式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩m又はCH2Oであり、ここで、mは1又は2でありpは0又は1でありR1は、フェニル、又はイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、もしくはピリミジニルからなる群から選択される5もしくは6員ヘテロアリール基であり、該フェニル又はヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、nNR5R6アルキルであり、nは0もしくは1である、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンアルキル、モルホリンアルキル、ピペリジンアルキル、ピロリジンアルコキシ、モルホリンアルコキシ、ピペリジンアルコキシからなる群から選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており、ここで、該ピロリジニル、モルホリニル、又はピペリジニル基は、ハロ又はアルキルで任意に置換されており、ただし、R1がフェニル又は6員ヘテロアリール基であり、該フェニル又は6員ヘテロアリール基がパラ位の原子上に置換基を有する場合、該置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、ハロ、又はnNR5R6からなる群から選択されR2は、H、メトキシ、エトキシ、又はCH2OCH3でありR3は、H、アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、フラニル、又はピラゾリルであり、該ピラゾリルは、1個のメチル基で任意に置換されておりR4は、H又はアルキルである。。pが0である、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。pが1である、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。Xがメチル又はメトキシである、請求項3記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。R2がHである、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。R3がメチルである、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。R4がHである、請求項1~6のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。R1が、非置換フェニル、又はイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、もしくはピリミジニルからなる群から選択される非置換5もしくは6員ヘテロアリール基である、請求項1~7のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。R1が非置換フェニルである、請求項8記載の化合物。R1が、アルキル又はアルコキシで置換されたフェニルである、請求項1~7のいずれか一項記載の化合物。R1が、アルキル又はアルコキシで置換されたピリジニルである、請求項1~7のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。R1が、1個又は2個のアルキル基で置換されたイソキサゾリルである、請求項1~7のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。R1が、1個又は2個のアルキル基で置換されたイミダゾリルである、請求項1~7のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。以下からなる群から選択される請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩N14ピペリジニルベンズアミド3N14ピペリジニルベンズアミド3N14ピペリジニルベンズアミド4N14ピペリジニルベンズアミド2N14ピペリジニルベンズアミド3メチルN14ピペリジニルベンズアミド3N14ピペリジニルベンズアミド3N14ピペリジニルベンズアミドN14ピペリジニル2ピリジンカルボキサミドN14ピペリジニル3ピリジンカルボキサミドN14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミド2メチルN14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミドN14ピペリジニル4ピリダジンカルボキサミドN14ピペリジニル5ピリミジンカルボキサミド2N14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミド5メチルN14ピペリジニル3イソキサゾールカルボキサミドN14ピペリジニルベンズアミドN14ピペリジニルベンズアミドN151Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドN151Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドN14ピペリジニル2ピリジンカルボキサミド6メチルN14ピペリジニル3ピリジンカルボキサミド2N14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミド3N14ピペリジニルベンズアミド2メチルN14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミド2メチルN14ピペリジニルベンズアミドN14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミド35ジメチルN14ピペリジニル4イソキサゾールカルボキサミドN14ピペリジニルベンズアミドNメチルN14ピペリジニルベンズアミド26ジメチルN14ピペリジニルベンズアミドNメチルN14ピペリジニルベンズアミド1メチルN14ピペリジニル1Hイミダゾール5カルボキサミドN314ピペリジニルベンズアミドNメチルN14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミドN14ピペリジニルNメチル4ピリジンカルボキサミドN151Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドN151Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドN3メチル14ピペリジニルベンズアミドN14ピペリジニル32エチルオキシベンズアミドN14ピペリジニルベンズアミドN14ピペリジニルベンズアミドN14ピペリジニル32エチルオキシベンズアミド33フルオロ1ピロリジニルエチルオキシN14ピペリジニルベンズアミド32エチルオキシN14ピペリジニルベンズアミド32メチル1ピロリジニルエチルオキシN14ピペリジニルベンズアミド2N14ピペリジニルアセトアミド及び2フェニルN14ピペリジニルアセトアミド。N14ピペリジニルベンズアミドである、請求項14記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。治療で使用するための、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。疼痛、又はヒトASK1の阻害剤が必要とされる疾患もしくは障害の治療又は予防で使用するための、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。前記疾患又は障害が炎症である、請求項17記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。前記疼痛徴候が慢性関節痛筋骨格痛腰痛及び頸部痛捻挫及び筋違え神経因性疼痛交感神経依存性疼痛筋炎癌と関連する疼痛及び線維筋痛片頭痛と関連する疼痛インフルエンザ又は他のウイルス感染、例えば、風邪と関連する疼痛リウマチ熱機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び過敏性腸症候群と関連する疼痛心筋虚血と関連する疼痛術後疼痛頭痛歯痛月経困難症糖尿病性神経障害坐骨神経痛非特異的腰痛多発性硬化症の痛み線維筋痛HIV関連ニューロパシーヘルペス後神経痛三叉神経痛知覚障害感覚異常知覚過敏動的異痛、静的異痛、もしくは熱異痛熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、又は機械的痛覚過敏痛感過敏痛覚鈍麻、並びに身体的外傷、切断、癌、毒素、又は慢性炎症状態に起因する疼痛からなる群から選択される、請求項17記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。前記炎症が皮膚疾患眼疾患肺障害消化管障害臓器移植関節リウマチ血管疾患片頭痛結節性動脈周囲炎甲状腺炎再生不良性貧血ホジキン病スクレロドーマ重症筋無力症多発性硬化症サルコイドーシスネフローゼ症候群ベーチェット症候群多発性筋炎歯肉炎心筋虚血発熱全身性エリテマトーデス多発性筋炎腱炎滑液包炎、並びにシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項18記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。疼痛又は疾患もしくは障害の治療又は予防用の薬剤の製造における、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用。前記疾患又は障害が炎症である、請求項21記載の使用。前記疼痛徴候が慢性関節痛筋骨格痛腰痛及び頸部痛捻挫及び筋違え神経因性疼痛交感神経依存性疼痛筋炎癌と関連する疼痛及び線維筋痛片頭痛と関連する疼痛インフルエンザ又は他のウイルス感染、例えば、風邪と関連する疼痛リウマチ熱機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び過敏性腸症候群と関連する疼痛心筋虚血と関連する疼痛術後疼痛頭痛歯痛月経困難症糖尿病性神経障害坐骨神経痛非特異的腰痛多発性硬化症の痛み線維筋痛HIV関連ニューロパシーヘルペス後神経痛三叉神経痛知覚障害感覚異常知覚過敏動的異痛、静的異痛、もしくは熱異痛熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、又は機械的痛覚過敏痛感過敏痛覚鈍麻、並びに身体的外傷、切断、癌、毒素、又は慢性炎症状態に起因する疼痛からなる群から選択される、請求項21記載の使用。前記炎症が皮膚疾患眼疾患肺障害消化管障害臓器移植関節リウマチ血管疾患片頭痛結節性動脈周囲炎甲状腺炎再生不良性貧血ホジキン病スクレロドーマ重症筋無力症多発性硬化症サルコイドーシスネフローゼ症候群ベーチェット症候群多発性筋炎歯肉炎心筋虚血発熱全身性エリテマトーデス多発性筋炎腱炎滑液包炎、並びにシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項22記載の使用。疼痛又はヒトASK1の阻害剤が必要とされる疾患もしくは障害を治療又は予防する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の請求項1~15のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、前記方法。前記疾患又は障害が炎症である、請求項25記載の方法。前記疼痛徴候が慢性関節痛筋骨格痛腰痛及び頸部痛捻挫及び筋違え神経因性疼痛交感神経依存性疼痛筋炎癌と関連する疼痛、及び線維筋痛片頭痛と関連する疼痛インフルエンザ又は他のウイルス感染、例えば、風邪と関連する疼痛リウマチ熱機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び過敏性腸症候群と関連する疼痛心筋虚血と関連する疼痛術後疼痛頭痛歯痛月経困難症糖尿病性神経障害坐骨神経痛非特異的腰痛多発性硬化症の痛み線維筋痛HIV関連ニューロパシーヘルペス後神経痛三叉神経痛知覚障害感覚異常知覚過敏動的異痛、静的異痛、もしくは熱異痛熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、又は機械的痛覚過敏痛感過敏痛覚鈍麻、並びに身体的外傷、切断、癌、毒素、又は慢性炎症状態に起因する疼痛からなる群から選択される、請求項25記載の方法。前記炎症が皮膚疾患眼疾患肺障害消化管障害臓器移植関節リウマチ血管疾患片頭痛結節性動脈周囲炎甲状腺炎再生不良性貧血ホジキン病スクレロドーマ重症筋無力症多発性硬化症サルコイドーシスネフローゼ症候群ベーチェット症候群多発性筋炎歯肉炎心筋虚血発熱全身性エリテマトーデス多発性筋炎腱炎滑液包炎、並びにシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項26記載の方法。a請求項1~15のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及びb医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。したがって、本発明は、式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供するm又はCH2Oであり、ここで、mは1又は2でありpは0又は1でありR1は、フェニル、又はイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、もしくはピリミジニルからなる群から選択される5もしくは6員ヘテロアリール基であり、このフェニル又はヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、nNR5R6アルキルであり、かつnは0又は1である、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンアルキル、モルホリンアルキル、ピペリジンアルキル、ピロリジンアルコキシ、モルホリンアルコキシ、ピペリジンアルコキシからなる群から選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており、ここで、該ピロリジニル、モルホリニル、又はピペリジニル基は、ハロ又はアルキルで任意に置換されており、ただし、R1がフェニル又は6員ヘテロアリール基であり、このフェニル又は6員ヘテロアリール基がパラ位の原子上に置換基を有するとき、該置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、ハロ、又はnNR5R6からなる群から選択されR2は、H、メトキシ、エトキシ、又はCH2OCH3でありR3は、H、アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、フラニル、又はピラゾリルであり、このピラゾリルは、1個のメチル基で任意に置換されておりR4はH又はアルキルである。。