式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ式中、R1は、OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択されRaは、水素、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびアリールアルキレンからなる群より選択されRbおよびRcはそれぞれ独立してH、OH、直鎖もしくは分岐アルキル、S2アルキル、アリールS2、ヘテロシクロアルキルアルキレンおよびヘテロアリールアルキレンからなる群より選択されR2は、直鎖もしくは分岐アルキル、直鎖もしくは分岐アルケニル、直鎖もしくは分岐アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、アリールアルキルヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキルヘテロシクロアルキレンおよびmunvRfからなる群より選択されuおよびvはそれぞれ独立して0または1であり、uv≧1でありmおよびnはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5または6であり、mn≧1でありXおよびYは独立してNH、OおよびSからなる群より選択されRfは、H、ヒドロキシル、直鎖もしくは分岐アルキルおよびアリールからなる群より選択されかつR5は、直鎖もしくは分岐アルキルまたはアルキルCからなる群より選択されあるいは、R2は、ヘテロシクロアルキルアルキレンであり、かつR5はH、直鎖もしくは分岐アルキルおよびアルキルCからなる群より選択されR3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐アルキルおよびCRより選択され、あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和しかつO、SおよびNより選択される1~3個のさらなるヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成しDは直鎖もしくは分岐アルキレン、直鎖もしくは分岐アルケニレン、直鎖もしくは分岐アルキニレン、アリーレンおよびシクロアルキレンからなる群より選択されD中の1個または複数のCH2基は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択される部分で置き換えられていてもよくあるいは、任意の2個の隣接するCH2基はシクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく任意のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルまたはアルキニレンは、ハロゲン、オキソ、COOH、CN、NO2、OH、NRdRe、NRgS2Rh、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよくRd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐アルキル、置換されていてもよいアリールアルキレン、アルコキシ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、H2Nアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキレン、NRRCおよびアリールシクロアルキレンからなる群より選択され、RおよびRはそれぞれ独立してH、アルキルおよびアリールからなる群より選択されかつ任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、OH、オキソ、COOH、アリールアルキレン、CN、NO2、NH2、アルキルS、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、CNHアルキル、NHCアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく該化合物は、2アミノ4ボロノ2メチルブタン酸ではない。Dが以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物L1L2CH2CH2、CH2L1L2CH2、CH2CH2L1L2、L1CH2CH2L2、L1CH2L2CH2およびL1CH2CH2L2式中、L1およびL2は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択され、RおよびRは請求項1に定義の通りである。Dが直鎖もしくは分岐アルキレンである、請求項1記載の化合物。Dがブチレンである、請求項3記載の化合物。R1がOHである、請求項3記載の化合物。R2が、直鎖もしくは分岐アルキル、直鎖もしくは分岐アルケニル、直鎖もしくは分岐アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、アリールアルキルヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキルヘテロシクロアルキレンおよびmunvRfからなる群より選択されかつR3およびR4がそれぞれ水素であり、あるいは、R2がヘテロシクロアルキルアルキレンであり、かつR3、R4およびR5がそれぞれ水素である、請求項5記載の化合物。R2が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アリールアルキレンおよびnumvRfからなる群より選択され、かつR5が、直鎖もしくは分岐アルキルまたはアルキルCからなる群より選択される、請求項6記載の化合物。任意のアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、COOH、OH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される員で置換されていてもよい、請求項7記載の化合物。R2が、ヒドロキシルまたはNRdReで置換されていてもよいアルキルである、請求項7記載の化合物。RdおよびReがそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐アルキル、アミノアルキル、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択される、請求項9記載の化合物。RdおよびReがそれぞれアミノアルキルである、請求項10記載の化合物。R2がnumvRfである、請求項7記載の化合物。XおよびYがそれぞれ独立してNHである、請求項12記載の化合物。mが1であり、nが2である、請求項12記載の化合物。uおよびvがそれぞれ1である、請求項12記載の化合物。R2がヘテロシクロアルキルアルキレンである、請求項7記載の化合物。ヘテロシクロアルキルがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ2Hピランおよびチオモルホリニルからなる群より選択される、請求項16記載の化合物。ヘテロシクロアルキルがピペリジニルまたはピロリジニルである、請求項17記載の化合物。ヘテロシクロアルキルが、アルコキシ、アルキルおよびOHからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよい、請求項18記載の化合物。アルキレンがメチレンである、請求項16記載の化合物。アルキレンがエチレンである、請求項16記載の化合物。R2がヘテロアリールアルキレンである、請求項7記載の化合物。R2がヘテロアリールアルキレンである、請求項22記載の化合物。アルキレンがメチレンである、請求項23記載の化合物。アルキレンがエチレンである、請求項23記載の化合物。以下の表:より選択される化合物。以下:からなる群より選択される、請求項26記載の化合物。治療有効量の請求項1記載の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための方法であって、細胞と請求項1記載の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグとを接触させる段階を含む、方法。対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法であって、治療有効量の請求項1記載の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを対象に投与する段階を含む、方法。疾患または状態が、心血管障害、胃腸障害、自己免疫障害、免疫障害、感染症、肺障害および溶血性障害からなる群より選択される、請求項30記載の方法。疾患または状態が、全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流傷害、心筋梗塞、粥状動脈硬化、ペロニー病、勃起不全、肝血流量減少障害および脳血管攣縮からなる群より選択される心血管障害である、請求項31記載の方法。疾患または状態が肺障害である、請求項31記載の方法。疾患または状態が、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患および喘息からなる群より選択される、請求項33記載の方法。疾患または状態が、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病、強直性脊椎炎、発作性夜間血色素尿症、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血およびグッドパスチャー症候群からなる群より選択される自己免疫障害である、請求項31記載の方法。疾患または状態が、骨髄由来サプレッサー細胞媒介性T細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス、自己免疫性脳脊髄炎およびABO不適合輸血反応からなる群より選択される免疫障害である、請求項31記載の方法。疾患あるいは状態が、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症、口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、感染誘発性貧血、心肺バイパスおよび機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血からなる群より選択される溶血性障害である、請求項31記載の方法。疾患または状態が、胃腸運動障害、胃がん、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃潰瘍からなる群より選択される胃腸障害である、請求項31記載の方法。疾患または状態が、腎疾患、炎症、乾癬、リーシュマニア症、神経変性疾患、創傷治癒、B型肝炎ウイルス、ピロリ菌感染症、線維症、関節炎、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、アフリカ睡眠病およびシャーガス病からなる群より選択される、請求項31記載の方法。疾患または状態が、感染性および非感染性創傷治癒からなる群より選択される、請求項39記載の方法。疾患または状態が肺動脈性肺高血圧症である、請求項32記載の方法。疾患または状態が勃起不全である、請求項32記載の方法。対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、爬虫類および子ヒツジからなる群より選択される哺乳動物である、請求項31記載の方法。対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ式中、R1、R2、R3、R4、R5およびDは請求項1に定義の通りである。対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用式中、R1、R2、R3、R4、R5およびDは請求項1に定義の通りである。対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用式中、R1、R2、R3、R4、R5およびDは請求項1に定義の通りである。式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ式中、R6は、ORaおよびNRbRcからなる群より選択されRaは、水素、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびアリールアルキレンからなる群より選択されRbおよびRcはそれぞれ独立してH、OH、直鎖もしくは分岐アルキル、S2アルキル、アリールS2、ヘテロシクロアルキルアルキレンおよびヘテロアリールアルキレンからなる群より選択されR7は、H、直鎖もしくは分岐アルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレンおよびアルキルCからなる群より選択されXは、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンからなる群より選択されYは、H、アルキル、NRR、ヒドロキシアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、アリール、アリールアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、アリールアルキルヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキルアルキルヘテロシクロアルキレンからなる群より選択されMは、結合、アルキレン、O、C、C、CNH、CNH、S、S、S2、NRおよびCNR11からなる群より選択されR8およびR9は独立して水素、直鎖もしくは分岐アルキル、シクロアルキル、アリールおよびCRより選択され、あるいは、R8およびR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和しかつO、SおよびNより選択される1~3個のさらなるヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成し該環は、シクロアルキル環、複素環または芳香環と縮合していてもよくDは、直鎖もしくは分岐アルキレン、直鎖もしくは分岐アルケニレン、直鎖もしくは分岐アルキニレン、アリーレンおよびシクロアルキレンからなる群より選択されD中の1個または複数のCH2基は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択される部分で置き換えられていてもよくあるいは、任意の2個の隣接するCH2基はシクロアルキレニル基の2つの員を表してもよくかつ2個の隣接するCH2基はO、NR、S、SOまたはSO2ではなくRおよびRは独立してH、アルキル、Cアルキレン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択されかつ任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、COOH、CN、NO2、OH、NRdRe、NRgS2Rh、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキレンおよびアリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよくRd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐アルキル、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、H2Nアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキレンおよびNRRCからなる群より選択される。Dが以下からなる群より選択される、請求項47記載の化合物L1L2CH2CH2、CH2L1L2CH2、CH2CH2L1L2、L1CH2CH2L2、L1CH2L2CH2およびL1CH2CH2L2式中、L1およびL2は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択され、RおよびRは請求項1に定義の通りであり、かつL1およびL2が互いに隣接する場合、L1およびL2が同時にO、NR、S、SOまたはSO2であることはない。Dが直鎖もしくは分岐アルキレンである、請求項48記載の化合物。Dがブチレンである、請求項49記載の化合物。R6がOHである、請求項48記載の化合物。R7、R8およびR9がそれぞれ水素である、請求項51記載の化合物。Xがシクロアルキレンであり、Mが、結合、アルキレン、O、C、C、CNH、CNH、S、S、S2、NRおよびCNR11からなる群より選択され、YがNRRである、請求項48記載の化合物。Mが結合であり、YがNH2である、請求項53記載の化合物。Xがヘテロシクロアルキレンである、請求項47記載の化合物。Mが、結合、アルキレン、O、C、C、CNH、CNH、S、S、S2、NRおよびCNR11からなる群より選択され、Yがシクロアルキル、アリール、アリールアルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレンからなる群より選択される、請求項55記載の化合物。Yがヘテロアリールである、請求項56記載の化合物。Yがアリールアルキレンである、請求項56記載の化合物。Yがアリールである、請求項56記載の化合物。Yがシクロアルキルである、請求項56記載の化合物。MがCNH、CNHおよびNRからなる群より選択される、請求項56記載の化合物。Rがアルキレンである、請求項61記載の化合物。Rがメチレンまたはエチレンである、請求項62記載の化合物。RがCアルキレンである、請求項61記載の化合物。RがCメチレンである、請求項64記載の化合物。Mが結合である、請求項56記載の化合物。以下の表:より選択される、請求項47記載の化合物。以下:からなる群より選択される、請求項67記載の化合物。治療有効量の請求項47記載の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための方法であって、細胞と請求項47記載の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグとを接触させる段階を含む、方法。対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法であって、治療有効量の請求項47記載の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを対象に投与する段階を含む、方法。疾患または状態が、心血管障害、胃腸障害、自己免疫障害、免疫障害、感染症、肺障害および溶血性障害からなる群より選択される、請求項71記載の方法。疾患または状態が、全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流傷害、心筋梗塞、粥状動脈硬化、ペロニー病、勃起不全、肝血流量減少障害および脳血管攣縮からなる群より選択される心血管障害である、請求項72記載の方法。疾患または状態が肺障害である、請求項72記載の方法。疾患または状態が、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患および喘息からなる群より選択される、請求項74記載の方法。疾患または状態が、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病、強直性脊椎炎、発作性夜間血色素尿症、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血およびグッドパスチャー症候群からなる群より選択される自己免疫障害である、請求項72記載の方法。疾患または状態が、骨髄由来サプレッサー細胞媒介性T細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス、自己免疫性脳脊髄炎およびABO不適合輸血反応からなる群より選択される免疫障害である、請求項72記載の方法。疾患あるいは状態が、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症、口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、感染誘発性貧血、心肺バイパスおよび機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血からなる群より選択される溶血性障害である、請求項72記載の方法。疾患または状態が、胃腸運動障害、胃がん、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃潰瘍からなる群より選択される胃腸障害である、請求項72記載の方法。疾患または状態が、腎疾患、炎症、乾癬、リーシュマニア症、神経変性疾患、創傷治癒、B型肝炎ウイルス、ピロリ菌感染症、線維症、関節炎、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、アフリカ睡眠病およびシャーガス病からなる群より選択される、請求項71記載の方法。疾患または状態が、感染性および非感染性創傷治癒からなる群より選択される、請求項80記載の方法。疾患または状態が肺動脈性肺高血圧症である、請求項73記載の方法。疾患または状態が勃起不全である、請求項73記載の方法。対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、爬虫類および子ヒツジからなる群より選択される哺乳動物である、請求項71記載の方法。対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ式中、R6、R7、R8、R9、X、M、YおよびDは請求項47に定義の通りである。対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用式中、R6、R7、R8、R9、X、M、YおよびDは請求項47に定義の通りである。対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用式中、R6、R7、R8、R9、X、M、YおよびDは請求項47に定義の通りである。詳細な説明本明細書に記載の化合物は、式Iまたは式IIに一致するアルギナーゼの小分子阻害剤である。以下の説明より明らかなように、いくつかの式IIの化合物は式Iの化合物でもある。該化合物およびそれらの薬学的組成物は、アルギナーゼの発現または活性に関連する疾患または状態を処置または予防する上で有用である。定義アルキルとは、1個~約20個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状のヒドロカルビル基を意味する。