"化学式4の化合物を、化学式1の化合物に転換することを含む、化学式1の化合物の製造方法:式中、Mは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、R1及びR2は独立して、C1-C5アルキルまたはアリールであり、P1及びP2は独立して、アルコール保護基であるか;あるいはP1及びP2が一緒になって環をなし、1,3-ジオール保護基である上記化学式において、R9及びR10は独立して、C1-C10アルキルであるか、あるいはR9及びR10が一緒になって環をなし、ペンタン環、ヘキサン環またはヘプタン環を形成してもよく、Zは、酸素または硫黄であり、Phはフェニルであるを形成し、Hetは、前記化学式4の化合物を酸と反応させて化学式5の化合物を得る工程と、前記化学式5の化合物を水素化アルカリ金属または水素化アルカリ土類金属と反応させて化学式1の化合物を得る工程とを含む、請求項1に記載の化学式1の化合物の製造方法:式中、Hetは、請求項1で定義した通りである。前記酸が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項2に記載の製造方法。前記化学式4の化合物を酸と反応させて化学式6の化合物を得る工程と、前記化学式6の化合物を加水分解する工程とを含む、請求項1に記載の化学式1の化合物の製造方法:式中、R1、R2及びHetは、請求項1で定義した通りである。前記加水分解が、前記化学式6の化合物を、水素化アルカリ金属または水素化アルカリ土類金属と反応させることによって行われることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。前記酸が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。R1及びR2が独立して、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはフェニルであることを特徴とする請求項1~6のいずれか1項に記載の製造方法。P1及びP2が一緒になって環をなしてを形成し、R9及びR10がそれぞれ独立して、C1-C10アルキルであることを特徴とする請求項1~6のいずれか1項に記載の製造方法。前記化学式4の化合物が下記化学式4aの化合物であることを特徴とする請求項1~6のいずれか1項に記載の製造方法。式中、Hetは、請求項1で定義した通りである。前記化学式4の化合物が、化学式2の化合物と化学式3の化合物とを反応させることによって得られることを特徴とする請求項1に記載の製造方法:式中、R1、R2、P1、P2及びHetは、請求項1で定義した通りであり、Rは、-CHO、-CH2PR43Br、-CH2POR42または-CH2SO2R5{これらの化学式において、R4は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはアリールであり、R5は、上記化学式において、R6は、C1-C6アルキル、アリール、アリール-C1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり、R7は、水素、C1-C6アルキル、アリール、アリール-C1-C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであり、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル、またはモノハロゲン置換もしくはジハロゲン置換C1-C6アルコキシであり、Xは、酸素、窒素または硫黄であるである}であり、R3は、-CHOまたは-CH2SO2R5式中、R5は、前記で定義した通りであるである。化学式4の化合物:式中、R1、R2、P1、P2及びHetは、請求項1で定義した通りである。下記化学式4aを有することを特徴とする請求項11に記載の化学式4の化合物:式中、Hetは、請求項1で定義した通りである。化学式6の化合物:式中、R1、R2及びHetは、請求項1で定義した通りである。下記化学式6aを有することを特徴とする請求項13に記載の化学式6の化合物:式中、Hetは、請求項1で定義した通りである。化学式2の化合物と化学式3の化合物とを反応させることを含む、化学式4の化合物の製造方法:式中、R1、R2、P1、P2及びHetは、請求項1で定義した通りであり、Rは、-CHO、-CH2PR43Br、-CH2POR42または-CH2SO2R5{これらの化学式において、R4は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはアリールであり、R5は、上記化学式において、R6は、C1-C6アルキル、アリール、アリール-C1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり、R7は、水素、C1-C6アルキル、アリール、アリール-C1-C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであり、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル、またはモノハロゲン置換もしくはジハロゲン置換C1-C6アルコキシであり、Xは、酸素、窒素または硫黄であるである}であり、R3は、-CHOまたは-CH2SO2R5式中、R5は、前記で定義した通りであるである。前記反応が、ナトリウムC1-C6アルコキシド、カリウムC1-C6アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エンDBN、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項15に記載の製造方法。前記反応が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホルアミド、C1-C4アルコール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ジメトキシエタン、トルエン、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で行われることを特徴とする請求項15に記載の製造方法。化学式3の化合物:式中、R1、R2、P1及びP2は、請求項1で定義した通りであり、R3は-CH2SO2R5式中、R5は、請求項15で定義した通りであるである。下記化学式3aを有することを特徴とする請求項18に記載の化学式3の化合物:式中、Phは、フェニルである。本発明は、R2-N-O-R1構造を有する新規のアミド結合含有化合物を核心中間体として使用して、ロスバスタチンカルシウム塩、フルバスタチンナトリウム塩、ピタバスタチンカルシウム塩などのHMG-CoA還元酵素阻害剤を穏和な条件下で製造する、該阻害剤の改善された製造方法を提供する。従って、前記新規の核心中間体を使用したHMG-CoA還元酵素阻害剤の改善された製造方法を提供することが本発明の目的である。前記新規の核心中間体及びその製造方法を提供することが本発明の他の目的である。前記核心中間体の製造に有用な新規の中間体を提供することが本発明のさらに他の目的である。前記新規の核心中間体に由来する、HMG-CoA還元酵素阻害剤の合成に有用な新規の中間体を提供することが本発明のさらに他の目的である。本発明の一態様によって、化学式4の化合物を、化学式1の化合物に転換することを含む、化学式1の化合物の製造方法が提供される:式中、Mは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、R1及びR2は独立して、C1-C5アルキルまたはアリールであり、P1及びP2は独立して、アルコール保護基であるか;あるいはP1及びP2が一緒になって環をなし、1,3-ジオール保護基である上記化学式において、R9及びR10は独立して、C1-C10アルキルであるか、あるいはR9及びR10が一緒になって環をなし、ペンタン環、ヘキサン環またはヘプタン環を形成してもよく、Zは、酸素または硫黄であり、Phはフェニルであるを形成し、Hetは、本発明の他の態様によって、下記化学式4の化合物が提供される:式中、R1、R2、P1、P2及びHetは、前記で定義した通りである。本発明のさらに他の態様によって、化学式2の化合物と化学式3の化合物とを反応させることを含む、化学式4の化合物の製造方法が提供される:式中、R1、R2、P1、P2及びHetは、前記で定義した通りであり、Rは、-CHO、-CH2PR43Br、-CH2POR42または-CH2SO2R5{これらの化学式において、R4は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはアリールであり、R5は、上記化学式において、R6は、C1-C6アルキル、アリール、アリール-C1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり、R7は、水素、C1-C6アルキル、アリール、アリール-C1-C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであり、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル、またはモノハロゲン置換もしくはジハロゲン置換C1-C6アルコキシであり、Xは、酸素、窒素または硫黄であるである}であり、R3は、-CHOまたは-CH2SO2R5式中、R5は、前記で定義した通りであるである。本発明のさらに他の態様によって、前記化学式4の化合物の製造に有用な下記化学式3の化合物が提供される:式中、R1、R2、P1及びP2は、前記で定義した通りであり、R3は-CH2SO2R5式中、R5は、前記で定義した通りであるである。本発明のさらに他の態様によって、前記化学式4の化合物に由来する、HMG-CoA還元酵素阻害剤の製造に有用な下記化学式6の化合物が提供される:式中、R1、R2及びHetは、前記で定義した通りである。