組織因子に結合し、かつ以下:iSEQIDNO:6に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:7に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:8に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびにSEQIDNO:46に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:47に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:48に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域、iiSEQIDNO:34に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:35に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:36に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびにSEQIDNO:74に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:75に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:76に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域、またはiiiSEQIDNO:38に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:39に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:40に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびにSEQIDNO:78に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:79に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:80に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域、またはivSEQIDNO:2に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:3に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:4に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびにSEQIDNO:42に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:43に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:44に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域、またはv好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を該配列中に有する、前記のいずれかの抗体の変種を含む抗体を含む、抗体薬物結合体であって、該抗体が、リンカーを介して、アウリスタチンまたはその機能ペプチド類似体もしくは誘導体と結合体化されている、抗体薬物結合体。前記抗体が、iSEQIDNO:5のアミノ酸配列を含むVH領域およびSEQIDNO:45のアミノ酸配列を含むVL領域、またはiiSEQIDNO:33のアミノ酸配列を含むVH領域およびSEQIDNO:73のアミノ酸配列を含むVL領域、またはiiiSEQIDNO:37のアミノ酸配列を含むVH領域およびSEQIDNO:77のアミノ酸配列を含むVL領域、またはivSEQIDNO:1のアミノ酸配列を含むVH領域およびSEQIDNO:41のアミノ酸配列を含むVL領域を含む、請求項1記載の抗体薬物結合体。前記抗体が完全長抗体である、請求項1または2記載の抗体薬物結合体。前記抗体が完全ヒトモノクローナルIgG1抗体、例えばIgG1κである、前記請求項のいずれか一項記載の抗体薬物結合体。アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンEMMAE:であり、波線がリンカーの結合部位を示す、前記請求項のいずれか一項記載の抗体薬物結合体。アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンFMMAF:であり、波線がリンカーの結合部位を示す、請求項1~4のいずれか一項記載の抗体薬物結合体。リンカーが、抗TF抗体の部分的還元によって得られる抗TF抗体のスルフヒドリル残基に結合される、前記請求項のいずれか一項記載の抗体薬物結合体。リンカーアウリスタチンが、vcMMAFまたはvcMMAE:であり、式中、pが1~8の数字を示し、Sが抗TF抗体のスルフヒドリル残基を示し、かつAbが抗TF抗体を示す、請求項1~5または7のいずれか一項記載の抗体薬物結合体。リンカーアウリスタチンが、請求項8において定義されたvcMMAEである、請求項8記載の抗体薬物結合体。リンカー結合体が、mcMMAF:であり、式中、pが1~8の数字を示し、Sが抗TF抗体のスルフヒドリル残基を示し、かつAbが抗TF抗体を示す、請求項1~4または6~7のいずれか一項記載の抗体薬物結合体。請求項1~10のいずれか一項記載の抗体薬物結合体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。医薬として使用するための、請求項1~10のいずれか一項記載の抗体薬物結合体。癌の治療において使用するための、請求項1~10のいずれか一項記載の抗体薬物結合体。癌が、中枢神経系腫瘍、頭頚部癌、肺癌、例えばNSCLC、乳癌、具体的にはトリプルネガティブ乳癌、食道癌、胃癌gastriccancerまたは胃癌stomachcancer、肝臓癌および胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、悪性黒色腫、肉腫、原発不明の腫瘍、骨髄癌、急性リンパ芽球性白血病、AML、慢性リンパ芽球性白血病、および非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、神経膠腫、脳癌、子宮癌、ならびに直腸癌からなる群より選択される、請求項13記載の抗体薬物結合体。使用が、膵臓癌を治療するためのものである、請求項13記載の抗体薬物結合体。使用が、結腸直腸癌を治療するためのものである、請求項13記載の抗体薬物結合体。使用が、卵巣癌を治療するためのものである、請求項13記載の抗体薬物結合体。使用が、乳癌を治療するためのものである、請求項13記載の抗体薬物結合体。使用が、前立腺癌を治療するためのものである、請求項13記載の抗体薬物結合体。使用が、膀胱癌を治療するためのものである、請求項13記載の抗体薬物結合体。医薬が、化学療法剤などの1種類または複数種のさらなる治療剤と組み合わせて癌を治療するためのものである、請求項12記載の抗体薬物結合体。癌を治療するための医薬を製造するための、請求項1~10のいずれか一項記載の抗体薬物結合体の使用。請求項14~20のいずれか一項記載のさらなる特徴を含む、請求項21記載の使用。組織因子を発現する腫瘍細胞の細胞死を誘導する、または組織因子を発現する腫瘍細胞の成長および/もしくは増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする個体に、請求項1~10のいずれか一項記載の抗体薬物結合体の有効量を投与する工程を含む、方法。請求項1~10のいずれか一項記載の抗体薬物結合体の有効量を、それを必要とする個体に投与することによって、請求項14~20のいずれか一項記載の疾患のいずれかを治療する方法。抗体薬物結合体が、化学療法剤などの1種類または複数種のさらなる治療剤と組み合わせて投与される、請求項25記載の方法。発明の詳細な説明定義組織因子、TF、CD142、組織因子抗原、TF抗原、およびCD142抗原という用語は本明細書において同義に用いられ、特に定めのない限り、細胞によって天然に発現されたヒト組織因子、または組織因子遺伝子でトランスフェクトされた細胞上に発現されたヒト組織因子の任意の変異体、アイソフォーム、および種ホモログを含む。組織因子は、実施例1で用いられる配列GenbankアクセッションNP001984であってもよい。免疫グロブリンという用語は、一対が低分子量の軽鎖L、一対が重鎖Hの二対のポリペプチド鎖からなり、4本全てがジスルフィド結合で相互接続されている、構造的に関連する糖タンパク質のクラスをいう。免疫グロブリンの構造ははっきり特徴づけられている。例えば、FundamentalImmunologyCh7PaulWed2ndedRavenPressNY1989を参照されたい。簡単に述べると、それぞれの重鎖は、典型的には、重鎖可変領域本明細書では、VHまたはVHと省略するおよび重鎖定常領域CHまたはCHからなる。重鎖定常領域は、典型的には、3つのドメイン、CH1、CH2、およびCH3からなる。それぞれの軽鎖は、典型的には、軽鎖可変領域本明細書ではVLまたはVLと省略するおよび軽鎖定常領域CLまたはCLからなる。軽鎖定常領域は、典型的には、1つのドメインCLからなる。VHおよびVL領域は、相補性決定領域CDRとも呼ばれる超可変性領域または配列が著しく変化し得る、および/もしくは構造が規定されたループの形をとり得る超可変領域にさらに細分することができ、超可変性領域は、フレームワーク領域FRと呼ばれる保存領域と共に散在している。それぞれのVHおよびVLは、典型的には、3つのCDRおよび4つのFRからなり、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で並べられているChothiaandLeskJMolBiol1969019171987も参照されたい。典型的には、この領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、KabatetalSequencesofProteinsofImmunologicalInterest5thEdPublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesdaMD1991に記載の方法によって実施される本明細書における、Kabatと同様の、またはKabatによる可変ドメイン残基ナンバリングなどの句は、重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインについての、このナンバリングシステムをいう。このナンバリングシステムを用いると、可変ドメインのFRもしくはCDRの短縮または可変ドメインのFRもしくはCDRへの挿入に対応して、ペプチドの実際の直鎖アミノ酸配列中のアミノ酸を減らすことができる、またはさらなるアミノ酸を含むことができる。例えば、重鎖可変ドメインは、VHCDR2の残基52の後ろに1個のアミノ酸インサートKabatに従って、残基52a、ならびに重鎖FR残基82の後ろに挿入残基例えばKabatに従って、残基82a、82b、および82cなどを含むことができる。Kabat残基ナンバリングは、ある特定の抗体について、Kabatによってナンバリングされた標準配列と抗体配列との相同性領域でのアラインメントによって決定することができる。本発明の文脈において抗体Abという用語は、免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の断片、またはそのいずれかの誘導体を指し、これらは、代表的な生理学的条件下で、かなり長い半減期、例えば少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、約24時間以上、約48時間以上、約3日、4日、5日、6日、7日以上など、あるいは他の任意の関連する、機能によって規定された期間例えば、抗体と抗原との結合に関連する生理学的応答を誘導する、促進する、増強する、および/もしくは調節するのに十分な時間、ならびに/または抗体がエフェクター活性を高めるのに十分な時間で抗原に特異的に結合する能力を有する。免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体Abの定常領域は、免疫グロブリンと、免疫系の様々な細胞例えばエフェクター細胞および補体系成分、例えば補体活性化の古典経路の第1の成分であるC1qを含む、宿主組織または宿主因子との結合を媒介することができる。前記のように、本明細書において抗体という用語は、特に定めのない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、抗原に特異的に結合する能力を保持している抗体断片を含む。抗体の抗原結合機能は完全長抗体の断片によって果たし得ることも示されている。抗体という用語の中に含まれる結合断片の例には、iFabまたはFab断片、VL、VH、CL、およびCH1ドメインからなる一価断片、またはWO2007059782GenmabA/Sに記載の一価抗体;iiF2断片、2つのFab断片がヒンジ領域でのジスルフィド架橋によって連結された二価断片;iiiVHおよびCH1ドメインから本質的になるFd断片;iv抗体の単一のアームのVLおよびVHドメインから本質的になるFv断片、vVHドメインから本質的になり、ドメイン抗体Holtetal;TrendsBiotechnol2003Nov;2111:48490とも呼ばれる、dAb断片WardetalNature3415445461989;viキャメリドcamelidまたはナノボディnanobodyRevetsetal;ExpertOpinBiolTher2005Jan;51:11124、ならびにvii単離された相補性決定領域CDRが含まれる。さらに、Fv断片の2つのドメインであるVLおよびVHは別々の遺伝子によってコードされるが、VLおよびVH領域が対形成して一価分子単鎖抗体または単鎖FvscFvと知られる。例えば、BirdetalScience2424234261988およびHustonetalPNASUSA85587958831988を参照されたいを形成する1本のタンパク質鎖として作られるのを可能にする合成リンカーによって、組換え法を用いて接続されてもよい。このような単鎖抗体は、特に定めのない限り、または文脈によって明らかに示されない限り、抗体という用語の中に含まれる。このような断片は、一般的に、抗体の意味の中に含まれるが、ひとまとめにして、およびそれぞれ独立して、本発明の独特の特徴であり、異なる生物学的な特性よび有用性を示す。本発明の文脈における、これらの抗体断片および他の有用な抗体断片は本明細書においてさらに議論される。抗体という用語は、特に定めのない限り、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体mAb、抗体様ポリペプチド、例えばキメラ抗体およびヒト化抗体、ならびに任意の公知の技法、例えば酵素切断、ペプチド合成、および組換え技法によって提供される抗原に特異的に結合する能力を保持している抗体断片抗原結合断片も含むことも理解すべきである。作製される抗体は任意のアイソタイプを有してよい。本発明の文脈において、ADCという用語は抗体薬物結合体を指す。本発明の文脈において、抗体薬物結合体は、本願に記載のように別の部分と結合された抗TF抗体を指す。抗TF抗体とは、抗原組織因子または組織因子抗原に特異的に結合する前記の抗体である。本明細書で使用するヒト抗体という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことが意図される。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基例えば、インビトロでのランダム変異誘発もしくは部位特異的変異誘発によって、またはインビボで体細胞変異によって導入された変異を含んでもよい。しかしながら、本明細書で使用するヒト抗体という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むことは意図されない。好ましい態様において、本発明の抗体薬物結合体の抗体または抗体薬物結合体は単離される。本明細書で使用する単離された抗体または単離された抗体薬物結合体は、抗原性特異性の異なる他の抗体を実質的に含まない抗体または抗体薬物結合体を指すことが意図される例えば、組織因子に特異的に結合する単離された抗体は、組織因子以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。本明細書で使用する単離された抗体薬物結合体は、遊離毒素も実質的に含まない抗体薬物結合体を指すことが意図される。遊離毒素とは、抗体と結合体化されていない毒素を意味することが意図される。を実質的に含まないという用語は、毒素に関して用いられる時、特に、実施例16に記載のように測定した場合に、5未満、例えば4未満、または3未満、または2未満、または15未満、または1未満、または05未満の非結合薬物が存在することを意味することがある。しかしながら、ヒト組織因子のエピトープ、アイソフォーム、または変種に特異的に結合する、単離された抗体または単離された抗体薬物結合体は、他の関連抗原、例えば他の種に由来する抗原例えば、組織因子種ホモログと交差反応性を有することがある。さらに、単離された抗体または抗体薬物結合体は、他の細胞材料および/または化学物質を実質的に含まないことがある。本発明の1つの態様において、詳細に明らかにされた組成物には、異なる抗原結合特異性を有する2種類以上の単離されたモノクローナル抗体または抗体薬物結合体が組み合わされる。2種類以上の抗体の文脈に関して本明細書において用いられる場合、と競合するまたはと交差競合するという用語は、2種類以上の抗体が、TFとの結合において競合する、例えばWO10/066803の実施例12記載のアッセイにおけるのようなTFとの結合に関して競合することを示す。数対の抗体についてのWO10/066803の実施例12のアッセイにおけるような競合は、一方の抗体がプレート上にコーティングされ、他方の抗体が競合に用いられた時のみに観察され、逆は同じではない。と競合するという用語はまた、本明細書において用いられる場合、このような組み合わせ抗体をカバーすることが意図される。本明細書で使用するモノクローナル抗体またはモノクローナル抗体組成物という用語は、分子組成が1種類しかない抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体またはその組成物は、本発明による薬物結合体化抗体であってよい。モノクローナル抗体組成物は、ある特定のエピトープに対して結合特異性および親和性を1つしか示さない。従って、ヒトモノクローナル抗体という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する、結合特異性を1つしか示さない抗体をいう。ヒトモノクローナル抗体は、トランスジェニック非ヒト動物またはトランスクロモソーム非ヒト動物、例えばヒト重鎖トランスジーンおよび軽鎖トランスジーンを含むゲノムを有するトランスジェニックマウスから得られたB細胞が不死化細胞と融合したハイブリドーマによって作製することができる。抗体と所定の抗原との結合に関して本明細書で使用する結合または特異的結合という用語は、典型的には、例えば表面プラズモン共鳴SPR技術によって、BIAcore3000機器において、リガンドとして抗原、分析物として抗体を用いて測定した場合に、約107M以下、例えば約108M以下、例えば約109M以下、約1010M以下、または約1011Mまたはさらにそれ未満のKDに対応する親和性での結合であり、所定の抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原例えば、BSA、カゼインとの結合の親和性の1/10以下、例えば1/100以下、例えば1/1000以下、例えば1/10000以下、例えば1/100000以下のKDに対応する親和性で所定の抗原に結合する。親和性がより低い量は抗体のKDに依存し、その結果、抗体のKDが非常に低いすなわち、抗体が高特異性である場合、抗原に対する親和性が非特異的抗原に対する親和性よりも低い量は1/10000以下であり得る。本明細書で使用するkdsec1という用語は、特定の抗体間相互作用の解離速度定数をいう。この値は、koff値とも呼ばれる。本明細書で使用するkaM1×sec1という用語は、特定の抗体抗原相互作用の会合速度定数をいう。本明細書で使用するKDMという用語は、特定の抗体抗原相互作用の解離平衡定数をいう。本明細書で使用するKAM1という用語は、特定の抗体抗原相互作用の会合平衡定数をいい、kaをkdで割ることによって得られる。本明細書で使用する内部移行という用語は、TF抗体に関して用いられた時に、抗体が細胞表面からTF発現細胞に内部移行される任意の機構を含む。抗体の内部移行は、内部移行された抗体毒素結合体または複合体の作用を測定する間接アッセイまたは直接アッセイ例えば、実施例15に記載の抗κETAアッセイまたは実施例18に記載の内部移行および細胞死滅アッセイにおいて評価することができる。一般的に、直接アッセイ、例えば本明細書の実施例18に記載のアッセイは、抗体薬物結合体の内部移行を測定するのに用いられるのに対して、間接アッセイ、例えば本明細書の実施例15に記載のアッセイは、二次結合抗体とプレインキュベートされた抗体の内部移行を測定するのに使用することができる。本発明はまた、1つの態様において、実施例の抗体のVL領域、VH領域、または1つもしくは複数のCDRの機能的変異体を含む抗体を提供する。抗TF抗体に関して用いられるVL、VH、またはCDRの機能的変異体は依然として、親抗体の親和性/アビディティおよび/または特異性/選択性の少なくともかなりの部分少なくとも約50、60、70、80、90、95以上を抗体が保持することを可能にする。場合によっては、このような抗TF抗体は、親抗体より高い親和性、選択性、および/または特異性に関連することがある。このような機能的変異体は、典型的には、親抗体と大きな配列同一性を保持している。2つの配列間の同一性の割合は、2つの配列の最適アラインメントのために導入される必要のある、ギャップの数およびそれぞれのギャップの長さを考慮に入れた、これらの配列が共有する同一の位置の数の関数すなわち、相同性=同一の位置の数/位置の総数×100である。2つの配列間の配列の比較および同一性の割合の決定は、以下の非限定的な例に記載のように数学アルゴリズムを用いて達成することができる。2つのヌクレオチド配列間の同一性の割合は、GCGソフトウェアパッケージの中にあるGAPプログラムhttp//wwwgcgcomで入手可能を用いて、NWSgapdnaCMPマトリックスならびに40、50、60、70、または80のギャップウエイトおよび1、2、3、4、5、または6のレングスウエイトを用いて決定することができる。2つのヌクレオチド配列間またはアミノ酸配列間の同一性の割合はまた、ALIGNプログラムバージョン20の中に組み込まれている、EMeyersandWMillerComputApplBiosci411171988のアルゴリズムを使用し、PAM120ウエイト残基表、12のギャップレングスペナルティ、および4のギャップペナルティを用いて決定することもできる。さらに、2つのアミノ酸配列間の同一性の割合は、GCGソフトウェアパッケージの中にあるGAPプログラムhttp//wwwgcgcomで入手可能に組み込まれている、NeedlemanandWunschJMolBiol484444531970アルゴリズムを使用し、Blossum62マトリックスまたはPAM250マトリックス、ならびに16、14、12、10、8、6、または4のギャップウエイトおよび1、2、3、4、5、または6のレングスウエイトを用いて決定することができる。CDR変異体の配列は、主に保存的置換によって親抗体配列のCDRの配列と異なってもよい。例えば、変異体における置換の少なくとも約35、約50以上、約60以上、約70以上、約75以上、約80以上、約85以上、約90以上、約95以上例えば約65~99、例えば約96、97、または98は保存的アミノ酸残基置換である。CDR変異体の配列は、主に保存的置換によって親抗体配列のCDRの配列と異なってもよい。例えば、変異体における置換の少なくとも10個、例えば少なくとも9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、または1個は保存的アミノ酸残基置換である。本発明の文脈において、保存的置換は、以下の3つの表の1つまたは複数に反映されるアミノ酸クラスの中の置換によって定義することができる。保存的置換のためのアミノ酸残基クラス代替となる保存的アミノ酸残基置換クラスアミノ酸残基の代替となる物理的分類および機能的分類さらに保存的な置換のグループには、バリンロイシンイソロイシン、フェニルアラニンチロシン、リジンアルギニン、アラニンバリン、およびアスパラギングルタミンが含まれる。さらなるアミノ酸グループも、例えばCreighton1984Proteins:StructureandMolecularProperties2dEd1993WHFreemanandCompanyに記載の原理を用いて表すことができる。本発明の1つの態様において、ヒドロパシー/親水性および残基の重量/サイズの点から見た保存もまた、実施例の抗体のCDRと比較して変異体CDRにおいて実質的に保持されている例えば、配列の重量クラス、ヒドロパシースコア、またはその両方が、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約75、少なくとも約80、少なくとも約85、少なくとも約90、少なくとも約95以上例えば、約65~99保持されている。加えてまたは代替として、例えば保存的な残基置換は、当技術分野において公知の強いまたは弱い重量ベースの保存グループに基づくものでもよい。加えてまたは代替として、類似の残基の保持は、BLASTプログラム例えば、NCBIを介して利用可能なBLAST228。標準設定BLOSUM62、オープンギャップ=11、およびエクステンディッドギャップ=1を用いるを用いて求められる類似性スコアによって測定されてもよい。適切な変異体は、典型的には、親ペプチドと、少なくとも約45、例えば少なくとも約55、少なくとも約65、少なくとも約75、少なくとも約85、少なくとも約90、少なくとも約95以上例えば約70~99の類似性を示す。本明細書で使用するアイソタイプは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる免疫グロブリンクラス例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、またはIgMをいう。エピトープという用語は、抗体に特異的結合することができるタンパク質決定基を意味する。エピトープは、通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の表面グループからなり、通常、特異的な三次元構造特性ならびに特異的な電荷特性を有する。コンホメーションエピトープおよび非コンホメーションエピトープは、変性溶媒の存在下では前者への結合が失われ、後者への結合が失われないという点で区別される。エピトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基エピトープ免疫優性成分とも呼ばれる、および結合に直接関与しない他のアミノ酸残基、例えば特定の抗原結合ペプチドによって効果的にブロックされるアミノ酸残基言い換えると、このアミノ酸残基は、特定の抗原結合ペプチドのフットプリントfootprintの中にあるを含むことがある。本明細書中で使用するヒト抗体は、その抗体がヒト免疫グロブリン配列を用いた系から、例えば、ヒト免疫グロブリン遺伝子を保有するトランスジェニックマウスを免疫することによって、またはヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリーをスクリーニングすることによって獲得される場合、特定の生殖系列配列に由来し、ここで、選択されたヒト抗体は、アミノ酸配列において、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも90、例えば少なくとも95、例えば少なくとも96、例えば少なくとも97、例えば少なくとも98、または例えば少なくとも99同一である。