"式XII:[式中、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され;R2は、アラルキル及び下記:式中、R25a、R25b、R25c、R25d、及びR25eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択されるから成る群より選択され;R3は、場合により置換されていることもあるC1-C8アルキル、及び場合により置換されていることもあるアリールから成る群より選択され;R4は、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C6アルキルから成る群より選択され;R5は、下記:式中、R14は、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C4アルキルから成る群より選択されるから成る群より選択され;Xは、O、S、及びNR’から成る群より選択され;Yは、O、S、及びNR’’から成る群より選択され;R’は、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C4アルキルから成る群より選択され;そしてR’’は、水素、場合により置換されていることもあるC1-C4アルキル、及び-COCH3から成る群より選択される]を有し、1つ又はそれより多い他の立体異性体を実質的に含まない化合物、又はその製薬学的に許容される塩。R2は、下記:であり;R3は、場合により置換されていることもあるC1-C8アルキルであり;R5は、下記:から成る群より選択され;そしてR’’は、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C4アルキルから成る群より選択される、請求項1に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。R4が水素である、請求項2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。XがNHである、請求項2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。YがNHである、請求項2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。R3が、-CH2CCH33である、請求項2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。R5が、下記:から成る群より選択される、請求項2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。R1aは、水素であり;R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され;R3は、C4-C8アルキルであり;R4は、水素であり;R5は、下記:から成る群より選択され;そしてX及びYは、NHである、請求項2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。R5が、下記:から成る群より選択される、請求項7又は8に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。式XXXV:[式中、R1b及びR1cは、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され;R3は、C4-C8アルキルであり;そしてR25a、R25b、及びR25cは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される]を有し、1つ又はそれより多い他の立体異性体を実質的に含まない化合物、又はその製薬学的に許容される塩。下記:から成る群より選択され、1つ又はそれより多い他の立体異性体を実質的に含まない、請求項2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。下記:から成る群より選択され、1つ又はそれより多い他の立体異性体を実質的に含まない、請求項1に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。下記:から成る群より選択され、1つ又はそれより多い他の立体異性体を実質的に含まない化合物、又はその製薬学的に許容される塩。下記:の構造を有し、1つ又はそれより多い他の立体異性体を実質的に含まない化合物、又はその製薬学的に許容される塩。下記:の構造を有し、1つ又はそれより多い他の立体異性体を実質的に含まない化合物、又はその製薬学的に許容される塩。化合物が実質的に純粋な立体異性体である、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。化合物が純粋な立体異性体である、請求項16に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。過剰増殖性疾患の処置における使用のための、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物。患者が過剰増殖性疾患に罹患している患者を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を患者に投与することを含んでなる、上記方法。治療的に有効な量の請求項18に記載の医薬組成物を患者に投与することを含んでなる、患者を処置する方法であって、患者が過剰増殖性疾患に罹患している、上記方法。過剰増殖性疾患の処置における使用のための、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。過剰増殖性疾患を処置する薬剤の製造のための、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。過剰増殖性疾患ががんである、請求項19に記載の医薬組成物。過剰増殖性疾患ががんである、請求項20又は21に記載の方法。過剰増殖性疾患ががんである、請求項22に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。過剰増殖性疾患ががんである、請求項23に記載の使用。がんが、メラノーマ、肺がん、肉腫、結腸がん、前立腺がん、絨毛がん、乳がん、網膜芽細胞腫、胃がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病から成る群より選択される、請求項24に記載の医薬組成物。がんが、メラノーマ、肺がん、肉腫、結腸がん、前立腺がん、絨毛がん、乳がん、網膜芽細胞腫、胃がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病から成る群より選択される、請求項25に記載の方法。がんが、メラノーマ、肺がん、肉腫、結腸がん、前立腺がん、絨毛がん、乳がん、網膜芽細胞腫、胃がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病から成る群より選択される、請求項26に記載の化合物。がんが、メラノーマ、肺がん、肉腫、結腸がん、前立腺がん、絨毛がん、乳がん、網膜芽細胞腫、胃がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病から成る群より選択される、請求項27に記載の使用。がんが、脂肪肉腫及びメラノーマから成る群より選択される、請求項28に記載の医薬組成物。がんが、脂肪肉腫及びメラノーマから成る群より選択される、請求項29に記載の方法。がんが、脂肪肉腫及びメラノーマから成る群より選択される、請求項30に記載の化合物。がんが、脂肪肉腫及びメラノーマから成る群より選択される、請求項31に記載の使用。がんの細胞が機能的p53を発現する、請求項25に記載の方法。患者に1つ又はそれより多い抗がん剤を投与することを更に含んでなる、請求項25に記載の方法。抗がん剤が化学療法剤である、請求項37に記載の方法。抗がん剤が放射線治療である、請求項37に記載の方法。請求項25に記載の方法であって、化合物、若しくはその製薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を患者にパルス投与することを含んでなる、上記方法。請求項40に記載の方法であって、化合物、若しくはその製薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を、1週に1日、2週ごとに1日、3週ごとに1日、又は4週ごとに1日、患者に投与する、上記方法。がんに罹患しており、そして抗がん剤で処置されている患者を処置する方法であって、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を患者に投与することを含んでなる、上記方法。がんに罹患しており、そして抗がん剤で処置されている患者を処置する方法であって、請求項18に記載の医薬組成物を患者に投与することを含んでなる、上記方法。患者が、粘膜炎、口内炎、口内乾燥症、脱毛症、及び胃腸障害から成る群より選択される抗がん剤処置の副作用を経験している、請求項42又は43に記載の方法。がんの細胞が機能的p53を発現する、請求項42又は43に記載の方法。請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、及びがんに罹患している患者に化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与するための説明書を含んでなる、キット。請求項18に記載の医薬組成物、及びがんに罹患している患者に該医薬組成物を投与するための説明書を含んでなる、キット。がんが、メラノーマ、肺がん、肉腫、結腸がん、前立腺がん、絨毛がん、乳がん、網膜芽細胞腫、胃がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病から成る群より選択される、請求項46又は47に記載のキット。1つ又はそれより多い抗がん剤を更に含んでなる、請求項46又は47に記載のキット。請求項46又は47に記載のキットであって、説明書が、化合物、又はその製薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を、1つ又はそれより多い抗がん剤と一緒に共投与することを指示する、上記キット。請求項46又は47に記載のキットであって、説明書が、化合物、又はその製薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を、患者にパルス投与することを指示する、上記キット。式XXXVII:を有する化合物を製造する方法であって、その方法が、式XXXVI:[双方の式において、R32は、-OR33、及び-NR34aR34bから成る群より選択され;R33は、水素、アルキル、及びアラルキルから成る群より選択され;R34aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;R34bは、水素及びアルキルから成る群より選択され;R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され;R2は、アラルキル及び下記:R25a、R25b、R25c、R25d、及びR25eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択されるから成る群より選択され;そしてR3は、場合により置換されていることもあるC1-C8アルキル、及び場合により置換されていることもあるアリールから成る群より選択される]を有する化合物を、式XXXVIIを有する化合物に異性化せしめることを含んでなる、上記方法。溶媒が、アセトニトリル、メタノール、酢酸エチル、及び水、又はそれらの混合物から成る群より選択される、請求項52に記載の方法。異性化が、7未満のpHにおいて行なわれる、請求項52又は53に記載の方法。異性化が、pH7において行なわれる、請求項52又は53に記載の方法。異性化が、7より大きいpHにおいて行なわれる、請求項52又は53に記載の方法。異性化が、トリフルオロ酢酸及び酢酸から成る群より選択される酸の存在下で行なわれる、請求項52~54のいずれか1項に記載の方法。異性化が、NaHCO3の存在下で行われる、請求項52、53、又は56のいずれか1項に記載の方法。異性化が、約20°C~約100°Cの温度で行なわれる、請求項52~58のいずれか1項に記載の方法。R32が、-OR33である、請求項52~59のいずれか1項に記載の方法。R32が、-NR34aR34bである、請求項52~59のいずれか1項に記載の方法。R34bが、水素であり、そしてR34aが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択される、請求項61に記載の方法。R34aが、下記:から成る群より選択される、請求項62に記載の方法。式XXXVIIの化合物が、実質的に純粋な立体異性体として単離される、請求項52~63のいずれか1項に記載の方法。式XXXVIIを有する化合物が、純粋な立体異性体として単離される、請求項64に記載の方法。R32は-NR34aR34bであり;R34aは、下記:であり;R33bは、水素であり;R2は、下記:であり;そしてR3は、C1-C8アルキルである、請求項52~65のいずれか1項に記載の方法。式XXXVIを有する化合物を実質的に含まない式XXXVIIを有する化合物を単離することを更に含んでなる、請求項52に記載の方法。発明の概略この開示では、ヒト及び動物を、p53及びp53関連タンパク質例えば、p63、p73の機能を増加させる治療的に有効な量の薬物複数を含む例えば、小分子に曝露すると、p53発現細胞の増殖を抑制することが意図されている。ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、p53又はp53関連タンパク質と、MDM2又はMDM2関連タンパク質例えば、MDMXとの間の相互作用を阻害する。p53又はp53関連タンパク質と、MDM2又はMDM2関連タンパク質との間の相互作用を阻害すると、細胞の増殖が抑制される。例えば、p53又はp53関連タンパク質と、MDM2又はMDM2関連タンパク質との間の相互作用を阻害させることによって、がん細胞若しくは支持細胞を抑制し、そして/又は集団としてのこうした細胞をがん治療薬又は放射線治療の細胞死誘導活性に対して感受性を向上させることができる。ある実施態様では、本明細書において提供される阻害剤は、通常はp53の分解を促進するp53-MDM2相互作用を妨害することによってp53の半減期を延長する。本明細書において提供される化合物は、アポトーシスプログラムを実行することに対して感受性のあるがん細胞若しくは支持細胞の比率が、がん治療薬又は放射線治療単独のみを用いて処置した動物における対応する細胞の比率と比較してより大きくなるように、単剤療法としてがん細胞における老化、細胞増殖抑制、アポトーシス及び/又は細胞周期停止を誘導するために投与される場合に、あるいは他の細胞死を誘導するか、又は細胞周期を破綻させるがん治療薬若しくは放射線治療のような更なる作用因子薬剤との時間的関係において投与される場合併用治療に、多くのがんのタイプの処置のためのアンメットニーズを満たす。ある実施態様では、本明細書において提供される治療的に有効な量の1つ又は複数の化合物と、抗がん剤を用いて動物ヒトを含むを処置することによって、本化合物又は抗がん剤/放射線だけを用いて処置したものと比較して、そうした動物においてより高い抗腫瘍活性及び臨床的利益がもたらされる。換言すれば、本明細書において提供される化合物はp53又はp53関連タンパク質を発現する細胞のアポトーシス閾値を低下させうるので、抗がん剤/放射線のアポトーシス誘導活性に応答してアポトーシスプログラムを成功裡に実行する細胞の比率は、本明細書において提供される1つ又は複数の化合物と組み合わせて使用される場合に増加するであろう。あるいは、本明細書において提供される化合物を、より低い用量、それ故、より毒性が少なく、かつより許容される用量の抗がん剤及び/又は放射線の投与を可能にするために使用して、抗がん剤/放射線単独での従来から使用されている用量と同じ腫瘍応答/臨床的利益をもたらすことができる。承認された抗がん剤及び放射線処置についての用量はすべて、公知であるので、本明細書において提供される本発明の化合物、組成物及び方法は、1つ又は複数の承認された抗がん剤及び/又は放射線処置と共に使用することができる。また、本明細書において提供される化合物は、少なくとも一部分では、p53及びp53関連タンパク質のアポトーシス促進及び/又は細胞周期阻害活性を刺激することにより作用しうるので、がん細胞及び支持細胞の治療的に有効な量の本化合物への曝露は、抗がん剤又は放射線治療に応答して細胞にアポトーシスプログラムを実行させる試みと一致するように時間的に関連付けることができる。従って、ある実施態様では、他の公知の抗がん剤と組み合わせた本明細書において提供される化合物又は組成物の投与は、特に有効な治療行為を提供する。他の実施態様では、本明細書において提供されるp53又はp53関連タンパク質とMDM2及びMDM2関連タンパク質との間の相互作用の阻害剤は、正常な例えば、非過剰増殖性の細胞を、おそらく正常細胞の細胞周期停止を誘導する阻害剤の能力によって、ある種の化学療法剤及び放射線の毒性作用から保護しうる。例えば、本明細書において提供される阻害剤は、変異、欠失、又はそうでなければ非機能的若しくは低機能的なp53及び/又は変異、欠失、若しくはそうでなければ非機能的若しくは低機能的なp53関連タンパク質を含むがん細胞に対しては効果を有していないか又は少ない効果しか有さずに、野生型又は機能的p53及び/又は野生型若しくは機能的p53関連タンパク質を含む細胞において細胞周期停止を引き起こしうる。この特異な保護作用は、本明細書において提供される阻害剤と組み合わせて投与される場合には、こうした処置の毒性副作用を増加させることなく、より高い用量又はより長い処置の化学療法剤又は処置の使用を可能にすることによって、がんのより有効な処置を可能にしうる。出願人らは、本明細書において提供されるあるスピロ-オキシインドールが、薬様特性の予期せぬ組み合わせを示すということを見出した。予期せぬ組み合わせには、例えば、インビトロでの有効性、インビボでの有効性、インビトロでの肝ミクロソーム安定性、望ましい吸収、分布、代謝及び排泄ADME特性のうち2つ又はそれより多くが含まれる。例えば、本明細書において提供されるあるスピロ-オキシインドールについては、例えば、インビトロでの肝ミクロソーム安定性及び/又はインビボでの薬物動態によって測定して、代謝的分解に対してより抵抗性であり、そして/又はp53-MDM2相互作用の公知のアンタゴニストと比較してインビボ有効性の改善が示される。出願人らはまた、代謝的に切断可能な基は、親分子の水溶性を増加させるのに使用することができることを見出した。従って、いくつかの実施態様において、本明細書において提供されるスピロ-オキシインドールは、親分子と比較して改善された水溶性を有する有用なプロドラッグである。ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、式I~XXXV下記化合物Compoundsの項参照を有するスピロ-オキシインドール、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、p53又はp53関連タンパク質と、MDM2又はMDM2関連タンパク質との間の相互作用を阻害する。ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、代謝的に切断可能な基を含む。具体的には、ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、代謝的に切断可能な基を結合させるために使用することができるヒドロキシシクロアルキル側鎖のヒドロキシ基を含む。適切な代謝的に切断可能な基には、アミノ酸エステル又はリン酸エステルが含まれるが、それらに限定されない。ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、機能的p53又はp53関連タンパク質を含む細胞における老化、細胞周期停止及び/又はアポトーシスを誘導するために使用することができる。また、本明細書においては、老化、アポトーシス及び/又は細胞周期停止のインデューサーなどの更なる作用因子に対して細胞を感作させるため、本明細書において提供される化合物を使用する方法が提供される。本明細書において提供される化合物はまた、化学療法剤を用いる処置の前に細胞周期停止の誘導を通して正常細胞の化学防御を可能にするために使用することができる。一実施態様では、正常細胞を化学療法剤又は処置に対して抵抗性にする方法は、細胞を、本明細書において提供される1つ又は複数の化合物と接触させることを含んでなる。一実施態様では、過剰増殖性疾患を有する動物の正常細胞を、化学療法剤又は処置の有害な副作用から保護する方法は、本明細書において提供される化合物を動物に投与することを含んでなる。本明細書中では、正常細胞への化学療法剤の投与によって引き起こされる障害、副作用、又は状態を処置、寛解、又は予防する方法であって、本明細書において提供される化合物を、化学療法を受けている動物に投与することを含んでなる、前記方法が提供される。化学療法によって引き起こされるこうした障害及び状態の例には、粘膜炎、口内炎、口腔乾燥症、胃腸障害、及び脱毛症が含まれるが、これらに限定されない。本明細書において提供される化合物は、アポトーシス細胞死の誘導に対して応答性であるものなどの障害、例えば、がんなどの過剰増殖性疾患を含む、アポトーシスの調節不全によって特徴付けられる障害の処置、寛解、又は予防のために有用である。ある実施態様では、これらの化合物は、がん治療に対する抵抗性によって特徴付けられるがん例えば、化学療法抵抗性、放射線抵抗性、ホルモン抵抗性などであるそうしたがん細胞を処置、寛解、又は予防するために使用することができる。他の実施態様では、これらの化合物は、機能的p53またはp53関連タンパク質の発現によって特徴付けられる過剰増殖性疾患を処置するために使用することができる。他の実施態様では、本明細書において提供される化合物は、こうした細胞における正常例えば、非過剰増殖性細胞を化学療法剤、及び細胞周期停止の誘導による処置の有害な副作用から保護するために使用することができる。一実施態様では、医薬組成物が提供される。医薬組成物は、1つ又は複数の、本明細書において提供される化合物と製薬学的に許容される担体を含むことができる。一実施態様では、キットが提供される。キットは、1つ又は複数の本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、及び動物に化合物を投与するための説明書を含むことができる。このキットは、場合により、他の治療薬剤、例えば、抗がん剤、又はアポトーシス調節剤を含むことができる。一実施態様では、患者における過剰増殖疾患、例えば、がんを処置し、予防し、又は寛解する方法であって、治療的に有効な量の1つ又は複数の、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを患者にパルス投与することを含んでなる、前記方法が提供される。一実施態様では、患者における過剰増殖疾患、例えば、がんを処置し、予防し、又は寛解する方法は、治療的に有効な量の1つ又は複数の、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、1つ又は複数の追加の治療剤、例えば、抗がん剤と組み合わせて患者にパルス投与することを含んでなる。一実施態様では、1つ又は複数の、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及び過剰増殖疾患に罹患している患者に化合物複数を含むをパルス投与によって投与するための説明書を含んでなるキットが提供される。このキットは、場合により、1つ又は複数の追加の治療剤、例えば、抗がん剤を含むことができる。本発明の詳細な説明本明細書においては、p53又はp53関連タンパク質と、MDM2又はMDM2関連タンパク質との間の相互作用を阻害する化合物が提供される。MDM2又はMDM2関連タンパク質の、p53又はp53関連タンパク質に対するマイナスの作用を阻害することによって、こうした化合物は、アポトーシス及び/又は細胞周期停止のインデューサーに対して細胞を感作させる。ある実施態様では、本明細書において提供される化合物は、アポトーシス及び/又は細胞周期停止を誘導する。それゆえ、本明細書ではまた、細胞をアポトーシス及び/又は細胞周期停止のインデューサーに対して感作させる方法、並びに細胞でのアポトーシス及び/又は細胞周期停止を誘導する方法が提供される。ある実施態様では、この方法は、1つ又は複数の本明細書において提供される化合物を、単独で、あるいは別の薬剤複数を含む、例えば、アポトーシスのインデューサー又は細胞周期ディスラプターdisrupterと組み合わせて、細胞に接触させることを含んでなる。また、本明細書中では、患者の障害、一例を挙げれば、過剰増殖性疾患、例えば、がんを処置し、寛解し、又は予防する方法であって、1つ又は複数の、本明細書において提供される化合物と、別の薬剤複数を含む、例えば、アポトーシスのインデューサーとを患者に投与することを含んでなる、前記方法が提供される。こうした障害には、アポトーシスの調節不全によって特徴付けられる障害、及び機能的p53又はp53関連タンパク質を発現する細胞の増殖によって特徴付けられる障害が含まれる。他の実施態様では、化学療法剤及び処置に起源する有害な副作用から動物における正常例えば、非過剰増殖性細胞を保護する方法が提供される。この方法は、1つ又は複数の本明細書において提供される化合物を動物に投与することを含んでなる。また、本明細書では、患者の過剰増殖性疾患、例えば、がんを処置し、予防し、又は寛解する方法であって、治療的に有効な量の、1つ又は複数の本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを患者に、パルス投与レジメンによって投与することを含んでなる、前記方法が提供される。また、本明細書では、患者の過剰増殖性疾患、例えば、がんを処置し、予防し、又は寛解する方法であって、治療的に有効な量の、1つ又は複数の本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、1つ又は複数の別の治療薬、例えば、抗がん剤と組み合わせて、患者にパルス投与レジメンによって投与することを含んでなる、前記方法が提供される。