"第二の生物活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合で連結された第一の生物活性ペプチドホルモンを含み、ここに、該第一の生物活性ペプチドホルモンはエキセンジン-4、エキセンジン-4の類似体または誘導体、またはエキセンジン-4の少なくとも1つのホルモン活性を呈するその断片からなる群より選択され;該第二の生物活性ペプチドホルモンはhアミリン1-7-11,18Arg-sCT8-27-アミリン33-37であり;該生物活性ペプチドホルモンモジュールは、グリシンを含むがグリシン-リシン-アルギニンではない1ないし30残基長のリンカー基を使用して共有結合で取り付けられ、およびここに、該生物活性ペプチドホルモンモジュールの双方はその構成ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を呈することを特徴とする、少なくとも二つのホルモン活性を呈するハイブリッドポリペプチド。該第一の生物活性ペプチドホルモンモジュールが該ハイブリッドポリペプチドのN末端に位置する請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。該ハイブリッドポリペプチドのC末端がアミド化されている請求項1または2記載のハイブリッドポリペプチド。該第一の生物活性ペプチドホルモンモジュールがエキセンジン-4、エキセンジン-3、エキセンジン-41-27、エキセンジン-41-28、エキセンジン-41-29およびエキセンジン-41-30およびその類似体からなる群より選択される請求項1ないし3いずれか1記載のハイブリッドポリペプチド。該エキセンジン類似体が5Ala、14Leu、22Ala、および/または25Phe置換を有する請求項1ないし4いずれか1記載のハイブリッドポリペプチド。該リンカーが2ないし30残基長である請求項1ないし5いずれか1記載のハイブリッドポリペプチド。該リンカーが3ないし30残基長である請求項1ないし6いずれか1記載のハイブリッドポリペプチド。該リンカーがGly-Gly-Glyを含む請求項1ないし7いずれか1記載のハイブリッドポリペプチド。請求項1ないし8いずれか1記載のハイブリッドポリペプチドを含む医薬組成物。糖尿病治療用の医薬を製造するための請求項1ないし9いずれか1記載のハイブリッドポリペプチドの使用。該糖尿病がII型糖尿病である請求項10記載の使用。上で説明した代謝性疾患、状態および代謝異常において有用なポリペプチドの開発は、依然として必要とされている。従って、本発明の目的は、ハイブリッドポリペプチドならびにそれらの生産および使用方法を提供することである。本発明の化合物は、上で説明したおよび本明細書中で説明する代謝性疾患、メタボリック状態および代謝異常において使用することができる。本明細書中で言及するすべての文献は、本明細書中に完全に記載されているかのように参照により本出願に取り入れられている。発明の概要一般に、本発明は、血漿グルコースレベル、インスリンレベルおよび/またはインスリン分泌の制御により緩和することができる代謝性疾患および代謝異常、例えば糖尿病および糖尿病に関連した状態の治療および予防のための薬剤として有用な、新規、選択可能ハイブリッドポリペプチドに関する。こうした状態および異常としては、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、摂食障害、インスリン抵抗性、肥満、ならびに1型、2型および妊娠性糖尿病をはじめとするあらゆる種類の糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一つの態様において、少なくとも一つのホルモン活性を示すハイブリッドポリペプチドを提供する。本発明のハイブリッドポリペプチドは、互いに共有結合で連結された少なくとも二つの生物活性ペプチドホルモンモジュールを含み、生物活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つは、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す。生物活性ペプチドホルモンモジュールは、成分ペプチドホルモン、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンのフラグメント、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体のフラグメント、ならびにペプチドエンハンサーから独立して選択される。一つの実施形態において、ハイブリッドポリペプチドは、少なくとも一つのホルモン活性を示しており、ハイブリッドポリペプチドは、少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合で連結された第一生物活性ペプチドホルモンモジュールを含有し、これらの生物活性ペプチドホルモンモジュールは、成分ペプチドホルモン;成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンのフラグメント;成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体;成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体のフラグメント;ならびにペプチドエンハンサーから成る群より独立して選択される。これらの成分ペプチドホルモンは、典型的には、アミリン、アドレノメジュリン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、インテルメジン、コレシストキニン、レプチン、ペプチドYY、グルカゴン様ペプチド1、グルカゴン様ペプチド2、オキシントモジュリン、ナトリウム利尿ペプチドおよびエキセンジン4から成る群の少なくとも二つから独立して選択される。典型的には、ペプチドエンハンサーは、ハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合または他の薬物動態特性を付与する成分ペプチドホルモンの構造モチーフ、およびハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合または他の薬物動態特性を付与する成分ペプチドホルモンの類似体または誘導体の構造モチーフから成る群より独立して選択される。尚、さらなる実施形態において、生物活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つは、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す。尚、さらなる代替実施形態において、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す少なくとも一つの生物活性ペプチドホルモンモジュールが、アミリン、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリンのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリンの類似体もしくは誘導体、または少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリンの類似体もしくは誘導体のフラグメントであり、ならびに少なくとも一つの他の生物活性ペプチドホルモンモジュールが、CCK、少なくとも一つのホルモン活性を示すCCKのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すCCKの類似体もしくは誘導体、少なくとも一つのホルモン活性を示すCCKの類似体もしくは誘導体のフラグメント、CT、少なくとも一つのホルモン活性を示すCTのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すCTの類似体もしくは誘導体、または少なくとも一つのホルモン活性を示すCTの類似体もしくは誘導体のフラグメントであるときには、ハイブリッドポリペプチドは、少なくとも三つの異なる成分ペプチドホルモンから選択される少なくとも三つの生物活性ペプチドホルモンモジュールをさらに含有し得る。尚、さらなる代替実施形態において、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す少なくとも一つの生物活性ペプチドホルモンモジュールが、GLP1、少なくとも一つのホルモン活性を示すGLP1のフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すGLP1の類似体もしくは誘導体、または少なくとも一つのホルモン活性を示すGLP1の類似体もしくは誘導体のフラグメントであり、ならびに少なくとも一つの他の生物活性ペプチドホルモンモジュールが、エキセンジンフラグメントを含むペプチドエンハンサーであるときには、ハイブリッドポリペプチドは、少なくとも三つの生物活性ペプチドホルモンモジュールをさらに含有し得る。本発明の成分ペプチドホルモンとしては、アミリン、アドレノメジュリン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、インテルメジン、コレシストキニン、レプチン、ペプチドYY、グルカゴン様ペプチド1、グルカゴン様ペプチド2、オキシントモジュリン、ナトリウム利尿ペプチドおよびエキセンジン4が挙げられる。本発明のペプチドエンハンサーとしては、ハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合または他の薬物動態特性を付与する成分ペプチドホルモンの構造モチーフ、およびハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合または他の薬物動態特性を付与する成分ペプチドホルモンの類似体または誘導体の構造モチーフが挙げられる。本発明の別の態様において、肥満を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、本発明のハイブリッドポリペプチドの治療または予防有効量をその必要がある被験者に投与することを含む。好ましい実施形態において、被験者は、肥満または過体重被験者である。肥満は、一般に、30を越えるボディーマス指数と定義されるが、本開示の目的のために、体重減少を必要とするまたは望む、30未満のボディーマス指数を有する者を含む任意の被験者を本肥満範囲に含める。インスリン抵抗性である、グルコース不耐性である、または任意の形の糖尿病例えば、1型、2型もしくは妊娠性糖尿病を有する被験者は、この方法から恩恵を受けることができる。本発明のさらに別の態様において、食事摂取量を減少させる方法、栄養利用率を低下させる方法、体重減少を生じさせる方法、糖尿病または糖尿病に関連した状態を治療する方法、および脂質プロフィールを改善する方法LDLコレステロールおよびトリグリセリドレベルを低下させる方法、ならびに/またはHDLコレステロールレベルを変化させる方法を含むを提供し、これらの方法は、本発明のハイブリッドポリペプチドの有効量を被験者に投与することを含む。好ましい実施形態において、本発明の方法は、被験者における栄養利用率を低下させることにより緩和することができる状態または異常を治療または予防するために用いられ、これらの方法は、本発明のハイブリッドポリペプチドの治療または予防有効量を前記被験者に投与することを含む。別の実施形態において、本発明の方法は、血漿グルコースレベル、インスリンレベルおよび/またはインスリン分泌を制御することにより緩和することができる状態または異常を治療または予防するために用いられる。さらに別の実施形態において、本発明の方法は、糖尿病および/または糖尿病に関連した状態を治療するために用いられる。こうした状態および異常としては、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、摂食障害、インスリン抵抗性、肥満、ならびにI型、II型および妊娠性糖尿病を含むあらゆる種類の糖尿病、糖尿病合併症神経障害例えば、エキセンジン4の神経向性作用に基づくもの、神経障害性疼痛例えば、アミリン作用に基づくもの、網膜症、腎症、膵臓ベータ細胞量不足状態例えば、エキセンジン4およびGLP1の島新生作用に基づくものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明は、本発明の少なくとも一つのハイブリッドポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩の治療もしくは予防有効量を、ハイブリッドポリペプチドの送達に有用な、医薬的に許容される希釈剤、保存薬、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび/または担体と共に含む医薬組成物にも関する。本発明のこれらおよび他の態様は、後続の好ましい実施形態および詳細な説明を参照して、さらに明瞭に理解されるだろう。一般に、本発明は、血漿グルコースレベル、インスリンレベルおよび/またはインスリン分泌の制御により緩和することができる代謝性疾患および代謝異常、例えば糖尿病および糖尿病に関連した状態の治療および予防用の薬剤として有用な、新規、選択可能ハイブリッドポリペプチドに関する。そうした状態および障害としては、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、摂食障害、インスリン抵抗性、肥満、ならびに1型、2型および妊娠性糖尿病をはじめとするあらゆる種類の糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。一つの態様において、本発明は、生物活性、例えば、治療有効度、機能の範囲、作用持続、生理化学的特性、および/または他の薬物動態特性に基づいて選択することができる、生理的、代謝的および/または薬物動態的に活性なペプチドモジュールのモジュール組立体を含む。理論によって限定されるつもりはないが、本発明は、生物活性ペプチドホルモンモジュールが二次、三次またはより高次の組み合わせで連結されて、選択可能な特性を有する新規の、効能のある治療薬を作る、ツールボックスアプローチに、少なくとも部分的に関する。生物活性ペプチドホルモンモジュールは、ペプチドホルモン、ホルモン活性を有するペプチドフラグメント、または化学的安定性、代謝安定性および/もしくは他の薬物動態の安定性を付与するペプチドホルモンの構造モチーフであり得る。ペプチドホルモンは、当該技術分野において公知であるおよび本明細書において説明するような、天然ペプチドホルモンならびにペプチドホルモン類似体および誘導体を包含し得る。本発明の一つの態様において、二つ以上のペプチドホルモンの一定の生理化学的特性を組み合わせて単一のモダリティーにすることにより、機能不全代謝回路における幾つかの点での介入を助長できることが判明した。従って、本発明の一つの態様において、選択可能な生物活性を単一のポリペプチド剤に統合する合理的設計のハイブリッドポリペプチドを提供する。一つの実施形態において、本発明の選択可能ハイブリッドポリペプチドは、生物活性モジュールを共有結合で取り付けるために化学的に安定なリンカーの使用を含むことができる。別の実施形態において、本発明の選択可能ハイブリッドポリペプチドは、それら自体が生物活性モジュールの一部である場合もあり、または生物活性モジュールの一部を形成する場合もある、切断可能なリンカーの使用を含むことができる。重ねて、理論によって限定されるつもりはないが、本発明のハイブリッドポリペプチドの設計は、一般に、所望の効能および治療的使用のための生物活性ペプチドホルモンモジュールの特定、選択およびペアリング、ならびに生物活性モジュール例えば、天然ペプチドホルモン、ホルモン活性を有するペプチドホルモン類似体または誘導体、ホルモン活性を有するペプチドホルモンフラグメント、安定化モチーフなどの、成分モジュールの生物活性の喪失を伴わない、直接的またはリンカーによる共有結合性連結を含むことができる。一定の実施形態において、モジュール選択基準としては、所望の治療的もしくは予防的適用に望ましいインビボ効能、例えば、相加もしくは相乗効果;多数の治療的もしくは予防的適用のための連結モジュールの最適な相乗作用もしくは二重作用;ならびに/または所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合および/もしくは他の薬物動態特性が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書では、単に構成を目的としてセクション標題を用いており、如何なる点においても、それらを、記載する主題を限定するものと見なすべきではない。本発明のハイブリッドポリペプチド上で述べたように、本発明は、本明細書において説明する成分ペプチドホルモンから選択できる少なくとも二つの生物活性ペプチドホルモンモジュールを含むハイブリッドポリペプチドに部分的に関する。本発明のハイブリッドポリペプチドは、一般に、メタボリック状態および代謝異常の治療および予防において有用であろう。本発明のハイブリッドポリペプチドは、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示すであろうし、好ましくは、第二の成分ペプチドホルモンの少なくとも一つの追加の生物活性を含むことができる。一つの実施形態において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、少なくとも二つの生物活性ペプチドホルモンモジュールを含むことができ、少なくとも二つの生物活性ペプチドホルモンモジュールの各々が、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す。別の実施形態において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、少なくとも二つの生物活性ペプチドホルモンモジュールを含むことができ、生物活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つは、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示し、前記生物活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つは、ハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合、および/または他の薬物動態特性を付与する。好ましい実施形態において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、成分ペプチドホルモンと比較したとき、メタボリック状態および代謝異常の治療および/または予防において匹敵するまたはそれらより高い効力を有する。別の実施形態において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、成分ペプチドホルモンと比較したとき、糖尿病および/または糖尿病関連疾患の治療および/または予防において匹敵するまたはそれらより高い効力を有する。あるいは、本発明の好ましいハイブリッドポリペプチドは、成分ペプチドホルモンと比較して、改善された製造容易性、安定性、および/または調合容易性を示すことができる。さらに詳細には、本発明のハイブリッドポリペプチドは、少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合で連結された第一生物活性ペプチドホルモンモジュールを一般に含むであろう。生物活性ペプチドホルモンモジュールは、本明細書中でさらに詳細に説明するような、直接アミド結合または化学的リンカー基を含むしかし、これらに限定されない当該技術分野において公知の任の様式で、互いに共有結合で連結させることができる。一つの実施形態において、化学的リンカー基としては、ポリペプチドの配座を誘導または安定化するペプチド模倣体を挙げることができる。第一生物活性ペプチドホルモンモジュールは、第一成分ペプチドホルモンから選択することができ、ペプチドホルモン天然ペプチドホルモンならびにそれらの類似体および誘導体を含むである場合もあり、ホルモン活性を有するペプチドフラグメント天然ペプチドホルモンならびにそれらの類似体および誘導体のフラグメントを含むである場合もあり、またはそのハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合または他の薬物動態特性を付与するペプチドホルモン天然ペプチドホルモンならびにそれらの類似体および誘導体を含むの構造モチーフである場合もある。同様に、追加の生物活性ペプチドモジュール単数または複数は、成分ペプチドホルモンから選択することができ、ペプチドホルモン天然ペプチドホルモンならびにそれらの類似体および誘導体を含むである場合もあり、ホルモン活性を有するペプチドフラグメント天然ペプチドホルモンならびにそれらの類似体および誘導体のフラグメントを含むである場合もあり、またはそのハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合または他の薬物動態特性を付与するペプチドホルモン天然ペプチドホルモンならびにそれらの類似体および誘導体を含むの構造モチーフである場合もある。第一ペプチドホルモンおよび追加のペプチドホルモンは、生物活性ペプチドホルモンモジュールの所望の特性に依存して、同じペプチドホルモンである場合もあり、ペプチドホルモンの同じファミリーからのものである場合もあり、または異なるペプチドホルモンである場合もある。本明細書で用いる場合、用語生物活性は、少なくとも一つのインビボホルモン経路における生物学的活性、またはそうした生物学的活性の治療有効度、機能範囲、作用持続、生理化学的特性および/もしくは他の薬物動態特性の修飾を指す。生物学的活性は、当該技術分野において公知であるおよび本明細書において説明するような、ターゲットホルモン受容体結合アッセイにより、または生理学的指標をモニタリングする代謝試験により評価することができる。こうした生物学的活性の治療有効度、機能範囲、作用持続、生理化学的特性および/または他の薬物動態特性の修飾は、例えば、化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合および/または薬物動態特性の変更により修飾することができる。一つの実施形態において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、成分ペプチドホルモンの生物学的活性の少なくとも約25、好ましくは、約30、40、50、60、70、80、90、95、98、または99パーセントを保持する。好ましいハイブリッドポリペプチドは、当該技術分野において公知であるまたは本明細書において説明する代謝関連アッセイのうちの一つにおいて、同じアッセイにおける成分ペプチドホルモンの効力に等しいまたはそれよい大きい効力例えば、受容体結合、食事摂取、胃内容排出、膵液分泌、インスリン分泌、血糖低下、体重減少などを有するものである。あるいは、本発明の好ましいハイブリッドポリペプチドは、成分ペプチドホルモンと比較して、改善された製造容易性、安定性、および/または調合容易性を示すことができる。別の実施形態において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、栄養利用率の低下、食事摂取量の減少、体重増加の作用、ならびに/またはメタボリック状態および代謝異常の治療および予防に関して、天然成分ペプチドホルモンの生物学的活性の少なくとも約25、好ましくは、約30、40、50、60、70、80、90、95、98、または99パーセントを保持する。さらに別の実施形態において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、、栄養利用率の低下、食事摂取量の減少、体重増加の作用、ならびに/またはメタボリック状態および代謝異常の治療および予防に関して、天然ペプチドホルモンの生物学的活性の少なくとも約110、125、130、140、150、200またはそれ以上を示す。別の実施形態において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、改善された成分ペプチドホルモン受容体作動薬活性を示す。成分ペプチドホルモン、類似体および誘導体一般に、成分ペプチドホルモンとしては、アミリン、アドレノメジュリンADM、カルシトニンCT、カルシトニン遺伝子関連ペプチドCGRP、インテルメジンAFP6としても知られているおよび関連ペプチドを含む、アミリンファミリー;コレシストキニンCCK;レプチンおよびレプチン様ペプチドを含む、レプチンファミリー;膵臓ポリペプチドPPおよびペプチドYYPYYを含む、膵臓ポリペプチドファミリー;プログルカゴン遺伝子に由来するペプチドホルモン、例えば、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド1GLP1、グルカゴン様ペプチド2GPL2およびオキシントモジュリンOXM、ならびにエキセンジン、例えば、エキセンジン3およびエキセンジン4を含む、インクレチンおよびインクレチン模倣体;ANP、BNP、CNPおよびウロジラチンを含むナトリウム利尿ペプチド、それらの前駆体形およびそれらに由来するペプチド、ウロコルチンファミリーおよびニューロメジンファミリー、ならびにそれらの類似体、誘導体およびフラグメントをはじめとする、代謝性疾患および代謝異常の治療または予防に有用なペプチドホルモンが挙げられる。本明細書において論じる本発明の成分ペプチドホルモンは、これらの天然ペプチドホルモンのホルモン活性を保持する類似体および誘導体も包含する。一つの実施形態において、こうした類似体および誘導体は、ターゲットホルモン受容体の作動薬である。アミリンは、1993年8月10日に発行された血糖上昇ホルモンについての米国特許第5234906号この内容は、参照により本明細書に取り入れられているに記載されているような、アミリンと呼ばれており、膵臓のベータ細胞から分泌されるヒトペプチドホルモンおよびその種異形を意味する。さらに詳細には、アミリンは、栄養摂取に反応して膵臓ベータ細胞によって通常はインスリンと共分泌される37アミノ酸ポリペプチドホルモンである例えば、KodaetalLancet339117911801992参照。この意味で、アミリン、野生型アミリン、および天然アミリンすなわち非修飾アミリンは、同義で用いる。アドレノメジュリンまたはADMは、ヒトペプチドホルモンおよびその種変異体を意味する。さらに詳細には、ADMは、連続的酵素切断およびアミド化により185アミノ酸プレプロホルモンから生成される。このプロセスは、52アミノ酸生物活性ペプチドの遊離で最高点に達する。カルシトニンまたはCTは、ヒトペプチドホルモン、およびサケカルシトニンsCTをはじめとするその種変異体を意味する。さらに詳細には、CTは、より大きなプロホルモンから切断された32アミノ酸ペプチドである。これは、単一のジスルフィド結合を含有し、この結合に起因してそのアミノ末端は環の形をとる。カルシトニンプレmRNAの可変スプライシングは、カルシトニン遺伝子関連ペプチドをコードするmRNAを生じさせることができ、このペプチドは、神経および血管系において機能するようである。カルシトニン受容体は、クローニングされ、七回膜貫通型Gタンパク結合受容体ファミリーのメンバーであることが示されている。カルシトニン遺伝子関連ペプチドまたはCGRPは、任意の生理形態でのヒトペプチドホルモンおよびその種変異体を意味する。インテルメジンまたはAFP6は、任意の生理形態でのヒトペプチドホルモンおよびその種変異体を意味する。コレシストキニンまたはCCKは、ヒトペプチドホルモンおよびその種変異体を意味する。さらに詳細には、CCKは、ヒトにおいて最初に特定された33アミノ酸配列であり、報告によるとブタ、ラット、ニワトリ、チンチラ、イヌおよびヒトにおいて証明されている、8アミノ酸インビボC末端フラグメントCCK8を含む。従って、用語CCK33は、一般に、ヒトCCKを指し、一方、CCK8CCK;配列番号:55は、特に別に示さなければ、遺伝的に硫酸化形および非硫酸化形の両方のC末端オクタペプチドを指す。さらに、ペンタガストリンまたはCCK5は、C末端ペプチドCCK配列番号:209を指し、CCK4は、C末端テトラペプチドCCK配列番号:208を指す。しかし、本明細書で用いる場合、一般に、CCKは、特に別に示さなければ、硫酸化形および非硫酸化形の、CCK33、CCK8、CCK5およびCCK4を含む、ホルモンのすべての自然発生異形を指す。レプチンは、任意の種からの自然発生レプチンおよび生物学的に活性なDアイソフォーム、または自然発生レプチンのフラグメントおよびそれらの変異体、ならびに前述のものの組み合わせを意味する。レプチンは、国際特許公開番号WO9605309これは、その全体が参照により本明細書に取り入れられているに記載されているようなob遺伝子のペプチド産物である。レプチンの推定類似体およびフラグメントは、米国特許第5521283号、米国特許第5532336号、PCTUS9622308およびPCTUS9601471これらは、各々、それら全体が参照により本明細書に取り入れられているに報告されている。PPは、任意の生理形態でのヒト膵臓ペプチドポリペプチドまたはその種変異体を意味する。従って、用語PPは、配列番号:290で示されるような完全長、36アミノ酸ペプチド、ならびに、例えば、マウス、ハムスター、ニワトリ、ウシ、ラットおよびイヌPPを含む、PPの種異形の両方を包含する。この意味で、PP、野生型PPおよび天然PP、すなわち非修飾PPは、同義で用いる。PYYは、任意の生理形態でのヒトYYポリペプチドまたはその種変異体を意味する。従って、用語PYYは、ヒト完全長、36アミノ酸ペプチド、ならびに、例えば、マウス、ハムスター、ニワトリ、ウシ、ラットおよびイヌPYYを含む、PYYの種異形の両方を包含する。この意味で、PYY、野生型PYYおよび天然PYY、すなわち非修飾PYYは、同義で用いる。本発明に関連して、本発明のPYY類似体ポリペプチドに関して論じるすべての修飾は、天然ヒトPYYの36アミノ酸配列に基づく。GLP1は、任意の生理形態でのヒトグルカゴン様ペプチド1またはその種変異体を意味する。用語GLP1は、ヒトGLP1配列番号:59、その完全長ヒトGLP1配列番号:59に関連して、GLP1配列番号:204およびGLP1アミド配列番号:61、ならびに例えば、マウス、ハムスター、ニワトリ、ウシ、ラットおよびイヌPPを含む、GLP1の種異形を包含する。この意味で、GLP1、野生型GLP1および天然GLP1、すなわち非修飾GLP1は、同義で用いる。GLP2は、任意の生理形態でのヒトグルカゴン様ペプチド2またはその種変異体を意味する。さらに詳細には、GLP2は、小腸および大腸における腸内分泌細胞からGLP1と共に共分泌される33アミノ酸ペプチドである。OXMは、任意の生理形態でのヒトオキシントモジュリンまたはその種変異体を意味する。さらに詳細には、OXMは、グルカゴンの29アミノ酸配列、続いて8アミノ酸カルボキシ末端延長部を含有する37アミノ酸ペプチドである。エキセンジンは、アメリカドクトカゲGilamonster、アリゾナに内在するトカゲ、およびメキシコドクトカゲMexicanBeadedLizardの唾液中で見出せるペプチドホルモンを意味する。さらに詳細には、エキセンジン3は、メキシコドクトカゲ学名:Helodermahorridumの唾液中に存在し、エキセンジン4は、アメリカドクトカゲ学名:Helodermasuspectumの唾液中に存在するEngJetalJBiolChem26520259621990EngJetalJBiolChem267740205。エキセンジンは、グルカゴン様ペプチドファミリーの幾つかのメンバーとの多少の配列類似性を有し、最高の同一性53、は、GLP1とのものであるGokeetalJBiolChem2681965055。この意味で、エキセンジン、野生型エキセンジンおよび天然エキセンジン、すなわち非修飾エキセンジンは、同義で用いる。ウロコルチンは、任意の生理形態でのヒトウロコルチンペプチドホルモンまたはその種変異体を意味する。さらに詳細には、三つのヒトウロコルチン:Ucn1、Ucn2およびUcn3が存在する。例えば、ヒトウロコルチン1は、式:AspAsnProSerLeuSerIleAspLeuThrPheHisLeuLeuArgThrLeuLeuGluLeuAlaArgThrGlnSerGlnArgGluArgAlaGluGlnAsnArgIleIlePheAspSerValNH2配列番号:294を有する。ラット由来のウロコルチンは、二つの置換:Asn2がAsp2でおよびAer4がPro4で置換されていること;を別にすれば、同一である。ヒトUcn2は、配列IleValLeuSerLeuAspValProIleGlyLeuLeuGlnIleLeuLeuGluGlnAlaArgAlaArgAlaAlaArgGluGlnAlaThrThrAsnAlaArgIleLeuAlaArgValGlyHisCys配列番号:399を有する。ヒトUcn3は、配列PheThrLeuSerLeuAspValProThrAsnIleMetAsnLeuLeuPheAsnIleAlaLysAlaLysAsnLeuArgAlaGlnAlaAlaAlaAsnAlaHisLeuMetAlaGlnIle配列番号:299を有する。Ucn3は、好ましくは、アミド形である。さらなるウロコルチンおよび類似体は、文献、例えば米国特許第6214797号に記載されている。食事摂取抑制および抗高血圧/心臓保護/筋変力特性を保持するウロコルチンUcn2およびUcn3は、特に、本発明のハイブリッドにおいて使用することができる。摂食/絶食などのストレスの多い刺激後の慢性HPA活性化を抑制するそれらの能力にちなんで名づけられたストレスコピンUcn3およびストレスコピン関連ペプチドUcn2は、CRF2型受容体に特異的であり、ACTH放出を媒介するCRFR1を活性化しない。ウロコルチン、例えばUcn2またはUcn3を含むハイブリッドは、血管拡張に、従って本明細書に記載するような心血管用途、例えばCHFに特に有用である。本発明のウロコルチン含有ハイブリッドは、特に、ACTH放出の刺激に関連した状態、血管拡張効果のために高血圧、ACTH上昇以外により媒介される炎症、高体温、食欲異常、うっ血性心不全、ストレス、不安および乾癬の治療または予防に使用することができる。こうした化合物は、抗増殖効果のために、例えば、癌または腫瘍増殖を治療または予防するためにも有用である。強化された心血管的恩恵をもたらすために、例えば有益な血管拡張効果をもたらすことなどによりCHFを治療するために、ナトリウム利尿ペプチドモジュール、アミリンファミリー、エキセンジンファミリーまたはGLP1ファミリーモジュールと組み合わせたウロコルチンペプチドホルモンモジュールが特に興味深い。ニューロメジンは、ニューロメジンUおよびSペプチド、さらに詳細にはそれらの活性ホルモン配列を含むニューロメジンファミリーのペプチドを意味する。例えば、天然活性ヒトニューロメジンUペプチドホルモンは、ニューロメジンU25:PheArgValAspGluGluPheGlnSerProPheAlaSerGlnSerArgGlyTyrPheLeuPheArgProArgAsn配列番号:308、特にそのアミド形である。ブタU25は、配列:FKVDEEFQGPIVSQNRRYFLFRPRN配列番号:314、特にそのアミド形を有する。他のニューロメジンUファミリーメンバーとしては、それらのSWISSPROT記号および登録番号として次に列挙するものが挙げられる:NEUUCANFA、NEUUCAVPO、NEUUCHICK、NEUUHUMAN、NEUULITCE、NEUUMOUSE、NEUUPIG、NEUURABIT、NEUURANTE、およびNEUURAT。これらのプロセッシングされたペプチドホルモンならびにそれらの類似体、誘導体およびフラグメントは、特に興味深い。様々なトランケート型またはスプライス変異体、例えば、FLFHYSKTQKLGKSNVVEELQSPFASQSRGYFLFRPRN配列番号:300が、ニューロメジンUファミリーに含まれる。ニューロメジンSファミリーの例は、配列ILQRGSGTAAVDFTKKDHTATWGRPFFLFRPRN配列番号:315を有するヒトニューロメジンS、特に、そのアミド形である。ニューロメジンモジュールを有する本発明のハイブリッドは、食欲不振誘発効果、従って、肥満、糖尿病の治療、食事摂取量減少ならびに本明細書において説明するような他の関連した状態および障害の際に有益な価値を有するであろう。アミリンファミリーペプチド、エキセンジンペプチドファミリーまたはGLP1ペプチドファミリーモジュールと組み合わせたニューロメジンモジュールは、特に興味深い。本明細書で用いる場合、類似体は、その配列が、基本参照ペプチド例えば、PP、PYY、アミリン、GLP1、エキセンジンなどの配列から誘導された、その参照アミノ酸配列の挿入、置換、延長および/または欠失を含むペプチド、好ましくは、その基本ペプチドとの少なくとも50または55のアミノ酸配列同一性を有する、さらに好ましくは、その基本ペプチドとの少なくとも70、80、90または95のアミノ酸配列同一性を有するペプチドを指す。一つの実施形態において、こうした類似体は、保存的または非保存的アミノ酸置換非天然アミノ酸ならびにLおよびD形を含むを含むことができる。誘導体は、天然参照ペプチドまたは類似体のアミノ酸配列を有するが、加えて、そのアミノ酸側基、α炭素原子、末端アミノ基または末端カルボン酸基のうちの一つ以上の化学的修飾を有する分子と定義する。化学的修飾としては、化学的部分の付加、新たな結合の生成、および化学的部分の除去が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸側基での修飾としては、リシンεアミノ基のアシル化、アルギニン、ヒスチジンまたはリシンのNアルキル化、グルタミン酸またはアスパラギン酸カルボン酸基のアルキル化、およびグルタミンまたはアスパラギンの脱アミド化が挙げられるが、これらに限定されない。末端アミノの修飾としては、脱アミノ、N低級アルキル、Nジ低級アルキル、拘束アルキル例えば、分枝アルキル、環状アルキル、融合アルキル、アダマンチルアルキルおよびNアシル修飾が挙げられるが、これらに限定されない。末端カルボキシ基の修飾としては、アミド、低級アルキルアミド、拘束アルキル例えば、分枝、環状、融合、アダマンチルアルキル、ジアルキルアミド、および低級アルキルエステル修飾が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキルは、C1C4アルキルである。さらに、一つ以上の側基または末端基を、通常技能のペプチド化学者には既知の保護基によって保護することができる。アミノ酸のα炭素を一または二メチル化してよい。作動薬は、天然ヒト参照ペプチドの生物学的活性を惹起する化合物、好ましくは、受容体結合/競合試験などの当該技術分野では公知の手段によって評価したとき、その参照ペプチドより良好な効力、またはその参照ペプチドと比較して五桁プラスもしくはマイナス以内、さらに好ましくは、4、3、2または1桁の効力を有する化合物を意味する。