"放射性フッ素化反応で使用される18Fの調製方法であって、i18F水溶液をイオン交換カラムに捕捉するステップと、ii18Fが表面に吸着されたイオン交換カラムに溶出溶液を流して18F溶出液を得るステップであって、但し溶出溶液がアセトニトリルを含まない場合は溶出溶液がカチオン性対イオンを適当な溶媒中に含むステップ、を含む方法。アニオン交換カラムがアニオン交換カラムである、請求項1記載の方法。アニオン交換カラムが第4級メチルアンモニウムQMAカラムである、請求項2記載の方法。カチオン性対イオンが、クリプタンドの金属錯体である、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。クリプタンドの金属錯体の金属がカリウムである、請求項4記載の方法。クリプタンドの金属錯体のクリプタンドがKryptofix222K222である、請求項4又は請求項5のいずれか1項記載の方法。適当な溶媒がアルカノールを含む、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の方法。適当な溶媒が、アルカノール水溶液である、請求項7記載の方法。アルカノールがメタノールである、請求項7又は請求項8のいずれか1項記載の方法。iii更に、ステップiiでカラムから溶出された18Fを乾燥するステップを含む、請求項1乃至請求項9のいずれか1項記載の方法。自動化された、請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の方法。自動化放射合成装置での使用に適したカセットで実施される、請求項11記載の方法。18F-標識陽電子放射断層撮影PETトレーサーを得るための放射性フッ素化反応であって、放射性フッ素化反応が、前駆体化合物と18Fとの反応を含み、前駆体化合物が、1つ以上の保護基を含んでいてもよく、18Fが、請求項1乃至請求項11のいずれか1項記載の方法によって得られる、放射性フッ素化反応。18F-標識PETトレーサーが、2-デオキシ-2-[18F]フルオロ-D-グルコース、[18F]フルオロチミジン、[18F]フルオロニトロイミダゾール、6-[18F]フルオロDOPA、[18F]セトペロン、[18F]アルタンセリン、[18F]N-メチルスピペロン、6-[18F]フルオロドーパミン、-6-[18F]フルオロ-ノルエピネフリン、16α-[18F]フルオロエストラジオール、[18F]フレロキサシン、又は[18F]フルコナゾールである、請求項13記載の放射性フッ素化反応。18F-標識PETトレーサーが、2-デオキシ-2-[18F]フルオロ-D-グルコース、[18F]フルオロチミジン、又は[18F]フルオロニトロイミダゾールである、請求項14記載の放射性フッ素化反応。自動化された、請求項13乃至請求項15のいずれか1項記載の放射性フッ素化反応。自動化放射合成装置での使用に適したカセットで実施される、請求項16記載の放射性フッ素化反応。i18F水溶液の捕捉に適当な、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載のアニオン交換カラム、ii請求項1又は請求項4乃至請求項9のいずれか1項記載の溶出溶液を収容した第1の容器、iii請求項12記載の方法によって得られた18Fと反応することにより、請求項13乃至請求項15のいずれか1項記載の18F-標識PETトレーサーを生じる前駆体化合物が入っている第2の容器を含む、請求項17記載の放射性フッ素化反応を実施するためのカセット。iv乾燥手段、v過剰な18Fを除去するためのイオン交換カートリッジ;及びvi任意の保護基を除去するためのカートリッジ、vii18F-標識PETトレーサーを精製された形で得るための、1つ以上の固相抽出カートリッジの1つ以上をさらに含む、請求項18記載のカセット。一態様では、本発明は、放射性フッ素化反応で使用される18Fの調製方法であって、i18F水溶液をイオン交換カラムに捕捉するステップと、ii18Fが表面に吸着されたイオン交換カラムに溶出溶液を流して18F溶出液を得るステップであって、溶出溶液がアセトニトリルを含んでいないことを条件として、溶出溶液が適当な溶媒中にカチオン性対イオンを含んでいる、ステップとを含む方法を提供する。