デバイスであって、心臓を支配する交感神経を刺激するようになされた1つまたは複数の電極に電気刺激パルスを送出するための神経刺激回路と、変弛緩センサに接続し、心室圧力減少レート、心室力減少レート、または心室等容性弛緩時間から選択される変弛緩パラメータを拡張期中に測定するための変弛緩検知回路と、拡張期弛緩が低下しているかどうかを判定するために、前記変弛緩パラメータを指定された閾値と比較し、拡張期弛緩が低下している場合、心臓に交感神経刺激を送出するために前記神経刺激回路を動作させるための神経刺激モードに入るようにプログラムされたコントローラとを備えるデバイス。心臓電気活動を検知するための、1つまたは複数の電極に接続する心臓検知回路をさらに備え、前記コントローラは、心臓脱分極検出後の指定された時間間隔において起こる心臓不応期中に電気刺激パルスを送出するために前記神経刺激回路を動作させることによって心臓に交感神経刺激を送出するようにプログラムされる請求項1に記載のデバイス。前記コントローラは、電気刺激パルスを送出するための前記指定された時間間隔を心拍数によって変更するようにプログラムされる請求項2に記載のデバイス。加速度計または毎分換気量センサから選択される身体運動レベルセンサをさらに備え、前記神経刺激回路は、心房交感神経を刺激するように構成された心房刺激チャネルまたは心室交感神経を刺激するように構成された心室刺激チャネルに電気刺激パルスを送出するように構成され、前記神経刺激モードにおいて、前記コントローラは、前記身体運動レベルが指定された閾値を超える場合、前記心房刺激チャネルと前記心室刺激チャネルの両方を通して電気刺激パルスを送出し、前記身体運動レベルが前記指定された閾値を超えない場合、前記心室刺激チャネルだけを通して電気刺激パルスを送出するようにプログラムされる請求項1から3のいずれか1項に記載のデバイス。前記神経刺激モードにおいて、前記コントローラは、前記身体運動レベルが前記指定された閾値を超えない場合、調節作用を及ぼすために断続的ベースで前記心室刺激チャネルを通して電気刺激パルスを送出するようにプログラムされる請求項4に記載のデバイス。前記コントローラは、神経刺激デューティサイクル及び電気刺激パルス振幅から選択される1つまたは複数の神経刺激パラメータ、すなわち、前記測定される変弛緩パラメータに従って前記神経刺激がそこに送出される特定の電極を調整するようにさらにプログラムされる請求項1から5のいずれか1項に記載のデバイス。骨格筋収縮を検出するために皮下に配置されるようになされた加速度計をさらに備え、前記コントローラは、骨格筋収縮が検出される場合、1つまたは複数の神経刺激パラメータを調整するようにプログラムされる請求項1から6のいずれか1項に記載のデバイス。前記変弛緩検知回路は、心室容積を測定するためのインピーダンスセンサによって指示される、心室等容性弛緩時間を測定するように構成される請求項1から7のいずれか1項に記載のデバイス。前記変弛緩検知回路は、心音センサによって検出される、大動脈弁閉鎖と僧帽弁開口との間の間隔として心室等容性弛緩時間を測定するように構成される請求項1から8のいずれか1項に記載のデバイス。心臓電気活動を検知するための、1つまたは複数の電極に接続する心臓検知回路をさらに備え、前記コントローラは、交感神経刺激の送出中に心拍数を測定し、前記心拍数が、指定された安全閾値を超えて増加する場合、前記神経刺激モードを停止するようにプログラムされる請求項1から9のいずれか1項に記載のデバイス。心臓電気活動を検知するための、1つまたは複数の電極に接続する心臓検知回路をさらに備え、前記コントローラは、交感神経刺激の送出中に心拍数を測定し、前記心拍数が増加せず、かつ、前記変弛緩パラメータの変化が、交感神経刺激の送出に応答して起こらない場合、前記神経刺激の送出を継続するようにプログラムされる請求項1から10のいずれか1項に記載のデバイス。