としては、hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-NH2;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;A5c11Lys43-14-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c11Nle14Lys43-10-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys43hGIP-NH2;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys432-CNH-3-O-CH2-CH-CH2-20KPEGhGIP-NH2;hGIP-NH2;hGIP-OH;hGIP-NH2;A5c11Lys43-10-CH3hGIP-OH;hGIP-NH2;hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c1114Lys43-10-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c11Nle14Cys43hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys43hGIP-NH2;A5c1141Cys43hGIP-NH2が挙げられるが、これらに限定されない。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、インスリン様成長因子-1アナログの脂肪酸塩を用いて実施される。インスリン様成長因子-1アナログの具体例としては、59番目のMetが天然または非天然アミノ酸で置換された物質群が挙げられるが、これらに限定されない。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、アポトーシスを促進および/または制御するペプチド類の脂肪酸塩を用いて実施される。アポトーシス制御ペプチド類の具体例としては、Ac-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Lys-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Leu-Asp-Ser-Asn-NH2およびAc-Leu-Ser-Glu-Ser-Leu-Lys-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Leu-Asp-Ser-Asn-NH2等の、BH-3ドメインを含むペプチド類が挙げられるが、これらに限定されない。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、細胞傷害性部位と結合した生物学的受容体リガンドとして機能するペプチド類の脂肪酸塩を用いて実施される。ペプチド-細胞傷害性部位複合体としては、アントラシクリン系細胞毒性薬と、LHRH、ボンベシン、ソマトスタチン等のペプチドホルモンの脂肪酸塩との複合体が挙げられ、具体的にはカンプトテシン-Gly-グルタリル-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c-Thr-NH2;カンプトテシン-Gly-グルタリル-Lys-D-Tyr-DTyr-c-Thr-NH2;カンプトテシン-20-グリシニル-スクシノイル-D-Phe-c-Thr-NH2;ドキソルビシン-Gly-Suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-Gly-Glut-4-Lys-D-Tyr-DTyr-cyclo-Thr-NH2;カンプトテシン-CONH-2-S-S--CO-4-Lys-D-Tyr-DTyr-cThr-NH2;カンプトテシン-rvD-Asp-suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-rvCha-suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-rvAbu-suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-rvVal-suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-C-N2NHCH3-β-Ala-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシンSN38-rvGly-Suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-3-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;およびパクリタキセル-グルタリル-D-Phe-c-Thr-olが挙げられるが、これらに限定されない。一側面において、本発明のあらゆる実施態様は、ペプチド類の脂肪酸塩を、ジメチルスルホキシド、同じく非プロトン性溶媒であるジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミド、デカノールやドデカノール等の脂肪族アルコール類、オレイン酸等の脂肪酸類、1,8-シネオール等のテルペン類、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の経皮吸収促進剤と組み合わせて用い、実施することができる。ヒト皮膚は、血管細胞表皮とその下の結合組織の真皮との層状構造を有する。表皮細胞は基底細胞の増殖層から発生し、代謝活性を持つ細胞から密度の高い死細胞へと変化する。表皮の下には、繊維タンパクが絡み合った結合組織マトリクスからなる真皮がある。このネットワーク中には、血管、神経、リンパ管が含まれている。また、真皮から皮膚表面へとダイレクトにつながる開口部があり、これらは皮脂腺、汗腺エクリン腺、毛穴を形成している。真皮は血液の循環量が多いので、これらの開口部を直接通じて局所的に投与された物質を全身の循環系に投入することができる。真皮の下には皮下脂肪層があり、断熱材や機械的なクッションとして機能する他、生合成の場を提供したり、すぐに利用できる高エネルギー物質の貯蔵場としての役割も果たしている。しかしながら、薬物分子の経皮吸収については、皮膚の最外部にある角質層が、皮膚に投与された薬剤の透過を左右する主要因である。一般に、角質層は10~15層の扁平な、角質化した、代謝不活性な細胞が、縦長のカラム単位で規則正しく積み重なった構造を有する。角質層は実質的にリン脂質を欠いているが、セラミド、遊離ステロールおよび遊離脂肪酸に富み、また少量の糖脂質、ステロールエステル、トリグリセリド、コレステロール硫酸および炭化水素を含んでいるMarcelDekkerIncNewYork1990。皮膚には、組織の被覆、有害と思われる外部刺激からの生体の保護、環境条件の検知、体温や血圧の維持、その他多くの機能を担っている。皮膚の保護機能は、微生物、化学物質、放射線、電流に対するバリヤとして機能し得るSCの性質にもとづいている。ヒト皮膚は二方向のバリヤとして働く。即ち、水分その他の身体の構成成分が体内から体外環境へと失われることを抑制する一方で、好ましくない分子が体外環境から体内へと浸入することを防ぐ。しかし、化学物質が付属器のシャント経路を経由して全身に循環することは可能である。インタクトな皮膚全体は、気体を除くほぼ全ての分子種に対するSCの拡散抵抗が大きいことに起因して、化学物質の浸透に対して有効なバリヤとなる。薬物分子が皮膚に到達すると、分子はまず、皮膚表面を覆う皮脂、細菌その他の外来性物質に遭遇する。この薬物が皮膚を通過するための可能な経路は、1インタクトなSCの透過、2汗腺の通過、および3毛包の通過、の3通りである。通常の条件下では、汗腺または毛包を経由した薬物輸送は少ないと考えられている。その主な理由は、これらの付属器が皮膚表面に占める面積の割合が少ないからである。皮膚の全表面積に対し、毛穴が占める割合は01、汗腺はわずかに0001である。インタクトSCの透過による輸送は、細胞内経路および/または細胞間経路で行われる。Boddeらは、蒸気固定法を用いた研究により、細胞間経路が経皮浸透の主要経路であり、細胞内経路は二次的な経路であることを支持する証拠を示した。薬物の経皮吸収における細胞間または細胞内経路の寄与は、その薬物の脂質とタンパク内への分散性、これらの部位間における薬物の分配、およびSCの形状に依存するMarcelDekkerIncNewYork1999。細胞間経路を主要経路と考えれば、皮膚の透過性が概して低いことを説明する明快な理由が2つある。一つ目は、種々の皮膚層を透過する曲がりくねった経路であり、二つ目は、分子二重層構造を隔てて繰り返される分配と分散の問題である。この透過性の低さは、皮膚への、および皮膚を透過する形での薬物の送達、特にペプチド薬の送達において大きな問題である。局所投与された製剤から治療用ペプチド薬が放出され、体循環系に入るには、下記のような多段階プロセスを経る。a製剤内での溶解、および製剤からの放出、bSC内への薬物の分配、c主に細胞間脂質を経由する、SCを通過する形での拡散、dSCから水分を含む生きた表皮への分配、e生きた表皮の通過と、上部真皮への拡散、およびf末梢毛細血管ネットーワークへの取込みと、その後の体循環。このように、分子がビヒクルから出て皮膚を通過し体循環に至る透過のプロセスは、皮膚、薬剤、ビヒクルの3つの個々の構成要素に、またこれら構成要素間の相互作用により、影響される。経皮薬物送達に影響を与える生物学的因子のうち、年齢、皮膚の状態、部位、生物種、個人差、代謝および循環の効果は特に大きいと考えられている。例えば、Behlらは、ヒトおよび無毛マウスの高齢な個体の皮膚は、若い個体の皮膚に比べて透過性が数倍低いことを示しているMarcelDekkerIncNewYork1985。皮膚の状態も透過性に影響を与える。薬剤の中にはバリヤ細胞を効率よく傷つけて透過性を高めるものもあるが例えば、酸やアルカリ、疾病は皮膚の状態を変化させる遙かに大きな理由である。WertzとDowningNewYorkandBasel1988は、SCの性質を変化させる疾病の中で最も顕著なものは、魚鱗癬と乾癬であると述べている。SCの状態はまた、必須脂肪酸の欠乏によっても影響を受ける可能性があり、例えば、食事にリノール酸塩が不足していると皮膚が鱗のようにかさつき、経皮的な水分ロスが急激に進む。もう一つのよくある症例は乾性肌である。この状態は、65歳以上の人にはほぼ共通にみられる。FeldmannとMaibach。この様に、皮膚は正常なバリア機能が損傷を受けるとこれを認識し、失われた分の脂質を合成して補充することで、速やかに自身を修復する。皮膚表面の代謝活性に関する知見は、リスク評価を行う目的に照らし、また経皮吸収薬とその送達方法の組合せを設計する上で重要である。もし、着目している薬物がSCを通過する間の生体内変化によって、親物質よりも透過性の高い代謝物に変化するならば、その代謝は明らかに経皮吸収の重要な決定因子である。一方、もし薬物の代謝がSCを透過して毛嚢脂腺系あるいは表皮へ至るという正常な律速段階の後に起こるならば、その物質は通常、皮膚を既に透過しており、全身的に利用可能な状態になっているとみなされる。循環も経皮吸収に影響を及ぼす。血流が増大すると、透過物が真皮中にとどまる時間が短くなり、皮膚を挟む両側での濃度勾配が増大する。皮膚への補水も薬物透過の重要な因子である。SCへの補水により多くの分子の皮膚透過性が増大したことが示されている。補水によりほとんどの物質の皮膚透過性が増大するのは、明らかに拡散性の増大に依るもので、これには主として水孔ルートの変化が寄与している。皮膚の研究、特に様々な化合物、製剤、溶液の皮膚透過性の研究には、広範な種類の代用動物モデルが利用できる。最も一般的なモデルは無毛マウス、無毛ラット、および飼育ブタの皮膚である。表1にヒト、無毛マウス、および飼育ブタ皮膚の各皮膚層の厚さの違いを示す。無毛マウスの皮膚はヒト皮膚に比べて薬物による外乱に敏感であり、化学的透過促進剤を用いると無毛マウス皮膚はヒト皮膚に比べて流れの増加量が遙かに大きいことが、数例のinvitro研究で示されている。また、Lauerらは、無毛ネズミの皮膚には開いた嚢胞や、肥大化と血管化の進んだ皮脂腺があり、これらが水孔ルートによる経皮吸収を増大させているとの仮説を立てている。第三のモデル系である飼育ブタ皮膚は、ヒト皮膚と同様、SCの厚さと表皮層の厚さとがほぼ等しい。Qvistらは、飼育ブタ皮膚がニコチン、サリチル酸およびテストステロンについて示す皮膚透過性と、ヒト皮膚の透過性との間に相関があることを報告している。このように、ブタ表皮は皮膚としても動物モデルとしても経皮吸収の研究には好都合で、特に親油性薬剤の皮膚透過の研究には有用である。溶液中に存在する分子については、薬物濃度の高いソース環境から膜を通過して薬物の含まれていないシンク環境へ至るその透過のプロセスが、フィックの拡散の法則に支配される。Naikらは、アジドプロフェンのドナー濃度を6μmolcm3から15μmolcm3へ増大させると、無毛マウス皮膚を通過する流量が0236から0649μmolcm2hrへと増大することを示した。溶質の流量はバリア相を挟んで存在する濃度勾配に比例する。流量を最大にするためには、ドナー溶液を飽和させて常に飽和ドナー溶液の状態に保つことが必要であり、この時の溶解速度が律速段階となってはならない。経皮システムから放出されて皮膚を透過する分子はいずれも、親水領域と疎水領域の双方に接触する。したがって、皮膚を最も容易に通過する分子は、オイルと水の両方に溶解する分子である。親油性の高い物質の水溶性は一般に非常に低いので、角質から生きた組織への分配が律速段階になると考えられる。この点で、ある化学物質が互いに混じり合わない2つの相例えば、n-オクタノール相と水相に分配される傾向の目安となる分配係数は、測定ツールとして有用である。皮膚透過に何らかの能動プロセスが関与していることを示唆する証拠はほとんんど得られておらず、したがって経皮輸送が受動拡散により制御されているとの仮説が支持される。Hadgraftは、分配係数とinvivo経皮吸収との間にはある程度の相関があり、経皮輸送が行われるには薬剤が脂質と水の双方に適度に溶解できることが必要、との仮説を立てている。フィックの拡散の法則は、透過データの解析に適用することができる。第1の法則は定常状態の拡散を記述するのに用いることができ、下記の様に単純化できる。J=DKc/h式11ここで、Jは単位面積当たりの流量、Dは皮膚中の拡散係数、Kは皮膚-ビヒクル間の分配係数、△cは皮膚を隔てた濃度差、hは拡散路長である。通常、投与濃度は皮膚内濃度に比べて非常に大きいので、式11は次の様に単純化できる。J=kpcapp式12ここで、kpは透過係数であり、たとえばcmhrの単位を持つ不均一速度定数である。KとDとを分離することは多くの場合困難で、これらの計算値はh、即ち皮膚中の細胞間チャネルの蛇行の度合に依存する。低分子薬剤の電離定数pKaは、経皮送達を考える上で重要なパラメータである。ビヒクルのpHと共に、pKaは皮膚の至近範囲内で電離した薬物種と電離していない薬物種の比率を決定する。電離した薬物の水中への溶解度は電離していない薬物よりも大きいので、電離が大きくなるpHにおいて経皮流れが最大になる。これとは対照的に、ペプチド薬の場合は、等電点が経皮送達薬を設計する上で考慮すべき重要なパラメータとなる。pIは通常、ペプチドまたはタンパク分子内の遊離官能基の個々のpKa値の平均をとることで算出することができる。ペプチド薬は、ビヒクルのpHを薬物分子の等電点より下または上に変動させることでプラスまたはマイナスに帯電させることができる。ペプチド分子の溶解度と電荷密度は、その分子内の様々な残基のプロトン化や解離により溶液のpHが等電点を挟んで上下すると増大する。プロドラッグは治療活性型薬剤の治療不活性な誘導体であり、典型的には生体環境内における化学的または酵素的な変換を経て治療活性型薬剤に変化するMarcelDekkerIncNewYork1987。プロドラッグは、皮膚に吸収されこれを透過する過程で代謝され、治療活性型の薬剤に変化する。ペプチドプロドラッグについては、その活性と代謝安定性を向上させるための研究が長年続けられてきた。ソマトスタチンアナログであるオクトレオチドのアマドリ転移誘導体であるD-マルトースは、親化合物に比べて約10倍高い経口生物学的利用能を示し、しかも選択性、代謝安定性および有効期間は不変であった。インスリンをパルミチン酸で化学修飾すると、分解が抑えられ、大腸粘膜の透過性が増大した。