"下記式で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬:[式中、A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9およびA10は、全てCであるか、A2、A3、A4、A7、A8またはA9のうち、いずれか1つがNであり但し、Nの場合は置換基を有さない、それ以外はCであり、A5は、NR5、O、Sから選択され、R1およびR10はそれぞれ独立して、[1]水素原子,[2]シアノ基,[3]ハロゲン原子または[4]4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基を示し;R2は、1水素原子,2C1-8アルキル基,3C2-8アルケニル基,4C2-8アルキニル基,5シアノ基,6ハロゲン原子,7C1-8アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC1-8アルキルm2-アミノ基,m2:0~2,および8ニトロ基から選択され;R3は、1水素原子,2[1]ハロゲン原子,[2]水酸基または[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,3C6-10アリール基,4シアノ基,5C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,61以上のR3Aで置換されていてもよいC1-8アルキルm3a-アミノカルボニル基,R3A:[1]C6-10アリール基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]5~14員ヘテロアリール基,または[4]C6-10アリールスルホニル基,m3a:0~2,7ヒドロキシカルボニル基,8[1]水酸基または[2]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル基,9ハロゲン原子,10C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルm3b-アミノ基,m3b:0~2,11[1]C6-10アリール基または[2]C6-10アリールオキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニルC0-8アルキルアミノ基,12ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールカルボニルC0-8アルキルアミノ基,13C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルm3c-アミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基,m3c:0~2,14ニトロ基,15水酸基,161以上のR3Bで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R3B:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]C6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニル基,[4]C1-8アルキルm3d-アミノ基,または[5]ハロゲン原子,m3d:0~2,174~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,185~14員ヘテロアリールオキシ基,19C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルm3e-アミノカルボニルオキシ基m3e:0~2,204~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,21ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基,22C1-8アルキルチオ基,23C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,24C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,25C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基,26ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールオキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基,271以上のR3Cで置換されていてもよいC6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基,R3C:[1]ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,または[2]C1-8アルコキシ基,28C3-8シクロアルキルC0-8アルキルアミノカルボニルオキシ基,および29[1]C1-8アルキル基および[2]C1-8アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルオキシ基から選択され;R4は、1水素原子,2ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,3C2-8アルケニル基,4C2-8アルキニル基,5C3-8シクロアルキル基,6シアノ基,7アミノカルボニル基,8C1-8アルキルm4a-アミノカルボニル基,m4a:1~2,9ヒドロキシカルボニル基,10C1-8アルコキシカルボニル基,11ハロゲン原子,12C1-8アルキルm4b-アミノ基,m4b:0~2,13水酸基,および14水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基から選択され;R5は、1水素原子,21以上のR5Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,R5A:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,[3]水酸基,[4]C1-8アルコキシ基,[5]C1-8アルキルm5-アミノ基,[6]C6-10アリール基,または[7]C1-8アルキルチオ基,m5:0~2,3C2-8アルケニル基,4C2-8アルキニル基,5C3-8シクロアルキル基,および6C1-8アルキルスルホニル基から選択され;R6およびR6’はそれぞれ独立して、1ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,2C2-8アルケニル基,および3C2-8アルキニル基;から選択されるか、または、R6およびR6’が結合する炭素原子と一体となって、4C3-8シクロアルキル基,または、5C1-8アルキル基で置換されていてもよいC1-8アルキルC6-10アリールスルホニル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;R7は、1水素原子,2ハロゲン原子,31以上のR7Aで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R7A:[1]C1-8アルキルm7a-アミノ基,[2]ヒドロキシ,[3]C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,m7a:0~2,4C1-8アルキルスルホニル基,5ニトロ基,および6ヒドロキシ基から選択され;R8は、1水素原子,21以上のR8Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,R8A:[1]1以上のR8A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-8アルキルm8a-アミノ基,または[3]水酸基:,m8a:0~2,R8A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C1-8アルキルスルホニル基,[3]C1-8アルキルm8b-アミノスルホニル基,[4]オキソ基,[5]C1-8アルコキシカルボニル,または[6]C1-8アルコキシカルボニルC0-8アルキルアミノスルホニル,m8b:0~2,3C2-8アルケニル基,41以上のR8Bで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,R8B:1以上のR8B1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,C2-8アルケニル基,C2-8アルキニル基,[1]シアノ基または[2]C1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,1以上のR8B2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[1]C1-8アルコキシ基および[2]C3-8シクロアルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,C1-8アルコキシカルボニル基,C1-8アルキルスルホニル基,5~14員ヘテロアリールスルホニル基,オキソ基,シアノ基,1以上のR8B3で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,C3-8シクロアルキルカルボニル基,C1-8アルキルm8c-アミノスルホニル基,C1-8アルキルスルホニルC0-8アルキルアミノ基,1以上のR8B4で置換されていてもよいC1-8アルキルm8d-アミノ基,水酸基,C1-8アルキルm8e-アミノカルボニル基,または、C1-8アルコキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基m8c:0~2、m8d:0~2、m8e:0~2、R8B1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルコキシ基,R8B2:[1]ハロゲン原子,[2]C1-8アルキル基,[3]オキソ基,[4]水酸基,または[5]重水素,R8B3:C1-8アルキルm8f-アミノ基,m8f:0~2,R8B4:[1]C3-8シクロアルキル基,または[2]水酸基,5C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,61以上のR8Cで置換されていてもよいC1-8アルキルm8g-アミノカルボニル基,m8g:0~2,R8C:[1]水酸基,[2]C1-8アルキルm8i-アミノスルホニル基,C1-8アルキルスルホニル基,C1-8アルコキシカルボニル基およびC1-8アルコキシカルボニルC0-8アルキルアミノスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルキルm8h-アミノ基,[3]C1-8アルキルスルホニル基,または[4]水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,m8h:0~2,m8i:0~2,7オキソ基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルC0-8アルキルアミノカルボニル基,81以上のR8Dで置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,R8D:[1]1以上のR8D1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]水酸基,[3]C1-8アルキルスルホニル基,または[4]C1-8アルコキシカルボニル基,R8D1:[1]水酸基,または[2]C1-8アルコキシ基,9ヒドロキシカルボニル基,10水酸基で置換されていてもよいC0-8アルコキシC0-8アルキルアミノカルボニル基,11ハロゲン原子,121以上のR8Hで置換されていてもよいC1-8アルキルm8j-アミノ基,m8j:0~2,R8H:[1]水酸基,または[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,13ヒドロキシ基,141以上のR8Eで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R8E:水酸基,ハロゲン原子,ヒドロキシカルボニル基,C1-8アルコキシカルボニル基,1以上のR8E1で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,1以上のR8E2で置換されていてもよいC1-8アルキルm8k1-アミノ基,m8k1:0~2,1以上のR8E3で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,5~14員ヘテロアリール基,1以上のR8E6で置換されていてもよいC1-8アルキルm8k2-アミノカルボニル基,m8k2:0~2,1以上のR8E7で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,C1-8アルキルチオ基,C1-8アルキルスルフィニル基,C1-8アルキルスルホニル基,R8E1:C1-8アルコキシカルボニル基,C1-8アルカノイル基,C1-8アルキルスルホニル基,C1-8アルキルm8k3-アミノスルホニル基,m8k3:0~2,または、4~10員ヘテロシクロアルキル基,R8E2:水酸基,ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル基,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,[1]C1-8アルキルm8k4-アミノ基および[2]ハロゲン原子からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,m8k4:0~2,C1-8アルキルm8k5-アミノカルボニル基,m8k5:0~2,C1-8アルキルスルホニル基,C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,C1-8アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいC1-8アルキルm8k6-アミノスルホニル基,m8k6:0~2,または、R8E3:[1]水酸基および[2]C1-8アルキルカルボニルオキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルキル基,C1-8アルキルカルボニルオキシ基,水酸基,C3-8シクロアルキル基,C1-8アルコキシ基,C1-8アルコキシカルボニル基,C1-8アルキルスルホニル基,C1-8アルキルm8k8-アミノカルボニル基m8k8:0~2,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,オキソ基,または、[1]C1-8アルカノイル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基および[3]C1-8アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,R8E6:C2-8アルケニルカルボニルオキシ基,水酸基,シアノ基,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキルm8k9-アミノ基m8k9:0~2,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,C1-8アルキルカルボニルオキシ基,C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,または、5~14員ヘテロアリール基,R8E7:水酸基,または、水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,151以上のR8Fで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,R8F:1以上のR8F1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,C3-8シクロアルキル基,ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,C1-8アルキルカルボニルオキシ基,C1-8アルコキシカルボニル基,1以上のR8F2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,C1-8アルキルスルホニル基,水酸基,または、C6-10アリール基,R8F1:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,または[3]ハロゲン原子,R8F2:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,165~14員ヘテロアリールオキシ基,174~10員ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基,18C1-8アルキルm8l1-アミノスルホニルオキシ基,m8l1:0~2,19[1]C1-8アルキルm8l2-アミノ基,[2]水酸基または[3]ヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,m8l2:0~2,201以上のR8Gで置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,R8G:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルキルm8l3-アミノ基,m8l3:0~2,21C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基,22C2-8アルケニルオキシ基,および23ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基から選択され;R9は、1水素原子,21以上のR9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,R9A:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]1以上のR9A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[3]水酸基,[4]C1-8アルコキシ基,または[5]ヒドロキシカルボニル基,R9A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,または[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,31以上のR9Bで置換されていてもよいC2-8アルケニル基,R9B:[1]C1-8アルキルm9a-アミノ基,[2]1以上のR9B1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,R9B1:[1]C3-8シクロアルキル基,または[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,m9a:0~2,41以上のR9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,R9C:[1]C1-8アルコキシ基,[2]C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルm9b-アミノ基,[3]1以上のR9C1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[4]C3-8シクロアルキル基,[5]水酸基,[6]ヒドロキシカルボニル基,または[7]C1-8アルキルオキシカルボニル基,m9b:0~2,R9C1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,または[3]オキソ基,5C3-8シクロアルキル基,61以上のR9Dで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,R9D:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,または[4]C1-6アルキルスルホニル基,または[5]C1-8アルコキシカルボニル基,71以上のR9Eで置換されていてもよいC6-10アリール基,R9E:[1]ハロゲン原子,[2]水酸基,[3]ヒドロキシカルボニル基,または[4]水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,または[5]C1-8アルコキシ基,8C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,9シアノ基,10C1-8アルカノイル基,11C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,12ハロゲン原子,131以上のR9Fで置換されていてもよいC1-8アルキルm9c-アミノ基,m9c:0~2,14C1-8アルキルm9d-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニルC0-8アルキルアミノ基,m9d:0~2,15C1-8アルキルスルホニルC0-8アルキルアミノ基,16C1-8アルキルm9e-アミノスルホニルC0-8アルキルアミノ基,m9e:0~2,17ニトロ基,18水酸基,191以上のR9Gで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R9G:[1]水酸基,[2]ヒドロキシカルボニル基,[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC6-10アリール基,[4]C1-8アルキルm9g1-アミノ基,[5]1以上のR9G1で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,[6]5~14員ヘテロアリール基,または[7]C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,m9g1:0~2,R9G1:[1]C1-8アルコキシ基,または[2]ヒドロキシカルボニル基,20[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基または[2]C1-8アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,21ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基,22C1-8アルキルm9f-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,m9f:0~2,23C1-8アルキルm9g-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,m9g:0~2,24C1-8アルキルm9h-アミノスルホニル基,m9h:0~2,25C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,および26ヒドロキシカルボニル基から選択される。]。式中、R3がシアノ基またはハロゲン原子である、請求項1に記載の医薬。式中、A5がNR5であり、R5が水素原子である、請求項1に記載の医薬。式中、A1、A2,A3,A4,A7,A8,A9およびA10が全てCである、請求項1に記載の医薬。式中、A1,A2,A3,A4,A7,A8,A9およびA10は全てCであるか,またはA2,A3,A4,A7,A8およびA9のうち、いずれか1つがNであり但し、Nの場合は置換基を有さない、それ以外はCであり;A5はNR5,OおよびSから選択され;R1は[1]水素原子,[2]シアノ基,または[3]ハロゲン原子を示し;R2は、1水素原子,2C1-8アルキル基,3シアノ基,4ハロゲン原子,および5C1-8アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC1-8アルキルm2-アミノ基,m2:0~2から選択され;R3は、1水素原子,2ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,3シアノ基,41以上のR3Aで置換されていてもよいC1-8アルキルm3a-アミノカルボニル基,R3A:[1]C6-10アリール基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]5~14員ヘテロアリール基,または[4]C6-10アリールスルホニル基,m3a:0~2,5ヒドロキシカルボニル基,6水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル基,7ハロゲン原子,8C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルm3b-アミノ基,m3b:0~2,9[1]C6-10アリール基または[2]C6-10アリールオキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニルC0-8アルキルアミノ基,10ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールカルボニルC0-8アルキルアミノ基,11ニトロ基,12水酸基,131以上のR3Bで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R3B:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]C6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニル基,[4]C1-8アルキルm3d-アミノ基,または[5]ハロゲン原子,m3d:0~2,144~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,155~14員ヘテロアリールオキシ基,16C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルm3e-アミノカルボニルオキシ基,m3e:0~2,174~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,18C1-8アルキルチオ基,19C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,20C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシlカルボニルC0-8アルキルアミノ基,21ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールオキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基,22C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基,23C3-8シクロアルキルC0-8アルキルアミノカルボニルオキシ基,および24[1]C1-8アルキル基および[2]C1-8アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルオキシ基から選択され;R4は、1水素原子,2ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,3C3-8シクロアルキル基,4シアノ基,5アミノカルボニル基,6ヒドロキシカルボニル基,7ハロゲン原子,8C1-8アルキルm4b-アミノ基,m4b:0~2,9水酸基,および10水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基から選択され;R5は、1水素原子,21以上のR5Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,R5A:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,[3]水酸基,[4]C1-8アルコキシ基,[5]C1-8アルキルm5-アミノ基,または[6]C1-8アルキルチオ基,m5:0~2,および3C1-8アルキルスルホニル基から選択され;R6およびR6’はそれぞれ独立して1C1-8アルキル基であるか,または、R6およびR6’が結合する炭素原子と一体となって、2C3-8シクロアルキル基,または34~10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;R7は、1水素原子,2ハロゲン原子,および31以上のR7Aで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基R7A:[1]C1-8アルキルm7a-アミノ基,または[2]水酸基,m7a:0~2から選択され;R8は、1水素原子,21以上のR8Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,R8A:[1]1以上のR8A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-8アルキルm8a-アミノ基,または[3]水酸基,m8a:0~2,R8A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C1-8アルキルスルホニル基,[3]C1-8アルキルm8b-アミノスルホニル基,または[4]オキソ基,m8b:0~2,3C2-8アルケニル基,41以上のR8Bで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,R8B:1以上のR8B1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,C2-8アルキニル基,[1]シアノ基または[2]C1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,1以上のR8B2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[1]C1-8アルコキシ基および[2]C3-8シクロアルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,C1-8アルキルスルホニル基,オキソ基,シアノ基,1以上のR8B3で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,C3-8シクロアルキルカルボニル基,C1-8アルキルm8c-アミノスルホニル基,C1-8アルキルスルホニルC0-8アルキルアミノ基,1以上のR8B4で置換されていてもよいC1-8アルキルm8d-アミノ基,水酸基,または、C1-8アルキルm8e-アミノカルボニル基,m8c:0~2,m8d:0~2,m8e:0~2,R8B1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R8B2:[1]ハロゲン原子,[2]C1-8アルキル基,[3]オキソ基,または[4]水酸基,R8B3:C1-8アルキルm8f-アミノ基,m8f:0~2,R8B4:[1]C3-8シクロアルキル基,または[2]水酸基,5C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,61以上のR8Cで置換されていてもよいC1-8アルキルm8g-アミノカルボニル基,m8g:0~2,R8C:[1]水酸基,[2]C1-8アルキルm8i-アミノスルホニル基およびC1-8アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルキルm8h-アミノ基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,m8h:0~2,m8i:0~2,74~10員ヘテロシクロアルキルC0-8アルキルアミノカルボニル基オキソ基で置換されていてもよい:,81以上のR8Dで置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基:,R8D:[1]1以上のR8D1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,R8D1:[1]水酸基,または[2]C1-8アルコキシ基,9ヒドロキシカルボニル基,10水酸基で置換されていてもよいC0-8アルコキシC0-8アルキルアミノカルボニル基,11ハロゲン原子,124~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1-8アルキルm8j-アミノ基,m8j:0~2,13ヒドロキシ基,141以上のR8Eで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R8E:水酸基,C1-8アルコキシカルボニル基,1以上のR8E1で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,1以上のR8E2で置換されていてもよいC1-8アルキルm8k1-アミノ基,m8k1:0~2,1以上のR8E3で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,5~14員ヘテロアリール基,1以上のR8E6で置換されていてもよいC1-8アルキルm8k2-アミノカルボニル基m8k2:0~2,1以上のR8E7で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,C1-8アルキルチオ基,C1-8アルキルスルフィニル基,または、C1-8アルキルスルホニル基,R8E1:C1-8アルコキシカルボニル基,C1-8アルカノイル基,C1-8アルキルスルホニル基,C1-8アルキルm8k3-アミノスルホニル基m8k3:0~2,または、4~10員ヘテロシクロアルキル基,R8E2:水酸基,C1-8アルコキシカルボニル基,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,[1]C1-8アルキルm8k4-アミノ基および[2]ハロゲン原子からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,m8k4:0~2,C1-8アルキルm8k5-アミノカルボニル基,m8k5:0~2,C1-8アルキルスルホニル基,C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,C1-8アルキルm8k6-アミノスルホニル基,m8k6:0~2,またはR8E3:[1]水酸基および[2]C1-8アルキルカルボニルオキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルキル基,水酸基,C3-8シクロアルキル基,C1-8アルキルスルホニル基,C1-8アルキルm8k8-アミノカルボニル基,m8k8:0~2,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,オキソ基,または、[1]C1-8アルカノイル基,および[2]C1-8アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,R8E6:C2-8アルケニルカルボニルオキシ基,水酸基,シアノ基,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキルm8k9-アミノ基,m8k9:0~2,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,または、5~14員ヘテロアリール基,R8E7:水酸基,または、水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,151以上のR8Fで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基、R8F:1以上のR8F1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,C3-8シクロアルキル基,ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,C1-8アルコキシカルボニル基,1以上のR8F2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,C1-8アルキルスルホニル基,または、水酸基,R8F1:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,または[3]ハロゲン原子,R8F2:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,165~14員ヘテロアリールオキシ基,17C1-8アルキルm8l1-アミノスルホニルオキシ基,m8l1:0~2,18C1-8アルキルm8l2-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,m8l2:0~2,191以上のR8Gで置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,R8G:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルキルm8l3-アミノ基,m8l3:0~2,20C2-8アルケニルオキシ基,および21ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基から選択され;R9は、1水素原子,21以上のR9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,R9A:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]1以上のR9A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[3]水酸基,または[4]C1-8アルコキシ基,R9A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,または[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,3C2-8アルケニル基,41以上のR9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,R9C:[1]C1-8アルコキシ基ALK阻害化合物を含有する、ALKの異常を伴う疾患、例えばがん、がん転移、うつ、認知機能障害に有効な、新規な構造を有する医薬が求められていた。本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式で表される、既存の薬剤のいずれとも異なる構造を持つ4環性化合物が、優れたALK阻害活性を有し、がん、がん転移、うつ、認知機能障害を含む疾患に有効な治療および予防に有用であり、かつこれらの疾患に対し優れた薬効を有することを初めて見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明の1つの側面によれば、以下に示す、4環性化合物またはその塩等を含有する医薬等を提供する。1下記式以下、式Iと表記で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬:[式中、A1、A2、A3、A4、A7、A8、A9およびA10は、全てCであるか、A2、A3、A4、A7、A8またはA9のうち、いずれか1つがNであり但し、Nの場合は置換基を有さない、それ以外はCであり、A5は、NR5、O、Sから選択され、R1およびR10はそれぞれ独立して、[1]水素原子,[2]シアノ基,[3]ハロゲン原子または[4]4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基を示し;R2は、1水素原子,2C1-8アルキル基,3C2-8アルケニル基,4C2-8アルキニル基,5シアノ基,6ハロゲン原子,7C1-8アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC1-8アルキルm2-アミノ基,m2:0~2,および8ニトロ基から選択され;R3は、1水素原子,2[1]ハロゲン原子,[2]水酸基または[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,3C6-10アリール基,4シアノ基,5C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,61以上のR3Aで置換されていてもよいC1-8アルキルm3a-アミノカルボニル基,R3A:[1]C6-10アリール基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]5~14員ヘテロアリール基,または[4]C6-10アリールスルホニル基,m3a:0~2,7ヒドロキシカルボニル基,8[1]水酸基または[2]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル基,9ハロゲン原子,10C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルm3b-アミノ基,m3b:0~2,11[1]C6-10アリール基または[2]C6-10アリールオキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニルC0-8アルキルアミノ基,12ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールカルボニルC0-8アルキルアミノ基,13C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルm3c-アミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基,m3c:0~2,14ニトロ基,15水酸基,161以上のR3Bで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R3B:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]C6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニル基,[4]C1-8アルキルm3d-アミノ基,または[5]ハロゲン原子,m3d:0~2,174~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,185~14員ヘテロアリールオキシ基,19C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルm3e-アミノカルボニルオキシ基m3e:0~2,204~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,21ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基,22C1-8アルキルチオ基,23C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,24C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,25C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基,26ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールオキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基,271以上のR3Cで置換されていてもよいC6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基,R3C:[1]ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,または[2]C1-8アルコキシ基,28C3-8シクロアルキルC0-8アルキルアミノカルボニルオキシ基,および29[1]C1-8アルキル基および[2]C1-8アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルオキシ基から選択され;R4は、1水素原子,2ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,3C2-8アルケニル基,4C2-8アルキニル基,5C3-8シクロアルキル基,6シアノ基,7アミノカルボニル基,8C1-8アルキルm4a-アミノカルボニル基,m4a:1~2,9ヒドロキシカルボニル基,10C1-8アルコキシカルボニル基,11ハロゲン原子,12C1-8アルキルm4b-アミノ基,m4b:0~2,13水酸基,および14水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基から選択され;R5は、1水素原子,21以上のR5Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,R5A:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,[3]水酸基,[4]C1-8アルコキシ基,[5]C1-8アルキルm5-アミノ基,[6]C6-10アリール基,または[7]C1-8アルキルチオ基,m5:0~2,3C2-8アルケニル基,4C2-8アルキニル基,5C3-8シクロアルキル基,および6C1-8アルキルスルホニル基から選択され;R6およびR6’はそれぞれ独立して、1ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,2C2-8アルケニル基,および3C2-8アルキニル基;から選択されるか、または、R6およびR6’が結合する炭素原子と一体となって、4C3-8シクロアルキル基,または、5C1-8アルキル基で置換されていてもよいC1-8アルキルC6-10アリールスルホニル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;R7は、1水素原子,2ハロゲン原子,31以上のR7Aで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R7A:[1]C1-8アルキルm7a-アミノ基,[2]ヒドロキシ,[3]C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,m7a:0~2,4C1-8アルキルスルホニル基,5ニトロ基,および6ヒドロキシ基から選択され;R8は、1水素原子,21以上のR8Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,R8A:[1]1以上のR8A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-8アルキルm8a-アミノ基,または[3]水酸基:,m8a:0~2,R8A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C1-8アルキルスルホニル基,[3]C1-8アルキルm8b-アミノスルホニル基,[4]オキソ基,[5]C1-8アルコキシカルボニル,または[6]C1-8アルコキシカルボニルC0-8アルキルアミノスルホニル,m8b:0~2,3C2-8アルケニル基,41以上のR8Bで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,R8B:1以上のR8B1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,C2-8アルケニル基,C2-8アルキニル基,[1]シアノ基または[2]C1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,1以上のR8B2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[1]C1-8アルコキシ基および[2]C3-8シクロアルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,C1-8アルコキシカルボニル基,C1-8アルキルスルホニル基,5~14員ヘテロアリールスルホニル基,オキソ基,シアノ基,1以上のR8B3で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,C3-8シクロアルキルカルボニル基,C1-8アルキルm8c-アミノスルホニル基,C1-8アルキルスルホニルC0-8アルキルアミノ基,1以上のR8B4で置換されていてもよいC1-8アルキルm8d-アミノ基,水酸基,C1-8アルキルm8e-アミノカルボニル基,または、C1-8アルコキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基m8c:0~2、m8d:0~2、m8e:0~2、R8B1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルコキシ基,R8B2:[1]ハロゲン原子,[2]C1-8アルキル基,[3]オキソ基,[4]水酸基,または[5]重水素,R8B3:C1-8アルキルm8f-アミノ基,m8f:0~2,R8B4:[1]C3-8シクロアルキル基,または[2]水酸基,5C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,61以上のR8Cで置換されていてもよいC1-8アルキルm8g-アミノカルボニル基,m8g:0~2,R8C:[1]水酸基,[2]C1-8アルキルm8i-アミノスルホニル基,C1-8アルキルスルホニル基,C1-8アルコキシカルボニル基およびC1-8アルコキシカルボニルC0-8アルキルアミノスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルキルm8h-アミノ基,[3]C1-8アルキルスルホニル基,または[4]水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,m8h:0~2,m8i:0~2,7オキソ基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルC0-8アルキルアミノカルボニル基,81以上のR8Dで置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,R8D:[1]1以上のR8D1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]水酸基,[3]C1-8アルキルスルホニル基,または[4]C1-8アルコキシカルボニル基,R8D1:[1]水酸基,または[2]C1-8アルコキシ基,9ヒドロキシカルボニル基,10水酸基で置換されていてもよいC0-8アルコキシC0-8アルキルアミノカルボニル基,11ハロゲン原子,121以上のR8Hで置換されていてもよいC1-8アルキルm8j-アミノ基,m8j:0~2,R8H:[1]水酸基,または[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,13ヒドロキシ基,141以上のR8Eで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R8E:水酸基,ハロゲン原子,ヒドロキシカルボニル基,C1-8アルコキシカルボニル基,1以上のR8E1で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,1以上のR8E2で置換されていてもよいC1-8アルキルm8k1-アミノ基,m8k1:0~2,1以上のR8E3で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,5~14員ヘテロアリール基,1以上のR8E6で置換されていてもよいC1-8アルキルm8k2-アミノカルボニル基,m8k2:0~2,1以上のR8E7で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,C1-8アルキルチオ基,C1-8アルキルスルフィニル基,C1-8アルキルスルホニル基,R8E1:C1-8アルコキシカルボニル基,C1-8アルカノイル基,C1-8アルキルスルホニル基,C1-8アルキルm8k3-アミノスルホニル基,m8k3:0~2,または、4~10員ヘテロシクロアルキル基,R8E2:水酸基,ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル基,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,[1]C1-8アルキルm8k4-アミノ基および[2]ハロゲン原子からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,m8k4:0~2,C1-8アルキルm8k5-アミノカルボニル基,m8k5:0~2,C1-8アルキルスルホニル基,C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,C1-8アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいC1-8アルキルm8k6-アミノスルホニル基,m8k6:0~2,または、R8E3:[1]水酸基および[2]C1-8アルキルカルボニルオキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルキル基,C1-8アルキルカルボニルオキシ基,水酸基,C3-8シクロアルキル基,C1-8アルコキシ基,C1-8アルコキシカルボニル基,C1-8アルキルスルホニル基,C1-8アルキルm8k8-アミノカルボニル基m8k8:0~2,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,オキソ基,または、[1]C1-8アルカノイル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基および[3]C1-8アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,R8E6:C2-8アルケニルカルボニルオキシ基,水酸基,シアノ基,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキルm8k9-アミノ基m8k9:0~2,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,C1-8アルキルカルボニルオキシ基,C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,または、5~14員ヘテロアリール基,R8E7:水酸基,または、水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,151以上のR8Fで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,R8F:1以上のR8F1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,C3-8シクロアルキル基,ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,C1-8アルキルカルボニルオキシ基,C1-8アルコキシカルボニル基,1以上のR8F2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,C1-8アルキルスルホニル基,水酸基,または、C6-10アリール基,R8F1:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,または[3]ハロゲン原子,R8F2:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,165~14員ヘテロアリールオキシ基,174~10員ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基,18C1-8アルキルm8l1-アミノスルホニルオキシ基,m8l1:0~2,19[1]C1-8アルキルm8l2-アミノ基,[2]水酸基または[3]ヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,m8l2:0~2,201以上のR8Gで置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,R8G:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルキルm8l3-アミノ基,m8l3:0~2,21C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基,22C2-8アルケニルオキシ基,および23ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基から選択され;R9は、1水素原子,21以上のR9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,R9A:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]1以上のR9A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[3]水酸基,[4]C1-8アルコキシ基,または[5]ヒドロキシカルボニル基,R9A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,または[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,31以上のR9Bで置換されていてもよいC2-8アルケニル基,R9B:[1]C1-8アルキルm9a-アミノ基,[2]1以上のR9B1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,R9B1:[1]C3-8シクロアルキル基,または[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,m9a:0~2,41以上のR9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,R9C:[1]C1-8アルコキシ基,[2]C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルm9b-アミノ基,[3]1以上のR9C1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[4]C3-8シクロアルキル基,[5]水酸基,[6]ヒドロキシカルボニル基,または[7]C1-8アルキルオキシカルボニル基,m9b:0~2,R9C1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,または[3]オキソ基,5C3-8シクロアルキル基,61以上のR9Dで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,R9D:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,または[4]C1-6アルキルスルホニル基,または[5]C1-8アルコキシカルボニル基,71以上のR9Eで置換されていてもよいC6-10アリール基,R9E:[1]ハロゲン原子,[2]水酸基,[3]ヒドロキシカルボニル基,または[4]水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,または[5]C1-8アルコキシ基,8C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,9シアノ基,10C1-8アルカノイル基,11C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,12ハロゲン原子,131以上のR9Fで置換されていてもよいC1-8アルキルm9c-アミノ基,m9c:0~2,14C1-8アルキルm9d-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニルC0-8アルキルアミノ基,m9d:0~2,15C1-8アルキルスルホニルC0-8アルキルアミノ基,16C1-8アルキルm9e-アミノスルホニルC0-8アルキルアミノ基,m9e:0~2,17ニトロ基,18水酸基,191以上のR9Gで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R9G:[1]水酸基,[2]ヒドロキシカルボニル基,[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC6-10アリール基,[4]C1-8アルキルm9g1-アミノ基,[5]1以上のR9G1で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,[6]5~14員ヘテロアリール基,または[7]C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,m9g1:0~2,R9G1:[1]C1-8アルコキシ基,または[2]ヒドロキシカルボニル基,20[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基または[2]C1-8アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,21ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基,22C1-8アルキルm9f-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,m9f:0~2,23C1-8アルキルm9g-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,m9g:0~2,24C1-8アルキルm9h-アミノスルホニル基,m9h:0~2,25C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,および26ヒドロキシカルボニル基から選択される。]。2式中、R3がシアノ基またはハロゲン原子である、前記1に記載の医薬。3式中、A5がNR5であり、R5が水素原子である、前記1に記載の医薬。4式中、A1、A2,A3,A4,A7,A8,A9およびA10が全てCである、前記1に記載の医薬。5式中、A1,A2,A3,A4,A7,A8,A9およびA10は全てCであるか,またはA2,A3,A4,A7,A8およびA9のうち、いずれか1つがNであり但し、Nの場合は置換基を有さない、それ以外はCであり;A5はNR5,OおよびSから選択され;R1は[1]水素原子,[2]シアノ基,または[3]ハロゲン原子を示し;R2は、1水素原子,2C1-8アルキル基,3シアノ基,4ハロゲン原子,および5C1-8アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC1-8アルキルm2-アミノ基,m2:0~2から選択され;R3は、1水素原子,2ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,3シアノ基,41以上のR3Aで置換されていてもよいC1-8アルキルm3a-アミノカルボニル基,R3A:[1]C6-10アリール基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]5~14員ヘテロアリール基,または[4]C6-10アリールスルホニル基,m3a:0~2,5ヒドロキシカルボニル基,6水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル基,7ハロゲン原子,8C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルm3b-アミノ基,m3b:0~2,9[1]C6-10アリール基または[2]C6-10アリールオキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニルC0-8アルキルアミノ基,10ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールカルボニルC0-8アルキルアミノ基,11ニトロ基,12水酸基,131以上のR3Bで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R3B:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,[3]C6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニル基,[4]C1-8アルキルm3d-アミノ基,または[5]ハロゲン原子,m3d:0~2,144~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,155~14員ヘテロアリールオキシ基,16C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルm3e-アミノカルボニルオキシ基,m3e:0~2,174~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,18C1-8アルキルチオ基,19C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,20C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシlカルボニルC0-8アルキルアミノ基,21ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC6-10アリールオキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基,22C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基,23C3-8シクロアルキルC0-8アルキルアミノカルボニルオキシ基,および24[1]C1-8アルキル基および[2]C1-8アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルオキシ基から選択され;R4は、1水素原子,2ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,3C3-8シクロアルキル基,4シアノ基,5アミノカルボニル基,6ヒドロキシカルボニル基,7ハロゲン原子,8C1-8アルキルm4b-アミノ基,m4b:0~2,9水酸基,および10水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基から選択され;R5は、1水素原子,21以上のR5Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,R5A:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,[3]水酸基,[4]C1-8アルコキシ基,[5]C1-8アルキルm5-アミノ基,または[6]C1-8アルキルチオ基,m5:0~2,および3C1-8アルキルスルホニル基から選択され;R6およびR6’はそれぞれ独立して1C1-8アルキル基であるか,または、R6およびR6’が結合する炭素原子と一体となって、2C3-8シクロアルキル基,または34~10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;R7は、1水素原子,2ハロゲン原子,および31以上のR7Aで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基R7A:[1]C1-8アルキルm7a-アミノ基,または[2]水酸基,m7a:0~2から選択され;R8は、1水素原子,21以上のR8Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,R8A:[1]1以上のR8A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]ハロゲン原子により置換されていてもよいC1-8アルキルm8a-アミノ基,または[3]水酸基,m8a:0~2,R8A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C1-8アルキルスルホニル基,[3]C1-8アルキルm8b-アミノスルホニル基,または[4]オキソ基,m8b:0~2,3C2-8アルケニル基,41以上のR8Bで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,R8B:1以上のR8B1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,C2-8アルキニル基,[1]シアノ基または[2]C1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,1以上のR8B2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[1]C1-8アルコキシ基および[2]C3-8シクロアルキル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,C1-8アルキルスルホニル基,オキソ基,シアノ基,1以上のR8B3で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,C3-8シクロアルキルカルボニル基,C1-8アルキルm8c-アミノスルホニル基,C1-8アルキルスルホニルC0-8アルキルアミノ基,1以上のR8B4で置換されていてもよいC1-8アルキルm8d-アミノ基,水酸基,または、C1-8アルキルm8e-アミノカルボニル基,m8c:0~2,m8d:0~2,m8e:0~2,R8B1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R8B2:[1]ハロゲン原子,[2]C1-8アルキル基,[3]オキソ基,または[4]水酸基,R8B3:C1-8アルキルm8f-アミノ基,m8f:0~2,R8B4:[1]C3-8シクロアルキル基,または[2]水酸基,5C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,61以上のR8Cで置換されていてもよいC1-8アルキルm8g-アミノカルボニル基,m8g:0~2,R8C:[1]水酸基,[2]C1-8アルキルm8i-アミノスルホニル基およびC1-8アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルキルm8h-アミノ基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,m8h:0~2,m8i:0~2,74~10員ヘテロシクロアルキルC0-8アルキルアミノカルボニル基オキソ基で置換されていてもよい:,81以上のR8Dで置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基:,R8D:[1]1以上のR8D1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,R8D1:[1]水酸基,または[2]C1-8アルコキシ基,9ヒドロキシカルボニル基,10水酸基で置換されていてもよいC0-8アルコキシC0-8アルキルアミノカルボニル基,11ハロゲン原子,124~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1-8アルキルm8j-アミノ基,m8j:0~2,13ヒドロキシ基,141以上のR8Eで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R8E:水酸基,C1-8アルコキシカルボニル基,1以上のR8E1で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,1以上のR8E2で置換されていてもよいC1-8アルキルm8k1-アミノ基,m8k1:0~2,1以上のR8E3で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,5~14員ヘテロアリール基,1以上のR8E6で置換されていてもよいC1-8アルキルm8k2-アミノカルボニル基m8k2:0~2,1以上のR8E7で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,C1-8アルキルチオ基,C1-8アルキルスルフィニル基,または、C1-8アルキルスルホニル基,R8E1:C1-8アルコキシカルボニル基,C1-8アルカノイル基,C1-8アルキルスルホニル基,C1-8アルキルm8k3-アミノスルホニル基m8k3:0~2,または、4~10員ヘテロシクロアルキル基,R8E2:水酸基,C1-8アルコキシカルボニル基,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基,[1]C1-8アルキルm8k4-アミノ基および[2]ハロゲン原子からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,m8k4:0~2,C1-8アルキルm8k5-アミノカルボニル基,m8k5:0~2,C1-8アルキルスルホニル基,C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,C1-8アルキルm8k6-アミノスルホニル基,m8k6:0~2,またはR8E3:[1]水酸基および[2]C1-8アルキルカルボニルオキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよいC1-8アルキル基,水酸基,C3-8シクロアルキル基,C1-8アルキルスルホニル基,C1-8アルキルm8k8-アミノカルボニル基,m8k8:0~2,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,オキソ基,または、[1]C1-8アルカノイル基,および[2]C1-8アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,R8E6:C2-8アルケニルカルボニルオキシ基,水酸基,シアノ基,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキルm8k9-アミノ基,m8k9:0~2,水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,または、5~14員ヘテロアリール基,R8E7:水酸基,または、水酸基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,151以上のR8Fで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基、R8F:1以上のR8F1で置換されていてもよいC1-8アルキル基,C3-8シクロアルキル基,ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルカノイル基,C1-8アルコキシカルボニル基,1以上のR8F2で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,C1-8アルキルスルホニル基,または、水酸基,R8F1:[1]水酸基,[2]C1-8アルコキシ基,または[3]ハロゲン原子,R8F2:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基,[2]C1-8アルコキシカルボニル基,または[3]C1-8アルキルスルホニル基,165~14員ヘテロアリールオキシ基,17C1-8アルキルm8l1-アミノスルホニルオキシ基,m8l1:0~2,18C1-8アルキルm8l2-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,m8l2:0~2,191以上のR8Gで置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,R8G:[1]ヒドロキシカルボニル基,[2]水酸基,または[3]C1-8アルキルm8l3-アミノ基,m8l3:0~2,20C2-8アルケニルオキシ基,および21ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基から選択され;R9は、1水素原子,21以上のR9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,R9A:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]1以上のR9A1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[3]水酸基,または[4]C1-8アルコキシ基,R9A1:[1]C1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,または[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,3C2-8アルケニル基,41以上のR9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,R9C:[1]C1-8アルコキシ基,[2]C6-10アリール基で置換されていてもよいC1-8アルキルm9b-アミノ基,[3]1以上のR9C1で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,[4]C3-8シクロアルキル基,[5]水酸基,または[6]ヒドロキシカルボニル基,m9b:0~2,R9C1:[1]C3-8シクロアルキル基,[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基,または[3]オキソ基,5C3-8シクロアルキル基,61以上のR9Dで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,R9D:[1]4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[2]C3-8シクロアルキル基,[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,または[4]C1-6アルキルスルホニル基,71以上のR9Eで置換されていてもよいC6-10アリール基,R9E:[1]ハロゲン原子,[2]水酸基,[3]ヒドロキシカルボニル基,または[4]水酸基で置換されていてもよいC1-8アルキル基,8C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,9シアノ基,10C1-8アルカノイル基,11C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,12ハロゲン原子,13C1-8アルキルm9c-アミノ基,m9c:0~2,14C1-8アルキルm9d-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニルC0-8アルキルアミノ基,m9d:0~2,15C1-8アルキルスルホニルC0-8アルキルアミノ基,16C1-8アルキルm9e-アミノスルホニルC0-8アルキルアミノ基,m9e:0~2,17ニトロ基,18水酸基,191以上のR9Gで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R9G:[1]水酸基,[2]ヒドロキシカルボニル基,[3]C1-8アルコキシ基で置換されていてもよいC6-10アリール基,[4]C1-8アルキルm9g1-アミノ基,[5]1以上のR9G1で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,または[6]5~14員ヘテロアリール基,m9g1:0~2,R9G1:[1]C1-8アルコキシ基,または[2]ヒドロキシカルボニル基,204~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,21C1-8アルキルm9f-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,m9f:0~2,22C1-8アルキルm9g-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,m9g:0~2,23C1-8アルキルm9h-アミノスルホニル基,m9h:0~2,および24C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基から選択され;R10は[1]水素原子,または[2]4~10員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基を示す、前記1に記載の医薬。6式中、A1,A2,A3,A4,A7,A8,A9およびA10は全てCであり、A5はNR5であり;R1、R2、R4、R5、R7およびR10は水素原子を示し;R3は、シアノ基を示し;R6およびR6’はそれぞれ独立して、C1-8アルキル基であり;R8は、1水素原子,21以上のR8Bで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,R8B:C1-8アルキル基,C3-8シクロアルキル基,4~10員ヘテロシクロアルキル基,またはC1-8アルキルスルホニル基,3C1-8アルキルm8k1-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,m8k1:0~2,および44~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基から選択され;R9は、1水素原子,2C1-8アルキル基,3C3-8シクロアルキル基で置換されていてもよいC2-8アルキニル基,4C3-8シクロアルキル基,および5ハロゲン原子,から選択される、前記1に記載の医薬。7前記化合物が、以下:9-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-9-プロパ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-シクロプロピルエチニル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;6,6-ジメチル-8-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-ブロモ-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-ブロモ-8-4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-クロロ-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロパ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;6,6,9-トリメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-エチル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-エチル-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-エチニル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロピル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;8-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;8-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-シクロプロピル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;8-2-tert-ブチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-エチニル-8-4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-ブロモ-8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-9-プロピル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-エチニル-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-シクロプロピルエチニル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;および6,6-ジメチル-11-オキソ-8-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルから選択される、前記1に記載の医薬。8前記化合物が、以下:8-2-tert-ブチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;8-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;6,6-ジメチル-8-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-ブロモ-8-4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-エチニル-8-4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-シクロプロピルエチニル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-シクロプロピル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-エチル-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルおよび6,6-ジメチル-11-オキソ-8-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルから選択される、前記1に記載の医薬。9ALK阻害剤である、前記1~8のいずれかに記載の医薬。10がん、がん転移、うつ、または認知機能障害の予防剤または治療剤である、前記1~8のいずれかに記載の医薬。10-1ALKの融合遺伝子に点変異を有する腫瘍の治療剤である、前記1~8のいずれかに記載の医薬。10-2ALK遺伝子に点変異を有し、薬剤に対する耐性を獲得した腫瘍の治療剤である、前記1~8のいずれかに記載の医薬。11神経芽細胞腫、および肺癌からなる群より選択される腫瘍に対する予防剤または治療剤である、前記1~8のいずれかに記載の医薬。12前記腫瘍が非小細胞肺癌である前記11に記載の医薬。13ALK遺伝子異常を有する腫瘍に対する予防剤または治療剤である、前記1~8のいずれかに記載の医薬。14前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠種、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌、悪性黒色種、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、および前立腺癌からなる群より選択される、前記13に記載の医薬。15前記腫瘍が、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、および肺癌からなる群より選択される、前記13に記載の医薬。15-1前記腫瘍が、神経芽細胞腫、および肺癌からなる群より選択される、前記13に記載の医薬。15-2前記腫瘍が非小細胞肺癌である前記13に記載の医薬。16前記式Iで表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するがん、がん転移、うつ、または認知機能障害の予防または治療剤。17前記式Iで表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、および肺癌の予防または治療剤。18前記式Iで表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する神経芽細胞腫、および肺癌の予防または治療剤。19前記式Iで表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する非小細胞肺癌の予防または治療剤。20前記式Iで表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するALK遺伝子異常を有する腫瘍に対する予防または治療剤。21前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠種、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌、悪性黒色種、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、および前立腺癌からなる群より選択される、前記20に記載の予防または治療剤。22前記腫瘍が非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、および肺癌からなる群より選択される、20に記載の予防または治療剤。23前記腫瘍が神経芽細胞腫、および肺癌からなる群より選択される、20に記載の予防または治療剤。24前記腫瘍が非小細胞肺癌である20に記載の予防または治療剤。25前記化合物が、以下:8-2-tert-ブチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;8-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;6,6-ジメチル-8-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-ブロモ-8-4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-エチニル-8-4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-シクロプロピルエチニル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-シクロプロピル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-エチル-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル;9-1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルおよび6,6-ジメチル-11-オキソ-8-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルから選択される、16~24に記載の予防または治療剤。本発明の医薬は、優れたALK阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患の予防剤または治療剤特に治療剤として有用である。また、本発明の医薬は、白血病急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など、悪性リンパ腫ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫など、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠種、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌、悪性黒色種、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌のような種々の癌などの疾患の予防剤または治療剤特に治療剤として有用である。さらに本発明の医薬は、固形癌の浸潤転移の予防剤または治療剤特に治療剤として有用である。さらに本発明の医薬は、ALKと関連するその他の疾患、例えばうつ、または認知機能障害の予防剤または治療剤としても有効である。また、本発明の医薬は、ALK遺伝子異常を有する腫瘍の予防剤または治療剤としても有効である。これまで、EGFRepidermalgrowthfactorreceptorやABLc-abloncogene1non-receptortyrosinekinase等、一般にチロシンキナーゼの阻害薬が耐性を示す場合、共通に見られる変異部位としてゲートキーパー部位がよく知られておりProcNatl.Acad.Sci.USA.2004,101,13306-13311.、Blood2002,99,3472-3475.、invitroの変異スクリーニングからもProcAmAssocCancerResAACR2010年,51:AbstLB-298、臨床サンプルからもTheNewEnglandJournalofMedicine,2010,363181734-9.、ALKおよびmetproto-oncogeneMETの阻害薬であるPF-02341066投与の後に引き起こされる耐性変異として、EML4-ALKのゲートキーパー部位であるL1196に、L1196Mの変異が起こり、PF-02341066に対して強い耐性を示すことが報告されている。本発明の医薬の有効成分である4環性化合物は、このL1196M変異が起こったEML4-ALKに対しても、nativeと同等の阻害活性あるいはinvivo抗腫瘍効果を示し、PF-02341066で耐性を生じた場合にも有効である。さらに、本発明の医薬の有効成分である4環性化合物は、非小細胞肺癌の患者における脳へのがん転移の予防剤または治療剤特に治療剤として有用である。本発明は、本発明の医薬の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とするかまたはこのような疾患または状態にかかった患者に投与する工程を包含する。以下、本発明の医薬、その製法等について説明する。定義本発明においてハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。本発明においてハロゲン原子が、芳香族炭素環、芳香族ヘテロ環などの置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素、塩素原子および臭素原子が挙げられる。本発明においてハロゲン原子がアルキル基、またはアルキルをその一部に含む基アルコキシ、アルケニル、不飽和炭素環、不飽和ヘテロ環などの置環基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子が挙げられる。具体的には、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ヘプタフルオロプロポキシ基、ノナフルオロブトキシ基、トリフルオロアセチル基、ペンタフルオロプロピオニル基、ヘプタフルオロブチリル基、ノナフルオロペンタノイル基などが挙げられる。C1-8アルキル基とは、炭素数1~8の直鎖状および分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される1価の基である。具体的にはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、2,3-ジメチルプロピル基、ヘキシル基、2,3-ジメチルヘキシル基、1,1-ジメチルペンチル基、ヘプチル基、オクチル基などが挙げられる。好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-5アルキル基であり、より好ましくはC1-4アルキル基であり、さらに好ましくはC1-3アルキル基である。置換されていてもよいC1-8アルキル基とは、無置換の前記C1-8アルキル基、またはアルキル基上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルキル基がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC1-8アルキル基である。C2-8アルケニル基は、炭素数2~8の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基のうち、少なくとも1個の二重結合2個の隣接SP2炭素原子を有する1価の基である。C2-8アルケニル基としては、具体的には、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基シス、トランスを含む、3-ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。好ましくはC2-6アルケニル基であり、より好ましくはC2-5アルケニル基であり、より好ましくはC2-4アルケニル基であり、さらに好ましくはC2-3アルケニル基である。置換されていてもよいC2-8アルケニル基とは、無置換の前記C2-8アルケニル基、またはアルケニル基上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらには炭素原子が単結合の部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC2-8アルケニル基である。より好ましくは、C2-6アルケニル基およびC2-5アルケニル基に対し、1~3置換基であり、C2-3アルケニル基に対しては1~2置換基である。C2-8アルキニル基は、炭素数2~8の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基のうち、少なくとも1個の三重結合2個の隣接SP炭素原子を有する、1価の基である。具体的には、たとえば、エチニル基、1-プロピニル基、プロパルギル基、3-ブチニル基などが挙げられる。好ましくはC2-6アルキニル基、より好ましくはC2-5アルキニル基であり、より好ましくはC2-4アルキニル基であり、さらに好ましくはC2-3アルキニル基が挙げられる。置換されていてもよいC2-8アルキニル基とは、無置換の前記C2-8アルキニル基、またはアルキニル基上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらには炭素原子が単結合の部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC2-8アルキニル基である。より好ましくは、C2-6アルキニル基およびC2-5アルキニル基に対し、1~3置換基であり、C2-3アルキニル基に対しては1~2置換基である。C3-8シクロアルキル基は、環状の脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくはC3-6シクロアルキル基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。好ましくはC3-6シクロアルキル基である。置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基とは、無置換の前記C3-8シクロアルキル基、または前記C3-8シクロアルキル基の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基である。4~10員へテロシクロアルキル基とは、O、S及びNから選択された1~3個のヘテロ原子を含有し、環構成原子数4~10個からなる飽和もしくは部分不飽和の複素環基を意味する。当該へテロシクロアルキル基は単環、または2環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキル基であってもよい。具体的には、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペリジンニル基、ピペラジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、チオモルホリノ基、イミダゾリジニル基、1,3-ジオキサジニル基、テトラヒドロピラニル基、1,3-ジオキサジニル基、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル基、1-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカニル基、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカニル基などが挙げられる。好ましくは、4~8員へテロシクロアルキル基、より好ましくは4~6員へテロシクロアルキル基である。置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基とは、無置換の前記4~10員ヘテロシクロアルキル基であるか、ヘテロシクロアルキル基上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~4置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基である。より好ましくは、4~8員へテロシクロアルキル基に対し1~4置換基、4~6員へテロシクロアルキル基に対し1~3置換基である。置換基がオキソ基のときは、2つのオキソ基が同一の硫黄原子に結合してもよい。4級アンモニウム塩を形成するときは、窒素原子上に2つのアルキル基が結合していてもよい。C6-10アリール基は、1価の芳香族炭化水素環を意味する。C6-10アリール基としては具体的には、たとえば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基などが挙げられる。置換されていてもよいC6-10アリール基とは、無置換の前記C6-10アリール基、または前記C6-10アリール基の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC6-10アリール基である。5~14員ヘテロアリール基は、環を構成する原子5~14個中に1または複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環の基を意味する。環は単環、またはベンゼン環または単環へテロアリール環と縮合した2環式ヘテロアリール基であってもよい。具体的には、たとえば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾジオキソリル基、インドリジニル基、イミダゾピリジル基などが挙げられる。好ましくは、5~6員ヘテロアリール基である。置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基とは、無置換の前記5~14員環ヘテロアリール基であるか、ヘテロアリール基上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基である。さらに好ましくは、5~6員ヘテロアリール基に対し1~3置換基または1~2置換基である。C1-8アルカノイル基とは、C1-8アルキル-CO-基を意味し、C1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、tert-ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等があげられる。好ましくは、C1-6アルカノイル基であり、さらに好ましくは、C1-3アルカノイル基である。置換されていてもよいC1-8アルカノイル基とは、無置換の前記C1-8アルカノイル基、またはアルカノイル基上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC1-8アルカノイル基である。さらに好ましくは、C1-6アルカノイル基およびC1-3アルカノイル基に対し、1~2置換基を有する。C3-8シクロアルキルカルボニル基とは、C3-8シクロアルキル-CO-基を意味し、C3-8シクロアルキル基は前記の通りである。具体的には、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基、シクロオクチルカルボニル基などが挙げられる。4~10員ヘテロシクロアルキルカルボニル基とは、4~10員ヘテロシクロアルキル-CO-基を意味し、前記4~10員ヘテロシクロアルキルを有する。C3-8シクロアルキルC0-8アルキルアミノカルボニルオキシ基とは、C3-8シクロアルキル-NHCO-基またはC3-8シクロアルキル-NC1-8アルキルCO-基を意味し、C3-8シクロアルキル基は前記の通りである。具体的には、シクロプロピルアミノカルボニルオキシ基、シクロブチルアミノカルボニルオキシ基、シクロペンチルアミノカルボニルオキシ基、シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ基、シクロプロピルN-メチルアミノカルボニルオキシ基、およびシクロブチルN-メチルアミノカルボニルオキシ基等が挙げられる。C1-8アルキルxアミノカルボニル基式中、xは請求項において定義された記号を示すとは、NH2-CO-基、C1-8アルキル-N-CO-基またはC1-8アルキル2-N-CO-基を意味する。具体的には、N-メチルアミノカルボニル基、N-エチルアミノカルボニル基、N-n-ブチル-アミノカルボニル基、およびN,N-ジメチルアミノカルボニル基等があげられる。置換されていてもよいC1-8アルキルxアミノカルボニル基とは、無置換のC1-8アルキルxアミノカルボニル基、または窒素原子またはアルキル部分の少なくとも1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。複数置換の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。C6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニル基は、C6-10アリールNHCO-基またはC6-10アリールNC1-8アルキルCO-基を意味する。具体的には、フェニル-NHCO-基、またはフェニル-N-メチル-アミノカルボニル基等が挙げられる。C6-10アリールおよびC1-8アルキルは前記の通りである。具体的には、フェニルアミノカルボニルアミノ基およびフェニルアミノカルボニルN-メチルアミノ基等が挙げられる。4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基とは、4~10員含窒素ヘテロシクロアルキル基が結合したカルボニル基を意味する。ここで、4~10員含窒素ヘテロシクロアルキル基4~10員含窒素ヘテロシクロアルキル基とは、ヘテロ原子として少なくとも1個の窒素原子を含む、環構成原子が4~10個からなるヘテロシクロアルキル基を意味し、ヘテロシクロアルキル環中の窒素原子を介してカルボニル基に結合するものが好ましい。そのようなヘテロシクロアルキル基としては、具体的には、ピロリジニルキ、イミダゾリジニル基、モルホリノ基、ピペラジノ基、ピペリジノ基などがあげられる。4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基としては、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基などがあげられる。置換されていてもよい、4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基とは、無置換の前記4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基、またはヘテロシクロアルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはヘテロシクロアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基である。4~10員ヘテロシクロアルキルC0-8アルキルアミノカルボニル基とは、4~10員ヘテロシクロアルキルNHCO-基または4~10員ヘテロシクロアルキルNC1-8アルキルCO-基を意味する。具体的には、オキセタン-3-イル-アミド基および1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルアミド基等が挙げられる。1以上のオキソ基で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基とは、無置換の前記4~10員ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基であるか、ヘテロシクロアルキル部分に1以上のオキソ基が置換された基を意味する。C6-10アリールスルホニル基とは、C6-10アリール-SO2-基を意味し、C6-10アリール基は前記の通りである。具体的には、フェニルスルホニル基などがあげられる。5~14員ヘテロアリールスルホニル基とは、5~14員ヘテロアリール-SO2-基を意味し、5~14員ヘテロアリール基は前記の通りである。具体的には、イミダゾールスルホニル基などがあげられる。C1-8アルキルC6-10アリールスルホニル基とは、C1-8アルキル-C6-10アリール-SO2-基を意味し、C1-8アルキルおよびC6-10アリール基は前記の通りである。