デバイスであって、心臓を支配する交感神経を刺激するようになされた1つまたは複数の電極に電気刺激パルスを送出するための神経刺激回路と、加速度計または毎分換気量センサから選択される身体運動レベルセンサとを備え、前記神経刺激回路は、心房交感神経を刺激するように構成された心房刺激チャネルおよび心室交感神経を刺激するように構成された心室刺激チャネルのうちの少なくとも一方に電気刺激パルスを送出するように構成され、心臓に交感神経刺激を送出するために神経刺激モードで前記神経刺激回路を動作させるためのコントローラを備え、前記神経刺激モードにおいて、前記コントローラは、前記身体運動レベルが指定された閾値を超える場合、前記心房刺激チャネルと前記心室刺激チャネルの両方を通して電気刺激パルスを送出し、前記身体運動レベルが前記指定された閾値を超えない場合、前記心室刺激チャネルだけを通して電気刺激パルスを送出するようにプログラムされるデバイス。心臓電気活動を検知するための、1つまたは複数の電極に接続する心臓検知回路をさらに備え、前記神経刺激モードにおいて、前記コントローラは、心臓脱分極検出後の指定された時間間隔において起こる心臓不応期中に電気刺激パルスを送出するために前記神経刺激回路を動作させるようにプログラムされる請求項12に記載のデバイス。前記コントローラは、電気刺激パルスを送出するための前記指定された時間間隔を心拍数によって変更するようにプログラムされる請求項13に記載のデバイス。前記神経刺激モードにおいて、前記コントローラは、前記身体運動レベルが前記指定された閾値を超えない場合、調節作用を及ぼすために断続的ベースで前記心室刺激チャネルを通して電気刺激パルスを送出するようにプログラムされる請求項12から14のいずれか1項に記載のデバイス。本明細書には、電気刺激によってHF-PEF患者の拡張機能を改善するための方法およびデバイスが述べられる。HF-PEFは、拡張期中に心筋弛緩変弛緩が低下する硬質LV心筋を特徴とする。変弛緩の減少は、拡張期中の心室の適切な充満を妨げ、それにより、心拍出量を減少させる。心筋弛緩の改善のために心筋のアドレナリン活性化を誘発するために交感神経系の戦略的かつ周期的刺激を実施するための埋め込み型デバイスが述べられる。たった今述べた処置についての分子的基盤は次の通りである。心筋細胞によって摂取されるカルシウムの増加は、心筋収縮性陽性変力作用をもたらし、一方、心筋弛緩または変弛緩が減少する。心臓の弛緩は、以下の因子によって陰性作用を受ける。以下の因子とは、過剰の細胞内カルシウム、カルシウムが細胞から十分に迅速に除去されないような細胞ポンプによるカルシウム流出レートの減少、筋細胞において細胞の細胞質から小胞体内にカルシウムを圧送する筋小胞体カルシウムATPアーゼSERCAの低下、および、TN-CトロポニンCが、たんぱく質であって、カルシウムが結合すると、たんぱく質が心臓の収縮をトリガーするように心臓のミオシンアクチン繊維に影響を及ぼす、たんぱく質であるTN-C結合親和性の増加である。筋細胞における興奮収縮連関のサイクルの終り近くで、筋小胞体は、積極的にCaを捕捉するため、トロポニンCの近傍のCaの濃度が減少し、CaがトロポニンC上にその結合部位を残すことを可能にし、それにより、ミオシンからのアクチンの解放を可能にする。これは、筋細胞の迅速かつ完全な弛緩を達成するために必要なステップである。このメカニズムが、筋小胞体によるCa摂取レートの減少によって損なわれる場合、弛緩のレートまたおそらく弛緩の程度が減少する。これは、特に迅速充満フェーズ中に、心室充満レートを減少させることになる。心筋ベータアドレナリン受容体刺激すなわち、交感神経刺激によるは、たんぱく質キナーゼAの活性化をもたらし、その活性化は、その後、心臓たんぱく質、トロポニンITNI、およびホスホランバンをリン酸化する。PKAによるTNIのリン酸化は、筋線維をCa2に対して不感化させ、トロポニンからのCa2のオフレートを増加させ、架橋サイクリングの速度を上げる。SERCA上でのリン酸化は、SERCA上での阻害効果を除去し、SERCAの活性化および発現をもたらす。両方のメカニズムが、筋小胞体へのCaの高速な捕捉に寄与し、それにより、その後の拍動のために筋小胞体の弛緩および再負荷を高める。こうして、心筋ベータアドレナリン受容体の刺激をもたらすための、選択された心筋または神経部位で送出される電気刺激は、HF-PEF患者の変弛緩および心機能を改善するために使用されることができる。