一つの実施形態において、これらの用語は、天然ヒト参照ペプチドのものに類似した生物学的効果を惹起する化合物、例えば、食事摂取、胃内容排出、膵液分泌または体重減少アッセイにおいて、天然ヒト参照ペプチドに類似した活性を有する、または参照受容体アッセイにおいて、もしくは標識された参照ペプチドとの競合的結合アッセイにおいて、特異的に結合する化合物を指す。好ましくは、作動薬は、そうしたアッセイにおいて、1μMより大きい親和性で、さらに好ましくは、15nMより大きい親和性で結合するであろう。別の実施形態において、これらの用語は、糖尿病または糖尿病に関連した状態もしくは疾患の治療において生物学的効果惹起する化合物を指す。こうした作動薬は、参照ペプチドまたは小さな化学的分子の活性フラグメントを含むポリペプチドを含むことができる。アミノ酸およびアミノ酸残基は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、および修飾アミノ酸を意味する。相反する明記がない限り、アミノ酸へのあらゆる言及は、D立体異性体およびL立体異性体の両方への言及を、それらの構造がそうした立体異性体形を許すならば、一般にまたは具体的に名指しして含む。天然アミノ酸としては、アラニンAla、アルギニンArg、アスパラギンAsn、アスパラギン酸Asp、システインCys、グルタミンGln、グルタミン酸Glu、グリシンGly、ヒスチジンHis、イソロイシンIle、ロイシンLeu、リシンLys、メチオニンMet、フェニルアラニンPhe、プロリンPro、セリンSer、トレオニンThr、トリプトファンTrp、チロシンTyrおよびバリンValが挙げられる。非天然アミノ酸としては、ホモ-リシン、ホモ-アルギニン、アゼチジンカルボン酸、2-アミノアジピン酸、3-アミノアジピン酸、ベータ-アラニン、アミノプロピオン酸、2-アミノ酪酸、4-アミノ酪酸、6-アミノカプロン酸、2-アミノヘプタン酸、2-アミノイソ酪酸、3-アミノイソ酪酸、2-アミノピメリン酸、t-ブチルグリシン、24ジアミノイソ酪酸、デスモシン、22ジアミノピメリン酸、23ジアミノプロピオン酸、Nエチルグリシン、Nエチルアルパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシシリン、アロ-ヒドロキシリシン、3ヒドロキシプロリン、4ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ-イソロイシン、Nメチルアラニン、Nメチルグリシン、Nメチルイソロイシン、Nメチルペンチルグリシン、Nメチルバリン、ナフタラミン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸およびチオプロリンが挙げられるが、これらに限定されない。追加の非天然アミノ酸としては、例えば、Nメチル化DおよびLアミノ酸または残基その側鎖官能基が別の官能基へと化学的に修飾されているもののような、N末端アミノ基またはそれらの側鎖基が化学的にブロックされている、可逆的に、不可逆的にもしくは化学的に修飾されている修飾アミノ酸残基が挙げられる。例えば、修飾アミノ酸としては、メチオニンスルホキシド;メチオニンスルホン;アルパラギン酸-ベータ-メチルエステル、アスパラギン酸の修飾アミノ酸;Nエチルグリシン、グリシンの修飾アミノ酸;またはアラニンカルボキサミド、アラニンの修飾アミノ酸が挙げられる。組み込むことができるさらなる残基は、SandbergetalJMedChem412481911998に記載されている。本明細書で用いる場合、5Apaは、5アミノ-ペンタノイルを意味し、12Adoは、12アミノドデカノイルを意味し、PEGは、36ジオキシオクタノイルを意味し、およびPEGは、1アミノ4710トリオキサ13トリデカンアミンスクシニモイルを意味する。本明細書において論じる成分ペプチドホルモンは、当該技術分野では公知であり、それらの類似体および誘導体も公知である。参考のため、幾つかの天然成分ペプチドホルモンの配列を表1に提供する。表1例示的成分ペプチドホルモンこれらのペプチドは、一般に、生理的に発現されたときにはC末端アミド化されているが、本発明の目的にはされている必要はない。言い換えると、これらのペプチドおよび本発明のハイブリッドポリペプチドのC末端は、遊離OHまたは‐NH2基を有することがある。これらのペプチドは、他の後修飾修飾を有することもある。本発明のハイブリッドポリペプチドが、N末端メチオニン残基で構成されていることもあることは、当業者には理解されるであろう。本発明において使用するための例示的ペプチドモジュールとしては、二つの形、アペリン36および13で存在し、両方がAJP受容体で活性あるアペリンLVQPRGSRNGPGPWQGGRRKFRRQRPRLSHKGPMPFOH配列番号:316およびpERPRLSHKGPMPFOH配列番号:317;二つの形、PRP31およびPRP20で存在し、GPR10で等しく活性であるプロラクチン放出ペプチドSRTHRHSMEIRTPDINPAWYASRGIRPVGRFNH2配列番号:318およびTPDINPAWYASRGIRPVGRFNH2配列番号:319;大きなガストリンおよびミニ-ガストリンとして存在するが、活性の大部分はペンタガストリン内の残基に属するガストリンQLGPQGPPHLVADPSKKQGPWLEEEEEAYGWMDFNH2配列番号:320;pEGPWLEEEEEAYGWMDFNH2配列番号:321;ベータAWMDFNH2配列番号:322;CCK33またはCCK8として存在する、CCK中枢対末梢;KAPSGRMSIVKNLQNLDPSHRISDRDYMGWMDFNH2配列番号:323;DYMGWMDFNH2配列番号:55;コルチスタチン17または29として存在するコルスタチンQEGAPPQQSARRDRMPCRNFFWKTFSSCKOH配列番号:324およびDRMPCRNFFWKTFSSCKOH配列番号:325;ソマトスタチン14または28として存在するソマスタチンSANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSCOH配列番号:326AGCKNFFWKTFTSCOH配列番号:327;C末端10アミノ酸配列がその活性の大部分を有するGRPVPLPAGGGTVLTKMYPRGNHWAVGHLMNH2配列番号:328;GNHWAVGHLMNH2配列番号:329;C末端10アミノ酸領域がその活性の大部分を有するニューロメジンBLSWDLPEPRSRASKIRVHSRGNLWATGHFMNH2配列番号:330;GNLWATGHFMNH2配列番号:331;C末端9アミノ酸領域がその活性の大部分を有するニューロメジンSILQRGSGTAAVDFTKKDHTATWGRPFFLFRPRNNH2配列番号:315;PFFLFRPRNNH2配列番号:332;C末端9アミノ酸領域がその活性の大部分を有するニューロメジンUFRVDEEFQSPFASQSRGYFLFRPRNNH2配列番号:308;GYFLFRPRNNH2配列番号:307;長形および短形として存在するニューロテンシンKIPYILKRQLYENKPRRPYILOH配列番号:333;QLYENKPRRPYILOH配列番号:334;その活性がそのC末端に主として存するKiss1GTSLSPPPESSGSPQQPGLSAPHSRQIPAPQGAVLVQREKDLPNYNWNSFGLRFNH2配列番号:335;EKDLPNYNWNSFGLRFNH2配列番号:336;そのC末端フラグメントが活性を有するRFアミド3SAGATANLPLRSGRNMEVSLVRRVPNLPQRFNH2配列番号:337;VPNLPQRFNH2配列番号:338;ジノルフィンBリモルフィンの大きなジノルフィンAとして存在するジノルフィンYGGFLRRIRPKLKWDNQKRYGGFLRRQFKVVTOH配列番号:339およびYGGFLRRQFKVVTOH配列番号:340;そのC末端がY2受容体で活性であるPYYYPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRYNH2配列番号:57;SLRHYLNLVTRQRYNH2配列番号:341;その747領域が活性を保持するAFP6TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSYNH2配列番号:51;VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSYNH2配列番号:52;アドレノモジュリン、カルシトニンおよびCGRPを含むアミリンファミリー;そのC末端アミドが活性のために一般に必要とされ、N末端延長を許容できるオキシトシンをはじめとするN末端延長可能モジュールならびにそれらの類似体および誘導体がさらに挙げられる。本発明において使用するための例示的ペプチドモジュールとしては、エンドセリンI、IIおよびIII:ETICSCSSLMDKECVYFCHLDIIWVNTPEHVVPYGLGSPRSOH配列番号:342;CSCSSLMDKECVYFCHLDIIWOH配列番号:343、ETIICSCSSWLDKECVYFCHLDIIWVNTPEQTAPYGLGNPPOH配列番号:344;CSCSSWLDKECVYFCHLDIIWOH配列番号:345およびETIIICTCFTYKDKECVYYCHLDIIWINTPEQTVPYGLSNYRGSFRNH2配列番号:346;CTCFTYKDKECVYYCHLDIIWOH配列番号:347;その活性が主としてその最初の10残基に存するグレリンGSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPOH配列番号:348;GSSFLSPEHQOH配列番号:349;グルカゴン様活性を有するC末端延長グルカゴンであるオキシントモジュリンを含むグルカゴンHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAOH配列番号:350;HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTOH配列番号:351;その活性がC末端アミドと共にまたは無しで保持されるGLP1GLP2;二つの形態、GIP142およびGIP130で循環し、両方がGIP受容体で十分に活性であるGIPYAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQOH配列番号:352;YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKNH2配列番号:353;NPW23およびNPW30として存在し、GPR7および8で等しく活性である神経ペプチドWWYKHVASPRYHTVGRAAGLLMGLRRSPYLWOH配列番号:354;WYKHVASPRYHTVGRAAGLLMGLOH配列番号:355;二つの形、PACAP27および38で存在するPACAPHSDGIFTDSYSRYRKQMAVKKYLAAVLGKRYKQRVKNKNH2配列番号:356;HSDGIFTDSYSRYRKQMAVKKYLAAVLNH2配列番号:357;PHIおよびPHVHADGVFTSDFSKLLGQLSAKKYLESLMGKRVSSNISEDPVPVOH配列番号:358;HADGVFTSDFSKLLGQLSAKKYLESLMNH2配列番号:359;二つの形態GRF29およびGRF40で存在するGRFYADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGARARLNH2配列番号:360;YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSOH配列番号:361;完全長PTH184の活性を有するPTH134および137形SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ配列番号:362;SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALOH配列番号:363;SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFOH配列番号:364;136が完全長186の活性を有するPTHRPAVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSEVSPNSKPSPNTKNHPVRFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPNH2配列番号:365;AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIOH配列番号:366;より短いガンマMSH1およびより長いガンマMSH3が同様の活性を有するガンマMSHYVMGHFRWDRFGRRNSSSSGSSGAGQOH配列番号:367;YVMGHFRWDRFNH2配列番号:368;アルファMSHがACTHの活性部分であるMSHSYSMEHFRWGKPVGKKRRPVKVYPNGAEDESAEAFPLEFOH配列番号:369;SYSMEHFRWGKPVNH2配列番号:370;ならびにA、デルタおよびγエンドルフィンがより大きなβエンドルフィンの活性サブペプチドである、エンドルフィンYGGFMTSEKSQTPLVTLFKNAIIKNAYKKGEOH配列番号:371;YGGFMTSEKSQTPLVTLFKNAIIKNAYOH配列番号:372;YGGFMTSEKSQTPLVTLOH配列番号:373;YGGFMTSEKSQTPLVTOH配列番号:374をはじめとするC末端延長可能ペプチドがさらに挙げられる。例えば、メラノコルチンは、アルファ-メラニン細胞刺激ホルモンアルファMSHおよび副腎皮質刺激ホルモンACTHを含む、プロ-オピオメラノコルチン遺伝子からのペプチドであり、五つのメラノコルチン受容体が知られている、MC15R。MC4Rは、エネルギーバランスおよび肥満において一定の役割を果すようである。例えば、AndersonetalExpertOpinTherPatents1115831592SpeakeetalExpertOpinTherPatents1216311638BednareketalExpertOpinTherPatents14327336参照。上の成分ペプチドホルモンの類似体は、当該技術分野において公知であるが、一般に、そうした成分ペプチドホルモンおよびそれらの任意の組み合わせのアミノ酸配列への置換、欠失および挿入などの修飾を含む。置換、挿入および欠失は、N末端先端部である場合もあり、C末端先端部である場合もあり、またはその成分ペプチドホルモンの内部部分である場合もある。好ましい態様において、本発明の成分ペプチドホルモンの類似体は、非必須アミノ酸残基の一つ以上の修飾を含む。本発明に関連して、非必須アミノ酸残基は、結果として生じる類似体の成分ペプチドホルモン受容体作動薬活性を完全に破壊または実質的に減少させることなく改変、すなわち欠失または置換することができる、そのフラグメント、例えば成分ペプチドホルモンフラグメントの天然ヒトアミノ酸配列内の残基である。好ましい置換としては、保存アミノ酸置換が挙げられる。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が、類似の側鎖または生理化学的特性例えば、静電的、水素結合の、等配電子の、疎水性の特徴を有するアミノ酸残基で置換されることである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当該技術分野において公知である。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン、酸性側鎖を有するアミノ酸例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸例えば、グリシン、アルパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、メチオニン、システイン、非極性側鎖を有するアミノ酸例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、β分枝側鎖を有するアミノ酸例えば、トレオニン、バリン、イソロイシンおよび芳香族側鎖を有するアミノ酸例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジンが挙げられる。本発明は、成分ペプチドホルモンの誘導体にも関する。こうした誘導体としては、一つ以上の水溶性ポリマー分子、例えば、ポリエチレングリコールPEGもしくは様々な長さの脂肪酸鎖例えば、ステアリル、パルミトイル、オクタノイルなどにコンジュゲートした、またはポリアミノ酸、例えばポリhis、ポリarg、ポリlys、およびポリalaの付加によりコンジュゲートした成分ペプチドホルモンおよびそれらの類似体が挙げられる。成分ペプチドホルモンまたはそれらの類似体への修飾は、小分子置換基、例えば短いアルキルおよび拘束アルキル例えば、分枝アルキル、環状アルキル、融合アルキル、アダマンチルアルキル、および芳香族基を含む場合もある。水溶性ポリマー分子は、好ましくは、約500から約20000ダルトンの範囲にわたる分子量を有するであろう。こうしたポリマーコンジュゲーションおよび小分子置換基修飾は、本ハイブリッドポリペプチドの配列内のNもしくはC末端で、またはアミノ酸残基の側鎖で一回行うことができる。あるいは、ハイブリッドポリペプチドに沿って多数の誘導体化部位が存在することもある。リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸またはシステインで一つ以上のアミノ酸を置換することにより、追加の誘導体化部位を生じさせることができる。例えば、米国特許第5824784号および同第5824778号参照。好ましくは、本ハイブリッドポリペプチドを一つ、二つまたは三つのポリマー分子にコンジュゲートすることができる。水溶性ポリマー分子は、好ましくはアミノ、カルボキシルまたはチオール基に連結させ、ならびにNもしくはC末端によって、またはリシン、アスパラギン酸、グルタミン酸もしくはシステインの側鎖で連結させることができる。あるいは、水溶性ポリマー分子は、ジアミンおよびジカルボン酸基と連結させることができる。好ましい実施形態では、本発明のハイブリッドポリペプチドを、リシンアミノ酸上のイプシロンアミノ基により、一つ、二つまたは三つのPEG分子にコンジュゲートさせる。本発明の誘導体は、一つ以上のアミノ酸残基への化学的改変を有する成分ペプチドホルモンまたは類似体も含む。こうした化学的改変としては、アミド化、グリコシル化、アシル化、硫酸化、リン酸化、アセチル化および環化が挙げられる。これらの化学的改変は、PPFハイブリッドポリペプチドの配列内のNもしくはC末端で、またはアミノ酸残基の側鎖で行うことができる。一つの実施形態において、これらのペプチドのC末端は、遊離OHまたは‐NH2基を有することがある。別の実施形態において、N末端先端部は、イソブチルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、nブチルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソカプロイル基イソキャップ、オクタニル基、オクチルグリシン基G;配列番号:55は、特に別に示さなければ、遺伝的に硫酸化形および非硫酸化形の両方のC末端オクタペプチドを指す。さらに、ペンタガストリンまたはCCK5は、C末端ペプチドCCK配列番号:209を指し、CCK4は、C末端テトラペプチドCCK配列番号:208を指す。A型受容体サブタイプCCKAは、硫酸化オクタペプチドに対して選択的であると報告されている。B型受容体サブタイプCCKBは、脳および胃のいたるところで特定されており、報告によると、硫酸化および八つすべてのアミノ酸を必要としない。CCK類似体についての様々なインビボおよびインビトロスクリーニング法が、当該技術分野において知られている。例としては、CCK様活性について試験すべき化合物を急速に静脈内注射した後のイヌまたはモルモットの胆嚢の収縮を含むインビボアッセイ、およびウサギの胆嚢のストリップを用いるインビトロアッセイが挙げられる。WalshGastrointestinalHormonesInPhysiologyoftheGastrointestinalTract参照。一定の例示的CCKおよびCCK活性を有するCCK類似体としては、次のものが挙げられる:当該技術分野では公知であるように、こうしたCCK類似体は、好ましくはアミド化されているが、本発明に関連して、特に別に示さなければ、場合によってはその酸形態であってもよい。レプチンファミリー本発明において有用な成分ペプチドホルモンとしては、レプチンファミリーペプチドホルモンも挙げられる。天然レプチンファミリーペプチドホルモンは、当該技術分野では公知であり、機能的ペプチド類似体および誘導体も公知である。一定の好ましい天然ペプチド、ペプチド類似体および誘導体を本明細書において説明するが、当該技術分野において公知のホルモン活性を示す任意の公知のアミリンファミリーペプチドを本発明と併用できることは理解されるはずである。当該技術分野では公知の任意のレプチン類似体または誘導体を本発明と併用することができる。一つの実施形態において、これらのレプチン類似体および誘導体は、天然レプチンの少なくとも一つのホルモン活性を有する。一定の実施形態において、これらのレプチン類似体は、天然レプチンが特異的に結合できる受容体の作動薬である。好ましいレプチン類似体および誘導体としては、例えば、WO2004039832、WO9855139、WO9812224、およびWO9702004これらのすべてが、参照により本明細書に取り入れられているに記載されているものが挙げられる。一つの実施形態において、レプチンペプチドとしては、WO97046585に記載されているようなMVPIQK、VQDDTK、TLIK、TIVTR、INDISHTQSVSSK、VTGLDFIPGLHPILTLSK、NVIQISNDLENLR、DLLHVLAFSK、SCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRおよびLQGSLQDMLWQLDLSPGCが挙げられる。一つの実施形態において、レプチンペプチドは、アミノ酸配列XaanSerCysXaa1LeuProXaa2Xaa3Xaanを有することができ、この配列式中のXaanは、長さがゼロの残基である場合もあり、または完全長ヒトもしくはマウスレプチン配列に由来するペプチド残基の連続伸張部、C末端もしくはN末端いずれかでの1と7との間の伸張部である場合もあり、あるいは、このレプチンペプチドは、合計アミノ酸数15以下の長さである。別の実施形態において、Xaa1、Xaa2またはXaa3は、任意のアミノ酸置換であり得る。さらに別の実施形態において、Xaa1、Xaa2またはXaa3は、完全長マウスまたはヒトレプチンにおけるそれぞれの残基の任意の保存的アミノ酸置換であり得る。さらなる実施形態において、Xaa1は、HisまたはSerから成る群より選択することができ、ならびにXaa2またはXaa3は、任意のアミノ酸置換である。別の実施形態において、Xaa2は、TrpまたはGlnから成る群より選択することができ、ならびにXaa1またはXaa3は、任意のアミノ酸置換である。さらに別の実施形態において、Xaa3は、AlaまたはThrから成る群より選択することができ、ならびにXaa1またはXaa2は、任意のアミノ酸置換である。別の実施形態において、Xaa1は、HisまたはSerから成る群より選択され、Xaa2は、TrpまたはGlnから成る群より選択され、ならびにXaa3は、AlaまたはThrから成る群より選択される。WO04039832参照。一つの実施形態において、レプチンペプチドは、ip腹腔内投与されたとき試験動物において体重恒常性を変調させる能力を有する、天然完全長ヒトまたはマウスレプチンのC末端アミノ酸残基116122それらの成熟形の位置95101に対応するならびにそれらのDアイソフォーム、フラグメント、誘導体、類似体および同族体を含む。配列SCSLPQTの具体的なマウスD置換ペプチドとしては、DSerl、DCys2、DSer3、DLeu4、DPro5、DGln6、DThr7SCSLPQTおよびすべてのDSCSLPQTが挙げられる。SCHLPWAの具体的なヒトD置換ペプチドとしては、DSerl、DCys2、DHis3、DLeu4、DPro5、DTrp6、DAla7SCHLPWAおよびすべてのDSCHLPWAが挙げられる。加えて、SCHLPWAおよびSCSLPQTペプチドは、任意の二つ、三つ、四つ、五つまたは六つの位置にD置換アミノ酸を含有し得る。天然レプチンのN末端アミノ酸2135、3145、4155および5165を含むレプチン関連ペプチド、ならびにそれらのフラグメント、誘導体、類似体および同族体も開示する。本発明のさらなるレプチンペプチドは、マウスおよび/またはヒト完全長レプチンのアミノ酸配列6175、7185、8195、91105、106120、116130、126140、136150、146160、および156167を含む。WO04039832参照。一つの実施形態において、レプチンは、配列SerCysHisLeuProXaaAlaSerGlyLeuGluThrLeuAspSerLeuGlyGlyValLeuGluAlaSerGlyTyrSerThrGluValValAlaLeuSerArgLeuXaaGlySerLeuXaaAspXaaLeuXaaXaaLeuAspLeuSerProGlyCysのものであり、この配列中、位置6のXaaは、TrpまたはGlnであり;位置36のXaaは、GlnまたはGluであり;位置40のXaaは、GlnまたはGluであり;位置42のXaaは、Ile、Leu、Metまたはメチオニンスルホキシドであり;位置44のXaaは、TrpまたはGlnであり;および位置45のXaaは、GlnまたはGluである。別の実施形態において、上のレプチンは、位置6のXaaがTrpであり;位置36のXaaがGlnであり;位置40のXaaがGlnであり;位置42のXaaがMetであり;位置44のXaaがTrpであり;および位置45のXaaがGlnである。米国特許第5521283号参照。一つの実施形態において、レプチンは、次のものをはじめとする天然配列である:マウスレプチン:ValProIleGlnLysValGlnAspAspThrLysThrLeuIleLysThrIleValThrArgIleAsnAspIleSerHisThrXaaSerValSerSerLysGlnLysValThrGlyLeuAspPheIleProGlyLeuHisProIleLeuThrLeuSerLysMetAspGlnThrLeuAlaValTyrGlnGlnIleLeuThrSerMetProSerArgAsnValIleGlnIleSerAsnAspLeuGluAsnLeuArgAspLeuLeuHisValLeuAlaPheSerLysSerCysHisLeuProGlnAlaSerGlyLeuGluThrLeuGluSerLeuGlyGlyValLeuGluAlaSerGlyTyrSerThrGluValValAlaLeuSerArgLeuGlnGlySerLeuGlnAspMetLeuGlnGlnLeuAspLeuSerProGlyCys配列中、位置28のXaaは、Glnであるか、不在である;ブタレプチン:ValProIleTrpArgValGlnAspAspThrLysThrLeuIleLysThrIleValThrArgIleSerAspIleSerHisMetGlnSerValSerSerLysGlnArgValThrGlyLeuAspPheIleProGlyLeuHisProValLeuSerLeuSerLysMetAspGlnThrLeuAlaIleTyrGlnGlnIleLeuThrSerLeuProSerArgAsnValIleGlnIleSerAsnAspLeuGluAsnLeuArgAspLeuLeuHisLeuLeuAlaSerSerLysSerCysProLeuProGlnAlaArgAlaLeuGluThrLeuGluSerLeuGlyGlyValLeuGluAlaSerLeuTyrSerThrGluValValAlaLeuSerArgLeuGlnGlyAlaLeuGlnAspMetLeuArgGlnLeuAspLeuSerProGlyCys;ウシレプチン:ValProIleCysLysValGlnAspAspThrLysThrLeuIleLysThrIleValThrArgIleAsnAspIleSerHisThrXaaSerValSerSerLysGlnArgValThrGlyLeuAspPheIleProGlyLeuHisProLeuLeuSerLeuSerLysMetAspGlnThrLeuAlaIleTyrGlnGlnIleLeuThrSerLeuProSerArgAsnValValGlnIleSerAsnAspLeuGluAsnLeuArgAspLeuLeuHisLeuLeuAlaAlaSerLysSerCysProLeuProGlnValArgAlaLeuGluSerLeuGluSerLeuGlyValValLeuGluAlaSerLeuTyrSerThrGluValValAlaLeuSerArgLeuGlnGlySerLeuGlnAspMetLeuArgGlnLeuAspLeuSerProGlyCys配列中、位置28のXaaは、Glnであるか、不在である;ヒトレプチン:ValProIleGlnLysValGlnAspAspThrLysThrLeuIleLysThrIleValThrArgIleAsnAspIleSerHisXaaXaaSerValSerSerLysGlnLysValThrGlyLeuAspPheIleProGlyLeuHisProIleLeuThrLeuSerLysMetAspGlnThrLeuAlaValTyrGlnGlnIleLeuThrSerMetProSerArgAsnValIleGlnIleSerAsnAspLeuGluAsnLeuArgAspLeuLeuHisValLeuAlaPheSerLysSerCysHisLeuProTrpAlaSerGlyLeuGluThrLeuAspSerLeuGlyGlyValLeuGluAlaSerGlyTyrSerThrGluValValAlaLeuSerArgLeuGlnGlySerLeuGlnAspMetLeuTrpGlnLeuAspLeuSerProGlyCys配列中、位置27のXaaは、ThrまたはAlaであり;および位置28のXaaは、Glnであるか、不在である;アカゲザルレプチン:ValProIleGlnLysValGlnSerAspThrLysThrLeuIleLysThrIleValThrArgIleAsnAspIleSerHisThrGlnSerValSerSerLysGlnArgValThrGlyLeuAspPheIleProGlyLeuHisProValLeuThrLeuSerGlnMetAspGlnThrLeuAlaIleTyrGlnGlnIleLeuIleAsnLeuProSerArgAsnValIleGlnIleSerAsnAspLeuGluAsnLeuArgAspLeuLeuHisLeuLeuAlaPheSerLysSerCysHisLeuProLeuAlaSerGlyLeuGluThrLeuGluSerLeuGlyAspValLeuGluAlaSerLeuTyrSerThrGluValValAlaLeuSerArgLeuGlnGlySerLeuGlnAspMetLeuTrpGlnLeuAspLeuSerProGlyCys;およびラットレプチン:ValProIleHisLysValGlnAspAspThrLysThrLeuIleLysThrIleValThrArgIleAsnAspIleSerHisThrGlnSerValSerAlaArgGlnArgValThrGlyLeuAspPheIleProGlyLeuHisProIleLeuSerLeuSerLysMetAspGlnThrLeuAlaValTyrGlnGlnIleLeuThrSerLeuProSerGlnAsnValLeuGlnIleAlaHisAspLeuGluAsnLeuArgAspLeuLeuHisLeuLeuAlaPheSerLysSerCysSerLeuProGlnThrArgGlyLeuGlnLysProGluSerLeuAspGlyValLeuGluAlaSerLeuTyrSerThrGluValValAlaLeuSerArgLeuGlnGlySerLeuGlnAspIleLeuGlnGlnLeuAspLeuSerProGluCys。別の実施形態において、レプチンペプチドは、配列:ValProIleGlnLysValGlnAspAspThrLysThrLeuIleLysThrIleValThrArgIleXaaAspIleSerHisXaaXaaSerValSerSerLysGlnLysValThrGlyLeuAspPheIleProGlyLeuHisProIleLeuThrLeuSerLysXaaAspGlnThrLeuAlaValTyrGlnGlnIleLeuThrSerXaaProSerArgXaaValIleGlnIleXaaAsnAspLeuGluAsnLeuArgAspLeuLeuHisValLeuAlaPheSerLysSerCysHisLeuProTrpAlaSerGlyLeuGluThrLeuAspSerLeuGlyGlyValLeuGluAlaSerXaaTyrSerThrGluValValAlaLeuSerArgLeuGlnGlySerLeuGlnAspMetLeuTrpGlnLeuAspLeuSerProGlyCysのものであり、配列中、位置22のXaaは、Asn、AspまたはGluであり;位置27のXaaは、ThrまたはAlaであり位置28のXaaは、GlnまたはGluであるか、不在であり;位置54のXaaは、MetまたはAlaであり;位置68のXaaは、MetまたはLeuであり;位置72のXaaは、Asn、AspまたはGluであり;位置77のXaaは、SerまたはAlaであり;位置118のXaaは、GlyまたはLeuであり;前記タンパク質は、以下から成る群より選択される少なくとも一つの置換を有する:位置97のHisが、SerもしくはProで置換されている位置100のTrpが、Gln、AlaもしくはLeuで置換されている;位置101のAlaが、ThrもしくはValで置換されている;位置102のSerが、Argで置換されている;位置103のGlyが、Alaで置換されている;位置105のGluが、Glnで置換されている;位置106のThrが、LysもしくはSerで置換されている位置107のLeuが、Proで置換されている;位置108のAspが、Gluで置換されているまたは位置111のGlyが、Aspで置換されている。別の実施形態において、レプチンは、配列:ValProIleGlnLysValGlnAspAspThrLysThrLeuIleLysThrIleValThrArgIleAsnAspIleSerHisXaaGlnSerValSerSerLysGlnLysValThrGlyLeuAspPheIleProGlyLeuHisProIleLeuThrLeuSerLysMetAspGlnThrLeuAlaValTyrGlnGlnIleLeuThrSerMetProSerArgAsnValIleGlnIleXaaAsnAspLeuGluAsnLeuArgAspLeuLeuHisValLeuAlaPheSerLysSerCysHisLeuProTrpAlaSerGlyLeuGluThrLeuAspSerLeuGlyGlyValLeuGluAlaSerXaaTyrSerThrGluValValAlaLeuSerArgLeuGlnGlySerLeuGlnAspMetLeuTrpGlnLeuAspLeuSerProGlyCysのものであり、配列中、位置27のXaaは、ThrまたはAlaであり;位置77のXaaは、SerまたはAlaであり;位置118のXaaは、GlyまたはLeuであり前記タンパク質は、以下から成る群より選択される少なくとも一つの置換を有し、好ましくは、一つから五つの置換、最も好ましくは、一つから二つの置換を有する:位置97のHisが、Serで置換されている;位置100のTrpが、Glnで置換されている;位置101のAlaが、Thrで置換されている;位置105のGluが、Glnで置換されている;位置106のThrが、Lysで置換されている;位置107のLeuが、Proで置換されている;位置108のAspが、Gluで置換されている;または位置111のGlyが、Aspで置換されている。上の配列のさらなる実施形態において、位置27のXaaは、Thrであり;位置77のXaaは、Serであり;位置118のXaaは、Glyでありおよび位置97、100、101、105、106、107、108および111のアミノ酸残基は、次の表にあるとおりである:一つの実施形態において、レプチンは、IleProGlyLeuHisProIleLeuThrLeuSerLysXaaAspXaaThrLeuAlaValTyrXaaXaaIleLeuThrSerXaaProSerArgXaaValIleXaaIleSerXaaAspLeuGluXaaLeuArgAspLeuLeuHisValLeuAlaPheSerLysSerCysHisLeuProXaaAlaSerGlyLeuGluThrLeuAspSerLeuGlyGlyValLeuGluAlaSerGlyTyrSerThrGluValValAlaLeuSerArgLeuXaaGlySerLeuXaaAspXaaLeuXaaXaaLeuAspLeuSerProGlyCysのものであり、この配列式中、位置13は、Ile、Leu、Metまたはメチオニンスルホキシドであり位置15のXaaは、GlnまたはGluであり;位置21のXaaは、GlnまたはGluであり;位置22のXaaは、GlnまたはGluであり;位置27のXaaは、Ile、Leu、Metまたはメチオニンスルホキシドであり;位置31のXaaは、Asn、AspまたはGlnであり;位置34のXaaは、GlnまたはGluであり;位置37のXaaは、Asn、AspまたはGlnであり;位置41のXaaは、Asn、AspまたはGlnであり;位置59のXaaは、TrpまたはGlnであり;位置89のXaaは、GlnまたはGluであり;位置93のXaaは、GlnまたはGluであり;位置95のXaaは、Ile、Leu、Met、またはメチオニンスルホキシドであり;位置97のXaaは、TrpまたはGlnであり;および位置98のXaaは、GlnまたはGluである。別の実施形態において、上の式のレプチンは、位置13のXaaがMetであり;位置15のXaaがGlnであり;位置21のXaaがGlnであり位置22のXaaがGlnであり;位置27のXaaがMetであり;位置31のXaaがAsnであり;位置34のXaaがGlnであり;位置37のXaaがAsnであり;位置41のXaaがAsnであり;位置59のXaaがTrpであり;位置89のXaaがGlnであり;位置93のXaaがGlnであり;位置95のXaaがMetであり;位置97のXaaがrpであり;および位置98のXaaがGlnである。米国特許第5532336号参照。