"式I:[177Lu]-R1-R2-R3I式中、R1は、[177Lu]をキレートするのに適した金属キレート剤であり、R2は、R3のN末端に連結されるスペーサーであるか又は共有結合であり、R3は、配列1~4:配列1:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2;配列2:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-LeuψCHOH-CH2-CH22-CH3;配列3:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-LeuψCH2NH-Phe-NH2;及び配列4:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-LeuψCH2NH-Cys-NH2の配列のボンベシン類似ペプチドアンタゴニストであるで表されるコンジュゲート及び医薬として許容される塩。[177Lu]をキレートするのに適した金属キレート剤であるR1は、DOTA-、NODASA-、NODAGA-、NOTA-、DTPA-、EDTA-、TETA-、若しくはTRITA-系キレート剤又はそれらの密接な類似体である、請求項1に記載のコンジュゲート。[177Lu]-DOTA-4-アミノ-1-カルボキシメチルピペリジン-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2である、請求項1に記載のコンジュゲート。請求項1~3のいずれか1項に記載に式Iで表される化合物、及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む組成物。癌の放射線治療用の式Iで表されるコンジュゲート又はその医薬組成物。治療的に有効量の式Iで表される化合物又はその組成物をそれを必要とする対象に投与し、所望の組織に式Iで表される化合物又は組成物の局在化後に、所望の治療効果を達成するために該組織を照射に供する工程を含む、放射線治療法。癌が、前立腺、肺又は乳房に局在化する又はそれ由来である腫瘍及び/又は転移癌である、請求項5に記載のコンジュゲート又は請求項6に記載の方法。式I:[177Lu]-R1-R2-R3I式中、R1は、[177Lu]をキレートするのに適した金属キレート剤であり、R2は、R3のN末端に連結されるスペーサーであるか又は共有結合であり、R3は、配列1~4:配列1:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2;配列2:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-LeuψCHOH-CH2-CH22-CH3;配列3:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-LeuψCH2NH-Phe-NH2;及び配列4:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-LeuψCH2NH-Cys-NH2の配列のボンベシン類似ペプチドアンタゴニストであるで表されるボンベシン類似ペプチドアンタゴニストのコンジュゲートを得るための方法であって、-R2-R3を得るために、場合により、スペーサーであるR2をボンベシン類似ペプチドアンタゴニストであるR3にカップリングさせる工程工程1、-R2-R3を適切なキレート剤であるR1にカップリングさせる工程工程2、及び-ボンベシン類似ペプチドアンタゴニストのコンジュゲートであるR1-R2-R3を[177Lu]を用いて放射キレートさせる工程工程3を含む方法。予め決められた量の請求項1~5のいずれか1項に係る一般化学式Iを有する化合物、及びその無機酸若しくは有機酸の適切な塩、その水和物、複合体、エステル、アミド及び溶媒和物を含む密封バイアルを含むキット。本発明の目的は、ヒトGRPrを発現している腫瘍の効果的な放射線ペプチド治療用の造影剤として、潜在性を示しているボンベシンペプチド類似体に基づく、改良された放射線治療剤を提供することである。本発明の課題は、本明細書において以下に詳述されるように解決される。本発明は、式Iで表される化合物、式Iで表される化合物を得る方法、及び放射性核種治療放射線治療によって腫瘍を治療する方法に関する。