具体的には、4-メチル-フェニルスルホニル基などがあげられる。C1-8アルキルx-アミノ基式中、xは請求項において定義された記号を示すとは、アミノ基、NHC1-8アルキル基、またはNHC1-8アルキル2基を意味する。具体的には、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどがあげられる。好ましくは、C1-3アルキルアミノ基である。置換されていてもよいC1-8アルキルx-アミノ基は、無置換のC1-8アルキルxアミノ基または窒素原子もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換された基を意味する。複数の置換基が存在するときは、各置換基は同一または異なっていてもよい。C1-8アルキルカルボニルC0-8アルキルアミノ基とは、C1-8アルキル-CO-NH-基、もしくはC1-8アルキル-CO-NC1-8アルキル-基を意味し、C1-8アルキルは前記の通りである。具体的には、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基等があげられる。置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニルC0-8アルキルアミノ基とは、無置換の前記C1-8アルキルカルボニルC0-8アルキルアミノ基、またはC18アルキルカルボニルC0-8アルキルアミノ基の末端のアルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC1-8アルキルカルボニルC0-8アルキルアミノ基である。C6-10アリールカルボニルC0-8アルキルアミノ基とは、C6-10アリール-CO-NH-基、もしくはC6-10アリール-CO-NC1-8アルキル-基を意味し、C6-10アリール基およびC1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルカルボニルアミノ基などがあげられる。置換されていてもよいC6-10アリールカルボニルC0-8アルキルアミノ基とは、無置換の前記C6-10アリールカルボニルC0-8アルキルアミノ基、またはC6-10アリールカルボニルC0-8アルキルアミノ基のアリール部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC6-10アリールカルボニルC0-8アルキルアミノ基である。C1-8アルキルx-アミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基式中、xは請求項において定義された記号を示すとは、NH2CONH-基、C1-8アルキルNHCONH-基、NH2CONC1-8アルキル-基、またはC1-8アルキルNHCONC1-8アルキル-基を意味し、C1-8アルキルは前記の通りである。具体的には、アミノカルボニル-N-メチルアミノおよびN-メチルアミノカルボニル-N’-メチルアミノ等が挙げられる。置換されていてもよいC1-8アルキルx-アミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基とは、無置換のC1-8アルキルx-アミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基、または窒素原子またはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換されたC1-8アルキルx-アミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基を意味する。好ましくは、フェニル基で置換されていてもよいC1-8アルキルx-アミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基である。C1-8アルキルxアミノスルホニルC0-8アルキルアミノ基式中、xは請求項において定義された記号を示すとは、NH2SO2NH基、NHC1-8アルキル-SO2NH基または、NC1-8アルキル2-SO2NH基、NH2SO2NC1-8アルキル-基,NHC1-8アルキル-SO2C1-8アルキルN-基,またはNC1-8アルキル2-SO2C1-8アルキルN-基,を意味し、C1-8アルキルは前記の通りである。具体的には、メチルアミノスルホニルアミノ基およびジメチルアミノメチルスルホニルアミノ基が挙げられる。C1-8アルコキシ基とはC1-8アルキル-O-基を意味する。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、1-プロポキシ基、2-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基、2-メチル-1-ブチルオキシ基、3-メチル-1-ブチルオキシ基、2-メチル-2-ブチルオキシ基、3-メチル-2-ブチルオキシ基、2,2-ジメチル-1-プロピルオキシ基、1-へキシルオキシ基、2-へキシルオキシ基、3-へキシルオキシ基、2-メチル-1-ペンチルオキシ基、3-メチル-1-ペンチルオキシ基、4-メチル-1-ペンチルオキシ基、2-メチル-2-ペンチルオキシ基、3-メチル-2-ペンチルオキシ基、4-メチル-2-ペンチルオキシ基、2-メチル-3-ペンチルオキシ基、3-メチル-3-ペンチルオキシ基、2,3-ジメチル-1-ブチルオキシ基、3,3-ジメチル-1-ブチルオキシ基、2,2-ジメチル-1-ブチルオキシ基、2-エチル-1-ブチルオキシ基、3,3-ジメチル-2-ブチルオキシ基、2,3-ジメチル-2-ブチルオキシ基、1-メチル-シクロプロピルメトキシ基などがあげられる。好ましくはC1-6アルコキシ基、より好ましくはC1-5アルコキシ基、より好ましくはC1-4アルコキシ基、さらに好ましくはC1-3アルコキシ基である。置換されていてもよいC1-8アルコキシ基とは、無置換のC1-8アルコキシ基、またはアルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC1-8アルコキシ基である。より好ましくは、C1-6アルコキシ基およびC1-4アルコキシ基に対し、1~3置換基であり、C1-3アルコキシ基に対し1~2置換基である。C1-8アルコキシカルボニル基とは、C1-8アルキル-O-CO-基を意味し、C1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、i-プロポキシカルボニル基等があげられる。好ましくはC1-6アルコキシカルボニル基であり、さらに好ましくは、C1-3アルコキシカルボニル基である。置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル基とは、無置換の前記C1-8アルコキシカルボニル基、または、C1-8アルコキシカルボニル基上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルコキシカルボニル基のアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニル基である。C0-8アルコキシC0-8アルキルアミノカルボニル基とは、HO-NH-CO-基、C1-8アルキル-NH-CO-基、HO-NC1-8アルキル-CO-基、あるいはC1-8アルキル-NC1-8アルキル-CO-基を意味し、C1-8アルコキシ基およびC1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、メトキシアミノカルボニル基、エトキシアミノカルボニル基、n-プロポキシアミノカルボニル基、i-プロポキシアミノカルボニル基等があげられる。好ましくはC1-6アルコキシアミノカルボニル基であり、さらに好ましくは、C1-3アルコキシアミノカルボニル基である。置換されていてもよいC0-8アルコキシC0-8アルキルアミノカルボニル基とは、無置換の前記ヒドロキシアミノカルボニル基、もしくはC1-8アルコキシアミノカルボニル基、ヒドロキシC1-8アルキルアミノカルボニル基または、C1-8アルコキシC1-8アルキルアミノカルボニル基のアルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC1-8アルコキシアミノカルボニル基である。4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基とは、4~10員ヘテロシクロアルキル-O-基を意味し、前記4~10員ヘテロシクロアルキルを有する。置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基とは、無置換の前記4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基、またはヘテロシクロアルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはヘテロシクロアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基である。C6-10アリールオキシ基は、C6-10アリール-O-基を意味し、C6-10アリール基は前記の通りである。5~14員ヘテロアリールオキシ基とは、5~14員ヘテロアリール-O-基を意味し、前記5~14員ヘテロアリールを有する。具体的には、ピリミジニルオキシ基などがあげられる。C1-8アルキルカルボニルオキシ基とは、C1-8アルキル-CO-O-基を意味し、前記C1-8アルキルを有する。具体的には、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基等があげられる。C2-8アルケニルカルボニルオキシ基とは、C2-8アルケニル-CO-O-基を意味し、前記C2-8アルケニルを有する。具体的には、2-メチル-2-ブテノイルオキシ基等があげられる。4~10員ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基とは、4~10員ヘテロシクロアルキル-CO-O-基を意味し、前記4~10員ヘテロシクロアルキルを有する。C1-8アルキルxアミノカルボニルオキシ基式中、xは請求項において定義された記号を示すとは、NHCO-O-基、NC1-8アルキルCO-O-基、またはNC1-8アルキル2CO-O-基を意味する。具体的には、メチルアミノ-カルボニルオキシ基、エチルアミノ-カルボニルオキシ基、およびプロピルアミノ-カルボニルオキシ基等が挙げられる。置換されていてもよいC1-8アルキルxアミノカルボニルオキシ基とは、無置換のC1-8アルキルxアミノカルボニルオキシ基、または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。複数置換の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基とは、前記4~10員含窒素ヘテロシクロアルキル-SO2-基を意味する。具体的には、モルホリノ-スルホニル基等が挙げられる。置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基とは、無置換の前記4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基であるか、4~10員含窒素ヘテロシクロアルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基である。4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基とは、前記4~10員含窒素ヘテロシクロアルキル-SO2-O-基を意味する。具体的には、モルホリノ-スルホニルオキシ基およびピペラジノ-スルホニルオキシ基等が挙げられる。置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基とは、無置換の前記4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基であるか、4~10員含窒素ヘテロシクロアルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニルオキシ基である。C1-8アルキルスルホニルオキシ基とは、C1-8アルキル-SO2-O-基を意味し、C1-8アルキルは前記の通りである。置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基とは、無置換の前記C1-8アルキルスルホニルオキシ基であるか、アルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニルオキシ基である。具体的には、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基が挙げられる。C1-8アルキルxアミノスルホニルオキシ基式中、xは請求項において定義された記号を示すとは、NH2SO2O-基、NC1-8アルキルSO2O-基、またはNC1-8アルキル2SO2O-基を意味する。具体的には、N-メチルアミノスルホニルオキシ基等が挙げられる。C1-8アルキルチオ基とは、C1-8アルキル-S-基を意味し、C1-8アルキル基は前記の通りである。例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、i-プロピルチオ、n-ブチルチオ、s-ブチルチオ、i-ブチルチオ、t-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、3-メチルブチルチオ、2-メチルブチルチオ、1-メチルブチルチオ、1-エチルプロピルチオ、n-ヘキシルチオ、4-メチルペンチルチオ、3-メチルペンチルチオ、2-メチルペンチルチオ、1-メチルペンチルチオ、3-エチルブチルチオ、および2-エチルブチルチオなどが含まれる。好ましくは、C1-6アルキルチオ基であり、さらに好ましくは、C1-3アルキルチオ基である。置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基とは、無置換のC1-8アルキルチオ基、またはアルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基である。C1-8アルキルスルホニル基とは、C1-8アルキル-SO2-基を意味し、C1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基等があげられる。好ましくは、C1-6アルキルスルホニル基、さらに好ましくはC1-3アルキルスルホニル基である。C1-8アルキルスルフィニル基とは、C1-8アルキル-SO-基を意味し、C1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基等があげられる。好ましくは、C1-6アルキルスルフィニル基、さらに好ましくはC1-3アルキルスルフィニル基である。置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基とは、無置換の前記C1-8アルキルスルホニル基であるか、アルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基である。置換されていてもよいC1-8アルキルスルフィニル基とは、無置換の前記C1-8アルキルスルフィニル基であるか、アルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基である。4~10員ヘテロシクロアルキルスルホニル基とは、4~10員ヘテロシクロアルキル-SO2-基を意味し、前記4~10員ヘテロシクロアルキルを有する。置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルスルホニル基とは、無置換の前記4~10員ヘテロシクロアルキルスルホニル基、またはヘテロシクロアルキル部分の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにはヘテロシクロアルキル部分がスピロ結合によって環状置換基により置換されていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルスルホニル基である。C1-8アルキルxアミノスルホニル基式中、xは請求項において定義された記号を示すとは、NH2-SO2-基、C1-8アルキルアミノ-SO2-基またはC1-8アルキル2アミノ-SO2-基を意味し、C1-8アルキルは前記の通りである。具体的には、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基等があげられる。置換されていてもよいC1-8アルキルxアミノスルホニル基とは、無置換のアミノスルホニル基、または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が、所定の置換基により置換された基を意味する。複数置換の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。C1-8アルコキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基とは、C1-8アルコキシ-CO-NH基、またはC1-8アルコキシ-CO-NC1-8アルキル基を意味し、C1-8アルコキシおよびC1-8アルキルは前記の通りである。具体的には、メトキシカルバモイル基およびN-エチルカルボニル-N-メチルアミノ基等が挙げられる。置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基とは、無置換の前記C1-8アルコキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基または、窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換されていてもよいC1-8アルコキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基を意味する。好ましくは、1~3置換基で置換されたC1-8アルコキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基である。C1-8アルコキシカルボニルC0-8アルキルアミノスルホニル基とは、C1-8アルコキシ-CO-NHSO2-基、またはC1-8アルコキシ-CO-NC1-8アルキルSO2-基を意味し、C1-8アルコキシおよびC1-8アルキルは前記の通りである。具体的には、メトキシカルボニルアミノスルホニル基およびエトキシカルボニル-N-メチルアミノスルホニル基等が挙げられる。C6-10アリールオキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基とは、C6-10アリール-O-CO-NH基、またはC6-10アリール-O-CO-NC1-8アルキル基を意味し、C6-10アリールおよびC1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルオキシカルボニルアミノ基およびN-メチル-N-フェニルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。置換されていてもよいC6-10アリールオキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基とは、無置換の前記C6-10アリールオキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換されたC6-10アリールオキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC6-10アリールオキシカルボニルC0-8アルキルアミノ基である。C6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基とは、C6-10アリール-NH-CO-NH基、C6-10アリール-NC1-8アルキル-CO-NH基、またはC6-10アリール-NC1-8アルキル-CO-NC1-8アルキル基を意味し、C6-10アリールおよびC1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルアミノカルボニルアミノ基およびフェニルアミノカルボニルN-メチルアミノ基等が挙げられる。置換されていてもよいC6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基とは、無置換の前記C6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換されたC6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルC0-8アルキルアミノ基である。C6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルオキシ基とは、C6-10アリール-NH-CO-O-基、またはC6-10アリール-NC1-8アルキル-CO-O-基を意味し、C6-10アリールおよびC1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、フェニルアミノカルボニルオキシ基およびフェニルN-メチルアミノカルボニルオキシ基等が挙げられる。置換されていてもよいC6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルオキシ基とは、無置換の前記C6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルオキシ基または窒素原子上もしくはアルキル部分の少なくとも1つの水素原子が所定の置換基により置換されたC6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルオキシ基を意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましくは、所定の置換基により1~3置換されていてもよいC6-10アリールC0-8アルキルアミノカルボニルオキシ基である。C1-8アルキルスルホニルC0-8アルキルアミノ基とは、C1-8アルキル-SO2-NH-基またはC1-8アルキル-SO2-NC1-8アルキル-基を意味し、C1-8アルキル基は前記の通りである。具体的には、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基およびメチルスルホニルN-メチルアミノ基等があげられる。C2-8アルケニルオキシ基とは、C2-8アルケニル-O-基を意味し、C2-8アルケニルは前記の通りである。C2-8アルケニルオキシ基の具体例としては、ビニルオキシ基、アリルオキシ基等があげられる。好ましくは、A1,A2,A3,A4,A7,A8,A9およびA10の全てがCであるか,A2,A4,A7およびA9のいずれか1つはNであり、それ以外はC但し,A2,A4,A7またはA9がNのときは,R2,R4,R7またはR9の置換基を有しない。より好適には、,全てがCであるか,A4がNであり、それ以外はC,さらに好適には,全てがCであるか,A4,A7,およびA9がNであり、それ以外はC但し,A4,A7,またはA9がNのときは,R4,R7,R9の置換基は有さないである。A5は、好適にはNR5またはO,より好適には、NR5,さらに好適には、NHである。R1は、好適には[1]水素原子,[2]ハロゲン原子,より好適には、[1]水素原子,[2]フッ素原子,[3]塩素原子。R10は、好適には水素原子。R2は、好適には[1]水素原子,[2]C1-5アルキル基,[3]シアノ,[4]ハロゲン原子,より好適には、[1]水素原子,[2]C1-3アルキル基,[3]フッ素原子,[4]塩素原子,[5]臭素原子。さらに好適には、[1]水素原子,[2]ハロゲン原子,さらにより好適には、[1]水素原子である。R4は、好適には[1]水素原子,[2]1-11のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-5アルキル基,[3]C3-6シクロアルキル基,[4]シアノ,[5]ハロゲン原子,[6]C1-3アルキルm4b-アミノ基m4b:0~2,[7]ヒドロキシ,[8]1-4のヒドロキシで置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,より好適には、[1]水素原子,[2]1-7のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基,[3]C3-5シクロアルキル基,[4]シアノ,[5]フッ素原子,[6]臭素原子,[7]アミノC1-3アルキルm4b-アミノ基,[8]ヒドロキシ,[9]1-2のヒドロキシで置換されていてもよいC1-3アルコキシ基。さらに好適には、[1]水素原子,[2]少なくとも1つのハロゲン原子で置換されていてもよいC1-8アルキル基,[3]C3-8シクロアルキル基,[4]シアノ,[5]ハロゲン原子,[6]ヒドロキシ,[7]ヒドロキシで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,さらにより好適には、[1]水素原子,[2]ハロゲン原子である。R5は、好適には[1]水素原子,[2]1-5の置換基R5Aで置換されていてもよいC1-5アルキル基,[3]C1-5アルキルスルホニル基,より好適には、[1]水素原子,[2]1-3の置換基R5Aで置換されていてもよいC1-3アルキル基,[3]C1-3アルキルスルホニル基。さらに好適には、[1]水素原子,[2]C1-8アルキル基,さらにより好適には、[1]水素原子。R5Aは、好適には[1]C1-5アルコキシカルボニル基,[2]ヒドロキシ,[3]C1-5アルコキシ基,[4]C1-5アルキルm5-アミノ基m5:0-2,[5]C6アリール,[6]C1-5アルキルチオ基,より好適には、[1]C1-3アルコキシカルボニル基,[2]ヒドロキシ,[3]C1-3アルコキシ基,[4]C1-3アルキルm5-アミノ基m5:0-2,[5]C1-3アルキルチオ基,さらに好適には、[1]ヒドロキシ,[2]C1-5アルコキシ基,[3]C1-5アルキルm5-アミノ基m5:0-2,[4]C1-5アルキルチオ基。R6およびR6’は、好適には、[1]C1-8アルキル基,または、それらが結合する炭素原子と一体となって[2]C3-8シクロアルキル基,[3]4~10員ヘテロシクロアルキル基,より好適には、[1]C1-3アルキル基,または、それらが結合する炭素原子と一体となって[2]C3-6シクロアルキル基,[3]4~6員ヘテロシクロアルキル基,さらに好適には[1]メチル,または、それらが結合する炭素原子と一体となって[2]シクロペンタン,[3]テトラヒドロピラン,または[4]ピペラジン。R7は、好適には[1]水素原子,[2]フッ素原子,[3]臭素原子,[4]塩素原子,[5]1-4の置換基R7Aで置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,より好適には[1]水素原子,[2]ハロゲン原子,さらに好適には、[1]水素原子,[2]フッ素原子,[3]臭素原子,[4]塩素原子,そしてさらにより好適には、[1]水素原子。R7Aは、好適には[1]C1-5アルキルm7-アミノ基m7:0~2,[2]ヒドロキシ,[3]C1-5アルキル基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,より好適には、[1]C1-3アルキルm7-アミノ基m7:2,[2]ヒドロキシ。R3は、好適には[1]水素原子,[2]1-11のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-5アルキル基,[3]シアノ,[4]1-5の置換基R3Aで置換されていてもよいC1-5アルキルm3a-アミノカルボニル基m3a:0~2,[5]ヒドロキシカルボニル,[6]1-4のヒドロキシで置換されていてもよいC1-5アルキルカルボニル,[7]ハロゲン原子,[8]1-2のC6アリールで置換されていてもよいC1-3アルキルm3b-アミノ基m3b:0~2,[9]1-2のC6アリールまたは1-2のC6アリールオキシで置換されていてもよいC1-5アルキルカルボニルC0-3アルキルアミノ基,[10]1-7のハロゲン原子で置換されていてもよい1-5のC1-3アルキル基で置換されていてもよいC6アリールカルボニルC0-3アルキルアミノ基,[11]C6アリールで置換されていてもよいC1-3アルキルm3c-アミノカルボニルC0-3アルキルアミノ基m3c:0-1,[12]ニトロ,[13]ヒドロキシ,[14]1-4のR3Bで置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,[15]4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ基[16]6員ヘテロアリールオキシ,[17]1-3のC6アリールで置換されていてもよいC1-5アルキルm3e-アミノカルボニルオキシ基m3e:0~2,[18]4~6員含窒素ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基,[19]C1-5アルキルチオ基,[20]1-3のC1-5アルコキシ基で置換されていてもよい1-4のC1-5アルキル基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基,[21]C1-3アルコキシ基で置換されていてもよいC1-3アルコキシカルボニルC0-3アルキルアミノ基,[22]1-9のハロゲン原子で置換されていてもよい1-3のC1-3アルキル基で置換されていてもよいC6アリールオキシカルボニルC0-3アルキルアミノ基,[23]1-3のR3Cで置換されていてもよいC6アリールオキシカルボニルC0-3アルキルアミノカルボニルC0-3アルキルアミノ基,[24]C3-6シクロアルキルC0-3アルキルアミノカルボニルオキシ基,および[25]C1-5アルキル基およびC1-5アルコキシ基からなる群より選択される1-3の置換基で置換されていてもよいC6アリールC0-3アルキルアミノカルボニルオキシ基。R3は、より好適には、[1]水素原子,[2]1-7のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基,[3]シアノ,[4]1-4の置換基R3Aで置換されていてもよいC1-4アルキルm3a-アミノカルボニル基m3a:0~1[5]ヒドロキシカルボニル,[6]ハロゲン原子,[7]1-2のC6アリールまたは1-2のC6アリールオキシで置換されていてもよいC1-4アルキルカルボニルC1-3アルキルアミノ基,[8]C6アリールカルボニルC0-3アルキルアミノ基1-7のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル基で置換されていてもよい,[9]ニトロ,[10]ヒドロキシ,[11]1-3の置換基R3Bで置換されていてもよいC1-4アルコキシ基,[12]4員ヘテロシクロアルキルオキシ基,[13]C6アリールで置換されていてもよいC1-3アルキルm3e-アミノカルボニルオキシ基m3e:1,[14]6員含窒素ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基,[15]C1-3アルキルチオ基,[16]C1-3アルコキシ基で置換されていてもよいC1-5アルキル基で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基,[17]置換基R3Cで置換されていてもよいC6アリールオキシカルボニルC0-3アルキルアミノカルボニルC0-3アルキルアミノ基,[18]C6シクロアルキルC0-2アルキルアミノカルボニルオキシ基,および[19]C1-4アルキル基およびC1-3アルコキシ基からなる群より選択される1-2の置換基で置換されていてもよいC6アリールC0-3アルキルアミノカルボニルオキシ基。R3は、さらにより好適には、[1]水素原子,[2]シアノ,[3]ハロゲン原子,R3は、よりさらに好適には、[1]シアノ,[2]ハロゲン原子。R3Aは、好適には[1]C6アリール,[2]C1-5アルコキシ基,[3]5~6員ヘテロアリール基,[4]C6アリールスルホニル。R3Bは、より好適には[1]ヒドロキシ,[2]C1-5アルコキシ基,[3]C6アリールC0-3アルキルアミノカルボニル基,[4]C1-3アルキルm3d-アミノ基m3d:0~2,[5]ハロゲン原子,より好適には、[1]ヒドロキシ,[2]C1-5アルコキシ基。R3Cは、好適には[1]1-11のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-5アルキル基,[2]C1-5アルコキシ基,より好適には、[1]1-9のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル基,[2]C1-3アルコキシ基。R8は、好適には[1]水素原子,[2]1-5の置換基R8Aで置換されていてもよいC1-5アルキル基,[3]C2-5アルケニル基,[4]1-4の置換基R8Bで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[5]1-4のC1-8アルキル基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基,[6]1-3の置換基R8Cで置換されていてもよいC1-5アルキルm8g-アミノカルボニル基m8g:0~2,[7]1-2のオキソ基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルC0-3アルキルアミノカルボニル基,[8]1-4の置換基R8Dで置換されていてもよい4~6員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,[9]ヒドロキシカルボニル,[10]1-3のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-5アルコキシC0-3アルキルアミノカルボニル基,[11]ハロゲン原子,[12]1-2の置換基R8Hで置換されていてもよいC1-5アルキルm8j-アミノ基m8j:0~2,[13]ヒドロキシ,[14]1-4の置換基R8Eで置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,[15]1-5の置換基R8Fで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ基,[16]6員ヘテロアリールオキシ基,[17]C1-5アルキルm8l1-アミノスルホニルオキシ基m8l1:0-2,[18]1-4の置換基R8Iで置換されていてもよいC1-5アルキルチオ基,[19]1-4の置換基R8Gで置換されていてもよいC1-5アルキルスルホニル基,[20]C1-3アルキル基で置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルスルホニル基,[21]C2-5アルケニルオキシ基,および[22]1-7のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキルスルホニルオキシ基。より好適には、[1]水素原子,[2]1-3の置換基R8Aで置換されていてもよいC1-3アルキル基,[3]C2-4アルケニル基,[4]1-3の置換基R8Bで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキル基,[5]1-2のC1-3アルキル基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基,[6]1-2の置換基R8Cで置換されていてもよいC1-3アルキルm8g-アミノカルボニル基m8g:0~2,[7]1-2のオキソ基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルC0-1アルキルアミノカルボニル基,[8]1-2の置換基R8Dで置換されていてもよい6員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,[9]ヒドロキシカルボニル,[10]1-2のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-3アルコキシC0-3アルキルアミノカルボニル基,[11]臭素原子,[12]1-2の置換基R8Hで置換されていてもよいC1-3アルキルm8j-アミノ基m8j:0~2,[13]ヒドロキシ,[14]1-3の置換基R8Eで置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,[15]1-3の置換基R8Fで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ基,[16]6員ヘテロアリールオキシ基,[17]C1-3アルキルm8l1-アミノスルホニルオキシ基m8l1:0-2,[18]1-2の置換基R8Iで置換されていてもよいC1-3アルキルチオ基,[19]1-2の置換基R8Gで置換されていてもよいC1-3アルキルスルホニル基,[20]C1-3アルキル基で置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルスルホニル基,[21]C2-3アルケニルオキシ基,および[22]トリフルオロメチルスルホニルオキシ基,さらに好適には、[1]水素原子,[2]1-3の置換基R8Aで置換されていてもよいC1-3アルキル基、[3]1-3の置換基R8Bで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキル基,[4]1-2のC1-3アルキル基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基,[5]1-2のオキソ基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルC0-1アルキルアミノカルボニル基,[6]1-2の置換基R8Dで置換されていてもよい6員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,[7]1-2の置換基R8Hで置換されていてもよいC1-3アルキルm8j-アミノ基m8j:0~2,[8]ヒドロキシ,[9]1-3の置換基R8Eで置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,[10]1-3の置換基R8Fで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ基,[11]6員ヘテロアリールオキシ基,[12]1-2の置換基R8Iで置換されていてもよいC1-3アルキルチオ基,[13]1-2の置換基R8Gで置換されていてもよいC1-3アルキルスルホニル基,および[14]C2-3アルケニルオキシ基,よりさらに好適には、[1]水素原子,[2]1-3の置換基R8Aで置換されていてもよいC1-3アルキル基,[3]1-3の置換基R8Bで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキル基,[4]1-2の置換基R8Hで置換されていてもよいC1-3アルキルm8j-アミノ基m8j:0~2,[5]1-3の置換基R8Eで置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,および[6]1-3の置換基R8Fで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ基,さらにより好適には、[1]1以上の下記R8Bで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,さらにいっそう好適には、[1]少なくとも1つのハロゲン原子,C1-8アルキル基,またはオキソで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基。R8Aは、好適には[8A-1]1-4の置換基R8A1で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[8A-2]1-11のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-5アルキルm8a-アミノ基m8a:0~2,および[8A-3]ヒドロキシ;R8Aは、より好適には、[8A-1]1-2の置換基R8A1で置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキル基,[8A-2]1-11のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキルm8a-アミノ基m8a:0~2,および[8A-3]ヒドロキシ。R8A1は、好適には[8A1-1]C1-5アルキル基,[8A1-2]C1-5アルキルスルホニル基,[8A1-3]C1-5アルキルm8b-アミノスルホニル基m8b:0~2,または[8A1-4]オキソ基,より好適には、[8A1-1]C1-3アルキル基,[8A1-2]C1-3アルキルスルホニル基,または、[8A1-3]C1-3アルキルm8b-アミノスルホニル基m8b:0。R8Bは、好適には[8B-1]1-13の置換基R8B1で置換されていてもよいC1-6アルキル基,[8B-2]C2-6アルキニル基,[8B-3][1]シアノまたは[2]C1-6アルキル基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基,[8B-4]1-10の置換基R8B2で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[8B-5][1]C1-5アルコキシ基および[2]C3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1-5の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基,[8B-6]C1-5アルコキシカルボニル基,[8B-7]C1-5アルキルスルホニル基,[8B-8]5~6員ヘテロアリールスルホニル基,[8B-9]シアノ,[8B-10]1-2の置換基R8B3で置換されていてもよいC1-6アルカノイル基,[8B-11]C3-8シクロアルキルカルボニル基,[8B-12]C1-5アルキルm8c-アミノスルホニル基m8c:0-2,[8B-13]C1-6アルキルスルホニルC0-6アルキルアミノ基,[8B-14]1-3の置換基R8B4で置換されていてもよいC1-8アルキルm8d-アミノ基m8d:0-2,[8B-15]ヒドロキシ,[8B-16]C1-6アルキルm8e-アミノカルボニル基m8e:0-2,または[8B-17]C1-4アルコキシカルボニルアミノ基。より好適には、[8B-1]1-3のR8B1で置換されていてもよいC1-5アルキル基,[8B-2]C2-5アルキニル基,[8B-3][1]シアノまたは[2]C1-6アルキル基で置換されていてもよいC3-5シクロアルキル基,[8B-4]1-8の置換基R8B2で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[8B-5][1]C1-3アルコキシ基および[2]C3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1-2の置換基で置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,[8B-6]C1-3アルキルスルホニル基,[8B-7]シアノ,[8B-8]置換基R8B3で置換されていてもよいC1-6アルカノイル基,[8B-9]C3-5シクロアルキルカルボニル基,[8B-10]C1-3アルキルm8c-アミノスルホニル基m8c:1-2,[8B-11]C1-3アルキルスルホニルC0-3アルキルアミノ基,[8B-12]1-2の置換基R8B4で置換されていてもよいC1-5アルキルm8d-アミノ基m8d:0-1,[8B-13]ヒドロキシ,または、[8B-14]C1-3アルキルm8e-アミノカルボニル基m8e:0-1。R8B1は、好適には[8B1-1]C3-6シクロアルキル基,[8B1-2]ヒドロキシ,[8B1-3]1-2のC1-5アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,または[8B1-4]シアノ,より好適には、[8B1-1]C3-5シクロアルキル基,[8B1-2]ヒドロキシ,[8B1-3]1つのC1-3アルコキシ基で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,または[8B1-4]シアノ。R8B2は、好適には[8B2-1]ハロゲン原子,[8B2-2]C1-6アルキル基,[8B2-3]オキソ,[8B2-4]ヒドロキシ,または[8B2-5]重水素,より好適には、[8B2-1]フッ素原子,[8B2-2]C1-3アルキル基,[8B2-3]オキソ,または、[8B2-4]ヒドロキシ。R8B3は、好適には[8B3-1]C1-6アルキルm8f-アミノ基m8f:0-2,より好適には、[8B3-1]C1-3アルキルm8f-アミノ基m8f:2。R8B4は、好適には[8B4-1]C3-6シクロアルキル基,または[8B4-2]ヒドロキシ。R8Cは、好適には[8C-1]ヒドロキシ,[8C-2]C1-3アルキルm8i-アミノスルホニル基で置換されていてもよいC1-3アルキルm8h-アミノ基m8h:0-1m8i:0-2,[8C-3]C1-3アルキルスルホニル基。R8Dは、好適には[8D-1]置換基R8D1で置換されていてもよいC1-6アルキル基,[8D-2]ヒドロキシ基,[8D-3]C1-3アルキルスルホニル基,または[8D-4]C1-4アルコキシカルボニル基。R8D1は、好適には[8D1-1]ヒドロキシ基,または[8D1-2]C1-3アルコキシ基。R8Hは、好適には[8H-1]4~6員ヘテロシクロアルキル基。R8Eは、好適には[8E-1]ヒドロキシ基,[8E-2]1-2の置換基R8E7で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,[8E-3]C1-3アルキルスルホニル基,[8E-4]C1-4アルコキシカルボニル基,[8E-5]1-2の置換基R8E1で置換されていてもよい4~6員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,[8E-6]置換基R8E2で置換されていてもよいC1-5アルキルm8k1-アミノ基m8k1:0~2,[8E-7]1-4の置換基R8E3で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[8E-8]5~6員ヘテロアリール基,[8E-9]1-2の置換基R8E6で置換されていてもよいC1-6アルキルm8k2-アミノカルボニル基m8k2:0~2,[8E-10]置換基R8E7で置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,[8E-11]C1-3アルキルチオ基,[8E-12]C1-3アルキルスルフィニル基,[8E-13]C1-5アルキルスルホニル基,[8E-14]C1-3アルキルスルホニルC0-8アルキルアミノ基,[8E-15]1-3のC1-5アルキル基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルスルホニルC0-3アルキルアミノ基、より好適には、[8E-1]1以上のR8E2で置換されていてもよいC1-3アルキルm8k1-アミノ基m8k1:2,[8E-2]1以上のR8E7で置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,[8E-3]C1-3アルキルスルホニル基,[8E-4]置換基R8E2で置換されていてもよいC1-5アルキルm8k1-アミノ基m8k1:0~2,[8E-5]1-4の置換基R8E3で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[8E-6]1-2のC1-3アルキル基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノ基。R8E1は、好適には[8E1-1]C1-4アルコキシカルボニル基,[8E1-2]C1-3アルカノイル基,[8E1-3]C1-5アルキルスルホニル基,[8E1-4]C1-3アルキルm8k3-アミノスルホニル基m8k3:0~2,[8E1-5]4~6員ヘテロシクロアルキル基。R8E2は、好適には[8E2-1]ヒドロキシ基,[8E2-2]C1-6アルコキシカルボニル基,[8E2-3]ヒドロキシで置換されていてもよいC1-8アルキル基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基,[8E2-4][1]C1-3アルキルm8k4-アミノ基m8k4:0~2および[2]ハロゲン原子からなる群より選択される1-3の置換基で置換されていてもよいC1-5アルカノイル基,[8E2-5]C1-3アルキルm8k5-アミノカルボニル基m8k5:0~2,[8E2-6]C1-3アルキルスルホニル基,[8E2-7]C1-4アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいC1-3アルキルm8k6-アミノスルホニル基m8k6:0-1。より好適には、[8E2-1]ヒドロキシ基。R8E3は、好適には[8E3-1][1]ヒドロキシ基および[2]C1-3アルキルカルボニルオキシ基からなる群より選択される1-3の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基,[8E3-2]C1-4アルキルカルボニルオキシ基,[8E3-3]ヒドロキシ基,[8E3-4]C3-5シクロアルキル基,[8E3-5]C1-4アルコキシカルボニル基,[8E3-6]C1-5アルキルスルホニル基,[8E3-7]C1-3アルキルm8k8-アミノカルボニル基m8k8:0~2,[8E3-8]ヒドロキシで置換されていてもよいC1-3アルカノイル基,[8E3-9]オキソ基,または、[8E3-10][1]C1-3アルカノイル基,[2]C1-4アルコキシカルボニル基および[3]C1-3アルキルスルホニル基からなる群より選択される1-3の置換基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基、より好適には、[8E3-1]C1-3アルキルm8k8-アミノカルボニル基m8k8:0~2,または、[8E3-2]オキソ基。R8E4は、好適には[8E4-1]4~6員ヘテロシクロアルキル基,[8E4-2]C1-3アルカノイル基,[8E4-3]C1-3アルコキシカルボニル基,[8E4-4]C1-3アルキルスルホニル基,[8E4-5]C1-3アルキルアミノスルホニル基。R8E6は、好適には[8E6-1]C2-3アルケニルカルボニルオキシ基,[8E6-2]ヒドロキシ基,[8E6-3]シアノ,[8E6-4]1-2のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-3アルキルm8k9-アミノ基m8k9:0~2,[8E6-5]ヒドロキシで置換されていてもよいC1-3アルコキシ基,[8E6-6]C1-4アルキルカルボニルオキシ基,[8E6-7]1-3のC1-8アルキル基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[8E6-8]5~6員ヘテロアリール基。R8E7は、好適には[8E7-1]ヒドロキシ基,[8E7-2]ヒドロキシで置換されていてもよいC1-3アルコキシ基。R8Fは、好適には[8F-1]1-3の置換基R8F1で置換されていてもよいC1-5アルキル基,[8F-2]C3-6シクロアルキル基,[8F-3]1-7のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルカノイル基,[8F-4]C1-5アルキルカルボニルオキシ基,[8F-5]C1-5アルコキシカルボニル基,[8F-6]1-3の置換基R8F2で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[8F-7]C1-5アルキルスルホニル基,または、[8F-8]ヒドロキシ基;より好適には、[8F-1]置換基R8F1で置換されていてもよいC1-3アルキル基、[8F-2]C3-5シクロアルキル基,[8F-3]置換基R8F2で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[8F-4]C1-3アルキルスルホニル基,R8F1は、好適には[8F1-1]ヒドロキシ基,[8F1-2]C1-5アルコキシ基,または[8F1-3]ハロゲン原子。R8F2は、好適には[8F2-1]4~6員ヘテロシクロアルキル基,[8F2-2]C1-5アルコキシカルボニル基,または[8F2-3]C1-3アルキルスルホニル基。R8Gは、好適には[8G-1]ヒドロキシカルボニル基,[8G-2]ヒドロキシ基,または[8G-3]C1-5アルキルm8l3-アミノ基m8l3:0~2。R9は、好適には[1]水素原子,[2]1-8の置換基R9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,[3]C2-6アルケニル基,[4]1-6の置換基R9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,[5]C3-6シクロアルキル基,[6]1-5の置換基R9Dで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[7]1-2の置換基R9Eで置換されていてもよいC6アリール基,[8]1-3のC1-5アルキル基で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基,[9]シアノ,[10]C1-6アルカノイル基,[11]C1-5アルキル基で置換されていてもよい4~6員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,[12]ハロゲン原子,[13]置換基R9Fで置換されていてもよいC1-4アルキルm9c-アミノ基m9c:0~2,[14]ヒドロキシ,[15]1-5の置換基R9Gで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基,[16]1または2の4~6員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ基,[17]C1-3アルキルm9f-アミノ基で置換されていてもよいC1-5アルキルチオ基m9f:0~2,[18]C1-3アルキルm9g-アミノ基で置換されていてもよいC1-5アルキルスルホニル基m9g:0~2,[19]C1-3アルキルm9h-アミノスルホニル基m9h:0~2,[20]C1-3アルキル基で置換されていてもよい4~6員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基、より好適には、[1]水素原子,[2]置換基R9Aで置換されていてもよいC1-6アルキル基,[3]C2-5アルケニル基,[4]置換基R9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,[5]C3-6シクロアルキル基,[6]置換基R9Dで置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[7]C1-5アルキル基,で置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基[8]シアノ,[9]C1-3アルカノイル基,[10]ハロゲン原子,[11]C1-4アルキルm9b-アミノ基m9b:0,[12]ヒドロキシ,[13]1-3の置換基R9Gで置換されていてもよいC1-6アルコキシ基,[14]4~6員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキルオキシ基,よりさらに好適には、[1]水素原子,[2]1以上の置換基R9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,[3]1以上の置換基R9Bで置換されていてもよいC2-8アルケニル基,[4]1以上の置換基R9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,[5]C3-8シクロアルキル基,[6]ハロゲン原子,さらにより好適には、[1]水素原子,[2]1以上の置換基R9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,[3]1以上の置換基R9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基。R9Aは、好適には[9A-1]C3-6シクロアルキル基,[9A-2]1-3の置換基R9A1で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[9A-3]ヒドロキシ基,または[9A-4]C1-6アルコキシ基,より好適には、[9A-1]置換基R9A1で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[9A-2]ヒドロキシ基,または、[9A-3]C1-3アルコキシ基。R9A1は、好適には[9A1-1]C1-5アルキル基,[9A1-2]C3-5シクロアルキル基,または[9A1-3]4~6員ヘテロシクロアルキル基,より好適には、[9A1-1]C1-3アルキル基,[9A1-2]C3シクロアルキル基,または[9A1-3]4員ヘテロシクロアルキル基。R9Cは、好適には[9C-1]C1-8アルコキシ基,[9C-2]1-2のC6アリール基で置換されていてもよいC1-5アルキルm9b-アミノ基m9b:0~2,[9C-3]1-3の置換基R9C1で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[9C-4]C3-6シクロアルキル基,[9C-5]ヒドロキシ基,または[9C-6]ヒドロキシカルボニル基;より好適には、[9C-1]C1-5アルコキシ基,[9C-2]1-2のC6アリール基で置換されていてもよいC1-3アルキルm9b-アミノ基m9b:2,[9C-3]1-2の置換基R9C1で置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル基,[9C-4]C3-5シクロアルキル基,[9C-5]ヒドロキシ基。R9C1は、好適には[9C1-1]C3-5シクロアルキル基,[9C1-2]4~6員ヘテロシクロアルキル基,または[9C1-3]オキソ基,より好適には、[9C1-1]C3シクロアルキル基,[9C1-2]4~6員ヘテロシクロアルキル基,または、[9C1-3]オキソ基。R9Dは、好適には[9D-1]1~2の4~6員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1-5アルキル基,[9D-2]C3-5シクロアルキル基,[9D-3]4~6員ヘテロシクロアルキル基,または[9D-4]C1-3アルキルスルホニル基;より好適には、[9D-1]4~6員ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいC1-5アルキル基,[9D-2]4~6員ヘテロシクロアルキル基,または[9D-3]メチルスルホニル基。R9Eは、好適には[9E-1]ハロゲン原子,[9E-2]ヒドロキシ基,[9E-3]ヒドロキシカルボニル基,または[9E-4]ヒドロキシで置換されていてもよいC1-3アルキル基。R9Fは、好適には[9F-1]C1-3アルキルスルホニル基,[9F-2]C1-3アルキルm9f1-アミノスルホニル基m9f1:0~2,または[9F-3]C1-3アルキルm9f2-アミノ基で置換されていてもよいC1-3アルカノイル基m9f2:0~2。R9Gは、好適には[9G-1]ヒドロキシ基,[9G-2]ヒドロキシカルボニル基,[9G-3]C1-3アルコキシ基で置換されていてもよいC6アリール基,[9G-4]C1-3アルキルm9g1-アミノ基m9g1:0~2,[9G-5]1-3の置換基R9G1で置換されていてもよいC1-5アルコキシ基,または[9G-6]5~6員ヘテロアリール基、より好適には、[9G-1]ヒドロキシ基,[9G-2]C1-3アルキルm9g1-アミノ基m9g1:0~2,[9G-3]置換基R9G1で置換されていてもよいC1-3アルコキシ基,または、[9G-4]5~6員ヘテロアリール基。R9G1は、好適には[9G1-1]C1-3アルコキシ基,または[9G1-2]ヒドロキシカルボニル基。好ましくは,A5がNHであり,それ以外がCであり,R3がシアノ基,R6およびR6がメチル,R8が1水素原子,21以上のR8Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,3C2-8アルケニル基,41以上のR8Bで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,5C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,61以上のR8Cで置換されていてもよいC1-8アルキルm8g-アミノカルボニル基,71以上のR8Dで置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,8ヒドロキシカルボニル基,91以上のヒドロキシ基で置換されていてもよいC0-8アルコキシC0-8アルキルアミノカルボニル基,10ハロゲン原子,11ヒドロキシ基,121以上のR8Eで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,131以上のR8Fで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルオキシ基,141以上のC1-8アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニルオキシ基,15C1-8アルキルn-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,または16R8Gで置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,R9は1水素原子,21以上のR9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,31以上のR9Bで置換されていてもよいC2-8アルケニル基,41以上のR9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,5C3-8シクロアルキル基,61以上のR9Dで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,71以上のR9Eで置換されていてもよいC6-10アリール基,8C1-8アルキル基で置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール基,9シアノ基,10C1-8アルカノイル基,11C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル基,12ハロゲン原子,131以上のR9Fで置換されていてもよいC1-8アルキルm9c-アミノ基,14C1-8アルキルスルホニルアミノ基,15ニトロ基,16ヒドロキシ基,171以上のR9Gで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,18C1-8アルキルm9f-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルチオ基,19C1-8アルキルm9g-アミノ基で置換されていてもよいC1-8アルキルスルホニル基,20C1-8アルキルm9h-アミノスルホニル基,または21C1-8アルキル基で置換されていてもよい4~10員含窒素ヘテロシクロアルキルスルホニル基,およびR1,R2,R5,R7およびR10は上記の通りである。より好適には、,A5がNHであり、それ以外はCであり,R3はシアノ基,R6およびR6’はメチル基,R8は1水素原子,21以上のR8Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,31以上のR8Bで置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキル基,または41以上のR8Eで置換されていてもよいC1-8アルコキシ基,R9は1水素原子,21以上のR9Aで置換されていてもよいC1-8アルキル基,31以上のR9Cで置換されていてもよいC2-8アルキニル基,4C3-8シクロアルキル基,または5ハロゲン原子,およびR1,R2,R5,R7およびR10は水素原子である。本発明において、式Iで表される化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。本発明において式Iで表される化合物またはその塩は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう溶媒和とは、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。溶媒和物は水和物、非水和物のいずれであってもよい。非水和物としては、アルコール例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。また本発明の医薬の有効成分である化合物およびその塩には、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の医薬の有効成分である化合物の全ての互変異性体が含まれる。本発明には、式Iで表される化合物の全ての立体異性体例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーシス及びトランス幾何異性体を含む。、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の医薬の有効成分である化合物は、式Iは1以上の不斉点を有していてもよく、本発明の医薬には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。本発明の医薬の有効成分である化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。また、本発明の医薬の有効成分である化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。本発明の医薬は式Iで表される化合物の全ての同位体を含む。当該化合物の同位体は、少なくとも1の原子が、原子番号陽子数が同じで,質量数陽子と中性子の数の和が異なる原子で置換されたものである。本発明の医薬に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、2H,3H,13C,14C,15N,17O,18O,31P,32P,35S,18F,36Cl等が含まれる。特に、3Hや14Cのような、放射能を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の医薬の有効成分である化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。また、本発明の医薬の有効成分である式Iの化合物は、プロドラッグの形で投与してもよい。ここで、本発明のプロドラッグとは、投与後に、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よって、式Iの化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式Iの化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式Iの化合物に変換されて存在するものである。例えば、プロドラッグは、特定のpHになった時、あるいは酵素の作用によって所望の薬物形態に転化する。典型的なプロドラッグは、生体内で遊離酸を生成する化合物であり、加水分解性のエステル残基を有する化合物である。そのような加水分解性のエステル残基は、これらに限定されないが、例えば、遊離水素例えば、式I中のYがカルボキシル基を有する場合は、そのカルボキシル基中の遊離水素がC1-4アルキル基、C2-7アルカノイルオキシメチル基、4~9個の炭素原子を有する1-アルカノイルオキシエチル基、5~10個の炭素原子を有する1-メチル-1-アルカノイルオキシ-エチル基、3~6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル基、4~7個の炭素原子を有する1-アルコキシカルボニルオキシエチル基、5~8個の炭素原子を有する1-メチル-1-アルコキシカルボニルオキシエチル基、3~9個の炭素原子を有するN-アルコキシカルボニルアミノメチル、4~10個の炭素原子を有する1-N-アルコキシカルボニルアミノエチル基、3-フタリジル基、4-クロトノラクトニル基、γ-ブチロラクトン-4-イル基、ジ-N,N-C1-2アルキルアミノC2-3アルキル基例えばN,N-ジメチルアミノエチル基、カルバモイル-C1-2アルキル基、N,N-ジC1-2アルキルカルバモイル-C1-2アルキル基、ピペリジノC2-3アルキル基、ピロリジノC2-3アルキル基、又はモルホリノC2-3アルキル基で置換されているカルボキシル部分を有する残基を含む。代表的製造方法本発明の医薬の有効成分である式Iで表される化合物は例えば下記の方法に従って製造することができるが、本発明の医薬の有効成分である化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。なお製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、または必要に応じて常法により製造しても良い。以下の反応工程を表す式中、A1~A10およびR1~R10は式Iにおいて定義されたとおりである。PR1~PR10はそれぞれ、式Iの定義におけるR1~R10と同じ定義であるかあるいは官能基修飾あるいは脱保護によって、R1~R10に変換されうる基を表す。以下の反応式において使用するその他の略号は、当該技術分野の当業者が理解しうる通常の意味を有するものである。PGは保護基例えばメチル、エチル、t-ブチル、ベンジル、置換ベンジル、アセチル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニルなどを表し、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施することができる。ここで保護基の選択および脱着操作は例えば、GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSythesis第4版,JohnWileySons2007年に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。LGはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等の当該反応に適用可能な脱離基を示す。また以下の一般的合成法および製造例において汎用される略号、化学式に対応する試薬や溶媒の名称を以下に記す。9-BBN9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンAcOH酢酸BINAP2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルBF3OEt2三弗化ホウ素エーテラートt-BuOKt-ブトキシカリウムn-BuLin-ブチルリチウムt-BuONat-ブトキシナトリウムCDIカルボニルジイミダゾールCPMEc-ペンチルメチルエーテルDBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンDCMジクロロメタンDEADアゾジカルボン酸ジエチルDDQ2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノンDIPEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンDMAN,N-ジメチルアセトアミドDMEジメトキシエタンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドDPPFビスジフェニルホスフィノフェロセンEDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩EtOAc酢酸エチルHOBt1-ヒドロキシベンゾトリアゾールKHMDSカリウムヘキサメチルジシラジドLDAリチウムジイソプロピルアミドLiHMDSリチウムヘキサメチルジシラジドMeCNアセトニトリルMeIヨウ化メチルMeOHメタノールMTBEt-ブチルメチルエーテルNaHMDSナトリウムヘキサメチルジシラジドNMPN-メチルピロリドンPd2dba3トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0PdOAc2酢酸パラジウムPdCl2CH3CN2ジクロロビスアセトニトリルパラジウムIIPdCl2PPh32ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムIIPdPPh34テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0Pt-Bu3トリt-ブチルホスフィンPPh3トリフェニルホスフィンPo-tol3トリo-トリルホスフィンTEAトリエチルアミンTEMPO2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシルTFAトリフルオロ酢酸TFAA無水トリフルオロ酢酸TFEトリフルオロエタノールTHFテトラヒドロフランTMAD1、1’-アゾビスN,N-ジメチルホルムアミドTMSClトリメチルシリルクロリドTMSIトリメチルシリルヨージドDavePhos2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノビフェニルJohnPhos2-ジ-t-ブチルホスフィノビフェニルc-HexylJohnPhos2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニルS-Phos2’、6’-ジメトキシ-2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニルX-Phos2’,4’,6’-トリイソプロピル-2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニルt-ButylX-Phos2’,4’,6’-トリイソプロピル-2-ジ-t-ブチルホスフィノビフェニルXantphos4,5’-ビスジフェニルホスフィノ-9,9’-ジメチルキサンテン製造方法I式IにおいてA5がN、R5がHの場合の骨格を構築する方法の一つである。工程I-1環状ケトン誘導体Iaのアルキル化工程である。当工程は環状ケトンIaを塩基の存在下R6およびR6‘に対応するアルキル化剤と反応させることで実施可能であり、例えばJournaloftheAmericanChemicalSociety,11523,10628-36;1993、OrganicLetters,924,5027-5029;2007に記載の方法などを参考に実施可能である。反応は触媒の存在または非存在下、溶媒中、-20°C~溶媒沸点の反応条件で行われる。R6とR6‘が水素原子でない異なる原子団の場合の反応順序は任意に選択でき、段階ごとに単離精製を行っても連続的に反応を行っても良い。アルキル化剤としてはMeI、ヨウ化エチル、2-ヨードプロパン、1,4-ジブロモブタン、1,1‘-オキシビス2-ブロモエタンなどのアルキルハライド、ジメチル硫酸、メチルメタンスルホネート、メチルトシレート、メチルトリフルオロメタンスルホネートなどのスルホン酸エステルを挙げることができ、好ましくはMeIなどのアルキルハライドである。触媒としては、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェートなどの相関移動触媒を挙げることができ、好ましくはテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェートである。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の無機塩基、あるいはt-BuOK、t-BuONa、ピリジン、TEA、DIPEA、LDA、LiHMDS、n-BuLi等の有機塩基が挙げられる、好ましくは水酸化カリウム、t-ブトキシカリウム、t-ブトキシナトリウムである。溶媒としては例えばトルエン、キシレン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、DMF、DMA、EtOAc、DMSO、ジクロロメタン、四塩化炭素、THF、ジオキサン、アセトニトリルなど、水、メタノール、エタノールなどおよびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくは水-THFの混合溶媒、THF、である。工程I-2Fischer法によるカルバゾール骨格Idの合成である。当工程は一般的には環状ケトンIbをヒドラジン化合物Icと酸の存在下、溶媒中あるいは酸そのものを溶媒として、0°C~溶媒沸点の反応条件で行われ、例えばJournalofHeterocyclicChemistry,282,321-3;1991、BioorganicMedicinalChemistryLetters2008,1824,6479-6481に記載の方法を参考に実施可能である。また反応速度が遅い場合、例えばOrganicLetters2006,83,367-370記載の条件などを参考に塩化亜鉛触媒などを用いることも可能である。反応はフェニルヒドラゾンの生成過程とシグマトロピー転位の過程より成るが段階ごとに単離精製を行っても連続的に反応を行っても良い。また当工程においては原料のアリールヒドラジンの構造によっては反応成績体として位置異性体混合物を与える場合がある。これら位置異性体は分離しても混合物として次の工程に用いても使用しても良い。反応に用いる酸としては蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、TFA、塩酸、硫酸、ピリジニウムp-トルエンスルホネートなどを挙げることができ、好ましくは酢酸、硫酸、TFAである。溶媒としてはトルエン、キシレン、NMP、DMF、DMA、DMSO、スルホラン、ジオキサン、DME、TFE、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなどおよびそれらの混合物を挙げることができる。工程I-3カルバゾール骨格Idの11位ベンジル位における酸化の工程である。当工程は触媒の存在下または非存在下、酸化剤を溶媒中、基質に作用させることによって行われ、-20°C~溶媒沸点の反応条件で行われる。反応条件としては例えばJournalofMedicinalChemistry,5113,3814-3824;2008に記載の方法などを参考にすることができる。反応に用いる酸化剤ならびに触媒としてはDDQ、mCPBAなどの過酸、硝酸アンモニウムセリウムIVCAN、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸バリウムなどの過マンガン酸塩、亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、N-ヒドロキシフタルイミドなどを単独あるいは組み合わせて使用することができ、好ましくはDDQ、N-ヒドロキシフタルイミドである。反応に用いる溶媒としては水、t-ブタノール、アセトニトリル、THF、ジクロロメタン、酢酸エチルなどおよびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくはTHFである。製造方法II式Iに表される化合物の骨格を構築する際のβ-ケトエステル中間体IIgの製造方法の例である。工程II-1、工程II-2ニトリルIIaまたはカルボン酸エステルIIcのα位におけるアルキル化工程であり、塩基の存在下溶媒中R6およびR6‘に対応するアルキル化剤と-20°C~溶媒沸点の反応条件で反応させることで実施可能であり、例えばJ.Org.Chem.,2007,7225,9541-9549、EuropeanJournalofOrganicChemistry21,3449-3462に記載の方法などを参考にすることができる。反応試薬、条件の選択は工程I-1同様である。工程II-3カルボン酸エステルIIdのエステル加水分解工程である。当工程は水性溶媒中、無機塩基の存在下で反応温度0°C~溶媒沸点での加水分解によって行う方法、例えば、TetrahedronLett.3529,1977に記載の方法を参考に実施可能である。あるいは酸の存在下加水分解する方法によっても実施可能であり、例えば、J.Am.Chem.Soc,1977,99,2353に記載の方法が参考にできる。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを単独あるいは組み合わせて使用することができ、好ましくは含水メタノール、含水エタノールである。酸加水分解に用いる酸としては塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などを単独あるいは組み合わせて用いることが出来、好ましくは硫酸である。工程II-4、工程II-5カルボン酸エステルあるいはニトリルのα位における直接ヘテロアリール化工程である。当工程は脱離基を持つ芳香族化合物IIfにカルボン酸エステル、またはニトリルを塩基の存在下作用させるSNAr反応によって実施可能であり、例えばJ.Am.Chem.Soc.2000,122,712-713に記載の方法が使用可能である。あるいは脱離基を持つ芳香族化合物IIfに触媒とリガンドの存在下カルボン酸エステル、またはニトリルを塩基の存在下作用させる方法によっても実施可能であり、例えばOrg.Lett,2008,108,1545,J.Org.Chem.2003,68,8003,Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,5051に記載の方法などをあげることができる。反応に用いる塩基としてはリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、LiHMDS、NaHMDS、LDA、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピロリジド、KHMDS、t-BuONa、t-BuOKなどを使用することができ好ましくはNaHMDS、KHMDS、t-BuONaである。反応に用いる触媒、リガンド、または触媒リガンド複合体としては例えば、酢酸パラジウム、Pd2dba3、π一アリルパラジウムクロリドダイマー、PdCl2CH3CN2、トリアルキルプロアザホスファトラン、{Pt-Bu3PdBr}2、PPh3、Po-tol3、BINAP、DPPF、Pt-Bu3、DavePhos、JohnPhos、c-HexylJohnPhos、S-Phos、X-Phos、t-ButylX-Phos、Xantphos、4,5-ビス[ビス3,5-ビストリフルオロメチルフェニルホスファニル]-9,9-ジメチル-9H-キサンテン、1,3-ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩などを使用することができ、好ましくはトリイソブチルプロアザホスファトランである。工程II-6ニトリルIIbのカルボン酸への加水分解の工程である。当工程は酸の存在下0°C~溶媒沸点の反応条件で加水分解する方法によって実施可能であり、例えば、Tetrahedron,6436,8464-8475;2008に記載の条件などを挙げることができる。反応は酸そのものを溶媒としても溶媒で希釈してもよい。あるいは無機塩基の存在下0°C~溶媒沸点の反応条件で加水分解することも可能でありBioorganicMedicinalChemistryLetters,182,749-754;2008に記載の条件など用いることができる。反応はニトリルIIbの酸アミドへの加水分解及び更にカルボン酸への変換過程よりなるが、段階ごとに単離精製を行っても連続的に反応を行っても良い。反応に用いる酸としてはメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などを挙げることができる。溶媒としてはトルエン、キシレン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、TFEなどおよびそれらの混合物を挙げることができる。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。工程II-7カルボン酸IIeよりβ-ケトエステルへの変換の工程である。当工程においては原料のカルボン酸は溶媒中、活性化剤により酸クロリド、活性エステルなどに0°C~溶媒沸点の反応条件で変換される。その後酸クロリド、活性エステルはマロン酸モノエステルのエノレートと脱炭酸を伴い0°C~溶媒沸点の反応条件で反応し目的物を与える。反応条件としては例えば、J.Chem.Soc.PerkinTrans.11988,2345-2352、Synthesis1993,290-292.に記載の方法を用いることができる。カルボン酸の活性化剤方法としてはチオニルクロリド、オキサリルクロリド、オキシ塩化りんなどを用いて酸クロリドに変換する方法、あるいはCDIなどを用いて、活性エステルに変換する方法を用いることが出来、好ましくはチオニルクロリド、CDIである。活性化されたカルボン酸はその状態で単離精製を行っても連続的に反応を行っても良い。マロン酸モノエステルのエノレートの発生方法としてはマグネシウムクロリドなどマグネシウム塩とマロン酸モノエステルおよびその塩の組み合わせやi―プロピルマグネシウムクロリドなどのグリニャール試薬とマロン酸モノエステルおよびその塩などを用いることが出来る。反応収率の改善のためにTEA、DIPEAなど有機塩基を反応系に加えることも可能である。溶媒としてはトルエン、キシレン、MeCN、THF,CPME、MTBE、NMP、DMF、DMA、DMSO、スルホラン、ジオキサン、DME、などおよびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくはMeCN,THF、DMEである。工程II-8ニトリルIIbよりβ-ケトエステルへの変換の工程である。当工程はBlaise反応と呼ばれる2-ハロカルボン酸エステルを活性化した亜鉛末の存在下ニトリルに0°C~溶媒沸点の反応条件で作用させる方法によって実施可能であり例えば、SYNTHESIS2004,No.16,pp26292632x.に記載の方法などが用いることができる。亜鉛末の活性化方法としてはあらかじめ酸による洗浄と乾燥を行う方法、あるいは系内にメタンスルホン酸などの酸を触媒量存在させる方法を用いることができる。製造方法III製造方法IIにおいて製造された中間体IIgより化合物IIIhの製造方法の例である。工程III-1当工程は脱離基を持つ芳香族ニトロ化合物にβ-ケトエステルIIgを塩基の存在下0°C~溶媒沸点の反応条件で作用させる芳香族求核置換反応によって実施可能であり、例えばSynlett,5,883-885;2004、Tetrahedron,3823,3479-83;1982などに記載の方法を挙げることができる。反応に用いる塩基としてはリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、LiHMDS、NaHMDS、LDA、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピロリジド、KHMDS、t-BuOK、t-BuONaなどを使用することができ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、t-BuOK、t-BuONaである。溶媒としてはトルエン、キシレン、MeCN、THF,CPME、MTBE、NMP、DMF、DMA、DMSO、スルホラン、ジオキサン、DME、アセトン、メチルエチルケトンなどおよびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくはTHF、DMF,DMA、NMPおよびそれらの混合物である。または当工程は工程III-5記載の方法あるいはJournalofOrganicChemistry,7214,5337-5341;2007のように触媒と塩基の存在下に実施することも可能である。工程III-2ニトロ基の還元ついでインドール環の形成をおこなう還元的環化工程である。本反応はβ-ケトエステルIIIaに還元剤を0°C~溶媒沸点の反応条件で作用させニトロ基の還元を行うことで実施可能である。反応に用いる還元剤としてはSynthesis、18、2943-2952;2008年に挙げられる鉄、Tetrahedron、6440、9607-9618;2008年のような亜鉛、OrganicBiomolecularChemistry、32、213-215;2005年に挙げられる塩化チタンIII、JournalofOrganicChemistry,5819,5209-5220;1993年に挙げられる塩化スズII、GazzettaChimicaItaliana,12111,499-504;1991年に挙げられるハイドロサルファイトナトリウム、Synlett,17,2689-2691;2008年に挙げられる接触還元条件など通常ニトロ基の還元に用いられる条件を使用することができる。好ましい還元剤は鉄、ハイドロサルファイトナトリウムである。工程III-3インドール-3-カルボン酸エステルIIIbのエステル保護基の脱保護工程である。エステル保護基は例えばメチル基、エチル基、t-ブチル基、ベンジル基、置換ベンジル基などを用いることができるが望ましくはt-ブチルである。これらの脱保護は例えば、GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSythesis第4版,JohnWileySons2007年に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。エステル保護基がt-Butylの場合の脱保護条件としては例えばTMSI、TMSCl、BF3OEt2を用いることができる。溶媒としてはトルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、CPME,MTBE,NMP、DMF、DMA、DMSO、スルホラン、ジオキサン、DME、TFEなどおよびそれらの混合物を挙げることができるが望ましくはTHF,TFEである。工程III-4インドール-3-カルボン酸IIIcのFriedel-Crafts反応によるカルバゾールへの環化工程である。本反応は無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸などを用い混合酸無水物を形成するかあるいはチオニルクロリド、オキサリルクロリド、オキシ塩化リンなどを用いて酸クロリドに変換してカルボン酸を活性化する。好ましくは無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸である。反応は無溶媒、または溶媒中行われ、溶媒としてはトルエン、キシレン、ジエチルエーテル、THF、CPME,MTBE,NMP、DMF、DMA、DMSO、スルホラン、ジオキサン、DMEなどおよびそれらの混合物を挙げることができるが望ましくはTHF,DMF,DMA、DMEである。またTEA、DIPEA、ピリジンなどの有機塩基を使用してもよい。その後に溶媒中0°C~溶媒沸点の反応条件で無触媒、ブレンステッド酸あるいはルイス酸の触媒の存在下環化を行うHeterocycles1999,51,2127。ルイス酸触媒としては塩化アルミニウム、アルミニウムトリフレート、ビスマストリフレート、イッテルビウムトリフレート、BF3OEt2が挙げられ好ましくはBF3OEt2である。置換基の種類によっては工程III-3を経由せず直接インドール-3-カルボン酸エステルIIIbにmethanesulfonicacid-phosphoruspentoxideEaton試薬、ポリ燐酸などを作用させることによっても実施可能である。工程III-5、III-6当工程は脱離基を持つ芳香族アシルアミド化合物にβ-ケトエステルIIgを塩基、触媒、配位子の存在下0°C~溶媒沸点の反応条件で作用させついでアシル保護基を脱保護する方法によって実施可能である。例えばJournalofOrganicChemistry2007、72、9329-9334、OrganicLetters104、625-628、2008年に記載の方法が挙げられる。金属触媒としてはヨウ化銅I、酢酸パラジウム、配位子としてはS-プロリン、トリt-ブチルホスフィン、ビスt-ブチル2‘-メチル[1,1’-ビフェニル]-2-イルホスフィンなどが使用可能である。反応に用いる塩基としてはリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、LiHMDS、NaHMDS、LDA、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピロリジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t-BuONa、t-BuOKなどを使用することができる。工程III-7、III-8当工程は芳香族アミノ化合物にβ-ケトエステルIIgを作用させエナミン中間体を得た後についで触媒的に環化を行う反応であり、例えばJournalofOrganicChemistry,6815,6011-6019;2003、EuropeanJournalofOrganicChemistry,24,3977-3980;2007の条件に記載の方法が挙げられる。あるいは環化は酸化的にも実施可能であり、例えばAngewandteChemie,InternationalEdition,4738,7230-7233;2008に記載の条件を用いることも可能である。工程III-9β-ケトエステルIIgの環化反応による環化工程による1,3-ジケトン合成である。本反応の条件、試薬としてはβ-ケトエステルIIgをBioorganicMedicinalChemistryLetters,182,568-570;2008記載条件のように溶媒中ブレンステッド酸触媒、ルイス酸触媒を作用させる方法、あるいはmethanesulfonicacid-phosphoruspentoxideEaton試薬、ポリ燐酸など縮合剤を作用させることによって実施可能である。工程III-10、III-11本工程は工程III-1、III-2あるいは工程III-5、III-6と同様の手法を用いて実施することができる。製造方法IV式IVaを出発物質とする化合物IIIhの製造方法の例である。工程IV-1、IV-3本工程はオルソ位に脱離基を持つ芳香族アミン誘導体IVaに対し触媒、塩基の存在下、触媒量の銅試薬の存在下あるいは非存在下末端アルキンを反応させる園頭反応を利用した2-置換インドール誘導体の構築反応であり、具体的にはOrganicLetters,111,221-224;2009に記載の方法が挙げられる。反応は適当な溶媒中、パラジウム触媒とリガンドあるいはその複合体の存在下、塩基の存在下、あるいは非存在下、銅触媒の存在下あるいは非存在下行われる。反応に用いる銅触媒としては例えばヨウ化銅を挙げることができる。触媒とリガンドあるいは触媒リガンド複合体としては例えば、酢酸パラジウム、Pd2dba3、Π一アリルパラジウムクロリドダイマー、PdCl2CH3CN2、PdCl2PPh32、トリアルキルプロアザホスファトラン、{Pt-Bu3PdBr}2、PPh3、Po-tol3、BINAP、DPPF、Pt-Bu3、DavePhos、JohnPhos、c-HexylJohnPhos、S-Phos、X-Phos、t-ButylX-Phos、Xantphos、4,5-ビス[ビス3,5-ビストリフルオロメチルフェニルホスファニル]-9,9-ジメチル-9H-キサンテン、1,3-ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩などを使用することができる。反応に用いる塩基としてはリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、TEA、DIPEAなどを使用することができ好ましくは炭酸セシウム、TEA、DIPEAである。工程IV-2本工程はルイス酸触媒の存在下、0°C~溶媒沸点の反応条件で2-置換インドール誘導体IVbの3位におけるアシル化並びに分子内環化を行うタンデムFriedel-Crafts反応である。反応に用いる触媒としては塩化アルミニウム、アルミニウムトリフレート、ビスマストリフレート、イッテルビウムトリフレート、BF3OEt2などを用いることができ、望ましくは塩化アルミニウムである。工程IV-4本工程は2-置換インドール誘導体IVcのカルボン酸エステルを脱保護した後にインドール3位において触媒的、非触媒的に分子内環化を行う反応である。脱保護は例えば、GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSythesis第4版,JohnWileySons2007年に記載の方法を挙げることができ、これらを保護基の種類に応じて適宜用いればよい。反応は活性化されたインドール誘導体の場合には容易に環化が起るため非触媒的に実施できる。またポリリン酸、methanesulfonicacid-phosphoruspentoxideイートン試薬などの縮合剤を用いて環化を実施することも可能である。または工程III-4同様の条件にてカルボン酸をカルボン酸クロリド、混合酸無水物などに変換後ルイス酸触媒の存在下フリーデルクラフツ条件で環化させることもでき、この際用いるルイス酸触媒としては塩化アルミニウム、アルミニウムトリフレート、ビスマストリフレート、イッテルビウムトリフレート、BF3OEt2などを用いることができる。製造方法V式IにおいてA5がO、S、NHで表される化合物の骨格を構築する方法の一つである。工程V-1環状ケトン誘導体Ibに対する脱離基を持つ芳香族化合物Vaによるアリール化工程である。反応は塩基の存在下、遷移金属触媒と配位子の組み合わせによる触媒的に行われ例えばJ.Am.Chem.Soc.2000,122,1360-1370、JournalofOrganicChemistry2003,6825,9865-9866記載の条件などを使用することができる。反応に用いられる塩基としては例えばt-BuONa、t-BuOK、LiHMDS、NaHMDS、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを用いることができる。触媒とリガンドあるいは触媒リガンド複合体としては例えば、酢酸パラジウム、Pd2dba3、Π一アリルパラジウムクロリドダイマー、PdCl2CH3CN2、PdCl2PPh32、トリアルキルプロアザホスファトラン、{Pt-Bu3PdBr}2、PPh3、Po-tol3、BINAP、DPPF、Pt-Bu3、DavePhos、JohnPhos、c-HexylJohnPhos、S-Phos、X-Phos、t-ButylX-Phos、Xantphos、4,5-ビス[ビス3,5-ビストリフルオロメチルフェニルホスファニル]-9,9-ジメチル-9H-キサンテン、1,3-ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩などを使用することができる。工程V-2保護基の脱保護工程である。A5がO、Sの場合の保護基は例えばt-ブチル基、ベンジル基、置換ベンジル基、Oの場合はt-ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、NHの場合はt-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロアセチル基などを用いることができるがこれらの脱保護は例えば、GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSythesis第4版,JohnWileySons2007年に記載の方法を挙げることができ、これらを保護基の種類に応じて適宜用いればよい。工程V-3α-アリール環状ケトン誘導体Vcのベンゾフラン誘導体、ベンゾチオフェン、インドールVdへの環化工程である。反応は酸触媒による条件、あるいは脱水条件の使用により実施することができ例えばActaPharmaceuticaHungarica2003,733,171-178.記載の条件を使用することができる。また水酸基の保護基の選択によってはHeterocycles,267,1863-71;1987記載条件のように工程V-2の脱保護工程と同時に進行させることも可能である。脱水条件としてはトリフルオロメタンスルホン酸などの酸無水物と有機塩基の組み合わせなどを用いることができる。工程V-44環性化合物Vdの11位ベンジル位における酸化の工程である。当工程は触媒の存在下または非存在下、酸化剤を溶媒中、基質に作用させることによって行われ、-20°C~溶媒沸点の反応条件で行われ例えばJournalofMedicinalChemistry,5113,3814-3824;2008に記載の方法を使用可能である。反応に用いる酸化剤ならびに触媒としてはDDQ、mCPBAなどの過酸、硝酸アンモニウムセリウムIVCAN、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸バリウムなどの過マンガン酸塩、亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、N-ヒドロキシフタルイミドなどを単独あるいは組み合わせて使用することができる。反応に用いる溶媒としては水、t-ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチルなどおよびそれらの混合物を挙げることができる。製造方法VI式IにおいてA5がSで表される化合物の骨格を構築する方法の一つである。工程VI-1オルソ位にチオールを持つイリドVIaおよびアシルクロリドVIbの反応によるベンゾチオフェン環の構築反応である。反応は塩基の存在下行うことができ例えばSynthesis,2,155-7;1988に記載の条件を挙げることができる。塩基としては例えばn-ブチルリチウム、ナトリムメチラート、トリエチルアミンなどを使用することができる。工程VI-2芳香族カルボン酸の合成反応である。反応は塩基の存在下ハロゲン-メタル交換を利用してリチオ化、マグネシオ化などメタル化を行った後に炭酸ガス、ドライアイス等でカルボキシル化を行うことによって実施でき例えばJournalofOrganicChemistry2008,7319,7785-7788に記載の条件を用いることができる。塩基としては例えばn-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、グリニャール試薬、種々のアート錯体を使用することができる。あるいはe-EROSEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis2001年、電子版http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/mrwhome/104554785/HOMEに記載のような遷移金属触媒を用いたカルボキシル化条件を用いることも可能である。工程VI-3本工程は2-置換ベンゾチオフェン誘導体VIdの3位において触媒的、非触媒的に分子内環化を行う反応であり例えばJournaloftheAmericanChemicalSociety,13023,7286-7299;2008記載の条件などが使用可能である。反応はポリリン酸、methanesulfonicacid-phosphoruspentoxideイートン試薬などの縮合剤を用いて実施することが可能である。またはカルボン酸をカルボン酸クロリド、混合酸無水物などに変換後ルイス酸触媒の存在下フリーデルクラフツ条件で環化させることもでき、この際用いるルイス酸触媒としては塩化アルミニウム、アルミニウムトリフレート、ビスマストリフレート、イッテルビウムトリフレート、BF3OEt2などを用いることができる。製造方法VII官能基変換、官能基修飾式I中の官能基PR1~PR10は当業者に公知の官能基変換、官能基修飾法を用いて種々の置換基を導入することができる。以下に代表的な官能基変換について述べる。なお下記の工程において反応式は四環性化合物を構築した後におけるPR8、PR9の例を特定して挙げたが、上記製造方法I~VIで説明した任意の工程中の中間体、最終化合物において実施が可能であり、PR1~PR4、R6~PR10の任意の置換位置で行うことができる。下記式中、Q1、Q2はPR1~PR4、R6~PR10を構成する任意の置換基を意味する。工程VII-1芳香族水酸基の保護基の脱保護工程であり、保護基は例えばメチル基、t-ブチル基、ベンジル基、置換ベンジル基、t-ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基などを用いることができ望ましくはメチル基である。これらの脱保護は例えば、GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSythesis第4版,JohnWileySons2007年に記載の方法を挙げることができ、これらを保護基の種類に応じて適宜用いればよい。保護基にメチル基を用いた場合の脱保護法には種々の反応条件を反応性に応じて使い分けることができ、例としてはピリジン塩酸塩中加熱条件、溶媒中ドデカンチオールとナトリウムメチラートと加熱条件、溶媒中無水リチウムハライドと加熱条件、3臭化ホウ素、TMSIなどを挙げることができる。工程VII-2芳香族の水酸基からエーテル結合の形成により置換基導入する手法の一つである。エーテル結合の形成には例えば公知の文献Mitsunobuら、Synthesis、第1号、第1頁、1981年に記載の光延法あるいは類似の手法を用いることができリン化合物およびアゾ化合物の存在下溶媒中で-78°C~溶媒沸点の反応温度で行われる。リン化合物としては例えばPPh3、トリ-n-ブチルホスフィンなどが挙げられまたアゾ化合物としては例えばDEAD、TMAD、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどを挙げることができ、これらを任意に組み合わせてもちいることにより目的化合物を得ることができる。工程VII-3芳香族の水酸基に対しトリフルオロメタンスルホニル化を行う工程である。反応は塩基の存在下溶媒中あるいは無溶媒でトリフルオロメタンスルホン酸などの反応試薬を-20°C~溶媒沸点で反応させることにより行われる。反応に用いられる塩基としてはTEA、DIPEA、ピリジン、2,6-ルチジン、ジメチルアミノピリジンなどが使用可能であり、望ましくはピリジンを無溶媒で用いる。得られたトリフルオロメタンスルホン酸エステルVIIdは良好な脱離基として種々の誘導化に用いることができる。工程VII-4芳香族の水酸基に対しスルファモイル化を行いスルファミン酸エステルを得る工程である。反応は塩基の存在下溶媒中あるいはスルファモイルクロリドなどの反応試薬を-20°C~溶媒沸点で反応させることにより行われる。反応に用いられる塩基としては水素化ナトリウム、TEA、DIPEA、ピリジン、2,6-ルチジン、ジメチルアミノピリジンなどが使用可能であり、望ましくは水素化ナトリウムである。得られたスルファミン酸エステルVIIeは工程VII-5のチアフリース転位の基質として種々の誘導化に用いることができる。工程VII-5本工程はスルファミン酸エステルの隣接位が無置換C-Hの場合ルイス酸触媒の存在下、0°C~溶媒沸点の反応条件でスルファモイル基を隣接位に転位させる反応であり、チアフリース転位と呼ばれる反応である。反応に用いる触媒としては塩化アルミニウム、アルミニウムトリフレート、ビスマストリフレート、イッテルビウムトリフレート、BF3OEt2などを用いることができ、望ましくは塩化アルミニウムである。工程VII-6エーテル結合の形成により置換基導入する工程の別の手法である。本工程においては適当な塩基の存在下にアルキルハライドなど適当な脱離基を持つ試薬を化合物VIIbの水酸基と求核的に反応させエーテル結合を形成する。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の無機塩基、あるいはピリジン、TEA、DIPEAの有機塩基が挙げられる。また脱離基を持つ試薬としてアリールハライド、アリールホウ酸などを用いることによりジアリールエーテル結合の形成も使用可能である。反応性が十分でない場合は銅粉末、酢酸銅、ヨウ化銅などの触媒、フェナントロリン、trans-1,2-シクロヘキサンジアミンなどの配位子の使用が可能である。工程VII-7脱離基を持つ化合物VIIgを用いたアリール-ヘテロ原子結合反応であり反応は反応に不活性な適当な溶媒中、塩基の存在下行われる。脱離基LGとしては、ハロゲン、トリフラートなどが使用可能である。溶媒としては例えばトルエン、キシレン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、DMF、DMA、EtOAc、DMSO、NMP、THF、DME,ジオキサン、アセトニトリルなどおよびそれらの混合物を挙げることができる。反応に用いられる塩基としては例えばt-BuONa、t-BuOK、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを用いることができる。当工程は触媒、配位子を用いて行うことも可能であり、触媒とリガンドあるいは触媒リガンド複合体としては例えば、酢酸パラジウム、Pd2dba3、Π一アリルパラジウムクロリドダイマー、PdCl2CH3CN2、PdCl2PPh32、トリアルキルプロアザホスファトラン、{Pt-Bu3PdBr}2、PPh3、Po-tol3、BINAP、DPPF、Pt-Bu3、DavePhos、JohnPhos、c-HexylJohnPhos、S-Phos、X-Phos、t-ButylX-Phos、Xantphos、4,5-ビス[ビス3,5-ビストリフルオロメチルフェニルホスファニル]-9,9-ジメチル-9H-キサンテン、1,3-ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩などを使用することができる。工程VII-8工程VII-7の反応成績体がチオエーテルVIIhの場合、mクロロ過安息香酸、オキソン、TEMPO等で酸化することによりスルホキシド、スルホン化合物VIIjに導くことが可能である。工程VII-9脱離基を持つ化合物VIIgを用いたアリール-SP2炭素、アリール-SP3炭素結合反応であり、反応は反応に不活性な適当な溶媒中、塩基の存在下行われる。脱離基LGとしては、ハロゲン、トリフラートなどが使用可能である。溶媒としては例えばトルエン、キシレン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、DMF、DMA、EtOAc、DMSO、NMP、THF、DME、ジオキサン、アセトニトリル、水、イソプロパノール、などおよびそれらの混合物を挙げることができる。反応に用いられる塩基としては例えばt-BuONa、t-BuOK、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、TEA,DIPEA,などを用いることができる。当工程は触媒、配位子を用いて行うことも可能であり、触媒とリガンドあるいは触媒リガンド複合体としては例えば、酢酸パラジウム、Pd2dba3、Π一アリルパラジウムクロリドダイマー、PdCl2CH3CN2、PdCl2PPh32、トリアルキルプロアザホスファトラン、{Pt-Bu3PdBr}2、PPh3、Po-tol3、BINAP、DPPF、Pt-Bu3、DavePhos、JohnPhos、c-HexylJohnPhos、S-Phos、X-Phos、t-ButylX-Phos、Xantphos、4,5-ビス[ビス3,5-ビストリフルオロメチルフェニルホスファニル]-9,9-ジメチル-9H-キサンテン、1,3-ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩などを使用することができる。工程VII-10脱離基を持つ化合物VIIgを用いたカルボキシル化反応であり、反応は例えば反応に不活性な適当な溶媒中、塩基、触媒の存在下、ギ酸あるいはその合成等価体を反応させることにより実施される。脱離基LGとしては、ハロゲン、トリフラートなどが使用可能である。溶媒、触媒の選択は工程VII-9と同様である。工程VII-11カルボン酸VIImを用いたアミド化反応であり、種々のアミン類、例えばアンモニア、1級アミン、2級アミン、ヒドラジン、置換ヒドラジン類など脱水縮合させることにより実施できる。この反応は酸ハロゲン化剤または脱水縮合剤の存在下、活性エステル化剤の存在または非存在下、塩基の存在または非存在下、非プロトン性溶媒中、-20°C~溶媒沸点の反応条件で行われる。酸ハロゲン化剤としては例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等を挙げることができる。脱水縮合剤としては例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリンEEDQ、ブロモ-トリスピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファートPyBrOP、EDC、ベンゾトリアゾールイルオキシトリピロリジノ-ホスホニウム=ヘキサフルオロホスファートPyBOPなどを挙げることができる。活性エステル化剤としては例えばHOBt、炭酸ジN-スクシンイミジル、カルボニルジイミダゾール等を挙げることができる。塩基としては例えばTEA、DIPEA、DBU等を挙げることができる。溶媒としては例えばDMF、DMA、DCM、アセトン、THF、ジオキサン、DME、酢酸エチル、MeCN、およびそれらの混合物を挙げることができる。工程VII-12脱離基を持つ化合物VIIoを用いたアリール-SP炭素結合反応である。反応は適当な溶媒中、触媒、塩基の存在下、触媒量の銅試薬の存在下あるいは非存在下末端アルキンを反応させるもので園頭反応と呼ばれる。反応に用いられる試薬、条件は工程IV-1、工程IV-3記載と同様である。園頭法の変法としてはTetrahedron,6343,10671-10683;2007記載の手法がある。すなわちアルキンとしてプロパルギルブロミドを用い2級アミンなどを反応系に共存させることでプロパルギルアミンを導入することが可能である。工程VII-13脱離基を持つ化合物VIIoを用いたアリール-CN結合反応である。反応は例えばOrganicLetters,1023,5325-5328;2008年、TetrahedronLetters,4932,4693-4694;2008年BioorganicMedicinalChemistry,1613,6489-6500;2008年の条件を参考に適当な溶媒中、銅、亜鉛またはパラジウム触媒の存在下、配位子の存在下または非存在下にCN-源を作用させることで実施させることができる。CN-源としてはシアン化銅I、シアン化亜鉛II、ヘキサシアノ化鉄III塩、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどを用いることができる。原料化合物の合成本発明の医薬の有効成分である化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知の原料化合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成できる。以上、本発明の医薬の有効成分である式Iの化合物の製造方法の一例を示したが、上述の反応工程に示した目的化合物の単離精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。本発明の医薬本発明の医薬は、本発明のために有用な選択された化合物に加えて、薬学的に許容される担体を含む。本明細書において、薬学的に許容される担体という用語は、一種以上の適合性の固体または液体の賦形希釈剤またはカプセル化材料であって、哺乳類への投与に適したものを意味する。本明細書において、許容されるという用語は、通常の使用条件下で組成物の医薬的な有効性を実質的に減少させるような反応をお互いに起こすことがないような方法で、組成物中の成分と対象化合物とが混合されうることを意味する。薬学的に許容される担体は、当然、処置されようとする、好ましくは動物、より好ましくは哺乳類への投与に適するように、十分に高い純度と十分に低い毒性を有していなければならない。薬学的に許容される担体として用いられうる材料の例としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプン類;セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースなどの誘導体;トラガカントガム粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤;硫酸カルシウム;ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、植物油、カカオ油などの植物油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどの多価アルコール;アルギン酸;TWEENのような乳化剤;レシチンのような湿潤剤;着色剤;香料;錠剤化剤;安定化剤;坑酸化剤;防腐剤;パイロジェンフリー水;等張塩水溶液;及びリン酸緩衝液などがあげられる。本発明の医薬を、ALK阻害剤、増殖性疾患の治療剤又は予防剤、あるいは、うつ、または認知機能障害として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的静脈内的、筋肉内的、皮下的、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム投与および吸入口腔内または鼻スプレーなどが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤コーティング剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプンセルロース類を挙げることができる。安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及びソルビン酸を挙げることができる。矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシル40、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。本発明の医薬を、ALK阻害剤、あるいは増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤あるいはうつ、または認知機能障害として使用する場合、本発明の医薬の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者温血動物、特に人間に対して、一般に有効な量は、有効成分式Iで表される本発明の化合物として、経口剤の場合、一日につき体重1kg当たり好ましくは0.001~1000mg、さらに好ましくは体重1kg当たり0.01~300mgであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは1~800mgの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重1kg当たり好ましくは0.001~1000mg、さらに好ましくは体重1kg当たり0.01~300mgである。これを1日1回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。また、本発明の医薬は、他の化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤または分子標的薬などから選ばれる1種以上の薬剤以下、併用薬剤と略記することがあると組み合わせて用いてもよい。これらの活性成分は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。また、活性成分は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。例えば、該化学療法剤としては、例えばアルキル化剤、白金製剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが挙げられる。アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード-N-オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。白金製剤としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンなどが挙げられる。代謝拮抗剤としては、例えば、メルカプトプリン、6-メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5-FU系薬剤例、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。トポイソメラーゼI阻害薬例、イリノテカン、トポテカンなど、トポイソメラーゼII阻害薬例えば、ソブゾキサンなど、抗癌性抗生物質としては、例えば、アントラサイクリン系抗癌薬塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシンなど、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンなどが挙げられる。植物由来抗癌剤としては、例えば、ビンカアルカロイド系抗癌薬硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシンなど、タキサン系抗癌薬パクリタキセル、ドセタキセルなど、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、ビノレルビンなどが挙げられる。該ホルモン療法剤としては、例えば、副腎皮質ホルモン系薬剤例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなどが挙げられ、なかでもプレドニゾロンが好ましい。該免疫療法剤BRMとしては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドK、プロコダゾールなどが挙げられる。該分子標的薬は細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等を含み、細胞増殖因子としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が20000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、1EGFepidermalgrowthfactorまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質例、EGF、ハレグリンHER2リガンドなど、2インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質例、インシュリン、IGFinsulinlikegrowthfactor-1、IGF-2など、3FGFfibroblastgrowthfactorまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質例、酸性FGF、塩基性FGF、KGFkeratinocytegrowthfactor、FGF10など、4VEGFvascularendothelialgrowthfactor、5その他の細胞増殖因子例、CSFcolonystimulatingfactor、EPOerythropoietin、IL-2interleukin2、NGF、PDGFplateletderivedgrowthfactor、TGFβtransforminggrowthfactorβ、HGFhepatocytegrowthfactor、などなどがあげられる。該細胞増殖因子の受容体としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、ハレグリン受容体HER2、インシュリン受容体、IGF受容体、FGF受容体-1またはFGF受容体-2、HGF受容体c-met、VEGF受容体、SCF受容体c-kitなどがあげられる。該細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、ハーセプチンHER2抗体、GLEEVECc-kit、abl阻害薬、IressaEGF受容体阻害薬などがあげられる。また、一つの薬剤で複数の細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤や、細胞増殖因子よって発せられる細胞内の情報を遮断する薬剤も含まれる。前記の薬剤の他に、L-アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリンコバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリンナトリウム、分化誘導剤例、レチノイド、ビタミンD類など、血管新生阻害薬、α-ブロッカー例、塩酸タムスロシンなどなども用いることができる。上記した中でも、併用薬としては、白金錯体例、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンなど、代謝拮抗剤例、ゲムシタビン、ペメトレキセドなど、トポイソメラーゼI阻害薬例、イリノテカン、トポテカンなど、植物由来抗癌剤タキサン系薬剤例、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、抗癌性抗生物質例、マイトマイシンC等、さらに、ホルモン療法剤例、プレドニゾロン、免疫療法剤例、ピシバニール、クレスチンなど、分子標的薬例、ベバシズマブ等抗VEGF抗体、エルロチニブ等EGFR阻害剤、スニチニブ等VEGFR阻害剤などが好ましい。さらに、シスプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ベバシズマブなどが好ましい。また、これら薬剤の併用療法と併用して用いることもできる。例えば、シスプラチンとビンブラスチンとマイトマイシンC、シスプラチンとビノレルビン、シスプラチンとパクリタキセル、シスプラチンとゲムシタビン、カルボプラチンとパクリタキセル、ペメトレキセドとシスプラチン、ベバシズマブとシスプラチンとペメトレキセド等の併用療法に組み合わせた併用が挙げられる。本発明の固形製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の固形製剤および併用薬剤を、これらを含む単一の製剤として投与対象に投与してもよい。例えば、3~6ヵ月にわたり、複数の薬を組み合わせて点滴注射する多剤併用療法や、約2年間にわたって経口剤を服用する方法などがある。また、既に散らばってしまっているがん細胞を抑え、転移による再発を防ぐためや、手術範囲を小さくする目的で、手術施行前に化学療法などの術前補助療法を行うこともある。さらには、手術や放射線などの局所的治療だけでは充分でなく、残っているがん細胞の発育を抑え、転移による再発を防ぐために、化学療法などの術後補助療法が行われることもある。さらには、併用する抗がん剤は、がん細胞と同時に正常な細胞にも作用し、それが副作用となって現れる。代表的な副作用には、消化器粘膜の障害による吐き気、嘔吐、食欲不振、口内炎、下痢あるいは便秘、味覚異常、骨髄の障害による白血球赤血球血小板の減少脱毛、免疫力の低下などがあり、これらを抑制するための副作用軽減薬を併用することもできる。例えば、吐き気を効果的に抑える制吐剤例、グラニセトロン塩酸塩や、骨髄障害の回復を早める薬例えば、エリスロポイエチン、G-CSF、GM-CSF等が挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、固形製剤1重量部に対し、併用薬剤を0.01ないし100重量部用いればよい。以下に本発明の医薬の有効成分である化合物の製造例を示す。NMR解析JEOL社製JNM-EX270270MHzあるいは同社製JNM-GSX400400MHz、Varian社製400MR400MHzを用いて行ない、NMRデータは、ppmpartspermillionδで示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。質量スペクトルJEOL社製JMS-DX303あるいは同社製JMS-SX/SX102Aを用いて得た。高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータLC-MSWaters社製996-600E勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマスmicromass社製ZMDあるいはWaters社製2525勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマスmicromass社製ZQを用いて得た。高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記表1のいずれかを用いた。マイクロウェーブ反応CEMMicrowaveTechnology社製ExplorerまたはBiotage社製Initiatorによって、スナップキャップ反応バイアルを用いて行われた。最大出力のセッティングはマイクロウェーブによる温度上昇を避けるための、反応容器の空気冷却を含む。市販の試薬は更に精製することなく用いた。室温とは20~25°C程度の範囲をいう。全ての非水性反応は窒素あるいはアルゴン雰囲気下で無水溶媒中実施した。減圧下濃縮あるいは溶媒留去は、ロータリーエバポレータを用いた。化合物の調製において、好ましくない副反応が起こる可能性がある際は必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、[GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSythesis第4版,JohnWileySons2007]に記載の方法により実施した。[合成例][製造例1]化合物A27-メトキシ-1、1-ジメチル-3、4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン7-メトキシ-3、4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A1、209g、1.18mol、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート40g、0.118molおよびヨウ化メチル162g、2.60molをTHF500mlに室温にて懸濁し、攪拌しながら50水酸化カリウム水溶液400gを5分かけて加えた。内温が急激に上昇し環流が起こるが内温上昇が止まった後、攪拌を45分続け、反応液を蒸留水1Lで希釈しCPME1.5Lで2回抽出した。合わせた有機層を洗浄し蒸留水1Lx3、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をMeOH1L及び蒸留水500mlから再結晶し、標題化合物を無色針状結晶177g、73として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:1.436H,s,2.652H,t,12Hz,3.022H,t,12Hz,3.793H,s,6.741H,m,6.871H,m,7.241H,m.LCMS:m/z205[MH][製造例2]化合物A3-1、化合物A3-23-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール1-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール7-メトキシ-1、1-ジメチル-3、4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2、66.2g、324mmolおよび3-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩71.0g、318mmolをAcOH350mlに溶解し6時間環流攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、標題化合物A3-1、A3-2の混合物として、粗生成物を得た。[製造例3]化合物A43-ブロモ-8-メトキシ-6、6-ジメチル-5、6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オン上記で得られた粗生成物A3-1、A3-2の混合物をTHF450mlと蒸留水50mlの混合溶媒に溶解し、DDQ115g、509mmolを一度に加え、1時間室温にて攪拌した。反応混合物をCPME3Lで希釈し、有機層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液1Lで3回、蒸留水1Lで2回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下500mlまで濃縮し、析出した生成物をろ集後、少量のCPMEで洗浄し、標題化合物を黄色結晶48g、40として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:1.736H,s,3.903H,s,7.06-7.091H,m,7.32-7.382H,m,7.65-7.661H,m,8.09-8.172H,m,12.321H,br.s.LCMS:m/z370、372[MH][製造例4]化合物AA14-メトキシ-2-3-トリメチルシラニルプロパ-2-イニル-安息香酸メチルエステル2-ブロモメチル-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル961mg、4.09mmolのTHF16ml溶液にトリフェニルホスフィン107mg、0.1当量、炭酸セシウム1.87g、1.4当量、ヨウ化銅59mg、0.076当量、トリスジベンジリデンアセトン二パラジウム86mg、0.023当量を加え脱気、窒素置換した後、トリメチルシリルアセチレン734μl、1.3当量を加え、55°Cで一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物茶色油状物、606mg、54を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3δ:7.931H,d,J=8.8Hz,7.331H,d,J=2.6Hz,6.781H,dd,J=8.8,2.6Hz,4.092H,s,3.863H,s,3.843H,s,0.149H,s.LCMS:m/z277[MH]HPLC保持時間:3.30分分析条件U[製造例5]化合物AA22-1,1-ジメチル-3-トリメチルシラニルプロパ-2-イニル-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル4-メトキシ-2-3-トリメチルシラニル-プロパ-2-イニル-安息香酸メチルエステル化合物AA1、273mg、0.988mmolのトルエン4ml溶液にナトリウムビストリメチルシリルアミド2.1ml、1.9M溶液、4当量とヨードメタン308μl、5当量を-78°Cで加えた後、室温に昇温し2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物黄色油状物、226mg、75を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3δ:7.451.0H,d,J=8.4Hz,7.091.1H,d,J=2.6Hz,6.751H,m,3.843H,s,3.823H,s,1.706H,s,0.149H,sLCMS:m/z305[MH]HPLC保持時間:3.38分分析条件U[製造例6]化合物AA32-1,1-ジメチルプロパ-2-イニル-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル2-1,1-ジメチル-3-トリメチルシラニルプロパ-2-イニル-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル化合物AA2、912mg、3mmolのTHF18ml溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド2.061g、2.6当量を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物黄色油状物、524mg、75を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3δ:7.441H,d,J=8.4Hz,7.051H,d,J=2.3Hz,6.761H,dd,J=8.4,2.3Hz,3.843H,s,3.823H,s,1.736H,sLCMS:m/z223[MH]HPLC保持時間:2.55分分析条件U[製造例7]化合物AA42-[1-6-シアノ-1-メタンスルホニル-1H-インドール-2-イル-1-メチルエチル]-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル2-1,1-ジメチルプロパ-2-イニル-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル化合物AA3、134mg、0.577mmolとN-2-ブロモ-5-シアノフェニルメタンスルホンアミド化合物AA5、167mg、1.05当量のDMF2ml溶液にヨウ化銅9mg、0.08当量とTEA129μl、1.6当量を加え脱気、窒素置換した後、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム20mg、0.05当量を加え再び脱気、窒素置換した。90°Cにて2時間攪拌した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物白色固体、152mg、62を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-D6δ:8.191H,dd,J=0.6,0.6Hz,7.841H,dd,J=8.0,0.6Hz,7.671H,dd,J=8.0,1.3Hz,7.131H,d,J=8.4Hz,6.991H,s,6.961H,br.s,6.851H,dd,J=8.4,2.5Hz,3.783H,s,3.123H,s,3.093H,br.s,1.896H,s.LCMS:m/z427[MH]HPLC保持時間:2.77分分析条件U[製造例8]化合物AA5N-2-ブロモ-5-シアノフェニルメタンスルホンアミド3-アミノ-4-ブロモ-ベンゾニトリル1.98g、10mmolTEA5.06g、50mmol、塩化メチレン50mlの混合物にメシルクロリド2.71ml、35mmolを0°Cで加え、室温で30分撹拌した。反応液に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣にテトラヒドロフラン100ml、水400μl、水素化ナトリウム540mg、15.5mmolを加え、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液200mlを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルで精製し、標題化合物248g、90を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:9.821H,s,7.871H,d,J=4Hz,7.751H,d,J=8Hz,7.701H,dd,J=8Hz,4Hz,3.143H,sHPLC保持時間:1.63分分析条件U[製造例9]化合物AA62-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-1H-インドール-6-カルボニトリルN-2-ブロモ-5-シアノフェニルメタンスルホンアミド化合物AA5、230mg、1mmol、3-メチル-2-ブチン-3-オル0.15ml、1.5mmol、X-Phos72mg、15mol、PdCl2CH3CN213mg、5mol、炭酸セシウム390mg、2mmolにDMA2mlを加え、100°Cで3時間撹拌した。反応液に水、5N塩酸を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルで精製し、標題化合物130mg、75を得た1H-NMR400MHz,CDCl3δ:8.761H,s,7.681H,s,7.601H,d,J=8Hz,7.321H,dd,J=8Hz,4Hz,6.371H,m,1.931H,s,1.706H,sLCMS:m/z201[MH]HPLC保持時間:2.12分分析条件U[製造例10]化合物A5-13-ブロモ-8-ヒドロキシ-6、6-ジメチル-5、6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物A4より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.301H,s,10.211H,s,8.06-8.111H,m,8.01-8.051H,m,7.62-7.661H,m,7.32-7.371H,m,7.08-7.121H,m,6.84-6.901H,m,1.696H,s.LCMS:m/z356、358[MH]HPLC保持時間:2.30分分析条件U[製造例11]化合物A5-28-メトキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル手法13-ブロモ-8-メトキシ-6、6-ジメチル-5、6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A4、10.45g、28.2mmolおよびシアン化第一銅5.0g、50.2mmolをNMP100mlに溶解し170°Cにて17時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル500mLおよび蒸留水200mLに懸濁し、不溶物をセライトろ過で除き、酢酸エチル300mLx2で洗浄した。有機層をEDTA2ナトリウム塩水溶液200mLで1回、飽和食塩水200mLで2回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、生成物を少量のCPMEで懸濁洗浄し、標題化合物を無色結晶6.58g、73として得た。手法22-[1-6-シアノ-1-メタンスルホニル-1H-インドール-2-イル-1-メチルエチル]-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル化合物AA4、138mg、0.324mmolのTHF5.6ml溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド514mg、6当量を加え室温で一晩攪拌した後、2M-水酸化ナトリウム水溶液5.6mlを加え4時間攪拌し、1M-HClを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル10mlに溶解し4M-HCl酢酸エチル溶液10mlを加え室温で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物89.2mg、62を得た。手法3ニトロベンゼン5ml、塩化アルミニウム400mg、3mmolに塩化4-メトキシベンゾイル400mg、2.3mmolを加え、室温で30分撹拌後、2-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-1H-インドール-6-カルボニトリル化合物AA6、200mg、1mmolを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルで精製し、標題化合物127mg、40を得た1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:1.716H,s,3.893H,s,7.07-7.091H,m,7.341H,s,7.58-7.601H,m,7.991H,s,8.14-8.161H,m,8.30-8.321H,m,12.321H,br.s,LCMS:m/z317[MH]HPLC保持時間:2.56分分析条件U[製造例12]化合物A68-ヒドロキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル8-メトキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A5-2、6.58g、20.8mmolを、ピリジン塩酸塩25.0gに溶解し、170°Cにて13時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル400mLおよび蒸留水400mLで分配し、水層を酢酸エチル400mLで更に1回抽出した。合わせた有機層を蒸留水100mLで2回、飽和食塩水100mLで1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。有機層を減圧下濃縮し生成物を少量のCPMEで懸濁洗浄し、標題化合物を無色結晶5.91g、93として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:1.736H,s,6.87-6.901H,m,7.111H,s,7.57-7.591H,m,7.971H,s,8.04-8.061H,m,8.29-8.311H,m,10.271H,s,12.661H,br.s,LCMS:m/z303[MH][製造例13]化合物A7-14-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A6、30mg、0.099mmolをTHF1mLに溶解し、4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル40mg、2当量、トリフェニルホスフィン52mg、2当量、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート43μL、2当量を順に加え、室温で4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物37mg、76を得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:9.441H,s,8.771H,d,J=7.8Hz,8.621H,d,J=8.2Hz,8.001H,s,7.811H,d,J=8.2Hz,7.341H,s,7.261H,d,J=7.8Hz,4.85-4.931H,m,3.96-4.042H,m,3.60-3.702H,m,2.19-2.322H,m,1.89-2.158H,m,1.749H,sLCMS:m/z430[MH]HPLC保持時間:4.09分分析条件W[製造例14]化合物A7-26,6-ジメチル-11-オキソ-8-[2-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル-エトキシ]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と1-2-ヒドロキシ-エチル-イミダゾリジン-2-オンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z415[MH]HPLC保持時間:2.96分分析条件W[製造例15]化合物A7-3[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-ヒドロキシ-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z346[MH]HPLC保持時間:2.40分分析条件W[製造例16]化合物A7-46,6-ジメチル-8-2-メチルスルファニル-エトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-メチルチオエタノールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z451[MH]HPLC保持時間:4.23分分析条件W[製造例17]化合物A7-56,6-ジメチル-8-2-メチルスルファニル-エトキシ-5-2-メチルスルファニル-エチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-4の合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。LCMS:m/z377[MH]HPLC保持時間:3.75分分析条件W[製造例18]化合物A7-66,6-ジメチル-11-オキソ-8-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6とテトラヒドロピラン-4-オールより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:12.721H,br.s,8.321H,d,8.5Hz,8.151H,d,8.5Hz,8.011H,s,7.611H,d,8.5Hz,7.381H,s,7.151H,d,8.5Hz,4.86-4.811H,m,3.93-3.882H,m,3.58-3.522H,m,2.06-2.002H,m,1.856H,s,1.69-1.602H,mLCMS:m/z387[MH]HPLC保持時間:3.47分分析条件W[製造例19]化合物A7-76,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピリジン-4-イルメトキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6とピリジン-4-イル-メタノールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z394[MH]HPLC保持時間:2.56分分析条件W[製造例20]化合物A7-88-2-メトキシエトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-メトキシエタノールより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:11.691H,br.s,8.271H,d,7.9Hz,8.101H,d,8.5Hz,7.951H,s,7.551H,d,7.9Hz,7.321H,d,2.4Hz,7.051H,d,8.5Hz,4.222H,t,4.3Hz,3.672H,t,4.3Hz,1.726H,sLCMS:m/z361[MH]HPLC保持時間:3.38分分析条件W[製造例21]化合物A7-98-[2-2-メトキシエトキシエトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-2-メトキシエトキシエタノールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z405[MH]HPLC保持時間:3.32分分析条件W[製造例22]化合物A7-106,6-ジメチル-8-3-メチルオキセタン-3-イルメトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6と3-クロロメチル-3-メチルオキセタンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z387[MH]HPLC保持時間:2.23分分析条件S[製造例23]化合物A7-11-1[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシエチル]エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6とエチル-2-ヒドロキシ-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z474[MH]HPLC保持時間:2.93分分析条件U[製造例24]化合物A7-11-28-2-エチルアミノエトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物A7-11-1より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z374[MH]HPLC保持時間:1.35分分析条件U[製造例25]化合物A7-128-2-ヒドロキシエトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-ブロモ-エタノールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z437[MH]HPLC保持時間:2.93分分析条件U[製造例26]化合物A7-13-16,6-ジメチル-11-オキソ-8-2-フェニル-[1,3]ジオキサン-5-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-フェニル-[1,3]ジオキサン-5-オールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z465[MH]HPLC保持時間:4.10分分析条件W[製造例27]化合物A7-13-28-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル無水三塩化鉄56mg、5当量を6,6-ジメチル-11-オキソ-8-2-フェニル-[1,3]ジオキサン-5-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-13-1、13mg、0.028mmolのジクロロメタン2mL懸濁液に加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標題化合物7mg、46を得た。LCMS:m/z377[MH]HPLC保持時間:2.70分分析条件W[製造例28]化合物A7-14-18-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6とトルエン-4-スルホン酸R-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z417[MH]HPLC保持時間:3.47分分析条件Y[製造例29]化合物A7-14-28-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル8-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カバゾール-3-カルボニトリル化合物A14-1、30mg、0.07mmolのTHF/水溶液4:1、1mLにカンファースルホン酸36mg、0.14mmolを室温で加えた。38時間、室温で攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノールで精製し、標題化合物白色固体、28mg、72を得た。1H-NMR300MHz,DMSO-d6σppm;12.7s,1H,8.31d,1H,J=8.01Hz,8.15d,1H,J=8.77Hz,8.00s,1H,7.60d,1H,J=8.01Hz,7.12s,1H,7.09d,1H,J=8.77Hz,4.46m,1H,4.15m,3H,3.78m,1H,1.76s,6H,1.38s,3H,1.32s,3HLCMS:m/z377[MH]HPLC保持時間:1.80分分析条件U[製造例30]化合物A7-14-38-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-4の合成法と同様の条件で、化合物A7-14-1より粗生成物として標題化合物を得た。[製造例31]化合物A7-14-48-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物A7-14-3より標題化合物303mg,98を合成した。LCMS:m/z484[MH]HPLC保持時間:2.08分分析条件D[製造例32]化合物A7-15-18-[4R,5S-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z516[MH]HPLC保持時間:3.97分分析条件Y[製造例33]化合物A7-15-26,6-ジメチル-11-オキソ-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物A7-15-1より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z407[MH]HPLC保持時間:1.73分分析条件U[製造例34]化合物A7-166,6-ジメチル-8-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と1-メチルピペリジン-4-オールより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:12.751H,s,8.321H,d,J=7.9Hz,8.141H,d,J=9.8Hz,8.001H,s,7.601H,d,J=7.9Hz,7.341H,s,7.111H,d,J=9.1Hz,4.621H,m,2.642H,m,2.232H,m,2.21s、3H、1.992H,m,1.77s、6H、1.732H,m.LCMS:m/z400[MH]HPLC保持時間:1.42分分析条件S[製造例35]化合物A7-178-2-ジエチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル8-ヒドロキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A6、25mg、0.083mmolをN,N-ジメチルアセタミド1mLに溶解し、2-クロロエチルジエチルアミン16mg、1.1当量、炭酸セシウム54mg、2当量を順に加え、100°Cで4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物11mg、32を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:8.321H,d,J=8.2Hz,8.151H,d,J=8.7Hz,8.011H,s,7.611H,d,J=8.2Hz,7.351H,d,J=1.8Hz,7.091H,dd,J=8.7,1.8Hz,4.192H,t,J=5.9Hz,2.832H,t,J=5.9Hz,2.584H,q,J=7.0Hz,1.786H,s,1.006H,t,J=7.0HzLCMS:m/z402[MH]HPLC保持時間:2.52分分析条件W[製造例36]化合物A7-18N-[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-エチル]-アセトアミド化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-クロロエチルアセタミドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z388[MH]HPLC保持時間:2.91分分析条件W[製造例37]化合物A7-19[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-エチル]-カルバミン酸エチルエステル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6とエチル-2-クロロエチルカルバメートより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z418[MH]HPLC保持時間:3.35分分析条件W[製造例38]化合物A7-20[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-エチル]-ウレア化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-クロルエチルウレアより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z399[MH]HPLC保持時間:2.80分分析条件W[製造例39]化合物A7-216,6-ジメチル-8-オキセタン-3-イルオキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6とトルエン-4-スルホン酸オキセタン-3-イルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z359[MH]HPLC保持時間:2.00分分析条件S[製造例40]化合物A7-226,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピリミジン-2-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-ブロモピリミジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z381[MH]HPLC保持時間:2.00分分析条件S[製造例41]化合物A7-233-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-酢酸エチルエステル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6と3-クロロ-プロピオン酸エチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z389[MH]HPLC保持時間:3.37分分析条件U[製造例42]化合物A7-248-2-ブロモ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1と同様の条件で、化合物A6と2-ブロモエタノールより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.751H,br.s,8.321H,d,J=8.2Hz,8.171H,d,J=8.6Hz,8.011H,s,7.611H,dd,J=8.2,1.4Hz,7.401H,d,J=2.2Hz,7.121H,dd,J=8.6,2.2Hz,4.502H,t,J=5.3Hz,3.882H,t,J=5.3Hz,1.776H,s.LCMS:m/z409、411[MH]HPLC保持時間:2.48分分析条件S[製造例43]化合物A7-256,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-4-イルメトキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル塩酸塩窒素雰囲気下、3-シアノ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A6、85mg,0.28mmolおよびトリフェニルホスフィン150mg,2等量にTHF2mlを加え、4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル120mg,2等量およびアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液2.19規定0.26mL,2等量を滴下し、室温で窒素雰囲気下12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ジクロロメタンで精製し、4-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル白色粉末、120mgを得た。得られた化合物に4N塩酸ジオキサン溶液を冷却しながら加えた。室温で2時間撹拌した後、窒素気流で溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗浄した後、トルエンで共沸し、真空下乾燥を行い濾取することにより、標題化合物79mgを得た。LCMS:m/z399[MH]HPLC保持時間:2.22分分析条件C[製造例44]化合物A8-16,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル4-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物A7-1、35mg、0.072mmolにTHF0.5mL、TFA0.5mLを加えた後、室温で化合物A7-1が消失するまで攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を陰イオン交換樹脂PLStratoSpheresTMPL-HCO3MPを用いて脱塩し、標題化合物37mg、76を得た。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:8.381H,d,J=7.9Hz,8.241H,d,J=8.5Hz,7.851H,s,7.531H,d,J=7.9Hz,7.271H,s,7.091H,d,J=8.5Hz,4.67-4.761H,m,3.07-3.202H,m,2.77-2.872H,m,2.03-2.152H,m,1.806H,s,1.69-1.772H,mLCMS:m/z386[MH]HPLC保持時間:2.51分分析条件W[製造例45]化合物A8-28-2-アミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物A7-3より標題化合物を合成した。LCMS:m/z346[MH]HPLC保持時間:2.40分分析条件W[製造例46]化合物A8-38-2-メタンスルホニル-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物A7-5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z409[MH]HPLC保持時間:3.13分分析条件W[製造例47]化合物A8-48-2-メタンスルフィニル-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-3を合成した際の副生成物として、標題化合物を得た。LCMS:m/z393[MH]HPLC保持時間:2.87分分析条件W[製造例48]化合物A8-55,6,6-トリメチル-11-オキソ-8-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A10-1の合成法と同様の条件で、化合物A7-6より標題化合物を合成した。LCMS:m/z401[MH]HPLC保持時間:2.72分分析条件S[製造例49]化合物A8-6-12-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A5-2、50mg、0.158mmolをCH3CN1mLに溶解し、NBS56mg、2等量を加え、80°Cで一昼夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣にMeOHを加え、溶け残った固体を濾取することで目的物黄色粉末、20mg、38を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:12.921H,s,8.501H,s,8.161H,d,J=8.5Hz,8.141H,s,7.361H,d,J=2.4Hz,7.111H,dd,J=8.5,2.4Hz,3.923H,s,1.786H,s.LCMS:m/z395、397[MH]HPLC保持時間:2.57分分析条件S[製造例50]化合物A8-6-22-ブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物A8-6-1より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:8.461H,s,8.101H,s,8.051H,d,J=8.6Hz,7.131H,d,J=2.1Hz,6.891H,dd,J=8.5,2.1Hz,1.716H,s.LCMS:m/z381、383[MH]HPLC保持時間:2.10分分析条件S[製造例51]化合物A8-6-32-ブロモ-8-2-ジエチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A8-6-2より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、CD3ODδ:8.531H,d,J=0.5Hz,8.201H,d,J=8.7Hz,7.881H,d,J=0.5Hz,7.281H,d,J=2.3Hz,7.051H,dd,J=8.9,2.5Hz,4.242H,t,J=5.7Hz,2.962H,t,J=5.7Hz,2.704H,q,J=7.1Hz,1.796H,s,1.126H,t,J=7.2Hz.LCMS:m/z480、482[MH]HPLC保持時間:1.73分分析条件S[製造例52]化合物A8-73-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-酢酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-酢酸エチルエステル化合物A7-23、180mg、0.464mmolと水酸化カリウム130mg、2.32mmolをTHF10mlと水1.8mLに溶解させ、70°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却した後、ジクロロメタンで抽出した。水層を1規定塩酸で酸性にして、析出した固体を濾取し、水で数回洗浄し、標題化合物白色固体、130mg、78を得た。1H-NMR300MHz,DMSOσppm13.09s,1H,8.31d,1H,J=8.1Hz,8.11d,1H,J=8.4Hz,8.01s,1H,7.58d,1H,J=7.8Hz,7.25d,1H,J=2.1Hz,6.97d,1H,J=8.4Hz,4.51s,2H,1.73s,6HLCMS:m/z361[MH]HPLC保持時間:2.97分分析条件U[製造例53]化合物A8-86,6-ジメチル-8-2-モルホリン-4-イル-エトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-17の合成法と同様の条件で、化合物A7-24とモルホリンより、標題化合物を合成した。1H-NMR500MHz,CD3ODCDCl3σppm;8.4d,1H,J=8.2Hz,8.3d,1H,J=8.7Hz,7.8s,1H,7.5dd,1H,J=1.1Hz,J=8.2Hz,7.2d,1H,J=2.3Hz,7.0dd,1H,J=2.2Hz,J=8.7Hz,4.2t,2H,J=5.3Hz,3.7t,4H,J=4.5Hz,2.9t,2H,J=5.3Hz,2.6t,4H,J=4.5Hz,1.8s,6HLCMS:m/z416[MH]HPLC保持時間:2.40分分析条件U[製造例54]化合物A8-98-[2-1,1-ジオキソチオモルホリノ-エトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物A7-24とチオモルホリン-1,1-ジオキシドより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.721H,s,8.311H,d,8.5Hz,8.151H,d,8.5Hz,8.001H,s,7.601H,d,8.5Hz,7.361H,d,1.8Hz,7.101H,dd,1.8,8.5,4.252H,t,5.5Hz,3.06-3.338H,m,2.972H,t,5.5,1.776H,sLCMS:m/z464[MH]HPLC保持時間:2.70分分析条件W[製造例55]化合物A8-108-2-tert-ブチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物A7-24とtert-ブチルアミンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.711H,s,8.321H,d,7.9Hz,8.151H,d,9.1Hz,8.071d,1.8Hz,7.601H,dd,1.8,7.9Hz,7.351H,d,2.4Hz,7.091H,dd,2.4,9.1Hz,4.162H,t,6.1Hz,2.912H,t,6.1Hz,1.776H,s,1.089H,sLCMS:m/z402[MH]HPLC保持時間:2.55分分析条件W[製造例56]化合物A8-118-2-sec-ブチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-17の合成法と同様の条件で、化合物A7-24とsec-ブチルアミンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z402[MH]HPLC保持時間:1.88分分析条件U[製造例57]化合物A8-128-[2-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ-エトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-17の合成法と同様の条件で、化合物A7-24と2-アミノ-2-メチル-プロパン-1-オールより、標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6σppm;12.65brs,1H,8.31d,1H,J=8.0Hz,8.15d,1H,J=8.8Hz,7.99s,1H,7.59d,1H,J=8.0Hz,7.34d,1H,J=2.3Hz,7.08dd,1H,J=2.2Hz,J=8.8Hz,4.58brs,1H,4.16t,2H,J=5.7Hz,3.20s,2H,2.88t,2H,J=5.7Hz,1.76s,6H,0.97s,6H,LCMS:m/z418[MH]HPLC保持時間:2.47分分析条件U[製造例58]化合物A8-138-[2-4-エチル-ピペラジン-1-イル-エトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-17の合成法と同様の条件で、化合物A7-24と1-エチル-ピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z443[MH]HPLC保持時間:1.68分分析条件U[製造例59]化合物A8-148-2-イミダゾール-1-イル-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-イミダゾール-1-イル-エタノールより、標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6σppm;12.71s,1H,8.31d,1H,J=8.3Hz,8.14d,1H,J=8.8Hz,7.99s,1H,7.73s,1H,7.60d,1H,J=8.3Hz,7.34s,1H,7.29s,1H,7.09d,1H,J=8.8Hz,6.91s,1H,4.20s,4H,1.76s,6HLCMS:m/z387[MH]HPLC保持時間:1.77分分析条件U[製造例60]化合物A8-158-{2-[ビス-2-ヒドロキシ-エチル-アミノ]-エトキシ}-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物A7-24と2-2-ヒドロキシ-エチルアミノ-エタノールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z434[MH]HPLC保持時間:2.40分分析条件U[製造例61]化合物A8-161-[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸アミド化合物A8-17と同様の条件で、化合物A7-24とピペリジン-4-カルボン酸アミドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z457[MH]HPLC保持時間:1.28分分析条件S[製造例62]化合物A8-176,6-ジメチル-11-オキソ-8-[2-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-エトキシ]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル8-2-ブロモ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-24、30mg、0.07mmolのDMF溶液5mLに、ピペラジン-2-オン44.9mg、0.35mmolとN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.061mL、0.35mmolを室温で加え、80°Cで18時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を分取TLCジクロロメタン/メタノールで精製し、標題化合物白色固体、24mg、80を得た。1H-NMR300MHz,DMSO-d6σppm;12.71s,1H,8.32d,1H,J=8.4Hz,8.15d,1H,J=8.8Hz,8.00s,1H,7.75s,1H,7.60d,1H,J=8.4Hz,7.37d,1H,J=2.3Hz,7.09dd,1H,J=2.3Hz,J=8.8Hz,4.27t,2H,J=5.7Hz,3.19m,2H,3.08s,2H,2.83t,2H,J=5.7Hz,2.70t,2H,J=5.7Hz,1.8s,6HLCMS:m/z429[MH]HPLC保持時間:1.29分分析条件S[製造例63]化合物A8-18モルホリン-4-スルホン酸[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-エチル]-アミド化合物C1-2合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。LCMS:m/z495[MH]HPLC保持時間:2.00分分析条件S[製造例64]化合物A8-194-メチル-ピペラジン-1-スルホン酸[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-エチル]-アミド化合物C1-4合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:1.776H,s,2.163H,s,2.344H,m,3.084H,m,3.352H,m,4.192H,t,5.34Hz,7.091H,dd,8.77Hz,2.99Hz,7.371H,bs,1.91Hz,7.592H,m,8.011H,s,8.161H,d,8.40Hz,8.321H,d,8.01Hz,12.71H,s.LCMS:m/z501[MH]HPLC保持時間:1.43分分析条件S[製造例65]化合物A8-206,6-ジメチル-8-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-4-イルメトキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル塩酸塩化合物A7-25、30mg、0.075mmol、オキセタン-3-オン38mg、7当量、を酢酸0.2ml,THF1ml、メタノール1mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム33mg、7当量を室温で加え、終夜撹拌を行った。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行い、硫酸ソーダで乾燥した後、溶媒を真空下除去することにより得られた残渣を、分取TLCクロロホルム:2規定アンモニアメタノール=9:1で精製することにより、目的物を15mg得た。LCMS:m/z456[MH]HPLC保持時間:2.78分分析条件C[製造例66]化合物A8-216,6-ジメチル-8-[2-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル-エトキシ]-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-25、A8-20の合成法と同様の条件で、化合物A6と4-2-ヒドロキシ-エチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルより、標題化合物15mgを合成した。LCMS:m/z470[MH]HPLC保持時間:2.85分分析条件C[製造例67]化合物A9-1N-[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-エチル]-メタンスルホンアミド8-2-アミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルのトリフルオロ酢酸塩化合物A8-2、19mg、0.044mmolをジクロロメタン0.5mLに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン0.0157mL、2当量、塩化メタンスルホニル0.0034mL、1等量を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー酢酸エチル100で分離し、目的物5.5mg、29を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:8.471H,d,J=8.2Hz,8.321H,d,J=8.7Hz,8.161H,s,7.761H,d,J=8.2Hz,7.53-7.462H,m,7.261H,d,J=8.7Hz,4.39-4.332H,m,3.58-3.512H,m,3.123H,s,1.936H,sLCMS:m/z424[MH]HPLC保持時間:3.10分分析条件W[製造例68]化合物A9-2N-[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-エチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド化合物A9-1の合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。LCMS:m/z442[MH]HPLC保持時間:3.45分分析条件W[製造例69]化合物A9-3-18-{2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノスルホニルアミノ-エトキシ}-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル8-2-アミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルのトリフルオロ酢酸塩化合物A8-2、20mg、0.044mmolをピリジン0.5mLに溶解し、N-tert-ブトキシカルボニル-N-[4-ジメチルアザニウミリデン-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニド13.5mg、1当量を加え、室温で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー酢酸エチルで分離し、標題化合物16.1mg、68を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:12.741H,s,10.941H,s,8.331H,d,J=8.5Hz,8.161H,d,J=9.1Hz,8.021H,s,7.841H,br.s,7.621H,d,J=7.9Hz,7.361H,s,7.101H,d,J=7.9Hz.4.24-4.182H,m,1.786H,s,1.329H,sLCMS:m/z525[MH]HPLC保持時間:3.48分分析条件W[製造例70]化合物A9-3-28-{2-メチルアミノスルホニルアミノ-エトキシ}-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物A9-3-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z425[MH]HPLC保持時間:2.95分分析条件W[製造例71]化合物A9-48-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物A8-1とメタンスルホニルクロリドより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-D6δ:12.721H,s,8.301H,d,J=8.5Hz,8.141H,d,J=8.5Hz,8.001H,s,7.591H,d,J=7.9Hz,7.381H,s,7.131H,d,J=8.5Hz,4.811H,s,3.39-3.382H,m,3.19-3.132H,m,2.933H,s,2.11-2.042H,m,1.83-1.758H,m.LCMS:m/z464[MH]HPLC保持時間:3.41分分析条件U[製造例72]化合物A9-58-[1-2-メトキシ-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物A8-1と1-ブロモ-2-メトキシ-エタンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:8.48-8.531H,m,8.32-8.381H,m,7.74-7.771H,m,7.50-7.551H,m,7.07-7.101H,m,6.95-7.001H,m,4.43-4.511H,m,3.532H,t,J=5.6Hz,3.363H,s,2.77-2.872H,m,2.622H,t,J=5.6Hz,2.35-2.472H,m,2.02-2.122H,m,1.78-1.952H,m,1.826H,s.LCMS:m/z444[MH]HPLC保持時間:2.00分分析条件U[製造例73]化合物A9-6-28-[1-2-ヒドロキシ-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物A8-1と2-ブロモエトキシ-tert-ブチルジメチルシラン、次いでテトラブチルアンモニウムフルオリドでの処理により、標題化合物を合成した。LCMS:m/z430[MH]HPLC保持時間:1.45分分析条件S[製造例74]化合物A9-78-[1-2-フルオロ-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物A8-1とメタンスルホン酸2-フルオロエチルエステルより、標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:1.672H,m,1.766H,s,2.012H,m,2.372H,t,11.0Hz,2.611H,t,4.20Hz,2.701H,t,4.58,2.782H,m,4.461H,t,4.58Hz,4.622H,t,5.34Hz,7.101H,dd,9.16Hz,2.29Hz,7.341H,bs,1.53Hz,7.601H,dd,8.40Hz,1.53Hz,7.991H,s,8.131H,d,8.39Hz,8.301H,d,8.39Hz,12.71H,s.LCMS:m/z432[MH]HPLC保持時間:1.52分分析条件S[製造例75]化合物A9-88-1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物A8-1と塩化アセチルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z428[MH]HPLC保持時間:1.91分分析条件S[製造例76]化合物A9-92-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-アセトアミド化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A6と2-ブロモ-アセトアミドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z360[MH]HPLC保持時間:2.83分分析条件U[製造例77]化合物A9-102-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-N-メチル-アセトアミド3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-酢酸化合物A8-7、30mg、0.0838mmol、メチルアミン塩酸塩28.1mg、0.417mmol、EDC32mg、0.167mmol、HOBT0.023mg、0.167mmolをDMF1mLに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン0.145mL、0.833mmolを室温で加えた。室温で18時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルを加え、析出してきた標題化合物白色固体、19.7mg、63を得た。1H-NMR300MHz,DMSOσppm12.73s,1H,8.33d,1H,J=8.1Hz,8.17d,1H,J=8.7Hz,8.13s,1H,8.00s,1H,7.62d,1H,J=8.1Hz,7.39d,1H,J=2.4Hz,7.11dd,1H,J=8.7Hz,2.4Hz,4.64s,2H,3.17d,1H,J=5.4Hz,2.69d,1H,J=4.5Hz,1.76s,6HLCMS:m/z374[MH]HPLC保持時間:2.43分分析条件U[製造例78]化合物A9-112-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-N-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル-アセトアミド化合物A9-10の合成法と同様の条件で、化合物A8-7とC-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル-メチルアミンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z474[MH]HPLC保持時間:2.20分分析条件U[製造例79]化合物A9-122-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-N-2,3-ジヒドロキシ-プロピル-アセトアミド化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、A9-11より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z434[MH]HPLC保持時間:1.72分分析条件U[製造例80]化合物A9-132-メチル-アクリル酸2-[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-アセチルアミノ]-エチルエステル化合物A9-10の合成法と同様の条件で、化合物A8-7と2-メチル-アクリル酸2-アミノ-エチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z472[MH]HPLC保持時間:3.30分分析条件U[製造例81]化合物A9-142-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-N-2-ヒドロキシ-エチル-アセトアミド2-メチル-アクリル酸2-[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-アセチルアミノ]-エチルエステル化合物A9-13、40mg、0.085mmolをメタノール2mL、水2mLの混合溶媒に溶解させ、水酸化カリウム48mg、0.85mmolを加え、室温で18時間攪拌した。1規定塩酸で中和後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルで精製し、標題化合物白色固体、8.9mg、26を得た。1H-NMR300MHz,DMSOσppm12.75s,1H,8.32d,1H,J=8.1Hz,8.17-8.13m,2Hz,7.99s,1H,7.60d,1H,J=8.1Hz,7.38d,1H,J=1.8Hz,7.11dd,1H,J=2.1Hz,8.7Hz,4.72t,1H,J=5.7Hz,4.65s,1H,3.48dd,2H,J=12.0Hz,6.0Hz,3.26dd,2H,J=12.0Hz,6.0Hz,1.76s,6HLCMS:m/z404[MH]HPLC保持時間:2.83分分析条件U[製造例82]化合物A9-15-14-[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-アセチル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-酢酸化合物A8-7、30mg、0.083mmol、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル31mg,2当量、HOBt30mg,3当量を0.5mlのDMFに溶解し、EDC48mg,3当量を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下除去し、残渣を分取TLCにて精製を行い、標題化合物20mgを得た。LCMS:m/z527,471,427[M-H]-HPLC保持時間:2.77分分析条件C[製造例83]化合物A9-15-26,6-ジメチル-11-オキソ-8-2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エトキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル塩酸塩4-[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-アセチル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物A9-15-1、20mgに4N塩酸ジオキサン溶液1mlを加え、10°C水浴で4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、生じた沈殿物を濾取し、乾燥することで、標題化合物15mg、白色粉末を得た。LCMS:m/z429[MH]HPLC保持時間:0.81分分析条件I[製造例84]化合物A9-162-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-N-2-シアノ-エチル-アセトアミド3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-酢酸化合物A8-7、30mg、0.083mmol、3―アミノプロピオニトリル12mg,2当量、HOBt30mg,3当量を0.5mlのDMFに溶解し、EDC48mg,3当量を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下除去し、残渣を分取TLCにて精製を行い、23mgの目的物を得た。LCMS:m/z411[MH]HPLC保持時間:2.27分分析条件C[製造例85]化合物A9-172-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-N-2-シアノ-エチル-N-メチル-アセトアミド3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-酢酸化合物A8-7、30mg、0.083mmol、N-メチル-3-アミノプロピオニトリル14mg,2当量、HOBt30mg,3当量を0.5mlのDMFに溶解し、EDC48mg,3当量を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下除去し、残渣を分取TLCにて精製を行い、7mgの目的物を得た。LCMS:m/z411[MH]HPLC保持時間:2.33分分析条件C[製造例86]化合物A108-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A6、100mg、0.331mmol、イミダゾール67.5mg、3当量、tert-ブチルクロロジメチルシラン92.4mg、1.5当量のDMF溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、tert-ブチルメチルエーテルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、目的物白色固体、170mg、100を得た。LCMS:m/z417[MH]HPLC保持時間:3.38分分析条件S[製造例87]化合物A10-18-メトキシ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルトリフェニルホスフィン260mg、3当量のTHF溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル0.195ml、3当量を加え、室温で1時間攪拌し、8-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A10、138mg、0.331mmol、メタノール1mlを加えて終夜攪拌した。反応液をHPLCにかけ精製し、標的化合物44.8mg、41を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:8.441H,d,J=8.1Hz,8.331H,s,8.141H,d,J=8.7Hz,7.661H,dd,J=8.2,1.1Hz,7.391H,d,J=2.3Hz,7.091H,dd,J=8.7,2.3Hz,4.173H,s,3.923H,s,1.886H,s.LCMS:m/z331[MH]HPLC保持時間:2.35分分析条件S[製造例88]化合物A10-28-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-4の合成法と同様の条件で、化合物A9-4より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z478[MH]HPLC保持時間:2.68分分析条件U[製造例89]化合物B1トリフルオロ-メタンスルホン酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A6、550mg、0.189mmolをピリジン18mLに溶解し、無水トリフルオロメタンスルホン酸0.758ml、3等量を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、目的物白色粉末、641mg、81を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:12.891H,br.s,8.361H,d,J=8.8Hz,8.311H,dd,J=8.1,0.7Hz,8.111H,d,J=2.3Hz,8.041H,dd,J=1.5,0.7Hz,7.65-7.602H,m.1.766H,sLCMS:m/z435[MH]HPLC保持時間:3.10分分析条件U[製造例90]化合物B2-18-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルトリフルオロ-メタンスルホン酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物B1、40mg、0.0921mmolをNMP1mlに溶解し、1-イソプロピルピペラジン236mg、20等量を加えた。これを120°Cで3時間撹拌した。室温に冷却した後HPLCで精製し、目的物白色粉末、12.8mg、34を得た。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:8.301H,d,8.1Hz,8.031H,d,8.6Hz,7.981H,s,7.561H,d,8.6Hz,7.211H,s,7.041H,d,9.1Hz,3.40-3.374H,m,2.73-2.651H,m,2.61-2.584H,m,1.756H,s,1.026H,d,6.6HzLCMS:m/z413[MH][製造例91]化合物B2-28-[4-2-ヒドロキシ-エチル-ピペラジン-1-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の手法で、化合物B1とN-2-ヒドロキシエチルピペラジンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:8.301H,d,8.1Hz,8.031H,d,8.7Hz,7.991H,s,7.581H,d,7.9Hz,7.211H,s,7.041H,d,8.7Hz,4.50-4.461H,brm,3.59-3.532H,m,3.39-3.354H,m,2.59-2.564H,m,2.452H,t,6.1Hz,1.766H,sLCMS:m/z415[MH]HPLC保持時間:1.27分分析条件S[製造例92]化合物B2-36,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1とモルホリンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:12.621H,br.s,8.291H,d,8.2Hz,8.041H,d,9.0Hz,7.961H,s,7.561H,d,8.2Hz,7.221H,s,7.041H,d,9.0Hz,3.77-3.754H,m,3.35-3.304H,m,1.746H,sLCMS:m/z372[MH]HPLC保持時間:2.45分分析条件U[製造例93]化合物B2-46,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:8.301H,d,8.1Hz,8.011H,d,8.7Hz,7.971H,s,7.561H,d,8.6Hz,7.201H,s,3.94-3.902H,m,3.30-3.284H,m,2.952H,t,11.8Hz,2.24-2.201H,m,1.95-1.912H,m,1.756H,s,1.70-1.664H,m,1.54-1.522H,mLCMS:m/z439[MH][製造例94]化合物B2-5-14-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1とピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z471[MH]HPLC保持時間:2.67分分析条件S[製造例95]化合物B2-5-26,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物B2-5-1より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:8.321H,d,8.5Hz,8.031H,d,9.1Hz,7.991H,s,7.591H,dd,8.2,1.5Hz,7.201H,d,2.4Hz,7.041H,dd,8.8,2.1Hz,3.32-3.304H,m,2.88-2.874H,m,1.776H,sLCMS:m/z371[MH][製造例96]化合物B2-66,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1とピペリジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z370[MH]HPLC保持時間:2.40分分析条件U[製造例97]化合物B2-7-18-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1とピペリジン-4-オールより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:8.301H,d,8.1Hz,8.011H,d,8.7Hz,7.971H,s,7.561H,d,7.7Hz,7.191H,s,7.041H,d,10.6Hz,4.76-4.711H,brm,3.81-3.753H,m,3.082H,t,10.2Hz,1.86-1.822H,m,1.756H,s,1.49-1.422H,mLCMS:m/z386[MH][製造例98]化合物B2-7-26,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-オキソ-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル8-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-7-1、210mg、0.545mmolをDCM2mLとDMF0.6mLの混合溶媒に溶解させ、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-31H-オン300mg、1.3当量を加えて室温にて2時間撹拌した。反応液に0.25mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、CPMEを加えて室温にてさらに1時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的物黄白色粉末、109mg、52を得た。LCMS:m/z384[MH]HPLC保持時間:2.17分分析条件U[製造例99]化合物B2-88-4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1と同様の条件で、化合物B1と1-メタンスルホニルピペラジンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.661H,br.s,8.311H,d,J=8.2Hz,8.061H,d,J=8.7Hz,7.991H,s,7.591H,d,J=8.2Hz,7.301H,d,J=1.8Hz,7.091H,dd,J=8.7,1.8Hz,3.534H,t,J=4.8Hz,3.274H,t,J=4.8Hz,2.943H,s,1.776H,s.LCMS:m/z449[MH]HPLC保持時間:1.98分分析条件S[製造例100]化合物B2-98-3-メタンスルホニル-ピロリジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1と3-メタンスルホニルピロリジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z434[MH]HPLC保持時間:1.83分分析条件S[製造例101]化合物B2-108-1,1-ジオキソチオモルホリノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルトリフルオロ-メタンスルホン酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物B1、30mg、0.069mmolを1、4-ジオキサン1mLに溶解し、チオモルホリン1,1-二酸化物19mg、2等量、Pd2dba36.3mg、0.1等量、BINAP8.6mg、0.2等量、K3PO429mg、2等量を加え、100°Cで一昼夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、目的物白色粉末、2.1mg、7を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:8.291H,d,J=8.6Hz,8.071H,d,J=8.9Hz,8.001H,s,7.551H,dd,J=8.5,1.7Hz,7.341H,d,J=2.0Hz,7.151H,dd,J=9.1,2.7Hz,4.014H,s,3.164H,s,1.776H,s.LCMS:m/z420[MH]HPLC保持時間:1.80分分析条件S[製造例102]化合物B2-118-4-シクロペンチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-10の合成法と同様の条件で、化合物B1と4-シクロペンチルピペラジン-2-オンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z453[MH]HPLC保持時間:1.30分分析条件S[製造例103]化合物B2-126,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1と4-ピペリジン-4-イルモルホリンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.731H,s,8.27-8.311H,m,7.98-8.021H,m,7.95-7.971H,m,7.53-7.581H,m,7.17-7.211H,m,6.99-7.051H,m,3.97-4.052H,m,3.53-3.594H,m,2.80-2.902H,m,2.43-2.514H,m,2.31-2.401H,m,1.83-1.922H,m,1.746H,s,1.39-1.522H,mLCMS:m/z455[MH]HPLC保持時間:1.73分分析条件U[製造例104]化合物B2-138-4,4-ジフルオロ-1,4’-ビピペリジン-1’-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-7-2と4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩より、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.591H,s,8.25-8.321H,m,7.97-8.021H,m,7.961H,s,7.52-7.591H,m,7.16-7.211H,m,6.99-7.051H,mz,4.00-4.092H,m,3.55-3.622H,m,2.79-2.902H,m,2.55-2.674H,m,1.78-1.985H,m,1.746H,s,1.44-1.582H,mLCMS:m/z489[MH]HPLC保持時間:1.88分分析条件U[製造例105]化合物B2-148-[4-2R,6S-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-7-2と2R,6S-2,6-ジメチルモルホリンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.601H,s,8.25-8.311H,m,7.97-8.021H,m,7.951H,s,7.51-7.581H,m,7.181H,s,6.99-7.051H,m,3.96-4.062H,m,3.45-3.552H,m,2.80-2.912H,m,2.72-2.792H,m,2.29-2.411H,m,1.70-1.9010H,m,1.40-1.532H,m,1.036H,d,6.3HzLCMS:m/z483[MH]HPLC保持時間:1.83分分析条件U[製造例106]化合物B2-158-3R,5S-3,5‐ジメチルピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物B1と2,6-ジメチルピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z399[MH]HPLC保持時間:1.76分分析条件U[製造例107]化合物B2-16-1S-4-3-シアノ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-8-イル-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物B2-10の合成法と同様の条件で、化合物B1とS-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルより標題化合物を合成した。LCMS:m/z485[MH]HPLC保持時間:3.97分分析条件W[製造例108]化合物B2-16-26、6-ジメチル-8-S-2-メチル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物2-16-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z385[MH]HPLC保持時間:2.43分分析条件W[製造例109]化合物B2-16-38-S-4-シクロブチル-2-メチル-ピペラジン-1-イル-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-16-2とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:8.311H,d,8Hz,8.031H,d,12Hz,7.981H,s,7.591H,d,12Hz,7.131H,s,6.981H,d,8Hz,4.35-4.281H,m,3.701H,d,12Hz,3.021H,ddd,12,12,4Hz,2.871H,d,8Hz,2.74-2.672H,m,2.08-1.992H,m,1.92-1.6410H,m,1.70-1.622H,m,1.123H,d,8HzLCMS:m/z439[MH]HPLC保持時間:2.59分分析条件W[製造例110]化合物B2-178-2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルトリフルオロ-メタンスルホン酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物B1、25mg、0.057mmolをジメトキシエタン0.5mLに溶解し、2-ジエチルアミノエタンチオール塩酸塩19.6mg、2等量、Pd2dba32.6mg、0.05等量、Xantphos3.3mg、0.1等量、DIPEA0.06mg、6等量を加え、160°Cで30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノールで精製し、目的物白色アモルファス、22.4mg、93を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3δ:9.601H,s,8.53-8.481H,m,8.321H,d,J=8.4Hz,7.771H,s,7.53-7.502H,m,7.38-7.351H,m,3.18-3.122H,m,2.81-2.752H,m,2.65-2.574H,m,1.766H,s,1.08-1.046H,mLCMS:m/z418[MH]HPLC保持時間:2.10分分析条件U[製造例111]化合物B2-188-2-ジイソプロピルアミノ-エチルスルファニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-17の合成法と同様の条件で、化合物B1と2-ジイソプロピルアミノエタンチオール塩酸塩より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z446[MH]HPLC保持時間:2.22分分析条件U[製造例112]化合物B2-198-2-ジメチルアミノ-エチルスルファニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-17の合成法と同様の条件で、化合物B1と2-ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z390[MH]HPLC保持時間:1.98分分析条件U[製造例113]化合物B2-203-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルスルファニル-プロピオン酸化合物B2-17の合成法と同様の条件で、化合物B1と3-メルカプトプロピオン酸より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z391[MH]HPLC保持時間:2.45分分析条件U[製造例114]化合物B2-218-2,3-ジヒドロキシ-プロピルスルファニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-17の合成法と同様の条件で、化合物B1と3-メルカプトプロパン-1,2-ジオールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z393[MH]HPLC保持時間:2.15分分析条件U[製造例115]化合物B2-22-14-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトリフルオロ-メタンスルホン酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物B1、7.80g、18.0mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6.11g、19.8mmol、1.1等量、PdPPh32Cl2630mg、0.898mmol、0.05等量、炭酸ナトリウム5.71g、53.9mmol、3.0等量にDME125mlと水25mlを加えた。これを超音波を照射しながら減圧した後、窒素を充填した。この作業を5回繰り返して脱気を行った。窒素雰囲気下80°Cで2時間撹拌した後、室温まで冷却し、水250mlを加えてさらに30分間撹拌した。析出物を濾取し、水50mlで洗浄した。さらにCH3CN50mlで洗浄し、目的物灰色粉末、7.54g、90を粗生成物として得た。LCMS:m/z468[MH]HPLC保持時間:2.90分分析条件S[製造例116]化合物B2-22-26,6-ジメチル-11-オキソ-8-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物B2-22-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z368[MH]HPLC保持時間:1.47分分析条件S[製造例117]化合物B2-236,6-ジメチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-22-1の合成法と同様の条件で、化合物B1と1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールより標題化合物を合成した。LCMS:m/z367[MH]HPLC保持時間:2.42分分析条件U[製造例118]化合物B2-246,6-ジメチル-11-オキソ-8-ビニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル窒素雰囲気下、トリフルオロ-メタンスルホン酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物B1、1.00g、2.302mmolにn-プロパノール20mL、ポタシウムビニルトリフルオロボレート854mg、3.0当量、ジクロロ-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセニルパラジウム217mg、0.1当量、トリエチルアミン1.11ml、3.0当量を順に加えた後、60°Cで4時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を注ぎ、生じた析出物をろ過および蒸留水で洗浄し、得られた残渣を乾燥することで標題化合物666mg、80を得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:8.901H,s,8.551H,d,J=7.9Hz,8.401H,d,J=8.5Hz,7.791H,s,7.58-7.613H,m,6.851H,dd,J=17.7,11.0Hz,5.951H,d,J=17.1Hz,5.461H,d,J=11.0Hz,1.846H,sLCMS:m/z313[MH]HPLC保持時間:3.75分分析条件W[製造例119]化合物B2-25-14-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-メチレン-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル409mg、2.07mmol、1.2等量をTHF2mlに溶解し、窒素雰囲気下9-BBN0.5M-THF溶液、4.83ml、2.42mmol、1.4等量を加え、60°Cで1時間撹拌した。