"式1の化合物[式中、R1a、R1b、およびR1cは、ハロゲン、シアノ、C1~C8アルキル、C1~C6ハロアルキル、およびC1~C6ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択され、各R1は、互いに同一でも、または異なっていてもよく、R2は、水素、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはC1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6シクロアルキルであり、nは、整数1、2または3であり、nが2または3であるとき、各R2は、互いに同一でも、または異なっていてもよく、R3は、C1~C8アルキル、C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、C1~C6アルキル-OR4、またはC1~C6アルキルCONRaRbから選択され、C1~C8アルキルおよびC0~C3アルキルC3~C6シクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、およびSOpR4から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、R4は、C1~C6アルキルまたはC1~C6ハロアルキルであり、Raは、水素またはC1~C6アルキルであり、Rbは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、またはC1~C3アルキルHetであり、Hetは、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいる5員または6員単環式芳香環であり、Hetは、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、およびC1~C6ハロアルキルから選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換することができ、pは、整数0、1または2である]または獣医学的に許容できるその塩。R1a、R1b、およびR1cが、ハロゲン、シアノ、C1~C8アルキル、およびC1~C6ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され、またはR1a、R1b、もしくはR1cの1つがSO2CF3である、請求項1に記載の化合物。式1A、1B、1C、または1Dを有する、請求項2に記載の化合物[式中、R1a、R1b、およびR1cは、ハロゲン、シアノ、C1~C8アルキル、およびC1~C6ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され、またはR1a、R1b、もしくはR1cの1つはSO2CF3であり、R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはC3~C6シクロアルキルである]または獣医学的に許容できるその塩。式1Dである、請求項3に記載の化合物[式中、R1a、R1b、およびR1cは、ハロゲン、シアノ、C1~C8アルキル、およびC1~C6ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され、またはR1a、R1b、もしくはR1cの1つは-SO2CF3であり、R2cは、水素、ハロ、シアノ、メチル、エチル、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、またはシクロブチルである]または獣医学的に許容できるその塩。R1a、R1b、およびR1cが、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、-CF3、および-CH2CF3からそれぞれ独立に選択され、R2cが、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、またはCF3である、請求項4に記載の化合物。R1a、R1b、およびR1cが、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびCF3からそれぞれ独立に選択され、R2cが、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはCF3である、請求項5に記載の化合物。R3が、C1~C8アルキルまたはC0~C3アルキルC3~C6シクロアルキルから選択され、C1~C8アルキルおよびC0~C3アルキルC3~C6シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、およびSOpR4から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、pは、整数0、1または2であり、R4は、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項6に記載の化合物。R3が、C1~C8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、エチルシクロブチル、およびメチルシクロペンチルから選択され、C1~C8アルキル、およびシクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、-SCH3、および-SO2CH3から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物。N-{5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}アセトアミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}-2-メチルプロパンアミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}シクロプロパンカルボキサミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}シクロブタンカルボキサミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}プロパンアミド;2-シクロプロピル-N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}アセトアミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}-3-メチルブタンアミド;2-シクロプロピル-N-{5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}アセトアミド;N-{5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}アセトアミド;N-{5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}シクロプロパンカルボキサミド;N-{5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキサミドN-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}アセトアミド;N-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}シクロプロパンカルボキサミド;N-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}-2-メチルプロパンアミド;N-{2-クロロ-5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}アセトアミド;N-2-ブロモ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルベンジルアセトアミド;N-シクロプロピルメチル-N’-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-ベンジル}-マロンアミド;およびN-エチル-N’-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-ベンジル}-マロンアミドから選択される請求項1に記載の化合物または獣医学的に許容できるその塩。治療有効量の式1の化合物[式中、R1a、R1b、およびR1cは、ハロゲン、シアノ、C1~C8アルキル、C1~C6ハロアルキル、およびC1~C6ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択され、各R1は、互いに同一でも、または異なっていてもよく、R2は、水素、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはC1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6シクロアルキルであり、nは、整数1、2または3であり、nが2または3であるとき、各R2は、互いに同一でも、または異なっていてもよく、R3は、C1~C8アルキル、C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、C1~C6アルキル-OR4、またはC1~C6アルキルCONRaRbから選択され、C1~C8アルキルおよびC0~C3アルキルC3~C6シクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、およびSOpR4から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、R4は、C1~C6アルキルまたはC1~C6ハロアルキルであり、Raは、水素またはC1~C6アルキルであり、Rbは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、またはC1~C3アルキルHetであり、Hetは、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいる5員または6員単環式芳香環であり、Hetは、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、およびC1~C6ハロアルキルから選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換することができ、pは、整数0、1または2である]または獣医学的に許容できるその塩を含む動物用組成物。獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体をさらに含む、請求項10に記載の動物用組成物。少なくとも1種の追加の動物用薬剤をさらに含む、請求項10または11に記載の動物用組成物。動物または鳥類における寄生生物の治療において使用するための、請求項10、11または12に記載の組成物。動物が伴侶動物または家畜であり、鳥類が家禽であり、寄生生物が外部寄生生物である、請求項13に記載の組成物。医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。本発明は、現存する化合物の特性の種々の欠点の1つまたは複数を克服し、またはその特性に改良を加えるものである。詳細には、本発明は、そのような特性を示す、新たなイソオキサゾリン置換アリールおよびヘテロアリールオキサゾールについて記載する。本発明は、殺寄生生物剤、特に殺外部寄生生物剤として作用する、したがって動物および鳥類においてダニ類および昆虫の内寄生および外寄生を予防、治療、忌避、および防除するのに使用することのできる、式1の化合物または獣医学的に許容できるその塩を提供する。加えて、本発明は、マダニ媒介疾患、たとえば、ライム病、イヌおよびウシのアナプラズマ症、イヌのエーリキア症、イヌのリケッチア症、イヌおよびウシのバベシア症、家畜流行性のウシの流産、ならびにタイレリア症のコントロールおよび予防も企図する。したがって、本発明によれば、式1の化合物[式中、R1a、R1b、およびR1cは、ハロゲン、シアノ、C1~C8アルキル、C1~C6ハロアルキル、およびC1~C6ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択され、各R1は、互いに同一でも、または異なっていてもよく、R2は、水素、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはC1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6シクロアルキルであり、nは、整数1、2または3であり、nが2または3であるとき、各R2は、互いに同一でも、または異なっていてもよく、R3は、C1~C8アルキル、C0~C3アルキルC3~C6シクロアルキル、C1~C6アルキル-OR4、またはC1~C6アルキルCONRaRbから選択され、C1~C8アルキルおよびC0~C3アルキルC3~C6シクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、およびSOpR4から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、R4は、C1~C6アルキルまたはC1~C6ハロアルキルであり、Raは、水素またはC1~C6アルキルであり、Rbは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C0~C4アルキルC3~C6シクロアルキル、またはC1~C3アルキルHetであり、Hetは、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいる5員または6員単環式芳香環であり、Hetは、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、およびC1~C6ハロアルキルから選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換することができ、pは、整数0、1または2である]または獣医学的に許容できるその塩が提供される。本発明の別の態様では、R2nは、整数nが3であるとき、R2a、R2b、およびR2cである。整数nが2であるとき、R2nは、R2aおよびR2b、R2aおよびR2c、またはR2bおよびR2cである。整数nが1であるとき、R2nは、R2a、R2b、またはR2cである。本発明の別の態様では、式1の化合物として、式1A、1B、1Cおよび1Dの化合物またはこれらの獣医学的に許容できる塩が挙げられる。本発明の別の態様では、式1の化合物は、式1Aの化合物を包含する。本発明のさらに別の態様では、式1の化合物は、式1Bの化合物を包含する。本発明のさらに別の態様では、式1の化合物は、式1Cの化合物を包含する。本発明のさらに別の態様では、式1の化合物は、式1Dの化合物を包含する。