"粉末X線回析の格子面間隔dが26.43±0.2、7.62±0.2、および4.32±0.2オングストローム付近に特徴的ピークが現れる粉末X線回析パターンを有する1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩の結晶。粉末X線回析の格子面間隔dが26.43±0.2、7.62±0.2、4.32±0.2、3.08±0.2、2.59±0.2、および2.33±0.2オングストローム付近に特徴的ピークが現れる粉末X線回析パターンを有する1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩の結晶。請求項1または2記載の結晶を含有してなる医薬。レニン阻害剤である請求項3記載の医薬。循環器系疾患の予防または治療剤である請求項3記載の医薬。高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤である請求項3記載の医薬。腎疾患の予防または治療剤である請求項3記載の医薬。請求項1または2に記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における循環器系疾患の予防または治療方法。請求項1または2に記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療方法。請求項1または2に記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における腎疾患の予防または治療方法。循環器系疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1または2に記載の結晶の使用。高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤を製造するための、請求項1または2記載の結晶の使用。腎疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1または2記載の結晶の使用。循環器系疾患の予防または治療に使用するための、請求項1または2に記載の結晶。高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療に使用するための、請求項1または2記載の結晶。腎疾患の予防または治療に使用するための、請求項1または2記載の結晶。有効性および安全性に優れた高血圧または高血圧に起因する各種臓器障害の予防または治療剤が望まれている。本発明は、高血圧または高血圧に起因する各種臓器障害の予防または治療剤として有用な1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩の新規な結晶を提供することを目的とする。本発明者は、鋭意探索した結果、1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩を、吸湿性が低く融点が高い安定した結晶とすることに成功し、この結晶が医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。即ち、本発明は、1粉末X線回析の格子面間隔dが26.43±0.2、7.62±0.2、および4.32±0.2オングストローム付近に特徴的ピークが現れる粉末X線回析パターンを有する1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩の結晶以下、本発明の結晶と略称する場合がある。、2粉末X線回折の格子面間隔dが26.43±0.2、7.62±0.2、4.32±0.2、3.08±0.2、2.59±0.2、および2.33±0.2オングストローム付近に特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩の結晶以下、B型結晶と略称する場合がある。、3前記1または2記載の結晶を含有してなる医薬、4レニン阻害剤である前記3記載の医薬、5循環器系疾患の予防または治療剤である前記3記載の医薬、6高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤である前記3記載の医薬、7腎疾患の予防または治療剤である前記3記載の医薬、8前記1または2に記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における循環器系疾患の予防または治療方法、9前記1または2に記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療方法、10前記1または2に記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における腎疾患の予防または治療方法、11循環器系疾患の予防または治療剤を製造するための、前記1または2に記載の結晶の使用、12高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤を製造するための、前記1または2記載の結晶の使用、13腎疾患の予防または治療剤を製造するための、前記1または2記載の結晶の使用、14循環器系疾患の予防または治療に使用するための、前記1または2に記載の結晶、15高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療に使用するための、前記1または2記載の結晶、16腎疾患の予防または治療に使用するための、前記1または2記載の結晶、等に関する。