"少なくとも、a.腎細胞癌を患うと疑われているヒト又は動物個体の試料を用意するステップと、b.表10の少なくとも6遺伝子の発現を決定することにより、不連続腎細胞癌特異的状態を示すサインに関して前記試料を検査するステップと、c.ステップb.において決定されたサインに基づき、前記試料に不連続腎細胞癌特異的状態を割り当てるステップとを含む、腎細胞癌疾患に罹患している疑いがある少なくとも1体のヒト又は動物患者における腎細胞癌を診断、予後、層別化及び/又はスクリーニングする方法。少なくとも、a.薬学的に有効な薬剤が投与される前に、腎細胞癌を患うと疑われているヒト又は動物個体の試料を用意するステップと、b.表10の少なくとも6遺伝子の発現を決定することにより、不連続腎細胞癌特異的状態を示すサインに関して前記試料を検査するステップと、c.ステップb.において決定されたサインに基づき、前記試料に不連続腎細胞癌特異的状態を割り当てるステップと、d.前記個体における疾患症状における薬学的に有効な薬剤の効果を決定するステップと、e.疾患症状及び/又は不連続腎細胞癌特異的状態における効果と、試料の初期不連続腎細胞癌特異的状態との間の相関を同定するステップとを含む、腎細胞癌に罹患している疑いがある少なくとも1体のヒト又は動物個体の薬学的に有効な薬剤に対する応答性を決定する方法。少なくとも、a.請求項2に記載の方法を用いることにより、薬学的に有効な薬剤の投与の結果、疾患症状及び/又は不連続腎細胞癌特異的状態における効果と、初期不連続腎細胞癌特異的状態との間に相関が存在するか決定するステップと、b.表10aサインの少なくとも6遺伝子の発現を決定することにより、腎細胞癌に罹患している疑いがあるヒト又は動物個体患者の試料を、不連続腎細胞癌特異的状態を示すサインに関して検査するステップと、c.ステップc.において決定されたサインに基づき、不連続及び不連続腎細胞癌特異的状態特異的状態を前記試料に割り当てるステップと、d.ステップc.における試料の不連続及び不連続腎細胞癌特異的状態特異的状態と、ステップa.において相関が決定された不連続及び不連続腎細胞癌特異的状態特異的状態とを比較するステップと、e.前記患者の疾患症状における薬学的に有効な化合物の効果を予見するステップとを含む、腎細胞癌に罹患している疑いがある少なくとも1体の患者の、薬学的に有効な薬剤に対する応答性を予見する方法。少なくとも、a.薬学的に有効な薬剤が適用される前に、腎細胞癌を患う疑いがあるヒト又は動物個体の試料を用意するステップと、b.表10の少なくとも6遺伝子の発現を決定することにより、不連続腎細胞癌特異的状態を示すサインに関して前記試料を検査するステップと、c.ステップb.において決定されたサインに基づき、不連続腎細胞癌特異的状態を前記試料に割り当てるステップと、d.薬学的に有効な薬剤が適用された後に、腎細胞癌を患う疑いがある前述のヒト又は動物個体の試料を用意するステップと、e.表10の少なくとも6遺伝子の発現を決定することにより、不連続腎細胞癌特異的状態を示すサインに関して前記試料を検査するステップと、f.ステップe.において決定されたサインに基づき、不連続腎細胞癌特異的状態を前記試料に割り当てるステップと、g.ステップc.及びf.において同定された不連続腎細胞癌特異的状態を比較するステップとを含む、腎細胞癌の治療のための潜在的な薬学的に有効な化合物の効果を決定する方法。表10の遺伝子1~286が過剰発現され、表10の遺伝子287~454が過小発現される、表10の少なくとも10遺伝子の発現パターンによってサインが特徴付けられる、請求項1~4のいずれかに記載の方法。表10の遺伝子1~286が過小発現され、表10の遺伝子287~454が過剰発現される、表10の少なくとも10遺伝子の発現パターンによってサインが特徴付けられる、請求項1~4のいずれかに記載の方法。表11の少なくとも6遺伝子の発現を決定することにより、サインを更に細分できる、請求項6に記載の方法。表11の遺伝子1~19が過剰発現され、表11の遺伝子20~195が過小発現される、表11の少なくとも10遺伝子の発現パターンによってサインが特徴付けられる、請求項7に記載の方法。表11の遺伝子1~19が過小発現され、表11の遺伝子20~195が過剰発現される、表11の少なくとも10遺伝子の発現パターンによってサインが特徴付けられる、請求項7に記載の方法。ヒト又は動物個体における腎細胞がんの診断、予後、層別化及び/又はスクリーニングにおける使用のための、表10の少なくとも6遺伝子の発現パターンによって定義されるサイン。腎細胞がんの治療のための少なくとも1種類の薬学的に有効な化合物を開発、同定及び/又はスクリーニングするための標的の読み出し情報としての使用のための、表10の少なくとも6遺伝子の発現パターンによって定義されるサイン。表10の遺伝子1~286が過剰発現され、表10の遺伝子287~454が過小発現される、表10の少なくとも6遺伝子の発現パターンによって定義される、請求項10又は11に記載の使用のためのサイン。表10の遺伝子1~286が過小発現され、表10の遺伝子287~454が過剰発現される、表10の少なくとも6遺伝子の発現パターンによって定義され、表11の少なくとも6遺伝子の発現パターンによって更に定義される、請求項10又は11に記載の使用のためのサイン。表11の遺伝子1~19が過剰発現され、表11の遺伝子20~195が過小発現される、請求項13に記載の使用のためのサイン。表11の遺伝子1~19が過小発現され、表11の遺伝子20~195が過剰発現される、請求項13に記載の使用のためのサイン。本発明の一目的は、好ましくは、臨床上又は薬理学的に関連するエンドポイントとの明らかな相関による、疾患の分類に適切且つ特異的な新しいタイプのマーカーを提供することである。本発明の別の目的は、好ましくは、臨床上又は薬理学的に関連するエンドポイントとの明らかな相関による、疾患の分類に適切且つ有効なマーカーを検出するための方法を提供することである。後に続く説明から明らかになる上述及び他の目的は、独立請求項の内容により達成される。従属請求項は、本発明の好適な実施形態の一部に関する。本発明は、基本的にあらゆる種類の腫瘍に対する、また、潜在的には非腫瘍疾患に対する臨床的関連性の網羅的且つ機能的なバイオマーカーのための戦略的且つ直接的なアプローチを提供する。不連続安定又は準安定metastable状態に関連する腫瘍に関する本知見により、あらゆる種類の腫瘍に対するこのような不連続状態の存在の同定及び証明だけでなく、このような状態と関連する記述子descriptor及びサインsignatureによるこのような状態の割り当てを当業者に行わせる方法を定義できるようになった。更に、本技術は、所定の腫瘍細胞試料における別の状態からこのような不連続状態のそれぞれを疑いの余地なく同定及び識別する、最小限の記述子の同定を可能にする。このような状態の理解は、定量的測定値及び実験アクセスの容易さのために大きなダイナミックレンジを有する記述子の同定も可能にする。よって、本発明は、根底にある分子機構を反映する不連続状態によって疾患が特徴付けられ得るとの驚くべき知見に基づく。興味深いことに、このような不連続状態同士は互いに別個のものであり、これにより疾患発症は、連続的な過程によって特徴付けられているとは思われない。そうではなく、不連続状態は、別の不連続状態への切換えが為される特定の閾値レベルに達するまで維持されているように思われる。更に、不連続状態は、臨床上及び薬理学的に重要なパラメータと関連付けできるように思われる。しかし、必ずしも標準組織学的分類スキームと一致すると思われる必要はない。各不連続状態は、異なるサインによって説明することができる。サインは、少なくとも1種類の記述子の定性的及び/又は定量的出現を反映するパターンである。好ましくは、サインは、複数の記述子の定性的及び/又は定量的出現を反映するパターンである。記述子は、原則として、試験できるいかなる分子、機能、サイズ、形態又は細胞に関連付けることのできる他のパラメータであってもよい。よって、記述子は、例えば、遺伝子又はタンパク質やRNA等の遺伝子関連分子となることができる。このような分子の発現パターンは、サインを定義することができる。本発明のこれらの知見は、様々な診断、予後及び治療目的に用いることができる。これらの知見は、過剰増殖性疾患等、疾患の新しい治療の研究及び開発に用いることもできる。よって、本発明は、その一態様において、過剰増殖性疾患等、疾患に罹患している疑いがある患者から得られた試料の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるための少なくとも1種類の不連続疾患特異的状態に関する。本発明は、過剰増殖性疾患等、疾患の細胞株の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるための少なくとも1種類の不連続疾患特異的状態に更に関する。本発明は、また、薬学的に有効な化合物を開発、同定及び/又はスクリーニングするための標的として用いるための少なくとも1種類の不連続疾患特異的状態に関する。不連続疾患特異的状態は、サインによって決定することができるため、本発明は、その一実施形態において、過剰増殖性疾患等、疾患の罹患が疑われる患者から得られた試料の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるための少なくとも1種類のサインに関する。本発明は、また、過剰増殖性疾患等、疾患の細胞株の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるための少なくとも1種類のサインに関する。本発明は、薬学的に有効な化合物を開発、同定及び/又はスクリーニングするための標的の読み出し情報readoutとして用いるための少なくとも1種類のサインに更に関する。一部の実施形態において、本発明は、サイン及び不連続疾患特異的状態を利用することにより、過剰増殖性疾患等、疾患を診断する方法に関する。本発明は、また、サイン及び不連続疾患特異的状態を利用することにより、過剰増殖性疾患等、疾患を患う試験集団の、薬学的に有効な薬剤に対する応答性を決定する方法に関する。更に、本発明は、サイン及び不連続疾患特異的状態を利用することにより、臨床治験において過剰増殖性疾患等、疾患を患う患者の、薬学的に有効な薬剤に対する応答性を予見する方法に関する。本発明は、また、サイン及び不連続疾患特異的状態を利用することにより、潜在的な薬学的に有効な化合物の効果を決定する方法に関する。不連続疾患特異的状態及びサインの特定の使用に加えて、本発明は、また、患者に由来しても、例えば細胞株に由来してもよい試料におけるサイン及び不連続疾患特異的状態を同定するための方法に関する。本発明のこれらの実施形態は全て、がん等、過剰増殖性疾患を含む疾患との関連、好ましくは、腎細胞癌との関連で用いることができる。以下に例示的に説明する本発明は、本明細書に特に開示されていない要素単数又は複数や制約単数又は複数なしで適宜実施することができる。特定の実施形態に関し特定の図を参照しつつ本発明を説明するが、これは本発明を限定するものではなく、本発明は特許請求の範囲のみにより限定される。下文に記す用語は、一般に、他に断りがなければ常識的な範囲のものであると理解されたい。本明細書及び特許請求の範囲において、用語を含むcomprisingが用いられている場合、この用語は他の要素を除外しない。本発明のため、用語からなるconsistingofは、用語で構成されるcomprisingofの好適な実施形態であると考慮される。下文において、ある群が、少なくともある一定数の実施形態を含むと定義される場合、これは、好ましくはこれら実施形態のみからなる群も開示すると理解されたい。単数名詞について述べるときに不定冠詞又は定冠詞例えば、a、an又はtheが用いられる場合、他に特に記されていなければ、これは該名詞の複数を包含する。本発明の文脈において、用語約又はおよそは、問題の特色の技術的効果を依然として保証すると当業者が理解するであろう正確性の幅を意味する。この用語は、通常、表示されている数値の±10、好ましくは±5の偏差を指す。上述の通り、疾患特性評価のための診断ツール探索における以前の試みは、疾患発症が連続的な過程であると仮定し、例えば肺がん等のがんの異なる主に組織学的表現型を特異的な発現パターンに関連付けようとしたが、これは、異なる検出可能な表現型が、連続的で進行性の疾患発症を反映すると仮定したためである。それに代わり、本発明は、過剰増殖性疾患の異なるサブタイプに確立された組織学的特性評価とは必ずしも相関しないが、生存時間等、臨床的に関連するパラメータと関連付けることのできる不連続疾患特異的状態の限定的なセットにより、過剰増殖性疾患等の疾患を包括的に説明できるであろうとの知見に基づく。特定の科学理論又は専門家の知識に縛られることは望まないが、疾患が、不連続疾患特異的状態へと切り換えることにより特徴付けられるとの仮説を立てる。この仮説は、細胞内における制御ネットワークの調節解除が、全体の不連続状態に影響を与えることなく一定の閾値レベルまで生じ得ることを示唆する。しかし、ひとたび閾値レベルを超えると、細胞は、別の特異的不連続状態に切り換わるものと思われる。したがってこれらの状態は、切り換わる前にある程度の変動が可能であるという点において安定的又は準安定的であると考慮することができる。本出願人らは、異なる制御ネットワーク間及びネットワーク内の相互作用の流れ及び範囲を反映する不連続状態を理解する。細胞は、異なる不連続状態へと切り換わると思われるため、このような切換えは、疾患の攻撃性の変化を生じ得る、また、異なる不連続状態を例えば異なる平均生存時間に関連付けることができる理由の説明にも役立ち得る、異なる制御ネットワーク間及びネットワーク内の相互作用の流れ及び範囲の主要な再編成を表示するものと思われる。興味深いことに、腎細胞癌又は卵巣がん等、異なる種類の過剰増殖性疾患において見出すことのできる不連続状態が存在し、このことは、これら疾患の少なくとも一部の形態が、同等な分子機構に関与することを示し得る。更に、特定の過剰増殖性疾患においてのみ見出すことのできる不連続状態が存在し得る。このような異なる制御ネットワーク間及びネットワーク内の相互作用の範囲及び流れは、例えば、このような制御ネットワーク内の例えばタンパク質の発現レベルによって検出可能となり得る。着目される分子構造物は、記述子と呼ぶことができる。記述子のセットに対し検出されるパターンは、サインとして考慮することができる。上述の具体例において、サインは、記述子として機能するタンパク質の発現パターンとなるであろう。当然ながら、異なる種類の記述子及び異なる種類のサインを選ぶことができる。よって、RNAレベルの遺伝子発現レベルに着目してもよい。miRNAの制御に着目しても、いっそ特定の因子の細胞局在等、記述子の定性的分布又は細胞の形状に着目してもよい。サインを定義するために、同一種類の分子例えば、mRNAの記述子の所定のセットを用いても、異なる分子mRNA、タンパク質及びmiRNA等群である記述子の所定のセットを用いてもよく、異なるサインは、例えば異なる発現パターンを反映する。よって、本発明の論理に従い、不連続状態は、異なるサインと相関し得ることに留意することが重要である。しかし、単一のサインは、1種類の不連続状態のみを定義するであろう。下文に記す通り、本発明により、異なるサインによって同一の不連続状態を特徴付けることができる。腎細胞癌RCCに関し下文に説明する通り、このような不連続疾患特異的状態は、平均生存時間等、医学的に重要なパラメータと関連付けることができる。しかし、興味深いことに、不連続疾患特異的状態は一般的な組織学的分類スキームと必ずしも相関せず、これは、例えば異なる患者の乳頭状RCCを異なる不連続分子状態によって特徴付けることができ、よって、患者のがんが組織学的標準により同等であると分類されたとしても、患者が異なる生存期待値を有する可能性があることを意味する。更に、RCCに存在する不連続分子状態の一部が、他のがん型においても検出できることが見いだされ、これは、通常無関係であると考えられる異なるがんが、実際には、不連続状態を定義する同一分子相互作用に少なくともある程度起因することを示唆する。このように、腫瘍の分子的な新規分類を目標とする発癌の新しい解釈が示唆される。この新規分類は、不連続疾患特異的状態及びサインの同定を可能にする。サインは、現在の臨床病理学的即ち、腫瘍ステージ、サブタイプ、分化グレード、腫瘍特異的生存、遺伝学的即ち、対立遺伝子増加allelicgain/癌遺伝子発現の増加、対立遺伝子欠失allelicloss/腫瘍抑制遺伝子発現の減少及び生物学的即ち、フォンヒッペル-リンダウタンパク質制御経路な評価の先入観なく、最初にモデルとして腎細胞癌RCCにおいて精査された。異なる種類の疾患において存在し得る異なる不連続疾患特異的状態により、過剰増殖性疾患等、疾患を特徴付けることができるとの知見は、重要な意味を持つ。不連続疾患特異的状態複数可は、患者及びその試料を別個の群へと分類するために用いることができる。不連続疾患特異的状態は、生存時間又は別の薬物への応答性等、臨床上重要なパラメータと更に関連付けることができるため、治療計画の選択において有用となるであろう。このように、不連続分子状態複数可は、腫瘍を臨床的に関連するサブグループ、例えば、RCC、卵巣がん、乳がん等のサブグループへと分類する新しい仕方を提供する診断及び/又はマーカーとして用いることができる。新規医薬品の開発に向けた多くのプロジェクトは、既存の治療法との差別化が不十分であること、確実性を欠く統計データ又は第II相若しくは第III相の膨大な患者数を必要とすることこれは数百万ドルの投資と長大な時間を要求するに苦しんでいる。しかし、薬物が、例えば肺がんのサブタイプを患い、相互作用する分子ネットワークの同一の不連続疾患特異的状態によって特徴付けられる選択された患者群のみに優先的に作用することが示され得るのであれば、この薬物は、異なる疾患を患うが、同一の不連続分子状態によって特徴付けられる他の患者において検査することができる。このような臨床治験は、より小さな患者群に対し統計的に信頼のおける結果をもたらすであろうと予想できる。実際に、大規模な臨床治験が、多くのノンレスポンダーによりいかなる統計的に有意義な結果解釈もできず結果を出すことができなくても、これにより治療が有効であることを示すことができる。このように、不連続状態は、臨床治験のための患者のグループ化を可能にするため、薬理学的治療の検査のための層別化ツールを提供する。実質的に生存時間の重大なパラメータにプラスの影響を与えると予想又は期待される薬物候補が同定されたと仮定すると、FDA認可を受けるために臨床治験によってこれを証明する必要がある。将来的な薬物は、機構的な治療介入に重点を置くことになるであろう。機構的に有効な薬剤は、臨床エンドポイントパラメータ生存時間に関して成功する場合、恐らく、パラメータ生存時間と関連付けられた機構と選択的に相互作用する。これらの機構的サブグループはまさに、例えば、本発明によって可能になった不連続分子状態によって定義されたサブグループである。よって、ほぼ確実に、ある患者サブグループが、別のサブグループとは異なる程度に陽性反応すると考えることができる。この患者コホート特異的不均衡の知識は、薬物認可を求めている業界にとって最大級に重要であり、これを知ることは、医師が最適の治療計画を選ぶために、また支払人payorが、治療成功の見込みを持って患者に最も効率的に金銭を使うために重要である。平均余命延長の観点において最大の相対効果で反応するサブグループの定義はいずれも、FDA登録の可能性を高める。不連続疾患特異的状態に関する知識は、医薬製品開発における標的としてのこれら状態の使用も可能にする。例えば、異なる不連続特異的疾患状態は、生存時間又は特定の薬物に対する奏効率等、臨床的に関連するパラメータと関連付けることができる。薬剤が、試料又は細胞株における不連続疾患特異的状態を、短い生存時間と関連付けられる状態から長い生存時間の状態へと切り換えることが示される場合、このような切換えは、薬剤が問題の疾患の治療において治療上有効となり得ることの指標として用いることができる。このように、不連続疾患特異的状態と、例えば関連する臨床パラメータとの間の相関を利用するアッセイを考案することができる。更に、不連続疾患特異的状態それ自体が存在することを知っていると、新しい不連続疾患特異的状態の同定ができるようになる。例えば、本発明は、RCCを3種の異なる不連続疾患特異的状態によっておおまかに特徴付けできることを示す。このような不連続疾患特異的状態の一部は、例えば、卵巣がん等、RCCとは異なるがんにも更に存在することが示されている。しかし、全ての卵巣がんが、RCCに見いだされた不連続状態に関連付けられるという訳ではなく、これは、卵巣がんに対して異なる不連続疾患特異的状態を同定する必要があることを意味する。この文脈において、本発明はまた、不連続分子状態を同定するための、或いは実質的な患者サブセットの新規不連続疾患特異的状態を統計的に除外するための方法を提供する。例えば、本発明は、RCCの全症例が、3種の別個の不連続疾患特異的状態に起因し得ることを示す。これらの方法の論理は、不連続状態下の不連続準状態substateと、不連続準状態下の更なる不連続準状態命名法を分かり易くするため不連続レベルと呼ぶことができるの定義に用いることもできる。この不連続準状態及び不連続レベルは、疾患の更により細かいレベルでの説明を可能にし得る。よって、本明細書において同定された特異的不連続疾患特異的状態は、RCCを特徴付けるだけではなく、一般に他のがん又は疾患の特徴付けに用いることもできる。更に、これは、他の不連続疾患特異的状態が、これら他の疾患に存在するかの指針を提供することができる。本発明は、このような不連続疾患特異的状態それ自体を同定するための方法と、不連続疾患特異的状態の検出に用いることのできる記述子のサインを同定するための方法とを更に提供する。