"次の式Iの化合物を含んでなるイメージング剤。Z1-Ln-[LBP]-Z2I式中、LBPは次の式IIのランチビオチックペプチドであり、Cysa-Xaa-Gln-Serb-Cysc-Serd-Phe-Gly-Pro-Phe-Thrc-Phe-Val-Cysb-HO-Asp-Gly-Asn-Thra-LysdII式中、XaaはArg又はLysであり、Cysa-Thra、Serb-Cysb及びCysc-Thrcはチオエーテル結合を介して共有結合しており、Serd-Lysdはリシノアラニン結合を介して共有結合しており、HO-Aspはβ-ヒドロキシアスパラギン酸である。Z1-Ln-はLBPのCysa及び任意にはXaaにも結合しており、ここでZ1は18F又は金属錯体の金属に配位した18Fであり、Z2はLBPのC末端に結合していて、OH又はOBc式中、Bcは生体適合性陽イオンである。であり、Lは式-Am-式中、各Aは独立に-CR2-、-CR=CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-CR=N-O-、-NRC=ONR-、-NRC=SNR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-、-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C48シクロヘテロアルキレン基、C48シクロアルキレン基、-Ar-、-NR-Ar-、-O-Ar-、-Ar-CO-、アミノ酸、糖又は単分散ポリエチレングリコールPEG構成単位であり、ここで各Arは独立にC512アリーレン基又はC312ヘテロアリーレン基であり、各Rは独立にH、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14アルコキシアルキル及びC14ヒドロキシアルキルから選択され、mは1~20の値を有する整数である。の合成リンカー基であり、nは0又は1の値を有する整数である。Z1がLBPのCysaのみに結合している、請求項1記載のイメージング剤。XaaがArgである、請求項1又は請求項2記載のイメージング剤。Z1-Ln-が次の式Xの基を含む、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載のイメージング剤。18F-X1-Ax-X式中、xは0~5の値を有する整数であり、X1は-Ar-、-Ar-NR-、-Ar-O-、-Ar-CO-及び-SiRa2-から選択され、A、Ar及びRは請求項1でL基について定義した通りであり、各Raは独立にC19アルキルである。X1がフェニル環或いはトリアゾール、イソキサゾール及びピリジン環から選択される複素環を含む、請求項1記載のイメージング剤。Z1がアミノカルボキシレートリガンドのアルミニウム錯体を含み、18F放射性ラベルが前記錯体の前記アルミニウムに配位している、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載のイメージング剤。次の式IIIの前駆体。Z3-Ln-[LBP]-Z2III式中、L、n、LBP及びZ2は請求項1乃至請求項3のいずれか1項で定義した通りであり、Z3はiアミノオキシ基、iiアジド基、iiiアルキン基、ivニトリルオキシド、及びvアミノカルボキシレートリガンドのアルミニウム、インジウム又はガリウム金属錯体から選択される官能基である。請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載のイメージング剤の製造方法であって、請求項7記載の前駆体又は請求項1乃至請求項3のいずれか1項で定義されたLBPペプチドを適当な溶媒中で適当な化学形態の18F供給物と反応させることを含んでなる方法。請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載のイメージング剤を、哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性キャリヤーと共に含んでなる放射性医薬組成物。請求項9記載の放射性医薬組成物を製造するためのキットであって、請求項7記載の前駆体又は請求項1乃至請求項3のいずれか1項で定義されたLBPペプチドを無菌固体形態で含んでいる結果、請求項8で定義された適当な化学形態の無菌18F供給物で再構成すれば溶解が起こって所望の放射性医薬組成物を与える、キット。無菌固体形態が凍結乾燥固体である、請求項10記載のキット。ヒト又は動物の身体をイメージングする方法であって、当該方法はPETを用いて請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載のイメージング剤又は請求項9記載の組成物が分布した前記身体の少なくとも一部の画像を生成する段階を含み、前記イメージング剤又は前記組成物は前記身体に予め投与されている、方法。前記身体の一部が、異常なアポトーシスが関与している疾患状態である、請求項12記載の方法。薬物によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターするために繰り返して実施される、請求項12又は請求項13記載の方法であって、前記イメージングは前記薬物による治療前及び治療後に実施され、任意には前記薬物による治療中にも実施される、方法。ヒト又は動物の身体の診断方法における、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載のイメージング剤、請求項9記載の組成物又は請求項10記載のキットの使用。診断が、異常なアポトーシス又は他の形態の細胞死が関与している疾患状態の診断である、請求項15記載の使用。第1の態様では、本発明は、次の式Iの化合物を含んでなるイメージング剤を提供する。Z1-Ln-[LBP]-Z2I式中、LBPは次の式IIのランチビオチックペプチドであり、Cysa-Xaa-Gln-Serb-Cysc-Serd-Phe-Gly-Pro-Phe-Thrc-Phe-Val-Cysb-HO-Asp-Gly-Asn-Thra-LysdII式中、XaaはArg又はLysであり、Cysa-Thra、Serb-Cysb及びCysc-Thrcはチオエーテル結合を介して共有結合しており、Serd-Lysdはリシノアラニン結合を介して共有結合しており、HO-Aspはβ-ヒドロキシアスパラギン酸である。Z1-Ln-はLBPのCysa及び任意にはXaaがLysである場合にXaaにも結合しており、ここでZ1は18F又は金属錯体の金属に配位した18Fであり、Z2はLBPのC末端に結合していて、OH又はOBc式中、Bcは生体適合性陽イオンである。であり、Lは式-Am-式中、各Aは独立に-CR2-、-CR=CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-CR=N-O-、-NRC=ONR-、-NRC=SNR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-、-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C48シクロヘテロアルキレン基、C48シクロアルキレン基、-Ar-、-NR-Ar-、-O-Ar-、-Ar-CO-、アミノ酸、糖又は単分散ポリエチレングリコールPEG構成単位であり、ここで各Arは独立にC512アリーレン基又はC312ヘテロアリーレン基であり、各Rは独立にH、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14アルコキシアルキル及びC14ヒドロキシアルキルから選択され、mは1~20の値を有する整数である。