"HGF/cMETによって媒介される病状の治療方法であって、cMET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに前記HGF/cMETのシグナル経路を阻害する抗体を患者に投与することを含む、方法。前記病状が、癌である、請求項1に記載の方法。前記癌が、肝細胞癌である、請求項1に記載の方法。前記癌が、脳癌である、請求項2に記載の方法。前記癌が、グリア芽腫である、請求項2に記載の方法。前記癌が、膵臓癌である、請求項2に記載の方法。前記cMET阻害剤が、前記cMET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物の形態で投与される、請求項1に記載の方法。前記抗体が、前記cMET受容体に結合する、請求項1に記載の方法。前記抗体が、cMETリガンドに結合する、請求項1に記載の方法。前記抗体が、HGFに結合する、請求項1に記載の方法。前記抗体が、ヒトHGFに結合する、請求項1に記載の方法。前記抗体が、キメラL2G7モノクローナル抗体である、請求項1に記載の方法。前記抗体が、ヒト化L2G7モノクローナル抗体である、請求項1に記載の方法。前記抗体が、ヒトL2G7モノクローナル抗体である、請求項1に記載の方法。前記cMET阻害剤が、式を有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Gは、CR4およびNからなる群から選択され、Jは、CR5およびNからなる群から選択され、Kは、CR6およびNからなる群から選択され、Mは、CR7およびNからなる群から選択され、Lは存在しないか、あるいはLが結合する環の間に1、2、3、4、5、または6個の原子の分離を提供するリンカーであり、前記分離を提供する前記リンカーの前記原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、Tは、CR8およびNからなる群から選択され、Uは、CR9およびNからなる群から選択され、Vは、CR10およびNからなる群から選択され、Wは、CR11およびNからなる群から選択され、Xは、CR12およびNからなる群から選択され、Yは、CR13およびNからなる群から選択され、Zは、CR14R15およびNR16からなる群から選択され、R1は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-10アルキルカルボニル、C3-12シクロアルキルC1-5カルボニル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10カルボニル、アリールC1-10カルボニル、ヘテロC1-10アリールC1-5カルボニル、C9-12ビシクロアリールC1-5カルボニル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5カルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR1は、式を有し、R2は、水素またはインビボで水素に変換可能な置換基であり、R3は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR3は、結合する窒素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、R4は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R5は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R6は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R7は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R8は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R9は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、アミノC1-10アルキル、アミドC1-10アルキルアミノC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、カルボニルC4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R10は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、アミノC1-10アルキル、アミドC1-10アルキルアミノC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、カルボニルC4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R11は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R12は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R12は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、R13は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R13は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、R14およびR15は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R15は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、R16は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R16は、結合する窒素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、R19は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。前記cMET阻害剤が、式を有する、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。前記cMET阻害剤が、式を有する、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。前記cMET阻害剤が、式を有する、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。前記cMET阻害剤が、式であって、式中、Q2は、NまたはCR42であり、R31は、水素、ハロゲン、C6-12アリール、5~12員ヘテロアリール、C3-12シクロアルキル、3~12員へテロ脂環式基、O-CR36R37qR34、COR34、COOR34、CN、NO2、SOlR34、SO2NR34R35、NR34COR35、C=NR36NR34R35、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルからなる群から選択され、R31中のそれぞれの水素は、1つ以上のR33基によって任意に置換され、R32は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員ヘテロアリール、SOlR34、SO2NR34R35、SO2OR34、NO2、NR34R35、CR36R37qOR34、CN、COR34、OCOR34、OCR36R37qR34、NR34COR35、CR36R37qCOOR34、CR36R37qNCR34R35、C=NR36NR34R35、NR34CONR35R36、NR34SOPR35、またはCONR34R35であり、R32中のそれぞれの水素は、R38によって任意に置換され、それぞれのR33は、独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員ヘテロアリール、SOlR34、SO2NR34R35、SO2OR34、NO2、NR34R35、CR36R37qOR34、CN、COR34、OCOR34、OCR36R37qR34、NR34COR35、CR36R37qCOOR34、CR36R37qOR34、CR36R37qCONR34R35、CR36R37qNCR34R35、C=NR36NR34R35、NR34CONR35R36、NR34SOPR35、またはCONR34R35であり、R33中のそれぞれの水素は、R38によって任意に置換され、隣接原子上のR33基は、組み合わされて、C6-12アリール、5~12員ヘテロアリール、C3-12シクロアルキル、または3~12員へテロ脂環式基を形成してもよく、それぞれのR34、R35、R36、およびR37は、独立して、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員ヘテロアリールであるか、あるいは、同一窒素原子に結合するR34、R35、R36、およびR37のうちのいずれか2つが、それらが結合する窒素と一体となって、組み合わされて、N、O、およびSから選択される1~3個のさらなるヘテロ原子を任意に含有する3~12員へテロ脂環式基または5~12員ヘテロアリール基を形成してもよいか、あるいは同一炭素原子に結合するR34、R35、R36、およびR37のうちのいずれか2つが、組み合わされて、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、もしくは5~12員へテロアリール基を形成してもよく、R34、R35、R36、およびR37中のそれぞれの水素は、R38によって任意に置換され、それぞれのR38は、独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員ヘテロアリール、NH2、CN、OH、O-C1-12アルキル、O-CH2qC3-12シクロアルキル、O-CH2qC6-12アリール、O-CH2q3~12員へテロ脂環式基、またはO-CH2q5~12員ヘテロアリールであり、R38中のそれぞれの水素は、R41によって任意に置換され、それぞれのR39およびR40は、独立して、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員ヘテロアリール、SOlR34、SO2NR34R35、SO2OR34、NO2、NR34R35、CR36R37qOR34、CN、COR34、OCOR34、NR34COR35、CR36R37qCOOR34、CR36R37qNCR34R35、NR34CONR35R36、NR34SOpR35、またはCONR34R35であり、R39またはR40は、Aの環原子またはAの置換基と組み合わされて、C3-12シクロアルキル、3~12員へテロ脂環式基、C6-12アリール、またはAに縮合される5~12員へテロアリール環を形成してもよく、R39およびR40中のそれぞれの水素は、R33によって任意に置換され、それぞれのR41は、独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C1-12アルコキシ、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員ヘテロアリール、O-C1-12アルキル、O-CH2lC3-12シクロアルキル、O-CH2qC6-12アリール、O-CH2q3~12員へテロ脂環式基、O-CH2q5~12員ヘテロアリール、またはCNであり、R41中のそれぞれの水素は、ハロゲン、OH、CN、部分的にもしくは完全にハロゲン化されてもよいC1-12アルキル、部分的にもしくは完全にハロゲン化されてもよいO-C1-12アルキル、CO、SO、またはSO2によって任意に置換され、R42は、水素、ハロゲンC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員へテロアリール、SOlR34、SO2NR34R35、SO2OR34、NO2、NR34R35、CR36R37qOR34、CN、COR34、O-COR34、O-CR36R37qR34、NR34COR35、CR36R37qCOOR34、CR36R37qNCR34R35、C=NR36NR34R35、NR34CONR35R36、NR34SOpR35、またはCONR34R35であり、R42中のそれぞれの水素は、R33によって任意に置換され、それぞれのR43は、独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員へテロアリール、SOlR34、SO2NR34R35、SO2OR34、NO2、NR34R35、CR36R37qOR34、CN、COR34、O-COR34、O-CR36R37qR34、NR34COR35、CR36R37qCOOR34、CR36R37qOR34、CR36R37qCONR34R35、CR36R37qNCR34R35、C=NR36NR34R35、NR34CONR35R36、NR34SOpR35、CONR34R35、CR36R37q3~12員へテロ脂環式基、CR36R37qC3-12シクロアルキル、CR36R37qC6-12アリール、CR36R37q5~12員ヘテロアリール、CR36R37qCONR34R35、またはCR36R37qCOR34であり、隣接原子上のR43基は、組み合わされて、C6-12アリール、5~12員へテロアリール、C3-12シクロアルキル、または3~12員へテロ脂環式基を形成してもよく、R43中のそれぞれの水素は、R33によって任意に置換され、それぞれのlは、独立して、0、1、または2であり、それぞれのqは、独立して、0、1、2、3、本発明は、HGF/cMETが介在している状態の治療方法に関する。本発明はまた、そのような化合物を含むキットおよび製品にも関する。cMETは、ある基質から別の基質にリン含有基を転移する酵素のホスホリルトランスフェラーゼのファミリーに属する。国際生化学分子生物学連合InternationalUnionofBiochemistryandMolecularBiologyIUBMBの命名法委員会NomenclatureCommitteeによって定義された既定によると、この型式の酵素は、2.7.-.-で始まる酵素番号EnzymeCommissionEC番号を有しているBairochA.,TheENZYMEdatabaseinNucleicAcidsRes.28:204-3052000を参照。キナーゼは、ホスホリル転移の触媒に機能する酵素の一種である。タンパク質キナーゼは、構造的に関連したホスホリルトランスフェラーゼの最も大きなサブファミリーの1つを構成し、細胞内における幅広い種類のシグナル伝達プロセスの調節に関与している。Hardie,G.andHanks,S.1995TheProteinKinaseFactsBook,IandII,AcademicPress,SanDiego,CAを参照。cMETの調節不全は、例えば、癌癌腫例えば、膀胱癌、乳癌、頸部癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、鼻咽腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、および甲状腺癌;筋骨格肉腫例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、および横紋筋肉腫;軟部組織肉腫例えば、MFH/線維肉腫、平滑筋肉腫、およびカポジ肉腫;造血器悪性腫瘍例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細胞白血病、急性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病;ならびに他の腫瘍例えば、グリア芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫、およびウィルムス腫瘍を含む;ならびに増殖性疾患例えば、骨髄増殖症候群、アテローム性動脈硬化症、および肺線維症等の疾患に関与している。本発明の化合物は、チロシンキナーゼファミリーの他のメンバーに対する阻害活性も保持し得、したがって、これらの他のファミリーメンバーに関連する病状に対処するために使用され得ることに留意する。特に、本発明の薬学的組成物は、Metサブファミリー例えば、RonおよびSeaの他のタンパク質の活性を調節するために使用され得る。cMET阻害剤一実施形態において、cMET阻害剤は、国際特許出願第PCT/US2009/053913号に記載される式を有し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、cMet阻害剤は、式を有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Gは、CR4およびNからなる群から選択され、Jは、CR5およびNからなる群から選択され、Kは、CR6およびNからなる群から選択され、Mは、CR7およびNからなる群から選択され、Lは存在しないか、あるいはLが結合する環の間に1、2、3、4、5、または6個の原子の分離を提供するリンカーであり、分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、Tは、CR8およびNからなる群から選択され、Uは、CR9およびNからなる群から選択され、Vは、CR10およびNからなる群から選択され、Wは、CR11およびNからなる群から選択され、Xは、CR12およびNからなる群から選択され、Yは、CR13およびNからなる群から選択され、Zは、CR14R15およびNR16からなる群から選択され、R1は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-10アルキルカルボニル、C3-12シクロアルキルC1-5カルボニル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10カルボニル、アリールC1-10カルボニル、ヘテロC1-10アリールC1-5カルボニル、C9-12ビシクロアリールC1-5カルボニル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5カルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR1は、式を有し、R2は、水素またはインビボで水素に変換可能な置換基であり、R3は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR3は、結合する窒素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、R4は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R5は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R6は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R7は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R8は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R9は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、アミノC1-10アルキル、アミドC1-10アルキルアミノC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、カルボニルC4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R10は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、アミノC1-10アルキル、アミドC1-10アルキルアミノC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、カルボニルC4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R11は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R12は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R12は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、R13は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R13は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、R14およびR15は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R15は、結合する炭素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、R16は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R16は、結合する窒素が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、R19は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有し、式中、R17およびR18は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有し、式中、R19は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有し、式中、R17およびR18は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有し、式中、R17およびR18は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有し、式中、R17およびR18は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有し、式中、R17およびR18は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有し、式中、R17およびR18は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有し、式中、R17およびR18は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。上記実施形態のそれぞれの一変形例において、GはCR4である。上記実施形態のそれぞれの別の変形例において、GはNである。上記実施形態のそれぞれの別の変形例において、JはCR5である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、JはNである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、KはCR6である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、KはNである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、MはCR7である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、MはNである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Lは、-CR27R28r-、-CO-、-CS-、-C=NR29-、-NR30-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーであり、rは、1、2、および3からなる群から選択され、R27は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R28は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R29は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC1-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択され、R30は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC1-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Lは、置換または非置換のC1-5アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Lは-CH2-である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Lは-CHCH3-である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Lは-CCH32-である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Lは-CF2-である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Lは-S-である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Lは-SO-である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Lは-SO2-である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Lは-CO-である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Lは-O-である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Lは-NH-である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Lは-CH2-である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Lは-CO-NH-である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Lは-NH-CO-である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Lは-SO2-NH-である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Lは-NH-SO2-である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Lは-NH-NH-である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Lは-CO-O-である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Lは-O-CO-である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、TはCR8である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、TはNである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、UはCR9である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、UはNである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、VはCR10である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、VはNである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、WはCR11である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、WはNである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、XはCR12である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、XはNである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、YはCR13である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、YはNである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ZはCR14R15である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ZはNR16である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、T、Y、およびZはそれぞれ、Nである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、GはCR4であり、JはCR5であり、KはCR6であり、MはCR7であり、TはCR8であり、UはCR9であり、VはCR10であり、WはCR11であり、XはCR12であり、YはCR13である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、GはCR4であり、JはCR5であり、KはCR6であり、MはCR7であり、TはCR8であり、UはCR9であり、VはCR10であり、WはCR11であり、YはCR13である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、G、J、K、M、U、V、W、およびXはそれぞれ、CHである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、W、Y、およびZはそれぞれ、Nである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、G、J、K、M、T、U、V、およびXはそれぞれ、CHである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、G、X、およびZはそれぞれ、Nである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、J、K、M、T、U、V、W、およびYはそれぞれ、CHである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、XおよびZはそれぞれ、Nである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、G、J、K、M、T、U、V、W、およびYはそれぞれ、CHである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、TはCR8であり、UはCR9であり、VはCR10であり、WはCR11であり、XはCR12であり、YはNであり、ZはCR14R15である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、TはCR8であり、UはCR9であり、VはCR10であり、WはCR11であり、XはNであり、YはCR13であり、ZはNR16である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、GはNであり、JはCR5であり、KはCR6であり、MはCR7である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、JはCR5であり、KはCR6であり、TはCR8であり、UはCR9であり、VはCR10であり、ZはNR16である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、GおよびWのうちの1つおよび1つのみがNである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、GはNであり、WはCR11である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、GはCR4であり、WはNである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、WおよびZのうちの1つおよび1つのみがNである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、WおよびXのうちの1つおよび1つのみがNである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、W、X、およびZのうちの1つおよび1つのみがNである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、GはNであり、J、K、M、T、U、V、およびWはそれぞれ、CHである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、GはN、Jであり、K、M、T、U、およびWはそれぞれ、CHであり、VはCR10である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、GはN、Jであり、K、M、T、U、およびWはそれぞれ、CHであり、VはCR10であり、式中、R10は、置換または非置換のヘテロC1-10アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、CR5、CR6、CR7、CR8、およびCR9はそれぞれ、水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R1は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-10アルキルカルボニル、C3-12シクロアルキルC1-5カルボニル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10カルボニル、アリールC1-10カルボニル、ヘテロC1-10アリールC1-5カルボニル、C9-12ビシクロアリールC1-5カルボニル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5カルボニル、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R1は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R1は、式を有し、式中、R19は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R2は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R2はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R2は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R2はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R3は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R3は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R3は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R3はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R4は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R4はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R4は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R4はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R5は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R5はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R5は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R5はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R6は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R6はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R6は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R6はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R7は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R7はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R7は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R7はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R8は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R8はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R8は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R8はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R9は、式-C=O-NHR20aを有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R9は、式-C1-3アルキル-NHR20aを有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R9は、式-CH2-NHR20aを有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R9は、式-NHR20aを有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R9は、式-NH-C=OR20aを有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R9は、置換または非置換のC1-3アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R9は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R9はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R9は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R9はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R9は-CF3である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R9は、式を有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R9は、式を有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R9は、式を有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R9は、式を有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R9は、式を有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R9は、式を有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R9は、式を有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R9は、式を有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R9は、式を有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R9は、式を有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R9は、式を有する。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R9は、式を有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R9は、式を有し、式中、mは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R9は、式を有し、式中、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R9は、式を有し、式中、nは、0、1、2、3、4、および5からなる群から選択され、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R9は、からなる群から選択される式を有する。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R9は、からなる群から選択される式を有し、式中、R21は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、R10は、式-C=O-NHR20bを有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R10は、式-C1-3アルキル-NHR20bを有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、式-CH2-NHR20bを有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、式-NHR20bを有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、式-NH-C=OR20bを有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R10はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、Cl、Br、およびIからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は-CF3である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R10は、置換または非置換のC1-3アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10はシアノである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R10は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R10は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R10は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R10は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R10は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R10は、置換または非置換のヘテロC1-10アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R10は、置換または非置換のヘテロC1-5アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R10は、置換または非置換のヘテロC3-12シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、置換または非置換のヘテロC3-6シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、1~3個のヘテロ原子を有する、置換の5員ヘテロアリール基であり、式中、ヘテロアリール環は、環中に少なくとも1つのオキソ基、または少なくとも1つのヒドロキシ置換基を有する。特定の一変形例において、ヘテロアリール基は、1~3個の窒素原子を有する。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、1~3個のヘテロ原子を有する、置換の5員ヘテロシクロアルキル基であり、式中、ヘテロシクロアルキル環は、環中に少なくとも1つのオキソ基、または少なくとも1つのヒドロキシ置換基を有する。特定の一変形例において、ヘテロシクロアルキル基は、1~3個の窒素原子を有する。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、1~3個のヘテロ原子を有する、置換の6員ヘテロアリール基であり、式中、ヘテロアリール環は、環中に少なくとも1つのオキソ基、または少なくとも1つのヒドロキシ置換基を有する。特定の一変形例において、ヘテロアリール基は、1~3個の窒素原子を有する。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、1~3個のヘテロ原子を有する、置換の6員ヘテロシクロアルキル基であり、式中、ヘテロシクロアルキル環は、環中に少なくとも1つのオキソ基、または少なくとも1つのヒドロキシ置換基を有する。特定の一変形例において、ヘテロシクロアルキル基は、1~3個の窒素原子を有する。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R10は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R10は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R10は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R10は、式を有する。