"構造式を有する化合物、またはその任意に薬学的に許容される塩であって、式中、X1はCR10またはNであり、X2はCまたはNであり、X3はCまたはNであり、X4はCまたはNであり、X5はCまたはNであり、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも2つはCであり、X6はCR6またはNであり、X7はCR7またはNであり、X8はCR10またはNであり、Yは、NR8、O、またはSであり、nは、0、1、2、または3であり、R1は、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、-NRaC2-6alkORa、-NRaC2-6alkCO2Ra、-NRaC2-6alkSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6alkNRaRa、-CH2OC2-6alkORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6alkNRaRa、-CH2NRaC2-6alkORa、-CH2NRaC2-6alkCO2Ra、および-CH2NRaC2-6alkSO2Rbから選択され、R2は、H、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、および-S=O2NRaC=ONRaRaから選択され、R3は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4alk、OC1-4alk、OC1-4ハロalk、NHC1-4alk、NC1-4alkC1-4alk、またはC1-4ハロalkから選択され、R4は独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4alk、OC1-4alk、OC1-4ハロalk、NHC1-4alk、NC1-4alkC1-4alk、C1-4ハロalk、またはN、O、およびSから選択される0、1、2、3、または4個の原子を含有するが、1個を超えるOもしくはSを含有しない不飽和の5、6、または7員の単環式環であり、前記環は、ハロ、C1-4alk、C1-3ハロalk、-OC1-4alk、-NH2、-NHC1-4alk、および-NC1-4alkC1-4alkから選択される0、1、2、または3個の置換基によって置換されており、R5は独立して、それぞれの場合において、H、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、またはハロ、シアノ、OH、OC1-4alk、C1-4alk、C1-3ハロalk、OC1-4alk、NH2、NHC1-4alk、およびNC1-4alkC1-4alkから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されているC1-6alkであるか、あるいは両方のR5基が一緒になって、ハロ、シアノ、OH、OC1-4alk、C1-4alk、C1-3ハロalk、OC1-4alk、NH2、NHC1-4alk、およびNC1-4alkC1-4alkから選択される0、1、2、または3個の置換基によって置換されているC3-6スピロalkを形成し、R6は、ハロ、シアノ、OH、OC1-4alk、C1-4alk、C1-3ハロalk、OC1-4alk、NHR9、NC1-4alkC1-4alk、-C=OORa、-C=ONRaRa、-NRaC=ORb、ならびにN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する5または6員の飽和または部分飽和の複素環式環から選択され、前記環は、ハロ、シアノ、OH、オキソ、OC1-4alk、C1-4alk、C1-3ハロalk、OC1-4alk、NH2、NHC1-4alk、およびNC1-4alkC1-4alkから選択される0、1、2、または3個の置換基によって置換されており、R7は、H、ハロ、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、-NRaC2-6alkORa、およびC1-6alkから選択され、前記C1-6alkは、ハロ、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、および-NRaC2-6alkORaから選択される0、1、2、または3個の置換基によって置換され、前記C1-6alkは、さらに、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、または4個の原子を含有するが、1個を超えるOまたはSを含有しない、0または1個の飽和、部分飽和、または不飽和の5、6、または7員の単環式環によって置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1、または2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4alk、OC1-4alk、OC1-4ハロalk、NHC1-4alk、NC1-4alkC1-4alk、およびC1-4ハロalkから独立して選択される0、1、2、または3個の置換基によって置換されているか、あるいはR7およびR8が一緒になって、-C=N-架橋を形成し、前記炭素原子は、H、ハロ、シアノ、あるいはN、O、およびSから選択される0、1、2、3、または4個の原子を含有するが、1個を超えるOもしくはSを含有しない、飽和、部分飽和、または不飽和の5、6、または7員の単環式環によって置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1、または2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、および-NRaC2-6alkORaから選択される0、1、2、3、または4個の置換基によって置換されているか、あるいはR7およびR9が一緒になって、-N=C-架橋を形成し、前記炭素原子は、H、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、または-S=O2NRaRaによって置換されており、R8は、H、C1-6alk、C=ONRaRa、C=ORb、またはC1-4ハロalkであり、R9は、H、C1-6alk、またはC1-4ハロalkであり、R10は独立して、それぞれの場合において、H、ハロ、C1-3alk、C1-3ハロalk、またはシアノであり、R11は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、または4個の原子を含有するが、1個を超えるOもしくはSを含有しない、飽和、部分飽和、または不飽和の5、6、または7員の単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1、または2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、および-NRaC2-6alkORaから選択される0、1、2、3、または4個の置換基によって置換されており、Raは独立して、それぞれの場合で、HまたはRbであり、Rbは独立して、それぞれの場合で、フェニル、ベンジル、またはC1-6alkであり、前記フェニル、ベンジル、およびC1-6alkは、ハロ、C1-4alk、C1-3ハロalk、-OC1-4alk、-NH2、-NHC1-4alk、および-NC1-4alkC1-4alkから選択される0、1、2、または3個の置換基によって置換されており、Rcは、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する、飽和または部分飽和の4、5、または6員の環であり、前記環は、ハロ、C1-4alk、C1-3ハロalk、-OC1-4alk、-NH2、-NHC1-4alk、および-NC1-4alkC1-4alkから選択される0、1、2、または3個の置換基によって置換されている、化合物またはその任意に薬学的に許容される塩。請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱障害、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデスSLE、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー状態、ならびに過敏症の治療方法。請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む、p110δ活性によって媒介される、p110δ活性に依存する、またはp110δ活性に関連する癌の治療方法。請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。本発明の一態様は、構造式を有する化合物、またはその任意に薬学的に許容される塩に関し、式中、X1はCR10またはNであり、X2はCまたはNであり、X3はCまたはNであり、X4はCまたはNであり、X5はCまたはNであり、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも2つはCであり、X6はCR6またはNであり、X7はCR7またはNであり、X8はCR10またはNであり、Yは、NR8、O、またはSであり、nは、0、1、2、または3であり、R1は、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、-NRaC2-6alkORa、-NRaC2-6alkCO2Ra、-NRaC2-6alkSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6alkNRaRa、-CH2OC2-6alkORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6alkNRaRa、-CH2NRaC2-6alkORa、-CH2NRaC2-6alkCO2Ra、および-CH2NRaC2-6alkSO2Rbから選択され、R2は、H、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、および-S=O2NRaC=ONRaRaから選択され、R3は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4alk、OC1-4alk、OC1-4ハロalk、NHC1-4alk、NC1-4alkC1-4alk、またはC1-4ハロalkから選択され、R4は独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4alk、OC1-4alk、OC1-4ハロalk、NHC1-4alk、NC1-4alkC1-4alk、C1-4ハロalk、またはN、O、およびSから選択される0、1、2、3、または4個の原子を含有するが、1個を超えるOもしくはSを含有しない不飽和の5、6、または7員の単環式環であり、この環は、ハロ、C1-4alk、C1-3ハロalk、-OC1-4alk、-NH2、-NHC1-4alk、および-NC1-4alkC1-4alkから選択される0、1、2、または3個の置換基によって置換されており、R5は独立して、それぞれの場合において、H、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、またはハロ、シアノ、OH、OC1-4alk、C1-4alk、C1-3ハロalk、OC1-4alk、NH2、NHC1-4alk、およびNC1-4alkC1-4alkから選択される1、2、または3個の置換基によって置換されているC1-6alkであるか、あるいは両方のR5基が一緒になって、ハロ、シアノ、OH、OC1-4alk、C1-4alk、C1-3ハロalk、OC1-4alk、NH2、NHC1-4alk、およびNC1-4alkC1-4alkから選択される0、1、2、または3個の置換基によって置換されているC3-6スピロalkを形成し、R6は、ハロ、シアノ、OH、OC1-4alk、C1-4alk、C1-3ハロalk、OC1-4alk、NHR9、NC1-4alkC1-4alk、-C=OORa、-C=ONRaRa、-NRaC=ORb、ならびにN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する5または6員の飽和または部分飽和の複素環式環から選択され、この環は、ハロ、シアノ、OH、オキソ、OC1-4alk、C1-4alk、C1-3ハロalk、OC1-4alk、NH2、NHC1-4alk、およびNC1-4alkC1-4alkから選択される0、1、2、または3個の置換基によって置換されており、R7は、H、ハロ、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、-NRaC2-6alkORa、およびC1-6alkから選択され、このC1-6alkは、ハロ、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、および-NRaC2-6alkORaから選択される0、1、2、または3個の置換基によって置換され、このC1-6alkは、さらに、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、または4個の原子を含有するが、1個を超えるOまたはSを含有しない、0または1個の飽和、部分飽和、または不飽和の5、6、または7員の単環式環によって置換されており、この環の利用可能な炭素原子は、0、1、または2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4alk、OC1-4alk、OC1-4ハロalk、NHC1-4alk、NC1-4alkC1-4alk、およびC1-4ハロalkから独立して選択される0、1、2、または3個の置換基によって置換されているか、あるいはR7およびR8が一緒になって、-C=N-架橋を形成し、この炭素原子は、H、ハロ、シアノ、あるいはN、O、およびSから選択される0、1、2、3、または4個の原子を含有するが、1個を超えるOもしくはSを含有しない、飽和、部分飽和、または不飽和の5、6、または7員の単環式環によって置換されており、この環の利用可能な炭素原子は、0、1、または2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、および-NRaC2-6alkORaから選択