例示的レプチン類似体としては、位置43のアミノ酸が、AspまたはGluで置換されているもの;位置48がAlaで置換されているもの;位置49がGluで置換されているか、不在であるもの;位置75がAlaで置換されているもの;位置89がLeuで置換されているもの;位置93がAspまたはGluで置換されているもの;位置98がAlaで置換されているもの;位置117がSerで置換されているもの;位置139がLeuで置換されているもの;位置167がSerで置換されているものが挙げられる。一定の例示的レプチンおよびレプチン活性を有するレプチン類似体としては、次のものが挙げられる:PPFファミリー本発明において有用な成分ペプチドホルモンとしては、PPおよびPYYを含む、PPFペプチドホルモンも挙げられる。天然PPFペプチドホルモンは、当該技術分野では公知であり、機能的ペプチド類似体および誘導体も公知である。一定の好ましい天然ペプチド、ペプチド類似体および誘導体を本明細書において説明するが、当該技術分野において公知のホルモン活性を示す任意のアミリンファミリーペプチドを本発明と併用できることは理解されるはずである。当該技術分野では公知の任意のPPF類似体または誘導体を本発明と併用することができる。一つの実施形態において、これらのPPF類似体および誘導体は、天然PPFポリペプチドの少なくとも一つのホルモン活性を有する。一定の実施形態において、これらのPPF類似体は、天然PPFポリペプチドが特異的に結合できる受容体の作動薬である。好ましいPPF類似体および誘導体としては、WO03026591およびWO03057235これらは、参照により本明細書に取り入れられているに記載されているものが挙げられる。一つの実施形態において、少なくとも一つのPPFホルモン活性を示す好ましいPFF類似体および誘導体は、ポリプロリンモチーフおよびC末端尾部モチーフをはじめとする少なくとも二つのPYYモチーフを一般に含む。こうした類似体は、一般に、2006年6月22日にUS2006013547A1として公開された、2004年2月11日出願の米国特許仮出願第60543406号に記載されているこれらは、参照により本明細書に取り入れられている。他の好ましいPPF類似体は、2005年8月25日にWO2005077094として発行された、PancreaticPolypeptideFamilyMotifsandPolypeptidesComprisingtheSameと題するPCTUS2005004351に開示されており、この内容は参照により本明細書に組み込まれている。他の好ましいPPF類似体は、2006年6月22日にWO2006066024として発行された、PancreaticPolypeptideFamilyMotifsPolypeptidesandMethodsComprisingtheSameと題するPCTUS2005045471に開示されており、この内容は参照により本明細書に組み込まれている。背景として、研究は、Y受容体結合親和性の差が、二次および三次構造の差と相関していることを示唆している。例えば、KeireetalBiochemistry20003999359942参照。天然ブタPYYは、残基23、24および25でのねじれによって隔てられた残基17から22および25から33からの二つC末端ヘリックスセグメント、残基1214辺りに中心があるターン、および残基30および31付近でフォールディングしたN末端を含むと特性付けされている。さらに、完全長ブタPYYは、NおよびC末端における残基の間の疎水性相互作用によって安定化されたPPフォールドを含むと特性付けされている。同書参照。一般に、PYYモチーフは、生物学的活性に不可欠である、すなわち、生物学的活性が、そのモチーフの不在または妨害時に実質的に低減される、天然PPファミリーポリペプチドの一次、二次、または三次構造成分である。好ましいPYYモチーフとしては、天然PPファミリーポリペプチドのN末端ポリプロリンII型モチーフ、天然PPファミリーポリペプチドのII型βターンモチーフ、天然PPファミリーポリペプチドのC末端先端部のαヘリックスモチーフ、および天然PPファミリーポリペプチドのC末端尾部モチーフが挙げられる。さらに詳細には、N末端ポリプロリン領域内では、天然PPファミリーポリペプチドの残基5および8に対応するアミノ酸が、一般にプロリンとして保存される。II型βターンモチーフは、一般に、天然PPファミリーポリペプチドのの残基1214に対応するアミノ酸を含む。一般に、αヘリックスモチーフは、天然PPファミリーポリペプチドのほぼ残基14に対応するアミノ酸から、C末端先端を含むC末端先端までの任意の地点にわたり得るが、但し、そのαヘリックスモチーフが、溶解状態でαヘリックスターンを形成するために十分な数のアミノ酸残基を含むことを条件とする。αヘリックスモチーフは、その天然PPファミリー配列へのアミノ酸置換、挿入および欠失を含む場合もあるが、但し、溶解状態でαヘリックスターンが、依然として形成されることを条件とする。C末端尾部モチーフは、一般に、天然PPファミリーポリペプチドの最後の約10残基、さらに好ましくは、天然PPファミリーポリペプチドの最後の7、6または5残基に対応するアミノ酸、およびさらに好ましくは、アミノ酸残基3235を含む。好ましいPYY類似体としては、ポリプロリンモチーフおよび/またはC末端尾部モチーフに対応しないPYY分子の領域における内部欠失、挿入および置換を有するものが挙げられる。例えば、位置4、6、7、9または10での内部欠失が考えられる。特に興味深い別の実施形態において、成分ホルモンは、N末端ポリプロリンPPFモチーフとC末端尾部PPFモチーフとを少なくとも含む少なくとも二つのPPFモチーフを含有するPPFポリペプチドである。本明細書で用いる場合、モチーフは、特定の生化学的機能の特性を示す、または独立してフォールディングしているドメインを画定するアミノ酸配列を指す。さらなるPPFモチーフは、PP、PYYおよびNPYをはじめとする任意のPPファミリーポリペプチドのモチーフ、例えば、PYYのII型βターン領域モチーフまたはPYYのC末端先端部のαヘリックスモチーフに対応し得る。さらに別の実施形態において、PPFファミリー成分モジュールは、第二のPP、PYYまたはNPYポリペプチドの少なくとも一つの追加のフラグメントに共有結合で連結されたPP、PYYまたはNPYポリペプチドのフラグメントを含み、各PP、PYYまたはNPYフラグメントがPPFモチーフを含む、PPFキメラポリペプチドである。あるいは、PPFキメラは、一つ、二つ、三つまたは四つのポリペプチドセグメントに連結されたPPファミリーポリペプチドのフラグメントを含むことがあり、この場合、連結されたポリペプチドセグメントのうちの一つは、第二のPPポリペプチドのフラグメントである。一定の実施形態において、PPFポリペプチドは、N末端PPフラグメントとC末端NPYフラグメントを含まない。PPFキメラポリペプチド成分モジュールは、そのPYYの全長にわたる天然PYYとの少なくとも50の配列同一性を示すであろう。一部の実施形態において、こうしたPPFキメラポリペプチドは、そのPYYの全長にわたる天然PYYとの少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも92、少なくとも94または少なくとも97の配列同一性を示すことができる。こうしたPPFキメラポリペプチドは、天然PPとの少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも92、少なくとも94または少なくとも97の配列同一性を示すことができる。さらに別に実施形態において、こうしたPPFキメラポリペプチドは、天然NPYとの少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも92、少なくとも94または少なくとも97の配列同一性を示すことができる。一部の実施形態において、PPFキメラポリペプチドは、少なくともN末端ポリプロリンPPFモチーフおよびC末端尾部PPFモチーフを含むことができる。これらのPPFキメラならびに他のPYYおよびPP類似体は、2006年6月22日公開のUS2006013547A1に記載されている。一つの実施形態において、任意のPPFファミリーペプチドは、ハイブリッド成分として含有されない場合には、第二の薬剤として、例えば抗肥満剤として、本明細書に記載のハイブリッドと共に供給することができる。重ねて、PPFキメラポリペプチドは、一般に、少なくとも一部は、天然PP、PYYまたはNPYの生物学的活性を保持するであろう。一部の実施形態において、PPFキメラポリペプチドは、メタボリック状態および代謝異常の治療および予防において生物学的活性を示す。PPFキメラのポリペプチドフラグメントは、直接アミド結合または化学的リンカー基を含むしかし、これらに限定されない、当該技術分野において公知の任意の様式で互いに共有結合で連結させることができる。化学的リンカー基としては、ポリペプチド配座を誘導または安定化するペプチド模倣体を挙げることができる。PPFキメラポリペプチドとしては、PYYPP、PYYNPY、PPPYY、PPNPY、NPYPPまたはNPYPYYキメラを挙げることができる。PPFキメラは、少なくともアミノ酸数21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33または34の長さである。一部の実施形態において、PYY類似体ポリペプチドは、天然Lアミノ酸残基および/または修飾天然Lアミノ酸残基のみを含む。一部の実施形態において、PYY類似体ポリペプチドは、非天然アミノ酸残基を含まない。一部の実施形態において、PPFキメラポリペプチドとしては、hPPpNPY、hPPpNPY、hPPpNPY、hPPPro34pNPY、hPPHis34pNPY、rPPpNPY、rPPPro34pNPY、rPPHis34pNPY、hPPHis34pNPY、pNPYhPP、pNPYhPP、cPPpNPYhPP、cPPNPYHis34hPP、hPPHis34pNPY、hPPpNPY、hPPPro34pNPY、pNPYhPP、pNPYhPP、pNPYGln34hPP、pNPYHis34hPP、pNPYPhe6Gln34hPP、pNPYPhe6His34hPP、pNPYhPP、pNPYGln34hPP、cPPPro34pNPY、cPPPro34pNPY、cPPPro34pNPY、cPPPro34pNPY、cPPPro34pNPY、cPPPro34pNPY、cPPpNPYhPP、cPPpNPYHis34hPP、cPPgPPhPP、cPPpNPYAla31Aib32Gln34hPP、cPPpNPYAla31Aib32His34hPPhPPAla31Aib32pNPY、hPPAla31Aib32pNPY、pNPYAla31Aib32Gln34hPP、またはpNPYAla31Aib32Gln34hPPが挙げられる。一部の実施形態において、PPFキメラポリペプチドは、PPファミリー類似体ポリペプチドのフラグメントを含むことがある。例えば、PPFキメラポリペプチドは、本明細書において説明するPPF類似体ポリペプチド、ならびにPP類似体ポリペプチドおよびNYP類似体ポリペプチドを含むことがある。本発明のハイブリッドにおいてまたは第二の薬剤として使用するためのPYY類似体ポリペプチドは、本明細書中で説明するアッセイ食事摂取、胃内容排出、膵液分泌、体組成または体重減少アッセイを含むの一つにおいて、同じアッセイでのNPY、PYYまたはPYYの効力に等しいかそれより大きい効力を有するものである。一部の実施形態において、PPY類似体ポリペプチドは、例えば肥満、インスリン抵抗性症候群X症候群または糖尿病などの代謝性疾患の治療において有用であり得る。一部の実施形態において、PYY類似体ポリペプチドは、PP、NYP、PYYまたはPYYと比較して、改善された製造容易性、安定性、および/または調合容易性を示すことができる。一部の実施形態において、PPFキメラポリペプチドは、栄養利用率の低下、食事摂取量の減少、体重増加の作用、ならびに/またはメタボリック状態および代謝障害の治療および予防に関して、天然ヒトPYYの生物学的活性の少なくとも約25、または約30から、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約95、約98、または約99パーセントを保持する。別の実施形態において、PPFキメラポリペプチドは、改善されたPYY作動薬活性を示す。一部の実施形態において、PPFキメラポリペプチドは、栄養利用率の低下、食事摂取量の減少、体重増加の作用、ならびに/またはメタボリック状態および代謝障害の治療および予防に関して、天然ヒトPYYの生物学的活性の少なくとも約110、約125、約130、約140、約150、約200またはそれ以上を示す。さらに詳細には、一つの態様において、PPFキメラポリペプチドは、PYYのフラグメントに連結されたPPのフラグメントを含む。一つの実施形態において、PPFキメラポリペプチドは、PYYまたはPYY類似体ポリペプチドのC末端フラグメントにそのC末端先端部で連結されたPPまたはPP類似体ポリペプチドのN末端フラグメントを含む。別の実施形態において、PPFキメラポリペプチドは、PPまたはPP類似体ポリペプチドのC末端フラグメントにそのC末端先端部で連結されたPYY、PYYまたはPYY類似体のN末端フラグメントを含む。一部の実施形態において、PPFキメラポリペプチドは、NPYのフラグメントに連結されたPYYのフラグメントを含む。一つの実施形態において、PPFキメラポリペプチドは、NYPまたはNYP類似体ポリペプチドのC末端フラグメントにそのC末端先端部で連結されたPYY、PYYまたはPYY類似体ポリペプチドのN末端フラグメントを含む。別の実施形態において、PFFキメラポリペプチドは、PYYまたはPYY類似体ポリペプチドのC末端フラグメントにそのC末端先端部で連結されたNYPまたはNPY類似体ポリペプチドのN末端フラグメントを含む。一部の実施形態において、PPFキメラポリペプチドは、NPYのフラグメントに連結されたPPのフラグメントを含む。一つの実施形態において、PPFキメラポリペプチドは、NPYまたはNPY類似体ポリペプチドのC末端フラグメントにそのC末端先端部で連結されたPPまたはPP類似体ポリペプチドのN末端フラグメントを含む。別の実施形態において、PPFキメラポリペプチドは、PPまたはPP類似体ポリペプチドのC末端フラグメントにそのC末端先端部で連結されたNPYまたはNPY類似体ポリペプチドのN末端フラグメントを含む。一部の実施形態において、PP、PP類似体ポリペプチド、PYY、PYY、PYY類似体ポリペプチド、NPYまたはNPY類似体ポリペプチドのフラグメントは、そのPP、PP類似体ポリペプチド、PYY、PYY、PYY類似体ポリペプチド、NPYまたはNPY類似体ポリペプチドのおよそ4から20のアミノ酸残基を含むフラグメントである。一部の実施形態において、このフラグメント長は、少なくともアミノ酸数34の長さの最終PPFキメラポリペプチドが得られるように選択される。PPFキメラポリペプチドは、こうしたPPFキメラポリペプチドのアミノ酸配列の置換、欠失および挿入ならびにこれらの任意の組み合わせを含むしかし、それらに限定されないさらなる修飾を含む場合もある。一部の実施形態において、PPFキメラポリペプチドは、非必須アミノ酸残基の一つ以上の修飾を含む。非必須アミノ酸残基は、対象となる活性を完全に破壊または実質的に減少させずに改変、すなわち欠失または置換することができる天然ヒトアミノ酸配列内の残基である。PPFキメラポリペプチドの誘導体も有用である。こうした誘導体としては、一つ以上の水溶性ポリマー分子、例えば、ポリエチレングリコールPEGもしくは様々な長さの脂肪酸鎖例えば、ステアリル、パルミトイル、オクタノイル、オレオイルなどにコンジュゲートした、またはポリアミノ酸、例えばポリhis、ポリarg、ポリlys、およびポリalaの付加によってコンジュゲートしたPPFキメラペプチドが挙げられる。PPFキメラポリペプチドへの修飾は、小分子置換基、例えば短いアルキルおよび拘束アルキル例えば、分枝アルキル、環状アルキル、融合アルキル、アダマンチルアルキル、および芳香族基も含むことがある。一部の実施形態において、水溶性ポリマー分子は、約500から約20000ダルトンの範囲にわたる分子量を有するであろう。こうしたポリマーコンジュゲーションおよび小分子置換基修飾は、PPFキメラポリペプチドの配列内の、NもしくはC末端で、またはハイブリッドの形成に関与しないアミノ酸残基の側鎖で一回行うことができる。あるいは、PPFキメラポリペプチドに沿って多数の誘導体化部位が存在することもある。リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸またはシステインで一つ以上のアミノ酸を置換することにより、追加の誘導体化部位を生じさせることができる。例えば、米国特許第5824784号および同第5824778号参照。一部の実施形態では、PPFキメラポリペプチドを一つ、二つまたは三つのポリマー分子にコンジュゲートすることができる。一部の実施形態において、水溶性ポリマー分子は、アミノ、カルボキシルまたはチオール基に連結され、ならびにNもしくはC末端によって、またはリシン、アスパラギン酸、グルタミン酸もしくはシステインの側鎖で連結させることができる。あるいは、水溶性ポリマー分子は、ジアミンおよびジカルボン酸基と連結させることができる。一部の実施形態では、PPFキメラポリペプチドを、リシンアミノ酸上のイプシロンアミノ基により、一つ、二つまたは三つのPEG分子にコンジュゲートさせる。PPFキメラポリペプチドは、一つ以上のアミノ酸残基への化学的改変を有するPPFキメラポリペプチドも包含する。こうした化学的改変としては、アミド化、グリコシル化、アシル化、硫酸化、リン酸化、アセチル化および環化が挙げられる。これらの化学的改変は、PPFキメラポリペプチドの配列内のNもしくはC末端で、またはアミノ酸残基の側鎖で一回行うことができる。一つの実施形態において、これらのペプチドのC末端は、遊離OHまたは‐NH2基を有することがある。別の実施形態において、N末端先端部は、イソブチルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、nブチルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソカプロイル基イソキャップ、オクタニル基、オクチルグリシン基G:Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4ProGluXaa7ProXaa9GluAspXaa12Xaa13Xaa14GluXaa16Xaa17Xaa18Xaa19TyrXaa21Xaa22Xaa23LeuXaa25Xaa26TyrXaa28AsnXaa30Xaa31ThrArgGlnXaa35Xaa36のポリペプチドが挙げられ、式中、Xaa1は、Tyrであるか、不在であり;Xaa2は、Ile、Proであるか、不在であり;Xaa3は、Ile、BH修飾Lys、Lys、ValまたはProであり;Xaa4は、Lys、BH修飾Lys、Ala、SerまたはArgであり;Xaa7は、Ala、GlyまたはHisであり;Xaa9は、GlyまたはAlaであり;Xaa12は、AlaまたはProであり;Xaa13は、SerまたはProであり;Xaa14は、Pro、AlaまたはSerであり;Xaa16は、GluまたはAspであり;Xaa17は、LeuまたはIleであり;Xaa18は、AsnまたはAlaであり;Xaa19は、Arg、Lys、BH修飾Lys、GlnまたはNAlaであり;Xaa21は、Tyr、Ala、Phe、LysまたはBH修飾Lysであり;Xaa22は、AlaまたはSerであり;Xaa23は、Ser、AlaまたはAspであり;Xaa25は、Arg、LysまたはBH修飾Lysであり;Xaa26は、His、AlaまたはArgであり;Xaa28は、LeuまたはIleであり;Xaa30は、LeuまたはMetであり;Xaa31は、Val、IleまたはLeuであり;Xaa35は、Lys、BH修飾LysまたはArgであり;ならびにXaa36は、Tyr、TrpまたはPheである。一つの実施形態において、式VIのPPFポリペプチドは、天然PPFポリペプチド、PYY、Val3hPYY、Lys25hPYY、Lys25Ile28hPYY、Lys25Ile31hPYY、Lys25Leu31hPYY、Lys25Phe36hPYY、Ile28hPYY、Ile31hPYY、Leu31hPYY、Phe36hPYY、Leu31Phe36hPYY、またはPro13Ala14hPYYであり得る。当業者には理解されるだろうが、式VIのポリペプチドは、遊離酸形態であってもよく、またはC末端がアミド化されていてもよい。一つの実施形態において、PPFポリペプチドは、天然ヒトNPYTyrProSerLysProAspAsnProGlyGluAspAlaProAlaGluAspMetAlaArgTyrTyrSerAlaLeuArgHisTyrIleAsnLeuIleThrArgGlnArgTyrのアミノ酸残基1836から本質的に成るC末端フラグメントに連結された、天然ヒトPYYTyrProIleLysProGluAlaProGlyGluAspAlaSerProGluGluLeuAsnArgTyrTyrAlaSerLeuArgHisTyrLeuAsnLeuValThrArgGlnArgTyrの最初の17のアミノ酸残基から本質的に成るN末端フラグメントを含むことがあり、この場合、PYYフラグメントのN末端の一つ以上のアミノ酸残基が、欠失されているまたは不在であることもあり、ならびに一、二、三、四、五、六、七、八、九または十のアミノ酸置換が、PYYおよびNPYフラグメントの各々において成されていることもある。一部の実施形態において、PPFポリペプチドの最初の17のアミノ酸から本質的になるN末端フラグメントは、天然PYYの最初の17のアミノ酸との少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも92、少なくとも94または少なくとも97の配列同一性を示すことができる。一部の実施形態において、アミノ酸残基1836から本質的に成るPPFポリペプチドのC末端フラグメントは、天然NPYのアミノ酸1836との少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも92、少なくとも94または少なくとも97の配列同一性を示すことができる。一部の実施形態において、PYYのN末端フラグメント内のアミノ酸例えば、位置5および8のプロリン、位置6、10および15のグルタメート、または位置11のアスパルテート、および/またはNPYのC末端フラグメント内のアミノ酸例えば、位置20および27のチロシン、位置24のロイシン、位置29のアスパラギン、位置32のトレオニン、位置33のアルギニン、または位置34のグルタミンは置換されない。一部の実施形態において、PPFポリペプチドとしては、US2006013547A1の配列番号266、267、274、282、320、および436から480のアミノ酸配列を有するものが挙げられる。一部の実施形態において、PPFポリペプチドは、N末端キャップをさらに含む。これらのPPFポリペプチドの例としては、US2006013547A1の配列番号282、320、437、441、444、445447、452、454459、461464、466、468470および472480が挙げられる。他のPPFポリペプチドとしては、式:Xaa1Xaa2ProXaa4ProXaa6HisProXaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15Xaa16Xaa17AlaXaa19TyrXaa21Xaa22Xaa23LeuXaa25Xaa26Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30Xaa31ThrArgGlnArgTyrのポリペプチドが挙げられ、式中、Xaa1は、Tyrであるか、不在であり;Xaa2は、Ile、Proであるか、不在であり;Xaa4は、Lys、BH修飾Lys、Ala、SerまたはArgであり;Xaa6は、Glu、Gln、Ala、Asn、AspまたはValであり;Xaa9は、GlyまたはAlaであり;Xaa10は、Glu、Ala、Asp、Asn、Gln、Gly、ProまたはAibであり;Xaa11は、Glu、Ala、Asp、Asn、Gln、Gly、ProまたはAibであり;Xaa12は、AlaまたはProであり;Xaa13は、SerまたはProであり;Xaa14は、Pro、AlaまたはSerであり;Xaa15は、Glu、Ala、Asp、Asn、Gln、Gly、ProまたはAibであり;Xaa16は、GluまたはAspであり;Xaa17は、LeuまたはIleであり;Xaa19は、Arg、Lys、BH修飾Lys、GlnまたはNAlaであり;Xaa21は、Tyr、Ala、Phe、LysまたはBH修飾Lysであり;Xaa22は、AlaまたはSerであり;Xaa23は、Ser、AlaまたはAspであり;Xaa25は、Arg、LysまたはBH修飾Lysであり;Xaa26は、His、AlaまたはArgであり;Xaa27は、TyrまたはPheであり;Xaa28は、LeuまたはIleであり;Xaa29は、AsnまたはGlnであり;Xaa30は、LeuまたはMetであり;ならびにXaa31は、Val、IleまたはLeuである。当業者には理解されるであろうが、式VIIのポリペプチドは、遊離酸形態であってもよく、またはC末端がアミド化されていてもよい。一部の実施形態において、PPFポリペプチドは、天然ヒトNPYのアミノ酸残基1836US2006013547A1の配列番号:4から本質的に成るC末端フラグメントに連結された、天然ヒトPYYの最初の17のアミノ酸残基US2006013547A1の配列番号:2から本質的に成るN末端フラグメントを含むことがあり、この場合、PYYフラグメントのN末端の一つ以上の残基が、欠失されているまたは不在であることもあり、ならびに一、二、三、四、五、六、七、八、九または十のアミノ酸置換が、PYYおよびNPYフラグメントの各々において成されていることもある。一部の実施形態において、PPFポリペプチドの最初の17のアミノ酸から本質的になるN末端フラグメントは、天然PYYの最初の17のアミノ酸との少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも92、少なくとも94または少なくとも97の配列同一性を示すことができる。一部の実施形態において、アミノ酸残基1836から本質的に成るPPFポリペプチドのC末端フラグメントは、天然NPYのアミノ酸1836との少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも92、少なくとも94または少なくとも97の配列同一性を示すことができる。一部の実施形態において、PYYのN末端フラグメント内のアミノ酸例えば、位置3、5および8のプロリン、または位置7のヒスチジン、および/またはNPYのC末端フラグメント内のアミノ酸例えば、位置18のアラニン、位置20および36のチロシン、位置24のロイシン、位置32のトレオニン、位置33のアルギニン、位置34のグルタミン、または位置35のアルギニンは置換されない。一部の実施形態において、PPFポリペプチドとしては、US2006013547A1の配列番号266、437、438、439、442、462、469、470、471および472などの、PYYNPYキメラのアミノ酸配列を有するもの、またはアミノ酸配列IleLysProGluHisProGlyGluAspAlaSerProGluGluLeuAlaArgTyrTyrAlaSerLeuArgAlaTyrIleAsnLeuIleThrArgGlnArgTyrNH2を有する化合物が挙げられる。一部の実施形態において、PPFポリペプチドは、N末端キャップをさらに含む。これらのPPFポリペプチドの例としては、US2006013547A1の配列番号437、462、469、470および472が挙げられる。例えば、US2006013547A1の配列438は、ProLysProGluHisProGlyGluAspAlaSerProGluGluLeuAlaArgTyrTyrAlaSerLeuArgAlaTyrIleAsnLeuIleThrArgGlnArgTyrである。一つの実施形態において、本発明のハイブリッドは、特に肥満治療、体重減少、脂肪の減少または再分布、およびカロリー摂取量減少に有用なハイブリッドでは、一つの成分、US2006013547A1の配列438を含む。こうしたハイブリッドは、アミリン模倣成分もしくはレプチン成分または両方を含有することもある。PPFポリペプチドおよびPPFキメラを、単独で、または第二の薬剤として、または本発明のハイブリッドの成分として使用するとき、被験者の体組成の改変を含む方法において使用することができ、この方法は、その被験者に本化合物をPPFポリペプチドまたはPPFキメラを単独で、第二の薬剤として、または本発明のハイブリッドの成分として投与することを含み、その化合物が、脂肪対除脂肪比を改変し、その結果、体組成を改変する。PPFポリペプチドは、5705と呼ばれるPYYNPYキメラならびにUS2006013547A1からの次の配列:266、267、274、282、320、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479および480のものから成る群より選択されるアミノ酸を含むことがある。一つの実施形態では、脂肪を減少させ、除脂肪体重を維持または増加させる。一つの実施形態において、体脂肪および除脂肪体重は、それぞれ、体脂肪率および除脂肪体重率として測定する。一つのさらなる実施形態では、体重を減少させる。別の実施形態では、体重を維持または増加させる。化合物は、末梢投与することができる。PPFポリペプチドまたはPPFキメラまたはPPF含有ハイブリッドは、アミリン、アミリン作動薬またはアミリン類似体作動薬、サケカルシトニン、コレシストキニンCCKまたはCCK作動薬、レプチンOBタンパク質またはレプチン作動薬、エキセンジンまたはエキセンジン類似体作動薬、GLP1、GLP1作動薬またはGLP1類似体作動薬、CCKまたはCCK作動薬、カルシトニン、カルシトニン作動薬、小分子カンナビノイドCB1受容体拮抗薬、リモナバント、11ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤、シブトラミンおよびフェンテルミンから成る群より選択される少なくとも一つの他の薬剤を被験者に投与することをさらに含む方法において使用することができる。一つの実施形態において、被験者は、過体重または肥満である。さらに別の実施形態において、PPFポリペプチドおよびPPFキメラを、単独で、または第二の薬剤として、または本発明のハイブリッドの成分として使用するとき、被験者の血漿トリグリセリドレベルを優先的に低下させる方法を含む方法において使用することができ、この方法は、血漿トリグリセリドレベルを低下させるために有効な量の化合物を被験者に投与することを含み、この方法では、より小程度にコレステロールレベルを低下させる。さらなる実施形態では、トリグリセリドレベルを低下させ、コレステロールレベルは低下させない。さらなる実施形態では、トリグリセリドレベルを低下させ、LDLコレステロールレベルは低下させない。さらなる実施形態では、トリグリセリドレベルを低下させ、LDLコレステロールレベルは、より小程度に低下させる。尚、さらなる実施形態では、アミラーゼレベルも低下させる。さらに別の実施形態において、PPFポリペプチドおよびPPFキメラを、単独で、または第二の薬剤として、または本発明のハイブリッドの成分として使用するとき、被験者における体脂肪または体脂肪増加を減少させる一方で除脂肪体重を維持または増加させるための方法を含む方法において使用することができ、この方法は、体脂肪または体脂肪増加を減少させる一方で除脂肪体重を維持または増加させるために有効な量の化合物をその被験者に投与することを含む。別の実施形態において、PPFポリペプチドおよびPPFキメラを、単独で、または第二の薬剤として、または本発明のハイブリッドの成分として使用するとき、被験者における内臓体脂肪を減少させる方法を含む方法において使用することができ、この方法は、内臓体脂肪を減少させ、除脂肪体重を維持または増加させるために有効な量の化合物を被験者に投与することを含む。別の実施形態において、PPFポリペプチドおよびPPFキメラを、単独で、または第二の薬剤として、または本発明のハイブリッドの成分として使用するとき、被験者の脂肪分布を改変する方法を含む方法において使用することができる。一つの態様において、改変は、被験者における内臓もしくは異所脂肪または両方の代謝増加の結果として生じる。別の実施形態において、PPFポリペプチドおよびPPFキメラは、単独で、または第二の薬剤として、または本発明のハイブリッドの成分として使用するとき、被験者における脂肪酸β酸化を増加させる一方で除脂肪体重を維持または増加させる方法を含む方法において使用することができ、この方法は、脂肪酸β酸化を増加させる一方で除脂肪体重を維持または増加させるために有効な量の化合物を被験者に投与することを含む。別の実施形態において、PPFポリペプチドおよびPPFキメラを、単独で、または第二の薬剤として、または本発明のハイブリッドの成分として使用するとき、被験者における非アルコール性脂肪肝炎または脂肪異栄養症を治療する方法を含む方法において使用することができ、この方法は、非アルコール性脂肪肝炎または脂肪異栄養症を治療するために有効な量の化合物をその被験者に投与することを含む。上の使用において特に興味深いハイブリッドは、レプチンファミリーもしくはアミリンファミリー、例えばアミリンsCTアミリンハイブリッドからの成分、または両方との組み合わせで、本明細書において説明するPPFキメラを含有することができる。PPFキメラ/レプチンハイブリッドまたはPPFキメラ/アミリンsCTアミリンハイブリッドは、いずれかの化合物単独より優れた効果を提供するであろう。尚、さらなる実施形態おいて、PPFキメラ/レプチンハイブリッドは、アミリンsCTアミリンキメラなどのアミリン模倣体と共に投与され、またはPPFキメラ/アミリンsCTアミリンハイブリッドは、レプチンと共に投与される。ハイブリッドの成分モジュールではないとき、本明細書で述べるPPFポリペプチドキメラは、単独で、または第二の薬剤として、好ましくは本発明のハイブリッドと併用で投与することができる。それらは、単回または多数回用量で、医薬的に許容される担体もしくは賦形剤と共にまたはそれらを伴わずに提供することができる。これらの医薬化合物は、医薬的に許容される担体または希釈剤、ならびにEWMartinによりRemingtonsPharmaceuticalSciencesに開示されているものなどの従来技術に関連した他の公知アジュバントおよび賦形剤を用いて調合することができる。WangYJandHansonMAParenteralFormulationsofProteinsandPeptidesStabilityandStabilizersJournalofParenteralScienceandTechnologyTechnicalReportNo10Supp422Sも参照のこと。PPFポリペプチドは、投薬単位形で提供することができる。例えば、体組成に作用するためのPPFポリペプチドの治療有効量は、患者の年齢および体重、患者の身体状態、他の治療薬とのそれらの併用、達成すべき最終目標、例えば総合的体重減少および/または除脂肪体重維持もしくは増加、ならびに他の要因を含む多数の要因によって変わるであろう。しかし、典型的な用量ハイブリッドの成分でないときは、一日当たりその医薬化合物の約005μg、約01μg、約1μg、約5μg、約10μg、約50μg、約75μgまたは約100μgの下限から、約50μg、約100μg、約500μg、約1mg、約5mg、約10mg、約15mg、約50mg、約100mgまたは約150mgの上限までを含むことができる。一用量当たりその化合物の01μgから1mg、または一用量当たり約0001μgkgから約500μgkgなどの用量範囲も考えられる。一部の実施形態において、PPFポリペプチドキメラは、一回もしくは分割用量または制御持続放出で一日当たり約05μgから約5mgの用量で、または一用量当たり約001μgkgから約500μgkgで、または約005μgkgから約250μgkgで末梢投与される。一部の実施形態において、PPFポリペプチドキメラは、約50μgkgより低い用量で投与される。これらの範囲の投薬量は、各々の類似体または誘導体の効力によって変わるであろうし、勿論、当業者はそれを容易に決定することができる。一日当たりの用量は、個別の単位用量で送達することができ、24時間またはその24時間の任意の部分において継続的に供給することができる。一日当たりの投薬数は、一日当たり1から約4であるが、それより多くてもよい。持続送達は、持続注入の形態で行うことができる。他の考えられる例示的用量および注入率としては、個別用量当たり0005nmolkgから約20nmolkg、または持続注入で約001pmolkg分から約10pmolkg分が挙げられる。これらの用量および注入は、任意の公知従来型または将来開発される末梢法、例えば、静脈内、皮内、筋肉内、乳房内、腹腔内、鞘内、球後、肺内例えば、期間限定放出、皮下投与により、経口、舌下、鼻、肛門、膣もしくは経皮送達により、または特定部位での手術移植により送達することができる。静脈内投与される医薬組成物の例示的全用量/送達は、一日当たり約1μgから約8mgであり得、これに対して、皮下投与される医薬組成物の全用量/送達は、一日当たり約6μgから約16mgであり得る。インクレチンおよびインクレチン模倣体本発明において有用な成分ペプチドホルモンとしては、CLP1ペプチドホルモンも挙げられる。GLP1配列番号:59、GLP1配列番号:204およびGLP1アミド配列番号:61をはじめとする天然GLP1ペプチドホルモンは、当該技術分野では公知であり、機能的ペプチド類似体および誘導体も公知である。本明細書で用いる場合、GLP1は、GLP1ペプチドホルモンのすべての天然形態を指す。一定の好ましい天然ペプチド、ペプチド類似体および誘導体を本明細書において説明するが、当該技術分野において公知のホルモン活性を示す任意の公知GLP1ペプチドを本発明と併用できることは理解されるはずである。当該技術分野において公知の任意のGLP1ペプチド類似体または誘導体を本発明と併用することができる。一つの実施形態において、GLP1ペプチド類似体および誘導体は、天然GLP1ペプチドの少なくとも一つのホルモン活性を有する。一定の実施形態において、これらのGLP1ペプチド類似体は、天然GLP1ペプチドが特異的に結合できる受容体の作動薬である。好ましいGLP1ペプチド類似体および誘導体としては、WO9111457これは、参照により本明細書に取り入れられているに記載されているものが挙げられる。当該技術分野において公知のGLP1類似体としては、次のものが挙げられる:当該技術分野では公知であるように、こうしたGLP1類似体は、好ましくはアミド化されているが、本発明に関連して、特に別に示さなければ、場合によってはその酸形態であってもよい。他のGLP1類似体および誘導体は、米国特許第5545618号これは、参照により本明細書に取り入れられているに開示されている。GLP1類似体および誘導体の好ましい群としては、米国特許第6747006号これは、その全体が参照により本明細書に取り入れられているに開示されているものが挙げられる。