"METおよびVEGFを二元的に調節する化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨癌、前立腺癌または前立腺癌と関連した骨癌を治療する方法。骨癌が造骨性転移である、請求項1に記載の方法。前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌CRPCである、請求項1、2に記載の方法。METおよびVEGFを二元的に調節する化合物が、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1から3に記載の方法。[式中:R1はハロであり;R2はハロであり;R3は、C1-C6アルキル、またはヘテロシクロアルキルで場合によって置換されたC1-C6アルキルであり;R4はC1-C6アルキルであり;QはCHまたはNである。]式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む医薬品組成物として投与される、請求項1から4に記載の方法。METおよびVEGFを二元的に調節する化合物が、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1から3に記載の方法。[式中:R1はハロであり;R2は場合によって置換されたフェニルであり;R3は、ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-C6アルキルであり;R4はC1-C6アルキルであり;QはCHまたはNである。]式IIの化合物が化合物3である、請求項6に記載の方法。式I、IIの化合物もしくは化合物3、またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む医薬品組成物として投与される、請求項1から7に記載の方法。式IまたはIIの化合物を含む医薬品製剤を、そのような治療を必要とする患者に投与すること含む、CRPCと関連した造骨性転移を治療する方法。治療有効量の式IまたはIIの化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、付随する非体系的な骨の異常堆積、骨格の破砕の増加、脊髄圧迫および造骨性転移の激しい骨痛を寛解する方法。aVEGFRの1種または複数の阻害薬;およびbMETの1種または複数の阻害薬を含む組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨癌、前立腺癌、前立腺癌と関連した骨癌を治療する方法。VEGFRの阻害薬が、アフリベルセプト、アパチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、BIBF-1120、ブリバニブ、セマキシニブ、セジラニブ、フルオシノロン、ラパチニブ、ラパチニブパゾパニブ、リニファニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、OTS-102、AE-941、パゾパニブ、アラシズマブペゴール、BMS-690514、ペガプタニブ、EYE-00l、ラムシルマブ、ラニビズマブ、リドホロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、VEGF-Trap-Eye、SU4312、イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、バタラニブ、LY294002、AEE-788、AG-028262、AVE-8062,BMS-387032,CEP-7055,CHIR-258,CP-547632,CP564959,E-7080,GW-654652、KRN-951、PKC-412、PTK-787、SUl1248、SU-5416、SU-6668、サリドマイド、ZD-6474、ZK-304709、CDP791、Enzastaurin、BIBF1120、BAY573952、BAY734506、IMC-1121B、CEP701、SU014813、SU10944、SU12662、OSI-930、およびBMS582664からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。。1種または複数の阻害薬が、ラニビズマブおよびベバシズマブから選択されるモノクローナル抗体阻害薬である、請求項11、12のいずれかに記載の方法。METの1種または複数の阻害薬が、1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-N-5-7-メトキシキノリン-4-イルオキシピリジン-2-イル-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドN-4-4-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド-2-フルオロフェノキシピリジン-2-イルモルホリン-4-カルボキサミドARQ197、MK2461、MK8033、PF04217903、PF2341066、JNJ38877605、MGCD265、BMS777607、E7050、AV299、L2G7、OA-5d5、AMG102、PHA665752、SU11274、SU11271、SU11606、ARQ197、MP470、Kirin、ゲルダナマイシン、SGX523、HPK-56、MetMAb、ANG-797、CGEN-241、Metro-F-1、ABT-869、AMG458、INCB28060、AM7、およびK252aからなる群から選択される、請求項11、12のいずれかに記載の方法。METの1種または複数の阻害薬が、AV299、L2G7、OA-5d5およびAMG102から選択される、モノクローナルHGF/SF:MET抗体またはHGF/SF:METモノクローナル抗体のフラグメントである、請求項11から14のいずれかに記載の方法。METの1種の阻害薬が、ヒトモノクローナルHGF/SF:MET抗体AMG102である、請求項11から15のいずれかに記載の方法。前立腺癌がCRPCである、請求項11から16のいずれかに記載の方法。骨癌が造骨性転移である、請求項11から17のいずれかに記載の方法。骨癌、前立腺癌または前立腺癌に関連した骨癌を治療する方法を対象とする本発明は、これらおよび他の必要性を満たす。本方法は、METおよびVEGFの両方を調節する治療有効量の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。一実施形態において、骨癌は造骨性転移である。さらなる実施形態において、前立腺癌はCRPCである。さらなる実施形態において、骨癌はCRPCに関連した造骨性転移である。一態様において、本発明は、METおよびVEGFを二元的に調節する治療有効量の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、造骨性転移、CRPCまたはCRPCに関連した造骨性転移を治療する方法を対象とする。この態様および他の態様の一実施形態において二元的に作用するMET/VEGF阻害薬は、証拠Aにおいて提供される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である。この態様および他の態様の一実施形態において、MET/VEGFの二元的に作用する阻害薬は式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である。[式中:R1はハロであり;R2はハロであり;R3は、C1-C6アルキル、またはヘテロシクロアルキルで場合によって置換されたC1-C6アルキルであり;R4はC1-C6アルキルであり;QはCHまたはNである。]別の実施形態において、式Iの化合物は、化合物1またはその薬学的に許容される塩である。化合物1は、N-4-{[6,7-ビスメチルオキシキノリン-4-イル]オキシ}フェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドとして既知である。国際公開第2005/030140号は、N-4-{[6,7-ビスメチルオキシキノリン-4-イル]オキシ}フェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド実施例12、37、38および48の合成を記載し、また、キナーゼのシグナル伝達を阻害、調節および/または調整する、この分子の治療活性を開示しているアッセイ、表4、エントリー289。実施例48は、国際公開第2005/030140号の段落[0353]にある。別の実施形態において、式Iの化合物は、化合物2またはその薬学的に許容される塩である。化合物2は、N-[3-フルオロ-4-{6-メチルオキシ-7-[3-モルホリン-4-イルプロピルオキシ]キノリン-4-イル}オキシフェニル]-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドとして既知である。国際公開第2005-030140号は、化合物I実施例25、30、36、42、43および44の合成を記載し、また、キナーゼのシグナル伝達を阻害、調節および/または調整する、この分子の治療活性を開示しているアッセイ、表4、エントリー312。化合物2は、約0.6ナノモル濃度nMのc-MetIC50値を有すると測定されている。国際出願PCT/US09/064341は、2008年11月13日に出願された米国仮出願第61/199,088号に対する優先権を請求し、化合物Iのスケールアップした合成を記載している。別の実施形態において、本発明は、式Iの化合物、または式Iの化合物のリンゴ酸塩、もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬製剤を、そのような治療を必要とする患者に投与すること含む、CRPCに関連した造骨性転移を治療する方法を提供する。別の実施形態において、二元のMET/VEGF阻害薬は式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩である。[式中:R1はハロであり;R2は、場合によって置換されたフェニルであり;R3は、ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-C6アルキルであり;R4はC1-C6アルキルであり;QはCHまたはNである。]別の実施形態において、式IIの化合物は、化合物3またはその薬学的に許容される塩である。化合物3は、国際公開第2005-030140号に開示され、これは、化合物3の合成を記載し、またキナーゼのシグナル伝達を阻害、調節および/または調整する、この分子の治療活性を開示している。化合物3は、実施例41206-207ページとして国際公開第2005-030140号の表1に具体的に開示されている。化合物1の生物学的活性は275ページの化合物137として表4に開示されている。別の実施形態において、本発明は、aVEGFRの1種または複数の阻害薬;およびbMETの1種または複数の阻害薬を含む組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨癌、前立腺癌、または前立腺癌に関連した骨癌を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、前立腺癌はCRPCである。他の実施形態において、骨癌は造骨性転移である。短縮形および定義以下の短縮形および用語は、示した意味を全体にわたって有する。記号-は単結合を意味し、=は二重結合を意味する。化学構造が描かれる、または記載される場合、明示的に示さなければ、炭素はすべて、4の価数に適合する水素置換を有すると見なされる。例えば、下記の模式図の左側の構造には9個の水素があることを意味する。9個の水素は、右側の構造には描かれている。時には、ある構造において特定の原子は、水素または置換特に定義された水素、例えば、-CH2CH2-としての水素を有するとして本文の式に記載されている。前述の記述法が、そうでなければ複雑な構造の記載を手短かつ簡単にするために化学分野で一般的であることは当業者によって理解されている。基Rが、例えば、式中のように、環系上に浮遊するように描かれる場合、他に定義されなければ、置換基Rは、環系の任意の原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、描かれた、黙示的な、または明示的に定義された水素の環原子の1個からの置き換えが想定されている。基Rが、例えば、式中のように縮合環系上に浮遊しているように描かれる場合、他に定義されなければ、置換基Rは、縮合環系の任意の原子上に存在してもよく、描かれた水素例えば、上式の-NH-、黙示的な水素例えば、上式において、水素は示されていないが存在すると理解される、または明示的に定義された水素例えば、上式の場合にはZは=CH-であるの、安定な構造が形成される限り、環原子の1個からの置き換えが想定されている。描かれた例において、R基は、縮合環系の五員または六員環のいずれに存在してもよい。上に描かれた式において、yが例えば2である場合、2個のRは、環系の任意の2個の原子上に存在してもよく、描かれた、黙示的な、または明示的に定義された水素の環上の置き換えが、重ねて想定されている。基Rが、例えば、式[式中、この例では、yは1を超えてもよい。]中のように、飽和炭素を含有する環系に存在するものとして描かれる場合、それぞれが環上の現に描かれた、黙示的な、または明示的に定義された水素の置き換えが想定され、他に定義されなければ、結果として得られた構造が安定である場合、2個のRは同一炭素上に存在してもよい。単純な例としては、Rがメチル基である場合;描かれた環環状炭素の炭素にジェミナルジメチルが存在することができる。別の例において、その炭素を含む同一の炭素上の2個のRが、環を形成してもよく、それにより例えば、式のように描かれた環を有するスピロ環式環スピロシクリル基構造を与える。ハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。本明細書において記載される各反応の収率は、理論収率の百分率として表される。本発明の目的の患者は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、他の生命体を含む。したがって、本方法はヒトの治療および畜産の用途の両方に適用できる。別の実施形態において、患者は哺乳動物であり、別の実施形態において、患者はヒトである。化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。薬学的に許容される塩が無毒であることは理解されている。適切な薬学的に許容される塩についての追加の情報は、参照によって本明細書に組み込まれるRemington’sPharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Easton,PA,1985,またはS.M.Berge,etal.,PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.,1977;66:1-19において見出すことができ、これらの両方が参照によって本明細書に組み込まれる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ならびに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタリンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4′-メチレンビス-3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、p-トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などの有機酸と共に形成されたものを含む。プロドラッグは、例えば、血液中での加水分解により、インビボで転換されて通常迅速に上式の親化合物を生じる化合物を指す。一般的な例には、カルボン酸部分を含む活性形を有する化合物のエステルおよびアミド形を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル例えば、約1から約6個の炭素を有するを含むがこれらに限定されない。