また、本明細書では、1つ又は複数の本明細書において提供される化合物と、過剰増殖性疾患に罹患している患者にパルス投与によって化合物複数を含むを投与するための説明書を含んでなるキットが提供される。このキットは、場合により1つ又は複数の別の治療薬、例えば、抗がん剤を含むことができる。定義本明細書中で使用される際には、用語パルス投与pulsatileadministration律動的投与、パルス投与pulsatiledoseadministration又はパルス投与pulsatiledosingとは、1つ又は複数の本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを患者に断続的すなわち、連続的ではないに投与することを指す。この開示において有用であるパルス投与レジメンは、治療的に有効な量の本明細書において提供される化合物複数を含む、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、それを必要とする患者に提供する任意の非連続的投与レジメンを包含する。パルス投与レジメンは、連続的投与レジメンにおいて使用される場合と比較して、同等であるか、より低いか、又はより高い用量の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを使用することができる。本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、パルス投与レジメンのもとで単剤として投与されてもよいし、それともパルス投与レジメンのもとで1つ又は複数の別の抗がん剤その場合、別の抗がん剤は連続的に、又はパルスレジメンのいずれかで投与されると組み合わせて投与されてもよい。化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが患者に投与される予定である日に、投与を1回又は分割投与、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回又はそれより多い回数行うことができる。一実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、投与される予定である日に、1日1回QD、又は1日2回BID投与される。一実施態様では、提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、パルス投与レジメンに従って、患者に経口投与される。一実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、パルス投与レジメンに従って患者に静脈内投与される。薬物投与の治療的有用性は、患者が体験する有害事象の数及び重篤度によって差し引かれうる。本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグのパルス投与は、連続的な毎日の投与と比較して、臨床的有効性の維持又は増強と一体となって臨床的有害事象の数及び/又は重篤度の減少をもたらしうる。本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグのパルス投与の臨床的利益は、他の治療剤の患者への投与と組み合わせるとより顕著でありうる。一実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、2日のうち1日例えば、1日目、3日目、5日目、7日目、9日目などに投与が行なわれる、3日のうち1日例えば、1日目、4日目、7日目、10日目などに投与が行なわれる、4日のうち1日、5日のうち1日、6日のうち1日、7日のうち1日、8日のうち1日、9日のうち1日、10日のうち1日、2週間のうち1日、3週間のうち1日、4週間のうち1日、5週間又はそれより長期間のうち1日ほどの頻度で患者に投与される。パルス投与レジメンは、1週間、2週間、3週間又は4週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月又は4ヶ月、1年、2年、3年又は4年、あるいはそれより長く継続することができる。別の実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、週に1日患者に投与される。例えば、式I~XXXVの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、1日、患者に投与すると、その後6日間は連日、化合物を投与しない。別の実施態様では、式I~XXXVを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、2週間ごとに1日、患者に投与される。別の実施態様では、式I~XXXVを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、3週間ごとに1日、患者に投与される。別の実施態様では、式I~XXXVを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、4週間ごとに1日、患者に投与される。別の実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを、少なくとも2日連続、例えば、少なくとも、3日、4日、5日、6日、又は7日連続して、患者に投与し、その後は、少なくとも1日、少なくとも2日連続、少なくとも3日連続、少なくとも4日連続、少なくとも5日連続、少なくとも6日連続、少なくとも7日連続、少なくとも8日連続、少なくとも9日連続、少なくとも10日連続、少なくとも11日連続、少なくとも12日連続、少なくとも13日連続、少なくとも2週間連続、少なくとも3週間連続、少なくとも4週間連続、又はそれより長期間連続して、本明細書において開示された化合物を患者に投与しない。一実施態様では,本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグと、1つ又は複数の抗がん剤が抗がん剤処置サイクルの1日目に患者に投与される。典型的には、処置サイクルの長さは、式I~XXXVを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグと組み合わせて、患者に投与する予定の1つ又は複数の抗がん剤の承認された投与プロトコル複数を含むに合せて決定される。一実施態様では、処置サイクルは、約14日、約21日、又は約28日である。特定の実施態様では、処置サイクルは21日である。一実施態様では、処置サイクルは、1回又は複数回繰り返され、例えば、1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、15回、16回、17回、18回、19回、20回、25回、30回、35回、40回、45回、50回、55回、60回、65回、70回、75回、80回、85回、90回、95回、100回、又はそれ以上の回数繰り返される。別の実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、処置サイクルの1日目、1日目と2日目、又は1日目、2日目と3日目に患者に投与され、そして、1つ又は複数の抗がん剤は、抗がん剤の推奨されている投与スケジュールに合せて処置サイクルの1日目にスタートして投与される。一実施態様では、この抗がん剤は、化学療法剤である。別の実施態様では、この抗がん剤は、放射線治療である。別の実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、2つ又はそれより多いパルス投与スケジュールの組み合わせの逐次使用sequentialuseによって投与される。この組み合わせは、同じパルス投与スケジュールを含んでいてもよいし、それとも異なるパルス投与スケジュールを含んでいてもよい。2つ又はそれよい多いパルス投与レジメンの組み合わせの逐次使用は、治療的応答を達成し、又は維持するのに必要である多数回例えば、1~約50回、例えば、1~約20回、例えば、約1~10回繰り返すことができる。繰り返す毎に、任意の別の治療剤は、先の繰り返し期間中に使用された治療剤と同じであっても、あるいは異なっていてもよい。別の実施態様では、本明細書において提供される化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、1回のパルス投与スケジュール及び/又は2回若しくはそれより多いパルス投与スケジュール、引き続いて待機期間の逐次組み合わせに応じて投与される。本明細書において使用される際には、用語待機期間waitingperiodとは、本明細書において開示される化合物を患者に投与しない投与スケジュールの間の期間を指す。この待機期間は、1日、2日、3日、4日、5日又は6日、1週間、2週間又は3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月又は4ヶ月、1年、2年、3年又は4年、あるいはそれより長期間でありうる。ある実施態様では、この待機期間は、1~30日、例えば、7日、14日、21日又は30日、例えば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日又は30日でありうる。待機期間の後、同じか、又は異なるパルス投与スケジュール及び/又は本明細書において開示された化合物の1回又は複数回のパルス投与スケジュールの逐次組み合わせを再開することができる。パルス投与/待機期間レジメンは、治療的応答を達成し、又は維持するのに必要である多数回例えば、1~約50回、例えば、1~約20回、例えば、約1~約10回繰り返すことができる。繰り返す毎に、任意の別の治療剤は、先の繰り返し期間中に使用された治療剤と同じであっても、あるいは異なっていてもよい。本明細書中で使用される際には、用語抗がん剤anticanceragentとは、がんなど例えば、哺乳動物において、例えばヒトにおいての過剰増殖性疾患を処置する際に使用される、あらゆる、治療剤例えば、化学療法化合物及び/又は分子治療化合物、アンチセンス治療、放射線治療、又は外科的介入を指す。本明細書中で使用される際には、用語プロドラッグprodrugとは、標的生理学系内で活性薬物を放出するか、又はプロドラッグを活性薬物に変換する例えば、酵素的に、生理学的に、機械的に、電磁的にための生体内変化例えば、自発的又は酵素的のいずれかを必要とする、親薬物drug分子の薬理学的に不活性な誘導体を指す。プロドラッグは、安定性、水溶性、毒性、特異性の欠如、又は限定されたバイオアベイラビリティに関連する問題を解消するように設計される。典型的なプロドラッグには、活性薬物分子自体及び化学的マスキング基例えば、薬物の活性を可逆的に抑制する基が含まれる。いくつかのプロドラッグは、代謝的条件下で切断可能な基を有する、化合物の変形形態又は誘導体である。プロドラッグは、当技術分野で公知の方法、例えば、ATextbookofDrugDesignandDevelopmentKrogsgaardLarsenandHBundgaardGordonBreach1991特に第5章DesignandApplicationsofProdrugsDesignofProdrugsHBundgaardElsevier1985ProdrugsTopicalandOcularDrugDeliveryKBSloanMarcelDekker1998MethodsinEnzymologyKWidderetalVol42AcademicPress1985特に309~396頁BurgersMedicinalChemistryandDrugDiscovery5thEdMWolffJohnWileySons1995特にVol1及び172~178頁及び949~982頁ProDrugsasNovelDeliverySystemsTHiguchiandVStellaAmChemSoc1975andBioreversibleCarriersinDrugDesignEBRocheElsevier1987に記載されている方法を使用して、親化合物から容易に調製することができる。典型的なプロドラッグは、インビボ又はインビトロで、それらが生理学的条件下で加溶媒分解を受けるか、又は酵素的分解若しくは他の生化学的変換例えば、リン酸化、水素化、脱水素化、グリコシル化を受けると、薬学的に活性になる。プロドラッグではしばしば、哺乳類有機体において水溶性、組織適合性、又は遅延放出という利点が提供される。例えば、BundgaardDesignofProdrugspp792124ElsevierAmsterdam及びSilvermanTheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugActionpp352401AcademicPressSanDiegoCAalkylとは、場合により置換されていることもあるシクロアルキル以下に定義される置換基を有する、上記に定義された場合により置換されていることもあるアルキルを指す。例示的な、場合により置換されていることもあるシクロアルキルアルキル基としては、その立体異性体を含めて以下に示すものなどが含まれる:本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語アラルキルaralkylとは、1つ、2つ又は3つの、場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する上記に定義された、場合により置換されていることもあるアルキルを指す。一実施態様では、アラルキルは、2つの、場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する。別の実施態様では、アラルキルは、1つの、場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する。別の実施態様では、アラルキルはアリールC1-C4アルキルである。別の実施態様では、アリールC1-C4アルキルは、2つの、場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する。別の実施態様では、アリールC1-C4アルキルは、1つの、場合により置換されていることもあるアリール置換基を有する。例示的なアラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェニルエチル、4-フルオロフェニルエチル、フェニルプロピル、ジフェニルメチルすなわち、Ph2CH-、ジフェニルエチルPh2CHCH2-などが挙げられる。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語シクロアルキルcycloalkylとは、3~12個の炭素原子を有するすなわち、C3-C12シクロアルキルか、又は指定された数の炭素を有する1つ~3つの環を含有する飽和及び部分的に不飽和1つ又は2つの二重結合を含むの環状炭化水素基を指す。一実施態様では、シクロアルキルは、1つの環を有する。別の実施態様では、シクロアルキルは、C3-C6シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語場合により置換されていることもあるシクロアルキルoptionallysubstitutedcycloalkylとは、上記に定義されたシクロアルキルが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド若しくはスルホンアミドから独立して選択される、1つ、2つ又は3つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。用語場合により置換されていることもあるシクロアルキルoptionallysubstitutedcycloalkylはまた、上記に定義されたシクロアルキルが、場合により置換されていることもあるアリールと縮合していてもよいことを意味する。例示的な、場合により置換されていることもあるシクロアルキル基としては、以下のものなどが含まれる:本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語アルケニルalkenylとは、1つ、2つ又は3つの炭素-炭素二重結合を含む上記に定義されたアルキル基を指す。一実施態様では、アルケニルは、1つの炭素-炭素二重結合を有する。例示的なアルケニル基としては、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CHCH3などが挙げられる。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語場合により置換されていることもあるアルケニルoptionallysubstitutedalkenylとは、上記に定義されたアルケニルが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、又はスルホンアミドから独立して選択される、1つ、2つ又は3つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。例示的な、場合により置換されていることもあるアルケニル基としては、-CH=CHPh、-CH2CH=CHPhなどが挙げられる。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語シクロアルケニルcycloalkenylとは、1つ、2つ又は3つの炭素-炭素二重結合を含有する上記で定義されたシクロアルキル基を指す。一実施態様では、シクロアルケニルは1つの炭素-炭素二重結合を有する。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテン、シクロヘキセンなどが挙げられる。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語場合により置換されていることもあるシクロアルケニルoptionallysubstitutedcycloalkenylとは、上記に定義されたシクロアルケニルが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、又はスルホンアミドから独立して選択される、1つ、2つ又は3つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語アルキニルalkynylとは、1つ~3つの炭素-炭素三重結合を含有する上記に定義されたアルキル基を指す。一実施態様では、アルキニルは、1つの炭素-炭素三重結合を有する。例示的なアルキニル基としては、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-CH2CH2C≡CH、及び-CH2CH2C≡CCH3が挙げられる。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語場合により置換されていることもあるアルキニルoptionallysubstitutedalkynylとは、上記に定義されたアルキニルが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、又はスルホンアミドより独立して選択される、1つ、2つ、又は3つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。例示的な、場合により置換されていることもあるアルケニル基としては、-C≡CPh、-CH2C≡CPhなどが挙げられる。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語アリールarylとは、6~14個の炭素原子を有するすなわち、C6-C14アリール単環式及び二環式の芳香族環系、例えば、フェニルPhと略される、1-ナフチル及び2-ナフチルなどを指す。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語場合により置換されていることもあるアリールoptionallysubstitutedarylとは、上記に定義されたアリールが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、又はスルホンアミドから独立して選択される、1つ~5つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。一実施態様では、場合により置換されていることもあるアリールは、場合により置換されていることもあるフェニルである。一実施態様では、場合により置換されていることもあるフェニルは、4つの置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されていることもあるフェニルは、3つの置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されていることもあるフェニルは、2つの置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されていることもあるフェニルは、1つの置換基を有する。例示的な置換アリール基としては、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2-メチル、3-メトキシフェニル2methyl3methoxyphenyl、2-エチル、3-メトキシフェニル2ethyl3methoxyphenyl、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル及び3,5-ジメトキシ、4-メチルフェニル35dimethylphenyland35dimethoxy4methylphenyl、2-フルオロ-3-クロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニルなどが挙げられる。用語場合により置換されていることもあるアリールは、場合により置換されていることもあるシクロアルキルと縮合している、及び場合により置換されていることもあるヘテロシクロ環と縮合している基を含むことが意図されている。例としては、以下のものなどが含まれる:本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語ヘテロアリールheteroarylとは、5~14個の炭素原子すなわち、C5-C14ヘテロアリール、かつ酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立して選択される、1個、2個、3個、又は4個のヘテロ原子を有する単環式及び二環式の芳香族環系を指す。一実施態様では、ヘテロアリールは、3個のヘテロ原子を有する。一実施態様では、ヘテロアリールは、2個のヘテロ原子を有する。一実施態様では、ヘテロアリールは、1個のヘテロ原子を有する。例示的なヘテロアリール基としては、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾチアゾリル2benzthiazolyl、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、5-インドリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、2-キノリル、3-キノリル、6-キノリルなどが挙げられる。用語ヘテロアリールは可能なN-オキシドを含むことが意図されている。例示的なN-オキシドとしては、ピリジルN-オキシドpyridylNoxideなどが挙げられる。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語場合により置換されていることもあるヘテロアリールoptionallysubstitutedheteroarylとは、上記に定義されたヘテロアリールが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、又はスルホンアミドより独立して選択される、1つ~4つの置換基、通例、1つ又は2つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。一実施態様では、場合により置換されていることもあるヘテロアリールは、1つの置換基を有する。別の実施態様では、置換基は、場合により置換されていることもあるアリール、アラルキル、又は場合により置換されていることもあるアルキルである。別の実施態様では、置換基は、場合により置換されていることもあるフェニルである。利用可能である任意の炭素原子あるいは任意の窒素原子が置換されうる。例示的な場合により置換されていることもあるヘテロアリール基としては、以下のものなどが含まれる:本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語ヘテロシクロheterocycloとは、2~12個の炭素原子すなわち、C2-C12ヘテロシクロ、かつ1又は2個の酸素、硫黄又は窒素原子を有する1つ~3つの環を含む飽和及び部分的に不飽和1つ又は2つの二重結合を含有するの環式基を指す。ヘテロシクロは、場合により炭素又は窒素原子を介してその分子のうちの残りの部分に連結されていてもよい。例示的なヘテロシクロ基としては、以下のものなどが含まれる:本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語場合により置換されていることもあるヘテロシクロoptionallysubstitutedheterocycloとは、上記に定義されたヘテロシクロが、非置換であるか、あるいは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるアルキニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、-CORc、-SO2Rd、-NReCORf、-NReSO2Rg、又は-NReC=NRh-アミノ[上記において、Rcは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり;Rdは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり;Reは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり;Rfは水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり;Rgは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり;そしてRhは、水素、-CN、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールである]より独立して選択される、1つ~4つの置換基で置換されているかの、どちらかであることを意味する。