"式Iの化合物の乳酸塩の一水和物結晶形態である形態Bを製造する方法であって、少なくとも2種の溶媒を含みかつ約0.3~約0.6の水分活性を有する溶液中の、式Iの化合物の遊離塩基および乳酸または式Iの化合物の乳酸塩の多形形態もしくは多形体の混合物の懸濁液を少なくとも20~70°Cの温度で加熱するステップと、実質的に純粋な形態Bの結晶を前記溶液から少なくとも約20~70°Cの温度で単離するステップとを含む方法。前記乳酸がD,L-乳酸である、請求項1に記載の方法。前記乳酸が解重合された乳酸である、請求項1または2に記載の方法。前記懸濁液が式Iの化合物1モル当量当たり約1~約3モル当量の乳酸を含む、請求項1、2または3に記載の方法。前記溶液が1種または複数のC1-4アルコールを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。前記C1-4アルコールがメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、または、これらの任意の2種以上の混合物から選択される、請求項5に記載の方法。前記アルコールが無水エタノールである、請求項6に記載の方法。前記溶液がエタノール中約8wt~約16wtの水を含有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。前記溶液がエタノール中の約12wt~約14wtの水を含有する、請求項8に記載の方法。前記懸濁液を約50°Cから約70°Cまでの範囲の温度に加熱する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。前記結晶の単離を約50°C~約60°Cの温度で行う、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。単離された形態Bの結晶を減圧下で乾燥させるステップをさらに含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。前記結晶を約30°C~約60°Cの範囲の温度で乾燥させる、請求項12のいずれか一項に記載の方法。前記懸濁液が式Iの化合物1モル当量当たり約1.5~約2.5モル当量の解重合されたD,L-乳酸を含み、前記溶液がエタノール中約12wt~約14wtの水を含有し、前記懸濁液を少なくとも約60°Cから約70°Cまでの範囲の温度に加熱し、実質的に純粋な形態Bの結晶を前記溶液から少なくとも約60°Cの温度で単離する、請求項1に記載の方法。前記単離された結晶が少なくとも95wtの形態Bを含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。本技術は、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンの乳酸塩の無水多形体および含水多形体を調製する方法を対象とする。したがって、一態様では、式Iの化合物の乳酸塩の一水和物結晶形態である形態Bを製造する方法であって、少なくとも2種の溶媒を含み、約0.3~約0.6の水分活性を有する溶液、たとえば、エタノール中の約8重量パーセントwt~約16wtの水の溶液、たとえば、エタノール中の9wt~約15wt、たとえば10wt~約15wt、たとえば10wt~約14wt、たとえば10wt~約13wt、または、たとえば12wt~約14wt、または、たとえば11wt~約15wt、たとえば12wt~約15wt、たとえば13wtの水の溶液中の、式Iの化合物の遊離塩基および乳酸の懸濁液もしくは式Iの化合物の乳酸塩の多形体の懸濁液、または式Iの化合物の乳酸塩の多形体の混合物の懸濁液を、たとえば約20°C~70°C、たとえば少なくとも約60°C、たとえば55°C、たとえば68°C、もしくはたとえば50°C、または、たとえば約30°C~70°C、たとえば約40°C~70°C、たとえば約50°C~70°C、たとえば約55°C~65°Cの温度で加熱するステップと、該溶液から実質的に純粋な形態Bの結晶をたとえば約20°C~70°Cの温度、たとえば少なくとも約50°C、または、たとえば50°C~70°Cの温度で、または55°Cで、または60°Cで、または65°Cで単離するステップとを含む方法が提供される。