許容されるエステルにはまた、シクロアルキエステルと、これに限られないがベンジルなどのアリールアルキルエステルが含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、第一級アミド、ならびに第二級および第三級アルキルアミド例えば、約1から約6個の炭素を有するを含むがこれらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来法に従い調製することができる。プロドラッグについての丹念な考察は、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol14oftheA.C.S.SymposiumSeries、およびBioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987に提供されており、これらは共にあらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。治療有効量は、患者に投与されたときに疾患の症候を寛解する、本発明の化合物の量である。治療有効量は、c-Metおよび/もしくはVEGFR2を調節するのに有効な、または癌を治療もしくは予防するのに有効な化合物単独の量または他の活性成分と組み合わせた化合物の量を含むことが意図されている。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重篤度、治療される患者の年齢などに応じて変動する。治療有効量は、その知識および本開示を考慮して当業者によって求めることができる。疾患、障害もしくは症候群を治療するまたはこれらの治療は、本明細書において使用される場合、i疾患、障害または症候群がヒトに生じることを予防すること、すなわち、疾患、障害もしくは症候群に曝されているまたは罹りやすくなっている可能性があるが、疾患、障害もしくは症候群の症候を未だ経験していないまたは示していない動物において、発症していない疾患、障害もしくは症候群の臨床症候を引き起こすことを予防すること;ii疾患、障害または症候群を阻止すること、すなわち、その発症を阻むこと;およびiii疾患、障害または症候群を緩和すること、すなわち、疾患、障害、または症候群の退行を引き起こすことを含む。当分野において公知のように、全身送達対局所送達、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および症状の重篤度の調節が必要である場合があり、日常的な経験によって確かめることができる。本発明の方法は、様々な種類の対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに適用し得ることが理解されるべきである。本明細書において使用される場合、本発明の化合物は、その薬学的に許容される誘導体を含む。複数形が化合物、塩などに使用される場合、これはまた単数の化合物、塩なども意味するように見なされる。用語組み合わせおよび併用治療は、本明細書において交換可能に使用される。用語組み合わせおよび併用治療は、本明細書において、少なくとも2種の活性な薬剤を含む単一製剤の投与、ならびに少なくとも2種の活性な薬剤またはその製剤の連続投与を指す。用語癌および癌性のは、本明細書において使用される場合、通常調節されない細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理的な症状を指す、または記載する。癌の例は、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽体および白血病を含むがこれらに限定されない。そのような癌のさらなる具体的な例は、扁平上皮癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸直腸癌を含む結腸癌、腎細胞癌を含む腎癌、および多形膠芽腫GBMを含む頭頸部癌、CRPCを含む前立腺癌および造骨性転移を含む骨癌を含む。VEGFR阻害薬は、インビトロ試験で、または他の手段によって示される受容体を阻害する化合物として定義される。VEGF阻害薬は以下の化合物および組成物を含む。アフリベルセプトAVE0005,AVE005,AVE0005;BayerHealthcare/SanofiAventisとしても知られている;アパチニブYN-968D1,YN968D1;Advenchen,Inc.としても知られている;アキシチニブAG-13736,AG-013736,Agouron/Pfizerとしても知られている;ベバシズマブAVASTIN,R435,R435,RG435;Genentechとしても知られている;BIBF-1120Vargatef、BoehringerIngelheimとしても知られている;ブリバニブBMS-582664,BMS-540215,IDDBCPl80722;Bristol-MyersSquibbCoとしても知られている;セマキシニブSU5416としても知られている;セジラニブRECENTIN,AZD-2171;AstraZenecapicとしても知られている;フルオシノロンMEDIDUR;ILUVIEN;AlimeraSciencesInc.としても知られている;リニファニブABT-869,HT-1080,RG-3635,RG3635;Hoffmann-LaRocheとしても知られている;ラパチニブパゾパニブTYKERBARMALA,GlaxoSmithKlineとしても知られている;ミドスタウリン4-Nベンゾイルスタウロスポリン,4-N-ベンゾイルスタウロスポリン;ベンゾイルスタウロスポリン、CGP41251、N-ベンゾイル-スタウロスポリン,PKC412,PKC412A;Novartisとしても知られている;モテサニブAMG-706;Amgen,Inc.としても知られている;OTS-102OncoTherapyScience,Inc.;AE-941Neovastat;AeternaLaboratoriesとしても知られている;パゾパニブGW-786034,VOTRIENT,ARMALA,786034,GW-786034B;GlaxoSmithKlineとしても知られている;アラシズマブペゴール、BMS-690514;ペガプタニブMacuverseMacugenとしても知られている;EYE-OOlOcuPhor;OSI;Eyetech/IOMEDNX-1838;ラムシルマブIMC-2C6,IMC-1121,IMC-1121B;ImCloneSystemsInc.としても知られている;ラニビズマブY0317,LUCENTIS,RG3645;Genentech,Inc.,Novartis,Incとしても知られている;リドホロリムスAP-23573,AP-573,Ariad573,deforolimus,MK-8669;Ariad/Merckamp;Coとしても知られている;ソラフェニブBAY-439006;IDDBCP150446,NEXAVAR,BAY-54-9085,BayerAG,OnyxPharmaceuticals,Inc.としても知られている;スニチニブsutene,PHA-290940AD,SU-010398,SU-Ol1248,SU-11248J,SU12662,SUTENT,SU-11248;SUGENInc./PfizerInc.,PharmaciaCorp.としても知られている;チボザニブKRN-951,AV-951,AVEOPharmaceuticalsIncとしても知られている;バンデタニブAZD6474,ZACTIMA,ZD6474;AstraZenecapicとしても知られている;VEGF-Trap-EyeBayer;SU4312TocrisBioscience;AEE-788NovartisとりわけAE-788およびNVP-AEE-788とも呼ばれる;AG-028262Pfizer;AVE-8062AjinomotoCo.andSanofi-aventis;BMS-387032SunesisandBristol-MyersSquibb;CEP-7055CephalonandSanofi-aventis;CHIR-258Chiron;CP-547632OSIPharmaceuticalsandPfizer;CP564959;E-7080EisaiCo.;GW-654652GlaxoSmithKline;KRN-951KirinBreweryCo.;PKC-412Novartis;PTK-787NovartisandSchering;SUl1248SugenandPfizerとりわけSU-11248、SU-Ol1248、SU-11248J、SUTENT登録商標、およびリンゴ酸スニチニブとも呼ばれる;SU-5416SugenandPfizer/PharmaciaとりわけCAS登録番号194413-586、セマキサニブ、204005-46-9とも呼ばれる;SU-6668SugenandTaihoとりわけCAS登録番号252916-29-3、SU-006668、およびTSU-68とも呼ばれる;サリドマイドCelgeneとりわけCAS登録番号50-35-1、Synovir,ThalidomidePharmionおよびThalomidとも呼ばれる;ZD-6474AstraZenecaとりわけCAS登録番号443913-73-3、ZactimaおよびAZD-6474とも呼ばれる;ZK-304709ScheringとりわけCDK阻害薬インジルビン誘導体、ZK-CDK、MTGIおよび多重標的腫瘍成長阻害薬とも呼ばれる、ならびに国際公開第00/234717号、国際公開第02/074742号、国際公開第02/100401号、国際公開第00/244148号、国際公開第02/096888号、国際公開第03/029223号、国際公開第02/092079号、および国際公開第02/094814号に記載されるインジルビン誘導体VEGF阻害薬を含む、他の密接に関連する化合物。VEGF阻害薬はまたCDP791,Enzastaurin,BoehringerIngelheimBIBF1120,BAY573952,BAY734506,IMC-1121B,CEP701,SU014813,SU10944,SU12662,OSI-930およびBMS582664ならびに密接に関連するVEGF阻害薬を含む。VEGFまたはVEGFRに直接作用する前述の阻害薬に加えて、以下の阻害薬は抗脈管原性特性を有する:ZD-6126AstraZenecaおよびAngiogeneとりわけCAS登録番号219923-05-4、N-アセチルコルチノールホスファート、ANG-453、AZD-6126、ZD-6126誘導体およびZM-445526ならびにANG-400系列の他の阻害薬などの密接に関連するVEGF阻害薬;イマチニブNovartisとりわけCAS登録番号152459-95-5および220127-57-1、グリベック、グリーベック、STI-571およびCGP-57148、ならびに密接に関連するVEGF阻害薬;RAD-001NovartisとりわけCAS登録番号159351-69-6、RAD-001、SDZ-RAD、Certican、およびエベロリムスとも呼ばれるならびに密接に関連するVEGF阻害薬;ならびにBMS-354825Bristol-MyersSquibbとりわけCAS登録番号302962-49-8、Src/Ablキナーゼ阻害薬、およびダサチニブならびに密接に関連するVEGF阻害薬。またこの点で本発明においてCCI-779,17-AAG,DMXAA,CI-1040およびCI-1033は有用である。また、以下はVEGF阻害薬である:a米国特許出願公開第2003/0125339号に記載されている化合物;b米国特許出願公開第2003/0125339号または米国特許出願公開第2003/0225106号に記載されている置換アルキルアミン誘導体;c置換オメガ-カルボキシアリールジフェニル尿素または国際公開第00/42012号、国際公開第00/41698号、米国特許出願公開第2005/0038080A1号、米国特許出願公開第2003/0125359A1号、米国特許出願公開第2002/0165394Al号、米国特許出願公開第2001/003447A1号、米国特許出願公開第2001/0016659A1号、および米国特許出願公開第2002/013774A1号に記載されているその誘導体;およびdアニリノフタラジンまたはプロテインキナーゼドメインとの結合およびVEGFRlおよびVEGFR2の阻害を含む、複数の受容体チロシンキナーゼの活性に結合し阻害するその誘導体。VEGF阻害薬の特定、下記のさらなるである、1モテサニブ;2ネクサバール;3AZD-2171;4AG-13736;5アバスチン;6PTK/ZK;および7SUTENT.ネクサバール登録商標とりわけBAY43-9006、ソラフェニブ、CAS登録番号284461-73-0、rafキナーゼ阻害薬、ソラフェニブ類似体、およびIDDBCP150446としても知られているは、置換オメガカルボキシジフェニル尿素であり、ネクサバール登録商標、その構造および特性、それを製造し使用する方法、および他の関連する分子に特に関係する、米国特許出願公開第2003/0125359A1号、国際公開第03/047523A2号、およびWilhelmetal,CurrentPharmaceuticalDesign,8:2255-22572002,に記載されているように、RAF-I活性化を阻害し、MEK-IおよびERK-IのRAF-I依存性リン酸化をそれによって減少させる。様々な誘導体が製造されている。これらの中には、米国特許出願公開第2005/0038080A1号および国際公開第2005/009961号に、特にこれらおよび他の薬学的に活性なジフェニル尿素化合物に関して記載された、フッ素化誘導体がある。PTK/ZKは、腫瘍血管新生およびリンパ管新生を遮断すると言われる多重VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害薬であるバタラニブとしても知られている。その化学名は、N-4-クロロフェニル-4-ピリジン-4-イルメチルフタラジン-1-アミンである。それは、CAS登録番号212141-54-3および212142-18-2、PTK787,PTK787/ZK,PTK-787/ZK-222584,PTK787/ZK222584,ZK-22584,VEGF-TKI,VEGF-RKI,PTK-787A,DE-00268,CGP-79787,CGP-79787D,バタラニブおよびZK-222584としても知られている。Thomas,A.,etal.,J.ofClin.Oncology,2318:4162-41712005;米国特許出願公開第2005/0118600A1号を参照のこと。これらは、PTK/ZKおよび関連化合物の、その全体が、特に構造、合成、特性および使用に関して参照によって本明細書に組み込まれる。Sutent登録商標は、化学名5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロインドール-3Z-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸[2-ジエチルアミノエチル]アミドを有する小分子の受容体チロシンキナーゼ阻害薬である。Sutent登録商標は、リンゴ酸スニチニブ、SUl1248、SU-11248、SU-Ol1248およびSU-11248Jとしても知られ、抗脈管形成および抗腫瘍活性を有すると報告されている。Mendel,D.,etal.,ClinicalCancerResearch,9:327-3372003;Schlessinger,J.,TheScientist,197:172005を参照のこと。これらは、その全体が、Sutent登録商標および関連化合物の、特に構造、合成、特性および使用に関して参照によって本明細書に組み込まれる。アバスチン登録商標は、ベバシズマブとしても知られ、VEGFに結合し阻害するVEGFに対する組み換えヒト化抗体である。モテサニブAMG706は、Kit,Ret,PDGF、およびVEGFシグナル伝達経路と干渉する多重キナーゼ阻害薬であり、米国特許第6,995,162号において記載されている。これは、その全体が、特にモテサニブ、その構造および特性、それを製造および使用する方法、ならびに他の関連化合物に関係する部分が、参照によって本明細書に組み込まれる。その化学名は、N-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-lH-インドール-6-イル-2-[4-ピリジニルメチルアミノ-3-ピリジンカルボキサミドである。