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、式を有し、式中、mは、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R10は、式を有し、式中、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R10は、式を有し、式中、nは、0、1、2、3、4、および5からなる群から選択され、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R10は、からなる群から選択される式を有する。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R10は、からなる群から選択される式を有し、式中、R21は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R11は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R11はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R11は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R11はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R12は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R12は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R12はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R12は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R12はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R13は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R13は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R13はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R13は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R13はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R14は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R14はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R14は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R14はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R15は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R15は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R15はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R15は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R15はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R16は存在しない。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R16は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R16はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R16は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R16はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R17は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R17はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R17はフルオロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R17は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R17はメチルである。R17を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、R17は、非置換である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R18は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R18はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R18はフルオロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R18は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R18はメチルである。R18を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、R18は、非置換である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R19は、それぞれ置換または非置換の水素、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R19は、置換または非置換のC1-5アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R19はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R19はトリフルオロメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R19はイソプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R19はブチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R19は、置換または非置換のC3-6シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R19はシクロプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R19はシクロペンチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R19は、置換または非置換のヘテロC3-12シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R19は、置換または非置換のC4-12アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R19は、置換または非置換のヘテロC4-10アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R19は、式を有し、式中、R22は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R19は、式を有し、式中、R23は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R19は、式を有し、式中、R24は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。R19を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、R19は、非置換である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20aは、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-10アルキルカルボニル、C3-12シクロアルキルC1-5カルボニル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10カルボニル、アリールC1-10カルボニル、ヘテロC1-10アリールC1-5カルボニル、C9-12ビシクロアリールC1-5カルボニル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5カルボニル、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20aは水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20aは、置換または非置換のC1-5アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20aはメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R20aはエチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20aはプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20aは、置換または非置換のアリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20aは、置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20aは、置換または非置換のC3-12シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20aは、置換または非置換のシクロヘキシルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20aは、置換または非置換のヘテロC4-10アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20aは、置換または非置換のヒドロキシC1-6アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20aはヒドロキシエチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20aはハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20aはフルオロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20aは、置換または非置換のヘテロC3-6シクロアルキルC1-4アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R20aは、式を有し、式中、R25およびR26は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。R20aを含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、R20aは、非置換である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20bは、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-10アルキルカルボニル、C3-12シクロアルキルC1-5カルボニル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10カルボニル、アリールC1-10カルボニル、ヘテロC1-10アリールC1-5カルボニル、C9-12ビシクロアリールC1-5カルボニル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5カルボニル、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20bは水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20bは、置換または非置換のC1-5アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20bはメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R20bはエチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20bはプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20bは、置換または非置換のアリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20bは、置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20bは、置換または非置換のC3-12シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20bは、置換または非置換のシクロヘキシルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R20bは、置換または非置換のヘテロC4-10アリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20bは、置換または非置換のヒドロキシC1-6アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20bはヒドロキシエチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R20bはハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20bはフルオロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20bは、置換または非置換のヘテロC3-6シクロアルキルC1-4アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R20bは、式を有し、式中、R25およびR26は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-10アルコキシ、C4-12アリールオキシ、ヘテロC1-10アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、C1-10オキサアルキル、C1-10オキソアルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC4-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。R20bを含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、R20bは、非置換である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R21は、置換または非置換のC1-5アルキルアミノである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R21はCH3NH-である。R21を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、R21は、非置換である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R22は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R22はメチルである。R22を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、R22は、非置換である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R23は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R23はメチルである。R23を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、R23は、非置換である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R24は、置換または非置換のC1-5アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R24はイソプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R24はtert-ブチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R24は、置換または非置換のC3-6シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R24はシクロプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R24はシクロペンチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R24は、置換または非置換のアリールである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R24は、置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R24は、置換または非置換のヘテロC3-12シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R24は、置換または非置換のピロリジニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R24は、置換または非置換のピペリジニルである。R24を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、R24は、非置換である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R25は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R25はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R25は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R25はメチルである。R25を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、R25は、非置換である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R26は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R26はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R26は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R26はメチルである。R26を含有する上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、R26は、非置換である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R27は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R27はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R27は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、R28は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R28はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R28は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R29は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、R29は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、R30は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、C1-10アルキル、ハロC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アルキル、カルボニルC1-10アルキル、チオカルボニルC1-10アルキル、スルホニルC1-10アルキル、スルフィニルC1-10アルキル、アザC1-10アルキル、イミノC1-10アルキル、C3-12シクロアルキルC1-5アルキル、ヘテロC3-12シクロアルキルC1-10アルキル、アリールC1-10アルキル、ヘテロC1-10アリールC1-5アルキル、C9-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC8-12ビシクロアリールC1-5アルキル、ヘテロC1-10アルキル、C3-12シクロアルキル、ヘテロC3-12シクロアルキル、C9-12ビシクロアルキル、ヘテロC3-12ビシクロアルキル、C4-12アリール、ヘテロC1-10アリール、C9-12ビシクロアリール、およびヘテロC4-12ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、R30は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、R30は、置換または非置換のC1-3アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、nは1である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、nは2である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、rは1である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、rは2である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、mは1である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、mは2である。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、国際公開第2006/021884号に記載される通りであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、cMet阻害剤は、式を有し、式中、Q2は、NまたはCR42であり、R31は、水素、ハロゲン、C6-12アリール、5~12員ヘテロアリール、C3-12シクロアルキル、3~12員へテロ脂環式基、O-CR36R37qR34、COR34、COOR34、CN、NO2、SOlR34、SO2NR34R35、NR34COR35、C=NR36NR34R35、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルからなる群から選択され、R31中のそれぞれの水素は、1つ以上のR33基によって任意に置換され、R32は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員ヘテロアリール、SOlR34、SO2NR34R35、SO2OR34、NO2、NR34R35、CR36R37qOR34、CN、COR34、OCOR34、OCR36R37qR34、NR34COR35、CR36R37qCOOR34、CR36R37qNCR34R35、C=NR36NR34R35、NR34CONR35R36、NR34SOPR35、またはCONR34R35であり、R32中のそれぞれの水素は、R38によって任意に置換され、それぞれのR33は、独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員ヘテロアリール、SOlR34、SO2NR34R35、SO2OR34、NO2、NR34R35、CR36R37qOR34、CN、COR34、OCOR34、OCR36R37qR34、NR34COR35、CR36R37qCOOR34、CR36R37qOR34、CR36R37qCONR34R35、CR36R37qNCR34R35、C=NR36NR34R35、NR34CONR35R36、NR34SOPR35、またはCONR34R35であり、R33中のそれぞれの水素は、R38によって任意に置換され、隣接原子上のR33基は、組み合わされて、C6-12アリール、5~12員ヘテロアリール、C3-12シクロアルキル、または3~12員へテロ脂環式基を形成してもよく、それぞれのR34、R35、R36、およびR37は、独立して、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員ヘテロアリールであるか、あるいは、同一窒素原子に結合するR34、R35、R36、およびR37のうちのいずれか2つが、それらが結合する窒素と一体となって、組み合わされて、N、O、およびSから選択される1~3個のさらなるヘテロ原子を任意に含有する3~12員へテロ脂環式基または5~12員ヘテロアリール基を形成してもよいか、あるいは同一炭素原子に結合するR34、R35、R36、およびR37のうちのいずれか2つが、組み合わされて、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、もしくは5~12員へテロアリール基を形成してもよく、R34、R35、R36、およびR37中のそれぞれの水素は、R38によって任意に置換され、それぞれのR38は、独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員ヘテロアリール、NH2、CN、OH、O-C1-12アルキル、O-CH2qC3-12シクロアルキル、O-CH2qC6-12アリール、O-CH2q3~12員へテロ脂環式基、またはO-CH2q5~12員ヘテロアリールであり、R38中のそれぞれの水素は、R41によって任意に置換され、それぞれのR39およびR40は、独立して、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員ヘテロアリール、SOlR34、SO2NR34R35、SO2OR34、NO2、NR34R35、CR36R37qOR34、CN、COR34、OCOR34、NR34COR35、CR36R37qCOOR34、CR36R37qNCR34R35、NR34CONR35R36、NR34SOpR35、またはCONR34R35であり、R39またはR40は、Aの環原子またはAの置換基と組み合わされて、C3-12シクロアルキル、3~12員へテロ脂環式基、C6-12アリール、またはAに縮合される5~12員へテロアリール環を形成してもよく、R39およびR40中のそれぞれの水素は、R33によって任意に置換され、それぞれのR41は、独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C1-12アルコキシ、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員ヘテロアリール、O-C1-12アルキル、O-CH2lC3-12シクロアルキル、O-CH2qC6-12アリール、O-CH2q3~12員へテロ脂環式基、O-CH2q5~12員ヘテロアリール、またはCNであり、R41中のそれぞれの水素は、ハロゲン、OH、CN、部分的にもしくは完全にハロゲン化されてもよいC1-12アルキル、部分的にもしくは完全にハロゲン化されてもよいO-C1-12アルキル、CO、SO、またはSO2によって任意に置換され、R42は、水素、ハロゲンC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員へテロアリール、SOlR34、SO2NR34R35、SO2OR34、NO2、NR34R35、CR36R37qOR34、CN、COR34、O-COR34、O-CR36R37qR34、NR34COR35、CR36R37qCOOR34、CR36R37qNCR34R35、C=NR36NR34R35、NR34CONR35R36、NR34SOpR35、またはCONR34R35であり、R42中のそれぞれの水素は、R33によって任意に置換され、それぞれのR43は、独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3~12員へテロ脂環式基、5~12員へテロアリール、SOlR34、SO2NR34R35、SO2OR34、NO2、NR34R35、CR36R37qOR34、CN、COR34、O-COR34、O-CR36R37qR34、NR34COR35、CR36R37qCOOR34、CR36R37qOR34、CR36R37qCONR34R35、CR36R37qNCR34R35、C=NR36NR34R35、NR34CONR35R36、NR34SOpR35、CONR34R35、CR36R37q3~12員へテロ脂環式基、CR36R37qC3-12シクロアルキル、CR36R37qC6-12アリール、CR36R37q5~12員ヘテロアリール、CR36R37qCONR34R35、またはCR36R37qCOR34であり、隣接原子上のR43基は、組み合わされて、C6-12アリール、5~12員へテロアリール、C3-12シクロアルキル、または3~12員へテロ脂環式基を形成してもよく、R43中のそれぞれの水素は、R33によって任意に置換され、それぞれのlは、独立して、0、1、または2であり、それぞれのqは、独立して、0、1、2、3、または4であり、それぞれのpは、独立して、1または2である、式を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。別の実施形態において、cMET阻害剤は、国際公開第2009/002806号に記載される通りであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、cMet阻害剤は、式を有し、式中、R44、R45、およびR46は、独立して、H、F、Cl、Br、I、NR50R51、C1-6アルキル、C1-6置換アルキル、C3-9シクロアルキル、C3-9置換シクロアルキル、O-C1-6アルキル、O-C3-9シクロアルキル、O-C3-9置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、R47は、H、C1-4アルキル、およびC1-4置換アルキルからなる群から選択され、R48は、H、C1-6アルキル、CH2R49、CONHR52、COR53、およびSO2R54からなる群から選択され、R49は、O-P=OOH2、O-P=OOHO-C1-6アルキル、O-P=OO-C1-6アルキル2、O-P=OOHO-CH2フェニル、O-P=OO-CH2フェニル2、カルボン酸基、アミノカルボン酸基、およびペプチドからなる群から選択され、R50およびR51は、独立して、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択され、R52、R53、およびR54は、独立して、H、NHR55、C-1-6アルキル、C-1-6置換アルキル、C3-9シクロアルキル、C3-9置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、Q3は、インドリル、置換インドリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアルキルからなる群から選択され、J1およびJ2は、独立して、O、S、H2から選択され、R47は、J1およびJ2の両方がOであるとき、C1-4アルキルまたはC1-4置換アルキルであり、R48は、J1およびJ2の両方がH2でないとき、H、C1-6アルキル、またはCH2R49であり、J3は、-CH2-、-NR55-、S、O、および結合からなる群から選択され、R55は、H、C1-6アルキル、C1-6置換アルキル、C3-9シクロアルキル、C3-9置換シクロアルキル、O-C1-6アルキル、C=O-O-C1-6アルキル、およびC=O-O-C1-6置換アルキルからなる群から選択され、J4は、-CH2-、CO、および結合からなる群から選択され、sは、0、1、または2である。別の実施形態において、cMET阻害剤は、式を有する。また別の実施形態において、cMET阻害剤は、ExpertOpin.Ther.Patents2010202、159-177に記載されるcMet阻害剤からなる群から選択される。特に、cMet阻害剤は、K-252aSchieringetal.,Crystalstructureofthetyrosinekinasedomainofthehepatocytegrowthfactorreceptorc-MetanditscomplexwiththemicrobialalkaloidK-252a.Proc.Nat.Acad.Sci.USA2003;100:12654-99、SU-11274Sattleretal.,AnovelsmallmoleculeMetinhibitorinducesapoptosisincellstransformedbytheoncogenicTPR-METtyrosinekinase.CancerRes.2003;63:5462-69、国際公開第2002/096361号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるPHA-665752Christensenetal.,Aselectivesmallmoleculeinhibitorofc-Metkinaseinhibitsc-Metdependentphenotypesinvitroandexhibitscytoreductiveantitumoractivityinvivo.CancerRes.2009;63:7345-55および他のcMet阻害剤、AM7Bellonetal.,c-Metinhibitorswithnovelbindingmodeshowactivityagainstseveralhereditarypapillaryrenalcellcarcinoma-relatedmutations.J.Biol.Chem.2008;283:2675-83、国際公開第2009/091374号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるAMG-208Amgenおよび他のcMet阻害剤、国際公開第2007/075567号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるJNJ-38877605JohnsonJohnsonおよび他のcMet阻害剤、国際公開第2007/002254および/または国際公開第2007/002258号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるMK-2461Merckおよび他のcMet阻害剤、国際公開第2007/132308号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるPF-04217903Pfizerおよび他のcMet阻害剤、BMS777607BMS、国際公開第2005/030140号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるGSK136089XL-880およびフォレチニブとしても既知であるおよび他のcMet阻害剤、BMS907351XL-184としても既知である、EMD1214063、LY2801653、ARQ197Arqule、MK8033Merck、国際公開第2006/021881号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるPF2341066Pfizerおよび他のcMet阻害剤、MGCD265MethylGene、E7050Eisai、MP470SuperGen、SGX523Lilly、KirinJ.J.Cui,Inhibitorstargetinghepatocytegrowthfactorreceptorandtheirpotentialtherapeuticapplications.ExpertOpin.Ther.Patents2007;17:1035-45に記載されるcMet阻害剤、国際公開第2008/103277号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2008/008310号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2007/138472号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2008/008539号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2009/007390号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2009/053737号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2009/024825号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2008/071451号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2007/130468号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2008/051547号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2008/053157号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2008/017361号、国際公開第2008/145242号、国際公開第2008/145243号、国際公開第2008/148449号、国際公開第2009/007074号、国際公開第2009/006959号、国際公開第2009/024221号、国際公開第2009/030333号、および/または国際公開第2009/083076号参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2009/093049号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、米国特許第2008/039457号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2007/149427号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2007/050309号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2009/056692号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2009/087305号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、米国特許第2009/197864号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、米国特許第2009/197862号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、米国特許第2009/156594号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2008/124849号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2008/067119号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2007/064797号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2009/045992号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2008/088881号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2007/081978号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2008/079294号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2008/079291号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2008/086014号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2009/033084号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2007/059202号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、米国特許第2009/170896号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2009/077874号および/または国際公開第2007/023768号参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2008/049855号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、国際公開第2009/026717号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、ならびに国際公開第2008/046216号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるcMet阻害剤、からなる群から選択される。HGF/SF-METシグナル経路を阻害する抗体抗体は、非常に大きな複合分子約150,000の分子量または約1320個のアミノ酸であって、複雑な内部構造を有する。天然の抗体分子は、2つの同一のポリペプチド鎖対それぞれの対は、1つの軽鎖および1つの重鎖を有するものを含み、それゆえに、抗体の基本構造単位は、四量体である。同様に、それぞれの軽鎖および重鎖は、2つの領域:標的抗原との結合に関与する可変V領域および免疫系の他の要素と相互作用する定常C領域からなる。軽鎖および重鎖の可変領域は、3次元空間的に一緒に折り畳まれ、抗原例えば、細胞表面の受容体に結合する可変領域を形成する。それぞれの軽鎖または重鎖の可変領域の中には、相補性決定領域CDRと呼ばれる3つの短い断片平均10アミノ酸の長さが存在する。抗体の可変ドメインにおける6つのCDR軽鎖由来の3つと重鎖由来の3つは、3次元空間的に一緒に折り畳まれ、標的抗原に固定する実際の抗体結合部位を形成する。CDRの位置および長さは、正確に定義されている。Kabat,E.etal.,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,1983,1987を参照されたく、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。CDRに含まれない可変領域の部分は、フレームワークと呼ばれ、CDRのための環境を形成する。それぞれの鎖では、3つのCDRが、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順序で4つのフレームワーク領域で散在される。免疫グロブリンの成熟した重鎖および軽鎖の可変領域からのアミノ酸は、それぞれ、HxおよびLxとして表され、ここで、xは、Kabatらのスキームによるアミノ酸の位置を表す番号である。Kabatらは、それぞれのサブグループの抗体について多くのアミノ酸配列を列挙し、コンセンサス配列を形成する、そのサブグループ内のそれぞれの残基の位置について最も一般的に存在しているアミノ酸を列挙している。Kabatらは、列挙した配列中のそれぞれのアミノ酸に残基番号を割り当てる方法を用い、残基番号を割り当てるこの方法は、当該技術分野では標準的なものとなった。保存されたアミノ酸を参照することにより、問題の抗体をKabatらのコンセンサス配列の1つと整合させることによって、Kabatのスキームは、彼の概論に含まれない他の抗体にも拡張可能である。Kabat付番方式の使用により、異なる抗体中で同じ位置にあるアミノ酸が容易に同定される。例えば、ヒト抗体のL50の位置にあるアミノ酸は、マウス抗体のアミノ酸の位置L50と同じ位置を占める。さらに、Kabat付番方式を使用して、1つの抗体配列中のそれぞれのアミノ酸を、同じKabat番号を有する他の配列中のアミノ酸と整合させることによって、任意の2つの抗体配列を特異的に整合させ、例えば、パーセント同一性等を確認することができる。整合後、対象の抗体領域例えば重鎖または軽鎖の全体的成熟可変領域を参照抗体の同じ領域と比較する場合、対象抗体領域と参照抗体領域との間の配列同一性のパーセントは、ギャップを数えずに、対象および参照抗体領域両方の同じアミノ酸によって占有される位置の数を、2つの領域の整合した位置の総数で割って、100を掛けてパーセンテージに変換して得られる。モノクローナル抗体mAbは、抗体の単一分子種であり、それゆえ、動物げっ歯類、ウサギ、またはヤギ等に抗原を注入し、動物から血清を抽出することによって産生されたポリクローナル抗体を包含しない。ヒト化抗体は、遺伝的に操作されたモノクローナル抗体であり、この抗体において、ドナー抗体例えばマウス、ラット、ハムスター、または他の同様の種からの抗体由来のCDRが、ヒト抗体アクセプター抗体上に移植されている。ヒト化抗体はまた、マウス抗体由来の完全とは言えないCDRで作製され得る例えば、Pascalisetal.,J.Immunol.169:3076,2002を参照。最も一般的には、ドナー抗体由来の、ChothiaLesk,J.MoI.Biol.196:901-917,1987によって定義される、最初の重鎖の超可変ループH1も、ヒト化抗体に移入される。