"式IのN-[2-n-ブチル-3-{4-[3-ジブチルアミノ-プロポキシ]-ベンゾイル}-l-ベンゾフラン-5-イル]-メタン-スルホンアミドおよび医薬としてに許容されるこの塩の調製方法であって、式IIの2-n-ブチル-3-[ジ-n-ブチルアミノ-3-プロポキシ-ベンゾイル]-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランのメチルスルホニル基の1つを選択的に切断し、および所望の場合は結果として生じる式Iの化合物をこの塩に変換することを特徴とする、前記方法。反応が有機溶媒中または有機溶媒の混合物中で行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。反応がアルカリアルコラートの存在下で行われることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。a式IIIの2-n-ブチル-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランをルイス酸の存在下でアニソイルクロリドと反応させること、ならびにb結果として生じる式VIIの2-n-ブチル-5-ビス-メチルスルホンアミド-3-4-メトキシ-ベンゾイル-ベンゾフランを脱メチル化すること、ならびにc結果として生じる式VIの2-n-ブチル-3-4-ヒドロキシ-ベンゾイル-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランを式Vの3-ジ-n-ブチル-アミノ-プロピル-クロリドと反応させること、ならびにd結果として生じる式IIの2-n-ブチル-3-[ジ-n-ブチルアミノ-3-プロポキシ-ベンゾイル]-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランのメチルスルホニル基の1つを選択的に切断し、および所望の場合はこのようにして得られる式Iの化合物をこの塩に変換することを特徴とする、請求項1から3のいずれかに記載の方法。反応がルイス酸の存在下で実施されることを特徴とする、請求項4の反応工程bに記載の方法。反応が不活性有機溶媒中または不活性有機溶媒の混合物中で行われることを特徴とする、請求項4の反応工程bに記載の方法。反応が20から100°Cの間の温度で行われることを特徴とする、請求項4の反応工程bに記載の方法。反応が使用される溶媒または溶媒混合物の沸点周辺の温度で行われることを特徴とする、請求項10に記載の方法。反応が不活性有機溶媒中または不活性有機溶媒の混合物中で行われることを特徴とする、請求項4の反応工程cに記載の方法。反応が塩基性の性質を持つ酸結合剤の存在下で行われることを特徴とする、請求項4の反応工程cに記載の方法。a式IIIの2-n-ブチル-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランをルイス酸の存在下で式VIIIの4-3-ジ-n-ブチルアミノ-プロポキシ-ベンゾイルクロリドの塩酸塩と反応させること、ならびにb結果として生じる式IIの2-n-ブチル-3-[ジ-n-ブチルアミノ-3-プロポキシ-ベンゾイル]-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランからメチルスルホニル基の1つを選択的に切断し、および所望の場合はこのようにして得られる式Iの化合物をこの塩に変換することを特徴とする、請求項1から3のいずれかに記載の方法。ルイス酸として塩化鉄IIIまたは塩化アルミニウムIIIが用いられることを特徴とする、請求項4から11の反応工程aまたは請求項5に記載の方法。反応が不活性有機溶媒中または不活性有機溶媒の混合物中で行われることを特徴とする、請求項4の反応工程aまたは請求項12に記載の方法。式VIの2-n-ブチル-3-4-ヒドロキシ-ベンゾイル-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフラン。式VIIの2-n-ブチル-5-ビス-メチルスルホンアミド-3-4-メトキシ-ベンゾイル-ベンゾフラン。本発明者らの目的はドロネダロンおよび医薬としてに許容されるこの塩の調製のための新規方法を案出することであり、この方法が上述の公知の方法の不利益を回避するものであって、経済的かつ工業的に応用可能なものである。本発明者らは、式IIの2-n-ブチル-3-[ジ-n-ブチルアミノ-3-プロポキシ-ベンゾイル]-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランの1つのメチルスルホニル基が選択的に切断される場合、その後に式Iのドロネダロンが良好な収率および適切な純度で得られるということを見いだした。