"一般式[I]:[式中:X1及びX2のうちのいずれか一方は、Nであり、他方は、CHであり;Aは、-CH=CH-、-CAlk=CH-、-CH2-CH2-又は-O-CH2-でありは、R1との結合である;Alkは、低級アルキル基であり;環Bは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり、R1は、置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリルであり;Yは、式:で示される置換アミノ基であり;R2は、以下の1、2及び3から選択される基であるか;又はR2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一体となって、モルホリノ基又は、低級アルコキシで4位置換されたピペリジノ基を形成し;1[式中:X3は、-O-、-S-又は-SO2-であり;m及びnは、各々独立して、0、1、2、3又は4であり、そしてmnは、2、3、4又は5であり;pは、0、1、2、3又は4であり;Rd及びReは、同一又は異なって、かつ各々独立して、水素原子、低級アルキル又はハロゲンである]2[式中:R4は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級シクロアルコキシ置換低級アルキルからなる群より選択される基であり;Rfは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル又はハロゲンである];及び3[式中:R5は、水素、低級アルキル又は低級シクロアルキルであり;qは、1、2、3又は4である]R3は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級シクロアルコキシ置換低級アルキルからなる群より選択される基であるか;又はR3及びR2は、それらが結合する窒素原子と一体となって、モルホリノ基又は、低級アルコキシで4位置換されたピペリジノ基を形成する]で示される三置換ピリミジン化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、ホスホジエステラーゼ10活性を阻害するための医薬組成物。Aが-CH=CH-又は-CAlk=CH-である場合においては、Aの二重結合に基づく幾何異性体がE体である、請求項1記載の医薬組成物。R1が、式[X]:[式中:Xaは、N又はCHであり;Ra、Rb及びRcは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ基、アミノ基、及び低級アルキル及び低級シクロアルキルから選択される同一又は異なる置換基でモノ-又はジ-置換されたアミノ基からなる群より選択される基である]で表される基である、請求項1記載の医薬組成物。XaがNである、請求項3記載の医薬組成物。R2が、式:式中、記号は請求項1で定義したとおりであるで表される基である、請求項1~4のいずれか1項記載の医薬組成物。R2が、式:式中、記号は請求項1で定義したとおりであるで表される基である、請求項1~4のいずれか1項記載の医薬組成物。Aが、-CH=CH-、-CAlk=CH-又は-CH2-CH2-である、請求項1~6のいずれか1項記載の医薬組成物。Aが、-CH=CH-である、請求項1~6のいずれか1項記載の医薬組成物。X1が、Nであり、X2が、CHであり、Aが、-CH=CH-である、請求項1~6のいずれか1項記載の医薬組成物。Aが、-O-CH2-である、請求項1~6のいずれか1項記載の医薬組成物。以下:N,N-ジメチル-3-{E-2-[4-ピロリジン-1-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]ビニル}キノキサリン-2-アミン;3-E-2-{4-[2-メトキシエチルアミノ]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル}ビニル-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミン;3-[E-2-4-{[3R-1,1-ジオキソテトラヒドロ-3-チエニル]アミノ}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イルビニル]-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミン;N-シクロプロピル-N-メチル-3-{E-2-[4-ピロリジン-1-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]ビニル}キノキサリン-2-アミン;trans-1-メチル-4-{2-[E-2-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-イル}アミノシクロヘキサノール;[trans-4-{2-[E-2-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-イル}アミノシクロヘキシル]メタノール;6-ピロリジン-1-イル-N-[3R-テトラヒドロフラン-3-イル]-2-[E-2-3,6,7-トリメチルキノキサリン-2-イルビニル]ピリミジン-4-アミン;2-[E-2-6-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-N-trans-4-メトキシシクロヘキシル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン;2-[E-2-7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン;trans-4-{2-[E-2-3,7-ジメチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-イル}アミノ-1-メチルシクロヘキサノール;N-[3R-1,1-ジオキソテトラヒドロ-3-チエニル]-2-{E-2-[3-メチル-7-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル]ビニル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン;2-[E-2-7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン;trans-4-[2-{E-2-[3-メチル-7-トリフルオロメトキシキノキサリン-2-イル]ビニル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-イルアミノ]シクロヘキサノール;2-[E-2-3-メチルキノリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン;N-[3R-1,1-ジオキソテトラヒドロ-3-チエニル]-2-[E-2-3-メチルキノリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン;3-{E-2-[4-ピロリジン-1-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]ビニル}キノキサリン-2-オール;N,N-ジメチル-3-[E-2-4-モルホリン-4-イル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イルビニル]キノキサリン-2-アミン;3-E-2-{4-[シクロプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル}ビニル-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミン;N-シクロプロピル-N-メチル-3-E-2-{4-[メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル}ビニルキノキサリン-2-アミン;N-trans-4-メトキシシクロヘキシル-2-{2-[3-メチル-7-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル]エチル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン;N-メチル-2-{[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル}-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン;及び6-{[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル}-2-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミンから選択される化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、ホスホジエステラーゼ10活性を阻害するための医薬組成物。本発明は、PDE10に対する優れた阻害作用を有する新規化合物、その化合物の製造方法、その化合物の使用、並びに前記化合物を含有する医薬組成物等を提供するものである。本発明者等は、鋭意研究の結果、ある三置換ピリミジン化合物が優れたPDE10阻害作用を有することを見出した。すなわち、本発明は、一般式[I0]:[式中:X1及びX2のうちのいずれか一方は、Nであり、他方は、CHであり;Aは、-CH=CH-、-CAlk=CH-、-CH2-CH2-又は-O-CH2-でありは、R1との結合である;Alkは、低級アルキル基であり;環Bは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり;R1は、置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリルであり;Y0は、モノ-又はジ-置換アミノである]で示される三置換ピリミジン化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。また、本発明の好ましい実施形態の一つでは、本発明は、一般式[I]:[式中:X1及びX2のうちのいずれか一方は、Nであり、他方は、CHであり;Aは、-CH=CH-、-CAlk=CH-、-CH2-CH2-又は-O-CH2-でありは、R1との結合である;Alkは、低級アルキル基であり;環Bは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり、R1は、置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリルであり;Yは、式:で示される置換アミノ基であり;R2は、以下の1、2及び3から選択される基であるか;又はR2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一体となって、モルホリノ基又は、低級アルコキシで4位置換されたピペリジノ基を形成し;1[式中:X3は、-O-、-S-又は-SO2-であり;m及びnは、各々独立して、0、1、2、3又は4であり、そしてmnは、2、3、4又は5であり;pは、0、1、2、3又は4であり;Rd及びReは、同一又は異なって、かつ各々独立して、水素原子、低級アルキル又はハロゲンである]2[式中:R4は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ヒドロキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級シクロアルコキシ置換低級アルキルからなる群より選択される基であり;Rfは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル又はハロゲンである];及び3[式中:R5は、水素、低級アルキル又は低級シクロアルキルであり;qは、1、2、3又は4である]R3は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル及び低級シクロアルコキシ置換低級アルキルからなる群より選択される基であるか;又はR3及びR2は、それらが結合する窒素原子と一体となって、モルホリノ基又は、低級アルコキシで4位置換されたピペリジノ基を形成する]で示される三置換ピリミジン化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。また、前記一般式[I0]又は[I]で示される三置換ピリミジン化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の有効量を、疾患の治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む疾患の治療又は予防方法に関する。また、本発明は、式[I0]又は[I]の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬組成物、ならびに医薬の製造のための前記化合物の使用に関する。また、本発明は、式[I0]又は[I]の化合物、又はそれらの薬理的に許容しうる塩、及び前記化合物の製造方法に関する。本発明の式[I0]又は[I]の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩は、優れたPDE10阻害活性すなわち、ホスホジエステラーゼ10の酵素活性に対する阻害活性を有する。本発明の化合物及びこれを有効成分として含有する医薬組成物は、PDE10活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患又は症状[例えば、統合失調症、不安障害、薬物依存症、認知障害の症状を伴う疾患、気分障害、及び気分症状等]の治療又は予防のために有用である。本発明の式[I0]又は[I]の化合物例えば、式[I0]又は[I]の化合物のうち、Aが-CH=CH-又は-CAlk=CH-である場合などには、分子中の二重結合部分に基づく幾何異性体E体又はZ体が存在し得るが、本発明では、これらの異性体のいずれをも、また、その混合物をも、本発明の範囲内に含むものである。本発明において、以下の用語は、特に別段示さない限り、以下の意味を有する。低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルアミノとしては、炭素数1~6C1-6の直鎖状又は分岐鎖状の基が挙げられ、好ましくは炭素数1~4C1-4の基が挙げられる。低級シクロアルキルしては、炭素数3~8C3-8の環状の基が挙げられ、好ましくは炭素数3~6C3-6の基が挙げられる。低級シクロアルキルには、その環状部分において1~2個の低級アルキルの置換基を有するものも含まれる。低級アルコキシとしては、炭素数1~6C1-6ものが挙げられ、好ましくは炭素数1~4C1-4のものが挙げられる。低級アルコキシには、低級アルキル-O-又は低級シクロアルキル-O-のいずれもが含まれる。低級アルカノイル及び低級アルカノイルアミノとしては、炭素数2~7C2-7の基が挙げられ、好ましくは炭素数2~5C2-5の基が挙げられる。低級アルカノイルには、低級アルキル-CO-又は低級シクロアルキル-CO-のいずれもが含まれる。低級アルキレンとしては、炭素数1~6C1-6の基が挙げられ、好ましくは炭素数1~4C1-4の直鎖状又は分岐鎖状の基が挙げられる。低級アルケニル及び低級アルケニレンとしては、炭素数2~7C2-7の、好ましくは炭素数2~5C2-5の、少なくとも1つの二重結合を有する基が挙げられる。低級シクロアルケニルとしては、炭素数3~8C3-8の環状の基が挙げられ、好ましくは炭素数3~6C3-6の基が挙げられる。低級シクロアルケニルには、環状部分において1~2個の低級アルキルの置換基を有するものが含まれる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。置換されていてもよいアミノ基としては、非置換アミノ基及び非環状のモノ又はジ置換アミノ基の他、環状アミノ基例えば、1-ピロリジニル、1-ピペリジル、1-ピペラジニル、モルホリン-4-イル等が含まれる。式[I0]又は[I]の化合物において、Aが-CH=CH-又は-CAlk=CH-である場合においては、Aの二重結合に基づく幾何異性体E体及びZ体が存在し得、そのいずれも本発明の範囲内に含まれる。そのうちのE体が好ましい。式[I0]又は[I]の化合物において、Alkで表される低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどが挙げられる。このうち、メチルがより好ましい。R1で表される置換されていてもよいキノキサリニルの好適な例としては、置換されていてもよいキノキサリン-2-イルが挙げられる。置換されていてもよいキノリルの好適な例としては、置換されていてもよいキノリン-2-イルが挙げられる。置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリルにおける置換基は、1又は複数例えば1~3個あって良く、同一又は異なるものであってよい。かかる置換基としては、例えば、ハロゲン;ヒドロキシ;置換されていてもよい低級アルキル;置換されていてもよい低級シクロアルキル;置換されていてもよい低級アルコキシ;及び置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。