"式Iで示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのN-オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物:[式中、nは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;R1は、水素、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキルここで、各C1-6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-C=O-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-S=O2-C1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15、-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C=O-R6で置換されたC1-6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1-6アルキル、-SiCH33で置換されたC1-6アルキル、-P=OOH2で置換されたC1-6アルキル、または-P=OOC1-6アルキル2で置換されたC1-6アルキルを表し;各R1aは独立に、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、アミノまたはモノもしくはジC1-4アルキルアミノまたは-NHC3-8シクロアルキルで置換されたC1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、および1以上のフルオロ原子で置換されたC1-4アルキルから選択され;各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシ、ヒドロキシハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキルここで、各C1-4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、ヒドロキシハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、R13、R13で置換されたC1-4アルキル、-C=O-R13で置換されたC1-4アルキル、R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C=O-R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C=O-R13、-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-C=O-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-C=O-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-NR7R8および-C=O-NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式:-O-CR172p-O-;-X-CH=CH-;または-X-CH=N-式中、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、かつXはOまたはSを表すの基を形成してもよく;R3aは、-NR10R11、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-NR10R11で置換されたC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O-C=O-C1-6アルキルで置換されていてもよいハロC1-6アルキル、-O-C=O-C1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ヒドロキシC2-6アルキニル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、-C=O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-C=O-O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-O-C=O-で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-C=O-で置換されたC1-6アルキル、-O-C=O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキルここで、各C1-6アルキルは、1もしくは2個のヒドロキシル基で、または-O-C=O-C1-6アルキルで置換されていてもよい、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルケニル、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキニル、R9で置換されており、かつ、-O-C=O-C1-6アルキルでさらに置換されていてもよいC1-6アルキル、-C=O-R9で置換されたC1-6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1-6アルキル、R9で置換されたC2-6アルケニル、R9で置換されたC2-6アルキニル、-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-NR10R11で置換されたC2-6アルケニル、-NR10R11で置換されたC2-6アルキニル、ヒドロキシルと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、1または2個のハロゲンおよび-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-C1-6アルキル-CR12=N-O-R12、-C=O-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-O-C=O-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-S=O2-C1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15、-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NR12-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13、-P=OOH2で置換されたC1-6アルキル、または-P=OOC1-6アルキル2で置換されたC1-6アルキルを表し;R3bは、水素またはヒドロキシルを表し;ただし、R3aが-NR10R11を表す場合には、R3bは水素を表し;あるいはR3aおよびR3bは一緒に=Oを形成するか、=NR10を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、R3cで置換された=CH-C0-4アルキルを形成するか、または{式中、環Aは、N、OまたはSから選択される1個のヘテロ原子を含有する単環式5~7員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置せず、環Aは、シアノ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、H2N-C1-4アルキル、C1-4アルキルNH-C1-4アルキル、C1-4アルキル2N-C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルNH-C1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、-C=O-NH2、-C=O-NHC1-4アルキル、-C=O-NC1-4アルキル2で置換されていてもよい}を形成し;R3cは、水素、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、R9、-NR10R11、シアノ、-C=O-C1-6アルキル、または-CHOH-C1-6アルキルを表し;R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキルここで、各C1-6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、-S=O2-C1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15、-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13、またはR13で置換されたC1-6アルキルを表し;R6は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4~7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、4~7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C=O-、-NR14R15、-C=O-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C=O-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-S=O2-C1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15、-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、または-NH-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルから選択され;R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し;R9は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3~12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1-4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-4アルキル、シアノ、シアノC1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C=O-、C1-4アルキル-O-C=O-で置換されたC1-4アルキル、C1-4アルキル-C=O-、C1-4アルコキシC1-4アルキルここで、各C1-4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルキル、-NR14R15、-C=O-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、-C=O-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-S=O2-C1-4アルキル、-S=O2-ハロC1-4アルキル、-S=O2-NR14R15、-S=O2-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、-NH-S=O2-C1-4アルキルで置換されたC1-4アルキル、-NH-S=O2-ハロC1-4アルキルで置換されたC1-4アルキル、-NH-S=O2-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、R13、-C=O-R13、R13で置換されたC1-4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1-6アルキルここで、前記フェニルはR16で置換されていてもよい、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族単環式ヘテロシクリルここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよいから選択され;あるいは、R9の置換基のうち2つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4~7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C=O-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキルここで、各C1-6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C=O-R6、-C=O-C1-6アルキル、-C=O-ヒドロキシC1-6アルキル、-C=O-ハロC1-6アルキル、-C=O-ヒドロキシハロC1-6アルキル、-SiCH33で置換されたC1-6アルキル、-S=O2-C1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15、-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、または-NH-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルを表し;R12は、水素、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;R13は、C3-8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和4~6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3-8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-C=O-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、または-NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1-4アルキル、またはヒドロキシル、C1-4アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジC1-4アルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-NR14R15または-C=ONR14R15を表す]。