"HER3結合剤の前立腺肥大BPH治療のための使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤が低分子化合物又はHER3と結合する抗原結合タンパク質である使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号236、251、252、及び256からなる群より選択されるCDRH1;配列番号258、278、280、及び282からなる群より選択されるCDRH2;及び配列番号283、285、309、313、及び315からなる群より選択されるCDRH3を含む重鎖アミノ酸配列;並びに配列番号320、334、337、及び340からなる群より選択されるCDRL1;配列番号343、356、351、及び344からなる群より選択されるCDRL2;及び配列番号360、381、385、及び387からなる群より選択されるCDRL3を含む軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、a配列番号236、251、252、及び256に示されるCDRH1;b配列番号258、278、280、及び282に示されるCDRH2;並びにc配列番号283、285、309、313、及び315に示されるCDRH3からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む重鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、d配列番号320、334、337、及び340に示されるCDRL1;e配列番号343、356、351、及び344に示されるCDRL2;及びf配列番号360、381、385、及び387に示されるCDRL3からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、a配列番号236、251、252、及び256に示されるCDRH1;b配列番号258、278、280、及び282に示されるCDRH2;及びc配列番号283、285、309、313、及び315に示されるCDRH3からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む重鎖アミノ酸配列;並びに、d配列番号320、334、337、及び340に示されるCDRL1;e配列番号343、356、351、及び344に示されるCDRL2;及びf配列番号360、381、385、及び387に示されるCDRL3からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号236、251、252、及び256からなる群より選択されるCDRH1、配列番号258、278、280、及び282からなる群より選択されるCDRH2、及び配列番号283、285、309、313、及び315からなる群より選択されるCDRH3を含む重鎖アミノ酸配列、あるいは、配列番号320、334、337、及び340からなる群より選択されるCDRL1、配列番号343、356、351、及び344からなる群より選択されるCDRL2、及び配列番号360、381、385、及び387からなる群より選択されるCDRL3を含む軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号42、54、70、92、及び96からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項8に記載のHER3結合剤の使用であって、抗原結合タンパク質が配列番号44、56、72、94、及び98からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号42、54、70、92、及び96からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列;並びに、配列番号44、56、72、94、及び98からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号42の重鎖アミノ酸配列及び配列番号44の軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号54の重鎖アミノ酸配列及び配列番号56の軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号70の重鎖アミノ酸配列及び配列番号72の軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号283、285、309、313、及び315からなる群より選択されるCDRH3を含む使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号360、381、385、及び387からなる群より選択されるCDRL3を含む使用。請求項3~15のいずれか1項に記載のHER3結合剤の使用であって、抗原結合タンパク質が直接的にHER3の細胞外ドメインに対するものである使用。請求項3~15のいずれか1項に記載のHER3結合剤の使用であって、抗原結合タンパク質のHER3への結合が、HER3介在シグナル伝達の減少、HERリン酸化の減少、細胞増殖の減少、細胞遊走の減少、及びHER3下方制御の増加からなる群から選択される1以上の効果を有する使用。請求項3~17のいずれか1項に記載のHER3結合剤の使用であって、抗原結合タンパク質が抗体である使用。請求項18に記載のHER3結合剤の使用であって、前記抗体がモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、又はその抗体断片である使用。請求項19に記載のHER3結合剤の使用であって、前記抗体断片がFab断片、Fab’断片、Fab’2断片、Fv断片、ダイアボディ、又は一本鎖抗体分子である使用。請求項18に記載のHER3結合剤の使用であって、前記抗体がIgG1-、IgG2-、IgG3-又はIgG4-タイプである使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、該抗原結合タンパク質がエフェクター群に結合している使用。請求項22に記載のHER3結合剤の使用であって、前記エフェクター群が放射性同位元素若しくは放射性核種、毒素、又は治療薬若しくは化学療法剤群である使用。請求項23に記載のHER3結合剤の使用であって、前記治療薬若しくは化学療法剤群がカリケアマイシン、アウリスタチン-PE、ゲルダナマイシン、メイタンシン及びそれらの誘導体からなる群より選択される使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、更に患者がBPHを有することを同定することを含む使用。請求項1に記載のHER3結合剤の使用であって、更に組成物投与後の患者における前立腺サイズをモニタリングすることを含む使用。前立腺重量を減少させるためのHER3結合剤の使用。請求項27に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤が低分子化合物又はHER3と結合する抗原結合タンパク質である使用。請求項27に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号236、251、252、及び256からなる群より選択されるCDRH1;配列番号258、278、280、及び282からなる群より選択されるCDRH2;及び配列番号283、285、309、313、及び315からなる群より選択されるCDRH3を含む重鎖アミノ酸配列;並びに配列番号320、334、337、及び340からなる群より選択されるCDRL1;配列番号343、356、351、及び344からなる群より選択されるCDRL2;及び配列番号360、381、385、及び387からなる群より選択されるCDRL3を含む軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項27に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、a配列番号236、251、252、及び256に示されるCDRH1;b配列番号258、278、280、及び282に示されるCDRH2;並びにc配列番号283、285、309、313、及び315に示されるCDRH3からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む重鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項27に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、d配列番号320、334、337、及び340に示されるCDRL1;e配列番号343、356、351、及び344に示されるCDRL2;及びf配列番号360、381、385、及び387に示されるCDRL3からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項27に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、a配列番号236、251、252、及び256に示されるCDRH1;b配列番号258、278、280、及び282に示されるCDRH2;及びc配列番号283、285、309、313、及び315に示されるCDRH3からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む重鎖アミノ酸配列;並びに、d配列番号320、334、337、及び340に示されるCDRL1;e配列番号343、356、351、及び344に示されるCDRL2;及びf配列番号360、381、385、及び387に示されるCDRL3からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項27に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号236、251、252、及び256からなる群より選択されるCDRH1、配列番号258、278、280、及び282からなる群より選択されるCDRH2、及び配列番号283、285、309、313、及び315からなる群より選択されるCDRH3を含む重鎖アミノ酸配列、あるいは、配列番号320、334、337、及び340からなる群より選択されるCDRL1、配列番号343、356、351、及び344からなる群より選択されるCDRL2、及び配列番号360、381、385、及び387からなる群より選択されるCDRL3を含む軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項27に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号42、54、70、92、及び96からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項34に記載のHER3結合剤の使用であって、抗原結合タンパク質が配列番号44、56、72、94、及び98からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項27に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号42、54、70、92、及び96からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列;並びに、配列番号44、56、72、94、及び98からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項27に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号42の重鎖アミノ酸配列及び配列番号44の軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項27に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号54の重鎖アミノ酸配列及び配列番号56の軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項27に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号70の重鎖アミノ酸配列及び配列番号72の軽鎖アミノ酸配列を含む使用。請求項27に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号283、285、309、313、及び315からなる群より選択されるCDRH3を含む使用。請求項27に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、配列番号360、381、385、及び387からなる群より選択されるCDRL3を含む使用。請求項29~41のいずれか1項に記載のHER3結合剤の使用であって、抗原結合タンパク質が直接的にHER3の細胞外ドメインに対するものである使用。請求項29~41のいずれか1項に記載のHER3結合剤の使用であって、抗原結合タンパク質のHER3への結合が、HER3介在シグナル伝達の減少、HERリン酸化の減少、細胞増殖の減少、細胞遊走の減少、及びHER3下方制御の増加からなる群から選択される1以上の効果を有する使用。請求項29~43のいずれか1項に記載のHER3結合剤の使用であって、抗原結合タンパク質が抗体である使用。請求項44に記載のHER3結合剤の使用であって、前記抗体がモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、又はその抗体断片である使用。請求項45に記載のHER3結合剤の使用であって、前記抗体断片がFab断片、Fab’断片、Fab’2断片、Fv断片、ダイアボディ、又は一本鎖抗体分子である使用。請求項44に記載のHER3結合剤の使用であって、前記抗体がIgG1-、IgG2-、IgG3-又はIgG4-タイプである使用。請求項27に記載のHER3結合剤の使用であって、HER3結合剤がHER3と結合する抗原結合タンパク質であり、かつ、該抗原結合タンパク質がエフェクター群に結合している使用。請求項48に記載のHER3結合剤の使用であって、前記エフェクター群が放射性同位元素若しくは放射性核種、毒素、又は治療薬若しくは化学療法剤群である使用。請求項49に記載のHER3結合剤の使用であって、前記治療薬若しくは化学療法剤群がカリケアマイシン、アウリスタチン-PE、ゲルダナマイシン、メイタンシン及びそれらの誘導体からなる群より選択される使用。1.一般的な概要本願は、BPHや前立腺癌などの前立腺疾患を治療することに関連する物質及び方法を提供するものである。本明細書で特に定義しない限り、本出願に関連して用いられる科学用語及び技術用語は、当業者によって一般に理解されている意味を有するものとする。さらに、文脈から特に要求されない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般的に、本明細書に記載される細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、タンパク質及び核酸化学、並びにハイブリダイゼーションに関連して用いられる命名及びそれらの技術は、当技術分野で周知であって、一般に使用されているものである。本出願に記載された方法及び技術は一般的に、他に指定のない限り、当技術分野で周知の従来方法に従って、本明細書を通して引用され説明される各種の一般文献及び特定文献に記載されるように、実施される。例えば、Sambrookら,MolecularCloning:ALaboratoryManual,第3版,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.2001;Ausubelら,CurrentProtocolsinMolecularBiology,GreenePublishingAssociates1992;及びHarlowandLane,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.1990を参照されたい;各文献の開示内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。酵素反応及び精製技術は、製造業者の仕様書に従って、当技術分野で一般的に実施されるように、又は本明細書に記載されるように、行うことができる。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、医化学及び薬化学に関連して用いられる用語と、それらの実験手順及び技術は、当技術分野で周知であって、一般に使用されているものである。化学合成、化学分析、薬品の調製、製剤化、送達、及び患者の治療に関しては、標準的な技術が用いられる。本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコール、及び試薬などに限定されず、様々に変化しうるものである。本明細書で使用される用語は単に特定の実施形態を説明するためのものであって、開示した内容の範囲特許請求の範囲によってのみ規定されるを限定するものではない。実施例における場合、又は他に示される場合を除き、本明細書で用いられる成分の量又は反応条件を表す数字は、あらゆる場合において用語約によって修飾されるものである。パーセンテージと共に用いられる場合、用語約は±1を意味しうる。2.前立腺及びHERファミリメンバー前立腺癌治療のためのアンドロゲン除去療法AWTは細胞死を含まないが、細胞サイクルアレストをもたらす。アンドロゲン非依存性の進展はそのようなアレストからの解放を引き起こし、アンドロゲン非存在下であっても細胞サイクルの進行をもたらすAgusら,J.Natl.CancerInst.9121:1869-18761999参照。本願で記載する実験のいくつかはAWT治療の間のアポトーシスの誘導がアンドロゲン非依存的細胞サイクル進行を抑制するか否かを見極めるために行われた。アンドロゲン除去は、細胞生存を促進するセリンスレオニンキナーゼであるGraffら,J.Biol.Chem.27532:24500-245052000;andXinら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA10320:7789-77942006参照Aktのリン酸化活性化の増加を伴うMikhailovaら、in:HormonalCarcinogenesisV,SpringerScienceandBusinessMedia,NewYork,NY,pp.397-4052008;及びMurilloら、Endocrinol.14211:4795-48052001参照。Aktは必須のキナーゼであることから、Aktリン酸化の直接的な阻害はいくらかは毒性を引き起こすことがあるPosadasら,CancerBiol.Ther.410:1133-11372005;andCheeら,Clin.GenitourinCancer57:433-4372007参照。本発明者らは、アンドロゲン除去の間、Aktリン酸化を刺激する経路を阻害することで、細胞生存を抑制し、最終的にはアンドロゲン非依存性細胞の発生を抑制できるのではないかと仮説を立てた。