"下記化学式1[化学式1][N=PMPEGオリゴペプチドエステル]3式中、MPEGは、エチレンオキシドCH2CH2Onの平均重合度nが17平均分子量780ないし45平均分子量2000のメトキシポリエチレングリコールであり、該オリゴペプチドエステルは、ヘキサペプチドまたはナノペプチドのC1-6のアルキルエステルまたはC7-13のアリールアルキルエステルであるで表される両親媒性環状ホスファゼン三量体。前記オリゴペプチドが、グリシンGly、フェニルアラニンPhe、ロイシンLeu、イソロイシンIle、アラニンAla、バリンValおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される疎水性アミノ酸を含むことを特徴とする、請求項1記載の両親媒性環状ホスファゼン三量体。前記オリゴペプチドエステルが、グリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルエチルエステルGlyPheLeuGlyPheLeuEt、グリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルベンジルエステルGlyPheLeuGlyPheLeuBz、またはグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルエチルエステルGlyPheLeuGlyPheLeuGlyPheLeuEtであることを特徴とする、請求項1記載の両親媒性環状ホスファゼン三量体。トリスメトキシポリエチレングリコール780トリスグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルエチルエステルシクロトリホスファゼン[NPMPEG780GlyPheLeuGlyPheLeuEt]3、トリスメトキシポリエチレングリコール780トリスグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルベンジルエステルシクロトリホスファゼン[NPMPEG780GlyPheLeuGlyPheLeuBz]3、トリスメトキシポリエチレングリコール1000トリスグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルベンジルエステルシクロトリホスファゼン[NPMPEG1000GlyPheLeuGlyPheLeuBz]3、およびトリスメトキシポリエチレングリコール2000トリスグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルエチルエステルシクロトリホスファゼン[NPMPEG2000GlyPheLeuGlyPheLeuGlyPheLeuEt]3の中から選択される、請求項1記載の両親媒性環状ホスファゼン三量体。請求項1記載の両親媒性環状ホスファゼン三量体のミセル、および該ミセル中に封入された疎水性薬物を含む、疎水性薬物製剤。前記疎水性薬物が抗癌活性を有することを特徴とする請求項5記載の疎水性薬物製剤。前記疎水性薬物がドセタキセルまたはパクリタキセルであることを特徴とする請求項6記載の疎水性薬物製剤。前記疎水性薬物が麻酔剤であることを特徴とする請求項5記載疎水性薬物製剤。前記疎水性薬物がプロポフォールであることを特徴とする請求項8記載の疎水性薬物製剤。請求項1記載の両親媒性環状ホスファゼン三量体100重量部と疎水性薬物2~30重量部とを共通溶媒に溶解させるステップ該共通溶媒を蒸発させるステップそして、残渣を乾燥させて疎水性薬物が封入された両親媒性環状ホスファゼン三量体のミセルを得るステップを含むことを特徴とする、疎水性薬物が封入されたミセル形態の製剤の製造方法。前記共通溶媒が、アルコール、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル、クロロベンゼン、アセトニトリルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されることを特徴とする請求項10記載の製剤の製造方法。従って、本発明の目的は、静脈注射用薬物担体として使用可能な両親媒性環状ホスファゼン三量体を提供することである。また、本発明の別の目的は、前記両親媒性環状ホスファゼン三量体でミセル封入されている疎水性薬物製剤およびその製造方法を提供することである。上記の目的を達成するために、本発明は、下記化学式1により示される両親媒性環状ホスファゼン三量体を提供する。