置換は、任意の利用可能な炭素原子又は窒素原子で起こりうる。例示的な置換されているヘテロシクロ基としては、以下などが含まれる。場合により置換されていていることもあるヘテロシクロは、アリール基と縮合し、上記に述べられているような場合により置換されていることもあるアリールが提供されうる。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語アルコキシalkoxyとは、末端の酸素原子に結合した、ハロアルキル、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、又は場合により置換されていることもあるアルキニルを指す。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、tert-ブトキシ、-OCH2CH=CH2などが挙げられる。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語アリールオキシaryloxyとは、末端の酸素原子に結合した、場合により置換されていることもあるアリールを指す。例示的なアリールオキシ基としてはフェノキシなどが挙げられる。本明細書中で使用される際には、用語アラルキルオキシaralkyloxyとは、それ単独で又は別の基の一部で、末端の酸素原子に結合したアラルキルを指す。例示的なアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシなどが挙げられる。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語アルキルチオalkylthioとは、末端の硫黄原子に結合した、ハロアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、又は場合により置換されていることもあるアルキニルを指す。例示的なアルキル基としては-SCH3などが挙げられる。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語ハロhalo又はハロゲンhalogenとは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。一実施態様では、ハロは、フルオロ又はクロロである。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語アミノaminoとは、式-NRaRb[式中、Ra及びRbは、独立して、水素、ハロアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるヘテロシクロ、場合により置換されていることもあるアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールであり;あるいは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある4員~7員のヘテロシクロを形成する]のラジカルを指す。例示的なアミノ基としては、-NH2、-NHCH3、-NCH32、NHCH2CH3、NCH2CH3、-NHCH2Phなどが挙げられる。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語カルボキサミドcarboxamidoとは、式-CO-アミノのラジカルを指す。例示的なカルボキサミド基としては、-CONH2、-CONHCH3、-CONHPh、-CONHCH2CH2Ph、-CONCH32、CONHCHPh2などが挙げられる。本明細書中でそれ単独で又は別の基の一部で使用される際には、用語スルホンアミドsulfonamidoとは、式-SO2-アミノのラジカルを指す。例示的なスルホンアミド基としては、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHPhなどが挙げられる。本明細書中で使用される際には、用語約aboutは、記載されている数±10を含む。すなわち、約10about10は、9~11を意味する。この開示のある種の化合物は、立体異性体、すなわち、光学異性体及び配座異性体すなわち、コンフォーマーを含む、原子の空間的配置のみが異なる異性体として存在しうる。本開示は、すべての立体異性体を含み、該立体異性体には、個々の純粋な立体異性体調製物preparations及び、それぞれを多く含む調製物としてどちらも、そしてこうした立体異性体のラセミ混合物、及び当業者に周知である方法に従って分離することができる個々のジアステレオマー及びエナンチオマーとしてどちらも含まれる。本明細書中で使用される際には、用語実質的に含まないsubstantiallyfreeofとは、当技術分野の当業者によってルーチン的に使用されている従来から行なわれている分析方法を用いて確立しているように、化合物が約25未満の他の立体異性体例えば、ジアステレオマー及び/又はエナンチオマーが含んでいることを意味する。ある実施態様では、他の立体異性体の量は、約24未満、約23未満、約22未満、約21未満、約20未満、約19未満、約18未満、約17未満、約16未満、約15未満、約14未満、約13未満、約12未満、約11未満、約10未満、約9未満、約8未満、約7未満、約6未満、約5未満、約4未満、約3未満、約2未満、約1未満、又は約0.5未満である。約95以上例えば、約96以上、約97以上、約98以上、又は約99以上の所望の立体異性体を含む立体異性体に富む化合物stereoisomericallyenrichedcompoundsは、本明細書中では、実質的に純粋なsubstantiallypure又は実質的に純粋な立体異性体substantiallypurestereoisomersと呼ばれる。約99以上の所望の立体異性体を含む立体異性体に富む化合物は、本明細書中では、純粋なpure又は純粋な立体異性体purestereoisomersと呼ばれる。あらゆる立体異性体に富む化合物の純度は、従来から使用されている分析方法、例えば、順相HPLC、逆相HPLC、キラルHPLC、及び1H及び13CNMRを用いて決定することができる。化合物ある実施態様では、式I:《式中:R1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるシクロアルケニル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、カルボキサミド、及びスルホンアミドから成る群より選択され;R2は、場合により置換されていることもあるアリール、アラルキル、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;R3は、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキルアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアルケニル、場合により置換されていることもあるシクロアルケニル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;R4は、水素、及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され;R5は、下記:[式中:R6a及びR6bは、それぞれ、独立して、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C6アルキルから成る群より選択され;R7は、水素、場合により置換されていることもあるC1-C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R8a及びR8bは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるC1-C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;又はR8a及びR8bは、それらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されていることもある3員~8員のシクロアルキルを形成し;W1は、-OR9a、及び-NR9bR9cから成る群より選択され;R9aは、水素であり;R9bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、-SO2R9d、及び-CONR9eR9fから成る群より選択され;R9cは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;又はR9b及びR9cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある4員~8員のヘテロシクロheterocycloを形成し;R9dは、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R9e及びR9fは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;又はR9e及びR9fは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある4員~8員のヘテロシクロを形成し;W2は、-OR10、及び-NR11aR11bから成る群より選択され;但し、W1が、-OR9aであり、そしてW2が-OR10である場合には、R7、R8a、及びR8bのうちの少なくとも1つは水素以外であることを条件とするものとし;R10は、水素であり;又はR9a及びR10のうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり;R11aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、-SO2R11c、及び-CONR11dR11eから成る群より選択され;R11bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;又はR11a及びR11bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある4員~8員のヘテロシクロを形成し;R11cは、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R11d及びR11eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;又はR11d及びR11eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある4員~8員のヘテロシクロを形成し;nは、1、2、3、4、又は5であり;R12a、R12b、R12c及びR12dは、それぞれ、独立して、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C6アルキルから成る群より選択され;R13は、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C6アルキルから成る群より選択され;R14は、水素、場合により置換されていることもあるC1-C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;Zは、-OR15及び-NR16aR16bから成る群より選択され;又はZ及びR14は、一緒になって、カルボニル、すなわち、C=O基を形成し;R15は、水素、及び代謝的に切断可能な基から成る群より選択され;R16aは、-SO2R16c、及び-CONR16dR16eから成る群より選択され;R16bは、水素、及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され;R16cは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;R16d及びR16eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;又はR16d及びR16eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員~8員のヘテロシクロを形成し;oは、1、2、又は3であり;pは、0、1、2、又は3であり;R17a、R17b、R17c及びR17dは、それぞれ、独立して、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C6アルキルから成る群より選択され;R18は、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C6アルキルから成る群より選択され;R19は、水素、場合により置換されていることもあるC1-C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R20は、水素、場合により置換されていることもあるC1-C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R21a及びR21bは、それぞれ、水素であり;又はR21a及びR21bのうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり;qは、0、1、2、又は3であり;rは、1、2、又は3であり;R22a、R22b、R22c、及びR22dは、それぞれ、独立して、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C6アルキルから成る群より選択され;R23は、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C6アルキルから成る群より選択され;R24は、-SO2R24a、及び-CONR24bR24cから成る群より選択され;R24aは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;R24b及びR24cは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;又はR24b及びR24cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員~8員のヘテロシクロを形成し;s及びtは、それぞれ、独立して、1、2、又は3であり;Xは、O、S、及びNR’から成る群より選択され;Yは、O、S、及びNR’’から成る群より選択され;R’は、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、アラルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R’’は、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、及び-COR31から成る群より選択され;R31は、水素、及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択される]から成る群より選択され:そしては、単結合又は二重結合を表す》の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式Iの化合物の場合、は、単結合を表す。ある実施態様では、式Iの化合物は、立体異性体の混合物、例えば、ジアステレオマー及び/又はエナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ混合物である。別のそうした実施態様では、この化合物はジアステレオマーの混合物である。別のそうした実施態様では、この化合物はエナンチオマーの混合物である。特定の実施態様では、この化合物は、単一のエナンチオマーである。ある実施態様では、R5は、R5-1及びR5-2から成る群より選択される。特定の実施態様では、R5はR5-2であり、そしてZは-OHである。特定の実施態様では、R5はR5-2Aであり、そしてZはOHである。ある実施態様では、式Ia:[式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X、及びYは、式Iの場合に上記に記載されている意味を有する]の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式Ib:[式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X、及びYは、式Iの場合に上記に記載されている意味を有する]の化合物、又はその互変異性体、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式II~XVII:[式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X、及びYは、式Iの場合に上記に記載されている意味を有する]の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X、及びYが、式Iに関して上記に記載されている意味を有する式IIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式IIの化合物は、1つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式III~XVIIの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式IIの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式IIの化合物は、純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式XIIIの化合物は、1つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない。ある実施態様では、式XIIIの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式XIIIの化合物は、純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式XIVの化合物は、1つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない。ある実施態様では、式XIVの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式XIVの化合物は、純粋な立体異性体である。ある実施態様では、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X、及びYが、式Iに関して上記に記載されている意味を有する式VIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式VIの化合物は、1つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式II~V及びVII~XVIIの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式VIの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式VIの化合物は、純粋な立体異性体である。ある実施態様では、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X、及びYが、式Iに関して上記に記載されている意味を有する式Xの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式Xの化合物は、1つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式II~IX及びXI~XVIIの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式Xの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式Xの化合物は、純粋な立体異性体である。ある実施態様では、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X、及びYが、式Iに関して上記に記載されている意味を有する式XIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式XIIの化合物は、1つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式II~XI及びXIII~XVIIの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式XIIの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式XIIの化合物は、純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式XIIの化合物は、式II~XI及びXIII~XVIIの化合物と比較して予想外に、より効果が強力である。例えば、本明細書中で示されているように、式XIIの化合物は、MDM2に対して式II~XI及びXIII~XVIIの化合物と比較してより低いIC50値を有する。ある実施態様では、蛍光偏光ベースMDM2結合アッセイにおいて、式IIの化合物と比較して、式XIIの化合物は、約2倍以上、例えば、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、又はそれ以上、より効果が強力である。ある実施態様では、式XIIの化合物は、マウスでの異種移植片腫瘍モデル及び/又は他のインビボ有効性モデルにおいて、式II~XI及びXIII~XVIIの化合物と比較して予想外により有効である。ある実施態様では、式I~XVIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記の式において、下記のそれぞれに該当する、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される:aR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される;bR1a及びR1dは、水素であり;R1bは、水素、及びフルオロから成る群より選択され;そしてR1cは、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される;cR2は、場合により置換されていることもあるフェニルである;dR3は、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキルアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択される;eR4は、水素である;fXは、NHである;gXは、Oである;hXは、Sである;iYは、Oである;jYは、Sである;kYは、NHである;又はlX及びYは、NHである;又は、その任意の組み合わせ。ある実施態様では、R5は、R5-1であり;R6a及びR6bは、水素であり;R7は、C1-C4アルキルであり;R8a及びR8bは、水素であり;Wは、-OR10であり、R9及びR10は、水素であり;そしてnは、2である、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R5は、R5-1であり;R6a及びR6bは、水素であり;R7は、C1-C4アルキルであり;R8a及びR8bは、水素であり;Wは、NR11aR11bであり、R9は、水素であり;そしてnは、2である、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R5は、R5-1であり;R6a及びR6bは、水素であり;R7は、C1-C4アルキルであり;R8a及びR8bは、水素であり;Wは、-OR10であり、R9及びR10のうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり;そしてnは、2である、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R5は、R5-2であり;R12a、R12b、R12c、及びR12dは、それぞれ、水素であり;R13は、水素であり;Zは、-OR15であり、そしてR15は、水素であり;oは、1又は2であり;そしてpは、1又は2である、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R5は、R5-2であり;R12a、R12b、R12c、そしてR12dは、それぞれ、水素であり;R13は、水素であり;Zは、-NR16aR16bであり;oは、1又は2であり;そしてpは、1又は2である、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R5は、R5-2であり;R12a、R12b、R12c、及びR12dは、それぞれ、水素であり;R13は、水素であり;Zは、-OR15であり、そしてR15は、代謝的に切断可能な基であり;oは、1又は2であり;そしてpは、1又は2である、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R5は、R5-3であり;R17a、R17b、R17c、及びR17dは、それぞれ、水素であり;R18、R19、及びR20は、水素であり;R21a及びR21bは、水素であり;そしてq及びrは、1である、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R5は、R5-3であり;R17a、R17b、R17c、及びR17dは、それぞれ、水素であり;R18、R19、及びR20は、水素であり;R21a及びR21bのうちの一方は、水素であり、そして他方は代謝的に切断可能な基であり;そしてq及びrは、1である、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R5は、R5-2Aである、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、R2は、アラルキル、及び場合により置換されていることもあるアリールから成る群より選択され、前記の場合により置換されていることもあるアリールは、下記の式R2-1:を有し、そしてR25a、R25b、R25c、R25d、及びR25eは、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択される、上記の式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。