これらのうち、ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ基;ハロゲンなどで置換されていてもよい低級アルキル;ハロゲンなどで置換されていてもよい低級シクロアルキル;ハロゲンなどで置換されていてもよい低級アルコキシ;及び低級アルキル及び低級シクロアルキルから選択される同一又は異なる置換基でモノ-又はジ-置換されていてもよいアミノ基が好ましい。R1で表される置換されていてもよいキノキサリニル又は置換されていてもよいキノリルとしては、より詳細には、例えば、式[X]:[式中:Xaは、N又はCHであり;Ra、Rb及びRcは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ基、アミノ基、並びに低級アルキル及び低級シクロアルキルからなる群より選択される同一又は異なる置換基でモノ-又はジ-置換されたアミノ基からなる群より選択される基である]で表される基が挙げられる。環Bで表される置換基されていてもよい含窒素脂肪族複素環基の含窒素脂肪族複素環としては、一つの窒素原子を含む他に、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される異項原子を0個以上含む、飽和もしくは不飽和の単環もしくは二環式脂肪族複素環が挙げられる。前記含窒素脂肪族複素環において単環式のものとしては、一つの窒素原子を含む他に、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される0~3個の異項原子を含む、飽和又は不飽和の5~7員環の脂肪族複素環が挙げられる。前記含窒素脂肪族複素環において二環式のものとしては、飽和又は不飽和の2個の5~7員環が縮合してなる脂肪族複素環であって、一つの窒素原子を含む他に、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される0~5個の異項原子を含むものが挙げられる。具体的には、例えば、1-ピロリジニル、1-イミダゾリジニル、1-ピラゾリジニル、1-ピペリジル、1-ピペラジニル、4-モルホリニル、4-チオモルホリニル、1-パーヒドロアゼピニル、又はこれらの一部が不飽和となっている単環式基が挙げられる。これらの環のうち、1-ピロリジニル、1-イミダゾリジニル、1-ピペリジル、1-ピペラジニル、又は4-モルホリニルが好ましく、とりわけ、1-ピロリジニルが好ましい。当該含窒素脂肪族複素環基における置換基の例としては、オキソ;ヒドロキシ;低級アルキル;低級アルコキシ;非置換又は置換のアミノが挙げられる。かかる置換基は、1~3個以上であって良く、各々同一又は異なるものであってよい。Y0で表されるモノ-又はジ-置換アミノ基としては、同一又は異なる1~2個の置換基を有する非環状のアミノ基が挙げられる。かかる置換基の例としては、置換されていてもよい低級アルキルヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシ等からなる群より選択される1~3個の置換基を有していてもよい;置換されていてもよい低級シクロアルキルヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル及び低級アルコキシ低級アルキル等からなる群より選択される1~3個の置換基を有していてもよい;置換されていてもよい4~7員好ましくは5~6員の脂肪族単環式複素環基オキソラニル、テトラヒドロピラニル及びチオラニル等各々、オキソ基及び低級アルキル等からなる群より選択される同一又は異なる1~3個の置換基を有していてもよい等が挙げられる。また、Y0で表されるジ-置換アミノ基には、置換されていてもよい環状アミノが含まれる。かかる環状アミノの例としては、1-ピロリジニル、1-ピペリジル、1-ピペラジニル、4-モルホリニル等が挙げられる。かかる環状アミノは、その環上に、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、及び低級アルコキシ等からなる群より選択される同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい。で表されるR2の基1において、mnは、好ましくは3又は4であり、pは、好ましくは0又は1である。本発明の一態様としては、式[I]の化合物のうち、Aが-CH=CH-又は-CAlk=CH-であるものが挙げられる。本発明のこの実施態様において、Aの二重結合に基づくE体が好ましい。本発明の別の態様として、式[I]の化合物のうち、R1が、式[X]:[式中、記号は前記と同義である]で表される基であるものが挙げられる。[X]の好ましい実施態様は、XaがNである化合物群である。本発明の別の態様として、式[I]の化合物のうち、R2が、式:[式中、記号は前記と同義である]で表される基である化合物群が挙げられる。本発明の別の態様として、式[I]の化合物のうち、R2が、式:[式中、記号は前記と同義である]で表される基である化合物群が挙げられる。本発明の別の態様として、式[I]の化合物のうち、Aが-CH=CH-、-CAlk=CH-又は-CH2-CH2-である化合物群が挙げられる。本発明の別の態様として、式[I]の化合物のうち、Aが-CH=CH-である、化合物群が挙げられる。本発明の別の態様として、式[I]の化合物のうち、X1がNであり、X2がCHであり、Aが-CH=CH-である、化合物群が挙げられる。本発明の別の態様として、式[I]の化合物のうち、Aが-O-CH2-である化合物群が挙げられる。本発明の別の態様として、実施例に記載される各化合物の遊離の形でも、その薬理的に許容しうる塩の形例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩が挙げられる。本発明の別の態様として、以下から選択される化合物が挙げられる:N,N-ジメチル-3-{E-2-[4-ピロリジン-1-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]ビニル}キノキサリン-2-アミン;3-E-2-{4-[2-メトキシエチルアミノ]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル}ビニル-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミン;3-[E-2-4-{[3R-1,1-ジオキソテトラヒドロ-3-チエニル]アミノ}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イルビニル]-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミン;N-シクロプロピル-N-メチル-3-{E-2-[4-ピロリジン-1-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]ビニル}キノキサリン-2-アミン;trans-1-メチル-4-{2-[E-2-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-イル}アミノシクロヘキサノール;[trans-4-{2-[E-2-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-イル}アミノシクロヘキシル]メタノール;6-ピロリジン-1-イル-N-[3R-テトラヒドロフラン-3-イル]-2-[E-2-3,6,7-トリメチルキノキサリン-2-イルビニル]ピリミジン-4-アミン;2-[E-2-6-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-N-trans-4-メトキシシクロヘキシル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン;2-[E-2-7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン;trans-4-{2-[E-2-3,7-ジメチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-イル}アミノ-1-メチルシクロヘキサノール;N-[3R-1,1-ジオキソテトラヒドロ-3-チエニル]-2-{E-2-[3-メチル-7-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル]ビニル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン;2-[E-2-7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン;trans-4-[2-{E-2-[3-メチル-7-トリフルオロメトキシキノキサリン-2-イル]ビニル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-イルアミノ]シクロヘキサノール;2-[E-2-3-メチルキノリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン;N-[3R-1,1-ジオキソテトラヒドロ-3-チエニル]-2-[E-2-3-メチルキノリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン;3-{E-2-[4-ピロリジン-1-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]ビニル}キノキサリン-2-オール;N,N-ジメチル-3-[E-2-4-モルホリン-4-イル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イルビニル]キノキサリン-2-アミン;3-E-2-{4-[シクロプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル}ビニル-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミン;N-シクロプロピル-N-メチル-3-E-2-{4-[メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル}ビニルキノキサリン-2-アミン;N-trans-4-メトキシシクロヘキシル-2-{2-[3-メチル-7-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル]エチル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン;N-メチル-2-{[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル}-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン;及び6-{[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル}-2-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン;又はその薬理的に許容しうる塩例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩。本発明の式[I0]又は[I]の化合物は、遊離の形遊離塩基又は遊離酸でも、その薬理的に許容しうる塩の形でもよい。薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、本発明の化合物がカルボキシル基等の置換基を有する場合には、塩基との塩例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩も挙げることができる。式[I0]又は[I]の化合物又はそれらの塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物又は水和物をいずれも含むものである。式[I]の化合物は、下記A1法、A2法、B法、C1法及びC2法等の多くの方法により製造することができるが、これらに限定されるものではない。式[I0]の化合物もまた、適切な対応する原料化合物及び反応、溶媒等を用い、式[I]の化合物を製造するのに示された方法と同様の方法により製造することができる。A1法式[I]の化合物のうち、Aが-CH=CH-又は-CAlk=CH-である一般式[Ia]:式中、A1は-CH=CH-又は-CAlk=CH-は、R1との結合手を示すであり、他の記号は前記と同一意味を有するで示される化合物は、以下のようにして製造することができる。まず、一般式[11]:式中、Z1、Z2及びZ3は、独立して、反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有するで示される化合物を、一般式[12]:式中、記号は前記と同一意味を有するで示される化合物又はその塩と反応させ、一般式[13]:式中、記号は前記と同一意味を有するで示される化合物を得る。式[13]の化合物を、亜リン酸エステル類亜リン酸ジメチル、亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジイソプロピル,亜リン酸ジフェニル,亜リン酸ジ2,2,2-トリフルオロエチル、亜リン酸トリメチル,亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリ2,2,2-トリフルオロエチル等と反応させることにより、一般式[14]:式中、Alk11及びAlk12は、同一又は異なるアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有するで示される化合物を得る。式[14]の化合物を一般式[15a]又は[15b]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物と反応させ、一般式[16]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物を得る。式[16]の化合物を、一般式[17]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物又はその塩と反応させ、式[Ia]の化合物を得ることができ、これを、場合により医薬的に許容しうる塩とする。反応性残基Z1、Z2及びZ3としては、ハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ基及びアリールスルホニルオキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いることができるが、とりわけハロゲンが好ましい。式[12]及び式[17]の化合物の好ましい塩としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸と形成される塩、又はアルカリ金属塩基及びアルカリ土類金属塩基などの無機塩基と形成される塩である。A1法における各反応は、以下のように実施することができる。式[11]の化合物と式[12]の化合物又はその塩との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。そのような塩基としては、有機塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等又は無機塩基例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、等を好適に用いることができる。本反応は、-78°C~200°C、とりわけ0°C~100°Cで好適に進行する。使用溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコール、t-ブチルアルコール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、1-メチル-2-ピロリジノン、1,2-ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。式[13]の化合物と亜リン酸エステル類との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。塩基が使用される場合、塩基としては、無機塩基例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、リチウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等であり得る。有機塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ピペリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等等も用いることができる。本反応は、-78°C~100°C、とりわけ0°C~室温で好適に進行する。本工程で使用する溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコール、t-ブチルアルコール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジン、1-メチル-2-ピロリジノン、1,2-ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。