発明の詳細な説明:第一の局面において、本発明は、式I:[177Lu]-R1-R2-R3I式中、R1は、[177Lu]をキレートするのに適した金属キレート剤であり、R2は、R3のN末端に連結されるスペーサーであるか又は共有結合であり、R3は、配列1~4:配列1:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2;配列2:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-LeuψCHOH-CH2-CH22-CH3;配列3:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-LeuψCH2NH-Phe-NH2;及び配列4:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-LeuψCH2NH-Cys-NH2の配列のボンベシン類似ペプチドアンタゴニストであるで表されるボンベシン類似ペプチドアンタゴニスト化合物又はコンジュゲート及び医薬として許容される塩に関する。ψは、アミドカルボニルC=OがCH2で置換されることを示す。例えば:さらに、本発明は、式Iで表される化合物の無機酸又は有機酸の適切な塩、及び水和物に関する。好ましくは、[177Lu]をキレートするのに適した金属キレート剤であるR1は、DOTA-、NODASA-、NODAGA-、NOTA-、DTPA-、EDTA-、TETA-、及びTRITA-系キレート剤、並びにそれらの密接な類似体を含む群から選択される。DOTAは、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N’,N’’,N’’’四酢酸を表す。DTPAは、ジエチレントリアミン五酢酸を表す。EDTAは、エチレンジアミン-N,N’-四酢酸を表す。TETAは、1,4,8,11-テトラアザシクロドデカン-1,4,8,11-テトラ酢酸を表す。NOTAは、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸を表す。NODASAは、1,4,7-トリアザシクロノナン-コハク酸-4,7-アセト酢酸を表す。NODAGAは、1,4,7-トリアザシクロノナン-N-グルタル酸-N’,N’’-アセト酢酸を表す。TRITAは、1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7,10-N,N’,N’’,N’’’-四酢酸を表す。より好ましくは、金属キレート剤であるR1は、DOTA-、NOTA-、DTPA-及びTETA-系キレート剤を含む群から選択される。完全に脱プロトン化形態であるこれらのキレート配位子の構造を以下に示す。さらにより好ましくは、金属キレート剤であるR1はDOTA1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N’,N’’,N’’’四酢酸である。好ましくは、R2は、式II:式中、xは、0~3の整数であり;zは、0~3の整数あり;は、R1に連結され;及びはR3に連結されるを有するR3のN末端に連結されるスペーサーである。より好ましくは、xは0であり、zは1CH2である。x/z=1は、CH2を意味する。x/z=2は、CH2-CH2を意味する。x/z=3は、CH2-CH2-CH2を意味する。好ましくは、R3は、配列1:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2である。さらに、ボンベシンペプチドの官能的部位であるR3は、カルボン酸部分又はアミン部分などの官能的部位をブロック又は保護するための基を用いることによって保護される。本発明の式Iで表されるコンジュゲートは、場合により、保護されたコンジュゲートであり、ここで、ボンベシンペプチドの官能的部位単数又は複数は保護される。好ましくは、配列1は、保護されたGlnTrt-TrpBoc-Ala-Val-Gly-HisTrt-Sta-Leu-NH-保護された配列1であり、ここで、保護基は、トリフェニル-メチルtrt又はtert-ブチルオキシカルボニルBocである。O-保護基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びt-ブチルを含む群から選択される。好ましくは、O-保護基は、メチル、エチル、及びt-ブチルを含む群から選択される。より好ましくは、O-保護基はt-ブチルである。