"式I:式中:nは、0、1または2であり;Xは、S、OおよびCRaRbから選択され;Yは、O、NRcおよびCRdReから選択され;RaおよびRbは、各々独立して、水素およびメチルからなる群から選択され;Rcは、C1~4アルキル、C=ORおよびC=OORおよびSO2Rから選択され;Rは、1水素、2NH2で置換されていてもよいC1~4アルキルであって、NH2は、C1~3アルキルまたはヒドロキシC1~3アルキルで置換されていてもよい、3メトキシC1~4アルキル、4メトキシC1~4アルキルオキシC1~4アルキル、5HET4、6-C1~2アルキル-HET4、7アリール、および8-C1~2アルキルアリール、から選択され、ここで、選択肢5~8のアリールおよびHETは、ヒドロキシル、メチル、メトキシまたはハロで置換されていてもよく;RdおよびReは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、COR’、CO-O-R’、C=ONR’R、メチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択され;R’およびRは、各々独立して、水素およびメチルから選択され;R1は、1アリール、2HET1、および3C3~6シクロアルキル、からなる群から選択され、ここで、R1は、置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく;そしてここで、R4およびR5は、独立して、aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロOC1~4アルキル、eヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、fヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、gヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい-C1~2アルキル-C3~6シクロアルキル、h-SOnC1~4アルキル、i-SOnNR6R7、j-CO-NH-NR8R9、k-CO-OH、lハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキルであって、ここで、フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい、m-CO-O-アリール、n-CO-NR10R11、o-CO-NR10HET2、pハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい-CO-C1~4アルキル、q-CNR12-NR13R14、rHET2、s-CH2-HET2、t-CO-HET2、u-CHCH3-HET2、vアリール、w-CO-NH-NH-COH、x-CH2-CO-O-C1~4アルキルであって、ここでCH2は、C1~4アルキルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、y-CH2-CONR15R16であって、ここでCH2は、C1~4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、z-NR17R18、ならびにaaヒドロキシル、からなる群から選択され、ここで、選択肢m、o、r、s、t、uおよびvのアリールまたはHETは、各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル;9-CO-NR19R20、10-NH2、11オキソ、12=S、から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1~4アルキルから選択されるか、あるいはR6とR7、またはR8とR9、またはR10とR11、またはR13とR14、またはR15とR16、またはR17とR18、またはR19とR20は、これらが結合している原子と一体になって環を形成し、4~7個の原子の5員の複素環式の環が形成され、前記環は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、ハロC1~4アルキル、-CO-C1~4アルキルおよび-SOnC1~4アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;R3は、1アリール、および2HET3、からなる群から選択され、ここで、R3は、aヒドロキシ、bハロ、c-C3~6シクロアルキル、d-OC3~6シクロアルキル、e-C1~4アルキル、f-OC1~4アルキル、g-COCH3hモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、iモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1~4アルキル、およびj-SOn-C1~4アルキル、からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、該アリールは、単環式または二環式の芳香族環系としてであり;そしてHET1、HET2、HET3およびHET4は、各々独立して、5~10員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環、またはそのN-オキシドであり、O、SおよびNから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、1~2個のオキソ基で置換されていてもよい、の化合物またはその薬学的に許容される塩。R1が、1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6ピペリジニル、7チアゾリル、8チエニル、9ピロリル、10インダゾリル、11ピラゾロールピリジニル、12ピロロピリジニル、13ピロロイミダゾリル、14ピラゾリル、15トリアゾロピリジニル、および16ベンゾトリアゾリル、からなる群から選択され、ここで、R1は、置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく;そしてここで、R4およびR5は、独立して、aハロ、bモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、cモノ、ジまたはトリ-ハロOC1~4アルキル、dハロまたはアミノで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、eヒドロキシル、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、fヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい-C1~2アルキル-C3~6シクロアルキル、g-SOnC1~4アルキル、h-SOnNR6R7、iハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキルであって、ここで、フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい、j-CO-O-アリール、k-CO-NR10R11、l-CO-NR10HET2、mハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい-CO-C1~4アルキル、nHET2、o-CH2-HET2、p-CO-HET2、q-CHCH3-HET2、rアリール、s-CH2-CO-O-C1~4アルキルであって、ここでCH2は、C1~4アルキルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、t-CH2-CONR15R16であって、ここでCH2は、C1~4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、u-NR17R18、及びvヒドロキシル、からなる群から選択され、ここで、選択肢j、l、n、o、p、qおよびrのアリールまたはHETは、各々、1ハロ、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル;9-CO-NR19R20、10-NH2、11オキソ、12=S、から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1~4アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。R1が、1フェニル、2ピリジル、3ピリミジル、4ピラジニル、5ピリダジニル、6ピペリジニル、7インダゾリル、からなる群から選択され、場合により置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく、これは、以下:aモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、bヒドロキシル、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、c-SOnC1~4アルキル、d-CO-NR10R11、eHET2、からなる群から独立して選択され、ここで、HET2は、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル、及び9-CΟ-NR19R20、から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、R10、R11、R19、およびR20は、各々独立して、HおよびC1~4アルキルから選択される、請求項2に記載の化合物。HET2が、1ハロ、2-OH、3ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、4-CF3、5ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、および6-COO-C1~3アルキル、から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、請求項3に記載の化合物。XがSである、請求項1に記載の化合物。Yが、OおよびCRdReから選択され、ここで、RdおよびReは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、COR’、CO-O-R’、C=ONR’R、メチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択され;R’およびRは、各々独立して、水素およびメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。YがOである、請求項6に記載の化合物。R3が、1アリール、および2HET3、からなる群から選択され、ここで、選択肢1および2は各々、aハロ、b-C3~6シクロアルキル、c-OC1~4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、およびeモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1~4アルキル、からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、請求項1に記載の化合物。R3が、1フェニル、2ピリミジニル、3ピリジル、からなる群から選択され、ここで、R3は、ハロ、ハロC1~4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキルによる一置換または二置換であってもよい、請求項8に記載の化合物。式式中R1は:ここに、請求項3に記載の定義を用いるからなる群から選択され;ここで、R6、R7、R10、R11、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1~4アルキルから選択され;Yは、OおよびCRdReから選択され、そしてR3は、1アリール、および2HET5、からなる群から選択され、ここで、選択肢1および2は、各々、aハロ、b-C3~6シクロアルキル、c-C1~4アルキル、d-OC1~4アルキル、eモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、およびfモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1~4アルキル、からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、の請求項1に記載の化合物。式式中:R1は、1フェニル、2ピリジル、3ピリミジル、4ピラジニル、5ピリダジニル、6ピペリジニル、7インダゾリル、からなる群から選択され、場合により置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく、これは、以下aモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、bヒドロキシル、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、c-SOnC1~4アルキル、d-CO-NR10R11、eHET2、からなる群から独立して選択され、ここで、HET2は、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル、及び9-CO-R19R20、から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、R10、R11、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1~4アルキルから選択され;R3は、1アリール、および2HET3、からなる群から選択され、ここで、選択肢1および2は、各々、aハロ、b-C3~6シクロアルキル、c-OC1~4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、およびeモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1~4アルキル、からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、の請求項10に記載の化合物。