血管作用性腸ペプチドの疎水性と経皮透過性は、ステアリン酸を用いたN-アセチル化により向上した。逆に、ゴナドトロピン放出ホルモン。酸性または塩基性を呈する化合物は塩の形成に寄与し、生成したその化合物の塩の親油性や安定性が親化合物のそれらとは変化している。実在するイオン対であるペプチド酢酸塩は、通常は親水性が高く、分配係数は小さい。しかし、その親油性標品またはタンパク塩型の標品は、経皮経粘膜送達を変化させる可能性がある。有機相中のタンパク溶解度を増大させ、これによって分配係数を増大させる手段としては、イオン性界面活性剤を用いた親水性イオンペアの形成がMeyerとManningにより提案されている。このHIPプロセスは、タンパク混合物を生成し、非水環境下で酵素反応を行うことにより構造的安定性を向上させ、生物学的利用能を増強し、新しい投与形態を創出するために開発された方法である。LHRHアナログであるロイプロリドをオレイン酸塩に変化させ、高分子ミクロスフィアに封入する研究では、ロイプロリドのオレイン酸塩からなる高分子ミクロスフィアは、ロイプロリドの酢酸塩からなるミクロスフィアと同等の放出特性と安定性を示したが、突発的な放出は抑えられた。イオン形成についてはジクロフェナックとプロプラノロールを対象とした研究例があり、後者はラウリル酸塩とされた場合に経口生物学的利用能が向上した。Valentaらは種々のリグノカイン塩について検討し、対イオンの親油性と大筋で一致する分配係数を見出したが、定常的な経皮流れとの相関を見出すには至らなかった。薬剤が首尾良く経皮送達されるためには、薬剤が適当な速度で皮膚表面に到達し、適切にSC内へ分配されることが必要である。膜-ビヒクル間の分配係数は、ビヒクルからの薬剤の脱出傾向に影響を受け、脱出傾向が大きいほど膜を隔てた濃度勾配が大きくなり、膜を透過する定常流が増大する。ビヒクル内の薬剤の溶解度を高める様にビヒクルを変化させると、経皮吸収速度が低下する。逆に、低濃度域のビヒクル内で薬物が過飽和になりやすい様にビヒクル組成を変化させることもできる。過飽和製剤では、ビヒクル内での薬剤の熱力学的活性が1より大きくなり、薬物送達の推進力が増し、皮膚透過性が増す。Moserらは、各々異なる方法で調整された親水性の含水ビヒクル、親油性オイル組成物およびクリーム等を含む広範な過飽和製剤が、親油性モデル物質であるラベンダスチン誘導体の皮膚透過を促進することを示している。弱酸性または弱塩基性の薬剤の透過に影響するもう一つの因子は、水性ビヒクルのpHである。弱酸性薬剤は、低pH域では未解離型が多数を占め、脂質膜を隔てた受動拡散例えば、角質の細胞間ルートを経由では未解離型分子の透過が優勢となるため、透過速度が最大となるIBCTechnicalServicesLtdLondon1991。しかし、解離型も角質を透過することができるので、膜を通過する流れを最大化するためには、未解離型と未解離型の双方の濃度が最大値に近くなる様に、ビヒクルのpHを調節する必要がある。ここで選択されるビヒクルは、薬剤の安定性に悪影響を与えるものであってはならない。近年開発されたニコチン経皮送達システム、他のアルコール類に比べれば穏やかな溶媒と考えられている。エタノールは、近年ではフェンタニル、エストラジオールおよびニトログリセリンの少なくとも3種類の薬物の経皮薬物透過システムに採用されている。ドナー溶液中のエタノール濃度が高いと、メラトニンの経皮送達において有利であることがわかっている。エタノールは無害と考えられているが、それでも継続的に皮膚に塗布すると湿疹を引き起こす可能性がある。経皮薬物送達製剤の調製に有用なビヒクルのもう一つの例として、プロピレングリコールがある。プロピレングリコールは、製剤から徐々に放出されてSCの細胞間空隙に至る形で透過すると考えられている。DMSOもまた、薬剤の皮膚透過を助けるビヒクルとして用いられている。DMSOを高濃度でジクロフェナックの局所塗布用ローションに用いた例が、Huiらにより報告されている。SCのバリヤ機能を改変することによりそれ自身が透過促進剤として働くビヒクルの他、皮膚バリヤ内へ浸透し、またはこれを通過する薬剤の流れを増強するために、さらに別の化合物を添加することができる。化学的透過促進剤は、角質の生理化学的性質を可逆的に変化させてその拡散抵抗を低下させることにより、薬物の透過を増進する。CPEはまた、薬物の皮膚内への分配係数を高め、またビヒクル内の薬物の熱力学的活性を高めることにより、流れを増強する。CPEを選択するには、多数のパラメータを考慮する必要がある。好ましいCPEは、薬学的に不活性で、身体のいかなる部位の受容体サイトにも影響を及ぼさない。流れ促進剤については、無害、無刺激、非アレルギー性であることに加え、安価で、また適量を塗布した時に比較的匂いが少なく、無味、無色であることが求められる。CPEによる皮膚バリア機能の変更は一方向にのみ生ずるべきであり、内在する物質が皮膚を透過して外部環境へ失われてはならない。流れ促進剤はSCの透過性を変化させ、この外部皮膚層とその下の生きた組織との間の分配を変化させるものでなければならない。CPEはその作用を速やかに発現させる必要があり、また作用の持続時間が予測可能で、使用する薬剤に適している必要がある。促進剤を除去すると、SCはその本来のバリヤ機能を速やかに完全に回復する必要がある。促進剤は、局所製剤や局所投与デバイス用に処方されるあらゆる薬剤や助剤に対して化学的にも物理的にも親和的であることが必要であり、また皮膚科用薬剤、経皮デバイスおよび皮膚パッチに容易に処方できる必要がある。促進剤が液体であり、使用時の液量が多い場合には、促進剤が薬剤に対する良溶媒である必要がある。CPEの中で最も広く研究されているのは長鎖脂肪酸類最も一般的にはオレイン酸、脂肪族アルコール類主にエタノール、テルペン類例えば、シネオール、ジメチルスルホキシドおよび関連する非プロトン性溶媒である、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミド、尿素、アゾン、プロピレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウムである。これら種々の促進剤のSCとの相互作用は、鎖長、極性、不飽和度、およびケトン等の特別な基の存在等、それらの化学構造に依存して大きく変化する可能性があり、これによって種々の薬剤の透過促進能に大きな差異が生ずる。不飽和脂肪酸であるオレイン酸は、CPEの一例である。オレイン酸は、SCの細胞外間隙を埋める様に高密度に充填された脂質を破壊することで皮膚透過性を高めると考えられている。Ongpipattanakulらは、オレイン酸が生理的温度下でSC脂質内に液状で存在する可能性があるという証拠を示している。オレイン酸に支援された経皮輸送は、SCの脂質二重層に透過可能な界面欠陥が形成され、これによって拡散路長が短縮されるか、または流れの抵抗が減少することによって進行すると考えられている。オレイン酸による流れ促進効果の最近の例としては、ピロキシカム、トラニラスト、およびメラトニンが挙げられる。一方、テルペン系の透過促進剤である1,8-シネオール別名、オイカリプトールは、その香気、反対刺激効果、およびかゆみ止め効果ゆえに種々の製品に用いられている。テルペン類は一般に、SCに脂質構造を破壊する様に作用し、これによって膜中の薬剤の拡散係数を減少させる。Calらは、透過促進剤としてのテルペン類全てに共通する特徴として、比較的ラグタイムが短いことを報告している。タモキシフェン、LHRH、ピロキシカム、およびジクロフェナックおよびドデカノールを用いた時に得られた。Kanikkannanらの推論によれば、この現象は、これらの鎖長がコレステロールのステロイド核の鎖長に対応していることに起因しており、これら脂肪族アルコールは皮膚中のセラミド-コレステロール相互作用またはコレステロール-コレステロール相互作用を破壊することによりその作用を及ぼしていると推論しているここでは経皮治療システムと称する場合もあるは一般に、薬剤保持、これに隣接する放出速度調節膜、およびこの送達システムを皮膚に貼付するための適当な形態の粘着層からなる。パッチの面積は、患者の使用感や美観を考慮して最大50cm2とし、1日当たり約5~20mgの薬物を送達する。用法は1日1回、1週間に2回、7日間連続等とするのがヒトの習慣に最も馴染みやすい。受動的経皮パッチは通常、膜透過制御型システム、粘着剤中分散型システム、およびマトリクス拡散制御型システムの3種類の送達システムのいずれかに該当するMarcelDekkerIncNewYork1987。膜透過制御型TDPは、薬剤を含浸させたマトリクスまたは薬剤保持を速度調節膜で全体的に覆う如く構成される。薬剤放出面は粘着層で覆われ、粘着層は剥離フィルムで保護されている。粘着層が薬物の準備用量を兼ねる場合もある。粘着層はデバイスの薬物放出面を貫通して設けられるので、薬剤は粘着力に悪影響を及ぼすことなく該粘着層中を拡散できる必要がある。膜透過制御型TDPの性格上、ここで用いる粘着ポリマーには、選択された薬剤に対して生理化学的な適合性があり、デバイス外への薬剤の送達速度に全く若しくは僅かしか影響を与えないことが要求される。薬液保持では、薬剤はCPEと併用、あるいはCPEを併用しない形で、個体ポリマーマトリクス内に均一に分散させるか、粘稠な液状媒体中その他の適当なビヒクル中に懸濁させることができる。速度調節膜は、ポリマーその他の適当な材料からなるミクロ多孔性膜である。システムから薬物の放出速度は、ポリマー組成、透過係数、および/または速度調節膜と粘着層の厚さを調節することにより、変化させることができる。粘着層分散型TDPは、薬剤が粘着ポリマー層に直接含浸または分散されている点で膜透過制御型TDPとは異なる。粘着剤、薬剤および製剤用に導入される何らかの賦形剤の相互間に長期にわたる適合性が求められる。上記粘着層分散型TDPは、速度調節膜は持たないが、皮膚に直接触れる場所に、特定の透過性があり薬物を含まない速度調節粘着剤の薄い層を持つ製品も多い。粘着剤分散型TDPには、複数の粘着層を貫通する如く薬剤保持を設け、薬剤の含浸量を段階的に変化させた改良型もある。TDPシステムの第三のタイプは、マトリクス分散制御型デバイスである。粘着剤はTDPの辺縁部にフィルム状に設けられており、薬剤には直接接触していない。薬剤は親水性、親油性、または他の適当なポリマーマトリクスに均一に分散され、決められた表面積と所定の厚みを持つ薬用ディスクに成形されている。感圧接着剤。有用なPSAとしてポリイソブチレンとシリコン系接着剤が挙げられるが、これらに限定されない。アクリル系PSAは速やかに架橋するので、薬剤、促進剤、溶剤による劣化に対しても共接着剤としての性質を改善することができる。PIBの密着性は、溶解度や極性が低い薬剤と併用する上に好都合である。シリコンは概して薬剤拡散速度が最も速く、シリコン含有量の低い製剤は特にアミンとの適合性に優れている。粘着剤は、パッチの構造、薬物の処方、接着性、皮膚への適合性、薬剤が該粘着剤を通過して移動する速度にもとづいて選択する。経皮パッチの例を以下に挙げるが、これらに限定されるものではない。米国特許第4668232号には、粘着性材料からなるポリマーマトリクスと部分的または全体的に該粘着性材料に溶解する薬剤とを含む薬剤保持層を有する経皮パッチ用の、マトリクスが記載されている。記載によれば、水膨潤型ポリマーを採り入れたことにより、マトリクスからの薬剤の放出速度が増大する。米国特許第5230898号には、水溶性かつ水膨潤型のポリマー中に薬物の固体微粒子を島状に分散させてなる非水溶性材料からなるマトリクスと、皮膚側からマトリクスを通過する水蒸気の量を調節する下地層とからなる経皮パッチが記載されている。記載によれば、このマトリクスは皮膚から発生する水蒸気によって活性化される。米国特許第4559222号には、鉱物油、ポリイソブチレン粘着剤、およびコロイド状二酸化珪素からなるマトリクスを有する経皮マトリクス型パッチが記載されている。記載によれば、二酸化シリコンの添加が、鉱物油とポリイソブチレンの混合物の流動特性に影響を与えている。経皮吸収速度論を記述するために、これまでに数多くの数理モデルが開発されてきた。一般に、これらモデルの大部分は拡散ベースの方程式、または区画モデルの方程式のいずれかを利用している。近年の経皮送達モデルの多くは、SC内の薬剤の拡散性は輸送中一定に保たれると仮定し、より一般的にはこの膜が製剤に影響されないと仮定している。しかし、経皮製剤の主要な目的の一つは、皮膚を塞ぐか、補水により膜の性質を変化させるか、薬物透過を促進するビヒクル成分を放出するなどして送達を最大化することである。したがって、バリア機能や膜そのものが製剤の作用により変化する。経皮送達の律速段階は、脂質で構成される細胞間流路を通じて薬物がSC中を拡散する段階であると一般に考えられている。経皮送達速度はSC、または使用される送達デバイス、またはこれらの組合せにより調節することができる。このデバイスによる分配速度制御は次式で記述される。FDMtotalMdevice式13ここで、MtotalMdeviceは、デバイスが皮膚に接触している時の薬物の放出量を、或る与えられた時間内にそのデバイスから水槽内へ放出される薬物の量で割った値である即ち、SCの非存在下;KaliaYNetalAdvDrugDelRev481591722001。このパラメータは無次元数であり、もしFD1なら、その薬物送達はデバイスに完全に制御されており、FDが1より小さければ皮膚が制御に幾分寄与していることを示す。さらに、皮膚による分配速度制御は次式で定義される。FS1FD1MtotalMdevice式14軟膏の多くは微細に分散された薬剤の懸濁物を含んでおり、ここで該薬剤は熱力学的に活性が最大の状態にある。上記薬剤の懸濁物を含むビヒクル内の輸送が律速段階であるとのシナリオは、樋口が最初に提唱した。擬似的定常状態の下では、ある時間tにおける皮膚の単位面積あたりの薬物輸送量Qは、次式で与えられる。ここで、C0とCSはそれぞれ、ビヒクル内の薬物の初期濃度と、ビヒクル内の薬物の溶解度限界であり、Dはビヒクル内の薬物の拡散性である。上式を微分すると、時間tにおける瞬間放出速度が得られる。樋口モデルはC0CSを仮定しており、式15と式16はそれぞれ下記の様に単純化できる。Bungeは、溶解領域における直線的な濃度プロファイルを仮定しこれは、樋口の式でも同じ、時間tにおける薬物の全質量の分配を算出できるよう、樋口の式を下記の様に改良した。erfβはβの誤差関数である。樋口の近似とその正確な解のいずれも、放出薬剤の正規化質量分率12がRにほぼ直線的に依存していることを前提としている。しかし、樋口の近似では溶解領域の濃度プロファイルを直線的と仮定しているため、R値の変化域に対する全放出質量を過小評価してしまう。Bungeは、樋口方程式にもとづいて、徹底的な分析的解法に頼らなくともこの近似を補うことができる簡単な変形式を提案している。この式と変形前の樋口方程式とを用いてMtを予測したところ、R1即ち、CSC0の時は、変形前の樋口方程式による薬剤の放出量の予測値は、厳密解に対して12の誤差にとどまることがわかった。C0CSを前提とする樋口方程式はCSC0では破綻するはずだと思われていたので、この結果は予想外であった。しかし、樋口方程式の変形式はより良い結果を与え、厳密解からの偏差はわずか05であった。Bungeは、変形前の方程式が拡散性を27余分に見積もる傾向があるのに対し、自身の変形式は偏差が最大でも2であると述べている。この結果を得てBungeは、樋口方程式が導かれる過程での仮定にもかかわらず、R10Lveh2Dvehでは、厚さLvehの有限のスラブから放出される薬剤の画分は次式で表される。ここで、αはαnlSCtan、わずかな量の薬物がSCに向けて透過するだけで、ビヒクル内に急峻な濃度勾配が形成される。薬物放出メカニズムによる治療用経皮システムの分類は、まず第一に、その薬剤が製剤中で完全に溶解しているか、或いは固体状態で存在しているかによる。懸濁物の形で飽和濃度を超えて薬物を含有する製剤は、先に示した樋口モデルにしたがった薬物放出プロファイルを示すであろう。一方、薬剤がその飽和濃度よりも低い濃度で存在する系では、送達デバイスの多層構造的な性格と、考え得るあらゆる界面輸送速度論的な影響を考慮すると、その薬物放出プロファイルは、Hadgraftがスラブからの拡散について提案した膜モデルに従うであろう。パッチに導入された速度調節膜の存在により、確実に薬物の供給速度が薬物送達デバイスにより決定されるようになり、あるいはSCが或る程度まで速度調節膜として機能するようになる。本発明で好ましく用いられるペプチド類Aソマトスタチン。Brazeauらにより発見されたテトラデカペプチドであるソマトスタチンは、様々な分泌過程や、ヒトの脳下垂体、膵臓、消化管等の正常組織および腫瘍組織における細胞分化を強く阻害することが知られている。