本発明の結晶例、上述のB型結晶は、優れたレニン阻害作用、降圧作用および/または高血圧に起因する各種臓器障害に対する臓器保護作用等を有し、また毒性が低いため、医薬品として有用である。以下に、参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。以下の参考例および実施例において、混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。は、特に断らない限り重量を示す。A型結晶の粉末X線回析は、X-RAYDIFFRACTOMETERRINT2000Rigaku、B型結晶の粉末X線回析はRINT2500VRigakuを用いて測定した。塩酸含量は、イオンクロマトグラフDIONEX社製を用いて測定した。なお、参考例および実施例中の略号は次の意味を有する。s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:クワルテット、dd:ダブルダブレット、dt:ダブルトリプレット、m:マルチプレット、br:幅広い、tt:トリプルトリプレット、J:カップリング定数参考例Atertブチル311Hベンズイミダゾール2イルカルボニルアミノ5ピペリジン1カルボキシラートtertブチル311Hベンズイミダゾール2イルカルボニルアミノ5ピペリジン1カルボキシラートを、WO2009154300の参考例146に記載の方法に準じて得る。tertブチル311Hベンズイミダゾール2イルカルボニルアミノ5ピペリジン1カルボキシラートをトルエンに溶解する。溶液を温度35~45°Cに加熱してヘプタンを滴下し、30分以上攪拌する。温度20~30°Cまで冷却して2時間攪拌する。析出した結晶をろ取し、トルエン-ヘプタンで洗浄する。50°Cで減圧乾燥して、tertブチル311Hベンゾイミダゾール2イルカルボニルアミノ5ピペリジン1カルボキシラートの結晶を得る。参考例11-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩A型結晶tertブチル311Hベンズイミダゾール2イルカルボニルアミノ5ピペリジン1カルボキシラート300gを3N塩酸水1200mLおよび酢酸エチル60mLに懸濁溶解し、25~35°Cにて3時間以上撹拌した。反応終了後、同温にて酢酸エチル2400mLを添加した。添加後、冷却しながら25アンモニア水600mLを添加した。添加撹拌後、抽出した有機層に5アンモニア水600mLを添加し撹拌した。撹拌後、得られた有機層を溶媒が留去しなくなるまで濃縮した。濃縮後、酢酸エチル1500mLにて溶解し、溶解液を晶析容器へ移し、酢酸エチル750mLにて洗浄した。洗浄後、撹拌下45~55°Cに昇温した。昇温後、同温にて4N塩化水素-酢酸エチル1313mLを滴下した。滴下後、同温にて析出物を溶解した。溶解確認後、40~50°Cにてヘプタン750mLを添加し、添加後、25~35°Cへ冷却した。冷却後、WO2009154300の実施例265に記載の方法に準じて得たA型結晶の種結晶300mgを添加し、30分間以上撹拌した。撹拌後、40~45°Cに昇温し、ヘプタン1500mLを滴下した。滴下終了後、同温にて撹拌した。次いで5°C以下まで徐冷し、同温にて1時間撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し酢酸エチル-ヘプタン11,600mLにて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50°Cにて減圧乾燥を行い、1NN5ピペリジン3イル1Hベンズイミダゾール2カルボキサミド塩酸塩の結晶性粉末を得たA型結晶,19882g,収率741。参考例21-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩A型結晶1NN5ピペリジン3イル1Hベンズイミダゾール2カルボキサミドメタンスルホン酸塩一水和物1500gを水7500mLに溶解した。溶解液に予め調製した重層水NaHCO3411g,水7500mLを添加し撹拌した。撹拌下、酢酸エチル15000mLを添加し撹拌した。撹拌後、抽出した水層に酢酸エチル15000mLを添加し撹拌した。撹拌後、再度抽出した水層に酢酸エチル15000mLを添加し撹拌した。得られた有機層を混合し約8Lまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル10000mLを添加し、約8Lまで濃縮した。濃縮液を終夜静置した。