の合成リンカー基であり、nは0又は1の値を有する整数である。本発明のイメージング剤は、18F標識ランチビオチックペプチドである。18F放射性標識又は18F標識という用語は、ランチビオチックペプチドがそれに共有結合した放射性同位体18Fを有することを意味する。18Fは、好適にはC-Fフルオロアルキル又はフルオロアリール結合によって結合される。これは、かかる結合がインビボで比較的安定であり、したがってペプチドからの18F放射性ラベルの代謝開裂に対する抵抗性を与えるからである。イメージング剤という用語は、哺乳動物体をイメージングするのに適した化合物を意味する。好ましくは、哺乳動物はインタクトな哺乳動物生体であり、さらに好ましくはヒト被験体である。好ましくは、イメージング剤は最小限に侵襲的なやり方即ち、職業的な医学専門技術の下で実施した場合に哺乳動物被験体に対して実質的な健康リスクのないやり方で哺乳動物体に投与できる。かかる最小限に侵襲的な投与は、好ましくは、局所又は全身麻酔の必要なしに行われる、前記被験体の末梢静脈への静脈内投与である。第1の態様のイメージング剤は、第6の態様下記に記載されるように、アポトーシス及び他の形態の細胞死をイメージングするため特に適している。本明細書中で使用されるインビボイメージングという用語は、哺乳動物被験体の内部構造の全部又は一部の画像を非侵襲的に生成する技法をいう。本発明の好ましいイメージング技法は、陽電子放出断層撮影法PETである。金属錯体という用語は、非放射性金属の配位錯体を意味する。好ましいかかる錯体はキレート化剤を含んでいる。本発明の好ましい非放射性金属には、アルミニウム、ガリウム及びインジウムがある。アミノ酸という用語は、L-又はD-アミノ酸、アミノ酸類似体例えば、ナフチルアラニン或いはアミノ酸模倣体を意味し、これらは天然のもの又は純粋に合成由来のものであってよく、光学的に純粋なもの即ち、単一の鏡像異性体、したがってキラルなものであるか、或いは鏡像異性体の混合物であってよい。本明細書中では、アミノ酸にする通常の三文字略語又は一文字略語が使用される。好ましくは、本発明のアミノ酸は光学的に純粋なものである。単分散ポリエチレングリコールPEG構成単位という用語は、次の式IA又はIBのPEGバイオモディファイアーを意味する。式IAは17-アミノ-5-オキソ-6-アザ-3,9,12,15-テトラオキサヘプタデカン酸であり、ここでqは1~15の整数であり、pは1~10の整数である。別法として、式IBのプロピオン酸誘導体に基づくPEG様構造体を使用することもできる。式中、p及びqは式IAについて定義した通りである。式IB中では、pは好ましくは1又は2であり、qは好ましくは1~12である。ペプチドという用語は、ペプチド結合即ち、1つのアミノ酸のアミンを別のアミノ酸のカルボキシルに連結するアミド結合によって連結された上記に定義したような2以上のアミノ酸を含む化合物を意味する。ランチビオチックペプチドという用語は、1以上のランチオニン結合を含むペプチドをいう。ランチオニンはその通常の意味を有し、下記に示す化学構造を有するシスチンのスルフィド類似体をいう。チオエーテル結合を介して共有結合しているという用語は、関連するCys残基のチオール官能基がSer又はThr残基のヒドロキシル官能基の脱水素によって示されたSer又はThr残基に対するチオエーテル結合として連結されてランチオニン又はメチルランチオニン結合を与えることを意味する。かかる結合は、Willeyetal[Ann.Rev.Microbiol.,61,477-5012007]によって記載されている。リシノアラニン結合という用語は、Lys残基のε-アミン基がSerのヒドロキシル官能基の脱水素によって示されたSer残基に対するアミン結合として連結されて、アミノ酸残基の2つのα-炭素原子を連結する-CH2-NH-CH24-結合を与えることを意味する。Z1がCysaに結合している場合、それはLBPのN末端に結合している。Z1がXaaにも結合している場合、それは、XaaがLysであり、Z1がLys残基のε-アミノ基に結合していることを意味する。Z2基は、LBPの最後のアミノ酸残基のカルボニル基即ち、カルボキシ末端を置換する。したがって、Z2がOHである場合、LBPのカルボキシ末端は最後のアミノ酸残基の遊離CO2H基で終わり、Z2がOBcである場合、その末端カルボキシ基はCO2Bc基としてイオン化されている。生体適合性陽イオンBcという用語は、イオン化して負に帯電した基と共に塩を形成する正に帯電した対イオンを意味する。この場合、前記正に帯電した対イオンも無毒性であり、したがって哺乳動物体特に人体への投与に適している。好適な生体適合性陽イオンの例には、アルカリ金属であるナトリウム及びカリウム、アルカリ土類金属であるカルシウム及びマグネシウム、並びにアンモニウムイオンがある。好ましい生体適合性陽イオンはナトリウム及びカリウムであり、最も好ましくはナトリウムである。好ましい実施形態第1の態様のイメージング剤では、Z1は好ましくはLBPのCysaのみに結合している。XaaがArgである場合、それはZ1がCysa残基の遊離アミン基の位置でLBPのN末端に結合されることを意味する。XaaがLysである場合、それはiXaa残基のε-アミン基に優先して、Cysa残基の位置でLBPペプチドを選択的に官能化する段階、又はiiCysa又はXaaの位置においてZ1で官能化されたLBPを含む組成物を調製し、次いでXaa官能化化学種を除去する段階が採用されることを意味する。第1の態様のイメージング剤では、Xaaは好ましくはArgである。Z2は好ましくはOH又はOBcである。式I中では、nは好ましくは1であり、即ちリンカー基Lは存在している。Z1が18Fである場合、好ましい放射性フッ素化置換基18F-Ln-は次の式Xを有し、-Ln-は-X1-Ax-であるように選択される。18F-X1-Ax-X式中、xは0~5の値を有する整数であり、X1は-Ar-、-Ar-NR-、-Ar-O-、-Ar-CO-及び-SiRa2-から選択され、A、Ar及びRはL基に関して上記に定義した通りであり、各Raは独立にC19アルキルである。X1のAr基は好ましくはC16アリール基であり、この場合に18F基は前記アリール基に共有結合している。X1は好ましくは、フェニル環或いはトリアゾール、イソキサゾール及びピリジン環から選択される複素環を含んでいる。X1が-SiRa2-である場合、Raは線状のもの又は枝分れしたもの或いはこれらの組合せであり得る。Raは好ましくは枝分れしたものであり、好ましくは-CCH33である。さらに好ましくは、両Ra基が-CCH33である。一実施形態では、式Xの最も好ましい置換基は、フッ素化活性エステルによるLBP中のCys残基のNα-アミノ基又はLysのNε-アミノ基のN-アシル化、或いはCys又はLysアミン残基のアミノオキシ誘導体と放射性フッ素化ベンズアルデヒドとの縮合から得られ、下記の構造要素を含んでいる。別の実施形態では、式Xの最も好ましい置換基は、クリック環化から得られるトリアゾール又はイソキサゾール環を含んでいる。式中、nは1~6である。上記反応スキーム中では、nは好ましくは1~3である。別の実施形態では、式Xの最も好ましい置換基は、18F-Si結合を有する有機ケイ素誘導体を含んでいる。Z1が金属錯体の金属に配位した18Fである場合、好ましい金属はアルミニウムである。