一実施態様では、R1は、非置換フェニル、又はイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、もしくはピリミジニルからなる群から選択される非置換5もしくは6員ヘテロアリール基である。一実施態様では、R1は非置換フェニルである。代替の実施態様では、R1は、2位及び6位においてメチルで置換されているフェニルである。一実施態様では、pは0である。一実施態様では、pは1である。一実施態様では、pは1であり、かつXはメチル又はメトキシである。一実施態様では、pは1であり、かつR1は非置換フェニルである。一実施態様では、R1は、アルキル又はアルコキシで置換されたフェニルである。別の実施態様では、R1は、メチル又はメトキシで任意に置換されたフェニルである。一実施態様では、R1は、nNR5R6で置換されたフェニルであり、ここで、R5及びR6は、独立に、Hであり、かつnは0又は1である。一実施態様では、R1は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンアルキル、モルホリンアルキル、ピペリジンアルキル、ピロリジンアルコキシ、モルホリンアルコキシ、ピペリジンアルコキシ、ハロピロリジニルエトキシ、又はジハロピロリジニルエトキシで置換されたフェニルである。別の実施態様では、R1は、ピロリジニルエトキシ、モルホリニルメトキシ、フルオロピロリジニルエトキシ、又はジフルオルピロリジニルエトキシで置換されたフェニルである。一実施態様では、R1は、アルキル又はアルコキシで置換されたピリジニルである。別の実施態様では、R1は、メチル又はメトキシで任意に置換されたピリジニルである。一実施態様では、R1は、1個又は2個のアルキル基で置換されたイソキサゾリルである。別の実施態様では、R1は、1個又は2個のメチル基で置換されたイソキサゾリルである。一実施態様では、R1は、1個又は2個のアルキル基で置換されたイミダゾリルである。別の実施態様では、R1は、1個又は2個のメチル基で置換されたイミダゾリルである。一実施態様では、R4はHである。別の実施態様では、R4はメチルである。一実施態様では、R2はHである。一実施態様では、R3はメチルである。一実施態様では、R2はメトキシ又はメトキシメチルである。一実施態様では、R1はフェニルであり、R2はHであり、かつR3はメチルである。さらなる実施態様では、R1はフェニルであり、R2はHであり、R3はメチルであり、R4はHであり、かつpは0である。誤解を避けるために、置換基のピロリジンアルキル又はピロリジンアルコキシ基、並びにこれらのモルホリニル及びピペリジニル同等物は、アルキル又はアルコキシ部分を介してフェニル又はヘテロアリールに結合している。化合物がアルキル基を含有するとき、単独であれ、より大きい基の一部、例えば、アルコキシを形成するものであれ、該アルキル基は、直鎖状、分岐状、もしくは環状、又はこれらの組合せであることができる。アルキルの例は、メチル又はエチルである。分岐状アルキル基の例は、メチルエチルである。環状アルキルの例は、シクロプロピルである。アルコキシの例は、メトキシである。アルコキシの例としては、メトキシ及びエトキシが挙げられる。アルケニルの例としては、エテニル及びnプロペニルが挙げられる。ハロゲン又はハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。本発明は、本明細書において上で記載された個別的な基及び置換基の全ての組合せを網羅することが理解されるべきである。一実施態様では、本発明は、以下のものからなる群から選択される式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供するN14ピペリジニルベンズアミド3N14ピペリジニルベンズアミド3N14ピペリジニルベンズアミド4N14ピペリジニルベンズアミド2N14ピペリジニルベンズアミド3メチルN14ピペリジニルベンズアミド3N14ピペリジニルベンズアミド3N14ピペリジニルベンズアミドN14ピペリジニル2ピリジンカルボキサミドN14ピペリジニル3ピリジンカルボキサミドN14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミド2メチルN14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミドN14ピペリジニル4ピリダジンカルボキサミドN14ピペリジニル5ピリミジンカルボキサミド2N14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミド5メチルN14ピペリジニル3イソキサゾールカルボキサミドN14ピペリジニルベンズアミドN14ピペリジニルベンズアミドN151Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドN151Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドN14ピペリジニル2ピリジンカルボキサミド6メチルN14ピペリジニル3ピリジンカルボキサミド2N14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミド3N14ピペリジニルベンズアミド2メチルN14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミド2メチルN14ピペリジニルベンズアミドN14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミド35ジメチルN14ピペリジニル4イソキサゾールカルボキサミドN14ピペリジニルベンズアミドNメチルN14ピペリジニルベンズアミド26ジメチルN14ピペリジニルベンズアミドNメチルN14ピペリジニルベンズアミド1メチルN14ピペリジニル1Hイミダゾール5カルボキサミドN314ピペリジニルベンズアミドNメチルN14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミドN14ピペリジニルNメチル4ピリジンカルボキサミドN151Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドN151Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドN3メチル14ピペリジニルベンズアミドN14ピペリジニル32エチルオキシベンズアミドN14ピペリジニルベンズアミドN14ピペリジニルベンズアミドN14ピペリジニル32エチルオキシベンズアミド33フルオロ1ピロリジニルエチルオキシN14ピペリジニルベンズアミド32エチルオキシN14ピペリジニルベンズアミド32メチル1ピロリジニルエチルオキシN14ピペリジニルベンズアミド2N14ピペリジニルアセトアミド及び2フェニルN14ピペリジニルアセトアミド。さらなる実施態様では、本発明は、N14ピペリジニルベンズアミドである式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。医薬品中で使用するために、式の化合物の塩は、医薬として許容し得るものであるべきであることが理解されるであろう。好適な医薬として許容し得る塩は、当業者に明らかであろう。医薬として許容し得る塩としては、Berge、Bighley、及びMonkhouseの文献、JPharmSci66pp119に記載されているものが挙げられる。そのような医薬として許容し得る塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸、及び有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、pトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸とともに形成される酸付加塩が挙げられる。他の塩、例えば、シュウ酸塩又はギ酸塩を、例えば、式の化合物の単離において使用してもよく、これらは、本発明の範囲内に含まれる。式の化合物のいくつかは、該酸の1以上の等価物とともに酸付加塩を形成することができる。本発明は、その範囲内に、全てのあり得る化学量論的及び非化学量論的形態を含む。式の化合物は、結晶又は非結晶形態で調製することができ、結晶の場合、例えば、水和物として任意に溶媒和されていてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物、及び可変量の溶媒を含有する化合物を含む。本発明が、式の化合物の医薬として許容し得る誘導体を含むこと、及びこれらが本発明の範囲内に含まれることが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、医薬として許容し得る誘導体は、式の化合物の任意の医薬として許容し得るエステル、又はそのようなエステルの塩を含み、これは、レシピエントに投与されたときに、式の化合物又はその活性代謝物もしくは残基を生じさせることができる。式の化合物は、アキラル又はRもしくはSエナンチオマーであってもよい。さらなるキラル中心が式の化合物中に存在する場合、本発明は、その範囲内に、全てのあり得るエナンチオマー及びジアステレオ異性体を、その混合物を含めて含む。異なる異性形態を従来の方法によって互いに分離又は分割することができるか、或いは任意の所与の異性体を従来の合成法によるか又は立体特異的合成もしくは不斉合成によって得ることができる。本発明は、任意の互変異性形態又はその混合物にも及ぶ。対象発明は、1以上の原子が、天然に最も多く見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置換されているという事実を別にすれば、式に記載されているものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、3H、11C、14C、18F、123I、又は125Iが挙げられる。前述の同位体及び又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物及び該化合物の医薬として許容し得る塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が取り込まれているものは、薬物及び又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち、3H、及び炭素14同位体、すなわち、14Cは、その調製の容易さ及び検出可能性のために特に好ましい。11C及び18F同位体は、PETにおいて特に有用である。式の化合物は、医薬組成物中での使用が意図されるので、それらは各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも60純粋、より好適には、少なくとも75純粋、好ましくは少なくとも85純粋、特に、少なくとも98純粋な形態で提供されることが好ましいことが容易に理解されるであろうで示されている。化合物の不純な調製物は、医薬組成物中で使用されるより純粋な形態を調製するために使用することができる。本発明のさらなる態様によれば、式の化合物及びその誘導体の調製プロセスが提供される。以下のスキーム、スキーム1~13は、本発明の化合物を合成するために使用し得る合成スキームの例である。以下のスキームにおいて、反応基を保護基で保護し、十分に確立された技術に従って脱保護することができる。本発明のある化合物を、標準的な化学法に従って、本発明の他の化合物に変換することができることが当業者によって理解されるであろう。該スキームで使用するための出発材料は、市販されているか、文献において公知であるか、又は公知の方法によって調製することができる。医薬として許容し得る塩は、適当な酸又は酸誘導体との反応によって従来通りに調製することができる。本発明は、治療で使用するための式の化合物又はその医薬として許容し得る塩を提供する。式の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、ヒトASK1の阻害剤が必要とされる疾患又は障害の治療又は予防に有用であり得る。式の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、疼痛、例えば、疾患修飾及び関節構造保持の特性を含む慢性関節痛筋骨格痛腰痛及び頸部痛捻挫及び筋違え神経因性疼痛交感神経依存性疼痛筋炎癌と関連する疼痛及び線維筋痛片頭痛と関連する疼痛インフルエンザ又は他のウイルス感染、例えば、風邪と関連する疼痛リウマチ熱機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び過敏性腸症候群と関連する疼痛心筋虚血と関連する疼痛術後疼痛頭痛歯痛並びに月経困難症の治療又は予防に有用であり得る。式の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、神経因性疼痛及びそれと関連する症状の治療又は予防において特に有用であり得る。神経因性疼痛症候群としては糖尿病性神経障害坐骨神経痛非特異的腰痛多発性硬化症の痛み線維筋痛HIV関連ニューロパシーヘルペス後神経痛三叉神経痛及び身体的外傷、切断、癌、毒素、化学療法誘発性ニューロパチー、又は慢性炎症状態に起因する疼痛が挙げられる。神経因性疼痛の症状としては、自発性電撃痛及び電撃様痛、又は進行中の灼熱痛が挙げられる。さらに、一般に痛みのない感覚、例えば、しびれ、接触に対する感受性の増加、害のない刺激の後の痛い感覚、侵害刺激に対する感受性の増加、刺激を取り除いた後の継続する痛覚、又は選択的感覚経路の欠如もしくは欠損と関連する疼痛が挙げられる。式の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、炎症の治療又は予防、例えば、皮膚疾患眼疾患、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、及び眼組織の急性損傷肺障害消化管障害、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症、下痢、便秘臓器移植炎症成分を伴う他の状態、例えば、関節リウマチ、血管疾患、脂肪性肝炎、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、及びシェーグレン症候群の治療においても有用であり得る。式の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、心血管疾患、例えば、高血圧又は心筋虚血機能性又は器質性静脈不全静脈瘤療法痔核動脈圧の著しい低下と関連するショック状態心肥大、心室線維症、心筋リモデリング、及びアテローム性動脈硬化症の治療又は予防においても有用であり得る。式の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、神経変性疾患及び神経変性、例えば、認知症、特に、変性認知症血管性認知症並びに頭蓋内占拠性病変と関連する認知症外傷感染症及び関連状態代謝毒素酸素欠乏症及びビタミン欠乏症並びに加齢と関連する軽度認知障害、特に、加齢関連性記憶障害の治療又は予防においても有用であり得る。