N-保護基は、カルボベンジルオキシCbz、tert-ブチルオキシカルボニルBOC、9-フルオレニルメチルオキシカルベオニルFMOC、及びトリフェニルメチルを含む群から選択される。好ましくは、N-保護基は、カルボベンジルオキシCbz、tert-ブチルオキシカルボニルBoc、及び9-フルオレニルメチルオキシカルベオニルFMOCを含む群から選択される。より好ましくは、N-保護基は、tert-ブチルオキシカルボニルBoc又は9-フルオレニルメチルオキシカルベオニルFMOCである。式Iの好ましい化合物は、以下の通りである。[177Lu]-DOTA-4-アミノ-1-カルボキシメチルピペリジン-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH第二の局面において、本発明は、式Iで表される化合物、及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む組成物に関する。当業者は、専門知識を有するという理由で、所望の医薬製剤、調製物又は組成物に適している補助剤、媒剤、賦形剤、希釈剤、担体又はアジュバントに精通している。本発明に係る化合物、医薬組成物又は併用剤の投与は、当該技術分野において利用され得る一般的に許容される投与様式のいずれかにおいて行われる。静脈送達が好ましい。好ましくは、組成物は、[177Lu]-Dota-4-アミノ-1-カルボキシメチルピペリジン-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む。第三の局面において、本発明は、放射線治療剤として式Iで表される化合物を用いて、癌患者の放射線治療を行うための方法に関する。患者は、任意の哺乳動物、例えば、動物又はヒトであり、好ましくはヒトである。放射線治療剤は、式Iで表される化合物であり、好ましくは、[177Lu]-Dota-4-アミノ-1-カルボキシメチルピペリジン-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2である。癌患者は、増殖性疾患であると診断された患者であり、ここで、増殖性疾患は、腫瘍の存在及び/又は転移癌によって特徴付けられる癌である。好ましくは、腫瘍及び/又は転移癌は、前立腺、肺又は乳房に局在するか又はそこを起源とする。また、本発明は、癌の放射線治療のための式Iで表されるコンジュゲート/化合物又はその医薬組成物に関する。本発明は、癌を治療するための放射線治療剤を製造するための式Iで表される化合物又はその医薬組成物の使用に関する。放射線治療の方法は、治療的に有効量の式Iで表される化合物又はその組成物を、それを必要する患者に投与する工程、及び所望の組織において式Iで表される化合物又は組成物の局在化後、該組織を照射に供し、所望の治療的効果を達成する工程を含む。本発明の化合物は、受容体であるガストリン放出ペプチドGRPは過剰発現している種々の癌を画像化するのに有用である。好ましくは、癌には、限定されないが、癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺の癌腫、例えば小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺及び皮膚、リンパ系及び骨髄細胞系の造血器腫瘍、間葉起源の腫瘍、中心-末梢神経系の腫瘍、他の腫瘍、例えば、メラノーマ、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺、及びカポジ肉腫が挙げられる。好ましくは、本発明は、前立腺癌;肺癌又は乳癌、及びその得られた腫瘍、より好ましくは前立腺癌の画像化に有用である。本発明によって提供される式Iに係る放射性標識された化合物は、任意の医薬として許容される担体、例えば、慣用的な媒体、例えば水溶性生理食塩水媒体において、又は血漿媒体において、静脈注射用の医薬組成物として静脈投与され得る。また、このような媒体は、従来の製薬材料、例えば、浸透圧を調節するために医薬として許容される塩、緩衝液、保存剤などを含んでもよい。好ましい媒体のうちには、通常の生理食塩水及び血漿が含まれる。適切な医薬として許容される担体は、当業者に知られている。これに関連して、Remington’sPracticeofPharmacy,11thed.及びJ.of.PharmaceuticalScienceTechnology,Vol.52,No.5,Sept-Oct.,p.238-311240~311頁の表を参照を参照することができ、両者の刊行物は参照により本明細書に含まれる。