"式I式中、XはCH2、酸素またはNR4であり;R1は水素またはハロゲンであり;R2は水素;またはアルキルただしXはCH2または酸素であるであり;R3は未置換か、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、シアノもしくはフェノキシで1度または2度置換されたフェニル;未置換か、ニトロもしくはトリフルオロメチルで1度または2度置換されたピリジン2イル;未置換か、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、フェノキシ、ピリジニル、アルキルピリジニル、アルコキシピリジニル、ハロピリジニル、モルホリニルピリジニル、ナフチル、キノリニル、フェニルまたは置換フェニルで1度または2度置換されたピリミジン2イルここで、置換フェニルはアルキル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、ニトロ、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはフェノキシで1度または2度置換されたフェニルである;未置換か、ハロゲンで1度または2度置換されたキナゾリン2イル;フェニルアルケニルカルボニル;フェニルアルキルカルボニル;フェニルアルコキシカルボニル;未置換か、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジアルキルアミノまたはフェニルで1度または2度置換されたフェニルカルボニル;ピリジニルアルケニルカルボニル;ピリジニルアルキルカルボニル;ピリジニルアルコキシカルボニル;アルキルスルホニル;フェニルスルホニルここで、フェニルは未置換か、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルコキシ、シアノ、ジアルキルアミノまたはジアルキルアミノアルキルで1度または2度置換される;またはピリジニルスルホニルであり;R4は、水素またはアルキルであるの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは立体異性体。XがCH2、酸素またはNR4であり;R1が水素またはハロゲンであり;R2が水素;またはアルキルただしXはCH2または酸素であるであり;R3が未置換か、ハロゲン、ニトロまたはシアノで1度または2度置換されたフェニル;未置換か、ニトロで1度または2度置換されたピリジン2イル;未置換か、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、フェノキシ、ピリジニル、アルキルピリジニル、アルコキシピリジニル、ハロピリジニル、モルホリニルピリジニル、ナフチル、キノリニル、フェニルまたは置換フェニルで1度または2度置換されたピリミジン2イルここで、置換フェニルはアルキル、ハロゲン、ジアルキルアミノ、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはフェノキシで1度または2度置換されたフェニルである;ハロゲンで置換されたキナゾリン2イル;アルコキシフェニルカルボニル;ハロフェニルカルボニル;トリフルオロメチルフェニルカルボニル;フェニルフェニルカルボニル;ピリジニルアルケニルカルボニル;ピリジニルアルコキシカルボニル;アルキルスルホニル;フェニルスルホニルここで、フェニルはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはアルコキシで1度または2度置換される;またはピリジニルスルホニルであり;R4が水素またはアルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは立体異性体。R1が水素またはフルオロであり、残りのすべての置換基が請求項1または2で与えられた意味を有する請求項1または2に記載の化合物。R2が水素;またはメチルただしXはCH2または酸素であるであり;残りのすべての置換基が請求項1または2で与えられた意味を有する請求項1または2に記載の化合物。R3が未置換か、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロまたはシアノで1度または2度置換されたフェニル;未置換か、ニトロで1度または2度置換されたピリジン2イル;未置換か、メチル、トリフルオロメチル、エトキシ、フェノキシ、ピリジニル、メチルピリジニル、メトキシピリジニル、クロロピリジニル、モルホリニルピリジニル、ナフチル、キノリニル、フェニルまたは置換フェニルで1度または2度置換されたピリミジン2イルここで、置換フェニルはメチル、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはフェノキシで1度または2度置換されたフェニルである;フルオロキナゾリン2イル;ピリジニルエチレニルカルボニル;ピリジニルメトキシカルボニル;メトキシフェニルカルボニル;クロロフェニルカルボニル;トリフルオロメチルフェニルカルボニル;フェニルフェニルカルボニル;ブチルスルホニル;フェニルスルホニルここで、フェニルはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシで1度または2度置換される;またはピリジニルスルホニルであり、残りのすべての置換基が請求項1または2で与えられた意味を有する請求項1または2に記載の化合物。R3が未置換か、ブロモで1度または2度置換されたフェニル;未置換か、メチル、トリフルオロメチル、エトキシ、ピリジニル、メチルピリジニル、メトキシピリジニル、クロロピリジニル、モルホリニルピリジニル、キノリニル、フェニルまたは置換フェニルで1度または2度置換されたピリミジン2イルここで、置換フェニルはメチル、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノまたはメトキシで1度または2度置換されたフェニルである;フルオロキナゾリン2イル;ピリジニルエトキシカルボニル;メトキシフェニルカルボニル;ブチルスルホニル;またはフェニルスルホニルここで、フェニルはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで1度または2度置換されるであり、残りのすべての置換基が請求項5で与えられた意味を有する請求項5に記載の化合物。R4が水素またはメチルであり、残りのすべての置換基が請求項1または2で与えられた意味を有する請求項1または2に記載の化合物。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;7メチルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;7カルバミン酸ピリジン3イルメチルエステル;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;3フルオロ75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;3フルオロ75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;73フルオロ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;73フルオロ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;3アミノ1234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;および3クロマン66カルボン酸ヒドロキシアミドから選択される、請求項1または2に記載の式Iの化合物。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;7カルバミン酸ピリジン3イルメチルエステル;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;3フルオロ75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;73フルオロ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;および3クロマン66カルボン酸ヒドロキシアミドから選択される、請求項1または2に記載の式Iの化合物。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;7メチルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;7カルバミン酸ピリジン3イルメチルエステル;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;3フルオロ75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;3フルオロ75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;73フルオロ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;73フルオロ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;3アミノ1234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド;および31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミドから選択される、請求項1または2に記載の式Iの化合物。