される0、1、2、3、または4個の置換基によって置換されているか、あるいはR7およびR9が一緒になって、-N=C-架橋を形成し、この炭素原子は、H、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、または-S=O2NRaRaによって置換されており、R8は、H、C1-6alk、C=ONRaRa、C=ORb、またはC1-4ハロalkであり、R9は、H、C1-6alk、またはC1-4ハロalkであり、R10は独立して、それぞれの場合において、H、ハロ、C1-3alk、C1-3ハロalk、またはシアノであり、R11は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、または4個の原子を含有するが、1個を超えるOもしくはSを含有しない、飽和、部分飽和、または不飽和の5、6、または7員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、0、1、または2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、および-NRaC2-6alkORaから選択される0、1、2、3、または4個の置換基によって置換されており、Raは独立して、それぞれの場合で、HまたはRbであり、Rbは独立して、それぞれの場合で、フェニル、ベンジル、またはC1-6alkであり、このフェニル、ベンジル、およびC1-6alkは、ハロ、C1-4alk、C1-3ハロalk、-OC1-4alk、-NH2、-NHC1-4alk、および-NC1-4alkC1-4alkから選択される0、1、2、または3個の置換基によって置換されており、Rcは、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する、飽和または部分飽和の4、5、または6員の環であり、この環は、ハロ、C1-4alk、C1-3ハロalk、-OC1-4alk、-NH2、-NHC1-4alk、および-NC1-4alkC1-4alkから選択される0、1、2、または3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、X1はNである。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、YはNR8である。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、X1はNであり、YはNHであり、X6はCNH2であり、X7はCCNであり、R2はHである。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R1は、C1-6alk、C1-4ハロalk、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、-NRaC2-6alkORa、-NRaC2-6alkCO2Ra、-NRaC2-6alkSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6alkNRaRa、-CH2OC2-6alkORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6alkNRaRa、-CH2NRaC2-6alkORa、-CH2NRaC2-6alkCO2Ra、および-CH2NRaC2-6alkSO2Rbから選択される。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R1は、C2-6alk、C2-4ハロalk、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、-NRaC2-6alkORa、-NRaC2-6alkCO2Ra、-NRaC2-6alkSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6alkNRaRa、-CH2OC2-6alkORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6alkNRaRa、-CH2NRaC2-6alkORa、-CH2NRaC2-6alkCO2Ra、および-CH2NRaC2-6alkSO2Rbから選択される。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R1は、C2-6alk、-C=ONRaRa、-ORa、および-CH2NRaRaから選択される。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R2はHである。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R3は、Hおよびハロから選択される。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R5は独立して、それぞれの場合において、H、ハロ、C1-6alk、およびC1-4ハロalkである。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、一方のR5はHであり、他方のR5はC1-6alkである。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、一方のR5はHであり、他方のR5はメチルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、一方のR5はHであり、他方のR5はR-メチルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、一方のR5はHであり、他方のR5はS-メチルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R6はNHR9である。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R7はシアノである。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R7およびR8が一緒になって、-C=N-架橋を形成し、この炭素原子は、H、ハロ、シアノ、あるいはN、O、およびSから選択される0、1、2、3、または4個の原子を含有するが、1個を超えるOもしくはSを含有しない、飽和、部分飽和、または不飽和の5、6、または7員の単環式環によって置換されており、この環の利用可能な炭素原子は、0、1、または2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、および-NRaC2-6alkORaから選択される0、1、2、3、または4個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R7およびR9が一緒になって、-N=C-架橋を形成し、この炭素原子は、H、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRaによって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R7およびR9が一緒になって、-N=C-架橋を形成し、この炭素原子は、Hまたはハロによって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R11は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、または4個の原子を含有するが、1個を超えるOもしくはSを含有しない、不飽和の5または6員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、0、1、または2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、および-NRaC2-6alkORaから選択される0、1、2、3、または4個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R11は、N、O、およびSから選択される1、2、または3個の原子を含有するが、1個を超えるOもしくはSを含有しない、不飽和の5または6員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、0、1、または2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、および-NRaC2-6alkORaから選択される0、1、2、3、または4個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R11は、1または2個の窒素原子、ならびにN、O、およびSから選択される0または1個の原子を含有する不飽和の5または6員の単環式環であり、この環は、ハロ、C1-6alk、C1-4ハロalk、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6alkNRaRa、-OC2-6alkORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6alkNRaRa、および-NRaC2-6alkORaから選択される0、1、2、3、または4個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態と関連して、R11は、1または2個の窒素原子、ならびにN、O、およびSから選択される0または1個の原子を含有する不飽和の5または6員の単環式環であり、この環は、ハロ、C1-6alk、およびC1-4ハロalkから選択される0、1、2、3、または4個の置換基によって置換されている。本発明の別の態様は、PI3Kによって媒介される状態または障害を治療する方法に関する。ある実施形態では、PI3Kによって媒介される状態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、PI3Kによって媒介される状態または障害は、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓崩壊性疾患、急性動脈虚血、末梢血栓閉塞、および冠動脈疾患から選択される。また他の実施形態では、PI3Kによって媒介される状態または障害は、癌、結腸癌、膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖性疾患、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、および白血病から選択される。さらに別の実施形態では、PI3Kによって媒介される状態または障害は2型糖尿病から選択される。また他の実施形態では、PI3Kによって媒介される状態または障害は、呼吸器疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある実施形態では、対象はヒトである。本発明の別の態様は、上記の実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、または自己免疫疾患の治療に関する。本発明の別の態様は、上記または下記実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱傷害、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデスSLE、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー状態、ならびに過敏症の治療に関する。本発明の別の態様は、上記または下記実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、p110δ活性によって媒介される、p110δ活性に依存する、またはp110δ活性に関連する癌の治療に関する。本発明の別の態様は、上記または下記実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、固形腫瘍、および乳癌から選択される癌の治療に関する。本発明の別の態様は、上記の実施形態のいずれかによる化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物に関する。本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかによる化合物の薬剤としての使用に関する。本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患の治療用の薬剤の製造における、上記実施形態のいずれかによる化合物の使用に関する。本発明の化合物は、概して、いくつかの不斉中心を有し得、典型的にラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物、ならびに別個の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することを意図されている。別段の規定のない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲において見られる用語に適用する。Cα-βalkは、分岐、環状、もしくは直鎖関係またはこれら3つのいずれかの組み合わせで最小α個および最大β個αおよびβは整数を表すの炭素原子を含むalk基を意味する。この章に記載さているalk基はまた、1個もしくは2個の二重または三重結合を含み得る。C1-6alkの例は、以下を含むが、これらに限定されない。ベンゾ基は、単独でまたは組み合わせで、二価の基C4H4=を意味し、そのの1つの代表例は-CH=CH-CH=CH-であり、これは、別の環に隣接結合するとき、ベンゼン様環、例えばテトラヒドロナフタレン、インドール等を形成する。オキソおよびチオキソという用語はそれぞれ、基=Oカルボニルにおけるようなおよび=Sチオカルボニルにおけるようなを表す。ハロまたはハロゲンは、F、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲン原子を意味する。CV-Wハロalkは、上述した通り、alk鎖に結合している任意の数少なくとも1個のハロゲン原子が、F、Cl、Br、またはIによって置き換えられているalk基を意味する。