ソマトスタチンはまた、中枢神経系の神経調節物質としても作用する。いずれも抑制的なこれらソマトスタチンの生物学的効果は、一連のGタンパク質共役受容体に由来している。この受容体には異なる5種類のサブタイプがあり、以下、個別にSSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4およびSSTR5と称するか、またはSSTRと総称することにする168702004。これら5種類のサブタイプは内在性ソマトスタチンリガンドに対しては同様の親和性を有するが、様々な組織内で異なる分布を示す。ソマトスタチンはこれら5種類の異なる受容体サブタイプの個々に対し、比較的高く、かつ等しい親和性をもって結合する。当業者にはよく知られている様に、SRIFとそのアナログは広範な疾病および/または状態の治療に有用である。単に列挙的であって包括的ではないが、上記の疾病および/または状態としては、クッシング病、ゴナドトロピノーマ1225695761990、副甲状腺機能亢進症、ページェット病S2401992、VIPオーマ、膵島細胞症および高インスリン症Abs1931990、ガストリノーマ、ゾリンジャーエリソン症候群、AIDSその他の状態に関連した過分泌性下痢、膵炎SupplA2381990、クローン病、全身性硬化症SupplA1291990、甲状腺癌504834881989、乾癬、高血圧、パニック発作、強皮症、小腸閉塞、胃食道逆流A4251991、十二指腸胃逆流A4481991、バセドー病、多嚢胞性卵巣症76791992、上部消化管出血1992、膵臓偽嚢胞および腹水症、白血病429A1991、髄膜腫、および癌悪液質が挙げられる。ソマトスタチン受容体の特定のサブタイプへの結合は、種々の状態および/または疾病の治療に伴うものであることが知られている。例えば、成長ホルモンの阻害はSSTR2に起因するが、インスリンの阻害はSSTR5に起因するとされている。SSTR2とSSTR5の活性化は、成長ホルモンの抑制の他、特にGH分泌腺腫先端巨大症とTSH分泌腺腫に起因するとされる。しかし、SSTR2の活性化がプロラクチン分泌腺腫の治療に付随するとされるのに対し、SSTR5はそうではない。ソマトスタチンは、SSTR1、2、4および5の各サブタイプを介して細胞成長を停止させることにより、またはSSTR3サブタイプを介してアポトーシスを誘発させることにより、細胞分化を調節しているとの証拠が得られている。ソマトスタチンおよび様々なアナログが正常および新生細胞の分化をinvitroおよびinvivoに阻害すること、これらが特異的なソマトスタチン受容体を介して行われること、またこれらが異なる受容体後作用によって行われている可能性があることがそれぞれ報告されている。さらに、別々のSSTRサブタイプがヒト正常および新生組織に発現している証拠が示されており、種々のソマトスタチンアナログに対する種々の組織の親和性、その治療効果に対する臨床応答の変化について論じられている。これまでにSSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4およびSSTR5の各種ソマトスタチン受容体が単離されていることから、ソマトスタチン作動薬も1種または2種以上のSSTR1作動薬、SSTR2作動薬、SSTR3作動薬SSTR4作動薬またはSSTR5作動薬である。ここで、SSTR1受容体作動薬即ち、SSTR1作動薬とは、SSTR1に対して高い結合親和性例えば、Kiが100nM未満、好ましくは10nM未満、さらに好ましくは1nM未満を示す化合物である例えば、その全文が参照形式にて本明細書に取り込まれる米国特許第7084117号に記載された受容体結合試験で定義される。ここで、SSTR1受容体選択性作動薬とは、他の受容体、即ちSSTR2、SSTR3、SSTR4またはSSTR5に対するよりも、SSTR1に対して高い結合親和性即ち、低いKiを有するSSTR1受容体作動薬である。SSTR2受容体作動薬とは、SSTR2に対して高い結合親和性例えば、Kiが100nM未満、好ましくは10nM未満、さらに好ましくは1nM未満を示すソマトスタチン作動薬である例えば、その全文が参照形式にて本明細書に取り込まれる米国特許第7084117号に記載された受容体結合試験で定義される。ここで、SSTR2受容体選択性作動薬とは、他のソマトスタチン受容体、即ちSSTR1、SSTR3、SSTR4またはSSTR5に対するよりも、SSTR2に対して高い結合親和性即ち、低いKiを有するSSTR2受容体作動薬である。SSTR3受容体作動薬とは、SSTR3に対して高い結合親和性例えば、Kiが100nM未満、好ましくは10nM未満、さらに好ましくは1nM未満を示すソマトスタチン作動薬である例えば、その全文が参照形式にて本明細書に取り込まれる米国特許第7084117号に記載された受容体結合試験で定義される。ここで、SSTR3受容体選択性作動薬とは、他のソマトスタチン受容体、即ちSSTR1、SSTR2、SSTR4またはSSTR5に対するよりも、SSTR3に対して高い結合親和性即ち、低いKiを有するSSTR3受容体作動薬である。SSTR4受容体作動薬とは、SSTR4に対して高い結合親和性例えば、Kiが100nM未満、好ましくは10nM未満、さらに好ましくは1nM未満を示すソマトスタチン作動薬である例えば、その全文が参照形式にて本明細書に取り込まれる米国特許第7084117号に記載された受容体結合試験で定義される。ここで、SSTR4受容体選択性作動薬とは、他のソマトスタチン受容体、即ちSSTR1、SSTR2、SSTR3またはSSTR5に対するよりも、SSTR4に対して高い結合親和性即ち、低いKiを有するSSTR4受容体作動薬である。SSTR5受容体作動薬とは、SSTR5に対して高い結合親和性例えば、Kiが100nM未満、好ましくは10nM未満、さらに好ましくは1nM未満を示すソマトスタチン作動薬である例えば、その全文が参照形式にて本明細書に取り込まれる米国特許第7084117号に記載された受容体結合試験で定義される。ここで、SSTR5受容体選択性作動薬とは、他のソマトスタチン受容体、即ちSSTR1、SSTR2、SSTR3またはSSTR4に対するよりも、SSTR5に対して高い結合親和性即ち、低いKiを有するSSTR5受容体作動薬である。ソマトスタチン作動薬の中には、2種類、時には3種類のソマトスタチン受容体に対し、他のソマトスタチン受容体に対する場合と比べて高い結合親和性を示す化合物がある。この様な化合物もソマトスタチン作動薬に分類され、これら化合物は2種類または3種類の異なるソマトスタチン受容体に対して高い結合親和性例えば、Kiが100nM未満、好ましくは10nM未満、さらに好ましくは1nM未満を示す例えば、その全文が参照形式にて本明細書に取り込まれる米国特許第7084117号に記載された受容体結合試験で定義される。したがって、SSTR5およびSSTR2受容体作動薬とは、SSTR5およびSSTR2に対し、他のソマトスタチン受容体、即ち、SSTR1、SSTR3またはSSTR4に対するよりも高い結合親和性即ち、低いKiを示す受容体作動薬である。市販されているオクトレオチド登録商標およびランレオチド登録商標の他にも、多数の第2世代ソマトスタチンアナログが、癌その他のソマトスタチン応答性疾病または状態の検出および/または治療するための治療薬として提案されている。これら第2世代ソマトスタチンアナログは、下記の文献に記載されている。米国特許第3997517号、米国特許第4000259号、米国特許第4011182号、米国特許第4077952号、米国特許第4098782号、米国特許第4100153号、米国特許第4104267号、米国特許第4105603号、米国特許第4115554号、米国特許第4122077号、米国特許第4123425号、米国特許第4130554号、米国特許第4133782号、米国特許第4139526号、米国特許第4140767号、米国特許第4145337号、米国特許第4146612号、米国特許第4159263号、米国特許第4161521号、米国特許第4162248号、米国特許第4185010号、米国特許第4190575号、米国特許第4190648号、米国特許第4191754号、米国特許第4204990号、米国特許第4209426号、米国特許第4211693、米国特許第4215039号、米国特許第4224190号、米国特許第4235886号、米国特許第4238481号、米国特許第RE30548号、米国特許第4261885号、米国特許第4280953号、米国特許第4282143号、米国特許第4291022号、米国特許第4310518号、米国特許第4316890号、米国特許第4316891号、米国特許第4328214号、米国特許第4358439号、米国特許第4360516号、米国特許第4369179号、米国特許第4395403号、米国特許第4427661号、米国特許第4428942号、米国特許第4435385号、米国特許第4853731号、米国特許第4485101号、米国特許第4486415号、米国特許第4505897号、米国特許第4508711号、米国特許第4522813号、米国特許第4585755号、米国特許第4603120号、米国特許第4611054号、米国特許第4612366号、米国特許第4650787号、米国特許第4663435号、米国特許第4684620号、米国特許第4703034号、米国特許第4725577号、米国特許第4728638号、米国特許第4803261号、米国特許第4816438号、米国特許第4837303号、米国特許第4853371号、米国特許第4871717号、米国特許第4897445号、米国特許第4904642号、米国特許第5059653号、米国特許第5506339号、米国特許第5552520号、米国特許第5595760号、米国特許第5597894号、米国特許第5620675号、米国特許第5633263号、米国特許第5650006号、米国特許第5693679号、米国特許第5700905号、米国特許第5708135号、米国特許第5716596号、米国特許第5770687号、米国特許第5776894号、米国特許第5783170号、米国特許第5804157号、米国特許第5811392号、米国特許第5814298号、米国特許第5820845号、米国特許第5830431号、米国特許第5833942号、米国特許第5843401号、米国特許第5843903号、米国特許第5846934号、米国特許第5871711号、米国特許第5874529号、米国特許第5883293号、米国特許第5925618号、米国特許第5929209号、米国特許第5932189号、米国特許第5955426号、米国特許第5965108号、米国特許第5965694号、米国特許第5972308号、米国特許第5981477号、米国特許第5985241号、米国特許第6001801号、米国特許第6001960号、米国特許第6017509号、米国特許第6017512号、米国特許第6020349号、米国特許第6025372号、米国特許第6051206号、米国特許第6051554号、米国特許第6057338号、米国特許第6063796号、米国特許第6083960号、米国特許第6117880号、米国特許第6127343号、米国特許第6183722号、米国特許第6214316号、米国特許第6225284号、米国特許第6241965号、米国特許第6262229号、米国特許第6265375号、米国特許第6316004号、米国特許第6316414号、米国特許第6329389号、米国特許第6352982号、米国特許第6355613号、米国特許第6358491号、米国特許第6387932号、米国特許第6407059号、米国特許第6440933号、米国特許第6465613号、米国特許第6468974号、米国特許第6586445号、米国特許第6602849号、米国特許第6635647号、米国特許第6703481号、米国特許第6727269号、米国特許第6759415号、米国特許第6777408号、米国特許第6818739号、米国特許第6852725号、米国特許第6864234号、米国特許第6872827号、米国特許第6903074号、米国特許第6930088号、米国特許第6943145号、米国特許第7019004号、米国特許第7074775号、米国特許第7084244号、米国特許第7094753号、米国特許第7109166号、米国特許第7115566号、米国特許第7115634号、米国特許第7122622号、米国特許第7144859号、米国特許第7189856号、米国特許第7202330号、米国特許第7220765号、米国特許第7238695号、米国特許第7312304号、米国特許公開第20020052315号、米国特許公開第20020089576号、米国特許公開第20020151501号、米国特許公開第20030114362号、米国特許公開第20030120072号、米国特許公開第20030144186号、米国特許公開第20030153494号、米国特許公開第20030191134号、米国特許公開第20030211981号、米国特許公開第20040006089号、米国特許公開第20040019069号、米国特許公開第20040019092号、米国特許公開第20040023315号、米国特許公開第20040038970号、米国特許公開第20040044177号、米国特許公開第20040082501号、米国特許公開第20040097418号、米国特許公開第20040102364号、米国特許公開第20040110779号、米国特許公開第20040171530号、米国特許公開第20040176379号、米国特許公開第20040181032号、米国特許公開第20040209798号、米国特許公開第20040209908号、米国特許公開第20040242842号、米国特許公開第20050008573号、米国特許公開第20050070470号、米国特許公開第20050090429号、米国特許公開第20050154039号、米国特許公開第20050164922号、米国特許公開第20050226813号、米国特許公開第20050239796号、米国特許公開第20050245571号、米国特許公開第20060063704号、米国特許公開第20060069017号、米国特許公開第20060211607号、米国特許公開第20060223826号、米国特許公開第20060258572号、米国特許公開第20060258838号、米国特許公開第20070032653号、米国特許公開第20070041902号、米国特許公開第20070043095号、米国特許公開第20070129313号、米国特許公開第20070129422号、米国特許公開第20070161045号、米国特許公開第20070259811号、欧州特許第0143307号、欧州特許第0389180号、欧州特許第0714911号、欧州出願第0030920A2、欧州出願第0505680A2、欧州出願第0083305A2、欧州出願第0203031A2号、欧州出願第0222578A2号、欧州出願第0363589A2号、PCT公開第WO9701579号、PCT公開第WO9118016号、PCT公開第WO9109056号、PCT公開第WO9112811号、PCT公開第WO8805052号、イギリス公開第GB2095261号、フランス公開第FR2522655号。SSTR1受容体作動薬の具体例としては、Taeg-c-Thr-Tyr-NH2およびCaeg-c-Thr-Tyr-NH2が挙げられるが、これらに限定されない。タイプ2ソマトスタチン作動薬の具体例としては、ランレオチドD-2-Nal-c-Thr-NH2;オクトレオチドD-Phe-c-Thr-ol;4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2;c;4--1-ピペラジン-2-エタンスルホニル-D-Phe-c-Thr-NH2;4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2;D-6-プロピル-8β-エルゴリニルメチル-チオアセチル-D-Lys-c-Thr-NH2;D-Cpa-c-Thr-NH2;D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;D-Phe-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;およびAc-c-NH2の脂肪酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。