式式中:R1は、1フェニル、2ピリジル、3ピリミジル、4ピラジニル、5ピリダジニル、6ピペリジニル、7インダゾリル、からなる群から選択され、場合により置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく、これは、以下:aモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、bヒドロキシル、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、c-SOnC1~4アルキル、d-CO-NR10R11、eHET2、からなる群から独立して選択され、ここで、HET2は、1ハロ、2-OH、3ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル4-CF3、5ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、および6-COO-C1~3アルキル、から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;そしてR3は、1フェニル、2ピリミジニル、3ピリジル、からなる群から選択され、ここで、R3は、ハロ、ハロC1~4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキルによる一置換または二置換であってもよい、の請求項11に記載の化合物。からなる群から選択される請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。不活性担体および請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。FAAH媒介性疾患の処置を、かかる処置を必要とする患者において行う方法であって、かかる処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項1に記載の式Iの化合物および薬学的に許容される担体を投与することを含む方法。該疾患が、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性神経病、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛症、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される、請求項14に記載の方法。哺乳動物において過剰のFAAHと関連している生理学的障害の処置用の医薬の製造のための請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。本発明は、脂肪酸アミドヒドロラーゼFAAHの阻害薬として有用な特定のオキサゾール誘導体に関する。また、本発明は、このような化合物を活性成分として含む医薬製剤、ならびに特定の障害、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性神経病、ヘルペス後神経痛、筋骨格痛、および線維筋痛症、ならびに急性の痛み、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病の処置における化合物およびその製剤の使用に関する。一態様において、本発明は、式I:式中:nは、0、1または2であり;Xは、S、O、およびCRaRbから選択され;Yは、O、NRc、およびCRdReから選択され、RaおよびRbは、各々独立して、水素およびメチルからなる群から選択され;Rcは、C1~4アルキル、C=ORおよびC=OORおよびSO2Rから選択され;Rは、1水素、2NH2で置換されていてもよいC1~4アルキルであって、NH2は、C1~3アルキルまたはヒドロキシC1~3アルキルで置換されていてもよい、3メトキシC1~4アルキル、4メトキシC1~4アルキルオキシC1~4アルキル、5HET4、6-C1~2アルキル-HET4、7アリール、および8-C1~2アルキルアリール、から選択され、ここで、選択肢5~8のアリールおよびHETは、ヒドロキシル、メチル、メトキシまたはハロで置換されていてもよく;RdおよびReは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、COR’、CO-O-R’、C=ONR’R、メチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択され;R’およびRは、各々独立して、水素およびメチルから選択され;R1は、1アリール、2HET1、および3C3~6シクロアルキル、からなる群から選択され、ここで、R1は、置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく;そしてここで、R4およびR5は、独立して、aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロOC1~4アルキル、eヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、fヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、gヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい-C1~2アルキル-C3~6シクロアルキル、h-SOnC1~4アルキル、i-SOnNR6R7、j-CO-NH-NR8R9、k-CO-OH、lハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキルであって、ここで、フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい、m-CO-O-アリール、n-CO-NR10R11、o-CO-NR10HET2、pハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい-CO-C1~4アルキル、q-CNR12-NR13R14、rHET2、s-CH2-HET2、t-CO-HET2、u-CHCH3-HET2、vアリール、w-CO-NH-NH-COH、x-CH2-CO-O-C1~4アルキルであって、CH2は、C1~4アルキルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、y-CH2-CONR15R16であって、CH2は、C1~4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、z-NR17R18、ならびにaaヒドロキシル、からなる群から選択され、ここで、選択肢m、o、r、s、t、uおよびvのアリールまたはHETは、各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル;9-CO-NR19R20、10-NH2、11オキソ、12=S、から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1~4アルキルから選択されるか、あるいはR6とR7、またはR8とR9、またはR10とR11、またはR13とR14、またはR15とR16、またはR17とR18、またはR19とR20は、これらが結合している原子と一体になって環を形成し、4~7個の原子の5員の複素環式の環が形成され、前記環は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、ハロC1~4アルキル、-CO-C1~4アルキルおよび-SOnC1~4アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;R3は、1アリール、および2HET3、からなる群から選択され、ここで、R3は、aヒドロキシ、bハロ、c-C3~6シクロアルキル、d-OC3~6シクロアルキル、e-C1~4アルキル、f-OC1~4アルキル、g-COCH3、hモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、iモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1~4アルキル、およびj-SOn-C1~4アルキル、からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、アリールは、単環式または二環式の芳香族環系としてであり;そして、HET1、HET2、HET3およびHET4は、各々独立して、5~10員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環、またはそのN-オキシドであり、前記のものは、O、SおよびNから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、1~2個のオキソ基で置換されていてもよい、の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の範囲には、R1が、1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6ピペリジニル、7チアゾリル、8チエニル、9ピロリル、10インダゾリル、11ピラゾロールピリジニル、12ピロロピリジニル、13ピロロイミダゾリル、14ピラゾリル、15トリアゾロピリジニル、および16ベンゾトリアゾリル、からなる群から選択され、ここで、R1は、置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく;R4およびR5は、独立して、aハロ、bモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、cモノ、ジまたはトリ-ハロOC1~4アルキル、dハロまたはアミノで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、eヒドロキシル、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、fヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい-C1~2アルキル-C3~6シクロアルキル、g-SOnC1~4アルキル、h-SOnNR6R7、iハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキルであって、ここで、フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい、j-CO-O-アリール、k-CO-NR10R11、l-CO-NR10HET2、mハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい-CO-C1~4アルキル、nHET2、o-CH2-HET2、p-CO-HET2、q-CHCH3-HET2、rアリール、s-CH2-CO-O-C1~4アルキルであって、ここでCH2は、C1~4アルキルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、t-CH2-CONR15R16であって、ここでCH2は、C1~4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、u-NR17R18、ならびにvヒドロキシル、からなる群から選択され、ここで、選択肢j、l、n、o、p、qおよびrのアリールまたはHETは、各々、1ハロ、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル;9-CO-NR19R20、10-NH2、11オキソ、12=S、から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1~4アルキルから選択される、属が存在している。この属の範囲には、R1が、1フェニル、2ピリジル、3ピリミジル、4ピラジニル、5ピリダジニル、6ピペリジニル、7インダゾリル、からなる群から選択され、場合により置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく、これは、以下:aモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、bヒドロキシル、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、c-SOnC1~4アルキル、d-CO-NR10R11、eHET2、からなる群から独立して選択され、ここで、HET2は、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル、ならびに9-CΟ-NR19R20、から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、R10、R11、R19、およびR20は、各々独立して、HおよびC1~4アルキルから選択される、亜属が存在している。この亜属の範囲には、HET2が、1ハロ、2-OH、3ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、4-CF3、5ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、および6-COO-C1~3アルキル、から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、類型が存在している。この態様の範囲には、XがSである属が存在している。この属の範囲には、Yが、OおよびCRdReから選択され、ここで、RdおよびReは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、COR’、CO-O-R’、C=ONR’R、メチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択され;R’およびRは、各々独立して、水素およびメチルから選択される、亜属が存在している。この亜属の範囲には、YがOである類型が存在している。この態様の範囲には、R3が、1アリール、および2HET3、からなる群から選択され、ここで、選択肢1および2は各々、aハロ、b-C3~6シクロアルキル、c-OC1~4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、およびeモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1~4アルキルからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、属が存在している。