"1スタチンの投与前および投与後において、心疾患を罹患した患者における細胞内のSmgGDS発現量を測定する工程、および、2前記工程1で測定されたSmgGDS発現量を基準に前記患者に対するスタチンの種類および/または投与量を決定する工程を含む、心疾患を罹患した患者へのスタチンの用法および/または用量を決定する方法。前記心疾患が、心血管肥大症、心筋細胞肥大症、心血管周囲線維化、冠動脈硬化症、高血圧症または心不全である、請求項1に記載の方法。前記スタチンが、アトルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、ベルバスタチン、カルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、コンパクチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、シリバスタチン、CI-981およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。前記基準が、スタチン投与後のSmgGDS発現量がスタチン投与前のSmgGDS発現量の1.4倍以上である、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。上記の通り、Rho、RacおよびRasなどの低分子量GTP結合タンパク質の活性とスタチンの多面的効果との間には、なんらかの関係性があると考えられている。しかし、低用量スタチンの多面的作用の分子機序については、未だ不明な点が多い。また、本発明者らは、低用量スタチンの多面的効果がRac1経路の阻害によって主として媒介される可能性を提案した。しかし、低用量スタチンによるRac1シグナル経路の選択的阻害の分子機序は未だ解明されていない。また、そのことに起因して、現在臨床的に用いられているスタチンのほとんどが、高コレステロール血症に対する治療薬として用いられており、心疾患、たとえば、心血管肥大症への適用について十分に検討されていない。そこで、本発明は、スタチンによるRac1シグナル経路の選択的阻害の分子機序の一端を解明することにより、心疾患を罹患している患者に対して、スタチンの用法用量を決定する方法を提供することを、発明が解決しようとする課題とした。本発明者らは、これまでに得られた知見について検討を重ねたところ、スタチンによるRac1シグナル経路の選択的阻害に係る分子メカニズムにおいて、SmgGDSが重要な役割を果たすのではないかと仮定した。そこで、鋭意研究開発を進めて得られた本発明者らの結果は、動物およびヒトにおいて、核内Rac1の分解の増大をもたらすスタチンの多面的効果の分子機序では、SmgGDSが重大な役割を果たすという最初の証拠となるものである。この分子メカニズムは図6により概略される。まず、スタチンは、細胞質中のSmgGDS発現を増加させる。第2に、SmgGDSはRac1と結合して、核へ輸送する。第3に、Rac1は核プロテアソームによって分解される。第4に、Rac1の分解はROS産生の減少を引き起こす。最後に、このROS産生の減少は心血管の保護、すなわち、心血管肥大症、心筋細胞肥大症、血管周囲線維化症または冠動脈硬化症といった心疾患の治療や予防に関するスタチンの多面的効果が引き起こされる図6。本発明は、このような知見に基づいて完成された発明である。したがって、本発明によれば、1スタチンの投与前および投与後において、心疾患を罹患した患者における細胞内のSmgGDS発現量を測定する工程、および、2前記工程1で測定されたSmgGDS発現量を基準に前記患者に対するスタチンの種類および/または投与量を決定する工程を含む、心疾患を罹患した患者へのスタチンの用法および/または用量を決定する方法が提供される。好ましくは、前記心疾患が、心血管肥大症、心筋細胞肥大症、心血管周囲線維化、冠動脈硬化症、高血圧症または心不全である。