"下記一般式1ただし、Xは芳香族置換基、又は置換基を有しても良い3~8員環を示し、nは0~20の整数を示す、又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグからなることを特徴とするヒドロキサム酸誘導体。ヒドロキサム酸基はベンゼン環のメタ位に結合していることを特徴とする請求項1記載のヒドロキサム酸誘導体。nは1~5の整数であることを特徴とする、請求項1又は2記載のヒドロキサム酸誘導体。Xはフェニル基、pメトキシベンジル基、ナフチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、チオフェン基、フェニルスルファニル基、フェニルスルフィニル基及びフェニルスルホニル基のいずれかであることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項記載のヒドロキサム酸誘導体。下記構造式2で示される請求項1乃至4のいずれか1項記載のヒドロキサム酸誘導体。下記構造式3で示される請求項1乃至4のいずれか1項記載のヒドロキサム酸誘導体。下記構造式4で示される請求項1乃至4のいずれか1項記載のヒドロキサム酸誘導体。下記構造式5で示される請求項1乃至4のいずれか1項記載のヒドロキサム酸誘導体。下記構造式6又は7で示される請求項1乃至4のいずれか1項記載のヒドロキサム酸誘導体。請求項1乃至9のいずれか1項に記載のヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有することを特徴とするHDAC8阻害剤。本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであり、HDAC8の機能を阻害することのできる化合物及びHDAC8の機能を阻害することのできるHDAC8阻害剤を提供することを解決すべき課題としている。本発明者らは、アジドとアルキンとの13双極子付加環化反応を利用して、HDAC8阻害活性を有する化合物の探索を網羅的に行った。すなわち、HDAC8の結晶構造解析をもとに、酵素活性の中心となる亜鉛に配位可能なヒドロキサム酸構造を有する複数種類のアルキン化合物と、HDAC8のサブポケットに収まるであろう複数種類のアジド化合物とを上記クリック反応によって環化させ、様々な化合物を合成し、そのHDAC8に対する阻害活性を調べた。その結果、上記課題を解決可能な化合物を発見し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明のヒドロキサム酸誘導体は、下記一般式1ただし、Xは芳香族置換基、又は置換基を有しても良い3~8員環を示し、nは0~20の整数を示す、又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグからなることを特徴とする。ここで、芳香族置換基とはベンゼン環の他、ナフチル環等の多環式芳香族環や複素環も含む意味であり、置換基を有していてもよい。又は置換基を有しても良い3~8員環はシクロアルカン環のほか、アダマンタン環のように、架橋炭素環を有するものでもよい。これらのなかでも、ベンゼン環及びシクロアルカン環が好ましい。なお、ヒドロキサム酸基はベンゼン環のメタ位に結合したものは、HDAC8を阻害する選択性に優れており特に好ましい。本発明者らの試験結果によれば、上記ヒドロキサム酸誘導体1は、HDAC8の酵素活性を阻害することができる。このため、HDAC8の機能を調べるための生物学的ツールとして好適に用いることができる。また、癌細胞増殖抑制作用も有しており、抗がん剤として利用することも期待される。なお、プロドラッグとは、生体内で加水分解されてヒドロキサム酸誘導体1を再生する化合物をいう。上記本発明のヒドロキサム酸誘導体1の中でも、nは1~5の整数であることが好ましい。さらに好ましいのはnが1~3の整数であるまた、上記本発明のヒドロキサム酸誘導体1のXはフェニル基、pメトキシベンジル基、ナフチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、チオフェン基、フェニルスルファニル基、フェニルスルフィニル基及びフェニルスルホニル基のいずれかであることが好ましい。さらに好ましいのは、下記構造式2~7に示すヒドロキサム酸誘導体である。本発明者らの試験結果によれば、この化合物は特にHDAC8阻害活性が大きく、選択性にも優れている。Xに結合する置換基としては、CH3、OCH3,Cl、F、CF3、NO2などが挙げられるが、置換基はないことが好ましい。本発明者らは、穏やかな条件下で迅速に反応が進行する、Cuを触媒としたアジドとアルキンとの13双極子付加環化反応を利用して、HDAC8阻害活性を有する化合物の探索を網羅的に行った。このクリック反応は副生成物が生成しないため、精製操作が不要という利点もある。クリック反応を用いた分子設計は、次の方針に基づいて行った。すなわち、クリック反応の一方の基質となるアルキン化合物は、HDAC8の結晶構造解析をもとに、酵素活性の中心となる亜鉛に配位可能なヒドロキサム酸構造を有するアルキン化合物から選んだ。また、クリック反応の他方の基質となるアジド化合物は、HDAC8のサブポケットに収まるであろうアジド化合物から選んだ。具体的には、下記構造式で示される複数のアルキン化合物のうちの一種と、複数のアジド化合物のうちの一種とをクリック反応によって環化させ、様々なヒドロキサム酸誘導体を合成し、HDAC8に対する阻害活性を調べた。<アルキン化合物の合成>上記化4に示すアルキン化合物A-1及びアルキン化合物A-2の合成は、下記化5の合成ルートに従って行った。以下に詳細を述べる。プロピオール酸ヒドロキサミドA-1の合成工程1:プロピオール酸アミドの合成プロピオール酸をジクロロメタンに溶解し、NH2OTHPを加えた。氷冷下、反応液にジクロロメタンに溶解させたDCCを滴下し、氷冷下30分間撹拌し、さらに室温で3時間撹拌した。氷浴で反応液を冷却し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物を淡黄色オイルとして得た。得られたプロピオール酸アミドの1HNMRデータを以下に示す。1HNMR876501396369365289194178171161工程2:プロピオール酸ヒドロキサミドA-1の合成上記のようにして得られたプロピオール酸アミドと、トシル酸一水和物とをメタノールに溶解し、室温で30時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、粗結晶を得た。粗結晶をMeOHから再結晶しプロピオール酸ヒドロキサミドA-1を白色個体としてを得た。このものの融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ及びHRMSデータを以下に示す。融点:689709°C1HNMR11292841813CNMR1491577327603HRMSCalcdforC3H3O2N85016Found85015プロピオール酸アミドA-2の合成上記化合物A-1の合成と同様の方法により、化合物A-2を合成した。すなわち、NH2OTHPの代わりにoフェニレンジアミンを用いて化合物A-2を白色固体として得た。得られた化合物A-2の融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ及びMSデータを以下に示す。融点:127128°C1HNMR99771569367365549143213CNMR1499414194126591255212165116011159678437661MSmz160AnalCalcdforC9H8N2OC6749H503N1749FoundC6780H509N1711アルキン化合物A-mP-1及びアルキン化合物A-mP-2の合成アルキン化合物A-mP-1及びアルキン化合物A-mP-2は、下記化6の合成ルートに従って合成した。以下に詳細を述べる。3エチニルNヒドロキシベンズアミドA-mP-1の合成工程1:3ヨード安息香酸メチルエステルの合成3ヨード安息香酸をメタノールに溶解し、濃硫酸を加え、21時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、3ヨード安息香酸メチルエステルを淡黄色固体として得た。1HNMR838800788719392工程2:3エチニル安息香酸メチルエステルの合成工程1で得られた3ヨード安息香酸メチルエステルをTHFに溶解し、PdCl22、CuI、トリエチルアミン、トリメチルシリルアセチレンを加え、アルゴン雰囲気下、室温で26時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た。