それゆえに、ヒト化抗体は、ドナー抗体由来のCDRと、ヒト抗体由来の可変領域フレームワークおよび定常領域とを有する抗体である。軽鎖および重鎖のアクセプターフレームワークは、同じまたは異なるヒト抗体からのものでよく、それぞれ、2つ以上のヒト抗体フレームワークの複合体でもよい;または一組のヒトフレームワークのコンセンサス配列例えばKabatらによって定義される、ヒト抗体のサブグループ、即ち、その組においてそれぞれの位置に最も一般的に存在しているアミノ酸を有する配列でよい。さらに、高い結合親和性を保持するために、2つの付加的構造要素のうちの少なくとも1つを用いることができる。Queenらの米国特許第5.530,101号および第5,585,089号を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。第1の構造要素において、ヒト化抗体の重鎖可変領域のフレームワークは、多くの既知のヒト抗体からのアクセプター抗体を適切に選択することによって、ドナー抗体の重鎖可変領域のフレームワークを有する高い配列同一性少なくとも65を有するように選択される。第2の構造要素において、ヒト化抗体の構築の際に、ヒトアクセプター抗体のフレームワークの中CDRの外側において選択されたアミノ酸は、所定の規則に従って、ドナー抗体由来の対応するアミノ酸で置換される。具体的には、フレームワークの中で置換されるアミノ酸は、CDRと相互作用するこれらの能力に基づいて選択される。例えば、置換されるアミノ酸は、ドナー抗体配列中のCDRに隣接可能であるか、3次元空間において測定される、ヒト化抗体中のCDRにおける4~6オングストローム以内に隣接可能である。一方、ヒト化mAbが非ヒトドナーmAbで始まらなくてはならないため、ヒト化mAbは、可変領域をコードする核酸をヒトから単離し、それらを、ファージディスプレー法を用いて選択することによって例えば、Dowerらの国際公開第91/17271号、McCaffertyらの国際公開第92/001047号、Winterの国際公開第92/20791号、およびWinter,FEBSLett.23.92,1998を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、またはトランスジェニックマウスを使用することによって例えば、Lonbergらの国際公開第93/12227号、Kucherlapatiの国際公開第91/10741号、およびBurgessらの国際公開第2005/027107号を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる作製されるヒトmAbを実質的に包含しない。mAbのエピトープは、mAbが結合する抗原の領域である。一方が抗原へ結合することをそれぞれが、競合的に阻害する即ち、遮断する場合、2つの抗体は、同じまたは重複するエピトープに結合する。即ち、一方の抗体が、1×、5×、10×、20×、または100×過剰である場合、他方の結合を、競合結合アッセイにおいて測定されるように、少なくとも50、しかし好ましくは75、90、またはさらに99阻害する例えば、Junghansetal.,CancerRes.50:1495,1990を参照。あるいは、一方の抗体の結合を低減または排除する、抗原中における実質的に全てのアミノ酸変異が、他方の結合を低減または排除する場合は、2つの抗体は、同じエピトープを有する。一方の抗体の結合を低減または排除する幾つかのアミノ酸変異が他方の結合を低減または排除する場合は、2つの抗体は重複するエピトープを有する。一実施形態において、HGF/SF-METシグナル経路を阻害する抗体は、HGFと結合する。一変形例において、抗体は、好ましくは、ヒトHGFRefSeqAccessionNumberNM_000601、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに結合する。HGF即ち、抗HGFmAbと結合するモノクローナル抗体mAbは、結合することがHGFの1つ以上の生物学的活性を部分的にまたは完全に阻害する場合即ち、mAbが単一の薬剤として使用されるとき、HGFを中和する、または中性であると言える。中和抗体が阻害し得るHGFの生物学的活性の中でもとりわけ、HGFのcMetレセプターに結合する能力、Madin-Darbyイヌ腎臓MDCK細胞等のある種の細胞株の分散を引き起こすHGFの能力;肝細胞、4MBr-5サル上皮細胞、および種々のヒト腫瘍細胞等のある種の細胞の増殖を刺激する即ち、細胞分裂HGFの能力;または例えば、ニワトリ胚絨毛尿膜CAMに適用されるときの、ヒト血管内皮細胞HWEC増殖もしくは管形成の刺激または血管の誘導による刺激により測定された場合の、血管新生を刺激するHGFの能力、である。本発明の抗体は、好ましくは、ヒトHGF、即ち、受入番号NM_000601を有するRefSeq配列によってコードされるタンパク質参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに結合する。例えば、0.01、0.1、0.5、1、2、5、10、20、または50g/mLの濃度における本発明の中和mAbは、HGFの生物学的機能例えば、増殖または分散の刺激を、米国特許第2004/0208876号参照により本明細書に組み込まれるに記載される方法、または当該技術分野において公知の方法によってアッセイされる場合に、少なくとも約50であるが、好ましくは75、より好ましくは90もしくは95もしくは99までも、そして最も好ましくは約100本質的には完全に阻害する。阻害は、活性のレベルがHGFを欠く陰性対照に対して誤差の範囲内である場合、完全であると見なされる。一般的に、阻害の範囲は、使用されるHGFの量が、生物学的活性を完全に刺激するのにちょうど十分である、または0.05、0.1、0.5、1、3、または10g/mLであるときに、測定される。好ましくは、抗体対HGFのモル比が、0.5×、1×、2×、3×、5×、または10×であるとき、少なくとも50、75、90、または95、または本質的に完全な阻害が達成する。好ましくは、mAbは、単一の薬剤として使用されるとき、中和する、即ち、生物学的活性を阻害するが、場合により、阻害を得るために2つのmAbが、ともに必要とされる。より好ましくは、mAbが、上に列挙した生物学的活性の1つだけではなく、幾つかを中和し、本明細書中では、単一の薬剤として使用される抗HGFmAbが、HGFの全ての生物学的活性を中和することを完全に中和すると称され、そのようなmAbが最も好ましい。本発明のMAbは、HGFに特異的である、つまり、線維芽細胞増殖因子FGFおよび血管内皮細胞増殖因子VEGF等のHGFに関連するタンパク質には結合しない、またははるかに低い程度例えば、Kaの少なくとも10倍未満にしか結合しないことが好ましい。好ましい抗体は、HGFに対してアゴニスト活性を欠く。つまり、抗体は、HGFを有する細胞を直接刺激することなく、HGFとcMetとの相互作用を妨害する。本発明のMAbは、一般的には、HGFに対して少なくとも107M-1の結合親和性Kaを有し、好ましくは、108M-1以上、最も好ましくは、109M-1以上、またはさらに1010M-1以上の結合親和性を有する。本発明のMAbとしては、それらの天然の四量体形態2本の軽鎖および2本の重鎖の抗HGF抗体が含まれ、公知のアイソタイプIgG、IgA、IgM、IgD、およびIgEおよびそれらのサブタイプ、即ち、ヒトIgGl、IgG2、IgG3、IgG4、ならびにマウスIgGl、IgG2a、IgG2b、およびIgG3のいずれかとすることができる。本発明のmAbはまた、Fv、Fab、およびFab’2等の抗体のフラグメント;二価性ハイブリッド抗体例えば、Lanzavecchiaetal.,Eur.J.hnmunol.17:105,1987、単鎖抗体Hustonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879,1988、Birdetal.,Science242:423,1988、および変化した定常領域を有する抗体例えば、米国特許第5,624,821号を含むことが意味される。mAbは、動物例えば、マウス、ラット、ハムスター、またはニワトリ由来のものであっても、遺伝子的に操作されたものであってもよい。げっ歯類mAbは、当該技術分野で公知の標準的方法によって作製され、本方法には、例えば、米国特許第2004/0208876号参照により組み込まれるに記載される、適切なアジュバントに加えたHGFで腹腔内、静脈注射、または足蹠に多数回免疫し、その後脾臓またはリンパ節細胞を抽出し、適切な不死化細胞株と融合させ、その後HGFに結合する抗体を産生するハイブリドーマを選択する等の方法が含まれる。上に言及した技術分野で公知の方法によって作製されたキメラおよびヒト化mAbは、本発明の好ましい実施形態である。例えば、ファージディスプレー法またはトランスジェニックマウスによって作製されたヒト抗体もまた、好ましい例えば、Dowerら、McCaffertyら、Winter、Lonbergら、Kucherlapatiの上記参照。より一般的には、本明細書で定義される、ヒト様、低減された免疫原性、および遺伝子的に操作された抗体は全て、好ましい。中和する抗HGFmAbのL1H4、L2C7、およびL2G7mAbは、本発明の例であるが、L2G7が好ましい例である。これらのmAbのうちのいずれか、例えば、L2G7と同じまたは重複するエピトープを有する中和mAbは、他の例を提供する。L2G7のキメラまたはヒト化形態は、特に好ましい実施形態である。本明細書に記載される少なくとも1つ、および好ましくは全てのインビトロまたはインビボアッセイにおいて、HGFへの結合についてL2G7と競合し、HGFを中和するmAbキメラ、ヒト化、およびヒト抗体等もまた、好ましい。アミノ酸配列において少なくともCDRにおいて、L2G7に90、95、99、または100同一Kabatの慣習に従う抗体配列の整合によって決定されるであるMAbが、本発明に含まれる。好ましくは、そのような抗体は、少数の機能的に重要でないアミノ酸置換例えば、保存的置換、欠失、または挿入により、L2G7とは異なる。好ましくは、そのような抗体は、L2G7の機能的性質を維持する、即ち、そのような抗体は、本明細書に記載される少なくとも1つ、および好ましくは全てのインビトロアッセイまたはインビボアッセイにおいて、HGFを中和する。アミノ酸置換を保存的または非保存的として分類する目的のために、アミノ酸は、以下のようにグループ化され得る:グループI疎水性側鎖:Met、Ala、Val、Leu、Ile;グループII中性親水性側鎖:Cys、Ser、Thr;グループIII酸性側鎖:Asp、Glu;グループIV塩基性側鎖:Asn、Gln、His、Lys、Arg;グループV鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;およびグループVI芳香族側鎖:Trp、Tyr、Phe。保存的置換は、同一のクラス内のアミノ酸間の置換を包含する。非保存的置換は、これらのクラスの1つのメンバーと、別のメンバーとを交換することからなる。本発明において有用なヒト化mAbには、マウスL2G7mAbのヒト化形態が含まれる。マウスL2G7mAbの成熟重鎖および軽鎖可変領域の配列を、それぞれ、図1Aおよび1Bに示す。したがって、L2G7mAbのヒト化形態は、これらの配列からのCDRアミノ酸のほとんどまたは全てをヒト可変領域フレームワーク単一、複合、またはコンセンサス配列ヒトフレームワーク等内に包含する。例えば、あるヒト化抗体は、L2G7重鎖からの3つの無傷CDRおよび軽鎖からの3つの無傷CDRを含む。他のヒト化抗体は、L2G7重鎖からの少なくとも1つの無傷CDRおよびL2G7軽鎖からの少なくとも1つの無傷CDRを含む。あるヒト化抗体は、幾つかの残基がL2G7の対応するCDRからのものであり、他の残基がヒト抗体のCDRからのもの、好ましくはCDRを含有する可変領域フレームワークを供給する同じヒト抗体からのものである、少なくとも1つのCDRを含む。本発明において有用なあるヒト化抗体において、H29、H30、H48、H66、H67、H71、H94、L3、およびL60の群から選択される少なくとも1、3、5、または全ての位置は、マウスL2G7抗体におけるKabat付番による対応する位置に存在するアミノ酸によって占められる。米国特許第2008/0019974号参照により本明細書に組み込まれるに記載されるHuL2G7の形成に使用されるヒトアクセプター可変領域フレームワークにおいて、これらの位置の全ては、マウスL2G7抗体における対応する位置に存在するアミノ酸とは異なるヒト残基によって占められる。したがって、この群から選択される全てまたはほとんどの位置を置換することが好ましい。他のヒト可変領域フレームワークが使用される場合、これらの位置の幾つかは、ヒト可変領域フレームワークおよびマウスL2G7抗体において同一であるアミノ酸によって占められることも可能である。したがって、置換は、そのような位置では行われないが、Queenの米国特許第5,530,101号および米国特許第5,585,089号の法則に従って、ヒト可変領域フレームワークとマウスL2G7抗体との間で異なる他の位置で行うことができる。ヒト可変領域フレームワークの選択に関係なく、上記の群に特定されたもの以外に、他のアミノ酸の置換も以下に論じられるように可能である。しかしながら、ヒト化抗体の重鎖可変領域フレームワークも軽鎖可変領域フレームワークも、ヒトアクセプター可変領域フレームワークヒトコンセンサス可変領域フレームワークおよび複合ヒト可変領域フレームワーク等に存在しない残基をもたらす10または12より多い置換を含まないのが一般的である。本発明において有用なヒト化抗体に存在する定常領域はいずれも、天然ヒト定常領域と比較して10以下、好ましくは2以下の置換基を有するヒトまたは本質的にそのような定常領域である。幾つかの置換は、抗体の半減期および/またはFcγRnに対するその親和性の増大に有益である。他の置換、一般には保存的置換は、以下に論じられるように事実上影響を与えない。L2G7の典型的ヒト化形態は、それぞれ、図1Aおよび1Bに示される配列を有する成熟重鎖および軽鎖可変領域を含む。ヒト化L2G7の他の好ましい形態は、これらの配列と少なくとも90、95、98、または99同一である配列を有する成熟重鎖および軽鎖可変領域を含みKabat付番によって整合される場合、上記参照、ならびに/または少数の一般的には5または10個以下のアミノ酸を含む機能的に重要でない置換、欠失、および/または挿入によってそれらとは異なる。例えば、重鎖の最初のアミノ酸は、GluまたはGlnのどちらでもよい。置換は、一般には保存的である。図1Aおよび1Bならびに米国特許第2008/0019974号参照により組み込まれるに記載されるHuL2G7の可変領域に関する置換は、CDRとのこれらの位置の相互作用によりマウスL2G7からのアミノ酸が含まれたH29、H30、H48、H66、H67、H71、H94、L3、およびL60の位置では避けるのが好ましい。置換は、可変領域フレームワークの位置に生じるのが好ましいが、CDR領域に生じさせることもできる。CDR領域が置換される場合、ヒト抗体、好ましくはアクセプター可変領域フレームワークを供給する同じヒト抗体の対応する位置Kabat付番からのアミノ酸でマウスアミノ酸を置換するのが好ましい。通常、ヒト化L2G7mAbは、カッパ軽鎖を有するIgG1、lgG2、lgG3、またはlgG4アイソタイプである。完全ヒトガンマ-1およびカッパ定常領域とそれぞれ組み合わされる図1Aおよび1Bの可変領域を有するIgG1mAbは、HuL2G7と表される。HuL2G7の完全重鎖および軽鎖を、それぞれ、図2Aおよび2Bに示す。1番によって示される位置で始まるこれらの配列の成熟部分だけが、実際にHuL2G7を構成する。それより前に示されているシグナルペプチドは、抗体の分泌前または分泌中に切断されるからである。HuL2G7に対して同様な結合特性を保持するHuL2G7の変異体は、突然変異の後、上記のファージディスプレー法を用いた質量選択によって得ることができる。変異体は、初めに、HGFに対する特異的結合に対して選択され、任意に、HuL2G7またはマウスL2G7と競合させて選択される。次いで、典型的抗体と同じかまたは同様な結合特性を有する変異体は、機能的試験を行うことができる。好ましいヒト化L2G7mAbは、上に定義されるように、HGFを中和、または完全に中和する。好ましくは、測定されたHGFの幾つかの、ほとんど、または全ての生物学的性質例えば、Metへの結合、Mv1LuまたはHUVEC細胞の増殖促進に関して、ヒト化mAbの中和活性は、L2G7そのものの中和活性の3倍以内、より好ましくは、2倍または1.5倍以内、区別不可能即ち、実験的誤差範囲内であることが最も好ましい。即ち、生物学的性質の阻害の同じ程度を得る例えば、IC50によって測定ためには、L2G7と比較して、せいぜい3倍、2倍、1.5倍、または同量のヒト化mAbが必要である。ヒト化mAbのHGFに対する親和性も、L2G7の親和性の3倍以内、2倍以内、または本質的に区別不可能であることが好ましい。同様に、異種移植マウスモデル例えば、U87等のヒトグリオーマ細胞株を用いるにおいて、ヒト化mAbは、マウスL2G7mAbの3倍以内、2倍以内、またはマウスL2G7mAbと本質的に区別不可能である腫瘍増殖を阻害するのが好ましい。実際、好ましいことに、ヒト化mAbをわずか40、20、または10μgの用量で週2回投与するだけで、U87腫瘍異種移植片の増殖を完全に阻害する。本発明の天然mAbは、それらのハイブリドーマから産生され得る。遺伝子的に操作されたmAb、例えば、キメラまたはヒト化mAbは、種々の当該技術分野で公知の方法によって発現され得る。例えば、軽鎖および重鎖可変領域をコードする遺伝子は、重複オリゴヌクレオチドから合成されても、必要な調節領域、例えば、プロモーター、エンハンサー、ポリA部位等を提供する発現ベクター例えば、Invitrogenから市販に、利用可能な定常領域と一緒に挿入されてもよい。CMVプロモーター-エンハンサーの使用が好ましい。次いで、発現ベクターは、リポフェクションまたはエレクトロポレーション等の種々の公知の方法を使用して、CHO等の種々の哺乳動物細胞株またはSp2/0およびNS0等の非産生メラノーマ、ならびに適切な抗生物質選択によって選択される抗体を発現する細胞にトランスフェクトされてもよい。例えば、米国特許第5,530,101号を参照のこと。市販のバイオリアクター中で細胞を増殖させることによって、より多量の抗体が産生され得る。一旦発現されると、本発明のmAbまたは他の抗体は、精密濾過、限外濾過、プロテインAもしくはプロテインG親和性クロマトグラフィ、サイズ排除クロマトグラフィ、アニオン交換クロマトグラフィ、カチオン交換クロマトグラフィ、および/または有機染色等に基づく他の形態の親和性クロマトグラフィ等の当該技術分野の標準手順に従って、精製され得る。薬学的な用途のためには、少なくとも約90または95の均一性の実質的に純粋な抗体が好ましく、98または99またはそれ以上の均一性が最も好ましい。特に、抗体は、OA-5d5、AMG102Amgen、AV299SCH900706Schering、国際公開第2005/107800号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるL2G7および他の抗体、国際公開第2007/115049号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるヒト化L2G7HuL2G7および他の抗体、国際公開第2005/017107号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載される抗体、国際公開第2007/143090号および/または国際公開第2007/143098号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載される抗体、国際公開第2001/034650号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載される抗体、米国特許第2005/0118643号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載される抗体、国際公開第2005/017107号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載される抗体、米国特許第2007/0092520号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載される抗体、米国特許第7,494,650号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載される抗体、ならびに米国特許第7,220,410号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載される抗体、からなる群から選択することができる。別の実施形態において、HGF/SF-METシグナル経路を阻害する抗体は、cMETと結合する。特に、そのような抗体は、LA480、国際公開第2005/007193号、米国特許第5,646,036号、米国特許第5,686,292号、米国特許第6,207,152号、米国特許第6,214,344号、米国特許第6,099,841、および/または国際公開第1992/020792号参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれるに記載される抗体、ならびに国際公開第2009/007427号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載される抗体、からなる群から選択することができる。1つ以上のさらなる治療剤多岐にわたる治療剤が、本発明で用いるのに有用なcMet阻害剤および抗体との、治療上の相加または相乗効果を有し得る。cMET阻害剤、本発明で用いるのに有用な抗体、および1つ以上の任意の他の治療剤を含む併用療法は、例えば、1本発明の方法および/または1つ以上の他の治療剤の治療効果を増強する、2本発明の方法および/または1つ以上の他の治療剤により示される副作用を軽減する、ならびに/あるいは3cMET阻害剤、および/または本発明で用いるのに有用な抗体、および/または1つ以上の任意の他の治療剤の有効な用量を軽減するために、使用され得る。例えば、そのような治療剤は、cMET阻害剤および/または本発明で用いるのに有用な抗体と、相加または相乗的に混合され、望ましくない良性症状または腫瘍増殖を生じる不適切な細胞増殖等の望ましくない細胞増殖を阻害し得る。本発明で用いるのに有用なcMet阻害剤および抗体と組み合わせて用いられ得る治療剤の例としては、抗増殖剤、抗癌剤、アルキル化剤、抗生剤、抗代謝剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、および生物剤が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル化剤は、水素イオンをアルキル基で置き換える能力を有する多官能性化合物である。アルキル化剤の例としては、ビスクロロエチルアミン例えばクロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード、アジリジン例えばチオテパ、アルキルアルカンスルホネート例えばブスルファン、ニトロソウレア例えばカルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、非古典的アルキル化剤アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン、白金化合物カルボプラチンおよびシスプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、ホスフェート、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、およびイミダゾール基と反応する。生理学的条件下では、これらの薬物は、イオン化し、正に帯電したイオンを生じ、それは感受性のある核酸およびタンパク質に付着して、細胞周期停止および/または細胞死をもたらす。本発明の阻害剤およびアルキル化剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。抗生剤は、天然産物の改変物として抗生剤と同様の様式において産生された一群の薬物である。抗生剤の例としては、アントラサイクリン例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびアントラセンジオン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの抗生剤は、異なる細胞構成要素に標的を定めることで細胞増殖を妨げる。例えば、アントラサイクリンは、転写活性DNAの領域においてDNAトポイソメラーゼIIの作用を妨げ、それはDNAストランドの切断をもたらすと一般に考えられている。ブレオマイシンは、鉄をキレートして、活性化錯体を形成し、次いで、それはDNA中の塩基に結合して、ストランド切断と細胞死を引き起こすと一般に考えられている。本発明の阻害剤および抗生剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。抗代謝剤は、癌細胞の生理機能および増殖に不可欠な代謝過程を妨げる一群の薬物である。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、および他の不可欠な細胞構成物の連続的合成を必要とする。多くの抗代謝剤は、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害し、またはDNA複製の酵素を阻害する。幾つかの抗代謝産物はまた、リボヌクレオシドおよびRNAの合成を妨げ、および/またはアミノ酸代謝およびタンパク質合成も同様に妨げる。不可欠な細胞構成物の合成を妨害することで、抗代謝剤は、癌細胞の増殖を遅延または停止できる。抗代謝剤の例としては、フルオロウラシル5-FU、フロクスウリジン5-FUdR、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン6-TG、メルカプトプリン6-MP、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン2-CDA、アスパラギナーゼ、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の阻害剤および抗代謝剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。ホルモン剤は、それらの標的臓器の増殖、または発達を調節する一群の薬物である。多くのホルモン剤は、エストロゲン、アンドロゲン、およびプロゲスチン等の性ステロイドおよびそれらの誘導体およびそれらの類似体である。これらのホルモン剤は、性ステロイドの受容体に対する拮抗薬の役割を果たして、不可欠な遺伝子の受容体発現および転写を下方制御し得る。そのようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン例えばジエチルスチルベストロール、抗エストロゲン例えばタモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロン、およびラロキシフェン、抗アンドロゲンビカルタミド、ニルタミド、およびフルタミド、アロマターゼ阻害剤例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、およびテトラゾール、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、メゲストロール、およびミフェプリストーンである。本発明の阻害剤およびホルモン剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。植物由来薬剤は、植物に由来するか、あるいは薬剤の分子構造に基づいて改変される一群の薬物である。植物由来薬剤の例としては、ビンカアルカロイド例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、およびビノレルビン、ポドフィロトキシン例えばエトポシドVP-16およびテニポシドVM-26、およびタキサン例えばパクリタキセルおよびドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。これらの植物由来薬剤は、一般に、チューブリンに結合して、有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。エトポシド等のポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼIIと相互作用してDNAストランド切断をもたらすことにより、DNA合成を妨げると考えられている。本発明の阻害剤および植物由来薬剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を軽減し得る。生物剤は、単独で、または化学療法および/または放射線治療と組み合わせて使用すると、癌/腫瘍退縮を導く一群の生体分子である。生物剤の例としては、サイトカイン等の免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、および癌ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の阻害剤および生物剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、腫瘍発生シグナルに対する患者の免疫応答を増強し、この化学療法剤に関連する潜在的な副作用を軽減し得る。サイトカインは、著しい免疫調節性活性を有する。インターロイキン-2IL-2、アルデスロイキンおよびインターフェロン等の幾つかのサイトカインは、抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌腫および転移性悪性メラノーマに罹患する患者の治療のために認可されている。IL-2は、T細胞で媒介される免疫応答の中心となるT細胞増殖因子である。一部の患者に対するIL-2の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己を識別する細胞が媒介する免疫応答の結果であると考えられている。本発明の阻害剤と組み合わせて用いられ得るインターロイキンの例としては、インターロイキン2IL-2、およびインターロイキン4IL-4、インターロイキン12IL-12が挙げられるが、これらに限定されない。インターフェロンは、重複する活性のある23を超える関連サブタイプを含み、全てのIFNサブタイプは、本発明の範囲内である。IFNは、多くの固形および血液悪性腫瘍に対して活性を示し、後者は特に感応性であると考えられる。本発明の阻害剤と組み合わせて用いられ得る他のサイトカインには、造血および免疫機能における著しい効果を発揮するこれらのサイトカインが含まれる。そのようなサイトカインの例としては、エリスロポエチン、顆粒球-CSFフィルグラスチム、および顆粒球、マクロファージ-CSFサルグラモスチムが挙げられるが、これらに限定されない。これらのサイトカインを本発明の阻害剤と組み合わせて用いて、化学療法が誘発する骨髄毒性を低下させてもよい。また、サイトカイン以外の他の免疫調節剤を本発明の阻害剤と組み合わせて用いて、異常細胞増殖を阻害してもよい。そのような免疫調節剤の例としては、カルメット-ゲラン杆菌、レバミゾール、およびオクトレオチド、天然に存在するホルモンソマトスタチンの効果を模倣する長時間作用型オクタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍によって発現される抗原、好ましくは、腫瘍特異性抗原に対して誘発された抗体である。例えば、モノクローナル抗体ヘルセプチン登録商標トラスツズマブは、転移性乳癌等の一部の乳癌において過剰発現されるヒト上皮成長因子受容体2HER2に対するものである。HER2タンパク質の過剰発現は、臨床では、より侵攻性の疾患および不良な予後に関連している。ヘルセプチン登録商標は、腫瘍がHER2タンパク質を過剰発現する、転移性乳癌に罹患する患者の治療のための単一の薬剤として用いられる。本発明の阻害剤およびヘルセプチン登録商標を含む併用療法は、癌、特に、転移性癌における治療上の相乗効果を有し得る。腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例として、リンパ腫細胞上のCD20に対するものであるリツキサンRITUXAN登録商標リツキシマブがあり、それは、正常および悪性CD20プレBおよび成熟B細胞を選択的に枯渇させる。リツキサン登録商標は、再発または難治性低悪性度または濾胞性、CD20、B細胞非ホジキンリンパ腫に罹患する患者の治療のために単一の薬剤として用いられる。本発明の阻害剤およびリツキサン登録商標を含む併用療法は、リンパ腫だけでなく、悪性腫瘍の他の形態もしくは種類における治療上の相乗効果を有し得る。腫瘍サプレッサー遺伝子は、細胞増殖および分裂周期を阻害し、ひいては、新生物の発生を防ぐために機能する遺伝子である。腫瘍サプレッサー遺伝子中の突然変異は、細胞に、阻害シグナルのネットワークの1つ以上の成分を無視させ、細胞周期チェックポイントを克服し、高率の細胞増殖が制御された癌をもたらす。腫瘍サプレッサー遺伝子の例としては、DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1、およびBRCA2が挙げられるが、これらに限定されない。DPC-4は、膵臓癌に関与しており、細胞分裂を阻害する細胞質経路に加わっている。NF-1は、Ras、細胞質抑制タンパク質を阻害するタンパク質をコードしている。NF-1は、神経線維腫および神経系の褐色細胞腫、および骨髄性白血病に関与している。NF-2は、髄膜腫、シュワン腫、および神経系の上衣腫に関与している核タンパク質をコードしている。RBは、pRBタンパク質、細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質をコードしている。RBは、網膜芽細胞腫、ならびに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌、および乳癌に関与している。P53は、細胞分裂を調節し、アポトーシスを誘導できるp53タンパク質をコードしている。p53の突然変異および/または不活性化は、広範な癌において見られる。WT1は、腎臓のウィルムス腫瘍に関与している。BRCA1は、乳癌および卵巣癌に関与しており、BRCA2は、乳癌に関与している。腫瘍サプレッサー遺伝子は、腫瘍細胞に転移することができ、そこで、その腫瘍抑制機能を発揮する。本発明の阻害剤および腫瘍サプレッサーを含む併用療法は、様々な形態の癌を患う患者における治療上の相乗効果を有し得る。癌ワクチンとは、腫瘍に対する身体の特定の免疫応答を誘発する薬剤の群である。研究および開発および臨床試験中の多くの癌ワクチンは、腫瘍関連抗原TAAである。TAAは、腫瘍細胞上に存在し、正常細胞上には相対的に存在しないか、または減少している構造物即ち、タンパク質、酵素、または炭水化物である。腫瘍細胞に対してかなり独特であるために、TAAは、それらの破壊を認識し、引き起こすための免疫系の標的を提供する。TAAの例としては、ガングリオシドGM2、前立腺特異的抗原PSA、α-フェトプロテインAFP、癌胎児性抗原CEA結腸癌ならびに例えば乳癌、肺癌、胃癌、および膵臓癌等の他の腺癌によって産生される、黒色腫関連抗原MART-1、gp100、MAGE1,3チロシナーゼ、パピローマウイルスE6およびE7フラグメント、自己腫瘍細胞および同種異系腫瘍細胞の全細胞または一部/溶解物が挙げられるが、これらに限定されない。アジュバントを使用して、TAAに対する免疫応答を増大させ得る。アジュバントの例としては、カルメット-ゲラン杆菌BCG、内毒素リポ多糖、キーホールリンペットヘモシアニンGKLH、インターロイキン-2IL-2、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSFならびに化学療法作用薬cytoxanが挙げられるが、これらに限定されず、これは、低用量で所与される場合、腫瘍に誘発されるサプレッションを軽減すると考えられている。別の実施形態において、本発明で用いるのに有用なcMet阻害剤および抗体は、Hedgehog阻害剤と組み合わせて使用される。特定の一実施形態において、Hedgehog阻害剤は、国際公開第2009/126840号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるHedgehog阻害剤からなる群から選択される。別の実施形態において、本発明で用いるのに有用なcMet阻害剤および抗体は、EGF阻害剤と組み合わせて使用される。特定の一実施形態において、EGF阻害剤は、国際公開第2009/126834号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるEGF阻害剤からなる群から選択される。また別の実施形態において、本発明で用いるのに有用なcMet阻害剤および抗体は、PTENアゴニストと組み合わせて使用される。特定の一実施形態において、PTENアゴニストは、国際公開第2009/126842号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるPTENアゴニストからなる群から選択される。また別の実施形態において、本発明で用いるのに有用なcMet阻害剤および抗体は、ヌクレオシド類似体、PDGFRアンタゴニスト、VEGFRアンタゴニスト、c-KITアンタゴニスト、またはFLT3阻害剤と組み合わせて使用される。さらなる実施形態において、本発明で用いるのに有用なcMet阻害剤および抗体は、MEK阻害剤と組み合わせて使用される。特定の一実施形態において、MEK阻害剤は、国際公開第08/079814号参照によりその全体が本明細書に組み込まれるに記載されるMEK阻害剤からなる群から選択される。別の特定の実施形態において、MEK阻害剤は、式を有する。さらなる実施形態において、本発明で用いるのに有用なcMet阻害剤および抗体は、SYK阻害剤と組み合わせて使用される。さらなる実施形態において、本発明で用いるのに有用なcMet阻害剤および抗体は、PI3K阻害剤と組み合わせて使用される。さらなる実施形態において、本発明で用いるのに有用なcMet阻害剤および抗体は、mTOR阻害剤と組み合わせて使用される。別の実施形態において、本発明で用いるのに有用なcMet阻害剤および抗体は、PI3K/mTOR阻害剤と組み合わせて使用される。薬学的組成物cMET阻害剤、抗体、および/または1つ以上のさらなる治療剤は、賦形剤の比率および種類が、組成物を含む治療剤の性質、選択された投与経路、および標準的な薬務によって決定される、薬学的に許容される賦形剤と一緒に、cMet阻害剤、抗体、およびさらなる医薬品のうちの1つ以上を含む1つ以上の薬学的組成物の一部として任意に配合される。薬学的に許容される賦形剤という用語は、薬学的組成物を調製するために一般的に使用されるものを指し、使用される量で薬学的に純粋かつ無毒性であるべきである。それらは、概して、その活性成分のためにビヒクルまたは媒体として機能し得る、固体、半固体、または液体の材料である。薬学的に許容される賦形剤の幾つかの例は、Remington’sPharmaceuticalSciencesおよびHandbookofPharmaceuticalExcipientsに見出され、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、香料、ゲル基剤、徐放性マトリックス、安定剤、保存剤、溶媒、懸濁剤、緩衝液、乳化剤、染料、推進剤、コーティング剤等が含まれる。投与cMet阻害剤、抗体、および/または1つ以上のさらなる治療剤は、同時におよび/または順次投与され得る。例えば、cMet阻害剤は、単独で、あるいは1つ以上のさらなる治療剤と一緒に、抗体の投与前、投与中、または投与後、投与され得る。さらに、cMet阻害剤、抗体、および1つ以上のさらなる治療剤における投薬計画は、別々に選択され得る。例えば、cMet阻害剤は、単独で、あるいは1つ以上のさらなる治療剤と一緒に、毎日投与され得、一方、抗体は、週1回投与され得る。cMet阻害剤、抗体、および/または1つ以上のさらなる治療剤の投与は、同延的coextensiveに投与してもよい、即ち、重複する期間中に生じるものであり得る。そのような治療を必要とする患者の治療効果を与える際に、cMet阻害剤、抗体、および/または1つ以上のさらなる治療剤の投与は、活性成分が体内に吸収され利用される、多種多様な経路のいずれかを用いて達成され得る。例えば、cMet阻害剤、抗体、および/または1つ以上のさらなる治療剤は、経口および非経口投与、より具体的には、吸入経由、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸内、膣内、眼内、局所、舌下、経頬transbuccally、腹腔内、静脈内、関節内、経皮、脂肪内、くも膜下腔内、および例えばカテーテルまたはステントによる局所送達経由によって、投与され得る。例えば、cMet阻害剤は、単独で、あるいは1つ以上のさらなる治療剤と一緒に、経口投与され得、一方、抗体は、静脈内投与され得る。当業者は、選択された活性成分の特定の特徴、治療されるべき障害または状態、障害または状態の段階、および他の関連の状況に応じて、適切な投与形態および投与経路を容易に選択することができる。cMet阻害剤、抗体、および/または1つ以上のさらなる治療剤を含む薬学的組成物は、例えば、液剤経口または非経口投与に適している溶液および懸濁液等、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、紙、トローチ剤、ウエハース、エリキシル剤、軟膏、経皮パッチ、エアゾール剤、吸入薬、坐薬、および再構成された凍結乾燥粉末の形態で、患者に投与され得る。mAbを含む薬学的組成物は、任意の適した経路、特に、静脈内注入もしくはボーラス注射、筋肉内または皮下注射によって、患者に投与され得る。静脈内注入は、わずか15分間、より頻繁には30分間、または1時間、2時間、もしくは3時間でさえ、与えられ得る。mAbはまた、疾患例えば、腫瘍の部位に直接的に注射されてもよいし、リポソーム等の運搬因子内に被膜化されてもよい。与えられる用量は、治療される状態を軽減するのに十分治療有効量であり、体重1kg当たり0.1~5mg/kg、例えば1、2、3、または4mg/kgであることが多いが、10mg/kgもの量であっても、15もしくは20mg/kgでさえあってもよい。例えば、50、100、200、500、または1000mg等の一定の単位用量がまた与えられてもよいし、用量は、例えば、100mg/m2等の患者の表面積に基づいて投与されてもよい。通常、1~8例えば、1、2、3、4、5、6、7、または8用量の間が、癌を治療するために投与されるが、10用量、20用量、またはそれより多い用量が投与されてもよい。mAbは、例えば、1週間、2週間、4週間、8週間、3~6ヶ月またはそれより長いmAbの半減期に依存して、毎日、週2回、毎週、隔週、毎月、または何らかの他の間隔で投与され得る。長期投与等の、反復過程の治療もまた、可能である。cMet阻害剤および/または1つ以上のさらなる治療剤を含む薬学的組成物は、単位投与形態に配合されることが好ましく、それぞれの投与量は、一般には、cMet阻害剤、抗体、および/または1つ以上のさらなる治療剤のそれぞれを、約0.5mg~約200mgを含有する。単位投与形態という用語は、単位投与量として適した物理的に分離した単位を指し、それぞれの単位は、適切な薬学的賦形剤とともに、所定量の活性成分を含有し、所望の治療効果を生じるように投与計画を通して、1つ以上が使用される。cMet阻害剤、抗体、および/または1つ以上のさらなる治療剤を含む薬学的組成物は、制約分野において公知の様式で調製され得る。cMet阻害剤、抗体、および/または1つ以上のさらなる治療剤の量は、その特定の形態に依存して異なってもよく、簡便に、1重量~約70重量の単位投与形態であってもよい。選択されたcMET阻害剤の調製様々な方法は、本発明において有用な選択されたcMET阻害剤を合成するために使用することができる。これらの化合物を合成するための代表的な方法は、実施例中で提供される。しかしながら、これらの化合物は、他者が考案できるであろう他の合成経路によっても、合成され得ることに留意する。本発明において有用なあるcMET阻害剤は、化合物に対して特定の立体化学を与える、他の原子と結合した原子例、キラル中心を有することが容易に認識されるであろう。化合物の合成は、異なった立体異性体即ち、エナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物の産生をもたらし得ることが認識される。特に立体化学が特定されていない限り、ある化合物を言及することにより、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。異なった立体異性体の混合物を分離するための様々な方法が当該技術分野において知られている。例えば、ある化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成することができる。次いで、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することができる。解離性の錯体を、エナンチオマーを分離するために用いてもよい例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩。ジアステレオマーは、典型的には、十分に異なる物理特性例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等を有しており、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、クロマトグラフィによって、または溶解度の差異に基づいた分離/分割技術によって分離することができる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために用いられ得る技術についてのより詳細な記述は、JeanJacquesAndreCollet,SamuelH.Wilen,Enantiomers,RacematesandResolutions,JohnWileySons,Inc.1981に見出すことができる。また、本発明において有用なcMET阻害剤は、遊離塩基の形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機酸とを反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として調製することも可能である。あるいは、遊離酸の形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基とを反応させることにより、化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を調製することができる。あるいは、本化合物の塩の形態は、出発物質または中間体の塩を用いることによって、調製され得る。遊離酸または遊離塩基の形態の化合物は、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製され得る。例えば、酸付加塩の形態にある化合物は、好適な塩基例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態にある化合物は、好適な酸例えば、塩酸等で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。化合物のN-オキシドは、当業者に既知の方法によって調製することができる。