本発明の範囲内においては、上記方法の異なる複数のステップは個別に説明されているが、一緒に組み合わせることもできることを理解すべきである。無水物形態および/または水和物形態の形成は、塩の形成時に存在する水分活性に強く依存する。水分活性は、水の活量係数と水性分画中の水のモル分率の積と定義されている。固体状態での安定性における水分活性の役割は、たとえば、ZhuHandGrantDJIntIPharm19961393343でよく認識されている。水分活性が高いと水和物は無水物形態より安定であるたとえばVariankavalNetalOrganicProcessResearchandDevelopment200711229236を参照されたいということは、溶媒和物の法則からも認識される。本発明によれば、上記方法は、たとえば、約0.3~約0.6の水分活性たとえば、エタノール中たとえば約8重量パーセントwt~約16wtの水によって調節できるを有する溶液への式Iの化合物の遊離塩基および乳酸の懸濁液を、少なくとも約20°C~約70°Cの温度、たとえば30°C~70°C、たとえば約40~70°C、たとえば約50~70°C、たとえば50°Cで加熱するステップと、該溶液から実質的に純粋な形態Bの結晶を約20°C~70°Cの温度、たとえば、およそ少なくとも約50°Cの温度で単離するステップとを含む。本発明内では、溶液という用語は、少なくとも2種の溶媒の混合物、たとえば、水とエタノールの混合物を意味する。本発明による方法で使用する溶液は、少なくとも2種の溶媒を含み、これらのうち1つは、たとえば水でもよい。該溶液は、溶媒としての水のみからなることはできない。当業者ならば、本発明のさらなる実施形態、たとえば、本発明の1つに従って、異なる複数の適当な溶媒を組み合わせて一定の水分活性を達成する溶液を形成し、この溶液を懸濁液の調製に使用することを理解するであろう。本発明による懸濁液という用語は、前記材料、たとえば、式Iの化合物の遊離塩基および乳酸、または、式Iの化合物の乳酸塩の多形形態もしくは多形体の混合物が上記で定義した溶液中で混合されて形成された懸濁液を指す。0.3未満または0.6超の水分活性では、形態Bの形成が実現可能であるかもしれないが、該方法は、水和物形態と無水物形態の混合物が出現し得るほどに堅牢であるとみなすことはできない。乳酸または不純物の影響により水分活性の値が変化することがあるが、水分活性の範囲内とはみなさない。形態Bを製造する方法のいくつかの実施形態では、乳酸はD,L乳酸である。他の実施形態では、該乳酸は解重合された乳酸である。いくつかの実施形態では、該懸濁液は、式Iの化合物1モル当量当たり約1~約3モル当量の乳酸を含む。形態Bを製造する方法のいくつかの実施形態では、該溶液は、水分活性条件を0.3~0.6の範囲内に調節するための一例として、エタノール中の約12wt~約14wtの水を含有する。形態Bを製造する方法のいくつかの実施形態では、該懸濁液は、約20°Cから約70°Cまで、または約55°Cから約65°Cまでの範囲の温度に加熱され、たとえば、該懸濁液は少なくとも約60°Cの温度に加熱される。形態Bを製造する方法は、単離された形態Bの結晶をたとえば減圧下で乾燥させるステップをさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、該結晶は、約30°C~約60°Cの範囲の温度で乾燥される。形態Bを製造する方法のいくつかの実施形態では、該懸濁液は、式Iの化合物1モル当量当たり約1.5~約2.5モル当量の解重合されたD,L-乳酸を含み、該溶液は約0.3~約0.6の水分活性を有し、たとえば、該溶液は、エタノール中約12wt~約14wtの水を含有し、該懸濁液は少なくとも約60°Cから約70°Cまでの範囲の温度に加熱され、実質的に純粋な形態Bの結晶は、少なくとも約60°Cの温度で該溶液から単離される。本発明による形態Bを製造する方法では、該単離された結晶は、少なくとも95wtの形態Bを含み得る。別の態様では、本技術により、式Iの化合物の乳酸塩の無水物結晶形態である形態IIを製造する方法が提供される。該方法は、C1-4アルコールへの式Iの化合物の乳酸塩形態II以外と乳酸の懸濁液を、水を加えずに少なくとも約40°Cの温度で加熱するステップと、実質的に純粋な形態IIの結晶を少なくとも約30°Cの温度で該溶液から単離するステップとを含む。