例示的な実施形態では、1つまたは複数の刺激電極が、こうした選択された部位に埋め込まれ、リード線を介して、本明細書で述べるようなパルス発生回路を組込む埋め込み型心臓デバイスに接続される。刺激電極は、心臓の中または心臓の上に、あるいは、心臓を支配する交感神経系の神経組織の近くに配設されることができる。交感神経刺激を生成するための刺激部位の例は、頸胸脊椎レベルたとえば、C1-C8、T1-T4における脊髄組織;白交通枝;第1、第2、第3、または第4の胸部交感神経節;胸部交感神経幹;頸部交換神経幹;胸部心臓交感神経星状神経節;および心筋交感神経/ベータアドレナリン受容体を含む。一実施形態では、埋め込み型デバイスは、心周期の選択された部分の間で刺激が起こるように、心臓脱分極に対してタイミングをとって1つまたは複数の刺激部位に刺激を送出するように構成される。たとえば、交感神経刺激は、内因性活性化またはペーシングパルスの結果としての心臓脱分極の開始後の指定された遅延間隔たとえば、200msにおける絶対不応期中に送出されることができる。デバイスは、さらに、指定された遅延間隔を心拍数によって変更するように構成されることができる。たとえば、指定された遅延間隔は、内因性のまたはペーシングされた心拍数が増加するにつれて短縮されることができる。先に論じた変弛緩に対する陽性作用の他に、交感神経刺激はまた、心臓に対する陽性の変力作用および変時作用を有する。内因性心拍数を増加させないのではなく変弛緩を増加させるために、心臓に交感神経刺激を供給することが所望される場合があり、その場合、刺激は、心房、特に洞房結節ではなく、心室を支配する交感神経に送出されることができる。こうした刺激は、その後、調節作用を提供するために、既定のスケジュールに従って連続的にすなわち、心周期ごとにまたは断続的に長期継続的ベースで送出されることができる。刺激はまた、結果として得られる陽性変時作用が適切であるように、測定された身体運動レベルに従って、心室交感神経支配部の刺激に加えて心房を支配する交感神経に送出されうる。たとえば、例示的なデバイスは、身体運動レベルセンサたとえば、加速度計または毎分換気量センサならびに心房および心室の交換神経支配部を刺激するように配設された電極に接続されたパルス発生回路を装備しうる。デバイスは、その後、測定される身体運動レベルが指定された閾値レベルを超える場合にだけ、心房および心室刺激を送出するように構成されうる、または、刺激量が、測定される身体運動レベルと共に増加するように、刺激パラメータたとえば、デューティサイクルまたはパルス振幅をその他の方法で調整するように構成されうる。デバイスはまた、上述したように長期継続的ベースで心室だけを支配する交感神経に配設される電極に刺激をさらに送出するように構成されうる。上述した交感神経組織の電気刺激はまた、心筋弛緩の変化を示す変弛緩パラメータを検知するための1つまたは複数の検知モダリティを含む閉ループシステムの一部として送出されうる。こうした測定可能な変弛緩パラメータの例は、圧力センサ測定から確定される拡張期中の圧力降下レート-dP/dt分、力センサ測定から確定される力/歪降下レート-dF/dt、および、心臓インピーダンス測定からまたは検出される心音から確定される等容性弛緩時間IVRTを含む。デバイスは、拡張期弛緩が低下しているかどうかを判定するために変弛緩パラメータを指定された閾値と比較し、比較に応答して、心臓に交感神経刺激を送出するように神経刺激回路を動作させるようにプログラムされることができる。変弛緩パラメータのこうした測定はまた、変弛緩パラメータ複数可に基づく治療効果の確定に従って、自動化された治療最適化たとえば、刺激パラメータおよび/または刺激部位の調整または電子的再位置決めを提供するためにデバイスによって使用されることができる。心臓変弛緩を増加させるための上述した心臓交感神経刺激は、他のタイプの治療を同様に送出するように構成されたデバイスによって送出されることができる。たとえば、デバイスは、心筋ベータアドレナリン受容体を励起するために、プルキンエ網の直接ペーシング用のヒス束ペーシングリード線を装備することができる。デバイスは、その後、弛緩を増大させるために、交感神経刺激と共にヒス束ペーシングを送出しうる。