典型的には、特定のヒト生殖系列配列由来のヒト抗体は、重鎖CDR3外では、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によりコードされるアミノ酸配列と、20個以下のアミノ酸の違い、10個以下のアミノ酸の違い、例えば9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、または5個以下、例えば4個以下、3個以下、2個以下、または1個以下のアミノ酸の違いを示す。本明細書で使用する増殖を阻害する例えば、腫瘍細胞などの細胞を指している場合という用語は、細胞と抗TF抗体薬物結合体が接触した時に、抗TF抗体薬物結合体と接触していない同じ細胞の増殖と比較して任意の測定可能な細胞増殖減少、例えば少なくとも約10、20、30、40、50、60、70、80、90、99、または100の細胞培養増殖の阻害を含むことが意図される。このような細胞増殖の減少は、抗TF抗体および薬物が個々に、または組み合わせて発揮する様々な機構、例えば抗体依存性細胞性食作用ADCP、抗体依存性細胞性細胞傷害ADCC、補体性細胞傷害CDC、および/またはアポトーシスによって生じてもよく、G2/M細胞周期停止およびアポトーシスがアウリスタチンとチューブリンとの相互作用によって誘導されてもよい。安定化されたIgG4抗体という用語は、半分子交換halfmoleculeexchangeを弱めるように改変されているIgG4抗体をいうWO2008/145142GenmabA/SまたはvanderNeutKolfschotenMetal2007Science14;3175844およびその中の参考文献を参照されたい。本明細書で使用するエフェクター細胞という用語は、免疫応答の認識期および活性化期と相対するものである、免疫応答のエフェクター期に関与する免疫細胞をいう。例示的な免疫細胞には、骨髄由来またはリンパ系由来の細胞、例えばリンパ球例えばB細胞および細胞傷害性T細胞CTLを含むT細胞、キラー細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、単球、好酸球、多核細胞、例えば好中球、顆粒球、マスト細胞、および好塩基球が含まれる。エフェクター細胞の中には特異的なFc受容体FcRを発現し、特異的な免疫機能を果たすものもある。ある態様において、エフェクター細胞は、ADCCを誘導することができる細胞であり、例えばADCCを誘導することができるナチュラルキラー細胞である。例えばFcRを発現する、単球、マクロファージは、標的細胞の特異的な死滅および免疫系の他の成分への抗原の提示、または抗原を提示する細胞への結合に関与する。ある態様において、エフェクター細胞は標的抗原または標的細胞を貪食することがある。エフェクター細胞上での、ある特定のFcRの発現は、サイトカインなどの体液性因子によって調節され得る。例えば、FcγRIの発現は、インターフェロンγIFNγおよび/または顆粒球コロニー刺激因子GCSFによってアップレギュレートされることが見出されている。このように発現が上昇すると、標的細胞に対する、FcγRIを有する細胞の細胞傷害活性が増大する。エフェクター細胞は標的抗原または標的細胞を貪食または溶解することができる。本明細書で使用するベクターという用語は、ベクターに連結されている別の核酸を輸送することができる核酸分子をいうことが意図される。ベクターの一種がプラスミドであり、プラスミドは、さらなるDNAセグメントを連結することができる環状二本鎖DNAループをいう。別の種類のベクターがウイルスベクターであり、さらなるDNAセグメントをウイルスゲノムに連結することができる。ある特定のベクターは、導入された宿主細胞内で自律増殖することができる例えば、細菌複製起点を有する細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター。他のベクター例えば、非エピソーム哺乳動物ベクターが宿主細胞に導入されると宿主細胞ゲノムに組み込むことができ、それによって、宿主ゲノムと共に複製される。さらに、ある特定のベクターは、ベクターに機能的に連結された遺伝子の発現を誘導することができる。このようなベクターは組換え発現ベクターまたは本明細書において単に発現ベクターと呼ばれる。一般的に、組換えDNA技法において有用な発現ベクターはプラスミドの形をとっていることが多い。プラスミドが最も一般的に用いられる形のベクターであるので、本明細書ではプラスミドおよびベクターは同義に用いられることがある。しかしながら、本発明は、同等の機能を果たす、このような他の形の発現ベクター、例えばウイルスベクター例えば、複製欠損のあるレトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルスを含むことが意図される。本明細書で使用する組換え宿主細胞または単に宿主細胞という用語は、発現ベクターが導入されている細胞をいうことが意図される。このような用語は、特定の対象細胞だけでなく、このような細胞の子孫も指すと意図されると理解すべきである。変異または環境からの影響により後の世代においては一定の変化が生じ得るため、実際のところ、このような子孫は、その親細胞と同一でない場合もあるが、そうであっても本明細書中で使用する宿主細胞という用語の範囲に含まれる。組換え宿主細胞には、例えばトランスフェクトーマtransfectoma、例えばCHO細胞、HEK293細胞、NS/0細胞、およびリンパ球細胞が含まれる。本明細書で使用するトランスフェクトーマという用語は、酵母細胞を含む、抗体を発現する組換え真核宿主細胞、例えばCHO細胞、NS/0細胞、HEK293細胞、植物細胞、または菌類を含む。トランスジェニック非ヒト動物という用語は、1つまたは複数のヒト重鎖および/または軽鎖トランスジーンもしくはトランスクロモソームtranschromosomeを含む動物の天然ゲノムDNAに組み込まれた、または組み込まれていないゲノムを有し、完全なヒト抗体を発現することができる非ヒト動物をいう。例えばトランスジェニックマウスは、TF抗原および/またはTF発現細胞で免疫した時にヒト抗TF抗体を産生するように、ヒト軽鎖トランスジーンおよびヒト重鎖トランスジーンまたはヒト重鎖トランスクロモソームを有することができる。ヒト重鎖トランスジーンは、トランスジェニックマウス、例えばHuMAbマウス、例えばHCo7、HCo17、HCo20、もしくはHCol2マウスのようにマウスの染色体DNAに組み込まれてもよい。または、ヒト重鎖トランスジーンは、WO02/43478に記載のトランスクロモソームKMマウスのように染色体外に維持されてもよい。このようなトランスジェニックマウスおよびトランスクロモソームマウス総称して本明細書においてトランスジェニックマウスと呼ばれるは、VDJ組換えおよびアイソタイプスイッチを受けることによって、ある特定の抗原に対して、複数のアイソタイプのヒトモノクローナル抗体例えば、IgG、IgA、IgM、IgD、および/またはIgEを産生することができる。トランスジェニック非ヒト動物はまた、このような特異的抗体をコードする遺伝子を導入することによって、例えばこれらの遺伝子と、動物の乳の中に発現される遺伝子とを機能的に連結することによって、ある特定の抗原に対する抗体を産生するのに使用することもできる。治療とは、症状または疾患状態を緩和する、寛解させる、抑止する、または根絶する治癒する目的で、治療活性のある有効量の本発明の化合物を投与するこという。有効量または治療的有効量とは、望ましい治療結果を得るために必要な投与および時間で効果を示す量をいう。抗TF抗体薬物結合体の治療的有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに個体において抗TF抗体薬物結合体が望ましい応答を誘発する能力などの要因に応じて変わることがある。治療的有効量はまた、抗体または抗体部分の治療に有益な作用が毒性作用または有害作用を上回る量でもある。抗イディオタイプId抗体は、概して抗体の抗原結合部位に結合する独特の決定基を認識する抗体である。本発明のさらなる局面および態様本発明は抗TF抗体薬物結合体を提供する。1つの局面において、本発明が提供する抗体薬物結合体に含まれる抗体は、組織因子に結合し、かつ以下:iSEQIDNO:6に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:7に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:8に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびにSEQIDNO:46に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:47に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:48に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域、またはiiSEQIDNO:34に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:35に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:36に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびにSEQIDNO:74に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:75に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:76に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域、またはiiiSEQIDNO:38に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:39に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:40に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびにSEQIDNO:78に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:79に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:80に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域、またはivSEQIDNO:2に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:3に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:4に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびにSEQIDNO:42に示したアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQIDNO:43に示したアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQIDNO:44に示したアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域、またはv好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を前記配列中に有する、前記のいずれかの抗体の変種を含み、該抗体は、リンカーを介して、アウリスタチンまたはその機能ペプチド類似体もしくは誘導体と結合体化されている。1つの態様において、前記抗体は、以下を含む:iSEQIDNO:5のアミノ酸配列を含むVH領域およびSEQIDNO:45のアミノ酸配列を含むVL領域、またはiiSEQIDNO:33のアミノ酸配列を含むVH領域およびSEQIDNO:73のアミノ酸配列を含むVL領域、またはiiiSEQIDNO:37のアミノ酸配列を含むVH領域およびSEQIDNO:77のアミノ酸配列を含むVL領域、またはivSEQIDNO:1のアミノ酸配列を含むVH領域およびSEQIDNO:41のアミノ酸配列を含むVL領域。1つの態様において、前記抗体は完全長抗体である。1つの態様において、前記抗体は、完全ヒトモノクローナルIgG1抗体、例えばIgG1κである。別の態様において、前記抗体は完全ヒトモノクローナル安定化IgG4抗体である。1つの態様において、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンEMMAE:であり、波線はリンカーの結合部位を示す。1つの態様において、アウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンFMMAF:であり、波線はリンカーの結合部位を示す。1つの態様において、リンカーは、抗TF抗体の部分的還元によって得られる抗TF抗体のスルフヒドリル残基に結合される。1つの態様において、リンカーアウリスタチンは、MCvcPABMMAFvcMMAFとも呼ばれるまたはMCvcPABMMAEvcMMAEとも呼ばれる:であり、式中、pは1~8の数字を示し、例えばpは3~5でもよく、Sは抗TF抗体のスルフヒドリル残基を示し、Abは抗TF抗体を示す。1つの態様において、リンカーアウリスタチンはvcMMAEである。1つの態様において、リンカー結合体は、mcMMAFmc/MCはマレイミドカプロイルの略語である:であり、式中、pは1~8の数字を示し、例えばpは3~5でもよく、Sは抗TF抗体のスルフヒドリル残基を示し、Abは抗TF抗体を示す。1つの態様において、前記抗体は、例えば実施例14に記載のように測定した場合に、FVIIaと組織因子との結合をブロックする。1つの態様において、前記抗体は、実施例14に記載のように測定した場合に、好ましくは001~30μg/mL、または例えば01~20μg/mL、または例えば02~12μg/mLの阻害IC50最大値で、FVIIaと組織因子との結合をブロックする。1つの態様において、前記抗体は、組織因子結合に関して、以下の抗体と競合する:SEQIDNO:33の配列を含むVH領域とSEQIDNO:73の配列を含むVL領域とを含む抗体、またはSEQIDNO:1の配列を含むVH領域とSEQIDNO:41の配列を含むVL領域とを含む抗体、またはSEQIDNO:5の配列を含むVH領域とSEQIDNO:45の配列を含むVL領域とを含む抗体、またはSEQIDNO:9の配列を含むVH領域とSEQIDNO:49の配列を含むVL領域とを含む抗体、またはSEQIDNO:13の配列を含むVH領域とSEQIDNO:53の配列を含むVL領域とを含む抗体、またはSEQIDNO:17の配列を含むVH領域とSEQIDNO:57の配列を含むVL領域とを含む抗体、またはSEQIDNO:21の配列を含むVH領域とSEQIDNO:61の配列を含むVL領域とを含む抗体、またはSEQIDNO:25の配列を含むVH領域とSEQIDNO:65の配列を含むVL領域とを含む抗体、またはSEQIDNO:29の配列を含むVH領域とSEQIDNO:69の配列を含むVL領域とを含む抗体、またはSEQIDNO:37の配列を含むVH領域とSEQIDNO:77の配列を含むVL領域とを含む抗体。1つの態様において、前記抗体は、以下を含む:aSEQIDNO:34、35、および36のCDR1、2、および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:74、75、および76のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、またはbSEQIDNO:2、3、および4のCDR1、2、および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:42、43、および44のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、またはcSEQIDNO:6、7、および8のCDR1、2、および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:46、47、および48のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、またはdSEQIDNO:10、11、および12のCDR1、2、および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:50、51、および52のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、またはeSEQIDNO:14、15、および16のCDR1、2、および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:54、55、および56のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、またはfSEQIDNO:18、19、および20のCDR1、2、および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:58、59、および60のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、またはgSEQIDNO:22、23、および24のCDR1、2、および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:62、63、および64のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、またはhSEQIDNO:26、27、および28のCDR1、2、および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:66、67、および68のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、またはiSEQIDNO:30、31、および32のCDR1、2、および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:70、71、および72のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、またはjSEQIDNO:38、39、および40のCDR1、2、および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:78、79、および80のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、またはk好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を前記配列中に有する、前記のいずれかの抗体の変種。1つの態様において、前記抗体は、aSEQIDNO:33、1、5、9、13、17、21、25、37、および29からなる群より選択されるVH領域配列と少なくとも80の同一性、例えば少なくとも90、少なくとも95、もしくは少なくとも98、または100の同一性、あるいはbSEQIDNO:33、1、5、9、13、17、21、25、37、および29からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有するVHを含む。1つの態様において、前記抗体は、aSEQIDNO:73、41、45、49、53、57、61、65、77、および69からなる群より選択されるVL領域配列と少なくとも80の同一性、例えば少なくとも90、少なくとも95、もしくは少なくとも98、または100の同一性、あるいはbSEQIDNO:73、41、45、49、53、57、61、65、77、および69からなる群より選択されるVH領域配列と比較して、最大で20個、例えば15個、または10個、または5個、4個、3個、2個、もしくは1個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有するVLを含む。1つの態様において、前記抗体は、以下を含む:aSEQIDNO:33の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:73の配列を含むVL領域、またはbSEQIDNO:1の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:41の配列を含むVL領域、またはcSEQIDNO:5の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:45の配列を含むVL領域、またはdSEQIDNO:9の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:49の配列を含むVL領域、またはeSEQIDNO:13の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:53の配列を含むVL領域、またはfSEQIDNO:17の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:57の配列を含むVL領域、またはgSEQIDNO:21の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:61の配列を含むVL領域、またはhSEQIDNO:25の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:65の配列を含むVL領域、またはiSEQIDNO:29の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:69の配列を含むVL領域、またはjSEQIDNO:37の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:77の配列を含むVL領域。1つの態様において、前記抗体は、実施例12のアッセイに記載のように測定した場合に、30nM以下、例えば050nM以下、例えば035nM以下、例えば020nM以下、例えば01nM以下の見かけの親和性EC50で組織因子の細胞外ドメインに結合する。1つの態様において、前記抗体は、実施例13のアッセイに記載のように測定した場合に、好ましくは、10nM以下、例えば8nM以下、例えば5nM以下、例えば2nM以下、例えば1nM以下、例えば05nM以下、例えば03nM以下の見かけの親和性EC50で、組織因子を発現する哺乳動物細胞、例えば組織因子をコードする構築物でトランスフェクトされたA431細胞に結合する。別の局面または代替の局面において、前記抗体は、以下:タキソール;サイトカラシンB;グラミシジンD;臭化エチジウム;エメチン;マイトマイシン;エトポシド;テノポシドtenoposide;ビンクリスチン;ビンブラスチン;コルヒチン;ドキソルビシン;ダウノルビシン;ジヒドロキシアントラシンジオン;チューブリン阻害剤、例えばマイタンシンまたはその類似体もしくは誘導体;ミトキサントロン;ミトラマイシン;アクチノマイシンD;1デヒドロテストステロン;グルココルチコイド;プロカイン;テトラカイン;リドカイン;プロプラノロール;ピューロマイシン;カリチアマイシンまたはその類似体もしくは誘導体、代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、5フルオロウラシル、デカルバジンdecarbazine、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、またはクラドリビン;アルキル化剤、例えばメクロレタミン、チオエパthioepa、クロランブシル、メルファラン、カルムスチンBSNU、ロムスチンCCNU、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジンDTIC、プロカルバジン、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンSA、ラシェルマイシンCC1065、またはその類似体もしくは誘導体;ピロロ21c14ベンゾジアゼピンPDBまたはその類似体;抗生物質、例えばダクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アントラマイシンAMC;ジフテリア毒素および関連分子、例えばジフテリアA鎖およびその活性断片、ならびにハイブリッド分子、リシン毒素、例えばリシンAまたは脱グリコシルリシンA鎖毒素、コレラ毒素、志賀毒素様毒素、例えばSLTI、SLTII、SLTIIV、LT毒素、C3毒素、志賀毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、ダイズBowmanBirkプロテアーゼインヒビター、シュードモナス属エキソトキシン、アロリンalorin、サポリン、モデシンmodeccin、ゲラニンgelanin、アブリンA鎖、モデシンA鎖、αサルシンsarcin、シナアブラギリAleuritesfordiiタンパク質、ジアンチンdianthinタンパク質、アメリカヤマゴボウPhytolaccaamericanaタンパク質、例えばPAPI、PAPII、およびPAPS、ニガウリmomordicacharantia阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウsapaonariaofficinalis阻害剤、ゲロニン、ミトゲリンmitogellin、レストリクトシンrestrictocin、フェノマイシンphenomycin、およびエノマイシンenomycin毒素;リボヌクレアーゼRNアーゼ;DNアーゼI、ブドウ球菌エンテロトキシンA;ヨウシュヤマゴボウpokeweed抗ウイルスタンパク質;ジフテリン毒素;ならびにシュードモナス属エンドトキシンからなる群より選択される治療部分と結合体化される。さらなる別の態様において、前記抗体は、ドラスタチン、メイタンシン、カリチアマイシン、デュオカルマイシン、ラシェルマイシンCC1065、またはそのいずれかの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグからなる群より選択される細胞傷害性部分と結合体化される。さらなる別の態様において、前記抗体は、IL2、IL4、IL6、IL7、IL10、IL12、IL13、IL15、IL18、IL23、IL24、IL27、IL28a、IL28b、IL29、KGF、IFNα、IFNβ、IFNγ、GMCSF、CD40L、Flt3リガンド、幹細胞因子、アンセスチム、およびTNFαからなる群より選択されるサイトカインと結合体化される。さらなる別の態様において、前記抗体は放射性同位体と結合体化される。1つの態様において、前記抗体は、実施例15に記載のように、A431、BxPC3、またはMDAMB23において、毒素と結合した抗体の内部移行によって細胞傷害を誘導することができる。1つの態様において、前記抗体は、実施例15に記載のように、A431細胞において9×105~4×104μg/mLのEC50値で内部移行によって細胞傷害を誘導する。1つの態様において、抗体薬物結合体を調製すると、実施例16に記載のように測定した場合に、2未満、例えば15未満、または1未満、または05未満の非結合薬物が生じる。1つの態様において、抗体薬物結合体を調製すると、実施例16に記載のように測定した場合に、10未満、例えば8未満、または7未満、または6未満、または55未満の凝集物が生じる。1つの態様において、抗体薬物結合体を調製すると、実施例16に記載のように測定した場合に、1未満、例えば05未満、または025未満、または02未満のエンドトキシンが生じる。1つの態様において、抗体薬物結合体を調製すると、実施例16に記載のように測定した場合に、1~100mg/mL、例えば2~50mg/mL、または5~25mg/mL、または5~15mg/mL、または75~15mg/mL、または8~12mg/mL、または9~11mg/mLの濃度の抗体薬物結合体が生じる。