例えば、水性媒体中の式Iで表される化合物及び医薬として許容される担体の濃度は、特定の使用分野により変更される。画像標的例えば、腫瘍の満足のいく視覚化が達成される場合、医薬として許容される担体において十分な量が存在する。本発明によれば、中性組成物として又は適切な対イオンを有する塩のいずれかとして、式Iで表される放射性標識された化合物は、単回投薬の注射可能な投薬量で投与される。当業者に知られている一般的な担体のいずれか、例えば無菌食塩水又は血漿は、本発明に係る注射可能な溶液を調製するために放射性標識後に利用され得る。ソマトスタチン系の放射性ペプチド治療と比較して、放射線感受性投薬-決定臓器に依存する放射線治療剤について投与されるべき投薬単位用量通常、約4~8GBq/サイクル;3サイクルは、本発明の式Iで表されるボンベシンアンタゴニストを約1~50GBqまで引き上げる。第4の局面において、本発明は、式I:[177Lu]-R1-R2-R3Iで表されるボンベシン類似ペプチドアンタゴニストコンジュゲートを得るための方法に関し、式中、R1は、[177Lu]をキレートするのに適した金属キレート剤であり、R2は、R3のN末端に連結されるスペーサーであるか又は共有結合であり、R3は、配列1~4:配列1:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2;配列2:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-LeuψCHOH-CH2-CH22-CH3;配列3:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-LeuψCH2NH-Phe-NH2;及び配列4:D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-LeuψCH2NH-Cys-NH2の配列のボンベシン類似ペプチドアンタゴニストであり、該方法は、-場合により、スペーサーであるR2をボンベシン類似ペプチドアンタゴニストであるR3にカップリングさせ、R2-R3を得る工程工程1、-R2-R3を適切なキレート剤であるR1にカップリングさせる工程工程2、及び-ボンベシン類似ペプチドアンタゴニストコンジュゲートであるR1-R2-R3を[177Lu]で放射キレートする工程工程3を含む。スキーム1.ボンベシン類似ペプチドアンタゴニストコンジュゲートの放射性標識好ましくは、一般式Iを有するボンベシン類似ペプチドアンタゴニストコンジュゲートを製造するための方法は、[177Lu]で放射キレートする工程を含む工程3。R1、R2及びR3は、上記で定義される。得られた化合物は、場合により、保護された官能的部位単数又は複数で脱保護される。実施形態及び好ましい特徴は、一緒に組み合わせることができ、本発明の範囲内である。一般式Iで表される化合物について開示される好ましい特徴は、本明細書に組み込まれる。第5の局面において、本発明は、予め決められた量の一般化学式Iを有する化合物又は一般化学式Iを有する化合物[177Lu]が存在しない、及びその無機酸又は有機酸の適切な塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、及び溶媒和物を含有する密封バイアルを含むキットに関する。場合により、キットは、医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを含む。定義[177Lu]は、半減期が6~7日を有するルテチウムの放射性同位体である。本発明の説明及び特許請求の範囲において以下に使用するとき、用語無機酸又は有機酸の塩、無機酸及び有機酸は、鉱酸を指し、限定されないが、カルボン酸、硝酸、リン酸、塩酸、過塩素酸若しくは硫酸などの酸、又はその酸性塩、例えば硫酸水素カリウム、又は適切な有機酸、例えば、限定されないが、それぞれ、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、脂肪族酸、複素環式酸、カルボン酸、及びスルホン酸、例えば、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及びスルファニル酸が挙げられる。