式の化合物:{式中、R1は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1または2の同一または異なる基により置換されていてもよいここで、シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、アルキル、オキソ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシおよびアルコキシからなる群から選択される同一または異なる基により2回まで置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アルコキシ、アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同一または異なる基により3回まで置換されていてもよい、またはR1は、フッ素、トリフルオロメチル、アルキル、オキソ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシおよびアルコキシからなる群から選択される1または2の同一または異なる基により置換されていてもよいシクロアルキルを表し;R2は、後記からなる群から選択される1または2の同一または異なる基により置換されていてもよいフェニルまたはチエニルを表し:ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシおよびアルコキシ;R3A、R3BおよびR3Cは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはアルコキシを表すが、少なくとも1つの基R3A、R3B、R3Cは、水素ではない;Lは、下記式の基:式中、は、隣接する窒素原子との結合点を表し;は、フェニル環との結合点を表し;nは、数字0、1または2を表し;R4は、水素またはメチルを表し;R5は、次式の基OCNR7AR7B、NR8CNR7AR7B、NR8SO2NR7AR7B、NR8CR9、NR8SO2R10またはNR8COR10を表し式中、R7AおよびR7Bは、互いに独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルを表すか、または両方に結合する窒素原子と共に4員~6員のヘテロ環を形成し、これはN、OおよびSからなる群より選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ後記からなる群から選択される1または2の同一または異なる基により置換されていてもよい:フッ素、トリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシおよびオキソ、R8は、水素またはアルキルを表し、R9は、水素、アルキルまたはシクロアルキルを表し、R10は、アルキルまたはシクロアルキルを表す;R6は、上記に示したR5の意味を有するか、またはヒドロキシを表すを表す}ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。請求項1に記載の式の化合物:{式中、R1は、アルキルまたはアルケニルを表し、これらの各々は、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1または2の同一または異なる基により置換されていてもよく、またはR1は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される基によりフェニル環内で置換されていてもよいベンジルを表すか、またはR1は、シクロプロピルを表し;R2は、フッ素および塩素からなる群から選択される基により置換されるフェニルまたはチエニルを表し;R3AおよびR3Bは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表すが、少なくとも1つの基R3AおよびR3Bは、水素ではない、R3Cは、水素を表し;Lは、下記式の基:[式中、は、隣接する窒素原子との結合点を表し;は、フェニル環との結合点を表し;nは、数字0または1を表し;R5は、次式の基OCNHR7B、NHCNHR7B、NHCR9、NHSO2R10またはNHCOR10を表し;式中、R7Bは、水素またはアルキルを表し、R9は、水素またはアルキルを表し、およびR10は、アルキルを表す]を表す}ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。請求項1または2に記載の式の化合物{式中、R1は、333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル、333トリフルオロプロピルまたは333トリフルオロプロパ1エン1イルを表し;R2は、pクロロフェニルを表し;R3AおよびR3Bは、互いに独立して、水素、塩素またはトリフルオロメチルを表すが、少なくとも1つの基R3AおよびR3Bは水素ではない;R3Cは、水素を表し;Lは、下記式の基:式中、は、隣接する窒素原子との結合点を表し、は、該フェニル環との結合点を表し、nは、0または1の数字を表し、およびR5は、次式の基OCNH2、NHCNH2またはNHSO2R10を表す式中、R10は、メチルまたはエチルを表すを表す}ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。不活性溶媒中で、カルボン酸基の活性化により、式の化合物:式中、R1およびR2は、請求項1~3いずれかに示した意味を有するを、式の化合物:式中、L、R3A、R3BおよびR3Cは、請求項1~3いずれかに示した意味を有すると、カップリングさせて、得られる式の化合物を、所望によりそのエンナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離してもよく、および/または好適な溶媒および/または酸または塩を用いて、その溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換する、を特徴とする、請求項1~3いずれか一項記載の式の化合物の製造方法。疾患の処置およびまたは予防のための、請求項1~3いずれか一項に規定した式の化合物。急性および慢性心不全、循環血液量過多および正常循環血液量の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫およびADH不適合症候群の処置およびまたは予防のための方法における使用のための、請求項1~3いずれか一項に記載した式の化合物。急性および慢性心不全、循環血液量過多および正常循環血液量の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫およびADH不適合症候群の処置およびまたは予防のための医薬品製造のための、請求項1~3いずれか一項に記載した式の化合物の使用。1以上の不活性な非毒性の医薬上好適な助剤と組合せて、請求項1~3いずれか一項に記載した式の化合物を含む医薬組成物。利尿薬、アンギオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、β受容体ブロッカー、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩、NO供与体および陽性変力作用性有効成分からなる群から選択される1以上のさらなる有効成分と組合せて、請求項1~3いずれか一項に記載した式の化合物を含む医薬組成物。急性および慢性心不全、循環血液量過多のおよび正常循環血液量の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫およびADH不適合症候群の処置およびまたは予防のための、請求項8または9に記載の医薬組成物。従って、本発明の目的は、強力な選択的V1a、V2または二重V1aV2受容体アンタゴニストとして作用する新規化合物を提供することであり、それ自体で、疾患の処置およびまたは予防、特に心血管疾患の処置およびまたは予防に好適である。WO9931099A1は、治療上有用なインテグリン受容体アンタゴニストとしての様々な置換124トリアゾロンを開示している。神経保護作用を有する医薬としての5アリール124トリアゾロンの使用が、WO9954315A2に記載されており、WO2006117657A1は、抗炎症性剤として45ジアリールトリアゾロン誘導体を記述している。WO2005105779A1は、バソプレッシンV1A受容体の阻害剤として、3ヘテロシクリル4フェニルトリアゾロンを開示し、WO2007134862A1は、二重バソプレッシンアンタゴニストとしてアミド結合した5アリール124トリアゾロンを開示する。本発明は、一般式の化合物:式中、R1は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルを表し、これらの各々は、フッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される1または2の同一または異なる基により置換されていてもよくここで、シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、アルキル、オキソ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシおよびアルコキシからなる群から選択される同一または異なる基により2回まで置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アルコキシ、アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同一または異なる基により3回まで置換されていてもよい、またはR1は、フッ素、トリフルオロメチル、アルキル、オキソ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシおよびアルコキシからなる群から選択される1または2の同一または異なる基により置換されていてもよいシクロアルキルを表す;R2は、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシおよびアルコキシからなる群から選択される1または2の同一または異なる基により置換されていてもよいフェニルまたはチエニルを表し;R3A、R3BおよびR3Cは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはアルコキシを表すが、少なくとも1つの基のR3A、R3B、R3Cは、水素ではない;Lは、下記式の基:式中、は、隣接する窒素原子との結合点を表し;は、フェニル環との結合点を表し;nは、数字の0、1または2を表し;R4は、水素またはメチルを表し;R5は、次式の基OCNR7AR7B、NR8CNR7AR7B、NR8SO2NR7AR7B、NR8CR9、NR8SO2R10またはNR8COR10を表し式中、R7AおよびR7Bは、互いに独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルを表すか、または両方に結合する窒素原子と共に、N、OおよびSからなる群より選択されるさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよく、かつフッ素、トリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される1または2の同一または異なる基により置換されていてもよい4~6員のヘテロ環を形成する、R8は、水素またはアルキルを表し、R9は、水素、アルキルまたはシクロアルキルを表し、R10は、アルキルまたはシクロアルキルを表す;R6は、上記に示したR5の意味を有するか、またはヒドロキシを表す}ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を提供する。本発明の内容において、1回より多く現れる基の全ては、互いに独立して規定される。本発明の化合物中の基が置換される場合、該基は、一置換または多置換されていてよい。特に断りのない限り、1、2または3の同一または異なる置換基による置換が好ましい。特に好ましいものは、1または2の同一または異なる置換基による置換である。特に好ましいものは、一つの置換基による置換である。本発明の好ましい実施態様は、式の化合物式中、R1は、アルキルまたはアルケニルを表し、これらの各々は、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシおよびアルコキシからなる群から選択される1または2の同一または異なる基により置換されていてもよいか、またはフッ素、塩素、トリフルオロメチル、アルキル、トリフルオロメトキシおよびアルコキシからなる群から選択される1または2の同一または異なる基により該フェニル環内で置換され得るベンジルを表すか、またはシクロアルキルを表すならびにその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物を含む。本発明の同様に好ましい実施態様は、式の化合物式中、R2は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される基により置換されるフェニルまたはチエニルを表すの化合物ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。本発明のさらに好ましい実施態様は、式の化合物式中、R3A、R3BおよびR3Cは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表すが、少なくとも1つの基のR3A、R3B、R3Cは、水素ではないならびにその塩、溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物を含む。本発明のさらに好ましい実施態様は、式の化合物式中R3Cは、水素を表すならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。本発明のさらに好ましい実施態様は、式の化合物式中、Lは、下記式の基:式中、は、隣接する窒素原子との結合点を表し、は、該フェニル環との結合点を表し、nは、数字0または1を表し、R4は、水素またはメチルを表し、およびR5は、次式の基OCNR7AR7B、NHCNR7AR7B、NHCR9、NHSO2R10またはNHCOR10を表す式中、R7AおよびR7Bは、互いに独立して、水素またはアルキルを表し、R9は、水素またはアルキルを表し、R10は、アルキルを表すならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。本発明のさらに好ましい実施態様は、式の化合物式中、Lは、下記式の基:は、隣接する窒素原子との結合点を表し;は、該フェニル環との結合点を表し;R6は、ヒドロキシまたは次式の基OCNR7AR7Bを表す式中、R7AおよびR7Bは、互いに独立して水素を表すか、またはアルキルを表すならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む。特に好ましいものは、本発明の内容において、式の化合物{式中、R1は、アルキルまたはアルケニルを表し、これらの各々は、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1または2の同一または異なる基により置換されていてもよく、またはR1は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される基により該フェニル環内で置換され得るベンジルを表すか、またはR1は、シクロプロピルを表し、R2は、フッ素および塩素からなる群から選択される基により置換されるフェニルまたはチエニルを表し、R3AおよびR3Bは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表すが、少なくとも1つの基のR3AおよびR3Bは、水素ではない、R3Cは、水素を表し、Lは、下記式の基:式中、は、隣接する窒素原子との結合点を表し、は、該フェニル環との結合点を表し、nは、数字の0または1を表し、R5は、次式の基OCNHR7B、NHCNHR7B、NHCR9、NHSO2R10またはNHCOR10を表すここで、R7Bは、水素またはアルキルを表し、R9は、水素またはアルキルを表し、R10は、アルキルを表すを表す}ならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。本発明の内容において特に好ましいものは、式の化合物式中、R1は、333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル、333トリフルオロプロピルまたは333トリフルオロプロパ1エン1イルを表し、R2は、pクロロフェニルを表し、R3AおよびR3Bは、互いに独立して、水素、塩素またはトリフルオロメチルを表すが、少なくとも1つの基のR3AおよびR3Bは、水素ではない、R3Cは、水素を表し、Lは、下記式の基を表す:式中、は、隣接する窒素原子との結合点を表し、は、該フェニル環との結合点を表し、nは、該数字は0または1を表し、R5は、次式の基OCNH2、NHCNH2またはNHSO2R10を表す式中、R10は、メチルまたはエチルを表すならびにその塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。基の代表的な組合せまたは好ましい組合せにおける特定の基の定義は、基について示した所望の特定の組合せから独立して、他の組合せの基の定義によっても置き換えられる。2以上の上記の好ましい範囲の組合せが特に好ましい。本発明は、さらに下記の工程を特徴とする本発明の式の化合物の製造方法を提供する:不活性溶媒中で、カルボン酸官能基の活性化により、式の化合物:式中、R1およびR2は、上記の意味を有するを、式の化合物:式中、L、R3A、R3BおよびR3Cは、上記意味を有するとカップリングさせて、得られる式の化合物を、所望によりそのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分割してもよく、および/または好適な溶媒および/または酸または塩を用いてその溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換してもよい。製造工程→のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tertブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、14ジオキサン、12ジメトキシエタンまたはビスエーテルなどのエーテル、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは鉱油画分などの炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、12ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、または例えば、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、NNジメチルプロピレンウレアまたはNメチルピロリジノンなどの二極性アトロプ溶媒である。また、かかる溶媒の混合物を使用することもできる。好ましいものは、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物を提供する。カップリング反応→のための好適な活性化縮合剤は、例えば、カルボジイミド、例えば、NNジエチル、NNジプロピル、NNジイソプロピル、NNジクロロヘキシカルボジイミドまたはNNエチルカルボジイミド塩酸塩、ホスゲン誘導体、例えば、NNカルボニルジイミダゾールまたはイソブチルクロロホルメート、12オキサゾリウム化合物、例えば、2エチル5フェニル12オキサゾリウム3スルフェートまたは2tertブチル5メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩、アシルアミノ化合物、例えば、2エトキシ1エトキシカルボニル12ジヒドロキノリン、αクロロエナミン、例えば、1クロロ2メチル1ジメチルアミノ1プロペン、リンを含む化合物、例えば、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビスホスホリル塩化物、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、またはウロニウム化合物、例えば、ONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート、ONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、2ピリジル1133テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート、ONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートまたはO1133テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレートであり、所望により別の助剤、例えば、1ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはNヒドロキシスクシンイミド、およびまた塩として炭酸アルカリ金属塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは三級アミン塩、例えば、トリエチルアミン、Nメチルモルホリン、Nメチルピペリジン、NNジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは4NNジメチルアミノピリジンを組合せてもよい。