式Ioで示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのN-オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である、請求項1に記載の化合物:[式中、nは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;R1は、水素、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキルここで、各C1-6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-C=O-NR4R5で置換されたC1-6アルキル、-S=O2-C1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15、-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C=O-R6で置換されたC1-6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1-6アルキル、-SiCH33で置換されたC1-6アルキル、-P=OOH2で置換されたC1-6アルキル、または-P=OOC1-6アルキル2で置換されたC1-6アルキルを表し;各R2は独立に、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルコキシ、ハロC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシ、ヒドロキシハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキルここで、各C1-4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、ヒドロキシハロC1-4アルコキシC1-4アルキル、R13、R13で置換されたC1-4アルキル、-C=O-R13で置換されたC1-4アルキル、R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C=O-R13で置換されたC1-4アルコキシ、-C=O-R13、-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-C=O-NR7R8で置換されたC1-4アルキル、-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-C=O-NR7R8で置換されたC1-4アルコキシ、-NR7R8または-C=O-NR7R8から選択され;R3aは、-NR10R11、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-NR10R11で置換されたC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ヒドロキシC2-6アルキニル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、カルボキシルで置換されたC1-6アルキル、-C=O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-C=O-O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-O-C=O-で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル-C=O-で置換されたC1-6アルキル、-O-C=O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキルここで、各C1-6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルケニル、C1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキニル、R9で置換されたC1-6アルキル、-C=O-R9で置換されたC1-6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1-6アルキル、R9で置換されたC2-6アルケニル、R9で置換されたC2-6アルキニル、-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-NR10R11で置換されたC2-6アルケニル、-NR10R11で置換されたC2-6アルキニル、ヒドロキシルと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、1または2個のハロゲンおよび-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-C1-6アルキル-CR12=N-O-R12、-C=O-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-O-C=O-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、-S=O2-C1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15、-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NR12-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NR12-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13、-P=OOH2で置換されたC1-6アルキル、または-P=OOC1-6アルキル2で置換されたC1-6アルキルを表し;R3bは、水素またはヒドロキシルを表し;ただし、R3aが-NR10R11を表す場合には、R3bは水素を表し;あるいはR3aおよびR3bは一緒に、=O、=NR10を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、R3cで置換された=CH-C0-4アルキルを形成するか、または{式中、環Aは、N、OまたはSから選択される1個のヘテロ原子を含有する単環式5~7員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置せず、ここで、環Aは、シアノ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、H2N-C1-4アルキル、C1-4アルキルNH-C1-4アルキル、C1-4アルキル2N-C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルNH-C1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、-C=O-NH2、-C=O-NHC1-4アルキル、-C=O-NC1-4アルキル2で置換されていてもよい}を形成し;R3cは、水素、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、R9、-NR10R11、シアノ、-C=O-C1-6アルキル、または-CHOH-C1-6アルキルを表し;R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキルここで、各C1-6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、-S=O2-C1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15、-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、R13またはR13で置換されたC1-6アルキルを表し;R6は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4~7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、4~7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C=O-、-NR14R15、-C=O-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-C=O-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-S=O2-C1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15、-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、または-NH-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルから選択され;R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、またはC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し;R9は、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3~12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1-4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1-4アルキル、シアノ、シアノC1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C=O-、C1-4アルキル-O-C=O-で置換されたC1-4アルキル、C1-4アルキル-C=O-、C1-4アルコキシC1-4アルキルここで、各C1-4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、ヒドロキシハロC1-4アルキル、-NR14R15、-C=O-NR14R15、-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、-C=O-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-S=O2-C1-4アルキル、-S=O2-ハロC1-4アルキル、-S=O2-NR14R15、-S=O2-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、-NH-S=O2-C1-4アルキルで置換されたC1-4アルキル、-NH-S=O2-ハロC1-4アルキルで置換されたC1-4アルキル、-NH-S=O2-NR14R15で置換されたC1-4アルキル、R13、-C=O-R13、R13で置換されたC1-4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1-6アルキルここで、前記フェニルはR16で置換されていてもよい、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族単環式ヘテロシクリルここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよいから選択され;あるいはR9の置換基のうち2つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