"IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が非常に高い卵巣癌患者を同定する方法であって、該方法は、患者の腫瘍サンプルを得ること;腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が非常に高い患者であると同定すること、を含む、上記方法。以下のAとBの工程を含む、患者の卵巣癌を治療する方法:A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い卵巣腫瘍を有するかどうか決定することによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する見込みがあるかどうかを診断する工程、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て;腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定し;そして、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認すること、によってなされる、および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程。卵巣腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する方法であって、該方法は、卵巣腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-rasを有する場合、予め決められた突然変異型K-rasの存在と前記高い感受性との相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測されると結論付けること、を含む、上記方法。患者の卵巣癌を治療する方法であって、卵巣腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定することによって、卵巣腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する工程;および、腫瘍細胞が突然変異型K-rasを有する場合、予め決められた突然変異型K-rasの存在と前記高い感受性との相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測されると結論付ける工程;および、卵巣腫瘍細胞のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測される場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程、を含む、上記方法。IGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤とを併用した治療により利益を得る可能性が非常に高い卵巣癌患者を同定する方法であって、患者の腫瘍サンプルを得ること;腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤とを併用した治療により利益を得る可能性が非常に高い患者であと同定すること、を含む、上記方法。以下のAとBの工程を含む、患者の卵巣癌を治療する方法:A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤との併用に対して反応性を有する可能性があるかどうかを、患者がこのような組み合わせを用いた治療に応答する可能性が高い卵巣腫瘍を有するかどうかを決定することによって診断する工程、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得ること;腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤とを併用した治療により利益を得る可能性が高いと確認すること、によってなされる、および、B患者がこのような組み合わせに反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に化学療法剤を併用した治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程。IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が非常に高い卵巣癌患者を同定する方法であって、該方法は、患者の腫瘍サンプルを得ること;腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在するかどうかを評価すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有し、且つ、腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が非常に高い患者であると同定すること、を含む、上記方法。以下のAとBの工程を含む、患者の卵巣癌を治療する方法:A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを、患者の腫瘍サンプルを得て;腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定し、および、腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在するかどうかを評価すること;そして、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有し、且つ腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在する場合、その患者を、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと同定すること、によって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い卵巣腫瘍を有するかどうか決定することによって診断する工程、および、B腫瘍中に突然変異型KRAS遺伝子が存在し、さらにIGF-1および/またはIGF-2が存在する腫瘍細胞を有することにより、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程。IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が非常に高い癌患者を同定する方法であって、該方法は、患者の腫瘍サンプルを得ること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと同定すること、を含む、上記方法。以下のAとBの工程を含む、患者の癌を治療する方法:A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを:患者の腫瘍サンプルを得ること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと同定することによって、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによって診断する工程;および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程。IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が非常に高い癌患者を同定する方法であって、患者の腫瘍サンプルを得ること、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと同定すること、を含む、上記方法。以下のAとBの工程を含む、患者の癌を治療する方法:A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを:患者の腫瘍サンプルを得ること、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと同定すること、によって、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによって診断する工程;および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程。IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が非常に高い癌患者を同定する方法であって、該方法は、患者の腫瘍サンプルを得ること、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと同定すること、を含む、上記方法。以下のAとBの工程を含む、患者の癌を治療する方法:A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを:患者の腫瘍サンプルを得ること、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと同定すること、によって、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによって診断する工程;および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程。IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が、非常に高いまたは、非常に低い、癌患者を同定する方法であって、該方法は、患者の腫瘍サンプルを得ること、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと同定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型PIK3CAが存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が低いと確認すること、を含む、上記方法。以下のAとBの工程を含む、患者の癌を治療する方法:A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを:患者の腫瘍サンプルを得ること、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと同定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型PIK3CAが存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が低いと同定すること、によって、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによって診断する工程;および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程。前記IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、OSI-906である、請求項1~16および30~37のいずれか一項に記載の方法。前記IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、抗IGF-1R抗体、または、抗体フラグメントである、請求項1~16および30~37のいずれか一項に記載の方法。前記化学療法剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、または、エルロチニブである、請求項5または6に記載の方法。1種またはそれより多くの追加の抗癌剤が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤と同時に、または、それと連続して共に投与される、請求項2、4、8、10、12、14、16または31のいずれか一項に記載の方法。前記突然変異型K-RAS遺伝子は、コドン12、13、または、61に活性化突然変異を有するヒトK-RAS遺伝子である、請求項9~16のいずれか一項に記載の方法。前記突然変異型K-RAS遺伝子は、G12D、G12A、G12V、G12S、G12R、G12C、G13D、Q61H、または、Q61Kから選択される活性化突然変異を有するヒトK-RAS遺伝子である、請求項9~16のいずれか一項に記載の方法。前記活性化突然変異は、G12A、G12V、G12C、G13D、または、Q61Hから選択される、請求項22に記載の方法。前記突然変異型B-RAF遺伝子は、コドン600、または、601に活性化突然変異を有するヒトB-RAF遺伝子である、請求項9~16のいずれか一項に記載の方法。前記突然変異型B-RAF遺伝子は、V600E、V600G、V600A、V600R、V600D、V600K、K601N、または、K601Eから選択される活性化突然変異を有するヒトB-RAF遺伝子である、請求項9~16のいずれか一項に記載の方法。前記活性化突然変異は、V600E、または、K601Nである、請求項25に記載の方法。前記突然変異型PIK3CA遺伝子は、コドン111、542、545、549、または、1047に活性化突然変異を有するヒトPIK3CA遺伝子である、請求項9~16のいずれか一項に記載の方法。前記突然変異型PIK3CA遺伝子は、E542K、E545K、E545G、E545D、H1047R、H1047L、K111N、K111E、または、D549Nから選択される活性化突然変異を有するヒトPIK3CA遺伝子である、請求項9~16のいずれか一項に記載の方法。前記活性化突然変異は、E545K、H1047R、K111N、K111E、または、D549Nから選択される、請求項28に記載の方法。患者の腫瘍細胞が、突然変異型PIK3CA遺伝子の非存在下で突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAF遺伝子を有することを決定することによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与することを含む、患者の癌を治療する方法。患者の腫瘍細胞が突然変異型K-ras遺伝子を有することを決定することによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与することを含む、患者の卵巣癌を治療する方法。腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型PIK3CAを有する場合、予め決められた突然変異型PIK3CAの存在と低い感受性との相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する低い感受性が予測されると結論付けることを含む、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する方法。腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する方法であって:腫瘍細胞が、突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RASまたは突然変異型B-RAFを有するが突然変異型PIK3CAを有さない場合、予め決められた突然変異型PIK3CAがない状態における突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFの存在と高い感受性との相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測されると結論付けることを含む、上記方法。IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い癌を有する患者を同定する方法であって:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在するかどうかを評価すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在し、突然変異型PIK3CAが存在せず、さらに腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認すること、を含む、上記方法。前記腫瘍細胞は、骨髄腫、NSCLC、ACC、卵巣癌、HNSCC、結腸癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、または、乳癌から選択される癌由来である、請求項9~30および32~37のいずれか一項に記載の方法。患者における腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する方法であって:患者の腫瘍サンプルからの腫瘍細胞が突然変異型PTEN遺伝子または突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型PTENまたは突然変異型PIK3CAを有する場合、予め決められた突然変異型PTENまたは突然変異型PIK3CAの存在と低い感受性との相関に基づいて、患者におけるIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する低い感受性が予測されると結論付けること、を含む、上記方法。患者の腫瘍細胞が突然変異型PTEN遺伝子または突然変異型PIK3CA遺伝子を有さないという決定によって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与することを含む、患者の癌を治療する方法。前記IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、シクスツムマブ、MK-0646、フィギツムマブ、AMG-479、および、ロバツムマブからなる群より選択される抗IGF-1R抗体である、請求項1~16および30~37のいずれか一項に記載の方法。12どのような癌患者にとっても最良の治療形態を決定する改良方法が緊急的に必要とされている。本発明は、腫瘍細胞が、突然変異型KRAS、B-RAF、PTENおよびPIK3CAバイオマーカーを有するかどうかに基づいて、さらに、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いたより効果的な癌患者治療計画にこのような決定を取り入れるために、どの腫瘍がIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に対して最も非常に、とても、たいへん効果的に応答するrespondmosteffectivelyであろうかを決定する方法を提供する。13本発明は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いて癌患者の治療の有効性を予測するための突然変異遺伝子のバイオマーカーを用いた新しい診断方法、および、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いて癌患者を治療するための、薬物投与の前に前記診断方法を利用する改良方法を提供する。14本発明は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた卵巣癌患者の治療有効性を予測する診断方法を提供する。これらの方法は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する卵巣腫瘍細胞増殖の感受性が、このような腫瘍細胞が、突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかによって予測されるという驚くべき発見に基づいており、ここで、このような突然変異型K-RAS遺伝子を有する腫瘍細胞は、野生型K-RASを有する腫瘍細胞よりも阻害に対して高い感受性を有する。15また、上記の方法論を包含する卵巣癌患者をIGF-1Rキナーゼ阻害剤で治療するための改良方法も提供される。従って、本発明はさらに、患者の卵巣腫瘍または腫瘍転移を治療する方法を提供するものであり、本方法は、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを評価することによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する見込み有望な可能性があることを診断する工程、および、該腫瘍細胞が突然変異型K-RASを有する場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばOSI-906を投与する工程、を含む。16本発明はまた、遺伝子K-RAS、B-RAFおよびPIK3CAの突然変異の状態の決定に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた癌患者の治療の有効性を予測する診断方法も提供するものであり、ここでこのような突然変異の状態は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して感受性を有すると予測される腫瘍の細胞型を同定するのに用いることもでき、さらに、それらのうちの多くは非感受性であると予測される。17例えば本発明は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い、または、利益を得る可能性が最も低いwhoaremostlikelytobenefitornotbenefitfromtreatmentwithanIGR1Rinhibitor癌の患者を同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得ること、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAの発現がない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型PIK3CAが存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が低いと確認すること、を含む。本発明はまた、腫瘍細胞における突然変異型PIK3CAまたはPTEN発現の存在の決定に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が低い癌を有する患者を同定する方法も提供し、ここで突然変異型PIK3CAまたはPTEN発現は、これらの細胞のIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性が相対的に低いことと相関がある。18また、上記の方法を包含するIGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いて癌患者を治療するための改良方法も提供される。従って、本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程ここで該診断は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型PIK3CAが存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が低いと確認することによってなされる;および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばOSI-906を投与する工程を含む。本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、患者の腫瘍細胞が突然変異型PTEN遺伝子または突然変異型PIK3CA遺伝子を有さないという決定によって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与すること、を含む。28患者の癌という用語は、例えば制御不能な増殖、致死性、転移の可能性、急速な増殖および増殖率、ならびに所定の特徴的な形態学的特徴といった癌を引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞が存在することを意味する。癌細胞は腫瘍の形態であることが多いと予想されるが、このような細胞は被検体内で単独で存在する場合もあるし、または、例えば白血病細胞のような独立した細胞として血流中に循環する場合もある。29本明細書で用いられる細胞増殖は、例えば腫瘍細胞増殖に関して、特に他の指定がない限り腫瘍学において一般的に使用されるように用いられるが、ここで、この用語は、主として細胞の複製速度が例えばアポトーシスまたは壊死による細胞死の速度より速い場合の細胞の複製すなわち増殖によって起こる細胞数の増加に関して述べられており、それにより細胞群の大きさの増加がもたらされるが、そのような増殖のうちいくらかは、ある種の環境においては細胞の大きさの増加または個々の細胞の細胞質の体積によるものである可能性もある。従って、細胞増殖を阻害する物質は、増殖の阻害もしくは細胞死の刺激のいずれかまたはその両方によって、これらの2つの対立するプロセス間の平衡が変るように作用することができる。30本明細書で用いられる腫瘍増殖または腫瘍転移の増殖は、特に他の指定がない限り腫瘍学において一般的に使用されるように用いられ、すなわちこれらの用語は、主として腫瘍細胞増殖の結果としての腫瘍または腫瘍転移の質量または体積の増加に関して述べられる。31本明細書で用いられる異常な細胞増殖は、特に他の指定がない限り、正常な調節メカニズムから独立した細胞増殖例えば接触阻止の喪失を意味する。このような増殖としては、例えば1突然変異したチロシンキナーゼを発現すること、または、受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞腫瘍;2異常なチロシンキナーゼの活性化が起こるその他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞;3受容体チロシンキナーゼによって増殖するあらゆる腫瘍;4異常なセリン/スレオニンキナーゼの活性化によって増殖するあらゆる腫瘍;および、5異常なセリン/スレオニンキナーゼの活性化が起こるその他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の異常な増殖が挙げられる。32本明細書で用いられる用語~を治療することは、特に他の指定がない限り、病気または状態を和らげる医療的な補助を施すことを意味する。~の治療方法という成句またはそれと同等の表現は、癌に対して用いられる場合、患者における癌細胞数を減少させたり若しくは除去したり、または、癌の症状を緩和したりするように計画された手法または行動指針を意味する。癌またはその他の増殖性疾患の治療方法は必ずしも、そのような癌細胞またはその他の障害が実際に除去されたり、細胞数または障害が実際に低減されたり、または、癌またはその他の障害の症状が実際に緩和されたりするであろうということを意味するものではない。しばしば癌の治療方法は成功の見込みが低くても行われると予想されるが、患者の病歴と推定される生存見込みを考慮すれば、それでも全体的に有益な行動指針とみなされる。33用語治療上有効な物質は、研究者、医師またはその他の臨床医が求めている組織、系またはヒトの生物学的または医学的な応答を惹起すると予想される組成物を意味する。34用語治療有効量または有効量は、研究者、医師またはその他の臨床医が求めている組織、系またはヒトの生物学的または医学的な応答を惹起すると予想される対象の化合物または組み合わせの量を意味する。35本明細書において用いられる用語反応性を有するまたは反応性は、IGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応について述べられる場合、患者が利益を得る可能性が高い陽性の応答または有効な応答を意味する。36用語医薬品の製造方法または医薬品を製造するための~の使用は、本明細書において具体的に述べられているように使用するための医薬品の製造に関し、具体的には、一般的に腫瘍、腫瘍転移または癌において使用するための医薬品の製造に関する。この用語は、具体的に述べられた指標におけるいわゆるスイス式の特許請求の様式に関する。37本明細書において列挙されるNCBI遺伝子ID番号は、NCBIエントレッツEntrez遺伝子データベース登録簿国立バイオテクノロジー情報センターアメリカ国立医学図書館USNationalLibraryofMedicine8600ロックビルパイクビルディング38Aベセスダメリーランド州20894;インターネットアドレスwwwncbinlmnihgovからの遺伝子の一意の識別子である。38本明細書において以下に記載される実験の詳細説明の章で示されたデータは、卵巣腫瘍細胞は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばOSI-906による増殖阻害に対して様々な感受性を示すことを実証するものであり、ここでIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性の程度は、腫瘍細胞における突然変異型K-RASの存在または非存在を決定することによって評価することができ、すなわち、突然変異型K-RASが存在する場合は、その細胞が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対して高い感受性を有する可能性が高いことを示し、または、逆に突然変異型K-RASが存在しない場合すなわち野生型K-RASは、その細胞が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対して低い感受性しか有さないか、または、比較的耐性を有する可能性が高いことを示す。従って、これらの観察から、IGF-1Rキナーゼ阻害剤の卵巣腫瘍増殖に対する作用の有用な新規の診断方法の基礎が形成され、さらに、患者それぞれに応じた最も適切な治療を選択する際に、このような診断方法を補助する追加のバイオマーカーを腫瘍学者に提供することができる。39また本明細書において以下に記載される実験の詳細説明の章で示されたデータから、卵巣以外の腫瘍の細胞型において、K-RASまたはB-RAF突然変異は、感受性を有することに加えてIGF-1R阻害剤に対して耐性を有する腫瘍細胞中に見出されるが、このような突然変異は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤感受性の腫瘍細胞系においてより高頻度で存在することも実証される。それに対して、PIK3CAにおける突然変異は、突然変異の状態が既知のIGF-1Rキナーゼ阻害剤非感受性の腫瘍細胞系の約半分で観察されているが、IGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して感受性を有する細胞系ではほとんど発生していないことから、これは、IGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばOSI-906に対する非感受性に関するバイオマーカーとして使用することができる。同様に、PTENにおける突然変異もまた、IGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばOSI-906に対して感受性を有する腫瘍細胞が存在しないことに関連しており、感受性を有する腫瘍細胞では見出されていない。さらに、これらのデータから、突然変異型PIK3CAがない状態における、腫瘍細胞における突然変異型K-RASまたは突然変異型B-RAFのいずれかの存在は、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性と相関があることが示されており、従って、この突然変異遺伝子のバイオマーカーの痕跡は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばOSI-906に対して感受性を有する腫瘍細胞の予測変数として用いることができる。従って、これらの観察から、腫瘍増殖に対するIGF-1Rキナーゼ阻害剤の作用の有用な新規の診断方法の基礎が形成され、さらに、患者それぞれに応じた最も適切な治療を選択する際に、このような診断方法を補助する追加のバイオマーカーを腫瘍学者に提供することができる。40本明細書で説明されている突然変異型K-RAS遺伝子は、既知のKRASを活性化する点変異部位のいずれかに活性化突然変異を有するヒトK-RAS遺伝子遺伝子ID:3845;例えばNCBI受託番号NP_004976で示されるタンパク質をコードする;図6を参照を意味する。いくつかの典型的な活性化突然変異としては、コドン12、13および61における活性化突然変異のいずれかが挙げられ、なかでも例えば、これらに限定されないが、活性化突然変異:G12D例えばGGT>GAT、G12A例えばGGT>GCT、G12V例えばGGT>GTT、G12S例えばGGT>AGT、G12R例えばGGT>CGT、G12C例えばGGT>TGT、G13D例えばGGC>GAC、Q61HおよびQ61Kが挙げられる。一実施態様において、突然変異型KRAS遺伝子は、1つの活性化突然変異を有する。その代わりの実施態様において、突然変異型KRAS遺伝子は、1またはそれより多くの活性化突然変異を有し、例えば1、2、3または4つの活性化突然変異を有する。この遺伝子から発現されるいくつかの典型的な突然変異型K-RASタンパク質としては、これらに限定されないが、対立遺伝子変異体、スプライス変異体、およびその他の細胞によって発現される天然の変異体が挙げられる。41本明細書で説明されている突然変異型B-RAF遺伝子は、既知のBRAFを活性化する点変異部位のいずれかに活性化突然変異を有するヒトB-RAF遺伝子遺伝子ID:673;例えばNCBI受託番号NP_004324で示されるタンパク質をコードする;図7を参照を意味する。いくつかの典型的な活性化突然変異としては、コドン600および601における活性化突然変異のいずれかが挙げられ、なかでも例えば、これらに限定されないが、活性化突然変異V600E例えばT1799A、V600G例えばT1799G、V600A例えばT1799C、V600R、V600D、V600K、K601NおよびK601Eが挙げられる。一実施態様において、突然変異型BRAF遺伝子は、1つの活性化突然変異を有する。その代わりの実施態様において、突然変異型BRAF遺伝子は、1またはそれより多くの活性化突然変異を有し、例えば1、2、3または4つの活性化突然変異を有する。この遺伝子から発現されるいくつかの典型的な突然変異型B-RAFタンパク質としては、これらに限定されないが、対立遺伝子変異体、スプライス変異体、およびその他の細胞によって発現される天然の変異体が挙げられる。42本明細書で説明されている突然変異型PIK3CA遺伝子は、既知のPIK3CAを活性化する点変異部位のいずれかに活性化突然変異を有する、ヒトPIK3CA遺伝子遺伝子ID:5290;例えばNCBI受託番号NP_006209で示されるタンパク質をコードしており、また、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの110kDaの触媒サブユニット、または、p110-アルファとしても知られている;図8を参照を意味する。いくつかの典型的な活性化突然変異としては、コドン111、542、545、549および1047における活性化突然変異のいずれかが挙げられ、なかでも例えば、これらに限定されないが、活性化突然変異E542K例えばG1624A、E545K例えばG1633A、E545G例えばA1634C、E545D例えばG1635T、H1047R例えばA3140G、H1047L例えばA3140T、K111N、K111EおよびD549Nが挙げられる。一実施態様において、突然変異型PIK3CA遺伝子は、1つの活性化突然変異を有する。その代わりの実施態様において、突然変異型PIK3CA遺伝子は、1またはそれより多くの活性化突然変異を有し、例えば1、2、3または4つの活性化突然変異を有する。この遺伝子から発現されるいくつかの典型的な突然変異型PIK3CAタンパク質としては、これらに限定されないが、対立遺伝子変異体、スプライス変異体、およびその他の細胞によって発現される天然の変異体が挙げられる。43本明細書で説明されている突然変異型PTEN遺伝子は、細胞中で酵素を不活性化する、または、酵素活性を減少させる突然変異を有する、ヒトPTEN遺伝子遺伝子ID:5728;例えばNCBI受託番号NP_000305で示されるタンパク質をコードしており、また、ホスファターゼおよびテンシン同族体のMMAC1またはPTEN1としても知られているを意味する。44用語活性化突然変異は、構成的に活性なタンパク質が生じる突然変異を意味する。このような突然変異は、例えば膜貫通型受容体への活性化リガンドの結合による細胞外の刺激がない状態であっても、このようなタンパク質が連続的に活性化状態になるようなシグナル伝達経路を引き起こす可能性がある。45用語XYは、ポリペプチド配列における突然変異に関して当分野で認められている用語であり、ここでは、ポリペプチドのアミノ酸番号に基づく突然変異の位置を示し、Xは、野生型タンパク質配列におけるその位置で見出されたアミノ酸を示し、Yは、突然変異体タンパク質におけるその位置におけるアミノ酸を示す。例えば、B-RAFポリペプチドに関してV600Eという表記は、野生型B-RAF配列のアミノ酸番号600位にはバリンが存在し、突然変異型B-RAF配列ではバリンがグルタミン酸で置換されていることを示す。一文字または三文字のアミノ酸暗号が使用できる。また、コーディング核酸配列における突然変異の位置やヌクレオチド中の変化を示すためにも類似の用語も用いられる。KRAS、BRAFおよびPIK3CAポリペプチドのアミノ酸の番号付けは、NCBIデータベースで用いられているものであり、図6~8で突然変異が発見されたコドンのアミノ酸残基を示す。46従って、本発明のいずれかの方法において、突然変異型K-RAS遺伝子は、既知のKRASを活性化する点変異部位のいずれかに活性化突然変異を有するヒトK-RAS遺伝子であり得る。その代わりの実施態様において、突然変異型K-RAS遺伝子はコドン12、13または61に活性化突然変異を有する、ヒトK-RAS遺伝子である。さらなる実施態様において、突然変異型K-RAS遺伝子は、コドン12に活性化突然変異を有するヒトK-RAS遺伝子である。さらなる実施態様において、突然変異型K-RAS遺伝子は、G12D、G12A、G12V、G12S、G12R、G12C、G13D、Q61HまたはQ61Kから選択される活性化突然変異を有するヒトK-RAS遺伝子である。その他の実施態様において、突然変異型K-RAS遺伝子は、G12A、G12V、G12C、G13DまたはQ61Hから選択される活性化突然変異を有するヒトK-RAS遺伝子である。その他の実施態様において、突然変異型K-RAS遺伝子は、活性化突然変異G12Vを有するヒトK-RAS遺伝子である。47従って、本発明のいずれかの方法において、突然変異型B-RAF遺伝子は、既知のB-RAFを活性化する点変異部位のいずれかに活性化突然変異を有するヒトB-RAF遺伝子であり得る。その代わりの実施態様において、突然変異型B-RAF遺伝子は、コドン600または601に活性化突然変異を有するヒトB-RAF遺伝子である。さらなる実施態様において、〆突然変異型B-RAF遺伝子は、V600E、V600G、V600A、V600R、V600D、V600K、K601NまたはK601Eから選択される活性化突然変異を有するヒトB-RAF遺伝子である。その他の実施態様において、突然変異型B-RAF遺伝子は、V600EまたはK601Nから選択される活性化突然変異を有するヒトB-RAF遺伝子である。その他の実施態様において、突然変異型B-RAF遺伝子は、活性化突然変異V600Eを有するヒトB-RAF遺伝子である。48従って、本発明のいずれかの方法において、突然変異型PIK3CA遺伝子は、既知のPIK3CAを活性化する点変異部位のいずれかに活性化突然変異を有するヒトPIK3CA遺伝子であり得る。その代わりの実施態様において、突然変異型PIK3CA遺伝子は、コドン111、542、545、549または1047に活性化突然変異を有するヒトPIK3CA遺伝子である。さらなる実施態様において、突然変異型PIK3CA遺伝子は、コドン111、545、549または1047に活性化突然変異を有するヒトPIK3CA遺伝子である。さらなる実施態様において、突然変異型PIK3CA遺伝子は、E542K、E545K、E545G、E545D、H1047R、H1047L、K111N、K111EまたはD549Nから選択される活性化突然変異を有するヒトPIK3CA遺伝子である。その他の実施態様において、突然変異型PIK3CA遺伝子は、E545K、H1047R、K111N、K111EまたはD549Nから選択される活性化突然変異を有するヒトPIK3CA遺伝子である。49本発明に関して、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤OSI-906に対する感受性は、腫瘍細胞が1μM未満のEC50半数効果濃度で阻害される場合は高いと定義され、腫瘍細胞が10μMより大きいEC50で阻害される場合は低いすなわち相対的に耐性を有すると定義される。これらの値の間の感受性は、中間とみなされる。その他のIGF-1Rキナーゼ阻害剤、具体的には本明細書において以下で説明される式Iで示される化合物の場合、それらは、同じシグナル伝達経路を阻害することによって腫瘍細胞増殖を阻害するため、定性的に類似した結果が期待されるが、EC50値は、定量的に、OSI-906に対するその他の阻害剤の相対的な細胞の効力に応じて異なる可能性がある。従って、例えばより有効なIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞増殖の感受性は、その腫瘍細胞がそれ相応に低いEC50で阻害される場合は高いと定義されると予想される。腫瘍の異種移植片の研究において、インビトロでの培養でいずれもOSI-906に高い感受性を有する様々な腫瘍細胞型の腫瘍細胞を用いたところ、これらの腫瘍は一貫して、インビボにおいて高い腫瘍増殖抑制率TGIで阻害される本明細書に記載の実験の章を参照。それとは対照的に、類似の研究において、インビトロでの培養でOSI-906に低い感受性しか有さない腫瘍細胞を用いたところ、このような腫瘍は、インビボにおいて低い腫瘍増殖抑制率TGIでしか阻害されない。これらのデータから、腫瘍細胞培養における例えばOSI-906のようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性は、インビボでの腫瘍の感受性を予測するものであるということが示される。50EC50半数効果濃度という用語は、特定の曝露時間中に基底値と最大値との間の半分まで応答を誘導する化合物の濃度を意味し、化合物の効力の尺度として用いられる。51従って、本発明は、卵巣腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性を予測する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有する場合、腫瘍細胞増殖は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して感受性を有する可能性が高いことを予測すること、を含む。この方法を単独で、または、IGF-1Rキナーゼ阻害剤の投与に対する応答を予測するためのその他の診断テストと共に患者の腫瘍細胞サンプル例えば、腫瘍生検、または、血液サンプルから単離した循環する腫瘍細胞に適用することによって、この方法は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤の治療的な投与により利益を得ると予測される癌患者を選択するのに利用することができる。従って、本発明は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い卵巣癌患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得ること;腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い患者であることを確認同定すること、を含む。この方法の基礎となる認識は、卵巣腫瘍細胞における突然変異型KRAS遺伝子の存在は、腫瘍細胞は野生型KRASを有する卵巣腫瘍細胞よりも増殖阻害に対してIGF-1Rキナーゼ阻害剤により高い感受性を有することと互いに関係があるということである。52従って、本発明は、卵巣腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する方法を提供するものであり、本方法は:卵巣腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-rasを有する場合、突然変異型K-rasの存在と高い感受性の予め決められた相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測されると結論付けること、を含む。53従って、本発明は、患者の卵巣癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、卵巣腫瘍細胞が、突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-rasを有する場合、突然変異型K-rasの存在と高い感受性の予め決められた相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測されると結論付けることによって、卵巣腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する工程;および、卵巣腫瘍細胞のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測される場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。54本発明はまた、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い卵巣癌患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:卵巣腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、卵巣腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い患者であることを確認同定すること、を含む。55本発明はまた、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い卵巣癌患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasが存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認同定すること、を含む。56本発明はまた、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い卵巣癌患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルからの腫瘍細胞が、突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い患者であることを確認同定すること、を含む。57本発明はまた、患者の卵巣腫瘍または腫瘍転移を治療する方法を提供するものであり、本方法は、患者の卵巣腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定することによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程、突然変異型K-rasが患者の卵巣腫瘍細胞中に存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いことを確認同定する工程、および、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。58本発明はまた、卵巣癌患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療に対してに反応性を有するかどうかを予測する方法を提供するものであり、本方法は、患者の腫瘍中にK-ras突然変異が存在するかどうかを決定することを含み、ここでK-ras突然変異がコドン12またはコドン13中に存在し;さらにK-ras突然変異が存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療に対して反応性を有すると予測される。59本発明はさらに、患者の卵巣癌の治療方法を提供するものであり、本方法は、A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程ここで該診断は、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得ること;腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認同定することによってなされる、および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。60本発明はさらに、IGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤とを併用した治療により利益を得る可能性が最も高い卵巣癌患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型KRAS遺伝子を有する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤とを併用した治療により利益を得る可能性が高いと確認同定すること、を含む。61本発明はさらに、患者の卵巣癌の治療方法を提供するものであり、本方法は、A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤との併用に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程ここで該診断は、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤とを併用した治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得ること;腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤とを併用した治療により利益を得る可能性が高いと確認することによってなされる、および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤との併用に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に化学療法剤を併用した治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。62IGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤とを併用した治療により利益を得る可能性が最も高い卵巣癌患者を確認同定する工程を含む本発明の方法のいずれかに用いられる化学療法剤は、以下の物質:パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、または、エルロチニブから選択することができる。従って、一実施態様において、このような化学療法剤は、パクリタキセルまたはドセタキセルである。その他の実施態様において、化学療法剤は、ドキソルビシンである。その他の実施態様において、化学療法剤は、エルロチニブである。63本発明はさらに、患者の卵巣腫瘍または腫瘍転移を治療する方法を提供するものであり、本方法は、本明細書において説明される突然変異型KRASの存在を決定する方法のいずれかを用いて、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程、および、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。この方法について、好ましいIGF-1Rキナーゼ阻害剤の例は、OSI-906、または、薬理学的に許容できる塩またはそれらの多形体など類似の特徴例えば選択性、効力を有する化合物である。この方法において、個々の患者に関するあらゆる追加の環境と合わせ考慮して、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるという予測のもとに、投与する医師によって適切であると判断された場合に、1種またはそれより多くの追加の抗癌剤または治療をIGF-1Rキナーゼ阻害剤と同時に、または、それと連続して共に投与することができる。64医療分野における当業者であれば当然のことながら、卵巣癌を有する患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する的確な方式、それに続く患者が有する可能性があるIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性の診断は、治療にあたる医師の裁量で行われると予想される。用量、その他の抗癌剤との組み合わせ、タイミングおよび投与頻度などの投与様式は、患者が有する可能性があるIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する反応性の診断、加えて患者の状態および病歴の影響を受ける可能性がある。従って、IGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して比較的感受性が低いと予測された卵巣腫瘍を有すると診断された患者でさえも、具体的には腫瘍のIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性を変更する可能性があるその他の抗癌剤または物質と組み合わせれば、このような阻害剤での治療によっても利益を得る可能性がある。65本発明はさらに、患者の卵巣腫瘍または腫瘍転移を治療する方法を提供するものであり、本方法は、例えば本明細書において説明される腫瘍細胞中の突然変異型KRASの存在を決定する方法のいずれかによって、腫瘍細胞がIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対して感受性を有するかどうかを評価することによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に対して有効な応答を示す可能性が高い患者であると確認する工程、および、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。一実施態様において、治療に使用されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、OSI-906を含む。66本発明はまた、患者の卵巣腫瘍細胞増殖を阻害する方法を提供するものであり、本方法は、本明細書において説明される腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する方法のいずれかを用いることによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に対して有効な応答を示す可能性が高い患者であると確認同定する工程、および、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。一実施態様において、治療に使用されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、OSI-906を含む。67本発明はさらに、患者の卵巣腫瘍または腫瘍転移を治療する方法を提供するものであり、本方法は、本明細書において説明されるを決定する方法突然変異型KRASバイオマーカーのいずれかによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に対して有効な応答を示す可能性が低い、または、そのような可能性がない患者であると確認同定する工程、および、前記患者をIGF-1Rキナーゼ阻害剤以外の抗癌治療で治療する工程を含む。この方法の一実施態様において、IGF-1Rキナーゼ阻害剤以外の抗癌治療は、卵巣癌の標準的な治療剤であり、例えばシスプラチンまたはカルボプラチンのいずれかと組み合わせたパクリタキセルである。68本発明は、本明細書において説明されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性が最も高い癌を有する患者を確認同定するあらゆる方法を提供するものであり、さらに、上述した通りの方法であって、患者の腫瘍におけるIGF-1および/またはIGF-2すなわちインスリン様増殖因子1および/または2のレベルを評価する追加の工程をさらに含む方法も提供する。本発明はまた、本明細書において説明されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤でのあらゆる治療方法を提供するものであり、さらに、上述した通りの方法であって、患者にIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程の前に、患者の腫瘍におけるIGF-1および/またはIGF-2すなわちインスリン様増殖因子1および/または2のレベルを評価する追加の工程をさらに含む方法も提供する。IGF-1Rは、リガンドすなわちIGF-1および/またはIGF-2が結合するときだけ活性化されることが報告されていることから、腫瘍中に存在するIGF-1Rリガンドがない場合、本発明の方法のうち1つまたはそれより多くにおいて腫瘍細胞がIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対して感受性を有することが予測されていたとしても、その腫瘍細胞は、このような環境下では増殖および生存にIGF-1Rシグナル伝達経路を頼りにすることができず、従って、IGF-1Rキナーゼ阻害剤は恐らく効果的な治療にはならないと予想される。多くの腫瘍において、高レベルのIGF-1および/またはIGF-2が発現されることがわかっておりPollackMNetalNatureReviewsCancer4505518、ここで、このようなIGF-1および/またはIGF-2は、腫瘍細胞そのものに由来する場合もあるし、腫瘍中に存在する間質細胞に由来する場合もあるし、または、血管系を介して非腫瘍細胞例えば肝臓細胞に由来する場合もある。IGF-1および/またはIGF-2レベルの評価は当業界公知のあらゆる方法によって行うことができ、このような方法としては、例えば、バイオマーカーレベルを評価するための本明細書において説明されるあらゆる方法が挙げられ、例えばイムノアッセイによるIGF-1および/またはIGF-2タンパク質レベルの決定;IGF-1および/またはIGF-2のmRNA転写レベルの決定が挙げられる。その代わりの実施態様において、患者の腫瘍におけるIGF-1および/またはIGF-2すなわちインスリン様増殖因子1および/または2のレベルを評価する工程は、患者の血液または血清中のIGF-1および/またはIGF-2すなわちインスリン様増殖因子1および/または2のレベルを評価する工程で置き換えることもできる。この代替法は、腫瘍中のIGF-1および/またはIGF-2レベルの直接的な尺度ではないが、腫瘍中のIGF-1Rに対するリガンドの将来的な利用可能性の指標を得ることができ、さらに、より簡単でより安価な試験である。このようなIGF-1および/またはIGF-2の間接的な評価の起こり得る欠点は、腫瘍中でIGF-1および/またはIGF-2が、腫瘍細胞そのものまたは腫瘍内の間質細胞のいずれかによって局所的に生産されるような場合、腫瘍中のリガンドレベルの真の指標が得られない可能性があることである。このような追加のIGF-1および/またはIGF-2レベルを評価する工程を用いた方法において、IGF-1および/またはIGF-2の存在は、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高い、または、IGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断されることを確認するのに必要な追加の条件であり、従って、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する前に必要な追加の条件である。69従って、本発明は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い卵巣癌患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得ること;腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在するかどうかを評価すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有しており、さらにIGF-1および/またはIGF-2が存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い患者であることを確認すること、を含む。