式Vで表される中間体。式中、XはCl、Br、I、又はOSO2CF3である。下記化合物を製造する方法であって、a不活性溶媒中で、かつ塩基の存在下で、式B2化合物と式V化合物とを反応させて前記化合物を生成させる工程、式中、XはCl、Br、I、又はOSO2CF3である。、又はb不活性溶媒中で、式B′化合物とCD3NH2又はCD3NH2HClとを反応させて前記化合物を生成させる工程、式中、RはH、C1~C8の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアリール基である。、又は、c不活性溶媒中で、1クロロ4イソシアネート2ベンゼンVIIIと式5化合物とを反応させ、前記化合物を生成させる工程、又はd不活性溶媒中で、CDI及びCH2Cl2の存在下で、式5化合物と式6化合物とを反応させて前記化合物を生成させる工程、又はe不活性溶媒中で、3フルオロ4アミノフェノールを式V化合物と反応させることで、式B1化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式B1化合物を式W化合物と反応させることで、式M化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式M化合物を4クロロ3トリフルオロメチルアニリンと反応させることで、前記化合物を生成させる工程、又は式中、Rは水素、メチル基、ニトロ基又は塩素から選ばれ、前記不活性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、14ジオキサン、トルエン、ピリジン、DMF、若しくはDMSO、又はこれらの混合溶媒から選ばれ、前記塩基は、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、NNジエチルイソプロピルアミン、NNジメチルアミンピリジン、若しくはNメチルモルヒネ、又はこれらの組合せから選ばれる。f不活性溶媒中で、4クロロ3トリフルオロメチルアニリンを式W化合物と反応させることで、式B化合物を生成させること、不活性溶媒中で、式B1化合物を式B化合物と反応させることで、前記化合物を生成させる工程式中、Rは水素、メチル基、ニトロ基、又は塩素から選ばれ、前記不活性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、14ジオキサン、トルエン、ピリジン、DMF、若しくはDMSO、又はこれらの混合溶媒から選ばれ、前記塩基は、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、NNジエチルイソプロピルアミン、NNジメチルアミンピリジン、若しくはNメチルモルヒネ、又はこれらの組合せから選ばれる。工程を含むことを特徴とする方法。前記の式B2化合物は、i不活性溶媒において、3フルオロ4アミノフェノールと1クロロ4イソシアネート2ベンゼンとを縮合させることで、式B2化合物を生成させる方法で製造されることを特徴とする請求項2に記載の方法。前記不活性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Nヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドン、若しくはジメチルスルホキシド、又はこれらの組合せからなることを特徴とする請求項2に記載の方法。a1塩基性の条件下で、不活性溶媒中で、4クロロピコリン酸メチルを111トリデューテロメチルアミン又はその塩と反応させることで、4クロロΝピコリンアミドを生成させる工程、又はa2不活性溶媒中で、4クロロピコリノイルクロリドを重水素化メチルアミンと反応させ、4クロロΝアミドを生成させる工程を含むことを特徴とする4クロロΝピコリンアミドの製造方法。式B2の中間体。不活性溶媒中で、3フルオロ4アミノフェノールと1クロロ4イソシアネート2ベンゼンとを縮合させることで、式B2化合物を生成させる工程を含むことを特徴とする式B2化合物の製造方法。重水素化ジフェニル尿素の製造のための請求項1又は6に記載の中間体の使用。前記重水素化ジフェニル尿素は、4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミドCM4309、4ウレイド3フルオロフェノキシ2カルバモイルピリジン1オキシド、4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミドpトルエンスルホン酸塩CM4309TsOH、4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミド塩酸塩、又は4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミドメタンスルホン酸エタノール溶媒和物、からなることを特徴とする請求項8に記載の使用。リン酸キナーゼ例えばrafキナーゼを阻害する薬物組成物の製造のため下記化合物の使用。本発明の目的は、rafキナーゼの阻害活性及びより優れた薬効学的機能を有する新規な化合物及びその用途を提供することにある。本発明のもう一つの目的は、重水素化ωジフェニル尿素及びその中間体の一連の合成方法を提供することによって、薬物の工業的生産上の標準を満足し、かつ操作性及び安全性を向上させることにある。本発明の第1態様は、式Vで表される中間体を提供する。式中、XはCl、Br、I、又はOSO2CF3である。別の好ましい例において、YはClで、構造式はである。本発明の第2態様は、下記式の化合物を製造する方法を提供する。前記方法は、a不活性溶媒中で、かつ塩基の存在下で、式B2化合物と式V化合物とを反応させ、前記化合物を生成させることを含む。式中、XはCl、Br、I、又はOSO2CF3である。又は、前記方法は、b不活性溶媒中で、式B′化合物とCD3NH2又はCD3NH2HClとを反応させて前記化合物を生成させる工程を含む。式中、RはH、C1~C8の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアリール基である。又は、前記方法は、c不活性溶媒中で、1クロロ4イソシアネート2ベンゼンVIIIと式5化合物とを反応させ、前記化合物を生成させる工程を含む。、又は又は、前記方法は、d不活性溶媒中で、CDI及びCH2Cl2の存在下で、式5化合物と式6化合物とを反応させて前記化合物を生成させる工程を含む。又は、前記方法は、e不活性溶媒中で、3フルオロ4アミノフェノールを式V化合物と反応させることで、式B1化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式B1化合物を式W化合物と反応させることで、式M化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式M化合物を4クロロ3トリフルオロメチルアニリンと反応させることで、前記化合物を生成させる工程を含む。式中、Rは水素、メチル基、ニトロ基又は塩素から選ばれ、前記不活性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、14ジオキサン、トルエン、ピリジン、DMF、若しくはDMSO、又はこれらの混合溶媒から選ばれ、前記塩基は、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、NNジエチルイソプロピルアミン、NNジメチルアミンピリジン、若しくはNメチルモルヒネ、又はこれらの組合せから選ばれる。、又はを含むことを特徴とする方法。