1つの態様において、抗体薬物結合体は、実施例17に記載のように測定した場合に、600ng/mL以下、例えば550ng/mL以下、または500ng/mL以下の見かけの親和性EC50、例えば200~600ng/mLのEC50値、例えば300~600ng/mLのEC50値、または350~550ng/mLのEC50値、400~500ng/mLのEC50値で、組織因子の細胞外ドメインに結合する。1つの態様において、抗体薬物結合体は、実施例18に記載のように、A431細胞において1~100ng/mLのEC50値で内部移行によって細胞傷害を誘導する。1つの態様において、抗体薬物結合体は、実施例18に記載のように、HPAFII細胞において05~20ng/mLのEC50値で内部移行によって細胞傷害を誘導する。1つの態様において、抗体薬物結合体は、実施例18に記載のように、NCIH441細胞において05~500ng/mL、例えば05~20ng/mLのEC50値で、内部移行によって細胞傷害を誘導する。1つの態様において、抗体薬物結合体は、実施例18に記載のように、例えば細胞1個あたり200000超の組織因子分子、例えば細胞1個あたり200000~1000000個の組織因子分子、例えば細胞1個あたり200000~500000個の組織因子分子を発現する腫瘍細胞において内部移行によって細胞傷害を誘導する。1つの態様において、EC50値は01~100ng/mLでもよい。1つの態様において、抗体薬物結合体は、実施例18に記載のように、例えば細胞1個あたり20000超の組織因子分子、例えば細胞1個あたり20000~200000個の組織因子分子を発現する腫瘍細胞において内部移行によって細胞傷害を誘導する。1つの態様において、EC50値は05~500ng/mL、例えば05~20ng/mLでもよい。1つの態様において、抗体薬物結合体は、実施例19に記載のように腫瘍成長を阻害する。1つの態様において、抗体薬物結合体は、実施例19に記載のように腫瘍成長を測定した場合に、細胞1個あたり1000超の分子組織因子、例えば細胞1個あたり10000超の組織因子分子、例えば細胞1個あたり100000超の組織因子分子、または例えば細胞1個あたり1000~20000超の組織因子分子、または細胞1個あたり20000~200000個の組織因子分子、または細胞1個あたり200000~500000個の組織因子分子、または細胞1個あたり200000~1000000個の組織因子分子を発現する細胞株の腫瘍成長を阻害する。1つの態様において、抗体薬物結合体は、65°Cで少なくとも3ヶ月間、安定である。安定しているとは、実施例20に記載のように測定した場合に、抗体薬物結合体の少なくとも95が単量体分子として存在することを指す。1つの態様において、抗体薬物結合体は、5°Cで少なくとも3ヶ月間、安定である。安定しているとは、実施例20に記載のように測定した場合に、抗体薬物結合体の少なくとも95が単量体分子として存在することを指す。別の局面において、本発明は、前記態様のいずれか1つにおいて定義された抗体薬物結合体を含む薬学的組成物を提供する。1つの態様において、薬学的組成物は薬学的に許容される担体をさらに含む。別の局面において、本発明は、医薬として使用するための、前記態様のいずれか1つにおいて定義された抗体薬物結合体を提供する。別の局面において、本発明は、障害の治療において使用するための、前記態様のいずれか1つにおいて定義された抗体薬物結合体を提供する。別の局面において、本発明は、炎症の治療において使用するための、前記態様のいずれか1つにおいて定義された抗体薬物結合体を提供する。別の局面において、本発明は、癌の治療において使用するための、前記態様のいずれか1つにおいて定義された抗体薬物結合体を提供する。1つの態様において、癌は、中枢神経系腫瘍、頭頚部癌、肺癌、例えばNSCLC、乳癌、具体的にはトリプルネガティブ乳癌、食道癌、胃癌gastriccancerまたは胃癌stomachcancer、肝臓癌および胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、悪性黒色腫、肉腫、原発不明の腫瘍、骨髄癌、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、および非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、神経膠腫、脳癌、子宮癌、急性骨髄性白血病、ならびに直腸癌からなる群より選択される。1つの態様において、癌は膵臓癌である。1つの態様において、癌は結腸直腸癌である。1つの態様において、癌は卵巣癌である。1つの態様において、癌は乳癌である。1つの態様において、癌は前立腺癌である。1つの態様において、癌は膀胱癌である。1つの態様において、癌は、チューブリン阻害剤による治療に対して感受性のある癌である。別の局面において、本発明は、医薬が、化学療法剤などの1種類または複数種のさらなる治療剤と組み合わせて癌を治療するためのものである、前記態様のいずれか1つの抗体薬物結合体を提供する。別の局面において、本発明は、癌の治療のための医薬を製造するための、前記態様のいずれか1つの抗体薬物結合体の使用を提供する。1つの態様において、癌は、前記の癌のいずれか1つより選択されてもよい。別の局面において、本発明は、組織因子を発現する腫瘍細胞の細胞死を誘導する、または該腫瘍細胞の成長および/もしくは増殖を阻害するための方法を提供し、本方法は、それを必要とする個体に、前記態様のいずれかの抗体薬物結合体の有効量を投与する工程を含む。別の局面において、本発明は、前記の癌疾患のいずれかの治療を必要とする個体に、前記態様のいずれかの抗体薬物結合体の有効量を投与することによる、前記の癌疾患のいずれかを治療する方法を提供する。1つの態様において、抗体薬物結合体は、化学療法剤などの1種類または複数種のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。抗体本発明は、このように抗体および薬物の両方を含む抗TF抗体薬物結合体に関する。特に、抗体および薬物はリンカーを介して互いに結合体化されてもよい。前記抗体は、周知の発現ベクター系および宿主細胞を用いて、周知の組換え技法によって調製することができる。1つの態様において、前記抗体は、DelaCruzEdmundsetal2006MolecularBiotechnology34:179190、EP216846、US5981216、WO87/04462、EP323997、US5591639、US5658759、EP338841、US5879936、およびUS5891693に開示のGS発現ベクター系を用いてCHO細胞において調製される。周知の技法を用いて細胞培地から抗体を単離および精製した後に、抗体は、下記でさらに開示されるようにリンカーを介してアウリスタチンと結合体化される。本発明のモノクローナル抗体は、例えばKohleretalNature2564951975によって初めて述べられたハイブリドーマ法によって産生されてもよく、組換えDNA方法によって産生されてもよい。モノクローナル抗体はまた、例えばClacksonetalNature3526246281991およびMarksetalJMolBiol2225815971991に記載の技法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離されてもよい。モノクローナル抗体は任意の適切な供給源から得ることができる。従って、例えばモノクローナル抗体は、関心対象の抗原、例えば表面上に抗原を発現する細胞、または関心対象の抗原をコードする核酸の形をした抗原で免疫したマウスから得られたマウス脾臓B細胞から調製されたハイブリドーマから得られてもよい。モノクローナル抗体はまた、免疫したヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばラット、イヌ、霊長類などの抗体発現細胞に由来するハイブリドーマから得られてもよい。1つの態様において、本発明の抗体はヒト抗体である。組織因子に対するヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなくヒト免疫系の一部を有するトランスジェニックマウスまたはトランスクロモソームマウスを用いて作製することができる。このようなトランスジェニックマウスおよびトランスクロモソームマウスは、本明細書において、それぞれ、HuMAbマウスおよびKMマウスと呼ばれるマウスを含み、本明細書において総称してトランスジェニックマウスと呼ばれる。HuMAbマウスは、再編成されていないヒト重鎖μおよびγならびにκ軽鎖免疫グロブリン配列と、内因性μ鎖およびκ鎖遺伝子座を不活化する標的変異をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子ミニ遺伝子座を含有するLonbergNetalNature3688568591994。従って、このマウスは、マウスIgMまたはκの低発現を示し、免疫に応答して、導入されたヒト重鎖および軽鎖トランスジーンはクラススイッチおよび体細胞変異を受けて、高親和性ヒトIgGκモノクローナル抗体を産生するLonbergNetal1994前出;LonbergNHandbookofExperimentalPharmacology113491011994、LonbergNandHuszarDInternRevImmunolVol1365931995、およびHardingFandLonbergNAnnNYAcadSci7645365461995に概説。HuMAbマウスの調製は、TaylorLetalNucleicAcidsResearch20628762951992、ChenJetalInternationalImmunology56476561993、TuaillonetalJImmunol152291229201994、TaylorLetalInternationalImmunology65795911994、FishwildDetalNatureBiotechnology148458511996に詳述されている。US5545806、US5569825、US5625126、US5633425、US5789650、US5877397、US5661016、US5814318、US5874299、US5770429、US5545807、WO98/24884、WO94/25585、WO93/1227、WO92/22645、WO92/03918、およびWO01/09187も参照されたい。HCo7マウスは、内因性軽鎖κ遺伝子におけるJKD破壊ChenetalEMBOJ128218301993に記載、内因性重鎖遺伝子におけるCMD破壊WO01/14424の実施例1に記載、KCo5ヒトκ軽鎖トランスジーンFishwildetalNatureBiotechnology14、8458511996に記載、およびHCo7ヒト重鎖トランスジーンUS5770429に記載を有する。HCo12マウスは、内因性軽鎖κ遺伝子におけるJKD破壊ChenetalEMBOJ128218301993に記載、内因性重鎖遺伝子におけるCMD破壊WO01/14424の実施例1に記載、KCo5ヒトκ軽鎖トランスジーンFishwildetalNatureBiotechnology14、8458511996に記載、およびHCo12ヒト重鎖トランスジーンWO01/14424の実施例2に記載を有する。pHC2Tayloretal1994IntImmunol6;579591の80kbインサート、pVX6の25Kbインサート、およびyIgH24染色体の約460kb酵母人工染色体断片を同時注入することによって、HCo17トランスジェニックマウス系統US2010/0077497も参照されたいを作製した。この系統をHCo1725950と名付けた。次いで、HCo1725950系統に、CMD変異PCT刊行物WO01109187の実施例1に記載、JKD変異Chenetal1993EMBOJ12:811820、およびKC059272トランスジーンFishwildetal1996NatureBiotechnology14:845851を含むマウスを交配した。結果として生じたマウスは、内因性マウス重鎖遺伝子座およびκ軽鎖遺伝子座がホモで破壊されたバックグラウンドでヒト免疫グロブリン重鎖トランスジーンおよびκ軽鎖トランスジーンを発現する。HCo20トランスジェニックマウス系統は、ミニ遺伝子座minilocus30重鎖トランスジーンpHC2、生殖系列可変領域Vhを含むYACyIgH10、およびミニ遺伝子座構築物pVx6WO09097006に記載を同時注入した結果である。次いで、HCo20系統に、CMD変異PCT刊行物WO01/09187の実施例1に記載、JKD変異Chenetal1993EMBOJ12:811820、およびKC059272トランスジーンFishwildetal1996NatureBiotechnology14:845851を含むマウスを交配した。結果として生じたマウスは、内因性マウス重鎖遺伝子座およびκ軽鎖遺伝子座がホモで破壊されたバックグラウンドでヒト10免疫グロブリン重鎖トランスジーンおよびκ軽鎖トランスジーンを発現する。Balb/c系統の有益な作用を有するHuMabマウスを作製するために、KC05系統Fishwildetal1996NatureBiotechnology14:845851に記載と野生型Balb/cマウスとの戻し交配によって作製されたKC05MIKBalbマウスと、HuMabマウスを掛け合わせて、WO09097006に記載のようなマウスを作製した。この交配を用いて、HCo12、HCo17、およびHCo20系統のBalb/c雑種を作り出した。KMマウス系統では、内因性マウスκ軽鎖遺伝子は、ChenetalEMBOJ128118201993に記載されているようにホモで破壊されており、内因性マウス重鎖遺伝子は、WO01/09187の実施例1に記載されているようにホモで破壊されている。このマウス系統は、FishwildetalNatureBiotechnology148458511996に記載されているように、ヒトκ軽鎖トランスジーンであるKCo5を有する。このマウス系統はまた、WO02/43478に記載されているように、第14番染色体断片hCFSC20からなるヒト重鎖トランスクロモソームも有する。これらのトランスジェニックマウスに由来する脾細胞を用いると、周知の技法に従って、ヒトモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを作製することができる。本発明のヒトモノクローナル抗体もしくはヒトポリクローナル抗体または他の種に由来する本発明の抗体はまた、遺伝子導入によって、関心対象の免疫グロブリン重鎖配列および軽鎖配列についてトランスジェニックである別の非ヒト哺乳動物または植物を作製し、それから回収可能な形で抗体を産生することにより作製することもできる。哺乳動物におけるトランスジェニック作製に関連して、抗体はヤギ、ウシ、または他の哺乳動物において産生され、ヤギ、ウシ、または他の哺乳動物の乳から回収することができる。例えば、US5827690、US5756687、US5750172、およびUS5741957を参照されたい。さらに、本発明のヒト抗体または他の種に由来する本発明の抗体は、当技術分野において周知の技法を用いた、ファージディスプレイ、レトロウイルスディスプレイ、リボソームディスプレイ、および他の技法を含むがそれに限定されるわけではないディスプレイ型技術によって作製することができ、得られた分子は、このような技法が当技術分野において周知のように親和性成熟などのさらなる成熟に供することができる例えば、HoogenboometalJMolBiol2273811991ファージディスプレイ、VaughanetalNatureBiotech143091996ファージディスプレイ、HanesandPlucthauPNASUSA94493749421997リボソームディスプレイ、ParmleyandSmithGene733053181988ファージディスプレイ、ScottTIBS172412451992、CwirlaetalPNASUSA87637863821990、RusseletalNuclAcidsResearch21108110851993、HogenboometalImmunolReviews13043681992、ChiswellandMcCaffertyTIBTECH1080841992、およびUS5733743を参照されたい。非ヒト抗体を作製するためにディスプレイ技術が用いられ場合、このような抗体をヒト化することができる。本発明の抗体は、いずれのアイソタイプであってもよい。アイソタイプの選択は、典型的には、ADCC誘導などの望ましいエフェクター機能によって導かれる。例示的なアイソタイプは、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4である。ヒト軽鎖定常領域であるκまたはλのどちから一方を使用することができる。必要に応じて、本発明の抗TF抗体のクラスは、公知の方法によってスイッチしてもよい。例えば、最初にIgMであった本発明の抗体は、本発明のIgG抗体にクラススイッチしてもよい。さらに、クラススイッチ法を用いて、あるIgGサブクラスを別のIgGサブクラスに、例えばIgG1からIgG2に変換してもよい。従って、本発明の抗体のエフェクター機能は、様々な治療用途に合わせて、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、またはIgM抗体へのアイソタイプスイッチによって変えてもよい。1つの態様において、本発明の抗体は、IgG1抗体、例えばIgG1κである。1つの態様において、本発明の抗体は完全長抗体であり、好ましくはIgG1抗体、特にIgG1κ抗体である。完全長抗体という用語は、天然の抗体全体として一般に知られているものを指し、すなわち、新たなタイプの抗体を生じるように抗体の異なる鎖が人工的に再編成されている抗体の断片または他のタイプを指していないと理解されると意図される例えば、ディスプレイされている完全長抗体を開示している、SidhuSSNatureBiotechnology2555375382007を参照されたい。別の態様において、本発明の抗体は抗体断片または単鎖抗体である。抗体断片は、例えば従来の技法を用いた断片化によって行うことができ、この断片は、抗体全体について本明細書で説明されたものと同じやり方で、有用性についてスクリーニングすることができる。例えばF2断片は、抗体をペプシンで処理することによって作製することができる。得られたF2断片を処理して、ジスルフィド架橋を低減し、Fab断片を作製することができる。Fab断片は、IgG抗体をパパインで処理することによって得ることができる。Fab断片は、IgG抗体のペプシン消化によって得ることができる。Fab断片はまた、チオエーテル結合またはジスルフィド結合を介して、下記のFabを結合することによって作製することもできる。Fab断片は、F2のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断することによって得られる抗体断片である。Fab断片は、F2断片をジチオスレイトールなどの還元剤で処理することによって得ることができる。抗体断片はまた、組換え細胞において、このような断片をコードする核酸を発現させることによって作製することもできる例えば、EvansetalJImmunolMeth184123381995を参照されたい。例えばこのような切断型抗体断片分子を生じるために、F2断片の一部をコードするキメラ遺伝子は、H鎖のCH1ドメインおよびヒンジ領域をコードするDNA配列に続いて、翻訳停止コドンを含むことができる。本発明の抗体は、WO2010/066803GenmabA/Sにおいてさらに開示され特徴付けられている。1つの態様において、抗TF抗体は、安定化されたIgG4抗体である。適切な安定化されたIgG4抗体の例は、KabatetalのようにEUインデックスで示された、ヒトIgG4の重鎖定常領域の位置409にあるアルギニンが、リジン、スレオニン、メチオニン、もしくはロイシン、好ましくはリジンで置換されている抗体WO2006033386Kirinに記載、および/またはヒンジ領域がCysProProCys配列を含む抗体である。さらなる態様において、安定化されたIgG4抗TF抗体は、重鎖および軽鎖を含むIgG4抗体であり、重鎖は、409位に対応する位置に、Lys、Ala、Thr、Met、およびLeuからなる群より選択される残基、ならびに/または405位に対応する位置に、Ala、Val、Gly、Ile、およびLeuからなる群より選択される残基を有するヒトIgG4定常領域を含み、前記抗体は、任意で、1つまたは複数のさらなる置換、欠失、および/または挿入を含むが、ヒンジ領域にCysProProCys配列を含まない。好ましくは、前記抗体は、409位に対応する位置にLysまたはAla残基を含むか、抗体のCH3領域は、ヒトIgG1、ヒトIgG2、またはヒトIgG3のCH3領域で置換されている。なおさらなる態様において、安定化されたIgG4抗TF抗体は、重鎖および軽鎖を含むIgG4抗体であり、重鎖は、409に対応する位置に、Lys、Ala、Thr、Met、およびLeuからなる群より選択される残基、ならびに/または405に対応する位置に、Ala、Val、Gly、Ile、およびLeuからなる群より選択される残基を有するヒトIgG4定常領域を含み、前記抗体は、任意で、1つまたは複数のさらなる置換、欠失、および/または挿入を含み、ヒンジ領域にCysProProCys配列を含む。好ましくは、前記抗体は、409に対応する位置にLysまたはAla残基を含むか、抗体のCH3領域は、ヒトIgG1、ヒトIgG2、またはヒトIgG3のCH3領域で置換されている。さらなる態様において、抗TF抗体は、ADCCなどのエフェクター機能を媒介する能力が低下するかまたはさらにはそれが無くなるように変異されている、非IgG4型、例えばIgG1、IgG2、またはIgG3の抗体である。このような変異は、例えばDallAcquaWFetalJImmunol1772112911382006およびHezarehMJVirol;752412161121682001に記載されている。結合体本発明は、抗TF抗体薬物結合体を提供する。1つの局面において、本発明の抗TF抗体薬物結合体は、アウリスタチンまたはアウリスタチンのペプチド類似体および誘導体US5635483;US5780588と結合体化された、本明細書において開示された抗TF抗体を含む。アウリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解、ならびに核分裂および細胞分裂を妨害することが示されておりWoykeetal2001AntimicrobAgentsandChemother4512:35803584、抗癌活性US5663149および抗真菌活性Pettitetal1998AntimicrobAgentsandChemother42:29612965を有する。アウリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のNアミノ末端またはC末端を通じてリンカーを介して抗体に結合することができる。例示的なアウリスタチン態様は、2004年3月28日に発表され、US2005/0238649に記載された、SenteretalProceedingsoftheAmericanAssociationforCancerResearchVolume45アブストラクト番号623に開示された、N末端結合モノメチルアウリスタチン薬物部分DEおよびDFを含む。例示的なアウリスタチン態様はMMAEモノメチルアウリスタチンEであり、式中、波線は抗体薬物結合体のリンカーLとの共有結合を示す。別の例示的なアウリスタチン態様はMMAFモノメチルアウリスタチンFであり、式中、波線は抗体薬物結合体US2005/0238649のリンカーLとの共有結合を示す。本発明による抗TF抗体薬物結合体は、細胞分裂停止薬物または細胞傷害性薬物ユニットと抗体ユニットとの間にリンカーユニットを含む。一部の態様において、細胞内環境においてリンカー切断によって抗体から薬物ユニットが放出されるように、リンカーは細胞内条件下で切断可能である。さらに別の態様において、リンカーユニットは切断可能でなく、薬物は、例えば抗体分解によって放出される。一部の態様において、リンカーは、細胞内環境に例えば、リソソームまたはエンドソームまたは小胞の中に存在する切断剤によって切断可能である。リンカーは、例えばリソソームプロテアーゼまたはエンドソームプロテアーゼを含むがこれに限定されない、細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチジルリンカーでもよい。一部の態様において、ペプチジルリンカーは、少なくとも2アミノ酸長または少なくとも3アミノ酸長である。切断剤はカテプシンBおよびカテプシンDならびにプラスミンを含んでもよく、これらは全てジペプチド薬物誘導体を加水分解して、標的細胞内にある活性薬物を放出することが知られている例えばDubowchikandWalker1999PharmTherapeutics83:67123を参照されたい。特定の態様において、細胞内プロテアーゼによって切断可能なペプチジルリンカーは、ValCitバリンシトルリンリンカーまたはPheLysフェニルアラニンリジンリンカーである例えば、ValCitリンカーを有するドキソルビシンの合成およびPheLysリンカーの異なる例について述べているUS6214345を参照されたい。ValCitおよびPheLysリンカーの構造の例には、下記のMCvcPAB、MCvcGABA、MCPheLysPAB、またはMCPheLysGABAが含まれるが、これに限定されない。MCはマレイミドカプロイルの略語であり、vcはValCitの略語であり、PABはpアミノベンジルカルバメートの略語であり、GABAはγアミノ酪酸の略語である。治療剤の細胞内タンパク質分解放出を使用する利点は、治療剤が結合体化された時に典型的に弱毒化され、結合体の血清安定性が典型的に高いことである。さらに別の態様において、リンカーユニットは切断可能でなく、薬物は抗体分解によって放出されるUS2005/0238649を参照されたい。典型的に、このようなリンカーは細胞外環境に対して実質的に感受性でない。リンカーに関して本明細書で使用する細胞外環境に対して実質的に感受性でないとは、抗体薬物結合体化合物が細胞外環境に例えば血漿中に存在している時に、抗体薬物結合体化合物の試料に含まれるリンカーの約20以下、典型的には約15以下、さらに典型的には約10以下、さらにより典型的には約5以下、約3以下、または約1以下が切断されることを意味する。リンカーが、細胞外環境に対して実質的に感受性でないかどうかは、例えば抗体薬物結合体化合物を血漿と所定の時間例えば2時間、4時間、8時間、16時間、または24時間インキュベートし、次いで、血漿中に存在する遊離薬物の量を定量することによって判定することができる。MMAEまたはMMAFおよび様々なリンカー成分を含むさらなる例示的な態様は以下の構造を有するAbは抗体を意味し、薬物封入すなわち、抗体1分子あたりの細胞分裂停止薬物もしくは細胞傷害性薬物の平均数を表すpは、1~約8であり、例えば4~6、例えば3~5でもよく、あるいは1、2、3、4、5、6、7、または8でもよい。切断可能なリンカーがアウリスタチンと組み合わされる例には、MCvcPABMMAFvcMMAFとも呼ばれるおよびMCvcPABMMAFvcMMAEとも呼ばれるが含まれる。MCはマレイミドカプロイルの略語であり、vcは、ValCitバリンシトルリンベースのリンカーの略語であり、PABはpアミノベンジルカルバメートの略語である。他の例には、切断不可能なリンカー、例えばmcMMAFと組み合わされたアウリスタチンが含まれるmcこれに関してMCはmcと同一であるは、マレイミドカプロイルの略語である。細胞分裂停止薬物または細胞傷害性薬物の封入はpによって表され、分子にある抗体一個あたりの細胞分裂停止薬物部分の平均数薬物:抗体比、DARとも表されるである。細胞分裂停止薬物または細胞傷害性薬物の封入は抗体1個あたり1~20個の薬物部分でもよく、リジンまたはシステインにあるようなアミノ基またはスルフヒドリル基などがあるが、これに限定されない有用な官能基を有するアミノ酸にあってもよい。結合体化の手法に応じて、pは、抗体にある結合部位の数によって制限されることがある。例えば、結合は本発明のようにスルフヒドリル基である。