"患者におけるEGFR発動性がんを処置する方法であって、該患者に治療有効量の下記一般式Iで示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。上記式中、Rdは、H、C14アルキル、C14アルコキシ、もしくはハロゲンであり;そしてReはHもしくはNH2であるか;またはRdとReが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、N、SおよびOから独立して選ばれた1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員環を形成し、ここで該5もしくは6員環はRhで置換されており;RhはH、C14アルキルまたはハロゲンであり;Ra2はH、C16アルコキシ、C36アルケニルオキシまたはC36シクロアルキルオキシであり;Rgは-P、-SN、-S2R3E、-OCN、-NR3HCOR3I、1、2、3もしくは4個のN原子を含む5もしくは6員複素環であるか、またはRg2と組み合わさって5~7員複素環を形成し、ここでR3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、およびR3Iのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR3AとR3B、もしくはR3CとR3D、もしくはR3FとR3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;Rg2はH、F、C14アルキルであるか、またはRg2とRgはそれらが結合している原子と一緒に、P、N、OおよびSから独立して選ばれた1~3個のヘテロ原子を含む5~7員複素環を形成し、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rg1はH、F、または1もしくは2個のN原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rb2はH、F、または1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rb4はH、F、C16アルコキシ、C36アルケニルオキシ、C36シクロアルキルオキシ、-OCN、-NR5CCOR5D、1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含む5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり、またはRb4とRa1は、それらが結合している原子と一緒に1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する非置換もしくは置換の6員複素環を形成し;R5A、R5B、R5C、およびR5Dのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR5AとR5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;Ra1は、Rb4と組み合わさって6員複素環を形成するか、またはRa1は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-CYR2、-OCYR2、-NR1CYR2、-SCYR2、-NR1CYR2、-OCYR2、-CYR2、-YCYR2、-YCYR2、-YCYR2、-YP、-NR1SO2R2、-SrR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2NR1R2、または次式で示される基であり;各Yは、独立して、単結合、-O-、-S-また-NR1-であり;R1およびR2は、出てくるごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールであり;X1およびX2はそれぞれ独立して、CHまたはNであり;そしてR4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールである。下記工程を含む、患者におけるEGFR発動性がんの処置方法:a上皮成長因子受容体キナーゼEGFRにおける変異の存在を特徴とするがんに罹患した患者を提供し、そしてb該患者に治療有効量の一般式Iで示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する。上記式中、Rdは、H、C14アルキル、C14アルコキシ、もしくはハロゲンであり;そしてReはHもしくはNH2であるか;またはRdとReが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、N、SおよびOから独立して選ばれた1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員環を形成し、ここで該5もしくは6員環はRhで置換されており;RhはH、C14アルキルまたはハロゲンであり;Ra2はH、C16アルコキシ、C36アルケニルオキシまたはC36シクロアルキルオキシであり;Rgは-P、-SN、-S2R3E、-OCN、-NR3HCOR3I、1、2、3もしくは4個のN原子を含む5もしくは6員複素環であるか、またはRg2と組み合わさって5~7員複素環を形成し、ここでR3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、およびR3Iのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR3AとR3B、もしくはR3CとR3D、もしくはR3FとR3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;Rg2はH、F、C14アルキルであるか、またはRg2とRgはそれらが結合している原子と一緒に、P、N、OおよびSから独立して選ばれた1~3個のヘテロ原子を含む5~7員複素環を形成し、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rg1はH、F、または1もしくは2個のN原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rb2はH、F、または1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rb4はH、F、C16アルコキシ、C36アルケニルオキシ、C36シクロアルキルオキシ、-OCN、-NR5CCOR5D、1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含む5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり、またはRb4とRa1は、それらが結合している原子と一緒に1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する非置換もしくは置換の6員複素環を形成し;R5A、