"式IA-aまたはIB-a:の化合物、またはその薬学的に許容される塩[式中、Zは、SまたはSeであり;R1は、CY、-CONR32、-COOR3、-CONHOH、-C=NHNHOH、-CONR3NR32、-C=NNH2NH2、-C=NNR32であり、ここで:CYはであり;ここで:G2は、-N=、=N-または-NR3’-であり、ここで:R3およびR3’の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり、ここで:X1、X2およびX3はそれぞれ、独立してN、NR3’、O、SまたはCR4であり、X1、X2またはX3の1つのみがO、SまたはNR3’であってもよいことを条件とし;R4の各出現は、独立して水素、-CN、ハロゲン、-Z3-R6またはC1-6脂肪族もしくは3~10員脂環式から選択される、任意で置換された基であり、ここで:Z3は、任意で置換されたC1-3アルキレン鎖、-O-、-NR4a-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR4a-、-NR4aCO-、-NR4aCO2-、-SO2NR4a-、-NR4aSO2-、-OCONR4a-、-NR4aCONR4a-、-NR4aSO2NR4a-または-OCO-から選択され;R4aは、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族であり、R6は、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;または、ここで、R3’またはR4の2個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、5~6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し;環Aは、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される基であり;R2の各出現は、独立して-R12a、-T2-R12dまたは-V2-T2-R12dであり:R12aの各出現は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-R12c、-NR12b2、-OR12b、-SR12c、-SO2R12c、-COR12b、-COOR12b、-CONR12b2、-SO2NR12b2、-OCONR12b2、-NR12eCOR12b、-NR12eSO2R12c、-NR12eCOOR12b、-NR12eCONR12b2または-NR12eSO2NR12b2であるか、または、R12bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択した0~1個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員ヘテロシクリル環を形成し;R12bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12cの各出現は、独立してC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12dの各出現は、独立して水素、または3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり;R12eの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族基であり;V2の各出現は、独立して-NR12e-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR12e-、-SO2NR12e-、-OCONR12e-、-NR12eCO-、-NR12eSO2-、-NR12eCOO-、-NR12eCONR12e-、-NR12eSO2NR12e-、-OCO-または-CONR12e-O-であり;T2は、任意で置換されたC1-C6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR13-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR13-、-SO2NR13-、-OCONR13-、-NR13CO-、-NR13SO2-、-NR13COO-、-NR13CONR13-、-NR13SO2NR13-、-OCO-または-CONR13-O-によって任意で割込まれているか、または、ここで、T2またはその一部は、任意で置換された、3-7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、R13は、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族基であり;nは0から4であり;Wは、-CR72-、-C=CR72-、-CR72O-、-CR72NR7a-、-O-、-NR7b-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONR7a-または-NR7aCO-から選択され、ここで:R7の各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール、-NR7b2、-OR7a、-SR7a、ハロ、または-CNから選択される、任意で置換された基であり;R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族、または任意で置換されたC3-6脂環式であり;R7bの各出現は、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、任意で置換されたC3-6脂環式、-COR7a、-COOR7a、SOR7a、または-SO2R7aであり;または、ここで、R7、R7aまたはR7bのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;または、ここで、R7aおよびR2またはR7bおよびR2のいずれか2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;G1は、Nまたは-CR8であり、ここで、R8は、H、-CN、ハロゲン、-Z2-R9、C1-6脂肪族、または3~10員脂環式であり、ここで:Z2は、任意で置換されたC1-3アルキレン鎖、-O-、-NR8a-、-S-、-SO-、SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR8a-、-NR8aCO-、-NR8aCO2-、-SO2NR8a-、-NR8aSO2-、-OCONR8a-、-NR8aCONR8a-、-NR8aSO2NR8a-または-OCO-から選択され;R8aは、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族であり、R9は、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;HYは:から選択される、任意で置換された基であり:ここで、X4、X5、X6、およびX7の各出現は、独立して-CR10またはNであり、X4、X5、X6およびX7の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;Q1およびQ2の各出現は、独立してS、Oまたは-NR5であり;Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9の各出現は、独立して-CR10またはNであり、Y6、Y7、Y8およびY9の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;または、ここで、X4およびX5、X6およびX7、Y1およびQ1、Y3およびQ2、またはY4およびY5の2個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、5~6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し;ここで、R10は、-R10b、-V1-R10c、-T1-R10bまたは-V1-T1-R10bであり、ここで:V1は、-NR11-、-NR11-CO-、-NR11-CS-、-NR11-CNR11-、-NR11COOR10a-、-NR11CONR11-、-NR11COSR10a-、-NR11CSOR10a-、-NR11CSNR11-、-NR11CSSR10a-、-NR11CNR11OR10a-、-NR11CNR11NR11-、-NR11SO2-、-NR11SO2NR11-、-CO-、-CO2-、-CONR11-、-CONR11O-、-SO2-または-SO2NR11-であり;R10aの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;T1は、任意で置換されたC1-C6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR11-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR11-、-SO2NR11-、-OCONR11-、-NR11CO-、-NR11SO2-、-NR11aCOO-、-NR10aCONR10a-、-NR10aSO2NR10a-、-OCO-または-CONR11-O-によって任意で割込まれており、または、ここで、T1は、任意で、置換された3-7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し;R10bの各出現は、独立して水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-NR112、-OR10a、-SR10a、-SO2R10a、-COR10a、-COOR10a、-CONR112、-SO2NR112、-OCONR112、-NR11COR10a、-NR11SO2R10a、-NR11COOR10a、-NR11CONR112もしくは-NR11SO2NR112であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R10cの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、または、R10aおよびR10cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0~1個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員ヘテロシクリル環を形成し;R11の各出現は、独立して水素、-COR11a、-CO2R11a、-CONR11a2、-CONR11a-OR11a、-SO2R11a、-SO2NR11a2であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R11aの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R5の各出現は、独立して水素、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5b2、-SO2R5a、-SO2NR5b2であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R5aの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6の脂肪族、3~10員の脂環式の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R5bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であるか;または、R5bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。ただし:a式IB-aの化合物については、化合物は:以外であり;かつG1がCR8であり、R1がCONH2であり、WがNHである場合、HYは、以外であり;かつb該化合物は:以外であることを条件とする。]式IAまたはIB:の化合物、またはその薬学的に許容される塩[式中、R1は、CY、-CONR32、-COOR3、-CONHOH、-C=NHNHOH、-CONR3NR32、-C=NNH2NH2、-C=NNR32であり、ここで:CYはであり;ここで:G2は、-N=、=N-または-NR3’-であり、ここで:R3およびR3’の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり、ここで:X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、N、NR3’、O、SまたはCR4であり、X1、X2またはX3の1つのみがO、SまたはNR3’であってもよいことを条件とし;R4の各出現は、独立して水素、-CN、ハロゲン、-Z3-R6であるか、またはC1-6脂肪族もしくは3~10員脂環式から選択される、任意で置換された基であり、ここで:Z3は、任意で置換されたC1-3アルキレン鎖、-O-、-NR4a-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR4a-、-NR4aCO-、-NR4aCO2-、-SO2NR4a-、-NR4aSO2-、-OCONR4a-、-NR4aCONR4a-、-NR4aSO2NR4a-または-OCO-から選択され;R4aは、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族であり、R6は、水素、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;または、ここで、R3’またはR4の2つの隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、5~6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し;環Aは、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される基であり;R2の各出現は、独立して-R12a、-T2-R12dまたは-V2-T2-R12dであり:R12aの各出現は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-R12c、-NR12b2、-OR12b、-SR12c、-SO2R12c、-COR12b、-COOR12b、-CONR12b2、-SO2NR12b2、-OCONR12b2、-NR12eCOR12b、-NR12eSO2R12c、-NR12eCOOR12b、-NR12eCONR12b2または-NR12eSO2NR12b2であるか、または、R12bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択した0~1個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員ヘテロシクリル環を形成し;R12bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12cの各出現は、独立してC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12dの各出現は、独立して水素であるか、または3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり;R12eの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族基であり;V2の各出現は、独立して-NR12e-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR12e-、-SO2NR12e-、-OCONR12e-、-NR12eCO-、-NR12eSO2-、-NR12eCOO-、-NR12eCONR12e-、-NR12eSO2NR12e-、-OCO-または-CONR12e-O-であり;T2は、任意で置換されたC1-C6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR13-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR13-、-SO2NR13-、-OCONR13-、-NR13CO-、-NR13SO2-、-NR13COO-、-NR13CONR13-、-NR13SO2NR13-、-OCO-または-CONR13-O-によって任意で割込まれているか、または、ここで、T2またはその一部は、任意で置換された、3-7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、R13は、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族基であり;nは0から4であり;Wは、-CR72-、-C=CR72-、-CR72O-、-CR72NR7a-、-O-、-NR7b-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONR7a-または-NR7aCO-から選択され、ここで:R7の各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール、-NR7b2、-OR7a、-SR7a、ハロ、または-CNから選択される、任意で置換された基であり;R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族、または任意で置換されたC3-6脂環式であり;R7bの各出現は、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、任意で置換されたC3-6脂環式、-COR7a、-COOR7a、SOR7a、または-SO2R7aであり;または、ここで、R7、R7a、またはR7bのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;または、ここで、R7aおよびR2またはR7bおよびR2のいずれか2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;G1は、Nまたは-CR8であり、ここで、R8は、H、-CN、ハロゲン、-Z2-R9、C1-6脂肪族、または3~10員脂環式であり、ここで:Z2は、任意で置換されたC1-3アルキレン鎖、-O-、-NR8a-、-S-、-SO-、SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR8a-、-NR8aCO-、-NR8aCO2-、-SO2NR8a-、-NR8aSO2-、-OCONR8a-、-NR8aCONR8a-、-NR8aSO2NR8a-または-OCO-から選択され;R8aは、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族であり、R9は、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;HYは:から選択される、任意で置換された基であり:ここで、X4、X5、X6、およびX7の各出現は、独立して-CR10またはNであり、X4、X5、X6およびX7の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;Q1およびQ2の各出現は、独立してS、Oまたは-NR5であり;Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、およびY9の各出現は、独立して-CR10またはNであり、Y6、Y7、Y8およびY9の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;または、ここで、X4およびX5、X6およびX7、Y1およびQ1、Y3およびQ2、またはY4およびY5の2つの隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、5~6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し;ここで、R10は、-R10b、-V1-R10c、-T1-R10bまたは-V1-T1-R10bであり、ここで:V1は、-NR11-、-NR11-CO-、-NR11-CS-、-NR11-CNR11-、-NR11COOR10a-、-NR11CONR11-、-NR11COSR10a-、-NR11CSOR10a-、-NR11CSNR11-、-NR11CSSR10a-、-NR11CNR11OR10a-、-NR11CNR11NR11-、-NR11SO2-、-NR11SO2NR11-、-CO-、-CO2-、-CONR11-、-CONR11O-、-SO2-または-SO2NR11-であり;R10aの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;T1は、任意で置換されたC1-C6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR11-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR11-、-SO2NR11-、-OCONR11-、-NR11CO-、-NR11SO2-、-NR11aCOO-、-NR10aCONR10a-、-NR10aSO2NR10a-、-OCO-または-CONR11-O-によって任意で割込まれているか、または、ここで、T1は、任意で、置換された3-7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し;R10bの各出現は、独立して水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-NR112、-OR10a、-SR10a、-SO2R10a、-COR10a、-COOR10a、-CONR112、-SO2NR112、-OCONR112、-NR11COR10a、-NR11SO2R10a、-NR11COOR10a、-NR11CONR112もしくは-NR11SO2NR112であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R10cの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、または、R10aおよびR10cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0~1個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員ヘテロシクリル環を形成し;R11の各出現は、独立して水素、-COR11a、-CO2R11a、-CONR11a2、-CONR11a-OR11a、-SO2R11a、-SO2NR11a2であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R11aの各出現は、独立して水素、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R5の各出現は、独立して水素、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5b2、-SO2R5a、-SO2NR5b2であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R5aの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6の脂肪族、3~10員の脂環式の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R5bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であるか;または、R5bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。ただし:a式IBの化合物については、化合物は:以外であり;かつG1がCR8であり、R1がCONH2であって、WがNHである場合、HYは、以外であり;b該化合物は:以外であることを条件とする。]R1がCYであり、かつCYがである、請求項1または2に記載の化合物。X1がNであり、G2が-NR3’-であり、かつX2およびX3がCHである、請求項1または2に記載の化合物。X1およびX2がNであり、G2が-NR3’-であり、かつX3がCHである、請求項1または2に記載の化合物。X3がNであり、G2が-NR3’-であり、かつX1およびX2がCHである、請求項1または2に記載の化合物。X1がNであり、X2がCHであり、X3が-NR3’-であり、かつG2が=N-である、請求項1または2に記載の化合物。HYがから選択される、請求項1または2に記載の化合物[式中、X5、X6、およびX7の各出現は、独立して-CR10またはNであり、、X5、X6およびX7の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;Q1およびQ2の各出現は、独立してS、Oまたは-NR5であり;Y1およびY7の各出現は、独立して-CR10またはNであり;または、ここで、X6およびX7、またはY1およびQ1の2つの隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、5~6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成する。]HYが以下から選択される、請求項8に記載の化合物[式中、各HY基は、R10の1個または複数の出現で任意でさらに置換されており、かつxviiiのは、単結合または二重結合を表す。]HYが以下から選択される、請求項9に記載の化合物[式中、各HY基は、R10の1個または複数の出現で任意でさらに置換されており、かつxviiiのは、単結合または二重結合を表す。]G1がCR8である、請求項1または2に記載の化合物。G1がCHである、請求項1または2に記載の化合物。G1がNである、請求項1または2に記載の化合物。Wが-CR72-であり、R7の一方の出現が水素であり、R7の他方の出現が、水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、-NR7b2、-OR7a、-SR7a、ハロまたは-CNであり;かつ、R7aの各出現が、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり;R7bの各出現が、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、-COR7a、または-SO2R7aであり;または、R7bの2個の出現が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換された3~6員ヘ1.本発明の化合物の全体的な記載:本発明は、PI3Kの阻害薬であり、したがって増殖性、炎症性または心血管の障害の治療に有用な化合物を提供する。一実施形態において、本発明の化合物は、式IA-aまたはIB-a、またはその薬学的に許容される塩によって表される。式中、Zは、SまたはSeであり;R1は、CY、-CONR32、-COOR3、-CONHOH、-C=NHNHOH、-CONR3NR32、-C=NNH2NH2、-C=NNR32であり、ここで:CYはであり;ここで:G2は、-N=、=N-または-NR3’-であり、ここで:R3およびR3’の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり、ここで:X1、X2およびX3はそれぞれ、独立してN、NR3’、O、SまたはCR4であるが、X1、X2またはX3のうちの1つのみがO、SまたはNR3’であってもよいことを条件とし;R4の各出現は、独立して水素、-CN、ハロゲン、-Z3-R6であるか、またはC1-6脂肪族もしくは3~10員脂環式から選択される、任意で置換された基であり、ここで:Z3は、任意で置換されたC1-3アルキレン鎖、-O-、-NR4a-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR4a-、-NR4aCO-、-NR4aCO2-、-SO2NR4a-、-NR4aSO2-、-OCONR4a-、-NR4aCONR4a-、-NR4aSO2NR4a-または-OCO-から選択され;R4aは、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族であり、R6は、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;または、ここで、R3’またはR4の2個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、5~6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し;環Aは、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される基であり;R2の各出現は、独立して-R12a、-T2-R12dまたは-V2-T2-R12dであり:R12aの各出現は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-R12c、-NR12b2、-OR12b、-SR12c、-SO2R12c、-COR12b、-COOR12b、-CONR12b2、-SO2NR12b2、-OCONR12b2、-NR12eCOR12b、-NR12eSO2R12c、-NR12eCOOR12b、-NR12eCONR12b2または-NR12eSO2NR12b2であるか、または、R12bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択した0~1個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員ヘテロシクリル環を形成し;R12bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12cの各出現は、独立してC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12dの各出現は、独立して水素であるか、または3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり;R12eの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族基であり;V2の各出現は、独立して-NR12e-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR12e-、-SO2NR12e-、-OCONR12e-、-NR12eCO-、-NR12eSO2-、-NR12eCOO-、-NR12eCONR12e-、-NR12eSO2NR12e-、-OCO-または-CONR12e-O-であり;T2は、任意で置換されたC1-C6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR13-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR13-、-SO2NR13-、-OCONR13-、-NR13CO-、-NR13SO2-、-NR13COO-、-NR13CONR13-、-NR13SO2NR13-、-OCO-または-CONR13-O-によって任意で割込まれているか、または、ここで、T2またはその一部は、任意で置換された、3~7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、R13は、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族基であり;nは0から4であり;Wは、-CR72-、-C=CR72-、-CR72O-、-CR72NR7a-、-O-、-NR7b-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONR7a-または-NR7aCO-から選択され、ここで:R7の各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール、-NR7b2、-OR7a、-SR7a、ハロ、または-CNから選択される、任意で置換された基であり;R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族、または任意で置換されたC3-6脂環式であり;R7bの各出現は、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、任意で置換されたC3-6脂環式、-COR7a、-COOR7a、SOR7a、または-SO2R7aであり;または、ここで、R7、R7aまたはR7bのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;または、ここで、R7aおよびR2またはR7bおよびR2のいずれか2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;G1は、Nまたは-CR8であり、ここで、R8は、H、-CN、ハロゲン、-Z2-R9、C1-6脂肪族、または3~10員脂環式であり、ここで:Z2は、任意で置換されたC1-3アルキレン鎖、-O-、-NR8a-、-S-、-SO-、SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR8a-、-NR8aCO-、-NR8aCO2-、-SO2NR8a-、-NR8aSO2-、-OCONR8a-、-NR8aCONR8a-、-NR8aSO2NR8a-または-OCO-から選択され;R8aは、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族であり、R9は、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;HYは:から選択される、任意で置換された基であり:ここで、X4、X5、X6、およびX7の各出現は、独立して-CR10またはNであるが、X4、X5、X6およびX7の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;Q1およびQ2の各出現は、独立してS、Oまたは-NR5であり;Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9の各出現は、独立して-CR10またはNであるが、Y6、Y7、Y8およびY9の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;または、ここで、X4およびX5、X6およびX7、Y1およびQ1、Y3およびQ2、またはY4およびY5の2個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、5~6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し;ここで、R10は、-R10b、-V1-R10c、-T1-R10bまたは-V1-T1-R10bであり、ここで:V1は、-NR11-、-NR11-CO-、-NR11-CS-、-NR11-CNR11-、-NR11COOR10a-、-NR11CONR11-、-NR11COSR10a-、-NR11CSOR10a-、-NR11CSNR11-、-NR11CSSR10a-、-NR11CNR11OR10a-、-NR11CNR11NR11-、-NR11SO2-、-NR11SO2NR11-、-CO-、-CO2-、-CONR11-、-CONR11O-、-SO2-または-SO2NR11-であり;R10aの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;T1は、任意で置換されたC1-C6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR11-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR11-、-SO2NR11-、-OCONR11-、-NR11CO-、-NR11SO2-、-NR11aCOO-、-NR10aCONR10a-、-NR10aSO2NR10a-、-OCO-または-CONR11-O-によって任意で割込まれており、または、ここで、T1は、任意で置換された3~7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し;R10bの各出現は、独立して水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-NR112、-OR10a、-SR10a、-SO2R10a、-COR10a、-COOR10a、-CONR112、-SO2NR112、-OCONR112、-NR11COR10a、-NR11SO2R10a、-NR11COOR10a、-NR11CONR112もしくは-NR11SO2NR112であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R10cの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、または、R10aおよびR10cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0~1個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員ヘテロシクリル環を形成し;R11の各出現は、独立して水素、-COR11a、-CO2R11a、-CONR11a2、-CONR11a-OR11a、-SO2R11a、-SO2NR11a2であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R11aの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R5の各出現は、独立して水素、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5b2、-SO2R5a、-SO2NR5b2であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R5aの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6の脂肪族、3~10員の脂環式の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R5bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;または、R5bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。ただし:a式IB-aの化合物については、化合物は:以外であり;かつG1がCR8であり、R1がCONH2であり、WがNHである場合、HYは、以外であり;かつb該化合物は:以外であることを条件とする。別の実施形態において、本発明の化合物は、式IAまたはIBまたはその薬学的に許容される塩によって表される。式中、R1は、CY、-CONR32、-COOR3、-CONHOH、-C=NHNHOH、-CONR3NR32、-C=NNH2NH2、-C=NNR32であり、ここで:CYは:から選択される、任意で置換された基であり;ここで:G2は、-N=、=N-または-NR3’-であり、ここで:R3およびR3’の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり、ここで:X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、N、NR3’、O、SまたはCR4であり、X1、X2またはX3のうちの1つのみがO、SまたはNR3’であってもよいことを条件とし;X8、X9、X10およびX11は、それぞれ独立してNまたはCR4Nであるが、X8、X9、X10およびX11の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;R4の各出現は、独立して水素、-CN、ハロゲン、-Z3-R6であるか、またはC1-6脂肪族もしくは3~10員脂環式から選択される、任意で置換された基であり、ここで:Z3は、任意で置換されたC1-3アルキレン鎖、-O-、-NR4a-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR4a-、-NR4aCO-、-NR4aCO2-、-SO2NR4a-、-NR4aSO2-、-OCONR4a-、-NR4aCONR4a-、-NR4aSO2NR4a-または-OCO-から選択され;R4aは、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族であり、R6は、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;または、ここで、R3’またはR4の2個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、5~6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し;Y10は、-OR4’または-NR4’2であり;Y11は、OまたはNR4’であり;R4’の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり;環Aは、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される基であり;R2の各出現は、独立して-R12a、-T2-R12dまたは-V2-T2-R12dであり:R12aの各出現は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-R12c、-NR12b2、-OR12b、-SR12c、-SO2R12c、-COR12b、-COOR12b、-CONR12b2、-SO2NR12b2、-OCONR12b2、-NR12eCOR12b、-NR12eSO2R12c、-NR12eCOOR12b、-NR12eCONR12b2または-NR12eSO2NR12b2であるか、または、R12bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択した0~1個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員ヘテロシクリル環を形成し;R12bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12cの各出現は、独立してC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12dの各出現は、独立して水素であるか、または3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり;R12eの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族基であり;V2の各出現は、独立して-NR12e-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR12e-、-SO2NR12e-、-OCONR12e-、-NR12eCO-、-NR12eSO2-、-NR12eCOO-、-NR12eCONR12e-、-NR12eSO2NR12e-、-OCO-または-CONR12e-O-であり;T2は、任意で置換されたC1-C6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR13-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR13-、-SO2NR13-、-OCONR13-、-NR13CO-、-NR13SO2-、-NR13COO-、-NR13CONR13-、-NR13SO2NR13-、-OCO-または-CONR13-O-によって任意で割込まれており、または、ここで、T2またはその一部は、任意で置換された、3~7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、R13は、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族基であり;nは0から4であり;Wは、-CR72-、-C=CR72-、-CR72O-、-CR72NR7a-、-O-、-NR7b-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONR7a-または-NR7aCO-から選択され、ここで:R7の各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール、-NR7b2、-OR7a、-SR7a、ハロ、または-CNから選択される、任意で置換された基であり;R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族、または任意で置換されたC3-6脂環式であり;R7bの各出現は、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、任意で置換されたC3-6脂環式、-COR7a、-COOR7a、SOR7a、または-SO2R7aであり;または、ここで、R7、R7a、またはR7bのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;または、ここで、R7aおよびR2またはR7bおよびR2のいずれか2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;G1は、Nまたは-CR8であり、ここで、R8は、H、-CN、ハロゲン、-Z2-R9、C1-6脂肪族、または3~10員脂環式であり、ここで:Z2は、任意で置換されたC1-3アルキレン鎖、-O-、-NR8a-、-S-、-SO-、SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR8a-、-NR8aCO-、-NR8aCO2-、-SO2NR8a-、-NR8aSO2-、-OCONR8a-、-NR8aCONR8a-、-NR8aSO2NR8a-または-OCO-から選択され;R8aは、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族であり、R9は、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;HYは:から選択される、任意で置換された基であり:ここで、X4、X5、X6、およびX7の各出現は、独立して-CR10またはNであるが、X4、X5、X6およびX7の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;Q1およびQ2の各出現は、独立してS、Oまたは-NR5であり;Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、およびY9の各出現は、独立して-CR10またはNであるが、Y6、Y7、Y8およびY9の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;または、ここで、X4およびX5、X6およびX7、Y1およびQ1、Y3およびQ2、またはY4およびY5の2個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、5~6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し;ここで、R10は、-R10b、-V1-R10c、-T1-R10bまたは-V1-T1-R10bであり、ここで:V1は、-NR11-、-NR11-CO-、-NR11-CS-、-NR11-CNR11-、-NR11COOR10a-、-NR11CONR11-、-NR11COSR10a-、-NR11CSOR10a-、-NR11CSNR11-、-NR11CSSR10a-、-NR11CNR11OR10a-、-NR11CNR11NR11-、-NR11SO2-、-NR11SO2NR11-、-CO-、-CO2-、-CONR11-、-CONR11O-、-SO2-または-SO2NR11-であり;R10aの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;T1は、任意で置換されたC1-C6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR11-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR11-、-SO2NR11-、-OCONR11-、-NR11CO-、-NR11SO2-、-NR11aCOO-、-NR10aCONR10a-、-NR10aSO2NR10a-、-OCO-または-CONR11-O-によって任意で割込まれており、または、ここで、T1は、任意で、置換された3~7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し;R10bの各出現は、独立して水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-NR112、-OR10a、-SR10a、-SO2R10a、-COR10a、-COOR10a、-CONR112、-SO2NR112、-OCONR112、-NR11COR10a、-NR11SO2R10a、-NR11COOR10a、-NR11CONR112もしくは-NR11SO2NR112であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R10cの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、または、R10aおよびR10cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0~1個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員ヘテロシクリル環を形成し;R11の各出現は、独立して水素、-COR11a、-CO2R11a、-CONR11a2、-CONR11a-OR11a、-SO2R11a、-SO2NR11a2であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R11aの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R5の各出現は、独立して水素、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5b2、-SO2R5a、-SO2NR5b2であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R5aの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6の脂肪族、3~10員の脂環式の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R5bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であるか;または、R5bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。ただし:a式IB-aの化合物については、化合物は:以外であり;かつG1がCR8であり、R1がCONH2であり、WがNHである場合、HYは、以外であり;b該化合物は:以外であることを条件とする。別の態様において、本発明の化合物は、式IAまたはIB、またはその薬学的に許容される塩によって表される:式中、R1は、CY、-CONR32、-COOR3、-CONHOH、-C=NHNHOH、-CONR3NR32、-C=NNH2NH2、-C=NNR32であり、ここで:CYはであり;ここで:G2は、-N=、=N-または-NR3’-であり、ここで:R3およびR3’の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり、ここで:X1、X2およびX3はそれぞれ、独立してN、NR3’、O、SまたはCR4であるが、X1、X2またはX3のうちの1つのみがO、SまたはNR3’であってもよいことを条件とし;R4の各出現は、独立して水素、-CN、ハロゲン、-Z3-R6であるか、またはC1-6脂肪族もしくは3~10員脂環式から選択される、任意で置換された基であり、ここで:Z3は、任意で置換されたC1-3アルキレン鎖、-O-、-NR4a-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR4a-、-NR4aCO-、-NR4aCO2-、-SO2NR4a-、-NR4aSO2-、-OCONR4a-、-NR4aCONR4a-、-NR4aSO2NR4a-または-OCO-から選択され;R4aは、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族であり、R6は、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;または、ここで、R3’またはR4の2個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、5~6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し;環Aは、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される基であり;R2の各出現は、独立して-R12a、-T2-R12dまたは-V2-T2-R12dであり:R12aの各出現は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-R12c、-NR12b2、-OR12b、-SR12c、-SO2R12c、-COR12b、-COOR12b、-CONR12b2、-SO2NR12b2、-OCONR12b2、-NR12eCOR12b、-NR12eSO2R12c、-NR12eCOOR12b、-NR12eCONR12b2または-NR12eSO2NR12b2であるか、または、R12bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択した0~1個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員ヘテロシクリル環を形成し;R12bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12cの各出現は、独立してC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12dの各出現は、独立して水素であるか、または3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり;R12eの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族基であり;V2の各出現は、独立して-NR12e-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR12e-、-SO2NR12e-、-OCONR12e-、-NR12eCO-、-NR12eSO2-、-NR12eCOO-、-NR12eCONR12e-、-NR12eSO2NR12e-、-OCO-または-CONR12e-O-であり;T2は、任意で置換されたC1-C6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR13-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR13-、-SO2NR13-、-OCONR13-、-NR13CO-、-NR13SO2-、-NR13COO-、-NR13CONR13-、-NR13SO2NR13-、-OCO-または-CONR13-O-によって任意で割込まれているか、または、ここで、T2またはその一部は、任意で置換された、3~7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、R13は、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族基であり;nは0から4であり;Wは、-CR72-、-C=CR72-、-CR72O-、-CR72NR7a-、-O-、-NR7b-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONR7a-または-NR7aCO-から選択され、ここで:R7の各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール、-NR7b2、-OR7a、-SR7a、ハロ、または-CNから選択される、任意で置換された基であり;R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族、または任意で置換されたC3-6脂環式であり;R7bの各出現は、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、任意で置換されたC3-6脂環式、-COR7a、-COOR7a、SOR7a、または-SO2R7aであり;または、ここで、R7、R7aまたはR7bのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;または、ここで、R7aおよびR2またはR7bおよびR2のいずれか2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;G1は、Nまたは-CR8であり、ここで、R8は、H、-CN、ハロゲン、-Z2-R9、C1-6脂肪族、または3~10員脂環式であり、ここで:Z2は、任意で置換されたC1-3アルキレン鎖、-O-、-NR8a-、-S-、-SO-、SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR8a-、-NR8aCO-、-NR8aCO2-、-SO2NR8a-、-NR8aSO2-、-OCONR8a-、-NR8aCONR8a-、-NR8aSO2NR8a-または-OCO-から選択され;R8aは、水素であるか、または任意で置換されたC1-4脂肪族であり、R9は、水素、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;HYは:から選択される、任意で置換された基であり:ここで、X4、X5、X6、およびX7の各出現は、独立して-CR10またはNであるが、X4、X5、X6およびX7の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;Q1およびQ2の各出現は、独立してS、Oまたは-NR5であり;Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9の各出現は、独立して-CR10またはNであるが、Y6、Y7、Y8およびY9の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;または、ここで、X4およびX5、X6およびX7、Y1およびQ1、Y3およびQ2、またはY4およびY5の2個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、5~6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し;ここで、R10は、-R10b、-V1-R10c、-T1-R10bまたは-V1-T1-R10bであり、ここで:V1は、-NR11-、-NR11-CO-、-NR11-CS-、-NR11-CNR11-、-NR11COOR10a-、-NR11CONR11-、-NR11COSR10a-、-NR11CSOR10a-、-NR11CSNR11-、-NR11CSSR10a-、-NR11CNR11OR10a-、-NR11CNR11NR11-、-NR11SO2-、-NR11SO2NR11-、-CO-、-CO2-、-CONR11-、-CONR11O-、-SO2-または-SO2NR11-であり;R10aの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;T1は、任意で置換されたC1-C6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR11-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR11-、-SO2NR11-、-OCONR11-、-NR11CO-、-NR11SO2-、-NR11aCOO-、-NR10aCONR10a-、-NR10aSO2NR10a-、-OCO-または-CONR11-O-によって任意で割込まれているか、または、ここで、T1は、任意で、置換された3~7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し;R10bの各出現は、独立して水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-NR112、-OR10a、-SR10a、-SO2R10a、-COR10a、-COOR10a、-CONR112、-SO2NR112、-OCONR112、-NR11COR10a、-NR11SO2R10a、-NR11COOR10a、-NR11CONR112もしくは-NR11SO2NR112であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R10cの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、または、R10aおよびR10cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0~1個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員ヘテロシクリル環を形成し;R11の各出現は、独立して水素、-COR11a、-CO2R11a、-CONR11a2、-CONR11a-OR11a、-SO2R11a、-SO2NR11a2であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R11aの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R5の各出現は、独立して水素、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5b2、-SO2R5a、-SO2NR5b2であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R5aの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6の脂肪族、3~10員の脂環式の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;ここで、R5bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であるか;または、R5bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。ただし:a式IBの化合物については、化合物は以外であり:かつG1がCR8であり、R1がCONH2であり、WがNHである場合、HYは以外であり、かつ、b該化合物は:以外であることを条件とする。別の態様において、本発明の化合物は、式IAまたはIB、またはその薬学的に許容される塩によって表される。式中:R1は、-CONR32、-COOR3、-CONHOH、-C=NHNHOH、-CONR3NR32、-C=N-NH2NH2、-C=NNR32であり;R3の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり;環Aは、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される基であり;R2の各出現は、独立して-R12a、-T2-R12dまたは-V2-T2-R12dであり:R12aの各出現は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-R12c、-NR12b2、-OR12b、-SR12c、-SO2R12c、-COR12b、-COOR12b、-CONR12b2、-SO2NR12b2、-OCONR12b2、-NR12eCOR12b、-NR12eSO2R12c、-NR12eCOOR12b、-NR12eCONR12b2または-NR12eSO2NR12b2であるか、または、R12bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0~1の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員ヘテロシクリル環を形成し;R12bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1の-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12cの各出現は、独立してC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12dの各出現は、独立して水素、または3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり;R12eの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族基であり;V2の各出現は、独立して-NR12e-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR12e-、-SO2NR12e-、-OCONR12e-、-NR12eCO-、-NR12eSO2-、-NR12eCOO-、-NR12eCONR12e-、-NR12eSO2NR12e-、-OCO-、or-CONR12e-O-であり;T2は、任意で置換されたC1-C6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR13-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR13-、-SO2NR13-、-OCONR13-、-NR13CO-、-NR13SO2-、-NR13COO-、-NR13CONR13-、-NR13SO2NR13-、-OCO-、or-CONR13-O-によって任意で、割込まれているか、またはここで、T2またはその一部は、任意で置換された3~7員脂環式またはヘテロシクリル環を任意で形成し、ここで、R13は、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族基であり;nは0から4であり;Wは、-CR72-、-C=CR72-、-CR72O-、-CR72NR7a-、-O-、-NR7b-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONR7a-または-NR7aCO-から選択され、ここで:R7の各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール、-NR7b2、-OR7a、-SR7a、ハロ、または-CNから選択される、任意で置換された基であり;R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族、または任意で置換されたC3-6脂環式であり;R7bの各出現は、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、任意で置換されたC3-6脂環式、-COR7a、-COOR7a、SOR7a、または-SO2R7aであり;または、ここで、R7、R7aまたはR7bの2個のいずれか出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;または、ここで、R7aおよびR2、またはR7bおよびR2のいずれか2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;G1はNであり;HYはであり;ここで、R14の各出現は、独立して-R14aまたは-T1-R14dであり、ここで:R14aの各出現は、原子価および安定性が許す場合、独立してフッ素、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-NR14b2、-OR14b、-SR14c、-SO2R14c、-COR14b、-COOR14b、-CONR14b2、-SO2NR14b2、-OCONR14b2、-NR14eCOR14b、-NR14eSO2R14c、-NR14eCOOR14b、-NR14eCONR14b2、or-NR14eSO2NR14b2であるか、または、R14bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される0~1の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4-7-員ヘテロシクリル環を形成し;R14bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される任意で置換された基であり;R14cの各出現は、独立してC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R14dの各出現は、独立して水素、または3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり;R14eの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族基であり;T1は、任意で置換されたC1-C6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR14a-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR14a-、-SO2NR14a-、-OCONR14a-、-NR14aCO-、-NR14aSO2-、-NR14aCOO-、-NR14aCONR14a-、-NR14aSO2NR14a-、-OCO-または-CONR14a-O-によって任意で割込まれているか、またはここで、T1またはその一部は、任意で置換された3~7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し;nは0~6であり;mは1または2であり;pは0、1または2である。ただし、化合物は以外である。すぐ上に記載された化合物についての幾つかの実施形態において、HYはであり、式中、mの両方の出現は1である。すぐ上に記載された化合物についての他の実施形態において、HYはであり、式中、mの両方の出現は1であり、R1はCOOHである。また別の態様において、本発明の化合物は、式IAまたはIB、またはその薬学的に許容される塩によって表される:式中:R1はCYであり、ここで:CYは:から選択される、任意で置換された基であり、ここで:R3の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり、ここで:X8、X9、X10およびX11は、それぞれ独立してNまたはCR4であり、X8、X9、X10およびX11の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;R4の各出現は、独立して水素、-CN、ハロゲン、-Z3-R6であるか、またはC1-6脂肪族、もしくは3~10員脂環式から選択される、任意で置換された基であり、ここで:Z3は、任意で置換されたC1-3アルキレン鎖、-O-、-NR4a-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR4a-、-NR4aCO-、-NR4aCO2-、-SO2NR4a-、-NR4aSO2-、-OCONR4a-、-NR4aCONR4a-、-NR4aSO2NR4a-または-OCO-から選択され;R4aは、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族であり、R6は、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;Y10は、-OR4’または-NR4’2であり;Y11は、OまたはNR4’であり;R4’の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり;環Aは、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される基であり;R2の各出現は、独立して-R12a、-T2-R12dまたは-V2-T2-R12dであり:R12aの各出現は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-R12c、-NR12b2、-OR12b、-SR12c、-SO2R12c、-COR12b、-COOR12b、-CONR12b2、-SO2NR12b2、-OCONR12b2、-NR12eCOR12b、-NR12eSO2R12c、-NR12eCOOR12b、-NR12eCONR12b2または-NR12eSO2NR12b2であるか、または、R12bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0~1の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員ヘテロシクリル環を形成し;R12bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1の-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12cの各出現は、独立してC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12dの各出現は、独立して水素であるか、または3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり;R12eの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族基であり;V2の各出現は、独立して-NR12e-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR12e-、-SO2NR12e-、-OCONR12e-、-NR12eCO-、-NR12eSO2-、-NR12eCOO-、-NR12eCONR12e-、-NR12eSO2NR12e-、-OCO-、または-CONR12e-O-であり;T2は、任意で置換されたC1-C6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR13-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR13-、-SO2NR13-、-OCONR13-、-NR13CO-、-NR13SO2-、-NR13COO-、-NR13CONR13-、-NR13SO2NR13-、-OCO-、or-CONR13-O-によって任意で、割込まれているか、またはここで、T2またはその一部は、任意で置換された3~7員脂環式またはヘテロシクリル環を任意で形成し、ここで、R13は、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族基であり;nは0から4であり;Wは、-CR72-、-C=CR72-、-CR72O-、-CR72NR7a-、-O-、-NR7b-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONR7a-または-NR7aCO-から選択され、ここで:R7の各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール、-NR7b2、-OR7a、-SR7a、ハロ、または-CNから選択される、任意で置換された基であり;R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族、または任意で置換されたC3-6脂環式であり;R7bの各出現は、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、任意で置換されたC3-6脂環式、-COR7a、-COOR7a、SOR7a、または-SO2R7aであり;または、ここで、R7、R7aまたはR7bの2個のいずれか出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;または、ここで、R7aおよびR2、またはR7bおよびR2のいずれか2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;G1はNまたは-CR8であり、ここで、R8は、H、-CN、ハロゲン、-Z2-R9、C1-6脂肪族、または3~10員脂環式であり、ここで:Z2は、任意で置換されたC1-3アルキレン鎖、-O-、-NR8a-、-S-、-SO-、SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR8a-、-NR8aCO-、-NR8aCO2-、-SO2NR8a-、-NR8aSO2-、-OCONR8a-、-NR8aCONR8a-、-NR8aSO2NR8a-または-OCO-から選択され;R8aは、水素であるか、または任意で置換されたC1-4脂肪族であり、R9は、水素、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;HYはであり;ここで、R14の各出現は、独立して-R14aまたは-T1-R14dであり、ここで:R14aの各出現は、原子価および安定性が許す場合、独立してフッ素、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-NR14b2、-OR14b、-SR14c、-SO2R14c、-COR14b、-COOR14b、-CONR14b2、-SO2NR14b2、-OCONR14b2、-NR14eCOR14b、-NR14eSO2R14c、-NR14eCOOR14b、-NR14eCONR14b2または-NR14eSO2NR14b2であるか、または、R14bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される0~1の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4-7-員ヘテロシクリル環を形成し;R14bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される任意で置換された基であり;R14cの各出現は、独立してC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R14dの各出現は、独立して水素であるか、または3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり;R14eの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族基であり;T1は、任意で置換されたC1-C6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR14a-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR14a-、-SO2NR14a-、-OCONR14a-、-NR14aCO-、-NR14aSO2-、-NR14aCOO-、-NR14aCONR14a-、-NR14aSO2NR14a-、-OCO-または-CONR14a-O-によって任意で割込まれているか、またはここで、T1またはその一部は、任意で置換された3~7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し;nは0~6であり;mは1または2であり;pは0、1または2である。本発明のなお別の実施形態において、本発明の化合物は、式IA-i-aまたはIB-i-a、またはその薬学的に許容される塩によって表される。