本発明の文脈における放射性フッ素化という用語は、18F-標識化合物を生成するための放射化学反応をいい、18Fが、18Fとの求核置換に適した置換基を含む前駆体化合物と反応する。イオン交換カラムに18F水溶液を捕捉するという用語は、18Fがイオン交換カラムに保持されるプロセスをいう。本発明の文脈における適当なイオン交換カートリッジは、核反応18Op,n18Fで得られる水溶液を流したときに、18Fを保持し、H218Oを通過させる固相抽出SPEカートリッジである。好ましくは、イオン交換カートリッジはアニオン交換カートリッジであり、最も好ましくは第4級メチルアンモニウムQMAカートリッジである。18F溶出液という用語は、溶出溶液をイオン交換カラムを流したときに得られる18Fと溶出溶液とを含む溶液をいう。溶出溶液は、アセトニトリルを含んでおらず、好ましくは適当な溶媒中のカチオン性対イオンからなる。本発明の文脈におけるカチオン性対イオンは、18Fと混合したときにその反応性を改善するように作用する正に帯電した対イオンである。本発明の方法で用いられる適当なカチオン性対イオンの具体例には、クリプタンドと錯形成したルビジウム、セシウム、カリウムのような大きいが軟らかい金属イオン、或いはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。好ましいカチオン性対イオンは、クリプタンドの金属錯体であり、最も好ましくは金属がカリウムであってクリプタンドがKryptofix222であるものである。溶出溶液用の適当な溶媒は、アセトニトリルを全く含んでいない。好ましくは、適当な溶媒はアルカノールであり、好ましくはエタノール又はメタノールであり、最も好ましくはメタノールである。適当な溶媒は、100アルカノール又はアルカノール水溶液である。例えば適当な溶媒は、アルカノール:水を、60:40~100:0、好ましくは80:20~100:0、最も好ましくは90:10~100:0の比で含む。ある量の水は、18Fの着実な溶出に役立つが、水のパーセンテージはその後の乾燥時間に直接比例するので、水はできるだけ少なくするのが好ましい。本発明の方法は、溶出溶液が、保存のために便宜上バルク溶液として及び/又はプレフィルドバイアルとして調製されることが、最も有利である。従来技術の説明に記載されているように、プレフィルドバイアルの使用によって、より明確で信頼性がある再現可能な合成プロセスが可能になりHjelstuenetal,EurJPharmBiopharm2011;78:307、生物汚染度が低くかつ保存可能期間が記録されたプレフィルドバイアルを作製することができ、手作業で混合した溶液に比べ、適正製造規範GMP品質製造に関してより良好な開始点として機能する。本発明の方法は、適宜、iiiステップiiでカラムから溶出された18Fを乾燥する追加のステップを含んでいてもよい。乾燥という用語は、適当な溶媒上述を蒸発させて無水18Fを得ることをいう。この乾燥ステップは、熱を加えること及び/又は沸点の低い共沸混合物が得られるようアセトニトリルなどの溶媒を使用することによって、適当に実施される。18F-標識PETトレーサーは、自動化放射合成装置を用いて都合良く調製される。そのような装置には、幾つかの市販の例がある。FASTlab商標GEHealthcareなどの装置は、放射合成を行うためにこの装置に取り付けられ、放射化学が実施される使い捨てカセットを含む。好ましい実施形態では、本発明の方法は自動化される。最も好ましくは、本発明の方法は、自動化放射合成装置での使用に適したカセットで実施される。自動化という用語は、プロセスが主に、機械及び装置を使用して、即ち最小限の数の手作業ステップを含んで実施される場所をいう。カセットという用語は、放射化学が実施される使い捨てユニットをいう。カセットは、放射合成を行うために自動化合成装置に取り付けられ、通常は、流体経路、反応容器、及び試薬バイアルを受容するポート、並びに放射合成後のクリーンアップステップで使用される任意の固相抽出カートリッジを含む。TRACERlab商標及びFASTlab商標GEHealthcareLtdを含め、自動化合成装置には幾つかの市販されている例がある。