本発明の説明及び特許請求の範囲において以下に使用するとき、用語アミノ酸配列及びペプチドは、少なくとも2つのアミノ酸の重縮合によって得ることができるポリアミドとして、本明細書において定義される。本発明の説明及び特許請求の範囲において以下に使用するとき、用語アミノ酸は、分子内にはペプチド結合を持たないが、少なくとも1つのアミノ基と少なくとも1つのカルボキシル基を含む任意の分子を意味する。換言すると、アミノ酸は、カルボン酸官能性、好ましくはアルファ位置で少なくとも1つの遊離水素を有するアミン窒素を有する分子であるが、分子構造においてアミド結合がない。したがって、N末端に遊離アミノ基とC末端に遊離カルボキシル基を有するジペプチドは、上記定義中の単数のアミノ酸として考慮されるべきではない。このような縮合から得られる2つの隣接するアミノ酸残基間のアミド結合は、ペプチド結合として定義される。場合により、ポリアミド骨格の窒素原子上記ではNHとして指示されるは、独立して、例えば、C1-C6-アルキル、好ましくはCH3を用いて、アルキル化されてもよい。アミド結合は、本明細書で使用するとき、下記構造:を有する任意の共有結合を意味し、ここで、該カルボニルは1つの分子によって提供され、NH基は接続されるべき他の分子によって提供される。このような重縮合から得られる2つの隣接するアミノ酸残基間のアミド結合は、ペプチド結合として定義される。場合により、ポリアミド骨格の窒素原子上記ではNHとして指示されるは、独立して、例えば、-C1-C6-アルキル、好ましくは-CH3を用いてアルキル化されてもよい。本発明の説明及び特許請求の範囲において以下に使用するとき、アミノ酸残基は、別のアミノ酸とともにペプチド結合を形成することによって、対応するアミノ酸から誘導される。本発明の説明及び特許請求の範囲において以下に使用するとき、アミノ酸配列は、天然に存在する/又は合成の/人工的なアミノ酸残基、タンパク質新生の及び/又は非タンパク質新生のアミノ酸残基を含んでもよい。非タンパク質新生のアミノ酸残基は、さらに、aタンパク質新生のアミノ酸のホモ類似体、bタンパク質新生アミノ酸残基のβ-ホモ類似体、及びc更なる非タンパク質新生のアミノ酸残基として分類されてもよい。本発明の説明及び特許請求の範囲において以下に使用するとき、用語ペプチド類似体は、それ自体で、構造及び/又は機能において、天然に存在するペプチドと似ている合成又は天然の化合物を指す。全ての天然のアミノ酸は、3文字コードによって表された。他に記載がなければ、全てのアミノ酸はL-立体配置を有する。本発明の説明及び特許請求の範囲において以下に使用するとき、用語スタチン類似体は、以下の一般構造:を有するジペプチド模倣体として定義される。スタチンR2=OH、R1は有意に変化し得るが、典型的にはアミノ酸側鎖と同じである。スタチン類似体R2=H、R1は有意に変化し得るが、典型的にはアミノ酸側鎖と同じである。Sta=スタチン。用語N保護基アミン保護基は、それ自体で又は別の基の一部として本明細書で使用するとき、当業者に知られ又は明らかであり、限定されないが、ある類の保護基、即ち、カルバメート、アミド、イミド、N-アルキルアミン、N-アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、N-P保護基、N-スルフェニル、N-スルホニル及びN-シリルから選択され、限定されないが、テキストブックのGreeneandWuts,ProtectinggroupsinOrganicSynthesis,第3版,494-653頁参照により本明細書に援用されるに記載されているものから選択される。アミノ保護基は、例えば、カルボベンジルオキシCbz、tert-ブチルオキシカルボニルBoc又は9-フルオレニルメチルオキシカルベオニルFMOCを含む群から選択される。用語O保護基は、本明細書で使用するとき、カルボン酸官能性をブロック又は保護するために採用されるカルボン酸保護基を指し、一方、化合物の他の官能的部位に関する反応は行われる。カルボキシ保護基は、Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesispp.152-1861981参照により本明細書に援用されるに開示されている。このようなカルボキシ保護基は当業者に周知であり、カルボキシル基の保護において幅広く用いられている。典型的なカルボキシ保護基は、アルキル例えば、メチル、エチル又は第三ブチルなど;アリールアルキル、例えばフェネチル又はベンジル、及びその置換された誘導体、例えばアルコキシベンジル又はニトロベンジル基などである。