"式1:式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、C1C4アルキル基またはC1C4アルコキシ基を示し;R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1C4アルコキシ基、C1C4アルコキシ-カルボニル基、5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、カルボキシ置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、C1C4アルコキシ-カルボニル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、C1C4アルキル-カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ置換アリールオキシ基、C1C4アルキル-カルボニル置換アリールオキシ基、カルバモイル置換アリールオキシ基、またはC1C4アルキル-カルバモイル置換アリールオキシ基を示すで表される13ジフェニル尿素誘導体またはその薬学的に許容し得る塩を含有する筋萎縮性側索硬化症の予防または治療剤。R1およびR2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基であり、かつR3およびR4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1C4アルキル-カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基である、請求項1に記載の剤。13ジフェニル尿素誘導体が、式2:で表される化合物である、請求項1に記載の剤。13ジフェニル尿素誘導体が、式3:で表される化合物である、請求項1に記載の剤。13ジフェニル尿素誘導体が、式4:で表される化合物である、請求項1に記載の剤。マルチキナーゼ阻害薬を含有する筋萎縮性側索硬化症の予防または治療剤。マルチキナーゼ阻害薬が、Raf1阻害効果を有するマルチキナーゼ阻害薬である、請求項6に記載の剤。マルチキナーゼ阻害薬が、ソラフェニブである、請求項6に記載の剤。筋萎縮性側索硬化症が、家族性筋萎縮性側索硬化症である、請求項1または請求項6に記載の剤。家族性筋萎縮性側索硬化症が、SOD1遺伝子変異を伴うものである、請求項9に記載の剤。SOD1遺伝子変異が該遺伝子産物のSOD活性を消失させないものである、請求項10に記載の剤。本発明の目的は、筋萎縮性側索硬化症ALSの予防または治療用医薬組成物を提供することである。したがって、本発明の課題は、ALSの予防または治療に有用な医薬組成物を提供することである。本発明者らは、上記の課題を解決すべく、まずALS患者由来の線維芽細胞から人工多能性幹細胞iPS細胞を樹立し、アストロサイトへ分化誘導を行った。ここで、SOD1の発現量に着目し、得られたアストロサイトと試験化合物を接触させ、その発現量を低下させる化合物をスクリーニングした。すると、13ジフェニル尿素誘導体がSOD1の発現量を低下させることが確認された。続いて、13ジフェニル尿素誘導体としてマルチキナーゼ阻害薬であるソラフェニブを用いたところ、同様にSOD1の発現量を低下させることが確認された。以上の結果から、本発明者らは、13ジフェニル尿素誘導体またはマルチキナーゼ阻害薬がALSの予防または治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の通りである。1式1:式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、C1C4アルキル基またはC1C4アルコキシ基を示し;R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1C4アルコキシ基、C1C4アルコキシ-カルボニル基、5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、カルボキシ置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、C1C4アルコキシ-カルボニル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、C1C4アルキル-カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ置換アリールオキシ基、C1C4アルキル-カルボニル置換アリールオキシ基、カルバモイル置換アリールオキシ基、またはC1C4アルキル-カルバモイル置換アリールオキシ基を示す。で表される13ジフェニル尿素誘導体またはその薬学的に許容し得る塩を含有する筋萎縮性側索硬化症の予防または治療剤。2R1およびR2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基であり、かつR3およびR4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1C4アルキル-カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基である、1に記載の剤。313ジフェニル尿素誘導体が、式2:で表される化合物である、1に記載の剤。413ジフェニル尿素誘導体が、式3:で表される化合物である、1に記載の剤。513ジフェニル尿素誘導体が、式4:で表される化合物である、1に記載の剤。6マルチキナーゼ阻害薬を含有する筋萎縮性側索硬化症の予防または治療剤。7マルチキナーゼ阻害薬が、Raf1阻害効果を有するマルチキナーゼ阻害薬である、6に記載の剤。8マルチキナーゼ阻害薬が、ソラフェニブである、6に記載の剤。9筋萎縮性側索硬化症が、家族性筋萎縮性側索硬化症である、1または6に記載の剤。10家族性筋萎縮性側索硬化症が、SOD1遺伝子変異を伴うものである、9に記載の剤。11SOD1遺伝子変異が該遺伝子産物のSOD活性を消失させないものである、10に記載の剤。本発明によれば、13ジフェニル尿素誘導体またはマルチキナーゼ阻害薬はSOD1遺伝子の発現量を低下させるので、ALS予防または治療用に使用することができる。本発明は、13ジフェニル尿素誘導体またはマルチキナーゼ阻害薬を含む筋萎縮性側索硬化症ALSの予防または治療のための医薬組成物を提供する。本発明において、治療対象となる筋萎縮性側索硬化症は、家族性の筋萎縮性側索硬化症を対象とすることが望ましい。さらに好ましい態様として、SOD1変異を有する家族性の筋萎縮性側索硬化症が対象であり、例えば、SOD1遺伝子変異が、該遺伝子産物のSOD活性を消失させない場合である。前記SOD活性を消失させないSOD1遺伝子変異として、SOD1のmRNAにおける4番目のエキソンmRNA中308~505における変異、詳細には、106番目のロイシンが変換される変異、好ましくは該ロイシンが他のアミノ酸、好ましくはバリンに置換される変異が例示される。本発明におけるALS予防治療剤の有効成分は、式1で表される13ジフェニル尿素誘導体である。