アルミニウムは、好ましくはアミノカルボキシレートリガンドの金属錯体である。アミノカルボキシレートリガンドという用語はその通常の意味を有し、ドナー原子がアミンNドナーとカルボン酸Oドナーとの混合物であるキレート化剤をいう。かかるキレーターは、開鎖のもの例えば、EDTA、DTPA又はHBED或いは大環状のもの例えば、DOTA又はNOTAであり得る。好適なかかるキレーターには、DOTA、HBED及びNOTAがあり、これらは当技術分野で公知である。アルミニウムに対する好ましいかかるキレーターはNOTAである。好ましくは、イメージング剤は無菌形態で、即ち第4の態様下記に記載されるような哺乳動物への投与に適した形態で提供される。第1の態様のイメージング剤は、第3の態様下記に記載するようにして得ることができる。第2の態様では、本発明は次の式IIIの前駆体を提供する。Z3-Ln-[LBP]-Z2III式中、L、n、LBP及びZ2は第1の態様で定義した通りであり、Z3はiアミノオキシ基、iiアジド基、iiiアルキン基、ivニトリルオキシド、及びvアミノカルボキシレートリガンドのアルミニウム、インジウム又はガリウム金属錯体から選択される官能基である。第2の態様におけるL、n、LBP及びZ2及び金属錯体の好ましい態様は、第1の態様上記で定義した通りである。アミノオキシ基という用語は、式IIIのLBPペプチドに共有結合したアミノオキシ官能基を意味する。かかる基は式-O-NH2、好ましくは-CH2O-NH2を有するものであり、アミノオキシ基のアミンはアルデヒドと縮合してオキシムエーテルを形成する反応においてLysアミン基より反応性が高いという利点を有している。かかるアミノオキシ基は、好適にはLBPのCys又はLys残基の位置に結合している。第2の態様の前駆体は非放射性である。好ましくは、第4の態様下記に記載されるような医薬組成物形態のイメージング剤の製造を容易にするため、前駆体は無菌形態で提供される。式III中では、Z3は好ましくはLBPのCysaに結合しており、任意にはXaaにも結合している。好ましくは、Z3はLBPのCysaのみに結合している。アミノオキシ官能化LBPペプチドは、Poethkoetal[J.Nucl.Med.,45,892-9022004]、Schirrmacheretal[Bioconj.Chem.,18,2085-20892007]、Solbakkenetal[Bioorg.Med.Chem.Lett,16,6190-61932006]又はGlaseretal[Bioconj.Chem.,19,951-9572008]の方法によって製造できる。アミノオキシ基は、任意には2つの段階でコンジュゲートすることができる。第一に、N-保護アミノオキシカルボン酸又はN-保護アミノオキシ活性化エステルをLBPペプチドにコンジュゲートする。第二に、中間のN-保護アミノオキシ官能化LBPペプチドを脱保護して所望の生成物を得る[上記に引用されたSolbakken及びGlaserの論文を参照されたい]。Boc-NH-O-CH2C=OOH及びEei-N-O-CH2C=OOHのようなN-保護アミノオキシカルボン酸は、例えばNovabiochem社及びIRIS社から商業的に入手できる。保護という用語は、保護基の使用をいう。保護基という用語は、望ましくない化学反応を阻止又は抑制するが、分子の残部を変質させない程度に温和な条件下で問題の官能基から脱離させ得るのに十分な反応性を有するように設計された基を意味する。脱保護後には所望の生成物が得られる。アミン保護基は当業者にとって公知であり、好適にはBocここでBocはtert-ブチルオキシカルボニルである。、EeiここでEeiはエトキシエチリデンである。、FmocここでFmocはフルオレニルメトキシカルボニルである。、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、Dde[即ち、1-4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデンエチル]及びNpys即ち、3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニルから選択される。さらに他の保護基の使用は、‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’,4thEdition,TheodoraW.GreeneandPeterG.M.Wuts[WileyBlackwell,2006]に記載されている。好ましいアミン保護基はBoc及びEeiであり、最も好ましくはEeiである。ペプチドをアジド基で官能化する方法は、Nweetal[CancerBiother.Radiopharm.,243,289-3022009]によって記載されている。Lietalは、N3-L1-CO2H型式中、L1は-CH24-である。の化合物の合成法及びアミン含有生体分子にコンジュゲートするためのそれの使用を記載している[Bioconj.Chem.,186,1987-19942007]。Hausneretalは、N3-L1-CO2H式中、L1は-CH22-である。についての関連方法を記載している[J.Med.Chem.,5119,5901-59042008]。DeGraafetal[Bioconj.Chem.,207,1281-12952009]は、アジド側鎖を有する非天然アミノ酸及び続くクリックコンジュゲーションのためのペプチド又はタンパク質中へのそれの部位特異的組込みを記載している。ペプチドをアルキン基で官能化する方法は、Nweetal[CancerBiother.Radiopharm.,243,289-3022009]によって記載されている。Smithetalはアルキン官能化イサチン前駆体の合成法を記載しており、ここでイサチン化合物はカスパーゼ-3カスパーゼ-7に対して特異的である[J.Med.Chem.,5124,8057-80672008]。DeGraafetal[Bioconj.Chem.,207,1281-12952009]は、アルキン側鎖を有する非天然アミノ酸及び続くクリックコンジュゲーションのためのペプチド又はタンパク質中へのそれの部位特異的組込みを記載している。ニトリルオキシドという用語は、式-C≡N-Oの置換基をいう。上記に記載した条件下で18F標識アルキンのクリック環付加を行えば、イソキサゾール環が得られる。ニトリルオキシドは、Kuetal[Org.Lett.,326,4185-41872001]及びその引用文献中に記載された方法によって得ることができる。即ち、これらは通例、α-ハロアルドキシムをトリエチルアミンのような有機塩基で処理することによってインサイチュで生成される。好ましい生成方法、並びに続くクリック環化によって所望のイソキサゾールを得るための条件は、Hansenetal[J.Org.Chem.,7019,7761-77642005]によって記載されている。また、K.B.G.TorsellNitrileOxides,NitronesandNitronatesinOrganicSynthesis[VCH,NewYork1988]も参照されたい。官能化NOTAキレーターの製造方法、それのペプチドとのコンジュゲーション、及び18Fによるキレーターコンジュゲートの放射性標識は、McBrideetal[J.Nucl.Med.,513,454-4612009;Bioconj.Chem.,217,1331-13402010]及びLavermanetal[J.Nucl.Med.,513,454-4612010]によって記載されている。