例えば、N-オキシドは、酸化されていない形態の化合物を、好適な不活性有機溶媒例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素中で、約0°Cにて、酸化剤例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ-クロロペルオキシ安息香酸等で処理することによって、調製され得る。あるいは、化合物のN-オキシドは、適切な出発物質のN-オキシドから調製することができる。酸化されていない形態にある化合物は、好適な不活性有機溶媒例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等中、0~80°Cにて、還元剤例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化、三臭化リン等を用いて処理することにより、化合物のN-オキシドから調製することができる。本化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により調製することができる例えば、さらなる詳細には、Saulnieretal.1994,BioorganicandMedicinalChemistryLetters,Vol.4,p.1985。例えば、適切なプロドラッグは、好適なカルバミル化剤例えば、1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ-ニトロフェニルカーボネート等と、誘導体化されていない化合物とを反応させることによって、調製することができる。本化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の方法によって製造することができる。保護基の構築およびそれらの脱離に適用される技術についての詳細な記述は、T.W.Greene,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,JohnWileySons,Inc.1999に見出すことができる。本発明において有用なcMET阻害剤は、本発明の工程の間に、溶媒和物例えば、水和物として簡便に調製または形成され得る。本化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノール等の有機溶媒を用いて、水性/有機溶媒混合物から再結晶化することによって、簡便に調製できる。また、本発明において有用なcMET阻害剤は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製することもできる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いることによってなされ得るが、分離可能な錯体が好ましい例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩。ジアステレオマーは、異なる物理的性質例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等を有し、かつこれらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィによって、または、好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離/分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない任意の実際的な手段で、分割剤とともに回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために適用し得る技術についてのより詳細な記載は、JeanJacquesAndreCollet,SamuelH.Wilen,Enantiomers,RacematesandResolutions,JohnWileySons,Inc.1981に見出すことができる。本明細書で用いられる、これらの工程、スキーム、および実施例で使用する記号および慣行は、現代の科学文献、例えば、TheJournaloftheAmericanChemicalSocietyまたはTheJournalofBiologicalChemistry中で使用されているものと一致する。標準的な一文字または三文字の略記法を一般に用いてアミノ酸残基を示すが、これは特に断りのない限り、L配置にあるものと推定される。特に断りのない限り、全ての出発物質は、商業的な供給元から入手したものであり、さらなる精製なく用いた。エーテルまたはEt2Oに対するあらゆる言及は、ジエチルエーテルに対する言及であり、ブラインは、NaClの飽和水溶液を指す。特に指示のない限り、全ての温度を、°C摂氏温度で表す。特に断りのない限り、全ての反応は、周囲温度にて不活性雰囲気下で実施される。1HNMRスペクトルは、BrukerAvance400で記録した。化学シフトは、百万分率ppmで表す。結合定数は、ヘルツHz単位である。スプリットパターンは、見かけ上の多重度を表し、sシングレット、dダブレット、tトリプレット、qカルテット、mマルチプレット、brブロードとして表す。低分解能マススペクトルMSおよび化合物純度のデータは、電子スプレーイオン化ESI源、UV検出器220および254nm、および蒸発光散乱検出器ELSDを備えたWatersZQLC/MS単一四重極singlequadrupoleシステムで得た。薄層クロマトグラフィは、0.25mmのE.Merckシリカゲルプレート60F-254上で行い、UV光、5エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン、またはp-アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィを、シリカゲル230~400メッシュ、Merck上で行った。これらの化合物を調製するのに用いられる出発物質および試薬は、AldrichChemicalCompanyMilwaukee,WI、BachemTorrance,CA、SigmaSt.Louis,MO等の商業的な供給元から入手可能であるか、またはFieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,vols.1-17,JohnWileyandSons,NewYork,NY,1991、Rodd’sChemistryofCarbonCompounds,vols.1-5andsupps.,ElsevierSciencePublishers,1989、OrganicReactions,vols.1-40,JohnWileyandSons,NewYork,NY,1991、MarchJ.:AdvancedOrganicChemistry,4thed.,JohnWileyandSons,NewYork,NY、およびLarock:ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers,NewYork,1989等の標準的な参考文献に記載されている手順に従って、当業者に周知の方法によって調製され得る。本出願を通じて引用される全ての文献の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。選択されたcMET阻害剤の合成スキーム本発明において有用なcMET阻害剤は、以下に示す反応スキームにより合成され得る。他の反応スキームが、当業者により容易に考案され得る。また、種々の異なる溶媒、温度、および他の反応条件を、反応物の収率を最適化するために変更可能であることも、理解されたい。後述の反応において、最終生成物において所望される場合、反応性官能基例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を保護して、その反応におけるこれらの官能基の望ましくない関与を避ける必要があり得る。標準的な慣例に従って、従来の保護基を使用することができる例えば、T.W.GreeneandP.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicChemistryJohnWileyandSons,1991を参照。スキームA化合物A2は、米国特許第6,358、971号に説明したものと類似の方法に従って、3つのステップにおいて、化合物A1から出発し、調製することができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。エステルの還元は、THFまたはジオキサン中のLAHまたはNaBH4等の還元剤の存在下、0~80°Cで、1~8時間で達成され、アルコールA3を得ることができる。トリフェニルホスフィン、およびDEADまたはDIAD等のアゾジカルボキシレートの存在下、0~80°Cで、1~24時間、A3およびA4の標準的なミツノブカップリングを用いて、化合物A5およびA6を得ることができる。化合物A5およびA6は、例えば、分取LCMS等の、当該技術分野において既知の種々の技術のいずれかを用いて分離することができる。スキームB化合物B1を、100~120°Cで1~8時間、マイクロ波で、DME中の化合物B2例えば、フェニルイソチオシアネートまたはp-ニトロフェニルイソチオシアネートで処理し、チオールB3を得る。100~120°Cで1~8時間、マイクロ波で、Pd2dba3および4,5-ビスフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンを用いたDME中の化合物B3およびB4のパラジウム媒介カップリングを用いて、化合物B5を得ることができる。スキームCアニリンC1を、HI中で、100°Cで18時間加熱し、化合物C2を得る。アニリンC2を、極性溶媒例えば、DMA、DMF、またはDMSO中のアセトアミドC3およびリン酸水素ナトリウム等の塩基で処理し、100~120°Cで1~8時間、マイクロ波で加熱し、環化生成物C4を得る。DME中、100~120°Cで1~8時間、マイクロ波で、Pd2dba3および4,5-ビスフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンを用いて、C4およびC5のパラジウム媒介カップリングが達成され、化合物C6を得ることができる。C6からのRc基の除去は、THFもしくはジオキサン等の溶媒、またはMeOH、EtOH、もしくはiPrOH等のアルコール中で、HClまたはTFA等の酸の存在下、0~100°Cで1~24時間で達成され、化合物C7を得ることができる。化合物C7を、塩基例えば、TEA、DIEA、またはピリジンの存在下、0~80°Cで1~24時間、溶媒例えば、DCM、THF、またはCHCl3中にて適切なアシルクロリドで処理し、化合物C9を得る。スキームDCCl4中の過酸化物、AIBN、または200~400wの光の存在下、還流で、化合物D1は、NBS等の標準条件下で臭素化される例えば、1~8時間。0~80°Cで1~24時間のアルコール溶媒例えば、MeOH、EtOH、またはi-PrOH中のアンモニアによる臭化物D2との置換により、化合物D3を得る。化合物D3およびD4の置換反応は、塩基例えば、TEA、DIEA、またはピリジンの存在下、溶媒例えば、DMF、DMA、またはEtOH中で、0~80°Cで1~24時間で達成され、アリールニトロD5を得る。アリールニトロD5の還元は、10Pd/C等のパラジウム触媒または酸性媒質中の金属例えば、FeまたはZnを用いて、標準条件下、達成される。得られるアニリンのその後のトリアゾールへの閉環は、NaNO2水溶液の存在下で達成され、化合物D6を得る。100~150°Cで1~4日間、アンモニアで飽和された溶媒例えば、密封容器中のEtOHまたはi-PrOH中の化合物D6の処理により、アニリンD7を得る。アニリンD7を、極性溶媒例えば、DMA、DMF、またはDMSO中のアセトアミドD8およびリン酸水素ナトリウム等の塩基で処理し、100~120°Cで1~8時間、マイクロ波で加熱し、環化生成物D9を得る。酸例えば、HClまたはTFAによる化合物D9の処理により、化合物D10を得る。スキームE化合物E3aおよびE3bは、-78~0°Cで、THFまたはジオキサン等の溶媒中のNaH等の塩基で化合物E2を処理し、次いで、化合物E1で処理することにより、化合物E1およびE2から出発して調製することができる。さらに使用する前に、化合物E3aおよびE3bを任意に分離する。-20~75°Cで1~8時間、LiOHまたはNaOH等の塩基で、化合物E3aおよび/またはE3bを処理することにより、それぞれ、リチウムまたはナトリウム塩として化合物E4aおよび/またはE4bを得る。EDCまたはDCCの存在下、1~24時間、化合物E5で化合物E4aおよび/またはE4bを処理することにより、化合物E6aおよび/またはE6bを得る。80~160°Cで、POCl3で化合物E6aおよび/またはE6bを処理することにより、化合物E7aおよび/またはE7bを得る。あるいは、化合物E7aおよび/またはE7bは、大気温度~100°Cで30分~8時間、TsCl/N-メチルモルホリンで化合物E6aおよび/またはE6bを処理することにより調製することができる。化合物E8と化合物E7aおよび/またはE7bとのカップリングは、DIEAまたはEt3N等の共役塩基の存在下、25~100°Cで2~24時間、THF、ジオキサン、またはDMF等の溶媒中で達成される。化合物E9aおよび/またはE9bからのジメトキシベンジル基の除去は、25~75°Cで2~24時間、TFA等の酸で化合物E9aおよび/またはE9bを処理することにより達成され、化合物E10aおよび/またはE10bを得る。DMA等の溶媒中のNa2HPO4等の塩基の存在下、120°Cで、化合物E11で化合物E10aおよび/またはE10bを処理することにより、化合物E12aおよび/またはE12bを得る。TFAまたはHCl等の酸で化合物E12aおよび/またはE12bを処理することにより、化合物E13aおよび/またはE13bを得る。DCM、THF、ジオキサンまたはDMF等の溶媒中のDIEAまたはEt3N等の共役塩基の存在下、25~75°Cで、酸ハロゲン化物で化合物E13aおよび/またはE13bを処理することにより、化合物E14aおよび/またはE14bを得る。スキームF化合物F3aおよびF3bは、-78~0°Cで、THFまたはジオキサン等の溶媒中のNaH等の塩基で、化合物F1を処理し、次いで、化合物F2で処理することにより、化合物F1およびF2から出発して調製することができる。さらに使用する前に、化合物F3aおよびF3bを任意に分離する。NaH等の塩基およびフッ化物イオン源で化合物F3aおよび/またはF3bを処理することにより、化合物F4aおよび/またはF4bを得る。その後、0~75°Cで1~8時間、THF、DCM、またはジオキサン等の溶媒中のTFAまたはHCl等の酸で化合物F4aおよび/またはF4bを処理することにより、化合物F5aおよび/またはF5bを得る。NaH等の塩基およびフッ化物イオン源で化合物F5aおよび/またはF5bを処理することにより、化合物F6aおよび/またはF6bを得る。MeOHまたはEtOH等の溶媒中のTEAまたはDIEA等の塩基の存在下、1~24時間、化合物F7で化合物F6aおよび/またはF6bを処理することにより、化合物F8aおよび/またはF8bを得る。80~160°Cで、POCl3で化合物F8aおよび/またはF8bを処理することにより、化合物F9aおよび/またはF9bを得る。あるいは、化合物F9aおよび/またはF9bは、大気温度~100°Cで30分~8時間、TsCl/N-メチルモルホリンで化合物F8aおよび/またはF8bを処理することにより調製することができる。化合物F10と化合物F9aおよび/またはF9bとのカップリングは、DIEAまたはEt3N等の共役塩基の存在下、25~100°Cで2~24時間、THF、ジオキサン、またはDMF等の溶媒中で達成される。化合物F11aおよび/またはF11bからのジメトキシベンジル基の除去は、25~75°Cで2~24時間、TFA等の酸で化合物F11aおよび/またはF11bを処理することにより達成され、化合物F12aおよび/またはF12bを得る。DMA等の溶媒中のNa2HPO4等の塩基の存在下、120°Cで、化合物F13で化合物F12aおよび/またはF12bを処理することにより、化合物F14aおよび/またはF14bを得る。TFAまたはHCl等の酸で化合物F14aおよび/またはF14bを処理することにより、化合物F15aおよび/またはF15bを得る。DCM、THF、ジオキサン、またはDMF等の溶媒中のDIEAまたはEt3N等の共役塩基の存在下、25~75°Cで、酸ハロゲン化物で化合物F15aおよび/またはF15bを処理することにより、化合物F16aおよび/またはF16bを得る。スキームG50~100°Cで2~24時間、HOAc中の化合物G1およびG2を加熱することにより、化合物G3を得る。DMA等の溶媒中のNa2HPO4等の塩基の存在下、120°Cで、化合物G4で化合物G3を処理することにより、化合物G5を得る。スキームHイソプロパノールまたはEtOH5mL中のH15mmol、式中、RHはR8、R9、R10、またはR11であるおよびヒドラジン30mmolの溶液を、基質に依存して60~160°Cで2~5時間、マイクロ波条件下で加熱する。固体生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。混合物を濃縮し、それをMeOHおよびEt3Nで共蒸発させることにより、過剰なヒドラジンを、任意に除去することができる。この生成物は、エーテルに懸濁させ、濾過し、高真空下で乾燥させる例えば、一晩。スキームI化合物I1を、ジオキサンまたはTHF等の溶媒中でNaHCO3、Na2CO3、リン酸ナトリウム一塩基性、二塩基性、または三塩基性、またはK2CO3等の塩基の存在下、メチル3-ブロモ-2-オキソプロパノアートで処理し、50~100°Cで1~18時間加熱し、構造I2の化合物を得る。化合物I2を、25~100°Cで1~18時間撹拌しながら、MeOH、EtOH等の溶媒、またはアルコール水混合物中のNaOH、KOH、またはLiOH等の塩基で鹸化し、構造I3の化合物を得る。化合物I3を、DMAまたはDMF等の無水溶媒中のTEA、DIEA、またはピリジン等の塩基の存在下、アジ化ナトリウムおよびPyBOBで処理し、大気温度で1~18時間撹拌し、化合物I4を得ることができる。化合物I4を、25~120°Cで1~18時間、t-ブタノール中で撹拌し、化合物I5を得る。化合物I5を、DCMまたはジオキサン等の溶媒中のTFAまたはHCl等の酸で処理し、25~100°Cで1~18時間、撹拌する。次いで、この脱保護した生成物を、TEA、DIEA、またはピリジン等の塩基の存在下でビスアシル化生成物を生じさせる、あるいは塩基を用いずにモノアシル化生成物を生じさせる、アシルクロリドで、DCM、THF、ジオキサン、またはDMF等の溶媒中にて処理し、25~100°Cで1~18時間撹拌し、構造I6の化合物を得る。スキームJジオキサンまたはTHF等の溶媒中のNaHまたはカリウムt-ブトキシド等の塩基の混合物に、-78~0°Cでジエチル2-メチルマロネートを添加する。この混合物を、1~4時間にわたり、大気温度まで温める。これに、J1を少量ずつ添加し、次いで、反応物を、25~100°Cで1~18時間撹拌し、構造J2の化合物を得る。化合物J2を、25~100°Cで1~18時間撹拌しながら、MeOH、EtOH等の溶媒、またはアルコール水混合物中、NaOH、KOH、またはLiOH等の塩基で鹸化し、適切な塩として構造J3の化合物を得る。EDCIおよびHoBT等のカップリング試薬またはDMFまたはDMA等の溶媒中、PyBOBの存在下、化合物J3およびA5を、25~100°Cで1~8時間撹拌し、構造J4の化合物を得る。化合物J4を、80~160°Cで1~18時間、オキシ塩化リン中で加熱し、構造J5の化合物を得る。あるいは、化合物J5を、大気温度~100°Cで30分~8時間、TsCl/N-メチルモルホリンで化合物J4を処理することにより調製することができる。化合物J5を、NaHCO3、Na2CO3、リン酸ナトリウム一塩基性、二塩基性、または三塩基性、またはK2CO3等の塩基の存在下、およびIPA等の溶媒中の2,4-ジメトキシベンジルアミンで処理し、75~150°Cのマイクロ波で1~24時間加熱し、構造J6の化合物を得る。化合物J6を、25~100°Cで1~18時間、DCMまたはジオキサン等の溶媒中のTFAまたはHCl等の酸で処理し、構造J7の化合物を得る。化合物J7を、NaHCO3、Na2CO3、リン酸ナトリウム一塩基性、二塩基性、または三塩基性、またはK2CO3等の塩基の存在下、および100°Cで1~18時間、密閉管中、IPA等の溶媒中で、ブロモアセトニトリルで処理し、構造J8の化合物を得る。化合物J8を、TEA、DIEA、またはピリジン等の塩基の存在下、またはDCM、THF、またはジオキサン等の溶媒中の塩基の不在下、大気温度で1~8時間、シクロプロパンカルボニルクロリドで処理し、構造J9の化合物を得る。スキームK化合物K1を、80~160°Cで1~18時間、オキシ塩化リン中で加熱し、構造K2の化合物を得る。あるいは、大気温度~100°Cで30分~8時間、TsCl/N-メチルモルホリンで化合物K1を処理することにより化合物K2を調製することができる。化合物K2を、NaHCO3、Na2CO3、リン酸ナトリウム一塩基性、二塩基性、または三塩基性、またはK2CO3等の塩基の存在下、およびIPA等の溶媒中で、2,4-ジメトキシベンジルアミンで処理し、75~150°Cのマイクロ波で1~24時間加熱し、構造K3の化合物を得る。化合物K3を、25~100°Cで1~18時間、DCMまたはジオキサン等の溶媒中のTFAまたはHCl等の酸で処理し、構造K4の化合物を得る。構造K4の化合物を、50~120°Cで1~24時間、KIおよびリン酸水素ナトリウム等の塩基の存在下、およびDMAまたはDME等の溶媒中で、構造K5の化合物と共に加熱し、構造K6の化合物を得る。化合物K6を、50~120°Cで15分~8時間、ジオキサン、THF、またはDME等の溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0等の触媒、およびCs2CO3水性またはK2CO3水性等の塩基の存在下、適切なボロン酸またはボロン酸エステルで処理し、構造K7の化合物を得る。スキームL化合物L1を、化合物L2および極性溶媒例えば、DMA、DMF、またはDMSO中の塩基例えば、K2HPO4で処理し、65~85°Cで加熱し、化合物L3を得る。化合物L3を、130~160°Cで、大気圧~125psiN2で、極性溶媒例えば、DMA、DMF、またはDMSO中、化合物L4および塩基例えば、K2CO3と反応させ、化合物L5を得る。キラル成分は、当業者に既知の任意の種々の技術を用いて、分離および精製することができる。例えば、キラル成分は、超臨界流体クロマトグラフィSFCを用いて、精製することができる。特定の一変形例において、キラル分析SFC/MS解析は、BergerFCM1100/1200超臨界流体ポンプおよびFCM1200改良流体ポンプを有するBergerSFCデュアルポンプ流体コントロールモジュール、BergerTCM2000オーブン、ならびにAlcott718自動サンプラーからなるBerger解析SFCシステムAutoChem、Newark,DEを用いて実施される。統合されたシステムは、BI-SFCChemstationソフトウエア、バージョン3.4により制御することができる。検出は、ESIインターフェイスおよび1スキャン当たり0.5秒の200~800Daのスキャン範囲を有する、陽性モードで操作されるWatrersZQ2000検出器を用いて達成され得る。クロマトグラフ分離は、酢酸アンモニウム10mMを用い、または用いず、調整剤modifierとして10~40のメタノールを用いて、ChiralPakAD-H、ChiralPakAS-H、ChiralCelOD-H、またはChiralCelOJ-Hカラム5μ、4.6×250mm、ChiralTechnologies,Inc.WestChester,PAにより行うことができる。任意の種々の流速を利用することができ、例えば、注入口の圧力を100バールにセットした、1.5または3.5mL/分が挙げられる。さらに、種々の試料注入条件を用いることができ、例えば、0.1mg/mLの濃度のメタノール中、5または10μLのいずれかの試料注入が挙げられる。別の変形例において、分取キラル分離は、BergerMultiGramIISFC精製システムを用いて行う。例えば、試料を、ChiralPakADカラム21×250mm、10μに装填することができる。特定の変形例では、分離のための流速は70mL/分、注入容量は最大2mLまで、および注入口の圧力は130バールに設定することができる。反復注入stackedinjectionを適用して効率を向上させることができる。上記反応手順またはスキームの各々において、様々な置換基を、本明細書で他に教示した様々な置換基の中から選択し得る。上記反応スキームに基づいた本発明による特定の化合物の合成についての記述を本明細書で記す。cMET阻害剤の例本発明は、本発明において有用な特定のcMET阻害剤の合成を記載する以下の実施例によりさらに例示されるが、これらに限定されない。化合物1および2:N-6-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル-2,2,2-トリフルオロアセトアミドおよびN-6-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチルイミダゾ-[1,2-a]ピリジン-2-イル-2,2,2-トリフルオロアセトアミドメチル2-2,2,2-トリフルオロアセトアミドイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレート1B:化合物1Bは、米国特許第6,358,971号に記載されるものと類似の方法に従って、3つのステップにおいて、化合物1Aから出発して調製することができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。具体的に、ピリジン40mL中のメチル6-アミノニコチネート1A、3g、19.7mmolとトシルクロリド4.5g、23.6mmolの混合物を、80°Cで16時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ピリジンを真空内で除去した。得られた残渣物を、水で希釈し、10分間撹拌させた。得られる固体を濾過し、真空下で乾燥させ、メチル6-4-メチルフェニルスルホンアミドニコチネートを得、これを、さらに精製せずに使用した。無水DMF中のメチル6-4-メチルフェニルスルホンアミドニコチネート5.3g、17.3mmolの懸濁液に、DIEA3.31mL、19.03mmol、次いで、2-ブロモアセトアミド2.63g、19.03mmolを連続して添加した。反応物を、大気温度で24時間撹拌し、次いで、水に注いだ。得られる固体を濾過し、真空下で乾燥させ、メチル1-2-アミノ-2-オキソエチル-6-4-メチルフェニルスルホンアミド-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートを得、これを、さらに精製せずに使用した。DCM20mL中のメチル1-2-アミノ-2-オキソエチル-6-4-メチルフェニルスルホンアミド-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート1.0g、2.8mmolの懸濁液に、大気温度でTFAA8.0mL、57.5mmolを滴加した。反応物を、2時間還流させ、大気温度まで冷却し、次いで、真空内で濃縮した。得られた残渣物を、飽和した重炭酸ナトリウムで懸濁し、15分間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、メチル2-2,2,2-トリフルオロアセトアミドイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレート1Bを得、これを、さらに精製せずに使用した。2,2,2-トリフルオロ-N-6-ヒドロキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルアセトアミド1C:無水THF20mL中の化合物1B470mg、1.64mmolの撹拌溶液に、0°Cで、水素化アルミニウムリチウム155mg、4.09mmolを少量ずつ添加した。0°Cで1時間撹拌した後、反応物を0.16mLの水、次いで、0.16mLの15NaOH、および0.48mLの水で反応停止した。異種反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過した。残渣物をTHFで洗浄した。濾液および洗浄物を濃縮し、粗残渣物をカラムクロマトグラフィで精製し、化合物1C220mg、52を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm12.41s,1H,8.52s,1H,8.21s,1H,7.47d,J=9.2Hz,1H,7.25d,J=9.6Hz,1H,5.36t,J=5.6Hz,1H4.48d,J=5.6Hz,2HESI-MS:m/z260.2MH。N-6-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル-2,2,2-トリフルオロアセトアミドおよびN-6-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチルイミダゾ-[1,2-a]ピリジン-2-イル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド1および2:無水THF3.0mL中の化合物1C30mg、0.12mmolの撹拌溶液に、化合物1D28mg、0.23mmolおよびトリフェニルホスフィン61mg、0.23mmolを連続して添加した。反応混合物を0°Cまで冷却し、それにジイソプロピル-アゾジカルボキシレート0.05mL、0.23mmolを滴加した。添加が完了した後、0°Cでさらに0.5時間、次いで、室温で12時間継続して撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣物を分取HPLCで精製し、TFA塩として化合物1および2を得た。両方の化合物に対するESI-MS:m/z362.1MH。化合物3:N-6-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロ-プロパンカルボキサミド方法A6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン塩酸塩3B:化合物3Bは、国際特許公開第2008/06192号TakedaPharmaceuticalCompanyLimitedに記載されるものと類似の手順に従って合成され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。具体的に、tert-ブチル6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルカルバメート3A、5.9g、16.38mmolを、ジオキサン60mL中の4NHClに溶解し、大気温度で4時間撹拌した。エーテル140mLを反応物に添加し、茶色の沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、定量的収率で6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン塩酸塩を得た。この物質を、精製せずに使用した。ESI-MS:m/z261.0MH。N-6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド3C:化合物3Cは、国際特許公開第2008/06192号TakedaPharmaceuticalCompanyLimitedに記載されるものと類似の手順に従って合成され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン塩酸塩4.45g、17.11mmolおよびシクロプロパンカルボニルクロリド1.35mL、18.82mmolをDMA85mLに溶解し、大気温度で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を水400mLに注ぎ、茶色の沈殿物の形成を生じた。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、N-6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド4.2g、77を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=11.21s,1H,8.26-8.17m,1H,7.74d,J=9.3Hz,1H,7.49d,J=9.1Hz,1H,2.07-1.87m,1H,0.97-0.77m,4HESI-MS:m/z329.1MH。N-6-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド3:N-6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド0.5g、1.52mmol、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオール0.23g、1.52mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム084mg、0.09mmol、9,9-ジメチル-4,5-ビスジフェニルホスフィノキサンテン106mg、0.18mmol、およびDIEA0.531mL、3.05mmolをDME15.2mL中に溶解し、120°Cで30分間、マイクロ波加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、DMSOに再構成し、分取LCMSで精製し、TFA塩としてN-6-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド1g、43を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=11.17s,1H,8.57-8.44m,1H,8.03-7.94m,1H,7.96-7.88m,2H,7.59ddd,J=1.0,6.6,9.3Hz,1H,7.22-7.11m,1H,7.11-7.03m,1H,1.97-1.84m,1H,0.83-0.73m,4HESI-MS:m/z352.3MH。融点193~195°C。方法B6-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルスルファニル-ピリダジン-3-イルアミン:酢酸100mL中の[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオール8.49g、55.0mmolおよび6-クロロピリダジン-3-アミン6.82g、50mmolの反応混合物を80°Cで20時間加熱した。反応物は、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散し、得られた物質をH2O100mL中で懸濁した。この懸濁液に、pH10に達するまで固体Na2CO3を少量ずつ添加し、次いで、混合物を超音波処理した。得られた固体を、濾過によって収集し、水、次いで、エチルエーテルで徹底的にすすいだ。固体を真空中P2O5で乾燥させ、白色粉末として、表題化合物の6-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルスルファニル-ピリダジン-3-イルアミン11.0gを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm7.15-7.25m,1H7.53-7.58m,1H7.61ddd,J=9.22,6.69,1.26Hz,1H7.84-7.90m,1H7.99dt,J=9.09,1.01Hz,1H8.51dt,J=7.01,1.04Hz,1H8.79br.s.,2H。ESI-MS:m/z553.2MH。N-6-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:DMA100mL中の6-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオピリダジン-3-アミン2.443g、10mmol、N-2-ブロモアセチルシクロプロパンカルボキサミド3.09g、15.00mmol、リン酸水素カリウム5.23g、30.0mmol、およびヨウ化カリウム0.830g、5.00mmolの混合物を120°Cで2時間撹拌した。追加の量のN-2-ブロモアセチルシクロプロパンカルボキサミド2.06g、10mmolおよびリン酸水素カリウム1.74g、10mmolを混合物に添加し、反応物を120°Cでさらに2時間撹拌した。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を140°Cで3時間、再度撹拌し、次いで、室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、DMAですすいだ。濾液を100mLまで濃縮し、次いで、水300mLに注いだ。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で徹底的にすすいだ。固体物質を、10MeOH/CH2Cl2100mLに再懸濁させ、超音波処理し、30分間還流させ、室温まで冷却した。MeOH/CH2Cl2溶液はシリカプラグを通して濾過し、10MeOH/CH2Cl2200mLですすいだ。上記有機溶液に、活性炭0.5gを添加し、溶液を30分間還流させ、次いで、室温で一晩撹拌した。炭を、セライトを通して濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮し、オフホワイトの固体を得た。この固体をMeOH10mL中で30分間還流させ、室温まで冷却した。得られたオフホワイトの固体を濾過によって収集し、MeOH2mLですすぎ、真空内で乾燥させ、表題化合物のN-6-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド1.2gを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=11.17s,1H,8.57-8.44m,1H,8.03-7.94m,1H,7.96-7.88m,2H,7.59ddd,J=1.0,6.6,9.3Hz,1H,7.22-7.11m,1H,7.11-7.03m,1H,1.97-1.84m,1H,0.83-0.73m,4HESI-MS:m/z352.3MH。融点193~195°C。方法C6-クロロピリダジン-3-アミン、N-2-ブロモアセチルシクロプロパンカルボキサミド、およびリン酸水素カリウムを、75°Cで、DMA中で混合し、N-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドを得た。N-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドを、145°Cで、100psiN2で、DMA中の[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオールおよびK2CO3と反応させ、N-6-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロ-プロパンカルボキサミドを得た。化合物4:N-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオール4A:1,4-ジクロロベンゼンおよびNMP5:1、10mLの混合物の5-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン1.85g、10mmolの懸濁溶液に、イソチオシアナト-3-メチルベンゼン1.5g、10mmolを添加した。混合物を室温で5分間、70°Cで15分間、撹拌し、次いで、200°Cで1.5時間、マイクロ波条件下で加熱した。混合物をエーテル20mLに注いだ。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、表題生成物を得た。N-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド4:N-6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド100mg、0.3mmol、化合物4A、Pddba23/mol、キサントホス5/mol、およびDIPEA1.5mmolで充填された密閉管に、DME2mLを添加した。真空下で脱気した後、混合物を、125°Cで30分間、マイクロ波条件下で加熱した。混合物をLCMSで精製し、TFA塩として表題化合物を得た。1HNMR400MHz,CDCl3-CD3OD10:1δppm8.5s,1H,8.1s,1H,7.8d,J=9.8Hz,1H,7.7d,J=9.2Hz,2H,7.60d,J=9.6Hz,1H,7.1d,J=9.36Hz,1H,1.7m,1H,1.05m,2H,0.90m,2HESI-MS:m/z430.2MH。化合物5:N-6-6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドジオキサン-H2O20:1、1.5mL中の化合物415mg、0.35mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール11mg、0.52mmol、Cs2CO3350mg、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0即ち、Pd[PC6H53]41/molの混合物を、140°Cで30分間、マイクロ波条件下で加熱した。混合物をLCMSで精製し、TFA塩として表題化合物を得た。1HNMR400MHz,CDCl3-CD3OD10:1δppm8.33s,1H,8.14s,1H,7.75s,1H,7.70s,1H,7.67d,J=9.5Hz,1H,7.56dd,J=9.4および1.6Hz,1H,7.06d,J=9.4Hz,1H,3.96s,3H,1.67m,1H,1.06m,2H,0.90m,2HESI-MS:m/z432.2MH。化合物6:N-6-6-シアノ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドEtOH50mL中の6-クロロニコチノニトリル7g、50.8mmolの懸濁混合物に、NH2NH210g、310.2mmolを添加した。混合物を室温で10分間、次いで、60°Cで5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、6-ヒドラジニルニコチノニトリル3.5gを得た。化合物4の合成の手順に従って、6-ヒドラジニルニコチノニトリルから化合物6を調製した。1HNMR400MHz,CDCl3-CD3OD10:1δppm11.37s,1H,8.70t,J=1.2Hz,1H,8.14s,1H,8.11dd,J=1.04および9.52Hz,1H,7.96dd,J=1.12および9.52Hz,1H,7.61dd,J=1.52および9.48Hz,1H,7.38d,J=9.0Hz,1H,1.77m,1H,1.06m,2H,0.90m,2HESI-MS:m/z377.2MH。化合物7:tert-ブチル6-6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルカルバメート6-ヨードピリダジン-3-アミン7A:化合物7Aは、国際特許公開第WO2007/30366号SmithklineBeechamCorporationに記載されるものと類似の手順に従って合成され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。具体的に、6-クロロピリダジン-3-アミン10.0g、77.2mmolをヨウ化水素酸78mL、水性57と混合し、100°Cで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却した後、酢酸エチル50mLを添加した。得られた混合物を超音波処理し、濾過した。濾過ケーキを多量の酢酸エチルで洗浄した。次いで、粗物質を高真空下で乾燥させ、鮮黄色の固体として、6-ヨードピリダジン-3-アミン7A、24g、89を得、これを、さらに精製せずに使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.36-8.08m,1H,7.95d,J=9.6Hz,1H,7.12-7.03m,1H。ESI-MS:m/z221.9MH。Tert-ブチル6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルカルバメート7B:化合物7A2.5g、11.3mmol、tert-ブチル2-クロロアセチルカルバメート2.4g、12.4mmol、リン酸水素ナトリウム3.2g、22.6mmol、およびDMA23mLを含有する混合物を、120°Cで2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、400mLの水を含有するフラスコに注ぎ、超音波処理した。固体を濾過し、水ですすぎ、次いで、真空下で乾燥させた。次いで、固体を600mLの酢酸エチルに溶かし、シリカゲルの短プラグ上で濾過した。濾液を凝縮し、濃緑色固体として、化合物7B1.6g、39を得、これを、さらに精製せずに使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm10.21br.s.,1H,8.06-8.00m,1H,7.69d,J=9.9Hz,1H,7.46d,J=9.3Hz,1H,1.48s,9HESI-MS:m/z361.1MH。Tert-ブチル6-6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルカルバメート7:化合物7B50mg、0.14mmol、6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオール28mg、0.15mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム011mg、0.01mmol、9,9-ジメチル-4,5-ビスジフェニルホスフィノキサンテン14mg、0.025mmol、DIEA48uL、0.28mmol、およびDME1.4mLを混和し、120°Cで30分間、高吸収度で、マイクロ波ユニットで加熱した。得られた粗物質を、DCM中の5MeOHを用いて、シリカゲルで精製した。最も清浄な画分を濃縮し、化合物70.06g、定量的収率を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm10.18br.s.,1H,8.86-8.82m,1H,8.11-8.05m,1H,7.89d,J=9.3Hz,1H,7.73s,1H,7.66dd,J=1.9,9.7Hz,1H,7.09d,J=9.6Hz,1H,1.48-1.41m,9HESI-MS:m/z418.2.0MH。化合物8:6-6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミンジオキサン2mL中の化合物70.15g、0.42mmolおよび4NHClを混和し、室温で2時間撹拌し、化合物8を得た。粗反応混合物を濃縮し、精製せずに使用した。ESI-MS:m/z318.2MH。化合物9:N-6-6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド化合物80.13g、0.41mmol、シクロプロパンカルボニルクロリド112uL、1.23mmol、トリエチルアミン690mL、4.9mmol、およびDCE2mLを混和し、2時間撹拌し、化合物9を得た。