70本発明はまた、患者の卵巣腫瘍または腫瘍転移を治療する方法を提供するものであり、本方法は、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があることを診断する工程ここで該診断は、腫瘍細胞中に突然変異型KRASが存在するかどうかを決定することによってなされ、ここで突然変異型KRASの存在は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する高い感受性と相関する;患者の腫瘍または血液または血清中のIGF-1および/またはIGF-2のレベルを評価する工程;および、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断され、IGF-1および/またはIGF-2が腫瘍中に存在すると決定された場合または血液または血清レベルが、腫瘍細胞に対してIGF-1および/またはIGF-2は利用可能性を有することを示す場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。一実施態様において、腫瘍中のIGF-1および/またはIGF-2の存在は、腫瘍細胞中のIGF-1および/またはIGF-2タンパク質のレベルを例えば免疫組織化学によって評価することによって決定される。その他の実施態様において、腫瘍中のIGF-1および/またはIGF-2の存在は、腫瘍細胞中のIGF-1および/またはIGF-2のRNA転写物レベルを例えば定量RT-PCRによって評価することによって決定される。71本発明はまた、患者の卵巣腫瘍または腫瘍転移を治療する方法を提供するものであり、本方法は、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定し、さらに腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在するかどうかを評価することによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があることを診断する工程;および、腫瘍中に突然変異型KRAS遺伝子とIGF-1および/またはIGF-2の存在とを示す腫瘍細胞を有することによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。72本発明はまた、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い卵巣癌患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得ること;腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在するかどうかを評価すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有し、腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い患者であることを確認すること、を含む。73本発明はまた、患者の卵巣癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程ここで該診断は、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い卵巣腫瘍を有するかどうか決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得ること;腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定し、さらにIGF-1および/またはIGF-2がそれらの腫瘍中に存在するかどうかを評価すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有し、腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認同定することによってなされる、および、B腫瘍中に突然変異型KRAS遺伝子とIGF-1および/またはIGF-2の存在とを示す腫瘍細胞を有することによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。74前記の方法における治療有効性は、例えば患者に存在する卵巣腫瘍のサイズまたは卵巣腫瘍細胞の存在と相関性があるバイオマーカーの減少を測定すること、または、卵巣腫瘍細胞の増殖の程度の分子決定基を分析することによって決定することができる。75本発明は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い癌を有する患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得ること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認すること、を含む。76本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程ここで該診断は、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得ること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認することによってなされる;および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。77本発明はまた、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い癌を有する患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認すること、を含む。78本発明はまた、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い癌を有する患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルからの腫瘍細胞が、突然変異型K-RAS遺伝子または突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認すること、を含む。79本発明は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い癌を有する患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得ること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、突然変異型PIK3CAが患者の腫瘍における細胞中に存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認すること、を含む。80本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程ここで該診断は、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得ること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認することによってなされる;および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。81本発明は、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程ここで該診断は、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得ること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、突然変異型PIK3CAが患者の腫瘍における細胞中に存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認することによってなされる;および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。82本発明はまた、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い癌を有する患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認すること、を含む。83本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程ここで該診断は、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認することによってなされる;および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。84本発明はまた、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い、または、利益を得る可能性が最も低い癌を有する患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型PIK3CAが存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が低いと確認すること、を含む。85本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程ここで該診断は、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型PIK3CAが存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が低いと確認することによってなされる;および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。86患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があることを評価するために、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RASまたはB-RAF遺伝子および突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定することを含む、本明細書において説明される方法のいずれかに関して、本発明はまた、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤との組み合わせに対して反応性を有する可能性があることを評価するためのそれに相当する方法、および、IGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤との組み合わせを用いた治療方法を提供する。例えば本発明は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤との組み合わせを用いた治療により利益を得る可能性が最も高い癌を有する患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、IGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤との組み合わせを用いた治療により利益を得る可能性が高い患者を確認同定すること、を含む。本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤との組み合わせに対して反応性を有する可能性があることを診断する工程ここで該診断は、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤との組み合わせでの治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在するが突然変異型PIK3CAが存在しない場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤との組み合わせを用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認することによってなされる;および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤との組み合わせに反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤と化学療法剤との組み合わせを投与する工程を含む。87本発明はまた、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い癌を有する患者を確認する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在するかどうかを評価すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在し、突然変異型PIK3CAが存在せず、さらに腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認すること、を含む。88本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程ここで該診断は、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在するかどうかを評価すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在し、突然変異型PIK3CAが存在せず、さらに腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認することによってなされる;および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。89本発明はまた、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い、または、利益を得る可能性が最も低い癌を有する患者を確認同定する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在するかどうかを評価すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在し、突然変異型PIK3CAが存在せず、さらに腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型PIK3CAが存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が低いと確認すること、を含む。90本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、A患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があるかどうかを診断する工程ここで該診断は、患者が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に応答する可能性が高い腫瘍を有するかどうかを決定することによってなされ、ここで該決定は:患者の腫瘍サンプルを得て、サンプルの腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;サンプルの腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在するかどうかを評価すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFが存在し、突然変異型PIK3CAが存在せず、さらに腫瘍中にIGF-1および/またはIGF-2が存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が高いと確認すること;および、患者の腫瘍細胞中に突然変異型PIK3CAが存在する場合、その患者は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が低いと確認することによってなされる;および、B患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。91本発明は、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞が、突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RASを有するが突然変異型PIK3CAを有さない場合、突然変異型PIK3CAが存在しない状態での突然変異型K-rasの存在と高い感受性との予め決められた相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測されると結論付けること、を含む。92本発明は、腫瘍を有する患者の治療方法を提供するものであり、本方法は、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定することによって、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する工程;腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RASを有するが突然変異型PIK3CAを有さない場合、突然変異型PIK3CAが存在しない状態での突然変異型K-rasの存在と高い感受性との予め決められた相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測されると結論付けること;および、腫瘍細胞のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測される場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。93本発明は、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型B-RAFを有するが突然変異型PIK3CAを有さない場合、突然変異型PIK3CAが存在しない状態での突然変異型B-RAFの存在と高い感受性との予め決められた相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測されると結論付けること、を含む。94本発明は、腫瘍を有する患者の治療方法を提供するものであり、本方法は、腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定することによって腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する工程;腫瘍細胞が、突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定する工程;および、腫瘍細胞が突然変異型B-RAFを有するが突然変異型PIK3CAを有さない場合、突然変異型PIK3CAが存在しない状態での突然変異型B-RAFの存在と高い感受性との予め決められた相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測されると結論付ける工程;および、腫瘍細胞のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測される場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。95本発明は、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型PIK3CAを有する場合、突然変異型PIK3CAの存在と低い感受性との予め決められた相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する低い感受性が予測されると結論付けること、を含む。96本発明は、腫瘍を有する患者の治療方法を提供するものであり、本方法は、腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定することによって、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する工程;および、腫瘍細胞が突然変異型PIK3CAを有する場合、突然変異型PIK3CAの存在と低い感受性との予め決められた相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する低い感受性が予測されると結論付ける工程;および、腫瘍細胞のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する低い感受性が予測されなかった場合すなわち突然変異型PIK3CA遺伝子が見出されなかった場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。97本発明は、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞が突然変異型PTEN遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型PTENを有する場合、突然変異型PTENの存在と本明細書において説明されているような低い感受性との予め決められた相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する低い感受性が予測されると結論付けること、を含む。98本発明は、患者における腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する方法を提供するものであり、本方法は:患者の腫瘍サンプルからの腫瘍細胞が突然変異型PTEN遺伝子または突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型PTENまたは突然変異型PIK3CAを有する場合、患者において、突然変異型PTENまたは突然変異型PIK3CAの存在と本明細書において説明されているような低い感受性との予め決められた相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する低い感受性が予測されると結論付けること、を含む。99本発明は、腫瘍を有する患者の治療方法を提供するものであり、本方法は、腫瘍細胞が突然変異型PTEN遺伝子を有するかどうかを決定することによって、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する工程;および、腫瘍細胞が突然変異型PTENを有する場合、突然変異型PTENの存在と低い感受性との予め決められた相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する低い感受性が予測されると結論付けること;および、腫瘍細胞のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する低い感受性が予測されなかった場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。腫瘍細胞が突然変異型PTEN遺伝子を有するかどうかを決定することは、例えば本明細書において説明される方法のいずれかを用いて、患者からの腫瘍細胞サンプルで行ってもよい。100本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、患者の腫瘍細胞が突然変異型PTEN遺伝子を有さないと決定することによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばOSI-906を投与すること、を含む。101本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、患者の腫瘍細胞が突然変異型PTEN遺伝子または突然変異型PIK3CA遺伝子を有さないと決定することによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばOSI-906を投与すること、を含む。102本発明は、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する方法を提供するものであり、本方法は:腫瘍細胞が、突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定すること;腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定すること;腫瘍細胞が突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定すること;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RASまたは突然変異型B-RAFを有するが突然変異型PIK3CAを有さない場合、突然変異型PIK3CAがない状態における突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFの存在と高い感受性との予め決められた相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測されると結論付けること、を含む。103本発明は、腫瘍を有する患者の治療方法を提供するものであり、本方法は、腫瘍細胞が突然変異型K-RAS遺伝子を有するかどうかを決定することによって、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測する工程;腫瘍細胞が突然変異型B-RAF遺伝子を有するかどうかを決定する工程;腫瘍細胞が、突然変異型PIK3CA遺伝子を有するかどうかを決定する工程;および、腫瘍細胞が突然変異型K-RASまたは突然変異型B-RAFを有するが突然変異型PIK3CAを有さない場合、突然変異型PIK3CAがない状態における突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAFの存在と高い感受性との予め決められた相関に基づいて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測されると結論付ける工程;および、腫瘍細胞のIGF-1Rキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する高い感受性が予測される場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与する工程を含む。104本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、患者の腫瘍細胞が、突然変異型PIK3CA遺伝子の非存在下で突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAF遺伝子を有することを決定することによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与すること、を含む。105本発明はまた、患者の癌を治療する方法を提供するものであり、本方法は、患者の腫瘍細胞が、突然変異型PIK3CA遺伝子の非存在下で突然変異型K-rasまたは突然変異型B-RAF遺伝子を有する場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与すること、を含む。106本発明はさらに、患者の卵巣癌の治療方法を提供するものであり、本方法は、患者の腫瘍細胞が突然変異型K-ras遺伝子を有することを決定することによって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があると診断された場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与すること、を含む。107本発明はさらに、患者の卵巣癌の治療方法を提供するものであり、本方法は、患者の腫瘍細胞が突然変異型K-ras遺伝子を有する場合、前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与すること、を含む。108また本発明は、本明細書において説明される本発明の方法のいずれかを包含するものであり、ここで患者の腫瘍サンプルを得る工程は省略される。このようなケースにおいて、腫瘍バイオマーカーの発現例えば突然変異型KRAS、BRAF、PTEN、または、PIK3CAを決定する工程を、例えば予備処理または調製した腫瘍サンプルに行ってもよく、このような腫瘍サンプルとしては、例えば、凍結させた腫瘍サンプル、固定した腫瘍標本、細胞抽出物、RNA標本、タンパク質標本、または、バイオマーカー発現を評価することができる同種のもの、または、腫瘍サンプルそのものの代用品として、腫瘍バイオマーカーを検出することができる生体液例えば生検が挙げられる。109本明細書で示された実験の実施例はIGF-1Rキナーゼ阻害剤であるOSI-906に関するものであるが、本発明の方法は、いずれかの特定のIGF-1Rキナーゼ阻害剤に応答するまたは応答しないと予測される患者または腫瘍の予測に限定されるものではなく、あらゆるIGF-1Rキナーゼ阻害剤、例えばIGF-1RとIRキナーゼの両方を阻害するIGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばOSI-906OSIファーマシューティカルズ社、BMS-554417HaluskaPetalCancerRes20066636271;BMS536924HuangFetalCancerRes69161170BMS-754807ブリストルマイヤーズスクイブBristolMyersSquibb、低分子量の阻害剤例えばAXL-1717アクセラ社AxelarAB、XL-228エクセリクスExelixus、INSM-18インスメッド社InsmedInc、ペプチド、抗体例えばIMCL-A12別名シクスツムマブcixutumumab;イムクローンImclone、MK-0646メルクMerck、CP-751871別名フィギツムマブfigitumumab;ファイザーPfizer、AMG-479アムジェンAmgen、SCH-717454別名ロバツムマブrobatumumab;シェリングプラウ/メルクScheringPloughMerck、抗体フラグメント、核酸またはその他のタイプのIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する患者の結果を予測するのにも利用される可能性がある。