又は、前記方法は、f不活性溶媒中で、4クロロ3トリフルオロメチルアニリンを式W化合物と反応させることで、式B化合物を生成させること、不活性溶媒中で、式B1化合物を式B化合物と反応させることで、前記化合物を生成させる工程を含む。式中、Rは水素、メチル基、ニトロ基、又は塩素から選ばれ、前記不活性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、14ジオキサン、トルエン、ピリジン、DMF、若しくはDMSO、又はこれらの混合溶媒から選ばれ、前記塩基は、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、NNジエチルイソプロピルアミン、NNジメチルアミンピリジン、若しくはNメチルモルヒネ、又はこれらの組合せから選ばれる。別の好ましい例において、前記の式B2化合物は以下の方法で製造される。i不活性溶媒中で、3フルオロ4アミノフェノールを1クロロ4イソシアネート2ベンゼン4クロロ3トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと反応させることで前記式B2化合物を生成させる。別の好ましい例において、前記不活性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Nヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドン、若しくはジメチルスルホキシド、又はこれらの組合せからなるが、これに限定されない。別の好ましい例において、前記塩基は、tブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はこれらの組合せから選ばれる。別の好ましい例において、方法aは、さらに、ヨウ化第一銅とプロリンと、又はヨウ化第一銅とピリジンカルボン酸とから選ばれる触媒の存在下で反応させることを含む。別の好ましい例において、各反応は0~200°Cの温度で行われる。別の好ましい例において、反応時間は、02~72時間、好ましくは05~64時間、より好ましくは1~48時間である。本発明の第3態様は、a1塩基性の条件下で、不活性溶媒中で、4クロロピコリン酸メチル4クロロ2ピコリン酸メチルを111トリデューテロメチルアミン又はその塩と反応させることで、4クロロΝピコリンアミド4クロロピリジン2アミドを生成させる工程、又はa2不活性溶媒中で、4クロロピコリノイルクロリド3クロロピリジン2ホルミルクロリドを重水素化メチルアミンと反応させ、4クロロΝピコリンアミドを生成させる工程を含む、4クロロΝピコリンアミドの製造方法を提供する。別の好ましい例において、前記不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、若しくは水、又はこれらの混合溶媒からなる。別の好ましい例において、工程a1及びa2において、反応温度は、10°C~還流温度、好ましくは4°C~60°C、より好ましくは5~50°Cである。別の好ましい例において、工程a1及びa2において、反応時間は、05~72時間、好ましくは1~64時間、より好ましくは2~48時間である。別の好ましい例において、工程a1において、前記塩基性条件は、反応系に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、若しくは水酸化カリウム又はこれらの組合せが存在することである。本発明の第4態様は、式B2で表される中間体を提供する。本発明の第5態様は、不活性溶媒中で、3フルオロ4アミノフェノールと1クロロ4イソシアネート2ベンゼンとを縮合させることで、式B2化合物を生成させる工程を含む式B2化合物の製造方法を提供する。本発明の第6態様は、重水素化ジフェニル尿素又は重水素化ジフェニル尿素の製造に用いられる原料の製造のための本発明の第1態様又は第4態様の中間体の用途を提供する。別の好ましい例において、前記重水素化ジフェニル尿素は、4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミドCM4309、4ウレイド3フルオロフェノキシ2カルバモイルピリジン1オキシド、4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミドpトルエンスルホン酸塩CM4309TsOH、4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミド塩酸塩、又は4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミドメタンスルホン酸エタノール溶媒和物からなる。本発明の第7態様は、リン酸キナーゼ例えばrafキナーゼを阻害する薬物組成物の製造のための下記式の化合物CM4309の用途を提供する。別の好ましい例において、前記薬物組成物は、癌、心血管疾患、炎症、免疫性疾患、腎臓病、血管新生angiogenesis、又は前立腺疾患の治療予防に用いられる。別の好ましい例において、前記癌は、非小細胞肺癌、子宮癌、直腸癌、脳癌、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、固形腫瘍、腎臓癌、血液癌、肝臓癌、胃癌、又は膵臓腺癌を含むが、これらに限定されない。本発明の第8態様は、治療が必要な対象に本発明のCM4309化合物、又はその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物を含む薬物組成物を投与することによって、リン酸キナーゼ例えばrafキナーゼを阻害する工程を含む治療方法を提供する。前記疾患は、癌、心血管疾患、炎症、免疫性疾患、ネフローゼ、血管新生、又は前立腺疾患を含むのが好ましい。当然に、本発明の範囲内において、本発明の上述の各技術的特徴及び後述の例えば実施例の具体的に記述された各技術的特徴は互いに組合せ、新しい、又は好ましい技術的解決策を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで説明しない。本発明者らは、研究した結果、本発明の重水素化ωジフェニル尿素及びその薬学的に許容される塩は重水素化さていない化合物と比べると、予期せず、顕著により優れた薬物動態学及び/又は薬効学の機能を有するため、rafキナーゼを阻害する化合物としてより適切で、さらに癌及び関連疾患を治療するための薬物の製造により適することを見出した。また、本発明者らは、新規な式V又は式B2中間体を使用することによって、効率的に、簡単に高純度のジフェニル尿素化合物を製造できることを見出した。これに基づき、本発明を完成させた。定義ここで用いられるように、ハロゲンとは、F、Cl、Br、及びIを指す。ハロゲン原子はF、Cl及びBrから選ばれることが好ましい。ここで用いられるように、アルキル基は、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を含む。好ましいアルキル基は、C1-C4アルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tブチル基等がある。ここで用いられるように、重水素化とは、化合物又は基における一つ又は複数の水素が重水素に置換されることを指す。重水素化は、一置換、二置換、複数置換又は全置換でもよい。用語の一つ又は複数の重水素化は、一回又は複数回の重水素化と入れ替えて使用することができる。