この亜属の範囲には、R3が、1フェニル、2ピリミジニル、3ピリジルからなる群から選択され、ここで、R3は、ハロ、ハロC1~4アルキルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキルによる一置換または二置換であってもよい、類型が存在している。この態様の範囲には、式式中R1は:ここに、請求項3に記載の定義を用いるからなる群から選択され;ここで、R6、R7、R10、R11、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1~4アルキルから選択され;Yは、OおよびCRdReから選択され、そしてR3は、1アリール、および2HET5、からなる群から選択され、ここで、選択肢1および2は各々、aハロ、b-C3~6シクロアルキル、c-C1~4アルキル、d-OC1~4アルキル、eモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、およびfモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1~4アルキル、からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、の化合物の属が存在している。この属の範囲には、式式中:R1は、1フェニル、2ピリジル、3ピリミジル、4ピラジニル、5ピリダジニル、6ピペリジニル、7インダゾリル、からなる群から選択され、場合により置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく、これは、以下aモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、bヒドロキシル、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、c-SOnC1~4アルキル、d-CO-NR10R11、eHET2、からなる群から独立して選択され、ここで、HET2は、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル、ならびに9-CO-R19R20、から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、R10、R11、R19およびR20は、各々独立して、HおよびC1~4アルキルから選択され;R3は、1アリール、および2HET3、からなる群から選択され、ここで、選択肢1および2は各々、aハロ、b-C3~6シクロアルキル、c-OC1~4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、およびeモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1~4アルキル、からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、の化合物の亜属が存在している。この亜属の範囲には、式式中:R1は、1フェニル、2ピリジル、3ピリミジル、4ピラジニル、5ピリダジニル、6ピペリジニル、7インダゾリルからなる群から選択され、場合により置換基R4およびR5による一置換または二置換であってもよく、これは、以下:aモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、bヒドロキシル、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、c-SOnC1~4アルキル、d-CO-NR10R11、eHET2、からなる群から独立して選択され、ここで、HET2は、1ハロ、2-OH、3ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、4-CF3、5ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、および6-COO-C1~3アルキル、から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;そしてR3は、1フェニル、2ピリミジニル、3ピリジル、からなる群から選択され、ここで、R3は、ハロ、ハロC1~4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキルによる一置換または二置換であってもよい、の化合物の類型が存在している。別の態様において、本発明は、不活性担体および式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者におけるFAAH媒介性疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に治療有効量の請求項1に記載の式Iの化合物、および薬学的に許容される担体を投与することを含む方法に関する。別の態様において、本発明は、かかる処置を必要とする患者に治療有効量の式Iの化合物、および薬学的に許容される担体を投与することを含む、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性神経病、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛症、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病から選択される疾患の処置方法に関する。別の態様において、本発明は、哺乳動物において過剰のFAAHと関連している生理学的障害の治療用の医薬の製造のための式Iによる化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を含むものであってもよく、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして存在するものであり得る。分子上の種々の置換基の性質によっては、さらなる不斉中心が存在することもあり得る。かかる不斉中心により、各々独立して2種類の光学異性体が得られ、考えられるすべての光学異性体およびジアステレオマーを混合物で、ならびに純粋なまたは一部精製された化合物が本発明の範囲に含まれることを意図する。本発明は、化合物のかかるあらゆる異性体形態を包含することを意図する。式Iは、好ましい立体化学のない類型の化合物の構造を示している。これらのジアステレオマーの独立した合成またはクロマトグラフィーによる分離は、当該技術分野で知られたようにして、本明細書に開示した方法論を適切に改良することによって行われ得る。その絶対立体化学は、必要であれば絶対配置が既知の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化した結晶性生成物または結晶性中間体のx線結晶学によって決定され得る。所望により、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的な方法分別結晶またはクロマトグラフィーなどによって個々のジアステレオマーに分離することにより行われ得る。カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、この方法は当該技術分野でよく知られている。あるいはまた、任意の化合物のエナンチオマーは、配置が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いた立体選択的合成により、当該技術分野でよく知られた方法によっても得られ得る。一般式Iの化合物において、原子は天然の同位体存在度を示すものであってもよく、又は1個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Iの化合物のすべての適切な同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素Hの異なる同位体形態としては、プロチウム1Hおよびジューテリウム2Hが挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減などがもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。一般式Iに含まれる同位体富化化合物は、過度の実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書におけるスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および/または中間体を用いて調製され得る。また、本発明は、1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に通常見られる原子量または質量数と異なる原子で置き換えられた式Iの化合物の薬学的に許容されるすべての異性体異型を含む。本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、水素2Hおよび3Hなど、炭素11C、13Cおよび14Cなど、窒素13Nおよび15Nなど、酸素15O、17Oおよび18Oなど、リン32Pなど、イオウ35Sなど、フッ素18Fなど、ヨウ素23Iおよび125Iなど、および塩素36Clなどの同位体が挙げられる。式Iの特定の同位体標識化合物例えば、放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウムすなわち、3Hおよびカーボン-14すなわち、14Cは、組み込みの容易性および容易な検出手段の観点でこの目的に特に有用である。ジューテリウムすなわち、2Hなどのより重い同位体で置き換えると代謝安定性が大きくなることにより、特定の治療上の利点例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減がもたらされることがあり得、したがって、一部の状況において好ましい場合があり得る。陽電子放出同位体11C、18F、15Oおよび13Nなどで置き換えることは、基質受容体の占有率を調べるための陽電子放射断層撮影PET試験に有用であり得る。式Iの同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られた慣用的な手法によって、または付随の本実施例に記載のものと同様の方法によって、先に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製され得る。本発明は、特に記載のない限り、以下の定義を用いて説明している。用語ハロゲンまたはハロとしては、F、CI、BrおよびIが挙げられる。用語アルキルは、表示した数の炭素原子を有する直鎖または分枝構造およびその組合せを意味する。したがって、例えば、C1~6アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、s-およびt-ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、1,1-ジメチルエチルが挙げられる。用語アルコキシは、表示した数の炭素原子を有する、直鎖、分枝または環状配置のアルコキシ基を意味する。例えば、C1~6アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。用語アルキルチオは、表示した数の炭素原子を有する、直鎖、分枝または環状配置のアルキルチオ基を意味する。例えば、C1~6アルキルチオとしては、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどが挙げられる。用語アルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、表示した数の炭素原子の直鎖または分枝構造およびその組合せを意味し、水素がさらなる炭素間二重結合で置き換えられていてもよい。例えば、C2~6アルケニルとしては、エテニル、プロペニル、1-メチルエテニル、ブテニルなどが挙げられる。用語アルキニルは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、表示した数の炭素原子の直鎖または分枝構造およびその組合せを意味する。例えば、C3~6アルキニルとしては、プロピニル、1-メチルエチニル、ブチニルなどが挙げられる。用語シクロアルキルは、表示した数の炭素原子の、直鎖または分枝構造と結合されていてもよい単環式、二環式または三環式の構造を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、2-エチル-1-ビシクロ[4.4.0]デシルなどが挙げられる。用語アリールは、単環式または二環式の芳香族環系と定義し、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。用語アラルキルは、上記に定義したアリール基がアルキル水素原子のうちの1つと置き換えられる、上記に定義した1~6個の炭素原子のアルキル基を意味し、例えば、ベンジルなどが挙げられる。用語アリールオキシは、酸素原子によって分子に結合された上記に定義したアリール基アリール-Oを意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。用語アラルコキシは、酸素原子によって分子に結合された上記に定義したアラルキル基アラルキル-Oを意味し、例えば、ベンジルオキシなどが挙げられる。用語アリールチオは、イオウ原子によって分子に結合された上記に定義したアリール基アリール-Sと定義し、例えば、チオフェノキシ、チオナフトキシなどが挙げられる。用語アロイルは、カルボニル基によって分子に結合された上記に定義したアリール基アリール-CO-を意味し、例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどが挙げられる。用語アロイルオキシは、酸素原子によって分子に結合された上記に定義したアロイル基アロイル-Oを意味し、例えば、ベンゾイルオキシまたはベンゾキシ、ナフトイルオキシなどが挙げられる。HET1、HET2、HET3、HET4などの用語HETは、O、SおよびNから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、場合により1~2個のオキソ基で置換されていてもよい5~10員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環と定義する。適用可能な場合は、Het基は、N-オキシドを包含すると定義されるものとする。