特定の実施態様では、R25aは、水素及びフルオロから成る群より選択され;R25bは、クロロであり;R25cは、水素、及びフルオロから成る群より選択され;そしてR25d及びR25eは、水素である。ある実施態様では、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、R5は、立体異性体、例えば、そのエナンチオマーを含む下記:[式中:R7は、場合により置換されていることもあるC1-C4アルキルであり;R9a及びR10は、それぞれ、水素であり;又はR9a及びR10のうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり、;R9bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、-SO2R9d、及び-CONR9eR9fから成る群より選択され;R9cは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;又はR9b及びR9cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある4員~8員のヘテロシクロを形成し;R9dは、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R9e及びR9fは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;又はR9e及びR9fは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある4員~8員のヘテロシクロを形成し;R11aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、-SO2R11c、及び-CONR11dR11eから成る群より選択され;R11bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;又はR11a及びR11bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある4員~8員のヘテロシクロを形成し;R11cは、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R11d及びR11eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;又はR11d及びR11eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある4員~8員のヘテロシクロを形成し;R14は、水素、C1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキルから成る群より選択され;R15は、水素、又は代謝的に切断可能な基であり;R16aは、-SO2R16c、及び-CONR16dR16eから成る群より選択され;R16bは、水素、及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され;R16cは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;R16d及びR16eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;又はR16d及びR16eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員~8員のヘテロシクロを形成し;R19は、水素、場合により置換されていることもあるC1-C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R20は、水素、場合により置換されていることもあるC1-C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R21a及びR21bは、それぞれ、水素であり;又はR21a及びR21bのうちの一方は、水素であり、そして他方は代謝的に切断可能な基であり;R24は、-SO2R24a、及び-CONR24bR24cから成る群より選択され;R24aは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択される;そしてR24b及びR24cは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され、又はR24b及びR24cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員~8員のヘテロシクロを形成する]から成る群より選択される、前記の式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R5は、R5-5、R5-6、R5-10、R5-11、R5-12、R5-13、及びR5-14から成る群より選択される。ある実施態様では、R5は、R5-10及びR5-12から成る群より選択され、そしてR14は、水素又はメチルであり、そしてR15は、水素である。ある実施態様では、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、R5が下記:[式中:R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され;そしてR8a及びR8bは、それぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択される]から成る群より選択される、前記の式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、R5が下記:[式中:R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され;R8a及びR8bは、それぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され;R9dは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され;そしてR11cは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択される]から成る群より選択される、前記の式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、R5が下記:[式中:R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され;R8a及びR8bは、それぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され;R9eは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され;そしてR11dは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択される]から成る群より選択される、前記の式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、R5が下記:[式中:R14は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され;そしてR19及びR20は、それぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択される]から成る群より選択される、前記の式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、R5が下記:[式中:R14は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され;そしてR16cは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択される]から成る群より選択される、前記の式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、R5が下記:[式中:R14は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択され;そしてR16dは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びシクロプロピルから成る群より選択される]から成る群より選択される、前記の式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、R5が下記:である、前記の式II、VI、X、及びXIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。別の実施態様では、式XVIIIa:《式中:R1b及びR1cは、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され;R3は、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキルアルキル、及び場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R26a、R26b、及びR26cは、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され;そしてR27は、下記:[式中:R7は、場合により置換されていることもあるC1-C4アルキルであり;W2は、-OR10及び-NR11aR11bから成る群より選択され;R9a及びR10は、それぞれ、水素であり;又はR9a及びR10のうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり;R11aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、-SO2R11c、及び-CONR11dR11eから成る群より選択され;R11bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;又はR11a及びR11bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある4員~8員のヘテロシクロを形成し;R11cは、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R11d及びR11eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;又はR11d及びR11eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある4員~8員のヘテロシクロを形成し;R14は、水素、場合により置換されていることもあるC1-C4アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;Zは、-OR15、及び-NR16aR16bから成る群より選択され;R15は、水素、及び代謝的に切断可能な基から成る群より選択され;R16aは、-SO2R16c、及び-CONR16dR16eから成る群より選択され;R16bは、水素、及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され;R16cは、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;R16d及びR16eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;又はR16d及びR16eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員~8員のヘテロシクロを形成し;R19は、水素、場合により置換されていることもあるC1-C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R20は、水素、場合により置換されていることもあるC1-C6アルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R21a及びR21bは、それぞれ、水素であり;又はR21a及びR21bのうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基である]から成る群より選択される》の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。別の実施態様では、式XVIIIb:[式中、R1b、R1b、R3、R26a、R26b、R26c、及びR27は、式XVIIIaの場合に上記に記載された通りの意味を有する]の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。別の実施態様では、式XVIIIc:[式中、R1b、R1b、R3、R26a、R26b、R26c、及びR27は、式XVIIIaの場合に上記に記載された通りの意味を有する]の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R27は、R27-2、R27-3、R27-5、R27-6、R27-8、R27-9、R27-11、R27-12、R27-14、R27-15、R27-16、R27-17、R27-19、R27-20、R27-21、R27-22、R27-24、R27-25、R27-27、R27-29、R27-30、R27-31、及びR27-32から成る群より選択される。ある実施態様では、R27は、R27-2、R27-3、R27-5、及びR27-6、R27-8、R27-9、R27-14、R27-15、R27-16、及びR27-17から成る群より選択される。ある実施態様では、R27は、ヒドロキシシクロアルキル基である。ある実施態様では、R9aは、水素であり;W2は、OHであり;Zは、OHであり;R7は、C1-C4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル、又はシクロプロピルであり;R14、R19、及びR20は、それぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル、又はシクロプロピルであり;そしてR21a及びR21bは、それぞれ、水素である。ある実施態様では、R9aは、水素であり、R7は、水素、C1-C4アルキル、又はシクロプロピルであり;W2は、-NHR11aであり;R11aは、C1-C4アルキル、例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル、又はシクロプロピルであり;R14は、水素、C1-C4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル、又はシクロプロピルであり;Zは、-NHSO2R16c、又は-NHCONHR16dであり;そしてR16c及びR16dは、それぞれ、独立して、場合により置換されていることもあるC1-C4アルキル例えば、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル、又はシクロプロピルである。ある実施態様では、式XIX~XXXIV:[式中、R1b、R1c、R3、R26a、R26b、R26c、及びR27は、式XVIIIaに関して上記に記載された通りの意味を有する]の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R1b、R1c、R3、R26a、R26b、R26c、及びR27が、式XVIIIaに関して上記に記載されている意味を有する式XIXの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式XIXの化合物は、1つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式XX~XXXIVの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式XIXの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式XIXの化合物は、純粋な立体異性体である。ある実施態様では、R1b、R1c、R3、R26a、R26b、R26c、及びR27が、式XVIIIaに関して上記に記載されている意味を有する、式XXIIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式XXIIIの化合物は、1つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式XIX~XXII及びXXIV~XXXIVの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式XXIIIの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式XXIIIの化合物は、純粋な立体異性体である。ある実施態様では、R1b、R1c、R3、R26a、R26b、R26c、及びR27が、式XVIIIaに関して上記に記載されている意味を有する、式XXVIIの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式XXVIIの化合物は、1つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式XIX~XXVI及びXXVIII~XXXIVの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式XXVIIの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式XXVIIの化合物は、純粋な立体異性体である。ある実施態様では、R1b、R1c、R3、R26a、R26b、R26c、及びR27が、式XVIIIaに関して上記に記載されている意味を有する、式XXIXの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式XXIXの化合物は、1つ又は複数の他の立体異性体、すなわち、式XIX~XXVIII及びXXX~XXIVの化合物を実質的に含まない。ある実施態様では、式XXIXの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式XXIXの化合物は、純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、R27が、下記:[式中:R7は、C1-C4アルキルであり;R9a及びR10は、水素であり;又はR9a及びR10のうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり;R11a及びR11bは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるC1-C4アルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;又はR11a及びR11bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある4員~8員のヘテロシクロを形成し;R14は、水素、及びC1-C4アルキルから成る群より選択され;R15は、水素、又は代謝的に切断可能な基であり;そしてR16aは、-SO2R16c及び-CONR16dR16eから成る群より選択され;R16cは、場合により置換されていることもあるC1-C4アルキル又はシクロプロピルから成る群より選択され;R16d及びR16eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるC1-C4アルキル又はシクロプロピルから成る群より選択され;又はR16d及びR16eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員~8員のヘテロシクロを形成する]から成る群より選択される、前記の式XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式XIX、XXIII、XXVII、及びXXIX化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において、R27が、下記:[式中:R7は、場合により置換されていることもあるC1-C4アルキルであり;W2は、-OR10及び-NR11aR11bから成る群より選択され;R9a及びR10は、それぞれ、水素であり;又はR9a及びR10のうちの一方は、水素であり、そして他方は、代謝的に切断可能な基であり;R11aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、場合により置換されていることもあるヘテロアリール、-SO2R11c、及び-CONR11dR11eから成る群より選択され;R11bは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;又はR11a及びR11bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある4員~8員のヘテロシクロを形成し;R11cは、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;R11d及びR11eは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及び場合により置換されていることもあるシクロアルキルから成る群より選択され;又はR11d及びR11eは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることもある4員~8員のヘテロシクロを形成する]から成る群より選択される、前記の式XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物であって、上記式において、R27が、下記:から成る群より選択される、前記の式XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物が提供される。ある実施態様では、式XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物であって、上記式において、R27が、下記:[式中、R11a及びR11bは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されていることもある5員又は6員のヘテロシクロを形成する]から成る群より選択される、前記の式XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物が提供される。ある実施態様では、式XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物であって、上記式において、R27が、下記:[式中:R14は、水素及びC1-C4アルキルから成る群より選択され;そしてR15は、代謝的に切断可能な基である]から成る群より選択される、前記の式XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物が提供される。ある実施態様では、式II、VI、X、XII、XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物であって、上式において、R15が、下記:[式中:R28a及びR28bは、それぞれ、独立して、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、及びアラルキルから成る群より選択され;R29a及びR29bは、それぞれ、水素、及び場合により置換されていることもあるアルキルから成る群より選択され;vは、1、2、3、又は4であり;そしてR30a及びR30bは、それぞれ、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び一価の製薬学的に許容されるカチオンから成る群より選択され;又は、一緒になって、R30a及びR30bは、二価の製薬学的に許容されるカチオン若しくは場合により置換されていることもあるアルキレニルを表す]から成る群より選択される代謝的に切断可能な基である、前記の式II、VI、X、XII、XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物が提供される。ある実施態様では、R15は、天然又は非天然アミノ酸の残基である。他の実施態様では、R15は、グリシン、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、及びヒスチジンの残基である。ある実施態様では、R3がC1-C10アルキルである、式II、VI、X、XII、XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物が提供される。