1HNMR8147987637383920259工程3:3エチニル安息香酸の合成工程2で得られた3エチニル安息香酸メチルエステルをメタノールに溶解し、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、7時間室温で撹拌した。反応液を2N塩酸で酸性とし、減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、3エチニル安息香酸を白色固体として得た。1HNMR824809773746315工程4:3エチニルNベンズアミドの合成工程3で得られた3エチニル安息香酸、EDCI、HOBtH2O、NH2OTHPをDMFに溶解し、室温で31時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、3エチニルNベンズアミドを白色固体として得た。1HNMR878785775763741508402398369365314193184168160工程5:3エチニルNヒドロキシベンズアミドA-mP-1の合成工程4で得られた3エチニルNベンズアミドとトシル酸一水和物とをメタノールに溶解し、室温で20時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物の粗結晶を得た。粗結晶をMeOHから再結晶し、3エチニルNヒドロキシベンズアミドA-mP-1を白色固体として得た。融点:165166°C1HNMR11391478277876274942813CNMR1630713407133081298112889127351217582658140MSmz161AnalCalcdforC9H7NO2C6707H438N869FoundC6689H447N871N3エチニルベンズアミドA-mP-2の合成工程1:N3エチニルベンズアミドA-mP-2の合成前述した3エチニルNヒドロキシベンズアミドA-mP-1の合成における工程3で得られた3エチニル安息香酸とEDCIとHOBtH2OとoフェニレンジアミンとをDMFに溶解し、室温で32時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、粗結晶を得た。粗結晶をMeOHCH2Cl2から再結晶し、N3エチニルベンズアミドA-mP-2を白色個体として得た。融点:194195°C1HNMR97380979976775371569767865949343013CNMR1644714328135091343513088128851283812686126691229612176116201160682928143MSmz236AnalCalcdforC15H12N2O13H2OC7436H527N1156FoundC7467H521N1168化合物A-pP-1及びA-pP-2の合成は、下記化7の合成ルートに従って合成した。以下に詳細を述べる。4エチニルNヒドロキシベンズアミドA-pP-1の合成工程1:4ヨード安息香酸メチルエステルの合成3ヨード安息香酸メチルエステルの合成と同様の合成方法により、4ヨード安息香酸を用いて、4ヨード安息香酸メチルエステルを白色固体として得た。得られた化合物の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR781775391工程2:4エチニル安息香酸メチルエステルの合成上記工程1で得られた化合物109をTHFに溶解し、PdCl22、CuI、トリエチルアミン、トリメチルシリルアセチレンを加え、アルゴン雰囲気下、80°Cで18時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物110を黄色固体として得た。得られた化合物110の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR7977523920261工程3:4エチニル安息香酸の合成上記化合物の合成と同様の操作により化合物を処理して、化合物を茶色固体として得た。得られた化合物110の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR807759327工程4:4エチニルNベンズアミドの合成前述した3エチニルNベンズアミドの合成と同様の方法により、化合物を合成した。すなわち、3エチニル安息香酸の代わりに、4エチニル安息香酸を用いて、化合物を茶色固体として得た。得られた化合物の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR878772755508402398368365321192184167159工程5:4エチニルNヒドロキシベンズアミドA-pP-1の合成3エチニルNベンズアミドの代わりに、4エチニルNベンズアミドを用いて、化合物A-pP-1を茶色固体として得た。得られた化合物A-pP-1の融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ及びMSデータを以下に示す。融点:166167°C1HNMR11391277575543713CNMR163231327713161127041242582728266MSmz161AnalCalcdforC9H7NO2110H2OC6633H445N860FoundC6648H472N887N4エチニルベンズアミドA-pP-2の合成4エチニルNヒドロキシベンズアミドA-pP-1の合成における工程4と同様の合成方法により、化合物A-pP-2を合成した。すなわち、3エチニル安息香酸の代わりに、4エチニル安息香酸を用いて、化合物A-pP-2を茶色固体として得た。得られた化合物A-pP-2の融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ及びMSデータを以下に示す。融点:181183°C1HNMR97379976171569969667867766165849244113CNMR164411431313462131471279612667126521244512290116061159582828279MSmz236AnalCalcdforC15H12N2O15H2OC7511H521N1168FoundC7508H509N1167化合物A-S-1及び化合物A-S-2の合成は下記化8の合成ルートに従って行った。以下に詳細を述べる。5エチニルチオフェン2カルボン酸ヒドロキサミドA-S-1の合成工程1:5ブロモ2チオフェンカルボン酸メチルエステルの合成前述した3ヨード安息香酸メチルエステルの合成における3ヨード安息香酸の代わりに、5ブロモ2チオフェンカルボン酸を用い、同様の方法により化合物を白色固体として得た。得られた化合物の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR755707388工程2:5トリメチルシラニルエチニルチオフェン2カルボン酸メチルエステルの合成上記の方法で得られた5ブロモ2チオフェンカルボン酸メチルエステルをジエチルアミンに溶解し、PdCl22、CuI、トリメチルシリルアセチレンを加え、アルゴン雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後、残渣にEt2Oを加え、有機層を1N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物を黄色固体として得た。得られた化合物115の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR7637163880257工程3:5エチニルチオフェン2カルボン酸の合成工程2で得られた5トリメチルシラニルエチニルチオフェン2カルボン酸メチルエステルを用いて、前述した化合物A-mp-1の合成における工程3と同様の方法で5エチニルチオフェン2カルボン酸を白色固体として得た。得られた化合物の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR764740480工程4:5エチニルチオフェン2カルボン酸アミドの合成5エチニルチオフェン2カルボン酸を用いて、前述した化合物A-mp-1の合成における工程4と同様の合成方法により、化合物を白色固体として得た。得られた化合物の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR119762739496477405401355353173171155153工程5:5エチニルチオフェン2カルボン酸ヒドロキサミドA-S-1の合成化合物A-mp-1の合成における工程5と同様の合成方法により、化合物を合成した。