一般的に、抗体にあるほとんどのシステインチオール残基はジスルフィド結合として存在するので、抗体は、薬物部分と連結することができる多くのスルフヒドリル基遊離かつ反応性のシステインチオール基を含有しない。従って、ある態様では、抗体は、反応性スルフヒドリル残基を生じるために、部分的な還元条件下または完全な還元条件下で、ジチオスレイトールDTTまたはトリカルボニルエチルホスフィンTCEPなどの還元剤によって還元してもよい。ある態様では、本発明のADCの薬物封入は1~約8でもよく、例えばpは4~6、例えば3~5でもよく、抗体を部分的に還元した後に最大8個のスルフヒドリル残基が利用可能になる鎖内ジスルフィド結合には8個のシステインが関与するので、pは1、2、3、4、5、6、7、または8でもよい。1つの態様において、薬物リンカー部分はvcMMAEである。vcMMAE薬物リンカー部分および結合体化方法は、WO2004010957、US7659241、US7829531、US7851437、およびUS11/833028SeattleGeneticsInc参照により本明細書に組み入れられるに開示される。vcMMAE薬物リンカー部分は、本明細書に開示される方法に似た方法を用いて抗TF抗体のシステインに結合される。1つの態様において、薬物リンカー部分はmcMMAFである。mcMMAF薬物リンカー部分および結合体化方法は、US7498298、US11/833954、およびWO2005081711SeattleGeneticsInc参照により本明細書に組み入れられるに開示される。mcMMAF薬物リンカー部分は、本明細書に開示される方法に似た方法を用いて抗TF抗体のシステインに結合される。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体はHuMabTF011vcMMAEである。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体はHuMabTF098vcMMAEである。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体はHuMabTF111vcMMAEである。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体はHuMabTF114vcMMAEである。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体はHuMabTF011mcMMAFである。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体はHuMabTF098mcMMAFである。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体はHuMabTF111mcMMAFである。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体はHuMabTF114mcMMAFである。別の態様において、抗TF抗体は、治療部分、例えば細胞毒、化学療法薬、サイトカイン、免疫抑制剤、または放射性同位体と結合体化される。このような結合体は本明細書において免疫結合体と呼ばれる。1種類または複数種の細胞毒を含む免疫結合体は免疫毒素と呼ばれる。細胞毒または細胞傷害剤には、細胞に有害な例えば、細胞を死滅させる任意の薬剤が含まれる。本発明の免疫結合体を形成するための適切な治療剤には、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、マイタンシンまたはその類似体もしくは誘導体、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン;カリチアマイシンまたはその類似体もしくは誘導体;代謝拮抗物質例えば、メトトレキセート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、5フルオロウラシル、デカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、クラドリビン、アルキル化剤例えば、メクロレタミン、チオエパ、クロランブシル、メルファラン、カルムスチンBSNU、ロムスチンCCNU、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジンDTIC、プロカルバジン、マイトマイシンC、シスプラチンおよび他の白金誘導体、例えばカルボプラチン;ならびにデュオカルマイシンA、デュオカルマイシンSA、CC1065akaラシェルマイシンまたはCC1065の類似体もしくは誘導体、ドラスタチン、ピロロ21c14ベンゾジアゼピンPDBまたはその類似体、抗生物質例えば、ダクチノマイシン以前はアクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン以前はダウノマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アントラマイシンAMC、有糸分裂阻害剤例えばチューブリン阻害剤、例えばジフテリア毒素および関連分子例えば、ジフテリアA鎖およびその活性断片、ならびにハイブリッド分子;リシン毒素例えば、リシンAまたは脱グリコシルリシンA鎖毒素、コレラ毒素、志賀毒素様毒素SLTI、SLTII、SLTIIV、LT毒素、C3毒素、志賀毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、ダイズBowmanBirkプロテアーゼ阻害剤、シュードモナス属エキソトキシン、アロリン、サポリン、モデシン、ゲラニン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、αサルシン、シナアブラギリタンパク質、ジアンチンタンパク質、アメリカヤマゴボウタンパク質PAPI、PAPII、およびPAPS、ニガウリ阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、およびエノマイシン毒素が含まれる。他の適切な結合体化分子には、抗菌性/溶解性ペプチド、例えばCLIP、マガイニン2、メリチン、セクロピン、およびP18;リボヌクレアーゼRNアーゼ、DNアーゼI、ブドウ球菌エンテロトキシンA、ヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ジフテリン毒素、およびシュードモナス属エンドトキシンが含まれる。例えば、PastanetalCell476411986およびGoldenbergCalifACancerJournalforClinicians44431994を参照されたい。本明細書の他の場所で説明されるように本発明の抗TF抗体薬物結合体と組み合わせて投与され得る治療剤、例えば抗癌サイトカインまたはケモカインもまた、本発明に開示される抗体と結合体化するのに有用な治療部分の候補である。別の代替の態様において、本発明に開示される抗TF抗体薬物結合体は、結合体化された核酸または核酸関連分子を含む。1つのこのような態様において、結合体化される核酸は、細胞傷害性リボヌクレアーゼ、アンチセンス核酸、抑制性RNA分子例えばsiRNA分子、または免疫賦活性核酸例えば免疫賦活性CpGモチーフ含有DNA分子である。別の代替の態様において、本発明の抗TF抗体は、アウリスタチンまたはその機能ペプチド類似体もしくは誘導体の代わりにアプタマーまたはリボザイムに結合体化される。別の代替の態様において、1つまたは複数の放射標識アミノ酸を含む抗TF抗体薬物結合体が提供される。放射標識された抗TF抗体は診断目的および治療目的で使用することができる放射標識分子との結合体化は別の可能性のある特徴である。ポリペプチドの標識の非限定的な例には、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、および125I、131I、ならびに186Reが含まれる。放射標識アミノ酸および関連ペプチド誘導体を調製するための方法は当技術分野において公知である例えば、JunghansetalinCancerChemotherapyandBiotherapy6556862deditionChafnerandLongoedsLippincottRaven1996、ならびにUS4681581、US4735210、US5101827、US5102990USRE35500、US5648471、およびUS5697902を参照されたい。例えば、放射性同位体はクロラミンT法によって結合体化することができる。1つの態様において、前記抗体は、放射性同位体または放射性同位体含有キレートと結合体化される。例えば前記抗体は、キレート剤リンカー、例えばDOTA、DTPA、チウキセタンと結合体化することができる。キレート剤リンカーがあると、抗体と放射性同位体との複合体化が可能になる。前記抗体は同様にもしくは代替として、1つまたは複数の放射標識アミノ酸または他の放射標識分子を含んでもよく、またはそれらと結合体化されてもよい。放射標識された抗TF抗体は診断目的および治療目的で使用することができる。放射性同位体の非限定的な例には、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、125I、111In、131I、186Re、213Bs、225Ac、および227Thが含まれる。抗TF抗体はまた、例えば循環半減期を延ばすために、ポリマーと共有結合することによって化学修飾されてもよい。例示的なポリマーおよびポリマーをペプチドに結合する方法は、例えばUS4766106、US4179337、US4495285、およびUS4609546に例示されている。さらなるポリマーには、ポリオキシエチル化ポリオールおよびポリエチレングリコールPEG例えば約1000~約40000、例えば約2000~約20000の分子量を有するPEGが含まれる。例えば、抗TF抗体が断片であれば、これを使用することができる。HunteretalNature1449451962、DavidetalBiochemistry1310141974、PainetalJImmunolMeth402191981、およびNygrenJHistochemandCytochem304071982に記載の方法を含む、本発明において開示される抗TF抗体を結合体化分子と結合体化するための当技術分野において公知の任意の方法、例えば前記の方法を使用することができる。このような抗体は、他の部分を抗TF抗体またはその断片例えば抗TF抗体のH鎖またはL鎖のN末端側またはC末端側を化学的に結合体化することによって作製することができる例えば、AntibodyEngineeringHandbook編集OsamuKanemitsu出版社ChijinShokan1994を参照されたい。このような結合体化された抗体誘導体はまた、適切な場所にある内部の残基または糖における結合体化によって作製することもできる。前記薬剤は、本発明に開示する抗TF抗体に、直接的または間接的に結合してもよい。第2の薬剤の間接的な結合の一例は、抗体にあるシステイン残基またはリジン残基への、スペーサー部分を介した結合である。1つの態様において、抗TF抗体は、インビボで活性化されて治療用薬物になることができるプロドラッグ分子と、スペーサーまたはリンカーを介して結合体化される。投与後、スペーサーまたはリンカーは腫瘍細胞関連酵素または他の腫瘍特異的状態によって切断され、これによって活性薬物が形成される。このようなプロドラッグ技術およびリンカーの例は、SyntargaBVらによるWO02083180、WO2004043493、WO2007018431、WO2007089149、WO2009017394、およびWO201062171全て参照により本明細書に組み入れられるに記載されている。適切な抗体プロドラッグ技術およびデュオカルマイシン類似体もまた、米国特許第6989452号Medarex参照により本明細書に組み入れられるにおいて見られる。1つの態様において、本発明の抗TF抗体は、キレート剤リンカー、例えばチウキセタンに結合される。キレート剤リンカーがあると、抗体と放射性同位体との結合体化が可能になる。さらなる局面において、本発明は、本発明の抗体をコードする発現ベクターに関する。例えば、本発明の抗TF抗体が、アウリスタチンまたはその機能ペプチド類似体もしくは誘導体以外の治療部分と結合体化された場合。このような発現ベクターは、1つの態様において、本発明の抗TF抗体を発現するのに使用することができ、次いで、本発明の抗TF抗体は、本明細書に記載の部分と結合体化することができる。1つの態様において、本発明の発現ベクターは、SEQIDNO:1~4、5~8、33~36、37~40、41~44、45~48、73~76、および77~80からなる群より選択されるアミノ酸配列の1つまたは複数をコードするヌクレオチド配列を含む。別の特定の態様において、本発明の発現ベクターは、SEQIDNO:1、5、37、および33からなる群より選択されるVHアミノ酸配列の1つまたは複数をコードするヌクレオチド配列を含む。特定の態様において、本発明の発現ベクターは、SEQIDNO:4、8、40、および36からなる群より選択されるVHCDR3アミノ酸配列の1つまたは複数をコードするヌクレオチド配列を含む。別の特定の態様において、本発明の発現ベクターは、SEQIDNO:41、45、77、および73からなる群より選択されるVLアミノ酸配列の1つまたは複数をコードするヌクレオチド配列を含む。別の態様において、本発明の発現ベクターは、SEQIDNO:44、48、80、および76からなる群より選択されるVLCDR3アミノ酸配列の1つまたは複数をコードするヌクレオチド配列を含む。特定の態様において、本発明の発現ベクターは、前記のアミノ酸配列の1つまたは複数の変異体をコードするヌクレオチド配列変異体を含み、前記変異体は、最大で25個のアミノ酸修飾、例えば20個、例えば最大で15個、14個、13個、12個、または11個のアミノ酸修飾、例えば10個、9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個、または1個のアミノ酸修飾、例えば欠失または挿入、好ましくは置換、例えば保存的置換、あるいは前記の配列のいずれかと少なくとも80の同一性、例えば前述のアミノ酸配列のいずれかと少なくとも85の同一性または90の同一性または95の同一性、例えば96の同一性または97の同一性または98の同一性または99の同一性を有する。さらなる態様において、発現ベクターは、抗体、例えばヒト抗体の軽鎖、重鎖、または軽鎖および重鎖の両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。このような発現ベクターは、本発明の抗体の組換え産生に使用することができる。本発明の文脈において発現ベクターは、染色体核酸ベクター、非染色体核酸ベクター、および合成核酸ベクター適切な一組の発現制御エレメントを含む核酸配列を含む任意の適切なベクターでよい。このようなベクターの例には、SV40、細菌プラスミド、ファージDNA、バキュロウイルス、酵母プラスミド、プラスミドおよびファージDNAの組み合わせに由来するベクター、ならびにウイルス核酸RNAまたはDNAベクターの誘導体が含まれる。1つの態様において、抗TF抗体をコードする核酸は、例えば直鎖発現エレメントを含む、裸のDNAベクターもしくはRNAベクター例えば、SykesandJohnstonNatBiotech12355591997に記載、圧縮された核酸ベクター例えばUS6077835および/もしくはWO00/70087に記載、プラスミドベクター、例えばpBR322、pUC19/18、もしくはpUC118/119、midge最小サイズ核酸ベクター例えばSchakowskietalMolTher37938002001に記載、または沈殿された核酸ベクター構築物、例えばCaPO4によって沈殿された構築物例えば、WO00/46147、BenvenistyandReshefPNASUSA839551551986、WigleretalCell147251978、およびCoraroandPearsonSomaticCellGenetics26031981に記載の中に含まれる。このような核酸ベクターおよびその利用は、当技術分野において周知である例えばUS5589466およびUS5973972を参照されたい。1つの態様において、ベクターは、細菌細胞における抗TF抗体の発現に適している。このようなベクターの例には、発現ベクター、例えばBlueScriptStratagene、pINベクターVanHeekeSchusterJBiolChem264550355091989、pETベクターNovagenMadisonWIなどが含まれる。加えてまたは代替として、発現ベクターは、酵母系における発現に適したベクターでもよい。酵母系における発現に適した任意のベクターを使用することができる。適切なベクターには、例えば構成的プロモーターまたは誘導性プロモーター、例えばα因子、アルコールオキシダーゼ、およびPGHを含むベクターが含まれるFAusubeletaledCurrentProtocolsinMolecularBiologyGreenePublishingandWileyInterScienceNewYork1987、およびGrantetalMethodsinEnzymol1535165441987に概説。核酸および/またはベクターはまた、分泌配列/局在化配列をコードする核酸配列を含んでもよい。分泌配列/局在化配列は、ポリペプチド、例えば新生ポリペプチド鎖を細胞周辺腔にまたは細胞培地中に標的化することができる。このような配列は当技術分野において公知であり、分泌リーダーまたはシグナルペプチド、細胞小器官標的化配列例えば、核局在化配列、ER保留シグナル、ミトコンドリア移行配列、葉緑体移行配列、膜局在化/アンカー配列例えば膜透過停止配列、GPIアンカー配列などを含む。本発明の発現ベクターでは、抗TF抗体をコードする核酸は、任意の適切なプロモーター、エンハンサー、および他の発現促進エレメントを含んでもよく、これと結合してもよい。このようなエレメントの例には、強発現プロモーター例えば、ヒトCMVIEプロモーター/エンハンサーならびにRSV、SV40、SL33、MMTV、およびHIVLTRプロモーター、有効なポリA終結配列、大腸菌におけるプラスミド産物用の複製起点、選択マーカーとしての抗生物質耐性遺伝子、ならびに/または便利なクローニングサイト例えばポリリンカーが含まれる。核酸はまた、構成的プロモーターと相対する誘導性プロモーター、例えばCMVIEを含んでもよい当業者であれば、このような用語が、実際に、ある特定の条件下での遺伝子発現の程度を説明するものであることを認識しているだろう。1つの態様において、抗TF抗体をコードする発現ベクターは、ウイルスベクターを介して、宿主細胞もしくは宿主動物の中に配置されてもよく、および/または宿主細胞もしくは宿主動物に送達されてもよい。なおさらなる局面において、本発明は、本明細書において定義される本発明の抗TF抗体または本明細書において定義される本発明の二重特異性分子を産生する、組換え真核宿主細胞または原核宿主細胞、例えばトランスフェクトーマに関する。宿主細胞の例には、酵母細胞、細菌細胞、および哺乳動物細胞、例えばCHO細胞またはHEK細胞が含まれる。例えば1つの態様において、本発明は、本発明の抗TF抗体の発現をコードする配列を含む核酸が細胞ゲノムに安定に組み込まれている細胞を提供する。別の態様において、本発明は、本発明の抗TF抗体の発現をコードする配列を含む、非組み込み型核酸、例えばプラスミド、コスミド、ファージミド、または直鎖発現エレメントを含む細胞を提供する。さらなる局面において、本発明は、本明細書において定義される本発明の抗体を産生するハイブリドーマに関する。なおさらなる局面において、本発明は、ヒト重鎖およびヒト軽鎖をコードする核酸を含むトランスジェニック非ヒト動物に関し、ここで、このような動物または植物は本発明の抗体を産生する。このようなハイブリドーマおよびトランスジェニック動物の作製は前述されている。さらなる局面において、本発明は、本発明の抗TF抗体を産生するための方法に関し、本方法は、以下の工程を含む:a本明細書において前述された本発明のハイブリドーマまたは宿主細胞を培養する工程、およびb培地から本発明の抗体を精製する工程、および任意でc抗TF抗体をADCに形質転換する工程。薬学的組成物抗TF抗体薬物結合体の精製の際、それらは既知の薬学的担体または賦形剤を用いて薬学的組成物に製剤化されてもよい。薬学的組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤、ならびに従来の技法に従う他の任意の公知のアジュバントおよび賦形剤、例えばRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy19thEditionGennaroEdMackPublishingCoEastonPA1995に開示されるものを用いて処方することができる。薬学的に許容される担体または希釈剤ならびに他の任意の公知のアジュバントおよび賦形剤は、本発明の抗体薬物結合体および選択された投与方法に適していなければならない。薬学的組成物の担体および他の成分が適しているかどうかは、本発明の選択された化合物または薬学的組成物の望ましい生物学的特性に大きな悪影響が無いこと例えば、抗原結合への実質的な影響より少ない10以下の相対阻害、5以下の相対阻害などに基づいて判定される。本発明の薬学的組成物はまた、希釈剤、増量剤、塩、緩衝液、界面活性剤例えば非イオン性界面活性剤、例えばTween20もしくはTween80、安定剤例えば糖またはタンパク質を含まないアミノ酸、防腐剤、組織固定液、可溶化剤、および/または薬学的組成物に含めるのに適した他の材料を含んでもよい。TFを過剰発現する癌細胞は、細胞1個あたりの結合し得る抗体の数が多くなるので、本発明の抗TF抗体薬物結合体の特に優れた標的である可能性がある。従って、1つの態様において、本発明の抗TF抗体薬物結合体を用いて治療される癌患者は、腫瘍細胞においてKrasに1つもしくは複数の変異および/またはp53に1つもしくは複数の変異を有すると診断された患者、例えば膵臓癌、肺癌、または結腸直腸癌の患者である。TFの発現は、MEK/マイトジェン活性化プロテインキナーゼMAPKおよびホスファチジルイノシトール3キナーゼPI3Kに依存して、疾患進行を動かす2種類の主要なトランスフォーミング事象Kras癌遺伝子の活性化およびp53腫瘍抑制遺伝子の不活性化の制御下にあるYuetal2005Blood1051734。本発明の薬学的組成物における抗体薬物結合体の実際の投与量レベルは、患者への毒性無く、特定の患者、組成物、および投与方法について望ましい治療応答を実現するのに有効な抗体薬物結合体の量を得るように変えることができる。選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定の組成物またはそのアミドの活性、投与経路、投与時間、使用されている特定の化合物の排出速度、治療期間、使用される特定の組成物と併用される他の薬物、化合物、および/または材料、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、身体全体の健康、および前病歴、ならびに医学分野において周知の同様の要因を含む様々な薬物動態要因に依存する。薬学的組成物は、任意の適切な経路および方法によって投与することができる。本発明の抗体薬物結合体を投与する適切な経路は当技術分野において周知であり、当業者によって選択することができる。1つの態様において、本発明の薬学的組成物は非経口投与される。本明細書で使用する非経口投与および非経口投与されるという句は、経腸投与および局所投与以外の投与方法、通常、注射による投与方法を意味し、表皮、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外、および胸骨内への注射および注入を含む。1つの態様において、薬学的組成物は、静脈内または皮下への注射または注入によって投与される。薬学的に許容される担体には、本発明の抗体薬物結合体と生理学的に適合する、任意のおよび全ての適切な溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、酸化防止剤および吸収遅延剤などが含まれる。本発明の薬学的組成物において使用することができる適切な水性担体および非水性担体の例には、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、エタノール、デキストロース、ポリオール例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、およびその適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、およびゴマ油、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、トラガカントゴムおよび注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチル、ならびに/または様々な緩衝液が含まれる。他の担体は薬学的分野において周知である。薬学的に許容される担体には、滅菌した水溶液または分散液、および滅菌した注射液または分散液を即時調製するための滅菌した散剤が含まれる。薬学的に活性な物質のための、このような媒体および薬剤の使用は当技術分野において公知である。従来の媒体または薬剤が本発明の抗TF抗体薬物結合体と適合しない場合を除き、本発明の薬学的組成物におけるその使用が意図される。適切な流動性は、例えばコーティング材料、例えばレシチンを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。本発明の薬学的組成物はまた、薬学的に許容される酸化防止剤、例えば1水溶性の酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;2油溶性の酸化防止剤、例えばアスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソールBHA、ブチルヒドロキシトルエンBHT、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなど;および3金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸EDTA、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含んでもよい。本発明の薬学的組成物はまた、組成物中に、等張剤、例えば糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、グリセロール、または塩化ナトリウムを含んでもよい。本発明の薬学的組成物はまた、薬学的組成物の貯蔵寿命または有効性を増強することができる、選択された投与経路に適した1種類または複数の種類の佐剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、防腐剤、または緩衝液を含んでもよい。本発明の抗TF抗体薬物結合体は、急速に放出されないように化合物を保護する担体、例えば、移植片、経皮パッチ、およびマイクロカプセルに閉じ込めた送達系を含む徐放製剤を用いて調製されてもよい。このような担体は、ゼラチン、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、生分解性生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のみもしくはポリ乳酸とろう、または当技術分野において周知の他の材料を含んでもよい。このような製剤を調製するための方法は一般的に当業者に公知である。例えばSustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystemsJRRobinsonedMarcelDekkerIncNewYork1978を参照されたい。1つの態様において、本発明の抗TF抗体薬物結合体はインビボで適切に分散するように処方することができる。非経口投与のための薬学的に許容される担体には、滅菌した水溶液または分散液、および滅菌した注射液または分散液を即時調製するための滅菌した散剤が含まれる。薬学的に活性な物質のための、このような媒体および薬剤の使用は当技術分野において公知である。