タイプ2ソマトスタチン作動薬の脂肪酸塩の具体例としては、D-2-Nal-c-Thr-NH2D-Phe-c-Thr-olおよび4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2の各ジオレイン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。タイプ2ソマトスタチン拮抗薬の具体例としては、Cpa-c-Cpa-NH2;4FPhe-c-2-Nal-NH2;Cpa-c-2-Nal-NH2;およびCpa-c-2-Nal-NH2の各脂肪酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。タイプ5ソマトスタチン作動薬の具体例としては、D-Phe-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2およびc-NH2の各脂肪酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。Bアンジオテンシン変換酵素阻害薬。アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、化学治療中または放射線治療中の被験者において造血細胞の再生を促進する上で有用なペプチド群である。ACE阻害薬の一使用例は、i化学治療中または放射線治療中の造血細胞の増殖を抑えるに十分な量のAcSDKPの皮膚から最初に単離されたテトラデカペプチドアミドである。マウスSwiss3T3線維芽細胞の強力な有糸分裂促進因子であり、またモルモット膵腺房の分泌も刺激する。ボンベシン様ペプチド類はヒト肺小細胞癌細胞で産生分泌され、外部から添加されたボンベシン様ペプチド類はヒトSCLC細胞の成長をinvitroに刺激することができる。ボンベシン様ペプチド類の具体例としては、ガストリン放出ペプチドおよびニューロメジンB米国特許第5410018号。その全文は参照形式にて本明細書に取り込まれるが挙げられるが、これらに限定されない。ボンベシンアナログは、良性または悪性の組織分化の治療に有効である。多くの癌がGRPまたはボンベシンに関連するペプチドホルモンを分泌することが知られている。ボンベシンはSCLC細胞系統の成長因子である他、ヒト乳癌および前立腺癌中にも検出されている。したがって、ボンベシンに対する拮抗薬はこれまで、結腸、前立腺、乳房、膵臓、肝臓、肺その他の癌の治療薬として提案されている。ボンベシン拮抗薬はまた、平滑筋の分化の抑制、食欲の抑制、膵臓分泌の刺激、およびアルコール依存の抑制にも有効であるボンベシン拮抗薬類はまた、肺血圧の最高値と最低値の双方またはいずれかを下げる目的で、これを必要とする患者ヒト等の哺乳動物に投与することができる米国特許第5650395号を参照。その全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。ボンベシンアナログの具体例としては、H-pGlu-Gln-Ser-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Arg-Gly-His-Phe-Met-NH2;およびH-D-F5-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-O-CH3が挙げられるが、これらに限定されない。Dコレシストキニン。コレシストキニンは、膵臓分泌および胃分泌、胆嚢収縮、および腸の運動性を調節するホルモンである。CCKには脳内にも存在し、中枢神経系の伝達物質としての役割も果たしている可能性がある。CCK拮抗薬類はCCKが関与する障害の治療および予防に有用である。上記障害としては、胃腸障害、例えば胃食道逆流、胃炎、胃不全麻痺、胆道ジスキネジア、過敏性腸症候群、急性閉塞性胆嚢炎、大腸炎等の胃腸運動性の障害;結腸運動に関連する障害;急性または慢性膵炎、高インスリン血症、ゾリンジャーエリソン症候群等の膵臓および/または胃分泌に関連する障害;幽門洞G細胞過形成;神経遮断薬障害、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、精神病、ジルドゥラトゥレット症候群等、CCKとドーパミンとの相互作用に起因する中枢神経系障害;食欲制御系の障害;痛みオピオイド鎮痛の増強が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、胃腸管平滑筋に対する鎮痙剤効果を有し、胃分泌を調節し、胃腸粘膜を保護することが記載されている。CCK拮抗薬類は、単独で、あるいは他の化学治療薬と組み合わせる形で、膵臓癌または過形成等の自己増殖的な障害の治療に有用である。この活性は、ニトロソアミン等の公知の発ガン物質の存在下で膵臓過形成が誘導される過程での、コレシストキニンの作用に対する拮抗であると言われている。作動薬の具体例は米国特許第4902708号、米国特許第4814463号、欧州特許第0489767号に記載されており、いずれもその全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。Eケモカイン類。単球走化性タンパク質-1等のケモカイン類は、単球その他の炎症性細胞を外傷部位または発作部位へ動員する際に重要な役割を果たす。マクロファージおよび/または単球の動員は、自己免疫疾患、肉芽腫性疾患、感染症、骨粗鬆症および冠動脈疾患等の疾病の広域スペクトルの罹患率および死亡率に影響を及ぼす。ケモカインアナログを用いて治療可能な炎症性疾患の他の例としては、乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、痛風性関節炎、脳炎、敗血症、敗血症性ショック、急性呼吸促迫症候群、出血性ショック、心原性ショック、血液減少性ショック、虚血および再潅流障害、多発性硬化症、肺線維症、臓器移植拒絶反応、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、喘息および子宮内膜症が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、ケモカイン類の活性を変化させる薬剤は、広範な疾病の予防や治療に有用であると考えられる例えば、米国特許第5459128号、PCT公開第WO09017620を参照。いずれもその全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。リンパ球、好中球または好酸球等の細胞型も、ケモカイン誘導活性を阻害または増強するペプチド化合物のターゲットとなる細胞型である。ケモカインアナログの具体例としては、Ac-c-NH2、c-NH2-NH2が挙げられるが、これらに限定されない。Fオピオイドペプチド類。近年の研究によると、癌を含む病理学的状態へのオピオイドペプチド類の関与が示唆されている。米国特許第5663295号この全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。には、種々の癌細胞系に複数のオピオイド受容体が存在していることが示されている。オピオイド類は細胞の機能と成長を変化させSlotkinetalLifeSci26861;WilsonetalJPharmacolExpTher199368、培養神経芽細胞腫の成長を阻害することが見出されておりZagonetalBrainResBull725、また、神経芽細胞腫,B16メラノーマ細胞,MCF7乳癌細胞,ヒト肺癌細胞その他を移植したマウスにおいて、オピオイド拮抗薬に敏感な様式で神経芽細胞腫の成長が抑制され、生存時間が延長することが見出されているZagonetalLifeSci281095;ZagonetalScience221671;VonHoffetalProcAmAssocCancerResAbstract932p236;SrisucharketalIntJImmunopharm11487;MinnaetalProcNatlAcadSci873294;ibid891169。Gグレリン。グレリンは近年発見された食欲増進ホルモンで、プレプロホルモンとして産生され、タンパク分解により、配列H-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH2を持つペプチドとなるKojimaMetalNature40265660。グレリンは、胃底を覆う上皮細胞で産生され、食欲を刺激する。その濃度は食事前に上昇し、食後には低下するPCT公開第WO08039415号を参照。その全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。グレリンの作動薬および拮抗薬は、数多くの疾病や状態の治療に有用である。例えば、hグレリン-NH2等のグレリン作動薬は、成長ホルモン分泌に及ぼす糖質コルチコイドの効果の阻害、デキサメタゾンその他の天然糖質コルチコイドによる異化作用の中和;要治療患者における過剰な糖質コルチコイドによる異化作用の改善に有用である。また、グレリン作動薬には治療量の糖質コルチコイドの長期間投与の異化作用を緩和する働きがあるので、喘息治療のための治療量の糖質コルチコイドの長期間投与を可能とする。hグレリン-NH2等のグレリン作動薬はまた、成長の減退、成長速度の鈍化、体重減少、除脂肪体重の減少、IGF濃度の低下および/または骨量の減少の改善に有用である例えば、PCT公開第WO07106385号、米国出願公開第US20050272648A1号、PCT公開第WO07038678号、PCT公開第WO08039415号を参照。いずれもこれらのその全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。グレリン/成長ホルモン放出ホルモン作動薬の別の一例であるH-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2は、患者例えば、ヒト等の哺乳類の胃および胃腸の運動性を増進させる上で有用であり、これを用いた治療により改善した状態としては、胃食道逆流症、IBS、便秘、腸閉塞、嘔吐、胃不全麻痺、結腸偽性閉塞症等があるPCT公開第WO07041278号を参照。その全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。H成長ホルモン。成長ホルモンは191個のアミノ酸残基からなるペプチドで、脳下垂体前葉により分泌される。成長ホルモン自体は直接に成長を促進することはないが、多くの実効性のある成長因子の一つ、例えば肝臓で産生されるソマトメジンを刺激することによりその作用を表す。しかし、成長ホルモンの最終的な効果は多岐に渡る。形態的には、このホルモンは骨格、結合組織、筋肉および内臓に影響を与える。一方、分子レベルでは、成長ホルモンおよびソマトメジンが及ぼす代謝効果として、核酸およびタンパク合成の刺激、正の窒素バランスの誘導、脂肪分解の刺激、および尿素排出の減少が挙げられる。小児において成長ホルモンの濃度が不足すると、発育,骨端の発達および骨年齢が遅延したり、第二次性徴の発現が遅延する。成長ホルモン不足のその他の効果としては、喉頭の発達障害、性腺成熟の遅延、および低血糖が挙げられる。これらの効果は、成長ホルモンの濃度が正常値に戻れば逆転する。成長ホルモンの産生は、視床下部における放出効果と阻害効果の両方によって調節されている。主な放出効果は、成長ホルモン放出因子であり、これはまず視床下部の弓状核で産生され、門脈循環により脳下垂体へ輸送される。しかし、膵臓腫瘍細胞等の他の細胞もこのホルモンを産生している可能性がある。ヒトの成長ホルモン放出因子は44個のアミノ酸残基からなるペプチドで、このうち最初の29残基が全生物学的活性を担っている。GRFのアミノ酸配列の解明により、成長ホルモン欠乏患者の治療法として生理学的に自然な手段が実現されている。GRFの合成アナログについても、より効率的に成長ホルモンを放出させることを目指し、これまでに多くの開発努力が注がれている。新規なGRFホルモンアナログの或る一群は、元の分子の8番目に位置するAsn残基を、αらせんの形成を助けるアミノ酸残基に置き換えたものである。これら合成ペプチド類は、成長ホルモン欠乏に関連した障害、例えば脳下垂体性小人症の治療の様な、成長ホルモンの直接投与が望まれるあらゆる状況下で有用である。また、その他様々な代謝過程または発達過程、例えば傷の治癒なども成長ホルモンの影響を受け、既存のGRFアナログの投与の効果があるPCT公開第WO9116923号、米国特許第7456253号を参照。これらの全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。GRF拮抗薬類も、成長ホルモンの過剰に起因する状態の治療に有用であり、該GRF拮抗薬類は、例えば配列の2番目にArg残基を有すると共に、他の部位の改変、特に8番目と9番目、および/または15番目のアミノ酸残基に改変が加えられたGRFペプチド類である。上記の状態の一例として先端巨大症が挙げられ、顔骨の異常な拡張がみられるPCT公開第WO9116923号を参照。その全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。Iグルカゴン様ペプチド-1アミド。グルカゴン様ペプチド-1アミドは消化管内分泌L細胞内で、グルカゴン前駆体であるプレプログルカゴンの組織特異的な翻訳後プロセシングにより合成され、食事に応答して血液循環内へ放出される。GLP1の血漿中濃度は、空腹時濃度の約15pmolLから食後ピーク濃度の約40pmolLまで上昇する。グルコースの経口投与により血漿中グルコース濃度が或る分量上昇すると、血漿中インスリン濃度はその約3倍上昇し、これは静脈内投与を行った場合でもほぼ同様であることが示されている。この様なインスリン放出の消化管による増進はインクレチン効果として知られており、基本的に体液性である。現在では、GLP1はヒト体内における最強の生理学的インクレチンと考えられている。この様なインスリン分泌性の効果に加え、GLP1はグルカゴン分泌を抑制し、胃内容排出を遅らせ、また末梢グルコース処理を増進させる可能性がある。1994年、GLP1の単回皮下投与によりインスリン非依存型糖尿病患者の食後グルコース濃度が完全に正常化したことから、GLP1の治療能が示唆された。この効果には、インスリン放出の増大とグルカゴン分泌の低下の双方が関与しているものと考えられた。さらに、NIDDM患者にGLP1を静脈内注入すると食後の胃内容排出が遅延することが示された。GLP1を健康な被験者に投与すると、グリセミック指数ならびにインスリン濃度とグルカゴン濃度とに強い影響が及ぼされることが、多くの研究で示されており、これらの効果はグルコース依存的である。さらに、GLP1は糖尿病患者にも有効で、II型糖尿病患者の血中グルコース濃度が正常化され、I型糖尿病患者におけるグリセミックの制御が改善され、その治療薬としての可能性が高まった。GLP1作動薬類の更なる用途としてはI型糖尿病、II型糖尿病、肥満、グルカゴノーマ、気道分泌の異常、代謝異常、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄および神経変性疾患の治療PCT公開第WO05058955号、米国特許第7368427号、米国特許第7235628号、米国特許第6903186号、PCT公開第WO04074315号を参照。これらの全文は参照形式にて本明細書に取り込まれるが挙げられるが、これらに限定されない。治療対象の状態としては、I型およびII型糖尿病が好ましい。GLP1作動薬類の具体例としては、hGLP-1NH2NH2およびAib835Arg34hGLP1-NH2が挙げられるが、これらに限定されない。J黄体形成ホルモン放出ホルモン。黄体形成ホルモン放出ホルモンは視床下部で産生される神経伝達物質であり、脳下垂体からの黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンとの分泌を安定化させる一方、性腺からのステロイドホルモン、例えばテストステロンの合成を刺激する。現在、多くのLHRHペプチドアナログ例えば、作動薬および拮抗薬が子宮内膜症、前立腺癌、早発思春期その他のホルモンを介した障害の治療用に市販されている例えば、米国特許第7122628号を参照。その全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。LHRH作動薬の具体例としてはpGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2が挙げられるが、これに限定されない。Kメラノコルチン類。メラノコルチン類は、プロホルモンであるプロピオメラノコルチンの翻訳後プロセスにより形成される調節ペプチドファミリーの一員である。