"a塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、b式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む即時放出層と、を含む二層錠剤である、医薬組成物。前記式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、前記式I-Xの化合物の結晶性半水和物形態として存在する、請求項1に記載の医薬組成物。前記式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、約50mg~約300mgの範囲の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。前記塩酸メトホルミンが、約250mg~約1500mgの範囲の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。前記即時放出層が、微結晶セルロース、無水ラクトース、クロスカメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される1つ以上の賦形剤を更に含む、請求項1に記載の医薬組成物。前記即時放出層が、a前記式I-Xの化合物をその対応する結晶性半水和物として約153mgと、b微結晶セルロース約59mgと、c無水ラクトース約59mgと、dヒドロキシプロピルセルロース約9mgと、eクロスカメロースナトリウム約18mgと、fステアリン酸マグネシウム約2.2mgと、を含む、請求項1に記載の医薬組成物。前記長期放出層が、a塩酸メトホルミン及び1つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む、顆粒内部相と、b1つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含むが、塩酸メトホルミンを含まない顆粒外部相と、を更に含む、請求項1に記載の医薬組成物。前記長期放出層が、a塩酸メトホルミン約500mg及びヒドロキシプロピルメチルセルロース約7.5mgを含む顆粒内部相と、bCARBOMER971P約78mg、CARBOMER71G約26mg、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース約195mgを含む顆粒外部相と、を含む、請求項1に記載の医薬組成物。前記長期放出層の前記顆粒外部相が、ケイ化微結晶セルロース約448mg、微結晶セルロース約32.5mg、コロイド状無水シリカ約6.5mg、及びステアリン酸マグネシウム約6.5mgを更に含む、請求項3に記載の医薬組成物。前記式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩の少なくとも約75が、投与後45分以内に放出される、請求項1に記載の医薬組成物。前記塩酸メトホルミンの約75が、投与後約5時間以内に放出され、前記塩酸メトホルミンの約90以上が、投与後約12時間以内に放出される、請求項1に記載の医薬組成物。前記塩酸メトホルミンの少なくとも約85が、投与後約10時間以内に放出される、請求項1に記載の医薬組成物。前記塩酸メトホルミンの約25~約45が、投与後約1時間以内に放出され、前記塩酸メトホルミンの約50~約70が、投与後約3時間以内に放出され、前記塩酸メトホルミンの少なくとも約80が、投与後約10時間以内に放出される、請求項1に記載の医薬組成物。前記長期放出層が、約500mgの塩酸メトホルミン及び約7.5mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース5mPa.sを含む顆粒内部相と、約78mgのCARBOMER971P、約26mgのCARBOMER71G、及び約195mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース100,000mPa.sを含む顆粒外部相と、を含み、前記塩酸メトホルミンの少なくとも約80が、投与後約10時間以内に放出され、前記即時放出層が、前記式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩を前記式I-Xの化合物の結晶性半水和物形態として、約153mgの量で含み、前記式I-Xの化合物の少なくとも約75が、投与後約45分以内に放出される、請求項1に記載の医薬組成物。ブドウ糖関連障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療に有効な量の請求項1に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。前記ブドウ糖関連障害が、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、ブドウ糖の血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームX、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症及び高血圧からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。前記ブドウ糖関連障害が2型糖尿病である、請求項15に記載の方法。前記式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、充填剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤と混合して顆粒を作製する工程と、前記得られた顆粒をプレスして錠剤層を作製する工程とを含む、請求項1に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。a塩酸メトホルミン及び結合剤を混合して、顆粒内部相を作製する工程と、b制御放出賦形剤、充填剤、流動性調整剤、及び潤滑剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を顆粒内部相と混合して、圧縮混合物を作製する工程と、c前記圧縮混合物を圧縮して、錠剤層を形成する工程と、を含む、請求項1に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。前記二層錠剤が、a塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、b式I-Xの化合物の結晶性半水和物形態を含む即時放出層と、を含む二層錠剤を調製するためのプロセスであって、そのプロセスが、工程A:塩酸メトホルミン及び結合剤を混合して、顆粒内部相を作製する工程と、工程B:制御放出賦形剤、充填剤、流動性調整剤及び潤滑剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を前記顆粒内部相と混合して、圧縮混合物を作製する工程と、工程C:前記圧縮混合物を圧縮して長期放出錠剤層を形成する工程と、工程D:前記式I-Xの化合物の前記結晶性半水和物形態を、充填剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤と混合して、顆粒を作製する工程と、工程E:前記顆粒を予成形された長期放出錠剤層とともにプレスして、二層錠剤を作製する工程と、を含む、プロセス。高血糖、2型糖尿病、シンドロームX、及び同様の状態などのブドウ糖関連障害に対して、効果的な治療方法を提供する必要が依然としてある。ブドウ糖関連障害に対して、同様に2型糖尿病の進行及び/若しくは発症を遅らせるか又は予防するような効果的な治療方法を提供する必要も依然としてある。本発明は、aメトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩を含む、長期放出層と、b式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む、即時放出層と、を含む錠剤である医薬組成物を目的とする。本発明は、以下で更に詳述されるように、本発明の医薬組成物を調製するための方法を更に目的とする。本発明は、ブドウ糖関連障害の治療及び/又は予防のためのコ-セラピーの方法を更に目的とし、その方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載される医薬組成物のうちのいずれかを投与することを含む。本発明は、aメトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩、好ましくは塩酸メトホルミンを含む、長期放出層と、b式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む、即時放出層と、を含む錠剤である医薬組成物を目的とする。式I-Xの化合物は、ナトリウム依存性ブドウ糖輸送体例えば、SGLT2に対する阻害活性を呈する。式I-Xの化合物は、本明細書に参照により組み込まれる、Nomura,S.らにより開示される米国特許出願公開第2005/0233988A1号2005年10月20日公開に開示のような工程に従って調製されてよい。式I-Xの化合物は、1-β-D-グルコピラノシル-4-メチル-3-[5-4-フルオロフェニル-2-チエニルメチル]ベンゼンとも称され得る。特定の好ましい実施形態では、式I-Xの化合物は、その開示が参照によりその全文が本明細書に組み込まれる国際公開第2008/069327号に記載の式I-Xの化合物の半水和物の、結晶形態である。式I-Xの化合物の半水和物は、1-β-D-グルコピラノシル-4-メチル-3-[5-4-フルオロフェニル-2-チエニルメチル]ベンゼンとも称され得る。式I-Xの化合物の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのようなアルカリ金属の塩;カルシウム、マグネシウムなどのようなアルカリ土類金属の塩;亜鉛又はアルミニウムの塩;アンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、t-ブチルアミン、t-オクチルアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、N-メチルグルコサミン、トリエタノールアミン及びデヒドロアビエチルアミンのような有機塩基の塩;塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸の塩;又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのような有機酸の塩;又はアスパラギン酸、グルタミン酸などのような酸性アミノ酸の塩が挙げられる。