デバイスはまた、徐脈ペーシング、再同期ペーシング、あるいは、大きな振幅および/または長い継続期間のペーシングパルスを有する高出力ペーシングHOPなどの、心臓機能を改善するための他のタイプのペーシングを送出するように構成されることができる。例示的な心臓デバイス上述した神経刺激を送出するための例示的な埋め込み型心臓デバイスは、患者の胸部内で皮下にまたは筋肉下に留置されることになり、リード線は、特定の組織を検知するかつ/または刺激するために使用される電極または他のタイプのセンサにデバイスを接続するために静脈内にねじ込まれるかまたはその他の方法で留置される。プログラマブル電子コントローラは、電気刺激の送出を制御する。たとえば、デバイスが心臓ペーシングを送出するように構成される場合、コントローラは、経過した時間間隔および/または検知された電気活動すなわち、ペーシングパルスの結果としてではない内因性心拍動に従ってペーシングパルスの送出を制御する。デバイスおよびリード線が埋め込まれると、デバイスの刺激および/または検知チャネルは、特定の組織を選択的に刺激するかまたは検知するために複数の電極のうちのいくつかの電極が選択されるように構成されることができる。刺激チャネルは、従来のペーシングまたは他の刺激治療を心臓に送出するかまたは神経刺激を送出するために使用されることができる。図1は、埋め込み型デバイス100の構成要素をより詳細に示す。埋め込み型デバイス100は、チタンなどの導電性金属から形成されることができる密閉式ハウジング130を含み、単極構成で電気刺激を送出するかまたは検知するための電極として役立つことができる。絶縁材料から形成されることができるヘッダ140は、リード線200および300を受取るためのハウジング130上に搭載され、リード線200および300は、その後、パルス発生回路および/または検知回路に電気接続されることができる。ハウジング130内には、本明細書で述べるデバイスに機能を提供するための電子回路132が含まれ、電子回路132は、電源、検知回路、パルス発生回路、デバイスの動作を制御するためのプログラマブル電子コントローラ、ならびに、外部プログラマまたはリモート監視デバイスと通信することが可能なテレメトリ送受信機を含むことができる。図2は、電子回路132のシステム図を示す。電池22は、回路に電力を供給する。コントローラ10は、刺激チャネルを通した刺激パルスの時間および方法についての決定を含む、プログラムされた命令および/または回路構成に従ってデバイスの全体動作を制御する。コントローラは、マイクロプロセッサベースコントローラとして実装され、マイクロプロセッサならびにデータおよびプログラム格納のためのメモリを含むことができる、ASICたとえば、有限状態機械などの専用ハードウェア構成要素で実装されることができる、あるいは、その組合せとして実装されることができる。コントローラはまた、経過した間隔およびスケジュールイベントを測定するために使用されるタイマを実装するための外部クロックなどのタイミング回路を含む。用語が本明細書で使用されるように、コントローラのプログラミングは、マイクロプロセッサによって実行されるコードまたは特定の機能を実施するためのハードウェア構成要素の特定の構成を指す。コントローラには、検知回路30およびパルス発生回路20がインタフェースされ、両者によって、コントローラは、特定の刺激アルゴリズムに従って検知信号を解釈し、ペースおよび/または他の刺激パルスの送出を制御する。テレメトリ送受信機80は、コントローラにインタフェースし、コントローラが、外部プログラマおよび/またはリモート監視ユニットと通信することを可能にする。検知回路30は、検知電極から心房および/または心室電位図信号を受信し、また、検知増幅器、検知増幅器からの検知信号入力をデジタル化するためのアナログ-デジタル変換器、ならびに、検知増幅器の利得および閾値を調整するために書込まれうるレジスタを含む。ペースメーカの検知回路は、特定のチャネルによって生成される電位図信号すなわち、心臓電気活動を表す、電極によって検知される電圧が、指定された検出閾値を超えると、心腔センス、すなわち心房センスまたは心室センスを検出する。