式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、C1C4アルキル基またはC1C4アルコキシ基を示し;R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1C4アルコキシ基、C1C4アルコキシ-カルボニル基、5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、カルボキシ置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、C1C4アルコキシ-カルボニル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、C1C4アルキル-カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ置換アリールオキシ基、C1C4アルキル-カルボニル置換アリールオキシ基、カルバモイル置換アリールオキシ基、またはC1C4アルキル-カルバモイル置換アリールオキシ基を示す。本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好適には、フッ素原子または塩素原子である。本明細書中、C1C4アルキル基とは、炭素数1~4個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基、即ち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、nブチル、secブチル、イソブチルまたはtertブチルを意味する。本明細書中、C1C4アルコキシ基とは、C1C4アルキル基が結合した-O-、即ち、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、secブトキシ、イソブトキシまたはtertブトキシを意味する。本明細書中、C1C4アルコキシ-カルボニル基とは、C1C4アルコキシ基が結合した-CO-、即ち、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、secブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルまたはtertブトキシカルボニルを意味する。本明細書中、5員環もしくは6員環ヘテロアリール基とは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子酸化されていてもよいから選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5員環もしくは6員環の芳香族基を意味し、好適な具体例として、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等が挙げられる。本明細書中、5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基とは、5員環もしくは6員環ヘテロアリール基が結合した-O-を意味し、好適な具体例として、ピロリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ等が挙げられる。本明細書中、カルボキシ置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基とは、5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基の5員環もしくは6員環ヘテロアリール環の置換可能な位置にカルボキシ基が置換した基を意味し、好適な具体例として、カルボキシピロリルオキシ例えば2カルボキシ4ピロリルオキシ等、カルボキシフリルオキシ例えば2カルボキシ4フリルオキシ等、カルボキシチエニルオキシ例えば2カルボキシ4チエニルオキシ等、カルボキシイミダゾリルオキシ例えば2カルボキシ4イミダゾリルオキシ等、カルボキシオキサゾリルオキシ例えば2カルボキシ4オキサゾリルオキシ等、カルボキシチアゾリルオキシ例えば2カルボキシ4チアゾリルオキシ等、カルボキシピラゾリルオキシ例えば3カルボキシ5ピラゾリルオキシ等、カルボキシイソオキサゾリルオキシ例えば3カルボキシ5イソオキサゾリルオキシ等、カルボキシイソチアゾリルオキシ例えば3カルボキシ5イソチアゾリルオキシ等、カルボキシピリジルオキシ例えば2カルボキシ4ピリジルオキシ等、カルボキシピリダジニルオキシ例えば3カルボキシ5ピリダジニルオキシ等、カルボキシピリミジニルオキシ例えば2カルボキシ4ピリミジニルオキシ等、カルボキシピラジニルオキシ例えば2カルボキシ6ピラジニルオキシ等等が挙げられる。本明細書中、C1C4アルコキシ-カルボニル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基とは、5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基の5員環もしくは6員環ヘテロアリール環の置換可能な位置にC1C4アルコキシ-カルボニル基が置換した基を意味し、好適な具体例として、メトキシカルボニルピロリルオキシ例えば2メトキシカルボニル4ピロリルオキシ等、エトキシカルボニルピロリルオキシ例えば2エトキシカルボニル4ピロリルオキシ等、プロポキシカルボニルピロリルオキシ例えば2プロポキシカルボニル4ピロリルオキシ等、イソプロポキシカルボニルピロリルオキシ例えば2イソプロポキシカルボニル4ピロリルオキシ等、ブトキシカルボニルピロリルオキシ例えば2ブトキシカルボニル4ピロリルオキシ等、secブトキシカルボニルピロリルオキシ例えば2secブトキシカルボニル4ピロリルオキシ等、イソブトキシカルボニルピロリルオキシ例えば2イソブトキシカルボニル4ピロリルオキシ等、tertブトキシカルボニルピロリルオキシ例えば2tertブトキシカルボニル4ピロリルオキシ等;メトキシカルボニルフリルオキシ例えば2メトキシカルボニル4フリルオキシ等、エトキシカルボニルフリルオキシ例えば2エトキシカルボニル4フリルオキシ等、プロポキシカルボニルフリルオキシ例えば2プロポキシカルボニル4フリルオキシ等、イソプロポキシカルボニルフリルオキシ例えば2イソプロポキシカルボニル4フリルオキシ等、ブトキシカルボニルフリルオキシ例えば2ブトキシカルボニル4フリルオキシ等、secブトキシカルボニルフリルオキシ例えば2secブトキシカルボニル4フリルオキシ等、イソブトキシカルボニルフリルオキシ例えば2イソブトキシカルボニル4フリルオキシ等、tertブトキシカルボニルフリルオキシ例えば2tertブトキシカルボニル4フリルオキシ等;メトキシカルボニルチエニルオキシ例えば2メトキシカルボニル4チエニルオキシ等、エトキシカルボニルチエニルオキシ例えば2エトキシカルボニル4チエニルオキシ等、プロポキシカルボニルチエニルオキシ例えば2プロポキシカルボニル4チエニルオキシ等、イソプロポキシカルボニルチエニルオキシ例えば2イソプロポキシカルボニル4チエニルオキシ等、ブトキシカルボニルチエニルオキシ例えば2ブトキシカルボニル4チエニルオキシ等、secブトキシカルボニルチエニルオキシ例えば2secブトキシカルボニル4チエニルオキシ等、イソブトキシカルボニルチエニルオキシ例えば2イソブトキシカルボニル4チエニルオキシ等、tertブトキシカルボニルチエニルオキシ例えば2tertブトキシカルボニル4チエニルオキシ等;メトキシカルボニルイミダゾリルオキシ例えば2メトキシカルボニル4イミダゾリルオキシ等、エトキシカルボニルイミダゾリルオキシ例えば2エトキシカルボニル4イミダゾリルオキシ等、