式I-Xの化合物はまた、立体異性体の混合物、又はそれぞれの純粋な若しくは実質的に純粋な異性体を含む。加えて、式I-Xの化合物は、その分子内塩、水和物、溶媒和物又は多形を含む。メトホルミン、及びより具体的にはメトホルミン塩酸塩商品名GLUCOPHAGE登録商標、RIOMET登録商標、FORTAMET登録商標、GLUMETZA登録商標、OBIMET登録商標及びその他のものとして既知は、ビグアナイド類の経口抗糖尿病薬である。メトホルミンは、特に太り過ぎ及び肥満の人々の2型糖尿病の第一選択治療剤である。米国及び特定の他の国々での、メトホルミン例えば、メトホルミン塩酸塩錠としての通常の初期投与量は、500mgを1日に2回か、又は850mgを1日に1回、食事とともに投与するものである。1日の投与量は、週に500mg又は2週毎に850mg増加させることができ、最大で1日当たり合計2000mgを分割投与することができる。患者は、2週間後には500mgを1日に2回から850mgを1日に2回に用量設定され得る。血糖コントロールを必要とする患者については、例えば、最大推奨1日量2550mgでメトホルミンを投与してもよい。2000mgを超える投与では、1日に3回の食事とともに投与することが、より良好に許容されるものであり得る。好ましくは、メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩はメトホルミン塩酸塩である。一実施形態では、本発明は、メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩がメトホルミン塩酸塩である、医薬組成物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、メトホルミン塩酸塩が約100mg~約2000mg、好ましくは約250mg~約2000mg、好ましくは約500mg~約1000mgの範囲又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の投与量で存在する医薬組成物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、メトホルミン塩酸塩が、250mg、500mg、750mg、850mg、1000mg、1700mg及び2000mgからなる群から選択された投与量で存在する医薬組成物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、約1mg~約1000mg、好ましくは約10mg~約500mg、好ましくは約25mg~約500mgの範囲又はこれらのうちの任意の量、若しくは範囲の投与量で存在する医薬組成物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、約25mg~約300mgの範囲の投与量で存在し、好ましくは50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg及び500mgからなる群から選択された投与量で存在する、医薬組成物を目的とする。別の実施形態では、本発明は次のa及びbを含む二層錠剤を目的とする:aメトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩好ましくは塩酸メトホルミンを含む、長期放出層;メトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩は、約100mg~約2000mg、好ましくは約500mg~約1000mgの範囲、あるいは1000mg、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。b式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む即時放出層;約1mg~約1000mgの範囲又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約10mg~約500mgの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約50mg~約500mgの範囲又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。ある実施形態において、本発明は、a塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、b式I-Xの化合物を含む即時放出層又はその医薬的に許容され得る塩と、を含む医薬組成物、好ましくは固体経口剤形、より好ましくは錠剤、より好ましくは二層錠剤を目的とする。一実施形態において、本発明は、a塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、b式I-Xの化合物の結晶性半水和物形態を含む即時放出層と、を含む二層錠剤を目的とする。一実施形態において、本発明は、a塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、b式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む即時放出層と、を含む医薬組成物を目的とし、長期放出層及び即時放出層は、それぞれ本明細書で更に詳述されるように、1つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を更に含む。医薬的に許容され得る賦形剤としては、限定するものではないが、崩壊剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、安定剤、抗酸化剤、浸透剤、着色剤、可塑剤、コーティング剤、及び同様物が挙げられる。より具体的には、好適な医薬的な賦形剤は、次のi~viを1つ以上含む:i希釈剤ラクトース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、及び同様物など;ii結合剤ポリビニルピロリドンPOVIDONEなど、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースMETHOCEL商標E-5など、及び同様物;iii崩壊剤デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、及び同様物;iv湿潤剤ラウリルステアリン酸ナトリウム、ポリソルベート20、及び同様物などの界面活性剤;v潤滑剤ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、及び同様物;vi流動促進剤又は滑剤コロイド状二酸化ケイ素、タルク、及び同様物;並びに医薬組成物の調製に有用であることが既知であるその他の賦形剤。更なる好適な医薬的な賦形剤及びその特性を、R.C.Rowe、P.J.SheskeyP.J.Weller編、HandbookofPharmaceuticalExcipients第4版PharmaceuticalPress出版、DivisionofRoyalPharmaceuticalSocietyofGreatBritainなどの文献に見出すことができる。本発明の医薬組成物に使用するための充填剤又は希釈剤としては、医薬的な処方に一般的に使用される充填剤又は希釈剤が挙げられる。本発明に従って使用するための充填剤又は希釈剤の例としては、限定するものではないが、ラクトース、デキストロース、ブドウ糖、スクロース、セルロース、デンプン及び炭水化物誘導体、多糖デキストレート及びマルトデキストリンなどの糖、ポリオールマニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む、シクロデキストリン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。特定の好ましい実施形態では、充填剤又は希釈剤は、ラクトース、微結晶セルロース、又はこれらの組み合わせである。数個のタイプの微結晶セルロース、例えば、Avicel登録商標タイプ:PH101、PH102、PH103、PH105、PH112、PH113、PH200、PH301、及びケイ化微結晶セルロース等の他のタイプの微結晶セルロースからなる群から選択される微結晶セルロースが、本明細書に記載した製剤中に使用されるのに好適である。数個のタイプのラクトース、例えば、無水ラクトース、ラクトース一水和物、ラクトースファストフロー、直接圧縮性無水ラクトース、及び修飾ラクトース一水和物からなる群から選択されるラクトースが、本明細書に記載した製剤中に使用されるのに好適である。本発明の医薬組成物において使用するための結合剤には、医薬的な処方において一般に使用される結合剤が挙げられる。本発明に従って使用するための結合剤の例としては、限定するものではないが、セルロース誘導体ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、グリコール、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖アカシア、トラガカント、グアー、アルギン酸塩及びデンプンを含む、トウモロコシデンプン、事前ゼラチン化デンプン、加工トウモロコシデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。本発明の医薬組成物に使用するための崩壊剤としては、医薬的な処方に一般に使用される崩壊剤が挙げられる。本発明に従って使用するための崩壊剤の例としては、限定するものではないが、デンプン、及び架橋デンプン、セルロース及びポリマー、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。