さらに9-BBN0.5M-THF溶液、5.52ml、2.77mmol、1.6等量を加え、60°Cで1時間撹拌した。これを室温まで冷却し、フッ化セシウム1.31g、8.60mmol、5.0等量を加え、室温で30分撹拌した。上記で調整した溶液に、トリフルオロ-メタンスルホン酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物B1、750mg、1.73mmolとジクロロ-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセニルパラジウム70.5mg、0.0863mmol、0.05等量をDMF18mlに懸濁させた溶液を加え、100°Cで3時間撹拌した。室温まで冷却した後、水50mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、4-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル黄色粉末、763mg、91を得た。LCMS:m/z484[MH]HPLC保持時間:2.97分分析条件S[製造例120]化合物B2-25-26,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-4-イルメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物B2-25-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z384[MH]HPLC保持時間:1.40分分析条件S[製造例121]化合物B2-26-14-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルメチルピペリジン-1-イルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物B2-25-2とN-tert-ブトキシカルボニル-N-[4-ジメチルアザニウミリデン-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニドCAS番号872496-91-8より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z563[MH]HPLC保持時間:2.63分分析条件S[製造例122]化合物B2-26-24-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルメチル-ピペリジン-1-スルホン酸アミド化合物A8-1と同様の条件で、化合物B2-26-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z463[MH]HPLC保持時間:2.10分分析条件S[製造例123]化合物B2-278-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-25-2とアセトンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.801H,s,8.321H,d,7.9Hz,8.121H,d,7.9Hz,8.011H,s,7.651H,s,7.611H,d,9.1Hz,7.301H,d,7.9Hz,2.752H,d,11.0Hz,2.653H,q,6.5Hz,2.042H,t,11.0Hz,1.776H,s,1.60-1.573H,m,1.222H,t,11.6Hz,0.946H,d,6.7HzLCMS:m/z426[MH][製造例124]化合物B2-283-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸窒素雰囲気下、トリフルオロ-メタンスルホン酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物B1、150mg、0.345mmolのジメチルホルムアミド3ml溶液に、ぎ酸リチウム一水和物90mg、5.0当量、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンXantphos20mg、0.1当量、Pd2dba332mg、0.1当量、塩化リチウム88mg、6.0当量、N,N-ジイソプロピルエチルアミン241μl、4.0当量、無水酢酸131μl、4.0当量を加え、80°Cで15時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを注ぎ、有機層を1M塩酸、蒸留水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物88mg、76を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:13.171H,s,8.351H,d,J=7.9Hz,8.341H,s,8.231H,d,J=7.9Hz,8.071H,s,8.021H,d,J=9.1Hz,7.641H,d,J=7.9Hz,1.806H,sLCMS:m/z331[MH]HPLC保持時間:3.08分分析条件W[製造例125]化合物B2-298-ホルミル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ビニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-24、600mg、1.920mmolのTHF24ml、蒸留水6mlの懸濁液に、オスミウムテトラオキシドのt-ブタノール溶液192μl、0.1当量、メタ過ヨウ素酸ナトリウム821mg、2.0当量を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に0.3Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を10エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物470mg、77を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.951H,s,10.201H,s,8.481H,s,8.421H,d,J=8.5Hz,8.361H,d,J=8.5Hz,8.071H,s,8.021H,d,J=7.9Hz,7.671H,d,J=7.9Hz,1.856H,sLCMS:m/z315[MH]HPLC保持時間:3.38分分析条件W[製造例126]化合物B3-15,6,6-トリメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A10-1の合成法と同様の条件で、化合物B2-3より標題化合物を合成した。LCMS:m/z386[MH]HPLC保持時間:2.62分分析条件U[製造例127]化合物B3-2-14-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルピペラジン-1-イルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル化合物A9-1と同様の条件で、化合物B2-5-2とN-tert-ブトキシカルボニル-N-[4-ジメチルアザニウミリデン-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニドCAS番号872496-91-8より標題化合物を合成した。LCMS:m/z550[MH]HPLC保持時間:2.39分分析条件S[製造例128]化合物B3-2-24-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペラジン-1-スルホン酸アミド化合物A8-1と同様の条件で、化合物B3-2-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z450[MH]HPLC保持時間:1.82分分析条件S[製造例129]化合物B3-34-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド化合物A9-1と同様の条件で、化合物B2-5-2と塩化ジメチルスルファモイルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z478[MH]HPLC保持時間:2.45分分析条件S[製造例130]化合物B3-44-3-シアノ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド4-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペラジン-1-スルホン酸アミド化合物B3-2-2、20mg、0.04mmol、水素化ナトリウム21.4mg、12当量のDMF懸濁溶液にヨードメタン28μl、10当量を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、ろ過により標的化合物25.8mg、100を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:8.431H,d,J=8.2Hz,8.311H,s,8.031H,d,J=8.9Hz,7.641H,dd,J=8.1,1.3Hz,7.301H,d,J=2.0Hz,7.081H,dd,J=8.9,2.0Hz,4.163H,s,3.43-3.534H,t,J=4.7Hz,3.26-3.414H,s,2.826H,s,1.876H,s.LCMS:m/z492[MH]HPLC保持時間:2.69分分析条件S[製造例131]化合物B3-58-4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F5-36合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。LCMS:m/z411[MH]HPLC保持時間:1.31分分析条件S[製造例132]化合物B3-68-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3‐カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-5-2とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:8.291H,d,J=8.2Hz,8.011H,d,J=8.8Hz,7.961H,s,7.551H,d,J=8.2Hz,7.191H,d,J=2.2Hz,7.031H,dd,J=2.4、8.8Hz,2.71-2.751H,m,2.37-2.394H,m,1.98-2.002H,m,1.77-1.852H,m,1.746H,s,1.63-1.682H,m.LCMS:m/z425[MH]HPLC保持時間:1.80分分析条件U[製造例133]化合物B3-76,6-ジメチル‐8-4-オキセタン‐3‐イル‐ピペラジン-1-イル11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3‐カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-5-2と3-オキセタノンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:8.291H,dd,J=8.2,0.59Hz,8.021H,d,J=9.0Hz,7.971H,d,J=0.59Hz,7.561H,dd,J=8.0,1.4Hz,7.221H,d,J=2.3Hz,7.041H,dd,J=8.8,2.2Hz,4.56-4.592H,m,4.47-4.502H,m,3.43-3.481H,m,3.39-3.424H,m,2.40-2.424H,m,1.746H,sLCMS:m/z427[MH]HPLC保持時間:1.67分分析条件U[製造例134]化合物B3-88-2-ジエチルアミノ-エタンスルホニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル8-2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-17、16.8mg、0.0402mmolをメタノール1.5mLに溶解し、オキソン54.3mg、2.2等量を水0.5mLに溶解させて加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノールで精製し、目的物白色固体、5.8mg、32を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3δ:9.291H,s,8.611H,d,J=8.2Hz,8.521H,d,J=8.0Hz,8.211H,s,8.011H,d,J=8.2Hz,7.811H,s,7.611H,d,J=8.2Hz,3.332H,t,J=7.4Hz,2.952H,t,J=7.4Hz,2.414H,q,J=7.2Hz,1.866H,s,0.894H,t,J=7.1HzLCMS:m/z450[MH]HPLC保持時間:2.05分分析条件U[製造例135]化合物B3-98-2-ジイソプロピルアミノ-エタンスルホニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物B2-18より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z478[MH]HPLC保持時間:2.18分分析条件U[製造例136]化合物B3-108-2-ジメチルアミノ-エタンスルホニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物B2-19より標題化合物を合成した。LCMS:m/z422[MH]HPLC保持時間:2.03分分析条件U[製造例137]化合物B3-113-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-スルホニル-プロピオン酸化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物B2-20より標題化合物を合成した。LCMS:m/z423[MH]HPLC保持時間:2.28分分析条件U[製造例138]化合物B3-128-2,3-ジヒドロキシ-プロパン-1-スルホニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物B2-21より標題化合物を合成した。LCMS:m/z425[MH]HPLC保持時間:2.17分分析条件U[製造例139]化合物B3-13-14-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物B2-22-1、16.2g、34.6mmolをTHF800mlとメタノール230mlに溶解し、10wtPd/C3.2gを加えて水素雰囲気下19時間撹拌した。固体をセライトでろ過し、THF/メタノール=4/1の混合溶媒400mlで溶出した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル400mlに溶解させ、これを1-N-アセチルシステイン水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して標題化合物白色粉末、14.0g、86を粗生成物として得た。LCMS:m/z470[MH]HPLC保持時間:2.88分分析条件S[製造例140]化合物B3-13-26,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-4-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z370[MH]HPLC保持時間:1.30分分析条件S[製造例141]化合物B3-148-1,2-ジヒドロキシ-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ビニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-24、20mg、0.064mmolのTHF1ml溶液に、オスミウムテトラオキシドのt-ブタノール溶液19μl、0.3当量、N-メチルモルホリン-N-オキシドの50水溶液30μl、2.0当量を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に10エチレンジアミン4酢酸2ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標題化合物21mg、63を得た。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:8.411H,d,J=7.9Hz,8.291H,d,J=7.9Hz,7.871H,s,7.861H,s,7.571H,d,J=7.9Hz,7.521H,d,J=6.7Hz,4.851H,dd,J=7.0,4.6Hz,3.731H,dd,J=11.3,4.6Hz,3.681H,dd,J=11.3,7.0Hz,1.836H,sLCMS:m/z347[MH]HPLC保持時間:2.68分分析条件W[製造例142]化合物B3-156,6-ジメチル-8-モルホリン-4-カルボニル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸化合物B2-28、15mg、0.045mmolのテトラヒドロフラン1ml溶液に、モルホリン6μl、1.5当量、ヘキサフルオロリン酸ウロニウム2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルメタンアミニウムHATU26mg、1.5当量、N,N-ジイソプロピルエチルアミン24μl、3.0当量を加え、室温で3時間攪拌した。反応液をろ過して不溶物をろ別した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標題化合物11mg、55を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-D6δ:12.851H,s,8.331H,d,J=8.5Hz,8.271H,d,J=7.9Hz,8.031H,s,7.921H,s,7.631H,d,J=8.5Hz,7.541H,d,J=7.9Hz,3.52-3.776H,m,3.30-3.422H,m,1.796H,sLCMS:m/z400[MH]HPLC保持時間:2.96分分析条件W[製造例143]化合物B3-168-4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-カルボニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28と1-メタンスルホニルピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z477[MH]HPLC保持時間:3.03分分析条件W[製造例144]化合物B3-178-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28とピペリジン-4-オールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z414[MH]HPLC保持時間:2.75分分析条件W[製造例145]化合物B3-183-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル-アミド化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28と2-アミノプロパン-1,3-ジオールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z404[MH]HPLC保持時間:2.60分分析条件W[製造例146]化合物B3-193-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸2-メタンスルホニル-エチル-アミド化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28と2-メタンスルホニルエチルアミンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z436[MH]HPLC保持時間:2.87分分析条件W[製造例147]化合物B3-203-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル-アミド化合物B3-15と同様の条件で、化合物B2-28と1,1-ジオキソテトラヒドロチオフェン-3-イルアミンより標題化合物を合成したLCMS:m/z448[MH]HPLC保持時間:1.70分分析条件S[製造例148]化合物B3-213-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸R-2,3-ジヒドロキシ-プロピル-アミド化合物B3-15と同様の条件で、化合物B2-28とR--3-アミノ-1,2-プロパンジオールより標題化合物を合成した。LCMS:m/z404[MH]HPLC保持時間:1.38分分析条件S[製造例149]化合物B3-223-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸ビス-2-ヒドロキシ-エチル-アミド化合物B3-15と同様の条件で、化合物B2-28とN,N-ジエタノールアミンより標題化合物を合成した。LCMS:m/z418[MH]HPLC保持時間:1.35分分析条件S[製造例150]化合物B3-233-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸オキセタン-3-イルアミド化合物B3-15と同様の条件で、化合物B2-28とオキセタン-3-イルアミンより標題化合物を合成した。LCMS:m/z386[MH]HPLC保持時間:1.63分分析条件S[製造例151]化合物B3-243-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸2-ヒドロキシ-エトキシ-アミド化合物B3-15と同様の条件で、化合物B2-28と2-アミノオキシ-エタノールより標題化合物を合成した。LCMS:m/z390[MH]HPLC保持時間:1.54分分析条件S[製造例152]化合物B3-25-12-[3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボニル-アミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル化合物B3-15と同様の条件で、化合物B2-28と2-アミノ-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルより標題化合物を合成した。LCMS:m/z473[MH]HPLC保持時間:2.08分分析条件S[製造例153]化合物B3-25-23-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸2-アミノ-エチル-アミド化合物A8-1と同様の条件で、化合物B3-25-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z373[MH]HPLC保持時間:1.19分分析条件S[製造例154]化合物B3-25-33-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸2-メタンスルホニルアミノ-エチル-アミド化合物A9-1と同様の条件で、化合物B3-25-2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z451[MH]HPLC保持時間:1.62分分析条件S[製造例155]化合物B3-263-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボン酸2-ヒドロキシ-エチル-メチル-アミド化合物B3-15と同様の条件で、化合物B2-28と2-メチルアミノ-エタノールより標題化合物を合成した。LCMS:m/z388[MH]HPLC保持時間:1.53分分析条件S[製造例156]化合物B3-27-1N-2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボキサミドエチルスルファモイルカルバミン酸tert-ブチル化合物A9-1と同様の条件で、化合物B3-25-2とN-tert-ブトキシカルボニル-N-[4-ジメチルアザニウミリデン-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニドCAS番号872496-91-8より標題化合物を合成した。LCMS:m/z552[MH]HPLC保持時間:2.03分分析条件S[製造例157]化合物B3-27-23-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-N-2-スルファモイルアミノエチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボキサミド化合物A8-1と同様の条件で、化合物B3-27-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z452[MH]HPLC保持時間:1.57分分析条件S[製造例158]化合物B3-288-[4-2-ヒドロキシ-エチル-ピペラジン-1-カルボニル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28と2-ピペラジン-1-イルエタノールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z443[MH]HPLC保持時間:1.75分分析条件U[製造例159]化合物B3-298-4-tert-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28と1-tert-ブチルピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z455[MH]HPLC保持時間:1.88分分析条件U[製造例160]化合物B3-308-[4-2-メトキシ-エチル-ピペラジン-1-カルボニル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28と1-2-メトキシエチルピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z457[MH]HPLC保持時間:1.83分分析条件U[製造例161]化合物B3-31-14-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-カルボニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物B2-28とピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z499[MH]HPLC保持時間:2.63分分析条件U[製造例162]化合物B3-31-26,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-カルボニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物B3-31-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z399[MH]HPLC保持時間:1.78分分析条件U[製造例163]化合物B3-326,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イルメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-2930mg、0.095mmolのTHF1ml溶液に、モルホリン6μl、1.5当量、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド81mg、2.0当量を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をろ過して不溶物をろ別した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標題化合物19mg、50を得た。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:8.411H,d,7.9Hz,8.271H,d,8.5Hz,7.871s,7.811H,s,7.561H,d,8.5Hz,7.491H,d,7.9Hz,3.714H,t,4.6Hz,3.682H,s,2.514H,t,4.6Hz,1.826H,sLCMS:m/z386[MH]HPLC保持時間:2.41分分析条件W[製造例164]化合物B3-336,6-ジメチル-8-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-29と1-メチルピペラジンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:8.411H,d,7.9Hz,8.261H,d,7.9Hz,7.881s,7.811H,s,7.561H,d,7.9Hz,7.481H,d,7.9Hz,3.702H,s,2.42-2.788H,m,2.313H,s,1.826H,sLCMS:m/z399[MH]HPLC保持時間:2.30分分析条件W[製造例165]化合物B3-348-[4-1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニルメチル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-29とチオモルホリン1,1-ジオキシドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z434[MH]HPLC保持時間:2.75分分析条件W[製造例166]化合物B3-358-4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-29と1-メタンスルホニルピペラジンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:8.411H,d,8.5Hz,8.281H,d,7.9Hz,7.871s,7.801H,s,7.561H,d,8.5Hz,7.501H,d,7.9Hz,3.732H,s,3.24-3.284H,m,2.853H,s,2.59-2.654H,m,1.826H,sLCMS:m/z463[MH]HPLC保持時間:2.47分分析条件W[製造例167]化合物B3-364-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルメチル-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-29とピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミドより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.791H,s,8.321H,d,7.9Hz,8.181H,d,7.9Hz,8.001s,7.771H,s,7.601H,d,7.9Hz,7.461H,d,7.9Hz,3.672H,s,3.18-3.234H,m,2.766H,s,2.45-2.504H,m,1.776H,sLCMS:m/z492[MH]HPLC保持時間:2.58分分析条件W[製造例168]化合物B3-376,6-ジメチル-11-オキソ-8-[2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ-メチル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B2-29と2,2,2-トリフルオロエチルアミンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z398[MH]HPLC保持時間:2.73分分析条件W[製造例169]化合物B3-388-ヒドロキシメチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-37を合成した際の反応副生成物を高速液体クロマトグラフィーで精製することで、標題化合物を得た。LCMS:m/z317[MH]HPLC保持時間:2.91分分析条件W[製造例170]化合物B4-18-1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.731H,s,8.28-8.331H,m,8.09-8.141H,m,7.991H,s,7.721H,s,7.56-7.621H,m,7.34-7.411H,m,3.52-3.642H,m,2.85-2.952H,m,2.56-2.752H,m,1.91-2.042H,m,1.56-1.8414H,mLCMS:m/z424[MH]HPLC保持時間:1.87分分析条件U[製造例171]化合物B4-28-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2とメシルクロライドより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.771H,s,8.311H,d,8.6Hz,8.151H,d,8.2Hz,8.001H,s,7.771H,s,7.591H,d,7.3Hz,7.421H,d,8.6Hz,3.74-3.701H,m,2.933H,s,2.86-2.774H,m,1.93-1.874H,m,1.776.0H,sLCMS:m/z448[MH]HPLC保持時間:2.37分分析条件S[製造例172]化合物B4-3-14-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルピペリジン-1-イルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2とN-tert-ブトキシカルボニル-N-[4-ジメチルアザニウミリデン-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z549[MH]HPLC保持時間:2.72分分析条件S[製造例173]化合物B4-3-24-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペリジン-1-スルホン酸アミド化合物A8-1と同様の条件で、化合物B4-3-1より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.781H,s,8.291H,d,7.9Hz,8.141H,d,8.5Hz,7.971H,s,7.761H,s,7.551H,d,8.5Hz,7.411H,d,7.9Hz,6.792H,s,3.632H,d,12.2Hz,2.80-2.731H,m,2.70-2.642H,m,1.96-1.932H,m,1.87-1.812H,m,1.776H,sLCMS:m/z449[MH]HPLC保持時間:2.03分分析条件S[製造例174]化合物B4-44-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペリジン-1-スルホン酸メチルアミド化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2と2-オキソオキサゾリジン-3-スルホン酸メチルアミドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z463[MH]HPLC保持時間:2.40分分析条件S[製造例175]化合物B4-54-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペリジン-1-スルホン酸ジメチルアミド化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2と塩化ジメチルスルファモイルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z477[MH]HPLC保持時間:2.65分分析条件S[製造例176]化合物B4-66,6-ジメチル-8-1-メチル-ピペリジン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2とヨードメタンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z384[MH]HPLC保持時間:1.50分分析条件S[製造例177]化合物B4-78-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2とアセトンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.771H,s,8.321H,d,7.9Hz,8.131H,d,7.9Hz,8.011H,s,7.731H,s,7.611H,d,9.1Hz,7.391H,d,9.8Hz,2.932H,d,11.0Hz,2.77-2.711H,m,2.67-2.621H,m,2.252H,t,10.1Hz,1.80-1.7310H,m,1.026H,d,6.7HzLCMS:m/z412[MH]HPLC保持時間:1.60分分析条件S[製造例178]化合物B4-86,6-ジメチル-8-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物B3-13-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.741H,s,8.321H,d,7.9Hz,8.131H,d,7.9Hz,8.001H,s,7.741H,s,7.611H,d,9.8Hz,7.401H,d,7.9Hz,4.562H,t,6.7Hz,4.462H,t,6.1Hz,3.46-3.391H,m,2.85-2.822H,m,2.71-2.641H,m,1.92-1.862H,m,1.82-1.794H,m,1.776H,sLCMS:m/z426[MH]HPLC保持時間:1.53分分析条件S化合物B4-8の硫酸塩6,6-ジメチル-8-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルをDMA5容および2規定硫酸1.4容の混液に80°Cにて溶解した。室温に冷却後アセトン15容を滴下し析出した固体をろ過、乾燥し6,6-ジメチル-8-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル硫酸塩を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.811H,s,10.261H、brs、8.331H,d,8.3Hz,8.211H,d,8.3Hz,8.041H,s,7.751H,s,7.631H,d,8.3Hz,7.411H,d,8.3Hz,4.85-4.704H,m,4.50-4.401H,brs,3.60-3.006H,br.m,2.20-2.102H,m,2.05-1.902H,m,1.796H,sLCMS:m/z426[MH][製造例179]化合物B4-94-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペリジン-1-カルボン酸エチルアミド化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物B-3-13-2とエチルイソシアナートより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z441[MH]HPLC保持時間:2.20分分析条件S[製造例180]化合物B4-108-[1-イミダゾール-1-スルホニル-ピペリジン-4-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルJournalofOrganicChemistry,2003年、115ページの文献記載の方法に基づき、6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-4-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-2、10mg、0.027mmol、3-イミダゾール-1-スルホニル-1-メチル-3H-イミダゾール-1-イウム19mg,2当量と反応させた後、溶媒を除去し、残渣を液体クロマトグラフィーで精製し、標題化合物3mgを得た。LCMS:m/z500[MH]HPLC保持時間:2.80分分析条件C[製造例181]化合物CC13-メトキシ-5,5-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-スルホニルクロリド7-メトキシ-1、1-ジメチル-3、4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2、200mg、0.980mmolのジクロロメメタン2ml溶液にクロロスルホン酸110μl、1.70当量加え、室温で2時間撹拌した。反応液に塩化オキサリル297μl、3.0当量およびN,N-ジメチルホルムアミド45μl、0.6当量を3回に分けて加えた後、室温で30分撹拌した。反応液を減圧濃縮して標題化合物295mgを得た。表題化合物は不安定なため、次ステップで構造確認を行なった。[製造例182]化合物CC2-17-メトキシ-1,1-ジメチル-6-ピロリジン-1-スルホニル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン3-メトキシ-5,5-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-スルホニルクロリド化合物CC1、295mg、0.974mmolのTHF4ml溶液を0°Cに冷却し、ピロリジン121μl、1.5当量とトリエチルアミン272μl、2当量を併せたテトラフラン1ml溶液を2分間かけて滴下した。化合物CC-1が消失するまで0°Cで撹拌した後、反応液に蒸留水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を10エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤の濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物246mg、75を得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.761H,s,6.931H,s,3.953H,s,3.37-3.464H,m,3.090.0H,t,J=6.9Hz,2.690.0H,t,J=6.9Hz,1.82-1.914H,m,1.476H,sLCMS:m/z338[MH]HPLC保持時間:3.21分分析条件W[製造例183]化合物CC2-27-メトキシ-1,1-ジメチル-6-4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物CC2-1の合成法と同様の条件で、化合物CC1とN-メチルピペラジンより標題化合物を合成した。LCMS:m/z367[MH]HPLC保持時間:2.22分分析条件Y[製造例184]化合物CC3-18-メトキシ-6,6-ジメチル-9-ピロリジン-1-スルホニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E2-1の合成法と同様の条件で、化合物CC2-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z436[MH]HPLC保持時間:3.76分分析条件W[製造例185]化合物CC3-23-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-9-4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール化合物A3-1の合成法と同様の条件で、化合物CC2-2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z519[MH]HPLC保持時間:2.99分分析条件Y[製造例186]化合物CC4-18-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピロリジン-1-スルホニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物CC3-1より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-D6δ:12.861H,s,8.601H,s,8.301H,d,J=8.5Hz,8.011H,s,7.601H,s,7.591H,d,J=8.5Hz,4.093H,s,3.21-3.424H,m,1.72-1.9010H,mLCMS:m/z450[MH]HPLC保持時間:3.40分分析条件W[製造例187]化合物CC4-23-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-9-4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物CC3-2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z532、534[MH]HPLC保持時間:2.18分分析条件U[製造例188]化合物CC-4-38-メトキシ-6,6-ジメチル-9-4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A5-2の合成法と同様の条件で、化合物CC4-2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z479[MH]HPLC保持時間:1.93分分析条件U[製造例189]化合物C1-1ジメチル-スルファミン酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A6、50mg、0.165mmolをDMF1.5mLに溶解し、水素化ナトリウム13mg、2.0等量、ジメチルスルファモイルクロリド0.02mL、1.2等量を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、目的物黄白色粉末、62mg、92を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.871H,s,8.40-8.302H,m,8.051H,s,7.821H,d,J=1.8Hz,7.641H,d,J=7.9Hz,7.501H,dd,J=8.5,2.4Hz,2.966H,s,1.816H,sLCMS:m/z410[MH]HPLC保持時間:2.38分分析条件S[製造例190]化合物C1-2モルホリン-4-スルホン酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物A8-17の合成と同様の手法で、化合物A6とA8-18-0より標題化合物を粗生成物として得た。[製造例191]化合物C1-44-メチル-ピペラジン-1-スルホン酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物A8-17の合成と同様の手法で、化合物A6とA8-19-0より標題化合物を粗生成物として得た。[製造例192]化合物C2-13-シアノ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミドジメチル-スルファミン酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物C1-1、250mg、0.610mmolに塩化アルミニウム1.0M、ニトロメタン溶液1.8mL、3.0等量を加え、マイクロウェーブ照射下、160°Cで10分攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノールで精製し、目的物黄白色粉末、99mg、40を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.781H,s,11.721H,s,8.501H,s,8.321H,d,J=8.5Hz,8.021H,s,7.621H,d,J=7.9Hz,7.251H,s,2.806H,s,1.756H,s.LCMS:m/z410[MH]HPLC保持時間:2.00分分析条件S[製造例193]化合物C2-28-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピロリジン-1-スルホニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物CC4-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z436[MH]HPLC保持時間:3.32分分析条件W[製造例194]化合物C2-38-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-9-モルホリン-4-スルホニル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物C2-1の合成法と同様の条件で、化合物C1-2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z452[MH]HPLC保持時間:1.89分分析条件S[製造例195]化合物C2-48-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-9-4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物CC4-3より標題化合物を合成した。LCMS:m/z465[MH]HPLC保持時間:1.87分分析条件U[製造例196]化合物C3-1トリフルオロ-メタンスルホン酸3-シアノ-9-ジメチルスルファモイル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物C2-1より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:13.051H,s,8.671H,s,8.321H,d,J=8.2Hz,8.062H,m,7.671H,dd,J=7.9,1.3Hz,2.796H,s,1.846H,s.LCMS:m/z542[MH]HPLC保持時間:2.67分分析条件S[製造例197]化合物C3-2トリフルオロ-メタンスルホン酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピロリジン-1-スルホニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物C2-2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z568[MH]HPLC保持時間:4.00分分析条件W[製造例198]化合物C4-13-シアノ-8-2-メトキシ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミド化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物C2-1と1-ブロモ-2-メトキシ-エタンより、標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6σppm;12.8s,1H,8.58s,1H,8.31d,1H,J=8.4Hz,8.03s,1H,7.62m,2H,4.47m,2H,3.75m,2H,3.32s,3H,2.27s,6H,1.83s,6HLCMS:m/z468[MH]HPLC保持時間:2.68分分析条件U[製造例199]化合物C4-23-シアノ-8-2-ジエチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミド化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物C2-1より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:8.571H,s,8.291H,d,J=8.4Hz,8.021H,s,7.70-7.602H,m,4.372H,t,J=6.3Hz,2.842H,m,2.806H,s,2.64-2.534H,m,1.836H,s,0.986H,t,J=7.1Hz.LCMS:m/z509[MH]HPLC保持時間:1.55分分析条件S[製造例200]化合物C4-33-シアノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミド化合物A7-17と同様の条件で、化合物C2-1とヨードメタンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z424[MH]HPLC保持時間:2.17分分析条件S[製造例201]化合物C4-43-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミド化合物A7-1およびA8-1と同様の条件で、化合物C2-1と4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z493[MH]HPLC保持時間:1.49分分析条件S[製造例202]化合物C4-53-シアノ-6,6-ジメチル-8-2-モルホリン-4-イル-エトキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミド化合物A7-1と同様の条件で、化合物C2-1と2-モルホリン-4-イル-エタノールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z523[MH]HPLC保持時間:1.64分分析条件S[製造例203]化合物C4-63-シアノ-8-[2-1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル-エトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミド化合物A7-1と同様の条件で、化合物C2-1と2-1,1-ジオキソチオモルホリノエタノールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z571[MH]HPLC保持時間:1.75分分析条件S[製造例204]化合物C4-73-シアノ-8-1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミド化合物A7-1と同様の条件で、化合物C2-1と1-エチル-ピペリジン-4-オールより標題化合物を合成した。LCMS:m/z521[MH]HPLC保持時間:1.52分分析条件S[製造例205]化合物C4-83-シアノ-8-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミド化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物C3-1より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:8.611H,s,8.301H,d,J=8.1Hz,8.041H,s,7.871H,s,7.621H,dd,J=8.2,1.8Hz,3.17-3.062H,m,2.75-2.706H,s,2.67-2.582H,m,1.816H,s,1.026H,d,J=6.4Hz.LCMS:m/z520[MH]HPLC保持時間:1.52分分析条件S[製造例206]化合物C4-93-シアノ-8-[4-2-ヒドロキシ-エチル-ピペラジン-1-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミド化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物C3-1と2-ピペラジン-1-イル-エタノールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z522[MH]HPLC保持時間:1.40分分析条件S[製造例207]化合物C4-103-シアノ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミド化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物C3-1とモルホリンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z479[MH]HPLC保持時間:2.22分分析条件S[製造例208]化合物C4-114-3-シアノ-9-ジメチルスルファモイル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物C3-1とピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z578[MH]HPLC保持時間:2.72分分析条件S[製造例209]化合物C4-123-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミド化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物C4-11より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、CD3ODδ:8.781H,s,8.391H,dd,J=8.2,0.7Hz,7.881H,m,7.751.1H,s,7.551H,dd,J=8.2,1.5Hz,3.154H,m,3.044H,m,2.82s,6H,1.856H,sLCMS:m/z478[MH]HPLC保持時間:1.43分分析条件S[製造例210]化合物C4-136,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピロリジン-1-スルホニル-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物C3-2と4-1-ピロリジル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.831H,s,8.641H,s,8.321H,d,8.2Hz,8.031H,s,7.801H,s,7.631H,d,8.2Hz,2.87-2.944H,m,1.94-1.994H,m,1.806H,s,1.58-1.7610H,mLCMS:m/z572[MH]HPLC保持時間:2.81分分析条件W[製造例211]化合物C4-148-2-ジエチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-9-モルホリン-4-スルホニル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物C2-3より標題化合物を合成した。LCMS:m/z551[MH]HPLC保持時間:1.46分分析条件S[製造例212]化合物C4-156,6-ジメチル-9-モルホリン-4-スルホニル-11-オキソ-8-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物C2-3とテトラヒドロピラン-4-オールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z536[MH]HPLC保持時間:2.05分分析条件S[製造例213]化合物C4-166,6-ジメチル-9-4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル-11-オキソ-8-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物C2-4とテトラヒドロピラン-4-オールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z549[MH]HPLC保持時間:2.03分分析条件U[製造例214]化合物C4-178-2-ジエチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-9-4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物C2-3より標的化合物を合成した。LCMS:m/z564[MH]HPLC保持時間:1.20分分析条件S[製造例215]化合物C53-シアノ-8-メトキシ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミド化合物C4-3を合成する際の副生成物として標題化合物を得た。LCMS:m/z438[MH]HPLC保持時間:2.29分分析条件S[製造例216]化合物D0-1-17-メトキシ-1,1-ジメチル-6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン硝酸テトラブチルアンモニウム2.47g、1.07当量をジクロロメタンに溶解し、0度でトリフルオロメタンスルホン酸無水物1.33ml、1.07当量を加え1時間攪拌した後、7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2、1.55g、7.59mmolのDCM溶液を加えて0°Cで2時間半攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物淡黄色固体、1.144g、60を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:7.791H,s,7.281H,s,3.953H,s,3.062H,t,J=6.9Hz,2.642H,t,J=6.9Hz,1.416H,s.HPLC保持時間:2.03分分析条件S[製造例217]化合物D0-1-27-メトキシ-1,1-ジメチル-8-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物D0-1-1合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:7.441H,d,J=8.6Hz,7.231H,d,J=8.6Hz,3.843H,s,3.072H,t,J=6.9Hz,2.652H,t,J=6.9Hz,1.356H,sHPLC保持時間:2.15分分析条件S[製造例218]化合物D0-2-13-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-9-ニトロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール化合物A3-1の合成法と同様の条件で、化合物D0-1-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z401、403[MH]HPLC保持時間:3.07分分析条件S[製造例219]化合物D0-2-23-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-7-ニトロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール化合物A3-1と同様の条件で、化合物D0-1-2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z401、403[MH]HPLC保持時間:3.10分分析条件S[製造例220]化合物D0-3-13-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-9-ニトロ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物D0-2-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z415、417[MH]HPLC保持時間:3.07分分析条件S[製造例221]化合物D0-3-23-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-7-ニトロ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物D0-2-2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z415、417[MH]HPLC保持時間:2.72分分析条件S[製造例222]化合物D0-4-18-メトキシ-6,6-ジメチル-9-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A5-2と同様の条件で、化合物D0-3-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z362[MH]HPLC保持時間:2.35分分析条件S[製造例223]化合物D0-4-28-メトキシ-6,6-ジメチル-7-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A5-2の合成法と同様の条件で、化合物D0-3-2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z362[MH]HPLC保持時間:2.35分分析条件S[製造例224]化合物D0-5-18-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-9-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物D0-4-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z348[MH]HPLC保持時間:2.28分分析条件S[製造例225]化合物D0-5-28-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-7-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物D0-4-2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z348[MH]HPLC保持時間:2.23分分析条件S[製造例226]化合物D16,6-ジメチル-8-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-9-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物D0-5-1と1-メチルピペリジン-4-オールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z445[MH]HPLC保持時間:1.64分分析条件S[製造例227]化合物D29-アミノ-6,6-ジメチル-8-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル6,6-ジメチル-8-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-9-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物D1、83mg、0.19mmolをエタノールに溶解し、酢酸アンモニウム水溶液、塩化チタンIII水溶液を加え室温で45分攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮し、表題化合物黄色固体、60mg、78を得た。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.611H,br.s,8.28-8.341H,m,7.94-8.001H,m,7.571H,dd,J=8.2,1.4Hz,7.461H,s,7.191H,s,4.931.8H,s,4.651.0H,s,4.06-4.151H,m,3.345.7H,s,3.16-3.182H,m,2.55-2.672H,m,2.17-2.335H,m,1.89-2.072H,m,1.65-1.818H,mLCMS:m/z415[MH]HPLC保持時間:1.12分分析条件S[製造例228]化合物D3-1N-[3-シアノ-6,6-ジメチル-8-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル]-メタンスルホンアミド化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物D2とメタンスルホニルクロリドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z493[MH]HPLC保持時間:1.43分分析条件S[製造例229]化合物D3-23-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-1-メチルピペリジン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミド化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物D2と塩化ジメチルスルファモイルより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、CD3ODδ:8.34-8.422.0H,m,7.851.0H,s,7.47-7.581.0H,m,7.321.0H,s,4.73-4.891H,m,2.75-2.918H,m,2.38-2.522H,m,2.343H,s,2.06-2.212H,m,1.87-2.052H,m,1.806H,s.LCMS:m/z522[MH]HPLC保持時間:1.66分分析条件S[製造例230]化合物D3-3N-[3-シアノ-6,6-ジメチル-8-1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル]-2-ジメチルアミノ-アセトアミド化合物A9-10と同様の条件で、化合物D2とN,N-ジメチルグリシンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z500[MH]HPLC保持時間:1.31分分析条件S[製造例231]化合物E16-ブロモ-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2、2.0g、9.791mmolをCH3CN40mLに溶解し、NBS1.92g、1.1等量を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に水40mLに注ぎ、析出した固体を濾取することで標題化合物白色粉末、2.55g、92を得た。1H-NMR270MHz、CDCl3δ:7.361H,s,6.841H,s,3.913H,s,3.022H,t,J=6.8Hz,2.662H,t,J=6.8Hz,1.426H,s.LCMS:m/z283、285[MH]HPLC保持時間:2.67分分析条件S[製造例232]化合物E2-19-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル6-ブロモ-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物E1、7.89g、27.85mmolと3-ヒドラジノ-ベンゾニトリル4.45g、1.2等量をTFA250mLに溶解し、100°Cで2時間攪拌した。減圧濃縮によりTFAを除去した後に、残渣に飽和NaHCO3水溶液500mLを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温で撹拌し析出した固体を濾別した化合物E2-2。濾液を減圧濃縮することによりE2-2との混合物として、表題化合物黄白色粉末、2.65gを得た。LCMS:m/z381、383[MH]HPLC保持時間:3.03分分析条件S[製造例233]化合物E2-29-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボニトリル化合物E2-1合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:11.701H,s,7.691H,dd,J=8.1,0.8Hz,7.551H,s,7.481H,dd,J=7.4,0.8Hz,7.271H,s,7.221H,dd,J=8.1,7.4Hz,4.232H,s,3.913H,s,1.706H,s.LCMS:m/z381、383[MH]HPLC保持時間:2.92分分析条件S[製造例234]化合物E2-3、化合物E2-43,9-ジブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール1,9-ジブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物E1より標題化合物混合物を合成した。[製造例235]化合物E3-1-19-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物E2-1より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:12.821H,s,8.302H,sd,8.031H,s,7.611H,dd,J=8.2,1.4Hz,7.491H,s,4.043H,s,1.816H,s.LCMS:m/z395、397[MH]HPLC保持時間:2.77分分析条件S[製造例236]化合物E3-1-29-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボニトリル化合物E3-1-1合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:12.841H,s,8.311H,s,7.861H,dd,J=8.2,0.9Hz,7.701H,d,J=7.1Hz,7.471H,s,7.431H,t,J=7.8Hz,4.043H,s,1.816H,s.LCMS:m/z395、397[MH]HPLC保持時間:2.42分分析条件S[製造例237]化合物E3-1-33,9-ジブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物E2-3、E2-4混合物より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.421H,s,8.281H,s,8.091H,d,J=8.2Hz,7.681H,d,J=1.6Hz,7.471H,s,7.391H,dd,J=8.3,1.7Hz,4.033H,s,1.786H,s.LCMS:m/z448、450、452[MH]HPLC保持時間:2.93分分析条件S[製造例238]化合物E3-29-ブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル9-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E3-1-1、1.0g、2.53mmolをNMP10mLに溶解し、NaOMe683mg、5等量、1-ドデカンチオール3.0mL,5等量を加え、160°Cで1時間攪拌した。反応液を0.5N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣にMeOHを加え、溶け残った固体を濾取することで標題化合物黄色粉末、1.88g、65を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:12.771H,s,11.131H,d,J=2.4Hz,8.311H,dd,J=7.9,2.4Hz,8.251H,d,J=3.0Hz,8.011H,s,7.611H,d,J=7.9Hz,7.281H,d,J=2.4Hz,1.746H,s.LCMS:m/z381,383[MH]HPLC保持時間:2.40分分析条件S[製造例239]化合物E3-39-ブロモ-8-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物E3-2と2-ブロモプロパンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.771H,s,8.292H,sd,8.011H,s,7.601H,d,J=8.1Hz,7.501H,s,5.031H,m,1.796H,s,1.366H,d,J=5.9Hz.LCMS:m/z423,425[MH]HPLC保持時間:2.98分分析条件S[製造例240]化合物E4-18-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3,9-ジカルボニトリル化合物A5-2と同様の条件で、化合物E3-1-1より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.881H,br.s,8.431H,s,8.301H,d,J=8.2Hz,8.051H,d,J=0.5Hz,7.65-7.622H,m,4.113H,s,1.846H,s.LCMS:m/z342[MH]HPLC保持時間:2.23分分析条件S[製造例241]化合物E4-2-19-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル9-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E3-1-1、50mg、0.13mmol、ビスアセトニトリルジクロロパラジウムII1.64mg、0.05当量、XPhos9.05mg、0.15当量、炭酸セシウム185mg、4.5当量、3-メチル-1-ブチン-1-オール18.6μl、1.5当量をアセトニトリルに溶解し、85°Cで2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をHPLCで精製し、標題化合物茶色固体、21.3mg、42を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:8.291H,d,J=8.1Hz,8.111H,s,8.001H,s,7.571H,d,J=8.1Hz,7.401H,s,5.501H,s,3.953H,s,2.541H,s,1.796H,s,1.496H,s.LCMS:m/z399[MH]HPLC保持時間:2.10分分析条件S[製造例242]化合物E4-2-29-エチニル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル9-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1、21.3mg、0.05mmol、水素化ナトリウム3.2mg、1.5当量をTHFに溶解し、50°Cで一晩攪拌した。反応液に水を加え、減圧濃縮して得られた残渣をHPLCで精製し、標題化合物茶色固体、9.6mg、31を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:8.261H,d,J=8.2Hz,8.161H,s,7.971H,s,7.531H,d,J=8.2Hz,7.411H,s,4.321H,s,4.003H,s,1.796H,s.LCMS:m/z341[MH]HPLC保持時間:2.27分分析条件S[製造例243]化合物E4-38-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-ビニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル9-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E3-1-1、50mg、0.13mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体1:110.3mg、0.1当量、TEA53μl、3当量、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム51mg、3当量をn-プロパノールに溶解し、60°Cで5日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物茶色粉末、25mg、19を得た。LCMS:m/z343[MH]HPLC保持時間:2.55分分析条件S[製造例244]化合物E4-49-2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-17の合成法と同様の条件で、化合物E3-1-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z448[MH]HPLC保持時間:2.05分分析条件U[製造例245]化合物E4-59-イソプロピルスルファニル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-17の合成法と同様の条件で、化合物E3-1-1とプロパン-2-チオールナトリウム塩より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z391[MH]HPLC保持時間:2.98分分析条件U[製造例246]化合物E4-68-メトキシ-6,6-ジメチル-9-4-メチルピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-10の合成法と同様の条件で、化合物E3-1-1と1-メチルピペラジンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-D6δ:8.251H,d,J=7.8Hz,7.931H,s,7.651H,s,7.501H,d,J=6.8Hz,7.251H,s,3.933H,s,3.024H,br,2.223H,s,1.736H,s.LCMS:m/z415[MH]HPLC保持時間:1.80分分析条件U[製造例247]化合物E4-7-14-3-シアノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル9-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E3-1-1、300mg、0.759mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル282mg、0.911mmol、1.2等量、PdPPh32Cl226.6mg、0.0379mmol、0.05等量、炭酸ナトリウム241mg、2.28mmol、3.0等量にDME5mlと水1mlを加えた。これを超音波を照射しながら減圧した後、窒素を充填した。この作業を5回繰り返して脱気を行った。窒素雰囲気下80°Cで80分撹拌した。PdPPh32Cl226.6mg、0.0379mmol、0.05等量を加え、80°Cでさらに20分撹拌した。室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加えて不溶物をセライトで濾去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して標題化合物灰色粉末を粗生成物として得た。LCMS:m/z498[MH]HPLC保持時間:2.85分分析条件S[製造例248]化合物E4-7-28-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物B4-4-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z368[MH]HPLC保持時間:1.27分分析条件S[製造例249]化合物E4-8-14-3-シアノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物B4-7-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z500[MH]HPLC保持時間:4.18分分析条件W[製造例250]化合物E4-8-28-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピペリジン-4-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物B4-8-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z400[MH]HPLC保持時間:1.35分分析条件S[製造例251]化合物E4-9-14-3-シアノ-8-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物E3-3より標題化合物を合成した。LCMS:m/z526[MH]HPLC保持時間:3.13分分析条件S[製造例252]化合物E4-9-28-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物E4-9-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z426[MH]HPLC保持時間:1.40分分析条件S[製造例253]化合物E4-109-シクロプロピル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物E3-1-1とシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z357[MH]HPLC保持時間:2.62分分析条件S[製造例254]化合物E4-113-シアノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-カルボン酸化合物B2-28の合成法と同様の条件で、E3-1-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z361[MH]HPLC保持時間:1.68分分析条件S[製造例255]化合物E5-19-エチル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-ビニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-3、25mg、0.07mmol、パラジウム炭素25mgの酢酸エチル懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標題化合物白色固体、3.2mg、13を得た。LCMS:m/z345[MH]HPLC保持時間:2.62分分析条件S[製造例256]化合物E5-29-2-ジエチルアミノ-エタンスルホニル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物E4-4より標題化合物を合成した。LCMS:m/z480[MH]HPLC保持時間:1.97分分析条件U[製造例257]化合物E5-38-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロパン-2-スルホニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物E4-5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z423[MH]HPLC保持時間:2.40分分析条件U[製造例258]化合物E5-49-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、E4-8-2とアセトンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z442[MH]HPLC保持時間:1.48分分析条件S[製造例259]化合物E5-58-メトキシ-6,6-ジメチル-9-1-オキセタン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物E4-7-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z454[MH]HPLC保持時間:1.32分分析条件S[製造例260]化合物E5-68-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-9-1-オキセタン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物E4-9-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-D6δ:12.711H,s,8.311H,d,J=8.2Hz,7.991H,s,7.941H,s,7.581H,d,J=7.6Hz,7.331H,s,5.841.0H,m,4.951H,m,4.564H,dt,J=17.4,6.3Hz,3.561H,m,3.012H,br,1.786H,s,1.346H,d,J=5.9Hz.LCMS:m/z482[MH]HPLC保持時間:1.43分分析条件S[製造例261]化合物E5-79-4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物E4-11と1-イソプロピルピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z471[MH]HPLC保持時間:1.18分分析条件S[製造例262]化合物E5-88-メトキシ-6,6-ジメチル-9-モルホリン-4-カルボニル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-15の合成法と同様の条件で、化合物E4-11とモルホリンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z430[MH]HPLC保持時間:1.68分分析条件S[製造例263]化合物E6-13-シアノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル-プロピン酸メチルエステル9-エチニル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2、27mg,0.079mmol、塩化パラジウムII2.0mg,0.14等量、塩化銅II25.0mg,2.2等量、および酢酸ナトリウム14.1mg,2.13等量の混合物にメタノール1.5mLを加え、一酸化炭素雰囲気下室温にて2日間撹拌した。水および酢酸エチルを加え抽出し、不溶物をろ別したのちに有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタンにより洗浄し、標題化合物13.9mg,44を得た。LCMS:m/z399[MH]HPLC保持時間:2.81分分析条件F[製造例264]化合物E6-23-シアノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル-プロピン酸3-シアノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル-プロピン酸メチルエステル化合物E6-1、15.2mg,0.038mmolをメタノール1.5mLおよびTHF0.5mLの混合溶媒に溶解し、2N水酸化カリウム水溶液5滴を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に0.5N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた固体をジクロロメタンにより洗浄したのちにHPLCにより精製し、標題化合物白色固体、9.6mg,66を得た。LCMS:m/z385[MH]HPLC保持時間:2.35分分析条件F[製造例265]化合物E6-39-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル9-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1、21.0mg,0.0527mmolをエタノール15mLおよびN,N-ジメチルアセタミド2mLに溶解し、10Pd/C6.7mgを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、得られた固体をジクロロメタンにて洗浄し、標題化合物黄色粉末、16.9mg、80を得た。LCMS:m/z403[MH]HPLC保持時間:5.39分分析条件H[製造例266]化合物F1-14-9-ブロモ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物E3-2と4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z564、566[MH]HPLC保持時間:3.30分分析条件S[製造例267]化合物F1-29-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物F1-1より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z464、466[MH]HPLC保持時間:1.52分分析条件S[製造例268]化合物F1-39-ブロモ-8-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物F1-2とメタンスルホニルクロリドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z542、544[MH]HPLC保持時間:2.57分分析条件S[製造例269]化合物F1-49-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物E3-2とテトラヒドロピラン-4-オールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z465、467[MH]HPLC保持時間:2.70分分析条件S[製造例270]化合物F2トリフルオロ-メタンスルホン酸9-ブロモ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物E3-2より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.991H,s,8.511H,s,8.311H,dd,J=8.2,0.7Hz,8.171H,s,8.071H,s,7.671H,dd,J=8.2,1.4Hz,1.816H,s.LCMS:m/z513,515[MH]HPLC保持時間:3.13分分析条件S[製造例271]化合物F3-19-ブロモ-6、6-ジメチル-8-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物F1-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:8.291H,d,8Hz,8.291H,s,8.011H,s,7.601H,d,8Hz,7.551H,s,5.00-4.951H,m,4.552H,dd,8,8Hz,4.442H,dd,8,8Hz,2.52-2.461H,m,2.33-2.292H,m、1.96-1.942H,m、1.798H,br.sLCMS:m/z519,521[MH]HPLC保持時間:2.78分分析条件W[製造例272]化合物F3-29-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1と同様の条件で、化合物F2と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z517,519[MH]HPLC保持時間:1.70分分析条件S[製造例273]化合物F3-39-ブロモ-8-4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2と1-メタンスルホニルピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z527,529[MH]HPLC保持時間:2.48分分析条件S[製造例274]化合物F3-49-ブロモ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2とモルホリンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z450,452[MH]HPLC保持時間:2.65分分析条件S[製造例275]化合物F3-59-ブロモ-8-[4-2-ヒドロキシ-エチル-ピペラジン-1-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2と2-ピペラジン-1-イル-エタノールより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:8.262.0H,sd,7.971H,s,7.541H,d,J=8.7Hz,7.431H,s,4.451H,t,J=5.4Hz,3.552H,q,J=5.8Hz,3.174H,br,2.662H,br,1.766H,s.LCMS:m/z493,495[MH]HPLC保持時間:1.43分分析条件S[製造例276]化合物F3-6-1[1-9-ブロモ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2とピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z563、565[MH]HPLC保持時間:3.05分分析条件S[製造例277]化合物F3-6-28-4-アミノ-ピペリジン-1-イル-9-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-6-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z463、465[MH]HPLC保持時間:1.47分分析条件S[製造例278]化合物F3-79-ブロモ-8-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2とピペリジン-4-オールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z464、466[MH]HPLC保持時間:2.25分分析条件S[製造例279]化合物F3-89-ブロモ-8-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2と1-イソプロピルピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z491、493[MH]HPLC保持時間:1.58分分析条件S[製造例280]化合物F3-99-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2とピペラジンより、標題化合物を合成した。1H-NMRDMSO-D6δ:8.30-8.242H,m,8.001H,s,7.63-7.581H,m,7.371H,s,3.10-3.014H,m,2.91-2.854H,m,1.766H,sLCMS:m/z449、451[MH]HPLC保持時間:1.45分分析条件S[製造例281]化合物F3-104-9-ブロモ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2とピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z549、551[MH]HPLC保持時間:4.61分分析条件W[製造例282]化合物F3-119-ブロモ-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物F2と4-ピペリジン-4-イルモルホリンより、標題化合物を合成した。1H-NMRDMSO-D6δ:8.30-8.242H,m,8.001H,s,7.591H,d,J=8.2Hz,7.421H,s,3.66-3.456H,m,2.802H,t,J=11.1Hz,2.38-2.281H,m,1.96-1.872H,m,1.756H,s,1.66-1.562H,mLCMS:m/z533、535[MH]HPLC保持時間:1.53分分析条件S[製造例283]化合物F4-1-19-エチニル-6、6-ジメチル-8-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物F5-43の合成法と同様の条件で、F3-1より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:8.301H,d,8Hz,8.171H,s,8.011H,s,7.601H,d,8Hz,7.501H,s,4.87-4.831H,m,4.552H,dd,4,4Hz,4.452H,dd,4,4Hz,3.441H,ddd、4、4、4Hz,2.33-2.242H,m、1.99-1.912H,m、1.788H,br.sLCMS:m/z466[MH]HPLC保持時間:2.67分分析条件W[製造例284]化合物F4-1-29-エチル-6、6-ジメチル-8-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-1-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z470[MH]HPLC保持時間:2.74分分析条件W[製造例285]化合物F4-2N-[1-9-ブロモ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペリジン-4-イル]-メタンスルホンアミド化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-6-2と塩化メタンスルホニルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z541、543[MH]HPLC保持時間:2.37分分析条件S[製造例286]化合物F4-39-ブロモ-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32と同様の条件で、化合物F3-9と1-オキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.831H,br.s,8.31-8.321H,m,8.27-8.291H,m,8.01-8.041H,m,7.59-7.641H,m,7.481H,s,4.592H,dd,J=6.3,6.3Hz,4.482H,dd,J=6.3,6.3Hz,3.521H,t,J=6.3Hz,3.12-3.254H,m,2.44-2.544H,m,1.786H,s.LCMS:m/z505、507[MH]HPLC保持時間:1.45分分析条件S化合物F4-3の塩酸塩9-ブロモ-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルをDMSOおよび6N塩酸1.05等量を加え溶解した。凍結乾燥後25含水エタノールより結晶化し9-ブロモ-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル一塩酸塩を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.911H、br.s、11.701H、br.s、8.32-8.292H,m、8.041H,s,7.64-7.621H,m、7.521H、s、4.89-4.624H,br.m、3.66-3.391H、m、3.31-3.058H,br.m、1.816H、sLCMS:m/z505、507[MH][製造例287]化合物F4-49-ブロモ-8-{4-[2-2-メトキシ-エトキシ-エチル]-ピペラジン-1-イル}-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物F3-9と1-ブロモ-2-2-メトキシエトキシエタンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z551,553[MH]HPLC保持時間:2.80分分析条件W[製造例288]化合物F4-59-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[4-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピペラジン-1-イル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物F3-9とテトラヒドロピラン-4-オンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z533,535[MH]HPLC保持時間:2.67分分析条件W[製造例289]化合物F4-69-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[4-テトラヒドロ-チオピラン-4-イル-ピペラジン-1-イル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物F3-9とテトラヒドロチオピラン-4-オンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z549,551[MH]HPLC保持時間:2.86分分析条件W[製造例290]化合物F4-79-ブロモ-8-[4-1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル-ピペラジン-1-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-8の合成法と同様の条件で、化合物F4-6より標題化合物を合成した。LCMS:m/z581,583[MH]HPLC保持時間:2.66分分析条件W[製造例291]化合物F4-89-ブロモ-8-4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物F3-9とブロモメチルシクロプロパンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z503,505[MH]HPLC保持時間:2.81分分析条件W[製造例292]化合物F4-99-ブロモ-8-4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32と同様の条件で、化合物F3-9と1-エトキシ-シクロプロポキシ-トリメチル-シランより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:8.22-8.302H,m,8.001H,s,7.561H,d,J=7.9Hz,7.431H,s,3.301H,d,J=5.8Hz,3.114H,s,2.754H,s,1.756H,s,0.472H,d,J=5.8Hz,0.342H,d,J=5.8HzLCMS:m/z489,491[MH]HPLC保持時間:1.68分分析条件S[製造例293]化合物F4-109-ブロモ-8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物F3-9とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:8.23-8.292H,m,8.001H,s,7.551H,d,7.9Hz,7.451H,s,4.04-4.151H,m,3.10-3.204H,m,2.39-2.484H,m,1.97-2.062H,m,1.78-1.882H,m,1.776H,s,1.61-1.722H,mLCMS:m/z503,505[MH]HPLC保持時間:2.78分分析条件W[製造例294]化合物F5-19-エチニル-8-4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物F3-3より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:12.781H,s,8.311H,dd,J=8.1,0.7Hz,8.191H,s,8.021H,dd,J=1.4,0.7Hz,7.611H,dd,J=8.2,1.4Hz,7.331H,s,4.551H,s,3.434H,br,2.983H,s,1.796H,s.LCMS:m/z473[MH]HPLC保持時間:2.27分分析条件S[製造例295]化合物F5-2N-[1-3-シアノ-9-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペリジン-4-イル]-メタンスルホンアミド化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物F4-2より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:12.981H,s,8.301H,d,J=8.1Hz,8.151H,s,8.021H,s,7.611H,d,J=7.9Hz,7.232H,sd,4.551H,s,3.792H,brd,2.954H,br,1.962H,brd,1.783H,s,1.652H,brd.LCMS:m/z487[MH]HPLC保持時間:2.15分分析条件S[製造例296]化合物F5-36,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3,9-ジカルボニトリル化合物A5-2と同様の条件で、化合物F3-2より標的化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:8.331H,d,J=1.3Hz,8.271H,dd,J=7.7,1.3Hz,8.001H,s,7.571H,d,J=7.7Hz,7.401H,s,3.742H,m,3.19-3.331H,m,2.98-3.122H,m,2.35-2.622H,m,2.11-2.292H,m,1.89-2.062H,m,1.786H,s,1.54-1.706H,m.LCMS:m/z464[MH]HPLC保持時間:1.55分分析条件S[製造例297]化合物F5-49-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1、E4-2-2の合成法と同様の条件で、化合物F3-2より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:8.291H,d,J=8.2Hz,8.141H,s,8.001H,s,7.581H,dd,J=8.1,1.3Hz,7.241H,s,4.501H,s,3.70-3.832H,m,3.34-3.481H,m,2.83-2.982H,m,2.45-2.582H,m,2.10-2.232H,m,1.90-2.032H,m,1.766H,s,1.51-1.746H,m.LCMS:m/z463[MH]HPLC保持時間:1.60分分析条件S[製造例298]化合物F5-59-エチニル-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1、E4-2-2の合成法と同様の条件で、化合物F3-4より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:12.821H,s,8.311H,d,J=7.9Hz,8.181H,s,8.021H,s,7.611H,d,J=7.9Hz,7.281H,s,4.531H,s,3.804H,s,3.364H,s,1.796H,s.LCMS:m/z396[MH]HPLC保持時間:2.32分分析条件S[製造例299]化合物F5-69-3-ジメチルアミノ-プロパ-1-イニル-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-4と3-ジメチルアミノプロピンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,CDCl3δ:8.521H,d,J=7.8Hz,8.471H,s,7.761H,s,7.561H,d,J=7.8Hz,7.031H,s,3.924H,m,3.552H,s,3.394H,m,2.376H,s,1.836H,sLCMS:m/z453[MH][製造例300]化合物F5-76,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-9-3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル9-ブロモ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F3-4、30mg、0.067mmol、3-ブロモプロピン0.01ml、0.13mmol、モルホリン0.029ml、0.33mmol、X-Phos4.8mg、15mol、PdCl2CH3CN20.9mg、5mol、炭酸セシウム87mg、0.27mmolにアセトニトリル2mlを加え、80°Cで2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノールで精製し、目的物薄茶色固体、18mg、64を得た。