従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除き、本発明の薬学的組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性化合物も組成物に組み込むことができる。注射用の薬学的組成物は、典型的には、製造および保管の条件下で無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の規則正しい構造として処方されてもよい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどおよび適切なその混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含有する、水性および非水性の溶媒または分散媒でもよい。適切な流動性は、例えばコーティング、例えばレシチンを使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。多くの場合、組成物に、等張剤、例えば糖、多価アルコール、例えばグリセロール、マンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、組成物に、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを含めることによって引き起こすことができる。滅菌注射液は、必要とされる量の抗TF抗体薬物結合体を、必要に応じて、成分の1つまたは組み合わせ、例えば前記で列挙されたものと共に、適切な溶媒中に組み込んだ後に、滅菌精密濾過を行うことによって調製することができる。一般的に、分散液は、抗TF抗体薬物結合体を、基本分散媒および必要とされる他の成分、例えば前記で列挙されたものを含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射液を調製するための滅菌散剤の場合、調製方法の例は、予め濾過滅菌したその溶液から、活性成分任意のさらなる望ましい成分の散剤を生じさせる真空乾燥およびフリーズドライ凍結乾燥である。滅菌注射液は、必要とされる量の抗TF抗体薬物結合体を、必要に応じて、前記で列挙された成分の1つまたは組み合わせと共に適切な溶媒中に組み込んだ後に、滅菌精密濾過を行うことによって調製することができる。一般的に、分散液は、抗TF抗体薬物結合体を、基本分散媒、および必要とされる他の成分、例えば前記で列挙されたものを含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射液を調製するための滅菌散剤の場合、調製方法の例は、予め濾過滅菌したその溶液から、抗TF抗体薬物結合体任意のさらなる望ましい成分の散剤を生じさせる真空乾燥およびフリーズドライ凍結乾燥である。本発明の薬学的組成物は本発明の1種類の抗TF抗体薬物結合体を含んでもよく、本発明の抗TF抗体薬物結合体の組み合わせを含んでもよい。前記のように、別の局面において、本発明は、医薬として使用するための、本明細書において定義された本発明の抗TF抗体薬物結合体に関する。本発明の抗TF抗体薬物結合体は多くの目的で使用することができる。特に、本発明の抗TF抗体薬物結合体は様々な形態の癌の治療に使用することができる。1つの局面において、本発明の抗TF抗体薬物結合体は、様々な固形癌タイプ、例えば中枢神経系腫瘍、頭頚部癌、肺癌例えば非小細胞肺癌、乳癌例えばトリプルネガティブ乳癌、食道癌、胃癌、肝臓癌および胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、悪性黒色腫、肉腫軟部組織、例えば骨および筋肉、原発起源不明のすなわち原発不明の腫瘍、白血病、骨髄癌例えば多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、および非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病AML、皮膚癌、神経膠腫、脳癌、子宮癌、ならびに直腸癌の治療に用いられる。筋障害または多発性硬化症などのさらなる自己免疫炎症を、本発明の抗TF抗体薬物結合体の標的とすることができる。癌に関連する止血障害もまた本発明の標的となり得る。炎症を伴うさらなる疾患、例えば筋障害、慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、痛風、脊椎関節症spondylarthropathris、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎enterapathricspondylitis、若年性関節症、反応性関節症、感染性関節炎または感染後関節炎、結核性関節炎、ウイルス関節炎、真菌関節炎、梅毒性関節炎、腎炎、末期腎臓病、全身性エリテマトーデス、mbクローンmbCrohn、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患COPD、喘息astma、アレルギー性喘息、気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、特発性肺線維症、または多発性硬化症が本発明の抗TF抗体の標的となり得る。血管再狭窄、心筋血管疾患、脳血管疾患、網膜症、および滲出型AMDを含むが、これに限定されない黄斑変性などの血管疾患も抗TF抗体薬物結合体の標的となり得る。本発明の抗TF抗体薬物結合体はまた、急性心筋梗塞、脳卒中を含むが、これに限定されない心血管リスク、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧、糖尿病、脂質異常症、および急性冠状動脈症候群のある患者を治療するのに有用であり得る。本発明の抗TF抗体薬物結合体はまた、血栓症、例えばDVT、腎臓塞栓症、肺塞栓症、動脈血栓症を阻害するのに、または動脈手術、末梢血管バイパス移植もしくは冠状動脈バイパス移植、動静脈シャント、ステントもしくはカテーテルなどの器具の取り出しの後に起こる血栓症を治療するのに有用であり得る。本発明の抗TF抗体薬物結合体はまた腎虚血性再灌流傷害の阻害に有用であり得る。本発明の抗TF抗体薬物結合体はまた高リポタンパク血症hyperlipoproteineimia、または副甲状腺機能亢進の治療に有用であり得る。本発明の抗TF抗体薬物結合体はまた脈管炎、ANCA陽性脈管炎、またはベーチェット病の治療に有用であり得る。本発明の抗TF抗体薬物結合体はまた、外傷により誘導された呼吸不全、例えば、急性呼吸促迫症候群、または急性肺損傷を阻止するのに有用であり得る。本発明の抗TF抗体薬物結合体はまた、感染により誘導された臓器機能不全、例えば腎不全、急性呼吸窮迫症候群、または急性肺損傷を阻止するのに有用であり得る。本発明の抗TF抗体薬物結合体はまた、血管形成術、心筋梗塞、不安定狭心症、および冠状動脈狭窄に起因する血栓塞栓性障害などの様々な血栓塞栓性障害の治療に有用であり得る。本発明の抗TF抗体薬物結合体はまた、敗血症または肺炎などの全身感染症に対するTFを介した合併症を治療するための予防の場において有用であり得る。本発明の抗TF抗体薬物結合体はまた、血栓症のリスクのある、アテローム動脈硬化血管を有する患者の予防処置として有用であり得る。本発明の抗TF抗体薬物結合体はまた移植片対宿主病の治療に有用であり得る。本発明の抗TF抗体薬物結合体はまた、島移植におけるβ細胞生着の増大、心臓同種移植血管症CAVの阻止、および急性移植片拒絶反応の阻止に有用であり得る。同様に、本発明は、TFを発現する腫瘍細胞の成長および/または増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする個体に本発明の抗TF抗体薬物結合体を投与する工程を含む方法に関する。1つの態様において、前記腫瘍細胞は、癌、例えば前立腺癌、肺癌例えば非小細胞肺癌、乳癌例えばトリプルネガティブ乳癌、結腸直腸癌例えば転移性結腸直腸癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚黒色腫、白血病骨髄癌例えば多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、および非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、前立腺癌、神経膠腫、脳癌、腎臓癌、子宮癌、膀胱癌、急性骨髄性白血病AML、ならびに直腸癌に関与する。また、本発明は、癌、例えば前述の特定の癌適応症の1つを治療するための医薬を調製するための、ヒトTFに結合する抗TF抗体薬物結合体の使用に関する。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体を用いて治療しようとする患者の選択は尿中および/または血中のTFのレベルに基づく。特定の態様において、治療しようとする患者の尿中および/または血中のTFレベルは比較的高い。例えば、治療しようとする患者の尿中のTFレベルは、20ng/mL超、例えば40ng/mL超、例えば100mg/mL超、例えば200ng/mL超であり得る。代替として、またはさらに、患者の血清中のTFレベルは、100pg/mL超、例えば200pg/mL超であり得る。これは、例えばELISAを用いて求めることができる。これを行うための方法には、診断用途に関して下記で説明される方法が含まれるが、これに限定されない。しかしながら、尿中および/または血中のTFレベルが低い患者を、本発明の抗TF抗体薬物結合体を用いて治療することも本発明の範囲内である。1つの態様において、本発明の抗TF抗体薬物結合体を用いて治療しようとする患者の選択はTF発現レベルに基づいてもよい。TF発現レベルは、放射標識された抗TF抗体に患者を曝露し、次いで、患者における放射能レベルを測定することによって評価することができる。放射標識される抗TF抗体は、本発明に記載の抗TF抗体、すなわち、本明細書に記載の抗TF抗体薬物結合体の抗体でもよく、別の抗TF抗体でもよい。放射標識の例は、抗体の放射標識に関して前記で説明された任意の放射標識でよい。これを行う方法には、診断用途に関して下記で説明された方法が含まれるが、これに限定されない。本発明の治療方法のさらなる態様において、治療の効力は、療法間に、例えば所定の時点でモニタリングされる。1つの態様において、効力は、例えばELISAによって、尿中および/または血中のTFレベルを測定することによってモニタリングされてもよい。これを行うための方法には、診断用途に関して下記で説明された方法が含まれるが、これに限定されない。別の態様において、効力は、疾患領域を視覚化することによって、例えば標識された抗TF抗体、例えば本発明に記載の標識された抗TF抗体を用いて、1回または複数回のPETCTスキャンを行うことによって判定してもよい。さらに、標識された抗TF抗体、例えば標識された、本明細書において開示される抗TF抗体011、098、114、および111は、例えばPETCTスキャンを用いて、TF産生腫瘍を検出するのに使用することができる。前記の治療方法および使用における投与計画は、最適な望ましい治療応答をもたらすように調節される。例えば、単一用量を投与してもよく、いくつかの分割量を、ある期間にわたって投与してもよく、その用量は、治療状況の難局により示されるように比例して減少または増加してもよい。投与の容易さおよび投薬の均一性のために単位剤形で非経口組成物が処方されてもよい。本明細書中で使用する単位剤形とは、治療しようとする対象に対する単位剤形として適した物理的に分離した単位をいう。各単位は、必要とされる薬学的担体と関係して望ましい治療効果をもたらすように算出された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位剤形の仕様は、a活性化合物の特有の特徴および達成しようとする特定の治療効果、ならびにb個体における感受性を治療するための、このような活性化合物を配合する分野に固有の制限によって決まり、それらに直接左右される。抗TF抗体薬物結合体の効率的な投与量および投与計画は、治療しようとする疾患または状態に左右され、当業者によって決定することができる。本発明の化合物の治療的有効量の例示的で非限定的な範囲は、約01~100mg/kg、例えば約01~50mg/kg、例えば約01~20mg/kg、例えば約01~10mg/kg、例えば約05~5mg/kg、例えば約5mg/kg、例えば約4mg/kg、または約3mg/kg、または約2mg/kg、または約1mg/kg、または約05mg/kg、または約03mg/kgである。本発明の抗TF抗体薬物結合体の治療的有効量の例示的で非限定的な範囲は、特に、本明細書において開示された抗体011、098、114、または111の約002~30mg/kg、例えば約01~20mg/kg、または約05~10mg/kg、または約05~5mg/kg、例えば約1~2mg/kgである。当技術分野において通常の知識を有する医師は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師は、薬学的組成物において用いられる抗TF抗体薬物結合体の用量を、望ましい治療効果を達成するのに必要とされる用量より低いレベルで開始し、望ましい効果が達成されるまで投与量を段々と増やすことができる。一般的に、本発明の組成物の適切な一日量は、治療効果を生じるのに有効な最小用量である化合物量である。このような有効用量は、一般的に、前記の要因に左右されるだろう。投与は、例えば静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、または皮下投与でもよく、例えば標的部位の近くに投与されてもよい。所望であれば、薬学的組成物の有効な一日量は、1日にわたって適切な間隔で別個に投与される、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ以上の分割用量subdoseとして投与されてもよく、任意で、単位剤形で投与されてもよい。本発明の抗TF抗体薬物結合体は単独で投与することができるが、前記のように薬学的組成物として抗TF抗体薬物結合体を投与することが好ましい。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体は、10~1500mg/m2、例えば30~1500mg/m2、または例えば50~1000mg/m2、または例えば10~500mg/m2、または例えば100~300mg/m2の毎週投与量で注入されることによって投与されてもよい。このような投与は、例えば1~8回、例えば3~5回繰り返されてもよい。投与は、2~24時間、例えば2~12時間の期間にわたる連続注入によって行われてもよい。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体は、3週間ごとに、30~1500mg/m2、例えば50~1000mg/m2または100~300mg/m2の投与量で注入されることによって投与されてもよい。このような投与は、例えば1~8回、例えば3~5回繰り返されてもよい。投与は、2~24時間、例えば2~12時間の期間にわたる連続注入によって行われてもよい。1つの態様において、毒性副作用を弱めるために、抗TF抗体薬物結合体は、長期間にわたる、例えば24時間を超える、ゆっくりとした連続注入によって投与されてもよい。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体は、50mg~2000mg、例えば50mg、100mg、200mg、300mg、500mg、700mg、1000mg、1500mg、または2000mgの毎週投与量で、16回まで、例えば4~10回、例えば4~6回、投与されてもよい。投与は、2~24時間、例えば2~12時間の期間にわたる連続注入によって行われてもよい。このようなレジメンは、例えば6ヶ月後または12ヶ月後に、必要に応じて1回または複数回、繰り返されてもよい。投与量は、投与の際の本発明の抗TF抗体薬物結合体の血中量を測定することによって、例えば生物学的試料を採取し、本発明の抗TF抗体薬物結合体の抗原結合領域を標的とする抗イディオタイプ抗体を使用することによって決定または調節されてもよい。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体は、維持療法によって、例えば6ヶ月以上の期間にわたって1週間に1回投与されてもよい。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体は、本発明の抗TF抗体薬物結合体を1回注入した後に、放射性同位体を含有する、本発明の抗TF抗体薬物結合体、例えば本明細書において開示された抗体011、098、114、または111を1回注入することを含むレジメンによって投与されてもよい。このレジメンは、例えば7~9日後に繰り返されてもよい。非限定的な例として、本発明による治療は、本発明の抗TF抗体薬物結合体の毎週投与量、1週間に2回の投与量、1週間に3回の投与量、または毎月投与量として、1日あたり約01~100mg/kg、例えば03~3mg/kg、例えば03mg/kg、04mg/kg、05mg/kg、06mg/kg、07mg/kg、08mg/kg、09mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、2mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、または100mg/kgの量で、治療開始後、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目、8日目、9日目、10日目、11日目、12日目、13日目、14日目、15日目、16日目、17日目、18日目、19日目、20日目、21日目、22日目、23日目、24日目、25日目、26日目、27日目、28日目、29日目、30日目、31日目、32日目、33日目、34日目、35日目、36日目、37日目、38日目、39日目、もしくは40日目の少なくとも1つに、または治療開始後、1週目、2週目、3週目、4週目、5週目、6週目、7週目、8週目、9週目、10週目、場合によっては、11週目、12週目、13週目、14週目、15週目、16週目、17週目、18週目、19週目、もしくは20週目の少なくとも1つに、あるいは、その任意の組み合わせで、単一用量、または24時間毎、12時間毎、8時間毎、6時間毎、4時間毎、もしくは2時間毎の分割量、またはその任意の組み合わせを用いて提供されてもよい。腫瘍療法の有効量は、疾患の進行を安定させる能力によって測定されてもよい。化合物が癌を阻害する能力は、ヒト腫瘍における効力を示す動物モデル系において評価することができる。または、組成物のこの効力は、当業者に公知のインビトロアッセイによって、化合物が細胞増殖を阻害する能力またはアポトーシスを誘導する能力を調べることによって評価することができる。治療的有効量の治療用化合物は腫瘍サイズを縮小してもよく、対象における症状を他の方法で寛解してもよい。当業者であれば、対象の大きさ、対象の症状の重篤度、および選択された特定の組成物または投与経路などの要因に基づいて、このような量を決定することができるだろう。抗TF抗体薬物結合体はまた、癌を発症するリスクを下げるために、癌進行における事象の発生の開始を遅延するために、および/または癌が軽快している時の再発のリスクを下げるために予防的に投与することもできる。これは、存在することが知られている腫瘍の位置を突き止めることが、他の生物学的要因のために難しい患者において特に有用であるかもしれない。抗TF抗体薬物結合体はまた併用療法で投与することができる、すなわち、治療しようとする疾患または状態に関連する他の治療剤と組み合わせて投与することができる。従って、1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体の医薬は、1種類または複数の種類のさらなる治療剤、例えば細胞傷害剤、化学療法剤、または抗血管新生剤と併用するためのものである。このような併用投与は同時に行われてもよく、別々に行われてもよく、連続して行われてもよい。同時投与の場合、薬剤は、適宜、1つの組成物として投与されてもよく、または別々の組成物として投与されてもよい。従って、本発明はまた、前記のTFを発現する細胞に関与する障害を治療するための方法を提供し、本方法は、下記の1種類または複数の種類のさらなる治療剤と組み合わせて本発明の抗TF抗体薬物結合体を投与する工程を含む。1つの態様において、本発明は、対象において、TFを発現する細胞に関与する障害を治療するための方法を提供し、本方法は、治療的有効量の本発明の抗TF抗体薬物結合体および少なくとも1種類の化学療法剤を、障害の治療を必要とする対象に投与する工程を含む。1つの態様において、本発明は、癌を治療または予防するための方法を提供し、本方法は、治療的有効量の本発明の抗TF抗体薬物結合体および少なくとも1種類の化学療法剤を、癌の治療または予防を必要とする対象に投与する工程を含む。1つの態様において、本発明は、癌を治療するための少なくとも1種類の化学療法剤と共に投与される薬学的組成物を調製するための、本発明の抗TF抗体薬物結合体の使用を提供する。1つの態様において、このような化学療法剤は、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、5フルオロウラシル、デカルバジンdecarbazine、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、クラドリビン、ならびに類似の薬剤により選択されてもよい。1つの態様において、このような化学療法剤は、アルキル化剤、例えばメクロレタミン、チオエパthioepa、クロランブシル、メルファラン、カルムスチンBSNU、ロムスチンCCNU、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジンDTIC、プロカルバジン、マイトマイシンC、シスプラチンおよび他の白金誘導体、例えばカルボプラチン、ならびに類似の薬剤により選択されてもよい。1つの態様において、このような化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、例えばタキサン、例えばドセタキセルおよびパクリタキセル、ならびにビンカアルカロイド、例えばビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビノレルビンにより選択されてもよい。1つの態様において、このような化学療法剤は、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばトポテカンまたはイリノテカンにより選択されてもよい。1つの態様において、このような化学療法剤は、細胞分裂停止薬、例えばエトポシドおよびテニポシドにより選択されてもよい。1つの態様において、このような化学療法剤は、増殖因子阻害剤、例えばErbB1EGFR阻害剤例えばイレッサ、エルビタックスセツキシマブ、タルセバおよび類似の薬剤、ErbB2Her2/neu阻害剤例えばハーセプチンおよび類似の薬剤、ならびに類似の薬剤により選択されてもよい。1つの態様において、このような化学療法剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブGlivec、GleevecSTI571、ラパチニブ、PTK787/ZK222584、および類似の薬剤により選択されてもよい。1つの態様において、本発明は、対象において、TFを発現する細胞に関与する障害を治療するための方法を提供し、本方法は、治療的有効量の本発明の抗TF抗体薬物結合体、ならびに少なくとも1種類の、血管形成、新血管新生、および/または他の血管新生の阻害剤を、障害の治療を必要とする対象に投与する工程を含む。このような血管形成阻害剤の例は、ウロキナーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤例えばマリマスタット、ネオバスタットneovastat、BAY129566、AG3340、BMS275291、および類似の薬剤、内皮細胞の遊走および増殖の阻害剤例えばTNP470、スクアラミン、2メトキシエストラジオール、コンブレタスタチン、エンドスタチン、アンギオスタチン、ペニシラミン、SCH66336ScheringPloughCorpMadisonNJ、R115777JanssenPharmaceuticaIncTitusvilleNJ、および類似の薬剤、血管新生増殖因子のアンタゴニスト例えばZD6474、SU6668、血管新生剤および/またはその受容体例えばVEGF、bFGF、およびアンジオポエチン1に対する抗体、サリドマイド、サリドマイド類似体例えばCC5013、Sugen5416、SU5402、抗血管新生リボザイム例えばアンギオザイムangiozyme、インターフェロンα例えばインターフェロンα2a、スラミン、および類似の薬剤、VEGFRキナーゼ阻害剤および他の抗血管新生性のチロシンキナーゼ阻害剤例えばSUO11248、内皮特異的インテグリン/生存シグナル伝達の阻害剤例えばビタキシンvitaxinおよび類似の薬剤、銅アンタゴニスト/キレート剤例えばテトラチオモリブデートtetrathiomolybdate、カプトプリル、および類似の薬剤、カルボキシアミドトリアゾールCAI、ABT627、CM101、インターロイキン12IL12、IM862、PNU145156E、ならびに血管形成を阻害するヌクレオチド分子例えばアンチセンスVEGFcDNA、アンギオスタチンをコードするcDNA、p53をコードするcDNA、および欠損VEGF受容体2をコードするcDNA、ならびに類似の薬剤である。血管形成、新血管新生、および/または他の血管新生のこのような阻害剤の他の例は、抗血管新生性のヘパリン誘導体および関連分子例えばヘパリナーゼIII、テモゾロミド、NK4、マクロファージ遊走阻害因子MIF、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、低酸素誘導性因子1の阻害剤、抗血管新生性のダイズイソフラボン、オルチプラズ、フマギリンおよびその類似体、ソマトスタチン類似体、多流酸ペントサン、テコガランナトリウム、ダルテパリン、タムスタチン、トロンボスポンジン、NM3、コンブレスタチンcombrestatin、カンスタチンcanstatin、アバスタチンavastatin、他の関連標的に対する抗体例えば抗αv/β3インテグリンおよび抗キニノスタチンkininostatinmAb、ならびに類似の薬剤である。1つの態様において、前記の障害を治療するために本発明の抗TF抗体薬物結合体と併用するための治療剤は、抗癌免疫原、例えば癌抗原/腫瘍関連抗原例えば上皮細胞接着分子EpCAM/TACSTD1、ムチン1MUC1、癌胎児抗原CEA、腫瘍関連糖タンパク質72タグ72、gp100、MelanA、MART1、KDR、RCAS1、MDA7、癌関連ウイルスワクチン例えばヒトパピローマウイルスワクチン、腫瘍由来熱ショックタンパク質、および類似の薬剤でもよい。加えてまたは代替として、本明細書の他の場所で説明される、他の多くの適切な癌抗原/腫瘍関連抗原および当技術分野において公知の類似の分子が、このような態様において用いられてもよい。抗癌免疫原性ペプチドはまた、抗イディオタイプワクチン、例えばBEC2抗イディオタイプ抗体、Mitumomab、CeaVac、および関連する抗イディオタイプ抗体、MG7抗体に対する抗イディオタイプ抗体、および他の抗癌性抗イディオタイプ抗体も含む例えば、BirebentetalVaccine21151601122003、LietalChinMedJEngl114996262001、SchmittetalHybridoma135389961994、MaloneyetalHybridoma431912091985、RaychardhurietalJImmunol1375174391986、PohletalIntJCancer506958671992、BohlenetalCytokinesMolTher2423181996、およびMaruyamaJImmunolMethods26412121332002を参照されたい。このような抗イディオタイプAbは任意で担体と結合体化されてもよい。担体は、合成典型的には、不活性分子担体、タンパク質例えば、キーホールリンペットヘモシアニンKLH例えば、OchietalEurJImmunol1711164581987を参照されたい、または細胞例えば赤血球、例えばWietalJImmunolMethods1222227341989を参照されたいでもよい。