代表的な崩壊剤としては、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クロスポビドン、セルロース、アガー及び関連するガム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ビーガムHV、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーガム、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。本発明の医薬組成物に使用するための潤滑剤、流動促進剤又は抗粘着剤としては、医薬的な処方に一般に使用される潤滑剤、流動促進剤及び抗粘着剤が挙げられる。本発明に従って使用するための例としては、限定するものではないが、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、フュームド二酸化ケイ素、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。他の有用な潤滑剤としては、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、鉱油、水添ベジタブルオイル、ワックス、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール及びこれらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。本発明の医薬組成物に使用するための界面活性剤としては、医薬的な処方に一般に使用される界面活性剤が挙げられる。本発明に従って使用するための界面活性剤の例としては、限定するものではないが、医薬的な処方に一般に使用されるイオン性及び非イオン性界面活性剤又は湿潤剤、例えばエトキシ化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド又はそのエトキシ化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシエチレン誘導体、ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コール酸又はその誘導体、レシチン、リン脂質、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。本発明の医薬組成物に賦形剤として一般的に使用され得る他のポリマーとしては、限定するものではないが、メチルセルロースMC、エチルセルロースEC、ヒドロキシエチルセルロースHEC、メチルヒドロキシエチルセルロースMHEC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、カルボキシメチルセルロースナトリウムNaCMC、及び同様物が挙げられる。これらのポリマーは、単独で又は様々な組み合わせで、本発明の製剤の化合物の制御放出を含むがこれに限定されない多数の目的に役立ち得る。本明細書に開示した医薬組成物は、更に抗酸化剤及びキレート化剤を含有し得る。例えば、医薬的な処方は、ブチル化ヒドロキシアニソールBHA、ブチル化ヒドロキシトルエンBHT、没食子酸プロピルPG、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、メタ亜硫酸カリウム、EDTA二ナトリウムエチレンジアミン四酢酸;エデト酸2ナトリウムとしても既知、EDTA、酒石酸、クエン酸、クエン酸一水和物、及び亜硫酸ナトリウムを含有し得る。本明細書に開示した医薬組成物は、1つ以上の流動性調整剤又は流動促進剤を更に含有し得る。流動性調整剤は、粉末又は顆粒で存在してよく、特に粉末又は顆粒を押圧することにより製造される錠剤の調製時に、製造中の組成物の流動性を増加させるために混合される。使用することのできる流動性調整剤としては、限定するものではないが、高分散性二酸化ケイ素Aerosil又は乾燥デンプンが挙げられる。本発明の錠剤組成物は、コーティングを更に含んでよい。好適なコーティングとしては、フィルム形成ポリマー例えば、セルロース誘導体、デキストリン、デンプンの部類のものなど、天然ゴム例えば、アラビアゴム、キサンタン、アルジネートゴム、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート及びこれらの誘導体、例えば、Eudragit登録商標が挙げられ、これらは医薬的な分野での様々な従来の方法例えば、フィルムコーティングにより溶液又は懸濁液として錠剤に適用することができる。存在する任意のフィルム形成ポリマーに加えて更に1種以上の補助薬例えば、親水化剤、可塑剤、界面活性剤、染料、及び例えば、二酸化チタンなどの白色色素を含み得るコーティングは、典型的には、溶液/懸濁液として適用される。他の賦形剤と適合し、かつ薬物化合物有効成分と結合しない、又は薬物の分解を引き起こさないような、医薬的に許容され得る適切な賦形剤が選択されることを当業者は容易に認識するであろう。本発明のある実施形態では、医薬組成物は、好ましくは、約5重量~約50重量の希釈剤錠剤の総重量又は任意の個別の長期放出層若しくは即時放出層に対して、より好ましくは約5重量~約25重量の希釈剤、更により好ましくは約7の希釈剤を含む。本発明の追加の実施形態では、医薬組成物は、好ましくは、約1重量~約10重量の結合剤錠剤の総重量又は任意の個別の長期放出層若しくは即時放出層に対して、より好ましくは約3重量~約5重量の結合剤、更により好ましくは約4の結合剤を含む。本発明の追加の実施形態では、医薬組成物は、好ましくは、約1重量~約10重量の崩壊剤錠剤の総重量又は任意の個別の長期放出層若しくは即時放出層に対して、より好ましくは約2重量~約5重量の崩壊剤、更により好ましくは約3の崩壊剤を含む。本発明の追加の実施形態では、医薬組成物は、好ましくは、約0重量~約5重量の湿潤剤錠剤の総重量又は任意の個別の長期放出層若しくは即時放出層に対して、より好ましくは約0.1重量~約2重量の湿潤剤、更により好ましくは約0.3の湿潤剤を含む。本発明の追加の実施形態では、医薬組成物は、好ましくは、約0重量~約3重量の潤滑剤錠剤の総重量又は任意の個別の長期放出層若しくは即時放出層に対して、より好ましくは約0.1重量~約2重量の潤滑剤、更により好ましくは約0.5の潤滑剤を含む。二層/二層製剤即時放出層:本発明の一実施形態では、即時放出層は、式I-Xの化合物又は、その医薬的に許容され得る塩を、好ましくは約50mg~約500mgの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約100mg~約300mgの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約50mg若しくは約150mgの量で含む。本発明の一実施形態では、式I-Xの化合物は、その対応する半水和物として存在し、更に約50mg~約500mgの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約100mg~約300mgの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。好ましくは、約51mg、約102mg、約153mg、約204mg、又は約306mg、より好ましくは約51mg又は約153mgの量で存在する。当業者であれば、式I-Xの化合物が、その対応する半水和物として存在し、1-β-D-グルコピラノシル-4-メチル-3-[5-4-フルオロフェニル-2-チエニルメチル]ベンゼン半水和物の化合物の量は、所望の量の1-β-D-グルコピラノシル-4-メチル-3-[5-4-フルオロフェニル-2-チエニルメチル]ベンゼンを提供するように調整される。したがって、例えば、約153mgの1-β-D-グルコピラノシル-4-メチル-3-[5-4-フルオロフェニル-2-チエニルメチル]ベンゼン半水和物を使用して、約150mgの1-β-D-グルコピラノシル-4-メチル-3-[5-4-フルオロフェニル-2-チエニルメチル]ベンゼンを含む組成物を提供する。本発明の別の実施形態では、即時放出層は、次の更なる成分/賦形剤:a1つ以上の充填剤、b1つ以上の結合剤、c1つ以上の崩壊剤、及び/又はd1つ以上の潤滑剤のうちの1つ以上を更に含む。充填剤:本発明の一実施形態では、充填剤即時放出層中は、微結晶セルロース、無水ラクトース又はそれらの混合物である。本発明の別の実施形態では、充填剤は、約25重量~約55重量即時放出層の総重量に対しての範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約35重量~約45重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約40重量の量で存在する。結合剤:本発明の一実施形態では、結合剤即時放出層中は、ヒドロキシプロピルセルロースである。本発明の別の実施形態では、結合剤は、約1重量~約5重量即時放出層の総重量に対しての範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約2重量~約4重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約3重量の量で存在する。崩壊剤:本発明の一実施形態では、崩壊剤即時放出層中は、クロスカルメロースナトリウムである。本発明の別の実施形態では、崩壊剤は、約2重量~約10重量即時放出層の総重量に対しての範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約4重量~約7.5重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約6重量の量で存在する。潤滑剤:本発明の一実施形態では、潤滑剤即時放出層中は、ステアリン酸マグネシウムである。本発明の別の実施形態では、潤滑剤は、約0.1重量~約2重量即時放出層の総重量に対しての範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約0.5重量~約1重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約0.75重量の量で存在する。溶解:本発明の一実施形態では、即時放出層は、45分以内に放出された式I-Xの化合物の約60以上、より好ましくは45分以内に放出された式I-Xの化合物の約75以上、より好ましくは45分以内に放出された式I-Xの化合物の約90以上、より好ましくは45分以内に放出された式I-Xの化合物の約98以上の溶解率を呈するUSP装置Iによって、回転速度200rpm、900mLの0.5水中POLYSORBATE20内で測定した。