本発明の好ましいO保護された化合物は、保護されたカルボキシ基が、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールアルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、第二ブチルエステル、イソブチルエステル、アミルエステル、イソアミルエステル、オクチルエステル、シクロヘキシルエステル、フェニルエチルなど、又はアルカノイルオキシアルキル、シクロアルカノイルオキシアルキル、アロイルオキシアルキル又はアリールアルキルカルボニルオキシアルキルエステルである化合物である。O保護基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、t-ブチル又はベンジルを含む群から選択される。さらに詳細な説明なしに、当業者は、上記説明を用いて、最大程度まで本発明を利用することができると考えられる。したがって、以下の好ましい具体的な実施形態は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなるものであってもいずれかの方法でこの開示の残り部分を限定するべきではない。本明細書に引用されている全ての出願、特許及び刊行物の全開示は、参照により本明細書に援用される。以下の実施例は、一般的に若しくは具体的に記載された反応物を置き換えることによって、及び/又は先行する実施例に用いられたものについて本発明の条件を操作することによって、類似の成功を持って繰り返されてもよい。先の記載から、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、種々の用途及び条件に適合するために、本発明の種々の変更及び修飾を行うことができる。1.実験化学DOTA-4-アミノ-1-カルボキシメチルピペリジン-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2の非放射活性化合物1の合成分子H-R2-R3Hは水素であるのペプチド部分は、好都合には、固相ペプチド合成SPPSなどのペプチド合成の技術分野において知られている一般的に確立した技術に従って調製され得る。これらの方法は、ペプチドに関する文献において十分に実証されている参考資料:FmocSolidPhasePeptideSynthesisApracticalapproach,EditedbyW.C.ChanandP.D.White,OxfordUniversityPress2000省略形については上記参照。本明細書に引用されている刊行物は、参照により本明細書に援用される。化合物1は、標準的なFmoc化学に従って、RinkアミドMBHAレジンを用いて、手動で合成されたAthertonE.Fluorenylmethoxycarbonyl-polyamidesolidphasepeptidesynthesis.Generalprinciplesanddevelopment,1989。スペーサー及びキレート剤のDOTAtBu3は、連続して、活性化剤としてHATUを用いてペプチドにカップリングされた。ペプチドの開裂及び側鎖保護基の同時脱保護は、TFA/H2O/TIS95/2.5/2.5を用いて行われた。ペプチドは、半調製用RP-HPLCによって精製され、ESI-MSによって特徴付けられた。C79H118N20O19;計算値m/z:1639.9,観測値[MK]:1678.1。[177Lu]-DOTA-4-アミノ-1-カルボキシメチルピペリジン-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2の放射活性化合物2の合成177Lu-DOTA-ペプチドコンジュゲート2は、250μLの酢酸ナトリウム緩衝液0.4mol/L、pH5.0中に10μgのペプチドを溶解し、177LuCl3110~220MBqと共に30分間、95°Cにてインキュベートすることによって調製された。構造的に特徴付けられた均質なリガンドを得るために、1等量のnatLuCl3×5H2Oを添加し、最終溶液を再度95°Cにて30分間インキュベートした。生体分布及び血清安定性試験のために、したがって、標識は、冷メタノールを添加せずに行われた。注射用に、放射性リガンド溶液は、0.9NaCl0.1ウシ血清アルブミンを用いた希釈によって調製された。