本明細書において使用される場合、モテサニブという用語は、本明細書において他に設定されない限り、薬学的に許容される塩、特に二リン酸塩を含む。HGF/SF:MET阻害薬は、インビトロ試験でまたは他の手段によって示されるように、HGF/SFとMETとの間の結合に干渉する、またはそうでなければMETのキナーゼ活性を遮断する、任意の小分子すなわち、約1000未満の分子量を有する化合物または高分子すなわち、抗体または抗原結合性フラグメントなどのタンパク質として定義される。以下は、本発明において企図される特定のMET阻害薬である。Amgen化合物21-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-N-5-7-メトキシキノリン-4-イルオキシピリジン-2-イル-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2、3-ジヒドロ-lH-ピラゾール-4-カルボキサミドは、選択的MET阻害薬であり、国際公開第2006/116713号に記載されている。これは、その全体が、特に、その構造および特性、それらを製造および使用する方法、および薬学的に許容される塩を含む他の関連化合物に関連するAmgen化合物2に関係する部分において、参照によって本明細書に組み込まれる。Amgen化合物3N-4-4-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド-2-フルオロフェノキシピリジン-2-イルモルホリン-4-カルボキサミドは、国際公開第2006/116713号、特に、Amgen化合物3、その構造および特性、製造および使用方法に関係のある部分に記載されているような選択的なMET阻害薬である。経口投与および密接に関連するMET阻害薬のための製剤を含むPF-2341066Pfizer;経口投与および密接に関連するMET阻害薬のための製剤を含むPF04217903Pfizer;経口投与および密接に関連するc-Met阻害薬のための製剤を含むARQ197ArQule;経口投与および密接に関連するc-Met阻害薬のための製剤を含むMK2461Merck;経口投与および密接に関連するc-Met阻害薬のための製剤を含むMK8O33Merck;経口投与および密接に関連するc-Met阻害薬のための製剤を含むARQ197ArQule;経口投与および密接に関連するMET阻害薬のための製剤を含むMGCD265Methylgene;経口投与および密接に関連するMET阻害薬のための製剤を含むJNJ38877605JohnsonJohnson;経口投与および密接に関連するMET阻害薬のための製剤を含むBMS777607BristolMyersSquibb;経口投与および密接に関連するMET阻害薬のための製剤を含むE7050Eisai;経口投与および密接に関連するMET阻害薬のためのMP-470SuperGenを含む製剤;米国特許出願公開第2004/0242603号にクレームされている化合物XN-[4-6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ-3-フルオロフェニル]-N-フェニルアセチルチオ尿素phenylactylthiourea。化合物Xは、薬学的に許容される塩、ならびに経口投与および密接に関連するMET阻害薬のための製剤;経口投与および密接に関連するMET阻害薬のための製剤を含む、OA-5d5GenentechとりわけOneArmed5d5,5d5,MetMab,PRO143966とも呼ばれるを含む。OA-5d5は、米国特許出願公開2007/0092520に記載されているヒト化抗MET抗体である。HGF/SF阻害薬は、インビトロ試験でまたは他の手段によって示されるように、HGF/SFと結合し中和することによって、HGF/SFとMETとの間で結合することを妨害する小分子または高分子として定義される。抗HGF/SF抗体は、AMG102またはL2G7Takeda-GalaxyBiotechなどのように、インビトロ試験でまたは他の手段によって示されるように、HGF/SFと結合し中和することによって、HGF/SFとMETとの間で結合することを妨害する抗体またはそのフラグメントとして定義される。1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-N-5-7-メトキシキノリン-4-イルオキシピリジン-2-イル-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドAmgen化合物2、N-4-4-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド-2-フルオロフェノキシピリジン-2-イルモルホリン-4-カルボキサミドAmgen化合物3、ARQ197,MK2461,MK8033,PF04217903,PF2341066,JNJ38877605,MGCD265,BMS777607,AMG458,INCB28060,AM7,andE7050。また、AV299、L2G7、OA-5d5、AMG102、または米国特許第5,646,036号および米国特許第5,686,292号に記載されているものなどの、モノクローナル肝細胞増殖因子/散乱係数HGF/SF:MET抗体およびHGF/SFのフラグメント:METモノクローナル抗体との組み合わせも含まれる。また、米国特許出願公開第2005/0118643号、国際公開第2005/017107号、米国特許出願公開第2007/0092520号、国際公開第2005/107800号、国際公開第2007/115049号、ならびに米国特許第7,494,650号および米国特許第7,220,410号に記載されているものなどの、ヒト化または十分なヒトHGF/SF:cMet抗体との組み合わせも含まれている。現在まで、いくつかの可能なMET阻害薬が、サイレンシング、またはMET発現の減少、もしくはMET活性の低下のいずれかの意図を持って開発されている。例えば、PHA665752Pfizer,Inc.,SUI1274Sugen,Inc.,SUI1271Sugen,Inc.,SUI1606Sugen,Inc.,ARQ197ArQuleArqule,Inc.,MP470Supergen,Inc.,Kirin,Geldanamycins,SGX523SGX,Inc.,HPK-56Supergen,Inc.,AMGI02Amgen,Inc.,MetMAbGenentech,Inc.,ANG-797AngionBiomedicaCorp.,CGEN-241CompugenLTD.,Metro-F-1DompeS.p.A.,ABT-869AbbottLaboratoriesおよびK252aはすべて、現在製造されているMET阻害薬である。実施形態一実施形態において、式Iの化合物は、式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩である。[式中:R1はハロであり;R2はハロであり;R3は、C1-C6アルキル、またはヘテロシクロアルキルで場合によって置換されたC1-C6アルキルであり;QはCHまたはNである。]別の実施形態において、式Iの化合物は、式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩である。[式中:R1はハロであり;R2はハロであり;R3は、C1-C6アルキル、またはヘテロシクロアルキルで場合によって置換されたC1-C6アルキルである。]別の実施形態において、式Iの化合物は化合物1である。別の実施形態において、式Iの化合物は化合物2である。一実施形態において、式IIの化合物は、式IIaの化合物またはその薬学的に許容される塩である。[式中:QはCHまたはNであり;R1はハロであり;R2はフェニルであり;R3は、ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-C6アルキルである。]別の実施形態において、式IIの化合物は、式IIbの化合物またはその薬学的に許容される塩である。[式中:R1はハロであり;R2はフェニルであり;R3は、ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-C6アルキルである。]別の実施形態において、式IIの化合物は化合物3である。他の実施形態において、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIbの化合物、化合物1、化合物2、もしくは化合物3、またはその薬学的に許容される塩は、医薬品組成物は、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIbの化合物、化合物1、化合物2、または化合物3、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬品組成物として投与される。本明細書に記載される、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIbの化合物、化合物1、化合物2、または化合物3は、記述された化合物ならびに個々の異性体と異性体の混合物を共に含む。各事例において、式Iの化合物は、記述された化合物および任意の個々の異性体またはその異性体の混合物の薬学的に許容される塩、水和物および/または溶媒和物を含む。他の実施形態において、式Iの化合物はリンゴ酸塩としての化合物1である。化合物1のリンゴ酸塩は、国際出願PCT/US2010/021194および61/325095に開示されている。他の実施形態において、式Iの化合物は、結晶性水和物形態としての化合物2である。結晶性水和物形態は61/313192に開示されており、その全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。他の実施形態において、式IIの化合物は化合物である。別の実施形態において、本発明は、本明細書において開示される実施形態のいずれかの、治療有効量の式IまたはIIの化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、造骨性転移の症候を寛解する方法を対象とする。一態様において、本発明は、aVEGFおよびVEGFRの少なくとも1つの1種または複数の阻害薬;およびbMETの1種または複数の阻害薬を含む組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨癌、前立腺癌、または前立腺癌に関連した骨癌を治療する方法を提供する。この態様の一実施形態において、VEGFおよびVEGFRの少なくとも1つの阻害薬は、以下からなる群から選択される:アフリベルセプト、アパチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、BIBF-1120、ブリバニブ、セマキシニブ、セジラニブ、フルオシノロン、ラパチニブ、ラパチニブパゾパニブ、リニファニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、OTS-102、AE-941、パゾパニブ、アラシズマブペゴール、BMS-690514、ペガプタニブ、EYE-00l、ラムシルマブ、ラニビズマブ、リドホロリムス、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、VEGF-Trap-Eye、SU4312、イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、バタラニブ、LY294002、AEE-788、AG-028262、AVE-8062,BMS-387032,CEP-7055,CHIR-258,CP-547632,CP-564959,E-7080,GW-654652、KRN-951、PKC-412、PTK-787、SUl1248、SU-5416、SU-6668、サリドマイド、ZD-6474、ZK-304709、CDP791、Enzastaurin、BIBF1120、BAY573952、BAY734506、IMC-1121B、CEP701、SU014813、SU10944、SU12662、OSI-930、およびBMS582664。さらなる実施形態において、阻害薬は、ラニビズマブおよびベバシズマブから選択されたモノクローナル抗体阻害薬である。一実施形態において、METの阻害薬は、1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-N-5-7-メトキシキノリン-4-イルオキシピリジン-2-イル-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドN-4-4-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド-2-フルオロフェノキシピリジン-2-イルモルホリン-4-カルボキサミドARQ197、MK2461、MK8033、PF04217903、PF2341066、JNJ38877605、MGCD265、BMS777607、E7050、AV299、L2G7、OA-5d5、AMG102、PHA665752、SU11274、SU11271、SU11606、ARQ197、MP470、Kirin、ゲルダナマイシン、SGX523、HPK-56、MetMAb、ANG-797、CGEN-241、Metro-F-1、ABT-869、AMG458、INCB28060、AM7、およびK252aからなる群から選択される。さらなる実施形態において、METの阻害薬は、AV299、L2G7、OA-5d5およびAMG102から選択される、モノクローナルHGF/SF:MET抗体またはHGF/SF:METモノクローナル抗体のフラグメントである。なおさらなる実施形態において、METの阻害薬は、ヒトモノクローナルHGF/SF:MET抗体AMG102である。別の実施形態において、前立腺癌はCRPCである。別の実施形態において、骨癌は造骨性転移である。投与純粋な形態、または好適な医薬品組成物の、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIbの化合物、化合物1、化合物2、もしくは化合物3、またはその薬学的に許容される塩の投与は、類似した有用性を果たすための投与または薬剤の容認された様式のいずれかによって実行することができる。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口静脈内、筋肉内または皮下、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内intracistemallyまたは直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、または液体投薬形態、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチン投薬カプセル剤または錠剤であってもよい、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなどであり、特に、正確な投薬量を簡単に投与するのに適切な単位剤形の形であってよい。本組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤、活性薬剤としての式IまたはIIの化合物を含有し、さらに、担体およびアジュバントなどを含有してよい。アジュバントには、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、香料、乳化剤および分散剤が含まれる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより担保することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むこともまた望ましい。注射可能な医薬品形態の長時間吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによりもたらすことができる。所望の場合、式Iの化合物の医薬品組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質を含有してもよい。