式の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、神経変性疾患の原因となる神経変性の治療又は予防においても有用であり得る。式の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、神経学的障害の治療又は予防においても有用であり得、また、神経保護剤として有用であり得る。本発明の化合物は、卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性の治療においても有用であり得る。式の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、1型糖尿病の合併症、ネフローゼ症候群、糖尿病性心筋症、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、及びサルコイドーシス、並びに糖尿病又は肥満と関連し得る脂肪代謝の障害、例えば、肝脂肪変性の治療においても有用であり得る。式の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、癌、例えば、肝細胞癌、黒色腫、胃癌、脂肪肉腫、及び酸化ストレスによって引き起こされる癌、例えば、頸椎症性脊髄症の治療においても有用であり得る。本発明はまた、疼痛、例えば、本明細書において上で述べた疼痛徴候、又は本明細書において上で述べた疾患もしくは障害を治療又は予防する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の式の化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、疼痛、例えば、本明細書において上で述べた疼痛徴候、又は本明細書において上で述べた疾患もしくは障害の治療又は予防で使用するための、式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。本発明はまた、疼痛、例えば、本明細書において上で述べた疼痛徴候、又は本明細書において上で述べた疾患もしくは障害の治療又は予防用の薬剤の製造における、式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用を提供する。治療で使用するために、本発明の化合物は、通常、医薬組成物として投与される。本発明はまた、式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。式の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、任意の好都合な方法によって、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、経鼻、直腸、又は経皮投与によって投与することができ、また、医薬組成物をそれに応じて適応させることができる。経口投与したときに活性のある式の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、液体又は固体として、例えば、シロップ、懸濁液、乳剤、錠剤、カプセル剤、又はロゼンジ剤として製剤化することができる。液体製剤は、通常、好適な液体担体、例えば、水性溶媒、例えば、水、エタノール、もしくはグリセリン、又は非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコールもしくは油中の活性成分の懸濁液又は溶液からなる。該製剤は、懸濁化剤、防腐剤、着香剤、及び又は着色剤も含有し得る。錠剤の形態の組成物は、固体製剤の調製に日常的に使用される任意の好適な医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、及びセルロースを用いて調製することができる。カプセル剤の形態の組成物は、日常的な封入手順を用いて調製することができ、例えば、活性成分を含有するペレットを、標準的な担体を用いて調製し、その後、硬ゼラチンカプセルに充填することができるか或いは、分散液又は懸濁液を、任意の好適な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩、又は油を用いて調製し、その後、該分散液又は懸濁液を、軟ゼラチンカプセルに充填することができる。典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体又は非経口的に許容し得る油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油、又はゴマ油中の活性成分の溶液又は懸濁液からなる。或いは、該溶液を凍結乾燥させ、その後、投与の直前に、好適な溶媒でもどすことができる。経鼻投与用の組成物は、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤、及び散剤として好都合に製剤化することができる。エアゾール製剤は、一般に、医薬として許容し得る水性又は非水性溶媒中の活性成分の溶液又は微細懸濁液を含み、通常、単回又は複数回用量の分量で、滅菌形態で密封容器中に提供され、該密封容器は、霧化装置とともに使用するためのカートリッジ又はリフィルの形態を取ることができる。或いは、該密封容器は、定量バルブが取り付けられた単回用量鼻吸入器又はエアゾールディスペンサーなどの、使い捨ての分配装置であってもよい。剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、それは、圧縮ガス、例えば、空気であり得る噴射剤、又は有機噴射剤、例えば、フルオロクロロヒドロカーボンもしくはヒドロフルオロカーボンを含有する。エアゾール剤形は、ポンプアトマイザーの形態を取ることもできる。口腔又は舌下投与に好適な組成物としては、活性成分が、担体、例えば、糖、及びアカシア、トラガカント、又はゼラチン、及びグリセリンとともに製剤化されている、錠剤、ロゼンジ剤、及びトローチ剤が挙げられる。直腸投与用の組成物は、好都合には、従来的な坐剤の基材、例えば、ココアバターを含有する坐剤の形態である。経皮投与に好適な組成物としては、軟膏、ゲル、及びパッチが挙げられる。一実施態様では、組成物は、単位用量形態、例えば、錠剤、カプセル剤、又はアンプル剤である。上述の障害又は疾患の治療又は予防で使用される、式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の用量は、通常通り、治療されている特定の疾患又は障害、対象の重量、及び他の同様の因子によって異なる。しかしながら、原則として、好適な単位用量は、投与方法に応じて、01重量~100重量、例えば、10~60重量の活性材料を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、0~99重量、例えば、40重量~90重量の担体を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、005mg~1000mg、例えば、10mg~500mgの活性材料を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、50mg~1000mg、例えば、100mg~400mgの担体を含み得る。前述の障害の治療で使用される化合物の用量は、通常通り、障害の重症度、罹患者の重量、及び他の同様の因子によって異なる。しかしながら、一般的な目安として、好適な単位用量は、005~1000mg、より好適には、10~500mgであることができ、そのような単位用量は、1日に2回以上、例えば、1日に2回又は3回、投与することができる。そのような治療は、数週間又は数カ月間にわたる場合もある。本発明の化合物は、例えば、活性アッセイ及び機能アッセイを含む、スクリーニング方法及びアッセイを用いて同定し、特徴付けることができる。ASK1の活性を阻害する化合物を特徴付けるのに使用し得るアッセイの一例は、IMAPテクノロジーを使用するものである。この方法では、ASK1活性は、蛍光標識ペプチド基質のリン酸化の程度を測定する固定化金属イオン親和性に基づく蛍光偏光FPアッセイで測定される。IMAPテクノロジーは、固定化金属による高塩濃度のホスフェートの高親和性結合に基づいている。IMAP結合試薬は、キナーゼ反応によって生成されるリン酸化ペプチド上のリン酸基と錯体を形成する。結合によって、該ペプチドの分子運動の速度に変化が生じ、観察される蛍光偏光が増加する。したがって、活性の阻害は、リン酸化ペプチドの欠如によるFPシグナルの減少として見られる。活性アッセイの別の例は、AlphaLISAアッセイであるCurrChemGenomics1p2。このアッセイでは、ASK1活性は、タンパク質基質のリン酸化の程度を測定することによって決定される。AlphaLISAテクノロジーは、2種類のビーズアクセプター及びドナーへの基質の結合に基づいている。1つのビーズへの結合は、基質タンパク質のタグを介するものである。第2のビーズの結合は、基質のリン酸化部位への抗体のリン酸化部位特異的結合を介するものである。これにより、アクセプタービーズとドナービーズが極めて接近して、サンドイッチが形成される。ドナービーズが680nm範囲の光で励起されたとき、一重項酸素が放出され、620nm範囲でアクセプターからの光の放出を引き起こし、これを好適な読取器で検出することができる。ASK1活性を決定するための好適な結合アッセイは、蛍光偏光リガンド結合アッセイである。一例として、このアッセイは、競合物質として使用することができるローダミングリーン標識された雑多なキナーゼ阻害剤の使用を含むことができる。本発明はまた、疾患修飾及び関節構造保持の特性を含む疼痛、例えば、慢性関節痛筋骨格痛腰痛及び頸部痛捻挫及び筋違え神経因性疼痛交感神経依存性疼痛筋炎癌と関連する疼痛及び線維筋痛片頭痛と関連する疼痛インフルエンザ又は他のウイルス感染、例えば、風邪と関連する疼痛リウマチ熱機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び過敏性腸症候群と関連する疼痛心筋虚血と関連する疼痛術後疼痛頭痛歯痛並びに月経困難症の治療又は予防で使用するための、ASK1阻害剤、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。特に、ASK1阻害剤又はその医薬として許容し得る塩は、神経因性疼痛及びそれと関連する症状の治療又は予防において特に有用であり得る。神経因性疼痛症候群としては糖尿病性神経障害坐骨神経痛非特異的腰痛多発性硬化症の痛み線維筋痛HIV関連ニューロパシーヘルペス後神経痛三叉神経痛及び身体的外傷、切断、癌、毒素、又は慢性炎症状態に起因する疼痛が挙げられる。神経因性疼痛の症状としては、自発性電撃痛及び電撃様痛、又は進行中の灼熱痛が挙げられる。さらに、一般に痛みのない感覚、例えば、しびれ、接触に対する感受性の増加、害のない刺激の後の痛い感覚、侵害刺激に対する感受性の増加、刺激を取り除いた後の継続する痛覚、又は選択的感覚経路の欠如もしくは欠損と関連する疼痛が挙げられる。本発明はまた、疼痛、例えば、本明細書において上で述べた疼痛徴候を治療する方法であって、それを必要としている対象に、有効量のASK1阻害剤又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、疼痛、例えば、本明細書において上で述べた疼痛徴候の治療又は予防で使用するための、ASK1阻害剤、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。本発明はまた、疼痛、例えば、本明細書において上で述べた疼痛徴候の治療又は予防用の薬剤の製造における、ASK1阻害剤、又はその医薬として許容し得る塩の使用を提供する。治療で使用するために、ASK1阻害剤は、通常、医薬組成物、例えば、ASK1阻害剤又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む組成物として投与される。式の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む、そのような組成物、及びその投与方法の例は、本明細書において上で記載されている。そのような組成物及び投与方法は、疼痛、例えば、本明細書において上で述べた疼痛徴候の治療において、他のASK1阻害剤又はその医薬として許容し得る塩に使用することもできる。疼痛、例えば、本明細書において上で述べた疼痛徴候の治療で使用するためのASK1阻害剤は、本明細書において上で記載したようなスクリーニング法を用いて同定し、特徴付けることができる。本明細書及び以下の特許請求の範囲の全体を通じて、文脈上、他の意味に解すべき場合を除き、語含む、並びに含む及び含むなどの変化形は、記述された整数又は工程又は整数群の包含を意味するが、任意の他の整数もしくは工程又は整数群もしくは工程群の除外を意味しないことが理解されるであろう。本明細書に引用される、限定されないが、特許及び特許出願を含む刊行物は全て、あたかも各々の個々の刊行物が、まるで完全に記載されているかのように引用により本明細書中に組み込まれることが具体的かつ個別的に示されるように、引用により本明細書中に組み込まれる。以下の実施例は、特定の式の化合物又はその塩の調製を例説するものである。説明1~54は、式の化合物又はその塩を作製するために使用される中間体の調製を例説するものである。以下の手順において、通常、各出発材料の後に、説明への言及が提供される。これは単に、熟練した化学者に対する支援のために提供される。出発材料は、必ずしも、言及された説明から調製されたものでなくてもよい。収率は、別途記述されていない場合、生成物が100純粋であると仮定して計算された。ACNアセトニトリルAzaHOBt1ヒドロキシ7アザベンゾトリアゾールBOCtブチルオキシカルボニルnBuLinブチルリチウムCDCl3重水素化クロロホルムCHCl3クロロホルムDCMジクロロメタンDIPEANNジイソプロピルエチルアミンDMFNNジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEA酢酸エチルEDCNNエチルカルボジイミド塩酸塩eeエナンチオマー過剰Et2OジエチルエーテルEtOAc酢酸エチルETOHエタノールHATUONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHCl塩化水素H2O水HOAt1ヒドロキシ7アザベンゾトリアゾールHOBt1ヒドロキシベンゾトリアゾールH2SO4硫酸K2CO3炭酸カリウムLCMS質量分析計と連動した液体クロマトグラフィーLiBF4テトラフルオロホウ酸リチウムMDAP質量指向性自動分取高速液体クロマトグラフィーMeCNアセトニトリルMeOHメタノールMgSO4硫酸マグネシウムNa2CO3炭酸ナトリウムNaHCO3重炭酸ナトリウムNaOH水酸化ナトリウムNa2SO4硫酸ナトリウムNBSNブロモスクシンイミドNCSNクロロスクシンイミドNH3アンモニアNH4Cl塩化アンモニウムNH4HCO3重炭酸アンモニウムNMP1メチル2ピロリジノンNMR核磁気共鳴PdCパラジウム炭PdCl2CH2Cl211ビスフェロセンジクロロパラジウムジクロロメタンとの錯体PetEth石油エーテルPolNMMポリマー担持モルホリンSCX2化学結合したプロピルスルホン酸官能基を有するシリカ系吸着剤SiNH2化学結合したアミノプロリル官能基を有するシリカ系吸着剤TEAトリエチルアミンTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフラン適切な場合、以下の装置及び条件を用いて、質量指向性自動HPLCによる調製を実施したハードウェアWaters2525バイナリー勾配モジュールWaters515構成ポンプWatersポンプ制御モジュールWaters2767インジェクトコレクトWatersカラムフルイディクスマネージャWaters2996フォトダイオードアレイ検出器WatersZQ質量分析計Gilson202フラクションコレクタGilsonAspec廃棄物コレクタソフトウェアWatersMassLynxバージョン4SP2カラム使用したカラムはWatersAtlantisであり、その寸法は、19mm×100mm及び30mm×100mmである。