他の実施形態では、実質的に純粋な形態IIの結晶は、少なくとも約40°Cまたは少なくとも約50°Cの温度で該溶液から単離される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物の乳酸塩は、無水物形態Aまたは一水和物形態Bである。形態IIを製造する方法のいくつかの実施形態では、該乳酸はD,L-乳酸である。いくつかの実施形態では、乳酸の量は、式Iの化合物の約1から約1.2モル当量までの範囲である。形態Bを調製する一実施形態では、水分活性は、C1-4アルコール、たとえばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、または、これらの任意の2種以上の混合物によって調節できる。例示的な実施形態では、該アルコールは無水エタノールである。形態IIを調製する一実施形態では、該懸濁液は、約40°Cから約120°Cまでの範囲の温度に加熱される。別の実施形態では、該懸濁液は、約40°Cから約70°Cまでの範囲の温度に加熱される。形態Bを製造する方法は、単離された形態IIの結晶をたとえば減圧下で乾燥させるステップをさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、該結晶は、約30°C~約60°Cの範囲の温度で乾燥される。上記の概要は例示に過ぎず、いかなる限定も意図してはいない。上述した例示的な態様、実施形態、および特徴に加えて、さらなる態様、実施形態、および特徴が図面および下記の詳細な説明を参照することにより明らかとなろう。本技術は、式Iの化合物の乳酸塩の一水和物結晶形態である形態Bと、式Iの化合物の乳酸塩の無水物結晶形態である形態IIとを製造する方法が提供される。本方法により、実質的に純粋な形態Bの多形体および形態IIの多形体が確実に生成される。本発明の一利点は、純粋または実質的に純粋な形態Bを、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン乳酸塩の任意の多形形態または多形体の混合物から出発して調製できることである。式Iの化合物の乳酸塩の一水和物結晶形態である形態Bを製造する本方法は、エタノールと水の溶液への式Iの化合物の遊離塩基と乳酸の懸濁液を加熱するステップを含む。式Iの化合物の遊離塩基は、たとえばWO2006/127926実施例1、ステップA~Cに記載されているような公知の方法によって調製してもよい。式Iの化合物は、エタノール/水の溶液に完全には溶解しないが、本方法ではスラリーとして存在する。したがって、水性エタノールの体積は、加熱中に該化合物を懸濁することが可能になるように十分大きくなければならない。溶媒の正確な量は決定的なものではないが、化合物1mmol当たり2~10mlなど、より多量にすると、典型的な撹拌構成たとえば、パドル、アンカーなどを用いた該化合物の懸濁が好都合に可能となる。該化合物が懸濁状態に保持される限りは、より少量またはより多量の溶媒を使用してもよい。商用品質のD,L-乳酸を本方法に使用してもよい。商用品質の乳酸は、乳酸の二量体、三量体および四量体以上のポリマーを含有する。形態Bはモノ乳酸塩であり、式Iの化合物は、該乳酸の二量体以上のポリマーを含む塩としては晶出しない。したがって、必要とはされないが、該乳酸を解重合して、試薬中に存在するモノマー状乳酸のパーセンテージを上昇させてもよい。解重合は任意の適切な方法、たとえば、20~24時間または必要に応じてより長時間をかけて、水中の該乳酸を100°Cに加熱することによって実施してもよい。典型的には、式Iの化合物の遊離塩基1モル当量当たり少なくとも1モル当量の乳酸が、本方法では使用される。しかしながら、モル過剰量の乳酸を有利に使用してもよい。したがって、いくつかの実施形態では、乳酸の量は、式Iの化合物1モル当量当たり、約1モル当量から約3モル当量まで、または約1.5から約2.5モル当量もしくは約2モル当量までの範囲である。理論に拘束されることを望むものではないが、過剰な乳酸は反応系のpHを安定化し、該反応を進行させると考えられている。驚くべきことに、該反応中に存在する水の量ならびに温度を制御することは、実質的に純粋な形態の形態Bを良好な収率で確実に得るのに重要であることが発見された。