終夜静置した濃縮液に酢酸エチル10000mLを添加し、約8Lまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル12500mLを添加し、撹拌下45~55°Cに昇温した。昇温後、4N塩化水素-酢酸エチル730mLを滴下した。滴下後、析出物を溶解した。溶解確認後、ヘプタン6000mLを添加し、35~40°Cへ冷却した。冷却後、参考例3に記載の方法に準じて得たA型結晶の種結晶15gを添加し、同温にてヘプタン12800mLを滴下した。滴下終了後、40~50°Cに昇温し1時間以上撹拌した。撹拌後、20~30°Cに冷却し、同温にて1時間以上撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し酢酸エチルヘプタン11,4600mLにて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50°Cにて減圧乾燥を行い、1NN5ピペリジン3イル1Hベンズイミダゾール2カルボキサミド塩酸塩の結晶性粉末を得たA型結晶,1195g,収率912。参考例31-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩A型結晶1NN5ピペリジン3イル-1H-ベンズイミダゾール2カルボキサミド塩酸塩A型結晶、190gを2プロパノール-酢酸エチル175,2153mLに懸濁した。次いで40~50°Cに昇温し溶解した。溶解確認後、ヘプタン1330mLを滴下した。次いでWO2009154300の実施例265に記載の方法に準じて得たA型結晶の種結晶190mgを添加し、ヘプタン570mLを滴下した。撹拌後、25~30°Cへ冷却し1時間撹拌した。撹拌後、40~50°Cへ昇温し1時間撹拌した。撹拌後20~25°Cへ冷却し、同温にて1時間撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、酢酸エチル-ヘプタン11,570mLにて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50°Cにて減圧乾燥を行い、粉末X線回折の格子面間隔dが1718、1227、873、713、476オングストローム付近に特徴的ピークが現われる粉末X線回折パターンを有する結晶性粉末を得たA型結晶,1557g,収率819。粉末X線回折の測定結果を下表に示す。塩酸含量分析の結果、上記塩酸塩は一塩酸塩であることが確認された。理論塩酸含量68、測定値68参考例4tert-ブチル-3-1--1H-ベンゾイミダゾール-2-イルカルボニルアミノ-5-ピペリジン-1-カルボキシラート1oニトロアニリン500g0362mol、臭化テトラブチルアンモニウム583g0181mol、臭化カリウム431g0362molにトルエン500mLを加えた。温度20~30°Cで1クロロ4メトキシブタン666g0543molおよび、50wv水酸化ナトリウム水溶液145mL181molを加えた。反応液を温度85~95°Cに加熱し、6時間撹拌した。温度20~30°Cまで冷却後、反応液を水250mL、1N塩酸水溶液250mL×2、5wv重曹水250mL、水250mLで順次洗浄した。有機層を内容量250mLまで減圧濃縮した後、トルエン100mLを添加し、N2ニトロアニリンのトルエン溶液を得た350mL,収率100。1HNMRδ1641893253393353446636867438078172N2ニトロアニリンのトルエン溶液oフェニレンジアミンのトルエン溶液を得た収率100。1HNMRδ1671783123143323353413476636696696746823Noフェニレンジアミンのトルエン溶液を温度0~10°Cに冷却した後、酢酸652g109molおよび222トリクロロアセトイミド酸メチルを加えた。温度0~10°Cで30分間撹拌後、温度20~30°Cで3時間撹拌した。反応液を5wv食塩水250mL、2N塩酸水溶液/5wv食塩水11の混液250mL×2、5wv重曹水250mL、5wv食塩水250mLで順次洗浄した。窒素気流下、温度20~30°Cで有機層に硫酸マグネシウム250gを添加し、同温度で30分間撹拌した。硫酸マグネシウムをろ過し、トルエン100mLで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、内容量150mLとした。温度20~30°Cで濃縮液を撹拌し、結晶を析出させた後、ヘプタン750mLを滴下した。晶出液を温度40~50°Cに加熱し、30分間撹拌した後、温度0~10°Cまで冷却し、同温度で2時間撹拌した。析出結晶をろ取し、トルエン-ヘプタン15,150mLで洗浄した。40°Cで減圧乾燥し、12トリクロロメチル1Hベンゾイミダゾールの微褐色結晶を得た965g,oニトロアニリンから収率829。1HNMRδ168185199217337348450465727749782793AnalCalcdforC13H15Cl3N2OC4855H470N871Cl3307FoundC4830H461N874Cl33304ピリジン35ジカルボン酸110g066mol、メタノール660mLの混合物に温度50°C以下で濃硫酸2260g230molを滴下した。