好ましいものは、HOBtおよびNNジイソプロピルエチルアミンと組合せてEDCを用いて提供される。カップリング→を、一般的には20°C~60°Cの範囲、好ましくは0°C~40°Cで行う。該反応を、大気圧下、高圧下または減圧下で実施できる。一般的に、この反応を大気圧下で実施できる。本発明の化合物の製造を、以下の合成スキームにより図示できる:スキーム1それらの一部として、式の化合物を、式のハロ酢酸エステルを用いる式の24ジヒドロ3H124トリアゾール3オンの塩誘導性アルキル化により得て、式のN2置換化合物、続いてエステル加水分解物を得る:スキーム2Alkアルキル、Halハロゲン。別の経路により、式の化合物を、式のヒドラジン酢酸のエステルおよびその後のトリアゾロンのN4での誘導体化による反応により、文献例えば、MArnswaldWPNeumannJOrgChem5870227028;EPPapadopoulosJOrgChem41962965を参照されたいにより既知の式のNアリールチオアミドから製造できる:スキーム3式の化合物を、式のカルボン酸ヒドラジドを用いて開始して、式のイソシアネートまたは式のニトロフェニルカルバメートとの反応、その後のヒドラジンカルボキサミド中間体の塩基誘導環化により製造できる:スキーム4特定の方法の変法に従って、式の化合物を、好適な場合には、スキーム2および4に記載した方法において、基R1の代わりに、最初に一時的な保護基、例えばアリルまたは4メトキシベンジルを用いて製造できる;保護基を除去した後に、式の化合物を得て、所望の式の化合物を、次いで好適なN4アルキル化により得ることができる:スキーム5PG保護基、例えばアリルまたは4メトキシベンジルここで、保護基PGの導入および除去を、文献において慣習的な方法を用いて実施する例えばTWGreeneandPGMWutsProtectivesinOrganicSyunthesisWileyNewYork1999を参照されたい。このように、アリル基は、好ましくはテトラキスパラジウム触媒およびアミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在においてギ酸を用いて除去される。pメトキシベンジル保護基の除去を、好ましくは強酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いるか、または酸化的に、例えば23ジクロロ56ジシアノ14ベンゾキノンまたは硝酸セリウムアンモニウムを用いる処置により行う。同様の変換PG→R1を、所望により方法の別の段階でも実施できる。本発明の式のさらなる化合物を、上記方法により得た式の別の化合物またはその前駆体を用いて開始して、適切な場合には、個々の置換基、特にR1、R2、R5およびR6として挙げた置換基を変換することにより製造できる。これらの変換は、例えば求核置換反応および求電子置換反応、求核または求電子付加反応、脱離反応、酸化、還元、水素化、アルキル化、アシル化、スルホニル化、アミン化、ヒドロキシル化、エーテル化、エステル化、エーテル開裂および加水分解、特にカルボキサミド、スルホンアミド、カルバメート、ウレアおよび硫酸ジアミド、および一時的な保護基の導入および除去以下の実験の部において詳細に記載された実施例の製造も参照されたいなどの反応を含む当業者には既知の方法により、実施される。本発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの分割は、都合に応じて、上記したように個々の中間体の段階であっても行うことができ、その後上記方法に従って別々の形態でさらに反応され得る。かかる立体異性体の分離を、当業者には既知の常套法で実施できる。好ましいものは、クロマトグラフィー方法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーを用いて提供される。式、、、、、、およびの化合物は、購入できるかまたは文献に記載されており、あるいはそれらを、文献から知られる常套の方法により、または市販の化合物から開始して文献から知られる常套の方法により製造できる。これらの物質を製造するための多くの詳細な方法および引用文献もまた、出発化合物および中間体の製造に対して、実験の部において見出される。本発明の化合物は、価値のある薬理学的特性を有し、一般にヒトおよび哺乳動物における様々な疾患および疾患から派生する病態の予防および/または処置に使用され得る。本発明の化合物は、インビトロおよびインビボでのバソプレッシン活性を阻害する有効な選択的V1a、V2または二重V1aV2受容体アンタゴニストである。さらに、本発明の化合物は、関連するオキシトシン受容体にてアンタゴニストとしても作用する。本発明の化合物は、心血管疾患の予防および/または処置に特に好適である。この関連において、以下を、目的とする適応症としての例示および好ましいものとして記述しうる:急性のおよび慢性の心不全、動脈高血圧、冠動脈性心疾患、安定および不安定な狭心症、心筋性虚血、心筋梗塞、ショック状態、動脈硬化、心房および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心臓脈管疾患、末梢血管疾患および心血管疾患、末梢血流障害、肺動脈高血圧、冠状動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓症疾患、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全関連浮腫など、および再狭窄、例えば血栓溶解処置、経皮的血管形成術、経皮的冠動脈形成術、心臓移殖後およびバイパス術後の再狭窄。本発明の意味において、心不全なる用語は、より特異的なまたは関連する疾患形態、例えば、右心不全、左心不全、全不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁の欠陥、心臓弁の欠陥を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁不全、大動脈弁狭窄症、大動脈弁不全、三尖弁狭窄症、三尖弁不全、肺弁狭窄症、肺の弁不全、複合心臓弁欠陥、心筋の炎症、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール毒性心筋症、心臓の蓄積症、心臓拡張性心不全および収縮期心不全を含む。さらに、本発明の化合物は、浮腫および電解質障害、特に、循環血液量過多および正常血液量の低ナトリウム血症の処置のための利尿薬としての使用に好適である。本発明の化合物はまた、多嚢胞腎臓疾患およびADH不適合症候群の予防および/または処置のために好適である。さらに、本発明の化合物を、肝硬変、腹水症、糖尿病および糖尿病性合併症、例えば、神経障害および腎症、急性および慢性腎臓不全および慢性腎不全などの予防および/または処置のために使用できる。また、本発明の化合物は、例えば不安神経症症状およびうつ病などの中枢神経障害、緑内障および癌、特に肺癌の予防および/または処置のために好適である。さらに、本発明の化合物を、炎症性疾患、喘息疾患、慢性閉塞性肺疾患、疼痛症状、前立腺肥大、失禁、膀胱炎、過活動膀胱、副腎疾患、例えば、褐色細胞腫および副腎卒中、腸疾患、例えばクローン病および下痢、または月経不順障害、例えば生理不順または子宮内膜症などの予防および/または処置のために使用できる。その活性プロファイルのために、本発明の化合物は、特に急性および慢性心不全、循環血液量過多および正常血液量の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、およびADH不適合症候群の処置およびまたは予防に好適である。本発明のさらなる目的は、疾患の処置およびまたは予防のための、特に上記疾患のための本発明の化合物の使用である。本発明のさらなる目的は、疾患、特に上記疾患の処置およびまたは予防のための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用である。本発明のさらなる目的は、疾患、特に上記疾患の処置およびまたは予防のための方法における本発明の化合物の使用である。本発明のさらなる目的は、有効量の少なくとも1つの本発明の化合物の使用による、疾患、特に上記疾患の処置およびまたは予防のための方法である。本発明の化合物を、単独で、または必要ならば他の有効成分と組合せて使用できる。本発明のさらなる目的は、少なくとも1つの本発明の化合物および1以上の他の有効成分を含有する医薬品、特に上記疾患の処置およびまたは予防のための医薬品である。この目的のために好適な有効成分としては、以下を、例示および好ましいものとして記述しうる:有機硝酸塩およびNO供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN1など、および吸入用NO;利尿薬、特に、ループ利尿薬およびチアジドおよびチアジド様利尿薬;陽性変力活性化合物、例えば、強心配糖体、およびβアドレナリン作動性およびドーパミン作動性アゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン;環状グアノシン一リン酸および/または環状アデノシン一リン酸の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ1、2、3、4および/または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、およびPDE3阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノンナトリウム利尿ペプチド、例えば房性ナトリウム利尿ペプチドANP、アナリチド、B型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチドBNP、ネシリチド、C型ナトリウム利尿ペプチドCNPおよびウロジラチン;カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン;NOおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特にシナシグアトおよびまたWO0119355、WO0119776、WO0119778、WO0119780、WO02070462およびWO02070510に記載の化合物NOに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特にリゴシグアトおよびまたWO0006568、WO0006569、WO0242301およびWO03095451に記載の化合物ヒト好中球エラスターゼHNEの阻害剤、例えば、シベレスタットまたはDX890レルトランreltran;シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ;心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン抗血栓作用、例えば、そして好ましくは、血小板凝固阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からのもの血圧を下げる活性化合物、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよびrhoキナーゼ阻害剤の群からのものおよび/または脂質代謝を改変する有効成分、例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくはHMGCoAレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび/またはPPARδアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子胆汁酸吸収体、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポプロテインアンタゴニスト。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミドdichlorophenamide、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組合せて投与する。抗血栓作用を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味すると理解される。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、GPIIbIIIaアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、Xa因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン、DU176b、フィデキサバンfidexaban、ラザキサバンrazaxaban、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、PMD3112、YM150、KFA1982、EMD503982、MCM17、MLN1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR126512またはSSR128428と組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量ヘパリン誘導体と組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、例えばビタミンKアンタゴニストなど、好ましくはクマリンと組合せて投与する。血圧低下剤は、好ましくはカルシウム拮抗薬、アンギオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、rhoキナーゼ阻害剤および利尿薬からなる群から選択される化合物を意味すると理解される。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、例えば、カルシウム拮抗薬など、好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、例えば、アンギオテンシンAIIアンタゴニストなど、好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンと組合せて投与される。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、ACE阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組合せて投与する本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、バソペプチダーゼ阻害剤または中性エンドペプチダーゼの阻害剤、例えば、および好ましくはオマトリラットまたはAVE7688と組合せて投与される。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタンdarusentan、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、例えば、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、SPP600またはSPP800との組合せにおいて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、α1受容体ブロッカー、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、β受容体ブロッカー、例えば、そして好ましくは、プラパノール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オキサプレノロール、ペンブトロール、プラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロールadaprolol、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくはスピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカリウムカンレノエートと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、rhoキナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ファスジル、Y27632、SLx2119、BF66851、BF66852、BF66853、KI23095またはBA1049と組合せて投与する。脂質代謝改変剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMGCoAレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび/またはPPARδアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸収体、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポプロテインアンタゴニストからなる群から選択される化合物を意味すると理解される。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、例えばCETP阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ダルセトラピブ、アナセトラピブBAY605521、またはCETPワクチンと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、例えば、甲状腺受容体アゴニストなど、好ましくはDチロキシン、353トリヨードサイロニン、CGS23425またはアキシチロミンと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、スタチン類、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチン由来のHMGCoAレダクターゼ阻害剤、と組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、BMS188494またはTAK475と組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、ACAT阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはSMP797と組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、MTP阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド、BMS201038、R103757またはJTT130と組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、PPARγアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、PPARδアゴニスト、例えば、そして好ましくは、GW501516またはBAY685042と組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシドtiquesideまたはパマクエシドと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オルリスタットと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、高分子胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ASBT阻害剤、例えばAZD7806、S8921、AK105、BARI1741、SC435またはSC635などと組合せて投与する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物を、リポタンパク質アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベンカルシウムまたはニコチン酸と組合せて投与する。本発明は、さらに、少なくとも1つの本発明の化合物を含有する医薬品を、通常、1種またはそれ以上の、不活性の非毒性の医薬的に好適な助剤と組合せて含む医薬、および、上記の目的でのそれらの使用を提供する。本発明による化合物は、全身的および/または局所的に作用し得る。この目的で、それらを、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして投与できる。本発明による化合物を、好適な投与形態で投与できる。経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速に、かつ/または、改変された方法で送達し、本発明の化合物を結晶形および/または無定形および/または溶解形態で含有する投与形態であり、例えば、錠剤非被覆および被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、不溶であるかもしくは遅延して溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム/ウエハ、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル剤例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である投与形態が好適である。