"以下の一般式の化合物式中、Xは、CHまたはNであり、R1は、H、ハロゲン、CN、CH3またはCF3であり、R2は、から選択される基であり、前記基は、窒素原子において、-SO2-C13アルキル、-CO-C13アルキル、-CO-CH2n-O-C13アルキル、-CO-CH2n-NC13アルキル2、C14アルキル、-CH2n-CF3、-CH2n-CHF2、-CH2n-OH、-CH2n-O-C13アルキル、-CH2n-CN、で置換されていてもよく、炭素原子において、-CH2OH基で置換されていてもよく、nは、1または2であり、さらに、前記基は、窒素原子において、直鎖または分枝のC14アルキル、-CH2n-CF3、-CH2n-CHF2、-CH2n-OH、-CH2n-O-C13アルキル、-CH2n-CN、-CH2n-CO-NC13アルキル2、-SO2-C13アルキル、-CO-C13アルキル、-CO2C14アルキル、-CO2-CH2n-CF3、-CO2-CH2n-O-C13アルキル、-CO2-CH2n-CO-NC13アルキル2、で置換されていてもよく、nは、1または2であり、R3は、C12アルキル基であり、R4は、-COOH、-CO2-C13アルキル、-CO2-CH2n-NC13アルキル2、-CONH2、-CO-NHR5、-CO-NH-CH2p-R6、-CO-NH-CH2m-R7、-CO-NCH3-CH2m-R7、CO-NCH3-CH2-シクロヘキシル、であり、R5は、-CN、-OH、直鎖または分枝のC16アルキル、-OC13アルキル、C36シクロアルキル、-SO2-C13アルキル;メチルで置換されていてもよいピラゾリル;またはメチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、前記C36シクロアルキル基は、-NH2、-OHまたは-OCH3で置換されていてもよく、R6は、-CCH32Cl;-CCH32OH;-CHC36シクロアルキルOHで置換されていてもよい;イミダゾリルメチルで置換されていてもよい;ピロリジニルC13アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;フェニル1個または2個の-F、-Cl、-CN、-OH、C13アルキルまたは-OC13アルキルで置換されていてもよい;ナフチル;ピリジニル;フラニル;チオフェニル;オキサゾリル;チアゾリル;ピラゾリル;モルホリニルメチルで置換されていてもよい;ベンゾチオフェニル;-CO-フェニル;または-SO2-NC13アルキル2であり、R7は、F、-OH、-OCF3、-O-C13アルキル、-O-フェニル、-O-CH2m-OH、-NC13アルキル2、-NH-フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルazetedinylまたはアジリジニルであり、前記NH基内の水素原子は、C13アルキルで置き換えられていてもよく、pは、1、2または3であり、mは、2または3であるまたはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩。X、R1、R2およびR4が、請求項1において定義された通りであり、R3が、メチルである、請求項1に記載の式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩。R2~R4が、請求項1で定義された通りであり、Xが、CHであり、R1が、F、Cl、CN、CH3またはCF3である、請求項1または2に記載の式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩。R2~R4が、請求項1で定義された通りであり、Xが、Nであり、R1が、Hである、請求項1または2に記載の式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩。X、R1、R3およびR4が、請求項1から4のいずれか1項で定義された通りであり、R2が、であり、前記基が、窒素原子において、直鎖もしくは分枝のC14アルキル、-CH2n-CF3、-CH2n-CHF2、-CH2n-OH、-CH2n-O-C13アルキル、-CH2n-CN、-CH2n-CO-NC13アルキル2または-SO2-C13アルキルで置換されていてもよく、nは、1または2である、請求項1から4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩。X、R1、R3およびR4が、請求項1から4のいずれか1項で定義された通りであり、R2が、である、請求項1から4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩。X、R1、R3およびR4が、請求項1から4のいずれか1項で定義された通りであり、R2が、であり、前記基が、窒素原子において、直鎖もしくは分枝のC14アルキル、-CH2n-CF3、-CH2n-CHF2、-CH2n-OH、-CH2n-O-C13アルキル、-CH2n-CN、-CH2n-CO-NC13アルキル2または-SO2-C13アルキルで置換されていてもよく、nは、1または2であり、さらに、前記基が、窒素原子において、-SO2-C13アルキル、C14アルキル、-CH2n-CF3、-CH2n-CHF2、-CH2n-OH、-CH2n-O-C13アルキル、-CH2n-CN、で置換されていてもよい、請求項1から4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩。X、R1、R2およびR3が、請求項1から7のいずれか1項に定義された通りであり、R4が、-CONH2、-CO-NHR5、-CO-NH-CH2p-R6、-CO-NH-CH2m-R7であり、R5が、-CN、-OH、直鎖もしくは分枝のC16アルキル、-OC13アルキル、C36シクロアルキル、-SO2-C13アルキル;メチルで置換されていてもよいピラゾリル;またはメチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、前記C36シクロアルキル基は、-NH2、-OHまたはOMeで置換されていてもよく、R6が、-CCH32Cl;-CCH32OH;-CHC36シクロアルキルOHで置換されていてもよい;イミダゾリルメチルで置換されていてもよい;ピロリジニルC13アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;フェニル1個または2個の-F、-Cl、-CN、-OH、C13アルキルまたは-OC13アルキルで置換されていてもよい;ナフチル;ピリジニル;フラニル;チオフェニル;オキサゾリル;チアゾリル;ピラゾリル;モルホリニルメチルで置換されていてもよい;ベンゾチオフェニル;-CO-フェニル;または-SO2-NC13アルキル2であり、R7が、F、-OH、-OCF3、-O-C13アルキル、-O-フェニル、-O-CH2m-OH、-NC13アルキル2、-NH-フェニル、ピロリジニル、アゼチジニルazetedinylまたはアジリジニルであり、前記NH基の水素原子は、C13アルキルで置き換えられていてもよく、pが、1、2または3であり、mが、2または3である、請求項1に記載の式Iの化合物、またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩。X、R1、R2およびR3が、請求項1から7のいずれか1項に定義された通りであり、R4が、-CONH2、-CO-NHR5、-CO-NH-CH2p-R6、-CO-NH-CH2m-R7であり、R5が、-CN、直鎖または分枝のC16アルキル、-OC13アルキル、C36シクロアルキル;メチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、前記C36シクロアルキル基は、-NH2、-OHまたはOMeで置換されていてもよく、R6が、イミダゾリルメチルで置換されていてもよい;ピロリジニルC13アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;ピリジニル;オキサゾリル;チアゾリル;ピラゾリル;モルホリニルメチルで置換されていてもよいであり、R7が、F、-OH、-OCF3、-O-C13アルキル、-O-フェニル、-O-CH2m-OH、-NC13アルキル2、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルazetedinylまたはアジリジニルであり、前記NH基内の水素原子は、C13アルキルで置き換えられていてもよく、pが、1、2または3であり、mが、2または3である、請求項1に記載の式Iの化合物、またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩。から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物。請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物または請求項11に記載の塩を含み、薬学的に許容される担体を含んでいてもよい医薬組成物。追加の治療薬をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。追加の治療薬が、抗糖尿病剤、脂質低下剤、心臓血管薬剤、抗高血圧剤、利尿剤、血小板凝集阻害剤、抗腫瘍剤または抗肥満剤から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。Mnk1もしくはMnk2Mnk2a、Mnk2bまたはその変異体のキナーゼ活性の活性の阻害に使用するための、請求項1から10のいずれか1項に定義された化合物または請求項11に記載の塩。代謝性疾患、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害およびがんならびにこれらに続発する合併症および疾患の予防または治療に使用するための、請求項1から10のいずれか1項に定義された化合物または請求項11に記載の塩。炭水化物および/または脂質代謝の代謝性疾患ならびにこれらに続発する合併症および障害の予防または治療に使用するための、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物または請求項11に記載の塩。糖尿病の予防または治療に使用するための、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物または請求項11に記載の塩。医薬組成物が、追加の治療薬と組み合わせて、患者へ同時投与または逐次投与される、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物または請求項11に記載の塩。サイトカイン関連障害の処置または予防に使用するための、請求項1から10のいずれかに定義された化合物または請求項11に記載の塩。医薬組成物が、追加の治療薬と組み合わせて、患者へ同時投与または逐次投与される、請求項20に記載の化合物。追加の治療薬が、ヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ロイコトリエン、抗喘息剤、NSAID、解熱剤、コルチコステロイド、抗生剤、鎮痛剤、尿酸排泄促進剤、化学療法剤、抗痛風剤、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、細胞分裂阻害剤、抗腫瘍剤、mTor阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体またはそのフラグメントおよびサイトカイン受容体の可溶性部分フラグメントから選択される、請求項21に記載の化合物。医薬組成物が、経口的、非経口的例えば気管支肺、局在的または局所的適用に適応している、請求項1から22のいずれか1項に記載の医薬組成物または化合物。薬剤の調製のための、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物または請求項11に記載の塩の使用。糖尿病の予防または治療のための薬剤の調製のための、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物または請求項11に記載の塩の使用。本発明の根底にある課題は、代謝性疾患、炎症性疾患、がん、神経変性疾患およびこれらに続発する合併症および障害の処置に効果的および安全に使用することができる、強力で選択的なMnk1および/またはMnk2阻害剤を提供することである。今回驚くことに、特定のチエノピリミジン化合物が、キナーゼ酵素Mnk1および/またはMnk2および/またはその変異体の強力な阻害剤であり、よって、Mnk1および/またはMnk2Mnk2aまたはMnk2bおよび/またはその変異体のキナーゼ活性の阻害によって影響され得る疾患の予防および/または治療に有用となり得ることが判明した。当技術分野で公知のチエノピリミジン化合物、例えば、出願人の特許出願であるWO06/136402およびWO2007/115822に開示された化合物とは対照的に、本発明のチエノピリミジン化合物は、いくつかの利点、すなわち、高い溶解度、安定した塩を形成する可能性、改善された代謝安定性、Mnk活性の生化学アッセイまたは細胞アッセイにおける強化または保持された活性、ならびに他のキナーゼに対する強化または保持された選択性を提供する。WO06/136402およびWO07/115822で開示されたチエノピリミジン化合物は、Mnk酵素アッセイにおいて高い活性および極度に高い選択性を示すが、これらの化合物は、極めて低い溶解度を示し、ほとんどの場合、代謝的に不安定であり、結果として所望しない薬物動態学的特性が生じる。以下の一般式Iの化合物において、R4の位置への極性基の導入により、驚くほど多くの代謝安定化をもたらされ、これによって、本発明のチエノピリミジンがインビボの薬理学的用途に対して有用となることが、驚くことに判明した。さらに、本出願に記載されている化合物はまた、改善された溶解性を示し、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて強い阻害効力を有し、極めて選択的であり、結果として全体的に大きく改善された薬理学的特性が生じる。他に特定されていない場合、本出願において述べられた任意のアルキル成分は、直鎖または分枝であってよい。本発明のチエノピリミジン化合物は、一般式I:の化合物式中、Xは、CHまたはNであり、R1は、H、ハロゲン、CN、CH3またはCF3であり、R2は、から選択される基であり、前記基は、窒素原子において、-SO2-C13アルキル、-CO-C13アルキル、-CO-CH2n-O-C13アルキル、-CO-CH2n-NC13アルキル2、C14アルキル、-CH2n-CF3、-CH2n-CHF2、-CH2n-OH、-CH2n-O-C13アルキル、-CH2n-CN、で置換されていてもよく、炭素原子において、-CH2OH基で置換されていてもよく、nは、1または2であり、さらに、前記基は、窒素原子において、直鎖または分枝のC14アルキル、-CH2n-CF3、-CH2n-CHF2、-CH2n-OH、-CH2n-O-C13アルキル、-CH2n-CN、-CH2n-CO-NC13アルキル2、-SO2-C13アルキル、-CO-C13アルキル、-CO2C14アルキル、-CO2-CH2n-CF3、-CO2-CH2n-O-C13アルキル、-CO2-CH2n-CO-NC13アルキル2、で置換されていてもよく、nは、1または2であり、R3は、C12アルキル基であり、R4は、-COOH、-CO2-C13アルキル、-CO2-CH2n-NC13アルキル2、-CONH2、-CO-NHR5、-CO-NH-CH2p-R6、-CO-NH-CH2m-R7、-CO-NCH3-CH2m-R7、CO-NCH3-CH2-シクロヘキシル、であり、R5は、-CN、-OH、直鎖または分枝のC16アルキル、-OC13アルキル、C36シクロアルキル、-SO2-C13アルキル;メチルで置換されていてもよいピラゾリル;またはメチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、前記C36シクロアルキル基は、-NH2、-OHまたは-OCH3で置換されていてもよく、R6は、-CCH32Cl;-CCH32OH;-CHC36シクロアルキルOHで置換されていてもよい;イミダゾリルメチルで置換されていてもよい;ピロリジニルC13アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;フェニル1個または2個の-F、-Cl、-CN、-OH、C13アルキルまたは-OC13アルキルで置換されていてもよい;ナフチル;ピリジニル;フラニル;チオフェニル;オキサゾリル;チアゾリル;ピラゾリル;モルホリニルメチルで置換されていてもよい;ベンゾチオフェニル;-CO-フェニル;または-SO2-NC13アルキル2であり、R7は、F、-OH、-OCF3、-O-C13アルキル、-O-フェニル、-O-CH2m-OH、-NC13アルキル2、-NH-フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルazetedinylまたはアジリジニルであり、前記NH基内の水素原子は、C13アルキルで置き換えられていてもよく、pは、1、2または3であり、mは、2または3であるまたはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。好ましい式Iの化合物は、X、R1、R2およびR4が、上で定義された通りであり、R3が、メチルであるもの、またはその互変異性体もしくは塩である。好ましいサブグループは、R2~R4が、上で定義された通りであり、Xが、CHであり、R1が、F、Cl、CN、CH3、またはCF3である、式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。本発明の別のサブグループは、R2~R4が、上で定義された通りであり、Xが、Nであり、R1が、Hである、式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。式Iのより好ましい化合物は、X、R1、R3およびR4が、上記で定義された通りであり、R2が、であり、前記基が、窒素原子において、直鎖もしくは分枝のC14アルキル、-CH2n-CF3、-CH2n-CHF2、-CH2n-OH、-CH2n-O-C13アルキル、-CH2n-CN、-CH2n-CO-NC13アルキル2または-SO2-C13アルキルで置換されていてもよく、nは、1または2であるもの、またはその互変異性体もしくは塩である。さらに好ましい化合物の好ましいサブグループは、X、R1、R3およびR4が、上で定義された通りであり、R2が、である、式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。さらに好ましい化合物の第2の好ましいサブグループは、X、R1、R3およびR4が、上で定義された通りであり、R2が、であり、前記基が、窒素原子において、直鎖もしくは分枝のC14アルキル、-CH2n-CF3、-CH2n-CHF2、-CH2n-OH、-CH2n-O-C13アルキル、-CH2n-CN、-CH2n-CO-NC13アルキル2または-SO2-C13アルキルで置換されていてもよく、nは、1または2であり、さらに、前記基が、窒素原子において、-SO2-C13アルキル、C14アルキル、-CH2n-CF3、-CH2n-CHF2、-CH2n-OH、-CH2n-O-C13アルキル、-CH2n-CN、で置換されていてもよい式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩である。さらにより好ましいものは、X、R1、R2およびR3が、上で定義された通りであり、R4が、-CONH2、-CO-NHR5、-CO-NH-CH2p-R6、-CO-NH-CH2m-R7であり、R5が、-CN、-OH、直鎖もしくは分枝のC16アルキル、-OC13アルキル、C36シクロアルキル、-SO2-C13アルキル;メチルで置換されていてもよいピラゾリル;またはメチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、前記C36シクロアルキル基は、-NH2、-OHまたはOMeで置換されていてもよく、R6が、-CCH32Cl;-CCH32OH;-CHC36シクロアルキルOHで置換されていてもよい;イミダゾリルメチルで置換されていてもよい;ピロリジニルC13アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;フェニル1個または2個の-F、-Cl、-CN、-OH、C13アルキルまたは-OC13アルキルで置換されていてもよい;ナフチル;ピリジニル;フラニル;チオフェニル;オキサゾリル;チアゾリル;ピラゾリル;モルホリニルメチルで置換されていてもよい;ベンゾチオフェニル;-CO-フェニル;または-SO2-NC13アルキル2であり、R7が、F、-OH、-OCF3、-O-C13アルキル、-O-フェニル、-O-CH2m-OH、-NC13アルキル2、-NH-フェニル、ピロリジニル、アゼチジニルazetedinylまたはアジリジニルであり、前記NH基の水素原子は、C13アルキルで置き換えられていてもよく、pが、1、2または3であり、mが、2または3である式Iの化合物またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。特に好ましいのは、X、R1、R2およびR3が、上で定義された通りであり、R4が、-CONH2、-CO-NHR5、-CO-NH-CH2p-R6、-CO-NH-CH2m-R7であり、R5が、-CN、直鎖または分枝のC16アルキル、-OC13アルキル、C36シクロアルキル;メチルで置換されていてもよいピペリジニルであり、前記C36シクロアルキル基は、-NH2、-OHまたはOMeで置換されていてもよく、R6が、イミダゾリルメチルで置換されていてもよい;ピロリジニルC13アルキルまたはオキソ基で置換されていてもよい;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;ピリジニル;オキサゾリル;チアゾリル;ピラゾリル;モルホリニルメチルで置換されていてもよいであり、R7が、F、-OH、-OCF3、-O-C13アルキル、-O-フェニル、-O-CH2m-OH、-NC13アルキル2、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルazetedinylまたはアジリジニルであり、前記NH基内の水素原子は、C13アルキルで置き換えられていてもよく、pが、1、2または3であり、mが、2または3である式Iの化合物またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。