別の好ましい例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量が自然の重水素同位元素の含有量0015よりも多く、好ましくは50、好ましくは75、好ましくは95、好ましくは97、好ましくは99、好ましくは995よりも多い。別の好ましい例において、式I化合物は少なくとも重水素原子を1個、好ましくは3個、より好ましくは5個を含有する。ここで用いられるように、用語の化合物CM4306とは、化合物の4フェニルウレイドフェノキシNメチルピコリンアミドを指す。ここで用いられるように、用語の化合物CM4308とは、化合物の4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNメチルピコリンアミドを指す。ここで用いられるように、用語の化合物CM4309とは、化合物の4フェニルウレイドフェノキシNピコリンアミドを指す。ここで用いられるように、用語のTsOHとは、pトルエンスルホン酸を指す。CM4309TsOHは、化合物CM4309のpトルエンスルホン酸塩を表す。重水素化ジフェニル尿素本発明の好ましい重水素化ジフェニル尿素化合物は、式Iの構造を有する。式中、XはN又はNOで、R1はハロゲン例えばF、Cl又はBr、一つ若しくは複数の重水素化又は全重水素化のC1-C4アルキル基で、R2は無重水素化、一つ若しくは複数の重水素化、又は全重水素化のC1-C4アルキル基、又は部分的に若しくは全部がハロゲンで置換されたC1-C4アルキル基で、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14はそれぞれ水素、重水素、又はハロゲン例えばF、Cl又はBrで、R6は水素、重水素、又は一つ若しくは複数の重水素化又は全重水素化のC1-C4アルキル基で、R7は水素、重水素、又は一つ若しくは複数の重水素化又は全重水素化のC1C4アルキル基で、付加条件は、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14の少なくとも一つが重水素化されたもの、又は重水素である。別の好ましい例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量が少なくとも自然の重水素同位元素の含有量0015よりも多く、好ましくは30、好ましくは50、好ましくは75、好ましくは95、好ましくは99よりも多い。別の好ましい例において、式Iの化合物におけるH以外の他の元素例えばN、C、O、F等は全部又はほとんど>99wtが存在度の一番高い自然に存在する元素、例えば14N、12C、16O及び19Fである。別の好ましい例において、式I化合物は少なくとも重水素原子を1個、好ましくは3個、より好ましくは5個を含有する。別の好ましい例において、R1はハロゲンから選ばれ、好ましくは塩素である。別の好ましい例において、R2はトリフルオロメチル基である。別の好ましい例において、R6及びR7はそれぞれ独立して水素、重水素、重水素化メチル基、又は重水素化エチル基、好ましくは、モノデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、モノデューテロエチル基、ジデューテロエチル基、トリデューテロエチル基、テトラデューテロエチル基、又はペンタデューテロエチル基から選ばれる。別の好ましい例において、R6及びR7はそれぞれ独立して水素、メチル基又はトリデューテロメチル基から選ばれる。別の好ましい例において、R3、R4、又はR5はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。別の好ましい例において、R8、R9、R10、又はR11はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。別の好ましい例において、R12、R13、R14又はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。別の好ましい例において、前記化合物は、以下の好適な化合物から選ばれる。NフェニルΝ’4ピリジルオキシフェニル尿素、4ウレイドフェノキシ2ピリジン1オキシド、4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミドCM4309、4ウレイド3フルオロフェノキシ2ピリジン1オキシド。中間体ここで用いられるように、用語の本発明の中間体とは、式Vの化合物、式B′の化合物特に式B2の化合物である。式Iの化合物におけるH以外の他の元素例えばN、C、O等は全部又はほとんど>99wtが存在度の一番高い自然に存在する元素、例えば14N、12C及び16Oである。活性成分ここで用いられるように、用語の本発明化合物とは式Iで表される化合物である。この用語は、さらに、式Iの化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を含む。特に好ましい化合物は、CM4309又はその薬学的に許容される塩である。ここで用いられるように、用語の薬学的に許容される塩とは本発明化合物と酸又は塩基とで生成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。一種の好ましい塩は、本発明化合物と酸とで生成される塩である。塩の生成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、及びアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。製造方法以下、より具体的に本発明の式Iの構造の化合物及び新規中間体の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。本発明で使用される重水素化されていないωジフェニル尿素及び生理的に許容される塩の製造方法は既知のものである。相応の重水素化されたωジフェニル尿素の製造は、相応の重水素化された開始化合物を原料とし、同様の経路で合成することができる。例えば、本発明の式Iの化合物はWO2000042012に記載の製造方法によって製造できるが、相違点は反応において重水素化されていない原料に代わって重水素化された原料が使用されることである。通常、製造中では、各反応は通常、不活性溶媒において、室温~還流温度例えば0°C~80°C、好ましくは0°C~50°Cで行われる。反応時間は、通常、01時間~60時間、好ましくは05~48時間である。化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスの一つが以下の通りである。合成経路1のように、3フルオロ4アミノフェノール化合物Iと3トリフルオロメチル4クロロアニリン化合物IIとをNN’カルボニルジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンの作用で反応させ、13尿素化合物IIIを得る。ピコリン酸メチルピリジンカルボン酸メチル化合物IVと重水素化メチルアミン又は重水素化メチルアミンの塩酸塩とを塩基例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の作用で、又は直接混合して反応させ、Nピコリンアミドピリジン2N1’1’1’トリデューテロメチルホルムアミド化合物Vを得る。