"式IIの化合物である6-ヒドロキシ-5-アリールビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オン化合物の合成のための方法であって:式4の化合物又は式10の化合物の環化を含む、上記方法;式中、Arはアリール基を表し;-OR1及び-OR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表す。。当該環化を-無機酸水溶液;及び-溶媒の存在下で行い;当該溶媒が、式4又は10の化合物に対し、約1-10vol.の量で存在し;かつ当該式IIの化合物を固液分離により反応混合物から単離する、請求項1に記載の方法。当該式4の化合物又は当該式10の化合物を式2の化合物から得る;式中、Arはアリール基を表し;-OR1及び-OR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表し;-COOR3はエステル基を表す。、請求項1又は2に記載の方法。当該方法が式4の化合物の環化を含む場合には:-エステル基-COOR3の直接的還元を介して;又は、-式2の化合物のエステル基-COOR3を対応する式3のアルコールに還元する第一の工程、及び、当該アルコールを酸化する、後に続く工程、を含む反応工程のシークェンスを介して;当該式4の化合物を当該式2の化合物から得る、請求項3に記載の方法。当該式2の化合物を:カルボニルを含有する式1の化合物の遷移金属-触媒アルファ-アリール化により得る;式中、Arはアリール基を表し;-OR1及び-OR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表し;-COOR3はエステル基を表す。、請求項3又は4に記載の方法。式1の化合物を、エナンチオマーを富化した形態で使用する、請求項5に記載の方法。式IIの化合物をさらに式Iの化合物に変換し;式IIの化合物の式Iの化合物への当該変換を、脱離工程を介して行う、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。式6の化合物:が、当該脱離工程の中間体である、請求項7に記載の方法。式4の化合物:式中、Arはアリール基を表し;-OR1及び-OR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表す。。下記からなる群より選択される、請求項9に記載の化合物:2-フェニル-2-R-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イル-アセトアルデヒド;及び2-フェニル-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イル-アセトアルデヒド。式3の化合物;式中、Arはアリール基を表し;-OR1及び-OR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表す。。下記からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物:2-フェニル-2-R-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イル-エタノール;2-フェニル-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イル-エタノール;rac-R-2-フェニル-2-R-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イル-エタノール;及びrac-R-2-フェニル-2-S-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イル-エタノール。式2の化合物:式中、Arはアリール基を表し;-OR1及び-OR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表し;-COOR3はエステル基を表す。。下記からなる群より選択される、請求項13に記載の化合物:メチル2-フェニル-2-R-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イル-アセテート;メチル2-フェニル-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イル-アセテート;rac-R-メチル2-フェニル-2-R-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イル-アセテート;及びrac-R-メチル2-フェニル-2-S-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イル-アセテート。式6の化合物:式中、Arはアリール基を表す。。下記からなる群より選択される、請求項15に記載の化合物:1R,2S,3S,4R-6-オキソ-3-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルメタンスルホネート;及びrac-1S,2R,3R,4S-6-オキソ-3-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルメタンスルホネート。下記の実施例により本発明をさらに説明する。実施例すべての温度は外部温度で記載し、°Cで記述する。