複素環は、少なくとも1個の炭素原子ならびにN、O、およびSから選択される少なくとも1個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲に見出すことができる複素環の例としては、が挙げられるが、これらに限定されない。利用可能な窒素原子は、複素環の一部であり、例えばHまたはCH3による置換に利用可能な外部結合を脱離して、2つの単結合例えばピペリジンによって結合されている窒素原子である。薬学的に許容される塩は、従来の手段によって調製された塩を意味し、当業者によってよく知られている。薬理学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むがこれらに限定されない、無機酸および有機酸の塩基性塩を含む。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含むとき、カルボキシ基の適切な薬学的に許容されるカチオン対は当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウムカチオン等を含む。薬理学的に許容される塩のさらなる例については、以下およびBergeetal.,J.Pharm.Sci.66:11977を参照されたい。飽和、部分飽和、または不飽和のは、水素により飽和されている置換基、水素により完全に飽和されていない置換基、および水素により部分的に飽和されている置換基を含む。脱離基は、概して、アミン、チオール、またはアルコール求核試薬等の求核試薬によって容易に置き換え可能な基を指す。そのような脱離基は、当該技術分野においてよく知られている。そのような脱離基の例は、N-ヒドロキシコハク酸イミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレート等を含むがこれらに限定されない。好ましい脱離基は、必要に応じて本明細書に示されている。保護基は、概して、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基を、求核、求電子、酸化、還元等の進行中の望ましくない反応から保護するために使用される、当該技術分野においてよく知られている基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書に示されている。アミノ保護基の例は、aralk、置換aralk、シクロアルケニルalkおよび置換シクロアルケニルalk、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等を含むがこれらに限定されない。aralkの例は、ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルこれらはハロゲン、alk、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で場合によって置換されていてよい、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩等の塩を含むがこれらに限定されない。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、9-9-フェニルフルオレニル、フェナントレニル、デュレニルdurenyl等を含む。シクロアルケニルalkまたは置換シクロアルキレニルalk基の例は、好ましくは6~10個の炭素原子を有し、シクロヘキセニルメチル等を含むがこれらに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニル、およびアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソ-ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等を含む。保護基の混合物は、同じアミノ基を保護するために使用することができ、例えば、第一級アミノ基は、aralk基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって保護することができる。アミノ保護基は、それらが結合している窒素と、複素環式環、例えば、1,2-ビスメチレンベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、これらの複素環基は、隣接するアリールおよびシクロalk環をさらに含んでよい。加えて、複素環式基は、ニトロフタルイミジル等、一置換、二置換、または三置換されてもよい。また、アミノ基は、酸化等の望ましくない反応に対し、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成を通じて保護されてもよい。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシ、およびメルカプト基を保護するのにも適している。例えば、aralk基である。alk基はまた、tert-ブチル等、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するための適切な基である。シリル保護基は、1個以上のalk、アリール、およびaralk基で場合によって置換されているケイ素原子である。好適なシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、1,2-ビスジメチルシリルベンゼン、1,2-ビスジメチルシリルエタン、およびジフェニルメチルシリルを含むがこれらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノまたはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、N,N,O-トリシリル誘導体を導くことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、不連続の反応ステップとして、またはアルコール基との反応の間に原位置でのいずれかにおいて、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬による処理によって容易に遂行される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化tert-ブチル-ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはこれらのイミダゾールもしくはDMFとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者によく知られている。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、またはアミノ酸エステルから調製する方法も、アミノ酸/アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学分野の当業者によく知られている。保護基は、分子の残留部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野においてよく知られており、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、保護基の除去、例えば、アルコール、酢酸等またはこれらの混合物等の好適な溶媒系中でパラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去等を含む。t-ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレン等の好適な溶媒系中で、HClまたはトリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸を利用して除去することができる。得られたアミノ塩は、容易に中和され、遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、tert-ブチル、4-メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者によく知られている加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。本発明の化合物は、以下の例:において説明される、互変異性形態で存在し得る基、例えば、環式および非環式のアミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基Y’=O、S、NR等を含有し得ることに留意すべきであり、本明細書においては1つの形態が命名、記載、表示、および/または特許請求されているが、すべての互変異性形態が、このような命名、記載、表示、および/または特許請求の範囲において本質的に含まれることを意図されている。本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明によって企図されている。プロドラッグは、加水分解、代謝等のインビボ生理学的作用を介して、患者へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物に化学修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に関与する適合性および技術は、当業者によく知られている。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例は、alk例えば、メチル、エチル、シクロalk例えば、シクロヘキシル、aralk例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、およびalkカルボニルオキシalk例えば、ピバロイルオキシメチル等、多様なエステルを含む。アミンは、遊離薬物およびホルムアルデヒドをインビボ放出するエステラーゼによって開裂されたアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされているBungaardJ.Med.Chem.25031989。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性NH基を含有する薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第EP039,051号SloanandLittle,4/11/81は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製および使用を開示している。およびから選択されるならびにまたはであるという言い回しを使用する種類のリストを含有するマーカッシュグループと称されることもある。この言い回しが本出願において使用されるとき、別段の定めがない限り、これは、グループ全体として、またはその任意の単一メンバー、またはその任意のサブグループを含むことを意味する。この言い回しの使用は、単に簡略化目的にすぎず、個々の要素またはサブグループの除去を必要に応じて限定するいかなる手段をも意味するものではない。本発明はまた、引用したものと同一であるが、自然界に通常見出される原子重量または質量数とは異なる原子重量または質量数を有する原子により1個以上の原子が置換されている、同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Cl等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内にある。本発明のある同位体標識化合物、例えば、3Hおよび14C等の放射活性同位体が取り込まれている化合物は、薬物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化した、すなわち3Hおよび炭素-14、すなわち14C同位体は、その調製および検出のし易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hのようなより重い同位体による置換は、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少等のより優れた代謝安定性に起因するある治療上の効果が得られ得るため、状況次第では好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬と置き換えることにより調製することができる。実験以下の略語が使用される。一般以下に使用される試薬および溶媒は、商業供給元から入手することができる。1H-NMRスペクトルは、Bruker400MHzおよび500MHzのNMR分光計により記録した。有意なピークは、多重度s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;brs、幅広一重項、ヘルツHzでのカップリング定数、およびプロトン数の順に表にする。質量分析結果は、質量電荷比として報告され、続いて、各イオンの相対存在量括弧内はエレクトロスプレーイオン化ESI質量分析を、Agilent1100シリーズLC/MSDエレクトロスプレー質量分析計で行った。すべての化合物は、アセトニトリル:0.1ギ酸を含む水を送達溶媒として使用するポジティブESIモードにおいて分析され得た。逆相分析HPLCは、固定相としてAgilentEclipse商標XDB-C185μmカラム4.6×150mm上のAgilent1200シリーズを使用し、アセトニトリル:0.1TFAを含む水で溶離して実行した。逆相半分取HPLCは、固定相としてPhenomenexGemini商標10μmC18カラム250×21.20mm上のAgilent1100シリーズを使用し、アセトニトリル:0.1TFAを含むH2Oで溶離して実行した。DMF64mLおよびPOCl3200mLの混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで、4,6-ピリミジンジオール50.0g、446mmolで処理し、室温で0.5時間さらに撹拌した。次いで、不均一な混合物を還流下で3時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣物を氷水に注ぎ、Et2Oで6回抽出した。有機相を水性NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、EtOAc-石油エーテルで結晶化して、4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルバルデヒドを得た;LC-MSESIm/z177[MH]。