"2,3-ジヒドロキシ安息香酸、2,4-ジヒドロキシ安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、3,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル、3,5-ジヒドロキシ安息香酸、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル、2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチル、2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチル、2,6-ジヒドロキシ安息香酸エチル及び3,5-ジヒドロキシ安息香酸エチルからなる群から選択される1種以上のジヒドロキシ安息香酸誘導体を含む骨移植用または骨充填用の組成物。前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体が、3,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチルまたは2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチルであることを特徴とする請求項1に記載の骨移植用または骨充填用の組成物。前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体が、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチルまたは2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチルであることを特徴とする請求項1に記載の骨移植用または骨充填用の組成物。人工骨、人工関節、骨セメントまたは骨代用材の形態であることを特徴とする請求項1ないし請求項3のいずれか1項に記載の骨移植用または骨充填用の組成物。人工歯、歯周組織の再生材、歯再生材または歯科インプラントの形態であることを特徴とする請求項1ないし請求項3のいずれか1項に記載の骨移植用または骨充填用の組成物。歯科インプラント形態であることを特徴とする請求項5に記載の骨移植用または骨充填用の組成物。本発明者は、骨移植用または骨充填用の組成物に有用に適用される物質として、骨芽細胞を活性化して骨形成を誘導する物質を多様な方法で探索した。特に、本発明者は、天産物覆盆子トックリイチゴ由来の化合物から多様な誘導体を設計し、それらの骨形成誘導活性を評価した。その結果、驚くべきことに、本発明者は、ジヒドロキシ安息香酸誘導体、特に、安息香酸の2,4-位または2,5-位にヒドロキシ基を有するジヒドロキシ安息香酸誘導体が、アルカリホスファターゼ活性、カルシウム蓄積及び歯槽骨形成を著しく増大させることを発見した。従って、本発明は、ジヒドロキシ安息香酸誘導体を含む骨移植用または骨充填用の組成物を提供するものである。本発明の一態様によって、2,3-ジヒドロキシ安息香酸、2,4-ジヒドロキシ安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、3,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル、3,5-ジヒドロキシ安息香酸、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル、2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチル、2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチル、2,6-ジヒドロキシ安息香酸エチル及び3,5-ジヒドロキシ安息香酸エチルからなる群から選択される1種以上のジヒドロキシ安息香酸誘導体を含む骨移植用または骨充填用の組成物が提供される。前記骨移植用または骨充填用の組成物において、前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体は、3,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチルまたは2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチルが望ましく、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチルまたは2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチルがさらに望ましい。前記骨移植用または骨充填用の組成物は、人工骨、人工関節、骨セメントまたは骨代用材の形態であってもよく、また人工歯、歯周組織の再生材、歯再生材または歯科インプラントの形態、さらに望ましくは、歯科インプラントの形態であってもよい。ジヒドロキシ安息香酸誘導体は、骨形成、骨折治癒ならびに歯の成長及び発達に必要な骨芽細胞の活性を高めることから、骨移植用または骨充填用の組成物に有用に適用されうることが本発明により明らかになった。特に、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル及び2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチルは、アルカリホスファターゼ活性、カルシウム蓄積及び歯槽骨形成を顕著に増大させた。