4~7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキルここで、各C1-6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、R6、R6で置換されたC1-6アルキル、-C=O-R6、-C=O-C1-6アルキル、-C=O-ヒドロキシC1-6アルキル、-C=O-ハロC1-6アルキル、-C=O-ヒドロキシハロC1-6アルキル、-SiCH33で置換されたC1-6アルキル、-S=O2-C1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15、-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-NH-S=O2-ハロC1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、または-NH-S=O2-NR14R15で置換されたC1-6アルキルを表し;R12は、水素、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;R13は、C3-8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和4~6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3-8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-C=O-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、または-NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1-4アルキル、またはヒドロキシル、C1-4アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジC1-4アルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-NR14R15または-C=ONR14R15を表す]。nが0、1または2である、請求項1または2に記載の化合物。R1がC1-6アルキルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。R2がC1-4アルコキシである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R3aが-NR10R11、ヒドロキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、-C=O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、-C=O-O-C1-6アルキルで置換されたC1-6アルキル、R9で置換されたC1-6アルキル、-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、ヒドロキシルと-NR10R11で置換されたC1-6アルキル、または-C=O-NR10R11で置換されたC1-6アルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R3aおよびR3bが一緒に=Oを形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、R3cで置換された=CH-C0-4アルキルを形成するか、または式中、環Aは、N、OまたはSから選択される1個のヘテロ原子を含有する単環式5~7員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置しないを形成する、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R3cがヒドロキシル、-NR10R11、シアノ、または-C=O-C1-6アルキルを表す、請求項1~5および7のいずれか一項に記載の化合物。R9が、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロシクリルであり、前記単環式ヘテロシクリルが、=OまたはC1-4アルキルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。R10およびR11がそれぞれ独立に水素、C1-6アルキル、-NR14R15で置換されたC1-6アルキル、またはハロC1-6アルキルを表す、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。R14およびR15がそれぞれ独立に水素またはC1-4アルキルを表す、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。{Z-3-3,5-ジメトキシ-フェニル-3-[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン-6-イル]-アリル}-ジメチル-アミン;{Z-3-3,5-ジメトキシ-フェニル-3-[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン-6-イル]-アリル}-イソプロピル-アミン;{Z-3-3,5-ジメトキシ-フェニル-3-[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン-6-イル]-アリル}-2,2,2-トリフルオロ-エチル-アミン;{S-3-3,5-ジメトキシ-フェニル-3-[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン-6-イル]-プロピル}-イソプロピル-アミン;{3-3,5-ジメトキシ-フェニル-3-[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン-6-イル]-プロピル}-イソプロピル-アミンから選択される化合物、そのN-オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である、請求項1または2に記載の化合物。請求項1~12のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。療法に使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。請求項1~13のいずれか一項に定義される式Iの化合物を含んでなる、医薬組成物。FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療において使用するための、請求項1~13のいずれか一項に定義される化合物。癌の予防または治療において使用するための、請求項1~13のいずれか一項に定義される化合物。FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項1~13のいずれか一項に定義される化合物の使用。癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項1~13のいずれか一項に定義される化合物の使用。本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項1~13のいずれか一項に定義される化合物の使用。FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、請求項1~13のいずれか一項に定義される式Iの化合物を投与することを含んでなる、方法。本明細書に定義される式Iの化合物を製造するための方法であって、I式IV式中、W1は適切な脱離基を表すの中間体と式Vの中間体を、適切な触媒、適切な塩基、および適切な溶媒または溶媒混合物の存在下で反応させること式中、R1、R2およびnは本明細書に定義される通り;IIa式VI式中、W3は適切な脱離基を表すの中間体と式XIIIの中間体を、CO、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること式中、R1、R2およびnは本明細書に定義される通り;IIb式VI’式中、W3は適切な脱離基を表すの中間体と式XIIIの中間体を、CO、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること式中、R1、R2、R1aおよびnは本明細書に定義される通り;IIIa式VIIの中間体と式VIIIW2は適切な脱離基を表すの中間体を、触媒、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること式中、R1、R2およびnは本明細書に定義される通り;IIIb式VII’の中間体と式VIIIW2は適切な脱離基を表すの中間体を、触媒、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること式中、R1、R2、R1aおよびnは本明細書に定義される通り;IVa式VIの中間体と式IXの中間体を、適切な触媒、適切な塩実験の部以下、用語DCMはジクロロメタンを意味し、TEAはトリエチルアミンを意味し、ACNはアセトニトリルを意味し、EtOAcは酢酸エチルを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、Et2Oはジエチルエーテルを意味し、EtOHはエタノールを意味し、THFはテトラヒドロフランを意味し、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを意味し、X-Phosはジシクロヘキシル[2’,4’,6’-トリス1-メチルエチル[1,1’-ビフェニル]-2-イル]-ホスフィンを意味し、POCl3はリン酸トリクロリドを表し、Pd2dba3はトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0を意味する、SFCは超臨界流体クロマトグラフィーを意味する。A.中間体の製造実施例A1a中間体1の製造エタノール20mL中、3,4-ジアミノベンゾフェノン1.1g;5.2mmolとトルエン中50グリオキサル酸エチル溶液0.77mL;3.9mmolの混合物を一晩還流した。沈殿を濾去した。濾液を乾固するまで蒸発させ、酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾別し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。この残渣1.09gをシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、15~40μm、300g、移動相0.1NH4OH、98DCM、2iPrOHから0.1NH4OH、96DCM、4iPrOHへの勾配]により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、263mgの中間体127を得た。b中間体2の製造POCl315mL中で中間体11.5g;6mmolを80°Cで45分間加熱した後、室温まで冷却し、乾固するまで蒸発させた。粗生成物をCH2Cl2に取り、水をゆっくり加えた後、この溶液を3NNaOH水溶液で塩基性とした。有機層を乾燥させMgSO4、濾別し、溶媒を乾固するまで蒸発させ。1.34gの中間体283を得た。実施例A2中間体3の製造a7-ブロモ-21H-キノキサリノン47.2g;210mmolをオキシ塩化リン470mLに加えた。この反応混合物を100°Cで2時間撹拌し、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。粗生成物をDCMに取り、氷、水およびK2CO3粉末に注いだ。この混合物をセライトで濾過した。セライトをDCMで2回洗浄した。有機層をデカントし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて49g96の7-ブロモ-2-クロロ-キノキサリン灰色の固体を得た。MP=146°C。別法として、7-ブロモ-2-クロロ-キノキサリンはまた、下記の手順を用いて製造した。塩化チオニル407.5mL;5.59mol、次いでN,N-ジメチルホルムアミド34.6mL;0.45molを、トルエン7.61L中、7-ブロモ-21H-キノキサリノン500g;2.24molの混合物に滴下した。この反応混合物を80°Cで17時間撹拌した後、35°Cに冷却し、注意深く水に注いだ。この二相混合物を30分間撹拌した後、デカントした。有機層を蒸発乾固させ、残渣をメチル-tert-ブチルエーテル中で結晶化させ、濾過し、沈殿をメチル-tert-ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、407g74.7の7-ブロモ-2-クロロ-キノキサリンを得た。濾液を蒸発させ、メチル-tert-ブチルエーテル中で再結晶させ、第2画分として72g13.2の7-ブロモ-2-クロロ-キノキサリンを得た。