EtOH320mL中の4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルバルデヒド8.00g、44.8mmol、NaOAc3.7g、1.0当量、およびNH2OH.HCl3.1g、1.0当量の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー乾燥負荷、最初にDCM、次いでDCM/EtOAc、1/9によって精製して、白色固体として4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルバルデヒドオキシムを得た。4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルバルデヒドオキシム8gを、CHCl340mL中に溶解し、室温で、2時間SOCl26mLで処理した。溶媒を除去し、残渣物をDCM5mL中に溶解した。得られた固体を濾過し、DCM5mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、DCM-ヘキサン3:1を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た。白色固体の4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルボニトリル5.82g、33.5mmolを、500mLの丸底フラスコ内でTHF66.9mL中に溶解し、撹拌しながら、混合物に、アンモニアガス0.570g、33.5mmolを3分間、10分毎に、50分間を超える反応時間、発泡させた。アンモニアガスの発泡直後、白色沈殿物塩化アンモニウムを形成した。50分間後、沈殿物を濾過し、THF100mLで洗浄した。シリカゲルを濾液に添加し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上の生成物を、溶離液として、27分間かけてヘキサン中0~100の勾配のEtOAc、次いで、20分間、ヘキサン中の100の均一濃度のEtOACを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリルを得た。オフホワイトの固体を、EtOAc-ヘキサン1:1、20mL中に懸濁し、濾過し、EtOAc-ヘキサン1:1、30mLで洗浄し、乾燥させて、白色固体として4-アミノ-6-クロロ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMR500MHz,DMSO-d6δppm7.91-8.773H,m;LC-MSESIm/z154.9[MH]。DCM15L中のN-Boc-L-アラニン1.0Kg、5.29mol、1.0当量の溶液に、カルボニルジイミダゾール943g、5.81mol、1.1当量を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩577g、5.92mol、1.12当量を添加し、室温で16時間撹拌した。反応物を、TLC注記:TLCについては、ニンヒドリン染色を用いて生成物を視覚化したを用いてモニタリングした。後処理前に、別の800gのバッチをこのバッチと合わせた。完了時、DCMを真空内で蒸発させた。このようにして得られた粗残渣物をEtOAc30Lと水10Lとに分配した。次いで、有機層を1NHCl2×10.0L、NaHCO3飽和水溶液2×15.0L、ブライン5Lで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。水層をEtOAc3×15.0Lで逆抽出し、後処理手順を繰り返した。真空内での溶媒の蒸発により、白色固体としてS-tert-ブチル1-メトキシメチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートを得た。aブロモピリジン-2-イルメチルマグネシウムの調製:無水THF3.3L中の2-ピコリン467mL、4.74mol、2.0当量の溶液に、N2雰囲気下、-40°Cアセトン/ドライアイス槽で、メチルリチウムEt2O中1.6M、2.96L、4.74mol、2.0当量を、1時間かけて滴加した。添加の完了時、反応混合物を-20°Cまで加温し、10分間撹拌した。次いで、反応混合物を-40°Cまで再度冷却し、臭化マグネシウム872g、4.74mol、2.0当量を一度に添加した。添加の完了時、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。bS-tert-ブチル3-オキソ-4-ピリジン-2-イルブタン-2-イルカルバメートの調製。S-tert-ブチル1-メトキシメチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート550g、2.37mol、1.0当量を、無水THF5.0L中に溶解した。この溶液に、N2雰囲気下、-40°Cアセトン/ドライアイス槽で、塩化イソプロピルマグネシウムTHF中2.0M、1160mL、2.32mol、0.98当量を30分間かけて滴加した。透明な溶液を得た後、上で調製したグリニャール試薬の溶液を、2時間かけてこの溶液にカニューレを介してゆっくりと移した。添加の完了時、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応は、LCMSを用いてモニタリングを行った。完了時、反応混合物を-10°Cまで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液8.0Lで反応停止処理を行った。次いで、粗反応混合物を、EtOAc2×15.0Lで抽出し、合わせた有機抽出物を、水6.0L、ブライン2.0Lで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。次いで、粗残渣物を別の540gのバッチと合わせて、EtOAc/ヘキサン20:80~40:60で溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、赤褐色油としてS-tert-ブチル3-オキソ-4-ピリジン-2-イルブタン-2-イルカルバメートを得た:LC-MSESIm/z265.1[MH]。実施例1:4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-3,4-ジ-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-3,4-ジ-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル2-アミノ-5-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミドCHCl3117mL中のN.N-ジイソプロピルエチルアミン13.47mL、77mmolおよびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩7.55g、77mmolの0°Cの混合物に、2-アミノ-5-フルオロ安息香酸10.00g、64.5mmolを添加し、続いて、EDC12.36g、64.5mmolを添加した。反応物を0°Cから室温まで撹拌した。22時間後、混合物をDCM100mLで希釈し、NaHCO3飽和水溶液1×100mL、ブライン1×100mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空内で濃縮して、茶色シロップとして粗物質を得た。この粗物質を、ヘキサン中0~100の勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として2-アミノ-5-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミドを得た:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm6.97-7.042H,m,6.721H,dd,J=9.4,4.9Hz,5.222H,s,3.543H,s,3.223H,s;LC-MSESIm/z199.0[MH]。THF39.5mL中の2-アミノ-5-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド9.40g、47.4mmolの-78°Cの溶液に、THF47.4mL、94.8mmol中の塩化イソプロピルマグネシウム2.0Mを-40°Cで添加した。溶液を、40分間かけて-10°Cに上昇させ、次いで、アセトニトリル/ドライアイス槽中で-40°Cまで低下させた。冷却した混合物に、THF209mL、52.2mmol中の2-ピリジルマグネシウムブロミド0.25Mを添加し、混合物を室温に加温した。22時間後、反応物をDCM200mLで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液200mLで反応停止処理を行った。水層をDCM2×100mLで抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空内で濃縮した。この粗物質を、ヘキサン中0~100の勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色固体として2-アミノ-5-フルオロフェニルピリジン-2-イルメタノンを得た:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.65-8.721H,m,8.021H,td,J=7.7,1.8Hz,7.791H,dt,J=7.8,1.0Hz,7.601H,ddd,J=7.6,4.9,1.2Hz,7.29-7.361H,m,7.18-7.293H,m,6.881H,dd,J=9.2,4.7Hz;LC-MSESIm/z217.0[MH]。2-プロパノール9.50mL中のS-tert-ブチル3-オキソ-4-ピリジン-2-イルブタン-2-イルカルバメート0.427g、1.615mmol、2-アミノ-5-フルオロフェニルピリジン-2-イルメタノン0.384g、1.777mmol、およびテトラクロロ金III酸ナトリウム二水和物0.032g、0.081mmolの混合物を、還流下で加熱した。71時間後、混合物を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させた。混合物をDCM50mL中に溶解し、ブライン1×50mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空内で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を、ヘキサン中0~50の勾配のEtOAcを溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色のシロップ状の固体としてtert-ブチル1-6-フルオロ-3,4-ジピリジン-2-イルキノリン-2-イルエチルカルバメート0.423g、0.952mmol、収率58.9を得た:LC-MSESIm/z445.1[MH]。この橙色のシロップ状の固体をさらに精製することなく使用した。濃縮中、エピマー化を生じた。tert-ブチル1-6-フルオロ-3,4-ジピリジン-2-イルキノリン-2-イルエチルカルバメート0.4146g、0.933mmolの混合物を、1,4-ジオキサン4.66mL、18.65mmol中の塩酸の4M溶液中に溶解し、混合物を室温で撹拌した。3.5時間後、混合物を、DCM50mLと水50mLとに分配した。酸性混合水溶液をDCM30mL×2で洗浄し、有機不純物を除去し、次いで、10NNaOH3.5mLで約pH10に塩基性化し、DCM50mL×3で抽出した。合わせた有機層を、水100mL×1、ブライン100mL×1で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、橙色シロップとして1-6-フルオロ-3,4-ジピリジン-2-イルキノリン-2-イルエタンアミンを得た:LC-MSESIm/z345.1[MH]。この橙色シロップをさらに精製することなくそのまま続行した。1-ブタノール9.32mL中の4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.144g、0.932mmol、1-6-フルオロ-3,4-ジピリジン-2-イルキノリン-2-イルエタンアミン0.321g、0.932mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.812mL、4.66mmolの混合物を、120°Cで撹拌した。4.5時間後、混合物を室温まで冷却し、真空内で濃縮して、赤色シロップを得た。この赤色シロップに、超音波処理を行い、水50mLを添加した。得られた沈殿物を、濾過によって収集し、水で洗浄し、風乾させて、茶色固体を得た。固体を、DCM中0~50の勾配のDCM:MeOH:NH4OH89:9:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色固体を得た。固体を、DCM-ヘキサン1:5、10mL中に懸濁させ、超音波処理を行い、濾過し、DCM-ヘキサン1:5、20mLで洗浄して、黄褐色固体として4-アミノ-6-1-6-フルオロ-3,4-ジ-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.631H,d,J=4.5Hz,8.571H,d,J=4.5Hz,8.211H,dd,J=9.2,5.5Hz,7.921H,s,7.75-7.831H,m,7.691H,td,J=7.7,1.6Hz,7.56-7.652H,m,7.331H,ddd,J=7.6,4.9,1.2Hz,7.20-7.303H,m,7.07-7.173H,m,5.39-5.551H,m,1.363H,d,J=4.5Hz;LC-MSESIm/z463.0[MH]。ラセミ混合物243.48gを、SFCを用いてAD-Hカラム上で分離した。