さらにより好ましいR4残基は、カルボキシ、C13アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニルまたはN-C13アルキル-アミノカルボニル基であり、上記N-メチル-アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、N-メチル-ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記N-C23アルキル-アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、N-メチル-アミノ、N,N-ジメチル-アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、4-メチル-ピペラジニル、1-メチル-ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは4-ヒドロキシ-ピペリジノ基で末端置換されていてもよいものである。R4に対する最も好ましい残基は、アミノカルボニルまたはN-C13アルキル-アミノカルボニル基であり、上記N-メチル-アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、N-メチル-ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記N-C23アルキル-アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、N-メチル-アミノ、N,N-ジメチル-アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、4-メチル-ピペラジニル、1-メチル-ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは4-ヒドロキシ-ピペリジノ基で末端置換されていてもよいものである。特に好ましい式Iの化合物は、である。本発明の化合物の典型的な調製方法を、以下の実験のセクションに記載する。本発明の化合物の強力な抑制効果は、例にさらに詳細に記載されているインビトロ酵素アッセイにより判定することができる。本発明の化合物は、以下の合成スキームに従い合成することができる。一般式Cの化合物は、化合物Aと、脱プロトン化したアルコールBとを、THFまたはDMFなどの適切な溶媒中、0°C~150°Cの間の温度で反応させることによって、合成することができる。Bの脱プロトン化した形態は、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラザンなどの塩基を用いて、好ましい温度0°Cで脱プロトン化することにより得ることができる。一般式Dの化合物を得るための化合物Cの水素付加は、水素およびパラジウムまたはラネーニッケルなどの触媒の存在下でCを反応させることによって達成することができる。水素は、気体として導入するか、またはギ酸アンモニウムなどの水素源から生じることもできる。一般式Cの化合物は、一般式Eの化合物と、アルコールBとを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジ-tertブチルなどの存在下、THFなどの溶媒中、-10°C~80°Cの間、好ましくは0°C~30°Cの間の温度で、Mitsunobu反応させることによって得ることもできる。式Gの化合物は、化合物Dと、Fとを、好ましくはp-トルエンスルホン酸または塩酸などの酸の存在下、ジオキサンなどの溶媒中、10°C~150°Cの間の温度で反応させることによって合成することができる。一般式Hを用いた化合物の合成は、化合物Gと、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基とを、メタノール、エタノール、THFおよび水またはこれらの混合物などの溶媒中、好ましくはエタノール/THFまたはTHF/水中、10°C~100°Cの間の温度で反応させることによって達成することができる。一般式Jの化合物は、化合物Hと、一般式Iのアミンとを、アミドカップリング手順を使用して、TBTU、HATUまたはEDC/N-ヒドロキシスクシンイミドなどの試薬を使用して、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下で、DMFまたはTHFなどの溶媒中、0°C~120°Cの間、好ましくは0°C~30°Cの間の温度で、反応させることによって得ることができる。式1の本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、多数の有機酸および無機酸ならびに有機塩基および無機塩基を用いて形成することができる。例示的酸付加塩として、以下が挙げられる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルスルホン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩など。塩基性窒素含有部分は、以下のような作用剤で四級化することができる:低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル、ならびにブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物;ジアルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩、長鎖のアルキルハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物、またはアラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物など。水可溶性または分散性の生成物がこれによって得られる。薬学的に許容される塩基付加塩として、以下が挙げられるが、これらに限らない:アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など、ならびに非毒素性アンモニウム、第4級アンモニウム、およびアミンカチオンとして、これらだけには限らないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的アミンとして、ベンズアゼチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラビン、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グルカミド、t-ブチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなど、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。式1の化合物は、互変異性体として存在することができる。本発明は、すべての互変異性体の形態を含む。さらに本発明はまた、本発明による化合物のすべての立体異性体、例えばその鏡像異性体およびジアステレオマーを含めたものを含む。本発明による化合物の個々の立体異性体は、他の異性体のないものとして、これらの混和物として、またはラセミ体として、または選択された立体異性体として実質的に存在することができる。本明細書で使用する場合代謝物という用語は、以下を指す:i中間体および生成物を含む代謝生成物、ii代謝に関与している任意の物質代謝生成物としてまたは代謝に必要な物質として、またはiii代謝中に生成または使用される任意の物質。特にこれは代謝後に残留する最終生成物を指す。本明細書で使用する場合、プロドラッグという用語は、以下を指す:i体内の代謝プロセスがそれを使用可能な形態または活性化形態に変換した後でその効果を発揮する、不活性化形態の薬物、またはiiそれ自体活性はないが、薬理学的に活性な代謝物を生じる物質すなわち不活性な前駆物質。プロドラッグまたはプロドラッグ誘導体という用語は、以下を意味する:その薬理学的効果複数可を示す前に少なくともいくらかの生体内変換を受ける親化合物または活性薬物の、共有結合した誘導体または担体。一般的に、このようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、一般的には親化合物のエステルおよびアミド類似体が含まれる。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の許容性およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティーの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善例えば、水溶性の増加、および/または副作用の低下例えば、毒性を目的として製剤化する。一般的に、プロドラッグ自体は、生物活性が弱いかまたは無く、普通の条件下で安定している。プロドラッグは、これらそれぞれの全体が本明細書中に参照により組み込まれている、以下に記載されているような方法などの当技術分野で公知の方法を使用して親化合物から容易に調製することができる:ATextbookofDrugDesignandDevelopmentKrogsgaardLarsenandHBundgaardGordonBreach1991、特にChapter5DesignandApplicationsofProdrugs;DesignofProdrugsHBundgaardElsevier1985;ProdrugsTopicalandOcularDrugDeliveryKBSloanMarcelDekker1998;MethodsinEnzymologyKWidderetalVol42AcademicPress1985、特にpp309396Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery5thEdMWolffJohnWileySons1995、特にVol1およびpp172178およびpp949982ProDrugsasNovelDeliverySystemsTHiguchiandVStellaAmChemSoc1975;BioreversibleCarriersinDrugDesignEBRocheElsevier1987。薬学的に許容されるプロドラッグという用語は、本明細書で使用する場合、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に接触した使用に適しているが、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく、妥当な損益比に釣り合い、これらの意図された使用に効果的な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば双性イオン形態を意味する。本明細書で使用する場合、C310シクロアルキルまたはC38シクロアルキルという用語は、それぞれ3~10個または3~8個の環原子を有する、単環式または多環式炭素環アルキル置換基または基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル過水化ナフタレンまたはインデン、アダマンチルまたはノルボナニルなどを指す。C18アルキルという用語は、本明細書において、単独で、または例えばアルコキシなどの場合のように他の用語と組み合わせて使用する場合、C18、好ましくはC14直鎖または分枝のアルキル/アルコキシ基、例えばメチル、エチル、プロピルイソ-、n-、ブチルイソ-、n-、sec-、tert-、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシイソ-、n-、ブトキシイソ-、n-、sec-、tert-、ペントキシ、ヘキソキシを指し、さらに、C18アルキルという用語にはまた、鎖内に酸素を含有することができ、ハロゲンで置換されて、エーテルまたはハロゲン化エーテル基を形成することができるアルキル基も含まれる。特にアルキル、アルコキシまたはアルケニル基内の任意の水素原子は、フッ素原子で置き換えてもよい。C28アルケニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、直鎖内の2~8個の炭素、好ましくは2~6個の炭素の直鎖または分枝アルケニル基を指し、これらは、直鎖内に1個または複数の二重結合を含む、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニルなどを含む。ヘテロシクリルという用語は、N、SおよびOから選択される1~4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは3~10個の環原子の総数を有する、例えばモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニルまたはフラニルなどの単環式の飽和または不飽和のヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリールという用語は、N、SおよびOより選択される1~4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは5~10個の環原子の総数を有する、単環式または二環式の芳香族基を指す。非限定的なヘテロアリール基の例として、例えばベンゾフラニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズアミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、テトラゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどがある。さらなる態様において、本発明は、本発明のチエノピリミジン化合物を含み、薬学的に許容される担体を含んでもよい医薬組成物を提供する。本発明による医薬組成物は、追加の治療薬をさらに含み得る。特に好ましいのは、追加の治療薬が、インスリン、長時間および短時間作用型インスリン類似体、スルホニル尿素、ビグアナイド、DPP-IV阻害剤、SGLT2阻害剤、11β-HSD阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、AMPK活性化剤、Glp-1受容体アゴニスト、GIP受容体アゴニスト、DGAT阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARδアゴニストなどの抗糖尿病剤、およびチアゾリジンジオン由来の他の抗糖尿病剤、例えばスタチン、フィブラート、イオン交換樹脂ニコチン酸誘導体、またはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤などの脂質低下剤、例えばニトレートなどの心臓血管治療薬、例えばβ-ブロッカー、ACE阻害剤、Ca-チャネルブロッカー、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、利尿剤などの降圧剤、血小板凝集阻害剤、または例えばアルカロイド、アルキル化剤、抗生剤、または代謝拮抗剤などの抗腫瘍剤、または抗肥満物質から選択される組成物である。さらに好ましい組成物は、追加の治療薬が、ヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ロイコトリエン、抗喘息剤、NSAID、解熱剤、コルチコステロイド、抗生剤、鎮痛剤、尿酸排泄促進剤、化学療法剤、抗痛風剤、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、細胞分裂阻害剤、抗腫瘍剤、mTor阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体またはそのフラグメントおよびサイトカイン受容体の可溶性部分フラグメントから選択される組成物である。より具体的には好ましいのは、例えばヒトNPHインスリン、ヒトレンテまたはウルトラレンテインスリン、インスリンLispro、インスリンAspart、インスリンGlulisine、インスリンデテミルまたはインスリンGlargine、メトホルミン、フェンホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、アレグリタザール、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、プラムリンチド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミドグリブリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、トラザミド、トルブタミド、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリプロロール、タリノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプロパノロール、ペンブトロール、メピンドロール、ソタロール、セルテオロール、ナドロール、カルベジロール、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ガロパミル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリドプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、イルベサタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、クロロタリドン、メフルシド、フロセミド、ベンドロフルメチアジド、トリアムテレン、デヒドララジン、アセチルサリチル酸、チロフィバン-HCl、ジピラミドール、トリクロピジン、イロプロスト-トロメタノール、エプチフィバチド、クロピドグレル、ピラテカム、アブシキシマブ、トラピジル、シンバスタチン、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィリン、クロフィブラート、エトフィブラート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチラミド、コレスチポール-HCl、ニコチン酸キサンチノール、ニコチン酸イノシトール、アシピモックス、ネビボロール、硝酸グリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、インダパミド、シラゼプリル、ウラピジル、エプロサルタン、ニルバジピン、メトプロロール、ドキサゾシン、モルシドルミン、モキサベリン、アセブトロール、プラゾシン、トラピジル、クロニジン、ビンカアルカロイドおよび類似体、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなど、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド、アルキル化剤、ニトロソ尿素、N-ロスト類似体、シクロプロンファミド、エスタムスチン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、BBR3464、サトラプラチン、ブスルファン、トレオスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、クロランブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、ThioTEPA、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エトポシド、テニポシド、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、ベルテポルフィン、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レストールチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、レチノイドアリトレチノイン、トレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼペグアスパルガーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、イクサベピロン、マソプロコール、ミトタン、テストラクトン、チピファルニブ、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、組合せ、例えばアドリアマイシン/ダウノルビシン、シトシンアラビノシド/シタラビンなど、4-HC、または他のホスファミドなどの化合物である。