52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、便秘を緩和する方法。便秘が、胃腸的なもの、内分泌学的なもの、神経学的なもの、医原性のもの、摂食障害に関連するもの又は損傷に関係するものである、請求項1に記載の方法。52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、胃腸障害に関連する便秘を治療する方法。胃腸障害が、過敏性腸管症候群、便秘優位型過敏性腸管症候群、交代性の過敏性腸管症候群、慢性の特発性便秘、急性便秘、薬物誘発性便秘、大腸障害、大腸癌又は麻痺性イレウスである、請求項3に記載の方法。薬物誘発性便秘が、オピオイド誘発性便秘、抗うつ薬誘発性便秘、制酸薬誘発性便秘又は鉄分補給剤誘発性便秘である、請求項4に記載の方法。52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、内分泌学的な原因による便秘を治療する方法。内分泌学的な原因が、妊娠又は甲状腺機能低下症である、請求項6に記載の方法。52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、神経学的な状態に関連する便秘を治療する方法。神経学的な状態が、パーキンソン病、多発性硬化症又はうつ病である、請求項8に記載の方法。52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、摂食障害に関連する便秘を治療する方法。52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、手術、脊髄損傷、自律神経機能障害、対麻痺、加齢又は長期間の患者介護に関連する便秘を治療する方法。一つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項1~11に記載の方法。52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、大腸運動を増強する方法。便秘を緩和するために52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩により、治療を必要とする哺乳動物を治療する方法。哺乳動物が動物である、請求項14に記載の方法。動物が、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ又はウマである、請求項15に記載の方法。便秘を緩和する医薬品の製造における、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の使用。便秘が、胃腸的なもの、内分泌的なもの、神経学的なもの、医原性のもの、摂食障害に関連するもの又は損傷に関係するものである、請求項17に記載の使用。胃腸障害に関連する便秘を治療する医薬品の製造における、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の使用。胃腸障害が、過敏性腸管症候群、便秘優位型過敏性腸管症候群、交代性の過敏性腸管症候群、慢性の特発性便秘、急性便秘、薬物誘発性便秘、大腸障害、大腸癌又は麻痺性イレウスである、請求項19に記載の使用。薬物誘発性便秘が、オピオイド誘発性便秘、抗うつ薬誘発性便秘、制酸薬誘発性便秘又は鉄分補給剤誘発性便秘である、請求項20に記載の使用。内分泌学的な原因による便秘を治療する医薬品の製造における、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の使用。内分泌学的な原因が、妊娠又は甲状腺機能低下症である、請求項22に記載の使用。神経学的な状態に関連する便秘を治療する医薬品の製造における、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の使用。神経学的な状態が、パーキンソン病、多発性硬化症又はうつ病である、請求項24に記載の使用。摂食障害に関連する便秘を治療する医薬品の製造における、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の使用。手術、脊髄損傷、自律神経機能障害、対麻痺、加齢又は長期間の患者介護に関連する便秘を治療する医薬品の製造における、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の使用。一つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項17~27に記載の使用。大腸運動を増強する医薬品の製造における、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の使用。52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩により治療を必要とする哺乳動物を治療するための医薬品の製造における、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の使用。哺乳動物が動物である、請求項30に記載の使用。動物が、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ又はウマである、請求項31に記載の使用。多様な症状を発現する便秘に対する新たな治療、特に5HT手法の代替案としてニコチンレセプターを標的にする治療を提供することが有利である。本発明は、そのような組成物及び方法を提供する。本発明の一つの態様は、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩を使用する方法、使用及び組成物を含む。本発明の一つの態様は、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、便秘を緩和する方法を含む。本発明の一つの実施態様は、便秘の原因が、IBSA及びIBSCを含む過敏性腸管症候群、急性若しくは慢性の特発性便秘、大腸癌又は麻痺性イレウスが含まれるが、これらに限定されない胃腸的なもの妊娠又は甲状腺機能低下症が含まれるが、これらに限定されない内分泌学的なものパーキンソン病、多発性硬化症又はうつ病が含まれるが、これらに限定されない神経学的なものアヘン剤、抗うつ薬、制酸薬又は鉄分補給剤が含まれるが、これらに限定されない医原性のもの食欲不振又は過食などの摂食障害に関連するもの、並びにストレス、旅行及び食事の変化に関連する摂食障害或いは手術、脊髄損傷、自律神経機能障害、対麻痺、加齢又は長期間の患者介護が含まれる損傷に関係するものである、便秘を治療することを含む。本発明の別の態様は、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、胃腸障害に関連する便秘を治療する方法を含む。一つの実施態様において、胃腸障害は、過敏性腸管症候群、便秘優位型過敏性腸管症候群、交代性の過敏性腸管症候群、慢性の特発性便秘、急性便秘、薬物誘発性便秘、大腸障害、大腸癌又は麻痺性イレウスである。更なる実施態様としては、薬物誘発性便秘は、好ましくは、オピオイド誘発性便秘、抗うつ薬誘発性便秘、制酸薬誘発性便秘又は鉄分補給剤誘発性便秘である。本発明の別の態様は、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、内分泌学的な原因による便秘を治療する方法を含む。一つの実施態様において、内分泌学的な原因は、妊娠又は甲状腺機能低下症である。本発明の別の態様は、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、神経学的な状態に関連する便秘を治療する方法を含む。一つの実施態様において、神経学的な状態は、パーキンソン病、多発性硬化症又はうつ病である。本発明の別の態様は、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、摂食障害に関連する便秘を治療する方法を含む。本発明の別の態様は、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、手術、脊髄損傷、自律神経機能障害、対麻痺、加齢又は長期間の患者介護に関連する便秘を治療する方法を含む。本発明の別の態様としては、本発明を使用する方法、使用又は組成物は、一つ以上の追加の治療剤の投与を更に含む。本発明の別の態様は、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、大腸運動を増強する方法を含む。本発明の別の態様は、便秘を緩和するために52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩により、それを必要とする哺乳動物を治療する方法を含む。そのような治療には、ヒトへの薬学的使用、並びにウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ又は他の動物の治療が含まれるが、これらに限定されない獣医学的使用が含まれる。本発明は、腸溶性の提示を含む、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の医薬提示を含む。本発明の一つの態様は、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩を含む腸溶性経口医薬品を含む。一つの実施態様において、製品は錠剤である。一つの実施態様において、製品は、カプセル剤又は環状体に収められているコアである。一つの実施態様において、製品は、活性成分を含むコアを胃の環境で実質的に溶解しない腸溶性被覆を含む。一つの実施態様において、製品は、前記52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩を唯一の活性成分として含有する。一つの実施態様において、製品は、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩及び一つ以上の医薬賦形剤からなる、単一又は多粒子状で提示されているコア任意の分離層ポリメタクリレート及び薬学的に許容される賦形剤を含む腸溶層並びに任意の仕上層を含む。多粒子状提示の一つの実施態様において、コアは不活性ビーズを含み、それには52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩が前記一つ以上の医薬賦形剤を含む層として付着している。一つの実施態様において、製品は、約05~50ミリグラムの52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩を含有する。本発明の一つの態様は、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩を含み、胃における52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の放出を遅らせる又は抑えるように適合された経口医薬投与形態を含む。一つの実施態様において、経口医薬投与形態は、錠剤、カプセル剤又は環状体に収められているコアである。一つの実施態様において、医薬投与形態は錠剤である。一つの実施態様において、医薬投与形態はカプセル剤である。一つの実施態様において、医薬投与形態は腸溶性被覆を含む。本発明の一つの態様は、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の腸溶性被覆医薬投与形態の投与を含む、過敏性腸管症候群を治療する方法を含む。一つの実施態様において、過敏性腸管症候群は、便秘優位型過敏性腸管症候群である。一つの実施態様において、医薬投与形態の52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩は、カプセル化多粒子状ペレット剤を含む。一つの態様において、投与は、約05~50ミリグラムの52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩である。一つの実施態様において、腸溶性被覆はポリメタクリレートを含む。一つの実施態様において、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩は、下部GI管に送達される。本発明の一つの態様は、腸溶性被覆を有する医薬投与形態を含む、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩を、下部GI管に選択的に送達する方法を含む。本発明の範囲は、本明細書において更に詳細に記載され、態様及び実施態様の全ての組合せを含む。本明細書において提供されるものは、投与の後の、例えばおよそ1時間、125時間、15時間、175時間又は2時間を超える遅延放出時間で小腸の中部から下部において薬物放出を開始するように操作された製剤である。そのような医薬製剤は、製品が患者の胃の中を変化しないで通過し、胃を離れ、小腸の中部及び下部に入ったときに溶解し、活性成分を放出するように製造される。