反応混合物を濃縮し、分取LCで精製した。ESI-MS:m/z386.3MH。化合物10:6-6-ブロモ-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルアミン塩酸塩3-ブロモメチル-6-クロロ-ピリダジン10B:CCl4300mL中の3-クロロ-6-メチル-ピリダジン10A5.12g、40mmolおよびNBS8.90g、50mmolの溶液を、光200w下で、4時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体残渣物をCl4Cで徹底的に洗浄し、濾過した。濾液を混和し、少量まで濃縮し、シリカゲルカラムに装填した。カラムを50ヘキサン/酢酸エチルで溶出し、2.2gの所望の生成物10Bを得、これを真空内で乾燥させ、次のステップで直ちに使用した。ESI-MS:m/z206.9MH。C-6-クロロ-ピリダジン-3-イル-メチルアミン臭化水素酸塩10C:メタノール50mL中の化合物10B2.08g、10mmolの溶液を、0°Cで事前飽和されたアンモニア/メタノール溶液200mLに添加した。反応溶液を密閉し、室温で一晩撹拌した。メタノール溶液を濃縮し、真空内で乾燥させ、臭化水素酸塩として、2.2gの粗生成物10Cを得、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。ESI-MS:m/z144.1MH。5-ブロモ-2-ニトロ-フェニル-6-クロロ-ピリダジン-3-イルメチル-アミン10E:DIEA1.30g、10mmolを有するDMF50mL中の化合物10C1.00g、4.46mmolおよび4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン10D0.97g、4.40mmolの溶液を65°Cで2時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、固体沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中P2O5で一晩乾燥させ、1.5gの所望の生成物10Eを得た。ESI-MS:m/z342.9MH。6-ブロモ-1-6-クロロ-ピリダジン-3-イルメチル-1H-ベンゾトリアゾール10F:HOAc/HCl50/5mL中の化合物10E1.40g、4.08mmolの溶液に、鉄粉2.2g、40mmolを添加した。反応混合物を50°Cで30分間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。次いで、水2mL中のNaNO20.35g、5mmolの溶液を、0°Cで上記酸溶液に滴加した。反応溶液を1時間撹拌し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物を酢酸エチル/NaHCO3溶液中で超音波処理し、沈殿物を濾過し、酢酸エチルで徹底的にすすいだ。有機溶液を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、1.2gの所望の生成物10Fを得た。ESI-MS:m/z323.9MH。6-6-ブロモ-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ピリダジン-3-イルアミン10G:ステンレス製の圧力管中でイソプロパノール15mLの化合物10F1.2g、3.7mmoleの懸濁液に、アンモニアガスを-78°Cで5分間吹き込んだ。圧力管を密閉し、140°Cで3日間、油浴中で加熱した。次いで、反応溶液を再冷却し、丸瓶に移し、濃縮し、真空内で乾燥させ、1.3gの粗生成物10Gを得、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。ESI-MS:m/z305.1MH。[6-6-ブロモ-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル10H:DMA50mL中の化合物10G1.0g、3.28mmol、2-クロロ-アセチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.0g、5.0mmol、およびNa2HPO41.4g、10mmolの混合物を135°Cで4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣物を酢酸エチル/水中で超音波処理し、沈殿物を濾過した。酢酸エチル溶液を分離し、濃縮し、シリカゲル上に装填した。シリカゲルをヘキサン/酢酸エチル1/2で溶出し、0.45gの所望の生成物10Hを得た。ESI-MS:m/z444.1MH。6-6-ブロモ-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルアミン塩酸塩10:4NHCl/ジオキサン10mL中の化合物10H0.44g、1.0mmolの溶液を室温で60分間撹拌し、濃縮し、真空内で乾燥させ、塩酸塩として、0.3gの生成物10を得た。ESI-MS:m/z344.1MH。化合物11:シクロプロパンカルボン酸[6-6-ブロモ-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-アミドCH2Cl225mL中の化合物100.34g、1mmolの溶液に、DIEA0.31g、3mmol、次いで、シクロプロパンカルボニルクロリド0.23g、2.2mmolを添加した。反応溶液を室温で60分間撹拌し、濃縮した。残渣物をメタノール10mL中に再溶解し、水酸化アンモニウム0.5mLを添加した。反応溶液を30分間撹拌し、濃縮した。残渣物を酢酸エチル中に溶解し、5クエン酸、次いで、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、0.25gの所望の生成物11を得た。ESI-MS:m/z412.1MH。化合物12:N-6-6-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド化合物12Eは、2-フルオロ-4-メチル-1-ニトロ-ベンゼンを化合物10Dの代わりに使用することを除いて、化合物10に関して説明したものと類似の手順を用いて調製した。次いで、化合物11に関して説明した方法を用いて、化合物12は、化合物12Eから調製した。1HNMRDMSO-d6:δppm11.20s,1H,8.20s,1H,7.96m,2H,7.68s,1H,7.28d,1H,7.10d,1H,6.14s,2H,2.46s,3H,1.94m,1H,0.80m,4H。化合物13:シクロプロパンカルボン酸{6-[6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル}-アミド飽和NaHCO3ジオキサン/H2O2/1溶液0.5mL中の化合物1120mg、0.05mmol、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル20mg、0.1mmolおよび触媒量のPddppfCl2の混合物を、120°Cで30分間、マイクロ波を用いて加熱した。分取LCMS精製後、11mgの所望の生成物を、TFA塩として得た。1HNMRDMSO-d6:δppm11.40s,1H,8.32s,1H,8.16s,1H,8.08s,1H,8.04d,1H,7.96m,2H,7.64m,1H,7.14d,1H,6.16s,2H,3.90s,3H,1.94m,1H,0.80m,4HESI-MS:m/z414.2MH。化合物13と類似の方法において、化合物14~24を合成し、化合物11、対応するボロン酸またはエステルから精製した。化合物13:N-6-6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドエチル6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート:ジオキサン中の6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルピリダジン-3-アミン10G4.8g、15.73mmol、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノアート4.60g、23.60mmol、およびNaHCO34.0gの混合物を60°Cで1時間加熱した。さらに、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノアート1.5g、7.87mmol、0.5当量を添加し、60°Cでさらに1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジオキサンですすいだ。4-メチルベンゼンスルホン酸2.71g、15.73mmolを濾液に添加し、反応物を75°Cで2時間加熱した。反応物を、回転蒸発を介して乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣物をEtOAc中に溶解した。有機相を飽和NaHCO3、次いで、0.1NNaOH3×150mLで洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、MPLC10MeOH/CH2Cl2で精製し、表題化合物のエチル6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート13A4.7g、11.6mmol、50を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.30t,J=7.07Hz,3H4.30q,J=7.07Hz,2H6.26s,2H7.33d,J=9.60Hz,1H7.59dd,J=8.72,1.64Hz,1H8.08d,J=8.84Hz,1H8.23d,J=9.60Hz,1H8.31d,J=1.26Hz,1H8.77s,1H。MS:m/z401.2MH。6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸:10H2O/MeOH200mL中のエチル6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート13A5g、12.46mmolの溶液に、LiOH0.597g、24.92mmolを添加した。反応物を大気温度で18時間撹拌し、次いで、濃縮して、MeOHを除去した。H2O100mLを添加し、濃HClを用いて、pHを4まで調節した。得られた固体を濾過によって収集し、水、次いで、EtOAcですすぎ、真空中P2O5で乾燥させ、表題化合物の6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸13B3.6g、9.65mmol、77を得た。濾液をEtOAc3×150mLで抽出し、有機物を混和し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、さらに0.6gの生成物を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm6.24s,2H7.24d,J=9.35Hz,1H7.58dd,J=8.84,1.77Hz,1H8.04-8.14m,2H8.32d,J=1.01Hz,1H8.47s,1H。MS:m/z373.2MH。6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニルアジド:無水DMF60mL中の6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸13B3.6g、9.65mmol、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン7.48g、57.9mmol、およびアジ化ナトリウム6.27g、96mmolの撹拌溶液に、PyBOP6.02g、11.58mmolを5分間にわたり、大気温度で少量ずつ添加した。反応物をさらに30分間撹拌し、次いで、EtOAc/H2O100/300mLの混合物に注ぎ、十分に振盪した。得られた沈殿物を濾過し、H2O、次いで、EtOAcですすぎ、真空中P2O5で18時間乾燥させ、表題化合物の6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニルアジド13C2.1g、5.28mmol、55を得た。EtOAc溶液を5クエン酸2×100mL、NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、さらに粗生成物1.6gの80純物質を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm6.28s,2H7.37d,J=9.60Hz,1H7.59dd,J=8.84,1.77Hz,1H8.09d,J=8.84Hz,1H8.26d,J=10.10Hz,1H8.32d,J=1.26Hz,1H8.92s,1H。MS:m/z398.2MH。tert-ブチル6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルカルバメート:2-メチルプロパン-2-オール50mL、753mmol中の6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニルアジド13C1g、2.51mmolの懸濁液を、100°Cで3時間、マイクロ波で加熱した。反応をもう一度繰り返した。反応物を混和し、回転蒸発を介して溶媒を除去した。得られた残渣物をEtOAc/H2Oに懸濁させ、超音波処理した。得られた固体を濾過によって収集し、H2O、次いで、EtOAcですすぎ、真空中P2O5で乾燥させ、表題化合物のtert-ブチル6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルカルバメート13D1.7g、3.83mmol、77を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.47s,9H6.18s,2H7.13d,J=9.35Hz,1H7.58dd,J=8.72,1.64Hz,1H7.94d,J=9.85Hz,2H8.07d,J=8.84Hz,1H8.31d,J=1.77Hz,1H10.24br,1H。MS:m/z444.2MH。N-6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-N-シクロプロパンカルボニルシクロプロパンカルボキサミド:4NHCl/ジオキサン30mL中のtert-ブチル6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルカルバメート13D1.7g、3.83mmolの混合物を大気温度で2時間撹拌した。溶媒は回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物を、真空内で18時間乾燥させ、HCl塩として、6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミンを得た。この物質を、さらに精製せずに使用した。CH2Cl2中の6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミンHCl1.8g、5.23mmolの溶液に、0°Cで、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン2.70g、20.92mmol、次いで、シクロプロパンカルボニルクロリド1.640g、15.69mmolを添加した。反応物を大気温度で2時間撹拌した。次いで、反応物を5クエン酸溶液、次いで、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物をMPLC5MeOH/CH2Cl2で精製し、表題化合物のN-6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-N-シクロプロパンカルボニルシクロプロパンカルボキサミド13E2.0g、4.1mmol、80を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.75-0.86m,8H1.93m,2H6.19s,2H7.16d,J=9.35Hz,1H7.51-7.64m,1H7.99d,J=9.35Hz,1H8.01-8.10m,1H8.13s,1H8.31d,J=1.77Hz,1H。MS:m/z480.2MH。N-6-6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:Na2CO32N、6mL/ジオキサン12mL中のN-6-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-N-シクロプロパンカルボニルシクロプロパンカルボキサミド13E0.7g、1.457mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.303g、1.457mmol、およびPdCl2dppf-CH2Cl20.06g、0.075mmolの混合物を、110°Cで45分間、マイクロ波で加熱した。反応物を濾過し、EtOAcですすいだ。この反応を2回繰り返した。有機溶液を混和し、5クエン酸、次いで、NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。MeOHをEtOAc溶液に添加し、5MeOHv/vを得、得られた溶液をショートシリカカラムを通して濾過し、5MeOH/EtOAcで徹底的にすすいだ。活性炭1gを溶離液に添加し、大気温度で1時間撹拌した。溶液を、セライトを通して濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた物質をEtOAc50mLに懸濁させ、超音波処理した。得られた固体を濾過によって収集し、EtOAcですすぎ、表題化合物のN-6-6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド13820mg、1.98mmol、45を得た。濾液を濃縮し、10MeOH/EtOAcに再構成され、ショートシリカカラム上に装填し、10MeOH/EAで溶出し、さらに生成物190mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.76-0.86m,4H1.88-1.97m,1H3.88s,3H6.15s,2H7.12d,J=9.35Hz,1H7.66dd,J=8.72,1.39Hz,1H7.93-8.01m,2H8.04d,J=8.84Hz,1H8.10s,1H8.17s,1H8.26s,1H11.18s,1H。MS:m/z414.2MH。融点250.2~251.6°C。化合物25:N-6-6-プロパ-1-エン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドDME1.0mL中の化合物450mg、0.10mmol、4,4,5,5-テトラメチル-2-プロパ-1-エン-2-イル-1,3,2-ジオキサボロラン71mg、0.43mmol、Cs2CO33M、0.11mL、0.30mmol、およびPdCl2dppf24.0mg、0.0005mmolの混合物を、100°Cで1時間、マイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、DMSO1.0mLに再構成し、25~50ACN:0.05TFA水性の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用LCMSを介して精製した。収集した画分を混和し、ACNを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、表題化合物のTFA塩を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.17s,1H8.31s,1H8.14s,1H7.95s,1H7.91d,J=9.5Hz,1H7.64dd,J=9.4および1.6Hz,1H7.05d,J=9.4Hz,1H5.67s,1H5.29s,1H2.08m,3H1.89m,1H1.06m,2H0.90m,2HESI-MS:m/z391.1MH。化合物26:N-6-6-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドエタノール20mL中のN-6-6-プロパ-1-エン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド150mg、0.383mmolの溶液に、酸化白金IV4.35mg、0.019mmolを添加した。反応物を、10psiのH2下で、25°Cで24時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濾液を濃縮した。得られた粗物質を、DMSO1.0mLに再構成し、25~50ACN:0.05TFA水性の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用LCMSを介して精製した。収集した画分を混和し、ACNを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、黄色固体として、表題化合物のTFA塩6.0mg、0.015mmol、収率3.98を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.71-0.87m,4H1.19d,J=6.82Hz,6H1.79-1.98m,1H3.02dt,J=13.71,6.92Hz,1H7.03d,J=9.35Hz,1H7.62dd,J=9.47,1.64Hz,1H7.90-7.97m,3H8.26s,1H11.17s,1H。ESI-MS:m/z394.3MH。化合物27:1-6-6-3-フルオロフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-3-2-ヒドロキシエチル尿素1-2-ヒドロキシエチル-3-6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル尿素:DCM容量:5.0mL中の6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン塩酸塩250mg、0.843mmolおよびDMAP227mg、1.855mmolの溶液に、25°Cで、メチル4-シクロカルボニルオキシ安息香酸塩199mg、0.927mmolを添加した。反応物を25°Cで1時間撹拌し、濃緑色の異種混合物を得、これを濾過した。固体をDCM容量:5.0mLに再懸濁させ、室温でエタノールアミンMeOH中の2M、0.843mL、1.686mmolで処理し、次いで、さらに1時間撹拌した。次いで、反応物は、回転蒸発を介して乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣物をEtOAc容量:10.0mLに懸濁させた。混合物を濾過し、得られた黒色固体を高真空下で乾燥させ、さらに精製せずに使用した。1-6-6-3-フルオロフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-3-2-ヒドロキシエチル尿素:DME容量:2.0mL中の1-2-ヒドロキシエチル-3-6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル尿素125mg、0.360mmol、6-3-フルオロフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオール88mg、0.360mmol、Pd2dba319.79mg、0.022mmol、キサントホス25.00mg、0.043mmol、およびDIEA0.126mL、0.720mmolの混合物を、120°Cで30分間、高吸収度で、マイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、DMSO容量:1.0mLに再構成し、20~45ACN:0.05TFA水性の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用LCMSを介して精製した。収集した画分を混和し、ACNを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、水:ACN1:10、5.0mLで再構成した。2滴の[HCl]を添加し、得られた溶液を凍結乾燥し、茶色固体として、表題化合物のHCl塩20mg、0.043mmol、収率11.96を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.14q,J=5.47Hz,2H,341m,2H,6.61br.s.,1H6.97-7.07m,2H7.21-7.32m,1H7.53td,J=7.96,6.06Hz,1H7.62d,J=8.34Hz,1H7.65-7.72m,1H7.83d,J=9.35Hz,1H7.99dd,J=9.60,1.77Hz,1H8.11dd,J=9.60,1.01Hz,1H8.69-8.93m,1H9.17s,1H。ESI-MS:m/z465.3MH。化合物28:2-クロロ-4-3-2-シクロプロパンカルボキサミドイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルチオ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-N-メチルベンズアミドDME容量:1.0mL中のN-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド150mg、0.349mmol、3-クロロ-4-メチルカルバモイルフェニルボロン酸112mg、0.523mmol、PdCl2dppf12.75mg、0.017mmol、および炭酸セシウム0.349mL、1.046mmolの混合物を、100°Cで1時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、DMSO容量:1.0mLに再構成し、20~45ACN:0.05TFA水性の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用LCMSを介して精製した。収集した画分を混和し、ACNを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、淡黄色固体として、表題化合物のTFA塩6.0mg、0.012mmol、収率3.32を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.69-0.85m,4H1.81-1.96m,1H2.75d,J=4.55Hz,3H7.07d,J=9.60Hz,1H7.51d,J=8.08Hz,1H7.79dd,J=7.83,1.77Hz,1H7.87-7.97m,3H8.00dd,J=9.60,1.77Hz,1H8.11dd,J=9.60,1.01Hz,1H8.39d,J=4.80Hz,1H8.86d,J=1.52Hz,1H11.15s,1H。ESI-MS:m/z419.2MH。化合物29:N-6-6-1-2-メトキシエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドDMF14mL中の4-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.8g、4.1mmol、炭酸セシウム2.0g、6.2mmol、および1-クロロメトキシ-2-メトキシエタン0.59mL、5.2mmolの溶液を、90°Cで1時間、マイクロ波で加熱した。初期加熱した後、さらに1-クロロメトキシ-2-メトキシエタン0.59mLおよび炭酸セシウム2gを添加した。加熱をさらに1時間繰り返した。次いで、粗反応混合物を水250mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLで抽出した。表題化合物を、溶離液として、DCM/EtOAc/MeOH8/1.5/0.5を用いてシリカゲルカラムで精製し、薄黄色油として、1-2-メトキシエチル-4-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1.6gを得た。ESI-MS:m/z283.2MH。ジオキサン容量:1.0mL中のN-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド100mg、0.232mmol、1-2-メトキシエトキシメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール328mg、1.162mmol、pdcl2dppf8.50mg、0.012mmol、および炭酸セシウム0.232mL、0.697mmolの混合物を、100°Cで1時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、DMSO容量:1.0mLに再構成し、15~40ACN:0.05TFA水性の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用LCMSを介して精製した。収集した画分を混和し、ACNを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、淡黄色固体として、表題化合物のTFA塩8.0mg、0.016mmol、収率6.81を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.72-0.78m,4H1.90m,1H3.20m,3H3.38-3.42m,2H3.54-3.58m,2H5.45m,2H7.00m,1H7.67m,1H7.91-7.96m,3H8.04m,1H8.59m,1H,8.76m,1H11.16s,1H。ESI-MS:m/z506.3MH。化合物30:N-6-6-1-2-ジメチルアミノ-2-オキソエチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドDMF14mL中の4-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.8g、4.1mmol、炭酸セシウム2.0g、6.2mmol、および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド0.47mL、4.5mmolの溶液を90°Cで1時間、マイクロ波で加熱した。次いで、粗反応混合物を水300mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLで抽出した。生成物を、溶離液として、DCM/EtOAc/MeOH8/1.5/0.5を用いてシリカゲルカラムで精製し、薄黄色油として、N,N-ジメチル-2-4-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルアセトアミド1.3gを得た。ESI-MS:m/z280.3MH。ジオキサン容量:1.0mL中のN-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド100mg、0.232mmol、N,N-ジメチル-2-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルアセトアミド324mg、1.162mmol、pdcl2dppf8.50mg、0.012mmol、および炭酸セシウム0.232mL、0.697mmolの混合物を、100°Cで1時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、DMSO容量:1.0mLに再構成し、15~40ACN:0.05TFA水性の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用LCMSを介して精製した。収集した画分を混和し、ACNを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、黄色固体として、表題化合物のTFA塩4.8mg、9.55μmol、収率4.11を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.79d,J=6.06Hz,4H1.90d,J=6.57Hz,1H2.84s,3H3.03s,3H5.12s,2H7.00d,J=9.35Hz,1H7.87-7.97m,3H8.01-8.08m,2H8.31s,1H8.71s,1H11.16s,1H。ESI-MS:m/z503.3MH。化合物31:N-6-6-1-2-メトキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドDMF14mL中の4-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.8g、4.1mmol、炭酸セシウム2.0g、6.2mmol、および1-ブロモ-2-メトキシエタン0.41mL、4.3mmolの溶液を、90°Cで1時間、マイクロ波で加熱した。初期加熱した後、さらに1-ブロモ-2-メトキシエタン0.41mLを反応物に添加した。加熱をさらに1時間繰り返した。次いで、粗反応混合物を水250mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLで抽出した。生成物を、溶離液として、DCM/EtOAc/MeOH8/1.5/0.5を用いてシリカゲルカラムで精製し、薄黄色油として、1-2-メトキシエチル-4-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1.2gを得た。ESI-MS:m/z253.2MH。ジオキサン容量:1.0mL中のN-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド100mg、0.232mmol、1-2-メトキシエチル-4-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール410mg、1.627mmol、pdcl2dppf8.50mg、0.012mmol、および炭酸セシウム0.232mL、0.697mmolの混合物を、100°Cで1時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、DMSO容量:1.0mLに再構成し、15~40ACN:0.05TFA水性の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用LCMSを介して精製した。収集した画分を混和し、ACNを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、黄色固体として、表題化合物のTFA塩6.0mg、0.013mmol、収率5.43を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.69-0.86m,4H1.90m,1H3.20m,3H3.63-3.70m,2H4.22-4.27m,2H7.00m,1H7.57m,1H7.86-7.95m,3H8.04m,1H8.08m,1H8.37m,1H,11.16s,1H。ESI-MS:m/z476.3MH。化合物32:N-6-6-1-2-ヒドロキシオキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド2-4-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルエタノールは、国際特許公開第2008/44022号の手順に従って合成し、その全体が本明細書に組み込まれる。具体的に、4-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール5.0g、25.8mmol、1,3-ジオキソラン-2-オン2.5g、28.3mmol、および水酸化ナトリウムペレット、1.0g、25.8mmolをDMF206mLに溶解した。反応混合物を2時間加熱還流させた。反応物が大気温度まで冷却した後、活性炭を添加し、反応物を1時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過した。次いで、濾過ケーキをDMF120mLですすぎ、濾液を濃縮し、黄色油として、2-4-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルエタノール6gを得た。得られた物質は、さらに精製せずに使用した。ESI-MS:m/z239.3MH。DME5mL中のN-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド500mg、1.2mmol、2-4-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルエタノール1.4g、5.8mmol、炭酸セシウム1.14mL、3M溶液、および[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]-ジクロロパラジウムII85mg、0.12mmolの混合物を100°Cで30分間、マイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、DMSO容量:1.0mLに再構成し、10~35ACN:0.05TFA水性の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用LCMSを介して精製した。収集した画分を混和し、ACNを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、水:ACN1:10、5.0mLで再構成した。2滴の濃HClを添加し、得られた溶液を凍結乾燥し、表題化合物のHCl塩を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.16s,1H8.69s,1H8.38s,1H8.04-8.08m,1H8.02d,J=1.01Hz,1H7.91-7.95m,1H7.88-7.91m,2H6.99-7.05m,1H4.10-4.16m,2H3.73t,J=5.56Hz,2H1.90quin,J=6.19Hz,1H0.74-0.84m,4HESI-MS:m/z462.3MH。融点182~184°C。化合物33:3-2-シクロプロパンカルボキサミドイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルチオ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボン酸3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボン酸:MeOH10mL中の6-クロロニコチン酸1.6gを、140°Cで2時間、NH2NH22gで処理した。-20°Cまで冷却した後、固体を濾過し、560mgの化合物33Bを得た。化合物33Bを、100°Cで10分間、次いで、180°Cで1時間、1,2-ジクロロベンゼン5mL中のイソチオシアナトベンゼン141mgで処理した。生成物をLCMSで精製し、3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボン酸450mgを得た。ESI-MS:m/z196.1MH。3-2-シクロプロパンカルボキサミドイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルチオ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボン酸:化合物33は、化合物4の合成について説明した手順に従って3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボン酸から調製した。1HNMR400MHz,CDCl3-CD3OD10:1δppm9.03bs,1H,8.01d,J=9.1Hz,1H,7.87d,J=9.6Hz,1H,7.68d,J=9.4Hz,1H,7.36m,1H,7.09d,J=9.3Hz,1H,2.84m,1H,1.72m,1H,0.97m,2H,0.84m,2HESI-MS:m/z396.1MH。化合物34:3-2-シクロプロパンカルボキサミドイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルチオ-N-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキサミドDMF1mL中の化合物3310mg、シクロプロパンアミン30mg、およびDIEPA100uLの溶液に、HATU20mgを添加した。混合物を室温で0.5時間および60°Cで5時間撹拌した。表題化合物を、分取LCMSによって単離した。1HNMR400MHz,CDCl3-CD3OD10:1δppm8.95bs,1H,8.06dd,J=9.4,1.6Hz,1H,7.98dd,J=9.6,1.0Hz,1H,7.93s,1H,7.87d,J=9.4Hz,1H,7.29d,J=9.3Hz,1H,1.77m,1H,1.04m,1H,0.95m,2H。0.89m,2H。0.80m,2H。0.63m,2H。ESI-MS:m/z435.1MH。化合物35:3-2-シクロプロパンカルボキサミドイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルチオ-N-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキサミド化合物35は、化合物34の合成について説明した手順に従って、2-メチルプロパン-1-アミンから調製した。1HNMR400MHz,CD3ODδppm8.88bs,1H,8.72bs,1H,7.95-7.88m,3H,7.15bs,1H,3.08t,J=6.0Hz,2H,1.78m,1H,1.3-1.15m,3H,0.85m,2H,0.82d,J=6.8Hz,6HESI-MS:m/z451.1MH。化合物36:N-6-6-4-ピペラジン-1-イルフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド化合物36は、化合物5の合成について説明したものと類似の手順に従って、N-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドおよびtert-ブチル4-4-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルピペラジンン-1-カルボキシレートから調製した。粗生成物を、80°Cで1時間、4MHCl-ジオキサンで処理した。LCMSによる混合物の精製により、TFA塩として、表題化合物を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδppm8.61bs,1H,7.92-8.0m,2H,7.8bs,1H,7.6m,1H,7.57,d,J=8.9Hz,2H,7.21bs,1H,7.08,d,J=8.8Hz,2H,3.47m,4H,3.36m,4H,1.82m,1H,1.3-1.15m,2H,0.85m,2H。ESI-MS:m/z512.2MH。化合物37:N-6-6-3-ヒドロキシプロパ-1-イニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドTHF1.5mL中のN-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド43mg、プロパ-2-イン-1-オール10mg、Ph3P1.1mg、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0即ち、Pd[PC6H53]44mgの混合物を、N2下で、室温で10分間撹拌し、次いで、CuI1mgを添加した。混合物を60°Cで一晩加熱した。LCMSによる混合物の精製により、TFA塩として、表題化合物を得た。1HNMR400MHz,DMSOδppm11.16s,1H,8.67t,J=1.0Hz,1H,8.00dd,J=9.4および1.0Hz,1H,7.93dd,J=9.3および0.7Hz,1H,7.91s,1H,7.53dd,J=9.4および1.5Hz,1H,7.12d,J=9.4Hz,1H,1.91m,1H,1.24m,2H,0.80m,2H。ESI-MS:m/z406.2MH。化合物38:N-6-6-2H-テトラゾール-5-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド6-2H-テトラゾール-5-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオール:DMF10mL中の3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボニトリル360mg、2mmol、NaN3、およびNH4Clの混合物を、マイクロ波条件下で、140°Cで10時間加熱した。生成物を、LCMSで精製し、化合物38B320mgを得た。ESI-MS:m/z220.1MH。3-2-シクロプロパンカルボキサミドイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルチオ-N-イソブチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキサミド:化合物38は、化合物4の合成について説明した手順に従って、化合物38Bから調製した。1HNMR400MHz,DMSOδppm11.16s,1H,9.14t,J=1.5Hz,1H,8.22dd,J=9.6および1.0Hz,1H,8.14dd,J=9.6および0.7Hz,1H,7.95s,1H,7.94d,J=9.4Hz,1H,7.18d,J=9.6Hz,1H,1.90m,1H,0.78bd,J=5.8Hz,2H。ESI-MS:m/z419.1MH。化合物39:N-6-6-5-メトキシメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドZ-N-ヒドロキシ-3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボキシイミドアミド:EtOH4mL中の3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボニトリル390mg、2mmolおよびヒドロキシルアミン水中50重量、420mgの混合物を、マイクロ波条件下で、120°Cで10時間加熱した。生成物を、LCMSで精製し、化合物39Aおよびその互変異性体128mgを得た。ESI-MS:m/z210.0MH。Z-N-6-6-N’-ヒドロキシカルバミミドイル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:化合物39Bおよびその互変異性体は、化合物4の合成について説明した手順に従って、化合物39Aおよびその互変異性体から調製された。ESI-MS:m/z410.1MH。N-6-6-5-メトキシメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:THF-DME1-1、1.5mL中の化合物39B30mgおよびDIEPA200mLの冷却-10°C混合物に、THF0.5mL中の2-メトキシアセチルクロリド11mgの溶液を添加した。混合物をこの温度で5分間、次いで、室温で1時間撹拌した。