別の態様では、本発明は、18F-標識陽電子放射断層撮影PETトレーサーを得るための放射性フッ素化反応を提供し、放射性フッ素化反応は、前駆体化合物と18Fとの反応を含み、前駆体化合物は、1つ以上の保護基を含んでいてもよく、18Fは、本明細書に定義される方法によって得られる。本発明の放射性フッ素化反応に共通している本発明の方法の任意の特徴の適当な好ましい実施形態は、本発明の放射性フッ素化反応にも当てはまる。18F-標識PETトレーサーは、対象に投与したときに対象内の特定のターゲットに優先的に結合し、PETイメージングを使用して対象の外の18Fからの放出を検出することによってそのターゲットをイメージングし得るための、18F-標識化合物である。PETイメージングという用語は、体内の機能的プロセスの3次元画像又は写真を生成する、核医学イメージング技法をいう。この技法は、PETトレーサーの一部として体内に導入される、フッ素-18などのポジトロン放出放射性核種によって、間接的に放出された複数対のγ線を検出する。次いで体内のトレーサー濃度の3次元画像を、コンピュータ解析により構成する。前駆体化合物は、18Fと部位特異的に化学反応して、最小限のステップ数理想的には単一ステップで及び大規模な精製を必要とせずに理想的には更なる精製なしに実施することができ、18F-標識PETトレーサーを生じさせるように設計された18F-標識PETトレーサーの非放射性誘導体を含む。そのような前駆体化合物は、合成品であり、及び良好な化学純度で都合良く得ることができる。適当な保護基は、当技術分野で周知であり、TheodoraW.GreeneandPeterG.M.WutsによりProtectiveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition,JohnWileySons,2007に詳しく記載されている。本明細書に記載される本発明の方法は、18Fによる求核放射性フッ素化を使用して調製することができる、任意の18F-標識PETトレーサーの調製に適用できることが、当業者に理解されよう。そのような18F-標識PETトレーサーの非限定的な例には、下記の表1に示したものが含まれる。表1に列挙された反応は、当技術分野で周知の一般的知見であり、例えば、FluorineinMedicinalChemistryandChemicalBiologyのChapter14Wiley2009,Ojima,Ed、HandbookofRadiopharmaceuticals:RadiochemistryandApplicationsのChapter6Wiley2003,WelchandRedvanley,Eds、BasicSciencesofNuclearMedicineのChapter6Springer2011,Khalil,Ed、及びMolecularImaging:RadiopharmaceuticalsforPETandSPECTのChapter10Springer2009,Vallabhajosula,Edに記載される。好ましい実施形態では、18F-標識PETトレーサーは、[18F]FDG、[18F]FMISO、[18F]FLT、及び[18F]FMISOの1種であり、最も好ましくは[18F]FDG又は[18F]FACBCであり、最も特別に好ましくは[18F]FACBCである。アセトニトリル系溶出溶液の保存に関する、本明細書に報告される実験において、酢酸塩の濃度は、[18F]FDGに比べて[18F]FACBCの標識中で3倍高いことが判明した。[18F]FDGと比較すると、[18F]FACBCの合成では、より多くの溶出液1105μl対825μl、したがってより多くの酢酸塩が反応用器に導入される。その差は標識中に大きくなるが、それは[18F]FACBCの標識に使用される体積がより小さいからである1.0ml対1.6ml。溶出液の体積がより小さく及び標識溶媒の体積がより大きいというこれらの同時に発生する要因は、本明細書に記載される[18F]FDGの合成を、[18F]FACBC反応と比較して、溶出液の保存に対してより耐性のあるものにした。他の場合の[18F]FDG合成の設定も、溶出液が更に保存されがちになり得るだろう。これは、上記列挙されたようなその他の18F-標識PETトレーサーの場合にも同様に当てはまり、そのために、本発明は、実現することが容易であり及び最終的な生成物の品質に有害ではないという解決法である。