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:8.291H,d,J=7.8Hz,8.141H,s,8.001H,s,7.591H,d,J=7.8Hz,7.271H,s,3.794H,m,3.644H,m,3.612H,s,3.334H,m,2.564H,m,1.776H,sLCMS:m/z495[MH][製造例301]化合物F5-86,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-9-ペンタ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-4と1-ペンチンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z438[MH]HPLC保持時間:2.88分分析条件S[製造例302]化合物F5-99-3-メトキシ-プロパ-1-イニル-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-4と3-メトキシプロピンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:8.301H,d,J=7.8Hz,8.151H,s,8.011H,s,7.601H,d,J=7.8Hz,7.281H,s,4.412H,s,3.794H,m,3.373H,s,3.344H,m,1.786H,sLCMS:m/z440[MH][製造例303]化合物F5-109-[3-4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-プロパ-1-イニル]-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F5-7の合成法と同様の条件で、化合物F3-4と3-ブロモプロピンと4-シクロプロピルピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z534[MH]HPLC保持時間:1.40分分析条件S[製造例304]化合物F5-116,6-ジメチル-9-1-メチル-1H-ピラゾール‐4‐イル‐8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-4と1-メチル‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2-ジオキサボロラン‐2‐イル‐1H‐ピラゾールより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:8.291H,d,J=7.8Hz,8.221H,s,8.091H,s,7.991H,s,7.951H,s,7.56-7.611H,m,7.361H,s,3.903H,s,3.734H,s,2.954H,s,1.776H,s.LCMS:m/z452[MH]HPLC保持時間:2.18分分析条件U[製造例305]化合物F5-129-シクロプロピル-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-4とシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,CD3ODCDCl3δ:8.451H,d,J=7.8Hz,7.832H,m,7.541H,d,J=7.8Hz,7.201H,s,3.964H,m,3.244H,m,2.251H,m,1.806H,s,1.092H,m,0.932H,mLCMS:m/z412[MH][製造例306]化合物F5-136,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-9‐ビニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-24の合成法と同様の条件で、化合物F3-4とビニルトリフルオロホウ酸カリウムより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z398[MH]HPLC保持時間:2.67分分析条件U[製造例307]化合物F5-149-エチニル-8-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物F3-8より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-D6δ:12.731H,s,8.311H,d,J=9.1Hz,8.161H,d,J=1.2Hz,8.001H,s,7.601H,d,J=7.9Hz,7.251H,s,4.501H,d,J=1.8Hz,2.721H,m,2.654H,s,1.786H,s,1.046H,d,J=5.5Hz.LCMS:m/z437[MH]HPLC保持時間:1.48分分析条件S[製造例308]化合物F5-15-14-3-シアノ-9-シクロプロピル-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-8-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-10とシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムより、標題の化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:8.551H、s、8.28-8.251H、m、7.98-7.951H、m、7.621H、s、7.321H、s、3.56-3.534h、m、3.09-3.074H、m、2.22-2.181H、m、1.736H、brs、1.449H、s、1.08-1.052H、m、0.77-0.762H、mLCMS:m/z511[MH]HPLC保持時間:4.50分分析条件W[製造例309]化合物F5-15-29-シクロプロピル-6、6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-15-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z411[MH]HPLC保持時間:2.67分分析条件W[製造例310]化合物F5-169-エチニル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物F4-3より、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:12.771H,br.s,8.311H,d,J=8.2Hz,8.161H,s,8.021H,s,7.611H,dd,J=8.2,1.3Hz,7.271H,s,4.592H,dd,J=6.6,6.6Hz,4.511H,s,4.492H,dd,J=6.6,6.6Hz,3.511H,t,J=6.6Hz,3.35-3.434H,m,2.43-2.504H,s,1.786H,s.LCMS:m/z451[MH]HPLC保持時間:1.40分分析条件S[製造例311]化合物F5-176,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3,9-ジカルボニトリル化合物A5-2の合成と同様の手法で、化合物F4-3より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.841H,br.s,8.361H,s,8.32-8.291H,d,8.08Hz,8.041H,s,7.65-7.621H,d,8.08Hz,7.441H,s,4.62-4.572H,m,4.52-4.472H,m,3.81-3.782H,t,4.61Hz,3.57-3.501H,m,3.434H,m2.514H,m,1.806H,sLCMS:m/z452[MH][製造例312]化合物F5-189-3-メトキシ-プロパ-1-イニル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と3-メトキシプロピンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.771H,br.s,8.32-8.291H,d,8.08Hz,8.131H,s,8.011H,s,7.62-7.591H,d,8.08Hz,7.271H,s,4.62-4.572H,m,4.52-4.472H,m,4.392H,s,3.53-3.471H,m,3.384H,m,3.363H,s,2.514H,m,1.776H,sLCMS:m/z495[MH][製造例313]化合物F5-199-3-ジメチルアミノ-プロパ-1-イニル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3とジメチル-プロパ-2-イニルアミンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z508[MH]HPLC保持時間:1.07分分析条件S[製造例314]化合物F5-206,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-9-[3-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-プロパ-1-イニル]-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F5-7の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と3-ブロモプロピンと4-オキセタン-3-イル-ピペラジンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:8.301H,d,J=7.8Hz,8.121H,s,8.001H,s,7.591H,d,J=7.8Hz,7.261H,s,4.60-4.428H,m,3.612H,s,3.60-3.306H,m,2.60-2.3012H,m,1.776H,sLCMS:m/z605[MH][製造例315]化合物F5-219-シクロペンチルエチニル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イルピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3とシクロペンチルアセチレンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z519[MH]HPLC保持時間:1.80分分析条件S[製造例316]化合物F5-226,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-9-プロパ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3とプロピンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:8.371H,d,J=8.2Hz,8.181H,s,7.841H,s,7.531H,d,J=8.2Hz,7.191H,s,4.70-4.772H,m,4.62-4.682H,m,3.57-3.631H,m,3.38-3.454H,m,2.54-2.614H,m,2.103H,s,1.796H,sLCMS:m/z465[MH]HPLC保持時間:1.90分分析条件U[製造例317]化合物F5-239-3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3とトリメチルプロパ-2-イニルオキシシランより、標題化合物のTMS体を合成した。得られたTMS体をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することで、標題化合物を合成した。LCMS:m/z481[MH]HPLC保持時間:1.30分分析条件S[製造例318]化合物F5-246,6-ジメチル-9-4-メチル-ペンタ-1-イニル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と4-メチルペンタ-1-インより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.751H,br.s,8.32-8.291H,d,8.08Hz,8.081H,s,8.011H,s,7.62-7.591H,m,7.231H,s,4.61-4.572H,m,4.51-4.462H,m,3.51-3.471H,m,3.374H,m,2.464H,m,2.41-2.392H,d,5.94Hz,1.92-1.801H,m,1.776H,s,1.043H,s,1.013H,sLCMS:m/z507[MH][製造例319]化合物F5-259-シクロプロピルエチニル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3とエチニルシクロプロパンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.741H,br.s,8.32-8.291H,d,8.08Hz,8.051H,s,8.001H,s,7.62-7.581H,m,7.211H,s,4.62-4.572H,m,4.51-4.472H,m,3.53-3.481H,m,3.344H,m,2.464H,m,1.766H,s,1.64-1.581H,m,0.97-0.892H,m,0.76-0.702H,mLCMS:m/z491[MH][製造例320]化合物F5-266,6-ジメチル-9-3-モルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F5-7の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と3-ブロモプロピンとモルホリンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:8.291H,d,J=7.8Hz,8.131H,s,8.021H,s,7.591H,d,J=7.8Hz,7.251H,s,4.61-4.484H,m,3.64-3.3211H,m,2.60-2.408H,m,1.786H,sLCMS:m/z550[MH][製造例321]化合物F5-276,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-9-ペンタ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と1-ペンチンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:12.721H,br.s,8.281H,d,8.1Hz,8.061H,s,7.981H,s,7.581H,d,8.1Hz,7.211H,s,4.60-4.434H,m,3.53-3.441H,m,3.39-3.322H,m,1.756H,s,1.60-1.534H,m,1.013H,t,7.3HzLCMS:m/z493[MH]HPLC保持時間:2.17分分析条件U[製造例322]化合物F5-286,6-ジメチル-9-5-メチル-ヘキサ-1-イニル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と5-メチルヘキサ-1-インより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z521[MH]HPLC保持時間:2.37分分析条件U[製造例323]化合物F5-299-3-ジエチルアミノ-プロパ-1-イニル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と3-ジエチルアミノプロピンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z536[MH]HPLC保持時間:1.13分分析条件S[製造例324]化合物F5-309-[3-ベンジル-エチル-アミノ-プロパ-1-イニル]-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と3-ベンジル-3-エチルアミノプロピンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z584[MH]HPLC保持時間:1.32分分析条件S[製造例325]化合物F5-319-[3-1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル-プロパ-1-イニル]-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と3-1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル-プロピンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z598[MH]HPLC保持時間:1.35分分析条件S[製造例326]化合物F5-329-イソプロペニル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,CD3ODCDCl3δ:8.441H,d,J=7.8Hz,8.091H,s,7.831H,s,7.541H,d,J=7.8Hz,7.181H,s,5.24-5.202H,m,4.81-4.684H,m,3.661H,m,3.304H,m,2.574H,m,2.213H,s,1.826H,sLCMS:m/z467[MH][製造例327]化合物F5-336,6,9-トリメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F5-47の合成法と同様の条件で、化合物F4-3より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.711H,br.s,8.33-8.311H,d,8.08Hz,8.011H,s,7.971H,s,7.62-7.591H,m,7.321H,s,4.61-4.572H,m,4.51-4.472H,m,3.55-3.491H,m,3.054H,m,2.474H,m,2.333H,s,1.766H,sLCMS:m/z441[MH][製造例328]化合物F5-349-シクロプロピル-6、6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物F5-15-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:8.32-8.291H,m、8.00-7.991H,m,7.62-7.582H,m,7.32-7.311H,m,4.61-4.572H,m,4.52-4.492H,m、3.531H,br.s、3.184H,br.s、1.756H,s、1.25-1.231H,m,1.09-1.042H,m,0.79-0.752H,mLCMS:m/z467[MH]HPLC保持時間:2.74分分析条件W[製造例329]化合物F5-356,6-ジメチル-9-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-3と1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z507[MH]HPLC保持時間:1.75分分析条件U[製造例330]化合物F5-36-14-[3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z621[MH]HPLC保持時間:2.58分分析条件U[製造例331]化合物F5-36-26,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-9-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-36-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z520[MH]HPLC保持時間:1.82分分析条件U[製造例332]化合物F5-378-4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-9-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F5-43と同様の条件で、化合物F4-9より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.761H,br.s,8.311H,d,J=8.1Hz,8.151H,s,8.011H,s,7.611H,dd,J=8.1,1.5Hz,7.241H,s,4.521H,s,3.28-3.364H,m,3.171H,d,J=5.3Hz,2.70-2.774H,m,1.766H,s,0.472H,d,J=5.3Hz,0.362H,d,J=5.3Hz.LCMS:m/z435[MH]HPLC保持時間:1.57分分析条件S[製造例333]化合物F5-388-4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロパ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-9とプロピンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.761H,br.s,8.31-8.281H,d,8.08Hz,8.061H,s,8.001H,s,7.60-7.571H,m,7.191H,s,3.294H,m,2.744H,m,2.551H,m,2.133H,s,1.756H,s,0.51-0.432H,m,0.38-0.322H,mLCMS:m/z449[MH][製造例334]化合物F5-398‐4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-フェニル‐6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-9とフェニルホウ酸より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z487[MH]HPLC保持時間:2.15分分析条件U[製造例335]化合物F5-408‐4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピリジン‐3‐イル‐6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-9とピリジン‐3‐ホウ酸より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z488[MH]HPLC保持時間:1.53分分析条件U[製造例336]化合物F5-418‐4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-チオフェン‐2‐イル‐6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-9とチオフェン‐2‐ホウ酸より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z493[MH]HPLC保持時間:2.13分分析条件U[製造例337]化合物F5-428-4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6,9-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F5-47の合成法と同様の条件で、化合物F4-9より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.711H,br.s,8.33-8.301H,d,8.08Hz,8.001H,s,7.961H,s,7.61-7.581H,m,7.291H,s,2.974H,m,2.734H,m,2.561H,m,2.343H,s,1.766H,s,1.64-1.581H,m,0.50-0.442H,m,0.37-0.322H,mLCMS:m/z425[MH][製造例338]化合物F5-438-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル窒素雰囲気下、9-ブロモ-8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F4-10、200mg、0.397mmolのMeCN8ml懸濁液に、エチニルトリイソプロピルシラン268mg、3.0当量、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニルXphos39mg、0.2当量、PdCH3CN2Cl211mg、0.1当量、炭酸セシウム518mg、4.0当量を加え、加熱還流条件下で反応が完結するまで攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/メタノールで精製し、8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-[トリイソプロピルシラニル-エチニル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル179mg、74を得た。得られた化合物179mg、0.295mmolのTHF6ml溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1MTHF溶液710μlを加え、反応が完結するまで攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを注ぎ、蒸留水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をエタノールと蒸留水の混合溶媒で洗浄し、標題化合物67mg、92を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.851H,s,8.311H,d,7.9Hz,8.201H,s,8.031H,s,7.621H,d,7.9Hz,7.351H,s,4.621H,s,3.94-4.032H,m,3.79-3.891H,m,3.48-3.542H,m,3.27-3.382H,m,2.96-3.162H,m,2.30-2.412H,m,2.16-2.262H,m,1.72-1.858H,mLCMS:m/z449[MH]HPLC保持時間:2.69分分析条件W[製造例339]化合物F5-448-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロパ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-10よりプロピンガス雰囲気下で、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.711H,s,8.301H,d,7.9Hz,8.061H,s,8.001H,s,7.591H,d,7.9Hz,7.201H,s,2.75-2.831H,m,2.40-2.484H,m,2.113H,s,1.97-2.062H,m,1.766H,s,1.62-1.712H,mLCMS:m/z463[MH]HPLC保持時間:2.80分分析条件W[製造例340]化合物F5-459-シクロブチルエチニル-8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-10とエチニルシクロブタンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z503[MH]HPLC保持時間:1.85分分析条件S[製造例341]化合物F5-468-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-シクロプロピル-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物F5-15-2とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:8.231H,d,8Hz、7.921H,br.s、7.591H,s、7.471H,br.d,8Hz,7.281H,s,3.124H,br.s、2.801H,dddd,8,8,8,8Hz、2.20-2.131H,m、2.012H,br.s,1.86-1.6810H,m,1.052H,d,8Hz,0.762H,d,4HzLCMS:m/z465[MH]HPLC保持時間:2.79分分析条件W化合物F5-46の塩酸塩8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-シクロプロピル-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリルをDMSOおよび6N塩酸1.05等量を加え溶解した。凍結乾燥後25含水エタノールより結晶化し8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-シクロプロピル-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル一塩酸塩を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.811H,s、10.641H、br.s、8.32-8.291H,m、8.011H,s,7.671H、s、7.61-7.601H、m、7.331H、s、4.00-3.396H、m、3.28-3.023H、m、2.45-2.055H、m、1.83-1.778H、m、1.09-1.072H、m、0.81-0.802H、mLCMS:m/z465[MH][製造例342]化合物F5-478-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-6,6,9-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル窒素雰囲気下、9-ブロモ-8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F4-10、50mg、0.099mmolのN、N-ジメチルホルムアミド1.5ml溶液に、トリメチルボロキシン12mg、0.1当量、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム39mg、0.2当量、炭酸カリウム41mg、3.0当量を加え、100°Cで24時間攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/メタノールで精製し、標題化合物25mg、58を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.671H,s,8.311H,d,7.9Hz,7.981H,s,7.951H,s,7.591H,d,7.9Hz,7.301H,s,2.96-3.044H,m,2.76-2.841H,m,2.39-2.484H,m,2.323H,s,1.78-1.872H,m,1.756H,s,1.63-1.712H,mLCMS:m/z439[MH]HPLC保持時間:2.66分分析条件W[製造例343]化合物F5-488-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-イソプロペニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-7-1の合成法と同様の条件で、化合物F4-10と2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z465[MH]HPLC保持時間:1.63分分析条件S[製造例344]化合物F5-499-エチニル-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物F3-11より標題化合物を合成した。LCMS:m/z479[MH]HPLC保持時間:1.90分分析条件U[製造例345]化合物F5-506,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-9-プロパ-1-イニル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物F3-11とプロピンガスより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,CD3ODCDCl3δ:8.401H,d,J=7.8Hz,8.241H,s,7.841H,s,7.541H,d,J=7.8Hz,7.141H,s,4.01-3.962H,m,3.784H,m,2.88-2.842H,m,2.684H,m,2.16-1.735H,m,2.163H,s,1.806H,sLCMS:m/z493[MH][製造例346]化合物F5-516,6,9-トリメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F5-47の合成法と同様の条件で、化合物F3-11より標題化合物を合成した1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.701H,br.s,8.33-8.301H,d,8.08Hz,8.001H,s,7.951H,s,7.61-7.581H,m,7.281H,s,,3.604H,m,3.32-3.262H,m,2.79-2.692H,m,2.323H,s,1.95-1.902H,m,1.746H,s,1.65-1.522H,m,LCMS:m/z469[MH]化合物F5-51のメタンスルホン酸塩6,6,9-トリメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルをDMSOおよび2Nメタンスルホン酸1.05等量を加え溶解した。凍結乾燥後エタノールより結晶化し6,6,9-トリメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルメタンスルホン酸塩を得た。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.721H、br.s、9.601H、br.s、8.33-8.311H、d、9.8Hz、8.011H、s、7.991H、s、7.61-7.591H、m、7.311H、s、4.07-4.042H、m、3.73-3.672H、m、3.55-3.408H、m、3.32-3.261H、m、2.70-2.602H、m、2.343H、s、2.303H、s、1.95-1.902H、m、1.756H、sLCMS:m/z469[MH][製造例347]化合物F6-19-1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物F5-36-2とアセトンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-D6δ:12.681H,br.s,8.301H,d,8.1Hz,7.981H,s,7.821H,s,7.581H,d,8.1Hz,7.201H,s,5.851H,s,3.56-3.442H,m,3.21-3.142H,m,2.77-2.665H,m,2.12-2.091H,m,1.98-1.882H,m,1.746H,s,1.70-1.631H,m,1.58-1.452H,m,1.09-1.006H,mLCMS:m/z563[MH]HPLC保持時間:1.90分分析条件U[製造例348]化合物F6-29-1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-36-2より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z598[MH]HPLC保持時間:1.52分分析条件S[製造例349]化合物F6-39-[3-4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-プロピル]-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-10より標題化合物を合成した。LCMS:m/z538[MH]HPLC保持時間:1.32分分析条件S[製造例350]化合物F6-49-エチル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-16より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:12.701H,br.s,8.291H,d,8.0Hz,8.03-7.942H,m,7.59-7.551H,m,7.381H,s,4.59-4.474H,m,3.53-5.471H,m,3.03-2.972H,m,2.73-2.622H,m,1.746H,s,1.29-1.983H,mLCMS:m/z455[MH]HPLC保持時間:1.92分分析条件U化合物F6-4の塩酸塩9-エチル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルをDMSOおよび6N塩酸1.05等量を加え溶解した。凍結乾燥後25含水エタノールより結晶化し9-エチル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル一塩酸塩を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.831H、br.s、11.591H、br.s、8.33-8.311H、m、8.091H、s,8.021H、s、7.63-7.611H、m、7.391H、s、4.91-4.604H,br.m、3.58-3.401H、m、3.31-3.058H,br.m、2.732H、q、、J=7.3、1.816H、s、1.293H、t、J=7.3LCMS:m/z455[MH][製造例351]化合物F6-59-3-メトキシ-プロピル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-18より、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.731H,br.s,8.33-8.301H,d,8.08Hz,8.011H,s,8.001H,s,7.62-7.591H,d,8.08Hz,7.421H,s,4.61-4.562H,m,4.51-4.462H,m,3.53-3.471H,m,3.42-3.372H,m,3.024H,m,2.75-2.682H,m,2.514H,m,1.93-1.822H,m,1.766H,sLCMS:m/z499[MH][製造例352]化合物F6-66,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-9-[3-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-プロピル]-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-20より標題化合物を合成した。LCMS:m/z609[MH]HPLC保持時間:1.00分分析条件S[製造例353]化合物F6-79-2-シクロペンチル-エチル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-21より標題化合物を合成した。LCMS:m/z523[MH]HPLC保持時間:1.92分分析条件S[製造例354]化合物F6-86,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-9-プロピル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-22より、標題化合物を合成した。1H-NMR270mHzDMSO-D6δ:12.751H,s,8.301H,d,J=8.2Hz,8.01-7.972H,m,7.591H,d,J=7.1Hz,7.381H,s,4.514H,dt,J=27.7,6.3Hz,3.55-3.491H,m,3.02-2.964H,m,2.632H,t,J=7.3Hz,2.47-2.414H,m,1.736H,s,1.70-1.612H,m,0.943H,t,J=7.4Hz.LCMS:m/z469[MH]HPLC保持時間:1.57分分析条件S[製造例355]化合物F6-98-[4-4-ヒドロキシ-ブチル-ピペラジン-1-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロピル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F6-8を合成する際の副生成物として、標題化合物を得た。LCMS:m/z485[MH]HPLC保持時間:1.61分分析条件S[製造例356]化合物F6-109-3-ヒドロキシ-プロピル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-23より標題化合物を合成した。LCMS:m/z499[MH]HPLC保持時間:1.42分分析条件S[製造例357]化合物F6-116,6-ジメチル-9-3-モルホリン-4-イル-プロピル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-26より標題化合物を合成した。LCMS:m/z554[MH]HPLC保持時間:1.50分分析条件U[製造例358]化合物F6-126,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-9-ペンチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-27より標題化合物を合成した。LCMS:m/z497[MH]HPLC保持時間:2.25分分析条件U[製造例359]化合物F6-139-3-イソプロポキシ-プロパ-1-イニル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物F5-23と2-ブロモプロパンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,CD3ODCDCl3δ:8.401H,d,J=7.8Hz,8.321H,s,7.841H,s,7.531H,d,J=7.8Hz,7.181H,s,4.80-4.684H,m,4.462H,s,3.951H,m,3.641H,m,3.464H,m,2.624H,m,1.826H,s,1.246H,d,J=7.0HzLCMS:m/z523[MH][製造例360]化合物F6-149-イソプロピル-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-32より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,CD3ODCDCl3δ:8.441H,d,J=7.8Hz,8.271H,s,7.841H,s,7.541H,d,J=7.8Hz,7.361H,s,4.82-4.704H,m,3.681H,m,3.451H,m,3.13-3.094H,m,2.64-2.624H,m,1.816H,s,1.316H,d,J=7.0HzLCMS:m/z469[MH][製造例361]化合物F6-158-4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-37より標題化合物を合成した。LCMS:m/z439[MH]HPLC保持時間:1.98分分析条件U[製造例362]化合物F6-168-4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロピル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-38より標題化合物を合成した。LCMS:m/z453[MH]HPLC保持時間:1.63分分析条件S[製造例363]化合物F6-178-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-43より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.801H,s,8.321H,d,7.9Hz,8.101H,s,8.021H,s,7.621H,d,7.9Hz,7.381H,s,3.78-3.881H,m,3.79-3.891H,m,3.48-3.542H,m,3.40-3.472H,m,3.30-3.392H,m,3.02-3.244H,m,2.732H,q,7.3Hz,2.30-2.412H,m,2.17-2.262H,m,1.71-1.868H,m,1.293H,t,7.3HzLCMS:m/z453[MH]HPLC保持時間:2.76分分析条件W化合物F6-17のメタンスルホン酸塩8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルをDMF6容に室温にて溶解しメタンスルホン酸水溶液2M1.05等量を滴下した。この溶液をアセトニトリル60容中に滴下し析出した固体を、ろ過、乾燥し8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル一メタンスルホン酸塩を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-D6δ:12.751H,s、8.311H、J=8.4Hz、8.071H,s、8.011H,s、7.591H、d、J=7.9Hz、7.381H、s、3.58-2.8410H、m、2.712H、q、J=7.5Hz、2.343H、s、2.20-2.044H、m、1.76-1.688H,m、1.263H、t、J=7.5HzFABMS:m/z453[MH][製造例364]化合物F6-188-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-プロピル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-44より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.691H,s,8.311H,d,7.9Hz,8.011H,s,7.991H,s,7.601H,d,7.9Hz,7.391H,s,2.92-3.024H,m,2.75-2.841H,m,2.652H,t,7.3Hz,2.38-2.484H,m,1.96-2.062H,m,1.78-1.872H,m,1.756H,s,1.62-1.734H,m,0.973H,t,7.3HzLCMS:m/z467[MH]HPLC保持時間:2.96分分析条件W[製造例365]化合物F6-198-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-イソプロピル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13の合成法と同様の条件で、化合物F5-48より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z467[MH]HPLC保持時間:1.67分分析条件S[製造例366]化合物F6-209-エチル-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-49より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、DMSO-D6δ:12.701H,s,8.321H,d,J=7.9Hz,8.041H,s,8.001H,s,7.611H,d,J=8.5Hz,7.341H,s,3.64-3.574H,m,3.27-3.182H,m,2.82-2.664H,m,2.39-2.281H,m,1.96-1.872H,m,1.766H,s,1.69-1.532H,m,1.293H,t,J=7.3HzLCMS:m/z483[MH]HPLC保持時間:1.98分分析条件U化合物F6-20の塩酸塩9-エチル-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルをメチルエチルケトン10容、水4容および酢酸3容の混液に60°Cにて溶解した。溶解液に塩酸2規定1容を滴下した。60°Cにて30分撹拌後、エタノール25容を滴下し析出した固体をろ過、乾燥し9-エチル-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル一塩酸塩を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-D6δ:12.781H,s、10.571H、br.s、8.301H、J=8.4Hz、8.051H,s、7.991H,s、7.591H、d、J=7.9Hz、7.361H、s、4.02-3.992H、m、3.84-3.782H、m、3.51-3.482H、m、3.15-3.131H、s、2.83-2.732H、s、2.71-2.672H、s、2.23-2.202H、m、1.94-1.832H、m、1.756H,s、1.273H、t、J=7.5HzFABMS:m/z483[MH][製造例367]化合物F6-216,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-9-プロピル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物F5-50より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,CD3ODCDCl3δ:8.411H,d,J=7.8Hz,8.141H,s,7.841H,s,7.531H,d,J=7.8Hz,7.311H,s,3.774H,m,3.322H,m,2.86-2.668H,m,2.43-2.053H,m,1.796H,s,1.79-1.664H,m,1.023H,t,J=7.3HzLCMS:m/z497[MH][製造例368]化合物G28-メトキシ-10,10-ジメチル-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[B]フルオレン2-ヒドラジノピリジン1.3g、11.8mmolと7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2、2.4g、11.8mmolをNMP60mLに溶解し、190°Cで48時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルで精製し、目的物白色固体、101mg、3を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:11.531H,s,8.16-8.121H,m,7.841H,d,J=7.8Hz,7.231H,d,J=8.4Hz,7.111H,s,7.03-6.981H,m,6.85-6.811H,m,3.962H,s,3.773H,s,1.646H,sLCMS:m/z279[MH]HPLC保持時間:2.08分分析条件U[製造例369]化合物G38-メトキシ-10,10-ジメチル-10,11-ジヒドロ-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物G2より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、CDCl3δ:12.951H,br.s,8.781H,d,J=7.8Hz,8.521H,d,J=4.9Hz,8.411H,d,J=8.8Hz,7.371H,dd,J=7.7,5.0Hz,7.151H,s,7.04-7.001H,m,3.943H,s,1.986H,sLCMS:m/z293[MH]HPLC保持時間:2.13分分析条件U[製造例370]化合物G48-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-10,11-ジヒドロ-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物G3より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、CDCl3δ:8.661H,d,J=7.7Hz,8.291H,d,J=4.9Hz,8.231H,d,J=13.8Hz,7.291H,dd,J=7.7,5.0Hz,7.121H,s,6.931H,d,J=8.6Hz,1.716H,sLCMS:m/z279[MH]HPLC保持時間:1.72分分析条件U[製造例371]化合物G5トリフルオロ-メタンスルホン酸10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-8-イルエステル化化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物G4より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、CDCl3δ:8.811H,d,J=7.8Hz,8.60-8.522H,m,7.551H,s,7.46-7.402H,m,2.016H,sLCMS:m/z411[MH]HPLC保持時間:1.75分分析条件U[製造例372]化合物G610,10-ジメチル-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-10,11-ジヒドロ-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物G5と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz、CDCl3δ:13.121H,s,8.781H,d,J=7.8Hz,8.491H,d,J=4.9Hz,8.291H,d,J=8.8Hz,7.341H,dd,J=7.7,5.0Hz,7.06-6.982H,m,3.96-3.882H,m,3.02-3.922H,m,2.69-2.604H,m,2.32-2.231H,m,2.09-2.004H,m,1.926H,s,1.26-1.194H,mLCMS:m/z415[MH]HPLC保持時間:1.57分分析条件U[製造例373]化合物H16-アセチル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン7-メトキシ-1、1-ジメチル-3、4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2、3g、14.7mmolのジクロロメタン70ml溶液に0°Cにて無水酢酸1.7ml、1.2当量と塩化アルミニウム―ニトロベンゼン溶液1M、44ml、3当量を加え3時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、目的物を粗生成物として得た。[製造例374]化合物H2-11-3-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル-エタノン化合物A3-1の合成法と同様の条件で、化合物H1と3-ブロモ-フェニル-ヒドラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z398[MH]HPLC保持時間:3.97分分析条件Y[製造例375]化合物H2-21-1-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル-エタノン化合物H2-1の合成の際の、副生成物として、標題化合物を合成した。LCMS:m/z398[MH]HPLC保持時間:3.97分分析条件Y[製造例376]化合物H39-アセチル-3-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物H2より標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:1.806H,s,2.583H,s,4.063H,s,7.381H,dd,8.39Hz,1.91Hz,7.511H,s,7.671H,bs,1.53Hz,8.101H,d,8.39Hz,8.411H,s,12.31H,sLCMS:m/z412,414[MH]HPLC保持時間:2.73分分析条件U[製造例377]化合物H49-アセチル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A5-2の合成と同様の手法で、化合物H3より標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:1.836H,s,2.583H,s,4.073H,s,7.531H,s,7.611H,d,8.01Hz,8.031H,s,8.311H,d,8.77Hz,8.421H,s,12.81H,s.LCMS:m/z359[MH]HPLC保持時間:2.47分分析条件U[製造例378]化合物H59-アセチル-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物H4より、標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:1.776H,s,2.753H,s,7.431H,s,7.631H,d,8.01Hz,8.021H,s,8.321H,d,8.01Hz,8.671H,s,12.21H,s,12.81H,s.LCMS:m/z345[MH]HPLC保持時間:2.27分分析条件S[製造例379]化合物H6-19-アセチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物H5とテトラヒドロピラン-4-オールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z429[MH]HPLC保持時間:2.48分分析条件U[製造例380]化合物H6-29-アセチル-8-2-ジエチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物H5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z444[MH]HPLC保持時間:2.05分分析条件U[製造例381]化合物H7トリフルオロ-メタンスルホン酸9-アセチル-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物H5より、標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:1.836H,s,2.743H,s,7.681H,dd,8.01Hz,1.53Hz,8.082H,s,8.331H,d,8.77Hz,8.791H,s,12.91H,s.[製造例382]化合物H8-19-アセチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物H7と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:1.652H,m,1.694H,s,1.796H,s,1.952H,m,2.181H,m,2.544H,s,2.593H,s,2.932H,t,11.8Hz,3.372H,m,7.361H,s,7.601H,d,8.01,8.011H,s,8.131H,s,8.301H,d,8.39,12.71H,s.LCMS:m/z481[MH]HPLC保持時間:2.03分分析条件U[製造例383]化合物H8-29-アセチル-8-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物H7より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z455[MH]HPLC保持時間:2.02分分析条件U[製造例384]化合物H8-39-アセチル-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1と同様の条件で、化合物H7とモルホリンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z414[MH]HPLC保持時間:2.11分分析条件S[製造例385]化合物H8-49-アセチル-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1と同様の条件で、化合物H7と4-ピペリジン-4-イル-モルホリンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z497[MH]HPLC保持時間:1.45分分析条件S[製造例386]化合物H8-59-アセチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物H7とピペラジンより標題化合物を合成した。LCMS:m/z413[MH]HPLC保持時間:1.71分分析条件U[製造例387]化合物H9-19-アセチル-8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物H8-5とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z467[MH]HPLC保持時間:1.82分分析条件U[製造例388]化合物H9-29-アセチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[4-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ピペラジン-1-イル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物H8-5とテトラヒドロピラン-4-オンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z497[MH]HPLC保持時間:1.76分分析条件U[製造例389]化合物H9-39-アセチル-8-[4-1,1-ジメチル-プロパ-2-イニル-ピペラジン-1-イル]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル9-アセチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物H8-5、25mg、0.06mmolの脱水THF溶液0.5mLに、3-クロロ-3-メチル-ブタ-1-イン0.013mL、0.12mmolと塩化銅I0.6mg、0.006mmol、トリエチルアミン0.017mL、0.12mmolを室温で加え、30分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノールで精製し、標題化合物白色固体、9.8mg、35を得た。LCMS:m/z479[MH]HPLC保持時間:1.88分分析条件U[製造例390]化合物I1-16-クロロ-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2、3.37g、16.5mmolをCH3CN82mLに溶解し、NCS2.42g、1.1等量を加え、90°Cで1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧濃縮することにより目的物黄色油状物質、4.45gを得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.161H,s,6.851H,s,3.903H,s,3.002H,t,J=6.8Hz,2.652H,t,J=6.8Hz,1.426H,s.LCMS:m/z239[MH]HPLC保持時間:2.80分分析条件U[製造例391]化合物I1-29-クロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル6-クロロ-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物I1-1、4.45g、16.5mmolと3-ヒドラジノベンゾニトリル2.63g、1.2等量をTFA91mLに溶解し、90°Cで3時間攪拌した。減圧濃縮によりTFAを除去した後に、残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温で撹拌し析出した固体を濾別した。濾液を減圧濃縮することによりI1-3との混合物として、目的物赤色粉末、6.46gを得た。[製造例392]化合物I1-39-クロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボニトリル化合物I1-2合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:11.661H,s,7.65-7.691H,m,7.44-7.481H,m,7.391H,s,7.291H,s,7.17-7.231H,m,4.212H,s,3.913H,s,1.696H,s.LCMS:m/z337[MH]HPLC保持時間:3.15分分析条件U[製造例393]化合物I2-12-4-クロロ-3-メトキシ-フェニル-2-メチル-プロピオニトリル1-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-ベンゼン4.3g、26.78mmol、イソブチロニトリル9.61mL、4.0等量をトルエン9.0mLに溶解し、KHMDS80mL、0.5Mトルエン溶液を添加し、65度で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、1N塩酸水溶液を加え、MTBEで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルで精製し、標題化合物1.72g、31を得た。1H-NMR270MHz、CDCl3δ:7.371H,d,J=8.4Hz,7.051H,d,J=2.1Hz,6.971H,dd,J=8.2,2.1Hz,3.953H,s,1.736H,s.HPLC保持時間:2.33分分析条件S[製造例394]化合物I2-24-4-クロロ-3-メトキシ-フェニル-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル化合物K3の合成法と同様の条件で、化合物I2-1より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:7.421H,d,J=8.1Hz,6.921H,d,J=2.1Hz,6.861H,dd,J=8.2,2.3Hz,4.012H,q,J=7.1Hz,3.873H,s,3.432H,s,1.446H,s,1.123H,t,J=7.2Hz.LCMS:m/z299、301[MH]HPLC保持時間:2.52、3.05分分析条件S[製造例395]化合物I2-34-4-クロロ-3-メトキシ-フェニル-2-4-シアノ-2-ニトロ-フェニル-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル化合物K4の合成法と同様の条件で、化合物I2-2より標題化合物を粗生成物として得た。[製造例396]化合物I2-42-[1-4-クロロ-3-メトキシ-フェニル-1-メチル-エチル]-6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル化合物K5の合成法と同様の条件で、化合物I2-3より標題化合物を合成した。LCMS:m/z397、399[MH]HPLC保持時間:2.83分分析条件S[製造例397]化合物I39-クロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル手法1化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物I1-2より標題化合物を合成した。手法2化合物L8-1の合成法と同様の条件で、化合物I2-4より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.791H,s,8.27-8.311H,m,8.121H,s,8.00-8.021H,m,7.58-7.631H,m,7.511H,s,4.033H,s,1.806H,s.LCMS:m/z351[MH]HPLC保持時間:2.87分分析条件U[製造例398]化合物I49-クロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物I3より標題化合物を合成した。LCMS:m/z337[MH]HPLC保持時間:2.47分分析条件U[製造例399]化合物I5トリフルオロ-メタンスルホン酸9-クロロ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルエステル化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物I4より標題化合物を合成した。LCMS:m/z469[MH]HPLC保持時間:3.40分分析条件U[製造例400]化合物I6-19-クロロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z473[MH]HPLC保持時間:2.25分分析条件U[製造例401]化合物I6-29-クロロ-8-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z447[MH]HPLC保持時間:2.30分分析条件U[製造例402]化合物I6-39-クロロ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5とモルホリンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.791H,s,8.281H,d,8.0Hz,8.091H,s,8.001H,s,7.591H,d,8.0Hz,7.451H,s,3.75-3.814H,m,3.13-3.194H,m,1.766H,sLCMS:m/z406[MH]HPLC保持時間:2.88分分析条件U[製造例403]化合物I6-49-クロロ-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5と4-ピペリジン-4-イル-モルホリンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.751H,s,8.281H,d,8.0Hz,8.071H,s,8.001H,s,7.591H,d,8.0Hz,7.411H,s,3.55-3.624H,m,3.47-3.564H,m,2.75-2.862H,m,2.45-2.554H,m,2.28-2.391H,m,1.86-1.962H,m,1.766H,s,1.52-1.662H,mLCMS:m/z489[MH]HPLC保持時間:1.97分分析条件U[製造例404]化合物I6-5-1[1-9-クロロ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5とピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z519[MH]HPLC保持時間:3.27分分析条件U[製造例405]化合物I6-5-28-4-アミノ-ピペリジン-1-イル-9-クロロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物I6-5-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z419[MH]HPLC保持時間:2.12分分析条件U[製造例406]化合物I6-69-クロロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5とピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z405[MH]HPLC保持時間:1.87分分析条件U[製造例407]化合物I7-1N-[1-9-クロロ-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル-ピペリジン-4-イル]-メタンスルホンアミド化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物I6-5-2より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z497[MH]HPLC保持時間:2.62分分析条件U[製造例408]化合物I7-29-クロロ-6,6-ジメチル-8-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5と1-オキセタン-3-イル-ピペラジンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.781H,s,8.27-8.311H,m,8.07-8.091H,s,7.99-8.021H,m,7.59-7.621H,m,7.44-7.461H,s,4.54-4.602H,m,4.44-4.512H,m,3.47-3.551H,m,3.16-3.244H,m,2.40-2.554H,m,1.776H,sLCMS:m/z461[MH]HPLC保持時間:2.13分分析条件U[製造例409]化合物I7-39-クロロ-8-4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物I5と1-シクロプロピルピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z445[MH]HPLC保持時間:1.97分分析条件U[製造例410]化合物I7-49-クロロ-8-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物I6-6とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.781H,s,8.291H,d,8.5Hz,8.081H,s,8.011H,s,7.601H,d,8.5Hz,7.441H,s,3.17-3.154H,m,2.83-2.761H,m,2.47-2.444H,m,2.04-1.972H,m,1.822H,t,9.8Hz,1.776H,s,1.70-1.632H,mLCMS:m/z459,461[MH]HPLC保持時間:1.63分分析条件S[製造例411]化合物J26-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2と同様の条件で、6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンとヨードメタンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z205[MH]HPLC保持時間:1.54分分析条件S[製造例412]化合物J3-19-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E2-1の合成と同様の条件で、化合物J2と3-ヒドラジノ-ベンゾニトリルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z303[MH]HPLC保持時間:2.73分分析条件S[製造例413]化合物J3-29-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-1-カルボニトリル化合物J3-1合成の際の副生成物として、化合物J3-2を得た。LCMS:m/z303[MH]HPLC保持時間:2.67分分析条件S[製造例414]化合物J49-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物J3-1、J3-2混合物より標題化合物を合成した。1H-NMRDMSO-D6δ:12.791H,s,8.331H,d,J=8.2Hz,8.021H,s,7.811H,d,J=8.6Hz,7.691H,d,J=3.0Hz,7.631H,dd,J=8.3,1.4Hz,7.281H,dd,J=8.7,3.0Hz,3.873H,s,1.746H,s.LCMS:m/z317[MH]HPLC保持時間:2.25分分析条件S[製造例415]化合物J59-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物J4より標題化合物を合成した。1H-NMRDMSO-D6δ:12.751H,s,9.771H,s,8.321H,dd,J=8.2,0.7Hz,8.011H,s,7.681H,d,J=8.6Hz,7.621H,dd,J=8.2,1.4Hz,7.581H,d,J=2.8Hz,7.101H,dd,J=8.6,2.8Hz,1.726H,s.LCMS:m/z303[MH]HPLC保持時間:1.75分分析条件S[製造例416]化合物J6トリフルオロ-メタンスルホン酸3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルエステル化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物J5より標題化合物を合成した。1H-NMRDMSO-D6δ:12.951H,s,8.311H,d,J=8.2Hz,8.152H,m,8.051H,s,7.871H,dd,J=9.0,2.7Hz,7.651H,d,J=8.2Hz,1.806H,s.LCMS:m/z435[MH]HPLC保持時間:2.75分分析条件S[製造例417]化合物J7-19-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物J4とイソプロパノールより標題化合物を合成した。LCMS:m/z345[MH]HPLC保持時間:3.87分分析条件W[製造例418]化合物J7-2-14-3-シアノ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-9-イルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物J5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z486[MH]HPLC保持時間:4.15分分析条件W[製造例419]化合物J7-2-26、6-ジメチル-11-オキソ-9-ピペリジン-4-イルオキシ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリルA8-1の合成法と同様の条件で、化合物J7-2-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z386[MH]HPLC保持時間:2.48分分析条件W[製造例420]化合物J7-2-36、6-ジメチル-9-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物J7-2-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z442[MH]HPLC保持時間:2.61分分析条件W[製造例421]化合物J7-36,6-ジメチル-11-オキソ-9-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-10の合成法と同様の条件で、化合物J6と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:13.121H,s,8.321H,d,J=8.1Hz,8.011H,s,7.721H,d,J=8.7Hz,7.681H,d,J=2.6Hz,7.621H,dd,J=8.2,1.2Hz,7.381H,dd,J=9.1,2.8Hz,3.902H,d,J=11.5Hz,2.762H,t,J=12.2Hz,2.142H,d,J=10.9Hz,1.914H,br,1.746H,s.LCMS:m/z439[MH]HPLC保持時間:1.35分分析条件S[製造例422]化合物J7-49-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-10の合成法と同様の条件で、化合物J6と1-イソプロピル-ピペラジンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.801H,s,8.331H,d,J=7.6Hz,8.021H,s,7.663H,m,7.331H,d,J=8.2Hz,3.214H,br,2.665H,m,1.726H,s,1.026H,d,J=6.3Hz.LCMS:m/z413[MH]HPLC保持時間:1.38分分析条件S[製造例423]化合物J7-56,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピロリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-10の合成法と同様の条件で、化合物J6とピロリジンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:8.241H,d,J=8.1Hz,7.911H,s,7.591H,d,J=8.6Hz,7.451H,d,J=7.9Hz,7.301H,d,J=2.6Hz,6.851H,dd,J=8.6,2.8Hz,3.314H,t,J=6.3Hz,1.994H,t,J=6.2Hz,1.676H,s.LCMS:m/z356[MH]HPLC保持時間:2.38分分析条件S[製造例424]化合物J7-66,6-ジメチル-11-オキソ-9-S-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-10の合成法と同様の条件で、化合物J6とS-2-ピロリジン-1-イルメチル-ピロリジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z439[MH]HPLC保持時間:1.50分分析条件S[製造例425]化合物J7-76,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-10と同様の条件で、化合物J6とピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z371[MH]HPLC保持時間:1.31分分析条件S[製造例426]化合物J7-89-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物J6より標題化合物を合成した。LCMS:m/z369[MH]HPLC保持時間:2.16分分析条件S[製造例427]化合物J7-99-エチニル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E4-2-2の合成法と同様の条件で、化合物J7-8より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:8.311H,d,J=8.1Hz,8.231H,d,J=1.8Hz,8.021H,d,J=1.3Hz,7.931H,d,J=8.2Hz,7.781H,dd,J=8.2,1.8Hz,7.611H,dd,J=8.1,1.3Hz,4.311H,s,1.776H,s.LCMS:m/z311[MH]HPLC保持時間:2.40分分析条件S[製造例428]化合物J7-10-14-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物B2-22-1の合成法と同様の条件で、化合物J6より標題化合物を合成した。LCMS:m/z468[MH]HPLC保持時間:2.90分分析条件S[製造例429]化合物J7-10-26,6-ジメチル-11-オキソ-9-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物J7-10-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z368[MH]HPLC保持時間:1.27分分析条件S[製造例430]化合物J7-11-19-ピペリジン-4-イルメチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-25-1、B2-25-2の合成法と同様の条件で、化合物J6より標題化合物を合成した。LCMS:m/z384[MH]HPLC保持時間:1.42分分析条件S[製造例431]化合物J7-11-29-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物J7-11-1とアセトンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.791H,s,8.331H,d,7.9Hz,8.011H,s,7.981H,d,1.8Hz,7.791H,d,7.9Hz,7.611H,d,7.9Hz,7.51-7.491H,m,2.742H,d,11.0Hz,2.64-2.603H,m,2.042H,t,10.7Hz,1.776H,s,1.60-1.513H,m,1.23-1.142H,m,0.946H,d,6.7HzLCMS:m/z426[MH][製造例432]化合物J7-124-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ-酪酸9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物J5、30mg、0.099mmol、4-ブロモ-酪酸メチルエステル24.9μl、0.198mmol、炭酸セシウム64.5mg、0.198mmolをDMA0.20ml溶解し、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた黄色個体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/MeOHで精製し、4-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ-酪酸メチルエステルを中間体として得た。これをMeOH0.50mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液6mol/lを加え、室温で30分撹拌した。反応液に塩酸3mol/lを加え、ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで白色固体を得た。この白色固体を塩化メチレンで洗浄し、標題化合物19.0mg,70を得た。LCMS:m/z389[MH]HPLC保持時間:2.39分分析条件F[製造例433]化合物J7-135-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ-ペンタン酸化合物J7-12の合成法と同様の条件で、化合物J5と5-ブロモ-ペンタン酸メチルエステルを反応させて、標題化合物19.5mg,64を得た。LCMS:m/z403[MH]HPLC保持時間:2.49分分析条件F[製造例434]化合物J7-146-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ-ヘキサン酸化合物J7-12の合成法と同様の条件で、化合物J5と6-ブロモ-ヘキサン酸エチルエステルを反応させて、標題化合物19.6mg,66を得た。LCMS:m/z417[MH]HPLC保持時間:2.61分分析条件F[製造例435]化合物J7-153-[2-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ-エトキシ]-プロピオン酸化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物JJ2と3-2-ヒドロキシ-エトキシ-プロピオン酸tert-ブチルエステルを反応させて、3-[2-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ-エトキシ]-プロピオン酸tert-ブチルエステルを得た。これをDMA0.30mlに溶解し、シアン化銅25.5mg、0.285mmolを加え、マイクロウェーブ照射条件化、200°Cで1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣を塩化メチレン0.75mlに溶解した。これにTFA250μlを加え、室温で5分撹拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/MeOHで精製し、標題化合物5.6mg,14を得た。LCMS:m/z419[MH]HPLC保持時間:2.31分分析条件F[製造例436]化合物J7-166,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピリジン-4-イルメトキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物J5とピリジン-4-イル-メタノールより、標題化合物淡黄色固体、6.1mg,31を得た。LCMS:m/z394[MH]HPLC保持時間:1.97分分析条件F[製造例437]化合物J7-176,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピリジン-3-イルメトキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物JJ3-1の合成法と同様の条件で、化合物J5とピリジン-3-イル-メタノールより、標題化合物淡黄色固体、7.9mg,38を得た。LCMS:m/z394[MH]HPLC保持時間:1.99分分析条件F[製造例438]化合物J8-16,6-ジメチル-9-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物J7-7とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z427[MH]HPLC保持時間:1.31分分析条件S[製造例439]化合物J8-29-4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物J7-7と1-エトキシシクロプロポキシトリメチルシランより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z411[MH]HPLC保持時間:1.39分分析条件S[製造例440]化合物J8-39-1-メタンスルホニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物J7-10-2より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.811H,s,8.331H,d,7.9Hz,8.261H,d,2.4Hz,8.011H,s,7.88-7.812H,m,7.611H,d,7.9Hz,6.361H,s,3.932H,d,3.0Hz,3.452H,t,5.8Hz,2.973H,s,2.73-2.702H,m,1.786H,sLCMS:m/z446[MH]HPLC保持時間:2.15分分析条件S[製造例441]化合物J8-49-1-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物J7-10-2とアセトンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.821H,s,8.331H,d,7.9Hz,8.221H,d,1.8Hz,8.021H,s,7.841H,d,8.5Hz,7.781H,dd,8.2,2.1Hz,7.621H,d,7.9Hz,6.321H,t,3.7Hz,3.23-3.202H,m,2.83-2.761H,m,2.722H,t,5.5Hz,2.56-2.542H,m,1.786H,s,1.066H,d,6.7HzLCMS:m/z410[MH]HPLC保持時間:1.38分分析条件S[製造例442]化合物J8-56,6-ジメチル-9-1-オキセタン-3-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32と同様の条件で、化合物J7-10-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:12.811H,br.s,8.341H,d,J=8.2Hz,8.221H,d,J=1.8Hz,8.031H,s,7.76-7.902H,m,7.641H,dd,J=8.2,1.8Hz,6.25-6.341H,m,4.602H,dd,J=6.6,6.0Hz,4.522H,dd,J=6.6,6.0Hz,3.571H,t,J=6.0Hz,3.032H,m,2.554H,m,1.776H,s.LCMS:m/z424[MH]HPLC保持時間:1.34分分析条件S[製造例443]化合物J8-69-1-シクロプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32と同様の条件で、化合物J7-10-2と1-エトキシシクロプロポキシトリメチルシランより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z408[MH]HPLC保持時間:1.36分分析条件S[製造例444]化合物J9-14-3-シアノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物J7-10-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z414、470[MH]HPLC保持時間:2.83分分析条件S[製造例445]化合物J9-26,6-ジメチル-11-オキソ-9-ピペリジン-4-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物J9-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z370[MH]HPLC保持時間:1.30分分析条件S[製造例446]化合物J9-39-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A9-1の合成法と同様の条件で、化合物J9-2と2-ブロモプロパンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:12.831H,s,8.342H,d,J=8.1Hz,8.052H,m,7.821H,d,J=8.1Hz,7.612H,m,3.022H,br,2.422H,br,1.766H,s,1.066H,d,J=6.4Hz.LCMS:m/z412[MH]HPLC保持時間:1.45分分析条件S[製造例447]化合物J9-46,6-ジメチル-9-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1と同様の条件で、化合物J8-5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z426[MH]HPLC保持時間:1.26分分析条件S[製造例448]化合物J9-59-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-13-1と同様の条件で、化合物J8-6より標題化合物を合成した。LCMS:m/z410[MH]HPLC保持時間:1.43分分析条件S[製造例449]化合物JJ13-ブロモ-9-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン6-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物J2、2.15g,10.5mmolおよび3-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩3.11g,1.3等量を酢酸12mLに溶解し、窒素雰囲気下、100°Cにて2.5時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF30mLおよび水3mLに溶解し、0°CにてDDQ5.96g,2.5等量を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液にMTBEを加え、0.5N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をMTBEにて洗浄し、標題化合物褐色固体、1.80g,46を得た。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.41H,s,8.121H,d,J=8.6Hz,7.791H,d,J=8.9Hz,7.67-7.682H,m,7.401H,dd,J=1.7,8.6Hz,7.261H,dd,J=2.6,8.9Hz,3.863H,s,1.726H,s、LCMS:m/z370[MH]HPLC保持時間:6.45分分析条件H[製造例450]化合物JJ23-ブロモ-9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-ブロモ-9-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物JJ1、1.50g,4.05mmolおよび塩化ピリジニウム15.2g,32.5等量を窒素雰囲気下160°Cにて12時間撹拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加えて得られた懸濁液をろ過し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をMTBEにて洗浄し、標題化合物褐色固体、1.47g,100を得た。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.41H,s,9.711H,s,8.111H,d,J=8.2Hz,7.64-7.682H,m,7.571H,d,J=3.0Hz,7.381H,dd,J=1.7,8.2Hz,7.071H,dd,J=3.0,8.6Hz,1.696H,s、LCMS:m/z356[MH]HPLC保持時間:2.52分分析条件F[製造例451]化合物JJ3-13-ブロモ-9-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、3-ブロモ-9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物JJ2、356mg,1.00mmolおよびトリフェニルホスフィン317mg,1.2等量にTHF3mlを加え、S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル-メタノール148μL,1.2等量およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル252μL,1.3等量を滴下し、50°Cで2時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ジクロロメタンで精製し、得られた固体をジクロロメタンにて洗浄し、標題化合物白色粉末、241.6mg、51を得た。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.41H,s,8.121H,d,J=8.2Hz,7.791H,d,J=8.9Hz,7.67-7.692H,m,7.401H,dd,J=1.8,8.2Hz,7.281H,dd,J=3.0,8.9Hz,4.41-4.481H,m,4.06-4.172H,m,3.79-3.851H,m,1.723H,s,1.383H,s,1.333H,s、LCMS:m/z470[MH]HPLC保持時間:3.08分分析条件F[製造例452]化合物JJ3-23-ブロモ-9-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-ブロモ-9-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物JJ3-1、18.7mg,0.0398mmolをメタノール1mLおよびTHF0.3mLに溶解し、1N塩酸5滴を加え、50°Cで1時間撹拌した。放冷後反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジクロロメタンを加え、固体をろ取し、標題化合物黄色粉末、16.8mg、98を得た。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.431H,s,8.121H,d,J=8.6Hz,7.781H,d,J=8.9Hz,7.67-7.702H,m,7.402H,dd,J=1.8,8.6Hz,7.272H,dd,J=2.8,8.9Hz,4.432H,brs,4.121H,dd,J=9.9,4.3Hz,3.961H,dd,J=9.7,6.1Hz,3.851H,dd,J=9.9,5.6Hz,3.482H,d,J=5.6Hz,1.726H,s、LCMS:m/z430[MH]HPLC保持時間:2.02分分析条件F[製造例453]化合物JJ4-13-ブロモ-9-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-ブロモ-9-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物JJ3-1、33.2mg,0.0706mmolおよび水素化ナトリウム60inoil,6.4mg,2.3等量の混合物に、窒素雰囲気下、0°CにてDMA0.55mLおよびヨウ化メチル0.015mL,3.4等量を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた固体をMTBEにて洗浄し、標題化合物白色固体、31.2mg、91を得た。LCMS:m/z484[MH]HPLC保持時間:3.34分分析条件F[製造例454]化合物JJ4-23-ブロモ-9-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物JJ3-2の合成法と同様の条件で、化合物JJ4-1より、標題化合物黄色固体、13.3mg,83を得た。LCMS:m/z444[MH]HPLC保持時間:2.47分分析条件F[製造例455]化合物JJ53-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ-酢酸化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物JJ2とヒドロキシ-酢酸メチルエステルより3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ-酢酸メチルエステルを得た。これをMeOH0.35mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液6mol/lを加え、室温で10分撹拌した。反応液に塩酸3mol/lを加え、ジエチルエーテルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで白色固体を得た。この白色固体を塩化メチレンで洗浄し、標題化合物11.2mg,48を得た。LCMS:m/z414[MH]HPLC保持時間:2.50分分析条件F[製造例456]化合物JJ64-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ-酪酸3-ブロモ-9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物JJ2、20mg、0.056mmol、4-ブロモ-酪酸メチルエステル7.0μl、0.056mmol、炭酸セシウム36.6mg、0.112mmolをDMA0.09ml溶解し、室温で1時間撹拌した。その後、4-ブロモ-酪酸メチルエステル7.0μl、0.056mmolを加え、室温で3時間撹拌した後、45°Cで30分撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、4-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-イルオキシ-酪酸メチルエステルを得た。これをMeOH0.50mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液6mol/lを加え、室温で10分撹拌した。反応液に塩酸3mol/lを加え、ジエチルエーテルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで白色固体を得た。この白色固体を塩化メチレンで洗浄し、標題化合物6.1mg,25を得た。LCMS:m/z442[MH]HPLC保持時間:2.65分分析条件F[製造例457]化合物JJ7-13-ブロモ-9-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物JJ2と[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノールより、標題化合物白色固体、111.5mg,65を得た。LCMS:m/z614[MH]HPLC保持時間:4.04分分析条件F[製造例458]化合物JJ7-23-ブロモ-6,6-ジメチル-9-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-ブロモ-9-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物JJ7-1、13.7mg,0.0223mmolをTHF0.15mLおよびメタノール0.1mLに溶解し、0.5M硫酸0.05mLを加え、60°Cにて3時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた固体をジクロロメタンにて洗浄し、標題化合物白色固体、8.4mg、82を得た。LCMS:m/z460[MH]HPLC保持時間:2.18分分析条件F[製造例459]化合物JJ8-19-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A5-2の合成と同様の手法で、化合物JJ7-1と[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノールより、標題化合物11.1mg,50を得た。LCMS:m/z561[MH]HPLC保持時間:3.84分分析条件F[製造例460]化合物JJ8-26,6-ジメチル-11-オキソ-9-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物JJ7-2の合成法と同様の条件で、9-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物JJ8-1より、標題化合物白色固体、7.8mg,97を得た。