第3の態様では、本発明は、第1の態様のイメージング剤の製造方法であって、第2の態様の前駆体又は第1の態様で定義されたLBPペプチドを適当な溶媒中で適当な化学形態の18F供給物と反応させることを含んでなる方法を提供する。第3の態様における前駆体及びLBPペプチドの好ましい態様は、それぞれ本発明の第1及び第2の態様上記に記載した通りである。適当な溶媒は、通例は水性のものであり、好ましくは第4の態様下記で定義されるような生体適合性キャリヤー溶媒である。適当な化学形態の18F供給物は、前駆体又はLBPペプチドの官能基に応じて選択される。Lys残基のアミン基又はLBPペプチドのCysaのアミノ基を使用する場合には、18Fの化学形態は、好適には活性エステル又は活性化剤の存在下での18F標識カルボン酸である。活性化剤という用語は、アミンとカルボン酸とのカップリングによるアミドの生成を容易にするために使用される試薬を意味する。好適なかかる活性化剤は当技術分野で公知であり、EDC[N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド]のようなカルボジイミド及びジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミドのようなN,N’-ジアルキルカルボジイミド、並びにHBTU[O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]、HATU[O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]及びPyBOP[ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート]のようなトリアゾールを包含する。かかる活性化剤は商業的に入手できる。さらなる詳細は、MarchsAdvancedOrganicChemistry,5thEdition,pages508-510,WileyInterscience2001に示されている。好ましいかかる活性化剤はEDCである。[18F]SFBのような18F標識活性化エステルは、Glaseretal[J.Lab.Comp.Radiopharm.,52,327-3302009]及びその中の参考文献に記載された方法、或いはMariketal[Appl.Rad.Isot.,652,199-2032007]の自動化方法によって製造できる。Olbergetal[J.Med.Chem.,534,1732-17402010]は、ペプチドの18F標識のためには18F-Py-TFPフルオロニコチン酸のテトラフルオロフェニルエステルが18F-SFBより有利であることを報告している。18F標識カルボン酸は、上記に引用したMariketalの方法によって得ることができる。前駆体がアミノオキシ基を含む場合、好適な化学形態は18F-フッ素化アルデヒド、好ましくは18F-フルオロベンズアルデヒド又はp-ジ-tert-ブチル-18F-フルオロシリルベンズアルデヒド18F-SiFA-A、さらに好ましくは18F-フルオロベンズアルデヒドである。式18FCH22O[CH2CH2O]qCH2CHO式中、qは3である。の18F標識脂肪族アルデヒドは、Glaseretal[Bioconj.Chem.,194,951-9572008]の方法によって得ることができる。18F-フルオロベンズアルデヒドは、Glaseretal[J.Lab.Comp.Radiopharm.,52,327-3302009]の方法によって得ることができる。18F-フルオロベンズアルデヒドの前駆体、即ちMe3N-C6H4-CHOCF3SO3は、Hakaetal[J.Lab.Comp.Radiopharm.,27,823-8331989]の方法によって得られる。18F-SiFA-A、即ち18F-SiBut2-C6H4-CHOは、Schirrmacheretal[Ang.Chem.Int.Ed.Engl.,4536,6047-60502006、Bioconj.Chem.,186,2085-20892007及びBioconj.Chem.,202,317-3212009]の方法によって得ることができる。Schirrmacheretalはまた、18F-SiFA-Aを用いてアミノオキシ官能化ペプチド前駆体を18F放射性標識する方法も開示している。前駆体がアジド官能化LBPペプチドからなる場合、好適な化学形態は18F標識末端アルキンである。かかる放射性フッ素化アルキンは、Kimetal[Appl.Rad.Isotop.,682,329-3332010]又はMariketal[Tet.Lett.,47,6681-66842006]の方法によって得ることができる。前駆体がアルキン官能化LBPペプチドからなる場合、好適な化学形態は18F標識末端アジドである。好ましいかかる化合物は、Gaetaetal[Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,4649-46522010]及びGlaseretal[Bioconj.Chem.,183,989-9932007]によって記載されているような18F-フルオロエチルアジドである。前駆体がアルキン官能化又はアジド官能化LBPペプチドからなる場合、放射性フッ素化反応はクリック化学を含んでいる。かかるクリック反応用の好適な溶媒は、例えば、アセトニトリル、C14アルキルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジメチルスルホキシド或いはこれらのいずれかの水性混合物又は水である。水性緩衝液は、4~8のpH範囲内、さらに好ましくは5~7のpH範囲内で使用できる。反応温度は、好ましくは5~100°C、さらに好ましくは75~85°C、最も好ましくは周囲温度通例15~37°Cである。クリック環付加は、MeldalandTornoe[Chem.Rev.108,20082952,Table12008]によって記載されているように、任意には有機塩基の存在下で実施できる。クリック反応は、クリック環付加触媒の存在下で実施される。クリック環付加触媒という用語は、それぞれトリアゾール又はイソキサゾール環を与えるクリックアルキンアジド又はクリックアルキンイソニトリルオキシド環付加反応を触媒することが知られている触媒を意味する。クリック環付加反応で使用するための好適なかかる触媒は、当技術分野で公知である。好ましいかかる触媒はCuIを含むと共に、下記に説明される。好適な触媒のさらなる詳細は、WuandFokin[Aldrichim.Acta,401,7-172007]及びMeldalandTornoe[Chem.Rev.,108,2952-30152008]によって記載されている。好ましいクリック環付加触媒はCuIを含んでいる。CuI触媒は、反応が進行するのに十分な量、通例は触媒量又は過剰量例えば、アジド又はイソニトリルオキシド試薬に対して0.02~1.5モル当量で存在する。好適なCuI触媒には、CuI又は[CuNCCH34][PF6]のようなCuI塩がある。しかし有利には、硫酸銅IIのようなCuII塩を還元剤の存在下で使用してCuIをインサイチュで生成させることができる。好適な還元剤には、アスコルビン酸又はその塩例えば、アスコルビン酸ナトリウム、ヒドロキノン、金属銅、グルタチオン、システイン、Fe2及びCo2がある。CuIはまた、元素銅粒子の表面上にも本質的に存在しており、したがって例えば粉末又は顆粒の形態の元素銅を触媒として使用することもできる。管理された粒度を有する元素銅が好ましいCuI触媒源である。