したがって、式Iの化合物の乳酸塩の無水多形体または二水和物以上の水和物の生成を回避するためには、比較的狭い範囲の水、たとえば水分活性しか使用できず、たとえば、エタノール中に約8wt~約16wtの水水とエタノールの総重量に基づくしか使用できない。いくつかの実施形態では、たとえば該溶液中においてたとえばエタノールと一緒に使用される水の量は、約9wtから約15wtまで、約10wtから約15wtまで、約10wtから約14wtまで、約10wtから約13wtまで、約11wtから約15wtまで、約12wtから約15wtまで、約12wtから約14wtまでの範囲、または約13wtである。該反応中に存在する水の量を正確に制御するためには、反応試薬および溶媒中に偶発的に存在する水の量を、加える水の量が決定され得る前に考慮に入れておかなければならない。たとえば、使用されるエタノール中の水の量は、既知でなければならない。単純化するために、無水エタノールなどの水を含まないエタノールを使用してもよい。変性したエタノールたとえば、変性剤としてトルエンを含有するもまた、含水量が既知で考慮に入れられている限りは使用できる。同様に、該反応に使用される乳酸は、水の主要な供給源になり得る。商用品質の乳酸は、たとえば、約15wtの水を含有していてもよい。解重合された乳酸は、65~67wtほどの水を含有していてもよい。したがって、解重合された乳酸を使用する場合、エタノールに加える水を大幅に少なくして、該反応に対して適正なパーセンテージを実現しなければならない。下の表は、60°Cでの水/エタノール混合物における水分活性間の相関の例を示しており、この相関は、当業者に公知なコンピュータ計算を用いて行ったものであり、本事例では、ソフトウェアaspenbatchplusを用いて実施した。予想外なことに、存在する水の量と共に反応の温度管理もまた、生成する形態Bの純度に相当な影響を与える。たとえば、室温などの30°C以下の反応温度では、上述したように量を制限して水を用いたとしても、多形体の混合物または形態B以外の多形体が生成し得る。したがって、本方法では、該懸濁液は、約20°C~70°Cの温度、たとえば、少なくとも約50°C、少なくとも約55°C、または少なくとも約60°Cで加熱するのが有利である。いくつかの実施形態では、該懸濁液は、約50°Cから約70°Cまでの範囲の温度、または約55°C~約65°C、または約68°Cに加熱される。該乳酸塩と形態Bとの平衡を可能にするために、該懸濁液を適切な時間、たとえば約4~約12時間、約6~約10時間、または約8時間加熱する。驚くべきことに、温度の制御の必要性は、本方法中の単離ステップにも及ぶ。濾過の前に反応溶液の冷却を許してしまうと、望ましくない多形体の沈殿が起こり得る。したがって、形態Bを製造する方法は、実質的に純粋な形態Bの結晶を該溶液から少なくとも約50°C、少なくとも約55°C、少なくとも約60°C、または少なくとも約65°Cの温度で単離するステップをさらに含む。形態Bの結晶は、反応混合物から標準的な濾過方法によって好都合に分離してもよい。濾過中における該混合物の冷却を最小限にするために、フィルターたとえば、濾過パッド、濾過布、焼結漏斗、または濾紙入り吸引漏斗を反応混合物と同一または同様の温度に予熱してもよい。形態Bの結晶はまた、高温の反応混合物の遠心分離によって単離してもよい。形態Bを製造する方法は、単離された形態Bの結晶を乾燥させるステップをさらに含んでもよい。乾燥は、大気圧または減圧下でたとえば、約20mbarから約200mbarまでの範囲、約50mbarから約150mbarまでの範囲の圧力、または約100mbarで実施してもよい。該結晶は、室温または高温、たとえば、約30°C~約60°Cの範囲の温度、もしくは約30°Cから約50°Cまで、または約40°Cで乾燥させてもよい。乾燥は、約4時間~約24時間、典型的には約8時間~約12時間実施してもよい。当業者ならば、上述した条件のいずれかを組み合わせるまたは変更することにより、該方法を特定の用途に容易く最適化できることは理解されよう。