[化学式1][N=PMPEGオリゴペプチドエステル]3式中、MPEGは、エチレンオキシドCH2CH2Onの平均重合度nが17平均分子量780ないし45平均分子量2000のメトキシポリエチレングリコールであり、オリゴペプチドエステルは、ヘキサペプチドまたはナノペプチドのC1-6のアルキルエステルまたはC7-13のアリールアルキルエステルである。また、本発明は、疎水性薬物を前記化学式1の両親媒性環状ホスファゼン三量体によりミセル封入された疎水性薬物の医薬製剤を提供する。さらに、本発明は、両親媒性環状ホスファゼン三量体100重量部と疎水性薬物2~30重量部とを共通溶媒に溶解させるステップと、前記共通溶媒を蒸発させて除去した後、残留溶媒を減圧下で乾燥させて両親媒性環状ホスファゼン三量体によりミセル封入された疎水性薬物を得るステップとを含むことを特徴とする両親媒性環状ホスファゼン三量体によりミセル封入された疎水性薬物の医薬製剤の製造方法を提供する。本発明による両親媒性が拡張された新規の環状ホスファゼン三量体は、上述の公知の環状ホスファゼン三量体が液相として製造されるのとは異なり、固相として得られる。加えて、これら新規の環状ホスファゼン三量体は、疎水性が強く、水に溶けにくい小分子量のドセタキセル抗癌剤などの疎水性薬物をミセル封入により効率的に可溶化させることができ、そのようなミセル封入された薬物は固相として得られる。薬物の物理化学的安定性と、薬効および毒性を顕著に改善することができる。特に、本発明の両親媒性環状ホスファゼン三量体によりミセル封入された製剤としてドセタキセルのような疎水性薬物を投与する場合、該薬物は持続的に放出されるとともに、生体利用率が顕著に向上し、毒性が緩和される。それだけでなく、ドセタキセルは、本発明の両親媒性環状ホスファゼン三量体を用いたミセル封入により固相に製剤化され得るので、その光安定性が従来の液相製剤とは異なって顕著に改善され、それにより長期間の保管が可能で、便利に用いることができることが見いだされている。本発明は、下記化学式1の両親媒性環状ホスファゼン三量体に関する。[化学式1][N=PMPEGオリゴペプチドエステル]3式中、MPEGは、エチレンオキシドCH2CH2Onの重合度nが17平均分子量780ないし45平均分子量2000のメトキシポリエチレングリコールであり、オリゴペプチドエステルは、ヘキサペプチドまたはナノペプチドのC1-6のアルキルエステルまたはC7-13のアリールアルキルエステルである。本発明者らが以前に報告した、親水性基として平均分子量が350ないし750のポリエチレングリコールと、疎水性基としてトリペプチドないしペンタペプチドとを導入した両親媒性環状ホスファゼン三量体は、上述の通りそれらのLCSTが体温付近31-42°Cであるため、静脈注射用薬物担体としての使用には適しておらず、特に、これら三量体のミセルは、ドセタキセルを積載した場合、安定性が十分でない。本発明者らは、静脈注射用薬物担体として用いるためには、ホスファゼン三量体ミセルの安定性が高くなければならないことに留意し、動的光散乱法dynamiclightscatteringmethodを利用して多様なオリゴペプチドを含む環状ホスファゼン三量体に対して徹底した実験を行った。その結果、安定した低い臨界ミセル濃度<10mg/Lを有する安定なミセルを得るためには、少なくともヘキサペプチドないしナノペプチド、すなわち、疎水性指数のlogPP=[溶質]n-オクタノール/[溶質]水が2以上のオリゴペプチドを、該三量体中の疎水性基として用いるべきであることを明らかにした。また、静脈注射用薬物担体はLCSTが高くなければならないことを考慮して、本発明者らは、ポリエチレングリコールの親水性の変化によって、高温、好ましくは50°C以上のLCSTを有する環状ホスファゼン三量体の最適化をさせようと努力した結果、疎水性基としてヘキサペプチドないしナノペプチドを環状ホスファゼン三量体に導入する場合、少なくとも、ポリエチレンオキシドの平均重合度が17平均分子量780ないし45平均分子量2000であるポリエチレングリコールlogP<-2.8を疎水性基として有する場合にのみ、ホスファゼンミセルのLCSTを50°C以上に維持できることを見いだした。本発明の化学式1の両親媒性環状ホスファゼン三量体における使用に適したオリゴペプチドは、好ましくは、グリシンGly、フェニルアラニンPhe、ロイシンLeu、イソロイシンIle、アラニンAlaおよびバリンValからなる群より選択される1種以上の疎水性アミノ酸を含むヘキサペプチドまたはナノペプチドである。