化合物IIIと化合物Vとから塩基例えばtブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は任意の触媒例えばヨウ化第一銅とプロリンと、又はヨウ化第一銅とピリジンカルボン酸との作用で、化合物CM4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Nヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、NNジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等において、温度0~200°Cで行われる。化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスのもう一つが以下の通りである。合成経路2のように、ピコリン酸エステルピリジンカルボン酸エステル化合物VIと3フルオロ4アミノフェノール化合物Iとから塩基例えばtブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は任意の触媒例えばヨウ化第一銅とプロリンと、又はヨウ化第一銅とピリジンカルボン酸との作用で、アミン化合物VIIを得る。さらに、化合物IIとNN’カルボニルジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンの作用で、又は1クロロ4イソシアネート2ベンゼン化合物VIIIと反応させ、尿素化合物化合物IXを得る。化合物IXと重水素化メチルアミン又は重水素化メチルアミンの塩酸塩とを塩基例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の作用で、又は直接、混合して反応させ、化合物CM4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Nヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、NNジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等において、温度0~200°Cで行われる。化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスのもう一つが以下の通りである。合成経路3のように、2フルオロ4メトキシフェニルアミン化合物Xと化合物IIとをNN’カルボニルジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンの作用で、又は1クロロ4イソシアネート2ベンゼン化合物VIIIと反応させ、尿素化合物化合物XIを得る。本分野で既知の各種の脱メチル基の方法で14クロロ3トリフルオロメチルフェニル32フルオロ4ヒドロキシフェニル尿素化合物IIIを得る。さらに、合成経路1に記載の方法と同様の方法、又は本分野で既知の各種の合成方法で、化合物IIIと化合物Vとを反応させ、化合物CM4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Nヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、NNジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等において、温度0~200°Cで行われる。化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスのもう一つが以下の通りである。合成経路4のように、化合物Vと化合物の3フルオロ4アミノフェノールとを不活性溶媒においてかつ塩基性の条件で反応させ、44アミノ3フルオロフェノキシNピコリンアミド44アミノ3フルオロフェノキシピリジン2アミド化合物B1を得る。不活性溶媒において、式B1化合物を式W化合物と反応させることで、式M化合物を生成させる。不活性溶媒において、式M化合物を4クロロ3トリフルオロメチルアニリンと反応させることで、化合物CM4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Nヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、NNジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等において、温度0~200°Cで行われる。化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスのもう一つが以下の通りである。合成経路5のように、塩基性の条件において、4クロロ3トリフルオロメチルアニリンを式W化合物と反応させることで、式B化合物を生成させる。塩基性の条件において、式B1化合物を式B化合物と反応させることで、化合物CM4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Nヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、NNジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等において、温度0~200°Cで行われる。化合物CM4309を例として、もう一つの特に好ましい製造プロセスが以下の通りである。重水素化は重水素化メチルアミンで導入されてもよい。以下の反応で重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得ることができる。ニトロメタンを塩基水素化ナトリウム、水素化カリウム、重水酸化ナトリウム、重水酸化カリウム、炭酸カリウム等又は相間移動触媒の存在下で、重水と反応させ、重水素化ニトロメタンを得る。必要ならば、上述実験を繰り返すことによって、高純度の重水素化ニトロメタンを得る。重水素化ニトロメタンを、例えば亜鉛粉末、マグネシウム粉末、鉄、ニッケル等の作用で、還元させ、重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得る。さらに、以下の反応で重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得ることができる。重要な中間体3も以下の方法で重水素化メタノールから合成することができる。その具体的な合成方法は、実施例1に詳しい説明がある。本発明の主な利点は以下の通りである。1本発明化合物は、リン酸キナーゼKinase、例えばrafキナーゼに対して優れた阻害性を有する。2本発明の式V、式B又は式B2の中間体によって、便利に、効率的に、高純度で各種の重水素化ジフェニル尿素を製造することができる。3反応条件がより緩和で、操作の過程がより安全である。以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、又はメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、部と百分率は重量部と重量百分率である。実施例1:NフェニルΝ’アミノホルミル4ピリジルオキシフェニル尿素化合物CM4307手順11.4クロロピリジル2カルボキサミド3の製造排気処理装置が付いた250mL一口丸底フラスコに塩化チオニル60mLを入れ、温度を40~50°Cの間に維持し、その中にゆっくり無水DMF2mLを滴下し、滴下が終わった後、10分間撹拌を続け、その中に20分間でニコチン酸20g、1626mmolを少しずつ入れ、溶液の色が緑色から段々薄紫色になった。温度を72°Cに上昇させ、撹拌して16時間還流し、大量の固体沈殿物が生成した。室温に冷却し、トルエン100mLで希釈し、溶媒がほとんどなくなるまで濃縮し、さらにトルエンで希釈し、溶媒がなくなるまで濃縮した。ろ過し、トルエンで洗浄し、薄黄色の3クロロピリジン2ホルミルクロリドの固体を得た。