本発明の1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体は、癌に対するT細胞免疫を誘導することによって作用する可能性のある免疫腫瘍薬、例えばYervoyイピリムマブipilimumabと組み合わされる。抗TF抗体薬物結合体と免疫賦活性薬物の組み合わせによる細胞量削減が患者に大きな臨床利益をもたらすかもしれない。1つの態様において、前記の障害を治療するために本発明の抗TF抗体薬物結合体と併用するための治療剤は、抗癌性サイトカイン、ケモカイン、またはその組み合わせでもよい。適切なサイトカインおよび増殖因子の例には、IFNγ、IL2、IL4、IL6、IL7、IL10、IL12、IL13、IL15、IL18、IL23、IL24、IL27、IL28a、IL28b、IL29、KGF、IFNα例えばINFα2b、IFNβ、GMCSF、CD40L、Flt3リガンド、幹細胞因子、アンセスチム、およびTNFαが含まれる。適切なケモカインは、GluLeuArgELRネガティブケモカイン、例えばヒトCXCおよびCCケモカインファミリーからのIP10、MCP3、MIG、およびSDF1αを含んでもよい。適切なサイトカインには、サイトカイン誘導体、サイトカイン変異体、サイトカイン断片、およびサイトカイン融合タンパク質が含まれる。代替としてまたはさらに、本明細書の天然ペプチドをコードする核酸が関与するこれらのおよび他の方法または使用は、例えばUS5968502、US6063630、およびUS6187305、ならびにEP0505500に記載されているように、遺伝子活性化および相同組換え遺伝子アップレギュレーション法によって行われてもよい。1つの態様において、前記の障害を治療するために本発明による抗TF抗体薬物結合体と併用するための治療剤は、細胞周期制御/アポトーシス制御因子または制御剤でもよい。細胞周期制御/アポトーシス制御因子は、細胞周期制御/アポトーシス制御因子を標的とし、調節する分子、例えば、icdc25例えばNSC663284、ii細胞周期を過度に刺激するサイクリン依存性キナーゼ例えばフラボピリドールL868275、HMR1275、7ヒドロキシスタウロスポリンUCN01、KW2401、およびロスコビチンRロスコビチン、CYC202、ならびにiiiテロメラーゼモジュレーター例えばBIBR1532、SOT095、GRN163、ならびに例えばUS6440735およびUS6713055に記載の組成物を含んでもよい。アポトーシス経路に干渉する分子の非限定的な例には、TNF関連アポトーシス誘発リガンドTRAIL/アポトーシス2リガンドApo2L、TRAIL受容体を活性化する抗体、IFN、およびアンチセンスBcl2が含まれる。1つの態様において、前記の障害を治療するために本発明による抗TF抗体薬物結合体と併用するための治療剤は、ホルモン制御剤、例えば抗アンドロゲン療法および抗エストロゲン療法に有用な薬剤でもよい。このようなホルモン制御剤の例は、タモキシフェン、イドキシフェン、フルベストラント、ドロロキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール/エスチニルestinyl、抗アンドロゲン例えばフルタミンドflutaminde/エルレキシンeulexin、プロゲスチン例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン/プロベラ、酢酸メゲストロール/メゲース、副腎皮質ステロイド例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾン、黄体形成ホルモン放出ホルモンおよびその類似体、ならびに他のLHRHアゴニスト、例えばブセレリンおよびゴセレリン、アロマターゼ阻害剤例えばアナストラゾールanastrazole/アリミデックス、アミノグルテチミド/シトラデンcytraden、エキセメスタン、ホルモン阻害剤例えばオクトレオチド/サンドスタチン、ならびに類似の薬剤である。1つの態様において、前記の障害を治療するために本発明による抗TF抗体薬物結合体と併用するための治療剤は、抗アネルギー剤例えば、腫瘍および癌抗原に対する寛容を壊す、低分子化合物、タンパク質、糖タンパク質、または抗体でもよい。このような化合物の例は、CTLA4の活性をブロックする分子、例えば癌に対するT細胞免疫を誘導することによって潜在的に作用するMDX010/YervoyイピリムマブPhanetalPNASUSA10083722003である。免疫賦活薬と併用した抗TF抗体薬物結合体を用いた細胞切除は、患者にとって有意な臨床上の有益性を提供する可能性がある。1つの態様において、前記の障害を治療するために本発明による抗TF抗体薬物結合体と併用するための治療剤は、腫瘍抑制遺伝子を含有する核酸またはベクター、例えばヒト組換え野生型p53/SCH58500などをコードする複製欠損アデノウイルス;癌遺伝子、変異遺伝子、もしくはダウンレギュレートされた遺伝子に標的化されたアンチセンス核酸;または変異遺伝子もしくはダウンレギュレートされた遺伝子に標的化されたsiRNAでもよい。腫瘍抑制標的の例には、例えばBRCA1、RB1、BRCA2、DPC4Smad4、MSH2、MLH1、およびDCCが含まれる。1つの態様において、前記の障害を治療するために本発明による抗TF抗体薬物結合体と併用するための治療剤は、抗癌核酸、例えばゲナセンスアウグメロゼンaugmerosen/G3139、LY900003ISIS3521、ISIS2503、OGX011ISIS112989、LEAON/LErafAONリポソームで包まれたcrafアンチセンスオリゴヌクレオチド/ISIS5132、MG98、およびPKCα、クラステリン、IGFBPs、プロテインキナーゼA、サイクリンD1、またはBcl2hを標的とする他のアンチセンス核酸でもよい。1つの態様において、前記の障害を治療するために本発明による抗TF抗体薬物結合体と併用するための治療剤は、抗癌性抑制性RNA分子でもよい例えば、LinetalCurrCancerDrugTargets1324172001、ErratuminCurrCancerDrugTargets332372003、LimaetalCancerGeneTher115309162004、GrzmiletalIntJOncol41971052004、CollisetalIntJRadiatOncolBiolPhys572SupplS1442003、YangetalOncogene223656947012003、およびZhangetalBiochemBiophysResCommun30341169782003を参照されたい。本発明の組成物および併用投与方法はまた、核酸ワクチン、例えばこのような癌抗原/腫瘍関連抗原をコードする裸のDNAワクチンの投与も含む例えば、US5589466、US5593972、US5703057、US5879687、US6235523、およびUS6387888を参照されたい。1つの態様において、併用投与方法および/または組み合わせ組成物は自己由来のワクチン組成物を含む。1つの態様において、組み合わせ組成物および/または併用投与方法は、全細胞ワクチンまたはサイトカイン発現細胞例えば、組換えIL2を発現する線維芽細胞、組換えサイトカインを発現する樹状細胞などを含む例えば、KowalczyketalActaBiochimPol503613242003、ReillyetalMethodsMolMed69233572002、およびTirapuetalCurrGeneTher2179892002を参照されたい。本発明の組み合わせ方法において有用であり得る、このような自己由来細胞アプローチの別の例は、MyVax登録商標PersonalizedImmunotherapy法以前はGTOP99と呼ばれていたGenitopeCorporationRedwoodCityCAUSAである。1つの態様において、本発明は、本発明による抗TF抗体薬物結合体がウイルス、ウイルスタンパク質などと組み合わされるかまたは同時投与される、組み合わせ組成物および併用投与方法を提供する。複製欠損ウイルスは一般的にインビボで1回複製することができるか、または数回しか複製することができず、腫瘍細胞に標的化されており、例えばこのような組成物および方法の有用な成分であり得る。このようなウイルス剤は、免疫賦活薬、例えばGMCSFおよび/またはIL2をコードする核酸を含んでもよく、これらに結合してもよい。天然で腫瘍退縮性のウイルスおよびこのような組換え腫瘍退縮性ウイルス例えば、HSV1ウイルス、レオウイルス、複製欠損性および複製感受性アデノウイルスなどは両方とも、このような方法および組成物の有用な成分であり得る。従って、1つの態様において、本発明は、抗TF抗体薬物結合体が腫瘍退縮性ウイルスと組み合わされたまたは同時投与された、組み合わせ組成物および併用投与方法を提供する。このようなウイルスの例には、腫瘍退縮性のアデノウイルスおよびヘルペスウイルスが含まれ、これらは改変ウイルスでもよく、改変ウイルスでなくてもよい例えば、ShahetalJNeurooncol653203262003、StilesetalSurgery1342357642003、SunarmuraetalPancreas28332692004、TeshigaharaetalJSurgOncol8514272004、VargheseetalCancerGeneTher912967782002、WildneretalCancerRes59241031999、YamanakaIntJOncol244919232004、およびZwiebeletalSeminOncol284336432001を参照されたい。本発明の組み合わせ組成物および併用投与方法はまた全細胞および養子免疫療法を伴ってもよい。例えばこのような方法は、免疫系細胞例えば腫瘍浸潤リンパ球TIL、例えばCD4および/またはCD8T細胞例えば腫瘍特異的抗原および/または遺伝的強化法によって増殖されたT細胞、抗体発現B細胞または他の抗体産生細胞/抗体提示細胞、樹状細胞DC例えば抗サイトカインを発現する組換え樹状細胞、GMCSFおよび/もしくはFlt3LなどのDC増殖剤と共に培養された樹状細胞、ならびに/または腫瘍関連抗原が充填された樹状細胞、抗腫瘍NK細胞、いわゆるハイブリッド細胞、あるいはその組み合わせの注入または再注入を含んでもよい。このような方法および組成物において、細胞溶解産物も有用であり得る。このような局面において有用であり得る、臨床試験における細胞ワクチンには、Canvaxin商標、APC8015Dendreon、HSPPC96Antigenics、およびMelacine登録商標細胞溶解産物が含まれる。癌細胞から脱落した抗原およびその混合物例えば、BystrynetalClinicalCancerResearchVol718821887July2001を参照されたいもまた、任意で、ミョウバンなどのアジュバントと混合され、このような方法および組み合わせ組成物における成分であり得る。1つの態様において、本発明による抗TF抗体薬物結合体は、内部ワクチン接種法の適用と組み合わせて患者に送達されてもよい。内部ワクチン接種は、患者における、誘導された腫瘍細胞死または癌細胞死、例えば薬物誘導性または放射線誘導性の腫瘍細胞死を指し、この細胞死は、典型的には、a分泌型のタンパク質、糖タンパク質、または他の産物、b膜結合型のタンパク質もしくは糖タンパク質、または膜に結合している他の成分もしくは膜に挿入されている他の成分、および/あるいはc細胞内タンパク質または他の細胞内成分を含む、i腫瘍細胞全体またはii腫瘍細胞の一部に対する免疫応答を誘発する。内部ワクチン接種によって誘導される免疫応答は体液性すなわち、抗体補体媒介性でもよく、細胞性例えば、内部で死滅された腫瘍細胞またはその一部を認識する内因性細胞傷害性Tリンパ球の発生および/または増加でもよい。放射線療法に加えて、この腫瘍細胞死および内部ワクチン接種を誘導するのに使用することができる薬物および薬剤の非限定的な例は、従来の化学療法剤、細胞周期阻害剤、抗血管形成薬物、モノクローナル抗体、アポトーシス誘導剤、およびシグナル伝達阻害剤である。前記の障害を治療するために本発明による抗TF抗体薬物結合体と併用するための治療剤として関連し得る他の抗癌剤の例は、分化誘導剤、レチノイン酸類似体例えば、オールトランスレチノイン酸、13cisレチノイン酸、および類似の薬剤、ビタミンD類似体例えば、セオカルシトールseocalcitolおよび類似の薬剤、ErbB3、ErbB4、IGFIR、インシュリン受容体、PDGFRa、PDGFRβ、Flk2、Flt4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、TRKA、TRKC、cmet、Ron、Sea、Tie、Tie2、Eph、Ret、Ros、Alk、LTK、PTK7の阻害剤、および類似の薬剤である。前記の障害を治療するために本発明による抗TF抗体薬物結合体と併用するための治療剤として関連し得る他の抗癌剤の例は、カテプシンB、カテプシンDデヒドロゲナーゼ活性のモジュレーター、グルタチオンSトランスフェラーゼ例えば、グルタシルシステインglutacylcysteine合成酵素および乳酸デヒドロゲナーゼ、ならびに類似の薬剤である。前記の障害を治療するために本発明による抗TF抗体薬物結合体と併用するための治療剤として関連し得る他の抗癌剤の例は、エストラムスチンおよびエピルビシンである。前記の障害を治療するために本発明による抗TF抗体薬物結合体と併用するための治療剤として関連し得る他の抗癌剤の例は、HSP90阻害剤、例えば17アリルアミノゲルダナマイシン、腫瘍抗原、例えばPSA、CA125、KSAなどに対する抗体、インテグリン、例えばインテグリンβ1、VCAM阻害剤、および類似の薬剤である。前記の障害を治療するために本発明による抗TF抗体薬物結合体と併用するための治療剤として関連し得る他の抗癌剤の例は、カルシニューリン阻害剤例えば、バルスポダールvalspodar、PSC833および他のMDR1またはp糖タンパク質阻害剤、TOR阻害剤例えば、シロリムス、エベロリムス、およびラパマイシン、ならびにリンパ球ホーミング機構の阻害剤例えば、FTY720、ならびに細胞シグナル伝達に作用する薬剤、例えば接着分子阻害剤例えば抗LFAなどである。1つの態様において、本発明の抗TF抗体薬物結合体は、1種類または複数種の他の治療用抗体、例えばベバシズマブAvastin登録商標、ザルツムマブ、セツキシマブErbitux登録商標、パニツムマブVectibix商標、オファツムマブArzerra登録商標、ザノリムマブzanolimumab、ダラツムマブdaratumumabHuMaxCD38、ラニビズマブLucentis登録商標、ダクリズマブZenapax登録商標、バシリキシマブSimulect登録商標、インフリキシマブRemicade登録商標、アダリムマブHumira登録商標、ナタリズマブTysabri登録商標、オマリズマブXolair登録商標、エファリズマブRaptiva登録商標、ニモツズマブnimotuzumab、リツキシマブRituxan登録商標/MabThera登録商標、および/またはトラスツズマブHerceptin登録商標と併用されるためのものである。本発明の抗TF抗体薬物結合体と併用することができる他の治療用抗体は、WO98/40408ネイティブなヒトTFに結合することができる抗体、WO04/094475ヒト組織因子に結合することができ、正常血漿対照と比較して因子により媒介される血液凝固を阻害しない抗体、WO03/093422TF:VIIa複合体に対して、TF単独より高い親和性で結合する抗体、WO03/037361アポトーシスに関連する治療のためのTFアゴニストもしくはTFアンタゴニスト、またはWO2010/066803組織因子に対するヒトモノクローナル抗体に開示されたものである。1つの態様において、抗TF抗体薬物結合体は、腫瘍内部への抗TF抗体薬物結合体または組み合わせ組成物の接近を促進する1種類または複数の種類の薬剤の送達と共に投与することができる。このような方法は、例えば腫瘍を弛緩することができるリラキシンの送達に関連して行うことができる例えばUS6719977を参照されたい。1つの態様において、本発明の抗TF抗体薬物結合体は細胞透過ペプチドCPPに結合されてもよい。細胞透過ペプチドおよび関連ペプチド例えば操作された細胞透過抗体は、例えば、ZhaoetalJImmunolMethods25412137452001、HongetalCancerRes6023655162000、LindgrenetalBiochemJ377Pt169762004、BuergeretalJCancerResClinOncol12912669752003、PoogaetalFASEBJ12167771998、およびTsengetalMolPharmacol624864722002に記載されている。1つの態様において、本発明は、対象において、TFを発現する細胞に関与する障害を治療するための方法であって、治療的有効量の本発明の抗TF抗体薬物結合体および少なくとも1種類の抗炎症剤を、障害の治療を必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。1つの態様において、このような抗炎症剤は、アスピリンおよび他のサリチル酸塩、Cox2阻害剤例えばロフェコキシブおよびセレコキシブ、NSAID例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ナブメトンnabumetone、エトドラク、オキサプロジン、およびインドメタシン、抗IL6R抗体、抗IL8抗体例えばWO2004058797に記載の抗体、例えば10F8、抗IL15抗体例えば、WO03017935およびWO2004076620に記載の抗体、抗IL15R抗体、抗CD4抗体例えばザノリムマブ、抗CD11a抗体例えばエファリズマブ、抗α4/β1インテグリンVLA4抗体例えばナタリズマブ、炎症疾患治療用のCTLA4Ig、プレドニゾロン、プレドニゾン、疾患修飾性抗リウマチ薬DMARD、例えばメトトレキセート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、ピリミジン合成阻害剤例えばレフルノミド、IL1受容体遮断薬例えばアナキンラ、TNFα遮断薬例えばエタネルセプト、インフリキシマブ、およびアダリムマブ、ならびに類似の薬剤により選択されてもよい。1つの態様において、本発明は、対象において、TFを発現する細胞に関与する障害を治療するための方法を提供し、本方法は、治療的有効量の本発明の抗TF抗体薬物結合体ならびに少なくとも1種類の免疫抑制剤および/または免疫調節剤を、治療を必要とする対象に投与する工程を含む。1つの態様において、このような免疫抑制剤および/または免疫調節剤は、シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、メトトレキセート、金の塩、スルファサラジン、抗マラリア剤、ブレキナル、レフルノミド、ミゾリビン、15デオキシスペルグアリンdeoxyspergualine、6メルカプトプリン、シクロホスファミド、ラパマイシン、タクロリムスFK506、OKT3、抗胸腺細胞グロブリン、チモペンチン、サイモシンα、および類似の薬剤により選択されてもよい。1つの態様において、このような免疫抑制剤および/または免疫調節剤は、免疫抑制性抗体、例えばIL2受容体のp75に結合する抗体、CD25に対する抗体例えばWO2004045512に記載の抗体、例えばAB1、AB7、AB11、およびAB12、または、例えば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD28、B7、CD40、CD45、IFNγR、TNFαR、もしくはTNFR2つのサブユニットCD120aとCD120bからなる、IL4R、IL5R、IL6R、IL7R、IL8R、IL10R、CD11a、もしくはCD58に結合する抗体、あるいはこれらのリガンドに結合する抗体により選択されてもよい。1つの態様において、このような免疫抑制剤および/または免疫調節剤は、可溶性のIL15R、IL10R、B7分子B71、B72、その変異体、およびその断片、ICOS、およびOX40、負のT細胞制御因子の阻害剤例えばCTLA4に対する抗体、ならびに類似の薬剤により選択されてもよい。1つの態様において、本発明は、対象において、TFを発現する細胞に関与する障害を治療するための方法であって、治療的有効量の本発明による抗TF抗体薬物結合体および抗C3bi抗体を、障害の治療を必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。1つの態様において、前記の障害を治療するために抗TF抗体薬物結合体と併用するための治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤例えば、フェニルブチレートphenylbutyrateならびに/またはDNA修復剤例えば、DNA修復酵素および関連組成物、例えばジメリシンdimericineにより選択されてもよい。1つの態様において、前記薬剤のいずれか1つとの併用療法において使用するための抗TF抗体薬物結合体は、HuMabTF011vcMMAEである。1つの態様において、前記薬剤のいずれか1つとの併用療法において使用するための抗TF抗体薬物結合体は、HuMabTF098vcMMAEである。1つの態様において、前記薬剤のいずれか1つとの併用療法において使用するための抗TF抗体薬物結合体は、HuMabTF111vcMMAEである。1つの態様において、前記薬剤のいずれか1つとの併用療法において使用するための抗TF抗体薬物結合体は、HuMabTF114vcMMAEである。1つの態様において、前記薬剤のいずれか1つとの併用療法において使用するための抗TF抗体薬物結合体は、HuMabTF011mcMMAFである。1つの態様において、前記薬剤のいずれか1つとの併用療法において使用するための抗TF抗体薬物結合体は、HuMabTF098mcMMAFである。1つの態様において、前記薬剤のいずれか1つとの併用療法において使用するための抗TF抗体薬物結合体は、HuMabTF111mcMMAFである。1つの態様において、前記薬剤のいずれか1つとの併用療法において使用するための抗TF抗体薬物結合体は、HuMabTF114mcMMAFである。治療的有効量の本発明による抗TF抗体薬物結合体を投与する工程を含む、前記の障害を治療するための本発明の方法はまた、抗癌剤に向けられる光線力学的療法例えば、抗癌レーザー療法任意で、光感作薬を用いて実施されてもよい。例えば、ZhangetalJControlRelease932141502003を参照されたい、抗癌音波療法および抗癌衝撃波療法例えば、KambeetalHumCell10187941997を参照されたい、ならびに/または抗癌栄養療法例えば、RoudebushetalVetClinNorthAmSmallAnimPract34124969viii2004、およびRafiNutrition20178822004を参照されたいを含んでもよい。同様に、抗TF抗体薬物結合体は、抗癌剤に向けられる光線力学的療法例えば、抗癌レーザー療法任意で、光感作薬を用いて実施されてもよい、抗癌音波療法および抗癌衝撃波療法、ならびに/または抗癌栄養療法と共に投与される、前記の障害を治療するための薬学的組成物を調製するために使用することができる。1つの態様において、本発明は、対象において、TFを発現する細胞に関与する障害を治療するための方法であって、治療的有効量の抗TF抗体薬物結合体、例えば本発明の抗TF抗体薬物結合体、および放射線療法を、治療を必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。1つの態様において、本発明は、癌を治療または予防するための方法であって、治療的有効量の本発明の抗TF抗体薬物結合体、および放射線療法を、癌の治療または予防を必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。1つの態様において、本発明は、放射線療法と組み合わせて投与される、癌を治療するための薬学的組成物を調製するための本発明の抗TF抗体薬物結合体の使用を提供する。放射線療法は、放射線照射または患者への放射性医薬品の投与を含んでもよい。放射線源は、治療を受けている患者の外部にあってもよく、内部にあってもよい放射線治療は、例えば、外部ビーム放射線療法EBRTまたは近接照射療法BTの形をとってもよい。このような方法の実施において使用することができる放射性元素には、例えばラジウム、セシウム137、イリジウム192、アメリシウム241、金198、コバルト57、銅67、テクネチウム99、ヨウ素123、ヨウ素131、およびインジウム111が含まれる。さらなる態様において、本発明は、癌を治療または予防するための方法を提供する。この方法は、治療的有効量の本発明の抗TF抗体薬物結合体を、外科手術と組み合わせて、癌の治療または予防を必要とする対象に投与する工程を含む。前記のように、本発明の薬学的組成物は、併用療法で、すなわち、治療しようとする疾患または状態に関連する1種類または複数の種類の薬剤と組み合わせて投与されてもよく、別々の薬学的組成物として投与されてもよく、本発明の化合物を、前記の1種類または複数の種類のさらなる治療剤と同時に処方されてもよい。このような併用療法は、本発明の化合物および/または同時投与される薬剤の少ない投与量を必要とし、従って、様々な単独療法に関連する可能性のある毒性または合併症を避けることができる。前記に加えて、他の関連する併用療法は、以下を含む:膵臓癌を治療するためには、本発明による抗TF抗体薬物結合体と、代謝拮抗剤、例えば5フルオロウラシルおよび/またはゲムシタビンとの併用、可能性があれば、90YhPAM4、ARC100、ARQ197、AZD6244、バルドキソロンbardoxoloneメチル、シクスツムマブcixutumumab、IMCA12、フォリチキソリンfolitixorinカルシウム、GVAX、イピリムマブ、KRX0601、メルバロン、MGCD0103、MORAb009、PX12、RhApo2L、TLN4601、トラベデルセンtrabedersen、ボロシキシマブvolociximabM200、WX671、ペメトレキセド、ルビテカンrubitecan、イクサベピロン、OCX0191Vion、216586468、ラパチニブ、マツズマブ、イマチニブ、ソラフィニブsorafinib、トラスツズマブ、エキサベピロンexabepilone、エルロチニブ、アバスチン、およびセツキシマブより選択される1種類または複数の種類の化合物との併用。結腸直腸癌を治療するためには、本発明による抗TF抗体薬物結合体と、ゲムシタビン、ベバシズマブ、FOLFOX、FOLFIRI、XELOX、IFL、オキサリプラチン、イリノテカン、5FU/LV、カペシタビン、UFT、EGFR標的剤、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブnimotuzumab、ザルツムマブ;VEGF阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブより選択される1種類または複数の種類の化合物との併用。乳癌を治療するためには、本発明による抗TF抗体薬物結合体と、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、タキサン、アルキル化剤、エポシロン、抗ホルモンフェマーラfemar、タモキシフェンなど、ErbB2Her2/neu阻害剤例えば、ハーセプチンおよび類似の薬剤、CAF/FACシクロホスファミドcyclofosfamide、ドキソルビシンdoxorubicine、5FU、ACcyclo、doxo、CMFcyclo、メトトレキセート、5FU、ドセタキセルカペシタビン、GTパクリタキセル、ゲムシタビン、FECcyclo、epi、5FUとハーセプチンherceptineとの併用:パクリタキセル/カルボプラチン、ビノレルビン、ドセタキセル、CTとラパチニブとの併用;カペシタビンより選択される1種類または複数の種類の化合物との併用。膀胱を治療するためには、本発明による抗TF抗体薬物結合体と、代謝拮抗物質ゲムシタビン、アリムタ、メトトレキセート、白金類似体シスプラチン、カルボプラチン、EGFr阻害剤例えば、セツキシマブまたはザルツムマブ、VEGF阻害剤例えばAvastin、ドキソルビシン、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ、トラスツズマブ、有糸分裂阻害剤、例えばタキサン、例えばパクリタキセル、およびビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンより選択される1種類または複数の種類の化合物との併用。