式[14]の化合物と式[15a]又は[15b]の化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。塩基としては、前記化合物[13]と亜リン酸エステル類との反応において用いられるものと同様のものを用いることができる。本反応は、-78°C~100°C、とりわけ-40°C~60°Cで好適に進行する。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば前記化合物[13]と亜リン酸エステル類との反応において用いられるものと同様のものを用いることができる。化合物[16]と化合物[17]との反応は、適当な溶媒中、塩基又は触媒の存在下に実施することができる。塩基が使用される場合、塩基としては、無機塩基例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムt-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、n-ブチルリチウムなどのアルキルアルカリ金属等であり得る。あるいは、有機塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等等でもよい。触媒が使用される場合、触媒としては、パラジウム触媒[例えば、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウムなど]又はヨウ化銅を好適に用いることができる。また、反応促進のために、トリフェニルホスフィン、2-ジシクロヘキシルフォスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、2-ジシクロヘキシルフォスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノビフェニル、及び2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルなどのリン化合物等を添加してもよい。本反応は、0°C~200°C、とりわけ室温~110°Cで好適に進行する。使用する溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコール、t-ブチルアルコール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、1-メチル-2-ピロリジノン、1,2-ジメトキシエタン、キシレン、N-メチルピロリドン又はこれらの混合溶媒が挙げられる。A2法また、一般式[Ia]で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。まず、一般式[11]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物を、亜リン酸エステル類亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジメチル等と反応させることにより、一般式[21]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物を得る。次に、式[21]の化合物を一般式[17]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物又はその塩と反応させることにより、一般式[22]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物を得る。この式[22]の化合物を一般式[12]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物又はその塩と反応させることにより、一般式[23]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物を得る。式[23]の化合物を、一般式[15a]又は[15b]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物と反応させ、式[Ia]の化合物を得ることができる。この化合物は、場合により医薬的に許容しうる塩とすることができる。あるいはまた、式[22]の化合物を式[15a]又は[15b]の化合物と反応させ、一般式[24]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物を得る。ついで、式[24]の化合物を式[12]の化合物又はその塩と反応させ、式[Ia]の化合物を得ることができ、これを、場合により薬理的に許容しうる塩とする。A2法における各反応は以下のように実施することができる。式[11]の化合物と亜リン酸エステル類との反応は、前記A1法における、式[13]の化合物と亜リン酸エステル類との反応と同様にして実施できる。式[21]の化合物と式[17]の化合物又はその塩との反応は、前記A1法における、式[16]の化合物と式[17]の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。式[22]の化合物と式[12]の化合物又はその塩との反応は、前記A1法における、式[11]の化合物と式[12]の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。式[23]の化合物と式[15a]又は[15b]の化合物との反応は、前記A1法における、式[14]の化合物と式[15a]又は[15b]の化合物との反応と同様にして実施できる。式[22]の化合物と式[15a]又は[15b]の化合物との反応は、前記A1法における、式[14]の化合物と式[15a]又は[15b]の化合物との反応と同様にして実施できる。式[24]の化合物と式[12]の化合物又はその塩との反応は、前記A1法における、式[11]の化合物と式[12]の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。B法式[I]の化合物のうち、Aが-CH2-CH2-である一般式[Ib][式中、A2は-CH2-CH2-は、R1との結合手であるであり、他の記号は前記と同一意味を有する。]で示される化合物は、以下のようにして製造することができる。式[Ia]で示される化合物を還元水素化し、式[Ib]の化合物を得ることができ、この化合物は、場合により薬理的に許容しうる塩とする。B法における還元水素化反応は、適当な溶媒中、触媒の存在下における接触還元により実施することができる。そのような触媒としては、酸化白金、ラネーニッケル、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等であってよい。本反応は、0°C~100°C、とりわけ室温~50°Cで好適に進行する。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコール、t-ブチルアルコール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、1-メチル-2-ピロリジノン、1,2-ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。C1法式[I]の化合物のうち、Aが-O-CH2-である一般式[Ic]:[式中、記号は前記と同一意味を有する。]で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。まず、一般式[13]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物を、式Alk2-COOH式中、Alk2は低級アルキルであるで示されるカルボン酸又はその塩と反応させ、一般式[31]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物を得る。式[31]の化合物を、加水分解反応に付して、一般式[32]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物を得る。式[32]の化合物を一般式[33]:式中、Z4は反応性残基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物と反応させ、一般式[34]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物を得る。式[34]の化合物を、一般式[17]式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物又はその塩と反応させ、化合物[Ic]を得ることができ、これを、その薬理的に許容しうる塩としてもよい。本反応に適切に使用される反応性残基Z4としては、ハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等の慣用の反応性残基が挙げられるが、ハロゲンが好ましい。C1法における各反応は、以下のように実施することができる。式[13]の化合物と式Alk2-COOHで示されるカルボン酸又はその塩との反応は、適当な溶媒中、無機塩又は4級アンモニウム塩の存在下又は非存在下に実施することができる。そのような無機塩又は4級アンモニウム塩としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等を挙げることができる。本反応は、-20°C~100°C、とりわけ0°C~室温で好適に進行する。使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコール、t-ブチルアルコール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジン、1-メチル-2-ピロリジノン、1,2-ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。式[31]の化合物の加水分解反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。そのような塩基としては、有機塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等又は無機塩基例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属を挙げることができる。本反応は、-20°C~100°C、とりわけ0°C~室温で好適に進行する。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコール、t-ブチルアルコール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジン、1-メチル-2-ピロリジノン、1,2-ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。式[32]の化合物と式[33]の化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基又は触媒の存在下に実施することができる。そのような塩基としては、無機塩基例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、n-ブチルリチウムなどのアルキルアルカリ金属等を挙げることができる。又は、有機塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等等を用いることができる。そのような触媒としては、パラジウム触媒[例えば、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなど]又はヨウ化銅等を挙げることができる。また、反応促進のために、トリフェニルホスフィン、2-ジシクロヘクシルフォスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、2-ジシクロヘキシルフォスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノビフェニル、2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルなどのリン化合物等を添加してもよい。本反応は、0°C~200°C、とりわけ室温~110°Cで好適に進行する。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジン、1-メチル-2-ピロリジノン、1,2-ジメトキシエタン、キシレン、N-メチルピロリドン又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。式[34]の化合物と式[17]の化合物又はその塩との反応は、前記A1法における、式[16]の化合物と式[17]の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。C2法一般式[Ic]で示される化合物は、以下のようにして製造することができる。まず、一般式[41]:式中、Alk3は低級アルキル基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物を、一般式[17]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物又はその塩と反応させ、一般式[42]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物を得る。式[42]の化合物を、還元反応に付して、一般式[43]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物を得る。式[43]の化合物を一般式[33]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物と反応させ、一般式[44]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物を得る。式[44]の化合物を、一般式[12]:式中、記号は前記と同一意味を有する。で示される化合物と反応させ、式[Ic]の化合物を得ることができ、これを薬理学的に許容しうる塩としてもよい。C2法における各反応は以下のように実施することができる。式[41]の化合物と式[17]の化合物又はその塩との反応は、前記A1法における、式[16]の化合物と式[17]の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。式[42]の化合物の還元反応は、還元剤水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。本反応は-78°C~60°C、とりわけ0°C~室温で好適に進行する。溶媒としては、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、トルエン又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。式[43]の化合物と式[33]の化合物との反応は、前記C1法における、式[32]の化合物と式[33]の化合物との反応と同様にして実施できる。式[44]の化合物と式[12]の化合物又はその塩との反応は、前記A1法における、式[11]の化合物と式[12]の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。前記製造方法A1法、A2法、B法、C1法及びC2法における原料化合物は、当該分野で既知の方法及び/又は本明細書中後記参考例に記載の方法と同様にして製造できる。また、前記製造方法A1法、A2法、B法、C1法及びC2法により製造される式[I]又は[I0]の化合物は、本明細書中後記実施例に記載の方法及び/又は当該分野で既知の方法又はそれらの組合せによって、他の[I]又は[I0]の化合物に構造変換することができる。本発明の化合物もしくはその原料化合物は、遊離形遊離塩基又は遊離酸のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。例えば、造塩処理は、本発明の化合物の溶液又は懸濁液に酸又は塩基又はその溶液を添加することにより実施することができる。好ましい酸は、薬理的に許容しうる塩であり、これとしては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びマレイン酸が挙げられる。好ましい塩基は、薬理的に許容しうる塩であり、これとしては、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩;ならびにカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。本発明の化合物の溶液又は懸濁液の溶媒は、造塩処理に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水;メタノール、エタノール及びプロパノール等のアルコール;酢酸エチルなどのエステル;ジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン等のエーテル;ジクロロエタン;及びクロロホルム、並びにこれらの混合溶媒を挙げることができる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施できる。