固定相粒径は、5μmである。酸性法溶媒A水性溶媒=水01ギ酸B有機溶媒=アセトニトリル01ギ酸構成溶媒=メタノール水8020針洗浄溶媒=メタノール方法関心対象の化合物の分析保持時間に応じて5つの方法が使用される。該方法は、135分間の実行時間を有し、これは、10分間の勾配と、その後の35分間のカラムフラッシュ及び再平衡化ステップから構成される。大小スケール10~15、04~06=5~30B大小スケール15~22、06~09=15~55B大小スケール22~29、09~12=30~85B大小スケール29~36、12~14=50~99B大小スケール36~50、14~20=80~99B流速上記の方法は全て、20ml分又は40ml分のいずれかの流速を有する。高pH法カラムHPLC分析は、周囲温度で、XBridgeC18カラム上で実施した。溶媒Aアンモニア溶液でpH10に調整した、10mM重炭酸アンモニウム水。Bアセトニトリル。方法関心対象の化合物の分析保持時間に応じて5つの方法が使用される。該方法は、15分間の実行時間を有し、これは、10分間の勾配と、その後の5分間のカラムフラッシュ及び再平衡化ステップから構成される。大小スケール10~15、04~06=1~30B大小スケール15~22、06~09=15~55B大小スケール22~29、09~12=30~85B大小スケール29~36、12~14=50~99B大小スケール36~50、14~20=80~99B流速上記の方法は全て、20ml分又は40ml分のいずれかの流速を有する。液体クロマトグラフィー質量分析法液体クロマトグラフィー質量分析法による上記の実施例の分析は、以下に示す方法で示される装置及び条件を用いて実施した液体クロマトグラフィー5分間法ギ酸一般分析HPLCオープンアクセスLCMSHPLC分析は、セ氏30度でSunfireC18カラム上で実施した。利用した溶媒は以下のものであるA01vvのギ酸の水溶液。B01vvのギ酸のアセトニトリル溶液。UV検出は、210nm~350nmの波長の平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録された。2分間法ギ酸一般分析UPLCオープンアクセスLCMSUPLC分析は、セ氏40度でAcquityUPLCBEHC18カラム上で実施した。利用した溶媒は以下のものであるA01vvのギ酸の水溶液。B01vvのギ酸のアセトニトリル溶液。UV検出は、210nm~350nmの波長の平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録された。高pH5分間法高pH一般分析HPLCオープンアクセスLCMS5分間法HPLC分析は、セ氏30度でXBridgeC18カラム上で実施した。利用した溶媒は以下のものであるAアンモニア溶液でpH10に調整した、10mM重炭酸アンモニウム水。Bアセトニトリル。利用した勾配は以下のものであるUV検出は、210nm~350nmの波長の平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録された。高pH2分間法高pH一般分析UPLCオープンアクセスLCMS2分間法UPLC分析は、セ氏40度でAcquityUPLCBEHC18カラム上で実施した。利用した溶媒は以下のものであるAアンモニア溶液でpH10に調整した、10mM重炭酸アンモニウム水。Bアセトニトリル。利用した勾配は以下のものであるUV検出は、220nm~350nmの波長の平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録された。4ピペリジニルカルバメートエタノール中の4クロロ7Hピロロ23dピリミジン及び11ジメチルエチル4ピペリジニルカルバメートの混合物を130°Cで15分間マイクロ波照射した。白色の固形沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄すると、表題生成物D1が得られた。4ピペリジンアミントリフルオロ酢酸を11ジメチルエチル14ピペリジニルカルバメートD1に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、TFAを蒸発させた。粗混合物を、MeOH、次いで、MeOH溶液中の2MNH3で溶出させる10gのIsoluteSCX2シリカカートリッジで精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、粗生成物をEt2Oで粉砕化すると、表題生成物D2が得られた。4クロロ7Hピロロ23dピリミジンのDMF溶液に、Nブロモスクシンイミドを添加し、該溶液を1時間撹拌した。LCMSにより、ほぼ完全な変換が示されたが、50mgのNBSを添加して、反応を終了させた。溶媒を真空中で除去し、得られた固形物を水で粉砕化し、その後、さらなる水で洗浄した後、真空オーブン中で、50°Cで18時間乾燥させた。D3が薄茶色の固形物として得られた。アルゴン下の78°Cの5ブロモ4クロロ7Hピロロ23dピリミジンD3のTHF溶液に、nブチルリチウムを添加し、反応液を20分間撹拌した。その後、ヨードメタンを滴加し、反応液を冷浴中で室温に温めておいた。該反応液を水でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAcと水との間に分配し、有機相をブラインで洗浄した後、それを乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。化合物を、少量のMeOHを含むDCMに溶解させてみると、少量の沈殿物が生じ、これを濾過して取り除いた。この沈殿物は、純粋なD4に相当する。濾液を、DCM中の0~5MeOHで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製すると、D4が薄灰色の固形物として得られた。純粋なD4画分を合わせ、分析した。7Hピロロ23dピリミジン0°Cの5ブロモ4クロロ7Hピロロ23dピリミジンD3のDMF溶液に、水素化ナトリウムを添加し、混合物を20分間撹拌した。その後、ベンゼンスルホニルクロリドを滴加し、反応混合物を冷浴中で1時間撹拌した。該混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させると、D5がオフホワイト色の固形物として得られた。粗生成物を、さらに精製することなく、D6の調製に用いた。7Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドNMP中の5ブロモ4クロロ77Hピロロ23dピリミジンD5、N4ピペリジニルベンズアミド、及びDIPEAの混合物をマイクロ波中で150°Cで20分間加熱した。該混合物をEtOAcと水との間に分配し、有機相を水及びブラインで洗浄した後、それを乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗材料を、DCM中の0~5MeOHで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製すると、D6が純粋な白色の固形物として得られた。7Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドアルゴン流下のN15ブロモ77Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドD6の14ジオキサン懸濁液に、ジエチル亜鉛、次いで、PdCl2CH2Cl2付加物を添加し、混合物を100°Cで1時間加熱還流させた。該混合物を冷却しておき、EtOAcと含水重炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機相を水及びブラインで洗浄した後、それを乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、粗D7が得られ、これを実施例18の調製に直接用いた。MS490MH。77Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミド12ジメトキシエタン及び水中のN15ブロモ77Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドD6、4455テトラメチル2132ジオキサボロラン、及び炭酸ナトリウムの混合物に、ビスパラジウムクロリドを添加した。該混合物をマイクロ波中で100°Cで20分間加熱した。該混合物をEtOAcと水との間に分配し、層を分離した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、DCM中の0~5MeOHで溶出させるシリカカラムで精製すると、D8が白色の固形物として得られた。77Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドN1577Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドD8のエタノール溶液にPd炭素を添加し、反応液を水素雰囲気下で3時間撹拌した。該反応液をさらに18時間放置した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、D9が得られた。生成物を、さらには精製せずに、実施例20の合成のための粗製物として用いた。4ピペリジニルカルバメートNMP中の4クロロ5メチル7Hピロロ23dピリミジンD4、11ジメチルエチル4ピペリジニルカルバメート及びDIPEAの混合物をマイクロ波中で150°Cで20分間加熱した。該混合物をEtOAcと水との間に分配し、有機相を水及びブラインで洗浄した後、それを乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、イソヘキサン中の40~100EtOAcで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製すると、D10が得られた。4ピペリジンアミン塩酸塩ジオキサン中の4MHClを11ジメチルエチル14ピペリジニルカルバメートD10に添加し、混合物を室温で15時間撹拌した。白色の沈殿物を濾過して取り除き、ジオキサン、次いで、Et2Oで洗浄した後、それを真空オーブン中で乾燥させると、D11が白色の固形物として得られた。4ピペリジンアミントリフルオロ酢酸を11ジメチルエチル14ピペリジニルカルバメートD10の溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、SCXカートリッジを用いて精製した。該カートリッジを、MeOH、次いで、MeOH中のアンモニアで連続的に洗浄した。05M及び1Mのメタノール中のアンモニアによる洗浄液を合わせ、蒸発させると、D11aが白色の固形物として得られた。LCMSMH232036分。4ピペリジニルカルバメート1エタノール中の4クロロ1Hピロロ23dピリミジン及び11ジメチルエチルメチルカルバメートの混合物を、通常の吸収で2回、130°Cで15分間マイクロ波照射した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を高pH拡張法を用いてMDAPで精製した。各MDAPからの生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させると、D12が白色の固形物として139mg得られた。LCMSMH33206076分。2エタノール中の4クロロ1Hピロロ23dピリミジン及び11ジメチルエチルメチルカルバメートの混合物を、通常の吸収で、120°Cで1時間マイクロ波照射した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を高pH拡張法を用いてMDAPで精製した。各MDAPからの生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させると、D12が白色の固形物として158mg得られた。LCMSMH33206076分。4ピペリジンアミントリフルオロ酢酸を11ジメチルエチルメチル14ピペリジニルカルバメートD12の溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をLCMSでチェックし、該LCMSによって、所望の生成物が示された。その後、該混合物をカートリッジSCXで精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕化すると、表題生成物D13が177mg得られた。LCMSMH23199032分。アミノ1ピペリジンカルボキシレート丸底フラスコ中で、安息香酸及びHATUをDCMに溶解させた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、1boc4メチルアミノピペリジンを添加し、次いで、トリエチルアミンを添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製物をDCMに溶解させ、その後、有機相を、飽和NaHCO3溶液、10クエン酸溶液で抽出し、その後、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗製物をDCMMeOH9010で溶出させるシリカカラム上で精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去すると、表題化合物D14が薄黄色の油状物として166g得られた。LCMSMH31913MHtBu26303101分。11ジメチルエチル4メチルアミノ1ピペリジンカルボキシレートD14をDCMに溶解させ、その後、TFAをゆっくりと添加した。反応液を室温で30分間撹拌した。TFA及びDCMを真空中で除去した。粗混合物をIsoluteSiSCX2カートリッジの上部に注ぎ、DCM、次いでMeOH、次いで2MNH3のMeOH溶液で溶出させた。所望の化合物を含有する画分を真空中で蒸発させると、表題化合物D15が118g得られた。LCMSMH21901045分。