組成物の選択は、薬物投与様式例えば、経口投与には、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の製剤、および薬剤物質の生物学的利用能などの様々な因子に依存する。最近、表面積の増加、すなわち粒径の減少によって生物学的利用能を増加させることができるという原理に基づいて、医薬品製剤が、生物学的利用能に劣る薬物に対して特に開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が高分子の架橋マトリックスに担持された10から1000nmの範囲の大きさの粒子を有する医薬品製剤を記載している。米国特許第5,145,684号は、薬剤物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子400nmの平均粒径に粉砕し、次いで液状媒体中に分散させて、著しく高い生物学的利用能を示す医薬品製剤を得る医薬品製剤の製造を記載している。非経口的注射に適切な組成物は、生理学的に許容される水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌した注射用溶液または分散液に再構成される滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等、適切なそれらの混合物、植物性油オリーブ油など、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどの被覆剤の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。特定の一投与経路は、治療される疾患状態の重症度に応じて調節され得る好都合な日々の投与レジメンを使用する経口投与である。経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも1種の常套的な不活性賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、またはa充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b結合剤、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアゴム、c湿潤剤、例えばグリセリン、d崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、e溶解遅延剤、例えばパラフィン、f吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、g湿潤剤、例えばセチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等、h吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト、およびi滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、剤形がまた緩衝剤を含んでもよい。上記の固体剤形は、被覆およびシェル、例えば腸溶コーティング、および当業界で周知の他のものを用いて調製することができる。これは鎮静剤を含んでよく、また、腸管の特定の部分で活性化合物複数可を遅延方式で放出するような組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質およびロウである。活性化合物は、好適であるならば、1種または複数の上述の賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態にすることができる。経口投与のための液状剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような剤形は、例えば式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、および任意選択の医薬品アジュバントを、担体、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノール等;可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド;油、特に綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル;またはこれらの物質の混合物に溶解または分散することにより調製され、それによって溶液または分散液を形成する。活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、またはこれらの物質の混合物等を含んでいてもよい。直腸投与のための組成物は、例えば、常温で固体であるが、体温では液状であり、それによって適切な体腔で溶融し、そこで活性成分を放出する、例えば適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウと式I、Ia、Ib、II、IIa、IIbの化合物、化合物1、化合物2または化合物3を混合することにより調製可能な坐剤である。式I、Ia、Ib、II、IIa、IIbの化合物、化合物1、化合物2または化合物3の局所投与のための剤形には、軟膏剤、散剤、スプレー剤、および吸入剤が含まれる。活性成分は、生理学的に許容される担体、および必要な場合は任意の防腐剤、緩衝剤または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼製剤、眼軟膏剤、散剤および溶液もまた本開示の範囲内に入ることが企図されている。圧縮ガスを用いて式I、Ia、Ib、II、IIa、IIbの化合物、化合物1、化合物2または化合物3をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。一般に、意図される投与様式に応じて、薬学的に許容される組成物は、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIbの化合物、化合物1、化合物2もしくは化合物3、またはその薬学的に許容される塩を約1重量から約99重量、適切な医薬品賦形剤を99重量から1重量含む。一例においては、本組成物は、本明細書において開示される化合物またはその薬学的に許容される塩が約5重量から約75重量の間であり、残りが適切な医薬品賦形剤である。そのような剤形を調製するための実際の方法は、当業者には公知、または明らかであり、例えばRemington’sPharmaceuticalSciences、18版、MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1990を参照のこと。投与される組成物は、いずれにしても、本開示の教示に従う疾患状態の治療のために治療有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、ならびに患者が受けている治療を含む様々な因子に応じて変化する、治療有効量で投与される。本発明の式I、式Ia、Ib、化合物1または化合物2は、1日当たり約0.1から約1,000mgの範囲の投薬量レベルで患者に投与することができる。約70キログラムの体重の正常なヒトの成人の場合、例えば投薬量は、1日体重1キログラム当たり約0.01から約100mgの範囲とされる。しかし、使用される特定の投薬量は、変動し得る。例えば、投薬量は、患者の必要性、治療される症状の重症度、および使用される化合物の薬理活性を含む多くの因子に依存し得る。特定の患者のための最適量の決定法は、当業者にはよく知られている。他の実施形態において、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIbの化合物、化合物1、化合物2または化合物3は、他の癌治療と同時に患者に投与することができる。そのような治療は、とりわけ他の癌化学療法薬、ホルモン補充療法、放射線療法、または免疫療法を含む。他の治療の選択は、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、ならびに患者が受けている治療を含む多くの因子に依存する。化合物1の調製N-4-{[6,7-ビスメチルオキシキノリン-4-イル]オキシ}フェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドおよびそのL-リンゴ酸塩の調製N-4-[6,7-ビスメチルオキシキノリン-4-イル]オキシ}フェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドおよびそのL-リンゴ酸塩の調製に使用する合成経路は、スキーム1に描かれている。スキーム14-クロロ-6,7-ジメトキシ-キノリンの調製反応器に6,7-ジメトキシ-キノリン-4-オール10.0kgおよびアセトニトリル64.0Lを順次装填した。結果として得られた混合物をおよそ65°Cに加熱し、オキシ塩化リンPOCl3、50.0kgを添加した。POCl3の添加後、反応混合物の温度をおよそ80°Cに上げた。出発物質が2パーセント未満になったら工程内高性能液体クロマトグラフィーchromotography[HPLC]解析で、反応は完了したものと見なしたおよそ9.0時間。反応混合物をおよそ10°Cに冷却し、次いで、ジクロロメタンDCM、238.0kg、30のNH4OH135.0kg、および氷440.0kgの冷した溶液へクエンチした。結果として得られた混合物をおよそ14°Cに暖め、相を分離した。有機相を水40.0kgで洗浄し、真空蒸留によって濃縮し、溶媒およそ190.0kgを除去した。メチルt-ブチルエーテルMTBE、50.0kgはこのバッチに添加し、混合物はおよそ10°Cに冷却し、その間に生成物が結晶化した。固形分を遠心分離によって回収し、n-ヘプタン20.0kgで洗浄し、およそ40°Cで乾燥し、表題化合物8.0kgが得られた。6,7-ジメチル-4-4-ニトロ-フェノキシ-キノリンの調製反応器に4-クロロ-6,7-ジメトキシ-キノリン8.0kg、4-ニトロフェノール7.0kg、4-ジメチルアミノピリジン0.9kgおよび2,6ルチジン40.0kgを順次装填した。反応器の中味をおよそ147°Cに加熱した。反応が完了したら工程内HPLC分析によって判断して5パーセント未満の出発物質が残存する、およそ20時間、およそ25°Cに反応器の中味を冷却した。メタノール26.0kg、続いて、水50.0kgに溶解した炭酸カリウム3.0kgを添加した。反応器の中味はおよそ2時間撹拌した。結果として得られた固形沈殿物を濾過し、水67.0kgで洗浄し、およそ25°Cで12時間乾燥し、表題化合物4.0kgが得られた。4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニルアミンの調製ギ酸カリウム5.0kg、ギ酸3.0kgおよび水16.0kgを含有する溶液を、6,7-ジメトキシ-4-4-ニトロ-フェノキシ-キノリン4.0kg、10パーセントの炭素上パラジウム50パーセント含水、0.4kgのおよそ60°Cに加熱しておいた混合物テトラヒドロフランTHF、40.0kg中に添加した。反応混合物の温度がおよそ60°Cに留まるように、添加を実行した。工程内HPLC分析を使用して判断して、反応が完了したと見なしたら2パーセント未満の出発物質が残存する、通常15時間、反応器の中味を濾過した。濾液をおよそ35°Cで真空蒸留によってその原体積の半分に濃縮し、生成物が結果として沈澱した。生成物を濾過によって回収し、水12.0kgで洗浄し、およそ50°Cで真空下に乾燥し、表題化合物3.0kg;97パーセントの曲線下面積AUCが得られた。1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボン酸の調製バッチ温度が10°Cを超えないような速度で、トリエチルアミン8.0kgを、市販のシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸2l、10.0kgの冷却したおよそ4°CTHF63.0kg中溶液に添加した。その溶液はおよそ30分間撹拌し、次いで、塩化チオニル9.0kgを、バッチ温度を10未満°Cに保ちながら添加した。添加が完了したら、バッチ温度が10°Cを超えないような速度で、4-フルオロアニリン9.0kgのTHF25.0kg中溶液を添加した。この混合物をおよそ4時間撹拌し、次に、酢酸イソプロピル87.0kgで希釈した。この溶液を、水性水酸化ナトリウム水50.0Lに溶解した2.0kg、水40.0L、および水性塩化ナトリウム水40.0Lに溶解した10.0kgで順次洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって濃縮し、続いてヘプタンを添加し、その結果、固形分が沈澱した。固形分は遠心分離によって回収し、次いで、真空下でおよそ35°Cで乾燥し、表題化合物が得られた10.0kg。1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボニルクロリドの調製バッチ温度が30°Cを超えないような速度で、オキサリルクロリド1.0kgを1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボン酸2.0kgの溶液THF11kgおよびN,N-ジメチルホルムアミドDMF;0.02kgの混合物中に添加した。この溶液はさらなる加工をせず次のステップで使用した。N-4-{[6,7-ビスメチルオキシキノリン-4-イル]オキシ}フェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの調製バッチ温度が30°Cを超えないような速度で、1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボニルクロリドを含む先のステップからの溶液を4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニルアミン3.0kgおよび炭酸カリウム4.0kgの混合物THF27.0kgおよび水13.0kg中に添加した。反応が完了したら通常10分で、水74.0kgを添加した。混合物を15~30°Cでおよそ10時間撹拌し、その結果、生成物が沈澱した。生成物は濾過によって回収し、THF11.0kgおよび水24.0kgの予め作製した溶液で洗浄し、真空下でおよそ12時間およそ65°Cで乾燥し、表題化合物遊離塩基、5.0kgが得られた。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ10.2s,1H,10.05s,1H,8.4s,1H,7.8m,2H,7.65m,2H,7.5s,1H,7.35s,1H,7.25m,2H,7.15m,2H,6.4s,1H,4.0d,6H,1.5s,4H.LC/MS:MH=502.N-4-{[6,7-ビスメチルオキシキノリン-4-イル]オキシ}フェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド、Lリンゴ酸塩の調製バッチ温度をおよそ25°Cに維持しながら、L-リンゴ酸2.0kgの水2.0kg中溶液を、シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド4-フルオロ-フェニル-アミドの遊離塩基15、5.0kgのエタノール中溶液に添加した。次いで炭素0.5kgおよびチオールシリカ0.1kgを添加し、結果として得られた混合物はおよそ78°Cに加熱し、この時点で水6.0kgを添加した。次いで、反応混合物を濾過し、続いてイソプロパノール38.0kgを添加し、およそ25°Cに冷却した。生成物は濾過によって回収し、イソプロパノール20.0kgで洗浄し、およそ65°Cで乾燥して、表題化合物5.0kgが得られた。N-4-{[6,7-ビスメチルオキシキノリン-4-イル]オキシ}フェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドおよびそのL-リンゴ酸塩の代替調製N-4-{[6,7-ビスメチルオキシキノリン-4-イル]オキシ}フェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドおよびそのL-リンゴ酸塩の調製に使用することができる、代替合成経路は、スキーム2に描かれている。