好ましくは、前記スタチンが、アトルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、ベルバスタチン、カルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、コンパクチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、シリバスタチン、CI-981およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。好ましくは、前記基準が、スタチン投与後のSmgGDS発現量がスタチン投与前のSmgGDS発現量の1.4倍以上である。本発明の方法によれば、心疾患を罹患している患者に対して、使用すべきスタチンの種類および/または投与量を決定することにより、スタチンの用法用量を決定することができる。本発明の方法の利点としては、疾患の症状ではなく、細胞内SmgGDS発現量を確認することにより、迅速かつ客観的に、治療時のスタチンの用法用量を決定できる。以下、本発明の詳細について説明する。本発明によれば、以下の工程を含む、心疾患を罹患した患者へのスタチンの用法、用量またはそれらの両方を決定する方法が提供される。1スタチンの投与前および投与後において、心疾患を罹患した患者における細胞内のSmgGDS発現量を測定する工程以下、工程1ともよぶ。2前記工程1で測定されたSmgGDS発現量を基準に前記患者に対するスタチンの種類および/または投与量を決定する工程以下、工程2ともよぶ。心疾患とは、心臓の疾患の総称である。本発明の方法は、スタチンの多面的効果の一つとしてスタチンが活性酸素種ROSを減少させることに基づいていることから、本発明の方法において対象となる心疾患は、ROSに起因する心疾患が好ましく、たとえば、心血管肥大症、心筋細胞肥大症、心血管周囲線維化、冠動脈硬化症、高血圧症、心不全などである。本発明の方法において対象となる心疾患を罹患した患者は、特に制限されず、現に心疾患を罹患している患者のみならず、心疾患の既往歴がある者、遺伝的または体質的に心疾患に罹患するおそれがある者、他の疾患との関係で心疾患に罹患する可能性がある者などを含む。また、心疾患の進行の程度についても特に制限はない。スタチンは、HMG-CoA還元酵素阻害剤ともいわれ、図6に示すRho/Rho-キナーゼ経路におけるHMG-CoAをメバロン酸塩へ変換する反応を触媒する酵素であるHMG-CoAレダクターゼを阻害する薬剤として知られている。スタチンとしては、種々のものが知られており、現在臨床で使用されているものの他にも、販売または開発が中止になったもの、現在臨床実験が進められているものなどがある。本発明の方法において対象となるスタチンは、特に制限はなく、スタチンとして知られているもののすべてを含むが、好ましくは、アトルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、ベルバスタチン、カルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、コンパクチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、シリバスタチン、CI-981およびそれらの薬学的に許容される塩である。本明細書におけるスタチンは、化合物としてのスタチンに限らず、スタチンと賦形剤とを配合してなるスタチン製剤を含む。スタチン製剤としては、たとえば、アトルバスタチン塩を有効成分とするリピトール錠、プラバスタチン塩を有効成分とするメバロチン錠などが挙げられる。スタチンは、これまで高脂血症や高コレステロール血症の治療剤として臨床的に使用されており、心血管肥大症や心筋細胞肥大症などの心疾患の治療剤としては臨床的に使用されていない。本発明の方法は、このような現状を鑑みて、心疾患へのスタチンの臨床的応用を促進することを目的としてなされたものである。したがって、本発明は、スタチンの臨床的応用のさらなる可能性を追求した、画期的な発明である。本発明の方法によれば、心疾患の治療の選択肢が広がることから、本発明は患者および医師の双方にとって非常に有益なものである。本発明の方法における工程1では、スタチンの投与前および投与後において、心疾患を罹患した患者における細胞内のSmgGDS発現量を測定する。