R5B、R5C、およびR5Dのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはヘテロアルキルであるか、またはR5AとR5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;Ra1は、Rb4と組み合わさって6員複素環を形成するか、またはRa1は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-CYR2、-OCYR2、-NR1CYR2、-SCYR2、-NR1CYR2、-OCYR2、-CYR2、-YCYR2、-YCYR2、-YCYR2、-YP、-NR1SO2R2、-SrR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2NR1R2、または次式で示される基であり;各Yは、独立して、単結合、-O-、-S-また-NR1-であり;R1およびR2は、出てくるごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールであり;X1およびX2はそれぞれ独立して、CHまたはNであり;そしてR4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールである。前記EGFR発動性がんが、iL858R、iiT790M、iiiL858RとT790Mの両方、ivdelE746_A750、およびvdelE746_A750とT790Mの両方から選ばれた1または2以上の変異の存在を特徴とするものである、請求項2に記載の方法。前記EGFR発動性がんが、非小細胞肺がんNSCLC、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん例、扁平上皮細胞がん、乳がん、大腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、または腺がんである、請求項1~3のいずれかに記載の方法。EGFR変異体を発現する細胞の増殖を阻害する方法であって、前記細胞をその増殖を阻害するのに十分な量の一般式Iで示される化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法。上記式中、Rdは、H、C14アルキル、C14アルコキシ、もしくはハロゲンであり;そしてReはHもしくはNH2であるか;またはRdとReが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、N、SおよびOから独立して選ばれた1もしくは2個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員環を形成し、ここで該5もしくは6員環はRhで置換されており;RhはH、C14アルキルまたはハロゲンであり;Ra2はH、C16アルコキシ、C36アルケニルオキシまたはC36シクロアルキルオキシであり;Rgは-P、-SN、-S2R3E、-OCN、-NR3HCOR3I、1、2、3もしくは4個のN原子を含む5もしくは6員複素環であるか、またはRg2と組み合わさって5~7員複素環を形成し、ここでR3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、およびR3Iのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR3AとR3B、もしくはR3CとR3D、もしくはR3FとR3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;Rg2はH、F、C14アルキルであるか、またはRg2とRgはそれらが結合している原子と一緒に、P、N、OおよびSから独立して選ばれた1~3個のヘテロ原子を含む5~7員複素環を形成し、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rg1はH、F、または1もしくは2個のN原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rb2はH、F、または1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rb4はH、F、C16アルコキシ、C36アルケニルオキシ、C36シクロアルキルオキシ、-OCN、-NR5CCOR5D、1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含む5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり、またはRb4とRa1は、それらが結合している原子と一緒に1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する非置換もしくは置換の6員複素環を形成し;R5A、R5B、R5C、およびR5Dのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR5AとR5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;Ra1は、Rb4と組み合わさって6員複素環を形成するか、またはRa1は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-CYR2、-OCYR2、-NR1CYR2、-SCYR2、-NR1CYR2、-OCYR2、-CYR2、-YCYR2、-YCYR2、-YCYR2、-YP、-NR1SO2R2、-SrR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2NR1R2、または次式で示される基であり;各Yは、独立して、単結合、-O-、-S-また-NR1-であり;R1およびR2は、出てくるごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールであり;X1およびX2はそれぞれ独立して、CHまたはNであり;そしてR4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールである。前記EGFR変異が、上皮成長因子受容体キナーゼEGFRにおける、iL858R、iiT790M、iiiL858RとT790Mの両方、ivdelE746_A750、およびvdelE746_A750とT790Mの両方から選ばれた1または2以上の変異の存在を特徴とするものである、請求項5に記載の方法。前記細胞ががん細胞である、請求項5または6に記載の方法。前記がん細胞が、非小細胞肺がんNSCLC、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん例、扁平上皮細胞がん、乳がん、大腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、または腺がん由来の細胞である、請求項1~3のいずれかに記載の方法。