同様に、本明細書において説明されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療方法は、これらのタイプのIGF-1Rキナーゼ阻害剤のどれを使用してもよい。さらに、本明細書において説明される方法のいずれかのその他の実施態様において、IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、政府の規制当局例えば米国食品医薬品局FDA;欧州医薬品庁;日本厚生労働省;英国医薬品庁MHRAによって承認されたIGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばすでにそのように承認された本明細書において開示されたIGF-1Rキナーゼ阻害剤のいずれかであってもよい。110本明細書において説明される本発明の方法、組成物またはキットのいずれかにおいて、用語低分子量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、低分子量すなわち5000ダルトン未満;好ましくは1000ダルトン未満、および、より好ましくは300~700ダルトンの、酵素のキナーゼドメインに結合することによってIGF-1Rキナーゼを阻害する有機化合物を意味する。このような化合物の例としては、本明細書において説明される式Iで示されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤が挙げられる。式Iで示されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、患者に投与されるとIGF-1Rキナーゼを阻害する式Iに包含されるあらゆるIGF-1Rキナーゼ阻害剤化合物であってよい。このような阻害剤の例は、米国特許公開公報US2006/0235031これは、その全体が本明細書意包含されるで公開されており、例えば、本明細書において説明される実験で用いられるようなOSI-906、すなわちシス-3-[8-アミノ-1-2-フェニル-キノリン-7-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル]-1-メチル-シクロブタノールが挙げられる。111医療分野、特に診断テストの適用や治療剤での治療に関する医療分野における当業者であれば当然のことと思われるが、生物系は多少なりとも変動するものであり必ずしも完全に予想可能とは限らないため、多くの優れた診断テストまたは治療剤が場合によっては効果がないこともある。従って、個々の患者ごとの最適な治療方針を決定することは、最終的には、試験結果、患者の状態や病歴、および、医師自身の経験に基づいて治療にあたる医師の判断にゆだねられる。従って、腫瘍がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して特定の感受性を有さないと予測される場合であっても、診断テストまたはその他の基準からのデータに基づいて、具体的にはその他の自明な治療の選択肢の全てまたはほとんどが失敗に終わった場合や、または、その他の治療を施した際にある程度の相乗効果が期待されるような場合、医師がIGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いて患者を治療することを選択すると予想されることさえも起こり得る。癌治療で使用されるより一般的な化学療法剤または細胞毒性物質などのその他の多くの抗癌性化合物と比較して、IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、化合物の分類的に比較的よく許容されるという事実から、このような阻害剤はより実用性の高い選択肢となっている。また注目すべきことに、本明細書において開示された突然変異バイオマーカーは、どの腫瘍を有する患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤によって最も利益を得る可能性が高いかを予測するものであるが、これは、必ずしも感受性を予測する突然変異バイオマーカーの徴候を示さない腫瘍を有する患者は利益を受けないだろうということを意味するわけではなく、より適切な作用が期待されるということを意味する。112本明細書において説明したように、本発明は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性腫瘍を予測するための突然変異バイオマーカー遺伝子の状態を用いる方法を提供する。いずれの診断方法も起こり得る利点と不利益を有するものであり、最終的にどの方法が好ましいかの決定は患者それぞれの環境によって様々であると予想されるが、複数の診断方法を使用することによって、IGF-1Rキナーゼ阻害剤の使用を含む治療計画によって起こり得る結果を正確に予測する個人の能力を改善し得ると予想される。それゆえに、本発明はまた、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測するための2種またはそれより多くの診断方法の使用を含む、癌を有する患者を診断または治療する方法を提供するものであり、該方法が治療方法の場合、2種またはそれより多くの診断方法によって、患者がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に反応性を有する可能性があることが示された場合、それに続いて前記患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与すること、を含む。IGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測するための診断方法の一つは、本明細書で説明されているような、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を有する腫瘍を予測するための突然変異型KRAS、BRAF、PTENおよび/またはPIK3CA遺伝子の状態を用いる方法であり得る。その他の診断方法は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測するためのバイオマーカーを用いた当業界ですでによく知られているあらゆる方法であってもよく、このような方法としては、例えば腫瘍細胞のEMT状態を評価するための上皮または間充組織のバイオマーカーの発現レベルの決定例えばE-カドヘリン;US2007/0065858;US20090092596;IGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性または耐性を予測するバイオマーカー、例えばTPittsetalEORTCConferenceマサチューセッツ州ボストン要約番号2141;pERK、pHER3またはHER3US2009/0093488US2009/0093488で説明されているもの;IGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性を予測することが報告されているIGF-1、IGF-2またはその他のバイオマーカー例えば、HuangFHWetalIdentificationofsensitivitymarkersforBMS536924aninhibitorforinsulinlikegrowthfactor1receptorJClinOncolASCOAnnMeetProcPartI2007253506を参照が挙げられる。113突然変異型KRASバイオマーカーの状態の決定は、当業界でよく知られている様々な異なるアプローチによって評価することができ、このようなアプローチとしては、KRASタンパク質の直接的な解析が挙げられ、例えば突然変異型KRAS特異的抗体を用いたイムノアッセイによる解析である例えば米国特許第5,262,523号;5,081,230号;4,898,932号。このアプローチの利点は、発現されたバイオマーカーが直接読み取れることである。しかしながらこのアプローチも、解析例えば免疫組織化学を行うためには十分な量の組織を必要とする。FNA穿刺吸引細胞診などのある種の手法では、十分な量の組織を得ることが難しい場合がある。コア生検ではより大量の組織が得られるが、診断中に機械的に行えない場合がある。あるいは突然変異型KRASバイオマーカーは、定量PCRベースのアプローチを用いてDNAまたはタンパク質をコードするRNA転写物から評価することもできる。このアプローチの利点は、この測定に必要な腫瘍細胞はほんの少量であり、FNAによって十分な材料が得られる可能性が極めて高いことである。類似の技術を用いて、突然変異型B-RAF、突然変異型PTEN、または、突然変異型PIK3CAバイオマーカーの状態を決定することができる。114本発明の方法において、突然変異型KRAS、突然変異型B-RAF、突然変異型PTEN、または、突然変異型PIK3CAバイオマーカーは、好ましくは腫瘍生検を分析することによって評価される。しかしながら、その代わりの実施態様において、腫瘍または腫瘍細胞に由来する検出可能なレベルの突然変異型KRAS、B-RAF、PTENまたはPIK3CAバイオマーカーを含む体液または排泄物中の突然変異型KRAS、B-RAF、PTENまたはPIK3CAバイオマーカーを評価してもよい。本発明において有用な体液または排泄物としては、血液、尿、唾液、便、胸膜液、リンパ液、痰、腹水、前立腺液、髄液CSF、または、その他のあらゆる体の分泌物もしくはそれらの誘導体が挙げられる。血液は、全血、血漿、血清、または、あらゆる血液の誘導体を含むこととする。このような体液または排泄物における突然変異型KRAS、B-RAF、PTENまたはPIK3CAの評価は、侵襲的なサンプリング方法が不適切であるか、または、不便な環境において好ましい場合がある。115腫瘍細胞を含む患者サンプルまたは生検は、サンプル中の突然変異型KRAS、B-RAF、PTENまたはPIK3CAバイオマーカーの量を評価する前に、周知の様々な回収後の分取および貯蔵技術例えば、核酸および/またはタンパク質抽出、固定、貯蔵、凍結、限外ろ過、濃縮、蒸発、遠心分離などで処理してもよい。同様に腫瘍生検も回収後の分取および貯蔵技術例えば固定で処理してもよい。マクロ解剖および/または顕微解剖法例えばレーザー顕微解剖および圧力カタパルティングLaserMicrodissectionandPressureCatapultingLMPC、例えばPALMRマイクロビーム顕微鏡P.A.L.M.マイクロレーザーテクノロジーズ社PALMMicrolaserTechnologiesAGドイツ国ベルンリートを用いた方法;SL-マイクロテストUVレーザー顕微解剖システムモレキュラーマシーンズインダストリーズMolecularMachinesIndustriesスイス国グラットブルグは、正常な組織細胞または間質細胞を除去することによって腫瘍サンプルの腫瘍細胞群を高濃度化するのに用いることができる例えば、deBruinECetalBMCGenomics2005Oct146:142DhalEetalClinicalCancerResearchJuly2006123950FunelNetalLaboratoryInvestigation88773784doi:101038labinvest2008402008年5月19日にオンラインで公開された。また純粋な腫瘍細胞群を生産するために、原発腫瘍細胞の培養物を調製する場合もある。116本発明の方法において、腫瘍細胞のKRAS突然変異の状態の評価は、当業界でよく知られており、十分な感度があり、特異的で信頼できることがわかっている十分に確立された様々な分子分析に基づいていてもよい。KRAS突然変異の状態の解析のために腫瘍サンプルを送ることができる多くの分子診断研究所がある。このようなサンプルは、用いられる方法に応じて新鮮なサンプル、凍結サンプル、または、パラフィン包埋組織サンプルであり得る。好ましくは、病理学者は、組織試料が癌細胞を含むことを確認して、試料中の腫瘍細胞の含量存在する全ての核に対する腫瘍核のパーセンテージを推定すべきである。この腫瘍細胞含量の推定量は、KRAS分析が異なれば分析感度も異なるために重要であり、使用されている分析にとって許容できるレベルまで質を高める試みをすべきである。ほとんどの核酸ベースの分析の場合、腫瘍サンプル由来のDNAを解析用に抽出する。117腫瘍サンプルをKRAS突然変異について評価するために最も一般的に使用される方法のうち2つの方法は、リアルタイムPCRと直接的な配列解析である。リアルタイムPCRにおいて、コドン12および13における最も一般的な突然変異に特異的な蛍光プローブが利用される。突然変異が存在する場合、このようなプローブが結合し、蛍光が検出される。PCR分析による明確なKRAS遺伝子型解析のための主な要件は、様々な突然変異体の対立遺伝子と野生型とを区別する能力である。直接の配列解析において、KRAS突然変異は、KRAS遺伝子におけるエキソン2の直接的な配列解析を用いて同定される。この技術は、エキソン中の存在し得るあらゆる突然変異を同定する。直接的な配列解析は、一部のリアルタイムPCR分析よりも分析感度が低い。118非常に多くの方法がKRAS遺伝子における突然変異を検出するのに利用することができ、このような方法としては、例えば、2種のKRAS突然変異試験キットDxS社、および、TIBMolBiolドイツ国ベルリン製のKRASライトミックスKRASLightMixが挙げられる。このような市販の試験の利点は、それらが検証過程を経ている点である。KRAS遺伝子型解析に利用可能な方法としては、以下のものが挙げられる概説としては、vanKriekenJHJMetalVirchowsArch453417431DOI101007s004280080665yを参照。119Aゲル電気泳動分析、例えば、経時的温度勾配ゲル電気泳動[例えば、KressnerUetalEurJCancer34518521]、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動[例えば、HayesVMetalGenesChromosomesCancer29309314]、定常的変性キャピラリー電気泳動[例えば、ZhaoCetalBiomedChromatogr18538541]、および、SSCP一本鎖高次構造多型分析[例えば、ChaubertPetalBiotechniques15586]。120B配列解析方法、例えば、ジデオキシ配列解析[例えば、KhannaMetalOncogene182738]、パイロシーケンシング[例えば、OginoSetalJMolDiagn7413421PoehlmannAetalPatholResPract203489497]、パイロマークPyroMarkTMKRAS分析。121C対立遺伝子特異的PCR分析、例えば、iプライマー設計に基づく対立遺伝子の識別をベースとするもの、例えばARMS-PCR[例えば、FoxJCetalBrJCancer7712671274vanHeekNTetalJClinPathol5813151320、テラスクリーンキット例えば、CrossJDxSLtdPharmacogenomics9463467、KRASライトミックスKRASLightMixキット、REMS-PCR[例えば、MixichFetalJGastrointestinLiverDis16510]、フラグ分析[例えば、AmicarelliGetalNucleicAcidsRes35e131]、エンリッチドPCR-RFLP[例えば、KimuraKetalJIntMedRes35450457];ii対立遺伝子特異的ライゲーション検出反応に基づく対立遺伝子の識別をベースとするもの、例えばPCR-LDR[例えば、HashimotoMetalAnalyst132913921]およびPCR-LDRspFRET単一対蛍光共鳴エネルギー移動分析[例えば、WabuyeleMBetalJAmChemSoc12569376945];および、iii低い融解温度における増幅効率の識別に基づく対立遺伝子の識別をベースとするもの、例えばCOLDPCR例えば、LiJetalAnalChem7990309038]。122突然変異型K-RASを決定するその他の方法としては、表面連結反応、および、バイオメタライゼーション[例えば、ZhangPetalBiosensBioelectron2314351441];マルチターゲットDNA分析パネル[例えば、SyngalSetalCancer106277283];および、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションインヴィジーンInvigeneが挙げられる。123また、突然変異型K-RASを決定するさらなる方法は、KrypuyMetalHighresolutionmeltinganalysisfortherapidandsensitivedetectionofmutationsinclinicalsamplesKRAScodon12and13mutationsinnonsmallcelllungcancerBMCCancer20066295doi101186147124076295wwwbiomedcentralcom147124076295および、OginoSetalSensitiveSequencingMethodforKRASMutationDetectionbyPyrosequencingJMolDiagn74134212005httpjmdamjpatholorgcgicontentabstract73413でも開示されている。124本明細書において説明されたKRAS遺伝子における突然変異を検出するための方法の多くは、B-RAF遺伝子、PTEN遺伝子またはPIK3CA遺伝子などのその他の遺伝子における突然変異の検出に容易に応用することもできる。125B-RAF遺伝子における突然変異の検出に利用可能な具体的な方法およびキットとしては、例えば以下のものが挙げられる:aAB-RAF突然変異試験キットDxS社英国マンチェスター、現在はキアゲンN.V.QIAGENNV,ドイツ国フランクフルトの一部、これは、腫瘍細胞サンプル中の、最も一般的なB-RAF突然変異であるV600E変異を検出でき、ARMS対立遺伝子特異的PCRと、腫瘍細胞から抽出したDNAに使用されるスコーピオンズScorpionsリアルタイムPCR技術との組み合わせをベースとするものである;bBFAF遺伝子突然変異V600E分析エントロジェンEntroGen,カリフォルニア州ターザナ、これは、対立遺伝子特異的PCR法を利用したKRAS/BRAF突然変異パネルの一部である;cフラグメント解析による突然変異検出を用いた、濃縮された突然変異シグナルのためのシフト終結PCR分析shiftedterminationPCRassay、これは、V600ET1799A、V600GT1799GおよびV600AT1799C突然変異に利用可能であるトリムジェンジェネティックダイアグノースティックスTrimgenGeneticDiagnostics,メリーランド州スパークス;および、d突然変異検出のためのBRAFパイロシーケンシング分析SpittleCetalJournalofMolecularDiagnostics2007Vol9No4464471DOI102353jmoldx2007060191、これは、共通のV600E突然変異とコドン600または601に影響を及ぼす追加の突然変異例えばV600K、V600D、V600R、および、K601Eを容易に検出することができる。126PIK3CA遺伝子における突然変異の検出に利用可能な具体的な方法およびキットとしては、例えば以下のものが挙げられる:aAPIK3CA突然変異試験キット、これは、腫瘍細胞サンプル中のE542KG1624A、E545KG1633A、E545DG1635T、および、H1047RA3140G突然変異を検出することができDxS社英国マンチェスター、現在はキアゲンN.V.QIAGENNVドイツ国フランクフルトの一部、ARMS対立遺伝子特異的PCRと、腫瘍細胞から抽出したDNAに使用されるスコーピオンズRリアルタイムPCR技術との組み合わせをベースとするものである;および、bフラグメント解析による突然変異検出を用いた、濃縮された突然変異シグナルのためのシフト終結PCR分析、これは、E542KG1624A、E545KG1633A、E545GA1634C、H1047RA3140G、H1047LA3140T突然変異に利用可能であるトリムジェンジェネティックダイアグノースティックス,メリーランド州スパークス。127その代わりの実施態様において、突然変異型KRAS、B-RAF、PTENまたはPIK3CAタンパク質は、突然変異型KRAS、BRAF、PTENまたはPIK3CAタンパク質に特異的に結合する、抗体例えば、放射標識した、発色団で標識した、蛍光標識した、または、酵素標識した抗体、抗体誘導体例えば、基質またはタンパク質-リガンド対例えばビオチン-ストレプトアビジンのタンパク質もしくはリガンドと結合した抗体、または、抗体フラグメント例えば、単鎖抗体、単離された抗体高度可変ドメインなどを用いて評価される。128本発明のその他の実施態様において、突然変異型KRAS、B-RAF、PTENまたはPIK3CAバイオマーカータンパク質が検出される。本発明のバイオマーカータンパク質を検出するのに好ましい物質は、突然変異型KRAS、B-RAF、PTEN、または、PIK3CAタンパク質またはそれらのフラグメントに特異的に結合することができる抗体であり、好ましくは検出可能な標識を有する抗体である。抗体は、ポリクローナルであってもよく、または、より好ましくはモノクローナルである。無傷抗体またはそれらのフラグメントもしくは誘導体例えば、Fab、または、Fab’2を用いてもよい。用語標識されたは、プローブまたは抗体に関して用いられる場合、検出可能な物質をプローブまたは抗体にカップリングすることすなわち物理的に結合させることによってプローブまたは抗体に直接標識を付けること、加えて、直接的に標識されるその他の試薬との反応によるプローブまたは抗体の間接的な標識付けを包含することとする。間接的な標識付けの例としては、蛍光標識された二次抗体を用いた一次抗体の検出、および、DNAプローブの末端に、蛍光標識されたストレプトアビジンで検出できるようにビオチンで標識付けすることが挙げられる。129腫瘍細胞由来のタンパク質は、当業者によく知られている技術を用いて単離することができる。用いられるタンパク質単離方法としては、例えば、HarlowおよびLaneAvrameasおよびTernynckImmunochemistry81175IshikawaetalJImmunoassay4:209327、および、JablonskiAnalBiochem148:199で説明されている方法が挙げられる。139標識付けは、例えばスペーサーまたは特異的な結合対の他の部分を用いるような間接的な方法によって達成することができる。この例としては、非標識ストレプトアビジンを用いたビオチン化抗体の検出、および、ストレプトアビジンを用いたビオチン化酵素の検出、および、連続的または同時に添加されたビオチン化酵素の検出が挙げられる。従って、本発明によれば、検出するのに用いられる抗体は、レポーターで直接的に検出可能に標識してもよいし、または、特異的な結合対の一方の部分で間接的に標識してもよいし。このような抗体が特異的な結合対の一方の部分でカップリングされる場合、検出は、抗体と一方の部分とが特異的に結合した複合体を、上述したように標識されたまたは非標識の結合対の第二の部分と反応させることによって実行される。140その上、非標識の検出抗体は、非標識の抗体を非標識の抗体に特異的な標識抗体と反応させることによって検出が可能である。この例において、上記で用いられる検出可能に標識されたは、非標識抗体に特異的な抗体が結合することができるエピトープを含むことを意味するものとする。このような抗抗体は、上記で考察されたアプローチのいずれかを用いて直接的または間接的に標識することができる。例えば、上記で考察されたストレプトアビジン-ホースラディッシュペルオキシダーゼ系を反応させることによって検出が可能なビオチンに抗抗体をカップリングすることができる。141本発明の一実施態様において、ビオチンが利用される。ビオチン化抗体は、続いてストレプトアビジン-ホースラディッシュペルオキシダーゼ複合体と反応する。クロモジェニック検出を達成するために、オルトフェニレンジアミン、4-クロロ-ナフトール、テトラメチルベンジジンTMB、ABTS、BTSまたはASAを使用することができる。142本発明を実施するためのイムノアッセイの一つの様式において、従来の技術を用いて支持体表面に捕獲試薬が固定されているフォワードサンドイッチ分析が用いられる。分析に用いられる適切な支持体としては、合成ポリマー支持体、例えばポリプロピレン、ポリスチレン、置換ポリスチレン、例えばアミノ化またはカルボキシル化ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ガラスビーズ、アガロース、または、ニトロセルロースが挙げられる。143また本発明は、生体サンプル中の突然変異型KRAS、BRAFもしくはPIK3CAタンパク質または核酸の存在を検出するためのキットも包含する。このようなキットは、被検体が、IGF-1Rキナーゼ阻害剤による阻害の作用を受けやすいかまたは耐性を有する腫瘍に罹っているかかどうかを決定するのに用いることができる。例えば本キットは、生体サンプル中の突然変異タンパク質または核酸を検出することができる標識された化合物または物質、および、サンプル中のタンパク質またはmRNAの量を決定するための手段例えば、タンパク質またはそれらのフラグメントに結合する抗体、または、そのようなタンパク質をコードするDNAまたはmRNAに結合するオリゴヌクレオチドプローブを含んでいてもよい。またキットは、キットを用いて得られた結果を解釈するための説明書を含んでいてもよい。144抗体ベースのキットの場合、本キットは、例えば:1バイオマーカータンパク質に結合する第一の抗体例えば固体支持体に取り付けられた抗体;および、任意に2上記タンパク質または第一の抗体のいずれかに結合しており、検出可能な標識に連結させた第二の異なる抗体を含んでいてもよい。145本発明はさらに、本明細書において説明される患者の腫瘍もしくは腫瘍転移または癌を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に、治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて、1種またはそれより多くのその他の細胞毒性の物質、化学療法剤もしくは抗癌剤またはこのような物質の作用を強める化合物を同時にまたは連続的に投与することを含む。本発明に関して、その他の抗癌剤としては、例えば、その他の細胞毒性の物質、化学療法剤もしくは抗癌剤またはこのような物質の作用を強める化合物、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、EMTを阻害または逆行させる物質例えばTGF-ベータ受容体阻害剤、腫瘍細胞アポトーシス促進性またはアポトーシス刺激性物質、ヒストンデアセチラーゼHDAC阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、増殖抑制剤、抗HER2抗体もしくは免疫治療活性を有するそれらのフラグメント、増殖抑制剤、COXIIシクロオキシゲナーゼII阻害剤、および、本明細書において説明されているような抗腫瘍性の免疫反応を強化することができる物質が挙げられる。146本発明に関して、追加のその他の細胞毒性の物質、化学療法剤もしくは抗癌剤またはこのような物質の作用を強める化合物としては、例えば、アルキル化剤またはアルキル化作用を有する物質、例えばシクロホスファミドCTX;例えばシトキサンCYTOXAN、クロラムブシルCHL;例えばリューケランLEUKERAN、シスプラチンCisP;例えばプラチノールPLATINOLブスルファン例えばマイレランMYLERAN、メルファラン、カルムスチンBCNU、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミンTEM、マイトマイシンCなど;抗代謝産物、例えばメトトレキセートMTX、エトポシドVP16;例えばベプシドVepesid、6-メルカプトプリン6MP、6-チオグアニン6TG、シタラビンAraC、5-フルオロウラシル5FU、カペシタビン例えばゼローダXeloda、ダカルバジンDTICなど;抗生物質、例えばアクチノマイシンD、ドキソルビシンDXR;例えばアドリアマイシンadriamycin、ダウノルビシンダウノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシンなど;アルカロイド、例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンVCR、ビンブラスチンなど;およびその他の抗癌剤、例えばパクリタキセル例えばタキソールtaxolおよびパクリタキセル誘導体、細胞増殖抑制性剤、糖質コルチコイド、例えばデキサメタゾンDEX;例えばデカドロンdecadron、および、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、ヌクレオシド酵素阻害剤、例えばヒドロキシ尿素、アミノ酸枯渇酵素、例えばアスパラギナーゼ、ロイコボリンおよびその他の葉酸酸誘導体、および、類似の様々な抗癌剤が挙げられる。また以下の物質も、追加の物質として用いることが可能である:アミホスチン例えばエチオールETHYOL、ダクチノマイシン、メクロレタミンナイトロジェンマスタード、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロムスチンCCNU、ドキソルビシンリポ例えばドキシルDOXIL、ゲムシタビン例えばジェムザールGEMZAR、ダウノルビシンリポ例えばダウノキソームDAUNOXOME、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル例えばタキソテールTAXOTERE、アルデスロイキンアルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT11イリノテカン、10-ヒドロキシ7-エチル-カンプトテシンSN38、フロクシウリジン、フルダラビン、イフォスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンベータ、インターフェロンアルファ、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、および、ペメトレキセド。147本発明はさらに、本明細書において説明される患者の癌または腫瘍もしくは腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて1種またはそれより多くの抗ホルモン剤を同時にまたは連続的に投与することを含む。本明細書で用いられる用語抗ホルモン剤は、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する天然または合成の有機化合物またはペプチド化合物を含む。