SmgGDS発現量の測定は、当業者により知られている細胞内タンパク質を定量化する方法を応用して実施できるが、たとえば、心疾患を罹患した患者から生体試料を採取し、次いで生体試料における細胞を単離し、次いで細胞をホモジナイズしてSmgGDSを含む溶解物を取得し、次いでSmgGDSを定量することにより実施する。より具体的には、絶食条件下で心疾患を罹患した患者の静脈血を採血し、次いで白血球を単離し、次いで単離した白血球を適当な緩衝液を用いて数回洗浄し、次いで洗浄した白血球を溶解用緩衝液に加えて超音波などで破砕して細胞溶解液を得て、次いで得られた細胞溶解液を試料として抗SmgGDS抗体などを用いてウエスタンブロット解析を実施することにより白血球内のSmgGDSを定量する。なお、細胞溶解液を細胞下分画して、細胞内でのSmgGDSの偏在を調べるなどしてもよい。SmgGDS発現量の測定は、スタチンの投与前、たとえばスタチンを投与する直前、および投与後、たとえばスタチンを投与した24時間後の少なくとも2回、心疾患を罹患した患者から採取した生体試料に基づいて実施する。本発明の方法における工程2では、工程1で測定されたSmgGDS発現量を基準に心疾患を罹患した患者に対するスタチンの種類、投与量またはそれらの両方を決定する。本発明の方法は、スタチンのROSの減少効果に基づいて、心疾患を罹患した患者に対してスタチンの臨床的応用を促すものである。スタチンのROS減少効果は、スタチンがGSK-3βを阻害し、それによりGSK-3βが標的とするSmgGDSが細胞内で増加またはその活性が増強することによってもたらされる。すなわち、SmgGDSは核にRac1を輸送する。Rac1は核プロテアソームによって分解される。Rac1分解はROS生産の減少を引き起こす。ROS生成量の上昇は心筋細胞の肥大および血管周囲の線維化を引き起こすので、Rac1が媒介するROS生成量の減少化は心血管の肥大を減少させることにつながる。したがって、スタチンを心疾患患者に投与した際にSmgGDSの細胞内発現量が上昇していれば、該患者において心疾患の改善が見込める。本発明の方法において、スタチン投与前と投与後の細胞内SmgGDS発現量を比較し、投与後の発現量が投与前の発現量と変わらない、または減少している場合、投与すべきスタチンの種類を変える、スタチンの投与量を増量する、それらの両方を実施するといった選択肢を取り得る。いずれの選択肢を採用するかはスタチンの投与回数や投与期間などを考慮して決定すればよく、たとえば、はじめにスタチンの投与量を増量し、次いで投与前後で細胞内SmgGDS発現量に差異が見られない場合は、スタチンの種類を変えるよう決定できる。これとは逆に、投与後のSmgGDS発現量が投与前のSmgGDS発現量よりも増加している場合は、スタチンの投与量を変えないように決定する。また、実施例において示されている通り、プラバスタチンの10mg投与により、被験者においては、LDLコレステロールの減少は認められるけれども、SmgGDSの増加が認められない場合がある。この場合、LDLコレステロールの増減を基準としては、スタチン投与量の増量や薬剤変更は考慮され得ず、心疾患を罹患した患者に対してスタチンの有効量を投与できない。したがって、本発明の方法を採用することによりはじめて、細胞内SmgGDS発現量の増減を基準とすることにより、心疾患を罹患した患者に対して適切なスタチンの有効量を投与することが可能となる。図5aの結果を考慮すれば、スタチンの10mg投与を20mg投与へ変更することにより細胞内SmgGDS発現量は1.4倍以上増加し得ることから、スタチン投与後のSmgGDS発現量がスタチン投与前のSmgGDS発現量の1.4倍以上であるか否かを基準として、スタチンの種類や投与量を決定するのが好ましい。本発明の方法は、本発明の目的を達成し得る範囲において、工程1および工程2のそれぞれの工程の前後に他の工程を組み入れることを排除しない。また、本発明の方法により心疾患患者に対して有益なスタチンの種類および投与量を決定することができるが、本発明の方法と合わせて心疾患の程度の指標となる様々な数値や症状などと組み合わせて、スタチンの種類および投与量を決定できる。当業者であれば、本発明の方法の有用性について、後述する実施例において示されている種々の実験結果により把握できる。