そのような製剤は、錠剤又はペレット剤形であることができ、活性成分は錠剤又はペレット剤の内部にあり、フィルム又はエンベロープである腸溶性被覆で包まれており、これは、胃などの酸性環境では不溶性であるが、小腸などの中性に近い環境では可溶性である。本明細書で使用されるとき、率、比、割合などの全ての表現は、特に記述のない限り重量単位である。腸溶性製品の割合の表現は、成分の多くが溶解又は分散している水を除去した後の乾燥形態の製品を意味する。用語糖は、還元糖以外の糖を意味する。還元糖は、フェーリング又はトレンス試薬を還元する炭化水素である。全ての単糖類は、スクロースを除いた大部分の二糖類と同様に還元糖である。一つの一般的な結合又は充填剤はラクトースである。この賦形剤は、良好に圧縮され、希釈剤と結合剤の両方であり、安価であるので、錠剤にとって特に有用である。しかし、これは還元糖であり、活性成分は室温及び促進安定性条件の両方でラクトースと相互作用することがある。したがって、活性成分を含む製剤からラクトース及び他の還元糖を避けることは、重要でありうる。下記で考察するように、スクロースが特定の糖である。特定の腸溶性製品において、活性物質のコアを腸溶性被覆で囲み、ペレット剤に形成する。次に、ペレット剤をゼラチンカプセルに入れることができる。ペレット剤の多様な成分及び層が、以下において、異なる成分を添加してペレット剤を作る方法と一緒に個別に考察される。I化合物本明細書で使用されるとき、用語薬学的に許容されるは、製剤の他の成分と適合し、医薬組成物の受容者に有害ではない担体、希釈剤、賦形剤又は本発明の化合物の塩形態を意味する。本明細書で使用されるとき、用語医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と場合により混合される本発明の化合物を意味する。医薬組成物は、好ましくは、製造及び市販の目的に適するように環境条件においてある程度の安定性を示す。本明細書で使用されるとき、用語有効量、治療量又は有効用量は、所望の薬学的又は治療効果を発揮し、したがって障害の予防又は治療に効果をもたらすのに十分な本発明の化合物の量を意味する。障害の予防は、障害の進行、並びに障害に関連する症状の発症を遅延又は防止することにより表すことができる。障害の治療は、症状の減少又は排除、障害の進行の阻害又は逆転、並びに患者の福祉に寄与するあらゆることにより表すことができる。有効用量は、患者の状態、障害の症状の重篤度及び医薬組成物が投与される方法などの要因に応じて変わりうる。典型的には、有効用量を投与するには、化合物は、患者の体重の5mgkg未満の量で投与される必要がある。多くの場合、化合物を、患者の体重の約1mgkg未満から患者の体重の約100μgkg未満、場合によっては、患者の体重の約10μgkgから患者の体重の約100μgkg未満の量で投与することができる。前述の有効用量は、典型的には、単回用量として投与される量又は24時間の間に一回以上投与される用量を表す。ヒトの患者では、化合物の有効用量は、少なくとも約1mg24時間患者であるが、1000mg24時間患者以下、多くの場合では500mg24時間患者以下の量で化合物を投与することが必要でありうる。下記の更なる詳細において示されるように、総用量の5mgが効能を実証している。本発明の一つのありそうな効果的な用量は、おそらく約10μgkg~100μgkgである。本発明の化合物は、周知の標準的合成方法を含む多様な方法により作製することができる。例示的な一般的合成方法が下記に記載され、次に本発明の特定の化合物が実施例において調製される。下記に記載される全ての例において、感受性又は反応性基の保護基が、合成化学の一般的原則に従って必要な場合に用いられる。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作されるProtectingGroupsinOrganicSynthesis3rdEditionJohnWileySons。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。方法と反応条件の選択及びこれらの実施の順番の選択は、本発明の化合物の調製と一致している。本発明は、本発明の化合物の調製において中間体として有用な化合物の合成方法も、本発明の化合物の調製方法と共に提供する。化合物は、容易に利用可能な出発材料及び試薬を使用して、下記に記載されている方法に従って調製することができる。これらの反応において、それら自体当業者に既知である変形例を用いることができるが、より詳細には記述しない。特に記述のない限り、本明細書に記載される構造は、一つ以上の同位体濃縮原子の存在でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、水素原子を重水素若しくは三重水素に代えた、或いは炭素原子を13C若しくは14C濃縮炭素に代えた以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、多形として知られている特徴である、二つ以上の形態で結晶化されていてもよく、そのような多形相は、本発明の範囲内である。多形は、一般に温度、圧力又はその両方の変化に対する反応として生じる可能性がある。多形は、結晶化過程における変動によってもたらされる可能性もある。多形体は、X線回析パターン、溶解性及び融点などの当該技術において既知の多様な物理的特性によって区別することができる。本明細書に記載される特定の化合物は、一つ以上のキラル中心を含有するか、そうでなければ多数の立体異性体として存在する能力がありうる。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、並びに精製鏡像異性体又は鏡像異性的ジアステレオ選択的に豊富化した混合物を含む。また、本発明の範囲内に含まれるものは、本発明の式により表される化合物の個別の異性体、並びにそれらの全体的又は部分的に平衡した混合物である。本発明は、また、上記の式により表される化合物の個別の異性体を、一つ以上のキラル中心が逆転されている異性体との混合物として含む。一つの非局在化共鳴構造しか描かれていない場合があるが、そのような形態の全てが本発明の範囲内であることが考慮される。化合物が単一鏡像異性体として望ましい場合、それは、立体特異的合成により、最終生成物若しくは任意の都合の良い中間体の分割により又は当該技術において既知のキラルクロマトグラフィー法により得ることができる。最終生成物、中間体又は出発材料の分割は、当該技術において既知の任意の適切な方法により実施することができる。例えば、StereochemistryofOrganicCompoundsを参照すること。本発明は、塩の溶媒和物などの組合せを含む、本明細書に記載される化合物の塩又は溶媒和物を含む。本発明の化合物は、溶媒和、例えば水和の形態、同様に非溶媒和の形態で存在することができ、本発明は、そのような形態の全てを包含する。典型的には、本発明の塩は薬学的に許容される塩であるが、このことは絶対的ではない。用語薬学的に許容される塩に包含される塩とは、本発明の化合物の非毒性塩を意味する。適切な薬学的に許容される塩の例には、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩及び硝酸塩などの無機酸付加塩酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩及びアルコルビン酸塩などの有機酸付加塩アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩などの酸性アミノ酸との塩ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩マグネシウム塩及びカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩アンモニウム塩トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩及びNNジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基性塩並びにリシン塩及びアルギニン塩などの塩基性アミノ酸との塩が含まれる。塩は、幾つかの場合において、水和物又はエタノール溶媒和物でありうる。II一般的合成方法52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩は、当業者には明白である多様な合成戦略により調製することができる。一つの態様において、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩は、ハロゲン化アリールとビニルピロリドン化合物とのパラジウム触媒カップリング反応を使用して得ることができる。したがって、適切にN保護された3ビニルピロリドンと5ブロモピリミジンとの、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン及びトリエチルアミンの存在下での反応は、N保護ピリミジンを生じる。続く保護基の除去は、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩を生じる。ピロリジン窒素の保護及び脱保護の方法は、合成化学の当業者には良く知られており、TWGreene及びPGMWutsによるProtectiveGroupsinOrganicSynthesisなどの編集物において見出すことができる。カップリング反応に必要な出発材料は、多数の方法により得ることができる。N保護3ビニルピロリジンは、メチレントリフェニルホスホランを使用するウィッティヒオレフィン化により、対応するN保護3ホルミルピロリジンから作製することができる。アルデヒドからビニル基への他の変換は、当業者に知られている。3ホルミルピロリジンは、水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元又は水素化アルミニウムリチウムによる還元、続くアルコールをアルデヒドに酸化するのに使用される多様な方法のいずれかによる酸化によって、対応するエステルから一又は二工程で作製することができる。このシーケンスの際には、窒素の保護基を変える必要がありうる。次に、N保護アルキルピロリジン3カルボキシレートをアゾメチン付加環化して、対応するアクリレートエステルにすることができる。或いは、N保護3ホルミルピロリジンは、N保護3ピロリジノンをメトキシメチレントリフェニルホスホランで処理することにより又は当業者に既知の他の同様のカルボニル同族体化反応により形成することができる。必要なN保護3ピロリジノンは、市販の3ピロリジノールを、適切な窒素保護剤及びアルコールを対応するケトンに変換するのに使用される多様な酸化物のいずれかにより連続的に処理することによって作製される。或いは、N保護3ビニルピロリジンは、ラセミ的又は鏡像異性的に豊富なN保護3ピロリジノールから作製することができる。この転換を達成する一つの方法は、ヒドロキシル基を対応するメシレート又はトシレートに変換し、メシレート又はトシレートをマロネートイオンで置換することである。続いて、マロネートの加水分解、脱カルボキシル化及び水素化アルミニウムリチウム還元は、ラセミ的又は鏡像異性体的に豊富なN保護3ピロリジンをもたらす。次にこの材料を対応するN保護3ピロリジンに変換することができ、これを脱ハロゲン化水素化して、N保護3ビニルピロリジンを得る。III処理方法本明細書に記載されている化合物は、他の種類のニコチン化合物が治療薬として提案されている種類の状態及び障害の治療に有用である。例えば、WilliamsetalDNP7205227、ArnericetalCNSDrugRev1126、ArnericetalExpOpinInvestDrugs579100、BencherifetalJPharmacolExpTher2791413、LippielloetalJPharmacolExpTher2791422、DamajetalNeuroscience、HolladayetalJMedChem4041694194、BannonetalScience2797780、PCTWO9408992、PCTWO9631475及びBencherifetalの米国特許第5583140号、Dulletalの同第5597919号及びSmithetalの同第5604231号を参照すること。化合物を、前述の種類の疾患及び障害の管理における現存する療法と組み合わせた補助療法として使用することもできる。そのような場合において、筋肉及び神経節と関連するものなどのnAChRサブタイプへの効果が最小限である方法で活性成分を投与することが好ましい。このことは、標的化薬物送達により及び又は有意な副作用を得るのに要する閾値投与量を満たすことなく所望の効果が得られるように投与量を調整することにより達成できる。医薬組成物を使用して、これらの状態、疾患又は障害と関連する症状のいずれかを軽減することができる。主に迷走神経を介した神経系は、マクロファージの腫瘍壊死因子の放出を阻害することにより、先天性免疫反応の大きさを調節することが知られている。