"構造:を有する化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩であって、式中、X1は、CR10またはNであり、Yは、NR8、OまたはSであり、nは、0、1、2、もしくは3であり、R1は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはS原子を含有することはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換された、直接結合、C1-4アルキル結合、OC1-2アルキル結合、C1-2アルキルO結合、またはO結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環または8、9、10、もしくは11員の二環式環であり、前記環の前記利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によってさらに置換されており、R2は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRaから選択され、R3は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルから選択され、R4は、独立して、各出現例において、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはN、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはなく、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換された不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環であり、R5は、独立して、各出現例において、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、またはハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されたC1-6アルキルであるか、あるいは両方のR5基は、共に、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換されたC3-6スピロアルキルを形成し、R6は、H、ハロ、NHR9、またはOHであり、R7は、H、ハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、およびC1-6アルキルから選択され、前記C1-6アルキルは、ハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換され、前記C1-6アルキルは、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない0もしくは1個の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環によってさらに置換されており、前記環の前記利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換されるか、あるいはR7およびR8は、共に、-C=N-架橋を形成し、前記炭素原子は、H、ハロ、シアノ、またはN、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環によって置換されており、前記環の前記利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3、もしくは4個の置換基によって置換されるか、あるいはR7およびR9は、共に、-N=C-架橋を形成し、前記炭素原子は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRaによって置換されており、R8は、HまたはC1-6アルキルであり、R9は、H、C1-6アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、R10は、H、ハロ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、またはシアノであり、R11は、独立して、各出現例において、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2Rc、-C=ORc、および-C=ONRaRcから選択されるか、あるいはR11は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環であり、前記環の前記利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3、もしくは4個の置換基によって置換されており、Raは、独立して、各出現例において、HまたはRbであり、Rbは、独立して、各出現例において、フェニル、ベンジル、またはC1-6アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびC1-6アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換されており、Rcは、N、O、およびSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分飽和の4、5、もしくは6員環であり、前記環は、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換される、化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩。請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、炎症性要素を有する皮膚疾患、慢性炎症性状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデスSLE、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ならびに自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性状態および過敏症を治療する方法。請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む、p110δ活性により媒介されるか、p110δ活性に依存するか、またはp110δ活性に関連する癌を治療する方法。請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物。本発明の一態様は、構造:を有する化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩に関し、式中、X1は、CR10またはNであり、Yは、NR8、OまたはSであり、nは、0、1、2、もしくは3であり、R1は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはS原子を含有することはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換された、直接結合、C1-4アルキル結合、OC1-2アルキル結合、C1-2アルキルO結合、またはO結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環または8、9、10、もしくは11員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によってさらに置換されており、R2は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRaから選択され、R3は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルから選択され、R4は、独立して、各出現例において、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはN、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはなく、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換された不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環であり、R5は、独立して、各出現例において、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、またはハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されたC1-6アルキルであるか、あるいは両方のR5基は、共に、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換されたC3-6スピロアルキルを形成し、R6は、H、ハロ、NHR9、またはOHであり、R7は、H、ハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、およびC1-6アルキルから選択され、C1-6アルキルは、ハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換され、このC1-6アルキルは、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、0もしくは1個の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環によってさらに置換されており、この環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換されるか、あるいはR7およびR8は、共に、-C=N-架橋を形成し、この炭素原子は、H、ハロ、シアノ、またはN、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環によって置換されており、この環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3、もしくは4個の置換基によって置換されるか、あるいはR7およびR9は、-N=C-架橋を共に形成し、この炭素原子は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRaによって置換されており、R8は、HまたはC1-6アルキルであり、R9は、H、C1-6アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、R10は、H、ハロ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、またはシアノであり、R11は、独立して、各出現例において、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択されるか、あるいはR11は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3、もしくは4個の置換基によって置換されており、Raは、独立して、各出現例において、HまたはRbであり、Rbは、独立して、各出現例において、フェニル、ベンジル、またはC1-6アルキルであり、そのフェニル、ベンジル、およびC1-6アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、化合物は、以下の構造を有する。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、化合物は、以下の構造を有する。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、化合物は、以下の構造を有する。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、化合物は、以下の構造を有する。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、化合物は、以下の構造を有する。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、X1は、Nである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Yは、NR8である。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R1は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはS原子を含有することはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換された、直接結合された飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環または8、9、10、もしくは11員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によってさらに置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R1は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはS原子を含有することはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換された、直接結合された不飽和の6員の単環式環である。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R1は、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらはすべて、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R1は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換されたフェニルである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R1は、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらはすべて、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R1は、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されたフェニルである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R2は、Hである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R3は、Hおよびハロから選択される。