RCCに関し、本発明は、その発現パターン即ち、サインが、平均生存時間に応じたRCCの分類を可能にする遺伝子記述子のリストを実際に提供する。不連続疾患特異的状態が存在し、そのあらゆる面で疾患発症を推し進めることを知っていれば、記述子のサインを同定することができ、続く診断検査においてそれを用いて、異なる種類の過剰増殖性疾患等、疾患を分類することができる。このように、これら記述子のサインは、疾患又はそのサブタイプ分類のための読み出し情報として機能する。次に、本発明及びその実施形態をより詳細に説明する。次の定義をより完全に理解するため、RCCに関連する知見の大まかな概略を記す。その次に、不連続疾患特異的状態の同定を可能にするデータを後に更に詳細に記す。大多数のRCCが、乳頭状、嫌色素性及び明細胞RCCとしてのその組織学的特性評価にかかわりなく、長い、中間的及び短い生存時間を示す3種の不連続疾患特異的状態に分類できることが見いだされた。このように、不連続疾患特異的状態は、腫瘍の攻撃性を反映するであろう。以下、A、B及びCと称するこれら3種の不連続分子状態の読み出し情報は、発現パターン、即ち限定的な記述子セット、即ち遺伝子のサインである。次に、同一のサイン、即ち同一遺伝子の発現パターンは、リンパ腫、骨髄腫、乳がん、結腸直腸がん又は卵巣がん等、他のがん型において少なくともある程度検出された。この結果は、異なる過剰増殖性疾患の発生が、少なくともある程度同一の分子機構に関与することを示唆する。更に、この知見は、異なる過剰増殖性疾患が、同一の不連続疾患特異的ステージにある程度分類できることを示唆する。そして、これらの状態は、これら異なる過剰増殖性疾患の生存時間の予後を可能にする。RCCのサイン、そして不連続疾患特異的状態を同定するため、これら異なるがん又は他の疾患における更に別の不連続疾患特異的状態の同定に適用できる発現データの階層的クラスタリングアプローチを用いた。このアプローチの主な特色は、少なくとも2種の異なる制御ネットワークに由来する記述子に着目することである。次に、本出願人らは、本発明の理解に有用な定義を提示し、その後に本発明をより詳細に記す。状態は、少なくとも2体の患者由来の少なくとも2種の生物学的試料において同定され、標準状態に対し参照される細胞又は分子レベルの単一の記述子又は複数の記述子によって説明することのできる、安定的又は準安定的な一群の細胞及び/又は細胞集団を意味する。下文に説明されている通り、このような状態は、少なくとも2種の制御ネットワークから得られた記述子を解析することにより同定することができる。下文に説明されている通り、このような状態は、少なくとも1種類又は様々なサイン又は代替サインによって特徴付けることができる。準状態は、少なくとも2体の患者由来の少なくとも2種の生物学的試料において同定され、標準状態に対し参照される細胞又は分子レベルにおいて少なくとも2種の記述子により説明することができる状態下の安定的又は準安定的な一群の細胞を意味する。下文に説明されている通り、このような準状態は、少なくとも2種の制御ネットワークから得られた記述子を解析することにより同定することができる。下文に説明されている通り、このような準状態は、少なくとも1種類又は様々なサイン又は代替サインによって特徴付けることができる。レベルは、少なくとも2体の患者由来の少なくとも2種の生物学的試料において同定され、標準状態に対し参照される細胞又は分子レベルの少なくとも3種の記述子によって説明することのできる準状態下の安定的又は準安定的な一群の細胞を意味する。下文に説明されている通り、このようなレベルは、少なくとも2種の制御ネットワークから得られた記述子を解析することにより同定することができる。下文に説明されている通り、このようなレベルは、少なくとも1種類又は様々なサイン又は代替サインによって特徴付けることができる。定義によれば、異なる状態、準状態及びレベルは、異なる安定stabile、準安定したmetastabile一群の細胞を指し、これは、これら一群が、細胞内で相互作用する少なくとも2種の制御ネットワークの分子の種類及び範囲の観点から互いに別個のものであることを意味する。異なる状態、準状態及びレベルは、異なるサインを生じる限定的な記述子セットによって特徴付けることができる。したがって、これらは、不連続分子状態、準状態又はレベルと称してもよい。状態、準状態又はレベルが疾患を示す場合、これを疾患特異的分子状態、準状態又はレベルと呼んでもよい。場合によっては、疾患特異的状態、準状態又はレベルは、生存率、治療法、応答性その他等、臨床的に関連するパラメータと関連付けることができる。健常なヒト又は動物対象において見出すことのできる状態、準状態又はレベルは、健常状態、準状態又はレベルと言ってもよい。不連続疾患特異的状態、準状態又はレベルという用語は、好ましくは、不連続疾患特異的状態、準状態又はレベルによって特徴付けられたサブタイプを臨床上又は薬理学的に重要なパラメータに関連付ける新しい分類スキームに従った、異なるサブタイプの疾患の識別を可能にする。用語臨床又は薬理学的に関連するパラメータは、通常、臨床治験において解析されるため、好ましくは、有効性に関連するパラメータに関する。このように、これらは、疾患の組織学的外観の変化に必ずしも関係せず、寧ろ平均生存時間、無進行生存時間、特定の薬物に対する応答性、確立されたスケールシステムを利用した自覚的な患者又は医師の評価する改善、耐容性、有害事象等、重要な臨床エンドポイントに関係する。この用語は、治療に対する応答性も包含する。記述子は、存在、構成、量、局在、共局在、化学的誘導体又は他の物理的特性これらに限定されないの観点から検出することができる、分子又は細胞レベルにおける測定可能なパラメータを意味する。このように、記述子は、メチル化パターン、miRNAモチーフ、このようなmiRNAモチーフの変種若しくは化学的誘導体、タンパク質若しくはペプチド、このようなタンパク質若しくはペプチドのプロセシング変種若しくは化学的誘導体又は前述の任意の組合せ等これらに限定されない、少なくとも1種類の特異的mRNA、少なくとも1種類の特異的mRNAのプロセシング若しくは成熟化誘導体、特異的DNAモチーフ、このようなモチーフの変種若しくは化学的誘導体の存在、動態学的変動、クラスタリング、細胞局在又は共局在これらに限定されないの少なくとも1種類の定性的及び/又は定量的測定パラメータを報告する。具体例において、記述子は、その過剰又は過小発現が、不連続疾患特異的状態、準状態又はレベル、対異なる不連続疾患特異的状態、準状態又はレベル、或いは、対不連続健常状態、準状態又はレベルの説明に用いることのできるタンパク質となることができる。異なるタンパク質、即ち異なる記述子が、その発現挙動に関して解析される場合、この記述子セットの過剰及び/又は過小発現の観察パターンは、サイン後述を参照と呼ぶことのできるパターンを生じる。同一の不連続状態、準状態及びレベルを説明するために異なる種類の記述子を用いてよいことを理解されたい。例えば、ある記述子セットは、第一セットのタンパク質の発現データ、第二セットのタンパク質の翻訳後修飾に関するデータ及びmiRNA群のデータを含むことができる。好ましい記述子として、遺伝子及びmRNA又はタンパク質等の遺伝子関連の分子が挙げられる。記述子の定性的検出は、好ましくは、例えば細胞内における、例えばタンパク質、mRNA又はmiRNA等、記述子の局在の決定を意味する。これは、細胞のサイズ及び/又は形状も意味する。記述子の定量的検出は、好ましくは、例えば所定の試料における記述子の存在、好ましくは量の決定を意味する。好適な実施形態において、記述子の定量的測定は、遺伝子及びmRNA又はタンパク質等の遺伝子関連の分子の量の検出に関する。続いて、この記述子セットの組合せの解析によってもたらされるパターンは、サインとして考慮されることになる。サインは、不連続状態、準状態及び/又はレベルの特徴的な説明である、少なくとも2種の実験的に検出可能な及び/又は数量化できる記述子のセットのパターンを意味する。代替サインは、同一の不連続状態、準状態又はレベルの特徴付けに適したあらゆる種類の代替的なサイン候補を意味するものである。シグナル伝達は、化学的又は物理的インプットシグナルに応答して化学的又は物理的アウトプットシグナルを生じるよう、外部及び/又は内部で相互作用する分子間の連絡を意味する。このように、この用語は本技術分野において一般的に用いられる。本技術分野において一般に用いられる用語シグナル伝達連鎖は、互いに直線的に相互作用して、特異的な化学的又は物理的インプットシグナルのセットを、特異的な又は化学的アウトプットシグナルのセットへと変換する、十分な又は完全な一連の分子を意味する。よって、直線的シグナル伝達経路は、例えば、インテグリン等、特異的受容体から細胞核への段階的シグナル伝達を説明するよう定義されている。異なる直線的シグナル伝達連鎖は、互いに交差連絡crosscommunicateし得る、或いはフィードバックループ等の制御機構を含み得ると理解される。制御ネットワークは、直線的に単純化されたシグナル伝達連鎖及びその相互作用の多次元的性質及び自動制御kyberneticsを説明する。よって、この用語は、異なるシグナル伝達経路に属し得るが、その機能障害がそのあらゆる面で疾患の一因となり得る、炎症、血管新生等、生物学的プロセスに寄与し得る分子のセットを定義する。制御ネットワークは、好ましくは、PANTHERソフトウェア進化的関係性によるタンパク質解析ProteinAnalysisThroughEvolutionaryRelationship、例えば、httpwwwpantherdborg、Thomasetal、GenomeRes13212921412003、20、21を参照によって提供される。PANTHERソフトウェアは、その標準パラメータで用いた場合、経路とも呼ばれる165種の制御ネットワークを含む。用語疾患は、過剰増殖性疾患を包含するあらゆる種類の疾患に関する。この用語は、疾患のあらゆるステージ、例えば、初期段階等の疾患形成、疾患伝播等の疾患発達、顕性化段階、疾患維持、疾患監視等を反映する。用語過剰増殖性疾患は、細胞の異常増殖growth又は増大化multiplicationに関連するあらゆる疾患に関する。過剰増殖性疾患は、対象における病変として顕在化する疾患であってもよい。過剰増殖性疾患として、あらゆる種類の良性及び悪性腫瘍と共に、角質増殖及び乾癬等の疾患も挙げられる。腫瘍性疾患として、肺がん非小細胞肺がんを含む、腎臓がん、腸がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、乳がん、前立腺がん、皮膚がん、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫その他等々、がんが挙げられる。特に、検討されるがんは、腫瘍学分野における国際疾病分類InternationalClassificationofDiseaseshttpenwikipediaorgwikicarcinomaを参照に従って定義されているがんである。このようながんとして、上皮性腫瘍等、上皮癌;扁平上皮癌等、扁平細胞腫瘍;基底細胞癌等、基底細胞性腫瘍;移行細胞乳頭腫及び細胞癌;腺腫、腺癌、形成性胃炎、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、ビポーマ、胆管細胞癌、肝細胞癌、腺様嚢胞癌、カルチノイド腫瘍、プロラクチノーマ、オンコサイトーマ、ハースル細胞腺腫、腎細胞癌、グラビッツ腫瘍、多発性内分泌腺腫、類内膜腺腫等、腺腫及び腺癌腺;皮膚付属器腫瘍;粘膜表皮性腫瘍;嚢胞腺腫、腹膜偽粘液腫等、嚢胞性、粘液性及び漿液性腫瘍;腺管、小葉及び髄様腫瘍;腺房細胞腫瘍;ワルチンWarthin腫瘍、胸腺腫等、複合型上皮性腫瘍;性索間質性腫瘍、莢膜細胞腫、顆粒膜細胞腫瘍、男化腫瘍、セルトリ-ライディッヒ細胞腫瘍等、固有性腺腫瘍specializedgonadalneoplasm;傍神経節腫、褐色細胞腫、グロムス腫瘍等、傍神経節腫及びグロムス腫瘍;色素性母斑、悪性メラノーマ、メラノーマ、結節性メラノーマ、異形成母斑、悪性黒子由来メラノーマ、肉腫及び間葉由来のがん、表在拡大型メラノーマ及び末端黒子型悪性メラノーマ等、母斑及びメラノーマが挙げられる。用語試料は通常、例えば過剰増殖性疾患を患っていると疑われるヒト又は個体を意味する。このような個体は、患者と呼んでよい。よって、試料は、組織、細胞、唾液、血液、血清等となることができる。用語細胞株は、患者の試料から開発された初代細胞株、或いは、通常ある特定の種類の過剰増殖性疾患の代表であると考えられる初代細胞株のいずれかの細胞株を言う。本明細書に記載されているあらゆる方法及び使用は、その一実施形態において、少なくとも1ステップ、好ましくは全ステップがヒト又は動物の体外において実施できることを理解されたい。したがって、例えば試料が得られると記述される場合、これは、試料が、好ましくはヒト又は動物の体外の形態で提供されることを意味する。先ず、本発明に従ってサインを同定し得る方法について説明する。サインが、不連続疾患特異的状態を示すことを理解されたい。原則として、サイン及び不連続疾患特異的状態は、過剰増殖性疾患の患者又は過剰増殖性疾患の細胞株のいずれかに由来する多数の試料に対し、少なくとも2種の異なる制御ネットワークから得られた記述子の質及び/又は量を解析することにより同定することができる。続いて、このデータは、i記述子に亘り質及び/又は量に関してデータをグループ化すること、ii第二のステップにおいて、全記述子候補に亘り記述子の質及び/又は量の類似性に関して試料又は細胞株をグループ化することによって、特定のパターンに関し解析される。よって、本発明は、その一実施形態において、少なくとも、a.疾患を患う疑いがあるヒト若しくは動物個体に由来する疾患特異的試料又は前記疾患の細胞株における遺伝子又は遺伝子関連分子の記述子の質及び/又は量を検査するステップと、b.少なくとも、i.各記述子の結果をその質及び/又は量によって分別するステップと、ii.全記述子に亘り、記述子の同等な質及び/又は量に関して疾患特異的試料又は細胞株を分別するステップと、iii.共通の記述子セットの異なるパターンを同定するステップと、iv.ステップa.iii.において同定された各パターンにサインを割り当てるステップと、v.ステップb.、iv.において同定された各サインに不連続疾患特異的状態を必要に応じて割り当てるステップとを含む、ステップa.において得られた結果をクラスタリングするステップとを含む、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に関与するサイン及び必要に応じて少なくとも1種類の不連続疾患特異的状態を同定する方法に関する。このような方法のため、mRNA又はタンパク質等の記述子の発現等、量を検出することが好ましくなり得る。しかし、miRNAの局在及びプロセシング又はタンパク質の翻訳後修飾等、他の記述子の他の特性に着目することもできる。このように、例えば、記述子の局在、プロセシング、修飾、動態、発現等に着目することができる。明確にするため、mRNA又はタンパク質等、記述子の発現パターンに関して次の実施形態を記すが、その理由として、これらの記述子は、サインの単純明快な同定と、例えば診断及び/又は予後目的のためのその実行を可能にするからである。しかし、このような発現データへの注目は説明を目的としており、本発明を発現データに限定するものと解釈するべきではないことを理解されたい。クラスタリングステップb.は、様々なソフトウェアプログラムにおいて実行されるため、例えば階層的クラスタリング処理となることができる。適切なソフトウェアは、例えば、ユークリッドEuclidian距離及び平均連結法を用いたTIGRMeVソフトウェア23となることができる。ソフトウェアは、そのデフォルトパラメータで用いられる。クラスタリングステップは、好ましくは、例えば第一の遺伝子、即ち記述子がその発現強度によって分別され、続いて試料が全遺伝子、即ち全記述子に亘る同等な発現に関して分別される、二元配置階層的クラスタリングアプローチとなることができる。より詳細には、二元配置クラスタリングは、遺伝子発現強度及び腫瘍類似性に従ったソフトウェアによって実行することができる。その結果、全体的に類似の遺伝子発現プロファイルを有する腫瘍は、互いに隣接して存在する。ソフトウェアは、距離測定としてピアソン相関及び最適葉順序LeafOrderingによるそのデフォルトパラメータで用いられる。このアプローチが、例えば、十分な数の試料に亘り全ヒト遺伝子に対し行われる場合、所定の記述子セットの、原則としてサイン、即ち例えば発現データのパターンが出現する筈である。このようなサインの同定は、SAM12を用いて行うことができる。ソフトウェアは、そのデフォルトパラメータで用いられる。記述子セットのパターンが同定されている場合、GENEVESTIGATOR10、11等、代替的なソフトウェアを用いることによって精度を照合することができる。所定の記述子セットに対する異なるサインの出現は、このレベルの解像度の不連続疾患特異的状態の存在と同等であることを理解されたい。より詳細には、二元配置クラスタリングは、遺伝子発現強度及び腫瘍類似性に従ったソフトウェアによって実行することができる。その結果、全体的に類似の遺伝子発現プロファイルを有する腫瘍は、互いに隣接して存在する。ソフトウェアは、距離測定としてピアソン相関及び最適葉順序によるそのデフォルトパラメータで用いられる。この一般アプローチは、例えば、利用できる試料の数又は必要な演算能力により、実用的な観点において制限され得る。しかし、これらの制限を克服し、より高い精度及び速度によるサインの同定を可能にする手段が存在する。したがって、好適な実施形態において、本発明は、少なくとも、a.疾患を患うヒト又は動物個体に由来する疾患特異的試料、或いは前記疾患の細胞株における遺伝子又は遺伝子関連分子の記述子の質及び/又は量を検査するステップと、b.少なくとも、i.各記述子の結果をその質及び/又は量によって分別するステップと、ii.全記述子に亘り、記述子の同等な質及び/又は量に関して疾患特異的試料又は細胞株を分別するステップと、iii.前記疾患特異的試料又は細胞株に亘り異なって制御される異なる記述子群を同定するステップとを含む、ステップa.において得られた結果をクラスタリングするステップと、c.ステップb.iii.において同定された記述子を組み合わせるステップであって、疾患特異的試料又は細胞株における前記記述子の質及び/又は量が、ステップa.により既に知られているステップと、d.少なくとも、i.ステップc.の各記述子の結果をその質及び/又は量によって分別するステップと、ii.全記述子に亘り、記述子の同等な質及び/又は量に関して疾患特異的試料又は細胞株を分別するステップと、iii.ステップc.において得られた記述子セットの異なるパターンを同定するステップと、iv.ステップd.iii.において同定された各パターンにサインを割り当てるステップと、v.ステップd.、iv.において同定された各サインに不連続疾患特異的状態を必要に応じて割り当てるステップとを含む、ステップc.において得られた結果をクラスタリングするステップとを含む、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に関与するサイン及び必要に応じて少なくとも1種類の不連続疾患特異的状態を同定する方法に関する。このアプローチは、得られたデータが同じ分別原理に従って2回クラスター化されるという点において、上述の実施形態とは異なる。よって、1回目のクラスタリングにおいて、異なる腫瘍試料又は細胞株等、異なる試料において異なって制御される、おおまかに定義された遺伝子群を特徴付けることができる。この反復クラスタリングは、データ量を低下させ、シグナルノイズ比を改善し得る。二元配置クラスタリング等、下文に記載するあらゆるクラスタリング処理の試みは、同一の発現プロファイル等、記述子プロファイルの腫瘍を近接させることである。その結果得られるデンドログラムは、あるパターンへと濃縮される条件を伝える。どちらのステップにおけるクラスタリングも、ユークリッド距離及び平均連結法を用いたTIGRMeVソフトウェア23によって実行することができる。ソフトウェアは、そのデフォルトパラメータで用いられる。第一のクラスタリングステップ後の群の同定と、続く第二のクラスタリングステップ後のサインの同定は、SAM12を用いて行うことができる。ソフトウェアは、そのデフォルトパラメータで用いられる。記述子セットのパターンが同定されている場合、GENEVESTIGATOR10、11等、代替的なソフトウェアを用いることによって精度を照合することができる。続く2回目のクラスタリングにおいて解析が先鋭化されるため、この1回目においては、例えば目視検査により明確に定義されていない群が取り込めるよう選択は幾分おおまかでよい。原則として、できるだけ多くの遺伝子及びできるだけ多くの試料が解析されることは、解析の精度にとって有益である。しかし、例えば演算能力が制約されている場合、約50~約400試料、約75~約300試料、約100~約200試料、好ましくは約100試料における、約200~約1000遺伝子、約200~約800遺伝子、約200~約600遺伝子又は好ましくは約200~約400遺伝子等、約100~約2000遺伝子の発現を解析することができる。次に、このデータは、1回目の、例えば階層的二元配置クラスタリングに付され、異なった制御の遺伝子群が得られる。続いてこれら遺伝子群は組み合わされ、2回目の階層的二元配置クラスタリングが為される。当然ながら、1回目のクラスタリングの前に最初に得られた発現データは、2回目のクラスタリングに用いることができる。このアプローチは、サイン、したがって不連続疾患特異的状態のより単純明快な同定を可能にする。一例として、乳頭状、明細胞及び嫌色素性RCC等、あらゆる種類のRCCを均等に表すであろう、約100種のRCC試料における約200~約400遺伝子の発現データを得ることができる。1回目のクラスタリングにおいて、全100遺伝子を含む20群を同定することができる。