さらに好ましいかかる触媒は、0.001~1mmの範囲内、好ましくは0.1~0.7mmの範囲内、さらに好ましくは約0.4mmの粒度を有する銅粉末としての元素銅である。別法として、0.01~1.0mmの範囲内、好ましくは0.05~0.5mmの範囲内、さらに好ましくは0.1mmの直径を有するコイル銅線を使用することができる。CuI触媒は、任意には、クリック化学においてCuIを安定化するために使用されるバトフェナントロリンの存在下で使用することができる。クリック活性化エステル及び金属錯体方法を用いるペプチドの18F標識のさらなる詳細は、Olbergetal[J.Med.Chem.,534,1732-17402010及びCurr.Top.Med.Chem.,1016,1669-16792010]によって記載されている。若干のLBPペプチドは商業的に入手できる。即ち、シンナマイシン及びジュラマイシンはSigma-Aldrich社から入手できる。ジュラマイシンは、Streptoverticilliumcinnamoneus由来の菌株D3168Duramycinによって産生される。シンナマイシンは、例えばStreptomycescinnamoneus又はStreptoverticilliumgriseoverticillatum由来の複数の菌株によって生化学的に産生することができる。C.Chatterjeeetal[Chem.Rev.,105,633-6832005]による総説を参照されたい。他のペプチドは、P.Lloyd-Williams,F.AlbericioandE.Girald;ChemicalApproachestotheSynthesisofPeptidesandProteins,CRCPress,1997に記載されているような固相ペプチド合成によって得ることができる。第4の態様では、本発明は、第1の態様のイメージング剤を、哺乳動物への投与に適した形態で生体適合性キャリヤーと共に含んでなる放射性医薬組成物を提供する。第4の態様におけるイメージング剤の好ましい態様は、本発明の第1の態様上記に記載した通りである。哺乳動物への投与に適した形態でという語句は、無菌でパイロジェンフリーであり、毒性又は有害効果を生じる化合物を含まず、生体適合性pHおよそpH4.0~10.5で製剤化される組成物を意味する。かかる組成物は、インビボで塞栓を生じる危険性を有し得る粒状物質を含まないと共に、生物学的流体例えば、血液と接触した際に沈殿が起こらないように製剤化される。かかる組成物はまた、生物学的に適合性の賦形剤のみを含み、好ましくは等張性である。生体適合性キャリヤーとは、組成物が生理学的に認容され得るようにして即ち、毒性又は過度の不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにしてイメージング剤を懸濁又は好ましくは溶解し得る流体特に液体である。生体適合性キャリヤーは、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、有利には注射用の最終生成物が等張性になるように平衡させ得る食塩水のような水溶液、生体適合性緩衝剤を含む水性緩衝液例えば、リン酸緩衝液、或いは1種以上の張度調整物質例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩、糖例えば、グルコース又はスクロース、糖アルコール例えば、ソルビトール又はマンニトール、グリコール例えば、グリセロール又は他の非イオン性ポリオール物質例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどの水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。好ましくは、生体適合性キャリヤーはパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はリン酸緩衝液である。イメージング剤及び生体適合性キャリヤーはそれぞれ、注射器又はカニューレによる溶液の追加及び抜取りを許しながら、無菌保全性及び/又は放射能安全性の維持、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス例えば、窒素又はアルゴンの維持を可能にする密封容器からなる適当なバイアル又は容器に入れた状態で供給される。好ましいかかる容器は、気密クロージャーを通例はアルミニウムからなるオーバーシールと共にクリンプ加工した隔壁密封バイアルである。クロージャーは、無菌保全性を維持しながら皮下注射針による1回又は数回の穿刺に適したもの例えば、クリンプ加工した隔壁シールクロージャーである。かかる容器は、例えば、ヘッドスペースガスの交換又は溶液のガス抜きのために所望される場合にはクロージャーが真空に耐え得ると共に、酸素又は水蒸気のような外部大気ガスの侵入を許すことなしに減圧のような圧力変化にも耐え得るという追加の利点を有している。好ましい複数用量容器は、複数の患者用量を含む例えば、容積10~30cm3の単一のバルクバイアルからなり、したがって臨床的状況に合わせて製剤の実用寿命中に様々な時間間隔で1回分の患者用量を臨床グレードの注射器中に抜き取ることができる。予備充填注射器は1回分のヒト用量又は単位用量を含むように設計され、したがって好ましくは臨床用に適した使い捨て注射器又は他の注射器である。本発明の医薬組成物は、好ましくは1人の患者用に適した用量を有し、上述したような適当な注射器又は容器に入れて供給される。かかる医薬組成物は、抗菌防腐剤、pH調整剤、フィラー、放射線防護剤、可溶化剤又は重量オスモル濃度調整剤のような追加の任意賦形剤を含むことができる。放射線防護剤という用語は、水の放射線分解から生じる含酸素フリーラジカルのような高反応性フリーラジカルを捕捉することにより、レドックス過程のような分解反応を阻止する化合物を意味する。本発明の放射線防護剤は、好適には、アスコルビン酸、p-アミノ安息香酸即ち、4-アミノ安息香酸、ゲンチシン酸即ち、2,5-ジヒドロキシ安息香酸及びかかる酸と上記に記載した生体適合性陽イオンとの塩から選択される。可溶化剤という用語は、溶媒に対するイメージング剤の溶解性を高める、組成物中に存在する添加剤を意味する。好ましいかかる溶媒は水性媒質であり、したがって可溶化剤は好ましくは水に対する溶解性を高める。好適なかかる可溶化剤には、C14アルコール、グリセリン、ポリエチレングリコールPEG、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリオキシエチレンブロック共重合体Pluronics商標、シクロデキストリン例えば、α-、β-又はγ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン或いはヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン及びレシチンがある。抗菌防腐剤という用語は、潜在的に有害な微生物例えば、細菌、酵母又はかびの増殖を阻止する薬剤を意味する。抗菌防腐剤はまた、使用する用量に応じて多少の殺菌性を示すこともある。本発明の抗菌防腐剤の主な役割は、医薬組成物中におけるこのような微生物の増殖を阻止することである。しかし、抗菌防腐剤は、任意には投与に先立って前記組成物を製造するために使用されるキットの1以上の成分中における潜在的に有害な微生物の増殖を阻止するためにも使用できる。