スキーム24-クロロ-6,7-ジメトキシ-キノリンの調製反応器に6,7-ジメトキシ-キノリン-4-オール47.0kgおよびアセトニトリル318.8kgを順次装填した。結果として得られた混合物をおよそ60°Cに加熱し、オキシ塩化リンPOCl3、130.6kgを添加した。POCl3の添加後、反応混合物の温度をおよそ77°Cに上げた。出発物質が3未満になったら工程内高性能液体クロマトグラフィー[HPLC]解析、その反応は完了と見なしたおよそ13時間。反応混合物をおよそ2~7°Cに冷却し、次に、ジクロロメタンDCM、482.8kg、26パーセントのNH4OH251.3kg、および水900Lの冷した溶液へクエンチした。結果として得られた混合物をおよそ20~25°Cに暖め、相を分離した。有機相をAWhyflosuper-celNFセライト;5.4kg床に通して濾過し、濾床はDCM118.9kgで洗浄した。合わせた有機相を塩水282.9kgで洗浄し、水120Lと混合した。相を分離し、有機相は真空蒸留によって濃縮し、溶媒を除去したおよそ95Lの残量。DCM686.5kgを、有機相を含有する反応器に装填し、真空蒸留によって濃縮し、溶媒を除去したおよそ90Lの残量。次いで、メチルt-ブチルエーテルMTBE、226.0kgを装填し、混合物の温度を-20から-25°Cに調整し、2.5時間保持し、その結果、固形沈殿物が生じ、次いで、これを濾過し、n-ヘプタン92.0kgで洗浄し、窒素下でおよそ25°Cでフィルター上で乾燥して、表題化合物が得られた35.6kg。4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニルアミンの調製N,N-ジメチルアセトアミドDMA、184.3kgに溶解した4-アミノフェノール24.4kgを4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン35.3kg、ナトリウムt-ブトキシド21.4kgおよびDMA167.2kgを含む反応器に20~25°Cで装填した。次いで、この混合物を100~105°Cにおよそ13時間加熱した。工程内HPLC分析2パーセント未満の出発物質が残存を使用して判断して、反応が完了したと見なした後、反応器の中味を15~20°Cで冷却し、水前もって冷却した、2~7°C、587Lを、温度を15~30°Cに維持する速度で装填した。結果として得られた固形沈殿物を濾過し、水47LおよびDMA89.1kgの混合物、ならびに最終的に水214Lで洗浄した。次いで、フィルターケーキをおよそ25°Cでフィルター上で乾燥し、粗の4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニルアミン59.4kg含湿、LODに基づいて計算して41.6kg乾燥が得られた。粗の4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニルアミンを、テトラヒドロフランTHF、211.4kgおよびDMA108.8kgの混合物中でおよそ1時間還流しおよそ75°C、次いで、0~5°Cに冷却し、およそ1時間熟成し、その後、固形分は濾過し、THF147.6kgで洗浄し、フィルター上で真空下におよそ25°Cで乾燥し、4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニルアミン34.0kgが得られた。4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニルアミンの代替調製4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン34.8kgおよび4-アミノフェノール30.8kgおよびナトリウムtert-ペントキシド1.8当量88.7kg、THF中35重量パーセント、続いてN,N-ジメチルアセトアミドDMA、293.3kgを反応器に装填した。次いで、この混合物は105~115°Cにおよそ9時間加熱した。工程内HPLC分析2パーセント未満の出発物質が残存を使用して判断して、反応が完了したと見なした後、反応器の中味を15~25°Cで冷却し、水315kgを20~30°Cの間の温度を維持しながら2時間にわたり添加した。次いで、反応混合物を20~25°Cでさらに1時間撹拌した。粗生成物を濾過によって収集し、88kgの水および82.1kgのDMAの混合物、続いて175kgの水で洗浄した。生成物はフィルター乾燥器上で53時間乾燥した。LODは1パーセントw/w未満を示した。代替手順において、1.6当量のナトリウムtert-ペントキシドを使用し、反応温度は110~120°Cから上げた。さらに、低下した温度を35~40°Cに上げ、水添加の初めの温度は35~40°Cに調整したが、発熱のために45°Cになった。1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボン酸の調製バッチ温度が5°Cを超えないような速度で、トリエチルアミン19.5kgをシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸24.7kgの冷却したおよそ5°CTHF89.6kg中溶液に添加した。その溶液をおよそ1.3時間撹拌し、次いで、塩化チオニル23.1kgを、バッチ温度を10未満°Cに保ちながら添加した。添加が完了したら、溶液を10°C未満の温度に保ちながらおよそ4時間撹拌した。次いで、4-フルオロアニリン18.0kgのTHF33.1kg中溶液を、バッチ温度が10°Cを超えないような速度で添加した。混合物をおよそ10時間撹拌し、その後、反応は完了したと見なした。次いで、反応混合物は酢酸イソプロピル218.1kgで希釈した。この溶液は、水性水酸化ナトリウム10.4kg、119Lの水に溶解した50パーセントで順次洗浄し、水415Lで、次いで水100Lで、最終的に水性塩化ナトリウム100Lの水に溶解した20.0kgでさらに希釈した。有機溶液は真空蒸留によって40°C未満で濃縮し100Lの残量、続いてn-ヘプタン171.4kgを添加し、結果として固形の沈澱が生じた。固形分は濾過によって回収し、n-ヘプタン102.4kgで洗浄し、湿った、粗の1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルン酸29.0kgが結果として得られた。粗の1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボン酸をおよそ25°Cでメタノール139.7kgに溶解し、続いて水320Lを添加し、スラリーが得られた。これは濾過によって回収し、水20Lおよびn-ヘプタン103.1kgで順次洗浄し、次いで、窒素下でおよそ25°Cでフィルター上で乾燥し、表題化合物25.4kgが得られた。1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボニルクロリドの調製バッチ温度が25°Cを超えないような速度で、オキサリルクロリド12.6kgを1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボン酸22.8kgの溶液THF96.1kgおよびN,N-ジメチルホルムアミドDMF;0.23kgの混合物中に添加した。この溶液はさらなる加工をせず次のステップに使用した。1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボニルクロリドの代替調製反応器に1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボン酸35kg、344gのDMF、および175kgのTHFを装填した。反応混合物は12~17°Cに調整し、次いで、反応混合物に1時間にわたり19.9kgのオキサリルクロリドを装填した。反応混合物を12~17°Cで3から8時間撹拌した。この溶液はさらなる加工をせず次のステップに使用した。シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド4-フルオロ-フェニル-アミドの調製バッチ温度が30°Cを超えないような速度で、1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボニルクロリドを含む先のステップからの溶液を、化合物4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニルアミン23.5kgおよび炭酸カリウム31.9kgの混合物THF245.7kgおよび水116L中に添加した。反応が完了したらおよそ20分で、水653Lを添加した。混合物を20~25°Cでおよそ10時間撹拌し、その結果、生成物が沈澱した。生成物を濾過によって回収し、THF68.6kgおよび水256Lの予め作製した溶液で洗浄し、まずフィルター上でおよそ25°Cで窒素下で、次いで真空下でおよそ45°Cで乾燥し、表題化合物41.0kg、LODに基づいて算定して38.1kgが得られた。シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド4-フルオロ-フェニル-アミドの代替調製反応器に4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニルアミン35.7kg、1当量、続いて412.9kgのTHFを装填した。反応混合物に48.3K2CO3の水169kg中溶液を装填した。20~30°Cの間の温度を最低限2時間にわたって維持しながら、上記1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボニルクロリドの代替調製に記載した酸クロリド溶液を4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニルアミンを含有する反応器に移した。反応混合物を20~25°Cで最低限3時間撹拌した。次いで、反応温度は30~25°Cに調整し、混合物を揺動した。揺動を停止し、混合物の相を分離させた。下の水相は除去し廃棄した。残った上の有機相に804kgの水を添加した。この反応物は15~25°Cで最低限16時間撹拌した。生成物が沈殿した。生成物を濾過し、179kgの水および157.9kgのTHFの混合物で2分割して洗浄した。粗生成物は真空下に少なくとも2時間乾燥した。次いで、乾燥した生成物を285.1kgのTHFに投入した。結果として得られた懸濁液を反応容器に移し、懸濁液が透明な溶解した溶液になるまで揺動し、それにはおよそ30分間の30~35°Cへの加熱を要した。次いで、456kgの水、ならびに20kgのSDAG-1エタノールメタノール変性したエタノールを2時間にわたり溶液に添加した。この混合物を15~25°Cで少なくとも16時間揺動した。生成物を濾過し、143kgの水および126.7のTHFの混合物で2分割して洗浄した。生成物は40°Cの最高温度設定点で乾燥した。代替手順において、酸クロリド形成中の反応温度を10~15°Cに調整した。再結晶温度は1時間の間に15~25°Cから45~50°Cまで変化させ、次いで、2時間にわたり15~25°Cに冷却した。シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド4-フルオロ-フェニル-アミド、リンゴ酸塩の調製シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド4-フルオロ-フェニル-アミド1-5;13.3kg、L-リンゴ酸4.96kg、メチルエチルケトンMEK;188.6kgおよび水37.3kgを反応器に装填し、この混合物を加熱およそ2時間還流およそ74°Cした。反応器温度は50から55°Cに低下させ、反応器の中味を濾過した。上記のこれらの連続ステップは、類似した量の出発物質13.3kg、L-リンゴ酸4.96kg、MEK198.6kgおよび水37.2kgから出発し、さらに2回反復した。合わせた濾液をMEK1133.2kgおよその残量711L;KF<0.5w/wを使用して、大気圧でおよそ74°Cで共沸で乾燥した。反応器の中味の温度は20から25°Cに低下させ、およそ4時間保持し、結果として固形分が沈殿し、これは濾過し、MEK448kgで洗浄し、50°Cで真空下に乾燥し、表題化合物45.5kgが得られた。シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド4-フルオロ-フェニル-アミド、Lリンゴ酸塩の代替調製シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド4-フルオロ-フェニル-アミド47.9kg、L-リンゴ酸17.2、658.2kgのメチルエチルケトン、および129.1kgの水37.3kgを反応器に装填し、混合物は50~55°Cでおよそ1~3時間、次いで、55~60°Cでさらに4~5時間加熱した。この混合物は1μmカートリッジに通して濾過することによって透明になった。反応温度を20~25°Cに調整し、150~200mmHgの真空で55°Cの最高ジャケット温度で558~731Lの体積範囲に真空蒸留した。真空蒸留は、それぞれ380kgおよび380.2kgのメチルエチルケトンを装填してさらに2回実施した。3回目の蒸留の後、バッチの体積は、159.9kgのメチルエチルケトンに装填することによって18v/wのシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド4-フルオロ-フェニル-アミドに調整し、全体積で880Lが得られた。追加の真空蒸留を245.7のメチルエチルケトンの調整により実行した。反応混合物は20~25°Cで少なくとも24時間穏やかに揺動した。生成物を濾過し、415.1kgのメチルエチルケトンで3分割して洗浄した。生成物は45°Cのジャケット温度設定点で真空下に乾燥した。代替手順において、129.9kgの水に溶解した17.7kgのL-リンゴ酸の溶液をメチルエチルケトン673.3kg中のシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸[4-6,7-ジメトキシ-キノリン-4-イルオキシ-フェニル]-アミド4-フルオロ-フェニル-アミド48.7kgに添加するように、添加の順序を変更した。化合物2の調製化合物2は、スキーム3および添付の実験例において提供されるように調製した。スキーム3スキーム1において、XbはBrまたはClである。下記スキーム1の記載内に記載されている中間体の名称に関して、Xbはハロと呼ばれ、これらの中間体のこのハロ基は、BrまたはClのいずれかを意味するよう意図される。1-[5メトキシ-43-ハロプロポキシ-2ニトロ-フェニル]-エタノンの調製水70Lを1-[4-3-ハロプロポキシ-3-メトキシフェニル]エタノンブロモおよびクロロ化合物の両方が市販されているの溶液に装填した。この溶液はおよそ4°Cに冷却した。バッチ温度がおよそ18°Cを超えないような速度で、濃硫酸129.5kgを添加した。結果として得られた溶液をおよそ5°Cに冷却し、バッチ温度がおよそ10°Cを超えないような速度で、70パーセントの硝酸75.8kgを添加した。ジクロロメタン、水および氷を別個の反応器に装填した。次いで、酸性反応混合物をこの混合物に添加した。塩化メチレン層を分離し、水層は塩化メチレンで逆抽出した。合わせた塩化メチレン層を重炭酸カリウム水溶液で洗浄し、真空蒸留によって濃縮した。1-ブタノールを添加し、混合物を真空蒸留によって再び濃縮した。結果として得られた溶液をおよそ20°Cで撹拌し、その間に生成物が結晶した。固形分を濾過によって収集し、1-ブタノールで洗浄し、表題化合物が得られた。これは含溶媒ケーキとして単離し、次のステップに直接使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.69s,1H,7.24s,1H;4.23m,2H,3.94s,3H,3.78t-3.65t2H,2.51s,3H,2.30-2.08m,2HLC/MS:[MClH]計算値288.1、実測値288.0;[MBrH]計算値332.0、334.0、実測値331.9、334.0。1-[5-メトキシ-4-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-2-ニトロ-フェニル]-エタノンの調製先のステップで単離した含溶媒ケーキをトルエンに溶解した。