好ましくは、HETは、O、SおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香族または非芳香族の単環式の環例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールなどであるか、またはHETは、O、SおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む9員もしくは10員の芳香族または部分芳香族の二環式の環例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリンquionoline、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジンなどである。また、HETとしては、以下のもの:ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニルが挙げられる。一態様において、HETは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾールから選択される。上記のすべての定義について、ある基に対する参照は各々、本明細書において参照されている場合は、同じ基に対する他のすべての参照と独立している。例えば、R1とR2の両方がHETである場合、HETの定義は互いに独立しており、R1とR2は異なるHET基例えば、フランとチオフェンであってもよい。FAAHを選択的に阻害できるという式Iの化合物の能力により、化合物は、さまざまな炎症性および非炎症性の疾患および病状の治療、予防または進行の逆転に有用となる。FAAHの酵素活性の阻害の恩恵を被るものであり得る疾患、障害、症候群および/または病状としては、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、鬱、アルコール依存症、嗜癖、自殺、パーキンソン病、ハンティントン病、卒中、嘔吐、流産、胚移植、内毒素性ショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化、癌、頭部の外傷性損傷、緑内障、および骨セメント移植症候群が挙げられる。FAAH活性の阻害の恩恵を被るものであり得る他の疾患、障害、症候群および/または病状としては、例えば、多発性硬化症、網膜炎、筋萎縮性側索硬化症、免疫不全ウイルス誘導性脳炎、注意欠陥過活動性障害、疼痛、侵害受容性疼痛、神経性の痛み、炎症性の痛み、非炎症性の痛み、有痛性出血性膀胱炎、肥満、高脂血症、代謝障害、摂食および絶食、食欲の変化、ストレス、記憶、加齢、高血圧、敗血症性ショック、心原性ショック、腸の炎症および運動性、過敏性腸症候群、結腸炎、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝虚血、心筋梗塞、脳の興奮毒性、発作、熱性痙攣、神経毒性、神経病、睡眠、睡眠導入、睡眠の持続、不眠、および炎症性の疾患が挙げられる。FAAH活性の阻害の恩恵を被るものであり得る神経系および精神的障害としては、例えば、疼痛、鬱、不安、全般性不安障害GAD、強迫性障害、ストレス、緊張性尿失禁、注意欠陥過活動性障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、筋痙縮、癲癇、ジスキネジー、発作性障害、時差ぼけ、および不眠が挙げられる。また、FAAH阻害薬は、さまざまな代謝系の症候群、疾患、障害および/または病状、例えば限定されないが、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化および動脈硬化の処置にも使用され得る。FAAH阻害薬は、さまざまな有痛性の症候群、疾患、障害および/または病状、例えば限定されないが、非炎症性の痛み、炎症性の痛み、末梢神経障害性の痛み、中枢性疼痛、求心路遮断痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容器の刺激、幻肢痛および一過性の急性の痛みを特徴とするものの処置に有用である。また、FAAH活性の阻害は、炎症が関与するさまざまな病状の処置にも使用され得る。このような病状としては限定されないが、関節炎関節リウマチ、肩の腱炎または滑液包炎、痛風性関節炎、およびリウマチ性多発筋痛など、器官特異的炎症性疾患甲状腺炎、肝炎、炎症性腸疾患など、喘息、他の自己免疫疾患多発性硬化症など、慢性閉塞性肺疾患COPD、アレルギー性鼻炎、ならびに心血管疾患が挙げられる。場合によっては、FAAH阻害薬は神経変性の予防または神経保護に有用である。また、FAAH活性が低いかまたは存在していない場合、その基質の1つであるアナンドアミドは、COX-2これは、アナンドアミドをプロスタミドに変換させるの基質としての機能を果たすことが示されているWeberらJLipid.Res.2004;45:757。特定のプロスタミドの濃度は、FAAH阻害薬の存在下で高値となり得る。特定のプロスタミドは眼内圧の低下および眼圧降下と関連している。したがって、一実施形態において、FAAH阻害薬は緑内障の処置に有用であり得る。一部の実施形態では、FAAH阻害薬は、EMDを処置するため、またはそのリスクを低減するために使用され得、EMDとしては、限定されないが、肥満、食欲障害、太り過ぎ、セルライト、I型およびII型の糖尿病、高血糖症、脂質異常症、脂肪性肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、シンドロームX、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症、食欲不振、過食症、神経性食欲不振、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、炎症性の障害もしくは病状、アルツハイマー病、クローン病、血管の炎症、炎症性腸障害、関節リウマチ、喘息、血栓症、または悪液質が挙げられる。他の実施形態では、FAAH阻害薬は、インスリン抵抗性症候群ならびに糖尿病すなわち、原発性本態性糖尿病I型糖尿病またはII型糖尿病などと続発性非本態性糖尿病の両方を処置するため、またはそのリスクを低減するために使用され得る。治療有効量のインビボFAAH阻害薬を含む組成物を投与すると、糖尿病の症状の重症度が低減されるか、または糖尿病の症状アテローム性動脈硬化、高血圧、高脂血症、脂肪肝、腎症、神経病、網膜症、足部潰瘍形成、もしくは白内障などの発現リスクが低下する。別の実施形態では、FAAH阻害薬は、食物依存行動、特に、過剰体重を引き起こしやすいもの、例えば、過食症、砂糖または脂肪に対する食欲、および非インスリン依存性糖尿病を処置するために使用され得る。一部の実施形態では、FAAH阻害薬は、EMDに苦しんでおり、また鬱病性障害または不安障害にも苦しんでいる被検者を処置するために使用され得る。好ましくは、被検者は、FAAH阻害薬組成物が投与される前に鬱病性障害または精神医学的障害と診断された被検者である。したがって、EMDと鬱病性障害または不安障害の両方に治療上有効な用量のFAAH阻害薬が被検者に投与される。好ましくは、処置対象の被検者はヒトである。しかしながら、方法は非ヒト哺乳動物を処置するためにも使用され得る。例えば米国特許第6,946,491号に記載のものなどのEMDの動物モデルが特に有用である。また、FAAH阻害薬組成物は、必ずしも医学的考慮のためでなく美容のために体重減少を望む個体の体重減少のためにも使用され得る。FAAH阻害薬組成物は、循環コレステロールレベルを低下させる薬物例えばスタチン、ナイアシン、フィブリン酸誘導体、または胆汁酸結合樹脂と併用して投与してもよい。また、FAAH阻害薬組成物は、減量薬例えばオリスタットまたは食欲抑制薬ジエチルプロピオン、マジンドール、オリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミンもしくはシブトラミンなどと併用して使用することもできる。用語処置するは、患者の疾患または病状の徴候および症状を軽減するために患者を処置することだけでなく、疾患または病状の発症を予防するため、あるいは疾患または病状の進行を抑制、遅滞もしくは逆転させるために無症候性の患者を予防的に処置することも包含する。用語~の処置に有効な量は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が得ようとしている生物学的または医学的応答が誘発される薬物または医薬用薬剤の量を意味することを意図する。また、用語は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が妨げようとしている生物学的または医学的事象の発生のリスクが抑制または低減される医薬用薬物の量も包含する。以下の略号は、表示した意味を有する:AIBN2.2’-アゾビスイソブチロニトリルB.P.過酸化ベンゾイルBnベンジルCC14四塩化炭素D-OCH23O-DASTジエチルアミンサルファートリフルオリドDCCジシクロヘキシルカルボジイミドDCI1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドDEADアゾジカルボン酸ジエチルDIBAL水素化ジイソブチルアルミニウムDMEエチレングリコールジメチルエーテルDMAP4-ジメチルアミノピリジンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEt3NトリエチルアミンLDAリチウムジイソプロピルアミドm-CPBAメタクロロ過安息香酸NBSN-ブロモスクシンイミドNSAID非ステロイド系抗炎症薬PCCクロロクロム酸ピリジニウムPDC二クロム酸ピリジニウムPhフェニル1,2-Ph1,2-ベンゼンジイルPyrピリジンジイルQn7-クロロキノリン-2-イルRS-CH2SCH2CH2Phr.t.室温rac.ラセミTHFテトラヒドロフランTHPテトラヒドロピラン-2-イルアルキル基の略号Me=メチルEt=エチルn-Pr=ノルマルプロピルi-Pr=イソプロピルn-Bu=ノルマルブチルi-Bu=イソブチルs-Bu=セカンダリーブチルt-Bu=ターシャリーブチルc-Pr=シクロプロピルc-Bu=シクロブチルc-Pen=シクロペンチルc-Hex=シクロヘキシル本明細書に記載の一部の化合物は1つ以上の不斉中心を含むものであり、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体が生じるものであり得る。本発明は、可能なかかるジアステレオマーならびにそのラセミ形態および分割された形態、エナンチオマー的に純粋な形態ならびにその薬学的に許容される塩を包含することを意図する。本明細書に記載の一部の化合物はオレフィン性二重結合を含むものであり、特に明示しない限り、EとZの両方の幾何異性体を含むことを意図する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、そして、薬学的に許容される担体を含んでもよく、他の治療用成分を含んでもよい。用語薬学的に許容される塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される無毒性の塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容される無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第1級、第2級および第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される無毒性の酸から調製され得る。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸塩酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸塩酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。以下の処置方法の論考において、式Iの化合物に対する参照は、薬学的に許容される塩も包含していることを意図していることは理解されよう。式Iの化合物の予防用または治療用の用量の範囲は、処置対象の病状の性質および重症度ならびに具体的な式Iの化合物およびその投与経路により異なる。また、さまざまな要素、例えば、個々の患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与期間、排出速度、薬物の併用および応答によっても異なる。一般に、約0.001mg~約100mg/kg哺乳動物体重、好ましくは、0.01mg~約10mg/kgの日用量である。他方において、場合によっては、これらの範囲外の投薬量を使用することが必要なこともあり得る。単一の投薬形態を作製するために担体物質と合わされ得る活性成分の量は、処置対象の宿主および具体的な投与様式に応じて異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される製剤には、約0.5mg~約5gの活性薬剤が、適切で都合のよい量の担体物質これは、全組成物の約5~約95パーセントの間で異なり得ると配合された状態で含有され得る。単位投薬形態には、一般的に約1mg~約2g、典型的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または1000mgの活性成分が含有される。FAAH媒介性疾患の処置のためには、式Iの化合物は、経口、局所、非経口、吸入スプレー剤または経直腸で、慣用的な無毒性の薬学的に許容される担体、アシュバンドおよびビヒクルを含めた単位投薬製剤にて投与され得る。非経口という用語は、本明細書で用いる場合、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入手法を包含する。温血動物例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの処置に加え、本発明の化合物はヒトの処置にも有効である。活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、液剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の粉末剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などであり得る。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい製剤を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種類以上の薬剤が含有され得る。錠剤には、活性成分が、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された状態で含有される。