化合物は下記の方法により定性化する:1H-NMR400MHz又は13C-NMR100MHzBruker;化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、p=五重項、hex=六重項、hept=七重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す。;定量的NMRの内部標準は、1,4-ジメトキシベンゼンである;LC-MS、GC及びキラルHPLC方法は以下に記載する。;tRは分で示す。融点はBuechi融点装置B540上で測定し、補正は行わない。別段の記載が無い限り、収率はそのまま記載する。補正収率は、出発物質及び生成物を内部標準としたNMRアッセイで補正したものである。GC-MS:ThermoTraceGCUltra、ThermoDSQIIMS検出器、ThermoTriPlusAutosamplerLC-MS法1:AgilentG1956BMS、イオン化:ESI、APCI、AgilentG1312BBinPump、AgilentG1315CDAD、AgilentG1316B温度制御カラムコンパートメント、AgilentG1367CオートサンプラーLC-MS法2LC-方法1と同じハードウェアキラルHPLC法:DionexHPG-3400SDBinpump、DionexDAD-3000この項において、及び明細書の上記の部分において使用される略語:aqu.水性DCMジクロロメタンDMAcジメチルアセタミドDMFジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルフォキシドDSC示差走査熱量測定equ.当量EtOAc酢酸エチルh時間iPrOAc酢酸イソプロピルIPCインプロセス制御LC-MS液体クロマトグラフィー-質量分析GC-MSガスクロマトグラフィー-質量分光min.分m.p.融点Msメタンスルホニルメシル、-SO2-CH3org.有機rac.rac.r.t.室温soln.溶液TBMEtert-ブチルメチルエーテルtemp.温度THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーtR保持時間w/w質量NMRアッセイa/a面積面積による純度実施例1:方法Aを用いた化合物7の製造:化合物15を、公表された手順例えばM.Shibasakiら:Angew.Chem.Int.Ed.1996、35、104-106、Tetrahedron2004、60、9569-9588を見よ。に従って合成した。化合物1:メチル2-R-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イル-アセテート30Lの琺瑯製リアクターを、DMAc15L中の化合物15R-ジメチル2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イルマロネート、5.99kg、85w/wで充填した。水0.4L、LiCl1.872kgを添加した。溶液を、120-136°Cにて、5hに渡って加熱した。120°Cに達した後、沈殿が生成し、泡立つことなく、ガスが発生しはじめた。IPCが、99を超える変換を示した。混合物を30°Cに冷却し、セライト1.2kgを詰めた10Lヌッチェ上でろ過し、トルエン3.5Lでリンスした。ろ液をリアクターに充填し、水3×12Lで3回洗浄した。有機相を100°Cのジャケット温度jackettemperature、500-110mbarにて濃縮乾固して、化合物1を低粘性のオイルとして得た。収量:4.2kg89、NMRアッセイ値:84w/wそのうち12w/wのトルエン;GC-MS:97a/a、tR=2.37、[M1]=215;1H-NMRCDCl3:δ=3.95s、4H、3.68s、3H、2.26d、J=6.9Hz、2H、2.03-2.20m、1H、1.70-1.87m、4H、1.38-1.66m、2H、1.26t、J=12.5Hz、1H、0.86-1.06m、1H。化合物2:メチル2-フェニル-2-R-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イル-アセテートジアステレオマーの混合物30Lの乾燥した琺瑯製リアクターに、ヘキサン8.3L中の33ヘキシルリチウム、次いでトルエン16Lを添加した。冷却しながら0-10°Cにて、30min.に渡ってジイソプロピルアミン3.2Lを添加し、次いで、トルエン0.5Lでリンスした。冷却しながら5-10°Cにて、45min.に渡って、R-メチル2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イルアセテート化合物1、4.0kg、86w/wのニートを添加し、次いで、トルエン1.5Lでリンスした。乳明-黄色の混合物を、5-10°Cにて10分攪拌した。Pd2dba3172g及びPtBu3HBF455gを添加し、次いで不活性化した。ブロモベンゼン2.94kgを、フィードタンク内で、3サイクルの真空処理を介して、泡立ちが起きるまで脱気した。次いで、窒素でパージした。ブロモベンゼンを10-15°Cにて15minに渡って添加した。ジャケットjacketを20°Cに調節することにより、黒色の混合物を20°Cまで温め、2h45min攪拌した。IPCGCが99の変換を示した。クエン酸一水和物2.4kgの水9.6L中の溶液を、20-30°Cにて添加し、暗色の層を分離した。