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R5は、独立して、各出現例において、H、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-4ハロアルキルである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、一方のR5はHであり、他方のR5はC1-6アルキルである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、一方のR5はHであり、他方のR5はメチルである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、一方のR5はHであり、他方のR5はR-メチルである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、一方のR5はHであり、他方のR5はS-メチルである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R6は、NHR9である。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R7は、シアノである。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R7およびR8は、共に、-C=N-架橋を形成し、この炭素原子は、H、ハロ、シアノ、またはN、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環によって置換されており、この環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3、もしくは4個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R7およびR9は、共に、-N=C-架橋を形成し、この炭素原子は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRaによって置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R7およびR9は、共に、-N=C-架橋を形成し、この炭素原子は、Hまたはハロによって置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R11は、独立して、各出現例において、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、およびシアノから選択される。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R11は、独立して、各出現例において、H、ハロ、およびC1-6アルキルから選択される。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R11は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3、もしくは4個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、R11は、フェニルである。本発明の別の態様は、PI3K媒介状態または障害を治療する方法に関する。ある特定の実施形態において、PI3K媒介状態または障害は、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、PI3K媒介状態または障害は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患から選択される。さらに他の実施形態では、PI3K媒介状態または障害は、癌、結腸癌、神経膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖障害、小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、および白血病から選択される。さらに別の実施形態では、PI3K媒介状態または障害は、2型糖尿病から選択される。さらに他の実施形態では、PI3K媒介状態または障害は、呼吸器系疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある実施形態では、対象は、ヒトである。本発明の別の態様は、上記の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、または自己免疫疾患の治療に関する。本発明の別の態様は、上記または下記の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、炎症性要素を有する皮膚疾患、慢性炎症性状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデスSLE、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ならびに自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性状態および過敏症の治療に関する。本発明の別の態様は、上記または下記の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、p110δ活性により媒介されるか、p110δ活性に依存するか、またはp110δ活性に関連する癌の治療に関する。本発明の別の態様は、上記または下記の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳癌から選択される癌の治療に関する。本発明の別の態様は、上記の実施形態のいずれかに従う化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物に関する。本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかに従う化合物の薬剤としての使用に関する。本発明の別の態様は、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患の治療用の薬剤の製造における上記の実施形態のうちのいずれかに従う化合物の使用に関する。本発明の化合物は、概して、いくつかの不斉中心を有することができ、典型的には、ラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物、ならびに別個の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することが意図される。別途指示されない限り、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲で見られる用語に適用される。Cα-βアルキルは、分枝、循状、もしくは線状関係にあるか、またはこれら3つの任意の組み合わせの、最小α個の炭素原子および最大β個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、αおよびβは、整数を表す。本項に記載のアルキル基は、1個もしくは2個の二重または三重結合も含有し得る。C1-6アルキルの例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。ベンゾ基は、単独または組み合わせで、二価のラジカルC4H4=を意味し、そのうちの1つの表現は、-CH=CH-CH=CH-であり、別の環に隣接して結合されるときに、ベンゼン様の環、例えば、テトラヒドロナフタレン、インドール等を形成する。オキソおよびチオキソという用語は、それぞれ、基=Oカルボニルにおいて見られるようなおよび=Sチオカルボニルにおいて見られるようなを表す。ハロまたはハロゲンは、F、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲン原子を意味する。CV-Wハロアルキルは、アルキル鎖に結合される任意の数少なくとも1個の水素原子が、F、Cl、Br、またはIによって置換される、上述のアルキル基である。複素環は、少なくとも1個の炭素原子、ならびにN、O、およびSから選択される少なくとも1個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲で見られ得る複素環の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。利用可能な窒素原子は、複素環の一部であり、2個の一重結合例えば、ピペリジンによって結合され、例えば、HまたはCH3による置換に利用可能な外部結合を残す窒素原子である。薬学的に許容される塩は、従来の手段によって調製される塩を意味し、当業者に周知である。薬理学的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むが、これらに限定されない無機酸および有機酸の塩基性塩が含まれる。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に好適な薬学的に許容されるカチオン対は、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第4級アンモニウムカチオン等を含む。薬理学的に許容される塩のさらなる例については、以下およびBergeetal.,J.Pharm.Sci.66:11977を参照されたい。飽和、部分飽和、もしくは不飽和は、水素で飽和された置換基、水素で全く飽和されていない置換基、および水素で部分的に飽和された置換基を含む。脱離基は、概して、アミン、チオール、またはアルコール求核試薬等の求核試薬によって容易に置換可能な基を指す。そのような脱離基は、当該技術分野で周知である。そのような脱離基の例には、N-ヒドロキシコハク酸イミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレート等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、必要に応じて、本明細書に示される。保護基は、概して、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基が、求核、求電子、酸化、還元等の望ましくない反応を受けないようにするために使用される、当技術分野で周知の基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて、本明細書に示される。アミノ保護基の例として、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例として、ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチル、およびベンズヒドリルこれらはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等と任意で置換されてもよい、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、9-9-フェニルフルオレニル、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルは、好ましくは6~10個の炭素原子を有し、その例として、メチルシクロヘキセニル等が挙げられるが、これに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニル、およびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が含まれる。保護基の混合物を用いて、同一のアミノ基を保護することができ、例えば、第1級アミノ基を、アラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方で保護することができる。アミノ保護基は、それらが結合した窒素と共に複素環、例えば、1,2-ビスメチレンベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、そこでは、これらの複素環基は、隣接アリール環およびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジル等のように、一置換、二置換、または三置換されていてもよい。塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成を介して、アミノ基を、酸化等の望ましくない反応に対しても保護することができる。アミノ保護基の多くは、カルボキシ基、ヒドロキシ基、およびメルカプト基の保護にも好適である。例えば、アラルキル基である。アルキル基は、tert-ブチル等の、ヒドロキシ基およびメルカプト基の保護にも好適な基である。シリル保護基は、1個以上のアルキル基、アリール基、およびアラルキル基によって任意で置換されるシリコン原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、1,2-ビスジメチルシリルベンゼン、1,2-ビスジメチルシリルエタン、およびジフェニルメチルシリルが含まれるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノシリルアミノ基またはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、N,N,O-トリシリル誘導体をもたらすことができる。