すなわち、3エチニルNベンズアミドの代わりに、上記ステップ5-4で合成した5エチニルチオフェン2カルボン酸アミドを用いて、化合物A-S-1を茶色固体として得た。得られた化合物A-S-1の融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ及びMSデータを以下に示す。融点:146147°C1HNMR11492575373647413CNMR158321387313383127361246686937620MSmz167AnalCalcdforC7H5NO2S15H2OC4923H319N820FoundC4910H318N8075エチニルチオフェン2カルボン酸アミドA-S-2の合成上記5エチニルチオフェン2カルボン酸を用い、化合物A-mP-1の合成の工程4と同様の方法により、化合物A-S-2を茶色固体として得た。得られた化合物A-S-2の融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ及びMSデータを以下に示す。融点:143°C1HNMR98879875171770770468566650148313CNMR159041434614122133931289712703126981254512213116171160187047642MSmz242AnalCalcdforC7H5NO2S14H2OC6327H429N1135FoundC6317H430N1129下記化9の合成ルートに従って、化合物B-1~5及び化合物B-7を合成した。以下に詳細を述べる。2フェネチルアジドB-1n=2の合成ベンゼンに05Mアジ化ナトリウムDMSO溶液を加え、室温で15時間撹拌した。氷冷下で水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、2フェネチルアジドB-1n=2を淡黄色オイルとして得た。1HNMR73372135028913CNMR1379912872128621267652443533なお、B-1n=1の化合物を合成しようとする場合は、ベンゼンの替りに、ベンゼンを用いればよい。3フェニルプロピルアジドB-1n=3の合成ベンゼンの代わりに3フェニルプロピルブロマイドを用い、2フェネチルアジドB-1n=2の合成と同様の方法により表題化合物を淡黄色オイルとして得た。1HNMR73171732826919113CNMR140851285112845126145064327630434フェニルブチルアジドB-1n=4の合成ベンゼンの代わりに4フェニルブチルブロマイドを用い、2フェネチルアジドB-1n=2の合成と同様の方法により4フェニルブチルアジドB-1n=4を淡黄色オイルとして得た。1HNMR73071732826517416816616013CNMR141801283712835125895134353528425フェニルペンチルアジドB-1n=5の合成ベンゼンの代わりにベンゼンを用い、2フェネチルアジドB-1n=2の合成と同様の方法により5フェニルペンチルアジドB-1n=5を淡黄色オイルとして得た。1HNMR72971632526516815914413813CNMR14226128341282912573513635743094287226344メトキシベンジルアジドB-2の合成ベンゼンの代わりに4メトキシベンジルブロマイドを用い、2フェネチルアジドB-1n=2の合成と同様の方法により4メトキシベンジルアジドB-2を淡黄色オイルとして得た。1HNMR72469142638113CNMR1596012972127361141655265436HRMSCalcdforC8H9ON3163075Found1630763フェニルベンジルアジドB-3-mの合成ベンゼンの代わりに3フェニルベンジルブロマイドを用い、2フェネチルアジドB-1n=2の合成と同様の方法により3フェニルベンジルアジドB-3-mを白色固体として得た。1HNMR75975274674273773472943913CNMR141951406613594129281288412756127201271412700126985487HRMSCalcdforC13H11N3209095Found2090964フェニルベンジルアジドB-3-pの合成ベンゼンの代わりに4フェニルベンジルブロマイドを用い、2フェネチルアジドB-1n=2の合成と同様の方法により4フェニルベンジルアジドB-3-pを淡黄色オイルとして得た。1HNMR76275974574073543913CNMR14131140541343712884128671275812752127135457HRMSCalcdforC13H11N3209095Found2090953フェノキシベンジルアジドB-4-mの合成3フェノキシベンジルアジドベンゼンの代わりに3フェノキシベンジルクロライドを用い、2フェネチルアジドB-1n=2の合成と同様の方法により3フェノキシベンジルアジドB-4-mを淡黄色オイルとして得た。1HNMR73773271270570168969643013CNMR157791567813729130191298512360122771191511848118275442HRMSCalcdforC13H11ON3225090Found2250901アジドメチルナフタレンB-5-1の合成ベンゼンの代わりに1クロロメチルナフタレンを用い、2フェネチルアジドB-1n=2の合成と同様の方法により1アジドメチルナフタレンB-5-1を淡黄色オイルとして得た。1HNMR80178878375875074674247413CNMR1338713132130931293912877127231266912612125171234425297HRMSCalcdforC11H9N3183080Found1830802アジドメチルナフタレンB-5-2の合成ベンゼンの代わりに2ブロモメチルナフタレンを用い、2フェネチルアジドB-1n=2の合成と同様の方法により2アジドメチルナフタレンB-5-2を白色固体として得た。1HNMR78878477875374974345113CNMR133281331113283128791279612777127191264812635125865505HRMSCalcdforC11H9N3183080Found183080アジドメチルシクロヘキサンB-7の合成アジドメチルシクロヘキサンの合成ベンゼンの代わりにブロモメチルシクロヘキサンを用い、2フェネチルアジドB-1n=2の合成と同様の方法によりアジドメチルシクロヘキサンB-7を淡黄色オイルとして得た1HNMR31117816715915112911110109213CNMR58083809306726272576下記化10の合成ルートに従って、化合物B-6及び化合物B-8を合成した。以下に詳細を述べる。アジドメチルシクロペンタンB-6の合成工程1:シクロペンチルメチルトシレートの合成シクロペンタンメタノールをピリジンに溶解し、氷冷下、TsClを加え、反応液を室温で36時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、シクロペンチルメチルトシレートの無色オイルを得た。得られた化合物120aの1HNMRデータを以下に示す。1HNMR779735389250224215174168157149122115工程2:アジドメチルシクロペンタンB-6の合成上記工程1で得られたシクロペンチルメチルトシレートに05Mアジ化ナトリウムDMSO溶液を加え、室温で1時間、80°Cで5時間撹拌した。氷冷下で水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮し、アジドメチルシクロペンタンB-6を黄色オイルとして得た。得られた化合物B-6の1HNMRデータ及び13CNMRデータを以下に示す。1HNMR32021921018317716415512912113CNMR56513964303325281アジドメチルアダマンタンB-8の合成工程1:1アダマンチルメチルトシレートの合成上記アジドメチルシクロペンタンB-6の合成における工程1と同様の合成方法により、化合物を合成した。すなわち、シクロペンタンメタノールの代わりに1アダマンタンメタノールを用い、化合物を白色固体として得た。得られた化合物の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR778734356245196170160147工程2:1アジドメチルアダマンタンB-8の合成上記アジドメチルシクロペンタンB-6の合成における工程2と同様の合成方法により、化合物B-8を合成した。すなわち、シクロペンチルメチルトシレートの代わりに1アダマンチルメチルトシレートを用い、化合物B-8を無色オイルとして得た。