プロポキシカルボニルイミダゾリルオキシ例えば2プロポキシカルボニル4イミダゾリルオキシ等、イソプロポキシカルボニルイミダゾリルオキシ例えば2イソプロポキシカルボニル4イミダゾリルオキシ等、ブトキシカルボニルイミダゾリルオキシ例えば2ブトキシカルボニル4イミダゾリルオキシ等、secブトキシカルボニルイミダゾリルオキシ例えば2secブトキシカルボニル4イミダゾリルオキシ等、イソブトキシカルボニルイミダゾリルオキシ例えば2イソブトキシカルボニル4イミダゾリルオキシ等、tertブトキシカルボニルイミダゾリルオキシ例えば2tertブトキシカルボニル4イミダゾリルオキシ等;メトキシカルボニルオキサゾリルオキシ例えば2メトキシカルボニル4オキサゾリルオキシ等、エトキシカルボニルオキサゾリルオキシ例えば2エトキシカルボニル4オキサゾリルオキシ等、プロポキシカルボニルオキサゾリルオキシ例えば2プロポキシカルボニル4オキサゾリルオキシ等、イソプロポキシカルボニルオキサゾリルオキシ例えば2イソプロポキシカルボニル4オキサゾリルオキシ等、ブトキシカルボニルオキサゾリルオキシ例えば2ブトキシカルボニル4オキサゾリルオキシ等、secブトキシカルボニルオキサゾリルオキシ例えば2secブトキシカルボニル4オキサゾリルオキシ等、イソブトキシカルボニルオキサゾリルオキシ例えば2イソブトキシカルボニル4オキサゾリルオキシ等、tertブトキシカルボニルオキサゾリルオキシ例えば2tertブトキシカルボニル4オキサゾリルオキシ等;メトキシカルボニルチアゾリルオキシ例えば2メトキシカルボニル4チアゾリルオキシ等、エトキシカルボニルチアゾリルオキシ例えば2エトキシカルボニル4チアゾリルオキシ等、プロポキシカルボニルチアゾリルオキシ例えば2プロポキシカルボニル4チアゾリルオキシ等、イソプロポキシカルボニルチアゾリルオキシ例えば2イソプロポキシカルボニル4チアゾリルオキシ等、ブトキシカルボニルチアゾリルオキシ例えば2ブトキシカルボニル4チアゾリルオキシ等、secブトキシカルボニルチアゾリルオキシ例えば2secブトキシカルボニル4チアゾリルオキシ等、イソブトキシカルボニルチアゾリルオキシ例えば2イソブトキシカルボニル4チアゾリルオキシ等、tertブトキシカルボニルチアゾリルオキシ例えば2tertブトキシカルボニル4チアゾリルオキシ等;メトキシカルボニルピラゾリルオキシ例えば3メトキシカルボニル5ピラゾリルオキシ等、エトキシカルボニルピラゾリルオキシ例えば3エトキシカルボニル5ピラゾリルオキシ等、プロポキシカルボニルピラゾリルオキシ例えば3プロポキシカルボニル5ピラゾリルオキシ等、イソプロポキシカルボニルピラゾリルオキシ例えば3イソプロポキシカルボニル5ピラゾリルオキシ等、ブトキシカルボニルピラゾリルオキシ例えば3ブトキシカルボニル5ピラゾリルオキシ等、secブトキシカルボニルピラゾリルオキシ例えば3secブトキシカルボニル5ピラゾリルオキシ等、イソブトキシカルボニルピラゾリルオキシ例えば3イソブトキシカルボニル5ピラゾリルオキシ等、tertブトキシカルボニルピラゾリルオキシ例えば3tertブトキシカルボニル5ピラゾリルオキシ等;メトキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ例えば3メトキシカルボニル5イソオキサゾリルオキシ等、エトキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ例えば3エトキシカルボニル5イソオキサゾリルオキシ等、プロポキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ例えば3プロポキシカルボニル5イソオキサゾリルオキシ等、イソプロポキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ例えば3イソプロポキシカルボニル5イソオキサゾリルオキシ等、ブトキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ例えば3ブトキシカルボニル5イソオキサゾリルオキシ等、secブトキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ例えば3secブトキシカルボニル5イソオキサゾリルオキシ等、イソブトキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ例えば3イソブトキシカルボニル5イソオキサゾリルオキシ等、tertブトキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ例えば3tertブトキシカルボニル5イソオキサゾリルオキシ等;メトキシカルボニルイソチアゾリルオキシ例えば3メトキシカルボニル5イソチアゾリルオキシ等、エトキシカルボニルイソチアゾリルオキシ例えば3エトキシカルボニル5イソチアゾリルオキシ等、プロポキシカルボニルイソチアゾリルオキシ例えば3プロポキシカルボニル5イソチアゾリルオキシ等、イソプロポキシカルボニルイソチアゾリルオキシ例えば3イソプロポキシカルボニル5イソチアゾリルオキシ等、ブトキシカルボニルイソチアゾリルオキシ例えば3ブトキシカルボニル5イソチアゾリルオキシ等、secブトキシカルボニルイソチアゾリルオキシ例えば3secブトキシカルボニル5イソチアゾリルオキシ等、イソブトキシカルボニルイソチアゾリルオキシ例えば3イソブトキシカルボニル5イソチアゾリルオキシ等、tertブトキシカルボニルイソチアゾリルオキシ例えば3tertブトキシカルボニル5イソチアゾリルオキシ等;メトキシカルボニルピリジルオキシ例えば2メトキシカルボニル4ピリジルオキシ等、エトキシカルボニルピリジルオキシ例えば2エトキシカルボニル4ピリジルオキシ等、プロポキシカルボニルピリジルオキシ例えば2プロポキシカルボニル4ピリジルオキシ等、イソプロポキシカルボニルピリジルオキシ例えば2イソプロポキシカルボニル4ピリジルオキシ等、ブトキシカルボニルピリジルオキシ例えば2ブトキシカルボニル4ピリジルオキシ等、secブトキシカルボニルピリジルオキシ例えば2secブトキシカルボニル4ピリジルオキシ等、イソブトキシカルボニルピリジルオキシ例えば2イソブトキシカルボニル4ピリジルオキシ等、tertブトキシカルボニルピリジルオキシ例えば2tertブトキシカルボニル4ピリジルオキシ等;メトキシカルボニルピリダジニルオキシ例えば3メトキシカルボニル5ピリダジニルオキシ等、エトキシカルボニルピリダジニルオキシ例えば3エトキシカルボニル5ピリダジニルオキシ等、プロポキシカルボニルピリダジニルオキシ例えば3プロポキシカルボニル5ピリダジニルオキシ等、イソプロポキシカルボニルピリダジニルオキシ例えば3イソプロポキシカルボニル5ピリダジニルオキシ等、ブトキシカルボニルピリダジニルオキシ例えば3ブトキシカルボニル5ピリダジニルオキシ等、secブトキシカルボニルピリダジニルオキシ例えば3secブトキシカルボニル5ピリダジニルオキシ等、イソブトキシカルボニルピリダジニルオキシ例えば3イソブトキシカルボニル5ピリダジニルオキシ等、tertブトキシカルボニルピリダジニルオキシ例えば3tertブトキシカルボニル5ピリダジニルオキシ等;メトキシカルボニルピリミジニルオキシ例えば2メトキシカルボニル4ピリミジニルオキシ等、エトキシカルボニルピリミジニルオキシ例えば2エトキシカルボニル4ピリミジニルオキシ等、プロポキシカルボニルピリミジニルオキシ例えば2プロポキシカルボニル4ピリミジニルオキシ等、イソプロポキシカルボニルピリミジニルオキシ例えば2イソプロポキシカルボニル4ピリミジニルオキシ等、ブトキシカルボニルピリミジニルオキシ例えば2ブトキシカルボニル4ピリミジニルオキシ等、secブトキシカルボニルピリミジニルオキシ例えば2secブトキシカルボニル4ピリミジニルオキシ等、イソブトキシカルボニルピリミジニルオキシ例えば2イソブトキシカルボニル4ピリミジニルオキシ等、tertブトキシカルボニルピリミジニルオキシ例えば2tertブトキシカルボニル4ピリミジニルオキシ等;メトキシカルボニルピラジニルオキシ例えば2メトキシカルボニル6ピラジニルオキシ等、エトキシカルボニルピラジニルオキシ例えば2エトキシカルボニル6ピラジニルオキシ等、プロポキシカルボニルピラジニルオキシ例えば2プロポキシカルボニル6ピラジニルオキシ等、イソプロポキシカルボニルピラジニルオキシ例えば2イソプロポキシカルボニル6ピラジニルオキシ等、ブトキシカルボニルピラジニルオキシ例えば2ブトキシカルボニル6ピラジニルオキシ等、secブトキシカルボニルピラジニルオキシ例えば2secブトキシカルボニル6ピラジニルオキシ等、イソブトキシカルボニルピラジニルオキシ例えば2イソブトキシカルボニル6ピラジニルオキシ等、tertブトキシカルボニルピラジニルオキシ例えば2tertブトキシカルボニル6ピラジニルオキシ等;等が挙げられる。本明細書中、カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基とは、5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基の5員環もしくは6員環ヘテロアリール環の置換可能な位置にカルバモイル基が置換した基を意味し、好適な具体例として、カルバモイルピロリルオキシ例えば2カルバモイル4ピロリルオキシ等、カルバモイルフリルオキシ例えば2カルバモイル4フリルオキシ等、カルバモイルチエニルオキシ例えば2カルバモイル4チエニルオキシ等、カルバモイルイミダゾリルオキシ例えば2カルバモイル4イミダゾリルオキシ等、カルバモイルオキサゾリルオキシ例えば2カルバモイル4オキサゾリルオキシ等、カルバモイルチアゾリルオキシ例えば2カルバモイル4チアゾリルオキシ等、カルバモイルピラゾリルオキシ例えば3カルバモイル5ピラゾリルオキシ等、カルバモイルイソオキサゾリルオキシ例えば3カルバモイル5イソオキサゾリルオキシ等、カルバモイルイソチアゾリルオキシ例えば3カルバモイル5イソチアゾリルオキシ等、カルバモイルピリジルオキシ例えば2カルバモイル4ピリジルオキシ等、カルバモイルピリダジニルオキシ例えば3カルバモイル5ピリダジニルオキシ等、カルバモイルピリミジニルオキシ例えば2カルバモイル4ピリミジニルオキシ等、カルバモイルピラジニルオキシ例えば2カルバモイル6ピラジニルオキシ等等が挙げられる。本明細書中、C1C4アルキル-カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基とは、5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基の5員環もしくは6員環ヘテロアリール環の置換可能な位置にC1C4アルキル-カルバモイル基が置換した基を意味し、好適な具体例として、メチルカルバモイルピロリルオキシ例えば2メチルカルバモイル4ピロリルオキシ等、エチルカルバモイルピロリルオキシ例えば2エチルカルバモイル4ピロリルオキシ等、プロピルカルバモイルピロリルオキシ例えば2プロピルカルバモイル4ピロリルオキシ等、イソプロピルカルバモイルピロリルオキシ例えば2イソプロピルカルバモイル4ピロリルオキシ等、ブチルカルバモイルピロリルオキシ例えば2ブチルカルバモイル4ピロリルオキシ等、secブチルカルバモイルピロリルオキシ例えば2secブチルカルバモイル4ピロリルオキシ等、イソブチルカルバモイルピロリルオキシ例えば2イソブチルカルバモイル4ピロリルオキシ等、tertブチルカルバモイルピロリルオキシ例えば2tertブチルカルバモイル4ピロリルオキシ等;メチルカルバモイルフリルオキシ例えば2メチルカルバモイル4フリルオキシ等、エチルカルバモイルフリルオキシ例えば2エチルカルバモイル4フリルオキシ等、プロピルカルバモイルフリルオキシ例えば2プロピルカルバモイル4フリルオキシ等、イソプロピルカルバモイルフリルオキシ例えば2イソプロピルカルバモイル4フリルオキシ等、ブチルカルバモイルフリルオキシ例えば2ブチルカルバモイル4フリルオキシ等、secブチルカルバモイルフリルオキシ例えば2secブチルカルバモイル4フリルオキシ等、イソブチルカルバモイルフリルオキシ例えば2イソブチルカルバモイル4フリルオキシ等、tertブチルカルバモイルフリルオキシ例えば2tertブチルカルバモイル4フリルオキシ等;メチルカルバモイルチエニルオキシ例えば2メチルカルバモイル4チエニルオキシ等、エチルカルバモイルチエニルオキシ例えば2エチルカルバモイル4チエニルオキシ等、プロピルカルバモイルチエニルオキシ例えば2プロピルカルバモイル4チエニルオキシ等、イソプロピルカルバモイルチエニルオキシ例えば2イソプロピルカルバモイル4チエニルオキシ等、ブチルカルバモイルチエニルオキシ例えば2ブチルカルバモイル4チエニルオキシ等、secブチルカルバモイルチエニルオキシ例えば2secブチルカルバモイル4チエニルオキシ等、イソブチルカルバモイルチエニルオキシ例えば2イソブチルカルバモイル4チエニルオキシ等、tertブチルカルバモイルチエニルオキシ例えば2tertブチルカルバモイル4チエニルオキシ等;メチルカルバモイルイミダゾリルオキシ例えば2メチルカルバモイル4イミダゾリルオキシ等、エチルカルバモイルイミダゾリルオキシ例えば2エチルカルバモイル4イミダゾリルオキシ等、プロピルカルバモイルイミダゾリルオキシ例えば2プロピルカルバモイル4イミダゾリルオキシ等、イソプロピルカルバモイルイミダゾリルオキシ例えば2イソプロピルカルバモイルカルボニル4イミダゾリルオキシ等、ブチルカルバモイルイミダゾリルオキシ例えば2ブチルカルバモイル4イミダゾリルオキシ等、secブチルカルバモイルイミダゾリルオキシ例えば2secブチルカルバモイル4イミダゾリルオキシ等、イソブチルカルバモイルイミダゾリルオキシ例えば2イソブチルカルバモイル4イミダゾリルオキシ等、tertブチルカルバモイルイミダゾリルオキシ例えば2tertブチルカルバモイル4イミダゾリルオキシ等;メチルカルバモイルオキサゾリルオキシ例えば2メチルカルバモイル4オキサゾリルオキシ等、エチルカルバモイルオキサゾリルオキシ例えば2エチルカルバモイル4オキサゾリルオキシ等、プロピルカルバモイルオキサゾリルオキシ例えば2プロピルカルバモイル4オキサゾリルオキシ等、イソプロピルカルバモイルオキサゾリルオキシ例えば2イソプロピルカルバモイル4オキサゾリルオキシ等、ブチルカルバモイルオキサゾリルオキシ例えば2ブチルカルバモイル4オキサゾリルオキシ等、secブチルカルバモイルオキサゾリルオキシ例えば2secブチルカルバモイル4オキサゾリルオキシ等、イソブチルカルバモイルオキサゾリルオキシ例えば2イソブチルカルバモイル4オキサゾリルオキシ等、tertブチルカルバモイルオキサゾリルオキシ例えば2tertブチルカルバモイル4オキサゾリルオキシ等;メチルカルバモイルチアゾリルオキシ例えば2メチルカルバモイル4チアゾリルオキシ等、エチルカルバモイルチアゾリルオキシ例えば2エチルカルバモイル4チアゾリルオキシ等、プロピルカルバモイルチアゾリルオキシ例えば2プロピルカルバモイル4チアゾリルオキシ等、イソプロピルカルバモイルチアゾリルオキシ例えば2イソプロピルカルバモイル4チアゾリルオキシ等、ブチルカルバモイルチアゾリルオキシ例えば2ブチルカルバモイル4チアゾリルオキシ等、secブチルカルバモイルチアゾリルオキシ例えば2secブチルカルバモイル4チアゾリルオキシ等、イソブチルカルバモイルチアゾリルオキシ例えば2イソブチルカルバモイル4チアゾリルオキシ等、tertブチルカルバモイルチアゾリルオキシ例えば2tertブチルカルバモイル4チアゾリルオキシ等;メチルカルバモイルピラゾリルオキシ例えば3メチルカルバモイル5ピラゾリルオキシ等、エチルカルバモイルピラゾリルオキシ例えば3エチルカルバモイル5ピラゾリルオキシ等、プロピルカルバモイルピラゾリルオキシ例えば3プロピルカルバモイル5ピラゾリルオキシ等、イソプロピルカルバモイルピラゾリルオキシ例えば3イソプロピルカルバモイル5ピラゾリルオキシ等、ブチルカルバモイルピラゾリルオキシ例えば3ブチルカルバモイル5ピラゾリルオキシ等、secブチルカルバモイルピラゾリルオキシ例えば3secブチルカルバモイル5ピラゾリルオキシ等、イソブチルカルバモイルピラゾリルオキシ例えば3イソブチルカルバモイル5ピラゾリルオキシ等、tertブチルカルバモイルピラゾリルオキシ例えば3tertブチルカルバモイル5ピラゾリルオキシ等;メチルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ例えば3メチルカルバモイル5イソオキサゾリルオキシ等、エチルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ例えば3エチルカルバモイル5イソオキサゾリルオキシ等、プロピルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ例えば3プロピルカルバモイル5イソオキサゾリルオキシ等、イソプロピルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ例えば3イソプロピルカルバモイル5イソオキサゾリルオキシ等、ブチルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ例えば3ブチルカルバモイル5イソオキサゾリルオキシ等、secブチルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ例えば3secブチルカルバモイル5イソオキサゾリルオキシ等、イソブチルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ例えば3イソブチルカルバモイル5イソオキサゾリルオキシ等、tertブチルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ例えば3tertブチルカルバモイル5イソオキサゾリルオキシ等;メチルカルバモイルイソチアゾリルオキシ例えば3メチルカルバモイル5イソチアゾリルオキシ等、エチルカルバモイルイソチアゾリルオキシ例えば3エチルカルバモイル5イソチアゾリルオキシ等、プロピルカルバモイルイソチアゾリルオキシ例えば3プロピルカルバモイル5イソチアゾリルオキシ等、イソプロピルカルバモイルイソチアゾリルオキシ例えば3イソプロピルカルバモイル5イソチアゾリルオキシ等、ブチルカルバモイルイソチアゾリルオキシ例えば3ブチルカルバモイル5イソチアゾリルオキシ等、secブチルカルバモイルイソチアゾリルオキシ例えば3secブチルカルバモイル5イソチアゾリルオキシ等、イソブチルカルバモイルイソチアゾリルオキシ例えば3イソブチルカルバモイル5イソチアゾリルオキシ等、tertブチルカルバモイルイソチアゾリルオキシ例えば3tertブチルカルバモイル5イソチアゾリルオキシ等;メチルカルバモイルピリジルオキシ例えば2メチルカルバモイル4ピリジルオキシ等、エチルカルバモイルピリジルオキシ例えば2エチルカルバモイル4ピリジルオキシ等、プロピルカルバモイルピリジルオキシ例えば2プロピルカルバモイル4ピリジルオキシ等、イソプロピルカルバモイルピリジルオキシ例えば2イソプロピルカルバモイル4ピリジルオキシ等、ブチルカルバモイルピリジルオキシ例えば2ブチルカルバモイル4ピリジルオキシ等、secブチルカルバモイルピリジルオキシ例えば2secブチルカルバモイル4ピリジルオキシ等、イソブチルカルバモイルピリジルオキシ例えば2イソブチルカルバモイル4ピリジルオキシ等、tertブチルカルバモイルピリジルオキシ例えば2tertブチルカルバモイル4ピリジルオキシ等;メチルカルバモイルピリダジニルオキシ例えば3メチルカルバモイル5ピリダジニルオキシ等、エチルカルバモイルピリダジニルオキシ例えば3エチルカルバモイル5ピリダジニルオキシ等、プロピルカルバモイルピリダジニルオキシ例えば3プロピルカルバモイル5ピリダジニルオキシ等、イソプロピルカルバモイルピリダジニルオキシ例えば3イソプロピルカルバモイル5ピリダジニルオキシ等、ブチルカルバモイルピリダジニルオキシ例えば3ブチルカルバモイル5ピリダジニルオキシ等、secブチルカルバモイルピリダジニルオキシ例えば3secブチルカルバモイル5ピリダジニルオキシ等、イソブチルカルバモイルピリダジニルオキシ例えば3イソブチルカルバモイル5ピリダジニルオキシ等、tertブチルカルバモイルピリダジニルオキシ例えば3tertブチルカルバモイル5ピリダジニルオキシ等;メチルカルバモイルピリミジニルオキシ例えば2メチルカルバモイル4ピリミジニルオキシ等、エチルカルバモイルピリミジニルオキシ例えば2エチルカルバモイル4ピリミジニルオキシ等、プロピルカルバモイルピリミジニルオキシ例えば2プロピルカルバモイル4ピリミジニルオキシ等、イソプロピルカルバモイルピリミジニルオキシ例えば2イソプロピルカルバモイル4ピリミジニルオキシ等、ブチルカルバモイルピリミジニルオキシ例えば2ブチルカルバモイル4ピリミジニルオキシ等、secブチルカルバモイルピリミジニルオキシ例えば2secブチルカルバモイル4ピリミジニルオキシ等、イソブチルカルバモイルピリミジニルオキシ例えば2イソブチルカルバモイル4ピリミジニルオキシ等、tertブチルカルバモイルピリミジニルオキシ例えば2tertブチルカルバモイル4ピリミジニルオキシ等;メチルカルバモイルピラジニルオキシ例えば2メチルカルバモイル6ピラジニルオキシ等、エチルカルバモイルピラジニルオキシ例えば2エチルカルバモイル6ピラジニルオキシ等、プロピルカルバモイルピラジニルオキシ例えば2プロピルカルバモイル6ピラジニルオキシ等、イソプロピルカルバモイルピラジニルオキシ例えば2イソプロピルカルバモイル6ピラジニルオキシ等、ブチルカルバモイルピラジニルオキシ例えば2ブチルカルバモイル6ピラジニルオキシ等、secブチルカルバモイルピラジニルオキシ例えば2secブチルカルバモイル6ピラジニルオキシ等、イソブチルカルバモイルピラジニルオキシ例えば2イソブチルカルバモイル6ピラジニルオキシ等、tertブチルカルバモイルピラジニルオキシ例えば2tertブチルカルバモイル6ピラジニルオキシ等;等が挙げられる。