長期放出層:本発明の一実施形態では、長期放出層は、塩酸メトホルミン及び1つ以上の好適な医薬的に許容され得る賦形剤好ましくは結合剤を含む顆粒内部相、並びに1つ以上の好適な医薬的に許容され得る賦形剤好ましくは塩酸メトホルミンを含有しないを含む顆粒外部相を含む。別の実施形態では、長期放出層は圧縮混合物を含み、この圧縮混合物は、顆粒内部相及び顆粒外部相の混合による作製物である。本発明の一実施形態では、長期放出層は、塩酸メトホルミン及び1つ以上の好適な医薬的に許容され得る賦形剤を含む。別の実施形態では、長期放出層は、塩酸メトホルミンを含む顆粒内部相を備え、この顆粒内部相を1つ以上の好適な賦形剤顆粒外部相の一部としてと混合して、圧縮混合物を作製する。本発明の別の実施形態では、顆粒内部相は、1つ以上の結合剤を更に含む。本発明の別の実施形態では、顆粒内部相は、塩酸メトホルミン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。本発明の別の実施形態では、顆粒外部相は、次の医薬的に許容され得る賦形剤:a1つ以上の結合剤、b1つ以上の制御放出賦形剤、c1つ以上の充填剤、d1つ以上の流動性調整剤又は流動促進剤、及びe1つ以上の潤滑剤のうちの1つ以上を含む。好ましくは、顆粒外部相は、1つ以上の制御放出賦形剤を含む。顆粒内部相:本発明の一実施形態では、顆粒内部相は、塩酸メトホルミン及び1つ以上の結合剤、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び場合により1つ以上の充填剤を含む。好ましくは、結合剤は、約1重量~約10重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量顆粒内部相に存在する塩酸メトホルミンの重量に対して、好ましくは約1重量~約4重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約1.5重量~約2重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。顆粒外部相:本発明の一実施形態では、顆粒外部相は、次の医薬的に許容され得る成分/賦形剤:a1つ以上の制御放出賦形剤、b1つ以上の結合剤、c1つ以上の充填剤、d1つ以上の流動性調整剤及びe1つ以上の潤滑剤のうちの1つ以上を含む。本発明の別の実施形態では、顆粒外部相は、約30重量~約75重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量顆粒内部相の重量に対して、好ましくは約50重量~約65重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約57重量~約61重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。当業者であれば、顆粒内部相の重量に対して約57重量の量が、長期放出層の総重量に対して約36重量の量に対応することを認識するであろう。本発明の一実施形態では、顆粒外部相は、顆粒内部相に対して、約12:1~約1:6の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の比、好ましくは約5:1~約1:5の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の比、より好ましくは約2.5:1~約1:2.5の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の比で存在する。制御放出賦形剤:本発明の一実施形態では、1つ以上の制御放出賦形剤長期放出層の顆粒外部相中は、1つ以上のポリマーこのポリマーとしては、限定するものではないが、カルボポリマー及びヒプロメロース、及び同様物が挙げられる、好ましくは1つ以上のカルボマーである。好ましくは、1つ以上の制御放出賦形剤は、カルボポリマー及びヒプロメロースの混合物である。別の実施形態では、1つ以上の制御放出賦形剤は、約10重量~約35重量長期放出圧縮混合物の総重量に対しての範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約15重量~約28重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約28重量の量で存在する。本発明の別の実施形態では、顆粒外部相の1つ以上の制御放出賦形剤は、2つのカルボポリマーの混合物であり、この2つのカルボポリマーは、ほぼ等しい量ですなわち、50/50重量/重量混合物として存在する。本発明の別の実施形態では、顆粒外部相の1つ以上の制御放出賦形剤は、2つのカルボポリマーの混合物であり、この2つのカルボポリマーは、約3:1の重量/重量比で存在する。本発明の別の実施形態では、顆粒外部相の1つ以上の制御放出賦形剤は、2つのカルボポリマー、及び高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCの混合物である。本発明の別の実施形態では、顆粒外部相の制御放出賦形剤は、2つのカルボポリマーこのカルボポリマーは、約1:1の比で存在する及び高分子量HPMCの混合物である。本発明の別の実施形態では、HPMC対1つ以上のカルボポリマーの比は、約1:1~約3:1の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲であり、この比は、約1.6:1~約2.5:1の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲であり、より好ましくはこの比は、約1.9:1である。顆粒外部相のHPMC:本発明の一実施形態では、顆粒外部相は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCを更に含む。別の実施形態では、顆粒外部相のHPMCは、約25重量~約75重量顆粒外部相の重量に対しての範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約45重量~約65重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約55重量の量で存在する。本発明の別の実施形態では、ヒドロプロピルメチルセルロースは、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、約20重量~約30重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約25重量の量で存在する。本発明の一実施形態では、顆粒外部相は、線状及び網状ポリマーの混合物を含む。本発明の別の実施形態では、線状ポリマーは、HPMC、好ましくは高分子量HPMCである。本発明の別の実施形態では、網状ポリマーは、1つ以上のカルボポリマーである。好ましくは、1つ以上のカルボポリマーは、2つのカルボポリマーの混合物である。充填剤:本発明の一実施形態では、充填剤顆粒外部相中は、ケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロース又はそれらの混合物である。別の実施形態では、充填剤は、約10重量~約40重量顆粒外部相の重量に対しての範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約15重量~約25重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約20.5重量の量で存在する。本発明の別の実施形態では、充填剤顆粒外部相中は、ケイ化微結晶セルロース及び微結晶セルロースの混合物であり、約50重量~約75重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約55重量~約65重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約61重量の量で存在する。流動性調整剤又は流動促進剤:本発明の一実施形態では、流動性調整剤顆粒外部相中は、コロイド状無水シリカである。別の実施形態では、流動性調整剤は、約0.1重量~約2.5重量の範囲顆粒外部相の重量に対して、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約0.5重量~約1.5重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約0.8重量~約1.1重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。潤滑剤:本発明の一実施形態では、潤滑剤顆粒外部相中は、ステアリン酸マグネシウムである。本発明の別の実施形態では、潤滑剤は、約0.1重量~約3重量顆粒外部相の総重量に対しての範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約0.4重量~約2重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約0.8重量~約1.1重量の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の量で存在する。溶解:本発明の一実施形態では、長期放出層は、1,000mL0.05Mリン酸緩衝液pH6.8、装置IIPaddleによって100rpmでシンカーUSP法試験n°8に対応するを使用して測定されるように、約1時間後に放出されたメトホルミンの約25~約45、約3時間後に放出されたメトホルミンの約50~約70、約10時間後に放出されたメトホルミンの少なくとも80の溶解率を呈する。本発明のある好ましい実施形態では、長期放出層は、1,000mL0.05Mリン酸緩衝液pH6.8、装置IIPaddleによって100rpmでシンカーUSP法試験n°8に対応するを使用して測定されるように、約1時間後に放出されたメトホルミンの約20~約40、約2時間後に放出されたメトホルミンの約30~約50、約6時間後に放出されたメトホルミンの約65~約85、及び約10時間後に放出されたメトホルミンの少なくとも85の溶解率を呈する。