その後、温度55~65°Cに加熱して7時間攪拌した。反応液を温度40~50°Cとし、水220mLを添加した。更に温度40~50°Cで5アンモニア水約110Lを滴下してpH80~85に調整した。温度40~50°Cで30分間攪拌後、温度0~10°Cまで冷却して1時間攪拌した。析出結晶をろ取し、メタノール-水13,165mL、水440mLで順次洗浄した。50°Cで減圧乾燥してピリジン35ジカルボン酸ジメチルの白色結晶性粉末を得た。1HNMRδ400887937AnalCalcdforC9H9NO4C5539H465N718O3279FoundC5542H465N71651Lオートクレーブにピリジン35ジカルボン酸ジメチル100g051molおよび、ジメチルアセトアミド400mLを仕込み、温度30°C以下でトリフルオロ酢酸592mL077molを滴下後、10PdCPEtype200gを添加した。水素圧05~07MPa、温度55~65°Cで12時間攪拌した。触媒をろ去し、ジメチルアセトアミド50mL×2で洗浄した。ろ液を合わせて温度20~30°Cでトリエチルアミン778g077molを滴下し、pH90~100に調整した。温度30~40°Cで二炭酸ジtertブチル134g0614molを滴下し、同温度で2時間攪拌した。反応液を20~30°Cとした後、酢酸エチル600mLを添加して、水900mLで洗浄した。水層を酢酸エチル400mLで再抽出した。有機層を合わせて5wvクエン酸10wv食塩水600mL、3重曹水600mL、水600mLで順次洗浄した。有機層を内容量200mLまで減圧濃縮後、濃縮液にメタノール250mLを加え、内容量200mLまで減圧濃縮した。再度濃縮液にメタノール250mLを加え、内容量200mLまで減圧濃縮した後、メタノール240Lを加えた。この溶液に水185g103mol、炭酸セシウム417g128molを添加して、温度55~65°Cで約24時間攪拌した。反応液を温度20~30°Cとした後、内容量700mLまで濃縮し、テトラヒドロフラン500mLを加えた。この溶液に温度15~35°Cで2N塩酸水溶液128L256molを滴下し、pH30~35に調整後、温度20~30°Cで30分間攪拌した。酢酸エチル750mL×2で抽出し、有機層を10wv食塩水500mL×3で洗浄した。有機層を内容量300mLまで減圧濃縮後、酢酸エチルを添加して内容量650mLとした。濃縮物を温度55~65°Cに加熱し、ヘプタン500mLを滴下した。温度20~30°Cまで冷却し1時間攪拌した。析出結晶をろ取し、酢酸エチル-ヘプタン11,120mLで洗浄した。50°Cで減圧乾燥して1ピペリジン35ジカルボキシル酸の白色結晶性粉末を得た1133g,収率809。1HNMRδ140144161221226231241410412AnalCalcdforC12H19NO6C5274H701N513O3513FoundC5296H699N5396窒素気流下、1ピペリジン35ジカルボキシル酸500g183mmolをテトラヒドロフラン100mLに懸濁し、温度20~30°Cでトリフルオロ酢酸無水物380mL275mmolを滴下した。滴下終了後、温度20~30°Cで1時間攪拌した。反応液に温度20~30°Cでヘプタン200mLを滴下した後、温度0~10°Cに冷却し3時間攪拌した。析出結晶をろ取し、ヘプタン300mLで洗浄した。40°Cで減圧乾燥して24ジオキソ3オキサ7アザビシクロ331ノナン7カルボン酸tertブチルの白色結晶性粉末を得た403g,収率861。1HNMRδ143193199240246306311450454AnalCalcdforC12H17NO5C5646H671N549O3134FoundC5651H663N5697窒素気流下、キニジン699g0215molおよび、テトラヒドロフラン200mLを仕込み、温度-5~5°Cまで冷却した。同温度で24ジオキソ3オキサ7アザビシクロ331ノナン7カルボン酸tertブチル500g0196molを添加し、テトラヒドロフラン500mLで洗い込んだ。温度-5~5°Cでメタノール941g0294molを滴下した後、温度-5~5°Cで2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル350mL、20wvクエン酸水溶液250mLを添加して分液した。水層を酢酸エチル125mL×2で再抽出した。有機層を合わせ20wvクエン酸水溶液250mL、水250mL×2で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮した。残留物にエタノール100mLと酢酸エチル450mLを添加して温度60~70°Cに加熱し、フェネチルアミン237g0196molを添加した。温度50~60°Cで1時間、温度20~30°Cで1時間、温度5~5°Cで1時間攪拌した。析出結晶をろ取し、エタノール-酢酸エチル29,100mLで洗浄した。