式中、Zは、SまたはSeであり;R3は、水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり;環Aは、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される基であり;R2の各出現は、独立して-R12a、-T2-R12dまたは-V2-T2-R12dであるか、または:2個の隣接するR2基は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員飽和、部分的に不飽和、またはアリール環を形成し;R12aの各出現は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-R12c、-NR12b2、-OR12b、-SR12c、-SO2R12c、-COR12b、-COOR12b、-CONR12b2、-SO2NR12b2、-OCONR12b2、-NR12eCOR12b、-NR12eSO2R12c、-NR12eCOOR12b、-NR12eCONR12b2または-NR12eSO2NR12b2であり、R12bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であるか、またはR12bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択した0~1個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員ヘテロシクリル環を形成し;R12cの各出現は、独立してC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12dの各出現は、独立して水素、-NR7b2であるか、または3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり;R12eの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族基であり;V2の各出現は、独立して-NR12e-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR12e-、-SO2NR12e-、-OCONR12e-、-NR12eCO-、-NR12eSO2-、-NR12eCOO-、-NR12eCONR12e-、-NR12eSO2NR12e-、-OCO-または-CONR12e-O-であり;T2は、任意で置換されたC1-6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR13-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR13-、-SO2NR13-、-OCONR13-、-NR13CO-、-NR13SO2-、-NR13COO-、-NR13CONR13-、-NR13SO2NR13-、-OCO-または-CONR13-O-によって任意で割込まれているか、または、ここで、T2またはその一部は、任意で置換された、3~7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、R13は、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族基であり;Wは、共有結合、-CR72-、-C=CR72-、-CR72O-、-CR72NR7a-、-O-、-NR7b-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONR7a-または-NR7aCO-から選択され、ここで:R7の各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール、-NR7b2、-OR7c、-SR7aまたはFから選択される、任意で置換された基であり;R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり;R7bの各出現は、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、-COR7a、-COOR7a、SOR7a、または-SO2R7aであり;または、R7cの各出現は、独立して任意で置換されたC1-6脂肪族または任意で置換された3~7員脂環式であり;または、ここで、R7、R7a、R7bまたはR7cのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;または、ここで、R7aおよびR2、またはR7bおよびR2のいずれか2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;G1は、Nまたは-CR8であり、ここで、R8は、H、-CN、ハロゲン、-Z2-R9、C1-6脂肪族、または3~10員脂環式であり、ここで:Z2は、任意で置換されたC1-3アルキレン鎖、-O-、-NR8a-、-S-、-SO-、SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR8a-、-NR8aCO-、-NR8aCO2-、-SO2NR8a-、-NR8aSO2-、-OCONR8a-、-NR8aCONR8a-、-NR8aSO2NR8a-または-OCO-から選択され;R8aは、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族であり、R9は、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;HYは:であり:は、単結合または二重結合を表し;ここで、R14の各出現は、独立して-R14aまたは-T1-R14dであり、ここで:原子価および安定性が許す場合、R14aの各出現は、独立してフッ素、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-NR14b2、-OR14b、-SR14c、-SO2R14c、-COR14b、-COOR14b、-CONR14b2、-SO2NR14b2、-OCONR14b2、-NR14eCOR14b、-NR14eSO2R14c、-NR14eCOOR14b、-NR14eCONR14b2、or-NR14eSO2NR14b2であるか、または、R14bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0~1個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4-7-員ヘテロシクリル環を形成し;R14bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R14cの各出現は、独立してC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R14dの各出現は、独立して水素であるか、または3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり;R14eの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族基であり;T1は、任意で置換されたC1-6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR14a-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR14a-、-SO2NR14a-、-OCONR14a-、-NR14aCO-、-NR14aSO2-、-NR14aCOO-、-NR14aCONR14a-、-NR14aSO2NR14a-、-OCO-または-CONR14a-O-によって任意で割込まれ、またはここで、T1またはその一部は、任意で置換された3~7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し;nは0~6であり;qは0~4であり;mは1または2であり;かつ、pは0、1または2であるが、ただし、aG1がC-CNであり、HYが非置換モルホリンであり、R1が-COOH、-COOMe、または-COOEtであり、かつWが共有結合である場合、環Aは、非置換フェニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2、4-ジクロロフェニル、3、4-ジクロロフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3、4-ジメトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニルまたは3-アセチルアミノフェニル以外であり;bG1がNであり、HYが非置換モルホリンであり、R1が-COOH、-COOMeまたは-COOEtであり、かつ、Wが共有結合である場合、環Aは非置換フェニルまたは2-クロロフェニル以外であり;かつc化合物は以外であることを条件とする。本発明のまた別の実施形態において、本発明の化合物は、式IA-iまたはIB-i、またはその薬学的に許容される塩によって表される。式中、R3は、水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり;環Aは、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される基であり;R2の各出現は、独立して-R12a、-T2-R12dまたは-V2-T2-R12dであるか、または:2個の隣接するR2基は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する、任意で置換された4-7員飽和、部分的に不飽和、またはアリール環を形成し;R12aの各出現は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-R12c、-NR12b2、-OR12b、-SR12c、-SO2R12c、-COR12b、-COOR12b、-CONR12b2、-SO2NR12b2、-OCONR12b2、-NR12eCOR12b、-NR12eSO2R12c、-NR12eCOOR12b、-NR12eCONR12b2または-NR12eSO2NR12b2であり、R12bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であるか、またはR12bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択した0~1個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4~7員ヘテロシクリル環を形成し;R12cの各出現は、独立してC1-C6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R12dの各出現は、独立して水素、-NR7b2であるか、または3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり;R12eの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族基であり;V2の各出現は、独立して-NR12e-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR12e-、-SO2NR12e-、-OCONR12e-、-NR12eCO-、-NR12eSO2-、-NR12eCOO-、-NR12eCONR12e-、-NR12eSO2NR12e-、-OCO-または-CONR12e-O-であり;T2は、任意で置換されたC1-6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR13-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR13-、-SO2NR13-、-OCONR13-、-NR13CO-、-NR13SO2-、-NR13COO-、-NR13CONR13-、-NR13SO2NR13-、-OCO-または-CONR13-O-によって任意で割込まれているか、または、ここで、T2またはその一部は、任意で置換された、3~7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、R13は、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族基であり;Wは、共有結合、-CR72-、-C=CR72-、-CR72O-、-CR72NR7a-、-O-、-NR7b-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONR7a-または-NR7aCO-から選択され、ここで:R7の各出現は、独立して水素、またはC1-6脂肪族、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール、-NR7b2、-OR7c、-SR7aまたはFから選択される、任意で置換された基であり;R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族、または任意で置換されたC3-6脂環式であり;R7bの各出現は、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、または任意で置換されたC3-6脂環式、-COR7a、-COOR7a、SOR7a、または-SO2R7aであり;または、R7cの各出現は、独立して任意で置換されたC1-6脂肪族または任意で置換された3~7員脂環式であり;または、ここで、R7、R7a、R7bまたはR7cのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;または、ここで、R7aおよびR2、またはR7bおよびR2のいずれか2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;G1は、Nまたは-CR8であり、ここで、R8は、H、-CN、ハロゲン、-Z2-R9、C1-6脂肪族、または3~10員脂環式であり、ここで:Z2は、任意で置換されたC1-3アルキレン鎖、-O-、-NR8a-、-S-、-SO-、SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR8a-、-NR8aCO-、-NR8aCO2-、-SO2NR8a-、-NR8aSO2-、-OCONR8a-、-NR8aCONR8a-、-NR8aSO2NR8a-または-OCO-から選択され;R8aは、水素、または任意で置換されたC1-4脂肪族であり、R9は、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;HYは:であり:は、単結合または二重結合を表し;ここで、R14の各出現は、独立して-R14aまたは-T1-R14dであり、ここで:原子価および安定性が許す場合、R14aの各出現は、独立してフッ素、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-NR14b2、-OR14b、-SR14c、-SO2R14c、-COR14b、-COOR14b、-CONR14b2、-SO2NR14b2、-OCONR14b2、-NR14eCOR14b、-NR14eSO2R14c、-NR14eCOOR14b、-NR14eCONR14b2、or-NR14eSO2NR14b2であるか、または、R14bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される0~1個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された4-7-員ヘテロシクリル環を形成し;R14bの各出現は、独立して水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R14cの各出現は、独立してC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;R14dの各出現は、独立して水素であるか、または3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり;R14eの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族基であり;T1は、任意で置換されたC1-6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、-NR14a-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONR14a-、-SO2NR14a-、-OCONR14a-、-NR14aCO-、-NR14aSO2-、-NR14aCOO-、-NR14aCONR14a-、-NR14aSO2NR14a-、-OCO-または-CONR14a-O-によって任意で割込まれるか、またはここで、T1またはその一部は、任意で置換された3~7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し;nは0~6であり;qは0~4であり;mは1または2であり;かつ、pは0、1または2であるが、ただし、aG1がC-CNであり、HYが非置換モルホリンであり、R1が-COOH、-COOMe、または-COOEtであり、かつWが共有結合である場合、環Aは、非置換フェニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2、4-ジクロロフェニル、3、4-ジクロロフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3、4-ジメトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニルまたは3-アセチルアミノフェニル以外であり;bG1がNであり、HYが非置換モルホリンであり、R1が-COOH、-COOMeまたは-COOEtであり、かつ、Wが共有結合である場合、環Aは非置換フェニルまたは2-クロロフェニル以外であり;かつc化合物は以外であることを条件とする。すぐ上に記載された化合物についての幾つかの実施形態において、G1はNである。すぐ上に記載された化合物についての幾つかの実施形態において、G1は、R8が-CNまたはC2-4アルキニルである、CR8である。すぐ上に記載された化合物についての幾つかの実施形態において、HYは、mの両方の出現が1である、である。すぐ上に記載された化合物についての幾つかの実施形態において、R3はHである。2.化合物および定義:本発明の化合物は、上に概略記載されたものを含み、本明細書において開示したクラス、サブクラスおよび種によってさらに説明される。各可変項に対して本明細書に記載される好ましい部分集合を任意の構造的な部分集合のために同様に使用することができることが理解されよう。本明細書において使用される場合、特に断らなければ、以下の定義が適用されるものとする。本明細書において記載される場合、本発明の化合物は、上に概略説明されるように、または、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種類によって例示されるように、1個または複数の置換基で任意で置換されていてもよい。任意で置換されたという表現は置換または非置換のという表現と共に交換可能に使用されることが理解されよう。一般に、用語置換は、任意でという用語が先行しようとしまいと、その置換が安定な、または化学的に実現可能な化合物を結果として生じることを条件として、指定の部分の水素ラジカルは指定された置換基のラジカルと置き換えられることを意味する。置換可能なという用語は、指定の原子に関して使用される場合、水素原子を適切な置換基のラジカルと置き換えることができる水素ラジカルがその原子に結合されることを意味する。特に断らなければ、任意で置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有していてもよく、何らかの所与の構造中の1を超える位置が、指定された基から選択される1を超える置換基で置換されて得る場合、置換基はあらゆる位置で同一または異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成を結果として生じるものが好ましい。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、約-80から約40°Cの温度に水分または他の化学反応性条件のない状態で少なくとも1週間維持された場合、化学構造が実質的に変化しないもの、または患者への治療または予防投与に十分有用なほど長くその完全性を維持する化合物である。本明細書において使用される1個または複数の置換基という表現は、安定性および化学的実現可能性の上記条件を満たすことを条件として、利用可能な結合部位の数に基いて可能な、置換基の1から最大数と等しい数の置換基を指す。本明細書において使用される場合、独立して選択されるという用語は、単一化合物中の所与の可変項の複数の事例に対して同一または異なる値が選択され得ることを意味する。本明細書において使用される場合、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員飽和、部分的不飽和もしくは芳香族単環式環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する8~10員の部分的不飽和もしくは芳香族二環式環系は、脂環式、ヘテロ環式、アリールおよびヘテロアリール環を含む。本明細書において使用される場合、芳香族という用語は、以下におよび本明細書において概略記載されるアリールおよびヘテロアリール基を含む。本明細書において使用される脂肪族または脂肪族基という用語は、完全に飽和した、または、1個または複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、任意で置換された直鎖もしくは分枝鎖C1-12炭化水素または環状C1-12炭化水素を意味する本明細書において炭素環、脂環式、シクロアルキルまたはシクロアルケニルとも呼ばれる。例えば、適切な脂肪族基は、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、またはシクロアルキルアルケニルなどの、任意で置換された直鎖、分枝鎖または環状のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびその混成体を含む。別段の定めがない限り、様々な実施形態において、脂肪族基は、1~12、1~10、1~8、1~6、1~4、1~3、または1~2個の炭素原子を有する。アルキルという用語は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、任意で置換された、1~12、1~10、1~8、1~6、1~4、1~3、または1~2個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルケニルという用語は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、任意で置換された、少なくとも1個の二重結合および2~12、2~10、2~8、2~6、2~4、または2~3個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニルという用語は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、任意で置換された、少なくとも1個の三重結合および2~12、2~10、2~8、2~6、2~4、または2~3の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。脂環式、炭素環、カルボシクリル、カルボシクロまたは炭素環式という用語は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、3から約14個の環炭素原子を有する、任意で置換された、飽和または部分的不飽和の環状脂肪族環系を指す。幾つかの実施形態において、脂環式基は、任意で置換された3~8または3~6個の環炭素原子を有する単環式炭化水素である。脂環式基は、任意で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルを含むがこれらに限定されない。脂環式、炭素環、カルボシクリル、カルボシクロまたは炭素環式という用語はまた、6~12、6~10、または6~8個の環炭素原子を有する、任意で置換された架橋または縮合二環式環を含み、その二環系中のいずれの個々の環も3~8個の環炭素原子を有する。シクロアルキルという用語は、任意で置換された、約3から約10個の環炭素原子の飽和環系を指す。例示の単環式シクロアルキル環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。シクロアルケニルという用語は、少なくとも1個の炭素炭素二重結合を含み、約3から約10の炭素原子を有する、任意で置換された非芳香族の単環式または多環式環系を指す。例示の単環式シクロアルケニル環は、シクロペンチル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを含む。ハロ脂肪族、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルコキシという用語は、場合に応じて1個または複数のハロゲン原子で置換された、脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を指す。本明細書において使用される場合、ハロゲンまたはハロという用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。フルオロ脂肪族という用語は、ペルフルオロ脂肪族基を含む、ハロゲンがフルオロであるハロ脂肪族を指す。フルオロ脂肪族基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2-トリフルオロエチル、1,2,2-トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルを含むがこれらに限定されない。ヘテロ原子という用語は、1個または複数の酸素、硫黄、窒素、リンまたはシリコンを指す窒素、硫黄、リンまたはシリコンの任意の酸化形;任意の塩基性窒素の四級化形態、または;ヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えばN3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルでのように、NHピロリジニルでのように、またはNRN-置換ピロリジニルでのようにを含む。用アリールarylおよびar-という用語は、単独でまたはより大きい部分、例えば、アラルキル、アラルコキシまたはアリールオキシアルキルの一部として使用され、任意で置換された、1から3個の芳香環を含むC6-14芳香族炭化水素部分を指す。好ましくは、アリール基はC6-10アリール基である。アリール基は、任意で置換されたフェニル、ナフチル、またはアントラセニルを含むがこれらに限定されない。用語アリールは、本明細書において使用される場合、アリール環が、1個または複数の脂環式環に縮合されて、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環などの、任意で置換された環状構造を形成する基をも含む。アリールという用語は、アリール基、アリール環および芳香環という用語と交換可能に使用されてもよい。アラルキルまたはアリールアルキル基は、アルキル基に共有結合で結合されたアリール基を含み、そのどちらも独立して任意で置換されている。好ましくは、アラルキル基は、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含むがこれらに限定されない、C6-10アリールC1-6アルキルである。ヘテロアリールheteroarylおよびheteroar-という用語は、単独でまたはより大きい部分、例えば、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルコキシの一部として使用され、5から14の環原子、好ましくは5、6、9または10の環原子を有し;環状配列に共有された6、10または14のπ電子を有し;炭素原子に加えて1から5個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、単、二、三または多環式、好ましくは単、二または三環式、より好ましくは単、二環式であってもよい。ヘテロ原子という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であってもよく、また任意で対応するN-オキシドに酸化されていてもよい。ヘテロアリールがヒドロキシ基によって置換された場合、それはまた、その対応する互変異性体を含む。ヘテロアリールheteroarylおよびheteroar-という用語は、本明細書において使用される場合、ヘテロ芳香環が1個または複数のアリール、脂環式、またはヘテロ脂環式環に縮合された基をも含む。ヘテロアリール基の限定されない例は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-34H-オンを含む。用ヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール環、ヘテロアリール基、またはヘテロ芳香族という用語と交換可能に使用されてもよく、その用語のいずれもが、任意で置換された環を含む。用語ヘテロアラルキルは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、そのアルキルおよびヘテロアリールの部分は独立して、任意で置換されている。本明細書において使用される場合、複素環、ヘテロシクリル、ヘテロ環式ラジカルおよびヘテロ環式環という用語は、交換可能に使用され、飽和または部分的不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、1個または複数の、好ましくは1から4個の上に定義されたヘテロ原子を有する、安定な3から8員単環式または7-10-員二環式のヘテロ環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、窒素という用語は置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される0~3個のヘテロ原子を有する飽和または部分的不飽和の環において、窒素は、N3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルでのように、NHピロリジニルでのように、またはNRN-置換ピロリジニルでのようにであってもよい。ヘテロ環式環は、安定な構造を結果として生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも任意で置換されていてもよい。そのような飽和または部分的不飽和のヘテロ環式ラジカルの例は、デカヒドロキノリニルテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびチアモルホリニルを含むがこれらに限定されない。ヘテロシクリル基は、単、二、三、または多環式、好ましくは単、二、または三環式、より好ましくは単または二環式であってもよい。ヘテロシクリルアルキルという用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、そのアルキルおよびヘテロシクリルの部分は独立して、任意で置換されている。さらに、ヘテロ環式環はまた、ヘテロ環式環が1個または複数のアリール環に縮合された基を含む。部分的不飽和という用語は、環原子間に少なくとも1個の二重または三重結合を含む環部分を指す。部分的不飽和という用語は、不飽和の複数の部位を有する環を包含するように意図されるが、しかし、本明細書において定義される芳香族例えば、アリールまたはヘテロアリール部分を含むようには意図されない。アルキレンという用語は、二価アルキル基を指す。アルキレン鎖は、ポリメチレン基、すなわち、-CH2n-であり、ここで、nは、正の整数、好ましくは1から6、1から4、1から3、1から2、または2から3である。任意で置換されたアルキレン鎖は、1個または複数のメチレン水素原子が、任意で置換基と置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基は、置換された脂肪族基に対して以下に記載されるものを含み、本明細書において記載されるものをまた含む。アルキレン基の2個の置換基が一緒になって環系を形成してもよいことが理解されよう。特定の実施形態において、2個の置換基は一緒になって、3~7員環を形成することができる。置換基は、同一または異なる原子にあってよい。アルキレン鎖はまた、任意で、官能基が割込むことができる。内部メチレン単位に官能基が割込んでいる場合、アルキレン鎖は官能基によって割り込まれている。適切な割込み官能基の例は、本明細書および本明細書のクレームに記載されている。明瞭にする目的のために、例えば、上記のアルキレン鎖リンカーを含む、本明細書において記載される二価の基はすべて、左から右に読むように意図され、可変項が現れる式または構造も対応して左から右へ読むように意図される。アリールアラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む、またはヘテロアリールヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む基は、1個または複数の置換基を含んでいてもよく、したがって、任意で置換されているであってもよい。上記および本明細書において定義される置換基に加えて、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和の炭素原子上の適切な置換基はまた、-ハロ、-NO2、-CN、-R、-CR=CR2、-C≡C-R、-OR、-SRo、-SORo、-SO2Ro、-SO3R、-SO2NR2、-NR2、-NRCOR、-NRCSR、-NRCONR2、-NRCSNR2、-NRC=NR-NR2、-NRC=NR-Ro、-NRCO2R、-NRSO2Ro、-NRSO2NR2、-O-COR、-O-CO2R、-OCONR2、-COR、-CSRo、-CO2R、-CO-COR、-CONR2、-CSNR2、-CONR-OR、-CONRC=NR-NR2、-NRC=NR-NR-COR、-C=NR-NR2、-C=NR-OR、-NR-NR2、-C=NR-NR-OR、-CRo=N-OR、-POR2、-POOR2、-O-PO-ORおよび-PONR-NR2を含み、またこれらから一般に選択される。ここで、Rは、独立して、水素、または任意で置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基であるか、または、Rの2個の独立の出現がその介在する原子複数可と一緒になって、任意で置換された5-7-員アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環を形成する。各Roは、任意で置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基である。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素二環式もしくはヘテロ環式環は、1個または複数の置換基を含んでいてもよく、したがって任意で置換されていてもよい。上記におよび本明細書において他に定義されなければ、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式もしくはヘテロ環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に対して上記に列挙されたものから選択され、さらに=O、=S、=CR2、=N-NR2、=N-OR、=N-NHCOR、=NNHCO2Ro=NNHSO2Roまたは=N-Rを含む。ここで、Roは上に定義され、各Rは、水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族基から独立して選択される。上記におよび本明細書において定義された置換基に加えて、非芳香族ヘテロ環式環の窒素上の任意選択の置換基はまた、-R、-NR2、-COR、-COOR、-COCOR、-COCH2COR、-SO2R、-SO2NR2、-CSNR2、-C=NH-NR2、または-NRSO2Rを含み、これらから一般に選択される。ここで、各Rは上に定義されている。ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロ環式環の環窒素原子はまた、酸化され、対応するN-ヒドロキシまたはN-オキシド化合物を形成してもよい。酸化した環窒素原子を有するそのようなヘテロアリールの限定されない例は、N-オキシドピリジルである。上に詳述されたように、幾つかの実施形態において、Rまたは本明細書においておよび本明細書のクレームにおいて同様に定義された他の可変項の2個の独立の出現は、その介在する原子と一緒になって、3~13員脂環式、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1-5個のヘテロ原子を有する3~12員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される単環式または二環式環を形成する。Rまたは本明細書においておよび本明細書のクレームにおいて同様に定義された他の可変項の2個の独立の出現が、その介在する原子と一緒になる場合に形成される例示の環は、a同一の原子に結合され、その原子と一緒になって、環、例えば、NR2を形成するRまたは本明細書においておよび本明細書のクレームにおいて同様に定義された他の可変項の2個の独立の出現この場合、Rの両方の出現は窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、またはモルホリン-4-イル基を形成する;およびb異なる原子に結合され、それらの原子両方と一緒になって環を形成するRまたは本明細書においておよび本明細書のクレームにおいて同様に定義された他の可変項の2個の独立の出現例えば、フェニル基がのORの2個の出現で置換されている場合、Rのこれらの2個の出現は、それらが結合している酸素原子と一緒になって縮合6員酸素含有環:を形成するを含むがこれらに限定されない。Rまたは本明細書においておよび本明細書のクレームにおいて同様に定義された他の可変項の2個の独立の出現が、それらの介在する原子複数可と一緒になる場合、様々な他の環例えば、スピロおよび架橋環を形成することができ、上に詳述された例は、限定するようには意図されないことが理解されよう。R3’またはR4の2個の独立の出現がそれらの介在する原子複数可と一緒になる場合に形成される例示の環は、インドリジニル、イミダゾピリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、4H-フロ[3,2-b]ピロリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、およびピロリジニルを含むがこれらに限定されない。R7、R7a、またはR7bの2個の独立の出現がそれらの介在する原子と一緒になる場合に形成される例示の環は、テトラヒドロピラニルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルを含むがこれらに限定されない。R7aおよびR2、またはR7bおよびR2の2個の独立の出現が、それらの介在する原子と一緒になる場合に形成される例示の環は、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロ、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジニル、イソクロマニル、イソチオクロマニル、イソインドリニル、およびベンゾイソチアゾリルを含むがこれらに限定されない。X4およびX5、またはX6およびX7の2個の独立の出現がそれらの介在する原子複数可と一緒になる場合に形成される例示の環は、ピラゾロピリミジニル、プリニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル-23H-オン、3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジニル-21H-オン、1,8-ナフチリジニル-21H-オン、1H-ピリジル[2,3-d][1,3]オキサジン-24H-オン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル-23H-オン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジル-23H-オン、1,2-ジヒドロピリジル[2,3-b]ピラジン-34H-オン、2H-ピリジル[3,2-b][1,4]オキサジン-34H-オン、3,4-ジヒドロピリジル[2,3-d]ピリミジン-21H-オン、イミダゾピリジニル、およびテトラヒドロキナゾリニルを含むがこれらに限定されない。Y1およびQ1、Y3およびQ2、またはY4およびY5の2個の独立の出現が、それらの介在する原子と一緒になる場合に形成される例示の環は、インドリル、インダゾリル、4H-フロ[3,2-b]ピロリル、4H-チエノ[3,2-b]ピロリル、5H-フロ[2,3-b]ピロリル、5H-チエノ[2,3-b]ピロリル、ピロロ[3,4-b]ピロリル、ピロロ[3,2-b]ピロリル、ピロロ[2,3-b]ピロリル、ジヒドロピロロ[3,2-b]ピロリル、ジヒドロピロロ[2,3-b]ピロリル、5H-ピロロ[3,2-d]オキサゾール、5H-ピロロ[3,2-d]チアゾール、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリミジニルおよびピラゾロピリジニルを含むがこれらに限定されない。他に明示しない限り、本明細書において表された構造はまた、すべての構造の異性体形態例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何または配座異性体、例えば、各不斉中心に対するRおよびS配置、ZおよびE二重結合異性体、ならびにZおよびE配座異性体を含むように意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何または配座異性体の混合物は、本発明の範囲内である。他に明示しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、他に明示しない限り、本明細書において表された構造はまた、1個または複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むように意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換えまたは13Cまたは14Cに富む炭素による炭素の置換えがある本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、バイオアッセイの分析ツールまたはプローブとしての限定されない例として有用である。開示した化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、本発明は、対応する光学異性体を含まない阻害薬の1つの鏡像体、阻害剤のラセミ混合物、および対応する光学異性体と比較して1つの鏡像体に富む阻害薬のラセミ混合物をを包含することが理解されるべきである。混合物がその光学異性体に対して1つの鏡像体に富む場合、混合物は、例えば、少なくとも50、75、90、95、99または99.5の鏡像体過剰率を含む。本発明の鏡像体は、当業者に公知の方法によって、例えば、例えば結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩の形成;例えば、結晶化、ガス-液体または液体クロマトグラフィーによる分離することができるジアステレオ異性の誘導体または錯体の形成;鏡像体特異的試薬例えば酵素エステル化との1つの鏡像体の選択的反応;またはキラル環境、例えば、キラル担体、例えば不斉リガンドが結合したシリカ上、またはキラル溶媒の存在下の、ガス-液体または液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望の鏡像体が上記の分離法の1つによって別の化学物質に変換される場合、所望の鏡像異性体形態を遊離するためにさらなるステップが必要である。代替として、特定の鏡像体を、光学活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換によって1つの鏡像体を他方に変換することによって、合成することができる。開示した化合物が少なくとも2個のキラル中心を有する場合、本発明は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないジアステレオマー対、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマ対の混合物、他のジアステレオマー複数可に対して1つのジアステレオマーに富むジアステレオマの混合物、および他のジアステレオマー対複数可に対して1つのジアステレオマー対に富むジアステレオマー対の混合物をを包含する。混合物が、他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対複数可に対して1つのジアステレオマーまたはジアステレオマー対に富む場合、混合物は、化合物の他方のジアステレオマーまたはジアステレオマー対複数可に対して、例えば、少なくとも50、75、90、95、99または99.5のモル過剰率で、表されたまたは参照されたジアステレオマーまたはジアステレオマー対に富む。ジアステレオ異性体対は、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各対内の個々の鏡像体は上記のように分離されてもよい。本明細書に開示した化合物の調製において使用される前駆体のジアステレオマー対をクロマトグラフィーで分離するための特定の手順は、本明細書の実施例において提供される。3.例示化合物の記載:ある特定の実施形態において、一般式IA、IA-a、IBまたはIB-aの化合物について、CYはである。ある特定の実施形態において、一般式IA、IA-a、IBまたはIB-aの化合物について、X1はNであり、G2は-NR3’-であり、X2およびX3はCHである。他のある特定の実施形態において、X1およびX2はNであり、G2は-NR3’-であり、X3はCHである。他のある特定の実施形態において、X3はNであり、G2は-NR3’-であり、X1およびX2はCHである。他のある特定の実施形態において、X1はNであり、X2はCHであり、X3は-NR3’-であり、G2は=N-である。ある特定の実施形態において、一般式IA、IA-a、IBまたはIB-aの化合物について、HYは以下から選択される:式中、X5、X6およびX7の各出現は独立して-CR10またはNであるが、X5、X6およびX7の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;Q1およびQ2の各出現は独立してS、Oまたは-NR5であり;Y1およびY7の各出現は独立して-CR10またはNであり;または、ここで、X6およびX7、もしくはY1およびQ1の隣接する2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、5~6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成する。ある特定の実施形態において、一般式IA、IA-a、IBまたはIB-aの化合物について、HYは以下から選択される:式中、各HY基は、R10の1個または複数の出現で任意でさらに置換されており、xviii中のは単結合または二重結合を表す。ある特定の実施形態において、一般式IA、IA-a、IBまたはIB-aの化合物について、HYは以下から選択される。式中、各HY基は、R10の1個または複数の出現で任意でさらに置換されており、xviii中のは単結合または二重結合を表す。また他の実施形態において、一般式IA、IA-a、IBまたはIB-aの化合物について、G1はCR8である。他方の実施形態において、G1はCHである。さらに別の実施形態において、G1はNである。ある特定の実施形態において、一般式IA、IA-a、IBまたはIB-aの化合物について、Wは-CR72-であり、ここで式中、R7の一方の出現は水素であり、R7の他方の出現は、水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、-NR7b2、-OR7a、-SR7a、ハロ、または-CNであり;および、ここで、R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり;R7bの各出現は独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、-COR7a、または-SO2R7aであり;または、ここで、R7bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換された3~6員ヘテロ環式環を形成する。ある特定の実施形態において、一般式IA、IA-a、IBまたはIB-aの化合物について、Wは、-CHNR7b2-,-CH2-,-CHOR7a-,-NR7b-または-NR7aCO-であり、ここで式中、R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり;R7bの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族である。ある特定の実施形態において、一般式IA、IA-a、IBまたはIB-aの化合物について、環Aは、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールであり;nは0から3である。]他の実施形態において、環Aは以下から選択される基である:式中、環Aは、R2のn個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、R2aは、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1-5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。他のある特定の実施形態において、一般式IA、IA-a、IBまたはIB-aの化合物について:、環Aは以下から選択される基である:式中、環Aは、R2のn個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、R2aは、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。さらに別の実施形態において、環Aはナフチル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONHC1-3アルキル、-NHSO2C1-3アルキル、または-COHであり;nは0から3である。さらに別の実施形態において、環Aはナフチル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。また他の実施形態において、環Aはナフチル基であり、nは0である。また他の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。ある特定の実施形態において、一般式IA、IA-a、IBまたはIB-aの化合物について、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONHC1-3アルキル、-NHSO2C1-3アルキル、または-COHであり;nは0から3である。さらに別の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。さらに別の実施形態において、式IIの構造を有する化合物が提供される:式中:X4、X5およびX6はそれぞれ独立して-CR10またはNであり、X4、X5およびX6の出現のうちの2個より多くがNであることはないことを条件とし;または、R10、X4、X5、およびX6から選択される隣接する2個の基は、一緒になって3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。幾つかの実施形態において、式IIの化合物について、X4、X5またはX6のうちの1つはNである。さらに別の実施形態において、式IIの化合物について、X4、X5またはX6のすべてはCR10である。他の実施形態において、式IIの化合物について、R10の各出現は、-CN、-OR10a、-NR112、ハロゲン、C14アルキル、-NR11COR10aから独立して選択されるか、または、ここで、R10の2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合した5または6員脂環式、4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリールまたは5~10員ヘテロアリール環から選択される、任意で置換された基を形成し、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1-3個のヘテロ原子を有する。他の幾つかの実施形態において、式IIの化合物について、CYは、である。他の幾つかの実施形態において、式IIの化合物について、X1はNであり、G2は-NR3’-であり、X2およびX3はCHである。他の幾つかの実施形態において、式IIの化合物について、X1およびX2はNであり、G2は-NR3’-であり、X3はCHである。他の幾つかの実施形態において、式IIの化合物について、X3はNであり、G2は-NR3’-であり、X1およびX2はCHである。他の幾つかの実施形態において、式IIの化合物について、X1はNであり、X2はCHであり、X3は-NR3’-であり、G2は=N-である。他の幾つかの実施形態において、式IIの化合物について、環Aは、任意で置換された6~10員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールであり;nは0から3である。他の実施形態において、式IIの化合物について、環Aは、以下から選択される基である:式中、環Aは、R2のn個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、R2aは、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。他のある特定の実施形態において、一般式IIの化合物について、環Aは以下から選択される基である:式中、環Aは、R2のn個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、R2aは、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。さらに別の実施形態において、環Aはナフチル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONHC1-3アルキル、-NHSO2C1-3アルキル、または-COHであり;nは0から3である。さらに別の実施形態において、環Aはナフチル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。また他の実施形態において、環Aはナフチル基であり、nは0である。また他の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。他の幾つかの実施形態において、式IIの化合物について、環Aは、ハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONHC1-3アルキル、NHSO2C1-3アルキル、または-COHの1~3個の独立の出現で任意で置換されたフェニル基であり;nは0から3である。さらに別の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。他の幾つかの実施形態において、式IIの化合物について、Wは-CR72-であり、ここで、R7の一方の出現は水素であり、R7の他方の出現は、水素、任意で置換されたC1-4脂肪族、-NR7b2、-OR7a、-SR7a、ハロ、または-CNから選択され;ここで、R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり;R7bの各出現は、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、-COR7a、または-SO2R7aであり;または、ここで、R7、R7a、またはR7bのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;またはR7aおよびR2、またはR7bおよびR2のいずれか2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。他の幾つかの実施形態において、式IIの化合物について、Wは、-CHNR7b2-、-CH2-、-CHOR7a-,-NR7b-,または-NR7aCO-であり、ここで、R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり;R7bの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族である。さらに別の実施形態において、式IIIの構造を有する化合物が提供される:式中、R10dは、水素、または任意で置換されたC1-4アルキルであり、R10eはR10である。他の幾つかの実施形態において、式IIIの化合物について、R10eは、-T1-R10b、または水素である。さらに別の実施形態において、式IIIの化合物について、R10eは、水素、-CH2NR112、または-CH2NR11C=NR11NR112であり、ここで、R11は、-COR11aであるか、C1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。他の幾つかの実施形態において、式IIIの化合物について、R11は、任意で置換されたC1-6脂肪族基であり、C1-6脂肪族基は、-CH2xR11bまたは-CH2xNR11b2、-CH2xNR11bCOR11b、または-CH2xNR11bCOOR11bとしてさらに定義され、ここで、R11bは水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり;xは1から3である。他の幾つかの実施形態において、式IIIの化合物について、X1はNであり、X2およびX3はCHである。他の幾つかの実施形態において、式IIIの化合物について、X1およびX2はNであり、X3はCHである。他の幾つかの実施形態において、式IIIの化合物について、X3はNであり、X1およびX2はCHである。他の幾つかの実施形態において、式IIIの化合物について、環Aは、任意で置換された6~10員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールであり;nは0から3である。他の実施形態において、環Aは以下から選択される基である式中、環Aは、R2のn個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、R2aは、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。他のある特定の実施形態において、一般式IIIの化合物について、環Aは以下から選択される基である:式中、環Aは、R2のn個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、R2aは、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。]さらに別の実施形態において、環Aはナフチル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONHC1-3アルキル、-NHSO2C1-3アルキル、または-COHであり;nは0から3である。さらに別の実施形態において、環Aはナフチル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。また他の実施形態において、環Aはナフチル基であり、nは0である。また他の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。他の幾つかの実施形態において、式IIIの化合物について、環Aは、ハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3、ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONHC1-3アルキル、-NHSO2C1-3アルキル、または-COHの1~3個の独立の出現で任意で置換されたフェニル基であり;nは0から3である。他の幾つかの実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。他の幾つかの実施形態において、式IIIの化合物について、Wは-CR72-であり、ここで、R7の一方の出現は水素であり、R7の他方の出現は、水素、任意で置換されたC1-4脂肪族、-NR7b2、-OR7a、-SR7a、ハロ、または-CNから選択され;ここで、R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり;R7bの各出現は、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、-COR7a、または-SO2R7aであり;または、ここで、R7、R7aまたはR7bのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;またはR7aおよびR2、またはR7bおよびR2のいずれか2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。他の幾つかの実施形態において、式IIIの化合物について、Wは、-CHNR7b2-,-CH2-,-CHOR7a-,-NR7b-,または-NR7aCO-であり、ここで、R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であり;R7bの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC16脂肪族である。ある特定の実施形態において、一般式IA-a、IB-a、IA、IIまたはIIIの化合物について、CYは、である。ある特定の実施形態において、一般式IA-a、IB-a、IA、IB、IIまたはIIIの化合物について、X8およびX11はNであり、X9およびX10はCR4であり、Y11はOである。特定の実施形態において、一般式IA-a、IB-a、IA、IB、IIまたはIIIの化合物について、HYは、から選択され、式中、各HY基は、R14の1個または複数の出現で任意でさらに置換されている。また他の実施形態において、一般式IA-a、IB-a、IA、IB、IIまたはIIIの化合物について、G1はNである。さらに別の実施形態において、一般式IA-a、IB-a、IA、IB、IIまたはIIIの化合物について、R1は-COOHである。他のある特定の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-i、またはIB-iの化合物について、R3はHである。他の特定の実施形態において、R3はC1-6脂肪族である。特定の実施形態において、R3はC1-4アルキルである。特定の実施形態において、R3はメチルまたはエチルである。ある特定の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-iまたはIB-iの化合物について、G1はNである。他のある特定の実施形態において、G1はCR8である。ある特定の実施形態において、G1はCR8であり、R8は-CN、ハロゲン、またはC1-6脂肪族である。ある特定の実施形態において、R8はC1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルである。ある特定の実施形態において、R8は-CNまたはC2-4アルキニルである。ある特定の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-iまたはIB-iの化合物について、HYは、から選択される。ある特定の実施形態において、HYはであり、式中、mの各出現は1であり、qは0または1である。ある特定の実施形態において、qは0である。ある特定の実施形態において、HYはであり、式中、mおよびpは1であり、qは0または1である。ある特定の実施形態において、qは0である。ある特定の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-iまたはIB-iの化合物について、Wは-CR72-であり、ここで、R7の一方の出現は水素であり、R7の他方の出現は水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、-NR7b2、またはFであり;R7bの各出現は、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、-COR7a、または-SO2R7aであるか;または、ここで、R7bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換された3~6員ヘテロ環式環を形成し;ここで、R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族である。ある特定の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-iまたはIB-iの化合物について、Wは、-CHNR7b2-または-CH2-であり、ここで、R7bの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族である。ある特定の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-iまたはIB-iの化合物について、Wは共有結合である。ある特定の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-iまたはIB-iの化合物について、環Aは、6~10員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールであり;nは0から3である。他の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-iまたはIB-iについて、環Aの化合物は、以下から選択される基である:式中、環Aは、R2のn個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、R2aは、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。他のある特定の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-iまたはIB-iの化合物について、環Aは、以下から選択される基である:式中、環Aは、R2のn個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、R2aは、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される任意で置換された基である。さらに別の実施形態において、環Aはナフチル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONHC1-3アルキル、-NHSO2C1-3アルキル、または-COHであり;nは0から3である。また他の実施形態において、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONHC1-3アルキル、-NHSO2C1-3アルキル、または-COHであり;nは0から3である。さらに別の実施形態において、環Aはナフチル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。まだ他の実施形態において、環Aはナフチル基であり、nは0である。また他の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。ある特定の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-iまたはIB-iの化合物について、環Aは、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールであり;nは0から3であり、Wは-CHNR7b2-または-CH2-であり、ここで、R7bの各出現は独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族である。ある特定の実施形態において、環Aは、6~10員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールであり;nは0から3であり、Wは-CH2-である。ある特定の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-iまたはIB-iの化合物について、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONHC1-3アルキル、-NHSO2C1-3アルキル、または-COHであり;nは0から3である。ある特定の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-iまたはIB-iの化合物について、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、または-T2-R12dであり、T2は、任意で置換されたC1-6アルキレン鎖であり、R12dは-NR7b2であり、R7bの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であるか、またはR7bのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員の脂環式の環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;nは0から3である。ある特定の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-iまたはIB-iの化合物について、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、-CN、-OC1-3アルキル、または-OC1-3ハロアルキルであり;nは0から3である。ある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、-CN、-OCH3、または-OCF3であり;nは0から3である。さらに別の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。さらに別の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンまたは-CH2NR7b2であり、R7bの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であるか、またはR7bのいずれか2個の出現はそれらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される任意で置換された基を形成し;nは2である。ある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり、nは1であり、R2はパラ位にある。他のある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり、nは2であり、2個のR2基はパラおよびメタ位にある。他のある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり、nは2であり、2個のR2基はオルト位およびメタ位、かつ互いに関しては、パラ位にある。ある特定の実施形態において、環Aは2-クロロ-5ジメチルアミノメチルフェニルである。他のある特定の実施形態において、環Aは2-クロロ-5ピロリジン-1-イルメチルフェニルである。ある特定の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-iまたはIB-iの化合物について、環Aは2-ナフチル基である。他のある特定の実施形態において、環Aはである。ある特定の実施形態において、一般式IA-i-a、IB-i-a、IA-iまたはIB-iの化合物について、環Aは、3~10員脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、環Aは、N結合の3-、4-、5-、6-、または7つの員ヘテロシクリル環である。幾つかの実施形態において、環Aは1個または複数のC1-3アルキル基で置換されている。さらに別の実施形態において、式II-iの構造を有する化合物が提供される:式中、環A、G1、W、R2、n、m、qおよびR14は、上記および本明細書の部分集合において一般的に記載される化合物に対して定義される通りである。ある特定の実施形態において、一般式II-iの化合物について:aG1がC-CNであり、HYが非置換モルホリンであり、Wが共有結合である場合、環Aは、非置換フェニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニルまたは3-アセチルアミノフェニル以外であり;bG1がNであり、HYが非置換モルホリンであり、Wが共有結合である場合、環Aは非置換フェニルまたは2-クロロフェニル以外であり;および、c化合物:以外である。ある特定の実施形態において、一般式II-iの化合物について、Wは-CR72-であり、ここで、R7の一方の出現は水素であり、R7の他方の出現は、水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、-NR7b2、またはFであり;ここで、R7bの各出現は、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、-COR7a、または-SO2R7aであるか;または、ここで、R7bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換された3~6員ヘテロ環式環を形成し;R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族である。ある特定の実施形態において、一般式II-iの化合物について、Wは-CHNR7b2-または-CH2-であり、ここで、R7bの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族である。ある特定の実施形態において、一般式II-iの化合物について、Wは共有結合である。ある特定の実施形態において、一般式II-iの化合物について、環Aは、6~10員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールであり;nは0から3である。他の実施形態において、環Aは以下から選択される基である:式中、環Aは、R2のn個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、R2aは、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。他のある特定の実施形態において、一般式II-iの化合物について、環Aは、:から選択される基である:式中、環Aは、R2のn個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、R2aは、水素、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。さらに別の実施形態において、環Aはナフチル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONHC1-3アルキル、-NHSO2C1-3アルキル、または-COHであり;nは0から3である。さらに別の実施形態において、環Aはナフチル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。また他の実施形態において、環Aはナフチル基であり、nは0である。また他の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。ある特定の実施形態において、一般式II-iの化合物について、環Aは、6~10員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールであり;nは0から3であり、Wは-CHNR7b2-または-CH2-であり、ここで、R7bの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族である。ある特定の実施形態において、環Aは、6~10員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールであり;nは0から3であり、Wは-CH2-である。ある特定の実施形態において、一般式IIi化合物について、環Aはフェニル基であり;R2の出現は各々独立してハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3である、ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3、ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONHC1-3、アルキル、-NHSO2C1-3、アルキル、または-COHであり;nは0から3である。ある特定の実施形態において、一般式II-iの化合物について、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、または-T2-R12dであり、T2は、任意で置換されたC1-6アルキレン鎖であり、R12dは-NR7b2であり、R7bの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であるか、またはR7bのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;nは0から3である。ある特定の実施形態において、一般式II-iの化合物について、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、-CN、-OC1-3アルキル、または-OC1-3ハロアルキルであり;nは0から3である。ある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、-CN、-OCH3、または-OCF3であり;nは0から3である。さらに別の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。さらに別の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンまたは-CH2NR7b2であり、R7bの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であるか、またはR7bのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;nは2である。ある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり、nは1であり、R2はパラ位にある。他のある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり、nは2であり、2個のR2基は、パラ位およびメタ位にある。他のある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり、nは2であり、2個のR2基は、オルト位およびメタ位にあり、かつ互いに関してパラ位にある。ある特定の実施形態において、環Aは2-クロロ-5ジメチルアミノメチルフェニルである。他のある特定の実施形態において、環Aは2-クロロ-5ピロリジン-1-イルメチルフェニルである。ある特定の実施形態において、一般式II-iの化合物について、環Aは2-ナフチル基である。他のある特定の実施形態において、環Aはである。ある特定の実施形態において、一般式II-iの化合物について、環Aは、3~10員脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、環Aは、N結合した3、4、5、6または7員ヘテロシクリル環である。幾つかの実施形態において、環Aは1個または複数のC1-3アルキル基で置換されている。ある特定の実施形態において、一般式II-iの化合物について、mの各出現は1であり、qは0である。さらに別の実施形態、において、式II-iの構造を有する化合物が提供される:式中、G1はNまたは-CR8であり、R8は-CNであり;環Aはナフチル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONHC1-3アルキル、-NHSO2C1-3アルキル、または-COHであり;nは0から3であり;Wは、-CR72-または>=Oであり、ここで、R7の一方の出現は水素であり、R7の他方の出現は、水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、-OR7a、-NR7b2、またはFであり;ここで、R7bの各出現は、独立して水素、任意で置換されたC1-6脂肪族、-COR7a、または-SO2R7aであるか;または、ここで、R7bの2個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換された3~6員ヘテロ環式環を形成し;R7aの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族である。さらに別の実施形態において、式III-iの構造を有する化合物が提供される:式中、G1はNまたは-CR8であり、R8は-CNであり;ここで、環A、nおよびR2は、一般的におよび本明細書の部分集合において記載された化合物に対して定義された通りである。ある特定の実施形態において、一般式III-iの化合物について、環Aは、6~10員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールであり;nは0から3である。他の実施形態において、環Aは以下から選択される基である:式中、環AはR2のn個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、R2aは、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。他のある特定の実施形態において、一般式III-iの化合物について、環Aは以下から選択される基である:式中、環Aは、R2のn個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、R2aは、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。さらに別の実施形態において、環Aはナフチル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONH、C1-3アルキル、-NHSO2C1-3アルキル、または-COHであり;nは0から3である。さらに別の実施形態において、環Aはナフチル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。また他の実施形態において、環Aはナフチル基であり、nは0である。