そのような結果の一例として、培養内皮細胞において、スタチンは、メバロン酸塩またはRho/Rhoキナーゼ経路と無関係にSmgGDS発現を増強し、Rac1分解を増加させ、かつ、ROSの生成量を増加させたとの結果;SmgGDS欠損マウスではスタチンの心血管の保護効果は見られなかったとの結果;正常な健常個体においてスタチンは著しくSmgGDS発現を増加させたとの結果;SmgGDS発現量と酸化ストレスマーカーとの間に有意な逆相関があったとの結果;総コレステロールまたはLDLコレステロールと酸化ストレスマーカーとの間に相関は見られなかったとの結果などである。当業者であれば、これらの結果を参照することにより、メバロン酸塩およびRho/Rhoキナーゼ経路の阻害に加えて、Rac1分解の増加を媒介するスタチンの有益かつ新規な活性メカニズムを認識し、ひいては本発明の方法が有益かつ新規なものであることを認識し得る。以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。第1実験方法の概要HUVECをスタチンにより24時間処理し、次いで回収した。処理後、溶解バッファーを細胞に加え、次いで超音波処理をした。タンパク質発現値をウエスタンブロット解析によって測定した。細胞分画は市販の細胞分画キットを用いて実施した。SmgGDSに対するsiRNAの導入はチリらの文献Thill,R.,Campbell,W.B.,Williams,C.L.、J.CellBiol.104,1760-17702008に従い行った。HUVECにおいてsiRNAを用いてSmgGDSをノックダウンした後、Rac1発現量およびAngII誘導性ROS生産量をサトーらの文献Satoh,K.etal.、Nat.Med.15,649-6562008の記載に従って測定した。SmgGDS欠損マウスは大阪府立成人病センター研究所から入手したタカクラらの文献Takakura,A.etal.、Mol.Biol.Cell11,1875-18862000を参照。マウスのAngII誘導心血管肥大モデルは、ヤギらの文献Yagi,S.etal.、Circ.Res.102,68-762008の記載に従って作製した。2週間、毎日、強制経口投与によってマウスにスタチンを投与した。AngIIを浸透圧ポンプにて2週間持続投与後、本発明者らは超音波診断システムを使用して左心室機能および心臓の重量を測定した。上記ヤギらの文献に記載されている通り、断面積、壁厚および線維化を測定するために組織学的実験を実施した。ヒトの研究は、日本の東北大学病院にて、単一施設の、無作為化された交差実験として実施した。合計20人の健康な被験者に2週に渡って、毎日、20mgのアトルバスタチンまたは20mgのプラバスタチンのいずれかを無作為に投与した。2週に渡る休薬期間を経た後、次いで2週に渡って、被験者に別の薬剤を服用させるように切り替えた。脂質プロファイル、PMNL中のSmgGDS発現値、および薬物安全性を測定するために、治療前およびスタチンの最後の摂取の24時間後に、絶食条件下で静脈血を採血した。リューらの文献Liu,P.Y.,Chen,J.H.,Lin,L.J.,Liao,J.K.、J.Am.Coll.Cardiol.49,1619-16242007に記載されたものをわずかに修正した方法に従って白血球を単離した。第2実験の詳細1細胞培養および薬剤処理ヒト臍帯静脈の内皮細胞HUVECタカラBio社、大津、日本を、培地EGM-2、ロンザにて、5CO2にて37°Cで24時間インキュベートした。次いで、異なる濃度1-30μMの各スタチンアトルバスタチンおよびピタバスタチン、GSK-3β阻害剤塩化リチウム、シグマまたはRhoキナーゼ阻害剤ヒドロキシファスジルを用いて細胞を24時間処理した。本発明者らは、スタチンと共にファルネシルピロリン酸シグマもしくはゲラニルゲラニルピロリン酸シグマを用いて24時間、またはプロテアソーム阻害剤であるMG-132カルバイオケムを用いて14時間、HUVECを共処理した。各薬剤処理後、細胞を、氷冷したリン酸塩緩衝食塩水PBSで2度洗浄し、次いで溶解用緩衝液を加えた後に超音波で処理した。細胞下分画をQproteome細胞コンパートメントキットキアゲンを用いて実施した。