前記アルキルエステルまたはアリールエステルの好ましい例として、メチルエステル、エチルエステルおよびベンジルエステルなどが挙げられるが、これらに制限されるものではない。前記オリゴペプチドエステルの具体例としては、グリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルエチルエステルGlyPheLeuGlyPheLeuEt、グリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルベンジルエステルGlyPheLeuGlyPheLeuBz、およびグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルエチルエステルGlyPheLeuGlyPheLeuGlyPheLeuEtなどが挙げられるが、これらに制限されるものではない。前記オリゴペプチドを含む前記化学式1の両親媒性環状ホスファゼン三量体の例としては、トリスメトキシポリエチレングリコール780トリスグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルエチルエステルシクロトリホスファゼン[NPMPEG780GlyPheLeuGlyPheLeuEt]3、トリスメトキシポリエチレングリコール780トリスグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルベンジルエステルシクロトリホスファゼン[NPMPEG780GlyPheLeuGlyPheLeuBz]3、トリスメトキシポリエチレングリコール1000トリスグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルベンジルエステルシクロトリホスファゼン[NPMPEG1000GlyPheLeuGlyPheLeuBz]3、またはトリスメトキシポリエチレングリコール2000トリスグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルエチルエステルシクロトリホスファゼン[NPMPEG2000GlyPheLeuGlyPheLeuGlyPheLeuEt]3などが挙げられる。しかし、同様に、これらに制限されるものではない。前記化学式1で表される両親媒性環状ホスファゼン三量体は、下記化学式2のヘキサクロロシクロトリホスファゼン[N=PCl23]から製造できる。例えば、下記化学式2のヘキサクロロシクロトリホスファゼン1モルに対して、親水性基としてポリエチレングリコールの平均重合度nが17平均分子量780または45平均分子量2,000のメトキシポリエチレングリコールのナトリウム塩またはカリウム塩3モルと、次いで疎水性基としてヘキサペプチドまたはナノペプチドのC1-6のアルキルエステルまたはベンジルエステル3モルとを段階的に置換させることにより得ることができる。[化学式2]以下、その製造過程をより具体的に説明する。まず、ポリエチレングリコールの平均重合度nが17ないし45のモノメトキシポリエチレングリコールを過剰量のナトリウムまたはカリウム金属片と共に反応させ、下記化学式3のメトキシポリエチレングリコールのナトリウム塩、またはカリウム塩を製造する。この時、前記反応を行う溶媒は、任意の有機溶媒が使用可能であり、例えば、テトラヒドロフランTHF、ベンゼンまたはトルエンの中で行うことができる。前記反応は、不活性雰囲気例:アルゴン気体中で約5時間還流させることにより行うことができる。[化学式3]このように製造された前記メトキシポリエチレングリコールナトリウムまたはカリウム塩3当量を、前記化学式2の環状ヘキサクロロホスファゼン三量体1モル6当量と0°C以下で反応させ、メトキシポリエチレングリコールと塩素をそれぞれ3当量ずつ含むホスファゼン三量体の中間体を製造する。反応溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒が使用可能であり、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルムまたはそれらの組み合わせから選択された溶媒を使用することができる。その後、前記環状ホスファゼンの中間体を、ヘキサペプチドないしナノペプチドのC1-6のアルキルエステルまたはベンジルエステル3モルと反応させ、目的の生成物である化学式1の両親媒性ホスファゼン三量体を製造する。この時、該反応物間のモル比は特に制限されないが、典型的には、ヘキサペプチドないしナノペプチドのC1-6のアルキルエステルまたはベンジルエステルを、該環状ホスファゼンの中間体1モルに対して3ないし5当量反応させることができる。