R2-N-O-R1構造を有する新規のアミド結合含有化合物を核心中間体として使用することにより、ロスバスタチンカルシウム塩、フルバスタチンナトリウム塩、ピタバスタチンカルシウム塩などのHMG-CoA還元酵素阻害剤が穏和な条件で製造されるということが本発明によって明らかになった。一実施形態において、化学式4の化合物を酸と反応させることにより、ジオール保護基例えば、アセトニドの脱保護化及びアミド結合の加水分解を同時に行うことができる。すなわち、脱保護化及び加水分解のための1段階の反応により、化学式5の化合物を製造することができるので、本発明の製造方法は、酸性条件での脱保護化及び塩基性条件での加水分解に由来する不純物形成を回避することができ、また反応工程を短縮させることができる。また、前記1段階の反応による化学式5の化合物の製造のための反応工程は、穏和な条件、すなわち、50~60°Cで行われ、例えば、抽出を利用して生成物を簡単に単離することができるので、本発明の製造方法は産業的量産に適している。また、化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応によって、トランス形態の化学式4の化合物を選択的に製造することができるということが新たに発見された。従って、前記化学式4の化合物の脱保護化及び加水分解を順に行うことにより、得られる中間体例えば、化学式6の化合物及び生成物すなわち、ロスバスタチンカルシウム塩、フルバスタチンナトリウム塩、ピタバスタチンカルシウム塩などのHMG-CoA還元酵素阻害剤の極めて高い立体選択性を達成することができる。本発明は、化学式4の化合物を、化学式1の化合物に転換することを含む、化学式1の化合物の製造方法を提供する:式中、Mは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、R1及びR2は独立して、C1-C5アルキルまたはアリールであり、P1及びP2は独立して、アルコール保護基であるか;あるいはP1及びP2が一緒になって環をなし、1,3-ジオール保護基である上記化学式において、R9及びR10は独立して、C1-C10アルキルであるか、あるいはR9及びR10が一緒になって環をなし、ペンタン環、ヘキサン環またはヘプタン環を形成してもよく、Zは、酸素または硫黄であり、Phはフェニルであるを形成し、Hetは、一実施形態において、本発明の製造方法は、下記反応式1に示されているように、化学式4の化合物から化学式5の化合物を得た後、前記化学式5の化合物を化学式1の化合物に転換することを含む。前記反応式1で、M、R1、R2、P1、P2及びHetは、前記で定義した通りである。望ましくは、Hetは、本発明の製造方法は、前記化学式4の化合物を酸と反応させて化学式5の化合物を得る工程と、前記化学式5の化合物を水素化アルカリ金属または水素化アルカリ土類金属と反応させて化学式1の化合物を得る工程とを含むことができる:式中、Hetは、前記で定義した通りである。前記化学式5の化合物の製造工程において、前記酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、望ましくは、塩酸、硫酸、リン酸、または硝酸のような無機酸であり、さらに望ましくは、硫酸である。前記酸の使用量は、酸の種類によって異なるが、化学式4の化合物1当量に対して、0.5~2.0当量の量で使用することができる。脱保護化及び加水分解のための1段階の反応により、化学式5の化合物を製造することができるので、本発明の製造方法は、酸性条件での脱保護化及び塩基性条件での加水分解に由来する不純物形成を回避することができ、また反応工程を短縮させることができる。また、前記反応は、0~80°C、望ましくは、40~70°C、さらに望ましくは、50~60°Cで行われる。従って、本発明の製造方法は、穏和な条件で行われるので、産業的量産に非常に適している。前記反応は、水、C1-C10アルコール例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒存在下で、望ましくは、アセトニトリルの存在下で行われる。前記化学式4の化合物と酸との反応により生成された化学式5の化合物は、酢酸エチルなどの有機溶媒を使用した抽出方法によって、簡単に単離される。必要によっては、反溶媒を利用した単離工程がさらに行われてもよい。例えば、前記単離工程は、C1-C5アルコール例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールを使用して沈澱させることによって行われる。一実施形態において、イソプロパノールが使用されてもよい。前記反溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、化学式5の化合物に対して、例えば、2~20倍、望ましくは、3~8倍の重量比の反溶媒を使用することができる。前記単離工程は、0~60°C、望ましくは、20~30°C、さらに望ましくは、約25°Cの室温で行われる。前記化学式5の化合物と、水素化アルカリ金属または水素化アルカリ土類金属との反応は、望ましくは水性媒質中、例えば、水中で行われる。従って、本発明の製造方法は、有機溶媒の使用による環境汚染を最小限に抑えることができる。前記水素化アルカリ金属または水素化アルカリ土類金属は、化学式5の化合物1当量に対して、1.0~1.5当量の量で使用することができる。また、前記反応は、20~60°C、望ましくは、20~30°C、さらに望ましくは、約25°Cの室温で行われる。生成される化学式1の化合物は、一般的な方法によって、例えば、減圧濾過によって単離される。他の実施形態において、下記反応式2に示されているように、本発明の製造方法は、脱保護化反応及び加水分解反応を順に遂行することを含む。前記反応式2で、M、R1、R2、P1、P2及びHetは、前記で定義した通りである。すなわち、本発明の製造方法は、前記化学式4の化合物を酸と反応させて化学式6の化合物を得る工程と、前記化学式6の化合物を加水分解する工程とを含むことができる:式中、R1、R2及びHetは、前記で定義した通りである。前記化学式6の化合物は、新規の化合物である。従って、本発明は、前記化学式6の化合物を含む。一実施形態において、前記化学式6の化合物は、下記化学式6aの化合物である。式中、Hetは、前記で定義した通りである。前記化学式6の化合物の製造工程すなわち、脱保護化工程において、前記酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、望ましくは、塩酸、硫酸、リン酸、または硝酸のような無機酸であり、さらに望ましくは、塩酸である。前記酸は、触媒量catalyticamountで使用される。典型的には、前記酸は、化学式4の化合物1当量に対して、0.005~0.2当量の量で使用することができるが、これに限定されるものではない。また、前記反応は、20~80°C、望ましくは、30~50°C、さらに望ましくは、約40°Cで行われる。従って、本発明の製造方法は、穏和な条件で行われるので、産業的量産に適している。前記反応は、水、C1-C10アルコール例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒存在下で、望ましくは、アセトニトリルの存在下で行われる。前記化学式4の化合物と酸との反応により生成された化学式6の化合物は、抽出及び乾燥により簡単に単離される。前記抽出は、ジクロロメタンまたは酢酸エチルなどの有機溶媒を使用して行われる。前記乾燥は、一般的な方法によって、例えば、減圧乾燥によって行われる。必要であれば、前記抽出を行う前に、反応混合物を一般的な方法によって、例えば、減圧濃縮によって濃縮させることもできる。前記化学式6の化合物の加水分解は、前記化学式6の化合物を、水素化アルカリ金属または水素化アルカリ土類金属と反応させることによって行われる。一実施形態において、前記加水分解は、前記化学式6の化合物を水素化アルカリ金属と反応させて、アルカリ金属塩形態の生成物を得ることを含む。他の実施形態において、前記加水分解は、前記化学式6の化合物を水素化アルカリ土類金属と反応させて、アルカリ土類金属塩形態の生成物を得ることを含む。必要であれば、前記化学式6の化合物の加水分解後、本発明の製造方法は、アミン塩を形成させる工程と、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を形成させる工程とをさらに含むことができる。例えば、下記反応式3に示されているように、化学式4の化合物から生成された前記化学式6の化合物の加水分解を行った後、本発明の製造方法は、i前記化学式6の化合物の加水分解生成物をアミン例えば、ジイソプロピルアミンなどと反応させてアミン塩を得る工程と、ii前記アミン塩を、水素化アルカリ金属または水素化アルカリ土類金属と反応させて、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を形成させる工程とをさらに含むことができる。前記反応式3で、M、R1、R2、P1、P2及びHetは、前記で定義した通りである。本発明の製造方法において、核心中間体として使われる前記化学式4の化合物において、R1及びR2は独立して、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはフェニルであるか、またはP1及びP2は、一緒になって環をなして式中、R9及びR10は独立して、C1-C10アルキルであるを形成してもよい。一実施形態において、前記化学式4の化合物は下記化学式4aの化合物である:式中、Hetは、前記で定義した通りである。本発明はまた、ロスバスタチンカルシウム塩、フルバスタチンナトリウム塩、ピタバスタチンカルシウム塩などのHMG-CoA還元酵素阻害剤の製造のための中間体として有用な化学式4の化合物を提供する。式中、R1、R2、P1、P2及びHetは、前記で定義した通りである。前記化学式4の化合物は、非常に安定しているので、反応及び/または保管に特別な注意を必要としない。前記化学式4の化合物において、下記化学式4aの化合物がさらに望ましい。式中、Hetは、前記で定義した通りである。本発明はまた、化学式4の化合物の製造方法を提供する。