1ピペリジンカルボキシレート11ジメチルエチル4オキソ1ピペリジンカルボキシレートのMeOH溶液に、0°Cで水酸化カリウムを添加した。ヨウ素のMeOH溶液を上記の撹拌反応混合物に0~5°Cで05時間かけて滴加した。その後、該反応混合物を室温まで温めておき、さらに2時間撹拌した。その後、得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣を、101のPetEthEtOACで溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物D16が黄色の油状物として11g得られた。1ピペリジンカルボキシレート11ジメチルエチル3ヒドロキシ44ビス1ピペリジンカルボキシレートD16のTHF溶液に、0°Cでカリウムtブトキシドを添加した。反応混合物を20分間撹拌し、ヨウ化メチルを添加した。該反応混合物を室温まで温めておき、一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。生成物を、501のDCMMeOHで溶出させるシリカゲル上で精製すると、所望の生成物D17が黄色の油状物として5g得られた。LCMSMH2981385分。4オキソ1ピペリジンカルボキシレート11ジメチルエチル344トリス1ピペリジンカルボキシレートD17のHCl14ジオキサン溶液を50°Cで一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、水酸化ナトリウムを用いてpHを100に調整した。その後、BOC無水物を該反応混合物に添加し、4時間撹拌した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、所望の生成物D18が31g得られた。LCMSM55=174129分。1ピペリジンカルボキシレート11ジメチルエチル34オキソ1ピペリジンカルボキシレートD18のMeOH溶液に、RTでシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸アンモニウムを添加した。反応混合物を4時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、水に溶解させ、水酸化ナトリウムでpH10に塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、所望の生成物D19が285g得られた。LCMSMH231083分。4アミノ1ピペリジンカルボキシレート11ジメチルエチル4アミノ31ピペリジンカルボキシレートD19のDCM溶液に、室温でトリエチルアミン、及び塩化ベンゾイルを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、所望の生成物D20が油状物として40g得られた。LCMSMH335156及び161分。4ピペリジニルベンズアミド11ジメチルエチル34アミノ1ピペリジンカルボキシレートD20のHCl14ジオキサン溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水に溶解させ、水酸化ナトリウムでpH100に塩基性化し、その後、DCMで抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、所望の生成物D21が油状物として500mg得られた。LCMSMH235117及び119。4ピペリジニルカルバメート4クロロ5メチル7Hピロロ23dピリミジンD4、11ジメチルエチルメチルカルバメート、及びNNジイソプロピルエチルアミンの混合物を150°Cで20分間加熱した。LCMSにより不完全な反応が示された。さらなるNMP及びDIPEAを添加した。混合物を150°Cで20分間加熱した。該混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機相を水及びブラインで洗浄した。それを乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗材料を、イソヘキサン中の50~100EtOAcで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させると、所望の生成物D22が白色の固形物として0793g得られた。LCMSMH34587088分。4ピペリジンアミン塩酸塩14ジオキサン中の4MHClを11ジメチルエチルメチル14ピペリジニルカルバメートD22に添加し、混合物を2時間撹拌した。該混合物を真空下で濾過した。固形物をジオキサン及びEt2Oで洗浄した。白色の粉末を真空下で終夜乾燥させると、所望の生成物D23が06479g得られた。LCMSMH24616158分。7Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルメチルカルバメート5ブロモ4クロロ77Hピロロ23dピリミジンD5、11ジメチルエチルメチルカルバメート、及びNNジイソプロピルエチルアミンの混合物を150°Cで20分間加熱した。粗生成物は、イソヘキサン中の10~50EtOAcで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製する必要がある。該画分を回収し、溶媒を蒸発させると、生成物D24が0763g得られた。LCMSMH5497155179150分。7Hピロロ23dピリミジン4イルNメチル4ピペリジンアミン以下に記載の方法に従って合成した。a14ジオキサン中の4MHClを11ジメチルエチル15ブロモ77Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルメチルカルバメートD24に添加し、2時間撹拌した。混合物を真空下で濾過した。固形物をジオキサン及びEt2Oで洗浄した。白色の粉末を真空下で終夜乾燥させると、生成物D25が01919g得られた。LCMSMH4499145193255分。b14ジオキサン中の4MHClを11ジメチルエチル15ブロモ77Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルメチルカルバメートD24に添加し、2時間撹拌した。混合物を真空下で濾過した。固形物をジオキサン及びEt2Oで洗浄した。白色の粉末を真空下で一晩乾燥させると、生成物D25が00974g得られた。LCMSMH4499345193256分。7Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルNメチル4ピリジンカルボキサミド4ピリジンカルボン酸をアルゴン流下でNNジメチルホルムアミドに溶解させた。HATUを添加した。30分間撹拌した後、15ブロモ77Hピロロ23dピリミジン4イルNメチル4ピペリジンアミンD25を添加した。20分間撹拌した後、DIPEAを添加した。混合物をアルゴン流下で室温で終夜撹拌した。DCMを該混合物に添加した。2×10mLのNa2CO3、10mLのブラインで後処理を行なった。有機層を相分離器で濾過し、真空下に置いて、溶媒を除去した。粗材料を、溶媒の勾配DCM中の0~5のMeOHにより溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製した。該画分を回収し、溶媒を蒸発させると、生成物D26が41mg得られた。LCMSMH5550155703264分。77Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドN15ブロモ77Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドD6、1メチル41Hピラゾール、リン酸カリウム三水和物、パラジウムテトラキスを14ジオキサン及び水に溶解させ、窒素下で90°Cで一晩撹拌した。室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。水を添加し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムで精製すると、160mgの所望の生成物D27が得られた。LCMSMH5422156分。77Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドN15ブロモ77Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドD6、24455テトラメチル132ジオキサボロラン、リン酸カリウム三水和物、パラジウムテトラキスを14ジオキサン及び水に溶解させ、窒素下で90°Cで一晩撹拌した。室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、水を添加し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、11のpetethEtOAcで溶出させるシリカゲルカラムで精製すると、60mgの所望の生成物D28が得られた。LCMSMH5282188分。オキシカルボニル4オキソ3ピペリジニリデンナトリウムメタノレートナトリウムをジエチルエーテルに溶解させ、その後、エタノールを反応液に添加した。反応混合物を5°Cに冷却し、その後、ギ酸エチルを滴加し、その後、11ジメチルエチル4オキソ1ピペリジンカルボキシレートを添加した。該反応混合物を6時間撹拌した。形成された黄色の固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、所望の生成物D29が68g得られた。LCMSM100231281114分。3メチリデン4オキソ1ピペリジンカルボキシレートオキシカルボニル4オキソ3ピペリジニリデンナトリウムメタノレートD29をアセトンに溶解させ、その後、炭酸カリウムを添加した。ジメチルスルフェートを添加し、反応混合物を65°Cまで6時間加熱した。溶媒を除去し、酢酸エチルを添加し、有機物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色の油状物である所望の生成物D30が18g得られた。LCMSM56H1861M100H1421152分。メチル4オキソ1ピペリジンカルボキシレート11ジメチルエチル3メチリデン4オキソ1ピペリジンカルボキシレートD30をメタノールに溶解させ、その後、5PdCを添加した。反応混合物を大気圧で6時間水素化した。その後、PdCを濾過により除去し、溶液を真空中で蒸発させると、所望の生成物D31が薄黄色の油状物として12g得られた。LCMSM56H1881153分。4イミノ3メチル1ピペリジンカルボキシレート11ジメチルエチル3メチル4オキソ1ピペリジンカルボキシレートD31及びヒドロキシルアミン塩酸塩をエタノールに溶解させた。反応混合物を78°Cまで4時間加熱した。溶媒を除去し、ジクロロメタンを添加した。有機層を水、ブラインで洗浄し、回収し、溶媒を除去すると、黄色の油状物である所望の生成物D32が13g得られた。LCMSM56H2171168分。メチル1ピペリジンカルボキシレート11ジメチルエチル4イミノ3メチル1ピペリジンカルボキシレートD32をメタノールに溶解させ、レーニーニッケルを窒素下で添加した。その後、反応混合物を大気圧で16時間水素化した。レーニーニッケルを濾過して取り除き、溶液を真空中で蒸発させると、黄色の油状物である所望の生成物D33が07g得られた。LCMSMH2452M56H1891136分。メチル4アミノ1ピペリジンカルボキシレート11ジメチルエチル4アミノ3メチル1ピペリジンカルボキシレートD33及び塩化ベンゾイルをジクロロメタンに溶解させ、その後、トリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、その後、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去すると、黄色の油状物の粗生成物が得られ、これを、petethEAで溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製すると、きれいな所望の生成物D34が黄色の油状物として08g得られた。LCMSM56H2931162分。メチル4ピペリジニルベンズアミド11ジメチルエチル3メチル4アミノ1ピペリジンカルボキシレートD34をジクロロメタンに溶解させた。その後、トリフルオロ酢酸を室温で滴加した。その後、反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を除去した。淡黄色の油状物である所望の生成物D35が06g得られた。LCMSMH2491120分。ピロリジン2エタノール及び塩化チオニルのCHCl3溶液を1時間還流させた。反応混合物を濃縮すると、92gの黒色の固形物である所望の生成物D36が得られた。LCMSMH1341125分。エチルオキシベンゾエート1ピロリジンD36及びメチル3ヒドロキシベンゾエート及びヨウ化カリウム及び炭酸カリウムのアセトン溶液を2日間還流させた。反応液を濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを、51のpetethEtOAc、並びにEtOAc及びMeOHで溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製すると、16gの所望の生成物D37が茶色の生成物として得られた。LCMSMH2501153分。エチルオキシ安息香酸メチル32エチルオキシベンゾエートD37及び水酸化ナトリウムのMeOH及び水溶液を18時間還流させた。反応液を濃縮し、水を添加し、2MHCl溶液でpH3に酸性化した。該反応液を濃縮し、MeOHに添加し、濾過し、濃縮すると、茶色の固形物である所望の生成物D38が15g得られた。LCMSMH2361096分。4クロロ1Hピロロ23dピリミジンをDCMに溶解させ、その後、NCSを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後、60°Cで22時間加熱した。冷却後、濾過により、淡黄色の固形物である所望の生成物が12g得られた。LCMSMH1880142分。7Hピロロ23dピリミジン0°Cの45ジクロロ1Hピロロ23dピリミジンD39のDMF溶液に、水素化ナトリウムを添加し、混合物を20分間撹拌した。フェニルスルホニルクロリドを滴加し、反応混合物を冷浴中で15時間保持した。該混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水及びEt2Oで洗浄し、真空中で乾燥させると、所望の生成物D40が灰色の固形物として162g得られた。LCMSMH3299177分。7Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミド45ジクロロ77Hピロロ23dピリミジンD40及びN4ピペリジニルベンズアミドをNMPに溶解させ、その後、NNジイソプロピルエチルアミンを滴加した。反応液を室温で16時間撹拌し、その後、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。