米国特許第5188666号これは、参照により本明細書に取り入れられているに記載されている分子の本発明における使用も考えられる。本発明において使用するための分子の別の群としては、米国特許第5512549号これは、特に、参照により本明細書に取り入れられているに記載されている化合物が挙げられる。本発明において使用するためのGLP1化合物の別の好ましい群は、WO9111457これは、参照により本明細書に取り入れられているに開示されている。本発明において有用な成分ペプチドホルモンとしては、GLP2ペプチドホルモンも挙げられる。天然GLP2ペプチドホルモン、例えば、ラットGLP2およびその相同体牛GLP2、ブタGLP2、デグーGLP2、ウシGLP2、モルモットGLP2、ハムスターGLP2、ヒトGLP2、ニジマスGLP2、およびニワトリGLP2を含むは、当該技術分野では公知であり、機能的ペプチド類似体および誘導体も公知である。一定の好ましい天然ペプチド、ペプチド類似体および誘導体を本明細書において説明するが、当該技術分野において公知のホルモン活性を示す任意の公知GLP2ペプチドを本発明と併用できることは理解されるはずである。当該技術分野において公知の任意のGLP2ペプチド類似体または誘導体を本発明と併用することができる。一つの実施形態において、GLP2ペプチド類似体および誘導体は、天然GLP2ペプチドの少なくとも一つのホルモン活性を有する。一定の実施形態において、これらのGLP2ペプチド類似体は、天然GLP2ペプチドが特異的に結合できる受容体の作動薬である。好ましいGLP2ペプチド類似体および誘導体としては、例えば、米国特許出願番号08669791およびPCT出願PCTCA9700252これらの両方が、参照により本明細書に取り入れられているに記載されているものが挙げられる。当該技術分野において公知の具体的なBLP2類似体としては、AlaをGlyで置換することによりDPPIV耐性を付与するように位置2で改変されたラットまたはヒトGLP2が挙げられる。本発明において有用な成分ペプチドホルモンとしては、オキシントモジュリンOXMペプチドホルモンも挙げられる。天然OXMペプチドホルモンは、当該技術分野では公知であり、機能的ペプチド類似体および誘導体も公知である。一定の好ましい天然ペプチド、ペプチド類似体および誘導体を本明細書において説明するが、当該技術分野において公知のホルモン活性を示す任意の公知OXMペプチドを本発明と併用できることは理解されるはずである。当該技術分野において公知の任意のOXMペプチド類似体または誘導体を本発明と併用することができる。一つの実施形態において、OXMペプチド類似体および誘導体は、天然OXMペプチドの少なくとも一つのホルモン活性を有する。一定の実施形態において、これらのOXMペプチド類似体は、天然OXMペプチドが特異的に結合できる受容体の作動薬である。本発明において有用な成分ペプチドホルモンとしては、エキセンジンペプチドホルモンも挙げられる。天然エキセンジンペプチドホルモンは、当該技術分野では公知であり、機能的ペプチド類似体および誘導体も公知である。一定の好ましい天然ペプチド、ペプチド類似体および誘導体を本明細書において説明するが、当該技術分野において公知のホルモン活性を示す任意の公知エキセンジンペプチドを本発明と併用できることは理解されるはずである。当該技術分野において公知の任意のエキセンジンペプチド類似体または誘導体を本発明と併用することができる。一つの実施形態において、エキセンジンペプチド類似体および誘導体は、天然エキセンジンペプチドの少なくとも一つのホルモン活性を有する。一定の実施形態において、エキセンジンペプチド類似体は、天然エキセンジンペプチドが特異的に結合できる受容体の作動薬である。例示的エキセンジン類似体としては、次のものが挙げられる:当該技術分野では公知であるように、こうしたエキセンジン類似体は、好ましくはアミド化されているが、本発明に関連して、特に別に示さなければ、場合によってはその酸形態であってもよい。追加の例示的エキセンジン類似体および誘導体は、1997年8月8日出願の米国特許仮出願番号60055404の利益を請求する、1998年8月6日出願のNovelExendinAgonistCompoundsと題するPCT出願番号PCTUS9816387に記載されており、前記両出願は、参照により本明細書に取り入れられている。他のエキセンジン類似体および誘導体は、1997年11月14日出願の米国特許仮出願番号60065442の利益を請求する、1998年11月13日出願の、NovelExendinAgonistCompoundsと題するPCT出願番号PCTUS9824210に記載されており、前記両出願は、参照により本明細書に取り入れられている。さらに他のエキセンジン類似体および誘導体は、1997年11月14日出願の米国特許仮出願番号60066029の利益を請求する、1998年11月13日出願のNovelExendinAgonistCompoundsと題するPCT出願番号PCTUS9824273に記載されており、前記両出願は、参照により本明細書に取り入れられている。さらに他のエキセンジン類似体および誘導体は、1996年8月8日出願の米国特許仮出願番号08694954の一部係属出願である、1997年8月8日出願のMethodsforRegulatingGastrointestinalActivityと題するPCT出願番号PCTUS9714199に記載されており、前記両出願は、参照により本明細書に取り入れられている。さらに他のエキセンジン類似体および誘導体は、1997年1月7日出願の米国特許仮出願番号60034905への優先権を主張する、1998年1月7日出願のUseofExendinsandAgonistsThereoffortheReductionofFoodIntakeと題するPCT出願番号PCTUS9800449に記載されており、前記両出願は、参照により本明細書に取り入れられている。さらに他のエキセンジン類似体および誘導体は、2003年12月19日出願のCompositionsfortheTreatmentandPreventionofNeuropathyと題するUS20040209803A1に記載されており、前記公開出願は、参照により本明細書に取り入れられている。ナトリウム利尿ペプチドナトリウム利尿ペプチドは、心房性ナトリウム利尿ペプチドANP、脳ナトリウム利尿ペプチドBNPおよびC型ナトリウム利尿ペプチドCNPから成るホルモンのファミリーである。これらを、126アミノ酸ANP、108アミノ酸BNPおよび104アミノ酸CNPである3つの別個の前駆体プロホルモンとして合成し、保管する。これらは、各々、別の遺伝子によってコードされ、別個の合成部位および調節メカニズムを有する。親ナトリウム利尿ペプチド配列としては、次のものが挙げられる:ANPプロホルモンの主合成部位は、心房筋細胞であり、151アミノ酸プレプロホルモンとして合成される。そのN末端先端部からの25アミノ酸シグナルペプチドの除去が小胞体内で発生し、その結果、126アミノ酸ANPプロホルモンProANP、心臓内での主貯蔵形が残る。このプロホルモンは、4つの生物学的活性ペプチドセグメント:アミノ酸130ProANF130、長期作用性Na刺激因子としても知られている、3167ProANF3167、血管拡張因子としても知られている、7998ProANF7998、カリウム排泄因子としても知られているおよび99126ANF、心房性ナトリウム利尿因子としても知られているから成る。BNPは、当初、ブタの脳から単離されたが、ヒトにおいても合成され、左心室から分泌される。配列分析は、プレプロBNPが、134の残基から成り、切断されて108アミノ酸ProBNPになることを示している。ProBNP残基のC末端先端部からの32アミノ酸配列の切断によりヒトBNPが得られ、これは、血漿中で生理活性形態である。CNPは、ナトリウム利尿ペプチド系の第三のメンバーであり、ヒトの血管内皮細胞、腎臓およびブタの脳において主として見出される。ヒトの視床下部および中脳においても高濃度のCNPが見出される。ヒトにおいて、プレプロCNPは、そのN末端先端部からの23の残基の切断によりプロCNPにプロセッシングされた126アミノ酸前駆体である。この23アミノ酸配列は、シグナルペプチドとしての役割を果す。プロCNPから末端の22のアミノ酸が切断されて、CNPの生物学的活性形態が生じる。ウロジラチンは、ナトリウム利尿ペプチドファミリーの腎臓由来メンバーであり、同じANPプロホルモンから形成され、アミノ酸95126から成る。4アミノ酸N末端延長部を除き、ANFと同じである。ウロジラチンは、腎臓におけるナトリウムおよび水処理の重要な調節因子、ならびにうっ血性心不全CHFの患者におけるナトリウム排泄の媒介因子であるようである。ナトリウム利尿ペプチドは、ターゲット細胞の表面上の高親和性受容体に結合することにより、それらの生物学的効果を発揮する。NPRの三つのサブタイプ-NPRA、NPRBおよびNPRC-が、単離されている。従って、一つの実施形態において、ナトリウム利尿受容体結合および/または活性化についてハイブリッドをスクリーニングする方法を提供する。プロホルモン変異体を含むナトリウム利尿ペプチドは、本発明のハイブリッドに非常に多くのナトリウム利尿ペプチドホルモン活性を付与することができる。他の実施形態では、ナトリウム利尿拮抗薬ハイブリッドが興味深い。ナトリウム利尿は、過剰に多い量のナトリウムの尿への排泄である。ナトリウム利尿は、利尿非常に大量の尿の排泄と同様であるが、ナトリウム利尿ではその尿の塩分が非常に高い。ナトリウム利尿は、一部の利尿薬および疾病副腎の疾病などに伴って発生し、脱水、嘔吐、低血圧、および突然死のリスクを特徴とする塩類消失性症候群をもたらすことがある。ANPプロホルモンの4つの独立した循環性ペプチド130、3167、7998および99126の外因性投与は、インビボ血管拡張、利尿、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の抑制、ならびにナトリウム利尿および/またはカリウム尿増進を生じさせる。プロANF130、プロANF3167およびANF99126は、各々、ナトリウム利尿特性、血圧降下特性および利尿特性を有し、プロANF3167およびANF99126は、血圧に対して最大の影響を及ぼす。カリウム恒常性に対するANPペプチドの効果は様々である:プロANF7998は、カリウム排泄を刺激し、これに対してプロANF3167は、髄質部集合管細胞におけるNaKATPアーゼを阻害することによりカリウム喪失を控える。アンギオテンシンII媒介アルドステロン分泌の用量依存性阻害は、NAF99126に特異的であり、これに対してプロANF3167は、プロスタグランジンの生成によりナトリウム利尿を誘導する特性を有する。BNPは、正常なヒトでは、ANFと同様の生物学的効果を生じさせる。正常な人間におけるBNPの注入は、ナトリウム排泄の2倍増加、血漿レニン、アンギオテンシンIIおよびアルドステロン分泌の50減少、ならびに血漿容量の減少を生じさせる。CNPは、他のナトリウム利尿ペプチドと同様の心血管効果を誘導するが、腎性作用は一切媒介しないようである。麻酔したイヌにANFと等価の用量でCNFを注入すると、平均動脈圧、右心房圧および心送血量の相伴う低下に伴って血漿cGMPが上昇するが、糸球体濾過率、腎血流およびナトリウム排泄は減少する。ナトリウム利尿ペプチドは、心不全の際に治療的利益をもたらすことができる。うっ血性心不全CHFは、バソプレッシン、エンドセリンの増加と、血管収縮、ナトリウムおよび水貯留ならびに血管および心臓のネガティブリモデリングを媒介する、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系および副交感神経系の活性化とを随伴する。これらの作用は、心不全の患者における高いナトリウム利尿ペプチドレベルにもかかわらず発生する。本発明の一つの実施形態におけるハイブリッドは、CHFを含む心臓関連疾患および状態の治療または予防のために、増加したまたは治療的血清レベルのナトリウム利尿ペプチド活性をもたらすハイブリッドである。ANF注入は、正常な個体ではナトリウム排泄および尿流量の持続的増加を生じさせることがあるが、心不全患者では腎臓応答の顕著で有益な低下を達成することができる。BNP注入は、心不全の患者ではナトリウム排泄を顕著に増加させ、有意で有益な血行力学的効果を発揮する。ANPと比較すると、BNPの利尿およびナトリウム利尿効果のほうが有意に大きい。BNPは、ANPよりゆっくりと除去され、ならびにアルドステロン分泌の抑制および血清ANPレベルの増加をはじめとする他の効果を発揮する。BNPペプチドは、肺毛細管楔入圧、全身血管抵抗、右心房圧の有益な低減と共に、症候性CHFのために入院している患者の心係数の増加をもたらすこともできる。非代償性心不全の患者において、ナトリウム利尿ペプチドハイブリッドは、肺毛細管楔入圧の有益な減少、および改善された呼吸困難スコアをもたらすことができる。呼吸困難は、呼吸が困難である不快感であり、一般には心不全の早期に随伴する。一つ、二つまたは三つのナトリウム利尿ホルモン機能を有するハイブリッドは、CHF患者、好ましくは、代償不全のCHF患者、慢性CHFの患者、および高血圧の患者の予防的処置および治療的処置の両方に有用である医薬活性組成物の投与方法をもたらす。ハイブリッドのナトリウム利尿部分単数または複数は、治療に有効な期間にわたって治療に有効な用量で投与されたとき、そうした患者に治療に有効な量のナトリウム利尿ペプチドを供給するために十分なものである。本明細書において論じる任意のファミリーの治療有効ナトリウム利尿ペプチドまたはそれらの類似体を使用することができる。有用なナトリウム利尿ペプチドとしては、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチドANP、脳ナトリウム利尿ペプチドBNPまたはB型ナトリウム利尿ペプチドおよびC型ナトリウム利尿ペプチドCNPが挙げられる。有用な形態のナトリウム利尿ペプチドの配列は、米国特許公開第20010027181号これは、参照により本明細書に取り入れられているに開示されている。ANPの例としては、ヒトANPKangawaetalBBRC118131、またはブタおよびラットANPをはじめとする様々な種からのものKangawaetalBBRC121585が挙げられる。こうしたANPは、28のアミノ酸を含む。こうしたANPは、ANPの環構造Cysに基づくジスルフィド結合の形成およびその環構造に続くC末端部分を有するペプチドとして投与することができる。こうしたペプチドの一例は、ANPの7位から28位にアミノ酸残基を有するペプチドであり、米国特許出願公開第20010027181号に提供されている。別の例は、カエルANPである。本発明の方法において使用することができるBNPの具体例としては、ヒトBNPhBNPが挙げられる。ヒトBNPは、32のアミノ酸を含み、ジスルフィド結合の形成を伴うSudohetalBBRC1591420、ならびに米国特許第5114923号、同第5674710号、同第5674710号および同第5948761号;これらの各々が、参照により本明細書に取り入れられている。ブタBNPおよびラットBNPをはじめとする、ヒト以外の起源の様々なBNPも公知であり、使用することができる。さらなる例は、ニワトリBNPである。本発明の方法において使用することができるCNPの例としては、ブタCNPが挙げられる。ブタCNPは、22のアミノ酸を含み、上で説明したANPおよびBNPSudohetalBBRC168863ヒトおよびラットは、同じアミノ酸配列を有する、ニワトリCNPArimuraetalBBRC174142のようなジスルフィド結合の形成を伴う。カエルCNPYoshiharaetalBBRC173591を使用することもできる。本明細書において論じるように、当業者は、説明したような公知ナトリウム利尿ペプチドのアミノ酸配列内のアミノ酸残基に、公知の方法により、修飾、例えば、欠失、置換、付加もしくは挿入、および/または化学的修飾を適用することができる。結果として生じる化合物は、出発ANP、BNPまたはCNPの受容体に対して作用する活性を有する化合物である。従って、この活性を有する類似体は、本発明の方法に従って使用するためのハイブリッドに含まれる。別の実施形態において、一つ以上のナトリウム利尿機能を有するハイブリッドを高血圧の治療に用いることができる。一つの実施形態において、ナトリウム利尿ハイブリッドは、心拍数に対して有害な影響を及ぼさす、不整脈を随伴しない。一つの実施形態において、ハイブリッドは、二つまたは三つのナトリウム利尿ペプチド機能、例えば、ANP活性とBNP活性との両方を含むであろう。一つ以上のナトリウム利尿ホルモン機能を任意の他のホルモン機能、または本明細書で説明するようなペプチドエンハンサーと併用することができる。別の実施形態において、前記ナトリウム利尿部分単数または複数は、天然ナトリウム利尿ペプチドのものと比較したとき、延長されたインビボ半減期を有する、より安定な類似体である。NEPなどの内因性酵素による望ましくない切断を防止する類似体も考えられる。ナトリウム利尿因子含有ハイブリッドは、さらに、高血圧降下、利尿誘導、ナトリウム利尿誘導、血管伝導拡張または弛緩、ナトリウム利尿ペプチド受容体例えば、NPRA結合、腎臓からのレニン分泌の抑制、副腎からのアルドステロン分泌の抑制、心血管疾患および心血管障害の治療、うっ血性心不全における心臓リモデリングの低減、停止または逆行、腎疾患および腎障害の治療、虚血性発作の治療または予防、ならびに喘息の治療にも関する。ナトリウム利尿、利尿および血管拡張の誘導から利益を受けるであろう患者にハイブリッドを投与することができる。ハイブリッドは、単独で投与することができ、または次のタイプの化合物のうちの一つ以上と併用で投与することもできる:ACE阻害剤、ベータ-遮断薬、利尿薬、スピロノラクトン、ジゴキシン、抗凝結薬、抗血小板物質、およびアンギオテンシン受容体遮断薬。追加の疾患または状態としては、腎障害、腎疾患、喘息、高血圧および肺高血圧が挙げられる。ハイブリッドは、炎症に関連した疾患、勃起機能不全および抗コレステロール血症の治療にも有用である。生物活性ペプチドホルモンモジュール本明細書において論じるような本発明のハイブリッドポリペプチドは、一般に、互いに共有結合で連結された少なくとも二つの生物活性ペプチドホルモンモジュールを含む。これらの生物活性ペプチドホルモンモジュールは、天然成分ペプチドホルモン、ホルモン活性を保持する天然成分ペプチドホルモンの類似体もしくは誘導体、ホルモン活性を保持する天然成分ペプチドホルモンのフラグメント、ホルモン活性を保持する天然成分ペプチドホルモンの類似体もしくは誘導体のフラグメント、ハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合および/もしくは他の薬物動態特性を付与する天然成分ペプチドホルモンの構造モチーフ、またはハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合および/もしくは他の薬物動態特性を付与する天然成分ペプチドホルモンの類似体もしくは誘導体の構造モチーフであり得る。およびの構造モチーフを、本明細書では、総称してペプチドエンハンサーと呼ぶことにする。好ましい生物活性ペプチドホルモンモジュールとしては、アミリン、ADM、CT、CGRP、インテルメジン、CCK、CCK8、レプチン、PYY配列番号:57、PYY配列番号:58、GLP1配列番号:59、GLP1配列番号:204、GLP1配列番号:61、GLP2、OXM、エキセンジン3、エキセンジン4、ナトリウム利尿ペプチドホルモン、ウロコルチンファミリーペプチド、例えば、Ucn‐2およびUcn‐3、ニューロメジンファミリーペプチド、例えば、ニューロメジンU25またはスプライス変異体、ならびにANP、BNP、CNPまたはウロジラチンから選択される天然ペプチドホルモンが挙げられる。他の好ましい生物活性ペプチドホルモンモジュールとしては、アミリン、ADM、CT、CGRP、インテルメジン、CCK、レプチン、PYY配列番号:57、PYY配列番号:58、GLP1配列番号:59、GLP1配列番号:204、GLP1配列番号:61、GLP2、OXM、エキセンジン3、およびエキセンジン4、ナトリウム利尿ペプチドホルモン、ウロコルチンファミリーペプチド、例えば、Ucn2およびUcn3、ニューロメジンファミリーペプチド、例えば、ニューロメジンU25またはスプライス変異体、ならびにANP、BNP、CNPまたはウロジラチンから選択される成分ペプチドホルモンの類似体および誘導体が挙げられ、類似体または誘導体は、その成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す。類似体は、成分ペプチドホルモンのアミノ酸配列の一つ以上の挿入、欠失または置換を含むことがあり、ならびに誘導体は、本明細書においてさらに十分に説明するおよび当該技術分野において公知であるような、類似体または成分ペプチドホルモンのアミノ酸残基の一つ以上の化学的修飾を含むことがある。さらに具体的には、類似体および誘導体は、上で説明したおよび/または当該技術分野において公知のいずれかから選択することができる。本発明の生物活性ペプチドホルモンモジュールとして有用な少なくとも一つのホルモン活性を示す、特に好ましい類似体および誘導体としては、次のものが挙げられる:当該技術分野では公知であるように、こうしたペプチド化合物は、好ましくはアミド化されているが、本発明に関連して、特に別に示さなければ、場合によってはその酸形態であってもよい。さらに他の好ましい生物活性ペプチドホルモンモジュールとしては、アミリン、ADM、CT、CGRP、インテルメジン、CCK、レプチン、PYY配列番号:57、PYY配列番号:58、GLP1配列番号:59、GLP1配列番号:204、GLP1配列番号:61、GLP2、OXM、ナトリウム利尿ペプチド、エキセンジン3、およびエキセンジン4、ウロコルチンファミリーペプチド、例えば、Ucn2およびUcn‐3、ニューロメジンファミリーペプチド、例えば、ニューロメジンU25またはスプライス変異体、ならびにANP、BNP、CNPまたはウロジラチンから選択される成分ペプチドホルモンのフラグメントが挙げられ、フラグメントは、その成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す。さらに他の好ましい生物活性ペプチドホルモンモジュールとしては、アミリン、ADM、CT、CGRP、インテルメジン、CCK、レプチン、PYY配列番号:57、PYY配列番号:58、GLP1配列番号:59、GLP1配列番号:204、GLP1配列番号:61、GLP2、OXM、ANP、BNP、CNP、ウロジラチン、エキセンジン3、エキセンジン4、ナトリウム利尿ペプチドホルモン、ウロコルチンファミリーペプチド、例えば、Ucn2およびUcn3、ニューロメジンファミリーペプチド、例えば、ニューロメジンU25またはスプライス変異体、ならびにANP、BNP、CNPから選択される成分ペプチドホルモンの類似体または誘導体のフラグメントが挙げられ、フラグメントは、成分ペプチドホルモンの少なくとも一つのホルモン活性を示す。重ねて、類似体は、成分ペプチドホルモンのアミノ酸配列の一つ以上の挿入、欠失または置換を含むことがあり、ならびに誘導体は、本明細書においてさらに十分に説明するおよび当該技術分野において公知であるような、類似体または成分ペプチドホルモンのアミノ酸残基の一つ以上の化学的修飾を含むことがある。少なくともホルモン活性を示す一定の好ましいフラグメントとしては、以下のものが挙げられる。しかし、下に記載する好ましいフラグメントを含む当該技術分野において公知のフラグメントを伴う上記類似体および誘導体の組み合わせが考えられることは理解されるはずである。重ねて、当該技術分野では公知であるように、こうしたペプチド化合物は、好ましくはアミド化されているが、本発明に関連して、特に別に示さなければ、場合によってはその酸形態であってもよい。さらに、上の好ましいフラグメントを、本明細書において論じるまたは当該技術分野において公知である類似体または誘導体のいずれかと組み合わせることもできる。例えば、好ましい類似体フラグメントとしては、5Ala14Leu25Pheエキセンジン4配列番号:240、14Leu25Pheエキセンジン4配列番号:241、5Ala14Leu25Pheエキセンジン4配列番号:240、14Leu25Pheエキセンジン4配列番号:241、本開示フラグメント、類似体および誘導体の任意の他の組み合わせを挙げることができる。さらに他の好ましい生物活性ペプチドモジュールとしては、ペプチドエンハンサー、すなわち、ハイブリッドポリペプチドに所望の化学的安定性、配座安定性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、器官/組織ターゲティング、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、血漿タンパク質結合および/または他の薬物動態特性を付与する成分ペプチドホルモンそれらの類似体および誘導体を含むの構造モチーフが挙げられる。例示的ペプチドエンハンサーとしては、以下のものが挙げられる。重ねて、以下の生物活性ペプチドモジュールを伴う上記類似体および誘導体の組み合わせが考えられることは理解されるはずである。例えば、当該技術分野において公知であるおよび/または上で説明したアミリンファミリーペプチドホルモン類似体および誘導体の最後の六つのアミノ酸残基も、好ましい生物活性ペプチドモジュールと考えられる。ペプチドモジュール選択の考察、スペーサーおよび連結基本発明のハイブリッドポリペプチドは、一般に、本発明の少なくとも二つの生物活性ペプチドホルモンモジュールを含み、ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも一つは、少なくとも一つのホルモン活性を示す。少なくとも一つのホルモン活性を示す生物活性ペプチドホルモンモジュールは、ハイブリッドポリペプチドのN末端先端部、またはハイブリッドポリペプチドのC末端先端部に配置されていてよく、またはハイブリッドポリペプチドが二つより多くの生物活性ペプチドホルモンモジュールを含む場合には、ハイブリッドポリペプチドの内部に配置されていてよい。一定の実施形態では、少なくとも一つのホルモン活性を示す生物活性ペプチドホルモンモジュールを、生物活性ペプチドホルモンモジュールのC末端先端部がアミド化されるように配置することが好ましい場合がある。生物活性ペプチドホルモンモジュールのC末端先端部のアミド化は、ハイブリッドペプチドのC末端先端部にそのモジュールを配置することにより、またはハイブリッドポリペプチドのN末端に、C末端からN末端の配向でそのモジュールを配列することにより果すことができる。両方の配置で、生物活性ペプチドホルモンモジュールのC末端先端部は、アミド化に利用できる。C末端アミド化が好適であり得る場合の具体的な成分ペプチドホルモンとしては、アミリンファミリーペプチドホルモン、CCK、PYY、hGLP1配列番号:61およびhGLP2が挙げられる。C末端アミド化が必ずしも好ましくない別様に述べると、モジュールのC末端での伸長が容易に許容されない場合具体的な成分ペプチドホルモンとしては、エキセンジン4、エキセンジン4配列番号:237、GLP1配列番号:204、カエルGLP1配列番号:283およびカエルGLP2が挙げられる。しかし、これらの成分ペプチドホルモンをハイブリッドポリペプチドのC末端に配置すると、場合によっては、それらを、尚、アミド化することができ、実際、好ましくは、場合によってはアミド化することができる。生物活性ペプチドホルモンモジュールは、当該技術分野において公知の任意の様式で共有結合により連結させることができる。適する連結を用いることができ、または切断可能な連結を用いることができる。一つの実施形態では、第一モジュールのカルボキシを第二モジュールのアミノに直接連結させることができる。別の実施形態では、連結基を用いてモジュールに取り付けることができる。さらに、所望される場合には、当該技術分野において公知のスペーサーまたはターン誘導因子を利用して連結を安定させることができる。例として、N末端に配置された生物活性ペプチドホルモンモジュールのC末端先端部のアミド化が望ましくない場合、そのモジュールを第二モジュールに直接、または当該技術分野において公知の任意の適切な連結基、例えば、アルキル;PEG;アミノ酸、例えば、Lys、Glu、βAla;ポリアミノ酸、例えば、ポリhis、ポリarg、ポリlys、ポリala、GlyLysArgなど;二官能性リンカー例えば、PiercecatalogRockfordIl参照;アミノカプロイルAca、βアラニル、8アミノ36ジオキサオクタノイル、または当該技術分野において公知の他の切断可能および切断不能リンカーを使用して取り付けることができる。各々が明確に書かれているかのように、本明細書に具体的に記載するのは、各々の例示するリンカー含有ハイブリッド内のリンカーがGlyリンカーよって置換されている特定のハイブリッドの実施形態、特に、GlyリンカーがGlyGlyGlyである実施形態である。一例として、例示種295Apaエキセンジン1desLyshアミリン1118ArgsCthアミリン配列番号:32本明細書中の表を参照のことについて、そのGlyリンカーの種類似体も具体的に指定し開示する。この種は、29GlyGlyGlyエキセンジン1desLyshアミリン1118ArgsCthアミリン配列番号:313であり、この場合、三つのグリシンは、エキセンジン配列の後に配置する。一つの実施形態において、リンカーまたはスペーサーは、残基数1から30の長さであり、別の実施形態では残基数2から30、さらに別の実施形態では、残基数330の長さ、および2から30の任意の整数2と30とを含み、各整数単位、例えば、2、3、4、5、6、7などが考えられるの長さである。一つの実施形態では、Glyリンカーを使用し、特定の実施形態では、三残基リンカーGlyGlyGlyを使用する。N末端に配置された生物活性ペプチドホルモンモジュールのC末端先端部のアミド化が望まれる場合、そのモジュールもまた、当該技術分野において公知の任意の適切な連結基を使用して第二モジュールに連結させることができる。さらに具体的には、少なくとも一つのホルモン活性を示す生物活性ペプチドホルモンモジュールを、C末端からN末端の配向で配列し、アミノ-アミノ連結が生じさせる場合、好ましい連結基としては、ジカルボン酸、アルキル、PEG、ならびにアミノ酸、例えばLys、CysおよびGluが挙げられる。上で述べたように、ハイブリッドポリペプチドは、好ましくは、生物活性ペプチドホルモンモジュールの連結をさらに安定させるためのスペーサーを含むことができる。当該技術分野において公知の任意のスペーサーまたはターン誘導因子を使用することができる。例として、好ましいβターン模倣体としては、下に図示する模倣体Aおよび模倣体Bが挙げられ、AlaAibおよびAlaProジペプチドも挙げられる。それらのIUPAC名は、模倣体A:N2オキソ3アミノ1アザビシクロ430ノナン9カルボン酸であり、模倣体B:N2オキソ3アミノ7チア1アザビシクロ430ノナン9カルボン酸である。さらなる例示的組み合わせおよび具体的な実施形態本発明のハイブリッドポリペプチドを形成するための生物活性ペプチドホルモンモジュールの例示的組み合わせとしては、天然ペプチドホルモン、少なくとも一つのホルモン活性を示すペプチドホルモンの類似体および誘導体、少なくとも一つのホルモン活性を示す天然ペプチドホルモンのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すペプチドホルモンの類似体および誘導体のフラグメント、ならびにペプチドエンハンサーから選択される二つ以上の生物活性ペプチドホルモンモジュールの組み合わせが挙げられるが、但し、少なくとも一つのモジュールが少なくともホルモン活性を示すことを条件とする。本発明のハイブリッドポリペプチドは、各モジュールが成分ペプチドホルモンから構成される、少なくとも二つ生物活性ペプチドホルモンモジュールを含むであろう。本発明に関連して、本ハイブリッドポリペプチドの成分ペプチドホルモンは、同じである場合もあり、または異なる場合もあるが、但し、それらの成分ペプチドホルモンのうちの少なくとも二つが異なることを条件とする。好ましい実施形態において、成分ペプチドホルモンの少なくとも二つは、異なるペプチドホルモンファミリー、例えば、アミリンファミリー、CCK、レプチンファミリー、PPF、プログルカゴンファミリー、ナトリウム利尿ペプチドファミリー、ウロコルチンファミリーペプチド、例えばUcn2およびUcn3、ニューロメジンファミリーペプチド、例えばニューロメジンU25またはスプライス変異体、ならびにANP、BNP、CNPまたはウロジラチン、ならびにGLP1およびエキセンジンファミリーからのものである。一定の実施形態において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、少なくとも一つのホルモン活性を示す二つ以上のモジュールを含むことがある。例えば、ハイブリッドポリペプチドは、少なくとも一つの追加のペプチドホルモン類似体のフラグメントに共有結合で連結された、少なくともホルモン活性を示す第一ペプチドホルモンまたは類似体のフラグメントを含むことがある。追加のフラグメント単数または複数は、場合によっては少なくとも一つのホルモン活性を示すことがある。第一ペプチドホルモンは、追加のペプチドホルモン単数または複数と同じである場合もあり、または異なる場合もあるが、但し、それらの追加のペプチドホルモンのうちの少なくとも一つが、その第一ホルモンと異なることを条件とし、ならびに第一ホルモン活性は、任意選択の追加のホルモン活性と同じである場合もあり、または異なる場合もある。他の実施形態において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、少なくとも一つのホルモン活性を示す一つ以上のモジュールを、一つ以上のペプチドエンハンサーモジュールとの組み合わせで含むことがある。例えば、少なくとも一つのホルモン活性を示す第一ペプチドホルモンのフラグメントをペプチドエンハンサーに共有結合で連結させることができ、または少なくとも一つのホルモン活性を示す第一ペプチドホルモンのフラグメントを、少なくとも一つのホルモン活性を示す第二ペプチドホルモンに共有結合で連結させることができ、そしてまたそれをペプチドエンハンサーに連結させる。あるいは、ペプチドエンハンサーを二つのペプチドホルモンの間に安定化スペーサーとして配置することができる。重ねて、第一ペプチドホルモンは、第二ペプチドホルモンと同じである場合もあり、または異なる場合もあり、ならびに第一ホルモン活性は、第二ホルモン活性と同じである場合もあり、または異なる場合もある。別の実施形態において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、二つ、三つ、四つまたはそれ以上の生物活性ペプチドホルモンモジュールを含むことがある。例示的組み合わせとしては、一つ、二つまたは三つのペプチドエンハンサーとの組み合わせでの、ホルモン活性を有する一つのモジュール;一つまたは二つのペプチドエンハンサーとの組み合わせでの、ホルモン活性を有する二つのモジュール;一つのペプチドエンハンサーとの組み合わせでの、ホルモン活性を有する三つのモジュールなどが挙げられる。成分ペプチドホルモンは、好ましくは、アミリン、アドレノメジュリン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、インテルメジン、コレシストキニン、レプチンペプチドYY、グルカゴン様ペプチド1、グルカゴン様ペプチド2、オキシントモジュリン、ANP、BNP、CNP、ウロジラチン、ナトリウム利尿ペプチドホルモン、ウロコルチンファミリーペプチド、例えばUcn2およびUcn3、ニューロメジンファミリーペプチド、例えばニューロメジンU25またはスプライス変異体、ならびにANP、BNP、CNPまたはウロジラチンまたはエキセンジン4から選択される。さらに詳細には、好ましいモジュールとしては、成分ペプチドホルモンとしてエキセンジン、アミリンおよび/またはsCT、BNPおよびPYYの組み合わせを含むものが挙げられる。特定の組み合わせとしては、スペーサーまたは連結基を伴うまたは伴わない、エキセンジン4PYYおよびPYYエキセンジン4の組み合わせが挙げられる。他の組み合わせとしては、スペーサーまたは連結基を伴うまたは伴わない、エキセンジン/アミリンおよびアミリン/エキセンジンの組み合わせが挙げられる。さらに他の組み合わせとしては、スペーサーまたは連結基を伴うまたは伴わない、アミリンPYYおよび/アミリンPYYの組み合わせが挙げられる。一つの態様において、好ましいモジュールの組み合わせとしては、エキセンジン4、少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン4のフラグメント、少なくともホルモン活性を示すエキセンジン4類似体もしくは誘導体、または少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン4類似体のフラグメントを含む第一モジュールを、少なくとも一つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールとの組み合わせで含むものである。一つの実施形態では、第一モジュールを、一つ、二つまたは三つの追加の生物活性ペプチドホルモンモジュールに連結させる。好ましい実施形態では、エキセンジン4ペプチドを含む第一モジュールを、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリンおよび/またはsCTペプチドを含む第二生物活性ペプチドホルモンモジュールに連結させる。別の実施形態では、第二モジュールを、少なくとも一つのホルモン活性を示すカルシトニンペプチドを含む第三生物活性ペプチドホルモンモジュールにさらに連結させる。さらに別の実施形態では、第三モジュールを、アミリンペプチドから選択されるぺプチドエンハンサーを含む第四生物活性ペプチドホルモンモジュールにさらに連結させることができる。一つの実施形態において、第一モジュールは、ハイブリッドポリペプチドのC末端先端部に配置することができる。あるいは、第一モジュールをハイブリッドポリペプチドのN末端先端部に配置することができる。一定に実施形態では、所望される場合、βAlaなどのスペーサーまたはリンカーを挿入して、モジュールを連結させることができる。好ましいエキセンジン4ペプチドとしては、エキセンジン4、エキセンジン4配列番号:236、エキセンジン4配列番号:237、14Leu25Pheエキセンジン4配列番号:284、および5Ala14Leu25Pheエキセンジン4配列番号:240が挙げられる。エキセンジンおよびそのSer2類似体、HSEGTFTSD配列番号:378も有用である。少なくとも一つのホルモン活性を示す好ましいアミリンペプチドとしては、アミリン、アミリンフラグメント、例えば、アミリン配列番号:214、アミリン配列番号:215、アミリン配列番号:216、およびアミリン配列番号:217、ならびにアミリン類似体、例えば、プラムリンチド、2Alahアミリン配列番号:79、27Alahアミリン配列番号:80、およびこれらのフラグメントが挙げられる。少なくとも一つのホルモン活性を示す好ましいカルシトニンペプチドとしては、sCT、sCTフラグメント、例えば、sCT、sCT配列番号:288、ならびにカルシトニン類似体、例えば、1118ArgsCT配列番号:108、18ArgsCT配列番号:107、14Glu18ArgsCT配列番号:109、14Glu1118ArgsCT配列番号:110およびこれらのフラグメントが挙げられる。好ましいアミリンペプチドエンハンサーとしては、アミリン配列番号:242、アミリン配列番号:243およびアミリン配列番号:244ならびにこれらの類似体が挙げられる。本発明との関連で有用なアミリンsCTの組み合わせとしては、PCTUS2005004631AmylinFamilyAgonist代理人ドケット番号18528835これは、参照により本明細書に取り入れられているに開示されているものが挙げられる。本発明のハイブリッドの生成に特に有用なアミリンsCTキメラは、化合物10本明細書およびPCTUS2005004631に記載されているならびにそれらの類似体および誘導体である。一つの態様において、好ましいモジュールの組み合わせとしては、エキセンジン4、少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン4のフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン4類似体もしくは誘導体、または少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン4類似体のフラグメントを含む第一モジュールを、ペプチドエンハンサーとの組み合わせで含むものが挙げられる。好ましいエキセンジン4化合物としては、エキセンジン4、エキセンジン4配列番号:237、14Leu25Pheエキセンジン4配列番号:284、および5Ala14Leu25Pheエキセンジン4配列番号:240が挙げられる。好ましいペプチドエンハンサーとしては、PYY配列番号:257、PYY配列番号:262およびPYY配列番号:263が挙げられる。一つの実施形態では、第一モジュールをハイブリッドポリペプチドのC末端先端部に配置し、ペプチドエンハンサーをハイブリッドポリペプチドのN末端先端部に配置する。あるいは、第一モジュールを本ハイブリッドポリペプチドのN末端先端部に配置することができ、ペプチドエンハンスをハイブリッドポリペプチドのC末端先端部に配置することができる。一定の実施形態では、所望される場合、βAlaなどのスペーサーまたはリンカーを挿入して、モジュールを連結させることができる。別の態様において、好ましいモジュールの組み合わせとしては、エキセンジン4、少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン4のフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン4類似体もしくは誘導体、または少なくとも一つのホルモン活性を示すエキセンジン4類似体のフラグメントを含む第一モジュールを、CCK、少なくとも一つのホルモン活性を示すCCKのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すCCK類似体もしくは誘導体、または少なくとも一つのホルモン活性を示すCCK類似体のフラグメントを含む第二モジュールとの組み合わせで含むものが挙げられる。重ねて、好ましいエキセンジン4化合物としては、エキセンジン4、エキセンジン4配列番号:236、エキセンジン4配列番号:237、14Leu25Pheエキセンジン4配列番号:284、5Ala14Leu25Pheエキセンジン4配列番号:240、および14Leuエキセンジン4配列番号:190が挙げられる。好ましいCCK化合物としては、CCK8、およびCCK8が挙げられる。一つの実施形態では、第一モジュールをハイブリッドポリペプチドのC末端先端部に配置し、第二モジュールをハイブリッドポリペプチドのN末端先端部に配置する。あるいは、第一モジュールをハイブリッドポリペプチドのN末端先端部に配置することができ、ペプチドエンハンスをハイブリッドポリペプチドのC末端先端部に配置することができる。一定の実施形態では、所望される場合、βAlaなどのスペーサーまたはリンカーを挿入して、モジュールを連結させることができる。別の態様において、好ましいモジュールの組み合わせとしては、アミリン、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリンのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリン類似体もしくは誘導体、または少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリン類似体のフラグメントを含む第一モジュールを、ペプチドエンハンサー、例えば、PYY配列番号:257またはPYY配列番号:262で構成されている第二モジュールとの組み合わせで含むものが挙げられる。一つの実施形態では、第一モジュールをハイブリッドポリペプチドのC末端先端部に配置し、ペプチドエンハンサーをハイブリッドポリペプチドのN末端先端部に配置する。あるいは、第一モジュールをハイブリッドポリペプチドのN末端先端部に配置することができ、ペプチドエンハンスをハイブリッドポリペプチドのC末端先端部に配置することができる。一定の実施形態では、所望される場合、βAlaなどのスペーサーまたはリンカーを挿入して、モジュールを連結させることができる。別の態様において、好ましいモジュールの組み合わせとしては、アミリン、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリンのフラグメント、少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリン類似体もしくは誘導体、または少なくとも一つのホルモン活性を示すアミリン類似体のフラグメントを含む第一モジュールを、ペプチドエンハンサー、例えば、PYY配列番号:257またはPYYで構成されている第二モジュールとの組み合わせで含むものが挙げられる。一つの実施形態では、第一モジュールをハイブリッドポリペプチドのC末端先端部に配置し、ペプチドエンハンサーをハイブリッドポリペプチドのN末端先端部に配置する。あるいは、第一モジュールをハイブリッドポリペプチドのN末端先端部に配置することができ、ペプチドエンハンスをハイブリッドポリペプチドのC末端先端部に配置することができる。一定の実施形態では、所望される場合、βAlaなどのスペーサーまたはリンカーを挿入して、モジュールを連結させることができる。他の好ましいモジュールの組み合わせとしては、三元性の組み合わせとして、エキセンジンおよびCCKまたはアミリン、カルシトニン、およびCCKの組み合わせを含むものが挙げられる。特定の組み合わせとしては、スペーサーまたはリンカーおよび連結基を伴う、および伴わない、エキセンジン/CCKおよびCCK/エキセンジンが挙げられる。他の組み合わせとしては、スペーサーまたはリンカーおよび連結基を伴う、および伴わない、CCK/アミリン/カルシトニンおよびCCK/アミリン/カルシトニン/アミリンが挙げられる。ハイブリッドポリペプチドの所望の特性に依存して、各モジュールは、独立して、ペプチドエンハンサーである場合もあり、またはホルモン活性を示す場合もある。一つの実施形態において、アミリン/カルシトニン/アミリンは、化合物10の場合などのアミリン/カルシトニン/アミリンのキメラとして供給される。さらに他の好ましいモジュールの組み合わせとしては、三元性およびテトラ-ハイブリッド分子として、エキセンジン、アミリンおよびカルシトニンの組み合わせを含むものが挙げられる。例示的組み合わせとしては、スペーサーまたは連結基を伴う、および伴わない、エキセンジン/アミリン/カルシトニン;エキセンジン/アミリン/カルシトニン/アミリン;/アミリン/カルシトニン/エキセンジン;および/アミリン/カルシトニン/アミリン/エキセンジンの組み合わせが挙げられる。ハイブリッドポリペプチドの所望の特性に依存して、各モジュールは、独立して、ペプチドエンハンサーである場合もあり、またはホルモン活性を示す場合もある。一つの実施形態において、アミリン/カルシトニン/アミリンは、化合物10の場合などのアミリン/カルシトニン/アミリンのキメラとして供給される。一つの実施形態において、少なくとも一つのホルモン活性を示す生物活性ペプチドホルモンモジュール単数または複数のうちの一つが、アミリンまたはその類似体もしくはフラグメントであり、第二生物活性ペプチドホルモンモジュールが、CCKを含むときには、好ましくは、ハイブリッドポリペプチドは、異なる成分ペプチドホルモンから選択された第三の生物活性ペプチドホルモンモジュールを含むだろう。例示的第三生物活性ペプチドホルモンモジュールとしては、カルシトニン、さらに好ましくはサケカルシトニン、それらの類似体またはフラグメントが挙げられる。別の実施形態において、少なくとも一つのホルモン活性を示す生物活性ペプチドホルモンモジュール単数または複数のうちの一つが、アミリンまたはその類似体もしくはフラグメントであり、第二生物活性ペプチドホルモンモジュールが、CTを含むときには、好ましくは、ハイブリッドポリペプチドは、異なる成分ペプチドホルモンから選択された第三の生物活性ペプチドホルモンモジュールを含むだろう。例示的第三生物活性ペプチドホルモンモジュールとしては、エキセンジン-4、その類似体またはフラグメントが挙げられる。さらに別の実施形態において、少なくとも一つのホルモン活性を示す生物活性ペプチドホルモンモジュール単数または複数のうちの一つが、GLP1またはその類似体もしくはフラグメントであり、第二生物活性ペプチドホルモンモジュールが、エキセンジンフラグメントを含むペプチドエンハンサーであるときには、好ましくは、ハイブリッドポリペプチドは、第三の生物活性ペプチドホルモンモジュールを含むだろう。例示的第三生物活性ペプチドホルモンモジュールとしては、PYYその類似体、誘導体およびフラグメントを含むおよびCCKその類似体、誘導体およびフラグメントを含むが挙げられる。本明細書に記載する組み合わせの各々の中の、成分ペプチドホルモンへの言及は、それに関連した類似体、誘導体、フラグメントおよびペプチドエンハンサーを包含すると理解される。好ましい態様において、本ハイブリッドポリペプチドとしては、次のものが挙げられる:例示的エキセンジンおよびニューロメジンハイブリッドとしては、エキセンジンベータAlaベータAlaFN38:HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNベータAlaベータAlaFLFHYSKTQKLGKSNVVEELQSPFASQSRGYFLFRPRNNH2配列番号:391;エキセンジンベータAlaベータAlaニューロメジン:HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNベータAlaベータAlaFRVDEEFQSPFASQSRGYFLFRPRNNH2配列番号:392;およびエキセンジンベータAlaベータAlaニューロメジン:HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNベータAlaベータAlaGYFLFRPRNNH2配列番号:393が挙げられる。ベータAlaベータAlaスペーサーは、任意選択であり、GlyGlyGly、ミニPEG基、または当該技術分野において公知の他のリンカー、特に本明細書に記載するもので置換することができる。例示的エキセンジンおよびナトリウム利尿ペプチドハイブリッドとしては、エキセンジンベータAlaベータAlahBNPHGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNベータAlaベータAlaSPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH配列番号:394およびエキセンジンベータAlaベータAlahBNPHGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSベータAlaベータAlaSPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH配列番号:395をはじめとする、エキセンジンhBNPペプチドハイブリッドが挙げられる。本発明のすべてのハイブリッドにおけるようなベータAlaベータAlaスペーサーは、任意選択であり、GlyGlyGly、ミニPEG基、または当該技術分野において公知の他のリンカー、特に本明細書に記載するもので置換することができる。本発明のハイブリッドポリペプチドは、そうしたハイブリッドポリペプチドのアミノ酸配列への置換、欠失および挿入ならびにそれらの組み合わせをはじめとするしかし、これらに限定されないさらなる修飾を含む場合もある。好ましい態様において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、非必須アミノ酸残基の一つ以上の修飾を含む。本発明に関連して、非必須アミノ酸残基は、ハイブリッドポリペプチドの成分ペプチドホルモン受容体作動薬活性を完全に破壊または実質的に減少させることなく改変、すなわち欠失または置換することができるフラグメント、例えば成分ペプチドホルモンフラグメントの天然ヒトアミノ酸配列内の残基である。好ましい置換としては、保存アミノ酸置換が挙げられる。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が、類似の側鎖または生理化学的特性例えば、静電的、水素結合の、等配電子の、疎水性の特徴を有するアミノ酸残基で置換されることである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当該技術分野において公知である。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン、酸性側鎖を有するアミノ酸例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸例えば、グリシン、アルパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、メチオニン、システイン、非極性側鎖を有するアミノ酸例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、β分枝側鎖を有するアミノ酸例えば、トレオニン、バリン、イソロイシンおよび芳香族側鎖を有するアミノ酸例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジンが挙げられる。本発明は、ハイブリッドポリペプチドの誘導体にも関する。こうした誘導体としては、一つ以上の水溶性ポリマー分子、例えば、ポリエチレングリコールPEGもしくは様々な長さの脂肪酸鎖例えば、ステアリル、パルミトイル、オクタノイルなどにコンジュゲートした、またはポリアミノ酸、例えばポリhis、ポリarg、ポリlys、およびポリalaの付加によってコンジュゲートした、ハイブリッドポリペプチドが挙げられる。ハイブリッドポリペプチドへの修飾は、小分子置換基、例えば短いアルキルおよび拘束アルキル例えば、分枝アルキル、環状アルキル、融合アルキル、アダマンチルアルキル、および芳香族基も含むことがある。水溶性ポリマー分子は、好ましくは、約500から約20000ダルトンの範囲にわたる分子量を有するであろう。こうしたポリマーコンジュゲーションおよび小分子置換基修飾は、ハイブリッドポリペプチドの配列内の、NもしくはC末端で、またはアミノ酸残基の側鎖で、一回行うことができる。あるいは、ハイブリッドポリペプチドに沿って多数の誘導体化部位が存在することもある。リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸またはシステインで一つ以上のアミノ酸を置換することにより、追加の誘導体化部位を生じさせることができる。例えば、米国特許第5824784号および同第5824778号参照。好ましくは、ハイブリッドポリペプチドを一つ、二つまたは三つのポリマー分子にコンジュゲートすることができる。水溶性ポリマー分子は、好ましくはアミノ、カルボキシルまたはチオール基に連結させ、ならびにNもしくはC末端によって、またはリシン、アスパラギン酸、グルタミン酸もしくはシステインの側鎖で連結させることができる。あるいは、水溶性ポリマー分子は、ジアミンおよびジカルボン酸基と連結させることができる。好ましい実施形態では、本発明のハイブリッドポリペプチドを、リシンアミノ酸上のイプシロンアミノ基により、一つ、二つまたは三つのPEG分子にコンジュゲートさせる。本発明のハイブリッドポリペプチド誘導体は、一つ以上のアミノ酸残基への化学的改変を有するハイブリッドポリペプチドも含む。こうした化学的改変としては、アミド化、グリコシル化、アシル化、硫酸化、リン酸化、アセチル化および環化が挙げられる。これらの化学的改変は、PPFハイブリッドポリペプチドの配列内の、NもしくはC末端で、またはアミノ酸残基の側鎖で行うことができる。一つの実施形態において、これらのペプチドのC末端は、遊離OHまたは‐NH2基を有することがある。別の実施形態において、N末端先端部は、イソブチルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、nブチルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソカプロイル基イソキャップ、オクタニル基、オクチルグリシン基GまたはPYY作動薬、エキセンジンまたはエキセンジン作動薬もしくは類似体、GLP1またはGLP1作動薬もしくは類似体、グレリン拮抗薬、CCKまたはCCK作動薬もしくは類似体、ならびにアミリンまたはアミリン作動薬もしくは類似体である。一定の実施形態において、ハイブリッドおよびそれを使用するための方法は、視床下部のエネルギーバランス中枢、例えばARC、PVN、VMおよびLH、を主としてターゲットにする第一成分を含む。一つの実施形態において、ハイブリッドは、第一成分とは異なる位置でまたは異なる作用メカニズムによってだが同じく視床下部をターゲットにする、一つ以上の他のペプチドファミリー成分を含有する。ハイブリッドが、一つより多くのペプチドファミリー成分を含有し、これらも視床下部をターゲットにするとき、それらの一つより多くの他のペプチドファミリー成分は、互いに同じ作用メカニズムにより同じ位置をターゲットにする場合もあり、または異なる位置および/または異なる作用メカニズムをターゲットにする場合もある。別の実施形態において、ハイブリッドは、第一成分と異なり、且つ、互いに異なる位置または作用メカニズムによる抗肥満作用、血糖の制御、心臓保護、ならびに/または高血圧の制御をはじめとする一つ以上の追加の有益な治療効果を所望によりもたらす、一つ以上の他のペプチドファミリー成分を含有する。一定の実施形態において、追加のペプチドファミリー成分は、菱脳のエネルギーバランス中枢、例えばNST、APおよびIPBNを主としてターゲットにするものである。一定の実施形態において、ハイブリッドおよびそれを使用するための方法は、菱脳のエネルギーバランス中枢、例えばNST、APおよびIPBNを主としてターゲットにする第一成分を含む。一つの実施形態において、ハイブリッドは、第一成分と異なり、且つ、互いに異なる位置でまたは異なる作用メカニズムによるが同じく視床下部をターゲットにする、一つ以上の他のペプチドファミリー成分を含有する。別の実施形態において、ハイブリッドは、第一成分と異なり、且つ、互いに異なる位置または作用メカニズムによる抗肥満作用、血糖の制御、心臓保護、ならびに/または高血圧の制御をはじめとする一つ以上の追加の有益な治療効果を所望によりもたらす、一つ以上の他のペプチドファミリー成分を含有する。一定の実施形態において、追加のペプチドファミリー成分は、視床下部のエネルギーバランス中枢、例えばARC、PVN、VMおよびLHを主としてターゲットにするものである。本明細書で用いる場合、食事摂取量および/または体重の調整に関与する前脳構造に対して作用する抗肥満薬は、前脳内の特定領域、例えば、特に、核および/または神経回路の活性を刺激または抑制する。この前脳刺激または抑制は、身体への栄養利用の減少をもたらす。食事摂取量および/または体重の調整に関与する菱脳構造に対して作用する抗肥満薬は、菱脳内の特定領域、例えば、特に、核および/または神経回路の活性を刺激または抑制する。この菱脳刺激または抑制は、結果として、身体への栄養利用を減少させる。別の態様において、被験者において代謝率を増加することにより脂肪量を減少させるための方法を提供し、これらの方法は、被験者の代謝率を増加させることにより脂肪量を減少させるために有効な量で抗肥満ハイブリッドを投与することを含む。脂肪量は、総合体重に対する百分率として表すことができる。一部の態様では、脂肪量を、その治療コースを通して、少なくとも1、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、または少なくとも25減少させる。一つの態様において、被験者の除脂肪量は、その治療コースを通して減少されない。別の態様において、被験者の除脂肪量は、その治療コースを通して維持または増加される。別の態様において、被験者は、低カロリー食または制限食を続ける。低カロリー食は、被験者が、同被験者の通常の食事と比較して低い一日当たりのカロリー量を摂取することを意味する。一例では、被験者は、一日当たり少なくとも50カロリー低いカロリーを消費している。他の例では、被験者は、一日当たり100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900または1000カロリー低いカロリーを消費している。一つの実施形態において、被験者において脂肪分布を改変する、脂肪量を減少させる、または両方の場合の使用方法を提供する。従って、体組成の改変が有益である被験者も本方法からの利益を受けることができる。ここでの意図として、改変された体組成は、除脂肪体重の減少の最小化、維持または増加を伴う体脂肪の減少または維持を含む。こうした状況では、体重は増加する場合もあり、減少する場合もある。従って、これらの用語が当該技術分野において用いられるとき、被験者は、痩せている場合もあり、過体重である場合もあり、または肥満である場合もある。提供する方法は、無脂肪組織において除脂肪量を残しながらの脂肪を減少させる方法も含むことができる。こうした方法の用途としては、非アルコール性脂肪肝炎NASHまたは脂肪異栄養症などの疾病の治療が挙げられる。一つの実施形態において、被験者における脂肪分布を改変するための方法を提供し、この方法は、被験者における脂肪分布を改変するために有効な量で抗肥満薬ハイブリッドを投与することを含む。一つの態様において、改変は、内臓脂肪もしくは異所脂肪または両方の代謝増加の結果として生じる。脂肪分布は、体内の脂肪蓄積位置を意味する。こうした脂肪蓄積位置としては、例えば、皮下、内臓および異所脂肪貯蔵所が挙げられる。皮下脂肪は、皮膚表面の直ぐ下の脂質蓄積物を意味する。被験者における皮下脂肪の量は、皮下脂肪の測定に利用可能な任意の方法を用いて測定することができる。皮下脂肪を測定する方法は、当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第6530886号に記載されているものである該特許全体が参照により本明細書に取り入れられている。異所脂肪貯蔵は、除脂肪体重を構成する組織および器官例えば、骨格筋、心臓、肝臓、膵臓、腎臓、血管内および周囲の脂質蓄積物を意味する。一般に、異所脂肪貯蔵は、体内の典型的な脂肪組織貯蔵所外の脂肪の蓄積である。内臓脂肪は、腹内脂肪組織としての脂肪蓄積物を意味する。内臓脂肪は、生体器官を包囲し、ならびに肝臓により代謝されて血中コレステロールを生じさせることがある。内臓脂肪は、多嚢胞性卵巣症候群、メタボリック症候群および心血管疾患などの状態のリスク上昇と関係付けられている。一部の実施形態において、前記方法は、皮下脂肪より少なくとも約5、10、15、20、25、30、40または50大きい率での内臓脂肪もしくは異所脂肪または両方の代謝を含む。一つの態様において、これらの方法は、結果として、好適な脂肪分布を生じさせる。一部の実施形態において、好適な脂肪分布とは、皮下脂肪の内臓脂肪、異所脂肪または両方に対する比率増加である。一つの態様において、前記方法は、例えば、筋肉細胞量の増加の結果として、除脂肪体重の増加を含む。別の実施形態において、被験者における皮下脂肪の量を減少させるための方法を提供し、この方法は、抗肥満ハイブリッドを、その必要がある被験者に、その被験者における皮下脂肪の量を減少させるために有効な量で投与することを含む。一例では、被験者における皮下脂肪の量を少なくとも約5減少させる。他の例では、皮下脂肪の量を、その抗肥満ハイブリッドの投与前のその被験者と比較して、少なくとも約10、15、20、25、30、40または50減少させる。本明細書に記載する方法を用いて、被験者における内臓脂肪の量を減少させることができる。一例では、内臓脂肪を被験者において少なくとも約5減少させる。他の例では、内臓脂肪を、その抗肥満ハイブリッドの投与前のその被験者と比較して、少なくとも約10、15、20、25、30、40または50減少させる。内臓脂肪は、被験者における内臓脂肪量の判定に利用可能な任意の手段により測定することができる。そうした方法としては、例えば、CTスキャンおよびMRIによる腹部断層撮影法が挙げられる。内臓脂肪を判定するための他の方法は、たとえば、米国特許第6864415号、同第6850797号および同第6487445号に記載されている。一つの実施形態において、被験者における内臓脂肪の蓄積を防止するまたは異所脂肪の量を減少させるための方法を提供し、この方法は、その必要がある被験者に、その被験者における異所脂肪の蓄積を防止するまたは異所脂肪の量を減少させるために有効な量で、抗肥満ハイブリッドを投与することを含む。一例では、異所脂肪の量を、その抗肥満ハイブリッドを投与する前の被験者と比較して少なくとも約5減少させる。他の例では、異所脂肪の量を、被験者において少なくとも約10、または少なくとも約15、20、25、30、40もしくは50減少させる。あるいは、異所脂肪の量を、被験者における皮下脂肪と比較して、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90または100比例減少させる。異所脂肪は、異所脂肪の測定に利用可能な任意の方法を用いて、被験者において測定することができる。別の実施形態において、被験者においてさらに好適な脂肪分布を生じさせるための方法を提供し、この方法は、抗肥満薬として有効であるハイブリッドを、好適な脂肪分布を生じさせるために有効な量で被験者に投与することを含む。一つの実施形態において、抗肥満ハイブリッドの投与は、被験者における内臓脂肪もしくは異所脂肪または両方の量を減少させる。一つの実施形態において、食事摂取量もしくは体重の調整または両方に関与する前脳構造に対して作用する少なくとも一つのファミリーモジュールを、食事摂取量もしくは体重の調整または両方に関与する菱脳構造に対して作用する少なくとも一つのファミリーモジュールとの組み合わせで含む、抗肥満ハイブリッドを投与する。一つの実施形態において、これらの方法は、皮下脂肪の減少より、優先的に、内臓脂肪もしくは異所脂肪または両方の組み合わせの量を減少させる。こうした方法は、結果として、より高い皮下脂肪対内臓脂肪または異所脂肪比を生じさせる。こした改善された比率は、結果として、心血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、メタボリック症候群またはこれらの任意に組み合わせの発現のリスクを低下させることができる。一つの実施形態において、異所または内臓脂肪は、皮下脂肪より5高い比率で代謝される。他の実施形態において、異所または内臓脂肪は、皮下脂肪より10、15、20、25、30、50、60、70、80、90または100高い比率で代謝される。本明細書において論じるような抗肥満、体重および脂肪組成関連治療のために特に興味深いものは、アミリン例えば、アミリンsCTアミリンキメラ、レプチンおよび/またはPPF例えば、PYY類似体またはPPYNPYキメラファミリーモジュールを含有するハイブリッドである。例えば、アミリンファミリーモジュールをレプチンファミリーモジュールに取り付けて単独で投与することができ、またはさらなる実施形態では、PPFファミリー化合物と併用で例えば、別々にもしくは共に混合して投与することができる。別の実施形態において、ハイブリッドは、単独でまたはアミリンファミリー化合物と併用で投与されるレプチンPPF配合剤を含有する。別の実施形態において、ハイブリッドは、単独でまたはレプチンファミリー化合物と併用で投与されるアミリンPPF配合剤を含有する。尚さらなる実施形態において、ハイブリッドは、三つすべてのファミリーモジュールを含有する。例えば、複室送達システムの場合のように、アミリンPPFハイブリッドを医薬的に許容される滅菌溶液で供給することができ、該溶液は、凍結乾燥または粉末レプチンファミリー化合物を溶解するために使用される。さらに別の態様では、グルココルチコステロイドと併用で投与される抗肥満薬として有効なハイブリッドの治療有効量を投与するための方法を提供する。グルココルチコステロイドは、脂肪量を増加させ、除脂肪量を減少させる副作用を有する。従って、この抗肥満薬配合剤は、グルココルチコステロイドの副作用を阻止するために、グルココルチコステロイドの使用が有益である条件下でグルココルチコステロイドと併用することができると考えられる。さらに、脂質低下に関して、本発明のハイブリッドは、トリグリセリド、全コレステロール、LDLコレステロールおよびVLDLコレステロールなどの血中脂質レベルを低下させる際、ならびにそうした治療が必要な被験者においてさらに有益な脂質プロフィールを生じさせる際に使用することができる。従って、一つの実施形態において、その必要がある被験者に脂質低下ハイブリッドを投与することを含む、血中トリグリセリド、全コレステロール、LDLコレステロール、VLDLコレステロールまたはこれらの任意の組み合わせを低下させるために方法を提供する。さらなる実施形態において、脂質低下ハイブリッドは、エキセンジンインクレチンファミリー成分、アミリンファミリー成分、PPFもしくはPPFファミリー成分またはこれらの任意の組み合わせを含有し得る。この方法の一つの実施形態において、低下させるべき脂質は、血漿トリグリセリドである。別の実施形態において、それは、全血漿コレステロールである。別の実施形態において、それは、LDLコレステロールである。別の実施形態において、それは、VLDLコレステロールである。このハイブリッドは、空腹時脂質レベルを維持するもしくは減少させる、および/または食後の脂質特に、トリグリセリドエクスカージョンを減少させるために、急性的および/または長期的に有効であり得る。そうした治療の必要がある患者は、高トリグリセリド、高LDLコレステロール、高VLDLコレステロールまたはこれらの任意の組み合わせを有し得る。そうした患者としては、他の点では正常に見える、糖尿病または前糖尿病を有する、肥満症を有する、脂質疾患または状態、例えば脂質異常症、高コレステロール血症もしくは高トリグリセリド血症を有する、および/あるいは心血管疾患を有する患者を挙げることができる。ハイブリッドのこの効果は、より高いリスクを有する患者、例えば、遺伝的素因を有する患者、肥満である患者、糖尿病である患者などにおいて、心臓病およびアテローム硬化症のリスクを減少させる点で有益である。例えば、患者は、高い脂質またはコレステロールレベルを有する、アテローム硬化法に罹患している患者であり得る。本方法は、被験者における食後トリグリセリドエクスカージョンを減少させる、循環性脂質レベルを低下させる、脂質異常症を治療する、循環性脂質プロフィールを改善する、高トリグリセリド血症を治療する、高コレステロール血症を治療する、および/または食後トリグリセリド濃度を低下させる方法を提供し、この方法は、そうした治療が必要な被験者に本発明のハイブリッドの有効量を投与することを含む。本明細書で用いる場合、脂質プロフィールは、トリグリセリドレベル、HDL、LDL、コレステロールなどをはじめとする循環性脂質のバランス、比率または実際の濃度を意味する。好ましい態様において、アミリンまたはアミリン作動薬の有効量を投与することを含む本発明の方法は、患者におけるトリグリセリドレベルを低下させるために有用である。総合脂質またはトリグリセリドレベル、例えば、空腹時レベル、食後ピークレベル、および総合食後脂質/トリグリセリドレベルエクスカージョン例えば、アミリン作動薬で治療していない状態での増加と比較して食後トリグリセリド増加の曲線下面積AUCにより測定した場合のものをこの方法で低下させることができる。個々の臨床関連測定値、例えば、空腹時脂質レベルトリグリセリド、コレステロール、HDLおよびLDLなどを含むおよび食後脂質例えば、トリグリセリドレベルも、本発明の方法によって低下される。脂質異常症、すなわち、正常なレベルと比較して改変されて脂質レベルを有する患者を、アミリンまたはアミリン作動薬の投与によって治療することができる。糖尿病および肥満患者、ならびに脂質異常症または心血管疾患の遺伝的素因を有する患者は、本発明の方法による治療に特に適する。本明細書で用いる場合、患者における高トリグリセリドレベルの治療は、治療前のレベルを基準にして、それらのレベルの増加を防止することまたはそれらのレベルの低下を生じさせることのいずれかを意味する。本明細書で用いる場合、食後トリグリセリドエクスカージョンの減少は、食事摂取後に患者において見られるピーク濃度およびトリグリセリド濃度曲線の全曲線下面積の両方の低下を意味する。典型的には、これは、食後のその時間内の、図24に提供するものなどのグラフについての全曲線下面積の低下を意味するであろう。本明細書で用いる場合、患者における循環性脂質レベルの低下は、治療前のレベルを基準にして測定可能な血中脂質量の低下を意味する。本明細書で用いる場合、脂質異常症の治療は、臨床的に測定可能な正常および/または健常な任意のまたはすべての脂質またはリポタンパク質パラメータと医学的に定義されているものにより近いレベル、比率、プロフィールまたはバランスへの改善または回復を意味する。これには、トリグリセリド、LDL、HDL、IDL、VLDL、全コレステロール、アポリポタンパクなどのレベルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いる場合、患者における循環性脂質プロフィールの改善は、血液中で見出される一つ以上の脂質の濃度の変化を生じさせて、患者の総血中脂質含量を好ましい状態に変えることを意味する。これは、循環性脂質の総含量/濃度を変化させずに異なるリポタンパク画分にわたって脂質の分布をシフトさせることを含む場合もある。本明細書で用いる場合、患者における高トリグリセリド血症の治療は、一つ以上の該当時点で、例えば、空腹時または食後に患者の血液中で見出されるトリグリセリドの濃度の低下を生じさせることを意味する。本明細書で用いる場合、食後循環性トリグリセリドの減少は、食後例えば、食後約46時間の期間内の血液循環における測定可能なトリグリセリド量を、同様の食事についての治療前または治療を受けていない患者において食後に見られるそうした脂質のレベルを基準にして、低下させることを意味する。本発明のハイブリッドおよびPYYキメラは、他の脂質低下薬と共に使用することができる。脂質低下薬としては、血漿脂質レベルを低下させることができる任意の化合物が挙げられる。例示的脂質低下薬としては、スタチン、例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはロスバスタチン;胆汁酸結合剤、例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール;ペルオキシソーム増殖活性化受容体PPAR作動薬、例えば、テサグリタザール、ビタミンE;コレステロールエステルエステル輸送タンパク質CETP阻害剤、例えば、エゼチミブ、JTT705およびトルセトラピブが挙げられるが、これらに限定されない。本発明に有用な追加のアッセイとしては、体組成に対するハイブリッド化合物の効果を判定することができるものが挙げられる。例示的アッセイは、代謝性疾患のための食餌誘発肥満DIOマウスモデルの利用を含むものであり得る。治療期間に先立ち、週齢4週ではじめて、6週間、雄C57BL6Jマウスに高脂肪食D12331、脂肪からカロリーの58;ResearchDietsIncを給餌することができる。この試験中、マウスは、それらの高脂肪食を食べ続けることができる。水は、この試験の全体を通して自由に得ることができる。同様の週齢の非肥満マウスの一群には、DIO群との代謝パラメータの比較のために、低脂肪食D12329、脂肪からカロリーの11を与えることができる。DIOマウスに皮下SC肩甲骨内浸透圧ポンプを内植して、ビヒクル水中、50ジメチルスルホキシドDMSOまたは本発明の化合物のいずれかを送達することができる。後述の群のポンプは、728日間、任意の量、例えば1000μgkg日の本発明の化合物を送達するように設定することができる。この試験期間全体を通して定期的な間隔で体重および食餌摂取量を測定することができる。呼吸商RQ、CO2産出÷O2消費と定義されるおよび代謝率は、全動物間接熱量測定OxymaxColumbusInstrumentsColumbusOHを用いて決定することができる。イソフラン過剰投与によりマウスを安楽死させ、肥満指数両側精巣上体脂肪パッド重量を測定することができる。さらに、精巣上体重量の決定前に、二重X線エネルギー吸収測定装置を製造業社LunarPiximusGEImagingSystemの使用説明書に従って使用して、各マウスの体組成除脂肪量、脂肪量を分析することができる。本発明の方法において、本発明の好ましいハイブリッドポリペプチドは、本明細書に記載するアッセイ好ましくは、食事摂取量、胃内容排出、膵液分泌、体重減少または体組成アッセイのうちの一つにおいて、同じアッセイにおける成分ペプチドホルモンの効力より大きい効力を有するものである。その必要がある被験者における食事摂取量減少、体重減少または肥満治療の結果としての高血圧の改善に加えて、本発明の化合物は、低血圧の治療に使用することができる。本発明の化合物は、膵島または膵臓細胞におけるグルコース応答性の強化、誘導、向上または回復にも有用である。これらの作用は、上で説明したものおよび米国特許出願第US20040228846号に記載されているものなどの代謝性疾患に関連した状態の治療または予防に有用であり得る。そうした活性を判定するためのアッセイは、当該技術分野において公知である。例えば、米国特許公開出願第US20040228846号これは、その全体が参照として取り入れられているには、膵島の単離および培養ならびに胎児膵島成熟の判定のためのアッセイが記載されている。特許出願US20040228846の実施例において、膵臓ポリペプチドPP、神経ペプチドYNPY、神経ペプチドKNPK、PYY、セクレチン、グルカゴン様ペプチド1GLP1およびボンベシンをはじめとする腸由来のホルモンペプチドは、Sigmaから購入した。XI型コラゲナーゼは、Sigmaから入手した。RPMI1640培地およびウシ胎仔血清は、Gibcoから入手した。抗インスリン抗体を収容したラジオイムノアッセイキット125IRIAキットは、LincoStLouisから購入した。