最も好ましくは、本発明の放射性フッ素化反応は自動化され、最も好ましくは、適当に及び好ましく上述されているように自動化放射合成装置で自動化される。さらに別の態様では、本発明は、放射性フッ素化反応を自動化合成装置で実施するためのカセットを提供し、カセットは、i18F水溶液の捕捉に適した、本明細書で定義されるアニオン交換カラム、ii本明細書で定義される溶出溶液を収容した第1の容器、iii本明細書で定義される方法によって得られた18Fと反応することにより本明細書で定義される18F-標識PETトレーサーを生じる前駆体化合物が入っている第2の容器を含む。本発明のカセットに共通する、本発明の方法及び/又は本発明の放射性フッ素化反応の任意の特徴の、適当で好ましい実施形態は、本発明のカセットにも当てはまる。実施例の簡単な説明実施例1は、保存された従来技術の溶出溶液の分析について記載する。実施例2は、[18F]FACBC及び[18F]FDGの合成について、保存された従来技術の溶出液を用いたものと、新たに調製された従来技術の溶出液を用いたものについて記載する。実施例3は、[18F]FACBCの合成について、保存された本発明の溶出液を用いたものと、新たに調製された本発明の溶出液を用いたものについて記載する。実施例で用いた略語のリストATR減衰した全反射率DTGS重水素を含むトリグリシンスルフェート[18F]FACBC1-アミノ-3-[18F]フルオエオシクロブタン-1-カルボン酸[18F]FDG2-デオキシ-2-[18F]フルオロ-D-グルコースFT-IRフーリエ変換赤外線K222Kryptofix222MeCNアセトニトリルMeOHメタノールQMA第4級メチルアンモニウムRCY放射化学的収率SPE固相抽出TLC薄層クロマトグラフィーUV紫外線試薬及び溶媒はすべてMerck社から購入し、それ以上精製せずに使用した。[18F]FDG前駆体1,3,4,6-テトラ-O-アセチル-2-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-マンノピラノースはABXから購入し、[18F]FACBC前駆体syn-1-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ]-シクロブタン-1-カルボン酸エチルエステルは、GEHealthcare社から得た。OasisHLBplusカートリッジ及びSep-Pakカートリッジ:QMAlightPlusK2CO3形態、tC18light、AluminaNlightはWaters社米国マサチューセッツ州ミルフォードから購入した。CapintecNaIイオンチャンバを、全ての放射能測定で使用したモデルCRC15R。放射性薄層クロマトグラフィー放射-TLCを、シリカゲルプレコート板Merck60F254を使用してPackardインスタントイメージャで行った。実施例1:従来技術の溶出溶液の保存Fluorotec登録商標Westでコーティングされたクロロブチルストッパでキャップされ、溶出溶液を充填した後にアルミニウムキャップで密封される、タイプ-1のホウケイ酸ガラスFIOLAXMGlas社製ドイツ、ミュンナーシュタットからなる3.0mlのFASTlab溶出液溶出溶液バイアルを、[18F]FACBC合成又は[18F]FDG合成のどちらかに合わせて最適化した2種の溶出溶液の保存に使用した。溶出溶液は、以下の通りであった。バイアルを、直立状態で、5、25、30、40、及び50°Cの保存温度を使用して暗所に保存した。両方の溶出液を、9カ月間にわたり保存し、その間にアセトアミド及び酢酸塩のレベルを定量した。アセトアミドを、DTGS検出器及び一回反射型ダイヤモンドATRDuraSamplIRII、SensIRTechnologies製を備えたPerkinElmerSpectrum2000ExplorerFT-IR分光計を使用して、赤外分光法により測定した。酢酸塩は、UV検出による液体クロマトグラフィーAgilent1100シリーズによって定量した。顕著なレベルmg/mlのアセトアミド及び酢酸塩が、図1に見られるようにアセトアミドは、5°C、25°C及び40°Cで保存中にFACBC及びFDG溶出液バイアルで発生;n=2~3及び図2に見られるように酢酸塩は、5°C、25°C及び40°Cで保存中にFACBC及びFDG溶出液バイアルで発生。