LCMS:m/z407[MH]HPLC保持時間:1.92分分析条件F[製造例461]化合物JJ9-19-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル3-ブロモ-9-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物JJ3-1、49.5mg,0.105mmolおよびシアン化銅90、35.3mg,3.4等量にDMA0.5mLを加え、窒素雰囲気下、200°Cにて1時間マイクロ波照射した。放冷後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。不溶物をろ別し、有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣を薄層シリカゲルカラムプレートメタノール/ジクロロメタンで精製し、標題化合物白色固体、8.5mg,22を得た。LCMS:m/z377[MH]HPLC保持時間:2.02分分析条件F[製造例462]化合物JJ9-29-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物JJ9-1を合成する際の副生成物として、標題化合物白色固体、24.8mg,57を得た。LCMS:m/z417[MH]HPLC保持時間:2.81分分析条件F[製造例463]化合物JJ9-39-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物JJ4-1の合成法と同様の条件で、9-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物JJ9-2より、標題化合物17.0mg,84を得た。LCMS:m/z431[MH]HPLC保持時間:3.00分分析条件F[製造例464]化合物JJ9-49-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物JJ3-2の合成法と同様の条件で、9-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルJJ9-3より、標題化合物白色固体、12.1mg,90を得た。LCMS:m/z391[MH]HPLC保持時間:2.13分分析条件F[製造例465]化合物JJ10-19-ベンジルオキシ-3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物JJ2とベンジルブロミドより、標題化合物18.2mg,61を合成した。LCMS:m/z446[MH]HPLC保持時間:2.68分分析条件D[製造例466]化合物JJ10-25-ベンジル-9-ベンジルオキシ-3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物JJ10-1の合成の際の副生成物として、標題化合物5.3mg,21を得た。LCMS:m/z536[MH]HPLC保持時間:3.17分分析条件D[製造例467]化合物JJ10-33-ブロモ-9-4-メトキシ-ベンジルオキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物JJ2と4-メトキシフェニル-メタノールを反応させて、標題化合物7.5mg,28を合成した。LCMS:m/z476[MH]HPLC保持時間:2.70分分析条件D[製造例468]化合物K22-3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-2-メチル-プロピオニトリルカリウムtert-ブトキシド15.35g,3当量のTHF懸濁溶液に3-ブロモ-4-メトキシフェニルアセトニトリル化合物K1、10g、0.044mmolを加え0°Cにて1時間攪拌した後、ヨードメタン8.26ml、3当量を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物無色油状物、11.24g、100を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:7.691H,d,J=2.5Hz,7.501H,dd,J=8.6,2.5Hz,7.161H,d,J=8.6Hz,3.863H,s,1.676H,s.HPLC保持時間:2.30分分析条件S[製造例469]化合物K34-3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル亜鉛5.72g、2当量のTHF懸濁溶液にメタンスルホン酸25.6μl、0.01当量を加え80°Cで10分攪拌した後、2-3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-2-メチル-プロピオニトリル10g、39.35mmolのTHF溶液を加えた。そこへブロモ酢酸エチル11.07ml、1.6当量を1時間かけて加えた後、更に30分攪拌した。反応液に4M塩酸を加え室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物橙色油状物、9.74g、72を得た。1H-NMR270MHz、CDCl3δ:7.461H,d,J=2.5Hz,7.161H,dd,J=8.6,2.5Hz,6.891H,d,J=8.6Hz,4.17-4.082H,m,3.903H,s,3.262H,s,1.496H,s,1.233H,t,J=7.2Hz.LCMS:m/z343、345[MH]HPLC保持時間:2.64分分析条件S[製造例470]化合物K44-3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-2-4-シアノ-2-ニトロ-フェニル-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル4-3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル化合物K3、10.3g、30.01mmolをDMF80mLに溶解し、炭酸セシウム24.4g、2.5等量、4-クロロ-3-ニトロ-ベンゾニトリル7.12g、1.3等量を加え、45°Cで4時間攪拌した。反応液を1N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮により、粗生成物として標題化合物黄色油状物を得た。LCMS:m/z489、491[MH]HPLC保持時間:2.85、3.20分分析条件S[製造例471]化合物K52-[1-3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-1-メチル-エチル]-6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル上記で合成した4-3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-2-4-シアノ-2-ニトロ-フェニル-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル化合物K4をTHF140mLと水70mLに溶解し、Na2S2O426.13g、5.0等量を加え、50°Cで一昼夜攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を1M炭酸カリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をMeCN80mLでの晶析により精製し、標題化合物黄色固体、8.20g、62を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:12.151H,s,8.071H,d,J=8.4Hz,7.941H,s,7.511H,dd,J=8.5,1.2Hz,7.331H,d,J=2.1Hz,7.031H,dd,J=8.7,2.4Hz,6.961H,d,J=8.4Hz,3.972H,q,J=7.3Hz,3.783H,s,1.806H,s,1.093H,t,J=7.2Hz.LCMS:m/z441、443[MH]HPLC保持時間:2.85分分析条件S[製造例472]化合物K68-ブロモ-9-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル五酸化リン―メタンスルホン酸12mLに、2-[1-3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-1-メチル-エチル]-6-シアノ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル化合物K5、1.0g、2.27mmolを加え、室温で20分間攪拌した。反応液をMeCN20mLで希釈した後に、反応液を水20mLに注ぎ、析出した固体を濾取し、標題化合物黄色固体、763mg、85を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:12.841H,s,8.321H,d,J=8.1Hz,8.151H,s,8.031H,s,7.771H,s,7.641H,dd,J=8.2,1.4Hz,3.973H,s,1.756H,s.LCMS:m/z395、397[MH]HPLC保持時間:2.58分分析条件S[製造例473]化合物K7-19-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物K6と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z469[MH]HPLC保持時間:1.37分分析条件S[製造例474]化合物K7-29-メトキシ-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物K6と4-ピペリジン-4-イル-モルホリンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-D6δ:12.701H,s,8.311H,d,J=8.2Hz,7.991H,s,7.631H,s,7.601H,dd,J=8.2,1.2Hz,7.161H,s,3.893H,s,3.642H,brd,2.722H,brd,1.912H,brd,1.736H,s,1.572H,brd.LCMS:m/z485[MH]HPLC保持時間:1.33分分析条件S[製造例475]化合物K7-39-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物K6とピペラジンより、標的化合物を合成した。LCMS:m/z401[MH]HPLC保持時間:1.31分分析条件S[製造例476]化合物K7-49-メトキシ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物K6とモルホリンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z402[MH]HPLC保持時間:2.10分分析条件S[製造例477]化合物K88-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B3-32と同様の条件で、化合物K7-3とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.701H,br.s,8.311H,d,J=8.2Hz,8.001H,s,7.641H,s,7.611H,dd,J=8.1,1.3Hz,7.161H,s,3.883H,s,3.601H,t,J=6.2Hz,3.10-3.254H,m,2.771H,t,J=7.1Hz,2.35-2.514H,m,1.746H,s,1.58-2.086H,m.LCMS:m/z455[MH]HPLC保持時間:1.45分分析条件S[製造例478]化合物K9-19-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物K7-1を合成する際の副生成物として標題化合物を得た。LCMS:m/z455[MH]HPLC保持時間:1.22分分析条件S[製造例479]化合物K9-29-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物K7-2より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.651H,s,9.611H,s,8.301H,d,J=8.2Hz,7.981H,s,7.59-7.562H,m,7.101H,s,3.712H,brd,J=11.2Hz,3.604H,m,2.662H,m,1.882H,brd,J=9.7Hz,1.716H,s,1.572H,brd.LCMS:m/z471[MH]HPLC保持時間:1.20分分析条件S[製造例480]化合物K9-38-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E3-2と同様の条件で、化合物K8より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.661H,br.s,9.671H,s,8.311H,d,J=8.2Hz,7.981H,s,7.56-7.602H,m,7.091H,s,3.10-3.244H,m,2.771H,t,J=7.5Hz,2.37-2.494H,m,1.52-2.076H,m,1.726H,s.LCMS:m/z441[MH]HPLC保持時間:1.31分分析条件S[製造例481]化合物K9-49-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物K7-4より標題化合物を合成した。LCMS:m/z388[MH]HPLC保持時間:1.67分分析条件S[製造例482]化合物K10-19-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物K9-2と2-ブロモプロパンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.681H,s,8.301H,d,J=8.1Hz,7.991H,s,7.602H,m,7.141H,s,4.72-4.632H,m,3.712H,brd,J=10.7Hz,3.596H,m,2.682H,t,J=12.9Hz,2.272H,brd,1.902H,brd,1.736H,s,1.562H,br,1.346H,d,J=5.9Hz.LCMS:m/z513[MH]HPLC保持時間:1.48分分析条件S[製造例483]化合物K10-28-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-9-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17と同様の条件で、化合物K9-3と2-ヨードプロパンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:8.291H,d,J=8.1Hz,7.981H,s,7.56-7.632H,m,7.141H,s,4.62-4.741H,m,3.10-3.264H,m,2.69-2.851H,m,2.35-2.484H,m,1.57-2.086H,m,1.736H,s,1.326H,d,J=6.1Hz.LCMS:m/z483[MH]HPLC保持時間:1.65分分析条件S[製造例484]化合物K10-39-2-メトキシ-エトキシ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物K9-4と1-ブロモ-2-メトキシエタンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.671H,s,8.301H,d,7.9Hz,7.981H,s,7.641,s,7.581H,d,7.9Hz,7.161H,s,4.18-4.222H,m,3.72-3.806H,m,3.353H,s,3.18-3.244H,s,1.741H,sLCMS:m/z446[MH]HPLC保持時間:3.23分分析条件W[製造例485]化合物K10-49-[2-2-メトキシ-エトキシ-エトキシ]-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物K9-4と1-ブロモ-2-2-メトキシエトキシエタンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z490[MH]HPLC保持時間:3.16分分析条件W[製造例486]化合物K10-56,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-9-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物K9-4と3-メシルオキシテトラヒドロフランより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z458[MH]HPLC保持時間:3.20分分析条件W[製造例487]化合物K10-69-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物K9-4と2-ブロモプロパンより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.701H,br.s,8.32-8.291H,d,8.08Hz,8.001H,s,7.631H,s,7.62-7.591H,d,8.08Hz,7.161H,s,4.75-4.661H,m,3.774H,m3.194H,m,1.746H,s,1.353H,s,1.333H,sLCMS:m/z430[MH][製造例488]化合物K10-79-2-ヒドロキシ-エトキシ-6,6-ジメチル-8-モルホリン-4-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物K9-4と2-ブロモエタノールより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:12.711H,br.s,8.33-8.301H,d,8.08Hz,8.001H,s,7.631H,s,7.62-7.591H,d,8.08Hz,7.161H,s,4.13-4.092H,t,4.61Hz,3.81-3.782H,t,4.61Hz,3.784H,m3.234H,m,1.756H,sLCMS:m/z432[MH][製造例489]化合物L2-14-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル-酢酸エチルエステル4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル-酢酸エチルエステル化合物L1-1、3.0g、14.27mmolをDMF70mLに溶解し、2-ヨードプロパン2.9mL、2.0等量、炭酸カリウム3.94g、2.0等量を加え、80°Cで一昼夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的物黄色油状物、2.61g、73を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:6.882H,m,6.741H,dd,J=8.1,2.1Hz,4.52-4.431H,m,4.072H,q,J=7.1Hz,3.723H,s,3.562H,s,1.236H,d,J=6.1Hz,1.183H,t,J=7.1Hz.LCMS:m/z253[MH]HPLC保持時間:2.18分分析条件S[製造例490]化合物L2-24-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル-酢酸イソプロピルエステル4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル-酢酸化合物L1-2、1.5g、8.23mmolをDMF30mLに溶解し、2-ヨードプロパン3.3mL、4.0等量、炭酸カリウム4.55g、4.0等量を加え、80°Cで一昼夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的物黄色油状物、1.21g、55を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:6.872H,sd,6.731H,dd,J=8.1,2.1Hz,4.94-4.841H,m,4.52-4.431H,m,3.723H,s,3.522H,s,1.236H,d,J=6.1Hz,1.186H,d,J=6.1Hz.LCMS:m/z267[MH]HPLC保持時間:2.40分分析条件S[製造例491]化合物L3-12-4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル化合物K2の合成法と同様の条件で、化合物L2-1より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:6.90-6.763H,m,4.53-4.441H,m,4.062H,q,J=7.1Hz,3.733H,s,1.476H,s,1.236H,d,J=6.1Hz,1.123H,t,J=7.0Hz.LCMS:m/z281[MH]HPLC保持時間:2.57分分析条件S[製造例492]化合物L3-22-4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル-2-メチル-プロピオン酸イソプロピルエステル化合物K2の合成法と同様の条件で、化合物L2-2より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:6.881H,d,J=8.2Hz,6.792H,m,4.94-4.841H,m,4.53-4.441H,m,3.723H,s,1.456H,s,1.236H,d,J=6.1Hz,1.126H,d,J=6.3Hz.LCMS:m/z295[MH]HPLC保持時間:2.75分分析条件S[製造例493]化合物L42-4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル-2-メチル-プロピオン酸2-4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル化合物L3-1、1.45g、5.17mmolをTHF13mL、EtOH13mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液10.3mL、2.0等量を加え、80°Cで一昼夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を1N塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的物白色固体、1.10g、84を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.261H,s,6.90-6.803H,m,4.491H,m,3.733H,s,1.456H,s,1.236H,d,J=6.1Hz.LCMS:m/z253[MH]HPLC保持時間:1.83分分析条件S[製造例494]化合物L54-4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル2-4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル-2-メチル-プロピオン酸化合物L4、1.4g、5.55mmolに、塩化チオニル10mLを加え、室温で5時間攪拌した。減圧濃縮により、未反応の塩化チオニルを留去して、対応する酸塩化物を得た。MeCN40mLにマロン酸モノエチルエステルカリウム塩1.98g、2.1等量、トリエチルアミン2.47mL、3.2等量、塩化マグネシウム1.32g、2.5等量を加え、室温で2時間撹拌した。この反応液に、上記で合成した酸塩化物のMeCN15mL溶液を滴下し、滴下終了後室温で一昼夜撹拌した。減圧濃縮により、MeCNを留去した後に、残渣に1N塩酸水溶液を加え、トルエンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、目的物黄色油状物、1.45g、81を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:6.941H,d,J=8.2Hz,6.762H,m,4.56-4.471H,m,4.002H,q,J=7.1Hz,3.743H,s,3.382H,s,1.416H,s,1.246H,d,J=6.1Hz,1.123H,t,J=7.3Hz.LCMS:m/z323[MH]HPLC保持時間:2.45、3.03分分析条件S[製造例495]化合物L62-4-シアノ-2-ニトロ-フェニル-4-4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル化合物K4の合成法と同様の条件で、化合物L5より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:8.351H,d,J=1.8Hz,8.141H,dd,J=8.2,1.9Hz,7.671H,d,J=8.2Hz,6.681H,d,J=8.4Hz,6.591H,dd,J=8.4,2.0Hz,6.451H,d,J=2.1Hz,5.441H,s,4.431H,m,4.092H,q,J=7.1Hz,3.533H,s,1.593H,s,1.353H,s,1.246H,dx2,1.133H,t,J=7.1Hz.LCMS:m/z469[MH]HPLC保持時間:2.85、3.10分分析条件S[製造例496]化合物L76-シアノ-2-[1-4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル化合物K5の合成法と同様の条件で、化合物L6より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.041H,s,8.051H,d,J=8.4Hz,7.931H,s,7.491H,dd,J=8.4,1.5Hz,6.792H,m,6.541H,dd,J=8.3,1.9Hz,4.431H,t,J=6.1Hz,3.942H,q,J=7.0Hz,3.653H,s,1.816H,s,1.216H,d,J=5.9Hz,1.053H,t,J=7.1Hz.LCMS:m/z421[MH]HPLC保持時間:2.82分分析条件S[製造例497]化合物L8-19-ヒドロキシ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル6-シアノ-2-[1-4-イソプロポキシ-3-メトキシ-フェニル-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル化合物L7、1.25g、2.97mmolをMeCN18mLに溶解し、メタンスルホン酸3.75mLを加え、50°Cで8時間攪拌した。反応液にヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、標題化合物黄色固体、185mg、19を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.671H,s,8.301H,d,J=8.2Hz,7.991H,s,7.592H,m,7.281H,s,3.933H,s,1.756H,s.LCMS:m/z333[MH]HPLC保持時間:1.73分分析条件S[製造例498]化合物L8-29-イソプロポキシ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物L8-1の合成の際の濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して、標題化合物赤色アモルファス、830mg、75を得た。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.721H,s,8.311H,d,J=8.4Hz,8.011H,d,J=0.7Hz,7.661H,s,7.611H,dd,J=8.2,1.4Hz,7.331H,s,4.651H,m,3.933H,s,1.776H,s,1.326H,d,J=6.1Hz.LCMS:m/z375[MH]HPLC保持時間:2.38分分析条件S[製造例499]化合物L98-ヒドロキシ-9-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物L8-2より標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz、DMSO-d6δ:12.691H,s,9.691H,s,8.301H,d,J=8.1Hz,7.991H,s,7.651H,s,7.601H,dd,J=8.2,1.2Hz,7.171H,s,4.641H,m,1.696H,s,1.326H,d,J=6.1Hz.LCMS:m/z361[MH]HPLC保持時間:2.20分分析条件S[製造例500]化合物L10-18-1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ-9-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物L9と1-シクロブチルピペリジン-4-オールより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,CDCl3δ:9.311H,br.s,8.54-8.501H,d,8.08Hz,7.901H,s,7.771H,s,7.59-7.551H,m,7.091H,s,4.70-4.611H,m,4.52-4.431H,m,2.79-2.731H,m,2.70-2.602H,m,2.25-2.162H,m,2.09-1.994H,m,1.98-1.884H,m,1.776H,s,1.72-1.582H,m,1.393H,s,1.373H,sLCMS:m/z498[MH][製造例501]化合物L10-28-R-1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ-9-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物L9とS-1-シクロブチルピロリジン-3-オールより、標題化合物を合成した。1H-NMR270MHz,CDCl3δ:10.631H,br.s,8.51-8.481H,d,8.08Hz,7.891H,s,7.851H,s,7.55-7.511H,m,6.991H,s,5.03-4.971H,m,4.71-4.621H,m,3.07-2922H,m,2.84-2.732H,m,2.64-2.531H,m,2.36-2.232H,m,2.10-1.972H,m,1.83-1.672H,m,1.786H,s,1.53-1.462H,m,1.393H,s,1.373H,sLCMS:m/z484[MH][製造例502]化合物M17-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[シクロペンタン-1,1’-ナフタレン]-2-オン7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A1、0.5g、2.84mmolのTHF300ml溶液に0°Cにて水素化ナトリウム36.4mg、2.2当量を加え20分攪拌した後、1,4-ジブロモブタン0.74ml、1.2当量を滴下し80°Cにて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物黄色固体、0.31g、47を得た。1H-NMRCDCl3,300MHzδ:1.79-1.926H,m,2.42-2.27m,2H,3.03t,2H,J=6.5Hz,3.81t,2H,J=6.5Hz,3.81s,3H,6.73dd,1H,J=2.7Hz,8.0Hz,6.83d,1H,J=2.7Hz,7.09d,1H,J=8.0HzLCMS:m/z231[MH][製造例503]化合物M23-ブロモ-8-メトキシ-5,11-ジヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,1’-シクロペンタン]化合物A3-1の合成法と同様の条件で、化合物M1と3-ブロモ-フェニル-ヒドラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z380,382[MH]HPLC保持時間:2.90分分析条件Y[製造例504]化合物M33-ブロモ-8-メトキシスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,1’-シクロペンタン]-115H-オン化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物M2より、標題化合物を合成した。1H-NMRCDCl3,300MHzδ:2.11-2.518H,m,3.91s,3H,6.98dd,1H,J=2.3Hz,8.8Hz,7.01d,1H,J=2.3Hz,7.41dd,1H,J=1.5Hz,8.4Hz,7.57d,1H,J=1.5Hz,8.30d,1H,J=8.4Hz,8.35d,1H,J=8.8Hz,8.69s,1HLCMS:m/z396、398[MH][製造例505]化合物M48-メトキシ-11-オキソ-5,11-ジヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,1’-シクロペンタン]-3-カルボニトリル化合物A5-2の合成法と同様の条件で、化合物M3より標題化合物を合成した。1H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:2.14-2.37m,8H,3.90s,3H,7.05-7.10m,2H,7.60dd,1H,J=1.5Hz,8.4Hz,7.95s,1H,8.13d,1H,J=9.5Hz,8.30d,1H,J=8.4Hz,12.24s,1HLCMS:m/z343[MH][製造例506]化合物M58-ヒドロキシ-11-オキソ-5,11-ジヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,1’-シクロペンタン]-3-カルボニトリル化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物M4より標題化合物を合成した。1H-NMRDMSO-d6,300MHzδ:2.06-2.39m,8H,6.87dd,1H,J=1.9Hz,8.8Hz,6.90d,1H,J=1.9Hz,7.57dd,1H,J=1.1Hz,8.0Hz,7.95s,1H,8.02d,1H,J=8.8Hz,8.30d,1H,J=8.0Hz,10.29s,1H,12.25s,1HLCMS:m/z329[MH][製造例507]化合物M6-1S-8-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメトキシ-11-オキソ-5,11-ジヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,1’-シクロペンタン]-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物M5とトルエン-4-スルホン酸R-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステルより、標題化合物を粗生成物として得た。[製造例508]化合物M6-2R-8-2,3-ジヒドロキシプロポキシ-11-オキソ-5,11-ジヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,1’-シクロペンタン]-3-カルボニトリル化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物M6-1より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z403[MH]HPLC保持時間:2.88分分析条件U[製造例509]化合物N17-メトキシ-2’,3,3’,4,5’,6’-ヘキサヒドロ-2H-スピロ[ナフタレン-1,4’-ピラン]-2-オン7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A1、20g、0.11molのTHF300ml溶液に0°Cにて水素化ナトリウム9.9g、3.7当量を加え10分攪拌した後、1-ブロモ-2-2-ブロモ-エトキシ-エタン19ml、12当量を滴下し80°Cにて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物白色固体、13g、51を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3δ:2.074H,m,2.70t,2H,6.8Hz,3.12t,2H,6.8Hz,3.81s,3H,3.89m,4H,6.75dd,1H,2.6Hz,8.3Hz,6.9d,1H,2.6Hz,7.0d,1H,8.3HzLCMS:m/z247[MH][製造例510]化合物N2-1、化合物N2-23-ブロモ-8-メトキシ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]1-ブロモ-8-メトキシ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]化合物A3-1の合成法と同様の条件で、化合物N1より標題化合物を混合物として得た。[製造例511]化合物N33-ブロモ-8-メトキシ-2’,3’,5’,6’-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-115H-オン化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物N2-1より標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:1.92H,m,2.4m,2H,3.9s,3H,4.0m,2H,4.2m,2H,7.1dd,1H,2.2Hz,8.7Hz,7.3m,2H,7.8d,1H,2.2Hz,8.1d,2H,8.7Hz,11.8s,1HLCMS:m/z413M1[製造例512]化合物N48-メトキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニリル化合物A5-2の合成法と同様の条件で、化合物N3より標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:1.9m,2H,2.4m,2H,3.9s,3H,4.0m,2H,4.1m,2H,7.1dd,1H,2.2Hz,8.7Hz,7.4d,1H,2.2Hz,7.6dd,1H,1.5Hz,8.3Hz,8.0s,1H,8.1d,1H,8.7Hz,8.3d,1H,8.3Hz,12.2s,1HLCMS:m/z359[MH]HPLC保持時間:2.80分分析条件U[製造例513]化合物N58-ヒドロキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物N4より標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δppm2.0m,2H,2.3m,.2H,4.0m,2H,4.1m,2H,6.9dd,1H,1.9Hz,8.3Hz,7.3d,1H,1.9Hz,7.6dd,1H,1.5Hz,8.3Hz,8.0s,1H,8.1d,1H,8.3Hz,8.3d,1H,8.3Hz,10.3s,1H,12.2s,1HLCMS:m/z345[MH]HPLC保持時間:2.37分分析条件U[製造例514]化合物N6-1-1S-8-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメトキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物A7-1と同様の条件で、化合物N6-2とS-2,2-ジメチル-4-p-トリルオキシメチル-[1,3]ジオキソランより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z459[MH]HPLC保持時間:2.93分分析条件Y[製造例515]化合物N6-1-2R-8-2,3-ジヒドロキシプロポキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物A7-14-2と同様の条件で、化合物N6-1-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z419[MH]HPLC保持時間:1.52分分析条件S[製造例516]化合物N6-211-オキソ-8-ピペリジン-4-イルオキシ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物A7-1、A8-1と同様の条件で、化合物N5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z428[MH]HPLC保持時間:1.38分分析条件S[製造例517]化合物N6-38-3-モルホリノエトキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物A8-17と同様の条件で、化合物N5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z458[MH]HPLC保持時間:1.33分分析条件S[製造例518]化合物N6-48-3-モルホリノプロポキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物A8-17と同様の条件で、化合物N5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z472[MH]HPLC保持時間:1.41分分析条件S[製造例519]化合物N6-53-シアノ-8-[2-1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル-エトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-スルホン酸ジメチルアミド化合物A8-17と同様の条件で、化合物N5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z506[MH]HPLC保持時間:1.53分分析条件S[製造例520]化合物N6-68-1-エチルピペリジン-4-イルオキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物A7-1と同様の条件で、化合物N6-2より標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:1.023H,t,7.25Hz,1.182H,m,1.712H,m,1.974H,m,2.272H,m,2.383H,m,2.712H,m,4.032H,m,4.212H,m,4.661H,s,7.131H,dd,8.77Hz,1.91Hz,7.391H,bs,1.91Hz,7.601H,d,8.40Hz,8.071H,s,8.151H,d,8.40Hz,8.371H,d,8.01Hz,12.21H,s.LCMS:m/z456[MH]HPLC保持時間:1.48分分析条件S[製造例521]化合物N7トリフルオロメタンスルホン酸3-シアノ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-8-イル化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物N5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z477[MH]HPLC保持時間:3.58分分析条件Y[製造例522]化合物N8-111-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物N7と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z481[MH]HPLC保持時間:1.75分分析条件U[製造例523]化合物N8-28-4-モルホリノピペリジン-1-イル-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物N7と4-ピペリジン-4-イル-モルホリンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z497[MH]HPLC保持時間:1.70分分析条件U[製造例524]化合物O16-ブロモ-7-メトキシ-2’,3,3’,4,5’,6’-ヘキサヒドロ-2H-スピロ[ナフタレン-1,4’-ピラン]-2-オン化合物E1の合成法と同様の条件で、化合物N1より、標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:2.014H,m,2.662H,t,6.87Hz,3.082H,t,6.87Hz,3.622H,m,3.782H,m,3.873H,s,7.001H,s,7.431H,s[製造例525]化合物O29-ブロモ-8-メトキシ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物E2-1の合成法と同様の条件で、化合物O1より標題化合物を粗生成物として得た。[製造例526]化合物O39-ブロモ-8-メトキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物O2より標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:1.952H,d,14.87Hz,2.552H,m,4.042H,m,4.093H,s,4.222H,m,7.511H,s,7.631H,dd,8.01Hz,1.53Hz,8.091H,s,8.301H,s,8.361H,d,8.01Hz,12.31H,s.LCMS:m/z437、439[MH]HPLC保持時間:2.65分分析条件U[製造例527]化合物O49-フルオロ-8-メトキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物O5-3の合成法と同様の条件で、化合物O3より標題化合物を合成した。LCMS:m/z377[MH]HPLC保持時間:2.29分分析条件S[製造例528]化合物O5-19-フルオロ-8-ヒドロキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物E3-2と同様の条件で、化合物O4より標題化合物を合成した。LCMS:m/z363[MH]HPLC保持時間:1.88分分析条件S[製造例529]化合物O5-2トリフルオロメタンスルホン酸3-シアノ-9-フルオロ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-8-イル化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物O5-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z495[MH]HPLC保持時間:3.47分分析条件Y[製造例530]化合物O5-39-フルオロ-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル9-ブロモ-6-テトラヒドロピラン-8-ピロリジノピペリジン-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物O8-1、90mg、0.161mmolのTHF0.9ml溶液に-78°Cにてn-ブチルリチウムTHF溶液2M-溶液、0.241ml、3当量を加え30分攪拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド152mg、3当量のTHF1ml溶液を滴下し、室温に昇温して18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し、目的物白色固体、0.44mg、0.5を得た。1H-NMRCDCl3CD3OD,300MHzδ:1.75-1.94m,11H,2.02-2.01m,2H,2.30-2.27m,1H,2.75-2.72m,2H,2.90-3.00m,2H,3.61-3.47m,4H,4.01-3.90m,4H,7.08dd,1H,J=1,2Hz,8.4Hz,7.29dd,1H,J=1,5Hz,8.1Hz,7.68d,1H,J=12.9Hz,7.72s,1H,8.22d,1H,J=8.4HzLCMS:m/z499[MH]HPLC保持時間:1.95分分析条件U[製造例531]化合物O5-48-4-シクロブチルピペラジン-1-イル-9-フルオロ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物O5-2と1-シクロブチルピペラジンより標題化合物を合成した。LCMS:m/z485[MH]HPLC保持時間:1.97分分析条件U[製造例532]化合物O6-19-ブロモ-8-ヒドロキシ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物O3より標題化合物を合成した。LCMS:m/z423、425[MH]HPLC保持時間:2.30分分析条件U[製造例533]化合物O6-2トリフルオロメタンスルホン酸9-ブロモ-3-シアノ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-8-イル化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物O6-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z555、557[MH]HPLC保持時間:3.13分分析条件U[製造例534]化合物O7-19-ブロモ-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物O6-2とピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z491、493[MH]HPLC保持時間:1.88分分析条件U[製造例535]化合物O7-24-9-ブロモ-3-シアノ-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-8-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル9-ブロモ-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物O7-1、250mg、0.509mmolと炭酸モノ-tert-ブチルエステル無水物122mg、0.560mmolのジクロロメタン溶液5mLにトリエチルアミン0.21mL、1.53mmolを0°Cで加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンで精製し、白色固体の目的物212mg、70を得た。1H-NMR300MHz,DMSO-d6dppm:1.449H,s,1.972H,m,2.442H,m,1.354H,m,3.544H,m,4.062H,m,4.182H,m,7.571H,s,7.631H,dd,8.01Hz,1.52Hz,8.081H,d,1.52Hz,8.311H,s,8.361H,d,8.01Hz,12.31H,sLCMS:m/z591、593[MH]HPLC保持時間:3.23分分析条件T[製造例536]化合物O7-34-3-シアノ-11-オキソ-9-プロパ-1-イニル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-8-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物O9-1の合成法と同様の条件で、化合物O7-2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z551[MH]HPLC保持時間:3.92分分析条件Y[製造例537]化合物O7-411-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-9-プロパ-1-イニル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物O7-3より標題化合物を合成した。LCMS:451m/z[MH]HPLC保持時間:1.87分分析条件U[製造例538]化合物O7-54-3-シアノ-9-エチニル-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-8-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルLCMS:m/z537[MH]HPLC保持時間:3.82分分析条件Y[製造例539]化合物O8-19-ブロモ-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物O6-2と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z559、561[MH]HPLC保持時間:2.05分分析条件U[製造例540]化合物O8-29-ブロモ-8-4-シクロブチルピペラジン-1-イル-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物O6-2と1-シクロブチルピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z547[MH]HPLC保持時間:1.61分分析条件S[製造例541]化合物O8-39-ブロモ-8-4-モルホリノピペリジン-1-イル-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物O6-2と4-ピペリジン-4-イル-モルホリンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z575、577[MH]HPLC保持時間:1.95分分析条件U[製造例542]化合物O8-49-ブロモ-8-4-オキセタン-3-イルピペラジン-1-イル-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物O7-1とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z547、549[MH]HPLC保持時間:1.43分分析条件S[製造例543]化合物O8-59-ブロモ-8-4-tert-ブチルピペラジン-1-イル-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物O6-2と1-tert-ブチルピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:547、549m/z[MH]HPLC保持時間:2.07分分析条件U[製造例544]化合物O9-111-オキソ-9-プロパ-1-イニル-8-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル9-ブロモ-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物O8-1、100mg、0.170mmol、トリブチル1-プロピニルスズ0.082mL、0.268mmol、ビスアセトニトリルジクロリドパラジウムII2.64mg、0.00895mmol、X-Phos12.8mg、0.0269mmol、炭酸セシウム262.4mg、0.806mmolをアセトニトリル1mLに懸濁させ、80°Cで2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥させた。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノールで精製し、目的物薄黄色固体、3.8mg、4.1を得た。1H-NMR300MHz,DMSOσppm12.20bs,1H,8.35d,1H,J=8.1Hz,8.06s,1H,8.06d,1H,J=10.8Hz,7.58d,1H,J=8.4Hz,7.29s,1H,4.25-4.23m,2H,4.02-3.98m,2H,3.78d,2H,J=11.4Hz,2.93t,2H,J=11.1Hz,2.55s,1H,2.45-2.28m,2H,2.24-2.05m,4H,2.08-1.81m,4H,1.75-1.50m,7HLCMS:m/z519[MH]HPLC保持時間:1.98分分析条件U[製造例545]化合物O9-29-エチニル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物O8-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z505[MH]HPLC保持時間:1.92分分析条件U[製造例546]化合物O9-311-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3,9-ジカルボニトリル化合物A5-2の合成法と同様の条件で、化合物O8-1より標題化合物を合成した。LCMS:506m/z[MH]HPLC保持時間:1.87分分析条件U[製造例547]化合物O9-49-3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物E4-2-1の合成法と同様の条件で、化合物O8-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z563[MH]HPLC保持時間:1.92分分析条件U[製造例548]化合物O9-58-4-シクロブチルピペラジン-1-イル-11-オキソ-9-プロパ-1-イニル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物O9-1の合成法と同様の条件で、化合物O8-2より標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:1.6m,2H,1.8m,2H,1.9m,4H,2.1s,3H,2.4m,6H,2.8m,1H,3.4m,4H,4.0m,2H,4.1m,2H,7.3s,1H,7.6d,1H,8.0Hz,8.0m,2H,8.3d,1H,8.0Hz,12.2s,1HLCMS:m/z505[MH]HPLC保持時間:2.03分分析条件U[製造例549]化合物O9-68-4-シクロブチルピペラジン-1-イル-9-エチニル-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物O8-2より標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:1.662H,m,1.832H,t,8.77Hz,1.994H,m,2.416H,m,2.791H,t,7.63Hz,3.354H,m,4.012H,m,4.272H,m,4.511H,s,7.331H,s,7.541H,m,8.031H,s,8.161H,s,8.321H,d,8.40Hz,12.31H,s.LCMS:m/z491[MH]HPLC保持時間:1.95分分析条件U[製造例550]化合物O9-78-4-モルホリノピペリジン-1-イル-11-オキソ-9-プロパ-1-イニル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物O9-1の合成法と同様の条件で、化合物O8-3より標題化合物を合成した。1H-NMR300MHz,DMSO-d6δ:1.572H,m,1.954H,m,2.143H,s,2.373H,m,3.354H,m,2.832H,t,12.6Hz,3.564H,s,3.862H,d,11.8Hz,4.042H,m,4.172H,m,7.311H,s,7.611H,d,8.01Hz,8.061H,s,8.071H,s,8.361H,d,8.01Hz,12.31H,s.LCMS:m/z535[MH]HPLC保持時間:1.95分分析条件U[製造例551]化合物O9-89-エチニル-8-4-モルホリノピペリジン-1-イル-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物F5-43の合成法と同様の条件で、化合物O8-3より標題化合物を合成した。LCMS:m/z521[MH]HPLC保持時間:1.90分分析条件U[製造例552]化合物O9-98-4-オキセタン-3-イルピペラジン-1-イル-11-オキソ-9-プロパ-1-イニル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物O7-4とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z507[MH]HPLC保持時間:1.43分分析条件S[製造例553]化合物O10-1-14-3-シアノ-9-エチル-11-オキソ-2’,3’,5,5a,5’,6’,11,11a-オクタヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-8-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物B3-13-1の合成法と同様の条件で、化合物O7-5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z541[MH]HPLC保持時間:3.08分分析条件S[製造例554]化合物O10-1-29-エチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成と同様の条件で、化合物O10-1-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z441[MH]HPLC保持時間:1.42分分析条件S[製造例555]化合物O10-29-エチル-8-4-モルホリノピペリジン-1-イル-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成と同様の手法で、化合物O9-8より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:8.23-8.211H,m,8.02-8.001H,m,7.88-7.861H,m,7.39-7.362H,m,4.63-4.592H,m,3.89-3.852H,m,3.60-3.566H,m,3.22-3.194H,m,2.76-2.684H,m,2.37-2.323H,m,1.92-1.882H,m,1.75-1.722H,m,1.61-1.572H,m,1.27-1.253H,mLCMS:m/z525[MH]HPLC保持時間:1.48分分析条件S[製造例556]化合物O10-39-エチル-8-4-オキセタン-3-イルピペラジン-1-イル-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物O10-1-2とオキセタン-3-オンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.261H,s,8.391H,d,7.9Hz,8.09-8.072H,m,7.631H,d,8.5Hz,7.511H,s,4.60-4.504H,m,4.20-4.094H,m,3.56-3.511H,m,3.07-3.054H,m,2.76-2.702H,m,2.44-2.402H,m,2.02-1.982H,m,1.29-1.264H,mLCMS:m/z497[MH]HPLC保持時間:1.42分分析条件S[製造例557]化合物O10-48-4-シクロブチルピペラジン-1-イル-9-エチル-11-オキソ-2’,3’,5,5’,6’,11-ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物O10-1-2とシクロブタノンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z495[MH]HPLC保持時間:1.57分分析条件S[製造例558]化合物P1中間体8-メトキシ-6,6-ジメチル-2-ニトロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール化合物A3-1の合成法と同様の条件で、化合物A2と4-ニトロフェニルヒドラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z323[MH]HPLC保持時間:4.08分分析条件W[製造例559]化合物P2中間体8-メトキシ-6,6-ジメチル-2-ニトロ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物P1より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.851H,s,9.031H,d,J=1.9Hz,8.17-8.202H,m,7.711H,d,J=9.1Hz、7.381H,d、J=2.4Hz,7.121H,dd,J=8.5,2.4Hz,3.933H,s,1.796H,sLCMS:m/z337[MH]HPLC保持時間:3.55分分析条件W[製造例560]化合物P3中間体8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-2-ニトロ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物P2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z323[MH]HPLC保持時間:3.11分分析条件W[製造例561]化合物P4中間体4-6,6-ジメチル-2-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物P3より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:9.401H,s,9.371H,s,8.411H,d,J=8.5Hz,8.241H,d,J=11.0Hz,7.511H,d,J=8.5Hz,7.131H,s,7.031H,d,J=9.1Hz,4.61-4.711H,m,3.69-3.842H,m,3.35-3.492H,m,1.94-2.102H,m,1.75-1.938H,m,1.509H,sLCMS:m/z506[MH]HPLC保持時間:4.17分分析条件W[製造例562]化合物P52-アミノ-6,6-ジメチル-8-ピペリジン-4-イルオキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物P6より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:8.231H,d,J=8.5Hz,7.681H,d,J=2.4Hz,7.261H,d,J=8.5Hz,7.241H,d,J=2.4Hz,7.061H,dd,J=8.5,2.4Hz,6.801H,dd,J=8.5,2.4Hz,4.64-4.711H,m,3.06-3.152H,m,2.73-2.832H,m,2.02-2.132H,m,1.67-1.828H,mLCMS:m/z506[MH]HPLC保持時間:4.17分分析条件W[製造例563]化合物P6中間体4-2-アミノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-6,6-ジメチル-2-ニトロ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物P4、103mg、0.204mmolのエタノール8ml懸濁液に、鉄粉228mg、20当量、塩化アンモニウム109mg、10当量、蒸留水4mlを加え、90°Cで30分間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物115mg、57を得た。LCMS:m/z476[MH]HPLC保持時間:2.82分分析条件W[製造例564]化合物P7中間体4-2-メタンスルホニルアミノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-2-アミノ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物P6、50mg、0.105mmolのピリジン2ml溶液に、メシルクロリド9μl、1.2当量を加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮して未精製物として標題化合物を得た。LCMS:m/z554[MH]HPLC保持時間:3.60分分析条件W[製造例565]化合物P8N-[6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-2-イル]-メタンスルホンアミド化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物P7より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:8.251H,d,J=8.5Hz,8.161H,d,J=1.8Hz,7.461H,d,J=9.1Hz,7.27-7.292H,m,7.091H,dd,J=9.1,1.8Hz,4.67-4.751H,m,3.09-3.182H,m,2.953H,s,2.77-2.872H,m,1.70-1.848H,mLCMS:m/z454[MH]HPLC保持時間:2.22分分析条件W[製造例566]化合物Q3中間体2-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A3-1の合成法と同様の条件で、化合物A2と3-シアノ-4-フルオロフェニルヒドラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z321[MH]HPLC保持時間:4.13分分析条件W[製造例567]化合物Q4中間体2-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物Q3より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.891H,s,8.161H,d,J=8.5Hz,8.071H,d,J=4.9Hz,8.041H,d,J=9.8Hz,7.361H,d,J=2.4Hz,7.101H,dd,J=8.5,2.4Hz,3.913H,s,1.783H,sLCMS:m/z335[MH]HPLC保持時間:3.61分分析条件W[製造例568]化合物Q5中間体2-フルオロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物Q4より標題化合物を合成した。LCMS:m/z321[MH]HPLC保持時間:3.16分分析条件W[製造例569]化合物Q6中間体4-3-シアノ-2-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物Q5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z504[MH]HPLC保持時間:4.25分分析条件W[製造例570]化合物Q78-2-ジエチルアミノ-エトキシ-2-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物Q5より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:8.251H,d,J=8.5Hz,8.091H,d,J=9.8Hz,7.831H,d,J=5.5Hz,7.301H,d,J=2.4Hz,7.091H,dd,J=8.5,2.4Hz,4.262H,t,J=5.7Hz,2.982H,t,J=5.7Hz,2.724H,q,J=7.2Hz,1.816H,s,1.136H,t,J=7.2HzLCMS:m/z420[MH]HPLC保持時間:2.65分分析条件W[製造例571]化合物Q82-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペリジン-4-イルオキシ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成法と同様の条件で、化合物Q6より標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:8.111H,d,J=8.5Hz,7.981H,d,J=5.5Hz,7.961H,d,J=9.8Hz,7.291H,s,7.081H,d,J=8.5Hz,4.58-4.691H,m,2.93-3.052H,m,2.60-2.692H,m,1.94-2.032H,m,1.746H,s,1.45-1.572H,mLCMS:m/z404[MH]HPLC保持時間:2.67分分析条件W[製造例572]化合物R22-フルオロ-3-ヒドラジニルベンゾニトリル3-アミノ-2-フルオロ-ベンゾニトリル100mg、0.735mmolを水0.94mLに溶解させ、濃塩酸0.74mLを0°Cで加えた後に、亜硝酸ナトリウム61mg、0.882mmolの水溶液0.294mLを加え、0°Cで1時間攪拌した。反応混合物に塩化スズ321mg、1.69mmolの農塩酸溶液0.94mLを加え、室温で1時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液で反応液を中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して目的物を粗生成物として得た。[製造例573]化合物R34-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E2-1の合成と同様の条件で、化合物A2と化合物R2より、標題化合物の粗生成物を得た。[製造例574]化合物R44-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A4の合成法と同様の条件で、化合物R3より標題化合物を合成した。LCMS:m/z335[MH]HPLC保持時間:2.70分分析条件U[製造例575]化合物R54-フルオロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物R4より標題化合物を合成した。LCMS:m/z321[MH]HPLC保持時間:2.32分分析条件U[製造例576]化合物R68-2-ジエチルアミノ-エトキシ-4-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17と同様の条件で、化合物R5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z420[MH]HPLC保持時間:1.51分分析条件S[製造例577]化合物R7トリフルオロメタンスルホン酸3-シアノ-4-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イル化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物R5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z453[MH]HPLC保持時間:3.82分分析条件Y[製造例578]化合物R8-14-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物R7と4-ピロリジン-1-イル-ピペリジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z457[MH]HPLC保持時間:2.10分分析条件U[製造例579]化合物R8-24-フルオロ-8-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物R7より標題化合物を合成した。LCMS:m/z431[MH]HPLC保持時間:2.07分分析条件U[製造例580]化合物R9-18-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-4-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物R5とR---2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールより、粗生成物として標題化合物を得た。[製造例581]化合物R9-28-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-4-フルオロ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物R9-1より標題化合物9.9mg,80を合成した。LCMS:m/z395[MH]HPLC保持時間:2.38分分析条件C[製造例582]化合物S1-13-クロロ-8-メトキシ-6、6-ジメチル-5、6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A3-1、A4の合成法と同様の条件で、化合物A2、3-クロロフェニル-ヒドラジン塩酸塩より、標題化合物を粗生成物として得た。[製造例583]化合物S1-23-クロロ-8-メトキシ-2,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2、99.1mg,0.485mmolおよび3-クロロ-4-メチル-フェニルヒドラジン塩酸塩100.4mg,1.1等量をTFA1mLに溶解し、窒素雰囲気下、80°Cにて10分間マイクロ波を照射した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をTHF2mLおよび水0.2mLに溶解し、DDQ125.7mg,1.1等量を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液にヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒を加え、乾式シリカゲルカラムにて原点成分を除去し、溶出液を減圧濃縮して得られた残渣を薄層クロマトグラフィメタノール/ジクロロメタンで精製し、標題化合物19.4mg,12を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.21H,s,8.151H,d,J=8.8Hz,8.121H,s,7.521H,s,7.321H,s,7.071H,dd,J=2.4,8.8Hz,3.903H,s,2.453H,s,1.736H,s、LCMS:m/z340[MH]HPLC保持時間:2.80分分析条件F[製造例584]化合物S1-33-クロロ-4-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A3-1の合成法と同様の手法にて、化合物A2と3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-ヒドラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z344、346[MH]HPLC保持時間:2.68分分析条件S[製造例585]化合物S1-49-ブロモ-3-クロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン6-ブロモ-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物E1、0.2g、0.71mmolおよび3-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩0.17g,1.3当量を酢酸0.5mLに溶解し、窒素雰囲気下、90°Cにて8時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣を10含水THF3mLに溶解し、室温にてDDQ227mg,3等量を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液にTHF/ジエチルエーテル1:1の混合液を加え、0.5N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ソーダにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をヘキサン/ジエチルエーテル1:1の混合液にて洗浄し、標題化合物褐色粉末、86mgを得た。LCMS:m/z404,406,408[MH]HPLC保持時間:3.02分分析条件C[製造例586]化合物S2-13-クロロ-8-ヒドロキシ-6、6-ジメチル-5、6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物S1-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z312[MH]HPLC保持時間:4.18分分析条件H[製造例587]化合物S2-23-クロロ-8-ヒドロキシ-2,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-クロロ-8-メトキシ-2,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S1-2、18.9mg,0.0556mmolおよび塩化ピリジニウム220mg,34等量を185°Cにて2.5時間撹拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮により、粗生成物として、標題化合物を得た。[製造例588]化合物S2-33-クロロ-4-フルオロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-クロロ-4-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S1-3、220.0mg、0.640mmolと塩化ピリジニウム800mg,6.922mmolを混合し、160°Cに加熱して20時間攪拌した。反応液に水を加え、析出してきた黒色固体をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物139.4mg,66を得た。LCMS:m/z330[MH]HPLC保持時間:2.60分分析条件F[製造例589]化合物S2-49-ブロモ-3-クロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A6と同様の条件で、化合物S1-4より標題化合物を合成した。LCMS:m/z390,392,394[MH]HPLC保持時間:2.75分分析条件C[製造例590]化合物S33-クロロ-8-2-ジエチルアミノエトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オンCH5263231-0003-クロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S2-1、10mg,0.03207mmolをDMF0.1mLに溶解し、2-クロロエチルジエチルアミン5.5mg,0.03207mmol、炭酸セシウム20.9mg,0.06414mmolを加え、80°Cで2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物11.6mg,76を得た。LCMS:m/z411[MH]HPLC保持時間:4.49分分析条件H[製造例591]化合物S43-クロロ-2,6,6-トリメチル-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S2-2の粗生成物をトリフェニルホスフィン18.9mg,1.3等量および[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノール17mg,1.2等量のTHF溶液0.2mLとともに、窒素雰囲気下THF0.4mLに溶解し、DEAD40トルエン溶液、0.0031mL,1.2等量を加え、室温にて40分間および40°Cにて4時間撹拌した。反応液にトリフェニルホスフィン18.9mg,1.3等量およびDEAD40トルエン溶液、0.002mL,0.8等量を加え40°Cにて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣を薄層クロマトグラフィ酢酸エチル/ヘキサンで精製し、8-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-3-クロロ-2,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンの粗精製物12.6mgを得た。これを窒素雰囲気下THF0.15mLおよびメタノール0.03mLに溶解し、0.5M硫酸0.05mLを加え、60°Cにて3時間撹拌した。放冷後、ジエチルエーテルを加え、炭酸水素ナトリウム8.4mgおよび水を加えた。有機層を飽和食塩水にて洗浄した。水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層をあわせて硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた固体をジクロロメタンにて洗浄し、標題化合物白色固体、5.3mg、22を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:12.181H,s,8.141H,d,J=8.8Hz,8.121H,s,7.521H,s,7.311H,d,J=2.4Hz,7.061H,dd,J=2.4,8.8Hz,4.781H,d,J=5.9Hz,4.601H,d,J=5.9Hz,4.521H,t,J=5.4Hz,4.18-4.221H,m,4.02-4.061H,m,3.85-3.951H,m,3.50-3.602H,m,3.40-3.461H,m,2.453H,s,1.733H,s、LCMS:m/z430[MH]HPLC保持時間:2.27分分析条件F[製造例592]化合物S53-クロロ-8-エトキシ-4-フルオロ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S6を合成する際の副生成物として、表題化合物を得た。LCMS:m/z358[MH]HPLC保持時間:3.16分分析条件F[製造例593]化合物S63-クロロ-8-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-4-フルオロ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-クロロ-4-フルオロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S2-3、20.0mg,0.061mmolをTHF0.25mLに溶解し、S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル-メタノール9.8μL,0.079mmol、トリフェニルホスフィン20.7mg,0.079mmol、アゾジカルボン酸ジエチル35.9μl,0.079mmolを加え40°Cで5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、中間体3-クロロ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-4-フルオロ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンを得た。これをTHF0.10mLおよびMeOH0.08mlに溶解し、硫酸0.5M、0.045mlを加え、60°Cで1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた黄色固体を塩化メチレン/ヘキサン溶媒で洗浄し、ろ過することで標題化合物4.3mg,18を得た。LCMS:m/z404[MH]HPLC保持時間:2.34分分析条件F[製造例594]化合物S7-13-クロロ-9-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、9-ブロモ-3-クロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S2-4、76mg,0.2mmolおよびトリフェニルホスフィン69mg,1.3等量にTHF2mlを加え、S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル-メタノール35mg,1.3等量およびアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液2.19規定118μL,1.3等量を滴下し、50°Cで2時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、食塩水にて洗浄し、硫酸ソーダにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ジクロロメタンで精製し、得られた固体をジクロロメタンにて洗浄し、標題化合物褐色粉末、53mgを得た。LCMS:m/z504,506,508[MH]HPLC保持時間:3.17分分析条件C[製造例595]化合物S7-29-ブロモ-3-クロロ-8-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-クロロ-9-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S7-1、56mg,0.11mmolをメタノール5mLに溶解し、1N塩酸0.2mlを加え、50°Cで2時間撹拌した。放冷後反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノールを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物白色粉末、26mgを得た。LCMS:m/z464,466,468[MH]HPLC保持時間:2.77分分析条件C[製造例596]化合物S7-33-クロロ-9-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、9-ブロモ-3-クロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S2-4、112mg,0.29mmolおよびトリフェニルホスフィン227mg,3等量にTHF2mlを加え、R-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル-メタノール114mg,3等量およびアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液2.19規定0.4mL,3等量を滴下し、40°Cで窒素雰囲気下12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ジクロロメタンで精製し、標題化合物白色粉末、100mgを得た。LCMS:m/z504,506,508[MH]HPLC保持時間:3.15分分析条件C[製造例597]化合物S7-49-ブロモ-3-クロロ-8-S-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S7-2と同様の条件で、化合物S7-3より標題化合物を合成した。LCMS:m/z464,466,468[MH]HPLC保持時間:2.77分分析条件C[製造例598]化合物S8-19-ヒドロキシ-3-クロロ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン9-ブロモ-3-クロロ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S7-1、30mg,0.06mmolを水ジオキサン1:1の混合溶媒0.5mLに溶解し、トリスベンジリデンアセトン2パラジウムクロロホルム錯体3.1mg,0.05当量、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル2.5mg,0.1当量、KOH0.5規定水溶液180μL,1.5と当量を加え、60°Cで12時間撹拌した。放冷後反応液を減圧濃縮し、得られた残渣HPLCで精製することにより、標題化合物白色固体、4.6mgを得た。LCMS:m/z442,444[MH]HPLC保持時間:2.78分分析条件C[製造例599]化合物S8-23-クロロ-8-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S7-2と同様の条件で、化合物S8-1より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z402,404[MH]HPLC保持時間:0.90分分析条件I[製造例600]化合物S9-18-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-9-1H-テトラゾール-5-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル9-ブロモ-3-クロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S1-4、150mg、0.37mMolをNMPに溶解し、CuCN100mg,3当量を加え、マイクロウェーブ照射下、210°Cで1.5時間撹拌した。放冷後反応液に水、および酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、溶媒を除去した。得られた残渣をDMF1mlに溶解し、アジ化ソーダ100mg、8当量、塩化アンモニウム5mgを加え封管中120°Cで24時間撹拌した。水を加え、不溶物を濾取し、HPLCで精製することにより、標題化合物6.5mgを得た。LCMS:m/z371[MH]HPLC保持時間:2.22分分析条件C[製造例601]化合物S9-23-クロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-9-1H-テトラゾール-5-イル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S9-1を合成する際の合成中間体として、標題化合物を得た。LCMS:m/z380、382[MH]HPLC保持時間:2.38分分析条件C[製造例602]化合物S103-クロロ-8-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-9-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン9-ブロモ-3-クロロ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S7-1、50mg,0.1mmol、ビスアセトニトリルパラジウムIIジクロリド2.6mg,0.01等量、炭酸セシウム195mg、6当量、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル14.3mg,0.03当量の混合物にアセトニトリル2mLを加え、80°Cで12時間撹拌した。減圧濃縮して得られたタール状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、3-クロロ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-9-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン褐色粉末、105mgを得た。得られた3-クロロ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-9-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン20mg,0.04mmolをメタノール3mLに溶解し、1N塩酸1mlを加え、室温で12時間撹拌した。放冷後反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンで洗浄することにより、標題化合物薄黄色粉末、5.2mgを得た。LCMS:m/z468,470[MH]HPLC保持時間:2.70分分析条件C[製造例603]化合物S11-13-クロロ-8-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-カルボニトリル3-クロロ-9-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物S7-2、17mg、37μmolをDMAに溶解し、CuCN17mg,5当量を加え、マイクロウェーブ照射下、220°Cで2時間撹拌した。放冷後反応液に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、溶媒を除去し、得られた残渣をHPLCで精製することにより、標題化合物4mgを得た。LCMS:m/z409,411[MH]HPLC保持時間:2.65分分析条件C[製造例604]化合物S11-23-クロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-9-カルボニトリル化合物S11-1合成の副生成物として、標題化合物を得た。LCMS:m/z337、339[MH]HPLC保持時間:2.35分分析条件C[製造例605]化合物T1-13-ブロモ-6,6-ジメチル-8-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1とS-テトラヒドロ-フラン-3-オールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z426[MH]HPLC保持時間:2.08分分析条件D[製造例606]化合物T1-26,6-ジメチル-11-オキソ-8-[R-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A5-2の合成法と同様の手法で、化合物T1-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z373[MH]HPLC保持時間:1.98分分析条件A[製造例607]化合物T2-13-ブロモ-6,6-ジメチル-8-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1とR-テトラヒドロ-フラン-3-オールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z426[MH]HPLC保持時間:6.12分分析条件H[製造例608]化合物T2-26,6-ジメチル-11-オキソ-8-[S-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A5-2の合成法と同様の手法で、化合物T2-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z373[MH]HPLC保持時間:2.00分分析条件D[製造例609]化合物T3-13-ブロモ-6,6-ジメチル-8-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1とテトラヒドロ-ピラン-4-オールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z440[MH]HPLC保持時間:8.07分分析条件H[製造例610]化合物T3-23-ブロモ-5,6,6-トリメチル-8-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A10-2の合成法と同様の手法で、化合物T3-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z454[MH]HPLC保持時間:6.88分分析条件H[製造例611]化合物T4-13-ブロモ-6,6-ジメチル-8-2-フェニル-[1,3]ジオキサン-5-イルオキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1と5-フェニル-[1,3]ジオキサン-2-オールより標題化合物を合成した。LCMS:m/z518[MH]HPLC保持時間:2.68分分析条件D[製造例612]化合物T4-23-ブロモ-8-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-13-2の合成法と同様の手法で、化合物T4-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z430[MH]HPLC保持時間:4.64分分析条件H[製造例613]化合物T5-14-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1と4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z539[MH]HPLC保持時間:2.72分分析条件D[製造例614]化合物T5-24-3-ブロモ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物A10-1の合成法と同様の手法で、化合物T5-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z553[MH]HPLC保持時間:2.93分分析条件D[製造例615]化合物T5-33-ブロモ-5,6,6-トリメチル-8-ピペリジン-4-イルオキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A8-1の合成法と同様の手法で、化合物T5-2より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z453[MH]HPLC保持時間:1.98分分析条件D[製造例616]化合物T5-43-ブロモ-8-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A9-7の合成法と同様の手法で、化合物T5-3とメタンスルホニルクロリドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z531[MH]HPLC保持時間:2.38分分析条件D[製造例617]化合物T5-58-1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ-3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T5-3と無水酢酸より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z482[MH]HPLC保持時間:2.10分分析条件D[製造例618]化合物T6-13-ブロモ-6,6-ジメチル-8-[1-2,2,2-トリフルオロ-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T6-2と無水トリフルオロ酢酸より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z535[MH]HPLC保持時間:2.53分分析条件D[製造例619]化合物T6-23-ブロモ-6,6-ジメチル-8-ピペリジン-4-イルオキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-[1-2,2,2-トリフルオロ-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物T6-1、28.0mg,52.3μmolをTHF1.00mLとメタノール0.50mLに溶解し、水酸化カリウム水溶液1.00mL,20wtを加え室温で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムとメタノールの混合溶液で抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して3-ブロモ-6,6-ジメチル-8-ピペリジン-4-イルオキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンを粗生成物として得た。LCMS:m/z439[MH]HPLC保持時間:1.83分分析条件D[製造例620]化合物T6-33-ブロモ-8-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T6-2とメシルクロライドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z517[MH]HPLC保持時間:2.23分分析条件D[製造例621]化合物T6-48-1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ-3-ブロモ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T6-2と無水酢酸より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z496[MH]HPLC保持時間:2.27分分析条件D[製造例622]化合物T7-13-ブロモ-8-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物T4-1の合成の際の副生成物として、標題化合物を合成した。LCMS:m/z398[MH]HPLC保持時間:3.18分分析条件F[製造例623]化合物T7-23-ブロモ-8-イソプロポキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A10-2の合成法と同様の手法で、化合物T7-1より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z413[MH]HPLC保持時間:2.70分分析条件D[製造例624]化合物T8-13-ブロモ-5,6,6-トリメチル-8-2-フェニル-[1,3]ジオキサン-5-イルオキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A10-2の合成法と同様の手法で、化合物T4-1より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z532[MH]HPLC保持時間:2.90分分析条件D[製造例625]化合物T8-23-ブロモ-8-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エトキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-13-2の合成法と同様の手法で、化合物T4-1より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z444[MH]HPLC保持時間:1.90分分析条件D[製造例626]化合物T9N-[2-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-エチル]-アセトアミド化合物A7-17の合成法と同様の手法で、化合物A5-1とN-2-クロロ-エチル-アセトアミドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z441[MH]HPLC保持時間:1.92分分析条件D[製造例627]化合物T103-ブロモ-6,6-ジメチル-8-オキセタン-3-イルオキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-17の合成法と同様の手法で、化合物A5-1とトルエン-4-スルホン酸オキセタン-3-イルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z412[MH]HPLC保持時間:2.17分分析条件D[製造例628]化合物T113-ブロモ-8-4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、テトラヒドロ-フロ[3,4-d][1,3,2]ジオキサチオール2,2-ジオキシド71.5mg,0.420mmolをDMF1.40mLに溶解し、3-ブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A5-1、50.0mg,0.140mmol、炭酸セシウム228mg,0.700mmolを加え80°Cで15時間攪拌した。続いて、硫酸0.10mL,18M、THF3.00mLおよび水0.50mLを加え室温で24時間、60°Cで24時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタンにて洗浄した後、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/THFで精製し、目的物44.7mg,72を得た。