有機相を水2×12Lで2回洗浄した。木炭400gを有機相に添加し、20-30°Cにて30min攪拌した。次いで、有機相をセライト750gのパッド上でろ過し、最後に、フィルターケークをトルエン2Lでリンスした。有機相を、60°Cのジャケット温度及び210-58mbarにて、リアクター内で濃縮し、最後に、トルエン0.4vol.、1.6Lの添加により所望の濃度に調節した。この溶液8.85kgを次の工程で用いた。溶液の一部aliquotを採取して、蒸発乾固し、収率と純度を測定した:赤茶色のオイルとしての4.97kgの化合物2。収量:5kg正確な収量は次の工程の後に決定した。。アリコートaliquotのNMRアッセイ値:82w/w;GC-MS:96a/a、tR=3.34、3.38一対の異性体、1:2、[M1]=291。rac.化合物2の異性体1及び異性体2の参照用分析試料を、トルエン/EtOAc95:5を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得た。さらに、より極性の大きい異性体1TLCを、TBMEから結晶化した。参照用試料:rac.-化合物2の異性体Rac.化合物2の異性体1、無色の結晶質の固体、単結晶X線構造解析で示された構造と同様;m.p.=87°CDSCのピーク;TLC:Rf=0.30トルエン/EtOAc、9:1;GC-MS:97a/a、tR=3.43、[M1]=291。LC-MS法1:100a/a、tR=1.74、[M1]=291;1H-NMRCDCl3:δ=7.23-7.41m、5H、3.93-4.08m、4H、3.66s、3H、3.30d、J=10.5Hz、1H、2.33-2.46m、1H、1.84-1.93m、1H、1.61-1.80m、2H、1.26-1.56m、4H、0.70-0.85m、1H;13C-NMRCDCl3:δ=173.72、137.58、128.55、128.51、127.34、108.92、64.34、64.27、58.14、51.80、40.03、38.98、34.84、29.02、22.69。Rac.化合物2の異性体2、黄色のオイル、rac.化合物2の異性体1の単結晶X線構造解析を用いた推定による構造と異なる;TLC:Rf=0.33トルエン/EtOAc、9:1;GC-MS:96a/a、tR=3.41、[M1]=291;LC-MS法1:95a/a、tR=1.67、[M1]=291。1H-NMRCDCl3:δ=7.23-7.39m、5H、3.72-3.95m、4H、3.66s、3H、3.31d、J=10.5Hz、1H、2.34-2.48m、1H、1.33-1.86m、6H、0.97-1.15m、2H;13C-NMRCDCl3:δ=128.60、127.34、64.05、64.1.5、58.19、51.81、38.79、38.60、34.75、30.50、22.80。化合物3:2-フェニル-2-R-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イル-エタノールジアステレオマーの混合物リアクターを、トルエン5.9L及び、2.4NLiAlH4のTHF3.9L中の溶液で充填した。フィードタンクを、化合物24.914kg、残渣の82w/wのトルエン溶液8.85kgと、さらなるトルエン3.9Lで充填した。この溶液を、5-15°Cにて1hに渡って、LiAlH4soln.に添加した。反応液を10-20°Cにて30min攪拌した。IPCGCが99を超える変換を示した。水350mLとTHF990mLの混合物を、13-22°Cにて40min.に渡って添加した。15NaOH-溶液350mLを、10-20°Cにて20min.に渡って添加した。水1.1Lを、10-20°Cにて5min.に渡って添加した。木炭0.5kg、粒状を添加し、混合物を20°Cにて2h攪拌した後、セライト0.6kg上でろ過した。フィルターケークをトルエン2Lで洗浄した。ろ液を、50-55°Cのバッチ温度及び500-25mbarにて濃縮乾固して、化合物3を低粘性の暗色のオイルとして得た。収量:4.4kg、99。アッセイにより補正した2工程に渡る収量:4kgの化合物1アッセイ値、86w/wにより、4.4kgの化合物3が得られたアッセイ値、81w/w、84の収率。NMRアッセイ値:81w/w11w/wのトルエン;GC-MS:96a/a、tR=3.40、3.49一対の異性体、[M-181]=245。rac.化合物3の異性体1及び異性体2の参照用分析試料を、ヘプタン/EtOAc8:2を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得た。より極性の大きい異性体1TLCを異性体1とした。相対配置は仮の帰属である。参照用試料:rac.-化合物3の異性体Rac.化合物3の異性体1、無色のオイル;TLC:Rf=0.23トルエン/EtOAc、7:3;GC-MS:98a/a、tR=3.44、[M-181]=245;LC-MS法1:98a/a、[M-61]=201;1H-NMRCDCl3:δ=7.16-7.44m、5H、3.77-4.05m、6H、2.58-2.73m、1H、1.88-2.11m、2H、1.16-1.85m、7H、0.63-1.03m、1H;13C-NMRCDCl3:δ=141.12、128.77、128.61、126.84、109.29、64.74、64.36、64.23、54.31、40.13、37.60、34.74、29.56、22.93。