画分1:黄褐色固体として、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-3,4-ジ-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル0.0648g、0.140mmol、収率26.6:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.54-8.662H,m,8.211H,dd,J=9.3,5.6Hz,7.921H,s,7.76-7.831H,m,7.691H,td,J=7.7,1.6Hz,7.57-7.642H,m,7.331H,ddd,J=7.6,4.9,1.2Hz,7.20-7.303H,m,7.08-7.173H,m,5.41-5.531H,m,1.363H,d,J=4.7Hz;LC-MSESIm/z463.0[MH]。画分2:オフホワイトの固体として、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-3,4-ジ-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.54-8.662H,m,8.211H,dd,J=9.2,5.5Hz,7.921H,s,7.801H,td,J=8.8,2.8Hz,7.691H,td,J=7.7,1.6Hz,7.57-7.662H,m,7.31-7.361H,m,7.19-7.303H,m,7.08-7.173H,m,5.41-5.531H,m,1.363H,d,J=4.5Hz;LC-MSESIm/z463.0[MH]。実施例2:4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-6-フルオロ-3-ピリジン-2-イルキノリン-4-カルボン酸S-tert-ブチル3-オキソ-4-ピリジン-2-イルブタン-2-イルカルバメート910g、3.44mol、1.0当量および5-フルオロイサチン597g、3.62mol、1.05当量を、エタノール/H2O1:1、各6.0L中に溶解した。この溶液に、KOHペレット609g、10.84mol、3.15当量を添加した。次いで、反応混合物を、82°C内部温度で一晩加熱した。反応は、LCMSを用いてモニタリングを行った。完了時、反応混合物を冷却し、真空内で蒸発させて、エタノールを除去した。次いで、水層をDCM3×4.0Lで洗浄し、濃縮HClを用いて、pH4に酸性化した酸性化手順は以下の方法で実行された:水層を、機械的撹拌機およびpHメーターを取り付けた広口フラスコ中に入れ、このフラスコを、氷水槽を用いて冷却した。この冷却した溶液に、濃縮HClをゆっくりと添加した。熱および蒸気を抑制するために、少量の砕いたアイスを、溶液内に周期的に添加した。濃縮HClの添加中に黄色固体が沈殿した。得られた黄色固体を直ちに濾過し、水3×1.0Lで十分に洗浄し、メタノール3×1.0Lで粉砕し注記:メタノール中の生成物の溶解度は非常に低い、次いで、ヘキサン2.0Lで粉砕し、高真空下、60°Cで乾燥させて、乳白色固体として2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-6-フルオロ-3-ピリジン-2-イルキノリン-4-カルボン酸を得た:1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ1.10s,2H,1.21d,J=6.3Hz,3H,1.30s,7H,4.82-4.89m,1H,7.10d,J=7.5Hz,1H,7.45-7.49m,1H,7.56-7.61m,2H,7.76-7.83td,J=3.0Hz,1H,7.93-7.99td,J=2.0Hz,1H,8.16-8.21m,1H,8.71d,J=4.8Hz,1H;LC-MSESIm/z412.2[MH]。DCM10.99mLおよびDMF1.222mL中の2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-6-フルオロ-3-ピリジン-2-イルキノリン-4-カルボン酸2.011g、4.89mmolおよび酢酸ヒドラジド0.543g、7.33mmolの溶液を、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC.HCl2.81g、14.66mmolで、0°Cで処理し、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オールHOAt1.995g、14.66mmol、および重炭酸ナトリウム1.232g、14.66mmolの順次で0°Cで処理した。次いで、反応物を室温で撹拌した。15時間後、反応物を、DCM100mLと1.0MのLiCl水溶液100mLとに分配した。分離した水層を、DCM1×100mLで抽出し、合わせた有機抽出物を、1.0MのLiCl水溶液100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。この粗物質を、ヘキサン中0~50の勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体としてtert-ブチル1-4-2-アセチルヒドラジンカルボニル-6-フルオロ-3-ピリジン-2-イルキノリン-2-イルエチルカルバメートを得た:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm10.441H,s,9.811H,s,8.691H,d,J=4.7Hz,8.371H,dd,J=10.4,2.7Hz,8.161H,dd,J=9.2,5.5Hz,7.931H,td,J=7.7,1.8Hz,7.771H,td,J=8.8,2.7Hz,7.561H,d,J=7.6Hz,7.471H,dd,J=7.0,5.3Hz,7.021H,d,J=7.6Hz,4.70-4.821H,m,1.873H,s,1.319H,s,1.223H,d,J=6.7Hz;LC-MSESIm/z468.1[MH]。ジクロロエタン11.83mL中のtert-ブチル1-4-2-アセチルヒドラジンカルボニル-6-フルオロ-3-ピリジン-2-イルキノリン-2-イルエチルカルバメート0.553g、1.183mmolおよびBurgess試薬1.128g、4.73mmolの溶液を、120°Cで1時間マイクロ波加熱した。反応混合物を水50mLで希釈し、DCM2×50mLで抽出した。有機抽出物を、ブライン1×50mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を、ヘキサン中0~100の勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ピンク色固体としてtert-ブチル1-6-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-ピリジン-2-イルキノリン-2-イルエチルカルバメートを得た:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.611H,d,J=4.3Hz,8.22-8.321H,m,7.80-7.923H,m,7.36-7.492H,m,7.171H,d,J=7.0Hz,4.881H,t,J=7.1Hz,2.343H,s,1.22-1.3812H,m;LC-MSESIm/z450.1[MH]。DCM1.121mL中のtert-ブチル1-6-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-ピリジン-2-イルキノリン-2-イルエチルカルバメート0.252g、0.561mmolおよび1,4-ジオキサン中の塩酸の4M溶液2.80mL、11.21mmolの混合物を、室温で撹拌した。24時間後、混合物を、DCM50mLと水50mLとに分配した。酸性混合水溶液をDCM30mL×2で洗浄し、有機不純物を除去した。水層を10NNaOH1mLで約pH13に塩基性化し、DCM50mL×3で抽出した。合わせた有機層を、水100mL×1で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトの固体として1-6-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-ピリジン-2-イルキノリン-2-イルエタンアミンを得た:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.60-8.651H,m,8.24-8.311H,m,7.80-7.913H,m,7.41-7.492H,m,4.031H,q,J=6.6Hz,2.343H,s,2.032H,br.s.,1.243H,d,J=6.7Hz;LC-MSESIm/z350.0[MH]。この固体をさらに精製することなくそのまま続行した。1-ブタノール1.918mL中の4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.030g、0.192mmol、1-6-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-ピリジン-2-イルキノリン-2-イルエタンアミン0.067g、0.192mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.167mL、0.959mmolの混合物を、120°Cで撹拌した。20時間後、混合物を熱から除去し、冷却した混合物に、水50mLおよびDCM50mLを添加した。有機層を真空内で濃縮して、淡黄色固体として粗物質を得た。この淡黄色固体を、シリカゲルプラグに吸収させ、DCM中0~50の勾配のDCM:MeOH:NH4OH89:9:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.56-8.621H,m,8.22-8.291H,m,7.85-7.933H,m,7.821H,td,J=7.7,1.8Hz,7.581H,d,J=7.2Hz,7.42-7.471H,m,7.381H,ddd,J=7.6,4.9,1.2Hz,7.242H,br.s.,5.541H,quin,J=6.7Hz,2.343H,s,1.393H,d,J=6.7Hz;LC-MSESIm/z468.1[MH]。ラセミ混合物63.2mgを、SFCを用いて分離した。画分1:黄褐色固体として、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.591H,dt,J=4.4,1.1Hz,8.22-8.301H,m,7.85-7.933H,m,7.821H,td,J=7.7,1.8Hz,7.581H,d,J=7.0Hz,7.451H,d,J=7.8Hz,7.381H,ddd,J=7.6,4.9,1.0Hz,7.242H,br.s.,5.49-5.601H,m,2.343H,s,1.393H,d,J=6.7Hz;LC-MSESIm/z468.1[MH]。画分2:黄褐色固体として、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.57-8.621H,m,8.22-8.291H,m,7.85-8.003H,m,7.821H,td,J=7.7,1.8Hz,7.581H,d,J=7.2Hz,7.451H,d,J=7.8Hz,7.381H,ddd,J=7.6,4.9,1.0Hz,7.242H,br.s.,5.541H,quin,J=6.7Hz,2.343H,s,1.393H,d,J=6.7Hz;LC-MSESIm/z468.1[MH]。実施例3:4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルtert-ブチル1-6-フルオロ-4-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-3-ピリジン-2-イルキノリン-2-イルエチルカルバメートTHF3.64mL中のN’-ヒドロキシアセトイミダミド0.081g、1.093mmolおよび分子篩4Å粉末、0.3gの溶液に、鉱油中60水素化ナトリウム0.109g、2.73mmolを室温で添加し、混合物を50°Cで撹拌した。50°Cで30分間撹拌した後、THF1.822mL中のメチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-6-フルオロ-3-ピリジン-2-イルキノリン-4-カルボン酸塩0.233g、0.547mmolの溶液を添加した。混合物を還流下で加熱した。3時間後、混合物を、Celite商標パッドを通して濾過することにより除去し、このパッドをDCM2×100mLで洗浄した。有機濾液を水100mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、淡黄色のシロップとしてtert-ブチル1-6-フルオロ-4-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-3-ピリジン-2-イルキノリン-2-イルエチルカルバメートを得た:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.601H,d,J=4.5Hz,8.281H,dd,J=9.3,5.6Hz,7.83-7.942H,m,7.761H,dd,J=10.0,2.7Hz,7.38-7.512H,m,7.181H,d,J=7.2Hz,4.891H,quin,J=6.7Hz,2.383H,s,1.21-1.3512H,m;LC-MSESIm/z450.1[MH]。この淡黄色のシロップを、精製することなく次のステップでそのまま続行した。DCM1.095mL中のtert-ブチル1-6-フルオロ-4-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-3-ピリジン-2-イルキノリン-2-イルエチルカルバメート0.246g、0.547mmolおよび1,4-ジオキサン中の塩酸の4M溶液2.74mL、10.95mmolの混合物を、室温で撹拌した。2.5時間後、混合物を、DCM50mLと水50mLとに分配した。酸性混合水溶液を、DCM30mL×2で洗浄して、有機不純物を除去した。水層を10NNaOH1.5mLで約pH13に塩基性化し、DCM50mL×3で抽出した。合わせた有機層を、水100mL×1で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、淡黄色のシロップとして1-6-フルオロ-4-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-3-ピリジン-2-イル-キノリン-2-イルエタンアミンを得た:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.59-8.641H,m,8.291H,dd,J=9.3,5.6Hz,7.83-7.922H,m,7.761H,dd,J=10.0,2.7Hz,7.501H,d,J=7.8Hz,7.441H,ddd,J=7.6,4.9,1.2Hz,4.031H,q,J=6.7Hz,2.383H,s,2.032H,br.s.,1.243H,d,J=6.5Hz;LC-MSESIm/z350.1[MH]。