氷浴でこの固体をゆっくり重水素化メチルアミンのテトラヒドロフラン飽和溶液に入れ、温度を5°C未満に維持し、撹拌を5時間続けた。濃縮し、酢酸エチルを入れ、白い固体が析出し、ろ過で除去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒がなくなるまで濃縮し、薄黄色の4クロロピリジル2カルボキサミド32068gを得、収率が73であった。1HNMR8378137967372.42ピリジンカルボキサミド5の製造100mLの乾燥した無水DMFに順にpアミノフェノール954g、0087mol、tブトキシカリウム103g、0092molを入れ、溶液が濃茶色になり、室温で2時間撹拌した後、それに4クロロピリジル2カルボキサミド31368g、0079mol、無水炭酸カリウムを入れ、反応液の温度を80°Cに上昇させた後、撹拌を一晩続けた。TLCで反応終了を検出したら、室温に冷却し、反応液を酢酸エチル150mLと飽和食塩水150mLの混合溶液に入れ、撹拌して相分離し、静置後分液し、水相を酢酸エチルで抽出し100mL×3、抽出液を合併し、飽和水で洗浄し100mL×3、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、薄黄色の42ピリジンカルボキサミド1800gを得、収率が92であった。1HNMR8327997666916856693703.NフェニルΝ’4ピリジルオキシフェニル尿素化合物CM4307の製造120mLのジクロロメタンに5アミノ2クロロトリフルオロメチルベンゼン1539g、7869mol、NN’カルボニルジイミダゾールCDI1355g、836mmolを入れ、室温で16時間撹拌した後、それにゆっくり4Nピコリンアミド1800g、73mmolのジクロロメタン180mL溶液を滴下し、室温で18時間撹拌を続けた。TLCで反応終了を検出したら、溶媒が100mL程度になるまで一部のジクロロメタンをロータリエバポレータで除去し、室温で数時間置き、大量の白色固体が析出し、吸引ろ過し、固体を大量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮して一部の溶媒を除去した後、また一部の固体が析出し、二回の固体を合併し、さらに大量のジクロロメタンを用いて洗浄し、白色粉末状のNフェニルΝ’4ピリジルオキシフェニル尿素CM4307の純製品2004gを得、収率が58であった。1HNMR848800755712708ESIHRMSmzC21H13D3ClF3N4O3Calcd46711Found49007また、化合物CM4307をジクロロメタンに溶解させ、ペルオキシ安息香酸と反応させ、相応の酸化産物:42ピリジン1オキシドを得ることができる。実施例24クロロピリジン2アミド4クロロNピコリンアミド中間体A2によるCM4309の製造1:4クロロNピコリンアミド中間体A2の製造方法1:4クロロ2ピコリン酸メチルを250mLのテトラヒドロフランを入れた三口瓶に加え、撹拌しながら111トリデューテロメチルアミンの塩酸塩、400メッシュの無水炭酸カリウム80g、583mmol、2eqを入れ、室温で撹拌して20時間反応させた後、水250mLとメチルtブチルエーテル150mLを入れ、撹拌して分層させ、有機相を得た。水相をメチルtブチルエーテル100mLで抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して標題化合物を薄黄色液体として48gを得、純度が99で、収率が96であった。1HNMRδ764797854874MScalcdforC7H4D3ClN2O173found174MH方法2:室温で、4クロロピコリン酸200mg、127mmol、1eqをNNジメチルホルムアミドDMF、5mLに溶解させ、111トリデューテロメチルアミン塩酸塩179mg、254mmol、2eq、27アザ1Hベンゾトリアゾール1イル1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステルHATU、965mg、254mmol、2eq、NNジイソプロピルエチルアミンDIEA、492mg、381mmol、3eqを入れ、室温で16時間撹拌し、水20mLを入れ、酢酸エチル30mLで抽出し、飽和食塩水で10mL×3洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去して標題化合物を薄黄色液体200mgとして得、純度が97で、収率が91であった。1HNMRδ764797854874MScalcdforC7H4D3ClN2O173found174MH2:44アミノ3フルオロフェノキシNピコリンアミドB1の製造tブトキシカリウム15g、130mmol、13eqをNNジメチルアセトアミドDMA、50mLを入れた溶液に置き、0~5度で3フルオロ4アミノフェノール16g、127mmol、13eqのDMA50mL溶液を滴下し、室温で20分間撹拌して反応させ、100°Cに昇温させてゆっくり4クロロNピコリンアミドA217g、97mmol、1eqDMA50mL溶液を滴下し、滴下終了後05時間撹拌し、室温に冷却し、反応液に酢酸エチル15Lを入れて希釈し、05時間撹拌し、ろ過で無機塩を除去し、水で洗浄し500mL×3、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、粗製品にエタノール100mLを入れて2時間撹拌しながら還流させ、室温に冷却してろ過し、標題化合物を茶色固体として20g得、HPLC純度が96で、収率が80であった。1HNMRδ674677687693702754844MScalcdForC13H9D3ClN3O2264found265MH3:4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミドCM4309の製造方法1:室温で、1クロロ4イソシアネート2ベンゼン13g、58mmol、11eqをジクロロメタン70mLを入れた一口瓶に置き、44アミノ3フルオロフェノキシNピコリンアミド14g、53mmol、1eqのジクロロメタン350mL溶液をゆっくり上述溶液に滴下し、室温で20時間撹拌し、反応終了後ろ過してジクロロメタン20mL×2で洗浄し、標題化合物を薄茶色固体として13g得、純度が98で、収率が50であった。1HNMRδ706710719735743763814817853875878954MScalcdforC21H12D3ClF4N4O3485found486MH方法2:室温で、4クロロ3トリフルオロメチルアニリン300mg、153mmol、105eqをジクロロメタン5mLに溶解させ、NNカルボニルジイミダゾールを入れ、室温で16時間撹拌し、44アミノ3フルオロフェノキシNピコリンアミド386mg、146mmol、1eqを上述の反応液に入れ、室温で20時間撹拌を続け、減圧で溶媒を除去し、石油エーテル10mLと酢酸エチル5mLを入れて撹拌しながら2時間還流させ、室温に冷却し、ろ過してCM4309を薄茶色固体として635mg得、純度が95で、収率が90であった。