POMCはプロセスにより、メラノコルチン類、アドレノコルチコトロピン、および各種のエンドルフィン類例えば、リポトロピンという3つのカテゴリーのホルモンに変化する;ConeetalAnnNYAcadSci31342363。メラノコルチン類は、脳、副腎、皮膚、精巣、脾臓、腎臓、卵巣、肺、甲状腺、肝臓、大腸、小腸および膵臓等の広範囲な正常ヒト組織中に見出されている;MountjoyKGetalScience25712481251;ChhajlaniVetalFEBSLett309417420;GantzIetalJBiolChem26882468250andGantzIetalJBiolChem2681517415179。メラノコルチンペプチド類は行動や記憶の制御を含む多様な生理活性を示すことが見出されており、神経栄養的解熱的性質に影響を与え、また免疫系の変調にも影響を与える。良く知られている副腎皮質機能に対する影響副腎皮質刺激ホルモンACTHおよびメラノサイトに対する影響メラノサイト刺激ホルモンMSH以外にも、メラノコルチン類は心臓血管系、鎮痛、体温調節、およびプロラクチン,黄体形成ホルモン,生体アミン等の他の神経ホルモン剤の放出を調節することが示されているDeWiedDetalMethodsAchievExpPathol15167199;DeWiedDetalPhysiolRev629771059;GuberKAetalAmJPhysiol257R681R694;WalkerJMetalScience21012471249;MurphyMTetalScience221192193;EUerkmannEetalEndocrinol130133138;VersteegDHGetalLifeSci38835840。これまでに5種類のメラノコルチン受容体が同定されている。即ち、メラノサイト特異的受容体、副腎皮質特異的ACTH受容体、メラノコルチン-3受容体、メラノコルチン-4受容体およびメラノコルチン-5受容体である。メラノコルチン受容体は、肥満や悪液質等の体重異常に対する新しい治療薬デザインのターゲットとして大きな関心を集めている。遺伝学的薬学的双方の研究から、中枢MC4R受容体が主なターゲットであるとの証拠が示されているGiraudoSQetalBrainRes809302306;FarooqiISetalNEJMed34810851095;MacNeilDJetalEuJPharm44141157;MacNeilDJetalEuJPharm45093109;KaskAetalNeuroReport10707711。受容体選択性作動薬類および拮抗薬類の最新の研究成果によると、メラノコルチン受容体、特にMC4Rの活性化が治療能に大きく関与している。メラノコルチン4受容体アナログは、一般的な炎症、炎症性腸疾患、脳炎、敗血症、敗血症性ショック、リウマチ性関節炎、痛風性関節炎、多発性硬化症、体重増加に伴う代謝性疾患または医学的状態、肥満、栄養補給障害、プラダーウィリー症候群、体重減少に伴う代謝性疾患または医学的状態、食欲不振、過食症、AIDS消耗症候群、悪液質、癌悪液質、寝たきり高齢者の消耗症候群、皮膚癌、子宮内膜症、子宮出血、性機能障害、勃起不全、女性の性反応減退、臓器移植拒絶反応、虚血および再潅流障害、負傷および脊椎損傷、化学治療,放射線治療,一時的または永続的な運動抑制および透析からなる群より選択される医学的手順に伴う体重減少、出血性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック、心血管疾患、心臓悪液質、急性呼吸促迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患閉塞性肺疾患、喘息、免疫寛容の亢進、アレルギー、乾癬、皮膚色素欠乏、アクネ、ケロイド形成、不安、抑鬱、記憶障害、神経障害性疼痛、腎臓悪液質およびナトリウム利尿からなる群より選択される疾病または状態の治療にも有用である。メラノコルチン-4受容体作動薬または拮抗薬で影響を受けるその他の状態としては、卵巣重量の変調、胎盤発生、プロラクチン分泌、FSH分泌、子宮内胎児発育、分娩、精子形成、チロキシン放出、アルドステロンの合成と放出、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血中グルコース濃度、皮脂分泌、フェロモン分泌、意欲、学習行動、痛み知覚、神経保護、神経成長、骨代謝、骨形成および骨発生が挙げられるPCT公開第WO07008684号、PCT公開第WO07008704号、PCT公開第WO08051421号を参照。これらの全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。メラノコルチン受容体-4作動薬ペプチド類の具体例としては、ヒダントイン-c-NH2が挙げられるが、これに限定されない。L脳下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド。脳下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチドは、既に数種類の調節ペプチド類が知られているスーパーファミリーの一員であり、VIP、PHI、PHV、セクレチン、ヘロデルミン、ヘロスペクチンIおよびII、グルカゴン、GIPおよびGRFが例示される。この生物活性神経ペプチドは、PACAP-NH2とPACAP-NH2という、2種類のアミド化型で存在する。ヒトPACAP38、およびラットPACAP38の推定アミノ酸配列は、すでに単離されているヒツジPACAP38のアミノ酸配列と同じである。PACAP受容体作動薬類は、脳血管虚血、男性インポテンツ、運動ニューロン疾患、神経障害、疼痛、抑鬱、不安障害、脳障害、記憶障害、認知症、認知障害、中枢神経障害パーキンソン病、アルツハイマー病等、偏頭痛、神経変性疾患、虚血性心臓疾患、心筋梗塞、線維症、再狭窄、糖尿病、筋疾患、胃潰瘍、脳卒中、アテローム性動脈硬化、高血圧、敗血症性ショック、血栓症、網膜疾患、心血管疾患、腎不全および心不全の治療、ならびに哺乳類における神経細胞死の予防に有用である例えば、米国特許第6242563号を参照。その全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。M副甲状腺ホルモン。副甲状腺ホルモンは、血中カルシウム濃度の主要な生理学的調節因子であるTheParathyroidsBasicandClinicalConceptsRavenPressNewYorkpp139156;JuppnerHetal1991Science25410241026;MartinTJetal1991CritRevBiochemMolBiol26377395。PTH関連タンパクは、腫瘍随伴体液性高カルシウム血症のパラネオプラスチック症候群の原因物質として最初に同定された。PTHおよびPTHrPは、互いに異なるが進化的には関連性のある遺伝子の産物であり、N末端の13個のアミノ酸残基に類似性があり、そのうちの8個は共通である。しかし、これら2種類の分子の表現と生理学的役割は大きく異なっている。PTHとPTHrPの双方共、Gタンパク結合受容体を共有しており、これはPTHPTHrP受容体と呼ばれている。上記PTH2受容体は脳と膵臓に主に局在しているが、これとは対照的に、PTHPTHrP受容体はPTHの主要なターゲット組織である骨と腎臓に主に局在している。PTHPTHrP受容体はGタンパク結合受容体スーパーファミリーのサブファミリーの一員であり、このサブファミリーにはグルカゴン、成長ホルモン放出ホルモン、血管作用性腸管ペプチド、グルカゴン様ペプチド-1、胃抑制ポリペプチド、セクレチン、脳下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド、カルシトニン、およびコルチコトロピン放出因子の各受容体が含まれるJuppnerHetal1988JBiolChem26310711078;ShigenoCetal1988JBiolChem2631836918377;BeharVetal1996Endocrinology13727482757;GardellaTJetal1996TheJBiolChem2711988819893;BeharVetal1996Endocrinology13742174224;UsdinTBetal1997Endocrinology138831834;SegreGetal1993TrendsEndocrinol。7種類の膜貫通型Gタンパク結合受容体中、PTH2受容体はそのアミノ酸配列がPTHPTHrP受容体に最も類似しているアミノ酸配列の51が類似。興味深いことに、PTH2受容体のmRNAは骨や骨肉腫の細胞株では検出されていないが、外分泌膵臓、肺、心臓、脈管系および副睾丸などの数多くの組織で検出されており、特に脳に豊富に見出されている。PTH-とPTHrP-PTHPTHrPの双方に結合し、且つこれらに活性化されるPTHPTHrP受容体とは異なり、PTH2受容体はPTHのみに結合し活性化される。PTHrPはPTH2受容体を認識し、これにより弱く活性化されることが見出されている。PTH2受容体に選択的に結合するPTHとPTHrPアナログは、CNS機能異常、膵機能異常、正常なミネラル代謝およびホメオスタシスからの逸脱、男性不妊症、血圧異常、および視床下部疾患の治療に有用である。PTHrPとそのある種のアナログはまた、骨量、骨粗鬆症および関連疾患の治療の質を改善することが知られている米国特許第7531621号、米国特許第6921750号、米国特許第5955574号、米国特許第6544949号、米国特許第5723577号、米国特許第5696095号、PCT公開第WO08063279号、国際特許出願第PCTUS09002868号、米国特許出願第12311418号、米国特許出願第12151975号も参照。これらの全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。副甲状腺ホルモン放出ホルモンペプチド作動薬の具体例としては、Glu2225Leu232831Aib29Lys2630hPTHrP-NH2が挙げられるが、これに限定されない。NペプチドYY。ペプチドYYは、ブタ腸から最初に単離された36残基のアミノ酸からなるペプチドアミドであり、消化管や膵臓の内分泌細胞に局在している。PYYは、多くの中枢および末梢調節機能を、その同一源ペプチドであってブタ脳から最初に単離された神経ペプチドYと共有している。PYYは腸細胞に局在しているが、NPYはこれとは対照的に、粘膜層および平滑筋層をそれぞれ刺激する粘膜下神経および筋層間神経に存在している。PYYおよびNPYの双方共、腸の運動性および血流を阻害すると考えられており、基底を抑制し、分泌促進物質誘発型の腸内分泌をラットにおいて抑制し、同じくヒトにおいて抑止し、また総吸収を刺激すると考えられている。下痢を伴う幾つかの状態において、血漿中PYY濃度の上昇が報告されている。これら研究結果を総合すると、PYYとNPYは食後に循環系へ放出され、腸内分泌および吸収において生理学的役割を果たし、天然の下痢阻害薬として働いているものと考えられる。したがって、PYYおよびNYY作動薬類は、栄養素の利用性に影響を与える代謝異常の要治療患者の栄養素利用性を変調させるものと考えられ、かかる代謝異常の例としては、肥満、糖尿病II型糖尿病、またはインスリン非依存型糖尿病を含むが、これらに限定されない、摂食障害、インスリン抵抗性症候群および心血管疾患が挙げられるが、これらに限定されない。PYYまたはNPY作動薬類で治療可能な状態または疾病としてはこの他に、高血圧、脂質異常症、胆石症、骨関節炎および癌、食欲不振や過食症等、体重減少に伴う状態、癌悪液質、AIDS、消耗症候群、寝たきり高齢者の悪液質および消耗症候群、化学治療,放射線治療,一時的または永続的な運動抑制または透析に起因する体重減少が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチドYまたは神経ペプチドY作動薬の具体例としては、カンプトテシンrvGlySucTyr1Nle17Pro34hNPY-NH2、カンプトテシンrvDLAspSucTyr1Nle174Hyp34hNPY-NH2、およびカンプトテシンrvDLAspSucTyr1Nle17A6c314Hyp34hNPY-NH2が挙げられるが、これらに限定されない。Oアドロピンc-Pro-Glu-Lys-Ala-Pro-Pro-Pro-Gln-Lys-Pro-Ser-His-Glu-Gly-Ser-Tyr-Leu-Leu-Gln-Proとpinquisに由来は、エネルギー恒常性関連遺伝子46881を参照。その全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。肥満およびインスリン抵抗性の二者は、よくみられるエネルギー恒常性の障害であり、生物がエネルギーホメオスタシスのバランスを取り順応することに失敗することによって生じ、特にカロリーの高い食物が豊富で且つ運動によるエネルギー消費が少ない状況下で生じやすいHillJAEndocrineReviews200627750761。肥満およびインスリン抵抗性に加え、エネルギー恒常性の不均衡もまた、脂質代謝、糖尿病、特にII型糖尿病、非アルコール性脂肪肝およびシンドロームXおよび高血圧、血糖値およびトリグリセリド値の上昇等の合併症を招く。Pウロテンシン-II。ウロテンシン-IIは、強力な心臓血管作用を持つ環状神経ペプチドである。異なる生物種に由来する種々のUIIペプチド類の配列解析より、UIIのN末端側は変化に富んでいるが、C末端側の環状部位は不変性が高いことが明らかになっている。実際、U-IIの生物活性に寄与しているこの環状部位は、魚類からヒトに至るまで全く同じである951580315808。このUIIの環状部位は、6個のアミノ酸残基Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cysからなる。魚類のUIIペプチド類は、一般的な平滑筋収縮活性を示すことが明かになっている;BernHAetalRecentProgHormRes45533552。ヒトU-IIは、脈管組織と心組織冠血管アテロームを含むの双方に見出されており、ヒト以外の霊長類より単離された動脈を効果的に収縮させた。U-IIの血管収縮強度は、エンドセリンのそれよりも実質的に大きく、ヒトU-IIは現在知られている最も強い哺乳類起源の血管収縮剤の一つである。ヒトUII様の免疫活性が心組織および脈管組織冠血管アテロームを含むに見出されていることから、UIIは心臓血管ホメオスタシスおよび病変例えば、虚血性心臓疾患および鬱血性心不全に影響を与えると考えられている。また、U-IIの免疫活性が脊髄や内分泌組織でも検出されていることから、UIIはさらに別の活性、例えばヒトの中枢神経系および内分泌機能の変調にも関与している可能性がある。UII活性の過不足は、多くの状態に関与していることが見出されている。その状態としては、虚血性心疾患、鬱血性心不全、門脈高血圧症、静脈瘤出血、低血圧、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、不安、統合失調症、躁鬱病、譫妄、認知症、精神遅滞およびジスキネジアが挙げられるが、これらに限定されない米国特許第7241737号も参照。その全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。ウロテンシンII作動薬の具体例としてはAsp-cCys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OHが挙げられ、また拮抗薬の具体例としてはCpa-cD-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH2およびCpa-cD-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Cys-Val-NH2が挙げられるが、いずれもこれらの例に限定されない。Qグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドGIP。別名、胃抑制ポリペプチド。グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドは42個のアミノ酸残基からなるペプチドであり、栄養物質の経口摂取に応答して小腸の内分泌細胞であるK細胞から分泌され、血中に放出される。GIPは胃酸の分泌を阻害し、グルコースの経口摂取後に膵臓のβ細胞によるインスリンの分泌を強く刺激することが示されているインクレチン効果;CreutzfeldtWetal1979Diabetologia167585。