すなわち、本発明は、化学式2の化合物と化学式3の化合物とを反応させることを含む、化学式4の化合物の製造方法を提供する:式中、R1、R2、P1、P2及びHetは、前記で定義した通りであり、Rは、-CHO、-CH2PR43Br、-CH2POR42または-CH2SO2R5{これらの化学式において、R4は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはアリールであり、R5は、上記化学式において、R6は、C1-C6アルキル、アリール、アリール-C1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり、R7は、水素、C1-C6アルキル、アリール、アリール-C1-C6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであり、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル、またはモノハロゲン置換もしくはジハロゲン置換C1-C6アルコキシであり、Xは、酸素、窒素または硫黄であるである}であり、R3は、-CHOまたは-CH2SO2R5式中、R5は、前記で定義した通りであるである。また、化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応によって、トランス形態の化学式4の化合物を選択的に製造することができるということが新たに発見された。従って、前記化学式4の化合物の脱保護化及び加水分解を順に行うことにより、得られる中間体例えば、化学式6の化合物及び生成物すなわち、ロスバスタチンカルシウム塩、フルバスタチンナトリウム塩、ピタバスタチンカルシウム塩などのHMG-CoA還元酵素阻害剤の極めて高い立体選択性を達成することができる。従って、本発明の他の実施形態において、化学式2の化合物と化学式3の化合物とを反応させて、化学式4の化合物を得る工程と、前記化学式4の化合物を酸と反応させて、化学式6の化合物を得る工程と、前記化学式6の化合物を加水分解する工程とを含む、化学式1の化合物の製造方法が提供される。前記化学式2の化合物及び化学式3の化合物は、WO2005/042522及び/もしくはWO2008/044243に開示された製造方法またはその変法によって製造することができる。例えば、化学式3の化合物は、下記反応式4,5,6または7によって製造することができる。また、例えば、化学式2の化合物は、下記反応式8によって製造することができる。化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応は、ウィッティヒ反応Wittigreaction、ホーナーエモンス反応HornerEmmonsreactionまたはジュリアコシェンスキー反応JuliaKocienskireactionにより行われる。例えば、Rが-CH2PR43Brであり、R3が-CHOである場合、前記化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応は、ウィッティヒ反応Wittigreactionにより行われる。Rが-CH2POR42であり、R3が-CHOである場合、前記化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応は、ホーナーエモンス反応HornerEmmonsreactionにより行われる。Rが-CH2SO2R5であり、R3が-CHOである場合、前記化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応は、ジュリアコシェンスキー反応JuliaKocienskireactionにより行われる。また、Rが-CHOであり、R3が-CH2SO2R5である場合、前記化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応は、ジュリアコシェンスキー反応JuliaKocienskireactionにより行われる。前記ウィッティヒ反応Wittigreaction、ホーナーエモンス反応HornerEmmonsreactionまたはジュリアコシェンスキー反応JuliaKocienskireactionによる化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応は、望ましくは塩基存在下で行われる。前記塩基は、ナトリウムC1-C6アルコキシド、カリウムC1-C6アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウムなどの無機塩基;または1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エンDBN、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基であってよい。また、前記塩基は、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択してもよい。また、前記化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応は、不活性極性溶媒中で行われる。例えば、前記不活性極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホルアミド、C1-C4アルコール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ジメトキシエタン、トルエン、及びそれらの混合物からなる群から選択される。一実施形態において、Rが-CH2PR43Brであり、R3が-CHOである場合、前記化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応は、塩基として、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを使用し、溶媒として、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを使用して行われる。前記反応は、20~120°Cの範囲の温度で行われる。他の実施形態において、Rが-CH2POR42であり、R3が-CHOである場合、前記化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応は、塩基として、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドまたはカリウムビストリメチルシリルアミドを使用し、溶媒として、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエンまたはそれらの混合物を使用して行われる。前記反応は、-90~20°C、望ましくは、-70~10°Cの範囲の温度で行われる。さらに他の実施形態において、Rが-CH2SO2R5であり、R3が-CHOである場合、前記化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応は、塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムビストリメチルシリルアミドを使用し、溶媒として、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフランを使用して行われる。前記反応は、-90~20°C、望ましくは、-70~10°Cの範囲の温度で行われる。さらに他の実施形態において、Rが-CHOであり、R3が-CH2SO2R5である場合、前記化学式2の化合物と化学式3の化合物との反応は、塩基として、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドまたはカリウムビストリメチルシリルアミドを使用し、溶媒として、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはトルエンを使用して行われる。前記反応は、-90~20°C、望ましくは、-70~0°Cの範囲の温度で行われる。本発明はまた、前記化学式4の化合物の製造に有用な下記化学式3の化合物を提供する:式中、R1、R2、P1及びP2は、前記で定義した通りであり、R3は-CH2SO2R5式中、R5は、前記で定義した通りであるである。前記化学式3の化合物において、下記化学式3aの化合物がさらに望ましい。式中、Phは、フェニルである。以下、本発明について実施例によりさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、説明のためだけに提供されるものであり、よって本発明はそれらによって限定されるものではない。参照例1N-[4-4-フルオロフェニル-5-ヒドロキシメチル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミドエチル2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-カルボン酸100.0gとトルエン500.0mLとを、窒素雰囲気下で反応容器に加えた。反応混合物を、-78°Cに冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液1.5M、200.0mLを徐々に加えた。反応混合物の温度を0°Cに調節した。反応混合物を1時間以上撹拌した後、水500.0mLを加えた。分離した有機層を、1N塩酸水溶液500.0mL、5重炭酸ナトリウム水溶液500.0mL及び水500.0mLで順に洗浄した後、減圧濃縮した。n-ヘキサン300.0mLを、得られた残渣に撹拌しつつ加えた。得られた懸濁液を減圧濾過した後で乾燥し、N-[4-4-フルオロフェニル-5-ヒドロキシメチル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミドを白色固体として得た72.3g、収率81。