50°Cで減圧乾燥して15ピペリジン3カルボン酸1フェニルエチルアミン塩の白色結晶性粉末を得た557g,収率696。1HNMRδ142143151206214221226239244252253257364412419426730740745748AnalCalcdforC21H32N2O6C6175H790N686O2350FoundC6154H777N686815ピペリジン3カルボン酸1フェニルエチルアミン塩200g490mmol、メタノール20mLおよび水80mLを仕込んだ。温度20~30°Cでクエン酸113g588mmolを水200mLに溶解した溶液を滴下し、同温度で15時間攪拌した。析出結晶をろ取し、水60mLで洗浄した。50°Cで減圧乾燥して15ピペリジン3カルボン酸の白色結晶性粉末を得た135g,収率961。1HNMRδ1401461592222272372452632733634141251AnalCalcdforC13H21NO6C5435H737N488O3341FoundC5414H728N4859窒素気流下、15ピペリジン3カルボン酸300g104mmol、トリエチルアミン317g313mmolおよびトルエン180mLを仕込んだ。温度15~35°Cでジフェニルホスホリルアジド287g313mmolのトルエン300mL溶液を滴下した。温度30±5°Cで30分間撹拌した後、温度65~75°Cに加熱し30分間撹拌した。温度60~70°Cでベンジルアルコール124g115mmolを滴下した。温度80~90°Cまで加熱し3時間撹拌した。反応液を温度20~30°Cまで冷却し、亜硝酸ナトリウム720g104mmolを水150mLに溶解した溶液を加えて1時間撹拌後、水層を分液した。有機層を5wv重曹水150mL、20wvクエン酸水溶液150mL、5wv食塩水150mLで順次洗浄した後、有機層を減圧濃縮した。残留物にメタノール600mLを添加し減圧濃縮した。同様の操作を更に1回行った。残留物にメタノールを添加し内容量を900gとした。温度15~35°Cで2N水酸化ナトリウム水溶液626mL125mmolを加え、温度30±5°Cで1時間撹拌した。温度20~30°Cでメタノール120mL20wvクエン酸水溶液300mLを加え、pH30~35とした。温度50~60°Cで30分間撹拌後、温度20~30°Cまで冷却して1時間撹拌した。さらに温度0~10°Cで1時間撹拌した。析出結晶をろ取し、水900mLで洗浄した。50°Cで減圧乾燥して5カルボニルアミノ1ピペリジン3カルボン酸の白色結晶性粉末を得た350g,収率886。1HNMRδ1412112402482624085047317411253AnalCalcdforC19H26N2O6C6030H693N740O2537FoundC6003H699N74110窒素気流下、5カルボニルアミノ1ピペリジン3カルボン酸300g793mmol、モルホリン760g872mmol、1ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物243g159mmolおよびジメチルアセトアミド900mLを仕込んだ。温度20~30°Cで塩酸1エチル3カルボジイミド167g871mmolを添加した後、温度45~55°Cで1時間撹拌した。温度45~55°Cでテトラヒドロフラン900mL、水210mLを順次滴下し、1時間撹拌した。温度20~30°Cまで冷却して1時間撹拌後、析出結晶をろ取し、テトラヒドロフラン-水13,120mLで洗浄した。50°Cで減圧乾燥してtertブチルピペリジン13カルボニルアミノ5カルボキシラートの白色結晶性粉末を得た327g,収率923。1HNMRδ141149157187243263271279283337354389406503730738AnalCalcdforC23H33N3O6C6173H743N939O2145FoundC6159H750N94311tertブチルピペリジン13カルボニルアミノ5カルボキシラート300g670mmol、イソブチルアルデヒド725g101mmol、10PdCPEtype150gおよびメタノール240mLを仕込んだ。水素圧02~03MPa、温度20~30°Cにて4時間撹拌した。触媒をろ別してメタノール600mLで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、酢酸エチル600mLを添加し、再度減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、内容量360mLにした。温度45~55°Cに加熱してコハク酸790g670mmolを添加した。温度45~55°Cで1時間撹拌した後、温度20~30°Cまで冷却し、1時間撹拌した。析出結晶をろ取し、酢酸エチル900mLで洗浄した。50°Cで減圧乾燥してtertブチル3アミノ5ピペリジン1カルボキシラートコハク酸塩の白色結晶性粉末を得た302g,収率925。