本発明の式[I0]又は[I]の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩は、哺乳動物において、優れたPDE10阻害活性すなわち、ホスホジエステラーゼ10PDE10、より詳しくはPDE10Aの酵素活性に対する阻害活性を有する。本発明の式[I0]又は[I]の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩はまた、PDE10に対して非常に選択的である。また、本発明の式[I0]又は[I]の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩は、そのPDE10阻害作用を介して、種々の薬効を発揮する。従って、本発明の式[I0]又は[I]の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物は、PDE10活性を阻害するために使用できる。また、該医薬組成物は、PDE10活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患又は症状の治療又は予防のために使用できる。PDE10活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状としては、例えば:統合失調症等の精神障害[例えば、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、物質誘発性精神病、妄想性もしくは分裂病型の人格障害等;不安障害[例えば、パニック障害、広場恐怖、単一恐怖、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等;薬物依存症[例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン又はアヘン薬中毒等];認知障害の症状を伴う疾患:[例えば、認知症アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症等、譫妄、健忘症性障害、外傷後ストレス性障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動性障害ADHD、加齢関連認知機能低下等;及び気分障害:[例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、双極性障害双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害等];又は気分症状:[例えば、大うつ病エピソード、躁病もしくは混合性エピソード、軽躁病性気分症状等]が挙げられる。これらの疾患及び症状うち、本発明の化合物を使用することにより、以下の疾患を治療することに着目されたい:統合失調症;不安障害[例えば、パニック障害、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、全般性不安障害など;薬物依存症;認知障害症状を伴う疾患[例えば、認知症アルツハイマー病など、学習障害、注意欠陥多動性障害ADHD及び加齢関連認知機能低下等];並びに気分障害[例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、双極性障害。また、これらの疾患及び症状うち、本発明の化合物を使用することにより、以下の疾患を治療することに特に着目されたい:統合失調症;不安障害[例えば、パニック障害、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、全般性不安障害;及び気分障害[例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、双極性障害。これらの疾患及び症状うち、本発明の化合物を使用することにより、統合失調症を治療することにより特に着目されたい。また、本発明の化合物は、PDE10活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状として、例えば、ドーパミンアゴニスト治療に伴なうジスキネジア、ハンチントン病、パーキンソン病及び下肢静止不能症候群等の運動障害又は神経変性疾患を治療するために使用してもよい。さらに、本発明の化合物は、PDE10活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状として、例えば、癌を治療するために使用してもよい。さらに、本発明の化合物は、PDE10活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状として、例えば、1型又は2型糖尿病もしくはインシュリン非依存性糖尿病NIDDM、耐糖能障害IGT、空腹時高血糖IGF、代謝性症候群、及び肥満患者における体重過多もしくは体脂肪過多等の代謝関連疾患を治療するために使用してもよい。また、式[I0]又は[I]の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の有効量を治療又は予防を必要とする患者又は個体に投与することによる疾患又は症状の治療又は予防方法も、本発明の範囲内である。また、式[I0]又は[I]の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の、医薬の製造のための使用も、本発明の範囲内である。本発明の化合物のPDE10に対する阻害作用及び薬理学的効果は、既知方法もしくはそれらと同等の方法により確認できる。例えば、PDE10阻害活性の測定は、後記実験例1に記載の方法又は文献例えば、Fujishigeら、EurJBiochem、266巻、11181127頁、1999年、及びMukaiら、BrJPharmacol、111巻、389390頁、1994年、等に記載の公知方法等を用いて実施することができる。本明細書中に記載の化合物のPDE10に対する選択性については、文献に記載の公知方法等を用いて評価してもよい。例えば、Koteraら、BiochemPharmacol、60巻、13331341頁、2000年;Sasakiら、BiochemBiophysResCommun、271巻、575583頁、2000年;Yuasaら、JournalofBiologicalChemistry、275巻、3146931479頁、2000年;Gamanumaら、CellularSignaling、第15巻、565574頁、2003年を参照のこと。統合失調症の症状に対する薬理作用は、マウス又はラットを用いた以下のようなinvivo試験系にて検出することができる。MK-801誘発多動試験:[ONeilandShawPsychopharmacology1999145237250]アポモルフィン誘発多動試験:[GeyeretalPharmacolBiochemBehav198728393399EllenbroekPharmacolTher199357178]条件回避試験:[Mooretal,JPharmacolExpTher1992262545551]。統合失調症などにおける認知機能障害に対する改善薬理作用は、マウス又はラットを用いた以下のようなinvivo試験系にて検出することができる。MK-801誘発隔離飼育プレパルス抑制PPI障害試験[MansbachandGeyerNeuropsychopharmacology19892299308BakshietalJPharmacolExpTher1994271787794BubenikovaetalPharmacolBiochemBehav200580591596]隔離飼育誘発プレパルス抑制PPI障害試験[Ciliaetal,Psychopharmacology2001156327337]MK-801誘発新奇物体認識障害試験NOR[Karasawaetal,BehavBrainRes20081867883]。式[I0]又は[I]の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を、当該化合物と、各投与経路に適した薬理的に許容しうる不活性な担体と混合することにより、慣用の医薬製剤錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳液、吸入剤、注射剤、点滴剤等として製剤化することができる。かかる担体としては、例えば、一般的な医薬において許容される材料、例えば、結合剤アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ポリビニルピロリドン等、賦形剤乳糖、砂糖、コーンスターチ、ソルビット等、滑沢剤ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール等、崩壊剤バレイショデンプン等などが挙げられる。注射剤や点滴剤とする場合は、本発明の化合物を注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液などと混合することができる。式[I0]又は[I]の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の投与経路は、特に限定されず、経口又は非経口的例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経鼻、経粘膜又は経腸に投与することができる。また、中枢神経系CNS疾患を治療する場合は、薬物は、血液脳関門BBBを回避して直接又は間接に脳内に薬物を導入することができる。これらの方法の例としては、脳室内投与icvや、BBBを一時的に開くことのできる高張溶液の静脈内注入を伴なった投与方法が挙げられる。式[I0]又は[I]の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を、医薬用途に使用する場合、当該化合物の投与量は、当該化合物のポテンシーや特性に応じ、所望の薬効を発現するのに十分な有効量の投与量範囲で、決定すればよい。投与量は、投与経路、患者の年令、体重及び状態によっても異なってもよい。一般的な投与量は、例えば、1日当たり、0001~300mg/kgの範囲である。本発明の化合物を用いる治療又は予防方法は、ヒトに対して適用されるが、ヒト以外の哺乳動物に対して適用してもよい。以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明を制限するように解釈されるべきものでない。本発明者らに留保されていることを決定するために添付の特許請求の範囲が参照される。実験例1:PDE10に対する阻害活性の測定1PDE10PDE10Aの酵素は、文献Fujishigeら、EurJBiochem、266巻、11181127頁、1999年記載の方法に従い、ウシ脳の線条体部位から分離し調製した。得られた酵素溶液をPDEアッセイに用いた。PDEアッセイは、Koteraらの文献Koteraら、BiochemPharmacol、60巻、13331341頁、2000年に記載の方法に従い、以下のようにラジオラベル核酸法により行った。具体的には、阻害活性の測定を、以下の方法で行った。方法試験化合物を、ジメチルスルホキシドDMSOに溶解した。2μLの化合物溶液を96穴プレートに加え、反応混合物20μLのPDE酵素溶液、50mMTris-HCl中、pH8.0、40μLのアッセイ緩衝液50mMTris-HCl、pH8.0、2mMMgCl2、0.072-メルカプトエタノール、及び0.825mg/mLウシ血清アルブミン、及び20μLの1mg/mLヘビ毒を96穴プレートに加えた。酵素反応を、基質溶液20μL約35nM[5’,8-3H]cAMP、50mMTris-HCl中、pH8.0含有を添加して混合することにより開始した。反応混合物中のcAMPの最終濃度は7nMであった。反応混合物を室温で90分間暗所条件下でインキュベートした。インキュベーション後、メタノール100μLを添加することにより反応を停止させ、得られた溶液をDowex1×8200-400含有フィルタープレートに適用し、遠心分離した。溶離液50μLと、追加100μLのメタノールで洗浄した溶離液を合わせて別のプレートに集め、ラジオ活性を250μLのシンチラントで測定した。2後記実施例の化合物について、上記方法を使用してPDE阻害活性を調べた。これら化合物は、2nM以下のIC50値を示した。いくつかの好ましい化合物のIC50値を下記表に示す。実施例1.0011N,N-ジメチルホルムアミド550mL中の4,6-ジクロロ-2-クロロメチルピリミジンJChemSocC19682188及びPharmChemJ199832621;37g、0.187molを参照の溶液に、トリエチルアミン37.8g、0.375molを加え、続いてピロリジン14.0g、0.197molを0°Cで加えた。-2°Cで3時間撹拌した後、反応混合物を冷水1000mLに注ぎ、そして混合物を酢酸エチル1500mLで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:1により精製して、4-クロロ-2-クロロメチル-6-ピロリジン-1-イルピリミジンを淡黄色の固体39.0g、90として得た。MSAPCI:m/z232/234MH。2N,N-ジメチルホルムアミド290mL中の亜リン酸ジエチル32.5g、0.235molの溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60分散液、8.07g、0.202molを0°Cで少量ずつ滴下し、混合物を40分間撹拌した。次に、N,N-ジメチルホルムアミド200mL中の4-クロロ-2-クロロメチル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン39.0g、0.168molの溶液を、混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を冷水500mLに注ぎ、混合物を酢酸エチル1200mLで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン-ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、[4-クロロ-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イルメチル]ホスホン酸ジエチルを淡黄色の固体41.3g、74として得た。融点68~69°C。MSAPCI:m/z334/336MH。3テトラヒドロフラン14mL及びN,N-ジメチルホルムアミド14mL中の[4-クロロ-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イルメチル]ホスホン酸ジエチル1.91g、5.72mmolの溶液に、カリウムtert-ブトキシド705mg、6.28mmolを0°Cで一度に加えた。0°Cで30分間撹拌した後、テトラヒドロフラン7mL及びN,N-ジメチルホルムアミド7mL中の3-ジメチルアミノキノキサリン-2-カルボアルデヒド1.15g、5.71mmolの溶液を加えた。反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、次に水168mLを加えた。得られた沈殿物を回収し、水100mLで洗浄し、そしてジクロロメタン100mLに溶解した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、3-[E-2-4-クロロ-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イルビニル]-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミンを黄色の結晶1.63g、75として得た。融点196~197°C。MSAPCI:m/z381/383MH。4tert-ブタノール4.0mL中の3-[E-2-4-クロロ-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イルビニル]-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミン150mg、0.394mmol、4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン199mg、1.97mmol、ナトリウムtert-ブトキシド57mg、0.593mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム036mg、0.0393mmol、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル19mg、0.0393mmolの混合物を、80°Cで5時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、クロロホルム15mLを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム~クロロホルム:メタノール=19:1により精製して、N,N-ジメチル-3-{E-2-[4-ピロリジン-1-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]ビニル}キノキサリン-2-アミンを褐色の油状物191mg、定量として得た。