例えば、アルキルは1~10個の炭素原子または1~5個の炭素原子を有し得る。例示的アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基が挙げられ、例えばCH2、CH、CH2、C3、C3、CH2CH2、CH2CH、CH2CH2、CH2C3、CH2C3、CHCH、CH2CH2CH2、CH2CH2CH、CH2CH2CH2、CH2CH2C3、CH2CH2C3、CHCH2CH2、CHCHCH2などであるがそれに限定されない直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も挙げられる。したがって、アルキル基は一級アルキル基、二級アルキル基および三級アルキル基を含む。置換アルキルという語句は、1つ以上の位置、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、さらには6つの位置において置換され、置換基が、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合し、置換が本明細書に記載の通りである、アルキルを意味する。置換されていてもよいアルキルとはアルキルまたは置換アルキルを意味する。ハロゲン、ハロゲン化物およびハロという用語はそれぞれF、Cl、BrまたはIを意味する。アルキレンおよび置換アルキレンという用語はそれぞれ二価アルキルおよび二価置換アルキルを意味する。アルキレンの例としてはエチレンが挙げられるがそれに限定されない。置換されていてもよいアルキレンとはアルキレンまたは置換アルキレンを意味する。アルケンとは、1個または複数の炭素対炭素二重結合、例えば1~3個、1~2個または少なくとも1個の炭素対炭素二重結合を有する、2個~約20個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状ヒドロカルビル基を意味する。置換アルケンとは、1つ以上の位置、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、さらには6つの位置において置換され、置換基が、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合し、置換が本明細書に記載の通りである、アルケンを意味する。置換されていてもよいアルケンとはアルケンまたは置換アルケンを意味する。アルケニレンという用語は二価アルケンを意味する。アルケニレンの例としてはエテニレン、ならびにそのすべての立体異性および配座異性形態が挙げられるがそれに限定されない。置換アルケニレンという用語は二価置換アルケンを意味する。置換されていてもよいアルケニレンとはアルケニレンまたは置換アルケニレンを意味する。アルキンまたはアルキニルとは、指示された数の炭素原子および少なくとも1個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を意味する。アルキニル基の例としてはアセチレン、プロピン、1ブチン、2ブチン、1ペンチン、2ペンチン、1ヘキシン、2ヘキシン、3ヘキシン、1ヘプチン、2ヘプチン、3ヘプチン、1オクチン、2オクチン、3オクチンおよび4オクチンが挙げられるがそれに限定されない。アルキニル基は非置換でもよく、以下に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキニレンという用語は二価アルキンを意味する。アルキニレンの例としてはエチニレン、プロピニレンが挙げられるがそれに限定されない。置換アルキニレンという用語は二価置換アルキンを意味する。アルコキシという用語は、指示された数の炭素原子を有するOアルキル基を意味する。例えば、アルコキシ基としてはOメチル、Oエチル、Oプロピル、Oイソプロピル、Oブチル、Osecブチル、Otertブチル、Oペンチル、Oイソペンチル、Oネオペンチル、Oヘキシル、OイソヘキシルおよびOネオヘキシルが挙げられる。アリールという用語は、単独または組み合わせで、フェニルまたはナフチルなどの芳香族単環式または二環式環系を意味する。アリールは、本明細書に定義されるシクロアルキル環と縮合していてもよい芳香環系も含む。置換アリールとは、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1個または複数の置換基で独立して置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、アリールのことである。置換されていてもよいアリールとはアリールまたは置換アリールを意味する。アリーレンとは二価アリールを示し、置換アリーレンとは二価置換アリールを意味する。置換されていてもよいアリーレンとはアリーレンまたは置換アリーレンを意味する。ヘテロ原子という用語はN、OおよびSを意味する。NまたはS原子を含有する本発明の化合物は、対応するNオキシド、スルホキシドまたはスルホン化合物に酸化されてもよい。ヘテロアリールとは、単独または本明細書に記載の任意の他の部分との組み合わせで、O、SおよびNからなる群より独立して選択される1個もしくは複数、例えば1~4個、1~3個または1~2個のヘテロ原子を含有する、5個もしくは6個の環原子を含有する単環式芳香環構造または8~10個の原子を有する二環式芳香族基を意味する。また、ヘテロアリールは、酸化されたSまたN、例えばスルフィニル、スルホニル、および三級環窒素のNオキシドを含むように意図されている。炭素またはヘテロ原子は、安定な化合物が生成される、ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としてはピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリル、インドリジニル、ベンゾbチエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリルおよびインドリルが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロアリールは、ヘテロアリールが本明細書に定義されるアリール環またはシクロアルキル環に縮合した縮合環系も想定する。置換ヘテロアリールとは、別途指示されない限り、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1個または複数、例えば1個、2個、3個、4個または5個で独立して置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロアリールのことである。置換されていてもよいヘテロアリールとはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを意味する。ヘテロアリーレンとは二価ヘテロアリールを意味し、置換ヘテロアリーレンとは二価置換ヘテロアリールを意味する。置換されていてもよいヘテロアリーレンとはヘテロアリーレンまたは置換ヘテロアリーレンを意味する。ヘテロシクロアルキルとは、環中の1~3個の炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子で置き換えられた、5~14個の原子を有する飽和または不飽和非芳香族単環式、二環式、三環式または多環式環系を意味する。ヘテロシクロアルキルは5~6個の環員のベンゾまたはヘテロアリールと縮合していてもよく、酸化されたSまたN、例えばスルフィニル、スルホニル、および三級環窒素のNオキシドを含む。ヘテロシクロアルキル環の結合点は、安定な環が保持される炭素またはヘテロ原子にある。ヘテロシクロアルキル基の例としてはモルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリルおよびジヒドロインドリルが挙げられるがそれに限定されない。置換されていてもよいヘテロシクロアルキルとは、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1~3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロシクロアルキルを示す。ヘテロアルキルとは、1~3個の炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子で置き換えられた、1個~約20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、1~6個の炭素原子または1~3個の炭素原子を有する飽和アルキル基を意味する。また、ヘテロアルキルは、酸化されたSまたN、例えばスルフィニル、スルホニル、および三級環窒素のNオキシドを含むように意図されている。ヘテロアルキル置換基の結合点は、安定な化合物が形成される原子にある。ヘテロアルキル基の例としてはNアルキルアミノアルキル、NNジアルキルアミノアルキル2NCH2などが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロアルキレンとは二価ヘテロアルキルを意味する。置換されていてもよいヘテロアルキレンという用語は、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1~3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロアルキレンを意味する。ヘテロアルケンとは、1~3個の炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子で置き換えられ、かつ1~3個、1~2個または少なくとも1個の炭素対炭素二重結合または炭素対ヘテロ原子二重結合を有する、1個~約20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、1~6個の炭素原子または1~3個の炭素原子を有する不飽和アルキル基を意味する。ヘテロアルケニレンとは二価ヘテロアルケンを意味する。置換されていてもよいヘテロアルケニレンという用語は、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1~3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロアルケニレンを意味する。シクロアルキルという用語は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかである単環式、二環式、三環式または多環式3員~14員環系を意味する。シクロアルキル基は任意の原子を介して結合し得る。シクロアルキルは、シクロアルキルが上記定義のアリール環またはヘテロアリール環に縮合した縮合環も想定する。シクロアルキルの代表例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるがそれに限定されない。シクロアルキル基は非置換でもよく、以下に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニルという用語は、不飽和の単環式、二環式、三環式または多環式3員~14員環系を意味する。シクロアルケニル基は任意の原子を介して結合し得る。シクロアルケニルの代表例としてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられるがそれに限定されない。シクロアルキレンという用語は二価シクロアルキルを意味する。置換されていてもよいシクロアルキレンという用語は、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1~3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、シクロアルキレンを意味する。ニトリルまたはシアノという用語は互換的に使用することができ、ヘテロアリール環、アリール環およびヘテロシクロアルキル環の炭素原子に結合するCN基を意味する。オキソという用語は、飽和もしくは不飽和環状部分または非環状部分に結合するO原子を意味する。O原子は、環状または非環状部分の一部である炭素、硫黄および窒素原子に結合し得る。アミンまたはアミノという用語はNRdRe基を意味し、RdおよびReはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシアルキル基を意味する。アミドという用語はNRRC基を意味し、RおよびRはそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアリールを意味する。カルボキサミドという用語はCNRR基を意味し、RおよびRはそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアリールを意味する。アリールオキシという用語は、指示された数の炭素原子を有するOアリール基を意味する。アリールオキシ基の例としてはフェノキシ、ナフトキシおよびシクロプロペンオキシが挙げられるがそれに限定されない。ハロアルコキシという用語は、C1~C8アルキル基中の1個または複数の水素原子が、同一でも異なっていてもよいハロゲン原子で置き換えられた、Oアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としてはジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、222トリフルオロエトキシ、4クロロブトキシ、3ブロモプロピルオキシ、ペンタクロロエトキシおよび111トリフルオロ2ブロモ2クロロエトキシが挙げられるがそれに限定されない。ヒドロキシアルキルという用語は、アルキル基の1個または複数の水素原子がOH基で置き換えられた、指示された数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としてはCH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH、およびその分岐バージョンが挙げられるがそれに限定されない。アルキルスルホニルという用語は、C1~C6アルキル基中の1個または複数の水素原子がSa基で置き換えられた、アルキル基を意味する。添字aは、アルキルスルホキシドまたはアルキルスルホンをそれぞれ示すように1または2のいずれかであり得る。アルキルスルホニル基の例としてはジメチルスルホキシド、エチルメチルスルホキシドおよびメチルビニルスルホンが挙げられるがそれに限定されない。ハロアルキルという用語は、C1~C6アルキル基中の1個または複数の水素原子が、同一でも異なっていてもよいハロゲン原子で置き換えられた、アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としてはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、222トリフルオロエチル、4クロロブチル、3ブロモプロピリル、ペンタクロロエチルおよび111トリフルオロ2ブロモ2クロロエチルが挙げられるがそれに限定されない。アミノアルキルという用語は、C1~C6アルキル基中の1個または複数の水素原子がNRdRe基で置き換えられた、アルキル基を意味し、RdおよびReは同一でも異なっていてもよく、例えば、RdおよびReはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシアルキル基を意味する。アミノアルキル基の例としてはアミノメチル、アミノエチル、4アミノブチルおよび3アミノブチリルが挙げられるがそれに限定されない。チオアルキルまたはアルキルチオという用語は、C1~C6アルキル基中の1個または複数の水素原子がSRj基で置き換えられた、アルキル基を意味し、Rjは水素、アルキルおよびアリールからなる群より選択される。アミノアルキレンとは、C1~C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子がNRdRe基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。アミノアルキレンの例としてはアミノメチレン、アミノエチレン、4アミノブチレンおよび3アミノブチリレンが挙げられるがそれに限定されない。スルホンアミドという用語はNRgS2Rh基を意味し、RgおよびRhはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシアルキル基を意味する。ヒドロキシルまたはヒドロキシとはOH基を意味する。アリールアルキレンという用語は、C1~C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子がアリール基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。アリールアルキレン基の例としては1フェニルブチレン、フェニル2ブチレン、1フェニル2メチルプロピレン、フェニルメチレン、フェニルプロピレンおよびナフチルエチレンが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロアリールアルキレンという用語は、C1~C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子がヘテロアリール基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。ヘテロアリールアルキレン基の例としては1ピリジルブチレン、キノリニル2ブチレンおよび1ピリジル2メチルプロピレンが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロシクロアルキルアルキレンという用語は、C1~C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子がヘテロシクロアルキル基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。ヘテロシクロアルキルアルキレン基の例としては1モルホリノプロピレン、アゼチジニル2ブチレンおよび1テトラヒドロフラニル2メチルプロピレンが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロアリールヘテロシクロアルキレンという用語は、C1~C6ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子がヘテロアリール基で置き換えられた、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン基の例としてはピリジルアゼチジニレンおよび4キノリノ1ピペラジニレンが挙げられるがそれに限定されない。アリールヘテロシクロアルキレンという用語は、C1~C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子がアリール基で置き換えられた、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。アリールヘテロシクロアルキレン基の例としては1ナフチルピペラジニレン、フェニルアゼチジニレンおよびフェニルピペリジニレンが挙げられるがそれに限定されない。アリールアルキルヘテロシクロアルキレンという用語は、C1~C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子がアルキル基で置き換えられ、アルキル基が、該アルキル基の1個または複数の水素原子をアリール基で置き換えることでさらに置換された、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルキレンという用語は、C1~C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子がアルキル基で置き換えられ、アルキル基が、該アルキル基の1個または複数の水素原子をヘテロアリール基で置き換えることでさらに置換された、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。ヘテロシクロアルキルアルキルヘテロシクロアルキレンという用語は、C1~C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子がアルキル基で置き換えられ、アルキル基が、該アルキル基の1個または複数の水素原子をヘテロシクロアルキル基で置き換えることでさらに置換された、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。アリールシクロアルキレンという用語は、単環式、二環式または多環式であり、かつC1~C14シクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子がアリール基で置き換えられた、二価シクロアルキレンを意味する。アリールシクロアルキレン基の例としてはフェニルシクロブチレン、フェニルシクロプロピレンおよび3フェニル2メチルブチレン1オンが挙げられるがそれに限定されない。置換基CO2Hは、下記式などの生物学的等価性代替物で代替されてもよい式中、Rは、本明細書に定義のRおよびRと同一の定義を有する。例えばTHEPRACTICEOFMEDICINALCHEMISTRY203ページを参照。本発明の化合物は、立体配置異性体、幾何異性体、ならびにシスまたはトランス配座を例えば含む配座異性体を含む、各種の異性形態で存在し得る。また、本発明の化合物は、単一の互変異性体と互変異性体の混合物との両方を含む1つまたは複数の互変異性形態で存在し得る。異性体という用語は、本発明の化合物の互変異性形態を含む該化合物のすべての異性形態を包含するように意図されている。また、本発明の化合物は開環または閉環形態で存在し得る。いくつかの場合、1つまたは複数の閉環形態が水の損失を生じさせることがある。開環および閉環形態の特定の組成は、化合物がどのようにして単離、貯蔵または投与されるかに依存し得る。例えば、化合物は酸性条件下では主に開環形態で存在し得るが、中性条件下では閉環し得る。すべての形態が本発明に含まれる。本明細書に記載のいくつかの化合物は不斉中心を有し得るものであり、したがって異なる鏡像異性およびジアステレオ異性形態で存在し得る。本発明の化合物は光学異性体またはジアステレオマーの形態であり得る。したがって、本発明は、本発明の化合物、ならびに、ラセミ混合物を含む光学異性体、ジアステレオ異性体およびその混合物の形態での本明細書に記載のそれらの使用を包含する。本発明の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、疑似移動床技術、または、光学活性分割剤の使用を通じた立体異性体の化学的分離などの公知の技術により得ることができる。別途指示されない限り、立体異性体とは、ある化合物の他の立体異性体を実質的に含まないその化合物の1つの立体異性体を意味する。