本発明によると、式IIの化合物のメチルスルホニル基のうちの1つの切断は、アルコール溶媒中またはアルコール溶媒の混合物中で、アルカリアルコラートの存在下で実施される。アルコール溶媒に関しては、メタノール、エタノールまたはこれらの混合物を用いることができる。アルカリアルコラートに関しては、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムエチラートまたはカリウムエチラートを使用することができる。本発明による方法の1つの実施形態において、式IIIの2-n-ブチル-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランをフリーデル-クラフツ条件下でアニソイルクロリドと反応させ、結果として生じる式VIIの2-n-ブチル-5-ビス-メチルスルホンアミド-3-4-メトキシ-ベンゾイル-ベンゾフランを脱メチル化し、このようにして得られる式VIの2-n-ブチル-3-4-ヒドロキシ-ベンゾイル-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランを式Vの3-ジ-n-ブチルアミノ-プロピルクロリドと反応させ、結果として生じる式IIの2-n-ブチル-3-[ジ-n-ブチルアミノ-3-プロポキシ-ベンゾイル]-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランから、メチルスルホニル基の1つを上記のような方法により選択的に切断する。本発明による別の実施形態において、式IIIの2-n-ブチル-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランをフリーデル-クラフツ条件下で式VIIIの4-3-ジ-n-ブチルアミノ-プロポキシ-安息香酸の塩酸塩と反応させ、このようにして得られる式IIの2-n-ブチル-3-[ジ-n-ブチルアミノ-3-プロポキシ-ベンゾイル]-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランから、メチルスルホニル基の1つを上記のような方法により選択的に切断する。本発明によると、式IIIの化合物とアニソイルクロリドとの反応は不活性有機溶媒中または不活性有機溶媒の混合物中で行われる。不活性有機溶媒に関しては、ハロゲン化有機溶媒ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンが使用される。式IIIの化合物とアニソイルクロリドとの反応はルイス酸の存在下で行われる。ルイス酸として、塩化鉄IIIまたは塩化アルミニウムが最大5当量で使用される。式VIIの化合物の脱メチル化反応は不活性有機溶媒中または不活性有機溶媒の混合物中で行われる。不活性有機溶媒に関しては、ハロゲン化有機溶媒ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンが使用される。式VIIの化合物の脱メチル化反応はルイス酸の存在下で行われる。ルイス酸に関しては、塩化鉄IIIまたは塩化アルミニウムが使用される。式VIIの化合物の脱メチル化反応は20から100°Cの間の温度で行われる。式VおよびVIの化合物の反応は有機溶媒中または有機溶媒の混合物中で行われる。有機溶媒に関しては、低級アルコールメタノール、エタノールまたは低級ケトンアセトン、メチルエチルケトンが使用される。式VおよびVIの化合物の反応は、塩基性の性質を持つ酸結合剤の存在下で実施される。塩基性の性質を持つ酸結合剤に関しては、無機の炭酸塩が用いられる。式VおよびVIの化合物の反応は、使用される溶媒または溶媒混合物の沸点周辺の温度で行われる。式IIIおよびVIIIの化合物の反応は不活性有機溶媒中または不活性有機溶媒の混合物中で行われる。不活性有機溶媒に関しては、ハロゲン化有機溶媒ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンが使用される。式IIIおよびVIIIの化合物の反応はルイス酸の存在下で行われる。ルイス酸に関しては、塩化鉄IIIまたは塩化アルミニウムが使用される。2-n-ブチル-5-ニトロ-ベンゾフランからの式IIの2-n-ブチル-3-[ジ-n-ブチルアミノ-3-プロポキシ-ベンゾイル]-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランおよび式IIIの2-n-ブチル-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランの調製は、文献EP0471609B1、実施例35および実施例70から公知である。