従って、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル及び2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチルを含むジヒドロキシ安息香酸誘導体は、人工骨、人工関節、骨セメント、骨代用材または骨再生材の形態で、整形外科用骨移植及び骨充填に有用に用いることができ、また人工歯、歯周組織の再生材、歯再生材または歯科インプラントの形態で、歯科矯正学用骨移植及び骨充填に有用に用いることもできる。本発明は、2,3-ジヒドロキシ安息香酸、2,4-ジヒドロキシ安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、3,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル、3,5-ジヒドロキシ安息香酸、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル、2,4-ジヒドロキシ安息香酸メチル、2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチル、2,6-ジヒドロキシ安息香酸エチル及び3,5-ジヒドロキシ安息香酸エチルからなる群から選択される1種以上のジヒドロキシ安息香酸誘導体を含む骨移植用または骨充填用の組成物を提供する。本発明者は、覆盆子トックリイチゴ由来の化合物から多様な誘導体を設計し、それらの骨形成誘導活性を評価した。特に、本発明者は、エステル結合が除去された加水分解体、及びそれぞれ異なる置換位置にヒドロキシ置換基を有する多様な誘導体を設計し、それらの骨形成誘導活性を評価した。その結果、驚くべきことに、本発明者は、多様なジヒドロキシ安息香酸誘導体、特に、安息香酸の2,4-位または2,5-位にヒドロキシ基を有するジヒドロキシ安息香酸誘導体が、アルカリホスファターゼ活性、カルシウム蓄積及び歯槽骨形成を著しく増大させることを発見した。従って、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル及び2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチルを含む前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体は、整形外科及び歯科矯正学用の骨移植用及び骨充填用の組成物に経済的かつ有用に用いることができる。前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体において、3,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチルまたは2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチルが望ましい。特に、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル下記化学式1の化合物、2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチル下記化学式2の化合物、またはそれらの混合物がさらに望ましい。本発明の組成物は、整形外科的使用のために適切な形態、すなわち、骨折などの患者に一般的に適用される骨移植及び骨充填の形態であってもよい。例えば、本発明の組成物は、人工骨、人工関節、骨セメントまたは骨代用材の形態である。人工骨または人工関節は、チタンなどの金属、またはヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムTCPセラミックス、バイオガラス、カーボンセラミックス、アルミナなどの非金属を、前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体でコーティングするか該誘導体と混合した後、得られた生成物を人工骨または人工関節の形態に成形することによって製造することができる。また、人工骨または人工関節は、金属または非金属で成形された人工骨や人工関節に、前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体をコーティングすることによって製造してもよい。前記コーティングは、前記金属または非金属を前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体の溶液例えば、水性溶液に浸漬するか、前記金属または非金属に前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体の溶液例えば、水性溶液を噴霧した後、得られた生成物を乾燥させることによって遂行してもよい。骨セメントは、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムTCPセラミックス、バイオガラス、カーボンセラミックス、アルミナ、ポリメタクリル酸メチルPMMA、ポリ乳酸またはその共重合体などの非金属を、前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体でコーティングするか該誘導体と混合した後、得られた生成物を骨セメントの形態に成形することによって製造することができる。前記コーティングは、前記非金属を前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体の溶液例えば、水性溶液に浸漬するか、前記非金属に前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体の溶液例えば、水性溶液を噴霧した後、得られた生成物を乾燥させることによって遂行してもよい。