また他の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。ある特定の実施形態において、一般式III-iの化合物について、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONHC1-3アルキル、-NHSO2C1-3アルキル、または-COHであり;nは0から3である。ある特定の実施形態において、一般式III-iの化合物について、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、または-T2-R12dであり、T2は、任意で置換されたC1-6アルキレン鎖であり、R12dは-NR7b2であり、R7bの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であるか、またはR7bのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;nは0から3である。ある特定の実施形態において、一般式III-iの化合物について、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、-CN、-OC1-3アルキル、または-OC1-3ハロアルキルであり;nは0から3である。ある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、-CN、-OCH3、または-OCF3であり;nは0から3である。さらに別の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。さらに別の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンまたは-CH2NR7b2であり、R7bの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であるか、またはR7bのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;nは2である。ある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり、nは1であり、R2はパラ位にある。他のある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり、nは2であり、2個のR2基は、パラ位およびメタ位にある。他のある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり、nは2であり、2個のR2基は、オルト位およびメタ位にあり、かつ互いに関してパラ位にある。ある特定の実施形態において、環Aは2-クロロ-5ジメチルアミノメチルフェニルである。他のある特定の実施形態において、環Aは2-クロロ-5ピロリジン-1-イルメチルフェニルである。ある特定の実施形態において、一般式III-iの化合物について、環Aは2-ナフチル基である。他のある特定の実施形態において、環Aはである。ある特定の実施形態において、一般式III-iの化合物について、環Aは、3~10員脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、環Aは、N結合3、4、5、6または7員ヘテロシクリル環である。幾つかの実施形態において、環Aは、1個または複数のC13アルキル基で置換されている。また他の実施形態において、式IV-iの構造を有する化合物が提供される:式中、環A、G1、nおよびR2は、本明細書の部分集合において一般的に上に記載された化合物に対して定義される通りである。ある特定の実施形態において、一般式IV-iの化合物について:aG1がC-CNである場合、環Aは、非置換フェニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、または3-アセチルアミノフェニル以外であり;bG1がNである場合、環Aは、非置換フェニルまたは2-クロロフェニル以外であり;c化合物は以外である。ある特定の実施形態において、一般式IV-iの化合物について、環Aは、6~10員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールであり;nは0から3である。他の実施形態において、環Aは以下から選択される基である:式中、環Aは、R2のn個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、R2aは、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。他のある特定の実施形態において、一般式VI-iの化合物について、環Aは、以下から選択される基である:式中、環Aは、R2のn個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、R2aは、水素であるか、またはC1-6脂肪族、3~10員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリル、6~10員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。さらに別の実施形態において、環Aはナフチル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル-NHCONH、C1-3アルキル-NHSO2C1-3アルキル、または-COHであり;nは0から3である。さらに別の実施形態において、環Aはナフチル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。また他の実施形態において、環Aはナフチル基であり、nは0である。また他の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。ある特定の実施形態において、一般式IV-iの化合物について、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、-CN、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、-NHCONHC1-3アルキル、-NHSO2C1-3アルキル、または-COHであり;nは0から3である。ある特定の実施形態において、一般式IV-iの化合物について、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-3アルキル、-OC1-3ハロアルキル、-NHCOC1-3アルキル、または-T2-R12dであり、T2は、任意で置換されたC1-6アルキレン鎖であり、R12dは-NR7b2であり、R7bの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であるか、またはR7bのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;nは0から3である。ある特定の実施形態において、一般式IV-iの化合物について、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、-CN、-OC1-3アルキル、または-OC1-3ハロアルキルであり;nは0から3である。ある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり;R2の各出現は、独立してハロゲン、-CN、-OCH3、または-OCF3であり;nは0から3である。さらに別の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンであり、nは1から2である。さらに別の実施形態において、環Aはフェニル基であり、R2はハロゲンまたは-CH2NR7b2であり、R7bの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたC1-6脂肪族であるか、またはR7bのいずれか2個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、3~6員脂環式環、6~10員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する3~6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し;nは2である。ある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり、nは1であり、R2はパラ位にある。他のある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり、nは2であり、2個のR2基は、パラ位およびメタ位にある。他のある特定の実施形態において、環Aはフェニル基であり、nは2であり、2個のR2基は、オルト位およびメタ位にあり、かつ互いに関してパラ位にある。ある特定の実施形態において、環Aは2-クロロ-5ジメチルアミノメチルフェニルである。他のある特定の実施形態において、環Aは2-クロロ-5ピロリジン-1-イルメチルフェニルである。ある特定の実施形態において、一般式IV-iの化合物について、環Aは2-ナフチル基である。他のある特定の実施形態において、環Aはである。ある特定の実施形態において、一般式IV-iの化合物について、環Aは、3~10員脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、環Aは、N結合3、4、5、6または7員ヘテロシクリル環である。幾つかの実施形態において、環Aは、1個または複数のC1-3アルキル基で置換されている。ある特定の実施形態において、一般式IA-iまたはIB-iの化合物について、HYは、から選択され、式中、各HY基は、R14の1個または複数の出現で任意でさらに置換されている。また他の実施形態において、一般式IA-iまたはIB-iの化合物について、G1はNである。4.使用、製剤および投与上で論じたように、本発明は、PI3K酵素の阻害薬として有用な化合物を提供し、したがって、本化合物は、PI3Kによって媒介される腫瘍および/または癌細胞成長などの、増殖性、炎症性または心血管障害を治療するのに有用である。特に、本化合物は、肺および気管支、前立腺、乳房、膵臓、結腸および直腸recum、甲状腺、肝臓および肝内胆管、肝細胞、胃、神経膠腫/神経膠芽細胞腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓、および腎盤、膀胱、子宮utering体部、子宮頚部、卵巣、多発性骨髄腫、食道、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔、および咽頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、および絨毛大腸腺腫を含むがこれらに限定されない対象の癌の治療に有用である。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎癌、子宮頚部癌、膵癌、食道癌、前立腺癌、脳腫瘍、または卵巣癌の治療に適切である。他の実施形態において、本発明の化合物は、アレルギー/アナフィラキシー、急性慢性炎症、関節リウマチ;自己免疫障害、血栓症、高血圧症、心臓肥大、および心不全を含むがこれらに限定されない炎症性および心血管障害の治療に適切である。したがって、本発明の別の態様において、本明細書において記載される化合物のいずれかを含み、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを任意で含む医薬品組成物が提供される。ある特定の実施形態において、これらの組成物は、1個または複数の追加の治療剤を任意でさらに含む。また、本発明の特定の化合物は、治療用に遊離形で、または適宜、その薬学的に許容される誘導体として存在することができることが理解されよう。本発明によると、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要とする患者に投与すると直接または間接に、それ以外で本明細書において記載される化合物、またはその代謝物質もしくは残基を与えることができる他の任意の付加物もしくは誘導体を含むが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、薬学的に許容される塩という用語は、健全な医療判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接する使用に対して適切であり、妥当な利益/リスク比と釣合っている塩を指す。薬学的に許容される塩とは、レシピエントに投与すると、直接または間接いずれかで、本発明の化合物、またはその阻害活性代謝物または残基を与えることができる、本発明の化合物の任意の無毒な塩またはエステルの塩を意味する。本明細書において使用される場合、阻害活性代謝物またはその残基という用語は、その代謝物質または残基もまたPI3Kの阻害薬であることを意味する。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、参照によって本明細書において組み込まれるJ.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される無毒な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と、または、イオン交換などの当業界で使用される他の方法の使用によって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホナート、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホナート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。好適な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびNC1-4アルキル4塩を含む。本発明はまた、本明細書において開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、そのような四級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適宜、ハライド、ヒドロキシド、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成された無毒なアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミン陽イオンを含む。上記のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルをさらに含み、これらには、本明細書において使用される場合、あらゆる溶媒、希釈剤または他の液状ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが、所望される特定の剤形に適するように含まれる。Remington’sPharmaceuticalSciences,SixteenthEdition,E.W.MartinMackPublishingCo.,Easton,Pa.,1980は、薬学的に許容される組成物を製剤化するのに使用される様々な担体、およびその調製のための公知の技法を開示している。何らかの望ましくない生物学的作用を生ずること、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の他の成分複数可と有害な相互作用をすることによるなどのように、通常の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると企図されている。薬学的に許容される担体として機能し得る物質の幾つかの例は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖;コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン;カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;トラガント末;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオ脂および坐薬用ワックスなどの賦形剤;落花生油、綿実油などの油;サフラワー油;ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油および大豆油;グリコールプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;発熱性物質を含まない水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝液を含むがこれらに限定されず、さらにはラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒な適合性滑沢剤、ならびに着色剤、解除剤、被覆剤、甘味剤、調味料および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤もまた、製剤者の判断に従って組成物中に存在してもよい。また別の態様において、有効量の化合物または医薬品組成物をその必要のある対象に投与することを含む、増殖性、炎症性または心血管の障害を治療する方法が提供される。本発明のある特定の実施形態において、有効量の化合物または医薬品組成物は、増殖性、炎症性または心血管の障害の治療に対して有効なその量、または癌の治療に対して有効なその量である。他の実施形態において、有効量の化合物は、PI3Kの結合を阻害し、それによって結果として生じるシグナル伝達カスケードこれは、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン/トレオニンキナーゼ、Gタンパク質共役受容体およびリン脂質キナーゼおよびホスファターゼの異常活性をもたらすを遮断する量である。本発明の方法による化合物および組成物は、疾患の治療に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および健康状態、感染症の重症度、特定の薬剤、投与様式などに応じて対象毎に変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与のしやすさおよび投薬量の均等性のために投薬量単位形において製剤化される。投薬量単位形という表現は、本明細書において使用される場合、治療される患者に好適な薬剤の物理的に離散的な単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の日々の使用の合計は、健全な医療的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物体のための特定の効果量レベルは、治療されている疾患およびその疾患の重症度;用いられる特定の化合物の活性;用いられる特定の組成;患者の年齢、体重、健康状態、性別および食事;用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度;治療期間;用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療の分野において周知の類似因子を含む様々な要因に依存する。本明細書において使用される患者という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。本発明の薬学的に許容される組成物は、治療されている感染症の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所粉末、軟膏剤、または滴下によってのように、口腔bucally経口または鼻内噴霧としてなどで、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日当たり1または複数回、1日当たり対象体重の、約0.01mg/kgから約50mg/kg、好ましくは約1mg/kgから約25mg/kgの投薬量レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。経口投与のための液状の剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、液状の剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルおよびその混合物などの可溶化剤および乳化剤、などを含んでいてもよい。不活性の希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、調味料、芳香剤などのアジュバントを含むことができる。注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール溶液のような無毒な非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液または乳剤であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、U.S.P.および等張食塩水が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来通りに用いられる。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドをを含む、何らかの緩和な不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによって、または使用前に滅菌水または他の無菌の注射可能な媒体に溶解または分散することができる無菌の固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって殺菌することができる。本発明の化合物の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが多くの場合望ましい。これは、不十分な水溶解度を有する結晶性か非晶質物質の液状の懸濁液の使用によって達成することができる。その場合、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は次いで、結晶のサイズおよび結晶形に依存し得る。代替として、非経口的に投与された化合物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することにより達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。化合物のポリマーに対する比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリオルトエステルおよびポリ無水物を含む。デポー注射可能な製剤はまた、リポソームまたは体内組織と適合するマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することにより調製される。直腸または膣の投与のための組成物は、好ましくは、常温で固体であるが体温で液体であり、そのため、直腸または膣腔で溶融して活性化合物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤もしくは担体カカオ脂、ポリエチレングリコールなどまたは坐薬ワックスと、本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1種の不活性の、薬学的に許容される賦形剤または担体、および/または、aデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、b例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、cグリセリンなどの保湿剤、d寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、eパラフィンなどの溶解遅延剤、f第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、hカオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびiタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形がまた緩衝剤を含んでいてもよい。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングなどの被覆および外皮ならびに医薬品製剤分野において周知の他の被覆を用いて調製することができる。それらは、任意で乳白剤を含んでもよく、また活性成分複数可のみを、または優先的に腸管のある部分で、任意で遅延して放出する組成物であってもよい。使用することができる組成物を包埋する例は、高分子物質およびワックスを含む。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレンpolethyleneグリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いてもよい。活性化合物はまた、上に示される1種または複数の賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御被覆などの被覆および外皮、ならびに医薬品製剤分野において周知の他の被覆を用いて調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。そのような剤形はまた、普通の慣習のように、不活性の希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形がまた緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意で乳白剤を含んでもよく、また活性成分複数可のみを、または優先的に腸管のある部分で、任意で遅延して放出する組成物であってもよい。使用することができる組成物を包埋する例は、高分子物質およびワックスを含む。本発明の化合物の局所用または経皮的な投与のための剤形は、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液、スプレー剤、吸入剤または貼付剤を含む。活性成分は、薬学的に許容される担体、および要求され得る何らかの必要な防腐剤または緩衝剤と無菌条件下に混合される。眼科製剤、点耳液、および目薬もまた、本発明の範囲内として企図されている。さらに、本発明は、経皮的な貼付剤の使用を企図し、これは、身体への化合物の制御送達を提供する追加の利点を有する。そのような剤形は、適当な媒質に化合物の溶解または分配することにより製造することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を横切る化合物の流入を高めるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けるによる、またはポリマーマトリクスまたはゲル中に化合物を分散させることによるいずれかで制御することができる。1種または複数の本発明の化合物が、障害、疾患または徴候を治療するために単独療法を適用において使用されていてもよいが、これらはまた、本発明の化合物または組成物治療剤の使用が、同一のおよび/または他の種類の障害、症候および疾患を治療するための1種または複数の他の治療剤の使用と組み合わせる、組み合わせ療法において使用されてもよい。組み合わせ療法は、治療剤の投与を同時にまたは順次含む。代替として、治療剤は、患者に投与される1つの組成物へ組み合わせてもよい。一実施形態において、本発明の化合物は、PI3Kの他の阻害薬またはmTorなどの他の阻害薬などの他の治療剤と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、細胞毒性薬、放射線療法、および免疫療法からなる群から選択される治療剤と組み合わせて投与される。他の組み合わせが試みられてもよいが、それも本発明の範囲内であることが理解される。本発明の別の態様は、生物試料または患者におけるPI3K活性の阻害に関し、その方法は、式Iの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与すること、または前記生物学的試料と接触させることを含む。本明細書において使用される用語生物試料は、一般にインビボ、インビトロおよび生体外材料を含み、また、限定されないが、細胞培養物、またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはその抽出物を含む。本発明のなお別の態様は、PI3Kキナーゼが役割を果たす障害、症候および疾患を治療するために、本発明の医薬品化合物、組成物および/またはその塩が、薬学的に許容される担体と組み合わせて使用される、単一包装に別個の容器を含むキットを提供することである。実験手順I-A.ある特定の例示化合物の調製化合物1から92以下の表1に示されるは以下に直接記載される一般法および特定の例を使用して調製した。1.一般合成法および中間体:本発明の化合物は、当業者に公知の方法によって、ならびに/または以下に示されるスキームおよびそれに続く合成例を参照することによって調製することができる。例示の合成経路は、下記のスキーム1~52、および実施例に述べる。以下に規定される方法において、XはハロゲンBr、IまたはClを表し、Pは、HY自体、または一般に公知の方法を適用することによりHYに変換可能な置換基であり、RAは環Aを表し、WRは、WRA自体、または一般に公知の方法を適用することによりWRAに変換可能な置換基であり、WLは、RA自体、またはRAに連結したWリンカーの一部であり、Qは、R1自体、または一般に公知の方法を適用することによりR1に変換可能な置換基である。以下に述べる反応のための溶媒の例は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、フェノールなどのアルコール、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、DMEなどのエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはその混合溶媒などを含むがこれらに限定されない。当業者は、溶媒、試薬、触媒、反応温度および時間の変形を含む反応条件において、多数の変形が、記載された各反応に対して可能であることを認識するであろう。また、合成ステップの順序および代替合成経路の変形も可能である。多くの事例において、合成は、目標化合物を調製するために市販のチオフェン/チアゾール類似体から開始することができる。幾つかの事例において、特に官能化チオフェン/チアゾール類似体は、スキーム1~4に記載される手順によって調製することができる。スキーム1:2-アミノチオフェンの合成の一般法スキーム1は、式vの化合物を調製する手順を示す。ニトリルiの2,5-ジヒドロキシ-1,4-ジチアンとの縮合は、報告された手順を使用して達成することができるC.E.Stephensetal.Bioorg.Med.Chem.,2001,9,1123-1132、方法A。次いで、アミノチオフェンiiは、好適な保護基、例えばBocで標準条件Boc無水物、DMAP、ジオキサン方法Bを使用して保護することができる。保護されたチオフェンiiiのハロゲン化は、適切な試薬、例えばDCM中のNBSを使用して達成され、式iv方法Cのハライドを得ることができ、これは、以下に記載される一般に公知の官能基変換反応の組み合わせによって式vの化合物に変換することができる。代替として、逆タイプのチオフェン類似体viも以下に記載される官能基転換を使用して調製することができる。スキーム2:4-ヒドロキシルチオフェンの合成のための一般法適切に官能化した4-ヒドロキシルチオフェンを、M.D.Mullican,etal.,J.Med.Chem.,1991,34,2186-2194.などの公表されている手順に従って調製することができる。例えば、スキーム2は、式xの4-ヒドロキシチオフェンを調製するための一般手順を記載する。ベータ-ケトエステルviiを、エタノール中のHClなどの適切な酸存在下でチオグリコール酸メチルviiiなどのチオールで処理し方法D、ジチオケタールixを得ることができ、これは、次いで、例えば、エタノールなどの適切な溶媒中のナトリウムエトキシドのような好適な塩基で処理し、式xの4-ヒドロキシルチオフェンを得ることができる方法E。これらの4-ヒドロキシルチオフェンは、以下に記載される手順によって目標化合物vに変換することができる。スキーム3:置換チアゾールの合成のための一般法スキーム3は、式xiiiおよびxviの化合物の合成のための一般的な経路を示す。チオアミドxiまたはチオ尿素P=NHRの時を、イソプロパノールなどの適切な溶媒中でアルファ-ハロゲン化カルボニル化合物xiiで高温で処理して、チアゾールxiiiを得ることができる。方法F。P=NH2の場合、得られる2-アミノチアゾールxiiiは、次いで、Sandmeyer反応に供し、2-ハロチアゾールxxxiP=xを得ることができ、これを、下記のさらなる官能基転換に使用することができる。xiiiから化合物xivへの変換反応を、例えば、以下に示される一般に公知の官能基変換反応の組み合わせによって実施することができる。アルファ-ハロゲン化カルボニル化合物が適切に選択されるならすなわちxv、逆タイプのチアゾール類似体xviおよびxviiも、下記の周知の有機官能基転換反応を使用して調製することができる。スキーム4:4-ヒドロキシチアゾールの調製物のための一般法スキーム4に示されるように、チオアミドxiは、Rzasa,R.M.etal,Bioorg.Med.Chem.2007,15,6574によって報告されたのと同様の方式でアルファ-ハロゲン化エステルと縮合し、4-ヒドロキシチアゾール誘導体xviiiを得ることができる。反応は、エタノールなどの適切な溶媒中で、好適な塩基、すなわちピリジンの存在下で、高温で行うことができる方法G。スキーム5~19は、チオフェン/チアゾール中核骨格上の塩基性官能基転換のための手順を記載する。スキーム5~8において、HY基の導入のための一般的な官能基転換手順が記載される。スキーム5:3-シアノチオフェンへのHYの導入スキーム5は、既知の官能基転換反応による3-シアノチオフェン類似体へのHYの導入のための手順を記載する。スキーム5に示されるように、式xixのスルホンMansanetetal、国際公開第2005070916号の合成例は、2,4-ジメトキシベンジルアミンなどのアミンR’NH2で適切な溶媒、例えば、THF中で高温で処理し方法H、xxを得ることができる。R’’基の脱保護は、標準手順を使用して、ジメトキシベンジル基の場合、DCM中のTFAなどの酸を用いて実行し、アミンxxiを得ることができる方法I。次いで、アミンxxiは、ヨウ化メチレンおよびACN中の亜硝酸アミルなどの好適な試薬を使用して、Sandmeyer反応に供することができる方法J。結果として得られたハロゲン化チオフェンxxiiは、適切な条件下、例えばジオキサンなどの適切な溶媒中のPdPPh34、CuI、LiClで高温でアリールスタンナンとカップリングさせ、式xxiiiの化合物を得ることができる方法K。代替として、ボロン酸またはボロンエステルを、そのようなカップリング反応、例えばPdPPh34、Na2CO3、DME/水、高温またはマイクロ波照射に使用することができる方法L。xxiiiから化合物xxivへの変換反応を、例えば、以下に示される一般に公知の官能基変換反応の組み合わせによって実施することができる。スキーム6:2-非置換チオフェンへのHYの導入のための一般法スキーム6は、チオフェン核の非置換の2位にHYを導入する一般的な経路を示す。2-非置換チオフェンxxvは、低温でTHF中のn-BuLiなどの適切な塩基で処理し、リチウム化したチオフェン中間体xxviを与えることができる方法M。中間の有機リチウム種は、THFなどの適切な溶媒中でハロゲン分子、例えばヨウ素でクエンチし、式xxviiのハロゲン化合物を得ることができる方法N。代替として、チオフェンxxvを適切な条件、例えばDCM中NBSを使用して直接ハロゲン化し、式xxviiのハロゲン化合物を得ることができる方法C。ハライドxxviiを適切な条件下、例えばジオキサンなどの適切な溶媒中のPdPPh34、CuI、LiClで高温でアリールスタンナンとカップリングさせ、式xxviiiの化合物を得ることができ方法K、またはボロン酸もしくはボロン酸エステルを好適な触媒、例えばPdPPh34を用い、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、DME-水混合物中で高温で方法L、式xxviiiの化合物を得ることができる。代替として、リチウム中間体xxviは、適切な塩化トリブチル錫などのハロゲン化スズで方法O、またはアルコキシテトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランなどのボロン酸エステル方法DA、または三フッ化ホウ素に続くKHF2方法DBなどの適切なフッ素源でのボロン酸エステルの処理によって、クエンチすることによって、スタンナンなどの有機金属反応剤に転換することができる。次いで、スタンナンxxixは、ジオキサンなどの適切な溶媒中、PdPPh34、CuI、LiClなどの好適な条件を使用して高温でハロゲン化アリール、トリフラート、またはメシラートとカップリングさせ、式xxviiiの化合物を得ることができる方法K。次いで、ボロン酸、エステルまたは三フッ化ホウ素は、DME-水混合物中で、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、好適な触媒、例えばPdPPh34を用いて高温でハロゲン化アリール、トリフラート、またはメシラートとカップリングさせ方法L、式xxviiiの化合物を得ることができる。xxviiiから化合物vへの変換反応は、例えば、以下に示される一般に公知の官能基変換反応の組み合わせによって実施することができる。スキーム7:チアゾール核の2位へのHYの導入のための一般法スキーム7は、チアゾール核骨格の2位にHYを導入する一般的な経路を示す。スキーム3に記載されているように入手し得るハロゲン化チアゾールxxxiは、PdPPh34、Na2CO3、DME/水、高温またはマイクロ波照射などの標準Suzuki条件下方法Lで、またはPdPPh34、CuI、LiCl、ジオキサン、高温でなどの標準Stille条件方法Kで、ボロン酸、スタンナンなどの適切な相手とカップリングさせ、式xiiiの化合物を得ることができる。xiiiから化合物xivへの変換反応は、例えば、以下に示される一般に公知の官能基変換反応の組み合わせによって実施することができる。スキーム8:3-シアノチオフェンの合成のための一般法スキーム8は、3-シアノチオフェンxxxivの合成のための手順を記載する。置換アルコキシエテンアミンxxxは、高温でクロロホルムのような適切な溶媒中、TEAなどの適切な塩基の存在下でマロノニトリルで処理し、置換アミノエチレンマロノニトリルxxxii方法Pを得、これを、DMFおよび高温などの適切な条件下で硫黄で処理し、ジアミノシアノチオフェンxxxiiiを得ることができる方法Q。次いで、ジアミンxxxiiiは、高温でACN中の臭化銅II、亜硝酸アミルなどの好適な試薬を使用して、Sandmeyer反応に供し方法J、式xxxivの化合物を得ることができる。スキーム9~21は、R1およびWRA基の導入のための方法を記載する。スキーム9:4-アルコキシチオフェン/チアゾール誘導体の調製物の合成のための一般法4-アルコキシチオフェン/チアゾールは、スキーム4で得られた4-ヒドロキシチアゾール誘導体の通常のアルキル化法によって得ることができる。スキーム9で示されるように、4-ヒドロキシチオフェン/チアゾールxviiiを、高温で適切な溶媒、例えばDMF中で、炭酸カリウムなどの適切な塩基を使用して、ハロゲン化アルキルで処理し、式xxxvの化合物を得ることができる方法R。スキーム10:チオフェン/チアゾールのハロゲン化のための一般法スキーム10は、チオフェン/チアゾール核の4-非置換の位置でハロゲン官能基を導入する一般的な経路を示す。チオフェン/チアゾールのハロゲン化は、文献Takamietal,Tetrahedron2004,60,6155に報告されるのと同様の方式で達成することができる。例えば、xxxviは、DCMなどの適切な溶媒中、高温で、臭素またはN-ブロモスクシンイミドなどの一般に公知のハロゲン化試薬で処理し、式xxxviiの化合物が得られる方法C。ハロゲン化チアゾールxxxviiは、以下に示されるさらなる官能基転換に使用することができる。スキーム11:4-アミノチアゾールの調製のための一般法スキーム11は、スキーム10に記載される手順によって調製することができる4-ハロゲン化チアゾールxxxviiiからの4-アミノチアゾール誘導体xxxixの合成のための一般法を示す。アミンによるハロゲン基の置換は、文献J.Med.Chem2006,49,5769に報告されたのと同様の方式で達成することができる。DMFなどの適切な溶媒中のアミンでのxxxviiiの高温での処理は、アミンxxxixをもたらすことができる方法S。必要なら、炭酸ナトリウムなどの塩基を添加することができる。スキーム12:4-ハロゲン化チオフェン/チアゾールに炭素官能基を導入するための一般法スキーム12に示されるように、炭素官能基は、スキーム10に記載された手順によって調製することができる4-ハロゲン化チオフェン/チアゾールxxxviiから周知のクロスカップリング技法で導入することができる。例えば、xvは、パラジウム触媒の存在下で、有機ボロン酸試薬または有機亜鉛試薬との反応によって4-ハロゲン化チオフェン/チアゾールxxxviiから得ることができる。アルキル、アルケニルボロン酸またはボロン酸エステルとのSuzukiカップリングを、PdPPh34、または同様のパラジウム触媒、DME/水などの好適な溶媒中、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基を使用し、高温で実施することができる方法Lが、THFなどの適切な溶媒中で共に、Negishiカップリング反応に高温でPdtBu3P2を使用することができる方法T。スキーム13:4-ハロゲン化チオフェン/チアゾールに炭素官能基を導入するための一般法スキーム13は、炭素置換チオフェン/チアゾールの合成のための一般法を示す。4-ハロゲン化チオフェン/チアゾールxxxviiは、適切な触媒、例えばPdPPh34、CuI、TEAなどの塩基の存在下でDCMのような適切な溶媒中、アルキンで処理し、アルキンxliを得ることができる方法U。次いで、化合物xliは、例えばエタノールなどの適切な溶媒中でPd/Cを用いる水素化を使用して、アルキル置換されたチオフェン/チアゾールxliiに還元することができる方法V。スキーム14:ハロゲン化チオフェンに炭素官能基を導入するための一般法スキーム14は、炭素置換チオフェンの合成のための一般法を示す。ハロゲン化チオフェンxxxviiは、n-BuLiなどのアルキルリチウム、アリールリチウムarryllithiumまたはアルキルマグネシウム試薬で低温で処理し、中間体メタル化チオフェンを生成して、続いてアルデヒドまたはケトンで処理して、カルビノールxliiiを得ることできる方法W。スキーム15:4-ハロゲン化チオフェン/チアゾールに炭素官能基を導入するための一般法スキーム15は、炭素置換チオフェン/チアゾールの合成のための一般法を示す。ハロゲン化チオフェン/チアゾールxxxviiは、ビニル有機金属反応剤、例えばビニルトリブチルスタンナンと、Stille条件下で方法K、またはビニルトリフルオロボラートでSuzuki条件下で処理し方法L、ビニルチオフェン/チアゾールを得ることができ、これは、適切な方法、例えばOsO4、過ヨウ素酸ナトリウムを水-ジオキサン混合物中で使用してアルデヒドxlivに酸化することができる方法X。次いで、アルデヒドxlivは、THFなどの適切な溶媒中、グリニャールまたはアルキル/アリールリチウム化合物などの有機金属反応剤で低温で処理し、式xlvのカルビノールを得ることができる方法Y。スキーム16:エーテルの合成のための一般法スキーム16は、アルコールxlviおよびエーテルxlviiの合成のための一般法を示す。上記スキーム15に記載されたように調製したアルデヒドは、好適な溶媒、例えばTHF中、NaBH4などの適切な還元剤で処理し、式xlviのアルコールを得ることができる方法Z。次いで、アルコールxlviは、標準条件を使用して、例えばハロゲン化アルキルを用いてK2CO3などの塩基の存在下でTHF中でアルキル化し、エーテルxlviiを得ることができる方法AA。スキーム17:アミンの合成のための一般法スキーム17は、アミンxlviiiの合成のための一般法を示す。スキーム17に示されるように、アルコールは、例えば、適切な溶媒、例えばDCM中でメタンスルホン酸クロリドおよびピリジンなどの塩基との反応によってスルホニルエステルを介して活性化することができる。次いで、スルホニルエステルを高温でアミンで処理し、目標アミンxlviiiが得られる方法AB。スキーム18:エーテルの合成のための一般法スキーム18は、WLが芳香族基またはヘテロ芳香族基である場合のエーテルilの合成のための一般法を示す。スキーム18に示されるように、アルコールxlvを任意選択の共溶媒、例えばジオキサンと共に常温で水性HClのような酸の存在下でメタノールなどの過剰のアルコールで処理し、式ilのエーテルが得られる。スキーム19:硫黄官能基を導入するための一般法スキーム19において示されるように、硫黄官能基を、Rossignoletal,米国特許出願公開第2009036467号によって記載されているのと同様の方式によって4-ハロゲン化チアゾール/チオフェンxxxviiに導入することができる。高温で好適な塩基、例えば水酸化ナトリウムと共に、DMFなどの適切な溶媒中、CuIのような銅触媒の存在下でチオールでxxxviiを処理することによって、式lのチオエーテルが得られる方法AD。チオエーテルlは、続いて、適切な酸化剤、例えばmCPBAをDCM中で使用してスルホンliに酸化することができる方法AE。スキーム20:4-ハロゲン化チオフェン/チアゾールのPd触媒アミノ化/アミド化のための一般法スキーム20において示されるように、アミンまたはアミド官能基を、周知のパラジウム触媒アミノ化/アミド化反応、いわゆるBuchwaldカップリングによって、4-ハロゲン化チオフェン/チアゾールxxxviiに導入することができる。例えば、ハライドxxxviiは、高温で適切な溶媒/塩基の組み合わせ、例えばトルエン中のNaOtBuと共に、Pd2dba3/BINAPなどの好適なPd触媒を使用して、またはマイクロ波照射を使用して、アミンで処理し、式liiのアミンを得ることができる方法AF。アミドとのカップリングはまた、ジオキサン中のCs2CO3のような適切な溶媒/塩基の組み合わせと共に、適切なPd触媒、例えばPd2dba3/XantPhosを高温で使用し、またはマイクロ波照射を使用して実行し、式liiiのアミドを得ることができる方法AG。スキーム21:チオフェン/チアゾール誘導体の4-ヒドロキシル基の官能化のための一般法スキーム21に示されるように、4-ヒドロキシチアゾール、または、チオフェンxviiiをトリフラートlivを経由して様々な官能化チアゾール/チオフェン誘導体に転換することができる。例えば、化合物xviiiは、DCM中の塩基としてのピリジンと共に、例えば、トリフル酸無水物を使用して、トリフラートlivに転換することができる方法U。次いで、トリフラートlivは、スキーム11~14の類似したハライドに対して記載されたのと同様の条件下で、アミン、ボロン酸エステル、スタンナン、またはチオールとカップリング反応に供し類似した文献例にはRzasa,R.etal,Bioorg.Med.Chem.2007,15,6574;Langille,N.F.,Org.Lett.2002,4,2485を含む。、式lvの化合物を得ることができる。スキーム22:チオフェン/チアゾール上への3位のハロゲン化のための一般法スキーム22は、チオフェン/チアゾール核骨格の非置換の5位にハロゲン官能基を導入する一般的な経路を示す。5-非置換のチアゾール/チオフェンのハロゲン化は、文献Haelmmerleetal,Synlett2007,2975に報告されるのと同様の方式で達成することができる。例えば、lviは、DCMなどの適切な溶媒中、一般に公知の臭素またはN-ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化試薬で処理し、式lviiの化合物が得られる方法AI。結果として得られたハロゲン化チオフェン/チアゾールlviiを、スキーム11~15に記載されているような、さらなる官能基転換反応のために使用することができる。スキーム23:カルボキサミドの合成のための一般的な経路スキーム23は、式lixのアミド化合物の調製のための一般的な経路を示す。スキーム23において示されるように、酸lviiiは、DCM中のEDCIおよびHOBtなどの標準カップリング条件を使用して、アミンで処理し、アミドlixを得ることができる方法AJ。アンモニアがアミン源として使用する場合、第一級アミド誘導体lxを得ることができ、これはスキーム25、26、28および37に記載されているようなアゾールの構築のための中間体として使用することができる。スキーム24:Hunsdiecker反応による5-ハロゲン化チオフェン/チアゾールの合成のための一般的な経路スキーム24に示されるように、5-ハロゲン化チオフェン/チアゾールlviiは、チオフェン/チアゾールカルボン酸類似体lviiiからHunsdiecker反応によって調製することができる。スキーム24に示されるように、酸xlviiiを水酸化銀sliverで処理し、銀塩を形成し、これは続いて、CCl4などの適切な溶媒中で高温で、ハロゲン、例えば臭素で処理し、lviiを形成することができる方法AK。スキーム25:5-シアノチオフェン/チアゾールの合成のための一般的な経路スキーム25に示されるように、スキーム23に記載された手順によって調製することができるアミドlxを、塩化ホスホリルまたは同様の試薬で処理し、式lxivの5-シアノチオフェン/チアゾールを形成することができる方法AL。スキーム26:チオアミドの合成のための一般的な経路スキーム26に示されるように、スキーム23に記載した手順によって調製することができるアミドlxを、適切な試薬、例えばLawesson試薬、またはP2S5でトルエンなどの適切な溶媒中高温で処理し、式lxvのチオアミドを得ることができる方法AM。スキーム27:チオアミドの合成のための代替経路スキーム27に示されるように、スキーム25に記載された手順によって調製することができる5-シアノチアゾール/チオフェンlxivを、適切な試薬、例えば硫化アンモニウムでメタノールなどの適切な溶媒中で処理し、式lxvのチオアミドを得ることができる方法AN。スキーム28~46において、R1としての代表的なアゾールの構築のための一般的な手順が記載される。スキーム28~30は、R1としての1,2,4-トリアゾリル基の形成を記載する。スキーム28:1,2,4-トリアゾリルの構築のための一般的な経路スキーム28において示されるように、スキーム23に記載された手順によって調製することができるアミドlxを、高温で、またはマイクロ波照射下にDMF-DMAで処理して中間のアミジンlxviが得られ方法BA、これは、高温でまたはマイクロ波照射下に、酢酸中でヒドラジンまたは置換ヒドラジンを使用して、1,2,4-トリアゾールlxvii’およびlxviiに転換することができる方法BB。スキーム29:5-ハロゲン化1,2,4-トリアゾリルの構築のための一般的な経路スキーム29に示されるように、スキーム28に記載された手順によって調製することができる1,2,4-トリアゾールlxviiを、NBSのような適切なハロゲン化剤で、適切な溶媒、例えばテトラクロロメタン中で処理し、式lxviiiの化合物を得ることができる方法C。スキーム30:5-アミノ-1,2,4-トリアゾリルの構築のための一般的な経路スキーム30において示されるように、酸lviiiを、例えばDCMなどの適切な溶媒中で中間の酸ハライド経由でシアナミドとアシルシアナミドlxixにカップリングさせ方法BC、これは、次に好適な条件、例えば高温で酢酸を使用して、ヒドラジンで処理し、式lxxの化合物を得ることができる方法BD。スキーム31~39は、R1としての2-イミダゾリル基の形成を記載する。スキーム31:2-イミダゾリルの構築のための一般的な経路スキーム31に示されるように、酸lviiiを、DCM中EDCIおよびHOBtなどの標準カップリング条件を使用してBoc保護エチレンジアミンで処理する方法AJ。保護基を好適な酸、例えばDCM中TFAを使用して除去し、アミドlxxiが得られる方法I。lxxiの環化は、適切な条件、例えばPOCl3を使用して達成され、ジヒドロイミダゾールlxxiiを形成する方法BE。ジヒドロイミダゾールlxxiiは、適切な酸化法、例えばMagtrieveとの加熱を使用して、イミダゾールlxxiiiに酸化することができる方法BF。スキーム32:2-イミダゾリルの構築のための代替経路上記のスキーム32は式lxxiiiのイミダゾールの調製の代替経路を示す。スキーム32に示されるように、酸lviiiをDCM中EDCIおよびHOBtなどの標準カップリング条件を使用して、アミンで処理し、アミドlxxvが得られる方法AJ。イミダゾールへの環化は、五塩化リンおよびジオキサン中HClでの処理を伴う3ステップの1ポットプロセスによって達成され、カルビミドイルcarbimidoylクロリド中間体lxxviを得ることができ、次いで、これは、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール、続いて高温でジオキサン中のHClで処理し、lxxiiiを得ることができる方法BG。R3’=アリル、ベンジルまたは置換ベンジルである場合、それはまた、保護基の役割も果たすことができる。スキーム33:2-イミダゾリルの合成のための代替経路スキーム33に示されるように、アルデヒドlxxviiは、メタノールなどの溶媒中、酢酸などの適切な酸と酢酸アンモニウムなどの好適なアンモニア源と共に、ジケトン、ケトアルデヒドまたはグリオキサールなどのジカルボニル化合物と縮合し、イミダゾールlxxiiiを形成することができる方法BH。スキーム34:置換2-イミダゾリルの構築のための別法スキーム34に示されるように、式lxxviiのアルデヒドは、水酸化アンモニウム、酢酸ナトリウムなどの適切な条件下で好適な溶媒、例えばメタノールおよび水中で、アルファ,アルファ-ジハロケトンで処理し、式lxxiiiのイミダゾールを得ることができる方法BI。スキーム35:置換2-イミダゾリルの構築のための別法スキーム35に示されるように、スキーム25に記載された手順によって調製することができる、THF/エーテル/ヘキサンなどの適切な溶媒混合物中のLiHMDSでのニトリルlxivの処理によって、式lxxviiiのアミジンが得られ方法BJ、これは、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、DCMなどの好適な溶媒中、高温でハロケトンで処理し一般式lxxiiiのイミダゾールを得ることができる方法BK。スキーム36:置換2-イミダゾリルの構築のための別法スキーム36に示されるように、スキーム26または27に記載された手順によって調製することができるチオアミドlxvの、ヨウ化メチルでの処理によって、イミドチオアート中間体lxxixが得られ方法BL、次いで、これを、高温で酢酸のような適切な溶媒中、任意で置換されたアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールで処理し、中間のアミジンlxxxを得ることができる方法BM。次いで、アミジンlxxxは、高温でエタノールのような適切な共溶媒中、水性HClなどの酸で処理し、式lxxiiiのイミダゾールを得ることができる方法BN。スキーム37:置換2-イミダゾリルの構築のための別法スキーム37に示されるように、スキーム23に記載された手順によって調製することができるアミドlxをDCM中でMeerwein試薬などのアルキル化剤で処理すること方法BOによってイミノエステルlxxxiが得られ、次いで、これを、好適な条件、例えばエタノールを高温で使用して、ジアミンで処理し方法BP、ジヒドロイミダゾールlxxiiを形成することができ、次いで、これは、スキーム31に記載した方法BFと同一の方式で酸化することができ、または、R4が好適な脱離基である場合、脱離はDCM中DBUなどの塩基を使用して実行することができる方法BQ。スキーム38:置換45-イミダゾリルの構築のための一般的な経路スキーム38に示されるように、酸lviiiは、適切な合成順序を使用して、例えば、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリング、および続いてTHFのような適切な溶媒中、結果として得られたワインレブアミドをアルキルリチウムまたはグリニャール試薬で処理することによって、ケトンlxxxiiに転換することができる方法BR。次いで、ケトンlxxxiiを、臭素またはNBSなどの適切な試薬で、DCMのような好適な溶媒中でハロゲン化し方法C、アルファ-ハロゲン化ケトンlxxxiiiX=ハロゲンを形成することができる。代替として、適切な条件、例えばアセトニトリル中の加熱を使用するヒドロキシトシルオキシヨードベンゼンのような適切な酸化スルホニル化剤でのケトンlxxxiiの処理方法ASによって、式lxxxiiiX=OSO2Rのスルホニルエステルが得られる。炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下でTHF-水混合物などの適切な溶媒中で高温またはマイクロ波照射で、アミジン試薬でlxxxiiiを処理することによって、最終のイミダゾールlxxxiv’およびlxxxivが得られる方法BT。代替として、化合物lxxxiiiをマイクロ波照射を使用してホルムアミドなどの大過剰のアミドで処理し、イミダゾールlxxxiv’およびlxxxivを得ることができる方法BU。スキーム39:置換45-イミダゾリルの構築のための別法スキーム39に示されるように、スキーム25に記載された手順によって調製することができるニトリルlxivを、適切な溶媒、例えばTHF中、tOBuKなどの適切な塩基の存在下でイソシアナートで処理することによって式lxxxiv’のイミダゾールが得られる方法BV。スキーム40:4-イミダゾリルの構築のための別法スキーム40に示されるように、適切な溶媒、例えばトルエン中、高温でN,N-ジメチルスルホンアミドでアルデヒドlxxviiを処理して共沸脱水し、中間のイミンを得るができ、これは、TOSMIC、炭酸カリウムのような適切な塩基、DMEなどの適切な溶媒中、高温で処理し、中間のイミダゾールスルホンアミドが得られ、これは、酸、例えば水性HBrで高温でイミダゾールlxxxivに加水分解することができる方法DC。スキーム41および42は、ピラゾリル基を導入するための手順を記載する。スキーム41:35-ピラゾリルの構築のための一般的な経路スキーム41に示されるように、スキーム38に記載した手順によって調製することができるケトンlxxxiiは、DMF-DMAで処理し、中間のエナミンが得られ方法BA、続いて適切な溶媒、例えば酢酸中の置換ヒドラジンまたはヒドラジン水和物との反応によってピラゾールlxxxvが得られる方法BB。スキーム42:ヘテロ芳香族基の導入のための一般的な経路スキーム42に示されるように、スキーム24に記載した手順によって調製することができるハライドlviiは、ジオキサン-水混合物のような適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基を高温で使用し適切な触媒、例えばPdPPh34の存在下でヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルで処理し、式lxxxviの化合物が得られる方法L。スキーム43:1,2,3-トリアゾリルの構築のための一般的な経路スキーム43に示されるように、スキーム24に記載した手順によって調製することができるハライドlviiおよび好適なアルキン誘導体がカップリングされる、公知のStilleまたはSonogashiraカップリング反応によって調製することができるアルキンlxxxviiiを、無機または有機のアジド、ジオキサンなどの適切な溶媒で高温で処理し、式lxxxixおよびlxxxix’のトリアゾールを得ることができる方法BW。スキーム44:テトラゾリルの構築のための一般的な経路スキーム44に示されるように、スキーム23に記載された手順によって調製することができるアミドlxは、適切なルイス酸、例えば四塩化ケイ素を、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で使用してアジド源、例えばアジ化ナトリウムで処理し、テトラゾールxcを得ることができる方法BX。スキーム45:2-チアゾリルの構築のための一般的な経路スキーム45に示されるように、スキーム26または27に記載された手順によって調製することができるチオアミドlxvを、置換ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールで処理し、式xciのチアゾールが得られる方法BY。スキーム46:4-オキサゾリルの構築のための一般的な経路スキーム46に示されるように、スキーム38に記載された手順によって調製することができるアルファ-ハロゲン化ケトンlxxxiiiを、高温またはマイクロ波照射下でホルムアミドで処理し、最終4-オキサゾールxciiを得ることができる方法BZ。スキーム47:1,3,4-チアジアゾリルの構築のための一般的な経路スキーム47に示されるように、酸lviiiを、高温でEDCI、HOBt、DMFなどの標準カップリング条件を使用して、アシルヒドラジンとカップリングさせ、中間体xciiiが得られ方法AJ、これを、適切な条件、例えば還流下のトルエン中を使用してLawesson試薬で処理し、チアジアゾールxcivが得られる方法CA。スキーム48~51は、HY上の官能基転換のための一般的な手順を記載する。スキーム48:2-フルオロピリジルへのアミノ基の導入のための一般法スキーム48は、式xcviの化合物を得るために、2-置換アミノピリジルへの2-フルオロピリジルの転換のための一般的な経路を示す。スキーム48において示されるように、化合物xcvを、高温でまたはマイクロ波照射下にアミンで処理し、2-アミノピリジンxcviを得ることができる方法CB。スキーム49:Buchwald反応による2-アシルアミノピリジンの導入のための一般法スキーム49は、化合物式xcviiiを得るための、Buchwald反応による2-アシルアミノピリジルへの2-ハロピリジルの転換のための一般的な経路を示す。スキーム49において示されるように、化合物xcviiを、Pd2dba3、XantPhosなどの適切な触媒、炭酸セシウムのような塩基の存在下で好適な溶媒、例えばジオキサン中、高温でまたはマイクロ波照射下で、アミドまたはカルボキサミドで処理しアシルアミノピリジンxcviiiを得ることができる方法AG。スキーム50:2-アミノピリミジニルチオフェン/チアゾールの合成のための一般法スキーム50において示されるように、化合物icを、適切な条件下、例えばジオキサン中のPdPPh34、CuI、LiClで高温でスタンナンとカップリングさせ、化合物cを得ることができる方法K。スルホンciへのチオエーテルcの酸化は、適切な酸化剤、例えばDCM中mCPBAを使用して達成することができる方法CC。スルホンciのメタンスルホニル基は、適切な溶媒、例えばTHF中のアミンでの処理によって置き換え、2-アミノピリミジンciiを得ることができる方法H。スキーム51:4-ピリジル基上の2-ハロ置換基の導入のための一般法スキーム51は、2-ハロ-4-ピリジル化合物式xcviiへの4-ピリジルの転換のための一般的な経路を示す。スキーム51に示されるように、化合物ciiiを、DCMなどの適切な溶媒中で酸化剤、例えばmCPBAで処理し、中間のN-オキシドcivを得ることができ方法CD、これは、ホスホリルハライド、例えば塩化ホスホリルを高温で使用して2位にハロゲン化し、式xcviiの化合物を得ることができる方法CE。スキーム52~58は、HYの構成要素の合成のための手順を記載する。スキーム52:イミダゾ[1,2-a]ピリジン構成要素の合成のための一般法スキーム52は、イミダゾ[1,2-a]ピリジンcviの合成のための一般法を示す。スキーム52に示されるように、2-アミノピリジンcvを、適切な溶媒、例えばエタノール中高温でアルファ-ハロゲン化ベータ-ケトエステルと縮合し中間のエステルを得、これを、THF中の水性水酸化ナトリウムなどの標準条件を使用して加水分解し、続いて酸の後処理をして、酸cviが得ることができる方法CF。スキーム53:イミダゾ[1,2-b]ピリダジン構成要素の合成のための一般法スキーム53は、イミダゾ[1,2-b]ピリダジンcviiiの合成のための一般法を示す。スキーム53に示されるように、2-アミノピリダジンcviiを、高温で適切な溶媒、例えばエタノール中、α-ハロゲン化ベータ-ケトエステルと縮合させ、中間のエステルを得、これを、THF中の水性水酸化ナトリウムなどの標準条件を使用して加水分解し、続いて酸の後処理をして、酸cviiiが得ることができる方法CG。スキーム54:イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール構成要素の合成のための一般法スキーム54は、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾールcxの合成のための一般法を示す。スキーム54に示されるように、2-アミノチアゾールcixを、適切な溶媒、例えばエタノール中高温でα-ハロゲン化β-ケトエステルと縮合させ、中間のエステルを得ることができ、これを、THF中の水性水酸化ナトリウムなどの標準条件を使用して加水分解し、続いて酸の後処理をして、酸cxを得ることができる方法CH。スキーム55:ピラゾロ[1,5-a]ピリジン構成要素の合成のための一般法スキーム55は、ピラゾロ[1,5-a]ピリジンcxiiiの合成のための一般法を示す。スキーム55に示されるように、ピリジンcxiは、好適な条件、例えば溶媒としてトルエンまたは酢酸エチルを使用して、O-メシチルスルホニルヒドロキシルアミンなどの適切な薬剤でN-アミノ化することができる方法CI。次いで、結果として得られたN-アミノピリジニウム塩cxiiは、適切な溶媒、例えばDMF中、炭酸カリウムなどの適切な塩基を用いてアルキニルカルボン酸エステルと縮合させ中間のエステルを得ることができ、これは、THF中の水性水酸化ナトリウムなどの標準条件を使用して加水分解し、続いて酸の後処理をし、酸cxiiiを得ることができる方法CJ。スキーム56:ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール構成要素の合成のための一般法スキーム56は、ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾールcxviiの合成のための一般法を示す。スキーム56に示されるように、2-メチルチアゾールcxivを、O-メシチルスルホニルヒドロキシルアミンなどの適切な薬剤で好適な条件、例えば溶媒としてトルエンまたは酢酸エチルを使用してN-アミノ化することができる方法CI。次いで、結果として得られたN-アミノチアゾリウム塩cxvを高温で無水酢酸および酢酸カリウムと縮合させ、メチルケトン中間体cxviを得ることができ方法CJ、これは、カルボン酸へのメチルケトンの周知の官能基転換によって、カルボン酸cxvii部分に変換することができる。スキーム57:ピラゾロ[5,1-b][1,3]チアゾール誘導体の合成のための別法スキーム57は、ピラゾロピリジンcxixの合成のための別法を示す。スキーム57に示されるように、ハライドicを、ジオキサンのような好適な溶媒中、適切な触媒、PdPPh34、LiClを含むCuIなどの存在下で高温でアルキニルスタンナンで処理し、式cxviiiのアルキンが得られる方法CK。次いで、アルキンcxviiiを、炭酸カリウムのような塩基を用いて適切な溶媒、例えばDMF中、N-アミノピリジニウム塩とカップリングさせ、式cxixの化合物が得られる方法CJ。スキーム58:イミダゾ[1,2-a]ピリジン構成要素の合成のための別法スキーム58は、イミダゾロピリジンcxxiiiの合成のための別法を示す。スキーム58に示されるように、2-メチルチアゾールcxxを、n-BuLiなどの適切な試薬で脱プロトン化し、続いて、THFなどの適切な溶媒中、ワインレブアミドで処理し、ケトンcxxiを得ることができる方法CL。ケトンのハロゲン化は、標準条件、例えばDCM中NBSを使用して達成することができ方法C、次いで、結果として得られたハロケトンcxxiiを、高温で適切な溶媒、例えばエタノール中でアミノピリジンで処理し、式cxxiiiの化合物が得られる方法CF。スキーム59:二環式ラクタム構成要素の合成のための一般法スキーム59は、二環式ラクタム構成要素cxxixおよびcxxxの合成のための一般法を示す。スキーム59に示されるように、置換2-クロロ-4-フルオロピリジンは、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下でジオキサンのような好適な溶媒中、例えば、BocNH2、Pd2dba3およびX-Phosなどの適切なリガンドを用いてアミド化し、Boc保護2-アミノピリジンcxxvを得ることができる方法AG。化合物cxxvは、例えばTHF中低温でn-BuLi/TMEDAを使用して、脱プロトンし方法M、次いで、THF中のヨウ素などのハロゲン分子でクエンチし方法N、ハロゲン化合物cxxviを得ることができる。化合物cxxviを、ジ-ミュー-クロロビス[5-ヒドロキシ-2-[1-ヒドロキシイミノ-カッパNエチル]フェニル-カッパC]パラジウムII二量体などの適切なPd触媒を使用して、N,N-ジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基を用いて適切な溶媒、例えばDMF-水混合物中でジエトキシプロペンとカップリングさせ方法CM、式cxxviiのラクタムを得ることができる。ヒドロキシル類似体cxxviiiへのフルオロcxxviiの転換は、高温で、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、標準手順、例えばベンジルアルコールでの処理、続いてエタノールなどの適切な溶媒中Pd/C触媒を用いて水素化を使用するなどの脱ベンジル化を使用して実行することができる方法CN。トリフラートcxxixは、DCM中塩基としてのピリジンなどの好適な条件を使用して、適切な試薬、例えばトリフル酸無水物でcxxviiiを処理することによって形成することができる方法AH。トリフラートcxxixは、標準Stille条件を使用してスキーム6で得られたスタンナンxxixとカップリングさせることができる方法K。代替として、トリフラートcxxixは、適切な方法、THFのような適切な溶媒中、ヘキサメチルジスタンナン、PdPPh34と共に加熱するなどを使用して、スタンナンcxxxに転換することができる方法CO。次いで、スタンナンcxxxはチオフェン/チアゾールハライドicとカップリングさせることができ、標準Stille条件を使用して、スキーム3、5、6に記載した手順によって調製することができる方法K。スキーム60:二環式ラクタム構成要素の合成のための別法スキーム60は、二環式ラクタム構成要素cxxxvの合成のための別法を示す。スキーム60に示されるように、化合物cxxxiは、低温でTHF中のn-BuLiなどの適切な試薬で脱プロトンさせ方法M、次いで、DMFで処理して、カルバルデヒドcxxxiiを得ることができる方法CP。次いで、cxxxii中のアルデヒド基は、低温でTHFなどの適切な溶媒中の酢酸t-ブチルおよびLDAから生成されるエノラートで処理し方法CR、中間体β-ヒドロキシエステルcxxxiiiを形成することができ、これを、高温で水中、HClなどの酸を使用して、ラクタムcxxxivへ環化することができる方法CS。ハライドcxxxivは、標準Stille条件を使用して、スキーム6で得られたスタンナンxxixとカップリングさせることができる方法K。代替として、スタンナンcxxxvへのハロゲン化アリールcxxxivの転換は、THFのような適切な溶媒中、ヘキサメチルジスタンナン、PdPPh34を使用して実行することができる方法CO。次いで、スタンナンcxxxvは、標準Stille条件を使用して、スキーム3、5、6に記載された手順によって調製することができるチオフェン/チアゾールハライドicとカップリングさせることができる方法K。スキーム61:2-アミノチアゾールの調製物のための一般法スキーム61は、式cxxxviiの化合物の調製のための一般法を示す。スキーム61において示されるように、2-ハロチアゾールを、無希釈またはNMPなどの適切な溶媒中のいずれかで好適な塩基、例えばK2CO3と共に、高温でアミンで処理して方法H、2-アミノチアゾールcxxxviが得られ、これを、一般に公知の方法を使用して、化合物cxxxviiにさらに転換することができる。スキーム62:ハロチアゾールのビニルスタンナンとのカップリングをするための一般法スキーム62は、式cxxxixおよびcxliの化合物の調製のための一般法を示す。スキーム62に示されるように、化合物xxxiを、適切な条件下、例えばジオキサン中のPdPPh34、CuI、LiClで高温下でビニルスタンナンvinylstananesとカップリングさせ、アルケンcxxxviiiを得ることができ方法K、これは、一般に公知の方法によって化合物cxxxixへさらに転換することができる。代替として、例えば、エタノールなどの適切な溶媒中、触媒としてPd/Cを使用するcxxxviiiの水素化方法Vによって、化合物cxlを得ることができ、これは、一般に公知の方法によってcxliへさらに転換することができる。スキーム71:アミンの合成のための一般法スキーム71は、アミンxlviiiの合成のための一般法を示す。スキーム71に示されるように、アルコールxlvを、DCMなどの適切な溶媒中、PCl5などの適切な試薬での処理を使用してハライドxlv’に転換することができる。次いで、ハライドxlv’を高温でアミンで処理し、目標アミンxlviiiが得られる方法AB。スキーム63:置換チアゾールの合成のための一般法スキーム63は、式clの化合物の合成のための一般的な経路を示す。チオアミドcxliiは、イソプロパノールなどの適切な溶媒中高温で、アルファ-ハロゲン化カルボニル化合物cxliiiで処理し、チアゾールcilを得ることができる方法F。cilから化合物clへの変換反応は、一般に公知の官能基変換反応の組み合わせによって実施することができる。スキーム64:チアゾール核の2位へのモルホリンの導入のための一般法スキーム64は、チアゾール核骨格の2位にモルホリンを導入するための一般的な経路を示す。メチル2,4-ジブロモ-5-チアゾールカルボキシラートなどのジハロチアゾールエステルを、THFまたは他の好適な溶媒中、炭酸セシウムなどの適切な塩基を用いて高温でモルホリンで処理し方法DA、式cliiの化合物を得ることができる。次いで、化合物cliiは、一般に公知の官能基変換反応を使用して、化合物cliiiに転換することができる。スキーム65:3-シアノチオフェンの合成のための一般法スキーム65は、3-シアノチオフェンclixの合成のための手順を記載する。置換アルコキシエテンアミンclivを、クロロホルムのような適切な溶媒中、TEAなどの適切な塩基の存在下で高温でマロノニトリルで処理し、置換アミノエチレンマロノニトリルclvを得ることができ方法P、これを、DMFおよび高温下などの適切な条件で硫黄で処理し、ジアミノシアノチオフェンxclviが得られる方法Q。次いで、ジアミンclviは、高温で、ACN中臭化銅II、亜硝酸アミルなどの好適な試薬を使用して、Sandmeyer反応に供し方法J、式clviiの化合物を得ることができる。次いで、ジハロシアノチオフェンは、THFまたは他の好適な溶媒中、炭酸セシウムなどの適切な塩基を用いて、高温でモルホリンで処理し方法DA、式clviiiの化合物を得ることができる。次いで、化合物clviiiは、一般に公知の官能基変換反応物を使用して、化合物clvixに転換することができる。スキーム66:シアノチオフェンの合成のための別法スキーム66は、3-シアノチオフェン類似体へのモルホリンの導入のための手順を記載する。スキーム66において示されるように、式clxのスルホン合成例はMansanetetal、国際公開第2005070916号にあるを、高温で適切な溶媒、例えば、THF中、モルホリンで処理し方法H、clxiを得ることができる。clxiから化合物clixへの変換反応は、例えば、一般に公知の官能基変換反応の組み合わせによって実施することができる。スキーム67:ハロチオフェン/チアゾールのビニルスタンナン/ボロン酸エステルとのカップリングのための一般法スキーム67は、式clxivの化合物の調製のための一般法を示す。スキーム67において示されるように、化合物clxiiを、適切な条件下、例えばジオキサン中のPdPPh34、CuI、LiClで高温下で、ビニルスタンナンvinylstananesとカップリングさせ、アルケンclxiiiを得ることができる方法K。代替として、PdPPh34、CsCO3、ジオキサン、高温でなどのSuzuki条件方法Lを使用することができる。次いで、化合物clxiiiは、一般に公知の方法によって、化合物clxivにさらに転換することができる。スキーム68:ハロゲン化チオフェン/チアゾールに炭素官能基を導入するための一般法スキーム68において示されるように、炭素官能基は、周知のNegishiクロスカップリング技法で導入することができる。ハロゲン化チオフェン/チアゾールclxvを、高温でTHFなどの標準Negishiカップリング条件下で、PdtBu3P2などのPd触媒を使用して、アルキル亜鉛ハライドで処理し方法T、化合物clxviを得ることができ、これは一般に公知の方法を使用して、化合物clxviiへさらに転換することができる。スキーム69:チオフェン/チアゾールに炭素官能基を導入するための別法スキーム69に示されるように、チオフェン/チアゾールclxviiiのメチル置換基は、DCMのような好適な溶媒中、AIBNなどのラジカル源と共に適切な試薬、例えばNBSを使用してハロゲン化し方法DB、ハライドclxixを得ることができる。次いで、ハライドclxixは、周知のSuzukiクロスカップリング技法、例えばPdPPh34、Cs2CO3、ジオキサン-水、高温を使用してボロン酸またはボロン酸エステルとカップリングさせ方法L、化合物clxviを得ることができ、これは、一般に公知の方法を使用して、化合物clxviiへさらに転換することができる。スキーム70:アミノ酸の合成のための一般法スキーム70において示されるように、アルデヒドまたはケトンclxxを、TiOiPr4などの適切なルイス酸の存在下で無水THFまたは他の適切な溶媒中、2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドで処理し、スルフィンアミドclxixiを得ることができ方法DC、これは、続いて対応するチオフェンハライドからハロゲン金属交換によって、例えばチオフェンブロミドから低温で過剰のフェニルリチウムを使用して得られたチオフェン金属化合物clxxiiで処理することができる方法DD。次いで、形成されたスルフィニルアミンclxxiiiは、任意選択の共溶媒、例えばDCMと共にジオキサン中のHClなどの酸で処理し方法DE、アミノ酸clxxivを得ることができる。スキーム72:シアノチオフェンの合成のための別法スキーム72において示されるように、ハロゲン化アシルを、ジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下で好適な溶媒、例えばMeCN中高温で、チオモルホリンおよびハロ酢酸アルキルとカップリングさせ、シアノチオフェンclxxiiiを得ることができる方法DE。clxxiiiから化合物clixへの変換反応は、一般に公知の官能基操作の組み合わせによって実施することができる。スキーム73:ベンジルアルキル化のための一般法スキーム73に示されるように、化合物clxxivこの場合、WLは芳香族基またはヘテロ芳香族基であるは、好適な溶媒、例えばTHF中のKOtBuなどの適切な塩基を使用して脱プロトン化し、続いて、ハロゲン化アルキルR7’-Xを使用してアルキル化し方法DF、ベンジルアルキル化生成物clxxvを得ることができる。一般に公知の方法を使用して、化合物clxxvは、化合物clxxviにさらに転換することができる。スキーム74:置換セレナゾールの合成のための一般法スキーム74は、式clxxviiの化合物の合成のための一般的な経路を示す。セレノアミドは、イソプロパノールなどの適切な溶媒中高温で、アルファ-ハロゲン化カルボニル化合物cxliiiで処理し、セレナゾールclxxviiを得ることができる方法F。clxxviiから化合物clxxviiiへの変換反応は、一般に公知の官能基操作の組み合わせによって実施することができる。スキーム75:セレノフェンの合成のための一般法スキーム75において示されるように、ハロゲン化アシルを、ジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばMeCN中高温で、セレノモルホリン構成単位およびハロ酢酸アルキルとカップリングさせ、セレノフェンclxxixを得ることができる方法DE。clxxixから化合物clxxxへの変換反応は、一般に公知の官能基操作の組み合わせによって実施することができる。実施例下記の表1は、一般式IAおよびIBの化合物によって表される特定の化合物を表す。