たとえば、本方法のいくつかの実施形態では、該懸濁液は、式Iの化合物1モル当量当たり約1.5~約2.5モル当量の解重合されたD,L-乳酸を含み、該溶液は、エタノール中の約12wt~約14wtの水を含有し、該懸濁液は、少なくとも約60°Cから約70°Cまでの範囲の温度に加熱され、実質的に純粋な形態Bの結晶は、該溶液から少なくとも約60°Cの温度で単離される。形態Bを調製する本方法は、実質的に純粋な形態Bを提供できる。実質的に純粋な形態Bとは、単離された結晶が少なくとも90wtの形態Bすなわち、10wt以下の不純物、アモルファス物質、または式Iの化合物の他の結晶形態を含むことを意味する。本方法のいくつかの実施形態では、単離された結晶は、少なくとも95wt、少なくとも96wt、少なくとも97wt、少なくとも98wt、または少なくとも99wtの形態Bを含む。本発明のいくつかの実施形態では、純粋な形態Bが得られる。別の態様では、本技術により、式Iの化合物の乳酸塩の無水物結晶形態である形態IIを製造する方法が提供される。該方法は、C1-4アルコールへの式Iの化合物の乳酸塩と乳酸の懸濁液を、水を加えずに少なくとも約30°Cの温度で加熱するステップを含む。式Iの化合物形態IIそれ自体は除くの任意のモノ乳酸塩を本方法に使用してもよく、それだけに制限されないが、無水物形態AWO2006/127926、実施例1または一水和物形態Bが挙げられる。本方法では、商用品質D,L-乳酸などのD,L-乳酸を使用してもよい。さらに、該乳酸は、任意選択により解重合してもよい。式Iの化合物の遊離塩基と同様に、上記の形態Bを製造する方法では、式Iの化合物の乳酸塩はC1-4アルコールに完全には溶解しないが、スラリーとして存在する。したがって、C1-4アルコールの体積は、加熱中に該塩を懸濁することが可能になるように十分大きくなければならないが、該塩の大部分を溶解させるほど大きくなくてよい。上記のように、溶媒の正確な量は決定的なものではなく、化合物1mmol当たり2~10mlなど、より多量にすると、典型的な撹拌構成たとえば、パドル、アンカーなどを用いた該化合物の懸濁が好都合に可能となる。該化合物が懸濁状態に保持される限りは、より少量またはより多量の溶媒を使用してもよい。ある範囲の量の乳酸を、形態IIを製造する方法に使用してもよい。たとえば、乳酸の量は、式Iの化合物の約1から約2まで、約1~約1.5、または約1~約1.2モル当量の範囲になり得る。しかしながら、式Iの化合物の乳酸塩1モル当たり1モル当量未満の乳酸もまた、本方法に使用してもよい。したがって、一実施形態では、加える乳酸の量は、約0.05から約0.9モル当量までの範囲である。いくつかの実施形態では、加える乳酸の量は、約0.1から約0.5モル当量まで、または約0.1から約0.2当量までの範囲である。形態IIを製造する本方法では、溶媒はC1-4アルコールであり、典型的には水を加えていない。いくつかの実施形態では、C1-4アルコールは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、およびtert-ブタノールから選択される。例示的な実施形態では、該アルコールは無水エタノールである。該反応に対しては水を全く加えないことが好ましいが、当業者ならば、本方法には少量の偶発的な水を含有する溶媒を用いてもよいことを理解するであろう。いくつかの実施形態では、反応混合物の合計含水量は約5未満である。他の実施形態では、反応混合物の合計含水量は約4未満、約3未満、約2未満、または約1未満である。本方法では、C1-4アルコールへの式Iの化合物の乳酸塩と乳酸の懸濁液は、少なくとも約40°C、少なくとも約50°C、または少なくとも約60°Cに加熱される。いくつかの実施形態では、該懸濁液は、約40°Cから約120°Cまでの範囲の温度に加熱される。あるいは、該懸濁液は、約40°Cから約70°Cまでまたは約50°Cから約70°Cまでの範囲の温度に加熱してもよい。式Iの化合物の乳酸塩の無水物結晶形態IIを得るために、該懸濁液は適切な時間加熱される。たとえば、該懸濁液は、約1から約100hまでの時間の間加熱してもよい。いくつかの実施形態では、該懸濁液は、約10から約40hまで、または約15から約25hまでの時間の間加熱される。懸濁液を形成するために、反応混合物を撹拌してもよい。撹拌速度は、反応物の効果的な混合が確実になされるように調節できる。したがって、一実施形態では、懸濁液は約100~約500rpmの速度で撹拌される。