ある実施態様では、R3が、-CH2CCH33、-CH2CCH32CH2CH3、-CH2CCH32CH2CH2CH3、-CH2CCH32CH2CH2CH2CH3、-CH2CCH2CH32CH3、及び-CH2CCH32CH2CHCH32から成る群より選択される、式II、VI、X、XII、XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物が提供される。ある実施態様では、R3は、-CH2CCH33である。ある実施態様では、R3が、場合により置換されていることもあるアリールである、式II、VI、X、XII、XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物が提供される。ある実施態様では、R3が、場合により置換されていることもあるフェニルである、式II、VI、X、XII、XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物が提供される。ある実施態様では、R1b、R1c、R26a、R26b、及びR26cが、それぞれ、独立して、水素、及びハロゲン例えば、クロロ又はフルオロから成る群より選択される、式XIX、XXIII、XXVII、及びXXIXの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式VI、X、及びXIIを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において:R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され;R2は、アラルキル及び下記:[式中:R25a、R25b、R25c、R25d、及びR25eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される]から成る群より選択され、R3は、場合により置換されていることもあるC1-C8アルキル、及び場合により置換されていることもあるアリールから成る群より選択され;R4は、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C6アルキルから成る群より選択され;R5は、下記:[式中:R14は、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C4アルキルから成る群より選択される]から成る群より選択され、Xは、O、S、及びNR’から成る群より選択され;Yは、O、S、及びNR’’から成る群より選択され;R’は、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C4アルキルから成る群より選択され;そしてR’’は、水素、場合により置換されていることもあるC1-C4アルキル、及び-COCH3から成る群より選択され、前記化合物は、1つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない、前記の式VI、X、及びXIIを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R4は、水素である。ある実施態様では、Xは、NHである。ある実施態様では、Yは、NHである。ある実施態様では、R3は、-CH2CCH33である。ある実施態様では、R5は、下記:から成る群より選択される。ある実施態様では、式XIIを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において:R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され;R2は、ベンジル及び下記:[式中:R25a、R25b、R25c、R25d、及びR25eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される]から成る群より選択され;R3は、場合により置換されていることもあるC1-C8アルキル及びフェニルから成る群より選択され;R4は、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C6アルキルから成る群より選択され;R5は、下記:[式中:R14は、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C4アルキルから成る群より選択される]から成る群より選択され;Xは、O、S、及びNR’から成る群より選択され;Yは、O、S、及びNR’’から成る群より選択され;R’は、水素、及び場合により置換されていることもあるC1-C4アルキルから成る群より選択され;そしてR’’は、水素、場合により置換されていることもあるC1-C4アルキル、及び-COCH3から成る群より選択され、前記化合物は、1つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない、前記の式XIIを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R4は、水素である。ある実施態様では、Xは、NHである。ある実施態様では、Yは、NHである。ある実施態様では、R3は、-CH2CCH33である。ある実施態様では、R5は、下記:から成る群より選択される。ある実施態様では、式XIIを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において:R1aは、水素であり;R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され;R2は、下記:[式中:R25a、R25b、R25c、R25d、及びR25eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される]であり;R3は、C4-C8アルキルであり;R4は、水素であり;R5は、下記:から成る群より選択され:そしてX及びYは、NHであり、前記化合物は、1つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない、前記の式XIIを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、R5は、下記:から成る群より選択される。ある実施態様では、式XXXV:を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、上記式において:R1b及びR1cは、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され;R3は、C4-C8アルキルであり;そしてR25a、R25b、及びR25cは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される、前記の式XXXVを有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。ある実施態様では、式XXXVを有する化合物は、1つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない。ある実施態様では、式XXXVを有する化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。ある実施態様では、式XXXVを有する化合物は、純粋な立体異性体である。ある実施態様では、下記:の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。ある実施態様では、下記:の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。ある実施態様では、下記:の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。ある実施態様では、下記:の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。ある実施態様では、下記:の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。ある実施態様では、下記:の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。ある実施態様では、下記:の構造を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。ある実施態様では、下記:の構造を有する化合物であって、該化合物は1つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない、前記化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。ある実施態様では、下記:の構造を有する化合物であって、該化合物は1つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない、前記化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。ある実施態様では、下記:の構造を有する化合物であって、該化合物は実質的に純粋な立体異性体である、前記化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。ある実施態様では、下記:の構造を有する化合物であって、該化合物は純粋な立体異性体である、前記化合物、又はその製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物が提供される。ある実施態様では、式XXXVII:を有する化合物を製造する方法であって、上記式において、R32は、-OR33、及び-NR34aR34bから成る群より選択され;R33は、水素、アルキル、及びアラルキルから成る群より選択され;R34aは、水素、場合により置換されていることもあるアルキル、場合により置換されていることもあるシクロアルキル、アラルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択され;R34bは、水素、及びアルキルから成る群より選択され;R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択され;R2は、アラルキル及び下記:[R25a、R25b、R25c、R25d、及びR25eは、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、及びクロロから成る群より選択される]から成る群より選択され:そしてR3は、場合により置換されていることもあるC1-C8アルキル、及び場合により置換されていることもあるアリールから成る群より選択される、前記式XXXVIIを有する化合物を製造する方法が提供される。一実施態様では、式XXXVIIを有する化合物を製造する方法は、式XXXVI:を有する化合物を、式XXXVII:[式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、及びR32は、式XXXVIIに関して上記に記載されている意味を有する]を有する化合物に異性化せしめることを含んでなる。一実施態様では、式XXXVIIを有する化合物を製造する方法は、式XXXVI:[式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、及びR32は、式XXXVIIに関して上記に記載されている意味を有する]を有する化合物を、溶媒又は溶媒の混合物中に溶解することを含んでなる。一実施態様では、式XXXVIIを有する化合物を製造する方法は、a式XXXVI:の化合物を、溶媒又は溶媒の混合物中に溶解することと;及びb式XXXVIを有する化合物を、式XXXVIIを有する化合物に異性化せしめることを含んでなる上式において、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、及びR32は、式XXXVIIに関して上記に記載されている意味を有する。一実施態様では、式XXXVII:を有する化合物を製造する方法は、a式XXXVI:を有する化合物を、式XXXVIIを有する化合物に異性化せしめることと;及びb式XXXVIを有する化合物、及び他の1つ又は複数の立体異性体を実質的に含まない式XXXVIIを有する化合物を単離することを含んでなる上式において、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、及びR32は、式XXXVIIに関して上記に記載されている意味を有する。一実施態様では、式XXXVII:を有する化合物を製造する方法は、a式XXXVI:を有する化合物を、溶媒又は溶媒混合物中に溶解することと;b式XXXVIを有する化合物を、式XXXVIIを有する化合物に異性化せしめることと;及びc式XXXVIを有する化合物、1つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まない式XXXVIIを有する化合物を単離することを含んでなる上式において、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、及びR32は、式XXXVIIに関して上記に記載されている意味を有する。一実施態様では、この溶媒は、アセトニトリル、メタノール、酢酸エチル、及び水、又はその混合物から成る群より選択される。一実施態様では、この異性化は、7未満のpHで、例えば、約6、約5、約4、約3、約2、又は約1のpHで行なわれる。一実施態様では、この異性化は、約7のpHで行なわれる。一実施態様では、この異性化は、7を超えるpH、例えば、約8、約9、約10、約11、約12、又は約13のpHで行なわれる。一実施態様では、この異性化は、酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は酢酸の存在下で行なわれる。一実施態様では、この異性化は、塩基、例えば、NaHCO3の存在下で行なわれる。一実施態様では、この異性化は、約20°C~約100°Cの温度で、例えば、約25°C~約70°Cの温度で、例えば、約45°C~約65°Cの温度で行なわれる。一実施態様では、この異性化は、約室温、例えば、約25°Cで行なわれる。一実施態様では、この異性化は、室温を超えて、例えば、約30°C、約35°C、約40°C、約45°C、約50°C、約55°C、約60°C、約65°C、約70°C、約75°C、約80°C、約85°C、約90°C、約95°C、又は約100°Cで行なわれる。一実施態様では、この異性化は、約0.5時間~約2週間の期間にわたって、例えば、約1時間、約3時間、約6時間、約12時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、又は約1週間にわたって行なわれる。異性化を生じさせるのに必要な時間は、式XXXVIの化学構造、溶媒複数を含む、温度、及び/又はpHを含む種々のファクターに依存しうる。一実施態様では、R32は、-OR33である。一実施態様では、R32は、-NR34aR34bである。一実施態様では、R34bは、水素であり、そしてR34aは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、場合により置換されていることもあるアリール、及び場合により置換されていることもあるヘテロアリールから成る群より選択される。一実施態様では、R34bは、水素であり、そしてR34aは、下記:から成る群より選択される。一実施態様では、式XXXVIIを有する化合物は、実質的に純粋な立体異性体として単離される。一実施態様では、式XXXVIIを有する化合物は、純粋な立体異性体として単離される。一実施態様では、R32は、-NR34aR34bであり;R34aは、下記:であり;R34bは、水素であり;R2は、下記:であり、そしてR3は、C1-C8アルキルである。一実施態様では、MI-773をMI-77301に異性化せしめることを含んでなるMI-77301を製造する方法が提供される。一実施態様では、aMI-773をMI-77301に異性化せしめることと;及びb1つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まないMI-77301を単離することを含んでなる、MI-77301を製造する方法が提供される。一実施態様では、aMI-773を、溶媒又は溶媒の混合物中に溶解することと;bMI-773をMI-77301に異性化せしめることと;及びc1つ又は複数の他の立体異性体を実質的に含まないMI-77301を単離することを含んでなる、MI-77301を製造する方法が提供される。本明細書において提供される化合物及び方法は、本明細書において提供される化合物が製造されうる方法を説明する以下の合成スキームと関連してよりよく理解されるであろう。出発物質は商業的供給源から得ることができるか、又は当技術分野の当業者に知られている十分に確立された文献の方法により製造することができる。上記に定義された化合物が、以下に示される合成において適切な試薬及び薬剤を置き換えることにより合成することができるということは当技術分野の当業者に容易に理解されるところである。YがNHである式Iaの化合物は、スキーム2及び3に記載されるように合成することができる。式Iaの化合物を、当技術分野で周知のキラル分割方法、例えば、キラルカラムクロマトグラフィーによって分離して式II~XVIIの化合物を得ることができる。キラル分割において使用するための適切なキラルカラムとしては、例えば、DaicelCHIRALCEL登録商標ODHDaicelCHIRAKPAK登録商標ADH及びRegisTechnologiesULMOキラルカラムが挙げられる。他のキラル分割方法も可能である。式II~XVIIの化合物はまた、不斉合成方法により製造することができる。例えば、YがNHである式IIの化合物は、今までに記載されているように不斉1,3-双極子付加環化をキーステップとして用いることによって合成することができるスキーム4米国特許第7,759,383B2号及び米国特許第7,737,174B2号、並びにDingetalJAmChemSoc127101301013175073672471068867651244942339838324923623622221019619418213512812908013CNMR1081166014541369127912611254123411881120674645637616495456455424385309295276ESI-MSC28H3335ClF2N3O3に対する計算値[MH]:532.2179,実測値:532.42。1HNMR88475873972268867851144842142139537524622221219619418013412812908113CNMR18021692132212871265124712261015674644635619498456455424386309295276ESI-MSC28H3235ClF3N3O3に対する計算値[MH]:550.2084,実測値:550.33。1HNMR76875473872672271269067667066065664253052044942540038225022121820019818214013012807913CNMR1806165116611577145613201286128212631250122412231098999674645635615492456455423384309295275ESI-MSC28H3335ClF2N3O3に対する計算値[MH]:532.2179,実測値:532.42。1HNMR72871069268468067654052050844042039036025023023021521520019017515712507913CNMR18001659144713671366135813131301129812811281126812351120674643640622572457456427383310296275ESI-MSC28H3435Cl2N3O3に対する計算値[MH]:530.1977,実測値:530.50。1HNMR74070068064056050046042040038026024024022022020020018017015012808313CNMR18001658160014501365135913141300129912801241119111671014674642638625574456455427383310295275ESI-MSC28H3335ClF2N3O3に対する計算値[MH]:532.2179,実測値:532.42。1HNMR750730720710690670500470436405396370350194180100116090070080ESI-MSC30H3735Cl2FN3O3に対する計算値[MH]:576.2196,実測値:576.58。1HNMR750730725710685670500470432410395385370200180175120113095075081ESI-MSC30H3735Cl2FN3O3に対する計算値[MH]:576.2196,実測値:576.58。1HNMR736725724711686680672482436404374356356340205178175159143104081ESI-MSC29H35ClF2N3O3に対する計算値MH:546.23必要,実測値:546.58;HPLC条件ItR=50.45分純度95.4。1HNMR838754740720693686445413377355355342209171170156145102082ESI-MSC29H34Cl2F2N3O3に対する計算値MH:580.19必要,実測値:580.67;HPLC条件ItR=55.01分純度88.1。1HNMR749745738722685668480436401374357355339204177174159144104090082ESI-MSC29H34ClF3N3O3に対する計算値MH:564.22必要,実測値:564.58;HPLC条件ItR=51.76分純度86.9。1HNMR749745738722685668480436401374357355339204177174159144104090082ESI-MSC29H35ClF2N3O3に対する計算値MH:546.23必要,実測値:546.58;HPLC条件ItR=49.20分純度99.4。1HNMR836759741711704678519444407374353353337208183183169161144144108107072088ESI-MSC29H36Cl2N3O3に対する計算値MH:544.21必要,実測値:544.67;HPLC条件ItR=51.41分純度93.0。1HNMR101577672271770069468144240937937334933521018415211108713CNMR17711724153613871385133212901275441275411268126511971113110468466665764058646842233263320304302297295ESI-MSC29H35Cl2FN3O3に対する計算値MH:562.20必要,実測値:562.67;HPLC条件ItR=55.08分純度96.1;HPLC条件IItR=21.44分純度92.7。1HNMR747742733718687678670440411277265199124092062081056030ESI-MSC26H29Cl2FN3O2に対する計算値MH:504.16必要,実測値:504.58;HPLC条件ItR=53.99分純度94.4。1HNMR74573472671270469369066544139625120724022018813212008008813CNMR18131729168616271453135813171307126212611236122912271114784677634460458443380314302276ESI-MSC28H3135Cl2FN3O3に対する計算値[MH]:546.1727,実測値:546.50。1HNMR750740740720710685684672500480445402390250225210182181131130110091091081ESI-MSC29H3335Cl2FN3O3に対する計算値[MH]:560.1883,実測値:560.50。1HNMR745731720711686682681678490480445410395370360350340210105105095095080ESI-MSC30H3535Cl2FN3O3に対する計算値[MH]:574.2040,実測値:574.58。1HNMR780772750738687671652640496480462410395370355350345200180180160140100095085080ESI-MSC29H3535Cl3N3O3に対する計算値[MH]:578.1744,実測値:578.75。C02701-TFA塩2’S,3’R,4’S,5’R-6-クロロ-4’-2,3-ジフルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブチル-アミドトリフルオロ酢酸塩1HNMR88276575574573072070568067554051046145039538024523023021520518018016012712010808613CNMR177816701600148014521372126812651260125012411235122111911121673645642626485456455433383310295275ESI-MSC28H3335ClF2N3O3に対する計算値[MH]:532.2179,実測値:532.50。LC-MS:tR分=0.86;[MH]:m/z532;[M-H]:m/z530方法A。1HNMR080101120160185198208225372449530678716723742748774。C02901-TFA塩2’S,3’R,4’S,5’R-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-5,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブチル-アミドトリフルオロ酢酸塩1HNMR78076576075074073072071068066555051046045039538025023023022021018018016512712010508713CNMR1778167016001450132612861266122512131188115411511018673646643625487456455434383310295275ESI-MSC28H3235ClF3N3O3に対する計算値[MH]:550.2084,実測値:550.33。