LCMS:m/z442[MH]HPLC保持時間:1.98分分析条件D[製造例629]化合物T12-1酢酸2S,3R,4S,5R,6R-4,5-ジアセトキシ-6-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシメチル-2-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イルエステル化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1とメチル2,3,4-トリ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z658[MH]HPLC保持時間:2.38分分析条件D[製造例630]化合物T12-23-ブロモ-6,6-ジメチル-8-2R,3S,4S,5R,6S-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、酢酸2S,3R,4S,5R,6R-4,5-ジアセトキシ-6-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシメチル-2-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-3-イルエステル化合物T12-1、34.0mg,51.63μmolにアンモニアのメタノール溶液2.50mL,2Mを加え室温で21時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、目的物25.7mg,94を得た。LCMS:m/z532[MH]HPLC保持時間:2.42分分析条件D[製造例631]化合物T13-13-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-酢酸tert-ブチルエステル化合物A7-17の合成法と同様の手法で、化合物A5-1とブロモ-酢酸tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z470[MH]HPLC保持時間:2.53分分析条件D[製造例632]化合物T13-23-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-酢酸化合物A8-1の合成法と同様の手法で、化合物T13-1より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z414[MH]HPLC保持時間:1.50分分析条件D[製造例633]化合物T13-32-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-N-3-エチル-3-ヒドロキシ-ペンチル-アセトアミド窒素雰囲気下、3-アジド-1,1-ジエチル-プロポキシ-トリメチル-シラン16.6mg,72.42μmolをトルエン0.48mLに溶解し、3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-酢酸20.0mg,48.28μmolとモレキュラーシーブス4Åを加え室温で5分間攪拌した後、トリメチルホスフィン10.2μL,96.56μmolを加え80°Cで22時間攪拌した。反応液を塩酸1Mに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンで精製し、目的物0.7mg,3を得た。LCMS:m/z527[MH]HPLC保持時間:2.93分分析条件D[製造例634]化合物T13-44-[2-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-アセチル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物A9-10の合成法と同様の手法で、化合物T13-2と1-tert-ブトキシカルボニルピペラジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z582[MH]HPLC保持時間:2.32分分析条件D[製造例635]化合物T13-53-ブロモ-6,6-ジメチル-8-2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン塩酸塩化合物A8-1の合成法と同様の手法で、化合物T13-4より標題化合物を合成した。LCMS:m/z482[MH]HPLC保持時間:1.75分分析条件D[製造例636]化合物T13-63-ブロモ-8-[2-4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル-2-オキソ-エトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T13-5とメタンスルホニルクロリドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z560[MH]HPLC保持時間:2.00分分析条件D[製造例637]化合物T13-73-ブロモ-6,6-ジメチル-8-{2-オキソ-2-[4-プロパン-2-スルホニル-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T13-5と塩化イソプロピルスルホニルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z588[MH]HPLC保持時間:2.47分分析条件D[製造例638]化合物T13-88-[2-4-アセチル-ピペラジン-1-イル-2-オキソ-エトキシ]-3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T13-5と無水酢酸より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z524[MH]HPLC保持時間:1.85分分析条件D[製造例639]化合物T13-93-ブロモ-6,6-ジメチル-8-[2-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル-2-オキソ-エトキシ]-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物B3-32の合成法と同様の手法で、化合物T13-5と3-オキセタノンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z538[MH]HPLC保持時間:1.88分分析条件D[製造例640]化合物T13-104-[2-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-アセチル]-ピペラジン-1-スルホン酸メチルアミド化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T13-5と2-オキソ-オキサゾリジン-3-スルホン酸メチルアミドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z575[MH]HPLC保持時間:2.29分分析条件A[製造例641]化合物T14-14-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1と1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチルピペリジンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z553[MH]HPLC保持時間:2.80分分析条件D[製造例642]化合物T14-23-ブロモ-6,6-ジメチル-8-ピペリジン-4-イルメトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン塩酸塩化合物A8-1の合成法と同様の手法で、化合物T14-1より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z454[MH]HPLC保持時間:1.90分分析条件D[製造例643]化合物T14-33-ブロモ-6,6-ジメチル-8-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物B3-32の合成法と同様の手法で、化合物T14-2と3-オキセタノンより、標題化合物を合成した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:9.241H,s,8.371H,d,8.8Hz,8.301H,d,8.3Hz,7.571H,d,1.5Hz,7.411H,dd,8.3,1.5Hz,7.081H,d,2.4Hz,6.981H,dd,8.8,2.4Hz4.60-4.957H,m,3.932H,d,5.9Hz,3.501H,m,2.832H,d,11.2Hz,1.894H,m,1.786H,s、LCMS:m/z509[MH]HPLC保持時間:2.10分分析条件A[製造例644]化合物T14-48-1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ-3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T14-2と無水酢酸より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z495[MH]HPLC保持時間:2.53分分析条件A[製造例645]化合物T14-53-ブロモ-8-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T14-2とメタンスルホニルクロリドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z531[MH]HPLC保持時間:2.30分分析条件D[製造例646]化合物T14-63-ブロモ-6,6-ジメチル-8-[1-プロパン-2-スルホニル-ピペリジン-4-イルメトキシ]-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T14-2と塩化イソプロピルスルホニルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z559[MH]HPLC保持時間:2.58分分析条件D[製造例647]化合物T14-73-[4-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシメチル-ピペリジン-1-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸テルトブチルエステル化合物B3-32の合成法と同様の手法で、化合物T14-2と3-オキソ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z608[MH]HPLC保持時間:2.29分分析条件A[製造例648]化合物T14-88-1-アゼチジン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ-3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A8-1の合成法と同様の手法で、化合物T14-7より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z508[MH]HPLC保持時間:1.90分分析条件A[製造例649]化合物T14-93-ブロモ-8-[1-1-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T14-8とメシルクロライドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z586[MH]HPLC保持時間:2.06分分析条件A[製造例650]化合物T14-108-[1-1-アセチル-アゼチジン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ]-3-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T14-8と無水酢酸より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z550[MH]HPLC保持時間:2.53分分析条件A[製造例651]化合物T15-14-[2-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1とN-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジンエタノールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z567[MH]HPLC保持時間:2.29分分析条件D[製造例652]化合物T15-23-ブロモ-6,6-ジメチル-8-2-ピペリジン-4-イル-エトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A8-1の合成法と同様の手法で、化合物T15-1より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z467[MH]HPLC保持時間:1.95分分析条件D[製造例653]化合物T15-33-ブロモ-6,6-ジメチル-8-[2-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル-エトキシ]-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物B3-32の合成法と同様の手法で、化合物T15-2と3-オキセタノンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z523[MH]HPLC保持時間:2.28分分析条件D[製造例654]化合物T16-14-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-1-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A5-1と3-ヒドロキシ-1-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z595[MH]HPLC保持時間:3.08分分析条件A[製造例655]化合物T16-23-ブロモ-6,6-ジメチル-8-1-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-4-イルオキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A8-1の合成法と同様の手法で、化合物T16-1より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z496[MH]HPLC保持時間:1.99分分析条件A[製造例656]化合物T16-33-ブロモ-8-8-メタンスルホニル-1-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-4-イルオキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A9-1の合成法と同様の手法で、化合物T16-2とメシルクロライドより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z573[MH]HPLC保持時間:2.56分分析条件A[製造例657]化合物T16-43-ブロモ-6,6-ジメチル-8-8-オキセタン-3-イル-1-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-4-イルオキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物B3-32の合成法と同様の手法で、化合物T16-2と3-オキセタノンより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z551[MH]HPLC保持時間:2.01分分析条件A[製造例658]化合物T17-13,7,9-トリブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、4-[1,3]ジチアン-2-イリデン-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル100g,0.332mmolをジクロロメタン2.50mLに溶解し、トリフルオロメタンスホン酸30.8μL,0.348mmolを-20°Cで加え室温で30分攪拌した。反応液を-70°Cに冷却した後、3-ブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A5-1、177mg,0.498mmolとトリエチルアミン78.6μL,0.564mmolをジクロロメタン2.50mLに溶解した溶液を滴下した後、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩262μL,1.610mmolと1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン460mg,1.610mmolを加え、-70°Cで1時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液1Mに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンおよびアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、目的物42.0mg,25を得た。LCMS:m/z511[MH]HPLC保持時間:6.34分分析条件B[製造例659]化合物T17-23,7,9-トリブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-1の合成法と同様の手法で、化合物A17-1とS--2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z625[MH]HPLC保持時間:3.41分分析条件A[製造例660]化合物T17-33,7,9-トリブロモ-8-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-14-2の合成法と同様の手法で、化合物T17-2より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z585[MH]HPLC保持時間:2.44分分析条件A[製造例661]化合物T18-13-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-ブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A5-1、18.0mg,50.5μmolをDMF0.18mLに溶解し、トルエン-4-スルホン酸R-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステル14.5mg,0.0505mmol、炭酸カリウム10.0mg,0.07575mmolを加え70°Cで3日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をプレパラティブTLC塩化メチレン/メタノールで精製し、標題化合物16.6mg,70を得た。LCMS:m/z470[MH]HPLC保持時間:3.01分分析条件F[製造例662]化合物T18-23-ブロモ-8-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物T18-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z430[MH]HPLC保持時間:4.72分分析条件H[製造例663]化合物T19-1-13-ブロモ-8-メトキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A10-1の合成法と同様の条件で、化合物A4より標題化合物を合成した。LCMS:m/z384[MH]HPLC保持時間:2.84分分析条件D[製造例664]化合物T19-13-ブロモ-8-ヒドロキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A6の合成法と同様の条件で、化合物T19-1-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z370[MH]HPLC保持時間:2.40分分析条件D[製造例665]化合物T19-23-ブロモ-8-2-ジエチルアミノエトキシ-6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A5-1より標題化合物9.8mg,36を合成した。LCMS:m/z455[MH]HPLC保持時間:1.96分分析条件D[製造例666]化合物T19-33-ブロモ-8-2-ジエチルアミノエトキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物T19-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z469[MH]HPLC保持時間:2.09分分析条件D[製造例667]化合物T205-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-ペンタン酸化合物A7-17の合成法と同様の条件で、化合物A5-1とメチル5-ブロモバレネイトを反応させた後、1N-NaOH140μLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に2N-HCl70μLを加え減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC塩化メチレン:メタノール=15:1で精製し、7mg55を得た。LCMS:m/z456[MH]HPLC保持時間:5.88分分析条件H[製造例668]化合物T21R-5-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシ-4-ヒドロキシ-ペンタン酸化合物T20の合成法と同様の条件で、化合物A5-1とトルエン-4-スルホン酸R-5-オキソ-テトラヒドロフラン-2-イルメチルエステルを反応させ、標題化合物を合成した。LCMS:m/z471[MH]HPLC保持時間:4.57分分析条件H[製造例669]化合物T22-0[5-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノールTHF50mLに室温でNaH1.41g,0.032mmolを加えた後、4R,5R-5-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル-メタノール5.0g、0.031mmolを室温で加え、室温で1時間攪拌した。TBSCl5.11g、0.034mmolを室温で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物8.21g、96を得た。1H-NMR270MHz,DMSO-d6δ:3.64-4.986H,m,2.371H,m,1.413H,s,1.403H,s,0.909H,s,0.086H,s[製造例670]化合物T22-13-ブロモ-8-[4R,5R-5-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物A5-1と[5-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノール化合物T22-0より、標題化合物704mg,80を合成した。LCMS:m/z614[MH]HPLC保持時間:4.00分分析条件F[製造例671]化合物T22-1-13-ブロモ-8-1R,5R-5-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、3-ブロモ-8-[1R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物T22-1,50.3mg,0.0818mmolとヨウ化銅I34mgのDMF0.4mL懸濁液にナトリウムメトキシド1Mメタノール溶液,0.82mL,0.818mmolを添加し、外温90°Cで6時間45分間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物にジエチルエーテル及び酢酸エチルを添加し、不溶物をセライトで濾去した。濃縮残渣にジエチルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル及び水を添加し、混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を水、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をpreparativeTLCMerck60F254,0.5mmにて精製{溶離液:ヘキサン/酢酸エチル1:2}し、標題化合物無色油状物,22.6mg,55を得た。1H-NMR270MHz,CDCl3δ:8.44-8.381H,b,8.391H,d,8.6Hz,8.311H,d,8.2Hz,7.601H,d,1.3Hz,7.441H,dd,8.2Hz,1.3Hz,7.121H,d,2.3Hz,7.021H,dd,8.6Hz,2.3Hz,4.41-4.104H,m,4.00-3.881H,m,3.86-3.761H,m,1.786H,s,1.503H,s,1.493H,sLCMS:m/z500[MH]HPLC保持時間:2.85分分析条件C[製造例672]化合物T22-1-2酢酸3R,4R-5-3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-8-イルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステル化合物T22-1-1の合成の際の副生成物として、標題化合物白色固体,17.8mg,40を得た。1H-NMR270MHz,CDCl3δ:8.92-8.801H,b,8.401H,d,8.9Hz,8.311H,d,8.6Hz,7.581H,d,1.7Hz,7.431H,dd,8.6Hz,1.7Hz,7.141H,d,2.3Hz,7.021H,dd,8.9Hz,2.3Hz,4.51-4.381H,m,4.34-4.164H,m,2.133H,s,1.786H,s,1.506H,sLCMS:m/z542[MH]HPLC保持時間:3.00分分析条件C[製造例673]化合物T22-23-ブロモ-6,6-ジメチル-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物T22-1より標題化合物2.83g,95を合成した。LCMS:m/z460[MH]HPLC保持時間:4.50分分析条件H[製造例674]化合物T22-33-ブロモ-8-[4R,5R-5-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物B3-4の合成法と同様の条件で、化合物T22-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z628[MH]HPLC保持時間:4.74分分析条件F[製造例675]化合物T22-43-ブロモ-8-2R,3R-2,3-ジヒドロキシ-ペンチルオキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物T22-3より標題化合物を合成した。LCMS:m/z475[MH]HPLC保持時間:4.86分分析条件H[製造例676]化合物T22-5{3-ブロモ-8-[4R,5R-5-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-5-イル}-酢酸メチルエステル窒素雰囲気下、3-ブロモ-8-[4R,5R-5-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物T22-1、40.0mg,65.2μmolをDMF0.20mLに溶解し、ブロモ酢酸メチル30.5μL,134.5μmol、水素化ナトリウム4.5mg,132μmolを0°Cで加え室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物44.5mg,85を得た。LCMS:m/z686[MH]HPLC保持時間:3.35分分析条件D[製造例677]化合物T22-6{3-ブロモ-8-[4R,5R-5-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-5-イル}-酢酸{3-ブロモ-8-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-5-イル}-酢酸メチルエステル化合物T22-5、40mg,60.0μmolをメタノール120μlと水30μlの混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物10mg,240μmolを加え、40度において15分撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノールで精製し、目的物35.2mg,96を得た。LCMS:m/z672[MH]HPLC保持時間:3.41分分析条件D[製造例678]化合物T22-7[3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-5-イル]-酢酸化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物T22-6より標題化合物6.2mg,31を合成した。LCMS:m/z518[MH]HPLC保持時間:1.30分分析条件D[製造例679]化合物T22-8[3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-5-イル]-酢酸メチルエステル[3-ブロモ-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-5-イル]-酢酸化合物T22-6、15.0mg,29.0μmolをメタノール0.30mLに溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン0.10mLを加え、室温1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノールで精製し、目的物15.2mg,96を得た。LCMS:m/z532[MH]HPLC保持時間:1.80分分析条件D[製造例680]化合物T23-13-ブロモ-5-R-1,2-ジヒドロキシエチル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物T18-1、T18-2の合成法と同様の条件で、化合物A5-1、トルエン-4-スルホン酸R-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z366[MH]HPLC保持時間:4.50分分析条件H[製造例681]化合物T23-23-ブロモ-5-S-1,2-ジヒドロキシエチル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物T18-1、T18-2の合成法と同様の条件で、化合物A4、トルエン-4-スルホン酸S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z366[MH]HPLC保持時間:4.50分分析条件H[製造例682]化合物T24-13-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、3-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物T18-1,112.2mg,0.239mmolと水素化ナトリウム6019mg,0.477mmolの氷浴で冷却したDMF1mL懸濁液にヨウ化メチル37mL,0.596mmolを添加した。反応混合物を室温にて45分間撹拌後、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチル/ジエチルエーテル/ヘキサンで2回抽出した。有機層を水、続いて塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー{MerckKieselgel60,溶離液:ヘキサン/酢酸エチル1:1}にて精製し、標題化合物白色固体,107.3mg,93を得た。1H-NMR270MHz,CDCL3δ:8.411H,d,8.6Hz,8.351H,d,8.9Hz,7.561H,d,1.7Hz,7.461H,dd,8.6Hz,1.7Hz,7.141H,d,2.3Hz,7.001H,dd,8.9Hz,2.3Hz,4.60-4.491H,m,4.20-3.904H,m,4.033H,s,1.886H,s,1.503H,s,1.433H,sLCMS:m/z484[MH]HPLC保持時間:6.59分分析条件B[製造例683]化合物T24-23-ブロモ-8-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、3-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-5,6,6-トリメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物T24-1、15.5mg,0.0320mmolのTHF0.15mL-MeOH0.1mL溶液に室温で0.5M硫酸水溶液128μL,0.0640mmolを添加した。反応混合物を外温55°Cで2時間撹拌後、室温に冷却してジエチルエーテル、続いて炭酸水素ナトリウム11mgを添加した。混合物をジエチルエーテル/酢酸エチルで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物白色固体,11.9mg,84を得た。1H-NMR270MHz,CD3ODδ:8.261H,d,8.6Hz,8.201H,d,8.9Hz,7.771H,d,1.7Hz,7.421H,dd,8.6Hz,1.7Hz,7.331H,d,2.3Hz,7.091H,dd,8.9Hz,2.3Hz,4.26-3.963H,m,4.103H,s,3.74-3.661H,m,1.926H,sLCMS:m/z444[MH]HPLC保持時間:4.65分分析条件B[製造例684]化合物T253-ブロモ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A3-1、A4の合成法と同様の条件で、3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンより、標題化合物560mgを得た。LCMS:m/z340[MH]HPLC保持時間:4.57分分析条件H[製造例685]化合物T26-18-[4R,5R-5-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-3-ヨード-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、3-ブロモ-8-[4R,5R-5-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物T22-1、300mg,0.47mmolと、ヨウ素化ナトリウム147mg,0.94mmol及びヨウ化銅9.40mg,0.047mmolをジオキサン1.00mlに溶解させた後、1R,2R-N,N,N’,N’-テトラメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン15.4μl,0.094mmolを加えた後、110°Cにおいて16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノールで精製し、標題化合物220mg,70を得た。LCMS:m/z662[MH]HPLC保持時間:3.40分分析条件D[製造例686]化合物T26-23-ヨード-6,6-ジメチル-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物T26-1より標題化合物17.0mg,90を得た。LCMS:m/z508[MH]HPLC保持時間:1.77分分析条件D[製造例687]化合物T27-13-ブロモ-9-2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン6-ブロモ-7-メトキシ-1、1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物E1、410mg,1.44mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム80mg,0.05等量、炭酸ナトリウム614mg、4当量の混合物にトルエン3mL、水1mlを加え、室温にて90°Cで3時間撹拌した。水およびジエチルエーテルを加え抽出し、有機層を食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、6-2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル-7-メトホキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン白色固体、320mgを得た。得られた6-2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン320mg、0.1mmolおよび3-ブロモフェニルヒドラジン0.29g,1.3当量を酢酸1mLに溶解し、窒素雰囲気下、90°Cにて8時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣を10含水THF3mLに溶解し、室温にてDDQ227mg,3等量を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液にTHF/ジエチルエーテル1:1の混合液を加え、0.5N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ソーダにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物赤色固体、75mgを得た。LCMS:m/z494,496[MH]HPLC保持時間:3.10分分析条件C[製造例688]化合物T27-23-ブロモ-9-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物A6と同様の条件で、化合物T27-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z464,466[MH]HPLC保持時間:2.68分分析条件C[製造例689]化合物U54-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル2-ブロモ-3-ニトロ-ベンゾニトリル化合物U1、678mg,2.987mmolをエタノール20.9mLと水8.96mLに溶解し、酢酸2.39mL,41.81mmolと鉄1.17g,20.91mmolを加え60°Cで18時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液1Mに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して3-アミノ-2-ブロモ-ベンゾニトリル化合物U2の粗生成物を得た。上記の粗生成物を12M塩酸水溶液4.00mLに溶解し、亜硝酸ナトリウム247mg,3.584mmolを水3.58mLに溶解した水溶液を0°Cでゆっくりと加え0°Cで30分間攪拌した。遮光条件下、反応液に塩化スズ二水和物2.02g,8.961mmolを12M塩酸水溶液4.00mLに溶解した水溶液を0°Cでゆっくりと加え0°Cで1時間攪拌した。反応液を5M水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して2-ブロモ-3-ヒドラジノ-ベンゾニトリル化合物U3の粗生成物を得た。窒素雰囲気下、上記の粗生成物と7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2、462mg,2.260mmolにTFA6.78mLを加え100°Cで2時間攪拌した。放冷後、反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して4-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物U4の粗生成物を得た。上記の粗生成物をTHF10.0mLと水1.00mLに溶解し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン1.54g,6.780mmolを加え室温で20時間攪拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、シクロペンチルメチルエーテルで抽出し、1M水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシクロペンチルメチルエーテルで洗浄し、標題化合物460mg,52を得た。LCMS:m/z395[MH]HPLC保持時間:2.25分分析条件D[製造例690]化合物U68-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル4-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物U5、325mg,0.822mmolにピリジン塩酸塩3.80g,32.89mmolを加え160°Cで28時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物として標題化合物を得た。LCMS:m/z381[MH]HPLC保持時間:1.92分分析条件D[製造例691]化合物U7-14-ブロモ-8-R-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物U6とR---2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールを反応させて、目的物354mg,87を合成した。LCMS:m/z495[MH]HPLC保持時間:2.35分分析条件D[製造例692]化合物U7-24-ブロモ-8-S-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物U7-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z455[MH]HPLC保持時間:2.40分分析条件C[製造例693]化合物U8-28-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-5,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物U7-1、U7-2の合成法と同様の条件で、化合物U6とS--2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールを反応させて、目的物4.5mg,29を合成した。LCMS:m/z455[MH]HPLC保持時間:2.37分分析条件C[製造例694]化合物U8-3-18-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3,4-ジカルボニトリル窒素雰囲気下、4-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物U6、20.0mg,40.37μmolをDMA0.35mLに溶解し、シアン化銅I18.1mg,201.9μmolを加えマイクロウェーブ波照射下、200°Cで1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、粗生成物として標題化合物得た。LCMS:m/z442[MH]HPLC保持時間:2.30分分析条件D[製造例695]化合物U8-3-28-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3,4-ジカルボニトリル化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物U8-3-1より標題化合物9.5mg,59を得た。LCMS:m/z402[MH]HPLC保持時間:2.40分分析条件D[製造例696]化合物U8-4-18-R-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-4-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物U9の合成法と同様の条件で、化合物U8-1より標題化合物9.5mg,59を粗生成物として合成した。LCMS:m/z433[MH]HPLC保持時間:2.34分分析条件A[製造例697]化合物U8-4-28-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-4-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物U8-4-1粗生成物より標題化合物9.7mg,52を得た。LCMS:m/z393[MH]HPLC保持時間:1.69分分析条件A[製造例698]化合物U8-4-38-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-4-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル窒素雰囲気下、8-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-4-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物U8-4-2、8.0mg,20.39μmolをメタノール2.0mLとクロロホルム2.00mLに溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンジエチルエーテル溶液,2M,15.3μL,30.58μmolとジイソプロピルエチルアミン0.05mLを加え、室温で31時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンで精製し、標題化合物5.1mg,62を得た。LCMS:m/z407[MH]HPLC保持時間:3.74分分析条件A[製造例699]化合物U8-5-18-R-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-4-トリフルオロメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル窒素雰囲気下、4-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物U8-1、25.0mg,50.47μmolをDMF0.75mLに溶解し、ヨウ化銅I48.0mg,252.3μmolとジフルオロ-フルオロスルホニル-酢酸メチルエステル31.9μL,252.3μmolを加え100°Cで2日間攪拌した。反応液を塩酸1Mに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、粗生成物として標題化合物を得た。LCMS:m/z485[MH]HPLC保持時間:2.88分分析条件A[製造例700]化合物U8-5-28-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-4-トリフルオロメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物U8-5-1より標題化合物4.0mg,30を合成した。LCMS:m/z445[MH]HPLC保持時間:2.17分分析条件A[製造例701]化合物U8-6-14-シクロプロピル-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル窒素雰囲気下、2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン13.2mg,78.73μmolとリン酸カリウム212.27mg,212.0μmolを水0.20mLに溶解し、室温で15分間攪拌した。反応液に4-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物U8-1、30.0mg,60.56μmol、酢酸パラジウム1.36mg,6.056μmol、トリシクロヘキシルホスフィントルエン溶液,20wt,17.0mg,12.11μmolを加え、80°Cで24時間攪拌した。反応液を塩酸1Mに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物13.6mg,49を得た。LCMS:m/z457[MH]HPLC保持時間:2.38分分析条件D[製造例702]化合物U8-6-24-シクロプロピル-8-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物U8-6-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z417[MH]HPLC保持時間:2.42分分析条件A[製造例703]化合物U8-7-1S-8-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメトキシ-4,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル窒素雰囲気下、4-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物U8-1、30.0mg,60.56μmolと塩化リチウム7.70mg,181.7μmolをDMF1.00mLに溶解し、テトラメチルスズ12.5μL,90.84μmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム3.50mg,6.056μmol、トリシクロヘキシルホスフィントルエン溶液,20wt,17.0mg,3.028μmolを加え、100°Cで24時間攪拌した。反応液を塩酸1Mに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-4,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル20.9mg,80を粗生成物として得た。[製造例704]化合物U8-7-28-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-4,6,6-トリメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物U8-7-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z391[MH]HPLC保持時間:1.82分分析条件A[製造例705]化合物U8-8-13-シアノ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-4-カルボン酸アミド窒素雰囲気下、4-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物U8-1、30.0mg,60.56μmol、酢酸パラジウム1.36mg,6.056μmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン3.36mg,6.056μmol、イミダゾール4.12mg,60.56μmol、tert-ブトキシカリウム10.2mg,90.84μmolをホルムアミド3.00mLに溶解し、マイクロウェーブ波照射下、180°Cで5分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンで精製し、目的物7.6mg,27を得た。LCMS:m/z460[MH]HPLC保持時間:1.82分分析条件A[製造例706]化合物U8-8-23-シアノ-8-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-4-カルボン酸化合物A7-14-2の合成法と同様の条件で、化合物U8-8-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z421[MH]HPLC保持時間:1.57分分析条件A[製造例707]化合物U8-8-33-シアノ-8-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-4-カルボン酸アミド化合物U8-8-2の合成の際の副生成物として、標題化合物を得た。LCMS:m/z420[MH]HPLC保持時間:1.27分分析条件A[製造例708]化合物U94-ヒドロキシ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル窒素雰囲気下、4-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物U5、10.0mg,25.30μmol、X-phos1.07mg,2.530μmol、水酸化ナトリウム4.36mg,75.90μmolおよびPd2dba3CHCl31.31mg,1.265μmolをジオキサン0.50mLと水0.50mLに溶解し、100°Cで1時間攪拌した。反応液を塩酸1Mに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製した後、ジクロロメタンで洗浄し標題化合物5.4mg,64を得た。LCMS:m/z333[MH]HPLC保持時間:1.62分分析条件D[製造例709]化合物U10-14-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物U9とS--2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールを反応させて、標題化合物を合成した。LCMS:m/z407[MH]HPLC保持時間:2.06分分析条件A[製造例710]化合物U10-24-S-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物U9とR---2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールを反応させて、標題化合物を合成した。。LCMS:m/z407[MH]HPLC保持時間:2.06分分析条件A[製造例711]化合物U114-アミノ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル窒素雰囲気下、4-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物U5、25.0mg,63.25μmol、ヨウ化銅2.41mg,12.65μmol、アジ化ナトリウム20.6mg,316.3μmol、1S,2S-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン2.70mg,18.98μmol、アスコルビン酸ナトリウム1.25mg,6.325μmolをエタノール0.70mLと水0.30mLに溶解し、100°Cで2時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液1Mに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンで精製し、標題化合物5.6mg,27を得た。LCMS:m/z332[MH]HPLC保持時間:2.16分分析条件A[製造例712]化合物V23-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール窒素雰囲気下、7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2,101.0mg,0.495mmolと3-フルオロ-フェニル-ヒドラジン塩酸塩化合物V1,96.5mg,0.593mmolの酢酸1mL懸濁液を外温95°Cで3.75時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水1mL及びヘキサン/酢酸エチル15:10.5mLを添加し、室温で15分間撹拌した。固体を濾取し、ヘキサン/酢酸エチル15:1で洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物ベージュ粉末,72.7mg,50を得た。1H-NMR270MHz,CDCL3δ:7.92-7.821H,b,7.471H,dd,8.9Hz,5.6Hz,7.10-7.032H,m,6.95-6.812H,m,4.052H,s,3.863H,s,1.676H,s[製造例713]化合物V33-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、3-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール化合物V2,72.4mg,0.245mmolのTHF1.8mL-水0.18mL溶液にDDQ122.4mg,0.539mmolを添加し、室温で5時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル及び0.5N水酸化ナトリウム水溶液2mLを添加し、混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液2mLで2回、続いて食塩水2mLで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物にヘキサン/酢酸エチル5:1及びジエチルエーテルを添加し、固体を粉砕後、上澄みを除去して減圧乾燥後、標題化合物黄色固体,57.0mg,75を得た。1H-NMR270MHz,CDCL3δ:8.54-8.441H,b,8.43-8.332H,m,7.16-6.984H,m,3.933H,s,1.776H,s[製造例714]化合物V43-フルオロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-フルオロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物V3,56.6mg,0.183mmolと塩化ピリジニウム0.65gの混合物を外温160°Cで12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル及び水を添加し、混合物を酢酸エチルで4回抽出した。有機層を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物褐色固体,61.6mg,100を精製せずに次工程に用いた。1H-NMR270MHz,CD3ODδ:8.201H,dd,8.9Hz,5.3Hz,8.151H,d,9.6Hz,7.171H,dd,9.6Hz,2.3Hz,7.121H,d,2.3Hz,7.05-6.951H,m,6.881H,dd,8.9Hz,2.3Hz,1.746H,s[製造例715]化合物V5-18-[1R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-3-フルオロ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、3-フルオロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物V4,0.183mmol、4S,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オール75.9mg,0.275mmol及びトリフェニルホスフィン72mg,0.275mmolのTHF1.5mL溶液に室温でDEADのトルエン溶液125μL,0.275mmolを滴下した。反応混合物を外温40°Cで7時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗生成物をpreparativeTLCMerck60F254,0.5mmにて精製{溶離液:ヘキサン/酢酸エチル3:1}し、標題化合物淡橙色アモルファス,54.1mg,53.4を得た。1H-NMR270MHz,CDCL3δ:8.54-8.451H,b,8.42-8.332H,m,7.17-6.994H,m,4.41-4.272H,m,4.25-4.151H,m,4.06-3.961H,m,3.96-3.881H,m,3.83-3.741H,m,1.763H,s,1.753H,s,1.483H,s,1.473H,s,0.879H,s,0.0926H,s[製造例716]化合物V5-23-フルオロ-6,6-ジメチル-8-3R,4R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、8-[1R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-3-フルオロ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物V5-1,52.8mg,0.0954mmolのTHF0.3mL-MeOH0.1mL溶液に室温で0.5M硫酸水溶液0.19mL,0.0954mmolを添加した。反応混合物を外温55°Cで4時間撹拌後、室温に冷却してジエチルエーテル、続いて炭酸水素ナトリウム20mg及び水を添加した。混合物をジエチルエーテルで2回続いて酢酸エチルで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンで洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物白色粉末,29.9mg,78を得た。1H-NMR270MHz,CD3ODδ:8.241H,d,8.9Hz,8.191H,dd,8.6Hz,5.3Hz,7.301H,d,2.3Hz,7.181H,dd,9.2Hz,2.3Hz,7.091H,dd,8.9Hz,2.3Hz,7.06-6.961H,m,4.32-4.221H,m,4.21-4.121H,m,4.11-4.021H,m,3.84-3.751H,m,3.74-3.612H,m,1.776H,sLCMS:m/z400[MH]HPLC保持時間:4.02分分析条件H[製造例717]化合物W27-S-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルナトリウム-t-ブトキシド700mg、2.5当量のトルエン懸濁液に、8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物W1、500mg、2.9mmolを0°Cで滴下した。15分後には溶液は黒緑色に変化した。当混合溶液に対して、メチルヨージド1.03g,2.5当量を滴下して加え、15°Cで終夜撹拌を行った。褐色の沈殿が生じた。反応液を飽和塩化アンモニウム水/ジエチルエーテルに撹拌しながら冷却下加え、ジエチルエーテルで抽出を行い、硫酸ソーダで乾燥した。減圧下溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製を行い、8-メトキシ-1、1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン350mg得た。得られた8-メトキシ-1、1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン250mg、1.23mmolと3-シアノフェニルヒドラジン0.2g,1.2等量をトリフルオロ酢酸1mLに溶解し、マイクロウェーブ照射下、120°Cにて1時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣を10含水THF3mLに溶解し、室温にてDDQ227mg,3等量を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液にTHF/ジエチルエーテル1:1の混合液を加え、0.5N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ソーダにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、7-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル褐色固体、54mgを得た。LCMS:m/z317[MH]HPLC保持時間:1.00分分析条件I[製造例718]化合物W37-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A6と同様の条件で、化合物W2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z316[MH]HPLC保持時間:0.93分分析条件I[製造例719]化合物W4-17-R-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル窒素雰囲気下、7-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物W3、15mg,0.05mmolおよびトリフェニルホスフィン40mg,3等量にTHF1mlを加え、R-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル-メタノール20mg,3等量およびアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液2.19規定68μL,3等量を滴下し、50°Cで2時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、食塩水にて洗浄し、硫酸ソーダにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣を分取TLC酢酸エチル/ジクロロメタンで精製し、得られた固体をジクロロメタンにて洗浄し、目的物褐色粉末、5mgを得た。LCMS:m/z417[MH]HPLC保持時間:1.04分分析条件I[製造例720]化合物W4-27-S-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物S7-2と同様の条件で、化合物W4-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z377[MH]HPLC保持時間:0.88分分析条件I[製造例721]化合物X11,1-スピロ-4-ピペリジン-N-パラトルエンスルホニル-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン7-メトキシ-3、4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A1、100mg,0.568mmolをトルエン4mLに溶解し、NaH60inoil,68mg,3eqを加え、室温で10分間撹拌した。この混合液にビス-2-ヨード-エチル-p-トルエンスルホンアミド172mg、0.568mmolを加え窒素気流下70度で2時間攪拌した。放冷後反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル/3:1で精製し、標題化合物無色油状物、62mg、33を得た。LCMS:m/z400[MH]HPLC保持時間:2.02分分析条件B[製造例722]化合物X21,1-スピロ-4-ピペリジン-N-パラトルエンスルホニル-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン1,1-スピロ-4-ピペリジン-N-パラトルエンスルホニル-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物X1,400mg,1.0mmol、フェニルヒドラジン217mg、1.5eq、酢酸6mLに溶解し、窒素雰囲気下、120度、4時間撹拌した。放冷後反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル/4:1で精製し標題化合物茶色固体、185mg、43を得た。LCMS:m/z473[MH]HPLC保持時間:7.23分分析条件B[製造例723]化合物X36,6-スピロ-4-ピペリジン-N-パラトルエンスルホニル-8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン6,6-スピロ-4-ピペリジン-N-パラトルエンスルホニル-8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール化合物X2,400mg,0.848mmol、DDQ770mg、4eqをTHF10mL、水2mLに溶解し、50度、5時間撹拌した。放冷後反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に空け、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル/3:1で精製し得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、標題化合物黄色固体、86mg、21を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:11.91H,s,8.222H,m,7.752H,d,7.604H,m7.302H,m,7.111H,d,3.812H,m,3.683H,s,3.622H,m,2.493H,s,2.212H,m,2.102H,m,LCMS:m/z487[MH]HPLC保持時間:6.05分分析条件B[製造例724]化合物X46,6-スピロ-4-ピペリジン-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン6,6-スピロ-4-ピペリジン-N-パラトルエンスルホニル-8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物X3,35mg,0.072mmol、ピリジン塩酸塩800mgの混合物を、封管中160度、10時間撹拌した。放冷後、反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール/4:1で精製し、標題化合物黄色固体、30mg、98を得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:8.201H,m,8.101H,m,7.531H,m,7.253H,m,6.801H,m,3.602H,m,3.452H,m,2.522H,m,2.052H,m.LCMS:m/z319[MH]HPLC保持時間:2.86分分析条件B[製造例725]化合物X58-2-ジエチルアミノエトキシ-6,6-スピロ-4-ピペリジン-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン6,6-スピロ-4-ピペリジン-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物X4,30mg,0.094mmol、ジエチルアミノエタノール22mg、2eq,トリフェニルフォスフィン50mg、2eq,DIAD39mg,2eqをTHF4mLに溶解し、室温で4時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール/4:1で精製し、標題化合物黄色油状物、6.8mg、17を得た。LCMS:m/z418[MH]HPLC保持時間:2.75分分析条件B[製造例726]化合物Y22,3-ジクロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール窒素雰囲気下、7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2,92.3mg,0.452mmolと3,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩化合物Y1,96.5mg,0.452mmolの酢酸1mL懸濁液を外温90°Cで3.5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物にジエチルエーテル及び水を添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー{MerckKieselgel60,溶離液:ヘキサン/酢酸エチル4:1}にて精製し、標題化合物淡黄色固体,62.1mg,40を得た。1H-NMR270MHz,CDCL3δ:7.92-7.841H,b,7.621H,s,7.461H,s,7.051H,d,2.6,6.841H,dd,8.6Hz,2.6Hz,4.012H,s,3.863H,s,1.676H,s[製造例727]化合物Y32,3-ジクロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、2,3-ジクロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール化合物Y2,61.0mg,0.176mmolの1,4-ジオキサン1.7mL-水0.1mL溶液にDDQ120mg,0.529mmolを添加し、室温で16時間15分間撹拌した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー{MerckKieselgel60,溶離液:ヘキサン/酢酸エチル2:1}にて精製し、標題化合物淡橙色固体,16.7mg,26を得た。1H-NMR270MHz,CDCL3δ:8.551H,s,8.42-8.361H,b,8.391H,d,8.6Hz,7.541H,s,7.081H,d,2.3Hz,7.031H,dd,8.6Hz,2.3Hz,3.933H,s,1.766H,s[製造例728]化合物Y42,3-ジクロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン2,3-ジクロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物Y3,16.5mg,0.0457mmolと塩化ピリジニウム0.2gの混合物を外温160°Cで7時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル及び水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物褐色固体,14.8mg,94を精製せずに次工程に用いた。1H-NMR270MHz,CD3ODδ:8.341H,s,8.141H,d,8.6Hz,7.611H,s,7.101H,d,2.3Hz,6.891H,dd,8.6Hz,2.3Hz,1.751H,s[製造例729]化合物Y5-18-[1R,5R-5-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-2,3-ジクロロ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、2,3-ジクロロ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物Y4,12.9mg,0.0373mmol、4S,5R-5-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オール15.5mg,0.0559mmol及びトリフェニルホスフィン14.7mg,0.0559mmolのTHF0.3mL溶液に室温でDEADのトルエン溶液25.4μL,0.0559mmolを滴下した。反応混合物を外温40°Cで4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗生成物をpreparativeTLCMerck60F254,0.5mmにて精製{溶離液:ヘキサン/酢酸エチル3:1}し、標題化合物白色固体,15.1mg,67を得た。1H-NMR270MHz,CDCL3δ:8.551H,s,8.44-8.371H,b,8.371H,d,8.6Hz,7.541H,s,7.151H,d,2.6Hz,7.031H,dd,8.6Hz,2.6Hz,4.41-4.262H,m,4.25-4.151H,m,4.06-3.862H,m,3.83-3.731H,m,1.763H,s,1.753H,s,1.483H,s,1.473H,s,0.909H,s,0.0926H,s[製造例730]化合物Y5-22,3-ジクロロ-6,6-ジメチル-8-3R,4R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン窒素雰囲気下、8-[1R,5R-5-tert-ブチルジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-2,3-ジクロロ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物Y5-1,14.6mg,0.0242mmolのTHF0.2mL-MeOH0.1mL溶液に室温で0.5M硫酸水溶液96.6μL,0.0483mmolを添加した。反応混合物を外温55°Cで3時間撹拌後、室温に冷却してジエチルエーテル、続いて炭酸水素ナトリウム10mgを添加した。混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンで洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物白色固体,8.3mg,76を得た。1H-NMR270MHz,CD3ODδ:8.351H,s,8.241H,d,8.9Hz,7.621H,s,7.311H,d,2.3Hz,7.101H,dd,8.9Hz,2.3Hz,4.31-4.231H,m,4.12-4.121H,m,4.11-4.021H,m,3.84-3.741H,m,3.73-3.611H,m,1.786H,sLCMS:m/z450[MH]HPLC保持時間:4.92分分析条件H[製造例731]化合物Z32-[1-2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-1-メチルエチル]-ベンゾ[b]チオフェン2-2-ブロモ-5-メトキシフェニル-2-メチル-プロピオン酸1.5g、5.5mmolを塩化メチレン15mLに溶解し、オキザリルクロライド1.5mL、ジメチルフォルムアミド2マイクロLを室温で加え、室温で30分攪拌した。溶媒を除去後、残渣をトルエンに溶解し、室温で2-[トリフェニル-5-ホスファニル-メチル]-ベンゼンチオールハイドロブロマイド2.56g、5.5mmol、トリエチルアミン2.27mLを加え、30分加熱還流後、O度に冷却しリチウムヘキサメチルジシラジド1Mテトラヒドロフラン溶液、5.5mLを加え、24時間加熱還流した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物0.55g、28を得た。1H-NMR270MHz、CDCl3δ:6.611H,s,3.373H,s,1.836H,s[製造例732]化合物Z42-1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1-メチル-エチル-4-メトキシ-安息香酸2-[1-2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-1-メチルエチル]-ベンゾ[b]チオフェン化合物Z3、40mg、0.11mmolをテトラヒドロフラン0.5mLに溶解し、-78度に冷却後、n-ブチルリチウム1.57M、ヘキサン溶液、0.07mLを加え、10分間攪拌した。反応混合物にドライアイスを加え、1時間放置後、0.5N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物22mg、55を得た。1H-NMR270MHz、CDCl3δ:7.461H,d,7.441H,d,6.92s、1H,6.70d、1H,3.84s、3H,1.896H,s[製造例733]化合物Z58-メトキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]チオフェン-11-オン2-1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1-メチルエチル-4-メトキシ-安息香酸化合物Z4、68mg、0.22mmolにポリリン酸3.5gを加え、100度で1時間加熱攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物41mg、63を得た。LCMS:m/z309[MH]HPLC保持時間:2.89分分析条件C[製造例734]化合物Z68-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]チオフェン-11-オン化合物A6と同様の条件で、化合物Z5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z295[MH]HPLC保持時間:2.91分分析条件F[製造例735]化合物Z78-2-ジエチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]チオフェン-11-オン化合物A7-17の合成と同様の手法で、化合物Z6より標題化合物を得た。LCMS:m/z394[MH]HPLC保持時間:5.06分分析条件F[製造例736]化合物Z92-ブロモ-1,3-ジハイドロキシテトラヒドロピランベンゼン4-ブロモ-ベンゼン-1,3-ジオール化合物Z8、20g、105.8mmol、および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン38.6mLにピリジウムパラトルエンスルフォネイト266mgを加え、50度で1時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物31.82mg、84を得た。LCMS:m/z358[MH]HPLC保持時間:3.15分分析条件C[製造例737]化合物Z103-2,4-ジヒドロキシ-フェニル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2、10g、2-ブロモ-1,3-ジハイドロキシテトラヒドロピランベンゼン化合物Z9、20.98g、ナトリウムt-ブトキシド5.88g、酢酸パラジウム550mg、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩710mgにトルエン40mLを加え、窒素雰囲気下70度で6時間加熱攪拌した。反応混合物に冷却後、室温でメタノール38mL、トリフルオロ酢酸14.54mLを加え、室温で一昼夜攪拌した。残渣に塩化メチレン、飽和リン酸水素二カリウムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物5.53g、36を得た。LCMS:m/z312[MH]HPLC保持時間:2.39分分析条件F[製造例738]化合物Z11トリフルオロメタンスルホン酸8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-イルエステル3-2,4-ジヒドロキシ-フェニル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物Z10、5.53gを塩化メチレン40mLに溶解し、無水トリフルオロメタンスルフォン酸2.98mLを室温で加えた。5度に冷却後、ジイソプロピルエチルアミン9.25mL、無水トリフルオロメタンスルフォン酸4.47mLを加えた。反応混合物に塩化メチレン、飽和リン酸水素二カリウムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物4.82g、64を得た。LCMS:m/z427[MH]HPLC保持時間:8.95分分析条件H[製造例739]化合物Z12トリフルオロメタンスルホン酸8-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-イルエステルトリフルオロメタンスルホン酸8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-イルエステル化合物Z11、4.82gをアセトニトリル48mL、水24mLに溶解し、亜塩素酸ナトリウム2.55g、N-ハイドロキシフタルイミド369mgを加え、40度で1時間攪拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物2.80g、56を得た。LCMS:m/z441[MH]HPLC保持時間:8.02分分析条件H[製造例740]化合物Z13トリフルオロメタンスルホン酸8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-イルエステル化合物A6と同様の条件で、化合物Z12より標題化合物を粗生成物として得た。[製造例741]化合物Z14トリフルオロ-メタンスルホン酸8-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-イルエステル化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物Z13と[5-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノール化合物T22-0より、標題化合物を粗生成物として得た。[製造例742]化合物Z158-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-カルボニトリルトリフルオロ-メタンスルホン酸8-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-イルエステル化合物Z14、24mgをDMF0.5mLに溶解し、シアン化亜鉛II8.2mg、パラジウムテトラキストリフェニルフォスフィン2.0mgを加え、マイクロ波照射により200度で20分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物15mgを得た。LCMS:m/z562[MH]HPLC保持時間:4.14分分析条件F[製造例743]化合物Z166,6-ジメチル-11-オキソ-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-カルボニトリル化合物S7-2と同様の条件で、化合物Z15より標題化合物を合成した。LCMS:m/z408[MH]HPLC保持時間:4.51分分析条件H[製造例744]化合物K7-54-3-シアノ-9-メトキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-8-イル-3、6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル化合物B2-22-1の合成法と同様の条件で、化合物K6と4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルより標題化合物を合成した。LCMS:m/z498[MH]HPLC保持時間:4.24分分析条件W[製造例745]化合物K7-69-メトキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-8-1、2、3、6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物A8-1の合成に用いた手法と同様の条件で、化合物K7-5より標題化合物を合成した。LCMS:m/z398[MH]HPLC保持時間:2.57分分析条件W[製造例746]化合物K8-18-1-シクロブチル-1、2、3、6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-9-メトキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成に用いた手法と同様の条件で、化合物K7-6とシクロブタノンより標題化合物を合成した。LCMS:m/z452[MH]HPLC保持時間:2.72分分析条件W[製造例747]化合物K8-28-1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル-9-メトキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物B3-13-1の合成に用いた手法と同様の条件で、化合物K8-1より標題化合物を合成した。LCMS:m/z454[MH]HPLC保持時間:2.76分分析条件W[製造例748]化合物K9-58-1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル-9-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物E3-2の合成に用いた手法と同様の条件で、化合物K8-2より標題化合物を合成した。LCMS:m/z440[MH]HPLC保持時間:2.57分分析条件W[製造例749]化合物K10-88-1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル-9-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物A7-17と同様の条件で化合物K9-5とヨウ化イソプロピルより標題の化合物を合成した。LCMS:m/z482[MH]HPLC保持時間:1.74分分析条件S以下の表2および3の化合物は化合物K、Lの系統の中間体を用いて化合物A7-1に用いた光延反応、あるいは化合物A7-17の合成に用いた手法をもちいて表記載、水酸基をアルキル化し合成した。以下の表4の化合物は化合物Bの系統の中間体から表に記載の手法で合成した。[製造例777]化合物E6-49-エチル-8-ヒドロキシ-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物E3-2の合成法と同様の条件で、化合物E5-1より表題化合物を合成した。LCMS:m/z331[MH]HPLC保持時間:3.42分分析条件W[製造例778]化合物E7トリフルオロ-メタンスルホン酸3-シアノ-9-エチル-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-8-イルエステル化合物B1の合成法と同様の条件で、化合物E6-4より標題化合物を合成した。LCMS:m/z463[MH]HPLC保持時間:4.39分分析条件W[製造例779]化合物E8-19-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の手法で、化合物E7とピペラジンより標題の化合物を合成した。LCMS:m/z399[MH]HPLC保持時間:1.88分分析条件U[製造例780]化合物E8-29-エチル-6、6-ジメチル-8-S-3-メチル-ピペラジン-1-イル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物E7および2-S-メチルピペラジンより標題の化合物を合成した。LCMS:m/z413[MH]HPLC保持時間:2.76分分析条件W[製造例781]化合物E8-38-3R,5S-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物B2-1の合成法と同様の条件で、化合物E7とシス-2,6-ジメチルピペラジンより標題の化合物を合成した。LCMS:m/z427[MH]HPLC保持時間:2.00分分析条件U[製造例782]化合物E8-48-1-シクロブチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物7を化合物B2-22-1および2と同様の手法で変換し、ついで化合物B3-32と同様の手法で還元的アミノ化を行い表題の化合物を合成した。LCMS:m/z450[MH]HPLC保持時間:2.12分分析条件U[製造例783]化合物E9-18-S-4-シクロブチル-3-メチル-ピペラジン-1-イル-9-エチル-6、6-ジメチル-11-オキソ-6、11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾ-ル-3-カルボニトリル化合物B3-32の合成法と同様の条件で、化合物E8-2とシクロブタノンより標題化合物を合成した。LCMS:m/z467[MH]HPLC保持時間:2.90分分析条件W以下の表5化合物は化合物E8-1を用いて化合物A9-10と同様の手法でアシル化して調製した。[製造例791]化合物E9-98-[4-1-シアノ-シクロヘキシル-ピペラジン-1-イル]-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル45mg,シクロヘキサノン25mgをクロロホルム2mlに懸濁しトリメチルシリルシアニド30mgおよびヨウ化亜鉛5mgを加え60°Cにて17時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し有機層を10食塩水液で洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムジクロロメタン/メタノール=99/1で精製し表題化合物12mg収率30を得た。LCMS:m/z506[MH]HPLC保持時間:3.00分分析条件U以下の表6の化合物は化合物E9―9と同様の手法で化合物E8-1または化合物PR10-1より調製した。以下の表7の化合物は化合物F2をもちいて化合物B2-1同様の手法でアミノ化した。ついで化合物B3-32同様の手法で還元的アミノ化することで調製した。[製造例797]化合物PR12-4-ビニルフェニル-2-メチルプロパン酸2-4-ブロモフェニル-2-メチルプロパン酸30g、PPh35.0g、カリウムビニルトリフルオロボレート24.8g、炭酸カリウム51.2g、酢酸パラジウム1.43gを1-プロパノール198mLおよび蒸留水99mlに溶解し脱気したのち窒素雰囲気下6時間還流攪拌した。不溶物をろ去し1-プロパノール210mlで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。濃縮残渣をCPME300mL、蒸留水150mLエチレンジアミン4.17mlを含むで分配した後、有機層を除去し、水層は2N塩酸でpH5に調製した。水層を酢酸イソプロピル240mLおよびヘプタン240mLの混合物で抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。これにエタノール300mlを加えて懸濁洗浄した。固体をセライトで濾去し、濾液を減圧下濃縮して表題化合物21.7g93を得た。1H-NMR400MHzCDCl3δppm7.49-7.344H,m,6.691H,dd,J=17.6,11.0Hz,5.721H,d,J=17.6Hz,5.231H,d,11.0Hz,1.59s,6HHPLC保持時間:2.05分分析条件S[製造例798]化合物PR22-4-エチルフェニル-2-メチルプロパン酸2-4-ビニルフェニル-2-メチルプロパン酸58gをエタノールに溶解し10パラジウム炭素5.8g上で3時間常圧水素雰囲気下攪拌した。触媒をろ過によって除去した後、ろ液を濃縮し粗生成物をヘキサンで懸濁洗浄して表題化合物56.5g94.8を得た。1H-NMR270MHzDMSO-d6δppm12.281H,s、7.27-7.222H,m、7.18-7.142H,m、2.562H,q,J=7.6Hz、1.456H,s、1.163H,t,J=7.6HzLCMS:m/z193[MH]HPLC保持時間:2.18分分析条件S[製造例799]化合物PR32-4-エチル-3-ヨードフェニル-2-メチルプロパン酸2-4-エチルフェニル-2-メチルプロパン酸58.1g302.2mmolを酢酸175mLに溶解し、N-ヨードスクシンイミド71.4g317.3mmol、1.05等量および濃硫酸75mLを0度にて加え、その後室温で2時間攪拌した。反応溶液を0度に冷却後、10亜硫酸水素ナトリウム水溶液100mLを加え、1時間攪拌した。H2O450mLを加え、析出した固体を濾取し粗生成物として表題化合物を得た。粗生成物にエタノール150mL、10亜硫酸水素ナトリウム水溶液50mLを加え、50度にて加熱溶解させた。溶解を確認後、室温まで冷却し、H2O300mLを加えた後、0度で1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物95.8g99を得た。1H-NMR270MHzDMSO-d6δppm12.461H,s、7.701H,d,J=1.8Hz、7.321H,dd,J=8.1、1.8Hz、7.261H,d,J=8.1Hz、2.642H,q,J=7.5Hz、1.436H,s、1.123H,t,J=7.5HzHPLC保持時間:2.53分分析条件S[製造例800]化合物PR44-4-エチル-3-ヨードフェニル-4-メチル-3-オキソペンタン酸tert-ブチルマロン酸モノ-tert-ブチル72.5gをDME360mLに溶解しTEA189mLおよびマグネシウムクロリド29.63gを加え2時間攪拌した。別容器にて、2-4-エチル-3-ヨードフェニル-2-メチルプロパン酸90gのDME360mL溶液にCDI52.75gを加え室温にて1時間攪拌した溶液を調製し、これを前述の混合物に滴下しDME90mLで洗いこみ後70°Cにて3時間攪拌した。反応混合物を酢酸イソプロピル225mLおよびヘプタン225mLで希釈し有機層を2N塩酸684mL、0.17N塩酸540mL、15塩化アンモニウム水溶液540mL、1N水酸化ナトリウム水溶液540mL、15食塩水540mLで順に洗浄した。有機層を減圧下濃縮し表題化合物の粗生成物を得、これを更に精製することなく次工程に使用した。1H-NMR270MHzDMSO-d6δ:7.641H、d、J=2.0Hz、7.301H,d、J=8.1Hz、7.241H,d、J=8.0、2.0Hz、3.322H,s、2.652H,q、J=7.4Hz、1.406H、s、1.349H、s、1.133H、t、J=7.4Hz[製造例801]化合物PR5-16-シアノ-2-2-4-エチル-3-ヨードフェニルプロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチル4-4-エチル-3-ヨードフェニル-4-メチル-3-オキソペンタン酸tert-ブチル117.76gをDMF471mLに溶解し炭酸セシウム276.5gを加えた。4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル63.9gのDMF176.6mL溶液を滴下洗い込みDMF58.8mLし35°Cにて6時間攪拌した。混合物にTHF588.8mL、酢酸エチル588.8mL、酢酸72.87mL、蒸留水588.8mLを加え分配し水層を除去した。有機層にTHF588.8mLおよび水588.8mLを加え攪拌しながらハイドロサルファイトナトリウム80147.76gを少しずつ投入しながら、室温で3時間攪拌した。水層を除去した後に有機層を15食塩水588.8mLで洗浄した。有機層に1N塩酸94.2mLを加え1時間攪拌後1N水酸化ナトリウム水溶液329.7mLを加えた。水層を除去した後に、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣をエタノール824.3mLに溶解し蒸留水247.3mLを滴下し析出した結晶をろ集し、水:エタノール=1:2の混液588.8mLで洗浄した後乾燥し表題化合物98.12g2工程63.5を得た。1H-NMR270MHzDMSO-d6δ:12.041H,br.s、8.011H,d、J=8.4Hz、7.911H,d、J=0.8Hz、7.551H、d、J=1.8Hz、7.491H,dd、J=1.5、8.4Hz、7.161H,d、J=8.1Hz、7.071H、dd、J=2.0、8.1Hz、2.582H,q、J=7.4Hz、1.796H,s、1.239H,s、1.063H,t、J=7.4HzLCMS:m/z459、515[MH][製造例802]化合物PR5-26-シアノ-2-2-4-エチル-3-ヨードフェニルプロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルマロン酸モノメチルおよび2-4-エチル-3-ヨードフェニル-2-メチルプロパン酸より化合物PR4および化合物PR5-1と同様の手法で表題化合物を調製した。1H-NMR270MHzDMSO-D6δ:12.20s、1H、8.06-8.03m、1H、7.95-7.94m、1H、7.58-7.57m、1H、7.53-7.49m、1H、7.17-7.14m、1H、7.06-7.02m、1H、3.46s、3H、2.65-2.56q、2H、J=7.5Hz、1.78s、6H、1.12-1.07t、3H、J=7.5HzLCMS:m/z473[MH][製造例803]化合物PR66-シアノ-2-2-4-エチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イルフェニルプロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩6-シアノ-2-2-4-エチル-3-ヨードフェニルプロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチル390.5g、4-モルホリン-4-イルピペリジン158g、1,3-ビス-2,6-ジイソプロピルフェニル-イミダゾイル-2-イリデン-アリルパラジウムIIクロリド8.83gをNaHMDS1.9M、THF溶液1.32LおよびDME1.95Lの混合物に窒素気流下溶解し40°Cにて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸イソプロピル1.95Lおよび20塩化アンモニウム溶液1.95Lで分配し有機層を10食塩水液1.56Lで2回洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をDME3.9L、水78.1mLの混合物に溶解しN-アセチルシステイン12.39gを加え45°Cにて1時間攪拌した後に不溶物をろ過しDME1.95Lで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアセトン5.5Lに溶解しピリジン塩酸塩96.5gのアセトン195mLおよびエタノール78mLに溶解させた溶液を加え析出した固体をろ集し、アセトン1.95Lで洗浄した後乾燥し表題化合物373g83を得た。1H-NMR400MHzDMSO-D6δ:12.031H,s、10.75-10.881H,m、7.991H,d、J=8.3Hz、7.931H,d、J=1.3Hz、7.461H,dd、J=1.3、8.1Hz、7.101H,d、J=7.9Hz、6.881H,dd、J=1.7、7.9Hz、6.791H,d、J=1.7Hz、3.91-4.012H,m、3.76-3.872H,m、3.37-3.462H,m、3.221H,m、2.94-3.114H,m、2.572H,q、J=7.5Hz、2.45-2.532H,m、2.09-2.162H,m、1.806H,s、1.71-1.772H,m、1.199H,s、1.143H,t、J=7.5HzLCMS:m/z557[MH][製造例804]化合物PR76-シアノ-2-2-4-エチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イルフェニルプロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸6-シアノ-2-2-4-エチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イルフェニルプロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩1400gを窒素気流下TFE7Lに懸濁させ、8°CにてTMSCl554mLを滴下した。3時間攪拌後、反応液にアセトン5.6Lを加えNaOH水溶液1N4.39L、10K2HPO4水溶液1.4Lを加え中和した。析出した固体をろ集し、水:アセトン=1:1の混液2.8Lで2回洗浄した後乾燥し表題化合物1061g96.6を得た。1H-NMR270MHzDMSO-D6δ:11.951H,s,11.921H,bs8.041H,d,J=8.4Hz,7.891H,dJ=1.3Hz,7.441H,J=dd1.38.4Hz,7.001H,d,J=8.4Hz,6.881H,dJ=1.8Hz,6.711HddJ=2.27.9Hz3.50-3.554H,m,2.92-2.962H,m,2.542Hq7.5Hz2.39-2.506H,m,2.15-2.221H,m,1.74-1.858H,m,1.43-1.522H,m,1.133H,t,J=7.5HzLCMS:m/z501[MH]HPLC保持時間:1.53分分析条件U[製造例805]化合物F6-209-エチル-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル6-シアノ-2-2-4-エチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イルフェニルプロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸500gを窒素気流下にDMA9.4L、無水酢酸270mL、DIPEA1170mLの混合物に溶解し90°Cで1時間攪拌した。室温冷却後、メタノール3.525Lついで蒸留水5.875Lを加え析出した固体をろ集し、メタノール:水=3:5の混液1.41Lで2回洗浄した後乾燥し表題化合物389.6g85を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:12.701H,s,8.321H,d,J=7.9Hz,8.041H,s,8.001H,s,7.611H,d,J=8.5Hz,7.341H,s,3.64-3.574H,m,3.27-3.182H,m,2.82-2.664H,m,2.39-2.281H,m,1.96-1.872H,m,1.766H,s,1.69-1.532H,m,1.293H,t,J=7.3HzLCMS:m/z483[MH]HPLC保持時間:1.98分分析条件U化合物F6-20の塩酸塩9-エチル-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル400gをメチルエチルケトン4.8L、酢酸1.44Lおよび蒸留水1.68Lの混合溶媒に室温にて溶解しこの溶液をエタノール12Lおよび2N塩酸0.8Lの混合物中に滴下した。析出した固体を濾取しエタノール2Lで洗浄乾燥し化合物F6-20の塩酸塩357gを得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6δ:12.831H,s,10.781H,s,8.321H,d、J=8.1Hz,8.061H,s,8.011H,s、7.611H,d,J=8.1Hz,7.371H,s,4.022H、m、3.852H,m、3.512H,m、3.341H,m、3.322H,m、3.152H、m、2.812H,dd、J=11.98、11.7Hz、2.722H、q、J=7.5Hz、2.232H,m、1.892H、m、1.776H,s、1.293H,t、J=7.5HzFABMS:m/z4834[MH][製造例806]化合物F6-229-エチル-6,6-ジメチル-10-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物F6-20調製の際のろ過母液より表題化合物を得た。1H-NMR400MHzDMSO-D6δ:12.561H,s,8.321H,d,J=7.9Hz,7.961H,s,7.45-7.593H,m,3.55-3.624H,m,3.36-3.502H,m,2.75-2.862H,m,2.712H,q,J=7.5Hz,2.45-2.564H,m,2.27-2.381H,m,1.73-1.842H,m,1.696H,s,1.43-1.582H,m,1.213H,t,J=7.5Hz.LCMS:m/z483[MH]HPLC保持時間:1.52分分析条件U[製造例807]化合物PR89-エチル-6,6-ジメチル-8-ヨード-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル6-シアノ-2-2-4-エチル-3-ヨードフェニルプロパン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチル11gをイートン試薬200gに溶解し室温にて30分攪拌した。反応液をアセトニトリル200mLおよび蒸留水400mLで希釈し析出した固体をろ集し蒸留水で洗浄し乾燥した。粗生成物をDMA45mlで溶解後アセトニトリル20mLおよび蒸留水18mLで希釈し再沈殿し表題化合物6.62g70を得た。1H-NMR400MHzDMSO-D6δ:12.791H、s、8.32-8.292H、m、8.061H、s、8.011H、s、7.621H、dd、J=1.3、7.9Hz、2.782H、q、J=7.5Hz、1.756H、s、1.203H、t、J=7.5HzLCMS:m/z441[MH]HPLC保持時間:3.17分分析条件U[製造例808]化合物PR9-18-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル9-エチル-6,6-ジメチル-8-ヨード-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル5.0g,1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン2.08mL、Pd2dba3520mg、S-Phos963mgのジオキサン50mL溶液を窒素置換した後、NaHMDS1M、THF溶液40mLを加え60°Cで1時間攪拌した反応混合物を酢酸エチル200mLで希釈し有機層を10食塩水液で3回洗浄した後に減圧下濃縮し表題化合物を粗生成物として得た。