1HNMR400MHzCDCl3ppm131347350357463715780参照例2N-[5-クロロメチル-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミドN-[4-4-フルオロフェニル-5-ヒドロキシメチル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミド50.0g、ジクロロメタン250.0mL及びトリエチルアミン47.3mLを反応容器に加えた後、反応混合物を0~5°Cに冷却した。塩化メタンスルホニル13.2mLを反応混合物に徐々に加えた後、20~25°Cで5時間撹拌した。水100.0mLを反応混合物に加えた。分離した有機層を、0.5N塩酸水溶液100.0mLと水100.0mLとで順に洗浄した。有機層を減圧濃縮して溶媒を除去した。n-ヘキサン150.0mLを、得られた残渣に撹拌しつつ加えた。得られた懸濁液を減圧濾過した。得られた白色固体を乾燥させ、N-[5-クロロメチル-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミドを得た45.5g、収率88。1HNMR400MHzCDCl3ppm135348350357458722780参照例3N-[5-ブロモメチル-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミドN-[4-4-フルオロフェニル-5-ヒドロキシメチル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミド50.0gと、48臭化水素130.0mLとを反応容器に加えた。反応混合物を80°Cで15時間撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ酢酸エチル/n-ヘキサン=1:2でモニタリングした。反応混合物を20~25°Cに冷却し、1時間以上撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を水500.0mLで洗浄した後で減圧乾燥し、N-[5-ブロモメチル-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミドを白色固体として得た55.3g、収率94。1HNMR400MHzCDCl3ppm135348349356448723781参照例4トリブチル[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イルメチル]ホスホニウムブロミドN-[5-ブロモメチル-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミド55.3gと、トルエン500.0mLとを反応容器に加えた。反応混合物を0~5°Cに冷却した後、トリブチルホスフィン35.0mLを加えた。反応混合物の温度を10~20°Cに上げた。同温度で反応混合物を3時間撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体をトルエン331.0mLで洗浄した後で減圧乾燥させ、トリブチル[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イルメチル]ホスホニウムブロミドを白色固体として得た80.1g、収率97.6。1HNMR400MHzCDCl3ppm087116113214348357369472716772参照例5ジフェニル[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イルメチル]ホスフィンオキシドN-[5-ブロモメチル-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミド10.0g、トルエン100.0mL及びジフェニルエトキシホスホラン6.2gを反応容器に加えた。反応混合物を90~100°Cで9時間撹拌した後、水80.0mLを加えた。分離した有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ酢酸エチル/n-ヘキサン=1:1で精製し、ジフェニル[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イルメチル]ホスフィンオキシドを白色固体として得た9.4g、収率73。1HNMR400MHzCDCl3ppm126341346351392695712757参照例6N-[5-ベンゾチアゾール-2-スルホニルメチル-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミド2-メルカプトベンゾチアゾール4.1gを、水20.0mL中に溶解した水酸化ナトリウム1.0gの溶液に加えた。25~35°Cの温度を維持しつつ、反応混合物を15分間撹拌した。アセトン36.0mLと、N-[5-クロロメチル-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミド9.0gとを反応混合物に加えた後、25~35°Cの温度を維持しつつ3時間撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ酢酸エチル/n-ヘキサン=1:3でモニタリングした。反応混合物を20~25°Cに冷却した後、水45.0mLを加えた。分離した有機層を減圧濃縮して溶媒を除去した。ジクロロメタン90.0mLを、得られた残渣に加えた後、0~5°Cに冷却した。m-クロロ過安息香酸13.5gを反応混合物に加えた後、0~5°Cで2時間撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ酢酸エチル/n-ヘキサン=1:3でモニタリングした。反応混合物の温度を20~25°Cに調節した。10亜硫酸ナトリウム水溶液90.0mLを反応混合物に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を、8重炭酸ナトリウム水溶液90.0mL及び水90.0mLで順に洗浄した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ酢酸エチル/n-ヘキサン=1:3で精製し、N-[5-ベンゾチアゾール-2-スルホニルメチル-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミドを白色固体として得た10.9g、収率84。1HNMR400MHzCDCl3ppm135348355359506679725763796807参照例7[4R,6S-6-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-酢酸tert-ブチル-2-[4R,6S-6-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]アセテート100.0g、メタノール700.0mL、水100.0mL及び水酸化ナトリウム30.7gを反応容器に加えた。反応混合物を40~50°Cで8時間以上撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ酢酸エチル/n-ヘキサン=1:1でモニタリングした。反応混合物を15~20°Cに冷却した後、6N塩酸水溶液を使用して、反応混合物のpHを4.0~4.2に調節した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した。酢酸エチル800.0mL及び硫酸ナトリウム100.0gを、得られた残渣に加えた後、1時間以上撹拌した。得られた懸濁液を減圧濾過した。濾液を酢酸エチル200.0mLで洗浄した後で減圧濃縮し、[4R,6S-6-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-酢酸をゲル形態で得た80.0g、収率102。1HNMR400MHzCDCl3ppm133156136148246257350365402434参照例8[4R,6S-6-メタンスルホニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-酢酸tert-ブチル-2-[4R,6S-6-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]アセテート10.0g及びジクロロメタン60.0mLを反応容器に加えた。反応混合物を0~5°Cに冷却した。トリエチルアミン12.9mL及び塩化メタンスルホニル3.6mLを反応混合物に加えた後、0~5°Cで1時間撹拌した。水500.0mLを反応混合物に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を減圧濃縮した。メタノール40.0mL、水20.0mL及び水酸化ナトリウム3.4gを、得られた残渣に加えた。反応混合物を40°Cで12時間以上撹拌した後で減圧濃縮した。水30mL及び酢酸エチル60.0mLを、得られた残渣に加えた後、6N塩酸水溶液を使用して、反応混合物のpHを2.0~4.0に調節した。分離した有機層を減圧濃縮し、[4R,6S-6-メタンスルホニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-酢酸をゲル形態で得た10g、収率92。1HNMR400MHzCDCl3ppm134139147163247261301418421436参照例92-[4R,6S-6-メタンスルホニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド酢酸エチル50.0mLを、参照例8で製造した[4R,6S-6-メタンスルホニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-酢酸10.0gに加えた。反応混合物を0~5°Cに冷却した後、1,1’-カルボニルジイミダゾール7.6gを徐々に加えた。反応混合物の温度を20~30°Cに上げた。反応混合物を3時間撹拌した。ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩5.6gと重炭酸ナトリウム3.2gとを反応混合物に加えた後、20~25°Cの温度を維持しつつ、3時間以上撹拌した。水40.0mLを反応混合物に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を減圧濃縮し、2-[4R,6S-6-メタンスルホニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを得た10g、収率87。1HNMR400MHzCDCl3ppm131138148167244279306337369410430440実施例12-[4R,6S-6-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド[4R,6S-6-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-酢酸50.0g、アセトニトリル500.0mL及び塩化アンモニウム1.3gを反応容器に加えた。反応混合物を0~5°Cに冷却した後、ヘキサメチルジシラザン102.1mLを徐々に加えた。反応混合物を30°Cで1時間撹拌した後で減圧濃縮して溶媒を除去した。酢酸エチル250.0mLと水200.0mLとを、得られた残渣に加えた。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウム50.0gで脱水した後で減圧濾過した。濾液を減圧濃縮して、無色透明な油状形態の濃縮残渣を得た。ジクロロメタン250.0mLを濃縮残渣に加えた。反応混合物を0~5°Cに冷却した後、1,1’-カルボニルジイミダゾール43.7gを徐々に加えた。反応混合物の温度を20~25°Cに上げた。同温度で反応混合物を3時間撹拌した後、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩26.4gと重炭酸ナトリウム22.6gとを加えた。20~25°Cの温度を維持しつつ、反応混合物を10時間以上撹拌した。水250.0mLを反応混合物に加えた後、有機層を分離した。水層をジクロロメタン150.0mLで抽出して有機層を得た。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム50.0gで脱水した後で減圧濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ酢酸エチル/n-ヘキサン=1:4で精製し、2-[4R,6S-6-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを無色ゲル形態で得た49.7g、収率82。1HNMR400MHzCDCl3ppm134144158160244282329347364369407444実施例22-[4R,6S-6-ホルミル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド2-[4R,6S-6-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド5.0g、ジクロロメタン30.0mL及びデスマーチンペルヨージナンDessMartinperiodinane11.2gを、窒素雰囲気下で反応容器に加えた。反応混合物を20~30°Cで5時間以上撹拌した。水30.0mLを反応混合物に加えた。分離した有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ酢酸エチル/n-ヘキサン=1:3で精製し、2-[4R,6S-6-ホルミル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを白色固体として得た4.3g、収率87。1HNMR400MHzCDCl3ppm130146151192242283319369437448958実施例32-[4R,6S-6-ホルミル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド2-[4R,6S-6-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド30.0g、酢酸エチル240.0mL、重炭酸ナトリウム28.5g、臭化カリウム3.0g及びTEMPO2,2,6,6-tetramethylpiperidine1-oxyl0.06gを反応容器に加えた。反応混合物の温度を0~5°Cに調節した。10次亜塩素酸ナトリウム溶液96.0mLを反応混合物に徐々に加えた後、0~5°Cで2時間撹拌した。5亜硫酸ナトリウム水溶液150.0mLを反応混合物に加えた。分離した有機層を、10塩化ナトリウム水溶液150.0mLで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、2-[4R,6S-6-ホルミル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを明褐色固体として得た27.7g、収率93。1HNMR400MHzCDCl3ppm130146151192242283319369437448958実施例42-[4R,6S-2,2-ジメチル-6-1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド2-[4R,6S-6-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド10.0g、ジクロロメタン150.0mL及びトリエチルアミン17.0mLを反応容器に加えた。塩化メタンスルホニル4.7mLを反応混合物に加えた後、2時間撹拌した。水200.0mLを反応混合物に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を、0.5N塩酸水溶液100.0mLで洗浄した後で減圧濃縮し、2-[4R,6S-6-メタンスルホニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを得た13g。2-[4R,6S-6-メタンスルホニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド6.0g、ジメチルホルムアミド150.0mL、炭酸カリウム10.0g及び1-フェニル-テトラゾール-5-チオール3.5gを反応容器に加えた。反応混合物を70°Cに加熱した後、一晩中撹拌した。トルエン150.0mL及び水150.0mLを反応混合物に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を減圧濃縮した。ジクロロメタン100mLを、得られた残渣に加えた後、m-クロロ過安息香酸4.1gを加えた。反応混合物を20~25°Cで一晩中撹拌した後、10亜硫酸ナトリウム水溶液100mLを撹拌しつつ加えた。分離した有機層に、8重炭酸ナトリウム水溶液100.0mLを撹拌しつつ加えた。反応混合物を減圧濃縮し、2-[4R,6S-2,2-ジメチル-6-1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを固体として得た6.5g、収率79。1HNMR400MHzCDCl3ppm110128147176239278318316344369435458762実施例52-[4R,6S-2,2-ジメチル-6-1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド2-[4R,6S-6-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド100.0g、ジクロロメタン800.0mL及びトリエチルアミン160.6mLを反応容器に加えた。反応混合物を0~5°Cに冷却した後、0~10°Cの温度を維持しつつ、塩化メタンスルホニル44.6mLを加えた。同温度で反応混合物を2時間撹拌した後、水500.0mLを加えた。分離した有機層を、0.5N塩酸水溶液300.0mLで洗浄した後で減圧濃縮し、2-[4R,6S-6-メタンスルホニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを得た131g。2-[4R,6S-6-メタンスルホニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド131g、アセトニトリル786.0mL、炭酸カリウム114.9g及び1-フェニル-テトラゾール-5-チオール107.6gを反応容器に加えた。反応混合物を70°Cに加熱した後、一晩中撹拌した。トルエン786.0mL及び水655.0mLを反応混合物に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を減圧濃縮した。エタノール1,310.0mLを得られた残渣に加えた。反応混合物を0~5°Cに冷却した後、10過酸化水素430.0mL中に溶解したアンモニウムモリブデートテトラハイドレート39.7gの溶液を徐々に加えた。反応混合物の温度を20~25°Cに上げた。同温度で反応混合物を15時間撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ酢酸エチル/n-ヘキサン=1:2でモニタリングした。水655.0mLと酢酸エチル786.0mLとを反応混合物に加えた後、10亜硫酸ナトリウム水溶液1310.0mLを撹拌しつつ加えた。分離した有機層に8重炭酸ナトリウム水溶液655.0mLを撹拌しつつ加えた。反応混合物を減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテル655.0mLを、得られた残渣に加えた。反応混合物を20~25°Cで2時間撹拌した後で減圧濾過し、2-[4R,6S-2,2-ジメチル-6-1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを固体として得た163.5g、収率92。