bN2下、エチレングリコールジメチルエーテル200mL中、7-ブロモ-2-クロロ-キノキサリン20g;82.1mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール17.1g;82.1mmol、2M炭酸ナトリウム水溶液41.1mL;82.1mmolを、15分間窒素ガスを通じることにより脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.95g;0.82mmolを加え、還流下で15時間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて29.9gを得た。この粗化合物をシリカゲルでのクロマトグラフィーIrregularSiOH、20~45μm、1000gMATREX;移動相0.1NH4OH、98DCM、2CH3OHにより精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで濃縮し、19.5g82の7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリンを得た。MP=172°C。別法として、7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリンはまた、下記の手順を用いて製造した。7-ブロモ-2-クロロ-キノキサリン502g;2.06mol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール450.42g;2.16mol、トリフェニルホスフィン10.82g;0.041molおよび酢酸パラジウムIIを、炭酸ナトリウム240.37g;2.267mol、1,2-ジメトキシエタン5.48Lおよび水1.13Lの混合物に加えた。この反応混合物を還流下で20時間撹拌した後、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール42.9g;0.206molを加え、この反応混合物を完全に変換するまで4時間還流した。この反応混合物を水に注ぎ、室温で2時間撹拌し、濾過し、沈殿を水で洗浄した。次に、この沈殿をメタノール中で摩砕し、濾過した。沈殿をメタノールで洗浄し、乾燥させ、532.2g89の7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン灰白色粉末を得た。c無水ジオキサン30mL中、7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン2.5g;8.0mmol、ビスピナコラトジボロン2.4g;9.6mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムII291mg;0.4mmolおよび炭酸カリウム2.3g;23.9mmolを100°Cで90分間加熱した。この混合物を水に注ぎ、10NH4Cl水溶液、次いで酢酸エチルを加えた。有機層をデカントし、乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。粗生成物をペンタンに取り、沈殿を濾過し、1.6g60の中間体3を得たcasnumber1083325-88-5。実施例A3中間体4の製造同量の7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン1g、3.5mmolで実験を9回行い、総ての粗反応混合物を精製のために集めた。ACN3mL中、7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン1g;3.5mmol、アクリロニトリル0.69mL;10.4mmol、酢酸パラジウムII47Pd39mg;0.17mmol、トリ-o-トリルホスフィン105mg;0.35mmolおよびTEA1.4mL;10.4mmolを還流下で48時間撹拌した。9回の実験を後処理のために合わせた。室温まで冷却した後、反応混合物をセライト登録商標パッドで濾過した。セライトをEtOAcで洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、15~40μm、300g、移動相99DCM、1MeOH]により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、2.6g32の中間体4を得た。m.p.=179°C。実施例A4中間体5の製造室温にて、ジメトキシメタン80mL中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム2.3g;10.4mmolの溶液に、カリウムtert-ブトキシド1.2g;10.4mmolを少量ずつ加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、この溶液を、N2流下、5°Cにて、DMSO30mL中、化合物22.6g;6.9mmolの溶液に滴下した。この反応混合物を5°Cで1時間、次いで、室温で48時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、450g、移動相60DCM、40EtOAcから30DCM、70EtOAcへの勾配]により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、700mg26の中間体5を得た。実施例A5中間体6の製造N2下、5°Cにて、ACN5mL中、化合物221.7g;4.2mmolおよびTEA2.34mL;16.8mmolの溶液に、塩化メタンスルホニル976μL;12.6mmolを加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を加えた後、混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、乾固するまで蒸発させ、2g98の中間体6を得、これをそれ以上精製することなく次の工程に用いた。実施例A6a中間体7の製造イソプロピルアミンのHCl塩の製造:0~5°Cにて、Et2O20mL中、イソプロピルアミン2.7mL;31.7mmolの溶液に、2-プロパノール中、塩酸5~6N溶液7.2mL;39.5mmolを注意深く加えた。この反応混合物を15分間撹拌した後、乾固するまで蒸発させ、イソプロピルアミンのHCl塩を得た。EtOH8.8mL中、3,5-ジメトキシアセトフェノン5.7g;31.7mmol、イソプロピルアミンのHCl塩およびパラホルムアルデヒド2.37g;79mmolを密閉試験管内で、140°Cにて12分間撹拌した。室温まで冷却した後、この溶液を、室温にて、DCM100mL中、炭酸ジ-tert-ブチル13.8g;63.3mmolおよびTEA13.2mL;95mmolの溶液に加えた。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をHCl1N、10K2CO3水溶液および水で順次洗浄した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣10.1gをシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、450g、移動相80ヘプタン、20EtOAc]により精製し、4.8g43の中間体7を得た。b中間体8の製造EtOH30mL中、中間体74.2g;12mmolおよびp-トルエンスルホンヒドラジド2.34g;12.6mmolを還流下で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEt2Oに取り、15分間撹拌し、沈殿を濾別し、乾燥させ、2.6g42の中間体8を得た。濾液を蒸発させ、残渣4.2gをシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、450g;移動相70ヘプタン、30EtOAc]により精製し、別のバッチとして1.6g26の中間体8を得た。c中間体9および10の製造中間体9Zおよび中間体10EN2下、1,4-ジオキサン20mL中、2-ジシクロヘキシルホフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1、1’-ビフェニル58.7mg;0.12mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム56mg;0.06mmol、リチウムtert-ブトキシド0.71g;7.4mmolおよび中間体81.6g、3mmolの懸濁液を室温で1~2分間撹拌した後、ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン0.89g;3.1mmolを加えた。この反応混合物を110°Cで12時間撹拌した。後処理のため、この実験を2回の同じ実験556mgのブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリンおよび150mgのブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリンで実施と合わせた。水およびEtOAcを加えた。有機層をデカントし、乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、450g、移動相98DCM、2MeOH]により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体9と10の混合物1.4g不純画分とおよび638mg21の中間体10を得た。この不純画分1.4gをキラルSFC[キラルPAKAD-H、5μm、250×20mm、移動相75CO2、25EtOH]により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、750mg25の中間体9と70mg2.3の中間体10を得た。実施例A7中間体11および12の製造中間体11および中間体12室温にて、2-プロパノール7.2mL、Et2O4.2mLおよび蒸留水2.6mL中の塩酸5~6N溶液中、p-トルエンスルホンヒドラジド1.1g;5.8mmolの溶液に、塩酸3-ジメチルアミノプロピオフェノン1.6g;5.8mmolを加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。過剰量のp-トルエンスルホンヒドラジド1.1g;5.8mmolを加え、この反応混合物を48時間撹拌した。この混合物をNaOH1Nで塩基性とし、DCMで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、15~40μm、300g、移動相0.1NH4OH、97DCM、3MeOHから0.2NH4OH、96DCM、4MeOHへの勾配]により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、1.5g64の中間体11と340mg14.5の中間体12を得た。は相対立体化学を意味する。実施例A8中間体13の製造実験を3.1g;13.1mmolの2E-3-3,5-ジメトキシフェニル-2-プロペン酸エチルエステルに対して2回行った。ACN9mL中、7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン4.7g;16.4mmol、2E-3-3,5-ジメトキシフェニル-2-プロペン酸エチルエステル3.1g;13.1mmol、酢酸パラジウムII47Pd147mg;0.66mmol、トリ-o-トリルホスフィン400mg;1.3mmolおよびTEA5.5ml;39.4mmolを還流下で36時間撹拌した。後処理のため、これら2回の実験を合わせた。室温まで冷却した後、水を加えた。この反応混合物をセライト登録商標パッドで濾過した。セライト登録商標をDCMで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、15~40μm、400g、移動相70EtOAc、30ヘプタン]により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、16.4gの混合物を得た。この画分を再びシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、450g、移動相30ヘプタン、70EtOAc]により精製し、5g43の中間体13を得た。m.p.=139°C。実施例A9中間体14の製造N2流下、5°Cにて、DCM50mL中、化合物112g;5mmol、TEA1.7mL;12.4mmolの溶液に、塩化メタンスルホニル770μL;9.9mmolを滴下した。この反応混合物を5°Cで30分間、次いで、室温で1時間撹拌した。5°Cにてこの混合物にTEA1.7mL;12.4mmolおよび塩化メタンスルホニルe770μL;9.9mmolを加えた。混合物を室温で4時間した。この反応混合物を氷水に注ぎ、CH2Cl2を加えた。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣2.96gをシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、15~40μm、90g、移動相95/5DCM/MeOHから90/10DCM/MeOHへの勾配]により精製し、820mgの中間体1439を得た。