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど;造粒剤および崩壊剤例えばコーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させそれにより長期間にわたって持続作用をもたらすために既知の手法によってコーティングしてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が使用され得る。また、錠剤を、制御放出のための浸透圧式osmotic治療用錠剤を形成するために、米国特許第4,256,108号;同第4,166,452号;および同第4,265,874号に記載された手法によってコーティングしてもよい。また、経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示してもよくこの場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される、又は軟質ゼラチンカプセル剤として提示してもよいこの場合、活性成分は、水混和性溶媒プロピレングリコール、PEGおよびエタノールなど、または油性媒体例えばピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される。水性懸濁剤は、活性物質が水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり;分散化剤または湿潤剤は、天然に存在しているホスファチド例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。また、水性懸濁剤には、1種類以上の保存料例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、1種類以上の着色剤、1種類以上のフレーバー剤、および1種類以上の甘味剤スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどが含有され得る。油性懸濁剤は、活性成分を植物油例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油液状パラフィン中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤に、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有させてもよい。口当たりのよい経口製剤を得るために甘味剤上記のものなどおよびフレーバー剤を添加してもよい。このような組成物は、酸化防止剤アスコルビン酸などを添加することによって保存され得る。水を添加することによる水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉末剤および顆粒剤では、活性成分は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および1種類以上の保存料と混合された状態で提供される。好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記に挙げたものが例示される。また、さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。また、本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油例えば液状パラフィンまたはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在しているホスファチド例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル例えばソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。また、乳剤に、甘味剤およびフレーバー剤を含有させてもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。また、かかる医薬組成物に、粘滑剤、保存料ならびにフレーバー剤および着色剤を含有させてもよい。医薬組成物は、滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上記に記載した適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知技術に従って製剤化され得る。また、滅菌された注射用製剤は、非経口に許容される無毒性の希釈剤または溶媒での滅菌された注射用の液剤または懸濁剤例えば、1,3-ブタンジオールでの液剤であってもよい。中でも、使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの共溶媒を使用してもよい。また、滅菌された揮発油も溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の揮発油例えば合成モノ-またはジグリセリドが使用され得る。また、脂肪酸オレイン酸などは注射用剤の調製に有用性が見られる。また、式Iの化合物は、薬物の経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。このような組成物は、薬物を、周囲温度では固形であるが直腸温度では液状であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。局所使用のためには、式Iの化合物を含有するクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される本出願書類での解釈上、局所適用は、マウスウォッシュおよびうがい薬を含むものとする。局所用製剤は、一般的に、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存料系、およびエモリエント剤を含むものであり得る。アッセイ以下のアッセイにより、本発明の有用性が示される。酵素FAAH脂肪酸アミドヒドロラーゼに対する阻害効果を調べるため、本発明の化合物の薬理学的評価を行った。アッセイ開発を補助するため、ヒト、マウスおよびラットの完全長FAAHのための安定な細胞株を開発した。ヒトFAAHcDNA受託番号:NM_001441.1は、OrigeneRockville,MDから購入した。この完全長FAAHを哺乳動物発現ベクターpcDEF.neo内にサブクローニングしXbaIおよびEcoRI制限部位を使用、安定な細胞株の作製に使用した。構築物プライマー配列完全長齧歯類FAAH1CAAGGTACCGCCACCATGGTGCTGAGCGAAGTGTGG完全長マウスFAAH2CCGGAATTCTCAAGATGGCCGCTTTTCAGG完全長ラットFAAH3CCGGAATTCTCACGATGGCTGCTTTTGAGGマウス受託番号NM_010173およびラットFAAH受託番号NM_024132は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応RT-PCRによって脳cDNABDBiosciences,SanJose,CAから、それぞれ、プライマー1と2またはプライマー1と3表参照を用いて増幅させた。得られたPCR産物をpCR4TOPO内にライゲートし、DNA配列を確認した。完全長マウスFAAHを、哺乳動物発現ベクター、pcDEFneo内にサブクローニングしたEcoRIマウスまたはKpnIとEcoRIラットいずれかの制限部位を使用。チャイニーズハムスター卵巣細胞CHOを、製造業者のプロトコルAMAXAに従ってトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、細胞をトリプシン処理し、単独クローンを単離するために96ウェルプレート内のイスコフDMEM培地2mMのグルタミン,10ウシ胎児血清,1mg/mlのジェネテシンおよびHTSupplement0.1mMのヒポキサンチンナトリウム,0.016mMのチミジンを補給に移した。ジェネテシンでの選択後、個々のクローンを選択し、Ramaraoら2005のものを改良した全細胞蛍光アナンドアミドアッセイを用いてFAAH活性を評価した。組織培養培地の除去後、CellstripperMediatech,Inc.Manassas,VAを添加した後、細胞を取り出し、96ウェル黒色透明底アッセイプレートに移し、1,000rpmで3分間遠心分離し、培地を除去し、アッセイバッファー50mMのTrispH8.0,1mMのEDTA,0.1無脂肪酸BSAと置き換えた。反応は、蛍光基質AMCアラキドノイルアミドArachidonoylAmideCaymanChemical,AnnArbor,Michiganを1μΜまで添加することによって開始し、反応を室温で2時間進行させた。蛍光の放出をCytoFluorMultiplateReaderでモニタリングした。最も高いFAAH活性量を示す細胞を、FAAH阻害薬を用いる試験に選択した。ライセートおよびミクロソームの調製FAAHを発現するCHO細胞を用いて、粗製細胞ライセートまたはミクロソーム画分のいずれかを調製した。細胞を収集するため、組織培養培地をデカンテーションし、単層をCaMg無含有PBSで3回洗浄し、細胞を、無酵素解離培地MilliporeCorp,Billerica,MA中で15分後に回収した。細胞は、2000rpmで15分間遠心分離することによって回収し、細胞ペレットを、1mMのEDTAならびにプロテアーゼ阻害薬アプロチニン1mg/mlおよびロイペプチン100μΜを含む50mMのHEPESpH7.4に再懸濁させた。この懸濁液を4°Cで超音波処理し、12,000×g14,600rpm,SS34ローターで4°Cにて20分間遠心分離した後、細胞ライセートを回収し、細胞残屑、核、ペルオキシソーム、リソソームおよびミトコンドリアの粗製ペレットが形成された;上清みまたは細胞ライセートをFAAH酵素アッセイに使用した。場合によっては、細胞ライセートを、さらに27,000rpm100,000×gでSW28ローターにて4°Cで50分間遠心分離することにより、FAAH高含有ミクロソーム画分を調製した。FAAH高含有ミクロソームを含むペレットは、50mMのHEPESpH7.4、1mMのEDTAに再懸濁させ、任意の残留DNAを、物質を23ゲージ針に通すことによって剪断し、酵素の一定分量を使用まで-80°Cで保存した。FAAHアッセイ阻害活性を示すために、いくつかのアッセイが使用されている。酵素活性を、FAAHを用いて、アナンドアミド[エタノールアミン1-3H]の加水分解生成物エタノールアミン[3H]の測定に基づく放射酵素試験において示したAmericanRadiolabeledChemicals;1mCi/mlLifeSciences1995、56,1999-2005andJournalofPharmacologyandExperimentedTherapeutics1997、283,729-734、Analytical.Biochemistry2003、318,270-5。更に、7-アミノ4-メチルクマリンが放出されたときの蛍光の増大を追跡することによりλEX=355nm,λEM=460nmアラキドニル-7-アミノ-4-メチルクマリンアミドAAMCAの加水分解をモニタリングする常套的なアッセイを行った。Analytical.Biochemistry2005、343,143-51。アッセイは、記載のようにして調製した細胞ライセートもしくはミクロソーム画分のいずれかに対して、または全細胞形式で、蛍光基質AAMCACaymanchemical,AnnArbor,MIまたは3H-アナンドアミド[ETHANOLAMINE-1-3H]AmericanRadiolabeledChemicals;1mCi/mlのいずれかを用いて行われる。細胞ライセートまたはミクロソームでのアッセイは、黒色PerkinElmerOptiPlates-384Fにおいて、FAAH_CHO全細胞,細胞ライセートまたはミクロソームを各ウェルのアッセイバッファー50mMのリン酸塩,pH8.0,1mMのEDTA,200mMのKCl,0.2グリセロール,0.1無脂肪酸BSA中に添加した後、DMSOまたは化合物のいずれかを添加し、22~25°Cで15分間インキュベートすることにより行われる。AAMCA基質は、1μΜの終濃度が得られるように使用し、反応を室温で1~3時間進行させた。FAAH活性の尺度としての蛍光放出を、EnvisionplateReaderEx:360/40nM;Em:460/40nMでプレートの読取りを行うことによりモニタリングした。全細胞アッセイは、組織培養フラスコをCaMg無含有PBSで3回すすぎ洗浄し、無酵素解離培地中で10分間インキュベートし、卓上遠心機にて1,000rpmで5分間遠心分離した後に収集した細胞で行われる。細胞を、アッセイバッファー中に所望の細胞数で96ウェル形式では4×104細胞/アッセイ;384ウェル形式では1×104細胞/アッセイ再懸濁させ、記載のようにしてアッセイする。あるいはまた、アッセイは、1μΜアナンドアミド約50,000cpmの最終アッセイ濃度が得られるように冷アナンドアミドで希釈したアナンドアミド[エタノールアミン1-3H]10Ci/mmolの比活性を用いて行われる。酵素CHO細胞ライセート,脳または肝臓のホモジネートをアッセイバッファー50mMリン酸塩,pH8.0,1mMのEDTA,200mMのKCl,0.2グリセロール,0.1無脂肪酸BSA中で阻害薬とともに25°Cで30分間インキュベートする。2容量のクロロホルム:メタノール1:1の添加によって反応を終了させ、ボルテックスによって混合した。2000rpmで室温にて10分間の遠心分離工程後、放出された3H-エタノールアミドを含む水層を回収し、FAAHの酵素活性を反映する液体シンチレーションによって定量した。RamaraoM.K.らAfluorescence-basedassayforfattyacidamidehydrolasecompatiblewithhigh-throughputscreening.Anal.Biochem.343:143-512005WilsonS.J.らAhigh-throughput-compatibleassayfordeterminingtheactivityoffattyacidamidehydrolase.AnalBiochem.318:270-52003。各実施例を試験し、生物学的活性を示すことがわかった。具体的な実施例の結果を以下に示す。各実施例は、このアッセイにおいて10μΜ以下のIC50を有することがわかった。実施例本発明の化合物の調製本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例に示した手順またはその変形法に従い、容易に入手可能な出発物質、試薬を用いて、ならびに合成有機化学の技術分野の当業者によく知られたその慣用的な手順によって調製され得る。