1HNMR400MHzCDCl3ppm110128147176239278318316344369435458762実施例62-[4R,6S-2,2-ジメチル-6-1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド参照例9で製造した2-[4R,6S-6-メタンスルホニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド10.0g、アセトニトリル100.0mL、ジメチルホルムアミド10.0mL、炭酸カリウム8.5g及び1-フェニル-テトラゾール-5-チオール11.0gを反応容器に加えた。反応混合物を70°Cで一晩中撹拌した後、トルエン70.0mL及び水50.0mLを加えた。分離した有機層を、10炭酸ナトリウム水溶液50.0mL及び水50.0mLで洗浄した後で減圧濃縮した。エタノール104.0mLを得られた残渣に加えた。反応混合物を0~5°Cに冷却した。30過酸化水素31.8mL及びアンモニウムモリブデートテトラハイドレート3.2gを反応混合物に加えた後、20~30°Cで20時間以上撹拌した。10亜硫酸ナトリウム水溶液200.0mL及び水52.0mLを反応混合物に加えて結晶を析出させた。反応混合物を減圧濾過した。得られた固体を真空乾燥させ、2-[4R,6S-2,2-ジメチル-6-1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを得た11.0g、収率83。1HNMR400MHzCDCl3ppm110128147176239278318316344369435458762実施例7E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドトリブチル[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イルメチル]ホスホニウムブロミド13.9g、2-[4R,6S-6-ホルミル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド5.0g、ジメチルホルムアミド100.0mL及び炭酸カリウム8.5gを反応容器に加えた。反応混合物を70~75°Cで6時間撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ酢酸エチル/n-ヘキサン=1:3でモニタリングした。反応混合物を20~30°Cに冷却した。水60.0mLを反応混合物に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を、水60.0mL及び2塩化ナトリウム水溶液50.0mLで洗浄した。有機層を減圧濃縮して溶媒を除去した後、イソプロパノール50.0mLを加えた。反応混合物を0~5°Cで1時間以上撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を真空乾燥させ、E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを得た8.8g、収率76。1HNMR400MHzCDCl3ppm123127140150242280320337351357370441544649708764実施例8E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドジフェニル[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イルメチル]ホスフィンオキシド10.9g、2-[4R,6S-6-ホルミル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド4.5g及びテトラヒドロフラン90.0mLを、窒素雰囲気下で反応容器に加えた。反応混合物を-40~-30°Cに冷却した。ナトリウムビストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン溶液1M、20.0mLを、-40~-30°Cの温度を維持しつつ、反応混合物に徐々に加えた。反応混合物の温度を0~5°Cに30分間上げた。同温度で反応混合物を2~3時間撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ酢酸エチル/n-ヘキサン=1:3でモニタリングした。塩化アンモニウム水溶液50.0mLを反応混合物に加えた。分離した有機層を、8重炭酸ナトリウム水溶液50.0mLで洗浄した後で減圧濃縮した。イソプロパノール45.0mLを、得られた残渣に加えた。反応混合物を0~5°Cで1~2時間撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を真空乾燥させ、E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを得た7.8g、収率75。1HNMR400MHzCDCl3ppm123127140150242280320337351357370441544649708764実施例9E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドN-[5-ベンゾチアゾール-2-スルホニルメチル-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミド10.0g、2-[4R,6S-6-ホルミル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド4.6g及びテトラヒドロフラン92.0mLを、窒素雰囲気下で反応容器に加えた。反応混合物を-40~-30°Cに冷却した。ナトリウムビストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン溶液1M、20.0mLを、-40~-30°Cの温度を維持しつつ、反応混合物に徐々に加えた。反応混合物の温度を0~5°Cに30分間上げた。同温度で反応混合物を2~3時間撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ酢酸エチル/n-ヘキサン=1:3でモニタリングした。塩化アンモニウム水溶液50.0mLを反応混合物に加えた。分離した有機層を、8重炭酸ナトリウム水溶液50.0mLで洗浄した後で減圧濃縮した。イソプロパノール46.0mLを、得られた残渣に加えた。反応混合物を0~5°Cで1~2時間撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を真空乾燥させ、E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを得た7.7g、収率72。1HNMR400MHzCDCl3ppm123127140150242280320337351357370441544649708764実施例10E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド2-[4R,6S-2,2-ジメチル-6-1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド5.4g、N-[4-4-フルオロフェニル-5-ホルミル-6-イソプロピル-ピリミジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミド3.9g及びテトラヒドロフラン54mLを反応容器に加えた後、反応混合物を-70°Cに冷却した。リチウムビストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン溶液1M、15.0mLを反応混合物に徐々に加えた後、反応混合物の温度を-20~-10°Cに調節した。反応混合物を1時間撹拌した後、8重炭酸ナトリウム水溶液100.0mLを撹拌しつつ加えた。分離した有機層を、水100.0mLで洗浄した後で減圧濃縮し、E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを固体として得た5g、収率80。1HNMR400MHzCDCl3ppm123127140150242280320337351357370441544649708764実施例11E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-4R,6S-4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン化学式5の化合物E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド5.0g、アセトニトリル30.0mL及び硫酸0.47mLを反応容器に加えた後、反応混合物を50~60°Cで3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチル30.0mLと水30.0mLとを加えた。分離した有機層を減圧乾燥させ、E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-4R,6S-4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンを得た3.4g、収率82。1HNMR400MHzCDCl3ppm127146245336352357446545666708765実施例12E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-4R,6S-4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン化学式5の化合物E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド3.0g、アセトニトリル20.0mL及び塩酸0.46mLを反応容器に加えた後、反応混合物を50~60°Cで5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチル20.0mLと水20.0mLとを加えた。