好適な抗菌防腐剤には、パラベン類即ち、メチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン或いはこれらの混合物、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールがある。好ましい抗菌防腐剤はパラベン類である。pH調整剤という用語は、組成物のpHがヒト又は哺乳動物への投与のために許容される範囲およそpH4.0~10.5内にあることを保証するために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。好適なかかるpH調整剤には、トリシン、リン酸塩又はTRIS[即ち、トリスヒドロキシメチルアミノメタン]のような薬学的に許容される緩衝剤、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような薬学的に許容される塩基がある。組成物をキットの形態で使用する場合には、pH調整剤を任意には独立のバイアル又は容器に入れて供給することができ、その結果としてキットのユーザーは多段操作の一部としてpHを調整することができる。フィラーという用語は、製造及び凍結乾燥中における材料の取扱いを容易にすることができる薬学的に許容される増量剤を意味する。好適なフィラーには、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースのような水溶性糖又は糖アルコールがある。第4の態様の放射性医薬組成物は、無菌製造条件下で即ち、クリーンルーム内で製造することで、所望の無菌で非発熱性の生成物を得ることができる。基本構成部分、特に関連する試薬並びにイメージング剤に接触する装置部品例えば、バイアルは無菌であることが好ましい。かかる構成部分及び試薬は、無菌濾過或いは例えば、γ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は例えば、エチレンオキシドによる化学処理を用いる終末滅菌をはじめとする、当技術分野で公知の方法によって滅菌できる。一部の構成部分を予め滅菌しておけば、最小数の操作を実施すれば済むので好ましい。しかし、予防策として、医薬組成物の製造における最終段階として少なくとも無菌濾過段階を含めることが好ましい。本発明の放射性医薬組成物は、以下のような様々な方法によって製造できる。即ち、i18F放射性標識段階をクリーンルーム環境中で実施する無菌製造技法、ii無菌製造を用いずに18F放射性標識を実施した後、最終段階で滅菌[例えば、γ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は例えば、エチレンオキシドによる化学処理]を行う終末滅菌方法、iii式IIIの好適な前駆体及び任意の賦形剤を含む無菌の非放射性キット製剤を適当な18F供給物と反応させるキット方法、並びにiv自動化合成装置を用いて18F放射性標識段階を実施する無菌製造技法。方法ivが好ましい。この方法で使用するためのキットは第5の実施形態下記に記載される。自動化合成装置という用語は、Satyamurthyetal[Clin.Positr.Imag.,25,233-2531999]によって記載されているような単位操作の原理に基づく自動化モジュールを意味する。単位操作という用語は、複雑なプロセスが一連の簡単な操作又は反応に還元されることを意味し、これは一定範囲の材料に適用できる。かかる自動化合成装置は、特に放射性医薬組成物が所望される場合、本発明の方法にとって好ましい。これらは、GEHealthcare社、CTIInc、IonBeamApplicationsS.A.CheminduCyclotron3,B-1348Louvain-La-Neuve,ベルギー、Raytest社ドイツ及びBioscan社米国を含む一連の供給業者から商業的に入手できる[Satyamurthyetal,上記]。市販の自動化合成装置はまた、放射性医薬品製造の結果として生じる液体放射性廃棄物用の適当な容器を提供する。通例、自動化合成装置は放射線遮蔽を備えていないが、それはかかる装置が適宜に構成された放射能作業セル内で使用するように設計されているからである。放射能作業セルは、オペレーターを潜在的な放射線量から保護するために適した放射線遮蔽を与えると共に、化学薬品蒸気及び/又は放射性蒸気を除去するための換気を可能にする。自動化合成装置は、好ましくはカセットを含んでいる。カセットという用語は、合成装置の可動部分の機械的運動がカセットの外側から即ち、外部からカセットの動作を制御するようにして、上記に定義したような自動化合成装置上に着脱自在かつ交換可能に装着し得るように設計された装置部分を意味する。好適なカセットは直線状に並んだ弁の列を含み、その各々は倒立隔壁密封バイアルの針穿刺又は気密連結継手によって試薬又はバイアルを装着することができるポートに連結されている。各弁は、自動化合成装置の対応する可動アームとかみ合う雄雌継手を有している。かくして、カセットを自動化合成装置に装着した場合、アームの外部回転が弁の開閉を制御する。自動化合成装置の追加の可動部分は、注射器のプランジャー先端をつかみ、それによって注射器外筒を上昇又は降下させるように設計されている。カセットは融通性の高いものであって、通例は試薬を装着することができる複数の位置、及び試薬のシリンジバイアル又はクロマトグラフィー用カートリッジ例えば、固相抽出又はSPEを装着するために適した複数のポートを有している。カセットは常に反応器を含んでいる。かかる反応器は好ましくは1~10cm3、最も好ましくは2~5cm3の容積を有しており、カセット上の様々なポートからの試薬又は溶媒の移送を可能にするため、カセットの3以上のポートが反応器に連結されるように構成されている。好ましくは、カセットは直線状に並んだ15~40の弁、最も好ましくは20~30の弁を有しており、25の弁が特に好ましい。カセットの弁は好ましくはそれぞれ同一であり、最も好ましくは三方弁である。かかるカセットは放射性医薬品製造のために適するように設計されており、したがって医薬品グレードの材料であって理想的には放射線分解にも耐える材料で製造されている。本発明の好ましい自動化合成装置は、放射性フッ素化放射性医薬品の所定バッチの製造を実施するために必要なすべての試薬、反応器及び機器を含む使い捨て又は1回使用のカセットを含んでいる。かかるカセットは、単にカセットを交換するだけで、自動化合成装置が相互汚染のリスクを最小限に抑えながら各種の放射性医薬品を製造できる融通性を有することを意味する。カセットアプローチはまた、次の利点も有する。即ち、装置構成が単純化されてオペレーターエラーのリスクが低減すること、GMP医薬品製造品質管理基準コンプライアンスが向上すること、マルチトレーサーの使用が可能になること、製造作業間の変更が迅速になること、カセット及び試薬の作業前自動診断検査が行えること、実施すべき合成に対して化学試薬の自動バーコードクロスチェックが行えること、試薬が追跡可能であること、1回使用であるために相互汚染、不正改造及び乱用による耐性のリスクがないことがある。本発明のこの態様には、第2の態様の放射性医薬組成物を製造するための自動化合成装置の使用も包含される。第5の態様では、本発明は、第4の態様の放射性医薬組成物を製造するためのキットであって、第2の態様の前駆体又は第1の態様で定義されたLBPペプチドを無菌固体形態で含んでいる結果、適当な化学形態の無菌18F供給物で再構成すれば溶解が起こって所望の放射性医薬組成物を与えるキットを提供する。適当な化学形態という用語は、第3の態様上記で定義した通りである。