非経口投与は、吸収段階を回避して例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に、または吸収を含めて例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内、行うことができる。非経口投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。他の投与経路に好適なものは、例えば、吸入用医薬形態とりわけ、粉末吸入器、噴霧器、点鼻薬、液、スプレー;舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム/ウエハまたはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤ローション、振盪混合物、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム例えば、プラスター、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤dustingpowder、インプラントまたはステントである。経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に好適な助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの助剤には、とりわけ、担体例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、溶媒例えば液体ポリエチレングリコール類、乳化剤および分散剤または湿潤剤例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート、結合剤例えばポリビニルピロリドン、合成および天然ポリマー例えばアルブミン、安定化剤例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など、着色料例えば無機色素、例えば酸化鉄などおよび香味剤および/または臭気矯正剤が含まれる。一般に、非経口投与で1日に約0001ないし10mg/体重kg、好ましくは約001ないし1mg/体重kgの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与では、投与量は、約001ないし100mg/体重kg、好ましくは約001ないし20mg/体重kg、特に好ましくは約01ないし10mg/体重kgである。それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量未満で十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。多量の投与の場合、1日に数回に分けるのが望ましい。下記の実施例は、本発明を例示的に説明するものである。本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。以下の試験および実施例におけるパーセントは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。A実施例略号および頭字語:LCMSおよびHPLCの方法:方法1:MS装置タイプ:MicromassZQ;HPLC装置タイプ:WatersAlliance2795;カラム:PhenomenexSynergi25μMAXRP100AMercury20mmx4mm;移動相A:1lの水05mlの50濃度のギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル05mlの50濃度のギ酸;グラジエント:00分90A→01分90A→30分5A→40分5A→401分90A;流速:2ml分;炉:50°C;UV検出:210nm。方法2:装置:HPLCAgilentSeries1100を備えたMicromassQuattroMicroMS;カラム:ThermoHypersilGOLD3μ20mmx4mm;移動相A:1lの水05mlの50濃度のギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル05mlの50濃度のギ酸;グラジエント:00分100A→30分10A→40分10A→401分100A→500分100A;炉:50°C;流速:2ml分;UV検出:210nm。方法3:装置:WatersUPLCAcquityを備えたMicromassQuattroPremie;カラム:ThermoHypersilGOLD19μ50mmx1mm;移動相A:1lの水05mlの50濃度のギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル05mlの50濃度のギ酸;グラジエント:00分90A→01分90A→15分10A→22分10A;流速:033ml分;炉:50°C;UV検出:210nm。方法4:装置:WatersAcquitySQDUPLC系;カラム:WatersAcquityUPLCHSST318μ50mmx1mm;移動相A:1lの水025mlの99濃度のギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル025mlの99濃度のギ酸;グラジエント:00分90A→12分5A→20分5A;流速:040ml分;炉:50°C;UV検出:210400nm。方法5:セレクターであるポリ3ピナンメチルアミドを基にしたキラルシリカゲル固定相;カラム:600mmx30mm;温度:24°C;UV検出:265nm;流速:80ml分;移動相:方法5a:0131分イソヘキサン酢酸エチル25:75、1311191分100酢酸エチル、1911235分イソヘキサン酢酸エチル25:75方法5b:100酢酸エチル。方法6:セレクターであるポリ3ピナンメチルアミドを基にしたキラルシリカゲル固定相;カラム:250mmx46mm;温度:24°C;UV検出:265nm;流速:2ml分;移動相:方法6a:イソヘキサン酢酸エチル1:4方法6b:100酢酸エチル。方法7:カラム:YMCODSC1810μm250mmx30mm;移動相A:水中で01ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:50ml分;プログラム:06分10B、627分グラジエント~95B、2743分95B、4345分グラジエント~10B、4550分10B。方法8:カラム:GromSil120ODS4HE10μm250mmx30mm;移動相A:水中で01ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:50ml分;プログラム:03分10B、327分グラジエント~95B、2734分95B、3438分10B。方法9:カラム:GromSil120ODS4HE10μm250mmx30mm;移動相A:水中で01ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:50ml分プログラム:06分5B、634分グラジエント~95B、3438分95B、3845分5B。方法10:セレクターであるポリを基にしたキラルシリカゲル固定相;カラム:670mmx40mm;流速:80ml分;温度:24°C;UV検出:260nm;移動相:方法10a:イソヘキサン酢酸エチル20:80方法10b:イソヘキサン酢酸エチル15:85。方法11:セレクターであるポリを基にしたキラルシリカゲル固定相;カラム:250mmx46mm;移動相:100酢酸エチル;流速:2ml分;温度:24°C;UV検出:265nm。方法12:カラム:GromSil120ODS4HE10μm250mmx30mm;移動相A:水中で01ギ酸移動相B:メタノール;流速:50ml分;プログラム:06分20B、627分グラジエント~98B、2753分98B、5354分グラジエント~20B、5461分20B。方法13:固定相:DaicelChiralpakASH5μm;カラム:250mmx20mm;移動相:イソヘキサンメタノールnプロパノール95:25:25;流速:20ml分;温度:RT;UV検出:230nm。方法14:固定相:DaicelChiralpakASH5μm;カラム:250mmx4mm;移動相:イソヘキサンメタノールエタノール92:4:4;流速1ml分;UV検出:220nm。方法15:セレクターであるポリを基にしたキラル固定メルカプトシリカゲル相;カラム:430mmx40mm;移動相:100酢酸エチル;流速:80ml分;温度:24°C;UV検出:265nm。方法16:セレクターであるポリを基にしたキラル固定メルカプトシリカゲル相カラム:250mmx46mm;移動相:100酢酸エチル;流速:2ml分;温度:24°C;UV検出:265nm。方法17:固定相:DaicelChiralpakADH10μm;カラム:250mmx20mm;温度:RT;UV検出:230nm;流速:20ml分;移動相:方法17a:イソヘキサンイソプロパノール60:40方法17b:イソヘキサンイソプロパノール70:30方法17c:イソヘキサンエタノール75:25。方法18:固定相:DaicelChiralpakADH5μm;カラム:250mmx46mm;温度:30°C;UV検出:230nm;流速:10ml分;移動相:方法18a:イソヘキサンイソプロパノール50:50方法18b:イソヘキサンエタノール70:30方法19:カラム:ReprosilC1810μm250mmx30mm;移動相A:水中で01ギ酸、移動相B:メタノール;流速:50ml分;プログラム:06分30B、633分グラジエント~95B、3342分95B、4243分グラジエント~30B、4350分30B。方法20:カラム:ReprosilC1810μm250mmx40mm;移動相A:水中で01ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:50ml分;プログラム:06分10B、640分グラジエント~95B、4053分95B、5354分グラジエント~10B、5457分10B。方法21:MS装置タイプ:WatersZQ;HPLC装置タイプ:WatersAlliance2795;カラム:PhenomenexOnyxモノlithicC18100mmx3mm;移動相A:1lの水05mlの50濃度のギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル05mlの50濃度のギ酸;グラジエント:00分90A→2分65A→45分5A→6分5A;流速:2ml分;炉:40°C;UV検出:210nm。方法22:MS装置タイプ:MicromassZQ;HPLC装置タイプ:HP1100Series;UVDAD;カラム:PhenomenexGemini3μ30mmx300mm;移動相A:1lの水05mlの50濃度のギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル05mlの50濃度のギ酸;グラジエント:00分90A→25分30A→30分5A→45分5A;流速:00分1ml分→25分30分45分2ml分;炉:50°C;UV検出:210nm。方法23:カラム:ReprosilC1810μm250mmx30mm;移動相A:水中で01ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:50ml分;プログラム:06分10B、627分グラジエント~95B、2738分95B、3839分グラジエント~10B、3940分10B。出発化合物および中間体:実施例1AエチルNカルボニルヒドラジニルカルボニルグリシネート50mlの乾燥THF中の1295gの4クロロベンゾヒドラジドの懸濁液を、最初に50°Cで入れて、100mlの乾燥THF中の100gの2イソシアナト酢酸エチル溶液を滴加した。最初に溶液を形成して、その後沈殿を形成した。添加が完了した後に、該混合物を、50°Cでさらに2時間攪拌して、次いで室温で終夜静置させた。この結晶を、濾過により単離して、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、2143gの表題化合物を得た。LCMS方法1:Rt113分;mz3001HNMR:δ1193774096887577918211029実施例2A35オキソ15ジヒドロ4H124トリアゾール4イル酢酸91mlの3N水酸化ナトリウム水溶液を、2143gの実施例1Aの化合物に添加して、該混合物を、終夜、還流加熱した。RTに冷却した後に、該混合物を、約20濃度の塩酸をゆっくり添加することにより、pH1に調整した。この沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄して、減圧下に60°Cで乾燥させた。これにより、約88の純度で1755gの表題化合物を得た。LCMS方法1:RT094分;mz2541HNMR:δ44576575612091325実施例3A5424ジヒドロ3H124トリアゾール3オンまたは5424ジヒドロ3H124トリアゾール3オンアルゴン下で、50gの実施例2Aの化合物を、200mlのピリジンに溶解して、1718gのトリフルオロ酢酸無水物を次いで添加した。添加中に、該温度を約35°Cまで昇温させた。30分後に、該ピリジンを、ロータリーエバポレーターにて除去して、15lの05N塩酸を、該残留物に添加した。この混合物を、70°Cまで加熱して、次いで熱い間に濾過した。該固体を少量の水で洗浄した。全濾液を、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機相を、水、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出した。該残留物を、高圧下で乾燥させた。これにより、356gの水和物の形態で表題化合物を得た。LCMS方法1:Rt151分;mz306および3241HNMR:δ3987617687721244実施例4A5424ジヒドロ3H124トリアゾール3オン356gの実施例3Aの化合物を、100mlのメタノールに溶解して、氷冷しながら375gの水素化ホウ素ナトリウムを添加した。15時間後に、200mlの1M塩酸をゆっくりと添加した。メタノールを、ロータリーエバポレーターにて除去して、該残留物を500mlの水により希釈して、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターにて該溶媒を排出した。該残留物を、高圧下で乾燥させた。これにより、304gの表題化合物を得た。LCMS方法2:Rt180分;mz3081HNMR:δ3773924344236857627751211実施例5Aメチル35オキソ445ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセテート304gの実施例4Aの化合物を、100mlのアセトニトリルに溶解し、107gのクロロ酢酸メチル、273gの炭酸カリウムおよび少量のスパチュラの先端量のヨウ化カリウムを添加した。該反応混合物を、1h還流にて加熱して、RTまで冷却し、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターにて揮発溶液を排除して、該残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、約90の純度で370gの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt110分;mz3801HNMR:δ370384399416435472691764778実施例5Aのラセミ化合物を、キラル相での分取HPLCによりエナンチマーに分離したサンプル調整:54mlの酢酸エチルイソヘキサンに溶解した36gのラセミ化合物をカラムで3つの画分に分けた;カラム:セレクターであるポリを基にしたキラルシリカゲル相430mmx40mm;移動相:段階的グラジエント、イソヘキサン酢酸エチル1:1→酢酸エチル→イソヘキサン酢酸エチル1:1;流速:50ml分;温度:24°C;UV検出:260nm。この方法において、最初に溶出する16gのエナンチオマー1および最後に溶出する16gのエナンチオマー2を得た:実施例6Aメチル35オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセテート実施例5Aのラセミ分割から最初に溶出するエナンチオマーRt321分カラム:セレクターであるポリを基にしたキラルシリカゲル相250mmx46mm;移動相:イソヘキサン酢酸エチル1:1;流速:1ml分;UV検出:260nm。実施例7Aメチル35オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセテート実施例5Aのラセミ分割から最後に溶出するエナンチオマーRt448分カラム:セレクターであるポリを基にしたキラルシリカゲル相250mmx46mm;移動相:イソヘキサン酢酸エチル1:1;流速:1ml分;UV検出:260nm。実施例8A35オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イル酢酸実施例6Aの鏡像異性的に純粋な化合物を、77mlのメタノールに溶解して、17mlの1M水酸化リチウム水溶液を添加した。該混合物を、1h室温で攪拌して、その後ロータリーエバポレーターで濃縮した。該残留物を、100mlの水で希釈して、1N塩酸を用いてpH12の酸性とした。該沈殿物を濾取して、水およびシクロヘキサンを用いて連続的に洗浄し、吸引乾燥した。さらに高真空下での乾燥により、11gの表題化合物を得た。αD2034 ゚LCMS方法1:Rt151分;mz3661HNMR:δ3844004254586917637781320実施例9A35オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イル酢酸表題化合物を、実施例7Aを用いて開始する実施例8Aと同様にして得た。αD2046 ゚LCMS方法1:Rt153分;mz3661HNMR:δ3844004254586917637781320実施例10Aエチル3アミノ22フェニルプロパノエート1035gのエチル3カルボニルアミノ22フェニルプロパノエート製造のためには、WO2007134862の実施例193Aを参照されたいを、24mlのエタノールに溶解して、100mgの10炭素パラジウムの存在下で3h大気圧にて水素化した。該触媒を次いで濾去して、該濾液をロータリーエバポレーターにて溶媒を排出した。該残留物は表題化合物に対応する。収量:700mgLCMS方法3:Rt072分;mz2621HNMR:δppm112173282314394401416749758767773実施例11A3アミノ22フェニルプロパン1オールハイドロクロライド10mlのジエチルエーテル中の700mgのエチル3アミノ22フェニルプロパノエートの溶液を、0°Cに予め冷却した水素化リチウムアルミニウム溶液にゆっくりと滴加した。添加が完了した後に、該反応混合物を、1h還流下で加熱して、次いで再度0°Cに冷却した。水素発生が止むまで、水を数滴添加した。該反応混合物を、次いで濾過して、ジオキサン中の1mlの4Nの塩化水素溶液を、濾液に添加した。該沈殿した固体を濾過により単離して、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、390mgの表題化合物を得た。LCMS方法2:Rt091分;mz2201HNMR:δppm308333344357369534746755764771773793実施例12Atertブチル3ヒドロキシ22フェニルプロピルカルバメート265mgのジtertブチルジカーボネートを、93mlのジオキサン中の310mgの実施例11Aの化合物および93mlの5濃度の重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に添加して、該溶液を反応が完了するまで室温で攪拌した。該混合物を、次いで酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出させた。該残留物は、表題化合物に対応しており、次反応のためにさらなる精製をせずに使用される。LCMS方法3:Rt116分;mz342実施例13A3アミノ22フェニルプロピルカルバメートハイドロクロライド193mlのアセトニトリル中の、387mgの実施例12Aの化合物の溶液を、15°Cに冷却して、148μlのクロロスルホニルイソシアネートを添加した。5分後、10mlの水を添加して、該反応混合物の攪拌を、60°Cで終夜継続させた。RTに冷却した後に、10mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。該混合物を、4回酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターにて該溶媒を排出した。ジオキサン中の5mlの4Nの塩化水素溶液を、該残留物に添加して、該混合物を5分間攪拌した。次いで、再度、揮発成分を、ロータリーエバポレーターにて除去した。該残留物は、表題化合物に対応しており、これをさらなる精製なしに反応させた。