前立腺上皮細胞中のAktを活性化するHERファミリのタンパク質は、上皮増殖因子受容体EGFR、HER1及びErbB1としても知られている、HER2ErbB2及びneuとしても知られている、HER3ErbB3としても知られている、及びHER4ErbB4としても知られているを含むOlayioyeら,EMBOJ.19:3159-31672000参照。EGFR及びHER2は細胞増殖、分化、血管新生、及び生存を調整しているYardenandSliwkowski,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.22:127-1372001参照。HER3及びHER4についてはそこまで知られてはいないが、マイクロアレイ分析により前立腺癌において、正常前立腺よりもHER3遺伝子の発現が増加することが明らかとされておりChaibらNeoplasia31:43-522001、前立腺がん組織の免疫組織化学分析により、90を超える細胞質HER3染色が明らかとなっているKoumakpayiら,Clin.CancerRes.129:2730-27372006。更に、動物モデルにおけるHER3の活性化はARを誘導し、前立腺癌の再発を促進させているGregoryら,Clin.CancerRes.115:1704-17122005。よって、増加したHER3レベルは前立腺がんの進行を促進させ得る。HERファミリ受容体はリガンド結合により活性化され、二量体化し、リン酸化される。HER2以外の各レセプターは特定のリガンドを有するOlayioyeら,EMBOJ.1913:3159-31672000。HER2それ自体は、リン酸化及び活性化に他のErbB受容体とのヘテロ二量体化を必要とする。HER3もキナーゼ活性のためには他のErbB受容体との二量体化を必要とする。それにもかかわらずHER3は下流の標的と特異的に結合し、活性化する複数のリン酸化部位を持つ。特に、HER3は、Aktのリン酸化及び活性化に必要な上流のアクチベーターであるフォスファチジルイノシトール3キナーゼPI3Kとの結合部位を6か所有する。EGFR及びHER2は同様に、HER3非依存的にAktを活性化するが、この活性化は間接的であり、SrcキナーゼによるPI3Kの転写促進を介している。BPHは前立腺の肥大であり、生涯を通じて前立腺が継続的に成長することから高年齢の男性に非常によくみられる。BPHは非癌性ではあるが、尿路感染、膀胱結石、血尿、及び、極端な場合には腎不全等の泌尿器系の問題を引き起こし得る。BPHの治療は、軽症では減量及び運動又は医薬の使用等から中等度の症例では過剰に成長した組織の除去、あるいは重症では外科的手術まで幅広く行われている。3.HER3結合剤本明細書に記載するように、HER3に結合する薬剤は、抗原結合タンパク質抗体などを含むがこれらに限らない生物学的化合物、又は低分子チロシンキナーゼ阻害剤であり得る。本明細書中で用いる抗原結合タンパク質又は結合タンパク質とは、特定の標的抗原、例えばHERファミリのメンバー例えば、HER3と特異的に結合するタンパク質を意味する。抗原結合タンパク質は、解離定数KDが<10-8Mであるとき、その標的抗原と特異的に結合するとされる。抗体は、KDが<5×10-9Mであるときに高い親和性で、そしてKDが<5×10-10Mであるときに非常に高い親和性で、抗原と特異的に結合する。一実施形態では、抗体が<10-9MのKD及び約1×10-4/秒のオフ速度off-rateを有する。一実施形態では、オフ速度が約1×105/秒である。他の実施形態では、抗体がHERファミリの特定のメンバート約10-8M~10-10MのKDで結合し、さらに他の実施形態では、それがKD<2×10-10Mで結合する。さらに、本明細書中で用いる低分子化合物は、セリン、スレオニン又はチロシンキナーゼを含む1種以上のタンパク質キナーゼの酵素活性を阻害するように化学合成された低分子量化合物である。HER3結合剤が生物学的化合物である場合、その薬剤は抗HER3抗体などの抗原結合タンパク質であってもよい。したがって、HER3関連疾患を治療する組成物及び方法において使用するために本明細書が提供するものは、抗HER3抗体を含むHER結合タンパク質である。いくつかの実施形態ではHER3を標的とする抗体はHER3の細胞外ドメインECDに対する抗体であり得る。例えば、本明細書に記載される抗HER3抗体は、HER3の細胞外部分にある少なくとも1つのエピトープと相互作用することができる。該エピトープは、アミノ末端L1ドメイン19-184アミノ酸、S1185-327アミノ酸及びS2500-632アミノ酸システインリッチドメイン、これら2つのシステインリッチドメインに挟まれたL2ドメイン328-499アミノ酸、又はHER3ドメインの組合せに位置することができる。エピト-プはまた、これに限定されるものではないが、L1の一部とS1の一部により構成されるエピトープのように、ドメインの組合せに位置してもよい。HER3結合タンパク質は、そのHER3への結合がHER3介在シグナル伝達を減少させることによってさらに特徴づけられてもよい。HER3介在シグナル伝達の減少は、例えば、細胞表面からのHER3分子の少なくとも部分的な消失をもたらすHER3のダウンレギュレーションによって、あるいは、細胞表面上のHER3を実質的に不活性な形態すなわち、非安定化形態に比べて低いシグナル伝達を示す形態で安定化することによって、引き起こされてもよい。あるいは、HER3介在シグナル伝達の減少はまた、リガンド又はHERファミリの別のメンバーのHER3への結合に影響を与える例えば、減少させる又は阻害することによって引き起こされてもよい。例えば、HER3介在シグナル伝達の減少は、他のHERファミリメンバー例えば、EGF-Rと共にHER3を含有する二量体の形成が減少することによって引き起こされてもよい。HER3結合剤は、抗体様の結合活性を有する例えば、抗HER3抗体と類似した活性を有する骨格タンパク質、又は抗体、すなわち抗HER3抗体であり得る。本明細書中で用いる場合、用語骨格タンパク質scaffoldproteinとは、アミノ酸の挿入、置換又は欠失が高度に許容される、露出した表面領域を有するポリペプチド又はタンパク質を意味する。本方法に従って使用できる骨格タンパク質の例としては、黄色ブドウ球菌Staphylococcusaureus由来のプロテインA、オオモンシロチョウPierisbrassicae由来のビリン結合タンパク質又は他のリポカリン類、アンキリン反復タンパク質、及びヒトフィブロネクチンが挙げられるBinzandPlueckthun2005Curr.Opin.Biotechnol.16:459-69に概説される。骨格タンパク質の工学的操作は、安定的に折りたたまれたタンパク質の構造骨組の上又は中に親和性機能をグラフト化し又は組み込むことで行われる。親和性機能とは、本発明においては、タンパク質結合親和性を意味する。骨格は結合特異性を付与するアミノ酸配列から構造的に分離することができる。一般的に、そのような人工親和性試薬の開発に適すると考えられるタンパク質は、合理的に、又は最も一般的には、コンビナトリアルのタンパク質工学的手法によって取得することができ、例えば、当分野で公知の技術である、invitroでディスプレイされた人工骨格ライブラリー中の結合薬剤について、HER3精製タンパク質又は細胞表面にディスプレイされたタンパク質のいずれかに対するパニングpanningによって得ることができる例えば、Skerra2000J.Mol.Recog.13:167-87;及びBinzandPlueckthun,前掲参照。さらに、抗体様の結合活性をもつ骨格タンパク質は、骨格ドメインを含むアクセプターポリペプチドから誘導することができ、この骨格ドメインにドナーポリペプチドの結合ドメインをグラフト化して、アクセプターポリペプチドを含む骨格ドメインにドナーポリペプチドの結合特異性を付与することができる。挿入される結合ドメインは、例えば、抗体、特に抗HER3抗体の相補性決定領域CDRであり得る。挿入は、例えば、ポリペプチド合成、コードアミノ酸の核酸合成を含めた当業者に公知の種々の方法、さらには当業者に周知の各種組換え法によって、達成することができる。用語抗体には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体Jonesら1986Nature321:522-525;Riechmannら1988Nature332:323-329;及びPresta1992Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596、キメラ抗体Morrisonら1984Proc.Natl.Acad.Sci.US81:6851-6855、少なくとも2つの抗体から形成される多重特異性抗体例えば、二重特異性抗体、又はそれらの抗体断片が含まれる。用語抗体断片は、上記抗体の任意の部分、例えばその抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例には、Fab断片、Fab’断片、Fab’2断片、Fv断片、ダイアボディHollingerら1993Proc.Natl.Acad.Sci.US90:6444-6448、又は一本鎖抗体分子Plueckthunin:ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies113,RosenburgandMoore編,SpringerVerlag,NY269-3151994、及びHER3に結合する所望の能力を示す限りその他の断片が含まれる。さらに、本明細書で用いる用語抗体には、抗体又は天然に存在する種々の抗体の改変サブドメインを含む抗体様分子が含まれる。これらの抗体様分子は、ラクダ科動物などの天然源から得られるかMuyldermansら2001Rev.Mol.Biotechnol.74:277-302、又はヒト、ラクダ科動物若しくは他の種からのライブラリーのinvitroディスプレイを通して得られるHoltら2003TrendsBiotechnol.21:484-90、VHのみ又はVLのみのドメインなどの、単一ドメイン抗体であり得る。ある態様において、抗原結合タンパク質のポリペプチド構造は、これに限定されるものではないが、ミニボディ、合成抗体抗体模倣物と呼ばれることがある、ヒト抗体、抗体融合物抗体複合体と呼ばれることがある及びそれぞれのそれらの断片を含む抗体に基づいていてもよい。Fv断片は、完全な抗原認識結合部位を含む最小の抗体断片である。この領域は、1つの重鎖可変ドメインと1つの軽鎖可変ドメインが非共有結合で堅く結びついた二量体から成る。この構造においては、各可変ドメインの3つのCDRが相互作用してVH-VL二量体の表面に抗原結合部位を形成している。一緒になって、6つのCDRが抗体に抗原結合特異性を付与している。しかし、単一可変ドメイン又は抗原に特異的な3つのCDRのみを含むFvの半分であっても、完全な結合部位よりも低い親和性であるものの、抗原を認識して、それと結合する能力を有する。Fab断片は、さらに軽鎖の定常ドメインと重鎖の第一の定常ドメインCH1を含む。Fab断片は、重鎖CH1ドメインのカルボキシ末端での数個の残基抗体ヒンジ領域からの1個以上のシステインを含むの付加されているFab’断片と相違する。Fab’2断片はもともとFab’断片のペアとして作り出されたもので、それらの間にヒンジシステインを有する。パパイン又はペプシン消化などの、このような抗体断片の作製方法は当業者に公知である。抗体は、これらに限定されるものではないが、IgG1-、IgG2-、IgG3-、IgG4-、IgM1-及びIgM2-タイプなどの、IgG-又はIgM-タイプを含む、IgA-、IgD-、IgE-、IgG-又はIgM-タイプであり得る。例えば、いくつかの場合において、抗体はIgG1-、IgG2-又はIgG4-タイプである。いくつかの点で、例えばHER3に対する治療薬候補としての抗体の生成との関連において、抗体は補体を固定して補体依存性細胞傷害作用CDCに関与することが望ましい。そのようなことが可能な抗体のアイソタイプがいくつか存在し、例えば、マウスIgM、マウスIgG2a、マウスIgG2b、マウスIgG3、ヒトIgM、ヒトIgG1、ヒトIgG3、及びヒトIgAが含まれる。生成された抗体は当初そのようなアイソタイプをもつ必要がないと理解されるものであり、むしろ生成された抗体はどのようなアイソタイプであってもよい。抗体は、当技術分野で周知の分子生物学的手法を用いて、適切な発現ベクター中の分子クローニングされた定常領域遺伝子又はcDNAに、分子クローニングされたV領域遺伝子又はcDNAを付加し、その後、当技術分野で公知の技法を用いて宿主細胞内でその抗体を発現させることによって、アイソタイプスイッチを行うことができる。アイソタイプスイッチを行った抗体はまた、天然に存在する種々の抗体よりも優れたCDCを有するように分子的に操作してIdusogieら2001J.Immunol.166:2571-2575、当技術分野で公知の技法を用いて宿主細胞内で組換え発現させた、Fc領域をもつこともできる。そうした技法には、他の方法に加えて、直接組換え法例えば、米国特許第4,816,397号参照、細胞-細胞融合法例えば、米国特許第5,916,771号及び第6,207,418号参照の使用が含まれる。細胞-細胞融合法では、いずれか所望のアイソタイプの重鎖を有するミエローマ又は他の細胞株CHOなどが作製され、そして軽鎖を有する別のミエローマ又は他の細胞株CHOなどが作製される。これらの細胞がその後融合されて、完全な抗体を発現する細胞株が単離される。一例として、HER3抗原への所望の結合性を有するヒト抗HER3IgG4抗体は、同じ可変領域抗体の特異性と若干の親和性を規定するを保持させながら、ヒトIgM、ヒトIgG1又はヒトIgG3アイソタイプを生成するように、容易にアイソタイプスイッチを行うことができる。そのような分子は、補体を固定する能力があり、CDCに関与できる可能性がある。さらに、抗体はまた、単球やナチュラルキラーNK細胞などのエフェクター細胞上のFc受容体に結合して、抗体依存性細胞傷害ADCCに関与することができてもよい。そのようなことが可能な抗体アイソタイプがいくつか存在し、例えば、これに限定するものではないが、マウスIgG2a、マウスIgG2b、マウスIgG3、ヒトIgG1及びヒトIgG3が含まれる。生成された抗体は当初そのようなアイソタイプをもつ必要がないと理解されるものであり、むしろ生成された抗体はどのようなアイソタイプであってもよい。抗体は、当技術分野で周知の分子生物学的手法を用いて、適切な発現ベクター中の分子クローニングされた定常領域遺伝子又はcDNAに、分子クローニングされたV領域遺伝子又はcDNAを付加し、その後当技術分野で公知の技法を用いて宿主細胞内で抗体を発現させることによって、アイソタイプスイッチを行うことができる。アイソタイプスイッチを行った抗体はまた、天然に存在する種々の抗体よりも優れたADCCをもつように分子的に改変させてShieldsら2001J.Biol.Chem.276:6591-604、当技術分野で公知の技法を用いて宿主細胞内で組換え発現させた、Fc領域をもつことができる。そうした技法には、他の方法に加えて、直接組換え法例えば、米国特許第4,816,397号参照、細胞-細胞融合法例えば、米国特許第5,916,771号及び第6,207,418号参照の使用が含まれる。細胞-細胞融合法では、いずれか所望のアイソタイプの重鎖を有するミエローマ又は他の細胞株CHOなどが作製され、そして軽鎖を有する別のミエローマ又は他の細胞株CHOなどが作製される。これらの細胞がその後融合されて、完全な抗体を発現する細胞株が単離される。一例として、HER3抗原への所望の結合性を有するヒト抗HER3IgG4抗体は、同じ可変領域抗体の特異性と若干の親和性を規定するを保持させながら、ヒトIgG1又はヒトIgG3アイソタイプを生成するように、容易にアイソタイプスイッチを行うことができる。そのような分子はその後、エフェクター細胞上のFcγRに結合して、ADCCに関与できる可能性がある。本明細書中の表1は、HER3に対する抗体に含めることができる、いくつかのCDRのアミノ酸配列を提供する。いくつかの実施形態においてHER3を標的とする単離された結合タンパク質は、a配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、36、40、42、46、50、54、60、62、66、70、74、78、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226及び230に示されるCDRH1、b配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、36、40、42、46、50、54、60、62、66、70、74、78、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226及び230に示されるCDRH2、並びにc配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、36、40、42、46、50、54、60、62、66、70、74、78、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226及び230に示されるCDRH3からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む重鎖アミノ酸配列、並びに/あるいは、d配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、38、44、48、52、56、58、64、68、72、76、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228及び232に示されるCDRL1、e配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、38、44、48、52、56、58、64、68、72、76、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228及び232に示されるCDRL2、並びにf配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、38、44、48、52、56、58、64、68、72、76、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228及び232に示されるCDRL3からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む軽鎖アミノ酸配列を含むことができる。ここで参照するすべての配列は米国特許第7705130における配列表に示されている。これらの配列は参照によりその全てが本願に組み込まれる。いくつかの実施形態において、HER3を標的とする単離された結合タンパク質は、配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、36、40、42、46、50、54、60、62、66、70、74、78、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226及び230からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列、並びに/あるいは、配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、38、44、48、52、56、58、64、68、72、76、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228及び232からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含むことができる。