例えば、群1は10遺伝子を含むことができ、群2は20遺伝子を含むことができ、群3は6遺伝子等を含むことができる。次に、これら100遺伝子に2回目の階層的二元配置クラスタリングが為される。続いて、ソフトウェアは、400種の記述子セットに対し3種の識別可能なパターン、即ち、3種のサインを生じる。あらゆる種類のRCCに対し3種のサインのみが存在するため、このレベルの解像度において3種の不連続疾患特異的状態が存在することが分かる。更に別のステップにおいて、次に、その発現データが3種の異なる状態の間を最も確実に識別する遺伝子セットを同定することができる。続いて、これらのサインが、例えば生存率とどのように相関するか解析することもできる。異なって制御される遺伝子を有する群の同定と、したがってサイン及び不連続疾患特異的状態の同定をより迅速に行い、最終的に記述子セットのサイズを低下させ得る更に別のアプローチも存在する。このアプローチは、公知の制御ネットワークにおける記述子の質及び/又は量の解析を探求する。あるネットワークは、他のネットワークよりも強力に、例えば腫瘍発達に寄与し得るため、例えば単一ネットワーク内における異なって発現される遺伝子の群の同定は、より単純明快となり得る。この操作はデータ量を低下させ、したがってシグナルノイズ比を改善しつつ、特定のネットワークの選別を可能にする。よって、本発明は、その特に好適な実施形態において、少なくとも、a.過剰増殖性疾患を患うヒト又は動物個体に由来する過剰増殖性疾患特異的試料、或いは過剰増殖性疾患の細胞株における少なくとも2種の制御ネットワークに関連する遺伝子又は遺伝子関連分子の記述子の質及び/又は量を検査するステップと、b.少なくとも、i.少なくとも1種類の制御ネットワーク内における各記述子の結果をその質及び/又は量によって分別するステップと、ii.1種類の制御ネットワーク内の全記述子に亘り、記述子の同等な質及び/又は量に関して疾患特異的試料又は細胞株を分別するステップと、iii.各制御ネットワーク内における前記疾患特異的試料又は細胞株に亘り異なって制御される異なる記述子群を同定するステップとを含む、ステップa.において得られた結果をクラスタリングするステップと、c.ステップb.iii.において同定された記述子を組み合わせるステップであって、疾患特異的試料又は細胞株における前記記述子の質及び/又は量が、ステップa.により既に知られているステップと、d.少なくとも、i.ステップc.の各記述子の結果をその質及び/又は量によって分別するステップと、ii.全記述子に亘り、記述子の同等な質及び/又は量に関して疾患特異的試料又は細胞株を分別するステップと、iii.ステップc.において得られた記述子セットの異なるパターンを同定するステップと、iv.ステップd.iii.において同定された各パターンにサインを割り当てるステップと、v.ステップd.、iv.において同定された各サインに不連続疾患特異的状態を必要に応じて割り当てるステップとを含む、ステップc.において得られた結果をクラスタリングするステップとを含む、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に関与するサイン及び必要に応じて少なくとも1種類の不連続疾患特異的状態を同定する方法に関する。この場合も同様に、クラスタリングは、上述の階層的二元配置クラスタリングとなることができる。どちらのステップにおけるクラスタリングも、ユークリッド距離及び平均連結法を用いたTIGRMeVソフトウェア23によって実行することができる。ソフトウェアは、そのデフォルトパラメータで用いられる。第一のクラスタリングステップの後の群の同定と、第二のクラスタリングステップの後のサインの同定は、SAM12を用いて実行することができる。ソフトウェアは、そのデフォルトパラメータで用いられる。記述子セットのパターンが同定されていれば、GENEVESTIGATOR10、11等、代替的なソフトウェアを用いることにより精度を照合することができる。よって、この実施形態において、例えばソフトウェア後述を参照によって、特異的制御ネットワークに割り当てられる全遺伝子に対し1回目のクラスタリングを行うことになるステップa~biii.。この回のクラスタリングは、異なる制御ネットワークに対し行われることになる。このように、限定的な遺伝子セットは、ネットワーク毎にクラスター化されるため、特異的パターンが出現し得る図2を参照。続いて、解析された全ネットワークのこれらのパターンの記述子、例えば遺伝子が組み合わされステップc、組み合わせたセットが第二のクラスタリングに付されるステップdi.~v.。このサイン及び状態同定法を更に合理化することもできる。記載されている通り、多くのネットワークは、ステップb.iii.において同定可能な群を生じないため、1回目のクラスタリングステップbにおける制御ネットワークへの集中は、サインを同定する最も信頼のおける仕方となり得る。よって、第二のクラスタリングステップのために組み合わされる遺伝子等、記述子の数は、更に低下することになる。しかし、2回のクラスタリングによる前出のaforedescribed実施形態に関し、制御ネットワーク解析において同定された全記述子群の組合せリストである記述子セットが得られるであろう。次に2回目のクラスタリングにおいて、この記述子セットは、試料を別個の不連続疾患特異的状態にグループ化するためのパターン、即ちサインを生じるであろう。RCCの場合、このアプローチが採用され図2、図3及び図4を参照、3種の状態A、B、Cを同定した。1回目のクラスタリングにおいて用いられたネットワークは、PANTHERソフトウェアにおいて記載されているネットワークとなることができる。原則として、PANTHERソフトウェアの全165種の制御ネットワークを用いることができる。しかし、最初の選択ステップを組み入れて、所定の試料セットに対し、試料において最も影響を受ける制御ネットワークを決定してもよい。この目的を達成するため、いずれのネットワークが最も高頻度の記述子を含むか解析することができる。次に、最大、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9又は10種の最も影響を受ける制御ネットワークを選択し、これらネットワークのみに対し最初のクラスタリングステップを実行することができる。RCCの例は、一般結果、即ち、不連続疾患特異的状態の数が、4種の最も影響を受ける経路を解析するか、或いは76種の影響を受ける全経路を解析するかに応じて異ならないことを示す。当然ながら、数を減らした経路に着目すれば、2回目のクラスタリングに用いられる記述子、即ち記述子セットの数を減らすことができ、したがって、シグナルノイズ比を改善し、サイン同定を単純化することができる。解析は、疾患において影響を受ける可能性のある遺伝子等、記述子を最初に同定することにより更に単純化することができる。これは、例えば、疾患試料であることを示し得る一塩基多型SNPを同定することによって行うことができる。例えば、また、実験の節に記載されている通り、組織学的解析により組織が疾患に罹患していることが確認されたある個体の疾患の影響を受けた組織に由来する試料と、組織学的解析により組織が疾患に罹患していないことが確認された同一個体の同一組織に由来する試料のSNPの差異を解析することができる。次に、これらの候補遺伝子は、例えば、PANTHERソフトウェアを用いることにより、例えば制御ネットワークに割り当てることができる。続いて、例えばSNPが同定された遺伝子の大部分を含むことから、最も高頻度に影響を受けていると思われる1、2、3、4、5種以上の制御ネットワークを同定する。その後の解析において、次に、これら最も高頻度に影響を受けるネットワークに属す全遺伝子の発現に関して疾患試料が解析されるが、なお、SNP解析においてこれら遺伝子の全てが同定された訳ではない。次に、前述の方法においてこの発現データを用いる。メチル化、リン酸化等を同定する方法等、このような候補記述子を生じるいかなる初期選択方法を用いてもよい。原則として、僅か、例えば2種の制御ネットワークによる上述のアプローチを用いて、僅か2種の試料を解析すれば十分と思われる。通常、より多くの制御ネットワークを検討し、より多くの試料を検査すれば、解析の信頼性及び解像度は増加するであろう。十分な結果は、例えば約75種、100種、150種又は200種等、少なくとも約50種の試料を検査することにより得ることができる。制御ネットワークの観点から、例えば、発現データから明らかとなり得るように、最も影響を受けると思われる約3、4又は5種のネットワークの解析で十分となり得る。記述子セットは、必ずしも異なるサインを生じる必要がないことを理解されたい。よって、選ばれた記述子セットは、1種類のサインしか生じないことがある。これは、それによって、試験された疾患が1種類の不連続疾患特異的状態のみを有することを示すであろう。当然ながら、これは、解析が、明細胞、乳頭状及び嫌色素性RCCの試料等、あらゆる関連する種類の疾患を網羅する包括的な試料セットにより行われたことを想定する。当業者であれば、あらゆる関連する疾患サブタイプの大部分が解析のために網羅されていることを確信するために十分な数の試料を選択する仕方を理解しているであろう。当然ながら、所定の記述子セットは、2、3、4、5種以上のサイン等、複数のサインを生じてもよい。サインの数は、このレベルの疾患解像度において観察され得る不連続疾患特異的状態の数を示すであろう。例えば、小細胞肺がんの包括的な試料セットを解析し、例えば、3種のサインを同定する場合、これは、3種の不連続疾患特異的状態により小細胞肺がんを特徴付ける得ることを意味する。非小細胞肺がんを解析に含める場合、2種の追加的なサインを同定することができ、このことは、非小細胞及び小細胞肺がんのレベルにおいて、これらのがんを5種の不連続疾患特異的状態に分類できることを意味する。このように、試料の種類の選択は、いずれの疾患レベルにおいて不連続疾患特異的状態を観察できるかを定義する。所定のサインが、疑いの余地なく不連続疾患特異的状態に関係すると理解することが更に重要である。しかし、不連続疾患特異的状態は、いずれの種類及び組合せの記述子がサインの同定に用いられたかに応じて、複数のサインにより説明することができる。したがって、上述のアプローチは、サイン及び不連続疾患特異的状態を同定するための数多くの可能性のうちのほんの一部を提供する。例えば、バイクラスタリングBiclustering等、二元配置階層的クラスタリング以外のクラスタリング方法を用いてもよい。これらの方法は、一般に、例えば類似の形質を有する腫瘍の試料を一緒にまとめる。本発明の発見は、腫瘍群となることのできるこれら整列された試料群が、次に、疾患の特徴付けに用いることのできる不連続疾患特異的状態として考慮できることである。一般に、遺伝子又は遺伝子関連分子の完全なセット又はサブセットに亘り、記述子に起因し得るパラメータ発現等の類似性に応じて試料をグループ化することにより群を同定することができ、類似性は、好ましくは、ユークリッド距離、ピアソン相関、スピアマン相関又はマンハッタン距離等、統計的距離測定を用いて測定される。しかし、例えば二元配置階層的クラスタリングに頼る上述のアプローチは、容易にアクセスでき、大規模に試験できるパラメータ例えば、RNA又はタンパク質レベルにおける発現を利用するため、所定の解像度の不連続疾患特異的状態の数を同定するため、また、これらの状態を説明するサインを同定するための重要なツールを提供する。前述の方法等により、記述子セットに対し多くのサインを同定すると、異なるサイン間の最も優れた識別に必要な記述子の数を更に減らすことができる。この目的を達成するため、異なる不連続疾患特異的状態の最も優れた差別化を可能にする記述子に関して、上述の解析により疾患特異的状態が分かる試料を解析することができる。これらの記述子は、必ずしも不連続疾患特異的ステージの同定を最初にもたらした記述子である必要はない。例えば、例えば遺伝子の発現データを利用する上述の方法により、腫瘍試料等、疾患特異的試料の不連続特異的状態を同定すると、全部でおよそ24.000遺伝子に亘る発現の不連続疾患特異的状態が分かる試料を解析することができる。次に、異なる不連続疾患特異的状態の試料間で最も異なって制御される遺伝子を選択することができ、これらの発現パターンをサインとして用いることができる。この種の解析は、マイクロアレイ発現解析によって行うことができる。例えば、この例において、92遺伝子、即ち記述子の発現データは、RCCの3種のサイン、したがって3種の不連続疾患特異的状態A、B及びCの同定を可能にする図3を参照。更なる解析において、不連続疾患特異的状態A、B又はCいずれのものであるか分かるようになった試料を、Affymetrix遺伝子チップを用いておよそ20.000遺伝子の発現に関して解析した。次に、ソフトウェアを用いて、不連続疾患特異的状態A、B又はCの試料間で最も異なって制御される遺伝子を同定した。特定の遺伝子リスト後述を参照に着目することにより、試料を不連続RCC特異的状態B並びにA及びCを表すACへと最初に最も良く割り当てることができることが判明した。続いて、追加的な遺伝子に着目することにより、状態ACは、A及びCへと更に識別することができる。このアプローチを用いて、約50遺伝子のセットを同定した。これらの遺伝子表1のうち約34種の過剰発現と、これら遺伝子のうち約16種の過小発現は、状態B対A及びCの間の最適な区別を可能にする。別の解析は、約4表3遺伝子の群の過剰発現及び約19遺伝子表4の群の過小発現が、状態A及びCの識別に良く適していることを明らかにした。これらの遺伝子は、必ずしも不連続疾患特異的状態を本来同定した約92遺伝子と同一である必要はない。表1、2、3及び4との関連における用語遺伝子が、Affymetrix遺伝子チップにおけるプローブを意味することを理解されたい。表1、2、3及び4は全て、明瞭な同定を為すプローブ識別子identifierを命名する。プローブ識別子のDNA又はアミノ酸配列が分かっていればそれが表示されている。表1、2、3及び4に関する下文のあらゆる記述は、好ましくは、DNA及び/又はアミノ酸配列が公知の遺伝子のみを包含する。約50以上の信頼性で状態Bを同定するためには、例えば、それぞれ表1又は2の少なくとも1遺伝子の過剰又は過小発現を検査すれば十分である。約80以上の信頼性で状態Bを同定するためには、それぞれ表1又は2の少なくとも2遺伝子の過剰又は過小発現を検査すれば十分となり得る。約90以上の信頼性で状態Bを同定するためには、それぞれ表1又は2の少なくとも3遺伝子の過剰又は過小発現を検査すれば十分となり得る。約95以上の信頼性で状態Bを同定するためには、それぞれ表1又は2の少なくとも5遺伝子の過剰又は過小発現を検査すれば十分となり得る。約99以上の信頼性で状態Bを同定するためには、それぞれ表1又は2の少なくとも6遺伝子の過剰又は過小発現を検査すれば十分となり得る。約50以上の信頼性で状態A対Cを同定するためには、例えば、それぞれ表3又は4の少なくとも2遺伝子の過剰又は過小発現を検査すれば十分である。約70以上の信頼性で状態A対Cを同定するためには、それぞれ表3又は4の少なくとも3遺伝子の過剰又は過小発現を検査すれば十分となり得る。約80以上の信頼性で状態A対Cを同定するためには、それぞれ表3又は4の少なくとも4遺伝子の過剰又は過小発現を検査すれば十分となり得る。約90以上の信頼性で状態A対Cを同定するためには、それぞれ表3又は4の少なくとも5遺伝子の過剰又は過小発現を検査すれば十分となり得る。約95以上の信頼性で状態A対Cを同定するためには、それぞれ表3又は4の少なくとも6遺伝子の過剰又は過小発現を検査すれば十分となり得る。約99以上の信頼性で状態A対Cを同定するためには、それぞれ表3又は4の少なくとも7遺伝子の過剰又は過小発現を検査すれば十分となり得る。異なるサインと、したがって不連続状態を最も良く識別できる記述子セットを同定するために、SAMソフトウェア12を用いて、発現レベルの少なくとも2倍の変化を選択パラメータとして設定することができる。サインの精密性を高めると同時に、異なるサイン間の区別に用いられる記述子の数を減らしたければ、3、4、5以上等、閾値を高くすることができる。本発明は、不連続疾患特異的状態、サイン等を同定する方法について記述する際は常に、記述子の質及び/又は量を検査する必要があると考えていることに留意されたい。この検査は、例えば、遺伝子発現を決定するためのマイクロアレイの使用等、技術手段を包含することができる。本発明が、記述子の質及び/又は量を示すデータであって、技術手段を用いた決定後に例えばデータベースに寄託されたデータに依存し、これを使用することによるこのような方法の適用を検討する場合、これらの方法は、コンピュータ等、技術機器において実施されるであろう。したがって、不連続疾患特異的状態、サイン等を同定するための、本明細書に記載されているあらゆる方法は、コンピュータ実行様式で行うことができる。実施例から明らかになる通り、RCCに関し同定された不連続疾患特異的状態は、他の過剰増殖性疾患においてもある程度見られる可能性がある。よって、上述の方法は、過剰増殖性疾患の患者試料又は過剰増殖性疾患の細胞株等、試料セット内における包括的なセットのサインと、したがって不連続疾患特異的状態の同定に適している。次に、サイン及び状態は、平均生存時間等、臨床的に関連するパラメータと相関し得るため、発現データ等、容易にアクセスできるパラメータにより、疾患の臨床上重要な特性評価をもたらすことができる。しかし、このようなサインが、それぞれの疾患の表現型上の組織学的特性評価と必ずしも相関せず、寧ろ、疾患発症を特徴付ける例えば分子レベルにおける不連続状態を説明するように見えることは新しい。上に指摘されている通り、これらの不連続疾患特異的状態は、閾値レベルに達して、別の不連続疾患特異的状態への切換えが起こるまでのある変化例えば、変異、調節解除等を明らかに考慮に入れている。現在、例えばRCCの3種の状態が、第一の状態Aが起こり、次に状態B、続いて状態Cへと切り換わるような連続した状態を表すのか、或いはこれらの状態が並行して起こるのか、連続且つ並行した発生の組合せであるのかは明らかではない。しかし、重要な側面は、例えば、RCC等、過剰増殖性疾患が、生存時間等、臨床的に関連するパラメータと関連付けることのできる不連続状態で起こることである。例えば、化学的化合物が、短い生存時間と相関した状態から長い生存時間と相関した状態へと細胞を切り換え得るかについて検査することができる。これについては、下でより詳細に説明する。更に、疾患を特徴付けることが判明したサイン及び状態を用いて、他の疾患を特徴付けることができる。このことは、例えば、異なる疾患を同一の状態により特徴付けることができれば、異なる疾患に対する薬学的に有効な化合物の有効性の予見を可能にする。次に、本出願人らは、サイン及び不連続疾患特異的状態を診断、予後、分析及び治療目的に使用できることを詳細に説明する。これらの態様において、不連続疾患特異的状態及びサインは、これらの用語が互換的であるかの如く並列に記される。しかし、不連続疾患特異的状態は、選ばれた記述子の種類及び組合せに応じた様々なサインによって説明され得ることに注意されたい。以下にサインという用語が用いられる場合、したがってこれは、単一の不連続疾患特異的状態の説明に用いることのできるあらゆるサインを組み入れていることを意味する。更に、サインに関して記述するあらゆる実施形態は、不連続疾患特異的状態にも等しく適用される。記述されている通り、本発明は、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患している疑いがある患者由来の試料の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるための不連続疾患特異的状態に関する。本発明は、また、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患の細胞株の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるための不連続疾患特異的状態に関する。本発明は、更に、薬学的に有効な化合物開発の標的として用いるための不連続疾患特異的状態に関する。本発明は、また、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患している疑いがある患者由来の試料の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるためのサインであって、少なくとも1種類の記述子の定性的及び/又は定量的パターンを含み、不連続疾患特異的状態を示すサインに関する。状態に関して、本発明は、また、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患の細胞株の分類における、診断及び/又は予後マーカーとして用いるためのサインであって、少なくとも1種類の記述子の定性的及び/又は定量的パターンを含み、不連続疾患特異的状態を示すサインに関する。更に、本発明は、薬学的に有効な化合物の開発、同定及び/又は適用における標的の読み出し情報として用いるためのサインであって、少なくとも1種類の記述子の定性的及び/又は定量的パターンを含み、不連続疾患特異的状態を示すサインに関する。標的は、サインによって反映される不連続疾患特異的状態となることができる。上述の通り、不連続疾患特異的状態は、少なくとも2体の患者に由来する試料又は細胞株における少なくとも2種の制御ネットワークを比較することにより同定された、少なくとも2種の記述子を含む1又は複数のサインによって説明することができる。不連続疾患特異的状態及びそれに関するサインは、診断目的に用いることができる。よって、過剰増殖性疾患等、疾患を患う患者の試料をその不連続疾患特異的状態に関して解析し、それに従って分類することができる。試料の分類と、したがって患者の診断における不連続疾患特異的状態の重要性は、RCCの実験から明瞭となる。