1HNMRδ102104147197209226230255299323339345353380382393AnalCalcdforC23H41N3O8C5666H848N862O2625FoundC5648H846N83912tertブチル3アミノ5ピペリジン1カルボキシラートコハク酸塩303g622mmol、アセトニトリル600mLおよび、水400mLを仕込んだ。次に炭酸カリウム344g0249mmolを添加し10分間攪拌した後、12トリクロロメチル1Hベンゾイミダゾール200g622mmolを添加した。温度70~80°Cで2時間攪拌後、ジメチルスルホキシド150mLを添加し、温度70~80°Cで6時間攪拌した。反応液を温度20~30°Cまで冷却後、水120mL、トルエン240mLを添加して分液した。有機層を10wv食塩水100mL、10wvクエン酸水溶液100mL、10wv食塩水100mLで順次洗浄した。有機層に活性炭白鷺A10gを添加し、温度20~30°Cで30分攪拌した。活性炭をろ過し、トルエン400mLで洗浄した後、ろ液を110mLまで減圧濃縮した。温度35~45°Cに加熱してヘプタン280mLを滴下した。温度35~45°Cでtertブチル311Hベンゾイミダゾール2イルカルボニルアミノ5ピペリジン1カルボキシラートの結晶10mgを添加して同温度で1時間攪拌した。温度35~45°Cでヘプタンを滴下し30分間攪拌した。温度20~30°Cまで冷却して2時間攪拌した。析出結晶をろ取し、トルエン-ヘプタン15,400mLで洗浄した。50°Cで減圧乾燥してtertブチル311Hベンゾイミダゾール2イルカルボニルアミノ5ピペリジン1カルボキシラートの微黄白色結晶性粉末を得た277g,収率742。1HNMRδ068080096108131149161171171192205205224245260272296326335335347347373402426426434434447725729729741741753764779AnalCalcdforC32H49N5O6C6408H823N1168O1601FoundC6382H812N1164実施例11-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩B型結晶tertブチル311Hベンゾイミダゾール2イルカルボニルアミノ5ピペリジン1カルボキシラート20kgを予め調製した3N塩酸水溶液濃塩酸20L、水60L中に仕込み、次いで酢酸エチル4Lを添加した。添加後、15~25°Cにて3時間以上撹拌した。反応終了後、同温にて水100Lおよび酢酸エチル200Lを添加した。添加後、25°C以下で25アンモニア水約19LにてpH7付近に調整した。pH調整後、抽出した有機層は保管、水層は酢酸エチル200Lにて再抽出した。再抽出した有機層は保管、水層は再度酢酸エチル200Lにて抽出した。同操作を再度繰り返し、得られた有機層を混合、濃縮した。濃縮後、酢酸エチル100Lを添加し再濃縮した。同操作を再度繰り返した。濃縮後、酢酸エチル125Lおよび2プロパノール20Lを添加し、35~45°Cに昇温した。昇温後、同温にて4N塩化水素-酢酸エチル834Lを添加した。添加後、同温にて実施例6-3に記載の方法に準じて得たB型結晶の種結晶20gを添加し、30分間以上撹拌した。撹拌後、35~45°Cにてヘプタン200Lを30分間以上かけて滴下した。滴下終了後、同温にて30分間以上撹拌した。次いで20~30°Cまで徐冷し、同温にて30分間以上撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し2プロパノール-酢酸エチル-ヘプタン168,60Lにて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を45~55°Cにて減圧乾燥を行い、1NN5ピペリジン3イル1Hベンズイミダゾール2カルボキサミド塩酸塩の結晶性粉末を得たB型結晶,16446kg,収率920。実施例21-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩B型結晶1NN5ピペリジン3イル1Hベンズイミダゾール2カルボキサミド塩酸塩B型結晶、163kgを2プロパノール652Lに懸濁した。次いで65~75°Cに昇温し溶解した。溶解確認後、除塵濾過を実施し、2プロパノール163Lにて洗浄した。得られた濾過洗浄液を50~60°Cに冷却し、実施例6-3に記載の方法に準じて得たB型結晶の種結晶163gを添加した。添加後、45~55°Cに冷却し、同温にて30分間以上撹拌した。撹拌後、同温にてヘプタン326Lを30分間以上かけて滴下した。滴下終了後、同温にて1時間以上撹拌した。撹拌後、20~30°Cに冷却し、同温にて1時間以上撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、2プロパノール-ヘプタン14,489Lにて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を45~55°Cにて減圧乾燥を行い、結晶性粉末を得たB型結晶,1328kg,収率815。