2ウエスタンブロット解析HUVECおよびヒトPMNLにおけるRhoA、Rac1およびSmgGDSの発現値を定量するために、同数のタンパク質サンプルをSDS-PAGEゲルにロードし、PVDF膜GEヘルスケアに転写した。さらに転写後のPVDF膜を、抗RhoAサンタクルズ、抗Rac1ミリポア、抗SmgGDSBDトランスダクションラボ、抗β-アクチンシグマ、抗GAPDHサンタクルズ、抗TIM23BDトランスダクションラボおよび抗LAMINA/CBDトランスダクションラボを用いて、イムノブロットした。ホースラディシュペルオキシダーゼをコンジュゲートしたウサギ抗マウス、ヤギ抗ウサギまたはロバ抗ヤギIgG抗体でインキュベートした後に、増強型化学発光システムECLウェスタンブロッティング検出キット、GEヘルスケアを用いてブロットを視覚化した。濃度解析はイメージJNIHソフトウェアを用いて実施した。3HUVECへのsiRNAの導入SmgGDSに対するsiRNAはQiagenから購入した。Qiagenによって設計された機能的な非標的siRNAを、コントロールとして使用した。10nMのコントロールsiRNAまたは10nMのSmgGDSに特異的なsiRNAのいずれかをHiPerFectトランスフェクション試薬キアゲンを用いてHUVECに導入した。導入から72時間後、細胞をウエスタンブロット解析またはROS解析によって解析した。4活性酸素種解析HUVEC中の細胞内ROS生産をサトーらの文献Satoh,K.etal.、Nat.Med.15,649-6562008の記載に従って測定した。本発明者らは5CO2において37°Cで3時間、AngII1μM、和光を用いてHUVECを処理した。次いでPBSでHUVECを洗浄し、さらに37°Cで30分間、2,7-ジクロロフルオレセインジアセテートH2DCF-DA5μM、ケイマンを用いてHUVECを染色した。蛍光顕微鏡バイオレボ、キーエンスを用いて緑蛍光488nmでROSの産生を可視化した。相対的な蛍光強度をBZ-IIアナライザーキーエンスソフトウェアで測定した。5心血管の肥大の解析および定量化本発明者らは、東北大学大学院医学部動物実験委員会により承認された実験プロトコルに従ってマウス実験のすべてを実施した。本発明者らは、低用量スタチンの多面的効果に対するSmgGDS欠損の影響を評価するために、AngII誘発性心肥大モデルヤギらの文献Yagi,S.etal.、Circ.Res.102,68-762008を参照を使用した。本発明者らは、10週齢のオスSmgGDS/同腹子コントロールマウスおよびSmgGDS/-マウスに2週に渡って2.0mg/kg/日のAngIIまたは食塩水を投与した。本発明者らは、無菌食塩水にAngIIを溶かし、浸透ミニポンプアルゼットモデル2002,アルゼ社によって該溶液を投与した。本発明者らは、イソフルオランにより動物に麻酔をかけた。本発明者らは、イソフルオランで麻酔をかけたマウスの背部の皮下にポケットを作製し浸透圧ポンプを留置し縫合した。AngIIまたは食塩水を投与したマウスの両方を、毎日、2週に渡って、強制経口投与によってスタチンまたは溶媒のいずれかを投与した。すべての切開部位は感染せずに治癒した。ポンプ移植から2週間後に、非侵襲性テール-カフシステムMK-2000、室町を使用して収縮血圧を測定した。血漿脂質トリグリセリド、総コレステロール、LDLコレステロールおよびHDLコレステロールを、スカイライトバイテックによる高速液体クロマトグラフィーシステムで解析した。心エコー解析を超音波診断システムVevo2100、ビジュアルサイエンス社を使用して実施した。マウスの毛を刈り、心拍数を約500bpmで維持し、左心室のMモードイメージを記録した。パーセントの室内径短縮率FSおよび相対的な壁厚を、イケダらの文献Ikeda,Y.etal.、J.Biol.Chem.280,29661-296662005の記載に従って計算した。6スタチンの血漿中濃度本発明者らは、ヒガシらの文献Higashi,M.etal.、Circ.Res.93,767-7752003の記載に従って、2週に渡ってマウスを処理した後に、スタチンアトルバスタチンおよびプラバスタチンの血漿中濃度を測定した。