本発明の別の態様では、R1a、R1b、およびR1cは、ハロゲン、シアノ、C1~C8アルキル、またはC1~C6ハロアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、R1a、R1b、およびR1cは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、C1~C8アルキル、およびC1~C6ハロアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、R1a、R1b、およびR1cは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、-CF3、および-CH2CF3からそれぞれ独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、R1a、R1b、およびR1cは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびCF3からそれぞれ独立に選択される。本発明のまた別の態様では、R1a、R1b、およびR1cは、フルオロまたはクロロからそれぞれ独立に選択される。本発明のまた別の態様では、R1aおよびR1cがそれぞれクロロであり、R1bがフルオロである。本発明のまた別の態様では、R1a、R1b、およびR1cは、それぞれクロロである。本発明の別の態様では、R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはC3~C6シクロアルキルである。本発明のさらに別の態様では、R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、メチル、エチル、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、またはシクロブチルである。本発明のさらに別の態様では、R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、またはCF3である。本発明のさらに別の態様では、R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはCF3である。本発明のさらに別の態様では、R2aおよびR2bが両方とも水素であり、R2cが水素、ハロ、シアノ、メチル、エチル、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、またはシクロブチルである。本発明のさらに別の態様では、R2aおよびR2bが両方とも水素であり、R2cが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、またはCF3である。本発明のさらに別の態様では、R2aおよびR2bが両方とも水素であり、R2cがフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはCF3である。本発明のさらに別の態様では、R2aおよびR2bが両方とも水素であり、R2cが、フルオロ、クロロ、またはブロモである。本発明のさらに別の態様では、R2aおよびR2bが両方とも水素であり、R2cがフルオロである。本発明のさらに別の態様では、R2aおよびR2bが両方とも水素であり、R2cがクロロである。本発明のさらに別の態様では、R2aおよびR2bが両方とも水素であり、R2cがブロモである。本発明のさらに別の態様では、R3は、C1~C8アルキルまたはC0~C3アルキルC3~C6シクロアルキルから選択され、C1~C8アルキルおよびC0~C3アルキルC3~C6シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、およびSOpR4から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、pは、整数0、1または2であり、R4は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。本発明のさらに別の態様では、R3は、C1~C8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、エチルシクロブチル、およびメチルシクロペンチルから選択され、アルキル、シクロアルキル、およびアルキルシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、-SCH3、および-SO2CH3から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい。本発明のまたさらに別の態様では、R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、エチルシクロブチル、およびメチルシクロペンチルから選択され、アルキル、シクロアルキル、およびアルキルシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、-SCH3、および-SO2CH3から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい。本発明のまたさらに別の態様では、R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、エチルシクロブチル、およびメチルシクロペンチルから選択され、アルキル、シクロアルキル、およびアルキルシクロアルキルは、フルオロ、クロロ、-SCH3、および-SO2CH3から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい。本発明のまたさらに別の態様では、R3は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、およびメチルシクロプロピルから選択され、アルキル、シクロアルキル、およびアルキルシクロアルキルは、フルオロ、クロロ、-SCH3、および-SO2CH3から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい。本発明のまたさらに別の態様では、R3は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、およびメチルシクロプロピルから選択される。本発明のさらに別の態様では、R3は、C1~C6アルキル-OR4であり、C1~C6アルキルは、メチル、エチル、またはプロピルであり、R4は、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロメチルである。本発明のさらに別の態様では、R3は、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、または-CH2-O-CF3である。本発明のさらに別の態様では、R3は、C1~C6アルキルCONRaRbであり、C1~C6アルキルは、メチルまたはエチルであり、Raは水素であり、Rbは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メチルシクロプロピル、-CH2-ピラゾール、-CH2-オキサゾール、-CH2-イミダゾール、-CH2-チアゾリル、-CH2-イソチアゾリル、-CH2-トリアゾール、-CH2-テトラゾール、-CH2-ピリジン、-CH2-ピリダジン、および-CH2-ピリミジンである。本発明のさらに別の態様では、Rbは、メチル、エチル、メチルシクロプロピル、-CH2-ピラゾール、-CH2-イミダゾール、-CH2-トリアゾール、-CH2-テトラゾール、-CH2-ピリジン、-CH2-ピリダジン、および-CH2-ピリミジンである。本発明のさらに別の態様では、整数pは0である。本発明のさらに別の態様では、整数pは1である。本発明のさらに別の態様では、整数pは2である。本発明の別の態様では、式1の化合物として、N-{5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}アセトアミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}-2-メチルプロパンアミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}シクロプロパンカルボキサミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}シクロブタンカルボキサミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}プロパンアミド;2-シクロプロピル-N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}アセトアミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}-3-メチルブタンアミド;2-シクロプロピル-N-{5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}アセトアミド;N-{5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}アセトアミド;N-{5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}シクロプロパンカルボキサミド;N-{5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキサミドN-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}アセトアミド;N-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}シクロプロパンカルボキサミド;N-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}-2-メチルプロパンアミド;N-{2-クロロ-5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}アセトアミド;N-2-ブロモ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルベンジルアセトアミド、N-シクロプロピルメチル-N’-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-ベンジル}-マロンアミド;およびN-エチル-N’-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-ベンジル}-マロンアミド、またはこれらの獣医学的に許容できる塩が挙げられる。本発明のさらに別の態様では、式1の化合物として、N-{5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}アセトアミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}-2-メチルプロパンアミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}シクロプロパンカルボキサミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}シクロブタンカルボキサミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}プロパンアミド;2-シクロプロピル-N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}アセトアミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}-3-メチルブタンアミド;N-{5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}アセトアミド;N-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}アセトアミド;N-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}シクロプロパンカルボキサミド;N-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}-2-メチルプロパンアミド;N-{2-クロロ-5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}アセトアミド;およびN-2-ブロモ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルベンジルアセトアミド、またはこれらの獣医学的に許容できる塩が挙げられる。本発明のさらにまた別の態様では、式1の化合物として、N-{5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}アセトアミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}-2-メチルプロパンアミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}シクロプロパンカルボキサミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}シクロブタンカルボキサミド;N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}プロパンアミド;N-{5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}アセトアミド;N-{2-クロロ-5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}アセトアミド;およびN-2-ブロモ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルベンジルアセトアミド、またはこれらの獣医学的に許容できる塩が挙げられる。本発明の別の実施形態は、a式1の化合物または獣医学的に許容できるその塩と、b獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む動物用組成物である。組成物は、治療有効量の式1の化合物または獣医学的に許容できるその塩と、獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含むことが好ましい。組成物は、少なくとも1種の追加の動物用薬剤を含んでよい。好ましい追加の動物用薬剤として、殺内部寄生生物剤、殺内外寄生生物剤、殺外部寄生生物剤、殺虫剤、および駆虫剤が挙げられる。本発明のさらに別の態様は、医薬を製造するための式1化合物の使用である。本発明のさらに別の態様は、動物または鳥類において寄生生物の内寄生または外寄生を治療するための、そのような治療を必要とする前記動物または鳥類に、治療有効量の本発明の化合物または獣医学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、組成物の使用である。式1化合物もしくは獣医学的に許容できるその塩またはその組成物は、経口、局所、および皮下投与することができる。より好ましくは、組成物は、経口または局所投与することができる。本発明のさらに別の態様は、動物または鳥類において寄生生物の内寄生または外寄生を治療するための、そのような治療を必要とする前記動物または鳥類に、治療有効量の本発明の化合物もしくは獣医学的に許容できるその塩を、少なくとも1種の追加の動物用薬剤と組み合わせて投与するステップを含む、組成物の使用である。単独もしくは追加の動物用薬剤と合わせた式1の化合物もしくは獣医学的に許容できるその塩、またはその組成物は、経口、局所、および皮下投与することができる。