実施例A10a中間体15の製造窒素下、-78°Cにて、THF50mL中、1-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゼン5.9g;27mmolの撹拌溶液に、ヘキサン中1.6Mのn-ブチルリチウム17mL;27mmolを滴下した。この反応混合物を20分間撹拌した後、0°Cとし、その後、-78°Cに冷却した。この溶液を、-78°Cにて、Et2O35mL中、3-[メトキシメチルアミノカルボニル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル6.7g;24.6mmolの溶液に加えた。この反応混合物を室温とし、4時間撹拌した。水を加え、この反応混合物をEtOAcで2回抽出し、乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、450gMATREX、移動相85ヘプタン、15EtOAc]により精製し、330mg3.8の中間体15を得た。b中間体16の製造エタノール6mL中、中間体150.62g;1.77mmolおよびp-トルエンスルホンヒドラジド0.35g;1.86mmolを還流下で4時間、60°Cで6時間、および室温で一晩、順次撹拌した。溶媒を蒸発させ、900mg98の中間体16を得た。c中間体17の製造N2下、1,4-ジオキサン20mL中、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル58.7mg;0.12mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム56mg;0.06mmol、リチウムtert-ブトキシド0.71g;7.4mmolおよび中間体161.6g;3.08mmolの懸濁液を、室温で2分未満撹拌した後、7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン0.89g;3.1mmolを加えた。この反応混合物を110°Cで12時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機層をデカントし、乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、450g、移動相0.1NH4OH、98DCM、2MeOH]により精製し、395mg42の中間体17を得た。d中間体18の製造大気圧下で6時間、触媒としてPd乾燥炭素上1050mgを用い、中間体17395mg;0.73mmolをMeOH4mL中、室温で水素化した。触媒をセライト登録商標パッドで濾別した。セライト登録商標をCH2Cl2/MeOHで洗浄した。濾液を蒸発させ、375mg95の中間体18を得た。B.化合物の製造実施例B1化合物1の製造エチレングリコールジメチルエーテル20mL中、中間体21.3g;4.8mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1g;4.8mmol、2M炭酸ナトリウム水溶液2.4mL;4.8mmolを15分間、N2で脱気した。PdPPh340.55g;0.48mmolを加え、この反応混合物を一晩還流した。この混合物をH2OおよびEtOAcに注いだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣2.2gをキラルSFC[キラルPAKAD-H、5μm、250×20mm、移動相40CO2、60EtOH]により精製し、800mgの化合物153を得た。実施例B2化合物2の製造THF100mL中、中間体33g;8.9mmolの混合物に、N2下、室温で、塩化3,5-ジメトキシベンゾイル3.6g;18mmol、2M炭酸ナトリウム水溶液70mL;140mmol、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII313mg;0.45mmolを加えた。この混合物を50°Cで2時間撹拌し、セライト登録商標パッドで濾過し、DCMおよび水で洗浄した。有機層をデカントし、乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、15~40μm、90g、移動相0.1NH4OH、97DCM、3MeOH]により精製し、120mgと60mgの、2画分の化合物2を得た。実施例B3化合物3および4の製造化合物3および化合物4密閉試験管内で、N,N-ジメチルホルムアミド15mL中、7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン1g;3.45mmol、3-3,5-ジメトキシフェニル-2-プロペンニトリル654mg;3.5mmol、酢酸パラジウムII47Pd39mg;0.17mmol、炭酸カリウム1.24g;12.7mmolおよび臭化テトラブチルアンモニウム1.8g;5.6mmolの混合物を、1シングルモードマイクロ波BiotageInitiatorEXP60を用い、0~400Wの範囲の出力で40分間、140°Cで加熱した。室温まで冷却した後、水を加えた。この混合物をセライト登録商標パッドで濾過した。セライト登録商標をEtOAcで洗浄した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、15~40μm、90g、移動相0NH4OH、100DCM、0MeOHから0.1NH4OH、95DCM、5MeOHへの勾配]により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで蒸発させた。残渣245mgを逆相クロマトグラフィー[X-Bridge-C18、5μm、30×150mm、移動相60NH4HCO30.5溶液、40ACNから0NH4HCO30.5溶液、100ACNへの勾配]により精製し、20mg1.5の化合物3と70mgの残渣を得、この残渣をキラルSFC[CHIRALPAKAD-H、5μm、250×20mm、移動相0.3イソプロピルアミン、60CO2、20EtOH、20iPrOH]により精製し、33mg2.4の化合物4を得た。実施例B4B3の製造の別法化合物4の製造化合物4同じスケールの7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン1.88g;6.5mmolで実験を9回行った。アセトニトリル3.9mL中、7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン1.88g;6.5mmol、3-3,5-ジメトキシフェニル-2-プロペンニトリル1g;5.5mmol、酢酸パラジウムII47Pd73mg;0.33mmol、TEA2.7mL;19.5mmolおよびトリ-o-トリルホスフィン0.2g;0.65mmolの混合物を還流下で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、後処理のために9回の実験を合わせた。水およびDCMを加えた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、24.3gの粗生成物を得た。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、1000g、移動相20ヘプタン、80AcOEtから0ヘプタン、100AcOEtへの勾配]により精製し、5g21の化合物4を得た。実施例B5B2の製造の別法化合物2の製造5バールのCOガス下、100°Cで66時間、トルエン50mL中、7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン8g;28mmol、3,5-ジメトキシベンゼンボロン酸9.4g;52mmol、トリシクロヘキシルホスフィン145mg;0.52mmol、酢酸パラジウムII47Pd39mg;0.17mmol、TEA9.6mL;69mmol。この実験を、2gの7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリンで行った同様の実験と合わせた。この混合物をDCMおよび水で希釈した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH20~45μm1000g、移動相20ヘプタン、80EtOAc]により精製し、2.65g20の化合物2を得た。m.p.=162°C。実施例B6化合物5および6の製造化合物5および化合物6エタノール7mL中、中間体5700mg;1.8mmolおよびN-イソプロピルエチレンジアミン984.55mL;36.mmolの混合物を密閉試験管にて、還流下で一晩加熱した。エタノールを蒸発させた。残渣1.5gをまず、シリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、450g、移動相0.8NH4OH、92DCM、8MeOH]により精製した。予想される化合物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣467mgをキラルSFC[AMINO、6μm、150×21.2mm、移動相0.3イソプロピルアミン、60CO2、40MeOH]により精製した。予想される化合物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。次に、残渣をキラルSFC[CHIRALPAKAD-H、5μm、250×20mm、移動相0.3イソプロピルアミン、65CO2、35EtOH]により精製した。2つの予想される化合物画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、125mgの一方の鏡像異性体第1画分と130mgの他方の鏡像異性体第2画分を得た。第1画分125mg-14を、MeOH中でHCl5当量塩に変換した。Et2Oを加えた。沈殿を濾別し、乾燥させて138mgの褐色固体生成物を得た。この生成物を氷水とNH4OHの混合物で塩基性とした。DCMを加え、有機層を分離し、乾燥させMgSO4、溶媒を蒸発させて94mgの残渣を得た。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[StabilitySilica、5μm、150×30.0mm、移動相0.2NH4OH、98DCM、2MeOHから1.1NH4OH、89DCM、11MeOHへの勾配]により精製し、57mg6.5の化合物5を得た。第2の画分130mg-15を、MeOH中で、HCl5当量塩に変化した。Et2Oを加えた。沈殿を濾過し、乾燥させて92mgの褐色固体を得た。この生成物を氷水とNH4OHの混合物で塩基性とした。DCMを加え、有機層を分離し、乾燥させMgSO4、溶媒を蒸発させて94mgの残渣を得た。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[StabilitySilica、5μm、150×30.0mm、移動相0.2NH4OH、98DCM、2MeOHから1.2NH4OH、88DCM、12MeOHへの勾配]により精製し、21mg2.4の化合物6を得た。は相対立体化学を意味する。実施例B7化合物7の製造N2流下、5°Cにて、N,N-ジメチルホルムアミド5mL中、2-ピロリジノン0.12mL;1.5mmolの溶液に、水素化ナトリウム油中6060mg;1.5mmolを少量ずつ加えた。この反応混合物を5°Cで1時間撹拌した後、5°Cにて、乾燥DMF3mL中、中間体60.5mmol;250mgの溶液を滴下した。この反応混合物を5°Cで1時間、次いで、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[SphericalSiOH、10μm、60g、移動相0.1NH4OH、97DCM、3MeOH]により精製し、63mgの残渣を得た。この残渣をキラルSFC[AMINO、6μm、150×21.2mm;移動相0.3イソプロピルアミン、20MeOH、80CO2]により精製した。残渣43mg、8.7をMeOHに溶かし、HCl/2-プロパノールで塩酸塩に変換した。Et2Oを加えた後、溶媒を蒸発乾固させ、32mg6.2の化合物7を得た。実施例B8a化合物8の製造室温にて、MeOH20mL中、中間体90.75g;1.38mmolの溶液に、3MHCl8mLを加えた。この反応混合物を60°Cで6時間加熱した。室温まで冷却した後、粗混合物を10K2CO3水溶液で塩基性とし、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣0.58gをシリカゲルでのクロマトグラフィー[SphericalSiOH、10μm、60g、移動相0.5NH4OH、95DCM、5MeOH]により精製して0.55gの残渣を得、これをACNから結晶化させて373mg61の化合物8を得た。m.p.=164°C。b化合物9の製造室温にて、MeOH20mL中、中間体100.64g;1.17mmolの溶液に、3MHCl8mLを加えた。この反応混合物を60°Cで6時間加熱した。室温まで冷却した後、粗混合物を10K2CO3水溶液で塩基性とし、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、乾燥させた。