得られた化合物B-8の1HNMRデータ、13CNMRデータ及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR29519917216415213CNMR64374009368534782821HRMSCalcdforC11H17N3191142Found191142下記化11の合成ルートに従って、化合物B-4-pを合成した。以下に詳細を述べる。4フェノキシベンジルアジドB-4-pの合成工程1:4フェノキシフェニルメタノールの合成4フェノキシ安息香酸をTHFに溶解し、THFに懸濁させたLiAlH4を氷冷下で滴下し、反応液を7時間還流した。反応液を冷却後、水15水酸化ナトリウム水溶液、水を順に加え、沈殿物をろ過した。得られた沈殿物をTHFで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色個体として得た。得られた化合物の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR735731710702700467162工程2:4フェノキシベンジルアジドB-4-pの合成アルゴン雰囲気下、上記工程1で得られた4フェノキシフェニルメタノール、DPPAを無水DMFに溶解した。氷冷下でDBUを加え、2時間撹拌し、さらに室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を2N塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を無色オイルとして得た。得られた化合物B-4-mの1HNMRデータ、13CNMRデータ及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR7377317107027002H13CNMR157491568113001129811235711915118895430HRMSCalcdforC13H11ON3225090Found225090<クリック反応によるヒドロキサム酸誘導体の合成>実施例1~24及び比較例1~90以上のようにして合成したアルキン化合物A-1、A-2、A-mP-1、A-mP-2、A-pP-1、A-pP-2、A-S-1及びA-S-2と、アジド化合物B-1n=1、B-1n=2、B-1n=3、B-1n=4、B-1n=5、B-2、B-3-m、B-3-p、B-4-m、B-4-p、B-5-1、B-5-2、B-6、B-7、B-8とをカップリングさせて、後述する実施例1~24及び比較例1~90のヒドロキサム酸誘導体を合成したすなわち、図1に示すように、96ウェルプレート上で、上記の方法により合成したアルキン化合物25mMのDMSO溶液20μLと、上記の方法により合成したアジド化合物25mMのDMSO溶液20μLと、5mMTBTAのDMSO溶液10μLと、2mM硫酸銅五水和物の水溶液25μLとを混合し、最後に10mMアスコルビン酸ナトリウム水溶液25μLを加え、室温で13日撹拌した。反応の終点は、TLCで分析し、単離や精製は行わなかった。こうしてウェルプレート上でのクリック反応で合成した実施例1~24及び比較例1~90の化合物の構造式を表1、表2及び表3に示す。―活性試験―HDACs及びHDAC8の阻害活性試験上記のようにして合成した実施例1~24及び比較例1~90のヒドロキサム酸誘導体について、単離精製なしに直接HDAC阻害試験を行った。HDACsおよびHDAC8阻害活性の測定はCyclex社のHDAC蛍光アッセイキットを用いて以下のように行った。すなわち、下記表4に従って96wellplateに調製した試薬を加えた後、基質とリジルエンドペプチターゼLEPを含むOnestepassaybufferまたは、HDAC8reactionbufferを全てのwellplateに加え、1時間室温でインキュベーションした。最後にトリコスタチンATSAまたは、10XStopsolutionを加え反応を止めた後、プレートリーダーで蛍光強度を測定した。酵素活性は、下記の数1に従って算出した。HDAC8に対する阻害活性HDAC8阻害活性試験の結果を図2及び図3に示す。図2及び図3に示すように、実施例1~24はHDAC8に対する阻害活性を示し、実施例1及び実施例2はPCI-34051と同程度であった。また、実施例1のHDAC8に対する阻害活性は、SAHAよりもかなり高かった。また、実施例2のHDAC8に対する阻害活性は、SAHAやPCI-34051と比較して、非常に高かった。HDACsに対する阻害活性HDACs阻害活性試験の結果を図4及び図5に示す。図4及び5に示すように、実施例1~24についてはHDACsに対する阻害活性は弱いものであった。特に、実施例1及び実施例2についてはSAHAよりもかなり低く、PCI-34051と同程度であった。また、実施例1~12は、HDAC8に対する阻害活性は高いにもかかわらず、HDACsに対する阻害活性は弱いものであり、HDAC8に対する優れた選択的阻害作用が認められた。特に、n=1~3の範囲にある実施例1~3においては、極めて優れた選択的阻害作用が認められた。なお、図2~5のグラフ中、CuI―LのLは、基質を加えないでクリック反応の反応促進リガンドであるトリスメチルアミンTBTAのみを加えたブランク試験の結果を示す。図2~5のグラフから、CuI及びTBTAは、HDACによる脱アセチル化反応に対して、ほとんど影響しないことが分かる。以上の結果より、実施例1~24のヒドロキサム酸誘導体は、HDAC8の機能を阻害することが分かった。<実施例1及び実施例2のヒドロキサム酸誘導体のスケールアップ合成>実施例1及び実施例2のヒドロキサム酸誘導体について、さらにスケールアップして合成し、単離精製を行った。1実施例1C16の単離精製3エチニルNヒドロキシベンズアミドとベンジルアジドとTBTAとをメタノールに溶解し、水に溶解させた硫酸銅五水和物、アスコルビン酸ナトリウムを加え、室温で24時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、粗結晶を得た。粗結晶をMeOHから再結晶し、実施例1の化合物を白色個体として得た。得られた実施例1の化合物の融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ及びMSデータを以下に示す。融点:154155°C1HNMR11390886982379876975274273456713CNMR163931460713589133451308012899128791281812793127631261812373121905306MSmz295AnalCalcdforC16H14N4O2H2OC6153H516N1794FoundC6143H525N17982実施例2C17の単離精製ベンゼンとベンジルアジドとTBTAとをメタノールに溶解し、水に溶解させた硫酸銅五水和物、アスコルビン酸ナトリウムを加え、室温で24時間撹拌した。その後、上記実施例1の多量合成と同様に精製して、実施例2C17を茶色固体として得た。融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ及びMSデータを以下に示す。融点:168170°C1HNMR1139088598207937687527307246832313CNMR1639814553137561334913096128991286512841127541265812603123681219050653549MSmz309AnalCalcdforC17H16N4O2H2OC6257H556N1717FoundC6221H552N1725HDACs、HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC6及びHDAC8の阻害活性試験上記のようにして単離精製した実施例1及び実施例2のヒドロキサム酸誘導体並びに比較例27及び比較例30のヒドロキサム酸誘導体について、HDACs、HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC6及びHDAC8の阻害活性試験を行った。1HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC6及びHDAC8の阻害活性試験HDAC1HDAC2HDAC4HDAC6阻害活性の測定はBIOMOL社のSIRT1、HDAC1蛍光アッセイキット、BPS社のHDACclass2α蛍光アッセイキットとBIOMOL社から購入したHDAC2、HDAC6を用いて以下のように行った。