この淡黄色のシロップを、精製することなく次のステップでそのまま続行した。1-ブタノール4.40mL中の4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.068g、0.440mmol、1-6-フルオロ-4-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-3-ピリジン-2-イルキノリン-2-イル-エタンアミン0.1536g、0.440mmol、およびn,n-ジイソプロピルエチルアミン0.383mL、2.198mmolの混合物を、120°Cで撹拌した。14.5時間後、混合物を熱から除去し、冷却した混合物に、水50mLおよびDCM50mLを添加した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗物質を得た。この粗物質を、DCM中0~50の勾配のDCM:MeOH:NH4OH89:9:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固体を得た。この黄褐色固体をDCM-ヘキサン1:1中で懸濁させ、濾過して、白色固体として4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.55-8.621H,m,8.271H,dd,J=9.2,5.5Hz,7.86-7.932H,m,7.76-7.852H,m,7.581H,d,J=7.0Hz,7.44-7.511H,m,7.371H,ddd,J=7.6,4.9,1.0Hz,7.232H,br.s.,5.551H,quin,J=6.7Hz,2.383H,s,1.393H,d,J=6.7Hz;LC-MSESIm/z468.1[MH]。ラセミ混合物0.163gを、SFCを用いて分離した。画分1:オフホワイトの固体として、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.55-8.611H,m,8.271H,dd,J=9.3,5.6Hz,7.86-7.932H,m,7.76-7.852H,m,7.581H,d,J=7.0Hz,7.481H,d,J=7.8Hz,7.371H,ddd,J=7.6,4.9,1.0Hz,7.232H,br.s.,5.551H,quin,J=6.8Hz,2.383H,s,1.393H,d,J=6.7Hz;LC-MSESIm/z468.1[MH]。画分2:オフホワイトの固体として、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.55-8.611H,m,8.271H,dd,J=9.3,5.6Hz,7.86-7.932H,m,7.76-7.852H,m,7.581H,d,J=7.0Hz,7.481H,d,J=7.8Hz,7.371H,ddd,J=7.6,4.9,1.0Hz,7.232H,br.s.,5.49-5.591H,m,2.383H,s,1.393H,d,J=6.8Hz;LC-MSESIm/z468.1[MH]。実施例4:4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-3-メチル-2-ピリジニル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-3-メチル-2-ピリジニル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル2-アミノ-5-フルオロフェニル3-メチルピリジン-2-イルメタノン:THF4.2mL中の2-アミノ-5-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド1.0g、5.05mmolの溶液に、塩化イソプロピルマグネシウムTHF中2.0M、5.0mL、10.1mmolを-40°Cで添加した。この温度を40分間かけて-10°Cまで上昇させ、次いで、アセトニトリル/ドライアイス槽中で-40°Cまで低下させた。3-メチル-2-ピリジニル臭化マグネシウムTHF中0.25M、20.2mL、5.0mmolを滴加し、溶液を1時間かけて室温まで上昇させた。溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液とDCMとに分配し、有機抽出物を濃縮し、次いで、ヘキサン中10~70の勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として2-アミノ-5-フルオロフェニル3-メチルピリジン-2-イルメタノンを得た:LC-MSESIm/z231.2[MH]。2-プロパノール5.0mL中の2-アミノ-5-フルオロフェニル3-メチルピリジン-2-イルメタノン0.29g、1.26mmol、S-tert-ブチル3-オキソ-4-ピリジン-2-イルブタン-2-イルカルバメート0.366g、1.386mmol、およびテトラクロロ金iii酸ナトリウム二水和物0.025g、0.063mmolの溶液を、アルゴン雰囲気下で、80°Cで24時間撹拌し、次いで、室温でさらに48時間撹拌した。この溶液を、ヘキサン中10~40の勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃い固体としてtert-ブチル1-6-フルオロ-4-3-メチルピリジン-2-イル-3-ピリジン-2-イルキノリン-2-イルエチルカルバメートを得た:LC-MSESIm/z459.2[MH]。DCM5mL中のtert-ブチル1-6-フルオロ-4-3-メチルピリジン-2-イル-3-ピリジン-2-イル-キノリン-2-イルエチルカルバメート0.23g、0.50mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸0.97mL、12.5mmolを添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで、1-ブタノール2.5mLで希釈し、続いて、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.082g、0.53mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.26mL、1.51mmol、および4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.082g、0.53mmolを添加した。溶液を120°Cで3時間撹拌し、次いで、DCM中の0~1001:10:90NH4OH:MeOH:DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を試みた。得られた粗固体を、DCM中0~7の勾配のMeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって再度精製して、黄色ガラスとしてRおよびS-4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-3-メチルピリジン-2-イル-3-ピリジン-2-イルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルの混合物を得た:LC-MSESIm/z477.2[MH]。4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-3-メチル-2-ピリジニル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-3-メチル-2-ピリジニル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルエナンチオマーの混合物0.075gを、SFCを用いてキラル分離して、2つのエナンチオマーおよびそれらのそれぞれのアトロプ異性体に対応する4つの画分を得た。画分1:4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-3-メチル-2-ピリジニル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.23d,J=6.65Hz,3H1.78s,3H5.65quin,J=6.26Hz,1H6.80dd,J=9.68,2.84Hz,1H7.12d,J=7.82Hz,1H7.23-7.32m,2H7.35br.s.,2H7.54-7.67m,2H7.74d,J=7.04Hz,1H7.83td,J=8.75,2.84Hz,1H8.01s,1H8.23dd,J=9.29,5.38Hz,1H8.48d,J=4.11Hz,1H8.60d,J=4.11Hz,1H。LC-MSESIm/z477.2[MH]。画分2:4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-3-メチル-2-ピリジニル-3-2-ピリジニル-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.52-1.69m,3H1.93s,3H5.55quin,J=6.75Hz,1H6.86dd,J=9.78,2.74Hz,1H7.13-7.45m,5H7.60-7.75m,3H7.83-7.93m,1H7.96s,1H8.34dd,J=9.19,5.48Hz,1H8.56d,J=3.91Hz,1H8.62d,J=4.30Hz,1H。LC-MSESIm/z477.2[MH]。生物学的アッセイPI3Kの組換え発現ポリHis標識でN末端標識したPI3kα、β、およびδの完全長p110サブユニットを、sf9昆虫細胞中、バキュロウイルス発現ベクターを有するp85と共発現させた。P110/p85ヘテロ二量体を、順次Ni-NTA、Q-HP、Superdex-100クロマトグラフィーによって精製した。精製されたα、β、およびδアイソザイムを、20mMのトリス、pH8、0.2MのNaCl、50のグリセロール、5mMのDTT、2mMのコール酸Na中、-20°Cで保存した。ポリHis標識でN末端標識した切断されたPI3Kγ、残基114~1102を、Hi5昆虫細胞中、バキュロウイルスとともに発現させた。γアイソザイムを、順次Ni-NTA、Superdex-200、Q-HPクロマトグラフィーによって精製した。このγアイソザイムを、NaH2PO4、pH8、0.2MのNaCl、1のエチレングリコール、2mMのβ-メルカプトエタノール中、-80°Cで冷凍保存した。インビトロ酵素アッセイアッセイは、白色ポリプロプリエンプレートCostar3355中の上記最終濃度を有する25μLの成分中で実施した。ホスパチジルイノシトールホスホアクセプター、PtdIns4,5P2P4508は、EchelonBiosciences製のものであった。アルファおよびガンマアイソザイムのATPアーゼ活性は、これらの条件下ではPtdIns4,5P2によってあまり刺激されなかったため、これらのアイソザイムのアッセイから省略した。試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、3倍連続希釈で希釈した。DMSO1μL中の化合物を試験ウェルごとに添加し、化合物を含有しない反応物に対する阻害を酵素ありおよび酵素なしで測定した。室温でのアッセイインキュベーション後、反応を停止させ、残留ATPを、製造業者の取扱説明書による等体積の市販のATP生物発光キットPerkinElmerEasyLiteの添加によって測定し、AnalystGT照度計を使用して検出した。抗IgMによるヒトB細胞増殖刺激ヒトB細胞を単離する:Leukopacからまたはヒト新鮮血からPBMCを単離する。MiltenyiプロトコルおよびB細胞単離キットIIを使用することによってヒトB細胞を単離する。-ヒトB細胞を、AutoMacsカラムを使用することによって精製した。ヒトB細胞の活性化96ウェル平底プレートを使用し、50000個/ウェルの精製されたB細胞をB細胞増殖培地DMEM5FCS、10mMのHepes、50μMの2-メルカプトエタノール中に平板培養し、150μLの培地に、250ng/mLのCD40L-LZ組換えタンパク質Amgenおよび2μg/mLの抗ヒトIgM抗体JacksonImmunoReseachLab.109-006-129を含有させ、PI3K阻害剤を含有する50μLのB細胞培地と混合し、37°Cのインキュベーターで72時間インキュベートする。72時間後、B細胞を0.5-1uCi/ウェルの3Hチミジンで一晩約18時間パルス標識し、TOMハーベスターを使用して細胞を収穫する。IL-4により刺激されるヒトB細胞増殖ヒトB細胞を単離する:Leukopacからまたはヒト新鮮血からヒトPBMCを単離する。Miltenyiプロトコル-B細胞単離キットを使用することによってヒトB細胞を単離する。ヒトB細胞を、AutoMacs.カラムによって精製した。ヒトB細胞の活性化96ウェル平底プレートを使用し、50000個/ウェルの精製されたB細胞をB細胞増殖培地DMEM5FCS、50μMの2-メルカプトエタノール、10mMのHepes中に平板培養する。培地150μLは、250ng/mLのCD40L-LZ組換えタンパク質Amgenおよび10ng/mLのIL-4RDsystem204-IL-025を含有し、化合物を含有する50150μLのB細胞培地と混合し、37°Cのインキュベーターで72時間インキュベートする。72時間後、B細胞を0.5-1uCi/ウェルの3Hチミジンで一晩約18時間パルス標識し、TOMハーベスターを使用して細胞を収穫する。特異的なT抗原破傷風トキソイドによって誘発されたヒトPBMC増殖アッセイヒトPBMCを冷凍ストックから調製するか、またはこれらをヒト新鮮血からFicoll勾配を使用して精製する。96ウェル丸底プレートを使用し、培養培地RPMI164010FCS、50uMの2-メルカプトエタノール、10mMのHepesを用いて2×105PBMC/ウェルで平板培養する。IC50測定のため、10μM~0.001μMのPI3K阻害剤を、半対数増分において3通りに試験した。