ここで参照する配列は米国特許第7705130における配列表に示されており、参照によりその全てが本願に組み込まれる。いくつかの実施形態において、抗HER3抗体は、配列番号2及び4、6及び8、10及び12、14及び16、18及び20、22及び24、26及び28、30及び32、36及び38、42及び44、46及び48、50及び52、54及び56、60及び58、62及び64、66及び68、70及び72、74及び76、78及び82、80及び82、84及び86、88及び90、92及び94、96及び98、100及び102、104及び106、108及び110、112及び114、116及び118、122及び124、126及び128、130及び132、134及び136、138及び140、142及び144、146及び148、150及び152、154及び156、158及び160、162及び164、166及び168、170及び172、174及び176、178及び180、182及び184、186及び188、190及び192、194及び196、198及び200、202及び204、206及び208、210及び212、214及び216、218及び220、222及び224、226及び228、230及び232に示される重鎖アミノ酸配列及び軽鎖アミノ酸配列、あるいは、配列番号34、40、60、62及び120のいずれか1つに示される重鎖アミノ酸配列、又は配列番号58及び64のいずれかに示される軽鎖アミノ酸配列を含むことができる。ここで参照する配列は米国特許第7705130における配列表に示されており、参照によりその全てが本願に組み込まれる。いくつかの実施形態において、HER3を標的とするタンパク質は、抗体様の結合活性をもつ例えば、抗HER3抗体と類似の活性をもつ骨格タンパク質、又は抗体、例えば抗HER3抗体であり得る。抗HER3抗体は、U1-1、U1-2、U1-3、U1-4、U1-5、U1-6、U1-7、U1-8、U1-9、U1-10、U1-11、U1-12、U1-13、U1-14、U1-15、U1-16、U1-17、U1-18、U1-19、U1-20、U1-21、U1-22、U1-23、U1-24、U1-25、U1-26、U1-27、U1-28、U1-29、U1-30、U1-31、U1-32、U1-33、U1-34、U1-35、U1-36、U1-37、U1-38、U1-39、U1-40、U1-41、U1-42、U1-43、U1-44、U1-45、U1-46、U1-47、U1-48、U1-49、U1-50、U1-51、U1-52、U1-53、U1-55.1、U1-55、U1-57.1、U1-57、U1-58、U1-59、U1-61.1、U1-61、及びU1-62と示す抗体、又はいずれか1つの前記抗体の少なくとも1つの重鎖若しくは軽鎖を有する抗体からなる群より選択することができる。U1-49配列番号42/44、U1-53配列番号54/56、及びU1-59配列番号70/72で示す抗体、又はいずれか1つのこれらの抗体の少なくとも1つの重鎖若しくは軽鎖を有する抗体が、特に有用であり得る。ここで参照するすべての配列は米国特許第7705130における配列表に示されており、参照によりその全てが本願に組み込まれる。本明細書で提供されるHER3結合タンパク質のアミノ酸配列は、従来の20種類のアミノ酸に限定されないべきであるImmunology-ASynthesis第2版,GolubandGren編,SinauerAssociates,Sunderland,Mass.1991参照;その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、アミノ酸には、従来の20種類のアミノ酸の立体異性体例:D-アミノ酸、非天然アミノ酸、例えばI-,I-ジ置換アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、乳酸、及び他の非従来型アミノ酸が含まれる。非従来型アミノ酸本明細書で提供される結合タンパク質の適当な構成成分でもあり得るの例としては、4-ヒドロキシプロリン、K-カルボキシグルタミン酸、M-N,N,Nートリメチルリシン、M-N-アセチルリシン、O-ホスホセリン、N-アセチルセリン、N-ホルミルメチオニン、3-メチルヒスチジン、5-ヒドロキシリシン、σ-N-メチルアルギニン、並びに他の同様のアミノ酸及びイミノ酸、例えば4-ヒドロキシプロリンが含まれる。さらに、配列番号1~390本明細書に添付して提出された付属書類に記載されるに示されるアミノ酸配列のわずかな改変は、そのアミノ酸配列の改変体が配列番号1~390に示される配列の少なくとも75例えば、少なくとも80、90、95、又は99を維持するという条件で、本願に包含されるものである。改変はフレームワーク領域の内部すなわち、CDRの外側、CDRの内部、又はフレームワーク領域とCDRの内部で起こり得る。いくつかの実施形態では、配列番号1~390に示されるアミノ酸配列の改変、すなわち、少なくとも1個のアミノ酸の欠失、挿入及び/又は置換は、機能ドメインの境界付近であり得る。構造ドメインと機能ドメインは、塩基配列及び/又はアミノ酸配列データを、公開の又は私有の配列データベースと比較することによって同定することができる。コンピュータ化された比較方法を用いて、構造及び/又は機能が知られている他の結合タンパク質に存在する配列モチーフ又は予測タンパク質立体構造ドメインを同定することができる。既知の三次元構造に折りたためるタンパク質配列を同定する方法は当技術分野で公知である例えば、Bowieら1991Science253:164;Proteins,StructuresandMolecularPrinciples,Creighton編,WH.FreemanandCompany,NewYork1984;IntroductiontoProteinStructure,BrandenandTooze編,GarlandPublishing,NewYork,N.Y1991;及びThorntonら1991Nature354:105参照;これらの文献の内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。したがって、当業者であれば、本明細書に記載のタンパク質に応じて、構造及び機能ドメインを特定するために使用する配列モチーフ及び立体構造を認識することが可能である。配列番号1~390に示されるアミノ酸配列の改変には、結合タンパク質における、タンパク質分解若しくは酸化に対する感受性の低下、グリコシル化パターンの変更、結合親和性の変更、又は、他の物理化学的若しくは機能的特性を付与し若しくは変更させるような改変を含めることができる。特に、保存的アミノ酸置換を検討することができる。保存的置換とは、アミノ酸側鎖によって関連づけられるアミノ酸ファミリ内で起きる置換である。アミノ酸ファミリには次のものが含まれる:酸性ファミリ=アスパラギン酸、グルタミン酸;塩基性ファミリ=リシン、アルギニン、ヒスチジン;非極性ファミリ=アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニンートリプトファン;及び非荷電極性ファミリ=グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、スレオニン、チロシン。別のファミリには次のものが含まれる:脂肪族ヒドロキシファミリ=セリン及びスレオニン;アミド含有ファミリ=アスパラギン及びグルタミン;脂肪族ファミリ=アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン;並びに芳香族ファミリ=フェニルアラニンートリプトファン、及びチロシン。例えば、ロイシンのイソロイシン若しくはバリンによる、アスパラギン酸のグルタミン酸による、スレオニンのセリンによる単独置換、又は、あるアミノ酸の構造的に関連したアミノ酸による同様の置換は、特にその置換がフレームワーク部位内のアミノ酸を含まない場合、生じる結合タンパク質の結合性又は特性に大きな影響を及ぼさないと合理的に予想することができる。しかし、他のすべての可能なアミノ酸置換もまた、本明細書に包含される。アミノ酸改変がHER3のシグナル伝達を減少させる機能性HER3結合タンパク質をもたらすかどうかは、生じる結合タンパク質の特異的HER3結合活性をELISA若しくはFACS、又はinvitro若しくはinvivo機能アッセイで分析することによって容易に確認することができる。いくつかの実施形態において、HER3結合タンパク質はエフェクター群に結合させることができる。そのような結合タンパク質は治療用途に特に有用であり得る。本明細書中で用いる用語エフェクター群は、細胞傷害性群、例えば放射性同位元素若しくは放射性核種、毒素、治療薬群又は当技術分野で知られた他のエフェクター群を意味する。適したエフェクター群の例としては、放射性同位元素若しくは放射性核種例えば、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I又は非放射性同位元素例えば、2D、カリケアマイシン、アウリスタチン等のドラスタチン類似体、並びに、ゲルダナマイシン及びメイタンシン誘導体DM1を含む等の化学療法剤が挙げられる。よって、場合によっては、当該群は、標識群とエフェクター群の両方を兼ねることができる。例えば、これにはトキシン、RNAポリメラーゼ阻害剤、又はADCとして用いるのに適した他の化合物抗体医薬結合物が含まれる。エフェクター群をポリペプチド又は糖ポリペプチド例えば、抗体に結合させる各種方法が当技術分野では知られており、本明細書に記載の組成物及び方法の製造及び実施に使用することができる。いくつかの実施形態では、例えば潜在的な立体障害を減らすために、エフェクター群と結合タンパク質とを、様々な長さのスペーサーアームによって結合させることが有利であり得る。本発明はまた、単離されたHER3結合タンパク質を調製する方法であって、該タンパク質を発現する宿主細胞から該タンパク質を調製するステップを含む方法に関する。使用できる宿主細胞には、これに限定されるものではないが、ハイブリドーマ、真核細胞例えば、ハムスター、ウサギ、ラット、ブタ又はマウス細胞などの哺乳動物細胞、植物細胞、真菌細胞、酵母細胞例えば、サッカロミセスセレビシエSaccharomycescerevisiae又はピキアパストリスPichiapastoris細胞、原核細胞例えば、大腸菌細胞、及び結合タンパク質の生産に用いられる他の細胞が含まれる。骨格タンパク質や抗体などの結合タンパク質を宿主細胞から調製して単離する各種方法が当技術分野で知られており、本明細書に記載の方法を実施する際に使用することができる。さらに、結合タンパク質断片例えば、骨格タンパク質断片又は抗体断片を調製するための方法、例えばパパイン若しくはペプシン消化、現代的なクローニング技術、一本鎖抗体分子を調整する技法Plueckthun,前掲及びダイアボディを調製する技法Hollingerら,前掲もまた、当業者に公知であり、本明細書に記載の方法を実施する際に使用することができる。いくつかの実施形態において、HER3結合タンパク質は、該タンパク質を分泌するハイブリドーマから調製することができる。例えば、Koehlerら1975Nature256:495を参照されたい。いくつかの実施形態において、HER3結合タンパク質は、宿主細胞内での該結合タンパク質の発現を最適化及び/又は増幅し、該結合タンパク質を宿主細胞から単離することによって、組換え技術的に調製することができる。この目的のため、宿主細胞は、HER3結合タンパク質をコードするDNA例えば、ベクターで形質転換又はトランスフェクトされ、該結合タンパク質の産生に適する条件下で培養される。例えば、米国特許第4,816,567号を参照されたい。有用な宿主細胞としては、例えば、CHO細胞、NS/0ミエローマ細胞、ヒト胚性腎293細胞、大腸菌細胞、及びサッカロミセスセレビシエ細胞が挙げられる。抗体であるHER3結合タンパク質は、完全ヒト抗体を作るように遺伝子操作された動物から、又はバクテリオファージ、酵母、リボソーム若しくは大腸菌内に作製された抗体ディスプレイライブラリーから、調製することができる。例えば、Clacksonら1991Nature352:624-628;Marksら1991J.Mol.Biol.222:581-597;FeldhausandSiegel2004J.Immunol.Methods290:69-80;GrovesandOsbourn2005ExpertOpin.Biol.Ther.5:125-135;及びJostockandDubel2005Comb.Chem.HighThroughputScreen8:127-133を参照されたい。これらの文献の内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される抗体は、完全ヒト抗体又はヒト化抗体であり得る。ヒト抗体は、マウス又はラット可変領域及び/又は定常領域を保有する抗体などの異種抗体に関連した特定の問題を回避する。異種由来タンパク質の存在は、患者による該抗体に対する免疫応答を引き出し、その後該抗体の急速なクリアランス、抗体の中和による治療的有用性の低下、及び/又は、重症の、命を脅かすことさえある、アレルギー反応につながることがある。マウス又はラット由来の抗体の使用を回避するため、げっ歯類、他の哺乳類又は動物が完全ヒト抗体を産生するように、当該げっ歯類又は他の哺乳類若しくは動物に機能的なヒト抗体遺伝子座を導入することによって、完全ヒト抗体を作製することができる。完全ヒト抗体を作製するための1つの方法は、245kb及び190kbのサイズのヒト重鎖遺伝子座及びκ軽鎖遺伝子座の生殖系列配置断片を含むように操作されたXENOMOUSE登録商標系統のマウスを利用することである。他のXENOMOUSE登録商標マウス系統は、980kb及び800kbのサイズのヒト重鎖遺伝子座及びκ軽鎖遺伝子座の生殖系列配置断片を含む。さらに他のXENOMOUSE登録商標マウス系統は、980kb及び800kbのサイズのヒト重鎖遺伝子座及びκ軽鎖遺伝子座の生殖系列配置断片に加えて、740kbのサイズの生殖系列配置の完全ヒトλ軽鎖遺伝子座を含む。Mendezら1997NatureGenetics15:146-156;及びGreenandJakobovits1998J.Exp.Med.188:483-495を参照されたい。XENOMOUSE登録商標系統はAmgen社ThousandOaks,CAから入手可能である。XENOMOUSE登録商標マウスの作出は、2002年11月20日に出願された米国特許出願公開第2003/0217373号;米国特許第5,939,598号、第6,075,181号、第6,114,598号、第6,150,584号、第6,162,963号、第6,673,986号、第6,833,268号、及び第7,435,871号;並びに日本国特許第3068180B2号、第3068506B2号、及び第3068507B2号において、さらに論述されて説明されている。また、ヨーロッパ特許第EP0463151号、国際公開公報WO94/02602、WO96/34096、WO98/24893、及びWO00/76310も参照されたい。上で引用した特許出願公開公報、及び特許のそれぞれの開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。あるいはまた、ミニ遺伝子座minilocusのアプローチを用いることが可能である。ミニ遺伝子座のアプローチでは、外因性Ig遺伝子座がIg遺伝子座からの小片個々の遺伝子を含めることによって模倣される。よって、1個以上のVH遺伝子、1個以上のDH遺伝子、1個以上のJH遺伝子、μ定常領域、及び第2の定常領域例えば、γ定常領域が、動物に挿入するための構築物内に形成される。このアプローチは、米国特許第5,545,806号、第5,545,807号、第5,569,825号、第5,591,669号、第5,612,205号、第5,625,126号、第5,625,825号、第5,633,425号、第5,643,763号、第5,661,016号、第5,721,367号、第5,770,429号、第5,789,215号、第5,789,650号、第5,814,318号、第5,874,299号、第5,877,397号、第5,981,175号、第6,023,010号、第6,255,458号に記載されており、これらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、EP特許第0546073号、並びに国際公開公報WO92/03918、WO92/22645、WO92/22647、WO92/22670、WO93/12227、WO94/00569、WO94/25585、WO96/14436、WO97/13852、及びWO98/24884も参照されたい;これらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ヒト抗体はまた、微小核融合microcellfusionにより、大きな染色体片又は全染色体が導入されたマウスから生成することもできる。EP特許出願第773288号及び第843961号を参照されたい。これらの開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、Kirin社のTcマウスとMedarex社のミニローカスHumabマウスの交配の結果得られたKM商標マウスが作出されている。これらのマウスはKirinマウスのHCトランスクロモソームとMedarexマウスのκ鎖トランスジーンを保有するIshidaら,CloningStemCells4:91-1022002参照。ヒト抗体はまた、invitro法によっても得ることができる。適切な例には、これに限定されるものではないが、ファージディスプレイCambridgeAntibodyTechnology社、Morphosys社、Dyax社、Biosite/Medarex社、Xoma社、Symphogen社、Alexion社旧Proliferon社、及びAffimed社によって商品化、リボソームディスプレイCambridgeAntibodyTechnology社によって商品化、酵母ディスプレイなどが含まれる。本明細書に記載されるように、抗体は、XENOMOUSE登録商標技術を用いて、後述するように調製した。この種のマウスはヒト免疫グロブリン分子及び抗体を産生することができ、そしてマウス免疫グロブリン分子及び抗体の産生能を欠損している。これを達成するために利用できる技術は、本明細書に開示した特許、出願、及び文献に記載されている。例えば、マウス及び当該マウスからの抗体のトランスジェニック生産は、現在取り下げられている1996年12月3日に出願された米国特許出願第08/759,620号、並びに1998年6月11日に公開された国際公開公報WO98/24893及び2000年12月21日に公開されたWO00/76310に開示されており、これらの開示内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。また、Mendezら1997NatureGenetics15:146-156も参照されたい。その開示内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載する技術を用いて、様々な抗原に対する完全ヒトモノクローナル抗体を生産することが可能である。例えば、XENOMOUSE登録商標系統のマウスを対象のHER3抗原例えば、HER3又はその断片で免疫して、抗体を発現するマウスからリンパ球例えば、B細胞を回収し、回収した細胞株を骨髄型細胞株と融合させて、不死化ハイブリドーマ細胞株を得ることができる。これらのハイブリドーマ細胞株をスクリーニング及び選択して、対象の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定することができる。