148抗ホルモン剤としては、例えば:ステロイド受容体アンタゴニスト、抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する45-イミダゾール、その他のアロマターゼ阻害剤、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、42ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、および、トレミフェン例えばファレストンFARESTON;抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、および、ゴセレリン;および、上記のいずれかのものの医薬的に許容される塩、酸または誘導体;例えば胞刺激ホルモンFSH、甲状腺刺激ホルモンTSHならびに黄体形成ホルモンLH、および、LHRH黄体形成ホルモン放出ホルモンのような糖タンパク質ホルモンのアゴニストおよび/またはアンタゴニスト;ゾラデックスZOLADEXアストラゼネカAstraZenecaとして市販されているLHRHアゴニストの酢酸ゴセレリン;LHRHアンタゴニストD-アラニンアミドN-アセチル-3-2-ナフタレニル-D-アラニル-4-クロロ-D-フェニルアラニル-3-3-ピリジニル-D-アラニル-1-セリル-N6-3-ピリジニルカルボニル-1-リシル-N6-3-ピリジニルカルボニル-D-リシル-1-ロイシル-N6-1-メチルエチル-1-リシル-1-プロリン例えばアンタイドANTIDE、アレス-セロノAresSerono;LHRHアンタゴニスト酢酸ガニレリクス;ステロイド系抗アンドロゲン物質の酢酸シプロテロンCPA、および、メゲースMEGACEブリストルマイヤーズオンコロジーBristolMyersOncologyとして市販されている酢酸メゲストロール;オイレキシンEULEXINシエーリング社ScheringCorpとして市販されている非ステロイド系抗アンドロゲン物質のフルタミド2-メチル-N-[4,20-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニルプロパンアミド;非ステロイド系抗アンドロゲン物質のニルタミド、5,5-ジメチル-3-[4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-4’-ニトロフェニル-4,4-ジメチル-イミダゾリジン-ジオン;および、その他の非許容受容体に関するアンタゴニスト、例えばRAR、RXR、TR、VDRなどのアンタゴニストが挙げられる。149上記の化学療法計画で述べられた細胞毒性の物質およびその他の抗癌剤の使用は、一般的に癌治療分野においてよく特徴付けられており、本発明においてそれらを使用することも、多少の調整を行うことで、寛容性および有効性のモニターと投与経路および投与量の制御についても同様に考慮される。例えば細胞毒性物質の実際の投与量は、組織培養法を用いることによって決定された患者の培養細胞の応答に応じて様々であってもよい。その用量は、一般的に、追加のその他の物質の非存在下で用いられる量と比較して少ないと予想される。150有効な細胞毒性薬の典型的な投与量は、製造元が推奨する範囲であってもよく、インビトロでの応答または動物モデルでの応答で特に指定された場合、約1桁の規模で濃度または量を減少させてもよい。従って、実際の用量は、医師の判断、患者の状態、および、初代培養の悪性細胞または組織培養された組織サンプルのインビトロでの反応性または適切な動物モデルで観察された応答に基づいた治療方法の有効性によって様々であると予想される。151本発明はさらに、本明細書において説明される患者の腫瘍または腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて1種またはそれより多くの血管新生阻害剤を同時にまたは連続的に投与することを含む。152抗血管形成剤としては、例えば:VEGFR阻害剤、例えばSU-5416、および、SU-6668スージェン社SugenInc,米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ、または、例えば国際特許出願WO99/24440、WO99/62890、WO95/21613、WO99/61422、WO98/50356、WO99/10349、WO97/32856、WO97/22596、WO98/54093、WO98/02438、WO99/16755、および、WO98/02437、および、米国特許第5,883,113号、5,886,020号、5,792,783号、5,834,504号および6,235,764号で説明されているもの;VEGF阻害剤、例えばIM862サイトラン社CytranInc,米国ワシントン州カークランド;スニチニブファイザーPfizer;アンギオザイム、リボザイムRibozymeコロラド州ボールダーおよびカイロンChironカリフォルニア州エミリービル製の合成リボザイム;および、VEGFに対する抗体、例えばベバシズマブ例えばアバスチンAVASTINTM、ジェネンテックGenentech,カリフォルニア州サウスサンフランシスコ、VEGFに対する組換えヒト化抗体;例えばαvβ3、αvβ5およびαvβ6インテグリンおよびそれらのサブタイプに対するインテグリン受容体アンタゴニストおよびインテグリンアンタゴニスト、例えばシレンジタイドcilengitideEMD121974、または、抗インテグリン抗体、例えばαvβ3特異的ヒト化抗体例えばバイタクシンVITAXIN;例えばIFN-アルファのような因子米国特許第41530,901号、4,503,035号および5,231,176号;アンギオスタチンおよびプラスミノゲンフラグメント例えばクリングル1-4、クリングル5、クリングル1-3O’ReillyMSetalCell79315328CaoetalJBiolChem2712946129467CaoetalJBiolChem2722292422928;エンドスタチンO’ReillyMSetalCell88277;および、国際特許公報WO97/15666;トロンボスポンジンTSP1FrazierCurrOpinCellBiol3792;血小板第4因子PF4;プラスミノゲン活性化因子/ウロキナーゼ阻害剤;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;ヘパリナーゼ;フマギリン類似体、例えばTNP-4701;スラミンおよびスラミン類似体;血管新生抑制性のステロイド;bFGFアンタゴニスト;flk-1およびflt-1アンタゴニスト;抗血管新生剤、例えばMMP-2マトリックス-メタロプロテイナーゼ2阻害剤、および、MMP-9マトリックス-メタロプロテイナーゼ9阻害剤が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際特許公報WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、および、WO99/07675、欧州特許公報第818,442号、780,386号、1,004,578号、606,046号および931,788号;英国特許公報第9912961号および米国特許第5,863,949号および5,861,510号で説明される。好ましいMMP-2およびMMP-9阻害剤は、MMP-1を阻害する活性がほとんどないかまったくないものである。より好ましくは、その他のマトリックス-メタロプロテイナーゼすなわちMMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、および、MMP-13に対してMMP-2および/またはMMP-9を選択的に阻害するものである。153本発明はさらに、本明細書において説明される患者の癌または腫瘍もしくは腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて1種またはそれより多くの腫瘍細胞アポトーシス促進性またはアポトーシス刺激性物質を同時にまたは連続的に投与することを含む。154本発明はさらに、本明細書において説明される患者の癌または腫瘍もしくは腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて1種またはそれより多くのシグナル伝達阻害剤を同時にまたは連続的に投与することを含む。155シグナル伝達阻害剤としては、例えば:erbB2受容体阻害剤、例えばerbB2受容体に結合する有機分子または抗体、例えばトラスツズマブ例えばハーセプチンHERCEPTIN;その他のタンパク質チロシン-キナーゼの阻害剤、例えばイマチニブ例えばグリベックGLEEVEC;EGFRキナーゼ阻害剤本明細書の以下を参照;Metキナーゼ阻害剤例えばPF-2341066;ras阻害剤;raf阻害剤;MEK阻害剤;mTOR阻害剤、例えばmTORC1とmTORC2キナーゼの両方に結合してそれらを直接阻害するmTOR阻害剤例えばOSI-027,OSIファーマシューティカルズOSIPharmaceuticals;PI3K/mTORキナーゼの二重阻害剤であるmTOR阻害剤、例えばFanQWetalCancerCell9341349andKnightZAetalCell125733747で説明されているような化合物PI-103;mTORキナーゼの二重の阻害剤であるmTOR阻害剤、および、1種またはそれより多くのその他のPIKKまたはPIK関連キナーゼファミリーに属するものが挙げられる。このようなファミリーに属するものとしては、MEC1、TEL1、RAD3、MEI-41、DNA-PK、ATM、ATR、TRRAP、PI3KおよびPI4Kキナーゼ;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤;PI-3キナーゼ阻害剤;および、PDK-1阻害剤このような阻害剤のいくつかの例および癌治療の臨床試験におけるそれらの使用の説明については、DanceyJandSausvilleEANatureRevDrugDiscovery292313を参照が挙げられる。156EGFRキナーゼ阻害剤としては、例えば、[6,7-ビス2-メトキシエトキシ-4-キナゾリン-4-イル]-3-エチニルフェニルアミンまた、OSI-774、エルロチニブ、または、タルセバTARCEVATM塩酸エルロチニブ;OSIファーマシューティカルズ/ジェネンテック/ロシュRocheとしても知られている米国特許第5,747,498号;国際特許公報WO01/34574、および、MoyerJDetalCancerRes5748384848CI1033以前は、PD183805;ファイザーとして知られているSherwoodetal1999ProcAmAssocCancerRes40723;PD-158780ファイザー;AG-1478カリフォルニア大学;CGP-59326ノバルティスNovartis;PKI-166ノバルティス;EKB-569ワイスWyeth;GW-2016また、GW-572016、または、二トシル酸ラパチニブ;GSKとしても知られている;ゲフィチニブまた、ZD1839、または、イレッサIRESSATM;アストラゼネカとしても知られているWoodburnetal1997ProcAmAssocCancerRes38633;および、抗体ベースのEGFRキナーゼ阻害剤が挙げられる。本発明に従って使用することができる特に好ましい低分子量のEGFRキナーゼ阻害剤は、[6,7-ビス2-メトキシエトキシ-4-キナゾリン-4-イル]-3-エチニルフェニルアミンすなわちエルロチニブ、その塩酸塩すなわち塩酸エルロチニブ、タルセバTARCEVATM、または、その他の塩の形態例えばメシル酸エルロチニブである。抗体ベースのEGFRキナーゼ阻害剤としては、EGFRの活性化をその天然リガンドによって部分的または完全にブロックすることができるあらゆる抗EGFR抗体または抗体フラグメントが挙げられる。抗体ベースのEGFRキナーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ModjtahediHetal1993BrJCancer67247253TeramotoTetal1996Cancer77639645Goldsteinetal1995ClinCancerRes113111318HuangSMetal1999CancerRes1559193540andYangXetal1999CancerRes5912361243で説明されているものが挙げられる。従ってEGFRキナーゼ阻害剤は、モノクローナル抗体のMabE7.6.3YangXDetalCancerRes59123643、または、MabC225ATCC登録番号HB-8508、または、それらの結合特異性を有する抗体または抗体フラグメントであってもよい。適切なモノクローナル抗体のEGFRキナーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、IMC-C225また、セツキシマブまたはアービタックスERBITUXTM;イムクローンシステムズImcloneSystemsとしても知られている、ABX-EGFアブジェニックスAbgenix、EMD72000メルク社MerckKgaA,ダルムシュタット、RH3ヨークメディカルバイオサイエンスYorkMedicalBioscienceInc、および、MDX-447メダレックスMedarex/メルク社が挙げられる。157またEGFRキナーゼ阻害剤としては、例えば、EGFRキナーゼに対して活性を有するマルチキナーゼ阻害剤、すなわちEGFRキナーゼと1種またはそれより多くの追加のキナーゼを阻害する阻害剤も挙げられる。このような化合物の例としては、EGFRおよびHER2阻害剤CI-1033以前は、PD183805;ファイザーとして知られていた;EGFRおよびHER2阻害剤GW-2016また、GW-572016、または、二トシル酸ラパチニブ;GSKとしても知られている;EGFRおよびJAK2/3阻害剤AG490チルホスチン;EGFRおよびHER2阻害剤ARRY-334543アレイバイオファーマArrayBioPharma;BIBW-2992、不可逆的な二重のEGFR/HER2キナーゼ阻害剤ベーリンガーインゲルハイム社BoehringerIngelheimCorp;EGFRおよびHER2阻害剤EKB-569ワイス;VEGF-R2およびEGFR阻害剤ZD6474また、ZACTIMATM;アストラゼネカファーマシューティカルズAstraZenecaPharmaceuticalsとしても知られている、および、EGFRおよびHER2阻害剤BMS-599626ブリストルマイヤーズスクイブBristolMyersSquibbが挙げられる。158ErbB2受容体阻害剤としては、例えば、ErbB2受容体阻害剤、例えばラパチニブ、または、GW-282974いずれもグラクソウェルカム社GlaxoWellcomeplc、モノクローナル抗体、例えばAR-209アロネックスファーマシューティカルズ社AronexPharmaceuticalsInc,米国テキサス州ウッドランズ、および、2B-1カイロン、および、erbB2阻害剤、例えば国際公報WO98/02434、WO99/35146、WO99/35132、WO98/02437、WO97/13760、および、WO95/19970、および、米国特許第5,587,458号、5,877,305号、6,465,449号および6,541,481号で説明されているものが挙げられる。159本発明はさらに、本明細書において説明される患者の癌または腫瘍もしくは腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて抗HER2抗体例えばトラスツズマブ、ジェネンテック、または、免疫治療活性を有するそれらのフラグメントを同時にまたは連続的に投与することを含む。160本発明はさらに、本明細書において説明される患者の癌または腫瘍もしくは腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて1種またはそれより多くの追加の増殖抑制剤を同時にまたは連続的に投与することを含む。161追加の増殖抑制剤としては、例えば酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤、および、受容体チロシンキナーゼPDGFRの阻害剤、例えば、米国特許第6,080,769号、6,194,438号、6,258,824号、6,586,447号、6,071,935号、6,495,564号、6,150,377号、6,596,735号および6,479,513号および国際特許公報WO01/40217で開示され特許請求された化合物、および、FGFRキナーゼ阻害剤が挙げられる。162本発明に従って使用することができるPDGFRキナーゼ阻害剤の例としては、イマチニブグリベックGLEEVEC;ノバルティス;SU-12248リンゴ酸スニチニブ、スーテントSUTENT;ファイザー;ダサチニブスプリセルSPRYCEL;BMS;また、BMS-354825としても知られている;ソラフェニブネクサバールNEXAVAR;バイエルBayer;また、Bay-43-9006としても知られている;AG-13736アキシチニブ;ファイザー;RPR127963サノフィ-アベンティス;CP-868596ファイザー/OSIファーマシューティカルズ;MLN-518タンヅチニブ;ミレニアムファーマシューティカルズMillenniumPharmaceuticals;AMG-706モテサニブ;アムジェンAmgen;アラバARAVAレフルノミド;サノフィアベンティスSanofiAventis;また、SU101としても知られている、および、OSI-930OSIファーマシューティカルズが挙げられ;さらに本発明に従って使用することができるFGFRキナーゼ阻害剤である低分子量PDGFRキナーゼ阻害剤の追加の好ましい例としては、XL-999エクセリクシスExelixis;SU6668ファイザー;CHIR-258/TKI-258カイロン;RO4383596ホフマンラロシュHoffmannLaRoche、および、BIBF-1120ベーリンガーインゲルハイムが挙げられる。163本発明に従って使用することができるFGFRキナーゼ阻害剤の例としては、RO-4396686ホフマンラロシュ;CHIR-258カイロン;また、TKI-258としても知られている;PD173074ファイザー;PD166866ファイザー;ENK-834、および、ENK-835いずれもエンカムファーマシューティカルズ社EnkamPharmaceuticalsAS;および、SU5402ファイザーが挙げられる。さらに本発明に従って使用することができるPDGFRキナーゼ阻害剤である低分子量FGFRキナーゼ阻害剤の追加の好ましい例としては、XL-999エクセリクシス;SU6668ファイザー;CHIR-258/TKI-258カイロン;RO4383596ホフマンラロシュ、および、BIBF-1120ベーリンガーインゲルハイムが挙げられる。164本発明はさらに、本明細書において説明される患者の癌または腫瘍もしくは腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与すること、それに加えて、COXIIシクロオキシゲナーゼII阻害剤を同時にまたは連続的に投与することを含む。有用なCOX-II阻害剤の例としては、アレコキシブ例えばセレブレックスCelebrexTM、バルデコキシブ、および、ロフェコキシブが挙げられる。165本発明はさらに、本明細書において説明される患者の癌または腫瘍もしくは腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて放射線または放射性医薬品での治療を同時にまたは連続的に投与することを含む。166放射線源は、治療を受ける患者にとって外部のものであってもよいし、または、内部のものであってもよい。放射線源が患者にとって外部のものである場合、そのような治療は外部ビーム放射線療法EBRTとして知られている。放射線源が患者にとって内部のものである場合、そのような治療はブラキー治療BTと呼ばれる。本発明に従って使用するための放射性原子は、これらに限定されないが、ラジウム、セシウム137、イリジウム192、アメリシウム241、金198、コバルト57、銅67、テクネチウム99、ヨウ素123、ヨウ素131、および、インジウム111からなる群より選択することができる。本発明に係るIGF-1Rキナーゼ阻害剤が抗体である場合、抗体をこのような放射性同位体で標識することもできる。167放射線療法は、切除不能な腫瘍または手術不可能な腫瘍および/もしくは腫瘍転移を制御するための標準的な治療である。放射線療法を化学療法と組み合わせると、改善された結果がみられる。放射線療法は、標的領域に送達された高線量の放射線によって腫瘍と正常な組織両方の増殖可能な細胞を殺すという原理に基づく。放射線量は、一般的に放射線吸収線量Gy、時間および分割に関して定義され、腫瘍学者による慎重な定義が必要である。患者が受ける放射線量は様々な考察によって決定されると予想されるが、最も重要な2点は、体の他の重要な構造または臓器に対する腫瘍の位置と、腫瘍が広がっている程度である。放射線療法を受ける患者の典型的な治療計画は、1~6週間にわたる治療スケジュールで、患者に投与される合計線量は10~80Gyであり、1回の1日分割量は約1.8~2.0Gyであり、1週間のうち5日と予想される。本発明の好ましい実施態様において、人間の患者の腫瘍を本発明と放射線との併用療法で治療すれば、相乗効果がある。言い換えれば、本発明の組み合わせを含む物質を用いた腫瘍増殖の阻害は、放射線と組み合わせることによって強化され、さらに任意に追加の化学療法剤または抗癌剤を用いてもよい。アジュバントの放射線療法のパラメーターは、例えば国際特許公報WO99/60023に記載されたものがある。168本発明はさらに、本明細書において説明される患者の癌または腫瘍もしくは腫瘍転移を治療するあらゆる方法を提供するものであり、本方法は、患者に治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を投与し、それに加えて1種またはそれより多くの抗腫瘍性の免疫反応を強化することができる物質での治療を同時にまたは連続的に投与することを含む。169抗腫瘍性の免疫反応を強化することができる物質としては、例えば、CTLA4細胞障害性リンパ球抗原4抗体例えばMDX-CTLA4、イピリムマブ、MDX-010、および、CTLA4をブロックすることができるその他の物質が挙げられる。本発明において用いることができる特異的なCTLA4抗体としては、米国特許第6,682,736号で説明されているものが挙げられる。170本発明に関して、物質または治療の有効量は上記で定義した通りである。物質または治療の治療量未満の量subtherapeuticamountは、その物質または治療の有効量より少ない量であるが、有効量または治療量未満の量のその他の物質または治療と組み合わせた場合、例えば結果得られた有効な作用との相乗効果または副作用の減少のために医師が望む結果を得ることができる量である。171本明細書で用いられる用語患者は、好ましくは、癌例えばその他の治療に応答しなかった癌の難治性の型も含むについてIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療が必要な人間を意味する。本発明における癌または腫瘍および腫瘍転移としては、NSCL非小細胞肺、膵臓癌、頭頸部癌、口腔癌または鼻の扁平上皮癌、結腸癌、卵巣癌または乳癌、肺癌、細気管支肺胞上皮癌、骨癌、皮膚癌、頭頚部癌、HNSCC、皮膚黒色腫または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌stomachcancer、胃癌gastriccancer、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、結腸直腸癌、内分泌癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、副腎皮質癌ACC、軟部組織の肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、尿管癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆管癌、腎臓癌、腎細胞癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、神経芽細胞腫、中枢神経系CNS腫瘍、脊髄の軸の腫瘍、脳幹グリオーマ、多形性膠芽腫、星状細胞腫、神経鞘腫、脳室上皮腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫が挙げられ、さらに上記の癌のいずれか、または、上記の癌の1種またはそれより多くの組み合わせの難治性の型も含まれる。癌に加えて、本発明の方法はまた、前癌状態または病変、例えば口腔白板症、日光性角化症日光性角化症、結腸または直腸の前癌状態のポリープ、胃上皮細胞の異形成、腺腫の異形成、遺伝性非腺腫性大腸癌症候群HNPCC、バレット食道、膀胱の異形成、肝硬変または瘢痕化、および、前癌状態の頚部の状態などに使用することもできる。172本明細書で用いられる用語難治性は、治療例えば化学療法薬、生物学的に作用する物質、および/または、放射線療法が効果のないことが証明されている癌を定義するために用いられる。難治性癌の腫瘍は収縮する場合もあるが、治療が有効であると決定されるほどではない。しかしながら、通常は腫瘍は治療前と同じ大きさを保つか病勢安定、または、成長する進行性の病気。本明細書で用いられるこの用語は、本明細書において説明される治療または物質のいずれにも適用することができ、これらが単一の物質として用いられる場合または組み合わせとして用いられる場合も適用することができる。173本発明の目的に関して、IGF-1Rキナーゼ阻害剤と追加の抗癌剤との共投与およびそれらを共投与することいずれの構成要素も、以下2種の活性物質と称するは、2種の活性物質の、別々または一緒のあらゆる投与を意味し、ここで2種の活性物質は、併用療法の利点が得られるように設計された適切な薬剤投与計画の一部として投与される。従ってこれら2種の活性物質は、同じ医薬組成物の一部として、または、別々の医薬組成物で投与することができる。追加の物質は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤の投与の前に、それと同時に、または、それに続いて投与してもよいし、または、それらをいくつかが組み合わせて投与してもよい。IGF-1Rキナーゼ阻害剤が繰り返しのインターバルで、例えば標準的な治療期間の間に患者に投与される場合、追加の物質は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤それぞれの投与の前に、それと同時に、もしくはそれに続いて、または、それらをいくつか組み合わせて投与してもよいし、または、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療に関して異なるインターバルで、または、IGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療期間の前に、その間のあらゆる時に、または、それに続いて単回投与することによって投与してもよい。174IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、典型的には、当業界で知られた、例えば国際特許公報WO01/34574で開示されているような、患者を治療するための有効性と安全性の見通しの両面から最も有効な癌治療を提供する薬剤投与計画で患者に投与されると予想される。本発明の治療方法を行う際に、IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、当業界でよく知られているあらゆる有効な方式で投与することができ、例えば、治療しようとする癌のタイプ、用いる予定のIGF-1Rキナーゼ阻害剤のタイプ例えば、低分子物質、抗体、RNAi、リボザイムまたはアンチセンスコンストラクト、および、例えば公開された臨床的な研究の結果に基づく担当医師の医学的判断に応じて経口、局所、静脈内、腹膜内、筋肉内、関節内、皮下、鼻腔内、眼内、膣内、直腸内または皮内経路で投与することができる。175投与されたIGF-1Rキナーゼ阻害剤の量とIGF-1Rキナーゼ阻害剤投与のタイミングは、治療を受ける患者のタイプ人種、性別、年齢、体重などと状態、病気の重症度または治療しようとする状態、さらには投与経路によって決定されると予想される。例えば低分子量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、1日あたり、または、1週間あたり0.001~100mg/kg体重の範囲の用量で、1回の用量または数回に分けた用量で、または、連続的な点滴によって患者に投与することができる例えば国際特許公報WO01/34574を参照。具体的に言えば、OSI-906または類似の化合物のような化合物は、1日あたり5~200mg、または、1週間あたり100-1600mgの範囲の用量で、1回の用量または数回に分けた用量で、または、連続的な点滴によって患者に投与することができる。抗体ベースのIGF-1Rキナーゼ阻害剤またはアンチセンスRNAiまたはリボザイムコンストラクトは、1日あたり、または、1週間あたり0.1~100mg/kg体重の範囲の用量で、1回の用量または数回に分けた用量で、または、連続的な点滴によって患者に投与することができる。場合によっては、前述の範囲の下限より低い用量レベルでも適量よりも多い場合もあり、一方でその他のケースにおいて、なんら有害な副作用を引き起こすことなくさらにより高い用量が用いられる場合もあるが、このようなより高い用量はまず、一日かけて投与するために数回分の少ない用量に分割される。176IGF-1Rキナーゼ阻害剤およびその他の追加の物質は、別々にまたは一緒に、同一または異なる経路で、および、多種多様の異なる投薬形態で投与することができる。例えばIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、好ましくは経口投与または非経口投与される。IGF-1Rキナーゼ阻害剤がOSI-906またはこのような化合物と類似した化合物である場合、経口投与が好ましい。IGF-1Rキナーゼ阻害剤およびその他の追加の物質はいずれも、1回または複数回の用量で投与することができる。177IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、様々な医薬的に許容される不活性キャリアーと共に、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、エリキシル、シロップなどの形態で投与することができる。