ヨウ化ナトリウム67.9kgおよび炭酸カリウム83.4kgの溶液、続いてテトラブチルアンモニウムブロミド9.92kgおよびモルホリン83.4kgを、この溶液に添加した。結果として得られた二相混合物をおよそ85°Cに約9時間加熱した。次いで、この混合物を常温に冷却した。有機層を除去した。水層はトルエンで逆抽出した。合わせたトルエン層を2分割した飽和水性チオ硫酸ナトリウムで、続いて2分割した水で、順次洗浄した。結果として得られた表題化合物の溶液は、さらなる加工をせず次のステップに使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.64s,1H,7.22s,1H,4.15t,2H,3.93s,3H,3.57t,4H,2.52s,3H,2.44-2.30m,6H,1.90quin,2H;LC/MS:[MH]計算値339.2、実測値339.2。1-[2-アミノ-5-メトキシ-4-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-フェニル]-エタノンの調製先のステップからの溶液を原体積のおよそ半分に減圧下で濃縮した。エタノールおよび10パーセントのPd-C50パーセント含水、5.02kgを添加した。結果として得られたスラリーをおよそ48°Cに加熱し、ギ酸22.0kgおよびギ酸カリウム37.0kgの水溶液を添加した。添加が完了して、反応が薄層クロマトグラフィーTLCによって完了したと見なされたら、水を添加し、副生成物塩を溶解した。この混合物を濾過し不溶性触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、トルエンを添加した。この混合物を水性炭酸カリウムの添加によって塩基性pH約10にした。トルエン層を分離し、水層はトルエンで逆抽出した。合わせたトルエン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過によって除去し、結果として得られた溶液はさらなる加工をせず次のステップに使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.11s,1H,,7.01brs,2H,6.31s,1H,3.97t,2H,3.69s,3H,3.57t,4H,2.42s,3H,2.44-2.30m,6H,1.91quin,2HLC/MS:[MH]計算値309.2、実測値309.1。6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-オール、ナトリウム塩の調製ナトリウムエトキシド85.0kgの溶液エタノールおよびギ酸エチル70.0kg中を先のステップからの溶液に添加した。この混合物をおよそ44°Cに約3時間暖めた。反応混合物をおよそ25°Cに冷却した。メチルt-ブチルエーテルMTBEを添加し、その結果、生成物が沈殿した。生成物を濾過によって収集し、ケーキはMTBEで洗浄し、減圧下で常温で乾燥した。乾燥した生成物をメッシュスクリーンに通して粉砕し、60.2kgの表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ11.22brs,1H,8.61d,1H,7.55s,1H,7.54s,1H,7.17d,1H,4.29t,2H,3.99m,2H,3.96s,3H,3.84t,2H,3.50d,2H,3.30m,2H,3.11m,2H,2.35m,2H,LC/MS:[MH]計算値319.2、実測値319.1。4-クロロ-6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-キノリンの調製オキシ塩化リン26.32kgを、50~55°Cに加熱した、6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-オール5.00kgのアセトニトリル中溶液に添加した。添加が完了したら、混合物は加熱還流およそ82°Cし、およそ18時間撹拌しながらその温度で保持し、その時に工程内HPLC分析用に試料採取した。多くとも5パーセントの出発物質が残存した時、この反応物は完了と考えられた。次いで、反応混合物は20~25°Cに冷却し、濾過し固形分を除去した。次いで、濾液を濃縮し残分が得られた。アセトニトリルAcetronitrileを添加し、結果として得られた溶液を濃縮し残分が得られた。ジクロロメタンを残分に添加し、結果として得られた溶液を塩化メチレンおよび水性水酸化アンモニウムの混合物でクエンチした。結果として得られた二相混合物を分離し、水層は塩化メチレンで逆抽出した。合わせた塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し固形分に濃縮した。固形分を30~40°Cで減圧下で乾燥し、表題化合物1.480kgが得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.61d,1H,7.56d,1H,7.45s,1H,7.38s,1H,4.21t,2H,3.97s,3H,3.58m,2H,2.50-2.30m,6H,1.97quin,2HLC/MS:[MH]計算値458.2、実測値458.0。4-2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ-6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イルプロポキシキノリンの調製4-クロロ-6-メトキシ-7-3モルホリン-4-イル-キノリン2.005kg、5.95molおよび2-フルオロ-4-ニトロフェノール1.169kg、7.44molの2,6-ルチジン中溶液を撹拌しながらおよそ2時間、140~145°Cに加熱し、その時に工程内HPLC分析用に試料採取した。5パーセント未満の出発物質が残存した時、この反応は完了と考えられた。次いで、反応混合物をおよそ75°Cに冷却し、水を添加した。炭酸カリウムを混合物に添加し、次いで、常温で終夜撹拌した。沈殿した固形分を濾過によって収集し、水性炭酸カリウムで洗浄し、55~60°Cで減圧下で乾燥し、表題化合物1.7kgが得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.54d,1H,8.44dd,1H,8.18m,1H,7.60m,1H,7.43s,1H,7.42s,1H,6.75d,1H,4.19t,2H,3.90s,3H,3.56t,4H,2.44t,2H,2.36m,4H,1.96m,2H.LC/MS:[MH]計算値337.1、339.1、実測値337.0、339.0。3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-イルオキシ]-フェニルアミンの調製濃塩酸1.5Lを含有するエタノールと水の混合物中に4-2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ-6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イルプロポキシキノリン2.5kgおよび10パーセントのパラジウム炭素50パーセント含水、250gを含む反応器を、水素ガスおよそ40psiで加圧した。この混合物を常温で撹拌した。反応が工程内HPLC分析によって明示されるように完了したら通常2時間、水素を放出し、アルゴンで反応器を不活性化した。反応混合物をセライト登録商標の床に通して濾過し、触媒を除去した。溶液のpHがおよそ10になるまで、炭酸カリウムを濾液に添加した。結果として得られた懸濁液を20~25°Cでおよそ1時間撹拌した。固形分を濾過によって収集し、水で洗浄し、50~60°Cで減圧下で乾燥し、表題化合物1.164kgが得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.45d,1H,7.51s,1H,7.38s,1H,7.08t,1H,6.55dd,1H,6.46dd,1H,6.39dd,1H,5.51br.s,2H,4.19t,2H,3.94s,3H,3.59t,4H,2.47t,2H,2.39m,4H,1.98m,2H.LC/MS:[MH]計算値428.2、実測値428.1。1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボン酸の調製トリエチルアミン7.78kgを、市販のシクロプロパン1,1-ジカルボン酸9.95kgの冷却したおよそ4°CTHF中溶液にバッチ温度が10°Cを超えないような速度で添加した。溶液をおよそ30分間撹拌し、次いで、バッチ温度を10°C未満に保ちながら、塩化チオニル9.14kgを添加した。添加が完了したら、バッチ温度が10°Cを超えないような速度で4-フルオロアニリン9.4kgのTHF中溶液を添加した。この混合物はおよそ4時間撹拌し、次いで、酢酸イソプロピルで希釈した。希釈液を水性水酸化ナトリウム、水、および水性塩化ナトリウムで順次洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって濃縮した。ヘプタンを濃縮物に添加した。結果として得られたスラリーを遠心分離によって濾過し、固形分は真空下でおよそ35°Cで乾燥し、表題化合物10.2kgが得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ13.06brs,1H,10.58s,1H,7.65-7.60m,2H,7.18-7.12m,2H,1.41s,4H,LC/MS:[MH]計算値224.1、実測値224.0。1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボニルクロリドの調製オキサリルクロリド291mLを、バッチ温度が10°Cを超えないような速度で、1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボン酸の冷却したおよそ5°CTHF中溶液に徐々に添加した。添加が完了したら、バッチを常温に暖め、撹拌しながらおよそ2時間保持した。この時工程内HPLC分析は、反応が完了していることを示した。この溶液はさらなる加工をせず次のステップに使用した。シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-イルアミノ]フェニル}-アミド-4フルオロフェニル-アミドの調製先のステップからの溶液を、バッチ温度がおよそ15~21°Cを維持するような速度で、3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-イルオキシ]-フェニルアミン1160kgおよび炭酸カリウム412.25gの混合物THFおよび水中に添加した。添加が完了したら、バッチは常温に暖め、撹拌しながらおよそ1時間保持し、この時、工程内HPLC分析は反応が完了していることを示した。炭酸カリウム水溶液および酢酸イソプロピルをバッチに添加した。結果として得られた二相混合物を撹拌し、次いで、相を分離した。水相を酢酸イソプロピルで逆抽出した。合わせた酢酸イソプロピル層を、水、続いて水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムおよび活性炭の混合物と共にスラリー化した。スラリーはセライト登録商標上で濾過し、濾液を真空下でおよそ30°Cに油状物に濃縮し、表題化合物が得られた。これはさらなる加工をせず次のステップに移した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ10.41s,1H,10.03s,1H,8.47d,1H,7.91dd,1H,7.65m,2H,7.53m,2H,7.42m,2H,7.16t,2H,6.41d,1H,4.20t,2H,3.95s,3H,3.59t,4H,2.47t,2H,2.39m,4H,1.98m,2H,1.47m,4H.LC/MS:[MH]計算値633.2、実測値633.1。シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-イルアミノ]フェニル}-アミド4-フルオロ-フェニル-アミドのビスリン酸塩の調製先のステップからのシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-イルアミノ]フェニル}-アミド-4フルオロフェニル-アミドを、アセトンおよび水に溶解した。バッチ温度が30°Cを超えないような速度で、リン酸85、372.48gを添加した。バッチは撹拌しながらおよそ1時間15~30°Cに維持し、その間に生成物が沈殿した。固形分を濾過によって収集し、アセトンで洗浄し、真空下でおよそ60°Cで乾燥し、表題化合物1.533kgが得られた。表題化合物は、50nM未満のc-MetIC50値を有している。ビスリン酸塩はスキーム1中には示していない。1HNMR400MHz,DMSO-d6:二リン酸塩δ10.41s,1H,10.02s,1H,8.48d,1H,7.93dd,1H,7.65m,2H,7.53d,2H,7.42m,2H,7.17m,2H,6.48d,1H,5.6brs,6H,4.24t,2H,3.95s,3H,3.69bs,4H,2.73bs,6H,2.09t,2H,1.48d,4H.直接カップリングの手順固体ナトリウムtert-ブトキシド1.20g;12.5mmol、続いて固体2-フルオロ-4-ヒドロキシアニリンをクロロキノリン3.37g;10mmolのジメチルアセトアミド35のmL中懸濁液に添加した。暗緑色の反応混合物を95~100°Cで18時間加熱した。HPLC分析では、およそ18パーセントの出発物質が残り、およそ79パーセントの生成物を示した。反応混合物を50°C未満に冷却し、追加のナトリウムtert-ブトキシド300mg;3.125mmolおよびアニリン300mg;2.36mmolを添加し、95~100°Cの温度に戻した。18時間後のHPLC分析は、3未満の出発物質の残存を示した。反応物は30°C未満に冷却し、30°C未満に温度を維持しながら氷水50のmLを添加した。室温で1時間撹拌した後、生成物を濾過によって収集し、水2×10mLで洗浄し、濾過漏斗上で真空下に乾燥し、黄褐色の固体としてカップリング生成物4.11gが得られた96の収率;含水量補正後89。1HNMRおよびMS:生成物と一致;LCAP97.8;KFによると水分はおよそ7重量パーセント。化合物2水和形の調製化合物1の水和物は、4.9614gの化合物1およびn-プロパノール50mLを250mLビーカーに添加することにより調製した。この懸濁液は磁性撹拌棒によって200rpmで撹拌しながら90°Cに加熱した。2時間後、固形分は完全に溶解し、黄褐色の溶液が得られた。1時間および2時間の時点で、蒸発の影響を考慮し溶液の体積を50mLに戻すためにn-プロパノール10mLを添加した。次いで、この溶液を1.6μmガラス繊維フィルターに通して熱時濾過した。次いで、溶液をビーカー中で終夜乾燥して粉末にし、次いで、アセトンと水の1:1混合物150mLに再溶解し、終夜16時間スラリー化し、箔で蓋をして蒸発を防いだ。次いで、スラリー化した固形分は、真空濾過によって収集した。回収した最終重量は3.7324g75の収率であった。このバッチを分析前に数日間周囲条件で保存した。カールフィッシャー含水量測定を標準的手順を使用して実施した。含水量は、703Ti撹拌機を装備をしたBrinkmannKF1V4Metrohm756クーロメーターで、HydranalCoulomatAG試薬を使用して測定した。試料を固体として容器に導入した。およそ30~35mgの試料を1回の滴定当たり使用した。実施例1.1.2において調製した結晶性化合物Iの試料を二重反復試験で測定し、平均含水量が2.5w/wであり、各繰り返しは0.1以内に一致することが分かった。重量測定による蒸気収着GVS試験を標準的手順を使用して実施した。試料は、DVSCFRソフトウェアを実行する動的蒸気収着分析計SurfaceMeasurementSystemsで実施した。試料の大きさは通常10mgであった。以下に略述するように、水分吸着脱着等温線を実施した。25°Cで実施した標準等温実験は、2サイクルの運転であり、40RHから始めて湿度を90RHに上げ、湿度をRH0に下げ、湿度を90RHに再び上げ、最終的に10RHの間隔で0RHに湿度を下げた。