詳細には、動物には、伴侶動物および家畜が含まれる。より詳細には、伴侶動物には、ネコ、イヌ、およびウマが含まれる。さらにより特定すれば、伴侶動物には、イヌおよびネコが含まれる。最も特定される伴侶動物は、イヌである。詳細な家畜には、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、およびバイソンが含まれ、より特定すれば、家畜には、ウシ、ブタ、およびヒツジが含まれる。最も特定すれば、家畜は、ウシおよびヒツジである。詳細には、鳥類は家禽である。より詳細には、家禽には、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒルduck、およびガチョウが含まれ、最も特定される家禽は、シチメンチョウおよびニワトリである。単独または追加の動物用薬剤と組み合わされる本発明の化合物は、a本発明の化合物または獣医学的に許容できるその塩と、場合により、本明細書に記載するような少なくとも1種の追加の動物用薬剤と、獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む単一の動物用組成物として、またはbi本発明の化合物または獣医学的に許容できるその塩と、獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む第1の組成物と、ii本明細書に記載するような少なくとも1種の追加の動物用薬剤と、獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む第2の組成物とからなる2種の別個の動物用組成物として、投与することができる。動物用組成物は、同時に投与してもよいし、または順次、いずれの順序で投与してもよい。本明細書において列挙するWO特許公開および日本国特許出願はすべて、参照により本明細書に援用される。疑義を回避するために、本出願では終始、獣医学的に許容できる化合物およびその塩へのすべての言及は、薬学的に許容できる化合物およびその塩、または農学的に許容できる化合物およびその塩への言及を包含すると理解される。さらに、本出願では終始、獣医学的活性へのすべての言及は、薬学的活性または農学的活性への言及を包含すると理解される。定義本発明の目的では、本明細書において記載し、特許請求の範囲で述べる際、以下の用語および語句は、次のように定義される。追加の1または複数の動物用薬剤または1または複数の動物用薬剤とは、本明細書では、別段指摘しない限り、動物および鳥類において寄生生物の内寄生または外寄生を治療するのに有用である、本明細書で記載するような、他の動物用化合物、または治療有効量の前記1または複数の薬剤を提供する製品を指す。アルコキシとは、本明細書では、別段指摘しない限り、さらにアルキル置換基を有する酸素部分を指す。アルコキシ基のアルキル部すなわちアルキル部分は、以下と同じ定義を有する。非限定的なアルコキシの例として、-OCH3、-OCH2CH3などが挙げられる。アルコキシ基のハロ部は、以下と同じ定義を有する。ハロアルコキシの非限定的な例として、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCF2Cl3などが挙げられる。アルキルとは、本明細書では、別段指摘しない限り、一般式CnH2n1の一価の飽和炭化水素アルカン基を包含する。アルカン基は、直線状でも分枝状でもよく、不飽和でも飽和でもよい。たとえば、用語C0~C3アルキルまたはC1~C8アルキルとは、それぞれ0~3個または1~8個の炭素原子を含んでいる直線状または分枝状の一価の脂肪族基を指す。C1~C8アルキル基の非限定的な例として、それに限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、t-ブチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルプロピル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、ヘキシル、3-エチルヘキシル、ヘプチル、4-エチルヘプチル、オクチルなどが挙げられる。別の用語と共に示すアルキルたとえば、アルキルシクロアルキルすなわち、-CH2シクロペンチルメチルシクロペンチル、-CH2シクロブチル、-CH22シクロプロピルエチルシクロプロピルなど。前記アルキル、シクロアルキル、およびアルキルシクロアルキルは、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか1個によって化学部分に結合していてよい。アルキル部分およびアルキルシクロアルキル部分は、置換されていてもよい。1または複数の動物とは、本明細書では、別段指摘しない限り、分類学上の哺乳綱のメンバーである個々の動物を指す。動物の非限定的な例として、伴侶動物および家畜が挙げられる。本発明の化合物とは、本明細書では、別段指摘しない限り、式1、1A、1B、1Cおよび1Dの化合物、またはこれらの獣医学的に許容できる塩を指す。シクロアルキルとは、本明細書では、別段指摘しない限り、完全飽和または部分飽和の炭素環式アルキル部分を包含し、アルキルは、上で定義したとおりである。部分飽和シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロペン、シクロブテン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロヘプタ-1,3-ジエンなどが挙げられる。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを始めとする、単環式の飽和3~6員環である。シクロアルキル基は、炭素環内の炭素原子のいずれか1個によって化学部分に結合していてよい。シクロアルキル基は、少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい。家禽とは、本明細書では、別段指摘しない限り、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、およびガチョウ、特にニワトリおよびシチメンチョウ、より特定すればニワトリを指す。ハロゲンまたはハロとは、本明細書では、別段指摘しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のいずれかを指す。さらに、ハロアルキルやハロアルコキシなどの複合語で使用するとき、前記アルキルおよびアルコキシは、同じものでも異なってもよいハロゲン原子で部分的に置換されていても、または完全に置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシ部分は、上記と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか1個によって化学部分に結合していてよい。ハロアルキルの例として、F3C-、ClCH2-、CF3CH2-、およびCF3CCI2-などが挙げられる。用語ハロアルコキシは、用語ハロアルキルと似たように定義される。ハロアルコキシの例として、CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-、CF3CH2O-、CF2ClCH2O-などが挙げられる。Hetまたはヘテロアリールとは、本明細書では、別段指摘しない限り、N、SまたはOからそれぞれ独立に選択される1個または複数のヘテロ原子、好ましくは、1個~4個の窒素ヘテロ原子と、場合により1個の酸素または硫黄ヘテロ原子とを含んでいる単環式芳香環を指す。単環の非限定的な例として、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルなどが挙げられる。Het基は、環内の炭素原子またはヘテロ原子のいずれか1つによって化学部分に結合していてよい。Hetは、置換されていてもよい。1または複数の昆虫とは、本明細書では、別段指摘しない限り、刺す、咬む、または吸血する昆虫を指す。非限定的な例として、刺すハエたとえば、サシバエ、ノサシバエ、クロバエ、蝿蛆症myasisバエ、およびウマバエ、シラミ、ブユmidge、ノミなどが挙げられる。1または複数の寄生生物とは、本明細書では、別段指摘しない限り、内部寄生生物および外部寄生生物を指す。内部寄生生物は、その寄主の体内で生息する寄生生物であり、蠕虫たとえば、吸虫、条虫、線虫および原虫が含まれる。外部寄生生物は、その寄主の皮膚を通してまたは皮膚上で摂餌する節足動物門蛛形類および昆虫類の生物である。好ましい蛛形類は、ダニ目のもの、たとえば、マダニおよびダニである。治療有効量とは、本明細書では、別段指摘しない限り、i本明細書に記載の特定の寄生生物内寄生または外寄生を治療または予防する、ii特定の寄生生物内寄生または外寄生の1または複数の症状を和らげ、回復させ、または除去する、またはiii特定の寄生生物内寄生または外寄生の1または複数の症状の発症を予防し、または遅らせる、本発明の化合物の量をいう。治療、治療するなどは、本明細書では、別段指摘しない限り、寄生生物内寄生、外寄生、または寄生の状態を逆転させ、改善し、または抑制することを指す。本明細書では、これらの用語は、動物の状態に応じて、前記内寄生または外寄生に見舞われる前に、障害もしくは状態または障害もしくは状態に関連する症状の重症度を軽減することを含めて、障害もしくは状態またはそれに関連する症状の発症を予防またはコントロールすることも包含する。したがって、治療は、投与の時点で内寄生または外寄生に見舞われていない動物への本発明の化合物の投与を指す場合もある。治療するは、内寄生もしくは外寄生またはそれに関連する症状の再発を予防すること、ならびに防除たとえば、致死、忌避、駆追、無能力化、抑止、除去、改善、最小化、および根絶への言及も包含する。獣医学的または薬学的に許容できるとは、本明細書では、別段指摘しない限り、物質または組成物が、製剤や組成物を構成する他の成分、および/またはそれによる治療を受ける動物と化学的かつ/または毒性学的に適合性でなければならないことを示す。本発明は、動物および鳥類用の抗寄生生物剤として有用である式1の化合物または獣医学的に許容できるその塩ならびに動物用組成物、特に殺外部寄生生物剤として作用する化合物を提供する。本発明の化合物は、化学分野でよく知られているものと類似した過程を含む合成経路によって、特に本明細書に収められている記述に照らして、合成することができる。出発材料は、AldrichChemicalsウィスコンシン州ミルウォーキーなどの市販品供給元から一般に入手可能であり、または当業者に知られている方法を使用して容易に調製されるたとえば、LouisF.FieserおよびMaryFieser、ReagentsforOrganicSynthesis、1:19、Wiley、ニューヨーク1967年、1999年版、またはBeilsteinsHandbuchderorganischenChemie、第4版、ベルリン、Springer-Verlag編増刊を含めるBeilsteinオンラインデータベースからも入手可能に一般に記載されている方法によって調製される。本発明の化合物は、1種または複数の立体異性体として存在する場合がある。種々の立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびアトロプ異性体が含まれる。本発明の範囲には、1種類を越える異性を示す化合物を含めて、式Iの化合物の、鏡像異性体やジアステレオ異性体などのすべての立体異性体、すべての幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにこれら1種または複数の混合物が含まれる。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性を有する形態として存在する場合がある。たとえば、考えられる式1の2種の鏡像異性体を、アステリスクで識別されるイソオキサゾリンキラル中心を含む式1a1および式1b1として図示する。当業者なら、一方の立体異性体は、他方の1または複数の立体異性体に対して富化し、または他方の1または複数の立体異性体から分離したとき、より高活性となる場合があり、かつ/または有益な効果を示し得ることがわかるであろう。個々の鏡像異性体を調製/単離する従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、プロキラルな前駆体からの立体選択的な合成、またはたとえば分別結晶もしくはキラル高圧液体クロマトグラフィーHPLCを使用するラセミ化合物または塩もしくは誘導体のラセミ化合物の分割が挙げられる。ここでは、Enantiomers,RacematesandResolutions、J.JacquesおよびA.Collet、Wileyニューヨーク刊、1981、ならびにHandbookofChiralChemicals、第8章、D.AgerおよびM.Dekker編、ISBN:0-8247-1058-4が参照される。幾何異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。別法として、ラセミ化合物またはラセミ前駆体を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または式Iの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合、酒石酸や1-フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な1または複数の鏡像異性体に変換することができる。例示する目的で、以下に図示する反応スキームにより、本発明の重要な中間体および化合物を合成するための可能な経路を示す。個々の反応ステップについてのより詳細な記述に関しては、以下の実施例の欄を参照されたい。当業者なら、本発明の中間体および化合物ならびにその様々な誘導体の合成に、適切な他の出発材料、試薬、および合成経路を使用してもよいことはわかるであろう。また、以下に記載する方法によって調製した化合物の多くは、従来の化学現象を使用し、本開示に照らしてさらに変更することができる。スキーム1~7は、本発明の化合物の調製に有用な一般手順の概略を述べるものである。しかし、本発明は、本明細書において十分に説明され、特許請求の範囲において列挙されるものであり、以下の調製スキームまたは調製方式の細目によって限定されるものではないと理解されたい。以下のスキームおよび実施例では、触媒/反応物として、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N-ブロモ-スクシンイミドNBS、N-クロロ-スクシンイミドNCS、アセトニトリルCAN、酢酸エチルEtoAc、テトラヒドロフランTHF、トリフェニルホスフィンPPh3、Dess-MartinペルヨージナンDMP、n-ブチルリチウムn-BuLi、ジメチルスルホキシドDMSO、トリエチルアミンTEAまたはNEt3、酢酸エチルEtOAc、Stremの塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIPdPPh32Cl2、AldrichのN,N,N,N-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、Aldrichのビス1,5-シクロオクタジエンジ-μ-メトキシイリジウムIIr[COD]2、Aldrichの4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル[2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン]B2pin2、Aldrichの4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-バイピリジンdtbpy、AldrichのN-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBT、Aldrichの二炭酸ジ-tert-ブチルBOC2O、Aldrichの1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩EDC、ジメチルアセトアミドDMA、トリフルオロ酢酸TFA、およびアジ化ジフェニルホスホリルDPPAが挙げられる。