HER3に特異的な抗体を産生する複数のハイブリドーマ細胞株を作製するための方法が本明細書において提供されている。さらに、このような抗体の重鎖及び軽鎖のヌクレオチド及びアミノ酸配列解析を含む、そのような細胞株により産生された抗体を特性解析するための方法が本明細書において提供されている。一般的に、後述される融合ハイブリドーマにより産生される抗体は、完全ヒトκ軽鎖を有するヒトIgG1重鎖であるが、本明細書に記載する一部の抗体はIgG1重鎖のみならずヒトIgG4重鎖を保有する。抗体はまた、IgG2及びIgG3を含む他のヒトアイソタイプのものであってよい。抗体は一般に高い親和性を有し、固相及び細胞ベースの技法で測定したとき、典型的には約10-6~約10-13M又はそれ以下のKDを有する。本発明はまた、本明細書に記載されたHER3結合タンパク質をコードする単離された核酸分子を提供する。本明細書中で用いる用語単離された核酸分子とは、ゲノム、cDNA若しくは合成起源、又はこれらのいくつかの組合せのポリヌクレオチドであって、1単離されたポリヌクレオチドと一緒に自然界で見いだされるポリヌクレオチドの全部又は一部と結合していない、2自然界では連結されていないポリヌクレオチドと作動可能に連結されている、又は3より大きな配列の一部として自然界では存在しない、ポリヌクレオチドをさす。さらに、本明細書中で用いる用語核酸分子は、リボヌクレオチド若しくはデオキシヌクレオチドのいずれか、又はいずれかのタイプのヌクレオチドの修飾形態例えば、修飾又は置換された糖鎖基等を有するヌクレオチドなどである、少なくとも10塩基長のヌクレオチドのポリマー形態を意味する。この用語はまた、DNAの一本鎖及び二本鎖形態をも含む。いくつかの実施形態において、核酸分子は制御配列に作動可能に連結させることができる。本明細書中で用いる用語制御配列とは、それらが連結されるコード配列の発現及びプロセッシングを生じさせるために必要なポリヌクレオチド配列を意味する。このような制御配列の性質は宿主生物に応じて異なる。原核生物では、このような制御配列は、一般に、プロモーター、リボソーム結合部位、及び転写終結配列を含む。真核生物では、一般に、このような制御配列は、プロモータート転写終結配列を含む。用語制御配列は、最小限においても、その存在が発現及びプロセッシングに不可欠なすべての成分を含むものとし、その存在が有利である追加の成分、例えばリーダー配列及び融合パートナー配列を含むこともできる。さらに、本明細書中で用いる用語作動可能に連結されたとは、意図した形でそのように記載された成分を機能させる関係にある、そうした成分の位置関係をさす。さらに、コード配列を作動可能となるように連結されている発現制御配列は、コード配列の発現が該発現制御配列に適合する条件下で起こるように連結されている。また、本明細書で開示される結合タンパク質をコードする核酸分子を含むベクターが本明細書で提供される。核酸分子は制御配列に作動可能に連結させることができる。さらに、ベクターは複製起点又は選択マーカー遺伝子を追加で含んでもよい。使用できるベクタートしては、例えば、プラスミド、コスミド、ファージ、及びウイルスが含まれる。本発明はまた、本明細書に記載された核酸分子又はベクターで形質転換された宿主細胞をも提供する。形質転換は、ポリヌクレオチドをウイルス又はウイルスベクターにパッケージングして、そのウイルス又はベクターを用いて宿主細胞に形質導入する方法を含む、宿主細胞にポリヌクレオチドを導入するためのあらゆる公知の方法により、又は米国特許第4,399,216号、第4,912,040号、第4,740,461号、及び第4,959,455号に示されるような、当技術分野で公知のトランスフェクション法により実施することができる。異種ポリヌクレオチドを哺乳動物細胞に導入するための方法は当技術分野で周知であり、これに限定されるものではないが、デキストラン介在トランスフェクション、リン酸カルシウム沈降、ポリブレン介在トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソーム内へのポリヌクレオチドのカプセル化、及び核へのDNAの直接マイクロインジェクションが含まれる。使用できる宿主細胞の例には、ハイブリドーマ、真核細胞例えば、ハムスター、ウサギ、ラット、ブタ、マウスなどの哺乳動物細胞、又は他の動物細胞、植物細胞例えばートモロコシ細胞及びタバコ細胞、真菌細胞例えば、S.セレビシエ細胞及びP.パストリス細胞、原核細胞例えば、大腸菌、及び抗体産生のために当技術分野で用いられる他の細胞が含まれる。発現用の宿主として利用できる哺乳動物細胞株は当技術分野で周知であり、例えば、アメリカンタイプカルチャーコレクションATCC;Manassas,VAから入手できる多くの不死化細胞株が含まれる。これらには、これに限定されるものではないが、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞、HeLa細胞、ベビーハムスター腎臓BHK細胞、サル腎臓細胞COS、ヒト肝癌細胞例えば、HepG2細胞、及び多くの他の細胞株が含まれる。他の実施形態において、HER3に結合する薬剤は低分子化合物である。そのような化合物は、例えば低分子の物理的又はバーチャルライブラリーを用いて、同定することができる。いくつかの実施形態では、例えば、有用な低分子化合物が、既知のHER3阻害剤と、HER3の活性及び不活性状態の構造モデルに基づいた、コンセンサスバーチャルスクリーニング法を用いて同定され得る。利用できそうな化合物は構造的新規性と望ましい物理化学的性質についてさらに解析することができる。バーチャルスクリーニングによって同定された候補化合物は、例えばHER3を過剰発現する細胞の増殖を阻害する能力について、invitroで試験することができる。他の実施形態では、有用な低分子化合物を低分子化合物のライブラリーから同定することができ、この場合例えば、HER3を過剰発現する細胞においてHER3に結合する能力、及び/又はHER3の活性を阻害する能力について大多数の化合物をスクリーニングするハイスループット法を用いる。低分子HER3阻害剤は、例えば標準的な化学合成法を用いて、合成可能である。さらに別の実施形態において、HER3に結合する薬剤は、HER3の発現を妨げるsiRNAであってもよい。siRNAの一例はEZN-3920HER3mRNAを標的とするアンチセンスSantarisPharma社,Hoersholm,デンマークである。さらに他の実施形態において、HER3に結合する薬剤は天然物質であり得る。例えば、海洋由来の薬剤であるカハラリドKahalalideFは、HER3タンパク質発現とAKTシグナル伝達を下方制御することによってHER3発癌シグナル伝達Jimenoら2006J.TranslationalMed.4:3参照を阻害することが示唆されているJanmaatら2005Mol.Pharmacol.68:502-510参照。4.追加の薬剤ある場合において、本願が提供する前立腺治療のための組成物及び方法はHER3と結合する第1の薬剤と組み合わせて第2の薬剤を含有する。ある場合において、該第2の薬剤は、少なくとも一つの、FGF-R、HER2又はHER4等のHERファミリーの他のメンバート結合しかつ/又はそれを阻害することができる。その様な第2の薬剤は、これに限定されるものではないが、生物学的医薬例えば、該HERファミリーのメンバート特異的に結合する抗体などの結合タンパク質、HER3以外の又はHER3に加えてHERファミリーの少なくとも一つのメンバート結合し、かつ/又はその活性を変える例えば、阻害する低分子化合物、siRNA、又は天然物質であってもよい。本明細書で用いられる場合、HERファミリーの他のメンバー及び他のHERファミリーメンバーとは、HERファミリーメンバーであって、HER3でないものを示す。このような例として、EGF-R、HER2、及びHER4を含むが、HERファミリーメンバーはまだ同定されていないファミリーメンバーをも含む。該第2の薬剤は、他のHERファミリメンバーに対する直接的な効果又は間接的な効果のいずれかによって、該HERファミリメンバーの活性を変える例えば、活性を増加させ又は減少させることができる。しかし、本明細書で提供されるすべての第2の薬剤はHERファミリの機能と活性に影響を与えるものである。いくつかの場合には、例えば、第2の薬剤は、別のHERファミリメンバー例えば、EGF-R、HER2、又はHER4に結合できる抗体、又は他のHERファミリメンバーの活性に影響を与える別の分子に結合できる抗体であり得る。そのような抗体は、例えば、他のHERファミリメンバーの細胞外ドメイン又はそのいずれか他の適当なドメイン例えば、キナーゼドメイン又は二量体形成領域を標的とすることができる。第2の薬剤は、別のHERファミリメンバーへのその影響がHER介在シグナル伝達を減少させる点でさらに特徴づけられる。HER介在シグナル伝達の減少は、例えば、標的HERファミリメンバーの下方制御により、細胞からのHER分子の少なくとも部分的な消失をもたらすことによって、又は実質的に不活性な形態でHERファミリメンバーを安定化することによって、引き起こされてもよい。あるいはまた、HER介在シグナル伝達の減少は、HERファミリメンバーへのリガンドの結合、HER3へのHERファミリメンバーの結合、HER2へのGRB2の結合、又は、SHCへのGRB2の結合に影響を与える例えば、減少させ又は阻害することによって、あるいは受容体チロシンリン酸化、AKTリン酸化、PYK2チロシンリン酸化、若しくはERK2リン酸化、又はHERファミリが介在するシグナル伝達経路に影響を与える他の細胞成分を阻害することによって、引き起こされてもよい。例えば、HER介在シグナル伝達の減少は、HER3と別のHERファミリメンバー例えば、EGF-R、HER2、又はHER4を含む二量体の形成を減少させることによって引き起こされてもよい。その機能の背後にある作用機序にかかわらず、第2の薬剤は、HER3を標的とする第1の薬剤の効果を増幅させることに役立つものである。いくつかの実施形態において、別のHERファミリメンバーに結合する薬剤、又は別のHERファミリメンバーの活性に影響を与える別のタンパク質に結合する薬剤は、抗体様の結合活性を有する例えば、抗-HER3抗体に類似した活性を有する骨格タンパク質又は抗体例えば、抗EGF-R、抗HER2、又は抗HER4抗体であり得る。この文脈における骨格タンパク質及び抗体は、HER3を標的とする薬剤について上で定義して説明したとおりである。いくつかの実施形態において、HER3に結合する第1の薬剤と、別のHERファミリメンバーに結合し、かつ/又はそれを阻害する第2の薬剤とは、二重特異性抗体のような1つの化合物に組み合わされる。また、上述したように、他のHERファミリメンバーに結合する、又は別のHERファミリメンバーの活性に影響を与える他のタンパク質に結合するタンパク質のアミノ酸配列は、従来の20種類のアミノ酸に限定されない。さらに、本明細書に記載するHER3結合タンパク質の場合と同様に、別のHERファミリメンバーに結合するか、さもなくばその活性に影響を与える薬剤は、エフェクター群に結合させることができる。本発明はまた、例えば、他のHERファミリメンバーに結合可能な単離されたタンパク質例えば、抗体を調製する方法に関する。このような方法は、HER3結合タンパク質に関して上述において説明した方法を含む。いくつかの実施形態では、抗体例えば、それぞれ抗HER、抗HER2、又は抗HER4抗体は、完全ヒト抗体を作るように遺伝子操作された動物から、又はバクテリオファージ、酵母、リボソーム若しくは大腸菌内に作製された抗体ディスプレイライブラリーから、調製することができる。さらに、別のHERファミリメンバーを直接又は間接的に標的とする抗体は、上述したように、完全ヒト抗体又はヒト化抗体であり得る。また、本願は、他のHERファミリメンバーに結合できるか、又は他のHERファミリメンバーの活性に影響を与える他のタンパク質に結合できる、タンパク質を発現する単離された核酸分子例えば、ベクターを提供する。そのような核酸分子内のタンパク質コード配列は、上述したように、1つ以上の制御配列と作動可能に連結され得る。さらに、核酸分子は、上述したように、宿主細胞に形質転換又はトランスフェクションすることができる。いくつかの実施形態において、第2の薬剤は、HER3以外の又はHER3に加えてHERファミリメンバーの活性に直接又は間接的に影響を及ぼすことができる低分子チロシンキナーゼ阻害剤である。そのような阻害剤は、例えば低分子の物理的又はバーチャルライブラリーを用いて、同定され得る。いくつかの実施形態では、例えば、有用な低分子化合物が、既知のチロシンキナーゼ阻害剤と、活性及び不活性状態のHERファミリメンバーの構造モデルに基づいた、コンセンサスバーチャルスクリーニング法を用いて同定され得る。潜在的に関心があると最初に同定された化合物は、さらに構造的新規性と望ましい物理化学的性質について解析することができる。バーチャルスクリーニングによって同定された候補化合物は、例えばHER3以外のHERファミリメンバーを過剰発現する細胞の増殖を阻害する能力について、invitroで試験することができる。他の実施形態では、有用な低分子チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、HERタンパク質を過剰発現する細胞においてHER3以外の1種以上のHERファミリメンバーに結合する及び/又はその活性を阻害する能力について大多数の化合物をスクリーニングするハイスループット法を用いて、低分子化合物のライブラリーから同定することができる。低分子チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば標準的な化学合成法を用いて合成可能である。EGF-RHERの活性に影響を与える薬剤としては、以下が挙げられる:AEE-788ノバルティス社,バーゼル,スイス、BIBW-2992N-[4-3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ]-7-[[3S-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリニル]-4-ジメチルアミノ-2-ブテンアミドベーリンガーインゲルハイム社,インゲルハイム,ドイツ、BMS-599626ブリストルマイヤーズスクイブ社,NewYork,NY、BMS-690514ブリストルマイヤーズスクイブ社,NewYork,NY、カネルチニブ二塩酸塩N-[4-[N-3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ]-7-[3-4-モルホリニルプロポキシ]キナゾリン-6-イル]アクリルアミド二塩酸塩ファイザー社,NewYork,NY、CNX-222AvilaTherapeutics社,Waltham,MA、CUDC-101Curis社,米国特許第7,547,781号、ジメルセプトDimerceptReceptorBiologix社,PaloAlto,CA、ラパチニブジトシル酸塩水和物N-[3-クロロ-4-[3-フルオロベンジルオキシ]フェニル]-6-[5-[[[2-メチルスルホニルエチル]アミノ]メチル]フラン-2-イル]キナゾリン-4-アミンビス4-メチルベンゼンスルホナート一水和物グラクソスミスクライン社,ロンドン,イギリス、MP-412田辺三菱製薬,大阪,日本、ネラチニブ2E-N-[4-[[3-クロロ-4-[ピリジン-2-イルメトキシ]フェニル]]-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル]-4-ジメチルアミノブタ-2-エンアミドワイス社,Madison,NJ、S-222611塩野義製薬,大阪,日本、バルリチニブvarlitinib4-N-[3-クロロ-4-チアゾール2-イルメトキシフェニル]-6-N-[4R-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール2-イル]キナゾリン-4,6-ジアミンビス4-メチルベンゼンスルホナートArrayBioPharma社,Boulder,CO、AGT-2000ArmeGenTechnologies社,SantaMonica,CA、AZD-4769アストラゼネカ社,ロンドン,イギリス、BIBX-1382ベーリンガーインゲルハイム社,インゲルハイム,ドイツ、CGP-524114,5-ビスフェニルアミノ-1H-イソインドール-1,32H-ジオンノバルティス社,バーゼル,スイス、CL-387785N-[4-[3-ブロモフェニルアミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミドワイス社,Madison,NJ、CP-292597ファイザー社,NewYork,NY、DAB-1059田辺三菱製薬,大阪,日本、エルロチニブ塩酸塩4-3-エチニルフェニルアミノ-6,7-ビス2-メトキシエトキシ-キナゾリン塩酸塩OSIPharmeceuticals社,LongIsland,NY,米国特許第5,747,498号、ゲフィチニブ4-3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ-7-メトキシ-6-[3-4-モルホリニルプロポキシ]キナゾリンアストラゼネカ社,ロンドン,イギリス,米国特許第5,821,246号、HMPL-813HutchisonChinaMediTech社,香港、MDP-01MedDiscovery社,Plan-Les-Ouates,スイス、MT-062MedisynTechnologies社,Minneapolis,MN、ONC-101Oncalis社,Schlieren,スイス、PD-1530354-3-ブロモフェニルアミノ-6,7-ジメトキシキナゾリンアストラゼネカ社,ロンドン,イギリス、PD-169540ファイザー社,NewYork,NY、ペリチニブpelitinibワイスPharmaceuticals社Madison,NJ、PF-299804ファイザー社,NewYork,NY、PKI-1664-R-フェネチルアミノ-6-ヒドロキシルフェニル-7H-ピロロ[2.3-d]-ピリミジンノバルティス社,バーゼル,スイス、バンデタニブvandetanibN-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-メトキシ-7-[1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ]キナゾリン-4-アミンアストラゼネカ社,ロンドン,イギリス、VGA-1102大正製薬,東京,日本、WHI-P1544-3’-ブロモ-4’-ヒドロキシフェニル-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン、ZD-1838アストラゼネカ社,ロンドン,イギリス、セツキシマブImCloneSystems社,NewYork,NY、パニツムマブAmgen社,ThousandOaks,CA。