LC-MS:tR分=0.87;[MH]:m/z550;[M-H]:m/z548方法A。1HNMR080101120162185198208226373452528679725750760808。C03001-TFA塩2’S,3’R,4’S,5’R-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブチル-アミドトリフルオロ酢酸塩1HNMR77076075074573572571568852146145339538025023523521520018018016012912510508913CNMR17731667157615571404132512841264125012341223121011451048671646642624473454453432382308292273ESI-MSC28H3235Cl2F2N3O3に対する計算値[MH]:566.1789,実測値:566.50。LC-MS:tR分=0.93;[MH]:m/z566方法A。1HNMR081102120162187199209227375455530689725750761804。C031-TFA塩LC-MS:tR分=0.84;[MH]:m/z532;[M-H]:m/z530方法A。1HNMR083111122183200236382420436500653674694721741771。C03401-TFA塩2’S,3’R,4’R,5’R-6-クロロ-4’-3-クロロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブチル-アミドトリフルオロ酢酸塩1HNMR75873071070267754052044441039538024523023021520518518017012712011008613CNMR17781673145313711358134413141304129512831263124212411122673649642628572457456434383310295275ESI-MSC28H3435Cl2N3O3に対する計算値[MH]:530.1977,実測値:530.58。LC-MS:tR分=0.84;[MH]:m/z530;[M-H]:m/z528方法A。1HNMR080102120168182200209227373407432529674698715735778。C03701-TFA塩2’S,3’R,4’R,5’R-6-クロロ-4’-3-クロロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブチル-アミドトリフルオロ酢酸塩1HNMR90088077374072071570568953245242040038025023523522022019019018013113011509113CNMR17881682157314211371135513281317130712961272124711551148686666653640582470468447395322308288ESI-MSC28H3335Cl2FN3O3に対する計算値[MH]:548.1883,実測値:548.42。LC-MS:tR分=0.87;[MH]:m/z548;[M-H]:m/z546方法A。1HNMR070223368510678803。C04801-TFA塩2’S,3’R,4’S,5’R-6-クロロ-4’-2,3-ジフルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-シクロブチル-アミドトリフルオロ酢酸塩1HNMR90088077075073573071068853046645640038025023523522021019018017013011609013CNMR1775166916014515591407126512611256125012361220119111471134673647643625482456456434383310295275ESI-MSC28H3235ClF3N3O3に対する計算値[MH]:550.2084,実測値:550.42。LC-MS:tR分=0.89;[MH]:m/z550;[M-H]:m/z548方法A。1HNMR081102120162187198209226373456529689720749806。MI-710201-TFA塩2’S,3’R,4’S,5’R-6-クロロ-4’-2,3-ジフルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミドトリフルオロ酢酸塩1HNMR757750736727707679511455439371352352337321192186170158143118112099088ESI-MSC29H35ClF2N3O3に対する計算値MH:546.23必要,実測値:546.58;HPLC条件ItR=52.15分純度98.8。LC-MS:tR分=0.84;[MH]:m/z546;[M-H]:m/z544方法A。1HNMR異性体の混合物0800841301411873433544034364836727107147247407587971056。MI-710401-TFA塩2’S,3’R,4’S,5’R-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-5,6-ジフルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミドトリフルオロ酢酸塩1HNMR767757738715671501452440421374356356340208187187168168153145118117097089ESI-MSC29H34ClF3N3O3に対する計算値MH:564.22必要,実測値:564.58;HPLC条件ItR=52.15分純度98.8。LC-MS:tR分=0.84;[MH]:m/z564;[M-H]:m/z562方法A。1HNMR081081198335352453459533678721748766800。MI-710501-TFA塩2’S,3’R,4’S,5’R-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミドトリフルオロ酢酸塩1HNMR766753744733722709693679659651540531463448441430241220215197195185185171171147119107088ESI-MSC29H34ClF3N3O3に対する計算値MH:546.23必要,実測値:546.58;HPLC条件ItR=52.05分純度98.8;HPLC条件IItR=19.26分純度100。LC-MS:tR分=0.80;[MH]:m/z546;[M-H]:m/z544方法A。1HNMR081081199335352447453537658691721745762772。MI-710601-TFA塩2’S,3’R,4’R,5’R-6-クロロ-4’-3-クロロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミドトリフルオロ酢酸塩LC-MS:tR分=0.82;[MH]:m/z544;[M-H]:m/z542方法A。1HNMR080083196334350402448532675698718732774。MI-7108012’S,3’R,4’R,5’R-6-クロロ-4’-3-クロロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミドLC-MS:tR分=0.85;[MH]:m/z562;[M-H]:m/z560方法A。1HNMR0780811081331701903253353583924434496796927097217757831038。MI-710901-TFA塩2’S,3’R,4’S,5’R-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸シクロプロピルアミドトリフルオロ酢酸塩1HNMR76175374072170867951446044827825818611308807806004701613CNMR17791695157814521372132612871268126612421236122512186476446294353102962396765ESI-MSC26H29Cl2FN3O2に対する計算値MH:504.16必要,実測値:504.58;HPLC条件ItR=58.22分純度99.6。LC-MS:tR分=0.98;[MH]:m/z504;[M-H]:m/z502方法A。1HNMR015035054070081101191266452527679718723748759774。C08301-TFA塩1HNMR76475472074674673872871452646545539538024623323022024018417616412911708813CNMR17741669157814431328132512861267126312561239122612211213672647645626489456455434383310295275ESI-MSC28H3235Cl2F2N3O3に対する計算値[MH]:566.18,実測値:566.50。C08601-TFA塩1HNMR88375473873071452646445639538024823423222020818618016413011809013CNMR177416691339132413011263512551250124012211219119311991151673648647645626456455434384310295275ESI-MSC28H3235ClF3N3O3に対する計算値[MH]:550.20,実測値:550.35。C09101-TFA塩1HNMR84376675473972471068252646145335735419318011011608913CNMR1776166615771449137013241286126512641240123312231213118711491120687644640628502489432379378309308294285283ESI-MSC30H3735Cl2FN3O3に対する計算値[MH]:576.21,実測値:576.58。C09601-TFA塩1HNMR88476271971570169468352144541540038225023623622221019819118417213111609013CNMR17771670164014531373136613661264126112431238117911541123673648643627567457456433384310296276ESI-MSC28H3335Cl2FN3O3に対する計算値[MH]:548.18,実測値:548.67。C09701-TFA塩1HNMR82176875473971871367953045645238637020018016510510408713CNMR1778167214511372132712881267126612421234122612171121697646642629492434368364310295283283ESI-MSC30H3735Cl2FN3O3に対する計算値[MH]:576.21,実測値:576.67。C11701-TFA塩1HNMR88376475973672271170068217251345845139838024423223222021019418818016812911408913CNMR17791671161114521373136913211312130012701238121611851121674645644627484457455433384310296276ESI-MSC28H3335Cl2FN3O3に対する計算値[MH]:548.19,実測値:548.67。C29701-TFA塩1HNMR766756743722716681517468458391378378366244232226210198188164152143133125129081ESI-MS:C30H37Cl2FN3O3に対する計算値[MH]=576.22,実測値:576.92。C30201-TFA塩1HNMR768748739720708679519483451394378312250236232220210192173140125129075ESI-MS:C29H35Cl2FN3O3に対する計算値[MH]=562.20,実測値:562.58。実施例2蛍光偏光MDM2結合アッセイMDM2阻害剤の結合親和性を、組み換えヒトHisタグ付きMDM2タンパク質残基1~118及び蛍光タグ付きのp53ベースのペプチドを使用し、最適化し、かつ高感度で定量的な蛍光偏光ベースFPベースの結合アッセイを用いて決定した。蛍光プローブの設計は、これまでに報告された高親和性p53ベースのペプチド模倣化合物5-FAM-βAla-βAla-Phe-Met-Aib-pTyr-6-Cl-LTrp-Glu-Ac3c-Leu-Asn-NH2配列番号1GarciaEcheverriaetalJMedChem433205320857582δ754752742738723718688675504445419416392389242211210187132124082MSmz548MH。工程9:MI-519-65THF中の化合物12の溶液に化合物13を加え、その結果生じた溶液を終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をCH3CN/H2O1:1中に溶解した。CANを加え、そして反応混合物を30分間撹拌した。水を加え、そして水相を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を集め、これを乾燥しNa2SO4、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物15を得た。化合物15をメタノール中に溶解し、水中に溶解した12MHClを加え、そして反応混合物を1時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をHPLCにより精製してMI-519-65をTFA塩として得た。1HNMRδ750744738724720689688680671491488440436410406241233207187125121082MSmz548MH。実施例9MI-519-6401の合成シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製したMI-519-64100mgを、マグネティック撹拌子を備えた50mLの丸底フラスコ中に入れた。アセトニトリル20mLを加え、化合物を完全に溶解し、そして脱イオン水7~10mLを加えた。次いでNaHCO3飽和水溶液約0.5mLを加え、pH値を7~8に調整した。この溶液を室温で少なくとも12時間撹拌させた。TFA0.1mL及び追加の10mLの脱イオン水をこの溶液に加え、そしてこの溶液を、溶離剤としてアセトニトリル及び水を用いて、迅速にセミ分取用RP-HPLCによって精製すると、MI-519-6401がTFA塩として生じた。1HNMR76275374573572071068068551145744040038025023523522021019019016013012010508813CNMR17781680157614491368132212851265126312391237122312201118671646645629490455454433380308295273ESI-MSC28H3335Cl2FN3O3に対する計算値[MH]:548.1883,実測値:548.25。分析RP-HPLCスペクトルが、図1~3に提示されている。図3に言及すれば、MI-519-6401は、31.787分におけるRP-HPLCピークに対応する。これに変わる手順では、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製したMI-519-64100mgを、マグネティック撹拌子を備えた50mLの丸底フラスコ中に入れた。メタノール20mLを加え、化合物を完全に溶解し、そして脱イオン水10~20mLを加えた。次いでNaHCO3飽和水溶液約0.5mLを加え、pH値を7~8に調整した。この溶液を室温で少なくとも12時間撹拌させた。TFA0.1mL及び追加の10mLの脱イオン水をこの溶液に加え、そしてこの溶液を、溶離剤としてアセトニトリル及び水を用いて、迅速にセミ分取用RP-HPLCによって精製すると、MI-519-6401がTFA塩として生じた。実施例1のC02701、C02901、C03001、C03401、C03701、C03801、C04801、C08301、C08601、及びC11701を、MI-519-6401を製造するために使用される手順と同様な手順を用いて製造した。実施例10MI-773の合成工程1メタノール50mL中のオキシインドール14.19g,25mmolの撹拌溶液に、アルデヒド23.96g,25mmol及びピペリジン2.45mL,25mmolを加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、そして黄色の沈殿物を回収し、メタノール、ヘキサン、及びエチルエーテルで順に洗浄し、そして乾燥すると、化合物36.25g,収率81が生じた。工程2トルエン75ml中の化合物36.25g,21mmolの溶液に、化合物45.43g,21mmol、化合物52.15g,21mmol及び4Åモレキュラーシーブ4gを加えた。この反応混合物を終夜、還流加熱し、そしてろ過した。ろ液を蒸発させ、そしてこの残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=9:1~5:1によって精製すると、化合物68.78g,収率65が生じた。工程35mLのTHF中の化合物6965mg,1.5mmol及びアミン7346mg,3mmolの溶液を、室温で2日間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。この残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=1:1~1:4によって精製すると、化合物8819mg,収率72が生じた。工程4CH3CN8ml、H2O4ml及びアセトン4ml中の化合物8800mg,1.05mmolの氷浴で冷却した溶液に、CANセリウムアンモニウム1.15g,2.1mmolを加えた。反応の進行をTLCによってモニタリングした。出発物質がすべて消失したとき約5分、100mgのNaHCO3粉末を加え、そしてこの反応混合物を50mLの酢酸エチルで希釈した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメチレンクロリド/メタノール/トリエチルアミン=200:1:1~200:10:1によって精製すると、2’R,3S,4’S,5’R-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロフェニル-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-2’-ネオペンチル-2-オキソスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボキサミドMI-773が生じた402mg,収率68,純度HPLC:>95図35。MI-773の絶対立体化学配置をX線解析によって決定した。MI-773をDCM中に溶解し、TFAを加え、そして溶媒を蒸発によって除去した。この残留物を、更に、溶離剤として溶媒A0.1TFA水中及び溶媒B0.1TFAメタノール中グラジエント:45溶媒A及び55溶媒B→30溶媒A及び70溶媒B30分を用いる、C18逆相セミ分取用HPLCカラムによってクロマトグラフィーによって精製すると、MI-773がTFA塩として生じた。MI-773TFA塩のNMR:1HNMRδ747734714683680439415405372353353385210175162145105078。MI-773TFA塩の安定性:MI-773TFA塩を、以下の水/メタノール混合物中に溶解した:1水/メタノール=1:10.1TFAを含む、pH2.1;2水/メタノール=1:10.1TFAを含む、pH10.8;又は3水/メタノール=1:1、pH3.9。この溶液を室温で放置した。純度を、0、12時間、24時間、48時間、及び72時間の時点でC18逆相分析HPLCカラムを用いて試験した。この結果によると、MI-773ピーク3に該当の、MI-77302ピーク1に該当、MI-77301ピーク4に該当及び同じ分子量を有する別の化合物ピーク2に該当への変換が示された図6、37、及び38。4°Cで保管した同一のサンプル溶液の純度もまた、0及び36時間の時点で試験した。この結果によれば、4°Cで同じ程度のMI-773のゆっくりとした変換が示された。実施例11MI-77301の合成MI-773TFA塩としてを、MeOH/H2O1:1v/v比率中に溶解し、そして室温で1~4日間放置した。この溶液を、溶離剤として溶媒A0.1TFA水中及び溶媒B0.1TFAメタノール中グラジエント:45溶媒A及び55溶媒B→30溶媒A及び70溶媒B30分を用いる、C18逆相セミ分取用HPLCカラムによってクロマトグラフィーによって精製した。MI-77301をTFA塩として単離した。1HNMR83575476273774371272068052045845135037533035018220017615210514208810008813CNMR1777166915761450137013241286126612641240123412231215111969964464062849734334230930823077294ESI-MSC29H35Cl2FN3O3に対する計算値MH:562.20必要,実測値:562.33;[α]D25=-27.2°c=0.005g/mLMeOH中;純度HPLC:>95図36参照。別の手順では、MI-77377mgを、15mLのMeOH/H2Ov/v=1:1中に溶解した。3日後、形成された針状結晶を回収し、冷却MeOH/H2Ov/v=1:1で洗浄し、そして真空中で乾燥すると、MI-77301が遊離アミン20mg;純度>95HPLCによって決定されたとして生じた。1HNMR749755725731710716682650671649432409357369349346357183207168180154112145080。MI-77301の絶対立体化学配置をX線解析によって決定した。MI-77301TFA塩の安定性:MI-77301TFA塩を、水/メタノール混合物水/メタノール=1:10.1TFAを含む中に溶解した。この溶液を室温で放置した。純度を、0、12時間、48時間、及び72時間の時点でC18逆相分析HPLCカラムを用いて試験した。この結果によると、MI-77301ピーク4に該当の、MI-77302ピーク1に該当及び同じ分子量を有する2つの他の化合物ピーク2、及び3に該当へのゆっくりとした変換が示された図7。MI-77302の絶対立体化学をX線解析によって決定した。実施例1のMI-710201、MI-710401、MI-710501、MI-710601、MI-710801、及びMI-710901を、MI-77301を製造するために使用される手順と同様な手順を用いて製造した。MI-77301上部、MI-773中央部、及びMI-77302下部の13CCPMASNMRスペクトロスコピー400MHzが、図34に提示されている。化学シフトの相違が、カルボニル領域170-185ppm中に観察される。別の手順では、MI-77301は、スキーム9A中に述べられている通り製造された。実施例122’S,3R,4’R,5’S-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロフェニル-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-2’-ネオペンチル-2-オキソスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボキサミド;及び2’R,3S,4’R,5’S-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロフェニル-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-2’-ネオペンチル-2-オキソスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボキサミド:の合成5S,6R-5,6-ジフェニルモルホリン-2-オンを、JOrgChem2005706653に従って、製造した。融点:139°Cコフラー法;LC-MS:tR分=0.96;[MH]:m/z254方法C。3R,3’R,4’S,6’S,8’R,8a’S-6-クロロ-8’-3-クロロ-2-フルオロフェニル-6’-ネオペンチル-3’,4’-ジフェニル3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロスピロ[インドリン-3,7’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン]-1’,26’H-ジオンアルゴン下で、トルエン中の496mg1.61mmolのE-6-クロロ-3-3-クロロ-2-フルオロベンジリデンインドリン-2-オンの懸濁液に、408mg1.61mmolの5S,6R-5,6-ジフェニルモルホリン-2-オン及び213μL1.61mmolの3,3-ジメチル-ブチルアルデヒドを加えた。この反応混合物を還流温度で6時間、加熱し、更にこれを室温に冷却し、そして減圧下で濃縮乾燥した。この残留物を、70gのシリカカートリッジ15~40μmシリカゲル;溶出溶媒:シクロヘキサン/酢酸エチル90/10v/v;流速:50mL/分によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。