混合物を、マイクロ波条件下で、140°Cで30分間加熱し、LCMSで精製し、TFA塩として、表題化合物を得た。1HNMR400MHz,DMSOδppm11.49s,1H,9.09bs,1H,8.19dd,J=9.6および1.6Hz,1H,8.11-8.12m,2H,7.92d,J=9.3Hz,1H,7.37d,J=9.4Hz,1H,4.77s,1H,3.56s,3H,1.77m,1H,1.06m,2H,0.93m,2H。ESI-MS:m/z463.1MH。化合物40:N-6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド2-6-クロロピリジン-3-イルプロパン-2-オール:THF容量:25mL中の1-6-クロロピリジン-3-イルエタノン2.0g、12.85mmolの溶液に、0°Cで、メチルリチウム16.07mL、25.7mmolを添加した。反応物を1時間撹拌し、室温まで温めた。得られた深紅の溶液を水容量:50mLで反応停止させ、EtOAc1×50mLで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させた。有機相を濾過し、濾液を、回転蒸発を介して乾燥するまで蒸発した。得られた物質を、MPLCDCM:MeOH、95:5を介して精製し、深紅の固体として、2-6-クロロピリジン-3-イルプロパン-2-オール.985g、5.74mmol、収率44.6を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.44s,5H5.32s,1H7.44d,J=8.34Hz,1H7.90dd,J=8.34,2.53Hz,1H8.49d,J=2.53Hz,1H。ESI-MS:m/z172.0MH。2-6-ヒドラジニルピリジン-3-イルプロパン-2-オール:2-6-クロロピリジン-3-イルプロパン-2-オール975mg、5.68mmolおよびヒドラジン水和物5512μL、114mmolの混合物を、110°Cで10時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。混合物を室温まで冷却し、このヒドラジンを、回転蒸発を介して除去した。得られた黄色残渣物をさらに精密に検査することなく使用した。2-3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルプロパン-2-オール:ACN容量:2.0mL中の2-6-ヒドラジニルピリジン-3-イルプロパン-2-オール250mg、1.495mmolおよび1-イソチオシアナト-4-ニトロベンゼン269mg、1.495mmolの混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をEt2O容量:5.0mLで希釈し、得られた固体を濾過した。最小の生成物が固体中に存在した。1時間放置すると、濾液は沈殿物を形成した。これを濾過し、橙色固体として、2-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-2-イル-N-4-ニトロフェニルヒドラジンカルボチオアミド175mg、0.504mmol、収率33.7を得た。DME容量:2.0mL中の2-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-2-イル-N-4-ニトロフェニルヒドラジンカルボチオアミド275mg、0.792mmolの溶液を、110°Cで3時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。反応物を、回転蒸発を介してシリカゲル上で乾燥するまで揮散し、DCM:MeOH98:2を用いてMPLCによって化合物を精製し、2-3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルプロパン-2-オールを得た。N-6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:DME容量:1.5mL中のN-6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド62.7mg、0.191mmol、Pd2dba310.50mg、0.011mmol、キサントホス13.27mg、0.023mmol、DIEA0.067mL、0.382mmol、および2-3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルプロパン-2-オール40mg、0.191mmolの混合物を、120°Cで30分間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた粗物質を、DMSO容量:1.0mLに再構成し、20~45ACN:0.05TFA水性の勾配溶離を用いて、マストリガー分取用LCMSを介して精製した。収集した画分を混和し、ACNを、回転蒸発を介して除去した。得られた混合物を凍結乾燥し、茶色固体として、表題化合物のTFA塩3.3mg、8.06μmol、収率4.22を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.72-0.85m,3H1.43s,4H1.91m,1H7.04d,J=9.35Hz,1H7.70dd,J=9.60,1.77Hz,1H7.87-8.00m,2H8.32d,J=1.52Hz,1H11.18s,1H。ESI-MS:m/z410.3MH。化合物41:N-6-6-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、化合物6に関して説明したものと類似の手順を用いて調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=11.16s,1H,9.03d,J=1.3Hz,1H,8.25-8.17m,1H,7.96-7.90m,2H,7.83dd,J=1.5,9.6Hz,1H,7.17d,J=9.6Hz,1H,1.91quin,J=6.3Hz,1H,0.84-0.76m,4HESI-MS:m/z420.3MH。化合物42:N-6-6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、化合物6に関して説明したものと類似の手順を用いて調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=11.17s,1H,8.35d,J=1.3Hz,1H,7.96-7.87m,3H,7.46dd,J=1.5,9.3Hz,1H,7.00d,J=9.3Hz,1H,2.34-2.27m,3H,1.95-1.86m,1H,0.82-0.75m,4HESI-MS:m/z366.3MH。化合物43:N-6-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、化合物6に関して説明したものと類似の手順を用いて調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=11.17s,1H,8.38d,J=7.1Hz,1H,7.96-7.88m,2H,7.76d,J=1.3Hz,1H,7.06d,J=9.3Hz,1H,7.00dd,J=1.5,7.1Hz,1H,2.44s,3H,1.95-1.86m,1H,0.83-0.73m,4HESI-MS:m/z366.3MH。化合物44:N-6-6-3-フルオロフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、化合物6に関して説明したものと類似の手順を用いて調製した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=11.15s,1H,8.81d,J=1.5Hz,1H,8.11dd,J=1.0,9.6Hz,1H,7.99dd,J=1.6,9.5Hz,1H,7.95-7.89m,1H,7.68dt,J=2.1,10.4Hz,2H,7.62d,J=7.8Hz,1H,7.53td,J=6.2,8.0Hz,1H,7.27td,J=2.1,8.3Hz,1H,7.07d,J=9.6Hz,1H,1.89quin,J=6.3Hz,1H,0.86-0.74m,4HESI-MS:m/z446.3MH。化合物45:N-6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド方法A1-tert-ブチル3-エチル2-6-クロロピリダジン3-イルマロネート:tert-ブチルエチルマロネート41.3mL、211mmolを、0°Cで、ジオキサン1000mL中の水酸化ナトリウム19.33g、483mmolの懸濁液に滴加した。反応物を0°Cで1時間撹拌し、次いで、大気温度まで温めた。次いで、3,6-ジクロロピリダジン30g、201mmolを25°Cで少量ずつ添加した。反応物を2時間還流で撹拌し、次いで、溶媒を、回転蒸発を介して除去した。得られた残渣物をEtOAc400mLに溶解し、有機相を飽和NaHCO3400mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。この反応を繰り返した。両方のバッチからの混合した粗残渣物は、MPLCHex:EtOAc、8:2を介して精製し、表題化合物の1-tert-ブチル3-エチル2-6-クロロピリダジン3-イルマロネート86.5g、288mmol、71.3を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.12-1.23m,3H1.36-1.52m,9H4.20m,J=10.71,7.22,7.22,3.85,3.85Hz,2H5.29s,1H7.85d,J=8.84Hz,1H7.99d,J=8.84Hz,1H。ESI-MS:m/z301.2MH。1-tert-ブチル3-エチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2-フルオロマロネート:THF2400mL中の1-tert-ブチル3-エチル2-6-クロロピリダジン3-イルマロネート45A86.5g、288mmolの溶液に、NaH12.65g、316mmolを添加した。反応物を0°Cで15分間撹拌した。DMF乾燥、800mL中のセレクトフルオル112g、316mmolの濁った溶液を0°Cで滴加し、次いで、反応物を、2時間にわたり、大気温度まで温めた。次いで、反応物を飽和NH4Cl250mLで反応停止させ、約1500mLまでの溶液に軽減した。この混合物に、Et2O300mLおよび水50mLを添加した。層を分離し、水層をEt2O3×300mLで抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液3×150mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。残渣物は、MPLCHex:EtOAc、8:2を介して精製し、1-tert-ブチル3-エチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2-フルオロマロネート45B70.2g、220mmol、77を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.24t,J=7.20Hz,3H1.46s,9H4.28-4.43m,2H8.14s,2H。ESI-MS:m/z319.2MH。エチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2-フルオロアセテート:300mLのTFA/DCM1:1中の1-tert-ブチル3-エチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2-フルオロマロネート45B60.2g、189mmolの溶液を25°Cで2時間撹拌し、次いで、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物をEtOAc300mL中で溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで、乾燥するまで濃縮し、表題化合物のエチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2-フルオロアセテート45C36.6g、167mmol、89を得た。物質は、さらに精製せずに直ちに使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.18t,J=7.20Hz,3H4.23qd,J=7.12,4.42Hz,2H6.43-6.62m,1H8.00-8.12m,2H。ESI-MS:m/z219.0MH。エチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2,2-ジフルオロアセテート:無水THF500mL中のエチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2-フルオロアセテート36.6g、167mmolの溶液に、-78°Cで、リチウムヘキサメチルジシラジド201mL、201mmolを滴加した。15分後、DMF183mL中のセレクトフルオル71.2g、201mmolの溶液を滴加した。添加を完了した後、反応物を、30分間にわたり、大気温度まで温めた。次いで、飽和NH4Cl70mLを添加し、回転蒸発を介してTHFを除去した。得られた残渣物を水500mLで希釈し、Et2O3×100mLで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた物質は、MPLCHex:EtOAc、8:2を介して精製し、エチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2,2-ジフルオロアセテート45D20.8g、88mmol、52.5を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.25t,J=7.07Hz,3H4.38q,J=7.07Hz,2H8.26d,J=9.09Hz,1H8.33d,J=8.84Hz,1H。ESI-MS:m/z237.1MH。N’-5-ブロモピリジン-2-イル-2-6-クロロピリダジン3-イル-2,2-ジフルオロアセトヒドラジド:無水MeOH100mL中のエチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2,2-ジフルオロアセテート10.8g、45.6mmolおよび5-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン8.58g、45.6mmolの溶液に、DIEA5.90g、45.6mmolを添加した。反応物を大気温度で18時間撹拌した。溶媒を、回転蒸発を介して除去し、得られた物質をEtOAcで再構成した。有機相を水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物は、MPLCEtOAcで精製し、表題化合物のN’-5-ブロモピリジン-2-イル-2-6-クロロピリダジン3-イル-2,2-ジフルオロアセトヒドラジド45E13.3g、35.1mmol、収率77を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δppm6.62d,J=8.84Hz,1H7.11d,J=9.35Hz,1H7.47-7.60m,2H8.06d,J=2.53Hz,1H。ESI-MS:m/z377.9MH。6-ブロモ-3-6-クロロピリダジン3-イルジフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン:POCl340.5g、264mmol中のN’-5-ブロモピリジン-2-イル-2-6-クロロピリダジン3-イル-2,2-ジフルオロアセトヒドラジド1.0g、2.64mmolおよびPCl51.2g、8mmolの混合物を、密閉管中で、140°Cで18時間加熱した。溶媒を、回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物をEtOAcで再構成した。有機溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた物質は、MPLCHex:EtOAc、勾配50~100を介して精製し、表題化合物の6-ブロモ-3-6-クロロピリダジン3-イルジフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン45F0.8g、2.21mmol、84を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm7.75dd,J=9.85,1.77Hz,1H8.01dd,J=9.85,1.01Hz,1H8.31d,J=9.09Hz,1H8.42-8.51m,1H8.93s,1H。ESI-MS:m/z359.9MH。また、6-ブロモ-3-6-クロロピリダジン3-イルジフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン45Fは、酢酸エチル容量:25mL中のN’-5-ブロモピリジン-2-イル-2-6-クロロピリダジン3-イル-2,2-ジフルオロアセトヒドラジド1.514g、4mmolおよび4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド0.839g、4.40mmolを混合し、窒素の保護下で、10°Cまで混合物を冷却することによって調製した。4-メチルモルホリン1.142mL、10.40mmolを2分間にわたり添加した。反応混合物を室温まで温め、6時間撹拌した。さらに4-メチルモルホリン0.44mL、4mmolを添加した。反応混合物を60°Cで24時間加熱し、HPLCにより1未満のイミドイルクロリドの中間レベルまで低下させた。反応混合物を室温まで冷却した。EtOAc30mLおよび水13mLを添加し、混合物を30分間撹拌した。水層を分離した。有機層を濃縮し、残渣物は、シリカゲルカラムで精製し、1.28gの生成物収率89を得た。6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチル-N-2,4-ジメトキシベンジルピリダジン-3-アミン:IPA10mL中の6-ブロモ-3-6-クロロピリダジン3-イルジフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン0.5g、1.387mmol、2,4-ジメトキシフェニルメタンアミン0.696g、4.16mmol、およびNaHCO30.58g、7.0mmolの反応混合物を、140°Cで1時間、マイクロ波で加熱した。溶媒を、回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物をEtOAcで再構成した。有機溶液を水で洗浄し、分離し、ショートシリカプラグを通過させ、表題化合物の6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチル-N-2,4-ジメトキシベンジルピリダジン-3-アミン45G0.6g、1.22mmol、88を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.71-3.76s,3H3.79s,3H3.85-3.89m,2H6.46dd,J=8.34,2.53Hz,1H6.57d,J=2.27Hz,1H6.61-6.66m,1H7.08d,J=9.35Hz,1H7.14d,J=8.34Hz,1H7.81d,J=9.35Hz,1H7.99dd,J=9.60,1.01Hz,1H8.70s,1H。ESI-MS:m/z491.1MH。6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルピリダジン-3-アミン:TFA150mL中の6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチル-N-2,4-ジメトキシベンジルピリダジン-3-アミン16.5g、33.6mmolおよびアニソール5.45g、50.4mmolの溶液を70°Cで30分間撹拌した。反応物を、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮し、得られた残渣物をEt2O/NaHCO3pH=7の溶液中で超音波処理した。得られた固体を濾過によって収集し、水、次いで、Et2Oですすぎ、真空中P2O5で乾燥させ、表題化合物の6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルピリダジン-3-アミン45H11.0g、32.2mmol、96を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm7.14d,J=9.35Hz,1H7.71dd,J=9.85,1.77Hz,1H7.92d,J=9.35Hz,1H7.92d,J=10.20Hz,18.02d,J=10.20,1H8.74s,1H。ESI-MS:m/z340.9MH。メチル6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート:ジオキサン150mL中の6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルピリダジン-3-アミン11.0g、32.2mmol、メチル3-ブロモ-2-オキソプロパノアート11.67g、64.5mmol、およびNaHCO310.84gの反応混合物を、80°Cで4時間加熱し、赤色の反応混合物を得た。固体を濾過し、ジオキサンですすぎ、混合した濾液を、回転蒸発を介して濃縮した。得られた残渣物をEtOAc中で溶解し、赤色がなくなるまで、0.1NNaOHで洗浄した。次いで、有機相を分離し、乾燥するまで濃縮した。得られた物質は、MPLC5:95、MeOH/EtOAcを介して精製し、表題化合物の45I4.0g、9.45mmol、30を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.88s,3H7.77dd,J=9.73,1.64Hz,1H7.85d,J=9.60Hz,1H7.97-8.08m,1H8.53d,J=9.60Hz,1H8.98d,J=1.01Hz,1H9.02s,1H。ESI-MS:m/z423.1MH。6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸:10H2O/MeOH150mL中の3.メチル6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボキシレート4.0g、9.45mmolおよびLiOH0.340g、14.18mmolの溶液を大気温度で4時間撹拌した。溶媒を、回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物をH2O100mLで希釈した。水相は、濃HClを用いてpH=5まで調節した。得られた沈殿物を収集し、水ですすぎ、EtOAcですすぎ、18時間、真空中P2O5で乾燥させ、表題化合物の6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸45J3.5g、8.55mmol、90を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm7.76dd,J=9.85,1.77Hz,1H7.82d,J=9.60Hz,1H8.02d,J=9.60Hz,1H8.51d,J=9.85Hz,1H8.90s,1H8.97s,1H。ESI-MS:m/z409.0MH。6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニルアジド:無水DMF60mL中の6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸3.5g、8.55mmol、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン6.63g、51.3mmolおよびアジ化ナトリウム5.56g、86mmolの撹拌溶液に、PyBOP5.34g、10.27mmolを、大気温度で5分間にわたり、少量ずつ添加した。反応物をさらに30分間撹拌し、EtOAc200mLで希釈した。次いで、反応物を10水性クエン酸200mLに注ぎ、有機相を分離し、クエン酸溶液2×100mL、飽和NaHCO33×100mL、および飽和NaCl溶液で洗浄した。水相は、EtOAc200mLで逆抽出し、有機相を混和し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物を1:1Et2O/ヘキサン中で粉砕し、固体を濾過によって収集し、真空中P2O5で乾燥させ、表題化合物の6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニルアジド45K3.2g、7.37mmol、92を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm7.77dd,J=9.85,1.77Hz,1H7.88d,J=9.60Hz,1H8.00-8.05m,1H8.56d,J=9.60Hz,1H8.98s,1H9.14s,1H。ESI-MS:m/z434.0MH。ESI-MS:m/z406.0MH。tert-ブチル6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルカルバメート:t-ブタノール10mL中の6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニルアジド3.2g、7.37mmol、4等分に分割を、100°Cで1時間、マイクロ波中で加熱した。溶媒を、回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物を、EtOAcで再構成し、5クエン酸で洗浄し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相は、シリカプラグを通過させ、EtOAc:MeOH95:5ですすぎ、次いで、濃縮し、表題化合物のtert-ブチル6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルカルバメート45L2.8g、5.83mmol、79を得、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.47s,9H7.66d,J=9.35Hz,1H7.72-7.78m,1H7.96-8.06m,2H8.22d,J=9.35Hz,1H8.93s,1H10.40br,1H。ESI-MS:m/z480.1MH。6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン:4NHCl/ジオキサン25mL中のtert-ブチル6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルカルバメート2.8g、5.83mmolの溶液を大気温度で1時間撹拌した。溶媒を、回転蒸発を介して除去し、残渣物を真空下で乾燥させ、HCl塩として、表題化合物の6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン45M2.2g、5.84mmol、92を得た。この物質を、さらに精製せずに使用した。ESI-MS:m/z380.1MH。N-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-N-シクロプロパンカルボニルシクロプロパンカルボキサミド:CH2Cl2250mL中の6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン2.2g、5.84mmolおよびDIEA4.53g、35.0mmolの溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド1.831g、17.52mmolを、0°Cで滴加した。反応物を大気温度で18時間撹拌した。次いで、反応物を5クエン酸2×100mLで洗浄し、次いで、NaHCO32×100mLで洗浄した。次いで、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた物質は、MPLC95:5、DCM:MeOHを介して精製し、表題化合物のN-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-N-シクロプロパンカルボニルシクロプロパンカルボキサミド45N2.2g、4.27mmol、73を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83-1.03m,8H2.05-2.12m,2H7.70-7.87m,2H7.97-8.06m,1H8.48d,J=9.60Hz,1H8.65s,1H8.99s,1H。ESI-MS:m/z516.1MH。N-6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:ジオキサン10mL/2NNa2CO35mL中のN-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-N-シクロプロパンカルボニルシクロプロパンカルボキサミド0.6g、1.16mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.242g、1.162mmol、およびPdCl2dppf:CH2Cl20.048g、0.058mmolの混合物を、110°Cで30分間、マイクロ波で加熱した。この反応を4回繰り返し、反応混合物を混和した。反応物をCH2Cl2500mLで希釈し、H2O3×200mLで洗浄した。有機相を分離し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物をEtOAcに懸濁させ、超音波処理した。得られた固体を濾過によって収集し、EtOAcですすいだ。固体をMeOH/CH2Cl25:95、300mL中に溶解し、シリカプラグを通して濾過し、MeOH/CH2Cl25:95ですすいだ。濃HCl0.5mLを、収集した溶離液、次いで、活性炭に添加した。溶液を大気温度で1時間撹拌し、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、次いで、得られた残渣物をEtOAc中で粉砕した。固体を濾過によって収集し、EtOAcですすぎ、真空内で乾燥させ、表題化合物のN-6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩0.92g、1.78mmol、38を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.82d,J=6.32Hz,4H1.91-2.01m,1H3.87s,3H7.70d,J=9.35Hz,1H7.90dd,J=9.60,1.52Hz,1H7.98-8.11m,2H8.19-8.32m,2H8.40s,1H8.70s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z516.1MH。融点:195°C。また、N-6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩は、80°Cで、AcOH15mL中に0.5gの粗物N-6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドを溶解し、透明な溶液を形成することによって調製した。溶液を室温まで冷却し、Sili-チオ尿素Silicycle社から市販、0.25gを添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物はセライトを通して濾過し、6.5mLのMeOH中の1.7MHCl溶液をAcOH溶液に添加した。次いで、EtOAc18mLをゆっくりと添加し、結晶化を誘発した。次いで、重い沈殿物が形成されるまで、混合物を室温で1時間撹拌した。さらにEtOAc30mLを添加し、混合物を60分間撹拌した。次いで、固体は濾過を介して収集し、EtOAc10mLで洗浄し、60°Cで一晩、真空内で乾燥させた。さらに、N-6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩は、333mLのDCM中に粗物N-6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド2.2g、4.9mmolを懸濁させることによって調製した。50mLのMeOH10mmol中の0.2MHClを添加した。混合物を60分間激しく撹拌し、Sili-チオ尿素Silicycle社から市販の1.12gを添加した。混合物を室温で14時間撹拌し、セライトを通して濾過し、DCM40mL中の10MeOHで洗浄し、全容量の濾液の約420mLを得た。15mlの2MHClMeOH溶液を添加した。225mbarで、22°Cの浴温で、ロータバップrotavapにより、溶液を濃縮し、約325mlの溶媒を除去した。溶液は、固体形成が最小化されるのを確保するために、透明度を確認した。10mLの2MHClMeOH溶液を添加した。溶液を、25mgのN-6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩で播種した。溶液を、130mbarで、濃縮を継続し、種晶の存在下で、65mLの溶媒を除去した。溶液が濁り始めたら、溶液を、室温で40分間維持した。混合物を0°Cまで冷却し、2時間撹拌し、固体を濾過によって収集した。固体を、60°Cで一晩真空内で乾燥させ、1.75gの淡黄色固体を得た。方法BN-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド45O:1,4-ジオキサン1600mL中のシクロプロパンカルボキサミド58.7g、690mmolを2-臭化ブロモアセチル59.9mL、690mmolを、室温で添加し、60°Cで4時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3、水、次いで、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、オフホワイトの固体として、N-2-ブロモアセチルシクロプロパンカルボキサミド138g、670mmol、収率97を得た。この物質を、精製せずに使用した。ESI-MS:m/z208.0MH。N,N-ジメチルアセトアミド250mL中の6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルピリダジン-3-アミン21.8g、63.9mmolおよびリン酸水素ナトリウム27.2g、192mmolの混合物に、室温でN-2-ブロモアセチルシクロプロパンカルボキサミド19.75g、96mmolおよびヨウ化カリウム10.61g、63.9mmolを添加した。反応混合物を100°Cで5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc1000mLで希釈し、ブライン溶液5×で洗浄し、でNa2SO4乾燥させ、揮発物を蒸発させ、残渣物を、combiflash120分間にわたり、ジクロロメタン中の2~30MeOHで精製した。画分を含有する生成物を混和し、濃縮し、オフホワイトの固体として、N-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド13.9g、31.0mmol、収率48.5を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.31s,1H,8.92s,1H,8.18-8.35m,2H,7.92-8.06m,1H,7.61-7.80m,2H,1.91-2.02m,1H,0.78-0.89m,4H。ESI-MS:m/z450.0M2H。N-6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド45:1,4-ジオキサン:1MNa2CO3比:2.1、容量:100mL中のN-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボニルシクロプロパンカルボキサミド7.2g、16.06mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール5.01g、24.10mmol、およびPdCl2dppf:CH2Cl20.655g、0.803mmolの混合物を、95°Cで4時間加熱した。反応混合物を冷却し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮し、EtOAcおよび水で希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、H2O、次いで、EtOAcですすいだ。灰色固体をクロロホルム中の20MeOH中で溶解し、活性炭で一晩処理し、セライドのパッドを通して濾過し、化合物がHPLCで検出されなくなるまで、クロロホルム中の20MeOHですすいだ。この溶液をシリカゲルカラムに通過させた。溶媒を蒸発させ、得られた固体をEtOAc、MeOH、EtOAc、次いで、Et2Oですすぎ、真空下で乾燥させ、白色固体として、N-6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド5.13g、11.41mmol、収率71.1を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.35s,1H,8.71s,1H,8.41s,1H,8.19-8.34m,2H,8.00-8.12m,2H,7.91dd,J=1.64,9.47Hz,1H,7.71d,J=9.35Hz,1H,3.88s,3H,1.88-2.02m,1H,0.83d,J=6.32Hz,4H。ESI-MS:m/z450.1MH。融点:274.9°C。化合物45のビスHCl塩を以下の通りに調製した。N-6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドビス塩酸塩:N-6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドビス塩酸塩:MeOHとDCMとの混合物比:1:2、容量:100mL中のN-6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド2.100g、4.67mmolを、室温で塩化水素12N、0.973mL、11.68mmolを添加し、2時間撹拌した。揮発物を乾燥するまで蒸発させ、固体をEtOAcおよびエーテルですすぎ、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として、N-6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド、2HCl2.4g、4.59mmol、収率98を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ12.21br.s.,2H,11.32s,1H,8.66s,1H,8.36s,1H,8.14-8.27m,2H,7.94-8.08m,2H,7.87dd,J=1.52,9.60Hz,1H,7.65d,J=9.35Hz,1H,3.82s,3H,1.84-1.99m,1H,0.77d,J=6.32Hz,4H。ESI-MS:m/z450.1MH。融点:208°C。化合物46:N-6-ジフルオロ6-イソオキサゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドNa2CO32N、1mL/ジオキサン2mL中のN-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-Nシクロプロパンカルボニルシクロプロパンカルボキサミド45N、0.200g、0.38mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルイソオキサゾール0.1g、0.5mmol、およびPdCl2dppf:CH2Cl25mg、0.006mmolの混合物を、110°Cで30分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。次いで、濾液を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物を、分取LCMSで精製した。収集した画分を混和し、得られた混合物を2滴の濃HClで処理した。溶液を凍結乾燥し、表題化合物のHCl塩のN-6-ジフルオロ6-イソオキサゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド20mg、0.04mmol、12を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.82d,J=6.32Hz,4H1.91-2.01m,1H7.67dd,J=9.47,5.43Hz,1H7.75dd,J=9.73,1.64Hz,1H7.84dd,J=9.85,1.77Hz,1H7.98-8.07m,1H8.23-8.34m,2H8.46s,1H9.02s,1H11.36d,J=2.27Hz,1H。ESI-MS:m/z437.2MH。化合物47:N-6-ジフルオロ6-1-2-ヒドロキシエチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドNa2CO32N、1mL/ジオキサン2mL中のN-6-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-Nシクロプロパンカルボニルシクロプロパンカルボキサミド45N、0.067g、0.13mmol、1-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.042g、0.130mmol、およびPdCl2dppf5mg、0.006mmolの混合物を、110°Cで30分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濾過し、EtOAcで洗浄した。有機相を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物を4NHCl/ジオキサン中に溶解し、大気温度で30分間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。得られた物質を、分取LCMSで精製した。収集した画分を混和し、得られた混合物を2滴の濃HClで処理した。溶液を凍結乾燥し、表題化合物のHCl塩18mg、0.037mmol、29を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.06Hz,4H1.95d,J=5.81Hz,1H3.77t,J=5.43Hz,2H4.10-4.21m,2H7.71d,J=9.35Hz,1H7.87-7.98m,1H8.00-8.07m,1H8.11s,1H8.20-8.33m,2H8.44s,1H8.73s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z480.2MH。化合物48:N-6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド方法Aジエチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2-メチルマロネート:ジオキサン800mL中のNaH13.42g、336mmolの混合物に、0°Cで、ジエチル2-メチルマロネート42.9mL、252mmolを滴加した。反応物を0°Cで1時間撹拌し、大気温度まで温めた。次いで、3,6-ジクロロピリダジン25g、168mmolを、25°Cで、少量ずつ添加した。次いで、反応物を1時間還流で撹拌した。溶媒を、回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物をEtOAc中で溶解した。有機溶液を飽和NaHCO3100mL、次いで、5クエン酸で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物を、MPLCHex:EtOAc、3:1を介して精製し、黄色油として、表題化合物のジエチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2-メチルマロネート48A12g、収率25を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.18s,6H1.81s,3H4.21dd,J=7.07,2.27Hz,4H8.00s,2H。ESI-MS:m/z287.1MH。リチウム2-6-クロロピリダジン3-イルプロパノアート:MeOH:水3:1、200mL中のジエチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2-メチルマロネート19.8g、69.1mmolおよびLiOH3.31g、138mmolの溶液を25°Cで3時間撹拌した。MeOHを、回転蒸発を介して反応物から除去し、得られた残渣物をH2O300mLで再構成した。水性混合物をEt2O3×100mLで洗浄し、次いで、乾燥するまで凍結乾燥し、定量的収率でリチウム2-6-クロロピリダジン3-イルプロパノアート48Bを得た。物質は、さらに精製せずに使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.363H,d,J=7.33Hz3.631H,q,J=7.24Hz7.712H,s。ESI-MS:m/z187.0MH。N’-5-ブロモピリジン-2-イル-2-6-クロロピリダジン3-イルプロパンヒドラジド:DMF容量:320mL中のリチウム2-6-クロロピリダジン3-イルプロパノアート7.2g、37.4mmol、5-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン7.03g、37.4mmol、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール5.05g、37.4mmol、およびN1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩7.89g、41.1mmolの混合物を25°Cで4時間撹拌した。反応物をH2O2Lに注ぎ、EtOAc3×500mLで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣物は、MPLCCHCl3:MeOH9:1で精製し、表題化合物のN’-5-ブロモピリジン-2-イル-2-6-クロロピリダジン3-イルプロパンヒドラジド48C5.5g、15.42mmol、収率41.2を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.52d,J=7.33Hz,3H4.17d,J=7.07Hz,1H6.52d,J=8.84Hz,1H7.67dd,J=8.84,2.53Hz,1H7.87d,J=9.09Hz,1H7.94d,J=8.84Hz,1H8.11d,J=1.77Hz,1H8.66d,J=1.52Hz,1H10.20d,J=1.52Hz,1H。ESI-MS:m/z356.1MH。6-ブロモ-3-1-6-クロロピリダジン3-イルエチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン:N’-5-ブロモピリジン-2-イル-2-6-クロロピリダジン3-イルプロパンヒドラジド5.0g、14.02mmolおよび三塩化ホスホリル100mL、1073mmolの溶液を、90°Cで5時間撹拌した。