この生理学的機構は、コリン作動性抗炎症経路として知られているを参照すること。過剰炎症及び腫瘍壊死因子合成は、多様な疾患において病的状態、更には死を引き起こす。これらの疾患には、内毒素血症、関節リウマチ、骨関節症、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化症、特発性肺線維症及び炎症性腸疾患が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載されている化合物を投与することにより治療又は予防することができる炎症状態には、慢性及び急性炎症、乾癬、内毒素血症、痛風、急性偽痛風、急性痛風性関節炎、関節炎、関節リウマチ、骨関節症、同種移植片拒絶、慢性移植拒否反応、喘息、アテローム性動脈硬化症、単核食細胞依存性肺傷害、特発性肺線維症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、鎌状赤血球症における急性胸部症候群、炎症性腸疾患、過敏性腸管症候群、クローン病、潰瘍、潰瘍性大腸炎、急性胆管炎、アフタ性口内炎、悪液質、回腸嚢炎、糸球体腎炎、ループス腎炎、血栓症及び移植片対宿主反応が含まれるが、これらに限定されない。本発明の一つの態様は、便秘を緩和する方法を含む。本発明の一つの実施態様は、便秘の原因が、IBSA及びIBSCを含む過敏性腸管症候群、急性若しくは慢性の特発性便秘、大腸癌を含む大腸障害又は麻痺性イレウスが含まれるが、これらに限定されない胃腸的なもの妊娠又は甲状腺機能低下症が含まれるが、これらに限定されない内分泌学的なものパーキンソン病、多発性硬化症又はうつ病が含まれるが、これらに限定されない神経学的なものアヘン剤、抗うつ薬、制酸薬又は鉄分補給剤が含まれるが、これらに限定されない医原性のもの食欲不振又は過食などの摂食障害に関連するもの、並びにストレス、旅行及び食事の変化に関連する摂食障害に関連するもの或いは術後の問題などの手術、脊髄損傷を含む損傷、自律神経機能障害又は対麻痺又は腫瘍学、CNS、発作、対麻痺及び高齢の患者を含む長期間の患者介護に関係するものであることを含む。本発明の別の態様は、52ピロリジン3イルビニルピリミジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、胃腸障害に関連する便秘を治療する方法を含む。一つの実施態様において、胃腸障害は、過敏性腸管症候群、便秘優位型過敏性腸管症候群、交代性の過敏性腸管症候群、慢性の特発性便秘、急性便秘、薬物誘発性便秘、大腸障害、大腸癌又は麻痺性イレウスである。化合物の適切な用量は、障害の症状の発生を予防する又は患者が罹患している障害の幾つかの症状を治療するのに有効な量である。有効量、治療量又は有効用量とは、所望の薬学的又は治療効果を発揮し、したがって障害の有効な予防又は治療をもたらすのに十分な量を意味する。したがって、CNS障害を治療する場合、化合物の有効量は、対象の血液脳関門を通過する、対象の脳の関連するレセプター部位に結合する及び関連するニコチンレセプターサブタイプを活性化するのに十分な量である。障害の予防は、障害の症状の発症を遅延することにより表される。障害の治療は、障害に関連する症状を減少すること又は障害の症状の再発を軽減することにより表される。有効用量は、患者の状態、障害の症状の重篤度及び医薬組成物が投与される方法などの要因に応じて変わりうる。ヒトの患者では、典型的な化合物の有効用量は、一般に、関連するレセプターを活性化して神経伝達物質を放出させるのに十分な量で化合物投与することを必要とするが、量は、任意の有意な程度で骨格筋及び神経節に効果を誘発するには不十分であるべきである。化合物の有効用量は、当然のことながら患者毎に異なるが、一般に、CNS効果又は他の所望の治療効果が生じるが、筋肉効果が観察される量よりも少ない出発量を含む。IV医薬組成物本発明の化合物をバルク活性化学種の形態で投与することも可能であるが、化合物を医薬組成物又は製剤の形態で投与することが好ましい。したがって、本発明の一つの態様は、本発明の化合物と、一つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物を一つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。本発明の化合物を投与する方法は、様々にすることができる。本発明の化合物は、好ましくは経口投与される。経口投与に好ましい医薬組成物には、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、シロップ剤、液剤及び懸濁剤が含まれる。本発明の医薬組成物を、徐放性錠剤及びカプセル剤の製剤などの放出調節投与形態で提供することができる。医薬組成物を、単位用量形態又は多回若しくはサブユニット用量で配合することができる。本明細書に記載されている医薬組成物の投与は、断続的又は漸進的、連続的、一定又は管理された度合いでありうる。加えて、医薬組成物が投与される時刻及び一日あたりの回数は、変わることができる。医薬組成物を、急性又は慢性にかかわらず、便秘の緩和の必要な任意の温血動物に投与することができる。例えば、そのような治療における哺乳動物にはヒトが含まれる。しかし、同様に、ネズミ、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ又はサルなどの哺乳動物を治療することができる。ヒトの医薬又は獣医用製品としての本発明の使用に関して、本発明を使用して、多様な基礎原因による便秘を緩和することができる。本発明の化合物を、多様な障害及び状態の治療に使用することができ、それについては、これらの障害又は状態の治療又は予防に有用な多様な他の適切な治療剤と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明の一つの実施態様は、本発明の化合物を他の治療化合物と組み合わせて投与することを含む。特に本発明の化合物を、オピオイド、利尿剤、抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、鎮痙薬、抗痙攣薬及びアルミニウム制酸薬が含まれる、主な副作用として便秘を有することが知られている特定の他の治療剤と共に使用することができる。同様に、本発明の化合物を、鎮痛薬、抗生物質又は分泌促進薬が含まれるが、これらに限定されない、既知又はIBSの治療に使用される特定の他の治療剤と共に使用することができる。この点について、本発明は、障害の便秘部分を緩和し、したがって、他の症状を緩和する他の作用物質と組み合わせることができる。更なる例として、本発明の化合物を、他のNNRリガンド、酸化防止剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝血薬、抗炎症剤、解熱薬、鎮痛薬、麻酔薬、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、抗神経病薬、免疫抑制薬、神経保護剤、ステロイド、コルチコステロイド及びヒドロコルチゾン、ビタミン、ミネラル、栄養補助食品、抗うつ薬、抗不安薬、抗痙攣薬、血管拡張薬、気分安定剤、抗癌薬、抗高血圧剤、ベラパミル及びオルメサルタン、緩下剤、便軟化剤、利尿剤、鎮痙薬、抗ジスキネジー剤、並びに抗潰瘍薬と組み合わせて使用することができる。医薬活性剤のそのような組合せを一緒に又は別々に投与することができ、別々に投与する場合、投与は、同時に又は任意の順番で連続的に起こりうる。化合物又は作用物質の量及び相対的な投与タイミングは、所望の治療効果を達成するために選択される。本発明の化合物と他の治療剤との組合せ投与は、両方の化合物を含む単一医薬組成物又はそれぞれ一方の化合物を含む別々の医薬組成物の同時投与による組合せでありうる。或いは、組み合わせを、一方の治療剤が最初に投与され、他方が二番目に投与される連続方式で別々に投与することができる。そのような連続投与は、時間的に近い又は時間的に離れていることができる。本発明の別の態様は、治療又は予防有効量の本発明の化合物と、化学療法、放射線療法、遺伝子療法又は免疫療法を含む一つ以上の他の療法とを対象に施すことを含む、併用療法を含む。本発明の腸溶性製剤は、単一又は多粒子状のコア及び一つ以上の被覆を含むことができる。一つ以上の被覆は、審美的なもの又はpH依存性及びpH非依存性機能が含まれるが、これらに限定されない機能的なものでありうる。Aコアペレット剤の特定の多粒子状コアは、典型的には、活性成分含有層を不活性コアに適用することにより調製される。そのような不活性コアは、薬学において慣用的に使用されており、容易に入手可能である。粒子状コアは、菓子類はもとより製薬に使用されるデンプン及びスクロースから調製されるものである。しかし、例えば微晶質セルロース、植物ガム、ロウなどが含まれる任意の薬学的に許容される賦形剤のコアを使用することができる。不活性コアの主な特性は、ペレット剤の活性成分と他の賦形剤の両方に関して及びペレット剤を最終的に摂取する対象に関して不活性であることである。コアのサイズは、製造されるペレット剤の所望のサイズによって左右される。一般に、ペレット剤は、01mmの小ささ又は4mmの大きさであることができる。特定のコアは、直径が約10~約30mmの範囲のサイズの最終ペレット剤を提供するために、約05~約30mmである。コアは、添加される多様な被覆の均一性及び最終製品の均質性を改善するために、適度に狭い粒径分布のものでありうる。例えば、コアは、多様な絶対サイズの許容可能なサイズ分布を得るために、18~20USメッシュ、20~25USメッシュ、25~30USメッシュ又は30~35USメッシュなどの粒径範囲であるように規定することができる。使用されるコアの量は、添加される層の重量及び厚さによって変わることができる。一般に、コアは製品の約10~約70パーセントを含む。より詳細には、コアの装填量は、製品の約15~約45パーセントを表す。ペレット剤の製造が不活性コアから始める場合、活性成分をコアに被覆して、一般に製品の約10~約25パーセントの最終薬物濃度を生じることができる。活性成分の量は、薬物の所望の用量及び投与されるペレット剤の量に応じて左右される。活性成分の用量は、約05~100mg、とりわけ約1~10mgの範囲であり、ペレット剤の通常量は、ゼラチンカプセルに都合良く保持される量である。ゼラチンカプセルの容積は、本発明の製品における活性物質の約15~約25の範囲でありうる。活性成分でコアを被覆する都合の良い方法は、コアを粘着性液体又は結合剤で濡らし、活性成分を粉末として添加し、混合物を乾燥する、粉末被覆法である。そのような方法は、工業的薬学の業務において日常的に実施されており、適した装置は当該技術において知られている。そのような装置を、本発明の方法の幾つかの工程に使用することができる。この方法を、糖衣過程に用いられるものと同様の慣用のコーティングパンにより実施することができる。この方法を使用して、ペレット剤を調製することができる。或いは、本発明の製品を流動床装置により又はFreundCFGranulatorなどの回転板装置により作製することができる。回転板装置は、典型的にはシリンダーから構成され、その底部は回転可能板である。被覆される粒子の塊の動きは、シリンダーの固定壁と回転底部との間の塊の摩擦により提供される。温風を適用して、塊を乾燥することができ、液体を塊に噴霧し、流動床の場合のように乾燥速度との釣り合いを保つことができる。幾つかの実施態様において、粉末被覆が適用される。そのような実施態様において、ペレット剤の塊を粘着状態に維持することができ、それらに付着される粉末を連続的又は周期的に添加して、粘着性ペレット剤に付着することができる。そのような活性物質が全て適用されると、噴霧を停止し、塊を空気流で乾燥させることができる。いくらかの不活性粉末を活性成分に加えることが、適切又は好都合でありうる。追加の固体を、活性成分を有する層に添加することができる。これらの固体を、必要であれば流動性を助けるため、静電荷を低減するため、嵩高堆積を助けるため及び平滑面を形成するために加えて、被覆過程を促進することができる。タルク、カオリン及び二酸化チタンなどの不活性物質、ステアリン酸マグネシウム、微粉化二酸化ケイ素、クロスポビドン及び非還元糖、例えばスクロースなどの潤滑剤を使用することができる。そのような物質の量は、製品のおよそ0数から製品の約20までの範囲である。そのような固体は、平滑面を生じるために、典型的には微細粒径、例えば50マイクロメートル未満である。活性成分は、湿潤のときには粘質性及び付着性があり、乾燥すると強力な凝集被膜になる医薬賦形剤を噴霧することにより、コアに付着させることができる。当業者は、そのような物質の多くを認識し、慣用的に使用しており、これらの大部分はポリマーである。特定のそのようなポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンが含まれる。追加的なそのような物質には、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アカシア及びゼラチンが含まれる。