LCMS方法4:Rt042分;mz2621HNMR:δppm304316323334353364413424641674753766778805実施例14Atertブチル23ヒドロキシプロピルカルバメート705mgのジtertブチルジカーボネートを、14mlのジクロロメタン中の300mgの3アミノ2プロパン1オールの溶液に添加して調製のためには、ArchPharm1968301750762における実施例9hを参照されたい、該混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、該混合物を、100mlの酢酸エチルで希釈して、1M塩酸、飽和重炭酸ナトリウム塩溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて連続的に洗浄した。該有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出した。該残留物を、分取HPLCにより精製した。これにより、382mgの無色油として表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt098分;mz286実施例15A3アミノ2プロピルカルバメート86mlのアセトニトリル中の344mgの実施例14Aの化合物の溶液を、15°Cに冷却して、314μlのクロロスルホニルイソシアネートを添加した。5分後に、10mlの水を添加して、該反応混合物の攪拌を、60°Cで終夜継続させた。RTに冷却後に、10mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。該混合物を、酢酸エチルを用いて4回抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターにて該溶媒を排出した。該残留物は、表題化合物に対応しており、これをさらなる精製なしにさらに反応させた。LCMS方法2:Rt092分;mz2291HNMR:δppm278290331339351417424625660725732739743実施例16Aメチル323フェニルプロパノエート約5分間にわたり、nブチルリチウム溶液を、予め20°Cに冷却した50mlのTHF中の491mlのジイソプロピルアミンの溶液に滴加した。このようにして得たLDA溶液を、78°Cに冷却して、151mlのDMPUピリミジノン125mmolをゆっくりと添加した。78°Cで20分間後、35mlのTHF中、545gのメチル3フェニルアセテート溶液をゆっくりと滴加した。さらに78°Cで20分間後、50mlのTHF中で720gのNブロモメチルフタルイミド溶液を滴加した。該反応混合物の攪拌を、最初78°Cで1時間、その後冷浴をはずして室温で終夜継続した。100mlの1N塩酸の添加後に、該混合物を、3回酢酸エチルを用いて抽出した。併せた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターにて該溶媒を排出した。該残留物を、50mlのDMSOに溶解して、分取HPLCにより幾つかの画分に精製した方法8。これにより、220gの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt132分;mz3781HNMR:δppm333407419433750757758766775787実施例17Atertブチル3ヒドロキシ23フェニルプロピルカルバメート550mgの実施例16Aの化合物を、最初に19mlの2プロパノールおよび水の混合物に入れて、276mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加した。該反応混合物を、RTで終夜攪拌して、次いで氷酢酸の添加によりpH5に調整した。得られる化合物を、80°Cに加熱して、攪拌をこの温度で終夜継続させた。分析サンプルのLCMSにより、遊離3アミノ23フェニルプロパン1オールが、主な成分LCMS:Rt102分;mz220であることが判った。若干冷却した後、反応混合物の揮発成分をロータリーエバポレーターにて排除した。メタノールおよびトルエンを各々用いる2つの共蒸発後、該残留物を、高圧下で乾燥させた。次いで、それを6mlの1:1のアセトニトリルおよび重炭酸ナトリウム溶液の混合物に溶解して、402μlのジtertブチルジカーボネートを添加した。この溶液を、RTで終夜攪拌し、次いで3回酢酸エチルを用いて抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターにて揮発成分を排除した。該残留物を、分取HPLCにより精製した方法8。これにより、351mgの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt118分;mz2201HNMR:δppm130294305317331354366468677749758実施例18A3アミノ23フェニルプロピルカルバメートハイドロクロライド50mlのアセトニトリル中の350mgの実施例17Aの化合物の溶液を、15°Cに冷却して、10mlのアセトニトリル中の191μlのクロロスルホニルイソシアネート溶液を滴加した。5分後、50mlの水を添加して、該混合物を、60°Cで4時間加熱した。RTに冷却した後に、50mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、該混合物を、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターにて揮発成分を排除した。5mlのジオキサン中の4Nの塩化水素溶液を残留物に添加して、該混合物を5分間攪拌した。その後、再度、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。該残留物は、LCMSによると約60の純度であり、粗製表題化合物に対応しているこの物質を、精製せずにさらに反応させた。LCMS方法4:Rt052分;mz263実施例19A3アミノ23フェニルプロピルエチルカルバメート5mgの4NNジメチルアミノピリジンおよび66μlのエチルイソシアネートを、25mlのピリジン中、134mgの実施例17Aの化合物の溶液に添加した。該混合物を、RTで終夜攪拌した。次いで、さらなる66μlのエチルイソシアネートを添加し、該混合物を50°Cで24時間加熱した。RTに冷却した後に、05mlのアンモニア溶液を添加した。揮発成分を、ロータリーエバポレーターにて除去した。少量のアセトニトリルおよび1N塩酸を、残留物に添加して、該溶液を分取HPLCにより分離した方法9。これにより、110mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt115分;mz3911HNMR:δppm095129294317328411424687706750762実施例20A3アミノ23フェニルプロピルエチルカルバメートハイドロクロライド105mgの実施例19Aの化合物を、ジオキサン中の2mlの4Nの塩化水素溶液に溶解して、反応が完了するまで混合物を60°Cで攪拌した。次いで、揮発成分をロータリーエバポレーターにて除去して、残留物を高圧下で乾燥させた。このようにして、LCMSに従い約83の純度にて91mgの表題化合物を得たこの物質を、さらなる精製をせずに反応させた。LCMS方法4:Rt065分;mz291実施例21Atertブチルメチルカルバメート室温で、223gのtertブチルカルバメートおよび625gのベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩を、最初に55mlのメタノール水に入れて、500gの23ジクロロベンズアルデヒド、次いで143mlのギ酸を添加した。該反応混合物を室温で2日間攪拌した。吸引により濾取して、水により洗浄し、ジエチルエーテルを用いて2回洗浄した。ロータリーエバポレーターで、エーテルを含んだ濾液から溶媒を除去した後に、347gの23ジクロロベンズアルデヒドを回収した。吸引濾取したこの固体を、高圧下で乾燥させた。これにより、222gの表題化合物を得た。1HNMR:δppm893796784776763771751660121実施例22Atertブチルメチリデンカルバメート442gの炭酸カリウムを、高真空下で加熱して、次いでアルゴン雰囲気下でRTに冷却した。52mlの無水THFおよび222gの実施例21Aの化合物を添加した。反応混合物を、次いで16時間還流温度で攪拌した。RTまで冷却した後、該反応混合物を、Celiteを通して濾過した。該固体を、少量のTHFで洗浄した。併せた濾液を、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出して、該残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、138gの表題化合物を得た。MS:mz2741HNMR:δppm911801792752152実施例23Atertブチル12ニトロエチルカルバメート263μlのNNジイソプロピルエチルアミンを、101mlのニトロメタンに添加して、黄色溶液を室温で1時間攪拌した。138gの実施例22Aの化合物を次いで添加して、混合物をRTで終夜攪拌した。全ての揮発成分を、ロータリーエバポレーターで除去した。該残留物を、分取HPLCにより精製した方法12。これにより、865mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt117分;mz3331HNMR:δppm807764750744574487462134実施例24Atertブチル2アミノ1エチルカルバメート100mlのメタノール中の440mgの実施例23Aの化合物の溶液を、1ml分の流速で40°Cの温度および標準圧下でレニーニッケルカートリッジに適合する連続フロー水素添加装置中で水素添加した。この反応の完了後に、溶液中のメタノールを、ロータリーエバポレーターで排除して、残留物を高真空下で短時間乾燥させた。これにより、370mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt076分;mz3051HNMR:δppm755751731739481489272259166136実施例25A12ニトロエタンアミンハイドロクロライド10mlのジオキサン中の4Nの塩化水素溶液を、10mlのジクロロメタン中の1037gのtertブチル12ニトロエチルカルバメート溶液に添加して例えば、TetrahedronLett2009501016を参照されたい、該混合物を、室温で2時間攪拌した。揮発成分を、次いでロータリーエバポレーターで除去した。5mlのジクロロメタンを残留物に添加して、該混合物を再度ロータリーエバポレーターにて溶媒を排除し、次いで高真空下で乾燥させた。これにより、898mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt034分;mz2001HNMR:δppm518531538744753756763782791910実施例26AN12ニトロエチルメタンスルホンアミド室温で、182μlのメタンスルホニル塩化物を、72mlのピリジン中の300mgの実施例25Aの化合物の溶液に添加して、該混合物を1h攪拌した。ピリジンをロータリーエバポレーターにて除去して、残留物を、分取HPLCにより精製した方法20。これにより、221mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt082分;mz2791HNMR:δppm268468491557737748752770847実施例27AN2アミノ1エチルメタンスルホンアミド45mlのメタノール中の221mgの実施例26Aの化合物の溶液を、1ml分の流速、45°Cの温度および標準圧下で、レニーニッケルカートリッジと適合する連続フロー水素添加装置中で水素添加した。該反応が終了した後に、該溶液のメタノールを、ロータリーエバポレーターにて排除して、該残留物を、真空下において短時間で乾燥させた。これにより、186mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt033分;mz2491HNMR:δppm260277281350440469725732733744754実施例28AN12ニトロエチルエタンスルホンアミド室温で、219μlのエタンスルホニル塩化物を、70mlのピリジン中で295mgの実施例25Aの化合物の溶液に添加して、混合物を1時間攪拌した。次いで、ピリジンをロータリーエバポレーターにて除去して、残留物を分取HPLCにより精製した方法20。これにより、230mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt088分;mz2931HNMR:δppm102268282467489555736748749753769774845実施例29AN2アミノ1エチルエタンスルホンアミド実施例27Aと同様にして、230mgの実施例28Aの化合物により、190mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt043分;mz2631HNMR:δppm111262269284293約335450469729733746756実施例30A112ニトロエチルウレア室温で、300mgの実施例25Aの化合物を、最初に12mlの水メタノールに入れて、287mgのシアン酸カリウムを添加した。該反応混合物を、1時間40°Cに昇温させた。RTに冷却した後に、混合物を、分取HPLCにより直接その成分に分離した方法8。これにより、120mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt067分;mz2441HNMR:δppm473488571577699735740748751実施例31A12アミノ1エチルウレア実施例27Aと同様にして、120mgの実施例30Aの化合物により、94mgの表題化合物を得る。LCMS方法4:Rt024分;mz2141HNMR:δppm264279332493557670721727729741実施例32Aメチル35オキソ4333トリフルオロプロパ1エン1イル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセテート室温で、108mgの4NNジメチルアミノピリジンと共に、実施例7Aの化合物の280mgを、最初に53mlのピリジンに入れて、031mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を少量ずつ添加して、該混合物を12時間攪拌した。次いで、ピリジンをロータリーエバポレーターで除去した。該残留物を、アセトニトリルおよび1N塩酸に溶かして、分取HLPCにより精製した方法9。これにより、230mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt114分;mz3621HNMR:δppm372478685718768実施例33A35オキソ4333トリフルオロプロパ1エン1イル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イル酢酸260mgの実施例32Aの化合物を、5mlのメタノールに溶解して、287mlの1Mの水酸化リチウム水溶液を添加した。該混合物を室温で1時間攪拌して、次いで1N塩酸を用いて酸性化して、DMSOで希釈した。次いで、この溶液を、分取HLPCにより直接的に精製した方法9。これにより、215mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt103分;mz3481HNMR:δppm4646796927197681331実施例34A2アミノ23フェニルプロパンアミド138mlの水、108mlの25濃度のアンモニア水溶液および173mlのエタノールを、最初に入れた。108gの13フェニルエタノン、30gのシアン化ナトリウムおよび31gの塩化アンモニウムを添加した。該混合物を、オートクレーブ内において70°Cで20時間攪拌した。次いで、エタノールをロータリーエバポレーターにて除去し、残留物をその都度500mlのジエチルエーテル中で4回抽出した。硫酸マグネシウムおよび活性炭素を、併せた有機相に添加して、混合物を珪藻土を通して、吸引により濾過した。該濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、残留物を、2kgのシリカゲル60でのクロマトグラフィーにより精製した。氷冷しながら、500mlの濃塩酸を、この方法で得た中間体2アミノ23フェニルピロピオニトリルにゆっくりと添加した56g理論値の46;1HNMR:δppm178214755763788796。この懸濁液を、RTで終夜攪拌した。ロータリーエバポレーターで、その後該容量を約150mlまで低減させた。250mlのアセトンを添加し、次いで、全ての揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。氷冷しながら、125mlの濃アンモニア溶液を、残留固体スラリーに添加した。該混合物を氷浴中で30分間攪拌した。形成した結晶を、吸引濾取して、加圧乾燥し、その都度50mlの氷水を用いて2回洗浄し、次いでペンタンで洗浄した。該生成物を、高圧下で乾燥させた。これにより、43gの表題化合物を得た。MS:mz2331HNMR:δppm182185554726748755775783実施例35A23フェニルプロパン12ジアミン二塩酸塩20mlのジエチルエーテル中の500mgの実施例34Aの化合物の懸濁液を、0°Cに冷却し、372mlの水素化リチウムアルミニウム溶液をゆっくりと添加した。15分後、冷浴を外して、反応混合物を、RTで終夜攪拌した。氷冷しながら、5mlの5濃度の酒石酸カリウムナトリウム溶液を、ゆっくりと滴加した。混合物を、40mlのジエチルエーテルおよび40mlの5濃度の酒石酸カリウムナトリウムで希釈し、次いで抽出した。該水相を、ジエチルエーテルで2回以上抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、3mlのジオキサン中の4Nの塩化水素溶液を添加して、該混合物を、揮発成分をロータリーエバポレーターにて排除した。LCMSによれば、該残留物は約35の量で表題化合物を含有しており、それをさらなる精製をせずにそのまま反応させた。LCMS方法2:Rt023分;mz219実施例36Atertブチル2ヒドロキシ22フェニルエチルカルバメート室温で、963μlのジtertブチルジカーボネートを、20mlのジクロロメタン中の430mgの2ヒドロキシ2フェニルエタンアミン溶液に添加して、混合物を3時間攪拌した。該反応混合物を、次いで100mlの酢酸エチルで希釈し、その都度1M塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて2回洗浄した。該有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出させた。該残留物を、分取HPLCにより精製した方法9。これにより、470mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt105分;mz3061HNMR:δppm131304318464473559679752765実施例37A2アミノ12フェニルエチルカルバメート100mlのアセトニトリル中の420mgの実施例36Aの化合物を、15°Cに冷却して、10mlのアセトニトリル中の168μlのクロロスルホニルイソシアネート溶液を滴加した。5分後、50mlの水を添加して、反応混合物を、さらに60°Cで終夜攪拌した。RTに冷却した後に、50mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。該混合物を、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出した。該残留物は、表題化合物に対応しており、これを追加の精製をせずにさらに反応させる。LCMS方法4:Rt049分;mz249実施例38Atertブチル2ヒドロキシ23フェニルエチルカルバメート室温で、32mlの5濃度の重炭酸ナトリウム水溶液および91mgのジtertブチルジカーボネートを、32mlのジオキサン中の85mgの2ヒドロキシ2フェニルエタンアミン溶液に添加して調製のためには、JMedChem19681112581262を参照されたい、混合物を反応が完了するまで攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターにて該溶媒を排出した。該残留物は、表題化合物に対応している。LCMS方法4:Rt103分;mz3041HNMR:δppm131304319461474559679750767実施例39A2アミノ13フェニルエチルカルバメートハイドロクロライド実施例37Aと同様にして、85mgの実施例38Aの化合物を反応させた。このようにして得た2アミノ13フェニルエチルカルバメートを、2mlのジオキサン中の4Nの塩化水素溶液と共に5分間攪拌した。揮発成分を、ロータリーエバポレーターにて除去して、該残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、73mgの表題化合物を得た。LCMS方法2:Rt108分;mz2491HNMR:δppm316329582679763778818実施例40A2アミノ1エチルカルバメート実施例37Aと同様にして、114mgのtertブチル22ヒドロキシエチルカルバメートにより、46mgの表題化合物を得た。