5倍阻害剤10μLとHDAC115μLと2倍基質25μlとを混合し、室温あるいは37°Cで30分反応させた。この反応液にディベロッパーとトリコスタチンAの混合溶液50μLを添加後、プレートリーダーを用いて蛍光強度を測定し、IC50値を算出した。2HDACs及びHDAC8の阻害活性試験HDACsとHDAC8阻害活性の測定はCyclex社のHDACs、HDAC8蛍光アッセイキットを用いて次の方法により行った。すなわち、510倍希釈したHDAC8あるいはHDACs10μLと、510倍阻害剤溶液510μLと、HDAC8リアクションバッファー溶液35μLあるいはワンステップアッセイバファー溶液30μLとを混合し、室温で1時間反応させた。この反応液に2倍のストップ溶液50μLあるいは5倍のトリコスタチンA12μLを添加し、蛍光プレートリーダーを用いて蛍光強度を測定し、IC50値を算出した。また、本阻害活性試験で用いたHDACsは、Hela細胞由来のものを使用した。また、比較のためにSAHA及びPCI-34051についても、同様にHDACs、HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC6及びHDAC8の阻害活性試験を行った。その結果、表5に示すように、実施例1及び実施例2のヒドロキサム酸誘導体のHDAC8阻害活性は、SAHAのHDAC8阻害活性よりも高く、PCl-34051と同程度となった。一方、HDACs、HDAC1、HDAC2、HDAC4及びHDAC6に対する阻害活性試験では、実施例1及び実施例2のヒドロキサム酸誘導体は、SAHAと比較して、全てについて阻害活性が低かった。また、実施例2のヒドロキサム酸誘導体は、PCI-34051と比較して、HDAC1及びHDAC4の阻害活性に対してPCI-34051と同程度の低い活性を示した。以上の結果より、実施例1及び実施例2のヒドロキサム酸誘導体は、HDAC8の酵素活性を選択的に阻害することのできることが分かった。造血器腫瘍細胞増殖阻害活性試験実施例1及び実施例2のヒドロキサム酸誘導体について、さらに造血器腫瘍細胞増殖阻害活性試験を行った。1細胞調製液の作成各種造血器腫瘍細胞浮遊液JurkatMOLT4FHHHut78MT2MT4を1300rpm5minで遠心した。沈澱した細胞を2×105mlの細胞濃度になるように培地で調整した。続いて、調整した細胞調整液を平底96wellplateに50μlずつ分注した。2化合物の調製液の作成実施例1及び実施例2のヒドロキサム酸誘導体及びPCI-34051を保存原液で200μM20μM666μM2μM666nM及び200nMにそれぞれ調整した。3細胞調製液と化合物の調製液の混合1で作成した細胞調製液の入った各wellに2で調整した化合物の調製液を三つ組みで50μlづつ分配した。また、コントロールとして、細胞液50μlとヂメチルスルホキシドDMSO入り培地50μlとを混合したwellを三つ組みで用意した。また、ブランクとして培地100μlを入れたwellを三つ組みで用意した。表6に各wellの化合物の調製液の濃度を示す。4培養37°C、5CO2環境下で72時間培養し、その後、各wellにMTS液20μlずつ分配し、さらに2時間の培養を行った。5測定培養終了後、各wellの吸光度を測定した。各wellの吸光度の値は490nmの測定値から650nmの測定値をベースとして差し引いた値を採用した。そして、下記数2で示される式で、各wellの吸光度を百分率で算出した。また、算出された値3つの平均とその標準偏差を算出し、増殖曲線グラフを作成し、さらに、増殖曲線グラフよりGI50値を読み取った。結果を下記表7に示す。この表から、実施例1及び2のヒドロキサム酸誘導体は、造血器腫瘍細胞株JurkatMOLT4FHut78MT2及びMT4に対して、PCI-34051と同程度の増殖阻害効果を有しており、特に、造血器腫瘍細胞株HHに対しては、PCI-34051よりも高い阻害活性を示すことが分かった。以上の結果から、実施例1及び実施例2のヒドロキサム酸誘導体は、HDAC8阻害剤のみならず、抗がん剤としての利用も期待することができる。TALLT細胞性リンパ芽球性白血病、CTCL皮膚原発T細胞性リンパ腫ATLL成人T細胞性白血病リンパ腫以上のように、実施例2の化合物C17はHDAC8に対し、優れた選択的阻害作用を示した。このため、さらに優れたHDAC8に対する選択的な阻害作用を有する化合物を見出すべく、実施例2の化合物C17をリード化合物として、以下に示す様々な誘導体を合成し化12参照、そのHDAC8の活性に対する選択的な阻害作用について調べた。すなわち、このアルキン化合物と、下記化13に示す様々なアジド化合物を合成し、それらの化合物とアルキン化合物A-mP-1とのクリック反応を行い、実施例2の化合物C17に類似した化合物を合成した。詳細は以下のとおりである。<アジド化合物の合成>上記化13に示すアジド化合物B-1n=2:2X、B-1n=2:3X、B-1n=2:4Xただし、Xはメチル基、メトキシ基、クロロ基、フッ素基、フルオロ基、ニトロ基のいずれか一つを示す。の合成は、下記化14の合成ルートに従って行った。2メチルフェネチルアジドB12Meの合成2メチルフェネチルブロマイドに05Mアジ化ナトリウムDMSO溶液を加え、室温で5時間攪拌した。氷冷下で水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を無色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR71634729123413CNMR136201360713048129341269612625514432621931FTIR2090MSmz1333メチルフェネチルアジドB13Meの合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに3メチルフェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を無色オイルとして得た。。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR721707-70134928623413CNMR138281379412955128541275212573525035272138FTIR2090MSmz1334メチルフェネチルアジドB14Meの合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに4メチルフェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を無色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR71371134828623313CNMR13636134921293312862525934922105FTIR2090HRMSCalcdforC9H11N3161095Found1610942メトキシフェネチルアジドB12OMeの合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに2メトキシフェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を淡黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR72471669168638334729213CNMR157571306112817126231205611035552450973034FTIR2090HRMSCalcdforC9H11ON3177090Found1770903メトキシフェネチルアジドB13OMeの合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに3メトキシフェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を無色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR72468267638135028713CNMR159831396112966121071146211205552052383540FTIR2090HRMSCalcdforC9H11ON3177090Found1770914メトキシフェネチルアジドB14OMeの合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに4メトキシフェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を淡黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR71468638034628413CNMR15850130061297311409552852733450FTIR2090HRMSCalcdforC9H11ON3177090Found1770902クロロフェネチルアジドB12Clの合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに2クロロフェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を無色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR73772672135330313CNMR13557134071311112971128391270250633329FTIR2090HRMSCalcdforC8H8N3Cl181041Found1810403クロロフェネチルアジドB13Clの合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに3クロロフェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を淡黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR725-72271135128713CNMR14006134431299012892127041269752133503FTIR2090MSmz1534クロロフェネチルアジドB14Clの合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに4クロロフェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を無色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR72971534928613CNMR1365213266130111287952273472FTIR2090HRMSCalcdforC8H8N3Cl181041Found1810402フルオロフェネチルアジドB12Fの合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに2フルオロフェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を無色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR726-722711-70335229413CNMR16124131151286912490124231154551082900FTIR2090MSmz1373フルオロフェネチルアジドB13Fの合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに3フルオロフェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を無色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR731-726701-69335228913CNMR16296140541301212442115691137552133509FTIR2090MSmz1374フルオロフェネチルアジドB14Fの合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに4フルオロフェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を無色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR719-71770134928613CNMR1618313372130221154952513458FTIR2090HRMSCalcdforC8H8N3Cl165070Found1650702フェネチルアジドB12CF3の合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに2フェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を無色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR766751739-73535130813CNMR1319313173128991270012629125561233852083230FTIR2094MSmz1873フェネチルアジドB13CF3の合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに3フェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を無色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR752748746-74113CNMR139011322212911125521237452113516FTIR2094MSmz1534フェネチルアジドB14CF3の合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに4フェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を淡黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR75873435529513CNMR142161291312560125081232752023516FTIR2094MSmz1532ニトロフェネチルアジドB12NO2の合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに2ニトロフェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR799758745-74136431813CNMR14934133281331313286128141251451483300FTIR209015191342MSmz1643ニトロフェネチルアジドB13NO2の合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに3ニトロフェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR813-81175875136030013CNMR14847140151350912958123701220151863498FTIR209015231346MSmz1644ニトロフェネチルアジドB14NO2の合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに4ニトロフェネチルブロマイドを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR81974035930013CNMR1470514577129701238951723519FTIR209015161342MSmz164アジド化合物B-9-1及びアジド化合物B-10の合成アジド化合物B-9-1及びアジド化合物B-10は、下記化15の合成ルートに従って合成した以下詳細を述べる。1ナフタレンの合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに1ナフタレンを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR800789-787777756-73836433813CNMR1339313386131701290112768127001262712572125551231451743249FTIR2090HRMSCalcdforC12H11N3197095Found1970953インドールの合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに3インドールを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を淡黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR80175973772171470735730713CNMR136251271312224122211195611852112371112751662509FTIR2090HRMSCalcdforC10H10N4186091Found186090アジド化合物B-9-2及びアジド化合物B-11~17の合成アジド化合物B-9-2及びアジド化合物B-11~17は、下記化16の合成ルートに従って合成した以下詳細を述べる。