実施例1.1.1において調製した結晶性化合物2は、25°C湿度90で2.5の重量増加を示した。GVS収着および脱着曲線は、水和物が同形の脱溶媒和物として振舞うという証拠を示したStephenson,G.A.;Groleau,E.G.;Kleeman,R.L.;Xu,W.;Rigsbee,D.R.J.Pharm.Sci.1998,87,536-42。上で調製した化合物2の結晶性水和物のX線粉末回折パターンは、PANalyticalX’PertPro回折計を使用して得られた。バックグラウンドがゼロのシリコンインサート試料ホルダー上に試料を穏やかに平坦化した。2°から50°への連続2θ走査範囲をCuKα放射線源および40kV45mAの発生装置出力で使用した。40.7秒のステップ時間で0.017度/ステップの2θステップサイズを使用した。試料は30rpmで回転させた。実験は室温および周囲湿度で実施した。図1-Bは、N-[3-フルオロ-4-{6-メチルオキシ-7-[3-モルホリン-4-イルプロピルオキシ]キノリン-4-イル}オキシフェニル]-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド結晶性の水和物についてのXRPDパターンを示す。XRPDパターンにおいて、°2θ0.1°2θの実験で次のピークが同定された:6.6,9.0,10.2,12.0,12.2,13.1,13.3,14.6,15.6,16.2,17.0,17.1,17.4,18.2,18.4,18.7,20.0,20.3,20.8,21.7,22.1,23.1,23.4,23.8,24.2,24.5,25.0.結晶性医薬品形態の同定に一般に好ましいので、25°2θ未満のピークのみを採用する。ピークのリスト全体またはその一部は、化合物2の水和物を特性評価するのに十分であり得る。TAInstrumentsQ2000示差走査熱量計を用いて、DSCサーモグラムが得られた。化合物2結晶性水和物の2.1500mgの試料質量を直接アルミニウムDSCパンに秤量した。手で圧をかけて、パンの各部を一緒に押し付けることによって、このパンを密封した緩い蓋構造としても知られる。10°C/分で25°Cから225°Cに温度を上昇させた。137.4°Cのピーク融解温度及び44.2J/gの熱流量を融解吸熱について測定した。溶融事象の後、再結晶化が起きて無水形になり、次いで、これは194.1°Cで溶融する。TAInstrumentsQ500熱重量分析計を用いて、TGAサーモグラムが得られた。試料パンの風袋重量を測定し、化合物Iの結晶性水和物9.9760ミリグラムをこのパンに入れた。10°C/分で25°Cから300°Cに温度を上げた。160°Cまでは2.97の重量損失が観察され、200°Cを超えて分解によるさらなる重量損失が観察された。異なる水和状態を有する化合物2の結晶性水和物の調製。5つの150mgアリコートを上記で調製した結晶性水和物バッチから取り、10mLねじ蓋バイアルに装入した。バイアルの蓋を取り除き、これらのアリコートをそれぞれ、乾燥剤のDri-Rite登録商標、ケイ酸三カルシウム、RH2-3、飽和臭化リチウム6RH、飽和塩化リチウム11RH、飽和塩化マグネシウム33RH、および飽和塩化ナトリウム75RHを含む室に保存した。試料は2週間後に取り出し、直ちに分析のために蓋で密封し、特性評価した。化合物3の調製化合物3は、国際公開第2005-030140号に実施例41、ページ206-207として開示されているように、また、以下のスキームおよび実施例に開示されているように調製した。スキーム41-[5メトキシ-43-ハロプロポキシ-2ニトロ-フェニル]-エタノンの調製およそ5°Cに冷却した水80Lおよび96の濃硫酸88Lの前もって混合した溶液を、バッチ温度がおよそ18°Cを超えないような速度で、1-[4-3-ハロプロポキシ-3-メトキシフェニル]エタノン両方とも市販されているの溶液を含有する反応器に装填した。結果として得られた溶液をおよそ5°Cに冷却し、バッチ温度がおよそ10°Cを超えないような速度で65硝酸68Lを添加した。HPLC分析は反応がいつ完了するか判定するために使用した。冷水1800L;450kgの氷を水1500に溶解することによるを含有する別個の反応器に、ジクロロメタン175Lを装填した。次いで、酸性反応混合物をこの混合物に添加した。塩化メチレン層を分離し、水層は塩化メチレン78Lで逆抽出した。合わせた塩化メチレン層を2分割した重炭酸ナトリウムの水溶液で、続いて水50Lで洗浄し、次いで、真空蒸留によって濃縮した。1-ブタノール590Lを添加し、混合物は真空蒸留によって再び濃縮した。結果として得られた溶液をおよそ20°Cで撹拌し、その間に生成物は結晶した。固形分を濾過によって回収し、ヘプタン100Lで洗浄し、表題化合物89.8kg、含湿が得られた。母液を濃縮し、結果として得られた固形分を濾過し、n-ヘプタン45Lで洗浄し、再度、表題化合物25kg、含湿が得られた。両方の産物を合わせ、35°Cの回転乾燥機で乾燥し、生成物が得られた99.7kg、25.6LOD。これはそれ以上乾燥せずに、次のステップで直接使用した。3回分のバッチの製造を行った。.1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ.7.69s,1H,7.24s,1H;4.23m,2H,3.94s,3H,3.78t-3.65t2H,2.51s,3H,2.30-2.08m,2HLC/MS:[MClH]計算値288.1、実測値288.0;[MBrH]計算値332.0、334.0、実測値331.9、334.0。1-[5-メトキシ-4-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-2-ニトロ-フェニル]-エタノンの調製先のステップで単離した82.8kg、含溶媒;74.2kg、計算乾燥重量含溶媒ケーキを、トルエン390Lに溶解した。この溶液に、水170Lに溶解したヨウ化ナトリウム29.9kgおよび炭酸カリウム53.4.0kgの溶液を、続いてテトラブチルアンモニウムブロミド8.3kgおよびモルホリン67Lを添加した。結果として得られた二相混合物を、およそ85°Cに約10時間加熱した反応の完了は工程内HPLCによって検査した。次いで、この混合物を常温に冷却した。有機層を分離した。水層はトルエン103Lで逆抽出した。合わせたトルエン層を、2分割した5のチオ硫酸ナトリウム各259L[チオ硫酸ナトリウム26.8kgは水550Lに溶解した]で、続いて2分割した水性NaCl256L;NaCl15kgを水300Lに溶解したで順次洗浄した。結果として得られた溶液を真空下に濃縮し、次いでn-ヘプタン340Lを装填した。結果として得られたスラリーを濾過し、n-ヘプタン75Lで洗浄し、表題化合物が得られた92のAUC、HPLC82.8含湿;67.2計算乾燥重量。これは乾燥せずに次のステップに使用した。4回分の製造バッチがこのステップのために実行された。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ.7.64s,1H,7.22s,1H,4.15t,2H,3.93s,3H,3.57t,4H,2.52s,3H,2.44-2.30m,6H,1.90quin,2H;LC/MS[MH]計算値339.2、実測値339.2。1-[2-アミノ-5-メトキシ-4-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-フェニル]-エタノンの調製先のステップからの生成物30.3kg、続いてエタノール22Lおよび10パラジウム炭素Pd-C;50含水、2.75kgを反応器に装填した。結果として得られたスラリーをおよそ48°Cに加熱し、ギ酸12L、ギ酸カリウム22.6kg、および水30.8Lの溶液を添加した。添加が完了し、反応がHPLCによって完了と見なされたら、水130Lを添加し、副生物塩を溶解した。この混合物を濾過し、不溶性触媒を除去した。Pd-Cケーキを新鮮な水25Lで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、トルエン105Lを添加した。混合物は、水性炭酸カリウム70L;水115Lに溶解したK2CO328.9kgの添加によって塩基性にpH=10した。次いで、ジクロロメタン20Lを装填した。有機層を分離し、塩化ナトリウム26.3kgを水層に装填し、これをトルエン125Lで逆抽出した。合わせた有機相を炭酸カリウム上記水性炭酸カリウム溶液からの45Lおよび水135Lで洗浄し、相を分離した。有機相をトルエン110Lと組み合わせて真空下に濃縮し、続いてトルエン110Lをまた別に装填し、真空下に再び濃縮した。乾燥の程度は工程内試験カールフィッシャーによって裏付けられた。表題化合物を含有する結果として得られた溶液は、さらなる加工をせず次のステップに使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ.7.11s,1H,,7.01brs,2H,6.31s,1H,3.97t,2H,3.69s,3H,3.57t,4H,2.42s,3H,2.44-2.30m,6H,1.91quin,2HLC/MS:[MH]計算値309.2、実測値309.1。6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-オール二塩化水素化物二水和物dehydrateの調製ナトリウムエトキシド98L、エタノール中21溶液およびギ酸エチル37Lを、先のステップからの溶液に添加した。この溶液をおよそ46°Cでおよそ3時間加熱した。反応がHPLCによって完了と見なされた後、混合物に水100Lを装填し、濃塩酸37、50Lを添加して溶液を酸性にしたpH=1。水相にアセトン335Lを装填し、混合物をおよそ10°Cに冷却し、5時間攪拌してスラリーが得られた。濾過により生成物を回収し、生成物をアセトン60Lで洗浄し、およそ40°Cで減圧下で乾燥した。乾燥した表題化合物33.8kgは、HPLCにより純度98であることが確認されたHPLCによる曲線下面積[AUC]。上記の手順に従って、6ロットの表題化合物が製造された。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ.11.22brs,1H,8.61d,1H,7.55s,1H,7.54s,1H,7.17d,1H,4.29t,2H,3.99m,2H,3.96s,3H,3.84t,2H,3.50d,2H,3.30m,2H,3.11m,2H,2.35m,2H,LC/MS:[MH]計算値319.2、実測値319.1。4-クロロ-6-メトキシ-7-3モルホリン-4-イル-キノリンの調製50~55°Cに加熱したアセトニトリル235Lに溶解した先のステップからの化合物40.0kgの溶液に、オキシ塩化リン59.5kgを添加した。添加が完了したら、混合物を加熱還流しおよそ82°C、攪拌しながらおよそ10時間その温度に保った後、工程内HPLC分析のために試料採取した。出発物質の残量が5以下になった時点で、反応は完了と見なされた。次いで、反応混合物を20~25°Cに冷却し、塩化メチレン100Lを装填した。次いで、得られた混合物を事前に混合した塩化メチレン155L、水酸化アンモニウム230L、氷175kg中で、温度を30°C未満に維持しつつクエンチした。得られた二相混合物を分離し、水層を塩化メチレン110Lで逆抽出した。合わせた塩化メチレン相を水185Lで洗浄し、真空下で濃縮した残留体積が40Lになるまで。これはさらなる加工をせず次のステップに使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ.8.61d,1H,7.56d,1H,7.45s,1H,7.38s,1H,4.21t,2H,3.97s,3H,3.58m,2H,2.50-2.30m,6H,1.97quin,2HLC/MS[MH]計算値458.2、実測値458.0。4-2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ-6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イルプロポキシキノリンの調製生成物先のステップからのおよび2-フルオロ-4-ニトロフェノール16.8kgの2,6-ルチジン55L中溶液をおよそ160°Cで約3時間攪拌し、工程内HPLC分析のために試料採取を行った。先のステップからの化合物の変換で、反応は完了と考えられた>83、HPLC。次いで、反応混合物をおよそ75°Cに冷却し、水315Lを添加した。水90Lに溶解した炭酸カリウム47.5kgを混合物に添加し、常温で終夜撹拌した。沈殿した固形分を濾過により回収し、次いで、水82Lで洗浄した。含湿固形分を塩化メチレン180Lに溶解し、水性炭酸カリウム65L、5重量を装填し、0.4時間攪拌し、相を分離した。この操作を4回繰り返し、得られた溶液を35°Cで真空下に濃縮した残留体積40L。次いで、t-ブチルメチルエーテル85Lを装填し、35°Cで真空下に蒸留を継続した残留体積50L。この操作を3回繰り返した。次いで、含湿固形分をMTBE70L中でおよそ52°Cに0.3時間加熱した。固形分を濾過し、MTBE28Lで洗浄した。この操作を2回繰り返した。含湿固形分を35~45°Cで減圧下で乾燥し、表題化合物である4-2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ-6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシキノリンが得られた20.2kg、AUC99。バッチ2回分の表題化合物が製造された。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.54d,1H,8.44dd,1H,8.18m,1H,7.60m,1H,7.43s,1H,7.42s,1H,6.75d,1H,4.19t,2H,3.90s,3H,3.56t,4H,2.44t,2H,2.36m,4H,1.96m,2H.LC/MS[MH]計算値337.1、339.1、実測値337.0、339.0。3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-イルオキシ]-フェニルアミンの調製濃塩酸12.5Lを含むエタノール100Lと水87Lの混合液中に、先のステップからの生成物20.4kgと10パラジウム炭素50含水、4.3kgを含む反応器を水素ガスで加圧したおよそ5バール。反応混合物の温度を46°C以下に抑えた。工程内HPLC分析で反応の完了を確認したら通常2時間、水素を排気し、窒素で不活性化した。反応混合物をセライト商標床に通して濾過し、触媒を除去した。pHを調節およそ10するために、水性炭酸カリウム65L、5を装填した。スラリーを濾過し、水63Lで洗浄した。含湿固形分をアセトニトリル55Lと水55Lに懸濁し、次いで反応混合物をおよそ0.3時間攪拌した。固形分を濾過し、水35L、アセトニトリル35Lおよびトルエン35Lで順次洗浄した。固形分をトルエン100Lに懸濁し、共沸蒸留により乾燥した。共沸蒸留を3回繰り返した。最後に、トルエン懸濁液を冷却し、固形分を濾過し、トルエン15Lで洗浄し、減圧下で40~45°Cで乾燥し、表題化合物が得られた13.9kg、AUC100。バッチ2回分の表題化合物が製造された。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.45d,1H,7.51s,1H,7.38s,1H,7.08t,1H,6.55dd,1H,6.46dd,1H,6.39dd,1H,5.51br.s,2H,4.19t,2H,3.94s,3H,3.59t,4H,2.47t,2H,2.39m,4H,1.98m,2H.LC/MS:[MH]計算値428.2、実測値428.1。直接カップリングの手順クロロキノリン3.37g、10mmolのジメチルアセトアミド35mL中懸濁液に固体のナトリウムtert-ブトキシド1.20g、12.5mmol、続いて固体の2-フルオロ-4-ヒドロキシアニリンを添加した。この暗緑色の反応混合物を95~100°Cで18時間加熱した。HPLC分析は、出発物質の約18が残っており、約79が生成物であることを示した。反応混合物を50°C未満に冷却し、さらに固体のナトリウムtert-ブトキシド300mg、3.125mmolおよびアニリン300mg、2.36mmolを添加し、95~100°Cの温度に戻した。