LCMS方法2:Rt088分;mz2151HNMR:δppm273286571665728733734741743実施例41A2アミノ1エタノンハイドロクロライド室温で、411mgのナトリウムジホルミルアミドを、4mlのアセトニトリル中の10gの2ブロモ1エタノンに添加して調製のためには、例えばUSpatent5831132を参照されたい、混合物をRTで終夜攪拌した。次いで、該混合物を70°Cに加熱し、温かいうちに濾過した。残留固体を、2mlの熱アセトニトリルで洗浄した。併せた濾液から、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出した。10mlの5濃度のエタノールの塩化水素溶液を、この暗褐色油状残留物に添加して、混合物をRTで終夜攪拌した。揮発成分を、ロータリーエバポレーターにて除去して、残存する黄色固体を、20mlの沸騰ジエチルエーテル中で攪拌した。RTに冷却した後に、該固体を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して、高真空下で乾燥させた。これにより、410mgの表題化合物を得た。LCMS方法21:Rt078分;mz2041HNMR:δppm451757788792852実施例42A2アミノ1エタノールアルゴン下で、300mgの実施例41Aの化合物を、最初に2mlのメタノールに入れた。189mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加して、混合物を終夜攪拌した。1N塩酸を、ガスの発生が停止するまでゆっくりと添加して、次いでメタノールをロータリーエバポレーターで除去した。水性残液を、重炭酸ナトリウム溶液を添加することによりアルカリ性とし、3回酢酸エチルを用いて抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出した。該残留物は、表題化合物に対応している。LCMS方法4:Rt048分;mz2061HNMR:δppm160199245252277483562734740753実施例43Atertブチル22ヒドロキシエチルカルバメート室温で、126mgの実施例42Aの化合物を、5mlのアセトニトリルおよび5mlのジクロロメタン中の281μlのジtertブチルジカーボネート溶液に添加して、混合物を終夜攪拌した。揮発成分を、ロータリーエバポレーターにて除去して、該残留物を、分取HPLCにより精製した方法9。これにより、117mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt105分;mz3061HNMR:δppm133303321497505565680737752実施例44A2アミノ1エチルカルバメート実施例37Aと同様にして、117mgの実施例43Aの化合物により、62mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt052分;mz2631HNMR:δppm157272285569644697735740758実施例45A2アミノ33フェニルプロパン1オールハイドロクロライド0°Cで、429mlの水素化リチウムアルミニウム溶液を、ゆっくりと20mlのジエチルエーテル中の500mgの2アミノ3フェニルプロパンカルボン酸の懸濁液に添加した。反応混合物を0°Cで15分間攪拌して、次いで還流下で終夜加熱した。0°Cに冷却した後に、5mlの5濃度の酒石酸ナトリウムアルミニウム水溶液を滴加した。該混合物を、40mlのジエチルエーテルおよび40mlの5濃度の酒石酸ナトリウムアルミニウム溶液で希釈し、次いで抽出した。該水相を、ジエチルエーテルで2回以上抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ジオキサン中の3mlの4Nの塩化水素溶液を添加して、混合物から、ロータリーエバポレーターにて揮発成分を排除した。該残留物を、高圧下で乾燥させた。これにより、410mgの表題化合物を得た。LCMS方法1:Rt059分;mz2201HNMR:δppm291308330345348358540751765767816実施例46A2アミノ33フェニルプロパン1オールハイドロクロライド実施例45Aと同様にして、500mgの2アミノ3フェニルプロパンカルボン酸を反応させた。これにより、517mgの表題化合物を得た。LCMS方法1:Rt059分;mz2201HNMR:δppm291306334343349358537751765767807824実施例47A2アミノ33フェニルプロピルカルバメートハイドロクロライド15°Cで、38μlのクロロスルホニルイソシアネートを、2mlのアセトニトリル中の100mgのtertブチル1ヒドロキシ33フェニルプロパン2イルカルバメート溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌して、次いで3mlの水を添加して、該混合物を、還流下で終夜加熱した。RTまで冷却した後に、混合物を分取HPLCにより直接精製した方法9。これにより、第一画分の表題化合物および依然としてBoc保護された対応する化合物の画分を得た。後者の画分を、3mlのジオキサン中の4Nの塩化水素溶液と共に30分間攪拌して、次いでロータリーエバポレーターにて、その後高真空下で揮発溶液を排除した。残留物は、純粋な表題化合物に対応している。表題化合物の双方の画分を併せて、その後の化合物を製造するために使用した。LCMS方法1:Rt076分;mz2631HNMR:δppm291311363375390405664755770819実施例48A2アミノ33フェニルプロピルカルバメートハイドロクロライド15°Cで、51μlのクロロスルホニルイソシアネートを、76mlのアセトニトリル中の160mgのtertブチル1ヒドロキシ33フェニルプロパン2イルカルバメートの溶液にゆっくりと添加した。該反応混合物を、室温で1時間攪拌し、次いで1mlの水を添加して、混合物を、60°Cで終夜加熱した。分析サンプルは、LCMSにより目的の生成物への完全な変換を示した。RTに冷却した後に、揮発成分を、ロータリーエバポレーターにて、そして最終的には高真空下で除去した。該残留物は、表題化合物に対応している。LCMS方法3:Rt067分;mz263実施例49A2カルボニルNヒドラジンカルボキサミド50°Cで、31gの5クロロチオフェン2カルボヒドラジンを、30mlの乾燥THFに大部分懸濁させた。次いで、30mlのTHFに溶解した181gの1イソシアナト2メトキシエタンを滴加した。混合物を50°Cで25時間攪拌した。RTに冷却した後に、溶媒をロータリーエバポレーターにて除去して、残留物をジエチルエーテルを用いて磨砕した。結晶を吸引により濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、487gの表題化合物を得た。1HNMR:δ3143213283366527227707971024実施例50A5424ジヒドロ3H124トリアゾール3オン485gの実施例49Aの化合物を、17mlの3M水酸化ナトリウム水溶液に溶解して、還流下に168時間加熱した。16、40、64および88時間後に、その都度別の105gの固体の水酸化ナトリウムを添加した。1M塩酸を用いて、該反応をpH10に調整して、該混合物を、その都度30mlの酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出した。残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、244gの表題化合物を得た。1HNMR:δ3203533927247511204実施例51Aエチル345オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセテート24gの実施例50Aの化合物および255gの炭酸カリウムを、48mlのアセトニトリルに懸濁した。次いで、108mlのエチルクロロアセテートを添加して、該混合物を、80°Cで45時間還流下に加熱した。次いで、別の113mgのエチルクロロアセテートを添加して、混合物をさらに80°Cで2時間攪拌した。該懸濁液を、次いでシリカゲル層を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して、該濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、324gの表題化合物を得た。LCMS方法22:Rt242分;mz3461HNMR:δ121330355399415465727758実施例52A345オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イル酢酸32gの実施例51Aの化合物を、28mlのメタノールに溶解した。次いで、282mlの20濃度の水酸化カリウム水溶液を添加した。該混合物を、室温で2時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで、メタノールの割合を半分まで低下させた。次いで、混合物を水で希釈し、15mlの酢酸エチルで1回抽出した。該水相を、920μlの濃塩酸を用いて酸性化して、その都度15mlの酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出した。高真空下で残留物を乾燥させて、234gの表題化合物を得た。LCMS方法22:Rt205分;mz3181HNMR:δ3203553994537277581314実施例53AN2アミノ23フェニルプロピル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミドヒドロホルメート4mlのDMF中、166mgの実施例8Aの化合物、131mgのEDCおよび92mgのHOBtの混合物を、最初に室温で10分間攪拌して、次いで152mgの実施例35Aの化合物および2mlのDMF中の158μlのNNジイソプロピルエチルアミン溶液に滴加した。反応混合物を、室温で5分間攪拌して、次いで2mlの1N塩酸を添加して、混合物を、分取HPLCにより直接分離した方法9。これにより、84mgの純粋な表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt088分;mz5661HNMR:δppm139335350382392400428435449751767774779790808818実施例54AN2アミノ2エチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミドハイドロクロライドジオキサン中の5mlの4N塩化水素溶液を、5mlのジクロロメタン中の147mgの実施例19の化合物の溶液に添加して、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、揮発成分を、ロータリーエバポレーターで除去した。別の5mlのジクロロメタンを、残留物に添加して、混合物を、再度ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出して、次いで分取HPLCにより精製した方法8。10mlの1M塩酸を、生成物を含有する画分に添加して、次いで混合物から、ロータリーエバポレーターにて全ての揮発成分を排除した。該残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、127mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt085分;mz5521HNMR:δppm347359360371383397422435437450480491692751764767780845867実施例55AN2アミノ2エチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミドハイドロクロライド実施例54Aと同様にして、147mgの実施例20の化合物により、115mgの表題化合物を得る。1HNMR:δppm351368383396422434443481491693751764770776844869実施例56AN2アミノ22フェニルエチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミドハイドロクロライド5mlのジオキサン中の4Nの塩化水素溶液を、5mlのジクロロメタン中の145mgの実施例14の化合物の溶液に添加して、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。別の5mlのジクロロメタンを、残留物に添加して、再度、該混合物からロータリーエバポレーターにて溶媒を排出して、次いで高真空下で乾燥させた。これにより、130mgの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt097分;mz5521HNMR:δppm344355364375384397421435439452454467691761768772778779788800850876実施例57AN2アミノ22フェニルエチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミドハイドロクロライド実施例56Aと同様にして、117mgの実施例15の化合物により、104mgの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt097分;mz5521HNMR:δppm344354364374383396422434439450454467693761769774778790801850879実施例58AN2アミノ23フェニルエチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミドハイドロクロライド実施例56Aと同様にして、235mgの実施例34の化合物により、220mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt087分;mz5521HNMR:δppm350361362373383397422435436449454693761771772782793842860実施例59AN2アミノ22フェニルエチル234シクロプロピル5オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミドハイドロクロライド実施例56Aと同様にして、44mgの実施例65の化合物により、40mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt072分;mz4801HNMR:δppm051062086095318342353362374439455462757769775789798844872実施例60AN2アミノ22フェニルエチル2345オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミドハイドロクロライド実施例56Aと同様にして、44mgの実施例66の化合物により、40mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt072分;mz5041HNMR:δppm321344352352359364374398443456462728757762769781788800850876実施例61AN2アミノ22フェニルエチル2345オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミドハイドロクロライド実施例56Aと同様にして、49mgの実施例67の化合物により、47mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt083分;mz5541HNMR:δppm344354364376450455464515707712728737766780789800855875実施例:実施例135オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ22フェニルプロピルカルバメート25mlのDMF中の366mgの実施例8Aの化合物、299mgの実施例13Aの化合物、288mgのEDC、203mgのHOBtおよび348μlのNNジイソプロピルエチルアミンの混合物を、RTで終夜攪拌した。次いで、1mlの1M塩酸を添加して、分取HPLCにより、混合物をその成分に直接分離した方法8。該生成物の画分から、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出して、該残留物を、高圧下で乾燥させた。これにより、ジアステレオマー混合物として340mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt104分;MSESIpos:mz610キラル相での分取HPLC方法10aにより、2つのジアステレオマーを分離できた。実施例2および実施例3を参照されたい。実施例235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ22フェニルプロピルカルバメート方法10aに従って、340mgの実施例1の化合物からのクロマトグラフィー分離により最初に溶出するジアステレオマー。このようにして得られた物質を、再度、分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、160mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法11:Rt230分LCMS方法4:Rt104分;MSESIpos:mz6101HNMR:δppm約326335343354354364382395410421433435632653692745757780817実施例335オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ22フェニルプロピルカルバメート方法10aに従って、340mgの実施例1の化合物のクロマトグラフィー分離から最後に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度、分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、160mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法11:Rt298分LCMS方法2:Rt216分;MSESIpos:mz6101HNMR:δppm約329335344362382395410424423436429442633653693745760778819実施例4235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノプロピルカルバメート5mlのDMF中の185mgの実施例8Aの化合物、146mgのEDCおよび108mgのHOBtを、室温で20分間攪拌した。次いで、得られる溶液を、15mlのアセトニトリル中の116mgの実施例15Aの化合物の溶液に滴加した。室温で30分後、アセトニトリルを、ロータリーエバポレーターで排除した。1mlの1M塩酸を、残留溶液に添加して、混合物を分取HPLCによりその成分に直接分離した方法8。該生成物の分画物から、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去して、残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、ジアステレオマー混合物として150mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt099分;MSESIpos:mz576キラル相での分取HPLC方法5bにより、2つのジアステレオマーを分離できた実施例5および実施例6を参照されたい。実施例5235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノプロピルカルバメート方法5bに従って、150mgの実施例4の化合物のクロマトグラフィー分離から最初に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、46mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法6b:Rt251分LCMS方法4:Rt099分;MSESIpos:mz5761HNMR:δppm333339349366382396412422425434432442630662693726731740746763775818実施例6235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノプロピルカルバメート方法5bに従って、150mgの実施例4の化合物のクロマトグラフィー分離から最後に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度、分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、59mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法6b:Rt292分LCMS方法4:Rt100分;MSESIpos:mz5761HNMR:δppm332340347365382396412422424435431443625665693726731739746763776820実施例735オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ23フェニルプロピルカルバメート10mlのDMF中の236mgの実施例8Aの化合物、385mgの実施例18Aの化合物、148mgのEDC、110mgのHOBtおよび225μlのNNジイソプロピルエチルアミンの混合物を、RTで終夜攪拌した。