患者におけるエルロチニブもしくはゲフィチニブ、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩に治療抵抗性のEGFR発動性がんを処置する方法であって、前記がんを処置するのに十分な量の一般式Iで示される化合物またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。上記式中、Rdは、H、C14アルキル、C14アルコキシ、もしくはハロゲンであり;そしてReはHもしくはNH2であるか;またはRdとReが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、N、SおよびOから独立して選ばれた1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員環を形成し、ここで該5もしくは6員環はRhで置換されており;RhはH、C14アルキルまたはハロゲンであり;Ra2はH、C16アルコキシ、C36アルケニルオキシまたはC36シクロアルキルオキシであり;Rgは-P、-SN、-S2R3E、-OCN、-NR3HCOR3I、1、2、3もしくは4個のN原子を含む5もしくは6員複素環であるか、またはRg2と組み合わさって5~7員複素環を形成し、ここでR3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、およびR3Iのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR3AとR3B、もしくはR3CとR3D、もしくはR3FとR3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;Rg2はH、F、C14アルキルであるか、またはRg2とRgはそれらが結合している原子と一緒に、P、N、OおよびSから独立して選ばれた1~3個のヘテロ原子を含む5~7員複素環を形成し、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rg1はH、F、または1もしくは2個のN原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rb2はH、F、または1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rb4はH、F、C16アルコキシ、C36アルケニルオキシ、C36シクロアルキルオキシ、-OCN、-NR5CCOR5D、1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含む5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり、またはRb4とRa1は、それらが結合している原子と一緒に1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する非置換もしくは置換の6員複素環を形成し;R5A、R5B、R5C、およびR5Dのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR5AとR5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;Ra1は、Rb4と組み合わさって6員複素環を形成するか、またはRa1は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-CYR2、-OCYR2、-NR1CYR2、-SCYR2、-NR1CYR2、-OCYR2、-CYR2、-YCYR2、-YCYR2、-YCYR2、-YP、-NR1SO2R2、-SrR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2NR1R2、または次式で示される基であり;各Yは、独立して、単結合、-O-、-S-また-NR1-であり;R1およびR2は、出てくるごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールであり;X1およびX2はそれぞれ独立して、CHまたはNであり;そしてR4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールである。前記一般式Iで示される化合物が、下記一般式IIaもしくは一般式IIbにより示される化合物であか、またはその薬学的に許容される塩である請求項1~9のいずれかに記載の方法。式中、Ra1、Ra2、Rb2、Rb4、Rg、Rg1、Rg2、Rd、およびRhは一般式Iにおいて定義した通りである。Rg1、Rg2、Rb2およびRb4がHまたはFである請求項10に記載の方法。RdがCl、FまたはCF3である、請求項10に記載の方法。Ra1がメトキシである請求項10に記載の方法。Rgが-Pまたは-S2R3Eであり、ここで、R3A、R3B、およびR3Eは一般式Iにおいて定義した通りである、請求項10に記載の方法。Ra1が1または2個のNもしくはO原子を含む5または6員複素環であり、この環は非置換であるか、またはアルキル基で置換されている、請求項10に記載の方法。前記一般式Iで示される化合物が、下記一般式IIIにより示される化合物であか、またはその薬学的に許容される塩である請求項1~9のいずれかに記載の方法。式中、Ra2はアルコキシであり;Rgは-P、-SN、または-S2R3Eであり;R3A、R3B、R3C、R3D、およびR3Eのそれぞれは、独立して、HおよびC17アルキルから選ばれるか、またはR3AとR3B、もしくはR3CとR3Dは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;RdはH、C14アルキル、C14アルコキシ、もしくはハロゲンであり;そしてReはHもしくはNH2であるか;またはRdとReが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、N、SおよびOから独立して選ばれた1もしくは2個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員環を形成し、ここで該5もしくは6員環はRhで置換されており;RhはH、C14アルキルまたはハロゲンであり;Ra1はハロゲン、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-CYR2、-OCYR2、-NR1CYR2、-SCYR2、-NR1CYR2、-OCYR2、-CYR2、-YCYR2、-YCYR2、-YCYR2、-YP、-NR1SO2R2、-SrR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2NR1R2、または次式で示される基であり;各Yは、独立して、単結合、-O-、-S-また-NR1-であり;R1およびR2は、出てくるごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、およびヘテロアリールから選ばれ;X1およびX2はそれぞれ独立して、CHおよびNから選ばれ;そしてR4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、およびヘテロアリールから選ばれる。