この画分0.45gをシリカゲルでのクロマトグラフィー[SphericalSiOH、10μm、60g、移動相0.5NH4OH、95DCM、5MeOH]により精製し、240mg46の生成物画分を得た。この画分の塩酸塩をMeOH中で調製し、MeOH/Et2Oから結晶化させて193mg32の化合物9を得た。実施例B9化合物10Z:および化合物34E:の製造密閉試験管にて、N2下、1,4-ジオキサン28mL中、X-Phos67mg;0.142mmol、Pd2dba316.3mg;0.018mmol、リチウムtert-ブトキシド1g;10.7mmolおよび中間体121.44g;3.6mmolの懸濁液を室温で2分未満撹拌した。次に、7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン1g;3.6mmolを加えた。この反応混合物を110°Cで12時間撹拌した。この混合物を水およびEtOAcで希釈した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、450g、移動相0.4NH4OH、98DCM、2MeOHから0.7NH4OH、94DCM、6MeOHへの勾配]により精製した。生成物画分0.75gをキラルSFC[アミノ、6μm、150×21.2mm、移動相85CO2、15EtOH]により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、270mgの第1画分と180mgの第2画分を得た。第1画分270mgをEt2OおよびACNから結晶化させて170mg11の化合物10Zを得た。m.p.164°C。第2画分180mgをEt2OおよびACNから結晶化させて115mg7.5の化合物34Eを得た。m.p.177°C。実施例B10化合物11の製造N2下、0°Cで、乾燥THF48mL中、中間体134g;9mmolの溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン中20溶液6.75mL;1mmolを滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物に0°Cで水素化ジイソブチルアルミニウム6.75mL;8.1mmolを滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物に0°Cで水素化ジイソブチルアルミニウム6.75mL;8.1mmolを滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を-10°Cに冷却し、MeOH20mLを滴下した。次に、10NH4Cl溶液25mLを滴下した。この混合物をEtOAcで希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣3.83gをシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、450g、移動相0.1NH4OH、97DCM、3MeOH]により精製し、2.1gの化合物1158、黄色固体を得た。実施例B11化合物12の製造DMF15mL中、シアン化カリウム2.7g;41.5mmolを室温で20分間撹拌した。この懸濁液に、DMF10mL中、中間体62g;4.1mmolの溶液を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌した。水を加え、この反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、450g、移動相20ヘプタン、80EtOAcから10ヘプタン、90EtOAcへの勾配]により精製し、345mg20の化合物12を得た。実施例B12化合物13の製造室温にて、MeOH180mLおよびTHF19mL中、中間体135.2g;11.7mmolの懸濁液に、マグネシウム3.1g;129mmolを一度に加えた。この反応混合物を45分間撹拌した。温度を35°Cまで上昇させた。この反応混合物を10°Cまで冷却し、1時間撹拌した。氷および10NH4Cl水溶液を加えた。この反応混合物をDCMで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣5.3gをシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、15~40μm、90g、移動相0NH4OH、100DCM、0MeOHから0.1NH4OH、97DCM、3MeOHへの勾配]により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて3.9g74の化合物13を得た。実施例B13化合物14の製造ACN2mL中、中間体14200mg、0.475mmolの溶液に、2,2,2-トリフルオロエチルアミン0.76mL;9.5mmolを加えた。この混合物を密閉試験管にて90°Cで3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水およびEtOAcに注いだ。この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣325mgを、シリカゲルでのクロマトグラフィー[SunfireSilica、5μm、150×30.0mm、移動相0NH4OH、100DCM、0MeOHから0.5NH4OH、95DCM、5MeOHへの勾配]により精製して145mgの生成物画分63を得、これをACN/Et2Oで結晶化させた。沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて118mgの化合物1451、白色固体を得た。m.p.=145°C。実施例B14化合物15Z:および化合物41E:の製造室温にて、MeOH12mL中、中間体180.375g;0.69mmolの溶液に、3MHCl5mLを加えた。この反応混合物を60°Cで6時間加熱した。室温まで冷却した後、粗混合物を10K2CO3水溶液で塩基性とし、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣340mgをシリカゲルでのクロマトグラフィー[StabilitySilica、5μm、150×30.0mm、移動相0.2NH4OH、98DCM、2MeOHから1NH4OH、90DCM、10MeOHへの勾配]により精製して46mgの1画分を得、これをDCMに取り、蒸発させて45mg15、異性体Z、m.p.=124°C、ガムの化合物15と77mgの第2画分を得、この第2画分をDCMに取り、蒸発させて70mg23、異性体E、m.p.=130°C、ガムの化合物41を得た。実施例B15化合物27の製造ACN35mL中、7-ブロモ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-キノキサリン8.76g;30.3mmol、3E-4-3,5-ジメトキシフェニル-3-ブテン-2-オン5g;24.2mmol、酢酸パラジウムII47Pd272mg;1.2mmol、トリ-o-トリルホスフィン738mg;2.4mmolおよびTEA10.mL;72.7mmolを還流下80°Cで48時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加えた。この反応混合物をセライト登録商標パッドで濾過した。セライト登録商標をDCMで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣13.8gをシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、450g、移動相0.1NH4OH、98DCM、2iPrOH]により精製し、3.4gの残渣を得た。この残渣をキラルSFC[CHIRALPAKIC、5μm、250×20mm、移動相50CO2、25EtOH、25iPrOH]により精製し、2.1gの化合物2721、黄色油状物を得た。C.変換反応実施例C1化合物17の製造5°Cにて、MeOH15mLおよびTHF5mL中、化合物22.05g;5.5mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム414mg;10.95mmolを少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で40分間撹拌した。水を加えた。この反応混合物を10分間撹拌した。沈殿を濾別し、1.74g84の化合物17を得た。実施例C2化合物18の製造MeOH70mLおよびTHF40mL中、化合物B32.7g;6.8mmolの懸濁液に、マグネシウム1.7g;71.3mmolを加えた。この反応混合物を3.5時間撹拌した。温度を35°Cに上昇させた。この反応混合物を10°Cまで冷却し、1時間撹拌した。氷および10NH4Cl水溶液を加えた。この反応混合物をDCMで抽出し、乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、15~40μm、300g、移動相0.1NH4OH、98DCM、2MeOH]により精製して2.6gの生成物画分を得、これをACNから結晶化させ、濾過し、乾燥させて1.51g56の化合物18を得た。m.p.=165°C。実施例C2a化合物16の製造室温にて、MeOH80mL中、化合物272.1g、5.1mmolの溶液に、マグネシウム切削片1.36g、55.7mmolを一度に加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。氷および10NH4Cl水溶液を加えた。この反応混合物をDCMで抽出し、乾燥させMgSO4、濾過し、溶媒を一部蒸発させた。この溶液に空気を通した。Pd/C100.4gを加え、1時間空気を通した。この混合物をセライト登録商標パッドで濾過した。セライト登録商標をCH2Cl2で洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣2.07gをシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、15~40μm、300g、移動相0.1NH4OH、97.5DCM、2.5MeOH]により精製し、1gの化合物1647、橙色固体、m.p.=154°Cを得た。実施例C3化合物19、化合物32、化合物19aおよび化合物32aの製造化合物19:化合物32:化合物19a:化合物32a:N2下、5°Cで、ACN3mL中、化合物221g;2.5mmolおよびTEA1.4mL、9.9mmolの溶液に、塩化メタンスルホニル574μL;7.4mmolを加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。イソプロピルアミン16.8mLを加えた。この混合物を、1シングルモードのマイクロ波BiotageInitiatorEXP60を用い、0~400Wの範囲の出力で60分間、密閉試験管にて90°Cで加熱した。この反応混合物を蒸発させた。残渣をDCMおよび水に取った。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、450g、移動相0.5NH4OH、92DCM、8MeOH]により精製した。画分を回収し、蒸発させて1.26gの残渣を得、これをキラルSFC[CHIRALPAKAD-H、5μm、250×20mm、移動相0.3イソプロピルアミン、40iPrOH、60CO2]によりさらに精製し、439mgの一方の鏡像異性体化合物19と470mgの他方の鏡像異性体化合物32を得た。第1画分439mgを、MeOH中でHCl塩に変換した。Et2Oを加えた。沈殿を濾別し、乾燥させて410mgの固体生成物を得た。一部分解が見られたため、この生成物を氷水と10K2CO3水溶液の混合物で塩基性とした。DCMを加え、有機層を分離し、乾燥させMgSO4、溶媒を蒸発させて440mgの残渣を得た。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[SunfireSilica、5μm、150×30.0mm、移動相0.2NH4OH、98DCM、2MeOHから1.3NH4OH、87DCM、13MeOHへの勾配]により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて315mgの化合物19旋光度=20.7589nm、c=0.28、DMF、20°Cを得た。この化合物をEtOH中でそのシュウ酸塩に変換した。沈殿を濾別し、乾燥させて255mg18の化合物19aを得た。m.p.=162°C。第2画分470mgを、MeOH中でHCl塩に変換した。Et2Oを加えた。沈殿を濾別し、乾燥させて400mgの固体生成物を得た。一部分解が見られたため、この生成物とその濾液を集め、氷水と10K2CO3水溶液の混合物で塩基性とした。DCMを加え、有機層を分離し、乾燥させMgSO4、溶媒を蒸発させて440mgの残渣を得た。