次いで、2mlの1M塩酸を混合物に添加して、混合物を、分取HPLCにより、その成分に直接分離した方法8。かくして得られた生成物を、別の分取HPLCにより再度精製した方法9。該生成物の画分から、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出して、残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、ジアステレオマー混合物として、140mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt104分;MSESIpos:mz610キラル相での分取HPLC方法5aにより、2つのジアステレオマーを分離できた実施例8および実施例9を参照されたい。実施例835オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ23フェニルプロピルカルバメート方法5aに従って、140mgの実施例7の化合物のクロマトグラフィー分離から最初に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、69mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法6a:Rt354分LCMS方法4:Rt104分;MSESIpos:mz6101HNMR:δppm320329333342342352382395417423441625670692750766771777816実施例935オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ23フェニルプロピルカルバメート方法5aに従って、140mgの実施例7の化合物のクロマトグラフィー分離から最後に溶出するジアステレオマー。このようにして得られたた生成物を、再度分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、67mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法6a:Rt429分LCMS方法4:Rt104分;MSESIpos:mz6101HNMR:δppm319329335350382395418423442630665692750767771778817実施例1035オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ23フェニルプロピルエチルカルバメート25mlのDMF中、95mgの実施例8Aの化合物、75mgのEDCおよび56mgのHOBtを、室温で5分間攪拌した。次いで、得られる溶液を、75mlのアセトニトリル中の102mgの実施例20Aの化合物の溶液に滴加した。室温で30分後、アセトニトリルを、ロータリーエバポレーターで除去した。1mlの1M塩酸を、残存溶液に添加して、分取HPLCにより、混合物をその成分に直接分離した方法8。該生成物の分画物から、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出して、残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、ジアステレオマー混合物として123mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt113分;MSESIpos:mz638キラル相での分取HPLCにより方法10b、2つのジアステレオマーを分離できた実施例11および実施例12を参照されたい。実施例1135オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ23フェニルプロピルエチルカルバメート方法10bに従って、120mgの実施例10の化合物のクロマトグラフィー分離から最初に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、50mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法11:Rt177分LCMS方法3:Rt131分;MSESIpos:mz6381HNMR:δppm095294319329334352382395414442692707750767774817実施例1235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ23フェニルプロピルエチルカルバメート方法10bに従って、120mgの実施例10の化合物のクロマトグラフィー分離から最後に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、52mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法11:Rt228分LCMS方法3:Rt131分;MSESIpos:mz6381HNMR:δppm095289299319329335353383395415442692707749767775818実施例13tertブチル25オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ12フェニルエチルカルバメート7mlのDMF中の295mgの実施例8Aの化合物、270mgのtertブチル2アミノ12フェニルエチルカルバメート、216mgのEDCおよび153mgのHOBtの混合物を室温で1時間攪拌した。1mlの1M塩酸を、混合物に添加して、分取HPLCにより、該混合物をその成分に直接分離した方法8。該生成物の分画物から、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排除して、残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、ジアステレオマー混合物として494mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt122分;MSESIpos:mz652キラル相での分取HPLC方法13aにより、2つのジアステレオマーを分離できた実施例14および実施例15を参照されたい。実施例14tertブチル25オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ12フェニルエチルカルバメート方法13aに従って、490mgの実施例13の化合物のクロマトグラフィー分離から最初に溶出するジアステレオマー。キラル分析HPLC方法14:Rt525分LCMS方法4:Rt122分;MSESIpos:mz6521HNMR:δppm133321341383397422433435448496508692742753760770771780826実施例15tertブチル25オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ12フェニルエチルカルバメート方法13aに従って、490mgの実施例13の化合物のクロマトグラフィー分離から最後に溶出するジアステレオマー。キラル分析HPLC方法14:Rt594分LCMS方法4:Rt122分;MSESIpos:mz6521HNMR:δppm133320341384396423434441497507693743752761770771779821830実施例16235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルN2アミノ22フェニルエチルアセトアミド室温で、13μlのメタンスルホニル塩化物を、15mlのピリジン中の90mgの実施例56Aの化合物の溶液に添加した。該混合物を、1時間室温で攪拌して、別の12μlのメタンスルホニル塩化物を添加した。1時間後、揮発成分を、ロータリーエバポレーターで除去した。該残留物を、少量のDMSOに溶解して、分取HPLCにより精製した方法8。これにより、59mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt106分;MSESIpos:mz6301HNMR:δppm270331346384398422435437450475484693751760766768779787798829実施例17235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルN2アミノ22フェニルエチルアセトアミド実施例16と同様にして、67mgの実施例57Aの化合物をメタンスルホニル塩化物により処置して、40mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt106分;MSESIpos:mz6301HNMR:δppm270327337337347384397423435444476485692751764768778786798828実施例18tertブチル25オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ1エチルカルバメート185mgの実施例8Aの化合物および170mgの実施例24Aの化合物を、実施例13と同様にして反応させた。これにより、ジアステレオマー混合物として300mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt124分;MSESIpos:mz6521HNMR:δppm134327342383397423448503514692736741747750758763775822キラル相での分取HPLC方法15aにより、2つのジアステレオマーを分離できた実施例19および実施例20を参照されたい。実施例19tertブチル25オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ1エチルカルバメート方法15aに従って、300mgの実施例18の化合物のクロマトグラフィー分離から最初に溶出するジアステレオマー。キラル分析HPLC方法16:Rt215分LCMS方法3:Rt143分;MSESIneg:mz650実施例20tertブチル25オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ1エチルカルバメート方法15aに従って、300mgの実施例18の化合物からのクロマトグラフィー分離から最後に溶出するジアステレオマー。キラル分析HPLC方法16:Rt533分LCMS方法3:Rt143分;MSESIneg:mz650実施例21235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルN22アミノエチルアセトアミド実施例16と同様にして、77mgの実施例54Aの化合物を、メタンスルホニル塩化物を用いて処理して、55mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt108分;MSESIpos:mz6301HNMR:δppm283331343384398423435436449494502693742756767773780798830実施例22235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルN22アミノエチルアセトアミド実施例16と同様にして、76mgの実施例55Aの化合物を、メタンスルホニル塩化物を用いて処理して、59mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt108分;MSESIpos:mz6301HNMR:δppm283334344384397429443494502693742757762762767772778799828実施例23N22エチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミド12mgのシアン酸カリウムを、30mgの実施例54Aの化合物、1mlの水および1mlのメタノールの混合物に添加して、該混合物を40°Cで15時間攪拌した。さらに6mgのシアン酸カリウムを添加して、反応混合物の攪拌を、終夜室温で継続させた。数mlのDMSOを添加して、全溶液を、分取HPLCにより分離した方法8。該生成物の分画物から、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出して、残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、17mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt098分;MSESIpos:mz5951HNMR:δppm328338383396424435434446514564669694733740750757764776829実施例24N22エチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミド実施例23と同様にして、30mgの実施例55Aの化合物およびシアン酸カリウムにより、19mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt099分;MSESIpos:mz5951HNMR:δppm327342383396424435434446510518563669692732741754764776828実施例25N22アミノエチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミド65mlのDMF中で、249mgの実施例8Aの化合物、186mgの実施例27Aの化合物、195mgのEDCおよび138mgのHOBtの混合物を、室温で2時間攪拌した。次いで、分取HPLC方法8により、該混合物を、直接その成分に分離した。該生成物の分画物から、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去して、残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、ジアステレオマー混合物として356mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt101分;MSESIpos:mz596キラル相での分取HPLC方法17aにより、2つのジアステレオマーを分離できた実施例26および実施例27を参照されたい。実施例26N22アミノエチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミド方法17aに従って、356mgの実施例25の化合物のクロマトグラフィー分離から最初に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、100mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法18a:Rt410分LCMS方法4:Rt101分;MSESIpos:mz5961HNMR:δppm278331338384398422436437449489497693731736746760767776791829実施例27N22アミノエチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミド方法17aに従って、356mgの実施例25の化合物のクロマトグラフィー分離から最後に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、120mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法18a:Rt494分LCMS方法4:Rt102分;MSESIpos:mz5961HNMR:δppm278329342384397423435443489499693732736746761767776792828実施例28N22アミノエチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミド実施例25と同様にして、216mgの実施例8Aの化合物および190mgの実施例29Aの化合物により、274mgの表題化合物を得た。LCMS方法2:Rt224分;MSESIpos:mz610キラル相での分取HPLC方法17bにより、2つのジアステレオマーを分離できた実施例29および実施例30を参照されたい。実施例29N22アミノエチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミド方法17bに従って、274mgの実施例28の化合物のクロマトグラフィー分離から最初に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度分取HPLCによる高純度の精製に供した方法19。これにより、92mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法18a:Rt427分LCMS方法4:Rt104分;MSESIpos:mz6101HNMR:δppm108268280288330344384397424435435446493691727734736745760768776791824実施例30N22アミノエチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミド方法17bに従って、274mgの実施例28の化合物のクロマトグラフィー分離から最後に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度、分取HPLCによる高純度の精製に供した方法19。これにより、82mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法18a:Rt502分LCMS方法4:Rt104分;MSESIpos:mz6101HNMR:δppm108274288327335335344384396424434435445490499688727734736745760768775788820実施例31N22エチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミド実施例25と同様にして、118mgの実施例8Aの化合物および94mgの実施例31Aの化合物により、138mgの表題化合物を得た。LCMS方法2:Rt202分;MSESIpos:mz561キラル相での分取HPLC方法17cにより、2つのジアステレオマーを分離できた実施例32および実施例33を参照されたい。実施例32N22エチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミド方法17cに従って、138mgの実施例31の化合物のクロマトグラフィー分離から最初に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度、分取HPLCによる高純度の精製に供した方法19。これにより、21mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法18b:Rt680分LCMS方法4:Rt094分;MSESIpos:mz5611HNMR:δppm331337384396425435435445513556658689725730733738745763776821実施例33N22エチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミド方法17cに従って、138mgの実施例31の化合物のクロマトグラフィー分離から最後に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度、分取HPLCによる高純度の精製に供した方法19。これにより、24mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法18b:Rt850分LCMS方法4:Rt093分;MSESIpos:mz5611HNMR:δppm328337383397425435435445512557658690725730734738744763776822実施例34tertブチル25オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ13フェニルエチルカルバメート実施例25と同様にして、152mgの実施例8Aの化合物および150mgのtertブチル2アミノ13フェニルエチルカルバメートにより、240mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt123分;MSESIpos:mz6521HNMR:δppm135327342383391401422444468478692749768772778822実施例35N2アセトアミド23フェニルエチル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミド20μlのNNジイソプロピルエチルアミンを、1mlのジクロロメタン中の60mgの実施例58Aの化合物の溶液に添加した。該混合物を、0°Cに冷却して、次いで10μlの酢酸無水物を添加し、攪拌を0°Cで1時間継続させた。