5ジクロロメタン0.5mL中のN,N-ジメチル-3-{E-2-[4-ピロリジン-1-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]ビニル}キノキサリン-2-アミン191mg、0.394mmolの溶液に、塩化水素溶液1,4-ジオキサン中4N、0.5mLを加えた。得られた沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、N,N-ジメチル-3-{E-2-[4-ピロリジン-1-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]ビニル}キノキサリン-2-アミン二塩酸塩以下に記載の表1に示した実施例1.001の化合物を黄色の粉末161mg、79として得た。1HNMR:δ152191201309347391562755758769772776778792808821。実施例1.0021調製を、上記実施例1.0011~3に記載したものと同様の方法で実施して、3-[E-2-4-クロロ-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イルビニル]-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミンを得た。21,4-ジオキサン4.0mL中の3-[E-2-4-クロロ-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イルビニル]-N,N-ジメチルキノキサリン-2-アミン150mg、0.394mmol、N-メチル-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン223mg、1.97mmol、ナトリウムtert-ブトキシド57mg、0.593mmol、酢酸パラジウムII9mg、0.0593mmol、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノビフェニル31mg、0.0788mmolの混合物を、100°Cで5時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、クロロホルム15mLを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム~クロロホルム:メタノール=19:1により精製して、N,N-ジメチル-3-E-2-{4-[メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]-6-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-2-イル}ビニルキノキサリン-2-アミンを褐色の無定形の粉末111mg、61として得た。3塩化水素塩の調製を、実施例1.0015に記載したものと同様の方法で実施して、N,N-ジメチル-3-E-2-{4-[メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]-6-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-2-イル}ビニルキノキサリン-2-アミン二塩酸塩以下に記載の表1に示した実施例1.002の化合物を黄色の粉末として得た。1HNMR:δ160163186194202302311401511557756759769772777778792796822。実施例1.003~1.047以下に記載の表1に示した実施例1.003~1.047の化合物を、上記実施例1.001に記載したものと同様の方法で得た。実施例1.0481テトラヒドロフラン20mL及びN,N-ジメチルホルムアミド20mL中の[4-クロロ-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イルメチル]ホスホン酸ジエチル1.59g、4.76mmolの溶液に、カリウムtert-ブトキシド559mg、4.99mmolを0°Cで一度に加えた。0°Cで30分間撹拌した後、混合物を-78°Cに冷却し、そしてテトラヒドロフラン3mL及びN,N-ジメチルホルムアミド3mL中の6-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド862mg、4.53mmolの溶液を加えた。反応混合物を-78°Cで1時間撹拌し、次に水を加えた。得られた沈殿物を回収し、クロロホルムに溶解した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルでの粉砕により精製して、2-[E-2-4-クロロ-6-ピロリジン-2-イルビニル]-6-フルオロ-3-メチルキノキサリン以下に記載の参考例の表に示した参考例3.12の化合物を淡黄色の粉末1.18g、70として得た。MSAPCI:m/z370/372MH。2tert-ブタノール10mL中の2-[E-2-4-クロロ-6-ピロリジン-2-イルビニル]-6-フルオロ-3-メチルキノキサリン300mg、0.811mmol、trans-4-メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩403mg、2.43mmol、水酸化カリウム182mg、3.24mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム074mg、0.081mmol、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル39mg、0.082mmolの混合物を、80°Cで12時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、クロロホルム15mLを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチル=9:1~3:2、続いてジイソプロピルエーテルを用いて粉砕により精製して、2-[E-2-6-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-N-trans-4-メトキシシクロヘキシル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミンを褐色の固体87mgとして得た。3クロロホルム1.8mL中の2-[E-2-6-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-N-trans-4-メトキシシクロヘキシル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン87mgの溶液に、塩化水素溶液1,4-ジオキサン中4N、0.09mLを加えた。得られた沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、2-[E-2-6-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-N-trans-4-メトキシシクロヘキシル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン二塩酸塩以下に記載の表1に示した実施例1.048の化合物を黄色の粉末91mg、21として得た。1HNMR:δ141148154161207214328332334336340347382509768773827831855882。実施例1.049~1.077以下に記載の表1に示した実施例1.049~1.077の化合物を、上記実施例1.001に記載したものと同様の方法で得た。実施例1.0781テトラヒドロフラン24mL及びN,N-ジメチルホルムアミド8.0mL中の[4-クロロ-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イルメチル]ホスホン酸ジエチル1.26g、3.77mmolの溶液に、カリウムtert-ブトキシド406mg、3.62mmolを0°Cで一度に加えた。15分間0°Cで撹拌した後、混合物を-78°Cに冷却し、テトラヒドロフラン中の7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド665mg、3.29mmolの溶液を加えた。反応混合物を-78°Cで1時間撹拌し、次に水を加えた。得られた沈殿物を回収し、クロロホルムに溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルでの粉砕により精製して、2-[E-2-4-クロロ-6-ピロリジン-2-イルビニル]-7-メトキシ-3-メチルキノキサリン以下に記載の参考例の表に示した参考例3.20の化合物を黄色の粉末973mg、77として得た。2tert-ブタノール5.0mL中の2-[E-2-4-クロロ-6-ピロリジン-2-イルビニル]-7-メトキシ-3-メチルキノキサリン200mg、0.524mmol、4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン265mg、2.62mmol、ナトリウムtert-ブトキシド76mg、0.79mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム048mg、0.052mmol、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル25mg、0.052mmolの混合物を、80°Cで一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、クロロホルムを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:1~酢酸エチル、続いてジイソプロピルエーテルでの粉砕により精製して、2-[E-2-7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン138mgを得た。3クロロホルム1.0mL中の2-[E-2-7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン138mgの溶液に、塩化水素溶液1,4-ジオキサン中4N、1.0mLを加えた。得られた沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、2-[E-2-7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン二塩酸塩以下に記載の表1に示した実施例1.078の化合物を黄色の粉末164mg、60として得た。1HNMRδ142157188208286339354384395396560741749791824882。実施例1.079~1.093以下に記載の表1に示した実施例1.079~1.093の化合物を、上記実施例1.001に記載したものと同様の方法で得た。実施例1.094ジクロロメタン1.0mL中の2-[E-2-3-メトキシキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン426mg、0.985mmolの溶液に、塩化水素溶液1,4-ジオキサン中4N、1.0mLを加えた。得られた沈殿物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム~クロロホルム:メタノールにより精製して、3-{E-2-[4-ピロリジン-1-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]ビニル}キノキサリン-2-オール以下に記載のように表に示した実施例1.095の化合物の遊離形態を黄色の粉末86mg、21として得、そして出発物質137mg、32を回収した。塩化水素塩の調製を、実施例1.0015に記載したものと同様の方法で実施して、3-{E-2-[4-ピロリジン-1-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]ビニル}キノキサリン-2-オール塩酸塩以下に記載の表1に示した実施例1.095の化合物の塩酸塩を黄色の粉末として得た。1HNMR:δ145159183194194206386395560734742761783809828。実施例1.095~1.109以下に記載の表1に示した実施例1.095~1.109の化合物を、上記実施例1.002に記載したものと同様の方法で得た。実施例2.00114,6-ジクロロ-2-クロロメチルピリミジン1.27g、6.44mmol及び亜リン酸トリエチル3.3mL、19.3mmolの溶液を、100°Cで17時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:1~1:2により精製して、[4,6-ジクロロピリミジン-2-イルメチル]ホスホン酸ジエチルを無色の油状物1.31g、68として得た。MSAPCI:m/z299/301/303MH。2N,N-ジメチルホルムアミド4.0mL中のメチルジエチル[4,6-ジクロロピリミジン-2-イルメチル]ホスホナート397mg、1.33mmol及びトリエチルアミン538mg、5.32mmolの溶液に、trans-4-メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩330mg、2.0mmolを0°Cで加えた。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=50:1により精製して、{[4-クロロ-6-trans-4-メトキシシクロヘキシルアミノピリミジン-2-イル]メチル}ホスホン酸ジエチルを無色の固体473mg、91として得た。MSAPCI:m/z392/394MH。3{[4-クロロ-4-trans-6-メトキシシクロヘキシルアミノピリミジン-2-イル]メチル}ホスホン酸ジエチル470mg、1.2mmol及びピロリジン854mg、12.0mmolの溶液を、100°Cで18時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=50:1~19:1により精製して、{[4-trans-4-メトキシシクロヘキシルアミノ-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル]メチル}ホスホン酸ジエチルを褐色の油状物298mg、58として得た。MSAPCI:m/z427MH。4テトラヒドロフラン5.0mL及びN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL中の{[4-trans-4-メトキシシクロヘキシルアミノ-6-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-2-イル]メチル}ホスホン酸ジエチル295mg、0.69mmolの溶液に、カリウムtert-ブトキシド163mg、1.45mmolを0°Cで加えた。15分間撹拌した後、混合物を-78°Cに冷却し、次に6,7-ジフルオロ-3-メチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド144mg、0.690mmolの溶液を加えた。-78°Cで1.5時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:アセトン=19:1~9:1により精製して、標記化合物を黄色の固体111mg、34として得た。塩化水素塩の調製を、実施例1.0015に記載したものと同様の方法で実施して、2-[E-2-6,7-ジフルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-N-trans-4-メトキシシクロヘキシル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン二塩酸塩以下に記載の表2に示した実施例2.001の化合物を橙色の粉末として得た。1HNMR:δ128142185210289321326345360430559745780800860。以下に記載の表1に示した実施例1.001~1.109の化合物は、上記実施例2.001に記載したものと同様の方法で得ることもできる。これらの化合物又はその遊離形を、造塩処理に付して、他の塩形態、すなわち、リン酸塩、臭化水素塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びマレイン酸塩を得ることができる。このような代替方法の例は、以下のとおりである。実施例1.050の化合物の調製のための代替方法トルエン65mL中の{[4-ピロリジン-1-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]メチル}ホスホン酸ジエチル2.57g、6.37mmolの溶液に、リチウムtert-ブトキシド540mg、6.69mmolを0°Cで加えた。