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[SunfireSilica、5μm、150×30.0mm、移動相0.2NH4OH、98DCM、2MeOHから1.3NH4OH、87DCM、13MeOHへの勾配]により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて276mgの化合物32旋光度=-22.7589nm、c0.26、DMF、20°Cを得、これをEtOH中でそのシュウ酸塩に変換した。沈殿を濾別し、乾燥させて217mg16の化合物32aを得た。m.p.=172°C。は相対立体化学を意味する。実施例C4a化合物20の製造化合物181.1g;2.75mmolの溶液を、Parr登録商標耐圧容器反応槽2バールにて、触媒としてラネーニッケル1.13gを用い、MeOH250mLおよびTHF50mL中7Nのアンモニア中、室温で水素化した。この混合物に4時間、空気を通した。セライト登録商標パッドで触媒を濾去した。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、15~40μm、90g、移動相100DCM、0MeOHから85DCM、15MeOHへの勾配]により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固した。所望の画分を合わせ790mg、MeOHに溶かし、HCl/2-プロパノールで塩酸塩に変換した。化合物をMeOHから結晶化させた。沈殿を30分間撹拌し、濾別し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて792mg61の化合物20を得た。実施例C5化合物21の製造プロトコールB13に従って製造した化合物36:208mg、0.484mmolを、大気圧下、触媒としてPd乾燥炭素上1050mg、0.471mmolを用い、MeOH4mL中、室温で水素化した。2時間後、セライト登録商標パッドで触媒を濾去した。セライト登録商標をCH2Cl2/MeOHで洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣180mgをシリカゲルでのクロマトグラフィー[Sunfireシリカ、5μm、150×30.0mm、移動相0.2NH4OH、98DCM、2MeOHから1.2NH4OH、88DCM、12MeOHへの勾配]により精製して56mgの生成物画分を得、これをMeOH中でHCl5当量塩に変換した。Et2Oを加えた。沈殿を濾過し、乾燥させて50mgの化合物2121を得た。実施例C6a化合物22の製造窒素下、0~5°Cにて、THF55mL中、化合物133.4g;7.6mmolの溶液に、LiAlH4434mg;11.4mmolを加えた。この反応混合物を0~5°Cで1時間撹拌した。EtOAc、次いで水を注意深く加えた。この混合物をセライト登録商標パッドで濾過した。有機層をデカントし、乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、15~40μm、300g、移動相0.1NH4OH、3MeOH、97DCM]により精製し、1.79g58の化合物22を得た。実施例C7a化合物23の製造化合物13400mg;0.9mmolおよびイソプロピルアミン3.4mL;40.3mmolを、1シングルモードマイクロ波BiotageInitiatorEXP60を用い、0~400Wの範囲の出力で5時間12バール、密閉試験管にて、135°Cで加熱した。その後、この反応物を油浴中、135°Cで12時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[SunfireSilica、5μm、150×30.0mm、移動相0NH4OH、100DCM、0MeOHから0.5NH4OH、95DCM、5MeOHへの勾配]により精製した。目的生成物画分91mg、22をEt2Oから結晶化させ、濾過して52mg12の化合物23を得た。m.p.=186°C。実施例C8化合物24:および化合物39:の製造化合物2814mg;2.17mmolおよびN-イソプロピルエチレンジアミン983.6mL;28.3mmolを140°Cで7時間、次いで60°Cで一晩撹拌した。5°Cまで冷却した後、MeOH15mLを加えた後、水素化ホウ素ナトリウム329mg;8.7mmolを加え、この反応混合物を5°Cで1時間、次いで室温で4時間撹拌した。水を加え、粗混合物をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[IrregularSiOH、20~45μm、450g、移動相0.5NH4OH、95DCM、5MeOH]により精製し、675mgの生成物画分を得た。生成物画分をキラルSFC[CHIRALPAKAD-H、5μm、250×20mm、移動相0.3イソプロピルアミン、70CO2、15EtOH、15iPrOH]により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて240mgの一方の鏡像異性体第1画分と237mgの他方の鏡像異性体第2画分を得た。第1画分240mgを、ACN中のiPrOH5~6N中にて、HClでそのHCl塩に変換した。溶媒を蒸発させ、残渣をEt2Oに取り、濾過し、乾燥させて267mg22の化合物24を得た。第2画分237mgを、ACN中のiPrOH5~6N中にて、HClでそのHCl塩に変換した。溶媒を蒸発させ、残渣をEt2Oに取り、濾過し、乾燥させて269mg22の化合物39を得た。は相対立体化学を意味する。実施例C9化合物25の製造DMF3.5mL中、化合物26180mg;0.418mmol実施例C10参照とイソプロピルアミン178μL;2.1mmolの混合物を、100°Cで20時間加熱した。この混合物にイソプロピルアミン178μL;2.1mmolを加えた。この反応混合物を120°Cで一晩加熱した。イソプロピルアミン1mL;11.7mmolおよびエタノール1mlを加えた。この混合物を還流下で一晩加熱した後、室温まで冷却した。水を加え、この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー[SunfireSilica、5μm、150×30.0mm、移動相0.2NH4OH、98DCM、2MeOHから1.3NH4OH、87DCM、13MeOHへの勾配]により精製し、回収した画分を蒸発させた後に200mgの黄色油状物を得、これをMeOH/Et2O中でHCl5当量塩に変換した。溶媒を蒸発させて200mg87の化合物25を得た。実施例C10化合物26の製造室温にて、ジメトキシメタン15mL中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム357mg;1.6mmolの溶液に、カリウムtert-ブトキシド182mg;1.6mmolを少量ずつ加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、この溶液を、N2流下、5°Cにて、DMSO6mL中、化合物16450mg;1.08mmolの溶液に滴下した。この反応混合物を5°Cで1時間、次いで室温で48時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣473mgをキラルSFC[CYANO、6μm、150×21.2mm、移動相90CO2、10MeOH]により精製し、140mg28と180mg39の、2画分の化合物26を得た。以下の化合物は、適当であれば別の出発材料を用い、上記実施例のうちの1つの反応プロトコールに従って製造した。表A1において、=CoXまたは=BXは、この化合物の製造が変換Xまたは方法BXに記載されていることを示す。表A1において、~CoXまたは~BXは、この化合物が変換Xまたは方法BXに従って製造されることを示す。表A1において、は相対立体化学を意味する。分析の部LC/GC/NMR一般手順ALC測定は、脱気装置を備えた二連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクターDADおよび以下の各方法で明示されるカラムこのカラムは40°Cで保持するを含んでなるUPLC超高速液体クロマトグラフィーAcquityWatersシステムを用いて行った。カラムからの流出はMS検出器に引き込んだ。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成されていた。QuattroWaters製の三連四重極式質量分析計においてキャピラリーニードル電圧は3kVとし、イオン源温度はで130°Cに維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はWaters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムを用いて行った。方法1一般手順A:に加え、WatersAcquityBEH架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドC18カラム1.7μm、2.1×100mmにて、流速0.35ml/分で逆相UPLCを行った。移動相移動相A:957mM酢酸アンモニウム/5アセトニトリル;移動相B:100アセトニトリルを用いて、90Aおよび10B0.5分間保持から、3.5分で8Aおよび92Bへ2分間保持、また、0.5分で最初の条件に戻して1.5分間保持という勾配条件とした。2μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔0.1秒を用い、0.2秒に100~1000スキャンを行うことにより取得した。一般法BHPLC測定は、脱気装置を備えた四連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクターDADおよび以下の各方法で明示されるカラムこのカラムは30°Cで保持するを含んでなるAllianceHT2795Watersシステムを用いて行った。カラムからの流出は分割してMSに引き込んだ。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成された。LCTWaters製のTimeofFlightZspray質量分析計においてキャピラリーニードル電圧は3kVとし、イオン源温度はで100°Cに維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はWaters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムを用いて行った。方法2一般手順Bに加えm、SupelcoAscentisExpressC18カラム2.7μm、3.0×50mmにて、流速0.7ml/分で逆相HPLCを行った。移動相移動相A:1007mM酢酸アンモニウム;移動相B:100アセトニトリルを用いて、80Aおよび20B0.5分間保持から2.5分で5Aおよび95Bへ4.5分間保持、また、1.5分で最初の条件に戻して1分間保持という勾配条件とした。5μlの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔0.3秒を用い、0.4秒に100~1000スキャンを行うことにより取得した。NMRデータ以下のNMR実験は、内部重水素ロックを用い、500MHz用のリバース三重共鳴1H、13C、15NTXIプローブヘッドおよび400MHz用のリバース二重共鳴1H、13C、SEIプローブヘッドを備えたBrukerAvance500およびBrukerAvanceDRX400分光計を用い、周囲温度にて行った。化学シフトδは100万分の1ppmを用いて報告する。化合物19a1HNMRδ924855882826796792768657636640428395372324337284238247117化合物101HNMRδ923861825796786751657647635392375296216化合物141HNMRδ923861825798781755656645638392375317332265275化合物81HNMRδ922861825796780753656646638392375321269278176093化合物291HNMRδ925872900862827796792768658638433395372324334274289253259119薬理学の部生物学的アッセイAFGFR1酵素アッセイ最終反応量30μLで、FGFR1h25ng/mlを化合物最終1DMSOの存在下、50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01Triton-X-100、500nMBtn-Flt3および5μMATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665および0.02BSA室温で60分間存在させたで停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動TR-FRETシグナルex340nm、Em620nm、em655nmを測定し、結果をRFU相対蛍光単位で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度10μM~0.1nMの範囲の阻害効果を測定し、これを用いてIC50MおよびpIC50-logIC50値を算出した。