7ヒト臨床実験本プロトコルは、東北大学大学院医学部の臨床研究倫理委員会によって承認された。また、書面による同意を得た後に、20人の正常健常志願者表1を募集した。スタチン投与の前およびその最中に、異常な肝臓または腎臓の機能不全を含んでいた方は、除外した。志願者は、2週間のウォッシュアウト間隔を有する無作為交差方法で、2週に渡ってプラバスタチン20mg/日またはアトルバスタチン20mg/日を服用した。8統計解析2群間のパラメーターの比較を、スチューデントt検定で実施した。統計解析について、一元配置分散分析の後、ダネット検定を実施した。統計的有意差はJMP8SASインスティチュートで評価した。<0.05のP値は、統計的に有意であると考えられた。第3結果1HUVECにおけるスタチンによるSmgGDSの増加効果本発明者らは、2種のスタチンアトルバスタチン、10μMおよび30μM;ならびにピタバスタチン1μMおよび10μMを用いて24時間処理した培養ヒト臍帯静脈内皮細胞HUVEC内のSmgGDS発現について検討した。これらの2種のスタチンは、濃度依存的に、HUVEC中のSmgGDS発現量を増加させた図1a、b。これは、スタチンがSmgGDS発現量を増加させるクラス効果を有するという新規な発見である。次に、本発明者らは、スタチンがSmgGDS発現量を増加させるメカニズムについて検討した。スタチンが、SmgGDSと同じARMタンパク質ファミリーのメンバーであるβ-カテニンを増大させるとの報告があるベルグマンらの文献Bergmann,M.W.etal.,J.Mol.Cell.Cardiol.37,681-6902004を参照。これは、グリコゲンシンセターゼキナーゼ-3βGSK-3βのスタチンによる阻害およびそれによるβ-カテニンのリン酸化の阻害によって引き起こされるリューらの文献Liu,C.etal.,Cell108,837-8472002、サリンらの文献Salins,P.etal.,Neurosci.Lett.412,211-2162007を参照。リン酸化されたβ-カテニンはユビキチン化されプロテアソームにより分解されるため、β-カテニンのリン酸化の阻害は、β-カテニンの安定性を増加させる。以前に示されているように、GSK-3β阻害剤は、β-カテニンの発現量を増加させるサリンらの文献Salins,P.etal.,Neurosci.Lett.412,211-2162007を参照。したがって、本発明者らは、HUVEC内のSmgGDS発現量について、GSK-3β阻害剤であるSB216763の作用を検討した。本発明者らが期待した通り、SB216763は濃度依存的に、SmgGDS発現量を増加させた図1c。次に、本発明者らは、コレステロール生合成経路中の重要な生成物であるファルネシルピロリン酸FPPおよびゲラニルゲラニルピロリン酸GGPPのようなイソプレノイドが、SmgGDS発現量のスタチン誘導型増加を媒介する可能性を検討したゴールドステインらの文献Goldstein,J.L.,Brown,M.S.,Nature343,425-4301990を参照。FPPおよびGGPPが細胞内タンパク質の翻訳後修飾および小型GTPアーゼの膜への局在ならびにそれらの活性をコントロールするので、それらのタンパク質は、スタチンの多面的効果に中心的な役割を果たすと考えられているヴァンアエルストらの文献VanAelst,L.,D’Souza-Schorey,C.,GenesDev.11,2295-23221997、ワンらの文献Wang,C.Y.,Liu,P.Y.,Liao,J.K.,TrendsMol.Med.14,37-442008、ゾウらの文献Zhou,Q.,Liao,J.K.,Circ.J.74,818-8262010らの文献を参照。SmgGDSのスプライシング変異体が低分子量GTPアーゼのプレニル化および膜への局在をコントロールすることもまた報告されているバーグらの文献Berg,T.J.etal.,J.Biol.Chem.285,35255-352662010を参照。したがって、本発明者らは、HUVEC内のSmgGDS発現量について、スタチン共処理によるFPPおよびGGPPの影響を検討した。重要なことに、本発明者らの期待に反して、FPPまたはGGPPは、スタチンによるSmgGDS発現量の増加を阻害しなかった図1b。