シリルエテール官能基からのシリル官能基の除去は、別々の反応ステップとして、またはアルコール基との反応中に原位置でのいずれかで、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬での処理によって容易に達成される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化tert-ブチル-ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはイミダゾールもしくはDMFとのそれらの組み合わせ産物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者に周知である。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、またはアミノ酸エステルから調製する方法も、アミノ酸/アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に周知である。保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当技術分野で周知であり、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、保護基の除去、例えば、アルコール、酢酸等、またはそれらの混合物等の好適な溶媒系中でパラジウム炭素を利用した水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去を含む。ジオキサンまたは塩化メチレン等の好適な溶媒系中でHClまたはトリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸を利用して、t-ブトキシカルボニル保護基を除去することができる。結果として得られるアミノ塩を容易に中和して、遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、tert-ブチル、4-メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。本発明の化合物が、環式および非環式のアミジン基およびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基Y’=O、S、NR等の互変異性形態で存在し得る基を含有してもよいことに留意されたく、それらは、以下の例に示されており、1つの形態が本明細書で命名され、記載され、表示され、かつ/または特許請求されているが、すべての互変異性形態が、そのような命名、記載、表示、および/または特許請求の範囲に本質的に含まれることが意図される。本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって企図される。プロドラッグは、加水分解、代謝等の生体内の生理作用を介して、患者へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物に化学修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に関与する適合性および技術は、当業者に周知である。エステル類を含むプロドラッグの概説は、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチル等の様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされているおり、エステラーゼによって生体内で切断され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出するBungaardJ.Med.Chem.25031989。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性NH基を含有する薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第039,051号SloanandLittle,4/11/81は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、およびそれらの使用を開示している。本明細書および特許請求の範囲は、およびから選択されるならびには、またはであるという言い回しを用いた種類のリストを含有するマーカッシュグループと称されることもある。この言い回しが本出願で使用されるとき、別途明記されない限り、そのグループを、全体として、またはその任意の単一のメンバーとして、またはその任意のサブグループとして含むものとする。この言い回しの使用は、単に簡略化目的にすぎず、必要に応じた個々の要素またはサブグループの除去を限定することを決して意図していない。本発明には、同位体標識化合物も含まれ、これらは本明細書で列挙されるものと同一であるが、1個以上の原子が自然界で通常見出される原子重量または質量数とは異なる原子重量または質量数を有する原子によって置換されるという事実のために異なる。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Cl等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。他の原子の前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、3Hおよび14C等の放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体、すなわち、3H同位体、および炭素-14同位体、すなわち、14C同位体は、それらの調製および検出し易さから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2H等のより重い同位体による置換は、例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少等のより優れた代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらすことができるため、場合によっては好ましくあり得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。実験概要以下で使用する試薬および溶媒は商業的供給源から入手することができる。1H-NMRスペクトルは、Bruker商標400MHzおよび500MHzのNMR分光計上で記録した。有意なピークを、多重度sは一重項、dは二重項、tは三重項、qは四重項、mは多重項、brsは広域一重項、HertzHz単位のカップリング定数複数を含む、およびプロトンの数の順に一覧にする。質量分析結果を、質量電荷比、続いて、それぞれのイオンの相対存在量として報告する括弧内。エレクトロスプレイイオン化ESI質量分析を、Agilent商標1100シリーズLC/MSDエレクトロスプレイ質量分光計で行った。送達溶媒として0.1のギ酸を有するアセトニトリル:水を用いて、すべての化合物を正のESIモードで分析することができた。逆相分析HPLCを、固定相としてAgilent商標1200シリーズをAgilentEclipseXDB-C185μmカラム4.6×150mm上で使用し、かつ0.1のTFAを有するアセトニトリル:水で溶出して実行した。逆相半分取HPLCを、固定相としてAgilent商標1100シリーズをPhenomenexGemini商標10μmC18カラム250×21.20mm上で使用し、かつ0.1のTFAを有するアセトニトリル:水で溶出して実行した。キラル化合物を、イソプロパノール/ヘキサン勾配、ADカラムを用いて精製する。キラリティーの割当は、生化学的データに基づく。実施例1:N-2-3-フルオロフェニル-1,6-ナフチリジン-3-イルメチル-9H-プリン-6-アミンの調製2-3-フルオロフェニル-1,6-ナフチリジン-3-カルボニトリルEtOAc8.4mL中の3-3’-フルオロフェニル-3-オキソプロパンニトリル454mg、2.8molおよび4-アミノピリジン-3-カルボキシアルデヒド340mg、2.8mmolの混合物にピペリジン22μL、0.22mmolを添加し、混合物を還流下で加熱した。生成物をLCMSによって検出し、その時点で、15mLのDCMを冷却した粗混合物に添加した。白色の沈殿物を濾過して副生成物を除去し、溶出剤としてEtOAc/ヘキサン0~50を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって濾液を精製して、2-3-フルオロフェニル-1,6-ナフチリジン-3-カルボニトリルを得た。LC-MSESIm/z250[MH]。2-3-フルオロフェニル-1,5-ナフチリジン-3-イルメタンアミン-78°Cの1mLのDCM中の2-3-フルオロフェニル-1,6-ナフチリジン-3-カルボニトリル120mg、0.48mmolの溶液にDIBAL-HDCM中1M、1.92mL、1.92mmolを10分間にわたって滴加した。反応混合物を室温になるまで緩徐に加熱した。2時間後、1NのHCl、その後、酢酸カリウムを添加した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。溶出剤としてEtOAc/ヘキサン0~50を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、2-3-フルオロフェニル-1,5-ナフチリジン-3-イルメタンアミンを得た。LC-MSESIm/z254[MH]。N-2-3-フルオロフェニル-1,6-ナフチリジン-3-イルメチル-9H-プリン-6-アミン1-ブタノール3mL中の6-クロロプリン15mg、0.095mmol、1.2当量、1-2-3-フルオロフェニル-1,6-ナフチリジン-3-イルエタンアミン20mg、0.079mmol、およびDIEA0.0313mL、0.180mmolの混合物を100°Cで一晩撹拌した。混合物を室温になるまで冷却し、EtOAc5mLで希釈し、水3mL×1ブライン3mL×1で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC、続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、N-2-3-フルオロフェニル-1,6-ナフチリジン-3-イルメチル-9H-プリン-6-アミンを得た。LC-MSESIm/z372[MH]。実施例2:4-アミノ-6-7-2-メチルスルホニルフェニル-キノキサリン-6-イルメチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルの調製6-クロロ-7-ニトロキノキサリンH2O5.48mL、47.8mmol中の4-クロロ-5-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン5.6g、29.9mmolおよびオキサルアルデヒド30を150mLのEtOH中で合わせた。懸濁を緩やかに加熱還流した。1時間時点で、溶液を室温になるまで冷却し、橙色の沈殿物を濾紙を通して濾去した。固体を真空ライン上で一晩乾燥させて、茶色の固体として6-クロロ-7-ニトロキノキサリンを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.07~9.222H、m、8.891H、s、8.561H、s。TLC50EtOAc/ヘキサン6-クロロ-7-ニトロキノキサリン、Rf値=0.54。6-メチル-7-ニトロキノキサリン6-クロロ-7-ニトロキノキサリン1.03g、4.91mmol、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン0.684mL、4.91mmol、および炭酸カリウム2.038g、14.74mmolを15mLの101,4-ジオキサン水溶液中で合わせた。懸濁液をN2で約2分間スパージした後に、ジクロロ1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムii0.401g、0.491mmolを添加した。溶液を2時間加熱還流した後、室温になるまで冷却し、その後、EtOAcで希釈した。その有機物をH2O、続いて、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた後、真空下で濃縮した。得られた残渣を、10EtOAc/ヘキサン~50EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する40gのCombiFlash商標カラム上で精製乾燥装填した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄茶色の固体として6-メチル-7-ニトロキノキサリンを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.03~9.122H、m、8.711H、s、8.231H、s、2.703H、s。TLC50EtOAc/ヘキサン生成物のRf値=0.447-メチルキノキサリン-6-アミン6-メチル-7-ニトロキノキサリン0.62g、3.28mmolおよび塩化スズii二水和物3.70g、16.39mmolを100mLのEtOAc中で合わせて橙色の懸濁液を形成し、これを加熱還流した。2時間後、懸濁液を室温になるまで冷却し、飽和NaHCO3ガス発生で希釈し、懸濁液を10分間撹拌し、橙色から黄色への色の変化が見られた。懸濁液を分配し、その水層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、黄色の固体として7-メチルキノキサリン-6-アミンを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.561H、d、J=2.0Hz、8.431H、d、J=2.0Hz、7.641H、d、J=1.0Hz、7.011H、s、5.852H、br.s.、2.313H、d、J=1.0Hz。TLCDCM生成物のRf値=0.106-ヨード-7-メチルキノキサリン7-メチルキノキサリン-6-アミン1.4g、8.79mmolを10mLのH2Oと合わせ、これに塩酸1.759mL、21.11mmolを添加した。その後、懸濁液を氷浴中で冷却した後に、5mLのH2O中の亜硝酸ナトリウム0.637g、9.23mmolの溶液を5分間にわたって滴加した。溶液を約0°Cで30分間撹拌し、その後、添加漏斗に移し、40mLのCHCl3および10mLのH2O中のヨウ化カリウム2.92g、17.59mmolの活発に撹拌した溶液に20分間にわたって滴加した。懸濁液を室温で24時間撹拌した後、飽和NaHCO3およびDCMで希釈した。その層を分配し、その有機物をNa2S2O3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、その後、10分の1の体積になるまで真空下で濃縮した。