いくつかの実施形態では、懸濁液は約100~約300rpmの速度で撹拌され、別の実施形態では、約200rpmで撹拌される。形態IIを製造する本方法は、実質的に純粋な形態IIの結晶を該溶液から少なくとも約30°Cの温度で単離するステップをさらに含む。また、単離にはより高い温度、たとえば、少なくとも約40°C、少なくとも約50°C、少なくとも約55°C、少なくとも約60°C、または少なくとも約65°Cを用いてもよい。温かい反応混合物から該結晶を単離することにより、望ましくない多形体の形成の回避を促すことができ、反応溶媒がいくらかの水を含有する場合はとりわけそうである。形態IIの結晶は、当分野で公知な任意の適切な方法、たとえば、適切な濾過材を通す濾過を用いてまたは遠心分離により、該懸濁液から単離してもよい。濾過中における該混合物の冷却を最小限にするために、フィルターたとえば、濾過パッド、濾過布、焼結漏斗、または濾紙入り吸引漏斗を該反応混合物と同一または同様の温度に予熱してもよい。形態IIを製造する方法は、単離された形態IIの結晶を乾燥させるステップをさらに含んでもよい。乾燥は、大気圧または減圧下でたとえば、約20mbarから約200mbarまで、約50mbarから約150mbarまでの範囲の圧力、または約100mbarで実施してもよい。該結晶は、室温または高温、たとえば、約30°Cから約60°Cまで、または約30°Cから約50°Cまでの範囲の温度、または約40°Cで乾燥させてもよい。乾燥は、任意の適切な時間、たとえば約1~約24時間、または約4時間から約24時間まで、典型的には約8時間~約12時間実施してもよい。本明細書に提供された形態IIを調製するための方法により、実質的に純粋な形態IIが生じ得る。実質的に純粋な形態IIとは、単離された結晶が少なくとも90wtの形態IIすなわち、10wt以下の不純物、アモルファス物質または式Iの化合物の他の結晶形態を含むことを意味する。本方法のいくつかの実施形態では、単離された結晶は、少なくとも95wt、少なくとも96wt、少なくとも97wt、少なくとも98wt、または少なくとも99wtの形態IIを含む。いくつかの実施形態では、式Iの化合物の乳酸塩の残りは、アモルファス形態または1つもしくは複数のその他の結晶形態溶媒和物および水和物を含む、たとえば形態A、B、C、D、E、F、G、H、および/もしくはIになって存在している。組成物中の異なる複数の結晶形態の量は、通例の分光法的方法、たとえばX線粉末回折、DSCなどによって求めることができる。本技術は、下記の非限定的な実施例によってさらに例示できる。[実施例1]結晶性一水和物形態の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン乳酸塩形態Bの調製凝縮器、温度プローブ、窒素導入口、およびメカニカルスターラーの付いた500ml二重ジャケット型反応器を窒素でパージした。該反応器には、遊離塩基としての15.0gの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンこれは、WO2006/127926で記載されているようにして調製してもよい。63~71ページの実施例1のステップA~Cを参照されたい。と、その92がモノマーである37の乳酸と、63の水とを含有しており、100°Cの水中で20~24hの間撹拌した85wtのD,L-乳酸から調製された20.0gの解重合されたD,L-乳酸と、160gの水を含まないエタノールと、12gの水とを装入した。該混合物を激しく撹拌して100rpm褐色懸濁液を形成し、60°Cの外部温度に1hにわたって加熱した内部温度58°C。60°Cに到達した際、速やかに形態Bの種結晶0.12gを該懸濁液に加えた。該懸濁液をこの温度で8hの間撹拌した。本実施例における水分活性は0.52であり、これは、ページ7のページの表を用いて求めた。その後、温かい懸濁液を、予熱したフィルター65°Cに通して濾過した。濾過ケーキを、反応器からのすすぎ液EtOH/H2O、13g/2gで2回洗浄した。得られた黄色固形物を真空オーブン中で100mbarにおいて、40°Cで8~12時間乾燥させると、13.5g70の結晶性黄色固形物が生じた純度98超、単一多形体98超。