n=2~3、9カ月の保存の間に発生した。実施例2:保存された従来技術の溶出液と新たに調製された従来技術の溶出液とによる[18F]FACBC及び[18F]FDGの合成[18F]FACBC及び[18F]FDGの合成を、新たに調製された溶出液及び保存された溶出液の両方を用いて試験をして、アセトアミド及び酢酸アンモニウムの発生レベルがRCYに及ぼす影響を調査した。担体無添加[18F]フッ化物を、GEPETtrace6サイクロトロンNorwegianCyclotronCentreオスロでの18Op,n18F核反応を介して生成した。デュアルビームの30μA電流を使用して、HAVAR箔を備えた2つの同等なAgターゲットに、16.5MeVのプロトンを使用して照射を行った。各ターゲットは、96以上の[18O]水MarchallIsotopesを1.6ml含有していた。照射及びホットセルへの送達の後に、各ターゲットを[16O]水Merck、GR分析用の水1.6mlで洗浄し、[16O]水3.2ml中に約2~5Gbq得られた。全ての放射化学は、使い捨てカセットを備えた市販のGEFASTlab商標で行った。各カセットを、全てがポリプロピレンで作製された25個の3方活栓を備えた一体成型マニホールドの周りに構築した。簡単に言うと、カセットは、5mlの反応器環状オレフィンコポリマー、1つの1mlシリンジ及び2つの5mlシリンジ、5つのプレフィルドバイアルと接続するためのスパイク、1つのウォータバッグ100ml、並びに様々なSPEカートリッジン及びフィルタを含む。流体経路は、窒素パージ、真空、及び3つのシリンジで制御する。完全に自動化されたシステムを、サイクロトロンで生成された[18F]フッ化物を用いる一段階フッ素化のために設計する。FASTlabは、シリンジの移動、窒素パージ、真空、及び温度調節などの、段階的な時間依存性の一連の事象において、ソフトウェアパッケージによりプログラムされた。[18F]FDG及び[18F]FACBCの合成は、別々のカセットに合わせてカスタマイズしたが、両方の合成は、3つの一般的ステップ:a[18F]フッ素化、b保護基の加水分解、及びcSPE精製に従った。従来技術による[18F]FDGの合成バイアルAは、79.5v/vMeCN水溶液825μl中のK22243.7mg、117μmol、K2CO37.8mg、56.7μmolを含んでいた。バイアルBは、1700ppmの水を含むMeCN2.0ml中に前駆体39mg、81.2μmolを含んでいた。バイアルCは、MeCN4.1mlを含んでいた。バイアルDは、2MNaOH4.1mlを含んでいた。バイアルEは、2.3Mリン酸4.1mlを含んでいた。水性[18F]フッ化物1ml、100~200Mbqを、QMA内に通して18O-H2O回収バイアル内へと移動させた。捕捉[18F]フッ化物を、バイアルA450μlから溶出液を使用して反応器内に溶出し、次いでアセトニトリル80μl、バイアルCを用いた共沸蒸留によって濃縮乾固した。バイアルBからの前駆体溶液約1.6ml31.2mg;65μmol前駆体に相当を反応器に添加し、125°Cで2分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、tC18カートリッジを通した。反応器を水で洗浄し、tC18カートリッジを通した。tC18カートリッジに固定された、標識された中間体を、最初に水で洗浄し、次いで2MNaOH2.0mlと共に2分間インキュベートした。粗製混合物を水1.5ml及び2.3Mリン酸1.5mlと混合し、HLB及びアルミナカートリッジ内に通してガラスで作製された生成物バイアル30ml内へと移動させた。次いで水9mlを、HLB及びアルミナカートリッジ内に送り出し、生成物バイアルへと移動させた。精製された[18F]FDGの配合物は、最終体積15mlを含んでいた。放射化学純度を、移動相としてMeCN:H2O95:5の混合物を使用する放射-TLCにより試験した。放射化学的収率RCYは、[18F]FDG中の放射能の値を、使用された全[18F18F]フッ化物活性減衰補正で除した値として表した。