したがって、1つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まない。2つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量超の該化合物の1つの立体異性体および約20重量未満の該化合物の他の立体異性体、例えば、約90重量超の該化合物の1つの立体異性体および約10重量未満の該化合物の他の立体異性体、または約95重量超の該化合物の1つの立体異性体および約5重量未満の該化合物の他の立体異性体、または約97重量超の該化合物の1つの立体異性体および約3重量未満の該化合物の他の立体異性体を含む。図示される構造とその構造に与えられる名称との間に矛盾がある場合、図示される構造が優越する。さらに、構造または構造の一部の立体化学が例えば太線または破線で示されない場合、構造または構造の一部はそのすべての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。しかし、1つを超えるキラル中心が存在するいくつかの場合では、相対立体化学を記述することを支援するために、構造および名称を単一の鏡像異性体として表すことができる。有機合成分野の当業者は、化合物が、それらを調製するために使用される方法により単一の鏡像異性体として調製されるかどうかを知っているであろう。薬学的に許容される塩とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機の酸または塩基の塩のことである。代表的な薬学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性塩および水不溶性塩、例えば酢酸塩、アムソン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Nメチルグルカミンアンモニウム塩、3ヒドロキシ2ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、pトルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、および吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩はその構造中に2個以上の荷電原子を有し得る。この場合、薬学的に許容される塩は複数個の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は1個もしくは複数個の荷電原子およびまたは1個もしくは複数個の対イオンを有し得る。処置する、処置することおよび処置という用語は、疾患、または疾患に関連する症状の寛解または根絶を意味する。特定の態様では、そのような用語は、疾患を有する患者への1つまたは複数の予防薬または治療薬の投与により生じるそのような疾患の拡散または悪化の最小化を意味する。予防する、予防することおよび予防という用語は、予防薬または治療薬の投与により生じる患者における疾患の発症、再発または拡散の予防を意味する。有効量という用語は、疾患の処置もしくは予防において治療効果もしくは予防効果を与えるために、または疾患に関連する症状を遅延させるかもしくは最小化するために十分な、式Iもしくは式IIの化合物などの本発明の化合物、または他の有効成分の量を意味する。さらに、本発明の化合物に関する治療有効量とは、疾患の処置または予防において治療効果を示す、単独または他の治療薬との組み合わせでの治療薬の量を意味する。本発明の化合物との関連で使用されるこの用語は、治療全体を改善するか、疾患の症状もしくは原因を減少させるかもしくは回避するか、または別の治療薬の治療有効性もしくはそれとの相乗作用を増強する量を包含し得る。調節する、調節などの用語は、例えばアルギナーゼIまたはアルギナーゼIIの機能または活性を増大または減少させる式Iまたは式IIの化合物の能力を意味する。各種形態での調節は、アルギナーゼに関連する活性の阻害、アンタゴニズム、部分アンタゴニズム、活性化、アゴニズムおよびまたは部分アゴニズムを包含するように意図されている。アルギナーゼ阻害剤とは、例えば、結合するか、刺激を部分的または完全に遮断するか、活性化を減少させ、防止し、遅延させるか、シグナル伝達を不活性化、脱感作または下方制御する、化合物のことである。アルギナーゼ活性を調節する化合物の能力は酵素アッセイまたは細胞ベースアッセイにおいて実証することができる。患者はヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物を含む。動物は、非霊長類および霊長類などの哺乳動物であり得る。一態様では、患者はヒト乳幼児、小児、青年または成人などのヒトである。プロドラッグという用語は、患者への投与時に代謝過程による化学的変換を必ず経た後に活性な薬理学的作用物質になる化合物である、薬物の前駆体を意味する。式Iおよび式IIの化合物の例示的プロドラッグとしてはエステル、ピネン、ジオキサボロランおよびアミドがある。式Iの化合物上記のように、本発明は、式Iの化合物に関する。式Iの化合物では、Dは直鎖もしくは分岐アルキレン、直鎖もしくは分岐アルケニレン、直鎖もしくは分岐アルキニレン、アリーレンおよびシクロアルキレンからなる群より選択される。いくつかの態様では、D中の1個または複数のCH2基は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択される部分で置き換えられていてもよい。例えば、Dは、式L1L2CH2CH2、CH2L1L2CH2、CH2CH2L1L2、L1CH2CH2L2、L1CH2L2CH2またはL1CH2CH2L2を有する4原子リンカーであり得る。変項L1およびL2は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択され、RおよびRは上記定義の通りである。他の態様では、Dはシクロアルキレニル環を含有し、その2つの環員はD中の2個の隣接するCH2基であり、それぞれ水素原子が除去されている。Dの具体例はnブチレンであり、2番目および3番目の炭素原子は部分に示すシクロプロピル基の一部である。変項Dは3~5原子リンカーであることが有利である。特に有利な態様は、本明細書に記載の4原子リンカーとしてDを提供する。例えば、一態様では、本発明は、Dがブチレンであり、R1がOHであり、R3、R4およびR5がそれぞれ水素であり、R2がアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールアルキレンおよびnumvRfからなる群より選択される、式Iの化合物を提供する。別の態様では、R2はnumvRfである。XおよびYはそれぞれ独立してNHであり、添字mおよびnはそれぞれ1および2であり、uおよびvはいずれも1である。あるいは、R2は、ヒドロキシルまたはNRdReで置換されていてもよいアルキル基であり得るものであり、RdおよびReはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐アルキル、アミノアルキル、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択される。例えば、R2がアミノアルキルである場合、RdおよびReはそれぞれアミノアルキルであり得る。別の態様では、R2はヘテロシクロアルキルアルキレン、例えばヘテロシクロアルキルアルキレンであり得る。好適なヘテロシクロアルキルとしてはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ2Hピランおよびチオモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルが、アルコキシ、アルキルおよびOHからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよい。一態様では、ヘテロシクロアルキルはピペリジニルまたはピロリジニルであり得るものであり、アルキレンはメチレンまたはエチレンであり得る。式Iの化合物では、R2がヘテロアリールアルキレンである場合、R2はヘテロアリールアルキレン基であり得る。例示的ヘテロアリール基としてはピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾール、イミダゾール、123トリアゾール、124トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、イミダゾ12aピリジン、オキサゾール、イソオキサゾールおよびフランが挙げられるがそれに限定されない。本発明の一態様では、アルキレンはメチレンまたはエチレンであり得る。いくつかの態様では、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和し、かつO、SおよびNより選択される1~3個のさらなるヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成する。環は、RおよびRについて本明細書に定義の1個または複数の置換基で置換されていてもよい。この種類の環状構造は、R3およびR4がジオールから環状エステルを形成することにより、本発明の化合物のプロドラッグ形態として有用である。この点で有用なジオールはピナコールであり、別のジオールはピナンジオールである。他のジオールとしてはネオペンチルグリコール、12エタンジオール、12プロパンジオール、13プロパンジオール、23ブタンジオール、12ジイソプロピルエタンジオールおよび56デカンジオールが挙げられるがそれに限定されない。式I中のボロン酸部分が糖でエステル化された化合物も想定される。このクラスの化合物もプロドラッグとして有用である。好適な糖としては単糖および二糖、例えばグルコース、マンニトールおよびソルビトールからなる群より選択される糖が挙げられるがそれに限定されない。他の態様では、R2は、上記定義の1~3個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルである。例示的シクロアルキル基としてはシクロヘキシルおよびシクロペンチルがある。あるいは、R2は5員または6員ヘテロシクロアルキルなどのヘテロシクロアルキルである。これらの態様の式Iの化合物の例としては以下の表のものが挙げられ、Rは上記定義の通りであり、RはRと同一の意味を有し、Wは上記定義のヘテロ原子である。2アミノ4ボロノ2メチルブタン酸が式Iから除外されると理解すべきである。例示的な式Iの化合物としては、以下の表1で言及する化合物が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの例示的化合物は立体化学を伴って図示されるが、本発明が該化合物のジアステレオマーなどのすべての可能な立体異性体を含むと理解すべきである。表1式IIの化合物本発明はまた、式IIの化合物に関する。式IIに一致する化合物では、Dは直鎖もしくは分岐アルキレン、直鎖もしくは分岐アルケニレン、直鎖もしくは分岐アルキニレン、アリーレンおよびシクロアルキレンからなる群より選択される。一態様では、D中の1個または複数のCH2基は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択される部分で置き換えられていてもよい。しかし、D中の2個の隣接するCH2基が同時にO、NR、S、SOまたはSO2で置き換えられていることはない。一態様によれば、Dは式L1L2CH2CH2、CH2L1L2CH2、CH2CH2L1L2、L1CH2CH2L2、L1CH2L2CH2またはCH2L1CH2L2に一致する。変項L1およびL2はそれぞれ独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択されるが、L1およびL2が互いに隣接する場合、L1およびL2は同時にO、NR、S、SOまたはSO2基であることはない。特定の式IIの化合物では、D中の任意の2個の隣接するCH2基はシクロアルキレニル基の2つの員を表してもよい。したがって、例えば、Dがプロピレンである場合、C2およびC3原子はそれぞれ、CH2基をカップリングさせて以下の部分に示すシクロプロピル環を形成するように、水素原子を省略し得る。変項Dは3~5原子リンカーであることが有利である。特に有利な態様は、本明細書に記載の4原子リンカーとしてDを提供する。式IIの化合物では、置換基Xはシクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンからなる群より選択される。変項Mは結合、アルキレン、O、C、C、CNH、CNH、S、S、S2、NRおよびCNR11からなる群より選択される。式II中の置換基YはH、アルキル、NRR、ヒドロキシアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、アリール、アリールアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、アリールアルキルヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキルアルキルヘテロシクロアルキレンからなる群より選択される。特定の式IIの化合物では、Dはブチレンであり、Xはヘテロシクロアルキレンであり、Mは結合、アルキレン、O、C、C、CNH、CNH、S、S、S2、NRおよびCNR11からなる群より選択され、Yはヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、アリールアルキレンおよびヘテロアリールアルキレンからなる群より選択される。しかし、別の態様によれば、MはC、C、CNH、CNH、S2およびNRからなる群より選択される。特定の式IIの化合物では、MがNRである場合、置換基Rはメチレン基またはエチレン基であり得る。あるいは、RはCメチレンなどのCアルキレンである。例示的な式IIの化合物としては、以下の表1Aに示すものが挙げられるがそれに限定されない。いくつかの例示的化合物は立体化学を伴って図示されるが、本発明が該化合物のジアステレオマーなどのすべての可能な立体異性体を含むと理解すべきである。表1-A薬学的組成物および投与量本発明は部分的に、式Iまたは式IIの化合物の薬学的製剤、および、アルギナーゼ活性の不均衡またはアルギナーゼ酵素の不適切な機能に関連する疾患状態を処置するための本発明の製剤の使用に関する。一局面では、本発明は、治療を必要とする患者または対象に、式Iまたは式IIの化合物の製剤を、同様のまたは異なる生物活性を有する1つまたは複数の他の化合物との併用で投与する、併用療法を提供する。日常的な併用療法の一局面によれば、それを必要とする患者または対象に、治療有効量の式Iまたは式IIの化合物を治療有効量の併用薬とは別に投与することができる。当業者は、2つの用量を互いに数時間または数日の範囲内で投与してもよく、2つの用量を一緒に投与してもよいということを認識するであろう。本発明の併用療法をそれに対して実行することができる例示的疾患状態としては、以下でさらに具体的に記載される状態のいずれかが挙げられる。これらとしては心疾患、高血圧症、性障害、胃障害、自己免疫障害、寄生虫感染症、肺障害、平滑筋弛緩障害および溶血性障害が挙げられるがそれに限定されない。式Iまたは式IIの化合物と併用可能である好適な化合物としては以下が挙げられるがそれに限定されない。勃起不全シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびアルプロスタジル肺高血圧症高血圧症エポプロステノール、イロプロスト、ボセンタン、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、アンブリセンタンおよびワルファリン喘息フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド、ベクロメタゾン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、サルメテロール、ホルモテロール、テオフィリン、アルブテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、イプラトロピウム、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、オマリズマブ、副腎皮質ステロイドおよびクロモリン粥状動脈硬化アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ニコチン酸、クロピドグレル本発明はまた、式Iもしくは式IIの1つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体との混合物を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物は、薬学的配合の許容される慣行に従って、1つまたは複数のさらなる治療薬、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、補助剤、安定剤、乳化剤、保存料、着色料、緩衝剤または香味付与剤をさらに含有する。一態様では、薬学的組成物は、表1もしくは表1Aに示すものより選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む。本発明の好適な経口組成物としては錠剤、トローチ剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が挙げられるがそれに限定されない。本発明の化合物、薬学的に許容されるその立体異性体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物または互変異性体、および薬学的に許容される担体を含む、単一の単位剤形に好適な薬学的組成物が、本発明の範囲内に包含される。経口用に好適な本発明の組成物は、薬学的組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。例えば、本発明の化合物の液体製剤は、アルギナーゼ阻害剤の薬学的に上品で口当たりの良い製剤を与えるために甘味料、香味料、着色料および保存料からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤を含有し得る。式Iまたは式IIの化合物の錠剤組成物では、有効成分と無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物が錠剤の製造に使用される。そのような賦形剤の例としては、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが挙げられるがそれに限定されない。錠剤はコーティングされていなくてもよく、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより所望の期間にわたって持続的治療作用を与えるための公知のコーティング技術でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することができる。経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。水性懸濁液剤では、本発明の化合物は、安定な懸濁液を維持するために好適な賦形剤と混合されている。そのような賦形剤の例としてはカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムが挙げられるがそれに限定されない。経口懸濁液剤は、分散剤または湿潤剤、例えば、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含有してもよい。水性懸濁液剤は1つまたは複数の保存料、例えばpヒドロキシ安息香酸エチルまたはpヒドロキシ安息香酸nプロピル、1つまたは複数の着色料、1つまたは複数の香味料、および1つまたは複数の甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンを含有してもよい。油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、またはミネラルオイル、例えば流動パラフィンに懸濁させることで調剤することができる。油性懸濁液剤は増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。先に記載のものなどの甘味料、および香味料を加えることで、口当たりの良い経口製剤を与えることができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存することができる。水の添加による水性懸濁液剤の調製に好適な分散性散剤および顆粒剤は、有効成分と分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および1つまたは複数の保存料との混合物を与えることができる。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁液剤は、上記で既に言及したものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色料が存在してもよい。本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、またはミネラルオイル、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳剤は甘味料および香味料を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調剤することができる。そのような製剤は粘滑剤、保存料、ならびに香味料および着色料を含有してもよい。薬学的組成物は滅菌注射液剤、水性懸濁液剤または油性懸濁液剤の形態であり得る。この懸濁液剤は、上記で言及した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用製剤は、例えば13ブタンジオール中溶液剤としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤でもあり得る。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油を溶媒または懸濁化媒体として慣行的に使用する。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液剤の調製において使用される。式Iまたは式IIに一致する化合物は、薬物の直腸投与用の坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物と常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤とを混合することで調製可能であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する。