前立腺癌を治療するためには、本発明による抗TF抗体薬物結合体と、ホルモン/抗ホルモン療法;例えば抗アンドロゲン、黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRHアゴニスト、および化学療法剤、例えばタキサン、ミトキサントロン、エストラムスチン、5FU、ビンブラスチン、イクサベピロンより選択される1種類または複数の種類の化合物との併用。卵巣癌を治療するためには、本発明による抗TF抗体薬物結合体と、有糸分裂阻害剤、例えばタキサンおよびビンカアルカロイド、カエリクスcaelyx、トポテカンより選択される1種類または複数の種類の化合物との併用。診断用途本発明の抗TF抗体は診断目的でも使用することができる。本明細書に記載の抗TF抗体は、1つの態様において、薬物の代わりに検出薬剤または標識と結合体することができ、そのために診断目的に適している。1つの態様において、抗TF抗体または検出薬剤と結合体化された抗TF抗体の診断用途は、本発明の他の方法の1つ、特に、本発明の抗TF抗体薬物結合体の薬学的用途と組み合わせて使用することができる。検出薬剤と結合体化された抗TF抗体は、場合によっては、抗TF抗体とTFとの結合の直接検出を可能にすることがある。検出薬剤または標識の例が以下に示され、下記における抗TF抗体への言及は、検出薬剤または標識と結合体化された抗TF抗体への言及も含む。診断用途という用語は、例えば、治療のための患者の選択に関連した血漿中、尿中のTFレベルもしくは生検材料中のTF発現レベルの測定、または前記のような治療の効力の測定、ならびに例えば、前記のような治療のための患者の選択のための、例えば放射標識された抗TF抗体の使用も含む。従って、さらなる局面において、本発明は、本明細書において定義された抗TF抗体を含む診断用組成物に関する。診断用組成物は、特定の態様において、本発明の抗TF抗体薬物結合体と併用されてもよい。1つの態様において、本発明の抗TF抗体は、TFを発現する細胞が発病において積極的な役割を果たしている疾患を診断するために、TFレベルまたは膜表面上にTFを含有する細胞レベルを検出することによって、インビボまたはインビトロで使用することができる。これは、例えば、処理しようとする試料と抗TF抗体とを、任意で対照試料と共に、抗TF抗体とTFとの複合体が形成する条件下で接触させることによって達成することができる。次いで、例えばELISAを用いて複合体形成が検出される。対照試料と試験試料を一緒に使用する場合、両試料で複合体が検出され、試料間で複合体形成に統計的に有意な差があることが、試験試料中にTFが存在することを示す。従って、さらなる局面において、本発明の抗TF抗体は試料中のTF抗原、すなわちTFを発現する細胞の存在を検出するための方法において用いてもよく、本方法は、以下の工程を含む:試料と、本発明の抗TF抗体または本発明の二重特異性分子とを、抗体とTFとの複合体が形成する条件下で接触させる工程;および複合体が形成したかどうか分析する工程。1つの態様において、前記方法はインビトロで行われる。さらに具体的には、本発明の抗TF抗体は、浸潤細胞および浸潤組織、および本発明の抗TF抗体によって標的化される他の細胞を特定および診断するための方法、ならびに治療処置の進行、治療後の状況、癌が発症するリスク、癌の進行などをモニタリングための方法において用いてもよい。このような診断アッセイの一例において、本発明の抗TF抗体は、組織における浸潤細胞のレベルを診断する方法において用いてもよい。そのような方法は、抗TF抗体と潜在的なTF含有組織との免疫複合体を形成する工程、および組織における浸潤細胞の存在と相関する免疫複合体の形成を検出する工程を含む。接触は、標識された単離抗体および標準的な画像化法を用いてインビボで行われてもよく、組織試料上でインビトロで行われてもよい。本発明の抗TF抗体は、任意の適切な技法によって、任意の適切な生物学的試料中の、TFを含有するペプチドおよびペプチド断片を検出するのに使用することもできる。本発明によって提供される従来のイムノアッセイの例には、抗TF抗体を用いた、ELISA、RIA、FACSアッセイ、プラズモン共鳴アッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、組織免疫組織化学、ウエスタンブロット、および/または免疫沈降が含まれるが、それに限定されるわけではない。本発明の抗TF抗体は、ヒトに由来するTFおよびTF断片を検出するのに使用することができる。抗TF抗体および/またはこのような技法において用いられる二次抗体に適した標識には、様々な酵素、補欠分子団、蛍光材料、発光材料、および放射性材料が含まれるが、それに限定されるわけではない。適切な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、βガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが含まれる。適切な補欠分子団複合体の例には、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが含まれる。適切な蛍光材料の例には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシルまたはフィコエリトリンが含まれる。発光材料の一例にはルミノールが含まれる。適切な放射性材料の例には、125I、131I、35S、および3Hが含まれる。抗TF抗体はまた、検出可能な物質で標識されたTFペプチド標準および標識されていない抗TF抗体を用いた競合イムノアッセイによって、生物学的試料中でアッセイするために使用することもできる。このようなアッセイにおいて、生物学的試料、標識されたTFペプチド標準、および抗TF抗体が組み合わされ、標識されたTFペプチド標準と標識されていない抗TF抗体が結合した量が求められる。生物学的試料中のTFペプチドの量は、標識されたTFペプチド標準と抗TF抗体とが結合した量に反比例する。抗TF抗体は、腫瘍のインビボ画像化において特に有用である。TFに関連する腫瘍のインビボ画像化は、任意の適切な技法によって行うことができる。例えば、99Tc標識またはγ線を放射する別の同位体による標識は、腫瘍内の抗TF抗体、または腫瘍に由来する二次標識された例えば、FITC標識された抗TF抗体:TF複合体を標識するために使用することができ、ガンマシンチレーションカメラ例えば、ElscintApex409ECT装置、典型的には、低エネルギー高分解能コリメーターまたは低エネルギー汎用コリメーターを用いて画像化することができる。次いで、染色された組織は、腫瘍内のTF関連ペプチドの量の指標である放射能測定について評価することができる。このような技法を用いて得られた画像は、例えば、浸潤癌細胞の存在についてのバイオマーカーとしてTFまたはTF断片を使用する状況において、患者、哺乳動物、または組織におけるTFの生体内分布を評価するために使用することができる。この技法のバリエーションには、ガンマカメラ法以上に画像化を改善する核磁気共鳴画像法MRIの使用が含まれ得る。類似の免疫シンチグラフィー法および原理が、例えば、SrivastavaedRadiolabeledMonoclonalAntibodiesForImagingAndTherapyPlenumPress1988ChaseMedicalApplicationsofRadioisotopesinRemingtonsPharmaceuticalSciences18thEditionGennaroetaledspp624652MackPublishingCo1990およびBrownClinicalUseofMonoclonalAntibodiesinBiotechnologyAndPharmacy22749、PezzutoetaledsChapmanHall1993に記載されている。このような画像はまた、他の抗癌剤の標的化送達に使用することもできる。他の抗癌剤の例は本明細書に記載されている例えば、アポトーシス剤、毒素、またはCHOP化学療法組成物。さらに、このような画像は、加えてまたは代替として、腫瘍を取り除く手術法の基礎として役立つことがある。さらに、他のバイオマーカー、転移などの存在により患者に腫瘍があると分かっているが、従来の分析法では腫瘍を特定できない状況では、このようなインビボ画像化法によって腫瘍を特定する、および腫瘍の場所を突き止めることができる。これらの方法の全てが本発明の特徴であり、そのような方法は特に、本発明の抗TF抗体薬物結合体による患者の処置と併用して用いられ得る。インビボ画像化および本発明によって提供される他の診断方法は、ヒト患者例えば、以前に癌と診断されたことのない患者または癌から回復/軽快中の患者における微少転移の検出において特に有用である。全ての癌細胞の90を占め得る癌腫細胞は、例えば抗TF抗体組成物によって非常によく染色されることが証明されている。本明細書に記載のモノクローナル抗TF抗体による検出は高悪性度/浸潤性の癌腫の存在を示している可能性があり、加えてまたは代替として、このような微少転移に対して、関連するモノクローナル抗TF抗体が使用可能なことを示している可能性がある。1つの態様において、本発明の抗TF抗体はインビボ画像化方法において用いてもよい。この方法では、本発明の抗TF抗体は、検出を促す放射線不透剤と結合体化され、結合体化された抗体は、例えば血流への注射によって宿主に投与され、宿主における標識抗体の存在および位置がアッセイされる。この技法および本明細書において提供される他の任意の診断方法を介して、本発明の抗TF抗体は、ヒト患者またはヒト患者から採取された生物学的試料における疾患関連細胞の存在をスクリーニングするための方法において用いてもよい。画像診断の場合、中間官能基を用いて、放射性同位体を抗TF抗体に直接または間接的に結合することができる。有用な中間官能基には、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸およびジエチレントリアミンペンタ酢酸が含まれる例えば、US5057313を参照されたい。放射性同位体および放射線不透剤に加えて、診断方法は、色素例えば、ビオチンストレプトアビジン複合体を用いる、造影剤、蛍光化合物または蛍光分子、および核磁気共鳴画像法MRI用の造影剤例えば常磁性イオン例えば、MRI法およびMRI造影剤と結合体化した抗体の調製について説明している米国特許第6331175号を参照されたいと結合体化した抗TF抗体を用いて行うことができる。このような診断剤/検出剤は、核磁気共鳴画像法において使用するための薬剤および蛍光化合物により選択されてもよい。抗TF抗体に放射性金属または常磁性イオンを付けるために、イオンを結合するための多数のキレート基が結合された長い尾tailを有する試薬と、抗TF抗体を反応させることが必要な場合がある。このような尾は、キレート基が結合し得るペンダント基、例えばポルフィリン、ポリアミン、クラウンエーテル、ビスチオセミカルバゾン、ポリオキシム、およびこの目的に有用であることが知られている公知の同様の基を有するポリマー、例えばポリリジン、多糖、または他の誘導体化した鎖または誘導体化可能な鎖でもよい。キレートは、標準的な化学を用いて抗TF抗体と共役することができる。従って、本発明は、診断用抗TF抗体結合体を提供する。ここで、抗TF抗体は、造影剤例えば、核磁気共鳴画像法用の造影剤、コンピュータ断層撮影法用の造影剤、もしくは超音波コントラストを強化する薬剤、または、例えばγ、β、α、オージェ電子、もしくは陽電子を放出する同位体であり得る放射性核種と結合体化される。さらなる局面において、本発明は、本発明の抗TF抗体または本発明の二重特異性分子、およびキットを使用するための説明書を含む、試料中のTF抗原、すなわちTFを発現する細胞の存在を検出するためのキットに関する。前記キットは、特に本発明の検出薬剤または造影剤と結合体化された抗TF抗体も含む。1つの態様において、本発明の抗TF抗体はまた、抗TF抗体、ならびに抗TF抗体とTFペプチドとの結合を検出するための1種類または複数種の試薬を含む容器を含む、癌を診断するためのキットにおいて使用することができる。このようなキットは、特に、本発明の抗TF抗体薬物結合体をさらに含んでもよい。試薬は、例えば蛍光タグ、酵素タグ、または他の検出可能なタグを含んでもよい。試薬はまた、二次もしくは三次の抗体または酵素反応用試薬を含んでもよく、酵素反応によって、視覚化可能な産物が産生される。1つの態様において、本発明は、適切な容器に入っている、標識型または非標識型の1種類または複数種の本発明の抗TF抗体、間接アッセイのためのインキュベーション用の試薬、および標識の性質に応じた、このようなアッセイにおける検出用の基質または誘導体化剤を含む診断キットを提供する。対照試薬および使用説明書も含めることができる。診断キットはまた、抗TF抗体、例えば結合体化された抗TF抗体/標識された抗TF抗体と使用するのに合わせて、細胞活性を検出するのに合わせて、または組織試料もしくは宿主におけるTFペプチドの存在を検出するのに合わせて供給することもできる。このような診断キットにおいて、ならびに本明細書の他の場所で説明される治療用キットにおいて、抗TF抗体は、典型的には、凍結乾燥した形で容器に入れた状態で、単独で、または標的細胞もしくは標的ペプチドに特異的なさらなる抗体と組み合わせて提供されてもよい。典型的には、薬学的に許容される担体例えば、不活性希釈剤および/またはその成分、例えばTris、リン酸緩衝液、または炭酸緩衝液、安定剤、防腐剤、殺生物剤、殺生物剤、不活性タンパク質、例えば血清アルブミンなども典型的には、混合のために別々の容器に入れた状態で含まれ、さらなる試薬もこれも典型的には別々の容器に入れた状態で含まれる。ある特定のキットでは、抗TF抗体と結合することができ、典型的には別々の容器に入れた状態で存在する二次抗体も含まれる。第2の抗体は、典型的には、標識と結合体化され、本発明の抗TF抗体と同様に処方される。前記の方法および本明細書の他の場所に記載の方法を用いると、抗TF抗体を用いて、癌/腫瘍細胞の一部を規定し、このような細胞および関連する組織/増殖を特徴付けることができる。インサイチュー検出は、患者から組織学的標本を取り出し、標識された本発明の抗TF抗体検出剤と結合体化された抗TF抗体とこのような標本との組み合わせを準備することによって達成することができる。本発明の抗TF抗体は、標識された本発明の抗TF抗体を生物学的試料に適用することによってまたはそれを覆うことによって準備することができる。このような手順を使用することによって、TFまたはTF断片の存在だけでなく、例えば、癌細胞の広がりを評価する状況において調べられた組織におけるこのようなペプチドの分布も判定することができる。本発明を用いると、当業者であれば、このようなインサイチュー検出を実現するために、多種多様な組織学的方法例えば染色手順を改良できることを容易に理解するだろう。本発明は、以下の実施例によってさらに例示され、以下の実施例は、さらに限定するものとして解釈してはならない。実施例1組織因子TFの発現構築物HEK細胞、NS0細胞、またはCHO細胞においてTFまたはその細胞外ドメインを発現させるために、完全にコドン最適化された構築物を作製した。これらの構築物によってコードされるタンパク質は、TFについてのGenBankアクセッションNP001984と同一である。この構築物は、クローニングに適した制限部位および最適Kozak配列Kozak1987を含んだ。この構築物を、哺乳動物発現ベクターpEE134LonzaBiologicsBebbingtonRenneretal1992にクローニングして、pEE134TFを得た。PCRを用いて、6個のHis残基を含むC末端Hisタグを付加して、合成構築物からTF細胞外ドメインECDアミノ酸1~251をコードする部分TFECDHisを増幅した。この構築物をpEE134にクローニングし、構築物が正しいことを確認するために全配列決定した。実施例2HEK293F細胞における一過性発現Freestyle商標293F懸濁増殖およびFreestyle合成培地に順応させたHEK293サブクローンHEK293F細胞をInvitrogenから入手し、293fectinInvitrogenを使用し、製造業者の説明書に従って、適切なプラスミドDNAでトランスフェクトした。抗体発現の場合には、実施例10に記載されているように、適切な重鎖ベクターおよび軽鎖ベクターを同時発現させた。実施例3NS0細胞における準安定発現pEE134TFをNS0細胞において安定にトランスフェクトし、グルタミンの非存在下および75μMのメチルスルホキシミンMSXの存在下での増殖に関して、安定なクローンを選択した。選択圧を維持しながら、1プールのクローンを懸濁培養で増殖させた。FACS分析によって、複数のプールをTF発現について試験し、さらなる使用のために確保した。実施例4CHO細胞における安定発現pEE134TFをCHOK1SVLonzaBiologics細胞において安定にトランスフェクトし、グルタミンの非存在下でおよび50μMMSXの存在下での増殖に関して、安定なクローンを選択した。シングルクローンをつつき、増殖させ、下記のようにFACS分析によってTF発現について試験した。高発現クローンを選択し、さらなる使用のために確保した。実施例5Hisタグ化TFの精製HEK293F細胞においてTFECDhisを発現させた。TFECDHisの中のhisタグを用いると、固定化金属アフィニティクロマトグラフィーにより精製を行うことができる。このプロセスでは、クロマトグラフィー樹脂上に固定されたキレート剤にCo2カチオンが充填されている。TFECDHisを含有する上清を、バッチ形式すなわち、溶液中で樹脂とインキュベートする。Hisタグ化タンパク質は樹脂ビーズに強く結合するのに対して、培養上清中に存在する他のタンパク質は強く結合しない。インキュベーション後に、ビーズを上清から回収し、カラムに詰める。弱く結合しているタンパク質を除去するために、カラムを洗浄する。次いで、HisとCo2との結合と競合するイミダゾールを含有する緩衝液を用いて、強く結合しているTFECDHisタンパク質を溶出する。脱塩カラムでの緩衝液交換によって、タンパク質から溶出剤を除去する。実施例6トランスジェニックマウスの免疫手順抗体042、092A09、098、および101は以下の免疫から得られた。3匹のHCo20マウス2匹の雄および1匹の雌、系統GG2713、3匹のHCo17マウス2匹の雄および1匹の雌、系統GG2714、3匹のHCo12BALB/cマウス3匹の雄、系統GG2811、3匹のHCo73匹の雄、系統GG2201、ならびに3匹のHCo12マウス3匹の雄、系統GG2198MedarexSanJoseCAUSA;参照のために、前記のHuMabマウスに関する段落を参照されたいに、5×106個の半安定semistableトランスフェクトNS0TF細胞または20μgのTFECDHisタンパク質を交互に用いて2週間ごとに免疫した。計8回の免疫、4回の腹腔内IP免疫および4回の尾の付け根における皮下SC免疫を行った。細胞を用いた初回免疫は、完全フロイントアジュバントCFA;DifcoLaboratoriesDetroitMIUSAに溶解して行った。他の全ての免疫については、細胞をPBSに溶解してIP注射した。TFECDHisは、不完全フロイントアジュバントIFA;DifcoLaboratoriesDetroitMIUSAを用いて皮下注射した。血清力価が十分であると分かった時に実施例7に記載のように、少なくとも2回の連続した隔週スクリーニング事象での抗原特異的スクリーニングアッセイにおいて、1/50以下の血清希釈が陽性であると分かった時に、融合の4日前および3日前に、10μgのTFECDHisタンパク質を溶解したPBS100μlを用いて静脈内IVに2回、マウスをさらに追加免疫した。抗体109、111、および114は以下の免疫から得られた。3匹のHCo20マウス3匹の雌、3匹のHCol7マウス3匹の雌、3匹のHCo12BALB/cマウス3匹の雌、3匹のHCo73匹の雄、および3匹のHCo12マウス3匹の雌に、5×106個の半安定トランスフェクトNS0TF細胞を用いて2週間ごとに免疫した。細胞を用いた初回免疫はCFAに溶解して行い、他の全ての7回の免疫については、細胞をPBSに溶解してIP注射した。前記で定義されたように血清力価が十分であると分かった時に、融合の4日前および3日前に、1×106個の一過性にトランスフェクトされた半安定NS0TF細胞を溶解したPBS100μlを用いて静脈内に2回、マウスをさらに追加免疫した。抗体011、017D12、および025は以下の免疫から得られた。3匹のHCo20マウス3匹の雄、3匹のHCo17マウス2匹の雄および1匹の雌、3匹のHCo12BALB/cマウス3匹の雌、3匹のHCo73匹の雄、ならびに3匹のHCo12マウス2匹の雄および1匹の雌に、20μgのTFECDHisタンパク質を用いて2週間ごとに免疫した。タンパク質を用いた初回腹腔内免疫はCFAに溶解して行い、他の全ての7回の免疫については、タンパク質をIFAに溶解して皮下および腹腔内に交互に注射した。前記で定義されたように血清力価が十分であると分かった時に、融合の4日前および3日前に、10μgのTFECDHisタンパク質を溶解したPBS100μlを用いて静脈内IVに2回、マウスをさらに追加免疫した。実施例7均一抗原特異的スクリーニングアッセイ抗TF抗体が免疫マウスの血清中またはHuMabヒトモノクローナル抗体ハイブリドーマもしくはトランスフェクトーマの培養上清中に存在するかどうかを、蛍光微量アッセイ技術FMAT;AppliedBiosystemsFosterCityCAUSAを用いた、均一抗原特異的スクリーニングアッセイ4クワドラントfourquadrantによって判定した。このために、3種類の細胞ベースアッセイおよび1種類のビーズベースアッセイの組み合わせを使用した。細胞ベースアッセイでは、TH1015TFTFを一過性に発現するHEK293F細胞;前記のように作製したおよびA431細胞表面でTFを発現するならびにHEK293野生型細胞TFを発現しない、負の対照との結合を判定した。ビーズベースアッセイでは、ストレプトアビジンビーズ上で共役したビオチン化TFSB1015TFとの結合を判定した。TFに結合させるために、試料を細胞ビーズに添加した。その後に、蛍光結合体ヤギ抗ヒトIgGCy5;JacksonImmunoResearchを用いて、HuMabの結合を検出した。マウス抗ヒトTF抗体ERL;GenmabでAlexa647と共役したを正の対照として使用し、HuMAbマウスプール血清およびマウスクロムピュアchrompureAlexa647抗体を負の対照として使用した。AppliedBiosystems8200CellularDetectionSystem8200CDSを用いて試料をスキャンし、カウント×蛍光を測定値として使用した。実施例8HuMabハイブリドーマの作製前記のように規定した十分な抗原特異的力価が生じたHuMabマウスを安楽死させ、脾臓、ならびに腹大動脈および大静脈に隣接するリンパ節を集めた。脾細胞およびリンパ節細胞とマウス骨髄腫細胞株との融合は、CEEF50ElectrofusionSystemCytoPulseSciencesGlenBurnieMDUSAを使用し、本質的に製造業者の説明書に従って電気融合によって行った。得られたHuMabハイブリドーマの選択および培養は、標準的なプロトコール例えば、ColiganJEBiererBEMarguliesDHShevachEMandStroberWedsCurrentProtocolsinImmunologyJohnWileySonsInc2006に記載に基づいて行った。実施例9精製された抗体の質量分析6ウェルまたはHyperflaskステージからの抗体含有上清08mlの少量のアリコートを、ScicloneALH3000ワークステーションCaliperLifesciencesHopkintonUSAに搭載されているプロテインG樹脂PhyNexusIncSanJoseUSAを含むPhyTipカラムを用いて精製した。PhyTtipカラムは製造業者の説明書に従って使用したが、緩衝液は、結合用緩衝液PBSBBraunMedicalBVOssNetherlandsおよび溶出用緩衝液01MグリシンHClpH27FlukaRiedeldeHaenBuchsGermanyと交換した。精製後に、試料を2MTrisHClpH90SigmaAldrichZwijndrechtNetherlandsで中和した。または、場合によっては、プロテインAアフィニティカラムクロマトグラフィーを用いて、さらに大量の培養上清を精製した。精製後、試料を384ウェルプレートWaters100ul角型ウェルプレート、部品番号186002631に入れた。NグリコシダーゼFRocheカタログ番号11365177001を用いて、試料を37°Cで一晩、脱グリコシルした。DTT15mgmlを添加し1μlウェル、37°Cで1時間インキュベートした。試料5ulまたは6ulを、BEH300C18、17μm、21×50mmカラムを備えたAcquityUPLC商標WatersMilfordUSAによって60°Cで脱塩した。01ギ酸Flukaカタログ番号56302BuchsGermanyを含むMQ水を溶出剤EluensAとして使用し、01ギ酸Flukaカタログ番号56302BuchsGermanyを含むLCMSグレードのアセトニトリルBiosolveカタログ番号01204101、ValkenswaardTheNetherlandsを溶出剤Bとして使用した。陽イオンモードで動作しているmicrOTOF商標質量分析計BrukerBremenGermanyによって、飛行時間型エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルをオンラインで記録した。分析前に、900~3000mzスケールを、ESチューニングミックスAgilentTechnologiesSantaClaraUSAで較正した。DataAnalysis商標ソフトウェアv34Brukerと、5~80kDaの分子量を探索するMaximalEntropyアルゴリズムを用いて、質量スペクトルのデコンボリューションを行った。デコンボリューション後、重複する抗体を見つけるために、全ての試料について、得られた重鎖および軽鎖の質量を比較した。重鎖の比較では、C末端リジン変異体が存在する可能性があることを考慮に入れた。これにより、重複しない抗体のリストが得られた。ここで、重複しないとは、重鎖および軽鎖の重複しない組み合わせと定義される。重複する抗体が見つかった場合には、他の試験からの結果を用いて、実験を続けるためにどれが最良の材料であるかを決定した。118個のTF特異的ハイブリドーマの重鎖および軽鎖の分子量のMS分析によって、70個の重複しない抗体重複しない重鎖軽鎖の組み合わせが得られた。これらを多くの機能アッセイにおいて特徴付けて、本発明者らのリード候補であるTF特異的抗体が特定された。実施例10抗TFHuMab可変ドメインの配列分析および発現ベクターへのクローニング5×106個のハイブリドーマ細胞から抗TFHuMabの総RNAを調製し、SMARTRACEcDNAAmplificationキットClontechを使用し、製造業者の説明書に従って、100ngの総RNAから、5RACEComplementaryDNAcDNAを調製した。VH重鎖可変領域コード領域およびVL軽鎖可変領域コード領域をPCR増幅し、ZeroBluntPCRクローニングキットInvitrogenを用いて、pCRBluntIITOPOベクターInvitrogenにクローニングした。それぞれのHuMabについて、16個のVLクローンおよび8個のVHクローンを配列決定した。配列は、本明細書の配列表および図1に示した。表1Aおよび表1B以下は、抗体配列情報および最も相同性のある生殖系列配列の概要を示す。表1A重鎖相同性表1B軽鎖相同性配列表への参照:図1の配列図1において、017D12クローンは017として言及され、同様に092A09クローンは092として言及されている。抗TFHuMab092A09は、SEQIDNo:17のVH配列およびSEQIDNo:57のVL配列を含む、完全長、完全ヒトモノクローナルIgG1κ抗体である。抗TFHuMab101は、SEQIDNo:21のVH配列およびSEQIDNo:61のVL配列を含む、完全長、完全ヒトモノクローナルIgG1κ抗体である。