本明細書中、アリール基とは、炭素数6~14の芳香族炭化水素基を意味し、好適な具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。本明細書中、アリールオキシ基とは、アリール基が結合した-O-を意味し、好適な具体例として、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ等が挙げられる。本明細書中、カルボキシ置換アリールオキシ基とは、アリールオキシ基のベンゼン環の置換可能な位置にカルボキシ基が置換した基を意味し、好適な具体例として、カルボキシフェニルオキシ例えば3カルボキシフェニルオキシ等、カルボキシナフチルオキシ例えば3カルボキシナフチルオキシ等、カルボキシアントリルオキシ例えば3カルボキシアントリルオキシ等、カルボキシフェナントリルオキシ例えば3カルボキシフェナントリルオキシ等等が挙げられる。本明細書中、C1C4アルコキシ-カルボニル置換アリールオキシ基とは、アリールオキシ基のベンゼン環の置換可能な位置にC1C4アルコキシ-カルボニル基が置換した基を意味し、好適な具体例として、メトキシカルボニルフェニルオキシ例えば3メトキシカルボニルフェニルオキシ等、エトキシカルボニルフェニルオキシ例えば3エトキシカルボニルフェニルオキシ等、プロポキシカルボニルフェニルオキシ例えば3プロポキシカルボニルフェニルオキシ等、イソプロポキシカルボニルフェニルオキシ例えば3イソプロポキシカルボニルフェニルオキシ等、ブトキシカルボニルフェニルオキシ例えば3ブトキシカルボニルフェニルオキシ等、secブトキシカルボニルフェニルオキシ例えば3secブトキシカルボニルフェニルオキシ等、イソブトキシカルボニルフェニルオキシ例えば3イソブトキシカルボニルフェニルオキシ等、tertブトキシカルボニルフェニルオキシ例えば3tertブトキシカルボニルフェニルオキシ等、メトキシカルボニルナフチルオキシ例えば3メトキシカルボニルナフチルオキシ等、エトキシカルボニルナフチルオキシ例えば3エトキシカルボニルナフチルオキシ等、プロポキシカルボニルナフチルオキシ例えば3プロポキシカルボニルナフチルオキシ等、イソプロポキシカルボニルナフチルオキシ例えば3イソプロポキシカルボニルナフチルオキシ等、ブトキシカルボニルナフチルオキシ例えば3ブトキシカルボニルナフチルオキシ等、secブトキシカルボニルナフチルオキシ例えば3secブトキシカルボニルナフチルオキシ等、イソブトキシカルボニルナフチルオキシ例えば3イソブトキシカルボニルナフチルオキシ等、tertブトキシカルボニルナフチルオキシ例えば3tertブトキシカルボニルナフチルオキシ等、メトキシカルボニルアントリルオキシ例えば3メトキシカルボニルアントリルオキシ等、エトキシカルボニルアントリルオキシ例えば3エトキシカルボニルアントリルオキシ等、プロポキシカルボニルアントリルオキシ例えば3プロポキシカルボニルアントリルオキシ等、イソプロポキシカルボニルアントリルオキシ例えば3イソプロポキシカルボニルアントリルオキシ等、ブトキシカルボニルアントリルオキシ例えば3ブトキシカルボニルアントリルオキシ等、secブトキシカルボニルアントリルオキシ例えば3secブトキシカルボニルアントリルオキシ等、イソブトキシカルボニルアントリルオキシ例えば3イソブトキシカルボニルアントリルオキシ等、tertブトキシカルボニルアントリルオキシ例えば3tertブトキシカルボニルアントリルオキシ等、メトキシカルボニルフェナントリルオキシ例えば3メトキシカルボニルフェナントリルオキシ等、エトキシカルボニルフェナントリルオキシ例えば3エトキシカルボニルフェナントリルオキシ等、プロポキシカルボニルフェナントリルオキシ例えば3プロポキシカルボニルフェナントリルオキシ等、イソプロポキシカルボニルフェナントリルオキシ例えば3イソプロポキシカルボニルフェナントリルオキシ等、ブトキシカルボニルフェナントリルオキシ例えば3ブトキシカルボニルフェナントリルオキシ等、secブトキシカルボニルフェナントリルオキシ例えば3secブトキシカルボニルフェナントリルオキシ等、イソブトキシカルボニルフェナントリルオキシ例えば3イソブトキシカルボニルフェナントリルオキシ等、tertブトキシカルボニルフェナントリルオキシ例えば3tertブトキシカルボニルフェナントリルオキシ等等が挙げられる。本明細書中、カルバモイル置換アリールオキシ基とは、アリールオキシ基のベンゼン環の置換可能な位置にカルバモイル基が置換した基を意味し、好適な具体例として、カルバモイルフェニルオキシ例えば3カルバモイルフェニルオキシ等、カルバモイルナフチルオキシ例えば3カルバモイルナフチルオキシ等、カルバモイルアントリルオキシ例えば3カルバモイルアントリルオキシ等、カルバモイルフェナントリルオキシ例えば3カルバモイルフェナントリルオキシ等等が挙げられる。本明細書中、C1C4アルキル-カルバモイル置換アリールオキシ基とは、アリールオキシ基のベンゼン環の置換可能な位置にC1C4アルキル-カルバモイル基が置換した基を意味し、好適な具体例として、メチルカルバモイルフェニルオキシ例えば3メチルカルバモイルフェニルオキシ等、エチルカルバモイルフェニルオキシ例えば3エチルカルバモイルフェニルオキシ等、プロピルカルバモイルフェニルオキシ例えば3プロピルカルバモイルフェニルオキシ等、イソプロピルカルバモイルフェニルオキシ例えば3イソプロピルカルバモイルフェニルオキシ等、ブチルカルバモイルフェニルオキシ例えば3ブチルカルバモイルフェニルオキシ等、secブチルカルバモイルフェニルオキシ例えば3secブチルカルバモイルフェニルオキシ等、イソブチルカルバモイルフェニルオキシ例えば3イソブチルカルバモイルフェニルオキシ等、tertブチルカルバモイルフェニルオキシ例えば3tertブチルカルバモイルフェニルオキシ等、メチルカルバモイルナフチルオキシ例えば3メチルカルバモイルナフチルオキシ等、エチルカルバモイルナフチルオキシ例えば3エチルカルバモイルナフチルオキシ等、プロピルカルバモイルナフチルオキシ例えば3プロピルカルバモイルナフチルオキシ等、イソプロピルカルバモイルナフチルオキシ例えば3イソプロピルカルバモイルナフチルオキシ等、ブチルカルバモイルナフチルオキシ例えば3ブチルカルバモイルナフチルオキシ等、secブチルカルバモイルナフチルオキシ例えば3secブチルカルバモイルナフチルオキシ等、イソブチルカルバモイルナフチルオキシ例えば3イソブチルカルバモイルナフチルオキシ等、tertブチルカルバモイルナフチルオキシ例えば3tertブチルカルバモイルナフチルオキシ等、メチルカルバモイルアントリルオキシ例えば3メチルカルバモイルアントリルオキシ等、エチルカルバモイルアントリルオキシ例えば3エチルカルバモイルアントリルオキシ等、プロピルカルバモイルアントリルオキシ例えば3プロピルカルバモイルアントリルオキシ等、イソプロピルカルバモイルアントリルオキシ例えば3イソプロピルカルバモイルアントリルオキシ等、ブチルカルバモイルアントリルオキシ例えば3ブチルカルバモイルアントリルオキシ等、secブチルカルバモイルアントリルオキシ例えば3secブチルカルバモイルアントリルオキシ等、イソブチルカルバモイルアントリルオキシ例えば3イソブチルカルバモイルアントリルオキシ等、tertブチルカルバモイルアントリルオキシ例えば3tertブチルカルバモイルアントリルオキシ等、メチルカルバモイルフェナントリルオキシ例えば3メチルカルバモイルフェナントリルオキシ等、エチルカルバモイルフェナントリルオキシ例えば3エチルカルバモイルフェナントリルオキシ等、プロピルカルバモイルフェナントリルオキシ例えば3プロピルカルバモイルフェナントリルオキシ等、イソプロピルカルバモイルフェナントリルオキシ例えば3イソプロピルカルバモイルフェナントリルオキシ等、ブチルカルバモイルフェナントリルオキシ例えば3ブチルカルバモイルフェナントリルオキシ等、secブチルカルバモイルフェナントリルオキシ例えば3secブチルカルバモイルフェナントリルオキシ等、イソブチルカルバモイルフェナントリルオキシ例えば3イソブチルカルバモイルフェナントリルオキシ等、tertブチルカルバモイルフェナントリルオキシ例えば3tertブチルカルバモイルフェナントリルオキシ等等が挙げられる。