1HNMRδ706710719735743763814817853875878954MScalcdforC21H12D3ClF4N4O3485found486MH実施例34クロロNピコリンアミド中間体A2によるCM4309の合成14クロロ3トリフルオロメチルフェニル32フルオロ4ヒドロキシフェニル尿素B2の製造室温で、3フルオロ4アミノフェノール500mg、393mmol、1eqをNNメチルホルムアミド3mLに溶解させ、1クロロ4イソシアネート2ベンゼン917mg、413mmol、105eqのジクロロメタン3mL溶液を上述溶液に滴下し、室温で撹拌して16時間反応させ、水10mLを入れて酢酸エチル20mLで抽出し、飽和食塩水10mL×3で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去した後、石油エーテル15mLと酢酸エチル5mLを入れて撹拌しながら2時間還流させ、室温に冷却し、ろ過して標題化合物を茶色固体として12g得、純度が98で、収率が89であった。1HNMRδ656659664759763811828934969MScalcdforC14H9ClF4N2O2348found349MH4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミドCM4309の製造tブトキシカリウム906mg、809mmol、14eqをNNジメチルアセトアミドDMA、5mLに溶解させ、0°Cでゆっくり14クロロ3トリフルオロメチルフェニル32フルオロ4ヒドロキシフェニル尿素28g、809mmol、14eqのDMA5mL溶液を上述溶液に滴下し、室温で20分間撹拌して反応させ、100°Cに昇温させてゆっくり4クロロNピコリンアミド1g、578mmol、1eqのDMA50mL溶液を滴下し、滴下終了後、室温に冷却し、反応液に酢酸エチル200mLを入れて希釈し、05時間撹拌し、ろ過で無機塩を除去し、水で洗浄し5mL×3、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィで石油エーテル酢酸エチル=41分離し、520mgのCM4309を茶色固体として得、純度が98で、収率が20であった。1HNMRδ706710719735743763814817853875878954MScalcdforC21H12D3ClF4N4O3485found486MH実施例44クロロNピコリンアミド中間体A2によるCM4309の合成4クロロ3トリフルオロメチルフェニルカルバミン酸フェニルB3の製造4クロロ3トリフルオロメチルアニリンをジクロロメタン50mLに入れ、室温でゆっくりクロロギ酸フェニルのジクロロメタン10mL溶液を滴下し、撹拌を続けて1時間反応させた。希塩酸1N、50mLを入れ、さらに水で40mL×3洗浄し、分層した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去して標題化合物を白色に近い製品75gとして得、純度が99で、収率が94であった。1HNMRδ7257307457677788071073MScalcdforC14H9ClF4NO2315found316MH4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミドCM4309の製造室温で、4クロロ3トリフルオロメチルフェニルカルバミン酸フェニルをピリジン10mLに溶解させ、4Nピコリンアミド079g、30mmol、1eqを入れ、85°Cに上昇させて撹拌して2時間反応させた。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル50mLを入れ、希塩酸1N10mLで、さらに飽和食塩水10mLで洗浄し、分層し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル3mLを入れ、1時間撹拌し、ろ過して標題化合物を白色に近い固体05gとして得、純度が96で、収率が35であった。1HNMRδ706710719735743763814817853875878954MScalcdforC21H12D3ClF4N4O3485found486MH実施例54クロロNピコリンアミド中間体A2によるCM4309の合成2フルオロ42デューテロメチルカルバモイルピリジン4イルオキシフェニルカルバミン酸フェニルB4の製造4Nピコリンアミド260g、10mmol、1eqをジクロロメタン15mLに溶解させ、ピリジン158g、20mmol、2eqを入れ、室温で、クロロギ酸フェニル188g、12mmol、12eqをジクロロメタン15mLに溶解させて上述溶液に滴下し、室温で撹拌して1時間反応させた。希塩酸1N、30mLで、さらに飽和食塩水10mL×2で洗浄し、分層した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して標題化合物36gを得、純度が95で、収率が94であった。1HNMRδ7107137217267367437477808558791010MScalcdforC20H13D3FN3O4384found385MH4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミドCM4309の製造室温で、2フルオロ42デューテロメチルカルバモイルピリジン4イルオキシフェニルカルバミン酸フェニルをピリジン10mLに溶解させ、4クロロ3トリフルオロメチルアニリン098g、5mmol、1eqを入れ、85°Cに上昇させて撹拌して2時間反応させた。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル100mLを入れ、飽和食塩水30mL×3で洗浄し、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して茶色固体が得られ、酢酸エチル5mLを入れて50°Cで30分間撹拌し、ろ過して標題化合物を灰白色固体06gとして得、純度が95で、収率が25であった。1HNMRδ706710719735743763814817853875878954MScalcdforC21H12D3ClF4N4O3485found486MH実施例6中間体B7によるCM4309の合成4{434クロロ3トリフルオロメチルフェニルウレイド3フルオロフェノキシ}ピコリン酸中間体B7を重要な中間体とする経路1:tブチル4クロロピコリネートA7の製造4クロロピコリン酸を塩化チオニル40mLに懸濁させ、温度を80°Cにして還流させ、NNジメチルホルムアミド02mLを滴下し、2時間還流させた。減圧で塩化チオニルを除去して薄黄色の塩化アシルを得、ジクロロメタン60mLを入れた。40°Cで、上述で調製したジクロロメタン溶液をtブタノール25mL、ピリジン20mL及びジクロロメタン80mLの混合溶液に滴下した。この反応液を50°Cにし、16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル150mLを入れ、飽和食塩水で洗浄し50mL×2、さらに水酸化ナトリウム溶液1Nで洗浄し50mL×2、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、減圧乾燥して標題化合物を薄黄色固体として111g得、純度が95で、収率が78であった。1HNMRδ156780802869MScalcdforC10H12ClNO2213found1582:tブチル44アミノ3フルオロフェノキシピコリネートB5の製造tブトキシカリウム5g、2347mmol、14eqをNNジメチルアセトアミドDMA、12mLに溶解させ、0°Cでゆっくり3フルオロ4アミノフェノール42g、3286mmol、14eqのDMA15mL溶液を滴下し、滴下終了後室温で30分間撹拌した。