0.58gの3R,3’R,4’S,6’S,8’R,8a’S-6-クロロ-8’-3-クロロ-2-フルオロフェニル-6’-ネオペンチル-3’,4’-ジフェニル3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロスピロ[インドリン-3,7’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン]-1’,26’H-ジオンをアモルファスの黄色固体として得た。LC-MS:tR分=1.81;[MH]:m/z643;[M-H]:m/z641WATERSUPLCSQD機器;イオン化:ポジティブモード及び/又はネガティブモードでのエレクトロスプレーES/-;クロマトグラフィー条件:カラム:ACQUITYBEHC181.7μm-2.1×50mm;溶媒:A:H2O0.1ギ酸B:CH3CN0.1ギ酸;カラム温度:50°C;流速:0.8ml/分;グラジエント2.5分:5~100B1.8分;2.4分:100B;2.45分:100B;100~5B0.05分;保持時間=tR分;本明細書中では方法CMethodCと称する。1HNMR0391301933494475045086536666766967107267347621071。2’S,3R,4’R,5’S-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロフェニル-1’-1S,2R-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-2’-ネオペンチル-2-オキソスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボキサミドアルゴン下で、2mLのテトラヒドロフラン中の112mg0.97mmolのトランス-4-アミノシクロヘキサノールの混合物に、8mLのテトラヒドロフラン中の0.57g0.89mmolの3R,3’R,4’S,6’S,8’R,8a’S-6-クロロ-8’-3-クロロ-2-フルオロフェニル-6’-ネオペンチル-3’,4’-ジフェニル3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロスピロ[インドリン-3,7’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン]-1’,26’H-ジオンを加えた。この結果生じた混合物を60°Cで17時間加熱し、そしてこれに、136μL0.97mmolのトリエチルアミンを加え、そして加熱を続行した。24時間後、13.6mg0.12mmolのトランス-4-アミノシクロヘキサノール及び2.5mLのテトラヒドロフランを加えた。41時間後、この反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮乾燥した。この残留物を20mLの酢酸エチル及び6mLの水の混合物で希釈し、そしてデカントした。水相を6mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮乾燥した。この残留物を70gのシリカカートリッジ15~40μmシリカゲル;溶出溶媒:シクロヘキサン/酢酸エチル50/50v/v、引き続いて40/60v/v;流速:50mL/分によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。0.55gの2’S,3R,4’R,5’S-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロフェニル-1’-1S,2R-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-2’-ネオペンチル-2-オキソスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボキサミドが白色メレンゲ状物質として得られた。融点:190°Cコフラー法;LC-MS:tR分=1.56;[MH]:m/z758;[M-H]:m/z756方法C;1HNMR0510620811021351601792363243343483693944134455055146186506596676737207247287357397457497571032。2’S,3R,4’R,5’S-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロフェニル-N-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-2’-ネオペンチル-2-オキソスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボキサミド10mLのエタノール中の542mg0.71mmolの2’S,3R,4’R,5’S-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロフェニル-1’-1S,2R-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-2’-ネオペンチル-2-オキソスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボキサミドの混合物を0°Cに冷却し、そして989mg1.79mmolの硝酸セリウムアンモニウムをスパーテルによってゆっくり15分の間に加えた。この反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、更に、これを4mLのトルエン、2mLのエタノール、5mLの飽和ブライン及び3mLの酢酸エチルで処理し、そしてデカントした。有機相を分離し、そして水相を2×5mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、これを3mLの5炭酸ナトリウムで洗浄した。デカンテーションの後、水相を水で希釈し、そして10mLの酢酸エチルで再度抽出した。有機相を集め、これを2mLの11二亜硫酸ナトリウム及び2mLの飽和ブラインで順に洗浄した。次いでこれを硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮乾燥した。222mgの残留物を40gのシリカカートリッジ15μmシリカゲル;溶出溶媒:ジクロロメタン/アセトン75/25v/v、引き続いて65/35v/v;流速:30mL/分によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。0.183gのオフホワイトメレンゲが得られ、これをジイソプロピルオキシド中に2回で加え、そして減圧下、25°Cで乾燥した。157mgの2’S,3R,4’R,5’S-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロフェニル-N-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-2’-ネオペンチル-2-オキソスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボキサミドが白色アモルファス固体として得られた。融点:176°Cコフラー法;LC-MS:tR分=1.1391及び1.039;[MH]:m/z562;[M-H]:m/z560方法C;1HNMR0760850971281381501671802563233383453934224466626706757137317647921051。2’R,3S,4’R,5’S-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロフェニル-N-トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-2’-ネオペンチル-2-オキソスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボキサミド粗化合物206mgの残りを10mLの酢酸エチル中に溶解し、撹拌し、41μL0.07mmolの氷酢酸で処理し、そしてこの反応混合物を60°Cで3時間加熱し、そしてこれを室温に冷却し、16時間撹拌した。次いで5mLの飽和炭酸水素ナトリウム及び3mLの水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、更に減圧下で濃縮乾燥した。この残留物を30gのシリカカートリッジ15~40μmシリカゲル;溶出溶媒:ジクロロメタン/アセトン75/25v/v;流速:20mL/分を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。単離した生成物をジイソプロピルオキシド中に2回で加えた。固形物をろ過し、減圧下、25°Cで乾燥した。106mgの2’R,3S,4’R,5’S-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロフェニル-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-2’-ネオペンチル-2-オキソスピロ[インドリン-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボキサミドが、ピンク色のアモルファス固体として得られた。融点:193°Cコフラー法;LC-MS:tR分=1.03;[MH]:m/z562;[M-H]:m/z560方法C;1HNMR0720801081301681913283493584294394506687057127347487577721040αD=18.4°/-0.9c=1.525mg/0.5mLMeOH。実施例132’S,3’R,4’S,5’R-1’-アセチル-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミドの合成酢酸4-{[2’S,3’R,4’S,5’R-1,1’-ジアセチル-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルエステルAceticacid411’diacetyl6chloro4’2’2oxo12dihydrospiroindole33’pyrrolidine5’carbonylaminocyclohexylesterアルゴン下で、5.0mLのピリジン中の281mg0.50mmolの2’S,3’R,4’S,5’R-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミドの溶液に、178μL2.50mmolのアセチルクロリドを加えた。この結果生じた混合物を室温で4日間撹拌し、更にこれを水及び酢酸エチルの混合物中に注いだ。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を集め、これをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮乾燥した。この残留物を50gのシリカカートリッジ15~40μmシリカゲル;溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール98/2v/v;流速:40mL/分を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、引き続いて30gのシリカカートリッジ15~40μmシリカゲル;溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール98/2v/v;流速:20mL/分を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって2回目の精製を行なった。123mgの酢酸4-{[2’S,3’R,4’S,5’R-1,1’-ジアセチル-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルエステルが白色粉末として得られた。LC-MS:tR分=1.19;[MH]:m/z688;[M-H]:m/z686方法A。2’S,3’R,4’S,5’R-1’-アセチル-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミドアルゴン下、10.0mLのメタノール中の117mg0.17mmolの酢酸4-{[2’S,3’R,4’S,5’R-1,1’-ジアセチル-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルエステルの溶液に10mL81mmolの飽和炭酸カリウム溶液を加えた。この結果生じた混合物を室温で1時間撹拌し、更に、減圧下でメタノールを蒸発させた。残存する水相を20mLのジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物を集め、これを20mLのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮乾燥した。92mgの2’S,3’R,4’S,5’R-1’-アセチル-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミドが白色粉末として得られた。融点:220°Cコフラー法;LC-MS:tR分=0.97;[MH]:m/z604;[M-H]:m/z602方法A;1HNMR068075262351365428448498665699705748。実施例142’S,3’R,4’S,5’R-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル-アミドの合成2’R,3’S,4’S,5’R-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-1’-1R,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニル-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル-アミド12.0mLのテトラヒドロフラン中の0.28g1.71mmolの4-アミノメチル-シクロヘキサノール塩酸塩の溶液に、0.46mL3.26mmolのトリエチルアミンを加えた。この結果生じた混合物を室温で30分間撹拌し、そしてスパーテルによって徐々に、下記:1g1.55mmolを加え、引き続いて2mLのテトラヒドロフランを加えた。この反応混合物を、還流温度で7時間加熱し、次いで室温で2.5日間撹拌し、更にこれを10mLの水及び15mLの酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集め、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮乾燥した。この残留物を70gのシリカカートリッジ15~40μmシリカゲル;溶出溶媒:ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール98/2v/v;流速:50mL/分を用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。0.40gの2’R,3’S,4’S,5’R-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-1’-1R,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニル-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル-アミドが白色固体として得られた。LC-MS:tR分=1.16;[MH]:m/z772;[M-H]:m/z770方法A;1HNMR074083113120125135142155184200229267286338348411436520564628644653662667709725730745754767異性体の混合物090099209305327359439459676699706756782。実施例152’S,3’R,4’S,5’R-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-1’-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミドの合成アルゴン下、18.0mLのアセトニトリル中の0.50g0.89mmolの2’S,3’R,4’S,5’R-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミドの懸濁液に、0.89mL0.97mmolのホルムアルデヒド36.5溶液水中、引き続いて65mg0.98mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。この結果生じた溶液を室温で2時間撹拌し、更にこれを50mLの酢酸エチルに注いだ。水相を分離し、そして有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。後者の水相を酢酸エチルで再抽出した。有機抽出物を集め、これをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮乾燥した。この残留物0.52gを、KromasilC18カラム1100gバッチ4680,10μm,7.65×35cm、溶出溶媒:アセトニトリル/水40/60v/v0.1トリフルオロ酢酸;流速:250mL/分を用いるキラルHPLCクロマトグラフィーによって精製した。回収した溶液を炭酸水素ナトリウムでpH8になるまで処理し、次いで200mLの酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を集め、これを100mLの水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮乾燥した。次にこの残留物を減圧下で16時間、デシケーター内で乾燥した。0.17gの2’S,3’R,4’S,5’R-6-クロロ-4’-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2’-2,2-ジメチル-プロピル-1’-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3’-ピロリジン]-5’-カルボン酸4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アミドが白色固体として得られた。融点:188°Cコフラー法;LC-MS:tR分=0.85~0.97異性体の混合物;[MH]:m/z576;[M-H]:m/z574方法A;1HNMR073079115148185212275360377417433669699705710725737756。同様な方法を使用して、C29701及びC30201を製造した。実施例16異性化検討一般的情報湿気及び/又は空気に敏感な成分を含む試験は、窒素雰囲気下にてオーブンで乾燥したガラス製品中で行なわれた。市販の溶媒及び試薬を、更に精製することなく使用した。但し、下記は例外である:THFは、ナトリウムワイヤーから新たに蒸留した。TMchemicalsIncに起源するシリカゲルタイプHを用いてフラッシュクロマトグラフィーが行なわれた。カラムには通例、使用前にスラリーとして詰め、ヘキサンで平衡化した。分析用薄層クロマトグラフィーTLCは、Merck60F254プレコートシリカゲルプレート厚さ0.2mmを用いて行なわれた。溶出して、プレートはUV照射を用いて可視化した。更なる可視化は、過マンガン酸カリウムの塩基溶液、あるいはリンモリブデン酸の酸溶液で着色し、引き続いてヒーティングガンで加熱することによって可能であった。化合物は、溶出剤として溶媒A水,0.1TFA及び溶媒BCH3CN,0.1TFA又はMeOH,0.1TFAを使用し、WatersDelta600機器を用いて流速10mL/分で、WatersSunfireC18逆相セミ分取用HPLCカラム19mm×150mmを用いてHPLCによって精製された。分析用逆相HPLCは、Waters2795セパレーションモジュールSeparationmoduleを用いて処理された。プロトン核磁気共鳴1HNMR及びカーボン核磁気共鳴13CNMRスペクトロスコピーは、BrukerAdvance300NMRスペクトロメーターを用いて行なわれた。1HNMRスペクトルの化学シフトは、SiMe4δ0.0からの、あるいはクロロホルム-dδ=7.26,一重線、メタノール-d4δ=3.31,五重線quintuplet及びDMSO-d6δ=2.50,五重線のシグナルに対しての百万分率ppmダウンフィールドとして、δ単位として記録される。多重度については、以下のように示される:s一重線;d二重線;t三重線;q四重線;dd二重線の二重線;ddd二重線の二重線の二重線;dt三重線の二重線;m多重線など。所定の共鳴に対するプロトンの数は、nHによって示される。結合定数は、Hz単位のJ値として記録される。カーボン核磁気共鳴スペクトル13CNMRは、SiMe4δ0.0からの、あるいはクロロホルム-dδ=77.23,三重線、MeOH-d4δ=49.20,七重線septuplet及びDMSO-d6δ=39.52,七重線のシグナルに対しての百万分率ppmダウンフィールドとして、δ単位として記録される。低分解能ESIマススペクトル分析が、サーモサイアンティフィックLCQFleetマススペクトロメーターThermoScientificLCQFleetmassspectrometerを用いて行われた。化合物1~10を、異性体の混合物として、以前に記載されている方法を用いてスキーム10及び表4に従って製造した例えば、DingKetalJAmChemSoc127:1013010131;DingKetalJMedChem49:34323435;YuSetalJMedChem5279707973;ShangarySProcNatlAcadSci10539333938;US7759383参照。異性体Aは、ほとんどの場合、CAN酸化の後、主たる異性体であると確認された。出願人は、CAN酸化から得られる異性体の混合物を溶媒又は溶媒の混合物中に溶解し、そしてこの反応混合物を種々の条件下にてしばらくの間成熟させると、主たる異性体としての異性体Bを有する異性体の混合物が提供されることを見出した。ある場合には、異性体C及びDが純粋な、あるいは実質的に純粋な形態で単離された。同様に、化合物11及び12をスキーム11及び表5に従って製造した。この検討で使用される異性化の手順は、次の通りである:CAN酸化から得られた、およそ30mgの生成物フラッシュカラムクロマトグラフィーによってプレ精製したを、マグネティック撹拌子を備えた丸底フラスコ中に入れた。アセトニトリル2.4mLを加え、生成物を溶解した。アセトニトリル溶液に、およそ8のpHが生じるように、水2.0mL及び0.5mLのNaHCO3飽和溶液を加えた。この反応混合物をおよそ3日間室温で撹拌したままにした。異性体のパーセンテージを、分析用HPLCを用いて決定した。更なる精製を、移動相としてMeOH0.1TFA及び水0.1TFAを用いるセミ分取、又は分取逆相HPLCによって行った。異性体Aの異性体Bへの異性化はまた、酸性条件下にて[例えば、MeCN-H2O、CF3CO2HpH<1、室温、3日;酢酸エチル、酢酸、60°C、3時間]、あるいは中性条件下にて[例えば、MeOH又はMeOH-H2O]行うことができる。分析データ化合物1-異性体ATFA塩:ESI:C25H3035Cl2N3O2に対する計算値[MH]=474.17,実測値:474.50。化合物1-異性体BTFA塩:ESI:C25H3035Cl2N3O2に対する計算値[MH]=474.17,実測値:474.68。化合物1-異性体DTFA塩:1HNMR772728722720712712708704681554437415298281170120091ESI:C25H3035Cl2N3O2に対する計算値[MH]=474.17,実測値:474.50化合物2-異性体ATFA塩:1HNMR728716716706692682680676492273199147080ESI:C24H2835Cl2N3O2に対する計算値[MH]=460.16,実測値:460.52。化合物2-異性体BTFA塩:1HNMR76373071471270068267652944741627319211709013C177781685414538137071357713460131401302912948128291263212424124161121865116418628556954342309729662698ESI:C24H2835Cl2N3O2に対する計算値[MH]=460.16,実測値:460.48。化合物2-異性体DTFA塩:1HNMR75772470870469869267650244241327017411708813C176721673214488137131356213398131171302412973128411278812391123531125765426433629759034486310129572703ESI:C24H2835Cl2N3O2に対する計算値[MH]=460.16,実測値:460.50。化合物3-異性体ATFA塩:1HNMR78077075074073272269268867464855843842629928420611308913C180071669315751145591371113254128771276612674125891236812285123101120763036205617642093770368930772934ESI:C25H2935Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=492.16,実測値:492.44。化合物3-異性体BTFA塩:1HNMR76875774573572271068467756846444829828018911408913C17796168371529914526137391328212882126951267012428122091189011511112246469599742643796370331032962ESI:C25H2935Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=492.16,実測値:492.46。