他の特に好ましい化合物は、例えばクレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、セチリジン、アステミゾール、レボカバスチン、ロラチジン、テルフェナジン、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウムsodoumsalicylate、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、メサラジン、スルファサラジン、オサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ケトロラック、ベタメタゾン、ブデソニド、クロモグリシニン酸、ジメチコン、シメチコン、ドンペリドン、メトクロプラミド、アセメタシン、オキサセプロール、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルブリプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェイルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、メタミゾール、レフルナミド、エフォリコキシブ、ロナゾラク、ミソプロストール、パラセタモール、アセクロフェナク、バルデコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、プロピフェナゾン、コデイン、オキサポジン、ダプソン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デクスイブプロフェン、デキサメタゾン、フルニソリド、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、カフェイン、ナプロキセン、硫酸グルコサミン、エタネルセプト、ケトプロフェン、アダリムマブ、ヒアルロン酸、インドメタシン、プログルメタシンジマレエート、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、インフリキシマブ、エトフェナメート、オーラノフィン、金、[224Ra]塩化ラジウム、チアプロフェン酸、デクスケトプロフェントロメタモール、クロプレドノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオグルコース、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、カルバマゼピン、ロルノキシカム、フルオルコルトロン、ジクロフェナク、エファリズマブ、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、シタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、アドリアマイジン/ダウノルビシン、シトシンアラビノシド/シタラビン、4-HC、または他のホスファミド、ペニシラミン、ヒアルロン酸調製物、アルテパロン、グルコサミン、MTX、TNF-受容体の可溶性フラグメント例えばエタネルセプトEnbrelおよびTNFに対する抗体例えばインフリキシマブRemicade、ナタリズマブTysabriおよびアダリムマブHumiraなどの化合物である。当業者であれば、本発明の化合物および追加の治療薬を、一つの単回投与剤形へと製剤化してもよいし、または別の剤形で提供してもよく、同時投与すなわち同じ時間にまたは逐次的投与のいずれかで投与することができることを理解されよう。本発明の医薬組成物は、意図した投与方法に適した任意の形態であってよい。本発明の化合物は、経口的、非経口的に、例えば気管支肺、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、経皮的、経粘膜、硬膜下、局在的または局所的にイオン導入により、舌下、吸入スプレーにより、エアゾールまたは直腸からなどにより、従来の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい投与単位製剤で投与され得る。本発明の医薬組成物の製剤に使用することができる賦形剤は、担体、ビヒクル、希釈剤、溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールなどの一価アルコールおよび例えばグリコールなどの多価アルコールおよび食用油、例えばダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油など、油性エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど;結合剤、アジュバント、可溶化剤、粘稠化剤、安定剤、崩壊剤、摺滑剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、着色料、香味料、コーティング剤、保存剤、抗酸化剤、加工剤、ドラッグデリバリー調節剤および増強剤、例えばリン酸カルシウム、マグネシウム状態、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点蝋、イオン交換樹脂を含む。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、Remington’sPharmaceuticalSciences15thEdMackPublishingCoNewJerseyに記載されている。経口投与用剤形として、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、丸剤、ウエハース、粒剤、経口用液剤、例えばシロップ剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、再構成用の散剤が挙げられる。非経口投与用剤形として、点滴用の水性もしくは油性の溶液剤もしくは乳剤、注射用の予備充填したシリンジ用の水性もしくは油性の溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤、および/または再構成用の散剤が挙げられる。局在的/局所的投与用の剤形は、吹送法、エアゾール剤、定量エアゾール剤、経皮治療システム、薬用パッチ、直腸坐剤、および/または膣坐剤を含む。単一剤形を製剤化するために賦形剤と合わせてもよい本発明の化合物の量は、処置する宿主および特定の投与様式に応じて変動することになる。本発明の医薬組成物は、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences15thEd、MackPublishingCoNewJerseyに記載されているような、それ自体当業者に公知の方法で生成することができる。本発明のさらなる態様において、Mnk1もしくはMnk2Mnk2a、Mnk2bまたはさらなるその変異体のキナーゼ活性の活性を阻害するための、特に代謝性疾患、造血障害、がんおよびこれらに続発する合併症および障害の予防および治療のための医薬組成物を生成するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。この使用による炭水化物および/または脂質代謝の代謝性疾患の予防および治療が好ましい。Mnk1および/またはMnk2Mnk2aまたはMnk2bおよび/またはさらなるその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける本発明の疾患として、代謝性疾患の調節に関連した疾患、例えば肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、メタボリックシンドローム、高血圧症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、異脂肪血症、変形性関節炎、胆石および/または睡眠時無呼吸、ならびに活性酸素化合物ROS防御に関連した疾患、例えば真性糖尿病、神経変性疾患およびがんなどが挙げられる。本発明の医薬組成物は、上に述べられているような肥満、真性糖尿病ならびに炭水化物および脂質代謝の他の代謝性疾患、特に真性糖尿病および肥満の予防および処置に特に有用である。よって本発明のさらに好ましい実施形態において、代謝性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、チエノピリミジン化合物の使用が提供される。本発明のさらなる態様において、サイトカイン媒介性障害例えば炎症性疾患などの処置または予防のための医薬組成物を製造するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。よって、本発明の医薬組成物は、以下の疾患の予防または治療に有用である:炎症性疾患、特に慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎;乾癬、紅皮症性乾癬、膿疱性乾癬、炎症性腸疾患、クローン病および関連する状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、椎骨炎、全身性エリテマトーデスおよび関連する障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛症、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風、偽痛風、脈管炎;肉芽腫性甲状腺炎、リンパ性の甲状腺炎、侵襲性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患;橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ腺炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月糸球体腎炎、膵臓炎、皮膚炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、ケイ肺症、サルコイドーシス、じん肺症、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患に基づく関節症。すでに上で述べたように、本発明の組成物は、以下から選択される疾患を処置または予防するのに特に有用である:慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、COPD、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。よって、本発明のさらに好ましい実施形態において、以下から選択される炎症性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するためのチエノピリミジン化合物の使用が提供される:慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、COPD、炎症性腸疾患、敗血症性ショッククローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。本発明のさらなる態様において、がん、ウイルス性疾患または神経変性疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。本発明の目的のために、治療有効投与量は、一般的におよそ1~2000mg/日、好ましくはおよそ10~およそ1000mg/日、最も好ましくはおよそ10~およそ500mg/日であり、これらは、単回投与または多回投与で投与してもよい。しかし、任意の特定の患者のための本発明の化合物の特異的な投与量レベルは、様々な要因、例えば年齢、性別、体重、全般的な健康状態、食生活、処置を受ける患者の個々の反応、投与時間、処置する疾患の重症度、適用される特定の化合物の活性、投与形態、適用方法および併用薬に依存することなることを理解されたい。所与の状況に対する治療有効量は、日常的試験により容易に決定され、通常の臨床医または内科医の技能および判断の範囲内である。例2.キナーゼ蛍光偏光アッセイアッセイ原理:Mnk1、Mnk2aおよび他のキナーゼに対する化合物の阻害効力を、間接的競合的蛍光偏光として当業者に公知のフォーマットに基づくアッセイを用いて評価した。このアッセイ検出システムは、ホスホ特異性抗体に結合した小さな蛍光体で標識したホスホ-ペプチドリガンドと呼ばれるを含む。キナーゼ反応によって生成された生成物は、抗体結合に関してリガンドと競合する。溶液中でより低い回転速度を生じる結合リガンドのより大きい分子容積に基づき、その放射光は、遊離リガンドからの偏光より高い度合の偏光を有する。特異性均質キナーゼアッセイの記述例2a.Mnk1およびMnk2aのインビトロキナーゼアッセイ酵素源として、ヒトMnk1およびヒトMnk2aを、E.coli中でGST融合タンパク質として発現させ、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーにより>80均質に精製し、予備活性化したERK2を用いてインビトロで活性化した。簡単に言えば、順方向/逆方向のプライマーペア配列番号:15’TTTAGGATCCGTATCTTCTCAAAAGTTGG/配列番号:25’CTGGGTCGACTCAGAGTGCTGTGGGCGG配列番号:35’ACAGGGATCCGTGCAGAAGAAACCAGCC/配列番号:45’GATGGTCGACTCAGGCGTGGTCTCCCACC下線の制限酵素認識部位を利用をそれぞれ使用して、ヒトMnk1およびMnk2aのオープン読み取り枠をcDNAから増幅し、ベクターpGEX-4T1AmershamSwedencatno27458001のBamHIおよびSalI部位にクローン化した。これらの構造体は、N-末端グルタチオンSトランスフェラーゼGSTタグを有する融合タンパク質としてのMnk1またはMnk2aGST-Mnk1またはGST-Mnk2aと呼ぶの原核性発現を可能にする。以下の発現および精製手順は、GST-Mnk1およびGST-Mnk2a2つのアイソフォームを区別しない場合にはGST-Mnkと一般的に称すると等しかった。GST-Mnkの発現は、E.coliBL21MerckBiosciences、Germany、cat.no.69449中で行った。100μg/mlアンピシリンSigma、Germany、cat.no.A9518を補充したLB-BouillonMerck、Germany、cat.no.1.10285中で、37°Cで、細胞を培養した。培養物が0.8のA600に相当する密度に到達した際に、等量の氷冷LB/アンピシリンを添加し、培養物を25°Cに移行させ、1mMイソプロピルチオガラクトシドIPTG、Roth、Germany、cat.no.2316.4で4時間誘発させた。遠心分離で収集した細胞を、1グラムの湿質量細胞ペレット当たり、10mlの溶解緩衝液50mMトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩Tris/HCl、Sigma、Germany、cat.no.T5941pH7.5、300mM塩化ナトリウムNaCl、Sigma、Germany、cat.no.S7653、5w/vグリセロールSigma、Germany、cat.no.G5516、3mMDTTジチオトレイトールDTT、Sigma、Germany、cat.no.D9779に再懸濁させた。音波発生器で細胞の破壊、それに続く4°Cで45分間の、38000gでの遠心分離によるクリーニングにより、溶解液を調製した。溶解液を、溶解緩衝液で平衡化したGSTPrepFF16/10カラムAmersham、Sweden、cat.no.17-5234-01に適用した。非結合物質の除去を、3カラム容量CV溶解緩衝液を用いて行った。溶離は、2CVの溶離緩衝液50mMトリス/HClpH7.5、300mMNaCl、5w/vグリセロール、20mMグルタチオンSigma、Germany、cat.no.G4251を用いて行った。ピーク画分をプールし、タンパク質を、PD10脱塩カラムAmersham、Sweden、cat.no.17-0851-01上でのゲル濾過によって、保存緩衝液50mMトリス/HClpH7.5、200mMNaCl、0.1mMエチレングリコール-ビス2-アミノエチルエーテル-N,N,N’,N’-四酢酸EGTA、Aldrich、Germany、cat.no.23,453-2、1mMDTT、10w/vグリセロール、0.5Mショ糖Sigma、Germany、cat.no.S0389に移した。アリコットを、液体窒素中で衝撃凍結し、-80°Cで保存した。Mnk1およびMnk2aの活性化は、2.5μMの精製されたGST-Mnk1またはGST-Mnk2aの濃度において、20mMN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸HEPES、Fluka、Germany、cat.no54459/水酸化カリウムKOH、Roth、Germany、cat.no6751.1pH7.4、10mM塩化マグネシウムMgCl2、Sigma、Germany、cat.no.M2670、0.25mMDTT、0.05w/vポリオキシエチレン20ステアリルエーテルBrij78、Sigma、Germany、cat.no.P4019を含む緩衝液HMDB緩衝液中の150nM予備活性化したNHis-ERK2調製に関してはERK2アッセイを参照および50μMアデノシン三リン酸ATP、Sigma、cat.no.A2699を用いて、30°Cで45分間インキュベートすることによって行った。インキュベーション後、この調製物を、単回使用の試料に等分し、液体窒素中で衝撃凍結し、-80°Cで保存し、以下に詳述するMnk1またはMnk2aキナーゼアッセイに利用した。Mnk活性アッセイを妨げないように、活性化するキナーゼの存在を試験した。基質:真核生物の翻訳開始因子4EeIF4Eのセリン209周囲のアミノ酸配列由来の以下の配列:配列番号:5TATKSGSTTKNRを有するカルボキシ末端アミド化12マーペプチドを合成し、高速液体クロマトグラフィーHPLCで>95に精製したThermo、Germany。Mnkキナーゼでリン酸化されるセリン残渣に下線が付されている。リガンド:アミド化カルボキシ末端を含有し、アミノ末端においてオキサジン由来の蛍光体と結合したペプチドTATKSG-pS-TTKNR以下に描写されているを合成し、リガンドとして使用した。抗体:SPFニュージーランド白ウサギを、キーホールリンペットヘモシアニンKLHに結合させたペプチドNH2-CTATKSG-pS-TTKNR-CONH2を用いて、標準プロトコルに従い免疫化した。免疫グロブリンGIgG画分を、当技術分野で公知の技法により、追加免疫された動物の血清から精製した。簡単に言えば、血清にタンパク質Aアフィニティークロマトグラフィーを施した。溶離した物質を、50の冷たい飽和硫酸アンモニウムに沈殿させ、ペレットを溶解し、脱塩した。生成した物質は、さらなる抗原特異性精製なしで、以下に記載されているアッセイでの使用に適していた。アッセイ構成:予備活性化したGST-Mnk1またはGST-Mnk2aをそれぞれ使用して、Mnk1およびMnk2aのキナーゼ活性の阻害を、同じアッセイ系を用いて評価した。キナーゼ反応は、30μM基質ペプチド、20μMATP、60nMリガンドおよび25nMの予備活性化したMnk1または2.5nMの予備活性化したMnk2aのうちのいずれか一つを含有する。反応緩衝液条件は、16mMHEPES/KOHpH7.4、8mMMgCl2、0.4mMDTT、0.08w/vウシ血清アルブミンBSA、Sigma、Germany、cat.no.A3059、0.008w/vPluronicF127Sigma、Germany、cat.no.P2443、3v/vDMSOApplichem、Germany、cat.no.A3006である。キナーゼ反応は、30°Cで40分間である。キナーゼ反応は、20mMHEPES/KOHpH7.4、50mMエチレンジアミン四酢酸、ジナトリウム塩EDTA、Sigma、Germany、cat.no.E5134、0.5mMDTT、0.05w/vポリオキシエチレン-ソルビタンモノラウレートTween20、Sigma、Germany、cat.no.P7949中の0.67反応容量の1μM抗体の添加によって停止させる。室温での1時間の平衡時間後、試料に蛍光偏光法測定を施す。蛍光偏光読み取りは、DLRP650ダイクロイックミラーOmegaOpticals、Brattleboro、VT、USA、cat.no.XF2035、励起側に630AF50バンドパスフィルターOmegaOpticals、Brattleboro、VT、USA、cat.no.XF1069、および放射側に695AF55バンドパスフィルターOmegaOpticals、Brattleboro、VT、USA、cat.no.XF3076を備えたAnalystADマルチモードリーダーMolecularDevices、Sunnyvale、CA、USAで作成した。Mnkタンパク質の活性は、他のインビトロキナーゼアッセイフォーマットによってもアッセイすることができる。例えば、適切なキナーゼアッセイは、KnaufetalMolCellBiol2001Aug21550011またはScheperetalMolCellBiol2001Feb2174354の文献に記載されている。一般的に、Mnkキナーゼアッセイは、タンパク質またはペプチドなどのMnk基質以下にさらに記載されている改変その他を含んでも含まなくてもよいが、インビトロで酵素活性を有するMnkタンパク質でリン酸化するように実施することができる。次いで、候補薬剤の活性は、Mnkタンパク質の酵素活性を減少させるその能力により決定することができる。キナーゼ活性は、リン酸化による基質の化学的、物理的または免疫学的特性の変化により検出することができる。一例では、キナーゼ基質は、基質のリン酸化状態の分析に適したシグナルを生成するために、その結合または検出を促進するように設計された、またはこれに内因する特徴を有し得る。これらの特徴は、これらに限らないが、ビオチン分子またはその誘導体、グルタチオン-S-転移酵素部分、6個以上の連続ヒスチジン残渣部分、エピトープのタグとして機能するアミノ酸配列またはハプテン、蛍光色素、酵素または酵素フラグメントであってよい。キナーゼ基質は、立体障害を回避するために分子スペーサーアームを有するこれらまたは他の特徴に関連し得る。別の例では、キナーゼ基質は、蛍光体で標識することができる。溶液中の標識された基質への試薬の結合は、文献に記載されているように蛍光偏光法の技法に従うことができる。この例の変形では、蛍光トレイサー分子は、間接的蛍光偏光法として当業者に公知の技法によりキナーゼ活性を検出するために、分析物に対する基質と競合してもよい。さらに別の例では、キナーゼ反応に放射性γ-ATPを使用し、被験基質への放射性リン酸の取込みに被験薬剤が及ぼす効果を、対照条件と比較して決定する。本発明の化合物は、Mnk1および/またはMnk2キナーゼ活性の阻害について、例2aに記載されているように、インビトロ生物学的スクリーニングアッセイにおいて低いIC50値を示すことが示された。以下の表は、例示的化合物についての試験結果を含有する。