付着賦形剤の量は、製品の約4~約12の範囲であることができ、コアに付着される活性物質の量に大きく依存している。スラリーを噴霧可能にするために、活性成分を、活性層の賦形剤の溶液に懸濁するか、十分な水に溶解又は懸濁した活性物質を含むスラリーを噴霧することによりコアに堆積することもできる。そのようなスラリーを、活性物質の粒径を低減するため、懸濁液を粉砕するように適合された機械により摩砕することができる。懸濁形態での粉砕は、乾燥粉末薬物を粉砕したときに生じる塵の発生及び汚染問題が回避されるので望ましい可能性がある。この懸濁液を適用する特定の方法は、通気性底部及び底部の上方近くの上向き噴霧ノズル又は生成物塊の上方に取り付けられている下向き噴霧ノズルを有する垂直シリンダーから構成される、ウルスターカラムなどの医薬流動床被覆装置である。シリンダーには、被覆される粒子が投入され、十分な量の空気がシリンダーの底部を通って引き出されて、粒子の塊を懸濁し、適用される液体が塊に噴霧される。流動化空気の温度が噴霧速度と釣り合って、被覆が堆積している間に、ペレット剤又は錠剤の塊を所望のレベルの水分及び粘着性に維持する。他方、コアは、活性成分が組み込まれている一体化粒子を含むことができる。このようなコアは、薬学において、特に圧縮錠剤用の顆粒材料の調製において広く普及している造粒技術により調製することができる。コアは、活性物質を医薬賦形剤の塊に混合し、塊を水又は溶媒で湿潤し、乾燥し、塊を、不活性コアについて上記に記載されたものと同じサイズ範囲にした粒子に砕くことにより調製できる。これは、押出法及びマルメライズ法を介して達成することができる。ペレット剤のコアも、活性物質を従来の医薬成分と混合して所望の濃度を得て、混合物を、RESparksetal、米国特許第5019302号及び同第5100592号の方法が含まれるが、これらに限定されない従来の手順により所望のサイズの単一コアに形成することにより調製できる。腸溶性医薬品の特定の保護コアは、以下の式の52ピロリジン3イルビニルピリミジンを活性成分として含む。52ピロリジン3イルビニルピリミジンの調製方法は、米国特許第7098331号に例示されているように、当該技術において知られている。また、本明細書に提供されるものは、一日あたり一回又は二回の投与が可能であるように低い装填量の賦形剤を有する前記活性成分を含有する錠剤又はカプセル剤などの経口組成物であり、好ましくは、そのような組成物の一つ又は二つがそれぞれの投薬時に投与される。本明細書において提供される腸溶性製品は、任意の物理的形態の活性成分を利用することができる。B分離層活性物質含有コアと腸溶層との間の分離層は、必要ではないが、製剤の特定の特徴である。望ましい場合、分離層の機能は、腸溶層の適用のために平滑な基礎を提供すること、酸性条件に対するペレット剤の耐性を延長すること及び又は腸溶層における薬物と腸溶性ポリマーの相互作用を阻害することにより安定性を改善することである。分離層の平滑機能は、純粋に機械的なものであり、その目的は、腸溶層の被覆を改善すること及びコアの出っ張り及び凸凹により生じるかすれを回避することである。したがって、平滑で凸凹のないコアを作製できるほど、分離層に必要な材料が少なくなり、活性物質が極めて微細な粒径であり、コアが可能な限り真の球形に近づいて作製される場合は、分離層の平滑特性の必要性が完全に回避される。薬学的に許容される非還元性糖が分離層に添加される場合、酸性条件に対するペレット剤の耐性を大きく増やすことができる。したがって、そのような糖を粉末混合物として又は噴霧液の一部として溶解して、コアに適用される分離層に含めることができる。糖含有分離層は、所定のレベルの酸耐性を得るために必要な腸溶性ポリマーの量を低減することができる。少ない量の腸溶性ポリマーを使用することは、材料費と加工時間の両方を低減することができ、活性物質との反応に利用されるポリマーの量を低減することもできる。あらゆるコア腸溶層相互作用の阻害は、機械的なものである。分離層は、コアと腸溶層の成分が互いに直接接触することを物理的に避ける。幾つかの場合において、分離層は、製品の水分に溶解したコア又は腸溶層の成分の移動に対する拡散障壁としても作用することができる。分離層を、二酸化チタン、酸化鉄などの作用物質で不透明化することにより、光遮断層として使用することもできる。一般に、分離層は、凝集又はポリマー材料及び充填剤を構成する微粉末化固体賦形剤を含むことができる。糖が分離層に使用される場合、水溶液の形態で適用され、分離層を互いに粘着させる凝集材料の一部又は全体を構成する。糖に加えて又は糖の代わりに、ポリマー材料を分離層に使用することもできる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの物質を少量使用して、分離層の付着又は凝集を増加することができる。充填賦形剤を分離層に使用して、層の平滑性及び固体性を増加することができる。微粉末化したタルク、二酸化ケイ素などの物質は、医薬賦形剤として全般的に許容されており、分離層を充填する及び平滑にする場合に都合が良いので添加することができる。一般に、分離層における糖の量は、製品の約2~約10の範囲であることができ、糖が使用される場合では、ポリマー材料又は他の粘着性材料の量は、約01~約5の範囲でありうる。タルクなどの充填剤の量は、最終製品の重量に基づいて、約5~約15の範囲でありうる。分離層は、糖又はポリマー材料の水溶液を噴霧し、活性層の調製について記載されたように、充填剤を振りかけることにより適用することができる。しかし分離層の平滑性及び均質性は、活性層を有するコアの調製について上記に記載された装置を使用して、充填剤が糖及び又はポリマー材料の溶液中に懸濁剤として十分に分散され、懸濁剤がコアに噴霧され、乾燥される場合に改善することができる。C腸溶層腸溶層は、活性成分との適合性によって選択することができる腸溶性ポリマーから構成される。ポリマーは、ポリマー単位重量又は反復単位あたり少数のカルボン酸基しか有さないものでありうる。一般に、活性医薬製剤の放出速度は、被覆の厚さ及び又は組成を調整することにより、場合によりポリマー賦形剤及び又は非ポリマー賦形剤の種類及び又は濃度を調整することにより制御できる。放出速度は、ポリエチレンオキシドの分子量が比較的高いので、コアにおけるポリマーにより抑制される。比較的高い分子量のポリエチレンオキシドを使用する追加的な利点は、ポリアクリル酸などのイオン性ポリマーを使用する場合と異なって、放出がpH非依存性であることである。更に、そのようなポリマーと反応しうる官能基を含む活性薬剤を、活性剤とポリマーとの有害な反応がなく使用することができる。腸溶性ポリマーを、水性懸濁液から、水溶液若しくは有機溶媒の溶液から被覆として又は粉末として適用することができる。当業者は、適宜、既知の溶媒及び又は方法から選択することができる。特定の腸溶性ポリマーは、EudragitL10055及びL100などの粉末用途を含む、商標名Eudragitで販売されているものなどのポリメタクリレートなどの薬物送達アクリルポリマーである。腸溶性ポリマーは、ShinEtsuChemicalCoLtdにより記載されている方法に従って適用することもできる。この方法において、腸溶性ポリマーが粉末として適用される場合、腸溶性ポリマーは、固体状態で錠剤又はペレット剤に直接添加されるが、同時に可塑剤が錠剤又はペレット剤に噴霧される。次に固体腸溶性粒子の付着が硬化により膜になる。硬化は、被覆錠剤又はペレット剤に少量の水を噴霧し、次に錠剤又はペレット剤を短時間加熱することにより行われる。この腸溶性被覆適用の方法は、活性成分層を有するコアの調製について上記に記載されたものと同じ種類の装置を用いて実施することができる。腸溶性ポリマーが水性懸濁液として適用される場合、均一な凝集膜を得る問題が常にもたらされる。この問題が生じる場合、微粒子等級を使用することができる又はポリマーの粒子を粉砕して、適用前に極めて小さいサイズにすることができる。エアーインパクションミルのように乾燥ポリマーを粉砕すること又は懸濁液を調製し、ポリマーをスラリー形態で粉砕することが可能である。スラリー粉砕は、特に、同じ工程で腸溶層の充填剤部分を粉砕することもできるので、一般的に好ましい。幾つかの実施態様において、腸溶性ポリマーの平均粒径を約1マイクロメートルから約5マイクロメートルの範囲、特に3マイクロメートル以下に低減することが推奨される。腸溶性ポリマーが懸濁液の形態で適用される場合、懸濁液は、典型的には均質に維持される。そのような事前の対策には、懸濁液を穏やかな撹拌条件下に維持するが、泡を作り出すほど激しく撹拌しないこと及び懸濁液が例えばノズル本体又は大きすぎる送達管系の中で小さな渦として留まらないことを確実にすることが含まれる。頻繁に、懸濁液形態のポリマーは、懸濁液が温かくなりすぎると凝塊し、臨界温度は個別の場合において30°Cの低さでありうる。噴霧ノズル及び管系が通常の流動床型装置では熱風に曝されるので、懸濁液が装置の中を活発に移動し続けて、管系及びノズルを冷却するのを確実にするように注意しなければならない。HPMCASが使用される場合、特に、適用の前に懸濁液を20°C未満に冷却すること、懸濁液をポンプで送る前に少量の冷水をポンプで送ることにより管系及びノズルを冷却すること、並びに懸濁液を管系の中で素早く動かし続けることができるように、噴霧速度が許す限り小さな直径の供給管系を使用することが推奨される。一つの実施態様において、腸溶性ポリマーを、可能な限りいつでも水溶液として適用することができる。ポリマーの溶解は、ポリマーを特にアンモニアにより中和することによって得ることができる。ポリマーの中和は、単にアンモニアを好ましくは水酸化アンモニウム水溶液の形態で水中のポリマー懸濁液に加えることにより得ることができ、完全な中和は、約pH57~59でポリマーの完全な溶解をもたらす。良好な結果は、ポリマーがアンモニアの当量未満の添加により部分的に中和される場合も得られる。そのような場合では、中和されなかったポリマーは、中和ポリマーの溶液中に懸濁されている懸濁形態を維持する。そのような方法が使用される場合、ポリマーの粒径を制御することができる。中和ポリマーの使用は、懸濁ポリマーを使用する場合よりも平滑で凝集性の腸溶層を容易に提供し、部分的に中和されたポリマーの使用は、中間程度の平滑性及び凝集性を提供する。特に、腸溶層が非常に平滑な分離層を覆って適用される場合、部分的に中和された腸溶ポリマーにより優れた結果を得ることができる。中和の程度は、結果又は操作の容易性に有害な影響を及ぼさない範囲にわたって変わることができる。例えば、中和の程度は、約25~約100の中和の範囲でありうる。別の特定の条件は、約45~約100の中和であり、別の条件は、約65~約100である。更に別の特定の中和方法は、約25~約65の中和である。しかし、得られる製品の腸溶性ポリマーが、乾燥した後、適用したときよりも少ない程度で中和することを見出すことができる。可塑剤を腸溶性ポリマーと共に使用して、結果を改善することができる。特定の可塑剤は、水性懸濁液適用中の腸溶性ポリマーの量の約15~30までの量で使用されるクエン酸トリエチルでありうる。低レベルの可塑剤が必要とされる又は可塑剤は必要ない可能性がある。膜の平滑化を助けるための消泡剤、懸濁剤又は界面活性剤などの少量の成分も、一般的に使用される。例えば、シリコーン消泡剤、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、植物ガムなどの懸濁剤を、製品の1までの一般的範囲の量で一般に使用することができる。腸溶層に、タルク、モノステアリン酸グリセリル又は水和二酸化ケイ素などの粉末賦形剤を充填して、層の厚さを高めること、強化すること、静電荷を低減すること及び粒子凝集を低減することができる。最終製品の約1~約10の範囲のそのような固体の量を、腸溶性ポリマー混合物に加えることができ、一方、腸溶性ポリマー自体の量は、約5~約25、とりわけ約10~約20の範囲でありうる。ペレット剤への腸溶層の適用は、腸溶性ポリマー溶液又は懸濁液の噴霧及び温風乾燥を同時に行う流動床型装置を使用する前記で考察されたものと同じ一般的手順に従う。乾燥空気の温度及びペレット剤の循環塊の温度は、典型的には、腸溶性ポリマーの製造会社により推奨された範囲に保持される。D仕上層腸溶層を覆う仕上層は、全ての場合において必要であるわけではないが、製品の簡潔性、取扱い、保存及び機械加工性を改善することができ、更なる利益も提供することができる。最も簡単な仕上層は、単に、約1未満の少量のタルク又は二酸化ケイ素などの帯電防止成分であり、ペレット剤の表面に単に振りかけられている。別の簡単な仕上層は、ペレット剤を更に平滑にするため、静電荷を低減するため、ペレット剤が互いに粘着する傾向を防止するため及び表面の疎水性を増加するためにペレット剤の循環塊の上に溶融された、約1の少量のミツロウなどのロウである。更に複雑な仕上層は、成分の最終噴霧層から構成されうる。例えば、約2から約10までなどの量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどのポリマー材料の薄層を適用することができる。ポリマー材料は、乳白剤、タルクなどの嵩高剤又は着色材料、特に不透明な微粉化した酸化鉄赤又は黄などの着色剤の懸濁液を有することもできる。