式VIの2-n-ブチル-3-4-ヒドロキシ-ベンゾイル-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランおよび式VIIの2-n-ブチル-5-ビス-メチルスルホンアミド-3-4-メトキシ-ベンゾイル-ベンゾフランは新規の化合物であり、文献から公知でない。以下の実施例は本発明のさらなる詳細を説明するものであるが、特許請求の範囲は実施例に限定されない。[実施例1]N-[2-n-ブチル-3-{4-[3-ジ-n-ブチルアミノ-プロポキシ]-ベンゾイル}-1-ベンゾフラン-5-イル]-メタン-スルホンアミドI7gの2-n-ブチル-3-[ジ-n-ブチルアミノ-3-プロポキシ-4-ベンゾイル]-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランIIに対して、5gのナトリウムおよび170mlの無水エタノールから調製される溶液を添加する。反応混合物を30分間沸騰させ、次いで減圧下で蒸発させる。残渣に対して30mlのジクロロメタンおよび50mlの水を添加し、混合物を20分間撹拌する。相を分離する。有機相を20mlの水を使用して洗浄し、蒸発させる。生成物:油収率:97.9。純度HPLC:93.1。生成物をこのシュウ酸塩を経由して精製する収率:90.3。純度HPLC:99.5。1HNMRDMSO:0.8-0.9ppmm,9H;1.2-1.5ppmm,10H;1.67ppm5’,2H;1.87ppm5’,2H;2.38ppmt,J=7.2Hz,4H;2.57ppmm,2H;2.81ppmt,J=7.5Hz,2H;2.91ppms,3H;4.15ppmt,J=6.2Hz,2H;7.09d,J=8.8Hz,2H;7.24ppmdd,J=8.9;2.2Hz,1H;7.34ppmd,J=2.1Hz,1H;7.65ppmd,J=8.8Hz,1H;7.81ppmd,J=8.8Hz,2H。[実施例2]N-[2-n-ブチル-3-{4-[3-ジ-n-ブチルアミノ-プロポキシ]-ベンゾイル}-1-ベンゾフラン-5-イル]-メタン-スルホンアミドI実施例1に従った方法を、異なる点としてエタノールの代わりにメタノールを用いて実施する。精製された生成物の収率:88.6。純度HPLC:99.7。[実施例3]N-[2-n-ブチル-3-{4-[3-ジ-n-ブチルアミノ-プロポキシ]-ベンゾイル}-1-ベンゾフラン-5-イル]-メタン-スルホンアミドI実施例1に従った方法を、異なる点としてナトリウムの代わりにカリウムを用いて実施する。精製された生成物の収率:88.9。純度HPLC:99.5。[実施例4]N-[2-n-ブチル-3-{4-[3-ジ-n-ブチルアミノ-プロポキシ]-ベンゾイル}-1-ベンゾフラン-5-イル]-メタン-スルホンアミドI4のビス-メタンスルホンアミド化合物IIを含有する22gの未精製ドロネダロンIに対し、220mlの無水エタノール中に溶解された0.8gのナトリウム金属を添加する。反応混合物を30分間沸騰させ、次いで蒸発させる。残渣に対して140mlの水および80mlのジクロロメタンを添加し、反応混合物を20分間撹拌する。相を分離し、ジクロロメタン相を蒸発させる。粗ドロネダロンIをこのシュウ酸塩を介して精製する。精製された生成物の収率:93.5。純度HPLC:99.4。[実施例5]2-n-ブチル-5-ビス-メチルスルホンアミド-3-4-メトキシ-ベンゾイル-ベンゾフランVII4gの2-n-ブチル-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランIIIおよび2.29gのアニソイルクロリドを撹拌下、20mlのジクロロメタン中に溶解する。溶液を5から10°Cに冷却し、この温度で2.16gの塩化鉄IIIを4つに分けて15分間隔で添加する。混合物を20°Cに加熱し、この温度で1時間撹拌する。反応混合物を次いで40°Cに加熱し、この温度で30mlの水を30分間のうちに添加する。相をこの温度で分離する。ジクロロメタン相を10mlの水、2×10mlの5炭酸水素ナトリウム水溶液溶液および2×10mlの水を使用して洗浄する。ジクロロメタン相を蒸発させる。生成物:油収率:95.98。純度HPLC:99.0。1HNMRDMSO-d6:7.86ppmd,J=8.6Hz,2H;7.80ppmd,J=8.7Hz,1H;7.55ppmd,J=1.9Hz,1H;7.51ppmdd,J=8.7Hz,2.0Hz,1H;7.12ppmd,J=8.7Hz,2H;3.9ppms,3H;3.53ppms,6H;2.84ppmt,J=7.4Hz,2H;1.7ppm5’,J=7.3Hz,2H;1.27ppm6’,J=7.4Hz,2H;0.83ppmt,J=7.4Hz,3H。