分離した有機層を減圧乾燥させ、E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-4R,6S-4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンを得た1.6g、収率64。1HNMR400MHzCDCl3ppm127146245336352357446545666708765実施例13E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-4R,6S-4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン化学式5の化合物E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド4.0g、アセトニトリル25.0mL及び硝酸0.49mLを反応容器に加えた後、反応混合物を50~60°Cで3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチル25.0mLと水25.0mLとを加えた。分離した有機層を減圧乾燥させ、E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-4R,6S-4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンを得た1.9g、収率58。1HNMR400MHzCDCl3ppm127146245336352357446545666708765実施例14E-7-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]-3R,5S-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸1/2カルシウム塩ロスバスタチンカルシウム塩、化学式1の化合物E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-4R,6S-4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン4.0g、水20.0mL及び水酸化カルシウム0.64gを反応容器に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を乾燥させ、E-7-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]-3R,5S-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸1/2カルシウム塩を得た4.1g、収率95。1HNMR400MHzCDCl3ppm127149190209344354369420503551651730773実施例15E-7-{2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル}-[3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸]-N-メトキシ-N-メチル-アミド化学式6の化合物E-6-{2-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド43.4g及びアセトニトリル300.0mLを反応容器に加えた後、反応混合物を40°Cに加熱した。0.02N塩酸水溶液85.2gを反応混合物に加え、16時間撹拌した後で減圧濃縮した。ジクロロメタン240.0mL及び水180.0mLを得られた残渣に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を減圧濃縮し、E-7-{2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル}-[3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸]-N-メトキシ-N-メチル-アミドを得た38.0g、収率95。1HNMR400MHzCDCl3ppm127146157250262320352357369390425441448548670708765実施例16E-7-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]-3R,5S-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ジイソプロピルアミン塩化学式8の化合物E-7-{2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル}-[3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸]-N-メトキシ-N-メチル-アミド38.3g、エタノール300.0mL、及び水60.0mL中に溶解した水酸化ナトリウム5.1g水溶液を反応容器に加えた。20~25°Cの温度を維持しつつ、反応混合物を16時間撹拌した後で減圧濃縮した。酢酸エチル240.0mL及び水360.0mLを、得られた残渣に撹拌しつつ加えた。分離した水層に酢酸エチル240.0mLを加えた後、1N塩酸水溶液を使用してpH3.0~4.0に調節した。分離した有機層を減圧濃縮した。テトラヒドロフラン900.0mL及びジイソプロピルアミン12.0mLを得られた残渣に加えた。反応混合物を20~25°Cで12時間以上撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を真空乾燥させ、E-7-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]-3R,5S-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ジイソプロピルアミン塩を得た38.0g、収率90、HPLC純度99.7。1HNMR400MHzCDCl3ppm125130146220230325330341352410446548660705768実施例17E-7-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]-3R,5S-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸1/2カルシウム塩ロスバスタチンカルシウム塩、化学式1の化合物酢酸エチル400.0mLと水400.0mLとの混合溶媒中に溶解したE-7-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]-3R,5S-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ジイソプロピルアミン塩40.0gの溶液を0~5°Cに冷却した。1N塩酸水溶液を使用して、反応混合物のpHを3.0~4.0に調節した。分離した有機層に水360.0mLを加えた後、1N水酸化ナトリウム水溶液を使用して、反応混合物のpHを9.0~11.5に調節した。分離した水層に、塩化カルシウム二水和物10.0gを加えた。反応混合物を20~25°Cで2時間撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を乾燥させ、E-7-[2-N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ-4-4-フルオロフェニル-6-イソプロピル-ピリミジン-5-イル]-3R,5S-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸1/2カルシウム塩を得た33g、収率95、HPLC純度99.7。1HNMR400MHzCDCl3ppm127149190209344354369420503551651730773実施例18E-6-{2-[3-4-フルオロフェニル-1-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド2-[4R,6S-2,2-ジメチル-6-1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド15.0g、3-4-フルオロフェニル-1-イソプロピル-1H-インドール-2-カルボキシアルデヒド8.8g及びテトラヒドロフラン350.0mLを反応容器に加えた後、反応混合物を-70°Cに冷却した。リチウムビストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン溶液1M、34.2mLを反応混合物に加えた後、反応混合物の温度を-20~-10°Cに調節した。同温度で反応混合物を1時間撹拌した後、8重炭酸ナトリウム水溶液80.0mLを撹拌しつつ加えた。分離した有機層を水80.0mLで洗浄した後で減圧濃縮し、E-6-{2-[3-4-フルオロフェニル-1-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを固体として得た13.1g、収率85。1HNMR400MHzCDCl3ppm112142152159165167247279320370440450485568659705711716738752実施例19E-7-[3-4-フルオロフェニル-1-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-[3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸]-N-メトキシ-N-メチル-アミド化学式6の化合物E-6-{2-[3-4-フルオロフェニル-1-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド5.3g及びアセトニトリル64.0mLを反応容器に加えた後、反応混合物を40°Cに加熱した。0.02N塩酸水溶液11.0gを反応混合物に加え、15時間撹拌した後で減圧濃縮した。