シリカゲルを溶液に添加し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、100ヘキサン~40EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する80gのCombiFlash商標カラム上で精製乾燥装填した。純生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、白色の固体として6-ヨード-7-メチルキノキサリンを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.941H、d、J=1.7Hz、8.881H、d、J=2.0Hz、8.621H、s、8.051H、d、J=1.0Hz、2.613H、d、J=1.0Hz、LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値271.0、TLC20EtOAc/ヘキサン生成物のRf値=0.306-メチル-7-2-メチルスルホニルフェニルキノキサリン炭酸カリウム0.768g、5.55mmol、6-ヨード-7-メチルキノキサリン0.500g、1.851mmol、および2-メチルスルホニルフェニルボロン酸0.555g、2.78mmolを10mLの1,4-ジオキサンおよび3mLのH2O中で合わせた。溶液をN2でスパージした後に、PdPPh32Cl2DCM0.146g、0.185mmolを添加した。溶液を50°Cになるまで4時間加熱した。LCMSで判断したとき、一部の出発物質は残ったままであった。さらなる2-メチルスルホニルフェニルボロン酸0.250gおよびPdPPh32Cl2DCM0.1gを添加した。溶液を50°Cで一晩加熱した。翌日、溶液を室温になるまで冷却し、その後、H2Oで希釈し、生成物をDCM、続いて、20のiPrOH/DCMで抽出した。その有機物をMgSO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、茶色の油を得た。その茶色の油を、50ヘキサン/EtOAc~EtOAcの勾配で溶出する40gのCombiFlash商標カラム上で精製乾燥装填した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、ピンク色の固体として6-メチル-7-2-メチルスルホニルフェニルキノキサリンを得た。LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値299.26-ブロモメチル-7-2-メチルスルホニルフェニルキノキサリン6-ヨード-7-メチルキノキサリン0.352g、1.18mmol、および1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルイミダゾリドン-2,4-ジオン0.202g、0.708mmolを四塩化炭素10.8mL、112mmol中で合わせた。これに、ペルオキシ安息香酸無水物25のH2O0.029g、0.118mmolを添加し、懸濁液を一晩加熱還流した。翌日、懸濁液を室温になるまで冷却し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、50EtOAc/ヘキサン~100EtOAcの勾配で溶出する40gのCombiFlash商標カラム上で精製乾燥装填した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄茶色の発泡体として6-ブロモメチル-7-2-メチルスルホニルフェニルキノキサリンを得た。LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値377.0。6-アジドメチル-7-2-メチルスルホニルフェニルキノキサリンN2下において氷浴中で冷却した10mLの無水DMF中で、6-ブロモメチル-7-2-メチルスルホニルフェニルキノキサリン0.366g、0.970mmolおよびアジ化ナトリウム0.069g、1.1mmolを合わせた。30分間後、溶液をH2Oで希釈し、白色の沈殿物が溶液から析出した。その沈殿物を濾過して、75mgの黄色がかった固体を得た。濾液をブラインで希釈し、DCM、続いて、10のiPrOH/DCMで抽出した。その有機物をNa2SO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、黄色の膜を得た。粗生成物を、100ヘキサン~100EtOAcの勾配で溶出する40gのCombiFlash商標カラム上で精製乾燥装填した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄茶色の固体として6-アジドメチル-7-2-メチルスルホニルフェニルキノキサリンを得た。LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値340.2。7-2-メチルスルホニルフェニルキノキサリン-6-イルメタンアミン10mLのTHF中の6-アジドメチル-7-2-メチルスルホニルフェニルキノキサリン0.248g、0.731mmolを、トリフェニルホスフィン0.211g、0.804mmolおよび水0.039g、2.192mmolと合わせた。その後、溶液を室温で一晩撹拌した。この時点で、0.5mLのH2Oを添加し、結果として得られた溶液を75°Cになるまで6時間加熱した。溶液を室温になるまで冷却し、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をEt2OおよびH2O中に溶解した。これに、1mLの2NHClを添加した。その層を分配し、水層をEt2Oで洗浄し、4NのNaOHpH約14で塩基性にした。その後、生成物を5のiPrOH/DCMで抽出した。その有機物をMgSO4上で乾燥させ、続いて、真空下で濃縮して、薄茶色の発泡体として7-2-メチルスルホニルフェニルキノキサリン-6-イルメタンアミンを得た。LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値314.2。4-アミノ-6-7-2-メチルスルホニルフェニルキノキサリン-6-イルメチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.049g、0.32mmol、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.147mL、0.862mmol、および7-2-メチルスルホニル-フェニルキノキサリン-6-イルメタンアミン0.090g、0.29mmolを、1mLのn-ブタノール中で合わせた。その後、溶液を120°Cで3.5時間加熱した後、室温になるまで冷却し、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣を、50ヘキサン/EtOAcから100EtOAc、その後、4MeOH/0.2NH4OH水中約28/DCM~8MeOH/0.4NH4OH水中約28/DCMの勾配で溶出する40gのCombiFlash商標カラム上で精製乾燥装填した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄茶色の固体を得た。固体を5のMeOH/DCMで溶出する12gのCombiFlash商標カラム上で再精製乾燥装填した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体として4-アミノ-6-7-2-メチルスルホニルフェニルキノキサリン-6-イルメチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.96~8.971H、m、8.94~8.961H、m、8.151H、dd、J=7.9、1.3Hz、8.001H、s、7.951H、t、J=5.9Hz、7.921H、s、7.881H、s、7.81~7.861H、m、7.761H、td、J=7.7、1.4Hz、7.521H、dd、J=7.4、1.2Hz、7.282H、br.s.、4.29~4.532H、m、2.993H、s、LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値432.1。実施例3:4-アミノ-6-1S、1R-1-3-2-ピリジニル-1,8-ナフチリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルtert-ブチル1-3-ピリジン-2-イル-1,8-ナフチリジン-2-イルエチルカルバメートEtOH26.5mL、454mmol中のtert-ブチル3-オキソ-4-ピリジン-2-イルブタン-2-イルカルバメート0.600g、2.27mmolの撹拌溶液に、水酸化カリウム0.382g、6.81mmolおよび2-アミノ-3-ホルミルピリジン0.277g、2.27mmolを添加した。反応物を室温で5分間撹拌し、その後、90°Cで2時間加熱した。この時間後、反応物を室温になるまで冷却し、真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー1:0~0:1のヘキサン:EtOAcによって精製して、tert-ブチル1-3-ピリジン-2-イル-1,8-ナフチリジン-2-イルエチルカルバメートを得た。1-3-ピリジン-2-イル-1,8-ナフチリジン-2-イルエタンアミンDCM1.5mL中のtert-ブチル1-3-ピリジン-2-イル-1,8-ナフチリジン-2-イルエチル-カルバメート45mg、0.13mmolの撹拌溶液に、TFA99μL、1.3mmolを添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。この時点で、反応物をDCM40mLとブライン10mLとの間に分配した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、1-3-ピリジン-2-イル-1,8-ナフチリジン-2-イルエタンアミンを得た。質量スペクトルESIm/e=251.0M1。4-アミノ-6-1S、1R-1-3-2-ピリジニル-1,8-ナフチリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルn-ブタノール1.5mL中の1-3-ピリジン-2-イル-1,8-ナフチリジン-2-イルエタンアミン30mg、0.12mmol、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル18.5mg、0.120mmolの撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基41.7μL、0.240mmolを添加した。反応物を120°Cで4時間撹拌した。この時間後、反応物を室温になるまで冷却し、逆相HPLC10~60のアセトニトリル:水の勾配によって精製して、4-アミノ-6-1S,1R-1-3-2-ピリジニル-1,8-ナフチリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのラセミ混合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm9.181H、dd、J=4.3、2.0Hz、8.831H、ddd、J=4.9、2.0、1.0Hz、8.23~8.282H、m、8.051H、s、7.901H、td、J=7.7、1.8Hz、7.661H、dt、J=7.8、1.2Hz、7.551H、dd、J=8.1、4.2Hz、7.421H、ddd、J=7.6、4.9、1.2Hz、7.15~7.261H、m、6.061H、t、J=7.1Hz、5.25~5.392H、m、1.563H、d、J=6.7Hz。質量スペクトルESIm/e=369.2M1。実施例4:4-アミノ-6-1S、1R-1-3-2-ピリジニル-1,6-ナフチリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルtert-ブチル1-3-ピリジン-2-イル-1,6-ナフチリジン-2-イルエチルカルバメートEtOH8.84mL、151mmol中のtert-ブチル3-オキソ-4-ピリジン-2-イルブタン-2-イルカルバメート0.20g、0.76mmolおよび4-アミノニコチンアルデヒド0.092g、0.76mmolの撹拌溶液に、水酸化カリウム0.127g、2.27mmolを添加した。反応を2時間加熱還流した。この時間後、反応物を真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー1:0~0:1のヘキサン:EtOAcによって精製して、tert-ブチル1-3-ピリジン-2-イル-1,6-ナフチリジン-2-イルエチルカルバメートを得た。1-3-ピリジン-2-イル-1,6-ナフチリジン-2-イルエタンアミンDCM1.5mL中のtert-ブチル1-3-ピリジン-2-イル-1,6-ナフチリジン-2-イルエチル-カルバメート30mg、0.086mmolの撹拌溶液に、TFA66.0μL、0.856mmolを添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。この時間後、反応物をDCM40mLとブライン10mLとの間に分配した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、1-3-ピリジン-2-イル-1,6-ナフチリジン-2-イルエタンアミンを得た。質量スペクトルESIm/e=251.0M1。4-アミノ-6-1S、1R-1-3-2-ピリジニル-1,6-ナフチリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルブタノール1.5mL中の1-3-ピリジン-2-イル-1,6-ナフチリジン-2-イルエタンアミン15mg、0.060mmolの撹拌溶液に、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル9.26mg、0.060mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン20.9μL、0.120mmolを添加した。反応物を120°Cで2時間加熱した。この時間後、反応物を室温になるまで冷却した。