反応物を冷却し、乾燥するまで揮散し、得られた物質をEtOAcおよび飽和NaHCO3の混合物400mL、1:1で再構成した。有機相を単離し、飽和NaHCO31×100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機相を、回転蒸発を介して除去し、表題化合物の6-ブロモ-3-1-6-クロロピリダジン3-イルエチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン48D2.2g、6.50mmol、収率46.3を得た。この物質を、さらに精製せずに使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.86d,J=7.07Hz,3H5.27d,J=7.33Hz,1H7.49dd,J=9.60,1.77Hz,1H7.78dd,J=9.85,1.01Hz,1H7.94s,2H8.79s,1H。ESI-MS:m/z339.1MH。N-2,4-ジメトキシベンジル-6-1-6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルピリダジン-3-アミン:IPA10.0mL中の6-ブロモ-3-1-6-クロロピリダジン3-イルエチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン650mg、1.920mmol、2,4-ジメトキシフェニルメタンアミン0.577mL、3.84mmol、およびNaHCO3645mg、7.68mmolの混合物を、140°Cで18時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。反応物を大気温度まで冷却し、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散し、EtOAc25mLで再構成した。不溶性物質を濾過し、濾液を乾燥するまで低減させた。得られた残渣物は、MPLCDCM:MeOH、98:2を介して精製し、黄色固体として、表題化合物の6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチル-N-2,4-ジメトキシベンジルピリダジン-3-アミン48E750mg、1.598mmol、収率83を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.77d,J=7.07Hz,3H3.72s,3H4.37d,J=5.81Hz,2H4.95d,J=7.07Hz,1H6.44dd,J=8.34,2.53Hz,1H6.54d,J=2.27Hz,1H6.85d,J=9.35Hz,1H7.03s,1H7.12d,J=8.34Hz,1H7.29d,J=9.35Hz,1H7.45dd,J=9.73,1.64Hz,1H7.69-7.79m,1H8.59s,1H。ESI-MS:m/z469.2MH。6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルピリダジン-3-アミン:DCM5.0mL中の6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチル-N-2,4-ジメトキシベンジルピリダジン-3-アミン750mg、1.598mmol、アニソール0.349mL、3.20mmol、およびTFA1.0mL、12.98mmolの混合物を、75°Cで2時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。反応物を、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散し、得られた油をEt2Oで処理し、固体を得た。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として、表題化合物の6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルピリダジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩400mg、0.923mmol、収率57.8を得た。1HNMR48F400MHz,DMSO-d6δppm1.77d,J=7.07Hz,3H5.05d,J=7.07Hz,1H7.44d,J=9.60Hz,1H7.50dd,J=9.73,1.64Hz,1H7.73-7.84m,1H7.92d,J=9.60Hz,1H8.56br.s.,2H8.81s,1H。ESI-MS:m/z319.1MH。6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン:IPA10mL中の6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルピリダジン-3-アミン1.0g、3.13mmol、2-ブロモアセトニトリル0.251mL、3.76mmol、およびNaHCO30.053gの混合物を、100°Cで2時間、密閉管中で加熱した。固体を濾過し、IPAですすぎ、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散した。得られた残渣物をLCMSで精製し、凍結乾燥し、TFA塩として、表題化合物の6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン48G0.62mg、1.73mmol、55を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.85d,J=7.07Hz,3H5.17d,J=7.07Hz,1H7.38-7.57m,3H7.80d,J=9.60Hz,1H7.99d,J=9.09Hz,1H8.78s,1H。ESI-MS:m/z358.1MH。N-6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:CH2Cl2中の6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミンTFA塩250mg、0.52mmolの溶液に、DIEA0.65g、5.0mmol、次いで、シクロプロパンカルボニルクロリド0.16g、1.5mmolを添加した。反応物を大気温度で30分間撹拌した。溶媒を、回転蒸発を介して除去し、得られた残渣物をMeOH10mLで再構成した。NH4OH0.5mLを添加し、反応物を大気温度で1時間撹拌した。次いで、反応物を乾燥するまで濃縮し、得られた物質をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗物質をMPLC5MeOH/0.1NH4OH/EAを介して精製し、表題化合物のN-6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド480.22g、0.52mmol、100を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm.73-0.87m,4H1.83-1.99m,4H5.17d,J=7.07Hz,1H7.38-7.57m,3H7.80d,J=9.60Hz,1H7.99d,J=9.09Hz,1H8.78s,1H11.14s,1H。ESI-MS:m/z426.2MH。方法B6-ブロモ-3-1-6-クロロピリダジン3-イルエチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン48D:三塩化ホスホリル84mL、901mmol中のN’-5-ブロモピリジン-2-イル-2-6-クロロピリダジン3-イルプロパンヒドラジド13g、36.5mmolの溶液を、140°Cで15分間、マイクロ波で加熱した。反応物を、回転蒸発を介して濃縮し、得られた混合物をEtOAc:重炭酸塩水性4:6、1Lの混合物に滴加した。有機相を分離し、水相をEtOAc3×75mLで抽出した。EtOAc溶液を混和し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣物をMPLCDCM:MeOH、97:3で精製し、表題化合物の6-ブロモ-3-1-6-クロロピリダジン3-イルエチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン48D、3.3g、26.7を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.86d,J=7.07Hz,3H5.27d,J=7.33Hz,1H7.49dd,J=9.60,1.77Hz,1H7.78dd,J=9.85,1.01Hz,1H7.94s,2H8.79s,1H。ESI-MS:m/z339.1MH。6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチル-N-2,4-ジメトキシベンジルピリダジン-3-アミン48E:表題化合物を、方法Aで化合物48Eの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルピリダジン-3-アミン48F:表題化合物を、方法Aで化合物48Eの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。N-6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド48:表題化合物を、化合物45Oの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。化合物49:N-6-1-6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドNa2CO32N、1mL/ジオキサン2mL中のN-6-1-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-ピリジン-3-イルイミダゾl[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド0.23g、0.54mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.16g、0.8mmol、およびPdCl2dppf-CH2Cl20.02g、0.02mmolの混合物を、110°Cで45分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濾過し、EtOAcですすぎ、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた物質を、分取LCMSで精製した。収集した画分を混和し、得られた混合物を2滴の濃HClで処理した。溶液を凍結乾燥し、表題化合物のHCl塩のN-6-1-6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド490.11g、0.25mmol、47を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.80d,J=6.32Hz,4H1.84-1.99m,4H3.87s,3H5.35d,J=7.07Hz,1H7.43d,J=9.35Hz,1H8.02d,J=9.35Hz,1H8.05-8.13m,3H8.19dd,J=9.60,1.52Hz,1H8.38s,1H9.01s,1H11.18s,1H。MS:m/z428.2MH。化合物50:S-N-6-1-6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド以下の条件下で、化合物49のキラル分離から化合物50を得た。SFC/UVシステムは、50mL/分の流速で、220nmでの紫外線検出で、ChiralCelAS-Hカラム21×250mm上のCO2中の25EtOHの移動相加えて、10mMNH4OAcとともに使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.73-0.88m,3H1.81-1.99m,4H3.87s,3H5.08-5.21m,1H7.27d,J=9.35Hz,1H7.63dd,J=9.60,1.52Hz,1H7.80dd,J=9.60,1.01Hz,1H7.91-8.00m,2H8.12s,1H8.23s,1H8.62s,1H11.13s,1H。MS:m/z428.2MH。化合物51:R-N-6-1-6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド以下の条件下で、化合物49のキラル分離から化合物51を得た。SFC/UVシステムは、50mL/分の流速で、220nmでの紫外線検出で、ChiralCelAS-Hカラム21×250mm上のCO2中の25EtOHの移動相加えて、10mMNH4OAcとともに使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.73-0.88m,3H1.81-1.99m,4H3.87s,3H5.08-5.21m,1H7.27d,J=9.35Hz,1H7.63dd,J=9.60,1.52Hz,1H7.80dd,J=9.60,1.01Hz,1H7.91-8.00m,2H8.12s,1H8.23s,1H8.62s,1H11.13s,1H。MS:m/z428.2MH。化合物52:N-6-1-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、2-ヒドラジニルピリジンを用いて、化合物48方法Aの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.73-0.87m,4H1.83-1.99m,4H5.04-5.15m,1H6.94-7.04m,1H7.19d,J=9.35Hz,1H7.38-7.47m,1H7.80d,J=9.35Hz,1H7.94d,J=9.85Hz,1H8.10s,1H8.35d,J=7.07Hz,1H11.14s,1H。MS:m/z348.2MH。化合物53:N-6-1-6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、2-ヒドラジニル-5-メチルピリジンを用いて、化合物48方法Aの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.76-0.86m,4H1.85d,J=7.07Hz,3H1.92m,1H3.56s,3H5.02d,J=7.07Hz,1H7.18d,J=9.35Hz,1H7.23-7.31m,1H7.70d,J=8.84Hz,1H7.93d,J=9.85Hz,1H8.10s,1H8.20s,1H11.13s,1H。MS:m/z362.2MH。化合物54:6-2-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルプロパン-2-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロピルメタノンエチル2-6-クロロピリダジン3-イルプロパノアート54A:DMSO91mLおよびH2O1.382ml中のジエチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2-メチルマロネート11g、38.4mmolおよびNaCl2.69g、46.0mmolの溶液を、8つの別個のマイクロ波用バイアルに分割し、それぞれの反応物を、175°Cで90分間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。反応物を混和し、次いで、H2O300mLに注いだ。水相をEtOAc2×100mLで抽出し、次いで、有機相をブライン2×100mLで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた油は、MPLC3:1、Hex:EtOAcを介して精製し、表題化合物のエチル2-6-クロロピリダジン3-イルプロパノアート54A、2.9g、35を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.13s,3H1.49d,J=7.33Hz,3H4.09dd,J=7.07,2.02Hz,2H4.23d,J=7.33Hz,1H7.83d,J=8.84Hz,1H7.93d,J=8.84Hz,1H。ESI-MS:m/z215.0MH。エチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2-メチルプロパノアート54B:THF28mL中のエチル2-6-クロロピリダジン3-イルプロパノアート2.8g、13.04mmolの溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジドTHF中の1.0モル、15.65mL、15.65mmolを、-70°Cで、滴加法で添加した。反応物を-70°Cで30分間撹拌し、次いで、ヨードメタン0.816mL、13.04mmolを添加した。反応物を2時間撹拌し、室温まで温めた。反応物を回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮し、得られた物質は、MPLC98:2、DCM:MeOHで精製し、表題化合物のエチル2-6-クロロピリダジン3-イル-2-メチルプロパノアート54B、2.82g、95を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.11t,J=7.07Hz,3H1.58s,6H4.08q,J=7.07Hz,2H7.83-7.97m,2H。リチウム2-6-クロロピリダジン3-イル-2-メチルプロパノアート54C:表題化合物を、化合物48Bの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。2-6-クロロピリダジン3-イル-2-メチル-N’-ピリジン-2-イルプロパンヒドラジド54D:表題化合物を、2-ヒドラジニルピリジンを用いて、化合物48Cの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。3-2-6-クロロピリダジン3-イルプロパン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン54E:2-6-クロロピリダジン3-イル-N’-ピリジン-2-イルプロパンヒドラジド1.2g、4.32mmolおよび三塩化ホスホリル10.0mL、107mmolの混合物を、140°Cで15分間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。得られた反応物を、回転蒸発を介して乾燥するまで揮散した。得られた残渣物をEtOAc50mLで再構成し、飽和重炭酸塩3×50mLで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、EtOAcを回転蒸発を介して除去し、表題化合物の3-2-6-クロロピリダジン3-イルプロパン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン54E、0.750g、2.74mmol、収率63.4を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.946H,s6.75-6.821H,m7.331H,ddd,J=9.35,6.57,1.01Hz7.72-7.822H,m7.87-7.992H,m。ESI-MS:m/z274.1MH。6-2-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルプロパン-2-イル-N-2,4-ジメトキシベンジルピリダジン-3-アミン54F:表題化合物を、化合物48Eの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。6-2-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルプロパン-2-イルピリダジン-3-アミン54G:表題化合物を、化合物48Fの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。.6-2-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルプロパン-2-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロピルメタノン54:DMA容量:1160μL中の6-2-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルプロパン-2-イルピリダジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩50mg、0.136mmol、N-2-ブロモアセチルシクロプロパンカルボキサミド28.0mg、0.136mmol、リン酸水素ナトリウム57.8mg、0.407mmol、およびヨウ化カリウム22.54mg、0.136mmolの混合物を、100°Cで1時間、高吸収度のマイクロ波で加熱した。反応物をLCMSで精製し、TFA塩として、表題化合物の6-2-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルプロパン-2-イルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロピルメタノン54.13mg、26を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.81d,J=6.06Hz,4H1.87-2.00m,7H6.92-6.97m,1H7.12d,J=9.60Hz,1H7.55dd,J=8.97,6.69Hz,1H7.87-8.01m,3H8.04s,1H11.16s,1H。ESI-MS:m/z362.1MH。化合物55:N-6-1-6-4-フルオロフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-フルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.72-0.88m,4H1.81-1.98m,4H5.30d,J=7.07Hz,1H7.30d,J=9.35Hz,1H7.32-7.40m,2H7.76-7.82m,2H7.82-7.88m,1H7.95t,J=9.09Hz,2H8.09s,1H8.78s,1H11.14s,1H。ESI-MS:m/z442.2MH。化合物56:N-6-1-6-4-メトキシフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.73-0.87m,5H1.84-2.00m,5H5.30d,J=7.33Hz,1H7.02-7.14m,3H7.29d,J=9.35Hz,1H7.61-7.72m,3H7.83-8.00m,4H8.10s,1H8.71s,1H11.15s,1H。ESI-MS:m/z454.2MH。化合物57:N-6-1-6-3-シアノフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3-シアノフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.71-0.86m,4H1.82-1.97m,4H5.24-5.37m,1H7.31d,J=9.60Hz,1H7.69-7.75m,1H7.87-7.99m,4H8.05-8.13m,2H8.31t,J=1.52Hz,1H8.94s,1H11.12s,1H。ESI-MS:m/z449.2MH。化合物58:4-3-1-2-シクロプロパンカルボキサミドイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルエチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド表題化合物を、3-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.72-0.86m,4H1.84-1.98m,4H2.80d,J=4.55Hz,3H5.31d,J=7.07Hz,1H7.30d,J=9.35Hz,1H7.66-7.71m,1H7.71-7.81m,2H7.83-7.88m,1H7.89-7.98m,2H8.09s,1H8.30dd,J=4.55,2.53Hz,1H8.89s,1H11.13s,1H。ESI-MS:m/z499.2MH。化合物59:N-6-1-6-3-メチルスルホニルフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3-メチルスルホニルフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.74-0.85m,5H1.83-1.98m,5H5.34d,J=7.07Hz,1H7.32d,J=9.35Hz,1H7.73-7.85m,1H7.89-8.03m,5H8.05-8.14m,2H8.27t,J=1.64Hz,1H8.93s,1H11.13s,1H。ESI-MS:m/z502.2MH。化合物60:N-6-1-6-4-メチルスルホニルフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-メチルスルホニルフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.73-0.87m,5H1.83-1.98m,5H5.31d,J=7.07Hz,1H7.30d,J=9.35Hz,1H7.85-7.90m,1H7.93-7.99m,2H7.99-8.07m,5H8.09s,1H8.90s,1H11.13s,1H。ESI-MS:m/z502.2MH。化合物61:N-6-1-6-3-メトキシフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3-メトキシフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.74-0.85m,4H1.90d,J=7.33Hz,4H3.61s,3H5.32d,J=7.07Hz,1H7.02ddd,J=8.21,2.40,0.76Hz,1H7.21-7.34m,3H7.37-7.49m,1H7.87-8.00m,3H8.09s,1H8.77s,1H11.14s,1H。ESI-MS:m/z454.2MH。化合物62:N-6-1-6-4-メチルチオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-メチルチオフェン-2-イルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.75-0.87m,4H1.82-1.98m,4H2.24d,J=0.76Hz,3H5.24d,J=7.33Hz,1H7.17-7.30m,2H7.45d,J=1.26Hz,1H7.71dd,J=9.60,1.52Hz,1H7.86dd,J=9.47,0.88Hz,1H7.95d,J=9.60Hz,1H8.13s,1H8.64s,1H11.15s,1H。ESI-MS:m/z444.2MH。化合物63:N-6-1-6-4-シアノフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-シアノフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.73-0.87m,4H1.83-2.00m,4H5.29d,J=7.07Hz,1H7.29d,J=9.35Hz,1H7.80-7.89m,1H7.90-8.04m,6H8.08s,1H8.90s,1H11.13s,1H。ESI-MS:m/z449.2MH。化合物64:N-6-1-6-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、1H-ピラゾール-4-イルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.73-0.86m,4H1.82-1.99m,4H5.21d,J=7.33Hz,1H7.31d,J=9.60Hz,1H7.88d,J=6.06Hz,2H7.97d,J=9.35Hz,1H8.11s,1H8.19s,2H8.75s,1H11.13s,1H。ESI-MS:m/z414.2MH。化合物65:N-6-1-6-3-フルオロフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-フルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.72-0.87m,4H1.83-1.97m,4H5.29d,J=7.33Hz,1H7.51-7.61m,2H7.64dt,J=10.29,2.05Hz,1H7.81dd,J=9.73,1.64Hz,1H7.87-7.92m,1H7.94d,J=9.35Hz,1H8.09s,1H8.80s,1H11.08s,1H。ESI-MS:m/z442.2MH。化合物66:3-3-1-2-シクロプロパンカルボキサミドイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルエチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルベンズアミド表題化合物を、3-カルバモイルフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6ppm0.71-0.89m,4H1.83-2.00m,4H7.31d,J=9.35Hz,1H7.46br.s.,1H7.60t,J=7.71Hz,1H7.82-8.03m,5H8.04-8.14m,2H8.22t,J=1.52Hz,1H8.86s,1H11.09s,1H。ESI-MS:m/z467.2MH。化合物67:4-3-1-2-シクロプロパンカルボキサミドイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルエチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルベンズアミド表題化合物を、4-カルバモイルフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.73-0.89m,4H1.83-1.99m,4H5.29d,J=7.33Hz,1H7.28d,J=9.35Hz,1H7.77-7.86m,3H7.87-7.92m,1H7.94d,J=9.35Hz,1H7.97-8.06m,3H8.10s,1H8.79s,1H11.08s,1H。ESI-MS:m/z467.2MH。化合物68:4-3-1-2-シクロプロパンカルボキサミドイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルエチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-N-メチルベンズアミド表題化合物を、4-メチルカルバモイルフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.72-0.88m,4H1.83-1.99m,4H2.81d,J=4.55Hz,3H5.30d,J=7.07Hz,1H7.28d,J=9.35Hz,1H7.78-7.87m,3H7.87-8.00m,4H8.10s,1H8.49d,J=4.55Hz,1H8.81s,1H11.09s,1H。ESI-MS:m/z481.2MH。化合物69:N-6-1-6-4-エトキシフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-エトキシフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.72-0.87m,4H1.34t,J=6.95Hz,3H1.82-1.98m,4H5.27d,J=7.07Hz,1H6.99-7.10m,2H7.26d,J=9.35Hz,1H7.57-7.69m,2H7.74-7.83m,1H7.84-7.91m,1H7.94d,J=9.60Hz,1H8.10s,1H8.64s,1H11.09s,1H。ESI-MS:m/z468.2MH。化合物70:N-6-1-6-4-メトキシ-3-メチルフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-メトキシ-3-メチルフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.74-0.86m,5H1.85-1.99m,5H2.21s,4H5.29d,J=7.33Hz,2H7.06d,J=8.59Hz,1H7.28d,J=9.35Hz,1H7.42-7.57m,2H7.78-7.99m,4H8.12s,1H8.65s,1H11.10s,1H。ESI-MS:m/z468.2MH。化合物71:N-6-1-6-3-シアノ-4-フルオロフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3-シアノ-4-フルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.73-0.86m,4H1.84-1.99m,5H5.26d,J=7.33Hz,1H7.29d,J=9.60Hz,1H7.68t,J=8.97Hz,1H7.75-7.84m,1H7.87-7.98m,2H8.08s,1H8.12-8.22m,1H8.38dd,J=6.19,2.40Hz,1H8.86s,1H11.08s,1H。ESI-MS:m/z467.2MH。化合物72:N-6-1-6-4-シアノ-3-フルオロフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-シアノ-3-フルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.73-0.86m,4H1.82-2.00m,4H5.29d,J=7.33Hz,1H7.29d,J=9.60Hz,1H7.82-7.88m,2H7.89-7.97m,2H8.02dd,J=10.99,1.64Hz,1H8.05-8.10m,2H8.95s,1H11.08s,1H。ESI-MS:m/z467.2MH。化合物73:N-6-1-6-3-ジメチルアミノフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルエチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3-ジメチルアミノフェニルボロン酸を用いて、化合物49の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.74-0.86m,4H1.91d,J=7.07Hz,4H2.94s,6H5.29d,J=7.33Hz,1H6.82dd,J=8.21,2.15Hz,1H6.90s,1H6.97d,J=7.83Hz,1H7.25-7.34m,2H7.83-7.89m,1H7.89-7.98m,2H8.09s,1H8.62s,1H11.09s,1H。ESI-MS:m/z467.2MH。化合物74:N-6-ジフルオロ6-4-フルオロフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-フルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.06Hz,4H1.96quin,J=6.19Hz,1H7.37t,J=8.84Hz,2H7.71d,J=9.35Hz,1H7.79-7.85m,2H7.96dd,J=9.73,1.39Hz,1H8.12d,J=9.60Hz,1H8.24s,1H8.28d,J=9.35Hz,1H8.74s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z464.2MH。化合物75:N-6-ジフルオロ6-4-メトキシフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、化合物45方法Bの調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.32Hz,4H1.92-2.00m,1H3.82s,3H7.09d,J=8.84Hz,2H7.70d,2H7.72s,1H7.95dd,J=9.60,1.52Hz,1H8.08d,J=9.60Hz,1H8.25s,1H8.27d,J=9.60Hz,1H8.66s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z476.2MH。化合物76:N-6-ジフルオロ6-3-メトキシフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3-メトキシフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.06Hz,4H1.91-2.01m,1H3.83s,3H7.05dd,J=8.21,1.89Hz,1H7.26d,J=2.02Hz,1H7.30d,J=7.58Hz,1H7.44t,1H7.71d,J=9.35Hz,1H7.98dd,J=9.60,1.52Hz,1H8.11d,J=8.84Hz,1H8.24s,1H8.28d,J=9.35Hz,1H8.73s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z476.2MH。化合物77:N-6-ジフルオロ6-3-フルオロフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3-フルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.06Hz,4H1.96quin,J=6.19Hz,1H7.32dt,1H7.54-7.59m,1H7.62t,J=7.58Hz,1H7.68dt,1H7.71d,1H8.00dd,J=9.60,1.52Hz,1H8.13d,J=9.60Hz,1H8.23s,1H8.28d,J=9.60Hz,1H8.81s,1H11.34s,1H。ESI-MS:m/z464.2MH。化合物78:N-6-ジフルオロ6-ピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、ピリジン-3-イルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.06Hz,4H1.96quin,J=6.13Hz,1H7.61dd,J=7.96,4.93Hz,1H7.73d,J=9.35Hz,1H8.02dd,J=9.60,1.52Hz,1H8.17d,J=9.09Hz,1H8.22s,1H8.25s,1H8.26-8.32m,1H8.69d,J=4.29Hz,1H8.90s,1H9.00br.s.,1H11.34s,1H。ESI-MS:m/z447.2MH。化合物79:N-6-ジフルオロ6-ピリジン-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、ピリジン-4-イルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=5.31Hz,4H1.96quin,J=6.13Hz,1H7.69-7.77m,1H7.93d,J=5.05Hz,2H8.07dd,J=9.60,1.52Hz,1H8.19d,J=9.85Hz,1H8.23s,1H8.29d,J=9.35Hz,1H8.76br.s.,2H8.98s,1H11.34s,1H。ESI-MS:m/z447.2MH。化合物80:N-6-ジフルオロ6-4-イソプロピルフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-イソプロピルフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.84d,J=6.06Hz,4H1.24d,J=6.82Hz,6H1.95q,1H2.96spt,J=6.86Hz,1H7.40d,J=8.34Hz,2H7.67d,J=8.34Hz,2H7.71d,J=9.35Hz,1H7.96dd,J=9.60,1.26Hz,1H8.11d,J=9.60Hz,1H8.24s,1H8.28d,J=9.35Hz,1H8.70s,1H11.36s,1H。ESI-MS:m/z488.2MH。化合物81:N-6-6-3,5-ジフルオロフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3,5-ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=5.81Hz,4H1.95quin,1H7.32-7.42m,1H7.56-7.66m,2H7.73d,J=9.60Hz,1H8.01dd,J=9.73,1.39Hz,1H8.14d,J=9.60Hz,1H8.21s,1H8.28d,J=9.35Hz,1H8.88s,1H11.34s,1H。ESI-MS:m/z482.2MH。化合物82:N-6-6-3-シアノフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3-シアノフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.06Hz,4H1.96quin,J=6.13Hz,1H7.68-7.77m,2H7.94d,J=7.83Hz,1H8.03dd,J=9.73,1.14Hz,1H8.12d,J=8.34Hz,1H8.16d,J=9.60Hz,1H8.23s,1H8.29d,J=9.35Hz,1H8.33s,1H8.93s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z471.2MH。化合物83:N-6-6-4-シアノフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-シアノフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.06Hz,4H1.96quin,J=6.19Hz,1H7.72d,J=9.60Hz,1H8.00s,4H8.03d,J=9.60Hz,1H8.16d,J=9.60Hz,1H8.20-8.24m,1H8.28d,J=9.60Hz,1H8.89s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z471.2MH。化合物84:N-6-ジフルオロ6-4-メチルチオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-メチルチオフェン-2-イルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.84d,J=6.32Hz,4H1.95q,1H2.26s,3H7.29s,1H7.59s,1H7.70d,J=9.35Hz,1H7.91dd,J=9.73,1.64Hz,1H8.07d,J=9.60Hz,1H8.26s,1H8.25-8.30m,1H8.69s,1H11.36s,1H。ESI-MS:m/z466.2MH。化合物85:N-6-ジフルオロ6-4-メチルスルホニルフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-メチルスルホニルフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.06Hz,4H1.96q,1H3.28s,3H7.72d,J=9.35Hz,1H8.02dd,1H8.05s,4H8.17d,J=9.60Hz,1H8.23s,1H8.28d,J=9.60Hz,1H8.88s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z524.2MH。化合物86:N-6-ジフルオロ6-6-メトキシピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.06Hz,4H1.96quin,J=6.19Hz,1H3.91s,3H6.97d,J=8.59Hz,1H7.72d,J=9.35Hz,1H7.97dd,J=9.60,1.52Hz,1H8.09-8.15m,2H8.22s,1H8.28d,J=9.35Hz,1H8.56d,J=2.53Hz,1H8.78s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z477.2MH。化合物87:N-6-ジフルオロ6-ピリミジン-5-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、ピリミジン-5-イルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=5.56Hz,4H1.90-2.00m,1H7.74d,J=9.60Hz,1H8.06dd,J=9.60,1.26Hz,1H8.17-8.25m,2H8.29d,J=9.35Hz,1H9.03s,1H9.21s,2H9.24-9.29m,1H11.34s,1H。ESI-MS:m/z448.2MH。化合物88:N-6-ジフルオロ6-3-メチルスルホニルフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3-メチルスルホニルフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.06Hz,4H1.91-2.01m,1H3.32s,3H7.72d,J=9.35Hz,1H7.81t,J=7.83Hz,1H8.02d,J=7.83Hz,1H8.06dd,J=9.60,1.52Hz,1H8.13d,J=7.83Hz,1H8.18d,J=9.60Hz,1H8.23-8.31m,3H8.92s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z524.2MH。化合物89:4-3-2-シクロプロパンカルボキサミドイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルジフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルベンズアミド表題化合物を、4-カルバモイルフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.32Hz,4H1.90-2.01m,1H7.48br.s.,1H7.72d,J=9.35Hz,1H7.87d,J=8.34Hz,2H7.98-8.06m,3H8.10br.s.,1H8.11-8.17m,1H8.24s,1H8.28d,J=9.35Hz,1H8.82s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z489.2MH。