そのような層は、胃において素早く溶解して、活性成分を保護する腸溶層を残すが、医薬的簡潔性の追加的な手段及び製品に対する機械的損傷からの保護を提供する。本発明の製品に適用される仕上層は、腸溶性製品を平滑、封入及び着色するために薬学において一般的に使用されるものと実質的に同じ種類のものであり、通常の方法により配合及び適用することができる。上記の例に従って作製されるペレット剤及びそのようなペレット剤の多様なバッチが充填されるゼラチンカプセル剤は、薬学において通常の方法により十分に試験される。安定性試験の結果は、ペレット剤及びカプセル剤が従来の薬学的な方法で分配、市販及び使用されるのに十分な保存安定性を有することを示す。ペレット剤及びカプセル剤は、胃において支配的な条件下で腸溶性保護についての従来の試験に合格すると考えられる。ペレット剤は、小腸において支配的な条件に曝露されたとき、薬物製品の充填物を許容される程度で迅速に放出すると考えられる。腸溶性被覆粒子をHDP1カプセルに充填することができる。USPの手順に基づいてHCl01N中のカプセルバッチの溶解プロフィールを用いることができる。リン酸緩衝液中のカプセルの溶解プロフィールを測定することができる。溶解プロフィールは、球体が胃において溶解するのを保護するために腸溶性被覆が有効であること及び腸様条件下で容易に可溶性であることを示すと予測される。本発明は、活性成分の量が、例えば、1~10mgを含む、更には5mgを含む、05~50mgの範囲である錠剤及びカプセル剤を含む。実施例1ラセミ52ピロリジン3イルビニルピリミジンヘミガラクタレートトリフルオロ酢酸を、アルゴン下にあり、0°Cに冷却した6cm3のジクロロメタン中の043gのラセミ32ピリミジン5イルビニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルの溶液に滴加した。反応混合物をこの温度で05時間、次に22°Cの領域の温度で20時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。油状残渣を5cm3の水に取り、得られた溶液を28のアンモニア水溶液の添加により塩基性にし、次に25cm3のジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を25cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、0126gの橙色の油状物を得て、それをシリカゲルのクロマトグラフィー溶離剤ジクロロメタンメタノールにより精製した。画分を減圧下で濃縮して、01gの橙色の油状物を得た。ガラクタル酸を、2cm3のメタノール中のこの油状物の溶液に加え、これに05cm3の水を加えた。混合物を還流し、22°Cの領域の温度に冷却し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、油状残渣を2cm3のエタノールに取った。沈殿した固体を濾取し、2cm3の酢酸イソプロピル及び2cm3のジイソプロピルエーテルで洗浄し、次に真空下、40°Cで乾燥して、01gのラセミ52ピロリジン3イルビニルピリミジンヘミガラクタレートを黄土色の固体の形態で得た。質量スペクトルmz176。1HNMRスペクトル2SOd6δ、ppm単位182218298310320333342379424655887904ラセミ32ピリミジン5イルビニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルを以下のように調製することができる。酢酸パラジウム、0678gの塩化リチウム及び725cm3のエチルジイソプロピルアミンを、15cm3のジメチルホルムアミド中の0822gの5ブロモピリミジン及び12gのラセミ3ビニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルのアルゴン下の溶液に連続的に加えた。撹拌しながら110°Cで3時間加熱した後、反応混合物を22°Cの領域の温度で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。油状残渣を50cm3の酢酸エチルに取り、得られた溶液を、25cm3の水で2回、25cm3の飽和重炭酸溶液、25cm3の水で2回及び25cm3の飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、11gの褐色の油状物を得た。この残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー溶離剤シクロヘキサン酢酸エチルにより精製した。画分を減圧下で濃縮して、043gのラセミ32ピリミジン5イルビニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルを油状物の形態で得た。1HNMRスペクトル2SOd6δ、ppm単位142178205290~315315~360651664889904実施例252ピロリジン3イルビニルピリミジンガラクタレートヨウ化トリメチルシリルを、10cm3のジクロロメタン中の026gの32ピリミジン5イルビニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルのアルゴン下の溶液に22°Cの領域の温度で加えた。この温度で2時間撹拌した後、反応混合物を15cm3の5アンモニア水溶液と混合し、22°Cの領域の温度で1時間撹拌し、放置して沈降させた。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で二回及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、006gの橙色の油状物を得た。ガラクタル酸を、6cm3のメタノール中のこの油状物の溶液に加え、これに06cm3の水を加えた。混合物を還流し、22°Cの領域の温度に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。油状残渣を5cm3のジイソプロピルエーテルの存在下で粉砕し、形成された固体を濾取し、次に真空下、45°Cで乾燥して、0072gの52ピロリジン3イルビニルピリミジンガラクタレートを黄色の固体の形態で得た。質量スペクトルmz176。1HNMRスペクトル2SOd6δ、ppm単位18121929831032133334337942565688890532ピリミジン5イルビニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルを以下のように調製することができる。ラセミ混合物の32ピリミジン5イルビニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルを、12kgのキラル固定相ChiralpakAS20μmを含有する直径8cmのカラム流速130ml分、溶離剤ヘプタンメタノールエタノールに二つに分けて注入した。画分を減圧下で濃縮して、024gの2ピリミジン5イルビニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステル及び027gの2ピリミジン5イルビニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルを得た。2ピリミジン5イルビニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルは、直径46mm及び長さ250mmのChiralpakAS20μmカラム流速1ml分、溶離剤ヘプタンメタノールエタノールに保持時間142分で第1の位置に溶離した。1HNMRスペクトル2SOd6δ、ppm単位143179206295~315320~3353443536526638899042ピリミジン5イルビニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルは、直径46mm及び長さ250mmのChiralpakAS20μmカラム流速1ml分、溶離剤ヘプタンメタノールエタノールに保持時間17分で第2の位置に溶離した。1HNMRスペクトル2SOd6δ、ppm単位143179206295~315320~335344353652663889904実施例352ピロリジン3イルビニルピリミジンガラクタレートヨウ化トリメチルシリルを、10cm3のジクロロメタン中の029gの32ピリミジン5イルビニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルのアルゴン下の溶液に22°Cの領域の温度で加えた。この温度で2時間撹拌した後、反応混合物を15cm3の5アンモニア水溶液と混合し、22°Cの領域の温度で1時間撹拌し、放置して沈降させた。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で二回及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、01gの橙色の油状物を得た。ガラクタル酸を、10cm3のメタノール中のこの油状物の溶液に加え、これに1cm3の水を加えた。混合物を還流し、22°Cの領域の温度に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。油状残渣を5cm3のジイソプロピルエーテルの存在下で粉砕し、形成された固体を濾過し、次に真空下、45°Cで乾燥して、0094gの52ピロリジン3イルビニルピリミジンガラクタレートを黄色の固体の形態で得た。質量スペクトルmz176。1HNMRスペクトル2SOd6δ、ppm単位18221929831032133234337942465788890532ピリミジン5イルビニルピロリジン1カルボン酸tertブチルエステルを実施例2に記載されたように調製することができる。実施例4tertブチル3ピロリジン1カルボキシレートの合成手順A20~30°Cのトルエン中のtertブチル3ヒドロキシピロリジン1カルボキシレート及びトリエチルアミンの溶液に、塩化メタンスルホニルを、10~20°Cの温度に維持しながら滴加した。溶液を周囲温度に温め、撹拌した。反応溶液を1時間毎に試料採取し、HPLCで分析して、反応の完了を確立した。反応の終了時に、懸濁液を濾過して、トリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を約600mLの希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、2を粘性油状物として得て、それを更に精製することなく使用する。1HNMRδ527344376305226215147手順B反応器に、tertブチル3ヒドロキシピロリジン1カルボキシレート、トルエン及びトリエチルアミンを投入した。反応器を窒素で15分間フラッシュした。混合物を撹拌し、3°Cに冷却した。塩化メタンスルホニルを、連続氷浴冷却しながらゆっくりと加えた。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩により粘性になった混合物を12時間撹拌すると、20°Cに温まった。GCとTLCの両方の分析は、出発材料が残っていないことを示した。混合物を濾過して、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、濾液を反応器に戻した。次に濾液を、それぞれの洗浄の際に15分間の撹拌及び15分間の沈降時間を使用して、5重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。揮発物を、最初に50°Cで4時間、次に周囲温度で10時間、濾液から真空下で除去した。残渣の重量は300kgであり、予め調製した試料のクロマトグラフィー及びNMR分析と、トルエンを含有した以外は同一であった。実施例5ジエチル2ピロリジン3イルマロネートの合成調製A1メチル2ピロリジノン中のカリウムtertブトキシドの溶液に、温度を35°C未満に維持しながらマロン酸ジエチルを加えた。溶液を40°Cに加熱し、20~30分間撹拌した。tertブチル3ピロリジン1カルボキシレートを加え、溶液を65°Cに加熱し、6時間撹拌した。反応溶液を2時間毎に試料採取し、HPLCで分析して、反応の完了を確立した。反応が完了すると、混合物をおよそ25°Cに冷却した。脱イオン水を溶液に加え、pHを、2N塩酸の添加により3~4に調整した。得られた懸濁液を濾過し、水及びクロロホルムを加えた。溶液を十分に混合し、クロロホルム層を収集し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を得た。油状物をヘキサンに溶解し、脱イオン水で洗浄した。有機層を減圧下、50~55°Cで濃縮して、淡黄色の油状物を得て、その1HNMR分析は、485のマロン酸ジエチル及び2の1メチル2ピロリジノンを伴って、491の3を示す。物質を更に精製することなく次の工程に進めた。