これらの例は、RCCをその不連続疾患特異的状態に基づき区別する方が、乳頭状、明細胞及び嫌色素性RCC等、その表現型上の分類よりも情報価値が高くなり得ることを示す。実際に、実験は、異なる患者に由来する乳頭状RCC試料は、その不連続疾患特異的状態が異なる可能性があることを示す。その一方で、異なる乳頭状及び明細胞RCCを同一の不連続疾患特異的状態により特徴付けることができる。このように、腫瘍は、組織学的レベルで同等のように見えていても、根底にある分子機構の観点で異なっている可能性がある。逆に、腫瘍は、異なる組織学的特性を示していてもなお、不連続疾患特異的状態の観点から同一の根底にある分子機構を共有し得る。RCCに関して同定され得る3種の不連続疾患特異的状態が、平均生存時間と明確に相関することを考慮すると、例えばその組織学的特性ではなくその不連続疾患特異的分子状態による試料の分類は、新しい重要な分類スキームを提供する。更に、不連続疾患特異的状態に関する知識は、組織学的変化又は他の表現型上の特性が未だ識別不能な時点の早い段階で患者から得られた試料における、進行中の疾患発症の診断に有用となり得る。よって、本発明は、その一態様において、少なくとも、a.疾患に罹患している疑いがあるヒト又は動物個体の試料を用意するステップと、b.前記試料をサインに関して検査するステップと、c.ステップb.において決定されたサインに基づき、前記試料に不連続疾患特異的状態を割り当てるステップとを含む、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患している疑いがある少なくとも1体の患者における、或いは疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患の少なくとも1種類の細胞株における疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患を診断、層別化及び/又はスクリーニングする方法に関する。試料は、腫瘍試料となることができる。サインを検査する様々な仕方が存在し得る。サインが未だ知られていない場合、上述の通りこれを同定することができる。サインが既に知られている場合、サインの同定に用いられた記述子の質及び/又は量を解析することにより、これを検査することができる。異なる状態間の最も優れた差別化を可能にする最適化されたサインを用いることもできる。例えば、サインが、所定の遺伝子又はRNA若しくはタンパク質等、遺伝子関連分子のセットの発現データに基づく場合、この分子セットの発現パターンを単純に決定することによりサインを検査することができる。これは、マイクロアレイ発現解析等、標準方法により行うことができる。サインを同定すれば、このサインと相関する不連続疾患特異的状態も分かる。よって、このような方法を用いて、同一の不連続疾患特異的分子状態をもたらす一般的な分子機構により、患者試料を分類することができる。このような不連続疾患特異的状態が、表現型上の変化が明らかとなる前に生じる場合、したがって、早い段階でのRCC等、過剰増殖性疾患の診断が可能となる。好ましくは、不連続疾患特異的状態、準状態又はレベルは、これなしでは一般レベルで診断されてしまう疾患をカテゴリー化するための新しい層別化ツールとして用いられる。よって、本発明は、その一実施形態において、好ましくは、過剰増殖性疾患等、疾患を不連続疾患特異的状態、準状態及びレベルを示すサインに関して解析することによる、上述の不連続疾患特異的状態、準状態、レベル等の同定に関する。この解析は、例えば、RCC、肺がん、乳がん等、特定の種類の過剰増殖性疾患に関して行われるであろう。このように、疾患は、罹患した臓器等、一般的な選択判断基準により同定することができる。しかし、例えば組織学的分類スキームに基づくこれら過剰増殖性疾患の細分類に最初から注意することはない。例えば、RCC等の疾患の異なる不連続疾患特異的状態を同定すれば、表現型上の変化が認識不能な時点で早くも、進行中の疾患発症に関して上述の通り試料を検査することができる。したがって、不連続疾患特異的状態は通常、問題の疾患のいずれのサブタイプが発症しているか直接的に予見させる例えば、RCCの状態A、B又はC。これらのサブタイプは、例えば、生存時間等、臨床的に関連するパラメータと相関する。このように、不連続疾患特異的状態、準状態又はレベルという用語は、好ましくは、サブタイプを臨床上又は薬理学的に重要なパラメータと関連付ける新しい分類スキームに従った、疾患の異なるサブタイプの識別を可能にする。よって、不連続疾患特異的状態が疾患に存在し、必ずしもその組織学的特性によってではなく、臨床上又は薬理学的に関連するパラメータによって特徴付けられるサブタイプと相関し得るとの本発明の知見は、不連続疾患特異的状態、準状態及びレベルに基づく新しいコードによる疾患の解読を可能にする。不連続疾患特異的状態が、例えばRCCその他の過剰増殖性疾患に存在するという知識を用いて、RCC又は他の過剰増殖性疾患の新しい治療のための臨床治験を受けている患者コホートを層別化することもできる。本明細書において言及されている通り、特定の薬学的に有効な薬剤は、特定の不連続疾患特異的状態においてのみ作用し得る。このような有効な薬剤による臨床治験を受ける患者コホートが、他の不連続疾患特異的状態の個体から主になる場合、特定の不連続疾患特異的状態において薬学的に有効な薬剤のいかなる効果も識別不能となり得る。しかし、このような効果は、患者コホートが不連続疾患特異的状態に従って群分けされていれば、統計的に有意となり得る。よって、不連続疾患特異的状態の存在に関する知識を用いて、その不連続疾患特異的状態に従い、臨床治験を受けている試験集団を層別化することができる。更に、不連続疾患特異的状態が分かれば、その存在に関する知識を用いて、異なる過剰増殖性疾患におけるサブタイプとしても同様に生じるか検査することができる。よって、不連続疾患特異的状態、準状態及びレベル並びにそれらに関するサインを用いて、これらサブタイプの存在に関して異なる疾患をスクリーニングすることができる。このように、それぞれのサインの同定による試料のその不連続疾患特異的状態に関する分類は、過剰増殖性疾患等、疾患の診断に用いることができる。しかし、過剰増殖性疾患等、疾患の患者のものであれ、細胞株のものであれ、試料のその不連続疾患特異的状態に関する分類は、更なる意味合いを持つ。不連続疾患特異的状態が、根底にある分子的疾患機構の決定的なステージを反映すると思われることを考慮すると、状態は、平均生存時間又は薬物に対する応答性等、関連する臨床及び薬理学的パラメータと関連付けることができる。このことは、患者試料のそのそれぞれの不連続疾患特異的分子状態に関する解析が、初期時点における疾患の種類の診断を可能にするだけではなく、疾患の将来的な経過についての予後を可能にすることを意味する。よって、患者が例えばRCCを患っているか、また、このRCCが高悪性度又は比較的中程度の形態となるかについて早く知ることができる。次に、この予後は、薬物療法、理学療法physicaltreatment又は手術の種類について決断するときの治療目的に用いることができる。更に、試料に不連続疾患特異的状態を割り当てる可能性は、特定の薬物による治療の有効性の解析を可能にする。例えば、過剰増殖性疾患を患う患者又は患者集団を、i薬学的に有効な薬剤による治療に対するその反応と、iiその不連続疾患特異的分子状態に関し検査することができる。治療に対する反応は、例えば、臨床改善の質及び量によって測定することができる。次に、治療に対するこのようなレスポンダーを不連続疾患特異的状態と相関させるよう試みることができる。特定の不連続疾患特異的状態により疾患が特徴付けられた患者が、治療に対しより順調に反応することが判明した場合、これらの患者は、治療に対しより高度な応答性を示す。よって、本発明は、一態様において、少なくとも、a.薬学的に有効な薬剤が投与される前に、疾患に罹患している疑いがある少なくとも1体のヒト又は動物個体の試料を用意するステップと、b.サインに関して前記試料を検査するステップと、c.決定されたサインに基づき、不連続疾患特異的状態を前記試料に割り当てるステップと、d.前記個体における疾患症状及び/又は不連続疾患特異的状態における薬学的に有効な化合物の効果を決定するステップと、e.疾患症状及び/又は不連続疾患特異的状態における効果と、試料の初期不連続疾患特異的状態との間の相関を同定するステップとを含む、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患している疑いがある少なくとも1体のヒト又は動物個体の薬学的に有効な薬剤に対する応答性を決定する方法に関する。サインは、上述に関して検査することができる。試料は、腫瘍試料となることができる。例えば不連続疾患特異的状態の患者の治療に対する応答性を予見できると、多くの面で有用である。例えば、このような応答性が知られている場合、治療のための患者を予め選択することができる。このように、サイン及び不連続疾患特異的状態の同定は、効果的な治療のために患者を予め選択できるコンパニオンcompanion診断法として機能する。特定の治療に応答するであろう患者を同定するためのツールは、高価な治療費を償還するためにこのような検査を必要とする公衆衛生システムにとってますます重要となっている。その不連続疾患特異的状態によって特徴付けられる特定の患者群が、特定の薬学的に有効な薬剤に対し順調に反応するか予見できることも、他の分野にとって重要である。例えば、多くの薬物は、特定の適応症に対してのみFDA等、監督官庁からその最初の販売承認を受ける。多くの場合、その次に、このような薬物が他の疾患の治療に対しても有効であるかの検査を試みる。しかし、このような臨床治験は極めて費用がかかる。特定の不連続疾患特異的状態の患者のみが、特定の薬物に対し陽性に反応したことを前もって知っており、その上でこの薬物を他の疾患に関して検査すれば、異なる疾患であっても同一状態の患者を検査する際に、陽性応答を示した不連続疾患特異的プロファイルの患者のみを選択することにより、有意により小さな患者群によりこのような臨床治験を行うことができるであろう。これらの臨床治験は、試験集団がより小さくなることを考慮するとより安価となるだけでなく、治療の効果がより顕著となるため前向きな成績をもたらす可能性もあり、したがってシグナルノイズ比が改善されるためより容易に統計方法により識別可能となり得る。治療の応答性を予見できることは、また、本発明の予後的態様の一部を形成する。本発明は、その一実施形態において、少なくとも、a.上述の薬学的に有効な薬剤の投与の結果、疾患症状及び/又は不連続疾患特異的状態における効果と、初期不連続疾患特異的状態との間に相関が存在するか決定するステップと、b.疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患している疑いがあるヒト又は動物個体の試料をサインに関して検査するステップと、c.決定されたサインに基づき、不連続疾患特異的状態を前記試料に割り当てるステップと、d.ステップc.における試料の不連続疾患特異的状態と、ステップa.において相関が決定された不連続疾患特異的状態とを比較するステップと、e.前記患者における疾患症状における薬学的に有効な化合物の効果を予見するステップとを含む、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患している疑いがある少なくとも1体の患者の、薬学的に有効な薬剤に対する応答性を予見する方法に関する。試料は、腫瘍試料となることができる。過剰増殖性疾患等、疾患が、不連続疾患特異的状態によって特徴付けられるとの発見はまた、新しい治療法上有効な薬剤の開発及び/又は同定のための新しいアプローチも提供する。上述の通り、患者由来の試料は、その不連続疾患特異的状態に応じて特徴付けることができる。更に、疾患の細胞株も、このような不連続疾患特異的状態を示し得る。不連続疾患特異的状態の患者が応答性となる薬学的に有効な薬剤は、場合により、別の不連続疾患特異的状態sateへの切換えを誘導することができると仮定される。このような他の不連続疾患特異的状態は、全く新しい不連続疾患特異的状態か、或いは他の患者に見られた不連続疾患特異的状態となることができる。例えば、薬学的に有効な薬剤は、低い平均生存時間と相関した不連続疾患特異的状態から、より長い平均生存時間と相関した不連続疾患特異的状態への切換えを誘導することができる。不連続疾患特異的状態及びそれに関するサインは、上述の通り同定することができる。実際に、薬学的に有効な薬剤が、不連続疾患特異的状態の切換えを誘導できるのであれば、不連続疾患特異的状態及びそれに関するサインを、薬学的に有効な薬剤の潜在的な有効性の読み出し情報パラメータとして用いることができる。よって、薬学的に有効な薬剤が作用する標的は、不連続疾患特異的状態である。よって、不連続疾患特異的状態は、薬学的に有効な薬剤の標的であると考慮される。したがって、本発明は、その一実施形態において、少なくとも、a.薬学的に有効な薬剤が投与される前に、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患している疑いがある少なくとも1体のヒト又は動物個体又は疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患の細胞株の試料を用意するステップと、b.前記試料又は細胞株をサインに関して検査するステップと、c.決定されたサインに基づき、不連続疾患特異的状態を前記試料又は細胞株に割り当てるステップと、d.薬学的に有効な薬剤が投与された後に、前記試料又は細胞株をサインに関して検査するステップと、e.決定されたサインに基づき、不連続疾患特異的状態を前記試料又は細胞株に割り当てるステップと、f.ステップc.及びe.において同定された不連続疾患特異的状態を比較するステップとを含む、薬学的に有効な化合物の効果を決定する方法に関する。試料は、腫瘍試料となることができる。例えば、生存時間の増加等、より有利な臨床パラメータと相関した不連続疾患特異的状態への切換えが観察される場合、この方法によって決定された効果は、例えば、疾患においてプラスの影響を持ち得る化合物の同定を可能にし得る。しかし、化合物が、生存時間の減少等、より不利な臨床パラメータと相関した不連続疾患特異的状態への切換えを誘導する場合、この方法は、有毒化合物の同定も可能にし得る。よって、これらの方法は、例えば、過剰増殖性疾患等、疾患における薬学的に有効な化合物の潜在的な有効性を決定するための、潜在的な薬学的に有効な化合物の開発、同定及び/又はスクリーニングにおけるアッセイとして用いることができる。これらのアッセイは、薬学的に有効な化合物の毒性を決定するために用いることもできる。活性及び/又は有毒薬物候補のためのこのような不連続状態に関係するアッセイ系は、新しい医薬品の同定に大いに役立つ。腫瘍の特定の不連続状態が、過剰増殖細胞である状況を単に暗示するだけではなく、例えば腫瘍の攻撃性又は患者の生存時間に関係するとの合理的な仮定により、サインの切換えによってモニターされる状態の切換えは、腫瘍状態を変化させるための一般的な読み出し情報として興味深いスクリーニングシステムを特徴付ける。そこで、読み出し情報は、腫瘍機能と必ずしも関係しない特定の分子標的を遮断するのではなく、機能的有効性に関連する。このようなスクリーニングシステムは、相互作用の分子標的にかかわりなく状態を切り換える任意の化合物を単純に取り上げるであろう。このようなスクリーニングは、逆転写酵素等、特定のウイルス酵素の阻害剤のスクリーニングよりも、細胞培養物におけるウイルス増殖に干渉するアッセイに酷似する。一方、このようなアッセイは、健常細胞に特徴的な状態を過剰増殖性細胞の状態に特徴的な状態に変化させる、化合物の腫瘍形成能tumorgenicityを暗示し得る。例えば、HS294T細胞の発現解析が行われた。5mMアセチルシステインの投与の6時間後、発現解析により、RCCの状態Bに対応する不連続疾患特異的状態の存在が明らかになった。この状態は、投与前には検出できなかった。この結果は、アセチルシステインが、HS294T細胞においてこの状態Bへの切換えを誘導できることを示す。同様に、ヒト悪性末梢神経鞘腫瘍90-8細胞の発現解析が行われた。これらの細胞を、ICP34.5欠失腫瘍退縮性単純ヘルペスウイルスoHSVであるG207に感染させた。感染後、発現解析により、RCCの状態Bに対応する不連続疾患特異的状態の存在が明らかになった。この状態は、感染前には検出できなかった。これは、oHSVが、90-8細胞におけるこの状態Bへの切換えを誘導できることを示す。メバロン酸、UO126、MK886、デフェロキサミン、パクリタキセル等、化合物は、類似の効果を持ち得る。よって、疾患の特徴としての不連続疾患特異的状態の知見は、様々な診断、予後、治療、スクリーニング及び開発のためのアプローチを可能にする。これらアプローチの多くにおいて、不連続疾患特異的状態の存在の読み出し情報パラメータとしてサインが用いられる。当然ながら、容易に且つ確実に決定できるサインの使用を目標とする。したがって、好ましくは、遺伝子又はRNA及びタンパク質等の遺伝子関連分子が記述子として用いられ、その発現パターンがサインとして機能するサインを用いることができる。このアプローチの利点は、サインを同定するために通常のマイクロアレイ発現プロファイリングに依存することである。更に、上述の同定方法を利用することにより関連するサイン及び状態を同定するために、マイクロアレイ解析から得られた既存の発現データを用いることができる。下文に記す通り、RCCにおいて3種の異なる不連続疾患特異的状態が同定された。更に、これらの状態は、卵巣癌等、他の過剰増殖性疾患において少なくともある程度まで見出された。これらの状態は、発現データに基づくサインにより説明することができる。このデータは、信頼のおける単純明快な読み出し情報を提供するため、本発明は、その一実施形態において、過剰増殖性疾患等、疾患、好ましくはがん、より好ましくは腎細胞癌の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるため、或いは薬学的に有効な化合物を開発、同定及び/又はスクリーニングするための標的の読み出し情報として用いるためのサインであって、a.表1の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表2の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられるサインに関する。このサインの存在は、約50等、約45~約55の患者が60カ月後に生存すると予想できる中間的平均生存時間を示す少なくともRCCにおける不連続疾患特異的状態を示すであろう。好ましくは、このサインの存在は、約45等、約40~約50の患者が90カ月後に生存すると予想できる中間的平均生存時間を示す少なくともRCCにおける不連続疾患特異的状態を示すであろう。このようなサインは、a.表1の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表2の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられ、それぞれ表1及び表2の少なくとも1遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定は、不連続疾患特異的状態を尤度≧50で割り当てる。このようなサインは、a.表1の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表2の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられ、それぞれ表1及び表2の少なくとも2遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定は、不連続疾患特異的状態を尤度≧80で割り当てる。このようなサインは、a.表1の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表2の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられ、それぞれ表1及び表2の少なくとも3遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定は、不連続疾患特異的状態を尤度≧90で割り当てる。このようなサインは、a.表1の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表2の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられ、それぞれ表1及び表2の少なくとも4遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定は、不連続疾患特異的状態を尤度≧95で割り当てる。このようなサインは、a.表1の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表2の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられ、それぞれ表1及び表2の少なくとも5遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定は、不連続疾患特異的状態を尤度≧99で割り当てる。不連続疾患特異的状態の割り当てのために、表1又は表2の単一遺伝子の解析で十分であったとしても、より多くの遺伝子が解析されれば、正確な割り当ての尤度が増加するであろうことを理解されたい。よって、サインは、表1の少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33若しくは34遺伝子の過剰発現及び/又は表2の少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15若しくは16遺伝子の過小発現の解析も包含する。