得られた黄色の固形物を、31のpeteth酢酸エチルで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物D41が黄色の固形物として260mg得られた。LCMSMH4960154分。5ブロモ4クロロ7Hピロロ23dピリミジンD3を含有する無水THFの溶液に、nBuLiを窒素下で78°Cで滴加した。この添加の後、得られた溶液を78°Cで1時間撹拌し、その後、4メチルベンゼンスルホニルシアニドを添加し、得られた溶液を78°Cで1時間撹拌し、その後、室温まで一晩温めておいた。該反応液を0°Cの飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層を5NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、黄色の固形物が得られた。12のPetEthEtOAcで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物D42が黄色の固形物として350mg得られた。LCMSMH1790117分。エチルオキシメチル7Hピロロ23dピリミジン5カルボニトリル4クロロ1Hピロロ23dピリミジン5カルボニトリルD42及び炭酸カリウムをDMFに溶解させ、2オキシエチルシランを滴加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。該反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、黄色の油状物である所望の生成物D43が105mg得られた。LCMSMH3089183分。エチルオキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミド4クロロ7エチルオキシメチル7Hピロロ23dピリミジン5カルボニトリルD43及びN4ピペリジニルベンズアミドをNMPに溶解させ、その後、NNジイソプロピルエチルアミンを滴加した。反応混合物をマイクロ波中で120°Cで45分間実施した。該反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を、31~21のPetEthEtOAcで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物D44が69mg得られた。LCMSMH4772180分。窒素下で撹拌した3ヒドロキシ安息香酸のエタノール溶液に、H2SO4を添加した。反応混合物を85°Cで一晩還流させた。該反応混合物を濃縮し、酢酸エチル100mLと水30mLとの間に分配した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させると、粗生成物D45が11g得られた。LCMS保持時間=145分、MH167。オキシベンゾエート窒素下で撹拌したエチル3ヒドロキシベンゾエートD45及びK2CO3のアセトニトリル溶液に、12ジブロモエタンを添加した。反応混合物を60°Cで一晩撹拌した。該反応混合物を濾過し、濃縮すると、粗製物が清澄な油状物として得られた。石油EtOAc=31で溶出させて、該粗製物を精製すると、予想された生成物D46が42g得られた。LCMS保持時間=176分、MH273。エチルオキシベンゾエート窒素下で25°Cで撹拌したエチル3オキシベンゾエートD46、モルホリンのアセトニトリル溶液に、K2CO3を添加した。反応混合物を60°Cで一晩撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、さらに精製することなく98mgの粗生成物D47が得られた。LCMS保持時間=157分、MH280。3フルオロ1ピロリジニルエチルオキシベンゾエートエチル3オキシベンゾエートD46及び3フルオロピロリジンのアセトニトリル溶液に、K2CO3を添加した。反応混合物を60°Cで一晩撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、予想された生成物D48が220mg得られた。LCMSrt=163分、MH=2821。エチルオキシベンゾエート20°Cで撹拌したエチル3オキシベンゾエートD46及び炭酸カリウムのアセトニトリル懸濁液に、33ジフルオロピロリジンを添加した。反応混合物を70°Cで36時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、505005の比のヘキサンEtOAcTEAで溶出させた。画分を単離し、溶媒を蒸発させると、表題生成物D49が黄色の油状物として400mg得られた。LCMS保持時間=120分、MH300。2メチル1ピロリジニルエチルオキシベンゾエート室温で撹拌した2メチルピロリジン及び炭酸カリウムのアセトニトリル懸濁液に、エチル3オキシベンゾエートD46を添加した。反応混合物を80°Cで24時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、505005の比のヘキサンEtOAcTEAで溶出させた。関連する画分を単離し、溶媒を蒸発させると、表題化合物D50が黄色の油状物として900mg得られた。LCMS保持時間=109分、MH278。エチルオキシ安息香酸エチル32エチルオキシベンゾエートD47の材料に、室温のHClを添加した。反応液を100°Cで25時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮した。残渣に2mlのエーテルを添加し、05時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で蒸発させると、予想された生成物D51が白色の固形物として90mg得られた。LCMS保持時間=084分、MH252。3フルオロ1ピロリジニルエチルオキシ安息香酸エチル33フルオロ1ピロリジニルエチルオキシベンゾエートD48の材料に、室温のHClを添加した。反応液を100°Cで25時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮した。残渣に5mlのエーテルを添加し、05時間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させると、予想された生成物D52が160mg得られた。LCMS保持時間=090分、MH254。エチルオキシ安息香酸20°Cで撹拌したエチル32エチルオキシベンゾエートD49のメタノール溶液に、水酸化リチウムの水溶液を添加した。反応混合物を80°Cで12時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、組み合わせたフラッシュで精製すると、表題化合物D53が薄い色の固形物として200mg得られた。LCMS保持時間=115分、MH272。2メチル1ピロリジニルエチルオキシ安息香酸20°Cで撹拌したエチル32メチル1ピロリジニルエチルオキシベンゾエートD50のメタノール溶液に、水酸化リチウムの水溶液を添加した。反応混合物を80°Cで一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、組み合わせたフラッシュで精製すると、表題化合物D54が薄い色の固形物として300mg得られた。LCMS保持時間=115分、MH272。4ピペリジニルベンズアミドエタノール中の4クロロ7Hピロロ23dピリミジン及びN4ピペリジニルベンズアミドの混合物を150°Cで20分間マイクロ波照射した。冷却後に現われる白色の固形物を濾過し、Et2Oで洗浄し、その後、高pH法を用いるMDAPで精製すると、E1が得られたN14ピペリジニルベンズアミドDMF中の14ピペリジンアミンD2、3ベンゾイルクロリド、及びNメチルモルホリンの混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、ギ酸法を用いるMDAPで精製すると、E2が得られたN14ピペリジニルベンズアミドDMF中の14ピペリジンアミンD2、3安息香酸、HATU、及びHOAtの混合物に、DIPEAを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、ギ酸法を用いるMDAPで精製すると、E3が得られた。4N14ピペリジニルベンズアミドDMF中の14ピペリジンアミンD2、4安息香酸、HATU、及びHOAtの混合物に、DIPEAを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、ギ酸法を用いるMDAPで精製すると、E4が得られた。N14ピペリジニルベンズアミドDMF中の14ピペリジンアミンD2、2安息香酸、EDC、及びHOAtの混合物に、DIPEAを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、ギ酸法を用いるMDAPで精製すると、E5が得られた。メチルN14ピペリジニルベンズアミド、ギ酸塩DMF中の14ピペリジンアミンD2、3メチル安息香酸、EDC、及びHOAtの混合物に、DIPEAを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、ギ酸法を用いるMDAPで精製すると、E6が得られた。N14ピペリジニルベンズアミドDMF中の14ピペリジンアミンD2、3安息香酸、HATU、及びHOAtの混合物に、DIPEAを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、ギ酸法を用いるMDAPで精製すると、E7が得られた。N14ピペリジニルベンズアミドDMF中の14ピペリジンアミンD2、3安息香酸、HATU、及びHOAtの混合物に、DIPEAを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、ギ酸法を用いるMDAPで精製すると、E8が得られた4ピペリジニル2ピリジンカルボキサミドDMF中の14ピペリジンアミンD2、2ピリジンカルボン酸、HATU、及びHOAtの混合物に、DIPEAを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、ギ酸法を用いるMDAPで精製すると、E9が得られた。4ピペリジニル3ピリジンカルボキサミドDMF中の14ピペリジンアミンD2、3ピリジンカルボン酸、HATU、及びHOAtの混合物に、DIPEAを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、高pH法を用いるMDAPで精製すると、E10が得られた。4ピペリジニル4ピリジンカルボキサミドDMF中の14ピペリジンアミンD2、4ピリジンカルボン酸、HATU、及びHOAtの混合物に、DIPEAを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、高pH法を用いるMDAPで精製すると、E11が得られた。4ピペリジニル4ピリジンカルボキサミドDMF中の14ピペリジンアミンD2、2メチル4ピリジンカルボン酸、HATU、及びHOAtの混合物に、DIPEAを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、高pH法を用いるMDAPで精製すると、E12が得られた。4ピペリジニル4ピリダジンカルボキサミドDMF中の14ピペリジンアミンD2、4ピリダジンカルボン酸、HATU、及びHOAtの混合物に、DIPEAを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、ギ酸法を用いるMDAPで精製すると、E13が得られた。4ピペリジニル5ピリミジンカルボキサミドDMF中の14ピペリジンアミンD2、5ピリミジンカルボン酸、HATU、及びHOAtの混合物に、DIPEAを添加した。反応混合物を反応が終了するまで室温で撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、高pH法を用いるMDAPで精製すると、E14が得られた。N14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミドDMF中の14ピペリジンアミンD2、24ピリジンカルボン酸、HATU、及びHOAtの混合物に、DIPEAを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、高pH法を用いるMDAPで精製すると、E15が得られた4ピペリジニル3イソキサゾールカルボキサミドDCM及びDMF中の5メチル3イソキサゾールカルボニルクロリドを、ポリマー担持モルホリンの存在下で14ピペリジンアミンD2のDMF溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩振盪させた。モルホリン樹脂を濾過して取り除き、DCMDMF混合物で洗浄した。未反応の酸塩化物を、11のDCMDMF混合物で溶出させるSiNH2カートリッジBiotage上での濾過により除去し、その後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物を、ギ酸法を用いるMDAPで精製すると、E16が得られた4ピペリジニルベンズアミドNMP中の4クロロ5メチル7Hピロロ23dピリミジンD4、N4ピペリジニルベンズアミド、及びDIPEAの混合物をマイクロ波中で150°Cで20分間加熱した。EtOAcを該混合物に添加すると、沈殿物が形成され、これを濾過して取り除いた。これは、残存するピペリジニルベンズアミド出発材料であることが示された。濾液をさらなるEtOAcで希釈し、水で洗浄した。3回目の洗浄で、沈殿物が形成された。これを濾過して取り除くと、主に所望の生成物であることが分かった。濾液を乾燥させ、濃縮すると、さらなる固形物が得られた。両方の固形物をMDAPで精製し、きれいな画分を合わせ、真空中で濃縮した後、乾燥ピストル中で乾燥させると、E17が得られた4ピペリジニルベンズアミドMeOH及びTHF中のN15エチル77Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドD7及び炭酸セシウムの混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSにより、出発材料の消失が示されたので、混合物をEtOAcと水との間に分配した。有機相を単離し、その後、濃縮した。粗材料をMDAPで精製すると、E18が得られた。1Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドTHF及びMeOH中のN1577Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドD8及び炭酸セシウムの混合物を室温で4時間撹拌した。LCMSにより、出発材料の完全な消失が示されたが、少量の生成物が存在していた。混合物をEtOAcと水との間に分配し、その後、有機層を水及びブラインで洗浄した後、それを乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をMDAPで精製し、1つのきれいな画分を真空中で濃縮すると、E19が白色の固形物として得られた。1Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドN1577Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドD9のTHF及びMeOH溶液に、炭酸セシウムを添加し、混合物を2時間撹拌した。LCMSにより、少量の出発材料が示されたので、反応液をさらに2時間撹拌した。その後、混合物をEtOAcと水との間に分配し、有機相を水及びブラインで洗浄した後、それを乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をMDAPで精製した。化合物含有画分を濃縮し、真空オーブン中で乾燥させると、E20が白色の固形物として得られた。4ピペリジニル2ピリジンカルボキサミド10分間予め撹拌したDCM中の2ピリジンカルボン酸、EDC、HOBt、及びDIPEAの混合物に、14ピペリジンアミン塩酸塩D11を添加し、混合物を18時間撹拌した。該混合物をDCMと含水重炭酸ナトリウムとの間に分配し、水相をさらなるDCMで抽出した。合わせた有機画分を真空中で濃縮し、MDAPで精製した。その後、溶媒を生成物含有画分から真空中で除去すると、E21が得られた。4ピペリジニル3ピリジンカルボキサミド10分間予め撹拌したDCM中の6メチル3ピリジンカルボン酸、EDC、HOBt、及びDIPEAの混合物に、14ピペリジンアミン塩酸塩D11を添加し、混合物を18時間撹拌した。該混合物をDCMと含水重炭酸ナトリウムとの間に分配し、水相をさらなるDCMで抽出した。合わせた有機画分を真空中で濃縮し、MDAPで精製した。その後、溶媒を生成物含有画分から真空中で除去すると、E22が得られた。N14ピペリジニル4ピリジンカルボキサミドDCM中の24ピリジンカルボン酸、EDC、HOBt、及びDIPEAの混合物を10分間予め撹拌した後、14ピペリジンアミン塩酸塩D11を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。その後、反応混合物をDCMと2MNaOHとの間に分配し、有機相を乾燥させ、その後、それを真空中で濃縮した。その後、粗材料をMDAPで精製した。生成物含有画分を真空中で濃縮した後、混合物をEt2Oで粉砕化し、濾過すると、表題化合物E23が白色の固形物として得られた。N14ピペリジニルベンズアミドDCM中の14ピペリジンアミン塩酸塩D11及びDIPEAの混合物に、3ベンゾイルクロリドを添加し、反応液を18時間撹拌した。該混合物をDCMと含水重炭酸ナトリウムとの間に分配した。その後、有機相を2MHClで洗浄した後、それを乾燥させ、濃縮した。粗生成物をMDAPで精製したが、生成物がきれいではなかったので、それを次に、DCM中の2~10MeOHで溶出させるシリカクロマトグラフィーで精製すると、E24が白色の固形物として得られた。4ピペリジニル4ピリジンカルボキサミド10分間予め撹拌したDCM中の2メチル4ピリジンカルボン酸、EDC、HOBt、及びDIPEAの混合物に、14ピペリジンアミン塩酸塩D11を添加し、該混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、混合物をMDAPで精製すると、表題化合物E25が得られた。4ピペリジニルベンズアミドDCM中の14ピペリジンアミン塩酸塩D11及びDIPEAの混合物に、2メチルベンゾイルクロリドを添加し、反応液を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、混合物をMDAPで精製すると、表題化合物E26が薄いピンク色の固形物として得られた。4ピペリジニル4ピリジンカルボキサミド10分間撹拌した4ピリジンカルボン酸、EDCHCl、HOBt、及びNNジイソプロピルエチルアミンのNNジメチルホルムアミド溶液に、14ピペリジンアミン塩酸塩、D11を添加し、反応液を18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、混合物を高pHMDAPで精製すると、表題化合物E27が得られた。4ピペリジニル4イソキサゾールカルボキサミド10分間撹拌したNNジメチルホルムアミド中の35ジメチル4イソキサゾールカルボン酸、EDCHCl、HOBt、及びNNジイソプロピルエチルアミンの混合物に、14ピペリジンアミン塩酸塩、D11を添加し、反応液を18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、混合物を高pHMDAPで精製すると、表題化合物E28が得られた。4ピペリジニルベンズアミドメタノール及びテトラヒドロフラン中のN15ブロモ77Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミド、D6の混合物に、炭酸セシウムを添加し、該混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗材料をMDAPで精製すると、表題化合物E29が白色の固形物として得られた。4ピペリジニルベンズアミドDIPEAを、NNジメチルホルムアミド中のNメチル14ピペリジンアミンD13、安息香酸、HATU、アザHOBtの混合物に添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させた。粗製物を、高pH法を用いるMDAPで最終的に精製した。NMRのために、固形物を高pHMDAP法を用いて再び精製した。各MDAPの画分を合わせ、一緒に蒸発させると、白色の固形物のE30が51mg得られた。LCMSMH33619062分。4ピペリジニルベンズアミド塩酸塩0°Cのジクロロメタン中の14ピペリジンアミン及び26ジメチルベンゾイルクロリドの混合物に、NNジイソプロピルエチルアミンを添加し、該混合物を室温で6時間撹拌した。LCMSにより、副生成物を伴う不完全な反応が示された。さらなる26ジメチルベンゾイルクロリド及びNNジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応液を1時間撹拌し、。4ピペリジニルベンズアミド4クロロ5メチル7Hピロロ23dピリミジンD4及びNメチルN4ピペリジニルベンズアミドD15にエタノールを添加し、反応液をマイクロ波中で150°Cで30分間加熱した。該反応液を150°Cで20分間再び加熱した。冷却中に、白色の沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過して取り除き、エタノールで洗浄した後、真空中で40°Cで乾燥させると、生成物が49mg得られた。濾液を真空中で除去し、粗残渣を、ギ酸法を用いるMDAPで精製した。所望の生成物に対応する画分を合わせ、溶媒を除去すると、生成物E32が22mg得られた。LCMSMH35012066分。4ピペリジニル1Hイミダゾール5カルボキサミド10分間予め撹拌したジクロロメタン中の1メチル1Hイミダゾール5カルボン酸、EDC、HOBt、及びNNジイソプロピルエチルアミンの混合物に、14ピペリジンアミン塩酸塩D11を添加し、該混合物を18時間撹拌した。反応混合物をDCMと含水重炭酸ナトリウムとの間に分配した。水層をさらなるDCMで抽出し、その後、合わせた有機画分を乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を高pHMDAPで精製すると、生成物E33が白色の固形物として33mg得られた。LCMSMH34023166分。14ピペリジニルベンズアミドN34ピペリジニルベンズアミドD21、4クロロ5メチル7Hピロロ23dピリミジン、及び炭酸セシウムのEtOH懸濁液を130°Cで2時間マイクロ波照射した。得られた混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、501のDCMMeOH、151のDCMMeOHで溶出させるシリカゲル上で精製すると、1つのきれいな異性体E34が白色の固形物として150mg得られた。LCMSMH366154分。他の異性体は、分取HPLCによるさらなる精製を必要とし、その結果、他の異性体E35が白色の固形物として85mg得られた。LCMSMH366151分。ChiralpakADヘプタンエタノールvvポンプ混合流速=10ml分UV吸光度254nmオートサンプラー注入アイソクラティック実行時間=20分ChiralpakADヘプタンエタノールvvポンプ混合流速=170ml分UV吸光度215nmオートサンプラー注入アイソクラティック実行時間=20分方法50mgを分取に供し、そのうちの約1mgを方法開発用に取り出し、1mlのEtOHに溶解させた。分析条件の項に記載の通りに開発された方法より速く溶出するエナンチオマー=62分より遅く溶出するエナンチオマー=108分49mgを4mlのエタノールに溶解させた。900ulをカラム上に4回注入し、本明細書において上で記載した分取法を用いて、試料を精製した。より速く溶出するエナンチオマーを回収し、合わせた。少量のアリコートをQC分析用に取り出した。ロータリーエバポレーターを用いて、試料を乾燥させた。23mgのより速く溶出するエナンチオマーE36が回収された。ee=>999より遅く溶出するエナンチオマーを回収し、合わせた。少量のアリコートをQC分析用に取り出した。ロータリーエバポレーターを用いて、試料を乾燥させた。23mgのより遅く溶出するエナンチオマーE37が回収された。ee=9854ピペリジニル4ピリジンカルボキサミド4ピリジンカルボン酸をアルゴン流下でNNジメチルホルムアミドに溶解させた。HATUを添加した。30分間撹拌した後、Nメチル14ピペリジンアミン塩酸塩D23を添加した。20分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を室温でアルゴン流下で2時間撹拌した。DCM10mLを該混合物に添加した。2×10mLのNa2CO3、10mLのブラインを用いて、後処理を行なった。有機層を相分離器で濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗材料を高pHMDAPで精製した。画分を回収し、蒸発させると、生成物E38が14mg得られた。該生成物を真空乾燥器で一晩乾燥させた。LCMSMH35114174分。MDAPの後、一部の材料がバイアル中に残った。これをさらなるMDAPで精製すると、さらに14mgの所望の材料E38が得られた。LCMSMH35108175分。4ピペリジニルNメチル4ピリジンカルボキサミドN15ブロモ77Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルNメチル4ピリジンカルボキサミドD26をテトラヒドロフラン及びメタノールで溶解させた。炭酸セシウムを添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。該混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を相分離器で濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗材料をMDAPで精製した。溶媒を蒸発させ、真空オーブン中に入れると、生成物E39が白色の粉末として00168g得られた。LCMSMH4149441694186分。1Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドMeOH及びTHF中のN1577Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドD27及び炭酸セシウムを窒素下で室温で1時間撹拌した。EtOAcを添加した後、水を添加し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。これを、EtOAcで溶出させるTLC調製で精製すると、50mgの所望の生成物E40が得られた。LCMSMH4022144分。1Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドMeOH及びTHF中のN1577Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドD28及び炭酸セシウムを窒素下で1時間撹拌した。反応液を濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。TLC調製で精製すると、30mgの不純な生成物が得られた。分取HPLCで再精製すると、10mgの所望の生成物E41が得られた。LCMSMH3882112分。メチル14ピペリジニルベンズアミド4クロロ5メチル7Hピロロ23dピリミジンD4、N3メチル4ピペリジニルベンズアミドD35、及びNNジイソプロピルエチルアミンをNMPに溶解させた。管を密封し、反応をマイクロ波中で実施した。反応液を150°Cで3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水、ブラインで洗浄した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。301のDCMMeOHで溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーで粗生成物を精製すると、生成物が得られた。分取HPLC。4ピペリジニル32エチルオキシベンズアミド32エチルオキシ安息香酸D38及び2クロロ46ジメトキシ135トリアジンをアルゴン下でMeCNに溶解させ、0°Cにまで冷却した。その後、Nメチルモルホリンを添加し、混合物を0°Cで2時間撹拌した。この混合物に、14ピペリジンアミン塩酸塩D11を少しずつ添加し、その後、反応液を室温まで温めた。16時間撹拌した後、反応液を濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。この生成物を分取HPLCで精製すると、50mgの白色の固形物である所望の生成物E43が得られた。LCMSMH4492152分。4ピペリジニルベンズアミドN15クロロ77Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドD41及びナトリウムメトキシドをMeOHに溶解させた。反応混合物を75°Cで30分間加熱し、その後、EtOAcで抽出し水、ブラインで洗浄した。黄色の油状物が得られ、溶媒を除去すると、黄色の固形物が得られ、これを、分取HPLC。4ピペリジニルベンズアミドN15シアノ7エチルオキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル4ピペリジニルベンズアミドD44及びLiBF4をMeCNに溶解させ、その後、反応混合物を80°Cで16時間加熱した。粗生成物を、31~11のpetethEtOAcで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物E45が黄色の固形物として48mg得られた。LCMSMH3470149分。