また、該反応は、求性置換反応を促進する塩基の存在下、例えば、トリエチルアミンなどの存在下で行ってよい。反応溶媒は、該反応を阻害しない任意の溶媒を用いてよく、好ましくは、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロホルムおよびこれらの組み合わせから選択可能である。該反応は、室温ないし70°Cで約24~72時間反応させた後、40~60°Cで約1~4日間還流下で反応させることができる。前記反応が完了した後、前記反応混合液から前記化学式1の生成物を分離し、精製する。まず、反応混合液を遠心分離または濾過により、副産物として生成された沈殿物を除去する。上清または濾液を減圧ロータリーエバポレーターで濃縮した後、水で3回以上洗浄する。有機層を乾燥剤例:MgSO4で乾燥させた後、再び減圧濾過する。該濾液を再び減圧濃縮し、最後に、クロマトグラフィーを用いて分離および精製して、純粋な化学式1のホスファゼン三量体を固形物として得る。別の態様によると、本発明は、前記両親媒性環状ホスファゼン三量体を用いたミセル封入による疎水性薬物の医薬製剤を提供する。本発明の前記疎水性薬物の医薬製剤に関連して用いられる疎水性薬物とは、水に難溶性である薬物を言う。水に難溶性の薬物であればいずれも使用可能であるが、好ましくは、静脈内投与用剤形として製剤化される必要がある薬物である。本発明で用いられる記疎水性薬物の例として、ドセタキセルdocetaxel、パクリタキセルpaclitaxelなどの抗癌剤、プロポフォールpropofolのような麻酔剤、ならびにペプチドおよびタンパク質薬物が挙げられるが、これらに制限されない。本発明の両親媒性環状ホスファゼン三量体を用いたミセル封入による疎水性薬物の医薬製剤は、薬品貯蔵および使用の簡便性を大きく改善し得る、物理化学的に安定した固体の生成物例えば粉末であってよい。前記両親媒性環状ホスファゼン三量体を用いたミセル封入による疎水性薬物の医薬製剤は、両親媒性ホスファゼン三量体100重量部と疎水性薬物2~30重量部とを共通溶媒例えばエタノールに溶解させるステップと、該共通溶媒を蒸発させて除去した後、残渣を乾燥させて、疎水性薬物を封入した両親媒性環状ホスファゼン三量体ミセルを得るステップとにより製造できる。一般的に、水に難溶性の薬物を従来の両親媒性高分子を用いたミセル封入により水に溶解させる方法としては、透析法dialysisが最も広く利用されている。すなわち、水難溶性の薬物と両親媒性高分子薬物担体とを共通の有機溶媒に完全に溶かし、該溶液を透析膜dialysisbagに入れ、水で透析すると、水性ミセル型薬物が得られる。しかし、この方法は、透析時間および薬物濃度を制御することが難しい点だけでなく、ミセル封入した薬物を溶液から回収する複雑な手順を経なければならない点において不利である。これに対し、本発明の方法は、工程が単純であるという利点がある。本発明の両親媒性環状ホスファゼン三量体を用いたミセル封入による疎水性薬物の医薬製剤の製造方法に使用される共通溶媒としては特に制限はないが、例えば、エタノール、メタノールなどのアルコール、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル、クロロベンゼン、アセトニトリルまたはそれらの組み合わせを使用することができる。説明のために記載される以下の実施例は、本発明をより良く理解するためのものであって本発明を制限するものではない。実施例では、Perkin-ElmerCHN分析装置で、炭素、水素および窒素の元素分析を行った。プロトンの核磁気共鳴NMRスペクトルはBrukerDPX-250NMRスペクトロメータを用いて得て、リン核磁気共鳴スペクトルはVarianGemini-500NMRスペクトロメータを用いて得た。水溶液中におけるナノ粒子の粒度分布は、MalvernZetasizerNano-ZSを用いて測定した。実施例1:トリスメトキシポリエチレングリコール780トリスグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルエチルエステルシクロトリホスファゼン[NPMPEG780GlyPheLeuGlyPheLeuEt]3の製造平均分子量780のメトキシポリエチレングリコール8.11g、10.4mmolを、トルエン溶媒下、ディーンスターク装置を用いて脱水した後、還流下、アルゴン雰囲気においてナトリウム片0.26g、11.4mmolと12時間反応させ、メトキシポリエチレングリコールのナトリウム塩溶液を得た。