グルコースその他の栄養物質の摂取により誘導されるインスリン放出は、ホルモン因子と神経細胞因子の双方に起因する。幾つかの胃腸調節ペプチド類がインクレチン類として提案されており、これらの候補中、GIPとグルカゴン様ペプチド1のみが食後のインスリン放出の生理学的刺激剤としての要件を満たしていることが明かとなった。GIPとGLP1との複合効果は、腸管膵島軸の強力なインクレチン効果をよく説明することが示されている。公知の、および将来的なGIPの用途は極めて多岐に渡り、下記に示す群から選択される疾病の治療が挙げられる。その群は、I型糖尿病、II型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、代謝異常、中枢神経疾患、神経変性疾患、鬱血性心不全、低血糖、および食物摂取量の低減と体重の減少が望まれる疾患を含む。膵臓内では、GIPは急激にインスリン分泌を増進させるだけでなく、プロインスリンの転写と翻訳の促進を通じてインスリン産生を刺激し、膵臓β細胞の成長と生存を促進する。GIPはまた、膵臓に働きかけてインスリン分泌を増進させる効果の他、インスリンの標的組織に直接働きかけて血漿中グルコース濃度を下げ、脂肪内へのグルコースの取り込みを増進させ、筋肉内へのグルコースの取り込みを増進させ。GIP受容体拮抗薬類は、動物の腸からのグルコース吸収を阻害、遮断または減少させる。したがって、GIP拮抗薬類を含有する治療組成物は、インスリン非依存型糖尿病の患者に投与することにより、ヒト等の哺乳類の経口摂取グルコースに対する耐性を改善し、哺乳類の腸からのグルコース吸収の阻害、遮断または減少を通じて、肥満を予防、阻害または減少させることが期待される。本発明の実施に有用なGIPアナログは、下記の文献に記載されている。インスリン放出を刺激するGIPのペプチジルアナログを開示しているPCT公開第WO0058360号;インスリン非依存型糖尿病の治療、およびインスリン非依存型糖尿病患者におけるグルコース耐性の改善に用いられるGIP拮抗薬を開示しているPCT公開第WO9824464号;GIP受容体を介した状態、例えばインスリン非依存型糖尿病や肥満の治療に有用とされるGIPのC末端切断フラグメントおよびN末端修飾アナログを開示しているPCT公開第WO03082898号。また、国際出願第PCTUS0904552号、国際出願第PCTUS0904543号、国際出願第PCTUS0904550号、国際出願第PCTUS0904559号、および国際出願第PCTUS0904545号も参照でき、これらの全文は参照形式にて本明細書に取り込まれる。GIPアナログの具体例としては、hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-NH2;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;A5c11Lys43-14-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c11Nle14Lys43-10-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys43hGIP-NH2;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys432-CNH-3-O-CH2-CH-CH2-20KPEGhGIP-NH2;hGIP-NH2;hGIP-OH;hGIP-NH2;A5c11Lys43-10-CH3hGIP-OH;hGIP-NH2;hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c1114Lys43-10-CH3hGIP-OH;3Cl-Tyr1D-Ala2A5c11Nle14Cys43hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;hGIP-OH;3Cl-Tyr1Aib2A5c11Nle14Cys43hGIP-NH2;A5c1141Cys43hGIP-NH2が挙げられるが、これらに限定されない。Rインスリン様成長因子-1。インスリン様成長因子-1は70個のアミノ酸からなるポリペプチドホルモンで、インスリン様活性、および分裂成長に関連する生物活性を有する。このホルモンは、肝臓、腎臓、腸、神経系組織、心臓、肺等、様々な組織の細胞の成長を増進する。IGF1は広範な体組織に存在するが、通常はIGF結合タンパクと結合した非活性型で存在する。IGF1の作用が途絶すると、運動ニューロン疾患即ち、筋萎縮性側索硬化症等の神経変性障害、筋ジストロフィーおよび多発性硬化症、骨関節炎等の軟骨障害、骨粗鬆症等の骨疾患、リウマチ性関節炎等の炎症性疾患、心臓,脳または肝等の臓器の虚血障害等、数多くの生理障害を引き起こす可能性がある。当業者にはよく知られている様に、公知および将来的なIGF1の用途は極めて多岐に渡る。神経変性状態に対する強力な治療薬としてのIGF1の利用について、多くの研究報告例があり、参照文献としてはKanjeetalBrainRes486396398;HantaietalJNeurolSci129122126;ContrerasetalPharmacExpTherap27414431499;DiGiulioetalSocietyforNeuroscience221960;DiGiulioetalSocietyforNeuroscience23894;HsuetalBiochemMolMed60142148;GorioetalNeuroscience8210291037が挙げられる。IGF1はまた、ALS、脳卒中、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、急性外傷性損傷、その他の外傷,加齢,疾病,損傷に伴う障害等、様々な神経学的状態の治療に用いられている。参照文献としては、米国特許第5093137号、同第5652214号、同第5703045号、PCT公開第WO901483号および同第WO9302695号が例示される。IGF1他の様々な状態への適用例も多くの文献に記載されている。これらの文献として、SchalchetalModernConceptsofInsulinLikeGrowthFactorsedSpencerpp705714;ClemmonsandUnderwoodJClinEndocrinolMetab7946;LangfordetalEurJClinInvest23503516例えば、インスリン抵抗性状態および糖尿病を参照;OSheaetalAmJPhysiol264F917F922例えば、腎機能低下を参照が例示される。また、他の文献として米国特許第7258864例えば、低身長を参照;米国特許第5110604号および同第5427778号例えば、傷の治癒を参照;米国特許第5126324号例えば、心障害および発育遅延を参照;米国特許第5368858号例えば、軟骨の欠損または障害を参照;米国特許第5543441号および同第5550188号例えば、組織増大を参照;米国特許第5686425号例えば、瘢痕組織、局所性筋不全および尿失禁;および米国特許第5656598号例えば、骨成長を参照も例示される。さらに他の文献として国際公開第WO9112018号例えば、腸疾患を参照;PCT公開第WO9209301号およびPCT公開第9214480;PCT公開第9308828号例えば、虚血、低酸素または神経変性に伴う神経障害を参照;PCT公開第9416722号例えば、インスリン抵抗性を参照;PCT公開第9602565A1号例えば、骨形成を促進し骨再形成を調節するIGFIGFBP複合体を参照;米国特許公開第20030100505号例えば、骨粗鬆症を参照;および米国特許出願公開第20050043240号。これら各プロセスの調節は主として発達と組織ホメオスタシスに対して行われており、この調節が異常であると明白な病状が表れる原因となり、最も顕著には癌や神経変性が表れる。アポトーシスは腫瘍形成に対する内在的な細胞防御機構であり、これが抑制されると腫瘍の形成につながる場合がある。Bcl2発癌遺伝子産物は、様々な条件下でアポトーシスの強力な抑制因子として働く934に掲載NatMed36146201997。Bcl2は様々な刺激物質に誘発されるアポトーシスを抑制し、ヒト腫瘍の多くのタイプに過剰発現することが見出されている。Bcl2ファミリーに属するタンパク間でのタンパク-タンパク相互作用、およびBad,Bak,Bax,Bip1,Bik,BclxS等の他の細胞死促進タンパク間での相互作用。このドメインと類似する複数の配列がBaxおよびBip1この2種類のタンパクはアポトーシスを促進し、BclxLと相互作用するの中に見出されており、これらは細胞死を起こす強さとBclxLとの結合力が同様に大きかった。したがって、アポトーシス促進性タンパクのBH3ドメインは、ミトコンドリアからのチトクロームCの放出とカスパーゼの活性化を伴うアポトーシスを誘発するに十分である。アポトーシス促進性のBH3ドメインの効果を再現する複数の合成ペプチドを用いた研究から、かかるペプチドは増殖性疾患の診断と治療に有用となる可能性があり、またアポトーシスの開始を調節する試薬を開発するための基礎的な知見を与える可能性がある。アポトーシス調節遺伝子は、例えば下記の様なBH3ドメインを含むペプチドを含むが、これらに限定されない。Ac-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Lys-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Leu-Asp-Ser-Asn-NH2およびAc-Leu-Ser-Glu-Ser-Leu-Lys-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Leu-Asp-Ser-Asn-NH2。T細胞毒性部位と共に生物学的受容体リガンドとして働くペプチド類。かかるペプチド類も、本発明の実施において好適である。細胞毒性薬の多くは、その治療効果を求める組織や細胞に対する選択性の不足により、有害な副作用を及ぼす。標的とする細胞型に選択的に細胞毒性薬を送達させるための試みが種々行われている。生物学的受容体リガンドを薬物の担体として用い、該薬物を目的の細胞に送達させることにより、有害な副作用を抑え、薬物送達の効率を大幅に改善することができる。例えば、国際特許公開第WO9719954号には、ドキソルビシン等のアントラシクリン系細胞毒性薬とLHRH,ボンベシンまたはソマトスタチン等のペプチドホルモンとの複合体が開示されている。この細胞毒性薬は、一般式-C-n-C-n0~7で表される連結鎖を介してペプチドに共有結合している。同様に、欧州特許出願第EP1118336号には、オクトレオチド,ランレオチドおよびバプレオチド等のソマトスタチンアナログと、パクリタキセル,ドキソルビシンまたはカンプトテシン等の細胞毒性薬とがスペーサーを介して結合した複合体が開示されており、該スペーサーは同じく一般式-C-n-C-n0~7で表される。米国特許出願公開第20020115596号には、細胞毒性薬とオリゴペプチドとの複数の複合体が開示されている。ここで、上記ペプチドのアミノ酸配列は特に遊離の前立腺特異抗原により優先的に切断されることが示されている。これらの複合体は、前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療に有用であるとされている。米国特許出願公開第20030064984号には、CC1065の細胞毒性アナログと、切断可能な連結鎖を持つデュオカマイシンと、抗体またはペプチド等の標的薬との複合体が開示されている。これら細胞毒性アナログは、上記連結鎖の切断により放出されると記されている。国際特許公開第WO04093807号その全文は参照形式にて本明細書に取り込まれるには、本発明に用いられる好ましい細胞毒性ペプチド複合体が多数開示されている。ペプチド-細胞毒性薬複合体の具体例としては、以下に挙げる、アントラシクリン系細胞毒性薬と、LHRH,ボンベシンまたはソマトスタチン等のペプチドホルモン類の脂肪酸塩との複合体が挙げられるが、これらに限定されない。カンプトテシン-Gly-グルタリル-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-c-Thr-NH2;カンプトテシン-Gly-グルタリル-Lys-D-Tyr-DTyr-c-Thr-NH2;カンプトテシン-20-グリシニル-スクシノイル-D-Phe-c-Thr-NH2;ドキソルビシン-Gly-Suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-Gly-Glut-4-Lys-D-Tyr-DTyr-cyclo-Thr-NH2;カンプトテシン-CONH-2-S-S--CO-4-Lys-D-Tyr-DTyr-cThr-NH2;カンプトテシン-rvD-Asp-suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-rvCha-suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-rvAbu-suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-rvVal-suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-C-N2NHCH3-β-Ala-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシンSN38-rvGly-Suc-4-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;カンプトテシン-rvD-Asp-Suc-3-Aepa-D-Phe-c-Thr-NH2;およびパクリタキセル-グルタリル-D-Phe-c-Thr-olここで述べる全てのペプチド類において、各アミノ酸残基は-NH-CH-CO-の構造を有し、Rは側鎖である例えば、Alaの場合はCH3。隣接するアミノ酸の間の線は、これらを連結するペプチド結合を表す。アミノ酸の光学活性については、特にD体と表記していない残基は全てL体である。また、簡単のため、隣接するCys残基の2個の遊離チオール基の間に形成されるジスルフィド結合例えば、ジスルフィド架橋は表示していない。一般的なアミノ酸の略号は、IUPACIUB勧告に従っている。本発明の化合物の中には、少なくとも1つの不斉中心を持つ化合物がある。分子に結合する置換基の性質によっては、その分子により多くの不斉中心が存在する場合もある。かかる不斉中心の各々により2種類の光学異性体が発生するが、これら光学異性体は光学分割品、光学異性体の精製品または一部精製品、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物のいずれであっても本発明の範囲に包含される。本発明の化合物は一般に、薬学的に許容される酸付加塩の形で単離することができ、該塩は無機酸や有機酸を用いて得ることができる。かかる酸の具体例としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、D-酒石酸、L-酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。また、カルボキシ基等の酸性官能基を含む化合物については、その無機酸塩の形で単離することができ、その場合の対イオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等、および有機塩基から選択される。上記の薬学的に許容される塩は、約1当量のSSTR2作動薬、例えばcTic-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Pheを、約1当量若しくはそれ以上の、目的とする塩に対応する適当な酸と反応させることにより得られる。その手順と生成した塩の単離は、当業者の知る所である。目的の脂肪酸塩は、当業者にとって公知の手法により製剤化される。本発明の範囲内には、活性成分として上述したペプチド作動薬または拮抗薬の脂肪酸塩のいずれかを含み、また薬学的に許容できる経皮投与に好適な担体送達システムを含む医薬組成物が含まれる。本発明の範囲内にはまた、活性成分として上述したペプチド作動薬または拮抗薬の脂肪酸塩の少なくとも1種類を含み、また第2のペプチド作動薬または拮抗薬の脂肪酸塩の少なくとも1種類含み、さらに薬学的に許容できる経皮投与に好適な担体送達システムを含む医薬組成物が含まれる。