1HNMRδ420363348330327303280208161145127調製B窒素雰囲気下に維持した反応器に、200プルーフのエタノール及びエタノール中の21のナトリウムエトキシドを投入した。混合物を撹拌し、30°Cに温めた。マロン酸ジエチルを20分間かけて加えた。次に反応混合物を40°Cで15時間温めた。200プルーフのエタノール中のtertブチル3ピロリジン1カルボキシレートの溶液を加え、得られた混合物を2時間加熱還流した。GCとTLCの両方の分析は、出発材料が残っていないことを示した。次に撹拌混合物を25°Cに冷却し、水で希釈し、水中の濃塩酸の溶液でゆっくりと処理した。この混合物を、それぞれの洗浄の際に15分間の撹拌及び15分間の沈降時間を使用して、メチルtertブチルエーテルで二回洗浄した。合わせたMTBE洗浄液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下、50°Cで6時間濃縮した。残渣の重量は445kgであり、GC分析によると49の目的生成物であった3ヒドロキシピロリジン1カルボキシレートの全収率は62であった。実施例62ピロリジン3イルマロン酸の合成手順Aテトラヒドロフラン中の、1238gの3及び1218gのマロン酸ジエチルを含有する実施例3、手順Aの生成物の溶液に、21水酸化カリウム溶液を、温度を25°C未満に維持しながら加えた。反応混合物を45°Cに加熱し、1時間撹拌した。反応溶液を毎時間試料採取し、HPLCで分析して、反応の完了を確立した。反応が完了すると、混合物をおよそ25°Cに冷却した。水層を収集し、5°Cに冷却した。pHを、4N塩酸の添加により2に調整し、得られた懸濁液を5~10°Cで30分間保持した。混合物を濾過し、フィルターケーキをヘキサンで洗浄した。水性濾液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を取っておいた。濾過工程で収集した固体を、40°Cに加熱してクロロホルムに再溶解した。溶液を濾過して、未溶解の無機固体を除去した。クロロホルム層を合わせ、減圧下、50~55°Cで濃縮して、オフホワイトの固体を得た。固体を合わせ、酢酸エチルに溶解して、懸濁液を得て、それを55~60°Cで2時間温めた。懸濁液を熱い間に濾過し、得られたケーキを酢酸エチル及びヘキサンで洗浄して、830gの4を白色の固体として得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。1HNMRδ360346329332272209170145手順Bテトラヒドロフラン中の、213kgの3を含有する実施例3、手順Bの生成物の溶液を、脱イオン水中の水酸化カリウムの撹拌し冷却した溶液に、窒素雰囲気下、温度を35°C未満に維持しながら加えた。反応混合物を加熱し、40~45°Cで24時間維持し、その時間で、GC及びTLC分析は反応が完了したことを示した。混合物を25°Cに冷却し、MTBEにより、15分間の撹拌及び15分間の沈降時間を使用して洗浄した。水層を収集し、1°Cに冷却した。次に脱イオン水中の濃塩酸の混合物をゆっくりと加え、混合物の温度を添加の間及び後の15分間、99を得た。実施例1152ピロリジン3イルビニルピリミジンの合成窒素を、NNジメチルアセトアミド中のtertブチル3ビニルピロリジン1カルボキシレート、5ブロモピリミジン、11ビスフェロセン及び酢酸ナトリウムの溶液に1時間泡立て、酢酸パラジウムを加えた。反応混合物を40°C時間の速度で150°Cに加熱し、16時間撹拌した。混合物を10°Cに冷却し、内部温度を20°C未満に維持しながら、水で停止させた。MTBEを加え、続いて珪藻土を加えた。懸濁液を周囲温度で1時間撹拌し、珪藻土の床で濾過した。残渣をMTBEで洗浄し、濾液を、オーバーヘッド撹拌機を備えた2Lの容器に移し、活性炭を投入した。懸濁液を周囲温度で2時間撹拌し、珪藻土で濾過した。残渣をMTBEで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、286gの橙色の油状物を得た。油状物をMTBEに溶解し、SiThiolを加えた。懸濁液を窒素下、周囲温度で3時間撹拌し、微細フィルターで濾過し、ガラス容器に保持した。6MHClの溶液に、内部温度を20°C~23°Cに維持しながら、濾液を30分間かけて加えた。混合物を1時間激しく撹拌し、有機層を除去した。残った水層を45重量のKOHで塩基性化し、得られた懸濁液をクロロホルムで一回抽出した。真空下での溶媒の蒸発は、160gの52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基を赤色の油状物として得て、それを直ぐにイソプロパノールに溶解して、塩形成に使用した。実施例1252ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩の合成イソプロパノール及び水中のクエン酸の溶液に、イソプロパノール中の52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基の溶液を55°Cで滴加した。得られた溶液に、52ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩II型を接種し、15分間撹拌した。懸濁液を65°Cに加熱し、1時間撹拌し、その時間の後、懸濁液を10°C時間で20°Cに冷却し、20°Cで12時間放置した。懸濁液を粗ガラスフィルターで濾過し、収集した固体をイソプロパノール及びメチルtertブチルエーテルで洗浄した。得られた易流動性の黄褐色固体を真空下、70°Cで乾燥して、174gの52ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩を褐色の固体として得た。1HNMRδ885870650635343350334343320330308319300308277265216226180192実施例1352ピロリジン3イルビニルピリミジンの塩酸付加塩のスクリーニング52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基を、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル又はイソプロピルアルコールのいずれかに溶解した。得られた溶液を、以下の形態ジエチルエーテル中1M、水中1M、イソプロピルアルコール中5M又はジオキサン中4Mのうちの一つで供給されたHClの1当量により処理した。混合物を50°C周囲温度で24時間インキュベートした。実験が安定した固体をもたらした場合、物質をXRPDで分析した。実施例1452ピロリジン3イルビニルピリミジンのモノ酸付加塩のスクリーニング52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基を、酢酸イソプロピル又はアセトニトリルのいずれかに溶解した。溶液を1当量の対応する酸で処理し、50°Cに温め、一晩かけて周囲温度にゆっくりと冷ました。次に溶媒を、加熱することなく真空下で蒸発させ、残渣をXRPDで分析した。次に固体を湿度チャンバに40°C及び75RHで1週間保存し、XRPDで再分析した。実験が結晶質固体を生じなかった場合、試料をテトラヒドロフラン及びイソプロピルアルコールで成熟させ、固体が得られた場合、固体をXRPDで分析し、湿度チャンバに1週間保存して安定性を評価した。以下の酸を、モノ酸付加塩を形成する上記の手順を使用してスクリーニングした塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、1ヒドロキシ2ナフトエ酸、ケトグルタル酸、マロン酸、L酒石酸、フマル酸、クエン酸、Lリンゴ酸、馬尿酸、L乳酸、安息香酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸、ニコチン酸、プロピオン酸、オロチン酸、4ヒドロキシ安息香酸及びジpトルオイルD酒石酸。実施例1552ピロリジン3イルビニルピリミジンのヘミ酸付加塩のスクリーニング52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基を、酢酸イソプロピル又はアセトニトリルのいずれかに溶解した。次に溶液を05当量の対応する酸で処理し、50°Cに温め、一晩かけて周囲温度にゆっくりと冷ました。次に溶媒を、加熱することなく真空下で蒸発させ、残渣をXRPDで分析した。次に固体を湿度チャンバに40°C及び75RHで1週間保存し、XRPDで再分析した。実験が結晶質固体を生じなかった場合、試料をテトラヒドロフラン及びイソプロピルアルコールで成熟させ、固体が得られた場合、固体をXRPDで分析し、湿度チャンバに1週間保存して安定性を評価した。以下の酸を、ヘミ酸付加塩を形成する上記の手順を使用してスクリーニングした硫酸、マレイン酸、リン酸、ケトグルタル酸、マロン酸、L酒石酸、フマル酸、クエン酸、Lリンゴ酸、コハク酸、アジピン酸及びジpトルオイルD酒石酸。実施例1652ピロリジン3イルビニルピリミジンの選択された塩の一般的なスケールアップ手順多数の52ピロリジン3イルビニルピリミジ塩を、更なる特徴決定において約200mgにスケールアップするために選択した。これらの塩形態には、クエン酸塩、オロチン酸塩、4ヒドロキシ安息香酸塩、ジpトルオイルD酒石酸塩、マレイン酸塩並びにフマル酸塩が含まれる。52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。次に溶液を、モノ塩の調製に対応する酸の11当量及びヘミ塩の調製に対応する酸の05当量で処理した。混合物を50°Cまで温め、一晩かけて周囲温度にゆっくりと冷ました。得られた固体を、XRPD及び1HNMRで分析する前に、吸引下で濾過及び乾燥した。TGA実験を実施して、水又は他の溶媒の含有量を決定し、DSC実験を行ってそれぞれの塩の単離形の安定性及び新たな形態の可能性を確立した。DVS実験を使用して、塩の吸湿性を評価した。HPLC純度及び熱力学的可溶性もそれぞれの塩において測定した。実施例1752ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩I型52ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩I型を、蒸発及びテトラヒドロフランでの成熟により、酢酸イソプロピルからモノ塩スクリーニング手順に従って得た。或いは、モノクエン酸塩I型を、蒸発及びイソプロピルアルコールでの成熟により、アセトニトリルからモノ塩スクリーニング手順に従って得た。実施例1852ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩II型メタノール中の52ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩II及びIII型混合物の懸濁液を50°Cに加熱し、1時間撹拌した。続いて懸濁液を、30°C時間の速度で20°Cに冷却し、直ちに30°C時間の速度で50°Cに加熱し戻した。加熱を、50°Cに達したときに停止し、懸濁液を冷却し、周囲温度で16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フラスコの残留物質を、追加のメタノールですすぎ流した。残渣を真空下、70°Cで16時間乾燥して、52ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩II型を得た。実施例19非晶質52ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩非晶質52ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩は、水中の52ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩II型の溶液を凍結乾燥することにより調製した。実施例2052ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩III型52ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩III型は、非晶質52ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩を周囲温度で2時間放置することにより調製した。実施例2152ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩IV型52ピロリジン3イルビニルピリミジンモノクエン酸塩IV型は、アセトンメチルイソブチルケトン中のII型の成熟により得た。実施例2252ピロリジン3イルビニルピリミジンモノオロチン酸塩オロチン酸を、丸底フラスコにおける2プロパノール中の52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基の撹拌した高温溶液に固体として加えた。得られた固体の混合物を5分間加熱還流し、周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。