前記一般式IIIで示される化合物が下記一般式IVaまたは一般式IVbで示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項16に記載の方法。式中、Ra2、Rg、Rd、RhおよびRa1は一般式IIIにおいて定義した通りである。Ra2がメトキシ、エトキシ、またはプロポキシ基である、請求項16に記載の方法。RdがCl、F、CF3またはシクロプロピルである、請求項17に記載の方法。前記一般式IIIで示される化合物が下記一般式Va~Vdのいずれかにより示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項16に記載の方法。式中、Rg、Rd、RhおよびRa1は一般式IIIおいて定義した通りである。Rgが-P2または-S22である請求項20に記載の方法。Ra1が下記の基である請求項20に記載の方法。式中、X1、X2およびR4は一般式IIIにおいて定義した通りである。Ra1基は下記の基のいずれかから選ばれる、請求項22に記載の方法。前記一般式IIIで示される化合物が下記一般式VIa~VIfのいずれかにより示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項16に記載の方法。式中、Ra2はメトキシ、エトキシ、またはプロポキシ基であり;Rgは-P2、-P2または-S22であり、そして、RTはH、アシルまたはC1~C4アルキルであり、これは置換でも非置換でもよい。本発明は、エルロチニブまたはゲフィチニブに現在治療抵抗性であるか、かって治療抵抗性であったか、或いは本明細書に示したEGFR変異を保有するEGFR発動性がんに罹患している患者に一般式Iで示される化合物を投与することによる、該患者の処置方法に関する。[EGFR変異体]EGFR変異体としては、EGFRのアミノ酸または核酸配列における1または2以上の欠失、置換または付加があるもの、或いはそれらの断片が挙げられる。EGFRの突然変異はEGFR配列のあらゆる部分に起こりうる。一般に、EGFR変異体は、そのキナーゼドメインすなわち、EGFR配列のexon18~24または細胞外ドメインすなわち、EGFR配列のexon2~16における突然変異から生ずる。例えば、突然変異は、典型的には下記の変異を包含するキナーゼドメインにおいて起こる:exon18での1または2以上の点変異例、L688P、V689M、P694l/s、N700D、L703V、E709K/QA/G/V、I715S、L718P、G719C/A/S/R、またはS720P/F、exon19での挿入を含み、もしくは含まない欠失例、delG719、delE746_E749、delE746_A750、delE746_A750insRP、delE746_A750insQP、delE746_T751、delE746_T751insVA、delE746_S752、delE746_S752insA/V/D、delE746_P53insLS、delE747_E749、delE747_A750、delE747_A750insp、delE747_T751、delE747_T751insP/S/Q、delE747_T751insPI、delE747_S752、delE747_S752insQ、delE747_P753、delE747_P753insS/Q、delE747_L754insSR、delE749_A750、delE749_A750insRP、delE749_T751、delE751_I759、delE751_I759insS/N、もしくはdelS752_I759、exon19での重複例、K739_I44dupKIPVAI、exon19での点変異例、L730F、W731Stop、P733、G735S、V742A、A750P、T751I、S752Y、P753S、A754P、もしくはD761Y、exon20でのフレーム内挿入例、D761_E762insEAFQ、A767_S768insTLA、V769_D770insY、V769_D770insCV、V769_D770insASV、D770_N771insD/G、D770_N771insNPG、D770_N771insSVQ、P772_H773insN/V、P772_H773insYNP、もしくはV774_C775insHV、exon20での挿入を含み、もしくは含まない欠失例、delM766_A767、delM766_A767insAI、delA767_V769、delD770、もしくはdelP772_H773insNP、exon20での重複例、S768_D770dupSVD、A767_V769dupASV、もしくはH773dupH、exon20での点変異例、D761N、A763V、V765A/M、S768I、V769L/M、S768I、P772R、71T、H773R/Y/L、774M、R776G/H/C、G779S/F、T783S、T84F、L792P、L794H/F、T790M、R803W、K806E、もしくはL814P、またはexon21での点変異例、G810S、N826S、L833V、H835L、L838V、A839T、K846R、T874I、H850N、V851I/A、I853T、L858M/R、A859T、L861Q/R、G863D、A864T、E866K、もしくはG873E。肺がんでは、活性化変異が典型的であり、746-750ELREAの90欠失およびL858Rがリガンド刺激を伴わないEGFRの持続したリン酸化を生ずる。肺がんの50における薬剤耐性はT790M点変異から生ずると言われている。例えば、神経膠芽腫では、突然変異は典型的にはただし、それのみではないが下記を包含する細胞外ドメインで起こる変異である:細胞外ドメインが欠失し、v-erbBオンコプロテインに類似しているEGFRvariantI;ドメインIVから83アミノ酸が欠失しているEGFRvII;およびドメインIおよびIIからアミノ酸30-297が欠失しているEGFRvIIIこれは最も一般的な増幅であって、神経膠芽腫の30~50および扁平上皮がんの5において報告されている。神経膠芽腫の他の突然変異としては、下記位置でのでの1もしくは2以上の点変異が挙げられる:exon2例、D46NもしくはG63R、exon3例、ドメインIでのR108K、exon7例、ドメインIIでのT263PまたはA289D/T/V、exon8例、R324LもしくはE330K、exon15例、ドメインIVでのP596LもしくはG598V、またはexon21例、キナーゼドメインでのL861Q。EGFR変異体はまた、上述したような2以上の突然変異の組み合わせを有するものも含む。例示的な組み合わせとしては、S768IとG719A;S768IとV769L;H773RとW731Stop;R776GとL858R;R776HとL861Q;T790MとL858R;T790MとdelE746_A750;R803WとdelE746_T751insVA;del747_E749とA750P;delL747_S752とE746V;delL747_S752とP753S;P772_H773insYNPとH773Y;P772_H773insNPとH773Y;およびD770_N771insGと771Tが挙げられる。