スキーム内の可変部の具体的な規定は、例示の目的で示したにすぎず、記載の手順を限定することを意図しない。一般スキームスキームAに、A7型の2,4,5-三置換オキサゾールの合成を示す。ブロモケトンA3またはA4をカルボキサミドとともに加熱して環化させると、A5型の2,4-二置換オキサゾールが得られる。5位の臭素化の後、クロスカップリングを行うとA7が得られる。A7がピペリジン基を有する場合X=NH、標準的なアルキル化、アシル化またはスルホニル化手順を用いて、窒素のさらなる置換を行ってもよい。スキームAスキームBに、最後に4位の置換を伴う三置換オキサゾールB5の別途合成経路を示す。チオエチルアミンB1をテトラヒドロピランまたはシクロヘキサンカルボン酸とカップリングさせると、アミドB2が得られる。B2をNCSで処理した後、塩化スズまたはTFAで処理すると、2,5-二置換オキサゾールB3が得られる。オキサゾールの4位を臭素化した後、鈴木カップリングを行うとB5型の生成物が得られる。スキームBスキームCに、最後に2位の置換を伴うC6型の三置換オキサゾールの別の合成様式を示す。α-ブロモケトンC1を、SN2型反応によってα-チオケトンC2に変換させた後、α-臭素化を行うと新たなブロモケトンC3が得られた。オキサゾールC4に対する環化は、ブロモケトンC3をホルムアミド中で加熱することにより行われる。C4の2位のリチウム化の後、塩素化を行うと塩化オキサゾールC5が得られる。最後に、C5とのクロスカップリングにより生成物C6が得られる。スキームC中間体A3.12-ブロモ-1-[5-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-2]エタノン工程A3.1-1:2-[6-1-エトキシエテニルピリジン-3-イル]プロパン-2-オールトリブチルl-エトキシエテニルスタンナン8.60ml,25.5mmolを、A15.0g,23.1mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.34g,1.16mmolの1,4-ジオキサン101ml中の室温撹拌混合物に添加した。混合物を120°Cで一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をEtOAcと水性飽和KFで希釈し、1時間激しく撹拌し、セライトに通して濾過した。2つの層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中5から40のEtOAcによって精製し、生成物を黄色味がかった油状物として得た。LC-MS:[MH]=208.1。工程A3.1-2:2-ブロモ-1-[5-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-2-イル]エタノンNBS2.92g,16.4mmolを、A23.40g,16.4mmolの、THF75mlと水5mlの混合物中の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中10から75のEtOAcによって精製した。LC-MS:[MH]=258.2.1HNMRCDC13,400MHzδ9.12d,J=2.0,Hz,1H、8.30dd,J=2.0,8.4Hz,1H、7.56d,J=8.4Hz,1H、4.51s,1H、4.43s,2H、1.58s,6H。中間体A6.12-{5-[5-ブロモ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}プロパン-2-オール工程A6.1-1:2-{5-[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}プロパン-2-オールテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド2.43g,18.8mmolとブロモケトンA32.43g,9.41mmolのDMPU18.8mL中の溶液を100°Cで7時間加熱した。反応液を冷却し、粗製物として使用した。LC-MS:[MH]=289.4。工程A6.1-2:2-{5-[5-ブロモ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}プロパン-2-オールNBS0.833g,4.68mmolを、B3-12.7g,9.36mmolのクロロホルム46.8ml中の室温に冷却した撹拌混合物に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。さらに200mgのNBSを添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。さらに100mgのNBSを添加し、反応液を室温でさらに1時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去し、残渣をシリカゲルによって精製ヘキサン中10から100のEtOAcした。得られた生成物にはまだ、相当な量のDMPUが含まれていた。逆相クロマトグラフィーでの2回目の精製C-18,H2O中10から90のMeCNにより、純粋な生成物が得られた。LC-MS:[MH]-369.4。1HNMRCDC13,400MHzδ9.10dd,J=0.8,2.0,Hz,1H、8.24dd,J=2.0,8.4Hz,1H、7.44dd,J=0.8,8.4Hz,1H、4.89s,1H、4.06td,J=3.2,12.0Hz,2H、3.55dt,J=2.8、11.8Hz,2H、3.10m,1H、2.07-1.93m,4H、1.57s,6H。実施例A7.12-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オールオキサゾール5-ブロミドA6.1172mg,0.467mmol、5-クロロピリジン-2-チオール136mg,0.934mmol、K3PO4297mmol,1.40mmol、N,N-ジメチルグリシン9.6mg,0.093mmolおよびCuI18mg,0.093mmolのDMF4.67mL中の混合物を145°Cで5時間加熱した。逆相HPLCC-18,H2O中35から95のMeCN0.05のTFAを含むによって精製し、生成物を得た。1HNMRCDC13,400MHzδ9.15bs,1H、8.39d,J=2.8Hz,1H、8.32d,J=8.4Hz,1H、7.54dd,J=3.0,8.4Hz,1H、7.42d,J=7.6Hz,1H、6.95d,J=8.4Hz,1H、4.84bs,1H、4.06td,J=3.6,8.4Hz,2H、3.57dt,J=3.2,11.6Hz,2H、3.17m,1H、2.10-1.97m,4H、1.55s,6H.HRMSES[M1]C21H23ClN3O3Sの計算値:432.1143,実測値:432.1141。中間体A6.24-{5-ブロモ-4-[4-メチルスルフィニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル工程A6.2-1:4-{4-[4-メチルスルファニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2-ブロモ-1-[4-メチルスルファニルフェニル]エタノン5g,19.15mmolと4-カルバモイルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル4.37g,19.15mmolをDMPU40.8mLに溶解させ、145°Cまで15分間加熱した。次いで、得られた溶液を室温まで冷却し、水性LiClと酢酸エチルに分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー300g,ヘキサン中20から80の酢酸エチル勾配を用いて精製し、1.8gの所望の生成物を黄色油状物として得た。LCMSM1=375.40工程A6.2-2:4-{5-ブロモ-4-[4-メチルスルファニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル4-{4-[4-メチルスルファニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル585mg,1.56mmolを、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン15.6mLに溶解させた。この撹拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド306mg,1.72mmolを固形物として少しずつ添加した。得られた溶液を25°Cで6時間撹拌した。次いで、この溶液をクロロホルムで希釈し、水性亜硫酸水素ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、680mgの所望の生成物を黄色油状物として得た。LCMSM1=453.40工程A6.2-3:4-{5-ブロモ-4-[4-メチルスルフィニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル4-{5-ブロモ-4-[4-メチルスルファニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル705mg,1.55mmolを、アルゴン雰囲気下で塩化メチレン15.5mLに溶解させた。この撹拌溶液に、塩化メチレン3.1mLに溶解させた3-クロロペルオキシ安息香酸383mg,1.55mLをシリンジによって添加した。得られた溶液を25°Cで1時間撹拌した。次いで、この溶液を塩化メチレン15mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで、続いて食塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、680mgの所望の生成物を無色の油状物として得た。LCMSM1=469.40実施例A7.134-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-4-[4-メチルスルフィニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル中間体6.2685mg,1.46mmol、5-クロロピリジン-2-チオール531mg,3.65mmol、および炭酸カリウム605mg,4.38mmolをNMP14.6mLに溶解させ、得られた溶液を密封チューブ内で85°Cまで16時間加熱した。次いで、この溶液を25°Cまで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水性塩化リチウムで洗浄し3回、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー100g,ヘキサン中25から100の酢酸エチル勾配を用いて精製し、658mgの所望の生成物を透明な油状物として得た。LCMSM1=534.5.1HNMRCDCl3:δ8.38d,J=2.1Hz,1H、8.21d,J=6.8Hz,2H、7.7d,J=6.8Hz,2H、7.54dd,J=8.5Hz,2.1Hz,1H、6.94d,J=8.5Hz,1H、4.15m,2H、3.1m,3H、2.73s,3H、2.15m,2H、1.95m,2H、1.51s,9H。実施例A7.154-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-4-[4-メチルスルフィニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピペリジニウムクロリド実施例A7.13850mg,1.59mmolを、アルゴン雰囲気下で塩化メチレン15.9mLに溶解させた。この撹拌溶液にジオキサン中の塩酸1.59mL,6.37mmol,4M溶液を滴下し、得られた溶液を25°Cで4時間撹拌した。次いで、この溶液を真空下で濃縮し、塩化メチレンで希釈し、2回の真空濃縮を行い、725mgの所望の生成物を白色固形物として得た。LCMSM1=434.4.1HNMRCDC13:δ8.38d,J=2.1Hz,1H、8.21d,J=6.8Hz,2H、7.7d,J=6.8Hz,2H、7.54dd,J=8.5Hz,2.1Hz,3H、6.94d,J=8.5Hz,1H、3.25m,2H、3.05m,1H、2.85m,2H、2.73s,3H、2.15m,2H、1.95m,2H。実施例A7.181-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-4-[4-メチルスルフィニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピペリジン-1-イルエタノン実施例A7.1525.0mg,0.053mmol、ヒューニッヒ塩基12.1μL,0.069mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド12.2mg,0.064mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール0.72mg,5.3μmolおよび酢酸4.5mg,0.074mmolを、DMF1.0mLに溶解させ、25°Cで16時間撹拌した。粗製混合物を酢酸エチルで希釈し、10硫酸一水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、水性塩化リチウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を酢酸エチル中で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、21mgの透明な油状物を得た。1HNMRCDC13:δ8.38d,J=2.1Hz,1H、8.21d,J=6.8Hz,2H、7.7d,J=6.8Hz,2H、7.54dd,J=8.5Hz,2.1Hz,1H、6.94d,J=8.5Hz,1H、4.15m,2H、3.1m,3H、2.73s,3H、2.18s,3H、2.15m,2H、1.95m,2H.LCMSM1=476.4。実施例A7.195-クロロ-2-{4-[4-メチルスルフィニルフェニル]-2-[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}スルファニルピリジン実施例A7.1525.0mg,0.053mmolとヒューニッヒ塩基11.7mg,0.090mmolを、アルゴン雰囲気下で塩化メチレン1.0mLに溶解させた。塩化メタンスルホニル9.1mg,0.080mmolをシリンジによって滴下し、得られた溶液を25°Cで4時間撹拌した。