30分後、7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド1.21g、6.37mmolを加え、反応混合物を2時間還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水70mLに注いだ。混合物をクロロホルム70mL×3で抽出し、有機層を飽和ブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、エタノール30mL及び2N塩酸水溶液3.0mLに溶解し、20時間還流した。周囲温度に冷却した後、得られた沈殿物を回収し、エタノール30mLで洗浄して、2-[E-2-7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン塩酸塩以下に記載の表1に示した実施例1.050の化合物を黄色の粉末1.82g、61として得た。1HNMR:δ178187198208212217307341355361369376382403409507749754768769800879887。上記化合物の遊離形を、造塩処理に付して、他の塩形態、すなわち、リン酸塩、臭化水素塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩を得た。実施例3.0011調製を、[4,6-ジクロロピリミジン-2-イルメチル]ホスホン酸ジエチル299mg、1.00mmolを使用し、実施例2.0012に記載したものと同様の方法で実施して、{[4-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]メチル}ホスホン酸ジエチルを淡黄色の固体212mg、58として得た。MSAPCI:m/z364/366MH。2調製を、{[4-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]メチル}ホスホン酸ジエチル208mg、0.570mmol及びエチル3-メチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド98mg、0.570mmolを使用し、実施例1.0013に記載したものと同様の方法で実施して、2-[E-6-クロロ-2-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミンを淡黄色の粉末221mg、定量として得た。MSAPCI:m/z382/384MH。31,4-ジオキサン中の2-[E-6-クロロ-2-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン218mg、0.57mmol、2-ピロリジノン58mg、0.682mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム052mg、0.0568mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン99mg、0.171mmol、及び炭酸セシウム260mg、0.798mmolの混合物を、100°Cで17時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=19:1~5:1により精製した。tert-ブタノール6.0mL中の得られた粗物質、2-ピロリジノン73mg、0.858mmol、酢酸パラジウムII13mg、0.0580mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル54mg、0.113mmol、フェニルボロン酸14mg、0.115mmol、及び炭酸カリウム118mg、0.853mmolを、80°Cで20時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=19:1~4:1により精製して、1-[2-[E-2-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-4-イル]ピロリジン-2-オンを淡黄色の固体113mg、46として得た。塩化水素塩の調製を、実施例1.0015に記載したものと同様の方法で実施して、1-[2-[E-2-3-メチルキノキサリン-2-イルビニル]-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-4-イル]ピロリジン-2-オン塩酸塩以下に記載の表2に示した実施例3.001の化合物を黄色の粉末として得た。1HNMR:δ145157189197206260286346391407410430741770781800809820。実施例4.0011クロロホルム中のN,N-ジメチル-3-E-2-{4-[メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル}ビニルキノキサリン-2-アミン二塩酸塩98mg、0.184mmolの懸濁液を、飽和重炭酸ナトリウムを加えることにより塩基性化した。有機層を分離し、真空下で濃縮して、N,N-ジメチル-3-E-2-{4-[メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル}ビニルキノキサリン-2-アミンを得た。2メタノール中のN,N-ジメチル-3-E-2-{4-[メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル}ビニルキノキサリン-2-アミン及びパラジウム担持炭5、10mgを、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン~ヘキサン:酢酸エチル=19:1、続いてのジエチルエーテルでの粉砕により精製して、N,N-ジメチル-3-2-{4-[メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル}エチルキノキサリン-2-アミン以下に記載の表2に示した実施例4.001の化合物を淡褐色の粉末35mg、41として得た。1HNMR:δ137169185273303309328388462467514744747755758770780。実施例4.002~4.003以下に記載の表2に示した実施例4.002~4.003の化合物を、上記実施例4.0012に記載したものと同様の方法で得た。実施例5.0011N,N-ジメチルホルムアミド20mL中の4-クロロ-2-クロロメチル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン2.70g、11.7mmol及び酢酸カリウム2.30g、23.4mmol、及びヨウ化ナトリウム1.93g、12.9mmolの混合物を、室温で17.5時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチル150mLで抽出した。有機層を水100mL×2で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、4-クロロ-2-アセトキシメチル-6-ピロリジン-1-イルピリミジンを無色の針状結晶2.94g、98として得た。融点101~103°C。MSAPCI:m/z256/258MH。2テトラヒドロフラン50mL及びメタノール30mL中の4-クロロ-2-アセトキシメチル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン2.94g、11.5mmolの溶液に、水酸化ナトリウム水溶液1N、11.7mL、11.7mmolを0°Cで加えた。反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、次に水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=4:1~2:1により精製して、4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-6-ピロリジン-1-イルピリミジンを無色の結晶2.43g、99として得た。融点90~93°C。MSAPCI:m/z214/216MH。3N,N-ジメチルホルムアミド10mL及びテトラヒドロフラン20mL中の4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン1.00g、4.68mmol及び2-クロロ-3-メチルキノキサリン1.25g、7.02mmolの溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60分散液、281mg、7.02mmolを0°Cで加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に冷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=9:1~7:3により精製して、4-クロロ-2-{[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジンを赤色の粉末1.67g、定量として得た。融点136~140°C。MSAPCI:m/z356/358MH。4調製を、4-クロロ-2-{[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン356mg、1.00mmolを使用し、実施例1.0014に記載したものと同様の方法で実施して、2-{[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル}-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミンを淡黄色の粉末335mg、80として得た。塩化水素塩の調製を、実施例1.0015に記載したものと同様の方法で実施して、2-{[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル}-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン二塩酸塩以下に記載の表2に示した実施例5.001の化合物を黄色の粉末として得た。1HNMR:δ120160170210271330400555763768774796800850。実施例5.0021調製を、実施例5.0011~3に記載したものと同様の方法で実施して、4-クロロ-2-{[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジンを得た。2調製を、4-クロロ-2-{[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン356mg、1.00mmolを使用し、実施例1.0022に記載したものと同様の方法で実施して、N-メチル-2-{[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル}-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン233mg、54を得た。化水素塩の調製を、実施例1.0015に記載したものと同様の方法で実施して、N-メチル-2-{[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル}-6-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン塩酸塩以下に記載の表2に示した実施例5.002の化合物を黄色の粉末として得た。1HNMR:δ085130150170185210270278280320335355360380438536559760765770795106140。実施例6.0011N,N-ジメチルホルムアミド6.0mL中の2,4-ジクロロピリミジン-6-カルボン酸メチル1.00g、4.83mmol及びトリエチルアミン0.940mL、6.76mmolの溶液に、4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン537mg、5.31mmolを0°Cで加えた。0°Cで3.5時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:1~1:2により精製して、2-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-4-カルボン酸メチルを無色の固体1.12g、85として得た。融点190~192°C。MSAPCI:m/z272/274MH。2エタノール10mL中の2-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-4-カルボン酸メチル1.11g、4.10mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム465mg、12.2mmolを0°Cで加えた。室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、[2-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-4-イル]メタノールを無色の粉末1.02g、定量として得た。MSAPCI:m/z244/246MH。3調製を、[2-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-4-イル]メタノール487mg、2.00mmol及び2-クロロ-3-メチルキノキサリン536mmol、3.00mmolを使用し、実施例5.0013に記載したものと同様の方法で実施して、6-[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミンを淡褐色の粉末790mg、定量として得た。MSAPCI:m/z386/388MH。4調製を、6-[2-クロロ-3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン386mg、1.00mmol及びピロリジン213mg、3.00mmolを使用し、実施例2に記載したものと同様の方法で実施して、6-[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル-2-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミンを淡黄色の粉末308mg、73として得た。塩化水素塩の調製を、実施例1.0015に記載したものと同様の方法で実施して、6-[3-メチルキノキサリン-2-イルオキシ]メチル-2-ピロリジン-1-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-アミン塩酸塩以下に記載の表3に示した実施例6.001の化合物を黄色の粉末として得た。1HNMR:δ1431581842152693413553703843924095516357667727827988951182。参考例1.011N,N-ジメチルホルムアミド52mL中の3-クロロキノキサリン-2-カルボン酸エチルJChemSoc1945622を参照;12.3g、52.0mmol及びトリエチルアミン8.70mL、62.4mmolの溶液に、ジメチルアミン水溶液50、6.60mL、62.7mmolを室温で加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を水500mLに注ぎ、混合物を酢酸エチル2000mLで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=4:1により精製して、3-ジメチルアミノキノキサリン-2-カルボン酸エチルを淡黄色の油状物12.6g、99として得た。MSAPCI:m/z246MH。2テトラヒドロフラン80mL中の3-ジメチルアミノキノキサリン-2-カルボン酸エチル6.32g、25.8mmolの溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン中1.01M溶液、77.0mL、77.8mmolを-78°Cで10分間かけて滴下した。反応混合物を-78°Cで1時間撹拌し、次にメタノール77mLを加え、室温に温めた。沈殿物を、酢酸エチル1000mL及びジエチルエーテル1000mLを用いてセライトを通して除去した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=9:1~1:1により精製して、3-ジメチルアミノキノキサリン-2-カルボアルデヒド以下に記載の参考例の表に示した参考例1.01の化合物を黄色の固体4.85g、94として得た。参考例1.02~1.03以下に記載の参考例の表に示した参考例1.02~1.03の化合物を、上記参考例1.01に記載したものと同様の方法で得た。参考例1.0413-クロロキノキサリン-2-カルボン酸エチル2.00g、8.41mmolの溶液に、ナトリウムメトキシドメタノール中28、3.60g、18.7mmolを0°Cで加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン200mLで希釈した。溶液を塩化アンモニウムで中和し、セライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=9:1~3:2、続いてヘキサンでの粉砕により精製して、3-メトキシキノキサリン-2-カルボン酸エチルを無色の粉末1.37g、74として得た。