結果として得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、ラセミ化合物の4-アミノ-6-1S、1R-1-3-2-ピリジニル-1,6-ナフチリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm9.331H、s、8.832H、d、J=5.9Hz、8.331H、s、8.141H、s、8.021H、d、J=5.9Hz、7.931H、td、J=7.7、1.8Hz、7.642H、d、J=7.8Hz、7.441H、ddd、J=7.6、4.9、1.0Hz、6.151H、m、5.282H、bs、1.38~1.433H、m。質量スペクトルESIm/e=251.0。質量スペクトルESIm/e=369.2M1。実施例5:4-アミノ-6-2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルメチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル3-メチル-1,8-ナフチリジン-2,4-ジオールTHF20mL中の2-アミノニコチン酸メチル1.3g、8.5mmolおよびプロピオン酸メチル20.1mL、214mmolの撹拌溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド2.05g、21.4mmolを1分間にわたって分割して添加した。反応物を室温で40分間および100°Cで4時間撹拌した。この時間後、反応物を室温になるまで冷却し、真空中で蒸発させた。結果として得られた固体を水20mL中に溶解し、1.0MのHCl水溶液でpH7に中和した。結果として得られた固体を濾過し、真空下で一晩乾燥させて、黄褐色の固体として3-メチル-1,8-ナフチリジン-2,4-ジオールを得た。質量スペクトルESIm/e=177.2M1。2,4-ジクロロ-3-メチル-1,8-ナフチリジンオキシ塩化リン4.34mL、46.5mmol中の3-メチル-1,8-ナフチリジン-2,4-ジオール0.82g、4.6mmolの撹拌懸濁液を120°Cで3時間加熱した。この時間後、反応物を室温まで冷却させ、真空中で蒸発させた。結果として得られた残渣をNa2CO3水溶液で慎重に塩基性化してpH10超にした。結果として得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2,4-ジクロロ-3-メチル-1,8-ナフチリジンを得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm9.111H、dd、J=4.3、2.0Hz、8.571H、dd、J=8.4、2.0Hz、7.601H、dd、J=8.3、4.2Hz、2.723H、s3-メチル-2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジントルエン:水4mL:1.5mL中の2、4-ジクロロ-3-メチル-1,8-ナフチリジン250mg、1.17mmolの撹拌溶液に、PdPPh34136mg、0.120mmol、フェニルボロン酸286mg、2.35mmol、およびNa2CO3373mg、3.52mmolを添加し、反応物を16時間加熱還流した。この時間後、反応物を室温になるまで冷却し、EtOAc100mLと水50mLとの間に分配した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー1:0~1:1のヘキサン:EtOAcにより、3-メチル-2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジンを得た。質量スペクトルESIm/e=297.1M1。3-ブロモメチル-2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジンCCl48mL中の3-メチル-2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジン250mg、0.84mmolの撹拌溶液に、n-ブロモスクシンイミド165mg、0.930mmolおよび過酸化ベンゾイル20.4mg、0.0840mmolを添加した。反応物を8時間加熱還流した。この時間後、反応物を室温になるまで冷却し、DCM100mLとNaHCO350mL、飽和水溶液との間に分配した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、3-ブロモメチル-2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジンを得た。質量スペクトルESIm/e=375.0[M179Br]および377.0[M181Br]。2-2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオンDMF5mL中の3-ブロモメチル-2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジン300mg、0.800mmolの撹拌溶液にフタルイミドカリウム148mg、0.800mmolを添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。この時間後、反応物をEtOAc100mLと水50mLとの間に分配した。分離した有機層をLiCl30mL、1.0Mの水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー1:0~1:1のヘキサン:EtOAcにより、2-2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。質量スペクトルESIm/e=442.0M1。2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルメタンアミンEtOH2.4mL中の2-2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルメチルイソ-インドリン-1,3-ジオン30mg、0.068mmolの撹拌溶液に、ヒドラジン21.3μL、0.680mmolを添加した。反応物を70°Cで45分間加熱した。この時点で、反応物を真空中で蒸発させ、EtOAc50mLと水20mLとの間に分配した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルメタンアミンを得た。質量スペクトルESIm/e=312.2M1。4-アミノ-6-2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルメチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルブタノール1.5mL中の2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルメタンアミン15mg、0.048mmolの撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基12.6μL、0.0720mmolおよび4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル8.19mg、0.0530mmolを添加した。反応物を110°Cで2時間および50°Cで一晩加熱した。この時間後、反応物を室温になるまで冷却し、逆相HPLC10~60のアセトニトリル:水の勾配によって精製して、4-アミノ-6-2,4-ジフェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルメチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm9.131H、br.s.、7.80~7.922H、m、7.672H、d、J=5.9Hz、7.52~7.613H、m、7.45~7.513H、m、7.32~7.433H、m、5.722H、br.s.、5.151H、br.s.、4.792H、d、J=5.3Hz。質量スペクトルESIm/e=430.0M1。実施例6:3-エチル-2-フェニル-1,8-ナフチリジンEtOH100mL中の2-アミノニコチンアルデヒド3.00g、24.6mmolおよびブチロフェノン3.64g、1.00当量の混合物を、EtOH15mL中のKOH200mg、0.140当量で液滴処理した。結果として得られた反応混合物を90°Cで一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をエチルEt2Oで処理し、表題化合物として白色の結晶物質を得た。1H-NMR400Hz、CDCl3δppm1.273H、t、J=8.0Hz、2.942H、q、J=8.0Hz、7.46~7.544H、m、7.66~7.692H、m、8.141H、s、8.271H、d、J=8.0Hz、9.131H、d、J=4.0Hz。質量スペクトルESIm/e=235M1。1-2-フェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルエタノン3-エチル-2-フェニル-1,8-ナフチリジン1.50g、6.40mmolを、氷浴中に浸し、かつ効率的な機械的撹拌器、温度計、および滴下漏斗を装備した三つ口フラスコ内に設置した。活発に撹拌しながら硫酸0.79当量、0.29mLを添加した。その後、酢酸2.5当量、0.92mL、無水酢酸1.5当量、0.90mL、および最後にCrO31.3当量、0.85gを、反応混合物の温度を20~30°Cに維持する速度で少量ずつ添加した。24時間撹拌し続けた。この時点で、20mLの水およびNa2CO3固体を緩徐に添加し、生成物をEtOAc3×20mLで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン、1:1~1/0によって精製して、白色の固体として1-2-フェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルエタノンを得た。質量スペクトルESIm/e=249M1。S,E-2-メチル-N-1-2-フェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルエチリデンプロパン-2-スルフィンアミドN2下のTHF4mL中の1-2-フェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルエタノン150mg、0.6mmolの溶液に、テトラエトキシチタニウム0.25mL、2.0当量を添加した。その後、固体s---2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド73mg、1.0当量を添加し、反応物を還流下で一晩加熱した。室温になるまで冷却した後、反応混合物をNaHCO3溶液で処理し、EtOAc20mLで希釈した。混合物を10分間撹拌し、Celite商標を通して濾過した。その有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン、1:1~1/0によって精製して白色の固体としてS,E-2-メチル-N-1-2-フェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルエチリデンプロパン-2-スルフィンアミドを得た。質量スペクトルESIm/e=352M1。1-2-フェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルエタンアミンTHF5mL中のS,E-2-メチル-N-1-2-フェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルエチリデン-プロパン-2-スルフィンアミド100mg、0.29mmolの溶液に、NaBH432.3mg、3.00当量を0°Cで添加した。室温になるまで加温した後、反応混合物をH2Oで反応停止処理し、EtOAc5mL×2で抽出した。合わせた混合物をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーDCM/MeOH、20/1によって精製して、淡黄色の固体としてS-2-メチル-N-1-2-フェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルエチルプロパン-2-スルフィンアミドを得て、これをMeOH2mL中に溶解し、ジオキサン2mL中の4MのHClで1時間処理した。反応混合物を濃縮して、黄色の固体を得て、そのままの状態で次のステップで使用した。4-アミノ-6-1-2-フェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルn-BuOH2mL中の1-2-フェニル-1,8-ナフチリジン-3-イルエタンアミン50mg、0.20mmol、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル31mg、1.0当量、およびヒューニッヒ塩基42μL、1.2当量の混合物を120°Cで2時間撹拌した。室温になるまで冷却した後、反応混合物を逆相HPLC10~50のMeCN/H2O/0.1TFAによって精製し、TFA塩として白色の粉末を得た。1H-NMR400Hz、CD3ODδppm1.633H、d、J=8.0Hz、5.811H、q、J=8.0Hz、7.57~7.603H、m、7.77~7.792H、m、7.95~7.971H、m、8.021H、s、8.861H、s、8.911H、d、J=8.0Hz、9.241H、d、J=4.0Hz。質量スペクトルESIm/e=368M1。実施例7:S-tert-ブチル3-オキソ-4-フェニルブタン-2-イルカルバメートTHF10mL中のS-tert-ブチル1-メトキシメチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イル-カルバメート1.16g、5mmolの溶液を-15°Cになるまで冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム2.0M、2.4mL、0.95当量を緩徐に加えた。透明な溶液が得られた後、室温で一晩撹拌しながら塩化ベンジルマグネシウム1.0M、4.99mL、1.0当量を滴加した。反応混合物をNH4Cl溶液で反応停止処理し、EtOAc10mL×2で抽出した。合わせた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体、S-tert-ブチル3-オキソ-4-フェニル-ブタン-2-イルカルバメートを得た。