氷浴0°C中のヘキサクロロシクロトリホスファゼン1.00g、2.88mmol/無水テトラヒドロフラン溶液に、該塩溶液を徐々に滴下した。氷浴を除去した後、クロロホルム100ml中のトリエチルアミン2.61g、25.8mmolおよびヘキサペプチドエチルエステルHClGlyPheLeuGlyPheLeuEt8.05g、11.2mmolの溶液を加え、70°Cにて48時間、シクロトリホスファゼン中間体と反応させた。反応溶液を遠心分離または濾過して副生成物である沈殿物Et3NHClまたはNaClを除去し、濾液を減圧濃縮した。この濃縮物をメタノールで再び溶かし、減圧濃縮した。この手順を2~3回繰り返した。得られた濃縮物をメタノール100mlに溶解させてから、透析膜カットオフ分子量:1000を用いて24時間透析した後、さらに蒸溜水で24時間透析した。他の少量の異性体を除去するために、カラムクロマトグラフィーアルミナ、50-200メッシュ、中性、MC/MeOH=97:3を用いて分離精製した。このように得られた化合物を減圧蒸溜し、最終ホスファゼン生成物[NPMPEG780GlyPheLeuGlyPheLeuEt]3収率、64.0を得た。組成式:C213H366N21O75P3.分子量=4483.9元素分析の結果:理論値:C、57.06;H、7.55;N、6.56.実測値:C、56.6;H、8.21;N、6.33.1HNMR0690872114131162260309368396404141744445487147237985431PNMR224下限臨界溶液温度LCST:72.0°C.実施例2:トリスメトキシポリエチレングリコール780トリスグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルベンジルエステルシクロトリホスファゼン[NPMPEG780GlyPheLeuGlyPheLeuBz]3の製造ヘキサペプチドエチルエステルHClGlyPheLeuGlyPheLeuEtの代わりに、ヘキサペプチドベンジルエステルHClGlyPheLeuGlyPheLeuBzを用いたことを除いて、実施例1と同様の方法で次のような物性の両親媒性環状ホスファゼン三量体[NPMPEG780GlyPheLeuGlyPheLeuBz]3を合成した収率:45.7。組成式:C243H402N21O81P3.分子量:5006.8元素分析の結果:理論値:C、58.29;H、8.09;N、5.87.実測値:C、58.73;H、8.09;N、6.23.1HNMRδ0730872121562712332437943461511722757985431PNMRδ227LCST=66°C.実施例3:トリスメトキシポリエチレングリコール1000トリスグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルベンジルエステルシクロトリホスファゼン[NPMPEG1000GlyPheLeuGlyPheLeuBz]3の製造分子量780のメトキシポリエチレングリコールの代わりに分子量1000のメトキシポリエチレングリコールを、そして、ヘキサペプチドエチルエステルHClGlyPheLeuGlyPheLeuEtの代わりにヘキサペプチドベンジルエステルHClGlyPheLeuGlyPheLeuBzを用いたことを除いて、実施例1と同様の方法で次のような物性の両親媒性環状ホスファゼン三量体[NPMPEG1000GlyPheLeuGlyPheLeuBz]3収率:50.7を製造した。組成式:C258H432N21O90P3.分子量:5322.2元素分析の結果:理論値:C、57.80;H、8.12;N、5.49.実測値:C、57.63;H、8.10;N、5.43.1HNMRδ073087212156271233243373537943461511722757985431PNMRδ229LCST=70°C.実施例4:トリスメトキシポリエチレングリコール2000トリスグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルグリシルフェニルアラニルロイシルエチルエステルシクロトリホスファゼン[NPMPEG2000GlyPheLeuGlyPheLeuGlyPheLeuEt]3の製造分子量780のメトキシポリエチレングリコールの代わりに分子量2,000のメトキシポリエチレングリコールを、そして、ヘキサペプチドエチルエステルHClGlyPheLeuGlyPheLeuEtの代わりにナノペプチドエチルエステルHClGlyPheLeuGlyPheLeuGlyPheLeuEtを用いたことを除いて、実施例1と同様の方法で次のような物性の両親媒性環状ホスファゼン三量体[NPMPEG2000GlyPheLeuGlyPheLeuGlyPheLeuEt]3を合成した収率:39.7。