MSAPCI:m/z219MH。2調製を、3-メトキシキノキサリン-2-カルボン酸エチル200mg、0.917mmolを使用し、参考例1.012に記載したものと同様の方法で実施して、エチル3-メトキシキノキサリン-2-カルボアルデヒド以下に記載の参考例の表に示した参考例1.04の化合物を無色の粉末102mg、59として得た。参考例1.05以下に記載の参考例の表に示した参考例1.05の化合物を、上記参考例1.04に記載したものと同様の方法で得た。参考例1.061A方法A:調製を、HelvChimActa2001842379に記載したものと同様の方法で実施して、3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを得た。1B方法B:1,4-ジオキサン162mL中の3-クロロキノキサリン-2-カルボン酸エチル11.5g、48.6mmol、トリメチルボロキシン6.06g、48.6mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII1.98g、2.42mmol、及び炭酸カリウム13.4g、97.0mmolの懸濁液を、115°Cで4.5時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル500mLを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=9:1~2:1、続いてエタノール-水1/4からの再結晶化により精製して、3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを無色の結晶8.36g、80として得た。融点74~75°C。MSAPCI:m/z217MH。2調製を、3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル1.67g、7.71mmolを使用し、参考例1.012に記載したものと同様の方法で実施して、3-メチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド以下に記載の参考例の表に示した参考例1.06の化合物を淡黄色の針680mg、51として得た。参考例1.071調製を、HelvChimActa2001842379に記載したものと同様の方法で実施し、下記のように実施した。テトラヒドロフラン30mL中のtert-ブチルE-[1E-1-エチル-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]ジアゼンカルボキシラートSynlett200381183を参照;1.50g、6.19mmolの溶液に、1,2-フェニレンジアミン683mg、6.19mmolを室温で加えた。22時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン~ヘキサン:酢酸エチル=6:1により精製して、3-エチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを淡黄色の固体923mg、69として得た。融点53~54°C。MSAPCI:m/z217MH。2調製を、3-エチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル2.08g、9.62mmolを使用し、参考例1.012に記載したものと同様の方法で実施して、3-エチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド以下に記載の参考例の表に示した参考例1.07の化合物を黄色の固体908mg、51として得た。参考例1.08以下に記載の参考例の表に示した参考例1.08の化合物を、上記参考例1.012に記載したものと同様の方法で得た。参考例1.09~1.10以下に記載の参考例の表に示した参考例1.09~1.10の化合物を、上記参考例1.07に記載したものと同様の方法で得た。参考例1.111調製を、下記1-i~1-vのように、BioorgMedChem2005135841に記載したものと同様の方法で実施した。1-iトルエン250mL中の2-フルオロ-6-ニトロアニリン20.0g、128mmolの溶液に、エチルマロニルクロリド21.3g、141mmolを0°Cで加えた。3時間還流した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ジイソプロピルエーテルを加えた。沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、3-[2-フルオロ-6-ニトロフェニルアミノ]-3-オキソプロパン酸エチルを淡褐色の粉末29.2g、84として得た。融点99~102°C。MSAPCI:m/z381MH。1-iiN,N-ジメチルホルムアミド50mL中の3-[2-フルオロ-6-ニトロフェニルアミノ]-3-オキソプロパン酸エチル10.0g、37.0mmolの溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド50mL中のカリウムtert-ブトキシド8.31g、74.0mmolを0°Cで一度に加えた。反応混合物を0°Cで15分間撹拌し、次に塩化水素水溶液6Nを加えた。混合物をクロロホルム400mLで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン-ジイソプロピルエーテルでの粉砕により精製して、エチル5-フルオロ-3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボキシラート1-オキシドを淡褐色の粉末7.00g、75として得た。MSAPCI:m/z253MH。1-iiiN,N-ジメチルホルムアミド85mL中のエチル5-フルオロ-3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボキシラート1-オキシド7.00g、27.8mmol及び三臭化リン7.70mL、83.3mmolの溶液を、室温で45分間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ジイソプロピルエーテルでの粉砕により精製して、5-フルオロ-3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸エチルを淡黄色の粉末4.60g、70として得た。MSAPCI:m/z237MH。1-iv5-フルオロ-3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸エチル11.4g、48.2mmolとオキシ塩化リンV37.0g、241mmolの混合物を、115°Cで3時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=50:1~9:1により精製して、3-クロロ-5-フルオロキノキサリン-2-カルボン酸エチルを無色の固体8.80g、72として得た。MSAPCI:m/z255/257MH。1-v1,4-ジオキサン200mL中の3-クロロ-5-フルオロキノキサリン-2-カルボン酸エチル8.80g、34.6mmol、トリメチルボロキシン8.68g、69.1mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII1.41g、1.73mmol、及び炭酸カリウム11.9g、86.4mmolの懸濁液を、115°Cで14時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=19:1~4:1により精製して、5-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを無色の固体8.02g、99として得た。融点87~89°C。MSAPCI:m/z235MH。2調製を、5-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル4.00g、17.1mmolを使用し、参考例1.012に記載したものと同様の方法で実施して、5-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド以下に記載の参考例の表に示した参考例1.11の化合物を淡橙色の固体2.14g、66として得た。参考例1.121調製を、下記の1-i~1-vのように、BioorgMedChem2005135841に記載したものと同様の方法で実施した。1-iトルエン320mL中の5-フルオロ-2-ニトロアニリン25.0g、160mmolの溶液に、エチルマロニルクロリド26.5g、176mmolを0°Cで加えた。2時間還流した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ジイソプロピルエーテルを加えた。沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、3-[5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミノ]-3-オキソプロパン酸エチルを淡黄色の粉末43.0g、99として得た。MSAPCI:m/z271MH。1-iiN,N-ジメチルホルムアミド106mL中の3-[5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミノ]-3-オキソプロパン酸エチル20.0g、74.0mmolの溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド70mL中のカリウムtert-ブトキシド16.2g、144mmolを0°Cで一度に加えた。反応混合物を0°Cで5分間撹拌し、次にリン酸カリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、クロロホルムでの粉砕により精製して、エチル6-フルオロ-3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボキシラート1-オキシドを橙色の粉末6.82g、37として得た。MSAPCI:m/z253MH。1-iiiN,N-ジメチルホルムアミド109mL中の6-フルオロ-3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸エチル1-オキシド9.09g、36.0mmol及び三臭化リン6.77mL、72.1mmolの溶液を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、6-フルオロ-3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸エチルを淡黄色の粉末5.70g、67として得た。MSAPCI:m/z237MH。1-iv6-フルオロ-3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸エチル5.70g、24.1mmolとオキシ塩化リンV37.0g、241mmolの混合物を、115°Cで2時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン~ヘキサン:酢酸エチル=9:1により精製して、3-クロロ-6-フルオロキノキサリン-2-カルボン酸エチルを無色の固体3.72g、61として得た。MSAPCI:m/z255/257MH。1-v1,4-ジオキサン97mL中の3-クロロ-6-フルオロキノキサリン-2-カルボン酸エチル3.72g、14.6mmol、トリメチルボロキシン3.67g、29.2mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII592mg、0.730mmol、及び炭酸カリウム5.05g、36.5mmolの懸濁液を、115°Cで3時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン~ヘキサン:酢酸エチル=17:3により精製して、6-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを無色の固体2.67g、78として得た。MSAPCI:m/z235MH。2テトラヒドロフラン中の6-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル1.60g、6.83mmolの溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン中0.99M溶液、20.7mL、20.5mmolを-78°Cで加えた。反応混合物を-78°Cで1時間撹拌し、次にメタノールを加え、室温に温めた。沈殿物をセライトを通して除去した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=19:1~4:1により精製して、6-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド以下に記載の参考例の表に示した参考例1.12の化合物を淡黄色の固体866mg、67として得た。参考例1.1317-フルオロ-3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸エチル6.48g、27.4mmolBioorgMedChem20051358415863を参照及びオキシ塩化リンV25.7g、168mmolの混合物を、100°Cで1時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を冷水1000mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、3-クロロ-7-フルオロキノキサリン-2-カルボン酸エチルを淡褐色の粉末6.78g、97として得た。MSAPCI:m/z255/257MH。21,4-ジオキサン150mL中の3-クロロ-7-フルオロキノキサリン-2-カルボン酸エチル6.78g、26.6mmol、トリメチルボロキシン6.68g、53.2mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロ-パラジウムII、ジクロロメタンとの錯体1:11.09g、1.33mmol、及び炭酸カリウム9.20g、66.6mmolの懸濁液を、115°Cで1時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=19:1~9:1により精製して、7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを無色の固体5.83g、94として得た。MSAPCI:m/z235MH。3テトラヒドロフラン250mL中の7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル5.83g、24.9mmolの溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン中0.99M溶液、75.4mL、74.6mmolを-78°Cで15分間かけて滴下した。反応混合物を同様の温度で1.5時間撹拌し、次にメタノール25mLを加え、続いて飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液300mLを加えた。混合物を室温に温め、ジエチルエーテル300mLで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=4:1~クロロホルム:酢酸エチル=9:1により精製して、7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド以下に記載の参考例の表に示した参考例1.13の化合物を褐色の固体4.71g、99として得た。1HNMR:δ3037687838101031。参考例1.14~1.17以下に記載の参考例の表に示した参考例1.14~1.17の化合物を、上記参考例1.11に記載したものと同様の方法で得た。参考例1.181調製を、3,4-ジアミノベンゼントリフルオリド2.72g、15.4mmol及びジエチルケトマロナート2.82g、16.2mmolを使用し、BioorgMedChem200614776に記載したものと同様の方法で実施して、3-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを黄色の固体2.44g、55及び3-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを淡黄色の固体1.26g、11として得た。3-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル:MSAPCI:m/z287MH。1HNMR:δ1309805766768763440137。3-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル:MSAPCI:m/z287MH。1HNMR:δ1316819796751439133。