HPLC法方法A方法amsl標準:ZQ2000MS;Waters2996PDA210~600nm;Waters2525ポンプ;Waters515メークアップポンプ;Waters2767インジェクター/フラクションコレクター、WatersカラムおよびフルイディクスオーガナイザーCFO移動相:A:0.20トリフルオロ酢酸を含む水B:メタノール時間単位:minAB流速単位:ml/min0.00721855.002.00721855.002.50623855.009.50187255.0010.00010055.0012.00010055.0012.5001000固定相:X-terraMSC18;30×100mm5μm温度25°C方法B方法amslpolar1ベーシック:ZQ2000MS;Waters2996PDA210~600nm;Waters2525ポンプ;Waters515メークアップポンプ;Waters2767インジェクター/フラクションコレクター、WatersカラムおよびフルイディクスオーガナイザーCFO移動相:A:0.20トリエチルアミンを含む水B:メタノール時間単位:minAB流速単位:ml/min0.00851555.002.00851555.002.50752555.009.50316955.0010.00010055.0012.00010055.0012.5001000固定相:X-terraMSC18;30×100mm5μm温度25°C方法C方法A_ALCMS2_10WatersZQ2000;Waters1515ポンプ;WatersPDA996検出器;Waters2747インジェクターDAD200~420nm移動相:A:0.10ギ酸を含む水B:0.10ギ酸を有するアセトニトリル時間単位:minAB流速単位:ml/min0.009551.502.0001001.502.5001001.502.609551.50固定相:X-terraMSC18;4.6×30mm2.5μm方法D方法AC1A_ALCMS1_1およびA_ALCMS1_3/A_ALCMS2_1およびA_ALCMS2_3WatersZQ2000;Waters1515ポンプ;WatersPDA996検出器;Waters2747インジェクターDAD210~420nm移動相:A:0.10ギ酸を含む水B:0.10ギ酸を有するアセトニトリル時間単位:minAB流速単位:ml/min0.009551.000.109551.003.102981.004.502981.005.009551.00方法E方法A_ALCMS2_9pos/negスイッチ法WatersZQ2000;Waters1515ポンプ;WatersPDA996検出器;Waters2747インジェクターDAD200~420nm移動相:A:0.10ギ酸を含む水B:0.10ギ酸を有するアセトニトリル時間単位:minAB流速単位:ml/min0.009551.502.0001001.502.5001001.502.609551.50固定相:X-terraMSC18;4.6×30mm2.5μm方法F移動相:A:0.1TFAを含む水B:MeOH時間単位:minAB流速単位:ml/min0.009551.501.3001001.503.0001001.503.409552.00固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。カラム温度:40°Cで一定。方法GWatersZQ2000;Waters1515ポンプ、WatersPDA996検出器、Waters2747インジェクター移動相:A水0.1ギ酸Bアセトニトリル0.1ギ酸勾配:固定相:X-terra商標MSC182.5μm4.6mm×30mmカラム温度約25°Cダイオードアレイ検出波長:210~420nm質量:m/z80bis800方法H移動相:A:0.032NH4OHを含む水B:MeOH勾配流れ流速単位:ml/min0.00:95A;1.02.00:0A;1.02.50:0A;1.02.60:95A;1.0固定相:Waters、XBridge、C18、1.7μm;2.1×50mm。カラム温度:60°Cで一定。方法I移動相:A:0.1TFAを含む水B:0.08TFAを含むアセトニトリル勾配時間単位:minAB流速単位:ml/min0.00:95A;1.52.00:0A;1.52.50:0A;1.52.60:95A1.5固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。カラム温度:40°Cで一定。方法J移動相:A:0.1TFAを含む水B:メタノール勾配時間単位:minAB流速単位:ml/min0.00:95A;1.51.30:0A;1.52.50:0A;1.52.60:95A;1.5固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。カラム温度:40°Cで一定。方法K移動相:A:0.1TFAを含む水B:メタノール勾配時間単位:minAB流速単位:ml/min0.00:95A;1.51.30:0A;1.53.00:0A;1.53.40:95A;1.5固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。カラム温度:40°Cで一定。方法L移動相:A:0.1TFAを含む水B:メタノール勾配時間単位:minAB流速単位:ml/min0.00:80A;21.70:0A;22.50:0A;22.60:95A;2固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。カラム温度:60°Cで一定。方法M移動相:A:0.1TFAを含む水B:メタノール勾配時間単位:minAB流速単位:ml/min0.00:80A;21.70:0A;22.50:0A;22.60:80A;2固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。カラム温度:60°Cで一定。方法X:カラム:AscentisExpress、C18、2.1×50mm、2.7μm溶媒:A0.1TFAを含有するH2O;B0.1TFAを含有するアセトニトリル勾配:時間AB流速単位:ml/min0.0095.05.01.0501.005.095.01.0501.255.095.01.0501.3095.05.01.050カラム温度°C65.0略語:HATU:2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートTBTU:2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオルボレートフルオルボレートTHF:テトラヒドロフランEtOH:エタノールMeOH:メタノールDCM:塩化メチレンDMF:N,N-ジメチルホルムアミドEtOAc:酢酸エチルHCl:塩酸t-BuOH:tert.ブタノールDTAD:ジ-ter-ブチルアゾジカーボキシレートDEAD:アゾジカルボン酸ジエチルDIAD:ジイソプロピルアゾジカーボキシレートLiHMDS:リチウムヘキシメチルジシラザンDIPEA:ジイソプロピルエチルアミンEDC:1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドcarbodiimidCDI:カルボニルジイミダゾールTFA:トリフルオロ酢酸TEA:トリエチルアミンbrine:飽和塩化ナトリウム水溶液rt:室温min:分TLC:薄層クロマトグラフィー中間体中間体IS-tert-ブチル3-2-アミノ-5-フルオロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートI.1.S-tert-ブチル3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートLiHMDSのTHF6.4ml中1M溶液を、S-1-Boc-3-ヒドロキシピペリジン1.3gの無水THF20.0ml中溶液に添加した。この反応物を0°Cで0.5時間撹拌した。次いで2,4-ジフルオロ-1-ニトロ-ベンゼン703μlを一度に添加した。この反応物を一晩室温まで温めておき、この時点でTLCは、出発物質の消費を示した。飽和NH4Cl5.0mlの添加によりこの反応物をクエンチし、EtOAc100.0mlで希釈した。有機層を飽和NH4Cl50.0mlで洗浄し、この水性のものをEtOAcで逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、意図した生成物を得た。収量:1.78gI.2:S-tert-ブチル3-2-アミノ-5-フルオロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートS-tert-ブチル3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレート6.41gのMeOH70.0ml中溶液に、木炭担持パラジウム600.0mgを添加し、この混合物を室温および50psiで水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:1.45gESI質量スペクトル:m/z=311MH中間体IIR-tert-ブチル3-2-アミノ-5-フルオロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートII.1.R-tert-ブチル3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートDTAD1.140gを、5-フルオロ-2-ニトロ-フェノール0.650g、S-1-Boc-3-ヒドロキシピペリン1.0gおよびトリフェニルホスフィンtriphylphosphine1.34gの無水ジクロロメタン10.0ml中溶液に、0°Cで添加した。この反応物を室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:1.25gII.2:R-tert-ブチル3-2-アミノ-5-フルオロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートギ酸アンモニウムAmoniumformiate1.0gを、R-tert-ブチル3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートおよび木炭担持パラジウム125.0mgの無水MeOH10.0ml中懸濁液に室温で添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、この時点でLCMS分析は、出発物質の消費を示した。セライトを介して溶液を濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルdieethyletherで粉砕することによって、ギ酸アンモニウムamoniumformiate残渣を排除した。この溶液を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量:0.33g中間体III2S,4S-tert-ブチル4-2-アミノ-5-フルオロフェノキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボキシレートIII.1.2S,4S-1-tert-ブチル2-メチル4-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートアゾジカルボン酸ジエチル1.76mlを、N-Boc-trans-4-ヒドロキシ-L-プロリンメチルエステル2.74g、5-フルオロ-2-ニトロフェノール1.47gおよびトリフェニルホスフィン2.93gのジクロロメタンdichlormethane中溶液に、冷却下、0°Cで滴加した。冷却剤を20min後に取り除き、この反応混合物を週末にかけて室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:1.25gIII.2.2S,4S-1-tert-ブチル2-メチル4-2-アミノ-5-フルオロフェノキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート2S,4S-1-tert-ブチル2-メチル4-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートから、例II.2と同じように調製した。収量:2.52gIII.3.2S,4S-tert-ブチル4-2-アミノ-5-フルオロフェノキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボキシレート水素化リチウムアルミニウム540.0mgを、2S,4S-1-tertブチル2-メチル4-2-アミノ-5-フルオロフェノキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート3.36gのTHF30.0ml中冷却溶液0~4°Cに添加した。この反応混合物をこの温度で4時間撹拌した。この後、この混合物を水0.54ml、NaOH2M;0.54mlおよび水3×0.54mlでクエンチした。この混合物を1.5時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、MgSO4を添加した。セライトを介して懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量:2.69g中間体IVS-tert-ブチル3-2-アミノ-5-フルオロフェノキシピロリジン-1-カルボキシレートIV.1.S-tert-ブチル3-5-フルオロ-2ニトロフェノキシピロリジン-1-カルボキシレートS--N-Boc-3-ヒドロキシピロリジンから、例I.1と同じように調製した。収量:0.435gIV.2.S-tert-ブチル3-2-アミノ-5-フルオロフェノキシピロリジン-1-カルボキシレートギ酸アンモニウムAmoniumformiate0.41gを、S-tert-ブチル3-5-フルオロ-2ニトロフェノキシピロリジン-1-カルボキシレートおよび木炭担持パラジウム90.0mgのMeOH5.0ml中懸濁液に、室温で添加した。この混合物を35°Cで30minの間加熱した。セライトのパッドを介して懸濁液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し、次いで疎水性フリットに通し、蒸発させた。収量:0.37g中間体V4-[2-R-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルV.1.4-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル2.43g、2-アミノ-5-フルオロフェノール2.43gおよびp-トルエンスルホン酸190.0mgをジオキサン50.0ml中に溶解し、窒素下で、120°Cで4時間加熱した。この反応混合物を冷却させておき、3MNH4OHで処理した。生成した懸濁液を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、真空中、60°Cで、P2O5上で乾燥させた。収量:2.97gV.2.4-[2-R-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルカルボキシレート445.0mg、S-1Boc-3-メタンスルホニルオキシmethansulfonyloxy-ピロリジン708.0mgおよび炭酸カリウム368.0mgを、DMF7.0ml中に溶解した。この反応混合物を70°Cで一晩加熱し、80°Cでさらに4時間加熱した。EtOAcおよびH2Oを添加し、生成した懸濁液を濾過した。固体を水およびEtOAcで洗浄し、真空下、P2O5上で乾燥させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。収量:482.0mg中間体VIR-4-フルオロ-2-テトラヒドロフラン-3-イルオキシアニリンVI.1.R-3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシテトラヒドロフランS--3-ヒドロキシテトラヒドロフランおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルから、例III.1と同じように調製した。収量:1.8gVI.2:R-4-フルオロ-2-テトラヒドロフラン-3-イルオキシアニリンR-3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシテトラヒドロフラン1.8gのMeOH60.0ml中溶液に、Ra/Ni200.0mgを添加し、この混合物を室温で水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。収量:1.6gESI質量スペクトル:m/z=198MH中間体VIIS-tert-ブチル3-2-アミノ-5-トリフルオロメチルフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートVII.1.S-tert-ブチル3-2-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートLiHMDSのTHF中1M溶液を、S--N-Boc-3-ヒドロキシピペリジンのTHF4.0ml中氷冷溶液に添加した。45min後、THF2.0ml中の3-フルオロ-4-ニトロベンゾトリフルオリドnitrobenzoetrifluoride418.0mgを添加した。この反応混合物を一晩ゆっくりと室温まで温めておいた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、10水性KHSO4と共に撹拌した。この混合物を疎水性フリットに通し、有機相を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量:576.0mgVII.2.S-tert-ブチル3-2-アミノ-5-トリフルオロメチルフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートS-tert-ブチル3-2-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートから、例IV.2と同じように調製した。収量:494.0mg中間体VIIIS-1-3-2-アミノ-5-クロロフェノキシピペリジン-1-イル-2,2,2-トリフルオロエタノンVIII.1.S-tert-ブチル3-5-クロロ-2-ニトロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートS--N-Boc-3-ヒドロキシピペリジンおよび4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼンから、例VII.1と同じように調製した。収量:515.0mgVIII.2.S-1-3-5-クロロ-2-ニトロフェノキシピペリジン-1-イル-2,2,2-トリフルオロエタノンジオキサン4M;10.0ml中HClを、S-tert-ブチル3-5-クロロ-2-ニトロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレート505.0mgに添加し、1時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、残渣をMeOH中に溶解した。この反応混合物に、トリエチルアミン395.0μlを添加し、続いてトリフルオロ酢酸エチル170.0μlを添加し、室温で一晩撹拌した。さらなるトリフルオロ酢酸エチル170.0μlおよびトリエチルアミン198.0μlを添加した。この混合物をさらに2時間撹拌した。この後、溶媒を蒸発させた。生成した残渣をジクロロメタン中に再溶解し、10水性KHSO4で洗浄した。有機層を分離し、疎水性フリットに通した。溶媒を蒸発させた。収量:476.0mgVIII.3.S-1-3-2-アミノ-5-クロロフェノキシピペリジン-1-イル-2,2,2-トリフルオロエタノンS-1-3-5-クロロ-2-ニトロフェノキシピペリジン-1-イル-2,2,2-トリフルオロエタノン465.0mgおよびSnCl2H2O1.49gをEtOAc10.0ml中に溶解し、3.5時間加熱還流させた。この反応混合物をEtOAcおよび10水性K2CO3で希釈した。この混合物を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、疎水性フリットを介して注ぎ入れた。溶媒を蒸発させることによって、意図した生成物を得た。収量:346.0mg中間体IXS-1-3-2-アミノ-5-メチルフェノキシピペリジン-1-イル-2,2,2-トリフルオロエタノンIX.1.S-tert-ブチル3-5-メチル-2-ニトロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートS--N-Boc-3-ヒドロキシピペリジンおよび3-フルオロ-4-ニトロトルエンから、例VII.1と同じように調製した。収量:302.0mgIX.2.S-2,2,2-トリフルオロ-1-3-5-メチル-2-ニトロフェノキシピペリジン-1-イルエタノンS-tert-ブチル3-5-メチル-2ニトロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートから、例VIII.2と同じように調製した。収量:259.0mgIX.3.S-1-3-2-アミノ-5-メチルフェノキシピペリジン-1-イル-2,2,2-トリフルオロエタノンギ酸アンモニウムAmoniumformiate0.238gを、S-2,2,2-トリフルオロ-1-3-5-メチル-2-ニトロフェノキシピペリジン-1-イルエタノンおよび木炭担持パラジウム50.0mgのMeOH6.0ml中懸濁液に室温で添加した。この混合物を40minの間加熱還流した。セライトのパッドを介してこの混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量:168.0mg中間体XS-tert-ブチル3-3-アミノピリジン-2イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートX.1.S-tert-ブチル3-3-ニトロピリジン-2イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートS-1-Boc-3-ヒドロキシピペリジンおよび2-フルオロ-3-ニトロ-ピリジンから、例VII.1と同じように調製した。収量:2.19gX.2.S-tert-ブチル3-3-アミノピリジン-2イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートS-tert-ブチル3-3-ニトロピリジン-2イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートから、例IX.3と同じように調製した。