本発明において、好ましいALSの予防または治療剤の有効成分は、式1で表される13ジフェニル尿素誘導体であり、中でも、R1およびR2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基であり、かつR3およびR4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1C4アルキル-カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基である13ジフェニル尿素誘導体が特に好ましい。本発明において、さらに好ましいALSの予防または治療剤の有効成分は、式2、3および4で表される13ジフェニル尿素誘導体である。本発明で用いられる13ジフェニル尿素誘導体は、薬学的に許容し得る塩であっても良い。薬学的に許容し得る塩は当業者には良く知られており、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩;ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩;ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、26ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、NNジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、NNジシクロヘキシルアミン、NNジベンジルエチレンジアミン、NNジメチルアミノピリジンDMAP、14ジアザビシクロ222オクタンDABCO、15ジアザビシクロ430ノネン5DBN、18ジアザビシクロ540ウンデ7センDBU等の有機塩基との塩;アルギニン、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩;アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩;等が挙げられる。本発明で用いられる13ジフェニル尿素誘導体のうち、あるものは市販の出発原料から既知の化学反応により調製することができる。具体的には、次のスキームが提供される。なお、13ジフェニル尿素誘導体が、官能基を有する場合、必要に応じて、予め当該官能基を保護し、上記反応を行った後、常法により脱保護してもよい。保護基としては、アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基例、ベンジルカルボニル、C7-14アラルキルオキシ-カルボニル基例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、トリチル基、フタロイル基、N,N-ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル、C2-6アルケニル基例、1-アリル等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7-10アラルキル基例、ベンジル、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基例、ベンジルカルボニル、2-テトラヒドロピラニル基、2-テトラヒドロフラニル基、置換シリル基例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル、C2-6アルケニル基例、1-アリルなどが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。本発明はまた、マルチキナーゼ阻害薬を含有するALS予防治療剤を提供する。本明細書においてマルチキナーゼ阻害薬とは、MAPキナーゼ、MosRafキナーゼなどのセリンスレオニンキナーゼまたは受容体型チロシンキナーゼから選ばれる2以上のキナーゼを阻害する能力を有する薬剤を指す。好ましくは、少なくともRaf阻害能を有する薬剤であり、WO2000042012に記載される化合物が例示され、好ましくは、式4で示されるソラフェニブ等が挙げられる。本発明のALS予防治療剤は、有効成分である13ジフェニル尿素誘導体またはマルチキナーゼ阻害薬をそのまま単独で、または薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、適当な剤型の医薬組成物として経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与のための組成物としては、固体または液体の剤形、具体的には錠剤糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤ソフトカプセル剤を含む、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。一方、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射剤、坐剤等が用いられ、注射剤は静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等の剤形を包含しても良い。これらの製剤は、賦形剤例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルランのような有機系賦形剤;及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤である、滑沢剤例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DLロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体である、結合剤例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物である、崩壊剤例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプンセルロース類である、乳化剤例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物;ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤;及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤である、安定剤メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸である、矯味矯臭剤例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等である、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。