18時間後に行ったHPLC分析は、出発物質の<3が残っていることを示した。反応物を30°C未満に冷却し、温度を30°C未満に維持しながら、氷水50mLを添加した。室温で1時間攪拌した後、濾過により生成物を回収し、水で洗浄し2x10mL、真空下に濾過漏斗上で乾燥し、黄褐色の固体のカップリング生成物4.11gが得られた収率96、含水量補正後89。1HNMRおよびMS:生成物と一致;LCAP97.8;KFで水分は~7重量。N-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-イルオキシ]-フェニル}-N’-フェネチル-オキサルアミドの調製先のステップからの化合物13.7kg、ジメチルホルムアミド70Lおよびトリエチルアミン6.8kgを反応器に装填した。反応器の中味をおよそ5°Cに冷却し、反応温度を25°C未満に維持するように、クロロオキソ酢酸エチル5.2kgを添加した。反応完了後通常2~4時間。HPLCにより、先のステップからの化合物の残留分のAUCが<2のとき、反応温度を30°Cに維持しながら、2-フェニルエチルアミン10.0kgのテトラヒドロフラン40L中溶液を反応器に装填した。HPLCによって、エチルエステルの残留分のAUCが<2になった時点で、反応は完了と見なされた通常、2~4時間で完了。反応器の中味を20~25°Cに冷却し、温度が20°C未満を維持する速度で、氷44kg、水98Lおよびエタノール144Lの混合物に装填した。これに続いて、反応器の中味を20~25°Cで少なくとも5時間攪拌した。結果として得られたスラリーを50°Cで真空下に濃縮した。次いで、水を装填し、それによって得られた固形沈殿物を濾過により回収し、エタノール100Lと水100Lの混合液で洗浄し、60~65°Cで真空下で乾燥し、表題化合物が得られた16.9kg、HPLCで98.7。これは次のステップで使用した。このステップで2回目のバッチを、同様の方法を用いて製造されたが、得られた表題化合物の量は前回よりも少なかった。次の方式を使い、これを再結晶化させた。表題化合物17.2kgをTHF172L中で懸濁し、60°Cに加熱し、水を完全溶解が達成されるまで装填した。次いで、エタノール258Lを添加し、混合物を約25°Cに冷却し、少なくとも8時間攪拌した。結果として得られたスラリーを濾過し、固形分をエタノール/水の混合液1:1、168Lで洗浄した。生成物をおよそ50°Cで真空下で乾燥し、表題化合物が得られた10.1kg、HPLCで98.3。1HNMR400MHz,CDCl3:δ9.37s,1H,8.46d,1H,7.81dd,1H,7.57t,1H,7.53s,1H,7.42s,2H,7.34-7.20m,6H,6.39d,1H,4.27t,2H,4.03s,3H,3.71m,4H,3.65q,2H,2.91t,2H,2.56brs,4H,2.13m,2H;13CNMR100MHz,d6-DMSO:δ160.1,160.0,159.5,155.2,152.7,152.6,150.2,149.5,147.1,139.7,137.3,137.1,129.3,129.1,126.9,124.8,117.9,115.1,109.2,102.7,99.6,67.4,66.9,56.5,55.5,54.1,41.3,35.2,26.4;IRcm-1:1655,1506,1483,1431,1350,1302,1248,1221,1176,1119,864,843,804,741,700;LC/MS:MH計算値:603.66、実測値603.N-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-イルオキシ]-フェニル}-N’-フェネチル-オキサルアミドビスホスファートの調製先のステップからの化合物16.8kgを反応器に装填し、エタノール170Lを添加した。バッチ温度が30°Cを超えないような速度で、リン酸10、72.6kgを添加した。次いで、このバッチを撹拌しながらおよそ60°Cに3時間加熱し、全体の溶解を確認した。次いで、バッチを20~25°Cに冷却し、およそ6時間撹拌し、その間に生成物が沈殿した。固形分を濾過によって収集し、エタノール152Lで2回洗浄し、真空下で55~60°Cで乾燥し、表題化合物18.0kgが得られた。類似した方式を使用して2回目のバッチの表題化合物9.9kgが製造された。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ11.04s,1H,9.14t,1H,8.48d,1H,8.04dd,1H,7.84brd,1H,7.55s,1H,7.50t,1H,7.46brs,1H,7.32m,2H,7.24m,3H,6.48d,1H,4.24brs,2H,3.96s,3H,3.74bs,4H,3.48q,2H,2.85m,8H,2.14brs,2H.事例検討METおよびVEGFシグナル伝達経路は、造骨細胞および破骨細胞機能において重要な役割を果たすように思われる。METの強い免疫組織化学的染色性は、発症する骨の両方の細胞タイプで観察されている。HGFおよびMETは、インビトロで造骨細胞および破骨細胞によって発現され、増殖、移動およびALPの発現などの細胞の応答を媒介する。造骨細胞によるHGFの分泌は、造骨細胞/破骨細胞の結合、およびMETを発現する腫瘍細胞による骨転移の発生における主要因として提案された。造骨細胞および破骨細胞はまた、VEGFおよびその受容体を発現し、これらの細胞におけるVEGFシグナル伝達は、細胞移動、分化および生存を調節する潜在的なオートクリンおよび/またはパラクリンフィードバックメカニズムに関与する。骨転移は、著しい病的状態および死亡を引き起こす去勢抵抗性前立腺癌CRPCを有する患者の90に存在する。METおよびVEGFRシグナル伝達経路の活性化は、CRPCにおいて骨転移の発症に関与する。METおよびVEGFRの阻害薬である化合物1で治療した転移性CRPCの3人の患者には、骨病変のほぼ完全な解消、骨痛および全血清アルカリ性ホスファターゼtALPレベルの著しい低下および計測可能な疾患における低下を含む劇的な応答があった。これらの結果は、METおよびVEGFRシグナル伝達経路の二元的調節がCRPCを治療するのに有用な治療手法であることを示す。化合物1は、METおよびVEGFRに対する強力な活性を有する、経口的に生物学的に利用可能な多重標的型のチロシンキナーゼ阻害薬である。化合物1は、METおよびVEGFRシグナル伝達を抑制し、速やかに内皮細胞および腫瘍細胞の細胞死を誘発し、異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こす。化合物1はまた、腫瘍の侵襲性および転移を著しく低下させ、ネズミの膵神経内分泌腫瘍モデルにおける全生存率を本質的に改善する。第1相の臨床検討において、化合物1は、最も共通して観察される有害事象である、疲労、下痢、食欲不振、発疹、および掌や足底の赤感覚異常に対する忍容性が用量100mgで一般に良好であった。化合物2は、METおよびVEGFRに対する強力な活性を有する、経口的に生物学的に利用可能な多重標的型のチロシンキナーゼ阻害薬である。化合物2は、METおよびVEGFRシグナル伝達を抑制し、速やかに内皮細胞および腫瘍細胞の細胞死を誘発し、異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こす。化合物2はまた、腫瘍の侵襲性および転移を著しく低下させ、ネズミの膵神経内分泌腫瘍モデルにおける全生存率を本質的に改善する。臨床検討において、化合物2は最大240mgの用量で投与された。臨床検討における標的の論理的根拠および観察される抗腫瘍活性に基づいて、適応型第2相治験は、CRPCClinicalTrials.gov:NCT00940225を含む複数で示すように企てられ、化合物1は100mgの用量として患者に投与された。この調査に登録された骨スキャンに対する骨転移の証拠を有する最初の3人のCRPC患者の所見は、以下の事例検討に記載されている。患者1~3の基準線の特性は表1に要約されている。患者1は、1993年に局部的前立腺癌と診断され、前立腺全摘除術グリーソンスコアは利用不可;PSA、0.99ng/mLで治療された。2000年、再発した局所的な疾患が放射線療法で治療された。2001年、ロイプロリドおよびビカルタミドを用いる完全アンドロゲン遮断療法CABが、増加するPSA3.5のng/mLに対して開始された。2006年、ジエチルスチルベストロールdiethystillbestrolDESが短期間投与された。2007年、6サイクルのドセタキセルが新たな肺転移に対して投与された。PSAの上昇は、抗アンドロゲンの中止に無応答であった。アンドロゲン除去治療が臨床的進行まで継続された。2009年10月、脊髄上の侵害に関連した脊椎への骨転移および背部痛が放射線療法37.5Gyで治療された。2010年2月、骨スキャンが骨痛の増加により実施され、軸骨格および体肢骨格において放射性トレーサーの広がった取り込みを示した。CTスキャンは、新たな肺性転移および縦隔リンパ節転移を示した。PSAは430.4ng/mLであった。患者2は、病的破砕を示した後、2009年4月に診断されたグリーソンスコア、45=9;PSA、45.34ng/mL。骨スキャンは、腸骨左翼、左仙腸関節、大腿骨骨頭、および恥骨結合に放射性トレーサーの取り込みを示した。左恥骨枝の生検は、混合細胞溶解および芽細胞の病変を有する転移性腺癌を裏付けた。ロイプロリドおよびビカルタミドを用いるCAB、および左恥骨枝および寛骨臼への放射線療法8Gyは、骨痛解消およびPSA正常化をもたらした。2009年11月のPSAの増加16ng/mLは、抗アンドロゲンの中止に対して無応答であった。2010年2月、骨スキャンは、軸骨格および体肢骨格の全体にわたって複数の焦点を示した。CTスキャンは、後腹膜リンパ節腫脹および肝転移を明らかにしたPSA、28.1ng/mL。再発性骨痛、新たな肺および肝転移によって、疾患のさらなる進行が著しくなった。患者3は、右股関節部疼痛を示した後、2009年4月に診断されたグリーソンスコア、45=9;PSA、2.6ng/mL。骨スキャンは、軸骨格および体肢骨格の全体にわたる複数の部位で放射性トレーサーの取り込みを示した。CTスキャンは、後腹膜、総腸骨、および鎖骨上リンパ節の腺症を示した。ロイプロリドおよびビカルタミドを用いるCABが開始された。患者は、2009年12月まで6サイクルのドセタキセルを受けた。治療の後、骨スキャンは変化を示さなかった。CTスキャンは、後腹膜および総腸骨の腺症のほぼ解消を示した。2010年3月、PSAは上昇を始め、骨痛は悪化した。繰り返した骨スキャンは、新たな焦点を示し、CTスキャンは、後腹膜、傍大動脈、および両側総腸骨の腺症の増加を示した。2010年4月のPSAの上昇2.8ng/mLおよび増加する骨痛は、抗アンドロゲンの中止に無応答であった。結果患者にはすべて、調査スクリーニングの前に告知に基づく同意を提供した。患者1は、2010年2月12日に化合物1を開始した。4週間後、骨痛の有意な減少が報告された。第6週に、骨スキャンは、骨転移による放射性トレーサーの取り込みが劇的に減少したことを示した図1A。CTスキャンは、計測可能な標的病変において33減少の部分応答PRを示した図1C。第12週に、骨病変のほぼ完全な解消、および標的病変において44の減少が観察され、第18週まで安定であった。骨スキャン応答に対応して、最初の上昇の後、血清tALPレベルは、基準線の689U/Lから第18週の159U/Lまで減少した図1Bおよび表1。さらに、基準線表1と比較して、第2週に1.4g/dLのヘモグロビンの増加が見られた。PSAは、基準線の430ng/mLから第18週の93.5ng/mLまで低下した図1Bおよび表1。患者は、第18週まで非盲検治療し、第3等級の下痢を発症した後、中止した。患者2は、2010年3月31日に化合物1を開始した。第4週に、骨痛の減少が報告された。第6週に、骨スキャンは、骨病変図2Aによる放射性トレーサーの取り込みのわずかな兆しflairを示した。CTスキャンは、標的病変図2Cにおいて13の減少を示した。第12週に、放射性トレーサーの取り込み図2Aの大幅な低下および計測可能な疾患の20の減少が観察された表1。第12週に偽薬へ無作為化した後、患者は激しい骨痛および仙骨神経根侵害を発症した。脊椎へ放射線を投与し、患者は第15週に非盲検化合物1の治療に乗り換えた。血清tALPレベルは、正常範囲101~144U/L内にあった図2B。基準線表1と比較して、ヘモグロビンは第12週に1.8g/dL増加した。PSAは、第16週までに基準線の6倍近くまで登りつめたが、次には、偽薬から化合物1に乗り換えた後、第18週までに基準線の2倍に減少した図2Bおよび表1。この患者は、2010年9月時点で化合物1の治療を継続している。患者3は、2010年4月26日、化合物1を開始した。3週間後に、疼痛の完全な解消が報告された。第6週に、骨スキャンは、放射性トレーサーの取り込みにおいて劇的な減少を示し図3A、CTスキャンは、計測可能な標的病変において43の減少のPRを示した。第12週に、骨スキャンについての骨病変の完全な解消図3A、および計測可能な疾患の51の減少が観察された表1および図3B。最初の上昇の後、血清tALPレベルは、基準線の869U/Lおよび第18週の197U/Lと、着実に減少した図3Bおよび表1。基準線表1と比較して、ヘモグロビンは、第2週で2.2g/dL増加した。PSAは、スクリーニングの2.4ng/mLから第18週の1.2ng/mLに減少した図3Bおよび表1。患者は、2010年9月時点で化合物1の治療を継続している。考察3人の患者はすべて、化合物1を用いる治療で、骨スキャンでの放射性トレーサーの取り込みにおいて著しい減少を経験した。これらの所見には、化合物1での治療の間、骨痛の大幅な減少、および軟質組織の病変における応答または安定化の証拠が付随した。効果の開始は、患者の2人で非常に速やかであり、骨スキャンが相当改善またはほぼ解消し、最初の6週間に生じる疼痛が改善した。第3の患者において、骨スキャンの明白な発光が第6週で観察され、第12週までに改善した。本発明者らが知る限りでは、骨性および軟質組織の疾患へのそのような包括的で迅速な影響は、この患者集団において観察されたことがない。骨の放射性トレーサーの取り込みは、局部の血流量および造骨活性の両方に依存し、その両方が、骨病変に関連した腫瘍細胞によって病理学的に調整され得る。したがって、取り込みの解消は、局部血流量の中断、造骨活性の直接的調整、骨中の腫瘍細胞への直接効果、またはこれらのプロセスの組み合わせのいずれかに起因し得る。しかしながら、VEGF/VEGFRを標的にする治療でCRPCを患う男性の骨スキャンでの取り込みの低下は、そのような薬剤を用いる多数の治験にもかかわらず、めったに注目されてこなかった。同様に、CRPC患者の骨スキャンでの取り込みの低下の観察は、癌細胞を直接標的にするアビラテロンおよび癌細胞および破骨細胞の両方を標的にするダサチニブについてのみまれに報告されている。したがって、血管新生単独での標的化、または腫瘍細胞および/または破骨細胞の選択的な標的化は、化合物1で治療された患者に観察されたものと類似の効果を結果としてもたらしていない。本明細書において報告された結果は、CRPCの進行におけるMETおよびVEGFシグナル伝達経路の重要な潜在的役割、およびこれらの経路の同時標的化がこの患者集団における病的状態および死亡率の低下において有し得る将来性への時点を示す。他の実施形態前述の開示は、明瞭および理解の目的で、例証および例によってある程度詳細に記載されている。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技法を参照して記載されている。しかし、本発明の趣旨および範囲内にありながら多くの変形および変更がなされ得ることが理解されるべきである。添付の特許請求の範囲内で変化および変更が実施され得ることは当業者に明らかである。したがって、上の記載が例示であって限定的ではないと意図されることは、理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上の記載を参照して決定されてはならず、その代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲と題されているものと等価の全範囲と一緒に参照して決定されるべきである。"