化合物3-異性体CTFA塩:1HNMR763752738724712683547442435295293191171084ESI:C25H2935Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=492.16,実測値:494.20。化合物3-異性体DTFA塩:1HNMR760740730722712707704695680558451443299280168142090ESI:C25H2935Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=492.16,実測値:492.28。化合物4-異性体ATFA塩:1HNMR7667547387287227106876826725214504304242752071808013C180311672415781145441369413211128661279412647125291250112337122641220464356369617449514234309229552710ESI:C24H2735Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=478.15,実測値:478.92。化合物4-異性体BTFA塩:1HNMR76575574073472071068468052646444527418711109013C177751682015953145221372413259128581266312416123431266612259121541121364496440627355344333310129582706ESI:C24H2735Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=478.15,実測値:478.25。化合物4-異性体CTFA塩:1HNMR762746736722715680484435424267187077ESI:C24H2735Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=478.15,実測値:478.52。化合物4-異性体DTFA塩:1HNMR753736726711698690677503451450442272172116089ESI:C24H2735Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=478.15,実測値:478.38。化合物5-異性体ATFA塩:1HNMR76375374073072371368768667451944942535634334233020717215815614013008013C180261667815781145431369013216128821279612648125431249412337122631120071016725643863806169500642363830338030942955ESI:C27H3335Cl2FN3O4に対する計算値[MH]=552.18,実測値:552.92。化合物5-異性体BTFA塩:1HNMR76075573872071067852746245234532519016414814613211408713C17777167671579014521137261326712864126891266512417123431226012152112147999672564456287348843393826337831022957ESI:C27H3335Cl2FN3O4に対する計算値[MH]=552.18,実測値:552.42。化合物5-異性体CTFA塩:1HNMR837762750734736710683432424414350310186172158144144126080ESI:C27H3335Cl2FN3O4に対する計算値[MH]=552.18,実測値:552.42。化合物5-異性体DTFA塩:1HNMR749736724711706696696688680489446435425356340340320170140110091ESI:C27H3335Cl2FN3O4に対する計算値[MH]=552.18,実測値:552.40。化合物6-異性体ATFA塩:1HNMR75974172269067764852145041741038037534534030020819611908113C180281689115775145501371313229128631276712663125741247212344122831122065166425638462225801538450054239357230952952ESI:C29H3635Cl2FN4O3に対する計算値[MH]=577.21,実測値:577.48。化合物6-異性体BTFA塩:1HNMR76674874273272071067853846545240037037036035034034031019711208813C1777316920145191371513254128691268412664124111237212257121771120665086459643262695741537048474355356131062956ESI:C29H3635Cl2FN4O3に対する計算値[MH]=577.21,実測値:577.48。化合物7-異性体BTFA塩:1HNMR754744736726714700670522450441181106078ESI:C23H2535Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=464.13,実測値:464.60。化合物7-異性体DTFA塩:1HNMR764754740728712683496436428193186080ESI:C23H2535Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=464.13,実測値:464.42。化合物8-異性体BTFA塩:1HNMR76673571268656744141329727419111709113C1778016854156041410413612135161318113066129731285212550123701144311362658164456058573142593804370031042963ESI:C25H2935Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=492.16,実測値:492.50。化合物8-異性体DTFA塩:1HNMR773730718718712712706689552437418299280169121093ESI:C25H2935Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=492.16,実測値:492.62。化合物9-異性体ATFA塩:1HNMR725720710700685513430410272202152079ESI:C24H2735Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=478.15,実測値:478.46。化合物9-異性体BTFA塩:1HNMR768732716704685523446413271190117089。13C177571683115998140901359813431131591305612945128471258412361114331135765626415629357046342310129602702ESI:C24H2735Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=478.15,実測値:478.46。化合物9-異性体CTFA塩:1HNMR766732723709693689422391270190184083ESI:C24H2735Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=478.15,実測値:478.58。化合物9-異性体DTFA塩:1HNMR751724712708725685480425415409276144108092ESI:C24H2735Cl2FN3O2に対する計算値[MH]=478.15,実測値:478.56。化合物10-異性体ATFA塩MI-219-TFA塩:1HNMR73272271871070668849742242641835032020316815215014008413C1796416647140401365413606131641301613002128141272712305115941130970916724641964106273575242663814338530992957ESI:C27H3335Cl2FN3O4に対する計算値[MH]=552.18,実測値:552.75;HPLC純度=82。化合物10-異性体BTFA塩MI-21901-TFA塩:1HNMR76873271771270268552344641035032019016514714713311808913C177561678115599140871359813428131631306012951128601258212358114301135570866723655364166307573543433815337831012957ESI:C27H3335Cl2FN3O4に対する計算値[MH]=552.18,実測値:552.38;HPLC純度=95。化合物10-異性体DTFA塩:1HNMR760753730710708702700692684496439410350320168162148148132117090ESI:C27H3335Cl2FN3O4に対する計算値[MH]=552.18,実測値:552.40。化合物11-異性体ATFA塩:1HNMR75074072871869167864653044344042040820012211908113C1813317191156541428513415129911283712719125941249412463122101216911072671665706319617451174345303329971432ESI:C25H2835Cl2FN2O3に対する計算値[MH]=493.15,実測値:493.44。化合物11-異性体BTFA塩:1HNMR759750742740732717707678561456447425413193134110087ESI:C25H2835Cl2FN2O3に対する計算値[MH]=493.15,実測値:493.44。化合物12-異性体ATFA塩:1HNMR756746746736726718691676647529443411202116081ESI:C23H2435Cl2FN2O3に対する計算値[MH]=465.11,実測値:465.42。化合物12-異性体BTFA塩:1HNMR758742736726714702675543458435187109085ESI:C23H2435Cl2FN2O3に対する計算値[MH]=465.11,実測値:465.38。化合物12-異性体DTFA塩:1HNMR749736726713708700696686678532456442169113090ESI:C23H2435Cl2FN2O3に対する計算値[MH]=465.11,実測値:465.54。実施例17CB061-異性体BTFA塩の合成CB061は、実施例16中に述べられている方法を用い、スキーム12に従って製造され、酸化後、A:B:CD異性体比率が15:67:18であるもの、異性化後、A:B:CD異性体比率が2:74:24であるもの、そしてクロマトグラフィー後、実質的に純粋なCB061-異性体BTFA塩としてが得られた図30。CB061-異性体BTFA塩の分析データ:1HNMR76673071671070368552244640937035035033920018418217015814614011210809008813CNMR1774216680155821406713573134181313613033129441283712577123381140611339699765126406629457414988433734383429309830822939ESI:C29H35Cl2FN3O3に対する計算値[MH]=562.20,実測値:562.36。CB061-異性体Bの絶対立体化学は単結晶X線構造解析によって決定した。実施例18CB087-異性体BTFA塩の合成CB087は、実施例16中に述べられている方法を用い、スキーム13に従って製造され、酸化後、ACD:B異性体比率が65:35であるもの、異性化後、ACD:B異性体比率が18:82TFAの存在下、アセトニトリル-水中であるもの、そしてクロマトグラフィー後、実質的に純粋なCB087-異性体BTFA塩としてが得られた。この試験では、中間体Aは、異性体の85:15混合物1HNMR分析に基づくとして単離された。この混合物を酸化工程において用いた。主たるメジャー異性体は、1HNMR及びESIによって特徴付けられた。また、MeOH中又はMeOH-水中、pH8、室温で3日後では、異性化はほとんど観察されなかった。化合物Aのメジャー異性体の分析データ:1HNMR74071072067464864460855153545541841539037035523020016013013C17968175391558614281134491342113234132091294612928128451280912778127161269012667125201249012408121321211711001761075356939678266896160496048143360334830122982ESI:C44H41Cl2FN3O4に対する計算値[MH]=764.25,実測値:764.26。CB087-異性体BTFA塩の分析データ:1HNMR83477077074274073072271666155853448337836035034020018618617817016014212010213C1772916733154201447013697132501312613024130031288312870126611265412398122911223512170111787044699564896247499849873433342830913080ESI:C30H29Cl2FN3O3に対する計算値[MH]=568.16,実測値:568.54。実施例19CB083-異性体BTFA塩の合成CB083は、実施例16中に述べられている方法を用い、スキーム14に従って製造され、酸化後、ACD:Bの異性体比率が41:59であるもの、異性化後、ACD:Bの異性体比率が10:90TFAの存在下、アセトニトリル-水中であるもの、そしてクロマトグラフィー後、実質的に純粋なCB083-異性体BTFA塩としてが得られた。この試験では、中間体Aは、異性体の84:16混合物として単離され、そしてメジャー異性体は、酸化工程において用いられた。また、MeOH中又はMeOH-水中、pH8、室温で3日後では、異性化はほどんど観察されなかった。化合物Aのメジャー異性体の分析データ:1HNMR84274072572571072069869468266365565351843239737037035532531026424521519015513013C18103176381447914455139091385413517134941331613013130071297712926129111290312895128801281812766127351226811127794076057219706705662055309496337843488347731343107ESI:C45H45ClN3O4に対する計算値[MH]=726.31,実測値:726.44。CB083-異性体BTFA塩の分析データ:1HNMR102885175972570066065048244236435034633233031628522819016613811013C178361664714395136551333213190128691284612809127881271812683126521232112072109977038677863186217528347763454335729822978ESI:C31H33ClN3O3に対する計算値[MH]=530.22,実測値:530.40。実施例20CB084-異性体BTFA塩の合成CB084は、実施例16中に述べられている方法を用い、スキーム15に従って製造され、酸化後、A:B:CDの異性体比率が97:1:2であるもの、異性化後、A:B:CDの異性体比率が46:52:2TFAの存在下アセトニトリル-水中、3日後であるもの、異性化後、A:B:CDの異性体比率が9:49:42アセトニトリル-水中、pH8、3日後であるもの、そしてクロマトグラフィー後、実質的に純粋なCB084-異性体BTFA塩としてが得られた。CB084-異性体A遊離アミンの分析データ:1HNMR100278673170569765464645036034034033032531028027026024019016013413010509007007113C18050169861438313861131881295312791127641258312555120611089068156808680361275594472043563436338333773030300229802967ESI:C30H3935ClN3O3に対する計算値[MH]=524.27,実測値:524.55。CB084-異性体BTFA塩の分析データ:1HNMR85474872372070869066744941737536036034534033027923621018014914512010008008713C175401444213634133821284212793127021266012334121241105367726374633561305175478942563347334432922978296629522885ESI:C30H3935ClN3O3に対する計算値[MH]=524.27,実測値:524.44。実施例21C144の合成C144を、上記に述べられている方法を用いて製造した。C144の絶対立体化学は単結晶X線構造解析によって決定した。C144の分析データ:1HNMR77074075070070068068066064361159952744843442141338035128313207613C178421736314212139271379713454133231324913178129211288812874128481282112792127861277712752127291246312227109357506721470406608606560514362435630112991ESI:C44H46N3O3に対する計算値[MH]=664.35,実測値:664.36。実施例22MI-77301の細胞活性種々の腫瘍細胞株におけるMI-773001の活性が表6に提示されている。細胞毒性濃度は、細胞毒性指数cytotoxicindexに対応する細胞死が観察される最初の濃度である。細胞毒性は、96時間の時点CCF-STTG1の場合は、例外的に192時間の時点でトリパンブルー色素排除試験法によって数量化した中程度medium20~50の細胞死、そして強いhigh>50の細胞死。増殖阻害antiproliferativeIC50を、ATPアッセイによって決定した。実施例2322Rv1細胞株に対する細胞増殖阻害及び細胞毒性作用MI-519-6401及びMI-77301の前立腺がん細胞株22Rv1TheDSMZDeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturenGmbH,レフェレンスDSMZACC438に起源するに対するそれらの細胞増殖阻害及び細胞毒性作用の有無を評価した。増殖阻害アッセイの場合には、細胞を96ウェルフォーマットで96時間、MI-519-6401又はMI-77301の存在下でインキュベートした。細胞播種条件をこのアッセイフォーマットにおいて有意な細胞増殖を得るように適合させた。増殖阻害アッセイはCelltiterGloLuminescentkitPromegaを用いて行なった。IC50値増殖阻害パーセンテージが試験化合物の最大阻害作用の半分に相当する濃度を算出すると、双方の化合物の場合、この前立腺がん細胞株において100nM~500nMの範囲であった。細胞毒性アッセイの場合には、細胞を6ウェルフォーマットにおいて96時間、MI-519-6401又はMI-77301と共にインキュベートした。細胞播種条件をこのアッセイフォーマットにおいて有意な細胞増殖を得るように適合させた。細胞毒性作用を、トリパンブルー染色を用いて測定した。浮遊細胞及び付着細胞の双方ともトリパンブルーで染色された。数量化を、細胞濃度及び生存細胞のパーセンテージの双方が決定されるVi-CELL生死細胞判定アナライザーViCELL登録商標CellViabilityAnalyzerBeckmannCoulterによって行なった。双方の化合物の場合、IC90濃度増殖阻害パーセンテージが試験化合物の最大阻害作用の90パーセントに相当する濃度に近い濃度で、未処理細胞と比較して生存細胞のパーセンテージは有意に減少し、そして22Rv1細胞株においては、せいぜい50~70であった。実施例24アポトーシスアッセイアポトーシスを、製造業者の説明書を改変して、アネキシン-V-FLUOS/プロピジウムヨージド染色キットAnnexinVFLUOSpropidiumiodidestainingkitRocheAppliedScienceを用いて決定した。初期段階のアポトーシス細胞では、アネキシンV蛍光染色によって検出することができるホスファチジルセリンの細胞膜の内部から外部表面への移動を示す。プロピジウムヨージドPI染色によって、後期段階のアポトーシス細胞又はネクローシス細胞が決定される。合計0.25×106細胞を、6ウェル組織培養で終夜プレーティングした。翌日、付着細胞をMI-77301の存在下、又は不存在下で処理し、そして2.5日間、37°Cでインキュベートした。細胞を、0.05トリプシン-EDTAInvitrogenを用い、浮遊及び付着細胞集団をプールすることによって回収し、そしてPBSで洗浄した。次に、細胞を、インキュベーションバッファー中で、室温で10分間、暗所で、アネキシン-V-FLUOS及びPIで染色した。染色の場合には、アネキシン-V-FLUOS及びPIの各0.5μl説明書マニュアル中で言及されている、各2μlに代えてを用いる改変がなされた。こうした改変は、このアッセイ、特に蛍光アッセイにおけるバックグランドノイズを減少させることが見出された。細胞を取得し、そしてフローサイトメーターで分析した。アネキシンV/PI-細胞を初期アポトーシス細胞として、そしてアネキシンV/PI細胞を後期アポトーシス細胞としてスコアリングした。このアッセイの結果については、図27に提示されている。実施例25マウスのSK-Mel-103異種移植モデルにおけるインビボ有効性薬剤調製MI-77301を、10PEG400ポリエチレングリコール,分子量400,SigmaP3265、3クレモホールELSigmaC5135及び871XPBSGIBCO商標,InvitrogenCorp中に所望の濃度で溶解したそれぞれの日に新たに調製され、1時間以内に経口投与された。薬剤溶液のpHを、使用前に確認し、PO強制経口投与の場合にはpH3.0~9.0、IV静脈内投与の場合には、pH4.5~9.0であることが必要であった。溶液のpHは、必要な場合は、0.5NNaOHで調整した。細胞培養ヒトメラノーマ細胞SK-MEL-103を、10FBS及びペニシリン/ストレプトマイシンを補充したHyQ登録商標RPMI-1640培地2.05mML-グルタミンを含む、滅菌ろ過された0.1μMHyclone登録商標QBPerbio中、37°C、95空気、5炭酸ガスで維持し、週に2回通気させた。異種移植腫瘍細胞注入異種移植のための腫瘍細胞を、トリプシン0.05-EDTA0.53mMGIBCO商標InvitrogenCorpで回収し、増殖培地を加え、細胞を氷上に置いた。細胞サンプルをトリパンブルーGIBCO商標InvitrogenCorpと1:1に混合し、そして血球計によってカウントして、生存/死細胞の数を決定した。細胞を1XPBSGIBCO商標InvitrogenCorpで1回洗浄し、そしてPBS中に再懸濁した。0.1ml中の細胞を、27ゲージニードルを用いて各マウスの横腹部に皮下注入scした。マトリゲル注射の場合、PBSでの洗浄後に、細胞をPBSとマトリゲルBDBiosciencesInvitrogenCorp1:1の氷冷混合物中に再懸濁し、最終マトリゲルタンパク質濃度を5mg/mlとした。SK-Mel-103腫瘍を、マトリゲルを含む0.1ml中5×106細胞でSCIDマウスUM育種系UMbreedingstrain:236CB17SCIDCharlesRiverに接種した。処置は腫瘍注入の4~5日後に開始した。異種移植腫瘍増殖及び体重モニタリングマウスで増殖する腫瘍のサイズを、カリパスを用いて2次元で測定した。腫瘍体積mm3=A×B2/2[上式で、A及びBは、それぞれ、腫瘍の長さ及び幅mmである]。処置の間、腫瘍体積及び体重を週に3回測定した。処置を停止した後、腫瘍体積及び体重を週に少なくとも1回測定し、マウスを更に60日間、腫瘍増殖及び毒性の更なる観察のために飼育した。毒性及びエンドポイントの評価腫瘍は、動物の全体重の10を超えることはなかった。動物が2つ又はそれより多い腫瘍を持っている場合でも、すべての腫瘍の全重量は、動物の全体重の10を超えることはなかった。試験期間の最後の時点で、あるいは腫瘍サイズが全体重の10に接近した場合に、動物を安楽死させた。深刻な病的状態、あるいは体重の20を超える重量の喪失を示した動物は安楽死させた。このアッセイにおいて100mg/kgPOでのMI-77301の有効性は図29中に提示されている。これまで本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物を十分に説明してきたが、本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物又はそのあらゆる実施態様の範囲に影響することなく、条件、配合組成及び他のパラメーターの広範かつ等価の範囲内で同一のことを行うことができるということは当技術分野の当業者に理解されるであろう。本明細書中で引用される、すべての特許、特許出願及び刊行物は、それらの全体が本明細書中の引用によって完全に組み入れられる。"