明ベージュ色の粉末を濾過し、2プロパノールで洗浄し、真空オーブンにより50°Cで20時間乾燥して、1872gのオフホワイトから白色で塊状の固体、融点230~233°Cを得た。1HNMRδ880860640625593338329317304297213178元素分析の結果は、過剰オロチン酸及び111の塩基オロチン酸塩の理論量の存在を示唆する。元素分析C10H13N3C5H4N2O4での計算実測値。実施例2352ピロリジン3イルビニルピリミジンモノオロチン酸塩I型52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。次に溶液を周囲温度で11当量のオロチン酸溶液により処理した。混合物を50°Cまで温め、一晩かけて周囲温度にゆっくりと冷ました。得られた固体を、XRPD及び1HNMRで分析する前に、吸引下で濾過及び乾燥した。実施例2452ピロリジン3イルビニルピリミジンモノマレイン酸塩I型52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。次に溶液を11当量のマレイン酸溶液により周囲温度で処理した。混合物を50°Cまで温め、一晩かけて周囲温度にゆっくりと冷ました。得られた固体を、XRPD及び1HNMRで分析する前に、吸引下で濾過及び乾燥した。実施例2552ピロリジン3イルビニルピリミジンモノマレイン酸塩II型52ピロリジン3イルビニルピリミジンモノマレイン酸塩を、エタノールでスラリー化し、50°C室温、4時間周期で48時間インキュベートした。固体のXRPD分析はII型を示した。実施例2652ピロリジン3イルビニルピリミジンモノシュウ酸塩シュウ酸を、エタノール中の52ピロリジン3イルビニルピリミジンの撹拌した温溶液に固体として加えた。溶液を更に温めることにより、塩が沈殿した。撹拌を促進するために、混合物をエタノールで希釈し、塊をスパチュラで砕いた。混合物を室温に冷却し、一晩放置した。明ベージュ色の粉末を濾過し、エタノールで洗浄し、真空オーブンにより50°Cで6時間乾燥し、140gの乳白色の綿毛状粉末、融点149~151°Cを得た。1HNMRδ90388665634033131830829621518013CNMRδ1649015697154171336613031124204870443340983042元素分析C10H13N3C2H2O4の計算値実測値実施例2752ピロリジン3イルビニルピリミジンヘミジpトルオイルD酒石酸塩固体のジpトルオイルD酒石酸塩は、蒸発により又は酢酸イソプロピルの場合では蒸発に続いてテトラヒドロフランでの成熟により又はアセトニトリルの蒸発に続いてイソプロピルアルコールでの成熟により、酢酸イソプロピル又はアセトニトリルからヘミ塩スクリーニング手順に従って得た。以下の手順を使用して大量の塩を作製した。OOジpトルオイルD酒石酸を、エタノール中の52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基の撹拌した温溶液に固体として加えた。混合物を加熱還流したときに溶解しなかった幾つかの不溶性固体が沈殿した。明琥珀色の溶液を、4~5時間撹拌し、次に周囲温度で一晩放置した。明ベージュ色の粉末としての塩の沈殿は、ゆっくりであった。15日間撹拌した後、固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空オーブンにより50°Cで21時間乾燥して、150gのオフホワイトから僅かに黄色を帯びた粉末、融点178~180°Cを得た。1HNMRは、105の塩基酸塩の理論量を確認する。1HNMRδ1030902880787727640634558Oで、ヘミ塩化学量論量を示す321314300286275230193161実施例2852ピロリジン3イルビニルピリミジンヘミジpベンゾイルD酒石酸塩OOジベンゾイルD酒石酸を、エタノール中の52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基の撹拌した温溶液に固体として加えた。混合物を、ホットプレートによりほぼ還流するまで加熱して、明琥珀色の溶液を生じた。得られた溶液を室温に冷却し、一晩放置した。固体の存在がなかったので、溶液を換気フードによりゆっくりと蒸発させて、黄褐色褐色のゴム状固体を得た。酢酸イソプロピルを加え、スパチュラによるかき取り及び撹拌により、明ベージュ色の固体が沈積する。混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、真空オーブンにより50°Cで24時間乾燥して、193gのオフホワイトの粉末、融点155~160°Cを得た。1HNMRは、105の塩基酸塩の理論量を確認した。1HNMRδ1025902980798757748638561Oで、ヘミ塩化学量論量を示す322314300288277192161実施例2952ピロリジン3イルビニルピリミジンヘミジpアニソイルD酒石酸塩ジpアニソイルD酒石酸を、エタノール中の52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基の撹拌した温溶液に固体として加えた。幾つかの固体が存在する得られた溶液を、全ての固体の溶解を試みるために、撹拌及び加熱した。溶液は濃密な塊体になった。周囲温度で4~5時間放置した後、追加のエタノールを加えた。明ベージュ色からクリーム色の固体を含有する混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空オーブンにより50°Cで21時間乾燥して、191gの白色の粉末、融点173~177°Cを得た。1HNMRは、105の塩基酸塩の理論量を確認した。1HNMRδ1020902880793700640634556Oで、ヘミ塩化学量論量を示す376322314301285275192161実施例3052ピロリジン3イルビニルピリミジンモノジpトルオイルD酒石酸塩固体のジpトルオイルD酒石酸塩は、蒸発により酢酸イソプロピル又はアセトニトリルからモノ塩スクリーニング手順に従って得た。以下の手順を使用して大量の塩を作製した。OOジpトルオイルD酒石酸を、エタノール中の52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基の撹拌した温溶液に固体として加えた。塩の沈殿は直後であった。撹拌混合物をホットプレートによりほぼ還流するまで穏やかに加熱した後、得られた混合物を周囲温度に冷却した。得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空オーブンにより50°Cで13時間乾燥して、3081gの明ベージュ色の粉末、融点181~184°Cを得た。1HNMRは、11の塩の理論量を確認した。1HNMRδ960903882783727644562Oで、モノ塩化学量論量を示す330323309295285233202169実施例3152ピロリジン3イルビニルピリミジンモノジpベンゾイルD酒石酸塩OOジベンゾイルD酒石酸を、丸底フラスコにおけるエタノール中の52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基の撹拌した温溶液に固体として加え、溶液を作製した。撹拌及び更なる加熱の後、塩の沈殿が温溶液において生じた。得られた混合物を週末の2日間にわたって周囲温度に冷ました。得られた固体をBuechner漏斗で濾過し、エタノールで洗浄し、真空オーブンにより50°Cで13時間乾燥して、2832gの明ベージュ色からオフホワイトの粉末、融点165~171°Cを得た。1HNMRは、11の塩の理論量を確認した。1HNMRδ965903983794760750645567Oで、モノ塩化学量論量を示す331322308296285201169実施例3252ピロリジン3イルビニルピリミジンモノ10カンファースルホン酸塩10カンファースルホン酸を、丸底フラスコにおける2プロパノール中の52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基の撹拌した温溶液に固体として加えた。周囲温度に冷却すると、固体の沈殿があった。溶液を一晩放置した。白色の固体を含有するゲル状物質が観察された。2日間撹拌した後、このゼリー状の白色塊体の撹拌は困難であったので、混合物を2プロパノールで希釈した。一晩撹拌した後、得られた白色の粉末をBuechner漏斗で濾過し、2プロパノールで洗浄し、真空オーブンにより50°Cで6時間乾燥して、147gの白色の粉末、融点172~173°Cを得た。1HNMRは、11の塩の理論量を確認する。7日間放置した後、明ベージュ色の針の第2生成物が結晶化液において観察された。この物質を濾過し、2プロパノールで洗浄し、真空オーブンにより50°Cで21時間乾燥して、0245gの明ベージュ色の針、融点173~174°Cを得た。1HNMRδ903887657341333321310298289264241225220215193182128103073実施例3352ピロリジン3イルビニルピリミジンモノショウノウ酸塩ショウノウ酸を、丸底フラスコにおけるエタノール中の52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基の撹拌した温溶液に固体として加えた。加熱すると、全ての固体が溶解し、黄色の溶液を得た。周囲温度で一晩放置すると沈殿物は形成されない。溶液をロータリー蒸発により濃縮して、琥珀色褐色の泡状物とし、これを真空下、50°Cで6時間乾燥して、2098gの粘性の琥珀色油状物を得た。酢酸イソプロピルを加え、溶液を周囲温度で一晩放置した。ガム状の赤色琥珀色油状物に結晶核生成の幾つかの証拠があった。更なる酢酸イソプロピル及び2プロパノールを加え、混合物を48時間、穏やかに加熱及び撹拌した。幾つかの橙色の塊を有する得られた乳状のクリーム色固体をスパチュラで砕き、混合物を一晩撹拌した。オフホワイトの固体をBuechner漏斗で濾過し、冷酢酸イソプロピルで洗浄し、真空オーブンにより50°Cで21時間乾燥して、2034gのオフホワイトからクリーム色の粉末、融点157~159°Cを得た。1HNMRは、11の塩の理論量を確認した。1HNMRδ900885658647317308297292274261230200165132115107075実施例3452ピロリジン3イルビニルピリミジンモノジpアニソイルD酒石酸塩ジpアニソイルD酒石酸を、丸底フラスコにおけるエタノール中の52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基の撹拌した温溶液に固体として加えた。塩の沈殿は、全てのジpアニソイルD酒石酸が添加される前に生じた。塩は加熱により溶解しなかったが、固体の外観は変化して、軽量の綿毛状白色粉末に変わった。混合物を周囲温度に冷却し、48時間撹拌した。得られた固体をBuechner漏斗で濾過し、エタノールで洗浄し、真空オーブンにより50°Cで13時間乾燥して、320gのオフホワイトから白色の白亜質粉末、融点173~176°Cを得た。1HNMRは、11の塩の理論量を確認する。1HNMRδ965903882789701644560Oで、モノ塩化学量論量を示す379330322309295284201169実施例3552ピロリジン3イルビニルピリミジンモノフェンシホス塩フェンシホスを、丸底フラスコにおけるエタノール中の52ピロリジン3イルビニルピリミジン遊離塩基の撹拌した溶液に固体として加えた。大部分の固体が周囲温度での撹拌により溶解し、全ての固体が穏やかな加熱により溶解した。撹拌した琥珀色溶液を加熱還流し、周囲温度に冷却し、一晩放置した。得られた白色の針様結晶をBuechner漏斗で濾過し、冷エタノールで洗浄し、真空オーブンにより50°Cで18時間乾燥して、0811gのオフホワイトの結晶、融点197~201°Cを得た。1HNMRは、11の塩の理論量を確認する。1HNMRδ981902885727656648500400348336330317307293212178079060実施例36IBSにおける52ピロリジン3イルビニルピリミジンの腸溶性製剤試験は、5mgの化合物Aカプセル剤を使用して実施した。二つのサブバッチから作製されるカプセル剤を集め、特徴決定して、バッチ放出データを生成した。バッチを、被覆外観、ID、アッセイ、関連物質及び溶解に関して特徴決定した。短期安定性研究を被覆活性バッチで実施して、意図される投与期間を包含する保存寿命を支持した。カプセル剤を、制御された周囲条件下で6個のガラス瓶又はHDPE容器においてバルクで保存し、二つの時点で分析した。これらのデータを、被覆と投与の間の全ての時間を包含する保存寿命を支持するために使用した。加えて、製品、例えばPharmadose又はVenalinkColdSealの形態の患者用医薬品の意図される投与期間を包含する保存寿命を支持するために、短期間の使用中安定性研究を実施した。カプセル剤を制御周囲条件下で保存し、一つの時点で分析した。薬局方崩壊方法を、腸溶性被覆カプセル製剤の酸耐性の初期特徴決定に使用した。