Rac.化合物3の異性体2、無色のオイル;TLC:Rf=0.32トルエン/EtOAc、7:3;GC-MS:99a/a、tR=3.41、[M-181]=245;LC-MS法1:100a/a、tR=1.36、[M-61]=201;1H-NMRCDCl3:δ=7.14-7.41m、5H、3.72-4.04m、6H、2.59-2.77m、1H、0.91-2.12m、10H;13C-NMRCDCl3:δ=140.88、128.77、128.66、126.83、109.18、64.84、64.18、64.05、54.25、39.31、37.40、34.72、30.03、23.14。化合物4:2-フェニル-2-R-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イル-アセトアルデヒドpH8.5-9.5の漂白剤溶液を製造した:KI/亜硫酸水素ナトリウムを用いて、市販の漂白剤を滴定し、次亜塩素酸塩含量を測定した:1.9N、12w/w。この漂白剤溶液65mLを飽和NaHCO3-水溶液26.4mLで希釈してpHを8.7とした。化合物328.9g、89w/wをEtOAc110mLに溶解した。KBr0.993gの水2.2mL中の溶液、次いで、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル130mgを、0°Cにて添加した。新たに調製した漂白剤溶液を、冷却しながら0-10°Cにて、20min.に渡って添加した。IPCGC及びLC-MS法1が98を超える変換を示した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液0.3mLを、KI0.5N溶液/デンプン1水溶液に対するテストが陰性になるまで、10-15°Cにて添加した。水65mLを添加し、混合物をセライト30g上でろ過した。有機相を1/2-sat.NaCl-溶液2x60mLで抽出した。EtOAc溶液の総質量は124gであった。溶液の一部aliquotを採取して、蒸発乾固し、純度と収率を測定した:収量:27.4g、85NMRアッセイ値に補正corr.forNMRassay。アリコートの分析データ:NMRアッセイ値:79w/w;GC-MS:96a/a、tR=3.26、3.30一対の異性体、[M1]=261。1H-NMRCDCl3,:δ=9.71d、J=3.2Hz、0.6H、9.70d、J=3.3Hz、0.4H、7.29-7.42m、3H、7.18-7.24m、2H、3.77-4.04m、4H、3.30-3.36m、1H、2.42-2.57m、1H、1.23-0.90m、8H。化合物5:1R,4R,5S,6S-6-ヒドロキシ-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オン圧縮した工程d及びe:pH8.5-9.5の漂白剤溶液を製造した:KI/亜硫酸水素ナトリウムを用いて、市販の漂白剤を滴定し、次亜塩素酸塩含量を測定した:1.92N、12w/w。この漂白剤溶液7.2Lを飽和炭酸水素ナトリウム-水溶液2.9Lで希釈して、pH9.3とした。化合物33kg、81w/wをEtOAc15Lに溶解した。KBr136.1gの水300mL中の溶液、次いで、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル17.9gを20°Cにて添加した。新たに調製した漂白剤溶液を、冷却しながら4-8°Cにて45min.に渡って添加した。IPCGC及びLC-MS法1が98を超える変換を示した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液50mLを、KI0.5N溶液/デンプン1水溶液に対するテストが陰性になるまで、10-15°Cにて添加した。有機相を、水9L及び1/2-sat.NaCl-溶液2×4Lで洗浄した。溶媒9Lを、50°Cのジャケット温度、250-150mbarにて、蒸留により除去した。標的濃度化合物3に対して2vol.を、EtOAc2Lの添加により調整して、9Lの合計vol.を得た。溶液の一部aliquotを採取して、蒸発乾固し、純度と収率を測定した。推定質量は化合物4、3.095kg、78NMRアッセイ値に補正corr.forNMRassayであった。NMRアッセイ値は、61w/w14w/wのEtOAcで、1.86kgの化合物4に相当する。32HCl333mLを25°Cにて添加し、混合物を50°Cにて2h攪拌した。IPCLC-MS法1が97を超える変換を示した。混合物を10°Cに冷却し、この温度にて16h攪拌し、次いで、さらに0°Cに冷却し、この温度にて1h攪拌した。懸濁液をろ過し、EtOAc2×1.5Lで洗浄した。フィルターケークを2h真空乾燥し、化合物5を無色の結晶質の固体として得た。2ステージに渡る収量:0.921kg、46NMRアッセイ値に補正corr.forNMRassay。M.p.=191°C;NMRアッセイ値:98w/w;キラルHPLC法:エナンチオマー比=100:0、ジアステレオマー純度:100;LC-MS法1:100a/a、tR=1.23、[M-181]=199;1H-NMRCDCl3:δ=7.34-7.42m、4H、7.27-7.32m、1H、4.48t、J=3.7Hz、1H、2.93-2.97m、1H、2.58q、J=3.1Hz、1H、2.49-2.56m、1H、2.35-2.44m、2H、1.87-1.95m、3H、1.72-1.83m、1H、1.42-1.53m、1H;13C-NMRCDCl3:δ=215.40、142.21、128.60、127.56、126.59、74.37、52.83、51.50、45.55、34.42、20.21、18.22。