このような投薬形態の投与は、1回または複数回の用量で行うことができる。キャリアーとしては、固形の希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体、および、様々な非毒性の有機溶媒などが挙げられる。経口用医薬組成物は、適切に加糖したり、および/または、フレーバーを付けたりすることができる。178IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、スプレー、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏などの形態で、様々な医薬的に許容される不活性キャリアーと共に組み合わせることができる。このような投薬形態の投与は、1回または複数回の用量で行うことができる。キャリアーとしては、固形の希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体、および、様々な非毒性の有機溶媒などが挙げられる。179タンパク質様のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を含むあらゆる調合物は、阻害剤の生物活性が変性および/または分解、ならびに損失しないように選択されるべきである。180IGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物の製造方法は、当業界でよく知られており、例えば国際特許公報WO01/34574で説明されている。本発明の教示を考慮すれば、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物の製造方法は、上記で引用された出版物およびその他の既知の参考文献から、例えばRemington’sPharmaceuticalSciencesマックパブリッシング社ペンシルバニア州イーストン第18版1990から明らかであると予想される。181IGF-1Rキナーゼ阻害剤の経口投与の場合、一方または両方の活性物質を含む錠剤は、様々な賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのいずれかと、様々な崩壊剤、例えばデンプンおよび好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩と共に、さらに顆粒結合剤granulationbinder、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、および、アカシアと組み合わされる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤が、錠剤形成に極めて有用であることが多い。また、ゼラチンカプセルにおける充填剤として類似のタイプの固形組成物も用いることができ、これに関して好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、加えて高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁液および/またはエリキシルが望ましい場合、IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、様々な甘味剤または矯味矯臭剤、着色性の物質または色素と組み合わせてもよく、さらに、必要に応じて、乳化剤および/または懸濁化剤、同様に水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、および、それらの組み合わせなどの様々なもののような希釈剤も組み合わせてもよい。182活性物質のいずれかまたはその両方を非経口投与する場合、ゴマ油もしくは落花生油の溶液、または水性プロピレングリコールの溶液のいずれかが用いられる可能性があり、加えて活性物質またはそれに相当するそれらの水溶性塩を含む滅菌水溶液が用いられる可能性もある。このような滅菌水溶液は好ましくは適切に緩衝化されており、さらに好ましくは例えば必要十分量の食塩水またはグルコースで等張にされている。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹膜内注射に特に適している。関節内、筋肉内および皮下注射には、油性溶液が適している。これら全ての溶液の滅菌条件下での調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術によって容易に達成される。タンパク質様のIGF-1Rキナーゼ阻害剤の投与のために選択されたいずれの非経口製剤も、阻害剤の生物活性の変性および損失が防がれるように選択すべきである。183加えて、活性物質のいずれかまたはその両方を局所投与してもよく、これは、標準的な製薬上の実施に従って、例えばクリーム、ローション、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏、軟膏などによって局所投与される。例えば約0.1質量/体積~約5質量/体積濃度のIGF-1Rキナーゼ阻害剤を含む局所製剤を製造することができる。184本明細書で用いられる用語IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、目下当業界でよく知られているあらゆるIGF-1Rキナーゼ阻害剤を意味するものであり、このような阻害剤としては、患者に投与すると、特に患者におけるIGF-1受容体の活性化に関与し、その天然のリガンドのIGF-1Rに結合した結果生じる生物活性の阻害を引き起こすあらゆる化学物質例えばヒトの場合、遺伝子ID:3480によってコードされたタンパク質が挙げられる。このようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤としては、患者における癌の治療に関連するIGF-1R活性化をブロックし、さらにIGF-1R活性化の下流の生物学的作用をブロックすることができるあらゆる物質が挙げられる。このような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインに直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用する可能性がある。あるいはこのような阻害剤は、IGF-1受容体の正常な生物活性が妨害または低減されるように、IGF-1受容体のリガンド結合部位またはそれらの一部を占有することによって受容体をその天然リガンドと接触不可能にすることによって作用する可能性がある。あるいはこのような阻害剤は、IGF-1Rポリペプチドの二量体化またはIGF-1Rポリペプチドとその他のタンパク質との相互作用を調節するか、または、IGF-1Rのユビキチン化およびエンドサイトーシスによる分解を強化することによって作用する可能性がある。IGF-1Rキナーゼ阻害剤はまた、IGF-1Rを活性化することができるIGF-1の量を減少させることによって、例えばIGF-1のその受容体への結合を拮抗させることによって、IGF-1のレベルを低くすることによって、または、IGF-1と、IGF-1R以外のタンパク質、例えばIGF結合タンパク質例えばIGFBP3との結合を促進することによっても作用する可能性がある。IGF-1Rキナーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、低分子量の阻害剤、抗体または抗体フラグメント、アンチセンスコンストラクト、低分子干渉RNAすなわちdsRNAによるRNA干渉;RNAi、および、リボザイムが挙げられる。好ましい実施態様において、IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、ヒトIGF-1Rに特異的に結合する有機小分子または抗体である。185IGF-1Rキナーゼ阻害剤としては、例えば、イミダゾピラジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、キナゾリンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、ピリド-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、ピリミド-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、ピロロ-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、ピラゾロ-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、フェニルアミノ-ピリミジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、オキシインドールIGF-1Rキナーゼ阻害剤、インドロカルバゾールIGF-1Rキナーゼ阻害剤、フタラジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、イソフラボンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、キノロンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、および、チルホスチンIGF-1Rキナーゼ阻害剤、ならびにこのようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤のあらゆる医薬的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる186IGF-1Rキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際特許公報WO05/097800これは、6,6-二環の置換ヘテロ二環式プロテインキナーゼ阻害剤が説明されている、国際特許公報WO05/037836これは、イミダゾピラジンIGF-1Rキナーゼ阻害剤が説明されている、国際特許公報WO03/018021およびWO03/018022これは、IGF-1R関連疾患を治療するためのピリミジンが説明されている、国際特許公報WO02/102804およびWO02/102805これは、シクロリグナンおよびIGF-1R阻害剤としてのシクロリグナンが説明されている、国際特許公報WO02/092599これは、IGF-1Rチロシンキナーゼ阻害に応答する病気を治療するためのピロロピリミジンが説明されている、国際特許公報WO01/72751これは、チロシンキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンが説明されているに記載されているもの、さらに、国際特許公報WO00/71129これは、キナーゼのピロロトリアジン阻害剤が説明されている、および、国際特許公報WO97/28161これは、ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよびチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用が説明されているに記載されているもの、インビトロおよびインビボでのIGF-1R阻害活性を有するチルホスチンを説明しているParrizas等Endocrinology13814271433、国際特許公報WO00/35455これは、IGF-1R阻害剤としてのヘテロアリール-アリール尿素が説明されている、国際特許公報WO03/048133これは、IGF-1Rのモジュレーターとしてのピリミジン誘導体が説明されている、国際特許公報WO03/024967、WO03/035614、WO03/035615、WO03/035616およびWO03/035619これは、キナーゼタンパク質に阻害作用を有する化学物質が説明されている、国際特許公報WO03/068265これは、過剰増殖性の状態を治療するための方法および組成物が説明されている、国際特許公報WO00/17203これは、プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンが説明されている、日本国特許公報JP07/133280これは、セフェム系化合物、その製造および抗菌性組成物が説明されている、プテリジンの研究および4位が非置換のプテリジンを説明しているAlbertAetalJournaloftheChemicalSociety1115401547、および、ピラジンからの3-4-ジヒドロプテリジンを介したプテリジン4位非置換の合成を説明しているAAlbertetalChemBiolPteridinesProcIntSymp4th415に記載されているものが挙げられる。187本発明において特に有用なIGF-1Rキナーゼ阻害剤としては、米国特許公開公報US2006/0235031で説明されているような式Iで示される化合物以下参照が挙げられ、以下でそれらの製造を詳細に説明する。式Iで示されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤の代表的なものとしては、PQIPシス-3-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-シクロブチル]-1-2-フェニル-キノリン-7-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イルアミン、および、OSI-906シス-3-[8-アミノ-1-2-フェニル-キノリン-7-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル]-1-メチル-シクロブタノールが挙げられる。188OSI-906は、以下のような構造を有する:189PQIPは、以下のような構造を有する:190191式Iで示されるIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、米国特許公開公報US2006/0235031で説明されているように、以下に示す式で示される:192またはそれらの医薬的に許容される塩であって、式中:193X1およびX2は、それぞれ独立して、N、または、C-E1aaであり;194X5は、N、C-E1aa、または、N-E1aaであり;195X3、X4、X6およびX7は、それぞれ独立して、NまたはCであり;196ここでX3、X4、X5、X6およびX7のうち少なくとも1つは、独立してNまたはN-E1aaであり;197Q1は、であり;198X11、X12、X13、X14、X15およびX16は、それぞれ独立して、N、C-E11bb、または、N-O-であり;199ここでX11、X12、X13、X14、X15およびX16のうち少なくとも1つはは、NまたはN-O-であり;200R1は、存在しないか、C0~10アルキル、シクロC3~10アルキル、ビシクロC5~10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロC5~10アルキル、スピロアルキル、または、ヘテロスピロアルキルであり、これらはいずれも、1またはそれより多くの独立したG11置換基で任意に置換されていてもよく;201E1、E11、G1およびG41は、それぞれ独立して、ハロ、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3R2aj1、-C=OR2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-SOj1R2、-SO2NR2R3、-NR2C=OR3、-NR2C=OOR3、-NR2C=ONR3R2a、-NR2SOj1R3、-C=SOR2、-C=OSR2、-NR2C=NR3NR2aR3a、-NR2C=NR3OR2a、-NR2C=NR3SR2a、-OC=OOR2、-OC=ONR2R3、-OC=OSR2、-SC=OOR2、-SC=ONR2R3、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C1~10アルコキシC1~10アルキル、C1~10アルコキシC2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキニル、C1~10アルキルチオC1~10アルキル、C1~10アルキルチオC2~10アルケニル、C1~10アルキルチオC2~10アルキニル、シクロC3~8アルキル、シクロC3~8アルケニル、シクロC3~8アルキルC1~10アルキル、シクロC3~8アルケニルC1~10アルキル、シクロC3~8アルキルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルキルC2~10アルキニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルキニル、ヘテロシクリル-C0~10アルキル、ヘテロシクリル-C2~10アルケニル、または、ヘテロシクリル-C2~10アルキニルであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333R222aj1a、-C=OR222、-CO2R222、-C=ONR222R333、-NO2、-CN、-S=Oj1aR222、-SO2NR222R333、-NR222C=OR333、-NR222C=OOR333、-NR222C=ONR333R222a、-NR222SOj1aR333、-C=SOR222、-C=OSR222、-NR222C=NR333NR222aR333a、-NR222C=NR333OR222a、-NR222C=NR333SR222a、-OC=OOR222、-OC=ONR222R333、-OC=OSR222、-SC=OOR222、または、-SC=ONR222R333置換基で置換されていてもよく;202または、E1、E11またはG1は、任意に-W1n-Y1m-R4であってもよく;203または、E1、E11、G1またはG41は、任意に、独立して、アリール-C0~10アルキル、アリール-C2~10アルケニル、アリール-C2~10アルキニル、ヘタリール-C0~10アルキル、ヘタリール-C2~10アルケニル、または、ヘタリール-C2~10アルキニルであってもよく、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333R222aj2a、-COR222、-CO2R222、-C=ONR222R333、-NO2、-CN、-SOj2aR222、-SO2NR222R333、-NR222C=OR333、-NR222C=OOR333、-NR222C=ONR333R222a、-NR222SOj2aR333、-C=SOR222、-C=OSR222、-NR222C=NR333NR222aR333a、-NR222C=NR333OR222a、-NR222C=NR333SR222a、-OC=OOR222、-OC=ONR222R333、-OC=OSR222、-SC=OOR222、または、-SC=ONR222R333置換基で置換されていてもよく;204G11は、ハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31R2a1j4、-COR21、-CO2R21、-C=ONR21R31、-NO2、-CN、-SOj4R21、-SO2NR21R31、NR21C=OR31、NR21C=OOR31、NR21C=ONR31R2a1、NR21SOj4R31、-C=SOR21、-C=OSR21、-NR21C=NR31NR2a1R3a1、-NR21C=NR31OR2a1、-NR21C=NR31SR2a1、-OC=OOR21、-OC=ONR21R31、-OC=OSR21、-SC=OOR21、-SC=ONR21R31、-POOR21OR31、C1~10アルキリデン、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C1~10アルコキシC1~10アルキル、C1~10アルコキシC2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキニル、C1~10アルキルチオC1~10アルキル、C1~10アルキルチオC2~10アルケニル、C1~10アルキルチオC2~10アルキニル、シクロC3~8アルキル、シクロC3~8アルケニル、シクロC3~8アルキルC1~10アルキル、シクロC3~8アルケニルC1~10アルキル、シクロC3~8アルキルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルキルC2~10アルキニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルキニル、ヘテロシクリル-C0~10アルキル、ヘテロシクリル-C2~10アルケニル、または、ヘテロシクリル-C2~10アルキニルであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、オキソ、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331R222a1j4a、-COR2221、-CO2R2221、-C=ONR2221R3331、-NO2、-CN、-SOj4aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C=OR3331、-NR2221C=OOR3331、-NR2221C=ONR3331R222a1、-NR2221SOj4aR3331、-C=SOR2221、-C=OSR2221、-NR2221C=NR3331NR222a1R333a1、-NR2221C=NR3331OR222a1、-NR2221C=NR3331SR222a1、-OC=OOR2221、-OC=ONR2221R3331、-OC=OSR2221、-SC=OOR2221、-POOR2221OR3331、または、-SC=ONR2221R3331置換基で置換されていてもよく;205または、G11は、アリール-C0~10アルキル、アリール-C2~10アルケニル、アリール-C2~10アルキニル、ヘタリール-C0~10アルキル、ヘタリール-C2~10アルケニル、または、ヘタリール-C2~10アルキニルであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331R222a1j5a、-COR2221、-CO2R2221、-C=ONR2221R3331、-NO2、-CN、-SOj5aR2221、-SO2NR2221R3331、-NR2221C=OR3331、-NR2221C=OOR3331、-NR2221C=ONR3331R222a1、-NR2221SOj5aR3331、-C=SOR2221、-C=OSR2221、-NR2221C=NR3331NR222a1R333a1、-NR2221C=NR3331OR222a1、-NR2221C=NR3331SR222a1、-OC=OOR2221、-OC=ONR2221R3331、-OC=OSR2221、-SC=OOR2221、-POOR2221OR3331、または、-SC=ONR2221R3331置換基で置換されていてもよく;206または、G11はCであり、それらが結合する炭素と一緒になって、R5およびG111で置換される二重結合C=Cを形成し;207R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331およびR333a1は、それぞれ独立して、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C1~10アルコキシC1~10アルキル、C1~10アルコキシC2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキニル、C1~10アルキルチオC1~10アルキル、C1~10アルキルチオC2~10アルケニル、C1~10アルキルチオC2~10アルキニル、シクロC3~8アルキル、シクロC3~8アルケニル、シクロC3~8アルキルC1~10アルキル、シクロC3~8アルケニルC1~10アルキル、シクロC3~8アルキルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルキルC2~10アルキニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルキニル、ヘテロシクリル-C0~10アルキル、ヘテロシクリル-C2~10アルケニル、ヘテロシクリル-C2~10アルキニル、アリール-C0~10アルキル、アリール-C2~10アルケニル、または、アリール-C2~10アルキニル、ヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2~10アルケニル、または、ヘタリール-C2~10アルキニルであり、これらはいずれも、1個またはそれより多くの独立したG111置換基で任意に置換されていてもよく;208または、-NR2R3R2aj1、または、-NR222R333R222aj1a、または、-NR222R333R222aj2a、または、-NR21R31R2a1j4、または、-NR2221R3331R222a1j4a、または、-NR2221R3331R222a1j5aのケースにおいて、R2およびR3、または、R222およびR333、または、R2221およびR3331はそれぞれ、任意に、それらが結合している窒素原子と一緒になって3~10員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、ここで前記環は、1個またはそれより多くの独立したG1111置換基で任意に置換されていてもよく、さらに、ここで前記環は、任意に、R2およびR3、または、R222およびR333、または、R2221およびR3331が結合している窒素以外の1個またはそれより多くのヘテロ原子を含んでいてもよく;209W1およびY1は、それぞれ独立して、-O-、-NR7-、-SOj7-、-CR5R6-、-NCOOR7-、-NCOR7-、-NSO2R7-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NR7-、-CHNR7-、-CH2NCOR7-、-CH2NCOOR7-、-CH2NSO2R7-、-CHNHR7-、-CHNHCOR7-、-CHNHSO2R7-、-CHNHCOOR7-、-CHOCOR7-、-CHOCONHR7-、-CH=CH-、-C≡C-、-C=NOR7-、-CO-、-CHOR7-、-CONR7-、-NR7CO-、-NR7SO-、-NR7SO2--OCONR7-、-NR7CONR8-、-NR7COO-、-SONR7-、-SO2NR7-、-NCOR7SO-、-NCOR7SO2-、-NR7SONR8-、-NR7SO2NR8-、-CONR7CO-、-SONR7CO-、-SO2NR7CO-、-OSONR7-、-OSO2NR7-、-NR7SOO-、-NR7SO2O-、-NR7SOCO-、-NR7SO2CO-、-SONCOR7-、-SO2NCOR7-、-NR7SONR8-、-NR7SO2NR8-、-COO-、-NR7POR8O-、-NR7POR8-、-NR7POOR8O-、-NR7POOR8-、-NCOR7POR8O-、-NCOR7POR8-、-NCOR7POOR8O-、-NCOR7POR8-、-CHR7SO-、-CHR7SO2-、-CHR7NCOOR8-、-CHR7NCOR8-、-CHR7NSO2R8-、-CHR7O-、-CHR7S-、-CHR7NR8-、-CHR7NCOR8-、-CHR7NCOOR8-、-CHR7NSO2R8-、-CHR7C=NOR8-、-CHR7CO-、-CHR7CHOR8-、-CHR7CONR8-、-CHR7NR8CO-、-CHR7NR8SO-、-CHR7NR8SO2-、-CHR7OCONR8-、-CHR7NR8CONR7a-、-CHR7NR8COO-、-CHR7SONR8-、-CHR7SO2NR8-、-CHR7NCOR8SO-、-CHR7NCOR8SO-、-CHR7NR8SONR7a-、-CHR7NR8SO2NR7a-、-CHR7CONR8CO-、-CHR7SONR8CO-、-CHR7SO2NR8CO-、-CHR7OSONR8-、-CHR7OSO2NR8-、-CHR7NR8SOO-、-CHR7NR8SO2O-、-CHR7NR8SOCO-、-CHR7NR8SO2CO-、-CHR7SONCOR8-、-CHR7SO2NCOR8-、-CHR7NR8SONR7a-、-CHR7NR8SO2NR7a-、-CHR7COO-、-CHR7NR8POR7aO-、-CHR7NR8POR7a-、-CHR7NR8POOR7aO-、-CHR7NR8POOR7a-、-CHR7NCOR8POR7aO-、-CHR7NCOR8POR7a-、-CHR7NCOR8POOR7aO-、または、-CHR7NCOR8POR7a-であり;210R5、R6、G111およびG1111は、それぞれ独立して、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C1-10アルコキシC1~10アルキル、C1~10アルコキシC2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキニル、C1-10アルキルチオC1~10アルキル、C1~10アルキルチオC2~10アルケニル、C1~10アルキルチオC2~10アルキニル、シクロC3~8アルキル、シクロC3~8アルケニル、シクロC3~8アルキルC1~10アルキル、シクロC3~8アルケニルC1~10アルキル、シクロC3~8アルキルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルキルC2~10アルキニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルキニル、ヘテロシクリル-C0~10アルキル、ヘテロシクリル-C2~10アルケニル、ヘテロシクリル-C2~10アルキニル、アリール-C0~10アルキル、アリール-C2~10アルケニル、アリール-C2~10アルキニル、ヘタリール-C0~10アルキル、ヘタリール-C2~10アルケニル、または、ヘタリール-C2~10アルキニルであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-COR77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-SOj5aR77、-SO2NR77R87、-NR77C=OR87、-NR77C=OOR87、-NR77C=ONR78R87、-NR77SOj5aR87、-C=SOR77、-C=OSR77、-NR77C=NR87NR78R88、-NR77C=NR87OR78、-NR77C=NR87SR78、-OC=OOR77、-OC=ONR77R87、-OC=OSR77、-SC=OOR77、-POOR77OR87、または、-SC=ONR77R87置換基で置換されていてもよく;211または、R5およびR6は、任意にそれらが結合する炭素原子と一緒になって、3~10員環の飽和または不飽和の環を形成してもよく、ここで前記環は、任意に1個またはそれより多くの独立したR69置換基で置換されていてもよく、さらに、ここで前記環は、任意に、1個またはそれより多くのヘテロ原子を含んでいてもよく;212R7、R7aおよびR8は、それぞれ独立して、アシル、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または、シクロC3~10アルキルであり、これらはいずれも、1個またはそれより多くの独立したG111置換基で任意に置換されていてもよく;213R4は、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロC3~10アルキル、ヘテロシクリル、シクロC3~8アルケニル、または、ヘテロシクロアルケニルであり、これらはいずれも、1個またはそれより多くの独立したG41置換基で任意に置換されていてもよく;214R69は、ハロ、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-C=ONR78R88、-NO2、-CN、-SOj8R78、-SO2NR78R88、C0~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C1~10アルコキシC1~10アルキル、C1~10アルコキシC2~10アルケニル、C1~10アルコキシC2~10アルキニル、C1~10アルキルチオC1~10アルキル、C1~10アルキルチオC2~10アルケニル、C1~10アルキルチオC2~10アルキニル、シクロC3~8アルキル、シクロC3~8アルケニル、シクロC3~8アルキルC1~10アルキル、シクロC3~8アルケニルC1~10アルキル、シクロC3~8アルキルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルキルC2~10アルキニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルキニル、ヘテロシクリル-C0~10アルキル、ヘテロシクリル-C2~10アルケニル、または、ヘテロシクリル-C2~10アルキニルであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、シアノ、ニトロ、-OR778、-SO2NR778R888、または、-NR778R888置換基で置換されていてもよく;215または、R69は、アリール-C0~10アルキル、アリール-C2~10アルケニル、アリール-C2~10アルキニル、ヘタリール-C0~10アルキル、ヘタリール-C2~10アルケニル、ヘタリール-C2~10アルキニル、モノC1~6アルキルアミノC1~6アルキル、ジC1~6アルキルアミノC1~6アルキル、モノアリールアミノC1~6アルキル、ジアリールアミノC1~6アルキル、または、-NC1-6アルキル-C1~6アルキル-アリールであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、シアノ、ニトロ、-OR778、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ハロC1~10アルキル、ハロC2~10アルケニル、ハロC2~10アルキニル、-COOH、C1~4アルコキシカルボニル、-C=ONR778R888、-SO2NR778R888、または、-NR778R888置換基で置換されていてもよく;216または、-NR78R88のケースにおいて、R78およびR88は、任意に、それらが結合している窒素原子と一緒になって3~10員環の飽和または不飽和の環を形成していてもよく、ここで前記環は、任意に1個またはそれより多くの独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1~10アルコキシ、-SO2NR778R888、または、-NR778R888置換基で置換されていてもよく、さらに、ここで前記環は、任意に、R78およびR88が結合している窒素以外の1個またはそれより多くのヘテロ原子を含んでいてもよく;217R77、R78、R87、R88、R778およびR888は、それぞれ独立して、C0~10アルキル、C2-10アルケニル、C2~10アルキニル、C1~10アルコキシC1~10アルキル、C1~10アルコキシC2~10アルケニル、C1-10アルコキシC2~10アルキニル、C1~10アルキルチオC1~10アルキル、C1~10アルキルチオC2~10アルケニル、C1-10アルキルチオC2~10アルキニル、シクロC3~8アルキル、シクロC3~8アルケニル、シクロC3~8アルキルC1~10アルキル、シクロC3~8アルケニルC1~10アルキル、シクロC3~8アルキルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルケニル、シクロC3~8アルキルC2~10アルキニル、シクロC3~8アルケニルC2~10アルキニル、ヘテロシクリル-C0~10アルキル、ヘテロシクリル-C2~10アルケニル、ヘテロシクリル-C2~10アルキニル、C1~10アルキルカルボニル、C2-10アルケニルカルボニル、C2~10アルキニルカルボニル、C1~10アルコキシカルボニル、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル、モノC1~6アルキルアミノカルボニル、ジC1-6アルキルアミノカルボニル、モノアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、または、C1-10アルキルアリールアミノカルボニルであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1~10アルコキシ、-SO2NC0-4アルキルC0-4アルキル、または、-NC0~4アルキルC0~4アルキル置換基で置換されていてもよく;218または、R77、R78、R87、R88、R778およびR888は、それぞれ独立して、アリール-C0-10アルキル、アリール-C2~10アルケニル、アリール-C2~10アルキニル、ヘタリール-C0-10アルキル、ヘタリール-C2~10アルケニル、ヘタリール-C2~10アルキニル、モノC1-6アルキルアミノC1~6アルキル、ジC1~6アルキルアミノC1~6アルキル、モノアリールアミノC1-6アルキル、ジアリールアミノC1~6アルキル、または、-NC1-6アルキル-C1~6アルキル-アリールであり、これらはいずれも、任意に、1個またはそれより多くの独立したハロ、シアノ、ニトロ、-OC0~4アルキル、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ハロC1~10アルキル、ハロC2~10アルケニル、ハロC2~10アルキニル、-COOH、C1~4アルコキシカルボニル、-CONC0~4アルキルC0~10アルキル、-SO2NC0-4アルキルC0-4アルキル、または、-NC0~4アルキルC0~4アルキル置換基で置換されていてもよく;219n、m、j1、j1a、j2a、j4、j4a、j5a、j7およびj8は、それぞれ独立して0、1または2であり;および、aa、および、bbは、それぞれ独立して0または1である。220本発明に従って使用することができるIGF-1Rキナーゼ阻害剤の追加の具体例としては、以下のものが挙げられる:h7C10ピエールファーブル研究所CentredeRecherchePierreFabre、IGF-1アンタゴニスト;EM-164イムノジェン社ImmunoGenInc、IGF-1R調節因子;CP-751871ファイザー社、IGF-1アンタゴニスト;ランレオチドイプセンIpsen、IGF-1アンタゴニスト;IGF-1Rオリゴヌクレオチドリンクスセラピューティクス社LynxTherapeuticsInc;IGF-1オリゴヌクレオチド国立癌研究所NationalCancerInstitute;ノバルティスが開発中のIGF-1Rタンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤Novartis例えばNVP-AEW541、GarciaEcheverriaCetalCancerCell5231239;または、NVP-ADW742、MitsiadesCSetalCancerCell5221230;IGF-1Rタンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤オントジェン社OntogenCorp;OSI-906OSIファーマシューティカルズ;AG-1024CamirandAetalBreastCancerResearch7R570R579CamirandAandPollakMBritJCancer9018251829;ファイザー社、IGF-1アンタゴニスト;チルホスチンAG-538およびI-OMe-AG538;BMS-536924、低分子量のIGF-1R阻害剤;PNU-145156Eファルマシアアップジョン社PharmaciaUpjohnSpA、IGF-1アンタゴニスト;BMS536924、二重のIGF-1R、および、IRキナーゼ阻害剤ブリストルマイヤーズスクイブ;HuangFetalCancerRes69161170;BMS-554417、二重のIGF-1R、および、IRキナーゼ阻害剤ブリストルマイヤーズスクイブ;HaluskaPetalCancerRes20066636271;EW541ノバルティス;GSK621659AグラクソスミスクラインGlaxoSmithKline;INSM-18インスメッドインスメッド;および、XL-228エクセリクシス。221抗体ベースのIGF-1Rキナーゼ阻害剤としては、その天然リガンドによってIGF-1R活性化を部分的または完全にブロックすることができるあらゆる抗IGF-1R抗体または抗体フラグメントが挙げられる。さらに抗体ベースのIGF-1Rキナーゼ阻害剤としては、IGF-1R活性化を部分的または完全にブロックすることができるあらゆる抗IGF-1抗体または抗体フラグメントも挙げられる。抗体ベースのIGF-1Rキナーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、LarssonOetalBritJCancer9220972101、および、IbrahimYHandYeeDClinCancerRes11944s950sで説明されているもの、または、イムクローンImcloneによって開発されたもの例えばA12、または、シェリングプラウ研究所ScheringPloughResearchInstituteによって開発されたもの例えば19D12;または、米国公開特許公報US2005/0136063A1、および、US2004/0018191A1で説明されているものが挙げられる。IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、モノクローナル抗体であってもよいし、または、それらの結合特異性を有する抗体または抗体フラグメントであってもよい。本発明で使用することができる具体的な追加の抗IGF-1R抗体としては、IMCLA12別名シクスツムマブ;イムクローンImclone、MK0646メルクMerck、CP751871別名フィギツムマブfigitumumab;ファイザー、AMG479アムジェンAmgen、および、SCH717454別名。ロバツムマブ;シェリングプラウSchering-PloughメルクMerckが挙げられる。222追加の抗体ベースのIGF-1Rキナーゼ阻害剤は、周知の方法に従って、例えば、なかでもブタ、ウシ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ヒツジおよびマウスから選択された宿主動物に適切な抗原またはエピトープを投与することによって生産することができる。抗体産生を強化するために、当業界でよく知られている様々なアジュバントを用いることができる。223本発明の実施において有用な抗体はポリクローナルであってもよいが、好ましくはモノクローナル抗体である。IGF-1Rに対するモノクローナル抗体は、連続した培養中の細胞系で抗体分子を生産させるあらゆる技術を用いて生産し単離することができる。生産および単離の技術としては、これらに限定されないが、最初にKohlerandMilsteinGenesDev1331913197ElbashirSMetalNature411494498HannonGJNature418244251McManusMTandSharpPANatureReviewsGenetics3737747BremmelkampTRetalScience296550553;米国特許第6,573,099号および6,506,559号;および、国際特許公報WO01/36646、WO99/32619、および、WO01/68836を参照。228リボザイムは、本発明で使用するのに適したIGF-1Rキナーゼ阻害剤としても機能する可能性がある。リボザイムは、特異的なRNA切断を触媒することができる酵素的なRNA分子である。リボザイムの作用機序は、リボザイム分子の相補的標的RNAへの配列特異的なハイブリダイゼーション、それに続いてエンドヌクレアーゼによる切断を含む。従って、本発明の範囲において、IGF-1RのmRNA配列のエンドヌクレアーゼによる切断を特異的かつ効率的に触媒する加工されたヘアピンまたはハンマーヘッド型モチーフのリボザイム分子が有用である。まず、標的分子を典型的には以下の配列GUA、GUUおよびGUCを含むリボザイム切断部位に関してスキャンすることによってRNA標的内の存在し得るあらゆる特異的なリボザイム切断部位を同定する。それらが同定されたら、予測された構造的特徴例えばオリゴヌクレオチド配列を不適合にすることができる二次構造について、切断部位を含む標的の遺伝子領域に対応する約15~20個のリボヌクレオチドの低分子RNA配列を評価することができる。また候補標的の適性は、例えばリボヌクレアーゼ保護分析を用いてそれらの相補的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションの達成可能性を試験することによっても評価することもできる。229IGF-1Rキナーゼ阻害剤として有用なアンチセンスオリゴヌクレオチドとリボザイムはいずれも既知の方法によって製造することができる。このような方法は、例えば固相ホスホラミダイト化学合成による化学合成のための技術を含む。あるいは、アンチセンスRNA分子は、インビトロまたはインビボでのこのようなRNA分子をコードするDNA配列の転写によって生成することができる。このようなDNA配列は、適切なRNAポリメラーゼプロモーター、例えばT7またはSP6ポリメラーゼプロモーターを包含する多種多様のベクターに包含させることができる。細胞内の安定性を高め半減期を長くするための手段として、本発明のオリゴヌクレオチドに様々な改変を導入することができる。可能性のある改変としては、これらに限定されないが、分子の5’および/または3’末端へのリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのフランキング配列の付加、または、オリゴヌクレオチド主鎖内に、ホスホジエステラーゼによる連結ではなくホスホ-チオエートまたは2’-O-メチルを使用することが挙げられる。230本発明の治療方法に関して、IGF-1Rキナーゼ阻害剤は、医薬的に許容されるキャリアー、および、非毒性の治療有効量のIGF-1Rキナーゼ阻害剤化合物それらの医薬的に許容される塩なども含むで構成される組成物として用いられる。231用語医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から製造された塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合、それに対応する塩は、無機塩基および有機塩基などの医薬的に許容される非毒性の塩基からうまく製造することができる。このような無機塩基から誘導された塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅第二銅および第一銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン第二マンガンおよび第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。特に好ましいくは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機性の非毒性の塩基から誘導された塩としては、第一、第二および第三アミンの塩、加えて環状アミンの塩、ならびに、置換アミンの塩、例えば天然に存在する置換アミンの塩および合成された置換アミンの塩が挙げられる。塩を形成することができるその他の医薬的に許容される有機性の非毒性の塩基としては、イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N’,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。232本発明で使用される化合物が塩基性である場合、それに対応する塩は、無機酸および有機酸などの医薬的に許容される非毒性の酸からうまく製造することができる。このような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および、酒石酸である。233本発明で使用される活性成分としてIGF-1Rキナーゼ阻害剤化合物それらの医薬的に許容される塩なども含むを含む医薬組成物は、医薬的に許容されるキャリアーを含んでいてもよく、さらに任意にその他の治療用成分またはアジュバントを含んでいてもよい。その他の治療剤としては、上記で列挙したような細胞毒性の物質、化学療法剤もしくは抗癌剤、または、このような物質の作用を強める物質が挙げられる。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与例えば皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与などに適した組成物を含むが、最適な経路は、特定されたいずれのケースにおいても具体的な宿主、ならびに活性成分が投与されている状態の性質および重症度によって決定されると予想される。都合のよい形態としては、本医薬組成物は1回投与量で提供され、薬学分野において公知の方法のいずれかによって製造することができる。234実際には、本発明のIGF-1Rキナーゼ阻害剤化合物それらの医薬的に許容される塩なども含むは、活性成分として、従来の調剤技術に従って製剤用キャリアーと組み合わせて均一な混合状態にしてもよい。このようなキャリアーは、例えば経口または非経口投与静脈内投与などの投与に適した製剤の形態に応じて多種多様の形態であってよい。従って本発明の医薬組成物は経口投与に適した別々の単位として提供されてもよく、このような単位としては、例えば、予め決められた量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤が挙げられる。さらに本組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性の液体、水中油型エマルジョン、または、油中水型の液状エマルジョンとして提供されてもよい。上記の一般的な投薬形態に加えて、IGF-1Rキナーゼ阻害剤例えばそれらの各成分の医薬的に許容される塩などはまた、放出制御する手段および/または送達装置によって投与することもできる。このような組み合わせの組成物はあらゆる薬学的な方法を用いて製造することができる。このような方法は、一般的に、活性成分と1種またはそれより多くの必須成分を構成するキャリアーとを一緒にする工程を含む。一般的に、本組成物は、活性成分を、液体キャリアーもしくは微粉化した固体キャリアまたはその両方と均一によく混ざった状態に混合することによって製造される。続いて得られた生成物を、提供時の望ましい形態に都合よく成形することもできる。235また、本発明で用いられるIGF-1Rキナーゼ阻害剤化合物それらの医薬的に許容される塩なども含むを、1種またはそれより多くのその他の治療活性を有する化合物と組み合わせて医薬組成物に包含されていてもよい。その他の治療活性を有する化合物としては、上記で列挙したような細胞毒性の物質、化学療法剤もしくは抗癌剤、または、このような物質の作用を強める物質が挙げられる。236従って、本発明の一実施態様において、本医薬組成物は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤化合物を抗癌剤と組み合わせて含んでいてもよく、ここで前記抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、微小管阻害剤、ポドフィロトキシン、抗生物質、ニトロソウレア、ホルモン治療剤、キナーゼ阻害剤、腫瘍細胞アポトーシスの活性化因子、および、抗血管新生剤からなる群より選択されるものである。237用いられる製剤用キャリアーは、例えば固体、液体または気体であってよい。固形キャリアーの例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、および、ステアリン酸が挙げられる。液体キャリアーの例は、シュガーシロップ、落花生油、オリーブ油、および、水である。気体キャリアーの例としては、二酸化炭素、および、窒素が挙げられる。238経口用投薬形態の組成物を製造する場合、あらゆる便利な製薬媒体を用いることができる。懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口用液状製剤を形成するためには、例えば水、グリコール、油、アルコール、矯味矯臭剤、保存剤、着色剤などを用いることができる;一方で、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口用固形製剤を形成するためには、例えばデンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのキャリアーを用いることができる。好ましい経口用の投与単位は、投与しやすさから錠剤およびカプセルであり、従って固形製剤用キャリアーが用いられる。任意に、標準的な水性の技術または非水性の技術で錠剤をコーティングしてもよい。239本発明で用いられる組成物を含む錠剤は圧縮または成形によって製造することもでき、このような錠剤は任意に1種またはそれより多くの補助的な成分またはアジュバントを含んでいてもよい。圧縮錠剤は、適切な装置で、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合された流動しやすい形態例えば粉末または顆粒の活性成分を圧縮することによって製造することもできる。成形錠剤は、適切な装置で、不活性な液体希釈剤で加湿した粉末状化合物の混合物を成形することによって製造してもよい。錠剤はそれぞれ、好ましくは約0.05mg~約5gの活性成分を含み、カシェ剤またはカプセルはそれぞれ、好ましくは約0.05mg~約5gの活性成分を含む。240例えばヒトへの経口投与を目的とした調合物は約0.5mg~約5gの活性物質を含んでいてもよく、このような活性物質は適切で便利な量のキャリアー材料と配合され、このキャリアー材料の量は組成物全量の約5~約95パーセントの範囲の様々な量であり得る。1回投与量は、一般的には約1mg~約2gの活性成分を含むと予想され、典型的には、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または、1000mgの活性成分を含むと予想される。241本発明で使用される非経口投与に適切な医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として調製することもできる。適切な界面活性剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。分散液はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物で調製することもできる。さらに、有害な微生物増殖を防ぐために保存剤が含まれていてもよい。242本発明で使用される注射用途に適切な医薬組成物としては、滅菌水溶液または分散液が挙げられる。さらにこのような組成物は、このような滅菌注射用溶液または分散液を即時調製するための滅菌粉末の形態であってもよい。いずれのケースにおいても、最終的な注射可能な形態は、滅菌されていなければならなず、さらに注射器で操作しやすいように効果的に流動し得るものでなければならない。このような医薬組成物は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならなず、従って、好ましくは、細菌や菌類などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。キャリアーは、例えば水、エタノール、ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール、植物油、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。243本発明に係る医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤または同種のもの等の局所的使用に適した形態であってもよい。さらに本組成物は、経皮送達のための装置で使用するのに適した形態であってもよい。このような調合物を、IGF-1Rキナーゼ阻害剤化合物それらの医薬的に許容される塩なども含むを利用して従来の加工方法によって調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料と水とを、望ましい粘稠度を有するクリームまたは軟膏が生産されるように約5質量~約10質量の上記化合物と共に混合することによって調製される。244本発明に係る医薬組成物は、直腸内投与に適した形態であってもよく、このような場合のキャリアーは固体である。好ましくは、このような混合物を単位用量の坐剤の形態にすることである。適切なキャリアーとしては、カカオバター、および、当業界において一般的に使用されているその他の材料が挙げられる。坐剤は、まずキャリアーを軟らかくするか融解させ、これを組成物とを混合し、続いて型の中で冷却し成形することによってうまく形成することができる。245上述のキャリアー成分に加えて、上述の医薬製剤は、必要に応じて1種またはそれより多くの追加のキャリアー成分を含んでいてもよく、このような追加のキャリアー成分としては、例えば希釈剤、緩衝液、矯味矯臭剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤例えば抗酸化剤などが挙げられる。さらに調合物を対象の受容者の血液と等張にするためにその他のアジュバントが含まれていてもよい。またIGF-1Rキナーゼ阻害剤化合物それらの医薬的に許容される塩なども含むを含む組成物は、粉末または液状濃縮物の形態に調製することもできる。246本発明を実施するために用いられる化合物の用量レベルは、およそ本明細書において説明されている通りであるか、または、これらの化合物に関して当業界で説明されている通りであると予想される。しかし当然のことながら、個々の患者それぞれのにとっての特定の用量レベルは、例えば年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、経路、排泄の頻度、薬の組み合わせ、および、治療を受けている特定の病気の重症度などの様々な要因に応じて決定されると予想される。247本発明はさらに、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いていることを特徴とする、本明細書において説明されるあらゆる治療方法、治療方法について説明されているのと同じ指示、同一の条件または様式で使用するための、それに対応する医薬品の製造方法を提供するものであり、ここで、代替の治療方法の実施態様において追加の物質、阻害剤または状態のいずれかが特定されている場合、それらも、それに対応する医薬品の製造方法の代替の実施態様に包含されることとする。本発明はまた、本明細書において説明される癌の治療方法のいずれかで使用するためのIGF-1Rキナーゼ阻害剤も提供する。248当業界でよく知られている多くの代替の実験方法が、本明細書で本発明の実施において具体的に説明されたものの代わりにうまく利用できる場合があり、ここで、このような代替の実験方法としては、例えば本発明に関連する技術分野で利用可能な優れたマニュアルや教本の多くで説明されている方法例えば、UsingAntibodiesALaboratoryManualeditedbyHarlowEandLaneD1999ColdSpringHarborLaboratoryPressRoeBAetal1996DNAIsolationandSequencingJohnWileySonsMethodsinEnzymologyChimericGenesandProteins2000edJAbelsonMSimonSEmrJThornerAcademicPressMolecularCloningaLaboratoryManual20013rdEditionbyJosephSambrookandPeterMacCallumCurrentProtocolsinMolecularBiologyEdFredMAusubeletalJohnWileySonsCurrentProtocolsinProteinScienceEdJohnEColiganJohnWileySonsandMethodsinEnzymologyGuidetoproteinPurification1990Vol182EdDeutscherMPAcedemicPressInc、または、分子生物学における実験方法の説明を掲載している様々な大学や企業のウェブサイトで説明されている方法が挙げられる。249本発明は、以下に示す実験の詳細からよりよく理解されるものと思われる。しかしながら当業者であれば容易に理解するものと思われるが、考察された具体的な方法および結果は、以下に示される請求項をより十分に説明するために単に本発明の説明を示しただけであり、それらを限定するものとして解釈されないこととする。250実験の詳細:251材料および方法252IGF-1R阻害剤化合物253IGF-1R阻害剤化合物OSI-906を、OSIファーマシューティカルズ、メルビル,ニューヨーク州から得た。OSIP-906シス-3-[8-アミノ-1-2-フェニル-キノリン-7-イル-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル]-1-メチル-シクロブタノールを特許出願番号WO2005/097800で説明されている方法によって合成した。