[111In]-DOTA-4-アミノ-1-カルボキシメチルピペリジン-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2放射活性化合物3の合成化合物3の合成は、化合物2と類似しているが、111InCl3及びnatInCl3を用いる。2.実験的生物学的データ実施例1:GRPrへの結合親和性及び血清安定性結合親和性測定結合飽和実験は、濃度増加した化合物2[177natLu]及び化合物3[111natIn]0.1~1,000nmol/Lの範囲を用いて行われた。ブロッキング実験について、0.8mmol/Lのブロッキング剤を用いた。各放射性リガンドについて、濃度毎に、全結合及び非特異的結合について3点を調製した。ウェルに放射性リガンドを添加する前に、プレートを氷上に30分間置いた。特定のブロッキング剤及び放射性リガンドを添加後、プレートを2時間、4°Cにてインキュベートした。この時間間隔後、結合緩衝液を吸引し、細胞を氷冷したリン酸緩衝生理食塩水PBS、pH7.4で2回洗浄した;これは遊離分画を示した。次に、細胞を1NのNaOHで回収した;これは結合分画に対応する。特異的結合は、放射性リガンドの各濃度にて、全結合から非特異的結合を差し引くことによって計算された。受容体に対する放射性リガンドの親和性Kd及び結合部位密度Bmaxは、Origin7.5ソフトウェアMicrocalSoftware,Inc.,Northampton,MAを用いて、データのスキャッチャードプロットから計算された。In-111標識されたペプチド化合物3との比較において、177Lu-ペプチド化合物2は、ペプチド配列1の結合親和性がほんの僅かに増大したことを示す。図1ABを参照されたい。血清安定性1mLの新鮮に調製されたヒト血清に、予め5CO2環境において37°Cにて平衡化し、0.03nmolの177Lu標識されたペプチドのすぐに使える溶液化合物2を添加した。混合物を5CO2、37°C環境においてインキュベートした。異なる時間点で、100μLのアリコート3点測定を除き、200μLのEtOHで処理し、血清タンパク質を沈殿させた。次に、試料を15分間、500rpmにて遠心分離した。次に、50μLの上清をマイクロウェルカウンターにおいて活性カウンティング用に取り出し、堆積物を1mLのEtOHで2回洗浄し、カウントした。上清における活性は、ペレットにおける安定性と比較し、血清タンパク質に転移されたタンパク質及び放射性金属に結合しないペプチドの割合を与えた。上清をHPLC溶出液:A=水中の0.1トリフルオロ酢酸、及びB=アセトニトリル;勾配:0分、95のA;20分、50のAにより分析し、血清におけるペプチドの安定性を決定した。インビトロにおいて、化合物2は、最大4日間のインキュベーションにて、ヒト血清中で顕著な安定性を示した。図2を参照されたい。実施例2:1時間、4時間、24時間、48時間及び72時間でのPC-3を保持するマウスにおける化合物2の生体分布異なる時間での右後足における皮下PC-3腫瘍を保持するNMRIヌードマウスにおいて生体分布を調べた。雄性マウスの体重は約30gであり、3匹の動物を時間点あたり調べた。尾静脈への静脈用量を注射後、所定の時間点でマウスを屠殺し、解剖した臓器を放射活性カウンティングによって分析した。100μLの投与用量を動物あたり適用され、平均活性は86kBqであった。指示された時間点にて、尿及び糞便を定量的に回収した。同じ時間点で、動物を屠殺し、イソフルラン麻酔下で放血し、以下の臓器及び組織が、ガンマカウンターを用いて[177Lu]の測定のために取り出された:脾臓、肝臓、胆嚢、腎臓、肺、大腿骨、心臓、脳、脂肪、甲状腺、筋肉、皮膚、血液、尾部、胃内容物なし、前立腺、腸内容物あり、膵臓、副腎、及び残りの生体死骸として示される。全臓器及び組織又はアリコートを計量し、放射活性についてガンマカウンターにおいて測定した。各動物において投与された全放射活性の量100を得るために、注射された溶液の3つのアリコート各100μLは、絶えず、並行して測定された。生体分布及び排出物の結果は、それぞれ、組織1gあたりの注射された用量の割合ID/g、及び臓器あたりの注射された用量の割合ID/gとして報告される。全てのデータは、平均値±標準偏差として与えられ、これらは時間及び試料あたりの全ての動物を用いることによって計算された。表1:PC-3保持マウスにおける化合物2の生体分布時間点:1時間/4時間/24時間/48時間/72時間p.a.