融点:198°C塩酸含量分析の結果、上記塩酸塩は一塩酸塩であることが確認された。理論塩酸含量68、測定値69実施例31-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩B型結晶参考例1に記載の方法に準じて得たA型結晶30gを2プロパノール30mLに室温下で懸濁し、30~40°Cにて溶解した。溶解確認後、実施例4に記載の方法に準じて得たB型結晶の種結晶0003gを添加した。添加後、20~30°Cに冷却し、終夜撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、2プロパノール9mLにて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50°Cにて減圧乾燥を行い、結晶性粉末を得たB型結晶,203g,収率677。実施例41-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩B型結晶参考例2に記載の方法に準じて得たA型結晶550gをメチルエチルケトン4400mLに懸濁し、45~55°Cへ昇温した。撹拌後、メチルエチルケトン1000mLを添加した。添加後、50~60°Cに昇温撹拌後、20~30°Cに冷却し撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、メチルエチルケトン80mLにて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を45~50°Cにて減圧乾燥を行い、結晶性粉末を得たB型結晶,53195g,収率967。実施例51-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩B型結晶参考例2に記載の方法に準じて得たA型結晶60gを2プロパノール-酢酸エチル115,54mLに室温下で懸濁し、45~55°Cへ昇温撹拌した。溶解の進行と共に結晶の析出が認められた。結晶の析出が認められた後、20~30°Cに冷却し、終夜撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、酢酸エチル18mLにて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50°Cにて減圧乾燥を行い、結晶性粉末を得たB型結晶,572g,収率953。実施例61-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩B型結晶6-11NN5ピペリジン3イル1Hベンズイミダゾール2カルボキサミド塩酸塩B型結晶,450gを2プロパノール360mLに懸濁した。次いで55~60°Cに昇温し溶解した。溶解確認後、除塵濾過を実施し、2プロパノール45mLにて洗浄した。除塵濾過後の濾過洗浄液を55~65°Cにて撹拌し、析出物のないことを確認した。確認後、35~45°Cへ冷却した。冷却後、実施例3に記載の方法に準じて得たB型結晶の種結晶0045gを添加し、添加後、同温にて1時間以上撹拌した。撹拌後、同温にてヘプタン1620mLを滴下した。滴下後、同温にて30分間以上撹拌した。撹拌後、20~30°Cへ冷却し1時間以上撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、2プロパノール-ヘプタン14,135mLにて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50°Cにて減圧乾燥を行い、1NN5ピペリジン3イル1Hベンズイミダゾール2カルボキサミド塩酸塩の結晶性粉末を得たB型結晶,4037g,収率897。6-21NN5ピペリジン3イル1Hベンズイミダゾール2カルボキサミド塩酸塩B型結晶,500gを2プロパノール4000mLに懸濁した。次いで55~65°Cに昇温し溶解した。溶解確認後、除塵濾過を実施し、2プロパノール250mLにて洗浄した。同様に1NN5ピペリジン3イル1Hベンズイミダゾール2カルボキサミド塩酸塩B型結晶,500gを2プロパノール4000mLに懸濁した。次いで55~65°Cに昇温し溶解した。溶解確認後、除塵濾過を実施し、2プロパノール250mLにて洗浄した。上記二つの除塵濾過後の濾過洗浄液を合わせ、55~65°Cにて撹拌し、析出物のないことを確認した。2プロパノール500mLにて洗浄した。確認後、35~45°Cへ冷却した。冷却後、実施例6-1に記載の方法に準じて得たB型結晶の種結晶1gを添加し、同温にてヘプタン36000mLを滴下した。滴下後、同温にて1時間以上撹拌した。撹拌後、20~30°Cへ冷却し1時間以上撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、2プロパノール-ヘプタン14,3000mLにて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50°Cにて減圧乾燥を行い、1NN5ピペリジン3イル1Hベンズイミダゾール2カルボキサミド塩酸塩の結晶性粉末を得たB型結晶,88053g,収率881。