化合物の同一性および純度>99を、1Hおよび13C核磁気共鳴、マススペクトロメトリーMS、および、高速液体クロマトグラフィーによってそれぞれブルカーBrukerのアドバンス400Advance400、ウォーターズのWatersマイクロマスZQMicromassZQ、および、ウォーターズのLCモジュールIプラスLCModuleIPlus装置を用いて検証した、さらに元素分析によっても検証した。インビトロでの生化学分析または細胞分析で使用するためのOSI-906を10mmol/Lストック溶液としてDMSO中に溶解させた。254細胞系および培養。ヒト癌細胞系をアメリカンタイプカルチャーコレクションAmericanTypeCultureCollectionATCCバージニア州マナッサスまたは以下に指定する追加の供給元から得て、説明通りに倍地中で培養した。また腫瘍タイプも、以下に指定したものを用いた:H295R副腎皮質癌;ATCC、NCI-H322NSCLC;ECACC、NCI-H460NSCLC;ATCC、SW1573NSCLC;ATCC、H1703NSCLC;ATCC、BxPC3膵臓;ATCC、OVCAR5卵巣;NCI、MDAH-2774卵巣;ATCC、Igrov1卵巣;NCI、GEO結腸;ロズウェルパーク癌研究所RoswellParkCancerInstituteRPCC、HT-29結腸;ATCC、RKO結腸;ATCC、H226NSCLC;ATCC、8226骨髄腫;ATCC、H929骨髄腫;ATCC、U266骨髄腫;ATCC、SKES1ユーイング肉腫;ATCC、RDESユーイング肉腫;ATCC、RD横紋筋肉腫;ATCC、DU4475乳房;ATCC、SKNAS神経芽細胞腫;ATCC、2650鼻の扁平上皮癌;ATCC、OVCAR4卵巣;NCI、A673ユーイング肉腫;ATCC、BT474乳房;ATCC、1386口腔の扁平上皮癌;MSKCC,NY、1186SCCHN;MSKCC,NY、Colo205結腸;ATCC、HCT-15結腸;ATCC、Fadu口腔の扁平上皮癌;ATCC、SKBR3乳房;ATCC、1483HNSCC;MSKCC,NY、HSC-2HNSCC;理研バイオリソースセンターRIKENBioResourceCenter日本国3050074茨城県つくば市、SKOV-3卵巣;ATCC、OVCAR-3卵巣;NCI、OVCAR-8卵巣;NCI、CaOV3卵巣;ATCC。細胞を、インキュベーター中で、5CO2を含む雰囲気下で37°Cで維持した。細胞を、規定通りにマイコプラスママイコアラートMycoAlertキャンブレックスバイオサイエンスCambrexBioScienceメリーランド州ボルチモアの存在に関してスクリーニングした。増殖阻害分析のために、細胞を平板培養して、24時間増殖させた。24時間後、細胞がおよそ15のコンフルエントに達したときにOSI-906の連続希釈液を添加し、細胞をさらに72時間増殖させた。セルタイター-Glo試薬プロメガ社PromegaCorpウィスコンシン州マディソンを用いて細胞の生存率を分析した。255増殖分析。セルタイターGlo分析プロメガを用いて増殖を分析し、OSI-906投与から72時間後に測定した。分析の基準は、細胞培養プレートウェル中に存在するATPの発光定量である。実質的に、ウェル中の生存可能な細胞の数が多ければ多いほど、存在するATP量も多くなる。この分析は、ATPに結合して発光シグナルを生産する基質を利用しており、このシグナルはルミノメーターで読取ることができる。特に他の規定がない限り、製造元の説明書に従った。簡単に言えば、1日目に、白色のポリスチレン製96ウェル分析プレートで、10血清を含む増殖培地120μl中で細胞を4000細胞/ウェルの密度になるまで平板培養した。2日目に、細胞を、10倍濃度のIGF-1R阻害剤例えばOSI-906またはDMSO単独15μlで処理し、最終的なウェル体積を150μlにした。阻害剤で72時間インキュベートした後、細胞を分析した。結果をDMSOコントロール細胞の分画として計算した。256257腫瘍細胞における突然変異型K-RAS状態の決定。腫瘍細胞のKRAS突然変異の状態は、サンガーウェルカムトラストによって報告された通りである表1を参照。ウェルカムトラストゲノムキャンパス,ヒンクストン,ケンブリッジ,CB101SA,英国;インターネットアドレスwwwsangeracukgeneticsCGPcosmic。258KRAS突然変異の状態が未知の追加の腫瘍細胞サンプルについて、突然変異型KRASの状態を決定するための周知の様々な方法のどれを用いてもよい。例えば、追加の腫瘍の細胞型について、DNAは、キアゲンQiagenのDNA抽出キットメリーランド州ジャーマンタウンを用いて単離してもよい。KRAS突然変異は、例えば以下の方法のいずれかによって解析することができる。259腫瘍細胞サンプルは、DxSのスコーピオンスコーピオン法DxS,英国マンチェスターで製造元の説明書を用いて分析してもよい。簡単に言えば、テラスクリーンTHERASCREENKRAS突然変異検出キットDxSLtd英国マンチェスターを用いて、コドン12および13における7種の既知のKRAS点突然変異すなわちG12DGGT>GAT、G12AGGT>GCT、G12VGGT>GTT、G12SGGT>AGT、G12RGGT>CGT、G12CGGT>TGTおよびG13DGGC>GACのセットごとにテンプレートDNAを解析した。反応および解析は、キット製造元が提供している色素較正キットを用いて較正されたライトサイクラー480Lightcycler480リアルタイムPCR装置LC480で行った。反応は、96ウェルプレートで、反応液20μlで、各DNAテンプレートをおよそ60ng用いて行われた。8つの別々のプライマーセット野生型配として1つのセット、および、7種の異なる点突然変異それぞれについて1つのセットと内部スコーピオンレポータープローブとを用いてサンプルDNAを増幅させた。LC480フィット-ポイントソフトウェア一式を用いてサイクルのクロスポイントCP値を計算し、各突然変異特異的プライマーセットのCPからコントロールCPを引いた。突然変異体テンプレートの非存在下では見せかけの低レベルの増幅がみられる可能性があるため、プライマーセットのほとんどについて増幅産物がみられるのは後半のサイクル数であることが多い。バックグラウンド増幅による偽陽性の結果を回避するために、この分析は、コントロールCP値が35サイクルの値未満またはそれに等しい場合のみ有効とみなした。CPの閾値は、このバックグラウンド増幅を相殺して計算した。CPが、統計学的に設定された5の信頼できる閾値より低い場合、突然変異と称したFranklinWAetalJMolDiagnjmoldx2010080131v1。260あるいは、注文プライマーとロシュRocheのLC480リアルタイムPCR装置ドイツ国マンハイムとを用いた高解像度融解温度法highresolutionmeltingtemperaturemethodを用いて腫瘍細胞サンプルをKRAS突然変異について解析してもよい。簡単に言えば、ライトサイクラー480リアルタイムPCRロシュアプライドサイエンスRocheAppliedScience,インディアナ州インディアナポリスを用いた高解像度融解曲線HRM解析によってテンプレートDNAを試験する。およそ60ngの腫瘍テンプレートDNA、野生型コントロールDNA、および、突然変異体コントロールDNAを、ライトサイクラー480装置で、HRMマスターミックスロシュ,カタログ番号04909631001を用いて、RASO1およびRASA2プライマーおよび1.75mMのMgCl210μlを用いて、96ウェルプレートで、2工程のサイクルプログラム95°の溶融、72°のアニーリングおよび伸長を45サイクル行うことによって増幅させる。PCR産物を、HRMで、40°Cから90°Cに温度を高めるごとに25回のデータ収集を行って解析する。これらの解析のために、ライトサイクラー480ジーンスキャニングソフトウェアを既知の野生型コントロールサンプルと共に用いて、基準を計算した。261腫瘍細胞における突然変異型B-RAFの状態の決定。262腫瘍細胞のB-RAF突然変異の状態は、サンガーウェルカムトラストによって報告された通りである表1を参照;ウェルカムトラストゲノムキャンパス,ヒンクストン,ケンブリッジ,CB101SA,英国;インターネットアドレスwwwsangeracukgeneticsCGPcosmic。263B-RAF突然変異の状態が未知の追加の腫瘍細胞サンプルについて、突然変異型B-RAFの状態を決定するための周知の様々な方法のどれを用いてもよい。例えば、追加の腫瘍の細胞型について、DNAは、キアゲンDNA抽出キットメリーランド州ジャーマンタウンを用いて単離してもよい。B-RAF突然変異は、例えば以下の方法のいずれかによって解析することができる。264BRAF突然変異は、上述したように生成物のPCR増幅と直接的な配列解析で解析することができるJhawerMetalCancerRes200868195361。例えばBRAFのエキソン15を増幅させるのに適切なプライマーは、フォワード:AACACATTTCAAGCCCCAAA、および、リバース:GAAACTGGTTTCAAAATATTCGTTである。265腫瘍細胞における突然変異型PIK3CAの状態の決定。266腫瘍細胞のPIK3CA突然変異の状態は、サンガーウェルカムトラストによって報告された通りである表1を参照;ウェルカムトラストゲノムキャンパス,ヒンクストン,ケンブリッジ,CB101SA,英国;インターネットアドレスwwwsangeracukgeneticsCGPcosmic。加えてGEO細胞のPIK3CA突然変異の状態は、JhawerMetalCancerRes6819531961で報告された通りであり、H929細胞のPIK3CA突然変異の状態は、MullerCIetalLeukemiaRes312732で報告された通りである。267PIK3CA突然変異の状態が未知の追加の腫瘍細胞サンプルについて、突然変異型PIK3CAの状態を決定するための周知の様々な方法のどれを用いてもよい。例えば、追加の腫瘍の細胞型について、DNAは、キアゲンDNA抽出キットメリーランド州ジャーマンタウンを用いて単離してもよい。PIK3CA突然変異は、例えば以下の方法のいずれかによって解析することができる。268PIK3CA突然変異は、上述したように生成物のPCR増幅と直接的な配列解析で解析することができるJhawerMetalCancerRes200868195361。例えば、PIK3CAのエキソン9を増幅させるのに適切なプライマーは、フォワード:GCTTTTTCTGTAAATCATCTGTG、および、リバース:CTGAGATCAGCCAAATTCAGTであり、PIK3CAのエキソン20を増幅させるのに適切なプライマーは、フォワード:CATTTGCTCCAAACTGACCA、および、リバース:TACTCCAAAGCCTCTTGCTCコドン1023突然変異の場合、ならびにフォワード:ACATTCGAAAGACCCTAGCC、および、リバース:CAATTCCTATGCAATCGGTCTコドン1047突然変異の場合である。269腫瘍細胞のPTEN突然変異の状態は、サンガーウェルカムトラストによって報告された通りである表1を参照;ウェルカムトラストゲノムキャンパス,ヒンクストン,ケンブリッジ,CB101SA,英国;インターネットアドレスwwwsangeracukgeneticsCGPcosmic。PTEN突然変異の状態が未知の追加の腫瘍細胞サンプルについて、突然変異型PTENの状態を決定するための周知の様々な方法のどれを用いてもよい。270IGF-1RおよびIRのリン酸化の測定。pIGF-1RおよびpIRを、RTKキャプチャーアレイRTKプロテオームプロファイラー,RDシステムズによって決定した。プロテオームプロファイラーアレイを格納した42種の異なるRTKをRDシステムズミネソタ州ミネアポリスから購入し、製造元のプロトコールに従って加工した。アレイ上に含まれるRTKとしては、HER1、HER2、HER3、HER4、FGFR1、FGFR2a、FGFR3、FGFR4、IR、IGF-1R、Axl、Dtk、Mer、HGFR、MSPR、PDGFRα、PDGFRβ、SCFR、Flt-3、M-CSFR、c-Ret、ROR1、ROR2、Tie-1、Tie-2、TrkA、TrkB、TrkC、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、MuSK、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA6、EphA7、EphB1、EphB2、EphB4、EphB6が挙げられる。このアレイをpIGF-1RおよびpIRレベルを決定するためのRTK捕捉分析として用いた。271IGF2のmRNAレベルの決定。IGF2のmRNAの発現を定量PCRによって決定した。mRNA転写レベルを、以下のようにしてRT-PCRによって決定した:IGF2に関するタックマンTaqManプローブおよびプライマーセットを、アプライドバイオシステムズAppliedBiosystems,カリフォルニア州フォスターシティーから得た。相対的な遺伝子発現の定量を、製造元の説明通りに、30ngのテンプレートを用いて行った。細胞系全体にわたる相対的な発現を決定するために、特異的な遺伝子の増幅をGAPDHに関する遺伝子の増幅にあわせて正規化した。IGF-1mRNAは、IGF1特異的なプローブおよびプライマーセットを用いた類似の手法によって決定してもよい。272アポトーシスの測定:アポトーシスの誘導は、カスパーゼ3/7活性の増加によって測定されるが、これを、カスパーゼ3/7Glo分析プロメガ社,ウィスコンシン州マディソンを用いて決定した。96ウェルプレートに1ウェルあたり3000細胞の密度で細胞系を植え付けた。24時間平板培養した後、細胞に化合物を投与した。投与の24時間後にカスパーゼ3/7Gloにシグナルを決定した。セルタイターGloプロメガ社,ウィスコンシン州マディソンで処理したパラレルプレートを用いて、カスパーゼ3/7活性を1ウェルあたりの細胞数に合わせて正規化した。以下の式を用いて各ウェルごとのシグナルを正規化した:カスパーゼ3/7Glo発光単位/DMSOコントロールのセルタイターGlo分画。全てのグラフをプリズムPRISMRソフトウェアグラフパッドソフトウェアGraphpadSoftware,カリフォルニア州サンディエゴを用いて作製した。273相加および相乗効果の解析:ブリスBlissの相加性additivismモデルを用いて、OSI-906とパクリタキセルとを併用する効果を、相加効果、相乗効果または拮抗効果として分類した。以下の方程式を用いて、併用による阻害の理論曲線を計算した:Ebliss=EAEB-EAEB式中、EAおよびEBは、特定の濃度で薬物A単独および薬物B単独により得られた阻害値の分画である。ここでEblissは、2種の薬物の組み合わせが厳密に相加性である場合に期待される阻害値の分画である。実験的に測定された阻害値の分画がEblissより小さい場合、その組み合わせは相乗的と称する。実験的に測定された阻害値の分画がEblissよりも大きい場合、その組み合わせは拮抗的と称する。用量反応曲線から、様々な用量の薬物Aを一定用量の薬物Bと組み合わせた場合のブリスBlissの相加性の値を計算した。それにより、薬物Bが薬物Aの効力に影響を与えるか、または、その本来の活性にシフトするかを評価した。全てのプロットを、プリズムRソフトウェアグラフパッドソフトウェア,カリフォルニア州サンディエゴを用いて作製した。274結果275K-RAS突然変異は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する卵巣癌細胞増殖の感受性を予測する。276ここで我々は、卵巣癌OvCa腫瘍細胞系でのインビトロの増殖分析において、二重のIGF-1R/IR阻害剤OSI-906は、OSI-906に対して多様な感受性を示すことを見出した。8種の腫瘍細胞系を含むパネルのなかでも、OVCAR5とMDAH-2774細胞が、1マイクロモル未満の濃度のEC50値でOSI-906に対して感受性を示したが、パネル中のその他の6種の細胞系はOSI-906に対して比較的感受性を示さなかった図1。このようなパネルについてのOSI-906の感受性は、KRAS活性化突然変異の存在と相関していた。OVCAR5およびMDAH-2774細胞はいずれもKRASにおいて活性化突然変異を有していたが、その他の非感受性細胞系はWTKRASを有していた。これらのデータから、KRAS突然変異は、IGF-1R阻害剤、または、IGF-1RおよびIR両方の二重阻害剤である物質に対して応答する可能性が最も高いOvCa腫瘍を同定するのに有用である可能性があることが示される。試験されたその他の腫瘍の細胞型例えばNSCL、CRC、乳房において、KRAS突然変異は、IGF-1R阻害剤に感受性を有する腫瘍細胞で見出され、同様にIGF-1R阻害剤に耐性の腫瘍細胞でも見出された。277またKRAS突然変異の状態とOSI-906感受性も、IGF-1RおよびIRのリン酸化の増加と相関し、加えてIGF2転写物の発現の増加とも相関する。OSI-906感受性細胞系MDAH-2774はIGF2転写物発現の増加を示し、さらにIGF-1RおよびIRの両方について高度なリン酸化も示す図2。それに対して、2種のOSI-906非感受性細胞系OVK18およびOVCAR4はそれほど高いレベルのIGF2転写発現を示さず、ホスホ-IGF-1RおよびIRのレベルは検出レベル未満であった。我々はさらに、OSI-906は、KRASおよびIGF2自己分泌発現において活性化突然変異を内包する選択されたOvCa腫瘍細胞系で、パクリタキセルのアポトーシス促進作用を強化する可能性があることを見出した図3。278パクリタキセルと組み合わせたIGF-1Rキナーゼ阻害剤のOSI-906は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して感受性を有する卵巣腫瘍細胞における腫瘍細胞増殖を相乗的に阻害する図4A。この作用は、MDAH-2774卵巣腫瘍細胞増殖におけるOSI-906と組み合わせた3nMおよび10nMパクリタキセル両方で実証される。プロットにおける点線は、この組み合わせが自然状態で加算的である場合に計算された理論上の結果を示したものであり、相加性についてはブリスBlissのモデルを用いて決定した。これらの条件下で、MDAH-2774卵巣腫瘍細胞において、OSI-906は、10nMパクリタキセルによってアポトーシスの誘導が強化される図4B。パクリタキセル100、30、10、3、1nMの存在下または非存在下で5μmMのOSI-906を用いた場合、Aktのリン酸化すなわちpAKTレベルの減少が観察された図4C。279OSI-906/-化学療法に対する感受性を予測するバイオマーカーを特徴付けることによって、我々は、OSI-906によって最適に利益を得る可能性がある患者の腫瘍を選択しやすくなるものと予想される。このようなバイオマーカーの同定は、その他のIGF-1R/IR阻害剤に対しても応用できるものと予想される。この研究において、我々は、KRAS突然変異の存在とOSI-906感受性との間に相関があることを示した。これまでに、このような相関は確立されていなかった。このことが見出されたことによって、OSI-906/-化学療法例えばパクリタキセル、または、ドキソルビシンでの治療により利益を得る可能性が最も高いOvCa患者を確認同定するのに使用できる診断剤の基礎を提供することができる。280突然変異型PIK3CAが存在しない状態での、腫瘍細胞における突然変異型K-RASまたは突然変異型B-RAFのいずれかの存在は、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性を予測するものである。281我々は、IGF-1R/IR軸内の遺伝子の突然変異が、IGF-1RおよびIRの低分子量の二重阻害剤であるOSI-906に対する感受性を予測するものかどうかを決定することとした。OSI-906はIGF-1RIC50=35nMとIRIC50=75nMの両方を選択的に阻害し、追加のRTKおよびその他のプロテインキナーゼを含む広範なパネルn=116に対する阻害の有効性ははるかに低い1μMでの阻害率は50未満MulvihillMJetalFutureMedicinalChemistry20091115371。細胞増殖分析でのOSI-906に対する差異的な感受性に基づいて、10種の腫瘍タイプのうち代表的な32種の腫瘍細胞系を含むパネルを選択した。細胞系を、OSI-906に対して感受性ありEC50<1μMまたは感受性なしEC50>10μMのいずれかとして分類した図5A。感受性を有する腫瘍細胞系について、OSI-906による増殖阻害は用量依存性であった図5B。282KRASまたはBRAFにおける突然変異は、抗EGFR抗体のセツキシマブに対する感受性を減少させることが報告されている。しかしながら、我々は、このような突然変異はOSI-906感受性腫瘍細胞系で頻繁に起こっていることを見出した。突然変異の状態がわかっているOSI-906感受性腫瘍細胞の3分の2より多くが、KRASまたはBRAFのいずれかにおける突然変異を有するが、突然変異の状態がわかっているOSI-906非感受性腫瘍細胞においては、これらの突然変異の出現頻度はそれよりもかなり低かった約27図5A。それに対して、PIK3CAにおける突然変異は、突然変異の状態がわかっているOSI-906非感受性腫瘍細胞系の約半分すなわち10種の細胞系、例えば乳癌細胞系T47D、BT20およびHCC1954、図9に示さずで観察され、OSI-906に対して感受性を有する2種の細胞系すなわち乳癌細胞系MCF7および結腸癌細胞系LS174Tでしか生じていなかった。IGF-1RおよびIRはPI3K-AKT経路に極めて強くカップリングし、それゆえに構成的に下流のシグナル伝達を発生させるPIK3CA突然変異は、IGF-1R/IRRTK阻害剤の活性を軽減する可能性がある。283結果の解析から、突然変異型PIK3CAが存在しない状態での、腫瘍細胞における突然変異型K-RASまたは突然変異型B-RAFいずれかの存在は、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性と相関することが示される。従って、突然変異型PIK3CAが存在しない状態での、腫瘍細胞におけるK-RASまたはB-RAF突然変異いずれかの存在は、腫瘍細胞増殖のIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性を予測するものであり、これは、IGF-1Rキナーゼ阻害剤を用いた治療により利益を得る可能性が最も高い癌を有する患者を確認同定するための診断方法として利用することができる。重要なことに、K-RASまたはB-RAF突然変異を有する腫瘍タイプであって、突然変異型PIK3CAが存在しない状態でIGF-1Rキナーゼ阻害剤に非感受性のものはみつかっていない。K-RASまたはB-RAF突然変異を有しており、突然変異型PIK3CAを有する腫瘍タイプは、IGF-1Rキナーゼ阻害剤に非感受性であり、K-RASまたはB-RAF突然変異を有さないが突然変異型PIK3CAを有する腫瘍タイプも同様であった。しかしながら、少数の腫瘍細胞がIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して感受性であることが見出されたが、突然変異型K-RASまたは突然変異型B-RAFは有していなかった。従って、K-RAS、B-RAFおよびPIK3CA突然変異の状態の決定は、IGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して明らかに感受性と予想される多数の腫瘍の細胞型だけでなく非感受性と予想されるもののほとんどを確認するのにも用いることが可能であるが、K-RASまたはB-RAF突然変異がなかったとしても、必ずしもIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性を否定するものではない。K-RASまたはB-RAFのいずれかに突然変異を有する上記の腫瘍細胞はいずれも、IGF-1Rキナーゼ阻害剤に対して感受性を有することが見出されており、さらに、RT-PCRで腫瘍細胞増殖の自己分泌刺激を引き起こすmRNA転写レベルを評価することによって、IGF-1および/またはIGF-1を発現することも見出されている。284腫瘍の異種移植片研究において、インビトロでの培養中にOSI-906に対していずれも高い感受性を有するEC50<1μM様々な腫瘍の細胞型の腫瘍細胞を用いたところ、インビボにおいても、それらの腫瘍は一貫して高いパーセンテージの腫瘍増殖抑制TGIで阻害された例えば以下の腫瘍細胞について、示されたTGIは、インビボで10~14日間のOSI-906での治療の後に得られた:H295R:85;SKNAS:71;BxPC3:56;Colo205:90。それに対して、類似の研究で、インビトロでの培養中にOSI-906に対して低い感受性しか有さない腫瘍細胞を用いたところEC50>10μM、インビボでは、それらの腫瘍は低いパーセンテージの腫瘍増殖抑制TGIでしか阻害されなかった例えば以下の腫瘍細胞について、示されたTGIは、インビボで10~14日間のOSI-906での治療の後に得られた:FaDu:<30;H460:<30。これらのデータから、腫瘍細胞の培養におけるOSI-906のようなIGF-1Rキナーゼ阻害剤に対する感受性は、インビボにおいて、腫瘍の感受性を予測することが示される。28588種に増やした腫瘍細胞系パネルを用いたIGF-1R/IR経路の下流にあるタンパク質における突然変異がOSI-906に対する感受性を予測するかどうかの決定。286IGF-1R/IR経路の下流にあるタンパク質における突然変異がOSI-906に対する感受性を予測するかどうかを決定するために、KRAS、BRAF、PIK3CAおよびPTENにおける突然変異がサンガーウェルカムトラストによって報告されているOSI-906に対する様々な感受性を有する88種の腫瘍細胞系を含むパネルを確立した。OSI-906に対する感受性を、投与の72時間後における細胞増殖に対する様々な濃度のOSI-906の作用をセルタイターGloプロメガを用いて測定することによって決定した。BRAF内の活性化突然変異は、ピアソンPearsonの相関によればOSI-906感受性と陽性の相関を示す傾向にあることが見出されたが、これは統計的有意性にまでは達していなかった表2。PIK3CA活性化突然変異は、OSI-906感受性と陰性の相関を示す傾向にあるが、このれもまた統計的有意性にまでは達していなかった。KRAS中の活性化突然変異は、ピアソンの相関によればOSI-906感受性と統計学的に有意に陽性の相関を示したR=0.22。OSI-906感受性腫瘍細胞系の39がKRAS突然変異を有しており、それと比較して、OSI-906非感受性細胞系における割合はわずか27であった。PTENにおける突然変異を不活性化することは、ピアソンの相関によればOSI-906感受性と統計学的に有意に陰性の相関を示したR=-0.27。パネルに含まれる9種全てのPTEN突然変異を有する腫瘍細胞系は、OSI-906に対して非感受性であった。これには、卵巣癌A2780、および、EFO-27、SCCHNHSC-4、SCLCNCI-H446、CRCKM12、リンパ腫MC116、乳癌BT549、および、HCC70、および、前立腺癌PC3を代表する細胞系が含まれる。まとめると、これらのデータから、KRASおよびPTEN突然変異の状態はいずれも、診療所における腫瘍細胞のOSI-906感受性の有用な決定要素となる可能性があり、さらに、どの患者がOSI-906またはその他のIGF-1Rキナーゼ阻害剤での治療により利益を得る可能性があるかを確認するのに役立つ可能性があることがわかる。287288略語289EGF、上皮増殖因子;EMT、上皮間葉移行;NSCLC、非小細胞肺癌;SCLC、小細胞肺癌;SCC、扁平上皮癌;HNSCCまたはSCCHN、頭頸部扁平上皮癌;CRC、結腸直腸癌;MBC、転移性乳癌;EGFR、上皮増殖因子受容体;ErbB3、v-erb-b2赤芽球性白血病ウイルス腫瘍遺伝子同族体3、また、HER-3としても知られている;pHER3、リン酸化HER3;Erkキナーゼ、細胞外シグナルによって調節されたプロテインキナーゼ、また、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼとしても知られている;pErk、リン酸化Erk;Brk、乳房腫瘍キナーゼまた、タンパク質チロシンキナーゼ6PTK6としても知られている;LC、液体クロマトグラフィー;MS、マススペクトロメトリー;IGF-1、インスリン様増殖因子-1;IGF-2、インスリン様増殖因子2;INSRまたはIR、インスリン受容体;IGF-1RまたはIGFR、インスリン様増殖因子1受容体;TGFα、トランスフォーミング増殖因子アルファ;HB-EGF、ヘパリン結合性上皮増殖因子;LPA、リゾホスファチジン酸;TGFα、トランスフォーミング増殖因子アルファ;IC50、半数最大阻害濃度;室温、室温;pY、ホスホチロシン;pPROTEIN、ホスホ-タンパク質、ここでタンパク質は、リン酸化されるならばどのようなタンパク質でもよく、例えばEGFR、ERK、HER3、S6などである;wt、野生型;PI3K、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ;GAPDH、グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ;TKI、チロシンキナーゼ阻害剤;PMID、PubMed、一意の識別子;NCBI、国立バイオテクノロジー情報センター;NCI、国立癌研究所NationalCancerInstitute;MSKCC、メモリアルスローンケタリング癌センターMemorialSloanKetteringCancerCenter;ECACC、ヨーロピアンコレクションオブセルカルチャーズEuropeanCollectionofCellCultures;ATCC、アメリカンタイプカルチャーコレクションAmericanTypeCultureCollection;K-RAS、v-Ki-ras2キルステンKirstenラット肉腫ウイルス性腫瘍遺伝子の同族体;B-RAF、v-rafマウス肉腫ウイルス性腫瘍遺伝子の同族体B1;PIK3CA、ホスホイノシチド-3-キナーゼ、触媒性のアルファポリペプチド;PTEN、ホスファターゼおよびテンシン同族体。290参考文献の援用291本明細書において開示された全ての特許、公開された特許出願およびその他の参考文献は、参照により本明細書に組み入れられる。292等価物当業者であれば、慣例的な実験を行うだけで、本明細書において具体的に説明されている本発明の具体的な実施態様と等価な多くのものを理解するか、または、確認できるものと思われる。このような等価体も以下の特許請求の範囲に含まれることとする。"