2ナフタレンの合成2ナフタレンエタノールをCH2Cl2に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン、MsClを加えた。反応液を室温で3時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により反応を止めた。反応液をCHCl3で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、対応するメシル体を得た。次いでメシル体に05Mアジ化ナトリウムDMSO溶液を加え、80°Cで2時間攪拌した。反応液に水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、粗結晶を得た。粗結晶をAcOEtn-hexanから再結晶し、表題化合物を白色個体として得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR783-779768749-74373536030613CNMR1354913358132381283312769127551273112698126191256552413552FTIR2075HRMSCalcdforC12H11N3197095Found1970953チオフェンの合成2ナフタレンエタノールの代わりに3チオフェンエタノールを用い、上述のの合成と同様の方法により表題化合物を無色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR72970669835129313CNMR1382612797125951217951792981FTIR2086MSmz1252ピリジンの合成2ピリジンエタノール、CBr4をCH2Cl2に溶解させ、CH2Cl2に溶解したPPh3を氷冷下で加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、対応するブロモ体を得た。次いでブロモ体に05Mアジ化ナトリウムDMSO溶液を加え、室温で2時間攪拌した。氷冷下で水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を淡黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR857764721-71637230613CNMR158041496013655123571218450703752FTIR2090MSmz11954メチルチアゾールの合成2ナフタレンエタノールの代わりに54メチルチアゾールを用い、上述のの合成と同様の方法により表題化合物を無色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR86235130424313CNMR150061500212701520626271495FTIR2090HRMSCalcdforC6H8N4S168047Found1980484モルホリンの合成2ナフタレンエタノールの代わりに4モルホリンを用い、、上述のの合成と同様の方法により表題化合物を黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びFTIRデータを以下に示す。1HNMR37333526025113CNMR6691576353624794FTIR2094シクロペンタンの合成2シクロペンタンエタノールをピリジンに溶解し、氷冷下、TsClを加え、反応液を室温で7時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、対応するトシル体を得た。次いでトシル体に05Mアジ化ナトリウムDMSO溶液を加え、80°Cで22時間攪拌した。氷冷下で水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を淡黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びFTIRデータを以下に示す。1HNMR327187-178164-162160-14913CNMR50833741349232482505FTIR2090シクロヘキサンの合成2シクロペンタンエタノールの代わりに2シクロヘキサンエタノールを用い、上述のの合成と同様の方法により表題化合物を淡黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びFTIRデータを以下に示す。1HNMR329172-161150138-137128-111095113CNMR492036053500330226442614FTIR20901アダマンタンの合成2シクロペンタンエタノールの代わりに1アダマンタンエタノールを用い、上述のの合成と同様の方法により表題化合物を無色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びFTIRデータを以下に示す。1HNMR327196172-16215114013CNMR4661424242343698318030932855FTIR2090アジド化合物B-19及びアジド化合物B-20の合成アジド化合物B-19及びアジド化合物B-20は、下記化17の合成ルートに従って合成した以下詳細を述べる。2アジドアセトフェノンの合成2メチルフェネチルブロマイドの代わりに2ブロモアセトフェノンを用い、上述のB12Meの合成と同様の方法により表題化合物を黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR793-790765-761752-74945713CNMR19319134411341512900127955490FTIR20981693MSmz133ベンゼンの合成硫酸銅、アジ化ナトリウムをメタノールに溶解させ、その反応液に2フェニルビニルボロン酸を加え、室温で30時間攪拌した。減圧下、反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を黄色オイルとして得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR732-72066162713CNMR135021287612739126681258211980FTIR20901635HRMSCalcdforC8H7N3145064Found145065<クリック反応によるヒドロキサム酸誘導体の合成>以上のようにして合成したアジド化合物B-1n=2:2X、B-1n=2:3X、B-1n=2:4X、ただし、Xはメチル基、メトキシ基、クロロ基、フッ素基、フルオロ基、ニトロ基のいずれかひとつを示す。、B-9-1、B-9-2、B-10~B-20と、アルキン化合物A-mP-1とのクリック反応を行い、後述する実施例25~55のヒドロキサム酸誘導体を合成した。すなわち、図1に示すように、96ウェルプレート上で25mMAlkyneDMSO溶液20μL、25mMAzideDMSO溶液20μL、5mMTBTADMSO溶液10μL、2mM硫酸銅五水和物水溶液25μLを混合し、最後に10mMアスコルビン酸ナトリウム水溶液25μLを加え、室温で24時間攪拌した。反応の終点はTLCで分析し、単離や精製は行わなかった。こうしてウェルプレート上でのクリック反応で合成した実施例25~55の化合物の構造式を表8に示す。―活性試験―HDACs及びHDAC8の阻害活性試験上記のようにして合成した実施例25~55のヒドロキサム酸誘導体について、単離精製なしに直接HDAC阻害試験を行った。HDACs及びHDAC8阻害活性の測定は、Cyclex社のHDAC蛍光アッセイキットを用いて行った。HDACs及びHDAC8阻害活性の測定は、前述した実施例1~24のヒドロキサム酸誘導体及び比較例1~90のヒドロキサム酸誘導体に対するHDACs及びHDAC8阻害活性の測定と同様の方法により行った。HDAC8に対する阻害活性その結果、図6に示すように、実施例25~55のヒドロキサム酸誘導体は全てHDAC8に対する阻害活性を示した。その中でも実施例44及び実施例52のヒドロキサム酸誘導体は、公知のHDAC8阻害剤であるSAHAと同程度の阻害活性を示した。また、実施例25~43、実施例45~51及び実施例53~55のヒドロキサム酸誘導体はについては、SAHAよりも高い阻害活性を示し、公知のHDAC8阻害剤であるPCI-34051と同程度という、高い阻害活性を示した。