R1a、R1b、R1c、R2、およびnは、本明細書で規定するとおりである。スキーム1において、エタノールなどの溶媒中にて、酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、中間体1.1化合物をN-ヒドロキシルアミンと反応させることにより、中間体1.2化合物を調製することができる。DMFなどの溶媒中にて約0°C~50°Cの間の温度でN-クロロスクシンイミドNCSを用い、中間体1.2化合物の塩素化を実現すると、中間体1.3化合物を得ることができる。炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、酢酸エチル、THF、DMFなどの溶媒中で、中間体1.3化合物を中間体1.4化合物と反応させると、中間体1.5化合物を得ることができる。標準条件を使用し、たとえば、塩化メチレン中でTFAを用い、中間体1.5化合物の脱保護を行うと、中間体1.6化合物を得ることができる。塩化メチレンやDMFなどの溶媒中にてトリエチルアミンやピリジンなどの塩基の存在下、中間体1.6化合物を塩化アシルと反応させることにより、式1の化合物を調製することができる。式1の化合物は、EDC、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、HBTU、HATU、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミドDICなどの適切なペプチド結合試薬の存在下、中間体1.6化合物をカルボン酸と反応させて式1化合物を得ることにより、調製することもできる。加えて、式1の化合物は、THF、塩化メチレン、DMFなどの非プロトン性溶媒中にて中間体1.6化合物をカルボン酸無水物と反応させて調製することもできる。R1a、R1b、およびR1cは、本明細書で規定するとおりである。スキーム2は、中間体化合物1.4の合成を説明するものである。必要な有機ホウ酸エステルは、文献の方法Org.Lett.2007、9、761~764からボロン酸エステル中間体2B.2として調製することもでき、またはAldrichから、3,5-ジクロロボロン酸などのボロン酸2A.1として購入することもできる。中間体2A.1または2B.2化合物を、ジオキサンまたはTHFおよび水に加えた後、2-ブロモ-3,3,3-トリフルオロプロパン、炭酸カリウム、および塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIを加えて、中間体1.4化合物を得ることができる。R2およびnは、本明細書で規定するとおりである。式1.1化合物は、スキーム3に示す過程を経て得ることができる。中間体3.1化合物は、市販品供給元から入手可能である。中間体3.1化合物をCCl4などの溶媒中にてNBSおよび触媒量の過酸化ベンゾイルで処理すると、中間体3.2の化合物が得られる。中間体3.2化合物をDMSOなどの溶媒中にてアジ化ナトリウムで処理すると、中間体3.3の化合物が得られる。中間体3.3の化合物をTHFなどの溶媒中にてトリフェニルホスフィンおよび水で処理することにより、中間体3.4化合物を調製することができる。別法として、中間体3.4の化合物は、エタノールなどの適切な溶媒中にて、パラジウム炭素などの触媒の存在下、中間体3.3化合物を水素で還元した後に得ることもできる。塩化メチレンなどの適切な溶媒中にて、1または複数当量の塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下、中間体3.4化合物をBoc-無水物と反応させることにより、中間体3.5化合物を得ることができる。式1.1化合物は、中間体3.5化合物を、米国特許出願US2004/0138271に記載のとおりに、DMFなどの溶媒系中にて、一酸化炭素およびギ酸ナトリウムの存在下、80°C~100°Cの高めの温度でパラジウムジクロロビストリフェニルホスフィンなどの触媒と反応させて得ることができる。中間体3.5化合物は、中間体3.4化合物を2当量以上のアルキルリチウムで処理してからDMFで失活させた後に得ることもできる。この反応は、THFなどの溶媒中にて低温-78°Cで実施する。R2およびnは、本明細書で規定するとおりである。式3.3の中間体化合物は、スキーム4に示すとおりに調製してもよい。市販品として入手可能な安息香酸エステルを、水素化ホウ素リチウムなどの水素化物還元剤と反応させて、式4.2の化合物を得ることができる。式4-2の化合物をアジ化ジフェニルホスホリルと反応させることにより、またはヒドロキシルを脱離基たとえば、メタンスルホネート、Cl、またはBrに変換し、アジ化ナトリウムで置換することにより、式3-3の化合物を調製することができる。R2およびnは、本明細書で規定するとおりである。式1.1を有する化合物は、市販品として入手可能な5.1の化合物から、スキーム5に示すとおりに調製してもよい。クロロホルムや四塩化炭素などの有機溶媒中にて、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下、5.1をN-ブロモスクシンイミドNBSと反応させることにより、式5-2の化合物を調製することができる。5.2をDMSOなどの溶媒中にて50°Cを越えない温度で1当量のアジ化ナトリウムで処理すると、式5.3の化合物を得ることができる。5.3をTHFなどの溶媒中にてトリフェニルホスフィンおよび水で処理すると、式5.4の化合物を得ることができる。別法として、式5.4の化合物は、エタノールなどの溶媒中にてパラジウム炭素などの触媒の存在下、式5.3の化合物を水素で還元して調製することもできる。5.4を塩化メチレンなどの溶媒中にてトリエチルアミンなどの塩基の存在下、二炭酸ジ-tert-ブチルで処理することにより、式5.5の化合物を調製することができる。THFとメタノールの二相溶媒系中にて、5.5を水素化ホウ素リチウムなどの水素化物還元剤と反応させることにより、式5.6の化合物を調製することができる。5.6をDess-Martinペルヨージナン1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-31H-オンで酸化させることにより、式1.1の化合物を調製することができる。R2およびnは、本明細書で規定するとおりである。式3-5の化合物は、市販品として入手可能な対応するニトリルから、Tetrahedron59、5417、2003およびBiorganicandMedicinalChemistryLetters、18、2362、2008に記載のとおりに、ワンポットの還元-保護手順によって、調製することもできる。R2およびnは、本明細書で規定するとおりである。式6-1の化合物は、スキーム7に示すように、フッ素などの原子を置換して調製することもできるTetrahedronLetters、5012、1286~1289、2009。当業者なら、場合によっては、スキームで図示するとおり所与の試薬を導入した後、式1の化合物の合成を完了するのに、詳述していない型どおりの追加の合成ステップを踏む必要がある場合もあることは認識されよう。当業者なら、式1の化合物および本明細書に記載の中間体を様々な求電子、求核、ラジカル、有機金属、酸化、および還元の反応にかけて、置換基を付加し、または既存の置換基を変更してよいことも認識されよう。式1、1A、1B、1Cまたは1Dの化合物の獣医学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。式1、1A、1B、1C、1Dの化合物のいくつかの獣医学的に許容できる酸付加塩は、従来のようにして調製することもできる。たとえば、遊離塩基の溶液を、未希釈または適切な溶媒溶液にした適切な酸で処理し、得られる塩は、濾過によって、または減圧下で反応溶媒を蒸発させて単離することができる。適切な塩に関する総説については、StahlおよびWermuthによるHandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUseWiley-VCH、ドイツ国Weinheim、2002を参照されたい。本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態のどちらで存在してもよい。用語溶媒和物は、本明細書では、本発明の化合物と、1または複数の獣医学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。用語水和物は、前記溶媒が水であるときに用いる。本発明による獣医学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、たとえば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSOでもよい溶媒和物を包含する。以下および本出願全体において、式1、1A、1B、1C、1Dの化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、および錯体、ならびにその塩の溶媒和物および錯体への言及を包含する。記載したように、本発明は、本明細書で規定するような式1、1A、1B、1C、1Dの化合物のすべての多形体を包含する。本発明は、1個または複数の原子が原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、獣医学的に許容できる同位体標識されたすべての式1の化合物を包含する。本発明の化合物中に含めるのに適する同位体の例として、2Hや3Hなどの水素、11C、13C、14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iや125Iなどのヨウ素、13Nや15Nなどの窒素、15O、17O、18Oなどの酸素、および35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。当業者なら、本発明の化合物は、本明細書に記載の方法の応用および/または当分野、たとえば本明細書に記載の分野で知られている方法の適用によって、またはComprehensiveOrganicTransformations-AGuidetoFunctionalGroupTransformations、RCLarock、Wiley-VCH1999年版またはそれ以降の版などの標準教本を使用して、参照により本明細書に援用される、本明細書に記載の方法以外の方法によって生成できるはずであることはわかるであろう。式1の化合物は、外部寄生生物剤として有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の式1の化合物または獣医学的に許容できるその塩と、獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む動物用組成物である。本発明の化合物組成物およびそこで使用する方法を含めるは、本明細書に記載の治療用途のための医薬の製造においても使用することができる。典型的な製剤は、式1の化合物を担体、希釈剤、または賦形剤と混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤、および賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ろう、水溶性および/または水膨張性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられる。特定の使用担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物を施用する手段および目的に応じて決まる。溶媒は、動物に投与するのに安全であると当業者に認められている溶媒に基づいて一般に選択される。製剤は、薬物すなわち、本発明の化合物またはその動物用組成物の外観を洗練されたものにし、または動物用製品すなわち医薬の製造を円滑にするために、1種または複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤opaquingagent、滑剤glidant、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、香味剤、および知られている他の添加剤も含んでよい。製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、Remington’sVeterinarySciences、第19版MackPublishingCompany、1995、ならびにH.LiebermanおよびL.LachmanによるVeterinaryDosageForms:Tablets,Vol.1、MarcelDekker、ニューヨーク、1980ISBN0-8247-6918-Xで見ることができる。たとえば、原薬すなわち、本発明の化合物または安定化させた形の化合物たとえば、シクロデキストリン誘導体または知られている他の錯形成剤との錯体を、他の1種または複数の賦形剤存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、投与用剤形を管理しやすいものにするために、通常は動物用剤形に製剤される。化合物は、単独で投与しても、または想定される詳細な使用、治療がなされる寄主動物もしくは鳥類の特定の種、および関与する寄生生物に適する製剤にして投与してもよい。一般に、化合物は、獣医学的に許容できる1種または複数の賦形剤、希釈剤、または担体と連携させた製剤として投与される。用語賦形剤、希釈剤、または担体は、本明細書では、式1の化合物または任意の追加抗寄生生物剤以外の任意の成分を述べるのに使用する。賦形剤、希釈剤、または担体の選択は、特定の投与方式、賦形剤、担体または希釈剤が溶解性および安定性に及ぼす効果、ならびに剤形の性質などの要素に応じて決まるところが大きい。本発明の化合物を投与する方法としては、経口、局所、および皮下投与を挙げることができる。本発明は、記載の組成物の毎月の投与を企図する。式1の化合物は、カプセル剤、巨丸剤、錠剤、粉末、口中錠、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、フィルム、スプレー、または液体形態によって、経口的に投与することができる。これが好ましい投与方法であり、そのため、そのような製剤に特に相応しい活性式1化合物を開発することが望ましい。そうした製剤は、軟もしくは硬カプセル中の充填剤として用いることができ、通常は、担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、N-メチルピロリドン、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と1種または複数の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。