表1及び/又は表2の全遺伝子の発現データに着目すれば、最も単純明快となり得る。ただ1種類よりも多い記述子について考慮することは、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、少なくとも約95、少なくとも約98又は少なくとも約99の尤度で、サインと、したがって不連続疾患の決定を可能にし得る。好ましくは、サインは、表1及び/又は表2の2、3、4、5、6、7、8、9又は10遺伝子を解析することにより決定される。本発明は、その一実施形態において、がん等、過剰増殖性疾患、好ましくは腎細胞癌の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるための、或いは薬学的に有効な化合物の開発の標的として用いるための、サインであって、a.表3の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過小発現により特徴付けられるサインに関する。このサインの存在は、例えば、約40等、約30~約45の患者が60カ月後に生存すると予想できる低い平均生存時間を示す少なくともRCCにおける不連続疾患特異的状態を示すであろう。好ましくは、このサインの存在は、約10~20等、約5~約30の患者が90カ月後に生存すると予想できる中間的平均生存時間を示す少なくともRCCにおける不連続疾患特異的状態を示すであろう。このようなサインは、a.表3の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられ、それぞれ表3及び表4の少なくとも2遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定は、不連続疾患特異的状態を尤度≧50で割り当てる。このようなサインは、a.表3の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられ、それぞれ表3及び表4の少なくとも3遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定は、不連続疾患特異的状態を尤度≧70で割り当てる。このようなサインは、a.表3の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられ、それぞれ表3及び表4の少なくとも4遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定は、不連続疾患特異的状態を尤度≧80で割り当てる。このようなサインは、a.表3の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられ、それぞれ表3及び表4の少なくとも5遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定は、不連続疾患特異的状態を尤度≧90で割り当てる。このようなサインは、a.表3の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられ、それぞれ表3及び表4の少なくとも6遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定は、不連続疾患特異的状態を尤度≧95で割り当てる。このようなサインは、a.表3の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられ、それぞれ表3及び表4の少なくとも7遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定は、不連続疾患特異的状態を尤度≧99で割り当てる。不連続疾患特異的状態の割り当てのために、表3又は表4の単一遺伝子の解析で十分であったとしても、より多くの遺伝子が解析されれば、正確な割り当ての尤度が増加するであろうことを理解されたい。よって、サインは、表3の少なくとも2、3若しくは4遺伝子の過剰発現及び/又は表4の少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18若しくは19遺伝子の過小発現の解析も包含する。表3及び/又は表4の全遺伝子の発現データに着目すれば、最も単純明快となり得る。ただ1種類よりも多い記述子について考慮することは、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、少なくとも約95、少なくとも約98又は少なくとも約99の尤度で、サインと、したがって不連続疾患の決定を可能にし得る。好ましくは、サインは、表3及び/又は表4の2、3、4、5、6、7、8、9又は10遺伝子を解析することにより決定される。本発明は、その一実施形態において、がん等、過剰増殖性疾患、好ましくは腎細胞癌の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるための、或いは薬学的に有効な化合物の開発の標的として用いるための、サインであって、a.表3の少なくとも1遺伝子の過小発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過剰発現により特徴付けられるサインに関する。このサインの存在は、約80等、約70~約90の患者が60カ月後に生存すると予想できる高い平均生存時間を示す少なくともRCCにおける不連続疾患特異的状態を示すであろう。好ましくは、このサインの存在は、約70等、約60~約80の患者が90カ月後に生存すると予想できる中間的平均生存時間を示す少なくともRCCにおける不連続疾患特異的状態を示すであろう。このようなサインは、a.表3の少なくとも1遺伝子の過小発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過剰発現により特徴付けられ、それぞれ表3及び表4の少なくとも2遺伝子の過小及び/又は過剰発現の決定は、尤度≧50で不連続疾患特異的状態を割り当てる。このようなサインは、a.表3の少なくとも1遺伝子の過小発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過剰発現により特徴付けられ、それぞれ表3及び表4の少なくとも3遺伝子の過小及び/又は過剰発現の決定は、尤度≧70で不連続疾患特異的状態を割り当てる。このようなサインは、a.表3の少なくとも1遺伝子の過小発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過剰発現により特徴付けられ、それぞれ表3及び表4の少なくとも4遺伝子の過小及び/又は過剰発現の決定は、尤度≧80で不連続疾患特異的状態を割り当てる。このようなサインは、a.表3の少なくとも1遺伝子の過小発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過剰発現により特徴付けられ、それぞれ表3及び表4の少なくとも5遺伝子の過小及び/又は過剰発現の決定は、尤度≧90で不連続疾患特異的状態を割り当てる。このようなサインは、a.表3の少なくとも1遺伝子の過小発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過剰発現により特徴付けられ、それぞれ表3及び表4の少なくとも6遺伝子の過小及び/又は過剰発現の決定は、尤度≧95で不連続疾患特異的状態を割り当てる。このようなサインは、a.表3の少なくとも1遺伝子の過小発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過剰発現により特徴付けられ、それぞれ表3及び表4の少なくとも7遺伝子の過小及び/又は過剰発現の決定は、尤度≧99で不連続疾患特異的状態を割り当てる。不連続疾患特異的状態の割り当てのために、表3又は表4の単一遺伝子の解析で十分であったとしても、より多くの遺伝子が解析されれば、正確な割り当ての尤度が増加するであろうことを理解されたい。よって、サインは、表3の少なくとも2、3若しくは4遺伝子の過小発現及び/又は表4の少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18若しくは19遺伝子の過剰発現の解析も包含する。表3及び/又は表4の全遺伝子の発現データに着目すれば、最も単純明快となり得る。ただ1種類よりも多い記述子について考慮することは、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、少なくとも約95、少なくとも約98又は少なくとも約99の尤度で、サインと、したがって不連続疾患の決定を可能にし得る。好ましくは、サインは、表3及び/又は表4の2、3、4、5、6、7、8、9又は10遺伝子を解析することにより決定される。これらのサイン及びそれに関する不連続疾患特異的状態は、好ましくは、RCCとの関連において上述の診断、治療及び予後目的に用いることができる。しかし、これらのサイン及び状態は、膀胱がん、乳がん、卵巣がん、骨髄腫、結腸直腸がん、大細胞リンパ腫、口腔扁平上皮癌、子宮頸部扁平上皮癌、甲状腺がん、腺癌においても同定されたため、これらのがん型との関連において上述の目的に用いることもできる。上述の通り、CD34配列番号780DNA配列、781アミノ酸配列、DEK配列番号782DNA配列、783アミノ酸配列及びMSH6配列番号784DNA配列、785アミノ酸配列遺伝子の発現を解析することにより、RCCと先述のがんの高い、中間的及び低い生存時間のサイン例えば、90カ月後に約80を決定することができる。高い生存時間の不連続状態は、CD34の高発現、DEKの低~高発現及びMSH6の低~高発現により同定することができる。中間的生存時間の不連続状態は、CD34の低~高発現、DEKの発現なし及びMSH6の発現なしにより同定することができる。低い生存時間の不連続状態は、CD34の低発現、DEKの低~高発現及びMSH6の低~高発現により同定することができる。これらのサインは、本明細書に記載されているあらゆる実施形態において用いることができる。既に上で述べた通り、本発明は、腎細胞癌等、過剰増殖性疾患が、異なる不連続疾患特異的状態において存在すると思われるとの知見に依存する。3種のこのような不連続疾患特異的状態は、元々、2回の二元配置階層的クラスタリングアプローチを用いて腎細胞癌RCCに対して同定された。第一のステップにおいて、別個の腫瘍コホート内における、しかし該コホートの全部ではなく一部の腫瘍に対し共通して調節解除された、異なって発現された遺伝子を同定した図2A~2Dを参照。第二のステップにおいて、腫瘍サブグループ間の差別化を可能にするこれらの遺伝子を選び、同一腫瘍コホートに対する第二の二元配置階層的クラスタリングステップのマトリクスへと組み合わせた。RCCの場合、これは、A、B及びC8と表示される3種の不連続疾患特異的状態を明らかにした図3を参照。これらの状態の一部は、他の腫瘍において同定された図4を参照。RCCのため、特定の遺伝子が適切な記述子であると同定された上述及び例えば表1~4を参照。これら遺伝子の発現プロファイルは、3種の上述の状態を示す異なるサインを生じる。この手持ちの知識に基づき、コンピュータにより実行される、アルゴリズムに基づくアプローチに取り組み、その3種の不連続疾患特異的状態によりRCCの特性評価をもたらす更に別の遺伝子セットを同定した。これらのコンピュータにより実行される、アルゴリズムに基づくアプローチを次に説明するが、これは、その発現パターンを用いて不連続RCC特異的状態B対AC間を識別できる、表10に表されるおよそ454遺伝子の同定をもたらした。表11に表される別のセットのおよそ195遺伝子の発現パターンを用いて、不連続RCC特異的状態A対C間を識別することができる。次に、これらの結果の意味を説明する。次に、コンピュータにより実行される、アルゴリズムに基づくアプローチを更に詳細に説明する。記載の通り、表10に列挙されている約454遺伝子の発現パターンを用いて、本明細書における命名法のためにBと命名された、3種の不連続RCC特異的状態のうち1種を明確に同定することができる。より正確には、ヒト又は動物個体の試料において、表10の遺伝子1~286が過剰発現されていると判明し、表10の遺伝子287~454が過小発現されていると判明する場合、個体は、不連続RCC特異的状態Bを有すると特徴付けられるであろう。先に記述した通り、この状態は、約50等、約45~約55の患者が60カ月後に生存すると予想できる、中間的平均生存時間を示す。好ましくは、このサインの存在は、約45等、約40~約50の患者が90カ月後に生存すると予想できる、中間的平均生存時間を示す、RCCにおける不連続疾患特異的状態を示すであろう。しかし、表10の遺伝子1~286が過小発現され、表10の遺伝子287~454が過剰発現されていることが判明する場合、この個体は、残りの2種の不連続RCC特異的状態のうち一方、即ちA又はCを示すと診断することができる。このような個体が、状態AかCを示すか決定するため、表11に列挙されている遺伝子の発現パターンを試験することができる。表11の遺伝子1~19が過剰発現され、表11の遺伝子20~195が過小発現されている場合、この個体は、例えば、約40等、約30~約45の患者が60カ月後に生存すると予想できる、低い平均生存時間を示す状態Cを示すであろう。好ましくは、このサインの存在は、約10~20等、約5~約30の患者が90カ月後に生存すると予想できる中間的平均生存時間を示す、RCCにおける不連続疾患特異的状態を示すであろう。しかし、表11の遺伝子1~19が過小発現され、表11の遺伝子20~195が過剰発現される場合、この個体は、約80等、約70~約90の患者が60カ月後に生存すると予想できる、高い平均生存時間を示す状態Aを示すであろう。好ましくは、このサインの存在は、約70等、約60~約80の患者が90カ月後に生存すると予想できる中間的平均生存時間を示す、RCCにおける不連続疾患特異的状態を示すであろう。発現レベルは、Affymetrix遺伝子チップHG-U133A、HG-U133B、HG-U133_Plus_2等を用いて決定することができる。特異的試料における特定の遺伝子が過剰又は過小発現されているかに関する決定は、対照との比較において行われるであろう。この対照は、ソフトウェアにおいて実行されても、測定に亘って全体の中央値又は他の算術平均がなされてもよい。多数の試料を暗示することにより、各遺伝子それぞれの中央値及び/又は平均値を計算することも考え得る。これらの結果に関連して、それぞれの遺伝子発現値が上方又は下方制御としてモニターされる。表10及び11の遺伝子の発現パターンにより定義されるRCCサインが、複数の試料に亘る統計解析の成績を反映することを理解されたい。本明細書に記載されている診断、予後、層別化、応答性決定等の方法のため、通常、個体から得られた試料を検査することになる。個体レベルでは、表10及び/又は11の単一遺伝子の発現レベルでは、個体が例えば該単一遺伝子を過剰発現しないとして不連続RCC特異的状態を明確に割り当てるのに必ずしも十分ではない。したがって、通常、表10及び11の2以上の遺伝子の発現パターンを解析することになる。通常、表10の少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9、少なくとも約10、少なくとも約11、少なくとも約12、少なくとも約13、少なくとも約14、少なくとも約15、少なくとも約16、少なくとも約17、少なくとも約18、少なくとも約19又は少なくとも約20遺伝子の発現パターンを解析して、本明細書においてBと表示されている不連続RCC特異的状態が存在するか否かを決定することになる。表10の少なくとも6遺伝子の発現パターンの解析は、状態B又は状態A若しくはCが、約60以上の信頼性で存在することの決定を可能にするであろう。この信頼性は、より多くの遺伝子が解析されれば増加するであろう。よって、表10の少なくとも10遺伝子の発現パターンの解析は、状態B又は状態A若しくはCが、約80以上の信頼性で存在することの決定を可能にするであろう。表10の少なくとも15遺伝子の発現パターンの解析は、状態B又は状態A若しくはCが、約90以上の信頼性で存在することの決定を可能にし、表10の少なくとも20遺伝子の発現パターンの解析は、状態B又は状態A若しくはCが約99以上の信頼性で存在することの決定を可能にするであろう。このように、表10の約454遺伝子のセットは、状態Bの明確な特性評価の貯蔵所reservoirとして機能する。例えば、この貯蔵所のおよそ10遺伝子の発現挙動を解析することにより、i患者がRCCを患っているか、及びiiがん患者が状態Bであるか、又は他の2種の状態A若しくはCいずれかであるかに関して少なくとも80の信頼性で決定できるようになり、平均生存時間に関する予後をなし得る。状態AとCとを区別するため、次に、表11の遺伝子の発現パターンを解析する必要がある。同様に、表11の少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9、少なくとも約10、少なくとも約11、少なくとも約12、少なくとも約13、少なくとも約14、少なくとも約15、少なくとも約16、少なくとも約17、少なくとも約18、少なくとも約19又は少なくとも約20遺伝子の発現パターンを解析して、本明細書においてA又はCと表示されている不連続RCC特異的状態が存在するかどうかを決定することになる。表11の少なくとも5遺伝子の発現パターンの解析は、状態A若しくはCが、約60以上の信頼性で存在することの決定を可能にするであろう。この信頼性は、より多くの遺伝子が解析されれば増加するであろう。よって、表11の少なくとも10遺伝子の発現パターンの解析は、状態A若しくはCが、約80以上の信頼性で存在することの決定を可能にするであろう。表11の少なくとも15遺伝子の発現パターンの解析は状態A若しくはCが、約90以上の信頼性で存在することの決定を可能にし、表11の少なくとも20遺伝子の発現パターンの解析は、状態A若しくはCが約99以上の信頼性で存在することの決定を可能にするであろう。よって、本発明は、表10の少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9、少なくとも約10、少なくとも約11、少なくとも約12、少なくとも約13、少なくとも約14、少なくとも約15、少なくとも約16、少なくとも約17、少なくとも約18、少なくとも約19又は少なくとも約20遺伝子の発現パターンに由来し得るサインに関する。このサインは、3種の不連続RCC特異的状態のうち1種、即ち状態Bが存在するかの明確な決定を可能にするであろう。このサインは、表10の遺伝子1~286の過剰発現及び遺伝子287~454の過小発現によって定義される。表10の遺伝子1~286の過小発現及び遺伝子287~454の過剰発現によって定義されるサインは、RCCの他の2種の状態、即ちA又はCを示す。本発明はまた、表11の少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9、少なくとも約10、少なくとも約11、少なくとも約12、少なくとも約13、少なくとも約14、少なくとも約15、少なくとも約16、少なくとも約17、少なくとも約18、少なくとも約19又は少なくとも約20遺伝子の発現パターンに由来し得るサインに関する。このサインは、残りの2種の不連続RCC特異的状態、即ち状態A又はCのいずれが存在するかの明確な決定を可能にするであろう。表11の遺伝子1~19の過剰発現及び遺伝子20~195の過小発現によって定義されるサインは、状態Cを示す。表11の遺伝子1~19の過小発現及び遺伝子20~195の過剰発現によって定義されるサインは、状態Aを示す。本発明はまた、RCCとの関連で診断及び/又は予後マーカーとして用いるための上述のサインに関する。サインが存在するか決定することにより、患者が、RCCそれ自体を患う及び/又は将来的にRCCそれ自体を発症する可能性が高いかに関して決定することができる。更に、RCC発症の攻撃性の間を識別し、それに従って治療法を調整することができる。更に、本発明は、RCC治療の臨床治験のための試験集団の層別化において用いるための上述のサインに関する。更に、本発明は、上述の通りRCCとの関連で少なくとも1種類の薬学的に有効な化合物を開発、同定及び/又はスクリーニングするための標的の読み出し情報として用いるための上述のサインに関する。本発明はまた、進行中又は切迫したRCC発症を患うと疑われるヒト又は動物個体の層別化において用いるための上述のサインに関する。層別化は、これらの不連続RCC特異的状態によるこれら個体のグループ化を可能にする。よって、RCC治療において有効であると仮定される潜在的な薬学的に有効な化合物は、このような予め選択された患者群において解析することができる。本発明は、また、その一実施形態において、少なくとも、a.腎細胞癌を患うと疑われているヒト又は動物個体の試料を用意するステップと、b.表10の少なくとも6、好ましくは少なくとも10遺伝子の発現を決定することにより、不連続腎細胞癌特異的状態を示すサインに関して前記試料を検査するステップと、c.ステップb.において決定されたサインに基づき、前記試料に不連続腎細胞癌特異的状態を割り当てるステップとを含む、腎細胞癌疾患に罹患している疑いがある少なくとも1体のヒト又は動物患者における腎細胞癌を診断、予後、層別化及び/又はスクリーニングする方法に関する。更に、本発明は、その一実施形態において、少なくとも、a.薬学的に有効な薬剤が投与される前に、腎細胞癌を患うと疑われているヒト又は動物個体の試料を用意するステップと、b.表10の少なくとも6、好ましくは少なくとも10遺伝子の発現を決定することにより、不連続腎細胞癌特異的状態を示すサインに関して前記試料を検査するステップと、c.