HDACsに対する阻害活性HDACsに対する阻害活性試験の結果を図7に示す。図7に示すように、実施例25~55のヒドロキサム酸誘導体は、リード化合物とした実施例2のヒドロキサム酸誘導体と同様、HDACsに対する阻害活性はほとんどなかった。以上のように、実施例25~55のヒドロキサム酸誘導体は、HDAC8に対する阻害活性は高いにもかかわらず、HDACsに対する阻害活性は弱いものであり、HDAC8に対する優れた選択的阻害作用が認められた。なお、図6及び図7のグラフ中、CuI―LのLは、基質を加えないでクリック反応の反応促進リガンドであるトリスメチルアミンTBTAのみを加えたブランク試験の結果を示しており、CuI及びTBTAは、HDACによる脱アセチル化反応に対して、ほとんど影響しないことが確認された。また、図2~図7から、、実施例1~55のヒドロキサム酸誘導体の中でも、のまた、ヒドロキサム酸基がメタ位に結合している誘導体すなわち、実施例1~12及び実施例25~55がHDACsよりもHDAC8に対する選択的な阻害作用が顕著であることが分かった。さらには、実施例25~55のヒドロキサム酸誘導体は、HDAC8の機能を特に選択的に阻害することが分かった。その中でも実施例46及び実施例53のヒドロキサム酸誘導体は、表9に示すように、特に優れたHDAC8に対する選択的な阻害作用を示すことが分かった。<実施例46C142、実施例53C149、実施例56C152及び実施例57C153のヒドロキサム酸誘導体のスケールアップ合成>実施例46及び実施例53のヒドロキサム酸誘導体について、さらにスケールアップして合成し、単離精製を行った。また、実施例53のヒドロキサム酸誘導体のスルフィド結合は、酸化されてスルフィニル化合物やスルホニル化合物になり易かったため、コントロールとして実施例53が酸化されてスルフィニル体となった実施例56のヒドロキサム酸誘導体及び実施例53がさらに酸化されてスルホニル体となった実施例57のヒドロキサム酸誘導体を合成した化19。実施例46のヒドロキサム酸誘導体の合成実施例46のヒドロキサム酸誘導体は、下記化20の合成ルートに従って合成した。以下詳細を述べる。実施例46C142Nヒドロキシ311H123トリアゾール4イルベンズアミドの合成上述で合成した3エチニルNヒドロキシベンズアミド、上述で合成した3チオフェン、及びTBTAをメタノールに溶解し、水に溶解させた硫酸銅五水和物、アスコルビン酸ナトリウムを加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、粗結晶を得た。粗結晶をMeOHから再結晶し、表題化合物を白色個体として得た。融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びMSデータを以下に示す。融点:164-166°C1HNMR113909859821794768752748-74672470046732513CNMR1638814547137681334013089128931281112748126121259512362122011215949943008MSmz315AnalCalcdforC15H14N4O2SC5731H449N1782FoundC5723H477N1760実施例53、実施例56及び実施例57のヒドロキサム酸誘導体の合成実施例53、実施例56及び実施例57のヒドロキサム酸誘導体は、下記化21の合成ルートに従って合成した。以下詳細を述べる。実施例53C149Nヒドロキシ3ベンズアミドの合成上述の3チオフェンの代わりにアジドフェニルメチルスルフィドを用い、実施例46C142の単離精製と同様の方法により、粗結晶を得た。粗結晶をMeOHから再結晶し、表題化合物を白色個体として得た。融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びMSデータを以下に示す。融点:160-161°C1HNMR113909863821796770752745-74373773060113CNMR163871461013347132271306613052129311290612779127701263512371121375202MSmz327AnalCalcdforC16H14N4O2SC5888H432N1717FoundC5872H434N1697実施例56C1523Nヒドロキシベンズアミドの合成工程1:アジドメタンスルフィニルベンゼンの合成上述で合成したアジドフェニルメチルスルフィドをジクロロメタンに溶解させ、氷冷下ジクロロメタンに懸濁させたmCPBAを加え、30分攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR769-767759-75742740513CNMR140801319612952124407186FTIR20831033MSmz153工程2:3Nヒドロキシベンズアミド実施例56、C152の合成3チオフェンの代わりに、上述の実施例56工程1で得られたアジドメタンスルフィニルベンゼンを用い、実施例46C142の単離精製と同様の方法により、粗結晶を得た。粗結晶をMeOHから再結晶し、表題化合物を白色個体として得た。融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びMSデータを以下に示す。融点:188-189°C1HNMR113911847822797772760-75259957713CNMR163711454414008133391315913025129171290412765126371243512365122916854MSmz343AnalCalcdforC16H14N4O3S14H2OC5540H421N1615FoundC5571H429N1595実施例57C1533Nヒドロキシベンズアミドの合成工程1:アジドメタンスルホニルベンゼンの合成mCPBAを2等量用いて実施例56工程1と同様の方法により、表題化合物を白色固体として得た。1HNMRデータ、13CNMRデータ、FTIRデータ及びMSデータを以下に示す。1HNMR798-796775-772765-76143113CNMR136601347012955128846921FTIR211713071138MSmz169工程2:3Nヒドロキシベンズアミド実施例57、C153の合成3チオフェンの代わりに実施例56工程1で得られたアジドメタンスルホニルベンゼンを用い、、実施例46C142の単離精製と同様の方法により、粗結晶を得た。粗結晶をMeOHから再結晶し、表題化合物を白色個体として得た。融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びMSデータを以下に示す。融点:192-194°C1HNMR11391286282480078077476575564013CNMR163661459513584134831334012993129491290812843127751265812371123096715MSmz359AnalCalcdforC16H14N4O4SC5362H394N1563FoundC5358H427N1532HDACs、HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC6及びHDAC8の阻害活性試験上記のようにして単離精製した実施例2、実施例46、実施例53、実施例56及び実施例57のヒドロキサム酸誘導体について、HDACs、HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC6及びHDAC8の阻害活性試験を行った。1HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC6及びHDAC8の阻害活性試験HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC6、HDACs及びHDAC8の阻害活性の測定は、上述の方法と同様の方法により行った。阻害活性試験の結果を下記表10に示す。表10に示すように、HDAC8阻害活性試験において、実施例2のヒドロキサム酸誘導体をリード化合物として合成した類縁体の実施例46、実施例53、実施例56及び実施例57のヒドロキサム酸誘導体は、実施例2のヒドロキサム酸誘導体と同様HDAC8を選択的に阻害し、その阻害活性はSAHAよりも遥かに高く、PCl-34051と同程度あるいはそれ以上のHDAC8阻害活性を示すことが分かった。この発明は上記発明の実施の態様及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。"