そのような材料の例としてはカカオバターおよびポリエチレングリコールがある。非経口投与用組成物は滅菌媒体中で投与される。使用される媒体、および製剤中の薬物の濃度に応じて、非経口製剤は、溶解した薬物を含有する懸濁液剤または溶液剤のいずれかであり得る。局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などの補助剤を非経口組成物に加えてもよい。化合物の合成本発明の化合物は以下に記載される任意の数の一般的方法論を使用して調製され、この方法論を具体的には記載されない化合物の合成に適応させることができる。適切な合成方法論の選択は、所望の式Iまたは式IIの化合物の選択、ならびに中間体および最終生成物に存在する官能基の性質によって導かれる。したがって、所望の特定の官能基および使用される保護基に応じて選択的な保護脱保護プロトコールが合成中に必要であり得る。そのような保護基、ならびにそれらをどのようにして導入および除去するかの記述はProtectiveGroupsinOrganicSynthesisThirdEditionTWGreenandPGMWutsJohnWileyandSonsNewYork1999に見られる。式Iまたは式IIの化合物を作製するために使用される一般的な合成方法論は、以下に記載の方法論により例示される。I式Iの化合物の合成DBがCH2L1L2CH2B2であり、R2が置換アルキル基である、式Iの化合物は、以下に記載のスキームAに示すようにグリシンベンゾフェノンイミンエステルを使用して好都合に調製することができる。この方法では、出発アミノ酸イミンA1は、購入するか、またはベンゾフェノンイミンと所望のアミノ酸エステルとを反応させることで調製することができる。THFなどの極性非プロトン性溶媒中でリチウムビスアミド、LDAまたは水素化ナトリウムなどの典型的アルキル化条件を使用する、求電子剤A2によるスキームAのA1のアルキル化によって、モノアルキル化生成物A3を得る。同様の反応条件を使用して第2の置換基を導入することで中間体A4を得ることができる。引き続く加水分解により標的化合物A5を得る。いくつかの場合では、一方または両方のアミノ酸置換基を複数工程プロセスで構築することが好ましいまたは必要であることがある。これの一例はスキームAに示され、そこでは、上記のアルキル化条件下で中間体A6を得る第2のアルキル化工程において臭化アリルが使用される。ベンゾフェノンの除去および引き続くアミンの保護の後、末端オレフィンを酸化してアルデヒド中間体A8を得る。非常に多用途のアルデヒド基を利用して多種多様な標的化合物を調製することができる。1つの好都合な使用は、スキームAに示す還元的アミノ化反応においてである。ここで、所望のアミン、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤での処理によってアミン中間体A9を得て、加水分解後に標的化合物A10を得る。所望の特定の官能基に応じて、特定の保護基が必要になることがある。スキームAあるいは、保護ボロン酸求電子剤が利用可能でないかまたは合成プロトコールに適合しない場合、求電子剤A2を末端オレフィンで置き換えた後で、アルキル化に続く後の工程においてヒドロホウ素化化学反応を使用してホウ素を導入することにより、式Iの化合物を合成することができる。式Iの化合物のエナンチオ選択性合成では、種々の異なる合成アプローチを使用することができる。したがって、一態様では、光学的に純粋なケトンをアキラルなベンゾフェノンの代わりに使用する。例えばTabchehetalTetrahedron19914746114618およびBelokonetalAngewChemIntEd20014019481951を参照。あるいは、第2のアルキル化反応においてキラル触媒を使用することで不斉誘導を実現することができる。例えばOoietalTetLett20044516751678OhshimaetalJAmChemSoc20091251120611207およびBelokonetalTetrahedron20015724912498を参照。さらに別の態様では、光学的に純粋なオキサジノンの使用によりエナンチオ選択性を導入することで式Iの化合物を合成することができる。このアプローチをスキームBに示す。スキームBここで、光学活性オキサジノンB4を使用して逐次アルキル化を立体選択的に方向づけることで中間体B7を形成する。これらのアルキル化は、使用される求電子剤に特定の反応条件下で行うことができる。B5およびB7を合成する代替アプローチは、アルデヒドとオキサジノンとのカップリングを包含するアルドール反応、それに続く得られた二重結合の還元を含む。本発明の化合物は、二置換オキサジノンの分解、それに続く保護基の除去により得られる。したがって、水素化を介するかまたはアルカリ金属アンモニア還元を使用してオキサジノン複素環を開裂させた後、中間体B8を酸水溶液で処理することで、標的二置換アミノ酸B9を得る。最終生成物求電子剤中の置換基の1つとしてブタンボロン酸が望まれる場合、B2またはB3をアルキル化剤として使用することができる。B2は、B1からTHF中でのピナコールによる処理によって容易に調製することができる。ヨード中間体B3が望まれる場合、対応する臭化物からアセトン中でのヨウ化ナトリウムによる処理を介して調製することができる。あるいは、合成は、アルキル化工程後の一方または両方の置換基の修飾を伴う。これは、最終生成物中の所望の官能基がアルキル化反応条件に適合しない場合、あるいは、制限された反応性を理由として所望の置換基が求電子剤として好都合に導入されない場合に必要となり得る。一例はスキームCに示され、そこではヨウ化アリルが効率的なアルキル化剤として使用された後、オキサジノン環系の開裂後にさらに修飾される。この例では、アリル中間体C1をアンモニア中でリチウムにより処理することでオキサジノン環を除去する。得られた酸をエステルC3として保護し、続いてオゾンで処理することで対応するアルデヒドを得ることができる。アルデヒドは非常に柔軟な官能基であり、多種多様な異なる類似体を作製する多くの種類の反応において使用可能である。一例として、それを還元的アミノ化反応において使用することで、中間体C5と同様のアミン置換基R1およびR2を有する化合物を調製することができる。エステル部分、アミノ部分およびボロン酸部分の脱保護後に最終標的化合物を得ることができる。スキームC別の態様では、いくつかの式Iの化合物の合成はUgi反応を使用する。この方法をスキームDに示す。Ugi反応では、ケトンまたはアルデヒドをtertブチルイソシアネートなどのイソシアネート、および酢酸アンモニウムのようなアミン源で処理することで、カルボン酸およびアミンがそれぞれtertブチルアミドおよびアセトアミドとして保護されたアミノ酸誘導体を直接得る。この反応では、所望のアミン保護基および所望のカルボン酸保護基に応じて異なるイソシアネートおよびアミン源を使用することができる。光学活性生成物が望まれる場合、キラルで光学的に純粋なイソシアネートおよびまたはアミン源を使用することができる。これらの試薬を使用する反応は、エナンチオ選択性であり得るか、または少なくとも、容易に分離可能な生成物のジアステレオマー混合物を与えることができる。スキームD主要中間体D3の合成は多種多様な方法を使用して完了させることができる。1つの非常に好都合な方法はカルボン酸D1を利用する。この方法では、カルボン酸を活性化し、メトキシメチルアミンとカップリングさせることでワインレブアミドD2を形成する。これは、EDC、DCCもしくはPyBOPなどの多種多様なカップリング試薬を使用して、または直接D1の酸塩化物から完了させることができる。ワインレブアミドを適切なグリニャール試薬と反応させて所望のケトンに変換することで中間体D3を得ることができる。Ugi反応が完了後、末端オレフィンをピナコールボランなどのボラン源で処理することでボロン酸部分を導入することができる。中間体D5の最終脱保護により標的化合物D6を得る。アミノメチレン置換基がα位にある多くの例は、スキームEに示す方法を使用して好都合に調製することができる。ここでは、アミンがベンジルカルバメートとして保護されかつ酸がエステルとして保護される、E1などのアミノマロネート出発原料を使用して、4ブロモブテンによるアルキル化を介して二置換アミノ酸誘導体E2を発生させる。エタノール中での水酸化カリウムによるジエステルの選択的加水分解によって酸エステルE3を得る。クロロギ酸エステルおよび水素化ホウ素ナトリウムを使用するカルボン酸の選択的還元によりアルコールE4を得て、これをジメトキシプロパン、およびトルエンスルホン酸などの有機酸を使用して保護することができる。ピナコールボランによるE5のヒドロホウ素化によりE6を得て、脱保護後にアルコールE7を得る。アルコールの酸化により中間体アルデヒドE8を得て、還元的アミノ化および最終脱保護の後に標的化合物E11を得る。スキームEベンジルカルバメートがアミン保護基として使用されるスキームEの方法の代替として、対応するtブチルカルバメート保護アミノマロネート誘導体を使用してもよい。ここでは、スキームFに示すように、ジエチル2マロネートF1を4ブロモブテンでアルキル化することで二置換マロネート中間体F2を得る。エタノール中での水酸化カリウムなどの塩基性条件を使用するジエステルの選択的加水分解によって一塩基酸F3を得る。クロロギ酸エチルおよび水素化ホウ素ナトリウムを使用するカルボン酸の還元により第一アルコールを得て、これを無水酢酸およびDMAPなどの標準条件を使用してアセテートとして好都合に保護することができる。所望であれば、多くの代替的保護基を使用してもよい。この基を単純に導入することで、中間体F6を与える引き続くヒドロホウ素化反応を容易にする。ヒドロホウ素化反応が完了した時点で、アセテートを除去することができ、得られたアルコールを対応するアルデヒドに酸化し、アミンF9との還元的アミノ化反応に使用することで保護生成物F10を得ることができる。次に、酸水溶液を使用する脱保護によって所望の生成物F11を得る。還元的アミノ化反応に加えて、中間体アルデヒドF8を多種多様な反応に使用することで所望の置換基を生成することができる。複素環または他の生成物を形成するためのアルデヒドの使用は有機合成分野の当業者に周知である。スキームF当業者は、以下の実施例に示すように、出発原料および反応条件が変動し得ること、反応の順序が改変され得ること、ならびに、化合物を生成するために使用されるさらなる工程が本発明に包含され得ることを認識するであろう。いくつかの場合、特定の反応性官能基の保護が、上記変換のいくつかを実現するために必要であり得る。一般に、そのような保護基の必要性、ならびにそのような基の結合および除去を行うために必要な条件は、有機合成分野の当業者に明らかであろう。本発明の式Iの化合物の調製を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の真意または範囲を実施例に記載される特定の手順および化合物に限定するものと解釈すべきではない。例示的な式Iの化合物実施例12アミノ6ボロノ2334ジヒドロイソキノリン2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程124455テトラメチル132ジオキサボロラン溶融するまで緩やかに昇温させた後、4ブロモ1ブチルボロン酸カテコールエステルを窒素流下で三つ口500mL丸底フラスコに加え、新たに蒸留されたTHFで希釈し、ピナコールで1回で処理した。窒素雰囲気下で16時間攪拌後、得られた溶液を濃縮した。粗生成物をヘプタンで希釈し、氷水浴中で冷却した。1時間後、析出したカテコールを濾去し、得られた溶液を、ヘプタンで湿潤させたシリカゲルのショートパッドを通じて濾過した。5酢酸エチルのヘプタン溶液および10酢酸エチルのヘプタン溶液で溶離させた後、濾液を濃縮して24455テトラメチル132ジオキサボロランを無色油状物として得た。工程224455テトラメチル132ジオキサボロラン窒素雰囲気下で、24455テトラメチル132ジオキサボロランおよびヨウ化ナトリウムのアセトン溶液を50°Cに4時間加熱した。室温に冷却後、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘプタンで希釈し、ヘプタンで湿潤させたシリカゲルのショートパッドを通じて濾過した。10酢酸エチルのヘプタン溶液で溶離させた後、濾液を濃縮して24455テトラメチル132ジオキサボロランを無色油状物として得た。工程3tertブチル2オキソ56ジフェニル3ブチルモルホリン4カルボキシレートtertブチル6オキソ23ジフェニルモルホリン4カルボキシレートおよび24455テトラメチル132ジオキサボロランのTHFおよびHMPA中溶液を78°Cに冷却し、ナトリウムビスアミドを5分にわたって滴下して処理し、1時間攪拌した。室温に昇温させてさらに2時間攪拌した後、溶液を0°Cに冷却し、05NHCで反応停止させた。得られた溶液をヘプタンで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によってtertブチル2オキソ56ジフェニル3ブチルモルホリン4カルボキシレートを白色固体として得た。ESILCMSmzC31H42BNO2の計算値予測値5353実測値5364。工程4tertブチル3アリル2オキソ56ジフェニル3ブチルモルホリン4カルボキシレートtertブチル2オキソ56ジフェニル3ブチルモルホリン4カルボキシレートおよびTMEDAのTHF溶液を78°Cに冷却し、ヨウ化アリルおよびカリウムビスアミドを滴下して処理し、30分間攪拌した。添加が完了した時点で、冷却浴を取り外し、混合物を終夜攪拌した。TLCにより完了した時点で、反応混合物を05NHClで反応停止させ、ヘプタンで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によってtertブチル3アリル2オキソ56ジフェニル3ブチルモルホリン4カルボキシレートを無色油状物として得た。Rf055工程5メチル2アリル26ヘキサノエート窒素入口管およびドライアイス冷却器を備えた三つ口RBFにtertブチル3アリル2オキソ56ジフェニル3ブチルモルホリン4カルボキシレートおよびTHFを装入した。冷却器を78°Cに、フラスコを45°Cに冷却後、CH3CN、アンモニアを凝縮させてフラスコに入れた。完了した時点で、リチウム金属を10分かけて慎重に加えた。さらに40分間攪拌後、溶液が透明になるまで反応混合物をNH4Clで慎重に反応停止させた。浴を取り外し、アンモニアを終夜蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、05NHClおよび飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をトルエン中50メタノールに溶解させ、淡黄色が持続するまでTMSCHN2で処理した。TLCが反応の完了を示した時点で、溶液が透明になるまで過剰のTMSCHN2を酢酸で反応停止させた。溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によってメチル2アリル26ヘキサノエートを無色油状物として得た。Rf046工程6メチル226ヘキサノエートメチル2アリル26ヘキサノエートのジクロロメタン溶液を78°Cに冷却し、淡青灰色が現れるまでオゾンで処理した。TLCが出発原料の非存在を示した後、オゾン入口管を窒素に交換し、溶液に窒素を20分間吹き込んで過剰なオゾンを除去した。トリフェニルホスフィンを1回で加え、冷却浴を取り外し、混合物を4時間攪拌した。溶液を濃縮し、MPLCで精製して、メチル226ヘキサノエートを無色油状物として得た。Rf055工程7メチル22334ジヒドロイソキノリン2イルエチル6ヘキサノエートメチル226ヘキサノエートおよびメタノールの12ジクロロエタン溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで1回で処理した。15時間攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、さらに5分間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗に加え、飽和NaCl水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。クロロホルム中5メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってメチル22334ジヒドロイソキノリン2イルエチル6ヘキサノエートを淡黄色油状物として得た。Rf052工程82アミノ6ボロノ2334ジヒドロイソキノリン2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩メチル22334ジヒドロイソキノリン2イルエチル6ヘキサノエートの6NHCl溶液を緩やかな還流に16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、2アミノ6ボロノ2334ジヒドロイソキノリン2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を帯黄白色泡状物として得た。実施例22アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程7において2ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例32アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程7において2ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例42アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程7においてピペリジン4オールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例52アミノ6ボロノ23ヒドロキシピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程7においてピペリジン3オールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ23ヒドロキシピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例62アミノ6ボロノ2アミノエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程7において2Nメチルエタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2アミノエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例72アミノ6ボロノ23ピロリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程7においてピロリジン3イルメタノールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ23ピロリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例82アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩の調製工程7においてチオモルホリンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例92アミノ6ボロノ2ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程7において2エタノールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例102アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸の調製工程7においてピロリジン2イルメタノールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸を調製する。実施例112アミノ6ボロノ2アミノエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程7においてNメチル2フェニルエタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2アミノエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例122アミノ6ボロノ22ヒドロキシ2エチルアミノエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程7において3エチルフェノールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22ヒドロキシ2エチルアミノエチルヘキサン酸を調製する。実施例132アミノ6ボロノ22ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程7においてピペリジニルをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2tertブトキシカルボニルアミノ26ヘキサン酸メチルエステルの6N塩酸溶液を95°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、2アミノ6ボロノ22ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を無色泡状物として得た。実施例142アミノ24ボロノブチルペンタ4エン酸塩酸塩の調製工程6および工程7を行わない以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で2アミノ24ボロノブチルペンタ4エン酸塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2tertブトキシカルボニルアミノ24ブチルペンタ4エン酸の6N塩酸溶液を65°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、2アミノ24ボロノブチルペンタ4エン酸塩酸塩を無色泡状物として得た。実施例152アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸塩酸塩の調製工程1tertブチル3エチル2オキソ56ジフェニル3ブチルモルホリン4カルボキシレートtertブチル2オキソ56ジフェニル3ブチルモルホリン4カルボキシレートおよびTMEDAの12ジメトキシエタン溶液を78°Cに冷却し、ヨウ化エチルおよびカリウムビスアミドを滴下して処理した。