抗TFHuMab025は、SEQIDNo:25のVH配列およびSEQIDNo:65のVL配列を含む、完全長、完全ヒトモノクローナルIgG1κ抗体である。抗TFHuMab109は、SEQIDNo:29のVH配列およびSEQIDNo:69のVL配列を含む、完全長、完全ヒトモノクローナルIgG1κ抗体である。抗TFHuMab017D12は、SEQIDNo:9のVH配列およびSEQIDNo:49のVL配列を含む、完全長、完全ヒトモノクローナルIgG1κ抗体である。抗TFHuMab114は、SEQIDNo:1のVH配列およびSEQIDNo:41のVL配列を含む、完全長、完全ヒトモノクローナルIgG1κ抗体である。抗TFHuMab042は、SEQIDNo:13のVH配列およびSEQIDNo:53のVL配列を含む、完全長、完全ヒトモノクローナルIgG1κ抗体である。抗TFHuMab011は、SEQIDNo:5のVH配列およびSEQIDNo:45のVL配列を含む、完全長、完全ヒトモノクローナルIgG1κ抗体である。抗TFHuMab098は、SEQIDNo:33のVH配列およびSEQIDNo:73のVL配列を含む、完全長、完全ヒトモノクローナルIgG1κ抗体である。抗TFHuMab111は、SEQIDNo:37のVH配列およびSEQIDNo:77のVL配列を含む、完全長、完全ヒトモノクローナルIgG1κ抗体である。実施例11抗体の精製培養上清を02μmデッドエンドフィルターで濾過し、5mlプロテインAカラムrProteinAFFAmershamBioscienceにロードし、01Mクエン酸NaOH、pH3を用いて溶出した。すぐに、溶出液を2MTrisHCl、pH9で中和し、126mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH74BBraunに対して一晩、透析した。透析後、試料を02μmデッドエンドフィルターで濾過滅菌した。SDSPAGEによって純度を求め、比濁分析および280nmでの吸光度によって、濃度を測定した。精製された抗体を分注し、80°Cで保管した。精製された抗体アリコートは解凍後、4°Cに保った。実施例9に記載したようにハイブリドーマによって発現された抗体重鎖および軽鎖の分子量を特定するために、質量分析を行った。実施例12ELISAにおける抗TFHuMabとTF細胞外ドメインとの結合得られた抗TFHuMabの特異性をELISAによって評価した。ELISAプレートMicrolon;GreinerBioOneを4°Cで一晩、05μgmLのTFECDHisを含むPBS、pH74でコーティングした。コーティングされたELISAプレートを空にし、2vvニワトリ血清GibcoPaisleyScotlandを含むPBSを用いて室温で1時間ブロックし、005Tween20PBSTを含有するPBSで洗浄した。その後に、HuMabをPBSTC2vvニワトリ血清および005vvTween20を添加したPBSで連続希釈し、振盪条件300rpm下で、RTで1時間インキュベートした。結合したHuMabは、PBSTCで1:5000に希釈したHRP結合体化ヤギ抗ヒトIgG抗体JacksonImmunoResearchを用いて検出した。これらは、RTで1時間、振盪条件下300rpmでインキュベートした。さらに、反応物を、ABTSRocheDiagnosticsを用いて、RT、暗所で発色させ、15~30分後に2wvシュウ酸を添加して反応を止め、405nmでの吸光度を測定した。HuMabKLHKLHキーホールリンペットヘモシアニンに対するヒトモノクローナル抗体を負の対照として使用した。マウス抗ヒトTFERLを正の対照として使用した結合体としてのHRP標識抗マウスIgG。非線形回帰傾きが変化するS字形用量反応を使用し、GraphPadPrismV403ソフトウェアを用いて、結合曲線を分析した。図3から分かるように、全ての抗TF抗体がTFECDHisに結合した。HuMabのEC50値は3回の実験の平均であり、013~017nMの間で変動した以下の表2。表2実施例13抗TFHuMabと膜結合型TFとの結合抗TFHuMabと膜結合型TFとの結合を、TFでトランスフェクトされたCHO細胞またはTF発現腫瘍細胞株MDAMB231、ルシフェラーゼでトランスフェクトされたA431、およびBxPC3を用いたFACS分析によって判定した。細胞をPBS2×106細胞mLに再懸濁し、96ウェルV底プレート50μlウェルに入れた。FACS緩衝液01BSAおよび002アジ化ナトリウムを添加したPBSで連続希釈したHuMab50μlを細胞に添加し、氷上で30分間インキュベートした。FACS緩衝液で3回洗浄した後に、FACS緩衝液で1:100に希釈したフィコエリトリンPE結合体化ヤギ抗ヒトIgGFcJacksonImmunoResearch50μlを添加した。氷上で30分間暗所の後に、細胞を3回洗浄し、HuMabとの特異的結合を、FACSCaliburBDBiosciencesによってフローサイトメトリーで検出した。HuMabKLHは負の対照として使用した。マウス抗TFに続くPE結合体化抗マウスIgGFcを正の対照として使用した。非線形回帰傾きが変化するS字形用量反応を使用し、GraphPadPrismV403ソフトウェアGraphPadSoftwareSanDiegoCAUSAを用いて、結合曲線を分析した。図4は、TF特異的HuMabとMDAMB231細胞との結合曲線の一例を示す。表3は、TF特異的HuMabと、TFトランスフェクトCHO細胞S1015TF、MDAMB231、A431、およびBxPC3細胞の結合のEC50値の概要を示す。表3TF特異的HuMabと様々な細胞タイプとの結合のFACS分析によって測定したEC50および最大平均蛍光強度最大MFI値の概要EC50値はnMで表した。MDAMB231、BxPC3、およびA431細胞については、30μgmL抗体での最大MFI。S1015TFについては、75μgmL抗体での最大MFI。実施例14FVIIaとTFとの結合の阻害抗TFHuMabによるFVIIaと、MDAMB231細胞上にあるTFとの結合の阻害をFACS分析によって測定した。血清を除去するためにMDAMB231細胞をPBSで洗浄し、96ウェルプレート100000細胞/ウェルに平板培養した。細胞を、DMEM/01BSAに溶解した抗TFHuMabと15分間インキュベートした後に、DMEM/01BSAに溶解した100nMFVIIaと4°Cで30分間インキュベートした。細胞をPBS/01BSA/002アジ化ナトリウムFACS緩衝液で洗浄し、10μg/mLウサギ抗FVIIaAbcamab7053とインキュベートした。細胞をFACS緩衝液で洗浄し、1:50に希釈したPE標識ヤギ抗ウサギIgGJackson111116144とインキュベートした。細胞をFACS緩衝液で洗浄し、平均蛍光強度MFIをFACSCantoIIBectonDickinsonによって測定した。GraphPadPrism非線形回帰分析を用いて、50阻害を得るのに必要な抗体濃度IC50を計算した。図5および表4は、HuMabTF098IC50:12μg/mL、114IC50は求めることができなかった、および011IC50:06μg/mLが、FVIIaとMDAMB231細胞との結合を効率的に阻害したのに対して、HuMabTF013、044、および111はFVIIa結合を阻害しなかったまたはかなり少ない程度に阻害したことを示す。表4FVIIa結合を阻害する抗TFHuMabのIC50値の概要a計算することができなかった。示したデータは、1回の代表的な実験において測定された、100nMFVIIaと、MDAMB231細胞上にあるTFとの結合を阻害する抗TFHuMabのIC50値μg/mLである。実施例15抗κETAアッセイにおける抗体によって媒介される内部移行および抗TFHuMabによる細胞死滅抗TFHuMabが抗体薬物結合体アプローチに適しているかどうか判定するために、κ指向性シュードモナス属エキソトキシンA抗κETAを用いたジェネリックのインビトロ細胞ベース殺傷アッセイを使用した。このアッセイでは、切断型シュードモナス属エキソトキシンAと結合体化された高親和性抗ヒトκ軽鎖ドメインを使用した。抗κETAドメイン抗体結合体は内部移行するとタンパク質分解され、ジスルフィド結合が還元されて、触媒ドメインと結合ドメインは分離される。触媒ドメインはKDEL保留モチーフを介してゴルジ体から小胞体に輸送され、その後にサイトゾルに移動される。サイトゾルにおいて触媒ドメインはタンパク質合成を阻害し、アポトーシスを誘導するKreitmanRJBioDrugs2009;231113RecombinantImmunotoxinsContainingTruncatedBacterialToxinsfortheTreatmentofHematologicMalignancies。異なる抗TFHuMabについて、抗体によって媒介される内部移行および毒素による細胞死滅を試験した。TF発現レベルが同等の3つの異なる細胞株を試験した。これらの細胞は異なるレベルでEGFRも発現し、そのため、EGFRに結合し、EGFR内部移行を誘導することが知られている正の対照抗体2F8を使用することができる。細胞株上に発現しているTF分子およびEGFR分子の数をQifiキットDakoGlostrupDenmarkによって求めた。A431細胞:細胞1個あたりの平均TF分子約500000、細胞1個あたりの平均EGFR分子約500000;BxPC3:細胞1個あたりの平均TF分子約500000、細胞1個あたりの平均EGFR分子約200000;MDAMB231:細胞1個あたりの平均TF分子約500000、細胞1個あたりの平均EGFR分子約100000。細胞を、最適濃度A431:2500細胞/ウェル;BxPC3:3000細胞/ウェル;MDAMB231:5000細胞/ウェルで、細胞培地が入っている96ウェル組織培養プレートGreinerBiooneに播種し、付着させた。内部移行および毒素による死滅を可能にする抗TFHuMabを特定するために、抗体の非存在下で非特異的細胞死を誘導しない、ある決まった濃度05μg/mLA431およびBxPC3;025μg/mLMDAMB231の抗κETAを、滴定された量の抗TFHuMabと30分間インキュベートした後に、細胞に添加した。3日後に、AlamarBlueBioSourceInternationalSanFranciscoUSを用いて製造業者の説明書に従って、生細胞量を定量した。EnVision2101MultilabelリーダーPerkinElmerTurkuFinlandと標準的なAlamarBlue設定を用いて、蛍光をモニタリングした。抗κETAを含む2F8を正の対照として含めた。アイソタイプ対照抗体IgG1b12を負の対照として使用した。図6および表5は、抗κETAとプレインキュベートした抗TFHuMabのうちの1つHuMabTF087を除く全てが、A431細胞、BxPC3細胞、およびMDAMB231細胞を用量依存的に死滅することができたことを示す。抗κETAとプレインキュベートしたHuMabTF098、114、および011は、抗κETAとプレインキュベートしたHuMabTF013、111、および044A431細胞上で20×102~98×102μg/mLのEC50より効率的な死滅を誘導したA431細胞上で9×105~4×104μg/mLのEC50。抗κETAとプレインキュベートしたHuMabTF087は細胞死滅を誘導しなかった。それぞれの細胞株:A431a、BxPC3b、およびMDAMB231cを対象にした1回の代表的な実験を示した。示したデータは、抗κETAとプレインキュベートした抗TFHuMabで処理した細胞の3つのウェルの平均蛍光強度MFI±SEMである。上の破線は、抗κETAとプレインキュベートした抗TFHuMabの非存在下で得られた最大シグナルを示す。下の破線は、スタウロスポリンを用いて得られた最大死滅を示す。表5抗κETAとプレインキュベートした抗TFHuMabによって誘導された細胞死滅のIC50値および割合の概要a計算することができなかった。示したデータは、1回の代表的な実験において測定した、抗κETAとプレインキュベートした抗TFHuMabで処理した表示の細胞株のEC50値μg/mLおよび最大の死滅の割合である。細胞死滅の割合死滅を以下の通りに計算した。MFI未処理MFI結合HuMab処理/MFI未処理MFIスタウロスポリン処理実施例16抗TFADCの調製HuMab011、HuMab098、およびHuMab111、ならびに負の対照IgG1b12を、HEK293F細胞HuMab011、HuMab111、およびIgG1b12において一過性に、または安定CHO細胞株HuMab098を用いて産生させた。抗体を、プロテインAクロマトグラフィーによって標準的な手順に従って精製し、最終的に、約400mgの精製抗体が得られた。次に、抗体を、それぞれ、vcMMAEおよびmcMMAFと結合体化した。約200mgのHuMab011、HuMab098、またはHuMab111を、vcMMAEまたはmcMMAFと結合体化した。文献に記載の手順に従って、薬物リンカーvcMMAEまたはmcMMAFを、還元された抗体のシステインに対してアルキル化したSunetal2005BioconjugateChem1612821290;McDonaghetal2006ProteinEngDesignSel19:299307;Alleyetat2008BioconjugateChem19:759765。過剰なNアセチルシステインの添加によって反応を止めた。残存する非結合薬物を精製によって除去し、最終的な抗TF抗体薬物結合体をPBSに溶解して処方した。その後に、抗TF抗体薬物結合体の濃度を280nmでの吸光度によって分析し、薬物:抗体比DARを逆相クロマトグラフィーRPHPLCおよび疎水性相互作用クロマトグラフィーHICによって分析し、非結合薬物の量を逆相クロマトグラフィーによって分析し、凝集の割合をサイズ排除クロマトグラフィー、SECHPLCによって分析し、エンドトキシンレベルをLALによって分析した。結果を以下の表6に示した。表6抗体薬物結合体の様々な特徴の概要実施例17ELISAによって判定した、抗TFADCとTFの組換え細胞外ドメインとの結合抗TFADCとTFとの結合をELISAコーティングされた組換えTF細胞外ドメインによって測定し、非結合抗TFHuMabの結合と比較した。ELISAプレートGreinerBioOneを、PBSBBraunMelsungenAGに溶解した125μg/mL、100μL/ウェルの組換えTFECDHisで4°CでO/Nコーティングした。ELISAプレートを、005Tween20を含有するPBSPBSTで3回洗浄し、振盪300rpmしながら200μL/ウェルPBSTでRTで1時間ブロックし、PBSTで3回洗浄し、空にした。その後に、PBSTで連続希釈した抗TFADCまたは非結合抗TFHuMab100μLを添加し、振盪しながらRTで90分間インキュベートした。ELISAプレートをPBSTで3回洗浄し、空にした。アッセイ緩衝液に溶解したHRP結合マウス抗ヒトIgG1100μL;0015μg/mL;Sanquin;M1328を添加し、振盪しながらRTで1時間インキュベートすることによって、結合した抗TFADCおよび非結合HuMabを検出した。プレートをPBSTで3回洗浄し、空にし、ABTS溶液50mlのABTS緩衝液Rocheおよび1個のABTS錠剤50mg;Roche100μLとインキュベートした。RTで30分間、暗所でインキュベートした後に、100μL/ウェルのシュウ酸2w/v;RiedeldeHaenと10分間、暗所でインキュベートすることによって反応を止めた。プレートをELISAリーダーBiotekInstrumentsEL808AbsorbanceMicroplateReaderにおいてOD405nmで測定した。非関連抗原と結合する抗体であるIgG1b12抗体を負の対照として使用した非結合ならびにADC形式の両方。GraphPadPrism5ソフトウェアGraphPadSoftwareSanDiegoCAUSAを用いて、結合曲線を非線形回帰によって分析した傾きが変わるS字形用量反応。図7は結合曲線を示す。これにより、抗TFHuMabおよびADCは全て、ELISAにおいてTF細胞外ドメインと似たような範囲内で結合したことが証明される370~470ng/mLのEC50値。表7は、TF細胞外ドメインとの結合における抗TFHuMabおよびADCのEC50値を示す。EC50値はng/mLの単位である。表7ELISAによって判定した、TF特異的HuMabおよびADCとTF細胞外ドメインとの結合のEC50値の概要実施例18インビトロ殺傷アッセイにおける抗体によって媒介される内部移行および抗TFADCによる細胞死滅抗TFADCが細胞傷害を誘導する能力を判定するために、インビトロ細胞ベース殺傷アッセイを行った。異なる抗TFADCを対象にして3種類の細胞株の細胞死滅を試験した。A431細胞は、DeutscheSammlungvonMikroorganimsmenundZellkulturenGmbHDSMZ:ACC91から入手し、HPAFII細胞およびNCIH441細胞は、AmericanTypeCultureCollectionATCC:CRL1997およびHTB174から入手した。細胞を、最適濃度A431:25×103細胞/ウェル;HPAFIIおよびNCIH441:5×103細胞/ウェルで、細胞培地が入っている96ウェル組織培養プレートGreinerBiooneに播種し、付着させた。抗TFADCの連続希釈液を添加し、37°Cで72時間A431およびHPAFIIまたは96時間NCIH441インキュベートした。AlamarBlueBioSourceInternationalSanFranciscoUSを用いて製造業者の説明書に従って、生細胞量を定量した。EnVision2101MultilabelリーダーPerkinElmerTurkuFinlandと標準的なAlamarBlue設定を用いて、蛍光をモニタリングした。IgG1b12非関連抗原と結合する抗体ADCを負の対照として使用した。スタウロスポリンSigmaS6942を用いて、最大細胞死滅を誘導した。A431細胞株およびHPAFII細胞株はいずれも細胞1個あたり200000超の組織因子分子を発現し、従って、高レベルの組織因子を発現すると見なすことができる。NCIH441細胞は細胞1個あたり約80000個の組織因子分子を発現し、従って、中レベルの組織因子を発現すると見なすことができる。図8および表8は、全ての抗TFADCが用量依存的にA431細胞、HPAFII細胞、およびNCIH441細胞を死滅できたことを示す。HuMabTF098および011は、HuMabTF111A431細胞上では46~83ng/mL、HPAFII細胞上では4~15ng/mL、NCIH441細胞上では416ng/mLのIC50よりわずかに効率的な死滅を誘導したA431細胞上では9~22ng/mL、HPAFII細胞上では1~5ng/mL、NCIH441細胞上では1~10ng/mLのIC50。それぞれの細胞株:A431aおよびHPAFIIbの1回の代表的な実験を示した。示したデータは、抗TFADCで処理した細胞の2つのウェルの生存率±SEMである。表8抗TFADCによって誘導された細胞死滅のIC50値および割合の概要a計算することができなかった。示したデータは、1回の代表的な実験において測定した、抗TFADCで処理した表示の細胞株のIC50値ng/mLおよび最大の死滅の割合濃度10μg/mLである。細胞死滅の割合死滅を以下の通りに計算した。MFI未処理MFI抗TFADC処理/MFI未処理MFIスタウロスポリン処理×100実施例19抗TFADCを用いた、SCIDマウスの中のA431腫瘍異種移植片およびHPAFII腫瘍異種移植片の治療的処置SCIDマウスの中に確立された皮下SCA431異種移植片腫瘍およびHPAFII異種移植片腫瘍において抗TFADCのインビボ効力を判定した。200μLPBSに溶解した5×106個のA431DSMZから入手または2×106個のHPAFIIATCCから入手腫瘍細胞を、雌SCIDマウスの右側腹部に皮下注射した後に、A431異種移植片については、腫瘍サイズが約200~250mm3になった時から11日目、14日目、18日目、および21日目に、またはHPAFII異種移植片については、腫瘍サイズが約100~150mm3になった時から13日目、16日目、20日目、および23日目に、抗TFADCまたは対照IgG1b12;ADCおよび非結合としてを4回注射した60μg/マウス、100μLに溶解、腹腔内IP。腫瘍体積を少なくとも週2回測定した。腫瘍体積mm3をカリパスPLEXX測定値から052×長さ×幅2として計算した。図9は、全ての抗TFADCが、確立されたscA431a腫瘍およびHPAFIIb腫瘍の腫瘍成長の阻害において有効であったことを示す。示したデータは、1群あたりの腫瘍体積の平均±SEMn=7匹のマウス/群である。HPAFIIモデルにおいて、vcMMAE結合体は腫瘍成長の阻害においてmcMMAF結合体より有意に効率的であった。実施例20抗TFリードクローンADCおよびIgG1b12ADCの安定性MMAE結合材料およびMMAF結合材料を<65°Cおよび5°Cで10日間、1ヶ月間、2ヶ月間、および3ヶ月間、保管した時の安定性を試験した。本実施例では、全ての中間時点について類似の結果が得られたので、3ヶ月データのみを示した。さらに、凍結融解サイクルを繰り返した時の材料の安定性を試験した。調製されたADCバッチそれぞれ2つの異なるリンカーと結合体化されている4種類のIgGバッチ。表6を急速冷凍した。安定性試験のために、バッチを融解し、PBSで1mg/mLまで希釈した。希釈した材料を300μL部分に分注してクライオバイアルに入れ、温度保管のためにバイアルを<65°Cまたは5°Cで置いた。凍結融解のために、それぞれのバッチの3個のバイアルを<65°C、O/Nで凍結し、次いで、補助なしでRTで融解した。凍結融解サイクルをさらに2回繰り返した試料を計3回、凍結融解した。全ての材料を、試験開始時t=0にドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動SDSPAGE、高速サイズ排除クロマトグラフィーHPSECによって分析し、組織因子TFECDHisとの結合を結合ELISAにおいて分析した。<65°Cおよび5°Cで3ヶ月間t=3ヶ月保管した試料および凍結融解試料を対象にして同じ分析を行った。SDSPAGEは、試料を中性pHで移動させる改良Laemli法Laemli1970Nature2275259:6805を用いて、4~12NuPAGEBisTrisゲルInvitrogenBredaTheNetherlands上で還元条件下および非還元条件下で行った。SDSPAGEゲルをクーマシーで染色し、OptigoImagingSystemIsogenLifeScienceを用いてデジタル画像にした。HPSECは、TSKHPSECカラムG3000SWx1;TosohBioscienceviaOmnilaboBredaTheNetherlandsおよびWaters2487dualλ吸光度検出器Watersと接続されたWatersAlliance2695または2795分離ユニットWatersEttenLeurTheNetherlandsを用いて行った。試料を1mL/分で移動させた。結果を、Empowerソフトウェアバージョン2を用いて処理し、1ピークにつき全ピーク高さの割合として表した。前記の実施例17に記載のように、TF細胞外ドメイン組換えタンパク質との結合をELISAによって分析した。図10a~dは、安定性試験開始時t=0の、非結合型および結合型の抗TFリードクローンおよびIgG1b12のSDSPAGE分析を示す。非還元SDSPAGEabでは、非結合IgG1は約150kDaのインタクトなIgGバンドとして移動した。予想したように、変性SDSPAGE条件およびADC分子の非共有結合性ジスルフィド結合が破壊されるのために、ADCはほとんど分解して小さなサイズのIgG断片になった125kDa=HHL、99kDa=HH、67kDa=HL、51kDa=H、および25kDa=L図10ab。還元SDSPAGE分析図10cdは、非結合軽鎖L0および1個の薬物MMAEまたはMMAFが結合されている軽鎖L1のバンドを示した。非結合重鎖H0ならびにMMAE結合型H1、H2、およびH3については部分的な分解が観察された。MMAF結合重鎖型および非結合重鎖型はあまり分解されなかったが、50kDaでぼやけたバンドとして現れた。図10e~fに示したように、両温度<65°Cおよび5°Cで3ヶ月保管した後の試料のSDSPAGE結果は、t=0データに匹敵するものであった。凍結融解試料についても、SDSPAGE分析によって、出発材料と比較して違いは観察されなかったデータ示さず。図11は、t=0およびt=3ヶ月、両温度でのADCバッチのHPSECプロファイルオーバーレイを示す。ネイティブなHPSEC条件下で、ADC材料t=0は、微量の二量体IgG分子と共に1つの単量体IgG分子ピークとして溶出した。MMAEおよびMMAFが結合したHuMabTF098a、bおよびHuMabTF011c、dについては、3ヶ月保管された時に変化は観察されなかった。しかしながら、HuMabTF111e、fおよびIgG1b12g、hのADC材料はt=3ヶ月で回収率ピーク高さの減少を示した。この低い回収率はt=10日の試料において既に観察され、3ヶ月まで、長期保管後に一定していた。HPSECピークプロファイルから単量体IgG分子の割合単量体を計算し、データを表9にまとめた。比較のために、非結合材料の単量体の割合を示した。データから、ADC材料の>95はインタクトな単量体IgG分子からなったことが分かる。<65°Cおよび5°Cで3ヶ月保管した後に単量体の割合は変化しなかった。このことは、その間凝集物が形成されなかったことを示している。凍結/融解試料のHPSEC分析から、全ての試料のIgGピーク回収率はt=0での回収率と似ていることが分かったデータ示さず。しかしながら、表9に示したように、HuMabTFADC材料を凍結融解すると単量体の割合はわずかに低くなった15~36。これは微量の凝集物が形成したためであった二量体IgG分子がHPSECによって判断された。データ示さず。非結合および結合HuMabTF098、011、および111と、TF細胞外ドメイン組換えタンパク質TFECDHisとの結合を、ELISAによって試験した。図12に示したように、<65°Cおよび5°Cで3ヶ月間保管した後の結合能力は、t=0と比較して変化しなかった。凍結融解試料について同様の結果が得られたデータ示さず。SDSPAGE、HPSEC、およびTFECDHisとの結合によって判定したように、安定性実験から、1mg/mLのADC材料は、<65°Cおよび5°Cで少なくとも3ヶ月間、安定であったことが分かる。材料を繰り返し凍結融解することによって、微量の凝集物形成が誘導された。表9ADC試料のHPSEC分析示したデータは単量体分子の割合である。実施例21SCIDマウスの中のHPAFII腫瘍異種移植片の治療的処置における抗TFADCの用量反応SCIDマウスの中に確立したSCHPAFII異種移植片腫瘍を異なる用量の抗TFADCで処置することによって、抗TFADCのインビボ効力をさらに分析した。HPAFII腫瘍異種移植片を前記のように確立した後に、2つの異なる用量の抗TFvcMMAEADC6μg/マウスおよび20μg/マウスIgG1b12をマウス1匹あたり60μgIgG1の最終用量まで添加した、100μLに溶解、IPまたは対照非結合mAbIgG1b12;60μg/マウス、100μLに溶解、IPを4回注射した。腫瘍サイズが約100~150mm3になった時から10日目、13日目、17日目、および21日目に開始した。腫瘍体積を少なくとも週2回測定した。腫瘍体積mm3をカリパスPLEXX測定値から052×長さ×幅2として計算した。図13は、20μg用量の3種類全てのvcMMAE結合体が、確立されたscHPAFII腫瘍の腫瘍成長の阻害において有効であったことを示す。6μgの用量の3種類全てのvcMMAE結合体は、腫瘍成長をわずかに遅らせることができたが、腫瘍成長を阻害することはできなった。均等物当業者であれば、本明細書に記載の本発明の特定の態様の多くの均等物を、日常的な実験以上のものを用いることなく認めるかまたは把握することができるだろう。このような均等物は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。独立クレームに開示される態様の任意の組み合わせも本発明の範囲内であることが意図される。