質量スペクトルESIm/e=264M1。S-tert-ブチル3-オキソ-4-ピリジン-2-イルブタン-2-イルカルバメートTHF450mL中のtert-ブチル1-メトキシメチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート50.0g、215mmolを-40°Cになるまで冷却しドライアイス/アセトニトリル、塩化イソプロピルマグネシウム2.0M、102.2mL、0.95当量を緩徐に加えた。透明な溶液が得られた後-20°Cで透明になり、-40°Cで再び乳白色になった、ブロモピリジン-2-イルメチルマグネシウム溶液調製については以下を参照のことをカニューレを用いて液加した後、室温になるまで一晩加温した。反応混合物をNH4Cl溶液で反応停止処理し、EtOAc500mL×2で抽出した。合わせた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、高真空下で濃縮して、黄褐色の油としてS-tert-ブチル3-オキソ-4-ピリジン-2-イルブタン-2-イルカルバメートを得た。小規模の反応物をCombiflash商標EtOAc/ヘキサン、最大1/3によって精製して、赤色の油を得た。質量スペクトルESIm/e=265M1。ブロモピリジン-2-イルメチルマグネシウムTHF300mL中のピコリン31.9mL、1.5当量の溶液に、窒素下で、MeLi202mL、1.6M、1.5当量を-40°Cで滴加した。反応混合物を-20°Cになるまで加温させ、10分間撹拌した。その後、これを-40°Cになるまで冷却し、臭化マグネシウム59.4g、1.5当量を3回に分割して添加した。反応混合物を室温になるまで加温させ、30分間撹拌して、ブロモピリジン-2-イルメチルマグネシウムを得た。2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-3-フェニル-1,8-ナフチリジン-4-カルボン酸EtOH2mLおよび水2mL中のtert-ブチル3-オキソ-4-フェニルブタン-2-イルカルバメート533mg、1.0当量、KOH341mg、3.00当量、および1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2,3-ジオン300mg、2.00当量を85°Cで一晩加熱した。室温になるまで冷却した後、反応物の体積を2mLに減少させ、Et2Oで2回抽出した。濾液を濃縮HClで酸性化してpH3~4にし、混合物をDCM5mL×3で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄色の発泡体として2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-3-フェニル-1,8-ナフチリジン-4-カルボン酸を得た。質量スペクトルESIm/e=394M1。tert-ブチル1-4-メチルカルバモイル-3-フェニル-1,8-ナフチリジン-2-イルエチルカルバメートDMF2mL中の2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-3-フェニル-1,8-ナフチリジン-4-カルボン酸200mg、0.51mmolの溶液に、HATU387mg、2.0当量、メタンアミン0.51mL、2.0当量、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.18mL、2.0当量を添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を部分的に除去し、EtOAc5mLと水5mLとの間に分配した。その水層をEtOAc5mL×2で抽出した。合わせた有機物を水2mL×2、0.5NのNaOH2mL×3、ブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の減圧下での除去、その後、Combiflash商標精製20/1のDCM/MeOHにより、白色の固体としてtert-ブチル1-4-メチルカルバモイル-3-フェニル-1,8-ナフチリジン-2-イルエチルカルバメートを得た。質量スペクトルESIm/e=407M1。2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-メチル-3-フェニル-1,8-ナフチリジン-4-カルボキサミドtert-ブチル1-4-メチルカルバモイル-3-フェニル-1,8-ナフチリジン-2-イルエチル-カルバメート29mg、0.071mmolにジオキサン4M中のHCl1mL、4.00mmolを添加し、結果として得られた均質な混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で2時間乾燥させた。この時点で、固体をDMF1mL中に溶解した。4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル11mg、1.0当量およびヒューニッヒ塩基0.05mL、4.0当量を90°Cで添加した。室温になるまで冷却した後、反応混合物を逆相HPLC最大50のMeCN/H2O/0.1TFAに供して、TFA塩として白色の粉末を得た。1H-NMR500Hz、CD3ODδppm1.563H、d、J=5.0Hz、2.693H、s、5.661H、q、J=5.0Hz、7.44~7.595H、m、7.811H、dd、J=10.0、5.0Hz、8.071H、s、8.491H、d、J=10.0Hz、9.161H、d、J=5.0Hz。質量スペクトルESIm/e=425M1。2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-3-ピリジン-2-イル-1,8-ナフチリジン-4-カルボン酸EtOH15mL中のS-tert-ブチル3-オキソ-4-ピリジン-2-イルブタン-2-イルカルバメート396mg、1.50mmol、2-オキソ-2-2-ピバラミドピリジン-3-イル酢酸エチルZong,R.et.al.,J.Org.Chem.2008,73,4334-4337に従って調製した417mg、1.0当量およびKOH337mg、4.0当量の混合物を、88°Cになるまで加熱した。室温になるまで冷却した後、溶媒を除去し、水5mLを添加した。この水層をDCMで洗浄し、濃縮HClで酸性化してpH3~4にした。混合物をDCM5mL×3で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄色の発泡体として2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-3-ピリジン-2-イル-1,8-ナフチリジン-4-カルボン酸を得た。質量スペクトルESIm/e=395M1。tert-ブチル1-4-メチルカルバモイル-3-ピリジン-2-イル-1,8-ナフチリジン-2-イルエチルカルバメートDMF5mL中の2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-3-ピリジン-2-イル-1,8-ナフチリジン-4-カルボン酸500mg、1.30mmolの溶液に、PyBop990mg、1.50当量、THF2.0M中のメタンアミン1.3mL、2.0当量、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.45mL、2.0当量を添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この時点で、混合物を水10mLとEtOAc15mLとの間に分配した。この水層をEtOAc5mL×2で抽出した。合わせた有機物を水10mL×2、0.5NのNaOH5mL×2、水5mL×2、ブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去、その後、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーDCM/MeOH、20/1により、黄色の固体、tert-ブチル1-4-メチルカルバモイル-3-ピリジン-2-イル-1,8-ナフチリジン-2-イルエチルカルバメートを得た。質量スペクトルESIm/e=408M1。2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-メチル-3-ピリジン-2-イル-1,8-ナフチリジン-4-カルボキサミドtert-ブチル1-4-メチルカルバモイル-3-ピリジン-2-イル-1,8-ナフチリジン-2-イルエチルカルバメート440mg、1.1mmolに、1,4-ジオキサン2mL、7.3当量中の4NHClを添加した。結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をEt2O5mLで希釈した。白色の固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させた。質量スペクトルESIm/e=308M1。DMF3mL中のアミンHCl塩の溶液に、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル167mg、1.00当量およびDIEA0.75mL、4.0当量を添加した。結果として得られた混合物を105°Cになるまで2時間加熱した。室温になるまで冷却した後、EtOAc10mLを添加し、混合物を水3×3mL、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を逆相HPLC10~50のMeCN/H2O/0.1TFAによって精製して、白色の粉末としてTFA塩を得た。1H-NMR400Hz、CD3ODδppm1.593H、d、J=8.0Hz、2.713H、s、5.661H、m、7.49-7.521H、m、7.681H、d、J=8.0Hz、7.761H、dd、J=8.0、4.0Hz、7.971H、t、J=8.0Hz、8.431H、d、J=8.0Hz、8.721H、d、J=4.0Hz、9.161H、d、J=4.0Hz。質量スペクトルESIm/e=426M1。生物学的アッセイPI3Kの組換え発現ポリHisタグでN末端標識されたPI3kα、β、およびδの全長p110サブユニットを、sf9昆虫細胞中、バキュロウイルス発現ベクターでp85と共発現させた。P110/p85ヘテロ二量体を、Ni-NTA、Q-HP、Superdex-100クロマトグラフィーによって順次精製した。精製したα、β、およびδアイソザイムを、20mMのトリス、pH8、0.2MのNaCl、50のグリセロール、5mMのDTT、2mMのコール酸ナトリウム中に-20°Cで保存した。ポリHisタグでN末端標識された切断PI3Kγ、残基114~1102を、Hi5昆虫細胞中、バキュロウイルスで発現させた。γアイソザイムをNi-NTA、Superdex-200、Q-HPクロマトグラフィーによって順次精製した。γアイソザイムを、NaH2PO4、pH8、0.2MのNaCl、1のエチレングリコール、2mMのβ-メルカプトエタノール中に-80°Cで冷凍保存した。生体内酵素アッセイアッセイを、白色のポリプロピレンプレートCostar3355中に上記の最終濃度を有する25μLの構成成分中で行った。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプターPtdIns4,5P2P4508は、EchelonBiosciences製のものであった。αおよびγアイソザイムのATPase活性は、これらの条件下ではPtdIns4,5P2によってさほど刺激されず、したがって、これらのアイソザイムのアッセイから除外した。試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、3倍連続希釈で希釈した。DMSO1μL中の化合物を試験ウェルごとに添加し、化合物を含有しない反応物と比較した阻害を、酵素ありおよび酵素なしで決定した。室温でのアッセイインキュベーション後、反応を停止させ、残留ATPを、製造業者の指示に従って等体積の市販のATP生物発光キットPerkinElmerEasyLiteを添加して決定し、AnalystGT照度計を用いて検出した。抗IgMによるヒトB細胞増殖刺激ヒトB細胞の単離:PBMCをLeukopacまたはヒト新鮮血から単離する。ヒトB細胞を、MiltenyiプロトコルおよびB細胞単離キットIIを用いて単離する。ヒトB細胞をAutoMacsカラムを用いて精製した。ヒトB細胞の活性化96ウェルの平底プレートを使用し、50000/ウェルの精製されたB細胞をB細胞増殖培地DMEM5のFCS、10mMのHepes、50μMの2-メルカプトエタノール中にプレートし、150μLの培地は、250ng/mLのCD40L-LZ組換えタンパク質Amgenおよび2μg/mLの抗ヒトIgM抗体JacksonImmunoReseachLab.番号109-006-129を含有し、PI3K阻害剤を含有する50μLのB細胞培地と混合され、37°Cのインキュベータで72時間インキュベートする。72時間後、B細胞を0.5~1μCi/ウェルの3Hチミジンで一晩約18時間パルス標識し、TOMハーベスターを用いて細胞を回収する。IL-4により刺激されるヒトB細胞増殖ヒトB細胞の単離:ヒトPBMCをLeukopacまたはヒト新鮮血から単離する。ヒトB細胞を、Miltenyiプロトコル-B細胞単離キットを用いて単離する。ヒトB細胞をAutoMacsカラムを用いて精製した。ヒトB細胞の活性化96ウェル平底プレートを使用し、50000/ウェルの精製されたB細胞をB細胞増殖培地DMEM5のFCS、50μMの2-メルカプトエタノール、10mMのHepes中にプレートする。培地150μLは、250ng/mLのCD40L-LZ組換えタンパク質Amgenおよび10ng/mLのIL-4RDSystem、番号204-IL-025を含有し、化合物を含有する50150μLのB細胞培地と混合され、37°Cのインキュベータで72時間インキュベートする。72時間後、B細胞を0.5-1μCi/ウェルの3Hチミジンで一晩約18時間パルス標識し、TOMハーベスターを用いて細胞を回収する。特異的なT抗原破傷風トキソイドによって誘発されたヒトPBMC増殖アッセイヒトPBMCを冷凍ストックから調製するか、またはFicoll勾配を用いてヒト新鮮血液から精製する。96ウェルの丸底プレートを使用し、2×105PBMC/ウェルを培養培地RPMI164010のFCS、50uMの2-メルカプトエタノール、10mmのHepesにプレートする。