該生成物は、XRPDおよびFTIRを含む、WO2006/127926の実施例10に記載された形態Bの分析プロフィールと一致していた下記を参照されたい。[実施例2]結晶性無水物形態の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン乳酸塩無水物形態IIの調製凝縮器、温度プローブ、窒素導入口、およびメカニカルスターラーの付いた500ml二重ジャケット型反応器を窒素でパージした。該反応器には、遊離塩基としての15.0gの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン、8.3gの濃縮D,L-乳酸85の乳酸と15の水とを含有する、160gの水を含まないトルエンを装入した。該混合物を激しく撹拌して100rpm褐色懸濁液を形成し、60°Cの外部温度に1hにわたって加熱した内部温度58°C。形態IIの結晶の種は、WO2009/115562に従って調製できる。60°Cに到達した際、速やかに形態IIの種結晶0.12gを該懸濁液に加えた。該懸濁液をこの温度で4hの間撹拌した。本実施例における水分活性は0に近く、該水分活性は約0.06であり、7ページの表と、該反応器の水の分率D,L乳酸濃縮液に含有された水を含むに従って計算した。その後、温かい懸濁液をフィルターに通して濾過した。濾過ケーキを、該反応器を水洗するのに使用したエタノールで2回洗浄した。得られた黄色固形物を真空オーブン中で100mbarにおいて40°Cで8~12時間乾燥させると、14.5g74の結晶性黄色固形物が生じた純度98超、単一多形体98超。該生成物は、WO2009/115562に記載された無水物形態IIの分析プロフィールに一致していた図1を参照されたい。[実施例3]結晶性無水物形態の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン乳酸塩無水物形態IIの調製上記の実施例1で言及したように調製した30.0gの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン乳酸塩と85wtの乳酸1.0gの無水エタノール200gへの懸濁液を60°Cに加熱した。撹拌は、60°Cにおいて20hの間、200rpmの撹拌速度で継続した。温かい懸濁液を濾過し、該結晶を真空100mbar下、40°Cで8hの間乾燥させた。収率:28gの帯黄色粉末93。該生成物は、XRPDを含む、WO2009/115562に記載された形態IIの分析プロフィールに一致していたWO2009/115562の図1を参照されたい。[実施例4]結晶性一水和物形態の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン乳酸塩形態Bの調製上記の実施例1におけるように調製した5.0gの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン乳酸塩と解重合された乳酸3.0gの無水エタノール27gおよび水3gへの懸濁液を65°Cに加熱した。撹拌は、65°Cにおいて20hの間、150rpmの撹拌速度で継続した。本実施例における水分活性は約0.56であり、先の実施例で記載したように計算した。温かい懸濁液を60°Cで濾過し、該結晶を真空100mbar下、40°Cで8hの間乾燥させた。収率:4.15gの帯黄色粉末83。該生成物は、XRPDを含む、WO2006/127926の実施例10に記載された一水和物形態Bの分析プロフィールと一致していたWOWO2006/127926の図6を参照されたい。[実施例5]乳酸塩の多形体混合物からの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン乳酸塩形態Bの結晶性一水和物形態の調製凝縮器、温度プローブ、窒素導入口、およびメカニカルスターラーの付いた500ml二重ジャケット型反応器を窒素でパージした。該反応器には、30.0gの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン乳酸塩多形体の混合物すなわち望ましくない多形体、その92がモノマーであった37の乳酸と、63の水とを含有し、100°Cの水中で20~24hの間撹拌した85wtD,L-乳酸から調製した3.0gの解重合されたD,L-乳酸と、165gの水を含まないエタノールと、14gの水とを装入した。