産後ラット膵島は、年齢P02ラットから得た。成体ラット膵島は、週齢68週のラットから得た。胎仔ラット膵島は、以下のように得た。妊娠したメスのラットを妊娠日数E21に犠牲にした。胎仔を子宮から取り出した。1014の膵臓を各同腹子から切除し、ハンクス緩衝液で二回洗浄した。それらの膵臓をプールし、6mL1mgmLコラゲナーゼXI型、Sigmaに懸濁させ、37°Cで810分間、絶えず振盪しながらインキュベーションした。10容積の氷冷ハンクス緩衝液の添加により消化を停止させ、その後、ハンクス緩衝液で三回洗浄した。その後、それらの膵島をフィコール勾配により精製、1μMIBMXを添加したまたはしていない、10ウシ胎仔血清FBS/RPMI培地中で培養した。五日の最後に、20の膵島を手選して各試験管に移し、静的インスリン放出について分析した。一般に、膵島を先ずKRP緩衝液で洗浄し、その後、3mM低グルースを含有する1mLのKRP緩衝液と共に30分間、37°Cで、絶えず振盪しながらインキュベーションした。上清を回収した後、それらの膵島を17mM高グルコースと共に1時間、37°Cでインキュベーションした。低および高グルコース刺激により放出されたインスリンを、125IRIAキットを使用するラジオイムノアッセイRIAによってアッセイした。E21胎仔膵島を5日間、200ngmLのPYY、PP、CCK、NPK、NPY、セクレチン、CLP1またはボンベシンの存在下で培養した。ズッカー糖尿病肥満ZDF雄ラット、齧歯動物標準食Purina5008を給餌したすべてのfafa雄において糖尿病を自然発現する近交系F30世代ラットモデルを使用する例示的インビボアッセイも提供する。ZDFfafa雄では、週齢約七週で高血糖が発現し始め、典型的には、週齢10から11週までにグルコースレベル給餌が500mgDLに達する。インスリンレベル給餌は、糖尿病の発現中は高い。しかし、週齢19週までに、インスリンは、痩せた対照同腹子兄弟のレベル付近に低下する。肥満ラットのトリグリセリドおよびコレステロールレベルは、通常、痩せたラットものより高い。このアッセイにおいて、週齢7週ZDFラットの三つの群一群当たりラット6匹に、14日間、ALZAポンプによる注入治療:1ビヒクル対照、2および3、二つの異なる用量、それぞれ、100pmolkg時および500pmolkg時でのPYYを施した。注入前および注入後第7日および第14日に四つの測定を行った:1血漿グルコースレベル、2血漿インスリンレベル、3血漿トリグリセリドTGレベル、ならびに経口グルコース負荷OGTT試験。従って、これらのアッセイを本発明の化合物で用いて、所望の活性について試験することができる。ハイブリッドポリペプチドについて考えられる他の用途としては、アルツハイマー病を治療する、予防するまたはその発症を遅延させるために中枢神経系におけるアルミニウムAl濃度を低下させる方法例えば、米国特許第6734166号参照これは、その全体が参照により取り入れられているが挙げられる。ディプロイドおよびTsマウスを使用してAlに対する効果を判定するためのアッセイは、当該技術分野において公知であり、米国特許第6734166号において見出すことができる。これらのマウスを、Nalgene登録商標ブランド代謝またはポリプロピレンケージに個々に収容し、実験前に三日与えて、ケージに順応させた。マウスは、餌を与えなかった安楽死前の16時間を除き、実験の間、餌LabDiet登録商標NIHRatandMoustAuto6F5K52StLouisMoおよび水を自由採食できた。活性化合物または食塩水のいずれかの皮下注射を毎日マウスに施した。ある実験については第13日および別の実験については第3日の終わりにマウスを犠牲にし、サンプルを収集した。マウス脳サンプルを清浄なテフロンライナー中で計量し、低微量元素グレードの硝酸中でのマイクロ波消化により分析のための準備を施した。その後、誘導結合プラズマ質量分析法InductivelyCoupledPlasmaMassSpectrometryNuttalletalAnnalsofClinicalandLaboratoryScience253264271を用いて、サンプルをAl含量について分析した。分析中のすべての組織の取扱は、バックグラウンド汚染を最少にするために、HEPA空気濾過システムを利用してクリーンルーム環境で行った。本発明のハイブリッドは、高血圧性および糖尿病性腎障害ならびにインスリン抵抗性およびメタボリック症候群に関連した腎障害をはじめとする腎障害の予防および治療に有用である。ハイブリッドは、数ある中でも、高血圧、内皮機能、腎機能および糸球体硬化症の改善および悪化防止によりこれらの目的を達成する。一つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、高血圧性および糖尿病性腎障害またはインスリン抵抗性に関連した腎障害をはじめとする腎障害を予防または治療するための方法を提供する。さらに、ハイブリッドは、血管拡張能力が低下した患者、または糸球体硬化症もしくは他の任意の糸球体流量減少を有する患者における内皮機能を改善するために使用することができる。内皮機能におけるこうした改善は、高血圧を降下させるためにも、糸球体の毛細血管の機能を改善するためにも役立つ。追加の実施形態において、本発明の分子は、ESRDへの腎障害の進行を予防するために、タンパク尿および/または糸球体硬化症を予防する、その進行を遅らせる、治療するまたは改善するために有用である。ハイブリッドは、心不整脈に罹患するリスクの低減、心不整脈の予防または治療に有用である。ハイブリッドは、心臓虚血、心臓虚血-再潅流、およびうっ血性心不全を有する患者において抗不整脈作用を生じさせることができる。例えば、GLP1は、これらの疾患を有する患者において心臓損傷を減少させ回復を増進させることが判明した。GLP1をはじめとするインクレアチンは、グルコース依存性インスリン分泌刺激ホルモンである。GLP1およびエキセンジンは、危険な低血糖を誘発せずに末梢グルコース取り込みを有効に増進させる。それらは、そのインスリン分泌刺激作用とは無関係なグルカゴン分泌を強く抑制もし、その結果、血漿遊離脂肪酸FFAレベルを、インスリンで達成することができるより実質的に大きく低下させることができる。高FFAレベルは、心筋虚血中の主毒性メカニズムとして関係付けられている。別の実施形態において、ハイブリッドは、再潅流および虚血を随伴する傷害を確実に減少させ、患者の回復を増進させる、心不整脈の予防および治療に有用である。尚、さらなる実施形態において、急性発作または出血後のハイブリッド治療、好ましくは静脈内投与は、インスリン分泌を最適化し、脳同化作用を増加させ、グルカゴンの抑制によりインスリン有効性を向上させ、ならびに重度低血糖または他の有害副作用のリスクを伴わずに正常血糖または軽度低血糖を維持するための手段をもたらす。一つの実施形態において、そうしたハイブリッドは、GLP1またはエキセンジン部分を含有する。さらなる実施形態では、GLP1またはエキセンジンファミリーモジュールをナトリウム利尿性ファミリーペプチド、アミリンファミリーペプチド、ウロコルチンファミリーペプチドモジュールと組み合わせて、本明細書に記載するような、CHFをはじめとする心血管の状態または心血管疾患の治療または予防向上を達成する。うっ血性心不全は、先進諸国における罹病率および死亡率の最も有意な原因の一つである。これは、様々な心血管疾患において後期発現として発生し、収縮量減少および/または容量もしくは圧過負荷を特徴とするFortunoHypertension3814061412。非常に多くの研究が、心臓リモデリングは、その病因に関係なく、CHFの臨床経過の主決定要因であることを提案しているFedakCardiovascularPathology14111。それ故、心臓リモデリングは、うっ血性心不全の治療にとっての魅力的なターゲットである。従って、心臓リモデリングを予防または減少させるように作用する薬剤が望まれる。実際、文献では、心臓リモデリングを減弱させることができる分子の必要性が特定されているFortunoHypertension3814061412。文献報告は、心室リモデリングの減弱は、心筋傷害後の生存も向上させるが、リモデリングを悪化させる治療は、収縮期機能が改善された場合でさえ、不良な結果を随伴することを示しているSomasundaramMedClinNAm8811931207参照。従って、心血管疾患、一つの実施形態では急性または慢性心不全、別の実施形態では心筋梗塞、別の実施形態では虚血性心不全、およびさらに別の実施形態ではうっ血性心不全を治療するための方法をここで提供する。一つの実施形態において、この治療は、高血糖により誘発される心血管系への傷害を予防または改善することによって施される。一つの実施形態において、この治療は、心臓保護効果をもたらすことによって施される。別の実施形態において、この治療は、心臓リモデリングを予防する、心臓リモデリングの発現を遅延する、心臓リモデリングを減弱または改善することによって達成される。一般に、心臓リモデリングは、心臓のいずれかの心室の再構成および再造形を指す。一つの実施形態において、心臓リモデリングは、心室の再構成および再造形を指す。上で説明したように、および理論によって限定されるつもりはないが、心臓リモデリングは、後に分子、細胞および腸の変化を伴い、心室の再構成および再造形を招く、心筋に対する傷害後のゲノムの変化と説明することができる。そうした再構成および再造形は、心臓のサイズ、形状および機能の変化として臨床的に証明することができる。心臓リモデリングは、心筋への任意の刺激または刺激の組み合わせに応答して発生し得る。一つの実施形態において、心臓リモデリングは、心筋傷害の結果である。非限定的な例として、心臓リモデリングは、心筋梗塞、高血圧、容量過負荷例えば、大動脈弁閉鎖不全から、感染、炎症、糖尿病、ウイルス性心筋症、および特発性心筋症の結果として生じる心筋傷害に応答して発生し得る。一つの態様において、心臓リモデリングは、本発明のハイブリッドの投与により予防、遅延、減弱または改善される。ハイブリッドは、次の心臓パラメータ:左心室収拡張期機能、E波対A波比、左心室拡張末期圧、心送血量、心収縮性、左心室量、左心室量対体重比、左心室容積、左心房容積、左心室拡張終期径もしくは収縮終期径、梗塞サイズ、運動能力、運動効率、または心臓収縮期および/もしくは拡張期機能の任意の測定値、のうちの少なくとも一つを改善する向上させる能力;あるいは、心室の拡張または上の心臓パラメータのうちの一つに対する有害作用を減弱、遅延または予防する能力を含むことができる。一つの実施形態において、ハイブリッドは、GLP1またはエキセンジン受容体に結合する一定のファミリーのメンバー、例えばエキセンジン4を含有する。本方法に関連して、心臓リモデリングの予防または改善としては、心臓リモデリングのあらゆる量の減少を挙げることができる。一つの実施形態において、心臓リモデリングの予防または改善は、うっ血性心不全のリスク低減により達成される。一つの実施形態において、心臓リモデリングを、ハイブリッドの投与が不在の状態での心臓リモデリングの量の約1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80または90未満である量に改善または減少させる。別の実施形態において、ハイブリッドの投与が不在の状態での心臓リモデリングの発生と比較して、心臓リモデリングをわずかに減少させる、中等度に減少させる、実質的に減少させる、または実質的に排除することができる。本明細書で用いる場合、心臓リモデリングのわずかな減少は、ハイブリッドの投与が不在の状態での心臓リモデリングと比較して約25以下減少される心臓リモデリングを指す。心臓リモデリングにおける中等度の減少は、ハイブリッドの投与が不在の状態での心臓リモデリングと比較して約50以下減少される心臓リモデリングを指す。心臓リモデリングにおける実質的減少とは、ハイブリッドの与が不在の状態での心臓リモデリングと比較して約80以下減少される心臓リモデリングを指す。心臓リモデリングの実質的排除とは、ハイブリッドの投与が不在の状態での心臓リモデリングと比較して約80以上減少される心臓リモデリングを指す。心臓リモデリングを予防、改善、減弱または遅延させる程度を評価するために、当業者に利用可能な任意の手段を利用することができる。例えば、心臓リモデリングは、心臓の組織検査、LV質量を含むしかし、これらに限定されない分析によって、または被験者の生涯を通じて、例えば心エコー検査法により、室寸法および壁厚および運動を測定すること、またはE波およびA波のピーク速度比EA比を用いて左心室LV拡張期機能を定量することによって評価することができる。一つの実施形態において、当業者は、心臓リモデリングを予防、改善、減弱または遅延させる、本ハイブリッドの投与による利益を受けることができる被験者を、その被験者に関連した状態およびリスク因子に鑑みて突き止めることができる。一つの実施形態において、被験者は、心臓リモデリングの予防、改善、減弱または遅延を必要としている。別の実施形態において、被験者は、心臓リモデリングの予防、改善、減弱または遅延を望む者であり得る。一つのリスク因子は、心臓リモデリングを被る心臓についての遺伝的素因であり得る。本明細書に提供する本方法の例示的サンプルおよび被験者としては、心臓リモデリングに関連した状態を経験した、経験している、または経験するリスクを有するものが挙げられる。心臓リモデリングに関連した状態は、心臓リモデリングが発生することが判っているまたはリスクであると考えられる任意の状態または疾患であり得る。心臓リモデリングに関連した状態としては、例えば、心筋梗塞、炎症、虚血/再潅流、酸化ストレス、肺性心、後期糖化反応生成物、心臓壁張力異常、交感神経刺激、心筋炎、高血圧、ウイルス性心筋症、特発性心筋症、心臓移植、および心臓の外科手術手順が挙げられる。上で述べたように、ハイブリッドは、急性事象または慢性状態の結果として投与することができる。それが急性事象であろうと、または慢性状態であろうと、本明細書に提供する方法は、ハイブリッドでの慢性治療を含む。例えば、慢性治療の長さは、その事象が起こった時間、およびその被験者が急性事象から回復したまたは慢性状態から回復したと考える時間を含むことができる。心臓リモデリングの予防、減弱、遅延または改善のためのハイブリッドの慢性投与またはハイブリッドでの慢性治療は、心臓リモデリングに関連した特定の一過性事象または一過性の状態が確認されない場合、許可される。慢性投与は、心臓リモデリングの遺伝的素因に基づいて、または一過性でない素因を形成する状態例えば、確認できないおよび容易に排除することができない、一過性でない状態、例えば、糖尿病に基づいて、明確でないが継続的な期間にわたってハイブリッドを投与することを含む。ハイブリッドは、病因にかかわらず、うっ血性心不全を示す被験者における心臓リモデリングを予防するために、本明細書に提供する方法において慢性投与することができる。心臓リモデリングを予防または改善するためのハイブリッドの慢性投与は、うっ血性心不全のリスクを有する糖尿病患者にも関係し得る。ハイブリッドは、心臓移植を受けた個体において移植臓器を保護するために慢性ベースで投与することもできる。ハイブリッドを慢性投与するとき、投与は任意の時間長にわたって継続し得る。しかし、慢性投与は、多くの場合、長期間行われる。例えば、例示的実施形態において、慢性投与は、6ヶ月、1年、2年またはそれより長く継続する。別の実施形態において、本明細書に開示する方法は、改善された心収縮性をもたらす。心収縮性の改善としては、収縮する心筋細胞の能力を挙げることができる。心収縮性の改善を評価するために、任意の評価モードを用いることができる。例えば、心送血量の増加もしくは心拍数の減少または両方などの臨床的観察が心収縮性増加の判定につながる。あるいは、インビボでの心臓の収縮性増加は、左心室の分割短縮増加の判定によって評価することができる。左心室の分割短縮は、心エコー検査などの任意の利用可能な手段によって観察することができる。心収縮性増加を評価する場合、左心室の分割短縮の増加は、ハイブリッドの投与前の分割短縮と比較したときのあらゆる量の増加であり得る。例えば、この短縮の増加は、約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200または約200より大きいことがある。さらに別の態様において、ハイブリッドの投与による心房リモデリングの減少または予防方法を提供する。心房リモデリングの減少または予防は、ハイブリッドの投与前の心房リモデリングと比較して評価することができる。心房リモデリングのそうした減少または予防の治療的効果としては、心房性細動の減少が挙げられる。さらに別の態様において、ハイブリッドの投与により心室リモデリングを減少または予防するための方法を提供する。心室リモデリングの減少または予防は、ハイブリッドの投与前の心室リモデリングと比較して評価することができる。さらなる態様において、予防的および治療的方法を提供する。急性または慢性ベースでの治療が考えられる。加えて、そう指示された場合には、急性ベースでの治療を慢性治療に延長することができる。慢性治療は、2週間より長いと考えられる。一定の実施形態において、慢性治療は、1ケ月、3カ月、6ヵ月、1年、2年、5年より長いこともあり、生涯にわたることもある。一つの態様において、その必要がある被験者において心臓リモデリングに関連した状態を治療または予防するための方法を本明細書に提供する。この方法は、一般に、心臓リモデリングを予防または改善するために有効な量の本ハイブリッドを被験者に投与し、そのリモデリングに関連した状態を改善、予防または遅延させることを含む。本明細書において説明するように、本ハイブリッドの投与は、心血管的恩恵をもたらす他の薬剤との併用を含む任意の様式で行うことができる。さらに別の実施形態において、本明細書に提供する方法は、治療の必要がある被験者の特定を含む。任意の有効な基準を用いて、被験者がハイブリッドの投与からの利益を受けることを判定することができる。例えば心疾患および/または糖尿病を診断するための方法、ならびにこれらの状態の発現のリスクを有する個体を特定するための手順は、当業者には公知である。そうした手順としては、臨床試験、身体検査、個人面接および家族歴評価を挙げることができる。尚、さらなる実施形態において、インスリン抵抗性を低下させることができるまたはインスリン感受性を増大することができるハイブリッドは、多嚢胞性卵巣症候群PCOSの治療に有用である。本発明のハイブリッドの投与は、PCOSに罹患している被験者におけるインスリン抵抗性を減少または予防することができる。さらに別の実施形態において、ハイブリッドは、PCOSに罹患している被験者における2型糖尿病の発症を予防する。さらに、ハイブリッドは、PCOSに罹患している被験者における定期的月経、排卵または受胎能を回復させることができる。一つの実施形態において、そうしたハイブリッドは、GLP1受容体を結合または活性化するためのGLP1またはエキセンジン部分を含有する。本発明の化合物は、一部はそれらの抗分泌特性および抗運動特性に関係した広い生物学的活性範囲を示す。化合物は、上皮細胞との直接相互作用により、またはおそらく、腸分泌を刺激するホルモンもしくは神経伝達物質の分泌を阻害することにより、胃腸分泌を阻害することができる。抗分泌特性は、胃液および/または膵液分泌の阻害を含み、ならびに胃炎、膵炎、バレット食道および胃食道逆流疾患をはじめとする疾病および疾患の治療または予防に有用で有用であり得る。本発明の化合物は、腸の電解質および水分泌過多ならびに吸収減少を随伴する任意の数の胃腸疾患、例えば感染性下痢、炎症性下痢、短腸症候群、または一般には外科手術手順、例えば回腸フィステル形成術、後に起こる下痢の治療例えば、HarrisonsPrinciplesofInternalMedicineMcGrawHillIncoNewYork12thEd参照に有用である。感染性下痢の例としては、急性ウイルス性下痢、急性細菌性下痢例えば、サルモネラ菌、カンピロバクター菌およびクロストリジウム、または原虫感染に起因するものまたは旅行者の下痢例えば、ノーウォークウイルスまたはレトロウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。炎症性下痢の例としては、消化不良症候群、熱帯性下痢、慢性膵炎、クローン病、下痢および過敏性腸症候群が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のペプチドを使用して、胃腸障害を伴う緊急または生命を危うくする状態、例えば、手術後のまたはコレラに起因する状態を治療できることも判明した。本発明の化合物は、腸損傷を随伴する症状例えば、下痢の単なる治療とは対照的に、腸損傷の治療または予防にも有用であり得る。腸に対するそうした損傷は、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、腸萎縮、腸粘膜喪失、および/または腸粘膜機能喪失であり得、またはこれらの結果であり得るWO03105763参照その全体が参照により本明細書に組み込まれている。WO03105763に記載されいるような、そうした活性のアッセイは、1212明:暗サイクルで飼育され、齧歯動物標準食TekladLM485MadisonWIおよび水の自由採食を許された、250300グラムの範囲の週齢11週雄HSDラットを含む。実験前24時間は動物を絶食させた。慢性結腸炎の簡単で再現性のあるラットモデルは、MorrisGPetalHapteninducedmodelofchronicinflammationandulcerationintheratcolonGastroenterology198996795803により、以前に説明されている。それは、比較的長い炎症および潰瘍形成期間を示すので、特異的に制御された様式で結腸炎症性疾患の病態生理を研究する、およびヒトにおける炎症性腸疾患に適用できる可能性を秘めた新たな治療を評価する機会が得られる。ラットを3イソフルオランで麻酔し、37°Cに設定した調整された加熱パッドの上に配置した。ガバージュニードルを結腸7cmへと直腸内挿入した。MazelinetalJutonNervSyst1998733845に記載されているように、50エタノールvvに溶解したハプテントリニトロベンゼンスルホン酸TNBSを、00406mLの全容積で、30mgkgの用量で、そのガバージュニードルにより結腸内腔に送達した。対照群には食塩溶液NaCl09を結腸内投与した。結腸炎誘発の四日後、麻酔したラットから結腸を切除し、その後、ラットを断頭術により安楽死させた。切除した結腸および脾臓の重量を測定し、総体的な形態的損傷の評点を付けるために結腸の写真を撮った。炎症は、充血および腸壁肥厚の領域と定義した。本発明のハイブリッドポリペプチドを使用して、膵臓腫瘍を治療または予防する例えば、膵臓腫瘍の増殖を抑制することもできる。本発明の方法は、腫瘍細胞の増殖を減少させることを含む。本発明に従って治療することができる良性膵臓腫瘍細胞のタイプとしては、漿液性嚢胞腺腫、小嚢胞性腫瘍、および充実性-嚢胞性腫瘍が挙げられる。方法は、悪性膵臓腫瘍細胞、例えば膵臓の管、腺房または島から生じる癌腫の増殖の減少にも有効である。米国特許第5574010号その全体が参照により取り入れられているは、抗増殖特性を検査するための例示的アッセイを提供している。例えば、‘010特許は、二つのヒト膵臓腺癌癌細胞系統であるPANC1およびMiaPaCa2を提供しており、これらは、米国微生物系統保存機関、ATCCRockvilleMdなどの供給者から市販されている。これら二つの腫瘍細胞を、NAPCOウォータージャケット式5CO2インキュベータにおいて、摂氏37度で、10ウシ胎仔血清、292mgLのグルタミン、25μgのゲンタマイシン、5mlのペニシリン、ストレプトマイシンおよびフンギソン溶液JRHBiosciencesLenexaKansを補足したRPMI1640培地中で増殖させた。すべての細胞系統は、腫瘍細胞の集密単層が達成されたら、週に一回から二回、025トリプシンCloneticsSanDiegoCalifで剥離させた。摂氏4度の冷却遠心機において500gで7分間、細胞をペレット化し、トリプシン負含の強化RPMI1640培地に再び懸濁させた。トリパンブルーを用い血球計数器で生細胞を計数した。各タイプの10000、20000、40000および80000の細胞を、ウエル当たり200μLの培地の全容量で、96ウエルマイクロタイタープレートCostarCambridgeMassに添加した。PYYまたは試験ペプチドの添加前、24時間、細胞を放置して付着させた。ペプチドを添加する前に、新たな培地に交換した。PYYまたは試験化合物のいずれかと膵臓腫瘍細胞のインビトロインキュベーションを6時間および36時間の時間長で継続した。PYYは、ウエルN14当たり250pmol、25pmolおよび25pmolの用量で細胞に添加した。試験化合物は、ウエル当たり400pmol、40pmolおよび4pmolの用量で細胞培養物に添加した。対照ウエルには、容量および付着腫瘍細胞に対する物理的障害を模倣するように2μLの09食塩水を施した。各96ウエルプレートは、実験中に各プレート内での比較ができるように18の対照ウエルを含んでいた。PANC1およびMiaPaCa2細胞両方に関して、九十六96ウエルプレートを様々な濃度のPYYおよび試験化合物で6回繰り返した。インキュベーション期間終了時、325ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、MTrテトラゾリウムブロマイドSigmaStLouisMoを05mgmLで新たな培地に添加した。培地を交換し、腫瘍細胞を4時間、MTTテトラゾリウムブロマイドと共に37°Cでインキュベーションした。インキュベーション終了時、培地を吸引した。ホルマゾン結晶沈殿を200μLのジメチルスルホキシドSigmaStLouisMoに溶解した。可溶化ホルマゾンの定量は、ELISAリーダーMolecularDevicesMenloParkCalifを用いて500nm波長での吸収読取値を得ることにより行った。MTTアッセイによりミトコンドリアNADH依存性デヒドロゲナーゼ活性を測定した。このアッセイは、腫瘍細胞のインビトロ化学療法応答を定量する最も高感度で信頼できる方法の一つであった。AlleyMCetalCancerRes485896011988CarmichaelJetalCancerRes479369421987McHaleAPetalCancerLett413153211988andSaxtonREetalJClinLaserMedandSurg103313361992。550nmでの吸収読取値の分析は、同じ試験条件のウェルをグループにし、対照と様々なペプチド濃度治療の間で発生する差を片側ANOVAにより検証することによって分析した。例示的インビボアッセイも提供する。ヒト膵管腺癌MiaPaca2を、YYおよび試験化合物によるインビボ増殖阻害について試験した。70000から100000のヒトMiaPaCa2細胞を、48の雄無胸腺マウスに正位移植した。一週間後、それらの動物を、PYYまたは試験化合物で、浸透圧ミニポンプにより200pmolkg時で四週間治療した。対の培養物には食塩水を施した。犠牲時、腫瘍のサイズと質量、両方を測定した。対照マウスは、組織切片により証明されるように膵臓内での有意なヒト癌増殖を有した。9週間の時点で、対照マウスの九十パーセント90が、実質的な転移性疾患を有した。腫瘍質量は、試験治療マウスでは605、PYY治療マウスでは27減少された。ハイブリッドは、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン病、ALS、卒中、ADDおよび神経精神症候群を含むしかし、これらに限定されない、ニューロン喪失または機能不全に随伴する神経疾患および神経系異常の治療的および予防的処置、ならびに哺乳動物における学習、記憶および認知の強化または助長にも有用である。これに関して特に有用なのは、エキセンジンまたはCLP1活性部分を含有するハイブリッド、さらに具体的には、少なくともN末端715アミノ酸またはそれらの類似体、例えば、HSEGTFTSD配列番号:378を含むハイブリッドである。すべての適応症について、好ましい実施形態では、本発明のハイブリッドポリペプチドを、単回もしくは分割用量または継続的制御放出での一日当たり約05μgから約5mgの用量で、あるいは1用量当たり約001μgkgから約500μgkg、さらに好ましくは、約005μgkgから約250μgkg、最も好ましくは、約50μgkg未満で末梢投与する。これらの範囲内の投薬量は、勿論、各類似体または誘導体の効力によって変わるものであり、当業者にはそうした投薬量を決定することができる。本発明の方法において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、アミリンもしくはアミリン類似体作動薬、サケカルシトニン、コレシストキニンCCKもしくはCCK作動薬、レプチンOBタンパク質もしくはレプチン作動薬、エキセンジンもしくはエキセンジン類似体作動薬、またはGLP1もしくはGLP1類似体作動薬を含む他の化合物および組成物をはじめとするしかし、これらに限定されない、栄養利用率を低下させる長期または短期作用を示す一つ以上の他の化合物および組成物と、別々にまたは一緒に投与することができる。適するアミリン作動薬としては、例えば、252829Proヒトアミリン配列番号:67プラムリンチドとしても知られており、米国特許第5686511号および同第5998367号に記載されているが挙げられる。使用されるCCKは、好ましくはCCKオクタペプチドCCK8、さらに好ましくはその硫酸化形である。レプチンは、例えば、PelleymounteretalScience2695403HalaasetalScience2695436CampfieldetalScience2695469において論じられている。適するエキセンジンとしては、エキセンジン3およびエキセンジン4が挙げられ、エキセンジン作動薬化合物としては、例えば、PCT公開公報WO9907404、WO9925727およびWO9925728に記載されているものが挙げられる。本明細書で論じているように、本発明のハイブリッドは、一つ以上の他の薬剤と別々にまたは一緒に投与して、追加の利益を得ることまたはハイブリッドもしくは他の薬剤の効果を強化することができる。例えば、抗肥満ハイブリッドは、治療が必要なおよび治療の成果を望むその被験者に関係するリスク因子に依存して、抗肥満薬または心臓保護もしくは抗高血圧薬と共に投与することができる。ハイブリッドと共に投与別々に投与または混合して投与;そのハイブリッドより前に、そのハイブリッドと同時にまたはそのハイブリッドの後に投与するための例示的抗肥満薬としては、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミンをはじめとするしかし、これらに限定されないセロトニン5HT輸送阻害剤が挙げられる。抗肥満薬としては、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、シブトラミン例えば、MERIDIA登録商標、ならびに米国特許第6365633号ならびにPCT特許出願公開番号WO0127060およびWO01162341これらは、それら全体が参照により本明細書に取り入れられているに記載されているものを含むしかし、これらに限定されない選択的セロトニン取り込み阻害剤も挙げられる。こうした5HT輸送阻害剤およびセロトニン取り込み阻害剤、類似体、誘導体、製剤、調合物、医薬組成物、用量および投与経路は以前に記載されている。抗肥満薬としては、米国特許第3914250号ならびにPCT出願公開番号WO0236596、WO0248124、WO0210169、WO0166548、WO0244152、WO0251844、WO0240456およびWO0240457これらは、それら全体が参照により本明細書に取り入れられているを含むしかし、これらに限定されない、選択的セロトニン作動薬および選択的5HT2C受容体作動薬も挙げられる。提供する方法における使用に適する、そうした選択的セロトニン作動薬および5HT2C受容体作動薬、そうした作動薬を含有する組成物および投与経路は、当該技術分野では公知である。例えば、HalfordetalCurrDrugTargets6201213andWeintraubetalArchInternMed14411431148参照。抗肥満薬としては、リモナバントSanofiSynthelaboおよびSR147778SanofiSynthelaboをはじめとするしかし、これらに限定されない、中枢カンナビノイド受容体CB1受容体の拮抗薬/逆作動薬も挙げられる。CB1拮抗薬/逆作動薬、誘導体、製剤、調合物、医薬組成物、用量および投与経路は、以前に、例えば、米国特許第6344474号、同第6028084号、同第5747524号、同第5596106号、同第5532237号、同第4973587号、同第5013837号、同第5081122号、同第5112820号、同第5292736号、同第5624941欧州特許出願番号EP656354およびEP658546ならびにPCT出願公開番号WO9633159、WO9833765、WO9843636、WO9843635、WO0109120、WO9831227、WO9841519、WO9837061、WO0010967、WO0010968、WO9729079、WO9902499、WO0158869およびWO02076949これらは、それら全体が参照により本明細書に取り入れられているに記載されている。抗肥満薬としては、メラノコルチンおよびメラノコルチン作動薬も挙げられる。受容体MC4Rは、エネルギーバランスおよび肥満において一定の役割を果すようである。例えば、AndersonetalExpertOpinTherPatents1115831592SpeakeetalExpertOpinTherPatents1216311638BednareketalExpertOpinTherPatents14327336参照。提供する方法における使用に適する、MC4R作動薬およびそうした作動薬を含有する組成物をはじめとするしかし、これらに限定されないメラノコルチン作動薬は、当該技術分野では公知である。MCR作動薬、MC4R作動薬、誘導体、製剤、調合物、医薬組成物、用量および投与経路は、以前に、例えば以下のPCT特許出願これらは、それら全体が参照により本明細書に取り入れられているに記載されている:WO03007949、WO02068388、WO02068387、WO02067869、WO03040117、WO03066587、WO03068738、WO03094918、およびWO03031410。抗肥満薬としては、2メチル6ピリジンおよびエチニルピリジンならびにAndersonetalJEurJPharmacol4733540CosfordetalBioorgMedChemLett133514およびAndersonetalJPharmacolExpTher30310441051に記載されている化合物をはじめとするしかし、これらに限定されない代謝調節型グルタミン酸サブタイプ5受容体も挙げられる。抗肥満薬としては、抗痙攣薬および抗痙攣薬として指示されるが、体重減少を増加させることも証明されている、トピラメートTOPIMAX登録商標OrthoMcNeilPharmaceuticalsも挙げられる。薬剤は、オルリスタットなどのリパーゼ阻害剤も含む。抗肥満薬としては、神経ペプチドY1NPY1拮抗薬およびNPY5拮抗薬も挙げられる。NPY1およびNPY5拮抗薬は、当該技術分野では公知である。例えば、DuhaultetalCanJPhysiolPharm78173185、ならびに米国特許第6124331号、同第6214853号および同第6340683号参照。PY1およびNPY5拮抗薬、誘導体、製剤、調合物、医薬組成物、用量および投与経路は、以前に記載されている。提供する組成物および方法において有用なNPY1拮抗薬としては、米国特許第6001836号ならびにPCT出願公開番号WO9614307、WO0123387、WO9951600、WO0185690、WO0185098、WO0185173およびWO0189528が挙げられる。本明細書に提供する組成物および使用方法において有用なNPY5拮抗薬としては、米国特許第6140354号、同第6191160号、同第6258837号、同第6313298号、同第6337332号、同第6329395号、同第6340683号、同第6326375号および同第6335345号欧州特許番号EP01010691およびEP01044970ならびにPCT特許公開番号WO9719682、WO9720820、WO9720821、WO9720822、WO9720823、WO9827063、WO0064880、WO0068197、WO0069849、WO0109120、WO0185714、WO0185730、WO0107409、WO0102379、WO0102379、WO0123388、WO0123389、WO0144201、WO0162737、WO0162738、WO0109120、WO0222592、WO0248152、WO0249648およびWO0114376に記載されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。抗肥満薬としては、メラニン凝集ホルモン1受容体MCH1R拮抗薬、例えばT226296武田薬品工業株式会社Takeda、およびメラニン凝集ホルモン2受容体MCH1R拮抗薬をはじめとする、メラニン凝集ホルモンMCH拮抗薬も挙げられる。MCH受容体拮抗薬、誘導体、製剤、調合物、医薬組成物、用量および投与経路は、以前に、例えば、米国特許出願公開第20050009815号、同第20050026915号、同第20040152742号、同第20040209865号PCT特許出願公開番号WO0182925、WO0187834、WO0206245、WO0204433およびWO0251809ならびに日本特許出願特開平13226269これらは、それら全体が参照により本明細書に取り入れられているに記載されている。抗肥満薬としては、PCT出願番号WO0021509に記載されているものをはじめとするしかし、これらに限定されない、オピオイド拮抗薬も挙げられる。本明細書に提供する組成物および使用方法において有用な具体的なオピオイド拮抗薬としては、ナルメフェンREVEX登録商標、3メトキシナルトレキソンナロキソン、ナルトレキソン、ナロキソナジン、ベータフナールトレキサミン、デルタ1DAla2Leu5Cys6エンケファリンDALCE、ナルトリンドールイソチオシアネート、およびノルビナルトルファミンが挙げられるが、これらに限定されない。抗肥満薬としては、PCT特許出願番号WO0196302、WO0168609、WO0251232およびWO0251838に記載されているものをはじめとするしかし、これらに限定されない、オレキシン拮抗薬も挙げられる。提供する組成物および使用方法において有用な、具体的なオレキシン拮抗薬としては、SB334867Aが挙げられるが、これに限定されない。抗肥満薬としては、PYY336例えば、BatterhametalNature418650654、NPY336および他のY2作動薬、例えばNアセチルLeuNPY2436WhiteSmithetalNeuropeptides33526533、TASPVBrJPharmacol126989996、シクロAcLys28Glu32pNPYCabreleetalJPeptSci697122などの化合物をはじめとするしかし、これらに限定されない、神経ペプチドY2NPY2作動薬も挙げられ、これらは、論じたようなハイブリッド成分である場合もあり、または別々に投与される場合もある。