化合物6:1R,2S,3S,4R-6-オキソ-3-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルメタンスルホネート化合物525gを、DCM125mL、次いでトリエチルアミン24mLに溶解した。懸濁液を0°Cに冷却し、そしてメタンスルフォニルクロリド11.6mLを10-20°Cにて添加した。1.5h後、混合物を洗浄し、ろ過し、ろ液を水3×125mLで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、化合物6を、r.t.にて固化する黄色のオイルとして得た。収量:32.5g、96。その20gを、50°Cにて、ヘプタン350mLとEtOAc350mL中に溶解し、シリカゲル15g上でろ過した。ろ液を0°Cに冷却し、ろ過し、そしてフィルターケークをヘプタン100mLで洗浄し、22aの第1生成物を無色の固体として得た。第1生成物の収量:8.33g回収率42。さらなる結晶を母液からろ過し、22aの第2生成物を無色の固体として得た。第2生成物の収量:2.75g。M.p.=87°CDSCのピーク;LC-MS法1:100a/a、tR=1.4、[M-961]=199;1H-NMRCDCl3:δ=7.38-7.49m、2H、7.30-7.38m、3H、5.45t、J=3.8Hz、1H、3.22-3.30m、1H、2.88-3.00m、4H、2.54-2.63m、1H、2.44-2.53m、1H、2.35-2.42m、1H、1.96-2.08m、2H、1.71-1.88m、1H、1.43-1.60m、1H;13C-NMRCDCl3:δ=210.97、139.91、129.03、127.34、82.51、50.59、48.58、45.54、39.45、35.41、20.21、18.02。化合物7:1R,4R-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-2-オン工程f及びgを共に:化合物51.2kgに、トルエン6L、次いでトリエチルアミン1.15Lを添加した。懸濁液を10°Cに冷却し、メタンスルフォニルクロリド0.56Lを10-20°Cにて添加した。10min後に、IPCLC-MS法1が99を超える変換を示した。混合物を水2×3Lで洗浄し、減圧下で濃縮乾固して、化合物6を、r.t.にて固化する黄色のオイルとして得た。化合物6の収量:1.6kg、99。NMRアッセイ値:95w/w。LC-MS法1:98a/a、tR=1.44、[M-961]=199。CDCl3において、構造に対応する1H-NMRデータ。化合物61.6kgを2,4,6-コリジン1.2Lに溶解し、140-145°Cにて1h攪拌した。IPCLC-MS法1が99を超える変換を示した。1NHCl3L及びヘプタン19Lを添加し、層を分離した。有機相を1NHCl3L、次いで水2×3Lで洗浄し、そしてNa2SO41.7kg上でろ過した。ケークをヘプタン3Lで洗浄した。溶媒11.5Lを、減圧下、110°Cのジャケット温度にて、ろ液から除いた。40°Cにてシード結晶化合物7、300mgを添加し、混合物を39~40°Cにて1h攪拌し、0.5h以内に0°Cに冷却し、そして0°Cにて10min攪拌した。懸濁液をろ過し、ヌッチェのケークをヘプタン1Lで洗浄して、化合物7をベージュ色の結晶質の固体として得た。第1生成物の収量:0.69kg、63。M.p.=66.3-67.5°C;NMRアッセイ値:100w/w;[α]D26547°CDCl3文献データと比較せよ:[α]D19447°CDCl3:Kinoshita、T;Haga、K;Ikai、K;Takeuchi、K.、TetrahedronLett.1990、31、4057-4060を見よ。;キラルHPLC法:エナンチオマー比=100:0、ジアステレオマー純度:100;LC-MS法1:100a/a、tR=1.60、[M1]=199。1H-NMRCDCl3:δ=7.44-7.49m、2H、7.36-7.43m、2H、7.29-7.36m、1H、6.46dd、J1=6.7Hz、J2=2.2Hz、1H、3.53-3.58m、1H、3.30-3.35m、1H、2.19-2.23m、2H、1.97-2.06m、1H、1.83-1.96m、1H、1.64-1.80m、2H;1H-NMRCD3OD:7.48-7.55m、2H、7.34-7.43m、2H、7.22-7.33m、1H、6.49d、J=6.4Hz、1H、3.55-3.62m、1H、3.22-3.30m、1H、2.09-2.30m、2H、1.88-2.04m、2H、1.59-1.83m、2H。13C-NMRCDCl3:δ=212.44、147.95、137.64、128.69、127.78、124.85、122.10、49.24、40.44、35.36、24.61、23.20。母液を蒸発乾固して、310gの赤色の油状の残渣を得た。これを50°Cにてヘプタン1Lに溶解し、20°Cに冷却し、そしてろ過して、化合物7の第2生成物を茶色の結晶質の固体として得た。第2生成物の収量:0.186kg、17。NMRアッセイ値:94w/w。LC-MS法1:100a/a。