収量:1.60g中間体XIS-4-アミノ-3-1-2,2,2-トリフルオロアセチルピペリジン-3-イルオキシベンゾニトリルXI.1.S-tert-ブチル3-5-シアノ-2-ニトロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートS-1-Boc-3-ヒドロキシピペリジンおよび3-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリルから、例VII.1と同じように調製した。収量:0.633gXI.2.S-4-ニトロ-3-1-2,2,2-トリフルオロアセチルピペリジニン-3-イルオキシベンゾニトリルS-tert-ブチル3-5-シアノ-2ニトロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートから、例VIII.2と同じように調製した。収量:541.0mgXI.3.S-4-アミノ-3-1-2,2,2-トリフルオロアセチルピペリジン-3-イルオキシベンゾニトリルS-4-ニトロ-3-1-2,2,2-トリフルオロアセチルピペリジニン-3-イルオキシベンゾニトリルから、例IX.3と同じように調製した。収量:99.0mg中間体XII4-[4-フルオロ-2-S-1-イソプロポキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルXII.1.この出発物質は、V.1に記載された。XII.2S-メチル4-2-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートメチル4-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートおよびR-tert-ブチル3-メチルスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシレートから、例V.2と同じように調製した。中間体XIIIS-4-フルオロ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3イルオキシアニリンXIII.1.S-3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシテトラヒドロ-2H-ピランR-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールから、例II.1と同じように調製した。収量:1.17gXIII.2S-4-フルオロ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3イルオキシアニリンS-3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシテトラヒドロ-2H-ピランから、例IX.3と同じように調製した。収量:0.26g中間体XIVR-4-フルオロ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3イルオキシアニリンXIV.1.R-3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシテトラヒドロ-2H-ピランR-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールから、例II.1と同じように調製した。収量:0.87gXIV.2R-4-フルオロ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3イルオキシアニリンR-3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシテトラヒドロ-2H-ピランから、例IX.3と同じように調製した。収量:0.61g中間体XV4-[2-R-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルXV.1.この出発物質は、V.1に記載された。XV.24-[2-R-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル塩化メシル232.0μlを、S-1-N-Boc-3-ヒドロキシピロリジン374.0mgおよびトリエチルアミン556.0μlのジクロロメタン10.0ml中氷冷溶液に添加した。この混合物をこの温度で3時間撹拌した。この後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10水性KHSO4、10水性K2CO3で洗浄し、疎水性フリットに通した。溶媒を蒸発させた。残渣を、DMF7.0ml中のメチル4-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート333.3mgおよび炭酸カリウム276.0mgと合わせ、80°Cで一晩加熱した。EtOAcおよび水を添加し、懸濁液を濾過した。濾液を分離し、水層を廃棄し、有機物をブラインで洗浄した2×。乾燥後、有機物を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。残渣をMeOHで粉砕し、固体を合わせた。固体をEt2Oで洗浄し、乾燥させた。収量:311.0mg中間体XVI4-[4-フルオロ-2-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルXVI.11-メチルスルホニルピロリジン-3-イルメタンスルホネートメタンスルホニルクロリド1.93mlを、3-ピロリジノール871.0mgおよびトリエチルアミン3.47mlのジクロロメタン30.0ml中氷冷溶液に添加した。10min後、冷却剤を取り除き、この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を10KHSO4および10水性K2CO3で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。収量:1.18gXVI.24-[4-フルオロ-2-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルメチル4-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートV.1に記載1.0g、1-メチルスルホニルピロリジン-3-イルメタンスルホネートおよび炭酸カリウム664.0mgをDMF15.0ml中で合わせ、60°Cで一晩加熱した。温度を80°Cに増加させ、再び6時間加熱した。この反応混合物を一晩冷却させた。この混合物をEtOAcと水の間で分割した。懸濁液を濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、真空下で空気乾燥させた。中間体XVII4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルXVII.1R-tert-ブチル3-メチルスルホニルオキシピロリジン-1-カルボキシレートR---N-Boc-3-ピロリジノールから、例XVI.1と同じように調製した。収量:0.89gXVII.24-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルR-tert-ブチル3-メチルスルホニルオキシピロリジン-1-カルボキシレートから、例XVI.2と同じように調製した。収量:0.61g中間体XVIII4-[4-フルオロ-2-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルXVIII.1tert-ブチル3-メチルスルホニルオキシピロリジン-1-カルボキシレート3-ヒドロキシピロリジンHCl5.0gの乾燥MeOH40.0ml中溶液に、トリエチルアミン8.45mlを添加し、この溶液を氷浴内で0°Cに冷却した。二炭酸ジ-tert-ブチル8.80gを30minに渡り少しずつ添加した。この反応物を室温まで温めておき、5時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をジクロロメタン50.0ml中に溶解し、水で洗浄した。有機相をPTFE分離フリットに通し、溶媒を真空中で蒸発させた。さらなる精製なしにこの残渣を使用した。ジクロロメタン20.0mlを、残渣に添加し、この溶液を氷浴内で0°Cに冷却した。次いでトリエチルアミン8.4mlを添加し、続いてメタンスルホニルクロリド3.13mlを滴加した。この溶液を室温まで温めて、18時間撹拌した。この反応物を、水とジクロロメタンの間で分割し、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。収量:8.26gXVIII.24-[2-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルtert-ブチル3-メチルスルホニルオキシピロリジン-1-カルボキシレートから、例XVI.2と同じように調製した。収量:1.25gXVIII.34-[4-フルオロ-2-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-[2-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル1.2gのMeOH4.0ml中撹拌懸濁液に、ジオキサン4N;4.0ml中HClを滴加した。この反応混合物を8時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をクロマトグラフィーで精製した。中間体XIXS-4-フルオロ-2-テトラヒドロフラン-3-イルオキシアニリンXIX.1.S-3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシテトラヒドロフランS--3-ヒドロキシテトラヒドロフランおよび2,4-ジフルオルニトロベンゾールから、例I.1と同じように調製した。収量:1.265gXIX.2:S-4-フルオロ-2-テトラヒドロフラン-3-イルオキシアニリンS-3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシテトラヒドロフランから、II.2と同じように調製した。収量:1.01g中間体XX4-フルオロ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシアニリンXX.14-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシテトラヒドロ-2-H-ピラン5-フルオロ-2-ニトロフェノール13gおよびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オール9.9gをジクロロメタン50ml中に溶解した。トリフェニルホスフィン33gを添加した。この混合物を氷水で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル25.1gを添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。トリフェニルホスフィン10.7gおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル8.3gのさらなるアリコットを添加し、この反応混合物を室温で2時間再び撹拌した。この反応物をクロマトグラフィーシクロヘキサン:EE70/30→50/50で精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーシクロヘキサン:EE90/10→80/20で精製した。生成画分を合わせ、蒸発させた。残渣を熱いシクロヘキサンから結晶化することによって、所望の生成物を得た。収量:8.42gESI質量スペクトル:m/z=259MNH4保持時間HPLC:2.09方法FXX.24-フルオロ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシアニリン4-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシテトラヒドロ-2-H-ピラン8.4gを酢酸エチル30ml中に溶解し、Pd/C500mgを添加した。この反応物を室温および50PSIで水素化した。この混合物を真空中で濃縮することによって、意図した生成物を得た。収量:7.17gESI質量スペクトル:m/z=212MNH4中間体XXI2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミンXXI.13-ニトロ-2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-ピリジン2-フルオル-3-ニトロピリジンおよびR-テトラヒドロ-ピラン-3-オールからI.1と同じように調製した。収量:4.2g96ESI質量スペクトル:m/z=225MHXXI.22-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミン3-ニトロ-2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-ピリジンから、VI.2と同じように調製した。収量:3.5g96ESI質量スペクトル:m/z=195MH中間体XXII2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミンXXII.13-ニトロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン2-フルオル-3-ニトロピリジンおよびR-テトラヒドロ-フラン-3-オールから、I.1と同じように調製した。収量:208mg99ESI質量スペクトル:m/z=211MHXXII.22-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミン3-ニトロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジンから、I.2と同じように調製した。収量:166mg93ESI質量スペクトル:m/z=181MH中間体XXIII2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミンXXIII.13-ニトロ-2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジンニトロピリジンおよびS-テトラヒドロ-フラン-3-オールから、I.1と同じように調製した。収量:168mg80ESI質量スペクトル:m/z=211MHXXIII.22-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミントリフルオロ酢酸塩3-ニトロ-2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジンから、I.2と同じように調製した。収量:77mg32ESI質量スペクトル:m/z=181MH中間体XXIV2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミンXXIV.13-ニトロ-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-ピリジン2-フルオル-3-ニトロピリジンおよびテトラヒドロ-ピラン-4-オールから、I.1と同じように調製した。収量:2.33g54ESI質量スペクトル:m/z=247MNaXXIV.22-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミン3-ニトロ-2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジンから、I.2と同じように調製した。収量:3.8g87ESI質量スペクトル:m/z=195MH最終化合物例14-{4-フルオロ-2-[S-1-2-メトキシ-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド1.14-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル1.17g、S-tert-ブチル3-2-アミノ-5-フルオロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレート中間体I、1gをジオキサン10ml中に溶解し、p-トルエンスルホン酸61mgを添加した。この反応物を70°Cで1.5時間加熱した。この溶液を飽和NaHCO350mlへ注ぎ入れ、クロロホルムで抽出した。有機相を相分離器に通し、真空中で濃縮した。試料をクロマトグラフィーシリカゲル;溶媒:イソヘキサン:EtOAc3:1→2:1で精製することによって、所望の生成物を得た。収量:1.56g1.24-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸水酸化リチウム0.732gを、4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル_1.5gのTHF/水2:1;75ml中溶液に添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を氷浴内で冷却し、HCl2Mで中和したpH約6。THFを真空中で取り除き、残渣を水およびクロロホルムで希釈した。有機層を分離し、この水性のものをクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗生成物を熱いアセトニトリルから再結晶させた。収量:1.18g1.34-[4-フルオロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メタノール4M;0.250ml中HClを、4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸50mgのジオキサン2.5ml中溶液に室温で添加した。この反応物を週末にかけて撹拌した。この反応混合物をクロマトグラフィーで精製した。生成物を熱いMeOHから粉砕することによって、意図した生成物を得た。収量:20mgESI質量スペクトル:m/z=403MH保持時間HPLC:1.18方法X1.4S-3-[2-6-カルバモイル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルHATU1.1gを、4-[4-フルオロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1.2gおよびDIPEA0.490mlの無水DMF10ml中溶液に、0°Cで添加した。この反応物を0.5時間撹拌し、この時点でメタノール7M;3.4ml中アンモニアを添加し、この反応物を室温まで一晩温めておいた。トルエンからの共蒸発によりDMFを取り除き、残渣をメタノールから粉砕することによって、所望の生成物を得た。収量:1.03g1.54-[4-フルオロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドメタノール4M;2.5ml中HClを、S-3-[2-6-カルバモイル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.96gのメタノール10ml中懸濁液に添加した。この反応物を室温で3.5時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、残渣をクロロホルムと共に共蒸発させた。粗原料のHCl塩をクロマトグラフィーで精製した。収量:0.73gESI質量スペクトル:m/z=402MH1.64-{4-フルオロ-2-[S-1-2-メトキシ-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド2-ブロモエチルメチルエーテル21μlを、4-[4-フルオロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド100mgおよびK2CO363mgの無水DMF2ml中懸濁液に室温で添加した。この反応物を週末の間撹拌した。2-ブロモエチルメチルエーテル5μlおよびK2CO316mgのさらなるアリコットを添加し、この反応物を一晩撹拌した。この混合物をクロマトグラフィーで精製した。収量:26mgESI質量スペクトル:m/z=460MH保持時間HPLC:1.15方法X4-[4-フルオロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドおよび対応するハロゲン化物から、1.6と同じように以下の化合物を調製した表1を参照。表1:化合物6S-4-4-フルオロ-2-1-2-ヒドロキシエチルピペリジン-3-イルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド4-[4-フルオロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド50mgおよびtert-ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド235μlを、ジクロロメタン:メタノール1:1;2ml中に溶解した。この溶液に、酢酸11μlを添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム91mgを添加した。週末にかけてこの反応物を室温で撹拌した。この反応混合物をそのままクロマトグラフィーで精製した。収量:10mgESI質量スペクトル:m/z=446MH保持時間HPLC:1.12方法X4-[4-フルオロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドおよび対応するアルデヒドから、例6と同じように以下の化合物を調製した表2を参照。表2:化合物10S-4-4-フルオロ-2-1-メチルスルホニルピペリジン-3-イルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド10.14-[4-フルオロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル_300mgのメタノール3ml中溶液に、ジオキサン4M;3ml中HClを添加し、この溶液を3時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量:240mg10.24-[4-フルオロ-2-S-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-[4-フルオロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル110mgのジクロロメタン3ml中溶液に、0°CでDIPEA55μlを添加し、続いてメタンスルホニルクロリド25μlを添加し、この反応物を室温まで温めておき、2時間撹拌した。