骨再生材骨代用材とも称されるは、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムTCPセラミックス、バイオガラス、カーボンセラミックス、アルミナ、ポリメタクリル酸メチルPMMA、ポリ乳酸またはその共重合体などの非金属を、前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体でコーティングするか該誘導体と混合した後、得られた生成物を骨再生材の形態に成形することによって製造することができる。また、骨再生材は、非金属で成形された骨再生材に、前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体をコーティングすることによって製造してもよい。前記コーティングは、前記非金属を前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体の溶液例えば、水性溶液に浸漬するか、前記非金属に前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体の溶液例えば、水性溶液を噴霧した後、得られた生成物を乾燥させることによって遂行してもよい。本発明による整形外科的使用のための骨移植用及び骨充填用の組成物において、前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体、望ましくは、3,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチルまたは2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチル、さらに望ましくは、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチルまたは2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチルの含量は、例えば成人に使用する場合、1mg/kg~2,000mg/kgであってよく、前記含量は必要に応じて分割して例えば、1ないし3回使用してもよい。前記含量は、患者の年齢、疾患の程度などによって異なる。本発明の組成物は、歯科矯正学的使用のために適切な形態、すなわち、歯牙破折、歯周疾患例えば、上下の歯槽骨欠損などなどの患者に一般的に適用される骨移植及び骨充填の形態であってもよい。例えば、本発明の組成物は、人工歯、歯周組織の再生材、歯再生材または歯科インプラントの形態である。人工歯または歯科インプラントは、チタンなどの金属または非金属を、前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体でコーティングするか該誘導体と混合した後、得られた生成物を人工歯または歯科インプラントの形態に成形することによって製造することができる。また、人工歯または歯科インプラントは、金属または非金属で成形された人工歯または歯科インプラントに、前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体をコーティングすることによって製造してもよい。前記コーティングは、前記非金属を前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体の溶液例えば、水性溶液に浸漬するか、前記非金属に前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体の溶液例えば、水性溶液を噴霧した後、得られた生成物を乾燥させることによって遂行してもよい。歯周組織の再生材または歯再生材は、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムTCPセラミックス、バイオガラス、カーボンセラミックス、アルミナ、ポリメタクリル酸メチルPMMA、ポリ乳酸またはその共重合体などの非金属を、前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体でコーティングするか該誘導体と混合した後、得られた生成物を歯周組織の再生材または歯再生材の形態に成形することによって製造することができる。前記コーティングは、前記非金属を前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体の溶液例えば、水性溶液に浸漬するか、前記非金属に前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体の溶液例えば、水性溶液を噴霧した後、得られた生成物を乾燥させることによって遂行してもよい。本発明による歯科矯正学的使用のための骨移植用または骨充填用の組成物は、前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体、望ましくは、3,4-ジヒドロキシ安息香酸エチル、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチルまたは2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチル、さらに望ましくは、2,4-ジヒドロキシ安息香酸エチルまたは2,5-ジヒドロキシ安息香酸エチルを含む歯科インプラントの形態であることが望ましい。本発明による整形外科的使用のための骨移植用及び骨充填用の組成物において、前記ジヒドロキシ安息香酸誘導体の含量は、例えば成人に使用する場合、1mg/kg~2,000mg/kgであってよく、前記含量は必要に応じて分割して例えば、1ないし3回使用してもよい。前記含量は、患者の年齢、疾患の程度などによって異なる。以下、本発明について実施例によりさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、説明のためだけに提供されるものであり、よって本発明はそれらによって限定されるものではない。実施例1.化合物設計3,4-ジヒドロキシ安息香酸エステル化合物を含む多様な誘導体を設計し、それらの骨形成誘導活性を評価した。