本発明の一実施形態では、即時放出層は、a結晶性半水和物形態の式I-Xの化合物を約153mg、b微結晶セルロースを約59mg、c無水ラクトースを約59mg、dクロスカメロースナトリウムを約18mg、eヒドロキシプロピルセルロースを約9mg、及びfステアリン酸マグネシウムを約2.2mgの量で含む。本発明の一実施形態では、即時放出層は、a結晶性半水和物形態の式I-Xの化合物を約51mg、b微結晶セルロースを約20mg、c無水ラクトースを約20mg、dクロスカメロースナトリウムを約6mg、eヒドロキシプロピルセルロースを約3mg、及びfステアリン酸マグネシウムを約0.74mgの量で含む。本発明の別の実施形態では、長期放出層は、a塩酸メトホルミンを約500mg、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース5mPa.sを約7.5mgの量で含む顆粒内部相と、bCARBOMER971Pを約78mg、KARBOMER71Gを約26mg、及びヒドロキシポリメチルセルロース100,000mPa.sを約195mgの量で含む顆粒外部相と、を含む。本発明の別の実施形態では、長期放出層は、a塩酸メトホルミンを約500mg、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース5mPa.sを約7.5mgの量で含む顆粒内部相と、bCARBOMER971Pを約78mg、CARBOMER71Gを約26mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロース100,000mPa.sを約195mg、ケイ化微結晶セルロースを約448mg、微結晶セルロースを約32.5mg、コロイド状無水シリカを約6.5mg、及びステアリン酸マグネシウムを約6.5mgの量で含む、顆粒外部相と、を含む。調製方法本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を調製するための工程、好ましくは本明細書に記載の二層錠剤組成物を調製するための工程を更に目的とする。一実施形態では、本発明は、二層錠剤の調製を目的とし、この二層錠剤は、a塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、b式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩、好ましくは結晶性半水和物の形態の式I-Xの化合物を含む即時放出層と、を含む。本発明の一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の二層錠剤を調製するための工程を目的とし、a長期放出層塩酸メトホルミンを含むのための圧縮混合物を調製し、その圧縮混合物を圧縮して錠剤層を形成する工程と、b即時放出層式I-Xの化合物を含むの顆粒を調製し、塩酸メトホルミンを含む予形成された錠剤層と一緒にその顆粒を圧縮して、二層錠剤を形成する工程と、を含む。好ましくは、二層錠剤は、既知の方法に従ってコーティングされる。別の実施形態において、本発明は、二層錠剤を調製するための工程を目的とし、a塩酸メトホルミン及び低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む顆粒内部相を調製する工程と、b顆粒内部相を、1つ以上のカルボポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合して、圧縮混合物を作製する工程と、c圧縮混合物を圧縮して、第1の錠剤層を作製する工程と、d式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩、及び1つ以上の賦形剤の顆粒を調製する工程と、e顆粒を第1の錠剤層とともに圧縮して、二層錠剤を作製する工程と、f場合により二層錠剤をコーティングする工程と、を含む。本発明の一実施形態では、即時放出層は、所望の成分の顆粒として調製され、より具体的には、式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、1つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤、例えば1つ以上の充填剤、1つ以上の崩壊剤、1つ以上の結合剤及び/又は1つ以上の潤滑剤と混合することによって、顆粒を作製し、場合によりこの顆粒を好適に選択されたメッシュスクリーンを通してふるい分けする。次いで既知の方法に従って、顆粒を好ましくは圧縮して、錠剤形態層を形成する。本発明の一実施形態では、長期放出層は、圧縮混合物から調製され、圧縮混合物は、顆粒内部相を顆粒外部相と混合することによって調製される。本発明の別の実施形態では、顆粒内部相は、有効成分、好ましくは塩酸メトホルミンを含有する。本発明の別の実施形態では、顆粒外部相は、長期放出層の長期放出特性を提供する、1つ以上の賦形剤を含有する。本発明の一実施形態では、長期放出層は、以下の工程に従って調製される。工程A:既知の方法に従って、塩酸メトホルミン及び場合により結合剤を混合して、顆粒内部相を作製する。工程B:その顆粒内部相を好適に選択されたメッシュスクリーンを通してふるい分けする。工程C:外部顆粒成分好ましくは、1つ以上の制御放出賦形剤、1つ以上の充填剤、及び/又は1つ以上の流動性調整剤及び工程Aで調製された顆粒内部相を混合して、非潤滑混合物を形成する。工程D:潤滑剤を非潤滑混合物に混合して、圧縮混合物を作製する。工程E:圧縮混合物を圧縮して、錠剤層を形成する。錠剤サイズ:本発明の一実施形態では、a塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、b式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含む即時放出層と、を含む、医薬組成物好ましくは、固体経口剤形、より好ましくは二層錠剤は、患者が容易に嚥下できるように、約2,000mg未満の総重量で存在する。好ましくは、錠剤は、約500mg~約2000mgの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の総重量、より好ましくは約800mg~約2000mgの範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲の総重量で存在する。本発明の医薬組成物の即時及び長期放出層は更に、例えばPharmaceuticalSciences,Remington,17thEd.,pp.1585~15941985;ChemicalEngineersHandbook,Perry,6thEd.,pp.21~13to21~191984;JournalofPharmaceuticalSciences,Parrot,Vol.61,No.6,pp.813~8291974;並びにChemicalEngineer,Hixon,pp.94~1031990に開示されるような既知の方法に従い、既知のプロセス及び装置を使用することで調製することもできる。本発明の医薬組成物の即時放出のための顆粒/粒子を製造することは、例えば、粉砕によって行われてもよく、所望のサイズの有効成分及び所望のサイズの任意の付随する医薬的に許容され得る賦形剤を製造する。所望される粒子を製造するための好適な手段としては、限定するものではないが、意図される粒径の粒子を製造するよう、造粒、スプレー乾燥、ふるい分け、凍結乾燥、圧砕、磨砕、ジェットミリング、超微粉砕及びせん断することが挙げられる。プロセスは、超微粉砕ミル、流体エネルギーミル、磨砕ミル、ローラーミル、ハンマーミル、アトリッションミル、ねじ切りミル、ボールミル、振動ボールミル、圧砕ミル、超遠心粉砕ミル、粗砕クラッシャー及び細砕クラッシャーなどの、サイズを減少させる装置により行うことができる。粒径は、グリズリー式スクリーン、フラット式スクリーン、振動式スクリーン、回転式スクリーン、振とう式スクリーン、揺動式スクリーン及び往復式スクリーンが挙げられるスクリーニングにより確認することができる。一実施形態では、本発明の医薬組成物の即時放出は、例えば、湿式造粒法に従って製造され得る。湿式造粒法では、固体粒子を湿潤させ、造粒溶媒、一般に結合剤及び場合によりその他の賦形剤から本質的になる結合剤溶液により互いに結合させる。一般に薬物又は有効成分例えば、式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩は、固形賦形剤とともに又は固形賦形剤を加えずに固体粒子として造粒されるか、あるいは結合剤溶液に一部溶解される。固体粒子は、機械的撹拌手段により混合することができ低せん断又は高せん断ミキサーを用いて、あるいは気体により流動化され得る流動床造粒など。湿潤ブレンドが製造されるまで造粒流体を添加し、次いで予め設定したスクリーンにより湿潤ブレンド塊に力を加え造粒し、流動床乾燥機で乾燥させる。ブレンドを、強制対流式オーブン内で約24°Cから約35°C範囲の温度で、約18時間から約24時間にわたって乾燥させる。次いで既知の方法により、乾燥させた顆粒の大きさを整える。次いで、乾燥させた顆粒の大きさを整える。次に、ステアリン酸マグネシウム又は他の好適な潤滑剤所望される場合及び他の賦形剤材料必要に応じてを顆粒に添加し、この顆粒を、ジャーミルで混合したミリングジャーサンドに10分にわたって注入する。得られる組成物は、例えば、Manesty登録商標プレス機又はKorschLCTプレス機で一層へとプレスされる。例えば、プレス速度を15rpmに設定し、最大負荷を約3628.7kg4トンに設定する。別の実施形態では、有効成分及び本発明の組成物の即時放出又は長期放出層のいずれかを含む他の医薬的に許容され得る賦形剤は、ブレンドされ、固体層にプレスされてよい。この層は、層が剤形において占拠する面積の内部寸法に対応する寸法を有する。有効成分及び他の医薬的に許容され得る賦形剤はまた、溶媒とともにブレンドされ、ボールミリング、圧延、撹拌又はロールミリング等の従来の方法により固体又は半固体形態に混合された後、予め選択された形状にプレスされてもよい。本発明の別の実施形態では、製造プロセスは、粉末材料有効成分及び他の医薬的に許容され得る賦形剤を流動床造粒機内でブレンドする工程を含む。粉末材料が造粒機内で乾燥ブレンドされた後、整粒液、例えば、水中のポリビニルピロリドンを粉末の上に噴霧して、粒子の凝集を誘発する。