組成式:C432H771N30O168P3.分子量:9166.77元素分析の結果:理論値:C、56.60;H、8.48;N、4.58.実測値:C、56.33;H、8.79;N、4.37.1HNMRδ07308721101215627123324337353794041434617227985431PNMRδ226LCST=96°C.実施例5:[NPMPEG780GlyPheLeuGlyPheLeuEt]3でミセル封入したドセタキセル抗癌剤の製造実施例1で製造されたホスファゼン三量体100mgとドセタキセル25mgとを無水エタノール10mlに完全に溶解させた後、減圧ロータリーエバポレーターでエタノールを徐々に蒸発させてから、30分ないし1時間減圧乾燥させて残留溶媒を完全に除去して、ドセタキセル抗癌剤が封入されたホスファゼン三量体ミセルを固相で得る。実施例6および実施例7:[NPMPEG780GlyPheLeuGlyPheLeuEt]3でミセル封入したドセタキセル抗癌剤の製造成分を下記表1に示す通りに用いたことを除いて、実施例5と同様の方法で、ドセタキセル抗癌剤が封入されたホスファゼン三量体ミセルを製造した。[表1]実施例8ないし実施例10:[NPMPEG780GlyPheLeuGlyPheLeuEt]3でミセル封入したパクリタキセル抗癌剤の製造成分を下記表2に示す通りに用いたことを除いて、実施例5と同様の方法で、パクリタキセル抗癌剤が封入されたホスファゼン三量体ミセルを製造した。[表2]実施例11:[NPMPEG780GlyPheLeuGlyPheLeuEt]3を用いたミセル封入によるプロポフォール液剤の製造実施例1で製造されたホスファゼン三量体45mgとプロポフォール5mgとを無水エタノール10mlに溶解させた後、減圧ロータリーエバポレーターでエタノールを徐々に蒸発させてから、10ないし20分間減圧乾燥させて残留溶媒を完全に除去し、残渣を蒸溜水1mlに溶かして透明な0.5プロポフォール注射液を得た。実施例12ないし実施例14:[NPMPEG780GlyPheLeuGlyPheLeuBz]3でミセル封入したドセタキセル抗癌剤の製造成分を下記表3に示す通り用いたことを除いて、実施例5と同様の方法で、実施例2で製造したホスファゼン三量体でミセル封入したドセタキセルを得た。[表3]実施例15ないし17:[NPMPEG1000GlyPheLeuGlyPheLeuBz]3でミセル封入したドセタキセル抗癌剤の製造成分を下記表4に示す通りに用いたことを除いて、実施例5と同様の方法で、実施例3で製造したホスファゼン三量体でミセル封入ドセタキセルを得る。[表4]実施例18ないし20:[NPMPEG2000GlyPheLeuGlyPheLeuGlyPheLeuEt]3でミセル封入したドセタキセル抗癌剤の製造成分を下記表5に示す通りに用いたことを除いて、実施例5と同様の方法で、実施例4で製造したホスファゼン三量体でミセル封入したドセタキセルを得る。[表5]実施例21:本発明の[NPMPEG780GlyPheLeuGlyPheLeuEt]3と公知の[NPMPEG350GlyPheLeuGlyEt]3のドセタキセル製剤の比較実験本発明の実施例1のホスファゼン三量体と、韓国登録特許第0567397号SOHNYOUNSOOらの実施例1のホスファゼン三量体とを用い、本発明の実施例5と同様の方法でドセタキセルを製剤化した後、該2つの製剤を、水溶液におけるミセルの安定性、マウスにおける注射剤としての能力injectabilityについて比較した。まず、本発明の実施例1のホスファゼン三量体で製剤されたドセタキセル抗癌剤は粉末として得られたが、韓国登録特許第0567397号の実施例1のホスファゼン三量体で製剤されたドセタキセル抗癌剤は液体の油状物として得られた。これら2つの製剤の各々を水に溶解させて0.2ドセタキセルを含む透明な水溶液を得た後、各新鮮な前記水溶液10mlずつを20mlの透明なバイアルに入れ、標準的な室内照明下、室温で観察した。韓国登録特許第0567397号の実施例1の溶液を含むバイアルにおいては、約3日後に、ほとんどのドセタキセルの沈殿が観察されたおそらく、テトラペプチドを有する三量体から形成されたミセルの不安定さに起因が、本発明の実施例1の、ヘキサペプチドを有する三量体で製造された製剤を含むバイアルにおいては、3か月が経過してもドセタキセルの沈殿が全く観察されなかった。