ステップb.において決定されたサインに基づき、前記試料に不連続腎細胞癌特異的状態を割り当てるステップと、d.前記個体における疾患症状及び/又は不連続腎細胞癌特異的状態における薬学的に有効な薬剤の効果を決定するステップと、e.疾患症状及び/又は連続腎細胞癌特異的状態における効果と、ステップcにおいて決定された試料の初期不連続腎細胞癌特異的状態との間の相関を同定するステップとを含む、腎細胞癌に罹患している疑いがある少なくとも1体のヒト又は動物個体の薬学的に有効な薬剤に対する応答性を決定する方法に関する。さらに別の実施形態において、本発明は、少なくとも、a.上記の方法を用いることにより、薬学的に有効な薬剤の投与の結果、疾患症状及び/又は不連続腎細胞癌特異的状態における効果と、初期不連続腎細胞癌特異的状態との間に相関が存在するか決定するステップと、b.表10の少なくとも6、好ましくは少なくとも10遺伝子の発現を決定することにより、腎細胞癌に罹患している疑いがあるヒト又は動物個体患者の試料を、不連続腎細胞癌特異的状態を示すサインに関して検査するステップと、c.ステップc.において決定されたサインに基づき、不連続疾患特異的状態を前記試料に割り当てるステップと、d.ステップc.における試料の不連続腎細胞癌特異的状態と、ステップa.において相関が決定された不連続腎細胞癌特異的状態とを比較するステップと、e.前記患者の疾患症状における薬学的に有効な化合物の効果を予見するステップとを含む、腎細胞癌に罹患している疑いがある少なくとも1体の患者の、薬学的に有効な薬剤に対する応答性を予見する方法に関する。本発明の一実施形態は、少なくとも、a.薬学的に有効な薬剤が投与される前に、腎細胞癌を患う疑いがあるヒト又は動物個体の試料を用意するステップと、b.表10の少なくとも6、好ましくは少なくとも10遺伝子の発現を決定することにより、不連続腎細胞癌特異的状態を示すサインに関して前記試料を検査するステップと、c.ステップb.において決定されたサインに基づき、不連続腎細胞癌特異的状態を前記試料に割り当てるステップと、d.薬学的に有効な薬剤が投与された後に、腎細胞癌を患う疑いがあるヒト又は動物個体の試料を用意するステップと、e.表10の少なくとも6、好ましくは少なくとも10遺伝子の発現を決定することにより、不連続腎細胞癌特異的状態を示すサインに関して前記試料を検査するステップと、f.ステップe.において決定されたサインに基づき、不連続腎細胞癌特異的状態を前記試料に割り当てるステップと、g.ステップc.及びf.において同定された不連続腎細胞癌特異的状態を比較するステップとを含む、腎細胞癌の治療のための薬学的に有効な薬剤候補の効果を決定する方法に関する。これらの方法において、表10の遺伝子1~286が過剰発現され、表10の遺伝子287~454が過小発現される、表10の少なくとも6、7、8又は9、好ましくは、少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20遺伝子の発現パターンによって、1種類のサインが特徴付けられる。このサインは、不連続RCC特異的状態Bを示す。よって、サインは、約50等、約45~約55の患者が60カ月後に生存すると予想できる、中間的平均生存時間のRCC型を示す。好ましくは、このサインの存在は、約45等、約40~約50の患者が90カ月後に生存すると予想できる中間的平均生存時間を示す、RCCにおける不連続疾患特異的状態を示すであろう。これらの方法において、表10の遺伝子1~286が過小発現され、表10の遺伝子287~454が過剰発現される、表10の少なくとも6、7、8又は9、好ましくは、少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20遺伝子の発現パターンによって1種類のサインが特徴付けられる。このサインは、不連続RCC特異的状態A又はCを示す。明確な差別化のため、表11の遺伝子の発現プロファイルに基づくサインに依存することができる。このようなサインは、表11の遺伝子1~19が過剰発現され、表11の遺伝子20~195が過小発現される、表11の少なくとも6、7、8又は9、好ましくは、少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20遺伝子の発現パターンによって特徴付けることができる。このサインは、不連続特異的RCC状態Cを示す。よって、これは、例えば、約40等、約30~約45の患者が60カ月後に生存すると予想できる、低い平均生存時間のRCC型を表示する。好ましくは、このサインの存在は、約10~20等、約5~約30の患者が90カ月後に生存すると予想できる、中間的平均生存時間を示すRCCにおける不連続疾患特異的状態を示すであろう。別のサインは、表11の遺伝子1~19が過小発現され、表11の遺伝子20~195が過剰発現される、表11の少なくとも6、7、8又は9、好ましくは、少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20遺伝子の発現パターンによって特徴付けることができる。このサインは、不連続特異的RCC状態Aを示す。よって、これは、約80等、約70~約90の患者が60カ月後に生存すると予想できる、高い平均生存時間のRCC型を表示する。好ましくは、このサインの存在は、約70等、約60~約80の患者が90カ月後に生存すると予想できる中間的平均生存時間を示す、RCCにおける不連続疾患特異的状態を示すであろう。上述の通り、RCCの症例に存在する3種の不連続疾患特異的状態を示した後、コンピュータにより実行される、アルゴリズムに基づくアプローチにより表10及び11における遺伝子のセットを同定した。この手持ちの知識に基づき、コンピュータにより実行される、アルゴリズムに基づくアプローチを用いて、既存の発現データにおけるこのようなパターンを同定できることが推測された。このようなアプローチは、3.RCC特異的遺伝子セットの同定の実施例の節に記載されている。よって、本発明は、その一部の実施形態において、次の項目に関する。1.疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患している疑いがある少なくとも1体の患者に由来する試料の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるための不連続疾患特異的状態。2.疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患の最小1種類の細胞株の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるための不連続疾患特異的状態。3.少なくとも1種類の薬学的に有効な化合物を開発、同定及び/又はスクリーニングするための標的として用いるための不連続疾患特異的状態。4.少なくとも1種類の記述子のサインによって説明することのできる、1~3のいずれかに記載の不連続疾患特異的状態。5.前記状態が、少なくとも2体の患者に由来する試料又は細胞株における少なくとも2種類の制御ネットワークの比較によって同定された少なくとも2種類の記述子を含むサインによって記載できる、4に記載の不連続疾患特異的状態。6.少なくとも1種類の記述子の定性的及び/又は定量的パターンを含み、不連続疾患特異的状態を示すサインであって、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患していると疑われる少なくとも1体の患者に由来する少なくとも試料の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるためのサイン。7.少なくとも1種類の記述子の定性的及び/又は定量的パターンを含み、不連続疾患特異的状態を示すサインであって、少なくとも1種類の疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患の少なくとも1種類の細胞株の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるためのサイン。8.少なくとも1種類の記述子の定性的及び/又は定量的パターンを含み、不連続疾患特異的状態を示すサインであって、少なくとも1種類の薬学的に有効な化合物を開発、同定及び/又はスクリーニングするための標的の読み出し情報として用いるためのサイン。9.少なくとも2体の患者に由来する試料又は少なくとも2種の異なる細胞株における少なくとも2種の異なる制御ネットワークに由来する複数の記述子の解析により同定することのできる、6~8のいずれかに記載のサイン。10.およそ100体の患者に由来する試料又はおよそ20種の細胞株におけるおよそ76種の制御経路に由来するおよそ200~400種の記述子の解析により同定することのできる、9に記載のサイン。11.およそ100体の患者に由来する試料又はおよそ20種の細胞株におけるおよそ165種の制御経路に由来するおよそ200~400種の記述子の解析により同定される、9に記載のサイン。12.記述子の局在、プロセシング、修飾、動態及び/又は発現パターンが、サインとして機能する、6~11のいずれかに記載のサイン。13.遺伝子又は遺伝子関連分子が記述子として用いられ、その発現パターンがサインとして機能する、6~12のいずれかに記載のサイン。14.発現が、RNA又はタンパク質レベルで検査される、13に記載のサイン。15.表1の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又は表2の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられるサインであって、少なくとも1種類の疾患、必要に応じて少なくとも1種類の過剰増殖性疾患、好ましくは腎細胞癌の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるための、或いは少なくとも1種類の薬学的に有効な化合物を開発、同定及び/又はスクリーニングするための標的の読み出し情報として用いるための、6~14のいずれかに記載のサイン。16.それぞれ表1及び表2の少なくとも1遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定が、不連続疾患特異的状態の尤度50を超える割り当てを可能にする、a.表1の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表2の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられる、15に記載のサイン。17.それぞれ表1及び表2の少なくとも4遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定が、不連続疾患特異的状態の尤度≧95での割り当てを可能にする、a.表1の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表2の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられる、16に記載のサイン。18.約45~約55の患者が60カ月後に生存すると予想できる中間的平均生存時間を示す少なくともRCCにおける不連続疾患特異的状態を示す、15~17のいずれかに記載のサイン。19.a.表3の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられるサインであって、少なくとも1種類の疾患、必要に応じて少なくとも1種類の過剰増殖性疾患、好ましくは腎細胞癌の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるための、或いは少なくとも1種類の薬学的に有効な化合物を開発、同定及び/又はスクリーニングするための標的の読み出し情報として用いるための、7~14のいずれかに記載のサイン。20.それぞれ表3及び表4の少なくとも1遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定が、不連続疾患特異的状態の尤度≧50での割り当てを可能にする、a.表3の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられる、19に記載のサイン。21.それぞれ表3及び表4の少なくとも6遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定が、不連続疾患特異的状態の尤度≧95での割り当てを可能にする、a.表3の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられる、20に記載のサイン。22.約35~約45の患者が60カ月後に生存すると予想できる低い平均生存時間を示す少なくともRCCにおける不連続疾患特異的状態を示す、19~21のいずれかに記載のサイン。23.a.表3の少なくとも1遺伝子の過小発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過剰発現によって特徴付けられるサインであって、少なくとも1種類の疾患、必要に応じて少なくとも1種類の過剰増殖性疾患、好ましくは腎細胞癌の分類における診断及び/又は予後マーカーとして用いるための、或いは少なくとも1種類の薬学的に有効な化合物を開発、同定及び/又はスクリーニングするための標的の読み出し情報として用いるための、7~14のいずれかに記載のサイン。24.それぞれ表3及び表4の少なくとも1遺伝子の過小及び/又は過剰発現の決定が、不連続疾患特異的状態の尤度≧50での割り当てを可能にする、a.表3の少なくとも1遺伝子の過小発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過剰発現によって特徴付けられる、23に記載のサイン。25.それぞれ表3及び表4の少なくとも6遺伝子の過小及び/又は過剰発現の決定が、不連続疾患特異的状態の尤度≧95での割り当てを可能にする、a.表3の少なくとも1遺伝子の過小発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過剰発現によって特徴付けられる、24に記載のサイン。26.約70~約90が60カ月後に生存すると予想できる高い平均生存時間を示す少なくともRCCにおける不連続疾患特異的状態を示す、23~25のいずれかに記載のサイン。27.生存時間等、機能的臨床パラメータを示す不連続疾患特異的状態を示す、7~26のいずれかに記載のサイン。28.少なくとも、a.疾患を患うヒト若しくは動物個体に由来する疾患特異的試料又は前記疾患の細胞株における遺伝子又は遺伝子関連分子の記述子の質及び/又は量を検査するステップと、b.少なくとも、i.各記述子の結果をその質及び/又は量によって分別するステップと、ii.全記述子に亘り、記述子の同等な質及び/又は量に関して疾患特異的試料又は細胞株を分別するステップと、iii.共通の記述子セットの異なるパターンを同定するステップと、iv.ステップb.iii.において同定された各パターンにサインを割り当てるステップと、v.ステップb.、iv.において同定された各サインに不連続疾患特異的状態を必要に応じて割り当てるステップとを含む、ステップa.において得られた結果をクラスタリングするステップとを含む、少なくとも1種類の疾患、必要に応じて少なくとも1種類の過剰増殖性疾患に関与するサイン及び必要に応じて少なくとも1種類の不連続疾患特異的状態を同定する方法。29.少なくとも、a.疾患を患うヒト又は動物個体に由来する疾患特異的試料、或いは前記疾患の細胞株における遺伝子又は遺伝子関連分子の記述子の質及び/又は量を検査するステップと、b.少なくとも、i.各記述子の結果をその質及び/又は量によって分別するステップと、ii.全記述子に亘り、記述子の同等な質及び/又は量に関して疾患特異的試料又は細胞株を分別するステップと、iii.前記疾患特異的試料又は細胞株に亘り異なって制御される異なる記述子群を同定するステップとを含む、ステップa.において得られた結果をクラスタリングするステップと、c.ステップb.iii.において同定された記述子を組み合わせるステップであって、疾患特異的試料又は細胞株における前記記述子の質及び/又は量が、ステップa.により既に知られているステップと、d.少なくとも、i.ステップc.の各記述子の結果をその質及び/又は量によって分別するステップと、ii.全記述子に亘り、記述子の同等な質及び/又は量に関して疾患特異的試料又は細胞株を分別するステップと、iii.ステップc.において得られた記述子セットの異なるパターンを同定するステップと、iv.ステップd.iii.において同定された各パターンにサインを割り当てるステップと、v.ステップd.、iv.において同定された各サインに不連続疾患特異的状態を必要に応じて割り当てるステップとを含む、ステップc.において得られた結果をクラスタリングするステップとを含む、28に記載の方法。30.少なくとも、a.疾患を患うヒト又は動物個体に由来する疾患特異的試料、或いは前記疾患の細胞株における少なくとも2種の制御ネットワークに関連する遺伝子又は遺伝子関連分子の記述子の質及び/又は量を検査するステップと、b.少なくとも、i.少なくとも1種類の制御ネットワーク内における各記述子の結果をその質及び/又は量によって分別するステップと、ii.1種類の制御ネットワーク内の全記述子に亘り、記述子の同等な質及び/又は量に関して疾患特異的試料又は細胞株を分別するステップと、iii.少なくとも1種類の制御ネットワーク内における前記疾患特異的試料又は細胞株に亘り異なって制御される異なる記述子群を同定するステップとを含む、ステップa.において得られた結果をクラスタリングするステップと、c.ステップb.iii.において同定された記述子を組み合わせるステップであって、疾患特異的試料又は細胞株における前記記述子の質及び/又は量が、ステップa.により既に知られているステップと、d.少なくとも、i.ステップc.の各記述子の結果をその質及び/又は量によって分別するステップと、ii.全記述子に亘り、記述子の同等な質及び/又は量に関して疾患特異的試料又は細胞株を分別するステップと、iii.ステップc.において得られた記述子セットの異なるパターンを同定するステップと、iv.ステップd.iii.において同定された各パターンにサインを割り当てるステップと、v.ステップd.、iv.において同定された各サインに不連続疾患特異的状態を必要に応じて割り当てるステップとを含む、ステップc.において得られた結果をクラスタリングするステップとを含む、28又は29に記載の方法。31.およそ100体の患者に由来する試料又はおよそ20種の細胞株におけるおよそ76種の制御経路に由来するおよそ200~400種の記述子が解析される、30に記載の方法。32.およそ100体の患者に由来する試料又はおよそ20種の細胞株におけるおよそ165種の制御経路に由来するおよそ200~400種の記述子が解析される、31に記載の方法。33.記述子の局在、プロセシング、修飾、動態及び/又は発現パターンが、サインとして機能する、28~32のいずれかに記載の方法。34.遺伝子又は遺伝子関連分子が記述子として用いられ、その発現パターンがサインとして機能する、28~33のいずれかに記載の方法。35.発現が、RNA又はタンパク質レベルで検査される、34に記載の方法。36.制御ネットワークが、Pantherソフトウェアにより同定可能である、30~35のいずれかに記載の方法。37.請求項28~30のステップb.又はd.におけるクラスタリングプロセスが、TIGRMeVソフトウェアによる二元配置階層的クラスタリングである、28~36のいずれかに記載の方法。38.請求項28~30のステップb.又はd.における群及びサインの同定プロセスが、SAMソフトウェアによりなされる、28~37のいずれかに記載の方法。39.疾患特異的試料が腎細胞癌細胞株である、28~38のいずれかに記載の方法。40.細胞株が、初代又は永久腎細胞癌細胞株である、28~38のいずれかに記載の方法。41.不連続疾患特異的状態及びそれを説明するサインが、生存時間等、機能的臨床パラメータに関連付けられる、28~40のいずれかに記載の方法。42.28~41のいずれかの方法により得られる記述子セット。43.28~41のいずれかの方法により得られるサイン。44.28~41のいずれかの方法により得られる不連続疾患特異的状態。45.少なくとも1種類の疾患、必要に応じて少なくとも1種類の過剰増殖性疾患のための診断又は予後マーカーとして、或いは標的の読み出し情報として、或いは少なくとも1種類の薬学的に有効な化合物の開発及び/又は適用の標的としての、42に記載の記述子セット、43に記載のサイン及び/又は44に記載の不連続疾患特異的試料の使用。46.少なくとも、a.疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患を患うと疑われるヒト又は動物個体、或いは疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患の少なくとも1種類の細胞株の試料を用意するステップと、b.サイン、必要に応じて43に記載のサインに関して前記試料を検査するステップと、c.ステップb.において決定されたサインに基づき、不連続疾患特異的状態を前記試料又は細胞株に割り当てるステップとを含む、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患している疑いがある少なくとも1体の患者における、或いは疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患の少なくとも1種類の細胞株における疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患を診断、層別化及び/又はスクリーニングする方法。