全合成時間が22分であった。従来技術による[18F]FACBCの合成バイアルAは、79.5v/vMeCN水溶液1105μl中のK22258.8mg、156μmol、K2CO38.4mg、60.8μmolを含んでいた。バイアルBは、4MHCl2.0mlを含んでいた。バイアルCは、MeCN4.1mlを含んでいた。バイアルDは、前駆体48.4mg、123.5μmolの乾燥形態を含んでいたカセットの組立てまで-20°Cで保存。バイアルEは、2MNaOH4.1mlを含んでいた。30mlの生成物収集ガラスバイアルに、200mMクエン酸緩衝液10mlを充填した。水性[18F]フッ化物1~1.5ml、100~200MbqをQMA内に通して、18O-H2O回収バイアルへと移動させた。次いでQMAをMeCNでフラッシュし、廃棄物に送り出した。捕捉された[18F]フッ化物を、バイアルA730μlからの溶出液を使用して反応器内に溶出し、次いでアセトニトリル80μl、バイアルCを用いた共沸蒸留によって濃縮乾固した。MeCN約1.7mlをバイアルDの前駆体と混合し、そこから、溶解した前駆体1.0ml28.5mg、72.7mmol前駆体に相当を反応器に添加し、85°Cで3分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、tC18カートリッジ内に送り出した。反応器を水で洗浄し、tC18カートリッジ内に送り出した。tC18カートリッジに固定された、標識された中間体を、水で洗浄し、次いで2MNaOH2.0mlと共に5分間インキュベートした。標識された中間体エステル基なしを、水を使用してtC18カートリッジから反応器内へと溶出させた。BOC基を、4MHCl1.4mlを添加し、反応器を60°Cで5分間加熱することによって、加水分解した。粗製[18F]FACBCを含む反応器内容物を、HLB及びアルミナカートリッジを通して、30mlの生成物バイアル内へと移動させた。HLB及びアルミナカートリッジを水合計0.9mlで洗浄し、生成物バイアルに収集した。最後に、2MNaOH0.9ml及び水2.1mlを生成物バイアルに添加することにより、全体積が26mlの、[18F]FACBCの精製された配合物が得られた。放射化学純度を、移動相としてMeCN:MeOH:H2O:CH3COOH20:5:5:1の混合物を使用する放射-TLCにより測定した。放射化学的収率RCYは、[18F]FACBC中の放射能の値を、使用された全[18F]フッ化物活性減衰補正したで除した値として表した。全合成時間は43分であった。新たに調製された溶出液を使用すると、[18F]FACBC及び[18F]FDGのRCYはそれぞれ、62.5±1.93SD、n=4、及び86.8±1.25SD、n=9であった。FACBC溶出液を30°C又は40°Cで保存した場合、図3に示されるように、保存時間が長くなるにつれRCYが低下することが観察され、この図は、30°C●、40°C◆で溶出液を保存した後の[18F]FACBCのRCYと、25°C■、40°C▲で溶出液を保存した後の[18F]FDGのRCYを示している。[18F]FACBCのRCYは、FACBC溶出液を30°Cで12カ月間保存した場合に62.5から44.7に降下し、40°Cで6カ月間保存した場合は62.5から33.6に降下した。したがって、アセトニトリルの分解と[18F]FACBCのRCYの低下との間に逆相関が観察された。[18F]FDGのRCYは、[18F]FDGに関して溶出溶液を50°Cで3カ月間保存した場合に86.8から66.7に降下することが観察されたn=3。実施例3:保存された本発明の溶出液と新たに調製された本発明の溶出液とによる[18F]FACBCの合成アセトニトリルの代わりにメタノールを用いるFACBC溶出液バイアルを、所定時間にわたり保存し、[18F]FACBCの合成で試験をした。図4は、30°C▲、50°C●でMeOHと共に溶出液を保存した後の[18F]FACBCのRCYと、30°C◆、40°C■でMeCNと共に溶出液を保存した後の[18F]FDGのRCYとを示す。アセトニトリル系溶出液は、保存時間が長くなるにつれてRCYが徐々に低下したが、メタノール系溶出液は、50°Cで6カ月間保存した場合であってもRCYは変化しないままであった。"