また、カプセル剤を酸条件に付して、被覆がその位置を保持することを示し、次にpH68の媒体に移して、腸溶性被覆からの用量の放出を示す、腸溶性被覆化合物Aカプセル剤の薬局方二段階酸緩衝液溶解試験を実施した。溶解媒体を適切に選択して、シンク条件が達成されることを確実にした。実施例3752ピロリジン3イルビニルピリミジンの結合結果化合物Aは、α4β2及びα3β4ニューロンニコチンレセプターのアゴニストである。ヒトのα4β2では、化合物Aは、17nMのKiを示し、ラットのα4β2では、34nMのKiを示す。細胞株Shep1ヒトα4β2、shep1ヒトα4β4、shep1α6β3β4α5、te671rd及びshsy5y細胞株を、10ウマ血清、5ウシ胎児血清、1mmのピルビン酸ナトリウム、4mmのlグルタミンを有するダルベッコ改変イーグル培地において増殖性発育相で維持した。安定したトランスフェクタントを維持するため、α4β2及びα4β4細胞培地に025mgmlのゼオシン及び013mgmlのハイグロマイシンBを補充した。選択は、α6β3β4α5細胞では025mgmlのゼオシン、013mgmlのハイグロマイシンB、04mgmlのジェネテシン及び02mgmlのブラスチシジンを維持した。HEKヒトα7RIC3細胞を、10ウシ胎児血清、1mmのピルビン酸ナトリウム、4mmのlグルタミン、04mgmlのジェネテシン、02mgmlのハイグロマイシンBを有するダルベッコ改変イーグル培地において増殖性発育相で維持した。レセプター結合アッセイラット組織からの膜の調製。ラットの皮質は、analyticalbiologicalservicesincorporatedから得た。組織は雌SpragueDawleyラットから切開され、凍結され、ドライアイスで搬送された。組織を、膜調製に必要になるまで20°Cで保存した。10匹のラットから皮質を集め、10容量の氷冷調製緩衝液20mMヨードアセトアミド5mMEDTA15mM01mMPMSFpH74中のポリトロンで均質化した。得られたホモジェネートを、40000gで20分間、4°Cで遠心分離し、得られたペレット剤を20容量の氷冷水に再懸濁した。4°Cで60分間のインキュベーションの後、新たなペレット剤を、40000gで20分間、4°Cで遠心分離して収集した。最終ペレット剤を調製懸濁液に再懸濁し、20°Cで保存した。アッセイの当日に、組織を解凍し、40000gで20分間遠心分離し、次にPBSに再懸濁して、2~3mgタンパク質mlの最終濃度にした。タンパク質濃度は、標準としてウシ血清アルブミンを用いるPierceBCAタンパク質アッセイキットを使用して決定した。クローン細胞株からの膜の調製。細胞を氷冷pbs、pH74から採取し、次にポリトロンで均質化した。ホモジェネートを、40000gで20分間遠心分離した。ペレット剤をPBSに再懸濁し、タンパク質の濃度を、PierceBCAタンパク質アッセイキットを使用して決定した。膜調製におけるレセプターへの競合結合。ニコチンレセプターへの結合を、公表された手順を適合した標準的方法を使用して、膜においてアッセイした。簡潔には、膜を、凍結貯蔵物から再構成し、競合化合物及びラジオリガンドの存在下、150mlのアッセイ緩衝液において氷上で2時間インキュベートした。3HニコチンNメチル3Hニコチン、695Cimmol、PerkinElmerLifeSciencesを、ヒトα4β2結合研究に使用した。3Hエピバチジンを、他のレセプターサブタイプでの結合研究に使用した。インキュベーションは、非特異的結合を低減するために033ポリエチレンイミンにプレソークしたGFBフィルターを使用して、多様組織採取器による急速濾過で終了させた。フィルターを3回洗浄し、保持された放射能を液体シンチレーションカウントにより決定した。結合データ分析。結合データを、総対照結合の率として表した。各時点での複製を平均化し、薬物濃度の対数に対してプロットした。IC50は、GraphPadPrismソフトウエアを使用して、最小二乗非線形回帰により決定した。Kiは、ChengPrusoff方程式を使用して計算した。実施例38IBSにおける52ピロリジン3イルビニルピリミジン迷走神経背側運動核から消化管の多様な部門へ伸びているニューロンにおけるニコチンα4β2仲介薬理効果が報告されている。自律神経系において、α3β4レセプターは腸クロム親和性細胞に存在すると思われる。これらのサブタイプを標的にするアゴニストは、GI運動が損なわれている病理学的状態を軽減する可能性がある。LeeKMiwaSKoshimuraKItoACharacterizationofnicotinicacetylcholinereceptorsonculturedbovineadrenalchromaffincellsusingmodifiedL3HnicotinebindingassayNaunynSchmiedebergsArchPharmacol19923453639及びRackeKSchworerNicotinicandmuscarinicmodulationof5hydroxytryptaminereleasefromprocineandcaninesmallintestineClinInvestig199270190200が参照される。前臨床では、神経因性疼痛の二つの動物モデルにおいて、化合物Aの反復投与は有意な鎮痛をもたらした。より詳細には、化合物Aは、神経因性疼痛のストレプトゾトシン誘発糖尿病性異痛症モデル及び化学療法誘発モデルにおいて有効な鎮痛を示す。WO08157365を参照すると、ラットのストレプトゾトシン誘発糖尿病性神経障害モデルは、糖尿病性神経障害の臨床的に関連するモデルであり、高グルコースレベル、四肢の神経因性疼痛及び一般に健康障害などのヒトの場合の糖尿病状態の要素を複製する。この研究は、これらの群に血中グルコースレベルに変化がない状態において、四及び六週目の後肢の異痛試験により測定される進行性疼痛感覚、及び六週目の被験物質によるこの疼痛の顕著な回復を実証した。インスリン処理群は、血中グルコースレベルの低減を示したが、ビヒクル処理動物と比べて比較した疼痛感覚を有意に改善しなかった。このことは、この糖尿病性神経障害モデルにおいて血中グルコースレベルと異痛レベルとの間に対応性がないことを示し、文献における報告と一致している。この研究において示された結果は、糖尿病性神経障害のSTZラットモデルにおいて試験された三つの用量全てにおいて化合物Aを示唆している。更に、Taxol誘発性神経障害の研究は、慢性投与試験化合物、並びに急性投与されたガンバベチンの鎮痛効果を示した。とりわけ、4週目の異痛評価において、ビヒクル異痛反応が3週目の評価と比較して低下し、より大きな程度の異痛の緩和を実証できることを示唆している。したがって、Taxolの三週目にビヒクル群により示された異痛の有意な回復は、約10g効力の50閾値で達成され、一方、約75gのみが4週目に必要であった。動物モデルからわかった鎮痛では、正常な健康対象において実施された単回及び多回増加用量研究において、嘔気、嘔吐及び下痢が最も一般的に観察された有害事象であった。MRD研究において、一日あたり4回投与された≧10mgの用量の後、嘔気及び嘔吐が、典型的には、有意な全身性吸収の前である投与の30分以内に起こった。下痢は、典型的には、全身濃度がCmax値のおよそ20である、投与後の5時間を越えて観察された。化合物Aは約1時間以下の全身半減期を有することが観察された。そのような薬力学的GI運動反応は、全身性血漿濃度ではなく、主に局所効果と相関すると思われる。したがって、化合物Aの薬理学が便秘優位型IBSに関連する便秘、疼痛及び腹部膨満の緩和を助けることができるので、健康なヒト対象においてもGI運動の増加が観察された。腸溶性被覆を介して下部GI管へ化合物Aを選択的に送達することは、IBSCの症状を緩和することができ、同時に、上部GI管での薬物曝露によってもたらされうる嘔吐及び嘔気を回避することができる。研究設計便秘優位型過敏性腸管症候群の治療における化合物Aの安全性、許容性及び効能を評価する、無作為化二重盲検プラセボ対照平行群原理証明研究を実施した。研究の目的には以下が含まれる便秘優位型過敏性腸管症候群の治療における化合物Aの効能を評価すること並びに、腸溶性被覆カプセル剤で28日間投与したときの、IBSCの対象における化合物Aの安全性、許容性及び薬力学的プロフィールを評価すること。便秘優位型過敏性腸管症候群を有する対象は、以下排便により緩和される用便頻度の変化に関連して発症する及び又は糞便外観の変化に関連して発症する、の二つ以上に関連する再発性腹痛又は不快感が、過去三か月間に一か月あたり少なくとも3日間あるというローマIII診断基準により定義される。治療には、一日一回の5mgの14日間、続いて一日二回の5mgの更に14日間が含まれた。一つの終点には、全般的なIBS症状の緩和が含まれる。別の終点には、便通頻度、疼痛、腹部膨満、力み、糞便の硬さ及び救急薬の頻度が含まれる。統計的にはαを01に設定した。結果化合物Aは一般的に十分に耐用性であった。全ての有害事象は、軽度から中程度であった。最も一般的に報告された有害事象は、頭痛又は胃腸的なものであった。化合物Aは、自発的便通の強い増加を生じ、これは少なくとも一か月間にわたって維持されるが、鎮痛性はないと思われる。この研究における試料サイズは、主観的変化を検知するには十分な大きさがなかった。1週目では、力み、疼痛及び全般的緩和スコアは、全てにおいて化合物Aが好ましかった。化合物Aは、主として大腸運動増強剤である可能性があり、研究の結果は、異なる作用機構を有する慢性の特発性便秘において、好ましい作用物質である可能性を示唆している。化合物Aを、IBSCの増強療法として鎮痛薬と組み合わせることができる。図1は、IBSCの対象において観察されるSBMを表す棒グラフである。図の左側部分は、一週間ごとのSBMの客観的な計数を示す。図の右側部分は、4週間の治療期間の全てにわたってプラセボと比較した化合物Aの効能を示す。図2は、幾つかの治療薬によるSBMの相対的な比較を表す棒グラフである。化合物Aを、現存及び提案されている療法、すなわちテガセロッドで販売されており、現在は回収されている、ルビプロストンで販売されている及びリナクロチド、並びにプラセボとそれぞれの場合において比較した。図示されているように、化合物AはIBSCの対象において4週目のSBMについて良好に比較される。テガセロッドで販売されており、現在は回収されているのデータは、SummaryoftheBasisforApprovalに特に注意しながらNDAApplicationNo021200から得た。ルビプロストンで販売されているのデータは、SummaryoftheBasisforApprovalに特に注意しながらNDAApplicationNo021908から得た。リナクロチドのデータは、JohnstonetalLinaclotideImprovesAbdominalPainandBowelHabitsinaPhaseIIbStudyofPatinetswithIrritableBowelSyndromewithConstipationGastronenterology201013918771886、LemboetalEfficacyofLinaclotideforPatientswithChronicConstipationGastroenterology2010138886895e1及びLemboetalEfficacyandSafetyofOnceDailyLinaclotideAdministeredOrallyfor12WeeksinPatientswithChronicConstipationResultsfromTwoRandomizedDoubleBlindPalceboControlledPhase3TrialsPresentedatDigestiveDiseaseWeek2010inNewOrleansLA2010Abstract286から得た。これらの参考文献は、それぞれ、図2に提供されたデータに関して、並びにこのデータの供給源に関して、参照として組み込まれる。本明細書において示されているように、5mgの総用量は効能を示す。これの一つの可能性のある有効用量は、10μgkg用量100μgkgである。試験化合物を遊離又は塩形態で用いた。特に示されていない限り、試験物質である化合物Aは、白色の粉末であるヘミガラクタル酸塩として提供されている。観察された特定の薬理学的反応は、選択された特定の活性化合物又は医薬担体が存在するか、並びに製剤の種類及び用いられた投与様式に従って又は応じて変わることがあり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の実施において考慮される。本発明の特定の実施態様が本明細書に説明されており、詳細に記載されているが、本発明はそれらに限定されない。上記の詳細な記載は、本発明の例として提示されており、本発明のあらゆる限定を構成すると考慮されるべきではない。変更が当業者には明らかであり、本発明の精神を逸脱しない全ての変更が、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることが意図される。