78°Cでさらに30分間攪拌後、冷却浴を取り外し、混合物を終夜攪拌した。反応がTLCにより未完了であったことから、78°Cに再冷却し、さらなるカリウムビスアミドおよびヨウ化エチルで処理した。添加が完了した後、浴を取り外し、溶液を終夜攪拌した。TLCにより完了した時点で、反応混合物を05NHClで反応停止させ、ヘプタンで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によってtertブチル3エチル2オキソ56ジフェニル3ブチルモルホリン4カルボキシレートを無色油状物として得た。Rf040工程2メチル22エチル6ヘキサノエート窒素入口管およびドライアイス冷却器を備えた三つ口丸底フラスコにtertブチル3エチル2オキソ56ジフェニル3ブチルモルホリン4カルボキシレートおよびTHFを装入した。冷却器を78°Cに、フラスコを45°Cに冷却後、CH3CN、アンモニアを凝縮させてフラスコに入れた。完了した時点で、リチウム金属を10分かけて慎重に加えた。さらに1時間攪拌後、溶液が透明になるまで反応混合物をNH4Clで慎重に反応停止させた。浴を取り外し、アンモニアを終夜蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、05NHClおよび飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をトルエン中50メタノールに溶解させ、淡黄色が持続するまでTMSCHN2で処理した。TLCが反応の完了を示した時点で、溶液が透明になるまで過剰のTMSCHN2を酢酸で反応停止させた。溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によってメチル22エチル6ヘキサノエートを無色油状物として得た。Rf088ESILCMSmzC20H38BNO6の計算値3993実測値4003。工程32アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸塩酸塩メチル22エチル6ヘキサノエートの6NHCl溶液を緩やかな還流に16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体を得て、これを脱イオン水に溶解させ、C18IsoluteSPEカラムに通し、脱イオン水中10メタノールで溶離させた。生成物を含有する画分を減圧濃縮し、脱イオン水に再溶解させ、液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸塩酸塩を白色泡状物として得た。実施例162アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸塩酸塩の調製工程1エチル26ヘキサノエートNグリシンエチルエステルおよび24455テトラメチル132ジオキサボロランの新たに蒸留されたTHF中の溶液を78°Cに冷却し、リチウムビスアミドで処理した。添加が完了した時点で、反応液を50°Cに昇温し、8時間加熱した。TLCにより完了した後、反応混合物を0°Cに冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる速やかな精製によってエチル26ヘキサノエートを無色油状物として得た。Rf040。工程2エチル2アリル26ヘキサノエートエチル26ヘキサノエートの新たに蒸留されたTHF中の溶液を78°Cに冷却し、リチウムビスアミドで処理した。10分間攪拌後、臭化アリルを加え、反応液を室温に昇温させ、16時間攪拌した。TLCにより完了した後、反応混合物を0°Cに冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によってエチル2アリル26ヘキサノエートを無色油状物として得た。Rf052工程3エチル2アリル2アミノ6ヘキサノエートエチル2アリル26ヘキサノエートのジエチルエーテル溶液を1NHClで処理した。16時間攪拌後、層を分離し、水相を飽和K2CO3水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出してエチル2アリル2アミノ6ヘキサノエートを無色油状物として得た。Rf062工程4エチル2アリル2アミノ6ヘキサノエートエチル2アリル2アミノ6ヘキサノエートの酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液中溶液を炭酸ジtertブチルで処理し、室温で攪拌した。16時間後、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によってエチル2アリル26ヘキサノエートを無色油状物として得た。Rf053ESILCMSmzC22H40BNO6の計算値4253実測値4263。工程52tertブトキシカルボニルアミノ26ヘキサン酸エチルエステルエチル2アリル26ヘキサノエートのジクロロメタン溶液を78°Cに冷却し、淡青灰色が現れるまでオゾンで処理した。TLCが出発原料の非存在を示した後、オゾン入口管を窒素に交換し、溶液に窒素を20分間吹き込んで過剰なオゾンを除去した。トリフェニルホスフィンを1回で加え、冷却浴を取り外し、混合物を4時間攪拌した。溶液を濃縮し、MPLCで精製して、標記化合物を無色油状物として得た。Rf025工程62tertブトキシカルボニルアミノ26ヘキサン酸エチルエステル2tertブトキシカルボニルアミノ26ヘキサン酸エチルエステルおよびピロリジンの12ジクロロエタン溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで1回で処理した。室温で終夜攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、さらに5分間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗に加え、飽和NaCl水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。クロロホルム中5メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって2tertブトキシカルボニルアミノ26ヘキサン酸エチルエステルを淡黄色油状物として得た。Rf032工程72アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩2tertブトキシカルボニルアミノ26ヘキサン酸エチルエステルの6N塩酸溶液を95°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、2アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を無色泡状物として得た。実施例172アミノ6ボロノ22エチルヘキサン酸三塩酸塩の調製工程6において12ピリミジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22エチルヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2tertブトキシカルボニルアミノ22エチル6ヘキサン酸エチルエステルの6N塩酸溶液を95°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を白色固体として得た。実施例182アミノ6ボロノ2アミノエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において2酢酸をアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2アミノエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2tertブトキシカルボニルアミノ22エチル6ヘキサン酸エチルエステルの6N塩酸溶液を95°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物として得た。実施例192アミノ22エチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてエチルベンジルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ22エチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。22エチル2tertブトキシカルボニルアミノ6ヘキサン酸エチルエステルの6N塩酸溶液を95°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物として得た。実施例202アミノ22ベンジルアミノエチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において2エタノールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ22ベンジルアミノエチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。22ベンジルアミノエチル2tertブトキシカルボニルアミノ6ヘキサン酸エチルエステルの6N塩酸溶液を95°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物として得た。実施例211ヘプチルピペリジン4カルボン酸二塩酸塩の調製工程6においてエチルピペリジン4カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で1ヘプチルピペリジン4カルボン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2tertブトキシカルボニルアミノ22エチル6ヘキサン酸エチルエステルの6N塩酸溶液を95°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物として得た。実施例222アミノ6ボロノ22エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてピペリジン4イルメタノールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式でエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2tertブトキシカルボニルアミノ22エチル6ヘキサン酸エチルエステルの6N塩酸溶液を95°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物として得た。実施例232アミノ6ボロノ22エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてNNジエチルピペリジン3カルボキサミドをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22エチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2tertブトキシカルボニルアミノ22エチル6ヘキサン酸エチルエステルの6N塩酸溶液を95°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物のジアステレオマー混合物を無色泡状物として得た。実施例242アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてモルホリンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2tertブトキシカルボニルアミノ26ヘキサン酸エチルエステルの6N塩酸溶液を95°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物として得た。実施例252アミノ22エチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4ベンジルピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ22エチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。22エチル2tertブトキシカルボニルアミノ6ヘキサン酸エチルエステルの6N塩酸溶液を95°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物として得た。実施例262アミノ6ボロノ22エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において67ジメトキシ1234テトラヒドロイソキノリンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22エチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2tertブトキシカルボニルアミノ22エチル6ヘキサン酸エチルエステルの6N塩酸溶液を95°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物として得た。実施例272アミノ6ボロノ2アミノエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において1Nメチルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2アミノエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例282アミノ6ボロノ2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4フェニル1236テトラヒドロピリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例292アミノ6ボロノ2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4567テトラヒドロチエノ32cピリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例302アミノ6ボロノ2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4567テトラヒドロ1Hピラゾロ43cピリジン3オンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例312アミノ6ボロノ256ジヒドロピリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において41236テトラヒドロピリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ256ジヒドロピリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例322アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸三塩酸塩の調製工程6においてtertブチルピペラジン1カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩として単離した。実施例332アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において2ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例342アミノ2エチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4ベンジルピペリジン4オールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ2エチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。実施例352アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸三塩酸塩の調製工程6において1メチルピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩として単離した。実施例362アミノ6ボロノ2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において1234テトラヒドロイソキノリンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例372アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてジエチルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例382アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてピペリジン4オンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例392アミノ6ボロノ2ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4ピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例402アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸三塩酸塩の調製工程6において12メチレンジピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩および一水和物として単離した。実施例412アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4メトキシピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例422アミノ2ピロリジン1イルエチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において2ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ2ピロリジン1イルエチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例432アミノ6ボロノ2アミノエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において2エタノールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2アミノエチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例442アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において33ジフルオロピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例452エチル2アミノ6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において1エタノンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2エチル2アミノ6ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例462アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において2ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例472アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4フルオロピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例482アミノ6ボロノ2ベンジルアミノエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において1フェニルNメチルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ベンジルアミノエチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例492アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において1メチル14ジアゼパンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例502アミノ6ボロノ2ピペラジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において1ピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペラジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例512アミノ2アミノエチル6ボロノヘキサン酸四塩酸塩の調製工程6においてtertブチル22アザンジイルビスジカルバメートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ2アミノエチル6ボロノヘキサン酸四塩酸塩を調製する。最終化合物は四塩酸塩および一水和物として単離した。実施例521ピペリジン2カルボン酸二塩酸塩の調製工程6においてピペリジン2カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で1ピペリジン2カルボン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例531ピペリジン2カルボン酸二塩酸塩の調製工程6においてピペリジン3カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で1ピペリジン2カルボン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例542アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてNNジメチルピロリジン2カルボキサミドをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22ピロリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。