化合物7の構造を、単結晶X線解析で証明した。化合物7を処理して、既知のキラリティーを持つ残基を有する結晶質の中間体とした。この中間体のX線結晶構造解析は、絶対配置の決定を可能にした。実施例2:方法Bを用いた化合物5の製造:下記の実施例は、ラセミ体化合物1に由来する化合物2を出発物質した。化合物8:メチル2-3-オキソシクロヘキシル-2-フェニルアセテート立体異性体の混合物化合物22.8g、立体異性体の混合物をTHF10mLに溶解した。15HCl10mLを20-32°Cにて添加した。r.t.にて2日間攪拌した後、水50mL及びDCM50mLを添加した。層を分離した後、水相をDCM30mLで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、綿上でろ過し、減圧下で蒸発乾固して、rac.化合物8を、r.t.にて固化する黄色のオイルとして得た。その固体を50°CにてTBME10mLに溶解し、溶液を20°Cに冷却した。懸濁液をろ過し、フィルターケークをTBME20mLで洗浄し、そして固形物を減圧下で乾燥し、rac.化合物8を白色の固体第1生成物として得た。母液を減圧下で蒸発乾固して、残渣をヘプタン/TBME1:2、4mLに懸濁した。ろ過及びヘプタン/TBME1:2、5mLによる洗浄の後、固形物をさらにTBME8mLから再結晶化し、rac.化合物8の一方の異性体を第2生成物として得た。第1生成物の収量:0.4g、17ジアステレオマーの1:1混合物。LC-MS法1:100a/a、tR=1.51、1.55ジアステレオマーの1:1混合物、[M1]=247;GC-MS:98a/a、tR=3.19、[M1]=247;1H-NMRCDCl3:δ=7.22-7.42m、5H、3.70s、3H、3.40d、J=10.4Hz、1H、2.47-2.63m、1H、2.34-2.45m、1H、2.20-2.33m、1H、1.99-2.19m、3H、1.66-1.93m、2H、1.43-1.61m、1H;13C-NMRCDCl3:δ=210.17、172.99、136.72、128.76、128.45、127.71、57.74、52.08、46.44、41.73、41.19、28.47、24.49。第2生成物の収量:0.53g、221ジアステレオマー。LC-MS法1:100a/a、tR=1.53、[M1]=247;GC-MS:99a/a、tR=3.19、[M1]=247。13C-NMRCDCl3:δ=210.17、172.99、136.72、128.76、128.45、127.71、57.74、52.08、46.44、41.73、41.19、28.47、24.49。化合物9:3-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルシクロヘキサン-1-オール立体異性体の混合物化合物812.3gのトルエン25mL中の溶液を、水素化リチウムアルミニウムTHF中25.1mLのトルエン20mL中の2.4N溶液に、0-27°Cにて添加した。20-25°Cにて1h攪拌した後、23-33°Cにて、水1mL、次いで、THF3mL、水3mL及び15NaOH溶液1mLを添加した。セライト2.5gと木炭2.5gを添加し、混合物をろ過し、そしてフィルターケークをTHF175mLで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮乾固して、化合物9をろう状の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に付した。化合物9の収量:10.76g、97。LC-MS法1:72a/a、tR=1.20、1.29、1.35min異性体の混合物、[M-321]=185;GC-MS:95a/a、tR=3.2min、[M-321]=185、[M-181]=203。化合物10:2-3-オキソシクロヘキシル-2-フェニルアセトアルデヒド立体異性体の混合物化合物92.0gをEtOAc10mLに溶解した。KBr0.11gの水0.2mL中の溶液と2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル0.01gを添加した。次いで、次亜塩素酸ナトリウム15、9.4mLの飽和NaHCO3水溶液3.8mL中の溶液を、3-6°Cにて添加した。20-25°Cにて16h攪拌した後、2.75Nチオ硫酸ナトリウム溶液0.5mL、次いで、水10mLを添加した。層を分離し、水相をEtOAc10mLで抽出した。有機相を、減圧下、50°Cにて蒸発乾固して、rac.化合物10を黄色のオイルとして得た。質的に次の工程に十分であり、粗生成物は精製しなかった。収量:1.72g、88。LC-MS法1:87a/a、tR=1.48、1.51、1.55ジアステレオマーの11:31:58混合物、[M-181]=199;GC-MS:91a/a、tR=3.02、3.062種のジアステレオマー、[M1]=217。Rac.化合物5:1R,4R,5S,6S-6-ヒドロキシ-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オン化合物101.68g、立体異性体の混合物をEtOAc3.2mLに溶解した。32HCl0.8mLを添加した後、混合物を55°CETにて1.5h攪拌した。懸濁液をr.t.に冷却し、そしてEtOAc15mLと1/2-飽和NaHCO3水溶液20mLを添加した。