収量:130mg10.34-[4-フルオロ-2-S-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-[4-フルオロ-2-S-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル130mgをTHF3ml中に溶解し、水酸化リチウムH2O60mgの水3ml中溶液を添加した。この混合物を4時間撹拌した。HCl2Mを添加することによって、pH5に調整し、揮発性溶媒を部分的に取り除き、結晶化が生じるまでこれを続けた。固体を濾過で収集した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させることによって、所望の生成物を得た。収量:125mg10.4S-4-4-フルオロ-2-1-メチルスルホニルピペリジン-3-イルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド4-[4-フルオロ-2-S-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸120mgの溶液に、0°CでDIPEA49μlを添加し、続いてHATU104mgを添加し、この溶液を30minの間撹拌した。アンモニアのメタノール7M;0.3ml中溶液を添加し、この溶液を室温まで温めておき、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンとの共蒸発により微量のDMFを取り除いた。残渣をMeOHで粉砕し、固体を濾過で収集することによって、所望の生成物を得た。収量:45mgESI質量スペクトル:m/z=480MH保持時間HPLC:1.28方法X化合物114-[4-フルオロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド11.14-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルEDC290mgを、4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸640mgおよびN-ヒドロキシスクシンイミド218mgの無水DMF10ml中溶液に添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。EDC58mgおよびN-ヒドロキシスクシンイミド44mgのさらなるアリコットを添加し、この反応物をさらに2時間撹拌した。DMFを真空中で取り除き、残渣をトルエンから共蒸発させた。固体をEtOAcと水の間で分割した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。収量:710mg11.24-[4-フルオロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドTHF2M;0.420ml中メチルアミンを、4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル100mgの無水DMF2ml中溶液に添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。DMFを取り除き、メタノール2mlを残渣に添加した。ジオキサン4M;0.5ml中HClを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空中で取り除き、残渣をRP-クロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:40mgESI質量スペクトル:m/z=416MH保持時間HPLC:1.15方法X化合物11.1および対応するアミンから、11.2と同じように以下の化合物を調製した。キラリティーが示されていない構造の場合、4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルと、4-[2-R-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルの混合物を使用した。表3:化合物644-[4-フルオロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-アミド64.1S-3-{5-フルオロ-2-[5-メチル-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルカルバモイル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルHATUを、4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸100mgおよびDIPEAの無水DMF2ml中溶液に0°Cで添加した。この反応物を0.5時間撹拌し、この時点で1-メチルmethy-1H-ピラゾール-3-アミン100μlを添加し、この反応物を室温まで温めておき、2時間撹拌した。DMFをトルエンから共蒸発により取り除き、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、意図した生成物を得た。収量:120mg64.24-[4-フルオロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル-アミドS-3-{5-フルオロ-2-[5-メチル-6-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルカルバモイル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから、例1.3と同じように調製した。収量:80mgESI質量スペクトル:m/z=482MH保持時間HPLC:1.19方法X化合物655-メチル-4-[2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド65.14-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル326mgおよびS-tert-ブチル3-2-アミノ-5-トリフルオロメチルフェノキシピペリジン-1-カルボキシレート485mgをジオキサン4ml中に溶解し、p-トルエンスルホン酸26mgを添加した。この反応混合物を80°Cでおよそ5時間加熱した。この混合物をジクロロメタンおよび10K2CO3水溶液で希釈した。有機層を分離し、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製したシリカゲル;溶媒:100イソヘキサン→4:1H:E。収量:181mg65.24-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル181mgをTHF1ml/メタノール1ml中に溶解し、NaOH2M;0.8mlを添加した。この反応物を10minの間加熱還流した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を10水性KHSO4で処理した。水を添加し、懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、固体を真空中、P2O5上で乾燥させた。収量:200mg65.34-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドEDC74mgを、4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸177mgおよびN-ヒドロキシスクシンイミド55mgのDMF4ml中混合物に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機物を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。残渣をDMF2ml中に溶解し、メタノール2ml中アンモニアを添加した。この反応物を1時間撹拌した。メタノール2ml中のさらなるアンモニアを添加し、この反応物を再び撹拌した。30min後、この反応物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。収量:77mg65.4S-5-メチル-4-2-ピペリジン-3-イルオキシ-4-トリフルオロメチルフェニルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド77mgをジクロロメタン1ml中に溶解し、ジオキサン4M;1.5ml中HClを添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、意図した生成物を得た。収量:30.5mgESI質量スペクトル:m/z=452MH保持時間HPLC:1.24方法X化合物664-[4-クロロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド66.14-{4-クロロ-2-[S-1-2,2,2-トリフルオロ-アセチル-ピペリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよびS-1-3-2-アミノ-5-クロロフェノキシピペリジン-1-イル-2,2,2-トリフルオロエタノンから、例65.1と同じように調製した。温度は、2時間の間110°Cであり、クロマトグラフィーでの精製は必要ではなかった。収量:420mg66.24-[4-クロロ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド4-{4-クロロ-2-[S-1-2,2,2-トリフルオロ-アセチル-ピペリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル150mgとメタノール7M;5ml中アンモニアを合わせ、封管内で、100°Cで加熱した。この反応物をこれらの条件下で48時間加熱した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、意図した生成物を得た。収量:30mgESI質量スペクトル:m/z=418MH保持時間HPLC:1.18方法X化合物674-[4-シアノ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド67.14-{4-シアノ-2-[S-1-2,2,2-トリフルオロ-アセチル-ピペリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよびS-4-アミノ-3-1-2,2,2-トリフルオロアセチルピペリジン-3-イルオキシベンゾニトリルから、例65.1.と同じように調製した。収量:72mg67.24-[4-シアノ-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド4-{4-シアノ-2-[S-1-2,2,2-トリフルオロ-アセチル-ピペリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例66.2.と同じように調製した。収量:20mgESI質量スペクトル:m/z=409MH保持時間HPLC:1.17方法X化合物684-[4-メチル-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド68.14-{4-メチル-2-[S-1-2,2,2-トリフルオロ-アセチル-ピペリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよびS-1-3-2-アミノ-5-メチルフェノキシピペリジン-1-イル-2,2,2-トリフルオロエタノンから、例65.1.と同じように調製した。収量:196mg68.24-[4-メチル-2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド4-{4-メチル-2-[S-1-2,2,2-トリフルオロ-アセチル-ピペリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例66.2.と同じように調製した。収量:55mgESI質量スペクトル:m/z=398MH保持時間HPLC:1.15HPLC法:方法X化合物695-メチル-4-[2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド69.14-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよびS-tert-ブチル3-3-アミノピリジン-2イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート中間体Xから、例1.1.と同じように調製した。収量:810mg69.24-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例1.2.と同じように調製した。収量:915mg69.34-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸から、例1.4.と同じように調製した。69.45-メチル-4-[2-S-ピペリジン-3-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドジオキサン4M;4ml中HClを、S-tert-ブチル3-3-6-カルバモイル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノピリジン-2-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート250mgのメタノール8ml中溶液に添加した。この反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶液をクロマトグラフィーで精製した。収量:40mgESI質量スペクトル:m/z=385MH保持時間HPLC:1.12方法X化合物704-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよびS-tert-ブチル3-2-アミノ-5-フルオロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレート中間体Iから、例1.1.と同じように調製した。収量:1.14gESI質量スペクトル:m/z=331MH保持時間HPLC:3.98方法G化合物714-[4-フルオロ-2-R-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド71.14-[2-R-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよびR-tert-ブチル3-2-アミノ-5-フルオロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレート中間体IIから、例65.1.と同じように調製した。収量:1.65g71.24-[2-R-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-[2-R-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル1.65gのMeOH/THF1:1;20ml中混合物をNaOH2M;8mlで処理し、10minの間加熱還流した。有機溶媒を真空中で取り除いた。HCl2M;8mlを添加してpHを1にし、水を添加した。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体をEtOH中に懸濁させ、蒸発させた。残渣をアセトニトリルで粉砕することによって、所望の生成物を得た。収量:1.41g71.34-[2-R-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド4-[2-R-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸から、例65.3.と同じように調製した。収量:417mg71.44-[4-フルオロ-2-R-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドR-tert-ブチル3-2-6-カルバモイル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロフェノキシピペリジン-1-カルボキシレートから、例68.4.と同じように調製した。収量:222mgESI質量スペクトル:m/z=402MH化合物724-[4-フルオロ-2-R-1-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド4-[4-フルオロ-2-R-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドから、例1.6.と同じように調製した。収量:31.4mgESI質量スペクトル:m/z=484MH保持時間HPLC:1.14方法X4-[4-フルオロ-2-R-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドおよびトリフルオロ-メタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロ-エチルエステルから、例72と同じように以下の化合物を調製した。表4:化合物744-{2-[R-1-2,2-ジフルオロ-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド4-[4-フルオロ-2-R-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド80mg、2,2-ジフルオロブロモエタン58mgおよびトリエチルアミン56μlをアセトニトリル1ml中に溶解した。この反応物をマイクロ波照射下、120°Cで4時間加熱した。さらに2,2-ジフルオロブロモエタン50mgを添加し、この反応物を2時間再び加熱した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、疎水性フリットに通した。有機相を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量:57mgESI質量スペクトル:m/z=466MH保持時間HPLC:1.15方法X4-[4-フルオロ-2-R-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドおよび3-ブロモエチルメチルエーテルから、例74と同じように以下の化合物を調製した。表5:化合物764-[4-フルオロ-2-R-1-メチル-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドR-4-4-フルオロ-2-ピペリジン-3イルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドおよびホルムアルデヒドから、例6.1と同じように調製した。収量:86mgESI質量スペクトル:m/z=416MH保持時間HPLC:1.12方法X4-[4-フルオロ-2-R-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドおよび対応するアルデヒドまたはケトンから、76.1と同じように以下の化合物を調製した。表5化合物824-{2-[R-1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-3-イルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドアクリロニトリル20μlを、4-[4-フルオロ-2-R-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド60mgおよびトリエチルアミン42μlのメタノール1ml中懸濁液に添加した。1時間後、DMF0.5mlを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。収量:60mgESI質量スペクトル:m/z=455MH保持時間HPLC:1.14HPLC法:方法X化合物834-[2-R-1-アセチル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド83.14-[4-フルオロ-2-R-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-[2-R-1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例1.5と同じように調製した。収量:280mg83.24-[2-R-1-アセチル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-[4-フルオロ-2-R-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル128mgおよびDIPEA64μlを無水ジクロロメタン2.5ml中で0°Cに冷却した。この溶液に、塩化アセチル35μlを添加し、この反応物を一晩室温まで温めておいた。この溶液をジクロロメタンで希釈し、KHSO4で洗浄し、続いて10K2CO3で洗浄した。有機層を相分離器に通し、真空中で濃縮した。収量:160mg83.34-[2-R-1-アセチル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-[2-R-1-アセチル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例1.2と同じように調製した。