第5の態様における前駆体の好ましい態様は、本発明の第2の態様上記に記載した通りである。キットという用語は、所望の放射性医薬組成物を製造するために必要な化学薬品を使用説明書と共に含んでなる1以上の非放射性医薬品グレード容器を意味する。キットは、18Fで再構成することで、最小限の操作でヒトへの投与に適した溶液を与えるように設計されている。無菌固体形態は、好ましくは凍結乾燥固体である。非放射性キットはさらに、上記に記載したようなトランスキレーター、放射線防護剤、抗菌防腐剤、pH調整剤又はフィラーのような追加成分を任意に含むことができる。本発明のこの態様には、第5の態様のキットを含むカセットを自動化合成装置と共に使用して第2の態様の放射性医薬組成物を製造するためのカセットの使用も包含される。第6の態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体をイメージングする方法であって、当該方法はPETを用いて第1の態様のイメージング剤又は第4の態様の組成物が分布した前記身体の少なくとも一部の画像を生成する段階を含み、前記イメージング剤又は前記組成物は前記身体に予め投与されている方法を提供する。第6の態様におけるイメージング剤又は組成物の好ましい態様は、本発明のそれぞれ第1及び第4の態様上記に記載した通りである。第6の態様の方法は、好ましくは、身体の一部が異常なアポトーシスが関与している疾患状態である場合に実施される。異常なアポトーシスという用語は、プログラム細胞死過程のディスレギュレーションを意味する。かかるディスレギュレーションは、癌及び自己免疫障害のようなアポトーシスの阻害に関連するもの、並びに神経変性疾患、血液学的疾患、AIDS、虚血症及び同種移植片拒絶のような過活性アポトーシスに関連するものを含む、多数の疾患状態に関係づけられている。また、アポトーシスがアテローム性動脈硬化病変の不安定性の一因であるという新たな証拠も出現している。破裂しやすいプラークは、通例大きい壊死コア及び薄くなった繊維質キャップを有していて、後者はマクロファージ及びリンパ球の著しい浸潤を受ける。進行病変内での細胞死の結果は明確には決定されていないが、形態学的データは、マクロファージのアポトーシスが壊死コアのサイズに大きく寄与する一方、平滑筋細胞SMSのアポトーシスが繊維質キャップの薄化をもたらすことを示唆している。マクロファージの顕著なアポトーシスはプラーク破裂の部位で起こると考えられ、恐らくは破裂過程の一因である。したがって、アポトーシスの検出は破裂しやすいアテローム性動脈硬化病変を確認するための助けとなろう。したがって、アポトーシスの可視化及び定量化は、かかるアポトーシス関連病態生理学の診断において有用である。第6の態様のイメージング方法は、任意には、薬物によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターするために繰り返して実施できる。この場合、前記イメージングは前記薬物による治療前及び治療後に実施され、任意には前記薬物による治療中にも実施される。これらの疾患に関する治療学的処置は、場合に応じてPCD過程を促進又は抑制することにより、バランスの取れたアポトーシスを回復することを目指している。特に興味深いのは、癌療法の効力の早期モニタリングにより、状態が末期になる前に悪性増殖を確実に制御することである。第7の態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体の診断方法における、第1の態様のイメージング剤、第4の態様の組成物又は第5の態様のキットの使用を提供する。第7の態様におけるイメージング剤又は組成物の好ましい態様は、本発明のそれぞれ第1及び第4の態様上記に記載した通りである。第7の態様の使用は、好ましくはヒト又は動物の身体の診断が、異常なアポトーシスが関与している疾患状態の診断である場合のものである。かかる異常なアポトーシスは、第6の態様上記に記載した通りである。下記に詳述する非限定的な実施例によって本発明を例示する。実施例1及び実施例2はそれぞれ、2種の異なるアミノ保護基で保護された本発明のアミノオキシ官能化LBPペプチドである前駆体1A及び前駆体1Bの合成法を示している。実施例3は、本発明のアミノオキシ官能化LBPペプチドである前駆体2の合成法を示している。実施例4は、フッ素同位体が19Fである本発明の非放射性フッ素化化合物である化合物1の合成法を示している。化合物1は、18F対応物化合物1Aの生物学的結合性を決定するために有用である。実施例5は、18F-ベンズアルデヒドを用いて前駆体1を18F標識して本発明の18F標識化合物化合物1Aを得る方法を示している。実施例6はホスファチジルエタノールアミンに対する結合親和性データを示し、化合物1の生成が結合親和性に対して顕著な効果を有しないことを証明している。化合物1Aは、EL4マウスリンパ腫異種移植片モデルにおける体内分布によって評価した。この試験からの結果は実施例7に示されている。略語通常の一文字又は三文字アミノ酸略語が使用される。Ac:アセチルACN:アセトニトリルBoc:tert-ブチルオキシカルボニルDIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミンDMSO:ジメチルスルホキシドEOS:合成終了時Fmoc:9-フルオレニルメトキシカルボニルHATU:O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHPLC:高速液体クロマトグラフィーNMP:1-メチル-2-ピロリジノンPBS:リン酸緩衝食塩水PyBOP:ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートRAC:放射能濃度RCP:放射化学純度tBu:tert-ブチルTFAトリフルオロ酢酸TFP:テトラフルオロフェニルTR:保持時間実施例1:Boc-アミノオキシアセチル-ジュラマイシン前駆体1Aの合成ジュラマイシンSigma-Aldrich社、8.0mg、4.0μmol、Boc-アミノオキシ酢酸TFPエステルInvitrogen社、1.3mg、3.8μmol及びDIPEA2.1μL、12.5μmolをNMP1mLに溶解した。反応混合物を30分間振盪した。次いで、混合物を水/0.1TFA6mLで希釈し、分取HPLCを用いて生成物を精製した。分取HPLC以下の条件、即ち溶媒A=H2O/0.1TFA及び溶媒B=ACN/0.1TFA、勾配:40分で20~50B、流量:10mL/分、カラム:PhenomenexLuna5μmC182250×21.2mm、検出:UV214nmを用いるBeckmanSystemGoldクロマトグラフィーシステムによって精製することで、3.8mgの純粋な前駆体1A収率44を得た。精製物質を分析LC-MSによって分析した勾配:5分で20~70B、tR:1.93分、実測m/z:1093.7、予測MH22:1093.5。前駆体1の位置異性体の分離は、上記の分析又は分取HPLC条件下で達成することはできなかった。各々の場合において、2種の位置異性体は単一のピークてして溶出した。しかし、前駆体1Aの位置異性体の分離は、一層穏やかな溶出条件即ち、勾配:5分で25~35下での分析HPLCによって達成できる。LC-MSは、tR:2.0分、実測m/z:1093.7及びtR:2.3分、実測m/z:1093.7、予測MH22:1093.5である。同様な条件は、分取HPLCによって各位置異性体を単離するためにも使用できる。