層を分離した後、有機相を水20mLで洗浄し、溶媒を減圧下で除いて乾燥させた。TBME10mLとヘプタン20mLを濃縮オイルに添加した。懸濁液をろ過し、結晶をヘプタン10mLで洗浄した後、減圧下、50°Cにて乾燥して、rac.化合物5を明-茶色の固体として得た。収量:0.51g、30。GC-MS:95a/a、tR=3.30、[M1]=217、[M-181]=199;ジアステレオマー純度:>99;1H-NMRCDCl3:化合物5に対応、δ=7.33-7.43m、4H、7.20-7.33m、1H、4.34-4.69m、1H、2.92-2.98m、1H、2.68br.s、1H、2.57-2.62m、1H、2.47-2.56m、1H、2.30-2.44m、2H、1.84-1.95m、2H、1.70-1.82m、1H、1.33-1.52m、1H。実施例3:方法Cを用いた化合物5の製造:化合物11:3-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルシクロヘキサノン立体異性体の混合物化合物320g、立体異性体の混合物をTHF100mLに溶解した。20-35°Cにて25HCl20mLを添加した後、黄色の溶液を、r.tにて24h攪拌した。溶媒を減圧下で除き、トルエン100mLと水40mLを添加した。相を分離した後、有機相を、減圧下、50°Cにて20min.蒸発乾固して、収量16.3gの黄色のオイルを得た。粗生成物をシリカゲル60100g上のクロマトグラフィーで、ヘプタンからヘプタン/EtOAc、6:4への勾配を用いて精製して、化合物11を黄色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。収量:5.61g、34。NMRアッセイ値:93w/w。LC-MS法1:94a/a、tR=1.16、1.22、[M-181]=201;GC-MS:100a/a、tR=1.16、1.22、[M-181]=201;1H-NMRCDCl3:δ=7.28-7.46m、3H、6.97-7.26m、2H、3.75-4.05m、2H、2.68-2.82m、1H、2.59-2.66m、0.6H、異性体、2.32-2.44m、1H、2.04-2.31m、4H、1.84-2.04m、1H、1.41-1.81m、2H、1.20-1.37m、2H。化合物10:2-3-オキソシクロヘキシル-2-フェニルアセトアルデヒド立体異性体の混合物化合物115.5g、立体異性体の混合物をDCMに溶解した。KBr0.3gの水0.66mL中の溶液を添加した。2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル0.0394gを0°Cにて添加した後、次亜塩素酸ナトリウム15.4mLの炭酸水素ナトリウム6.3mL、溶液のpHは8.63中の溶液を、5-15°Cにて添加した。さらに、2h後に、NaHCO30.63mL中の次亜塩素酸ナトリウム1.55mLを、5-15°Cにて添加した。1h攪拌した後、2.75Nチオ硫酸ナトリウム溶液0.33mL、次いで、水20mLを添加した。相を分離し、有機相を、減圧下、40°Cにて50min濃縮乾固して、化合物10をオレンジ色のオイルとして得た。粗生成物を精製せずに、そのまま次の工程で使用した。収量:4.6g、84。LC-MS法1:94a/a、tR=1.31、1.35、[M-181]=199;GC-MS:100a/a、tR=3.03、3.062種のジアステレオマー、[M1]=217、[M-181]=199;1H-NMRCDCl3,:δ=9.71-9.74m、3つの一重項、3種の異性体、1H、7.31-7.50m、3H、7.09-7.28m、2H、3.40-3.54m、1H、2.53-2.75m、1.75H、異性体、1.11-2.52m、8H。Rac.化合物5:1R,4R,5S,6S-6-ヒドロキシ-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オン化合物100.38g、異性体の混合物の、THF8mLと1NHCl0.35mL中の溶液を、75°Cにて3.5h攪拌した。溶媒を減圧下で除いて、EtOAc15mLと水10mLを添加した。相を分離した後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、45°Cにて濃縮乾固して、化合物5立体異性体の混合物を茶色のフォームとして得た。収量:0.38g、100。LC-MS法1:90a/a、tR=1.22、[M-181]=199;GC-MS:97a/a、tR=3.23、3.29、3.3327:61:11、[M1]=217、[M-181]=199。粗生成物は、スキーム2、方法Bにおいて、rac.化合物5に対して示した結晶化手順に付すことができ、純粋なrac.化合物5が無色の結晶質の固体として得られる。実施例4:方法Dを用いた化合物4の製造:シクロヘキセノンとフェニルアセトニトリルを出発物質として、公表された手順に従って、化合物12を製造した例えば:T.Strzalko、J.Seyden-Penne、L.Wartski、J.Corset、M.Castella-Ventura、F.Froment、J.Org.Chem.1998、63、3295-3301を見よ。。化合物13:2-フェニル-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イルアセトニトリル立体異性体の混合物化合物1210g、ジアステレオマーの1:1混合物のトルエン40mL中の溶液に、エチレングリコール26mLとp-トルエンスルホン酸一水和物0.5gを添加した。