IC50決定のために、PI3K阻害剤を10μMから0.001μMまで半対数増加で3重に試験した。T細胞特異的抗原である破傷風トキソイドUniversityofMassachusettsLabを1μg/mLで添加し、37°Cのインキュベータで6日間インキュベートした。IL2ELISAアッセイのために上清を6日間後に回収し、その後、細胞を3H-チミジンで約18時間パルスして、増殖を測定する。クラスIaおよびクラスIIIのPI3Kの阻害検出のためのGFPアッセイAKT1PKBaは、分裂促進因子IGF-1、PDGF、インスリン、トロンビン、NGF等によって活性化されたクラスIaのPI3Kによって制御される。分裂促進刺激に応答して、AKT1は、サイトゾルから形質膜に移行する。フォークヘッドFKHRL1は、AKT1の基質である。それは、AKT生存/成長によってリン酸化されると細胞質性になる。AKTの阻害停止/アポトーシスは核へのフォークヘッド移行をもたらす。FYVEドメインは、PI3Pに結合する。その大部分は、クラスIIIのPI3Kの構成作用によって生成される。AKT膜ラッフリングアッセイCHO-IR-AKT1-EGFP細胞/GEHealthcare細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で1時間処理する。10ng/mLのインスリンを添加する。10分間後に室温で固定し、撮像する。フォークヘッド移行アッセイMDAMB468フォークヘッド-DiversaGFP細胞細胞を成長培地中において化合物で1時間処理する。固定し、撮像する。クラスIIIのPI3PアッセイU2OSEGFP-2XFYVE細胞/GEHealthcare細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で1時間処理する。固定し、撮像する。3つすべてのアッセイ用の対照は、10uMのワートマニンである:AKTは細胞質性である。フォークヘッドは核性である。PI3Pをエンドソームから枯渇させる。バイオマーカーアッセイ:CD69またはB7.2CD86発現のB細胞受容体刺激ヘパリン化ヒト全血を10μg/mLの抗IgDSouthernBiotech、番号9030-01で刺激した。その後、90μLの刺激された血液を、96ウェルプレートのウェルごとにアリコートし、IMDM10FBSGibco中で希釈した10μLの様々な濃度のブロッキング化合物10~0.0003μMで処理した。試料を37°Cで4時間CD69発現の場合から6時間B7.2発現の場合、一緒にインキュベートした。処理された血液50μLを、それぞれ10μLのCD45-PerCPBDBiosciences、番号347464、CD19-FITCBDBiosciences、番号340719、およびCD69-PEBDBiosciences、番号341652で抗体染色するために、96ウェルのディープウェルプレートNuncに移した。第2の50μLの処理された血液を、それぞれ10μLのCD19-FITCBDBiosciences、番号340719およびCD86-PeCy5BDBiosciences、番号555666で抗体染色するために、第2の96ウェルのディープウェルプレートに移した。すべての染色を室温の暗所で15~30分間行った。その後、血液を溶解し、450μLのFACS溶解溶液BDBiosciences、番号349202を用いて室温で15分間固定した。その後、試料をPBS2FBS中で2回洗浄した後、FACS分析した。試料を、CD45/CD19二重陽性細胞CD69染色の場合、またはCD19陽性細胞CD86染色の場合のいずれかにゲートした。γカウンタースクリーニング:ホスホAKT発現のためのヒト単球の刺激ヒト単球細胞株THP-1をRPMI10FBSGibco中に維持した。刺激の前日、細胞をトリパンブルー排除を用いて血球計で計数し、1×106細胞/mL培地濃度で懸濁した。その後、100μLの細胞を含む培地1×105細胞を、4-96ウェルのディープウェルディッシュNuncのウェルごとにアリコートし、8個の異なる化合物を試験した。細胞を一晩静置した後、様々な濃度10~0.0003μMのブロッキング化合物で処理した。培地12μL中で希釈した化合物を、細胞に37°Cで10分間添加した。ヒトMCP-112μL、RDDiagnostics、番号279-MCを培地中に希釈し、それぞれのウェルに50ng/mLの最終濃度で添加した。刺激を室温で2分間続けた。予温したFACSPhosflow溶解/固定緩衝液37°Cのもの1mLBDBiosciences、番号558049をそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを37°Cでさらに10~15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させ、上清を吸引除去し、1mLの氷冷90MeOHを激しく振盪しながらそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを-70°Cで一晩または氷上で30分間のいずれかでインキュベートし、抗体染色した。プレートを回転させ、PBS2FBSGibco中で2回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。1:100のウサギpAKT50μL、CellSignaling、番号4058Lを、振盪しながらそれぞれの試料に室温で1時間添加した。細胞を洗浄し、1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。二次抗体である1:500のヤギ抗ウサギAlexa64750μL、Invitrogen、番号A21245を、振盪しながら室温で30分間添加した。その後、細胞を緩衝液中で1回洗浄し、FACS分析のために150μLの緩衝液中に懸濁させた。フローサイトメータ上に走らせる前に、細胞をピペッティングによって十分に分散させる必要がある。細胞をLSRIIBectonDickinson上に走らせ、前方および側方散乱にゲートして、単球集団におけるpAKTの発現レベルを決定した。γカウンタースクリーニング:マウス骨髄におけるホスホAKT発現のための単球の刺激マウス大腿を5匹の雌BALB/cマウスCharlesRiverLabsから解離し、RPMI10FBS培地Gibco中に回収した。大腿の端部を切断し、かつ25ゲージ針を用いて1mLの培地でフラッシュすることによって、マウス骨髄を除去した。その後、骨髄を、21ゲージ針を用いて培地中に分散させた。培地体積を20mLまで増加させ、細胞をトリパンブルー排除を用いて血球計で計数した。その後、細胞懸濁液を7.5×106細胞/mLの培地まで増加させ、100μL7.5×105細胞を4-96ウェルのディープウェルディッシュNunc中のウェルごとにアリコートし、8個の異なる化合物を試験した。細胞を37°Cで2時間静置した後、様々な濃度10~0.0003μMのブロッキング化合物で処理した。培地12μL中で希釈した化合物を、骨髄細胞に37°Cで10分間添加した。マウスMCP-112μL、RDDiagnostics、番号479-JEを培地中に希釈し、それぞれのウェルに50ng/mLの最終濃度で添加した。刺激を室温で2分間続けた。1mLの37°Cに予温したFACSPhosflow溶解/固定緩衝液BDBiosciences、番号558049をそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを37°Cでさらに10~15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引除去し、1mLの氷冷90MEOHを激しく振盪しながらそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを-70°Cで一晩または氷上で30分間のいずれかでインキュベートし、抗体染色した。プレートを回転させ、PBS2FBSGibco中で2回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。その後、Fcブロック2μL、BDPharmingen、番号553140をウェルごとに室温で10分間添加した。ブロック後、緩衝液中で希釈した50μLの一次抗体である、1:50のCD11b-Alexa488BDBiosciences、番号557672、1:50のCD64-PEBDBiosciences、番号558455、および1:100のウサギpAKTCellSignaling、番号4058Lを、振盪しながらそれぞれの試料に室温で1時間添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加し、1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。二次抗体である1:500のヤギ抗ウサギAlexa64750μL、Invitrogen、番号A21245を、振盪しながら室温で30分間添加した。その後、細胞を緩衝液中で1回洗浄し、FACS分析のために100μLの緩衝液中に懸濁させた。細胞をLSRIIBectonDickinson上に走らせ、CD11b/CD64二重陽性細胞にゲートし、単球集団におけるpAKTの発現レベルを決定した。pAKT生体内アッセイ抗IgMFITC50ug/マウスJacksonImmunoResearch,WestGrove,PAの静脈内注入0.2mL前に、ビヒクルおよび化合物を、強制飼養OralGavageNeedlesPopperSons,NewHydePark,NYによって、マウストランスジェニック系統3751、10~12週齢の雌、AmgenInc,ThousandOaks,CAに15分間経口投与0.2mLする。45分後、マウスをCO2チャンバ内で屠殺する。血液を心臓穿刺0.3mL1cc、25gシリンジ、Sherwood,St.Louis,MOを介して採取し、15mLの円錐形バイアルNalge/NuncInternational,Denmarkに移す。血液を6.0mLのBDPhosflow溶解/固定緩衝液BDBioscience,SanJose,CAで即座に固定し、3回反転させ、37°Cの水浴中に設置する。脾臓の半分を除去し、0.5mLのPBSInvitrogenCorp,GrandIsland,NYを含有するエッペンドルフ管に移す。組織粉砕機PelletPestle,Kimble/Kontes,Vineland,NJを用いて脾臓を破砕し、6.0mLのBDPhosflow溶解/固定緩衝液で即座に固定し、3回反転させ、37°Cの水浴中に設置する。組織が回収された時点で、マウスを頸部脱臼させ、死骸を処分する。15分間後、15mLの円錐形バイアルを37°Cの水浴から除去し、組織がさらに処理されるまで氷上に設置する。破砕された脾臓を、70μm細胞濾過器BDBioscience,Bedford,MAを通して別の15mLの円錐形バイアル中に濾過し、9mLのPBSで洗浄する。脾細胞および血液を2,000rpmで10分間回転冷却させ、緩衝液を吸引する。細胞を2.0mLの冷-20°C90メチルアルコールMallinckrodtChemicals,Phillipsburg,NJ中に再懸濁する。円錐形バイアルを急速に反転させながら、MeOHを緩徐に添加する。その後、FACS分析のために、細胞を染色することができるようになるまで組織を-20°Cで保存する。複数回投与によるTNP免疫化免疫化前の0日目に、血液を眼窩後出血によって7~8週齢のBALB/c雌マウスCharlesRiverLabsから回収した。血液を30分間凝固させ、血清マイクロテナー管BectonDickinson内で、10,000rpmで10分間回転させた。血清を回収し、Matrix管MatrixTech.Corp中にアリコートし、ELISAが行われるまで-70°Cで保存した。免疫化前に、および分子の寿命に基づいたその後の時間周期で、マウスに化合物を経口投与した。その後、マウスを、50μgのTNP-LPSBiosearchTech.、番号T-5065、50μgのTNP-FicollBiosearchTech.、番号F-1300、または100μgのTNP-KLHBiosearchTech.、番号T-5060とPBS中の1ミョウバンBrenntag、番号3501のいずれかで免疫化した。TNP-KLHおよびミョウバン溶液は、免疫化前に、混合物を10分間おきに1時間、3~5回緩やかに反転させることによって調製した。5日目、最後の処理後に、マウスをCO2屠殺し、心臓穿刺した。血液を30分間凝固させ、血清マイクロテナー管内で、10,000rpmで10分間回転させた。血清を回収し、Matrix管中にアリコートし、さらなる分析が行われるまで-70°Cで保存した。その後、血清中のTNP特異的IgG1、IgG2a、IgG3、およびIgMレベルをELISAを用いて測定した。TNP-BSABiosearchTech.、番号T-5050を用いて、TNP特異的抗体を捕捉した。一晩TNP-BSA10μg/mLを用いて、384ウェルのELISAプレートCorningCostarを一晩コーティングした。その後、プレートを洗浄し、10のBSAELISAブロック溶液KPLを用いて1時間ブロックした。ブロック後、ELISAプレートを洗浄し、血清試料/標準物を連続的に希釈し、プレートに1時間結合させた。プレートを洗浄し、Ig-HRP複合体化二次抗体ヤギ抗マウスIgG1、SouthernBiotech、番号1070-05、ヤギ抗マウスIgG2a、SouthernBiotech、番号1080-05、ヤギ抗マウスIgM、SouthernBiotech、番号1020-05、ヤギ抗マウスIgG3、SouthernBiotech、番号1100-05を1:5000で希釈し、プレート上で1時間インキュベートした。TMBペルオキシダーゼ溶液KPL製のSureBlueReserveTMBを用いて、抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料を、分析したIgに応じて、約5~20分間、TMB溶液内で発現させた。反応を2M硫酸で停止させ、プレートを450nmのODで読み取った。リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等のPI3Kδ媒介性疾患の治療のために、本発明の化合物を、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与量単位製剤で、経口、非経口、吸入噴霧、直腸、または局所投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術、または腹腔内が含まれる。