粗製混合物を真空下で濃縮し、粗製生成物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を酢酸エチル中で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、22.0mgの透明な油状物を得た。1HNMRCDC13:δ8.38d,J=2.1Hz,1H、8.21d,J=6.8Hz,2H、7.7d,J=6.8Hz,2H、7.54dd,J=8.5Hz,2.1Hz,1H、6.94d,J=8.5Hz,1H、4.15m,2H、3.1m,3H、2.83s,3H、2.73s,3H、2.15m,2H、1.95m,2H.LCMSM1=512.4。実施例A7.205-クロロ-2-{2-1-メチルピペリジン-4-イル-4-[4-メチルスルフィニルフェニル]-1,3-オキサゾール-5-イル}スルファニルピリジン実施例A7.1525,0mg,0.053mmolとナトリウムトリアセトキシボロヒドリド28.2mg,0.13mmolを、メタノールとジクロロエタンの2:1の溶液1.0mLに溶解させた。ホルムアルデヒド39.6μL,0.53mmol,37水溶液。得られた溶液を25°Cで16時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、10硫酸一水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を酢酸エチル中で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、14mgの透明な油状物を得た。1HNMRCDC13:δ8.38d,J=2.1Hz,1H、8.21d,J=6.8Hz,2H、7.7d,J=6.8Hz,2H、7.54dd,J=8.5Hz,2.1Hz,1H、6.94d,J=8.5Hz,1H、4.15m,2H、3.1m,3H、2.73s,3H、2.25s,3H、2.15m,2H、1.95m,2H.LCMSM1=448.4。中間体A7.29i4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-4-[4-メチルスルフィニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピペリジン-1-カルボン酸2-ブロモエチル実施例A7.15175mg,0.403mmolとヒューニッヒ塩基62.5mg,0.484mmolを、アルゴン雰囲気下で塩化メチレン4.03mLに溶解させた。この撹拌溶液に、シリンジによってカルボノクロリド酸2-ブロモエチル83mg,0.444mmolを滴下し、得られた溶液を25°Cで4時間撹拌した。次いで、この溶液を真空濃縮し、粗製生成物を逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を酢酸エチル中で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、189mgの透明な油状物を得た。LCMSM1=586.4実施例A7.294-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-4-[4-メチルスルフィニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピペリジン-1-カルボン酸2-ジメチルアミノエチル中間体A7.29i60.0mg,0.103mmol、炭酸セシウム33.4mg,0.103mmolおよびジメチルアミン205μL,0.410mmol,2Mメタノール溶液を、ジメチルホルムアミド1.05mLに溶解させた。得られた溶液を、密封チューブ内で加熱し、65°Cまで16時間加熱した。次いで、この溶液を酢酸エチルで希釈し、水性塩化リチウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を酢酸エチル中で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、43mgの透明な油状物を得た。1HNMRCDC13:δ8.38d,J=2.1Hz,1H、8.21d,J=6.8Hz,2H、7.7d,J=6.8Hz,2H、7.54dd,J=8.5Hz,2.1Hz,1H、6.94d,J=8.5Hz,1H、4.23t,J=5.8Hz,2H、4.15m,2H、3.1m,3H、2.73s,3H、2.6t,J=5.8Hz,2H、2.32s,6H、2.15m,2H、1.95m,2H.LCMSM1=549.5。中間体A6.34-[5-ブロモ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル工程A6.3-1:4-[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル4-ブロモアセチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.07g,3.49mmolとテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド0.95g,7.36mmolを、DMPU6.99mL中で150°Cにて4時間加熱混合した。LC-MSにより反応が終了したことが示され、生成物にBoc基がないことが示された。Et3N1.46mL,10.5molとBoc2O0.915g,4.19mmolを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応液を水とジクロロメタンで希釈した。2つの層を分離し、有機層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をH2O2回及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。組成物まだDMPUが含まれているを精製せずに使用した。LC-MS:[M1]=337.4。工程A6.3-2:4-[5-ブロモ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルBr20.181ml,3.51mmolを、反応体21.18g,3.51mmolのCHCl317.54ml中の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液をCH2C12で希釈し、H2O2回及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムヘキサン中0から50のEtOAcによって精製した。[MH]=415.3。中間体Α7.31i4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルブロミド中間体A6.3593mg,1.43mol、5-クロロピリジン-2-チオール249mg,1.71mmol、K3PO4758mmol,3.57mmol、N,N-ジメチルグリシン29mg,0.286mmolおよびCuI54mg,0.286mmolのDMF7.14mL中の混合物を145°Cで5時間加熱した。K3PO4以外の2回目の部分の試薬を添加し、反応を一晩継続した。反応液をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。残渣をISCOヘキサン中0から50のEtOAcによって精製した。[M1]=480.4。実施例A7.315-クロロ-2-{[4-ピペリジン-4-イル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-5-イル]スルファニル}ピリジンTFA1mL,12.98mmolを、上記の中間体A7.21334mg,0.696mmolのDCM10mL撹拌溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相HPLCによって精製した。1HNMRCDC13,400MHzδ9.46bs,1H、8.92bs,1H、8.35d,J=2.8Hz,1H、7.54dd,J=2.8,8.4Hz,1H、6.91d,J=8.4Hz,1H、4.02td、J=3.6,8.4Hz,2H、3.57dt,J=3.6,11.6Hz,3H、3.09-3.01m,3H、2.21-2.1.2m,2H、2.07-1.86m,8H.HRMSES[M1]C18H23ClN3O3Sの計算値:380.1194,実測値:380.1198。実施例A7.324-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピペリジン-1-カルボン酸メチル実施例A7.22塩酸塩の塩化物20mg,0.048mmolのクロロホルム320μl中の撹拌溶液に、飽和水性重炭酸ナトリウム160μlを添加した後、クロロギ酸メチル4.46μl,0.058mmolを添加した。2分後、有機層を除去し、溶媒を空気流下でエバポレートした。標題化合物を分取用HPLCによって単離した18mg,86。1HNMRCDCl3,400MHzδ8.36dd,J=0.73,2.56Hz,1H、7.51dd,J=2.56,8.42Hz,1H、6.81dd,J=0.73,8.42Hz,1H、4.02dt,J=3.48,11.54Hz,2H、3.68s,3H、3.51td,J=2.93,10.80Hz,2H、3.04-3.11m,1H、2.81-2.90m,4H、1.90-2.00m,5H、1.75-1.90m,2H、1.68m,2H.HRMS[M1]計算値:438.1249,測定値:438.1250。中間体B4.14-ブロモ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール工程B.4-1:N-{2-[4-クロロフェニルスルファニル]エチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド2-[4-クロロフェニルスルファニル]エタンアミド15.32g,82mmol,4-クロロチオフェノールと2-クロロエチルアミンから先に記載のようにして調製のDMF247ml中の溶液に、逐次、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸9.66g,74.2mmol、EDC15.65g,82mmolおよびHOAt2.021g,14.85mmolを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1NHCl、水性NaHCO3、3MLiClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーシリカ1kg,ヘキサン中50から100のEtOAcによって精製し、N-{2-[4-クロロフェニルスルファニル]エチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド18.25gを得た。MS:MH=300.1HNMR400MHz,CDC13δ:7.31d,J=9.9Hz,2H、7.26d,J=9.9Hz,2H、5.82brs,1H、4.40-3.96m,2H、3.46dt,J=7.0,7.0Hz,2H、3.45-3.36m,2H、3.05t,J=7.0Hz,2H、2.34-2.26m,1H、1.82-1.65m,4H。工程B4.1-2:5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾールN-{2-[4-クロロフェニルスルファニル]エチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド9.48g,31.6mmolのクロロベンゼン316ml溶液に、NCS8.44g,63.2mmolを分割して添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。TFA1.218ml,15.81mmolを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水性NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーシリカ330g×2,ヘキサン中0から50のEtOAcによって精製し、5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール7.45gを白色固形物として得た。MS:MH=296.1HNMR400MHz,CDC13δ:7.27d,J=10.3Hz,2H、7.26s,1H、7.17d,J=10.3Hz,2H、4.01dt,J=3.7,12.2Hz,2H、3.51td,J=3.7,12.2Hz,2H、3.10-3.00m,1H、2.04-1.85m,4H。工程B4.1-3:4-ブロモ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール5.21g,17.61mmolのDCM176ml中の溶液に、NBS3.45g,19.38mmolを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーシリカ330g,ヘキサン中5から30のEtOAcによって精製し、4-ブロモ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール6.16gを得た。MS:MH=376.1HNMR400MHz,CDC13δ;7.28d,J=8.4Hz,2H、7.22d,J=8.4Hz,2H、4.01dt,J=11.7Hz,3.6Hz,2H、3.50td,J=2.7,11.7Hz,2H、3.09-2.98m,1H、2.02-1.86m,4H。実施例B5.12-5-{5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オールB5540mg,1.44mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム083.0mg,0.0720mmol、および5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-{2-[トリメチルシリルオキシ]プロパン-2-イル}ピリジン438mg,1.73mmolのトルエン11.5mL中の混合物に、K2CO3の2.0M水溶液2.2mLを添加した。得られた混合物をマイクロ波中で160°Cにて1時間加熱した。