得られた混合物を、水を共沸除去しながら、1.5h還流加熱した。次いで、r.t.に冷却した。NaOH0.15mLの1M水溶液を添加した。水40mLを添加し、層を分離した。有機層を水40mLで洗浄し、減圧下、45°Cにて濃縮乾固して、rac.化合物12を、微量の残存トルエンを含む、オレンジ色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。収量:11.9g、99ジアステレオマーの1:1混合物。LC-MS法2:67a/aトルエンを差し引いた。、tR=1.50、[M1]=258;GC-MS:98a/a、tR=3.52、[M1]=258;1H-NMRMeOD:δ=7.32-7.45m、5H、7.10-7.26m、1H、3.84-4.01m、4H、2.03-2.18m、1H、1.62-1.85m、4H、1.30-1.56m、3H、1.07-1.21m、1H。化合物4:2-フェニル-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イルアセトアルデヒド立体異性体の混合物水素化ジイソブチルアルミニウムのヘプタン542mL中の1M溶液に、r.t.にて、温度が25°Cを超えないように、化合物1382g、ジアステレオマーの1:1混合物のTHF82mL中の溶液を滴下した。得られた混合物をr.t.にて1h攪拌した。次いで、5°Cに冷却し、TBME575mLを添加し、次いで、水23mLのTHF115mL中の混合物をゆっくりと添加した。クエン酸一水和物134gの水246mL中の溶液を滴下し、得られた混合物を1h攪拌した。層を分離し、そして水相をTBME575mLで抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下、45°Cにて濃縮乾固して、化合物4を黄色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。収量:49g、59ジアステレオマーの1:1混合物。LC-MS法2:84a/a、tR=1.24、1.29、[M-18]=242;1H-NMRCD3OD:δ=9.67s、0.5H、9.66s、0.5H、7.44-7.16m、5H、3.37-4.07m、4H、2.41-2.65m、1H、0.77-1.92m、9H。Rac.化合物5:1R,4R,5S,6S-6-ヒドロキシ-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オン化合物4186g、ジアステレオマーの1:1混合物のTHF930mL中の溶液に、r.t.にて、リン酸の5M水溶液930mLを添加した。混合物を80°Cに5h加熱した。揮発性物質を45°Cにて真空除去した。iPrOAc1300mLと水1300mLを添加した。層を分離し、有機層を水930mLで洗浄した。合わせた有機抽出物を、減圧下、45°Cにて濃縮して、rac.化合物5を、粗製のオレンジ色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。収量:155g粗生成物の収量、101。LC-MS法2:83a/a、tR=0.96。1H-NMRCDCl3:rac.化合物5に対応。粗生成物は、化合物5に対して示した結晶化手順に付すことができ、ジアステレオマー純度が99を超える、純粋なrac.化合物5が無色の結晶質の固体として得られる。Rac.化合物6:1R,2S,3S,4R-6-オキソ-3-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルメタンスルホネートRac.化合物5171gをDCM1200mL、次いでトリエチルアミン221mLに溶解した。懸濁液を0°Cに冷却し、メタンスルフォニルクロリド11.6mLを10-20°Cにて添加した。1h後、混合物を濃縮乾固した。残渣を、iPrOAc1Lと水1L中に取った。層を分離し、水相をiPrOAc500mLで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、rac.化合物6を茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。収量:208g粗生成物の収量、89。LC-MS法2:70a/a、tR=1.1。1H-NMRCDCl3:化合物6に対応。Rac化合物7:1R,4R-5-フェニルビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-2-オンrac.化合物6190gのDMF380mL中の溶液を、r.t.にて、LiBr56gとLi2CO348gの、DMF570mL中の懸濁液に添加した。得られた混合物を150°Cに1h加熱した。r.t.に冷却した。水1300mLとiPrOAc1300mLを添加し、層を分離した。有機層を塩水1300mL、水1300mLで洗浄し、真空下、50°Cにて濃縮乾固して、rac.化合物7を得た。収量:117g粗生成物の収量、91。この粗生成物108gを、短工程蒸留short-pathdistillationにより、120°C、0.001mbarにて精製し、47g37のrac化合物7を得た。LC-MS法2:97a/a、tR=1.26。1H-NMRCD3OD:δ=rac.化合物7に対応。"