したがって、SmgGDS発現量を増加させるスタチンの影響はこれらのイソプレノイドにより媒介されないことが示された。次に、GEF機能がRhoキナーゼによって制御されると報告されているのでタケフジらの文献Takefuji,M.etal.,Biochem.Biophys.Res.Commun.355,788-7942007を参照、本発明者らはSmgGDS発現値の増加がRhoキナーゼ経路へのスタチンの阻害作用によりもたらされる可能性について検討した。本発明者らは、HUVECにRhoキナーゼ阻害剤であるヒドロキシファスジルhydroxyfasudilHFを作用させたが、HFはSmgGDS発現量を増加させなかった図1c。したがって、SmgGDS発現を増加させるスタチンの作用は、Rhoキナーゼ経路の阻害によって媒介されないと考えられる。これらの結果から、スタチンがGSK-3β経路の阻害によってSmgGDS発現量を増加させることを示した。2スタチンのSmgGDSを介したROS産生量の抑制HUVECにおけるSmgGDS、Rac1およびRhoAの局在および発現量についてのスタチンの影響を検討するために、本発明者らはスタチンで24時間処理した後の、HUVECの細胞質、膜および核分画におけるタンパク質発現量を調べた。その結果、アトルバスタチンは細胞質のSmgGDS量を増加させ、核内のRac1量を減少させた図2a-c。ピタバスタチンもまた細胞質のSmgGDS量を増加させ、かつ、核内のRac1量を減少させた図7a-c。これは、スタチンが核内Rac1量を減少させる最初の報告である。次に、本発明者らは、スタチンが核内のRac1量を減少させるメカニズムについて検討した。Rac1が核のプロテアソームによって分解させられることが報告されているラニングらの文献Lanning,C.C.etal.,J.Biol.Chem.279,44197-442102004を参照。そこで、本発明者らはHUVECをスタチンおよびプロテアソーム阻害剤MG-132で処理した。本発明者らが期待した通り、MG-132はアトルバスタチンが引き起こす核内のRac1発現量の減少を阻害した図2d。同様の結果はピタバスタチンでも得られた図7c。以上より、スタチンが、Rac1の核内プロテアソーム分解を促進させることを実証している。さらに、本発明者らは、SmgGDSをsiRNAによってノックダウンしたHUVECにおけるスタチンの作用を検討した。コントロールsiRNAを導入した細胞において、アトルバスタチンは、総細胞におけるRac1発現量を減少させた図2e。しかしながら、SmgGDSのsiRNAを導入した細胞では、アトルバスタチンによるRac1発現量減少作用は認められなかった図2e。同様の結果はピタバスタチンを用いても得られた図7d。したがって、本発明者らは、スタチンがSmgGDSを介してRac1分解を促進させるということを明確に示すことができた。さらに、本発明者らは、スタチンの抗酸化作用を評価することによって、スタチンの多面的効果がRac1分解を担う可能性を調べた。スタチンがAngII誘導型ROS産生量を減少させることが報告されているワスマンらの文献Wassmann,S.etal.,Mol.Pharmacol.59,646-6542001、カストディスらの文献Custodis,F.,Eberl,M.,Kilter,H.,Bohm,M.,Laufs,U.,Cardiovasc.Res.71,342-3512006を参照。コントロールのsiRNAを導入した細胞では、アトルバスタチン1μMは、AngII誘導型ROS産生量を減少させた図2f、g。対照的に、SmgGDSのsiRNAを導入した細胞では、アトルバスタチン1μMは、AngII誘導型ROS産生を減少させることができなかった図2f、g。同じ結果はさらにピタバスタチン0.1μMを用いても得られた図8a、b。3SmgGDS欠損マウスにおいてスタチンの多面的作用は消失するinvitroで発見されたスタチンの作用がさらにinvivoにおいて機能するかどうかを検討するために、本発明者らは、AngIIにより誘導されるマウス心肥大および心拡張機能障害モデルを用いてスタチンの多面的効果を調べた。