次いで、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。残留物を、少量のDMSOに溶解して、分取HPLCにより分離した方法8。生成物を含有する画分の溶媒を、ロータリーエバポレーターにて排出して、残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、50mgの表題化合物を得た。LCMS方法2:Rt219分;MSESIpos:mz5941HNMR:δppm186330347383396426443502691751769775819839実施例36235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルN2ホルムアミド23フェニルエチルアセトアミド20μlのNNジイソプロピルエチルアミンを、1mlのTHF中の60mgの実施例58Aの化合物の溶液に添加した。混合物を、0°Cに冷却して、次いで18mgの4ニトロフェニルホルメートを少しずつ添加して、攪拌を0°Cで1時間継続させた。該反応混合物のLCMS分析により、Oホルミル化した副産物のさらなる形成が示されたので、408μlの1N水酸化リチウム水溶液を反応混合物に添加した。次いで、該混合物の攪拌を、室温で終夜継続させた。次いで、揮発成分を、ロータリーエバポレーターで除去した。該残留物を、少量のDMSOに溶解して、分取HPLCにより分離した方法8。生成物を含有する画分から、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出し、残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、35mgの表題化合物を得た。LCMS方法2:Rt217分;MSESIpos:mz5801HNMR:δppm332351383396425446511690753771775811823865実施例37235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルN2アミノ23フェニルエチルアセトアミド4μlのメタンスルホニル塩化物を、05mlのピリジン中の30mgの実施例58Aの化合物の溶液に添加して、混合物をRTで終夜攪拌した。HPLC分析により、多量の残留開始物質が示されたので、変換が完全に達成されるまで、さらにメタンスルホニル塩化物の等量を少しずつ添加した。次いで、各々100μlの水およびメタノールを添加した。攪拌5分後に、反応混合物を、約3mlのDMSOで希釈して、分取HPLCにより分離した方法8。生成物を含有する画分から、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出して、残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、22mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt108分;MSESIpos:mz6301HNMR:δppm279334344384397423434434447457692755769772778792828実施例38N2アセトアミド23フェニルプロピル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミド室温で、12μlのNNジイソプロピルエチルアミン、次いで6μlの酢酸無水物を、096mlのジクロロメタン中の38mgの実施例53Aの化合物の溶液に添加し、混合物を1時間攪拌した。次いで、揮発成分を、ロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物のLCMS分析により、Oアセチル化した副産物のさらなる形成が示されたので、該残留物を2mlのメタノールに溶解して、800μlの2N水酸化ナトリウム水溶液を添加した。72時間後、混合物を、1N塩酸で酸性化し、分取HPLCにより分離した方法8。この工程において、2つの生成物のジアステレオマーを、別の形態で得た。これにより、6mgの表題化合物および7mgの第二のジアステレオマーを得た。LCMS方法3:Rt126分;MSESIpos:mz6081HNMR:δppm150184357372382396421434445691749766769775812816実施例39N2アセトアミド23フェニルプロピル235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセトアミド酢酸無水物と実施例53Aの化合物との反応から単離された第二のジアステレオマー。LCMS方法3:Rt127分;MSESIpos:mz6081HNMR:δppm150185365382396422435440453691749766769777812815実施例40235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルN2ホルムアミド23フェニルプロピルアセトアミド室温で、12μlのNNジイソプロピルエチルアミン、次いで11mgの4ニトロフェニルホルメートを、1mlのTHF中の38mgの実施例53Aの化合物の溶液に添加し、混合物を室温で攪拌した。1時間後、別の10mgの4ニトロフェニルホルメートを添加して、反応混合物の攪拌を終夜継続させた。LCMS分析によりOホルミル化された副生成物のさらなる形成が示されたので、248μlの1N水酸化リチウム水溶液を、反応混合物に添加した。1時間後、混合物を、1N塩酸で酸性化して、分取HPLCにより分離した方法8。これにより、ジアステレオマー混合物として、30mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt107分;MSESIpos:mz5941HNMR:δppm156358372382396422436438453691752767768778803815825836実施例4125オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ12フェニルエチルカルバメート10mlのDMF中の371mgの実施例8Aの化合物、292mgのEDCおよび206mgのHOBtを、室温で5分間攪拌した。次いで、得られる溶液を、40mlのアセトニトリル中の280mgの実施例37Aの化合物の溶液に滴加した。室温で30分後、アセトニトリルを、ロータリーエバポレーターで除去した。1mlの1M塩酸を残存溶液に添加して、分取HPLCにより、混合物をその成分に直接分離した方法8。該生成物の分画物から、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出して、残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、ジアステレオマー混合物として481mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt103分;MSESIpos:mz596キラル相での分取HPLC方法15aにより、2つのジアステレオマーを分離できた実施例42および実施例43を参照されたい。実施例4225オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ12フェニルエチルカルバメート方法15aに従って、480mgの実施例41の化合物のクロマトグラフィー分離から最初に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度、分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、220mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法16:Rt226分LCMS方法4:Rt103分;MSESIpos:mz5961HNMR:δppm340352383396423434434447566653690693755771776835実施例4325オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ12フェニルエチルカルバメート方法15aに従って、480mgの実施例41の化合物のクロマトグラフィー分離から最後に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度、分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、220mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法16:Rt433分LCMS方法4:Rt103分;MSESIpos:mz5961HNMR:δppm339353383396423435440566651690692758771776835実施例4425オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ13フェニルエチルカルバメート2mlのDMF中で、78mgの実施例8Aの化合物、73mgの実施例39Aの化合物、43mgのEDC、36mgのHOBtおよび56μlのNNジイソプロピルエチルアミンを室温で30分間攪拌した。次いで、1mlの1M塩酸を、該溶液に添加して、分取HPLCにより、混合物をその成分に直接分離した方法8。該生成物の分画物から、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出して、残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、ジアステレオマー混合物として95mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt105分;MSESIpos:mz596キラル相での分取HPLC方法15aにより、2つのジアステレオマーを分離できた。実施例45および実施例46を参照されたい。実施例4525オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ13フェニルエチルカルバメート方法15aに従って、95mgの実施例44の化合物のクロマトグラフィー分離から最初に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度、分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、33mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法16:Rt227分LCMS方法2:Rt227分;MSESIpos:mz5961HNMR:δppm339353383396423436440566656689692757771772779834実施例4625オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ13フェニルエチルカルバメート方法15aに従って、95mgの実施例44の化合物のクロマトグラフィー分離から最後に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度、分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、35mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法16:Rt433分LCMS方法3:Rt121分;MSESIpos:mz5961HNMR:δppm340352383396423435433448566655688692757771773779834実施例47125オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノエチルカルバメート2mlのDMF中で、78mgの実施例8Aの化合物、61mgのEDCおよび46mgのHOBtを、室温で20分間攪拌した。次いで、得られる溶液を、8mlのアセトニトリル中の46mgの実施例40Aの化合物の溶液に滴加した。室温で30分後、アセトニトリルを、ロータリーエバポレーターにて除去した。1mlの1M塩酸を、残存溶液に添加して、分取HPLCにより、該混合物をその成分に直接分離した方法8。該生成物の分画物から、ロータリーエバポレーターにて溶媒を排出して、残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、ジアステレオマー混合物として59mgの表題化合物を得た。LCMS方法2:Rt210分;MSESIpos:mz562キラル相での分取HPLCにより方法15a、2つのジアステレオマーを分離できた実施例48および実施例49を参照されたい。実施例48125オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノエチルカルバメート方法15aに従って、59mgの実施例47の化合物のクロマトグラフィー分離から最初に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度、分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、22mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法16:Rt275分LCMS方法3:Rt113分;MSESIpos:mz5621HNMR:δppm335350383396423436442590653689693731742742748763776838実施例49125オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノエチルカルバメート方法15aに従って、59mgの実施例47の化合物のクロマトグラフィー分離から最後に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度、分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、19mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法16:Rt511分LCMS方法4:Rt098分;MSESIpos:mz5621HNMR:δppm333342343353383397423435435449590653687693730742742748763776838実施例5025オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ1エチルカルバメート2mlのDMF中で、73mgの実施例8Aの化合物、60mgの実施例44Aの化合物、46mgのEDCおよび34mgのHOBtを、室温で終夜攪拌した。次いで、1mlの1M塩酸を溶液に添加して、分取HPLCにより、混合物を直接その成分に分離した方法8。該生成物の分画物から、溶媒をロータリーエバポレーターにて排出して、残留物を高圧下で乾燥させた。これにより、ジアステレオマー混合物として100mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt103分;MSESIpos:mz596キラル相での分取HPLCにより方法15a、2つのジアステレオマーを分離できた実施例51および実施例52を参照されたい。実施例5125オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ1エチルカルバメート方法15aに従って、100mgの実施例50の化合物のクロマトグラフィー分離から最初に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度、分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、32mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法16:Rt320分LCMS方法4:Rt103分;MSESIpos:mz5961HNMR:δppm344383396422435441591659689693738744758767776839実施例5225オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ1エチルカルバメート方法15aに従って、100mgの実施例50の化合物のクロマトグラフィー分離から最後に溶出するジアステレオマー。この方法により得た物質を、再度、分取HPLCによる高純度の精製に供した方法8。これにより、39mgの純粋な表題化合物を得た。キラル分析HPLC方法16:Rt605分LCMS方法4:Rt103分;MSESIpos:mz5961HNMR:δppm337352383396423434435448590659688693738745757767776839実施例53235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルN1ヒドロキシ33フェニルプロパン2イルアセトアミド48μlのNNジイソプロピルエチルアミンを、136mlのDMF中の、50mgの実施例8Aの化合物、42mgの実施例45Aの化合物、39mgのEDCおよび28mgのHOBtの混合物に添加した。得られる混合物を、RTで終夜攪拌して、次いで分取HPLCにより直接その成分に分離した方法9。これにより、61mgの表題化合物を得た。LCMS方法1:Rt201分;MSESIpos:mz5671HNMR:δppm275296337383387400421432431443490690745759763774812実施例54235オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルN1ヒドロキシ33フェニルプロパン2イルアセトアミド実施例53と同様に、50mgの実施例8Aの化合物および42mgの実施例46Aの化合物により、53mgの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt126分;MSESIpos:mz5671HNMR:δppm275295338382387400422433430443491691744759760766774811実施例5525オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ33フェニルプロピルカルバメート37μlのNNジイソプロピルエチルアミンを、139mlのDMF中の、38mgの実施例8Aの化合物、42mgの実施例47Aの化合物、28mgのEDCおよび21mgのHOBtの混合物に添加した。得られる混合物を、室温で2時間攪拌して、次いで1mlの1M塩酸を添加して、混合物を、分取HPLCにより、その成分を直接分離した方法9。これにより、61mgの表題化合物を得た。LCMS方法1:Rt201分;MSESIpos:mz6101HNMR:δppm280293378389390400406418422443644673691747760763774826実施例5625オキソ4333トリフルオロ2ヒドロキシプロピル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ33フェニルプロピルカルバメート67μlのNNジイソプロピルエチルアミンを、3mlのDMF中の、70mgの実施例8Aの化合物、79mgの実施例48Aの化合物、44mgのEDCおよび33mgのHOBtの混合物に添加した。得られる混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで1mlの1M塩酸を添加し、混合物を分取HPLCにより、その成分を直接分離した方法9。これにより、64mgの表題化合物を得た。LCMS方法1:Rt203分;MSESIpos:mz6101HNMR:δppm280293378389390400406418422432435642672691746759760766772777825実施例571245オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノエチルカルバメート4mlのDMF中の、66mgの345オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イル酢酸WO2007134862における実施例156Aを参照されたい、47mgの実施例40Aの化合物、42mgのEDCおよび35mgのHOBtの混合物を、RTで終夜攪拌し、次いで1mlの1M塩酸を添加して、混合物を、分取HPLCにより、その成分に直接分離した方法23。これにより、64mgの表題化合物を得た。LCMS方法1:Rt125分;MSESIpos:mz5581HNMR:δppm336351440452503590655691704719727742742748754843実施例58125オキソ4333トリフルオロプロパ1エン1イル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノエチルカルバメート4mlのDMF中で、128mgの実施例33Aの化合物、95mgの実施例40Aの化合物、85mgのEDCおよび71mgのHOBtの混合物を、室温で終夜攪拌し、次いで1mlの1M塩酸を添加して、混合物を、分取HPLCにより、その成分に直接分離した方法23。