注射体積:100μlのi.v.注射用量:85.56KBq2.31μCiのLu-177-DOTA-4-アミノ-1-カルボキシメチルピペリジン-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2接種:PC-3細胞ヒト前立腺癌:2×106細胞/100μlマトリゲルのs.c.接種種:ヌードマウスNMRInu/nu、雄性実施例3:線量測定PC-3腫瘍保持マウスにおける化合物2の生体分布データ実施例2参照は、MIRD医療内部被爆線量測定法による線量計算について用いられ、マウス-臓器自己移植用量を推定した。時間活性動力学的データは、化合物2について滞留時間を生じさせるためにモデルとされた。医療内部被爆線量測定MIRD法によって計算された線量測定は、マウス腎臓及び膵臓に関するにおいて優れた治療濃度域を示した。動物あたり注射されるべき450MBqの最大活性を考慮して、腫瘍における150~200Gyの用量が達成され得た。腎臓は重大ではなく、むしろ用量制限の臓器でるのは膵臓であった。げっ歯類の膵臓とは対照的に、ヒト膵臓は、非常に低い量のGRPrだけを発現する。図3を参照されたい。実施例4:化合物2と177Lu-AMBAの比較PC-3腫瘍保持マウスにおける生体分布は、経時的な腫瘍の貯留性及び腫瘍/腎臓比に関して、Braccoから得られる、公開されている放射線治療用のボンベシンアゴニストである177Lu-AMBAと比較して、ボンベシンアンタゴニスト化合物2実施例2、表1の利点を示す。実施例5:繰返しの注射による放射性核種治療試験第1の治療試験は、PC-3106個の細胞で皮下に移植された25匹のヌードマウス15~20gにおいて行われた。毒性試験については、同じ治療プロトコールが25匹のCD1マウスに適用された。移植から13日後、マウスを無作為に5グループに分け、以下に記載されるように処置された:1.100pmol/6MBqの化合物22.200pmol/12MBqの化合物23.400pmol/24MBqの化合物24.200pmolのnat化合物25.PBS承認されたプロトコールに従って、3回の注射/週0、2、4日目を行い、1週間中断後、この手法を繰り返した14、16、18日目。111Inを用いた化合物3の生体分布に基づいて、48時間後の注射は、腫瘍において安定な取り込みを維持することが観察された。中断の週は、私見では、動物の安全性に重要である。マウスは、腫瘍サイズ及び体重を測定することによって定期的に監視された。元の体重の20超の減少、又は20mm超の径の腫瘍サイズの動物を屠殺した。腫瘍サイズは、2次元でのキャリパー測定によって決定され、腫瘍体積は、楕円形状を想定するように計算された。腫瘍、腎臓及び膵臓は、組織学的調査可能な場合のために調製された。高い用量で処置された動物は、腫瘍サイズの減少を示し、及び多くの場合において完全な寛解を引き起こした。低い化合物2の放射活性で処置された動物は、主に、No.5のマウスを除いて、腫瘍体積の増加を示した。これらの動物は、実際には、処置が開始された場合、小さな腫瘍体積を有し、完全な寛解が観察された。第2及び第3グループに蔵する動物は、処置に対して良好な応答を示した。完全な寛解は、ほぼ全ての動物について観察された。50日後に、腫瘍の再増殖を示した数匹の動物第2グループの1匹及び第3グループの1匹について処置を開始し、それらを屠殺した。速い腫瘍増殖は、第4及び第5グループに属するマウスについて観察された。26日目に、第1グループのNo.1の動物、及び第5グループのNo.4の動物は、進行性腫瘍における高い放射活性用量の効果を試験するために、単回投薬注射400pmol/50MBqで処置された。腫瘍体積は、No.4のマウスの場合における完全な寛解まで急速に減少し、一方、腫瘍の再発はNo.1のマウスについて観察された。全てのCD1動物は生存し、健常に見える;体重は増加し、5~6カ月後に安定した。試験の終了時に、対照と比較した場合、組織学的試験について提示された処置マウスにおいて、化合物放射性ペプチド関連の組織病理学的変化は観察されなかった。図4~8を参照されたい。実施例6:単回注射による放射性核種治療試験試験設計は、実施例5と類似し、以下の変更を含む:5×106個のPC-3腫瘍細胞の接種4日目での37MBqの化合物2の単回注射5匹のマウスのセットを用いた2回の繰返し試験2つの続く試験において、化合物2を用いた処置によるPC-3腫瘍増殖における効果を確認する。図9~10を参照されたい。"