実施例2:Eei-アミノオキシアセチル-ジュラマイシン前駆体1Bの合成ジュラマイシンSigma-Aldrich社、50mg、25μmol、Eei-アミノオキシ酢酸NHSエステルIrisBiotech.社、5.1mg、20μmol及びDIPEA17μL、100μmolをNMP1mLに溶解した。反応混合物を45分間振盪した。次いで、混合物を水/0.1酢酸8mLで希釈し、分取HPLCを用いて生成物を精製した。分取HPLC溶媒A=H2O/0.1TFA及び溶媒B=ACNを用いて、勾配:40分で14~45Bとした点を除き、実施例1と同様によって精製することで、14mgの純粋な前駆体1B収率26を得た。精製物質をLC-MSによって分析した勾配:5分で20~50B、tR:2.5分及び2.7分、実測m/z:1078.8、予測MH22:1078.5。Eei-アミノオキシアセチル-ジュラマイシンの位置異性体のクロマトグラフィー分割は、0.1TFAを用いる分析HPLCによって達成できた。しかし、Eei保護基は0.1TFA中で不安定であるので、分取分離は実行できなかった。位置異性体は、0.1酢酸を用いては分割されなかった。実施例3:アミノオキシアセチル-ジュラマイシン前駆体2の合成前駆体1B14mgをアルゴン下で2.5TFA/水2.8mLと40分間反応させた。反応混合物を水31mLで希釈し、生成物をイソプロパノール/ドライアイスを用いてアルゴン下で凍結して凍結乾燥することで、18mgの前駆体2を得た。凍結乾燥生成物をLC-MSによって分析した勾配:5分で20~50B、tR:2.5分及び2.1分、実測m/z:1043.8、予測MH22:1043.5。前駆体2の位置異性体のクロマトグラフィー分割は、0.1TFAを用いる分析HPLCによって達成できた。しかし、遊離アミノオキシ基が溶媒及び雰囲気中の微量のケトン及びアルデヒドに対して高い反応性を有するため、この段階で位置異性体を分離する試みは行わなかった。実施例4:N-4-フルオロベンジリデン-アミノオキシアセチル-ジュラマイシン化合物1の合成前駆体1A実施例1、1.0mg、0.46μmolをTFA1mLで30分間処理した。TFAを真空中で除去し、残留物を40ACN/水1mLに溶解した。4-フルオロベンズアルデヒド1.0μl、9.2μmolを添加し、反応混合物を30分間振盪した。次いで、反応混合物を20ACN/水/0.1TFA6mLで希釈し、生成物を分取HPLCによって精製した。分取HPLC勾配:40分で20~50Bとした点を除き、実施例1と同様によって精製することで、0.6mgの純粋な化合物1収率60を得た。精製物質を分析LC-MSによって分析した勾配:5分で20~70B、tR:2.09分、実測m/z:1096.5、予測MH22:1096.5。化合物1の位置異性体の分離は、分析又は分取HPLCを用いて達成することはできなかった。各々の場合において、2種の位置異性体は単一のピークてして溶出した。実施例5:前駆体2からの化合物1Aの放射合成化合物1Aは、自動化合成装置及びカセットFASTlab商標、GEHealthcare社を用いる2段階操作で製造される。段階a:18F-ベンズアルデヒドの合成及び精製銀ターゲットを有するGEMSPETトレースサイクロトロンを用いて、[18F]フッ化物イオンを[18O]p,n[18F]核反応により生成した。1.5~3.5mLの総ターゲット体積を使用した。放射性フッ化物イオンを炭酸塩でプレコンディショニングしたWatersQMAカートリッジ上に捕捉し、水80μL及びアセトニトリル320μL中のKryptofix2224mg、10.7μM及び炭酸カリウム0.56mg、4.1μMの溶液でフッ化物イオンを溶出した。窒素を用いて溶液をQMAカートリッジから反応器に排出した。窒素の定常流及び真空下において、[18F]フッ化物イオンを120°Cで9分間乾燥した。ジメチルスルホキシド1.1mL中のトリメチルアンモニウムベンズアルデヒドトリフレート[Hakaetal,J.Lab.Comp.Radiopharm.,27,823-8331989]3.3mg、10.5μMを乾燥した[18F]フッ化物イオンに添加し、混合物を105°Cで7分間加熱して4-[18F]フルオロベンズアルデヒドを生成した。次いで、粗標識混合物を水酸化アンモニウム溶液で希釈し、FASTlabシーケンスの一部として水でプレコンディショニングしたMCXSPEカートリッジ上に装填した。カートリッジを水で洗浄し、窒素ガスで乾燥した後、4-[18F]フルオロベンズアルデヒドをエタノール1mLで反応器に戻し溶出した。4~7崩壊補正値の[18F]フルオロベンズアルデヒドがカートリッジ上に捕捉されたままに残った。段階b:アミノオキシ誘導体前駆体2とのアルデヒド縮合前駆体25mgをFASTlab反応器に移した後、4-[18F]フルオロベンズアルデヒドをMCXカートリッジから溶出した。次いで、混合物を60°Cで5分間加熱した。次いで、粗反応材料を水で希釈し、tC2SPEカートリッジ上に装填した。次いで、これを窒素及び真空で乾燥し、エタノール溶液で洗浄し、再び乾燥した。次いで、化合物1Aをエタノール、続いて水全部で6mLで収集バイアル中に溶出した。EOS収率は16~34非崩壊補正値であった。分析HPLCにより、化合物1Aは97のRCPで製造され、少なくとも180分間にわたって安定であるRCP94、RAC150MBq/mLことが確認された。HPLC条件カラム:Phenomenex,Jupiter4u,Proteo90A,250×4.6mm。勾配:0分50B5分50B20分90B25分90B流量:1mL/分。UV検出:254nm。移動相A:50mM酢酸アンモニウム。移動相B:メタノール。化合物1ATR=22.6分。実施例6:ホスファチジルエタノールアミンに対する親和性Biacore3000GEHealthcare社、ウプサラにL1チップを取り付けた。POPE/POPC20PEから作製したリポソームを、製造者によって推奨される捕獲技法を用いた親和性試験のために適用した。各ランは、チップ表面の活性化、リポソームの固定化、ペプチドの結合、並びにリポソーム及びペプチドの洗浄除去再生からなっていた。同様な適用例は、Frostell-Karlssonetal[Pharm.Sciences,V.941,2005]に見出すことができる。各サイクル後には、流れる緩衝液による針、チューブ及び液体取扱いシステムの完全な洗浄を実施した。BIACOREソフトウェア:すべての方法指示を含むBIACORE制御ソフトウェアを適用した。予めプログラムされた指示に対する完全な制御を得るため、コマンド付きの方法がBIACOREMethodDefinitionLanguageMDLでも書かれていた。センサーグラムを分析するためには、BIACORE評価ソフトウェアを適用した。化合物1は、ホスファチジルエタノールアミンに対する良好な結合剤であることが判明した。ジュラマイシン及び化合物1に関するKDは、共に100nM未満であった。結果を下記表2に示す。実施例7:腫瘍取込み試験化合物1Aを、EL4マウスリンパ腫異種移植片モデルにおける体内分布によって評価した。簡単に述べれば、C57/B16マウスにおける腫瘍増殖の確立後、動物をi食塩水/DMSO溶液、又はii化学療法剤50食塩水/50DMSO中の67mg/kgエトポシド及び100mg/kgシクロホスファミドで処置した。療法剤又はビヒクルでの処置から24時間後、動物を化合物1Aの体内分布に関して評価した。加えて、腫瘍を摘出し、カスパーゼ活性の測定カスパーゼ-Gloアッセイによってアポトーシスのレベルを評価した。化合物1Aの腫瘍保持の増加が認められたが、これにはアポトーシスの増加が伴っていた。"