また、前記水溶液をそれぞれICRマウス3匹に10mg/kgの用量で静脈注射を試みた結果、本発明の実施例1の溶液LCST=72°Cは、尻静脈を介して容易に投与可能であったが、韓国登録特許第0567397号の実施例1の溶液LCST=36°Cは、注入の開始から低いLCSTに起因して溶液の粘度が高くなり、注射液の注入を完了することができなかった。実験例1:ホスファゼンミセル封入したドセタキセルとタキソテール登録商標の血中代謝物bloodmetabolism比較実験雄スプラーグドーリーSDラット230~250g5匹を1群とし、実施例6のホスファゼンミセル封入したドセタキセルを3分間かけて5mg/kgのドセタキセル用量にて静脈注射静脈注入i.v.infusionした。比較のため、タキソテール登録商標を同様の方法で投与した。薬物投与後、所定の時間0、0.08、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48時間にて血液試料100μlを採取し、遠心分離により各試料からプラズマを分離し、-20°Cで保管後、HPLCで分析した。このように得られた時間に対するプラズマドセタキセル濃度プロファイルから、ウィンノンリンWinNonlinプログラムを用いて薬物動態パラメータを算出し、下記表6に示した。[表6]C0:初期濃度、AUC:プラズマ-時間曲線下面積、t1/2:半減期、Ke:除去定数、Vz:分布体積、Cl:クリアランス速度表6のデータから分かるように、実施例6の高分子ミセル型ドセタキセル抗癌剤の体内半減期t1/2=0.711時間は、現在臨床で使用されているタキソテール登録商標t1/2=0.396時間に比べて約2倍程度長く、薬物の生体利用率を示すAUC曲線下面積値は、本発明のミセル型ドセタキセル抗癌剤0.664がタキソテール登録商標0.360の約2倍程度高いことが分かる。タキサン系の抗癌剤は、白金錯体のような他の抗癌剤とは異なり、疎水性が高く、血清輸送タンパク質によって速く除去されることを考慮すると、薬物の血清半減期と生体利用率が2倍に増加したのは大きな進歩である。実験例2:ホスファゼンミセル封入パクリタキセルとタキソールの血中代謝物比較実験実施例8のミセル封入パクリタキセルとクレモフォールELで製剤されたタキソールBristolmyer社製品を代わりに用いたことを除いて、前記実験例1と同じ方法で、血中代謝物についての実験を行った結果、下記表7のような結果を得た。表7に示すように、本発明のミセル封入パクリタキセルは、血清半減期およびAUC値において、タキソールと比べて2倍増加した。[表7]C0:初期濃度、AUC:プラズマ-時間曲線下面積、t1/2:半減期、Ke:除去定数、Vz:分布体積、Cl:クリアランス速度実験例3:ヌードマウスモデルにおける、ホスファゼンミセル封入ドセタキセルとタキソテール登録商標の、invivo抗癌活性比較実験試験動物は、ヌードマウスCAnN.Cg-Foxn1nu/CrljOriを、各々5匹から成るグループに分けた。該ヌードマウスに移植した後該乳癌細胞株MDA-MB-231を、腫瘍が80-100mm3の大きさに増大するまで増殖させた。実施例6のホスファゼンミセル封入ドセタキセルを、5mg/kgおよび15mg/kgの用量で、移植後1、5、9日目に各々3回投与した後、癌細胞の増殖を5週間モニタリングし、図4に示した。比較のため、賦形剤をプラセボとして用い、陽性対照としてタキソテール登録商標を最適用量の15mg/kgで用いた。図4からみると、タキソテール登録商標は、最適用量の15mg/kgにおいて予想どおりに癌組織の完全な退縮を示した一方、本発明のホスファゼンミセル封入ドセタキセルDTXで表記は、5mg/kgならびに15mg/kgの用量で癌組織の完全な治癒効果を示した。このような動物実験の結果は、本ホスファゼンミセル封入ドセタキセルは、ドセタキセルの治療用量をタキソテール登録商標に比べて、1/3の濃度まで低減できる可能性を示唆するとともに、非常に優れた効果を示すものである。この結果は、生体利用率パラメータAUCが2倍増大した、血中代謝物の前記データと一致している。仮に、臨床でもドセタキセルの臨床用量を1/3に低減できれば、ドセタキセルによる副作用を大きく低減できるだけでなく、治療費用も大きく節減できるため、多くの波及効果が期待される。このような抗癌活性の実験結果は、次の実験例4の急性細胞毒性実験の結果においても一致している。