特に現在興味ある組み合わせとしては、T790Mと他の突然変異との組み合わせ例、T790MとL858RまたはT790MとdelE746_A750が挙げられる。或る種の突然変異は、EGFRリガンドの不存在下で活発にシグナリングするが、ゲフィチニブやエルロチニブといったEGFR阻害剤への感受性により特徴づけられる変異EGFRタンパク質をコード化する。G719C/S/A、delE746_A750およびL858Rがそのような突然変異の例である。他のEGFR突然変異は、上に述べた活性化突然変異のいずれかとの組み合わせで存在していても、かかる薬剤に対する耐性を付与する。T790Mは、上記薬剤に対する耐性を付与する突然変異の1例である。EGFR発動性がんは、野生型EGFRにより、または本明細書に述べたいずれかの変異EGFRにより発動されうる。例えば、EGFRviiiは、神経膠芽腫に普通にみられ、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、および肺がんにおいても報告されている。EGFR発動性がんの例としては下記のものがある:神経膠芽腫、肺がん扁平上皮がん、非小細胞肺がん、腺がん、細気管支-肺胞がんBAC、局所侵襲を伴うBAC、BACの様相を伴う腺がん、および大細胞がん;膵臓がん;頭頚部がん例、扁平上皮細胞がん;乳がん;大腸がん結腸直腸がん;上皮がん例、扁平上皮細胞がん;卵巣がん;および前立腺がん。特に、本明細書に記載した発明は、TKI耐性EGFR突然変異を有するか、その危険性の高い患者に興味あるものである。非小細胞肺がんの発病数米国内で約160000例、全人口中のエルロチニブに対する応答性の割合約10、従って感受性人口は16000という結果になる、活性化突然変異の存在率白人で10~20、アジア系人口では30~40、従って、感受性人口は16000~32000という結果になる、二次耐性の獲得率すべてではないにしてもほとんどの患者、従って、感受性人口は16000~32000という結果になる、およびT790M点変異を保有する患者の割合約50、従って、感受性人口は8000~16000という結果になるに基づいて、米国内での年間の新たな症例数は約8000~16000と推測される。TKI耐性突然変異を有する患者としては、下記の1種または2種以上に耐性のがんに罹患した患者が挙げられる:エルロチニブ、ゲフィチニブ、CL-387、785、BIBW2992CAS登録番号439081-18-2、CI-1033、ネラチニブHKI-272、MP-412AV-412、PF-299804、AEE78、およびXL64。特に、本発明は、T790M点変異を有するEGFR発動性がんの処置に関する。一般に、可逆性阻害剤例、CI-1033、ネラチニブHKI-272およびPF-299804は、T790M変異を有する細胞系では効力がさほど高くなく、臨床で達成しうる濃度ではT790Mを阻害しない。T790MとWTnoATPKmは似ているので、T790Mを阻害する濃度はWTも阻害し、胃腸および皮膚のイベントを生ずる。EGFR変異体はまた、チロシンキナーゼまたはリン酸化活性を保持または増大させる点変異のような1種または2種以上欠失、置換、または付加を有するEGFRの他のアミノ酸およびヌクレオチド配列も包含する。変異体がタンパク質またはポリペプチドである場合、好ましい置換は、構造、電気的特性、極性、または疎水性といった性質が似ているアミノ酸の間での置換である保存的置換である。例えば、置換は、塩基性アミノ酸例、Lys、Arg、およびHisの間で、または酸性アミノ酸例、AspおよびGluの間で、または電荷を持たない極性側鎖を有するアミノ酸例、Gly、Asn、Gln、Ser、Thr、およびCysの間で、または疎水性側鎖を有するアミノ酸例、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、およびMetの間で、または分岐側鎖を有するアミノ酸例、Thr、Val、Leu、およびIleの間で、または芳香族側鎖を有するアミノ酸例、Tyr、Trp、Phe、およびHisの間で、それぞれ行うことができる。変異体が核酸である場合、EGFR変異体タンパク質をコードするDNAは、本書に定義したようにストリンジェント条件下で、EGFR変異体をコードする当該ヌクレオチド配列の相補的配列にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含む。ここで用いたストリンジェント条件は、低、中または高ストリンジェント条件を包含する。ストリンジェント条件の1例は、約2~6×SSC中約42~55°Cでのハイブリダイゼーションの後、約01~02のSDSを含む約01~1×SSC中約50~65°Cでの洗浄を含む。ここで1×SSCは015MのNaClおよび0015Mのクエン酸Naを含有するpH70の溶液である。洗浄は1回またはそれ以上行うことができる。一般に、ストリンジェント条件は、規定のイオン強度およびpHでその特定のヌクレオチド配列の融点Tmより約5°C低い温度に設定しうる。EGFRのアミノ酸およびヌクレオチド配列およびそれらをコードするDNAは、NCBIGenBankUSA、EMBL欧州などの周知のデータベースから入手可能である。例えば、EGFR[ホモサピエンス]についてのGenBank受託番号としては、MIM131550、AA128420、NM_005228、NP_0052192、およびGeneID:1956が挙げられる。EGFR発動性がんの特性決定キャラクタライゼーションEGFRヘテロアリールの発現または過剰発現は、生物学的検体中、または細胞により分泌されたEGFR変異体のレベルを評価することにより診断的または予知的もしくは予後的アッセイ例、抗EGFR抗体もしくは抗-p-EGFR抗体を用いた免疫組織化学アッセイ;またはFACS分析などにより測定することができる。それに代えて、または加えて、細胞中のEGFR変異体をコードする核酸またはmRNAのレベルを、例えば、EGFR変異体コード化核酸またはその相補物に対応する核酸系プローブを用いた蛍光insituハイブリダイゼーションFISH;WO98/45479,1998年10月発行を参照、サザンブロット法、ノーザンブロット法、またはポリメラーゼ連鎖反応PCR法、例えば、リアルタイム定量PCRRT-PCRにより測定することができる。また、血清のような生物学的検体中のシェッドshed抗原を、例えば、抗体系のアッセイ例、1990年6月12日発行の米国特許第4933294号、1991年4月18日発行のWO91/05264;1995年3月28日発行の米国特許第5401638号、およびSiasetalJImmunolMethods13273も参照を用いて測定することによりEGFR変異体発現を検討することができる。上記アッセイとは別に、各種のinvivoアッセイも当業者には利用可能である。