このプロセスを、出発物質が消費されるまでもう3回繰り返した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、THF10.7mLに溶解させ、TBAF1.1mL,THF中1Mで室温にて1時間処理した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中5から70のEtOAcによって、続いて逆相HPLCC-18,H2O中20から90のMeCN0.05のTFAを含むによって精製し、最後にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中10から70のEtOAcによって精製し、標題化合物を透明な油状物として得た。生成物は、HC1塩形態に変換させると白色固形物になった。1HNMRCDC13,400MHzδ9.18dd,J=1.2,2.0,Hz,1H、8.33dd,J=2.0,8.4Hz,1H、7.42dd,J=1.2,8.4Hz,1H、7.29-7.238m,2H、7.16-7.13m,2H、4.85s,1H、4.06td,J=3.6,8.4Hz,2H、3.55dt,J=3.2、10.8Hz,2H、3.12m,1H、2.07-1.94m,4H、1.56s,6H.HRMSES[M1]C22H24ClN2O3Sの計算値;431.1191,実測値:431.1198。中間体B4.2トランス-4-{4-ブロモ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}シクロヘキシルメタノールシス-4-{4-ブロモ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}シクロヘキシルメタノール工程B4.2-1:4-{2-[4-クロロフェニルスルファニル]エチル}カルバモイルシクロヘキサンカルボン酸メチル2-[4-クロロフェニルスルファニル]エタンアミド12.2g,54.2mmolのDMF350ml溶液に、逐次、4-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸シス/トランス混合物、EDC11.4g,59.7mmolおよびHOAt1.48g,10.9mmolを室温で添加した後、Et3N17.39ml,125mmolを添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーヘプタン中0-70EtOAcによって精製し、生成物を得た。LCMS:MH=356.1。工程B4.2-2:4-{5-[4-クロロフェニルスルファニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}シクロヘキサンカルボン酸メチル工程B4.2-1の中間体10g,28.1mmolのクロロベンゼン150ml溶液に、NCS7.5g,56.2mmolを一気に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、TFA0.35ml、2.81mmolを添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水50mL×2、飽和dNaHCO350mLで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過した。次いで、TFA0.216ml,2.81mmolを濾液に添加し、溶媒を濃縮によって除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘプタン中0から60のEtOAcによって精製し、生成物を得た。LCMS:MH=352.1。工程B4.2-3:4-{4-ブロモ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}シクロヘキサンカルボン酸メチル4-{5-[4-クロロフェニルスルファニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}シクロヘキサンカルボン酸メチル3.762g,10.69mmolのDCM107ml溶液に、NBS2.093g,11.76mmolを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーシリカ330g,ヘキサン中0から25のEtOAcによって精製し、4-{4-ブロモ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}シクロヘキサンカルボン酸メチル3.5gを、トランス/シス異性体の約2:1の混合物として得た。LCMS:MH=430。工程B4.2-4:トランス-4-{4-ブロモ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}シクロヘキシルメタノールシス-4-{4-ブロモ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}シクロヘキシルメタノール水素化ホウ素ナトリウム105mg,2.79mmolを、メチルエステル200mg,0.464mmolと塩化カルシウム206mg,1.86mmolのエタノール4.64ml中の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。まだ少量の出発物質SMがあった。さらなる量のCaCl2とNaBH4を加えて室温で1時間撹拌した。水と食塩水を添加し、混合物をCH2C12で抽出した3回。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。LC-MS:[MH]=404.1.残渣をシリカによって精製ヘキサン中0から60のEtOAcし、2つの異性体を単離した。速いピーク:1HNMRCDC13,400MHzδ7.29-7.26m,2H、7.22-7.18m,2H、3.50d,J=6.4Hz,2H、3.07五重項,J=4.8Hz,1H、2.17-2.10m,2H、1.77-1.72m,2H、1.71-1.63m,3H、1.38-1.30m,2H。遅いピーク:1HNMRCDC13,400MHzδ7.30-7.27m,2H、7.22-7.17m,2H、3.60-3.40ABq,J=6.0Hz,2H、2.77-2.69m,1H、2.17-2.14m,2H、1.96-1.92m,2H、1.63-1.49m,3H、1.13-1.03m,2H。実施例B5.182-5-{5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-[シス-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシル]-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オールブロミド43.0mg,0.107mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-{2-[トリメチルシリルオキシ]プロパン-2-イル}ピリジン40.5mg,0.160mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム012.3mg,10.7μmolのトルエン2000μl中の混合物に、K2CO3267μl,0.534mmolを添加し、油浴中で120°Cにて12時間加熱した。反応液をCH2Cl2で希釈し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をTHF1mLに溶解させ、TBAF107μl,0.107mmolで1時間処理した。溶媒を除去し、残渣を逆相HPLCC-18,H20中20から80のMeCN0.05のTFAを含むによって精製し、生成物を白色固形物として得た。1HNMRCDC13,400MHzδ9.37s,1H、8.86-8.82m,1H、7.72d,J=8.8Hz,1H、7.31-7.27m,2H、7.22-7.19m,2H、4.24d,J=6.0Hz,1H、3.54d,J=6.0Hz,1H、2.87-2.78m,1H、2.27-2.20m,2H、2.00-1.96m,2H、1.71s,6H、1.70-1.43m,3H、1.26-1.09m,2H.HRMSES[M1]C24H28ClN2O3Sの計算値:459.1504,実測値:459.1498。中間体C5.12-クロロ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-4-[4-メチルスルフィニルフェニル]-1,3-オキサゾール工程C5.1-1:2-[4-クロロフェニルスルファニル]-1-[4-メチルスルファニルフェニル]エタノンナトリウムエトキシド13.32g,196mmolのエタノール1Lと2LのRBF中の撹拌混合物に、4-クロロチオフェノール26.0g,179mmolを添加した後、2-ブロモ-1-[4-メチルスルファニルフェニル]エタノン40g,163mmolを添加した。反応混合物をすべての固形物が溶解するまで加熱還流し、フリット入りのfritted漏斗に通して熱濾過し、次いで、ゆっくり室温まで放冷し、次いで、氷浴中で0°Cまで冷却させた。標題化合物を、濾過によってピンク色の針様結晶として単離した43.9g,87。LCMSM1=309.2。工程C5.1-2:2-ブロモ-2-[4-クロロフェニルスルファニル]-1-[4-メチルスルファニルフェニル]エタノン臭素7.68mL,149mmolを、上記の工程C5.1-1の生成物のクロロホルム450mL撹拌溶液に滴下した。30分後、さらなる臭素の一定分量0.731mL,14.2mmolを添加した。反応混合物を水性飽和重炭酸ナトリウム200mLで、続いて水性チオ硫酸ナトリウム1M,200mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。生成物を、ジクロロメタンとヘキサンからの再結晶によって黄色固形物として単離した50.7g,92。LCMSM1=389.2。工程C5.1-3:5-[4-クロロフェニルスルファニル]-4-[4-メチルスルファニルフェニル]-1,3-オキサゾール上記の工程C5.1-2の生成物50.7g,131mmolをホルムアミド155mL,3889mmolと合わせ、激しく撹拌しながら95°Cまで20分間加熱した。冷却したこの反応混合物をジクロロメタン150mLで希釈し、LiCl水溶液3M,100mLで3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所望の生成物13.2g,30をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中0から30のEtOAcで単離した。LCMSM1=334.2。工程C5.1-4:2-クロロ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-4-[4-メチルスルファニルフェニル]-1,3-オキサゾールn-ブチルリチウム18.91mL,2.5M,47.3mmolを、上記の工程C5.1-3の生成物13.15g,39.4mmolの乾燥THF200mL中の撹拌溶液に、窒素下で-78°Cにて滴下した。添加が終了したら、ヘキサクロロエタン18.65g,79mmolを一気に添加し、反応液を室温まで一晩で昇温させた。反応液をメタノールでクエンチし、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中0から20のEtOAcによって精製した。生成物を黄色固形物として単離した7.5g,52。LCMSM1=368.2。工程C5.1-5:2-クロロ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-4-[4-メチルスルフィニルフェニル]-1,3-オキサゾール上記の工程C5.1-4の生成物をジクロロメタン55mLに溶解させ、激しく撹拌した。m-クロロペルオキシ安息香酸1.25g,5.43mmolをジクロロメタン10mL溶液として滴下した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液50mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得た2.1g,100。LCMSM1-384.2。実施例C6.15-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-シクロヘキサ-1-エン-1-イル-4-[4-メチルスルフィニルフェニル]-1,3-オキサゾール中間体C5.1を、シクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸22.6mg,0.180mmol、水性炭酸ナトリウム0.180mL,2M,0.359mmol、および1,4-ジオキサン1.2mLとマイクロ波用槽内で合わせた。反応混合物を窒素で10分間脱気した後、トランス-ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム12.6mg,0.018mmolを添加した。反応混合物をマイクロ波によって150°Cで20分間加熱した。さらなるトランス-ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムの一定分量12.6mg,0.018mmolを添加し、反応混合物を、先のようにして再度加熱した。反応混合物をジクロロメタン10mLで希釈し、食塩水10mLで洗浄した。有機層をQuadrapure樹脂Sigma-Aldrichとともに一晩撹拌して過剰のパラジウムを除去した後、分取用逆相HPLCによって精製した。1HNMRCDC13,400MHzδ8.25d,J=8.3Hz,2H、7.68d,J=8.3Hz,2H、7.25d,J=8.45Hz,2H、7.16d,J=8.45Hz,2H、6.92m,1H、2.74s,3H、2.54m,2H、2.28m,2H、1.77m,2H、1.70m,2H.HRMS[M1]計算値:430.0697,測定値:430.0706。実施例C6.24-{5-[4-クロロフェニルスルファニル]-4-[4-メチルスルフィニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}シクロヘキサ-3-エン-1-オールこの生成物は、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エン-1-オールを用いて、実施例C6.1のようにして調製した。1HNMRDMSO-d,500MHzδ8.17d,J=8.53,2H、7.78d,J=8.53,2H、7.43d,J=8.60Hz,2H、7.27d,J=8.60,2H、6.76m,1H、3.84m,1H、2.76s,3H、2.63m,2H、2.12m,2H、1.85m,2H.HRMS[M1]計算値:446.0646,測定値:446.0669。"