凝集材料を、次いで造粒機中で乾燥させる。このプロセスは、造粒流体を添加しつつ、造粒機中に存在する全ての材料を造粒する。顆粒を乾燥させた後、潤滑剤ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムなどを、ブレンダ例えば、Vブレンダ又はトートブレンダを用いて混合し造粒する。次いで顆粒を圧縮し、上記の方法でコーティングすることができる。医薬組成物成分の製造に好適な代表的な溶媒は、系で使用する材料に悪影響を与えることのない水溶媒又は不活性な有機溶媒を含む。溶媒には、水溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶剤、脂環式化合物、芳香族、複素環溶媒及びこれらの混合物からなる群から選択される部類が広範に含まれる。典型的な溶媒としては、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、テトラクロリデンニトロエタンカーボン、ニトロプロパンテトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及び同様物などの無機塩を含有する水溶媒、並びにアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、及び二塩化エチレンとメタノールなどの混合物が挙げられる。本発明のための例示的な液体担体としては、界面活性剤、及び親水性溶媒が挙げられる。例示的な界面活性剤としては、限定するものではないが、ビタミンETPGS、Cremophor登録商標等級EL、EL-P、及びRH40、Labrasol登録商標、Tween登録商標等級20、60、80、Pluronic登録商標等級L-31、L-35、L-42、L-64、及びL-121、Acconon登録商標S-35、SolutolHS-15、及びSpan等級20、及び80が挙げられる。例示的な親水性溶媒としては、例えば、イソソルビドジメチルエーテル、ポリエチレングリコールPEG等級300、400、600、3000、4000、6000及び8000及びプロピレングリコールPGが挙げられるが、これらに限定されない。二層錠剤の作製:錠剤への成形は、一般に粒子固体の圧縮から行われる。この固体形態は、ブレンド、ミリング、スプレー乾燥、乾式-、湿式-、若しくは融解造粒、又はそれらの組み合わせによって得られてよい。他の場合では、錠剤は、モールディング例えば射出成形、鋳型に入れられた溶液からの溶媒の蒸発による固化によって形成されてよく、それらの場合、生成物は、通常熱い状態で形成され、冷却して固化させる。成形生成物は同様に、蒸発によって、又は加熱された塊をプレート上に注ぎ、溶媒を蒸発除去することによって、フィルム又はシート形態で生成されてよい。二層錠剤の場合、第1層例えば長期放出層及び第2層例えば即時放出層の顆粒又は粉末は、第1層に適用される中間圧縮工程に従って、適切に寸法決定されたダイに連続して入れられた後、最終圧縮工程に従って、第2層がダイに追加されて二層コアを形成する。中間圧縮は、典型的に、わずか数百kg/cm2の圧力下で行う。最終段階の圧縮は、典型的に、圧縮物の組成及びサイズに応じた典型的な圧縮力で行う。必要に応じて、パンコーティングが都合よく使用されて、完全な剤形を提供し得る。パンコーティングシステムでは、圧縮した錠剤を、回転パン中で回転させながら、コーティング組成物を連続的に噴霧し、錠剤上に堆積させる。工業規模で利用可能なことから、パンコーターが一般的に使用される。錠剤をコーティングするために他の技術を使用することもできる。コーティング後に、同様のコーティングパン装置の中で、例えば強制対流式オーブン又は温度及び湿度制御オーブンの中で、錠剤を、製造時に使用された溶媒を含まない剤形へと乾燥させる。乾燥条件は、利用可能な装置、周囲条件、溶媒、コーティング、コーティング厚、及び同様の事柄に基づいて従来通り選択される。他のコーティング方法を選択することもできる。例えば、1つの代替的な方法は、空気懸濁法を使用する。この手順は、コーティングを適用している間、錠剤を気流に懸濁し、混合することからなる。空気懸濁手順は、例えば、米国特許第2,799,241号;J.Am.Pharm.Assoc.,Vol.48,pp.451~4591959;及び同誌Vol.49,pp.82~841960に記載されている。錠剤はまた、例えば、コーティング材料の共溶媒として二塩化メチレンメタノールを用いて、Wurster登録商標空気懸濁コーターによりコーティングすることもできる。Aeromatic登録商標空気懸濁コーターは、共溶媒を選択するのに使用することができる。錠剤は、識別の向上のために更にプリントされ得るか、又は審美的理由からワックス処理されてもよい。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語即時放出は、投与後短期間、好ましくは約1時間未満以内、より好ましくは約45分以内に医薬組成物又は層の有効成分の少なくとも約75好ましくは少なくとも約80、より好ましくは少なくとも約90、より好ましくは少なくとも約95、より好ましくは少なくとも約98を放出することを指す。ある実施形態では、本発明は、a塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、b式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩好ましくは式I-Xの化合物の結晶性半水和物形態を含む即時放出層と、を含む、二層錠剤組成物を目的とし、式I-Xの化合物の少なくとも約75が、投与後約45分以内に二層錠剤から放出される。好ましくは、式I-Xの化合物の少なくとも約90が、投与後約45分以内に二層錠剤から放出される。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語長期放出は、少なくとも約4時間、好ましくは少なくとも約12時間、より好ましくは約5~約24時間、実質的に連続して医薬組成物又は層の有効成分を放出することを指す。一実施形態では、本発明の長期放出組成物及び/又は層は、約4時間~約24時間の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲で、好ましくは約5時間~約24時間の範囲、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲で、T70値すなわち有効成分の約70を放出するまでの時間を呈する。本発明の一実施形態では、医薬組成物又は層の有効成分の放出は、約5時間~約16時間、又はこれらのうちの任意の量若しくは範囲で実質的に連続する。ある実施形態では、本発明は、式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩好ましくは、式I-Xの化合物の結晶性半水和物形態を含む即時放出層と、塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、を含む、二層錠剤組成物を目的とし、塩酸メトホルミンの少なくとも約85が、投与後約10時間以内に放出される。ある実施形態では、本発明は、式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩好ましくは式I-Xの化合物の結晶性半水和物形態を含む即時放出層と、塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、を含む、二層錠剤組成物を目的とし、塩酸メトホルミンの約25~約45が、投与後約1時間以内に放出され、塩酸メトホルミンの約50~約70が、投与後約3時間以内に放出され、塩酸メトホルミンの少なくとも80が、投与後約10時間以内に放出される。ある実施形態では、本発明は、式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩好ましくは式I-Xの化合物の結晶性半水和物形態を含む即時放出層と、塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、を含む、二層錠剤組成物を目的とし、塩酸メトホルミンの約30~約50が、投与後約1時間以内に放出され、塩酸メトホルミンの約60~約80が、投与後約3時間以内に放出され、塩酸メトホルミンの少なくとも85より好ましくは少なくとも約90が、投与後約10時間以内に放出される。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語実質的に均一な放出率は、既知の方法に従って測定されるように、先行又は後次平均毎時放出率から約30、好ましくは約25、より好ましくは10だけ正又は負に変化する、平均毎時放出率を意味する。本発明の一実施形態では、本発明の医薬組成物の即時放出層は、式I-Xの化合物を実質的に均一な放出率で放出する。本発明の別の実施形態では、本発明の医薬組成物の長期放出層は、塩酸メトホルミンを実質的に均一な放出率で放出する。治療方法本発明は、ブドウ糖関連障害の治療及び予防好ましくは、進行の予防のための方法を更に目的とし、それを必要とする対象に、本明細書に記載される、治療に有効な量の医薬組成物のうちのいずれか、好ましくは、aメトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩、好ましくは塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、b式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩、好ましくは式I-Xの化合物の結晶性半水和物形態を含む即時放出層と、を含む、二層錠剤を投与することを含む。本発明の方法は、ブドウ糖関連障害の処置及び/又は予防進行又は発症を遅らせることを含むを目的とする。本明細書で使用するとき、用語ブドウ糖関連障害は、高血糖により特徴づけられるか、又は高血糖の結果として発症する、いずれかの障害として定義することができる。ブドウ糖関連障害としては、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、ブドウ糖の血中濃度の上昇、食後高血糖、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームX、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、高コレステロール血症、混合脂質異常症、脂肪肝、及び/又は非アルコール性脂肪肝疾患が挙げられる。