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;7メチルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;7カルバミン酸ピリジン3イルメチルエステル;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド;734ジクロロベンゼン中間体および最終化合物を、iバイオタージ社SP1システムおよびQuad12/25カートリッジモジュール、iiイスコ社コンビフラッシュクロマトグラフィー装置のうちいずれかを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。シリカゲルブランドとポアサイズ:iKPSIL60Å、粒子サイズ:40~60μM;iiCAS登録番号:シリカゲル:63231674、粒子サイズ:47~60ミクロンシリカゲル;iiiQingdaoHaiyangChemical社のZCX、ポア:200~300または300~400。中間体および最終化合物を、XBridgeTMPerpC185μm、OBDTM30×100mmカラムまたはSunFireTMPerpC185μm、OBDTM30×100mmカラムを使用する逆相カラムで分取HPLCにより精製した。LC/MSスペクトルを、MicroMassPlateformLCWatersTMalliance2795ZQ2000を使用して得た。標準LC/MS条件は以下のとおりであった実行時間は6分:酸性条件:A:H2O中0.1ギ酸;B:アセトニトリル中0.1ギ酸;塩基性条件:A:H2O中0.01NH3H2O;B:アセトニトリル;中性条件:A:H2O;B:アセトニトリル質量スペクトルMS:一般的にペアレントマスを示すイオンのみ示し、特に断りがないかぎり、引用される質量イオンは正の質量イオンMHである。マイクロ波を利用した反応をバイオタージ社InitiatorSixtyで実施した。NMRスペクトルはBruker社Avance400MHzを使用して得た。空気に敏感な試薬を含む反応はすべてアルゴン雰囲気下で行われた。試薬は市販業者から入手したまま使用し、他に断りがないかぎり特に精製はしなかった。以下の実施例は、上述のスキームで概略を説明した一般的な方法により調製した。これらの実施例の意図は本発明の説明であり、本発明の意味においていかなる限定をも表すものではない。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物をスキーム1に示す合成法に従って調製した。詳細な合成経路はスキーム10に示すとおりであった。詳細には、7ブロモ1234テトラヒドロナフタレン2イルアミンIVを市販されている7ブロモ2テトラロンから調製した。1gの7ブロモ2テトラロン4.5mmolをMeOH50mLに溶解させた。この溶液にNaBH3CN0.44gとNH4OAc6gをrtで加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水性Na2CO3100mLとDCM100mLの間で分配した。有機層を乾燥蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次の工程の反応に使用した。粗生成物7ブロモ1234テトラヒドロナフタレン2イルアミン1gをEtOH50mLに溶解させた。この溶液に1.3gのBoc2Oと1mLのTEAを加えた。混合物をrtで2時間撹拌した。混合物を油になるまで蒸発させ、水100mLとEtOAc100mLでワークアップした。有機層を生理食塩水で洗い、粗生成物IVとなるまで蒸発乾燥させ、粗生成物をさらに精製することなく次の工程の反応に使用した。MeOH10mL中カルバミン酸tertブチルエステルIV、0.3g、TEA0.5mL、パラジウムアセテート60mg、13ビスプロパン60mgおよびDMF3mLの混合物に一酸化炭素を10分パージした。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下にて80°Cで12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水とEtOAcの間で分配した。280mgの7tertブトキシカルボニルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸メチルエステルVIをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで得た。7アミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸メチルエステルVIIを、7tertブトキシカルボニルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸メチルエステルVI、280mgを1MのHCl/MeOH10mLでrtで1時間処理することにより、調製した。混合物を蒸発させ、粗生成物0.2gをさらに精製することなく次の工程の官能基変換に使用した。DMF3mL中アミンVII180mg、0.88mmolのHCl塩、1フルオロ4ヨードベンゼン124mg、0.58mmol、TEA0.16mL、1.2mmol、CuI11mg、0.058mmolおよびLプロリン13mg、0.116mmolの混合物をマイクロ波反応器内120°Cで30分加熱した。反応が完了すると、混合物を水とEtOAcの間で分配した。粗生成物XXXVIをMeOH1mL中50水性NH2OH1mLとKOH50mgと混合した。rtで1時間撹拌後、反応溶液をさらにワークアップすることなく分取RPHPLCに供した。HPLC分離の後、溶出液を真空下で濃縮し、有機溶液を除去した。残留物を凍結乾燥させ、表題化合物、実施例1を得た。MS:計算値MH301、実験値MH301.1。1HNMRCD3OD、400MHz、7.52d、2H、J=8.0Hz、7.24m、1H、7.12m、4H、3.85m、1H、3.22m、1H、3.05~2.84m、3H、2.26m、1H、1.78m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、1フルオロ4ヨードベンゼンの代わりに1ブロモ4ヨードベンゼンを使用し、実施例1と同様、スキーム10に示すように調製した。MS:計算値MH361.2、実験値MH361.0。1HNMRCD3OD、400MHz、7.50d、2H、J=6.4Hz、7.22d、1H、J=8.8Hz、7.01t、1H、J=8.0Hz、6.83t、1H、J=2.0Hz、6.71m、1H、6.63m、1H、3.74m、1H、3.20m、1H、2.97m、2H、2.76m、1H、2.21m、1H、1.73m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、1フルオロ4ヨードベンゼンの代わりに1ヨード4ニトロベンゼンを使用して、実施例1と同様、スキーム10に示すように調製した。MS:計算値MH328.3、実験値MH328.1。1HNMRCD3OD、400MHz、8.05m、2H、7.52d、2H、J=6.0Hz、7.23d、1H、J=8.4Hz、6.72m、2H、3.93m、1H、3.24m、1H、3.02m、2H、2.84m、1H、2.24m、1H、1,82m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、1フルオロ4ヨードベンゼンの代わりに2クロロ4ヨードベンゾニトリルを使用して、実施例1と同様、スキーム10に示すように調製した。MS:計算値MH342.1、実験値MH342。1HNMRCD3OD、400MHz、7.64m、2H、7.51m、2H、7.24d、1H、J=8.8Hz、6.95d、1H、J=8.8Hz、3.98m、1H、3.27m、1H、3.04m、2H、2.97m、1H、2.24m、1H、1.87m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、1フルオロ4ヨードベンゼンの代わりに2ブロモピリジンを使用して、実施例1と同様、スキーム10に示すように調製した。MS:計算値MH284.1、実験値MH284.3。1HNMRCD3OD、400MHz、7.85~7.93m、2H、7.55m、2H、7.25d、1H、J=8Hz、7.12d、1H、J=8.8Hz、6.92t、1H、J=6.4Hz、4.79m、1H、2.8~3.2m、4H、2.2m、1H、1.9m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、1フルオロ4ヨードベンゼンの代わりに2ブロモ5ニトロピリジンを使用して、実施例1と同様、スキーム10に示すように調製した。MS:計算値MH329.1、実験値MH329.3。1HNMRMeOD、400MHz、8.95~8.96d、1H、J=2.8Hz、8.13~8.16dd、1H、J1=9.2Hz、J2=2Hz、7.52~7.53d、2H、J=5.6Hz、7.22~7.24d、1H、J=8.4Hz、6.57~6.59d、1H、J=9.2Hz、4.39~4.05m、1H、3.23~3.28m、1H、2.99~3.03m、2H、2.80~2.87m、1H、2.21~2.23m、1H、1.84~1.91m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物をスキーム3に従って調製した。詳細な合成経路はスキーム11に示すとおりであった。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸メチルエステルXXXVIIを、7アミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸メチルエステルVII、60mg、2クロロピリミジン50mgおよびTEA0.2mLの混合物をDMF2mL中、マイクロ波反応器内150°Cで1時間加熱して得た。混合物をEtOAc50mLで希釈し、水50mLで洗った。濃縮後、粗生成物XXXVII、40mgをMeOH1mL中に溶解させた。この溶液に、50水性NH2OH1mLとKOH50mgの溶液を加えた。