47.少なくとも、a.薬学的に有効な薬剤が投与される前に、疾患に罹患している疑いがある少なくとも1体のヒト又は動物個体の試料を用意するステップと、b.サイン、必要に応じて43に記載のサインに関して前記試料を検査するステップと、c.決定されたサインに基づき、不連続疾患特異的状態を前記試料に割り当てるステップと、d.前記個体における疾患症状及び/又は不連続疾患特異的状態における薬学的に有効な化合物の効果を決定するステップと、e.疾患症状及び/又は不連続疾患特異的状態における効果と、試料の不連続疾患特異的状態との間の相関を同定するステップとを含む、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患している疑いがある少なくとも1体のヒト又は動物個体の薬学的に有効な薬剤に対する応答性を決定する方法。48.疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患している疑いがある少なくとも1体の患者の薬学的に有効な薬剤に対する応答性を予見する方法であって、少なくとも、a.46に記載の方法を用いることにより、薬学的に有効な薬剤の投与の結果としての疾患症状における効果と、不連続疾患特異的状態との間に相関が存在するか決定するステップと、b.サイン、必要に応じて43に記載のサインに関して、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患している疑いがあるヒト又は動物個体の試料を検査するステップと、c.決定されたサインに基づき、不連続疾患特異的状態を前記試料に割り当てるステップと、d.ステップc.における試料の不連続疾患特異的状態対、ステップa.において相関が決定された不連続疾患特異的状態を比較するステップと、e.前記患者における疾患症状における薬学的に有効な化合物の効果を予見するステップとを含む、方法。49.少なくとも、a.薬学的に有効な薬剤が投与される前に、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患している疑いがある少なくとも1体のヒト又は動物個体、或いは疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患の細胞株の試料を用意するステップと、b.サイン、必要に応じて43に記載のサインに関して前記試料又は細胞株を検査するステップと、c.決定されたサインに基づき、不連続疾患特異的状態を前記試料又は細胞株に割り当てるステップと、d.薬学的に有効な薬剤が投与された後に、疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患に罹患している疑いがある少なくとも1体のヒト又は動物個体、或いは疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患の細胞株の試料を用意するステップと、e.サイン、必要に応じて43に記載のサインに関して前記試料又は細胞株を検査するステップと、f.決定されたサインに基づき、不連続疾患特異的状態を前記試料又は細胞株に割り当てるステップと、g.ステップc.及びf.において同定された不連続疾患特異的状態を比較するステップとを含む、潜在的な薬学的に有効な化合物の効果を決定する方法。50.前記不連続疾患特異的状態が、腎細胞癌を患っている疑いがある患者の試料、或いは腎細胞癌細胞株に対して決定される、46~49のいずれかに記載の方法。51.疾患、必要に応じて過剰増殖性疾患、好ましくは腎細胞癌の不連続疾患特異的状態が、a.表1の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表2の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられるサインによって割り当てられる、46~50のいずれかに記載の方法。52.それぞれ表1及び表2の少なくとも1遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定が、不連続疾患特異的状態の尤度≧50での割り当てを可能にする、サインがa.表1の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表2の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられる、51に記載の方法。53.それぞれ表1及び表2の少なくとも4遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定が、不連続疾患特異的状態の尤度≧90での割り当てを可能にする、サインがa.表1の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表2の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられる、52に記載の方法。54.サインが、約45~約55の患者が60カ月後に生存すると予想できる中間的平均生存時間を示す少なくともRCCにおける不連続疾患特異的状態を示す、51~53のいずれかに記載の方法。55.腎細胞癌の不連続疾患特異的状態が、a.表3の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられるサインによって割り当てられる、46~50のいずれかに記載の方法。56.それぞれ表3及び表4の少なくとも1遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定が、不連続疾患特異的状態の尤度≧50での割り当てを可能にする、サインがa.表3の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられる、55に記載の方法。57.それぞれ表3及び表4の少なくとも6遺伝子の過剰及び/又は過小発現の決定が、不連続疾患特異的状態の尤度≧95での割り当てを可能にする、サインがa.表3の少なくとも1遺伝子の過剰発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過小発現によって特徴付けられる、56に記載の方法。58.サインが、約35~約45の患者が60カ月後に生存すると予想できる低い平均生存時間を示す少なくともRCCにおける不連続疾患特異的状態を示す、55~57のいずれかに記載の方法。59.腎細胞癌の不連続疾患特異的状態が、a.表3の少なくとも1遺伝子の過小発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過剰発現によって特徴付けられるサインによって割り当てられる、46~50のいずれかに記載の方法。60.それぞれ表3及び表4の少なくとも1遺伝子の過小及び/又は過剰発現の決定が、不連続疾患特異的状態の尤度≧50での割り当てを可能にする、サインがa.表3の少なくとも1遺伝子の過小発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過剰発現によって特徴付けられる、59に記載の方法。61.それぞれ表3及び表4の少なくとも6遺伝子の過小及び/又は過剰発現の決定が、不連続疾患特異的状態の尤度≧95での割り当てを可能にする、サインがa.表3の少なくとも1遺伝子の過小発現、及び/又はb.表4の少なくとも1遺伝子の過剰発現によって特徴付けられる、60に記載の方法。62.約70~約90の患者が60カ月後に生存すると予想できる高い平均生存時間を示す少なくともRCCにおけるサインが不連続疾患特異的状態を示す、60~62のいずれかに記載の方法。63.サインが、生存時間等、機能的臨床パラメータを示す不連続疾患特異的状態を示す、46~62のいずれかに記載の方法。次に、本発明を特定の実験に関して説明する。しかし、これらの実験を限定的なものと解釈するべきではない。実験1.材料と方法組織標本、細胞株、核酸抽出凍結初代腎細胞癌RCC及びRCC転移由来の組織をチューリッヒ大学病院UniversityHospitalZurichの組織バイオバンクから得た。本研究は、地域倫理委員会localcommissionofethicsによる承認を受けた参照番号StV38-2005。全腫瘍は、尿路病理学uropathologyを専門にする病理学者により点検し、3段階評点方式3tieredgradingsystem14に従ってグレード分けし、世界保健機関WorldHealthOrganisation分類15に従って組織学的に分類した。組織学的に検証された少なくとも80の腫瘍細胞の存在により、全腫瘍組織を選択した。56種のccRCC、13種のpRCC及び69種の対応する正常腎組織から、血液組織キットBloodandTissueKitQiagenを用いてDNAを抽出した。74種のccRCC、22種のpRCC、2種の嫌色素性RCC、15種のccRCC転移から、RNeasyミニキットQiagenを用いてRNAを抽出した。46種のccRCC及び10種のpRCCから得られたDNA及びRNAを、SNPアレイ及びマイクロアレイ実験の両方に用いた。24種のRCC細胞株、RCC転移由来の6種の細胞株及び対照として4種の前立腺がん細胞株から得られたRNAにより、発現解析を更に行った。SNP及び発現アレイ実験に用いたあらゆる腫瘍及び細胞株を表6に列挙する。SNPアレイ解析及び分類メーカーの説明書Affymetrixに従い、全ゲノムヒトSNP6.0アレイによりSNPアレイ解析を行った。GeneChipスキャナー30007Gを用いてアレイをスキャンした。aroma.affymetrixプロジェクト16httpgroupsgooglecomgrouparomaaffymetrixから入手したアレイ解析パッケージを用いて、R統計ソフトウェアフレームワークhttpwwwcranorgにより未加工のプローブデータCELファイルを処理した。総コピー数の評価は、対立遺伝子クロストークキャリブレーション、プローブ配列効果の正規化及びPCR断片長効果の正規化を含むCRMAv2方法17を用いて行った。CircularBinarySegmentation方法18を用いてコピー数の分節化を行い、Bioconductorプロジェクトhttpwwwbioconductororgから入手できるDNAコピーパッケージにて実行した。分節化結果、癌遺伝子マップ位置及びゲノム変種データベースDatabaseofGenomicVariantsDGV、httpprojectstcagcavariation19において報告された公知のコピー数変動を含む正規化データのプロットを、Progenetixプロジェクト2httpwwwprogenetixnetのために開発されたソフトウェアパッケージにより作成した。2006年3月のヒト参照配列NCBIBuild36.1に基づき、UCSCゲノムアセンブリhg18に関してマップ位置を参照した。コピー数不均衡の評価へと進む前に、正規化後に顕著なプローブレベルノイズのあるアレイのデータを除外した。全体として、114種のSNP6.0アレイ45種の腫瘍、69種の正常組織試料を最終データ処理に用いた。癌ゲノムoncogenomic不均衡は、多くの場合、数百個の可能な標的遺伝子を有する広大なゲノム領域に広がるため、コピー数分節化データにおいて動的閾値化アプローチを用いた。癌遺伝子標的を含有する集中的ゲノム不均衡の決定のため、コピー数ベースラインから高偏差のサイズ制限領域をその遺伝子含量に対し評価した。対応する完全重複CNVがDGVに報告されていなければ、コピー数不均衡領域から第一の候補遺伝子を選択した。全体的ゲノム不均衡プロファイルの作成のため、確率的閾値0.13/-0.13をそれぞれゲノム増加及び減少に用いた。反復的に出現する候補は列挙され、更なる解析に1回だけ検討される。Ingenuityhttpwwwingenuitycom、KEGG京都遺伝子ゲノム百科事典KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes-httpwwwgenomejpkegg及びPANTHER進化的関係性によるタンパク質解析分類システム20、21httpwwwpantherdborgにより、機能的遺伝子分類を行った。PubMed及びCelera両データセットを検討しつつPANTHERにより、遺伝子/タンパク質リストの作成及び解析を行った。マイクロアレイ及び発現解析メーカーの説明書Affymetrix、カリフォルニア州サンタクララに従ってRNAをハイブリダイズさせた。HTスキャナーを用いてアレイをスキャンした。Bioconductor22のMAS5を用いてAffymetrixGeneChipデータを正規化し、log2スケーリングした。ユークリッド距離及び平均連結法を用いたTIGRMeV23により階層的クラスタリングを行った。SAM12を用いて腫瘍型特異的バイオマーカーの同定を行った。最も重要な遺伝子をGENEVESTIGATOR10、11にて照合して、全試料に亘り信号callなしのプローブセットを取り除いた。PANTHER血管新生195種、炎症271種、インテグリン196種及びWnt263種のプローブセットから抽出された4種の経路由来の遺伝子の少なくとも半分のプローブセットを同定することができた。経路毎に、プローブセット対発現アレイの完全なセット147アレイの二元配置階層的クラスタリングを適用した。本出願人らは、各経路における全体的アレイクラスタリングを最も良く表す最大4種のクラスターを選択した図2、表8。最後に、これらクラスターから得られた全プローブセットのジョイントクラスタリングは、記載されているグループ化をもたらした図3、表5。マイクロアレイ及びSNPデータは、GSE19949暫定公開:30.06.2010としてGEOに寄託されている。総説リンクReviewerlink:httpwwwncbinlmnihgovgeoqueryacccgitokenzronrguasyacefqaccGSE19949試料毎にHG-U133AAffymetrixチップをそれぞれ用いることにより、未加工のマイクロアレイ発現データを作成した。更なる解析のため、オンラインの高品質の手作業で精選した発現データベース及びメタ解析システムGENEVESTIGATORwwwgenevestigatorcomにこれらの生データをアップロードした。次に、記載の通り、二元配置階層的クラスタリングを行った。遺伝子発現対試料セット全体をクラスター化した。この第一のクラスタリングに用いた遺伝子リストをPANTHER分類システムwwwpantherdborgにより提示し、1経路に属す遺伝子全体を網羅させた図2及び図3を参照。このようなクラスタリングの結果は、入力した全プローブセットに亘って観察される同一の発現プロファイルを有する腫瘍が、近接して存在することである。異なる腫瘍試料における反復性の異なって制御される遺伝子の存在に依存して、腫瘍コホート全体に亘り別個のクラスターが形成される。第二のステップにおいて、これら形成されたクラスターを表すプローブセットを取り上げ、別のクラスタリングマトリクスへと組み合わせた。その後、同一の試料コホートに対し、同一の二元配置階層的クラスタリング条件を実行した。この解析により、腫瘍群が出現した図3。更に別のステップにおいて、別個の群の間の明瞭な差別化を可能にする最良の遺伝子候補が既に図3に取り上げられているかとの疑問が生じた。この疑問に回答するため、図3から異なる群に由来する40種の腫瘍試料AffymetrixHG-U133A、生データを最良の識別子検出のために任意に取り上げた。GENVESTIGATORを統計プログラムSAMマイクロアレイの有意性分析と組み合わせて用いることにより、それぞれの群のための最良の識別子を計算した図4。このように、AffymetrixHG-U133Aマイクロアレイに存在する全22.000種のプローブセットの発現に関して、これら40種の任意に選ばれた試料を統計的に解析した。図3及び図4における作成されたデータは、絶対発現値である。本出願人らは、その結果生じたこのサイン図4を、続くメタ解析のためのマーカーサインとして用いた。この目的のため、GENEVESTIGATORデータベースにおける全HG_U133Aマイクロアレイから入手できる、異なる腫瘍研究に亘るこれら遺伝子の発現特徴を確証した。本明細書に示されている値は、相対値である図4A及び4Bの右の像。本明細書において、Affymetrix腫瘍チップ毎に、対応する対照が存在する。サインは、腫瘍試料に出現するが、対照には出現しない。更に、示されている値は平均値である。別個の腫瘍型を表す1種類の実験手順の数種の発現アレイチップはオーバーレイされている。TMA構築及び免疫組織化学本出願人らは、それぞれ27種由来の腫瘍組織及び254種のRCC関連の腎摘除術標本による、2種の組織マイクロアレイTMAを用いた。チューリッヒ大学病院スイス、チューリッヒ外科病理学研究所InstituteforSurgicalPathologyの1993年~2007年の間のアーカイブから試料を回収した。以前に記載された通りにTMAを構築した24。腫瘍不均一性に十分に対処するため、本出願人らは、27種の腫瘍試料によるTMAの構築のために腫瘍当たり3回パンチ採取した25。腫瘍当たり1種類の生検シリンダーが、254種の腫瘍によるTMA構築に十分であると考えた。スライドグラス上のTMA切片2.5μmを、Ventana米国アリゾナ州ツーソン自動プロトコールに従った免疫組織化学的解析に付した。CD34SerotecLtd.-クローンQBEND-10、1:800希釈、MSH6BDBiosciences-クローン44、1:500希釈及びDEKBDBiosciences-クローン2、1:400希釈染色を行い、LeitzAristoplan顕微鏡Leica、ドイツ、ウェッツラー下で解析した。1を超える腫瘍細胞が明解な核発現を示した場合、腫瘍がMSH6又はDEK陽性であると考慮した。以前に記載された通りにMVDを決定した26。Statview5.0SAS、米国及びWindows登録商標用SPSS17.0SPSSInc.、イリノイ州シカゴにより統計を行った。2.結果先ず、AffymetrixSNPアレイを用いて、45種のRCC及び対応する正常組織のゲノムプロファイルを解析した。例示するため、本出願人らは、progenetixウェブサイトhttpwwwprogenetixnetを用いてゲノム不均衡の全体的概略を抽出し、これを472種のRCCの利用できる全データセットと比較した図1A。以前のCGHデータ8と一致して、本出願人らの結果は、RCCにおけるCGHプロファイルの全体的複合物を確証した。次に、本出願人らは、CGHにより得られる染色体減少及び増加の解像限界である5Mbを下回る腫瘍特異的ゲノム変化に焦点を合わせた9。本出願人らは、0.5kb~5Mbの間を変動し、61種の対立遺伝子増加及び65種の対立遺伝子欠失を包含する、本出願人らのコホートにおける126種の異なる領域を同定した。アレル不均衡及び遺伝子機能の種類にかかわりなく、本出願人らは、同一の関連性を、これが影響を受けたと考えることにより、各同定領域及び遺伝子に割り当てた。合計すると、769遺伝子のコード領域が部分的又は全体的に関与し、5遺伝子AUTS2、ETS1、FGD4、PRKCH、FTOのみが最大5種の腫瘍のみにおいて反復的に影響を受けることが判明した。公開データにおけるCGHにより一般に検出される大規模な染色体異常とは対照的に、<5Mbのゲノム変化は、形態学的に定義されたRCCサブタイプと関連付けることができない。GENEVESTIGATOR10、11httpwwwgenevestigatorcomヒトマイクロアレイデータセットに対する769遺伝子の追加的な発現解析は、明らかなクラスタリングを示さなかったデータ図示せず。本出願人らは、Ingenuity、KEGG及びPANTHER等、分類システムに対し遺伝子リスト全体のランを実行した。PANTHERソフトウェアは、これらを上位の生物学的プロセスへと統合した。このデータベースは、769種のIDのうち557種をマッピングした73。PANTHER棒グラフは、557遺伝子を合計165種の利用可能なシグナル伝達及び代謝ネットワークのうち76種へと割り当てた図1B、表7。これら4種のプロセスそれぞれの遺伝子の解析は、結果的に上位の生物学的プロセスと異なる経路に一般に関与する遺伝子による、多様性及び可塑性を明らかにした。一例として、当初は炎症と関連affiliatedしたPANTHER経路IDP00031アクチン関連タンパク質2/3複合体は、インテグリンシグナル伝達PANTHER経路IDP00034、ハンチントン病PANTHER経路IDP00029又はRhoGTPaseによる細胞骨格制御PANTHER経路IDP00016にも関与する遺伝子ARPC5Lを含有する。次に、本出願人らは、PANTHERにより割り当てられた76種のプロセスそれぞれの遺伝子リストを作成し、AffymetrixHG-U133Aアレイを用いた98種の初代RCCSNPアレイ実験に用いた試料を含む、15種のRCC転移と34種の細胞株における階層的クラスタリングにより、これら遺伝子リストのそれぞれをRNA発現レベルにおいて調査した表6。例えば、4種の優位な生物学的プロセス図1B炎症、血管新生、インテグリン及びWntは、それぞれ476、354、365及び497遺伝子で構成された。これら4種の優位なプロセスのクラスタリング内において、本出願人らは、異なる、明確に識別可能な主要な群パターン図2A~D、表5を観察したが、これは、数種類の腫瘍群特異的遺伝子制御機構を示唆する。対照的に、残りの72種の生物学的プロセスアポトーシス、HIF又はp53シグナル伝達のプロセスを含むの遺伝子の階層的クラスタリングでは、明瞭な異なった遺伝子発現パターンは得られなかった。次に、本出願人らは、試料の全体クラスタリング図2A~D、赤ボックス、表8の最も代表的な合計92遺伝子により4種のマトリクスそれぞれから最大4種の遺伝子クラスターを選択し、それらを新たなマトリクスへと組み合わせた。