定義AcOH酢酸ACNアセトニトリルATPアデノシン三リン酸br幅の広いBCAビシンコニン酸BSAウシ血清アルブミンBOCtert-ブトキシカルボニルBuLiブチルリチウムm-CPBAm-クロロ過安息香酸d二重線dd二重の二重線DCEジクロロエタンDCMジクロロメタンDDQ2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンDIPEAジイソプロピルエチルアミンDMAPN,N-ジメチルアミノピリジンDME1,2-ジメトキシエタンDMEMダルベッコ変性イーグル培地DMFN,N-ジメチルホルムアミドDMF-DMAN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールDMSOジメチルスルホキシドDPPAジフェニルホスホルイルアジドDTTジチオトレイトールdppfジフェニルホスフィノフェロセンEDCIN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩EDTAエチレンジアミン四酢酸EtOAc酢酸エチルEtOHエタノールFAギ酸FBSウシ胎児血清Jカプリング定数h時間HzヘルツHATUN,N,N’,N’-テトラメチル-o-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロホスファートHBTUo-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルユーロニウムヘキサフルオロホスファートHEPESN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸HOBT1-ヒドロキシベンゾトリアゾールbenztriazole水和物HRMS高分解能質量スペクトルLAH水素化リチウムアルミニウムLCMS液体クロマトグラフィー質量スペクトルLDAリチウムジイソプロピルアミドLiHMDSリチウムビストリメチルシリルアミドm多重線m/z質量対電荷MeメチルMeOHメタノールmin分MS質量スペクトルMTTメチルチアゾールテトラゾリウムMWIマイクロ波照射NBSN-ブロモスクシンイミドPBSリン酸緩衝生理食塩水PKAcAMP依存性プロテインキナーゼrt室温s一重線t三重線TEAトリエチルアミンTFA:トリフルオロ酢酸TFFAトリフルオロ酢酸無水物THFテトラヒドロフランTMB3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジンTMEDAテトラメチルエチレンジアミンq四重線WST4-[3-4-ヨードフェニル-2-4-ニトロフェニル-2H-5-テトラゾリオ]-1,3-ベンゼン二スルホン酸ナトリウム塩以下の分析法を使用した。LCMSスペクトルsectraをHewlett-PackardHP1100でPhenominexLuna5μmC1850x4.6mmカラムで以下の勾配を使用して行った。-ギ酸法FA:水中の0.1ギ酸を0から100パーセント含有するアセトニトリル2.5ml/分、3分の運転。-酢酸アンモニウム法AA:水中の10mM酢酸アンモニウムを0から100パーセント含有するアセトニトリル2.5ml/分、3分の運転。キラル異性体は、キラルHPLCを使用してChiralpakIC250x25mm5ミクロンのカラムで移動mobil相としてヘキサン/エタノール/ジエチルアミンまたはヘキサン/イソプロピルアルコール/エタノール/ジエチルアミンを使用して分離した。分離した異性体の絶対配置は不明であり、構造は任意に割当てた。内標準としてテトラメチルシランを用い、5mmのQNPプローブを装備した300MHzBrukerAvanceスペクトロメーター、および5mmのQNPプローブを装備した400MHzBrukerAvanceIIスペクトロメーターを測定のために使用して、NMRスペクトルをプロトンNMRによって示す。δ値はppmで表す。実施例1:N-{4-[4-4-クロロベンジル-3-シアノ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド化合物71および2-2-アミノピリジン-4-イル-4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-カルボニトリル化合物12の合成ステップ1:エチル3-アミノ-4-シアノ-5-メチルスルファニルチオフェン-2-カルボキシラート[ビスメチルスルファニルメチレン]マロノニトリル40g、230mmol、エチルチオグリコラート29g、230mmolおよびTEA24mL、173mmolのMeOH600mL中混合物を2時間還流しながら撹拌した。反応混合物を終夜冷却し、沈殿物は濾過し、次いで冷MeOH3x50mLで洗浄し、エチル3-アミノ-4-シアノ-5-メチルスルファニルチオフェン-2-カルボキシラート52.4g、99が得られた。LCMS:FAES275.ステップ2:エチル4-シアノ-3-ヨード-5-メチルスルファニルチオフェン-2-カルボキシラートエチル3-アミノ-4-シアノ-5-メチルスルファニルチオフェン-2-カルボキシラート10g、41.3mmolをアルゴンの雰囲気下にアセトニトリル50mLに溶解した。ジヨードメタン11.6mL、0.144molを添加し、混合物を40°Cで加熱した。亜硝酸イソアミル12.1g、0.103molを添加し、反応物を室温に冷却し、2時間撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、ヘキサン50mLで希釈し、沈殿物を濾別し、10:1ヘキサン-アセトニトリル混合物10mL、3:1ヘキサン-エーテル10mLおよびヘキサン10mLで洗浄した。沈殿物を乾燥しエチル4-シアノ-3-ヨード-5-メチルスルファニルチオフェン-2-カルボキシラート6.90g、45が得られた。LCMS:FAES354.1HNMR400MHz,CDCl3δ:4.38q,2H,2.70s,3H,1.40t,3Hステップ3:エチル4-シアノ-3-ヨード-5-メチルスルホニルチオフェン-2-カルボキシラートエチル4-シアノ-3-ヨード-5-メチルスルファニルチオフェン-2-カルボキシラート7.2g、20.4mmolをDCM200mLに溶解し、THF100mLおよびm-CPBA9.14g、40.8mmolを添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。亜硫酸ナトリウム5.14g、40.8mmolを添加し、混合物を10分間撹拌し、続いて炭酸カリウム8.45、61.2mmolを添加した。懸濁液は1時間室温で撹拌し、セライトに通して濾過し、DCMで洗浄し、その溶媒を蒸発させ、エチル3-ヨード-4-シアノ-5-メチルスルホニルチオフェン-2-カルボキシラート6.80g、78が得られた。LCMS:FAES386.1HNMR400MHz,CDCl3δ:4.45q,2H,3.38s,3H,1.43t,3H。ステップ4:エチル4-シアノ-5-[2,4-ジメトキシベンジルアミノ]-3-ヨードチオフェン-2-カルボキシラートエチル4-シアノ-3-ヨード-5-メチルスルホニルチオフェン-2-カルボキシラート5.60g、0.0145molおよび2,4-ジメトキシベンジルアミン3.51mL、0.0234molをテトラヒドロフラン100mL中で合わせ、3日間60°Cで撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、ジクロロメタンおよびヘキサンで希釈し、結果として生じた沈殿物を濾過し、黄色固体として表題化合物5.56、81が得られた。LCMS:FAES、473。1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:9.05s,1H7.10d,1H,J=8.57Hz,6.60-6.50m,2H,4.30s,2H,4.22-4.14m,2H,3.80s,3H,3.75s,3H,1.26-1.21m,3H。ステップ5:エチル4-シアノ-3,5-ジヨードチオフェン-2-カルボキシラート室温のエチル4-シアノ-5-[2,4-ジメトキシベンジルアミノ]-3-ヨードチオフェン-2-カルボキシラート4.50g、9.53mmolのジクロロメタン100mL中溶液に、トリフルオロ酢酸22.5mL、292mmolを添加した。次いで、この混合物を10分間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンとの共沸によって除去した。粗物質を酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液で処理した。混合物を、酢酸エチルで5回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを実施し、エチル5-アミノ-4-シアノ-3-ヨードチオフェン-2-カルボキシラート2.85g、88が得られた。LCMS:FAES,323.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.18s,2H,4.20-4.16m,2H,2.50-2.48m,3H.アルゴン下の5-アミノ-4-シアノ-3-ヨードチオフェン-2-カルボキシラート2.85g、8.85mmolのアセトニトリル46.2mL中懸濁液にジヨードメタン2.49mL、31.0mmolを添加した。混合物を30分間38°Cに加熱し、次いで、亜硝酸アミル2.59g、22.1mmolを5分にわたり滴下添加した。反応物を徐々に室温に冷却し、次いで、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物3.20g、79が得られた。LCMS:FAES,434.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:4.33-4.27m,2H,2.51-2.47m,3H。ステップ6:エチル5-[2-アセチルアミノピリジン-4-イル]-4-シアノ-3-ヨードチオフェン-2-カルボキシラートエチル4-シアノ-3,5-ジヨードチオフェン-2-カルボキシラート0.473g、1.09mmolおよびN-[4-トリメチルスタニルピリジン-2-イル]アセトアミド0.392g、1.31mmolのジオキサン10.2mL中溶液に、塩化リチウム0.139g、3.28mmol、ヨウ化銅I0.0624g、0.328mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.0947g、0.0819mmolを添加した。反応フラスコを排気しアルゴンで再充填し、次いでその溶液を2時間110°Cで加熱した。その混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンとメタノールの混合物を固体がほぼすべて溶解するまで添加した。その懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物0.312g、65が得られた。LCMS:FAES442.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.54-8.49m,2H,8.31s,1H,4.38-4.32m,2H,2.13s,3H,1.36-1.29m,3H.ステップ7:エチル5-[2-アセチルアミノピリジン-4-イル]-3-4-クロロベンジル-4-シアノチオフェン-2-カルボキシラートエチル5-[2-アセチルアミノピリジン-4-イル]-4-シアノ-3-ヨードチオフェン-2-カルボキシラート0.209g、0.474mmolのテトラヒドロフラン3.3mL中溶液に4-クロロベンジル亜鉛クロリドテトラヒドロフラン中0.50M溶液、1.89mL、0.947mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.0182g、0.0355mmolをアルゴン下で添加した。この溶液を3時間60°Cで撹拌した。室温にこの反応物を冷却し、次に、溶媒を真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物0.159g、76が得られた。LCMS:FAES,440.1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.66brs,1H,8.60brs,1H,8.38d,J=5.27Hz,1H,7.51-7.47m,1H,7.33-7.23m,4H,4.51s,2H,4.39q,J=7.03Hz,2H,2.24s,3H,1.39t,J=7.03Hz,3H.ステップ8:5-[2-アセチルアミノピリジン-4-イル]-3-4-クロロベンジル-4-シアノチオフェン-2-カルボン酸エチル5-[2-アセチルアミノピリジン-4-イル]-3-4-クロロベンジル-4-シアノチオフェン-2-カルボキシラート0.080g、0.18mmolの溶液テトラヒドロフラン1.28mLおよび水0.85mL中に、水酸化リチウム水中1.0M溶液、0.236mL、0.236mmolを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を1NのHCl水溶液0.300mLを使用して、pH6に酸性化した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物0.058g、78が得られた。LCMS:FAES,412.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:10.72s,1H,8.46-8.41m,2H,7.42-7.39m,1H,7.36-7.32m,4H4.53s,2H,2.11s,3H。ステップ9:5-[2-アセチルアミノピリジン-4-イル]-3-4-クロロベンジル-4-シアノチオフェン-2-カルボキサミド5-[2-アセチルアミノピリジン-4-イル]-3-4-クロロベンジル-4-シアノチオフェン-2-カルボン酸0.0710g、0.172mmolのジクロロメタン5.0mL中溶液に、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩0.0991g、0.517mmolおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.0528g、0.345mmolを添加した。溶液を30分間室温で撹拌し、次いで、33水酸化アンモニウム33:67アンモニア:水、0.298mL、3.45mmolを添加した。次いで、溶液を16時間室温で撹拌し、次いで、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物0.031g、42が得られた。LCMS:FAES,411.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:10.79s,1H,8.50-8.46m,2H,8.14brs,1H,7.85brs,1H,7.47-7.43m,1H,7.39-7.34m,2H,7.29-7.24m,2H,4.41s,2H,2.12s,3Hステップ10:N-{4-[4-4-クロロベンジル-3-シアノ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド化合物715-[2-アセチルアミノピリジン-4-イル]-3-4-クロロベンジル-4-シアノチオフェン-2-カルボキサミド0.030g、0.073mmolのトルエン0.75mL中溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン0.0970mL、0.730mmolを添加し、混合物を90分間100°Cで撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸0.75mLに溶解した。ヒドラジン0.0114mL、0.365mmolを添加し、混合物を1時間100°Cで撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水で処理した。沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、表題化合物0.016g、48が得られた。LCMS:FAES,435.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:10.76s,1H,8.77s,1H,8.54-8.46m,2H,7.50-7.47m,1H,7.37-7.26m,4H,4.63s,2H,2.12s,3H.ステップ11:2-2-アミノピリジン-4-イル-4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-カルボニトリル化合物12N-{4-[4-4-クロロベンジル-3-シアノ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド0.020g、0.046mmolのテトラヒドロフラン5.0mL中溶液に、水酸化ナトリウム水中1.0M溶液、2.0mL、2.0mmolを添加した。この溶液を室温で48時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物0.007g、30が得られた。LCMS:FAES,393.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.75s,1H,8.07-8.03m,1H,7.36-7.26m,4H,6.83-6.79m,1H,6.78-6.76m,1H,6.34-6.29m,1H,4.61s,2H,4.04s,2H。下表の化合物を、実施例1の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例2:4-4-4-クロロフェニルヒドロキシメチル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-2-イルピコリノニトリル化合物81の合成ステップ1:3-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸63.61g、307.2mmolを、還流凝縮器を装備した1Lの丸底フラスコに秤量し、フラスコはアルゴンでパージした。このフラスコに、室温でトルエン636.1mL、5972mmolおよび塩化チオニル44.82mL、614.4mmolを添加し、結果として得られた混合物を100°Cで3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をトルエン2×100mLと共沸させた。結果として得られた残渣をテトラヒドロフラン954.1mL、11760mmolに溶解し、次いで、水中の10Mアンモニア170mL、2500mmolを溶液へ徐々に添加した。その混合物を室温で5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応の完了を示した。反応混合物を回転蒸発させてTHFを除去し、水中の固体残渣をガラスフリット漏斗に通して濾過し、次いで、水で洗浄し、真空下に乾燥して、白色固体33.26g、52.5として3-ブロモチオフェン-2-カルボキサミドが得られた。LCMS:FAES206.0、208.0ステップ2:3-3-ブロモチオフェン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン100mL、800mmolおよびトルエン100mL、900mmol中の3-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド33.2g、161mmolを90°Cで2時間加熱した。溶媒を蒸発させて取り除き、残渣を酢酸183mL、3220mmolに溶解した。ヒドラジン20mL、600mmolを添加し、混合物を再び90°Cで加熱した。40分後、LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を蒸発させ、ほとんどの酢酸を除去した。水を添加し、沈殿物を収集し、大気中で終夜乾燥して、3-3-ブロモチオフェン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾールが白色粉末31.7g、85.6として得られた。LCMS:FAES230.0、232.0ステップ3:4-クロロフェニル[2-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-チエニル]メタノン3-3-ブロモ-2-チエニル-4H-1,2,4-トリアゾール15.05g、65.41mmolのテトラヒドロフラン500mL、6000mmol中溶液にヘキサン中2.5MBuLi104mL、262mmolを-70°C内部温度で滴下添加し、この溶液を-78°Cで30分間撹拌した。次いで、4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド41.24g、206.6mmolのテトラヒドロフラン中80mL、1000mmol溶液を懸濁液中へ滴下添加した。結果として得られた混合物を-78°Cで60分間撹拌した。水100mL、6000mmol中の塩化アンモニウム17.49g、327.0mmolを-78°Cで混合物に添加し、その混合物を15分間撹拌し室温に暖めた。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、乾燥剤を除去するために濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、白色固体16.8g、88.5として4-クロロフェニル[2-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-チエニル]メタノンが得られた。LCMS:FAES289.9、291.8ステップ4:4-クロロフェニル2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルメタノン500mL丸底フラスコ内で4-クロロフェニル[2-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-チエニル]メタノン16.89g、58.29mmolをテトラヒドロフラン500.0mL、6164mmolに溶解した。この溶液に、ジヒドロピラン31.9mL、3.50E2mmolおよびp-トルエンスルホン酸一水和物16.6g、87.4mmolを添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。この反応を重炭酸ナトリウム200mLの飽和水溶液の添加によってクエンチした。水相を分離し、次に、EtOAc300mLで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤は濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、油状物として4-クロロフェニル2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルメタノンが得られ、これは高真空下で終夜乾燥した19.4、89.1。LCMS:FAES374.2、376.1。ステップ5:5-ブロモ-2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル4-クロロフェニルメタノン4-クロロフェニル{2-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-チエニル}メタノン20.2g、54.0mmolのN,N-ジメチルホルムアミド350mL、4500mmol中混合物に、N-ブロモスクシンイミド14.42g、81.05mmolのN,N-ジメチルホルムアミド50mL、600mmol中溶液をアルゴン下で滴下添加した。その混合物を、周囲の光への曝露から反応物を遮断するように注意しながら、室温で撹拌した。3時間の反応後、LCMSは出発物質および生成物の両方を示した。追加のN-ブロモスクシンイミド6.732g、37.82mmolを添加し、混合物を再び室温で撹拌した。終夜撹拌した後、混合物を水および重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、次に、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。EtOAc層を乾燥し、真空中で蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィーによって精製し、白色固体18.073.5、として5-ブロモ-2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル4-クロロフェニルメタノンが得られた。LCMS:FAES451.9、453.9ステップ6:5-ブロモ-2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル4-クロロフェニルメタノール{5-ブロモ-2-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-チエニル}4-クロロフェニルメタノン11.81g、26.08mmolのテトラヒドロフラン300mL、4000mmol中溶液に、アルゴン下でテトラヒドロフラン26mL、320mmol中の水素化ホウ素リチウム52.17mmol、52.17mmolを添加した。混合物を3時間室温で撹拌し、次に、ドライアイス-アセトン浴で冷却した。酢酸7.1mL、120mmolを添加した。混合物を5分間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、続いてEtOAcを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の粉末11.2、94.2として5-ブロモ-2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル4-クロロフェニルメタノールが得られた。LCMS:FAES454.0、456.0ステップ7:4-クロロフェニル2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルチオフェン-3-イルメタノール{5-ブロモ-2-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-チエニル}4-クロロフェニルメタノール5.19g、11.4mmolのテトラヒドロフラン146.9mL、1811mmol中混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリドTHF中の1M、34.2mL、34.2mmolをアルゴン下で-40°Cで添加した。添加後、反応温度を15分間室温に上げた。次いで、この混合物を-78°Cに冷却し、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン8.149mL、39.94mmolを添加した。添加後、混合物を室温にした。1時間後、混合物を75°Cで終夜加熱した。この混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。混合物を10分間撹拌し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し真空中で蒸発させた。混合物をクロマトグラフィーによって精製し、高粘度の油状物5.32g、65.0として4-クロロフェニル2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルチオフェン-3-イルメタノールが得られた。LCMS:FAES502.2、504.1。ステップ8:カリウム4-4-クロロフェニルヒドロキシメチル-5-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-2-イルトリフルオロボラートアルゴン下の4-クロロフェニル2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルチオフェン-3-イルメタノールのメタノール3.5mL、87mmol中懸濁液に、フッ化水素カリウム3.13g、40.0mmolを0°Cで一度に添加した。水8.06mL、447mmolを滴下添加した。添加後、氷水浴を除去し、混合物を週末中室温で撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥した。粗の混合物を熱アセトンactoneで3回抽出した。抽出物を合わせ、蒸発乾固させ、白色粉末6.34g、100としてカリウム4-4-クロロフェニルヒドロキシメチル-5-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-2-イルトリフルオロボラートが得られた。LCMS:AAES-442.2、444.2、1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.71d,J=2.81Hz,1H,7.35-7.24m,2H,7.45td,J=4.77,2.42,2.42Hz,2H,6.69-6.59m,1H,6.80d,J=4.16Hz,1H,5.81dd,J=4.74,1.41Hz,1H,5.57td,J=9.49,2.15,2.15Hz,1H,4.02-3.89m,1H,3.74-3.59m,1H,2.21-1.88m,3H,1.76-1.47m,3Hステップ9:4-4-4-クロロフェニルヒドロキシメチル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-2-イルピコリノニトリル化合物81カリウム4-4-クロロフェニルヒドロキシメチル-5-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-2-イルトリフルオロボラート0.133g、0.276mmol、4-ブロモ-ピリジン-2-カルボニトリル60.6mg、0.331mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル24.8mg、0.0533mmol、酢酸パラジウム4.6mg、0.020mmolおよび炭酸ナトリウム77mg、0.73mmolのエタノール6.2mL、110mmol中混合物を、アルゴンで脱気し、次に、85°Cで13時間加熱した。この混合物をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィーによって精製し、中間体が得られた。LCMS:AAES478.1、480.0。1,4-ジオキサン2.0mL、26mmol、tert-ブチルアルコール2.0mL、21mmolおよびジオキサン3.0mL、14mmol中4.00MのHCl中のこの中間体を、1時間60°Cで加熱した。この混合物を蒸発乾固させ、次に、HPLCによって精製し、4-4-4-クロロフェニルヒドロキシメチル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-2-イルピコリノニトリル12.4mg、11.4が得られた。LCMS:FAES394.3,396.1.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:14.69-13.48br,1H,8.69d,J=6.79Hz,2H,8.45s,1H,8.08-7.88m,2H,7.56d,J=8.39Hz,2H,7.35d,J=8.40Hz,2H,6.79s,1H下表の化合物を、実施例2の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例3:4-クロロフェニル[5-2-フルオロピリジン-4-イル-2-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-チエニル]メタノール化合物21の合成ステップ1:4-クロロフェニル{5-2-フルオロピリジン-4-イル-2-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-チエニル}メタノール{5-ブロモ-2-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-チエニル}4-クロロフェニルメタノール734mg、1.61mmol、2-フルオロ-4-ピリジニルボロン酸455mg、3.23mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム093.3mg、0.0807mmolおよび炭酸セシウム1.58g、4.84mmolの1,4-ジオキサン10.1mL、129mmolおよび水1.45mL、80.7mmol中混合物に、アルゴン下で140°Cで20分間マイクロ波オーブン中で照射した。反応混合物をシリカゲルに乾燥装填して、カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中のEtOAc、0~80の勾配で溶出によって精製して、白色固体0.71g、92.8として4-クロロフェニル{5-2-フルオロピリジン-4-イル-2-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-チエニル}メタノールが得られた。LCMS:AAES471.1、473.1ステップ2:4-クロロフェニル[5-2-フルオロピリジン-4-イル-2-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-チエニル]メタノール化合物214-クロロフェニル{5-2-フルオロピリジン-4-イル-2-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-チエニル}メタノール0.261g、0.554mmol、tert-ブチルアルコール3.9mL、41mmol、1,4-ジオキサン2.6mL、33mmol、およびジオキサン3.66mL、16.6mmol中4.00MのHClの混合物を2時間70°Cで加熱した。その混合物を冷却した。少量の水を添加し、続いて、重炭酸ナトリウム0.745g、8.87mmolを添加した。その混合物を10分間撹拌し、次に、真空中で蒸発させた。残渣をHPLCによって精製し、白色固体として4-クロロフェニル[5-2-フルオロピリジン-4-イル-2-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-チエニル]メタノールが得られた。LCMS:AAES387.2,389.1;1HNMR300MHz,d4-メタノールδ:8.51s,1H,8.18d,J=5.41Hz,1H,7.73s,1H,7.60-7.44m,3H,7.37-7.23m,3H,6.76s,1H.下表の化合物を、実施例3の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例4:4-[4-[4-クロロフェニルメトキシメチル]-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン化合物6の合成4-クロロフェニル[5-ピリジン-4-イル-2-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-チエニル]メタノール100mg、0.271mmolのメタノール10mL中溶液に濃HCl2.0mL、24mmolを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウムによって塩基性化し、シリカゲルに装填して、カラムクロマトグラフィーSiO2、DCM中の0~5のMeOHで溶出によって精製し、表題化合物80mg、78が得られた。LCMS:AAES383.3,385.2;1HNMR300MHz,,d6-DMSOδ:8.70s,1H,8.57d,J=4.80Hz,2H,7.79s,1H,7.68d,J=4.79Hz,2H,7.56d,J=8.25Hz,2H,7.38d,J=8.30Hz,2H,6.50s,1H,3.31d,J=9.06Hz,3H下表の化合物を、実施例4の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例5:1-4-クロロフェニル-N,N-ジメチル-1-[5-ピリジン-4-イル-2-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-チエニル]メタンアミン化合物9の合成4-クロロフェニル[5-ピリジン-4-イル-2-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-チエニル]メタノール141mg、0.382mmol実施例3に記載されたのと類似した方法で合成したの塩化メチレン2.8mL中混合物に、ピリジン6.0mL、74mmolおよびメタンスルホニルクロリド0.148mL、1.91mmolを0°Cで添加した。添加後、混合物を室温に暖め、30分間撹拌し、次に、20分間60°Cで加熱した。この混合物を氷浴で冷却し、THF中のジメチルアミン0.553mL、11.5mmolを混合物に添加した。添加後、氷浴を除去し、混合物を30分間室温で撹拌し、次に、55°Cで2時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をHPLCによって精製し、白色の粉末115mg、76として1-4-クロロフェニル-N,N-ジメチル-1-[5-ピリジン-4-イル-2-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-チエニル]メタンアミンが得られた。LCMS:AAES396.3,398.1;1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:14.48-14.27m,1H,8.71s,1H,8.57dd,J=4.55,1.62Hz,2H,7.95s,1H,7.73-7.63m,4H,7.39-7.30m,2H,5.53s,1H,2.13s,6H。下表の化合物を、実施例5の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例6:2-{4-[4-[4-クロロフェニルヒドロキシメチル]-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アミノエタノール化合物49の合成4-クロロフェニル{5-2-フルオロピリジン-4-イル-2-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-チエニル}メタノール80.0mg、0.170mmol、エタノールアミン0.104g、1.70mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.118mL、0.679mmolのジメチルスルホキシド0.5mL、7mmol中混合物をアルゴン下で1時間200°Cで加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ブタノールで抽出した。ブタノール層を収集し蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィーSiO2、DCM中の0~20のMeOHで溶出によって精製し、中間体が得られた。1,4-ジオキサン1.0mL、13mmolおよび濃HCl1.0mL、12mmol中の中間体を1時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーSiO2、DCM中の0~70MeOH/DCM/NH4OH、13/85/2で溶出によって精製し、2-{4-[4-[4-クロロフェニルヒドロキシメチル]-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アミノエタノール17.6mg、24.2が得られた。LCMS:AAES428.2,430.0;1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:14.66-14.13m,1H,8.68s,1H,7.94d,J=5.30Hz,1H,7.58-7.48m,3H,7.38-7.30m,2H,6.81-6.68m,3H,6.60s,1H,4.72s,1H,3.57-3.45m,2H,3.34d,J=5.88Hz,3H.下表の化合物を、実施例6の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例7:4-メトキシフェニル[5-ピリジン-4-イル-2-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-チエニル]メタノール化合物85の合成ステップ1:3-3-ブロモ-5-ヨード-2-チエニル-4H-1,2,4-トリアゾール3-3-ブロモ-2-チエニル-4H-1,2,4-トリアゾール1.12g、4.87mmol、ヨウ素1.12g、4.41mmolおよび過ヨウ素酸4.80g、24.8mmolの酢酸11.0mL、200mmol中混合物に、水8.0mL、400mmolおよび硫酸2.0mL、40mmolを添加し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集した。固体ケーキを水で洗浄し、40°Cで高真空下に乾燥し、白色固体白色固体として1.74g、100の収率として生成物が得られた。LCMS:FAES,357.7.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.63s,1H,7.43s,1Hステップ2:3-3-ブロモ-5-ヨード-2-チエニル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール3-3-ブロモ-5-ヨード-2-チエニル-4H-1,2,4-トリアゾール500.0mg、1.40mmol、N,N-ジメチルアミノピリジン17.2mg、0.140mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.32mL、1.83mmolのN,N-ジメチルホルムアミド17.0mL、220mmol中溶液に、[β-トリメチルシリルエトキシ]メチルクロリド0.270mL,1.55mmolを添加し、その溶液を室温で2時間撹拌した。水5.0mLおよびEtOAc5mLを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中の0~30EtOAcで溶出によって精製し、帯黄色の油状物653mg、87の主要異性体、13の少量異性体として表題化合物が得られた。LCMS:FAES,486,488.主要異性体1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.81s,,1H,7.45s,1H,5.540-5.545s,br,2H,3.62-3.66m,2H,0.840-0.880m,2H,-0.05s,9H.LCMS:FAES,486,488.少量異性体1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.215s,,1H,7.615s,1H,5.48s,br,2H,3.44-3.50m,2H,0.75-0.80m,2H,-0.08s,9H。ステップ3:4-[4-ブロモ-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン3-3-ブロモ-5-ヨード-2-チエニル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール653.0mg、1.34mmol、ピリジン-4-ボロン酸248mg、2.02mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリド55.2mg、0.067mmolおよび炭酸セシウム1.80g、5.37mmolの1,4-ジオキサン8.40mL、107mmolおよび水1.2mL、67.1mmol中混合物を、アルゴン雰囲気下で110°Cで終夜加熱した。水3mLおよびEtOAc3mLを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーSiO2、DCM中の0~10のMeOHで溶出によって精製し、白色固体438mg、74.6として表題化合物が得られた。LCMS:FAES,438,440.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.87s,1H,8.62-8.64dd,J=1.5Hz,2H,7.98s,1H,7.30-7.75dd,J=1.5,2H,5.58-5.59s,br,2H,3.40-3.69m,2H,0.840-0.890m,2H,-0.04s,9H。ステップ4:4-[4-ブロモ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン4-[4-ブロモ-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン111.0mg、0.224mmolを塩化メチレン3.0mL、47mmolに溶解した。トリフルオロ酢酸3.0mL、39mmolを添加し、この溶液を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、飽和NaHCO31mLを添加し、反応物を20分間室温で撹拌した。EtOAc5mLを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーSiO2、DCM中の2~20のMeOHで溶出によって精製し、黄色の固体222mg、54として表題化合物が得られた。LCMS:FAES,307,309.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:14.5s,br,1H,8.70-8.72dd,J=1.5Hz,2H,8.10s,1H,7.90-7.94dd,J=1.5Hz,2Hステップ5:4-メトキシフェニル[5-ピリジン-4-イル-2-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-チエニル]メタノール化合物85-78°Cに冷却した4-[4-ブロモ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン222.0mg、0.730mmolのテトラヒドロフラン5.9mL、72.3mmol中混合物に、ヘキサン中のn-BuLi2.50M、1.2mL、2.90mmolをアルゴン雰囲気下で滴下添加し、混合物を-78°Cで30分間撹拌した。この溶液に、4-メトキシベンズアルデヒド0.53mL、4.34mmolのテトラヒドロフラン5.0mL、60mmol中溶液を滴下添加し、結果として得られた溶液を-78°Cで30分撹拌した。反応混合物を水2mLの添加によってクエンチし、結果として得られた混合物を室温に暖め、30分間撹拌した。混合物をEtOAc5mLで抽出し、次いで有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLCによって精製し、黄色の固体23.5として62.0mgが得られた。LCMS:FAES,365.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.68s,1H,8.55-8.57dd,J=1.5Hz,2H,7.81s,br,1H,7.63-7.65dd,J=1.5Hz,2H,7.40-7.44d,,J=8.78Hz,2H,6.82-6.84d,J=8.78Hz,2H,6.72s,br,1H,3.68-3.69s,br,3H。下表の化合物を、実施例7の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例8:4-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン化合物5の合成ステップ1:4-[4-4-クロロベンジル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジンビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム04.38mg、0.00857mmolおよび4-[4-ブロモ-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン0.075g、0.17mmolを、撹拌棒を取付け、セプタムで密封した乾燥した丸底フラスコ内で合わせた。フラスコは、排気と窒素での再充填を3回行い、次いで、4-クロロベンジル亜鉛クロリドのテトラヒドロフラン0.50M,0.720mL、0.360mmol中溶液を注射器経由で滴下添加した。窒素管をつなぎ、反応物を室温で30分間、次に60°Cで約2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAcおよび塩化アンモニウム飽和溶液で希釈し、次いでこの混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をEtOAcでさらに2度抽出した。有機物を合わせ、重炭酸塩溶液、次いで、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、次いで真空内で蒸発させて、残渣を、カラムクロマトグラフィーによってシリカ、100のヘキサンから100のEtOAcへの溶出で精製し、淡黄色の油状物として表題化合物が得られた。収率63mg76の収率。LCMS:FAES、483、485.ステップ2:4-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン化合物54-[4-4-クロロベンジル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン58mg、0.12mmolおよび塩化メチレン4.0mL、62mmolを、撹拌棒を装備した丸底フラスコ内で合わせた。この混合物を撹拌し、トリフルオロ酢酸1.1mL、14mmolを一度に添加した。結果として得られた黄色の溶液を窒素の雰囲気下で室温で終夜撹拌した。過剰の溶媒を回転蒸留器で除去し、残渣をEtOAcおよび重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に溶解した。混合物を撹拌し、次いで、分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をEtOAcでさらに2度抽出した。有機物を合わせ、重炭酸塩溶液、次いでブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、次いで真空内で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ、100のDCMから100のEtOAcへの溶出で精製し、オフホワイト色の粉末として表題化合物が得られた。収率41mg97の収率。LCMS:FAES,353,355.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:14.311H,brs,8.671H,brs,8.552H,d,J=6.3Hz,7.691H,s,7.632H,d,J=6.3Hz,7.36-7.304H,m,4.472H,s.下表の化合物を、実施例8の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例9:6-クロロ-2-メチル-1-[2-1H-ピラゾール-5-イル-5-ピリジン-4-イル-3-チエニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン化合物58の合成ステップ1:2,5-ジブロモ-3-テノイル酸500mL丸底フラスコに、3-テノイル酸16.04g、125.2mmolおよび酢酸200mL、4000mmolを装入した。この混合物に臭素32.24mL、625.8mmolを添加し、混合物を60°Cで18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで氷水で希釈した。亜硫酸水素ナトリウム52.10g、500.7mmolを添加した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集し、次に、水で洗浄し、オフホワイト色の粉末33.4、93.3として5-ジブロモ-3-テノイル酸が得られた。LCMSFAES284.9、286.9.ステップ2:2,5-ジブロモ-N-[2-3-クロロフェニルエチル]チオフェン-3-カルボキサミド2,5-ジブロモ-3-テノイル酸10.0g、35.0mmol、2-3-クロロフェニルエタンアミン7.08g、45.5mmolおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物5.89g、38.5mmolの塩化メチレン291mL、4550mmol中混合物に、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩12.1g、62.9mmolを添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を1NのHCl、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。DCM層を乾燥し蒸発させ、5-ジブロモ-N-[2-3-クロロフェニルエチル]チオフェン-3-カルボキサミド14.799.2、が得られた。LCMSFAES423.9、425.9.ステップ3:6-クロロ-1-2,5-ジブロモ-3-チエニル-3,4-ジヒドロイソキノリン70°Cの2,5-ジブロモ-N-[2-3-クロロフェニルエチル]チオフェン-3-カルボキサミド5.15g、12.2mmolのキシレン25.98mL、70.32mmol中混合物に、五酸化リン13.0g、45.8mmol、次いで塩化ホスホリル12.0mL、129mmolを添加した。この混合物を150°Cで60時間加熱し、次いで混合物を室温に冷却した。この溶液を傾瀉法によって除去し、トルエンで2度洗浄した。水20mLおよび20のNaOH20mLを添加し、混合物を超音波処理した。この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空内で蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィーによって精製し、泡状固体2.8g、57として6-クロロ-1-2,5-ジブロモ-3-チエニル-3,4-ジヒドロイソキノリンが得られた。ステップ4:tert-ブチル6-クロロ-1-2,5-ジブロモ-3-チエニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシラート6-クロロ-1-2,5-ジブロモ-3-チエニル-3,4-ジヒドロイソキノリン2.60g、6.41mmolのエタノール37.43mL、641.1mmol中混合物に、ジ-tert-ブチルジカルボナート2.80g、12.8mmolおよび水素化ホウ素ナトリウム0.485g、12.8mmolを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで20分間、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、次に、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、白色の粉末2.45g、75.3としてtert-ブチル6-クロロ-1-2,5-ジブロモ-3-チエニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシラートが得られた。ステップ5:tert-ブチル1-2-ブロモ-5-ピリジン-4-イル-3-チエニル-6-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシラートtert-ブチル6-クロロ-1-2,5-ジブロモ-3-チエニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシラート177.0mg、0.3486mmol、ピリジン-4-ボロン酸51.43mg、0.4184mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム020.1mg、0.0174mmolおよび炭酸セシウム0.341g、1.04mmolの1,4-ジオキサン6.0mL、77mmolおよび水2.0mL、110mmol中混合物を脱気し100°Cで1時間加熱した。この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を乾燥し蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィーによって精製し、白色固体72mg、41としてtert-ブチル1-2-ブロモ-5-ピリジン-4-イル-3-チエニル-6-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシラートが得られた。LCMSAAES505.1、507.1ステップ6:tert-ブチル6-クロロ-1-[2-1H-ピラゾール-5-イル-5-ピリジン-4-イル-3-チエニル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシラートtert-ブチル1-2-ブロモ-5-ピリジン-4-イル-3-チエニル-6-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシラート72.0mg、0.142mmol、3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロン-ピラゾール27.6mg、0.142mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリド11.7mg、0.0142mmolおよび炭酸ナトリウム29mg、0.27mmolの混合物1,2-ジメトキシエタン3.0mL、29mmolおよび水1.0mL、56mmol中を4.5時間95°Cで加熱した。LCMSは、未反応の出発物質と共に所望の生成物を示した。追加の[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリド11.7mg、0.0142mmol、3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロン-ピラゾール56mg、0.29mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム015mg、0.013mmol、炭酸ナトリウム100mg、0.9mmolおよび1,2-ジメトキシエタン3.0mL、29mmolを添加した。この混合物を100°Cでさらに4時間加熱した。混合物をシリカゲルに乾燥装填して、クロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル6-クロロ-1-[2-1H-ピラゾール-5-イル-5-ピリジン-4-イル-3-チエニル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシラート41mg、58が得られた。LCMSAAES493.2、495.1.ステップ7:6-クロロ-2-メチル-1-[2-1H-ピラゾール-5-イル-5-ピリジン-4-イル-3-チエニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン化合物58tert-ブチル6-クロロ-1-[2-1H-ピラゾール-5-イル-5-ピリジン-4-イル-3-チエニル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシラート41mg、0.083mmolのテトラヒドロフラン3.0mL、37mmol中溶液に、THF2.0mM中の水素化アルミニウムリチウム0.249mmol、0.249mmolを-78°Cで添加した。添加後、反応温度を30分間室温に上げ、次に、85°Cで5時間加熱した。この混合物を水でクエンチし、メタノールで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し蒸発させた。残渣をシリカゲルに装填して、クロマトグラフィーによって精製し、6-クロロ-2-メチル-1-[2-1H-ピラゾール-5-イル-5-ピリジン-4-イル-3-チエニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン5.1mg、15が得られた。LCMSAAES407.2,409.1;1HNMR400MHz,d4-メタノールδ:8.48d,J=5.06Hz,2H,7.89-7.66m,1H,7.61s,2H,7.50-7.31br,1H,7.17s,1H,7.00d,J=7.98Hz,1H,6.87-6.48m,2H,5.16-4.94m,1H,3.34s,1H,3.28-3.10m,2H,2.94-2.79m,1H,2.72-2.56m,1H,2.26s,3H.実施例10:4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール化合物76の合成ステップ1:エチル4-4-クロロフェニル-3-オキソブタノアートマロン酸エチルカリウム17.12g、100.6mmolのアセトニトリル150mL中懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン28mL、160mmolおよび塩化マグネシウム12.11g、127.2mmolを添加した。結果として得られた混合物を1時間撹拌した。次いで、4-クロロフェニルアセチルクロリド10.12g、53.53mmolのアセトニトリル100mL中溶液を添加し、この混合物を60°Cに加熱し、20時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を1NのHCl水溶液250mLに懸濁し、EtOAc100mLx2で抽出した。合わせた有機相を無水MgSO4で乾燥し、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによってシリカ、ヘキサン中のEtOAcの0~80混合物直線状濃度勾配、45分で溶出して精製し、黄色の油状物としてエチル4-4-クロロフェニル-3-オキソブタノアート5.0g、39が得られた。LC/MSFAES-239.1HNMRd6-DMSO,400MHz:δ:7.372H,d,J=13.8Hz,7.202H,d,J=13.8Hz,4.072H,q,J=7.2Hz,3.892H,s,3.662H,s,1.173H,t,J=7.2Hz。ステップ2:エチル2-ブロモ-4-4-クロロフェニル-3-オキソブタノアート250mL丸底フラスコに、エチル4-4-クロロフェニル-3-オキソブタノアート4.04g、16.8mmolおよび塩化メチレン100mLを装入した。この溶液にN-ブロモスクシンイミド3.13g、17.6mmolを添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物にNaHSO350mL水に溶解したNaHSO35gの新たに調製した10の水溶液を添加し、結果として得られた二相性混合物を室温で15分間激しく撹拌した。有機相を分離し、水相をDCM30mLで抽出した。有機相を合わせて、NaHCO350mLの飽和水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残余の黄色の油状物は本質的に純粋であり、さらなる精製をせず次のステップに使用した。LC/MSFAES-319.ステップ3:エチル2-アミノ-4-4-クロロベンジルチアゾール-5-カルボキシラート100mL丸底フラスコに、エチル2-ブロモ-4-4-クロロフェニル-3-オキソブタノアート990mg、3.1mmolおよびイソプロピルアルコール20mLを装入した。この混合物に、チオ尿素590mg、7.8mmolを添加し、次に反応物を撹拌しながら16時間還流した。室温にこの混合物を冷却し、次に減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc50mLに懸濁し、次に、NaHCO350mLの飽和水溶液、ブライン50mLで洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残余のオフホワイトの帯黄色の結晶性固体は、LCMSによると本質的に純粋であり、さらなる精製をせず次のステップで使用した。LC/MSFAES296.1HNMRd6-DMSO,400MHz:δ:7.802H,brs,7.322H,d,J=8.8Hz,7.232H,d,J=8.8Hz,4.14-4.204H,m,1.223H,t,J=7.1Hz。ステップ4:エチル2-ブロモ-4-4-クロロベンジルチアゾール-5-カルボキシラート250mL丸底フラスコに、エチル2-アミノ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート786mg、2.65mmolおよびアセトニトリル75mLを装入した。この混合物に、臭化銅II963mg、4.31mmolを添加した。この懸濁液を室温で15分間撹拌した。この混合物に亜硝酸tert-ブチル0.630mL、5.30mmolを添加し、撹拌は70°Cでさらに1.5時間継続した。室温に反応混合物を冷却し、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ、ヘキサン中のEtOAcの10~50混合物で溶出して精製し、黄色のシロップとしてエチルに2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート820mg;86が得られ、これは室温で静置させると自発的に固化し、オフホワイト色の結晶性固体が得られた。LC/MSFAES362.1HNMRCDCl3,400MHz:δ:7.292H,d,J=8.8Hz,7.242H,d,J=8.8Hz,4.442H,s,4.352H,q,J=7.3Hz,1.363H,t,J=7.3Hz。ステップ5:エチル2-ブロモ-4-4-クロロベンジルチアゾール-5-カルボン酸100mL丸底フラスコに、エチル2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート955mg、2.65mmolおよびテトラヒドロフラン50mL、600mmolを装入した。この溶液に、新たに調製した水酸化リチウムの水溶液[水酸化リチウムH2O177mg、4.22mmolおよび水15mL、830mmol]を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いでMeOH20mLを添加し、混合物を3時間還流した。室温にその混合物を冷却し、次に、1.0NのHCl水溶液4.5mLの添加によって酸性化した。この混合物を室温で1時間撹拌した。次いでこの混合物を約5mLの体積に減少するまで、減圧下で濃縮した。EtOAc50mLを添加し、混合物を水50mL、次いで、ブライン50mLで洗浄し、次いで無水MgSO4で乾燥した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残余の黄色の結晶性固体は、さらなる精製をせず次のステップで使用した。LC/MSFAES332.ステップ6および7:2-ブロモ-4-4-クロロベンジルチアゾール-5-カルボキサミド250mL丸底フラスコに、2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸800mg、2mmolおよびトルエン30mL、300mmolを装入した。この懸濁液に、塩化チオニル700μL、10mmolを添加し、この混合物を2時間還流し、その間に懸濁液は溶液に変った。この反応物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン10mLと共蒸発させた。残余のオレンジ色の油状物を塩化メチレン30mL、500mmolに溶解し、次いで、N,N-ジメチルアミノピリジン21.2mg、0.174を添加した。この混合物に、水中の水酸化アンモニウム8.5M、20mLを添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。有機相を分離し、水相はDCM30mLで抽出した。有機相および抽出物を合わせ、無水MgSO4で乾燥した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残余の黄色のシロップを、さらなる精製をせず次のステップで使用した。LC/MSFAES333.ステップ8:Z-2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-N-ジメチルアミノメチレンチアゾール-5-カルボキサミド250mL丸底フラスコに、2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド0.66g、2.0mmolおよびトルエン30mL、300mmolを装入した。この混合物を超音波処理によって懸濁液に変えた。この懸濁液に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン80μL、6.0mmolを添加し、混合物を50°Cで2時間撹拌した。室温に混合物を冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をさらなる精製をせず次のステップで使用した。LC/MSFAES388.ステップ9:2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール250mL丸底フラスコに、2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-N-[1Z-ジメチルアミノメチレン]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドおよび酢酸50mL、900mmolを装入した。ヒドラジン水和物490μL、10mmolを添加し、混合物を50°Cで1時間撹拌した。室温に混合物を冷却し、次いで減圧下で濃縮し、帯黄色オフホワイト色の結晶性固体として3-[2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-イル]-4H-1,2,4-トリアゾールが得られた。粗物質はさらなる精製をせず次のステップで使用した。LC/MSFAES357.ステップ10:2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-5-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール250mL丸底フラスコに、3-[2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-イル]-4H-1,2,4-トリアゾール0.7g、2mmolおよびテトラヒドロフラン50mL、600mmolを装入した。この混合物にジヒドロピラン2mL、20mmolおよびp-トルエンスルホン酸一水和物911.3mg、4.791mmolを添加した。混合物を2時間還流し、次いで、室温に冷却し、次にNaHCO350mLの飽和水溶液を添加した。結果として得られた二相性混合物を室温で30分間激しく撹拌した。水相を分離し、次いでEtOAc50mLx2で抽出した。合わせた有機相を無水MgSO4で乾燥した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ、ヘキサン中のEtOAcの10~80混合物で溶出直線状濃度勾配、30分して精製し、黄色のシロップとして3-[2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール778mg;6ステップで67が得られた。これは、2日間室温で静置すると自発的に固化した。LC/MSFAES441.1HNMRd6-DMSO,400MHz:δ:8.891H,s,7.28-7.344H,m,5.621H,dd,J=2.8and9.6Hz,4.522H,s,3.92-3.961H,m,3.63-3.701H,m,1.91-2.143H,m,1.52-1.723H,m.ステップ11:4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イル-5-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール20mLバイアルに、3-[2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール0.1500g、0.3411mmol、および4-トリブチルスタニルピリジン0.2511g、0.6822mmolの無水1,4-ジオキサン5.000mL中溶液を添加した。この溶液を10分間脱気した。塩化リチウム0.108g、2.56mmolおよびヨウ化銅I0.0487g、0.256mmol、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.0492g、0.0426mmolを添加した。反応混合物を90°Cに加熱し、18時間撹拌した。この反応物を常温に冷却し、重炭酸ナトリウム10mLの飽和水溶液の添加によってクエンチした。クエンチ混合物をEtOAc10mLx3で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによってシリカ30分にわたりDCMから10MeOHの勾配で精製し、黄色の固体として生成物0.2245g、73が得られた。LC/MSAAES438.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.92s,1H,7.90d,J=4.8Hz,2H,7.65d,J=1.2Hz,2H,7.38-7.32m,4H,5.66dd,J=9.6,2.8Hz,1H,4.65s,2H,3.97-3.94m,1H,3.72-3.66m,1H,1.59-1.48m,2H,1.32-1.23m,2H,1.10-1.06m,2H。ステップ12:4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール化合物7620mLバイアルに、4-{4-4-クロロベンジル-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}ピリジン0.2245g、0.635mmolの無水テトラヒドロフラン2.000mLおよびメタノール2.000mL中溶液を添加した。1,4-ジオキサン中の4.0M塩酸1.0mL、4.0mmolを添加し、50°Cで18時間反応混合物を撹拌した。反応物を常温に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液10mLの添加によってクエンチし、EtOAc10mLx3で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をHPLCによって精製し、オフホワイト色の固体として生成物0.0423g、45が得られた。LC/MSAAES354.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:14.48s,1H,8.71dd,J=4.4,1.2Hz,2H,7.89-7.87m,2H,7.38-7.32m,4H,4.67s,2H。下表の化合物を、実施例10の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例11:4-4-クロロベンジル-2-2-メチルピリジン-4-イル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール化合物18の合成ステップ1:4-4-クロロベンジル-2-2-メチルピリジン-4-イル-5-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール20mLバイアルに、3-[2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-イル]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール0.1000g、0.2274mmolおよび2-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イルピリジン0.0931g、0.425mmolの溶液1,4-ジオキサン2.5000mL、32.036mmolおよび水0.2500mLの溶液中を添加した。炭酸セシウム0.2223g、0.6822mmol、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.031533g、0.027288mmolを添加した。反応混合物を90°Cに加熱し、18時間撹拌した。反応物を常温に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液10mLの添加によってクエンチし、EtOAc10mLx3で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルに乾燥装填し、次いで、カラムクロマトグラフィーによってシリカ30分にわたりDCMから10MeOHの勾配で精製し、不純物のPh3POと共に、褐色の油状物として0.1654g、96.6生成物が得られた。LC/MSAAES452.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.91s,1H,7.64-7.53m,3H,7.37-7.31m,4H,5.66dd,J=9.6,2.8Hz,1H,4.61s,2H,3.72-3.66m,2H,2.55s,3H,1.70-1.68m,2H,1.62-1.48m,2H,1.45-1.38m,2H.ステップ2:4-4-クロロベンジル-2-2-メチルピリジン-4-イル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール化合物1820mLバイアルに、4-{4-4-クロロベンジル-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-メチルピリジン0.1654g、0.365mmolの溶液無水テトラヒドロフラン2.000mLおよびメタノール2.000mL中を添加した。1,4-ジオキサン中の4.0M塩酸1.0mL、4.0mmolを添加し、50°Cで18時間反応混合物を撹拌した。反応物を常温に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液10mLの添加によってクエンチし、次にEtOAc10mLx3で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をHPLCによって精製し、白色固体として生成物0.0351g、39.9が得られた。LC/MSAAES368,370.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.73s,1H,8.56d,J=5.2Hz,1H,7.75s,1H,7.67dd,J=5.2,1.6Hz,1H,7.37-7.32m,4H,4.65s,2H2.55s,3H.下表の化合物を、実施例11の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例12:4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボン酸化合物80の合成ステップ1:5-2-4-クロロフェニル-1-ヒドロキシエチリデン-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン氷/メタノール浴中、-10°Cで2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン52.7g、366mmolのDCM205mL中混合物に、10分にわたりピリジン72.5mL、897mmolを添加した。-10°Cの結果として得られた溶液に、2-4-クロロフェニルアセチルクロリド69.1g、366mmolのDCM144mL中溶液を1時間にわたり滴下添加した。この混合物を-10°Cで1時間、次いで室温で1時間撹拌した。この混合物を2MのHCl820mLおよび氷400mLの混合物に注ぎ、水層をDCM2×200mLで抽出した。合わせたDCM層を1NのHCl100mLおよびブライン100mLで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、103gの表題化合物が得られた95の収率。LC/MSFAES-295.1HNMR400MHz,CDCl3δ:15.25brs,1H,7.34-7.26m,4H,4.37s,2H,1.72s,6H.ステップ2:エチル4-4-クロロフェニル-3-オキソブタノアート5-2-4-クロロフェニル-1-ヒドロキシエチリデン-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン103g、347mmolのエタノール718mL中溶液を3時間還流した。この反応物を冷却し真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=0/100→20/80によって精製し、オレンジ色の油状物として61gの表題化合物が得られた73の収率。LC/MSFAES241.1HNMR400MHz,CDCl3δ:7.32-7.28m,2H,7.15-7.11m,2H,4.17q,2H,J=7.2Hz,3.81s,2H,3.45s,2H,1.26t,3H,J=7.2Hz。ステップ3:エチル2-クロロ-4-4-クロロフェニル-3-オキソブタノアート氷浴中のエチル4-4-クロロフェニル-3-オキソブタノアート61.0g、253mmolのDCM811mL中溶液に、塩化スルフリル34.2g、253mmolを添加し、結果として得られた溶液を室温で終夜撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液200mLでクエンチし、層を分離した。有機層をブライン100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、70.8gの表題化合物が得られた100の収率。1HNMR400MHz,CDCl3δ:7.33-7.30m,2H,7.17-7.14m,2H,4.85s,1H,4.26dq,1H,J=7.2,1.2Hz,4.02d,1H,J=16.8Hz,3.97d,J=16.8Hz,1H,1.29t,3H,J=7.2Hz.ステップ4:エチル4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキシラートエチル2-クロロ-4-4-クロロフェニル-3-オキソブタノアート70.8g、257mmolのIPA2.96L中溶液に、チオイソニコチンアミド71.1g、515mmolを添加し、結果として得られた混合物を3日間還流した。この反応物を冷却し、真空内で濃縮し、残渣を、DCM300mlおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液200mLの間で分配した。層を分離し、水層をDCM100mLで抽出した。合わせたDCM層をブライン100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/DCM=0/100→40/60、続いて酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶化によって精製し、黄色の結晶として33gの表題化合物が得られた36の収率。