得られたB型結晶をパワーミル粉砕し、結晶性粉末粉砕品を得たB型結晶,849g。6-31NN5ピペリジン3イル1Hベンズイミダゾール2カルボキサミドメタンスルホン酸塩一水和物9000gを水45000mLに溶解した。溶解液に予め調製した重層水NaHCO32464g,水45000mLを添加し撹拌した。撹拌下、酢酸エチル90000mLを添加し撹拌した。撹拌後、抽出した水層に酢酸エチル90000mLを添加し撹拌した。撹拌後、再度抽出した水層に酢酸エチル90000mLを添加し撹拌した。得られた有機層を混合し約27Lまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル45000mLを添加し、約27Lまで濃縮した。濃縮液を終夜静置した。終夜静置した濃縮液に酢酸エチル45000mLを添加し、約27Lまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル45000mL、2プロパノール9000mLを添加し、撹拌下45~55°Cに昇温した。昇温中40°Cにて4N塩化水素-酢酸エチル4399mLを滴下した。滴下後、均一溶液であることを確認し、35~45°Cへ冷却した。冷却後、実施例6-2に記載の方法に準じて得たB型結晶の種結晶9gを添加し、同温にてヘプタン90000mLを滴下した。滴下終了後、同温にて1時間以上撹拌した。撹拌後、20~30°Cへ冷却し、同温にて1時間以上撹拌した。結晶を濾過し2プロパノール-酢酸エチル-ヘプタン168,9000mLにて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50°Cにて減圧乾燥を行い、1NN5ピペリジン3イル1Hベンズイミダゾール2カルボキサミド塩酸塩の結晶性粉末を得たB型結晶,7271g,収率925。得られた1NN5ピペリジン3イル1Hベンズイミダゾール2カルボキサミド塩酸塩B型結晶,3500gを2プロパノール28000mLに懸濁した。次いで55~65°Cに昇温し溶解した。溶解確認後、除塵濾過を実施し、2プロパノール3500mLにて洗浄した。除塵濾過後の濾過洗浄液を55~65°Cにて撹拌し、析出物のないことを確認した。確認後、35~45°Cへ冷却した。冷却後、実施例6-2に記載の方法に準じて得たB型結晶の種結晶35gを添加し、同温にてヘプタン126000mLを滴下した。滴下後、同温にて1時間以上撹拌した。撹拌後、20~30°Cへ冷却し1時間以上撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、2プロパノール-ヘプタン14,10500mLにて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50°Cにて減圧乾燥を行い、1NN5ピペリジン3イル1Hベンズイミダゾール2カルボキサミド塩酸塩の結晶性粉末を得たB型結晶,3089g,収率883。得られたB型結晶3074gをパワーミル粉砕し、粉末X線回折の格子面間隔dが2643、762、432、308、259および233オングストローム付近に特徴的ピークが現われる粉末X線回折パターンを有する結晶性粉末粉砕品を得たB型結晶,3066g,収率997。粉末X線回折の測定結果を下表に示す。実験例1:スラリー相互変換A型結晶、B型結晶、A型結晶とB型結晶の混合物1:1各20mgをバイアルに秤量後、イソプロピルアルコール02mLを添加、懸濁させ、過剰の固体が残留するようにした。該バイアルを封栓し、大気温度で、スラリーホイール上で1日間、定常回転で振とうした。その後、固体を濾集した。粉末X線回折測定の結果、A型結晶、A型結晶とB型結晶の混合物1:1は1日後においてB型結晶に転移することが確認された。また、B型結晶に変化は認められなかった。結果を表3に示す。スラリー実験の結果から、A型結晶と比較してB型結晶は大気温度において熱力学的に安定であることが推定された。実験例2:水分吸着分析A型結晶およびB型結晶の水分吸着の自動分析を、ステップ-等温線モードでVTISymmetricalGravimetricAnalyzerA型結晶はSGA-100、B型結晶はSGA-CXを用いて行った。サンプルを、25°Cで種々の相対湿度RHに曝露した。各相対湿度におけるサンプルの重量を平衡になった後に記録した10分以内で0.02未満の重量変化。結果を表4に示す。実験例3:溶解試験A型結晶およびB型結晶各50mgに2-ブタノン、酢酸エチル、トルエン、n-ヘプタンおよびtertブチルメチルエーテルをそれぞれ5mL添加し、溶解性を粉末powder懸濁液25°C、2時間で測定した。懸濁液を遠心分離した後、上澄みを0.22μm孔径のフィルターでろ過し、ろ液を窒素雰囲気下で溶媒を留去させた。留去で得られた残渣を50mM酢酸アンモニウム水溶液アセトニトリルの混液に溶解し、HPLCで測定を行った。結果を表5に示す。これらの結果から、A型結晶と比較してB型結晶は室温25°Cにおいて、熱力学的に安定であることが推定された。"