100°Cに上昇させてゆっくりtブチル4クロロピコリネートのDMA溶液18mLを入れ、1時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル500mLを入れ、ろ過して不溶物を除去し、飽和食塩水で洗浄し200mL×3、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去して茶色固体が得られ、カラムクロマトグラフィ石油エーテル:酢酸エチル=3:1で分離して標題化合物を薄茶色固体138gとして得、純度が98で、収率が20であった。1HNMRδ161678680689697707755848MScalcdforC16H17FN2O3304found2493:tブチル443ウレイド3フルオロフェノキシピコリネートB6の製造室温で、1クロロ4イソシアネート2ベンゼン106g、477mmol、105eqをジクロロメタン10mLに溶解させ、tブチル44アミノ3フルオロフェノキシピコリネート138g、454mmol、1eqのジクロロメタン50mL溶液をゆっくり上述溶液に滴下し、室温で16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、得られた固体をカラムクロマトグラフィジクロロメタン:メタノール=30:1で分離して化合物を赤茶色固体として19g得、純度が94で、収率が80であった。1HNMRδ154708718734746761766813819858876953MScalcdforC24H20ClF4N3O4525found5264:443ウレイド3フルオロフェノキシピコリン酸B7の製造室温で、tブチル443ウレイド3フルオロフェノキシピコリネート18g、343mmolをジクロロメタン15mLに溶解させ、トリフルオロ酢酸15mL及びトリエチルシラン02mLを入れ、50°Cに昇温して16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、水50mL及び酢酸エチル50mLを入れ、分層し、有機相を捨て、水層をろ過して水で洗浄し20mL×2、標題化合物を灰色固体として減圧乾燥後148g得、純度が85で、収率が92であった。1HNMRδ713738741761766815822867906908102110281196MScalcdforC20H12ClF4N3O4469found4685:4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミドCM4309の製造方法1:室温で、443ウレイド3フルオロフェノキシピコリン酸148g、315mmol、1eqをNNジメチルホルムアミド20mLに溶解させ、111トリデューテロメチルアミン塩酸塩045g、629mmol、2eq、27アザ1Hベンゾトリアゾール1イル1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステルHATU、240g、629mmol、2eq及びNNジイソプロピルエチルアミンDIEA、120g、944mmol、3eqを入れ、室温で16時間撹拌した。上述の反応液に水50mLを滴下し、05時間撹拌し、ろ過して薄赤色固体を得、酢酸エチル150mLを入れ、飽和食塩水で50mL×3洗浄し、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して12gのCM4309を薄赤色固体として得、純度が97で、収率が79であった。1HNMRδ706710719735743763814817853875878954MScalcdforC21H12D3ClF4N4O3485found486MH方法2:443ウレイド3フルオロフェノキシピコリン酸1g、213mmolをメタノール20mLに懸濁させ、室温で濃硫酸5mLを入れて3時間還流させ、減圧で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィジクロロメタン:メタノール=10:1で分離して白色固体の443ウレイド3フルオロフェノキシピコリン酸メチルB8083g得、純度が97で、収率が80であった。MScalcdforC21H14ClF4N3O4483found484MH443ウレイド3フルオロフェノキシピコリン酸メチルを15mLのテトラヒドロフランを入れた三口瓶に置き、撹拌しながら111トリデューテロメチルアミンの塩酸塩、無水炭酸カリウム047g、343mmol、2eqを入れ、室温で撹拌して20時間反応させた後、水10mLとメチルtブチルエーテル25mLを入れ、撹拌して分層させ、有機相を得た。水相をメチルtブチルエーテル15mLで抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去してCM4309を薄赤色固体680mgとして得、純度が95で、収率が82であった。1HNMRδ706710719735743763814817853875878954MScalcdforC21H12D3ClF4N4O3485found486MH実施例7CM4309の酸化物BOの製造室温で、4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミド05g、103mmol、1eqをジクロロメタン10mLとテトラヒドロフラン10mLに溶解させ、mクロロ過安息香酸054g、309mmol、3eqを入れ、50°Cに上昇させて撹拌して20時間反応させた。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル50mLを入れ、希水酸化ナトリウム溶液1N、20mL×2で、さらに飽和食塩水20mL×2で洗浄し、分層した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィ酢酸エチルで精製して標題化合物023gを白色固体の化合物BOとして得、純度が95で、収率が45であった。1HNMRδ7107327387617637897918138178428769531135MScalcdforC21H12D3ClF4N4O4501found502MH実施例8CM4309の塩の製造1:CM4309の塩酸塩4309HClの製造4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミド25g、516mmol、1eqをエタノール50mLに懸濁させ、加熱して溶液が清澄になるまで還流させ、熱いうちに不溶物を除去した後、ろ液を加熱して還流させ、濃塩酸37、639mmol、06mL、124eqを入れ、清澄液を05分間くらい維持し、油浴を下げて室温まで自然冷却させ、1時間撹拌し、ろ過で不溶物を取り、50度の減圧乾燥を20時間行い、標題化合物を薄灰色固体256gとして得、収率が95であった。1HNMRδ70871072473675276481481885688989710051023融点240°C2415°C元素解析:理論値C4829H367N1073実測値C4833H320N10932:CM4309のメタンスルホン酸エタノール和物4309MeSO3HCH3CH2OHの製造4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミド21g、433mmol、1eqをエタノール50mLに懸濁させ、加熱して溶液が清澄になるまで還流させ、熱いうちに不溶物を除去した後、ろ液を加熱して還流させ、メタンスルホン酸85、866mmol、06mL、2eqを入れ、清澄液を05分間くらい維持し、油浴を下げて室温まで自然冷却させ、1時間撹拌し、ろ過で不溶物を取り、50°Cの減圧乾燥を20時間行い、標題化合物を薄赤色固体225gとして得、収率が89であった。