実験例4:ミセル封入ドセタキセルとタキソテール登録商標の細胞毒性比較実験本発明の高分子ミセル型ドセタキセル抗癌剤と現在臨床で使用されるタキソテールに対して抗癌治療の範囲と効能を比較するために、当分野で公知の方法RitaSongらJ.Control.Release1052005142-150に従って8種の異なるヒト癌細胞株に対してinvitro抗癌活性試験を実施し、その結果を下記表8に示した。表8からみると、invitro細胞毒性IC50は、タキソテール登録商標に比べて、ホスファゼンミセル封入ドセタキセルがPEGの分子量に関係なく全般的に低くなったが、その理由は、ドセタキセル薬物分子が強力なホスファゼンミセルコアの内部に閉じ込められていて、癌細胞との接触が遅延するからであると考えられる。しかし、全般的にホスファゼンミセル封入ドセタキセルとタキソテール登録商標の癌治療範囲はほぼ類似することが分かる。[表8]実験例5:ホスファゼンミセル封入ドセタキセルとタキソテールの急性毒性比較実験6週齢の体重20-22gの雄ICRマウスを、20°C、湿度60で5日間順化させた後、OECDガイドライン423に従って試験を行った。すなわち、試験物質を生理塩水に溶かした後、タキソテール登録商標を5、30、50、100mg/Kgの用量で、そして、ドセタキセルを10含む実施例6のホスファゼンミセル封入ドセタキセルを5、50、300、500、1000、2,000mg/Kgの用量で、それぞれ3匹ずつのマウスに静脈投与した。2週間、個体ごとの体重変化、生存率を観察し、その後、組織検査を実施し、OECDガイドライン425に従ってLD50値を計算した。実験の結果をみると、タキソテール登録商標を投与した場合、5mg/Kgの用量では3匹全て生き残ったが、30mg/Kgでは3匹中2匹が死亡し、50および100mg/Kgでは3匹全て死亡した。従って、タキソテール登録商標のLD50値を計算すると約28mg/Kgであった。次に、ドセタキセルを10含むホスファゼンミセル封入ドセタキセルについては、500mg/Kgまでは全てのマウスが生き残り、1,000または2,000mg/Kgで投与された全てのマウスが死亡したというデータに基づいて、LD50値は約750mg/Kgであると算出された。従って、ホスファゼンミセル封入ドセタキセルのLD50値はドセタキセルに換算すると75mg/Kgと算出される。すなわち、ポリソルベート80を用いて製剤化したタキソテール登録商標のドセタキセルLD50値が28mg/Kgであるのに対し、実施例6のホスファゼンミセル封入ドセタキセルはLD50値が75mg/Kgと約3倍増加した。このような急性毒性の顕著な改善には、タキソテール登録商標界面活性剤ミセルはドセタキセルが血中にすぐに放出されるように注射後すぐに崩壊するが、本ホスファゼンミセル封入ドセタキセルはドセタキセルが徐々に放出されるように血中において安定であることが寄与しており、それにより毒性が大きく改善されるとともに生体利用率および薬効が増大する。実験例6:ホスファゼンミセル封入プロポフォールとディプリバン登録商標の比較実験スプラーグドーリーSDラット16週齢雌、300~340gを、3匹を1群としてグループに分け、頸静脈に薬物投与のためのIVカニューレ挿入を行い、マイクロプロセッサ制御方式シリンジポンプを用いて、試験物質を10mg/Kg/分の速度で静脈経路を介して投与した。麻酔導入を以下の項目の順で評価し、エンドポイントまで注入されたプロポフォールの量を用量として決定した。-観察行動の消失意識消失Stunned-正向反射の消失-睫毛反射の消失-10秒間隔での足指の刺激に応じた脚の反射作用の消失Lossoflegwithdrawal実験の結果を下記表9にまとめた。表9のデータから分かる通り、実施例11のホスファゼンミセル封入プロポフォールを用いた場合は、市販のプロポフォール製品であるディプリバン登録商標注射用リピッドエマルションを用いた場合より麻酔時間が若干遅延しているが、このような事実は、リピッドエマルション形態の従来のプロポフォールが血中において注射直後にエマルションから遊離して痛覚受容体と反応するのに対し、ホスファゼンミセルに封入されているプロポフォールは注射後血中に直ちに放出されないが、ミセルの形態で組織に吸収されることにより麻酔が遅延することを示唆している。従って、本発明のホスファゼンミセルに封入されているプロポフォールは、リピッドエマルション状態のプロポフォールよりも痛覚受容体との反応時間が短いことから、痛みの低減に大きく寄与している。[表9]"