例えば、哺乳動物の体内の細胞を、場合により検出可能な標識例、放射性同位体で標識されている抗体に露出し、哺乳動物内での該抗体の細胞との結合を、例えば、放射能の体外スキャンまたは該抗体に予め露出した哺乳動物から採取した生体組織を分析することにより評価することができる。単離された細胞中で測定することができる生物学的特性の例としては、mRNA発現、タンパク質発現、およびDNA定量化が挙げられる。また、本発明の方法により単離された細胞のDNAを配列決定することができ、或いは、ある種の配列特性例、多形性および染色体異常を、FISHまたはPCRといった標準的な方法を用いて同定することができる。細胞および他の分析物の化学組成も単離後にアッセイしてもよい。細胞はまた、例えば、細胞外もしくは細胞内染色または他の観察例、各種培地中での形態もしくは成長特性を用いて細胞溶解をせずにアッセイすることもできる。任意のハイブリダイゼーション法を、遺伝子再配列を検出するのに使用することができるが、一つの好ましい方法は、蛍光insituハイブリダイゼーションFISHである。FISHは、染色体上の特定のDNAまたはRNAの有無の検出および位置確認を行うために使用することができる。FISHは、高度の配列類似性を示す染色体の部分だけに結合する蛍光で標識された核酸プローブを併用する。蛍光顕微鏡を使用して、蛍光プローブが染色体のどこに結合したかを見つけることができる。FISHの基本工程は以下に概説する。例示のFISHプローブとしては、バンド7p12にハイブリダイズするVysisEGFRSpectrumOrangeCEPSpectrumGreenProbe;および染色体7の動原体セントロメアのα-サテライト配列にハイブリダイズするZytoLightSPECEGFRCEN7DualColorProbeが挙げられる。FISHに対して、使用するプローブは、その標的に特異的にハイブリダイズするただし、該ゲノム中の類似の配列にはハイブリダイズしないのに十分長いが、ハイブリダイゼーション法を妨げるほどは長くないように構成する。プローブは一般に、蛍光体で、抗体の標的で、ビオチンで、またはそれらの任意の組み合わせで標識される。この標識は、例えば、ランダムプライミング、ニックトランスレーション、および標識ヌクレオチドを用いたPCRなどの各種方法で実施することができる。一般に、FISH分析には検体またはある量の細胞集団を用いる。例えば、一つの調製方法では、細胞をトリプシン処理して、単個細胞に分散させ、ガラススライド上にサイトスピンした後、パラホルムアルデヒドで固定してから70エタノール中で保管する。FISH用の染色体の調製については、染色体を基体通常はガラスにしっかり付着させる。調製後、プローブを染色体RNAに適用し、ハイブリダイズを開始させる。数回の洗浄工程によりハイブリダイズしていないかまたは不完全にハイブリダイズしたプローブをすべて洗浄除去する。顕微鏡の検出閾値これはプローブ標識効率、プローブの種類、および蛍光色素などの多くの因子に依存するを超えるのにシグナル増幅が必要なら、当該標識分子に蛍光標識抗体またはストレプトアビジンを結合させることにより、蛍光を増幅させる。落射蛍光顕微鏡をハイブリダイズした配列の観察に使用することができる。光源ランプの白色光をフィルターに通して蛍光性分子の励起用の関連波長のみが検体上に到達するようにする。一般により長波長側で蛍光色素の発光が起こり、それにより別の光学フィルターによって励起光と発光した光とを識別することができる。より精密なフィルターのセットを使用すれば、いくつかの励起バンドと発光バンドとを、従って、いくつかの蛍光色素を識別することが可能となり、こうして同一ストランド上で多くの異なるプローブを観察することが可能となる。使用するプローブに応じて、FISHは、巨大染色体から小さな約100キロ塩基配列までに及ぶ解像度を有する。プローブは、ドットを計数するか、または色を比較することだけで定量化することができる。アレル対立遺伝子特異的定量リアルタイムPCRを使用して、変異EGFRタンパク質をコードする核酸を同定することもできる例、DiagnosticInnovationsDxSBCRABLT3151変異試験キット、およびSingeretalMethodsinMolecBiol181145を参照。この方法はTaqDNAポリメラーゼを利用する。これは、プライマーの3’末端でのマッチとミスマッチとの識別に極めて効果的である3’末端がミスマッチであると、効率的な増幅は起こらない。この方法を用いて、本明細書に述べるようにEGFR変異体中の変異アミノ酸をコードするコドンに対応する核酸配列に特異的にハイブリダイズするようにプライマーの3’末端を設計してもよい。このようにして、患者の検体中で特異的な変異配列を選択的に増幅することができる。この方法はさらに、PCRプライマー、蛍光体、および発光抑制物質を含む二官能性分子であるScorpionプローブ分子をさらに利用する。このプローブ中の蛍光体は蛍光を低減させる発光抑制物質と相互作用する。PCR反応中、Scorpionプローブがアンプリコンに結合すると、Scorpionプローブ中の蛍光体と発光抑制物質とが分離するようになり、反応管からの蛍光の増大を生ずる。アレル特異的定量リアルタイムPCRには本明細書に述べたプライマーのいずれも使用しうる。生物学的検体を本技術分野で公知の方法により分析してEGFR遺伝子またはEGFR遺伝子の発現レベルを検出することができる。EGFR遺伝子中の突然変異を検出するには、患者検体に由来するPCR産物の、例えば、直接核酸配列決定、改変ハイブリダイゼーション、異常型異所性電気泳動ゲル移動、ミスマッチ結合性タンパク質により媒介される結合もしくは開裂、一本鎖配座多形SSCP分析、または制限酵素断片長多型RFLP分析といった方法を使用することができる。EGFRポリペプチドのレベルの測定にはELISAを使用することができる。そして、EGFR核酸分子のレベルを測定するにはPCRを使用することができる。これらの方法のいずれも、候補遺伝子における突然変異の検出を容易にするために使用でき、いずれも本技術分野では周知であり、具体的方法の例は、制限なしに、OritaetalおよびSheffieldetalに記載されている。さらに、生物学的検体例、生検中の候補遺伝子の発現は、標準的なノーザンブロット分析により監視してもよく、またはPCRにより補助してもよい例、AusubeletalCurrentProtocolsinMolecularBiologyJohnWilenSonsNewYorkNYPCRTechnologyPrinciplesandApplicationsforDNAAmplificationHAEhrlichEdStocktonPressNYYapetalNuclAcidsRes194294を参照。当業者であれば、多くの配列アライメントソフトウェアプログラム例、NCBIBLASTウェブサイトを用いて、核酸またはタンパク質配列中で野生型EGFRまたはEGFR変異体なかの残基またはコドンに対応する残基例、アミノ酸もしくはヌクレオチドまたはコドンを同定することができる。このようなソフトウェアプログラムは比較する配列のアライメントにおけるギャップを考慮に入れることができる。