例えば、本発明の範囲内には、活性成分としてSSTR2作動薬または拮抗薬の脂肪酸塩の少なくとも1種類と、第2のSSTR作動薬または拮抗薬の脂肪酸塩を少なくとも1種類と、薬学的に許容できる経皮投与に好適な担体送達システムとを含む医薬組成物が含まれる。ここで、上記第2のSSTR作動薬はSSTR1,SSTR2,SSTR3,SSTR4および/またはSSTR5作動薬または拮抗薬の脂肪酸塩から選択することができる。一般に、本発明の組成物に含まれる活性成分の有効薬量は変更できるが、適切な剤形が得られる量であることが必要である。薬量の選択は、所望の治療効果、TDPから放出される薬物の流量、SCその他の皮膚層へ流入し、またはこれらを通過する薬物の流量、および治療期間に依存し、これらは全て当業者の知識の範囲内である。一般に、ヒトその他の動物、例えば哺乳類に対し、投与量は1日、体重1kg当たり00001~100mgkgである。投与量は好ましくは1日、体重1kg当たり001~100mgkgであり、単回投与であっても複数回投与であってもよい。1ソマトスタチン作動薬の合成ペプチド性ソマトスタチン作動薬の合成方法には多くの報告があり、当業者には実施可能である。例えば、ランレオチドの別名で知られる化合物A-Thr-NH2は、米国特許第4853371号に開示される手法、または米国特許第5411943号に開示される手法により容易に調製することができ、これらの開示内容は参照によって本発明に組み込まれる。ランレオチドは現在、酢酸塩の30mg長時間作用薬がイプセンファルマシューティカルズ社パリフランスからソマチュリン登録商標オートゲルの商品名で市販されている。H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2等の他のソマトスタチン作動薬は、欧州特許出願第0395417A1号の実施例1に記載される方法により合成することができる。また、N末端を置換したソマトスタチン作動薬は、例えば、PCT公開第WO8802756号、PCT公開第WO9404752号、および/または欧州特許出願第0329295号に記載される方法により合成することができる。ペプチドは、ヨウ素をMeOH/水に溶解した溶液を用いて環化することができ、アセトニトリル-01TFA/水-01TFA緩衝液を用いた調製用C18逆相HPLCにより精製した。純度は分析用HPLCと質量分析で検討し、各ペプチドについて95より高いことを確認した。2ソマトスタチン作動薬の二脂肪酸塩の合成21化合物A-Thr-NH2脂肪酸塩約165gの遊離塩基D-2-Nal-c-Thr-NH2酢酸塩を160mlの脱イオン水と16mlのエタノールの混合溶媒に溶解した。モル比で2倍過剰量の脂肪酸対イオンナトリウム塩型溶液を調製し、氷浴上で冷却した。本実施例では、092gのオレイン酸ナトリウムを80mlの脱イオン水と8mlエタノールとの混合溶媒に溶解した。上記ペプチド溶液と上記脂肪酸ナトリウム溶液とを混合撹拌した。上記脂肪酸塩の生成量と単離量とを最大化するため、pHを7~8に調節した。氷浴上に10分間保った後、得られた分散物を真空濾過により濾紙上に集め、得られた濾過ケーキを100mlの101-Thr-NH2塩の合成には、下記の各脂肪酸のナトリウム塩を用いた。オクタン酸;C8飽和脂肪酸、MW14421gmol、Tm16°Cノナン酸ペラゴニン酸;C9飽和脂肪酸、MW15824gmol、Tm12°Cデカン酸カプリン酸;C10飽和脂肪酸、MW17227gmol、Tm32°Cドデカン酸ラウリン酸;C12飽和脂肪酸、MW20032gmol、Tm43°Cテトラデカン酸ミリスチン酸;C14飽和脂肪酸、MW22838gmol、Tm54°Ccis9オクタデカン酸オレイン酸;C18モノ不飽和脂肪酸、MW28247gmol、Tm13°Cciscis912オクタデカジエン酸;C18ジ不飽和脂肪酸、MW28045gmol、Tm9°C22化合物B-1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2脂肪酸塩約2gの遊離塩基4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2酢酸塩を、10mlの脱イオン水と16mlのエタノールとの混合溶媒に溶解した。モル比で2倍過剰量の脂肪酸対イオンナトリウム塩型溶液を調製し、氷浴上で冷却した。本実施例では、101gを60mlの脱イオン水に溶解した。上記ペプチド溶液と上記脂肪酸ナトリウム溶液とを混合撹拌した。上記脂肪酸塩の生成量と単離量とを最大化するため、01MNaOHを用いてpHを7~8に調節した。10分間保った後、得られた分散物を真空濾過により濾紙上に集め、得られたフィルターケーキを100mlの脱イオン水で洗浄して未反応のペプチドと脂肪酸対イオンを除去した。ケーキを2日間、凍結乾燥し、流動性の高い白色粉末を得た。n43ソマトスタチン脂肪酸塩の同定標準的なHPLC法により、化合物A、化合物Bおよび上記オレイン酸塩の脂肪酸部分の定性分析と定量分析を行った。ある分析では、POROS登録商標パーフュージョンクロマトグラフィー登録商標カラムパーセプティブバイオシステムズ社、マサチューセッツ州フラミンガム、米国を用い、下記の2種類の移動相による勾配溶出を行った。理論強度を、ジ脂肪酸塩の生成量にもとづいて算出した。例えば、化合物Aについては、無水ジオレイン酸塩の理論強度は6599となる即ち、1096/1096。表4に、HPLC法によって測定された各塩の実際の強度と、各場合のジ脂肪酸塩の理論強度とを比較して示す。n4別の分析では、約2mgのソマトスタチンの脂肪酸塩を秤量し、2mlのアセトニトリル中に分散させた。この分散は、2mlの01Mトリフルオロ酢酸を添加して行った。得られた混合物の一部は、ZorbaxSBC18カラムハイクロム社、レディング、英国を用い、脂肪酸対イオンからペプチド遊離塩基を解離させた。ペプチドの脂肪酸塩中のオレイン酸成分の含量と純度も決定した。約5mgの各サンプルを秤量し、2mlのアセトニトリルと2mlの01Mトリフルオロ酢酸との混合溶媒に溶解した。InertsilODS2カラムハイクロム社、レディング、英国と、UV検出器204nmを使用した。アセトニトリル/脱イオン水の9010混合溶媒を用いて流速15mlminでアイソクラティック溶出を行い、オレイン酸純度はオレイン酸ピークの合計ピーク面積に対する割合として算出した。表6に、ペプチド含量、オレイン酸塩含量、およびこれらの方法で算出された純度の各平均値n=4を示す。中、およびn-オクタノール中でそれぞれ測定した。測定に際しては、過剰量の各塩を各溶媒1mlと共に4本の4ml容の蓋付きHPLCバイアルにそれぞれ入れ、これらサンプルを振とうしながら37°Cで24時間保ち、平衡に到達させた。4種類の分散液の各々を02μmのナイロン膜で濾過したポール-ゲルマン社製、ミシガン州アナーバー、米国。HPLC分析に先立ち、n-オクタノールを用いたサンプルはメタノールで100倍に希釈し、PBSと脱イオン水をそれぞれ用いた各サンプルは脱イオン水で10倍に希釈した。表7に、化合物Aと化合物Bの各オレイン酸塩の、脱イオン水、PBSおよびn-オクタノール中に対するの溶解度を示す。5ソマトスタチン脂肪酸塩の分配的性質全てのソマトスタチン脂肪酸塩類について、n-オクタノール/脱イオン水中、およびn-オクタノール/PBS中における各分配係数を測定した。ここで、分配係数とは、n-オクタノール相中の化合物Aまたは化合物Bの濃度を、それらの水相中またはPBS相中の濃度で割った値である。各塩を精密に秤量し、ニードル穿刺対応、シリコン製セプタム付きの4ml容のHPLC用バイアルに入れn-オクタノール2mlに溶解した。脱イオン水またはPBSいずれか2mlを各サンプルに加え、ボルテックスミキサーで十分に撹拌し、振とう培養器内において回転数400rpmで振とうしながら37°Cで24時間インキュベートした。インキュベーション終了後、各バイアルから2種類のサンプルを採取した。即ち、液が完全に2相に分離した後、シリンジを用いて水相とn-オクタノール相からそれぞれサンプルを採取した。各相から採取されたサンプルを脱イオン水またはメタノールで適当に希釈し、HPLC分析に供した。表8および表9に、オクタノール/水系、およびオクタノール/PBS系の分配係数をそれぞれ示す。6Invitro皮膚透過実験61皮膚標本の調製6~8週齢の雄無毛マウスを持つHRSマウスの腹部の皮膚から、生きた表皮とSCの原形は保ちつつ、皮下脂肪と付随する血管を除去した。この切除した皮膚は、使用前に保存することなく、調製後直ちに使用した。一方、屠殺後間もない4ヶ月齢の雌ブタの脇腹から生きた表皮層を切除した。即ち、各個体の体毛を丁寧に剃り、電動式デルマトームロビンスインスツルメンツ社、ニュージャージー州チャタム、米国を用いて表面から200μmの皮膚を採取した。ブタ皮膚の上皮標本はPBSを含浸させたティッシュペーパーで挟み、さらにアルミホイルに包んで-18°Cで冷凍し、2週間以内にinvitro透過実験に使用した。62皮膚透過実験ケシャリー-チン型拡散セルを元に改良を施した特注の有限投与型拡散セルAGBサイエンティフィック社、ダブリン、アイルランド、図1をinvitro皮膚透過実験に用いた。このタイプのセルは、レシーバー溶液中で測定対象の皮膚表面を体温と同じ温度に維持できる点と、混合効率の点で、フランツ型拡散セルよりも優れると言われている。各透過実験につき3~5個の拡散セルを使用し、48時間にわたってこれらをモニタした。これらのセルは、ヒト皮膚表面の温度を模して35°Cに設定した恒温循環浴に直列につないだ。各セルは、撹拌速度を1000rpmにセットした撹拌プレート上に置いた。各セルの透過表面積は314cm2とした。各透過実験で収集したデータは、下記の通りである。148時間内の平均最大流量;248時間内に経皮的にレシーバー室へ送達されたペプチドの総重量で表される総吸収量;3流れが検出されるまでのラグタイムレシーバー溶液のHPLC分析でペプチドが検出されなかった直近のサンプリング時間に等しい;および4等価48時間定常状態流れ。単位時間当たりの累積流れを時間に対してプロットした場合の最適合線の傾きから算出。新鮮な無毛マウスの皮膚サンプル、若しくは、新鮮または新しく解凍したブタ皮膚サンプルを、SCを上側に向けて拡散セルに装着し、ドナー系と接触させた。ゴム製またはプラスチック製のリングを皮膚サンプルの上に被せ、動かない様に固定した。拡散セルの上端と皮膚とゴム製リングとをねじ溝付きのキャップでまとめて固定した。所定量のレシーバー溶液をレシーバー室に注入し、35°Cに保った。このレシーバー溶液は、6040PBS/プロピレングリコールとした。プロピレングリコールを少しずつ加えながら、ソマトスタチン脂肪酸塩を完全に溶解度させた。Morganらによる以前の研究によれば、水/プロピレングリコール系レシーバー溶液は、無毛マウス皮膚およびブタ皮膚のいずれについても、その本来のバリア機能に悪影響を与えないことが示されている。上記レシーバー溶液を35°Cに30分間保ち、平衡化させた。約5mgの遊離塩基型ペプチドを含むDMSO溶液1mlをドナー溶液として皮膚表面に投与することで実験を開始し、ドナー室をパラフィルム登録商標で密栓した。小口径皮下注射針を用い、サンプリングポートを通じてレシーバー室からサンプルを1ml採取した。サンプリングを行う毎に、薬物を含まない同量のレシーバー溶液を直ちにレシーバー室に補充した。サンプルはHPLCで分析した。HPLCで求められたレシーバー溶液中のペプチド含量と、用いた皮膚の既知の面積から、各時点における経皮流れを求めた。図2のパネル1およびパネル2は、化合物Aと化合物Bのオレイン酸塩のDMSO溶液の経皮流れプロファイルが、化合物Aのミリスチン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、リノール酸塩、ノナン酸塩、酢酸塩、ラウリン酸塩、および化合物Bの酢酸塩を用いた場合の経皮流れプロファイルよりも遙かに大きいことを示している。7製剤の効果71薬剤濃度無毛マウス皮膚を透過するドナー薬剤の濃度の効果を、1ml当たり49mgまたは89mgの遊離塩基型ペプチドを含む化合物Aのオレイン酸塩のDMSO溶液を用いて検討した。図3に得られた流れプロファイルを重ねて示す。表10には、化合物Aのオレイン酸塩の各DMSO溶液について得られたinvitro無毛マウス皮膚透過実験データを比較して示す。無毛マウス皮膚サンプルの上側のSC中、およびその下側の真皮中に存在するペプチドの量を、アナログの各濃度について求めた。SC中のアナログ濃度を求めるには、皮膚サンプルからドナー溶液をを拭き取り、セロテープ登録商標の小片を貼っては剥がす操作を、毎回新しい小片に変えながら20回繰り返した。集めた20枚の小片を50ml容の遠心分離用チューブに入れ、アセトニトリル/01MTFAの5050混合溶液10mlを加えた。サンプルを回転数20000rpmで5分間ホモジナイズし、濾過した。ペプチド含量をHPLCで測定した。皮膚層内のペプチド含量は、残りの皮膚サンプルを細かく切り刻み、ホモジナイズして、上記と同様に分析して求めた。表11に、2種類の濃度の実験において、上側および下側の各皮膚層中に見出されたペプチド含量を、全投与量に対する割合で表した結果を示す。投与量の多い場合の方が、上側のSC層中で検出されるペプチドの量が多かった。この結果から、以下の実験ではドナー濃度を約5mgmlに設定することにした。72溶媒および透過促進剤DMSO溶液内でのinvitro透過実験によりソマトスタチン脂肪酸塩の有力候補が見つかったので、別の溶媒と透過促進剤が透過に与える影響を検討した。ドナー溶液の濃度は全ての実験で遊離塩基型のペプチドが5mgmlとなる様に調節し、全てのドナー溶液は使用前に37°Cで1時間、平衡化させた。これらの実験は、無毛マウス皮膚およびブタ皮膚をバリアとして行った。分析した溶媒は、プロピレングリコールとエタノールで、いずれも単独か、または脱イオン水と混合して用いた。検討した化学的透過促進剤は、脂肪酸オレイン酸、テルペン類である1,8-シネオール、界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウム、および脂肪族アルコールであるデカノールとドデカノールである。721ドナー溶媒ドナー溶液としてDMSO、プロピレングリコールおよびエタノール/水を用いることの効果を、双方のペプチド類について、上述の様な無毛マウスモデルを用いたinvitro実験により検討した。図4のパネル1は、遊離塩基型ペプチドの濃度を約5mgmlとした化合物Aのオレイン酸塩のDMSO溶液、またはエタノール/水5545溶液の流れプロファイルを示すグラフである。また、図4のパネル2は、遊離塩基型ペプチドの濃度を約5mgmlとした化合物Bのオレイン酸塩のDMSO溶液、プロピレングリコール溶液、またはエタノール/水5545溶液の流れプロファイルを示すグラフである。これらのプロファイルから導かれるパラメータを表12にまとめる。r2値は、Jss線形回帰分析の適合度を表す。722透過促進剤透過促進剤であるオレイン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、1,8-シネオール、デカノールまたはドデカノールの経皮透過に及ぼす効果を、双方のペプチド類について、上述の様な無毛マウスモデルを用いたinvitro実験により検討した。オレイン酸図5に、化合物Aの酢酸塩をDMSO中に含むドナー溶液に対し、経皮吸収促進剤として1遊離オレイン酸を用いた場合の効果を示す。また、表13に、オレイン酸を含まない化合物Aの酢酸塩のDMSO溶液、化合物Aのオレイン酸塩のDMSO溶液について得られたパラメータも併せて示す。r2値は、Jss線形回帰分析の適合度を表す。オレイン酸を用いることにより、D2-Nal-c-Thr-NH2の酢酸塩の経皮流れが明らかに増大する。ラウリル硫酸ナトリウムもう一つの良く知られたCPEであるラウリル硫酸ナトリウムが4--1-ピペラジニルアセチル-D-Phe-c-Thr-NH2オレイン酸塩の経皮流れに及ぼす効果について、無毛マウス皮膚を用いたinvitro実験により検討した。用いたドナー溶液はエタノール/水5545である。SLSは、皮膚に有意な損傷を与えない最大濃度に近いと考えられる05の濃度で使用した。図6に、SLS促進剤を使用した場合と使用しない場合の経皮流れプロファイルを比較して示す。1,8-シネオール化合物Aおよび化合物Bの各オレイン酸塩を含むドナー溶液エタノール/水/シネオール55405を用い、無毛マウス皮膚とデルマトーム処理を行ったブタ表皮の双方に対するinvitro経皮流れを検討した。