例えば、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等の本明細書における疾患および障害の治療は、予防治療を必要とすると考えられる対象すなわち、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトへの、本発明の化合物、その薬学的塩、またはそれらいずれかの薬学的組成物の予防的投与を含むことも意図される。本発明の化合物および/または本発明の組成物でのPI3Kδ媒介性疾患、癌、および/または高血糖症の治療のための投与レジメンは、患者の疾患の種類、年齢、体重、性別、病状、状態の重症度、投与経路、および採用される特定の化合物を含む様々な要因に基づく。したがって、投与レジメンは大きく異なり得るが、標準の方法を用いて慣例的に決定することができる。1日当たり体重1キログラムにつき約0.01mg~30mg、好ましくは、約0.1mg~10mg/kg、より好ましくは、約0.25mg~1mg/kg程度の投与量レベルが、本明細書に開示されるすべての使用方法に有用である。本発明の薬学的に活性な化合物を、従来の調剤方法に従って加工し、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を生成することができる。経口投与の場合、薬学的組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であり得る。薬学的組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含有する投与量単位の形態で作製される。例えば、これらは、約1~2000mg、好ましくは、約1~500mg、より好ましくは、約5~150mgの量の活性成分を含有し得る。ヒトまたは他の哺乳動物に好適な1日量は、患者の状態および他の要因によって大きく異なり得るが、この場合もやはり、慣例的な方法を用いて決定することができる。活性成分を、生理食塩水、デキストロース、または水を含む好適な担体とともに、組成物として注入投与することもできる。1日当たりの非経口投与レジメンは、全体重の約0.1~約30mg/kg、好ましくは約0.1~約10mg/kg、より好ましくは約0.25mg~1mg/kgである。注入可能な調製物、例えば、注入可能な水性もしくは油性の滅菌懸濁液を、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いた既知の方法に従って製剤化することができる。注入可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。採用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が、従来、溶媒または懸濁媒体として採用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を採用してもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸の注入剤の調製における使用が見出される。薬物の直腸投与用の坐薬を、常温では固体であるが、直腸温では液体になり、したがって、直腸内で溶解して薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性賦形剤を薬物と混合することによって調製することができる。本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、1日1~4回、好ましくは、1日1回もしくは2回投与される0.1mg~150mgである。局所投与の場合、活性成分は、製剤の約0.001重量~10重量、例えば、製剤の約1重量~2重量を含み得るが、製剤の最大10重量、ただし好ましくは5重量以下、より好ましくは0.1~1を含んでもよい。局所投与に好適な製剤には、皮膚への浸透に好適な液体または半液体調製物例えば、塗布剤、ローション、軟膏、クリーム、もしくはペーストおよび目、耳、または鼻への投与に好適な滴剤が含まれる。投与のために、本発明の化合物は、通常、指示される投与経路に適切な1個以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および/またはポリビニルアルコールと混合してもよく、従来の投与のために錠剤化またはカプセル化してもよい。あるいは、本発明の化合物を、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および/または様々な緩衝液中に溶解してもよい。他のアジュバントおよび投与様式は、薬学技術分野において周知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を単独で含むか、またはワックスもしくは当技術分野で周知の他の物質と共に含んでもよい。薬学的組成物を、固体形態顆粒、粉末、もしくは坐薬を含むまたは液体形態例えば、溶液、懸濁液、もしくはエマルジョンで作製してもよい。薬学的組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に供されてもよく、かつ/または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の従来のアジュバントを含有してもよい。経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含み得る。そのような固体剤形において、活性化合物を、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも1つの不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実践において見られるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングでさらに調製することができる。経口投与用の液体剤形は、水等の当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含んでもよい。そのような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤等のアジュバントも含んでもよい。本発明の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態で、ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体を、従来のプロセスに従うラセミ混合物の分解によって、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成によって、光学活性酸または塩基での処理によって得ることができる。適切な酸の例として、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸があり、次いで、結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いて、これらの塩からの光学活性塩基の遊離が行われる。光学異性体分離の異なるプロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる、共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華等の従来の手段を用いて分離し、その後、加水分解して、鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物を、同様に、活性出発物質を用いて得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってもよい。同様に、本発明の化合物は、同一の分子式の化合物であるが、その中の原子が相互に対して異なって配置される異性体として存在してもよい。具体的には、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右に読まれるこれらの基のそれぞれの定義において示されるように分子中に配置および挿入される。しかしながら、ある特定の場合において、当業者であれば、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆配向にある本発明の化合物を調製することが可能であることを理解する。すなわち、挿入される置換基は、分子に逆配向で挿入されることを除いて上述の置換基と同一であってもよい。当業者であれば、本発明の化合物のこれらの異性体形態が本発明の範囲内に包含されるものと解釈されるべきであることを理解する。本発明の化合物を、無機酸または有機酸由来の塩の形態で使用することができる。その塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、2-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素を含有する基を、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル等のハロゲン化低級アルキル;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル等の硫酸ジアルキル;塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリール等の長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジルおよびフェネチル等のアラルキルハロゲン化物、ならびにその他等の作用物質で四級化することができる。それによって、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために採用することのできる酸の例として、塩酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。他の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、もしくはマグネシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が挙げられる。本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容されるエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、化合物の対応する非エステル化形態の血液レベルの上昇を引き起こし、有効性を延長することができるものである。プロドラッグ形態は、投与時は分子の活性形態ではないが、代謝、例えば、酵素的もしくは加水分解的切断等のある生体内活性または生体内変化後に治療的に活性になるものである。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例として、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチル等の様々なエステルが挙げられる。アミンは、エステラーゼによって生体内で切断されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされているBungaardJ.Med.Chem.25031989。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性NH基を含有する薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第039,051号SloanandLittle,4/11/81は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、およびそれらの使用を開示する。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成される他の好適なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ-プロポキシメチル、α-メトキシエチル、α-C1-C4アルキルオキシエチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ-プロポキシエチル等;5-メチル-2-オキソ-1,3,ジオキソレン-4-イルメチル等の2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチル基;C1-C3アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等;アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α-アセトキシメチル等;エトキシカルボニル-1-メチル;またはα-アシルオキシ-α-置換メチル基、例えば、α-アセトキシエチルを含み得る。さらに、本発明の化合物は、エタノール、N,N-ジメチル-ホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化することができる結晶性固体として存在してもよい。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の多形体、溶媒和物、および/もしくは水和物として存在してもよい。そのような形態のすべてが同様に本発明の範囲内に入ると解釈されるものとする。本発明の化合物を単独の活性医薬品として投与することができるが、それらを1個以上の本発明の化合物または他の作用物質と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与される場合、治療薬を、同時に、もしくは異なった時間に投与される別個の組成物として製剤化することができるか、または治療薬を単一の組成物として投与することができる。前述は、本発明の例示説明にすぎず、本発明を開示される化合物に限定することは意図していない。当業者に明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および本質の範囲内であることが意図される。前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更および修正を加えて、本発明を様々な用途および条件に適合させることができる。"