破傷風トキソイド、T細胞特異的抗原UniversityofMassachusettsLabを1μg/mLで添加し、37°Cのインキュベーターで6日間インキュベートした。上清をIL2ELISAアッセイのために6日後に収集し、次いで、細胞に3H-チミジンを約18時間パルスして増殖を計測する。クラスIaおよびクラスIIIのPI3Kの阻害を検出するためのGFPアッセイAKT1PKBaを、分裂促進因子IGF-1、PDGF、インスリン、トロンビン、NGF等によって活性化されたクラスIaのPI3Kによって調節される。分裂促進刺激に応答して、AKT1は、細胞質ゾルから原形質膜に転座する。フォークヘッドFKHRL1は、AKT1の基質である。これは、AKTによってリン酸化生存/増殖されるとき、細胞質内に存在する。AKTの阻害停止/アポトーシス-核へのフォークヘッド転座FYVEドメインはPI3Pに結合する。大多数は、PI3KクラスIIIの構造的作用によって生成される。AKT膜ラフリングアッセイCHO-IR-AKT1-EGFP細胞/GEHealthcare細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で1時間処理する。10ng/mLのインスリンを添加する。室温で10分間後に固定し、撮像する。フォークヘッド転座アッセイMDAMB468フォークヘッド-DiversaGFP細胞細胞を増殖培地中の化合物で1時間処理する。固定し、撮像する。クラスIIIPI3PアッセイU2OSEGFP-2XFYVE細胞/GEHealthcare細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で1時間処理する。固定し、撮像する。3つ全ての3アッセイの対照は、10uMのワートマニンである:AKTは細胞質である。フォークヘッドは核である。PI3Pをエンドソームから枯渇させる。バイオマーカーアッセイ:CD69またはB7.2CD86発現のB細胞受容体刺激ヘパリン化されたヒト全血を10μg/mLの抗IgDSouthernBiotech、9030-01によって刺激した。次いで、90μLの刺激された血液を、96ウェルプレートのウェルごとにアリコートし、IMDM10FBSGibco中で希釈した10μLの種々の濃度のブロッキング化合物10-0.0003μMにより処理した。試料を一緒に37°Cで4時間CD69発現の場合から6時間B7.2発現の場合インキュベートした。処理された血液50μLを、それぞれ10μLのCD45-PerCPBDBiosciences、347464、CD19-FITCBDBiosciences、340719、およびCD69-PEBDBiosciences、341652で抗体染色するために、96ウェルディープウェルプレートNuncに移した。第2の50μLの処理された血液を、それぞれ10μLのCD19-FITCBDBiosciences、340719およびCD86-PeCy5BDBiosciences、555666で抗体染色するために、第2の96ウェルディープウェルプレートに移した。全ての染色は、暗所、室温で15~30分間実施した。次いで、血液を溶解させ、450μLのFACS溶解溶液BDBiosciences、349202を使用して室温で15分間固定させた。次いで、試料をPBS2FBS中で2回洗浄した後、FACS分析した。試料は、CD69染色のためにCD45/CD19二重陽性細胞について、またはCD86染色のためにCD19陽性細胞についてゲートをかけた。ガンマカウンタースクリーニング:ホスホAKT発現のためのヒト単球の刺激ヒト単球細胞株THP-1を、RPMI10FBSGibco中に維持した。刺激の1日前に、細胞を、トリパンブルー排除を使用して血球計上で計数し、培地1mL当たり1×106細胞の濃度で懸濁させた。次いで、100μLの細胞プラス培地1×105細胞を4枚の96ウェルディープウェルディッシュNuncのウェルごとにアリコートし、8種の異なる化合物を試験した。細胞を一晩静止させた後、種々の濃度10-0.0003μMのブロッキング化合物により処理した。培地12μL中で希釈した化合物を37°Cで10分間、細胞に添加した。ヒトMCP-112μL、RDDiagnostics、279-MCを培地中で希釈し、50ng/mLの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は、室温で2分間継続した。予め加温したFACSPhosflow溶解/固定緩衝液37°Cのもの1mLBDBiosciences、558049を各ウェルに添加した。次いで、プレートを37°Cでさらに10~15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させ、上清を吸引除去し、1mLの氷冷90MEOHを激しく振とうしながら各ウェルに添加した。次いで、プレートを-70°Cで一晩または氷上で30分間インキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、PBS2FBSGibco中で2回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。1:100のウサギpAKT50μL、CellSignaling、4058Lを各試料に振とうしながら室温で1時間添加した。細胞を洗浄し、1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。1:500の二次抗体ヤギ抗ウサギAlexa64750μL、Invitrogen、A21245を振とうしながら室温で30分間添加した。次いで、FACS分析のために細胞を緩衝液中で1回洗浄し、150μLの緩衝液中に懸濁させた。細胞は、ピペッティングにより極めて十分に分散させてからフローサイトメーターを操作することが必要である。細胞をLSRIIBectonDickinson上で操作し、前方および側方散乱にゲートをかけ、単球集団におけるpAKTの発現レベルを測定した。ガンマカウンタースクリーニング:マウス骨髄におけるホスホAKT発現のための単球の刺激マウス大腿骨を5匹の雌BALB/cマウスCharlesRiverLabs.から切開し、RPMI10FBS培地Gibco中に収集した。マウス骨髄は、大腿骨の端部を切断し、25ゲージ針を使用して1mLの培地で洗い流すことによって除去した。次いで、骨髄を、21ゲージ針を使用して培地中に分散させた。培地体積を20mLまで増大させ、細胞を、トリパンブルー排除を使用して血球計上で計数した。次いで、細胞懸濁液を培地1mL当たり7.5×106細胞まで増大させ、100μL7.5×105細胞を4枚の96ウェルディープウェルディッシュNunc中にウェルごとにアリコートし、8種の異なる化合物を試験した。細胞を37°Cで2時間静止させた後、種々の濃度10-0.0003μMのブロッキング化合物により処理した。培地12μL中で希釈した化合物を37°Cで10分間、骨髄細胞に添加した。マウスMCP-112μL、RDDiagnostics、479-JEを培地中で希釈し、50ng/mLの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は、室温で2分間継続した。1mLの37°Cで予備加温したFACSPhosflow溶解/固定緩衝液BDBiosciences、558049を各ウェルに添加した。次いで、プレートを37°Cでさらに10~15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引除去し、1mLの氷冷90MEOHを各ウェルに激しく振とうしながら添加した。次いで、プレートを-70°Cで一晩または氷上で30分間インキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、PBS2FBSGibco中で2回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。次いで、Fcブロック2μL、BDPharmingen、553140をウェルごとに室温で10分間添加した。ブロック後、緩衝液中に希釈した50μLの一次抗体;1:50のCD11b-Alexa488BDBiosciences、557672、1:50のCD64-PEBDBiosciences、558455、および1:100のウサギpAKTCellSignaling、4058Lを各試料に振とうしながら室温で1時間添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加し、1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。1:500の二次抗体ヤギ抗ウサギAlexa64750μL、Invitrogen、A21245を振とうしながら室温で30分間添加した。次いで、FACS分析のために細胞を緩衝液中で1回洗浄し、100μLの緩衝液中に懸濁させた。細胞をLSRIIBectonDickinson上で操作し、CD11b/CD64二重陽性細胞についてゲートをかけ、単球集団におけるpAKTの発現レベルを測定した。pAKTインビボアッセイビヒクルおよび化合物を、強制経口投与OralGavageNeedlesPopperSons、NewHydePark、NYによってマウストランスジェニック系統3751、雌、10~12週齢、AmgenInc、ThousandOaks、CAに、抗IgMFITC50ug/マウスJacksonImmunoResearch、WestGrove、PAの点滴注射0.2mLの15分前に経口投与0.2mLする。45分間後、マウスをCO2チャンバー内で殺処分する。血液を心臓穿刺0.3mL1cc、25gシリンジ、Sherwood、St.Louis、MOによって抜き取り、15mLの円錐バイアルNalge/NuncInternational、Denmark中に移す。血液を6.0mLのBDPhosflow溶解/固定緩衝液BDBioscience、SanJose、CAによって直ちに固定し、3回反転させ、37°Cの水浴に入れる。脾臓の半分を除去し、0.5mLのPBSInvitrogenCorp、GrandIsland、NYを含有するエッペンドルフ管に移す。脾臓を、組織グラインダーPelletPestle、Kimble/Kontes、Vineland、NJを使用して破砕し、6.0mLのBDPhosflow溶解/固定緩衝液によって直ちに固定し、3回反転させ、37°Cの水浴に入れる。組織を収集したら、マウスを頸椎脱臼させ、死体を処分する。15分間後、15mLの円錐バイアルを37°Cの水浴から除去し、組織がさらに処理されるまで氷上に置く。粉砕した脾臓を70μmの細胞濾過器BDBioscience、Bedford、MAに通して別の15mLの円錐バイアル中に濾過し、9mLのPBSで洗浄する。脾細胞および血液を2,000rpmで10分間回転冷却させ、緩衝液を吸引する。細胞を2.0mLの冷-20°C90メチルアルコールMallinckrodtChemicals、Phillipsburg、NJに再懸濁させる。円錐バイアルを急速にボルテックスしながら、MeOHをゆっくり添加する。次いで、組織を細胞がFACS分析のために染色することができるようになるまで、-20°Cで保存する。複数回投与によるTNP免疫化血液は、免疫化前0日目、眼窩後出血によって7~8週齢のBALB/c雌マウスCharlesRiverLabs.から収集した。血液を30分間凝固させ、血清マイクロテナー管BectonDickinson中、10,000rpmで10分間回転させた。血清を収集し、Matrix管MatrixTech.Corp.中にアリコートし、ELISAが実施されるまで-70°Cで保存した。マウスに、免疫化前および分子寿命に基づいてその後の期間、化合物を経口で与えた。次いで、マウスは、50μgのTNP-LPSBiosearchTech.、T-5065、50μgのTNP-FicollBiosearchTech.、F-1300または100μgのTNP-KLHBiosearchTech.、T-5060プラスPBS中の1ミョウバンBrenntag、3501のいずれかによって免疫化した。TNP-KLHプラスミョウバン溶液は、免疫化の1時間前、10分毎に3~5回、混合物を穏やかに反転させることによって調製した。最後の処置後5日目、マウスをCO2殺処分し、心臓穿刺した。血液を30分間凝固させ、血清マイクロテナー管中、10,000rpmで10分間回転させた。血清を収集し、Matrix管中にアリコートし、さらなる分析が実施されるまで-70°Cで保存した。次いで、血清中のTNP特異的IgG1、IgG2a、IgG3、およびIgMレベルをELISAによって計測した。TNP-BSABiosearchTech.、T-5050を使用して、TNP特異的抗体を捕捉した。TNP-BSA10μg/mLを使用して、384ウェルELISAプレートCorningCostarを一晩被覆した。次いで、プレートを洗浄し、10BSAELISAブロック溶液KPLを使用して1時間ブロックした。ブロッキング後、ELISAプレートを洗浄し、血清試料/標準物質を連続的に希釈し、プレートに1時間結合させた。プレートを洗浄し、Ig-HRP共役二次抗体ヤギ抗マウスIgG1、SouthernBiotech1070-05、ヤギ抗マウスIgG2a、SouthernBiotech1080-05、ヤギ抗マウスIgM、SouthernBiotech1020-05、ヤギ抗マウスIgG3、SouthernBiotech1100-05を1:5000で希釈し、プレート上で1時間インキュベートした。TMBペルオキシダーゼ溶液KPL製SureBlueReserveTMBを使用して、抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料を、分析されたIgに応じて約5~20分、TMB溶液中で展開させた。反応を2M硫酸によって停止し、プレートを450nmのODで読み取った。関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等のPI3Kδによって媒介される疾患の治療のために、本発明の化合物は、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する用量単位製剤で、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、経直腸的に、または局所的に投与され得る。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術、または腹腔内が含まれる。