前記誘導体は、エステル結合が除去された加水分解体、及びそれぞれ異なる置換位置にヒドロキシ置換基を有する多様な誘導体を含む。前記化合物の化学名及び構造式は、次の表1の通りである。表1に示した化合物は、いずれも公知の化合物であり、シグマ-アルドリッチから入手した。実施例2.アルカリホスファターゼALP活性の測定骨芽細胞株の一つであるMC3T3-E1細胞RIKENCellBank、Japanウェル当たり5×103個を96-ウェルプレートの各ウェルに播種して、12時間培養した。培地を除去した後、骨芽細胞の分化誘導剤としてベータグリセロホスフェートβ-glycerophosphateとアスコルビン酸とが添加されたα-MEM培地を添加した。実施例1のそれぞれの化合物を、最終濃度5μg/mlで培養液に添加した。細胞を含むプレートを、7日間培養した。細胞溶解バッファSigma、カタログ番号:MCL1100μlを細胞に添加した後、37°Cで30分間インキュベーションした。得られた混合物50μlを、0.1Nグリシン-NaOH緩衝液pH9.8中、基質であるp-ニトロフェニルホスファートと37°Cで30分間反応させた。基質から遊離したp-ニトロフェノールを、ELISAリーダBio-Tekinstrumentを利用し、405nmで吸光度を測定して定量した。陽性対照群は、100ng/mlの濃度のBMP2で処理した。陰性対照群非処理との比較により相対的な吸光度差を求め、アルカリホスファターゼ活性を計算した。その結果は、次の表2の通りである。前記表2の結果から、実施例1で設計されたジヒドロキシ安息香酸誘導体は、すぐれたALP活性を示すことが分かる。特に、安息香酸の2,4-位または2,5-位にヒドロキシ基を有するNP33及びNP35の化合物が、最もすぐれたALP活性を示した。実施例3.骨芽細胞の試験管内in-vitro骨様結節bonenoduleの測定骨芽細胞株の一つであるMC3T3-E1細胞RIKENCellBank、Japanウェル当たり2×103個を、24-ウェルプレートの各ウェルに播種して、24時間培養した。骨芽細胞分化誘導剤としてベータグリセロホスフェートβ-glycerophosphateとアスコルビン酸とが添加されたα-MEM培地で培地を交換した。実施例1のそれぞれの化合物を、最終濃度5μg/mlで培養液に添加した。細胞を含むプレートを、3日または4日に1回ずつ培地を交換しつつ、27日間培養した。陽性対照群は、100ng/mlの濃度のBMP2で処理した。陰性対照群には、何の処理も施さなかった。細胞内に蓄積されたカルシウムを定量するために、細胞を生理食塩水で洗浄した後、0.5NHCl溶液で処理して、撹拌器上で6時間かけてカルシウムCaを抽出した。抽出液100μlを、CalciumReagentSigma、USAと室温で5分間反応させた。ELISAリーダBio-Tekinstrumentを利用し、575nmで吸光度を測定した。陰性対照群非処理との比較により相対的な吸光度差を求め、細胞内に蓄積されたカルシウムの量を計算した。その結果は、次の表3の通りである。前記表3の結果から、実施例1で設計されたジヒドロキシ安息香酸誘導体は、すぐれた細胞内カルシウム蓄積を示すことが分かる。特に、安息香酸の2,4-位または2,5-位にヒドロキシ基を有するNP33及びNP35の化合物が、最もすぐれた細胞内カルシウム蓄積を示した。実施例4.歯槽骨alveolarbone形成能の測定実施例1の化合物を、それぞれ滅菌生理食塩水に溶かして1mg/mlの濃度の溶液を調製した。骨移植材として使用されるコラーゲンビーズ直径:1×2mm、Gibcoを、それぞれの溶液に、37°Cで45分間浸漬した。それぞれの溶液に浸漬した各ビーズは、約1~2μlの溶液を含み、従って、約1~2μgの化合物を含む。歯根生成前のマウスの下顎骨の大臼歯mandibularmolarsを抜歯した。浸漬したビーズを抜歯した下顎骨の大臼歯の歯髄dentalpulpの中央に、ピンセットを使って挿入した後、雌性マウスC57BL/6の腎臓kidneyに移植した。3週間後、成長した大臼歯をホルマリン溶液で固定し、Morse’s溶液で染色した。染色された部位を顕微鏡OlympusIX71下で可視化し、面積をimageWarpsoftwareロンドン、イギリスで測定した。各化合物が歯槽骨形成に及ぼす影響を陰性対照群100と比較して評価した。その結果は、次の表4の通りである。前記表4の結果から、実施例1で設計されたジヒドロキシ安息香酸誘導体は、すぐれた歯槽骨形成能を示すことが分かる。特に、安息香酸の2,4-位または2,5-位にヒドロキシ基を有するNP33及びNP35の化合物が最もすぐれた歯槽骨形成能を示した。実施例5.細胞毒性試験実施例1で設計した化合物の細胞毒性を評価するために、L929細胞RIKENCellBank、Japanウェル当たり1×104個を96-ウェルプレートの各ウェルに播種して、12時間培養した。所定の濃度になるよう調製されたそれぞれの化合物で細胞を処理し、48時間培養した。培地を除去し、3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドMTT溶液ウェル当たり100μlを細胞に加え、4時間培養した。上澄み液を除去し、各ウェルの細胞をDMSO溶液ウェル当たり100μlで処理し、室温で10分間インキュベーションして抽出を行った。ELISAリーダBio-Tekinstrumentを利用して、550nmで吸光度を測定した。陰性対照群非処理との比較により、CC50CytotoxicConcentration50を決定した。その結果は、次の表5の通りである。前記表4の結果から、実施例1で設計されたジヒドロキシ安息香酸誘導体は、CC50値が100μg/ml以上という比較的低い毒性を示すことが分かる。"