ジクロロメタン80.0mL及び水60.0mLを得られた残渣に加えた。分離した有機層を減圧濃縮し、E-7-[3-4-フルオロフェニル-1-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-[3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸]-N-メトキシ-N-メチル-アミドを得た4.4g、収率90。1HNMR400MHzCDCl3ppm145150158167250254261320369428452487572670705711717719740751実施例203R,5S,6E-7-[3-4-フルオロフェニル-1-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ナトリウム塩フルバスタチンナトリウム塩、化学式1の化合物E-7-[3-4-フルオロフェニル-1-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-[3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸]-N-メトキシ-N-メチル-アミド3.0g、エタノール30.0mL、及び水3.0mL中に溶解した水酸化ナトリウム0.4gの水溶液を反応容器に加えた。20~25°Cの温度を維持しつつ、反応混合物を16時間撹拌した後で減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム10.0mLに溶解させた後、ジエチルエーテル100.0mLを加えた。反応混合物を5時間以上撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を真空乾燥させ、3R,5S,6E-7-[3-4-フルオロフェニル-1-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ナトリウム塩を得た2.4g、収率85。1HNMR400MHzCD3ODppm153159197212234255235309423434468634676728759実施例21E-6-{2-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド2-[4R,6S-2,2-ジメチル-6-1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド16.6g、2-シクロプロピル-3-ホルミル-4-4-フルオロフェニルキノリン10.0g及びテトラヒドロフラン400.0mLを反応容器に加えた後、反応混合物を-70°Cに冷却した。リチウムビストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン溶液1M、36.0mLを徐々に加えた後、反応混合物の温度を-20~-10°Cに調節した。同温度で反応混合物を1時間撹拌した後、8重炭酸ナトリウム水溶液80.0mLを撹拌しつつ加えた。分離した有機層を、水60.0mLで洗浄した後で減圧濃縮し、E-6-{2-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドを固体として得た15.6g、収率90。1HNMR400MHzCDCl3ppm105135143151241243250319371413431442557662714728730762794実施例22E-6-{2-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]ビニル}-4R,6S-4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン化学式5の化合物E-6-{2-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド3.0g、アセトニトリル50.0mL及び硫酸0.3mLを反応容器に加えた。反応混合物を50~60°Cで5時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル50.0mLと水50.0mLを得られた残渣に加えた。分離した有機層を減圧乾燥させ、E-6-{2-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]ビニル}-4R,6S-4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンを得た1.2g、収率50。1HNMR400MHzCDCl3ppm102133152176237423518558667715718727736758794実施例233R,5S,6E-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸1/2カルシウム塩ピタバスタチンカルシウム塩、化学式1の化合物E-6-{2-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]ビニル}-4R,6S-4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン2.0g、水20.0mL及び水酸化カルシウム0.4gを反応容器に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を乾燥させ、3R,5S,6E-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸1/2カルシウム塩を得た2.0g、収率91。1HNMR400MHzDMSOd6ppm095155135170230285350370435525572615665695810実施例24E-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-[3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸]-N-メトキシ-N-メチル-アミド化学式6の化合物E-6-{2-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]ビニル}-[4R,6S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド5.9g及びアセトニトリル100.0mLを反応容器に加えた後、反応混合物を40°Cに加熱した。0.02N塩酸水溶液23.0gを反応混合物に加え、12時間撹拌した後で減圧濃縮した。ジクロロメタン80.0mL及び水60.0mLを得られた残渣に加えた。分離した有機層を減圧濃縮し、E-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-[3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸]-N-メトキシ-N-メチル-アミドを得た5.2g、収率95。1HNMR400MHzCDCl3ppm103135143151241243257319368415442557662713724731762796実施例253R,5S,6E-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ジイソプロピルアミン塩化学式8の化合物E-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-[3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-ヘプト-6-エン酸]-N-メトキシ-N-メチル-アミド10.3g、エタノール66.0mL、及び水13.0mL中に溶解した水酸化ナトリウム1.4gの水溶液を反応容器に加えた。20~25°Cの温度を維持しつつ反応混合物を16時間撹拌した後で減圧濃縮した。酢酸エチル53.0mL及び水79.0mLを得られた残渣に撹拌しつつ加えた。分離した水層に、酢酸エチル53.0mLを加えた後、1N塩酸水溶液を使用して、pH3.0~4.0に調節した。分離した有機層を減圧濃縮した。酢酸エチル200.0mL及びジイソプロピルアミン3.2mLを得られた残渣に加えた。反応混合物を20~25°Cで12時間以上撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を真空乾燥させ、3R,5S,6E-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ジイソプロピルアミン塩を得た10.4g、収率90。1HNMR400MHzCDCl3ppm102126142215219247328405440558663714722729735758793実施例263R,5S,6E-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸1/2カルシウム塩ピタバスタチンカルシウム塩、化学式1の化合物酢酸エチル100.0mLと水100.0mLとの混合溶媒中に溶解した3R,5S,6E-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ジイソプロピルアミン塩10.0gの溶液を0~5°Cに冷却した。1N塩酸水溶液を使用して、反応混合物のpHを3.0~4.0に調節した。分離した有機層に水40.0mLを加えた後、1N水酸化ナトリウム水溶液を使用して、反応混合物のpHを9.0~11.5に調節した。分離した水層に塩化カルシウム二水和物2.8gを加えた。反応混合物を20~25°Cで2時間撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を乾燥させ、3R,5S,6E-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸1/2カルシウム塩を得た6.9g、収率90。1HNMR400MHzDMSOd6ppm095155135170230285350370435525572615665695810"