本明細書における疾患および障害の治療は、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等の予防的治療を必要とすると考えられている対象すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトへの、本発明の化合物、その薬学的な塩、またはいずれかの薬学的組成物の予防的投与を含むことも意図されている。PI3Kδによって媒介される疾患、癌、および/または高血糖を治療するための、本発明の化合物および/または本発明の組成物による投薬レジメンは、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および用いられる特定の化合物を含む多様な要因に基づく。したがって、投薬レジメンは広く変動し得るが、標準的方法を使用して慣例的に決定することができる。1日当たり体重1キログラムにつき約0.01mg~30mg、好ましくは約0.1mg~10mg/kg、より好ましくは約0.25mg~1mg/kg程度の用量レベルは、本明細書において開示されている全ての使用方法に有用である。本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を生成するための従来の調剤方法に従って加工することができる。経口投与の場合、薬学的組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であってよい。薬学的組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含有する用量単位の形態で作製される。例えば、これらは、約1~2000mg、好ましくは約1~500mg、より好ましくは約5~150mgの量の活性成分を含有し得る。ヒトまたは他の哺乳動物のための適切な日用量は、患者の状態および他の要因に応じて広く変動し得るが、やはり常法を使用して決定することができる。また、活性成分は、生理食塩水、ブドウ糖、または水を含む適切な担体との組成物として、注射によって投与されてもよい。1日当たりの非経口投薬レジメンは、全体重の約0.1~約30mg/kg、好ましくは約0.1~約10mg/kg、より好ましくは約0.25mg~1mg/kgである。無菌注射用の水性または油性懸濁剤等の注射用製剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の技術によって配合することができる。また、無菌注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用の溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液等であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうち、用いられ得るのは、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒質として慣行的に用いられる。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製における使用を見出している。薬物の直腸投与用の坐薬は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、したがって、直腸内で融解し、薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、1日1回~4回、好ましくは1回または2回、0.1mg~150mg投与される。局所投与の場合、活性成分は、製剤の約0.001~10w/w、例えば約1~2重量を構成し得るが、有効成分は、製剤の最大10w/w、ただし好ましくは5w/w以下、より好ましくは0.1~1を構成してもよい。局所投与に適した製剤は、皮膚を介する浸透に適した液体または半液体製剤例えば、塗布剤、ローション、軟膏、クリーム、またはペーストおよび目、耳、または鼻への投与に適した滴剤を含む。投与のために、本発明の化合物は、通常、指示された投与経路に適切な1種以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリジン、ならびに/またはポリビニルアルコールと混和され得、従来の投与用に錠剤化またはカプセル化され得る。代替として、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および/または種々の緩衝液中に溶解され得る。他のアジュバントおよび投与モードは、薬学技術分野においてよく知られている。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独でまたはロウもしくは当該技術分野においてよく知られている他の材料とともに含み得る。薬学的組成物は、固体形態顆粒、粉末、または坐薬を含むまたは液体形態例えば、溶液、懸濁液、または乳剤で構築され得る。薬学的組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に付されてよく、および/または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液等の従来のアジュバントを含有してよい。経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含み得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも1種の不活性希釈剤と混和され得る。このような剤形はまた、通例の通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の平滑剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、およびピル剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸薬は、腸溶コーティングでさらに調製することができる。経口投与用の液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水を含有する薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含み得る。このような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤等のアジュバントを含んでもよい。本発明の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態およびこれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することが可能である。光学異性体は、慣用の方法によるラセミ混合物の分解、例えば、ジアステレオマー塩の形成、光学活性酸または塩基による処理によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いてこれらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体を分離するための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらなる別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる共有結合性のジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、慣用の手段、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華により分離し、次いで加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を送達することができる。光学的に活性な本発明の化合物は、同様に、活性な出発材料を使用することによって得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってよい。同様に、本発明の化合物は、同じ分子式の化合物であるが、その中の原子が互いに対して異なって配置されている異性体として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右へ読まれるこれらの基それぞれの定義において指示されているように、分子中に配置および挿入される。しかしながら、いくつかの場合において、当業者は、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆の配向にされている本発明の化合物を調製することが可能であることを認識するであろう。すなわち、挿入される置換基は、分子中に逆配向で挿入されることを除き、上述のものと同じであってよい。当業者は、本発明の化合物のこれらの異性体形態が、本発明の範囲内に包含されるものとして解釈されるべきであることを認識する。本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用することができる。この塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルモ酸塩palmoate、ペクチン酸塩、過硫酸塩、2-フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル;硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル;ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル等のような薬剤で四級化することができる。それにより、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例は、塩酸、硫酸、およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸のような有機酸を含む。他の例は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、もしくはマグネシウムまたは有機塩基との塩を含む。また、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容されるエステルも、本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血中レベルの上昇を生じさせ、この化合物の対応する非エステル化形態の有効性を延長することができるものである。プロドラッグ形態は、投与される際は活性型の分子ではないが、代謝、例えば、酵素的または加水分解性開裂等の何らかのインビボ活性または生体内変換後に、治療的に活性になるものである。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985を参照されたい。マスクされたカルボン酸陰イオンの例には、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチル等の多様なエステル類が含まれる。アミン類は、遊離薬物およびホルムアルデヒドをインビボ放出するエステラーゼによって開裂されたアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされているBungaardJ.Med.Chem.25031989。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性NH基を含有する薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第EP039,051号SloanandLittle,4/11/81は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製、および使用を開示している。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、およびブチルエステルを含み得、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成された他の好適なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ-プロポキシメチル、α-メトキシエチル、α-C1-C4-アルキルオキシエチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル等;5-メチル-2-オキソ-1,3,ジオキソレン-4-イルメチル等の2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチル基;C1-C3アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等;アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α-アセトキシメチル等;エトキシカルボニル-1-メチル;またはα-アシルオキシ-α-置換メチル基、例えばα-アセトキシエチルを含み得る。さらに、本発明の化合物は、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化することができる結晶性固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の多形体、溶媒和物、および/または水和物として存在し得る。そのような形態のすべては、同様に、本発明の範囲内に入るものとして解釈されるべきである。本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができるが、これらは、1種以上の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与されるとき、治療剤は、同時にもしくは異なった時間に与えられる別個の組成物として配合することができるか、または治療剤は、単一の組成物として与えることができる。前述は、本発明の説明にすぎず、本発明を開示されている化合物に限定することを意図されていない。当業者に明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質内であることを意図されている。前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および修正を為すことができる。"