液体形態には、懸濁液、溶液、シロップ、水薬、およびエリキシルが含まれる。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を水で戻して調製することもできる。経口水薬は、活性成分を適切な媒質に溶解または懸濁させることにより一般に調製される。これは、好ましい投与方法であり、そのため、このような製剤に特に相応しい活性式1化合物を開発することが望ましい。経口製剤は、約0.5mg/kg~50mg/kgの式1の化合物、好ましくは約1mg/kg~30mg/kgの式1の化合物を含んでよい。化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚上にdermallyまたは経皮的に投与することができる。これは好ましい投与方法であり、そのため、そのような製剤、たとえば液体形態に特に相応しい活性式1化合物を開発することが望ましい。この目的のための典型的な製剤としては、ポアオン、スポットオン、マルチスポットオン、ストライプオン、コームオン、ロールオン、浸液、スプレー、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームを使用することもできる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、N-メチルホルムアミド、グリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、FinninおよびMorganによるJPharmSci、8810、955~9581999年10月を参照されたい。ポアオンまたはスポットオン製剤は、場合によりプロパン-2-オールやグリコールエーテルなどの揮発性成分を加えて、活性成分をブチルジゴール、流動パラフィン、または不揮発性エステルなどの許容される液体担体媒体に溶解させることにより調製できる。別法として、ポアオン、スポットオン、またはスプレー製剤をカプセル化によって調製すると、活性薬剤の残留物を動物の表面上に残すことができ、この効果によって、式1の化合物は、確実に作用の持続性が増し、より持ちがよくなる場合があり、たとえば、耐水性がより高まる場合がある。本明細書で企図する組合せの局所製剤は、約0.5mg/kg~50mg/kgの式1の化合物、好ましくは約1mg/kg~10mg/kgの式1の化合物を含んでよい。本発明の化合物は、首輪または耳標の形状をした支持基材、たとえば、合成または天然の樹脂、プラスチック、布、皮革、またはそうした他のポリマー系を介して、局所的に投与することもできる。前記首輪または耳標は、獣医学的に許容できる量の本発明の化合物が、単独で、または獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体と共に、また場合により追加の動物用薬剤もしくは獣医学的に許容できるその塩と共にあてがわれるように、任意の手段によってコーティング、含浸、重ね塗りlayerされたものでよい。本発明によるスポットオン施用に適する組成物は、従来の混合手段によって調製することができる。施用される組成物の体積は、約0.5mL/kg~5mL/kg、好ましくは約1mL/kg~3mL/kgとすることができる。本発明の製剤に作用剤を加えて、その製剤が施用される動物の表面上でのその残留性を向上させる、たとえば、動物の外皮上での残留性を向上させることができる。ポアオンまたはスポットオン製剤として施用される製剤にそのような作用剤を含めることは、特に好ましい。そうした作用剤の例として、アクリルコポリマー、特にフッ素化アクリルコポリマーが挙げられる。特に適切な試薬は、Foraperleという商標の試薬RedlineProductsInc、米国テキサス州である。ある種の局所製剤は、経口暴露を最小限に抑えるために、味の悪い添加剤を含んでもよい。皮下注射製剤は、滅菌溶液の形で調製することができ、他の物質、たとえば、溶液を血液と等張性にするだけの塩またはグルコースを含有してもよい。許容される液体担体として、ゴマ油などの植物油、トリアセチンなどのグリセリド;安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコールの脂肪酸誘導体などのエステル;ならびにピロリジン-2-オンやグリセロールホルマールなどの有機溶媒が挙げられる。この製剤は、最終製剤が約0.01~10重量の活性成分を含有するように、単独または追加の動物用薬剤と組み合わされた本発明の化合物を液体担体に溶解または懸濁させることにより調製される。皮下投与に適するデバイスとして、微細針を含めた針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。皮下製剤は通常、塩、炭水化物、緩衝剤好ましくはpH3~9にするためのものなどの賦形剤を含有してよい水溶液であるが、一部の施用例では、非水性滅菌溶液として、または発熱物質を含まない滅菌水などの適切な媒体と共に使用するための乾燥粉末形態として、より適切に製剤することもできる。たとえば凍結乾燥による無菌条件下での皮下製剤の調製は、当業者によく知られている標準の獣医学的技術を使用して、容易に実現することができる。皮下溶液の調製で使用する式1の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。このような製剤は、標準の医薬または獣医学の慣行に従い、従来のようにして調製される。さらに、こうした製剤は、その中に含有される活性化合物の重量に関して、治療する寄主動物の種、内寄生または外寄生の重症度およびタイプ、ならびに動物の体重に応じて様々となる。本明細書に記載のとおり、本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、またはさらに広域スペクトルの獣医学的有用性を示す多成分剤を生成するために、殺虫剤、殺ダニ剤、駆虫剤、殺真菌剤、殺線虫剤、抗原虫剤、殺菌剤、および成長調節物質を始めとする少なくとも1種の追加の動物用薬剤と組み合わせて投与してもよい。したがって、本発明は、有効量の式1の化合物または獣医学的に許容できるその塩と、有効量の少なくとも1種の追加の動物用薬剤とを含む組成物に関するものでもあり、獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体の1種または複数をさらに含む場合がある。本発明の化合物と一緒に使用することのできる追加の動物用薬剤を挙げる以下のリストは、可能な組合せを例示するものであり、いかなる限定も課すものではない。追加の動物用薬剤の非限定的な例としては、アミトラズ、公報WO1998/24767およびWO2005/060749で列挙されているようなアリールピラゾール、アミノアセトニトリル、駆虫剤たとえば、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクタデプシペプチド、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パラヘルクアミドparaherquamide、パルベンダゾール、ピペラジン、プラジカンテル、チアベンダゾール、テトラミゾール、トリクラベンダゾール、レバミゾール、パモ酸ピランテル、オキサンテル、モランテルなど、エバーメクチンたとえば、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチンなど、DEET、デミジトラズdemiditraz、ジエチルカルバマジン、フィプロニル、昆虫成長調節物質たとえば、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレンなど、メタフルミゾン、ニクロサミド、ペルメトリン、ピレトリン、ピリプロキシフェン、スピノサドなどが挙げられる。ある事例では、式1の化合物を追加の1または複数の動物用薬剤と組み合わせると、相加的以上の効果が得られる場合がある。有害生物防除を確実に有効なものにしながら、環境中に放出される活性成分の量を減らすことは、常に望ましい。たとえば、特定の寄生生物内寄生もしくは外寄生またはそれに関連する状態を治療する目的で、本発明の化合物または獣医学的に許容できるその塩を、単独で、または獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体を含む組成物にして投与することが望ましい場合もある。その少なくとも1種が本発明による式1の化合物、他のものが追加の動物用薬剤を含有する2種以上の動物用組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に一体化させてもよいことは、本発明の範囲内である。本発明の化合物組成物およびそこで使用する方法を含めるは、本明細書に記載の治療用途のための医薬の製造においても使用することができる。本発明の化合物または獣医学的に許容できるその塩、ならびに治療有効量の式1の化合物と獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む組成物は、動物または鳥類において、前記外部寄生生物によって顕在化した内寄生または外寄生を防除および治療するための殺外部寄生生物剤として有用である。本発明の化合物は、殺外部寄生生物剤、特に殺ダニ剤および殺虫剤として有用である。特に、本発明の化合物は、獣医学、畜産業、および公衆衛生の保全の分野で、脊椎動物、特に、伴侶動物、家畜、および鳥類を含めた温血脊椎動物において寄生性であるダニ類および昆虫に対して使用し得る。ダニ類および昆虫寄生生物の非限定的な一部の例として、マダニたとえば、マダニ属の種Ixodesspp.、コイタマダニ属の種Rhipicephalusspp.、ウシマダニ属の種Boophilusspp.、キララマダニ属の種Amblyommaspp.、イボマダニ属の種Hyalommaspp.、チマダニ属の種Haemaphysalisspp.、カクマダニ属の種Dermacentorspp.、カズキダニ属の種Ornithodorusspp.など;ダニたとえば、ワクモ属の種Dermanyssusspp.、ヒゼンダニ属Sarcoptesspp.、キュウセンヒゼンダニ属の種Psoroptesspp.、ショクヒヒゼンダニ属の種Chorioptesspp.、ニキビダニ属の種など;咬んで吸血するシラミたとえば、ダマリニア属の種Damaliniaspp.、ケモノホソジラミ属の種Linognathusspp.など;ノミたとえば、ノミ目の種Siphonapteraspp.、イヌノミ属の種Ctenocephalidesspp.など;刺すハエおよびブユたとえば、アブ科の種Tabanidaespp.、ハエマトビア属の種Haematobiaspp.、サシバエ属の種Stomoxysspp.、ヒフバエ属の種Dermatobiaspp.、ブユ科の種Simuliidaespp.、ヌカカ科の種Ceratopogonidaespp.、チョウバエ科の種Psychodidaespp.などが挙げられる。本発明の化合物、および本発明の化合物を少なくとも1種の他の動物用薬剤と共に含む組成物は、伴侶動物、家畜、および鳥類に有害であり、またはこうした動物において蔓延し、もしくは疾患の媒介体として働く外部寄生生物、内部寄生生物、および昆虫の防除において特に価値あるものである。式1の化合物と追加の動物用薬剤の組合せによって治療することのできる外部寄生生物、昆虫、および内部寄生生物としては、上文に記載したもの、ならびに扁形動物門の蠕虫たとえば、吸虫、真正条虫類、および条虫および線形動物門の蠕虫たとえば、線虫を始めとするものが挙げられる。本発明の化合物のいずれか、または、場合により少なくとも1種の追加の動物用薬剤と合わせた、本発明の化合物の適切な組合せは、動物もしくは鳥類に直接投与する、かつ/または動物もしくは鳥類が棲息する局所環境敷きわら、囲いなどに施用することにより間接的に投与することができる。直接の投与には、対象動物または鳥類の皮膚、毛皮、もしくは羽毛に1または複数の化合物を接触させる、または動物または鳥類に化合物を給餌もしくは注射することが含まれる。本明細書に記載するような、式1の化合物または獣医学的に許容できるその塩、および少なくとも1種の追加の動物用薬剤との組合せは、卵、若虫、幼生、幼若、および成体段階を含めた種々の生活環段階の昆虫および寄生生物の治療および防除にとって価値あるものである。本発明はまた、健康状態の良好な動物または鳥類に、本発明の化合物を、単独で、または少なくとも1種の追加の動物用薬剤、および場合により獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体と組み合わせて投与する方法であって、動物または鳥類によって運搬される寄生生物からのヒトの寄生生物内寄生または外寄生の潜在的可能性を低減または排除するため、また動物、鳥類、およびヒトが住む環境を改善するために、前記動物または鳥類に施用することを含む方法に関する。以下に記載する反応は、一般に、アルゴンもしくは窒素陽圧下で、または乾燥管を用い、無水溶媒中にて別段記載しない限り周囲温度で実施し、反応フラスコには、基質および試薬をシリンジで導入するためのゴムセプタムをはめ込んだ。ガラス器具は、オーブン乾燥および/または加熱乾燥した。分析薄層クロマトグラフィーTLCは、シリカゲル60F254プレコート済ガラス基板プレートを使用して実施し、適切な溶媒比v/vで溶離した。反応は、TLCまたはLCMSによって検定し、出発材料の消費によって判断を下して終了した。TLCプレートの可視化は、UV光波長254nMまたは適切なTLC可視化溶媒を用いて行い、熱で活性化させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーStillら、J.Org.Chem.43、2923、1978は、シリカゲルRediSepRf、またはBiotageやISCO精製システムなどの種々のMPLCシステムを使用して実施した。本発明の化合物ならびにそれに関連した種々の中間体の単離には、当業者に知られている従来の分離および精製の方法および/または技術を使用することができる。そのような技術は、当業者のよく知るところとなり、たとえば、すべてのタイプのクロマトグラフィー高圧液体クロマトグラフィーHPLC、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィーTLC、再結晶、および示差すなわち、液体-液体抽出技術を挙げることができる。以下の実施例における化合物構造は、次の方法の1つまたは複数によって確認した。すなわち、プロトン磁気共鳴分光法および質量分析。プロトン磁気共鳴1HNMRスペクトルは、400メガヘルツMHzの磁場強度で作動させたBruker分光計を使用して測定した。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準から低磁場方向に、百万分率PPM、δで報告する。質量スペクトルMSデータは、Agilent質量分析計を使用し、大気圧化学イオン化によって取得した。方法:WatersBEHC18カラム2.1×50mm、1.7μmにおいて50°Cでクロマトグラフィーを実施したAcquityUPLC。移動相は、アセトニトリルトリフルオロ酢酸0.1含有と水5~100の2成分勾配とした。本発明の実施形態を以下の実施例によって例示する。しかし、本発明の実施形態は、その別の変形形態が当業者に知られ、または本開示に照らして明らかとなるとき、それら実施例の詳細な細目に限定されないことを理解されたい。