LC/MSFAES359.1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.74-8.72m,2H,7.81-7.80m,2H,7.36-7.32m,2H,7.27-7.23m,2H,4.54s,2H,4.38q,2H,J=7.2Hz,1.40t,3H,J=7.2Hz.ステップ5:4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボン酸化合物80エチル4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキシラート12.8g、35.7mmolのTHF200mLおよび水100mLの溶液に、1.0MLiOH46.4mL、46.4mmolを添加し、結果として得られた溶液を室温で終夜撹拌した。この混合物を1NのHClでpH4に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、白色固体として11gの表題化合物が得られた93の収率。LC/MSFAES331.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:13.86brs,1H,8.72-8.71m,2H,7.89-7.87m,2H,7.36-7.29m,4H,4.50s,2H。実施例13:N-{4-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド化合物56の合成ステップ1:2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸:滴下漏斗および内部温度モニタを装備した500mL3首丸底フラスコに、THF200mLおよびN,N-ジイソプロピルアミン14.7mL、105mmolをアルゴンの雰囲気下で添加した。-75°Cで冷却した後、ヘキサン中の2.50Mn-ブチルリチウム41.1mL、103mmolを30分にわたり溶液中へ滴下添加した。内部温度を-70°C未満に維持し、結果として得られた溶液を-75°Cで15分間撹拌した。このLDA溶液に2,4-ジブロモチアゾール25.0g、99.8mmolのTHF60mL中溶液を40分にわたり滴下漏斗経由で添加し、内部温度を-70°C未満に維持し、次いで、この溶液を-75°Cで20分間撹拌した。この溶液に砕いたドライアイスを-75°Cで添加し、混合物を15分間撹拌した。その際、10mLの水を滴下添加した。冷却浴を除去し、混合物を水浴で1時間にわたり室温にした。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体残渣が得られた。残渣を水110mLに懸濁し、水100mL中の1.00M水酸化ナトリウムで塩基性化し、100mLエーテルで抽出した。エーテル層を0.5NのNaOH2×30mLで洗浄した。合わせた水溶液を約pH2に濃HClで酸性化し、エーテル5×100mL、分離後毎回約2にpHを調節するで抽出した。合わせたエーテル溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、固体生成物28.04g、98が得られた。LCMS:FAES288、ES-286.ステップ2:2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド:2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸16.33g、56.91mmolの懸濁液無水DCM250mLおよびDMF0.400mL中を氷浴で冷却し、塩化チオニル40.0mL、548mmolを滴下添加した。冷却浴を除去し、懸濁液を2.5時間室温で撹拌した。トルエン80mL、800mmolを添加し、懸濁液を1時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、残渣をトルエン2×100mLと共沸させ、粗の中間体が得られた。この物質をDCM230mLに懸濁し、氷浴で冷却した。N,N-ジメチルアミノピリジン0.70g、5.7mmolを添加し、続いて、水100.0mL、850.0mmol中の8.5M水酸化アンモニウムをゆっくり添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、水層をDCM3×100mLで分離し、抽出した。合わせたDCM層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物11.2g、69が得られた。LCMS:FAES287およびES-285.ステップ3:3-2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-イル-4H-1,2,4-トリアゾール:2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド0.110g、0.385mmolの無水トルエン8.0mL、75mmol中懸濁液に、DMF-DMA0.204mL、1.54mmolを添加した。この混合物を窒素雰囲気下で60°Cで3時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸2.0mL、35mmol、続いてヒドラジン0.0604mL、1.92mmolを中間体に添加した。この混合物を120°Cに30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、残余の酢酸をトルエン2×5mLと共沸させ、油性物質が得られ、これを、飽和NaHCO3で約pH8に塩基性化し、EtOAc3×30mLで抽出した。EtOAc層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物が得られた。EtOAc/ヘキサン0/100から50/50を使用するシリカカラムのクロマトグラフィーによって、固形生成物0.073g、61が得られた。LCMS:FAES311およびES-309.1HNMR400MHz,d4-methanolδ:8.53s,1H。ステップ4:3-2,4-ジブロモDbromo-1,3-チアゾール-5-イル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール0°Cの3-2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-イル-4H-1,2,4-トリアゾール1.16g、3.74mmolの無水DMF5.0mL中溶液に、水素化ナトリウム60、0.180g、4.49mmolを分割して添加した。氷浴を除去し、混合物を常温で5分間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。無水DMF2.0mL中の[β-トリメチルシリルエトキシ]メチルクロリド0.795mL、4.49mmolを滴下添加し、混合物を2時間室温で撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗の油状物が得られた。この生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル、EtOAc/ヘキサン0/100から20/80で溶出して精製し、白色固体生成物1.10g、67が得られた。LCMS:FAES441.1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.29s,1H,5.54s,2H,3.71t,J=8.28Hz,2H,0.95t,J=8.28Hz,2H,0.00s,9H.ステップ5:N-{4-[4-ブロモ-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド:3-2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-イル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール1.10g、2.50mmol、N-[4-トリメチルスタニルピリジン-2-イル]アセトアミド0.896g、3.00mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.155g、0.125mmol、ヨウ化銅I0.143g、0.750mmolおよび塩化リチウム0.318g、7.50mmolの無水1,4-ジオキサン100mL中混合物を2分間超音波で処理し、窒素による脱気および再充填を5回行った。この混合物を窒素雰囲気下に90分間加熱還流し、次いで室温に冷却して、セライトに通して濾過し、ジオキサン/DCMで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗の残渣が得られ、これは、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲルでMeOH/DCM0/100から5/95で溶出して精製し、生成物が得られた。これは、シリカカラムでMeOH/EtOAc/ヘキサン0/0/100から5/45/50を使用してさらに精製して、純粋な生成物0.150g、13が得られた。LCMS:FAES495,497.1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.72s,1H,8.37m,1H,8.33s,1H,8.26s,1H,7.68m,1H,5.57s,2H,3.73t,J=8.28Hz,2H,2.25s,3H,0.97t,J=8.28Hz,2H,0.00s,9H.ステップ6:N-{4-[4-4-クロロベンジル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミドN-{4-[4-ブロモ-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド0.292g、0.589mmolのテトラヒドロフラン4.1mL中溶液に、4-クロロベンジル亜鉛クロリドテトラヒドロフラン中の0.50M溶液、2.36mL、1.18mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.0226g、0.0442mmolをアルゴン下で添加した。この溶液を60°Cで2時間撹拌した。反応物をLCMSによると未完結であったので、追加の4-クロロベンジル亜鉛クロリドテトラヒドロフラン中の0.50M溶液、2mL、1mmoleを添加し、次いで、この反応物を60°Cでさらに2時間撹拌した。室温に反応物を冷却し、次いで溶媒を真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物0.112g、35が得られた。LCMS:FAES,542.1HNMR400MHz,d4-メタノールδ:8.73-8.69m,1H,8.42-8.38m,1H,8.14s,1H,7.58-7.55m,1H,7.27-7.20m,4H,5.52s,2H,4.32s,2H,3.68-3.61m,2H,2.20s,3H,0.90-0.84m,2H,0.040s,9H.ステップ7:N-{4-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド化合物56室温のN-{4-[4-4-クロロベンジル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド0.112g、0.207mmolのジクロロメタン2.0mL中溶液に、トリフルオロ酢酸3.1mL、40mmolを添加した。次いで、この混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、過剰のトリフルオロ酢酸はトルエンとの共沸によって除去した。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物0.0520g、61が得られた。LCMS:FAES,411.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:14.46s,1H,10.69s,1H,8.80-8.73m,1H,8.64-8.60m,1H,8.43-8.37m,1H,7.59-7.54m,1H,7.37-7.28m,4H,4.66s,2H,2.12s,3H。下表の化合物を、実施例13の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例14:3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物4の合成ステップ1:3-4-ブロモ-2-プロパ-1-イン-1-イル-1,3-チアゾール-5-イル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール3-2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-イル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール6.00g、13.6mmol、塩化リチウム1.73g、40.9mmol、ヨウ化銅I0.779g、4.09mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィン白金00.848g、0.681mmolの無水1,4-ジオキサン120mL、1500mmol中混合物を、250mLRBF丸底フラスコ内でアルゴン雰囲気下に超音波で2分間処理した。トリブチル1-プロピニルスズ4.80mL、15.0mmolを添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下に1時間100°Cに加熱した。混合物を室温に冷却し、DCM約150mLで希釈し、セライトに通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を回転蒸発させ、粗の残渣が得られ、次いで、これは、カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中の0~100のEtOAcで溶出によって精製し、純粋な生成物4.14g、76の収率が得られた。LCMS:FAES399,401.1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.29s,1H,5.54s,2H,3.69-3.74m,2H,2.15s,3H,0.93-0.97m,2H,0.00s,9H.ステップ2:3-[4-ブロモ-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン3-4-ブロモ-2-プロパ-1-イン-1-イル-1,3-チアゾール-5-イル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール0.514g、1.29mmol、1-アミノピリジニウムヨージド0.343g、1.54mmolおよび炭酸カリウム0.231g、1.67mmolのN,N-ジメチルホルムアミド8.0mL、1.0E2mmol中混合物を、室温で29時間撹拌した。この混合物を氷水80mLでクエンチし、次いでEtOAcで3回抽出した。合わせたEtOAc溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中の0~100のEtOAcで溶出によって精製し、生成物が得られた0.410g、64.8の収率。LCMS:FAES491,493.1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.43-8.46m,2H,8.32s,1H,7.39-7.42m,1H,6.90-6.93m,1H5.57m2H3.72-3.76m,2H,2.76s,3H,0.96-1.00m,2H,0.00s,9H.ステップ3:3-[4-4-クロロベンジル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン3-[4-ブロモ-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン0.200g、0.407mmolのテトラヒドロフラン2.8mL中溶液に、4-クロロベンジル亜鉛クロリドテトラヒドロフラン中の0.50M溶液、1.63mL、0.814mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.0156g、0.0305mmolをアルゴン下に添加した。この溶液を3時間60°Cで撹拌した。反応はLCMSによると未完結であったので、追加の4-クロロベンジル亜鉛クロリドテトラヒドロフラン中の0.50M溶液、1.0mL、0.5mmoleを添加した。反応物を室温に冷却し、次いで溶媒を真空内で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中のEtOAc10~100の勾配で溶出によって精製し、表題化合物0.188g、86が得られた。LCMS:FAES,538.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.87s,1H,8.76-8.72m,1H,8.28-8.24m,1H,7.54-7.48m,1H,7.44-7.40m,2H,7.35-7.30m,2H,7.09-7.03m,1H,5.58s,2H,4.63s,2H,3.68-3.62m,2H,2.66s,3H,0.91-0.84m,2H,0.050s,9H.ステップ4:3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物4室温の3-[4-4-クロロベンジル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン0.182g、0.339mmolのジクロロメタン3.3mL中溶液に、トリフルオロ酢酸5.1mL、66mmolを添加した。次いで、この混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンとの共沸によって除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサンから100酢酸エチルで溶出によって精製し、表題化合物0.0884g、64が得られた。LCMS:FAES,407.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.76-8.70m,2H,8.28-8.22m,1H,7.53-7.46m,1H,7.45-7.40m,2H,7.37-7.31m,2H,7.07-7.01m,1H,5.55-5.50m,1H,4.64s,2H,2.65s,3H。実施例15:N-{4-[4-ベンジル-5-1H-イミダゾール-2-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド化合物2の合成ステップ1:N-アリル-2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド0°Cの2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸25.0g、87.1mmolのジクロロメタン600mL中溶液に、塩化チオニル66.1mL、906mmol、続いてN,N-ジメチルホルムアミド7.02mL、90.6mmolを添加した。室温にこの混合物を暖め、2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、過剰の塩化チオニルをトルエンとの共沸によって除去した。残渣をジクロロメタン600mLに溶解し、0°Cに冷却し、次にトリエチルアミン63.2mL、453mmol、続いて2-プロペン-1-アミン23.8mL、317mmolおよびN,N-ジメチルアミノピリジン1.11g、9.06mmolを添加した。室温にこの混合物を暖め、2時間撹拌し、次いで、この溶液をジクロロメタンおよび水で希釈し、層を分離した。次いで、水相をジクロロメタンで2度抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物14.3g、50が得られた。LCMS:FAES,327.1HNMR400MHz,d4-メタノールδ:5.97-5.85m,1H,5.32-5.24m,1H,5.20-5.14m,1H,4.02-3.95m,2H.ステップ2:5-1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル-2,4-ジブロモ-1,3-チアゾールN-アリル-2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド13.0g、39.9mmolのジクロロメタン260mL中溶液に、五塩化リン9.93g、47.7mmolおよびジオキサン1.52mL、6.06mmol中の4M塩酸を添加した。この反応物を窒素雰囲気下で90分間60°Cに加熱した。室温にこの反応物を冷却し、次に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール47.8mL、439mmolを凝縮器を通して徐々に添加した。混合物を窒素の雰囲気下に2時間60°Cに加熱し、次いで、室温に冷却し、水を添加した200mL。層を分離し、有機相を再び水2×200mLで洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ジクロロメタン200mLで洗浄した。中間体のこのジクロロメタン溶液に、4M塩酸のジオキサン120mL、480mmol中溶液を添加し、16時間60°Cで撹拌した。溶液を傾瀉しフラスコに油性黒色残渣を残して、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈した。層を分離し、水相は酢酸エチルでさらに3回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物8.04g、58が得られた。LCMS:FAES,306親ピーク-アリル基.1HNMR300MHz,d4-メタノールδ:7.37-7.31m,1H,7.20-7.16m,1H,6.02-5.86m,1H,5.26-5.18m,1H,5.07-4.96m,1H,4.68-4.59m,2H。ステップ3:N-{4-[5-1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル-4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミドの合成5-1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル-2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール5.00g、14.3mmolの1,4-ジオキサン133mL中溶液に、N-[4-トリメチルスタニルピリジン-2-イル]アセトアミド5.14g、17.2mmol、塩化リチウム1.82g、43.0mmol、ヨウ化銅I0.818g、4.30mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.24g、1.07mmolを添加した。フラスコをアルゴンでパージし、次に、混合物を115°Cで4時間加熱した。室温にこの反応物を冷却し、次に、溶媒を真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物3.13g、54が得られた。LCMS:FAES,406.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:10.77s,1H,8.66-8.61m,1H,8.49-8.44m,1H,7.61-7.56m,1H,7.49-7.45m,1H,5.98-5.87m,1H,5.19-5.12m,1H,4.95-4.88m,1H,4.70-4.64m,2H,2.13s,3H.ステップ4:N-{4-[5-1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル-4-ベンジル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミドの合成N-{4-[5-1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル-4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド0.0500g、0.124mmolのテトラヒドロフラン0.86mL中溶液に、ベンジル亜鉛ブロミドテトラヒドロフラン中の0.50M溶液、0.495mL、0.247mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム00.00474g、0.00928mmolをアルゴン下に添加した。この溶液を60°Cで2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物0.0110g、21が得られた。LCMS:FAES,416.1HNMR400MHz,d4-メタノールδ:8.70-8.65m,1H,8.41-8.36m,1H,7.66-7.61m,1H,7.34-7.05m,7H,5.81-5.70m,1H,5.16-5.10m,1H,4.95-4.88m,1H,4.38-4.33m,2H,4.13s,2H,2.20s,3H.ステップ5:N-{4-[4-ベンジル-5-1H-イミダゾール-2-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド化合物2の合成N-{4-[5-1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル-4-ベンジル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド0.210g、0.0505mmolの溶液ジクロロメタン0.38mLおよび酢酸0.13mL中に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.00292g、0.00253mmol、続いてフェニルシラン0.0318mL、0.258mmolを添加した。この溶液を40°Cで3時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、次いで真空内で濃縮し、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルでさらに3回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物0.0100g、53が得られた。LCMS:FAES,376.1HNMR400MHz,d4-メタノールδ:8.67-8.63m,1H,8.38-8.35m,1H,7.63-7.59m,1H,7.25-7.07m,7H,4.42s,2H,2.20s,3H.下表の化合物を、実施例15の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例16:4-クロロフェニル[2-ピリジン-4-イル-5-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-4-イル]メタノール化合物19および70の合成ステップ1:4-[5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-4-ビニル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン封管に、カリウムビニルトリフルオロボラート1.34g、10.0mmol、1,4-ジオキサン21.0mL、269mmol、4-[4-ブロモ-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン2.0g、4.6mmolおよび水中の2M炭酸ナトリウム9.10mL、18.2mmolを添加した。反応物を15分間窒素で脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0527mg、0.456mmolを添加した。管を密封し、反応物を撹拌しながら110°Cで油浴で終夜加熱した。反応溶液を室温に冷却し、水10mLおよびEtOAc10mLを添加し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、DCM中の0~10のMeOHで溶出によって精製し、黄色の固体1.34g81として表題化合物が得られた。LCMS:FAES、386。1HNMR400MHzの、d6-DMSOδ:8.92s、1H、δ8.74-8.76のdd、J=1.75Hz、J=1.5Hzの2H、7.96-7.98dd、J=1.75Hzの、2H、6.34-6.40dd、J=2.3Hz、12H、5.62-5.65のdd、J=2.3Hzの、1H、5.60s、br、2H、3.63-3.68m、2H、0.86-0.90のm、2H、-0.04s、9H。ステップ2:2-ピリジン-4-イル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-4-カルバルデヒド4-[5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-4-ビニル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン1.43g、2.60mmolの溶液1,4-ジオキサン17.5mL、224.6mmolおよび水5.8mL、324.25mmolの3:1混合物中に、2,6-ルチジン1.50mL、12.98mmolを添加し、混合物を0°Cに冷却した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム2.80g、12.98mmolを添加し、続いて水0.50mL、0.080mmol中の4四酸化オスミウムを添加し、反応混合物を常温に徐々に暖め、終夜撹拌した。水10mLを添加した。結果として得られた黄色の沈殿物を濾過によって収集し、水、エーテルおよびMeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空で乾燥し、表題化合物1.0g、収率99が得られた。LCMS:FAES,388.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:10.70s,1H,δ:9.05s,1H,8.79-8.80dd,J=1.5Hz,2H,7.98-8.0dd,J=1.5Hz,J=1.7Hz,2H,5.64-5.66s,br,2H,3.64-3.68m,2H,0.870-0.90m,2H,-0.03s,9H.ステップ3:4-クロロフェニル[2-ピリジン-4-イル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-4-イル]メタノール2-ピリジン-4-イル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-4-カルバルデヒド280.0mg、0.722mmolのテトラヒドロフラン4.0mL、40mmol中溶液に、エーテル4.0mL、4mmol中の1Mの4-クロロフェニルマグネシウムブロミドを添加し、この混合物を室温で40分間撹拌した。反応が完了した後、NH4Cl10mLの5水溶液およびEtOAc10mLを添加し、結果として得られた二相混合物を、15分間激しく撹拌し、次いで水相を廃棄した。有機相をブライン5mLで洗浄し、次いで無水MgSO4で乾燥した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン中の20~80のEtOAcで溶出によって精製し、白色固体230mg、73.6として表題化合物が得られた。LCMS:FAES,500.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.96s,1H,δ8.70-8.72dd,J=1.75Hz,2H,7.87-7.89dd,J=1.75,2H,7.32-7.37m,2H,7.55-7.58m,3H,6.85-6.87d,J=5.5Hz,1H,6.15-6.17d,J=5.5Hz,1H,5.6s,br,2H,3.65-3.67m,2H,0.850-0.90m,2H,-0.05s,9H.ステップ4:4-クロロフェニル[2-ピリジン-4-イル-5-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-4-イル]メタノール4-クロロフェニル[2-ピリジン-4-イル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-4-イル]メタノール266.0mg、0.530mmolを塩化メチレン3.0mL、47mmolに溶解した。トリフルオロ酢酸3.0mL、39mmolを添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、飽和NaHCO3を添加し、反応物を室温で20分間撹拌し、次にEtOAc5mLを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーSiO2、DCM中の2~20のMeOHで溶出によって精製して、白色固体200mgとして表題化合物が得られた。ラセミ異性体をキラル分取HPLCによって分離し、1734mg、12.7ピーク1、保持時間13.04分LCMS:FAES,370.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.76s,1H,8.69-8.71dd,J=1.5Hz,2H,7.86-7.88dd,J=1.5,2H,7.55-7.58d,,J=8.5Hz,2H,7.34-7.38d,J=8.5Hz,2H,6.84-6.86s,br,1H、および7034.8mg,13.0ピーク2、保持時間13.2分LCMS:FAES,370.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.68-8.72m,3H,7.86-7.88dd,J=1.69Hz,J=1.5Hz,2H,7.54-7.58d,,J=8.47Hz,2H,7.34-7.38d,J=8.47Hz,2H,6.81-6.82s,br,1Hが得られた。下表の化合物を、実施例16の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例17:4-4-クロロベンジル-5-1H-イミダゾール-2-イル-2-ピリジン-4-イルチアゾール化合物15の合成ステップ1:N-アリル-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキサミド4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボン酸220mg、0.665mmolの撹拌したDCM4.05mL中溶液に、HOBT98.8mg、0.732mmolおよびEDCI204mg、1.06mmolを室温で添加し、混合物を30分間撹拌した。この溶液に2-プロペン-1-アミン0.200mL、2.66mmolを添加し、次いで、結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCM10mLで希釈し、水3mLおよびブライン2mLで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/DCM=0/100→75/25によって精製し、黄色の固体61の収率として150mgの表題化合物が得られた。LC/MSFAES370.1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.74-8.72m,2H,7.79-7.77m,2H,7.35-7.32m,2H,7.27-7.25m,2H,5.94-5.80mbs,2H,5.25-5.20m,2H,4.48s,2H,4.06-4.02m,2H。ステップ2:5-1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾールN-アリル-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキサミド150mg、0.406mmolのDCM2.64mL中溶液に、五塩化リン101mg、0.485mmolおよび1,4-ジオキサン中の4M塩酸0.0154mL、0.0614mmolを添加し、この混合物を60°Cに1.5時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール0.486mL、4.46mmolを添加した。結果として得られた混合物を60°Cで2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCM10mLで希釈し、水2×2mLおよびブライン2mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をDCM3.0mLに投じ、1,4-ジオキサン中の4M塩酸0.608mL、2.43mmolを添加し、混合物を60°Cで終夜撹拌した。この反応物を冷却し真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチル20mLおよび飽和重炭酸ナトリウム5mLに投じた。層を分離し、水層を酢酸エチル5mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/DCM=0/100→5/95によって精製し、99mgの表題化合物62の収率が得られた。LC/MSFAES393.1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.72-8.70m,2H,7.80-7.72m,2H,7.26m,1H,7.22-7.14m,4H,7.06m,1H,5.84-5.71m,1H,5.23-5.19m,1H,5.01-4.96m,1H,4.38-4.34m,2H,4.20s,2H.ステップ3:4-4-クロロベンジル-5-1H-イミダゾール-2-イル-2-ピリジン-4-イルチアゾール塩酸塩化合物155-1-アリル-1H-イミダゾール-2-イル-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール99.0mg、0.252mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム14.6mg、0.0126mmolのDCM3.38mL中溶液に、酢酸0.623mL、11.0mmolおよびフェニルシラン0.158mL、1.28mmolを添加し、この混合物を40°Cで2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、揮発分を除去し、DCM10mLを添加した。この溶液に飽和重炭酸ナトリウム4mLを添加し、結果として得られた混合物を30分間撹拌した。この混合物をDCM3×10mLで抽出し、合わせたDCM層をブラインで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/DCM=0/100→10/90によって精製し、黄色固体64の収率として57mgの表題化合物が得られた。HCl塩は以下のように製造した。遊離の塩基57mg、0.162mmolのエタノール5mL中混合物に、エーテル中の1.0MのHCl0.178mL、0.178mmolを添加し、混合物を2時間撹拌し、次いで真空内で濃縮した。残渣を最小限のメタノールに投じ、アセトニトリルを添加し沈殿物が得られた。エーテルを添加し、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、オレンジ色の固体として表題化合物が得られた。LC/MSFAES353.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.78-8.74m,2H,7.96-7.91m,2H,7.48-7.43m,2H,7.34-7.28m,4H,4.51s,2H。実施例18:4-4-クロロベンジル-5-1H-イミダゾール-5-イル-2-ピリジン-4-イルチアゾール化合物66の合成ステップ1:4-4-クロロベンジル-N-メトキシ-N-メチル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキサミド4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボン酸850mg、2.57mmolのDMF11.9mL中溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩852mg、8.74mmol、HATU1.95g、5.14mmolおよびジイソプロピルエチルアミン2.42mL、13.9mmolを添加し、結果として得られた溶液を室温で終夜撹拌した。この反応物を水30mLで希釈し、酢酸エチル2×25mLで抽出した。合わせた有機層を水3×30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/DCM=0/100→80/20によって精製し、黄色の固体80の収率として775mgの表題化合物が得られた。LC/MSFAES374.1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.72-8.70m,2H,7.84-7.82m,2H,7.37-7.34m,2H,7.25-7.22m,2H.4.56s,2H,3.70s,3H,3.37s,3H。ステップ2:4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルバルデヒドの調製-50°Cの4-4-クロロベンジル-N-メトキシ-N-メチル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキサミド1.13g、3.02mmolのTHF36.8mL中溶液に、ヘキサン中の1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム15.1mL、15.1mmolを添加し、結果として得られた溶液を-50°Cから-30°Cで2時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム10mLでクエンチし、室温に暖めた。水25mLを添加し、混合物を酢酸エチル2×40mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/DCM=0/100→70/30によって精製し、白色固体73の収率として699mgの表題化合物が得られた。LC/MSFAES315.1HNMR300MHz,CDCl3δ:10.16s,1H,8.78-8.76m,2H,7.85-7.83m,2H,7.30-7.25m,4H,4.47s,2H。ステップ3:N’-{1E-[4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,3-チアゾール-5-イル]メチレン}-N,N-ジメチルスルファミド4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルバルデヒド186mg、0.591mmolおよびN,N-ジメチルスルホンアミド75.6mg、0.608mmolLi,TetrahedronLetters,5019,2232-2235に従って調製したのトルエン5.0mL中溶液を、共沸水のDeanStarkトラップを使用して終夜還流した。この反応物を冷却し真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/DCM=0/100→60/40によって精製し、黄色の固体60の収率として699mgの表題化合物が得られた。LC/MSFAES421.1HNMR300MHz,CDCl3δ:9.08s,1H,8.78-8.76m,2H,7.84-7.82m,2H,7.32-7.22m,4H,4.38s,2H,2.86s,6H。ステップ4:5-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミドおよび4-4-クロロベンジル-5-1H-イミダゾール-5-イル-2-ピリジン-4-イルチアゾール化合物66。N’-{1E-[4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イル-1,3-チアゾール-5-イル]メチレン}-N,N-ジメチルスルファミド148mg、0.352mmol、p-トリルスルホニルメチルイソシアニド75.5mg、0.387mmolおよび炭酸カリウム146mg、1.05mmolのDME2.50mL中溶液を78°Cで2時間加熱した。この反応物をDCM10mLおよび水5mLで希釈した。層を分離し、水層をDCM5mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で濃縮し、濾過し、真空内で乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/DCM=0/100→15/85によって精製し、5-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド50mgが得られた。LC/MSFAES460.脱保護した生成物の一部、4-4-クロロベンジル-5-1H-イミダゾール-5-イル-2-ピリジン-4-イルチアゾールも得られた19mg。この物質は以下の脱保護ステップで得られた物質と合わせた。5-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド50mg、0.109mmolの溶液水3.0mL中の48HBr中を90°Cに2.5時間加熱した。冷却した溶液をDCM20mLおよび飽和重炭酸ナトリウム20mLに投じた。層を分離し、この水層をDCM20mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。この粗物質に、先のステップで得られた19mgの脱保護した物質を添加した。合わせた物質をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/DCM=0/100→15/85によって精製し、白色固体27の収率として34mgの表題化合物が得られた。LC/MSFAES353.1HNMR300MHz,d4-MeOHδ:8.63-8.61m,2H,7.93-7.91m,2H,7.80d,1H,J=1.1Hz,7.30-7.19m,5H,4.35s,2H。実施例19:4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イル-5-1H-ピロール-2-イルチアゾール化合物22の合成ステップ1:1-ブロモ-3-4-クロロフェニルプロパン-2-オン1-4-クロロフェニルプロパン-2-オン25.0g、148mmolの酢酸37.9mL中溶液に、48のHBr水溶液19.0mL、168mmolを添加した。次いで、臭素16.3mL、316mmolの酢酸63.2mL中溶液を10分にわたり添加し、結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌した。アセトン190mLを添加し、結果として得られた溶液を3日間室温で撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残渣をDCM300mLおよびブライン100mLに投じた。層を分離し、水層をDCM100mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=0/100→15/85によって精製し、暗灰色の固体69の収率として25.4グラムの表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ:7.34-7.31m,2H,7.18-7.15m,2H,3.94s,2H,3.912,2H.ステップ2:4-4-クロロベンジルチアゾール-2-アミン1-ブロモ-3-4-クロロフェニルプロパン-2-オン25.4グラム、103mmolのおよびチオ尿素8.59g、113mmolエタノール1.51L中混合物を2時間85°Cで加熱した。この反応物を冷却し、真空内で濃縮し、残渣を酢酸エチル300mLおよび飽和重炭酸ナトリウム100mLに投じた。層を分離し、水層を酢酸エチル100mLで抽出した。合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、黄褐色の粉末86の収率として19.9グラムの表題化合物が得られた。LC/MSFAES225.1HNMR300MHz,CDCl3δ:7.29-7.24m,2H,7.20-7.15m,2H,6.04m,1H,5.00bs,m,2H,3.83s,2H.ステップ3:2,5-ジブロモ-4-4-クロロベンジルチアゾール4-4-クロロベンジルチアゾール-2-アミン6.90g、30.7mmolのアセトニトリル367mL中混合物に、臭化銅II10.3グラム、46.0mmolを添加し、結果として得られた混合物を室温で4時間撹拌した。亜硝酸ブチル5.21mL、46.0mmolを添加し、混合物を30分間室温で撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残渣を30分間DCM250mL中でスラリー化した。この混合物をセライトに通して濾過し、DCM50mLで洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=0/100→10/90によって精製し、オレンジ色の油状物75の収率として8.47グラムの表題化合物が得られた。LC/MSFAES368,370.1HNMR300MHz,CDCl3δ:7.30-7.18m,4H,4.03s,2H。ステップ4:5-ブロモ-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール2,5-ジブロモ-4-4-クロロベンジルチアゾール12.9グラム、35.1mmolのDME365mL中溶液に、ピリジン-4-ボロン酸5.61g、45.6mmol、1M炭酸ナトリウム70.2mL、70.2mmol、およびPdCl2dppf2.89g、3.51mmolを添加した。この反応物をアルゴンで脱気し、85°Cで終夜撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル400mLおよび飽和重炭酸ナトリウム200mLに投じた。不溶物をセライトに通して濾過し、この床を酢酸エチル100mLで洗浄した。この層を分離し、水層を酢酸エチル100mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/DCM=0/100→70/30、続いて別のシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0によって精製し、褐色の固体26の収率として3.3グラムの表題化合物が得られた。LC/MSFAES365,367.1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.70-8.67m,2H,7.70-7.67m,2H,7.28-7.26m,4H,4.13s,2H.ステップ5:4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イル-5-1H-ピロール-2-イルチアゾール化合物22。5-ブロモ-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール94.0mg、0.257mmolの溶液4:1ジオキサン:水3.0mL中に、1-t-ブトキシカルボニルピロール-2-ボロン酸57mg、0.27mmol、炭酸セシウム251mg、0.771mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム030mg、0.026mmolを添加した。この溶液をアルゴンで脱気し、130°Cで105分間マイクロ波反応器で加熱した。反応物を真空内で濃縮し、残渣をDCM25mLおよび水10mLに投じた。層を分離し、水層をDCM2×10mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/DCM=0/100→80/20、続いてHPLC精製ギ酸法によって精製し、黄色の固体29の収率として26mgの表題化合物が得られた。LC/MSFAES352.1HNMR300MHz,d4-MeOHδ:8.62-8.60m,2H,7.90-7.88m,2H,7.66-7.55m,1H,7.26-7.24m,2H,7.20-7.17m,2H,6.92dd,1H,J=2.7,1.5Hz,6.32dd,1H,J=3.5,1.5Hz,6.21dd,1H,J=3.5,2.7Hz,4.28s,2H。実施例20:4-4-クロロベンジル-2-2-クロロピリジン-4-イル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール化合物47の合成ステップ1:4-4-4-クロロベンジル-5-メトキシカルボニルチアゾール-2-イルピリジン1-オキシドエチル4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキシラート430mg、1.20mmolのDMF6.0mL中溶液にmCPBA322mg、1.44mmolを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。この反応物に、DCM30mLおよび飽和重炭酸ナトリウム25mLを添加した。層を分離し、水層をDCM20mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/DCM=50/50→100/0によって精製し、白色固体100の収率として449mgの表題化合物が得られた。LC/MSFAES375.1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.23-8.20m,2H,7.84-7.81m,2H,7.33-7.23m,4H,4.51s,2H,4.38q,2H,J=7.2Hz,1.39t,3H,J=7.2Hz。ステップ2:エチル4-4-クロロベンジル-2-2-クロロピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキシラート4-4-4-クロロベンジル-5-メトキシカルボニルチアゾール-2-イルピリジン1-オキシド334mg、0.891mmolの塩化ホスホリル1.66mL、17.8mmol中溶液を100°Cで2時間加熱した。この反応物を冷却し、氷および飽和重炭酸ナトリウム50mLに注いだ。混合物を酢酸エチル2×40mLで抽出し、合わせた有機層を水20mL、ブライン10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM/ヘキサン=50/50→100/0によって精製し、白色固体54の収率として191mgの表題化合物が得られた。LC/MSFAES393,395.1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.49dd,1H,J=5.3,0.7Hz,7.88dd,1H,J=1.5,0.7Hz,7.71dd,1H,J=5.3,1.5Hz,7.36-7.31m,2H,7.27-7.23m,2H,4.53s,2H,4.39q,2H,J=7.2Hz,1.40t,3H,J=7.2Hz。ステップ3:4-4-クロロベンジル-2-2-クロロピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボン酸エチル4-4-クロロベンジル-2-2-クロロピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキシラート199mg、0.506mmolの溶液THF2.84mLおよび水1.42mL中に、1.0MLiOH0.658mL、0.658mmolを添加し、結果として得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。この混合物を1NのHClでpH=4に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、白色固体として179mgの表題化合物が得られた96の収率。LC/MSFAES365、367.ステップ4:4-4-クロロベンジル-2-2-クロロピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキサミド4-4-クロロベンジル-2-2-クロロピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボン酸179mg、0.490mmolのDCM27.5mL中混合物にEDCI282mg、1.47mmolおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物150mg、0.980mmolを添加し、この溶液を10分間撹拌した。28の水酸化アンモニウム2.12mL、24.5mmolを添加し、結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水20mLを添加し、混合物をDCM2×25mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/DCM=0/100→15/85によって精製し、白色固体67の収率として121mgの表題化合物が得られた。LC/MSFAES364,366.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:8.54dd,1H,J=5.2,0.7Hz,8.02bs,1H,7.91dd,1H,J=1.5,0.7Hz,7.84dd,1H,J=5.2,1.5Hz,7.79bs,1H,7.36-7.29m,4H,4.43s,2H.ステップ5:4-4-クロロベンジル-2-2-クロロピリジン-4-イル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール化合物474-4-クロロベンジル-2-2-クロロピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキサミド128mg、0.351mmolおよび1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン0.467mL、3.51mmolのトルエン3.75mL中溶液を1時間100°Cで加熱した。反応物を冷却し真空内で濃縮し、固体として中間体である4-4-クロロベンジル-2-2-クロロピリジン-4-イル-N-ジメチルアミノメチレンチアゾール-5-カルボキサミドが得られた。LC/MSFAES419、421.中間体を酢酸3.60mLに溶解した。ヒドラジン水和物0.0855mL、1.76mmolを添加し、結果として得られた溶液を90°Cで2時間加熱した。この混合物を冷却し、真空内で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させた。残渣をDCM30mLおよび飽和重炭酸ナトリウム20mL中でスラリー化した。いくらかの溶解しない固体を濾過し、1バッチの所望の生成物が得られた。濾液の層を分離し、水層をDCM2×20mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、所望の生成物の別のバッチが得られた。2つの生成物バッチを合わせ、シリカゲルクロマトグラフィーメタノール/DCM=0/100→20/80によって精製し、ベージュ色の固体62の収率として85mgの表題化合物が得られた。LC/MSFAES388,390.1HNMR300MHz,d6-DMSOδ:14.48bs,1H,8.76s,1H,8.54-8.51m,1H,7.96-7.95m,1H,7.92-7.89m,1H,7.38-7.30m,4H,4.65s,2H.実施例21:N-{4-[4-[4-クロロフェニルヒドロキシメチル]-5-1H-イミダゾール-2-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド化合物60の合成ステップ1:2,4-ジブロモ-5-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール2,4-ジブロモ-チアゾール-5-カルバルデヒド14.8g、54.6mmol、グリオキサール三量体二水和物22.96g、109.2mmolおよび酢酸アンモニウム25.26g、327.8mmolの混合物MeOH450mLおよび酢酸31.06mL中を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮すると高粘度の液状混合物になった。残りの酢酸をトルエン3×100mLとの共沸によって除去し、暗褐色の固体が得られた。混合物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルヘキサン中の0から25のEtOAcで精製し、純粋な生成物9.12g、54が得られた。LCMS:AAES,310,312.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:12.50br,1H,7.21br,2H。ステップ2:2,4-ジブロモ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール水素化ナトリウム2.89g、72.2mmolのTHF431mL中混合物に、THF60mL中の2,4-ジブロモ-5-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール18.8g、60.9mmolを0°Cで添加した。30分撹拌した後、THF24mL中の2-トリメチルシリルエトキシメチルクロリド11.8mL、66.9mmolを0°Cで徐々に添加した。この温度で30分後、反応物をMeOH20mLの添加によってクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルヘキサン中の0から25のEtOAcで精製した。生成物が無色の油状物21.8g、81.6として得られた。LCMS:AAES,440,442.1HNMR300MHz,CDCl3δ:7.24dd,2H,5.27s,2H,3.39t,2H,0.85t,2H,-0.03s,9H。ステップ3:N-4-4-ブロモ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール-2-イルピリジン-2-イルアセトアミド2,4-ジブロモ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール13.6g、31.0mmol、N-[4-トリメチルスタニルピリジン-2-イル]アセトアミド11.1g、37.2mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.792g、1.550mmol、ヨウ化銅I1.77g、9.30mmolおよび塩化リチウム3.94g、93.0mmolの1,4-ジオキサン569mL中混合物をアルゴンで脱気した。この混合物を20分間超音波で処理し、次に、120°Cで5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をISCOクロマトグラフィーDCM中の0から3のMeOHによって精製した。生成物がオレンジ色の固体10.1g、66.0として得られた。LCMS:AAES,494,496.1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.65s,1H,8.44br,1H,8.34d,1H,7.60dd,1H,7.30d,2H,5.30s,2H,3.40t,2H,2.25s,3H,0.86t,2H,-0.05s,9H.ステップ4:N-{4-[5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル-4-ビニル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミドN-4-4-ブロモ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール-2-イルピリジン-2-イルアセトアミド0.80g、1.6mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.187g、0.162mmolをマイクロ波バイアルに装入し、アルゴンの雰囲気下に密封した。トリエチルアミン7.0mL、50mM、THF7mLおよびトリブチルエテニルスタンナン0.708mL、2.43mmolを添加し、混合物を3時間95°Cで照射した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーを使用してシリカゲルヘキサン中の0から60のEAで精製し、表題化合物0.65g、72が得られた。LCMS:FAES,442.1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.80s,1H,8.41-8.31m,1H,8.09s,1H,7.70-7.40m,3H,6.81dd,J=17.2,10.7Hz,1H,6.38dd,J=17.2,1.9Hz,1H,5.54dd,J=10.7,1.9Hz,1H,5.27s,2H,3.48-3.34m,2H,2.25s,3H,0.90-0.84m,2H,-0.04s,9H.ステップ5:N-{4-[4-ホルミル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミドN-{4-[5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル-4-ビニル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド0.650g、1.47mmolを常温でテトラヒドロフラン20mLおよび水10mLに溶解し、水中の0.157M四酸化オスミウム93μL、0.014mmolを添加した。この混合物を5分間室温で撹拌した。次いで、メタ過ヨウ素酸ナトリウム0.661g、3.09mmolを20分にわたり分割して添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過によって除去し、THF2×50mLおよび酢酸エチル2×5mLで洗浄した。濾液を酢酸エチル3×100mLで抽出した。この抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中の0から30の酢酸エチルによって精製し、表題化合物0.25g、38が得られた。LCMS:FAES,444.1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.75s,1H,10.21s,1H,8.41d,J=5.18Hz,1H,8.20-8.07m,1H,7.76dd,J=5.21,1.58Hz,1H,7.30dd,J=2.87,1.21Hz,2H,5.32s,2H,3.50-3.33m,2H,2.26s,3H,0.93-0.78m,2H,-0.04s,9H.ステップ6:N-{4-[4-[4-クロロフェニルヒドロキシメチル]-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミドN-{4-[4-ホルミル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド0.250g、0.564mmolをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、0°Cに冷却した。エーテル中の1.0Mの4-クロロフェニルマグネシウムブロミド1.41mL、1.41mmolを添加し、溶液を30分間0°Cで撹拌した。この反応物をMeOH10mLの添加によってクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン中の20から100の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物0.150g、48が得られた。LCMS:FAES,556,558.1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.69s,1H,8.34d,J=5.23Hz,1H,8.21s,1H,7.65dd,J=5.23,1.55Hz,1H,7.31d,J=8.28Hz,2H,7.21-7.16m,3H,7.07d,J=1.31Hz,1H,6.26-6.15m,1H,5.30s,1H,3.46-3.36m,2H,2.24s,3H,0.94-0.84m,2H,-0.02s,9H。ステップ7:N-{4-[4-[4-クロロフェニルヒドロキシメチル]-5-1H-イミダゾール-2-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド化合物60N-{4-[4-[4-クロロフェニルヒドロキシメチル]-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル-1,3-チアゾール-2-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド0.120g、0.216mmolをDCM5mLに溶解し、トリフルオロ酢酸5.0mL、65mmolを添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒をトルエンと共沸させて蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを使用してシリカゲルDCM中の0から10のMeOHで精製し、表題化合物0.050g、50が得られた。LCMS:FAES,426,428.1HNMR400MHz,d4-methanolδ:8.68s,1H,8.38d,J=5.24Hz,1H,7.64dd,J=5.25,1.60Hz,1H,7.45-7.37m,2H,7.30-7.23m,2H,7.25-7.09m,2H,6.37s,1H,2.20s,3H。実施例22:3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチル-5-ピペラジン-1-イルメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物72の合成ステップ1:4-ジエトキシメチルピリジン:p-トルエンスルホン酸一水和物11.8g、62.0mmolを室温で乾燥エタノール80mLに溶解した。4-ピリジンカルボキサルデヒド4.71mL、50.0mmol、続いてオルトギ酸エチル20.79mL、125.0mmolを添加した。この混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をNaHCO3飽和水溶液で約pH8に塩基性化し、EtOAc150mLで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、高真空下に乾燥して、液体生成物が得られた9.06g、収率97.2。LCMS:FAES182.1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.60-8.62m,2H,7.38-7.40m,2H,5.50s,1H,3.53-3.62m,4H,1.23-1.27m,6H。ステップ1A:N-tert-ブトキシカルボニル-O-メシチルスルホニルヒドロキシルアミンtert-ブチル-N-ヒドロキシカルバマート5.00g、37.6mmolおよびメシチレンスルホニルクロリド8.21g、37.6mmolを2-メトキシ-2-メチルプロパン90mLに溶解し、窒素で洗い流し、氷浴で1°Cの内部温度に冷却した。トリエチルアミン5.34mL、38.3mmolを25分にわたって滴下添加し、その間温度は6°Cに上がった。混合物を2時間冷却しながら撹拌し、その間、内部反応物温度は8°Cであった。この懸濁液を濾過し、固体は2-メトキシ-2-メチルプロパン60mLで洗浄した。濾液を約20mLの体積に濃縮し、ヘキサン70mLで希釈し、室温で30分間静置した。結果として得られた結晶性固体は濾過によって収集し、ヘキサン20mLで洗浄した。母液を蒸発させ、ヘキサン50mLで希釈し、静置して、第2の収穫の結晶が得られた。合わせた収集した固体は、真空中で1時間乾燥し、白色の結晶性生成物11.06g、収率93.4が得られた。LCMS:AAMNH3に対して、ES316および333.1HNMR400MHz,CDCl3δ:7.54s,1H,6.99s,2H,2.68s,6H,2.32s,3H,1.31s,9H。ステップ2:1-アミノ-4-ジエトキシメチルピリジニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナートトリフルオロ酢酸12.0mL、156mmolを氷浴で冷却した。N-tertブトキシカルボニル-O-メシチルスルホニルヒドロキシルアミン7.91g、25.1mmolを15分にわたり分割して添加した。混合物を2時間冷却しながら撹拌し、次いで、氷約50g、続いて氷水約100mLを添加した。結果として得られた白色固体を濾過によって収集し、洗浄液が約pH6になるまで、水で洗浄した。固体を15分間大気中で乾燥し、それでもなお湿気のある中間体6.25gが得られた。次いで、固体を塩化メチレン160mL、2500mmolに溶解し、Na2SO4で乾燥し濾過した。濾液を氷浴で冷却し、4-ジエトキシメチルピリジン5.91g、32.6mmolの無水塩化メチレン20mL、300mmol中溶液を、10分にわたり徐々に添加した。氷浴を除去し、混合物を50分間室温で撹拌した。この混合物を約30mLの体積に濃縮した。油性の残渣を15mLのジエチルエーテルと共沸させ、次いで、残渣をジエチルエーテル250mLで希釈し、氷浴で1時間冷却し、次いで、冷凍庫-20°Cに終夜保管した。油性の残渣が現れた。透明な溶液を傾瀉し、油性の残渣を高真空下に乾燥し、油性生成物2.15gの最初の収穫が得られた。傾瀉した溶液を濃縮し、油性の残渣が得られ、これはヘキサン2×100mLで研和し、次いで、高真空下に乾燥し、油性の生成物の第2の収穫が得られた2つの収穫に対して6.15g、収率79.7。LCMS:FAES197;ES-199.1HNMR400MHz,CDCl3δ:9.00-9.05m,4H,7.69-7.71m,2H,6.85s,2H,5.50s,1H,3.52-3.57m,4H,2.67s,6H,2.25s,3H,1.22-1.26m,6H。ステップ3:3-[4-ブロモ-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-ジエトキシメチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン3-4-ブロモ-2-プロパ-1-イン-1-イル-1,3-チアゾール-5-イル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール[実施例14に記載されたように調製した4.37g、10.9mmol]および炭酸カリウム3.00g、21.7mmolの無水N,N-ジメチルホルムアミド20.0mL中混合物に、1-アミノ-4-ジエトキシメチルピリジニウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホナート6.37g、15.6mmolの無水N,N-ジメチルホルムアミド20.0mL中溶液を10分にわたって添加した。結果として得られた暗褐色の溶液を40時間室温で撹拌した。混合物を撹拌しながら氷水約250mLに添加し、次いで、水層が透明な溶液に変わるまでEtOAc100mLx5で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで溶離剤としてEtOAc/ヘキサン0/100から50/50を使用して精製し、生成物4.56g、70.2が得られた。LCMS:FAES593,595.1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.46d,J=2.01Hz,1H,8.40-8.42d,J=7.28Hz,1H,8.32s,2H,7.05-7.08dd,J=2.01,7.03Hz,1H,5.57s,2H3.68-3.77m,4H,3.58-3.63m,2H,2.75s,3H,1.28-1.32m,6H,0.95-1.00m,2H,0.02s,9Hステップ4:3-[4-4-クロロベンジル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-ジエトキシメチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン40mLバイアル中の3-[4-ブロモ-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-ジエトキシメチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン0.907g、1.53mmol、およびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム039.0mg、0.0764mmolの混合物を、4回、低真空下に排気し、窒素で再充填した。テトラヒドロフラン中の4-クロロベンジル亜鉛クロリド0.50M、7.0mL、3.5mmolを添加し、この溶液を2度低真空下に再排気し、窒素で再充填した。この溶液を60°Cに4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸で約pH6に調節し、EtOAc2xで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗の残渣が得られ、これはカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルカラムで溶離剤としてEtOAc/ヘキサン0/100から40/60を使用して精製し、生成物が得られた0.806g、1H-NMRによると85の純度、収率70.5。LCMS:FAES639,641.純粋な分画の1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.36-8.39m,2H,8.27s,1H,7.45-7.47m,2H,7.23-7.25m,2H,6.99-7.01m,1H,5.54s,2H,5.50s,1H,4.67s,2H,3.66-3.74m,4H,3.57-3.62m,2H,2.74s,3H,1.26-1.30m,6H,0.95-0.99m,2H,0.00s,9H.ステップ5:3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド3-[4-4-クロロベンジル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-5-ジエトキシメチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン1.17g、1.83mmolを1,4-ジオキサン45mLに溶解し、水浴で冷却した。12M塩酸15mLを添加し、混合物を室温で15時間撹拌した。酢酸40mL、700mmolを添加し、この懸濁液は室温で24時間撹拌し、次いで、70°Cに2時間加熱して、次いで蒸発させた。固体残渣を1.00の塩酸100mLおよびメタノール120mLと共に室温で14時間撹拌した。混合物を45°Cで回転蒸留器で蒸発乾固させ、次いで、DCMと共沸させ粗生成物が得られた。粗生成物を水に懸濁し、NaHCO3で約pH8に塩基性化し、EtOAc300mL、3x80mLで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色の生成物0.773g、収率97.2が得られた。LCMS:FAES435、437。1HNMR400MHz,CDCl3δ:10.84s,br,1H,9.99s,1H,8.75m,1H,8.43-8.46d,J=7.28Hz,1H,8.36s,1H,7.41-7.44d,J=8.53Hz,2H,7.32-7.35dd,J=7.03,2.01Hz,1H,7.27-7.30d,J=8.53Hz,2H,4.69s,2H,2.79s,3H.ステップ6:tert-ブチル4-{3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}メチルピペラジン-1-カルボキシラート3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド0.0563g、0.109mmol、tert-ブチル1-ピペラジンカルボキシラート60.8mg、0.326mmolおよび酢酸0.0800mL、1.41mmolの無水塩化メチレン10mL中混合物を15分間室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド69.1mg、0.326mmolを添加し、混合物を室温で15時間撹拌した。この混合物をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、水層をDCMで抽出した。DCM抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し蒸発して、粗生成物が得られ、これは、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲルカラムでMeOH/DCM0/100から5/95を使用して精製し、生成物0.0464g、収率70.5が得られた。LCMS:FAES605,607;ES-603,605.1HNMR400MHz,CDCl3およびd4-メタノールδ:8.23-8.25d,J=7.03Hz,1H,8.20s,1H,7.94s,1H,7.29-7.31d,J=8.28Hz,2H,7.15-7.17d,J=8.53Hz,2H,6.86-6.89dd,J=7.28,1.76Hz,1H,4.53s,2H,3.45s,2H,3.33-3.36m,4H,2.62s,3H,2.35s,br,4H,1.37s,9H.