スタチンが、血圧または血漿コレステロール値に依存せず、AngII誘導マウス心肥大および心拡張機能障害モデルの病態を改善することが報告されているタケモトらの文献TakemotoM.etal.,J.Clin.Invest.108,1429-14372001、ヤギらの文献Yagi,S.etal.,Circ.Res.102,68-762008を参照。この改善作用は、スタチンの多面的効果であると考えられている。AngIIを2週に渡ってSmgGDS/-および同腹子SmgGDS/マウスに持続投与した。収縮期血圧は、AngIIの投与によりSmgGDS/-および同腹子マウスの両方において上昇した表2。また、AngIIの投与により血漿の総およびLDL-コレステロール値は、上昇する傾向にあった表2。さらに、AngII投与開始より2週間スタチンアトルバスタチン、10mg/kg/日、またはプラバスタチン、50mg/kg/日を強制経口投与する群を設けた。本発明者らは、最終投与24時間後のスタチンの血漿中濃度を測定した表3。本発明者らは、マウスのスタチンの血漿中濃度がヒトにおける24時間血漿中濃度C24hと同等であることを確認した。溶媒およびスタチン投与群の間の血圧または血漿の脂質プロファイルに有意差はなかった表2。心臓の重量の測定および心臓切除の顕微鏡検査により、AngIIにより心筋細胞および心筋の肥大を誘導し、著しい間質の線維化血管周囲の線維化および冠動脈の肥厚を誘発することを確認した図3a-c。同腹子マウスでは、AngII誘導型心肥大および線維化に対するスタチンの保護効果が見られた。しかし、SmgGDS/-マウスでは、スタチンの保護効果は見られなかった図3a-f。さらに、本発明者らは、超音波検査法を使用して、これらのマウスの心機能を評価した図4a-d。LV短縮率LVFSLVの収縮機能の指標はAngIIまたはスタチン処理のいずれによっても有意な影響を受けなかった図4b。しかし、AngIIの投与は、コントロールおよびSmgGDS/-マウスの両方において、LV拡張機能の指標であるE/Aを顕著に悪化させた図4c。対照的に、スタチン処理は、AngIIによって引き起こされたLV拡張機能障害を改善した図4c。SmgGDS/-マウスでは、LVの心拡張機能障害について、スタチンの改善効果は認められなかった図4c。4ヒトにおけるスタチンによるSmgGDSに対する作用最後に、本発明者らは、2週に渡って経口的にプラバスタチンおよびアトルバスタチンそれぞれ、20mg/日を投与して、健常成人におけるSmgGDS発現についてのスタチンの効果を調べた図9。両スタチンは、健常成人においても、総コレステロールおよびLDLコレステロールの血中濃度を減少させた表4。循環血白血球中のSmgGDS発現は、プラバスタチンまたはアトルバスタチン服用後に有意に増加された図5a。20名の平均で、プラバスタチンの20mg投与によりSmgGDSは約1.4倍増加した。同様に、アトルバスタチンの20mg投与により、SmgGDSは約1.5倍増加した。さらに予備検討においてプラバスタチンの10mg投与ではSmgGDSの増加が認められなかった4例の被験者について、プラバスタチンの20mg投与によってSmgGDSが増加していることが確認できた。同様に、上記4例の被験者のうち3例の被験者については、プラバスタチンからアトルバスタチンへ切り替えることにより、SmgGDS増加作用が認められた。なお、この4例の被験者のLDLコレステロールは減少していたことにより、高コレステロール血症を治療目的とする場合は、投与量の増量や薬剤変更の対象とはならない。興味深いことに、プラバスタチン親水性スタチンおよびアトルバスタチン脂溶性スタチンの両方ともヒトにおけるSmgGDS発現量に同程度の漸増的な効果を発揮し、ヒトにおけるSmgGDS量の増加というスタチンのクラス効果を示唆する結果となった。さらに、酸化ストレスマーカーの1つであるマロンジアルデヒド修飾MDA-LDLコレステロールは、スタチン処理により減少し表4、SmgGDS変化量およびMDA-LDLコレステロール量の間で、有意な逆相関関係が認められた。しかし、総コレステロールまたはLDLコレステロール量との間においては、相関関係は認められなかった図5b-e。"