HER2の活性に影響を与える薬剤としては、以下が挙げられる:AEE-788ノバルティス社,バーゼル,スイス、ARRY-333786ArrayBioPharma社,Boulder,CO、ARRY-380ArrayBioPharma社,Boulder,CO、BIBW-2992N-[4-3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ]-7-[[3S-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリニル]-4-ジメチルアミノ-2-ブテンアミドベーリンガーインゲルハイム社,インゲルハイム,ドイツ、BMS-599626ブリストルマイヤーズスクイブ社,NewYork,NY、BMS-690514ブリストルマイヤーズスクイブ社,NewYork,NY、カルネチニブcarnetinib二塩酸塩N-[4-[N-3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ]-7-[3-4-モルホリニルプロポキシ]キナゾリン-6-イル]アクリルアミド二塩酸塩ファイザー社,NewYork,NY、CNF-201BiogenIdec社,SanDiego,CA、CNX-222AvilaTherapeutics社,Waltham,MA、CP-654577OSIPharmaceuticals社,LongIsland,NY、CP-7247142-メトキシ-N-[3-[4-[3-メチル-4-6-メチル-ピリジン-3-イルオキシフェニル-アミノ]キナゾリン-6-イル]-E-アリル]アセトアミドOSIPharmaceuticals社,LongIsland,NY、CUDC-101Curis社,Cambridge,MA,米国特許第7,547,781号、D-69491BaxterInternational社,Deerfield,IL、ジメルセプトDimerceptReceptorBiologix社,PaloAlto,CA、EHT-102ExonHitTherapeutics社,パリ,フランス、HER2アンタゴニストCentgentTherapeutics社,SanDiego,CA、HER/neuワクチンCorixa社,Seattle,WA、ハ-ザイムHerzymeSirnaTherapeutics社,SanFrancisco,CA、HuMax-Her2Genmab社,コペンハーゲン,デンマ-ク、INSM-18Insmed社,Richmond,VA、ラパチニブジトシル酸塩水和物N-[3-クロロ-4-[3-フルオロベンジルオキシ]フェニル]-6-[5-[[[2-メチル-スルホニルエチル]アミノ]メチル]フラン-2-イル]キナゾリン-4-アミンビス4-メチルベンゼンスルホナート一水和物グラクソスミスクライン社,ロンドン,イギリス、MP-412田辺三菱製薬,大阪,日本、mu-4-D-5ジェネンテック社,Oceanside,CA、ムブリチニブmubritinib1-[4-[4-[[2-[E-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]エテニル]オキサゾール4-イル]メトキシ]フェニル]ブチル]-1H-1,2,3ートリアゾール武田薬品工業,Deerfield,IL、ネラチニブ2E-N-[4-[[3-クロロ-4-[ピリジン-2-イルメトキシ]フェニル]]-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル]-4-ジメチルアミノブタ-2-エンアミドワイス社,Madison,NJ、ペルツズマブジェネンテック社,Oceanside,CA、PX-103.1Pharmexa社,コペンハーゲン,デンマ-ク、PX-103.2Pharmexa社,コペンハーゲン,デンマ-ク、PX-104.1Pharmexa社,コペンハーゲン,デンマ-ク、S-222611塩野義製薬,大阪,日本、TAK-285武田薬品工業,Deerfield,ILートラスツズマブジェネンテック社,Oceanside,CAートラスツズマブ-DM1ImmunoGen社,Waltham,MA、バルリチニブvarlitinib4-N-[3-クロロ-4-チアゾール2-イルメトキシフェニル]-6-N-[4R-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール2-イル]キナゾリン-4,6-ジアミンビス4-メチルベンゼンスルホナートArrayBioPharma社,Boulder,CO、VM-206ViroMed社,Minneapolis,MN。HER4の活性に影響を与える薬剤としては、以下が挙げられる:ジメルセプトReceptorBiologix社,PaloAlto,CA、ネラチニブ2E-N-[4-[[3-クロロ-4-[ピリジン-2-イルメトキシ]フェニル]アミノ]-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル]-4-ジメチルアミノブタ-2-エンアミドワイス社,Madison,NJ。他のHERファミリメンバ-に結合し、かつ/又は、その活性を変更する薬剤であって、本明細書で提供される組成物及び方法で使用できる薬剤の特定の非限定的な例は以下に記載する通りである。VECTIBIX登録商標として市販されているパニツムマブAmgen社,ThousandOaks,CAは、EGF-Rに特異的な完全ヒトモノクローナル抗体である。TARCEVA商標として市販されているエルロチニブジェネンテック社,SouthSanFrancisco,CA;OSIPharmaceuticals社,LongIsland,NY;ロッシュ社,バーゼル,スイスは、NSCLC、膵臓癌、及びいくつかの他のタイプの癌を治療するために使用されている医薬である。エルロチニブはEGF-Rチロシンキナーゼを特異的に標的とし、該レセプターのATP結合サイトに可逆的に結合する。ラパチニブグラクソスミスクライン社,ロンドン,イギリスは、乳癌などの固形癌の治療のための経口活性低分子である。ラパチニブはEGF-R及びHER2/neuヒトEGF-Rタイプ2に関連するチロシンキナーゼ活性を阻害するデュアルチロシンキナーゼ阻害剤である。トラスツズマブは、HERCEPTIN登録商標ジェネンテック社,SouthSanFrancisco,CAとしても知られたHER2/neuを阻害するヒト化モノクローナル抗体である。T-DM1ジェネンテック社,SouthSanFrancisco,CA;ロッシュはメイタンシンmaytansine由来の抗微小管薬としての効果があるDM1に科学的に結合したトラスツズマブを含む、抗体-医薬融合体である。メイタンシンは遊離薬物として使用されてきており、例えば乳癌及び肺癌患者において、その効果が示されてきている。非還元性チオエーテルMCCリンカーがT-DM1で使用されており、これによりトラスツズマブとDM1との間の安定な結合をもたらし、暴露を長期間化し、かつ、活性を維持する間のT-DM1の毒性を低減させる。ペルツズマブは、OMNITARG商標ジェネンテック社,SouthSanFrancisco,CAとして市販されており、c2C4としても知られているHER2のHER受容体との二量体化を阻害するモノクローナル抗体である。セツキシマブは、PERTUZUMAB登録商標ImClone社,NewYork,NY;及びブリストルマイヤーズスクイブ社,NewYork,NYとして市販されており、EGF-Rに結合し、阻害するキメラマウス/ヒトモノクローナル抗体である。ゲフィチニブは、IRESSA登録商標アストラゼネカ社,ロンドン,イギリス;及びTeva社,PetahTikva,イスラエルとして市販されており、エロニチブと同様な方法で作用する医薬である。ゲフェチニブはEGF-Rのチロシンキナーゼドメインを選択的に阻害する。ネラチニブファイザー社,NewYork,NY、はHER2受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。狙値二部はHER2受容体に不可逆的に結合し、それにより細胞内の自己リン酸化を低減させるが、これは受容体のATP結合ポケットのシステイン残基を標的とすることによるものと思われる。ネラニチブによる細胞の治療は、下流のシグナル変換イベント及び細胞周期調節経路を阻害し、細胞周期のG1-S期移行で停止させ、最終的に細胞増殖を減少させる。加えて、ネラニチブはEGF-Rキナーゼ及びEGF-R依存性細胞の増殖を阻害する。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患を治療するための方法は、例えばBPH及び前立腺癌を含む前立腺疾患を治療するために、U1-1、U1-2、U1-3、U1-4、U1-5、U1-6、U1-7、U1-8、U1-9、U1-10、U1-11、U1-12、U1-13、U1-14、U1-15、U1-16、U1-17、U1-18、U1-19、U1-20、U1-21、U1-22、U1-23、U1-24、U1-25、U1-26、U1-27、U1-28、U1-29、U1-30、U1-31、U1-32、U1-33、U1-34、U1-35、U1-36、U1-37、U1-38、U1-39、U1-40、U1-41、U1-42、U1-43、U1-44、U1-45、U1-46、U1-47、U1-48、U1-49、U1-50、U1-51、U1-52、U1-53、U1-55.1、U1-55、U1-57.1、U1-57、U1-58、U1-59、U1-61.1、U1-61、若しくはU1-62、U1-1、U1-2、U1-3、U1-4、U1-5、U1-6、U1-7、U1-8、U1-9、U1-10、U1-11、U1-12、U1-13、U1-14、U1-15、U1-16、U1-17、U1-18、U1-19、U1-20、U1-21、U1-22、U1-23、U1-24、U1-25、U1-26、U1-27、U1-28、U1-29、U1-30、U1-31、U1-32、U1-33、U1-34、U1-35、U1-36、U1-37、U1-38、U1-39、U1-40、U1-41、U-42、U1-43、U1-44、U1-45、U1-46、U1-47、U1-48、U1-49、U1-50、U1-51、U1-52、U1-53、U1-55.1、U1-55、U1-57.1、U1-57、U1-58、U1-59、U1-61.1、U1-61、若しくはU1-62、U1-49、U1-53、若しくはU1-59を上記薬剤のいずれかと組み合わせて例えば、同時に又は別々に投与することを含んでよく、あるいは、U1-1、U1-2、U1-3、U1-4、U1-5、U1-6、U1-7、U1-8、U1-9、U1-10、U1-11、U1-12、U1-13、U1-14、U1-15、U1-16、U1-17、U1-18、U1-19、U1-20、U1-21、U1-22、U1-23、U1-24、U1-25、U1-26、U1-27、U1-28、U1-29、U1-30、U1-31、U1-32、U1-33、U1-34、U1-35、U1-36、U1-37、U1-38、U1-39、U1-40、U1-41、U1-42、U1-43、U1-44、U1-45、U1-46、U1-47、U1-48、U1-49、U1-50、U1-51、U1-52、U1-53、U1-55.1、U1-55、U1-57.1、U1-57、U1-58、U1-59、U1-61.1、U1-61、若しくはU1-62、U1-1、U1-2、U1-3、U1-4、U1-5、U1-6、U1-7、U1-8、U1-9、U1-10、U1-11、U1-12、U1-13、U1-14、U1-15、U1-16、U1-17、U1-18、U1-19、U1-20、U1-21、U1-22、U1-23、U1-24、U1-25、U1-26、U1-27、U1-28、U1-29、U1-30、U1-31、U1-32、U1-33、U1-34、U1-35、U1-36、U1-37、U1-38、U1-39、U1-40、U1-41、U1-42、U1-43、U1-44、U1-45、U1-46、U1-47、U1-48、U1-49、U1-50、U1-51、U1-52、U1-53、U1-55.1、U1-55、U1-57.1、U1-57、U1-58、U1-59、U1-61.1、U1-61、若しくはU1-62、U1-49、U1-53、若しくはU1-59を上記薬剤のいずれか及び他の薬剤と組み合わせて例えば、同時に又は別々に投与することを含んでよい。上述のリストに記載された抗体のCDRの配列の同定については、表1及び配列表、及び米国特許第7,705,130号参照によりその全体が本願に引用されるを参照されたい。ある実施形態において、第2の薬剤は化学療法剤であってもよい。例えば、微小管刺激薬microtubulestimulantとして作用する薬剤としては、以下が挙げられる:NK-105パクリタキセル[--1S,2R,3S,4S,5R,7S,8S,10R,13S-4,10-ジアセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,7-ジヒドロキシ-9-オキソタキサ-11-エン-13-イル2R,3S-3-ベンゾイルアミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオナート]ナノキャリア社,千葉,日本、ミラタキセルmilataxel1,10β-ジヒドロキシ-9-オキソ-5β,20-エポキシ-3ζ-タキサ-11-エン-2α,4,7β,13α-テトライル4-アセテート2-ベンゾアート13-[2R,3R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フラン-2-イル-2-ヒドロキシプロパノアート]7-プロパノアートTaxolog社,Fairfield,NJ、ラウリマリドlaulimalideKosanBiosciences社,Hayward,CAB-MSquibb社、サルコジクチインsarcodictyinA3-1-メチルイミダゾール4-イル-2E-プロペン酸1R,4aR,6S,7S,10R,12aR-11-メトキシカルボニル-7,10-エポキシ-10-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4,7-ジメチル-1,2,4a,5,6,7,10,12a-オクタヒドロベンゾシクロドデセン-6-イルエステルファイザー社,NewYork,NY、シモタキセルsimotaxel2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-7,11-メタノ-1H-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセート6,9,12,12b-テトライル12b-アセタート12-ベンゾアート6-シクロペンタンカルボキシラート9-[2R,3R-2-ヒドロキシ-3-[[1-メチルエトキシカルボニル]アミノ]-3-チオフェン-2-イルプロパノアート]Taxolog社,Fairfield,NJ、SYN-2001CLLPharma社,Nice,フランス、TL-310Taxolog社,Fairfield,NJ、TL1836Taxolog社,Fairfield,NJ、テセタキセルtesetaxel2’-[ジメチルアミノメチル]-1-ヒドロキシ-5β,20-エポキシ-9α,10α-ジヒドロ[1,3]ジオキソロ[4’,5’:9,10]タキサ-11-エン-2α,4,13αートリイル4-アセタート2-ベンゾアート13-[2R,3S-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-3-フルオロピリジン-2-イル-2-ヒドロキシプロパノアート第一三共,東京,日本、TL-1892Taxolog社,Fairfield,NJ、TPI-2872’R,3’S-2’-ヒドロキシ-N-カルボキシ-3’-アミノ-5’-メチル-ヘキサノイック,N-tert-ブチルエステル,13エステル5β-20-エポキシ-1,2α,4,7β,9α,10α,13α-ヘプタヒドロキシ-4,10-ジアセタート2-ベンゾアート7,9-アクロレインアセタ-ル-タキサ-11-エンTapestryPharmaceuticals社,Boulder,CO、オルタタキセルortataxel2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α2R,3S,10β,11β,12α,12aα,12bα]-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサン酸6,12b-ジアセトキシ-12-ベンゾイルオキシ-10,11-カルボニルジオキシ-4-ヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-1H-7,11-メタノシクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセタ-9-イルエステルIndena社,Milan,イタリア、パクリタキセルポリグルメックスpaclitaxelpoliglumex1R,2S-2-ベンゾイルアミノ-1-[[[2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS-6,12b-ビスアセチルオキシ-12-ベンゾイルオキシ-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-7,11-メタノ-1H-シクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2-b]オキセタ-9-イル]オキシ]カルボニル]-2-フェニルエチルで部分γエステル化されたL-ピログルタミルポリ-L-グルタミル-L-グルタミン酸CellTherapeutics社,Seattle,WA、タンパク結合パクリタキセル小粒子paclitaxelprotein-boundparticlesパクリタキセル:--1S,2R,3S,4S,5R,7S,8S,10R,13S-4,10-ジアセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,7-ジヒドロキシ-9-オキソタキサ-11-エン-13-イル2R,3S-3-ベンゾイルアミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオナートAbraxisBioScience社,LosAngeles,CA、パクリタキセルNCI--1S,2R,3S,4S,5R,7S,8S,10R,13S-4,10-ジアセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,7-ジヒドロキシ-9-オキソタキサ-11-エン-13-イル2R,3S-3-ベンゾイルアミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオナートNCINIH、パクリタキセルNeoPharm社,LakeBluff,IL--1S,2R,3S,4S,5R,7S,8S,10R,13S-4,10-ジアセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,7-ジヒドロキシ-9-オキソタキサ-11-エン-13-イル2R,3S-3-ベンゾイルアミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオナートNeoPharm社,LakeBluff,IL、パツピロンpatupilone1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1E-1-2-メチル-1,3-チアゾール4-イルプロパ-1-エン-2-イル]-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン米国特許公開公報第2003/0104625号,ノバルティス社,バーゼル,スイス、PEG-パクリタキセルEnzoPharmaceuticals社,LongIsland,NY、ドセタキセル水和物--1S,2S,3R,4S,5R,7S,8S,10R,13S-4-アセトキシ-2-ベンゾイルオキシ-5,20-エポキシ-1,7,10ートリヒドロキシ-9-オキソタキサ-11-エン-13-イル2R,3S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオナート三水和物サノフィアベンティス社,Bridgewater,NJ、エリュテロビンeleutherobin3-1-