このマトリクスのその後のクラスタリングは、4種の明確に別個の腫瘍群A、B、C及び細胞株と称するを生じた図3、表5。PANTHERにより提案された4種の経路のメンバーではあるが、92遺伝子は、これら生物学的プロセスに関与する遺伝子は低いパーセンテージしか表さなかった。したがって、本出願人らは、腫瘍群を経路特異的であると考えるより、腫瘍群のA、B、C及び細胞株への細分化を好む。特に、92種の選択されたクラスター関連遺伝子から選ばれた単一のITGALは、本出願人らのRCCセットの単一の腫瘍においてCNAにより直接的に影響を受けるとしても、本出願人らのSNPアレイ解析により検出されたゲノム変化から最終的に生じたと思われる群特異的発現サインを集合的に構成する。別の群を表す細胞株とは対照的に、RCC転移及び初代RCCは、腫瘍サブタイプ、ステージ又は分化グレードにかかわりなく群A、B又はCに分かれる。明細胞RCCccRCC、乳頭状RCCpRCC及び嫌色素性RCCは、異なる形態学的表現型を有するが、異なるクラスターに亘る3種のサブタイプの出現組合せは、分子的類似性を示唆する。次に、本出願人らは、図3において以前に同定された3種の腫瘍群から任意に選ばれた40種の初代RCC試料に亘り遺伝子発現をプロファイルした。このアレイの全22,000種のプローブセットに亘るこれら試料の階層的クラスタリングは、B型が、A及びCとは明確に別個のものであること図4C左を示し、群Aは、Cクラッドclad内の高度なtightクラスターとして現れる。SAM12を用いたところ、2,000を超える遺伝子において発現レベルの少なくとも2倍の変化が観察され、そのうちA及びCと比較してBにおいて1,455遺伝子はより高発現、715遺伝子はより低発現であり、A対Cにおいて221遺伝子は正に、11遺伝子は負に制御された。これらの独立した知見は、SNPアレイの結果に由来する遺伝子に基づくRCCの以前のグループ化を確証した。群B並びに群A及びC間で最も異なって制御された遺伝子は、48遺伝子によって表され、そのうち16遺伝子はBにおいて低発現だがA及びCにおいて強く発現し8.7~5.7倍の変化、32遺伝子の転写産物はBに豊富だがA及びCでは減少した14.4~5.2倍の変化図4A左、表1及び2。23遺伝子は、群A及びCを明確に識別し、そのうち4遺伝子はCにおいて高度に発現したがAでは高度に発現せず14.3~2.5倍の変化、一方、19遺伝子はAにおいて高度に発現したがCでは高度に発現しなかった16.0~4.2倍の変化図4B左、表3及び4。次に、本出願人らは、GENEVESTIGATORデータベースにおける全HG_U133Aマイクロアレイから入手できる、80種の異なる腫瘍研究に亘るこれら遺伝子の発現特徴を比較した腫瘍対健常の比較セット。RCC腫瘍B対RCC腫瘍A及びC間で異なって発現する遺伝子に関し、4種の独立した腎臓がん実験及び24種の更に別の腫瘍セットは、非常に類似した二峰性bimodal発現サインを呈した。これらセットのうち16セットは、RCC型A及びCと類似のサインを有し、8セットはB型と類似していた。同様に、RCC腫瘍A型対C型間で最も有意に調節解除された遺伝子に関し、16種の腫瘍セットは、GENEVESTIGATORにおいて類似の特徴を示した。腎臓がんに加えて甲状腺がんも、RCC型Aと類似していたが、乳癌、膀胱癌及び子宮頸部癌等、12種の他のセットは、C型と高度に相関していた。データベースに存在する残りの39種の腫瘍セットに関し、群A、B又はC特異的遺伝子サインを有するものはなかった。これらの結果は、本出願人らのアプローチが、RCCだけでなく他の腫瘍型における発癌における3種の異なる一般分子サインの高度な再現性を立証し、多くの異なるヒトがんによって活用される分子戦略に適合すると主張するものとして確認した。次に、本出願人らは、3群それぞれから27種のRCCを無作為に選択し図3、それらを小組織マイクロアレイTMAへと配置した。ヘマトキシリン/エオシン染色したTMA切片は、病理学者により盲検的に評価された。群Aの腫瘍全9種を高い微小血管密度MVDにより特徴付けたが、群B及びCの腫瘍において特異的な形態的特色は見られなかった。この知見を更に検証するため、本出願人らは、この27種のRCCにおける内皮細胞マーカーCD34を免疫組織化学的に染色した。表9及び図5に示す通り、結果は、群特異的血管新生形質を大部分確証した。群Aにおいては全9種の腫瘍だが、群Bにおいては3種のみ、群Cにおいては1種のみが、アレイスポット0.036mm2当たり100を超える微小血管を有したが、一方、それ以外は50未満の微小血管を有していた。これに従い、高及び低MVDの腫瘍を分類した。群B及びCに割り当てられた腫瘍において更に別の特異的な形態学的特色は観察されなかった。次に、本出願人らは、この3群において明瞭な有無が分かる発現プロファイルを有する遺伝子をSAMにより探索した。これら遺伝子にコードされた数種のタンパク質候補の染色パターンを調べることにより、本出願人らは、最終的に、高MVD且つDEK及びMSH6陽性の腫瘍を群A、MSH6陰性腫瘍を群B、低MVDだがDEK及びMSH6陽性の腫瘍を群Cに割り当てることができた。得られた群特異的タンパク質発現パターンを更に数多くの腫瘍において評価するため、本出願人らは、254種のRCCによるTMAをスクリーニングした。小検査TMAから得られた染色組合せを厳密に適用することにより、189種の腫瘍75を特定の群に明確に割り当てた。異なる腫瘍サブタイプ及び核分化グレードだが、これらの群において変動する頻度の臓器限局型転移性RCCが存在した図6。これらの群の臨床上の攻撃性を決定するため、本出願人らは、生存データが利用できるTMAによる189種のRCC試料のうち176種における解析に集中した。カプラン-マイヤー解析は、群関連と全体的生存との高度に有意な相関対数順位検定:p<0.0001を示し、それによると、患者成績は群Aが最も良く、群Cが最も悪かった図4D。この結果は、腫瘍ステージ及び多変量解析におけるThoenesグレードとは独立的であった図6。この生存解析を行うことにより、本出願人らは、RCCの分子的再分類が、患者予後不良を伴う高い転移潜在力を有する初期腫瘍pT1及びpT2の同定を可能にすることを立証する。その上、群Aにおける後期非転移性RCCの知見は、その腫瘍がpT3にカテゴリー化されたとしても相対的に予後良好となる患者の存在も示唆する。本報告に提示されているデータは、クラスターを形成する発見された群が、発癌の3種の共通様式を反映する遺伝子サインを表すことを示唆する。これらの遺伝子クラスターは、本出願人らのRCCコホートにおいて検出された126種の腫瘍特異的CNAの全セットを適用することによってのみ決定することができる。したがって、CNAの頻度が単一の腫瘍において大きく異なり、なし及び18種の変化したゲノム領域間で変動するとしても、群特異的遺伝子発現パターンのそれぞれは安定的なままであることに注目すべきである。結果的として、これらRCCのそれぞれは、3種の腫瘍群のうち1群に到達するよう分子成分の制御を共に支持する、CNAとは別の個々に均衡を保つ機構即ち、変異、メチル化、転写及び翻訳修飾を発達させてきたに違いない図7。本出願人らのメタ解析は、多くの異なるヒトがん型によって追求された類似の戦略を示唆する。したがって、腫瘍型コホートにおける単一の腫瘍に存在する異なる種類の分子変化即ち、変異、CNA及びメチル化全体か、特定の種類の分子変化即ち、CNAのみ全体のいずれかが、遺伝子発現プロファイリングにより可視化できる群特異的アウトプットを常にもたらすとの推測が導かれる。データは、各腫瘍が、試行錯誤により自身の分子ロードマップをプログラムし、最終的に3種の異なる目的地の1種に到達することを示す。本出願人らのメタ解析は、様々なヒトがん型におけるこれら群又は不連続状態の存在を立証したが、全てのヒトがん型ではないため、更に別の未知の群が存在し得る。3.RCC特異的遺伝子セットの同定発現データ作成コンピュータで実行される、アルゴリズムに基づく解析に用いるデータは、Affimetrix製等のマイクロアレイチップを用いて作成した。試料中のmRNAは、PCRを用いて増幅する。マイクロアレイチップにおいて、各遺伝子は、遺伝子から得られた複数通常10~20種の25ヌクレオチド配列により表される。通常、各配列は、修正バージョンのチップ上に2回登場する。この修正バージョンをミスマッチと呼ぶ正確なバージョンは完全マッチと呼ばれる。これは、mRNAの特定の配列への非特異的結合の評価に用いられる。この配列ペアをプローブペアと呼ぶ。1遺伝子の全プローブペアをプローブセットと呼ぶ。配列及びそのチップにおけるレイアウトは、マイクロアレイチップのベンダーにより定義及び記述されている。試料の各測定の後、遺伝子当たり最大50個の値が得られ、これらは試料における遺伝子の発現レベル1個へと組み合わせる必要がある。正規化発現レベルを決定するため、異なるアプローチを用いることもできる。顕著な一例は、モデルベースの正規化である27。各プローブペアのモデルベースの正規化において、完全マッチPM及びミスマッチMM間の差異が計算される。次に、複数の試料又は測定から得られたある1プローブセット即ち、ある1遺伝子の結果を検討する。各プローブペアpの感度spは様々であるが、このプローブペアに特異的であると仮定される。一方、ある1試料sにおける各遺伝子の発現esレベルは、全プローブペアで一定となる筈である。したがって、PMs,p-MMs,p=spesnp,s1式中、np,sは、追加的なノイズであり、sp及びesは、ここでは、np,sの合計が最小となり、sp2の合計がプローブペア数に等しくなるよう最適化されていると仮定する。データを正規化する更に別の仕方は、カーネル回帰の使用に依存する。カーネル回帰正規化を用いることの根拠は、プローブペアシグナル及び/又は発現レベルが、異なる測定において異なるスケーリング及びオフセットを依然として提示し得ることである。例えば、PCRの期間及び有効性は、シグナルをこのようなやり方で改変し得る。更に、シグナル増幅は、非直線的な仕方において測定間で異なる可能性がある。測定を比較するために、これらの改変は補正される必要がある。この補正のための選択肢の1つは、カーネル回帰方法32例えば、Lowessである。回帰を決定するため、遺伝子セット及び参照試料を定義する必要がある。参照試料は、異常値outlierの数が最も少ない最も平均な試料となるよう採用される。遺伝子セットは、全遺伝子を含んでいてもよいが、遺伝子のサブセット、例えば、マイクロアレイベンダーによって供給される所定のハウスキーピング遺伝子セット又は不変セット方法28により決定された遺伝子セットを用いてもよい。しかし、がん状態による遺伝子群の系統的増幅は、試料間に類似の非線形関係を生じ得る。したがって、カーネル回帰方法は、この文脈において慎重に用いるべきである。ソフトウェアdChip29は、上述の正規化方法の大部分を実行する。スケーリング正規化は通常、試料セットにおいて行われる。したがって、これらの試料は、スケール及びオフセットが同程度となる。しかし、異なる場所で測定及び正規化された試料は、やはりこの点において異なるであろう。したがって、極限のデータポイントにおける誤差オフセット及び線形スケーリングに対して強いデータのスケーリングが必要とされる。更に、スケーリングは、この点において、他の試料から得られたいかなるデータにも依存するべきではない。これを達成するための可能性の1つは、次式の使用である。escaled=fe-m/σ2任意の関数fは、極値の影響を低下させるために発現レベルを変換することができる。例えば、これは、単位元identity又は対数となることができる。対数等の関数が用いられる場合、非有限値を回避するため、対数を評価する前に小さな定数εを加えることが必要となる場合がある。次に、εのサイズは、最小の測定された発現レベルの順となるべきである。任意の平均mは、1試料内の全体発現レベルfによる変換後から得られる。この平均の例として、算術平均又は中央値が挙げられる。任意の量σは、データのスケールを表す。本明細書における例として、1試料内の全体発現レベルfによる変換後から得られた標準偏差が挙げられる。2個の中央四分位点の考慮に入れる範囲を低下させることもできる。別の可能性として、発現レベルのハウスキーピング遺伝子セットに関して直線的なスケーリングが挙げられる。これらの遺伝子は、カーネル回帰に関して同様に選択するべきである。クラスター検索状態は、ある腫瘍群を他の腫瘍群から遺伝子発現レベル及び医学パラメータの両方において分ける共通の特性と考えられる。これらの腫瘍群は、学習セットの腫瘍の遺伝子発現プロファイルに、教師なし学習unsupervisedlearningの異なる種類の方法33ニューラルガスneuralgases31及びクラスター検索、例えば、k-最近傍検索35等を適用することによって確立することができる。アルゴリズムにより用いられる距離測定メトリックmetricの選択も重要である。単純ユークリッドノルムだけではなく、相関を選ぶこともできる。用いたスケーリングの種類もまた、メトリックと、したがってクラスター検索の結果に影響を及ぼす。したがって、状態を導くことができる包括的な図柄を得るには、異なるアルゴリズム、メトリック及びスケーリングを用いるのが賢明である。これらの状態は、2セットの状態が明確に分けられるが、それ自身が準状態に分かれる一種類の階層を形成することもできる。RCCの場合、A、B、Cと表示されるがんの3状態が見出された。状態A及びCは、ACと呼ぶことのできる、より一般的な状態の準状態である。遺伝子検索状態が決定されると、今度は、所定の試料セットにおいてある状態を他の状態と区別する遺伝子を見つけなければならない。遺伝子は、あらゆる種類の系統的誤差に対し可能な限り強い仕方で選択するべきである。これは、スケーリング関数の良い選択と、選択判断基準の良い選択とを含む。可能な選択判断基準として、次のものが挙げられる。マイクロアレイインデックスの有意性分析30。対象の状態の試料以外の全試料に対し0となる関数に対する、学習セットにおける全試料の発現レベルの相関。対象の状態の試料の場合、この関数は1となる。最適化された単一遺伝子モデル例えば、次節を参照を用いた遺伝子に基づく予見の正確さ。遺伝子選択の質を高めるため、これらの判断基準は、異なるスケーリング、例えば、2及び4又は異なる正規化、例えば、dChipデータ及び単にモデルベースの正規化データ並びにそれらの任意の組合せにおいて検定することができる。遺伝子検索は、あらゆる選択された判断基準に対し最小値、例えば、0.7を超える相関の絶対値又は0.85を超える正確さを達成する遺伝子のみを含むべきである。モデル各サブモデルは、対応する閾値θg及びサイドsides1及び-1を有する遺伝子gのリスト並びに2セットの状態セットin及びセットoutからなる。先ず、各遺伝子を個々に評価する。この遺伝子リストは、上述の遺伝子検索を用いて決定され、遺伝子の閾値は、正確さが最適となるように決定される。正の相関を有する遺伝子は過剰発現と考えられ、その他の遺伝子は過小発現と考えられる。サイドが過剰発現である場合、次の検定が行われる。eg>θgαであれば、Ninを1増加させる3aeg<θg-αであれば、Noutを1増加させる3bサイドが過小発現である場合、次の検定が行われる。eg<θg-αであれば、Ninを1増加させる3ceg>θgαであれば、Noutを1増加させる3d因数α>=0は、遺伝子閾値θg前後の不確実性の範囲を定義する。スケールフリースケーリング2等を用いた場合、αの合理的な選択は1/3である。そうでなければ、スケールはαに含まれる必要がある。これらの検定は、サブモデルにおける全遺伝子に対し行われる。最終的に、2個の計算値Nin及びNoutが得られる。続いて、これら2個の計算値を比較する。Nin>βNall且つNin>γNoutであれば、腫瘍は、in状態の1種であると考えられる。Nout>βNall且つNout>γNinであれば、腫瘍は、out状態の1種であると考えられる。因数βは、3において決定されたと思われる遺伝子の最小画分を定義する。因数γは、検討されている状態セットがどの程度他の状態セットを上回るbeatかにより定義する。合理的な選択は、β=1/3、γ=2である。縮小モデル一部の適用のためには、遺伝子検索遺伝子検索の節を参照により作成された遺伝子リストは包括的に過ぎる。この場合、遺伝子検索の節に記されている判断基準のうち1又は複数によって選択された最良の遺伝子のみを用いてもよい。しかし、これは、用いられる所定数の遺伝子の最良の選択とはならない可能性がある。全遺伝子は個々に検定され、多数の正確な予見状態を生じるが、遺伝子がより大規模なリストから慎重に選択されない限り、同一試料を誤分類する可能性がある。要求されるサブセットのサイズが小さい程、より慎重に選択を行わなければならない。したがって、遺伝子をサブ選択subselectするためのアルゴリズムが必要とされる。これは、最適化判断基準のセットにおける遺伝的アルゴリズム又は単純ランダム-ウォーク最適化等、任意の最適化アルゴリズムにより行うことができる。このような判断基準は、次のものを含むことができる。試料の学習セットにおける予見の正確さ。完全な遺伝子リストの結果は、試料の正確な状態であると仮定される。このように、縮小モデルは、完全モデルと一致する。試料の学習セットにおける予見の傾向の正確さ。上に定義するモデルから不確実性の範囲を完全にα=0、β=0、γ=1、或いは部分的に例えば、β=0、γ=1取り除く場合、依然として状態を得ることができるが、その信頼性は低い。変化させていないモデルが状態を予見しない場合、これらの状態を予見の傾向と呼び、これを本明細書において用いることができる。更に、完全遺伝子リストを用いた予見及び傾向は、試料の正確な状態を表すと仮定される。このように、縮小モデルは、予見及び傾向の両方において完全モデルと一致する。検定セット試料の予見及び傾向における誤差。これらの検定セット試料は、オリジナルの学習セットには含まれていない。このようなデータは、遺伝子発現オムニバスGeneExpressionOmnibus34から得ることができる。追加的な制約例えば、少なくとも25の過剰発現遺伝子を選択アルゴリズムに適用してもよい。次の刊行物が本発明の文脈内にあると考察された。1DHanahanRAWeinbergCell100572MBaudisMLClearyBioinformatics1712283LJEngleCLSimpsonJELandersOncogene2515944RBeroukhimetalCancerRes6946745RBeroukhimetalNature4638996RSHuangMEDolanPharmacogenomics114717JLHuretSSenonABernheimPDessenCellMolBiol508058MBaudisBMCCancer72269FForozanRKarhuJKononenAKallioniemiOPKallioniemiTrendsinGenetics1340510THruzetalAdvBioinformatics200842074711PZimmermannLHennigWGruissemTrendsPlantSci1040712VGTusherRTibshiraniGChuProcNatlAcadSciUSA98511613GMPoageetalPLoSOne5e965114WThoenesSStorkelHJRumpeltPatholResPract18112515JNEbleGSauterEJIIAESesterhennWorldHealthOrganizationClassificationofTumoursPathologyandGeneticsofTumoursoftheUrinarySystemandMaleGenitalOrgans16HBengtssonPWirapatiTPSpeedBioinformatics25214917HBengtssonARayPSpellmanTPSpeedBioinformatics2586118ESVenkatramanABOlshenBioinformatics2365719AJIafrateetalNatGenet3694920PDThomasetalGenomeRes13212921HMietalNucleicAcidsRes33D28422RCGentlemanetalGenomeBiol5R8023AISaeedetalMethodsEnzymol41113424JKononenetalNatMed484425MARubinRDunnMStrawdermanKJPientaAmJSurgPathol2631226PSchramletalJPathol19618627ChengLiandWingHungWongProcNatlAcadSciVol98313628ChengLiandWingHungWongGenomeBiology229dChipdChipSoftwareavailableat1357809198265030TusherVGTibshiraniRChuGProcNatlAcadSciUSA985116512131TMartinetzandKSchultenAArtificialNeuralNetworksI39740232JianqingFanIreneGijbelsLocalPolynomialModellingandItsApplicationsChapmanandHallCRC1996ISBN978041298321433ClarkeRRessomHWWangAXuanJLiuMCGehanEAWangYNatureReviewsCancer8374934GeneExpressionOmnibus1357809198265135GregoryShakhnarovichTrevorDarrellPiotrIndykNearestneighbormethodsinlearningandvisionMITPress2005ISBN026219547X"