図7のパネル1は、ドナー溶液中にシネオールを含む場合と含まない場合について、無毛マウス皮膚に対する双方の塩の経皮流れプロファイルを示すグラフであり、一方、図7のパネル2は、シネオールを含むドナー溶液について、無毛マウス皮膚とブタ皮膚の双方に対する経皮流れを比較したグラフである。これらのプロファイルから導かれたパラメータを表14と表15にまとめた。r2値は、Jss線形回帰分析の適合度を表す。これより、シネオールを透過促進剤として用いても流れプロファイルの形は変わらず、またラグタイムが短縮することもなかった。しかし、化合物Aと化合物Bの各オレイン酸塩は共に、この促進剤に起因して明らかにその流れが増大した。化合物Aのオレイン酸塩については、48時間にわたり無毛マウス皮膚を透過した総ペプチド流量が719増大し、化合物Bのオレイン酸塩については1926増大した。脂肪族アルコール脂肪族アルコールが化合物Bのオレイン酸塩のブタ表皮に対するinvitro経皮流れに及ぼす影響について検討した。プロピレングリコール80とシネオール5からなるドナービヒクルに、デカノールまたはドデカノールを15添加した。図8は、これら両プロピレングリコール/脂肪族アルコール系ビヒクルと、比較用のエタノール/水/シネオール55405を用いた場合の流れプロファイルを示すグラフである。これらのプロファイルから導かれるパラメータを表16にまとめる。ここに示す通り、また当業者には周知の通り、経皮送達には種々の溶媒と促進剤を用いることができ、経皮送達システムの開発には様々な組合せがテストされる。また、溶媒と促進剤の組合せが異なっていても似た様な経皮流れプロファイルが得られる場合があることも、当業者には周知である。上記の研究にもとづき、以下の実験にはエタノール/水/シネオール系ビヒクル55405を選択したが、ビヒクル、促進剤、製剤、送達方法の上記以外の組合せを何ら制限するものではない。ブタ表皮を透過する化合物Aと化合物Bの各オレイン酸塩の定常流れの値は、それぞれ1407および5552μgcm2hrである。パッチ面積を20cm2とすると、この値は1日当たりヒト皮膚を透過して全身に送達される化合物Aの約0675mg、化合物Bの約2665mgにそれぞれ相当する。73その他の製剤効果経皮送達様製剤の調製には、その他のパラメータの考慮が必要であることもまた、当業者には周知である。例えば、ビヒクルのpH、製剤の粘度、およびパッチの設計が経皮透過に影響を与える可能性があり、また実際に与える。731ドナービヒクルのpHここで述べるドナービヒクルは、中性pHまたはその近傍で調製した。このpH値は、脂肪酸塩が合成され、単離されるpHに近い。今回の研究は脂肪酸ペプチド塩に焦点を当てているので、分子対の形成を維持するには中性域のpHが好ましい。Finiらが述べているように、pH条件が不適切であると塩/イオン対が解離し、例えば親油性等、経皮流れの増強に有利な性質が失われてしまう可能性がある。表17に、選択した幾つかのビヒクルのpHを挙げる。pHは、化合物Bのオレイン酸塩を約5mgml遊離塩基型ペプチドとしての割合で各ビヒクルに溶解した後、測定した。これらの値から、ペプチドは種々のドナービヒクルに溶解した後も脂肪酸塩の形態を保っていることが示唆される。有意な解離が生じていれば、遊離オレイン酸これ自体が強力な透過促進剤であるの生成に伴って経皮流れプロファイルが変化していた筈である。732ドナービヒクルの粘度ビヒクルの粘度もまた、ビヒクルの揮発性成分、例えばエタノールの蒸発をできるだけ抑え、且つ経皮透過を増強する様に調節することができる。粘稠なビヒクルはパッチの作製に好都合であり、またドナー溶液のロスや漏れの低減にもつながる。ヒドロキシプロピルセルロース等の増粘剤の選択および試験については、当業者に良く知られるところである。その他の増粘剤としては、アクリレート/C1030アルキルアクリレートクロスポリマー類PemulenTR1、PemulenTR2、Carbopol1342、Carbopol1382およびCarbopolETD2020、およびセルロース誘導体ポリマー類例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ニトロセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、セルロース粉末およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。8パッチの設計パッチの設計や材料のバリエーションが経皮透過に影響し得ることは、当業者に周知であろう。ここで述べるinvivo実験用のパッチには、膜制御型デバイスまたはマトリクス拡散制御型デバイスを採用した。膜制御型デバイスにおいては、製剤がミクロ多孔性膜と粘着剤層の双方を通過する必要がある。invitroな方法により、化合物Bのオレイン酸塩5mgmlを含むエタノール/水/シネオール55405ビヒクルの透過性を、ブタ表皮とポリプロピレン製ミクロ多孔性膜との積層体を用いて検討した。ビヒクルの粘度は、5のヒドロキシプロピルセルロースHPC:分子量370000gmolを用いて増大させた。図9に、得られた流れプロファイルを示す。また表18には、増粘しないビヒクルを用い、且つポリプロピレン製ミクロ多孔性膜を併用しなかった比較例のパラメータを併せて示す。9Invivo透過実験各invivo実験には、4~6週齢、体重約10kgの離乳した雌飼育ブタを使用した。各個体は個別に収容し、動物実験実施基準にしたがった取扱いを行った。91経皮パッチまたは軟膏の調製マトリクス拡散制御型パッチは、ソマトスタチン脂肪酸塩を用いて調製し、経皮送達実験に使用した。裏打ち用の膜には熱融着型のポリエステルフィルムを用い、リザーバーの深さは1cmとし、スポンジテープいずれも3Mヘルスケア社、ミネソタ州セントポール、米国を用いて固定した。中央の円形のデポ部は直径4cmで、その周囲を1cm幅タイプAまたは15cm幅タイプBのスポンジ製ボーダーリングで取り囲んだ。ポリイソブチレン系粘着剤のリング25μm厚、アドヒーシブズリサーチ社、リマリック、アイルランドを上記ボーダーリング上に接着した。化合物Aと化合物Bの各オレイン酸塩を含む軟膏についても、invivo解析を行った。検討した軟膏基剤は、マクロゴール軟膏BP、羊毛アルコール軟膏BP、プラスチベース軟膏および乳化軟膏ダブリン大学トリニティカレッジ薬学部、薬剤製薬技術科、アイルランドの4種類である。上記の各塩を遊離塩基換算で20mgmlの濃度となる様にエタノール02mlと1,8-シネオール005mlの混合液に溶解し、得られたソマトスタチン脂肪酸塩溶液025mlを1ml容のシリンジ内に吸い上げた。軟膏基剤を約40°Cに加温し、その075mlを既に025mlのソマトスタチン脂肪酸塩溶液が入った上記各シリンジに吸い上げた。これらシリンジに直ちにキャップを嵌め、ボルテックスミキサーで混合した。この様にして各シリンジには、軟膏基剤75、エタノール20、1,8-シネオール5中に5mgの化合物Aまたは化合物Bオレイン酸塩としてを含む軟膏1mlが調製されたことになる。調製した製剤はいずれも、シリンジに入れた状態で4°Cで使用直前まで保管した。92パッチまたは軟膏の適用すべての実験において、経皮パッチまたは軟膏は、離乳仔ブタの脇腹の体毛を剃って適用した。マトリクス型パッチタイプAの適用時は、化合物Aまたは化合物Bをオレイン酸塩として5mgmlの濃度でエタノール/シネオール混合液955、25HPCでゲル化中に含むドナー溶液1mlを、パッチ中央のデポ部に置いた脱脂綿に染みこませた。粘着剤の剥離ライナーを剥がし、パッチを剃毛部に押し当て、脱落しない様にパッチ全体を絆創膏ローマン社、ノイヴィード、ドイツで覆った。一方、マトリクス型パッチタイプBの適用時は、ドナー溶液1mlを直接、パッチ中央のデポ部の不浸透性の裏当て膜上に適用し、粘着剤の剥離ライナーを剥がし、パッチを剃毛部に押し当て、脱落しない様にパッチ全体を絆創膏ローマン社、ノイヴィード、ドイツで覆った。ドナー溶液と皮膚とが直接接触する面積は1256cm2である。ソマトスタチンアナログの脂肪酸塩を軟膏の形で直接適用する場合には、剃毛した脇腹部に直径4cmの円をマーキングし、各軟膏1mlをマーキングした領域に吐出し、手袋をはめた指で円形領域の全体に伸ばした。この領域をポリエステル製の裏当て膜3Mヘルスケア社、ミネソタ州セントポール、米国で覆い、さらに絆創膏ローマン社、ノイヴィード、ドイツで固定した。93サンプリングと解析真皮層には血管が通っているので、薬剤は一旦、表皮-真皮界面を通過すると経皮送達されたと一般に考えられている。パッチまたは軟膏の適用から約6時間後、24時間後、48時間後および72時間後に離乳仔ブタの各個体から血液サンプルを採取した。具体的には、各サンプリング時刻において、血液凝固防止用のヘパリン溶液01mlを含む滅菌済み2ml容シリンジヘパリンムコ多糖類注射BP、レオラボラトリーズ、ダブリン、アイルランドに、頸動脈から約1mlの血液を採取した。各血液サンプルを回転数3000rpm、5分間の遠心分離に供し、血漿を単離し、分析直前まで-18°Cで保存した。931ラジオイムノアッセイペプチド酢酸塩である化合物Aと化合物B用に、98~625pgmlの濃度範囲で校正曲線を作成した。ここで、標準物質と供試血漿サンプルの双方の希釈に用いたラジオイムノアッセイ用緩衝液は、100mMリン酸カリウム緩衝液であり、02BSA、09NaCl、001アジ化ナトリウムおよび01TritonX-100を含む。血漿サンプルは放射活性の読み取り値が上記校正曲線の最適範囲内に入る様、RIA用緩衝液で適当に希釈した。各標準物質と各サンプルを50μlずつ別々のガンマカウンター用測定チューブザルスタット社、ヌムブレヒト、ドイツに入れたものを各2セットずつ用意した。各測定チューブにRIA緩衝液100μlを加え、続いて約10000cpm/チューブ相当のヨウ素標識ペプチド溶液100μlを加え、さらに700倍希釈の抗血清100μlを加えた。非特異的結合、最大結合、および全活性を測定するための対照用チューブは各3セットずつ用意した。ここで、NSとTAの各チューブには抗血清が含まれておらず、またB0チューブにはヨウ素標識ペプチドが含まれていない。チューブは全て、4°Cで48時間インキュベートした。インキュベーション終了時に、0~4°Cで1-プロパノールを1ml添加して沈殿を生じさせることにより、抗体未結合画分125Iペプチドと抗体結合画分125Iペプチド-抗体複合体とを分離した。即ち、回転数3000rpmで30分間の遠心分離を行って沈殿を集め、上澄をデカンテーションで除去した。抗体結合画分に相当する沈殿の放射活性をガンマカウンターパッカードバイオサイエンス社、コネチカット州メリデン、米国を用いて計測した。RIAの原理は、ヨウ素標識されたペプチドと未標識ペプチドとの間で抗体結合部位の占有を廻る競争反応にもとづいているので、抗体が結合したペプチドの量、即ち沈殿の放射活性は、血漿または標準サンプル中の未標識ペプチドの量に反比例する。各時点における応答を、NS結合分を差し引いた後の最大結合B0に対して正規化した。各2セットずつ用意した標準サンプルと供試サンプルの計数値の平均をとり、非特異的結合の計数値の平均を差し引き、得られた各補正値を同じく補正したB0計数値で割ることにより、抗体結合分の割合を算出した。図11のパネル1とパネル2は、パッチによる薬物送達後に得られた化合物Bの血漿中濃度プロファイルを示し、図12A,12B,12Cおよび12Dは、軟膏による薬物送達後に得られた化合物Bの血漿中濃度プロファイルを示す。また表19は、これらinvivo実験全てで得られた薬物動態データを示す。ここで、AUCとは、台形公式にもとづいて計算した血漿中濃度-時間曲線の下の面積AreaUnderCurveである。実験終了時にパッチタイプAを目視検査したところ、全てのパッチにおいて少なくとも一部がブタ皮膚から浮き上がっていることがわかった。これによって、エタノールを主成分とするドナービヒクルから揮発が生じ、実験開始時の比較的短い期間中だけしか製剤が皮膚に密着していなかった可能性がある。しかし、ソマトスタチンアナログのオレイン酸塩は、皮膚を透過することができ、経皮パッチシステムを通じてブタの循環系へと送達されることは明かである。10統計解析データ解析には標準的な統計解析ツールを用いた。これら透過性データ、特に一連の実験条件下で得られたデータの解析にどの解析ツールが最適であるかは、当業者にとって周知であろう。脂肪酸ペプチド塩の透過量の経時変化に関する生データを、線形回帰により解析した。各実験毎に最適合線と、適合度を記述するパラメータr2を求めた。複数のデータ集合間の比較には、有意水準95の標準二標本t検定を採用した。データは、p値が005よりも小さい場合に有意差があると判定した。ここに挙げた平均値と標準偏差自由度n-1を採用は、通常の手順で用いられるものである。2つのデータ集合間の比較に際しては、該データが真の平均を中心とした正規分布に従うと仮定した。データの分布が正規分布に従っていない場合には、非線形回帰を適用した。経皮送達で達成されるヒト血漿中の薬物濃度の予測にには、数多くの基本方程式がある。これらの方程式を用いるには、注目する薬物のヒト体内における薬物動態パラメータが必要である。Chassardらは、7,21および42μgKgの化合物Aを健康な志願者らn=12に点滴静注した後の薬物動態について、下記の表20に示すデータを報告している30321997。排泄半減期、曲線下面積、平均滞留時間、血漿クリアランス、排泄速度定数および定常状態条件下における分布容積から、D2-Nal-c-Thr-NH2は検討した投与量範囲7~42μgKg内では非線形的な挙動を示すことが確認された。中間的な投与量21μgKgにおいて得られた値を用いて、必要な投与速度、即ち、Leeらがメラトニンを用いた研究にもとづいて概説したヒト血漿中の治療濃度の達成に必要な定常状態流れを求めた。Vd値は、被験者の体重について正規化したVss値を用い、70Kgを乗ずることにより算出し、13020mlとの結果を得た。Chatterjeeらが述べているように、経皮送達が静脈内注入として扱えると仮定し、必要な送達速度は次式で予測することができる。K0CpssKelVd式105ここで、K0は定常状態における血漿中治療濃度の達成に必要な0次の送達速度である。化合物Aで必要濃度Cpss1ngmlを達成しようとすると、必要な投与速度は0001μgmlx069hr1x13020ml、即ち898μghrと算出される。したがって、皮膚面積を20cm2とすると、定常状態において必要な経皮流れは045μgcm2hrとなる。化合物Bの血漿中治療濃度を05ngmlと仮定し、関連する化合物Aのパラメータを援用すると、皮膚面積20cm2に対して必要な定常状態流れは023μgcm2hrと算出された。経皮投与後のヒト血漿中濃度を算出する更なる試みが、Howesらにより概説されている。これは物質収支的なアプローチであり、薬物の投与量と排泄量とを等しいと仮定している。投与量=排泄量を経皮システム向けに書き直すと、次式の様になる。AxKpxCapplCLxCp式106ここで、Aは投与面積、Kpは皮膚を透過する薬物の透過係数、Capplは投与濃度、CLは血漿クリアランス、Cpは定常状態における薬物の血漿中濃度である。上式をCpを求めるための式に変形すると、次の様になる。ここで、Aに20cm2、Capplに5mgcm3をそれぞれ代入し、且つ体重70kgのヒトにおけるD-2-Nal-c-Thr-NH2の既知の値Kgx70Kg20440cm3hrをCLに代入すると、Cpは下記の様に算出される。Cp489x103Kp式108着目する薬物の親油性と分子量にもとづいてKpを求める方法も多数提案されている。PottsとGuyは、下記の関係を見出した。LogKp27071logKOW00061MW式109一方、Morimotoらは次式で表される関係を見出している。Kp117x107KOW0751273x108式1010Kpを算出するさらに別の方法として、invitroデータを用いる方法がHewittらにより記載されているMarcelDekkerIncNewYork1999。Kp吸収量/面積×濃度×時間式1011式109と式1010とを用い、Kpの値を化合物Bのジオレイン酸塩の分子量と、以前に求められたそのKOW値とを用いて計算した。さらに、最適化されたドナービヒクルを用いたブタ表皮のinvitro経皮吸収実験で得られた値にもとづき、式1011を用いてKpの値を予測した。表21にこれら3種類の方程式を用いて得られた異なるKpの算出値を示す。式109と式1010は、主として分子量が比較的小さい水溶性薬物にもとづいて導かれている。したがって、より適切な値は式1011で与えられると考えられる。ここで式108に戻ってみると、Cpmgcm3、即ち、定常状態における血漿中濃度は16998x106mgml16998ngmlと算出される。"