メチルイミダゾール4-イル-2E-プロペン酸1R,4aR,6S,7S,10R,12aR-11-2-O-アセチル-β-D-アラビノピラノシルオキシメチル-7,10-エポキシ-1-イソプロピル-10-メトキシ-4,7-ジメチル-1,2,4a,5,6,7,10,12a-オクタヒドロベンゾシクロドデセン-6-イルエステルブリストルマイヤーズスクイブ社,NewYork,NY、IDN-5390Indena社,Milan,イタリア、イクサベピロンixabepilone1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1E-1-メチル-2-2-メチルチアゾール4-イルエテニル]-17-オキサ-4-アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオンブリストルマイヤーズスクイブ社,NewYork,NY、KOS-1584KosanBiosciences社,Hayward,CAB-MSquibb社、KOS-180317-イソ-オキサゾール26ートリフルオロ-9,10-デヒドロ-12,13-デスオキシ-エポチロンBKosanBiosciences社,Hayward,CAB-MSquibb社、KOS-862KosanBiosciences社,Hayward,CAB-MSquibb社;米国特許第6,204,388号及び第6,303,342号、ラロタキセルlarotaxel1-ヒドロキシ-9-オキソ-5β,20-エポキシ-7β,19-シクロタキサ-11-エン-2α,4,10β,13α-テトライル4,10-ジアセタート2-ベンゾアート13-[2R,3S-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノアート]無水物サノフィアベンティス社,Bridgewater,NJ;国際公開公報WO95/26961及びWO96/1259、ANG-1005アンジオペプAngiopep-2/パクリタキセルコンジュゲートAngioChem社,Montreal,カナダ;米国特許第7,557,182号、BMS-184476ブリストルマイヤーズスクイブ社,NewYork,NY;欧州特許出願公開第639,577号、BMS-188797ブリストルマイヤーズスクイブ社,NewYork,NY、BMS-2751833’-tert-ブチル-3’-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-デアセチル-3’-デフェニル-3’-N-デベンゾイル-4-O-メトキシカルボニル-パクリタキセルブリストルマイヤーズスクイブ社,NewYork,NY、BMS-310705ブリストルマイヤーズスクイブ社,NewYork,NY、BMS-753493ブリストルマイヤーズスクイブ社,NewYork,NY、カバジタキセルcabazitaxel1-ヒドロキシ-7β,10β-ジメトキシ-9-オキソ-5β,20-エポキシタキサ-11-エン-2α,4,13αートリイル4-アセタート2-ベンゾアート13-[2R,3S-3-[[tert-ブトキシカルボニル]アミノ]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノアート]サノフィアベンティス社,Bridgewater,NJ、DHA-パクリタキセルProtarga社,KingofPrussia,PA,タクサオプレキシンTAXOPREXIN:登録商標、ジセルモリドdisermolide[3S-[3α,4β,5β,6α2R,3Z,5R,6R,7S,8Z,11R,12S,13S,14S,15R,16E]]-6-[14[アミノカルボニルオキシ]-2,6,12ートリヒドロキシ-5,7,9,11,13,15-ヘキサメチル-3,8,16,18-ノナデカテトラエニル]テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-2H-ピラン-2-オンノバルティス社,バーゼル,スイス;米国特許第4939168号及び第5681847号。これらの微小管刺激薬の一部はそれらの化学構造中にタキサン環をもっている;こうしたタキサン環をもつ化合物は本明細書においてタキサン系と呼ぶ。アントラサイクリンとしては、以下のようなアクチノマイシンが挙げられる:例えばアクチノマイシンDダクチノマイシン:2-アミノ-N,N’-ビス[6S,9R,10S,13R,18aS-6,13-ジイソプロピル-2,5,9ートリメチル-1,4,7,11,14-ペンタオキソヘキサデカヒドロ-1H-ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13]オキサテトラアザシクロヘキサデシン-10-イル]-4,6-ジメチル-3-オキソ-3H-フェノキサジン-1,9-ジカルボキサミド、ブレオマイシンブレオマイシン塩酸塩:3-{[2’-{5S,8S,9S,10R,13S-15-{6-アミノ-2-[1S-3-アミノ-1-{[2S-2,3-ジアミノ-3-オキソプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]-5-メチルピリミジン-4-イル}-13-[{[2R,3S,4S,5S,6S-3-{[2R,3S,4S,5R,6R-4-カルバモイルオキシ-3,5-ジヒドロキシ-6-ヒドロキシメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]オキシ}-4,5-ジヒドロキシ-6-ヒドロキシメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]オキシ}1H-イミダゾール5-イルメチル]-9-ヒドロキシ-5-[1R-1-ヒドロキシエチル]-8,10-ジメチル-4,7,12,15-テトラオキソ-3,6,11,14-テトラアザペンタデカ-1-イル}-2,4’-ビ-1,3-チアゾール4-イルカルボニル]アミノ}プロピルジメチルスルホニウム、ダウノルビシン塩酸塩ダウノルビシン:8S-cis-8-アセチル-10-3-アミノ-2,3,6ートリデオキシ-α-L-lyxo-ヘキソピラノシルオキシ-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11ートリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12-ナフタセンジオン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩ドキソルビシン:8S,10S-10-[3-アミノ-2,3,6ートリデオキシ-α-L-lyxo-ヘキソピラノシルオキシ]-8-グリコロイル-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11ートリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12-ナフタセンジオン塩酸塩Alza社,MountainView,CA、イダルビシン塩酸塩7S,9S-9-アセチル-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,7,9,11-テトラヒドロキシ-7-O-2,3,6ートリデオキシ-3-アミノ-α-L-lyxo-ヘキソピラノシル-5,12-ナフタセンジオン塩酸塩ファイザー社,NewYork,NY;米国特許第4,046,878号及び第4,471,052号、及びマイトマイシン1aS,8S,8aR,8bR-6-アミノ-4,7-ジオキソ-1,1a,2,8,8a,8b-ヘキサヒドロ-8a-メトキシ-5-メチルアジリノ[2,3:3,4]ピロロ[1,2-α]インド-ル-8-イルメチルカルバメート協和発酵キリン,東京,日本。シスプラチンとゲムシタビンは更なる化学療法剤の例である。シスプラチン又はシス-ジアミンジクロロ白金IIは、様々なタイプの癌の治療に用いられる白金ベ-スの薬剤である。シスプラチン白金錯体は生体内で反応し、DNAに結合してDNAの架橋を引き起こし、最終的にアポト-シスを誘発する。ゲムシタビンは、デオキシシチジンの2’炭素上の水素原子がフッ素原子で置換されたヌクレオシド類似体である。フルオロウラシルや他のピリミジン類似体と同様に、ゲムシタビンはDNA複製中にシチジンに取って代わり、その欠陥ヌクレオシドにはさらなるヌクレオシドが結合できないことから、結果としてアポト-シスを引き起こし、腫瘍増殖を停止させる。ゲムシタビンはEliLillyandCompanyIndianapolis,INからジェムザ-ルGEMZAR登録商標として販売されている。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患の治療のための併用は、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎癌、結腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、非小細胞肺癌を含む肺癌、結腸直腸癌、及び/又は転移性乳癌を含む乳癌である癌を治療するための、U1-49、U1-53又はU1-59と本明細書に記載の第2の薬剤及びシスプラチン又はゲムシタビン及び他の薬剤との併用であり得る。カペシタビンペンチル[1-3,4-ジヒドロキシ-5-メチル-テトラヒドロフラン-2-イル-5-フルオロ-2-オキソ-1H-ピリミジン-4-イル]アミノメタノアート、ゼロ-ダXeloda、ロッシュ社は、経口投与される化学療法剤である。カペシタビンは腫瘍内で5-フルオロウラシルに酵素的に変換されるプロドラッグであり、DNA合成を阻害することで腫瘍組織の増殖を遅らせる。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患の治療のための併用は、癌を治療するためのU1-49、U1-53又はU1-59と本明細書に記載の第2の薬剤例えば、ラパチニブ及びカペシタビンとの併用であり得る。ここで、このような癌は、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎癌、結腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、非小細胞肺癌を含む肺癌、結腸直腸癌、及び/又は転移性乳癌を含む乳癌である。いくつかの場合に、こうした併用投与は、例えばアントラサイクリン又はタキサンによる先行する治療が失敗した後で、行うことができる。ドセタキセル2R,3S-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリン,N-tert-ブチルエステル,5,20-エポキシ-1,2,4,7,10,13-ヘキサヒドロキシタキサ-11-エン-9-オン4-アセタート2-ベンゾアートとの13-エステルの三水和物及びパクリタキセル2α,4α,5β,7β,10β,13α-4,10-ビスアセチルオキシ-13-{[2R,3S-3-ベンゾイルアミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノイル]オキシ}-1,7-ジヒドロキシ-9-オキソ-5,20-エポキシタキサ-11-エン-2-イルは化学療法剤である。ドセタキセルはサノフィアベンティス社からタキソテ-ルTaxotereとして販売されている。パクリタキセルはブリストルマイヤーズスクイブ社からタキソ-ルTaxolとして販売されている。タキソ-ルの製剤では、パクリタキセルがデリバリ-剤としてのクレモホ-ルELとエタノ-ルに溶解される。パクリタキセルをアルブミンに結合させた製剤は、アブラキサンAbraxaneとして販売されている。いくつかの実施形態において、HER3関連疾患の治療のための併用は、癌を治療するためのU1-49、U1-53又はU1-59と本明細書に記載の第2の薬剤例えばトラスツズマブ及びドセタキセル又はパクリタキセル及び他の薬剤例えばトラスツズマブとの併用であり得る。ここで、このような癌は、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎癌、結腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、非小細胞肺癌を含む肺癌、結腸直腸癌、及び/又は転移性乳癌を含む乳癌である。ドキソルビシン塩酸塩リポソ-ム注射液は、ドキソルビシン塩酸塩を含むリポソ-ム製剤、ドキシルDoxilとして販売されている。いくつかの実施形態において、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、及び扁平上皮細胞癌などの癌を治療するための、HER3関連疾患の併用療法は、パクリタキセル又は白金ベ-スの化学療法剤などの1種以上の他の薬剤を含む又は含まない、U1-49、U1-53又はU1-59と本明細書に記載の第2の薬剤及びドキソルビシン塩酸塩リポソ-ム注射液とを併用して投与することを含むことができる。イリノテカン塩酸塩水和物イリノテカン:-4S-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[4-ピペリジノピペリジノカルボニルオキシ]-1H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1-2-b]キノリン-3,144H,12H-ジオン塩酸塩三水和物ヤクルト社、EP公開第137,145号及び第56,692号はカンプトCampto、カンプトサ-ルCamptosar及びイルカンIrcanとして販売されている。いくつかの態様において、乳癌、消化器癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膀胱癌、神経膠腫、黒色腫、転移性乳癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、線維肉腫、黒色腫、上咽頭癌、及び扁平上皮細胞癌などの癌を治療するための、HER3関連疾患の併用療法は、U1-49、U1-53又はU1-59と、本明細書に記載の第2の薬剤及びイリノテカン塩酸塩水和物との併用投与、あるいは、U1-49、U1-53又はU1-59と、本明細書に記載の第2の薬剤と、イリノテカン塩酸塩水和物と、1種以上の他の薬剤、例えば5-FU5’-デオキシ-5-フルオロウリジン又は5-フルオロ-2,41H,3H-ピリミジンジオン、ホリナートカルシウムN-[4-[[2-アミノ-5-ホルミル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-4-オキソ-6-プテリジニルメチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸カルシウム塩1:1、若しくはレボホリナートカルシウム--カルシウムN-[4-[[[6S-2-アミノ-5-ホルミル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-4-オキソ-6-プテリジニル]メチル]アミノ]ベンゾイル]-L-グルタマート及びこれらの組合せとの併用投与を含むことができる。以下でさらに説明するように、これら及び他の薬剤は本明細書に提供される組成物に含めることができ、様々な異なる形態、組合せ及び投与量で投与することができる。5.組成物本明細書に記載のHER3結合剤は、BPH又は前立腺癌などの前立腺疾患を治療するための組成物に含ませることができる。よって、本願は、例えばBPH又は前立腺癌を治療するための医薬の製造におけるHER3結合剤の使用を提供するものである。組成物はさらに、例えば、第2の薬剤他のHERファミリーメンバーに結合する薬剤、若しくは化学療法剤、並びに、1以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、及び/又はアジュバントを含むことができる。本明細書中で用いる用語医薬組成物とは、患者に適切に投与されたときに、所望の治療効果を引き出すことができる化合物又は組成物を意味するTheMcGraw-HillDictionaryofChemicalTerms,Parker編,McGraw-Hill,SanFrancisco1985。本明細書で提供される医薬組成物の効力は一般的に、少なくとも1種の結合タンパク質のHER3への結合に基づいている。いくつかの実施形態では、この結合がHER3介在シグナル伝達を減少させることができる。薬学的に許容される担体本明細書では賦形剤又はキャリアともいうは、薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤、安定化剤、又は1種以上の治療用化合物例えば、HER結合タンパク質を被験者に送達するための他のいずれかの薬理学的に不活性なビヒクルであり、用いる投与量及び濃度でそれにさらされる細胞又は哺乳動物に対し無毒性のものである。薬学的に許容される担体は、液体又は固体とすることができ、所定の医薬組成物の1種以上の治療用化合物や他の任意の成分と一緒にしたとき、所望の容積、稠度、及び他の適切な輸送及び化学的性質を提供するように、予定した投与様式を考慮に入れて、選択することができる。アミノ酸との有害反応を起こさない、通常の薬学的に許容される担体としては、例えば、これに限定するものではないが、以下が挙げられる:水、生理食塩水、結合剤例:ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロ-ス、充填剤例:乳糖及び他の糖類、ゼラチン、又は硫酸カルシウム、滑沢剤例:デンプン、ポリエチレングリコ-ル、又は酢酸ナトリウム、崩壊剤例:デンプン又はデンプングリコ-ル酸ナトリウム、及び湿潤剤例:ラウリル硫酸ナトリウム。薬学的に許容される担体にはさらに、水性pH緩衝溶液又はリポソ-ム哺乳動物への薬剤の送達に有用な、様々な種類の脂質、リン脂質及び/又は界面活性剤から構成される小胞が含まれる。薬学的に許容される担体のさらなる例としては、以下が挙げられる:緩衝剤、例えばリン酸、クエン酸、及び他の有機酸;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸;低分子量約10残基未満のポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン;親水性ポリマ-、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリシン;単糖類、二糖類、及び他の炭水化物グルコ-ス、マンノ-ス又はデキストリンを含む;キレート剤、例えばEDTA;糖アルコ-ル、例えばマンニト-ル又はソルビト-ル;塩形成対イオン、例えばナトリウム;及び/又は非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN商標、ポリエチレングリコ-ルPEG、及びPLURONICS商標。リポソ-ムは、親油性材料から形成された膜と、送達される組成物を含有することができる水性内部とを有する小胞である。リポソ-ムは、その特異性及びそれが提供する作用持続期間のため、薬物送達の観点において特に有用である。リポソ-ム組成物は、例えば、ホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルグリセロ-ル、又はジオレオイルホスファチジルエタノ-ルアミンから形成することができる。リポフェクチンLIPOFECTIN登録商標Invitrogen/LifeTechnologies社,Carlsbad,CA及びエフェクテンEFFECTENE商標Qiagen社,Valencia,CAを含む多数の親油性薬剤が市販されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物に含まれる薬剤の少なくとも1つ例えば、HER3結合剤又は別のHERファミリメンバ-に結合し、かつ/又はそれを阻害する薬剤は、カリケアマイシン、デュオカルマイシン類、アウリスタチン類、メイタンシノイド類、放射性同位元素、又は、例えばゲルダナマイシン及びメイタンシンなどの毒性の化学療法剤、などのエフェクターに結合させることができる。