ステップ7:3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチル-5-ピペラジン-1-イルメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物72tert-ブチル4-{3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}メチルピペラジン-1-カルボキシラート0.0435g、0.0719mmolの溶液塩化メチレン2.0mLおよびメタノール2.0mL中に、1,4-ジオキサン中の4M塩酸2.0mL、7.8mmolを添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、次いで蒸発させ、MeOHと共沸させ、高真空下に乾燥し、固体約50mgが得られた。固体をジエチルエーテル10mlx2で研和し、次いで、高真空下に乾燥し、ビスHCl塩として薄黄色の粉末0.0424g、収率100として生成物が得られた。LCMS:FAES505,507;ES-503,505.1HNMR400MHz,d4-メタノールδ:8.71s,1H,8.62-8.64d,J=7.03Hz,1H,8.41s,1H,7.39-7.41d,J=8.78Hz,2H,7.27-7.29d,J=8.53Hz,2H,7.20-7.23dd,J=7.03,2.01Hz,1H,4.66s,2H,4.38s,2H,3.54s,br,4H,3.43s,br,4H,2.73s,3H.下表の化合物を、実施例22の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例23:1-{3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}メタンアミン化合物1の合成ステップ1:1-{3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-N-2,4-ジメトキシベンジルメタンアミン3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド0.300g、0.690mmolの懸濁液酢酸0.20mL、3.5mmolおよび無水塩化メチレン10mL、200mmol中に2,4-ジメトキシベンジルアミン0.207mL、1.38mmol、続いて追加のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.363g、1.71mmolを添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を約pH8にNaHCO3溶液で塩基性化し、次いでDCMで抽出した。DCM溶液を水で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーSiO2、DCM中の0~100のMeOHで溶出によって精製し、固体生成物0.252g、収率62が得られた。LCMS:FAES586,588;ES-584,586.1HNMR400MHz,CDCl3およびd4-メタノールδ:8.23-8.25d,J=7.03Hz,1H,8.18s,1H,8.01s,1H,7.28-7.30d,J=8.53Hz,2H,7.09-7.11d,J=8.53Hz,2H,7.01-7.03d,J=8.28Hz,1H,6.78-6.80d,J=7.03Hz,1H,6.33-6.37m,2H,4.53s,2H,3.65s,2H,3.64s,6H,3.61s,2H,2.61s,3H。ステップ2:1-{3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}メタンアミン化合物11-{3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-N-2,4-ジメトキシベンジルメタンアミン0.257g、0.438mmolを塩化メチレン6.0mLおよびトリフルオロ酢酸6.0mLに溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸0.050mL、0.56mmolを添加し、混合物を60°Cに6日間加熱した。この混合物を回転蒸発装置で蒸発させて、EtOAc3xと共沸させ、蒸発させて、粗の残渣が得られた。残渣をMeOH約1mLに懸濁し、Et2O約20mLで希釈した。結果として得られた粉末は濾過によって収集し、高真空下に乾燥し、薄いピンク色の固形生成物が得られた。固体をEtOAc/水20mL/10mLに投じ、NaHCO3溶液で約pH8に調節した。層を分離し、水層をEtOAc2x30mLで抽出した。合わせたEtOAc溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を約5mLの体積に濃縮し、沈殿した固体は濾過によって収集した。生成物0.0069gの純粋な収穫が得られた。濾液を蒸発させ、次いで高真空下に乾燥し、固形生成物の第2の収穫が得られた0.171g、2つの収穫に対して89.9の収率。LCMS:FAES436,438;ES-434,436.1HNMR400MHz,d4-メタノールδ:8.33-8.35d,J=7.29Hz,1H,8.24s,1H,8.09s,1H,7.31-7.33d,J=8.78Hz,2H,7.20-7.22d,J=8.53Hz,2H,6.98-7.00m,1H,4.59s,2H,4.06s,2H,2.67s,3H。下表の化合物を、実施例23の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例24:N-{3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}メチルグアニジン化合物35の合成1-{3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}メタンアミン0.0250g、0.0553mmolおよび1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン塩酸塩8.20mg、0.0559mmolの無水N,N-ジメチルホルムアミド0.50mL中混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン7.15mg、0.0553mmolを添加した。この溶液を室温で23時間撹拌した。反応混合物を水15mLで希釈し、EtOAc5×15mLで抽出した。EtOAc溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発装置で濃縮し、粗の残渣が得られた。残渣をMeOH約0.2mLに溶解し、次いで、EtOAc約5mLで希釈した。結果として得られた固体を濾過によって収集し、薄黄色の粉末生成物0.008g、30が得られた。LCMS:FAES478,480;ES-476,478.1HNMR400MHz,CDCl3およびd4-メタノールδ:8.25-8.27d,J=7.28Hz,1H,8.17s,1H,7.92s,1H,7.21-7.23d,J=8.53Hz,2H,7.08-7.10d,J=8.28Hz,2H,6.72-6.74dd,J=7.28,1.76Hz,1H,4.48s,2H,4.30s,2H,2.57s,3H。実施例25:N-{3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}メチルピラジン-2-カルボキサミド化合物50の合成1-{3-[4-4-クロロベンジル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}メタンアミン0.0222g、0.0491、ピラジン-2-カルボン酸クロリド8.0mg、0.056mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン10mg、0.08mmolの混合物無水N,N-ジメチルホルムアミド1.0mL中乾燥ジクロロメタン5.0mL中を2分間超音波で処理した。この混合物を室温で22時間撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン13mg、0.10mmolおよびピラジン-2-カルボン酸クロリド9.11mg、0.0639mmolを添加し、この混合物を3日間室温で撹拌した。この混合物を水でクエンチし、次いでDCM3×30mLで抽出した。合わせたDCM溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物80mgが得られた。粗生成物をHPLCによって精製し、固形生成物0.0007g、収率3が得られた。LCMS:AAES542,544.1HNMR400MHz,d6-DMSOδ:9.72-9.74d,J=6.53Hz,1H,9.23s,1H,8.87s,1H,8.75s,1H,8.67-8.69d,J=6.53Hz,1H,8.63s,1H,8.22s,1H,7.24-7.30m,4H,7.03-7.05d,J=7.28Hz,1H,4.62-4.64d,J=6.78Hz,2H,4.47s,2H,2.63s,3H.実施例26:N-2-2-アセトアミドピリジン-4-イル-5-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール-4-イルベンズアミド化合物29の合成ステップ1:2,4-ジブロモ-チアゾール-5-カルバルデヒド2,4-チアゾリジンジオン3.50g、0.0299molおよびリン酸オキシブロミド42.76g、0.1491molを2首丸底フラスコに装入し、固体混合物をよく混合した。フラスコを排気しアルゴンで充填した。同時にフラスコを手撹拌しながらN,N-ジメチルホルムアミド2.54mL、0.0329molを注射器経由で添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、次に、臭化水素の発生が止まるまでおよそ4時間、105°Cに徐々に加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでこの混合物を200gの氷を含むビーカーに移した。水性混合物をDCMで撹拌し、次いで濾過した。DCM相を分離し、水相はDCMで2度抽出した。DCM層を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮した。混合物をシリカゲルに乾燥装填して、クロマトグラフィーによって精製して、2,4-ジブロモ-チアゾール-5-カルバルデヒド2.50g、30.9が得られた。LCMSFAES272、274.ステップ2:2,4-ジブロモ-5-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール2,4-ジブロモ-チアゾール-5-カルバルデヒド14.8g、54.6mmol、ヘキサヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b][1,4]ジオキシン-2,3,6,7-テトラオール22.96g、109.2mmol、および酢酸アンモニウム25.26g、327.8mmol、続いてメタノール450mL、11000mmolを丸底フラスコに添加した。この混合物を撹拌し、酢酸31.06mL、546.3mmolを添加した。反応物を終夜撹拌し、次いで反応混合物を真空下に濃縮し、高粘度の液状混合物が得られた。次いで、トルエン100mLを添加し再蒸発させ、このプロセスは数回反復し、暗褐色の固体が得られた。メタノールを添加し、混合物をシリカゲルに装填した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、2,4-ジブロモ-5-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール9.12g、54が得られた。LCMSAAES310、312、308。ステップ3:2,4-ジブロモ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール水素化ナトリウム2.89g、72.2mmolのテトラヒドロフラン431mL、5310mmol中混合物に、テトラヒドロフラン60mL、700mmol中の2,4-ジブロモ-5-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール18.81g、60.88mmolを0°Cで添加した。混合物を30分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン24mL、3.0E2mmol中の[β-トリメチルシリルエトキシ]メチルクロリド11.85mL、66.96mmolを0°Cで徐々に添加した。この反応物をMeOHでクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製し、2,4-ジブロモ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール13.6g、81.7が得られた。LCMSAAES440、442.ステップ4:N-4-4-ブロモ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール-2-イルピリジン-2-イルアセトアミド2,4-ジブロモ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール13.62g、31.01mmol、N-[4-トリメチルスタニルピリジン-2-イル]アセトアミド11.1g、37.2mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.792g、1.550mmol、ヨウ化銅I1.772g、9.302mmolおよび塩化リチウム3.944g、93.02mmolの1,4-ジオキサン569mL、7290mmol中混合物を3回脱気し、アルゴンで充填した。この混合物を20分間超音波で処理し、次に、120°Cで5時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムに乾燥装填し、クロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色の固体としてN-4-4-ブロモ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール-2-イルピリジン-2-イルアセトアミドが得られた。LCMSAAES494、496.ステップ5:N-2-2-アセトアミドピリジン-4-イル-5-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール-4-イルベンズアミド化合物29。N-4-4-ブロモ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール-2-イルピリジン-2-イルアセトアミド80.9mg、0.164mmol、ベンズアミド99.1mg、0.818mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム021.3mg、0.0233mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン39.9mg、0.0690mmolおよび炭酸セシウム303mg、0.930mmolの1,4-ジオキサン7.66mL、98.2mmol中混合物を排気し、次いでアルゴンで充填し、次いで、130°Cで3時間マイクロ波を照射した。反応混合物を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体が得られた。LCMSAAES535、536.上記中間体に、塩化メチレン1.2mL、19mmolおよびトリフルオロ酢酸1.8mL、23mmolを添加した。この混合物を2時間室温で撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸および溶媒を蒸発させ、残渣をHPLCによって精製し、N-2-2-アセトアミドピリジン-4-イル-5-1H-イミダゾール-2-イルチアゾール-4-イルベンズアミド11.3mg、17.1が得られた。LCMSFAES406,407;1HNMR300MHz,d4-メタノールδ:8.67d,J=0.45Hz,1H,8.40d,J=5.23Hz,1H,8.17-8.07m,2H,7.84-7.78m,1H,7.59dd,J=13.90,7.27Hz,3H,7.22s,2H,2.22s,3H.実施例27:4-2-ナフチルメチル-2-ピリダジン-4-イル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-カルボニトリル化合物88の合成ステップ1:エチル3-アミノ-4,4-ジシアノ-3-ブテノアートエチル3-エトキシ-3-イミノプロピオナート塩酸塩166g、721mmolを乾燥塩化メチレン400mL、6000mmolに懸濁した。マロノニトリル46.7g、707mmol、続いてトリエチルアミン1.00mL、721mmolを添加した。この混合物を3時間還流加熱した。この混合物を室温に冷却し、次いで水200mLでクエンチした。分離した有機層を水2x200mLで洗浄した。合わせた水層をDCM3×30mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をMTBE2x200mLおよび酢酸エチル70mLとさらに共沸させた。残渣をEtOAc70mLで希釈した。沈殿物が現れ、固体は濾過によって収集し、固体のピンク-赤色が色あせするまでEtOAc約20mLで洗浄し、生成物32gの最初の収穫が得られた。濾液を回転蒸発装置で濃縮し、高真空下に乾燥して約110gの重量にした。濃縮した濾液を1時間静置した後、さらなる沈殿物が現れた。Et2Oおよそ50mLを添加し、混合物を終夜静置した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集し、Et2Oで洗浄し、固形生成物20.59gの第2の収穫が得られた。濾液を回転蒸発装置で濃縮し、油性の残渣が得られた。シリカカラムのクロマトグラフィーで、EtOAc/ヘキサン0/100から50/50までの短い勾配、次いで100分間50/50で継続、流速120mL/分を使用して、純粋な生成物の第3の収穫が得られた39.3g、すべての収穫に対して収率は72.5であった。LCMS:FAES-178.1HNMR400MHz,CDCl3δ:7.57s,br,1H,6.33s,br,1H,4.24-4.30q,2H,3.63s,2H,1.31-1.35t,3H.ステップ2:エチル3,5-ジアミノ-4-シアノチオフェン-2-カルボキシラートエチル3-アミノ-4,4-ジシアノ-3-ブテノアート91.9g、513mmolおよび硫黄16.4g、513mmolの無水N,N-ジメチルホルムアミド200mL、3000mmol中混合物を水浴で冷却した。ジエチルアミン106mL、1020mmolを徐々に添加し、その間内部反応物温度は43°Cに上昇した。次いで、暗褐色の溶液を室温22°Cに氷浴で冷却し、次いで氷浴を除去した。この混合物を3時間室温で撹拌した。混合物を氷水約1.4Lへ注ぎ、結果として得られた懸濁液を終夜静置した。固体を濾過によって収集し、水200mLで完全に洗浄し湿った固体が得られた。固体を室温で1.5LのEtOAcと共に終夜撹拌し、次いで濾過した。濾液EtOAc-水の二層を分離した。固体ケーキを1.2LのEtOAcに溶解した。合わせたEtOAc溶液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、高真空下に終夜回転蒸発させ乾燥し、乾燥した粉末状生成物102.6g、収率94.7が得られた。LCMS:FAES212,ES-210.1HNMR400MHz,CDCl3およびd4-メタノールδ:4.14m,2H,1.21-1.25t,3H。ステップ3:エチル3,5-ジブロモ-4-シアノチオフェン-2-カルボキシラートエチル3,5-ジアミノ-4-シアノチオフェン-2-カルボキシラート25.0g、118mmolをアセトニトリル500mL、10000mmolに溶解した。臭化銅II105.7g、473.4mmol、続いて五酸化リン6.72g、23.7mmolを添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで0°Cに冷却した。亜硝酸ブチル56.4mL、473.4mmolを徐々に添加した。添加完了後、混合物を1時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を500mLの4NのHCl溶液に注ぎ、次いで500mLのDCMで2度抽出した。不溶性物質を有機層から濾別した。有機濾液をMgSO4で乾燥し濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフによってシリカゲルでヘキサン中0~6の酢酸エチルの溶離液を使用して精製した。生成物を含有する分画を収集し濃縮して、懸濁液が得られた。固体を濾過によって収集し、純粋な生成物14.45g、収率36.0が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ:4.37-4.42q,2H,1.38-1.41t,3H.ステップ4:3,5-ジブロモ-4-シアノチオフェン-2-カルボン酸エチル3,5-ジブロモ-4-シアノチオフェン-2-カルボキシラート6.54g、0.0193molをテトラヒドロフラン40.0mL、0.493molおよびメタノール20.0mL、0.494molの混合物に溶解し、次いで、水中の水酸化ナトリウム1.0M、60.0mL、0.0600molを0°Cで添加した。結果として得られた溶液を室温に暖め、20分間撹拌した。混合物を水中の塩酸4.0M、20mL、0.080molで中和し、80mLのDCMで2度抽出した。合わせた有機層を30mLの水で洗浄し、真空内で蒸発させ、白色固体生成物5.96g、収率99.4が得られた。LCMS:FAES-、307、309、311.ステップ5:3,5-ジブロモ-4-シアノチオフェン-2-カルボキサミド3,5-ジブロモ-4-シアノチオフェン-2-カルボン酸5.90g、18.6mmolを塩化チオニル27.1mL、371mmolのアセトニトリル40.0mL、766mmol中溶液に添加した。この混合物を30分間還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空内で蒸発させ、淡黄色の固体が得られた。ジクロロメタン100mL、2000mmolを添加して固体を溶解し、次いで、この溶液を0°Cに冷却した。窒素雰囲気下に、0.500Mアンモニアの1,4-ジオキサン中溶液111.5mL、55.7mmolを徐々に添加し、混合物を1時間室温にした。この混合物を真空内で蒸発させ、固体残渣が得られた。1NのHCl100mLを添加し、懸濁液は室温で1時間撹拌した。固形生成物を濾過によって収集し、高真空下に乾燥し、生成物5.64g、収率98が得られた。LCMS:FAES-、308、310、312.ステップ6:2,4-ジブロモ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-カルボニトリル3,5-ジブロモ-4-シアノチオフェン-2-カルボキサミド5.90g、19.0mmolを乾燥トルエン250mL、2300mmolに懸濁した。1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン10.1mL、76.1mmolを添加し、混合物を90°Cに1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、回転蒸発乾固させ、粗の中間体が得られた。中間体を酢酸150mL、2600mmolに懸濁した。ヒドラジン水和物5.78mL、76.1mmolを滴下添加し、温度を55°Cに上げた。この混合物を同じ温度で2時間撹拌した。次いで、この懸濁液を蒸発させ、ほとんどの酢酸を除去した。結果として得られた固体は濾過によって収集し、真空下で乾燥し、生成物5.54g、収率87.2が得られた。LCMS:FAES-,331,333,335.1HNMR300MHz,d6-dmsoδ:14.2s,br,1H,8.65s,1H。ステップ7:2,4-ジブロモ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオフェン-3-カルボニトリル2,4-ジブロモ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-カルボニトリル0.80g、2.4mmolを500mL丸底フラスコに装入し、テトラヒドロフラン50mL、600mmolを添加した。結果として得られた溶液に、ジヒドロピラン1.31mL、14.4mmolおよびp-トルエンスルホン酸一水和物0.683g、3.59mmolを添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、この溶液を20mLの水へ注ぎ、40mLの酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層を真空内で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィによってヘキサン中0~35のEtOAcを使用して精製し、固体生成物0.842g、収率84が得られた。LCMS:AAES,417,419,421.1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.38s,1H,5.55-5.60m,1H,4.06-4.10m,1H,3.68-3.78m,1H,2.15-2.28m,1H,2.01-2.13m,2H,1.66-1.80m,3H.ステップ8:4-ブロモ-2-ピリダジン-4-イル-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオフェン-3-カルボニトリル2,4-ジブロモ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオフェン-3-カルボニトリル0.248g、0.594mmol、4-トリブチルスタニルピリダジン2.30mg、0.624mmol、ヨウ化銅I34.0mg、0.178mmol、塩化リチウム75.6mg、1.78mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム034.3mg、0.0297mmolの無水1,4-ジオキサン5.0mL、64mmol中混合物を窒素雰囲気下に2分間超音波で処理し、次いでマイクロ波装置内でふたをしたバイアル中で20分間130°Cに加熱した。懸濁液を室温に冷却し、20のMeOH/DCM約100mLで希釈し、12gのシリカゲルで処理し、次いで、高真空下に回転蒸発させ乾燥した。被覆シリカゲルをシリカカラムでクロマトグラフィに供し、MeOH/DCM0/100から5/95で溶出して、固体生成物0.143g、収率57.7が得られた。LCMS:AAES,417,419.1HNMR300MHz,CDCl3δ:9.55s,1H,9.37-9.39m,1H,8.40s,1H,7.69-8.00m,1H,5.55-5.60m,1H,4.08-4.13m,1H,3.73-3.81m,1H,2.18-2.30m,1H,2.03-2.16m,2H,1.68-1.82m,3H.ステップ9:4-2-ナフチルメチル-2-ピリダジン-4-イル-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオフェン-3-カルボニトリルビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム04.92mg、0.00963mmol、4-ブロモ-2-ピリダジン-4-イル-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオフェン-3-カルボニトリル0.0402g、0.0963mmol、テトラヒドロフラン中の2-ナフチルメチル亜鉛ブロミド0.50M、0.578mL、0.289mmolおよびテトラヒドロフラン4.0mL、49mmolをマイクロ波管に添加した。管を窒素雰囲気下で密封し、2時間70°Cで加熱し、次に室温に冷却した。混合物を真空内で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲルカラムでヘキサン中の0~100のEtOAcで溶出して精製し、固体生成物0.0332g、収率72が得られた。LCMS:AAES,479.1HNMR300MHz,d4-メタノールδ:9.63s,1H,9.28-9.35m,1H,8.68s,1H,8.13-8.15m,1H,7.69-8.00m,4H,7.37-7.48m,3H,5.62-5.66m,1H,3.94-4.08m,1H,3.69-3.80m,1H,3.30s,2H,2.07-2.22m,1H,1.95-2.07m,2H,1.61-1.79m,3H.ステップ10:4-2-ナフチルメチル-2-ピリダジン-4-イル-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-カルボニトリル化合物884-2-ナフチルメチル-2-ピリダジン-4-イル-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオフェン-3-カルボニトリル0.03178g、0.06641mmolをメタノール3.00mL、74.0mmolに溶解した。水中のHCl12M,3.00mL、36.0mmolを添加した。この溶液を50°Cで60分間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を真空内で蒸発させ、メタノールの大部分を除去した。残渣に30mL重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加し、40mL酢酸エチルで2度抽出した。合わせたEtOAc層を20mLの水で洗浄し、次いで真空内で濃縮した。結果として得られた結晶性固体を濾過によって収集し、純粋な生成物0.0158g、収率60.3が得られた。LCMS:AAES395.1HNMR300MHz,d4-メタノールδ:9.60s,1H,9.27-9.29m,1H,8.47s,1H,8.09-8.11m,1H,7.69-7.77m,4H,7.37-7.47m,3H,3.30s,2H.下表の化合物を、実施例27の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例28:4-4-クロロベンジル-2-モルホリノチアゾール-5-カルボン酸化合物91の合成ステップ1、エチル4-4-クロロベンジル-2-モルホリノチアゾール-5-カルボキシラートの調製エチル2-ブロモ-4-4-クロロベンジルチアゾール-5-カルボキシラート4.19g、11.6mmol、実施例10に記載されたように調製したのN-メチルピロリジノン12.2mL中溶液に、炭酸カリウム3.21g、23.2mmolおよびモルホリン1.52mL、17.4mmolを添加し、結果として得られた混合物を130度に90分間加熱した。この反応物を冷却し、揮発分は油ポンプの真空下に65度で濃縮することによって除去した。残渣をDCM100mLおよび水50mLに投じた。層を分離し、水層をDCM50mLで抽出した。合わせたDCM層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し粗生成物が得られた。これは、シリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=0/100→35/65によって精製し、白色固体として3.44gの表題化合物が得られた80の収率。LC/MSFAES367.1HNMR300MHz,CDCl3δ:7.32-7.27m,2H,7.24-7.20m,2H,4.28s,2H,4.27q,2H,J=7.2Hz,3.80-3.76m,4H,3.53-3.48m,4H,1.32t,3H,J=7.2Hz.ステップ2、4-4-クロロベンジル-2-モルホリノチアゾール-5-カルボン酸化合物91の調製エチル4-4-クロロベンジル-2-モルホリノチアゾール-5-カルボキシラート3.44g、9.38mmolのTHF53mL中溶液に、水26mLおよび1NLiOH28.2mL、28.2mmolを添加し、結果として得られた混合物を40度に終夜加熱した。この反応物を冷却し、1NのHClで酸性化し、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた酢酸エチル層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーメタノール/DCM=0/100→20/80によって精製した。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶化によって、白色固体として1.3gの表題化合物が得られた41の収率。LC/MSFAES339.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:12.74s,1H,7.33-7.30m,2H,7.26-7.23m,2H,4.21s,2H,3.67-3.64m,4H,3.42-3.40m,4H。実施例29:2-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イルピリミジン-43H-オン化合物92の合成ステップ1、4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキシミドアミド塩酸塩の調製氷浴中の塩化アンモニウム2.25g、42.1mmolのトルエン21.0mL中懸濁液に、トルエン中の2.0Mトリメチルアルミニウム21.1mL、42.2mmolを滴下添加したガス発生。次いで、混合物を30分間室温で撹拌し、その間に固体は溶解した。エチル4-4-クロロベンジル-2-モルホリノチアゾール-5-カルボキシラート4.11g、11.4mmolを一度に添加し、結果として得られた溶液を110°Cに1時間にわたって徐々に加熱し、次いで2.5時間110°Cに維持した。室温にこの反応物を終夜冷却した。この反応物をクロロホルム100mL中シリカゲル10グラムのスラリーに注ぎ、10分撹拌した。メタノール20mLを添加し泡が発生する、混合物を焼結ガラス漏斗中の短いシリカゲル床に通して濾過しメタノール/クロロホルム1:1で溶出して、生成物を除去した。濾液を濃縮し、粗生成物が得られた。これはシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/クロロホルム=50/50によって精製し、淡黄色の固体としてHCl塩である1.9gの表題化合物が得られた45の収率。1.6グラム45の4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボニトリルも回収した。LC/MSFAES329.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:9.73,bs,4H,8.76-8.74m,2H,7.90-7.88m,2H,7.39-7.35m,2H,7.31-7.27m,2H,4.30s,2H。ステップ2、2-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イルピリミジン-43H-オン化合物92の調製4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキシミドアミド塩酸塩188mg、0.515mmolのエタノール8.0mL中溶液に、エタノール中の21ナトリウムエトキシド0.192mL、0.515mmolおよびナトリウム2-エトキシカルボニルエテノラート284mg、2.06mmolJ.Med.Chem.,2001,4417,2695-2700のように調製したを添加し、この反応物を終夜還流して加熱した。この反応物を冷却し濃縮した。残渣を、DCM15mLおよび水15mLに20分間スラリー化した。固体を濾過し、乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーメタノール/DCM=0/100→15/85によって精製し、生成物が得られた。HPLCによって黄色の固体として23mgの表題化合物が得られた12の収率。LC/MSFAES381.1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.72-8.60m,2H,8.41d,1H,J=5.7Hz,7.88-7.85m,2H,7.40-7.36m,2H,7.32-7.28m,2H,6.58d,1H,J=5.7Hz,4.80s,2H.実施例30:N-{4-[4-{4-クロロフェニル[3-ジメチルアミノアゼチジン-1-イル]メチル}-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド化合物181の合成ステップ1:N-{4-[4-[4-クロロフェニルヒドロキシメチル]-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミドの調製[5-ブロモ-2-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-チエニル]4-クロロフェニルメタノール3.07g、5.52mmol実施例2に記載されたのと類似した方法で合成した、N-[4-トリメチルスタニルピリジン-2-イル]アセトアミド1.81g、6.07mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0319mg、0.28mmol、ヨウ化銅I315mg、1.65mmolおよび塩化リチウム702mg、16.5mmolの1,4-ジオキサン25.0mL中混合物を、窒素の雰囲気下に100°Cで2時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、セライトと共に濃縮した。粗の混合物をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン中のメタノール、0~5の勾配の溶離液によって精製し、黄色の固体2.48g、80が得られた。LCMS:AAES556,558;1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.48brs,1H,8.43brs,1H,8.25s,1H,8.19d,J=5.6Hz,1H,7.41d,J=8.4Hz,2H,7.33-7.24m,2H,7.19s,1H,7.16dd,J=1.2,5.6Hz,1H,6.22s,1H,6.05brs,1H,5.51s,2H,3.66t,J=8.4Hz,2H,2.22s,3H,0.94t,J=8.4Hz,2H,-0.01s,9H.ステップ2:N-{4-[4-{4-クロロフェニル[3-ジメチルアミノアゼチジン-1-イル]メチル}-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミドの調製N-{4-[4-[4-クロロフェニルヒドロキシメチル]-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド100mg、0.18mmolのジクロロメタン2.00mL中溶液に、五塩化リン112mg、0.54mmolを室温で添加した。この混合物を15分間撹拌し、次に、水10mLを添加した。この混合物を10分間激しく撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで2度抽出した。合わせた有機層をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の固体として中間体が得られた。この中間体をアセトニトリル1.66mLに溶解し、炭酸カリウム124mg、0.90mmolおよび1-アゼチジン-3-イル-ジメチルアミン塩酸塩130mg、0.54mmolを添加した。この混合物を80°Cで5時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ガラスフィルターに通して濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン中0~10のメタノールの勾配で溶出によって精製し、固体生成物103mg、52.3が得られた。LCMS:AAES638,640;1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.48s,1H,8.26s,1H,8.22d,J=5.2Hz,1H,8.10s,1H,7.80s,1H,7.62d,J=8.4Hz,2H,7.25-7.21m3H,5.61s,1H,5.56s,2H,3.72dd,J=8.8,7.6Hz,2H,3.43-3.32m,2H,2.93-2.80m,3H,2.24s,3H,2.06s,6H,0.99dd,J=8.8,7.6Hz,2H,0.02s,9H.ステップ3:N-{4-[4-{4-クロロフェニル[3-ジメチルアミノアゼチジン-1-イル]メチル}-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド化合物181の調製N-{4-[4-{4-クロロフェニル[3-ジメチルアミノアゼチジン-1-イル]メチル}-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド60mg、0.094mmolをジクロロメタン1.19mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.30mL、3.85mmolを添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を真空内で濃縮し、EtOAcおよびNaHCO3飽和溶液の間で分配した。水層をEtOAcで2度抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、ジクロロメタン中0~20のメタノールの勾配で溶出によって精製し、白色固体34.2mg、71.6として表題化合物が得られた。LCMS:AAES508,510;1HNMR400MHz,d4-メタノール:8.51s,1H,8.39s,1H,8.24brs,1H,7.78s,1H,7.59d,J=8.4Hz,2H,7.32brs,1H,7.26d,J=8.4Hz,2H,5.71s,1H,3.45-3.36m,2H,3.00-2.83m,3H,2.19s,3H,2.06s,6H。下表の化合物を、実施例30の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例31:N-4-{4-[4-クロロフェニルヒドロキシ1-メチルピペリジン-4-イルメチル]-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル}ピリジン-2-イルアセトアミド化合物237の合成ステップ1:オキサリルクロリド63.1μL、0.746mmolの塩化メチレン1.50mL、23.4mmol中溶液を-78°Cに冷却した。この溶液に、塩化メチレン1.00mL中のジメチルスルホキシド65.1μL、0.918mmolを滴下添加した。この反応物を窒素の雰囲気下に10分間撹拌した。この混合物に、N-{4-[4-[4-クロロフェニルヒドロキシメチル]-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド319mg、0.574mmolの塩化メチレン1.50mL中溶液を滴下添加した。1時間してトリエチルアミン0.400mL、2.87mmolを反応物に滴下添加し、結果として得られた混合物を室温に暖めた。1時間して溶液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。水層をCH2Cl2x2で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水性飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、黄色の固体325mg、定量的としてN-{4-[4-4-クロロベンゾイル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミドが得られた。LCMS:AA554,556;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.568.47s,1H,8.328.24m,1H,8.118.03s,1H,8.037.92s,1H,7.877.77m,2H,7.637.57s,1H,7.427.32m,3H,5.375.32s,2H,3.533.40t,J=8.1Hz,2H,2.272.19s,3H,0.940.80t,J=8.1Hz,2H,0.02-0.04s,9H.ステップ2:マグネシウム削り屑23.0mg、0.947mmolを装填した25mL丸底フラスコを火炎乾燥した。そのフラスコにテトラヒドロフラン1.00mLおよび1滴の1,2-ジブロモエタンを添加した。この混合物を45°Cに10分間加熱し、室温に冷却した。混合物に4-クロロ-N-メチルピペリジン126mg、0.947mmolを添加した。この反応物を窒素の雰囲気下で35°Cで12時間撹拌した。この混合物は濁り、反応が進むにつれて、マグネシウム削り屑は最終的に消滅した。N-{4-[4-4-クロロベンゾイル-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド113mg、0.204mmolのテトラヒドロフラン1.00mL中溶液に、前もって調製したグリニャール試薬溶液を0°Cで滴下添加した。3時間して反応物を室温に暖めた。次の3時間で、反応物を水でクエンチし、NaHCO3水性飽和溶液およびEtOAcの間で分配した。水層をEtOAcx2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮した。シリカゲルカラム勾配溶離、1~20のMeOHで精製して、黄色の固体59.0mg、44.3の収率としてN-4-{4-[4-クロロフェニルヒドロキシ1-メチルピペリジン-4-イルメチル]-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル}ピリジン-2-イルアセトアミドが得られた。LCMS:AAES653,655;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.778.66s,1H,8.608.49s,1H,8.318.23d,J=5.3Hz,1H,8.158.08m,2H,7.667.60s,1H,7.347.23m,3H,7.177.08d,J=8.7Hz,2H,5.455.38s,2H,3.633.51m,2H,3.493.44s,3H,3.022.90d,J=10.8Hz,1H,2.902.78d,J=11.2Hz,1H,2.282.20m,4H,2.202.09m,1H,2.071.95m,1H,1.961.78m,2H,1.761.58qd,J=12.7,3.8Hz,1H,1.161.07d,J=12.5Hz,1H,0.990.85m,2H,0.02-0.04s,9H。ステップ3:5mLマイクロ波管に、N-4-{4-[4-クロロフェニルヒドロキシ1-メチルピペリジン-4-イルメチル]-5-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル}ピリジン-2-イルアセトアミド10.0mg、0.0153mmolおよびテトラヒドロフラン0.500mL、6.16mmolを装填した。溶液に、テトラヒドロフラン61.2μL中の1.00Mテトラn-ブチルアンモニウムフルオリドを添加した。管を密封し、油浴中で80°Cに4時間加熱した。結果として得られた混合物を室温に冷却し、NaHCO3水性飽和溶液およびEtOAcの間で分配した。水層をEtOAcx2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮した。HPLC逆相、AAで精製して、白色固体としてN-4-{4-[4-クロロフェニルヒドロキシ1-メチルピペリジン-4-イルメチル]-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル}ピリジン-2-イルアセトアミドが得られた2.0mg、25の収率。LCMSAAES523,525;1HNMR400MHz,MeODδ8.508.42s,1H,8.418.36s,1H,8.368.29d,J=5.3Hz,1H,7.927.83s,1H,7.507.43m,1H,7.437.34d,J=8.6Hz,2H,7.257.14d,J=8.6Hz,2H,2.912.76m,1H,2.65-2.55m,4H,2.262.15s,3H,2.112.01m,2H,1.881.72m,2H,1.701.57s,1H,1.471.35dd,J=15.0,7.4Hz,1H,1.311.20m,2H。下表の化合物を、実施例31の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:LCMS:実施例32:4-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イルピリミジン-2-アミン化合物150の合成ステップ1、1-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イルエタノンの調製-20°Cの4-4-クロロベンジル-N-メトキシ-N-メチル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキサミド1.79g、4.79mmolのTHF97mL中溶液に、MeLiのエーテル中1.60M溶液4.19mL、6.70mmolを添加した。この反応物を-20°Cで30分間撹拌した。MeLiのエーテル中1.60M溶液0.838mL、1.34mmolの追加部分を添加し、この反応物を-20°Cでさらに30分間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム25mL、続いて水35mLの添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、合わせた有機層を、乾燥し濾過し真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーEA/DCM=0/100→80/20によって精製し、淡黄色の固体として1.27gの表題化合物81の収率が得られた。LC/MSFAES329,331.1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.75-8.73m,2H,7.83-7.81m,2H,7.34-7.31m,2H.7.26-7.23m,2H,4.53s,2H,2.59s,3H。ステップ2、E-1-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-3-ジメチルアミノプロパ-2-エン-1-オンの調製1-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イルエタノン370mg、1.12mmolの1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン10.0mL、75.3mmol中溶液を80度に6時間加熱した。この反応物を冷却し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーEA/DCM=0/100→100/0によって精製し、黄色の固体として389mgの表題化合物90の収率が得られた。LC/MSFAES384,386.1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.70-8.68m,2H,7.81-7.75m,3H,7.36-7.33m,2H,7.26-7.24m,2H,5.41d,1H,J=12.3Hz,4.55s,2H,3.16s,3H,2.88s,3H.ステップ3、4-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イルピリミジン-2-アミンの調製E-1-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-3-ジメチルアミノプロパ-2-エン-1-オン93.0mg、0.242mmolのイソプロピルアルコール1.0mL中溶液に、塩酸グアニジン34.7mg、0.363mmolおよびナトリウムエトキシド65.4mg、1.21mmolを添加し、結果として得られた混合物を3日間加熱還流した。この反応物を冷却し真空内で濃縮した。残渣をDCM10mLおよび水10mLにスラリー化した。溶解しない固体は濾過した。この物質を分取逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色固体として57mgの表題化合物62の収率が得られた。LC/MSFAES380,382.1HNMR300MHz,DMSO-d6δ8.73-8.71m,2H,8.31d,1H,J=5.1Hz,7.88-7.86m,2H,7.36-7.30m,4H,6.86bs,2H,6.84d,1H,J=5.1Hz,4.56s,2H。実施例33:メチル{4-[4-[4-クロロフェニルヒドロキシメチル]-3-シアノ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}カーバマート化合物195の合成ステップ1:メチル4-{4-ブロモ-3-シアノ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}ピリジン-2-イルカーバマート2,4-ジブロモ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオフェン-3-カルボニトリル1.27g、3.05mmolメチル[4-トリメチルスタニルピリジン-2-イル]カーバマート0.960g、3.05mmol、塩化リチウム0.388g、9.14mmol、ヨウ化銅I0.174g、0.914mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィン白金00.190g、0.152mmolの無水1,4-ジオキサン45mL中混合物を、4回真空中の排気によって脱気し、N2で再充填した。次いでN2下で100°Cに8時間加熱し、次いで室温に冷却した。この懸濁液を濾過し、ジオキサンで洗浄した。固体をDCM300mL中の20MeOHに懸濁し、水2Xで洗浄した。有機懸濁液を回転蒸発機で濃縮し、固体残渣が得られた。残渣をDMF/DCM10mL/10mL中で室温で20分間撹拌し、濾過し、DCMで洗浄し、固体生成物1.16g、収率77.8が得られた。LC/MS:FAES489,491.1HNMR400MHz,d4-MeOH/d-クロロホルムδ8.26-8.35m,3H,7.34m,1H,5.48m,1H,4.00m,1H,3.73s,3H,3.64-3.69m,1H,1.97-2.14m,3H,1.58-1.68m,3H。ステップ2:メチル4-{3-シアノ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-4-ビニル-2-チエニル}ピリジン-2-イルカーバマートマイクロ波バイアル内のメチル4-{4-ブロモ-3-シアノ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}ピリジン-2-イルカーバマート1.14g、2.33mmol、カリウムビニルトリフルオロボラート0.624g、4.66mmol、テトラキストリフェニルホスフィン白金00.145g、0.116mmol、および炭酸カリウム0.967g、7.00mmolの混合物N,N-ジメチルホルムアミド14.0mLおよび水5.0mL中を、窒素雰囲気下にマイクロ波で140°Cで15分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、DCMで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発させ、粗生成物が得られた。シリカゲルカラムでMeOH/DCM0/100から5/95を使用して精製し、TLCMeOH/DCM5/95で0.4のRfを有する所望の生成物1.16g、PPh3およびO=PPh3が混入および脱カルバミド生成物0.627g、収率58が得られた。LC/MS:FAES437.1HNMR400MHz,d-クロロホルムδ8.52s,1H,8.45s,1H,8.41m,1H,8.33s,1H,7.51-7.59m,1H,7.467.49m,1H,6.28-6.33m,1H,5.66-5.69m,1H,5.51-5.54m,1H,4.09-4.12m,1H,3.86s,3H,3.75-3.78m,1H,2.00-2.20m,3H,1.68-1.77m,3H.ステップ3:メチル4-{3-シアノ-4-1,2-ジヒドロキシエチル-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}ピリジン-2-イルカーバマートメチル4-{3-シアノ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-4-ビニル-2-チエニル}ピリジン-2-イルカーバマート0.625g、1.34mmolの懸濁液tert-ブチルアルコール3.0mLおよびアセトン30mL中に、N-メチルモルホリンN-オキシド0.315g、2.69mmol、続いて水1.0mL、次いで、水中の四酸化物オスミウム0.157M0.257mL、0.0404mmolを添加した。薄黄色の懸濁液を室温で17時間撹拌した。N-メチルモルホリンN-オキシド0.315g、2.69mmolを添加し、懸濁液をさらに3時間撹拌し、次いで、7時間加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、MeOHと共沸させ回転蒸発させ、固体の粗の残渣が得られた。粗の固体をDCM-MeOHに部分的に溶解し、シリカゲルを被覆し、回転蒸発機で蒸発させ、MeOH/DCM0/100から5/95の溶出を使用してシリカゲルカラムでクロマトグラフィ処理し、固体生成物0.365g、収率57.6が得られた。LC/MS:FAES471;ES-469,.1HNMR400MHz,d-クロロホルム/d4-メタノールδ8.35m,2H,8.30m,1H,7.40m,1H,5.47-5.49m,1H,5.31-5.33m,1H,4.03-4.07m,1H,3.87m,1H,3.79s,3H,3.71-3.81m,2H,2.13m,1H,2.00-2.02m,2H,1.65-1.70m,3H.ステップ4:メチル4-{3-シアノ-4-ホルミル-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}ピリジン-2-イルカーバマートメチル4-{3-シアノ-4-1,2-ジヒドロキシエチル-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}ピリジン-2-イルカーバマート0.362g、0.769mmolをアセトン40mLおよび水10mLに溶解した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム0.494g、2.31mmolを添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム0.329g、1.54mmolを添加し、混合物をさらに16時間撹拌した。この混合物を回転蒸発機で濃縮した。残渣を水で研和し、濾過し、水で徹底的に洗浄し、次いで凍結乾燥装置中で乾燥し、乾燥した固体生成物0.320g、収率94.8が得られた。LC/MS:FAES439.1HNMR400MHz,d6-dmsoδ10.67s,1H,10.57s,1H,9.05s,1H,8.49m,1H,8.28s,1H,7.50m,1H,5.69-5.73m,1H,3.94-3.98m,1H,3.73s,3H,3.66-3.71m,1H,1.93-2.12m,3H,1.58-1.71m,3H.ステップ5:メチル4-{4-[4-クロロフェニルヒドロキシメチル]-3-シアノ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}ピリジン-2-イルカーバマート氷浴で冷却したメチル4-{3-シアノ-4-ホルミル-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}ピリジン-2-イルカーバマート0.1077g、0.2456mmolの無水テトラヒドロフラン6.0mL中懸濁液に、エーテル中の1.0M4-クロロフェニルマグネシウムブロミド2.50mL、2.50mmolを徐々に添加した。結果として得られた透明な溶液を冷却しながら30分間撹拌し、次いで、この混合物をメタノール0.5mL、次いで酢酸148mg、2.46mmolでクエンチした。混合物を室温に暖め、次いで回転蒸発させ、粗生成物が得られた。これはシリカゲルカラムのクロマトグラフィに供し、MeOH/DCM0/100から3/97を使用して、固体生成物0.116g、収率82が得られた。LC/MS:FAES551;ES-549,.1HNMR400MHz,d-クロロホルム/d4-メタノールδ8.36s,1H,8.29m,2H,7.43m,1H,7.34m,2H,7.19m,2H,6.37s,1H,5.41-5.46m,1H,3.99-4.04m,1H,3.79s,3H,3.68-3.72m,1H,2.13m,1H,1.97-2.00m,2H,1.55-1.70m,br,3H.ステップ6:メチル{4-[4-[4-クロロフェニルヒドロキシメチル]-3-シアノ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}カーバマート氷浴で冷却したメチル4-{4-[4-クロロフェニルヒドロキシメチル]-3-シアノ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}ピリジン-2-イルカーバマート0.0450g、0.0817mmolの1,4-ジオキサン4.0mL、51mmol中懸濁液に、水中の6.0M塩酸4.0mL、24mmolを添加した。結果として得られた溶液を室温にした。ヘキサン5.0mLを添加し、二層混合物を4時間撹拌した。ヘキサンを分離し、水層をヘキサンで2度洗浄した。水層を回転蒸発機で約半分の体積に濃縮し、氷および水で希釈し、飽和水性NaHCO3で約pH7.5に塩基性化し、EtOAc4xで抽出した。合わせたEtOAc溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発させ、粗の固体が得られた。粗の固体をシリカゲルカラムでMeOH/DCM0/100から5/95を使用して、クロマトグラフィに供し、固体生成物33mg、収率82が得られた。LC/MS:FAES467,469.1HNMR400MHz,d6-dmsoδ10.50s,1H,8.82s,1H,8.41m,1H,8.20s,1H,7.57m,2H,7.39m,3H,7.06s,1H,6.59s,br,1H,3.69s,3H.下表の化合物を、実施例33の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例34:N-{4-[4-[4-クロロフェニルスルフィニル]-3-シアノ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド化合物131およびN-{4-[4-[4-クロロフェニルスルホニル]-3-シアノ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド化合物140の合成ステップ1:N-4-{4-ブロモ-3-シアノ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}ピリジン-2-イルアセトアミド2,4-ジブロモ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオフェン-3-カルボニトリル1.3809g、3.3027mmol、[B]N-[4-トリメチルスタニル-ピリジン-2-イル]アセトアミド987.38mg、3.3028mmol、ヨウ化銅I188.70mg、0.99082mmol、塩化リチウム420.04mg、9.9082mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0190.82mg、0.16514mmolの無水1,4-ジオキサン20.0mL中混合物をN2下に2分間超音波で処理し、次いで、マイクロ波装置内でふたをしたバイアル中で20分間130°Cに加熱した。この懸濁液を室温に冷却し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。溶離液はヘキサン中の40~100の酢酸エチルであり、固体生成物0.8802g、収率56.3が得られた。LCMS:AAES473,475.1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.61s,1H,8.41d,1H,8.39s,1H,8.10s,1H,7.53d,1H,5.55-5.60dd,1H,4.06-4.10m,1H,3.68-3.78m,1H,2.35s,3H,2.15-2.28m,1H,2.01-2.13m,2H,1.66-1.80m,3H。ステップ2:N-4-{4-[4-クロロフェニルスルファニル]-3-シアノ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}ピリジン-2-イルアセトアミドN-4-{4-ブロモ-3-シアノ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}ピリジン-2-イルアセトアミド0.2601g、0.5495mmol、酸化銅I0.1572g、1.099mmol、4-クロロベンゼンチオール0.3179g、2.198mmolおよび炭酸カリウム0.2278g、1.648mmol、続いてDMF15.00mLをマイクロ波バイアルに添加した。この反応物を15分間150°Cで照射した。固体を濾過し、DCMで洗浄した。この溶液を80mlの水で希釈し、100mlのDCMで2回抽出した。有機層を濃縮し、カラムによって精製した。溶離液はヘキサン中の50~100の酢酸エチルであり、固体生成物0.224g、収率76.0が得られた。LCMS:AAES537,539.1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.59s,1H,8.37d,1H,8.36s,1H,8.03s,1H,7.53d,1H,7.32d,2H,7.22d,2H,5.50-5.55dd,1H,4.02-4.08m,1H,3.68-3.78m,1H,2.25s,3H,2.10-2.18m,1H,2.00-2.07m,2H,1.66-1.80m,3H。ステップ3:N-4-4-4-クロロフェニルスルフィニル-3-シアノ-5-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-2-イルピリジン-2-イルアセトアミドN-4-{4-[4-クロロフェニルスルファニル]-3-シアノ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}ピリジン-2-イルアセトアミド0.0575g、0.107mmolを塩化メチレン5.00mLに溶解し、続いてm-クロロ過安息香酸0.0194g、0.112mmolを添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌した。この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。溶離液はヘキサン中の50~100の酢酸エチルであり、固体生成物0.0324g、54.7が得られた。LCMS:AAES553,555.1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.47m,2H,8.41s,1H,8.36d,1H,8.06dd,2H,7.46dd,2H,7.45d,1H,5.53-5.59dd,1H,4.08-4.16m,1H,3.73-3.81m,1H,2.25s,3H,2.10-2.18m,1H,2.00-2.07m,2H,1.69-1.80m,3H.ステップ4:N-{4-[4-[4-クロロフェニルスルフィニル]-3-シアノ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド化合物131N-4-4-4-クロロフェニルスルフィニル-3-シアノ-5-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-2-イルピリジン-2-イルアセトアミド0.0315g、0.0570mmolをTFA5.00mL、64.9mmolに溶解した。この混合物を1時間室温で撹拌し、溶媒を蒸発させた。10mlのDCMを物質を再溶解するために添加し、続いてトリエチルアミン1mLを添加した。溶媒を蒸発させて取り除き、混合物をシリカゲルカラムによって精製した。溶離液はヘキサン中の0~6のメタノールであり、固体生成物0.0112g、収率41.9が得られた。LCMS:AAES469,471.1HNMR300MHz,MeODδ:8.65s,1H,8.51s,1H,8.42d,1H,8.06d,2H,7.58d,2H,7.44dd,1H,2.25s,3H.ステップ5:N-4-{4-[4-クロロフェニルスルホニル]-3-シアノ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}-1-オキシドピリジン-2-イルアセトアミドN-4-{4-[4-クロロフェニルスルファニル]-3-シアノ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}ピリジン-2-イルアセトアミド0.0698g、0.130mmolを塩化メチレン6.00mLに溶解し、続いてm-クロロ過安息香酸0.08971g、0.5199mmolを添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶離液は酢酸エチル中の0~7のメタノールであり、固体生成物0.0654g、収率86.0が得られた。LCMS:AAES585,587.1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.76s,1H,8.41s,1H,8.37d,2H,8.26d,1H,7.50d,2H,7.43d,1H,5.50-5.57dd,1H,4.03-4.10m,1H,3.70-3.78m,1H,2.25s,3H,2.10-2.18m,1H,2.00-2.07m,2H,1.69-1.80m,3H.ステップ6:N-{4-[4-[4-クロロフェニルスルホニル]-3-シアノ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]-1-オキシドピリジン-2-イル}アセトアミドN-4-{4-[4-クロロフェニルスルホニル]-3-シアノ-5-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-チエニル}-1-オキシドピリジン-2-イルアセトアミド0.0742g、0.127mmolをトリフルオロ酢酸4.00mL、51.9mmolに溶解した。混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をHPLCによって精製し、固体生成物0.0421g、収率66.3が得られた。LCMS:AAES501,503.1HNMR300MHz,MeODδ:8.90s,1H,8.60s,1H,8.43d,1H,8.35d,2H,7.67d,2H,7.59d,1H,2.28s,3H.ステップ7:N-{4-[4-[4-クロロフェニルスルホニル]-3-シアノ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド化合物140N-{4-[4-[4-クロロフェニルスルホニル]-3-シアノ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-チエニル]-1-オキシドピリジン-2-イル}アセトアミド0.0229g、0.0457mmolをメタノール3.00mLに溶解し、続いて10のPdC5mgを添加した。フラスコに40psiの水素を充填し、懸濁液は室温で終夜撹拌した。固体を濾別し、残渣を濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶離液は酢酸エチル中の0~8のメタノールであり、固体生成物0.0142g、収率64.0が得られた。LCMS:AAES485,487.1HNMR300MHz,MeODδ:8.60s,1H,8.53s,1H,8.45d,1H,8.35d,2H,7.66d,2H,7.48d,1H,2.20s,3H.下表の化合物を、実施例34の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した:実施例35:5-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-1H-ピラゾール-3-オール化合物178の合成ステップ1、エチル3-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-3-オキソプロパノアートの調製窒素下で鉱油中の60NaH213mg、5.32mmolを含むフラスコに、THF31.7mLおよび炭酸ジメチルエステル0.448mL、5.32mmolを添加した。混合物を60度に加熱し、次いで1-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イルエタノン875mg、2.66mmolのTHF12.7mL中溶液を添加した。この混合物を60度で1時間加熱した。反応物を冷却し、メタノール5mL、次いで飽和NH4Cl10mLでクエンチした。有機溶媒を真空内で濃縮し、水性残渣を水10mLで希釈し、酢酸エチル2×20mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーEA/DCM=0/100→40/60によって精製し、油状物として253mgの表題化合物25の収率が得られた。LC/MSFAES387,389.1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.76-8.74m,2H,7.83-7.81m,2H,7.35-7.32m,2H,7.26-7.23m,2H,4.53s,2H,3.89s,2H,3.77s,3H.ステップ2、5-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-1H-ピラゾール-3-オールの調製エチル3-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-3-オキソプロパノアート253mg、0.631mmolのエタノール16mL中溶液に、ヒドラジン水和物0.123mL、2.52mmolを添加し、結果として得られた溶液を80度に3時間加熱した。この反応物を冷却し真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/DCM=0/100→10/90によって精製し、118mgの生成物が得られた。この物質を分取逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色固体として63mgの表題化合物27の収率が得られた。LC/MSFAES369,371.1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:12.44bs,1H,8.68bs,2H,7.83-7.81m,2H,7.35-7.32m,2H,7.27-7.24m,2H,5.60s,1H,4.34s,2H.実施例36:2-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-1H-イミダゾール-4-イルメタンアミン化合物255の合成ステップ1、2-3-ブロモ-2-オキソプロピルイソインドリン-1,3-ジオンの調製フタルイミドアセトン4.04g、19.9mmolのメタノール100mL中溶液に、尿素1.19g、19.9mmolおよび臭素3.18g、19.9mmolを添加し、結果として得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残渣をDCM150mLおよび水50mLに投じた。層を分離し、有機層を乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーEA/ヘキサン=0/100→50/50によって精製し、159mgの表題化合物3の収率が得られた。1HNMR300MHz,CDCl3δ:7.90-7.86m,2H,7.79-7.73m,2H,4.78s,2H,4.01s,2H.ステップ2、2-2-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-1H-イミダゾール-4-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオンの調製4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキシミドアミド塩酸塩112mg、0.306mmolのDMF2.96mL中混合物に、炭酸ナトリウム162mg、1.53mmolおよび2-3-ブロモ-2-オキソプロピルイソインドリン-1,3-ジオン95.0mg、0.337mmolを添加し、結果として得られた混合物を100度で4時間加熱した。この反応物を冷却し、酢酸エチル30mLおよび水5mLに投じた。層を分離し、有機層を水3×5mLで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/DCM=0/100→10/90によって精製し、47mgの表題化合物30の収率が得られた。LC/MSFAES512.514.1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:12.67bs,1H,8.69-8.67m,2H,7.91-7.79m,6H,7.27-7.24m,3H,7.11-7.08m,2H,4.77s,2H,4.45s,2H.ステップ3、2-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-1H-イミダゾール-4-イルメタンアミンの調製2-2-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-1H-イミダゾール-4-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン45mg、0.0879mmolのメタノール2.0mL中溶液に、ヒドラジン水和物.0086mL、0.176mmolを添加し、結果として得られた溶液を1時間加熱還流した。この反応物を冷却し真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に投じた。層を分離し、有機層を乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/DCM=0/100→40/60によって精製し、13mgの表題化合物39の収率が得られた。LC/MSFAES382,384.1HNMR300MHz,MeOH-d4δ:8.71-8.68m,2H,7.82-7.80m,2H,7.35-7.29m,4H,7.22s,1H,4.53s,2H,3.86s,2H。実施例37:5-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸化合物262の合成ステップ1、5-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラートエチルの調製5-ブロモ-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール583mg、1.59mmol、5-トリブチルスタニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラートエチル456mg、1.06mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム061.4mg、0.0531mmol、ヨウ化銅I60.7mg、0.319mmol、および塩化リチウム135mg、3.19mmolのアルゴン脱気したジオキサン7.46mL中混合物をマイクロ波で150度で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル100mLおよび水2mLにスラリー化し、混合物を濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーEA/DCM=0/100→100/0によって精製し、粗の生成物が得られた。この物質を分取逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色固体として55mgの表題化合物12の収率が得られた。LC/MSFAES425,427.1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.71-8.69m,2H,7.85-7.83m,2H,7.36-7.33m,2H,7.28-7.25m,2H,7.09s,1H,4.41s,2H,4.34q,1H,J=7.2Hz,1.31t,1H,J=7.2Hz。ステップ2、5-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の調製エチル5-4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート16.1mg、0.0379mmolのTHF0.50mL中溶液を1.0MのLiOH水溶液0.0568mL、0568mmolで処理し、この溶液を40度で3日間撹拌した。次いで、この反応物を65度で6時間加熱した。反応混合物を冷却して、1NのHClで酸性化した。この溶液をEA3×25mLで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。残渣を分取逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色固体として1mgの表題化合物7の収率が得られた。LC/MSFAES397、399.