このようなソフトウェアを用いて、当業者は、野生型EGFRまたはEGFR変異体中の特定のヌクレオチド、アミノ酸、またはコドンに対応するヌクレオチド、アミノ酸またはコドンを同定してもよい。生物学的検体におけるEGFR発現例、DNA、mRNAまたはタンパク質のレベルは、本技術分野で周知または本明細書に記載した標準的な多くの方法のいずれかを用いて求めることができる。生物学的検体の例としては、血漿、血液、痰、胸水、気管支肺胞洗浄液、または肺生検およびリンパ節生検のような生検が挙げられる。例えば、患者からの生物学的検体例、血液または組織検体中のEGFR発現は、標準的なノーザンブロット分析または定量的PCR例、Ausubeletal同上PCRTechnologyPrinciplesandApplicationsforDNAAmplificationHAEhrlichEdStocktonPressNYYapetalNuclAcidsRes194294を参照。化合物の合成一般式Iで示される化合物は、例えば、WO2004/080980、WO2005/016894、WO2006/021454、WO2006/021457、WO2009/143389、およびWO2009/126515に詳細に開示されているように、公知の方法および材料を用いて調製することができる。例えば、PCT公開番号WO2009/143389に記載されているように、ReがHで、RdがH、Cl、CF3またはCH3である一般式Iの化合物は、それぞれ24-ジクロロピリミジン、245-トリクロロピリミジン、24-ジクロロ-5-ピリミジン、または24-ジクロロ-5-メチルピリミジンから合成することができる例えば、下記のスキーム1Aおよび1Bを参照。RdとReが、これらが結合しているピリミジン環原子と一緒に1または2個のヘテロ原子を含む5または6員環を形成している一般式Iで示される化合物は、PCT公開番号WO2009/126515に記載されているようにして合成できる。例えば、一般式Iの化合物を合成することができる出発物質の合成を説明する下記スキーム2を参照されたい。スキーム2において、XはCH3またはHである。処方組成物一般式Iで示される化合物は、本発明の方法の使用に有効な任意の投与経路例、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内もしくは鞘膜内、腹腔内、局所経皮パッチ、散剤、軟膏または滴下剤などにより、舌下、バッカル、口腔または鼻スプレイ剤に対して処方または製剤することができる。本発明の方法における使用のために、一般式Iの化合物は、投与を容易にし投与量を均一にするために剤形単位に処方することが好ましい。例えば、一般式Iで示される化合物は、公称で10mg、50mg、100mg、150mg、250mg、500mgまたは本明細書に記載した任意の他の用量を当該化合物の遊離塩基または酸付加塩例、塩酸塩として含有する経口投与用のカプセル剤として処方することができる。本発明の単位剤形は、本化合物またはその塩を、必要に応じて賦形剤、流動性向上剤、滑剤、および/または崩壊剤とともに製剤化して含有しうる。例えば、単位剤形は、コロイド状二酸化ケイ素流動性向上剤、無水乳糖賦形剤、ステアリン酸マグネシウム滑剤、微結晶性セルロース賦形剤および/またはデンプングリコール酸ナトリウム崩壊剤を含有しうる。本化合物および不活性成分は、例えば、慣用のブレンド法およびカプセル化法を利用して処方または製剤化することができる。或いは、一般式Iの化合物は、PCT公開番号WO2009/143389およびWO2009/126515に記載のように製剤化してもよい。治療一般式Iで示される化合物は、EGFR発動性のがんの処置または治療に有用でありうる。特に、本化合物は、EGFR変異体を発現するEGFR発動性がんの処置およびTKI療法例、エルロチニブまたはゲフィチニブに治療抵抗性のEGFR発動性がんの処置に有用でありうる。このようながんとしては、とりわけ、扁平上皮がん、腺がん、細気管支-肺胞がんBAC、局所侵襲を伴うBAC、BACの様相を伴う腺がん、および大細胞がんの1または2以上を包含する非小細胞肺がんNSCLC;神経膠芽腫のような神経腫瘍;膵臓がん;頭頚部がん例、扁平上皮細胞がん;乳がん;大腸がん結腸直腸がん;扁平上皮細胞がんを始めとする上皮がん;卵巣がん;前立腺がん;腺がんを包含し、そしてEGFRが媒介するがんを包含する。本発明は、一般式Iで示される化合物を、EGFR発動性がん、EGFR変異体を発現するEGFR発動性がん、およびエルロチニブまたはゲフィチニブのようなTKIに治療抵抗性のEGFR発動性がんを処置するのに使用することができるという発見に基づくものである。一般式Iの化合物は、そのような処置を必要とする患者におけるがんの再発を防止するための維持的役割にも使用することができる。一般式Iで示される化合物の治療有効量は成人患者に対して5mg~2000mgの化合物という平均日用量の範囲内であることが多く、これを1回または多数回に分けて好ましくは経口で投与する。典型的な平均日用量範囲としては、10~500mg、20~550mg、30~600mg、40~650mg、50~700mgが挙げられる。投与は、1日または1週間に1回または複数回または他の何らかの複数日間隔で、或いは間欠的スケジュールで行うことができる。例えば、本化合物を、毎週基準例、月曜ごとにで1日に1回または複数回、無期限にまたは何週かにわたって例、4~10週間投与してもよい。或いは、本化合物を何日かにわたって例、2~10日間毎日投与した後、本化合物を投与しない何日かの期間例、1~30日をとり、このサイクルを無期限にまたは所定の反復回数例、2~10サイクル繰り返すことより投与してもよい。1例として、本発明の化合物を5日間毎日投与し、次いで2日間投与を中止し、その後の5日間毎日投与し、その後2日間投与を中止するといったサイクルを無期限にまたは全部で4~10回反復することができる。下記の実施例は、本発明に係る化合物および方法をどのように実施し、作成し、および評価するかについての完全な開示および記述を当業者に提供するように述べるものであり、純粋に本発明の例示を目的とし、本発明の範囲を制限する意図はない。試薬:スクリーニングのために下記化合物を合成するか、または購入した:WZ4003ZhouetalNature4621070、HKI-272、およびCI-387、785。実施例1:キナーゼアッセイWTEGFR、L858R、T790M、およびL858R/T790Mを有するinvitroキナーゼパネルについてアッセイを実施した。さらに、delE746_A750およびdelE746_A750/T790Mを含むパネルで追加のアッセイを実施することができる。アッセイ条件は、3μMトップ濃度一回実施<singlicates>および10μMATPでの10pt曲線を含んでいた。一般式Iの化合物はキナーゼアッセイで強力なEGFR阻害剤を含んでいた。例えば、L858RおよびT790M突然変異を有するH1975細胞系では、既知阻害剤であるゲフィチニブ、CL-387、785およびHKI-272は153nMから33μM未満までのIC50値を示したが、一般式Iの多くの化合物は05~9nMの範囲内のIC50値を示した。