rtで1時間攪拌後、反応溶液を分取RPHPLCに供し実施例7を得た。MS:計算値MH285.1、実験値MH285.3。1HNMRCD3OD、400MHz、8.42d、2H、J=4.8Hz、7.22~7.52m、3H、6.8d、1H、J=4.8Hz、4.30m、1H、2.8~3.2m、4H、2.25m、1H、1.9m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4トリフルオロメチルピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH353.1、実験値MH353.3。1HNMRCD3OD、400MHz、8.54d、1H、J=4.4Hz、7.51m、2H、7.22d、1H、J=8.4Hz、6.91d、1H、J=5.2Hz、4.3m、1H、2.8~3.2m、4H、2.1m、1H、1.8m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4エトキシ6メチルピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH343、実験値MH343。1HNMRCD3OD、400MHz、7.54d、2H、J=8.4Hz、7.24d、1H、J=7.6Hz、6.26s、1H、4.55m、2H、4.40m、1H、2.8~3.2m、4H、2.42m、3H、2.2m、1H、1.8m、1H、1.41m、3H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4フェニルピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH361.1、実験値MH361.4。1HNMRCD3OD、400MHz、8.34d、1H、J=6Hz、8.22d、2H、J=7.6Hz、7.5~7.7m、5H、7.42d、1H、J=5.6Hz、7.25d、1H、J=8Hz、4.41s、1H、3.30m、1H、2.9~3.07m、3H、2.29m、1H、1.98m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4pトリルピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH375.1、実験値MH375.4。1HNMRCD3OD、400MHz、8.30d、1H、J=6.4Hz、8.12d、2H、J=8.0Hz、7.54m、2H、7.38d、3H、J=8.0Hz、7.26d、1H、J=8.0Hz、4.41s、1H、3.30m、1H、3.05t、2H、J=5.6Hz、2.90m、1H、2.45s、3H、2.28m、1H、1.94m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH379.2、実験値MH379.4。1HNMRCD3OD、400MHz、8.32d、1H、J=6.8Hz、8.20t、2H、J=7.2Hz、7.53m、2H、7.20~7.27m、4H、4.41s、1H、3.30m、1H、3.05t、2H、J=5.6Hz、2.90m、1H、2.28m、1H、1.94m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH395、実験値MH395。1HNMRCD3OD、400MHz、8.35d、1H、J=6.0Hz、8.20d、2H、J=8.4Hz、7.55m、4H、7.35d、1H、J=5.6Hz、7.25d、1H、J=8.0Hz、4.41s、1H、3.30m、1H、3.05t、2H、J=5.6Hz、2.90m、1H、2.28m、1H、1.94m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH395、実験値MH395。1HNMRCD3OD、400MHz、8.35d、1H、J=5.2Hz、8.14m、1H、8.02m、1H、7.46~7.54m、4H、7.25d、1H、J=8.4Hz、7.15d、1H、J=5.2Hz、4.41s、1H、3.30m、1H、3.05t、2H、J=5.6Hz、2.90m、1H、2.28m、1H、1.94m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH395、実験値MH395。1HNMRCD3OD、400MHz、8.35d、1H、J=4.8Hz、7.60m、1H、7.54m、3H、7.43m、2H、7.22d、1H、J=8.4Hz、6.90d、1H、J=5.2Hz、4.41s、1H、3.30m、1H、3.05t、2H、J=5.6Hz、2.90m、1H、2.28m、1H、1.94m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに3フェニルジメチルアミンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH404.2、実験値MH404.5。1HNMRCD3OD、400MHz、8.30d、1H、J=4.8Hz、7.52~7.59m、3H、7.33~7.43m、2H、7.18~7.25m、2H、6.99m、1H、4.41s、1H、3.30m、1H、3.05t、2H、J=5.6Hz、3,00s、6H、2.90m、1H、2.28m、1H、1.94m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH393.2、実験値MH393.4。1HNMRCD3OD、400MHz、8.34d、1H、J=6.4Hz、7.91m、1H、7.53m、2H、7.37m、1H、7.12~7.26m、3H、4.41s、1H、3.30m、1H、3.05t、2H、J=5.6Hz、2.90m、1H、2.40s、3H2.28m、1H、1.94m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH421.2、実験値MH421.5。1HNMRCD3OD、400MHz、8.19d、1H、J=7.2Hz、7.95d、1H、J=8.0Hz、7.51m、2H、7.23m、2H、6.63m、2H、4.41s、1H、3.30m、1H、3.91s、3H、3,87s、3H、3.05t、2H、J=5.6Hz、2.90m、1H、2.28m、1H、1.94m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH429.2、実験値MH429.4。1HNMRCD3OD、400MHz、8.40d、1H、J=5.6Hz、8.33d、2H、J=8.0Hz、7.83d、2H、J=8.4Hz、7.53m、2H、7.31d、1H、J=5.2Hz、7.25d、1H、J=8.4Hz、4.41s、1H、3.30m、1H、3.05t、2H、J=5.6Hz、2.90m、1H、2.28m、1H、1.94m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH429.1、実験値MH429.3。1HNMRCD3OD、400MHz、8.40d、1H、J=5.6Hz、7.65~7.70m、2H、7.50~7.53m、3H、7.23d、1H、J=8.4Hz、7.10d、1H、J=7.2Hz、4.41s、1H、3.30m、1H、3.05t、2H、J=5.6Hz、2.90m、1H、2.28m、1H、1.94m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH409.1、実験値MH408.9。1HNMRCD3OD、400MHz、8.37d、1H、J=6.0Hz、7.53m、3H、7.35~7.40m、2H、7.23d、1H、J=8.4Hz、6.99d、1H、J=6.0Hz、4.41s、1H、3.30m、1H、3.05t、2H、J=5.6Hz、2.90m、1H、2.51s、3H、2.28m、1H、1.94m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH413.1、実験値MH413。1HNMRCD3OD、400MHz、8.35m、2H、8.17m、1H、7.53m、2H、7.42t、1H、J=8.8Hz、7.33d、1H、J=6.4Hz、7.25d、1H、J=8.0Hz、4.41s、1H、3.30m、1H、3.05t、2H、J=5.6Hz、2.90m、1H、2.28m、1H、1.94m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH453.2、実験値MH453.5。1HNMRCD3OD、400MHz、8.27d、1H、J=5.2Hz、8.12d、2H、J=8.8Hz、7.51m、2H、7.42t、2H、J=8.0Hz、7.18~7.25m、2H、7.06~7.11m、5H、4.41s、1H、3.30m、1H、3.05t、2H、J=5.6Hz、2.90m、1H、2.28m、1H、1.94m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリジン3イルピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH362.1、実験値MH362.4。1HNMRCD3OD、400MHz、9.48s、1H、8.99d、1H、J=8Hz、8.88s、1H、8.48d、1H、J=4.8Hz、7.99m、1H、7.52m、2H、7.43d、1H、J=4.4Hz、7.24d、1H、J=8.4Hz、2.8~3.2m、5H、2.29m、1H、2.00m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH376.2、実験値MH376.4。