特にブドウ糖関連障害は糖尿病1型及び2型糖尿病など、糖尿病合併症糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症など、肥満、又は食後高血糖である。本発明の実施形態では、ブドウ糖関連障害は、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームX、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症及び高血圧からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、ブドウ糖関連障害は、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、肥満及び食後高血糖からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、ブドウ糖関連障害は、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、肥満及び創傷治癒の遅延からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、ブドウ糖関連障害は、血糖コントロール不良、2型糖尿病、シンドロームX、妊娠糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、ブドウ糖関連障害は、2型糖尿病である。別の実施形態では、ブドウ糖関連障害は、血糖値の上昇、糖尿病前症、経口ブドウ糖負荷の障害、血糖コントロール不良、2型糖尿病、シンドロームX代謝異常症候群としても既知、妊娠糖尿病、インスリン抵抗性、及び高血糖からなる群から選択される。ブドウ糖関連障害の処置は、ブドウ糖濃度の低減、血糖コントロールの改善、インスリン抵抗性の低減及び/又はブドウ糖関連障害の進行の予防例えば、経口ブドウ糖負荷での耐糖能異常又は血糖値の上昇に苦しむ患者における2型糖尿病発症の予防を含み得る。本明細書で使用するとき、用語シンドロームX、代謝異常症候群及び代謝性シンドロームXは、2型糖尿病及び心血管疾患の進行に関する危険因子を表し、インスリン抵抗性及び高インスリン血症により特徴づけられ、次のa~e:a耐糖能障害、b2型糖尿病、c脂質異常症、d高血圧及びe肥満、のうちの1つ以上を伴う疾患を意味し得る。用語対象は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、処置する、処置などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、患者又は罹病者好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトの管理及びケアを包含し、並びに症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の除去のための、本発明の化合物の投与を包含する。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語予防は、a1つ以上の症状の頻度の低減、b1つ以上の症状の重篤度の軽減、c更なる症状の発現の遅延化若しくは回避、並びに/又は、d疾患若しくは状態の発現の遅延化若しくは回避、を含む。本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする患者すなわち予防を必要とする患者が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも1つの症状を経験又は示しているいずれの患者あるいは罹病者好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトをも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする被験体は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患、又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている被験体好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併併発障害又は合併併発症状、遺伝子検査などを含めた、患者の診療歴の結果として、患者は、障害、疾患、又は病状の発現のリスクがあると及びそれゆえ、予防又は予防処置の必要があると見なされる場合がある。本明細書で使用するとき、用語治療に有効な量は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む生体学的反応又は医薬反応を組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。本発明は、aメトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩、及びb式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩を投与することを含むコ-セラピー又は組み合わせ治療を目的とし、治療に有効な量は、併用効果が所望の生体応答又は薬物反応を引き出すように一緒に服用される、組み合わせられた剤の量を意味し得る。例えば、aメトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩及びb式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む、コ-セラピーに有効な量は、aメトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩及びb式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩を、ともに又は連続的に服用した場合に、治療に有効な効果の組み合わせを有する量であり得る。更に、上記例におけるもののような、治療に有効な量でのコ-セラピーの場合、aメトホルミン又はその医薬的に許容され得る塩の量及び/又はb式I-Xの化合物又はその医薬的に許容され得る塩の量は、それぞれが治療に有効な量であっても、あるいは有効な量でなくてもよいことは、当業者により認識されるであろう。投与すべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、例えば、投与様式、製剤の強度、投与様式、及び疾病症状の進行度により変動するであろう。加えて、罹病者の年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置されている特定の罹病者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。当業者は、好適な、既知の及び一般に認められた細胞及び/又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、試験化合物又はコ-セラピーが所定の疾患を処置又は予防する能力を予測できることを認識するであろう。当業者は更に、健康な受診者及び/又は上記障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与試験、用量範囲試験及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い実施できることを認識するであろう。より簡潔な説明を提供するために、本明細書でいくつかの量的表現は、約Xの量から約Yの量の範囲として列挙される。範囲が列挙される場合、その範囲は、列挙された上限及び下限に限定されず、約Xの量から約Yの量の完全範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲を含むことが理解される。より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語約により修飾されていない。用語約が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、また、そのような所定の値に関する実験条件及び/又は測定条件による近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが理解される。本明細書で使用されるように、用語組成物は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。本明細書に記載の実施例1~4は、医薬組成物について説明する。特に断りがない限り、調製された医薬組成物を測定して、組成物内の塩酸メトホルミンの溶解プロファイルを決定し、溶解プロファイルは、標準USP手順に従って装置IIを使用して測定した。同様に、特に断りがない限り、調製された医薬組成物を測定して、式I-Xの化合物の溶解プロファイルを決定し、その溶解プロファイルは、標準USP手順に従って、装置Iを使用して測定した。実施例1一層及び二層錠剤の医薬組成物一層の医薬組成物/錠剤塩酸メトホルミンを含む、5つの一層の長期放出錠剤組成物を、以下で更に詳述されるように、顆粒内部相及び顆粒外部相の組み合わせから調製した。以下の表1Aは、成分及び存在するその成分の量の一覧を提供する。長期放出圧縮混合物の調製:平均粒径d50198μmレーザー回折によって測定/74.9重量/重量の塩酸メトホルミンGranulesIndiaから購入を、200メッシュスクリーンサプライヤー情報上で維持し、0.95mmのふるいを通してふるい分けして、GlattGPCG1又はGlattGPCG30流動床造粒機Glattに装填した。次いで塩酸メトホルミンを、ヒドロプロピルメチルセルロースの水溶液HPMC291015mPa.s、結合剤濃度5.66重量/重量固体を1mmノズルTAB-6-1及びTAB-6-2の場合又は1.8mmノズルTAB-6-3、TAB-6-4、TAB-6-5及びTAB-6-6を通して噴霧して造粒し、製剤TAB-6-1の場合は、カルボポリマー971Pを造粒機内の塩酸メトホルミンに添加し、粉末を精製水で造粒した。