分子量:計算[MH]:480.1151Da;測定[MH]:480.1142Da。[実施例6]2-n-ブチル-3-4-ヒドロキシ-ベンゾイル-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランVI5.3gの2-n-ブチル-5-ビス-メチルスルホンアミド-3-4-メトキシ-ベンゾイル-ベンゾフランVIIを12mlのクロロベンゼンに溶解する。溶液を次いで64から66°Cで、4.44gの塩化アルミニウムおよび17mlのクロロベンゼンから作られた懸濁液に添加するが、このとき溶液の半量を30分間のうちに、残りの半量を3時間のうちに添加するようにする。添加後、混合物を64から66°Cで4時間撹拌し、この温度で25mlの水を10分間のうちに添加する。相を熱いうちに分離する。クロロベンゼン相を65°Cで3×25mlの水と撹拌し、相を分離し、有機相を蒸発させる。生成物:油収率:94.0。純度HPLC99.0。1HNMRDMSO:0.84ppmt,J=7,4Hz,3H;1.27ppm6’,J=7.3Hz,2H;1.70ppm5’,J=7.4Hz,2H;2.85ppmt,J=7.3Hz,2H;3.53ppms,6H;6.93ppms,J=8.5Hz,2H;7.50ppmdd,J=8.6Hz,1.8Hz,1H;7.54ppmd,J=1.9Hz,1H;7.77ppmd,J=8.5Hz,2H;7.79ppmd,J=8.7Hz,1H;10.54ppms,1H分子量:計算[MH]:466.0994Da;測定[MH]:466.1001Da。[実施例7]2-n-ブチル-3-4-ヒドロキシ-ベンゾイル-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランVI実施例6に従った方法を、異なる点として溶媒としてジクロロエタンを用いて実施する。生成物の収率:97.0。純度HPLC:99.1。[実施例8]2-n-ブチル-3-[ジ-n-ブチルアミノ-3-プロポキシ-4-ベンゾイル]-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランII2gの2-n-ブチル-3-4-ヒドロキシ-ベンゾイル-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランVおよび0.88gの3-ジ-n-ブチルアミノ-プロピルクロリドを16mlのメチルエチルケトン中に溶解する。1.75gの炭酸カリウムを溶液に添加し、反応混合物を8時間沸騰させる。無機塩をろ過で除去し、16mlのメチルエチルケトンを使用して洗浄する。溶媒を蒸発により除去する。生成物:油2.56g、収率:93.5純度HPLC:99.11HNMRDMSO-d6:7.87ppmd,J=8.8Hz,2H;7.81ppmd,J=8.8Hz,1H;7.53ppmd,J=2.3Hz,1H;7.52ppmdd,J=8.8;2.3Hz,1H;7.12ppmd,J=8.8Hz,2H;4.2lppmw,2H;3.53ppms,6H;3.26ppmw,2H;3.03ppmw,4H;2.84ppmt,J=7.5Hz,2H;2.19ppmw,2H;1.70ppm5’,J=7.4Hz,2H;1.68ppmw,4H;1.36ppm6’,J=7.0Hz,4H;1.27ppm6’,J=7.3Hz,2H;0.94ppmt,J=7.2Hz,6H;0.84ppmt,J=7.4Hz,3H[実施例9]2-n-ブチル-3-[ジ-n-ブチルアミノ-3-プロポキシ-4-ベンゾイル]-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランII2gの2-n-ブチル-5-ビス-メチルスルホンアミド-ベンゾフランIIIを10mlのジクロロメタン中に溶解し、この溶液に対して1.8gの4-ジ-n-ブチルアミノ-プロポキシベンゾイルクロリドVIII塩酸塩を添加する。混合物を5°Cに冷却し、4つに分けて15分間のうちに0.93gの塩化鉄IIIを添加する。反応混合物を20°Cに加熱し、この温度で1時間撹拌し、次いで35から40°Cに加熱して、16mlの水を添加する。30分間の撹拌後、相を分離する。ジクロロメタン相を35から40°Cで、6mlの水、2×6mlの5炭酸水素ナトリウム水溶液および2×60mlの水を使用して洗浄する。ジクロロメタンを蒸発により除去する。生成物:油3.5g、収率:95.2。純度:HPLC89.2生成物は実施例8中で調製される化合物と同一である。"