収量:130mg83.44-[2-R-1-アセチル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド4-[2-R-1-アセチル-ピペリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸から、例1.4と同じように調製した。収量:60mgESI質量スペクトル:m/z=444MH保持時間HPLC:1.22方法X化合物844-[4-フルオロ-2-R-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド84.14-[4-フルオロ-2-R-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-[4-フルオロ-2-R-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例10.2と同じように調製した。収量:180mg84.24-[4-フルオロ-2-R-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-[4-フルオロ-2-R-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例10.3と同じように調製した。収量:170mg84.34-[4-フルオロ-2-R-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドメタノール中の4-[4-フルオロ-2-R-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアから、例10.4と同じように調製した。収量:100mgESI質量スペクトル:m/z=480MH保持時間HPLC:1.28方法X4-[4-フルオロ-2-R-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および対応するアミンから、84.3と同じように以下の化合物を調製した。表5:化合物874-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド87.14-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよびS-4-フルオロ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3イルオキシアニリン中間体XIIIから、例1.1と同じように調製した。この反応物を還流で撹拌し、2時間後室温に冷却した。冷却後、沈殿物が形成され、これを濾過した。収量:310mg87.24-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例1.2と同じように調製した。水酸化リチウムをNaOH2Mで置き換えた。収量:280mg87.34-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド4-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよびN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンから、例10.4と同じように調製した。収量:20mgESI質量スペクトル:m/z=488MH保持時間HPLC:1.25方法X化合物884-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド88.14-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよびR-4-フルオロ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3イルオキシアニリン中間体XIVから、例87.1と同じように調製した。収量:910mg88.24-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例87.2.と同じように調製した。収量:450mg88.34-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド4-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンから、例10.4と同じように調製した。収量:30mgESI質量スペクトル:m/z=488MH保持時間HPLC:1.25方法X化合物894-[4-フルオロ-2-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド89.14-[4-フルオロ-2-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸NaOH2M;5.6mlを、中間体XVII1gのEtOH/THF1:1;20ml中混合物に添加した。この混合物を45minの間加熱還流した。溶媒を真空中で取り除いた。残渣を10水性KHSO4で処理し、生成した懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄した。収量:30mg89.24-[4-フルオロ-2-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドメタノール中の4-[4-フルオロ-2-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアから、例10.4と同じように調製した。収量:65mgESI質量スペクトル:m/z=466MH保持時間HPLC:1.25方法X4-[4-フルオロ-2-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および対応するアミンから89.2と同じように以下の化合物を調製した。表6:化合物944-{4-フルオロ-2-[1-2-メトキシ-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド94.14-{4-フルオロ-2-[1-2-メトキシ-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルメトキシアセチルクロリド27μlを、XVIII0.1gおよびDIPEA52μlの無水ジクロロメタン2ml中溶液に添加した。この反応物を一晩室温まで温めておいた。この溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層をKHSO4および10K2CO3でシフトさせた。有機層を相分離器に通し、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を得た。収量:120mg94.24-{4-フルオロ-2-[1-2-メトキシ-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-{4-フルオロ-2-[1-2-メトキシ-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例1.2と同じように調製した。収量:100mg94.34-{4-フルオロ-2-[1-2-メトキシ-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドメタノール中の4-{4-フルオロ-2-[1-2-メトキシ-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよびアンモニアから、例1.4と同じように調製した。収量:90mgESI質量スペクトル:m/z=460MH保持時間HPLC:1.22方法X化合物954-{2-[1-2-ジメチルアミノ-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド95.14-{2-[1-2-ジメチルアミノ-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル中間体XVIIIおよびジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩から、例94.1と同じように調製した。収量:120mg95.24-{2-[1-2-ジメチルアミノ-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-{2-[1-2-ジメチルアミノ-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例1.2と同じように調製した。収量:98mg95.34-{2-[1-2-ジメチルアミノ-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドメタノール中の4-{2-[1-2-ジメチルアミノ-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアから、例1.4と同じように調製した。収量:36mgESI質量スペクトル:m/z=473MH保持時間HPLC:1.16方法X化合物964-[2-S-1-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド96.14-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸NaOH2M;3mlを中間体XVIIのTHF中混合物に添加した。この混合物を50°Cで1時間加熱した。10水性KHSO4を添加し、懸濁液を1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水およびジエチルエーテルdiethlyetherで洗浄した。収量:543mg96.24-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドメタノール中の4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアから、例1.4と同じように調製した。収量:363mg96.34-[4-フルオロ-2-S-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド塩酸塩4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドから、例1.3と同じように調製した。ESI質量スペクトル:m/z=388MH保持時間HPLC:1.12方法X96.44-[2-S-1-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド無水酢酸28μlを、4-[4-フルオロ-2-S-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド塩酸塩85mgおよびトリエチルアミン83μlのジクロロメタン2ml中懸濁液に添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンおよび10水性KHSO4で希釈し、生成した懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄した。残渣をメタノール中に取り込み、加熱還流した。この反応物を冷却させておき、固体を濾過で収集した。収量:64mgESI質量スペクトル:m/z=430MH保持時間HPLC:1.21方法X4-[4-フルオロ-2-S-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド塩酸塩およびメタンスルホニルクロリドから、96.4と同じように以下の化合物を調製した。表7:化合物984-[2-R-1-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド98.14-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸中間体XVから、例96.1と同じように調製した。収量:393mg98.24-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドメタノール中の4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアから、例1.4と同じように調製した。収量:324mg98.34-[4-フルオロ-2-R-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド塩酸塩4-[2-S-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドから、例10.1と同じように調製した。収量:184mgESI質量スペクトル:m/z=388MH保持時間HPLC:1.12方法X98.44-[2-R-1-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド4-[4-フルオロ-2-R-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド塩酸塩および無水酢酸から、例99.4と同じように調製した。収量:62mgESI質量スペクトル:m/z=430MH保持時間HPLC:1.21方法X化合物994-[4-フルオロ-2-R-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド99.14-[4-フルオロ-2-R-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-[2-R-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例10.1と同じように調製した。収量:418mg99.24-[4-フルオロ-2-R-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-[4-フルオロ-2-R-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよびメタンスルホニルクロリドから、例10.2と同じように調製した。収量:128mg99.34-[4-フルオロ-2-R-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-[4-フルオロ-2-R-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例96.1と同じように調製した。収量:110mg99.44-[4-フルオロ-2-R-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドメタノール中の4-[4-フルオロ-2-R-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアから、例1.4と同じように調製した。収量:66mgESI質量スペクトル:m/z=466MH保持時間HPLC:1.24方法X化合物100R-N-シアノ-4-4-フルオロ-2-テトラヒドロフラン-3-イルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド100.1R-メチル4-4-フルオロ-2-テトラヒドロフラン-3-イルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル100mgおよびR-4-フルオロ-2-テトラヒドロフラン-3-イルオキシアニリン中間体VI81mgをジオキサン2ml中に溶解し、p-トルエンスルホン酸15mgを添加した。マイクロ波照射下、この反応物を110°Cで加熱した。生成した沈殿物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール中に溶解した。この溶液を乾燥させ、濃縮することによって所望の生成物を得た。収量:150mgESI質量スペクトル:m/z=404MH100.24-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル150mgを、メタノール5ml中に溶解し、NaOH1M;1.9mlを添加した。この反応物を週末にかけて撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をHClで中和した。生成した沈殿物を濾過し、乾燥させた。収量:130mgESI質量スペクトル:m/z=404MH100.34-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびHATUから、例1.4と同じように調製した。収量:85mgESI質量スペクトル:m/z=508MH100.4R-N-シアノ-4-4-フルオロ-2-テトラヒドロフラン-3-イルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドシアナミド6.7mgをTHF2ml中に溶解し、LiHMDS1M;158μlを添加し、この反応物を10minの間撹拌した。この後、化合物103.4_80mgを添加し、この反応物を2~3週間撹拌した。溶媒を真空中で取り除いた。残渣をRP-クロマトグラフィー方法Bで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:15mgESI質量スペクトル:m/z=414MH保持時間HPLC::1.28方法E化合物101N-4-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニル-メタンスルホンアミド4-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸150mg、4-ジメチルアミノピリジン61mgおよび1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩96mgをジクロロメタン中に溶解した。この混合物に、メタンスルホンアミド48mgを添加し、この反応物を一晩撹拌した。この反応混合物をKHSO4で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィージクロロメタン/MeOH/NH310:1:0.1で精製した。収量:40mgESI質量スペクトル:m/z=467MH保持時間HPLC::1.85方法E化合物1024-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メトキシ-アミド4-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸100mgをDMF3ml中に溶解し、トリエチルアミン79μlを添加した。この混合物にTBTU90mgを添加し、この反応物を10minの間撹拌した。この後、メチルヒドロキシルアミン塩酸塩27mgを添加し、この反応物を40°Cで一晩撹拌した。この混合物をRP-クロマトグラフィーで精製した方法A。収量:40mgESI質量スペクトル:m/z=419MH保持時間HPLC:1.68方法E化合物1034-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド103.14-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびN-ヒドロキシスクシンイミドsuccinimdeから、例11.1と同じように調製した。この生成物を次のステップでそのまま使用した。103.24-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド化合物103.1130mgおよびN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンをDMF2ml中に溶解し、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をRP-クロマトグラフィーで精製した。収量:100mgESI質量スペクトル:m/z=474MH保持時間HPLC:1.22方法X化合物103.1および対応するアミンから、103.2と同じように以下の化合物を調製した。表8:化合物1084-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド108.14-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよびS-4-フルオロ-2-テトラヒドロフラン-3-イルオキシアニリン中間体XIXから、例100.1.と同じように調製した。収量:780mg108.24-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例96.1.と同じように調製した。収量:650mg108.34-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびN-ヒドロキシスクシンイミドsuccinimdeから、例11.1と同じように調製した。この生成物を次のステップでそのまま使用する。108.44-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド化合物108.3およびN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンから、例103.2と同じように調製した。収量:120mgESI質量スペクトル:m/z=474MH保持時間HPLC:1.22方法X化合物108.3および対応するアミンから、108.4と同じように以下の化合物を調製した。表8:化合物1134-[4-フルオロ-2-3S,5S-5-ヒドロキシメチル-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド113.14-[2-3S,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび2S,4S-tert-ブチル4-2-アミノ-5-フルオロフェノキシ-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボキシレートから、例1.1と同じように調製した。収量:754mg113.24-[2-3S,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-[2-3S,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例65.2と同じように調製した。