ESIMSC13H26BN3O5の実測値mz2985152805552355100。実施例552アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてイソプロピルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例561ピペリジン3カルボン酸二塩酸塩の調製工程6においてエチルピペリジン3カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で1ピペリジン3カルボン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例5714メチルピペリジン4カルボン酸の調製工程6において1エタノンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式でエチル2アミノ6ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例582アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において23ジヒドロ1Hインデン2アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例592アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてアゼチジン3オールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例602アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において1ブチルシクロプロパンアミンをアミンとして使用し、二水和物を調製する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例612アミノ6ボロノ2シクロプロピルアミノエチルヘキサン酸の調製工程6において1シクロプロパンアミンをアミンとして使用し、二水和物を調製する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2シクロプロピルアミノエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例622アミノ6ボロノ2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4567テトラヒドロチエノ23cピリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例632アミノ6ボロノ2プロピルアミノエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において3プロパン1アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2プロピルアミノエチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例642アミノ6ボロノ2フェニルプロピルアミノエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において3フェニルプロパン1アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2フェニルプロピルアミノエチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例652アミノ6ボロノ2プロピルアミノエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において3プロパン1アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2プロピルアミノエチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例662アミノ6ボロノ2プロピルアミノエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において3プロパン1アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2プロピルアミノエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例672アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてtertブチルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例682アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてシクロプロパンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例692アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例702アミノ2エチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてベンジルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ2エチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例712アミノ6ボロノ2エチルアミノエチルヘキサン酸三塩酸塩の調製工程6においてN1N1N2トリメチルエタン12ジアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルアミノエチルヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩および一水和物として単離した。実施例722アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてシクロペンタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例732アミノ2アミノエチル6ボロノヘキサン酸三塩酸塩の調製工程6においてtertブチル2エチルカルバメートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ2アミノエチル6ボロノヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩および一水和物として単離した。実施例742アミノ6ボロノ2アミノエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において1Nメチルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2アミノエチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例752アミノ2エチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてアゼチジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ2エチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例762アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において1フェニルピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。実施例772アミノ6ボロノ2ピペラジン1イルエチルヘキサン酸三塩酸塩の調製工程6において1ピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペラジン1イルエチルヘキサン酸三塩酸塩一水和物を調製する。ESIMSC15H32BN3O5の実測値mz31068932863326613。実施例782アミノ6ボロノ2アミノエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において21フェニルエタノールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2アミノエチルヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。ESIMSC17H29BN2O5の実測値mz3175202995100。実施例792アミノ6ボロノ2ヘキサン酸の調製工程1ジエチル22マロネート水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド懸濁液をジメチルホルムアミド中、0°Cでジエチルカルボベンジルオキシ保護アミノマロネートにより処理した。30分間攪拌後、ブロモブテンを加え、得られた溶液を90°Cに昇温し、さらに4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を蒸発乾固させた後、得られた残渣をcombiflashで精製してジエチル22マロネートを得た。工程222ヘキサ5エン酸ジエチル22マロネートのエタノール溶液を30°Cに冷却し、水酸化カリウム水溶液で処理した。添加が完了した後、溶液を0°Cに30分間、続いて室温に1時間昇温させた。反応の完了時点で、混合物をAcOHで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。水層を3N塩酸でpH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して22ヘキサ5エン酸を得た。工程3エチル22ヘキサ5エノエート22ヘキサ5エン酸およびトリエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を30°Cに冷却し、クロロギ酸エチルで処理し、30分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウムの水溶液を加え、混合物を30分間攪拌した。反応が完了した時点で、3N塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、combiflashシステムを使用して精製して、エチル22ヘキサ5エノエートを得た。工程43ベンジル4エチル422ジメチルオキサゾリジン34ジカルボキシレートエチル22ヘキサ5エノエート4のトルエン溶液を22ジメトキシプロパンおよび4トルエンスルホン酸で処理した。混合物を1時間加熱還流させ、冷却し、濃縮し、combiflashシステムを使用して精製して3ベンジル4エチル422ジメチルオキサゾリジン34ジカルボキシレートを得た。工程53ベンジル4エチル22ジメチル4ブチルオキサゾリジン34ジカルボキシレートアルゴン雰囲気下で、クロロイリジウム二量体および12ビスエタンのジクロロメタン溶液をピナコールボランで処理し、15分間攪拌した。この混合物に3ベンジル4エチル422ジメチルオキサゾリジン34ジカルボキシレートのジクロロメタン溶液を加えた。室温で19時間攪拌後、溶液を濃縮し、combiflashシステムを使用して精製して3ベンジル4エチル22ジメチル4ブチルオキサゾリジン34ジカルボキシレートを得た。工程6エチル226ヘキサノエートアルゴン雰囲気下で、3ベンジル4エチル22ジメチル4ブチルオキサゾリジン34ジカルボキシレートのジクロロメタン溶液を40°Cに冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートで慎重に処理した。30分間攪拌後、溶液を0°Cに昇温させ、さらに2時間攪拌し、濃縮し、combiflashシステムを使用して精製してエチル226ヘキサノエートを得た。工程7エチル22ホルミル6ヘキサノエートアルゴン雰囲気下で、塩化オキサリルのジクロロメタン溶液を78°Cに冷却し、ジメチルスルホキシドで処理し、10分間攪拌した。この混合物に無水ジクロロメタン中エチル226ヘキサノエートを加え、混合物を30分間攪拌した。トリエチルアミンを78°Cで加えることで反応混合物を反応停止させ、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をcombiflashシステムを使用して精製してエチル22ホルミル6ヘキサノエートを得た。工程8エチル226ヘキサノエートエチル22ホルミル6ヘキサノエート、ピペリジンおよび酢酸の12ジクロロエタン溶液を15分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。65°Cで2時間攪拌後、溶液を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をcombiflashシステムを使用して精製してエチル226ヘキサノエートを得た。工程92アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩エチル226ヘキサノエートの6NHCl溶液を緩やかな還流に48時間加熱した。室温に冷却後、溶液をジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。得られた残渣を水に溶解させ、カチオン交換樹脂Dowex50200に通し、2Nアンモニアで溶離させた。生成物を含有する画分を濃縮し、最小量の水で希釈し、6NHClで酸性化し、凍結させ、凍結乾燥させて2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩を得た。実施例802アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸三塩酸塩の調製工程8において1メチルピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例79に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩として単離した。実施例812アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩の調製工程8においてモルホリンをアミンとして使用する以外は実施例79に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。実施例822アミノ6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩の調製工程8において水素化ホウ素ナトリウムをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの代わりに使用し、アミンを使用しない以外は実施例79に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩を調製する。最終化合物は塩酸塩として単離した。実施例832アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1ジエチル22マロネート水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド懸濁液に0°Cでジメチルホルムアミド中ジエチル2マロネートを加えた。30分間攪拌後、4ブロモブタ1エンを加え、混合物を90°Cに昇温させた。さらに4時間攪拌後、溶液を室温に冷却し、溶媒を蒸発除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、濃縮した。combiflashシステムを使用する精製によりジエチル22マロネートを得た。工程222ヘキサ5エン酸ジエチル22マロネートのエタノール溶液を0°Cに冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で処理した。30分間攪拌後、冷却浴を取り外し、攪拌をさらに19時間続けた。溶媒を蒸発除去し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を濃塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して22ヘキサ5エン酸を得た。工程3エチル22ヘキサ5エノエート22ヘキサ5エン酸およびトリエチルアミンのTHF溶液を40°Cに冷却し、クロロギ酸エチルで処理した。30分間攪拌後、析出物を濾去し、濾液を収集し、40°Cに冷却した。水素化ホウ素ナトリウムの水溶液を加え、得られた溶液を30分間攪拌した。反応混合物を3N塩酸で反応停止させた後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、combiflashシステムを使用して精製して、エチル22ヘキサ5エノエートを得た。工程4エチル22ヘキサ5エノエートエチル22ヘキサ5エノエートおよびジメチルアミノピリジンのジクロロメタン溶液を無水酢酸で処理し、室温で終夜攪拌した。溶液を濃縮し、得られた残渣をcombiflashシステムを使用して精製してエチル22ヘキサ5エノエートを得た。工程5エチル226ヘキサノエートアルゴン雰囲気下で、クロロイリジウム二量体および12ビスエタンのジクロロメタン溶液をピナコールボランで処理し、15分間攪拌した。この混合物にエチル22ヘキサ5エノエートのジクロロメタン溶液を加えた。室温で19時間攪拌後、溶液を濃縮し、combiflashシステムを使用して精製してエチル226ヘキサノエートを得た。工程6エチル226ヘキサノエートエチル226ヘキサノエートのエタノール溶液を固体炭酸カリウムで処理し、2時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を濃縮し、combiflashシステムを使用して精製してエチル226ヘキサノエートを得た。工程7エチル22ホルミル6ヘキサノエートアルゴン雰囲気下で、塩化オキサリルのジクロロメタン溶液を78°Cに冷却し、ジメチルスルホキシドで処理し、10分間攪拌した。この混合物に無水ジクロロメタン中エチル226ヘキサノエートを加え、混合物を30分間攪拌した。トリエチルアミンを78°Cで加えることで反応混合物を反応停止させ、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をcombiflashシステムを使用して精製してエチル22ホルミル6ヘキサノエートを得た。工程8エチル22メチル6ヘキサノエートエチル22ホルミル6ヘキサノエートおよびプロピルアミンの12ジクロロエタン中スラリーをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。酢酸を加え、混合物を室温で17時間、次に60°Cで1時間攪拌した。反応が完了した時点で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によってエチル22メチル6ヘキサノエートを油状物として得た。工程92アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸エチル22メチル6ヘキサノエートの6NHClおよび14ジオキサン溶液を100°Cで16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を凍結させ、凍結乾燥させて2アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸を二塩酸塩として得た。実施例842アミノ2メチル6ボロノヘキサン酸の調製工程8においてベンジルアミンをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2アミノ2メチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。実施例852アミノ6ボロノ22ヒドロキシプロピルアミノメチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程8において1アミノプロパン2オールをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22ヒドロキシプロピルアミノメチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。実施例862アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程8においてブタン1アミンをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。実施例872アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程8においてテトラヒドロ2Hピラン4アミンをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。実施例882アミノ6ボロノ21ヒドロキシ4メチルペンタン2イルアミノメチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程8において2アミノ4メチルペンタン1オールをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ21ヒドロキシ4メチルペンタン2イルアミノメチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。実施例892アミノ6ボロノ22ヒドロキシ12ジフェニルエチルアミノメチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程8において2アミノ12ジフェニルエタノールをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22ヒドロキシ12ジフェニルエチルアミノメチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。実施例902アミノ6ボロノ21フェニルエチルアミノメチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程8において1フェニルエタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ21フェニルエチルアミノメチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。