この種のコンジュゲートは、HER3を発現している細胞例えば、癌細胞を標的とする場合に特に有用でありうる。結合タンパク質を放射性同位元素に連結することは、腫瘍の治療において有利である。化学療法や他の癌治療形態と違って、放射性免疫療法、又は放射性同位元素-結合タンパク質の組合せの投与は、癌細胞を直接タ-ゲットとして、周囲の正常で健康な組織へのダメ-ジを最小限に抑えることができる。この特効薬magicbulletにより、患者は、今日利用できる他の治療形態よりもはるかに少ない量の放射性同位元素を用いて治療され得る。適当な放射性同位元素としては、例えば、イットリウム9090Y、インジウム111111In、131I、99mTc、放射性銀-111、放射性銀-199、及びビスマス213が挙げられる。放射性同位元素の結合タンパク質への連結は、例えば、慣用されている二官能性キレートを用いて、実施することができる。銀は一価であるため、放射性銀-111及び放射性銀-199の連結の場合には、硫黄ベ-スのリンカ-が用いられるHazraら1994CellBiophys.24-25:1-7参照。放射性同位元素銀の連結は、免疫グロブリンのアスコルビン酸による還元が含まれていてもよい。さらに、チウキセタンtiuxetanは、イブリツモマブチウキセタンゼヴァリンZevalinを形成するためにイブリツモマブに結合されるMX-DTPAリンカ-キレート剤であるWitzig2001CancerChemother.Pharmacol.48Suppl1:91-95参照。イブリツモマブチウキセタンは、インジウム111111In又は90Yなどの放射性同位元素と反応して、それぞれ、111In-イブリツモマブチウキセタン及び90Y-イブリツモマブチウキセタンを形成することができる。本明細書に記載の結合タンパク質は、特に癌の治療に用いる場合、毒性を示す化学療法剤と融合させることができ、該化学療法剤としては、例えば、メイタンシノイド系Hamannら2002Bioconjug.Chem.13:40-46参照、ゲルダナマイシノイド系Mandlerら2000J.Natl.CancerInst.92:1549-1551参照、及びメイタンシノイド系、例えばメイタンシノイド薬DM1Liuら1996Proc.Natl.Acad.Sci.US93:8618-8623が挙げられる。酸性若しくは還元条件下で、又は特定のプロテアーゼへの暴露時に、薬物を放出するリンカ-を、この技術と共に使用することができる。結合タンパク質は当技術分野で記載されるように融合させることができる。いくつかの実施形態では、結合タンパク質がアウリスタチンPEと融合される。アウリスタチンPEは、例えば、海洋シェルレスshell-less軟体動物のペプチド成分であるドラスタチン10の構造修飾体である微小管阻害薬である。アウリスタチンPEは抗腫瘍活性と抗腫瘍血管活性の両方を有するOtaniら2000Jpn.J.CancerRes.91:837-44参照。例えば、アウリスタチンPEは、膵臓癌細胞株において細胞増殖を阻害し、細胞周期の停止とアポト-シスを誘導するLiら1999Int.J.Mol.Med.3:647-53。したがって、特定の腫瘍にアウリスタチンPEの抗腫瘍活性と抗腫瘍血管活性を特異的に標的化するために、アウリスタチンPEを本明細書で提供する結合タンパク質に融合させてもよい。本明細書で提供される医薬組成物はまた、少なくとも1種のさらなる活性薬剤を含むことができる。さらなる活性薬剤の例としては、IGFR-1及びc-metなどの他の受容体タンパク質キナーゼの抗体又は低分子量阻害剤、血管内皮増殖因子VEGFなどの受容体リガンド、ドキソルビシン、シスプラチン又はカルボプラチンなどの細胞毒性薬、サイトカイン、又は抗腫瘍薬が挙げられる。多くの抗腫瘍薬が当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、抗腫瘍薬は、これらに限定されるものではないが、抗体及び免疫調節タンパク質を含む治療用タンパク質の群から選択することができる。いくつかの実施形態では、抗腫瘍薬は、以下からなる低分子阻害剤及び化学療法剤の群から選択することができる:有糸分裂阻害剤、キナーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入剤として用いる抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、抗生存薬、生物学的応答修飾因子、抗ホルモン剤例えば、抗アンドロゲン類、微小管刺激薬、アントラサイクリン、及び抗血管新生薬。抗腫瘍薬が放射線である場合、治療は内部源例えば、小線源療法又は外部源例えば、体外照射療法のいずれかで行うことができる。1種以上のさらなる活性薬剤は、HER3結合剤及び第2の薬剤と同時に又は別々に、単一の製剤で又は各活性薬剤の個別単独の製剤で、投与することができる。本明細書で提供される医薬組成物は、前立腺疾患HERファミリーシグナル伝達に関連する前立腺疾患などの診断、予防又は治療に特に有用である。該疾患は、例えば、HER3リン酸化の増加、HER3と他のHERファミリメンバートの複合体形成の増加、PI3キナーゼ活性の増加、c-jun末端キナーゼ活性及び/又はAKT活性の増加、ERK2及び/又はPYK2活性の増加、又はこれらの組合せと関連づけられる。前立腺疾患は、例えば、BPH又は前立腺癌であることができる。医薬組成物は、1種以上の活性薬剤を、1種以上の生理的に許容される担体、希釈剤及び/又はアジュバントと、場合により、輸送、送達、耐性などを改善するために製剤に通常配合される他の剤と、混合することによって製剤化することができる。医薬組成物は、例えば、凍結乾燥製剤、水溶液剤、分散液剤、又は錠剤、糖衣錠若しくはカプセル剤などの固形製剤に、製剤化することができる。多数の適切な製剤は、薬剤師に公知の処方集中で確認することができる:Remington’sPharmaceuticalSciences第18版,MackPublishingCompany,Easton,PA1990、特にその中のBlock,Lawrenceによる第87章。これらの製剤には、例えば、粉末、ペ-スト、軟膏、ゼリ-、ワックス、オイル、脂質、脂質陽イオン性又は陰イオン性含有小胞リポフェクチン商標など、DNAコンジュゲート、無水吸収ペ-スト、水中油型及び油中水型エマルション、エマルションカ-ボワックス様々な分子量のポリエチレングリコ-ル、半固体ジェル、及びカ-ボワックスを含む半固体混合物が含まれる。上記の混合物はいずれも、製剤中の活性薬剤が製剤化によって不活性化されず、かつ製剤が投与経路と生理学的に適合しかつそれに耐えられることを条件として、本明細書に記載の治療及び治療法に適している。さらに、薬剤師には周知の製剤、賦形剤及び担体に関する追加の情報については、Baldrick2000Regul.Toxicol.Pharmacol.32:210-218;Wang2000Int.J.Pharm.203:1-60;Charman2000J.Pharm.Sci.89:967-978;及びPowellら1998PDAJ.Pharm.Sci.Technol.52:238-311、並びにそれらの引用文献を参照されたい。治療用組成物を製剤化し、その後投与する方法は、当業者に周知である。投薬は一般に、治療すべき疾患状態の重症度と応答性に依存し、治療は数日から数ヶ月まで、又は治癒が得られるか、疾患状態の軽減が達成されるまで続く。当業者は最適用量、投与方法及び反復率をル-チンで決定できる。最適用量は個々のポリペプチドの相対的効力によって変化し、一般的にはinvitro及びinvivo動物モデルで有効と判明したEC50に基づいて推定される。典型的には、投与量は約0.01μg~約100μg/kg体重であり、1日1回又はそれ以上、週2回、週1回、月1回、又はより少ない頻度でさえ、投与可能である。治療の成功に続いて、疾患状態の再発を防ぐために患者に維持療法を受けさせることが望ましいこともある。様々な態様において、投与量は、約0.01~約0.1μg/kg体重、約0.1~約1μg/kg体重、約1~約10μg/kg体重、約10~約100μg/kg体重、又は、約100μg/kg体重よりも多い量とすることができる。医薬組成物は、局所治療又は全身治療が望まれているかに応じて、また、治療すべき領域に応じて、いくつかの方法で投与することができる。投与は、例えば、局所的例えば、経皮的、舌下、点眼、鼻腔内;経肺的例えば、粉末又はエアロゾールの吸入又は吹送による;経口的;又は非経口的例えば、皮下、髄腔内、脳室内、筋肉内、若しくは腹腔内注射による、又は点滴によるであり得る。投与は急速に例えば、注射により、又はある期間に亘って例えば、ゆっくり注入し又は徐放性製剤の投与により行うことができる。中枢神経系の組織を治療する場合は、典型的には、HER3結合タンパク質を、ポリペプチドの血液脳関門通過を促進することができる1種以上の物質と共に、脳脊髄液に注射又は点滴することによって投与することが可能である。非経口、髄腔内又は脳室内投与用の組成物及び製剤には無菌の水溶液が含まれ、該水溶液は、緩衝剤、希釈剤及び他の適切な添加剤例えば、浸透促進剤、キャリア化合物及び他の薬学的に許容される担体をも含むことができる。医薬組成物は、これに限定されるものではないが、溶液、エマルション、水性懸濁液、及びリポソ-ム含有製剤が含まれる。これらの組成物は、例えば、予め作製した液体、自己乳化性固体、及び自己乳化性半固体を含む様々な成分から生成することができる。エマルションは、多くの場合、緊密に混合されて互いに分散された2つの不混和性の液相からなる二相系である;一般的に、エマルションは油中水w/o型又は水中油o/w型のいずれかである。エマルション製剤は、製剤化が容易であることと、可溶化、吸収、及びバイオアベイラビリティの効率のため、治療薬の経口送達に広く使用されている。HER結合薬剤は、薬学的に許容される塩、エステル、若しくはこのようなエステルの塩、又は、いずれか他の化合物であって、ヒトを含めた動物に投与したとき、生物学的に活性な代謝産物又はその残基を直接的又は間接的に与えることができる化合物をさらに含んでいてもよい。したがって、例えば、本願は、低分子及びポリペプチドの薬学的に許容される塩、プロドラッグ及びこのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、並びに他の生物学的均等物を提供するものである。用語プロドラッグは、不活性な形態で調製される治療薬であって、内在性酵素若しくは他の化学物質の作用及び/又は条件によって、体内又は細胞内で活性形態すなわち、薬物に変換される治療薬のことである。用語薬学的に許容される塩とは、本明細書で提供されるポリペプチドの生理学的及び薬学的に許容される塩すなわち、望ましくない毒物学的影響を与えることなく親ポリペプチドの所望の生物学的活性を保持する塩を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、これに限定されるものではないが、陽イオン例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、又はスペルミンなどのポリアミン類により形成される塩;無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、又は硝酸により形成される酸付加塩;及び、有機酸例:酢酸、クエン酸、シュウ酸、パルミチン酸、又はフマル酸により形成される塩が含まれる。本明細書で提供するいくつかの実施形態は、1種以上の第2の薬剤例えば、1種以上の別のHERファミリメンバ-に結合する剤又は1種以上の化学療法剤を含む又は含まない、1種以上のHER3結合剤、及び、異なる作用機序で機能する1種以上の他の薬剤を含有する医薬組成物を包含する。例えば、これらに限定されるものではないが、非ステロイド系抗炎症薬及びコルチコステロイドを含む抗炎症薬、並びに、これらに限定されるものではないが、リバビリン、ビダラビン、アシクロビル及びガンシクロビルを含む抗ウイルス薬が該組成物中に含まれていてもよい。他の非ポリペプチド薬剤例えば、化学療法剤もまた本願の範囲内である。このように組合せられた化合物は一緒に又は連続して用いることができる。組成物はさらに、医薬組成物中に通常見られる他の補助成分を含むことができる。よって、該組成物は、適合する薬学的活性物質、例えば、鎮痒薬、収斂剤、局所麻酔薬若しくは抗炎症薬など;あるいは、本明細書で提供する組成物の様々な投与形態を物理的に製剤化する上で有用な追加の物質、例えば、色素、香味剤、防腐剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤及び安定剤などを含めることができる。さらに、該組成物は補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩類、緩衝剤、着色剤、香味剤、及び芳香物質と混合することができる。しかし、添加する場合は、そのような物質が本明細書で提供される組成物中のポリペプチド成分の生物学的活性を不当に妨げてはならない。製剤は所望により滅菌することができる。医薬製剤は、投与単位形態で利便性良く提示され、製薬業界で周知の従来技術に従って調製することができる。そのような技術は、活性成分例えば、本明細書で提供されるHERファミリに結合する薬剤を所望の薬学的担体又は賦形剤と会合させる工程を含む。典型的には、製剤は、活性成分を液状担体又は微細な固形担体又はその両方と均質かつ密接に会合させ、その後、必要であれば、該製品を成形することによって調製することができる。製剤は、その滅菌方法が製剤中に含まれるポリペプチドの有効性を妨げないことを条件として、必要に応じて滅菌することができる。本明細書に記載された組成物は、これに限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、液状シロップ剤、ソフトジェル剤、座剤、及び注腸剤などの多くの可能な剤形のいずれにも製剤化することができる。該組成物はまた、水性、非水性又は混合媒体中の懸濁剤として製剤化することもできる。水性懸濁剤はさらに、その懸濁液の粘度を高める物質、例えば、カルボキシメチルセルロ-スナトリウム、ソルビト-ル、及び/又はデキストランを含むことができる。懸濁剤はまた、安定剤を含むこともできる。HER結合剤は、包装材料と組み合わせて、前立腺疾患を治療するためのキットとして販売することができる。製品を製造するための成分及び方法は周知である。該製品は上記セクションに記載した1種以上のポリペプチド及び化合物を組み合わせることができる。さらに、製品は、例えば、緩衝剤、又は免疫複合体の形成を減らすための若しくは免疫複合体形成の減少をモニタリングするための他のコントロ-ル試薬を含んでいてもよい。ポリペプチドがどのように前立腺疾患の治療に効果を奏するかに関する指示書がそのようなキットに含まれていてもよい。6.方法本願はまた、患者の前立腺疾患例えば、BPH又は前立腺癌を治療又は予防するための方法を提供する。例えば、該方法は、本明細書に記載するように、患者例えば、ヒトなどの哺乳類にHER3結合剤又はHER3結合剤を含有する組成物を投与することを含んでよい。該方法は、例えば、そのような治療を必要とする患者のBPHを治療し又は予防し、患者の前立腺重量を減少させ、前立腺癌を治療又は予防し;前立腺癌細胞の成長を阻害し又は減少させ、あるいは、前立腺癌細胞のアンドロゲン非依存性成長及び/又は増殖を阻害し、減少させ、又は逆行させるために用いられてよい。本明細書中で用いる場合、用語治療又は予防とは、治療的処置と予防的又は阻止的処置の両方を意味し、これらは、標的とする疾患又は障害の影響を阻止し、遅延させ、又は軽減させるために使用することができる。予防又は治療が必要な者には、既に障害をもつ者に加え、障害を発症する可能性がある者、又は障害を予防すべき者が含まれる。予防又は治療が必要な患者は、哺乳類の患者すなわち、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどの、ヒト、家畜、及び動物園用、スポ-ツ用又は愛玩用の動物を含む、哺乳類として分類される任意の動物であり得る。いくつかの実施形態において、治療が必要な患者はヒト患者である。それを必要とする患者における前立腺疾患を予防又は治療するための方法は、本明細書に記載する少なくとも1種のHER3結合剤の有効量該患者に投与することを含んでいてもよい。いくつかの態様において、該方法はまた、少なくとも1種の他の薬剤上述のとおり、別のHERファミリーメンバーに対する薬剤又は化学療法化合物を投与することを含むんでいてもよい。そのような治療は、例えば、異常な細胞増殖、移動又は浸潤を阻害することができる。薬剤の組み合わせが投与される場合、それらは、同時に例えば、それらが同一の組成物中に含まれる場合、又は共通の輸液バッグに入れて混合することにより、又は別々に例えば、連続的に投与することができる。本明細書中で用いる用語有効量とは、治療する前立腺疾患の1つ以上の症状又は臨床的特徴を低下又は安定化させる薬剤の量のことである。例えば、本明細書に記載の組成物の有効量の投与は、例えば、重量又は直径で決定される前立腺のサイズを減少させ、腫瘍の増殖を減速させ、腫瘍のサイズを縮小させ、又はHER3若しくはHER3応答性バイオマ-カ-例えば、Akt、HER2、ERK、又はEGF-Rの活性化を減少させることができる。その減少又は減速は、以前の値と比較したいかなる低下例えば、症状又は特徴の5、10、20、25、又は25超の低下であり得る。いくつかの実施形態では、有効量は安定した疾患をもたらしてもよい。潜在的な結合タンパク質治療薬の、例えば上述した製剤による、古典的な投与方式に加えて、新たに開発された投与様式も有用であり得る。例えば、外科的切除後の原発性脳腫瘍の治療のための131I標識モノクロ-ナル抗体の局所投与が報告されている。さらに、モノクロ-ナル抗体及びその断片の直接定位脳内注入もまた、臨床的に及び非臨床的に研究されている。頸動脈内高浸透圧注入は、薬物と融合したモノクロ-ナル抗体を用いて原発性脳悪性腫瘍をタ-ゲティングする実験的戦略である。上述したように、投与される薬剤の用量は様々な要因により依存することができる。それらには、例えば、薬剤の性質、腫瘍のタイプ、及び投与経路が含まれる。本発明の方法がどのような特定の用量にも限定されないことが強調される。適切な用量を決定するための方法は当技術分野で公知である。治療される疾患のタイプ及び重症度に応じて、約20mg/kgまでの各HER結合剤を、それを必要とする患者に、例えば1回以上の個別の投与により又は連続注入により、投与することができる。典型的な1日投与量は、上述の要因に応じて、約1μg/日~約100mg/日又はそれ以上の範囲とすることができる。数日間又はそれ以上にわたる反復投与の場合は、治療すべき疾患に応じて、疾患症状の望ましい抑制が生じるまで治療を継続することができる。いくつかの場合において、本明細書で提供される方法は、処置の治療結果をモニタリングするための1つ以上のステップを含むことができる。例えば、患者をその疾患の症状についてモニタリングして、症状の軽減が起こっているかを判定することができる。また、例えば、起こり得る治療の副作用について、被験者をモニタリングすることもできる。モニタリングは投与ステップの後で行うことができ、いくつかの実施形態では、複数回例えば、2回以上投薬される場合には、投与と投与の間に行うことができる。こうした方法は、例えば、本明細書に記載の治療方法の有効性と安全性を評価するために使用することができる。