2調製を、3-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル2.19g、7.29mmolを使用し、参考例1.111-ivに記載したものと同様の方法で実施して、3-クロロ-6-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを淡いピンク色の油状物2.19g、99として得た。1HNMR:δ838832802459150。MSAPCI:m/z301、271。別に、調製を、3-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル2.29g、8.02mmolを使用し、参考例1.111-ivに記載したものと同様の方法で実施して、3-クロロ-7-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを褐色の油状物2.42g、99として得た。1HNMR:δ851822806459150。MSAPCI:m/z301、287、271。3調製を、3-クロロ-6-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル2.19g、7.19mmolを使用し、参考例1.061Bに記載したものと同様の方法で実施して、3-メチル-6-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを淡黄色の粉末1.95g、95として得た。MSAPCI:m/z285MH。別に、調製を、3-クロロ-7-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル2.42g、7.93mmolを使用し、参考例1.061Bに記載したものと同様の方法で実施して、3-メチル-7-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを淡黄色の固体2.04g、89として得た。MSAPCI:m/z285MH。4調製を、3-メチル-6-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル1.94g、6.83mmolを使用し、参考例1.012に記載したものと同様の方法で実施して、3-メチル-6-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド以下に記載の参考例の表に示した参考例1.18aの化合物を橙色の油状物965mg、59として得た。別に、調製を、3-メチル-7-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル2.03g、7.16mmolを使用し、参考例1.012に記載したものと同様の方法で実施して、3-メチル-7-トリフルオロメチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド以下に記載の参考例の表に示した参考例1.18bの化合物を橙色の固体1.20g、70として得た。参考例1.191エタノール中の4-メトキシ-1,2-フェニレンジアミン二塩酸塩2.0g、9.47mmol及びジエチルケトマロナート1.54mL、9.97mmol、及びトリエチルアミン2.64mL、18.9mmolの懸濁液を、1時間還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をヘキサン-ジイソプロピルエーテルで粉砕して、3-ヒドロキシ-6-メトキシキノキサリン-2-カルボン酸エチルと3-ヒドロキシ-7-メトキシキノキサリン-2-カルボン酸エチルの混合物を無色の粉末4.50gとして得た。MSAPCI:m/z249MH。23-ヒドロキシ-6-メトキシキノキサリン-2-カルボン酸エチルと3-ヒドロキシ-7-メトキシキノキサリン-2-カルボン酸エチルの混合物4.50gを、参考例1.111-ivに記載の条件に従ってオキシ塩化リンVで処理して、3-クロロ-6-メトキシキノキサリン-2-カルボン酸エチルと3-クロロ-7-メトキシキノキサリン-2-カルボン酸エチルの混合物を黄色の固体2.02g、81として得た。MSAPCI:m/z267/269MH。33-クロロ-6-メトキシキノキサリン-2-カルボン酸エチルと3-クロロ-7-メトキシキノキサリン-2-カルボン酸エチルの混合物2.02gを、参考例1.111-vに記載のようにトリメチルボロキシンで処理して、6-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル及び7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを得た。混合物を、中圧液体クロマトグラフィーカラム:YAMAZENULTRAPACK40C、溶離剤:ヘキサン:酢酸エチル=4:1、流速/流量:15mL/minにより精製して、6-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを無色の粉末701mgとして、及び7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチルを無色の粉末889mgとして得た。6-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル:1HNMR:δ806740732455398296149。MSAPCI:m/z247MH。7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル:1HNMR:δ793749746456396292149。MSAPCI:m/z247MH。4調製を、6-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル1.20g、4.87mmolを使用し、参考例1.012に記載したものと同様の方法で実施して、6-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド以下に記載の参考例の表に示した参考例1.19aの化合物を黄色の粉末775mg、79として得た。別に、調製を、7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-カルボン酸エチル885mg、3.59mmolを使用し、参考例1.012に記載したものと同様の方法で実施して、7-メトキシ-3-メチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド以下に記載の参考例の表に示した参考例1.19bの化合物を黄色の粉末672mg、93として得た。参考例1.201調製を、4-フルオロ-6-ニトロアニリンで出発し、BioorgMedChem2005135841及び参考例1.111-i~1-ivに記載したものと同様の方法で実施して、3-クロロ-7-フルオロキノキサリン-2-カルボン酸エチルを得た。MSAPCI:m/z255/257MH。21,4-ジオキサン230mL中の3-クロロ-7-フルオロキノキサリン-2-カルボン酸エチル2.00g、7.85mmol、エチルボロン酸2.03g、27.5mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII641mg、0.785mmol、及び炭酸カリウム4.34g、31.4mmolの懸濁液を、115°Cで24時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン~ヘキサン:酢酸エチル=4:1により精製して、3-エチル-7-フルオロキノキサリン-2-カルボン酸エチルを無色の固体1.33g、68として得た。融点42~45°C。MSAPCI:m/z249MH。3調製を、3-エチル-7-フルオロキノキサリン-2-カルボン酸エチル1.32g、5.32mmolを使用し、参考例1.012に記載したものと同様の方法で実施して、3-エチル-7-フルオロキノキサリン-2-カルボアルデヒド以下に記載の参考例の表に示した参考例1.20の化合物を黄色の粉末1.29g、定量として得た。参考例2.01調製を、WO2005/042533に記載したものと同様の方法で実施して、4-メチル-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン塩酸塩以下に記載の参考例の表に示した参考例2.01の化合物を得た。参考例2.02調製を、WO2007/046548に記載したものと同様の方法で実施して、3R-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニルアミン塩酸塩以下に記載の参考例の表に示した参考例2.02の化合物を得た。参考例2.03調製を、WO2007/046548に記載したものと同様の方法で実施して、3S-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニルアミン塩酸塩以下に記載の参考例の表に示した参考例2.03の化合物を得た。参考例2.04調製を、JP2006-67705及びJP2007-62718に記載したものと同様の方法で実施して、trans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール以下に記載の参考例の表に示した参考例2.04の化合物を得た。参考例2.051テトラヒドロフラン200mL中の4-アミノシクロヘキサノール11.5g、100mmol、ベンジルブロミド34.2g、200mmol、テトラブチルアンモニウムヨージド3.69g、10.0mmol、及び炭酸ナトリウム21.2g、200mmolの懸濁液を、17時間還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル-ジイソプロピルエーテルでの粉砕により精製して、trans-4-ジベンジルアミノシクロヘキサノールを無色の粉末21.4g、72として得た。MSAPCI:m/z296MH。2ジクロロメタン200mL中の塩化オキサリル6.28mL、72.0mmolの溶液に、ジクロロメタン100mL中のジメチルスルホキシド10.7mL、150mmolを-78°Cで加えた。-78°Cで20分間撹拌した後、trans-4-ジベンジルアミノシクロヘキサノール17.7g、60.0mmolの溶液を加えた。反応混合物を-78°Cで35分間撹拌し、次にトリエチルアミン43.9mL、315mmolを加えた。室温に温めた後、反応混合物を水400mLに注いだ。混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチル=4:1により精製して、4-ジベンジルアミノシクロヘキサン-1-オンを無色の粉末16.9g、96として得た。MSAPCI:m/z294MH。3トルエン132mL中のトリエチルアルミニウムヘキサン中1.0M、66.0mL、66.0mmolの溶液に、4-ジベンジルアミノシクロヘキサン-1-オン8.80g、30.0mmolの溶液を室温で15分間かけて滴下した。室温で30分間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液2N、37.5mL、75mmolを加え、有機層を分離した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=4:1により精製して、trans-4-ジベンジルアミノ-1-エチルシクロヘキサノールを無色の固体6.63g、68として得た。MSAPCI:m/z324MH。4メタノール中trans-4-ジベンジルアミノ-1-エチルシクロヘキサノール6.20g、19.2mmolとパラジウム担持炭5、5.0gの懸濁液を、水素雰囲気下で21時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、trans-4-アミノ-1-エチルシクロヘキサノール以下に記載の参考例の表に示した参考例2.05の化合物を無色の固体2.43g、89として得た。参考例2.061テトラヒドロフラン中のtert-ブチルtrans-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート1.08g、5.00mmol及び15-クラウン51.04mL、5.25mmolの溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60分散液、440mg、11.0mmolを0°Cで加え、続いてヨードメタン0.327mL、5.25mmolを0°Cで加えた。2時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチルtrans-4-メトキシシクロヘキシルカルバマートを無色の固体796mg、69として得た。MSAPCI:m/z247MNH4、230MH。21,4-ジオキサン10mL中のtert-ブチルtrans-4-メトキシシクロヘキシルカルバマート2.33g、10.2mmolの溶液に、1,4-ジオキサン4N、10.0mL、40.0mmol中の塩化水素を0°Cで加えた。20時間撹拌した後、ジエチルエーテル100mLを加えた。沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、trans-4-メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩以下に記載の参考例の表に示した参考例2.06の化合物を無色の結晶1.54g、91として得た。参考例2.07以下に記載の参考例の表に示した参考例2.07の化合物を、上記参考例2.06に記載したものと同様の方法で得た。参考例2.08調製を、WO96/07657に記載したものと同様の方法で実施して、trans-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩以下に記載の参考例の表に示した参考例2.08の化合物を得た。参考例2.091ジメチルスルホキシド0.94mL及びテトラヒドロフラン47mL中のtert-ブチルtrans-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート10.1g、46.9mmol、水素化ナトリウム鉱油中60分散液、4.13g、103mmol、及びヨードメタン7.30g、51.6mmolの溶液を、70°Cで8時間加熱し、次にヨードメタン7.30g、51.6mmolを加えた。70°Cで8時間加熱した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=5:1により精製して、tert-ブチルtrans-4-メトキシシクロヘキシルメチルカルバマートを無色の油状物5.19g、46として得た。MSAPCI:m/z244MH。2調製を、tert-ブチルtrans-4-メトキシシクロヘキシルメチルカルバマート5.18g、21.3mmolを使用し、参考例2.062に記載したものと同様の方法で実施して、trans-4-メトキシ-N-メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩以下に記載の参考例の表に示した参考例2.09の化合物を無色の板状結晶3.36g、88として得た。参考例3.01~3.24以下に記載の参考例の表に示した参考例3.01~3.24の化合物を、上記実施例1.0013、1.0481、又は1.0781に記載したものと同様の方法で得た。参考例3.251N,N-ジメチルホルムアミド15mL中の[4,6-ジクロロピリミジン-2-イルメチル]ホスホン酸ジエチル539mg、1.80mmol、4-アミノテトラヒドロ-2H-ピランアセタート640mg、3.97mmol、及びトリエチルアミン456mg、4.51mmolの混合物を、室温で40時間撹拌した。反応混合物を飽和ブラインに注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム~クロロホルム:メタノール=19:1により精製して、{[4-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]メチル}ホスホン酸ジエチルを淡黄色の油状物434mg、66として得た。MSAPCI:m/z364/366MH。2N,N-ジメチルアセトアミド40mL中の{[4-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]メチル}ホスホン酸ジエチル1.41g、3.86mmolとピロリジン824mg、11.6mmolの混合物を、65°Cで3日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルでの粉砕により精製して、{[4-ピロリジン-1-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノピリミジン-2-イル]メチル}ホスホン酸ジエチル以下に記載の参考例の表に示した参考例3.25の化合物をピンク色の粉末1.04g、68として得た。1HNMR:δ131146155193197200323341351364372397412451503。以下の表及び参考例の表には、上記実施例及び参考例の化合物の構造式及び物性値などを示す。表中、MSAPCIm/zは、質量分析値大気圧化学イオン化マススペクトルを表す。また、mpは、融点を表す。以下の略字は、実施例、参考例及び以下の表中で使用する:Meはメチル基を表し;Etはエチル基を表し;Buはブチル基を表し;Bocはt-ブトキシカルボニル基を表す。"