提供する抗肥満薬としては、膵臓ペプチドPP例えば、BatterhametalJClinEndocrinolMetab8839893992および他のY4拮抗薬、例えば1229U91RaposinhoetalNeuroendocrinology7127などの化合物をはじめとするしかし、これらに限定されない、神経ペプチドY4NPY4作動薬も挙げられる。NPY2作動薬およびNPY4作動薬、誘導体、製剤、調合物、医薬組成物、用量および投与経路は、以前に、例えば、米国特許出願公開第20020141985号およびPCT出願公開番号WO2005077094に記載されている。抗肥満薬としては、PCT出願番号WO0215905に記載されているもの、O3プロパノールカルバメートKiecKononowiczetalPharmazie55349355、ピペリジン含有ヒスタミンH3受容体拮抗薬LazewskaetalPharmazie56927932、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物SasseetalArchPharm3344552、置換NフェニルカルバメートReidemeisteretalPharmazie558386およびプロキシファン誘導体SasseetalJMedChem4333353343をはじめとするしかし、これらに限定されない、ヒスタミン3H3拮抗薬/逆作動薬も挙げられる。提供する組成物および使用方法において有用な、具体的なH3拮抗薬/逆作動薬としては、チオペラミド、3プロピルNカルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファンおよびGT2394Gliatechが挙げられるが、これらに限定されない。抗肥満薬としては、コレシストキニンCCKおよびCCK作動薬も挙げられる。用いられるコレシストキニンACCKA作動薬としては、米国特許第5739106号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。具体的なCCKA作動薬としては、ARR15849、GI181771、JMV180、A71378、A71623およびSR146131が挙げられるが、これらに限定されない。抗肥満薬としては、グレリン拮抗薬、例えば、PCT出願公開番号0187335およびWO0208250に記載されているものも挙げられる。グレリン拮抗薬は、GHS成長ホルモン分泌促進物質受容体拮抗薬としても知られている。従って、提供する組成物および方法はグレリン拮抗薬の代わりにGHS拮抗薬を使用することも考えられる。抗肥満薬としては、オベスタチンならびにオベスタチン類似体および作動薬が挙げられる。オベスタチンは、グレリンが誘導される同じ前駆体、プレプログレリンから誘導されるペプチドである。例えば、ZhangetalScience310996999NogueirasetalScience310985986PanetalPeptides27911916参照。グレリンの活性とは対照的に、オベスタチンは、食事摂取量、胃内容排出活性、空腸の運動性、および体重増加を減少させることにより、食欲抑制ホルモンとして作用するようである。用いられるオベスタチンペプチドとしては、ZhangetalScience310996999に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そして、アミリン模倣体、例えばプラムリンチド、アミリンsCTアミリン化合物10、インクレスチン、例えばエキセンジン4、およびPYY類似体は、抗肥満薬としてハイブリッドと共に投与することもできる抗肥満薬である。例えば、レプチン-化合物10ハイブリッドを、エキセンジン-4、PYY類似体または両方と共に投与することができる。別の実施形態では、レプチンPYY類似体ハイブリッドを、エキセンジン4、アミリン模倣体または両方と共に投与することができる。本明細書において論じるような糖尿病および関連疾患を治療するために特に興味深い実施形態には、エキセンジンファミリーおよびアルファMSHモジュール、ならびエキセンジンおよびアミリンファミリーメンバーを含むハイブリッドがある。エキセンジンがエキセンジン4またはその類似体もしくは誘導体であり、アミリン成分がプラムリンチドまたはアミリンsCTアミリンキメラであるハイブリッドは、特に興味深い。本明細書において論じるような肥満ならびに関連疾患および状態を治療する体脂肪減少ために特に興味深い実施形態には、アルファMSHモジュールとの組み合わせでエキセンジンファミリー、エキセンジンとアミリンファミリーメンバー、アミリンファミリーメンバーとPYYファミリーメンバー、アミリンファミリーメンバーとCCKファミリーメンバー、アミリンファミリーメンバーとアルファMSHファミリーメンバー、FN38ファミリーメンバー、アミリンファミリーメンバーとPYYファミリーメンバー、PYYファミリーメンバーと別の同じまたは異なるPYYファミリーメンバー、PPYファミリーメンバーとCCKファミリーメンバー、PYYファミリーメンバーとFN38ファミリーメンバー、CCKファミリーメンバーとFN38ファミリーメンバーを含むハイブリッドがある。エキセンジンがエキセンジン4またはその類似体もしくは誘導体であり、アミリン成分がプラムリンチドまたはアミリンsCTアミリンキメラであり、FN38ファミリーメンバーがFN38またはその類似体もしくは誘導体であり、PYYキメラが、本明細書に記載するようなPYYNPYキメラ、例えば、US2006013547A1の配列番号266、437、438、439、442、462、469、470、471および472、ならびにPYYNPYキメラ5705であるハイブリッドは、特に興味深い。ペプチド生産および精製本明細書に記載するハイブリッドポリペプチドは、当該技術分野において公知である標準的な組換え技術またはキメラペプチド合成技術を用い、例えば、自動もしくは半自動ペプチド合成装置または両方を用いて作製することができる。本発明のハイブリッドポリペプチドは、従来の技術に従って、溶液状態でまたは固体支持体上で合成することができる。様々な自動合成装置が市販されており、公知のプロトコルに従ってそれらを使用することができる。例えば、StewartandYoungSolidPhasePeptideSynthesis2dedPierceChemicalCoTametalJAmChemSoc1056442MerrifieldScience2323417およびBaranyandMerrifieldThePeptidesGrossandMeienhoferedsAcademicPressNewYork1284参照。固相ペプチド合成は、NMPHOBtOption1系およびtBocまたはFmoc化学AppliedBiosystemsUser’sManualfortheABI430APeptideSynthesizerVersion13BJuly11988section6pp4970AppliedBiosystemsIncFosterCityCalifornia参照とキャッピングとを用いて、自動ペプチド合成装置例えば、Model430AAppliedBiosystemsIncFosterCityCaliforniaで行うことができる。AdvancedChemTechSynthesizerModelMPS350LouisvilleKentuckyを使用してペプチドを組み立てることもできる。ペプチドは、例えば、WatersDeltaPrep3000システムおよびC4、C8またはC18分取カラム10μ、22x25cmVydacHesperiaCaliforniaを使用して、RPHPLC分取および分析的によって精製することができる。活性ペプチドを容易に合成することができ、その後、反応性ペプチドを特定するために設計されたスクリーニングアッセイにおいてスクリーニングすることができる。あるいは、当該技術分野では周知の組換え技術によって、本発明のハイブリッドポリペプチドを生産することができる。例えば、SambrooketalMolecularCloningALaboratoryManual2dedColdSpringHarbor参照。組換え技術によって生産されたこれらのハイブリッドポリペプチドは、ポリヌクレオチドから発現させることができる。ハイブリッドポリペプチドのそうした様々なフラグメントをコードする、DNAおよびRNAをはじめとするポリヌクレオチドを、コドンの縮重の使用を考慮して野生型cDNAから得ることができ、または所望により設計作製することができることは、当業者には理解されるであろう。これらのポリヌクレオチド配列は、微生物宿主におけるmRNAの転写および翻訳を助長するコドンに組み込むことができる。そうした製造配列は、当該技術分野では周知の方法に従って容易に構築することができる。例えば、WO8304053参照。上のポリヌクレオチドは、場合によってはN末端メチオニル残基をコードすることもできる。本発明において有用な非ペプチド化合物は、当該技術分野では公知の方法によって作製することができる。例えば、リン酸含有アミノ酸およびそうしたアミノ酸を含有するペプチドを、当該技術分野では公知の方法を用いて作製することができる。例えば、BartlettandLandenBioorgChem1435677参照。ハイブリッドポリペプチドコーディング配列を収容し、発現させるために、様々な発現ベクター/宿主系を利用することできる。これらとしては、微生物、例えば、組換えバクテリオファージ、プラスミドもしくはコスミドDNA発現ベクターで形質転換された細菌;酵母発現ベクターで形質転換された酵母;ウイルス発現ベクター例えば、バキュロウイルスで感染された昆虫細胞系;ウイルス発現ベクター例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TMVでトランスフェクションされたもしくは細菌発現ベクター例えば、TiもしくはpBR322プラスミドで形質転換された植物細胞系;または動物細胞系が挙げられるが、これらに限定されない。組換えタンパク質生産において有用である哺乳動物細胞としては、VERO細胞、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞系統、COS細胞例えば、COS7、WI38、BHK、HepG2、3T3、RIN、MDCK、A549、PC12、K562および293細胞が挙げられるが、これらに限定されない。タンパク質の組換え発現のための例示的プロトコルは、本明細書中で説明する。従って、本発明によって提供されるポリヌクレオチド配列は、新規で有用なウイルスおよびプラスミドDNAベクターの産生、新規で有用な形質転換およびトランスフェクションされた原核および真核宿主細胞培養で増殖させた細菌、酵母および哺乳動物細胞を含むの産生、ならびに本発明のハイブリッドポリペプチドを発現することができるそうした宿主細胞の培養増殖のための新規で有用な方法において有用である。本明細書におけるハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列は、そのキメラの成分ペプチドホルモン単数または複数の生産不足を緩和する場合、またはそうしたもののレベル増加の必要性を満たす場合の遺伝子療法に有用であり得る。本発明は、ハイブリッドポリペプチドの組換えDNA生産のためのプロセスも提供する。ハイブリッドポリペプチドを、そうしたハイブリッドポリペプチドをコードする核酸を含有する宿主細胞から生産するためのプロセスを提供し、このプロセスは、そうしたハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有する前記宿細胞を、そうしたDNA分子の発現を助長する条件下で培養すること;およびそうしたハイブリッドポリペプチドを得ることを含む。宿主細胞は、原核細胞である場合もあり、または真核細胞である場合もあり、細菌、哺乳動物細胞例えば、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞、サル細胞、ベビーハムスター腎細胞、癌細胞または他の細胞、酵母細胞および昆虫細胞を含む。組換えタンパク質の発現のための哺乳動物宿主系も当業者には周知である。宿主株は、タンパク質活性を生じさせるのに有用であろう発現されたタンパク質をプロセッシングするまたは一定の後翻訳修飾を生じさせる特定の能力について選択することができる。ポリペプチドのそうした修飾としては、アセチル化、カルボキシル化、グルコシル化、リン酸化、脂質化およびアシル化が挙げられるが、これらに限定されない。タンパク質のプレプロ形態を切断する後翻訳プロセッシングも、正確な挿入、フォールディングおよび/または機能に重要であり得る。種々の宿主細胞、例えば、CHO、HeLa、MDCK、293、WI38などは、そうした後翻訳活性のための特異的細胞機械および特徴的メカニズムを有し、ならびに導入された異種タンパク質を確実に正しく修飾およびプロセッシングするように選択することができる。あるいは、酵母系を利用して、本発明のハイブリッドポリペプチドを作製することができる。ハイブリッドポリペプチドcDNAのコーディング領域をPCRによって増幅する。酵母プレ-プロ-アルファリーダー配列をコードするDNAを、酵母ゲノムDNAから、そのアルファマッチング因子遺伝子のヌクレオチド120を含有する一つのプライマーと、この遺伝子のヌクレオチド255235に相補的な別のプライマーとを使用するPCR反応で増幅させるKurjanandHerskowitzCell3093343。このプレ-プロ-アルファリーダーコーディング配列およびハイブリッドポリペプチドコーディング配列フラグメントを、酵母アルコールデヒドロゲナーゼADH2プロモーターを含有するプラスミドにライゲートするので、そのプロモーターが、成熟ハイブリッドポリペプチドに融合したプレ-プロ-アルファリーダー因子から成る融合タンパク質の発現を命令する。RoseandBroachMethEnz18523479GoeddeledAcademicPressIncSanDiegoCaliforniaにより教示されるように、このベクターは、そのクローニング部位の下流のADH2転写ターミネーター、酵母2ミクロン複製起点、酵母leu2d遺伝子、酵母REP1およびREP2遺伝子、大腸菌Ecoliβラクタマーゼ遺伝子、ならびに大腸菌複製起点をさらに含む。βラクタマーゼおよびleu2d遺伝子は、それぞれ、細菌および酵母における選択に対処する。leu2d遺伝子は、酵母におけるプラスミドのコピー数増加も助長して、より高い発現レベルを誘導する。REP1およびREP2遺伝子は、プラスミドコピー数の調節に関与するタンパク質をコードする。公知の方法、例えば、酢酸リチウム処理SteamsetalMethEnz18528097を用いて、前の段落で説明したDNA構築物を酵母細胞に形質転換させる。ADH2プロモーターは、増殖培地中のグルコースが枯渇すると誘発されるPriceetalGene55287。プレ-プロ-アルファ配列は、細胞からの融合タンパク質の分泌に影響を及ぼす。付随して、酵母KEX2タンパク質が、成熟PYY類似体ポリペプチドからそのプレ-プロ配列を切断するBitteretalProcNatlAcadSciUSA8153304。本発明のハイブリッドポリペプチドは、市販の発現系、例えば、PichiaExpressionSystemInvitrogenSanDiegoCaliforniaを、その製造業社の使用説明書に従って使用して、酵母において組換え発現させることもできる。この系も、プレ-プロ-アルファ配列に依存して分泌を命令するが、その挿入の転写は、メタノールによる誘導に基づきアルコールオキシダーゼAOX1プロモーターによって行われる。分泌されたハイブリッドポリペプチドは、例えば、細菌および哺乳動物細胞上清からハイブリッドポリペプチドを精製するために用いられる方法により、酵母増殖培地から精製する。あるいは、ハイブリッドポリペプチドをコードするcDNAを、バキュロウイルス発現ベクターpVL1393PharMingenSanDiegoCaliforniaにクローニングすることができる。その後、このハイブリッドポリペプチド含有ベクターを、その製造業社の説明書PharMingenに従って使用して、sF9タンパク質不含培地においてツマジロクサヨトウSpodopterafrugiperda細胞を感染させ、組換えタンパク質を生産する。そのタンパク質は、ヘパリン-セファロースカラムPharmaciaPiscatawayNewJerseyおよび逐次分子量サイジングカラムAmiconBeverlyMassachusettsを使用して培地から精製および濃縮し、PBSに再び懸濁させる。SDSPAGE分析により、単結合を証明し、そのタンパク質のサイズを確認し、ならびにProton2090PeptideSequencerでのEdman塩基配列決定法によりN末端配列を確認する。例えば、ハイブリッドポリペプチドをコードするDNA配列を、所望のプロモーターおよび場合によってはリーダー配列を含有するプラスミドに、クローニングすることができる例えば、BetteretalScience24010413参照。この構築物の配列を、自動塩基配列決定により確認することができる。その後、CaCl2インキュベーションおよび細菌の熱ショック処理を利用する標準的な手順Sambrooketal上記を用いて、そのプラスミドを大腸菌、MC1061株に形質転換させる。形質転換された細菌を、カルベニシリンを補足したLB培地中で増殖させ、適切な倍地中での増殖により、発現タンパク質の生産を誘導する。存在する場合、リーダー配列は、ハイブリッドポリペプチドの分泌を促進し、分泌中に切断されることとなる。分泌された組換えタンパク質を、本明細書中で説明する方法により細菌培地から精製する。あるいは、本発明のハイブリッドポリペプチドは、昆虫系において発現させることができる。タンパク質発現のための昆虫系は、当業者には周知である。一つのそうした系において、オートグラファカルフォルニカAutographacalifornica核多角体ウイルスAcNPVをベクターとして使用して、ツマジロクサヨトウ細胞においてまたはイラクサギンウワバTrichoplusia幼虫において異種遺伝子を発現させる。ハイブリッドポリペプチドコーディング配列をそのウイルスの非必須領域、例えばポリヘドリン遺伝子にクローニングし、そのポリヘドリンプロモーターの制御下に置く。ハイブリッドポリペプチドの成功裏の挿入は、そのポリヘドリン遺伝子を不活性化させ、コートタンパク質コートを欠く組換えウイルスを産生させる。その後、それらの組換えウイルスを使用して、ツマジロクサヨトウSfrugiperda細胞またはイラクサギンウワバ幼虫を感染させ、それらにおいてハイブリッドポリペプチドを発現させるSmithetalJVirol46584EngelhardetalProcNatlAcadSciUSA9132247。別の実施形態では、ハイブリッドポリペプチドをコードするDNA配列をPCRによって増幅し、適切なベクター、例えば、pGEX3XPharmaciaPiscatawayNewJerseyにクローニングすることができる。このpGEXベクターは、そのベクターによってコードされた、グルタチオンSトランスフェラーゼGSTを含む融合タンパク質と、そのベクターのクローニング部位に挿入されたDNAフラグメントによってコードされたタンパク質とを生産するように設計されている。PCRのためのプライマーは、例えば適切な切断部位を含むように、作製することができる。その後、組換え融合タンパク質を、その融合タンパク質のGST部分から切断することができる。そのpGEX3XPYY類似体ポリペプチド構築物を大腸菌XL1Blue細胞StratageneLaJollaCaliforniaに形質転換させ、個々の形質転換体を単離し、LB培地カルベニシリンを補足したもの中、37°Cで、04の波長600nmでの光学密度まで増殖させ、その後、05mMのイソプロピルβDチオガラクトピラノシドSigmaChemicalCoStLouisMissouriの存在下で4時間、さらにインキュベーションする。個々の形質転換体からのプラスミドDNAを精製し、自動塩基配列決定装置を使用して部分的に塩基配列を決定して、所望のPPFハイブリッドポリペプチドをコードする遺伝子挿入物の正しい配向での存在を確認する。細菌において不溶性封入体として生産されると予想される融合タンパク質は、次のように精製することができる。細胞を遠心分離によって回収し;015MのNaCl、10mMのTris、pH8、1mMのEDTA中で洗浄し;室温で15分間、01mgmLのリソザイムSigmaChemicalCoで処理する。溶解産物を超音波処理によって清澄化し、10分間、12000xgでの遠心分離により細胞破壊片をペレット化する。その融合タンパク質含有ペレットを、50mMのTris、pH8、および10mMのEDTAに再び懸濁させ、50グリセロールを層状に重ね、30分間、6000xgで遠心分離する。そのペレットを、MgおよびCa不含の標準リン酸緩衝食塩溶液PBSに再び懸濁させる。その融合タンパク質を、変性SDSポリアクリルアミドゲル中でのその再懸濁ペレットの分画Sambrooketal上記によって、さらに精製する。そのゲルを04MのKClに浸漬させてタンパク質を視覚化し、それを切除し、ゲル-ランニング緩衝液なしのSDSで電気溶出する。GSTPYY類似体ポリペプチド融合タンパク質を細菌において可溶性タンパク質として生産する場合、GST精製モジュールPharmaciaBiotechを使用してそれを精製することができる。その融合タンパク質を消化に付して、PPFハイブリッドポリペプチドからGSTを切断する。その消化反応物05mLPBS中、2040μg融合タンパク質、2030単位ヒトトロンビン4000UmgSigmaを1648時間、室温でインキュベーションし、変性SDSPAGEゲル上に負荷して、反応生成物を分画する。そのゲルを04MのKClに浸漬させてタンパク質バンドを視覚化する。ハイブリッドポリペプチドの予想分子量に対応するタンパク質バンドの素性は、自動塩基配列決定装置AppliedBiosystemsModel473AFosterCityCaliforniaを使用する部分的アミノ酸配列分析によって確認することができる。本発明のハイブリッドポリペプチドの特に好ましい組換え発現法では、293細胞を、リン酸カルシウム法により、pCMVベクター5CMVプロモーター、3’HGHポリA配列およびpSV2neoneo耐性遺伝子を含有する中、ハイブリッドポリペプチドcDNAを含有するプラスミドでコトランスフェクションする。好ましくは、トランスフェクション前にこれらのベクターをScaIで線形化すべきである。同様に、neo遺伝子が組み込まれた類似のpCMVを使用する代替構築を用いることができる。1014日間、05mgmLのG418ネオマイシン様抗生物質を含有する増殖培地中での限界希釈により、単個細胞クローンから安定な細胞系統を選択する。ELISAまたはウエスタンブロットによりハイブリッドポリペプチドの発現について細胞系統をスクリーニングし、高発現性細胞系統を大規模増殖のために増幅する。長期の高収率タンパク質生産には形質転換細胞を使用することが好ましく、それ自体、安定な発現が望ましい。そうした細胞を、所望の発現カセットと共に選択可能マーカーを含有するベクターで形質転換したら、それらの細胞を栄養強化培地中で12日間放置して増殖させ、その後、選択培地に切り替える。選択可能マーカーは、耐選択性を付与するように設計され、ならびにその存在により、導入された配列を成功裏に発現する細胞の増殖および回収が可能となる。安定的に形質転換された細胞の耐性集塊は、その細胞に適する組織培養技術を用いて増殖させることができる。組換えタンパク質生産のために形質転換された細胞を回収するために、多数の選択系を使用することができる。そうした選択系としては、tk、hgprtまたはaprt細胞における、それぞれ、HSVチミジンキナーゼ、ヒポキサンチン-グアニンホスホロリボシルトランスフェラーゼおよびアデニンホスホロリボシルトランスフェラーゼ遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。また、代謝拮抗物質耐性は、メトトレキセートに対する耐性を付与するdhfr;ミコフェノール酸に対する耐性を付与するgpt;アミノグリコシド、G418に対する耐性を付与する、およびクロルスルフロンに対する耐性も付与するneo;ならびにヒグロマイシンに対する耐性を付与するhygroについての選択の基準として用いることができる。有用であり得るさらなる選択可能遺伝子としては、細胞がトリプトファンの代わりにインドールを利用することを可能にするtrpB、または細胞がヒスチジンの代わりにヒスチノールを利用することを可能にするhisDが挙げられる。形質転換体の特定のための視覚的指標を与えるマーカーとしては、アントシアニン、βグルクロニダーゼおよびその基質、GUS、ならびにルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリンが挙げられる。本発明のハイブリッドポリペプチドの多くは、自動ペプチド合成と組換え技術との両方を併用して生産することができる。例えば、本発明のハイブリッドポリペプチドは、PEG化による欠失、置換および挿入を含む修飾の組み合わせを含有する。こうしたハイブリッドポリペプチドは、段階的に生産することができる。第一段階では、欠失、置換、挿入およびそれらの任意の組み合わせの修飾を含む中間ポリペプチドを、説明されているような組換え技術によって生産することができる。次に、本明細書において説明するような任意選択の精製段階の後、適切なPEG化試薬例えば、NektarTherapeuticsSanCarlosCaliforniaからのものでの化学的修飾によってその中間ポリペプチドをPEG化して、所望のハイブリッドポリペプチドを生じさせる。欠失、置換、挿入、誘導および当該技術分野では周知であり、本発明によって考えられる他の修飾手段から選択される修飾の組み合わせを含むハイブリッドポリペプチドに適用するために、上で説明した手順を一般化できることは、当業者には理解されるであろう。本発明によって作製されるハイブリッドポリペプチドを精製することが望ましい場合もある。ペプチド精製技術は、当業者には周知である。これらの技術は、あるレベルで、ポリペプチドおよび非ポリペプチド画分への細胞環境の粗分画を含む。他のタンパク質からポリペプチドを分離した場合、対象となるポリペプチドを、クロマトグラフおよび電気泳動技術を用いてさらに精製して、軽度または完全精製すなわち、均一まで精製を達成することができる。純粋なペプチドの作製に特に適する分析法は、イオン交換クロマトグラフィー、排除クロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法および等電収束法である。特に有効なペプチド精製法は、逆相HPLC、その後の液体クロマトグラフィー/質量分析法LCMSおよびマトリックス支援レーザー脱離イオン化MALDI質量分析法による精製産物の特性付けである。精製のさらなる確認は、アミノ酸分析の判定によって達成される。本発明の一定の態様は、コードされたタンパク質またはペプチドの精製、および特定の実施形態では、実質的な精製に関する。本明細書で用いる用語精製ペプチドは、他の成分から単離可能な組成物を指すためのものであり、この場合のペプチドは、その自然に得ることができる状態を基準にして任意の程度に精製されている。従って、精製ペプチドは、それが自然発生し得る環境がないペプチドも指す。一般に、精製されたは、分画に付して様々な他の成分を除去したペプチド組成物であって、その発現された生物学的活性を実質的に保持している組成物を指すであろう。用語実質的に精製されたが用いられている場合、この明示は、そのペプチドが、その組成物の主成分を形成する組成物、例えば、そのペプチドが、その組成物中のペプチドの約50、約60、約70、約80、約90、約95またはそれ以上を構成する組成物を指すであろう。ペプチド精製での使用に適する様々な技術は、当業者には周知であろう。これらとしては、例えば、硫酸アンモニウム、PEG、抗体などでの沈降法;熱変性、その後の遠心分離;クロマトグラフィー段階、例えばイオン交換、ゲル濾過、逆相、水酸アパタイトおよび親和クロマトグラフィー;等電収束法;ゲル電気泳動法;ならびにこうしたおよび他の技術の組み合わせが挙げられる。当該技術分野において一般に知られているように、様々な精製段階を行う順序を変えることができ、または一定の段階を削除することができ、そしてそれにもかかわらず、実質的に精製されたタンパク質またはペプチドの適する作製方法が得られると考えられる。ペプチドを、常に、それらの最も精製された状態で提供する必要は一般にない。実際、一定の実施形態では、さほど実質的に精製されていない生成物が利用されるだろうと考えられる。軽度精製は、より少ない精製段階を併用することにより、または同じ一般精製スキームの異なる形式を利用することにより達成することができる。例えば、HPLC装置を利用して行われるカチオン交換カラムクロマトグラフィーは、一般に、低圧クロマトグラフィーシステムを利用する同じ技術より倍優れた精製をもたらすであろう。低い相対精製度を示す方法のほうが、タンパク質生成物の総回収率の点、または発現されたタンパク質の活性の維持の点で有利であり得る。場合によっては、そうしたハイブリッドポリペプチドを、そのプロセスにおいて得られる他の成分から精製および単離することがある。ポリペプチドの精製方法は、米国特許第5849883号において見出すことができる。これらの文献には、本発明のハイブリッドポリペプチドの単離および精製に有用であり得る、GCSF組成物の単離および精製のための特定の例示的方法が記載されている。これらの特許の開示からして、所与の源からのハイブリッドポリペプチドの精製に用いることができる非常に多数の精製技術を当業者がよく知っていることは明らかである。また、アニオン交換クロマトグラフィーと免疫親和性クロマトグラフィーとの組み合わせを利用して、本発明の精製ハイブリッドポリペプチド組成物を生産できると考えられる。医薬組成物本発明は、本発明の少なくとも一つのハイブリッドポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩の治療もしくは予防有効量と共に、それらのハイブリッドポリペプチドの送達に有用な医薬的に許容される希釈剤、保存薬、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび/または担体を含む医薬組成物にも関する。こうした組成物は、様々な緩衝剤含量例えば、TrisHCl、酢酸塩、リン酸塩、pHおよびイオン強度の希釈剤;添加剤、例えば、界面活性剤および可溶化剤例えば、Tween80、ポリソルベート80、抗酸化物質例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、保存薬例えば、チメルゾール、ベンジルアルコール、および充填物質例えば、ラクトース、マンニトール;ポリ乳酸、ポリグリコール酸などの高分子化合物の粒状製剤へのまたはリポソームと共同での材料の組み込みを含むことがある。こうした組成物は、ハイブリッドポリペプチドの物理的状態、安定性、インビボ放出速度およびインビボクリアランス速度に影響を及ぼすであろう。例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences143571218thedMackPublishingCoEastonPennsylvania参照。一般に、ハイブリッドポリペプチドは、個々の成分ポリペプチドがそれらの薬理特性に鑑みて有用であるのと同様に有用である。一つの好ましい用途は、メタボリック状態および代謝異常の治療または予防のためのそうしたハイブリッドポリペプチドの末梢投与である。詳細には、本発明の化合物は、栄養利用率を低下させる、食事摂取量を減少させる、食欲を抑制する、および体重減少をもたらす薬剤としての活性を有する。別の実施形態において、好ましい用途は、糖尿病または糖尿病に関連した状態および異常の治療のためのそうしたハイブリッドポリペプチドの投与である。ハイブリッドポリペプチドは、注射、経口投与、鼻投与、肺投与、局所投与、または当業者にはわかるであろう他のタイプの投与のための調合を含めて、抹消投与のために調合することができる。さらに詳細には、本発明による医薬組成物の投与は、ターゲット組織をその経路経由で利用できる限り、いずれの一般的経路を経由するものであってもよい。好ましい実施形態において、医薬組成物は、任意の従来的末梢法によって、例えば、静脈内、皮内、筋肉内、乳房内、腹腔内、鞘内、球後、肺内例えば、期間限定放出送達によって;経口、舌下、鼻、肛門、膣もしくは経皮送達によって;または特定部位での外科的内植によって被験者に導入することができる。この治療は、単回用量から成る場合もあり、または一定期間にわたっての多回用量から成る場合もある。本発明の組成物の継続的制御放出も考えられる。調合物は、液体である場合もあり、または再構成のための固体、例えば凍結乾燥されたものである場合もある。本発明の水性組成物は、医薬的に許容される担体または水性媒体に溶解または分散させたハイブリッドポリペプチドの有効量を含む。句医薬的にまたは約理学的に許容されるは、動物またはヒトに投与されたとき、副作用、アレルギー反応または他の有害反応を生じさせない分子単位および組成物を指す。本明細書で用いる場合、医薬的に許容される担体は、任意およびすべての溶媒、分散媒、コーティング、殺菌および殺真菌剤、等張および吸収遅延性薬剤などを包含する。医薬活性物質のためのそうした媒体および薬剤の使用は、当該技術分野では周知である。任意の従来的媒体または薬剤が活性成分と非相溶性である限りを除き、治療組成物におけるその使用が考えられる。補足的活性成分を本組成物に組み込むこともできる。一部の事例では、本発明のハイブリッドポリペプチドと、別の食事摂取減少、糖尿病治療、血漿グルコース低下または血漿脂質改変剤、例えば、アミリン、アミリン作動薬類似体、CCKもしくはCCK作動薬、またはレプチンもしくはレプチン作動薬、またはエキセンジンもしくはエキセンジン作動薬類似体とを一緒に投与するための単一組成物または溶液の状態で提供することが便利であろう。他の事例では、前記ハイブリッドポリペプチドとは別に追加の薬剤を投与する方が有利であり得る。本発明のハイブリッドポリペプチドは、投与のために、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中の遊離塩基または薬理学的に許容される塩の溶液として調製することができる。医薬的に許容される塩としては、酸付加塩タンパク質のアミノ基とで形成されたものおよび例えば塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸とで形成される塩が挙げられる。遊離カルボキシル基とで形成された塩も、例えば水酸化ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導することができる。こうした生成物は、当業者には周知の手順によって容易に調製される。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物中、および油中の分散液を調製することもできる。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存薬を含有する。一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、末梢投与、例えば注射または注入による投与に適するように調合する。好ましくは、ハイブリッドポリペプチドは、水性担体に、例えば、約30から約80のpH、好ましくは約35から約74、35から60、または35から約50のpHの等張緩衝溶液に懸濁させる。有用な緩衝液としては、クエン酸ナトリウム-クエン酸およびリン酸ナトリウム-リン酸、ならびに酢酸ナトリウム/酢酸緩衝液が挙げられる。持続性またはデポー遅速放出製剤の形態を用いて、経皮注射または送達後にその製剤の治療有効量を多くの時間または日数にわたって血流に送達することもできる。注射用用途に適する医薬組成物としては、滅菌水溶液または滅菌水性分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。すべての場合、この形態は、滅菌したものであるべきであり、容易に注射できる程度に流動性であるべきである。本発明のハイブリッドポリペプチドが、製造および保管条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならないことも望ましいことである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど、これらの適する混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。適当な流動性は、コーティング、例えばレシチンの使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤例えば、糖または塩化ナトリウムを含める方が好適であろう。注射用組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物での使用によってもたらすことができる。滅菌注射用溶液は、必要な量の活性化合物を適切な溶媒に、必要に応じて、上に列挙した様々な他の成分と共に配合し、その後、滅菌濾過することによって調製することができる。一般に、分散液は、基礎分散媒と上に列挙したものからの必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌活性成分を配合することによって調製する。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分と、それらを事前に滅菌濾過した溶液からの任意の追加の望ましい成分との粉末を生じさせる真空乾燥および凍結乾燥である。一般に、ハイブリッドポリペプチドの治療または予防有効量は、レシピエントの年齢、体重および状態またはその疾病、状態もしくは障害の重症度によって決定されるであろう。例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences697773参照。WangandHansonParenteralFormulationsofProteinsandPeptidesStabilityandStabilizersJournalofParenteralScienceandTechnologyTechnicalReportNo10Supp422Sも参照。典型的には、約0001μg/体重kg/日から約1000μg/体重kg/日の間の投薬量を使用することができるが、当業者にはわかるように、それより多いまたは少ない投薬量を使用することもできる。投薬は、一日一回以上である場合もあり、またはそれより少ない頻度である場合もあり、ならびに本明細書に記載するような他の組成物と共にである場合もある。本発明は、本明細書に列挙する投薬量に限定されないことに留意しなければならない。適切な投薬量は、関連した用量-応答データと共にメタボリック状態または代謝異常のレベルを判定するための確立されたアッセイを用いることより突き止めることができる。