1HNMRCD3OD、400MHz、9.35s、1H、9.02d、1H、J=8.4Hz、8.5s、1H、7.95d、1H、J=8.4Hz、7.51m、2H、7.38d、1H、J=4.4Hz、7.25d、1H、J=7.6Hz、2.8~3.2m、5H、2.42m、3H、2.77s、3H、2.2m、1H、1.8m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH376.2、実験値MH376.4。1HNMRCD3OD、400MHz、9.05s、1H、8.49s、1H、8.37m、2H、8.14s、1H、7.52m、2H、7.22d、1H、J=4.4Hz、7.18d、1H、J=4.4Hz、4.36s、1H、2.8~3.2m、5H、2.28s、3H、2.2m、1H、1.9m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH392.2、実験値MH392.4。1HNMRCD3OD、400MHz、9.10s、1H、8.65s、1H、8.56s、1H、8.50d、1H、J=5.6Hz、7.54m、3H、7.25d、1H、J=8Hz、4.08s、3H、2.8~3.2m、5H、2.3m、1H、2.0m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH392.1、実験値MH392.4。1HNMRCD3OD、400MHz、9.10d、1H、J=2.4Hz、8.50~8.53m、1H、8.31d、1H、J=6.4Hz、7.54m、3H、7.25d、1H、J=8Hz、7.00d、1H、J=8.8Hz、4.08s、3H、2.8~3.2m、5H、2.3m、1H、2.0m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH396.1、実験値MH396.8。1HNMRCD3OD、400MHz、9.16d、1H、J=2.4Hz、8.56m、1H、8.41d、1H、J=6Hz、7.52~7.65m、3H、7.41d、1H、J=5.6Hz、7.26d、1H、J=8Hz、4.37s、1H、2.8~3.2m、4H、2.3m、1H、2.0m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH396.1、実験値MH396.8。1HNMRCD3OD、400MHz、8.4~8.6m、2H、8.15d、1H、J=6.8Hz、7.50~7.57m、3H、7.23d、1H、J=8.4Hz、7.16d、1H、J=5.2Hz、4.37s、1H、2.8~3.2m、4H、2.3m、1H、2.0m、1H。74ピリミジン2イルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH447.2、実験値MH447.5。1HNMRCD3OD、400MHz、9.02s、1H、8.43m、1H、8.20d、1H、J=6.4Hz、7.56m、2H、7.43d、1H、J=6.8Hz、7.26m、1H、7.04d、1H、J=9.6Hz、3.77~3.82m、8H、2.8~3.2m、5H、2.2m、1H、2.0m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4メチル6フェノキシピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH391.2、実験値MH391.4。1HNMRCD3OD、400MHz、7.42~7.49m、4H、7.15~7.28m、4H6.42s、1H、3.85m、1H、2.8~3.2m、4H、2.46s、3H、2.1m、1H、1.8m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ナフタレン2イルピリミジンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH411.2、実験値MH411.5。1HNMRCD3OD、400MHz、8.75m、1H、8.37d、1H、J=6.4Hz、8.28d、1H、J=8.8Hz、7.94~8.06m、3H、7.51~7.63m、5H、7.27d、1H、J=7.6Hz、4.41s、1H、3.30m、1H、3.05t、2H、J=5.6Hz、2.90m、1H、2.28m、1H、1.94m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに3キノリンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH412.1、実験値MH412.5。1HNMRCD3OD、400MHz、9.78s、1H、9.53s、1H、8.51d、1H、J=5.6Hz、8.31d、1H、J=8Hz、8.23d、1H、J=8.4Hz、8.11t、1H、J=8Hz、7.90m、1H、7.51m、3H、7.28d、1H、J=5.6Hz、2.8~3.2m、5H、2.2m、1H、2.0m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ6フルオロキナゾリンを使用して、実施例7と同様、スキーム11に示すように調製した。MS:計算値MH353.1、実験値MH353.4。1HNMRCD3OD、400MHz、7.55~7.66m、4H、7.25m、3H、5.79s、1H、4.41s、1H、2.8~3.2m、3H、2.28m、1H、1.9m、1H。7メチルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム4に従って、適切な出発物質のNメチル化により調製した。MS:計算値MH376.1、実験値MH376.4。1HNMRCD3OD、400MHz、9.34s、1H、8.72m、2H、8.50d、1H、J=4.8Hz、7.5m、1H、7.4~7.5m、4Hz、5.20s、2H、3.2s、3H、2.9~3.07m、4H、2.12m、2H。73ピリジン3イルアクリロイルアミノ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム5に従って、1アミンVIIをジクロロメタン中3ピリジン3イルアクリル酸、EDCI、HOBtおよびTEAで処理し、2エステル中間体を水性HONH2およびKOHで処理する2工程で調製した。MS:計算値MH338.1、実験値MH338.4。1HNMRCD3OD、400MHz、9.07s、1H、8.82m、2H。8.11m、1H、7.7m、1H、J=15.6Hz、7.52m、2H、7.22m、1H、7.7d、1H、J=16Hz、4.29m、1H、2.8~3.2m、4H、2.25m、1H、1.9m、1H。7ヒドロキシカルバモイル1234テトラヒドロナフタレン2イルカルバミン酸ピリジン3イルメチルエステル表題化合物を、スキーム5に従って、1アミンVIIをジクロロメタン中ピリジン3イルメトキシカルボニルクロリドおよびTEAで処理し、2エステル中間体を水性HONH2およびKOHで処理する2工程で調製した。MS:計算値MH342.1、expMH342.4。1HNMRCD3OD、400MHz、8.91s、1H、8.84d、1H、J=5.6Hz、8.64d、1H、J=8Hz、8.11m、1H、7.49m、2H、7.2d、1H、J=8.4Hz、5.34s、2H、3.88m、1H、2.8~3.2m、4H、2.1m、1H、1.8m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム6に従って、1アミンVIIをジクロロメタン中nブチルスルホニルクロリドおよびTEAで処理し、2エステル中間体を水性HONH2およびKOHで処理する2工程で調製した。MS:計算値MH327、実験値MH327.4。1HNMRCD3OD、400MHz、7.50d、1H、J=7.6Hz、7.49s、1H、7.19d、1H、J=8.0Hz、3.68m、1H、3.14m、3H、2.79~3.00m、3H、2.16m、1H、1.82m、3H、1.50m、2H、0.99m、3H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム6に従って、1アミンVIIをジクロロメタン中3フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびTEAで処理し、2エステル中間体を水性HONH2およびKOHで処理する2工程で調製した。MS:計算値MH365、実験値MH365.4。1HNMRCD3OD、400MHz、7.75d、1H、J=8.0Hz、7.60~7.66m、2H、7.46d、1H、J=8.0Hz、7.41m、1H、7.36s、1H、7.14d、1H、J=8.0Hz、3.55m、1H、2.95m、2H、2.82m、1H、2.69m、1H、1.95m、1H1.73m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム6に従って、1アミンVIIをジクロロメタン中4クロロベンゼンスルホニルクロリドおよびTEAで処理し、2エステル中間体を水性HONH2およびKOHで処理する2工程で調製した。MS:計算値MH381、実験値MH381。1HNMRCD3OD、400MHz、7.90d、2H、J=8.4Hz、7.60d、2H、J=8.4Hz、7.47d、1H、J=8.0Hz、7.37s、1H、7.15d、1H、J=8.0Hz、3.55m、1H、2.95m、2H、2.82m、1H、2.69m、1H、1.95m、1H1.73m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム6に従って、1アミンVIIをジクロロメタン中3クロロベンゼンスルホニルクロリドおよびTEAで処理し、2エステル中間体を水性HONH2およびKOHで処理する2工程で調製した。MS:計算値MH381、実験値MH381。