特定のペーシングモードで使用されるペーシングアルゴリズムは、ペーシングをトリガーするかまたは阻止するためにこうしたセンスを使用し、内因性心房および/または心室レートは、心房センスと心室センスとの間の時間間隔を測定することによってそれぞれ検出されうる。パルス発生回路20は、心臓または他の所に配設された電極にペーシングまたは他の刺激パルスを送出し、また、容量放電または電流源パルス発生器、パルス発生器を制御するためのレジスタ、およびこうしたパルスエネルギーなどのパラメータたとえば、パルス振幅および幅を調整するためのレジスタを含む。刺激チャネルは、電極に接続されたパルス発生器で構成され、一方、検知チャネルは、電極に接続されたセンス増幅器で構成される。図には、電極401~40Nが示され、Nは、ある整数である。電極は、同じリード線または異なるリード線上にあるとすることができ、MOSスイッチマトリクス70に電気接続されることができる。スイッチマトリクス70は、コントローラによって制御され、また、検知チャネルまたはペーシングチャネルをそれぞれ構成するために、センス増幅器の入力またはパルス発生器の出力に、選択された電極を切換えるために使用される。デバイスは、検知チャネルまたは刺激チャネルを形成するために任意に組合されることができる任意の数のパルス発生器、増幅器、および電極を装備することができる。スイッチマトリクス70はまた、利用可能な埋め込み式電極の選択された電極が、単極または双極構成で検知チャネルおよび/または刺激チャネルに組込まれることを可能にする。デバイスはまた、上述したように、交感神経刺激の送出を制御するときに使用するための1つまたは複数の生理的検知モダリティ25を含むことができる。1つのこうした検知モダリティは、患者の身体運動レベルの尺度として使用するための患者の身体活動の変化を、コントローラが検出することを可能にする加速度計である。身体運動レベルの別の尺度は、毎分換気量である。身体運動レベル測定は、慣例的に、変時的に機能不全の患者のために使用されるレート適応ペーシングモードで使用され、コントローラは、測定された身体運動レベルに従ってペーシングレートを適応させる。インピーダンスセンサは、身体運動を測定するときに使用するための毎分換気量を測定するための、および/または、心一回拍出量または心拍出量を測定するための電極を持つように構成されることができる。加速度計または種々のタイプとすることができる専用音響センサはまた、心音を検出するために使用されることができる。加速度計または他のタイプの力センサが、心筋張力または力を検知するために使用されることができる。デバイスはまた、たとえば肺動脈または他の所の圧力を測定するために使用されることができる圧力センサを含むことができる。例示的な実施形態上述したように変弛緩を改善するために交感神経刺激を送出するための例示的なデバイスは、心臓を支配する交感神経を刺激するようになされた1つまたは複数の電極に電気刺激パルスを送出するための神経刺激回路、および、神経刺激回路を動作させるためのコントローラを含む。デバイスはまた、心臓電気活動を検知するための、1つまたは複数の電極に接続する心臓検知回路を含むことができる。デバイスは、ある指定された方法で電気刺激パルスが送出される神経刺激モードで動作するように構成される。デバイスはまた、さらなる構成要素を装備し、異なる実施形態に関して以下で述べる種々の方法で交感神経刺激を送出するようにプログラムされることができ、異なる実施形態の特徴は、有利であることがわかっている任意の方法で組合されることができる。一実施形態では、デバイスは、拡張機能障害を示す変弛緩パラメータの測定に応じて心臓に交感神経刺激を送出するように構成される。処置アルゴリズムの例は、図3に示され、デバイスは、ステップA1にて、変弛緩パラメータを繰返し測定し、ステップA2にて、拡張機能が低下しているかどうかを判定し、拡張機能障害が存在する場合、ステップA3にて、心臓に交感神経刺激を送出するための神経刺激モードに入る。この実施形態による例示的なデバイスは、変弛緩センサに接続し、拡張期中に変弛緩パラメータを測定するための変弛緩検知回路を含み、変弛緩パラメータは、心室圧減少レート、心室力減少レート、および心室等容性弛緩時間とすることができる。