実施例38:4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イル-5-1H-テトラゾール-5-イルチアゾール化合物190の合成ステップ1、4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボキシミドアミド塩酸塩および4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボニトリルの調製氷浴中の塩化アンモニウム2.25g、42.1mmolのトルエン21.0mL中懸濁液に、トルエン中の2.0Mトリメチルアルミニウム21.1mL、42.2mmolを滴下添加したガスの発生が観察された。次いで、この混合物を室温で30分間撹拌し、その間に固体は溶解した。エチル4-4-クロロベンジル-2-モルホリノチアゾール-5-カルボキシラート4.11g、11.4mmolを一度に添加し、結果として得られた溶液を1時間にわたって徐々に110°Cに加熱し、次いで110°Cに2.5時間維持した。この反応物を室温に終夜冷却した。この反応物をクロロホルム100mL中のシリカゲル10グラムのスラリーに注ぎ、10分撹拌した。メタノール20mLを添加し泡が生じた、混合物を焼結ガラス漏斗中の短いシリカゲル床に通して濾過し、メタノール/クロロホルム1:1で溶出して、生成物を除去した。濾液を濃縮し、粗生成物が得られた。これは、シリカゲルクロマトグラフィーMeOH/DCM=0/100→50/0によって精製し、最初に溶出する1.6グラムのニトリル45の収率、およびHCl塩である1.9gのグアニジン45の収率が得られた。グアニジン:LC/MSFAES329.331.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:9.73,bs,4H,8.76-8.74m,2H,7.90-7.88m,2H,7.39-7.35m,2H,7.31-7.27m,2H,4.30s,2H.ニトリル:LC/MSFAES312,314.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:8.77-8.75m,2H,7.78-7.76m,2H,7.34-7.29m,4H,4.29s,2H.ステップ2、4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イル-5-1H-テトラゾール-5-イルチアゾールの調製4-4-クロロベンジル-2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-カルボニトリル167mg、0.536mmolのDMF3.5mL中溶液に、アジ化ナトリウム104mg、1.61mmolおよび塩化アンモニウム86mg、1.61mmolを添加し、結果として得られた混合物を100度で終夜加熱した。この反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水に投じた。水層を真空内で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/DCM=0/100→10/90によって精製し、9mgの表題化合物5の収率が得られた。LC/MSFAES355,357.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:8.74-8.73m,2H,7.93-7.92m,2H,7.38-7.32m,4H,4.62s,2H.実施例39:3-[ヒドロキシ2-ナフチルメチル]-5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸化合物205の調製ステップ1:エチル5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートエチル5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラート1.560g、6.65mmol、ピリジン-4-ボロン酸0.98g、7.98mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0768mg、0.665mmolおよび炭酸セシウム6.50g、19.9mmolの混合物1,4-ジオキサン20mLおよび水3.35mL中を撹拌し、窒素の雰囲気下で100°Cで終夜加熱した。反応物は透明な淡いオレンジ色であり、フラスコの底に少量の第2の液相を含んでいた。アリコートを取って、水へクエンチし、酢酸エチルで抽出した。シリカゲル1:1DCM:ヘキサンでのTLCは、出発物質がすべて消費されたことを示した。Rf約0.4に主要な新しい生成物が見られた。反応物を室温に冷却し、次いで撹拌している水にクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、オフホワイト色の固体として粗生成物が残った。粗生成物を最小限のDCMに溶解し、次いでカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル100DCMから50酢酸エチルの勾配で精製し、白色固体として生成物1.02g66の収率が得られた。LC/MSFAES234.1HNMR400MHz,DMSOδ8.688.60m,2H,7.917.83m,2H,7.787.71m,2H,4.374.27d,J=7.1Hz,2H,1.351.27t,J=7.1Hz,3H.ステップ2:エチル3-[ヒドロキシ2-ナフチルメチル]-5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート撹拌棒およびセプタムを装備した、乾燥し窒素で洗い流したフラスコに、テトラヒドロフラン中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム1.0M、1.21mL、1.21mmolを装填した。そのフラスコを-25°Cに冷却し、エチル5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート0.257g、1.10mmolのテトラヒドロフラン中1.0mL、12mmol溶液を撹拌しながら滴下添加した。結果として得られた暗い赤みがかったオレンジ色の溶液を-25°Cで30分間撹拌した。次いで2-ナフタレンカルボキサルデヒド0.172g、1.10mmolを滴下添加し1.5mlのTHF中の溶液として、反応混合物は紫色になった。反応物を5分間-25°で撹拌し、次いで冷却浴を除去し、撹拌しながら室温に反応物を暖めた。アリコートを反応物から取り出し、NH4Cl飽和溶液へクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。この抽出物のLCMSは、出発物質がすべて消費されており、主要なピークが、所望の生成物に対して正しい質量を有していることを示した。その反応物を、塩化アンモニウム飽和溶液5mlのゆっくりした滴下によってクエンチした。結果として得られた黄~オレンジ色の混合物を分液漏斗に移し、水および酢酸エチルでさらに希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、油状物としてオレンジ色の粗生成物が残った。これを最小限のジクロロメタンに溶解し、次いで、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル100のDCMから酢酸エチル中5MeOHの勾配で精製し、白色の発泡体として生成物を210mg49の収率が得られた。LC/MSFAES390.1HNMR400MHz,DMSOδ8.638.58dd,J=4.6,1.6Hz,2H,8.048.00s,1H,8.007.96s,1H,7.877.81d,J=8.7Hz,3H,7.767.71dd,J=4.6,1.7Hz,2H,7.627.58d,J=1.6Hz,1H,7.507.45t,J=3.0Hz,2H,6.746.69d,J=4.2Hz,1H,6.336.28d,J=4.2Hz,1H,4.374.31dd,J=7.1,4.3Hz,2H,1.351.27t,J=7.1Hz,3H。ステップ3:3-[ヒドロキシ2-ナフチルメチル]-5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸化合物205エチル3-[ヒドロキシ2-ナフチルメチル]-5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート70.0mg、0.180mmolを、撹拌棒を装備した丸底フラスコに装入した。テトラヒドロフラン2.00mL、メタノール1.00mL、および水1.50mLを撹拌しながら添加し、固体はすべて溶解した。水酸化ナトリウム1.0M、1.50mL、1.50mmolを一度に添加し、結果として得られた溶液を、窒素の雰囲気下に終夜撹拌し、透明な淡黄色の溶液が得られた。反応物を水へクエンチし、混合物のpHを重炭酸ナトリウム溶液で約6~6.5に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、次いで、回転蒸発させ、淡黄色の固体として粗生成物が残った。粗生成物をHPLCによって精製し、薄黄色の粉末として9mg14の収率の生成物が得られた。LC/MSFAES362.1HNMR400MHz,DMSOδ8.608.51d,J=6.1Hz,2H,7.987.94s,2H,7.917.75m,4H,7.687.58m,3H,7.537.37m,2H,6.646.36s,1H.実施例40:3-2-ナフチルメチル-5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸化合物210の調製ステップ1:エチル5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートエチル3-[ヒドロキシ2-ナフチルメチル]-5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート118.0mg、0.3030mmol、塩化メチレン2.4mL、トリフルオロ酢酸140.0μL、1.818mmolおよびトリエチルシラン84.7μL、0.530mmolを、撹拌棒を装備した丸底フラスコ内で合わせた。この反応物を窒素の雰囲気下で室温で終夜撹拌した。アリコートを反応物から取り、水へクエンチし、炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。TLC分析2:1酢酸エチル:DCMは、出発エステルがわずかに高Rfの生成物に約50変換されたことを示した。追加のトリフルオロ酢酸300μL、4mmol、およびトリエチルシラン200μL、1mmolを添加し、この反応物を窒素の雰囲気下で室温でさらに4時間撹拌した。LCMS分析は、少量のSMの残存と共に、生成物に対して正しいESを有する1つの主要なピークを示した。この反応物を水へクエンチし、塩基性化し、酢酸エチルへ抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、油状物として粗生成物が残った。粗生成物を最小限のDCMに溶解し、次いでカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル100DCMから50酢酸エチルの勾配で精製し、白色固体として生成物を86mg76の収率が得られた。LC/MSFAES374.1HNMR400MHz,DMSOδ8.648.55m,2H,7.907.80m,4H,7.807.75s,1H,7.737.66m,2H,7.527.40m,3H,4.574.49s,2H,4.394.27q,J=7.1Hz,2H,1.351.25t,J=7.1Hz,3H.ステップ2:3-2-ナフチルメチル-5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸化合物210エチル3-2-ナフチルメチル-5-ピリジン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート80.0mg、0.214mmolを撹拌棒を装備した丸底フラスコに装入した。メタノール3mL、70mmolおよびテトラヒドロフラン3mL、40mmol、続いて水2mL、100mmolを添加した。結果として得られた溶液を撹拌し、水中の水酸化リチウム1.0M、0.643mL、0.643mmolを添加した。フラスコを密封し、室温で終夜撹拌した。アリコートのLCMSは、出発物質がすべて消費され、所望の生成物に対して正しい質量を有する単一の生成物が得られたことを示した。撹拌している反応物に、約30mLの水および数mLの食塩水を添加した。この混合物を撹拌し、約pH1に1NのHClで酸性化した。ゼラチン状沈澱を形成した。混合物を急速に撹拌し、ジエチルエーテル10mLを添加した。-沈殿物はさらに粒状になり、有機層にほとんど懸濁した。クエンチ混合物を約30分間室温で撹拌し、次いで固体はフリット漏斗で収集し、水、次いでジエチルエーテルでよく洗浄し、次いで、真空内で乾燥し、白色の粉末として生成物60mg81の収率が得られた。LC/MSFAES346.1HNMR400MHz,DMSOδ13.6213.20s,1H,8.638.52dd,J=4.7,1.5Hz,2H,7.917.80m,3H,7.807.72d,J=3.0Hz,2H,7.707.63dd,J=4.6,1.5Hz,2H,7.537.40m,3H,4.574.48s,2H。実施例41:2-2-アセトアミドピリジン-4-イル-4-ナフタレン-2-イルメチルチアゾール-5-カルボン酸化合物177の合成ステップ1、2-2-アセトアミドピリジン-4-イル-4-ブロモチアゾール-5-カルボキシラートエチルの調製エチル2,4-ジブロモチアゾール-5-カルボキシラート0.500g、1.59mmol、N-4-トリメチルスタニルピリジン-2-イルアセトアミド0.569g、1.90mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム091.7mg、0.0794mmol、ヨウ化銅I90.7mg、0.476mmol、および塩化リチウム202mg、4.76mmolのジオキサン29.1mL中混合物を、窒素で脱気し、1時間加熱還流した。この反応物を冷却し真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=0/100→50/50によって精製し、312mgの表題化合物が得られた44の収率。LC/MSFAES370,372.1HNMR400MHz,CDCl3δ:8.71s,1H,8.39d,1H,J=5.2Hz,8.25bs,1H,7.68dd,1H,J=5.2,1.6Hz,4.41q,2H,J=7.2Hz,2.26s,3H,1.41t,3H,J=7.2Hz.ステップ2、2-2-アセトアミドピリジン-4-イル-4-ナフタレン-2-イルメチルチアゾール-5-カルボキシラートエチルの調製窒素下のエチル2-2-アセトアミドピリジン-4-イル-4-ブロモチアゾール-5-カルボキシラート190mg、0.510mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム065.6mg、0.128mmolの混合物に、2-ナフチルnapthylメチル亜鉛ブロミドのTHF中0.500M溶液3.60mL、1.80mmolを添加した。この反応物を室温で5分間、次いで60度で1時間撹拌した。ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム060.0mg、0.117mmolの追加分、続いてTHF中の2-ナフチルnapthylメチル亜鉛ブロミドの0.500M溶液3.00mL、1.50mmolの追加分を添加し、この反応物を60度でさらに45分間加熱した。この反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム10mLでクエンチした。この混合物を酢酸エチル2×20mLで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0によって精製し、100mgの表題化合物が得られた40の収率。LC/MSFAES432.ステップ3、2-2-アミノピリジン-4-イル-4-ナフタレン-2-イルメチルチアゾール-5-カルボン酸HCl塩の調製エチル2-2-アセトアミドピリジン-4-イル-4-ナフタレン-2-イルメチルチアゾール-5-カルボキシラート100mg、0.232mmolのTHF2.00mL中混合物に、1.0MのLiOH水溶液2.32mL、2.32mmolを添加し、結果として得られた混合物を40度で3日間加熱した。混合物を1NのHClで酸性化し、結果として得られた沈殿物は濾過し、乾燥し、85mgの粗のHCl塩100の収率が得られた。これは、次のステップでそのまま使用した。LC/MSFAES362.ステップ4、2-2-アセトアミドピリジン-4-イル-4-ナフタレン-2-イルメチルチアゾール-5-カルボン酸の調製2-アミノピリジン-4-イル-4-ナフタレン-2-イルメチルチアゾール-5-カルボン酸HCl塩85.0mg、0.214mmolの溶液無水酢酸1.15mL、12.2mmolおよびピリジン0.300mL、3.71mmol中に、DMAP0.30mg、0.0024mmolを添加し、結果として得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/DCM=0/100→40/60によって精製し、20mgの表題化合物23の収率が得られた。LC/MSFAES404.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:13.84bs,1H,10.71s,1H,8.63s,1H,8.41d,1H,J=5.2Hz,7.86-7.82m,3H,7.76s,1H,7.57dd,1H,J=5.2,1.2Hz,7.49-7.42m,3H,4.70s,2H,2.10s,3H.以下の分析法を下記の実施例に使用した:LCMSスペクトルをHewlett-PackardHP1100でPhenominexLuna5μmC1850x4.6mmカラムで以下の勾配を使用して行った。-ギ酸法FA:水中0.1ギ酸を0から100パーセント含有するアセトニトリル2.5ml/分、3分の運転。-酢酸アンモニウム法AA:水中10mM酢酸アンモニウムを0から100パーセント含有するアセトニトリル2.5ml/分、3分の運転。キラル異性体は、キラルHPLCを使用してChiralpakIC250x25mm5ミクロンのカラムで移動mobil相としてヘキサン/エタノール/ジエチルアミンまたはヘキサン/イソプロピルアルコール/エタノール/ジエチルアミンを使用して分離した。分離した異性体の絶対配置は不明であり、構造は任意に割当てた。内標準としてテトラメチルシランを用い、5mmのQNPプローブを装備した300MHzBrukerAvanceスペクトロメーター、および5mmのQNPプローブを装備した400MHzBrukerAvanceIIスペクトロメーターを測定のために使用して、NMRスペクトルをプロトンNMRによって示す。δ値はppmで表す。実施例42:3-4-クロロ-3-フルオロベンジル-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸化合物94の合成ステップ1:エチル4-シアノ-3-ヨード-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートエチル4-シアノ-3-ヨード-5-メチルスルホニルチオフェン-2-カルボキシラート17.20g、44.65mmol、国際公開第2009154741号にあるように調製したを含有する500mLのRBFに無水1,4-ジオキサン172.0mL、2204mmolを添加した。結果として得られた懸濁液に、モルホリン8.177mL、93.77mmolを添加した。還流凝縮器を付け、ピンク/オレンジ色の不均一懸濁液を90°Cの浴温度に加熱し、撹拌した。加熱を始めてまもなく、反応混合物は鮮紅色の均質な溶液になった。反応物を90°Cで16時間撹拌した。次いで、この反応物を室温に冷却し、水100mLで希釈した。混合物を濾過し、固体は40°Cで5日間真空内で乾燥し、エチル4-シアノ-3-ヨード-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート14.3グラム、82の収率が得られた。LCMS:FAES393;1HNMR400MHz,DMSOδ4.24q,J=7.1,2H,3.783.70m,4H,3.633.57m,4H,1.26t,J=7.1,3H。ステップ2:エチル3-4-クロロ-3-フルオロベンジル-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート火炎乾燥シンチレーションバイアル内で、亜鉛0.0998g、1.53mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.36mL、17.6mmol中懸濁液に、1,2-ジブロモエタン0.003279mL、0.03805mmolおよびクロロトリメチルシラン0.004830mL、0.03805mmolを添加した。15分間室温で撹拌し、この時点で3-フルオロ-4-クロロベンジルブロミド0.341g、1.53mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.36mL、17.6mmol中溶液を添加した。結果として得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。エチル4-シアノ-3-ヨード-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート199mg、0.507mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム012.96mg、0.02537mmolを含有するシンチレーションバイアルを、真空によってパージしアルゴンで再充填した。これに、上からの有機亜鉛溶液を添加し、結果として得られた溶液を45°Cで6時間撹拌し、この時点で、LC/MSは、所望の生成物を表す質量を有する単一の新規ピークへの変換が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3水性、10mLおよび水10mLを含有する分液漏斗に移し、次に、EtOAc40mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc2×30mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、褐色の油状物として粗のエチル3-4-クロロ-3-フルオロベンジル-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートが得られた。これはさらなる精製をせず使用した。LCMS:FAES409、411ステップ3:3-4-クロロ-3-フルオロベンジル-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸化合物94エチル3-4-クロロ-3-フルオロベンジル-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートのテトラヒドロフラン5.64mL、69.6mmol中溶液に、メタノール2.5mL、62mmolおよび水中の1M水酸化ナトリウム4.23mL、4.23mmolを添加し、結果として得られた懸濁液を室温で撹拌した。この反応物を室温で16時間撹拌した。次いで、揮発分を真空内で除去し、残渣をEtOAc30mLで希釈した。次いで、混合物を1NのHCl5.0mLおよび水10mLを含有する分液漏斗に移し、この時、水層のpHは約2.0と測定された。層を分離し、水層をEtOAc3×20mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として得られた残渣をセライトに吸着させ、結果として得られた固体は乾燥装填dryloadカートリッジに装入し、カラムクロマトグラフィー勾配溶離、0~5のMeOH:CH2Cl2によって精製し、白色固体0.128g、収率66.3として3-4-クロロ-3-フルオロベンジル-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸94が得られた。LCMS:FAES381,383;1HNMR400MHz,DMSOδ13.25s,1H,7.52dd,J=8.1,8.1,1H,7.22dd,J=1.9,10.5,1H,7.05dd,J=1.5,8.3,1H,4.31s,2H,3.803.65dd,J=4.5,5.2,4H,3.593.47dd,J=4.5,5.2,4H。下表の化合物を、実施例42の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製する。実施例43:3-4-クロロベンジル-4-シアノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸化合物95の合成ステップ1:エチル-3-ブロモ-4-シアノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートエチル3,5-ジブロモ-4-シアノチオフェン-2-カルボキシラート300.0mg、0.8849mmol、MPI10-008P1M中でのように調製した、および3,6-ジヒドロ-2h-ピラン-4-ボロン酸ピナコールエステル204mg、0.973mmolの懸濁液1,4-ジオキサン8.98mL、115mmolおよび水0.925mL、51.3mmol中を含むマイクロ波バイアルに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0102mg、0.0885mmolおよび炭酸セシウム865mg、2.65mmolを添加した。バイアルを密封し、アルゴンを10分間通して泡立たせることにより脱気し、次に、撹拌しながら100°Cで24時間加熱した。次いで、この反応物を室温に冷却し、EtOAcおよび水の間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、DCM中の溶液としてカラムクロマトグラフィー40gのカラム、勾配溶離0から25のEtOAc/ヘキサンに供し、白色固体183mg、収率63としてエチル3-ブロモ-4-シアノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートが得られた。LCMS:FAES342,344;1HNMR400MHz,DMSOδ6.866.79m,1H,4.364.27m,4H,3.82dd,J=5.4,5.4,2H,2.53ddd,J=2.1,4.9,10.0,2H,1.30dd,J=7.1,7.1,3H.ステップ2:エチル3-4-クロロベンジル-4-シアノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート密封できる反応バイアル内で、エチル中、3-ブロモ-4-シアノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート180.0mg、0.5260mmolおよび撹拌子stirpeaを、トルエンで3回共沸させ、高真空下に終夜乾燥した。バイアルにビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム026.88mg、0.05260mmolを添加した。バイアルを排気し、次に、2回アルゴンで再充填し、その時に、4-クロロベンジル亜鉛クロリドをテトラヒドロフラン3.682mL、1.841mmol中の0.50M溶液として注射器によって添加した。この反応物を撹拌しながら60°Cで2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次に、EtOAcおよびNH4Cl飽和水溶液で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、層は分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、セライトのパッドに通して濾過し、真空内で濃縮して、黄色の油状物が得られた。残渣をDCMに溶解し、40gのISCOカラム勾配溶離:0~25のEtOAc/ヘキサンに装填し、黄色の固体としてエチル3-4-クロロベンジル-4-シアノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート92mg、43.6が得られた。LC/MS:AAES-386,388;1HNMR400MHz,DMSOδ7.387.33m,2H,7.22m,2H,6.806.76m,1H,4.40s,2H,4.344.24m,4H,3.80dd,J=5.4,5.4,2H,2.52dd,J=2.2,5.0,2H,1.26dd,J=7.1,7.1,3H.ステップ3:3-4-クロロベンジル-4-シアノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸化合物95。エチル3-4-クロロベンジル-4-シアノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート43.0mg、0.111mmolを含有する丸底フラスコに、テトラヒドロフラン1.23mL、15.2mmol、水酸化ナトリウム水中の1.0N、0.925mL、0.925mmolおよびメタノール0.617mL、15.2mmolを添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応を水2mL中の1NのHClの添加によってクエンチし、次いでEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、セライト10mLに吸着させた。カラムクロマトグラフィー40gISCOカラム、勾配溶離0~8のMeOH/DCMによって、白色固体として3-4-クロロベンジル-4-シアノ-5-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸9525mg、63が得られた。LC/MS:FAES-358,360;1HNMR400MHz,DMSOδ14.04brs,1H,7.33d,J=8.5,2H,7.26d,J=8.5,2H,6.64s,1H,4.43s,2H,4.24d,J=2.9,2H,3.79dd,J=5.4,5.4,2H,3.32brs,2H.実施例44:4-4-クロロ-3-フルオロベンジル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸化合物118の合成ステップ1:エチル2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートセプタムを装備した50mL2首RBF内で、アルゴンの雰囲気下のN,N-ジイソプロピルアミン0.04374g、0.4322mmolのテトラヒドロフラン1.33mL、16.4mmol中溶液を-78°Cに冷却し、この時点でn-ブチルリチウムヘキサン中の2.50M、0.1647mL、0.4116mmolを滴下添加し、結果として得られた溶液を-78°Cで30分間撹拌した。上記溶液に、-78°Cの2,4-ジブロモチアゾール0.100g、0.412mmolのテトラヒドロフラン1.33mL、16.4mmol中溶液を滴下添加し、この溶液を-78°Cで30分撹拌した。次に、クロロギ酸エチル0.07872mL、0.8233mmolを-78°Cで滴下添加し、混合物を30分間撹拌した。反応物を水20mLの添加によってクエンチし、層を分離し、水層を酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー12gのAnalogixカラム、勾配溶離、ヘキサン中の5から10のEtOAcによって精製し、エチル2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート60mg、収率46が得られた。LC/MS:FAES314,316,318;1HNMR400MHz,CDCl3δ4.37q,J=7.1,2H,1.441.33m,3H.ステップ2:エチル4-ブロモ-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート密封できる反応物容器内で、エチル2,4-ジブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート2.90g、9.21mmol、国際公開第2005026149号でのように調製したおよび炭酸セシウム9.00g、27.6mmolのテトラヒドロフラン24.3mL、299mmol中懸濁液に、モルホリン0.883mL、10.1mmolを添加し、この時点で容器を密封し、混合物を撹拌しながら4時間90°Cで加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー勾配溶離、ヘキサン中の0から50のEAに供し、白色固体としてエチル4-ブロモ-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート2.4g、収率81が得られた。LC/MS:FAES321,323;1HNMR300MHz,CDCl3δ4.30dd,J=7.1,7.1,2H,3.823.75m,4H,3.583.50m,4H,1.34dd,J=7.1,7.1,3H.ステップ3:エチル-4-4-クロロ-3-フルオロベンジル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート50mlの火炎乾燥丸底フラスコ内で、亜鉛0.183g、0.00280mol、クロロトリメチルシラン8.9μL、0.000070molおよび1,2-ジブロモエタン6.0μL、0.000070molのN,N-ジメチルホルムアミド2.4mL、0.031mol中懸濁液を15分間撹拌した。これに3-フルオロ-4-クロロベンジルブロミド0.626g、0.00280molのN,N-ジメチルホルムアミド4.8mL、0.062mol中溶液を添加し、結果として得られた懸濁液は室温で終夜撹拌した。エチル4-ブロモ-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート0.300g、0.000934molおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム036mg、0.000070molを含有する火炎乾燥50ml丸底フラスコに、上からの有機亜鉛溶液を添加し、反応物を撹拌しながら60°Cで60分間加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に、水10mLおよびEtOAc40mLを含有する分液漏斗に移した。層を分離し、水層をEtOAc2×30mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として得られた残渣をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィ24グラムのIscoカラム、勾配溶離、0~50のEtOAc/ヘキサンによって精製し、エチル4-4-クロロ-3-フルオロベンジル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート245mg、収率68.2が得られた。ステップ4:4-4-クロロ-3-フルオロベンジル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸化合物11850mL丸底フラスコ内で、エチル4-4-クロロ-3-フルオロベンジル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート0.245g、0.000637mol、テトラヒドロフラン5.49mL、0.0677mol、および水酸化リチウム水中の2.0M、3.18mL、0.00637molの溶液を合わせた。混合物を撹拌しながら2日間80°Cで加熱し、次に、室温に冷却した、水で希釈した。次いで、反応混合物を1NのHClの添加によってpH5に注意深く調節し、EtOAc40mLを含有する分液漏斗に移した。層を分離し、水層をEtOAc2×30mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、白色固体が得られた。これは、DCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。次いで、カラムクロマトグラフィー4gのカラム、勾配溶離:DCM中の0~20のMeOHによって、4-4-クロロ-3-フルオロベンジル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸11831mg、14が得られた。LC/MS:FAES357,359;1HNMR400MHz,DMSOδ12.79s,1H,7.48t,J=8.1,1H,7.24dd,J=1.9,10.5,1H,7.08dd,J=1.5,8.3,1H,4.24s,2H,3.713.62m,4H,3.463.38m,4H。下表の化合物を、実施例44の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製する。実施例45:4-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸化合物110の合成ステップ1:ブタン酸、2-クロロ-3-オキソ-、エチルエステル500mL丸底フラスコ内で、3-オキソブタン酸エチルエステル7.69mL、60.3mmolの塩化メチレン150mL、2300mmol中溶液に0°Cで塩化スルフリル6.30mL、77.8mmolを徐々に添加した。この混合物を3時間撹拌し、次に、飽和NaHCO3でクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を塩水で1度洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、ブタン酸、2-クロロ-3-オキソ-,エチルエステルが得られた。これはさらなる精製をせずすぐに使用した。ステップ2:エチル4-メチル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート100mL丸底フラスコ内で、ブタン酸,2-クロロ-3-オキソ-,エチルエステル11.2g、68.4mmolのイソプロピルアルコール250mL、3300mmol中溶液に、モルホリン-4-カルボチオ酸アミド10.0g、68.4mmolを添加した。この混合物を1時間還流して撹拌し、次に、室温で3日間撹拌した。揮発分を真空内で除去し、結果として得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー120gのIscoカラム、勾配溶離、0~100のEtOAc/ヘキサンによって精製し、エチル4-メチル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート14.51g、2ステップで82の収率が得られた。LC/MS:FAES257,259;1HNMR400MHz,CDCl3δ4.26dd,J=7.1,7.1,2H,3.873.67m,4H,3.593.42m,4H,2.55s,3H,1.33dd,J=7.1,7.1,3H.ステップ3:エチル4-ブロモメチル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートエチル-4-メチル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート14.50g、56.57mmolの塩化メチレン400mL、6000mmol中溶液を含有する丸底フラスコに、N-ブロモスクシンイミド10.07g、56.57mmolおよび2,2’-アゾ-ビス-イソブチロニトリル464mg、2.83mmolを添加した。この混合物を還流しながら終夜撹拌した。反応物を10の水性亜硫酸水素ナトリウム水200ml中の20gの添加によってクエンチし、20分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として得られた残渣をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。カラムクロマトグラフィー220gのIscoカラム、勾配溶離、1:1DCM:ヘキサン中の0~10のEtOAcによって精製し、エチル4-ブロモメチル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート13.5g、収率71.1が得られた。LC/MS:FAES335,337;1HNMR300MHz,CDCl3δ4.76s,2H,4.30dd,J=7.1,7.1,2H,3.883.72m,4H,3.623.49m,4H,1.35dd,J=7.1,7.1,3H.ステップ4:エチル4-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートエチル4-ブロモメチル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート109.4mg、0.326mmol、1,4-ベンゾジオキサン-6-ボロン酸91.0mg、0.506mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム043.0mg、0.0372mmol、炭酸セシウム430mg、1.3mmol、1,4-ジオキサン2.19mL、28.0mmolおよび水43.8μL、2.43mmolを撹拌棒を装備したバイアル内で合わせた。バイアルを密封し、雰囲気は窒素と置き換えた。バイアルを1分間超音波で処理し、次いで、1時間撹拌しながら90°C加熱ブロック温度で加熱した。反応物を室温に冷却し、バイアルは開放し、中味は撹拌している塩水へクエンチした。クエンチ混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで2度抽出した。この抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、オレンジ色の油状物が残った。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離:0/100から100/0の酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、白色の粉末としてエチル4-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート60mg、47の収率が得られた。LC/MSFAES391;1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:6.67-6.74m,3H,4.20q,2H,J=7.1Hz,4.17s,4H,4.07s,2H,3.69-3.65m,4H,3.46-3.43m,4H,1.24t,3H,J=7.1Hz.ステップ5:4-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸化合物110エチル4-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート58.0mg、0.000148molを撹拌棒を装備した50mlの丸底フラスコに装入した。メタノール0.50mL、0.012molおよびテトラヒドロフラン2.25mL、0.0277molを添加し、この混合物を撹拌し透明な溶液が得られた。水酸化リチウムの水中溶液2.0M、0.750mL、0.00150molを一度に添加し、薄黄色の溶液が得られた。これを窒素の雰囲気下で室温で15分間撹拌した。次いで、反応物を還流しながら2.5時間加熱し、室温に冷却し、水約25mlで希釈し、わずかに灰色の透明溶液が得られた。これは窒素の雰囲気下に室温で終夜撹拌した。撹拌している溶液に1NのHCl約1.8mlを徐々に添加し、pHを約3pH紙に下げると、白色の沈殿物が形成された。混合物を約15分間撹拌し、この時点で固体をフリット漏斗で収集し、水で洗浄し、漏斗上で窒素流の下、所内設置の真空housevacuumで数時間乾燥し、わずかに灰色の粉末として4-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸11045mg、84の収率が得られた。LC/MSFAES363;1HNMR300MHz,DMSOδ12.65s,1H,6.766.64m,3H,4.17s,4H,4.08s,2H,3.773.61m,4H,3.513.34m,4H。下表の化合物を、実施例45の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製する。実施例46:4-4-クロロベンジル-2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸化合物100の合成ステップ1:エチル2-ブロモ-4-4-クロロフェニル-3-オキソブタノアート250mL丸底フラスコ内で、エチル4-4-クロロフェニル-3-オキソブタノアート4.04g、16.8mmolの塩化メチレン100mL、2000mmol中溶液に、N-ブロモスクシンイミド3.13g、17.6mmolを添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応物をNaHSO3の10水溶液50mLの添加によってクエンチし、結果として得られた二相性混合物を15分間激しく撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、層は分離し、水層をCH2Cl230mLで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3の飽和水溶液50mLで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、黄色の油状物としてエチル2-ブロモ-4-4-クロロフェニル-3-オキソブタノアート5.23g、収率97.5が得られた。これはさらなる精製をせず使用した。LC/MSFAES-317、319、321。ステップ2:エチル2-アミノ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート100mL丸底フラスコ内で、エチル2-ブロモ-4-4-クロロフェニル-3-オキソブタノアート990mg、3.1mmolのイソプロピルアルコール20mL、300mmol中溶液に、チオ尿素590mg、7.8mmolを添加し、結果として得られた混合物を16時間還流しながら撹拌した。その混合物を室温に冷却し、次に減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc50mLに懸濁し、次に、NaHCO3の飽和水溶液50mL、ブライン50mLで洗浄した。結果として得られた有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、帯黄色の固体としてエチル2-アミノ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート900mg、収率>99が得られた。これをさらなる精製をせず使用した。LC/MSFAES297、299.ステップ3:エチル2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート250mL丸底フラスコ内で、エチル2-アミノ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート786mg、2.65mmolのアセトニトリル75mL、1400mmol中溶液に、臭化銅II963mg、4.31mmolを添加した。この懸濁液を15分間室温で撹拌し、緑色の溶液が得られた。混合物に亜硝酸tert-ブチル0.630mL、5.30mmolを添加し、次に反応物を撹拌しながら1.5時間70°Cで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー80グラムのカラム、10から50のEtOAc/ヘキサンの勾配溶離によって精製し、黄色のシロップとしてエチル2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート820mg;収率86が得られた。LC/MSFAES360,362,364;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.337.20m,4H,4.44s,2H,4.34dd,J=7.1,7.1,2H,1.36dd,J=7.1,7.1,3H.ステップ4:エチル-4-4-クロロベンジル-2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラートエチル2-ブロモ-4-4-クロロベンジル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート289mg、0.802mmol、トリブチル3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルスタンナン332mg、0.890mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム046.4mg、0.0401mmol、塩化リチウム1.20E2mg、2.82mmolおよびヨウ化銅I45.8mg、0.241mmolの乾燥1,4-ジオキサン6.26mL、80.2mmol中混合物を4回真空によって脱気しアルゴンで再充填し、次いで、3時間アルゴン下に還流しながら加熱した。この混合物をセライトによって濾過し、DCM中10のMeOHで洗浄した。揮発分を真空内で除去し、シリカゲルを添加しておいたDCM溶液の濃縮により残渣をシリカゲルに吸着させた。カラムクロマトグラフィー勾配溶離、ヘキサン中の0から20のEAによって、白色固体としてエチル-4-4-クロロベンジル-2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート113mg、38.9が得られた。1HNMR300MHz,DMSOδ7.35-7.31m,2H,7.27-7.23m,2H,6.86-6.83m,1H,4.40s,2H,4.29q,J=6.9,2H,4.254.22m,2H,3.78t,J=5.4,2H,2.512.46m,2H,1.27t,J=6.9Hz,3H.ステップ5:4-4-クロロベンジル-2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸化合物100撹拌棒を装備した丸底フラスコ内で、エチル4-4-クロロベンジル-2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート109mg、0.300mmolの溶液テトラヒドロフラン3.33mL、41.1mmolおよびメタノール1.67mL、41.1mmol中を水酸化リチウム水中1.0M、2.40mL、2.40mmolで処理した。この混合物を室温で終夜撹拌した。pHを1NのHCl水溶液の添加によって約3に調節し、次に反応物をEtOAcで希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィー勾配溶離、DCM中の0から10のMeOHによって、白色の粉末として4-4-クロロベンジル-2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸10053mg、収率53が得られた。LCMS:FAES336;1HNMR400MHz,DMSOδ13.52bs,1H,7.357.31m,2H,7.27-7.23m,2H,6.826.79m,1H,4.40s,2H,4.244.22m,2H,3.77t,J=5.4,2H,2.502.45m,2H.実施例47:3-[アミノ4-クロロフェニルメチル]-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸塩酸塩化合物113の合成ステップ1:N-[E-4-クロロフェニルメチレン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド窒素雰囲気下での4-クロロベンズアルデヒド2.88g、20.5mmol、S---2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド1.40g、11.6mmol、およびR--2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド1.40g、11.6mmolの無水テトラヒドロフラン30.0mL中溶液に、チタンテトライソプロポキシド6.00mL、20.3mmolを滴下添加した。その透明な溶液を室温で3時間撹拌した。ジクロロメタン200mLおよび水2.0mLを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。この懸濁液をセライトに通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、カラムクロマトグラフィー勾配溶離:0~20のEtOAc/ヘキサンによって精製し、N-[E-4-クロロフェニルメチレン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド3.93g、収率78.7が得られた。LCMS:FAES244;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.55s,1H,7.78-7.80d,2H,J=8.53Hz,7.44-7.47d,2H,J=8.53Hz,1.26s,9H.ステップ2:3-{[tert-ブチルスルフィニルアミノ]4-クロロフェニルメチル}-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸4-シアノ-3-ヨード-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸1.44g、3.96mmol、国際公開第2009/154741号でのように調製したを無水テトラヒドロフラン80.0mL、986mmolに懸濁し、窒素雰囲気下に10分間超音波で処理し、アセトン-ドライアイス浴で10分間冷却した。フェニルリチウムn-ブチルエーテル中1.8M、8.81mL、15.9mmolを7分にわたって滴下添加した。この懸濁液を冷却しながら5分間撹拌し、その時点で、冷却浴を除去し、懸濁液を7分間冷却せずに撹拌した。反応混合物をアセトン-ドライアイス浴で10分間再冷却し、この時点で、N-[E-4-クロロフェニルメチレン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2.91g、11.9mmolの無水テトラヒドロフラン20.0mL、246mmol中溶液を8分にわたり滴下添加し、混合物を冷却しながら30分間撹拌した。この混合物をメタノール5.0mL、120mmol、次に酢酸1.0mL、18mmolでクエンチし、室温に暖めた。揮発分を真空内で除去し、残渣を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィー勾配溶離:AcOH/MeOH/DCM、0/0/100から0.5/4.5/95によって精製し、ジアステレオマーの混合物として3-{[tert-ブチルスルフィニルアミノ]4-クロロフェニルメチル}-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸が得られた。主要ジアステレオマー:1.19g、収率62.2。FAES482;ES-480;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.31-7.33m,2H,7.15-7.17m,2H,6.14brs,2H,3.87-3.89m,4H,3.60-3.63m,4H,1.21s,9H.少量のジアステレオマー:0.292g、収率15.3。FAES482;ES-480;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.26-7.34m,4H,6.29-6.38m,br,2H,3.84-3.86m,4H,3.56-3.60m,4H,1.35s,9H.ステップ3:3-[アミノ4-クロロフェニルメチル]-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸塩酸塩化合物1133-{[tert-ブチルスルフィニルアミノ]4-クロロフェニルメチル}-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸1.46g、3.03mmolの塩化メチレン25.0mL中溶液に、塩酸1,4-ジオキサン中4M、15.0mLを徐々に添加し、結果として生じた懸濁液を室温で1時間撹拌した。この懸濁液を微細なフリット漏斗に通して濾過した。収集した固体をDCMで洗浄し、真空内で乾燥し、白色の粉末として3-[アミノ4-クロロフェニルメチル]-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸塩酸塩1131.10g、収率86.5が得られた。LCMS:FAES378;ES-376;1HNMR400MHz,CD3ODδ7.44-7.90m,4H,5.84s,1H,3.81-3.84m,4H,3.64-3.67m,4H。下表の化合物を、実施例47の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製する。実施例48:4-[1-4-クロロフェニルエチル]-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸化合物121の合成ステップ1:エチル4-4-クロロフェニル-3-オキソペンタノアート丸底フラスコ内で、-10°C内部温度の2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンMeldrumの酸、2.91g、20.2mmolの塩化メチレン11.3mL、177mmol中懸濁液にピリジン4.00mL、49.5mmolを10分にわたって添加した。結果として得られた-10°Cの透明な溶液に、2-4-クロロフェニルプロパノイルクロリド4.10g、20.2mmolの塩化メチレン7.93mL、124mmol中溶液を1時間にわたって滴下添加した。次いで、反応混合物を-10°Cで1時間、次いで室温で1時間撹拌した。混合物を塩酸水中の2.00M、45.3mL、90.6mmolおよび氷に注ぎ、層を分離し、水相はCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を1NのHClおよびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗の残渣にエタノール39.6mL、679mmolを添加し、混合物を3時間加熱還流した89度の浴温度。室温に冷却した後、揮発分を真空内で除去した。残渣をDCMを使用してシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー勾配溶離:0から20のEtOAc/ヘキサンによって精製して、黄色の油状物としてエチル4-4-クロロフェニル-3-オキソペンタノアート2.94g、92が得られた。LCMS:FAES255;1HNMR400MHz,DMSOδ7.34-7.30m,2H,7.177.13m,2H,4.164.09m,2H,3.90q,J=7.2,1H,3.40d,J=15.6,1H,3.30d,J=15.6,1H,1.40d,J=6.8,3H,1.23t,J=7.2,3H.ステップ2:エチル4-[1-4-クロロフェニルエチル]-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート0°Cのエチル4-4-クロロフェニル-3-オキソペンタノアート1.78g、6.99mmolの塩化メチレン22.4mL、349mmol中溶液に、塩化スルフリル566μL、6.99mmolを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。この反応物をNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、分液漏斗に移した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として得られた残渣を、さらなる精製をせずすぐに使用した。丸底フラスコ内で、イソプロピルアルコール中の上からの粗の残渣の溶液50.3mL、657mmolに、モルホリン-4-カルボチオ酸アミド1.44g、9.86mmolを添加した。反応混合物を撹拌しながら90分間90°Cで加熱した。揮発分を真空内で除去し、残渣をDCMに再溶解し、30分間撹拌しながらNaHCO3飽和水溶液で処理した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Mg2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィー勾配溶離:ヘキサン中の0から25のEtOAcによって精製し、白色固体としてエチル4-[1-4-クロロフェニルエチル]-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート1.45g、57.9が得られた。LCMS:FAES381;1HNMR400MHz,DMSOδ7.417.37m,2H,7.247.21m,2H,5.12q,J=7.2,1H,4.334.20m,2H,3.813.78m,4H,3.573.48m,4H,1.57d,J=6.8,3H,1.33t,J=7.2,3H.ステップ3:4-[1-4-クロロフェニルエチル]-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸化合物121。エチル4-[1-4-クロロフェニルエチル]-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート1.42g、0.00373molの溶液テトラヒドロフラン30.2mL、0.373molおよびメタノール6.04mL、0.149mol中に、水酸化ナトリウム水中の1.0N、29.8mL、0.0298molを添加し、結果として得られた濁った混合物を65°Cで5時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、水で希釈し、1NのHCl水溶液の添加によってpH3.0に調節した。この混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、白色固体として4-[1-4-クロロフェニルエチル]-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸1211.21g、収率92が得られた。LCMS:FAES353;1HNMR400MHz,DMSOδ12.70bs,1H,7.377.34m,2H,7.337.30m,2H,5.09q,J=7.2,1H,3.693.76m,4H,3.483.39m,4H,1.49d,J=6.8,3H。下表の化合物を、実施例48の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製する。実施例49:4-シアノ-3-[3,4-ジクロロフェニルジメチルアミノメチル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸化合物362の合成ステップ1:4-シアノ-3-[3,4-ジクロロフェニルジメチルアミノメチル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸3-[アミノ3,4-ジクロロフェニルメチル]-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸HCl186.0mg、0.4145mmol、実施例6に従って調製したのメタノール8.09mL、0.101mol中懸濁液に、水74.00μL、0.9119mmol中の10Mホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム130mg、2.07mmolを添加した。アルゴン下で室温で16時間撹拌した。10Mホルムアルデヒド水溶液74.00μL、0.919mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.130g、2.07mmolを添加し、室温で72時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応物をクエンチし、EtOAcを添加し、層を分離し、EtOAcで再抽出し、有機物を合わせ、有機物は飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、セライトを濾液に添加し、真空内で濃縮した。乾燥装填してシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配溶離:100DCMからDCM中の8MeOHによって精製し、オフホワイト色の固体としてラセミの4-シアノ-3-[3,4-ジクロロフェニルジメチルアミノメチル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸134mg、68が得られた。LC/MS:FA440,442,444;1HNMR400MHz,DMSOδ7.80-7.76m,2H,7.53dd,J=8.4,2.1Hz,1H,5.26s,1H,3.743.64m,4H,3.533.38m,4H,2.76s,3H,2.42s,3H.キラルHPLCのために134mgのラセミ体の別のバッチと合わせ、純粋な鏡像体が得られた。精製は、IC4.6X250mm、90/10/0.1HEX/ETOH/DEA10uL注入、1.0mL/分で70分間実施した。254nmでのCDでは、ジエチルアミン塩として分離した鏡像体が得られた。各化合物のピーク1およびピーク2は別々に溶解し、1NのHCl水溶液でpH2に酸性化し、EtOAcで3回抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、水を添加し、冷凍乾燥し、終夜凍結乾燥し、親化合物を回収した。ピーク1103mg、黄褐色の固体、全体収率27LC/MS:FA440,442,444;1HNMR400MHz,DMSOδ7.80-7.76m,2H,7.53dd,J=8.4,2.1Hz,1H,5.26s,1H,3.743.64m,4H,3.533.38m,4H,2.76s,3H,2.42s,3H。ピーク280mg、ベージュ色の固体、全体収率20LC/MS:FA440,442,444;1HNMR400MHz,DMSOδ7.80-7.76m,2H,,7.53dd,J=8.4,2.1Hz,1H,5.26s,1H,3.743.64m,4H,3.533.38m,4H,2.76s,3H,2.42s,3H.下表の化合物を、実施例49の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製する。実施例50:4-シアノ-5-[2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル]-3-2-ナフチルメチルチオフェン-2-カルボン酸化合物297の合成ステップ1:エチル3-ブロモ-4-シアノ-5-[2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル]チオフェン-2-カルボキシラートエチル3,5-ジブロモ-4-シアノチオフェン-2-カルボキシラート0.360g、1.06mmol、炭酸セシウム1.05g、3.21mmol、2-ヒドロキシメチルモルホリン137mg、1.17mmolおよびテトラヒドロフラン4.5mL、36mmolを撹拌棒を装備した15mL圧力容器内で合わせた。容器を密封し、反応物を撹拌しながら4時間90°Cで加熱した。この反応物を室温に冷却し、反応物を水/塩水に注いだ。反応容器を追加の水、次いで酢酸エチルで洗い流し、これらはクエンチ物に添加し、次いで、分液漏斗に移した。水層をEtOAcで3回抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、セライトを添加し、真空内で濃縮し、高真空で30分乾燥した。乾燥装填してシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離:0~60のEtOAc/ヘキサンによって精製し、163mgの固体41の収率が得られた。1HNMR400MHz,DMSOδ4.91t,J=5.7Hz,1H,4.25q,J=7.1Hz,2H,3.99-3.92m,3H,3.69-3.58m,2H,3.50dt,J=10.5,5.2Hz,1H,3.41dt,J=11.5,5.8Hz,1H,3.373.27m,1H,H2Oピークの下,3.153.08m,1H,1.26t,J=7.1Hz,3H.ステップ2:エチル4-シアノ-5-[2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル]-3-2-ナフチルメチルチオフェン-2-カルボキシラートおよび4-シアノ-5-[2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル]-3-2-ナフチルメチルチオフェン-2-カルボン酸ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム016.44mg、0.03218mmolおよびエチル3-ブロモ-4-シアノ-5-[2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル]チオフェン-2-カルボキシラート161.0mg、0.4290mmolを、撹拌棒およびセプタムを装備した乾燥丸底フラスコ内で合わせた。3回排気しアルゴンで再充填し、次いで注射器経由でテトラヒドロフラン1.72mL、0.858mmol中の2-ナフチルメチル亜鉛ブロミドの0.50M溶液を添加し、褐色溶液が得られた。この反応物を室温で5分間、次いで60°Cで1.5時間撹拌した。ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム038.4mg、0.0751mmol、および2-ナフチルメチル亜鉛ブロミドのテトラヒドロフラン1.29mL、0.644mmol中の0.50M溶液を添加し、2回脱気し、アルゴンで洗い流し、60°Cで1時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、次に、NH4Cl飽和溶液でクエンチした。クエンチした混合物を分液漏斗に移し、層を分離し、EtOAcで水層をもう一度抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。EtOAcおよびセライトを添加し、回転蒸発させ、高真空で30分乾燥した。40gのISCOカラムに乾燥装填勾配溶離:0~55のEtOAc/ヘキサンして精製し、119mgの黄色の油状物64の収率が得られた。LC/MSAAES437.撹拌棒を装備したrbf丸底フラスコ内のエチル-4-シアノ-5-[2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル]-3-2-ナフチルメチルチオフェン-2-カルボキシラート0.116g、0.266mmolに、テトラヒドロフラン2.96mL、36.4mmol、および水中の1.000M水酸化ナトリウム2.22mL、2.22mmolおよびメタノール1.48mL、36.5mmolを添加した。結果として得られた黄色の混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を、水中の1NのHCl2.5mLを添加してpH2にクエンチし、EtOAcを添加した。分液漏斗に移し、層を分離し、EtOAc水溶液で2回抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、セライトを添加し、真空内で濃縮した。乾燥装填してシリカゲルクロマトグラフィーによって40gのISCOカラム勾配溶離0~20のMeOH/DCMで精製し、66mgの白色固体61の収率が得られた。LC/MSFAES409;ES-407;1HNMR400MHz,DMSOδ13.45brs,1H,7.88-7.77m,3H,4.7Hz,3H,7.69s,1H,7.517.42m,3H,4.87s,1H,4.574.47m,2H,3.94-3.77m,3H,3.65-3.53m,2H,3.603.52m,1H,3.47dd,J=11.3,5.0Hz,1H,3.37dd,J=11.3,5.8Hz,1H,H2Oピークと重複,3.15td,J=12.1,3.4Hz,1H,2.992.89m,1H.実施例10:2-モルホリノ-4-ナフタレン-2-イルメチルチアゾール-5-スルホンアミド化合物329の合成ステップ1、2,4-ジブロモチアゾール-5-スルホニルクロリドの調製クロロスルホン酸51.0mL、767mmolを含むフラスコに2,4-ジブロモチアゾール10.2g、42.0mmolを撹拌しながら15分にわたって添加した。結果として得られた溶液を150度に終夜加熱した。この反応物を氷500mLに注意深く徐々に注ぐことによりクエンチした。結果として得られた沈殿物を酢酸エチル2×200mLで抽出し、合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=0/100→15/85によって精製し、部分的に固化した黄色の油状物として8.1gの表題化合物56の収率が得られた。13CNMR400MHz,CDCl3δ:145.04,138.78,131.81。ステップ2、2,4-ジブロモチアゾール-5-スルホンアミドの調製2,4-ジブロモチアゾール-5-スルホニルクロリド3.17g、9.28mmolのTHF51.4mL中混合物に、33のNH4OH水溶液24.1mL、278mmolを添加し、反応物を30分間室温で撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残渣を酢酸エチル100mLおよび水100mLに投じた。水層を酢酸エチル50mLで抽出し、合わせた有機層を水50mLおよびブライン50mLで洗浄し、次に乾燥し真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/DCM=0/100→20/80によって精製した。白色固体として1.7gの表題化合物57の収率が得られた。LC/MSFAES321,323,325.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:8.33s,2H.ステップ3、4-ブロモ-2-モルホリノチアゾール-5-スルホンアミドの調製封管内で、2,4-ジブロモチアゾール-5-スルホンアミド0.515g、1.60mmol、モルホリン0.153mL、1.76mmol、THF4.22mLおよび炭酸セシウム1.56g、4.80mmolの混合物を80度に4時間加熱した。冷却した反応物を真空内で濃縮し、残渣を酢酸エチル50mLおよび水25mLに投じた。層を分離し、有機層を水15mLで洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/DCM=0/100→50/50によって精製し、白色固体として230mgの表題化合物44の収率が得られた。LC/MSFAES328,330.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:7.76s,2H,3.69-3.66m,4H,3.43-3.40m,4H。ステップ4、2-モルホリノ-4-ナフタレン-2-イルメチルチアゾール-5-スルホンアミドの調製乾燥したフラスコに、4-ブロモ-2-モルホリノチアゾール-5-スルホンアミド194mg、0.591mmol、THF4.79mL、酢酸パラジウムII1.33mg、0.00591mmolおよびジシクロヘキシル2’,6’-ジメトキシビフェニル-2-イルホスフィン4.85mg、0.0118mmolを添加した。この混合物を5分間撹拌し、次いで、2-ナフチルnapthylメチル亜鉛ブロミドのTHF中0.500M溶液4.14mL、2.04mmolを30分にわたって滴下添加した。この反応物を1時間室温で撹拌し、飽和塩化アンモニウム10mLでクエンチした。この反応物を酢酸エチル2×25mLで抽出し、合わせた有機層を水15mLで洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/DCM=0/100→40/60によって精製し、残留する4-ブロモ-2-モルホリノチアゾール-5-スルホンアミドを含む所望の生成物の混合物が得られた。この物質を分取逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色固体として51mgの表題化合物22の収率が得られた。LC/MSFAES390.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:7.85-7.77m,4H,7.71bs,2H,7.50-7.42m,3H,4.25s,2H,3.64-3.61m,4H,3.35-3.32m,4H実施例51:4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニルブタ-3-エン-1-イル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート化合物355の合成ステップ1:N,N-ジイソプロピルアミン1.79mL、12.8mmolのテトラヒドロフラン10.0mL、123mmol中溶液にヘキサン中の2.50Mのn-ブチルリチウム4.68mL、11.7mmolを0°Cで滴下添加した。この溶液を10分間窒素の雰囲気下に撹拌し、次に、-78°Cに冷却した。メチル3,4-ジクロロフェニルアセテート2.27g、10.4mmolのテトラヒドロフラン10.0mL中溶液を、カニューレによってLDA溶液に滴下添加した。10分撹拌した後、反応物を0°Cに1時間暖めた。この溶液を-78°Cに冷却し戻し、臭化アリル2.24mL、25.9mmolを一度に添加した。10分で、反応物を0°Cに暖め戻した。1時間撹拌した後、反応物をNH4Cl飽和溶液でクエンチし、EtOAcx3で抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮し、オレンジ色の油状物が得られた。シリカゲルカラム勾配溶離、0~10のEtOAc/ヘキサンでのさらなる精製によって、無色の油状物2.47g、92.0の収率としてメチル2-3,4-ジクロロフェニルペンタ-4-エノアートが得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.437.37m,2H,7.187.12dd,J=8.3,2.1Hz,1H,5.735.60ddt,J=17.1,10.2,6.8Hz,1H,5.124.98m,2H,3.703.64s,3H,3.633.55t,J=7.8Hz,1H,2.852.71m,1H,2.552.43m,1H。ステップ2:メチル2-3,4-ジクロロフェニルペンタ-4-エノアート2.47g、9.53mmolのテトラヒドロフラン15.0mL中溶液に、水酸化リチウム一水和物2.00g、47.6mmolの水15.0mL中溶液を添加した。この混合物を室温で12時間激しく撹拌した。結果として得られた混合物を、0°Cで水3.97mL、47.6mmol中の12.0M塩酸を添加することによって酸性化し、EtOAcx3で抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮し、黄色のシロップ2.65g、定量的として2-3,4-ジクロロフェニルペンタ-4-エン酸が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.457.35m,2H,7.217.11dd,J=8.3,2.1Hz,1H,5.765.59ddt,J=17.0,10.2,6.8Hz,1H,5.144.99m,2H,3.653.56t,J=7.7Hz,1H,2.882.74dt,J=14.8,7.5Hz,1H,2.582.43dt,J=14.3,6.9Hz,1H.ステップ3:2-3,4-ジクロロフェニルペンタ-4-エン酸2.34g、9.53mmolの塩化メチレン25.0mL中溶液にオキサリルクロリド1.61mL、19.0mmol、続いてN,N-ジメチルホルムアミド73.8μL、0.953mmolを添加した。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮し、黄色の油状物2.70g、定量的として2-3,4-ジクロロフェニルペンタ-4-エノイルクロリドが得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.497.42d,J=8.3Hz,1H,7.407.36d,J=2.2Hz,1H,7.177.10dd,J=8.3,2.2Hz,1H,5.735.57ddt,J=17.1,10.2,6.9Hz,1H,5.155.06m,2H,4.063.97t,J=7.6Hz,1H,2.972.83m,1H,2.612.49m,1H.ステップ4:100mL丸底フラスコ内の2-3,4-ジクロロフェニルペンタ-4-エノイルクロリド2.51g、9.53mmolおよび3-モルホリン-4-イル-3-チオキソプロパンニトリル1.62g、9.53mmolのアセトニトリル40.0mL中溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.82mL、10.5mmolを添加し、結果として得られた深いオレンジ/赤色の溶液を室温で1時間撹拌した。結果として得られた混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン4.15mL、23.8mmol、次に、ヨード酢酸エチル1.24mL、10.5mmolを添加した。フラスコに還流凝縮器を取付け、反応物を48時間にわたって還流加熱した。この混合物を濃縮し、NaHCO3飽和水溶液およびEtOAcの間で分配した。水層をEtOAcx2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、暗色のシロップが得られた。シリカゲルカラム勾配溶離、3~30のEtOAc/ヘキサンで精製して、エチル4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニルブタ-3-エン-1-イル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート704mg、15.9の収率が得られた。