1HNMRCD3OD、400MHz、7.90m、1H、7.84d、1H、J=8.0Hz、7.66d、1H、J=8.4Hz、7.59t、1H、J=8.0Hz、7.47d、1H、J=8.0Hz、7.36s、1H、7.15d、1H、J=8.0Hz、3.55m、1H、2.95m、2H、2.82m、1H、2.69m、1H、1.95m、1H1.73m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム6に従って、1アミンVIIをジクロロメタン中3トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドおよびTEAで処理し、2エステル中間体を水性HONH2およびKOHで処理する2工程で調製した。MS:計算値MH415、実験値MH415.4。1HNMRCD3OD、400MHz、8.20s、1H、8.18d、1H、J=8.8Hz、7.97d、1H、J=8.0Hz、7.82t、1H、J=7.6Hz、7.46d、1H、J=7.6Hz、7.36s、1H、7.15d、1H、J=8.0Hz、3.55m、1H、2.95m、2H、2.82m、1H、2.69m、1H、1.95m、1H1.73m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム6に従って、1アミンVIIをジクロロメタン中24ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびTEAで処理し、2エステル中間体を水性HONH2およびKOHで処理する2工程で調製した。MS:計算値MH383、実験値MH383.4。1HNMRCD3OD、400MHz、7.97m、1H、7.47d、1H、J=8.0Hz、7.37s、1H、7.24m、1H、7.18m、2H、3.55m、1H、2.95m、2H、2.82m、1H、2.69m、1H、1.95m、1H1.73m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム6に従って、1アミンVIIをジクロロメタン中34ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドおよびTEAで処理し、2エステル中間体を水性HONH2およびKOHで処理する2工程で調製した。MS:計算値MH407、実験値MH407.5。1HNMRCD3OD、400MHz、7.51dd、1H、J1=8.4Hz、J2=2.0Hz、7.46d、1H、J=8.0Hz、7.42d、1H、J=1.6Hz、7.35s、1H、7.11m、2H、3.92s、3H、3.88s、3H、3.55m、1H、2.95m、2H、2.82m、1H、2.69m、1H、1.95m、1H1.73m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム6に従って、アミンVIIをジクロロメタン中24ジクロロベンゼンスルホニルクロリドおよびTEAで処理し、2エステル中間体を水性HONH2およびKOHで処理する2工程で調製した。MS:計算値MH415、実験値MH415.3。1HNMRCD3OD、400MHz、8.09d、1H、J=8.4Hz、7.70d、1H、J=2.0Hz、7.54dd、1H、J1=8.4Hz、J2=2.0Hz、7.46d、1H、J=8.0Hz、7.33s、1H、7.14d、1H、J=8.0Hz、3.55m、1H、2.95m、2H、2.82m、1H、2.69m、1H、1.95m、1H1.73m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム6に従って、1アミンVIIをジクロロメタン中34ジクロロベンゼンスルホニルクロリドおよびTEAで処理し、2エステル中間体を水性HONH2およびKOHで処理する2工程で調製した。MS:計算値MH415、実験値MH415.3。1HNMRCD3OD、400MHz、8.05d、1H、J=2.0Hz、7.82dd、1H、J1=8.4Hz、J2=2.0Hz、7.76d、1H、J=8.4Hz、7.46d、1H、J=8.0Hz、7.33s、1H、7.14d、1H、J=8.0Hz、3.55m、1H、2.95m、2H、2.82m、1H、2.69m、1H、1.95m、1H1.73m、1H。75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム6に従って、1アミンVIIをジクロロメタン中ピリジン3スルホニルクロリドおよびTEAで処理し、2エステル中間体を水性HONH2およびKOHで処理する2工程で調製した。MS:計算値MH348、実験値MH348.4。1HNMRCD3OD、400MHz、9.05s、1H、8.80d、1H、J=4.4Hz、7.31d、1H、J=8.0Hz、7.65m、1H、7.47d、1H、J=8.0Hz、7.36s、1H、7.16d、1H、J=8.0Hz、3.55m、1H、2.95m、2H、2.82m、1H、2.69m、1H、1.95m、1H1.73m、1H。3フルオロ75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物をスキーム7に従って調製し、その合成は実施例7の合成と非常に類似していた。詳細な方法はスキーム12に示すとおりであった。7ブロモ6フルオロ1234テトラヒドロナフタレン2イルアミンXVIを市販されている7ブロモ6フルオロ34ジヒドロ1Hナフタレン2オンXVから調製した。MeOH3mL中のXV撹拌懸濁液0.10g、0.41mmolにNH4OAcを加え、次いでNaCNBH30.018gを室温で一度に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。真空下で溶媒を除去して得た粗生成物を2NのNa2CO3とCH2Cl2の間で分配した。有機層を分離しMgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して得られた粗生成物をCH2Cl22mLに溶解させた。この溶液にTEA0.12mLとBoc2O90mg、0.41mmolを加えた。反応混合物をrtで一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して得た粗生成物をカラムで精製し、純生成物XVII119mg、2工程で84を得た。MS:計算値MH344、実験値MH344。7アミノ3フルオロ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸メチルエステルXIXをXVIIから2工程で作った。混合溶媒DMF/MeOH、3/1、15mL中7ブロモ6フルオロ1234テトラヒドロナフタレン2イルアミンXVII1.0g、2.9mmolの撹拌溶液にDIPEA1.0mLおよびPdPh340.34g、0.29mmolを加えた。系を排気しCOガスを3回再充填した。続いて、反応混合物をCOバルーン圧下にて80°Cで18時間撹拌してから水を用いてクエンチした。反応混合物をEtOAcを用いて抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒除去後、残留物をカラム精製し生成物XVIII320mg、34を得た。MS:計算値MH324、実験値MH324。上述の生成物XVIII0.20g、0.62mmolにHClガスで飽和したMeOH4mlを加えた。反応混合物をrtで2時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物XIXをそのHCl塩として得、これを次工程の反応に直接使用した。MS:計算値MH224、実験値MH224。7アミノ3フルオロ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸メチルエステルXIX0.05g、0.224mmolおよび2クロロピリミジン0.05g、0.45mmolをDMF1mLに溶解し、続いてNa2CO30.06g、0.56mmolを加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内130°Cで2時間加熱した。続いて反応混合物をrtまで冷却し、水で希釈しEtOAcを用いて抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、残留物をカラム精製し生成物XXXVIIIを得た。MS:計算値MH302、実験値MH302。上述のメチルエステルXXXVIII8mg、0.026mmolを混合溶媒MeOH/NH2OHH2O、1/1、0.6mLに溶解させ、続いてKOH10mgを加えた。反応混合物をrtで1時間撹拌し、HPLC分離に供して表題化合物4mg、50、実施例49を得た。MS:計算値MH303、実験値MH303.3。1HNMRCD3OD、400MHzδ8.30d、J=4.83フルオロ75678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、2クロロピリミジンの代わりに2クロロ4ピリジン3イルピリミジンを使用して、実施例49と同様、スキーム12に示すように調製した。MS:計算値MH380.1、実験値MH380.4。1HNMRCD3OD、400MHzδ9.50d、J=1.6Hz、1H、9.07d、J=1.6Hz、1H、8.91d、J=4.4Hz、1H、8.50d、J=5.6Hz、1H、8.02dd、J1=8.0、J2=5.6Hz、1H、7.48d、J=7.2Hz、1H、7.46d、J=8.4Hz、1H、7.01d、J=11.6Hz、1H、4.48brs、1H、3.37d、J=3.6Hz、1H、3.06t、J=6.4Hz、2H、2.88d、J1=16.0、J2=9.6Hz、1H、2.29~2.27m、1H、2.01~1.92m、1H。73フルオロ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物をスキーム6と同様にして合成した。詳細な手順をスキーム13に示した。