変弛緩センサは、圧力センサ、インピーダンスセンサ、力センサ、または心音センサとすることができる。たとえば、変弛緩検知回路は、心室容積を測定するためのインピーダンスセンサによって指示される、または、心音センサによって検出される大動脈弁閉鎖と僧帽弁開口との間の間隔として、心室等容性弛緩時間を測定するように構成されることができる。コントローラは、その後、拡張期弛緩が低下しているかどうかを判定するために変弛緩パラメータを指定された閾値と比較し、拡張期弛緩が低下している場合、心臓に交感神経刺激を送出する神経刺激回路を動作させるための神経刺激モードに入るようにプログラムされる。コントローラは、さらに、神経刺激デューティサイクル、電気刺激パルス振幅から選択される1つまたは複数の神経刺激パラメータ、すなわち、測定される変弛緩パラメータに従って神経刺激がそこに送出される特定の電極を調整するようにプログラムされることができる。たとえば、ある期間、交感神経刺激が送出される結果として、変弛緩パラメータが改善しない場合、コントローラは、ある既定のスキームに従って神経刺激パラメータの1つまたは複数を調整しうる。別の実施形態では、デバイスは、神経刺激モードにおいて、患者の測定される身体運動レベルに応じて、心室交感神経だけにまたは心房と心室の交感神経に刺激を送出するように構成される。図4は、例示的な処置アルゴリズムを示し、神経刺激モードにおいて、デバイスは、ステップB1にて、患者の身体運動レベルを繰返し測定し、ステップB2にて、身体運動レベルを閾値と比較し、身体運動レベルが閾値を超える場合、ステップB3にて、心房と心室の交感神経刺激を送出し、身体運動レベルが閾値を超えない場合、ステップB4にて、心室交感神経刺激だけを送出する。この実施形態の例示的なデバイスは、加速度計または毎分換気量センサから選択される身体運動レベルセンサ、および、心房交感神経を刺激するように構成された心房刺激チャネルおよび/または心室交感神経を刺激するように構成された心室刺激チャネルに電気刺激パルスを送出するように構成された神経刺激回路を含む。コントローラは、その後、身体運動レベルが指定された閾値を超える場合、心房刺激チャネルと心室刺激チャネルの両方を通して電気刺激パルスを送出し、身体運動レベルが指定された閾値を超えない場合、心室刺激チャネルだけを通して電気刺激パルスを送出するように、神経刺激モードにおいて神経刺激回路を動作させるようにプログラムされる。コントローラはまた、身体運動レベルが指定された閾値を超えない場合、調節作用を及ぼすために、神経刺激モードにおいて断続的ベースで心室刺激チャネルを通して電気刺激パルスを送出するようにプログラムされることができる。他の実施形態は、神経刺激モードにおいて以下のものの任意のものを含みうる。デバイスコントローラは、心臓脱分極検出後の指定された時間間隔において起こる心臓不応期中に電気刺激パルスを送出するよう神経刺激回路を動作させるようにプログラムされることができる。デバイスコントローラは、電気刺激パルスを送出するための指定された時間間隔を心拍数によって変更するようにプログラムされうる。デバイスは、骨格筋収縮を検出するために皮下に配置されるようになされた加速度計をさらに含み、コントローラは、骨格筋収縮が検出される場合、1つまたは複数の神経刺激パラメータを調整するようにプログラムされる。コントローラは、交感神経刺激の送出中に心拍数を測定し、心拍数が、指定された安全閾値を超えて増加する場合、神経刺激モードおよび交感神経刺激の送出を停止するようにプログラムされることができる。コントローラは、交感神経刺激の送出中に心拍数を測定し、心拍数が増加せず、かつ、変弛緩パラメータの変化が、交感神経刺激の送出に応答して起こらない場合、神経刺激の送出を継続するようにプログラムされうる。ここでの仮定は、心臓増大の欠如が十分であり、変弛緩の変化が、各患者において測定可能でない場合があることである。本発明は、先の特定の実施形態と共に述べられた。これらの実施形態がまた、有利であると考えられる任意の方法で組合されることができることが理解されるべきである。同様に、多くの変更、変形、および修正が、当業者に明らかになるであろう。他のこうした変更、変形、および修正は、添付特許請求項の範囲内に入ることを意図される。