実施例912アミノ6ボロノ21ヒドロキシプロパン2イルアミノメチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程8において2アミノプロパン1オールをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ21ヒドロキシプロパン2イルアミノメチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。実施例922アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸塩酸塩の調製工程1tertブチル42ブタノエート窒素雰囲気下で、酢酸tertブチルエステルのテトラヒドロフラン溶液を78°Cに冷却し、ナトリウムビスアミドを滴下して処理した。添加が完了した後、攪拌を30分間続け、14クロロベンゼンを反応混合物にゆっくりと加えた。攪拌をさらに2時間続けた後、ゆっくりと室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル42ブタノエートを無色油状物として得た。MSC27H28ClNO3のmz予測値4492実測値45023942。工程2tertブチル2エチル26ヘキサノエート窒素雰囲気下で、tertブチル42ブタノエートのテトラヒドロフラン溶液を78°Cに冷却し、ナトリウムビスアミドを滴下して処理した。添加が完了した後、攪拌を30分間続け、24455テトラメチル132ジオキサボロランを反応混合物にゆっくりと加えた。攪拌をさらに2時間続けた後、ゆっくりと室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル2エチル26ヘキサノエートを無色油状物として得た。工程32アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸222エチル6ヘキサン酸tertブチルエステルの6NHCl溶液を60°Cに昇温させ、終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸塩酸塩を無色泡状物として得た。実施例932アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸塩酸塩の調製工程1において14メトキシベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例942アミノ6ボロノ22エチルヘキサン酸塩酸塩の調製工程1において124ジクロロベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22エチルヘキサン酸を調製する。実施例952アミノ6ボロノ22エチルヘキサン酸塩酸塩の調製工程1において13ベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ22エチルヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例962アミノ6ボロノ23プロピルヘキサン酸塩酸塩の調製工程1において14クロロベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ23プロピルヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例972アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸塩酸塩の調製工程1においてヨウ化メチルをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例982アミノ6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩の調製工程1において13フルオロベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例992アミノ2ベンジル6ボロノヘキサン酸塩酸塩の調製工程1において臭化ベンジルをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2アミノ2ベンジル6ボロノヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例1002アミノ6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩の調製工程1において1ブロモ3メトキシプロパンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例1012アミノ6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩の調製工程1において2テトラヒドロ2Hピランをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例1022メチル2アミノ6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製Nヒスチジンtertブチルエステルの新たに蒸留されたTHF中の溶液を78°Cに冷却し、リチウムビスアミドで処理した。24455テトラメチル132ジオキサボロランを1回で加え、反応液を50°Cに昇温させ、8時間加熱した。TLCにより完了した後、反応混合物を0°Cに冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によって粗生成物を油状物として得て、これを6NHClに再溶解させ、70°Cに16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体生成物をdiHCl塩として得た。実施例1032ピロリジン2カルボン酸塩酸塩の調製工程1においてジtertブチルピロリジン12ジカルボキシレートを出発アミノ酸誘導体として使用する以外は実施例102に記載の様式と類似の様式で2ピロリジン2カルボン酸塩酸塩を調製する。実施例1042アミノ6ボロノ2イソブチルヘキサン酸塩酸塩の調製工程1においてtertブチル24メチルペンタノエートを出発アミノ酸誘導体として使用する以外は実施例102に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2イソブチルヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例1052アミノ6ボロノ2イソプロピルヘキサン酸塩酸塩の調製工程1においてtertブチル23メチルブタノエートを出発アミノ酸誘導体として使用する以外は実施例102に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2イソブチルヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例1062アミノ2コハク酸塩酸塩の調製工程1においてジtertブチル2スクシネートを出発アミノ酸誘導体として使用する以外は実施例102に記載の様式と類似の様式で2アミノ2コハク酸塩酸塩を調製する。実施例1072アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸二塩酸塩の調製tertブチル226ヘキサノエート100mgのメタノール溶液を室温にてトシルメチルイソシアニド、続いてイソプロピルアミンで処理した。反応混合物を室温で48時間攪拌した後、蒸発させ、クロマトグラフィーで精製してアルキル化生成物35mgを得て、これを6NHClに再溶解させ、70°Cに16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を濃縮して2アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸二塩酸塩を帯黄白色固体生成物として得た。実施例1082アミノ6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩の調製工程1tertブチル2ヘキサ5エノエート窒素雰囲気下で、酢酸tertブチルエステルのTHF中攪拌溶液を78°Cにてナトリウムビスアミドで慎重に処理した。30分間攪拌後、4ブロモブタ1エンをゆっくりと加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に徐々に昇温させ、終夜攪拌した。溶液を0°Cに冷却し、水で反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によって2ヘキサ5エン酸tertブチルエステルを無色油状物として得た。工程2tertブチル45エチル22ジフェニルオキサゾリジン4カルボキシレート窒素雰囲気下で、2ヘキサ5エン酸tertブチルエステルのTHF中攪拌溶液を78°Cに冷却し、ナトリウムビスアミドで慎重に処理した。30分間攪拌後、塩化ジエチルアルミニウムを加え、反応混合物をさらに30分間攪拌した。プロピオンアルデヒドを溶液に加え、冷却浴を取り外した。終夜攪拌後、反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NH4Clで反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和酒石酸ナトリウムカリウムで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によって4ブタ3エニル5エチル22ジフェニルオキサゾリジン4カルボン酸tertブチルエステルを得た。工程3tertブチル5エチル22ジフェニル4ブチルオキサゾリジン4カルボキシレート4ブタ3エニル5エチル22ジフェニルオキサゾリジン4カルボン酸tertブチルエステルのジクロロメタン溶液をクロロトリスロジウムを室温で加えた。30分間攪拌後、4455テトラメチル132ジオキサボロランを反応混合物に加え、終夜攪拌した。反応液を水で反応停止させた後、得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によって5エチル22ジフェニル44ブチルオキサゾリジン4カルボン酸tertブチルエステルを得た。工程42アミノ6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩5エチル22ジフェニル44ブチルオキサゾリジン4カルボン酸tertブチルエステルの6NHCl溶液を65°Cで1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩を白色泡状物として得た。実施例1092アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程2においてtertブチル4ホルミルピペリジン1カルボキシレートをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1102アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程2においてtertブチル3ホルミルピペリジン1カルボキシレートをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1112アミノ2666トリフルオロ3ヒドロキシヘキサン酸塩酸塩の調製工程2において444トリフルオロブタナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2アミノ2666トリフルオロ3ヒドロキシヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例1122アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程2においてニコチンアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2メチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1132アミノ2メチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程2においてtertブチル3ホルミルアゼチジン1カルボキシレートをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2アミノ2メチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1145アミノ6オキソ6フェニルヘキシルボロン酸塩酸塩の調製工程1tertブチル2ベンゾイル2ヘキサ5エノエート2ヘキサ5エン酸tertブチルエステルのTHF溶液を78°Cに冷却し、ナトリウムビスアミドを5分かけて滴下して処理し、30分間攪拌した。塩化ベンゾイルを加えた後、反応混合物を室温に昇温させ、さらに15時間攪拌した。溶液を0°Cに冷却し、水で反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によって22ベンゾイルヘキサ5エン酸tertブチルエステルを得た。工程2tertブチル2ベンゾイル26ヘキサノエート2ヘキサ5エン酸tertブチルエステルのジクロロメタン溶液を室温にてクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体および12ビスエタンで処理した。30分間攪拌後、4455テトラメチル132ジオキサボロランを反応混合物に加え、攪拌を終夜続けた。溶液を水で反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によって22ベンゾイル6ヘキサン酸tertブチルエステルを得た。工程35アミノ6オキソ6フェニルヘキシルボロン酸塩酸塩22ベンゾイル6ヘキサン酸tertブチルエステルの6NHCl溶液を65°Cで1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて2アミノ6ボロノ1フェニルヘキサン1オンを得た。実施例1152アミノ6ボロノ2ピロリジン2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において2ピロリジン2イル酢酸をカルボン酸として使用する以外は以下の実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピロリジン2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1162アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1NメトキシNメチル3プロパンアミド3ピリジン2イルプロピオン酸、DMAP、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびEDCのジクロロメタン溶液をトリエチルアミンで処理した。室温で終夜攪拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によってNメトキシNメチル3プロパンアミドを無色油状物として得た。ESIMSC10H14N2O2の実測値mz1951。工程21ヘプタ6エン3オン窒素雰囲気下で、NメトキシNメチル3プロパンアミドのテトラヒドロフラン溶液を0°Cに冷却し、臭化4ブテニルマグネシウムを滴下して処理した。溶液を0°Cで1時間攪拌した後、室温に3時間昇温させた。得られた溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって1ヘプタ6エン3オンを無色油状物として得た。ESIMSC12H15NOの実測値mz1901。工程32アセトアミドNtertブチル2エチルヘキサ5エンアミド1ヘプタ6エン3オンおよび酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール溶液をtertブチルイソシアニドで処理した。室温で6日間攪拌後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アセトアミドNtertブチル2エチルヘキサ5エンアミドを白色固体として得た。ESIMSC19H29N3O2の実測値mz3322。工程62アセトアミドNtertブチル2エチル6ヘキサンアミド2アセトアミドNtertブチル2エチルヘキサ5エンアミドのジクロロメタン溶液をクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体および12ビスエタンで処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4455テトラメチル132ジオキサボロランを滴下し、次に反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって2アセトアミドNtertブチル2エチル6ヘキサンアミドを無色油状物として得た。ESIMSC25H42BN3O4の実測値mz4603。工程72アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸実施例1、工程8に記載の様式と類似の様式で、2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸を形成するための2アセトアミドNtertブチル2エチル6ヘキサンアミドの加水分解を行った。実施例1172アミノ6ボロノ2アゼチジン3イルメチルヘキサン酸二塩酸塩の調製実施例139に記載の様式と類似の様式で1Cbz3アゼチジン酢酸から2アミノ6ボロノ2アゼチジン3イルメチルヘキサン酸二塩酸塩を作製した。実施例1182アミノ6ボロノ2アゼチジン3イルメチルヘキサン酸二塩酸塩の調製実施例116に記載の様式と類似の様式で1Cbz3アゼチジン酢酸から2アミノ6ボロノ2アゼチジン3イルメチルヘキサン酸二塩酸塩を作製した。実施例1192アミノ6ボロノ2チオウレイドエチルヘキサン酸塩酸塩の調製工程1においてtertブチル2アセテートを使用し、以下の手順を工程6および工程7に使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2チオウレイドエチルヘキサン酸塩酸塩を調製する。アルデヒドおよびベンジルアミンのジクロロエタン溶液を室温で1時間攪拌した後、NaBH3で処理した。16時間後、反応液をNaHCO3の5溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を1MHCl、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ピリジンに溶解させ、34ジクロロフェニルイソチオシアネートで処理した。室温で終夜攪拌後、反応液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、1MHCl、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって尿素を得て、これをエタノールに溶解させ、Parr装置を使用してPd2Cおよび水素で処理した。反応が完了した際に、セライトパッドを通じて触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。得られた油状物を6NHClで処理し、100°Cに6時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。HPLCによる精製によって2アミノ6ボロノ2チオウレイドエチルヘキサン酸塩酸塩を得た。実施例1202アミノ6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩の調製塩化イソブチリルを34ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに使用する以外は実施例119に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例1212アミノ6ボロノ2ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4ピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1222アミノ6ボロノ2ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4ピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1232アミノ26ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において2アゼチジン3イル酢酸をカルボン酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2アミノ26ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1242アミノ2プロピル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程2において3ブロモ2メチルプロペンをアルキルハロゲン化物として使用し、工程6を以下の手順で4ベンジルピペリジンを使用して行う以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ2プロピル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ケトン、アミンおよびチタンイソプロポキシドの混合物を窒素下、室温で攪拌した。1時間後、粘稠溶液を無水エタノールで希釈した。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、溶液を1日間攪拌した。水を攪拌下で加え、得られた無機析出物を濾過し、エタノールで洗浄した。次に濾液を減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、濾過して残りの無機固体を除去し、減圧濃縮した。次に生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物として得た。実施例1252アミノ2エチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4ベンジルピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ2エチル6ボロノヘキサン酸を調製する。