LCMS:AAES465,467,469;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.497.42m,1H,7.417.33m,1H,7.317.27m,1H,5.825.66ddt,J=17.2,10.1,6.8Hz,1H,5.625.50t,J=8.2Hz,1H,5.165.08dd,J=17.1,1.6Hz,1H,5.044.94dd,J=10.2,1.5Hz,1H,4.354.27q,J=7.1Hz,2H,3.863.78m,4H,3.593.48m,4H,3.102.99h,J=6.9Hz,2H,1.401.31m,3H.ステップ5:エチル4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニルブタ-3-エン-1-イル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート0.211g、0.453mmolのテトラヒドロフラン8.00mL中溶液に、水10.0mLおよびメタノール4.00mL中の1.000M水酸化ナトリウムを添加した。結果として得られた混合物を3時間にわたり室温で撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、結果として得られた混合物を濃HCl溶液で約pH2に酸性化し、EtOAcx3で抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮し、紫色のシロップが得られた。HPLCAA、逆相で粗の混合物を精製して、白色固体63mg、31.8の収率として4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニルブタ-3-エン-1-イル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸が得られた。LCMS:AAES-391,393,395;1HNMR400MHz,MeODδ7.547.46d,J=1.6Hz,1H,7.457.35d,J=8.4Hz,1H,7.347.24dd,J=8.4,1.6Hz,1H,5.885.68m,2H,5.165.05dd,J=17.1,1.7Hz,1H,5.004.92m,1H,3.823.71t,J=4.8Hz,4H,3.513.40t,J=4.8Hz,4H,3.052.95m,2H.下表の化合物を、実施例51の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製する。実施例52:4-シアノ-3-イソキノリン-7-イルメチル-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸化合物309の合成ステップ1:5-アミノ-4-シアノ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル:3-オキソブタン酸,メチルエステル8.25mL、76.4mmol、マロノニトリル5.05g、76.4mmolおよび硫黄2.45g、76.4mmolの無水エタノール100mL、2000mmol中溶液に、トリエチルアミン10.7mL、76.8mmolを添加した。この混合物を30分間還流加熱した。この混合物を室温に冷却した。結果として生じた結晶を濾過によって収集し、MeOHで洗浄し、真空中で乾燥し、生成物9.25g、収率61.7が得られた。LC/MS:FAES-195.1HNMR400MHz,d-クロロホルムδ5.13s,br,2H,3.82s,3H,2.52s,3H.ステップ2メチル、5-ブロモ-4-シアノ-3-メチルチオフェン-2-カルボキシラート:メチル5-アミノ-4-シアノ-3-メチルチオフェン-2-カルボキシラート6.65g、33.9mmol、および臭化銅II15.1g、67.8mmolの無水アセトニトリル260mL中の暗色の溶液に、8分にわたって亜硝酸ブチル7.26mL、61.0mmolを徐々に添加した。この混合物を70分間室温で撹拌した。この混合物を回転蒸発機で濃縮し、黒色の残渣が得られた。残渣をDCMに溶解し、セライトに通して濾過した。濾液をセライトと共に回転蒸発させた。セライト被覆した残渣をシリカゲルカラムに乾燥装填し、EtOAc/ヘキサン0/100から10/90を使用してクロマトグラフィ処理し、白色の固体生成物6.29g、収率71.4が得られた。1HNMR400MHz,d-クロロホルムδ3.89s,3H,2.67s,3H.ステップ3:メチル4-シアノ-3-メチル-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート:メチル5-ブロモ-4-シアノ-3-メチルチオフェン-2-カルボキシラート6.29g、24.2mmol、モルホリン2.53g、29.0mmolおよび炭酸セシウム15.8g、48.4mmolの無水テトラヒドロフラン110mL中混合物を19時間還流加熱し、次に、室温に冷却した。この混合物を濾過し、DCMで洗浄した。濾液をセライトと共に回転蒸発させた。被覆したセライトをシリカゲルカートリッジ中に乾燥装填し、MeOH/DCM1/99を使用してクロマトグラフィ処理し、白色の固体生成物4.70g、収率73が得られた。LC/MS:FAES267.1HNMR400MHz,d-クロロホルムδ3.85m,4H,3.82s,3H,3.58m,4H,2.56s,3H.ステップ4:メチル3-ブロモメチル-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート:メチル4-シアノ-3-メチル-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート0.500g、1.88mmolの無水塩化メチレン15mL、230mmol中溶液に、臭素0.409g、2.56mmolの無水塩化メチレン5.0mL、78mmol中溶液を添加した。この混合物を4日間室温で撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、真空中で乾燥し、粗生成物が得られた。これはさらなる精製をせず使用した0.658g、3.4の出発物質を含む、96.6収率。LC/MS:FAES345,347.1HNMR400MHz,d-クロロホルムδ4.83s,2H,3.87s,3H,3.85m,4H,3.62m,4H.ステップ5:メチル4-シアノ-3-イソキノリン-7-イルメチル-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートメチル3-ブロモメチル-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート0.128g、0.371mmol、イソキノリン-7-ボロン酸101mg、0.584mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム021.4mg、0.0185mmolおよび炭酸セシウム0.242g、0.742mmolの混合物を、20mLバイアル内で、1,4-ジオキサン8.0mL、100mmolおよび水0.60mL、33mmolにN2雰囲気下で懸濁した。バイアルはふたをし90°Cに1時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をDCMに懸濁し、セライトパッドで濾過した。濾液をシリカゲルカラムのクロマトグラフィでMeOH/DCM0/100から3/97を使用して分離し、固体生成物103mg、66.4が得られた。LC/MS:FAES394.1HNMR400MHz,d-クロロホルムδ9.20s,1H,8.47d,J=5.77Hz,1H,7.87s,1H,7.73d,J=5.77Hz,1H,7.60d,J=5.77Hz,1H,7.44-7.48m,1H,4.60s,2H,3.86s,3H,3.84m,4H,3.59m,4H.ステップ6:4-シアノ-3-イソキノリン-7-イルメチル-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸メチル4-シアノ-3-イソキノリン-7-イルメチル-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート0.103g、0.246mmolのテトラヒドロフラン15.0mL、185mmol中溶液に、水中の1.00M水酸化ナトリウム3.80mL、3.80mmol、続いて水4.0mL、220mmolおよびメタノール4.0mL、99mmolを添加した。この均一な溶液を18時間室温で撹拌した。酢酸270mg、4.5mmolを添加し、混合物を回転蒸発機で濃縮した。残渣をDCM-MeOHに溶解し、次に、セライトと共に濃縮した。混合物をカートリッジに装填して、AcOH/MeOH/DCM0.5/4.5/95への0/0/100を使用して、シリカゲルカラムのクロマトグラフィ処理をし、白色の固体生成物56.5mg、収率60.3が得られた。LC/MS:FAES380;ES-378.1HNMR400MHz,d-クロロホルムδ9.23s,1H,8.45d,J=5.77Hz,1H,7.90d,J=8.53Hz,1H,7.84s,1H,7.76d,J=5.77Hz,1H,7.65dd,J=8.53,1.76Hz,1H,4.53s,2H,3.72m,4H,3.52m,4H。下表の化合物を、実施例52の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製する。実施例53:合成実施例3:4-シアノ-3-[メトキシ2-ナフチルメチル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸化合物368の合成ステップ1:4-シアノ-3-[ヒドロキシ2-ナフチルメチル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸3-ブロモ-4-シアノ-5-モルホリノチオフェン-2-カルボン酸5.50g、17.3mmolおよび2-ナフタレンカルボキサルデヒド8.12g、52.0mmolのテトラヒドロフラン550mL中溶液を10分間-78°Cで冷却し、白色の懸濁液が結果として得られた。ヘキサン中の2.5Mのn-ブチルリチウム27.7mL、69.4mmolを滴下添加し、オレンジ色の溶液が結果として得られた。この溶液を-78°Cで10分間撹拌し、次いで、冷浴を除去し、オレンジ色の溶液を40分間常温で撹拌した。この溶液をメタノール21mLおよび酢酸3.9mLの添加によってクエンチし、結果として得られた混合物を室温に終夜温めた。混合物を先の実施とカルボン酸の2.86gのスケールで合わせ、真空内で濃縮し、トルエン2x50mLと共沸させた。粗の固体をMeOHに溶解し、セライトを添加し、回転蒸発させ、高真空で終夜O/N乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって乾燥装填を使用して、330gのISCOカラム勾配溶離DCM中の0~20MeOH中の10のAcOHで精製し、全体収率92で37重量のAcOHを含有する15.2gの固体が得られた。LC/MSAAES-393;1HNMR400MHz,DMSOδ10.86d,J=9.9Hz,1H,7.86-7.81m,4H,7.70dd,J=8.6,1.6Hz,1H,7.517.42m,2H,5.69d,J=9.4Hz,1H,3.733.68m,4H,3.393.33m,4H.ステップ2:メチル4-シアノ-3-[メトキシ2-ナフチルメチル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート丸底フラスコに、酸化銀I56.15g、0.2423mol、4-シアノ-3-[ヒドロキシ2-ナフチルメチル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸15.17g、0.02423molおよびN,N-ジメチルホルムアミド66.2mL、続いてヨウ化メチル53.7mL、0.863molを添加した。さらに10mLのDMFを添加し、固体をすべて懸濁/混合するために超音波で処理した。反応混合物を26時間室温で撹拌し、次いで、EtOAcで希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、真空内で濾液を濃縮し、トルエン10x10mL、DCM20mLと共沸させ、高真空ポンプで乾燥した。未加工の物質を次のステップに直接使用した。LC/MSAAES423,ESNa445;1HNMR400MHz,DMSOδ7.97s,1H,7.91-7.86m,3H,7.537.48m,3H,6.62s,1H,3.85s,3H,3.723.69m,4H,3.52-3.50m,4H,3.43s,3H.ステップ3:4-シアノ-3-[メトキシ2-ナフチルメチル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸撹拌棒を装備した丸底フラスコ内のメチル4-シアノ-3-[メトキシ2-ナフチルメチル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート10.56g、25mmolに、テトラヒドロフラン278mL、および水中の1.000M水酸化ナトリウム208mL、208mmolを添加した。メタノール139mLを混合物に添加し、結果として得られた黄色の混合物を16時間室温で撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液の添加によってクエンチしてpH2に調節し、EtOAcを添加した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、セライトを添加し、回転蒸発させ、45分間高真空で乾燥した。粗の物質を、330gのシリカゲルISCOカラム勾配溶離:0~20のMeOH/DCMへの乾燥装填を使用して精製し、低純度のベージュ色の固体9.8gとして生成物が得られた。2gをとってDCMに再溶解し、セライトを添加し、高真空で45分乾燥した。120gのISCOシリカゲルカラム勾配溶離:0~12のMeOH/DCMで生成物のこの部分を再精製し、2.0gのベージュ色の泡状生成物ラセミ体が得られた。LC/MSFAES-407;1HNMR400MHz,DMSOδ13.57s,1H,7.96s,1H,7.89-7.86m,3H,7.537.46m,3H,6.68s,1H,3.733.67m,4H,3.503.45m,4H,3.43s,3H.鏡像体の鏡像異性体分離は、キラルHPLCによってCHIRALPAKIC4.6X250mm、85/5/10/0.1HEX/IPA/ETOH/DEA、10μL注入、1.0mL/分で50分間実施した。ステップ4:4-シアノ-3-[メトキシ2-ナフチルメチル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸Na4-シアノ-3-[メトキシ2-ナフチルメチル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸313.0mg、0.7663mmolを室温でエタノール7.159mL、122.6mmolおよび水2.071mL、114.9mmolに懸濁した。水中の1.030M水酸化ナトリウム744.0μL、0.7663mmolを徐々に添加し、結果として得られた溶液を10分間撹拌した。有機溶媒を真空内で除去した。40mlの水を添加し、冷凍乾燥し、終夜凍結乾燥し、322mgの黄褐色の固体98の収率が得られた。LC/MSFAES-407.5;1HNMR400MHz,DMSOδ7.99s,1H,7.887.76m,3H,7.61dd,J=8.6,1.3Hz,1H,7.507.42m,2H,7.24s,1H,3.683.65m,4H,3.37s,3H,3.26-3.33m,4H.下表の化合物を、実施例53の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製する。実施例54:4-シアノ-5-モルホリン-4-イル-3-[1-2-ナフチルエチル]チオフェン-2-カルボキシラートエチル化合物367の合成ステップ1:1Lのフラスコに、エチル4-シアノ-5-モルホリン-4-イル-3-2-ナフチルメチルチオフェン-2-カルボキシラート14.5g、35.7mmolおよび大きな卵形撹拌棒を装填した。そのフラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド240mLを添加し、混合物を排気し窒素でパージしたx3。フラスコにテトラヒドロフラン60mLを添加し、透明な黄色の溶液になるまで混合物を撹拌した。溶液をドライアイス-アセトン浴で約-25°Cに冷却した温度は、-30~-40°Cの間でドライアイスのゆっくりした添加によって積極的に制御した。テトラヒドロフラン42.8mL中の1Mカリウムtert-ブトキシドを3分にわたって滴下添加した。この混合物をすぐに深い紫色になった。添加後、混合物をこの温度で10分間撹拌した。ヨウ化メチル11.1mL、178mmolを1分にわたって添加した。添加の終了までに、混合物を淡赤色になった。結果として得られた混合物を10分間0°Cで撹拌した後、反応物を水10mLの添加によってクエンチした。揮発分をすべて減圧下で除去し、結果として得られた混合物を塩水およびEtOAcの間で分配した。水層をEtOAcx2で抽出した。合わせた有機層を10のLiCl水性溶液x3、次いでブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、黄色のシロップが得られた。シリカゲルカラム勾配溶離、5~20のEtOAc/ヘキサンでの精製によって、白色固体11.8g、78.7の収率としてエチル4-シアノ-5-モルホリン-4-イル-3-[1-2-ナフチルエチル]チオフェン-2-カルボキシラートが得られた。LCMS:AAES421;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.907.82m,2H,7.827.70dd,J=15.4,8.1Hz,2H,7.507.37m,3H,5.825.67q,J=7.3Hz,1H,4.404.25qd,J=6.1,5.0,3.1Hz,2H,3.863.72t,J=4.8Hz,4H,3.543.44t,J=4.8Hz,4H,1.951.85d,J=7.3Hz,3H,1.421.31t,J=7.1Hz,3H。ステップ2:テトラヒドロフラン200mLおよびメタノール150mL中のエチル4-シアノ-5-モルホリン-4-イル-3-[1-2-ナフチルエチル]チオフェン-2-カルボキシラート13.3g、31.6mmolをこの混合物が透明な溶液に変わるまで撹拌した。溶液に水中の1.000M水酸化ナトリウム158mLを添加した。結果として得られた濁っている混合物を、12時間室温で激しく撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、結果として得られた水溶液を、0°Cで水中の12.0M塩酸15.9mL、191mmolを添加することによって酸性化し、次に、EtOAcx3で抽出した。合わせた有機層を1MのHCl溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、白色固体12.1g、97.5の収率として4-シアノ-5-モルホリン-4-イル-3-[1-2-ナフチルエチル]チオフェン-2-カルボン酸が得られた。250mgのラセミ混合物をキラル分取HPLCで精製し、各鏡像体各115mg、>95のeeが得られたOJカラム、85/5/10/0.1ヘキサン/iPrOH/EtOH/Et2NHで溶出。LCMS:AAES393;1HNMR400MHz,MeODδ7.857.76m,3H,7.767.71d,J=8.6Hz,1H,7.497.38m,2H,7.387.29dd,J=8.5,1.7Hz,1H,5.905.74q,J=7.3Hz,1H,3.823.69m,4H,3.523.43dd,J=5.8,4.0Hz,4H,1.911.80d,J=7.3Hz,3H.ステップ3:活性な鏡像体4-シアノ-5-モルホリン-4-イル-3-[1-2-ナフチルエチル]チオフェン-2-カルボン酸780mg、1.99mmolをエタノール10.0mL、171mmolに懸濁した。混合物に水中の1.030M水酸化ナトリウム2.00mL、2.06mmolを添加した。均質になるまでこの混合物を回転し超音波で処理した。溶液を濃縮し、黄色の固体785mg、95の収率として4-シアノ-5-モルホリン-4-イル-3-[1-2-ナフチルエチル]チオフェン-2-カルボン酸Naが得られた。LCMS:AAES393;1HNMR400MHz,MeODδ7.857.72m,3H,7.727.66d,J=8.6Hz,1H,7.457.30ddd,J=12.6,4.9,2.2Hz,3H,6.206.06q,J=7.0Hz,1H,3.813.70t,J=4.8Hz,4H,3.403.32t,J=4.8Hz,4H,1.881.78d,J=7.4Hz,3H.下表の化合物を、実施例54の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製する。実施例55:4-5-1H-テトラゾール-5-イルメチル-4-3,4-ジクロロベンジルチアゾール-2-イルモルホリン化合物350の合成ステップ1、4-3,4-ジクロロベンジル-2-モルホリノチアゾール-5-イルメタノールの調製エチル4-3,4-ジクロロベンジル-2-モルホリノチアゾール-5-カルボキシラート4.92g、12.2mmolのTHF100mL中溶液に、LAHのTHF中の2.00M溶液12.9mL、25.8mmolを添加し、結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl26mL、続いて1MのHCl26mLの添加によりクエンチした。次いで、水100mLおよび酢酸エチル200mLを添加した。層を分離し、有機層をブライン50mLで洗浄した。有機層を乾燥し真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/DCM=0/100→100/0によって精製し、白色固体として2.87gの表題化合物65の収率が得られた。LC/MSFAES359,361.1HNMR400MHz,CDCl3δ:7.34-7.31m,2H,7.09dd,1H,J=6.0,2.0Hz,4.66d,2H,J=1.2Hz,3.84s,2H,3.79-3.77m,4H,3.42-3.39m,4H.ステップ2、2-4-3,4-ジクロロベンジル-2-モルホリノチアゾール-5-イルアセトニトリルの調製4-3,4-ジクロロベンジル-2-モルホリノチアゾール-5-イルメタノール1.19g、3.31mmolのTHF58.6mL中溶液に、アセトンシアノヒドリン0.454mL、4.97mmol、1,1’-アゾジカルボニルジピペリジン1.67g、6.62mmolおよびトリブチルホスフィン1.65mL、6.62mmolを添加し、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/DCM=0/100→20/80によって精製し、ベージュ色の固体として551mgの表題化合物45の収率が得られた。LC/MSFAES368,370.1HNMR400MHz,CDCl3δ:7.35d,1H,J=6.0Hz,7.32d,1H,J=2.0Hz,7.07dd,1H,J=6.0,2.0Hz,3.82s,2H,3.80-3.77m,4H,3.66s,2H,3.42-3.40m,4H.ステップ3、4-5-1H-テトラゾール-5-イルメチル-4-3,4-ジクロロベンジルチアゾール-2-イルモルホリンの調製2-4-3,4-ジクロロベンジル-2-モルホリノチアゾール-5-イルアセトニトリル87.0mg、0.236mmolのDMF0.74mL中溶液に、アジ化ナトリウム21.6mg、0.332mmolおよびNH4Cl17.8mg、9.53mmolを添加し、結果として得られた混合物を140度に終夜加熱した。さらにアジ化ナトリウム43mg、0.66mmolおよびNH4Cl36mg、19mmolを添加し、反応物を120度に終夜加熱した。この反応物を冷却し、酢酸エチル25mLおよび水5mlに投じた。層を分離し、有機層を水3×5mLで洗浄した。有機層を乾燥し真空内で濃縮した。残渣を分取逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色固体として5mgの表題化合物5の収率が得られた。LC/MSFAES411.413.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:7.50d,1H,J=8.0Hz,7.46d,1H,J=2.0Hz,7.20dd,1H,J=8.0,2.0Hz,4.41s,2H,3.88s,2H,3.65-3.62m,4H,3.32bs,1H,3.26-3.24m,4H。実施例56:4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸化合物347の合成ステップ1:エチル4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニルブタ-3-エン-1-イル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート247mg、0.531mmolの懸濁液1,4-ジオキサン6.00mLおよび水2.00mL中に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム454mg、2.12mmol、2,6-ルチジン246μL、2.12mmolおよび水中の4の四酸化オスミウム4:96、オスミウム四酸化物:水、64.9μL、0.0106mmolを添加した。この反応物を室温で5時間激しく撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾過した固体はEtOAcですすいだ。濾液をNaHCO3水性飽和溶液で洗浄し、水層をEtOAcx2で抽出した。合わせた有機層を1NのHCl溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラム勾配溶離、5~50のEtOAc/ヘキサンで精製して、黄色のシロップ108mg、43.5の収率としてエチル4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニル-3-オキソプロピル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートが得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.849.73d,J=1.3Hz,1H,7.487.42d,J=2.1Hz,1H,7.427.32d,J=8.4Hz,1H,7.307.18m,1H,6.065.94t,J=7.7Hz,1H,4.384.26q,J=7.1Hz,2H,3.863.77t,J=4.9Hz,4H,3.623.51dd,J=5.7,4.0Hz,4H,3.503.42m,2H,1.411.29m,3H。ステップ2:エチル4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニル-3-オキソプロピル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート50.0mg、0.107mmolのエタノール1.00mL中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム4.05mg、0.107mmolを添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物を水中の1.00M塩酸0.428mLでクエンチし、NaHCO3水性飽和溶液およびEtOAcの間で分配した。水層をEtOAcx2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮し、白色固体が得られた。シリカゲルカラム勾配溶離、0~5のMeOHで精製して、無色のシロップ38mg、75.7の収率としてエチル4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートが得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.467.35dd,J=5.2,3.1Hz,2H,7.307.19m,1H,5.655.52t,J=8.0Hz,1H,4.424.26q,J=7.1Hz,2H,3.853.77t,J=4.9Hz,4H,3.763.65ddt,J=13.0,9.0,4.6Hz,1H,3.573.44t,J=4.8Hz,5H,2.692.58dd,J=8.4,4.1Hz,1H,2.562.43dt,J=8.1,4.9Hz,2H,1.441.32t,J=7.1Hz,3H.ステップ3:エチル4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート38.0mg、0.0810mmolのテトラヒドロフラン1.00mL中溶液に鉱油中60NaH60:40、水素化ナトリウム:鉱油、3.56mg、0.0890mmolを添加した。その混合物を60°Cに3時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、塩水およびEtOAcの間で分配した。水層をEtOAcx2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、黄色の固体が得られた。HPLC逆相、AAでの精製によって白色固体6.5mg、18.2の収率として4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸が得られた。LCMS:AAES441,443,445;1HNMR400MHz,MeODδ7.507.45s,1H,7.457.37d,J=8.4Hz,1H,7.307.22m,1H,5.795.63m,1H,3.833.71t,J=4.8Hz,4H,3.603.50q,J=6.9,6.0Hz,2H,3.503.41d,J=3.2Hz,4H,2.522.37m,2H.実施例57:4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸化合物331の合成ステップ1:エチル4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニル-3-オキソプロピル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート38.0mg、0.0813mmol実施例56、ステップ1からののメタノール1.00mL中溶液に、ジメチルアミン塩酸塩9.94mg、0.122mmol、酢酸ナトリウム8.00mg、0.0976mmol、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム6.13mg、0.0976mmolを添加した。この反応物を2時間室温で撹拌した。この混合物をNaHCO3水性飽和溶液およびEtOAcの間で分配した。水層をEtOAcx2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮した。シリカゲルカラム勾配溶離、0~15のMeOH/CH2Cl2で精製して、黄色のシロップ29.0mg、71.8の収率としてエチル4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートが得られた。LCMS:AAES496,498,500;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.527.44d,J=1.9Hz,1H,7.417.34m,1H,7.337.27m,1H,5.545.40t,J=7.7Hz,1H,4.384.27q,J=7.1Hz,2H,3.883.76t,J=4.9Hz,4H,3.583.49dd,J=5.7,4.0Hz,4H,2.572.31m,3H,2.292.24s,6H,2.242.16m,1H,1.411.30t,J=7.1Hz,3H。ステップ2:エチル4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート29.0mg、0.0584mmolのメタノール0.500mL中溶液に水中の1.030M水酸化ナトリウム284μL、0.284mmolを添加した。この反応物を2日にわたり室温で撹拌した。この混合物を水中の1.00M塩酸0.292mLで中和し、水5mLで希釈し、10MeOH/CHCl3x5で抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮し、結果として得られた白色のシロップ/固体を凍結乾燥し、白色固体26mg、95の収率として4-シアノ-3-[1-3,4-ジクロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル]-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボン酸が得られた。LCMS:AAES468,470,472;1HNMR400MHz,DMSOδ7.637.52d,J=8.4Hz,1H,7.447.37s,1H,7.157.02d,J=8.1Hz,1H,5.495.34d,J=9.4Hz,1H,3.733.63t,J=4.8Hz,4H,3.383.31dd,J=6.2,4.0Hz,4H,3.132.97s,1H,2.852.73s,1H,2.722.60s,6H,2.562.52m,1H。実施例58:3-3,4-ジクロロベンジル-4-フルオロ-5-モルホリノチオフェン-2-カルボン酸化合物320の合成ステップ1、4-ブロモ-3-3,4-ジクロロベンジル-5-モルホリノチオフェン-2-カルボン酸の調製エチル4-ブロモ-3-3,4-ジクロロベンジル-5-モルホリノチオフェン-2-カルボキシラート109mg、0.227mmolの溶液THF1.8mLおよびMeOH0.37mL中に、1.00MNaOH水溶液1.82mL、1.82mmolを添加し、結果として得られた混合物を45°Cで終夜撹拌した。この反応物を水5mLで希釈し、1NのHClでpH=3に酸性化した。混合物を酢酸エチル2×20mLで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し真空内で濃縮して、92mgの白色固体90の収率が得られた。これは次のステップでそのまま使用した。LC/MSAAES450,452,454.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:13.21bs,1H,7.52d,1H,J=8.0Hz,7.39d,1H,2.0Hz,7.09dd,1H,J=8.0,2.0Hz,4.36s,2H,3.74-3.71m,4H,3.13-3.11m,4H.ステップ2、3-3,4-ジクロロベンジル-4-フルオロ-5-モルホリノチオフェン-2-カルボン酸の調製ドライアイス/アセトン浴中の4-ブロモ-3-3,4-ジクロロベンジル-5-モルホリノチオフェン-2-カルボン酸89.0mg、0.197mmolのTHF3.00mL中溶液に、ヘキサン中の1.60MBuLi0.271mL、0.434mmolを添加し、結果として得られた溶液を-78°Cで10分撹拌した。次いで、N-フルオロ-N-フェニルスルホニルベンゼンスルホンアミド93.3mg、0.296mmolのTHF0.70mL中溶液を添加し、0°Cに反応物を暖めた。この反応物を飽和NH4Cl5mLでクエンチし、次に酢酸エチル15mLを添加した。層を分離し、水層を1NのHClでpH=3に酸性化した。酸性の水層を酢酸エチル2×20mLで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/DCM=0/100→15/85によって精製し、31mgの生成物が得られた。この物質を分取逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色固体として9mgの表題化合物10の収率が得られた。LC/MSFAES390,392.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:13.04bs,1H,7.54d,1H,J=8.0Hz,7.44d,1H,J=1.6Hz,7.16dd,1H,J=8.0,1.6Hz,4.21s,2H,3.71-3.68m,4H,3.14-3.12m,4H.実施例59:4-シアノ-5-モルホリン-4-イル-3-[4-オキソキナゾリン-34H-イルメチル]チオフェン-2-カルボン酸化合物294の合成ステップ1:メチル4-シアノ-5-モルホリン-4-イル-3-[4-オキソキナゾリン-34H-イルメチル]チオフェン-2-カルボキシラートN2雰囲気下で、水素化ナトリウム23.0mg、0.910mmolを無水N,N-ジメチルホルムアミド3.0mL、39mmolに懸濁し、氷浴で冷却し、10分間撹拌した。4-ヒドロキシキナゾリン0.120g、0.821mmolを添加し、透明な溶液を10分間室温で撹拌し氷浴で冷却した。メチル3-ブロモメチル-4-シアノ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート0.203g、0.588mmolを添加し、赤茶色の溶液を40分間冷却しながら撹拌した。この混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を水3x、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発させ、粗の固体が得られた。シリカゲルカラムのクロマトグラフによってMeOH/DCM0/100から5/95を使用して、固体生成物0.211g、収率87.4が得られた。LC/MS:FAES411.1HNMR400MHz,d-クロロホルムδ8.30m,1H,8.26s,1H,7.68-7.76m,2H,7.45-7.49m,1H,5.43s,2H,3.83-3.85m,4H,3.82s,3H,3.59-3.62m,4H.ステップ2:4-シアノ-5-モルホリン-4-イル-3-[4-オキソキナゾリン-34H-イルメチル]チオフェン-2-カルボン酸ナトリウム塩メチル4-シアノ-5-モルホリン-4-イル-3-[4-オキソキナゾリン-34H-イルメチル]チオフェン-2-カルボキシラート0.139g、0.339mmolをテトラヒドロフラン15.0mL、水2.0mLおよびメタノール5.0mLに溶解disolvedした。水中の1.00Mの水酸化ナトリウム1.0mL、1.0mmolを添加し、この均一溶液を24時間室温で撹拌した。溶液を回転蒸発機で濃縮し、白色の粗の固体が得られ、H2O/MEOH1/10、約20mLに溶解し、白色の懸濁液約2mLの体積になるまで回転蒸発機で濃縮した。懸濁液を濾過し固体を収集し、凍結乾燥装置lyopholizer中で乾燥し、白色の固体生成物0.132g、収率92.2が得られた。LC/MS:FAES397;ES-395.1HNMR400MHz,d4-メタノールδ8.37s,1H,8.22d,J=8.03Hz,1H,7.78-7.82m,1H,7.65d,J=7.28Hz,1H,7.51-7.55m,1H,5.99s,2H,3.78-3.81m,4H,3.47-3.50m,4H。実施例60:4-3,4-ジクロロベンジル-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド化合物298の合成ステップ1:4-3,4-ジクロロベンジル-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸Na125mg、0.316mmol、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩72.8mg、0.380mmol、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール51.3mg、0.380mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.50mL中懸濁液に、O-テトラヒドロピラン-2-イルヒドロキシルアミン55.6mg、0.474mmolを添加した。この反応物を室温で15時間撹拌した。この混合物を水およびEtOAcの間で分配し、水層をEtOAcx2で抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3水性飽和溶液および10のLiCl水性溶液x2で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、白色固体153mg、定量的として4-3,4-ジクロロベンジル-2-モルホリン-4-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドが得られた。LCMS:AAES472,474,476;1HNMR400MHz,CDCl3δ7.497.43d,J=1.9Hz,1H,7.307.26m,1H,7.267.17m,1H,5.014.89d,J=2.8Hz,1H,4.314.21m,2H,3.963.86td,J=10.4,9.1,2.8Hz,1H,3.803.70t,J=4.9Hz,4H,3.663.56m,1H,3.513.42t,J=4.9Hz,4H,1.901.73m,3H,1.691.49m,3Hステップ2:4-3,4-ジクロロベンジル-2-モルホリン-4-イル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド153mg、0.324mmolの塩化メチレン1.50mL中溶液にトリフルオロ酢酸1.50mL、19.5mmolを添加した。この反応物を12時間室温で撹拌した。結果として得られた溶液を濃縮し、NaHCO3水性飽和溶液およびCH2Cl2の間で分配した。水層をCH2Cl2x2で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラム勾配溶離、0~8のMeOH/CH2Cl2で精製し、黄色の固体53mg、42.1の収率として4-3,4-ジクロロベンジル-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミドが得られた。LCMS:AAES388,390,392;1HNMR400MHz,MeODδ7.477.41d,J=1.8Hz,1H,7.387.29d,J=8.3Hz,1H,7.257.14dd,J=8.3,1.9Hz,1H,4.284.21s,2H,3.793.71t,J=4.9Hz,4H,3.503.43t,J=4.9Hz,4H,3.333.27t,J=1.6Hz,1H。下表の化合物を、実施例60の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製する。実施例61:2-モルホリン-4-イル-4-2-ナフチルメチル-5-1H-テトラゾール-5-イルチオフェン-3-カルボニトリル化合物316の合成ステップ1:4-シアノ-5-モルホリン-4-イル-3-2-ナフチルメチルチオフェン-2-カルボン酸Na255mg、0.637mmolのN,N-ジメチルホルムアミド6.00mL中混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物117mg、0.764mmol、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩146mg、0.764mmol、および1,4-ジオキサン中の0.500Mアンモニア3.18mL、1.59mmolを添加した。この反応物を5時間室温で激しく撹拌した。この混合物を塩水およびEtOAcの間で分配し、水層をEtOAcx2で抽出した。合わせた有機層を10のLiCl水性溶液x2で洗浄し、乾燥し、濃縮し、白色固体224mg、93.2の収率として4-シアノ-5-モルホリン-4-イル-3-2-ナフチルメチルチオフェン-2-カルボキサミド化合物327が得られた。LCMS:AAES378;1HNMR400MHz,DMSOδ7.897.76td,J=11.0,6.6Hz,3H,7.687.62s,1H,7.517.44td,J=6.8,6.0,3.7Hz,3H,7.437.34m,1H,4.504.42s,2H,3.783.69t,J=4.9Hz,4H,3.503.40t,J=4.9Hz,4H.ステップ2:20mLマイクロ波管内のアジ化ナトリウム153mg、2.35mmolのアセトニトリル2.50mL中混合物に塩化ケイ素IV89.9μL、0.783mmolを添加した。混合物を20分間窒素の雰囲気下で室温で撹拌し、次いで、4-シアノ-5-モルホリン-4-イル-3-2-ナフチルメチルチオフェン-2-カルボキサミド197mg、0.522mmolを添加した。管を密封し、反応物を12時間90°Cに加熱した。この混合物を冷却し、水およびEtOAcの間で分配した。水層をEtOAcx2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、紫色のシロップが得られた。HPLC逆相、AAで精製して、黄色の固体44mg、20.9収率として2-モルホリン-4-イル-4-2-ナフチルメチル-5-1H-テトラゾール-5-イルチオフェン-3-カルボニトリルが得られた。LCMS:AAES403;1HNMR400MHz,MeODδ7.787.73m,1H,7.737.67d,J=7.8Hz,2H,7.677.61s,1H,7.427.36m,2H,7.367.30m,1H,4.634.57s,2H,3.853.76t,J=4.9Hz,4H,3.573.48t,J=4.8Hz,4H.実施例62:4-[4-2-ナフチルメチル-5-1H-テトラゾール-5-イル-1,3-チアゾール-2-イル]モルホリン化合物360の合成ステップ1:2-モルホリン-4-イル-4-2-ナフチルメチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド229mg、0.648mmolアミドカップリングについては、実施例61-ステップ1を参照および塩化ホスホリル4.00mL、42.9mmolの混合物を、30分間80°Cで撹拌した。この反応物を徐々に均質になった。結果として得られた溶液を減圧下で濃縮し、0°Cで1NのNaOH溶液で注意深くクエンチした。結果として得られた混合物を1NのNaOH溶液およびEtOAcの間で分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮し、黄色の固体213mg、98.0の収率として2-モルホリン-4-イル-4-2-ナフチルメチル-1,3-チアゾール-5-カルボニトリルが得られた。LCMS:AAES336;1HNMR400MHz,DMSOδ7.907.83dd,J=9.0,1.9Hz,3H,7.807.72s,1H,7.537.46m,2H,7.467.38m,1H,4.184.09s,2H,3.703.60t,J=4.9Hz,4H,3.513.41t,J=4.9Hz,4H.ステップ2:2-モルホリン-4-イル-4-2-ナフチルメチル-1,3-チアゾール-5-カルボニトリル213mg、0.635mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3.00mL中溶液に、アジ化ナトリウム61.9mg、0.952mmolおよび塩化アンモニウム102mg、1.90mmolを添加した。この混合物を100°Cに加熱し、24時間撹拌した。結果として得られた混合物を室温に冷却し、水およびEtOAcの間で分配した。水層をEtOAcx2で抽出した。合わせた有機層を10のLiCl水性溶液x2で洗浄し、乾燥し、濃縮した。HPLC逆相、AAでの精製によって、黄色の固体105mg、43.7の収率として4-[4-2-ナフチルメチル-5-1H-テトラゾール-5-イル-1,3-チアゾール-2-イル]モルホリンが得られた。LCMS:AAES379;1HNMR400MHz,MeODδ7.797.61m,4H,7.437.31m,3H,4.574.45s,2H,3.823.68t,J=4.9Hz,4H,3.533.43t,J=4.9Hz,4H.下表の化合物を、実施例62の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製する。実施例63:4-シアノ-3-3,4-ジクロロベンジル-N-メチルスルホニル-5-モルホリノチオフェン-2-カルボキサミド化合物352の合成4-シアノ-3-3,4-ジクロロベンジル-5-モルホリノチオフェン-2-カルボン酸291mg、0.732mmolのDCM5.0mL中混合物に、メタンスルホンアミド87.1mg、0.916mmol、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩176mg、0.916mmol、およびN,N-ジメチルアミノピリジン103mg、0.842mmolを添加し、結果として得られた溶液を室温で終夜撹拌した。この反応物をDCM10mL、1NのHCl3mLで、および水3mLで希釈した。有機層を乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/DCM=0/100→20/80によって精製し、250mgの粗の生成物が得られた。この物質を分取逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色固体として70mgの表題化合物20の収率が得られた。LC/MSFAES474,476.1HNMR400MHz,MeOH-d4δ:7.45d,1H,J=2.0Hz,7.38d,1H,J=8.4Hz,7.25dd,1H,J=8.0,2.0Hz,4.38s,2H,3.82-3.80m,4H,3.57-3.55m,4H,3.18s,3H.実施例64:3-3,4-ジクロロベンジル-5-モルホリン-4-イル-4-フェニルエチニルチオフェン-2-カルボン酸化合物296の合成ステップ1:エチル3,4-ジブロモ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートエチル3-ブロモ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート0.688g、2.15mmolの脱気したDMF14mL、180mmol中溶液に、脱気したDMF4.1mL、52mmol中の溶液としてN-ブロモスクシンイミド0.7648g、4.297mmolを滴下添加した。その混合物を周囲の光から保護する箔で覆い、反応物を2時間室温でアルゴン下に撹拌した。反応混合物を10のチオ硫酸ナトリウム液10mLの添加によってクエンチし、次に、EtOAc30mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc10mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー溶離液:0~25のEtOAc:ヘキサンによって、エチル3,4-ジブロモ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート593mg、収率69が得られた。LCMS:FAES398,400,402;1HNMR400MHz,DMSOδ4.26q,J=7.1Hz,2H,3.75dd,J=5.5,3.8Hz,4H,3.243.10m,4H,1.27t,J=7.1Hz,3H。ステップ2:エチル4-ブロモ-3-3,4-ジクロロベンジル-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラートエチル3,4-ジブロモ-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート0.560g、1.40mmol、THF3.368mL、1.684mmol中の0.500M3,4-ジクロロベンジル亜鉛クロリドおよびTHF2.06mL、25.4mmolの懸濁液を含有する密封可能な反応容器を真空によってパージし、アルゴンで再充填した。この懸濁液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム081.07mg、0.07016mmolを添加し、バイアルに蓋をし、結果として得られた黒色の懸濁液を95°Cで終夜撹拌した。反応混合物を真空内でセライトに吸着させ、こうして得られた固体はカラムクロマトグラフィー溶離液:0~15のEtOAc:ヘキサンによって精製し、エチル4-ブロモ-3-3,4-ジクロロベンジル-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート323mg、50が得られた。LCMS:FAES478,480,482;1HNMR400MHz,DMSOδ7.53d,J=8.3Hz,1H,7.39d,J=2.0Hz,1H,7.07dd,J=8.3,2.1Hz,1H,4.36s,2H,4.22q,J=7.1Hz,2H,3.753.70m,4H,3.173.12m,4H,1.22t,J=7.1Hz,3H.ステップ3:エチル3-3,4-ジクロロベンジル-5-モルホリン-4-イル-4-フェニルエチニル-チオフェン-2-カルボキシラートエチル4-ブロモ-3-3,4-ジクロロベンジル-5-モルホリン-4-イルチオフェン-2-カルボキシラート0.125g、0.000222mol、XPhos0.0172g、0.0000362mol、CsCO30.199g、0.000612molおよびフェニルアセチレン0.146mL、0.00133molのDMF1.2mL、0.015mol中懸濁液に、ビスアセトニトリルパラジウムIIクロリド0.00288g、0.0000111molを添加し、混合物を50°Cで終夜加熱した。反応混合物をEtOAc30mLおよび水15mLで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc2x15mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗の残渣をシリカゲルカラムに乾燥装填を使用して溶離液:0~30のEtOAc:ヘキサン精製し、エチル3-3,4-ジクロロベンジル-5-モルホリン-4-イル-4-フェニルエチニルチオフェン-2-カルボキシラート45mg、40の収率が得られた。LCMS:FAES500,501,502;1HNMR400MHz,DMSOδ7.557.51m,2H,7.437.37m,5H,7.20dd,J=8.3,2.0Hz,1H,4.38s,2H,4.22q,J=7.1Hz,2H,3.793.74m,4H,3.573.52m,4H,1.23t,J=7.1Hz,3H.ステップ4:3-3,4-ジクロロベンジル-5-モルホリン-4-イル-4-フェニルエチニル-チオフェン-2-カルボン酸エチル3-3,4-ジクロロベンジル-5-モルホリン-4-イル-4-フェニルエチニルチオフェン-2-カルボキシラート0.041g、0.082mmolの懸濁液THF2.00mL、24.6mmolおよびメタノール0.37mL、9.1mmol中に、水中の1.000M水酸化ナトリウム1.684mL、1.684mmolを添加し、結果として得られた二相性混合物を2日間室温で撹拌した。pHを1NのHClの添加によって3.0に注意深く調節しpHメーターでリアルタイムにモニターした、反応混合物を分液漏斗に移動した。この混合物をEtOAc40mLおよび水15mLで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc2×30mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー溶離液:0~5のMeOH:DCMによって、3-3,4-ジクロロベンジル-5-モルホリン-4-イル-4-フェニルエチニルチオフェン-2-カルボン酸30mg、78の収率が得られた。LCMS:FAES472,473,474;1HNMR400MHz,DMSOδ12.92s,1H,7.557.50m,2H,7.437.34m,5H,7.21dd,J=8.3,2.0Hz,1H,4.39s,2H,3.813.68m,4H,3.563.42m,4H。実施例65:2-4-3,4-ジクロロベンジル-2-モルホリノチアゾール-5-イル酢酸化合物348の合成2-4-3,4-ジクロロベンジル-2-モルホリノチアゾール-5-イルアセトニトリル165mg、0.448mmolのIPA4.88mL中溶液に、50NaOH水溶液1.68mL、44.8mmolを添加し、結果として得られた溶液を90度に3時間加熱した。この反応物を冷却し真空内で濃縮した。残渣を1NのHClで酸性化し、酢酸エチル2×25mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/DCM=0/100→20/80によって精製し、120mgの生成物が得られた。この物質を分取逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色固体として16mgの表題化合物9の収率が得られた。LC/MSFAES387,389.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:7.49d,1H,J=8.0Hz,7.47d,1H,J=2.0Hz,7.21dd,1H,J=8.0,2.0Hz,3.78s,2H,3.67s,2H,3.66-3.63m,4H,3.26-3.24m,4H.実施例66:4-4-クロロベンジル-2-モルホリノ-1,3-セレナゾール-5-カルボン酸化合物370の合成ステップ1:モルホリン-4-カルボセレノアミド撹拌棒を装備した丸底フラスコ内で、セレン金属4.00g、49.4mmolおよびエタノール50mLを添加した。この混合物を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム2.01g、53.1mmolを徐々に添加しながら窒素雰囲気下に撹拌した。ガスが発生し、セレンは徐々に溶解した。ガス発生が止まった後、4-モルホリンカルボニトリル2.77g、24.7mmol、続いてピリジン塩酸塩11.4g、98.7mmolを徐々に添加した。結果として得られた暗色の混合物を室温で終夜撹拌し、灰色がかった反応混合物を水~250mLでクエンチし、この混合物を短時間撹拌し、次いで、分液漏斗に移した。この混合物をジクロロメタン3Xで抽出した。この抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を蒸発させ薄いピンク色の固体が残った。これは水と共に撹拌し、次いで濾過した。収集した固体はを酢酸エチルで洗浄し、洗浄液は合わせ、次に蒸発させて、薄いピンク色の固体として80mg2の収率の生成物が残った。LC/MSFAES195.1HNMR400MHz,DMSOδ8.15-7.71brs,2H,3.94-3.61brs,4H,3.60-3.51t,J=4.9Hz,4H.ステップ2:エチル4-4-クロロベンジル-2-モルホリノ-1,3-セレナゾール-5-カルボキシラート丸底フラスコに、エチル2-クロロ-4-4-クロロフェニル-3-オキソブタノアート84.4mg、0.3069mmol、イソプロピルアルコール5mL、およびモルホリン-4-カルボセレノアミド80.0mg、0.414mmolを装入した。結果として得られた混合物を窒素の雰囲気下で還流したすべての固体は溶解し、薄いピンク色の透明溶液が得られた。約1時間還流後、TLC分析は、出発物質がすべて消費され主要生成物が生じたことを示した。室温にこの反応物を冷却し、終夜撹拌した。溶媒を回転蒸留器で除去し、次いで、残渣を最小限のジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル100のヘキサンから35の酢酸エチルの勾配で精製し、白色固体として35mg28の収率の生成物が得られた。LC/MSFAES413/415/417.1HNMR400MHz,DMSOδ7.37-7.23m,4H,4.25-4.14m,4H,3.72-3.62t,J=4.9Hz,4H,3.50-3.41t,J=4.8Hz,4H,1.27-1.20t,J=7.1Hz,3H.ステップ3:4-4-クロロベンジル-2-モルホリノ-1,3-セレナゾール-5-カルボン酸エチル4-4-クロロベンジル-2-モルホリン-4-イル-1,3-セレナゾール-5-カルボキシラート35.0mg、0.0846mmolを撹拌棒を装備した丸底フラスコに装入した。テトラヒドロフラン1.00mLおよびメタノール0.1mLを添加し、混合物を撹拌し、淡黄色の溶液が得られた。水酸化リチウムの水中溶液2.0M、0.423mL、0.846mmolを一度に添加し、結果として得られた混合物を室温で窒素の雰囲気下に終夜撹拌した。反応のLCMS分析は、出発物質がなお残存し、その小量のみ生成物に加水分解されたことを示した。追加のテトラヒドロフラン2mLおよび水中の水酸化リチウム2.0M,0.423mL、0.846mmolを添加し、この反応物を窒素の雰囲気下で50°Cで終夜加熱した。LCMS分析は、反応が90完了していることを示した。この反応物をさらに8時間60°Cで加熱した。LCMS分析は完全な加水分解を示した。反応物を室温に冷却し、10mlの塩水で希釈し、よく撹拌しながら稀酢酸で酸性化した。白色の沈殿物が形成され、撹拌すると粒状になった。生成物をフリット漏斗に単離し、水で洗浄し、40°Cで終夜乾燥し、白色の粉末として29.2mg89の収率の生成物が得られた。LC/MSFAES385/387/389.1HNMR400MHz,DMSOδ12.7312.44brs,1H,7.367.24m,4H,4.264.18s,2H,3.743.63t,J=4.8Hz,4H,3.493.39t,J=4.7Hz,4H.製剤実施例1錠剤当たりの量1実施例1で得られた化合物10.0mg2ラクトース60.0mg3コーンスターチ35.0mg4ゼラチン3.0mg5ステアリン酸マグネシウム2.0mg実施例1で得られた10.0mgの化合物、60.0mgのラクトースおよび35.0mgのコーンスターチの混合物を、10重量のゼラチン水溶液0.03ml3.0mgのゼラチンを使用して、1mmメッシュ篩に通して粒状化し、その後、顆粒を40°Cで乾燥し、再濾過する。得られた顆粒剤は、2.0mgのステアリン酸マグネシウムと混合し圧縮する。得られた核錠は、スクロース、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液を含む糖被膜で被覆し、蝋で研磨し、糖衣錠が得られる。製剤実施例2錠剤当たりの用量1実施例で得られた化合物110.0mg2ラクトース70.0mg3コーンスターチ50.0mg4可溶性澱粉7.0mg5ステアリン酸マグネシウム3.0mg実施例1で得られた10.0mgの化合物および3.0mgのステアリン酸マグネシウムを、可溶性澱粉の水溶液0.07ml7.0mgの可溶性澱粉を使用して粒状化し、その後、これらの顆粒を乾燥し、70.0mgのラクトースおよび50.0mgのコーンスターチと混合した。この混合物を圧縮し、錠剤が得られる。生物学的データ:PI3KおよびVPS34酵素アッセイPI3KおよびVPS34のクローニング、発現、および精製PI3Kの触媒サブユニットを、N末端Hisタグ付け融合タンパク質としてGatewayシステムInvitrogen、pDEST8用にカタログ11804-010、pDEST10用にカタログ11806-015を使用して、pDEST8p110アルファまたはpDEST10p110ベータ、p110デルタおよびp110ガンマのいずれかにクローニングした。配列はGateway登録商標TechnologyのBaculovirusExpressionSystemを使用して、組換え型タンパク質発現の前に検証する。サブユニットの登録番号は以下の通りである:p110アルファGB:U79143p110ベータGB:S67334p110デルタGB:U86453p110ガンマGB:X83368PI3Kの調節サブユニットを、Gatewayシステムカタログ11804-010を使用して、タグ付けしないタンパク質としてpDEST8にクローニングした。配列はGateway登録商標TechnologyのBaculovirusExpressionSystemを使用して、組換え型タンパク質発現の前に検証する。サブユニットの登録番号は以下の通りである:p85アルファGB:BC030815p101GB:AB028925VPS34登録番号GB:BC033004を、GatewayシステムInvitrogen、カタログ11804-013を使用して、N末端GSTタグ付け融合タンパク質としてpDEST20-トロンビンにクローニングした。配列はGateway登録商標TechnologyのBaculovirusExpressionSystemを使用して、組換え型タンパク質発現の前に検証する。p110複合体の発現に対して、p854MOIを、SF9細胞中でp110アルファ、ベータ、およびデルタでそれぞれ1MOI同時感染させ、同時感染60時間後に収穫する。P110ガンマを1MOIで感染させ、感染60時間後収穫した。精製のために、PI3Kを、Ni-NTAAgaroseQiagen30250、続いてMonoQ10/100GLGeHealthcare17-5167-01によって精製する。VPS34は、GlutathioneSepharose4FastFlowGEHealthcare17-5132-03、続いてHiTrapQGEHealthcare17-1153-01によって精製する。発現については、VPS34をSF9細胞中で1MOIで感染させ、感染72時間後収穫した。精製のために、VPS34をGlutathioneSepharose4FastFlowGEHealthcare17-5132-03、続いてHiTrapQGEHealthcare17-1153-01によって精製する。PI3KおよびVPS34アッセイ条件1ヒトPI3Kアルファ酵素アッセイ法DMSO中の0.5μLの化合物を384ウェルマイクロタイタープレートCorning3575のウェルに添加する。室温で:ATP25uM、Promegaを含有する10μLPI3K反応緩衝液50mMHepes、5mMDTT、150mMNaCl、10mMベータグリセロリン酸塩、10mMMgCl2、0.25mMコール酸ナトリウムおよび0.001CHAPS、pH7.00、次いで直ちにdi-C8PI4,5P23.5uM,CellSignalsおよびPI3Kアルファ0.4875nM,MillenniumProteinSciencesGroupを含有する10μLPI3K反応緩衝液を添加し、その混合物を30分間室温で振盪しながらインキュベートする。次いで、5μLPI3K停止混合液50mMHepes,5mMDTT,150mMNaCl,0.01Tween-20,15mMEDTAおよび25nMビオチン-PI3,4,5P3Echelonを添加して反応をクエンチし、次いで直ちに5μLHTRF検出混合液50mMHepes,5mMDTT,150mMNaCl,0.01Tween-20,40mMKF,10nMGST:GRP-1PHドメインMillenniumProteinSciencesGroup、15nMストレプトアビジン-XLCisBioおよび0.375nM抗GSTEu抗体CisBioをpH7.00で添加する。次いで、プレートを振盪しながら室温で1時間インキュベートし、次に、BMGPheraStarPlusリーダーで読み取る。2ヒトPI3Kベータ、デルタおよびガンマアイソフォームを、上のPI3Kアルファに記載された手順を使用し、ただし以下の変更:PI3Kベータ5.25nM、PI3Kデルタ0.75nMおよびPI3Kガンマ5nMを加えて試験した。アイソフォームはすべて、MillenniumProteinScienceGroupによって供給された。3VPS34は、Adapta商標UniversalKinaseAssayKitInvitrogenを使用してアッセイする。4ヒトVPS34酵素アッセイ法DMSO中の100nL化合物を384ウェルマイクロタイタープレートGreiner780076のウェルに添加する。室温で:ATP20uM、Promegaおよび200uMPI-PS基質InvitrogenPV5122を含有する5μLVPS34反応物緩衝液InvitrogenAssayBufferQ超純水nanopurewaterで5倍に希釈-2mMDTTおよび2mMMnCl2を加えて、次いで直ちにVPS345nM、MillenniumProteinSciencesGroupを含有する5μLのVPS34反応緩衝液上記のようなを添加し、その混合物を室温で振盪しながら1時間インキュベートする。次いで、5μLのVPS34停止検出混合液InvitrogenAdaptaアッセイキットPV5009当たり、説明書キナーゼクエンチ緩衝剤、TR-FRET緩衝剤、AdaptaEu抗ADP抗体およびAlexaFluor647ADPトレーサーを含むを添加し反応をクエンチする。次いで、プレートを振盪しながら室温で30分間インキュベートし、次に、BMGPheraStarPlusリーダーで読み取る。上記のアッセイ法に対して、様々な濃度での試験化合物阻害パーセントを対照DMSOおよびEDTAの処理試料に対して計算する。化合物濃度対阻害パーセントの曲線をあてはめ、IC50値を作成する。当業者は、単一濃度での百分率阻害として得られる値またはIC50値のいずれもが実験ばらつきを受けることを認識するであろう。PI3K細胞アッセイ1In-CellWesternアッセイpSer473AKTLI-CORIn-CellWesternアッセイは、WM266.4中のセリン473AKTpSer473AKT、および細胞培養で増殖したSKOV3腫瘍細胞株のリン酸化を測定する定量的免疫蛍光測定法である。WM266.4細胞を、L-グルタミン、10ウシ胎児血清、1mMMEMピルビン酸ナトリウム、および0.1mMMEM可欠アミノ酸を含有する最少必須培地MEMInvitrogen中で繁殖させ、SKOV3細胞を、L-グルタミンおよび10ウシ胎児血清を含有するMcCoyの5A培地変性Invitrogen中で繁殖させる。細胞株は共に5CO2を含む37°Cの湿った室に維持する。pSer473AKTLI-CORIn-CellWesternアッセイのために、1.5x104WM266.4および1.5x104SKOV3細胞を、組織培養処理された黒壁で透明底のOptilux96ウェルプレートBDBiosciencesでウェル当たり培地100μl中で16~20時間培養する。化合物の添加前に、細胞培地を取り除き、新鮮な培地75μlと置き換える。DMSO中の試験化合物を、培地に1:100に希釈する。希釈した試験化合物を3倍希釈で細胞ウェル当たり25μlに添加し、最終濃度範囲を0.0015から10μMとする。細胞は5CO2を含む37°Cの湿った室で2時間インキュベートする。化合物インキュベーションのすぐ後、液体はすべてウェルから除去し、細胞をPBS中4パラホルムアルデヒドウェル当たり150μlで室温で20分間固定する。パラホルムアルデヒド溶液をウェルから除去し、ウェル当たりPBS中200μlの0.1トリトンX-100で細胞を室温で10分間3回透過性にする。PBS0.1トリトンX-100の除去後、150μlOdyssey遮断緩衝剤LI-CORBiosciencesを各ウェルに添加し、プレートを室温で1.5時間インキュベートする。遮断緩衝剤をウェルから除去し、および、Odyssey遮断緩衝剤に希釈した第一の抗体Phospho-AKTSer473D9EXP商標RabbitmAbandAKTpan40D4MousemAb,CellSignalingTechnologyを添加するウェル当たり50μl。プレートは、4°Cで終夜インキュベートする。細胞をPBS0.1Tween-20で20分間3回洗浄するウェル当たり200μl。第二の抗体IRDye680Goatanti-RabbitIgGHLandIRDye800CWGoatanti-MouseIgGHL,LI-CORBiosciencesを、Odyssey遮断緩衝剤に希釈し、ウェルウェル当たり50μlに添加し、続いて光から保護しながら、室温で1時間インキュベートする。細胞はPBS0.1Tween-20ウェル当たり200μlで20分間3回洗浄する。洗浄緩衝剤を、最後の洗浄後ウェルから完全に除去し、OdysseyInfraredImagingSystemLI-CORBiosciencesでスキャンし解析するまで、プレートを光から保護する。pS473AKTおよびAKTは共に、赤色によって示される680nmの蛍光団、および緑色によって示される800nmの蛍光団で同時に可視化される。スキャンに由来する相対的蛍光単位は、両方の標識付けタンパク質の定量分析を可能にし、pS473AKTとAKTの比率を計算する。濃度反応曲線は、DMSO処理した対照に対するPI3K阻害薬処理試料の平均比率をプロットすることにより作成され、pS473AKTの発現におけるパーセント変化を求め、単一濃度での百分率阻害値または成長阻害IC50値をこれらの曲線から求める。当業者は、単一濃度での百分率阻害として得られる値またはIC50値のいずれもが実験ばらつきを受けることを認識するであろう。2ATPLite生存率アッセイATPLite商標アッセイPerkin-Elmerは、ATP依存性酵素ホタルルシフェラーゼから形成される発光シグナルの生成によって細胞のアデノシン三リン酸ATPを測定する。発光シグナル強度は、細胞の増殖の尺度として使用することができ、PI3K阻害薬の抗増殖作用を評価するために使用することができる。L-グルタミン、10ウシ胎児血清、1mMMEMピルビン酸ナトリウム、および、0.1mMMEM可欠アミノ酸を含有する最少必須培地MEMInvitrogenで繁殖させたWM266.4細胞を、384ウェルの組織培養処理した黒色/透明プレートFalcon中で体積75μlの1ウェル当たり1x103細胞で5CO2を含む37°Cの湿った室で24時間培養される。試験化合物100DMSO中2μlを細胞培養培地95μlに希釈する。希釈した試験化合物を、1ウェル当たり8μl384ウェルプレートに添加する。化合物の3倍連続希釈の最終濃度範囲は0.001から20μMである。プレートは5CO2を含む37°Cの湿った室で72時間インキュベートする。化合物添加がない1つの対照プレートは、72時間インキュベーションの最初に細胞生存率の定量的評価のために時間ゼロ読みとしてアッセイの最初に処理する。72時間後、25μl以外の細胞培養培地はすべて各ウェルから取り除き、続いてATPlite1ステップ試薬PerkinElmer25μlを各ウェルに添加する。発光は、LEADSeekerLuminescenceCounterGEHealthcareLifeSciencesで測定する。濃度反応曲線は、DMSO処理した対照に対する、試験化合物処理した試料における発光の減少の計算により作成され、単一濃度での百分率阻害値または成長阻害IC50値は、曲線から求められる。当業者は、単一濃度での百分率阻害として得られる値またはIC50値のいずれもが実験ばらつきを受けることを認識するであろう。Vps34細胞アッセイ1FYVEドメイン再分配アッセイFYVEドメイン再分配アッセイは、試験化合物に応じて、初期の核内体においてPtdIns3Pに結合したその初めの位置から細胞質へのEGFP-2XFYVEの移行をモニターする。肝細胞増殖因子調節チロシンキナーゼ基質Hrsのヒト相同染色体からFYVEフィンガーを発現している安定な組み換えU2OS細胞を前後一列tandenに複写GenBankAcc.NM_004712し、増強緑色蛍光タンパク質EGFPのC末端に縮合させる。U2OS細胞はヒト骨肉腫に由来する付着上皮細胞である。EGFP-2X-FYVEの発現は標準CMV促進因子によって制御され、持続的continous発現は培地へのジェネティシンの添加によって維持される。細胞内の融合タンパク質の局在化は、EvotecTechnologiesOPERAConfocalImager共焦点画像機で画像化し、Acapellaソフトウェアを使用してIntegratedSpotSignalPerCellularSignal細胞シグナル毎の積分スポットシグナルを定量する。この情報を使用して、単一濃度での百分率阻害値または阻害薬のIC50値を求めることができる。10ウシ胎児血清HyClonecat.SH30071.02および0.5mg/mlジェネティシンInvitrogenを含有するダルベッコ変性イーグル培地高グルコースD-MEMInvitrogencat.11995中でU2OSEGFP-2XFYVE細胞を繁殖させ、5CO2を含む37°Cの湿った室に維持した。8x103細胞を、ウェル当たりの培地100μl中で組織培養処理した黒色壁透明底のOptilux96ウェルプレートBDBiosciencesで16~24時間培養する。化合物の添加前に、細胞培地を取り除き、新鮮な培地75μlと置き換える。DMSO中の試験化合物を、培地に1:100に希釈する。希釈した試験化合物を3倍希釈で細胞ウェル当たり25μlに添加し、最終濃度範囲を0.0015から10μMとする。細胞は5CO2を含む37°Cの湿った室で30分インキュベートする。化合物インキュベーションのすぐ後、液体はすべてウェルから除去し、細胞をPBS中4パラホルムアルデヒドウェル当たり75μlで室温で15分間固定する。パラホルムアルデヒド溶液をウェルから除去し、PBSウェル当たり100μlで1回洗浄する。PBSを除去し、細胞は、DRAQ5Nucleur色素Alexis/Biostatusウェル当たり85μlと共にインキュベートする。プレートはFlashPlateプラスチック接着箔で覆い、少なくとも30分のインキュベーション後EvotecTechnologiesOPERAConfocalImagerOperaで画像化する。DMSO処理対照および100対照阻害薬に対する試験化合物処理試料の細胞シグナル当たり積分スポット強度の減少を計算することにより濃度曲線を作成し、単一濃度での百分率阻害値または成長阻害IC50値を曲線から求める。当業者は、単一濃度での百分率阻害として得られる値またはIC50値のいずれもが実験ばらつきを受けることを認識するであろう。上に詳述したように、本発明の化合物は、PI3Kおよび/またはVPS34を阻害する。クラスIPI3キナーゼアイソフォームの例は、PI3Kα、β、γおよびδである。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、PI3Kの1種または複数のアイソフォームを阻害する。他のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、PI3Kの1つの特定のアイソフォームを選択的に阻害する。例えば、幾つかの実施形態において、本発明の化合物はPI3Kαを選択的に阻害する。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は選択的にPI3Kβを阻害する。本明細書において使用される場合、選択的阻害薬とは、生化学的アッセイにおいて、他のクラスIPI3キナーゼアイソフォームに対して、少なくとも>約10倍、または少なくとも>約20倍、または少なくとも>約30倍の選択性で1種または複数の特定のPI3Kアイソフォームを阻害する化合物を指す。例として、PI3Kα、γまたはδに対して少なくとも>約10倍、または少なくとも>約20倍、または少なくとも>約30倍の選択性でPI3Kβを阻害する化合物は、PI3Kβの選択的な阻害薬である。代替として、PI3Kαまたはγに対して少なくとも>約10倍、または少なくとも>約20倍、または少なくとも>約30倍の選択性でPI3Kβおよびδを阻害する化合物は、PI3Kβおよびδの選択的な阻害薬である。上に詳述したように、本発明の化合物はPI3Kを阻害する。ある特定の実施形態において、化合物は、PI3Kの1種または複数のアイソフォームを阻害する。他の実施形態において、本発明の化合物は、PI3Kアルファを阻害し、>1.0μMのIC50を有する。例えば、これらの化合物は、2、3、5、6、7、8、9、11、12、15、16、17、18、19、21、22、23、25、26、27、33、34、36、37、39、43、44、45、46、47、49、51、52、55、58、59、60、62,63、65、66、68、69、70、73、75、76、77、78、79、80、81、84、85、87、88、89、91、92を含む。他の実施形態において、本発明の化合物は、<1.0μMであるが>0.1μMのIC50を有する。例えば、これらの化合物は、化合物1、4、10、14、20、24、28、30、31、32、35、38、40、42、48、53、54、56、57、61、64、67、71、72、74、82、83、86、90を含む。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、<0.1μMのIC50を有する。例えば、これらの化合物は、化合物13、29、41、50を含む。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、PI3Kベータを阻害し、>1.0μMのIC50を有する。例えば、これらの化合物は2、18、22、24、29、49、55、63、67、78を含む。他の実施形態において、本発明の化合物は、<1.0μMであるが>0.1μMのIC50を有する。例えば、これらの化合物は、化合物1、4、6、8、10、12、15、17、23、25、26、27、28、32、33、34、35、37、38、39、40、42、46、47、48、53、54、56、57、58、60、61、62、64、68、69、70、71、72、73、74、76、79、82、83、84、89を含む。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、<0.1μMのIC50を有する。例えば、これらの化合物は、化合物3、5、7、9、11、13、14、16、19、20、21、30、31、36、41、43、44、45、50、51、52、59、65、66、75、77、80、81、85、86、87、88、90、91、92を含む。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、1.1μM濃度で下表において示される阻害パーセントでPI3Kαおよびβを阻害する。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、1.0μM濃度で下表において示される阻害パーセントでPI3Kδおよびγを阻害する。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、1.0μM濃度で下表において示される阻害パーセントでVPS34を阻害する。本発明者らは本発明の幾つかの実施形態を記載したが、本発明者らの基本的な例を、本発明の化合物および方法を使用する他の実施形態を提供するために改変し得ることは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されたある特定の実施形態によってではなく、添付のクレームによって規定されるべきであることが理解されよう。"