CH2Cl22mL中7アミノ3フルオロ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸メチルエステルXIX0.048g、0.216mmolの撹拌溶液に、TEA0.2mLおよび触媒量DMAPを加え、続いて4クロロベンゼンスルホニルクロリド69mg、0.325mmolを0°Cで加えた。反応混合物をrtで2時間撹拌後、飽和NaHCO3を用いてクエンチし、CH2Cl2を用いて抽出し、MgSO4で乾燥させた。シリカゲルカラム精製によりエステル生成物XXXIX69mg、80を得た。MS:計算値MH398、実験値MH398。上述のメチルエステルXXXIX69mg、0.173mmolを混合溶媒MeOH/NH2OHH2O、1/1、4.0mLに溶解させ、次いでKOH72mgを加えた。反応混合物をrtで1時間撹拌し、HPLC分離に供して表題化合物、実施例51を得た。MS:計算値MH399、実験値MH399.8。1HNMRCD3OD、400MHzδ7.90dd、J=6.8、1.6Hz、2H、7.61dd、J=6.8、1.6Hz、2H、7.30d、J=7.2Hz、1H、6.92d、J=11.6Hz、1H、3.57~3.51m、1H、2.95~2.87m、2H、2.85~2.76m、1H、2.64dd、J1=16.4、J2=8.8Hz、1H、1.94~1.89m、1H、1.77~1.70m、1H。73フルオロ5678テトラヒドロナフタレン2カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、4クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例49と同様、スキーム12に示すように調製した。MS:計算値MH399、実験値MH399.8。1HNMRCD3OD、400MHz、7.90d、J=1.6Hz、1H、7.84d、J=7.6Hz、1H、7.67dt、J1=7.2、J2=3.4Hz、1H、7.59t、J=8.0Hz、1H、7.29d、J=7.2Hz、1H、6.92d、J=11.2Hz、1H、3.60~3.53m、1H、2.95~2.85m、2H、2.83~2.77m、1H、2.65dd、J1=16.4、J2=8.4Hz、1H、1.94~1.90m、1H、1.78~1.74m、1H。31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物をスキーム8に従って、中間体XXVIを適切に置換された2クロロピリミジンを用いて処理し、エステル官能基をヒドロキサム酸に変換することにより調製した。詳細な合成手順をスキーム14として示す。無水THF100mL中3アミノキノリンXXI4.32g、30mmolの溶液に63mLのナトリウムビストリメチルシリルアミドTHF中1M溶液、63mmolをアルゴン保護下にてrtで滴下して加えた。混合物をrtで30分撹拌後、ジtertブチルジカルボネート7.2g、33mmolを1バッチで加えた。2時間後、水30mLおよび1Nの水性HCl45mLの添加により反応をクエンチした。水性相を分離し、EtOAcを用いて抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaClで洗い、Na2SO4で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製しキノリン3イルカルバミン酸tertブチルエステルXXII6.1g、83.5を得た。MeOH150mL中XXII6.0g、24.56mmolの溶液に酢酸18mLを加えた。混合物をアルゴンで15分バブリングし、続いて水酸化パラジウム20パラジウム炭素、1.2gをフラスコに加えた。得られた懸濁液を45psiで16時間水素添加に供してから濾過した。濾液を濃縮し、残留物をCH2Cl2に溶解させた。得られたCH2Cl2溶液を飽和NaHCO3で洗い、Na2SO4で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルで精製しカルバミン酸tertブチルエステルXXIII4.2g、68を得た。THF中XXIII2.7g、10.9mmolの溶液に、50mLのTHF中ピリジニウムトリブロミド3.83、0.41mmolの溶液をrtで滴下して加えた。反応混合物を15分撹拌してからフラスコに水60mLを加えた。水性相をEtOAcを用いて抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaClで洗い、Na2SO4で乾燥させ濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、カルバミン酸tertブチルエステルXXIV2.5g、70を白色固形物として得た。DMF5mL中XXIV1g、3.04mmolと亜鉛シアニド352mg、3mmolのアルゴン気泡の溶液argonsparkledsolutionにテトラキスパラジウム300mg、0.228mmolを加え、続いて反応混合物90°Cで一晩加熱した。混合物を冷却しEtOAcと水の間で分配すると、水性相を分離しEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaClで洗い、Na2SO4で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、カルバミン酸tertブチルエステルXXV560mg、67を白色固形物として得た。濃HCl10mL中XXV560mg、2mmolの混合物を封管中80°Cで一晩撹拌した。続いて反応混合物をrtに冷却し、減圧下にて蒸発乾燥させた。残留物をMeOHに溶解させ、得られた溶液を60°Cで2時間撹拌した。溶媒を除去し、3アミノ1234テトラヒドロキノリン6カルボン酸メチルエステルXXVIの塩酸塩を定量的収率で得た。DMF3mL中XXVI242mg、1mmol、2クロロ4ピリジン3ピリミジン191mg、1mmolおよびTEA0.2mLの混合物をマイクロ波反応器内150°Cで1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗った。組み合わせた有機相を飽和NaClで洗い、Na2SO4で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルカラム精製し、中間体31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸メチルエステルXXXX172mg、48を白色固形物として得た。MeOH1mL中XXXX172mg、50水性NH2OH1mLおよびKOH150mgの混合物をrtで1時間撹拌した。反応溶液を分取HPLCに供して表題化合物、実施例53を得た。MS:計算値MH363.1、実験値MH363.2。1HNMRMeOD、400MHz、9.44s、1H、8.95d、1H、J=8.0Hz、8.50d、1H、J=4.8Hz、8.48d、1H、J=4.8Hz、7.92m、1H、7.42m、1H、6.59t、3H、J=5.2Hz、4.61m、1H、3.60m、1H、3.30m、1H、3.18m、1H、2.98m、1H。31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム8に従って、中間体XXVIを適切に置換された塩化アシルで処理し、エステル官能基をヒドロキサム酸に変換することにより調製した。詳細な合成手順をスキーム15として示す。CH2Cl210mL中XXVI242mg、1mmolの溶液に3メトキシベンゾキシルクロリド170mg、1mmolおよびDIPEA1mmolを加え、混合物をrtで1時間撹拌した。溶媒除去後、残留物XXXXIの粗生成物を1mLのMeOHに溶解させた。この溶液に1mLの50水性NH2OHおよびKOH150mgを加え、混合物をrtで1時間撹拌した。反応溶液を分取HPLCに供し、表題化合物、実施例54を得た。MS:計算値MH342.4、実験値MH342.4。1HNMRMeOD、400MHz、7.37~7.4m、5H、7.09~7.12m、1H、6.55~6.57d、1H、J=8.8Hz、4.39~4.42m、1H、3.85s、3H、3.52~3.53m、1H、3.25~3.28m、1H、3.05~3.06m、1H、2.96~2.98m、1H。31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、3メトキシベンゾキシルクロリドの代わりに4クロロベンゾキシルクロリドを使用して、実施例54と同様、スキーム15に示すように調製した。MS:計算値MH346.0、実験値MH346。1HNMRMeOD、400MHz、7.78~7.82m、2H、7.46~7.50m、2H、7.39~7.41m、2H、6.56d、1H、J=12Hz、4.40~4.42m、1H、3.40~3.56m、1H、3.25~3.30m、1H、3.14~3.15m、1H、2.96~2.98m、1H。31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、3メトキシベンゾキシルクロリドの代わりに3クロロベンゾキシルクロリドを使用して、実施例54と同様、スキーム15に示すように調製した。MS:計算値MH346、実験値MH346。1HNMRMeOD、400MHz、7.83~7.84m、1H、7.73~7.75m、1H、7.55~7.57m、1H、7.44~7.48m、1H、7.39~7.41m、2H、6.57d、1H、J=1.2Hz、4.39~4.41m、1H、3.51~3.56m、1H、3.25~3.28m、1H、3.05~3.07m、1H、2.97~3.05m、1H。31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、3メトキシベンゾキシルクロリドの代わりに3トリフルオロメチルベンゾキシルクロリドを使用して、実施例54と同様、スキーム15に示すように調製した。MS:計算値MH380.1、実験値MH380.3。