最終的な薬剤投与計画は、薬物の作用を修飾する因子、例えば、その薬物の特異的活性、傷害の重症度および患者の応答性、患者の年齢、状態、体重、性別および食事、任意の感染の重症度、投薬回数ならびに他の臨床因子を考慮して担当医が決定することとなる。研究を行うにつれて、特定の疾患および状態についての適切な投薬レベルおよび治療期間に関するさらなる情報が出てくるであろう。50kgの患者について単回用量または分割用量で投与される有効な用量は、一般に、約1から30μgから約5mg/日、好ましくは、約10から30μgから約2mg/日、さらに好ましくは、約5から100μgから約1mg/日、最も好ましくは、約5μgから約500μg/日であろう。好ましくは、投薬量は、約001から約100μg/kg/用量の間である。投薬すべき正確な用量は、当業者が決定でき、また個々の化合物の効力、ならびに個体の年齢、体重および状態に依存する。投与は、例えば、栄養利用の抑制、食事摂取量、体重、血糖または血漿脂質の調整が望まれる時にいつでも、例えば、肥満、糖尿病もしくはインスリン抵抗性症候群の、症状の最初の徴候時または診断の直後に開始すべきである。投与は、任意の経路、例えば、注射、好ましくは皮下または筋肉内注射、経口経路、経鼻経路、経皮経路などによるものであり得る。一定の経路、例えば経口投与のための投薬量は、バイオアベイラビリティ低下を考慮して、例えば約5100倍増加させることがある。非経口投与は、最初はボーラスで、その後、薬品の治療循環レベルを維持するために持続注入で行うことができる。通常の当業者は、十分な医療経験および個々の患者の臨床状態により判定して、有効な投薬量および投薬計画を容易に最適化するであろう。投薬頻度は、薬剤の薬物動態パラメータおよび投与経路に依存するであろう。最適な医薬調合は、投与経路および所望の投薬量に依存して、当業者が決定することとなろう。例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences上記、14351712頁参照。そうした調合は、投与される薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度およびインビボクリアランス速度に影響を及ぼし得る。投与経路に依存して、体重、体表面積または器官サイズに従って、適する用量を計算することができる。適切な治療用量を決定するために必要な計算のさらなる改善は、特に、本明細書に開示する投薬量情報およびアッセイ、ならびに動物またはヒト臨床試験において観察された薬物動態データに鑑みて、過度の実験を伴わずとも通常の当業者により日常的に行われる。本発明の医薬組成物および治療方法は、人間医学および獣医学の分野で有用であり得ることは理解されるであろう。従って、治療され得る被験者は、哺乳動物、好ましくはヒトまたは他の動物であり得る。獣医学的用途のための被験者としては、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマおよびヤギをはじめとする家畜、イヌおよびネコなどのペット、外国産および/または動物園の動物、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびハムスターをはじめとする実験動物、ならびにニワトリ、シチメンチョウ、カモ類およびガチョウなどの家禽が挙げられる。加えて、本発明は、本発明のハイブリッドポリペプチドと、医薬用途のための本発明の前記ハイブリッドポリペプチドの作製に適する成分と、医薬用途のための前記ハイブリッドポリペプチドおよび成分を使用するための使用説明書とを含むキットを意図している。本発明の理解を助けるために、以下の実施例を含める。本発明に関する実験は、勿論、本発明を具体的に限定するものと解釈すべきなく、ならびに当業者の範囲内であろう、現在わかっているまたは後に開発されるような本発明の変形は、本明細書に記載するおよび下の特許請求の範囲に記載する本発明の範囲内に入ると考える。実施例以下の非限定的実施例を参照しながら本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、本発明をさらに十分に例証するために提供するものであり、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。これらの実施例は、本ハイブリッドポリペプチドの作製、本発明のこれらのハイブリッドポリペプチドのインビトロおよび/またはインビボでの試験を例証するものである。これらの実施例に記載する技術は、本発明の実施の際に十分に機能するように本発明者らが記載する技術の代表であり、従って、本発明の実施のための好ましい様式の構成要素であることは、当業者には理解されるであろう。しかし、当業者が、本開示に鑑みて、本発明の精神および範囲を逸脱することなく開示されている特定の方法に多くの変更を行い、同様のまたは類似の結果を依然として得ることができることを理解すべきであることは、理解されるであろう。実施例1ハイブリッドポリペプチドの調製本発明のペプチドは、00500100mmolでの043049mmolgの負荷量でRinkアミド樹脂Novabiochem、または予備負荷WangResinFmocTyrWang樹脂063mmolgNovabiochemを使用して、Symphonyペプチド合成装置ProteinTechnologiesIncで組み立てることができる。Fmocアミノ酸50当量、0250500mmol残基を1メチル2ピロリジノンに010Mの濃度で溶解する。すべての他の試薬HBTU、1ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物およびNNジイソプロピルエチルアミンは、055Mジメチルホルムアミド溶液として調製する。次に、HBTU20当量、01000200mmol、1ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物18当量、0090018mmol、NNジイソプロピルエチルアミン24当量、01200240mmolを使用して、2時間、Fmoc保護アミノ酸をその樹脂結合アミノ酸にカップリングさせる。最後のアミノ酸のカップリング後、ジメチルホルムアミド中、20ピペリジンを使用して、1時間、そのペプチドを脱保護する。ペプチド配列が完了したら、樹脂を切断するようにSymphonyペプチド合成装置をプログラムする。93TFA、3フェノール、3水および1トリイソプロピルシランを使用して、1時間、樹脂からのペプチドのトリフルオロ酢酸TFA切断を行う。切断されたペプチドを、tブチルメチルエーテルを使用して沈殿させ、遠心分離によりペレット化し、凍結乾燥させる。ペレットを水1015mLに再び溶解し、濾過し、C18カラム、および01TFAを含有するアセトニトリル/水の勾配を用いて逆相HPLCにより精製する。脂肪酸例えば、オクタン酸およびステアリン酸を有する本発明のペプチドをNキャッピングするための一般手順は、次のとおりである:リンクアミド樹脂上のペプチド01mmolをNMPに懸濁させる。別のバイアルにおいて、HBTU03mmol、HOBt03mmolをDMF5mLに溶解し、その後、DIEA06mmolを添加する。この溶液を樹脂に添加し、この懸濁液を2時間振盪する。溶媒を濾過し、NMP5mLx4およびCH2Cl220mLで入念に洗浄し、乾燥させ、1時間TFA切断に付す。所望のペプチドの収量は、切断および精製後、約40mgである。市販の活性化PEGエステルを使用して、リシンの遊離イプシロン-アミノ基または精製ペプチドの末端アミノ基に対するPEG修飾を溶液中で行うことができる。得られたPEG化誘導体を、逆相HPLCによって均一になるまで精製し、その純度をLCMSおよびMALDIMSによって確認する。本発明の一定の例示的ハイブリッドポリペプチドを表11に示す。実施化合物への様々な修飾、例えば、化学的修飾、例えば、グリコシル化、PEG修飾など;アミノ酸修飾、例えば、置換、挿入および欠失などが考えられる。さらに、C末端がアミド化されているように表現されていたとしても、本発明のハイブリッドポリペプチドは代替的に遊離酸形態であり得ると解釈する。表11本発明の一定の例示的ハイブリッド化合物成分ペプチドファミリーの様々な組み合わせを含むさらなる例示的ハイブリッドは、次の表において見出せる。本明細書で論じるようなそれらの類似体および誘導体ハイブリッドも具体的に考えられる。記号は、各成分についての連結位置を示す。示されているリンカーは、本明細書中で説明するとおりである。CCK8は、DYMGWMDFNH2であり、これに対してCCK8は、硫酸化フェニルアラニン形DFMGWMDFNH2である。実施例2結合アッセイ本発明のハイブリッドポリペプチドは、当業者に一般に知られている結合アッセイ方法論を用いて、様々な受容体結合アッセイで試験することができる。そうしたアッセイは、本明細書に記載するものを含む。アミリン結合アッセイ:本発明の一部の例示的化合物のアミリン受容体への結合の評価は、ラット脳から用意した側坐核膜において次のように行うことができる。雄SpragueDawley登録商標ラット200250グラムを断頭術によって犠牲にする。脳を除去し、冷リン酸緩衝食塩水PBSに入れる。腹表面から、視床下部の吻側に切開を行い、嗅索を横の境界にし、これらの嗅索から内側45°の角度で延長する。側坐核および周囲領域を含むこの基底前脳組織を計量し、氷冷20mMのHEPES緩衝液20mMのHEPES酸、23°CにてNaOHでpHを74に調整したもの中で均質化する。15分間、48000xgでの遠心分離により、膜を新たな緩衝液中で三回洗浄する。最終的な膜ペレットを、02mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物PMSFを含有する20mMのHEPES緩衝液に再び懸濁させる。125Iアミリン結合を測定するためにBeaumontKetalCanJPhysiolPharmacol1995Jul7310259参照、4mg原湿潤重量の組織からの膜を、05mgmLのバシトラシン、05mgmLのウシ血清アルブミンおよび02mのPMSFを含有する20mMのHEPES緩衝液中、1216pMの125Iアミリンと共にインキュベーションする。溶液は、60分間、2°Cでインキュベーションする。放射性標識ペプチドの非特異的結合を減少させるために、03のポリエチレンイミンに4時間、予備浸漬させたGFBガラス繊維フィルターWhatmanIncCliftonNJによって濾過することにより、インキュベーションを終わらせる。フィルターは、濾過直前に5mLの冷PBSで、および濾過直後に15mLの冷PBSで洗浄する。フィルターを取り外し、ガンマ-カウンターにおいて77の計数効率で放射活性をアッセイする。1012から106M非標識試験化合物の存在下で結合を特定することにより競合曲線を作成し、4パラメータ理論式InplotprogramGraphPADSoftwareSanDiegoを用いて非線形回帰により分析する。CGRP受容体結合アッセイ:本発明の化合物のCGRP受容体への結合の評価は、CGRP受容体を発現することがわかっているSKNMC細胞MuffRetalAnnNYAcadSci199265710616から作製した膜を使用することを除き、本質的にはアミリンについて説明したとおりである。結合アッセイは、13500cpm125IhCGRP/ウエルまたは217pM/ウエルAmershamを使用することを除き、アミリンについて説明したとおり行う。アドレノメジュリン結合アッセイ:アドレノメジュリン受容体への結合は、アドレノメジュリン受容体を含有するHUVECKatoJetalEurJPharmacol19952893835を使用し、サイクリックAMPについてのPerkinElmerAlphaScreen商標アッセイを用い、1ウエル当たり2530000の細胞の最適条件を用いて調査することができる。HUVECについてのcAMPレベルの評価は、CHO細胞と比較して大きくない。従って、CHO細胞を陰性対照として選ぶことができる。CHO細胞は、所望によりアドレノメジュリン受容体を発現しないからである。カルシトニン受容体結合アッセイ:カルシトニン受容体への結合は、当該技術分野において公知であるような、CHO細胞またはT47D細胞を使用して調査することができ、これらの細胞もカルシトニン受容体を発現するMuffRetalAnnNYAcadSci199265710616andKuestnerREetalMolPharmacol19944624655。レプチン結合アッセイ:二つのインビトロバイオアッセイを日常的に用いて、レプチン結合および受容体活性化を評価する例えば、Whiteetal1997ProcNatlAcadSciUSA941065710662参照。アルカリホスファターゼAP-レプチンOB融合タンパク質APOBを使用して、組換えマウスレプチン陽性対照またはペプチドの不在下または存在下、長いシグナリング形態のマウスOB受容体OBRLでトランスフェクションされたCOS7細胞によるレプチン結合の阻害を測定することができる。シグナル伝達アッセイは、APレポーターおよびOBRL構築物でコトランスフェクションされたGT17細胞において行うことができる。マウスレプチンまたはペプチドでの刺激に応答して分泌されるアルカリホスファターゼSEAP活性は、化学発光により測定することができる。Y1受容体結合アッセイ:神経ペプチドY1受容体を内因的に発現するSKNMC細胞の集密培養物から膜を作製する。膜を、96ウエルポリスチレンプレート内で、60pM125IヒトペプチドYY2200Cimmol、PerkinElmerLifeSciencesと共に、および非標識活性化合物と共に60分間、周囲温度でインキュベーションする。その後、PerkinElmerプレートハーベスターを使用して、ウエルの内容物を96ウエルガラス繊維プレートに回収する。乾燥させたガラス繊維プレートをシンチラントと併せ、PerkinElmerシンチレーションカウンターで計数する。Y2受容体結合アッセイ:神経ペプチドY2受容体を内因的に発現するSKNBE細胞の集密培養物から膜を作製する。膜を、96ウエルポリスチレンプレート内で、30pM125IヒトペプチドYY2200Cimmol、PerkinElmerLifeSciencesと共に、および非標識活性化合物と共に60分間、周囲温度でインキュベーションする。その後、PerkinElmerプレートハーベスターを使用して、ウエルの内容物を96ウエルガラス繊維プレート上に回収する。乾燥させたガラス繊維プレートをシンチラントと併せ、PerkinElmerシンチレーションカウンターで計数する。Y4受容体結合アッセイ:神経ペプチドY4遺伝子をコードするcDNAでCHOK1細胞を一過的にトランスフェクションし、48時間後、膜を集密細胞培養物から作製する。膜を、96ウエルポリスチレンプレート内で、18pM125Iヒト膵臓ポリペプチド2200Cimmol、PerkinElmerLifeSciencesと共に、および非標識活性化合物と共に60分間、周囲温度でインキュベーションする。その後、PerkinElmerプレートハーベスターを使用して、ウエルの内容物を96ウエルガラス繊維プレート上に回収する。乾燥させたガラス繊維プレートをシンチラントと併せ、PerkinElmerシンチレーションカウンターで計数する。Y5受容体結合アッセイ:神経ペプチドY5遺伝子をコードするcDNAでCHOK1細胞を一過的にトランスフェクションし、48時間後、膜を集密細胞培養物から作製する。膜を、96ウエルポリスチレンプレート内で、44pM125IヒトペプチドYY2200Cimmol、PerkinElmerLifeSciencesと共に、および活性化合物と共に60分間、周囲温度でインキュベーションする。その後、PerkinElmerプレートハーベスターを使用して、ウエルの内容物を96ウエルガラス繊維プレート上に回収する。乾燥させたガラス繊維プレートをシンチラントと併せ、PerkinElmerシンチレーションカウンターで計数する。GLP1受容体結合アッセイ:GLP1受容体結合活性および親和性は、受容体源がRINm5F細胞膜であり、リガンドが125IGLP1である結合置換アッセイを用いて測定することができる。均質化したRINm5F細胞膜を、20mMのHEPES緩衝液中、40000cpm125IGLP1トレーサーおよび様々な濃度の試験化合物と共に2時間、23°Cで、絶えず混合しながらインキュベーションする。03のPEI溶液で予備湿潤させたガラスフィルターパッドによって反応混合物を濾過し、氷冷リン酸緩衝食塩水ですすぐ。シンチレーションカウンターを使用して結合カウントを決定する。結合親和性は、GraphPadPrismソフトウェアGraphPadSoftwareIncSanDiegoCAを使用して計算する。例示ハイブリッドについての、成分モジュールの特異的受容体活性化をはじめとするインビトロ受容体結合および受容体活性化を次の表に示す。実施例3マウス食餌摂取アッセイ本発明のハイブリッドポリペプチドは、マウス食餌摂取アッセイにおいて食欲抑制について、および食餌誘発肥満DIOマウスにおける体重増加に対するそれらの効果について試験することができる。スクリーニングのための実験プロトコルを下で説明する。雌NIHSwissマウス週齢824週を、06時00分に点灯する1212時間の明暗サイクルで群居飼育する。水および標準ペレット状マウス用チャウchow飼料は、注記がある場合を除き自由採食できる。実験の1日前、ほぼ15時00分に動物の絶食を開始する。実験の朝、動物を実験群に分ける。典型的な試験では、3マウス/ケージでのn4ケージ。時間=0の時点ですべての動物に、典型的には約10nmolkgから75nmolkgの範囲の量でビヒクルまたは化合物の腹腔内注射を施し、予め計量された量1015gの標準チャウを直ちに与える。食餌を取り出し、様々な時点、典型的には30、60および120分の時点で計量して、消費された食餌の量を決定するMorleyFloodetalAmJPhysiol267R178R1841994。食餌摂取量は、時間=0の時点で最初に給餌した食餌の重量から、例えば、30、60、120、180および/または240分の時点で残っている食餌の重量を引くことによって計算する。有意な治療効果をANOVAp005によって特定する。有意差が存在する場合、ダンネット検定Prismv201GraphPadSoftwareIncSanDiegoCaliforniaを用いて、試験平均値を対照平均値と比較する。ここでの食餌摂取アッセイにおける活性およびハイブリッドの合成に使用した親分子の配列は、次のとおりである:実施例4体重、脂肪再分布、および除脂肪体重アッセイ体重および関連効果についてのアッセイは、次のとおり行うことができる。SpragueDawleyラットにおける食餌誘発肥満DIOは、肥満およびエネルギー恒常性調節の研究のために利用できるモデルである。これらのラットは、脂肪およびエネルギーが比較的高い飼料を用いて、肥満になりやすいラットの系統CrlCD登録商標BRから成長させた。例えば、LevinAmJPhysiol267R527R535LevinetalAmJPhysiol273R725R730参照。DIO雄ラットは、CharlesRiverLaboratoriesIncWilmingtonMAから入手する。ラットは、靴箱ケージの中、22°C、1212時間の明暗サイクルで個別飼育する。ラットは、中等度高脂肪食脂肪から32kcal;ResearchDietsD1226Bを用いて自由採食で飼育する。動物は、典型的に、約500gの平均体重に達する。LevinDIOラットを7日間、カゴでの飼育環境に馴れさせる。3晩の馴化中、動物にビヒクルの単回腹腔内IP注射を施す。試験当日、連続614夜にわたる暗サイクル開始時に化合物またはビヒクル10DMSOの単回IP注射をラットに施す。食餌摂取量は、自動食餌摂取量測定システムBioDAQResearchDietsにより、この試験コース全体を通して5秒間隔で測定する。体重は、毎夜記録する。NMREchoMedicalSystemsHoustonTXを使用して、治療前および後に体組成を測定した。体組成測定のために、ラットを、十分に換気されたプレキシグラス管に短時間約1分入れ、その後、それを専用の齧歯動物NMR機に挿入した。これは、脂肪および乾燥除脂肪組織の正確なグラム数の変化の計算例えば、治療後の体脂肪のグラム数-ベースラインでの体脂肪のグラム数=体脂肪のグラム数の変化ならびに脂肪および乾燥除脂肪組織についての体組成の変化の計算例えば、治療後の体脂肪-ベースラインでの体脂肪=体脂肪の変化を行うことができる。すべてのデータを平均±SEMとして表す。分散分析ANOVAおよび多重比較検定を用いて、群間差について検定した。P値005を有意とみなした。統計解析およびグラフ作成は、ウィンドウズ用PRISM登録商標4GraphPadSoftwareIncSanDiegoCAを使用して行った。幾つかの初期研究では、ウィンドウズ用SYSTAT登録商標SystatSoftwareIncPointRichmondCAを分析に使用した。アミリン模倣体、エキセンジン、PYY類似体および/またはレプチンを含有するハイブリッドについては、体脂肪の変化が除脂肪組織の有意な減少を伴わなかった。グラフおよび結果を、典型的には、体重パーセントのビヒクル補正変化、体脂肪および体タンパク質の変化として提示する。他の実験では、雄C57BL6マウス試験開始時に週齢4週に高脂肪チャウHF、脂肪として食餌kcalの58または低脂肪チャウLF、脂肪として食餌kcalの11を給餌する。チャウを用いて4週間後、予め決められた用量のハイブリッドポリペプチドを二週間、継続的に皮下送達する浸透圧ポンプAlzet2002を各マウスに内植する。体重および食餌摂取量を毎週測定するSurwitetalMetabolism‐ClinicalandExperimental44645511995。試験化合物の効果は、治療群当たり少なくとも14匹のマウスの体重変化すなわち、出発体重からの変化の平均sdとして表すp005ANOVADunnett’stestPrismv201GraphPadSoftwareIncSanDiegoCalifornia。エキセンジン/PYYハイブリッド。C末端トランケート型エキセンジン例えば、エキセンジン4または5Ala14Leu25Pheエキセンジン4および1836領域から3136領域にわたるN末端トランケート型PYYを使用して、本発明の例示的ハイブリッドポリペプチドを合成した。従って、これらの例示的ハイブリッドポリペプチドは、一般に、二つのモジュールを含み、この場合、第一のモジュールは、エキセンジン4類似体であり、第二のモジュールは、PYYトランケーション体から選択されるペプチドエンハンサーである。比較のため、βアラニンジペプチドスペーサーも幾つかの変異体におけるペプチド構成単位間に組み込んだ表41参照表41エキセンジンPYYハイブリッド、受容体結合データ、および食餌摂取アッセイにおけるそれらの効果表41に示したように、本発明の一定の例示的化合物は、食餌摂取アッセイにおいて有効性を示した。一定のペプチドは、DIOアッセイにおいて75nmolkgででも試験し、PYYより効能があると証明された図1。ここで他のハイブリッドについて観察されるように、ハイブリッドは、親分子を認識する一つ、二つまたはそれ以上の受容体への結合を保持することができる。所望により、各親からのまたは一つだけの親からの少なくとも一つの受容体を認識するハイブリッドを設計した。ここで他のハイブリッドについて観察されるように、各隣接ホルモン部分間のスペーサーとしての役割を果すことができるリンカーの使用は、受容体単数または複数結合ならびにインビトロおよびインビボ活性、例えば体重減少をはじめとする活性増加をもたらすことができる。ここでの結果は、PYYのC末端部分が活性を修飾できることを示している。エキセンジン/アミリンハイブリッド。エキセンジン/アミリンハイブリッド。本発明のさらなる例示的ハイブリッドポリペプチドを、C末端トランケート型エキセンジン配列番号:236、C末端トランケート型アミリンペプチド例えば、アミリン配列番号:217、27Alaアミリン配列番号:285およびアミリン配列番号:243、ならびに任意選択のsCTフラグメント例えば、sCT、1118ArgsCT配列番号:289および14Glu1118ArgsCT配列番号:286から作製した。両方のハイブリッドポリペプチドが、食欲抑制の点で非常に活性であり表42参照、同じ用量のラットアミリンより勝っていたが、作用の開始は、親分子の活性プロフィールとは異なっていたデータは示さない。1nmolkgの用量で、化合物5は、ラットアミリンと同じように有効であった。表42エキセンジン/アミリンハイブリッドおよびFIアッセイにおけるそれらの効果DIOアッセイにおいてスクリーニングしたとき、両方の化合物が、優れた有効性を示した図2。さらなる例示的化合物を、血糖値に対する効果について、食餌摂取アッセイでアッセイした。これらの試験は、化合物14および15を含んだ。ベータAlaリンカーを含む化合物14は、29βAlaβAlaエキセンジンhアミリン1118ArgsCthアミリン配列番号:33、あるいは、エキセンジンβAlaβAlahアミリン1118ArgsCthアミリンと記載されるであり、一方、化合物15は、Glyリンカーを含有する:29GlyGlyGlyエキセンジンhアミリン1118ArgsCthアミリン配列番号:312。より長いエキセンジンは、エキセンジンと比較して増加した活性をもたらした。血糖アッセイを行って、血糖値の低下に対する効果を検定した。雌NIMSwissマウス週齢820週を06時00分に点灯する1212時間の明暗サイクルで群居飼育した。水および標準ペレット状マウス用チャウ飼料は、注記がある場合を除き、自由採食できた。実験の朝、動物を実験群に分け、ほぼ06時30分に絶食を開始した。典型的な試験では、3マウス/ケージでのn2ケージ。時間=0の時点で、血糖サンプルを採取し、その直後、約1nmolkgから25nmolkgの範囲の量でのビヒクルまたは化合物の腹腔内注射を行った。30、60、120、180および240分の時点で血糖を測定した。例えば、30、60、120、180および/または240分の時点で血糖を、時間=0分での血糖で割ることにより、治療前パーセントを計算した。有意な治療効果をANOVAによって特定した。有意差が存在する場合、ダンネット検定Prismv401GraphPadSoftwareIncSanDiegoCaliforniaを用いて、試験平均値を対照平均値と比較した。例示的化合物の結果を図5Aに提示する。点は、平均±sdを表す。2時間絶食させたNIHSwissマウスに、ベースラインサンプリングの直後、t0の時点で、ペプチドを腹腔内IP注射した。サンプルは、t30、60、120、180および240分の時点で採取した。血糖は、OneTouch登録商標Ultra登録商標LifeScanIncaJohnsonJohnsonCompanyMilpitasCAで測定した。p005対ビヒクル対照;ANOVA、ダンネット検定。食餌摂取アッセイは、本明細書中で前に説明したとおり行った。結果を図5Bに提示する。点は、n4ケージ3マウス/ケージの平均±sdを表す。一晩絶食させたNIHSwissマウスにt0の時点でペプチドを腹腔内IP注射した。注射の直後、餌を導入し、t30、60および120分の時点で消費量を測定した。p005対ビヒクル対照;ANOVA、ダンネット検定。親化合物10およびエキセンジン化合物は、この血糖アッセイにおいて相対する結果を有する。それらを併せると、中和作用または、最もよくても、より強力な親化合物で見られる効果の希釈が生じるであろうと予想される。しかし、この血糖アッセイにおいて、例示的ハイブリッド化合物は、エキセンジンとちょうど同じくらい効能があり、且つ、より長い作用期間を有した。食餌摂取データから、これらの例示的化合物は、食欲不振誘発性であった。活性は、一般に、個々に投与した親化合物より良好であった。活性は、一緒に投与したが半分の薬物濃度で投与した親化合物に匹敵し3nmolkgハイブリッド対6nmolkg共同投与した親化合物の合計、従って、ハイブリッドが優れていることをさらに実証した。リンカーの追加は、これらのハイブリッドの活性を増加させた。この事例では、GlyGlyGlyリンカーの方が、ベータAlaベータAlaリンカーより有効であった。エキセンジン/CCK8ハイブリッド。CCK8のN末端アミドを保持する、CCK8のN末端に直接またはリンカーにより取り付けた完全長またはC末端トランケート型エキセンジン4から、本発明の尚さらなる例示的ハイブリッドポリペプチドを作製した。さらに、自然発生Tyrを組み込んだ一定のハイブリッドを作製し、一方、より安定なPhe基を組み込んだ別のハイブリッドも作製した。作製したハイブリッドポリペプチドのすべてが、食餌摂取を抑制する点で活性であった表43。表43:エキセンジン/CCK8ハイブリッドおよび食餌摂取アッセイにおけるそれらの効果例示的エキセンジン/CCK8ハイブリッドポリペプチドをDIOアッセイにおいて25nmolkgで試験した図3Aおよび3B。データは、すべての化合物において、初期体重減少、その後、リバウンド効果を示した。興味深いことに、このリバウンド効果は、より加水分解安定性が高いPhe残基を組み込んだハイブリッド図3Aと3Cを比較、ならびにエキセンジンとCCK残基との間にリンカー、例えば、リンカー8アミノ36ジオキサオクタノイルを組み込んだハイブリッド図3Aと3Bとを比較では減少されるようである。第2日での約‐28の変化を生じさせるために、十倍多い量のCCK8250nmolkg日を必要とし、第7日でHF食対照レベルにリバウンドした。アミリン/PYYハイブリッド。各ペプチドのトランケート型セグメントを含有するアミリン/PYYハイブリッドポリペプチドを合成した。食餌摂取アッセイにおけるインビボ活性を表44に示す。表44:アミリン/PYYハイブリッド本発明の例示的ハイブリッドポリペプチドが、それらの親成分ペプチドホルモンより効力があるかどうかを確かめるために、食餌摂取アッセイにおいて、より活性の高い親分子の最少有効用量で例示的化合物を試験した。結果を図4Aおよび4Bに示す。これにより、プールされた親ペプチドの効果も比較される化合物1、11および12は、成分ペプチドホルモン、類似体またはそれらのフラグメントである。データは、幾つかのペプチドが、プールされた親ペプチドと少なくとも等しい効力であることを示している。インビボ試験と並行して、インビトロ受容体結合および機能アッセイシクラーゼ活性をすべての化合物について行ったデータは示さない。アミリンsCT/レプチンハイブリッド。化合物10、本明細書中で説明したアミリンsCTアミリンキメラに連結したレプチンペプチドフラグメントを含有する、さらなる例示ハイブリッドを作った。化合物16は、Ser117dLeu119レプチンアミリン1118ArgsCTアミリン配列番号:397である。化合物は、アミリンおよびCT受容体に結合しRBA=受容体結合アッセイ、幾らかがCGRP受容体に結合した。この化合物は、CT受容体を活性化することもできたC1Aアッセイ。この代表分子を、本明細書に記載するような食餌摂取アッセイにおいて活性について試験した。レプチンは、このアッセイにおいて活性ではなかったが、化合物16は、1mgkgで食欲不振誘発性であった。化合物16は、その食欲不振誘発効果の点でも、25mgkgでのラットアミリンより優れていた。化合物10は、対照と比較してさらにはるかに有効に食餌摂取量を9195減少させた一方で、化合物16は、累積摂取量を対照のものの3438に減少させた。さらなる例示的実施形態としては、レプチンペプチドのN末端とアミリン1118ArgsCTアミリン化合物との頭-頭連結が挙げられる。CCK/アミリンsCTハイブリッド。CCKとアミリンsCTキメラとの例示的ハイブリッドは、妥当な受容体特異性および活性化を明示した。配列DFMGWMDFGKRKCNTATCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY配列番号:398を有する例示的化合物は、CT受容体結合アッセイにおいて0044nM、CGRP受容体結合アッセイにおいて44nM、アミリン受容体結合アッセイにおいて0083nM、およびGLP受容体シクラーゼRINアッセイにおてい1000nMのIC50を明示した。実施例5食餌摂取量、体重および体重増加の減少本発明の例示的ハイブリッドポリペプチドを、本明細書中で説明したように、マウスおよびラットにおいて食欲抑制、体重の減少および体重増加の減少について検定した。単独でまたは併用で、親化合物もアッセイした。図921は、本明細書中で説明したようなアッセイにおける例示ハイブリッドのインビボ作用を実証するものである。例示的ハイブリッドおよびそれらの親化合物についてのマウスにおける食餌摂取抑制のインビボ活性を次の表に示す。値は、提供されている場合には、示されている期間の注入後の食餌摂取の抑制パーセントとして提供されている。nsは、ビヒクルと比較して有意でないことを意味する。例示的ハイブリッドおよびそれらの親化合物についてのマウスDIOモデルにおける体重抑制のインビボ活性を次の表に示す。値は、提供されている場合には、示されている期間の注入後の体重の抑制パーセントとして提供されている。例示的ハイブリッドおよびそれらの親化合物に関するラットDIOモデルにおける体重の抑制についてのインビボ活性を次の表に示す。値は、提供されている場合には、示されている期間の注入後の体重の抑制パーセントとして提供されている。ラットモデル毎日注射における体重の抑制に関する例示的ハイブリッドおよびそれらの親化合物についてのインビボ活性を次の表に示す。値は、体重の抑制パーセントとして与える。太字の値は、ビヒクルからの有意を示す。示されている期間にわたっての注入および示されている期間にわたっての一日一回の注射の両方についてのラットモデルにおける体重の抑制に関する、例示ハイブリッドおよびそれらの親化合物についての体重および体重増加の減少のインビボ活性を次の表に示す。値は、体重の抑制パーセントとして与える。第6日の8時間の夜間摂取期間に関する食餌摂取の抑制パーセントも測定した。ハイブリッドは、別の注記がなければ、15nmolkg日で供給した。体重:約2の差は、統計学的に有意である。食餌摂取:約20の差は、統計学的に有意である。実施例7血糖低下Levinラットにおける示されている期間に関するOGTTアッセイでの血糖低下についての例示ハイブリッドおよびそれらの親化合物のインビボ活性を次の表に示す。値は、血糖値低下パーセントとして与える。太字の値は、ビヒクルからの有意を示す。実施例8胃内容排出活性示されている期間に関するLevinラットにおける胃内容排出についての例示ハイブリッドおよびそれらの親化合物のインビボ活性を次の表に示す。値は、胃内容排出の抑制パーセントおよび通過したアセトアミノフェンのパーセントとして与える。実施例9PPFポリペプチドは急性および慢性食餌摂取を抑制する雌NIHSwissマウス週齢824週を06時00分に点灯する1212時間の明暗サイクルで群居飼育した。水および標準ペレット状マウス用チャウ飼料は、注記のある場合を除き自由採食できた。実験の1日前、ほぼ15時00分に動物の絶食を開始した。実験の朝、動物を実験群に分けた。典型的な試験では、3マウス/ケージでのn4ケージ。時間=0の時点で、すべての動物に、約10nmolkgから100nmolkgの範囲の量でビヒクルまたは化合物の腹腔内注射を施し、予め計量された量1015gの標準チャウを直ちに与えた。食餌を取り出し、30、60および120分の時点で計量して、消費された食餌の量を決定したMorleyFloodetalAmJPhysiol267R178R1841994。食餌摂取に対するPPFポリペプチドの急性効果を試験するために、時間=0の時点で最初に給餌した食餌の重量から、30、60、120および180分の時点で残っている食餌の重量を引くことによって食餌摂取量を計算した。同様に、最初に供給したグラム数での水の重量からこれらの時点で残っている水のグラム数での重量を引くことによって、水摂取量を計算した。長期慢性食餌摂取および/または体組成に対するPPFポリペプチドの効果を試験するために、二週間の期間にわたって消費された食餌の量を測定した。長期食餌摂取および/または体組成に対するPPFポリペプチドの効果についてのこれらの試験のために、治療開始前、1週間、マウスを個別飼育した。この実験全体を通して、食餌摂取量および体重を毎日モニタリングした。治療期間中、ビヒクル水中50ジメチルスルホキシドおよびPYY1mgkg日を、イソフラン麻酔下で肩甲骨内領域に配置したAlzet登録商標浸透圧ポンプDurectCorpCupertinoCA3、7および28日試験のために、それぞれ、Models1003D、2001および2004を使用して皮下sc持続注入により投与した。各試験の終了時、動物を、24時間の絶食後、イソフルラン過剰投与により犠牲にした。Naヘパリンでフラッシングした注射器に、心臓穿刺により血液を採取し、直ちに血漿を冷凍した。一部の試験では、二重X線エネルギー吸収測定法DEXAPixiMusGELunarを用いて体組成を判定した。一部の試験では、齧歯動物用NMR機EchoMRI700商標を使用して、治療前および治療後に体組成例えば、脂肪およびタンパク質の量を測定した。この場合、動物を拘束管内に配置し、そのNMR内に2分間置き、脂肪および除脂肪体重のグラム数での量を定量する。両側精巣上体脂肪パッドおよび肩甲骨内褐色脂肪組織BATを動物から切除し、これらの器官の重量を決定することができる。摘出した肝臓サンプルをRNALaterAmbionAustinTXに入れ、‐20°Cで保管することができる。図2229は、上で説明した食餌摂取アッセイにおいて累積食餌摂取量を減少させるPPFポリペプチドキメラ、特にPPYNPYキメラ、例えば、化合物4883および5705の能力を示すものである。図22は、ビヒクルのみと比較して、化合物5705の投与に基づく三時間にわたる累積食餌摂取量の減少を示すものである。図23Aおよび24Aは、食餌摂取量グラム数の変化を示すものであり、図23Bおよび24Bは、13日間、ビヒクルまたは化合物4883または5705を500μgkg日の投薬量で継続的に投与したマウスにおける、体重の変化ビヒクル補正体重百分率の変化を示すものである。PPFポリペプチドの投与開始後、一日という早期に、化合物4883または化合物5705で治療した動物では、食餌摂取量および体重減少の傾向があるように見える。図25および26は、13日間、ビヒクルまたは化合物4883または5705を500μgkg日の投薬量で継続的に投与したマウスにおける、化合物4883または化合物5705の投与に基づく一日当たりの水摂取量および尿排泄量の変化を示すものである。図27は、NMRによって評価した場合の体組成に対する13日間の500μgkg日の投薬量での継続投与ビヒクルまたは化合物4883または5705の効果を示すものである。図28Aおよび28Bは、13日間、ビヒクルまたは化合物4883または5705を500μgkg日の投薬量で継続的に投与したマウスにおいてグラム数およびパーセントで測定した場合の水の変化を示すものである。図29は、尿電解質に対する、500μgkg日の投薬量での化合物4883または5705の14日の継続的投与の効果を示す図である。好ましい実施例および実施形態によって本発明を説明したが、変形および変更が発生するであろうことは、当業者には理解される。従って、添付の特許請求の範囲は、本特許請求の範囲に記載する本発明の範囲内に入る、そうした等価の変形すべてを包含すると解釈する。"