本発明におけるALS予防治療剤の有効成分である13ジフェニル尿素誘導体またはマルチキナーゼ阻害薬の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、1回当たり下限01mg好適には05mg、上限1000mg好適には500mgを、非経口的投与の場合には、1回当たり下限001mg好適には005mg、上限100mg好適には50mgを、成人に対して1日当たり1乃至6回投与することができる。症状に応じて増量もしくは減量してもよい。さらに、本発明のALS予防治療剤は、他の薬剤、例えば、グルタミン酸作用抑制剤例、riluzole等、神経栄養因子例、インスリン様増殖因子1、5HT1A受容体アゴニスト例、ザリプロデン等などと併用してもよい。本発明のALS予防治療剤およびこれらの他の薬剤は、同時に、順次又は別個に投与することができる。以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。SOD1発現をルシフェラーゼで代替するヒトニューログリオーマ細胞ヒトニューログリオーマH4細胞ATCCへ、SOD1のプロモーターの下流に分泌型ルシフェラーゼをコードするDNAをつないだベクターを導入し、SOD1の発現が活性化された際に、ルシフェラーゼタンパク質が細胞外へ分泌される細胞株を作製した。候補薬剤のSOD1発現へ与える影響UreaNN4phenyl以下、UFTPCASRegistryNumber695174982、UreaNN4phenyl以下、UCTPCASRegistryNumber23751055およびsorafenibtosylate以下、sorafenibTorontoResearchChemicalsを、上述の細胞株へ種々の濃度で添加した際のルシフェラーゼ活性、SOD1タンパク質量ELISAおよび細胞生存性WST1を調べた。その結果、UFTPは10μM以上図1B、UCTPは5μM以上図2B、sorafenib図3Bは5μM以上にてSOD1の発現を阻害した。筋萎縮性側索硬化症ALS患者由来の線維芽細胞生検した4mmの皮膚を3週間の培養後、ALS患者由来の線維芽細胞として用いた。iPS細胞誘導Klf4、Sox2、Oct34およびcMycに対するヒトcDNAを、TakahashiKetalCell1318612007に記載の方法に従って、レトロウィルスを用いて前記線維芽細胞へ導入した。導入後6日目に、線維芽細胞をSNLフィーダー細胞上に移し、翌日に4ngmlのbFGFWakoを添加した霊長類ES細胞用培養液へ培地を交換した。培地は、一日おきに交換し、遺伝子導入後30日目に、コロニーをピックアップした。ニューロスフェア形成ニューロスフェアの形成は、WadaTetalPLoSONE4e67222009に記載の方法に少し変更を加えて行った。詳細には、iPS細胞を小さい塊に分け、11でDMEMF12とNeurobasalmediumAを混ぜた培養液へ1N2、2B27および200μMグルタミンを添加したN2B27培地Gibco社を用いて、polyLlysinelaminineSigmaAldrich社をコーティングしたディッシュにて培養した。さらに、この培地へ100ngmlのNogginを加えた。3日おきに100ngmlのNogginを含む培地に交換し、培養10日後に、PLLLMコーティングディッシュに継代した。その後、1日おきに100ngmlのNogginを含む培地へ交換し、7日後に、1000000cellsmlの濃度で、2hydroxyethylmetacrylateコーティングディッシュに蒔いた。この時、20ngmlEGFRDsystems、20ngmlbFGFおよび50ngmlheparinSigmaAldrich社を添加したN2B27培地を用いた。これらの培養は、すべて37°C、5CO2、加湿雰囲気下でインキュベートすることで行った。継代は、30日おきに、ピペッティングを伴って行い、培地は7日おきに1ml加えた。アストロサイト分化誘導4次ニューロスフェアをaccutaseを用いて分離し、1FBSジャパンバイオシーラム、10ngmlbonemorphogeneticprotein4RDsystemsおよび10ngmlleukemiainhibitoryfactoralomonelabsを含有するN2B27培地中に50000cellsmlの濃度でゼラチンコーティングしたディッシュ上へ蒔いた。培地は、2日おきに交換し、1週間後に10FBSおよび1penicillinstreptomycinを添加したDMEMに交換した。この方法により、glialfibrillaryacidicprotein陽性の細胞が得られ、アストロサイトへの分化誘導が確認された。アストロサイト中のSOD1の解析iPS細胞由来のアストロサイトは、250000cellswellの濃度で6穴プレートに蒔いた。それぞれ、基剤05dimethylsulfoxide、濃度10μgmlのcycloheximide、各終濃度1μM、3μM、10μMおよび30μMのsorafenibを加えて48時間インキュベートした。その後、細胞を回収し、1tritonX100、10glycerol、5mMEDTA、120mMNaClおよびproteaseinhibitorcocktailを含有した20mMHepespH74を用いて30分間氷上にて溶解させた。細胞溶解液は、15000rpm、4°Cで30分間遠心させ、上清を回収した。この細胞溶解上清を用いてウェスタンブロッティングを行った。詳細には、20μg分のタンパク質をSDSPAGE法412polyacrylamidegelsにより分離し、PVDF膜へトランスファーし、抗SOD1抗体12000希釈stressgen社または抗βactin抗体15000希釈SigmaAldrich社とインキュベートした。インキュベート後、HRPlinked抗rabbitIgG抗体15000GEhealthcareとHRPlinked抗mouseIgG抗体15000GEhealthcareを用いて、ECLEnhancedChemiLuminescenceにより発現量を検出した。この結果、sorafenibを加えた全ての濃度において、SOD1の発現の減少が確認された図3D。ただし、30μMsorafenibでは細胞死が起きているため、薬剤の有効性によりSOD1の発現量の減少に至ったものではない。ソラフェニブのinvivoでの効果について8週齢のヒトSOD1transgenicマウスTheJacksonLaboratoryに、経口的に95エタノールとクレモフォールELに溶解したソラフェニブ60mgkgdayまたはコントロールとして溶媒のみを各3匹に対し、週5日間で4週間投与した。投与後、脊髄を採取し、抽出した全RNAを用いてPCRにより、ヒトおよびマウスのSOD1mRNA量を測定したところ、ソラフェニブ投与群においていずれのSOD1mRNAも有意に減少した図4。以上より、SOD1に変異を有するアストロサイトによる運動神経細胞の傷害に関する影響についての数多くの知見ZhongZetalJClinInvest119343749を考慮すると、sorafenibはALSの予防もしくは治療に有用であることが示唆された。"