4ピペリジニル32エチルオキシベンズアミド塩酸塩20°Cで撹拌したNMP及びDCMの混合溶媒中の14ピペリジンアミンD11a、32エチルオキシ安息香酸D51、及びDIPEAの溶液に、EDC及びHOBTを添加した。反応混合物を20°Cで一晩撹拌した。その後、該反応混合物を水で洗浄し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をGilsonGX281で精製した。機器Gilson281移動相A=001NH4HCO3H2O、B=MeCN流速300ml分カラムShimadzuPRCODS15μm19mm×250mm方法BA=3565~45550~7分9557~14分目標ピーク80分目標ピークを回収し、濃縮し、酸性化すると、白色の固形物として145mgの目的化合物E46のHCl塩となった。LCMS保持時間=148分、MC6H12NO350。3フルオロ1ピロリジニルエチルオキシN14ピペリジニルベンズアミド塩酸塩20°Cで撹拌したNMP及びDCMの混合溶媒中の14ピペリジンアミンD11a、33フルオロ1ピロリジニルエチルオキシ安息香酸D52、及びDIPEAの溶液に、EDC及びHOBTを添加した。反応混合物を20°Cで一晩撹拌した。その後、該反応混合物を水で洗浄し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をGilsonGX281で精製した。機器Gilson281移動相A=001NH4HCO3H2O、B=MeCN流速300ml分カラムShimadzuPRCODS15μm19mm×250mm方法BA=3565~45550~7分9557~14分目標ピーク75分目標ピークを回収し、濃縮し、酸性化すると、ピンク色の固形物として表題化合物E47のHCl塩となった。LCMS保持時間=156分、MH467。エチルオキシN14ピペリジニルベンズアミド塩酸塩25°Cで撹拌した32エチルオキシ安息香酸D53、EDC、及びHOBTのDCM溶液に、14ピペリジンアミンD11a及びDIEAのNメチル2ピロリドン溶液を添加した。反応混合物を25°Cで一晩撹拌した。その後、該混合物を水で洗浄し、有機層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、約130mgの粗生成物が得られた。該粗生成物をGilsonGX281での分取HPLCにより精製した。機器Gilson281移動相A=10MNH4HCO3H2O、B=MeCN流速300ml分カラムShimadzuPRCODS15μm19mm×250mm方法BA=4060~60400~7分9557~14分目標ピーク85分目標ピークを回収し、濃縮し、酸性化すると、白色の固形物として616mgの表題化合物E48のHCl塩となった。2メチル1ピロリジニルエチルオキシN14ピペリジニルベンズアミド塩酸塩25°Cで撹拌した32メチル1ピロリジニルエチルオキシ安息香酸D54、HOBT、及びEDCのジクロロメタン溶液に、14ピペリジンアミンD11a及びDIEAのNメチル2ピロリドン溶液を添加した。反応混合物を25°Cで一晩撹拌した。その後、該混合物を水で洗浄し、有機層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、120mgの粗生成物が得られた。該粗生成物をGilsonGX281での分取HPLCにより精製した。機器Gilson281移動相A=10MNH4HCO3H2O、B=MeCN流速300ml分カラムShimadzuPRCODS15μm19mm×250mm方法BA=4654~55450~72分5545~95572~75分95575~115分目標ピークを回収し、濃縮し、酸性化すると、白色の固形物として782mgの表題化合物E49のHCl塩となった。LCMS保持時間=155分、MH463。N14ピペリジニルアセトアミドDCM中のフェニルオキシアセチルクロリドを、14ピペリジンアミンD2及びPOLNMMのDMF溶液に添加した。混合物をミニブロック上で室温で一晩振盪させた。得られた混合物を、DCMDMFを用いて洗浄し、残った酸塩化物を、NH2カートリッジを用いて除去した。その後、溶媒をgenevacを用いて一晩蒸発させた。粗製物を、ギ酸法を用いるMDAPで最終的に精製すると、生成物E50が36mg得られた。LCMSMH35205064分遊離塩基。4ピペリジニルアセトアミドジクロロメタン中のフェニルアセチルクロリドを、14ピペリジンアミンD2及びPOLNMMのDMF溶液に添加した。混合物をミニブロック上で室温で一晩振盪させた。得られた混合物を、DCMDMFを用いて洗浄し、残った酸塩化物を、NH2カートリッジを用いて除去した。その後、溶媒をgenevacを用いて一晩蒸発させた。粗製物を、ギ酸法を用いるMDAPで最終的に精製すると、所望の生成物E51が24mg得られた。LCMSMH33606062分。テクノロジーの説明ASK1活性を、固定化金属イオン親和性に基づく蛍光偏光FPアッセイASSAYandDrugDevelopmentTechnologiesp205で測定した。このアッセイは、蛍光標識ペプチド基質のリン酸化の程度を測定するものである。IMAPテクノロジーは、固定化金属による高塩濃度のホスフェートの高親和性結合に基づいている。IMAP結合試薬は、キナーゼ反応によって生成されるリン酸化ペプチド上のリン酸基とともに錯体を形成する。結合によって、該ペプチドの分子運動の速度に変化が生じ、観察される蛍光偏光が増加する。したがって、活性の阻害は、リン酸化ペプチドの欠如によるFPシグナルの減少として見られる。ASK1アッセイで使用されるペプチド基質は、親ペプチドのRP7140に由来し、これは、MolecularDevices社に独占所有権があるIMAP基質ファインダーキットに対してASK1をスクリーニングすることによって同定された。N末端に5FAMが標識されているRP7140は、以下のアミノ酸配列を有する。しかしながら、RP7140は複数のリン酸化部位を含むことが知られていたので、リン酸化部位がたった1つしかない、いくつかの誘導体ペプチドが設計され、合成された。これらの誘導体ペプチドのうち、T2ペプチドは、本アッセイの優先的基質ペプチドとして同定された。N末端に5FAMが標識されているT2ペプチドは、以下のアミノ酸配列を有し、本発明の一部を形成するT2ペプチドは、ASK1の天然基質ではなく、それは、MKK7とのいかなる相同性も共有しない。MKK7は、ASK1の天然基質と考えられているJournalofCellularPhysiology191p95。本アッセイは、以下の条件を用いて実行するように構成された100μMATP100nMペプチド3nMASK1。本アッセイで使用されるASK1は、GSTタグがN末端メチオニンに付加されている完全長ヒトASK1でありGSTタグは以下の配列を有していた本アッセイは、以下の緩衝液条件を使用した10mMTrisClpH7210mMMgCl2005NaN3001Tween201mMDTTIMAP試薬は、キット形式でMDCから購入した。1100DMSO中の100nl又は50nlの試験化合物を、それぞれ、低容量384又は1536ウェルプレートに添加した。単一濃度の実験については、50nlの試験化合物を使用し、用量応答実験については、4分の1希釈の化合物を使用した23μlの緩衝液が添加される対照ウェルを除いて、3μlのASK1を各ウェルに添加した3プレートを室温で15分間インキュベートした43μlの基質を各ウェルに添加した5プレートを室温で60分間インキュベートした66μlのIMAP結合試薬を各ウェルに添加し、1000rpmで1分間スピンした7プレートを室温で60分間インキュベートした8プレートをPerkinElmerEnvisionプレートリーダーで読み取った。データは、Envisionからテキストファイルでエクスポートし、ActivityBaseに移した。MicrosoftExcelテンプレートにより、IDBusinessSolutionsXC50v2カーブフィッティングアドインを用いて、インポートされたデータを解析した。データを対照に対して正規化し、以下の方程式を用いて阻害率を得たABS100本解析では、以下の主な設定が使用された20I未満又は20I超の場合、最小限の制約80I未満又は120I超の場合、最大限の制約05未満又は25超の場合、傾斜のある制約テクノロジーの説明ASK1活性を、AlphaLISA3アッセイCurrChemGenomics1p2で定量化した。このアッセイは、タンパク質基質のリン酸化の程度を測定するものである。AlphaLISAテクノロジーは、アクセプター及びドナーという2種類のビーズへの基質の結合に基づいている。1つのビーズへの結合は、基質タンパク質のタグを介するものである。第2のビーズの結合は、基質のリン酸化部位への抗体のリン酸化部位特異的結合を介するものである。これにより、アクセプタービーズとドナービーズが極めて接近して、サンドイッチが形成される。ドナービーズが680nm範囲の光で励起されたとき、一重項酸素が放出され、620nm範囲でアクセプターからの光の放出を引き起こし、これを好適なプレートリーダーを用いて検出することができる。アッセイの説明ASK1AlphaLISAアッセイは、GSTタグの使用を介するグルタチオンドナービーズへの完全長MKK4又はMKK7の結合により可能となった。その結果、MKK4上のリン酸化部位又はMKK7上のリン酸化部位は、リン酸化部位特異的抗体によって認識される。このリン酸化部位特異的抗体は、プロテインA相互作用を介してAlphaLISAアクセプタービーズに結合する。その後、ASK1によるMKK4又はMKK7のリン酸化は、ドナービーズとアクセプタービーズが極めて接近するようになるのを促進し、そのとき、一重項酸素の移動によって、AlphaLISAシグナルの生成がもたらされる。試薬、条件、及びプロトコルN末端6HisAviタグがN末端メチオニンに付加されているヒトASK1ラットASK1位置604にリジンがなく、残基959~965が、NCBI配列中の対応するGMWLHGEの代わりに、ALSTGSNである、該ラットASK1配列のN末端メチオニンには、N末端GSTタグ及びリンカーが付加されており、このGSTタグ及びリンカーは以下の配列を有するGSTタグがN末端残基に付加されているマウスMKK4、このGSTタグは以下の配列を有するGST及びFlagタグがN末端残基に付加されているヒトMKK7抗体は、トレオニン261でリン酸化されている場合にのみ、SEK1MKK4タンパク質の内在性レベルを検出する。この抗体は、MEK1、MEK2、又はMKK3の対応するリン酸化残基とは交差反応しない。ホスホMKK7抗体は、セリン271及びトレオニン275でリン酸化されたMKK7の内在性レベルを検出する。本アッセイは、以下の条件を用いて実施するように構成された230μMATP400nMMKK425nMASK1本アッセイは、以下の条件を用いて実施するように構成された150μMATP200nMMKK480pMASK1本アッセイは、以下の条件を用いて実施するように構成された150μMATP200nMMKK7200pMラットASK1AlphaLISAアッセイは全て、以下の緩衝液条件を使用した50mMHEPESpH74150mMNaCl10mMMgCl260mMEDTA1mMCHAPS1mMDTT1100DMSO中の100nlの試験化合物を低容量384ウェルプレートに添加した。225μl緩衝液が添加される対照ウェルを除いて、25μlのヒトASK1又はラットASK1を各ウェルに添加した。3プレートを室温で15分間インキュベートした。425μlのMKK4又はMKK7をウェルに添加した。5プレートを室温で60分間インキュベートした。6プロテインAアクセプタービーズ及びリン酸化部位特異的抗体を30分間インキュベートした。725μlのプロテインAアクセプタービーズリン酸化部位特異的抗体混合物を各ウェルに添加した。8プレートを室温で30分間インキュベートした。925μlのGSHドナービーズを各ウェルに添加した。10プレートを1000rpmで1分間スピンした。11プレートを室温で60分間インキュベートした。12プレートをPerkinElmerEnvisionプレートリーダーで読み取った。データは、Envisionプレートリーダーからテキストファイルでエクスポートし、IDBSXC50v2カーブフィッティングアドインを用いて、MicrosoftExcelで解析した。データを対照に対して正規化し、以下の方程式を用いて阻害率を得たABS100本解析では、以下の主な設定が使用された20I未満又は20I超の場合、最小限の制約80I未満又は120I超の場合、最大限の制約05未満又は25超の場合、傾斜のある制約実施例1~51の化合物を実施例52の方法又は実施例53の方法に従って試験した。全ての化合物から、ヒトASK1キナーゼで55~86のpIC50値が得られた。化合物4N14ピペリジニルベンズアミドから、46のpIC50が得られた。ノックインマウスは、機械的過敏症のFCA誘導モデルで保護的表現型を有する疼痛応答におけるASK1の役割を検討するために、ASK1不活化アレルについてホモ接合のマウスの行動を疼痛モデルで試験した。急性炎症後の機械的刺激に対する過敏症を、確立された足底内フロイント完全アジュバント誘導性炎症モデルを用いて試験した。動物を、FCA注射の1、5、9、及び14日後の無痛覚計を用いた機械的過敏症の変化、又はFCA注射の24時間後の体重負荷について試験した。結果を各試験日について平均同側対側比として表し、Statisticaの2元配置分散分析を用いて、遺伝子型及びFCA後の日数を独立変数として用いて解析した。追跡調査解析をダンカンの検定を用いて実施した。結果を図1に示す。足底内FCA注射の後、同側対側体重負荷比又は足引っ込め閾値の解析により、ASK1kikiマウスとWTマウスの間の有意な遺伝子型効果が明らかになった。機能的ASK1アレルの喪失についてホモ接合のASK1kikiマウスが、FCA注射後のどの時点でも顕著な過敏症を発症しなかったのに対し、WTマウスは、同側対側比の顕著な低下を示した。これらのデータは、ASK1が痛覚感受性において役割を果たし得るという仮説と一致している。実施例54のASK1ノックインマウスで観察された表現型を、薬理学的ツールを用いて再現するために、ASK1の小分子阻害剤を用いた。N14ピペリジニルベンズアミドの抗痛覚過敏特性を、確立された足底内フロイント完全アジュバント誘導性炎症モデルを用いて試験した。FCAを注射して24時間後、該化合物を経口投与し、機械的過敏症に対する効果を体重負荷を用いて評価した。結果を図2に示す。N14ピペリジニルベンズアミドは、30mgkgのFCAによって引き起こされる炎症性の機械的過敏症を一部逆転させることが分かった。このデータは、ASK1が炎症性の機械的過敏症において役割を果たし得るという仮説と一致している。ASK1阻害剤が、炎症性過敏症に加えて、ニューロン損傷によって引き起こされる過敏症を逆転させることができるかどうかを立証するために、N14ピペリジニルベンズアミドを、神経因性疼痛のラットの慢性絞扼性損傷モデルで試験した。結果を図3に示す。N14ピペリジニルベンズアミドは、CCIモデルにおける神経損傷によって引き起こされる機械的異痛を一部逆転させた。このデータは、ASK1阻害剤が、炎症性疼痛状態に加えて、神経因性疼痛状態において治療的潜在能力を有し得ることを示唆している。