1HNMRδ105248344711731738761765814819860890899939966融点1575°C1581°C3:CM4309のpトルエンスルホン酸塩4309TsOHの製造4フェニルウレイド3フルオロフェノキシNピコリンアミド216g、433mmol、1eqをエタノール50mLに懸濁させ、加熱して溶液が清澄になるまで還流させ、熱いうちに不溶物を除去した後、ろ液を加熱して清澄に還流させ、一括に素早くメタンスルホン酸70、866mmol、1mL、2eqを入れ、清澄液を05分間くらい維持し、油浴を下げて室温まで自然冷却させ、1時間撹拌し、ろ過で不溶物を取り、50度の減圧乾燥を20時間行い、白色固体236gを得、収率が83であった。1HNMRδ2307097147247377487507617668158198568798859561038融点2407°C241°C実施例9cKit、PDGFRβタンパクのチロシンキナーゼの分子レベルに対する阻害活性1.実験方法本実施例は、酵素結合免疫吸着法EnzymeLinkedImmunosorbentAssay、ELISAでジフェニル尿素化合物のcKit、PDGFRβタンパクのチロシンキナーゼの分子レベルに対する阻害活性を測定した。測定された化合物:CM4306、CM43084フェニルウレイド3フルオロフェノキシNメチルピコリンアミド、CM4309。主な試薬:反応基質のPoly41はシグマSigma社から、抗リン酸化チロシンのモノクローナル抗体のPY99はサンタクルズSantaCruz社から、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスIgGはカルビオケムCalbiochem社から、ATP、DTT、OPDはアムレスコAmresco社から、マイクロプレートはコーニングCorning社から、Su11248はメルクMerK社から購入した。実験方法:RoskoskiRJrSunitinibaVEGFandPDGFreceptorproteinkinaseandangiogenesisinhibitorBiochemBiophysResCommun3563233282007を参照するが、具体的には以下の通りである。キナーゼの反応基質のPoly41をカリウムイオンのないPBSで20μgmLに希釈し、マイクロプレートを被覆した。被覆されたマイクロプレートのウェル内に受検のジフェニル尿素のサンプル受検サンプルは、まずDMSOで102Mの保存液とし、使用直前に反応緩衝液で所要の濃度に希釈し、100μLの反応系における最終濃度が105molLになるように、実験ウェル内に入れた。を入れた。同時に、陽性対照ウェルを設け、陽性対照化合物のSu11248を入れた。反応緩衝液で希釈したATP溶液ATPの最終濃度が5μMを入れ、最後に、反応緩衝液で希釈した受検のチロシンキナーゼを入れた。反応系の全体積が100μLであった。同時に、陰性対照ウェルと無酵素対照ウェルを設けた。反応系をウェットボックスに配し、37°Cのシェーカーで遮光で1h反応させ、反応終了後TPBSでプレートを3回洗浄した。抗体PY99を100μLウェルで入れ、37°Cのシェーカーで30min反応させた。プレートをTPBSで3回洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスIgGを100μLウェルで入れ、37°Cのシェーカーで30min反応させた。プレートをTPBSで3回洗浄した。OPD発色液を100μLウェルで入れ、室温で遮光で1~10min反応させた。2MH2SO4を50μL入れて反応を中止し、波長調節可能なマイクロプレートリーダーVERSAmaxでA492値を測定した。以下の式でサンプルの阻害率を算出した。2.実験結果以上の実験結果は2回の試験の平均値である。3.評価基準と結果評価陽性対照化合物の阻害活性が参考範囲に合うという前提で、受検の化合物は実験濃度105molLの場合、阻害率が50を超えるのを有効と、阻害率が50未満のを無効と判定する。結果から、CM4306、CM4308、CM4309はタンパクチロシンキナーゼのcKit、PDGFβに対する阻害率が50を超えたので、分子レベルでcKit、PDGFβチロシンキナーゼに対して顕著な阻害活性を有することが示された。実施例10CM4306、CM4308及びCM4309のラットの薬物動態学の研究体重220gくらいの雄SDラット3匹を一晩断食させた後、同時に胃にCM4306、CM4308及びCM4309の混合溶液PEG400をビヒクルにを4mgkg塩基換算で投与した。投与後025、05、10、20、30、50、70、90、24、36、48及び72hの時点に採血し、LCMSMSで血漿におけるCM4306及びCM4307の濃度を測定した。CM4306、CM4308及びCM4309をラットの胃に4mgkg投与した後の薬物動態学のパラメータ結果から、CM4309のt12はCM4306和CM4308よりも顕著に高かったことが示された。CM4309のAUCは、CM4308よりも顕著に高かったことが示された。実施例11CM4306、CM4308及びCM4309の生体内おける薬効学の研究腫瘍のヌードマウス移植モデルの構築:対数成長期のSMMC7721細胞を収穫し、計数後細胞を1×PBSに懸濁させ、細胞懸濁液の濃度が15×107mLになるように調整し、ヌードマウスの右側の脇の皮下に腫瘍細胞を3×10602mL匹で接種した。合計で45匹のヌードマウスを接種した。腫瘍の体積が30~130mm3になった時点で、動物を無作為に分け、合計34匹で、各群における差異が平均値の10未満とし、そして投与を始めた。ヌードマウスは、対象群は10匹で、治療群は各群8匹ずつであった。CM4306、CM4308及びCM4309を毎日30mgkg回の投与量で胃への灌流投与を2週間続けた。投与終了後、腫瘍体積が2000mm3になるまで観察を続け、試験期間中において、動物の体重と腫瘍の大きさを週に2回測定した。化合物をクレモホールELエタノール水に溶解させた。腫瘍体積の算式は、TVa×b2/2である。ただし、a、bはそれぞれ腫瘍を測量した長さと幅を表す。相対腫瘍体積の算式は、RTVVt/V0である。ただし、V0は群分けして薬物を投与する時の腫瘍体積で、Vtは測量の時の腫瘍体積である。抗腫瘍活性の評価指標である相対腫瘍増殖率T/Cの算式は、T/C×100である。TRTVは治療群のRTVで、CRTVは陰性対照群のRTVである。治療効果の評価基準:相対腫瘍増殖率T/C≦40で、かつ統計学の分析でp<005である場合、効果があるとする。投与終了後、CM4306は30mgkgのT/Cが641で、CM4308のT/Cが510で、CM4309は270であった。中では、CM4309は30mgkgでの阻害率が<40で、腫瘍体積は対照群と比べると、顕著な差異がありp<001、顕著な腫瘍生長の抑制作用を表した。同じ投与量では、CM4306及びCM4308は腫瘍体積の間で有意差が見られずp005、CM4309はCM4306及びCM4308p<001と腫瘍体積の間で有意差があった図1。実施例1214薬物組成物活性化合物20g澱粉140g微晶質セルロース60gここで、活性化合物は、それぞれ実施例6~8で製造されたCM4309、CM4309酸化物又はCM4309のメタンスルホン酸エタノール和物であった。通常の方法で、上述物質を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、1000個のカプセルを得た。各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。