以下の実施例で、作業条件のより詳細な説明を提供する。しかし、本発明は、本明細書で十分に説明され、特許請求の範囲において列挙されるものであり、以下の調製スキームまたは調製方式の細目によって限定されるものではないと理解されたい。調製例1.1,2,3-トリクロロ-5-1,1,1-トリフルオロプロパ-2-エン-2-イルベンゼン25.0g131mmolの3,4,5-トリクロロベンゼンボロン酸2A.1を200mLのTHFおよび100mLの水に混ぜた混合物に、2-ブロモ-3,3,3-トリフルオロプロペン、炭酸カリウム、および塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIを加え、還流下で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮物が橙色の固体7gとなった。未精製材料をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー0~10のアセトン/ヘプタン、シリカ120gによって精製した。当該画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を無色の油状物5.35gとして得た。調製例2.1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-1,1,1-トリフルオロプロパ-2-エン-2-イルベンゼン2-ブロモ-3,3,3-トリフルオロプロペン2.65g、15.1mmolおよび2-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン2A.14.4g、15.1mmolを1,4-ジオキサン60mLに溶かした撹拌した溶液に、Na2CO34.02g、38mmolおよび水20mLを加えた。次に、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウムII220mg、0.3mmolを加え、反応混合物を18時間80°Cに加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。残渣を水100mLで希釈し、EtOAc2×125mLで抽出し、乾燥させNa2SO4、真空中で濃縮した。未精製材料を、100のヘプタンを用いてシリカゲルで精製して、中間体を透明な油状物1.8g、47として得た。調製例3.tert-ブチル5-ブロモ-2-フルオロベンジルカルバメート1-5-ブロモ-2-フルオロフェニルメタンアミン塩酸塩10g、41.6mmolを塩化メチレン100mLに溶かした冷0°C溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル9.07g、41.6mmolを加えた後、トリエチルアミン8.4g、83.2mmolを加えた。溶液を0°Cで30分間、次いで室温で2時間撹拌した。反応液を水2×25mLで洗浄し、回転蒸発を使用して濃縮して、粗生成物を粘稠な油状物として得た。生成物を、酢酸エチルヘキサン溶液の勾配を使用してシリカゲルで精製して、表題化合物を粘稠な無色の油状物として得た12.51g、41.6mmol、99。調製例4.tert-ブチル2-フルオロ-5-ホルミルベンジルカルバメート一定量の5-ブロモ-2-フルオロベンジルカルバメート10.2g、33.5mmolを無水THF80mLに溶解させ、溶液をドライアイスアセトン浴で-78°Cに冷却した。反応液を窒素の不活性雰囲気中に置いたまま、温度を-78°Cに保ちながら、n-BuLi44mL、1.6Mヘキサン溶液、70.3mmolを添加漏斗で30分かけて滴下した。溶液をさらに10分間撹拌した後、DMF4.9g、68mmolを一度にすべて加えた。冷浴を取り外し、反応液を2時間かけて室温に到達させた。反応液を0°Cに冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液50mLを加えて失活させた。層を30分間撹拌して交ぜ、次いで分離させた。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で回転蒸発を使用して濃縮して、粘稠な油状物を得た。油状物を、酢酸エチルヘキサン溶液の勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を粘稠な油状物として得た6.78g、80。調製例5.tert-ブチル{2-フルオロ-5-[E/Z-ヒドロキシイミノメチル]-ベンジル}-カルバメートtert-ブチル2-フルオロ-5-ホルミルベンジルカルバメート1.0g、3.9mmolのエタノール20mL混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.37g、19.7mmolおよび酢酸ナトリウム1.62g、19.7mmolを加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。低圧での回転蒸発によって揮発性物質を除去した。フラスコに水40mLを加えて生成物を懸濁させた。混合物を30分間撹拌した後、吸引濾過によって白色の固体を収集し、水2×20mLで洗浄し、風乾して中間体を得、さらに精製することなくこれを次のステップで使用した。調製例6.tert-ブチル{5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}カルバメートtert-ブチル{2-フルオロ-5-[E/Z-ヒドロキシイミノメチル]ベンジル}カルバメート調製例5、250mg、0.826mmolのDMF5mL溶液に、n-クロロスクシンイミド115mg、0.858を、3回に等分して約10分ずつの間隔を挟んで30分かけて加えた。反応混合物を窒素雰囲気中で12時間撹拌した。未精製反応混合物に、1,2,3-トリクロロ-5-1,1,1-トリフルオロプロパ-2-エン-2-イルベンゼン調製例1、228mg、0.826mmolおよび固体炭酸水素ナトリウム300mgを加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水10mLとEtOAc40mLとに分配した。有機相を水3×15mLで続けて洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、溶媒を低圧で留去して、粗生成物を粘稠な無色の油状物として得た。生成物をシリカゲルで精製してEtOAcヘキサン溶液の勾配、表題化合物を非晶質ガラス221mg、49として得た。m/zCI443[MH]Boc基はイオン化後に失われる。調製例7.1-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]フェニル}メタンアミン塩酸塩tert-ブチル{5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}-カルバメート調製例6の塩化メチレン10mL溶液にTFA3mLを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を低圧で留去した。アセトニトリル3×20mLを使用する数回の蒸発サイクルにかけて、過剰のTFAを除去した。未精製残渣をEtOAc40mLに溶解させ、混合物を撹拌しながら4NHClジオキサン溶液5mLを加えた。白色の沈殿が生成したHCl塩。混合物を閉じた容器中で90分間撹拌した。吸引濾過を使用して白色の固体を捕捉し、表題化合物を得た。m/zCI443[MH]。調製例8:エチル3-2-フルオロ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルベンジルアミノ-3-オキソプロパノエート1-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]フェニル}メタンアミン塩酸塩6g、13.6mmolをジクロロメタン60mLに溶解させ、不活性雰囲気N2中に置き、0°Cに冷却した。反応混合物をトリエチルアミン0.69mL、4.9mmolおよび塩化エチルマロニル0.63mL、4.9mmolの滴下によって処理した。反応液を周囲温度に温め、1時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル200g0~50の酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、所望の生成物をクリーム色の粉末4g、7.2mmolとして得た。調製例9:3-2-フルオロ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルベンジルアミノ-3-オキソプロパン酸1-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]フェニル}メタンアミン塩酸塩4g、7.2mmolのエタノール40mLスラリーを、1NNaOH水溶液40mLで処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥し、酢酸エチルと1NHCl水溶液とに分配した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮して白色の泡沫3.7g、7.0mmol、97を得た。N-エチル-N’-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-ベンジル}-マロンアミドエチルアミン2.44mmolを秤量して8mL容バイアルに入れた。3-2-フルオロ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルベンジルアミノ-3-オキソプロパン酸0.082mmol、40mgをDMF1mLに溶かした溶液を加えた。O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート0.09mmol、34.2mgのDMF1mL溶液を加えた後、トリエチルアミン0.82mmol、83mgを加えた。反応混合物を周囲温度で72時間振盪させた。反応混合物をMP-イソシアネート樹脂0.82mmol、560mg、約1.47mmol/gおよびMP-カーボネート樹脂0.82mmol、260mg、約3.14mmol/gで処理し、周囲温度で16時間振盪させた。反応液を濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCWaters、GeminiNXC1821×100mm5μm、移動相A=0.1のトリフルオロ酢酸H2O溶液、移動相B=アセトニトリル、8分で30Bから100への線形勾配、1分間維持、20mL/分、質量によってピークを補正によって精製して、所望の生成物16.3mgを得た。収率29。MH[554]。保持時間2.84分Agilent1200、カラム=GeminiNXC184.6×50mm3μm、移動相A=0.1のトリフルオロ酢酸H2O溶液、移動相B=アセトニトリル、5分で30Bから100への線形勾配、1分間維持、1.5mL/分。N-シクロプロピルメチル-N’-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-ベンジル}-マロンアミドシクロプロパンメチルアミン2.44mmolを秤量して8mL容バイアルに入れた。3-2-フルオロ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルベンジルアミノ-3-オキソプロパン酸0.082mmol、40mgのDMF1mL溶液をバイアルに加えた。O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート0.09mmol、34.2mgのDMF1ml溶液を加えた後、トリエチルアミン0.82mmol、83mgを加えた。反応混合物を周囲温度で72時間振盪させた。反応混合物をMP-イソシアネート樹脂0.82mmol、560mg、約1.47mmol/gおよびMP-カーボネート樹脂0.82mmol、260mg、約3.14mmol/gで処理し、周囲温度で16時間振盪させた。反応液を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCWaters、GeminiNXC1821×100mm5μm、移動相A=0.1のトリフルオロ酢酸H2O溶液、移動相B=アセトニトリル、8分で30Bから100への線形勾配、1分間維持、20mL/分、質量によってピークを補正によって精製して、所望の生成物23.4mgを得た。収率40。MH[580]。保持時間3.09分Agilent1200、カラム=GeminiNXC184.6×50mm3μm、移動相A=0.1のトリフルオロ酢酸H2O溶液、移動相B=アセトニトリル、5分で30Bから100への線形勾配、1分間維持、1.5mL/分。N-{5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}アセトアミドアミドの調製方法A1-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]フェニル}メタンアミン塩酸塩100mg、0.21mmol調製例7のDMA2mL混合物に、ピリジン72mg、0.9mmolに続いて塩化アセチル24mg、0.31mmolを加えた。反応液を室温で10分間撹拌した後、水25mLを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。吸引濾過によって最終生成物95mg、94を白色の沈殿として収集した。N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}-2-メチルプロパンアミドアミドの調製方法B1-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]フェニル}メタンアミン塩酸塩45mg、0.094mmol、調製例7のDMA2mL溶液に、ジイソプロピルエチルアミン36.4mg、0.28mmol、メチルプロピオン酸12.5mg、0.14mmol、EDC23.4mg、0.12mmol、およびHOBT1.2mg、0.009mmolを加えた。反応液を室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル50mLと水20mLとに分配した。有機相を水3×20mLで洗浄した。溶媒を留去すると、表題化合物42mg、87が白色の固体として得られた。N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}シクロプロパンカルボキサミド1-2-フルオロ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルメタンアミン調製例7から、方法Aに従い、塩化シクロプロパンカルボニルとの反応によって調製した。N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}シクロブタンカルボキサミド1-2-フルオロ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルメタンアミン塩酸塩調製例7から、方法Aに従い、塩化シクロブタンカルボニルとの反応によって調製した。N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}プロパンアミド1-2-フルオロ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルメタンアミン塩酸塩から、方法Aに従い、塩化プロピオニルとの反応によって調製した。