メタノールをエタノールで置き換えた。収量:1.49g113.34-[2-3S,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドメタノール中の4-[2-3S,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアから、例1.4と同じように調製した。収量:557mg113.42S,4S-2-アセトキシメチル-4-[2-6-カルバモイル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-フェノキシ]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-[2-3S,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドおよび無水酢酸から、例96.4と同じように調製した。無水酢酸を0°Cで添加し、触媒量のDMAPを使用した。収量:533mg113.5酢酸2S,4S-4-[2-6-カルバモイル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-フェノキシ]-ピロリジン-2-イルメチルエステル塩酸塩2S,4S-2-アセトキシメチル-4-[2-6-カルバモイル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-フェノキシ]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから、例10.1と同じように調製した。収量:453mg113.6酢酸2S,4S-4-[2-6-カルバモイル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-フェノキシ]-1-メタンスルホニル-ピロリジン-2-イルメチルエステル酢酸2S,4S-4-[2-6-カルバモイル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-フェノキシ]-ピロリジン-2-イルメチルエステル塩酸塩およびメタンスルホニルクロリドから、例10.2と同じように調製した。メタンスルホニルクロリドを0°Cで添加した。収量:367mg113.74-[4-フルオロ-2-3S,5S-5-ヒドロキシメチル-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド炭酸カリウム278mgを、酢酸2S,4S-4-[2-6-カルバモイル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-フェノキシ]-1-メタンスルホニル-ピロリジン-2-イルメチルエステル360mgのMeOH5mlおよびTHF2ml中溶液に添加した。この反応物を室温で90時間撹拌した。10水性KHSO4を添加し、生成した懸濁液を濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄した。収量:157mgESI質量スペクトル:m/z=496MH保持時間HPLC:1.18方法X化合物1144-[4-フルオロ-2-6S,7aS-3-オキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-6-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル114.14-[4-フルオロ-2-3S,5S-5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸1mlを、4-[2-3S,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド754mgのジクロロメタン10ml中溶液に添加した。この反応混合物を4時間撹拌し、トリフルオロ酢酸のさらなるアリコットを添加した。この反応混合物を1時間再び撹拌した。溶媒を真空中で取り除いた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、10水性K2CO3で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶媒:100ジクロロメタン→20:1:0.1ジクロロメタン:MeOH:NH4OHで精製した。収量:149mgESI質量スペクトル:m/z=433MH保持時間HPLC:1.22方法X114.24-[4-フルオロ-2-6S,7aS-3-オキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-6-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルCDI64mgを、4-[4-フルオロ-2-3S,5S-5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル86mgのジクロロメタン2ml中懸濁液に添加した。この反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で減少させ、この混合物をDMFで処理した。この混合物を温め、18時間撹拌した。この混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機相を10水性KHSO4および10K2CO3で洗浄した。生成した懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を蒸発させた。収量:26mgESI質量スペクトル:m/z=459MH保持時間HPLC:1.35方法X化合物1154-[4-フルオロ-2-3S,5S-5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド4-[2-3S,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドから、例65.4と同じように調製した。収量:32mgESI質量スペクトル:m/z=418MH保持時間HPLC:1.1方法X化合物1164-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-メチル-モルホリン-2-イルメチル-アミドトリフルオロ酢酸塩trifluoracetate116.14-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル8.5gおよび4-フルオロ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシアニリン7.4g中間体XXのジオキサン100ml中混合物に、ジオキサン4M;0.9ml中HClを添加した。この反応物を100°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで温めておき、水50mlを添加した。沈殿物を濾過で単離した。収量:13.45mgESI質量スペクトル:m/z=418MH保持時間HPLC:2.47方法F116.24-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル13.45gをTHF100ml中に溶解し、水酸化リチウム1M;80.5mlを添加した。この反応混合物を室温で5時間撹拌した。この混合物をHCl1MでpH2に酸性化し、生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。収量:12.15gESI質量スペクトル:m/z=404MH保持時間HPLC:2.35方法F116.34-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-メチル-モルホリン-2-イルメチル-アミドトリフルオロ酢酸塩trifluoracetate4-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸155mgをDMF10ml中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン65μlを添加した。この混合物に、TBTU126mgを添加し、この反応物を室温で数分間撹拌した。この後、C-4-メチル-モルホリン-2-イル-メチルアミン50mgを添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。K2CO32M;0.5mlを添加し、この混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をRP-クロマトグラフィーH2O0.1TFA/MeOH=35→55で精製した。収量:2.6mgESI質量スペクトル:m/z=516MH保持時間HPLC:1.89方法F以下の化合物を116.3と同じように調製した。化合物2564-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-アミド-塩酸塩4-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-アミド11mg、0.02mmol、ホルムアルデヒド溶液10μl、37ゾル、0.13mmolおよび2mlのメタノールの混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム10mg、95、0.15mmolを添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。クロマトグラフィーを介して精製を行った。収量:3mg30ESI質量スペクトル:m/z=504MH保持時間HPLC:1.70方法L化合物2574-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸S-3-ヒドロキシ-1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミド塩酸塩4-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸S-3-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル-アミドから、化合物251と同じように調製した。収量:22mg53ESI質量スペクトル:m/z=516MH保持時間HPLC:1.70方法L化合物2584-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ピロリジン-1-イル-プロピル-アミド4-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および3-ピロリジン-1-イル-プロピルアミンから、例10.4と同じように調製した。収量:36mg47ESI質量スペクトル:m/z=514MH保持時間HPLC:1.23方法E化合物2594-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミド4-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および1-メチル-ピペリジン-4-イルアミンから、例10.4と同じように調製した。収量:51mg69ESI質量スペクトル:m/z=500MH保持時間HPLC:1.21方法E化合物2605-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-ヒドロキシ-エチル-アミド260.15-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミンから、例1.1と同じように調製した。収量:1.4g76ESI質量スペクトル:m/z=401MH260.25-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1.4g3.14mmolの5-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、20mlのメタノール、7mlのTHFおよび6.29mlの水酸化ナトリウム溶液1Mの混合物を、室温で48時間撹拌した。次いで6.3mlの塩酸溶液1Mを添加し、続いて水を添加した。この混合物を濾過した。固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、オーブン内で乾燥させた真空。収量:1.3g96ESI質量スペクトル:m/z=387MH260.35-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-ヒドロキシ-エチル-アミド5-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびエタノールアミンから、例10.4と同じように調製した。収量:45mg41ESI質量スペクトル:m/z=430MH保持時間HPLC:1.54方法E260.3と同じように以下の化合物を調製した。化合物2675-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド267.15-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル166mg0.92mmolの2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミン、364mg1.5mmolの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび39μlの塩酸ジオキサン中4Mおよび30mlのジオキサンの混合物を100°Cで1.5日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、さらなる精製なしに次の合成ステップで使用した。収量:569mg267.25-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸5-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例1.2と同じように調製した。収量:823mg97保持時間HPLC:2.3方法K267.35-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド5-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアから、例10.4と同じように調製した。収量:72mg44ESI質量スペクトル:m/z=372MH保持時間HPLC:2.12方法K化合物2685-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミドトリフルオロ酢酸塩5-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびN1,N1-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンから、例10.4と同じように調製した。収量:211mg84ESI質量スペクトル:m/z=457MH保持時間HPLC:1.79方法K化合物2695-メチル-4-{2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド269.15-メチル-4-{2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミンおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、同じように調製した。収量:70mg69269.25-メチル-4-{2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸5-メチル-4-{2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例1.2と同じように調製した。収量:301mg保持時間HPLC:2.33方法K269.35-メチル-4-{2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド5-メチル-4-{2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアから、例10.4と同じように調製した。収量:7mg31ESI質量スペクトル:m/z=372MH保持時間HPLC:2.03方法K化合物2705-メチル-4-{2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド5-メチル-4-{2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イルアミノ}-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびN1,N1-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンから、例10.4と同じように調製した。収量:26mg94ESI質量スペクトル:m/z=456M保持時間HPLC:1.57方法M化合物2714-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1-メチル-ピペリジン-4-イル-アミド4-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および1-メチル-ピペリジン-4-イルアミンから、例1.4と同じように調製した。収量:222mg89ESI質量スペクトル:m/z=486MH保持時間HPLC:1.28方法C化合物2724-[4-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニル-アミノ]-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および4-アミノ-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから、例1.4と同じように調製した。収量:457mg100ESI質量スペクトル:m/z=586MH保持時間HPLC:1.95方法C化合物2734-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アゼパン-4-イルアミドトリフルオロ酢酸塩380mg0.65mmolの4-[4-{4-フルオロ-2-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニル-アミノ]-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび0.15mlのトリフルオロ酢酸および10mlのジクロロメタンの混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。収量:382mg98ESI質量スペクトル:m/z=486MH保持時間HPLC:1.29方法D1.4と同じように以下の化合物を調製した。化合物2774-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アゼパン-4-イルアミドトリフルオロ酢酸塩4-[4-{4-フルオロ-2-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニル-アミノ]-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから、273と同じように調製した。収量:435mg100ESI質量スペクトル:m/z=486MH保持時間HPLC:1.88方法D化合物2785-メチル-4-[2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1S,2S-2-ヒドロキシ-シクロペンチル-アミド278.15-メチル-4-[2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミンから、1.1と同じように調製した。収量:635mg77ESI質量スペクトル:m/z=401MH278.25-メチル-4-[2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸5-メチル-4-[2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、1.2.と同じように調製した。水酸化リチウムを水酸化ナトリウム2Mで置き換えた。収量:571mg93ESI質量スペクトル:m/z=387MH保持時間HPLC:2.87方法D278.35-メチル-4-[2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1S,2S-2-ヒドロキシ-シクロペンチル-アミド5-メチル-4-[2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびtrans-1S,2S-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩から、1.4.と同じように調製した。収量:100mg82ESI質量スペクトル:m/z=470MH保持時間HPLC:2.62方法D1.4.と同じように以下の化合物を調製した。化合物2825-メチル-4-[2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-メタンスルフィニル-プロピル-アミド100mg0.21mmolの5-メチル-4-[2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-メチルスルファニル-プロピル-アミド、52mg0.21mmolの3-クロロ-過安息香酸および5mlのジクロロメタンの混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこの混合物を水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させた。DMFを残渣に添加した。沈殿物を濾過で単離した。収量:37mg36ESI質量スペクトル:m/z=490MH保持時間HPLC:2.33方法D"