FGFR2酵素アッセイ最終反応量30μLにおいて、FGFR2h150ng/mlを化合物最終1DMSOの存在下、50mMHEPESpH7.5、mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01Triton-X-100、500nMBtn-Flt3および0.4μMATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665および0.02BSA室温で60分間存在させたで停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動TR-FRETシグナルex340nm、Em620nm、em655nmを測定し、結果をRFU相対蛍光単位で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度10μM~0.1nMの範囲の阻害効果を測定し、これを用いてIC50MおよびpIC50-logIC50値を算出した。FGFR3酵素アッセイ最終反応量30μLで、FGFR3h40ng/mlを化合物最終1DMSOの存在下、50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01Triton-X-100、500nMBtn-Flt3および25μMATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665および0.02BSA室温で60分間存在させたで停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動TR-FRETシグナルex340nm、Em620nm、em655nmを測定し、結果をRFU相対蛍光単位で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度10μM~0.1nMの範囲の阻害効果を測定し、これを用いてIC50MおよびpIC50-logIC50値を算出した。FGFR4酵素アッセイ最終反応量30μLで、FGFR4h60ng/mlを化合物最終1DMSOの存在下、50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01Triton-X-100、500nMBtn-Flt3および5μMATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665および0.02BSA室温で60分間存在させたで停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動TR-FRETシグナルex340nm、Em620nm、em655nmを測定し、結果をRFU相対蛍光単位で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度10μM~0.1nMの範囲の阻害効果を測定し、これを用いてIC50MおよびpIC50-logIC50値を算出した。KDRVEGFR2酵素アッセイ最終反応量30μLで、KDRh150ng/mlを化合物最終1DMSOの存在下、50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01Triton-X-100、500nMBtn-Flt3および3MATPとともにインキュベートした。室温で120分間インキュベートした後、反応を2.27nMEU-抗P-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665および0.02BSA室温で60分間存在させたで停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動TR-FRETシグナルex340nm、Em620nm、em655nmを測定し、結果をRFU相対蛍光単位で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度10μM~0.1nMの範囲の阻害効果を測定し、これを用いてIC50MおよびpIC50-logIC50値を算出した。Ba/F3-FGFR1IL3不含またはIL3含有細胞増殖アッセイ384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3-FGFR1トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地フェノールレッド不含RPMI-1640、10FBS、2mML-グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシンを加えた。細胞を37°Cおよび5CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液0.5mMK3FeCN6、0.5mMK4FeCN6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファーをこれらのウェルに加え、37°Cおよび5CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU相対蛍光単位ex.540nm、em.590nmを測定した。このアッセイでは、種々の化合物濃度10μM~0.1nMの範囲の阻害効果を測定し、これを用いてIC50MおよびpIC50-logIC50値を算出した。対比スクリーンとして、10ng/mlネズミIL3の存在下で同じ実験を行った。Ba/F3-FGFR3IL3不含またはIL3含有細胞増殖アッセイ384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3-FGFR3トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地フェノールレッド不含RPMI-1640、10FBS、2mML-グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシンを加えた。細胞を37°Cおよび5CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液0.5mMK3FeCN6、0.5mMK4FeCN6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファーをこれらのウェルに加え、37°Cおよび5CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU相対蛍光単位ex.540nm、em.590nmを測定した。このアッセイでは、種々の化合物濃度10μM~0.1nMの範囲の阻害効果を測定し、これを用いてIC50MおよびpIC50-logIC50値を算出した。対比スクリーンとして、10ng/mlネズミIL3の存在下で同じ実験を行った。Ba/F3-KDRIL3不含またはIL3含有細胞増殖アッセイ384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3-KDRトランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地フェノールレッド不含RPMI-1640、10FBS、2mML-グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシンを加えた。細胞を37°Cおよび5CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液0.5mMK3FeCN6、0.5mMK4FeCN6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファーをこれらのウェルに加え、37°Cおよび5CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU相対蛍光単位ex.540nm、em.590nmを測定した。このアッセイでは、種々の化合物濃度10μM~0.1nMの範囲の阻害効果を測定し、これを用いてIC50MおよびpIC50-logIC50値を算出した。対比スクリーンとして、10ng/mlネズミIL3の存在下で同じ実験を行った。Ba/F3-Flt3IL3不含またはIL3含有細胞増殖アッセイ384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3-Flt3トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地フェノールレッド不含RPMI-1640、10FBS、2mML-グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシンを加えた。細胞を37°Cおよび5CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液0.5mMK3FeCN6、0.5mMK4FeCN6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファーをこれらのウェルに加え、37°Cおよび5CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU相対蛍光単位ex.540nm、em.590nmを測定した。このアッセイでは、種々の化合物濃度10μM~0.1nMの範囲の阻害効果を測定し、これを用いてIC50MおよびpIC50-logIC50値を算出した。対比スクリーンとして、10ng/mlネズミIL3の存在下で同じ実験を行った。上記のアッセイにおける本発明の化合物のpIC50データを表A2に示す。表A2生物学的アッセイBFGFR3、VEGFR2およびPDGFRinvitroキナーゼ阻害活性アッセイ2倍終濃度で調製した酵素Upstateから入手を、適当なアッセイバッファー中、試験化合物、ビオチン化Flt3基質ビオチン-VASSDNEYFYVDFCellSignallingTechnologyInc.およびATPとともにインキュベートした表1。反応を室温、プレートシェーカーにて700rpmで、3時間FGFR3、1時間VEGFR2、PDGFR-βを行わせた後、35mMEDTA、pH8FGFR3、VEGFR2または55mMEDTA、pH8PDGFR-βで停止させた。その後、5倍検出ミックスFGFR3の場合には、50mMHEPESpH7.5、0.1BSA、11.34nMEu-抗pYPY20PerkinElmer、74nMSA-XL665Cisbio、VEGFR2の場合には、50mMHEPES、pH7.5、0.1BSA、11.34nMEu-抗pYPY20、187.5nMSA-XL665、また、PDGFR-βの場合には、50mMHEPES、pH7.5、0.1BSA、11.34nMEu-抗pYPT66PerkinElmer、375nMSA-XL665Cisbioを各ウェルに加え、プレートを密閉し、室温、プレートシェーカーにて700rpmで、1時間インキュベートした。次に、このプレートをPackardFusionプレートリーダーまたはBMGPherastarにて、両方ともTRFモードで読み取った。キナーゼアッセイバッファーは、次の通りとした。A:50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.01TritonX-100B:50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.01TritonX-100、0.1mMオルトバナジン酸ナトリウムC:20mMHEPESpH7.5、10mMMnCl2、0.01TritonX-100、1mMDTT、0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム上記のアッセイにおける本発明の化合物のFGFR3およびVEGFR2データを表A3に示す。Ba/F3-TEL-FGFR3およびBa/F3WT細胞増殖アッセイ安定トランスフェクトされたBa/F3-TEL-FGFR3細胞を、底が透明な黒色96ウェル組織培養プレートの10FBSおよび0.25mg/mlG418含有RPMI培地中に、5×103細胞/ウェル200μl/ウェルの密度で播種した。親野生型Ba/F3細胞DSMZno.:ACC300を、底が透明な黒色96ウェル組織培養プレートの10FBSおよび2ng/mlマウスIL-3RDSysems含有RPMI培地中に、2.5×103細胞/ウェル200μl/ウェルの密度で播種した。プレートをインキュベーター内に一晩置き、翌日に化合物を加えた。化合物の希釈はDMSOで10mMから始めて行い、ウェル中で希釈して、アッセイにおいてはDMSO終濃度を0.1とした。化合物は72時間細胞に加えた状態とし、その後、これらのプレートをインキュベーターから取り出し、各ウェルに20μlのアラマーブルー商標Biosourceを加えた。プレートを4~6時間インキュベーターに置いた後、FusionプレートリーダーPackardにて535nm励起/590nm発光でプレートの読み取りを行った。阻害が大きい場合には、IC50が算出可能である。上記のアッセイにおける本発明の化合物のデータを表A3に示す。"