2-シクロプロピル-N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}アセトアミド1-2-フルオロ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルメタンアミン塩酸塩から、方法Bに従い、2-シクロプロピル酢酸との反応によって調製した。N-{2-フルオロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}-3-メチルブタンアミド2-フルオロ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルメタンアミンから、方法Bに従い、3-メチルブタン酸との反応によって調製した。調製例10:tert-ブチル5-5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-フルオロベンジルカルバメートtert-ブチル{2-フルオロ-5-[E/Z-ヒドロキシイミノメチル]ベンジル}カルバメート調製例5、250mg、0.826mmolのDMF5mL溶液に、n-クロロスクシンイミド115mg、0.858を、3回に等分して約10分ずつの間隔を挟んで30分かけて加えた。反応混合物を窒素雰囲気中で12時間撹拌した。未精製反応混合物に、1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-1,1,1-トリフルオロプロパ-2-エン-2-イルベンゼン調製例2、214mg、0.826mmolおよび固体炭酸水素ナトリウム300mgを加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水10mLとEtOAc40mLとに分配した。有機相を水3×15mLで続けて洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、溶媒を低圧で留去して、粗生成物を粘稠な無色の油状物として得た。生成物をシリカゲルで精製してEtOAcヘキサン溶液の勾配、表題化合物を非晶質ガラス286mg、66として得た。m/zCI425[MH]Boc基はイオン化後に失われる。調製例11.5-5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-フルオロフェニルメタンアミンtert-ブチル5-5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-フルオロベンジルカルバメート調製例10、910mg、1.73mmolの塩化メチレン10mL溶液に、TFA2mLを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を低圧で留去した。残った材料を酢酸エチル60mlに溶かした。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液2×25mlで洗浄した。水性洗液を合わせ、酢酸エチル2×20mlで再び抽出した。有機相をすべて合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を低圧で留去すると、生成物が固体のガラスとして得られ、これを真空中で乾燥させた736mg、99。m/zCI425[MH]。2-シクロプロピル-N-{5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}アセトアミドアミドの調製方法C5-5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-フルオロフェニルメタンアミン48mg、0.118mmol、調製例11のDMF2mL溶液に、2-シクロプロピル酢酸15mg、0.15mmol、トリエチルアミン55mg、0.542mmol、HOBT1.2mg、0.009mmol、およびHBTU41.1mg、0.110mmolを加えた。反応液を室温で12時間撹拌した。反応液をシリンジフィルターで濾過した。濾液を逆相HPLC精製にかけて、最終生成物12mg、20を非晶質ガラスとして得た。保持時間=3.33分。m/zCI508.2[MH]。N-{5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}アセトアミド5-5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-フルオロフェニルメタンアミンから、方法Aに従い、塩化アセチルとの反応によって調製した。N-{5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}シクロプロパンカルボキサミド5-5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-フルオロフェニルメタンアミンから、方法Cに従い、HBTU、HOBT、およびHunig塩基存在下でのシクロプロパンカルボン酸との反応によって調製した。分析HPLC:カラム=WatersX-Terra3.5μm4.6×50mm、移動相A=0.1のトリフルオロ酢酸H2O溶液、移動相B=アセトニトリル、5分で50Bから100B、1分間維持、2mL/分。保持時間:3.94分。m/zCI493.9[MH]。N-{5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル}-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキサミド5-5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル-2-フルオロフェニルメタンアミンから、方法Cに従い、HBTU、HOBT、およびHunig塩基存在下での3,3-ジフルオロシクロブタン-カルボン酸との反応によって調製した。分析HPLC:カラム=WatersX-Terra3.5μm4.6×50mm、移動相A=0.1のトリフルオロ酢酸H2O溶液、移動相B=アセトニトリル、5分で50Bから100B、1分間維持、2mL/分。保持時間:4.16分。m/zCI543.9[MH]。調製例12:メチル5-ブロモ-2-クロロベンゾエート2-クロロ-5-ブロモ安息香酸10g、42mmolの塩化メチレン50ml懸濁液に、過剰の塩化オキサリルおよび1滴のDMFを加えた。反応混合物を窒素雰囲気中にて室温で12時間撹拌した。低圧での蒸留によってすべての揮発性物質を除去した。粘稠な油状物である生成物を塩化メチレン50mLに溶解させ、冷却した溶液0°Cにメタノール5mLを加えた。溶液を0°Cで10分間、室温で1時間撹拌した。低圧での蒸留によって揮発性物質を除去して、メチル5-ブロモ-2-クロロベンゾエート10.5g、99を得た。調製例13.5-ブロモ-2-クロロフェニルメタノールメチル5-ブロモ-2-クロロベンゾエート調製例12、10.5g、42mmolのTHF50mL溶液に、水素化ホウ素ナトリウム3.18g、84mmolを加えた後、MeOH7mLを30分かけて慎重に滴下した。反応液を室温で1時間撹拌した。追加の量の水素化ホウ素ナトリウム0.5gを加え、混合物を室温でもう1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル125mL中に注ぎ、20分間撹拌した。水50mLを、まずゆっくりと、次いですべて一度に加えた。層を15分間激しく撹拌して交ぜた。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮して、5-ブロモ-2-クロロフェニルメタノールを白色の固体7.85g、84として得た。調製例14.5-ブロモ-2-クロロベンジルメタンスルホネート5-ブロモ-2-クロロフェニルメタノール調製例13、7.85g、35.4mmolの塩化メチレン50mL溶液を0°Cに冷却し、塩化メタンスルホニル4.06g、35.4mmolを加えた後、トリエチルアミン3.64g、36mmolを加えた。溶液を0°Cで2時間、次いで室温で3時間撹拌した。塩化メチレン50mLを加え、反応混合物を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮して無色の液体を得、これをシリカゲルで精製して、生成物の5-ブロモ-2-クロロベンジルメタンスルホネート7.62g、72を得た。調製例15.2-アジドメチル-4-ブロモ-1-クロロベンゼン5-ブロモ-2-クロロベンジルメタンスルホネート調製例14、7.68g、25.6mmolのDMSO30mL溶液に、アジ化ナトリウム1.75g、25.6mmolを加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水120mLを加えた。EtOAc2×100mLを使用して生成物を抽出した。次いで、抽出物を合わせて水6×50mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を低圧および低温浴温度40°C未満で留去して、生成物の2-アジドメチル-4-ブロモ-1-クロロベンゼンをガラス質の固体5.78g、25.6mmolとして得た。調製例16.1-5-ブロモ-2-クロロフェニルメタンアミン塩酸塩0°Cに冷却しておいた2-アジドメチル-4-ブロモ-1-クロロベンゼン調製例15のTHF70mL溶液に、トリフェニルホスフィンおよび水6mLを加えた。反応液を0°Cで1時間、次いで室温で36時間撹拌した。低圧での回転蒸発によって揮発性物質を除去した。白色の残渣をEtOAc70mLに溶解させた。4NHCl6mLジオキサン溶液を加え、混合物を0°Cで2時間撹拌すると、生成物が塩酸塩として沈殿していた。白色の沈殿を吸引濾過によって集め、冷酢酸エチル2×30mLで洗浄し、乾燥させて、1-5-ブロモ-2-クロロフェニルメタンアミン塩酸塩4.38g、73を得た。調製例17.tert-ブチル5-ブロモ-2-クロロベンジルカルバメート0°Cに冷却しておいた1-5-ブロモ-2-クロロフェニルメタンアミン塩酸塩調製例16、4.78g、18.6mmolの塩化メチレン溶液70mLに、Boc無水物4.06g、18.6mmolおよびトリエチルアミン4.14g、41mmolを加えた。反応液を室温で24時間撹拌した。混合物を塩化メチレン40mLで希釈し、水3×25mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を低圧で留去した。未精製の液体をシリカゲルで精製して、tert-ブチル5-ブロモ-2-クロロベンジルカルバメート5.9g、17.5mmolを得た。調製例18.tert-ブチル2-クロロ-5-ホルミルベンジルカルバメートtert-ブチル5-ブロモ-2-クロロベンジルカルバメート調製例17、3.5g、10.9mmolを無水THF50mLに溶解させた。溶液を窒素雰囲気中にて-78°Cに冷却した。次いで、撹拌状態の混合物に、n-BuLi1.6Nヘキサン溶液、15mL、2.2当量を添加漏斗で15分かけて滴下した。反応液を窒素雰囲気中にて-78°Cでもう10分撹拌した後、DMF2.41g、33mmolを1回で加えた。冷浴を取り外し、反応液を2時間かけて室温に温めた。次いで反応液を0°Cに冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液50mLを加えて失活させた。次いで水100mLおよびEtOAc200mLを加え、層を混合した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粘稠な油状物とした。未精製の油状物をCH2Cl230mLに溶解させ、80gのシリカゲルカートリッジにかけた。カートリッジをEtOAcヘキサン溶液の勾配6カラム体積で5~60で溶離して、純粋な生成物のtert-ブチル2-クロロ-5-ホルミルベンジルカルバメート1.25g、42を濃い琥珀色の油状物として得た。調製例19.tert-ブチル{2-クロロ-5-[E/Z-ヒドロキシイミノメチル]ベンジル}-カルバメートtert-ブチル2-クロロ-5-ホルミルベンジル-カルバメート調製例18、1.25g、4.6mmolのエタノール20mL溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.95g、13.8mmolおよび酢酸ナトリウム1.8g、23mmolを加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。低圧での蒸留によって揮発性物質を除去した。次いで、残った材料を水50mLとEtOAc70mLとに分配した。有機相を乾燥させ硫酸ナトリウム、濃縮して、生成物のtert-ブチル{2-クロロ-5-[E,Z-ヒドロキシイミノメチル]ベンジル}カルバメート1.12g、85を得た。調製例20.tert-ブチル{2-クロロ-5-[E/Z-クロロヒドロキシイミノメチル]ベンジル}-カルバメートtert-ブチル{2-クロロ-5-[E/Z-ヒドロキシイミノメチル]ベンジル}-カルバメート調製例19、1.12g、3.9mmolのDMF40mL溶液に、N-クロロスクシンイミド0.525g、3.93mmolを加えた。溶液を室温で12時間撹拌した。tert-ブチル{2-クロロ-5-[E/Z-ヒドロキシイミノメチル]ベンジル}カルバメートを含有する未精製反応混合物を、次のステップでそのまま使用した。調製例21:tert-ブチル2-クロロ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルベンジルカルバメートtert-ブチル{2-クロロ-5-[E/Z-クロロヒドロキシイミノ-メチルベンジル}-カルバメート調製例20、692mg、2.1mmolのDMF20mL溶液に、1,2,3-トリクロロ-5-1,1,1-トリフルオロプロパ-2-エン-2-イルベンゼン調製例1、580mg、2.1mmolおよび固体炭酸水素ナトリウム1000mgを加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水10mLとEtOAc40mLとに分配した。有機相を水3×15mLで続けて洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、溶媒を低圧で留去して、粗生成物を粘稠な無色の油状物として得た。生成物をシリカゲルで精製してEtOAcヘキサン溶液の勾配、表題化合物を非晶質ガラス890mg、76として得た。m/zCI459[MH]Boc基はイオン化後に失われる。調製例22.1-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]フェニル}メタンアミンtert-ブチル{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}カルバメート調製例21、920mg、1.65mmolの塩化メチレン10mL溶液に、TFA2mLを加えた。溶液を終夜室温で撹拌した。低圧での蒸留によって揮発性物質を除去した。残渣を酢酸エチル60mLに溶かした。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液2×25mLで洗浄した。水性洗液を合わせて酢酸エチル2×20mLで抽出した。すべての有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。