1HNMRMeOD、400MHz、8.15s、1H、8.08d、1H、J=8.0Hz、7.65d、1H、8.0Hz、7.68t、1H、J=8.0Hz、7.40m、2H、6.58d、1H、J=8.0Hz、4.46m、1H、3.56m、1H、3.33m、1H、3.12m、1H、2.98m、1H。31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、3メトキシベンゾキシルクロリドの代わりに34ジクロロベンゾキシルクロリドを使用して、実施例54と同様、スキーム15に示すように調製した。MS:計算値MH380.1、実験値MH380.1。1HNMRMeOD、400MHz、7.99d、1H、J=2.0Hz、7.74m、1H、7.64d、1H、J=8.4Hz、7.40m、2H、6.57d、1H、J=8.6Hz、4.40m、1H、3.55m、1H、3.30m、1H、3.25~2.90m、2H。3アミノ1234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、3メトキシベンゾキシルクロリドの代わりにビフェニル4カルボニルクロリドを使用して、実施例54と同様、スキーム15に示すように調製した。MS:計算値MH388.4、実験値MH388.2。1HNMRMeOD、400MHz、7.90d、2H、J=8.4Hz、7.74~7.67m、4H、7.50~7.38m、5H、6.59d、1H、8.4Hz、4.45m、1H、3.58m、1H、3.30m、1H、3.13~2.94m、2H。31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム8に従って、中間体XXVIを適切に置換されたスルホニルクロリドで処理し、エステル官能基をヒドロキサム酸に変換することにより調製した。詳細な合成手順をスキーム16に示す。CH2Cl210mL中XXVI242mg、1mmolの溶液に4クロロベンゼンスルホニルクロリド211mg、1mmolとDIPEA1mmolを加えた。rtで1時間撹拌後、反応混合物をCH2Cl2および水性HCl1Nでワークアップした。有機相をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、スルホンアミドXXXXIIを得た。1mLの50水性NH2OHおよびKOH150mgをMeOH1mL中XXXXIIの溶液に加え、混合物をrtで1時間撹拌した。続いて、反応溶液を分取HPLCに供し、表題化合物、実施例60を得た。MS:計算値MH382.0、実験値MH382.1。1HNMRMeOD、400MHz、7.87~7.89m、2H、7.59~7.62m、2H、7.35~7.37dd、1H、J1=8.4Hz、J2=2Hz、7.23d、1H、J=2Hz、6.48d、1H、J=8.8Hz、3.62~3.65m、1H、3.50~3.61m、1H、3.04~3.09m、1H、2.82~2.84m、1H、2.78~2.84m、1H。31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、4クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例60と同様、スキーム16に示すように調製した。MS:計算値MH382.0、実験値MH382.1。1HNMRMeOD、400MHz、7.90m、1H、7.84~7.82m、1H、7.67~7.55m、2H、7.37m、1H、7.21d、1H、J=1.6Hz、6.49d、1H、J=8.8Hz、3.67m、1H、3.30m、1H、3.09m、1H、2.83m、1H、2.66m、1H。31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、4クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3フルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例60と同様、スキーム16に示すように調製した。MS:計算値MH366.4、実験値MH366.1。1HNMRMeOD、400MHz、7.43d、1H、J=8.0Hz、7.62m、2H、7.40m、2H、7.22s、1H、6.49d、1H、J=8.8Hz、3.66m、1H、3.34~3.30m、1H、3.08m、1H、2.79m、1H、2.65m、1H。31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、4クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに3トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例60と同様、スキーム16に示すように調製した。MS:計算値MH432.4、実験値MH432.1。1HNMRMeOD、400MHz、7.92d、1H、J=8.0Hz、7.81s、1H、7.72t、1H、J=8.0Hz、7.58d、1H、J=8.0Hz、7.36m、1H、7.23s、1H、6.51d、1H、J=8.8Hz、3.67m、1H、3.33~3.30m、1H、3.10m、1H、2.80m、1H、2.67m、1H。31234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、4クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに34ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例60と同様、スキーム16に示すように調製した。MS:計算値MH408.4、実験値MH408.3。1HNMRMeOD、400MHz、7.52m、1H、7.40d、1H、J=2.4、7.36m、1H、7.20s、1H、7.10d、1H、J=8.8Hz、6.48d、1H、8.8Hz、3.93s、3H、3.87s、3H、3.60m、1H、3.29m、1H、3.08m、1H、2.76m、1H、2.63m、1H。31メチル1234テトラヒドロキノリン6カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム8に従って、XXXXIIを酢酸中パラホルムアルデヒドとシアノ水素化ほう素ナトリウムで処理してNーメチル化中間体を得、次いでエステルをMeOH中50水性NH2OHとKOHで処理することにより調製した。MS:計算値396MH、実験値396MH。1HNMRMeOD、400MHz、7.88d、2H、J=1.6Hz、7.60~7.63m、2H、7.28~7.51dd、1H、J1=8.8Hz、J2=2Hz、7.25~7.26m、1H、6.60~6.62d、1H、J=8.8Hz、3.73~3.75m、1H、3.37~3.38m、1H、3.12~3.14m、1H、3.87s、3H、2.84~2.87m、1H、2.67~2.69m、1H。3クロマン6カルボン酸ヒドロキシアミド表題化合物を、スキーム9に従って、中間体XXXIVを2クロロ5ピリジン3イルピリミジンで処理し、エステル官能基をヒドロキサム酸に変換することにより調製した。詳細な合成手順をスキーム17として示す。2ヒドロキシ5ブロモベンズアルデヒドXXIX30g、0.15mol、アクリロニトリル50g、0.75molおよび14ジアザビシクロ222オクタンDabco、4g、0.035molの混合物を一晩還流した。反応混合物をエチルエーテルで希釈し、NaOH1N、水、HCl1Nおよびブラインで洗った。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して25gの6ブロモ2Hクロメン3カルボニトリルXXX収率70を得た。MS:計算値237MH、実験値237MH。XXX25g、0.1molと10NaOH300mLの混合物を6時間還流した。混合物を濃HClで酸性化した。沈殿物を回収し、乾燥させて15gの6ブロモ2Hクロメン3カルボン酸XXXI収率59を得た。MS:計算値256MH、実験値256MH。XXXI2g、7.84mmol、PdPPh341.36g、1.18mmol、Et3N3.3mL、23.52mmol、MeOH30mLおよびDMF10mLの混合物を一酸化炭素雰囲気下にて80°Cで12時間加熱した。溶媒除去後、残留物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルカラム精製後、1.2gの2Hクロメン36ジカルボン酸6メチルエステルXXXIIを得た収率66。MS:計算値235MH、実験値235MH。MeOH20mL中エステルXXXII2g、8.5mmolと300mgのPdOH2の混合物をオートクレーブ内40psiのH2下にて80°Cで48時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濃縮して1.7gのクロマン36ジカルボン酸6メチルエステルXXXIII収率85を得た。MS:計算値237MH、実験値237MH。tertブチルアルコール10mL中XXXIII1g、4.2mmolとTEA1mLの溶液に、1.15gのジフェニルホスホリルアジド4.2molを加えた。反応混合物を80°Cで12時間撹拌してから真空中で濃縮した。残留物を20mLのHCl/MeOH1Nに溶解させ、混合物をrtで2時間撹拌した。溶媒除去後、残留物を水とEtOAcの間で分配した。水性層をNa2CO3の添加によりpH8まで中和し、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して0.25gの3アミノクロマン6カルボン酸メチルエステルXXXIV収率29を得た。MS:計算値208MH、実験値208MH。DMF2mL中XXXIV100mg、0.48mmol、2クロロ5ピリジン3イルピリミジン96mg、0.5mmolおよびTEA137μl、1mmolの混合物をマイクロ波反応器内150°Cで1時間撹拌した。