化合物90:3-3-2-シクロプロパンカルボキサミドイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルジフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルベンズアミド表題化合物を、3-カルバモイルフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.84d,J=6.06Hz,4H1.96quin,J=6.13Hz,1H7.53s,1H7.62t,J=7.70Hz,1H7.72d,J=9.60Hz,1H7.90-7.98m,2H8.04dd,J=9.73,1.39Hz,1H8.16d,J=9.60Hz,1H8.19br.s.,1H8.22s,1H8.25s,1H8.28d,J=9.35Hz,1H8.85s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z489.2MH。化合物91:N-6-ジフルオロ6-4-2-メトキシエトキシフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-2-メトキシエトキシフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.84d,J=6.32Hz,4H1.96quin,J=6.13Hz,1H3.32s,3H3.66-3.71m,2H4.13-4.19m,2H7.09d,J=8.59Hz,2H7.70dd,J=9.09,2.78Hz,3H7.95dd,J=9.60,1.52Hz,1H8.08d,J=9.60Hz,1H8.25s,1H8.28d,J=9.35Hz,1H8.67s,1H11.36s,1H。ESI-MS:m/z520.2MH。化合物92:N-6-6-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、1H-ピラゾール-4-イルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.84d,J=6.06Hz,4H1.96quin,J=6.19Hz,1H7.71d,J=9.35Hz,1H7.97dd,1H8.03-8.08m,1H8.17-8.43m,2H8.25s,1H8.28d,J=9.35Hz,1H8.75s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z436.2MH。化合物93:N-6-ジフルオロ6-3-イソプロポキシフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3-イソプロポキシフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.06Hz,4H1.28d,J=6.06Hz,6H1.96quin,J=6.13Hz,1H4.65-4.76m,1H7.02dd,J=8.21,1.89Hz,1H7.21s,1H7.26d,J=7.83Hz,1H7.38-7.46m,1H7.71d,J=9.35Hz,1H7.96dd,J=9.60,1.26Hz,1H8.10d,J=9.60Hz,1H8.24s,1H8.28d,J=9.35Hz,1H8.71s,1H11.36s,1H。ESI-MS:m/z504.2MH。化合物94:N-6-ジフルオロ6-4-メチルピリジン3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-メチルピリジン3-イルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.79-0.89m,4H1.19-1.29m,3H1.89-2.00m,1H6.87s,1H7.43br.s.,1H7.68-7.76m,2H8.11d,J=8.84Hz,1H8.22s,1H8.28d,J=9.35Hz,1H8.51br.s.,1H8.68s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z461.2MH。化合物95:4-3-2-シクロプロパンカルボキサミドイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルジフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-N-メチルベンズアミド表題化合物を、4-メチルカルバモイルフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.06Hz,4H1.96quin,J=6.13Hz,1H2.76-2.86m,3H7.72d,J=9.60Hz,1H7.88d,J=8.34Hz,2H7.93-8.00m,2H8.03dd,J=9.73,1.39Hz,1H8.14d,J=9.35Hz,1H8.24s,1H8.28d,J=9.35Hz,1H8.57d,J=4.55Hz,1H8.83s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z503.2MH。化合物96:N-6-6-3-ジメチルアミノフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルジフルオロメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3-ジメチルアミノフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.84d,J=6.06Hz,4H1.96quin,J=6.13Hz,1H2.96s,6H6.85d,J=8.34Hz,1H6.94br.s.,1H6.98d,J=7.33Hz,1H7.33t,J=7.83Hz,1H7.68-7.74m,1H7.93-7.99m,1H8.09d,J=9.60Hz,1H8.25s,1H8.28d,J=9.60Hz,1H8.65s,1H11.32-11.40m,1H。ESI-MS:m/z489.2MH。化合物97:N-6-ジフルオロ6-3-フルオロ-5-メチルフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3-フルオロ-5-メチルフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=6.06Hz,4H1.95q,1H2.41s,3H7.15d,J=9.60Hz,1H7.42-7.50m,2H7.72d,J=9.35Hz,1H7.98dd,J=9.73,1.39Hz,1H8.12d,J=9.60Hz,1H8.24s,1H8.28d,J=9.60Hz,1H8.80s,1H11.36s,1H。ESI-MS:m/z478.2MH。化合物98:4-3-2-シクロプロパンカルボキサミドイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イルジフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド表題化合物を、3-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェニルボロン酸を用いて、化合物45の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.83d,J=5.81Hz,4H1.90-2.00m,1H2.80d,J=4.55Hz,3H7.68-7.78m,2H7.81d,J=11.87Hz,1H8.00-8.07m,1H8.11-8.18m,1H8.22s,1H8.28d,J=9.35Hz,1H8.33d,J=4.55Hz,1H8.88s,1H11.35s,1H。ESI-MS:m/z521.2MH。化合物99:6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン3NHCl:50MeOH:水中の45100mgの溶液を、50°Cで3時間加熱した。反応物を濃縮し、分取LCMSで精製し、TFA塩として、表題化合物の6-ジフルオロ6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン30mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.89s,3H7.46br.s.,1H7.51-7.58m,1H7.90dd,J=9.47,1.39Hz,1H7.93-7.99m,1H8.04d,J=9.60Hz,1H8.08s,1H8.39-8.43m,2H8.67s,1H。ESI-MS:m/z382.2MH。化合物100:N-6-6-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド6-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオール:プロパン-2-オール2.5mL中の3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボニトリル38A、450mg、2.56mmol、アセトヒドラジド400mg、5.4mmol、およびナトリウム2-メチルプロパン-2-オラート200mg、2.08mmolの混合物を、180°Cで2時間、マイクロ波条件下で加熱した。生成物は、分取LCMSで精製し、表題化合物の6-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオールを得た。N-6-6-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:表題化合物を、6-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオールを用いて、化合物4の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ=11.26s,1H,9.25s,1H,8.19-8.29m,2H,8.00d,J=9.6Hz,1H,7.85-7.93m,1H,7.40d,J=9.3Hz,1H,2.43s,3H,1.96br.s.,1H,0.75-0.93ppmm,5H。ESI-MS:m/z433.1MH。化合物101:N-6-6-6-メトキシピリジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、6-メトキシピリジン-2-イルボロン酸を用いて、化合物5の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMRメタノール-d4,400MHz:δ=9.09s,1H,8.35d,J=9.9Hz,1H,7.95-8.04m,2H,7.84d,J=9.3Hz,1H,7.71-7.78m,1H,7.55d,J=7.3Hz,1H,7.23d,J=9.1Hz,1H,6.79d,J=8.3Hz,1H,3.85s,3H,1.84m,1H,0.82-0.96ppmm,4H。ESI-MS:m/z459.2MH。化合物102:N-6-6-6-メトキシピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸を用いて、化合物5の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMRメタノール-d4,400MHz:δ=8.71br.s.,1H,8.40br.s.,1H,7.86-8.16m,4H,7.80br.s.,1H,7.20br.s.,1H,6.87d,J=8.8Hz,1H,3.92s,3H,1.85br.s.,1H,0.73-1.02ppmm,4H。ESI-MS:m/z459.2MH。化合物103:N-6-6-6-モルホリノピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、4-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イルモルホリンを用いて、化合物5の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。化合物104:N-6-6-3-シアノフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3-シアノフェニルボロン酸を用いて、化合物5の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMRメタノール-d4,400MHz:δ=8.72s,1H,8.34d,J=2.3Hz,1H,8.12dd,J=9.2,2.4Hz,1H,8.04d,J=9.6Hz,1H,7.92d,J=8.8Hz,1H,7.82s,2H,7.16-7.27m,2H,3.80-3.89m,4H,3.61-3.69m,4H,1.85br.s.,1H,0.95m,2H,0.80-0.92ppmm,2H。ESI-MS:m/z514.2MH。化合物105:N-6-6-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド5-6-クロロピリジン-3-イル-1-メチルピリジン-21H-オン:ジオキサン:水15:1、20mL中の5-ブロモ-1-メチルピリジン-21H-オン2.2g、11.7mmol、6-クロロピリジン-3-イルボロン酸1.57g、9.98mmol、Na2CO32.2g、20.76mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0500mg、0.05mmolの混合物を脱気し、110°Cで1時間、マイクロ波で加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物は、シリカゲルクロマトグラフィAcOEt-ヘキサンで精製し、表題化合物の5-6-クロロピリジン-3-イル-1-メチルピリジン21H-オン1.6g、収率73を得た。5-6-ヒドラジニルピリジン-3-イル-1-メチルピリジン-21H-オン:2-プロパノール5mL中の5-6-クロロピリジン-3-イル-1-メチルピリジン21H-オン1.2g、5.44mmolおよびヒドラジン870mg、2.2mmolの混合物を、140°Cで5時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物をMeOH3×で共蒸発させ、次いで、水50mLに懸濁させた。固体生成物を濾過によって収集し、24時間、高真空下で乾燥させ、表題化合物の5-6-ヒドラジニルピリジン-3-イル-1-メチルピリジン21H-オン600mg、収率51を得た。5-3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1-メチルピリジン-21H-オン:NMP-1,3-ジクロロベンゼン1:1、10mL中の5-6-ヒドラジニルピリジン-3-イル-1-メチルピリジン-21H-オン600mg、2.78mmolおよびイソチオシアナトベンゼン450mg、3.33mmolの混合物を、160°Cで1時間、マイクロ波で加熱し、次いで、分取LCMSで精製し、表題化合物の5-3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1-メチルピリジン-21H-オン310mg、収率43を得た。N-6-6-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:表題化合物を、化合物4の合成の手順に従って、N-6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドおよび5-3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1-メチルピリジン-21H-オンから調製した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。次いで、生成物は、MeOHに溶解し、ジオキサン中の4MHClで処理し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物のHCl塩を得た。1HNMRメタノール-d4,400MHz:δ=8.83s,1H,8.18d,J=9.9Hz,2H,8.11d,J=9.6Hz,1H,7.98d,J=9.3Hz,1H,7.77-7.92m,2H,7.55d,J=9.1Hz,1H,6.58d,J=9.3Hz,1H,3.52-3.59m,3H,1.73br.s.,1H,0.80-0.90ppmm,4H。ESI-MS:m/z459.2MH。化合物106:N-6-6-1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド5-ブロモ-1-エチルピリジン-21H-オン:DMF20mL中の5-ブロモピリジン-2-オール1.74g、10.00mmolの溶液を、室温で、NaHで処理し、次いで、30分間撹拌した。ヨードエタン0.823mL、12.00mmolを混合物に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮し、粗生成物として、表題化合物を得、これを、さらに精製せずに使用した。5-6-クロロピリジン-3-イル-1-エチルピリジン-21H-オン:5-ブロモ-1-エチルピリジン-21H-オン1.9g、9.45mmol、6-クロロピリジン-3-イルボロン酸1.8g、11.46mmol、Cs2CO39.9g、30.37mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0543mg、0.55mmolの混合物を、ジオキサン:水15:1、20mLに懸濁させた。脱気した後、混合物を、140°Cで30分間、マイクロ波で加熱した。次いで、反応物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物は、LCMSで精製し、表題化合物の5-6-クロロピリジン-3-イル-1-エチルピリジン-21H-オン1.2g、収率51を得た。5-6-ヒドラジニルピリジン-3-イル-1-エチルピリジン-21H-オン:2-プロパノール5mL中の5-6-クロロピリジン-3-イル-1-エチルピリジン-21H-オン1.2g、5.44mmolおよびヒドラジン820mg、25.62mmolの混合物を、140°Cで4時間、マイクロ波で加熱した。混合物をMeOH3×で共蒸発させ、次いで、水50mLに懸濁させた。得られた固体を濾過によって収集し、1日間、高真空下で乾燥させ、粗表題化合物の5-6-ヒドラジニルピリジン-3-イル-1-エチルピリジン-21H-オン1.2g、収率95.9を得た。5-3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1-エチルピリジン-21H-オン:NMP3mLおよびDCM10mL中の5-6-ヒドラジニルピリジン-3-イル-1-エチルピリジン-21H-オン1.2g、5.22mmolおよびイソチオシアナトベンゼン775mg、5.74mmolの混合物を、室温で30分間撹拌した。DCMを、回転蒸発を介して除去し、反応物を1,3-ジクロロベンゼン7mLで希釈した。次いで、混合物を、160°Cで1時間、マイクロ波で加熱した。エーテル10mLを反応物に添加し、得られた固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、表題化合物の5-3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1-エチルピリジン-21H-オン600mg、収率42.3を得た。N-6-6-1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:表題化合物を、化合物4の合成の手順に従って、N-6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドおよび5-3-メルカプト-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル-1-エチルピリジン-21H-オンから調製した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。次いで、生成物は、MeOHに溶解し、ジオキサン中の4MHClで処理し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物のHCl塩を得た。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ=11.15s,1H,8.66-8.72m,1H,8.24d,J=2.5Hz,1H,8.08dd,J=9.6,1.0Hz,1H,7.93s,2H,7.90-7.92m,1H,7.87dd,J=9.5,2.9Hz,1H,7.06d,J=9.3Hz,2H,6.47d,J=9.3Hz,1H,3.96q,J=7.1Hz,2H,1.92t,J=6.1Hz,1H,1.24t,J=7.2Hz,3H,0.75-0.82ppmm,4H。ESI-MS:m/z473.2MH。化合物107:N-6-6-3-シアノ-4-2-ヒドロキシエトキシフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド5-ブロモ-2-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシベンゾニトリル:DMF中の5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル1g、5.05mmolの溶液を、室温で20分間、95NaH242mg、9.6mmolで処理した。次いで、2-2-ブロモエトキシテトラヒドロ-2H-ピラン0.839mL、5.56mmolを反応物に添加し、混合物を室温で5時間、撹拌した。次いで、反応物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、粗表題化合物の5-ブロモ-2-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシベンゾニトリル1.6g、収率9.75を得、これを、さらに精製せずに使用した。2-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル:ジオキサン50mL中の5-ブロモ-2-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシベンゾニトリル1.6g、4.92mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン1.9g、7.48mmol、AcOK1.47g、15mmol、およびPdDPPFCl2366mg、0.5mmolの混合物を、110°Cで60分間加熱した。反応物は、回転蒸発を介して乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣物は、シリカゲルクロマトグラフィDCM-ヘキサンで精製し、表題化合物の2-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル1.7g、収率92.6を得た。N-6-6-3-シアノ-4-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシプロピルフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:表題化合物を、化合物4、および化合物5の合成の手順に従って、2-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシエトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルから調製した。反応混合物を、さらに精製せずに使用した。N-6-6-3-シアノ-4-2-ヒドロキシエトキシフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:粗反応混合物として、N-6-6-3-シアノ-4-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシプロピルフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドは、70°Cで30分間、[HCl]:ジオキサン1:5で処理した。反応物を濃縮し、LCMSで精製し、TFA塩として、表題化合物を得た。次いで、生成物は、MeOHに溶解し、ジオキサン中の4MHClで処理し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物のHCl塩を得た。1HNMRメタノール-d4,400MHz:δ=9.00br.s.,1H,8.36br.s.,1H,8.24br.s.,1H,8.08br.s.,2H,8.01br.s.,1H,7.94br.s.,1H,7.66-7.74m,1H,7.36br.s.,1H,4.27br.s.,2H,3.95br.s.,2H,1.83br.s.,1H,0.84-1.04ppmm,4H。ESI-MS:m/z513.4MH。化合物108:N-6-6-5-シアノ-6-ヒドロキシピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドN-6-6-5-シアノ-6-2-トリメチルシリルエトキシメトキシピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:表題化合物を、5-シアノ-6-2-トリメチルシリルエトキシメトキシピリジン-3-イルボロン酸を用いて、化合物5の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応物を、さらに精製せずに次のステップに使用した。N-6-6-5-シアノ-6-ヒドロキシピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:粗反応混合物として、N-6-6-5-シアノ-6-2-トリメチルシリルエトキシメトキシピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドは、TFA:DCM1:1、5mL中で30分間還流された。次いで、反応物を濃縮し、分取LCMSで精製し、TFA塩として、表題化合物のN-6-6-5-シアノ-6-ヒドロキシピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドを得た。次いで、生成物は、MeOHに溶解し、ジオキサン中の4MHClで処理し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物のHCl塩を得た。1HNMRメタノール-d4,400MHz:δ=8.80br.s.,1H,8.51d,J=2.5Hz,1H,8.13d,J=2.8Hz,1H,8.04d,J=9.6Hz,1H,7.79-7.96m,3H,7.27d,J=7.8Hz,1H,1.83br.s.,1H,0.91ppmd,J=16.7Hz,4H。ESI-MS:m/z513.4MH。化合物109:N-6-6-2-3-ヒドロキシプロピルアミノピリミジン-5-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、2-3-ヒドロキシプロピルアミノピリミジン-5-イルボロン酸を用いて、化合物5の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMRアセトニトリル-d3,400MHz:δ=8.50s,2H,8.44s,1H,7.89-8.00m,2H,7.67-7.78m,2H,7.62s,3H,7.01d,J=9.3Hz,1H,3.55t,J=6.1Hz,2H,3.45t,J=6.6Hz,2H,1.70-1.79m,3H,0.85ppmd,J=16.2Hz,4H。ESI-MS:m/z503.3MH。化合物110:N-6-6-2-モルホリノチアゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、2-モルホリノチアゾール-4-イルボロン酸を用いて、化合物5の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMRアセトニトリル-d3,400MHz:δ=8.74s,1H,8.03br.s.,1H,7.91-7.97m,1H,7.83-7.90m,1H,7.71br.s.,1H,7.15s,1H,7.03br.s.,1H,3.75s,4H,3.39-3.45m,4H,1.78dt,J=5.0,2.4Hz,1H,0.81-0.92ppmm,4H。ESI-MS:m/z520.2MH。化合物111:N-6-6-3-3-ヒドロキシプロピルフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド表題化合物を、3-3-ヒドロキシプロピルフェニルボロン酸を用いて、化合物5の調製について説明したものと類似の手順を用いて合成した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFA塩として単離した。1HNMRメタノール-d4,400MHz:δ=8.54s,1H,7.84-7.94m,3H,7.72d,J=9.3Hz,1H,7.33-7.39m,2H,7.25-7.32m,1H,7.18d,J=7.6Hz,1H,7.10d,J=9.3Hz,1H,3.46t,J=6.3Hz,2H,2.58-2.67dd,J=8.0および7.6,2H,1.67-1.79m,3H,0.72-0.87ppmm,4H。ESI-MS:m/z486.3MH。化合物112:N-6-6-2-メトキシエトキシメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド2-ヒドラジニル-5-2-メトキシエトキシメチルピリジン:2-メトキシエタノール10mL中の2-クロロ-5-クロロメチルピリジン1620mg、10mmolの溶液に、ナトリウム2-メトキシエタノレート5.9g、12.00mmolを添加した。混合物を、室温で10分間、次いで、50°Cで2時間、撹拌した。次いで、ヒドラジン1.6g、50.0mmolを混合物に添加し、反応物を120°Cで1時間加熱した。混合物を、分取LCMSで精製し、表題化合物の2-ヒドラジニル-5-2-メトキシエトキシメチルピリジン540mg、収率27.4を得た。6-2-メトキシエトキシメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオール:表題化合物を、化合物4Aの合成について説明した手順に従って、2-ヒドラジニル-5-2-メトキシエトキシメチルピリジンおよびイソチオシアナトベンゼンから調製した。N-6-6-2-メトキシエトキシメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:表題化合物を、化合物4の合成について説明した手順に従って、N-6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドおよび6-2-メトキシエトキシメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオールから調製した。1HNMRメタノール-d4,400MHz:δ=8.75-8.78m,1H,8.15dd,J=9.3,1.0Hz,1H,8.04-8.11m,1H,8.02d,J=9.3Hz,1H,7.94s,1H,7.56d,J=9.3Hz,1H,4.71d,J=1.0Hz,2H,3.61-3.67m,2H,3.47-3.53m,2H,3.29s,3H,1.80-1.87m,1H,0.88-1.01ppmm,4H。ESI-MS:m/z440.2MH。化合物113:N-6-6-フルオロ-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド3-フルオロ-6-ヒドラジニル-2-メチルピリジン:イソプロパノール100mL中の6-クロロ-3-フルオロ-2-メチルピリジン4.7g、32.3mmolの混合物に、ヒドラジン水和物5g、100mmolを添加した。混合物を5時間還流した後、さらにヒドラジン水和物5g、100mmolを添加し、反応物を3日間還流した。次いで、混合物を乾燥するまで濃縮し、高真空下で一晩保存した。この物質を、さらに精製せずに使用した。6-フルオロ-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオール:表題化合物を、化合物4Aの合成について説明した手順に従って、3-フルオロ-6-ヒドラジニル-2-メチルピリジンおよびイソチオシアナトベンゼンから調製した。N-6-6-フルオロ-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミド:表題化合物を、化合物4の合成について説明した手順に従って、N-6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドおよび6-フルオロ-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオールから調製した。粗反応混合物を、分取LCMSで精製し、生成物は、TFAとして単離した。次いで、生成物は、MeOHに溶解し、ジオキサン中の4MHClで処理し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物のHCl塩を得た。1HNMRメタノール-d4,400MHz:δ=8.00s,1H,7.83-7.89m,3H,7.63dd,J=9.9,8.3Hz,1H,7.22d,J=9.6Hz,1H,2.96d,J=3.5Hz,4H,1.81-1.91m,1H,0.96dt,J=4.5,3.0Hz,2H,0.86-0.92m,2H。ESI-MS:m/z384.3MH。化合物114:6-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミンtert-ブチル6-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルカルバメート:表題化合物を、化合物4の合成について説明した手順に従って、tert-ブチル6-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルカルバメートおよび[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-チオールから調製した。6-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン:ジオキサン5mL中のtert-ブチル6-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルカルバメート300mg、0.78mmolの溶液を、80°Cで1時間、ジオキサン5mL中の4MHClで処理した。混合物を濃縮し、LCMSで精製し、TFA塩として、表題化合物の6-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イルチオイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-アミン201mg、収率68を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm7.00d,J=9.35Hz,1H7.16t,J=6.44Hz,1H7.22s,1H7.54-7.65m,1H7.73d,J=9.35Hz,1H8.00d,J=9.09Hz,1H8.47d,J=6.82Hz,1H。ESI-MS:m/z284.2MH。生物学的試験A.ヒトU87MGグリア芽腫を移植したヌードマウスにおける、単独でおよび抗HGFmAbのHuL2G7と組み合わせた化合物45のインビボ評価10週齢の雌無胸腺ヌードマウスHarlanに、水逆浸透、1ppmのCl2、ならびに18のタンパク質、5の脂肪、および5の繊維からなる放射線を照射された標準げっ歯類飼料NIH31改変および照射を不断給餌した。マウスを、放射線を照射されたEnrich-o’-Cobs商標実験動物用床敷上で収容し、静置マイクロ隔離飼育器中で、21~22°C70~72°Fおよび40~60湿度で、12時間の光サイクルで飼育した。ヒトU87MGグリア芽腫を、ヌードマウスにおいて、足蹠皮下s.c.に順次移植して維持した。マウスに、1mm3のフラグメントのU87MGグリア芽腫を脇腹の皮下に移植した。腫瘍は、週2回モニタリングし、次いで、新生物が所望の大きさである約190mm3に達したとき、毎日モニタリングした。13日で、腫瘍が、計算された腫瘍体積で126~288mm3の大きさを得たとき、動物は、種々の治療群それぞれの群における平均腫瘍体積は184~192mm3であったにペアで解析した。推定される腫瘍体積は、式を用いて計算した。式中、U87MGグリア芽腫のw=幅およびl=長さmmである。化合物45は、上記の通りに産生した。次いで、化合物45は、pH3.0で、30のCaptisol/25mMのクエン酸塩中で投与用に調製した。次いで、生理食塩水中に19.0mg/mLの原液として、HuL2G7を提供した。この原液を生理食塩水で希釈して、注射用の製剤を得た。それぞれの化合物の濃度は、所望の用量が、体重1グラム当たり5μLの容量で送達されるようなものであった。化合物45の投与溶液を、毎週新たに調製し、室温で保存した。HuL2G7の投与溶液は、それぞれの治療前に新たに調製され、原液とともに冷凍下で保存された。本研究のためのプロトコル設計を表1に提供する。1日目に、動物は、それぞれ、10匹のマウスからなる16の群に、腫瘍の大きさ別にペアで解析した。化合物45は、10.8mg/kg、32.4mg/kg、および108mg/kgで、1日1回×14回経口投与した。HuL2G7は、1、3、および10mg/kgで、週1回×2回静脈投与した。両方の薬剤による治療は、単独でまたは組み合わせて1日目に開始された。単剤療法により治療されたマウスは、他の薬剤に使用されたビヒクルを受けた。pH3.0で、Captisol/クエン酸塩、1日1回×14回経口でビヒクルを受けた、ならびに週1回×2回静脈注射で生理食塩水を受けたビヒクル対照群であった。統計的有意性のためにビヒクル対照に対して、治療群が比較された。統計的有意性のために組み合わせて使用された2つの薬剤の同じ用量を受けた単剤療法群に対して、併用療法を受けた群を比較した。この実験は、44日目に終了した。ビヒクル1=0.1Mクエン酸ナトリウム緩衝液中30Captisol、pH3ビヒクル2=生理食塩水本研究では、腫瘍増殖遅延TGD法を使用し、種々の治療群のエンドポイントまでの時間TTEの治療効果があった中央値の増大を未治療およびビヒクル対照と比較した。TGD法では、それぞれの動物は、そのU87MGのグリア芽腫が、2000mm3の大きさに達したとき、癌死亡として殺処分した。TTE値は、式によって得られたエンドポイントに達する計算された日に基づいて全ての群に対して決定し、式中、TTEは、日数で表し、エンドポイント体積は、mm3単位であり、bは対数変換された腫瘍増殖データセットの線形回帰によって得られる直線の切片であり、mはその傾きである。データセットは、研究のエンドポイント体積を超えた最初の観察と、エンドポイント体積に達する直前の3つの連続する観察とから構成される。計算したTTEは、一般には、動物が腫瘍の大きさのために殺処分される日よりも少ない。エンドポイントに達しない動物には、研究の最終日44日に等しいTTE値を割り当てる。治療に関連する死亡TRまたは治療に関連しない死亡NTRmとして分類された動物は、死亡日に等しいTTE値を割り当てる。治療に関連しない死亡NTRuまたはNTRaとして分類された動物は、TTEの計算から除外する。治療効力を、対照群と比較した治療群の中央値TTEの増大として定義される腫瘍増殖遅延TGDこれは日数で表される、から決定するか、または対照群の中央値のTTEの百分率としてから決定し、式中、Tは治療群の中央値TTEであり、Cは、対照群1の中央値TTEである。治療は、完全な腫瘍の退行CR、3回の連続した測定について、測定可能な大きさ[3×3mm]を下回る腫瘍の縮小として定義される、部分的な腫瘍の退行PR、3回の連続した測定について、初期腫瘍体積の50を下回る減少として定義されるを引き起こし得るか、または腫瘍が、実験が終了する時間までに800mm3のエンドポイントを達しないように、新生物の増殖を阻害し得る。実験の終わりまで持続するCRは、長期間無腫瘍生存体TFSである。CRまたはPRの持続時間は、本研究を通じて記録した。表2および3は、それぞれ、TGD値および回帰を表す。化合物45は、14日間続く毎日の治療に際して、3~4日約30の腫瘍増殖遅延を示した。抗HGFmAbのHuL2G7は、6~7日約52の腫瘍増殖遅延を示した。どちらの薬剤も、この脳腫瘍モデルにおいて回帰を誘発することができなかった。これらの2つの療法が組み合わされたとき、劇的な治療相乗効果があった。これは、毒性の増大のいかなる証拠もない場合に達した。併用療法は、1/10のTFSを含む9/10の治療された動物において、回帰を誘発することができ、いずれかの薬剤を単独で用いて見られるものよりも有意に多い腫瘍増殖遅延を生じ、併用療法の個々の構成成分におけるTGD値の合計をはるかに超えた。B.ヒトU87MGグリア芽腫を移植したヌードマウスにおける、単独および抗HGFmAbのHuL2G7と組み合わせた化合物3および45のインビボ評価9週齢の雌無胸腺ヌードマウスHarlanに、水逆浸透、1ppmのCl2、ならびに18のタンパク質、5の脂肪、および5の繊維からなる放射線を照射された標準げっ歯類飼料NIH31改変および照射を不断給餌した。マウスを、放射線を照射されたEnrich-o’-Cobs商標実験動物用床敷上で収容し、静置マイクロ隔離飼育器中で、21~22°C70~72°Fおよび40~60湿度で、12時間の光サイクルで飼育した。本研究に使用されたヒトU87MGグリア芽腫を、ヌードマウスにおいて、足蹠皮下s.c.に順次移植して維持した。マウスに、1mm3のフラグメントのU87MGグリア芽腫を脇腹の皮下に移植した。腫瘍は、新生物が所望の大きさである約190mm3に達したとき、モニタリングした。12日で、腫瘍が、計算された腫瘍体積で172~256mm3の大きさを得たとき、動物は、種々の治療群それぞれの群における平均腫瘍体積は190~198mm3であったにペアで解析した。推定される腫瘍体積は、式を用いて計算した。式中、U87MGグリア芽腫のw=幅およびl=長さmmである。化合物3および45を、上記の通りに調製した。次いで、化合物3および45は、pH3.0で、30のCaptisol/100mMのクエン酸塩中の懸濁液として投与用に調製さし。次いで、生理食塩水中に20.7mg/mLの原液として、HuL2G7が提供された。この原液を生理食塩水で希釈して、注射用の製剤を得た。それぞれの化合物の濃度は、所望の用量が、体重1グラム当たり5μLの容量で送達されるようなものであった。化合物3および45の投与溶液は、毎週新たに調製され、冷凍下で保存された。HuL2G7の投与溶液は、それぞれの治療前に新たに調製し、原液とともに冷凍下で保存した。本研究のためのプロトコル設計を表4に提供する。1日目に、動物を、それぞれ、10匹のマウスからなる8の群に、腫瘍の大きさ別にペアで解析した。化合物3および45は、それぞれ、136mg/kgおよび200mg/kgで、1日1回14日間経口投与した。HuL2G7は、10mg/kgで、週1回×2回静脈投与した。全ての薬剤による治療は、単独でまたは組み合わせて、1日目に開始した。単剤療法により治療されたマウスは、他の薬剤に使用されたビヒクルを受けた。pH3.0で、Captisol/クエン酸塩、1日1回×14回経口でビヒクルを受けた、ならびに週1回×2回静脈注射で生理食塩水を受けたビヒクル対照群であった。統計的有意性のためにビヒクル対照に対して、治療群を比較した。統計的有意性のために組み合わせて使用された2つの薬剤を受けた単剤療法群に対して、併用療法を受けた群が比較された。この実験は、43日目に終了した。ビヒクル1=0.1Mクエン酸ナトリウム緩衝液中30Captisol、pH3ビヒクル2=生理食塩水本研究では、腫瘍増殖遅延TGD法を使用し、種々の治療群のエンドポイントまでの時間TTEの治療効果があった中央値の増加を未治療およびビヒクル対照と比較した。TGD法では、それぞれの動物は、そのU87MGのグリア芽腫が、2000mm3の大きさに達したとき、癌死亡として殺処分した。TTE値は、式によって得られたエンドポイントに達する計算された日に基づいて全ての群に対して決定し、式中、TTEは、日数で表し、エンドポイント体積は、mm3単位であり、bは対数変換された腫瘍増殖データセットの線形回帰によって得られる直線の切片であり、mはその傾きである。データセットは、研究のエンドポイント体積を超えた最初の観察と、エンドポイント体積に達する直前の3つの連続する観察とから構成される。計算したTTEは、一般には、動物が腫瘍サイズのために殺処分される日よりも少ない。エンドポイントに達しない動物には、研究の最終日43日に等しいTTE値を割り当てる。治療に関連する死亡TRまたは治療に関連しない死亡NTRmとして分類された動物は、死亡日に等しいTTE値を割り当てる。治療に関連しない死亡NTRuまたはNTRaとして分類された動物は、TTEの計算から除外する。治療効力を、対照群と比較した治療群の中央値TTEの増大として定義される腫瘍増殖遅延TGDこれは日数で表される、から決定されるか、または対照群の中央値のTTEの百分率としてから決定され、式中、Tは治療群の中央値TTEであり、Cは、対照群1の中央値TTEである。治療は、完全な腫瘍の退行CR、3回の連続した測定について、測定可能な大きさ[3×3mm]を下回る腫瘍の縮小として定義される、部分的な腫瘍の退行PR、3回の連続した測定について、初期腫瘍体積の50を下回る減少として定義されるを引き起こし得るか、または腫瘍が、実験が終了する時間までに800mm3のエンドポイントを達しないように、新生物の増殖を阻害し得る。実験の終わりまで持続するCRは、長期間無腫瘍生存体TFSである。CRまたはPRの持続時間は、本研究を通じて記録した。時間の関数として中央値の腫瘍体積のグラフを図4に示す。化合物45とHuL2G7との組み合わせは、体重の減少がないが、1匹のTR/10マウスで、この実験において試験された用量レベルで認められた。U87MGグリア芽腫の腫瘍増殖遅延および回帰において反映されたため、治療相乗効果の明確な証拠があった。併用療法は、19.2日152の腫瘍増殖遅延を生じた。これは、単剤療法として使用した薬物の両方P<0.0001およびP=0.0002とは有意に異なった。この併用療法は、8~19日8日の中央値の持続期間を有する3つのPR/10を生じた。50を超える腫瘍体積の一時的な減少は、他のマウスの全てに見られたが、3回の連続する測定の間続かなかった、それゆえに、回帰の厳密な基準を満たさなかった。化合物3および45は、14日間続く毎日の治療に際して、3~4日約23の腫瘍増殖遅延を示した。これらの薬剤のどちらも、この脳腫瘍モデルにおいて回帰を誘発することができなかった。c-Met受容体キナーゼ阻害剤は、抗HGFmAbと組み合わされたとき、劇的な治療相乗効果があった。これは、毒性の増大のいかなる証拠もない場合に達した。化合物45とHuL2G7の組み合わせは、3/10の回帰および152のTGDを示した。化合物3とHuL2G7の組み合わせは、1/10の回帰および103のTGDを示した。これらの組み合わせの3つ全てにおけるTGDは、いずれかの薬剤を単独で用いて見られるものよりも有意に多く、併用療法の個々の構成成分におけるTGD値の合計をはるかに超えた。本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット、および方法に、様々な改変および変形がなされ得ることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明の改変および変形が添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内に入るのであれば、本発明はそれらを包含することが意図される。"