該混合物を激しく撹拌して100rpm褐色懸濁液を形成し、60°Cの外部温度に1hにわたって加熱した内部温度58°C。60°Cに到達した際、速やかに形態Bの種結晶0.24gを該懸濁液に加えた。該懸濁液をこの温度で8hの間撹拌した。本実施例における水分活性は約0.41であり、先の実施例と同様にして計算した。その後、温かい懸濁液を、予熱したフィルター65°Cに通して濾過した。濾過ケーキを、該反応器からのすすぎ液EtOH/H2O、13g/2gで2回洗浄した。得られた黄色固形物を真空オーブン中で100mbarにおいて、40°Cで8~12時間乾燥させると、26.7g89の結晶性黄色固形物が生じた純度98超、単一多形体98超。該生成物は、XRPDおよびFTIRに関しては、WO2006/127926の実施例10および/または図6に記載された形態Bの分析プロフィールと一致した。[実施例6]X線粉末回折4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン乳酸塩の形態B一水和物多形体および形態II無水物多形体に対するX線粉末回折分析を、CuKα線を用いて実施した。この技術で得られるピーク位置の標準誤差は、±0.2°θである。形態BのXRPDパターンは、WO2006/127926の図66に示されたものと一致した。比較的顕著な2つのθピークが表1で提示されている。形態IIのXRPDパターンは、WO2009/115562の図1に示されたものと一致した。比較的顕著な2つのθピークが表2で提示されている。以下の表の角度2θの値とWO2006/127926の実施例10の角度2θの値が0.1または0.2の違いを示し得ることは、当業者には、実施した測定における許容される変動に含まれるものと理解されている。[実施例7]FTIR4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン乳酸塩の形態B一水和物多形体および形態II無水物多形体に対するFT-IR分析を、2枚のKBrプレート間のヌジョール中で実施した。この技術で得られるピーク位置の標準誤差は、±2cm-1である。図1は、形態Bの代表的なFT-IRスペクトルを示しており、図2は、形態IIの代表的なFT-IRスペクトルを示している。表3には、各多形体の特性吸収帯を列挙している。当業者には分かることであろうが、任意およびすべての目的に関して、特に、書面による説明を提供する観点から、本明細書で開示されたすべての範囲には、任意およびすべてのあり得る部分的範囲およびこれらの部分的範囲の組合せも包含される。列挙された任意の範囲は、十分に記載され同一範囲が少なくとも等量の半分ずつ、3分の1ずつ、4分の1ずつ、5分の1ずつ、10分の1ずつなどに分割可能であると容易に理解され得る。非限定的な例として、本明細書で論じた各範囲は、下限側3分の1、中間の3分の1、および上限側3分の1などに容易に分割できる。当業者には同様に分かることであろうが、最大、少なくとも、超、未満などの用語はすべて、言及した数を含むものであり、上述したような部分的範囲に後で分割できる範囲を表す。最後に、当業者には分かることであろうが、範囲には、個々の構成要素のそれぞれが含まれる。したがって、たとえば、1~3個の原子を有する基とは、1、2、または3個の原子を有する基を指す。同様に、1~5個の原子を有する基とは、1、2、3、4、または5個の原子を有する基を指し、以下は同様である。すべての公報、特許出願、発行された特許、および、本明細書で言及されたその他の文献は、参照により本明細書に対して、個々の公報、特許出願、発行された特許、またはその他の文献のそれぞれが参照によりその全体を組み込まれたと厳密かつ個別に示されたかのように組み込まれている。参照により組み込まれた文章に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾するものである限り除外する。複数の特定の実施形態を例示および記載してきたが、これらには当業者により、下記の特許請求の範囲で定義される、より広範な態様における本技術から逸脱することなく、変更および修正を加えることができることを理解すべきである。"