本発明について以下の実施例でさらに説明するが、これらの実施例は特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない。実施例1-アンドロゲン除去の間のHER3発現の増加U1-59は、様々なタイプのヒトの癌において、invivoで抗腫瘍活性を有する完全ヒト抗-HER3モノクローナル抗体であるTrederら、FullyhumanAnti-HER3monoclonalantibodiesmAbsinhibitoncogenicsignalingandtumorcellgrowthinvitroandinvivo,AACRAnnualMeeting,SanDiego,CA2008;及びFreemanら、Fullyhumananti-HER3monoclonalantibodiesmAbshaveuniqueinvitroandinvivofunctionalandantitumoractivitiesversusotherHERfamilyinhibitors,AACRAnnualMeeting,SanDiego,CA2008参照。この抗体は、様々な前立腺癌細胞株において、増殖及び移植腫瘍の成長を阻害し、また、アンドロゲン依存性を保持させるために用い得る。アンドロゲン依存性LNCaP細胞は低アンドロゲンレベルを含む培地中で長期間に亘って培養するとアンドロゲン非依存性AIとなるMurilloら,前掲2008;Hsiehら,CancerRes.5312:2852-28571993参照。LNCaP細胞とそれらのAI亜系であるLNCaP-AI及びC4-2との比較により、AI亜種が、HER4レベルが非常に低いにもかかわらず図1B、HER2及びHER3を過剰発現しているが、EGFRは過剰発現していないこと図1Aを示した。HER2及びHER3の増加はアンドロゲン除去と関連していた。LNCaP細胞をFBS含有培地でプレートし、その後、活性炭処理済血清含有低アンドロゲン培地に切り替えた。図1Cに示す通り、この処理によりPSAプロモータコンストラクトからのAR転写活性の急激な減少が引き起こされ、AR発現についても同様であった図1D、上部。HER23番目のパネル、HER34番目のパネルの発現の顕著な増加がみられたが、EGF-Rにおいてはそのような増加はみられなかった。更に、機能的PTENPI3K活性化の負の調節因子が欠如しているにもかかわらず、LNCaP細胞はなおAktのリン酸化が増加されていた5番目のパネル。実施例2-HER3の過剰発現はアンドロゲン非存在下でもLNCaP増殖を誘導するLNCaP細胞は安定してHER2又はHER3をコードするcDNApCDNA3-HER2及びpCDNA3-HER3で安定的に形質転換させ、安定細胞株LNCaP-HER2及びLNCaP-HER3を生成した図2A。複数のクローンをスクリーニングしてHER2及びHER3をLNCaP-AI細胞におけるレベルに相当するレベルで発現する細胞を選択した。HER3の過剰発現は、顕著にHER2の過剰発現をも誘導した。HER2及びHER3の過剰発現は、形質転換していない細胞株と比べて低アンドロゲン培地中での増殖が増加していた図2B。一方で、HER3siRNAの形質転換は、FBS及び活性炭処理済血清の両方のLNCaP-AI細胞の増殖を阻害した図2C。Aktの疎外はHER3過剰発現により引き起こされた増殖を阻止した図2D。したがって、HER3はAkt依存的な方法で細胞成長を制御する。実施例3-HER3は前立腺癌における増殖及びアンドロゲン依存性を制御するS期の細胞の割合を評価するフローサイトメトリー分析により、HER3特異的siRNAによる形質転換はLNCaP及びC4-2細胞の両方において増殖速度を減速させたが、スクランブルドsiRNAはこのような減速を起こさないことが明らかとなり図3A、HER3がこれらの細胞の増殖に必須であることが示された。従前どおり、C4-2細胞はLNCaP細胞と比較して高レベル凡そ2倍のHER3を発現しており、HER3特異的siRNAは両細胞株においてHER3発現を下方制御した図3B。細胞は10μMsiRNAで形質転換した。これは、この量のHER3特異的二本鎖siRNAがC4-2細胞におけるHER3レベルを下方制御してLNCaP細胞でみられるレベルまで戻すようであるからである。β-ガラクトシダーゼとの共形質転換の後、β-galアッセイを行うことにより、全てのケースで同様なレベルの形質転換が行われていることが示された。同様に、pCDNA3-HER3プラスミドを用いたHER3の過剰発現はC4-2細胞データ非図示のみならずLNCaP細胞図3Cの増殖率を上昇させた。重要なことは、フローサイトメトリー分析により、空ベクターで形質転換されたLNCaP細胞は、ARアンタゴニストであるビカルタミド5μMで48時間処理することにより成長が阻害されたことが明らかとなり、アンドロゲン非依存性を示したことである。対照的に、ビカルタミドはHER3を過剰発現する細胞の増殖を県所に減少させず、アンドロゲン非依存性を示した図3C。HER3過剰発現はウエスタンブロットで確認し、2μgのpCDNA-HER3でトランスフェクトしたLNCaP細胞においてHER3レベルがC4-2細胞並みに上層指定ことを示した図3D。従前どおり、形質転換効率はβ-galとの共形質転換により決定し、β-galアッセイにより全てのケースにおいて同様な形質転換効率が確認された。実施例4-HER3の阻害が増殖速度祖阻害し、アンドロゲン非依存性前立腺癌細胞にアンドロゲン依存性を付与するかHER3は正常前立腺と比較して前立腺癌において過剰発現しているChaibら、前掲2001参照。上述の実施例は、アンドロゲン依存性親LNCaP細胞株と比較して、LNCaP細胞のアンドロゲン非依存性クローンにおいてHER3が過剰発現していることを示している。更に、LNCaP細胞におけるHER3の過剰発現はアンドロゲン非依存性を付与し、HER3の阻害が増殖を減少させる。アンドロゲン非存在下活性炭処理済血清を含有する培地中での培養及び抗アンドロゲン剤であるビカルタミドによる処理はLNCaP細胞のぞ細胞増殖を阻害するが、C2-4細胞の増殖は阻害しないMikhailovaら,Adv.Exp.Med.Biol.617:397-4052008;及びWangら,Oncogene2641:6061-60702007;及びWangら,Oncogene2756:7106-71172008参照。HER3cDNAのLNCaP細胞への形質転換はこの阻害を阻止し、かつLNCaP細胞のアンドロゲン非存在下での増殖を誘導したことから、HER3特異的siRNAはLNCaP細胞のアンドロゲン非依存的亜種におけるアンドロゲン非依存的成長を阻止した。完全ヒト抗HER3モノクローナル抗体U1-59を用いたHER3の阻害がアンドロゲン非依存性細胞の増殖を阻害し、アンドロゲン依存性フェノタイプに細胞を戻すか否かを決定するため、更なる試験を行う。LNCaP細胞又はアンドロゲン非依存性亜種C4-2及びLNCaP-AI、並びに正常様細胞RWPE1及びpRNS-1-1Shiら2007Prostate676591-602参照、及びMDA-PCa-2b及びCWR22Rv1等のアンドロゲン非依存性細胞を製造者推奨のプロトコルに従って様々な濃度のU1-59又はビヒクルで処理し、HER3がん遺伝子シグナルを阻害するの必要な最適濃度を決定する。細胞成長速度はMTT3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドアッセイにより決定し、増殖速度対アポトーシスをフローサイトメトリーで決定した後、細胞周期タンパク質例えば、サイクリンD1,E,A,cdk2,及びcdk4/6のリン酸化、並びにp27及びp21の発現並びにアポトーシス関連タンパク質例えば、Bcl2,BclXL,BAD及びBAXへの医薬の影響をウエスタンブロットで決定する。U1-59のAR転写活性への影響を調べるため、PSAを発現する細胞内のAR及びPSAの発現レベルをウエスタンブロッティングで決定する。AR転写活性は、またhPSA-luc2つのAR結合領域AREを発現するルシフェラーゼ標識PSAプロモーター領域で形質転換することにより評価し、形質転換した細胞をビヒクル又は抗体で処理し、その後ルシフェラーゼアッセイによりAR転写活性を決定した。アッセイはまた、細胞の運動性及び侵襲性への抗体の影響、ソフト寒天中の成長、並びにHER3の下流エフェクター例えば、Akt及びERKシグナル経路への影響を評価するように行う。U1-59がアンドロゲン非依存性を遅らせるか否かを決定するため、ビカルタミド存在下又は非存在下、抗体又はビヒクルと共にFBS対活性炭処理済血清における細胞成長をアッセイする。HER3阻害は、既述Ghoshら,Oncogene1828:4120-41301999;Ghoshら,Biochim.Biophys.Acta13591:13-241997;及び、Ghoshら,J.Cell.Biochem.744:532-5431999参照のTritonX-114分画により得られた細胞膜画分のウエスタンブロッティングにより細胞内のHER3阻害を検出した。新たに合成された活性HER3は膜に局在化するため、膜画分におけるHER3の欠如はHER3サイレンシング効果を示しているWaltersら,Oncogene2223:3598-36072003参照。細胞の他方の半分は70エタノール中で固定化され、PIで染色され、S期の細胞のパーセントをフローサイトメトリーで検出するGhoshら,CancerRes.629:2630-26362002参照。HER3の阻害が細胞をビカルタミド反応性にすることが期待される。実施例5-前立腺癌動物モデルにおいて、アンドロゲン除去の間のHER3阻害がアンドロゲン非依存性腫瘍の発生を阻止できるか増加したHER3発現はinvitroにおいてアンドロゲン非依存性に関連しており、アンドロゲン除去の間HER3レベルは増加する。アンドロゲン依存性細胞において、HER3レベルはアンドロゲン受容体により負に調節される。一方で、増加したHER3レベルはアンドロゲンのHER3の調節を阻止する。invivoにおけるアンドロゲン除去の間のHER3の阻害がアンドロゲン非依存性の前立腺癌細胞の成長を阻止するか否かを決定するため実験を行う。前立腺癌再発の適切なモデル、CWR22モデルが、invivo実験のために入手可能である。CWR22腫瘍はヌードマウス内で容易に確立することができ、初期腫瘍状態ではアンドロゲン依存性であり、宿主の去勢により急速に退化するNagabhushanら,CancerRes.5613:3042-30461996参照。しかし、3~4月以内に宿主動物内でアンドロゲン非依存性腫瘍が発生するため、ヒト患者でみられる効果を再現している。よって、CWR22再発モデルは腫瘍成長及び腫瘍退縮におけるU1-59の効果を決定するために使用される。HER3の阻害が腫瘍発生を阻止するか否かを決定するため、4~5週齢のヌード/ヌード胸腺欠損オスマウスHarlan社、インディアナポリスにテストステロンペレットを前もって移植した後、50マトリゲルとの1:1混合物である、CWR22腫瘍から抽出した各2千万細胞を両脇腹に皮下注入するn=40。移植から三週間後又は、明白な腫瘍が観察されたら、マウスを去勢する。これらの動物は手術の12か月後まで観察を続ける。腫瘍は最初は退縮するが、8~9か月後に50の動物で再発することが予想される。去勢されたマウスにおける腫瘍成長はホルモン耐性成長を示す。再発腫瘍を有するマウスは二つの群に分けn=20腫瘍/群、それぞれ、ビヒクルまたはU1-59の投与を受ける。治療は再発腫瘍のサイズが150mm3に達した時点で開始する。腫瘍サイズは隔日デジタルキャリパーで測定し、腫瘍容積を計算する。成長阻害は治療マウスの腫瘍容積をコントロールマウスの腫瘍容積で割って計算するT/C。腫瘍容積に対する抗体治療の効果は、治療開始から12週間後まで続けられる。試験の最後に全ての残存腫瘍を回収し、再発腫瘍の重量を測定し、二等分する。一方の部分を免疫組織化学のために10ホルマリンで固定化し、残りは急速冷凍する液体窒素中のイソプロパノール。実験はまた、去勢ヌードマウスにおける前立腺癌細胞のアンドロゲン非依存性への進展がU1-59による前治療によって阻止できるか否かを決定することにより、アンドロゲン除去の間のHER3阻害が再発を阻止するかを決定するために行われる。上述のように、マウスn=40にCWR22細胞を皮下に左右対称に注入し、明白な腫瘍が観察されたら凡そ注入から3週間後該動物を去勢する。しかし、これらの実験において、去勢された動物は去勢後の日々、再発腫瘍の発生の十分前までにiビヒクル、又はiiU1-59n=20/群で処理される。このプロトコルは9カ月まで、あるいはコントロール動物が再発腫瘍が形成され始めるときまで続けられる。コントロール動物は、最終的には再発腫瘍が形成されるのに対し、治療動物では再発腫瘍が形成されないかコントロールと比較して遅い速度で再発腫瘍が形成されることが期待される。試験の最後に例えば、治療の開始後9~10か月後、動物は塗擦指定形成されたあらゆる腫瘍を上述の通り回収する。免疫組織化学は抗体のHER3発現及びリン酸化、並びにHER3の下流エフェクター例えば、Akt及びERKへの影響を評価するために使用される。パラフィン包埋組織を薄片にして、全HER3、リン酸化HER3Tyr1189、リン酸化HER3Tyr1222、リン酸化HER3Tyr1289、リン酸化AktSer473、及びリン酸化ERKThr202/Tyr204について免疫染色する。治療腫瘍対非治療腫瘍における染色強度を分析して抗体が所望の効果を有するか否かを決定する。スコアは、1弱い染色強度、2中程度の染色、及び3強い染色、からなる1~3スケールによる染色強度と正に乗じた腫瘍染色の割合としての報告されており、0~300のスケールとなる。移植後の腫瘍発生時間、及び去勢後の腫瘍再発時間はカプラン-マイヤー生存及びハザード関数カーブ1群あたりn=20で調べることができ、治療の生存に対する効果はlogランクテストにより評価することができるDawson-Saunders及びBat,Methodsforanalyzingsurvivaldata,BasicandClinicalBiostatistics,AppeltonLange,Norfolk,CT,p.1881994参照。比例ハザードモデルを用いる更なる分析により、この関係が腫瘍重量を介して仲介される程度を決定する。4つの比較群間の腫瘍容積における主要な相違は分散分析ANOVAにより評価することができる。4つの群間の分散の同等性はLeveneの分散の均一性検定を用いて評価するBonhamら,J.Natl.CancerInst.9421:1641-16472002。全ての治療群とコントロール群を比較するため、各1自由度のコントラストを使用する。Dunnettの多重比較法も、全ての治療群とコントロール群との比較に使用することができるBonhanら、前掲。Dunnettの方法は、複数比較で調節した95同時信頼区間を構成するために使用する。P値は全ての有意性試験に洋子くされており、全ての統計的試験は二面性がある。有効な分析のための前提を確実としたのち、主要な効果、相互作用、及び複数比較を行う。必要に応じて、一般的なトランスフォーメーション及び/又はブートストラップ法が検討される。適切な平均値のコントラストは分散分析の日に特定の比較を行うことにより行うことができる。実施例6-U1-59のinvitroにおける前立腺癌細胞株への効果DU-145前立腺癌細胞はDSMZBraunschweig、ドイツから入手し、IgGコントロール、U1-59、抗EGF-R抗体セツキシマブ、及びパニツムマブVECTIBIX登録商標、抗HER2抗体トラスツズマブHERCEPTIN登録商標、HER2阻害剤c2C4、又はそれらの組み合わせと共に24時間培養し、HER3リン酸化への影響をウエスタンブロット分析で評価した。図4A及び4Bに示すように、HER3の特定のリン酸化チロシン残基に対する抗体pHER3Tyr1289及びpHER3Tyr1197;CellSignalingTechnology、Beverly,MAを用いた細胞溶解物のウエスタンブロッティングにより、U1-59単独で完全にHER3のリン酸化を阻害することが示された。一方で、セツキシマブ及びパニツムマブはリン酸化を増加させ、c2C4は部分的にリン酸化を阻害し、トラスツズマブはほとんど効果がなかった。U1-59とセツキシマブ、c2C4、及びトラスツズマブとの組み合わせは完全に又はほとんど完全にHER3リン酸化を阻害した。別の実験において、アメリカンタイプカルチャーコレクションManassas、VAから取得したPC-3前立腺癌細胞の足場非依存性成長に対するU1-59の効果をコロニー形成アッセイCFAで評価した。PC-3細胞は各10μg/mlのIgGコントロール、U1-59、又は二つの抗HER3抗体U1-53及びU1-49と共に培養し、コロニー形成への影響を三層ソフト寒天システムで決定した。下層寒天はIMDM中に0.75寒天及び20FBSを含み、フェノールレッドを含まない。上層寒天は0.4寒天中に抗体前培養細胞を含む。上層は50μLのIMDMの液体フィーディングでカバーした。細胞は37°Cで12日間培養し、コロニーはMTT0.21mg/mL染色後に計数した。図5に示すように、PC-3細胞の足場非依存的成長は抗HER3抗体により有意に阻害された。コロニー形成における78阻害が、U1-59、及び抗HER3抗体U1-53存在下で得られた一方、抗HEr3抗体U1-49はコロニー形成を52阻害した。実施例7-U1-59はリガンド誘導HER3リン酸化を阻害するラットRG2グリオーマ細胞及びカニクイザルJTC-12.P3腎細胞をアメリカンタイプカルチャーコレクションATCC,Menassas,VAから入手した。細胞は10μg/mLのIgGコントロール又はU1-59含有無血清培地中で1時間培養後、100ng/mLへレグリン又はコントロールタンパク質と共に15分間培養した。処理後、細胞をRIPAバッファー中で溶解し、HER3リン酸化のレベルをウエスタンブロッティングpHER3Tyr1289、CellSingnalingTechnology,Beverly,MAで試験した。図6A及び6Bに示す通り、へレグリンによって刺激されたHER3リン酸化はU1-59によって阻害されたが、IgGコントロールは何の効果ももたらさなかった。実施例8-U1-59のラット及びサルにおける毒性試験ラットn=10/性/投与量及びカニクイザルn=5/性/投与量に、週に1回4週間、U1-59を、20,60又は200mg/kg/日の投与量で静注することにより処置した。表2は5回投与後に確認された主要な知見及び処置第4週の間の暴露レベルを示す。ラット性的に成熟したにおいて、唯一の顕著な知見は前立腺量の減少であった。ラット及びサルの何れにおいても副作用は全く確認されなかった。更に、睾丸重量に変化はなく、微細な変化も見られなかった。前立腺重量における統計的有意差は3カ月間の無処置期間終了後では確認されず、ラットにおける効果が可逆的であることを示していた。他の実施態様本発明は、その詳細な記載と一体となって記載されているが、上記記載は、添付したクレームの範囲によって定義される本発明の範囲を説明するものであり、限定するものではないと理解されるべきである。他の態様、利点及び変更もクレームの範囲内に含まれるものである。付属のコンパクトディスクにおける配列表、表、又はコンピュータプログラムの参照配列表は、ASCII文字で米国特許法規則1.52条eに合致するフォーマットで、米国特許法規則1.96条に合致する適切なラベルを付したCDに格納して提出されている。配列表のコピーも、コンピューターによる読み取りが可能な形式CRFで1.824条の要件に従って提出されている。コンピュータによる読み取りが可能な形式で記録された配列表の情報は紙又はコンパクトディスクに記載された配列ものと同一である。"