これを更に精製することなく次の工程に使用したLCMS:m/z456[MH]HPLC保持時間:2.78分分析条件U[製造例809]化合物PR9-29-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物PR9-1の際の副生成物として製造例810のシリカゲルカラムによる分離で標的化合物を得た。LCMS:m/z315[MH]HPLC保持時間:2.77分分析条件U[製造例810]化合物PR10-19-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-オキソピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル製造例809にて調製した8-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル-9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルをTHF10mLに溶解し5N塩酸50mLを加え17時間攪拌した。反応混合物を5N水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチル200mLで希釈し有機層を10食塩水液で洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムジクロロメタン/メタノール=99/1~90/10で精製し表題化合物2.9g2工程収率64を得た。1H-NMR400MHzDMSO-D6δ:12.701H、s、8.321H,d、J=8.4、8.071H,s、7.991H、s、7.601H、dd、J=1.3、7.9Hz、7.421H,s、3.284H、t、J=5.7、2.80q、2H、J=7.5Hz、2.554H,t、J=5.7、1.756H、s、1.313H、t、J=7.5HzLCMS:m/z412[MH]HPLC保持時間:2.57分分析条件U[製造例811]化合物PR11-19-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[4-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-オキソピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル30mg,2-ケトピペラジン10mgをTHF2mlに溶解しナトリウムトリアセトキシボロヒドリド30mgを加え30°Cにて6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し有機層を10食塩水液で洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムジクロロメタン/メタノール=99/1~90/10で精製し表題化合物11.5mg収率32を得た。LCMS:m/z496[MH]HPLC保持時間:1.90分分析条件U[製造例812]化合物PR11-29-エチル-8-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル化合物PR11-1の際の副生成物として標的化合物を得た。LCMS:m/z414[MH]HPLC保持時間:2.13分分析条件S以下の表8~10の化合物を9-エチル-6,6-ジメチル-8-ヨード-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルに化合物PR9-1の合成に用いた手法で対応するアミンを導入して合成した。窒素原子に3級アルキル基が付いたアミンの一部は文献未知であるがJournalofMedicinalChemistry,4514,3143-3160、2002に記載の方法で調製した。または9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-オキソピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリルに対応するアミンを化合物PR11-1の合成に用いた手法還元的アミノ化で導入し調製した。[製造例853]化合物PR11-229-エチル-8-4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-イル-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル9-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-4-オキソピペリジン-1-イル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル30mg,ヒドロキシルアミン塩酸塩10mgをエタノール5mlに溶解し60°Cにて6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し有機層を10食塩水液で洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムジクロロメタン/メタノール=99/1~90/10で精製し表題化合物23.5mg収率74を得た。LCMS:m/z427[MH]HPLC保持時間:3.08分分析条件Y[製造例854]化合物PR10-29-エチル-6,6-ジメチル-5-2-モルホリン-4-イル-エチル-8-2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル9-エチル-6,6-ジメチル-8-2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル10mgをDMF1mLに溶解しK2CO310mgおよび1-2-クロロエチルモルホリン8mgを加え90°Cで17時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル10mLで希釈し有機層を10食塩水液で洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムジクロロメタン/メタノール=99/1~90/10で精製し表題化合物6.4mg収率58を得た。LCMS:m/z556[MH]HPLC保持時間:1.78分分析条件Y[製造例855]化合物F79-エチル-6,6-ジメチル-11-オキソ-8-[4-4-オキシ-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル9-エチル-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル400mgをトリフルオロエタノール80mLに溶解し30過酸化水素水0.8mLを加え60°Cで17時間攪拌した。反応混合物を30mLに濃縮したのち水20mLで希釈した。析出物をろ集し、乾燥し表題化合物375mg収率90を得た。LCMS:m/z499[MH]HPLC保持時間:2.05分分析条件U[製造例856]化合物FR16-シアノ-2-[1-4-エチル-3-ヨードフェニル-1-メチル-エチル]-ベンゾフラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル4-4-エチル-3-ヨード-フェニル-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステル1.00g、2.40mmolをNMP4mlに溶解し、炭酸セシウム1.56g、4.80mmol、2.0等量を加えて5分間攪拌した。4-クロロ-3-ニトロ-ベンゾニトリル542mg、2.88mmol、1.2等量のNMP溶液2mlを加え、窒素雰囲気下50°Cで64時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル20mlを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液20mlで有機層を洗浄した。さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、表題化合物白色アモルファス、320mg、26を得た。LCMS:m/z516[MH][製造例857]化合物FR26-シアノ-2-{1-[4-エチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル]-1-メチル-エチル}-ベンゾフラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル6-シアノ-2-[1-4-エチル-3-ヨードフェニル-1-メチル-エチル]-ベンゾフラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを化合物PR6と同様の手法で変換し表題化合物を得た。LCMS:m/z558[MH][製造例858]化合物FR36-シアノ-2-{1-[4-エチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル]-1-メチル-エチル}-ベンゾフラン-3-カルボン酸ヨウ化水素酸塩6-シアノ-2-{1-[4-エチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル]-1-メチル-エチル}-ベンゾフラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルをトリメチルシリルヨージドを用いて化合物PR7と同様の手法で脱保護し表題化合物を得た。LCMS:m/z502[MH][製造例859]化合物FR49-エチル-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-カルボニトリル6-シアノ-2-{1-[4-エチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル]-1-メチル-エチル}-ベンゾフラン-3-カルボン酸ヨウ化水素酸塩を製造例805記載の方法と同様にして変換し表題化合物を得た。LCMS:m/z484[MH][製造例860]化合物LB12-[4-エチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸2-4-エチル-3-ヨードフェニル-2-メチルプロパン酸を用いて化合物PR6の調製に用いた手法でアミノ化を行い表題化合物を得た。LCMS:m/z361[MH][製造例861]化合物LB22-{1-[4-エチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル]-1-メチル-エチル}-6-ヨード-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル2-[4-エチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸を化合物PR5-1の合成に用いた手法で変換し表題化合物を得た。LCMS:m/z658[MH]HPLC保持時間:2.76分分析条件U[製造例862]化合物LB32-{1-[4-エチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル]-1-メチル-エチル}-6-ヨード-1H-インドール-3-カルボン酸2-{1-[4-エチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル]-1-メチル-エチル}-6-ヨード-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを化合物PR7の調製に用いた手法で脱保護し表題化合物を得たLCMS:m/z602[MH]HPLC保持時間:2.17分分析条件U[製造例863]化合物LB49-エチル-3-ヨード-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン2-{1-[4-エチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル]-1-メチル-エチル}-6-ヨード-1H-インドール-3-カルボン酸を製造例805記載の方法と同様にして変換し表題化合物を得た。LCMS:m/z584[MH]HPLC保持時間:2.25分分析条件U以下の表11の化合物は9-エチル-3-ヨード-6,6-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンより表記載の手法で変換し調製した。[製造例867]化合物AZ1メタンスルホン酸2-フルオロピリジン-4-イルメチルエステル2-フルオロピリジン-4-イルメタノール1gをDCM40mLに溶解し、TEA3.3mL及びメシルクロリド0.67mLを加え0°Cで1時間攪拌した。混合物を濃縮後シリカゲルカラムn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製し表題化合物1.18g77を得た。1H-NMR270MHzDMSO-d6δ:3.213H,s、5.382H,s,7.221H,s,7.391H,d,J=5.0,8.291H,d,J=5.0[製造例868]化合物AZ22-フルオロピリジン-4-イルアセトニトリルメタンスルホン酸2-フルオロピリジン-4-イルメチルエステル1.16gのDMF28mL溶液にシアン化ナトリウム0.42gを加え80°Cにて1時間攪拌した。混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、15食塩水、蒸留水で順に洗浄した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムn-ヘキサン/酢酸エチル=5/1で精製し表題化合物278mg36を得た。1H-NMR270MHzDMSO-d6δ:4.222H,s,7.181H,s,7.361H,d,J=5.0,8.271H,d,J=5.0[製造例869]化合物AZ32-フルオロピリジン-4-イル2-メチルプロピオニトリル2-フルオロピリジン-4-イルアセトニトリルより化合物K2と同様の手法で表題化合物を合成した。1H-NMR270MHzDMSO-d6δ:1.726H,s,7.341H,s,7.531H,d,J=5.3,8.311H,d,J=5.3[製造例870]化合物AZ44-2-フルオロピリジン-4-イル-4-メチル-3-オキソペンタン酸エチルエステル2-フルオロピリジン-4-イル2-メチルプロピオニトリルより化合物K3と同様の手法で表題化合物を合成した。1H-NMR270MHzDMSO-d6δ:1.133H,t,J=7.3,1.486H,s,3.572H,s,4.012H,q,J=7.3,7.121H,s,7.251H,d,J=5.3,8.221H,d,J=5.3[製造例871]化合物AZ56-シアノ-2-[1-2-フルオロピリジン-4-イル-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル4-2-フルオロピリジン-4-イル-4-メチル-3-オキソペンタン酸エチルエステルより化合物K4およびK5と同様の手法で表題化合物を合成した。LCMS:m/z352[MH]1H-NMR270MHzDMSO-d6δ:1.053H,t,J=7.3,1.826H,s,3.982H,q,J=7.3,6.99-7.022H,m,7.161H,dd,J=8.4,1.5,7.971H,s、8.05-8.112H,m[製造例872]化合物AZ66-シアノ-2-[1-ピリジン-4-イル-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル6-シアノ-2-[1-2-フルオロピリジン-4-イル-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル110mgをNMP3.3mLに溶解し4-モルホリン-4-イル-ピペリジン319mgを加え封菅中120°Cにて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、15食塩水、蒸留水で順に洗浄した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムDCM/メタノール=20/1で精製し表題化合物120mg76を得た。LCMS:m/z502[MH][製造例873]化合物AZ7-15,5-ジメチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]カルバゾール-8-カルボン酸アミド6-シアノ-2-[1-ピリジン-4-イル-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル110mgをイートン試薬2.5mLに溶解し55°Cにて17時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和し析出物をろ集し、水で洗浄し表題化合物72mg70を得た。LCMS:m/z474[MH]HPLC保持時間:1.17分分析条件U1H-NMR270MHzDMSO-d6δ:1.382H,m,1.756H,s,1.882H,m,2.445H,m,2.942H,m,3.574H、m、4.582H,m,7.101H,s,7.321H,s,7.751H,d,J=8.4,8.002H,m,8.151H,d,J=8.4,8.851H,s,12.31H,s[製造例874]化合物AZ7-25,5-ジメチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]カルバゾール-8-カルボニトリル5,5-ジメチル-3-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-b]カルバゾール-8-カルボン酸アミド54mgをDMF1mLに溶解しチオニルクロリド25μLを加え室温にて1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し析出物をろ集し表題化合物25mg49を得た。LCMS:m/z456[MH]HPLC保持時間:1.55分分析条件U1H-NMR270MHzDMSO-d6δ:1.362H,m,1.766H,s,1.892H,m,2.445H,m,2.952H,m,3.574H、m4.582H,m,7.101H,s,7.591H,d,J=8.0,7.991H,s,8.291H,d,J=8.0,8.861H,s,12.71H,s以下の表12および13の化合物を6-シアノ-2-[1-2-フルオロピリジン-4-イル-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステルに対応するアミノ基を導入したのちに、化合物AZ7-1の合成に用いた手法で環化し調製した。また化合物AZ7-2の合成に用いた手法で3位の置換基をカルボキシアミド基からシアノ基に変換することで調製した。以下の表14の化合物を2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イルメタノールから化合物AZ1~AZ7-2の合成に用いた手法で調製した。[製造例900]化合物BZ12-シアノ-4-ヒドラジノピリジン4-クロロ-2-シアノピリジン1gをヒドラジン1水和物1mLおよび1,4-ジオキサン10mLに溶解し終夜還流攪拌した。反応溶液を水30mLで希釈し酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機層を濃縮し表題化合物を粗生成物として得た。これを精製することなく次の反応に使用した。LCMS:m/z135[MH][製造例901]化合物BZ2-18-メトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]ピリド[4,3-b]インドール-3-カルボニトリル2-シアノ-4-ヒドラジノピリジンおよび7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンより化合物A3-1の調製に用いた手法で中間体を調製し、これを精製することなく化合物A4の調製に用いた手法で酸化し表題化合物を得た。LCMS:m/z318[MH]HPLC保持時間:2.10分分析条件U[製造例902]化合物BZ2-23-クロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[f]ピリド[4,3-b]インドール-11-オン2-クロロ-4-ヒドラジノピリジンおよび7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンより化合物A3-1の調製に用いた手法で中間体を調製し、これを精製することなく化合物A4の調製に用いた手法で酸化し表題化合物を得た。LCMS:m/z327,329[MH]HPLC保持時間:1.80分分析条件S[製造例903]化合物CZ12-ブロモ-8-メトキシ-10,10-ジメチル-10,11-ジヒドロ-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン2-ブロモ-6-ヒドラジノピリジンおよび7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンより化合物A3-1の調製に用いた手法で中間体を調製し、これを精製することなく化合物A4の調製に用いた手法で酸化し表題化合物を得た。LCMS:m/z371,373[MH]HPLC保持時間:2.85分分析条件U[製造例904]化合物CZ28-メトキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリル2-ブロモ-8-メトキシ-10,10-ジメチル-10,11-ジヒドロ-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オンより化合物A5-2の手法1でシアノ化を行い表題化合物を得た。LCMS:m/z318[MH]HPLC保持時間:2.35分分析条件U[製造例905]化合物CZ38-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリル8-メトキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリルを化合物A6の調製にもちいた手法で脱メチル化し表題化合物を得た。LCMS:m/z304[MH]HPLC保持時間:1.72分分析条件S[製造例906]化合物CZ4トリフルオロメタンスルホン酸2-シアノ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-8-イルエステル8-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリルを化合物B1の調製に用いた手法でトリフルオロメタンスルホンエステル化し表題化合物を得た。LCMS:m/z436[MH]HPLC保持時間:3.32分分析条件Y[製造例907]化合物CZ5-110,10-ジメチル-5-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリルトリフルオロメタンスルホン酸2-シアノ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-8-イルエステルを化合物B2-1の調製に用いた手法でピペラジンを導入し表題化合物を得た。LCMS:m/z372[MH]HPLC保持時間:1.17分分析条件S[製造例908]化合物CZ5-210,10-ジメチル-8-4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリルトリフルオロメタンスルホン酸2-シアノ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-8-イルエステルを化合物B2-1の調製に用いた手法で4-モルホリン-4-イルピペリジンを導入し表題化合物を得た。LCMS:m/z456[MH]HPLC保持時間:1.68分分析条件U[製造例909]化合物CZ68-4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリル10,10-ジメチル-5-オキソ-8-ピペラジン-1-イル-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリルを化合物B3-32の合成に用いた手法でシクロブタノンと還元的アミノ化を行い表題化合物を得た。LCMS:m/z426[MH]HPLC保持時間:1.60分分析条件U[製造例910]化合物DZ16-エチニル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン6-ブロモ-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン1gをアセトニトリル50mLに溶解しPdCl2CH3CN245mg、X-phos168mg、CsCO31.2g、トリメチルシリルアセチレン0.9mLを加え85°Cにて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し有機層を10食塩水液で2回洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をTHF10mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液4mLを加え室温にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し有機層を10食塩水液で2回洗浄した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムn-ヘキサン/酢酸エチル=9/1で精製し表題化合物346mg2工程収率43を得た。LCMS:m/z229[MH][製造例911]化合物DZ26-エチル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン6-エチニル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン346mgをエタノール:THF=2:1の混合溶媒20mLに溶解し10Pd/Cl70mgを加え水素雰囲気下室温にて1時間攪拌した。触媒をろ過によって除き有機層を減圧下濃縮し表題化合物322mg収率91を得た。LCMS:m/z233[MH][製造例912]化合物DZ32-ブロモ-7-エチル-8-メトキシ-10,10-ジメチル-10,11-ジヒドロ-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン2-ブロモ-6-ヒドラジノピリジンおよび6-エチル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンより化合物A3-1の調製に用いた手法で中間体を調製し、これを精製することなく化合物A4の調製に用いた手法で酸化し表題化合物を得た。LCMS:m/z399,401[MH]HPLC保持時間:3.35分分析条件Y[製造例913]化合物DZ47-エチル-8-メトキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリル2-ブロモ-7-エチル-8-メトキシ-10,10-ジメチル-10,11-ジヒドロ-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オンより化合物A5-2の手法1でシアノ化を行い表題化合物を得た。LCMS:m/z346[MH]HPLC保持時間:3.05分分析条件Y[製造例914]化合物DZ57-エチル-8-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリル7-エチル-8-メトキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリルを化合物A5の調製にもちいた手法で脱メチル化し表題化合物を得た。LCMS:m/z332[MH]HPLC保持時間:2.60分分析条件Y[製造例915]化合物DZ6-1トリフルオロ-メタンスルホン酸2-シアノ-7-エチル-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-8-イルエステル7-エチル-8-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリルを化合物B1の調製に用いた手法でトリフルオロメタンスルホンエステル化し表題化合物を得た。LCMS:m/z464[MH]HPLC保持時間:3.50分分析条件Y以下の表15の化合物をトリフルオロ-メタンスルホン酸2-シアノ-7-エチル-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-8-イルエステルと対応するアミンより化合物B2-10の合成に用いた手法で調製した。製造例919、920は反応の際の副生成物として得られた。[製造例921]化合物DZ6-28-2-ジエチルアミノ-エトキシ-11-2-ジエチルアミノ-エチル-7-エチル-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリル7-エチル-8-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-1,11-ジアザ-ベンゾ[b]フルオレン-2-カルボニトリルを化合物A7-17の調製に用いた手法でアルキル化し表題化合物を得た。LCMS:m/z530[MH]HPLC保持時間:1.38分分析条件Y[製造例922]化合物EZ12-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル2-ブロモ-6-メトキシピリジン7.0g、イソ酪酸エチル4.75g、トリt-ブチルホスフィン300mg、Pd2dba3680mgをトルエン200mLに窒素雰囲気下に溶解しLiHMDSTHF溶液1.6M24mLを加え100°Cで6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル300mLで希釈し15食塩水200mlで3回洗浄した。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製し表題化合物5.353g収率60を得た。LCMS:m/z224[MH][製造例923]化合物EZ22-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-2-メチル-プロピオン酸2-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル5.33gをメタノール200mLに溶解し5N水酸化カリウム水溶液25mLを加え還流攪拌した。反応混合物を濃縮し2N塩酸で中和し析出物をろ集、乾燥し表題化合物3.55gを得た。LCMS:m/z196[MH][製造例924]化合物EZ34-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステル2-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-2-メチル-プロピオン酸およびマロン酸モノ-tert-ブチルより化合物PR4の調製に用いた手法で表題化合物を合成し更に精製することなく次工程に使用した。[製造例925]化合物EZ4-16-シアノ-2-[1-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル4-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステルおよび4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリルより化合物PR5-1の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。LCMS:m/z392[MH][製造例926]化合物EZ4-26-シアノ-2-[1-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-1-メチル-エチル]-ベンゾフラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル4-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルエステルおよび4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリルより化合物FR1の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。LCMS:m/z393[MH][製造例927]化合物EZ5-16-シアノ-2-[1-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸6-シアノ-2-[1-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチルエステルより化合物PR7の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。LCMS:m/z336[MH][製造例928]化合物EZ5-26-シアノ-2-[1-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-1-メチル-エチル]-ベンゾフラン-3-カルボン酸6-シアノ-2-[1-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-1-メチル-エチル]-ベンゾフラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルより化合物PR7の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。LCMS:m/z337[MH][製造例929]化合物EZ6-12-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]カルバゾール-8-カルボン酸アミド6-シアノ-2-[1-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-1-メチル-エチル]-1H-インドール-3-カルボン酸より化合物AZ7-1の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。LCMS:m/z336[MH]HPLC保持時間:1.98分分析条件S[製造例930]化合物EZ6-22-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-5,11-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-g]キノリン-8-カルボン酸アミド6-シアノ-2-[1-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-1-メチル-エチル]-ベンゾフラン-3-カルボン酸より化合物AZ7-1の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。LCMS:m/z337[MH]HPLC保持時間:2.38分分析条件S[製造例931]化合物EZ7-12-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]カルバゾール-8-カルボニトリル2-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]カルバゾール-8-カルボン酸アミドよりAZ7-2の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。LCMS:m/z318[MH]HPLC保持時間:2.60分分析条件S[製造例932]化合物EZ7-22-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-5,11-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-g]キノリン-8-カルボニトリル2-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-5,11-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-g]キノリン-8-カルボン酸アミドよりAZ7-2の調製に用いた手法で表題化合物を合成した。LCMS:m/z319[MH]HPLC保持時間:3.18分分析条件S[製造例933]化合物EZ8-12-ヒドロキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]カルバゾール-8-カルボニトリル2-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]カルバゾール-8-カルボニトリルより化合物A5の調製に用いた手法で脱メチル化し表題化合物を合成した。LCMS:m/z304[MH]HPLC保持時間:1.70分分析条件U[製造例934]化合物EZ8-22-ヒドロキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-5,11-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-g]キノリン-8-カルボニトリル2-メトキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-5,11-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-g]キノリン-8-カルボニトリルより化合物A5の調製に用いた手法で脱メチル化し表題化合物を合成した。LCMS:m/z305[MH]HPLC保持時間:2.17分分析条件U以下の表16の化合物は2-ヒドロキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]カルバゾール-8-カルボニトリルまたは2-ヒドロキシ-11,11-ジメチル-5-オキソ-5,11-ジヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-g]キノリン-8-カルボニトリルより表に記載の手法を用いて調製した。以下の表17の化合物を化合物W3および対応するハライドから化合物A7-17の合成に用いた手法で水酸基をアルキル化し調製した。以下の表18の化合物は以下の方法により調製した。すなわち化合物J2およびフェニルヒドラジンから化合物A3、A4の調製に用いた方法で化合物GT1-1を調製した。ついで化合物A10-1と同様の手法でメチル化して化合物GT1-2を調製した。以下の表19の化合物は以下の方法により調製した。すなわち化合物A2およびフェニルヒドラジンから化合物A3、A4の調製に用いた方法で化合物GT2-1を調製した。ついで化合物A10-1と同様の手法でアルキル化して化合物GT2-2、化合物GT2-8を調製した。化合物GT2-1または化合物GT2-1の5-アルキル体からの化学的変換を表に記載する既述の官能基変換化合物A6の調製に用いた手法で脱メチル化しその後官能基導入などを組み合わせて実施し表の化合物を得た。以下の表20の化合物は以下の方法により調製した。すなわち化合物A2および対応する置換基をもつフェニルヒドラジンから化合物A3、A4の調製に用いた方法で2または3-置換-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンに導いた。ついでこれらからの化学的変換を表に記載する既述の官能基変換を組み合わせて実施し表の化合物を得た。以下の表21の化合物は以下の方法により調製した。すなわち化合物E1および対応する置換基をもつフェニルヒドラジンから化合物A3、A4の調製に用いた方法で9-ブロモ-1-クロロ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンまたは9-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-3-トリフルオロメトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンに導いた。ついでこれらからの化学的変換を表に記載する既述の官能基変換を組み合わせて実施し表の化合物を得た。以下の表22および23の化合物を以下の方法により調製した。すなわち化合物GT3-3を化合物D2の調製に用いた手法で接触還元し化合物GT5-1に導いた。化合物GT5-1をB3-32の調製に用いた手法で還元的アルキル化しメチル基またはベンジル基を導入した化合物GT5-2、化合物GT5-3。化合物GT5-3を化合物D2の調製に用いた手法で接触還元し化合物GT5-4を調製した。得られた化合物GT5-1~4のアミノ誘導体に対して化合物A9-1の調製に用いた手法で対応するアシルクロリド、イソシアネートまたはクロロフォルメートを反応させることで表の化合物を得た。以下の表24の化合物を以下の方法により調製した。すなわち化合物T22-1を出発原料として、化合物B2-28の調製に用いた手法を用いて8-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-11-オキソ-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボン酸を調製した。このカルボン酸に対して化合物A9-10の調製に用いた手法で対応するアミン、アルコールを脱水縮合させ、ついで化合物T22-1-1、およびT22-1-2の手法で脱保護を実施し表の化合物を得た。以下の表25の化合物を化合物T17-3よりJACS2006年128巻10964ページに記載の方法で水酸基を導入し、次いでA7-14-2およびT22-2の方法で脱保護を行い下記の化合物を得た。以下の表26の化合物を化合物GT7-1またはGT7-2より化合物A7-1の調製に用いた手法でアルキル化、またはA9-1の調製に用いた手法でカルバメート化することにより調製した。[製造例1015]化合物GT9-18-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-3-2H-テトラゾール-5-イル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-3-カルボニトリル20.0mg、0.048mmol、塩化アンモニウム1.28mg、0.024mmolおよびNaN36.24mg、0.096mmolをDMFに溶かし、120度で14時間攪拌した。さらにNaN36.24mg、0.096mmolを追加し、120度で30時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。濃縮して得られた個体をヘキサン:酢酸エチル=1:1で洗浄し、8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-3-2H-テトラゾール-5-イル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンを白色固体として得た。生成物をMeOH1.0mlに懸濁させ、1規定塩酸水溶液を加えて60度で1時間半攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧濃縮し、得られた固体をDCMで洗浄し、標題化合物を淡黄色固体13.4mg、66.3として得た。LCMS:m/z420[MH][製造例1016]化合物GT9-28-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-3-チオフェン-3-イル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン20.0mg、0.043mmol、チオフェン-3-ボロン酸10.9mg、0.085mmol、K3PO440mgおよびPdPPh349.9mg、0.0086mmolをDMA0.8mlおよび水0.2mlに溶解し、マイクロウェーブ照射下140度で10分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルで精製し、8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-3-チオフェン-3-イル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンを得た。この生成物をMeOH1.0mlに懸濁させ、1規定塩酸を加えて60度で1時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた固体をDCMで洗浄し、標題化合物を黄色固体12.6mg、67.1として得た。LCMS:m/z434[MH]化合物T18-1と対応するボロン酸の組み合わせ、またはS-8-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5H-ベンゾ[b]カルバゾール-116H-オンと対応するブロミドの組み合わせで化合物GT9-2と同様の方法を実施し、以下の表27の化合物を合成した。[製造例1022]化合物GT10-18-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシブトキシ-2’,3’,5’,6’-テトラヒドロスピロ[ベンゾ[b]カルバゾール-6,4’-ピラン]-115H-オン化合物N6-1-2と同様の手法で調製した。LCMS:m/z434[MH]HPLC保持時間:1.56分分析条件A以下の表28~32の化合物を以下の方法により調製した。すなわち化合物A2とブロモフェノールより化合物Z10、Z11、Z12およびZ13の調製に用いた手法を用いて8-ヒドロキシ-6、6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンを調製した。これに化合物A7-1の調製に用いた光延反応、A7-17の方法等で対応する側鎖あるいはその合成等価体を導入後、必要に応じ脱保護操作等の官能基変換を行い以下の化合物を調製した。以下の表33の化合物を以下の方法により調製した。化合物A2および対応する位置にフッ素原子を持つ2-ブロモフェノールより化合物Z10、Z11およびZ12の調製に用いた手法を用いて対応する位置にフッ素原子を持つ8-メトキシ-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン化合物GT12-1,GT12-2,GT12-5およびGT12-7を調製した。次いで化合物A6の調製に用いた手法で脱メチル化し対応する位置にフッ素原子を持つ8-ヒドロキシ-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンに導いた。その後、化合物A7-1の調製に用いた光延反応または化合物A7-17の調製に用いたアルキル化で対応する側鎖を導入し必要に応じ脱保護操作等の官能基変換を行い以下の化合物を調製した。以下の表34の化合物を以下の方法により調製した。8-ヒドロキシ-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンを化合物B1の調製に用いた手法を用いてトリフルオロメタンスルホン酸エステルとした。次いでこれに対し化合物B2-1あるいは化合物B2-18の調製に用いた手法を実施し化合物GT13-1,化合物GT13-2および化合物GT13-3を調製した。化合物GT13-3を化合物B3-8の調製に用いた手法で酸化し化合物13-4を調製した。以下の表35の化合物を以下の方法により調製した。すなわち化合物Z13に対し化合物A7-17の調製に用いた手法で側鎖を導入し化合物GT13-5を調製した。更に化合物GT13-5または化合物Z14のトリフルオロメタンスルホン酸エステルを化合物T20の調製に用いた手法で加水分解を行い化合物GT13-6および化合物GT13-7を調製した。以下の表36の化合物を化合物GT13-6またはGT13-7に化合物A7-1の調製に用いた光延反応を実施し対応する側鎖あるいはその合成等価体を導入後、必要に応じ脱保護操作を行い以下の化合物を調製した。以下の表37の化合物を化合物GT13-7より化合物A9-1の調製に用いた手法でカルバメート化し調製した。以下の表38の化合物を対応する中間体から表に記載の手法でアルキル化、カルバメート化して調製した。[製造例1133]化合物GT14-13-クロロ-8-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[f]ピリド[4,3-b]インドール-11-オン化合物BZ2-2より化合物A6の調製に用いた手法で脱メチル化を行い、ついで化合物A7-14-1およびA7-14-2の調製に用いた手法で置換基導入と脱保護を実施して調製したLCMS:m/z386[MH]HPLC保持時間:3.02分分析条件B[製造例1134]化合物GT15-12-ヨード-3-4-メトキシ-ベンジルオキシ-ピリジン2-ヨード-ピリジン-3-オール50mg、0.226mmol、K2CO362mg、0.452mmolおよびDMF2mLにパラメトキシベンジルクロリド46μL、0.339mmolを加え、45度で終夜加熱攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物21mg、27を得た。LCMS:m/z342[MH]HPLC保持時間:3.44分分析条件Y[製造例1135]化合物GT15-27-メトキシ-3-[3-4-メトキシ-ベンジルオキシ-ピリジン-2-イル]-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2、36mg、2-ヨード-3-4-メトキシ-ベンジルオキシ-ピリジン化合物GT15-1、50mg、ナトリウムt-ブトキシド35.3mg、Pd2dba313.5mg、Xantphos17mgにトルエン0.5mlを加え、窒素雰囲気下80度で2.5時間加熱攪拌した。反応混合物に冷却後、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物27mg、44を得た。LCMS:m/z419[MH]HPLC保持時間:3.31分分析条件Y[製造例1136]化合物GT15-38-メトキシ-10,10-ジメチル-5,10-ジヒドロ-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン7-メトキシ-3-[3-4-メトキシ-ベンジルオキシ-ピリジン-2-イル]-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物GT15-2、21mg、酢酸エチル0.8mLの混合物に硫酸0.2mLを加え、70度で5時間加熱攪拌した。反応混合物に冷却後、2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物7mg、50を得た。LCMS:m/z280[MH]HPLC保持時間:2.71分分析条件Y[製造例1137]化合物GT15-48-メトキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン8-メトキシ-10,10-ジメチル-5,10-ジヒドロ-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン化合物GT15-3、22mgをMeCN0.26mL、水0.13mLに溶解し、亜塩素酸ナトリウム14mg、N-ハイドロキシフタルイミド2.6mgを加え、40度で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物16mg、70を得た。LCMS:m/z294[MH]HPLC保持時間:2.85分分析条件Y[製造例1138]化合物GT15-58-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン8-メトキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物GT15-4、25mgおよびピリジン塩酸塩492mgの混合物を、178度で終夜加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、水を加えた。混合物を飽和重曹水で中和した後、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムDCM/MeOHで精製し、標題化合物13mg、54を得た。LCMS:m/z280[MH]HPLC保持時間:2.30分分析条件Y[製造例1139]化合物GT15-68-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物GT15-5および化合物T22-0より、化合物A7-1と同様の手法で、標題化合物29mg,50を合成した。LCMS:m/z538[MH]HPLC保持時間:3.64分分析条件Y[製造例1140]化合物GT15-710,10-ジメチル-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-10H-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン8-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-4-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物GT15-6、27mg、MeOH0.1mL、THF0.3mLの混合物に0.5規定硫酸0.1mLを加え、55-60度で4時間加熱攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和した。生じた固体を濾取後、固体はジエチルエーテルにて洗浄した。ろ液をDCM:MeOH=10:1混合液で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾取した固体と減圧濃縮して得られた残渣を合わせシリカゲルカラムDCM/MeOHで精製し、標題化合物5.4mg、28を得た。LCMS:m/z384[MH]HPLC保持時間:2.02分分析条件Y[製造例1141]化合物GT15-87-メトキシ-3-3-メトキシメトキシ-ピリジン-4-イル-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2、924mg、4-ヨード-3-メトキシメトキシ-ピリジン1g、ナトリウムt-ブトキシド906mg、Pd2dba3173mg、S-Phos185mgにトルエン19mLを加え、窒素雰囲気下70度で2時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物610mg、47を得た。LCMS:m/z342[MH]HPLC保持時間:2.60分分析条件Y[製造例1142]化合物GT15-93-3-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン7-メトキシ-3-3-メトキシメトキシ-ピリジン-4-イル-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物GT15-8、430mg、4規定塩酸ジオキサン溶液5mLの混合物を、室温で1.5時間加熱攪拌した。反応混合物を2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物をDCM:MeOH=9:1で抽出した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムDCM/MeOHで精製し、標題化合物280mg、75を得た。LCMS:m/z298[MH]HPLC保持時間:2.41分分析条件Y[製造例1143]化合物GT15-108-メトキシ-10,10-ジメチル-5,10-ジヒドロ-11-オキサ-2-アザ-ベンゾ[b]フルオレン3-3-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル-7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物GT15-9、270mgおよびメタンスルホン酸1mLの混合物を、110度で0.5時間加熱攪拌した。反応混合物に冷却後、2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物をDCM:MeOH9:1混合物で抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムDCM/MeOHで精製し、標題化合物110mg、43を得た。LCMS:m/z280[MH]HPLC保持時間:2.53分分析条件Y[製造例1144]化合物GT15-118-メトキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-2-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン8-メトキシ-10,10-ジメチル-5,10-ジヒドロ-11-オキサ-2-アザ-ベンゾ[b]フルオレン化合物GT15-10、20mgをアセトニトリル0.2mL、水0.15mLに溶解し、亜塩素酸ナトリウム16mg、N-ハイドロキシフタルイミド2.3mgを加え、40度で40分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物12mg、57を得た。LCMS:m/z294[MH]HPLC保持時間:2.51分分析条件Y[製造例1145]化合物GT15-128-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-2-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン8-メトキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-2-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物GT15-11、10mgのDCM0.34mL溶液を-78度に冷却し、1.0MBBr3DCM溶液0.17mLを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水および飽和重曹水を加え、生じた固体を濾取した。ろ液をDCM:MeOH=9:1混合液で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。濾取した固体と減圧濃縮して得られた残渣を合わせ、標題化合物9.5mg、99を得た。LCMS:m/z280[MH]HPLC保持時間:2.50分分析条件Y[製造例1146]化合物GT15-138-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-2-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物GT15-12および化合物T22-0より、標題化合物38mg,66を合成した。LCMS:m/z538[MH]HPLC保持時間:3.55分分析条件Y[製造例1147]化合物GT15-1410,10-ジメチル-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-10H-11-オキサ-2-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物GT15-7の合成法と同様の条件で、化合物GT15-13より、表題化合物2.1mg,84を合成した。LCMS:m/z384[MH]HPLC保持時間:1.70分分析条件Y[製造例1148]化合物GT15-153-ブロモ-2-4-メトキシ-ベンジルオキシ-ピリジン化合物G15-1の合成法と同様の条件で、3-ブロモ-ピリジン-2-オールより、標題化合物740mg,88を合成した。LCMS:m/z295[MH]HPLC保持時間:2.86分分析条件Y[製造例1149]化合物GT15-167-メトキシ-3-[2-4-メトキシ-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル]-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2、845mg、3-ブロモ-2-4-メトキシ-ベンジルオキシ-ピリジン化合物GT15-15、1.46g、ナトリウムt-ブトキシド597mg、酢酸パラジウム18.6mg、テトラフルオロほう酸トリ-TERT-ブチルホスフィン21mgにトルエン10mLおよびTHF2mLを加え、窒素雰囲気下90度で2.5時間加熱攪拌した。反応混合物に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物140mg、8を得た。LCMS:m/z419[MH]HPLC保持時間:3.50分分析条件Y[製造例1150]化合物GT15-178-メトキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-1-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物GT15-3の合成法と同様の条件で、化合物GT15-16より、表題化合物49mg,52を合成した。LCMS:m/z294[MH]HPLC保持時間:3.39分分析条件Y[製造例1151]化合物GT15-188-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-1-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物GT15-5の合成法と同様の条件で、化合物GT15-17より、標題化合物6.5mg,51を合成した。LCMS:m/z280[MH]HPLC保持時間:3.10分分析条件Y[製造例1152]化合物GT15-198-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-1-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物GT15-18および化合物T22-0より、標題化合物4.5mg,11を合成した。LCMS:m/z538[MH]HPLC保持時間:3.88分分析条件Y[製造例1153]化合物GT15-2010,10-ジメチル-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-10H-11-オキサ-1-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物GT15-7の合成法と同様の条件で、化合物GT15-19より、標題化合物7.9mg,51を合成した。LCMS:m/z384[MH]HPLC保持時間:2.57分分析条件Y[製造例1154]化合物GT15-218-メトキシ-10,10-ジメチル-5,10-ジヒドロ-11-オキサ-3-アザ-ベンゾ[b]フルオレン7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン化合物A2、2.5g、3-ブロモ-4-クロロ-ピリジン2g、ナトリウムt-ブトキシド3g、Pd2dba3476mg、S-Phos512mgにトルエン20mLを加え、窒素雰囲気下100度で終夜加熱攪拌した。反応混合物に冷却後、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物112mg、4を得た。LCMS:m/z280[MH]HPLC保持時間:2.46分分析条件Y[製造例1155]化合物GT15-228-メトキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-3-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物GT15-3の合成法と同様の条件で、化合物GT15-21より、標題化合物49mg,52を合成した。LCMS:m/z294[MH]HPLC保持時間:2.30分分析条件Y[製造例1156]化合物GT15-238-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-3-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物GT15-12の合成法と同様の条件で、化合物GT15-22より、標題化合物110mg,77を合成した。LCMS:m/z280[MH]HPLC保持時間:1.95分分析条件Y[製造例1157]化合物GT15-248-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-10,10-ジメチル-10H-11-オキサ-3-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物A7-1の合成法と同様の条件で、化合物GT15-23および化合物T22-0より、標題化合物38mg,49を合成した。LCMS:m/z538[MH]HPLC保持時間:3.40分分析条件Y[製造例1158]化合物GT15-2510,10-ジメチル-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-10H-11-オキサ-3-アザ-ベンゾ[b]フルオレン-5-オン化合物GT15-7の合成法と同様の条件で、化合物GT15-24より、標題化合物17mg,72を合成した。LCMS:m/z384[MH]HPLC保持時間:1.48分分析条件Y[製造例1159]化合物GT16-12-2-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-プロパン-2-オール1-2-ブロモ-4-メトキシフェニル-エタノン300mgのTHF溶液3mLの混合物に、窒素雰囲気下0°CにてMeMgBr3MTHF溶液0.52mLを加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物220mg、69を得た。1H-NMRCDCL3δ:7.551H,d、7.141H,d、6.831H,dd、3.793H、s、2.721H、s、1.736H,s[製造例1160]化合物GT16-22-[1-2-ブロモ-4-メトキシフェニル-1-メチルエチル]ベンゾフラン2-2-ブロモ-4-メトキシフェニル-プロパン-2-オール100mg、2,3-ベンゾフラン0.19mLおよびポリリン酸1gの混合物を90度で30分間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、DCMで抽出した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムDCM/へキサンで精製し、標題化合物143mg、51を得た。1H-NMRCDCL3δ:7.4-7.51H,m、7.3-7.42H,m、7.1-7.253H、m、6.871H、dd、6.421H、s3.793H、s、1.846H,s[製造例1161]化合物GT16-32-1-ベンゾフラン-2-イル-1-メチル-エチル-5-メトキシ-安息香酸2-[1-2-ブロモ-4-メトキシフェニル-1-メチルエチル]ベンゾフラン140mgおよびTHF2mLの混合物に窒素雰囲気下、-78度でn-ブチルリチウム2.5M溶液、0.17mLを加え、20分間撹拌した。得られた反応混合物に二酸化炭素ガスを15分間吹き込んだ。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムDCM/MeOHで精製し、標題化合物68mg、54を得た。LCMS:m/z311[MH]HPLC保持時間:2.92分分析条件Y[製造例1162]化合物GT16-49-メトキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン2-1-ベンゾフラン-2-イル-1-メチルエチル-5-メトキシ安息香酸63mgのDCM溶液1mLに窒素雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸無水物0.03mLを加え、30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、DCMで抽出し有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムDCMで精製し、標題化合物50mg、84を得た。LCMS:m/z293[MH]HPLC保持時間:3.49分分析条件Y[製造例1163]化合物GT16-59-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン化合物A6と同様の条件で、化合物GT16-4より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z279[MH]HPLC保持時間:3.05分分析条件Y[製造例1164]化合物GT16-69-2-ジエチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン化合物A7-17と同様の条件で、化合物GT16-5より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z378[MH]HPLC保持時間:2.41分分析条件Y[製造例1165]化合物GT16-79-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン化合物A7-17と同様の条件で、化合物GT16-5とトルエン-4-スルホン酸R-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステルより、標題化合物を合成した。LCMS:m/z393[MH]HPLC保持時間:3.22分分析条件Y[製造例1166]化合物GT16-89-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン化合物A7-14-2と同様の条件で、化合物GT16-7より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z353[MH]HPLC保持時間:2.83分分析条件Y[製造例1167]化合物GT16-93-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-9-イル-安息香酸化合物GT9-2と同様の手法で、化合物GT16-5より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z383[MH]HPLC保持時間:7.11分分析条件H[製造例1168]化合物GT16-109-4-ヒドロキシメチル-フェニル-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン化合物GT9-2と同様の手法で、化合物GT16-5より、標題化合物を合成した。LCMS:m/z369[MH]HPLC保持時間:6.97分分析条件H以下の表39の化合物は以下の方法により調製した。すなわち8-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1Hナフタレン-2-オンとブロモフェノールより化合物Z10、Z11およびZ12の調製に用いた手法を用いて化合物GT17-1を調製した。化合物GT17-1を化合物A6の調製に用いた手法で脱メチル化し7-ヒドロキシ-6、6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンを調製した。得られたヒドロキシ体を化合物A7-1の調製に用いたアルキル化、あるいは化合物A7-17の調製に用いた光延反応で対応する側鎖あるいはその合成等価体を導入後、必要に応じ官能基変換を行い化合物GT17-2および化合物GT17-3を調製した。以下の表40の化合物は以下の方法により調製した。化合物M1とブロモフェノールより化合物Z10、Z11およびZ12の調製に用いた手法を用いて化合物GT18-1を調製した。化合物GT18-1は化合物A6の調製に用いた手法で脱メチル化し8-ヒドロキシ-11H-スピロ[ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-6,1’-シクロペンタン]-11-オンを調製し、これを化合物A7-1の調製に用いたアルキル化で側鎖導入し化合物GT18-2を調製した。同様にして7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンおよび対応するジブロミドより以下のスピロ化合物を調製した。[製造例1178]化合物GT19-18-2-ジエチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-3-トリフルオロメチル-6H-ベンゾ[B]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン7-メトキシ-1,1-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1Hナフタレン-2-オンと2-ブロモ-5-トリフルオロフェノールより記述の手法で調製した。LCMS:m/z446[MH]HPLC保持時間:3.25分分析条件C[製造例1179]化合物GT19-28-2-ジエチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-3-フェニル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン化合物GT23-5および対応するボロン酸試薬を用いて化合物GT9-2の調製に用いた手法で鈴木カップリングを行うことにより表題化合物を調製した。LCMS:m/z454[MH]HPLC保持時間:2.67分分析条件F[製造例1180]化合物GT20-18-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-2-フェニル-エタンスルホニル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-ブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン72.2mg、0.203mmol、2-フェニルエタンチオール0.0297ml、0.221mmol、Pd2dba39.3mg、0.0102mmol、Xantphos11.6mg、0.020mmolおよびエチルジイソプロピルアミン0.068ml、0.40mmolをジオキサン0.6mlに溶解し、窒素雰囲気下110°Cにて16時間撹拌した。水および酢酸エチルを加えて得られた懸濁液をろ過し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラム酢酸エチル/ヘキサンで精製した。得られた残渣をTHF4mlに溶解し、上澄み液2mlを採取し、それに水1mlを加え、OXONE99mgを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を水-酢酸エチルにて分配し、有機層を食塩水にて洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物37.1mgを得た。LCMS:m/z446[MH]HPLC保持時間:2.51分分析条件F[製造例1181]化合物GT20-26,6-ジメチル-3-2-フェニル-エタンスルホニル-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンおよび化合物GT20-38-イソプロポキシ-6,6-ジメチル-3-2-フェニル-エタンスルホニル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-3-2-フェニル-エタンスルホニル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン30mg、0.0673mmol、[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]メタノール22.3mg、0.0808mmol、PPh323mg、0.0875mmolをTHF0.5mlに溶解し、DIAD0.0169ml、0.0808mmolを加え、50°Cにて終夜撹拌した。放冷後反応液をろ過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/ヘキサンで精製して得られた残渣をTHF0.4mlおよび水0.13mlに溶解し、カンファースルホン酸28.1mg、0.121mmolを加え、窒素雰囲気下80°Cにて15分間マイクロ波照射した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮し得られた残渣を薄層クロマトグラフィーMeOH/DCMにて精製し、化合物GT20-210.5mgおよび化合物GT20-32.4mgを得た。化合物GT20-2LCMS:m/z550[MH]HPLC保持時間:2.20分分析条件F化合物GT20-3LCMS:m/z488[MH]HPLC保持時間:3.13分分析条件F[製造例1182]化合物GT20-43-メタンスルホニル-6,6-ジメチル-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン化合物GT23-259.6mg、0.167mmol、ナトリウムメタンチオラート77mg、1.10mmol、Pd2dba323.7mg、0.0259mmol、Xantphos29.7mg、0.0513mmolのDMA溶液0.6mlを窒素雰囲気下180°Cにて30分間マイクロ波照射した。反応液をリン酸二水素カリウム水溶液、酢酸エチルにて分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/ヘキサンおよびMeOH/DCMにて精製した。得られた固体をTHF1mlおよび水0.5mlに溶解し、OXONE101.4mgを加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルにて分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮し得られた残渣をMTBEで懸濁洗浄した。得られた固体をTHF0.4mlに溶解し、PPh337mg、0.141mmol、[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-メタノール39.0mg、0.141mmolおよびDEAD2.2Mトルエン溶液、0.064ml、0.141mmolを加え、窒素雰囲気下40°Cにて4時間撹拌した。反応液を、水、酢酸エチルにて分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムMeOH/DCMにて精製した。得られた生成物をTHF0.25mlおよびMeOH0.05mlに溶解し、0.5M硫酸0.1mlを加え、60°Cにて5時間撹拌した。放冷後ジエチルエーテルを加え、炭酸水素ナトリウム13mg、0.15mmolを加え、分離した水層をろ過し、減圧濃縮し、MeOHにて懸濁精製し、標題化合物を白色固体として得た10.4mg、14。LCMS:m/z460[MH]HPLC保持時間:1.71分分析条件F[製造例1183]化合物GT20-58-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-3-メチルスルファニル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン47.3mg、0.101mmol、ナトリウムメタンチオラート34.6mg、0.493mmol、Pd2dba313.1mg、0.0413mmol、およびXantphos17.9mg、0.0309mmolをDMA0.5mlに溶解し、窒素雰囲気下200°Cにて30分間マイクロ波照射した。リン酸二水素カリウム水溶液と酢酸エチルにて分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮し得られた残渣を薄層クロマトグラフィー酢酸エチル/DCMにて精製した。得られた固体をTHF0.23mlおよびMeOH0.06mlに溶解し、0.5M硫酸0.12mlを加え、60°Cにて2時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム15.5mg、0.185mmolで中和した後、食塩水および酢酸エチルで分配した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物を白色固体として得た15.8mg、39。LCMS:m/z398[MH]HPLC保持時間:4.46分分析条件H[製造例1184]化合物GT20-58-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジメチル-3-チアゾール-2-イル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オン47mg、0.10mmol、ビスピナコレートジボロン33mg、0.13mmol、Pddppf2Cl2DCM8.2mg、0.010mmolおよび酢酸カリウム294mg、0.3mmolをジオキサン0.6mlに溶解し、窒素雰囲気下、100°Cにて終夜撹拌した。リン酸二水素カリウム水溶液、酢酸エチルにて分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/DCMにて精製し8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン30.2mgを得た。生成物11mgをDMA0.4mlに溶解し、2-ブロモチアゾール0.0038ml、0.0428mmol、PdPPh345.3mg、0.00459mmolリン酸カリウム27.4mg、0.129mmolおよび水0.1mlを加え、窒素雰囲気下140°Cにて7分間マイクロ波照射した。リン酸二水素カリウム水溶液、酢酸エチルにて分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮し得られた残渣を薄層クロマトグラフィーMeOH/DCMにて精製して得られた固体をMeOH1mlに溶解し、1N-HCl3滴を加え、60°Cにて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を、DCM/ヘキサン2/1で懸濁洗浄し乾燥し標題化合物を黄色固体として得た8.7mg。LCMS:m/z435[MH]HPLC保持時間:1.76分分析条件A同様の手法で以下の表41の化合物を合成した。[製造例1187]化合物GT20-88-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-3-メトキシメチル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オンおよび化合物GT20-98-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-3-ヒドロキシメチル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[b]カルバゾール-11-オン3-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロベンゾ[b]カルバゾール-11-オン200.2mg、0.426mmol、酢酸パラジウムII19mg、0.0848mmol、ヘキサカルボニルモリブデン115.5mg、0.438mmolおよびトリスo-トリルホスフィン52.5mg、0.172mmolをTHF1.3mlおよびエタノール0.075mlに溶解し、DBU0.195mlを加え、窒素雰囲気下160°Cにて15分間マイクロ波照射した。反応液をリン酸二水素カリウム水溶液、酢酸エチルにて分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール10mlおよびTHF3mlに溶解し、2N-KOH2mlを加え、室温にて2時間、50°Cにて終夜、70°Cにて2時間撹拌した。反応液をリン酸二水素カリウム水溶液、酢酸エチルにて分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をMTBE/ヘキサン1/1に懸濁精製した155.4mg。このうち109mgのTHF溶液1.5mlに氷冷下TEA0.052ml、0.373mmolおよびクロロギ酸エチル0.029ml、0.303mmolを加え、0°Cにて2時間撹拌した。次いでエタノール1mlおよび水素化ホウ素ナトリウム75.7mg、2.0mmolを加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチル、リン酸二水素カリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムMeOH/DCMにて精製した35.2mg。得られた固体の9.6mgをMeOH1mlに溶解し、1N-HCl3滴を加え、60°Cにて90分間撹拌した。放冷後減圧濃縮し、TLCMeOH/DCMにて精製し、化合物GT20-86.2mg、白色固体および化合物GT20-94.3mg、白色固体を得た。化合物GT20-8LCMS:m/z396[MH]HPLC保持時間:1.66分分析条件A化合物GT20-9LCMS:m/z382[MH]HPLC保持時間:1.37分分析条件A[製造例1188]化合物GT21-18-[E-2-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル-ビニル]-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オントリフルオロ-メタンスルホン酸6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-8-イルエステル300mg、2,2-ジメチル-4-ビニル-[1,3]ジオキソラン469mg、PdCl2PPh32103mgのDMF溶液4mLに炭酸水素ナトリウム184mgを加え、窒素雰囲気下100°Cにて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物130mg、46を得た。LCMS:m/z389[MH]HPLC保持時間:3.28分分析条件Y[製造例1189]化合物GT21-28-3,4-ジヒドロキシ-ブチル-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン8-[E-2-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル-ビニル]-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン125mgのMeOH溶液5mLに10Pd-C25mgを加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。触媒を濾過で除去した後、減圧濃縮して得られた残渣をHPLC精製し、標題化合物35mg、31を得た。LCMS:m/z351[MH]HPLC保持時間:1.79分分析条件Y[製造例1190]化合物GT21-38-アミノ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オントリフルオロ-メタンスルホン酸6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-8-イルエステル100mg、ベンズヒドリリデンアミン0.05mL、炭酸セシウム110mg、酢酸パラジウム2mg、BINAP7mgにTHF2mLを加え、窒素雰囲気下65度で終夜加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物16mg、23を得た。LCMS:m/z278[MH]HPLC保持時間:2.52分分析条件Y[製造例1191]化合物GT21-48-[S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル-アミノ]-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン8-アミノ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン50mg、R-4-ヨードメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン104mg、炭酸カリウム150mg、DMF2mLの混合物を窒素下160度で2日間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製した。得られた化合物71mgにTHF1mLおよび濃塩酸8滴を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製し標題化合物34mg、51を得た。LCMS:m/z392[MH]HPLC保持時間:3.11分分析条件Y[製造例1192]化合物GT21-58-S-2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン化合物GT21-4を化合物A7-14-2と同様な方法で脱保護し標題化合物を得た。LCMS:m/z352[MH]HPLC保持時間:2.26分分析条件Y[製造例1193]化合物GT22-18-2-ジエチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-3-プロピル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン化合物A7-25と同様の手法で調製したトリフルオロ-メタンスルホン酸8-2-ジエチルアミノ-エトキシ-6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-3-イルエステル15mg、トリス1‐メチル‐3‐オキソ‐1‐ブテニルオキシ鉄III1mgNMP0.3mLおよびTHF0.3mL混合物に窒素雰囲気下、0度でn-PrMgBr0.88M、THF溶液、0.291mLおよび塩化亜鉛0.5MTHF溶液、0.114mLを加え、0度で10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製し、標題化合物4.5mg、38を得た。LCMS:m/z420[MH]HPLC保持時間:5.77分分析条件H[製造例1194]化合物GT22-28-2-ジエチルアミノ-エトキシ-3-エチル-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン化合物GT22-2と同様にして標題化合物を合成した。LCMS:m/z406[MH]HPLC保持時間:5.12分分析条件B[製造例1195]化合物GT23-13-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン化合物GT20-5と同様の条件で、化合物Z12より調製した8-メトキシ-6,6-ジメチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン10.3mgを臭化銅II16.5mg、MeOH0.5mL、水0.25mLと混合し70°Cにて2時間加熱攪拌した。反応液にDCMを加え抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムにて精製し標題化合物9.4mgを得た。LCMS:m/z371[MH]HPLC保持時間:7.55分分析条件B[製造例1196]化合物GT23-23-ブロモ-8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン3-ブロモ-8-メトキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンを化合物GT15-5と同様の手法で脱保護し標題化合物を合成した。LCMS:m/z357[MH]HPLC保持時間:2.82分分析条件A以下の表42の化合物を化合物GT23-2より表の調製法に従い合成した。[製造例1200]化合物GT24-18-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-3-ヨード-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン3-ブロモ-8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン15mg、0.032mmol,CuI6.2mg,0.032mmol,NaI9.6mg,0.064mmol,トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.01mlを加え窒素下、48時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル/へキサンで精製し、8-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ-3-ヨード-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン16mg、97を得、これをA-14-2の方法に従い脱保護を行い標題化合物を得た。LCMS:m/z479[MH]HPLC保持時間:4.26分分析条件A[製造例1201]化合物GT24-23-ヨード-6,6-ジメチル-8-2R,3R-2,3,4-トリヒドロキシ-ブトキシ-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン化合物GT24-1と同様にして3-ブロモ-8-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンより3-ヨード-8-[4R,5R-5-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ]-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンを合成し、ついで化合物T22-2の手法により脱保護し標題化合物を得た。[製造例1202]化合物GT25-16,6-ジメチル-8-4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン8-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンより化合物B1の調製手法をもちいて、トリフルオロ-メタンスルホン酸6,6-ジメチル-11-オキソ-6,11-ジヒドロ-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-8-イルエステルを調製した。このトリフルオロメタンスルホン酸エステル205mg、2R-1-[1R-1-[ビス1,1-ジメチルエチルホスフィノ]エチル]-2-ジシクロヘキシルホスフィノフェロセン13mg,酢酸パラジウム6mg,2-トリメチルシラニル-エタンチオール90μL、炭酸カリウム85mgをDME中反応させることにより、120mgの生成物を得た。生成物50mg、ベンジルアルコール溶液90μLにN-クロロスクシンイミド90mgのDCM溶液を加え室温で撹拌した。反応液を水、酢酸エチルで分配した後、有機層を減圧濃縮した。得られた白色固体のDCM溶液にN-メチルピペラジン10uLを加え撹拌した。溶媒を留去した残渣をTLCにより精製し、表題化合物6mgを白色固体として得た。[製造例1203]化合物GT26-12-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-アセトニトリル2-ブロモ-5-メトキシ-安息香酸メチルエステル20g、81.6mmolのTHF溶液1000mlに、氷冷下、LAH4.07g、102mmolのTHF懸濁液50mlを加え、氷冷下30分攪拌した。反応液を飽和Na2SO4水溶液、酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をDCM200mlに溶解し、氷冷下、TEA12.51ml、89.76mmol、MsCl6.63ml、85.68mmolを加え室温で終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、10クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した。減圧濃縮して得られた残渣をDMF100mlに溶解し、NaCN40g、81.6mmolのDMF500ml溶液を、氷冷下で加えた。氷冷下で2時間攪拌後、反応混合物をエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムヘキサン:酢酸エチル=10:1で精製し、表題化合物12.1g、67を得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ3.82s,3H,6.77d,1H,7.07s,1H,7.47d,1H[製造例1204]1-2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-シクロプロパンカルボニトリル化合物GT26-22-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-アセトニトリル12.2g、53.97mmolをトルエン50mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムブロマイド3.55g、10.79mmol、ジブロモエタン7.05ml、80.95mmol、50NaOH水溶液50ml室温で加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムヘキサン:酢酸エチルで精製し、表題化合物11.18g、82を得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.33t,1H,1.76t,1H,3.79s,3H,6.75-6.79m,1H,6.89d,1H,7.47d,1H[製造例1205]1-2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-シクロプロパンカルボン酸化合物GT26-31-2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-シクロプロパンカルボニトリル3.0g、11.9mmolをエチレングリコール30mlに溶解し、KOH2.1g、33.3mmolを加え、180度で7時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、1NHClを90ml加えた。混合物をエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して表題化合物12.3g、72を得た。LCMS:m/z272[MH]HPLC保持時間:2.03分分析条件Y[製造例1206]化合物GT26-42-[1-2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-シクロプロピル]-ベンゾフラン1-2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-シクロプロパンカルボン酸0.3g、1.1mmolのDCM溶液6mlにDMF2滴、オキザリルクロライド0.23ml、2.5mmolを室温で加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン6mlに溶解し、2-ヒドロキシベンジルトリフェニルホスホニウム臭化物0.605g、1.32mmol、TEA0.46ml、3.3mmolを加え、100度で終夜加熱攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムヘキサン:DCMで精製し、表題化合物0.309g、81を得た。LCMS:m/z343[MH]HPLC保持時間:3.55分分析条件Y[製造例1207]化合物GT26-52-1-ベンゾフラン-2-イル-シクロプロピル-4-メトキシ-安息香酸2-[1-2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-シクロプロピル]-ベンゾフラン0.259g、0.75mmolのTHF溶液3mlに-78度でn-BuLiを加え-78度で20分攪拌した後、二酸化炭素ガスを吹き付けた。反応混合物に飽和NH4Cl溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムDCM:MeOHで精製し、表題化合物0.163g、70を得た。LCMS:m/z309[MH]HPLC保持時間:2.67分分析条件Y[製造例1208]化合物GT26-68-メトキシ-11H-スピロ[ベンゾ[d]ナフト[2,3-b]フラン-6,1’-シクロプロパン]-11-オン2-1-ベンゾフラン-2-イル-シクロプロピル-4-メトキシ-安息香酸1.0g、3.24mmolのDCM溶液10mlに-78度で無水トリフルオロ酢酸0.45ml、3.24mmolを加え、―78度で10分、―50度で10分、―30度で20分、攪拌した。水を加え、DCMで抽出した。減圧濃縮して得られた残渣をDCM、ヘキサンで洗浄し、表題化合物を得た0.163g、70を得た。LCMS:m/z291[MH]HPLC保持時間:2.90分分析条件Y[製造例1209]化合物GT26-78-2-ジエチルアミノエトキシ-11H-スピロ[ベンゾ[d]ナフト[2,3-b]フラン-6,1’-シクロプロパン]-11-オン8-メトキシ-11H-スピロ[ベンゾ[d]ナフト[2,3-b]フラン-6,1’-シクロプロパン]-11-オンより、化合物A6およびA7-17と同様な方法で、表題化合物を得た。LCMS:m/z376[MH]HPLC保持時間:1.65分分析条件Y[製造例1210]化合物GT27-12-2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-2-エチル-酪酸2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-酢酸メチルエステル3.51g、13.5mmolをDMF4.5mlに溶解し、NaH2.1g、67.7mmolを加えた。次いで15-crown-51.38ml、6.8mmol、EtI5.5ml、67.7mmolをO度に冷却して加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した残渣を、シリカゲルカラムヘキサン-酢酸エチルで精製した。ついで、エタノール80ml、水80mlに溶解しKOH91gを加え、140度攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮し目的物を得た10.62g、78。LCMS:m/z301[MH]HPLC保持時間:3.07分分析条件Y[製造例1211]化合物GT27-22-2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-2-エチル-酪酸o-トリルエステル化合物GT27-10.5g、1.66mmolをDCM10mlに溶解し、DMF2滴、オキザリルクロライド0.28ml、3.32mmolを加え、2時間攪拌した。減圧濃縮した反応混合物をトルエン5mlに溶解し、DMAP406mg、3.32mmolを加え、加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、1NHCl、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した残渣を、シリカゲルカラムヘキサン-酢酸エチルで精製し目的物を得た0.36g、86。LCMS:m/z393[MH]HPLC保持時間:3.03分分析条件Y[製造例1212]化合物GT27-32-2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-2-エチル-酪酸2-[トリフェニル-ホスファニル-メチル]-フェニルエステル臭素酸塩化合物GT27-20.118g,0.302mmolを四塩化炭素3mlに溶解し、N-ブロモスクシンイミド54mg、0.302mmolを加え加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製した酢酸エチル-ヘキサン。生成物をトルエン3mlに溶解し、PPh377mg、0.302mmolを加え加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し目的物を得た130mg、57。[製造例1213]化合物GT27-42-[1-2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-1-エチル-プロピル]-ベンゾフラン化合物GT27-30.14g、0.137mmolのトルエン溶液3mlに1MLiHMDSトルエン溶液を0.16ml,0.164mmol加え4時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム酢酸エチル:ヘキサンで精製し、表題化合物28mg、35を得た。LCMS:m/z373[MH]HPLC保持時間:2.73分分析条件Y[製造例1214]化合物GT27-58-2-ジエチルアミノ-エトキシ-6,6-ジエチル-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン化合物GT27-4よりA7-17と同様の方法で、表題化合物を得た。LCMS:m/z407[MH]HPLC保持時間:1.92分分析条件Y[製造例1215]化合物GT27-68-R-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ-6,6-ジエチル-6Hベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オン化合物GT27-4より化合物A7-14-1およびA7-14-2と同様の手法で表題化合物を得た。LCMS:m/z381[MH]HPLC保持時間:2.38分分析条件Y以下の表43の化合物を以下の方法により調製した。化合物A2および2-ブロモ-5-クロロフェノールより化合物Z10、Z11およびZ12の調製に用いた手法を用いて3-クロロ-8-メトキシ-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンを調製した。次いで化合物A6の調製に用いた手法で脱メチル化し3-クロロ-8-ヒドロキシ-6H-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-オンに導いた。その後、化合物A7-1の調製に用いた光延反応または化合物A7-17の調製に用いたアルキル化で対応する側鎖を導入し必要に応じ脱保護操作等の官能基変換を行い以下の化合物を調製した。以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが,本発明はこれら実施例に限定されるものではない。薬理学的試験法-11.ALKのエンザイムの阻害活性ALK阻害活性は、ビオチン化ペプチドEGPWLEEEEEAYGWMDFのリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるXL665を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行い、被検物質を含まない対照群に対する阻害率より50阻害濃度IC50値を算出した。2.Karpas-299細胞生育阻害活性の測定被験化合物はジメチルスルホキシドにて系列希釈後、Ca2,Mg2不含リン酸緩衝生理食塩水で50倍希釈し、その10μLを96穴プレートに分注した。ヒトリンパ腫細胞株KARPAS-299は、RPMI-1640培地に10牛胎児血清を添加した培地で、10,000細胞/190μLとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を被験化合物添加済みプレートに1ウェルあたり190μL分注し、37°C、5炭酸ガスインキュベーターにて培養した。96時間後、10μLのWST-8同仁を各ウェルに添加し、450nmの吸光度を測定した。被験化合物無添加の対照に対する被験化合物添加時の増殖阻害率より、被験化合物の50増殖阻害濃度IC50値を算出した。結果を表44~49に記す。薬理学的試験法-2ALK遺伝子異常を有する腫瘍に対するゼノグラフトモデルによる抗腫瘍活性評価製造例366に従って合成した化合物F620のinvivoにおける抗腫瘍活性を、EML4ALKの融合遺伝子が発現する非小細胞肺癌株NCIH2228、NPMALKの融合遺伝子が発現する未分化大細胞型非ホジキンリンパ腫株KARPAS299及びALK遺伝子増幅の認められる神経芽腫株NB1の3細胞株を移植したマウスゼノグラフトモデルを用いて評価した。それぞれの細胞をSCIDマウスの皮下に移植し、腫瘍の大きさが200~250mm3に到達した後にランダマイズし、化合物の投与を開始した。化合物を溶解するための溶媒最終濃度は、10DMSO10CremophorEL15PEG400および15HPCDF620のKARPAS299及びNB1の評価時のみ、これらの溶媒に002NHClを添加を用いた。6mgkg及び20mgkgのF620を1日1回11日間経口投与した。その結果、いずれの腫瘍に対しても、用量依存的な腫瘍増殖抑制効果と腫瘍の退縮が認められた。抗腫瘍効果の結果を図1A~Cに示す。腫瘍増殖抑制効果TGIは、以下の計算式により算出した。最終投与日の腫瘍増殖抑制率TGIは、NCIH2228モデルにおいて、6mgkgで147、20mgkgで168、KARPAS299モデルにおいて、6mgkgで94、20mgkgで119、NB1モデルにおいて、6mgkgで63、20mgkgで104であった。化合物F620以外の誘導体のTGIは、NCIH2228のモデルにおいて、化合物F617では、6mgkgで161、20mgkgで171、化合物B48では6mgkgで156、20mgkgで182、化合物F546では6mgkgで141、20mgkgで164の腫瘍増殖抑制率を示した。さらに、化合物F620及びその誘導体のKARPAS299ゼノグラフトモデルの腫瘍増殖抑制効果を以下の表に示す。複数の誘導体において、腫瘍増殖抑制効果が認められた。"