低圧での蒸留によって溶媒を除去して、生成物595mg、79を得た。N-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}アセトアミド1-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]フェニル}メタンアミン調製例22、50mg、0.11mmolおよびピリジン0.1mLをDMF3mLに混ぜた撹拌状態の混合物に、塩化アセチル10mg、0.12mmolを加えた。反応液を室温で10分間撹拌した。水12mLを加えて生成物を沈殿させた。吸引濾過を使用して白色の沈殿を集めた。これを水6×10mLで洗浄した後、終夜風乾した。生成物のN-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}アセトアミド40mg、73を白色の固体として得た。N-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}シクロプロパンカルボキサミド1-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]フェニル}メタンアミン調製例22から、方法Aに従い、塩化シクロプロパンカルボニルとの反応によって生成した。N-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}-2-メチルプロパンアミド1-{2-クロロ-5-[5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]フェニル}メタンアミン調製例22から、方法Aに従い、塩化イソブチリルとの反応によって生成した。N-{2-クロロ-5-[5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル]ベンジル}アセトアミド2-クロロ-5-5-3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルメタンアミンから、方法Aに従い、塩化アセチルとの同様の反応によって生成した。調製例23:メチル4-ブロモ-3-ブロモメチルベンゾエート4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチルエステル10g43.6mmolのCCl430mL溶液に、NBS4.8g、44mmolおよび触媒量の過酸化ベンゾリルを加えた。反応液を18時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、CH2Cl250mLで希釈した。有機相を水3×20mLで洗浄し、低圧での回転蒸発を使用して濃縮した。残った材料をヘキサンに溶解させ、120gのシリカゲルカートリッジにかけた。生成物を、勾配をつけた酢酸エチルヘキサン溶液で溶離して、メチル4-ブロモ-3-ブロモメチルベンゾエート7.73g、57を得た。調製例24.メチル3-アジドメチル-4-ブロモベンゾエートメチル4-ブロモ-3-ブロモメチルベンゾエート調製例23、7.73g、25mmolのDMSO40mL溶液に、アジ化ナトリウム1.63g、25mmolを加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、反応液に水250mLを加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌した後、白色の沈殿が出現した。吸引濾過によって白色の固体を集め、水で洗浄して、メチル3-アジドメチル-4-ブロモベンゾエート6.78g、100を得た。調製例25.メチル3-アミノメチル-4-ブロモベンゾエートメチル3-アジドメチル-4-ブロモベンゾエート調製例24、6.77g、25mmolのTHF70mL溶液に、水6mLおよびトリフェニルホスフィン6.57g、25.1mmolを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。1NHCl水溶液40mLを加えて混合物を酸性にした。EtOAc100mLおよび水60mLを加えた。層を激しく撹拌して交ぜた。水相を集め、再びEtOAc2×40mLで洗浄した。次いで水相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液40mLで中和した。次いで、生成物のアミンを塩化メチレン3×40mLで抽出した。抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を低圧で留去して、メチル3-アミノメチル-4-ブロモベンゾエート4.38g、72を得た。調製例26.メチル4-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルメチルベンゾエート0°Cに冷却しておいた3-アミノメチル-4-ブロモベンゾエート調製例25、4.38g、18mmolのCH2Cl225mL溶液に、Boc無水物3.92g、18mmolに続いてHunig塩基2.58g、20mmolを加えた。反応液を0°Cで1時間、次いで室温で5時間撹拌した。低圧での蒸留によって体積を約10mLに減らした。残った液体をシリカゲルカートリッジ80gにかけ、カートリッジを25のEtOAcヘキサン溶液で溶離して、メチル4-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルメチルベンゾエート5.28g、85を得た。調製例27.tert-ブチル2-ブロモ-5-ヒドロキシメチルベンジルカルバメート4-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルメチル-ベンゾエート調製例26、5.28g、15.3mmolのTHF50mL溶液に、窒素雰囲気中で水素化ホウ素ナトリウム579mg、15.3mmolを加えた。撹拌状態の混合物に、MeOH10mLを添加漏斗で20分かけて滴下した。反応液を45°Cに温め、1時間撹拌した。2回目の当量の水素化ホウ素ナトリウム579mg、15.3mmolを加え、40°Cで2時間撹拌を続けた。反応液を0°Cに冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でゆっくりと失活させた。EtOAc60mLおよび水50mLを加えた。層を15分間激しく撹拌して交ぜた。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して、tert-ブチル2-ブロモ-5-ヒドロキシメチルベンジルカルバメート4.74g、98を得た。調製例28.tert-ブチル2-ブロモ-5-ホルミルベンジルカルバメート0°Cに冷却しておいたtert-ブチル2-ブロモ-5-ヒドロキシメチルベンジル-カルバメート調製例27、4.73g、15mmolのCH2Cl250mL溶液に、Dess-Martinペルヨージナン6.7g、15mmolを20分かけて3回で加えた。反応混合物を2時間かけて室温に温めた。溶媒を低圧で留去した。残った材料をCH2Cl2100mLに溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液3×40mLで洗浄した。有機相を乾燥させ硫酸ナトリウム、低圧での蒸留によって体積を減らした。未精製材料をシリカゲルで精製して、tert-ブチル2-ブロモ-5-ホルミルベンジルカルバメート1.2g、25を得た。調製例29.tert-ブチル2-ブロモ-5-ヒドロキシイミノメチルベンジルカルバメートtert-ブチル2-ブロモ-5-ホルミルベンジルカルバメート調製例28、1.15g、3.7mmolのエタノール20mL溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩260mg、3.8mmolおよび酢酸ナトリウム5当量を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。揮発性物質を低圧で留去した。残った材料を水50mLとEtOAc70mLとに分配した。有機相を乾燥させ硫酸ナトリウム、濃縮して、tert-ブチル2-ブロモ-5-ヒドロキシイミノメチルベンジルカルバメート1.18g、98を得た。調製例30.tert-ブチル2-ブロモ-5-クロロヒドロキシイミノメチルベンジル-カルバメートtert-ブチル2-ブロモ-5-ヒドロキシイミノメチルベンジルカルバメート調製例29、1.18g、3.6mmolのDMF40mL溶液に、N-クロロスクシンイミド0.48g、3.6mmolを加えた。溶液を室温で12時間撹拌した。tert-ブチル2-ブロモ-5-クロロヒドロキシイミノメチルベンジルカルバメートを含有する未精製反応混合物を、次のステップでそのまま使用した。調製例31.tert-ブチル2-ブロモ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルベンジルカルバメートtert-ブチル2-ブロモ-5-クロロヒドロキシイミノ-メチルベンジルカルバメート調製例26、700mg、1.9mmolの溶液20mLに、1,2,3-トリクロロ-5-1,1,1-トリフルオロプロパ-2-エン-2-イルベンゼン調製例1、530mg、1.92mmolおよび炭酸水素ナトリウム1gを加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水100mLとエチルエーテル120mLとに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残った油状物を、移動相としてEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルで精製し、tert-ブチル2-ブロモ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルベンジル-カルバメート854mg、60を得た。調製例32.2-ブロモ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルメタンアミンtert-ブチル2-ブロモ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルベンジルカルバメート調製例31、844mg、1.4mmolのCH2Cl210mL溶液に、TFA2mLを加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。低圧での蒸留によって揮発性物質を除去した。残渣を酢酸エチル60mLに溶かした。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液2×25mLで洗浄した。水性の洗液を合わせて酢酸エチル2×20mLで抽出した。すべての有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。低圧での蒸留によって溶媒を除去して、生成物の2-ブロモ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルメタンアミン677mg、1.4mmolを得た。m/zCI503[MH]。N-2-ブロモ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルベンジルアセトアミド2-ブロモ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルフェニルメタンアミン調製例32、70mg、0.14mmolおよびピリジン0.1mLをDMF3mLに混ぜた撹拌状態の混合物に、塩化アセチル11mg、0.14mmolを加えた。反応液を室温で10分間撹拌した。水12mLを加えて生成物を沈殿させた。吸引濾過を使用して白色の沈殿を集めた。これを水6×10mlで洗浄した後、終夜風乾した。生成物のN-2-ブロモ-5-5-3,4,5-トリクロロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イルベンジルアセトアミド55mg、73を白色の固体として得た。生物学的アッセイ以下に記載する試験方法を使用し、本発明の化合物の生物学的活性をマダニ類幼生、ヒメダニ類、ノサシバエ、およびノミに対して試験した。マダニ類幼生クリイロコイタマダニRhipicephalussanguineus全生物体接触アッセイ式1の化合物をイソプロピルアルコールIPAに溶解させ、一定分量をバイアルに加え、少なくとも2時間ローラーに載せて、IPAを蒸発させた。IPA単独を陰性対照として使用し、フィプロニルを陽性対照として使用した。綿棒を使用しておよそ50~200匹のマダニ幼生をバイアルに加え、バイアルを閉じた。約24時間および48時間の時点で、バイアルを調べ、ノックダウンを活性ありと記録した。ノックダウンを示すバイアルは、約48時間の時点でマダニの完全麻痺および/または致死について調べた。終点データは、100有効用量ED100および/または100致死用量LD100としてμg/cm2で記録することができる。実施例1および2は、ED100が10.0μg/cm2であった。実施例3~9、11、および14~18は、ED100が≦1.0μg/cm2であり、その中で実施例5~7、および11は、ED100が≦0.1μg/cm2であった。ヒメダニ類オルニチドルスツリカタOrnithidorusturicata血液給餌アッセイ式1の化合物をジメチルスルホキシドDMSOに溶解させ、一定分量を、膜で覆ったペトリ皿に入ったクエン酸処理ウシ血液に加えた。次いでペトリ皿を加温トレーに載せた。約5匹の若虫段階のヒメダニを膜に載せ、ふたを被せ、食させた。給餌したヒメダニを取り出し、砂を敷いたペトリ皿に入れた。約24、48、および72時間の時点で、給餌したヒメダニに完全麻痺および/または致死があるか観察した。終点データは、ED100および/またはLD100としてμg/mLで記録することができる。陽性対照はフィプロニルとし、DMSOを陰性対照に使用した。このアッセイでは、実施例3および11が、≦1μg/cm2のED100を示した。ノサシバエHaematobiairritans給餌アッセイ式1の化合物をDMSOに溶解させ、一定分量を、膜で覆ったペトリ皿に入ったクエン酸処理ウシ血液に加えた。約10匹のノサシバエを各ペトリ皿に載せ、ふたを被せた。ハエに処理した血液細胞を食させた。ハエは、約80°Fで、相対湿度を最低でも約50として保持した。約2時間および24時間の時点で、ハエにノックダウンおよび致死があるか調べた。終点データを90致死用量LD90としてμg/mLで記録した。このアッセイでは、実施例3のLD90が10μg/mLであった。このアッセイでは、実施例6、8、9および11のLD90が3μg/mLであった。さらに、このアッセイでは、実施例4、5、7、17および18のLD90が1μg/mLであった。ノミネコノミCtenocephalidesfelis膜給餌アッセイ-成体式1の化合物をDMSOに溶解させ、一定分量を、予め37°Cに温めた、膜で覆ったペトリ皿に入ったクエン酸処理ウシ血液に加えた。およそ30~35匹の成体ノミを収容している給餌チューブをペトリ皿に載せた。ノミの給餌時間を約2時間とした。約2時間および24時間の時点で、ノミにノックダウンおよび/または致死がないか観察した。終点データを80効果的用量ED80としてμg/mLで記録した。このアッセイでは、実施例6、7および18のED80が10μg/mLであった。さらに、このアッセイでは、実施例3、5、12および13のED80が3μg/mLであった。"