これにより、130mgの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt130分;MSESIpos:mz5441HNMR:δppm336351440452591650695687718730741745762772844実施例59125オキソ445ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノエチルカルバメート20mlのメタノール中の、50mgの実施例58の化合物の溶液を、1ml分の流速で、60°Cの温度および標準圧で5PtCカートリッジと適合する連続フロー水素添加装置中で水素付加を行った。反応が終了した後に、溶液からメタノールを、ロータリーエバポレーターで排除して、残留物を、分取HPLCにより精製した方法23。これにより、22mgの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt120分;MSESIpos:mz5461HNMR:δppm257267330350399436447589648689730741742748761771838実施例60245オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ12フェニルエチルカルバメート24mlのDMF中の、40mgの345オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イル酢酸製造のためには、WO2007134862における実施例156Aを参照されたい、33mgの実施例37Aの化合物、25mgのEDCおよび21mgのHOBtの混合物を、室温で終夜攪拌して、次いで1mlの1M塩酸を添加して、分取HPLCにより、混合物をその成分に直接分離した方法20。これにより、53mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt104分;MSESIpos:mz5921HNMR:δppm337352439452503592645688703720727735750757766777846実施例6125オキソ4333トリフルオロプロパ1エン1イル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ12フェニルエチルカルバメート12mlのDMF中の、39mgの実施例33Aの化合物、33mgの37Aの化合物、25mgのEDCおよび21mgのHOBtの混合物を、RTで終夜攪拌して、次いで1mlの1M塩酸を添加して、分取HPLCにより、混合物をその成分に直接分離した方法20。これにより、52mgの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt134分;MSESIpos:mz5781HNMR:δppm336351440451589596647682686718754762775846実施例6225オキソ445ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ12フェニルエチルカルバメート15mlのメタノール中の、30mgの実施例61の化合物の溶液を、1ml分の流速で、60°Cの温度および標準圧で5PtCカートリッジと適合する連続フロー水素添加装置中で水素付加を行った。反応が完了した後に、該溶液から、ロータリーエバポレーターにてメタノールを排除して、残留物を分取HPLCにより精製した方法23。これにより、15mgの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt124分;MSESIpos:mz5801HNMR:δppm257267336350398434447586594645686753760776840実施例63235オキソ4333トリフルオロプロパ1エン1イル45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノプロピルカルバメート1mlのDMF中の、47mgの実施例33Aの化合物、34mgのEDCおよび24mgのHOBtの混合物を、室温で1時間攪拌して、次いで34mgの実施例15Aの化合物を添加した。該混合物を室温で16時間攪拌し、次いで分取HPLCにより、その成分に直接分離した方法9。これにより、28mgの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt131分;MSESIpos:mz5581HNMR:δppm330340348366412422436446648686713721723734739746760771824実施例642345オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノプロピルカルバメート実施例63の方法と同様にして、49mgの345オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イル酢酸製造のためには、WO2007134862において実施例156Aを参照されたいを、34mgの実施例15Aの化合物と反応させる。これにより、27mgの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt126分;MSESIpos:mz5725741HNMR:δppm331341345355366412422435446502648702720722735739746749756823実施例65tertブチル24シクロプロピル5オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ12フェニルエチルカルバメート実施例63の方法と同様にして、43mgの34シクロプロピル5オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イル酢酸製造のためには、WO2007134862における実施例88Aを参照されたいを、49mgのtertブチル2アミノ12フェニルエチルカルバメートと反応させた。これにより、59mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt114分;MSESIpos:mz5801HNMR:δppm054061087094133318322333429439501747760763775781820実施例66tertブチル245オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ12フェニルエチルカルバメート実施例63の方法と同様にして、47mgの実施例52Aの化合物を、49mgのtertブチル2アミノ12フェニルエチルカルバメートと反応させた。これにより、60mgの表題化合物を得た。LCMS方法4:Rt113分;MSESIpos:mz6041HNMR:δppm135321323328335342355398437500727743754758763776826実施例67tertブチル245オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルアセチルアミノ12フェニルエチルカルバメート実施例63の方法と同様にして、54mgの345オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イル酢酸製造のためには、WO2007134862中の実施例154Aを参照されたいを、49mgのtertブチル2アミノ12フェニルエチルカルバメートと反応させた。これにより、64mgの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt152分;MSESIpos:mz6541HNMR:δppm135320341438449496508515703710712728731739742749753763778828836実施例68234シクロプロピル5オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルN2アミノ22フェニルエチルアセトアミド室温で、41μlのメタンスルホニル塩化物を、05mlのピリジン中の29mgの実施例59Aの化合物の溶液に添加した。該混合物を、1時間室温で攪拌して、別の41μlのメタンスルホニル塩化物を添加した。該混合物を、室温でさらに18時間攪拌し、さらなる123μlのメタンスルホニル塩化物を、3時間かけて添加した。1時間後に、揮発成分を、ロータリーエバポレーターで除去した。残留物を少量のDMSOに溶解して、分取HPLCにより精製した方法9。これにより、17mgの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt119分;MSESIpos:mz5581HNMR:δppm053064087095270318327344431442474484751760767776781785796822実施例692345オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルN2アミノ22フェニルエチルアセトアミド実施例68の方法と同様にして、29mgの実施例60Aの化合物を、メタンスルホニル塩化物と反応させた。これにより、25mgの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt118分;MSESIpos:mz5821HNMR:δppm272321325346355398435445475484728751758767779786793805830実施例702345オキソ45ジヒドロ1H124トリアゾール1イルN2アミノ22フェニルエチルアセトアミド実施例68の方法と同様にして、35mgの実施例61Aの化合物を、メタンスルホニル塩化物と反応させた。これにより、14mgの表題化合物を得た。LCMS方法3:Rt133分;MSESIpos:mz6321HNMR:δppm272330348441453476483514704711713728731741751768778787801836B薬理学的活性の評価本発明の化合物の薬理学的作用を、以下のアッセイに示した:B1.バソプレッシン受容体活性を決定するための細胞のインビトロアッセイ、ヒトおよびラット由来のV1aおよびV2バソプレッシン受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの同定および本発明の化合物の活性の定量化を組換え細胞系を用いて行う。これらの細胞は、ハムスターの卵巣上皮細胞から得られる。この試験細胞系は、コファクターコセレンテラジンとの再構成後に、遊離カルシウム濃度が増加する場合に発光するカルシウム感受性光タンパク質エクオリンの改変形態を構成的に発現するRizzutoRSimpsonAWBriniMPozzanTNature358325327。さらに、この細胞は、ヒトまたはラットV1aまたはV2受容体を安定に形質移入される。GsカップリングV2受容体の場合には、該細胞は、独立して、または融合遺伝子としてのいずれかとして、広宿主域Gα16タンパク質をコードするさらなる遺伝子を安定に形質移入されるAmatrudaTTSteeleDASlepakVZSimonMIProceedingsintheNationalAcademyofScienceUSA8855875591。得られるバソプレッシン受容体試験細胞は、カルシウムイオンの細胞内放出により組換え発現したバソプレッシン受容体の刺激に対して反応し、生じるアクオリン発光を好適なルミノメーターにより定量され得るMilliganGMarshallFReesSTrendsinPharmacologicalSciences17235237。試験方法:アッセイの前日に、384ウェルマイクロタイタープレート中の培養培地に細胞を播種し、細胞インキュベーター内に保持した。アッセイ当日に、培養培地を、コファクターコエレンテラジンを追加に含有するTyrode溶液に置換して、次いでこのマイクロタイタープレートをさらに34時間インキュベートした。様々な濃度の試験物質を、アゴニストArg8バソプレッシンを加える前にマイクロタイターウェル中に10~20分間置いて、得られる光シグナルをルミノメーターにより即時測定した。このIC50値を、GraphPadPRISMコンピュータープログラムを用いて計算した。ヒトV1aまたはV2受容体を形質移入された細胞系に対する本発明の化合物についての代表的なC50値を以下の表に示す:表B2.線維化促進遺伝子の調節に対するバソプレッシンV1a受容体アンタゴニストの作用を検出するための細胞インビトロアッセイラットの心臓組織から単離した細胞系統H9C2は、心筋細胞型として記述され、高コピー数のバソプレッシンV1A受容体AVPR1Aを内在的に発現するが、AVPR2発現は検出され得ない。受容体アンタゴニストによる遺伝子発現のAVPR1A依存性調節の阻害に対する細胞アッセイのための手順は次のとおりである:H9C2細胞を、細胞培養のために、12ウェルマイクロタイタープレートにおいて、2FCSおよび1ペニシリンストレプトマイシン溶液を有するOptiMEM培地中において、100000細胞ウェルの細胞密度で播種し、細胞インキュベーター内に保持した。24時間後、3つのウェルには、ビヒクル溶液、バソプレッシン溶液または試験物質およびバソプレッシン溶液を入れる。細胞培養中に、バソプレッシン最終濃度は、005μMであった。細胞アッセイ中でエタノールの終濃度が01を超えないように、試験物質溶液を細胞培養物に少量添加した。6時間のインキュベーション後に、培養上清を吸引して、接着細胞を、250μlのRLT緩衝液中で分解して、RNeasyキットを用いて、この分解物からRNAを単離した。これを、DNAse消化、cDNA合成およびRTPCRに付した。全ての方法を、試験試薬製造者の実用プロトコールに従って行った。6FAMTAMRA標識プローブと共にPrimer3Plusprogramを用いる、RTPCRのためのプレイマーセットを、mRNA遺伝子配列に基づいて選択した。様々なアッセイバッチの細胞における相対的なmRNA発現を決定するためのRTPCRを、AppliedBiosystemsABIPrism7700配列検出器を用いて、装置操作の説明書に従って、96ウェルまたは384ウェルマイクロタイタープレート形式で実施した。相対遺伝子発現を、リボゾーマルタンパク質L32遺伝子の発現レベルおよび閾値のCt値35を参照して、δδCt値で表したAppliedBiosystemsUserBulletinNo2ABIPrism7700SDSDecember111997。B3.心血管効果を決定するためのインビボアッセイ:麻酔ラットに対する血圧測定ケタミンキシラジンペントバルビタール注射の麻酔下でオスのSpragueDawleyラットにおいて、ヘパリン含有等張塩化ナトリウム溶液で予め充填されたポリエチレンチューブを、頸静脈および大腿部血管に挿管した後につないだ。一つの静脈アクセスから、注射器を用いて、Argバソプレッシンを注射した;試験物質を、第二の静脈アクセスから投与した。収縮期血圧の決定のために、圧カテーテルを頸動脈につないだ。好適な記録用ソフトウェアを備えた記録コンピューターにそのシグナルを送出する圧力変換器に動脈カテーテルを連結した。典型的な実験において、実験動物を、等張塩化ナトリウム溶液中のArgバソプレッシン規定量を用いて、1015分間隔で34回の連続ボーラス注射を行い、血圧が再度開始レベルに到達した場合、試験中の物質を、好適な溶媒中で、ボーラスとして、後続の継続中の点滴と共に投与した。この後に、規定した間隔で、開始時と同量のArgバソプレッシンを再度投与した。血圧値に基づいて、試験物質がArgバソプレッシンの血圧上昇効果を弱める程度まで測定を行う。コントロールの動物は、試験物質の代わりに溶媒のみを受容した。静脈内投与の後に、本発明の化合物は、溶媒コントロールと比較して、Argバソプレッシンにより生じる血圧上昇の阻害をもたらす。B4.心血管効果を検出するためのインビボアッセイ:代謝ケージ中の覚醒ラットに対する利尿調査Wistarラットを、自由摂食および自由飲水にて飼育した。実験中に、動物を、この体重クラスのラットに好適な代謝ケージ内で夫々4~8時間の間自由摂食および自由飲水にて飼育した。実験の開始時に、動物を、好適な溶媒中で1~3mlkg体重の量の試験中の物質を、胃への胃管栄養法により投与した。コントロールの動物は、溶媒のみを受容する。コントロール試験および物質試験を、同日に平行して行った。コントロール群および物質投薬群は、各々4~8匹の動物から構成される。実験中、動物により排泄された尿を、ケージの底にある受容器に継続的に回収した。単位時間あたりの尿の量を、各動物につき個別に測定し、尿中に排出されたナトリウムおよびカリウムイオン濃度を、炎光光度法の標準的な方法により測定した。十分な量の尿を得るために、動物を、試験開始時に、規定量の水を胃管栄養法により投与した。試験開始前および試験終了後に、個々の動物の体重を測定した。経口投与後、溶媒コントロールの適用と比較して、本発明の化合物は、主に水の排泄増加に基づく尿の排泄増加をもたらす。B5.心血管効果を検出するためのインビボアッセイ:麻酔したイヌに対する血行動態調査20~30kgの体重のオスまたはメスの雑種犬を、外科的介入、血行動態および機能研究のためにペントバルビタールで麻酔した。塩化アルクロニウムは、さらに筋肉弛緩剤としての役割も果たす。イヌに挿管して、酸素大気混合物を用いて呼吸させる。呼吸は、Draegerの呼吸器を用いて行い、二酸化炭素分析器を用いてモニターした。麻酔を、ペントバルビタールの連続点滴により維持した;フェンタニルを、鎮痛剤として使用した。ペントバルビタールの代替として、イソフルランを使用できる。予備的介入において、イヌに心臓ペースメーカーを留置させた。最初の薬剤試験前の21日目の時点で、Biotronikの心臓のペースメーカーを、皮下の皮膚ポケットに埋め込み、照明を用いて外部頸静脈から右心室へと進向するペースメーカーの電極を介してその心臓に連結させた。ペースメーカーの埋め込みと同時に、大腿部動脈中での外筒導入器;Cordisによる7F生検鉗子の逆行による、、大動脈弁からの非侵襲的通過の後に、心エコー検査および照射によりモニターしながら僧帽弁の病変を画定する。その後、全てのアクセスを取り外して、イヌを麻酔から自然覚醒させた。さらに7日後、上記ペースメーカーを作動させて、心臓を1分あたり220回の拍数で刺激した。以下の装置を用いてペースメーカー刺激開始から14後および28日後に実際の薬物試験を実施する:膀胱緩和および尿の流量の測定のための、膀胱カテーテルの導入ECG測定のために四肢へのECGの取り付け塩化ナトリウム溶液で満たしたFluidmedicPE300チューブの大腿動脈への導入;心臓の血行動態を測定するために、このチューブは、全身的血圧を測定するために、圧力センサーに連結される心臓の血行動態を測定するための、左心房を通過するか、または、頚動脈に固定したポートを通過する、MillarTipカテーテルの導入心拍出量、酸素飽和度、肺動脈圧および中心静脈圧を測定するための、頚静脈を介する肺動脈へのSwanGanzカテーテルのための、橈側皮静脈における動脈カテーテルの留置;フェンタニルおよびアルドステロン注入および物質投与のための、伏在静脈における血管カテーテルの留置;4mUkg分の用量までのバソプレッシン注入。その後、この投薬量で薬理学的物質を試験した。必要であれば主なシグナルを増幅させに評価のために送る。試験期間にわたりシグナルを継続的に記録し、さらにこのソフトウェアでデジタル処理し、30秒間の平均を取る。C医薬組成物の例示的実施態様本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:錠剤:組成物:100mgの本発明の化合物、50mgのラクトース、50mgのトウモロコシデンプン10mgのポリビニルピロリドンおよび2mgのステアリン酸マグネシウム。錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。製造:本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5濃度のPVP水溶液を用いて造粒する。顆粒を乾燥させて、その後ステアリン酸マグネシウムと5分間混合した。この混合物を通常の打錠機で打錠する錠剤の形状について、上記を参照されたい。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。経口投与できる懸濁剤:組成:1000mgの本発明の化合物、1000mgのエタノール96、400mgのRhodigel登録商標FMCのキサンタンガムおよび99gの水。10mlの経口懸濁剤は、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。製造:Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約6時間撹拌する。経口投与できる液剤:組成:500mgの本発明の化合物、25gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400。経口液剤20gは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。製造:本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。iv液剤:本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒例えば、等張生理食塩水、5グルコース溶液および/または30PEG400溶液に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌かつパイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。