混合物をブラインとEtOAcでワークアップし、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。シリカゲルカラム精製により80mgの3AMCを使用して、HDAC8の競合阻害アッセイを実施した。本発明の表1の実施例は、表1に示すように、0.2μMから3μMの範囲においてHDAC8阻害活性をIC50値で示した。化合物のヒストン脱アセチル化酵素8阻害能を、インビトロ脱アセチル化アッセイを使用して試験した。このアッセイの酵素源は、昆虫細胞で発現され、精製された組換えヒトHDAC8タンパク質であった。HDAC8酵素活性は市販のHDAC8ケイマンケミカル社と比較して確認した。基質は市販品のAcArgHisLysLysAMCケイマンケミカル社から入手可能な基質からなった。HDAC8の基質濃度Kmを使用して、脱アセチル化アッセイを新規化合物の存在下にてhalf-log希釈を使用して0.01~30μMまで行った。詳細な手順では、8μlのHDAC8酵素溶液0.125μg/μlをアッセイプレートコーニング3676に移した。1μlのhalf-log希釈化合物をウェルに加え、rtで15分インキュベートした。この後、8μlの基質溶液をウェルに移し、rtで30分インキュベートした。HDAC8を用いてインキュベーションにより基質を脱アセチル化した後、基質をディベロップ試薬に曝露すると、脱アセチル化レベルと正比例するフルオロフォアが生じた。そこで4μlのディベロップ試薬ケイマン10006394をウェルに加え、15分インキュベートした。蛍光シグナルをFlexStation3プレートリーダーにより測定した励起波長340~360nm;発光波長440~465nm。XLfit4.0ソフトウェアを使用して、正規化およびカーブフィッティング後、IC50を計算した。阻害=[平均値トップ-シグナル試料]100/[平均値トップ-平均値ボトム]。新規化合物によるチューブリンアセチル化誘導:チューブリンアセチル化サイトブロットcytoblotアッセイチューブリンアセチル化はHDAC6阻害のPDマーカーである。チューブリンアセチル化の程度は、HDAC6に対する阻害効果を表す。本発明の表2の実施例は、表2に示すように、チューブリンアセチル化活性を0.1μMから10μMの範囲におけるEC50値で示した。新規化合物のHDAC6阻害能を、細胞ベースの脱アセチル化アッセイを使用して試験した。チューブリンアセチル化を抗アセチル化チューブリン抗体シグマ社および西洋わさびペルオキシダーゼHRPにコンジュゲートされた二次抗体KangChenBioTech社により検出した。A549細胞を1×105細胞/mLの濃度でアッセイプレートコーニング3912に播種し、5CO2存在下にて37°Cで16~18時間インキュベートした。化合物の希釈溶液20μlを細胞培養プレートに移し、17~18時間インキュベートした。培地を除去しホルムアルデヒドTBS中3.7パラホルムアルデヒドで固定後、プレートの細胞を180μlの-20°CのMeOHで処理し、rtで5分インキュベートした。細胞溶解物を75μlの一次抗アセチル化チューブリン抗体と二次HRPコンジュゲート抗体の溶液アジ化ナトリウムを含まない抗体希釈バッファー中、1:750抗アセチル化チューブリン、1:750HRPコンジュゲート抗マウスIgGを用いて4°Cで4時間インキュベートした。HRP基質を加えることにより、増感化学発光ECL試薬GEヘルスケア社がチューブリンアセチル化レベルに応じて発光した。そこでECL75μlをウェルに加え、各ウェルの発光をプレートリーダーにより直ちに定量化した。発光測定値に基づき、被験化合物のHDAC6のIC50を、XLfit4.0ソフトウェアを使用して曲線のプロットを行い計算した。阻害=[シグナル試料-平均値ボトム]100/[平均値トップ-平均値ボトム]新規化合物によるp21レポーター遺伝子誘導細胞内HDAC1/2/3阻害の代用として、p21誘導をカウンタースクリーンとして使用し本発明の化合物のHDAC6またはHDAC8に対する選択性を評価した。ポジティブコントロールMS275およびSAHAと違って、本発明の化合物はいずれも、3μM、10μMおよび30μMの濃度で、同等のp21誘導活性を示さなかった。本発明の新規化合物のp21遺伝子発現誘導能を、p21プロモーター-ルシフェラーゼコンストラクトをトランスフェクトされたHeLa細胞を含むレポーター遺伝子アッセイを使用して試験した。p21プロモーターは、HDACのSp1/Sp3結合サイトを含んでいたが、上流のp53結合サイトは含んでいなかった。簡潔に述べると、トランスフェクション前日、HeLa細胞を96ウェル培養プレートに11000細胞/ウェルで播種し、5CO2中37°Cで一晩インキュベートした。トランスフェクション培地をトランスフェクションに先立ち以下の手順に従い調製した:1無血清DMEM5μl、Fugene6試薬0.15μl、p21-luc40ng、GFP10ngを静かに混合し、rtで30分撹拌し、2次いで98μlのDMEM10FBS、1ペニシリンおよびストレプトマイシンを含有をDNA:Fugene6試薬複合体に加え、静かに混ぜ合わせた。トランスフェクションのため培地を除去し、上記手順に従って調製した100μl/ウェルのトランスフェクション培地と入れ替えた。細胞を5CO2中37°Cで24時間インキュベート後、新鮮な培地と被験化合物をウェルに加え、細胞を5CO2中37°Cでさらに15時間インキュベートした。細胞に80μl/ウェルの培養細胞溶解剤プロメガ社を加えて溶解させた。各ライセート50μlを励起波長486nm、検出波長527nmを使用するGFP検出用に採取した。次いでルミノメーター検出のため100μlのルシフェラーゼアッセイ試薬プロメガ社を各細胞ライセート20μlに加えた。上記実施例および表に記載の本発明の化合物は、1μM、3μMおよび10μMの濃度で、既知のHDAC阻害剤MS275と比べて約0から50の範囲で弱いp21誘導活性を示す。特定の代表的化合物の誘導活性が表3からわかる。分化形態評価アッセイ新規化合物のニューロブラストーマ細胞分化誘導能を試験した。BE-Cニューロブラストーマ細胞を20000細胞/mlで6cmの培養プレートに播種し、5CO2中37°Cで一晩インキュベートした。プレートに濃度が異なる化合物を加え、13シスレチノイン酸13cRAをポジティブコントロールとして使用した。細胞はさらに6日間培養した。培地は、新鮮な化合物の添加に伴い1日おきに入れ替えた。3日目と6日目に細胞形態を顕微鏡観察した。神経突起伸展を計測し、スコア0~5により評価した。DMSOネガティブコントロールのスコアを0とし、13シスレチノイン酸ポジティブコントロールのスコアを5とした。多発性骨髄腫細胞株における新規化合物とボルテゾミブベルケイドの増殖阻害相乗作用のWST抗増殖アッセイおよび評価本発明の新規化合物の多発性骨髄腫細胞株の増殖阻害能を以下に記載のインビトロ増殖阻害アッセイを使用して試験した。細胞を96ウェル培養プレートに播種細胞のタイプにより異なる播種濃度で200μl/ウェルし、5CO2中37°Cで一晩インキュベートした。化合物の希釈物を細胞に加えた後DMSO濃度は0.5未満に保った、細胞を5CO2中37°Cで72時間インキュベートした。増殖に対する効果を製造者の指示に従いCCK8試薬同仁化学研究所を添加して決定した後、5CO2中37°Cで2時間インキュベートし、最終的にELISAプレートリーダーを使用して450nmで吸光度を記録した。新規化合物のインビトロの多発性骨髄腫細胞におけるベルケイドとの相乗効果を試験した。簡潔に述べると、多発性骨髄腫細胞RPMI-8226、OPM-2またはNCI-H929を96ウェルプレートに、各ウェルにつき18000~20000細胞ずつ播種した。これらの化合物の対メラノーマ細胞GI50をWSTアッセイにより測定した。GI50データに基づき、細胞のバイアビリティーを20から70阻害する、一連の適切な化合物希釈が決定された。併用療法では被験化合物とベルケイドに同じ希釈係数を使用した。WSTアッセイと同様、ベルケイドと被験化合物を一連の希釈濃度で細胞に加えた。72時間の治療後、CCK8試薬を用いて37°Cで2時間インキュベートした後、細胞のバイアビリティーをSpectraMAX190により450nmで測定した。被験化合物とベルケイドの相乗作用をソフトウェアCalcusynにより分析した。1未満の併用指数は新規化合物とベルケイドの相乗作用を示しており、これを以下の注でさらに説明する。注:ChouとTalalayは1983年に相加効果としてのCI併用係数=1の指定を提案した。CI<1、=1および>1は、相乗作用、相加効果、拮抗作用をそれぞれ示すChouTCおよびTalalayPTrendsPharmacolSci19834450454。これは上式により計算できる。この式は、薬物1、D1および薬物2、D2分子が、実際の実験において併用でX阻害することを記述する。したがって、実験で観察される阻害のXはきりのいい数ではないことがあり、多くの場合は小数である。この式のDx1とDx2分母は、それぞれ、薬物1と薬物2の単独でX阻害する用量である。相乗効果を図1および図2に示す。本発明の化合物は、抗増殖および分化誘導活性のあるHDAC6またはHDAC8阻害剤であり、腫瘍細胞の阻害とアポトーシスの誘導をもたらすことが見いだされた。したがって、これらの化合物はヒトまたは動物のニューロブラストーマおよび多発性骨髄腫などの疾患の治療に有益である。実施例A錠剤製剤式Iの化合物は、以下の組成の錠剤を製造するため、活性成分としてそれ自体が知られている方法で使用されうる。1錠あたり活性成分200mg結晶セルロース155mgコーンスターチ25mgタルク25mgヒドロキシプロピルメチルセルロース20mg計425mg実施例Bカプセル製剤式Iの化合物は、以下の組成のカプセル製剤を製造するため、活性成分としてそれ自体が知られている方法で使用されうる。1カプセルあたり活性成分100.0mgコーンスターチ20.0mgラクトース95.0mgタルク4.5mgステアリン酸マグネシウム0.5mg計220.0mg"