従って、一般式Iの化合物はEGFR発動性がんに必要な阻害剤を提供することができた。実施例2:細胞およびinvivoアッセイNSCLC細胞系ならびに遺伝子工学処理したBa/F3およびNIH3T3細胞系を使用して、3種類の一般的形態のEGFR、すなわち、天然EGFR自然に存在する形態、活性化変異を有するEGFRdelE746_A750[Del]またはL858R、この形態は第一世代EGFR阻害剤に感受性である、および活性化変異とT790M耐性変異の両方をもつEGFRL858R/T790MまたはDel/T790M;T790Mの付加によりこの形態は第一世代のEGFR阻害剤に耐性となるに対する一般式Iで示される化合物の活性を検査した。試験化合物のEGFRシグナリングに対する効果はリン酸化EGFRのレベルを測定することにより評価し、invitro増殖に対する効果は成長または生存率アッセイにより測定し、invivo腫瘍成長に対する効果は毎日の経口投与後のマウスにおいて測定した。最も興味ある試験化合物は細胞アッセイにおいて天然EGFRには本質的に不活性であった。すなわち、EGFRの活性化変異を欠くNSCLC細胞系および天然EGFRを導入されたNIH3T3細胞におけるリン酸化阻害率はIC50>1000nMであった。これに対して、試験化合物はinvitroとinvivoの両方の細胞アッセイにおいて活性化形態のEGFRに対して強力な活性を示した。EGFRリン酸化は場合によっては下記の3種類の細胞系:EGFR-Delを発現するNSCLC系、ならびにEGFR-DelもしくはEGFR-L858Rを発現するNIH3T3細胞のすべてに対して約65nM以下のICC50で阻害した。NSCLC細胞[Del]では、細胞増殖は約200nMのGI50で阻害された。そのNSCLC細胞系[Del]を用いた異種移植実験は、場合によって、25mg/kg以上の用量が>33の腫瘍退縮縮小を誘起し、投与から10時間および24時間後にそれそれ>85および>40のEGFRシグナリングを阻害するという結果を示した。興味ある試験化合物はまた、invitro細胞アッセイにおいてEGFRのT790M変異形態に対する強力な活性を示した。1セットの試験において、下記の6種類の細胞系:EGFR-L858R/T790MH1975もしくはEGFR-del/T790M遺伝子工学処理されたHCC827細胞、ならびにEGFR-del/T790MもしくはEGFR-L858R/T790Mのいずれかを発現するNIH3T3細胞とBa/F3細胞の対、のすべてに対してEGFRシグナリングが約65nM以下のIC50値で阻害された。2つのBa/F3細胞系の生存率は141および501nMのIC50値で阻害された。EGFR-del/T790Mを発現するように遺伝子工学処理されたHCC827[Del]の増殖は、EGFR-Delを発現する親のHCC827細胞と同様のGI50値245nMで阻害された。これに対して、エルロチニブの効力は、EGFR-Delを発現する細胞に対してEGFR-del/T790Mを発現する細胞では>100倍も低減した。最後に、代表的な試験化合物は、invivoアッセイにおいて、EGFRのT790M変異形態に対する強力な活性を示した。EGFR-del/T790Mを発現するBa/3F細胞を用いた腫瘍モデルでは、50mg/kgのAP26113の毎日経口投与は、>90の増殖阻害を示し、用量を75mg/kgに増やすと退縮を引き起こした。50mg/kgの1回投与は、投与24時間後に腫瘍中のリン酸化EGFRのレベルを>80の割合で阻害することを示した。EGFR-del/T790Mを発現するNIH3T3細胞を用いた腫瘍モデルでは抗腫瘍および抗EGFR活性も認められた。実施例3:細胞阻害アッセイ肺がん細胞系を各種タンパク質のリン酸化および発現レベルを求めることにより分析した。異なるEGFR変異体を有する肺がん細胞系について、肺がん細胞中のEGFRおよび他のタンパク質のリン酸化および発現レベルの免疫ブロット分析を実施した。H358はWTEGFRを発現し、HCC827はdelE746_A750変異を有し、H820はdelE746_E749/T790M変異を有し、そしてH1975はL858R/T790M変異を有する。エルロチニブ、ゲフィチニブ、BIBW2992、WZ4003、およびいくつかの一般式Iの化合物を含む多様な化合物に対して免疫ブロット分析を実施した。この免疫ブロット分析は、一般式Iの試験化合物は、EGFR変異を有するがん細胞系の強力な阻害を示す。特に、これらの化合物は、T790MおよびL858RとT790Mとの組み合わせのような薬剤耐性に一般に関連する突然変異に対して効果的であった。実施例4:一般式Iで示される化合物の例示以下に構造式で示す化合物をinvitroキナーゼアッセイにより試験して、天然EGFR、活性化L858R変異を有するEGFR、耐性付与性のT790M変異を有するEGFR、およびL858RとT790Mの両方の変異を有するEGFRに対する相対的な阻害活性を求めた。観察されたIC50値は次の通りであった。IC50ナノモル濃度EGFR一桁から>1000L858R05から200~300T790M一桁から>1000L858RT790M一桁から>1000場合によって、本化合物は、天然EGFRに比べてL858R変異体に対して100倍大きな効力を、また天然EGFRに比べて上記二重変異体に対しては10倍大きな効力をそれぞれ示した。実施例5:EGFR-T790Mに対するNSCLCモデル一般式Iで示される化合物はさらに、HCC827EGFRDelE746_A750またはH1975EGFRL858R/T790M細胞系を用いて、NSCLCのモデルを使用して試験することができる。これらの細胞系は、第二世代EGFR-I開発においてモデルとして使用されたものである。薬物動態学/薬力学PK/PDおよび効力の試験も、例えば、BIBW2992を参照化合物として用いて実施することもできる。実施例6:臨床投与一般式Iで示される化合物を、慣用の方法および材料慣用の賦形剤を使用し、または使用せずに本化合物をカプセルに充填することを含むを用いて経口投与用に処方または製剤することができる。最初のヒトへの臨床試験は、賦形剤なして一般式Iの化合物を含有するカプセル剤を用いて1日当たり30mgの経口用量レベルで始まった。この開始時の用量は、ADME、本化合物の薬物動態学および毒性検討結果に基づいて選択されたものであるが、今後は60mg、90mg、120mg、さらにはより多量の日用量で試験されると考えられる。他の態様本明細書に記載したすべての刊行物、特許および特許出願は、それぞれ独立した刊行物、特許または特許文献が個々に具体的に参考文献として本明細書に組み込まれるように表示されたと仮定した場合と同程度に参考文献としてここに援用する。本発明を以上にその特定の態様に関して説明したが、らなる変更も可能であり、本出願は、一般に本発明の原理に従い、本開示からの逸脱が、当業者にとって公知で日常的に実施する範囲内であり、かつ以下の特許請求の範囲に従う、以上二述べた必須の特徴に適用されうる限り、すべての変更、使用および応用を包含するものである。特許請求の範囲の範囲内で他の態様も可能である。"