吸気、排気及び生成物床温度は、プロセスを通して監視した。そのようにして得られた顆粒を、同一装置内で乾燥させた。GlattGPGC1流動床造粒機を使用したとき、0.5重量/重量乾燥減量によるの目標含水量まで乾燥したが、GlattGPGC30流動床造粒機を使用したとき、約0.1~0.2重量/重量乾燥減量によるの目標含水量まで乾燥した。顆粒を冷ました後、0.95mmふるいを通してふるい分けした。得られた顆粒及び顆粒外部相成分を別個に計量し、0.95mmふるいを通して一緒にふるい分けした。ふるい分けした材料をTurbulaミキサー内で5分間、又はビンブレンダー内で10分間ブレンドして、長期放出圧縮混合物を作製した。錠剤の作製:錠剤の製造は、楕円形のパンチを備える単一パンチ錠剤プレスCourtoyで行った。錠剤は、上記調製された長期放出圧縮混合物を圧縮することによって調製した。二層の医薬組成物/錠剤加えて、150mg等量の式I-Xの化合物を含有する即時放出層と、塩酸メトホルミンを含有する長期放出層と、を含む二層錠剤組成物を、以下で更に詳述されるように調製した。以下の表1Bは、即時放出層及び長期放出層の成分及び量の一覧を提供する。長期放出圧縮混合物の調製:二層錠剤TAB-6-2の長期放出圧縮混合物は、TAB-6-1について上述のとおり調製した。即時放出顆粒の調製:式I-Xの化合物半水和物として、微結晶セルロースAVICELPH102、無水ラクトース、及びクロスカルメロースナトリウムAC-Di-SOLを、ふるいを通してふるい分けし、GlattGPCG60流動床造粒機Glatt内に装填した。ヒドロキシプロピルセルロースKLUCELEXF、結合剤濃度5重量/重量固体の水溶液を1.8mmノズルを通して噴霧して造粒した。プロセスの間に水分量をモニターし、プロセスの10分経過毎にサンプルを採取した。水分平衡を使用して、乾燥減量LODを測定した。そのようにして得られた顆粒を、同一装置内で目標含水量1.8重量/重量乾燥減量まで乾燥させた。顆粒を冷ました後、ステアリン酸マグネシウムと一緒にふるい分けした。得られた材料をBohleミキサー内で5分間ブレンドした。二層錠剤の作製:錠剤の製造は、楕円形のパンチを備える単一パンチ錠剤プレスCourtoyで行った。圧縮された第1層は、上述のとおり調製された圧縮混合物を使用する、長期放出塩酸メトホルミン含有層であった。長期放出層を圧縮した後、上述のとおり調製された即時放出顆粒式I-Xの化合物を含有するを添加し、複合材料を圧縮して二層錠剤を作製した。溶解特性上記調製錠剤の塩酸メトホルミン溶解プロファイルn=3錠でサンプリングを1,000mL0.05Mリン酸緩衝液pH6.8装置IIPaddleを使用して、100rpmでシンカーUSP法試験n°8に対応するを用いて測定し、図1に示されるように、市販のGLUCOPHAGE登録商標XR500mg1錠又は2錠の溶解率と比較した。以下の表1Cで平均測定値として示される結果は、調製錠剤及びGLUCOPHAGE登録商標XR比較錠剤について、類似の平均溶解プロファイルを示す。実施例2二層錠剤の医薬組成物150mg等量の式I-Xの化合物を含有する即時放出部分と、塩酸メトホルミンを含有する長期放出部分と、を含む、3つの二層錠剤組成物を、以下で更に詳述されるように調製した。錠剤の長期放出塩酸メトホルミン含有部分は、顆粒内部相及び顆粒外部相を更に含み、それらを組み合わして長期放出圧縮混合物を作製した。製剤/層成分並びに錠剤製剤及び層内のそれぞれのその成分中の量は、以下の表2A及び2Bに列挙されるとおりである。長期放出顆粒の調製:平均粒径d50198μmレーザー回折によって測定/74.9重量/重量の塩酸メトホルミンGranulesIndiaから購入を、200メッシュスクリーンサプライヤー情報上で維持し、0.95mmのふるいを通してふるい分けして、GlattGPCG1又はGlattGPCG30流動床造粒機Glattに装填した。次いでヒドロプロピルメチルセルロースHPMC291015mPa.s、結合剤濃度5.66重量/重量固体の水溶液を1mm又は1.8mmノズルを通して噴霧して、塩酸メトホルミンを造粒した。吸気、排気及び生成物床温度は、プロセスを通して監視した。そのようにして得られた顆粒を、同一装置内で乾燥させた。GlattGPGC1流動床造粒機を使用したとき、0.5重量/重量乾燥減量によるの目標含水量まで乾燥したが、GlattGPGC30流動床造粒機を使用したとき、約0.1~0.2重量/重量乾燥減量によるの目標含水量まで乾燥した。顆粒を冷ました後、0.95mmふるいを通してふるい分けした。得られた顆粒、Carbomer971P、Karbomer71G、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC2208100000mPa.s、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、コロイド状無水シリカ、及びステアリン酸マグネシウムを別個に計量し、0.95mmのふるいを通して一緒にふるい分けした。ふるい分けした材料をTurbulaミキサー内で5分間、又はビンブレンダー内で10分間ブレンドした。即時放出顆粒の調製:式I-Xの化合物半水和物として、微結晶セルロースAVICELPH102、無水ラクトース、及びクロスカルメロースナトリウムAC-Di-SOLを、ふるいを通してふるい分けし、GlattGPCG60流動床造粒機Glatt内に装填した。ヒドロキシプロピルセルロースKLUCELEXF、結合剤濃度5重量/重量固体の水溶液を1.8mmノズルを通して噴霧して造粒した。プロセスの間に水分量をモニターし、プロセスの10分経過毎にサンプルを採取した。水分平衡を使用して、乾燥減量LODを測定した。そのようにして得られた顆粒を、同一装置内で目標含水量1.8重量/重量乾燥減量まで乾燥させた。顆粒を冷ました後、ステアリン酸マグネシウムと一緒にふるい分けした。得られた材料をBohleミキサー内で5分間ブレンドした。錠剤の作製:錠剤の製造は、楕円形のパンチを備える単一パンチ錠剤プレスCourtoyで行った。圧縮された第1層は、上述のとおり調製された顆粒を使用する、長期放出塩酸メトホルミン含有層であり、次いで上述のとおり調製された即時放出層式I-Xの化合物を含有するの顆粒を添加し、複合材料を圧縮して錠剤を作製した。錠剤コーティング二層錠剤TAB-7-1及びTAB-7-2は、白色コーティング粉末PVA系Opadry登録商標II、Colorconを用いて、コーティング重量がコア重量の3重量/重量になるまでフィルムコーティングした。コーティング粉末は、懸濁液中20重量/重量の固体濃度で精製水中に懸濁させた。次いで懸濁液をコーティングパン内の錠剤に42°Cのパン床温度で噴霧し、得られた錠剤を乾燥させた。溶解特性本明細書に記載の図2は、上記で調製された二層錠剤について装置IIを使用し、上記実施例1に記載されるものと同一の条件によって測定された溶解プロファイルを示し、二層錠剤の塩酸メトホルミン部分の溶解プロファイルをGLUCOPHAGE登録商標XR参照錠剤と比較する。結果は、試験したn=6錠の平均として表示される。上記で調製された二層錠剤について溶解プロファイル装置Iを使用を測定し、二層錠剤の式I-Xの化合物部分の溶解も測定し、結果は、本明細書に記載の図3に示される。式I-Xの化合物の溶解は、USP装置Iを使用して、200rpmの回転速度で、900mLの0.5水中POLYSORBATE20内で測定した。結果は、試験したn=6錠の平均として表示される。実施例3二層錠剤の医薬組成物式I-Xの化合物半水和物を含有する即時放出部分と、塩酸メトホルミンを含有する長期放出部分と、を含む2つの二層錠剤組成物を、上記実施例2に記載のとおり調製し、以下に表示されるとおり、成分及び量を代用した。錠剤の長期放出塩酸メトホルミン含有部分は、顆粒内部相及び顆粒外部相を更に含み、それらを複合して長期放出圧縮混合物を作製した。製剤/層成分並びに錠剤製剤及び層内のそれぞれのその成分の量は、以下の表3A及び3Bに列挙されるとおりである。溶解特性溶解プロファイルは、上記で調製された二層錠剤について装置IIを使用し、実施例1について表示される条件に従って測定し、本明細書に記載の図4に示されるように、二層錠剤の塩酸メトホルミン部分の溶解を、1錠の500mgGLUCOPHAGE登録商標XRと比較した。図4及び表3Cに提示されるデータは、調製された錠剤及びGLUCOPHAGE登録商標XR500mg比較錠剤について、類似の平均溶解プロファイルを示す。実施例4二層錠剤の医薬組成物式I-Xの化合物を含む即時放出層と、塩酸メトホルミンを含む長期放出層と、を含む、2つの二層錠剤組成物を調製した。即時放出層及び長期放出層の組成は、以下の表4A及び4Bに列挙されるとおりである。塩酸メトホルミンを含む長期放出層を、次のように調製した。塩酸メトホルミン、ラクトース及びCARBOPOL971Pを流動床造粒機に入れ、造粒及び乾燥させて、顆粒内部相を作製した。次いで得られた顆粒内部相を20メッシュを通して、ふるい分けした。次に、ふるい分けした顆粒内部相に、CARBOPOL71G及びステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物をブレンドして長期放出圧縮混合物を作製した。次に、圧縮混合物をプレスして、長期放出錠剤層を作製した。式I-Xの化合物を含む即時放出層を、式I-Xの化合物、ラクトース、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを混合した後、得られた混合物をふるい分けすることによって調製した。次に、ふるい分けした混合物を、ヒドロプロピルセルロース水溶液として添加と一緒に流動床造粒機に添加した。得られた顆粒を造粒機内で乾燥させた後、粉砕した。次に、粉砕した顆粒を、潤滑ブレンドによって、事前にふるい分けされたステアリン酸マグネシウムとブレンドした。次に、即時放出顆粒を、予め調製された長期放出錠剤層と圧縮して、二層錠剤組成物を形成した。次に、二層錠剤組成物をOPADRY登録商標IIの水性懸濁液でコーティングして、最終のコーティングされた二層錠剤組成物を作製した。例証する目的のために提供される実施例とともに、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び/又は変更例の全てを包含すると理解されたい。"