実施例1262アミノ6ボロノ2ベンジルピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4ベンジルピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ベンジルピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1272アミノ6ボロノ2ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4ピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1282アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において44ジメチルピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸を調製する。実施例1292アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4プロピルピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸を調製する。実施例1302アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1tertブチル334ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートの合成tertブチル3ホルミル34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートの乾燥THF溶液をトリフェニルホスホランで1回で処理した。室温で終夜攪拌後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をエーテルに溶解させた。ヘプタンを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製してtertブチル334ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートを黄色油状物として得た。工程231234テトラヒドロイソキノリン3イルプロパン酸の合成tertブチル334ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートおよびPdCのエタノール溶液を排気して空気を除去した後、バルーンを介して水素で処理した。4時間攪拌後、3M水酸化ナトリウムを加えて溶液をpH11に調整し、混合物を終夜攪拌した。得られた溶液を濾過し、濃縮し、pH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して31234テトラヒドロイソキノリン3イルプロパン酸を黄色油状物として得た。ESIMSC17H23NO4の実測値mz3284。粗生成物をさらに精製せずに使用した。工程3tertブチル3アミノ3オキソプロピル34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートの合成31234テトラヒドロイソキノリン3イルプロパン酸のジクロロメタン溶液を激しい攪拌下、CDIで10分にわたって3回に分けて処理した。添加が完了した後、混合物をさらに40分間攪拌し、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、終夜攪拌した。得られた溶液を水、1MHCl、1MNaOH、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してtertブチル3アミノ3オキソプロピル34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートを黄色油状物として得た。LCMSC19H28N2O4mz3714。粗生成物をさらに精製せずに使用した。工程4tertブチル334ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートの合成アルゴン雰囲気下で、火炎乾燥した丸底フラスコにマグネシウム、I2の小さな結晶、およびこのマグネシウムを覆うためにちょうど十分な乾燥THFを装入した。色が消失するまで混合物を加熱還流させた。4ブロモ1ブテンのTHF溶液の約10を一度に加えた。溶液の残りを緩やかな還流を維持しながら滴下した。添加が完了した後、加熱を5分間続けた。次に、tertブチル3アミノ3オキソプロピル34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートの乾燥THF中氷冷溶液に、新たに形成されたグリニャール試薬を加えた。室温で終夜攪拌後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してtertブチル334ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートを得た。ESIMSC21H29NO3の実測値mz3665。粗生成物をさらに精製せずに使用した。工程5tertブチル3オクタ7エニル34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートの合成tertブチル334ジヒドロイソキノリン2カルボキシレート、tブチルイソニトリルおよび酢酸アンモニウム27gの222トリフルオロエタノール溶液を、出発ケトンが消費されたことを薄層クロマトグラフィーが示すまで室温で攪拌した。完了した時点で、反応液を酢酸エチルで希釈し、2MHClで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を2MHClおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル3オクタ7エニル34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートを黄色油状物として得た。ESIMSC28H43N3O4の実測値mz5086。工程6tertブチル37ヘプチル34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートの合成アルゴン雰囲気下で、ビスジイリジウムジクロリド、ジフェニルホスフィノエタンおよび4455テトラメチル132ジオキサボロランの乾燥ジクロロメタン溶液を0°Cに冷却した。tertブチル3オクタ7エニル34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートの乾燥ジクロロメタン中の第2の溶液を1回で加えた。4時間後、LCMSはすべての出発オレフィンが消費されたことを示し、反応液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル37ヘプチル34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートを黄色油状物として得た。ESIMSC34H56BN3O6の実測値mz61476337。工程72アセトアミドNtertブチル2エチル6ヘキサンアミドの合成tertブチル37ヘプチル34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートの酢酸エチル溶液をHClの酢酸エチル溶液で処理した。30分間攪拌後、反応液を濃縮乾固させ、粗塩酸塩生成物をさらに精製せずに使用した。工程82アセトアミドNtertブチル2エチル6ヘキサンアミドの合成アセトアルデヒドおよび2アセトアミドNtertブチル2エチル6ヘキサンアミドのジクロロメタン溶液を室温で1時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。終夜攪拌後、反応液を5NaHCO3水溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を1MHCl、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって2アセトアミドNtertブチル2エチル6ヘキサンアミドを油状物として得た。ESIMSC31H52BN3O4の実測値mzbe5427。工程92アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸の合成2アセトアミドNtertブチル2エチル6ヘキサンアミドの6NHCl溶液を16時間加熱還流させ、室温に冷却し、濃縮乾固させた。分取HPLCで精製して2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸を白色固体として得た。実施例1312アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程7および工程8を省略した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1322アミノ6ボロノ21234テトラヒドロイソキノリン3イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程8において4クロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ21234テトラヒドロイソキノリン3イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1332アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程8においてイソバレルアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1342アミノ6ボロノ21234テトラヒドロイソキノリン3イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程8においてシクロヘキサンアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ21234テトラヒドロイソキノリン3イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1352アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程8においてイソブチルアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1366ボロノ2プロピル2ヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1tertブチル4アミノ4オキソブチルカルバメートの合成アルゴン雰囲気下で、4ブタン酸のジクロロメタン中室温溶液をCDIで処理した。15時間後、ONジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、得られた溶液を終夜攪拌した。混合物を分液漏斗に加え、ジクロロメタンで希釈し、2MHCl、1MNaOHおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してtertブチル4アミノ4オキソブチルカルバメートを得た。ESIMSC11H22N2O4の実測値mz2694。工程2tertブチル4オキソオクタ7エニルカルバメートの合成窒素雰囲気下で、火炎乾燥した丸底フラスコにマグネシウム、I2の小さな結晶、およびこのマグネシウムを覆うためにちょうど十分な乾燥THFを装入した。色が消失するまで混合物を加熱還流させた。次に、4ブロモ1ブテンの乾燥THF溶液を加え、加熱を10分間続けた。室温に冷却後、tertブチル4アミノ4オキソブチルカルバメートの乾燥THF中氷冷溶液に、新たに形成されたグリニャール試薬を加えた。室温で終夜攪拌後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、10MHCl水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル4オキソオクタ7エニルカルバメートを無色油状物として得た。ESIMSC13H23NO3の実測値mz2643。工程3tertブチル44オクタ7エニルカルバメートの合成tertブチル4オキソオクタ7エニルカルバメート、酢酸メチルアンモニウムの222トリフルオロエタノール溶液をtertブチルイソシアニドで処理し、室温で5日間攪拌した。酢酸エチルおよび2MHCl水溶液を加え、溶液をさらに3時間激しく攪拌した。相を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗粘稠黄色油状物残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してtertブチル44オクタ7エニルカルバメートを得た。工程4tertブチル448オクチルカルバメートの合成アルゴン雰囲気下で、ビスジイリジウムジクロリドおよびジフェニルホスフィノエタンのジクロロメタン溶液を0°Cに冷却し、4455テトラメチル132ジオキサボロランで処理した。30分間攪拌後、tertブチル44オクタ7エニルカルバメートのジクロロメタン溶液を加え、溶液をさらに16時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル448オクチルカルバメートを得た。ESIMSC27H52BN3O6の実測値mz5487526757085246。工程5エチル226ヘキサノエート塩酸塩の合成tertブチル448オクチルカルバメートの酢酸エチル溶液を無水HClで処理し、室温で攪拌した。30分後、溶液を濃縮して粗エチル226ヘキサノエート塩酸塩を白色固体として得た。ESIMSC20H39BN2O5の実測値mz3995。この材料をさらに精製せずに使用した。工程6エチル2プロピル26ヘキサノエート塩酸塩の合成34ジクロロベンズアルデヒドおよびエチル226ヘキサノエート塩酸塩のジクロロメタン溶液を室温で攪拌した。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを1回で加え、攪拌を終夜続けた。完了した時点で、溶液をジクロロメタンで希釈し、5NaHCO3水溶液で反応停止させ、激しく30分間攪拌した。層を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってエチル2プロピル26ヘキサノエートを得た。ESIMSC27H43BCl2N2O5の実測値mz55765596。工程76ボロノ2プロピル2ヘキサン酸二塩酸塩の合成エチル2プロピル26ヘキサノエートの6MHCl水溶液中溶液を16時間加熱還流させ、濃縮乾固させ、分取HPLCで精製した。得られた残渣を2NHClに溶解させ、蒸発させて6ボロノ2プロピル2ヘキサン酸二塩酸塩を得た。実施例1376ボロノ22プロピルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1tertブチル2ヘキサ5エノエートの調製アルゴン雰囲気下で、Nグリシンtertブチルエステルおよび4ブロモブテンの新たに蒸留されたTHF中の溶液を78°Cに冷却し、ナトリウムビスアミドで処理した。添加が完了した時点で、反応液を室温に昇温させ、16時間攪拌し、0°Cに冷却し、エチルエーテルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる速やかな精製によって生成物tertブチル2ヘキサ5エノエートを無色油状物として得た。Rf050。工程2tertブチル22ブチルヘキサ5エノエートの調製アルゴン雰囲気下で、tertブチル2ヘキサ5エノエートの新たに蒸留されたTHF中の溶液を78°Cに冷却し、ナトリウムビスアミドで処理した。10分間攪拌後、24455テトラメチル132ジオキサボロランを加え、反応液を室温に昇温させ、16時間攪拌した。次に、反応混合物を0°Cに冷却し、エチルエーテルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によってtertブチル22ブチルヘキサ5エノエートを無色油状物として得た。Rf055。ESIMSC33H46BNO4の実測値mz5325。工程3tertブチル22ブチルヘキサ5エノエートの調製tertブチル22ブチルヘキサ5エノエートのジエチルエーテル溶液を1NHClで処理した。4時間攪拌後、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ジtertブチルを順次加えた。16時間後、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によってtertブチル22ブチルヘキサ5エノエートを無色油状物として得た。Rf055ESIMSC25H46BNO6の実測値mz4683。工程5tertブチル2アミノ2ブチルヘキサ5エノエートの調製アルゴン雰囲気下で、tertブチル22ブチルヘキサ5エノエートの新たに蒸留されたTHF中の溶液を0°Cに冷却し、アルゴン下、ナトリウムビスアミドで処理した。10分間攪拌後、ヨードメタンを加え、反応液を室温に昇温させ、16時間攪拌した。TLCにより完了した後、反応混合物を0°Cに冷却し、エチルエーテルで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によってtertブチル2アミノ2ブチルヘキサ5エノエートを無色油状物として得た。Rf035。ESIMSC26H48BNO6の実測値mz4823。工程6tertブチル2アミノ26ヘキサノエートの調製tertブチル2アミノ2ブチルヘキサ5エノエートのジクロロメタン溶液を78°Cに冷却し、淡青灰色が現れるまでオゾンで処理した。TLCが出発原料の非存在を示した後、オゾン入口管を窒素に交換し、溶液に窒素を20分間吹き込んで過剰なオゾンを除去した。トリフェニルホスフィンを1回で加え、冷却浴を取り外し、混合物を4時間攪拌した。溶液を濃縮し、MPLCで精製して、tertブチル2アミノ26ヘキサノエートを無色油状物として得た。Rf040。ESIMSC25H46BNO7の実測値mz4843。工程6tertブチル2アミノ2プロピル6ヘキサノエートの調製tertブチル2アミノ26ヘキサノエートおよびピロリジンの12ジクロロエタン溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで1回で処理した。室温で終夜攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、さらに5分間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗に加え、飽和NaCl水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。クロロホルム中1~10メタノール勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル2アミノ2プロピル6ヘキサノエートを油状物として得た。Rf035。ESIMSC29H55BN2O6の実測値mz5394。工程76ボロノ22プロピルヘキサン酸二塩酸塩の調製tertブチル2アミノ2プロピル6ヘキサノエートの6N塩酸溶液を95°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、6ボロノ22プロピルヘキサン酸二塩酸塩を無色泡状物として得た。実施例1386ボロノ2プロピル2ヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において23ジヒドロ1Hインデン2アミンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で6ボロノ2プロピル2ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1396ボロノ2プロピル2ヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4クロロベンジルアミンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で6ボロノ2プロピル2ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1402アミノ6ボロノ2プロピルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1tertブチル4アセトアミド4オクタ7エニルカルバメートの合成tertブチル4オキソオクタ7エニルカルバメートおよび酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール溶液をtertブチルイソシアニドで処理し、室温で3日間攪拌した。酢酸エチルおよび2MHCl水溶液を加え、溶液をさらに3時間激しく攪拌した。相を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗粘稠黄色油状物残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してtertブチル4アセトアミド4オクタ7エニルカルバメートを得た。工程2tertブチル4アセトアミド4オクタ7エニルカルバメートの合成アルゴン雰囲気下で、ビスジイリジウムジクロリドおよびジフェニルホスフィノエタンのジクロロメタン溶液を0°Cに冷却し、4455テトラメチル132ジオキサボロランで処理した。30分間攪拌後、tertブチル4アセトアミド4オクタ7エニルカルバメートのジクロロメタン溶液を加え、溶液をさらに16時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル4アセトアミド4オクタ7エニルカルバメートを得た。ESIMSC26H50BN3O6の実測値mz534651265105。工程32アセトアミド2Ntertブチル6ヘキサンアミドの合成tertブチル4アセトアミド4オクタ7エニルカルバメートの酢酸エチル溶液を無水HClで処理し、室温で攪拌した。30分後、溶液を濃縮して粗2アセトアミド2Ntertブチル6ヘキサンアミド塩酸塩を白色固体として得た。ESIMSC21H42BN3O4の実測値mz434641264105。この材料をさらに精製せずに使用した。工程42アセトアミドNtertブチル2プロピル6ヘキサンアミドの合成アセトアルデヒドおよび2アセトアミド2Ntertブチル6ヘキサンアミド塩酸塩のジクロロメタン溶液を室温で攪拌した。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを1回で加え、攪拌を終夜続けた。完了した時点で、溶液をジクロロメタンで希釈し、5NaHCO3水溶液で反応停止させ、激しく30分間攪拌した。層を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって2アセトアミドNtertブチル2プロピル6ヘキサンアミドを得た。ESIMSC29H48BCl2N3O4の実測値mz58465866。工程52アミノ6ボロノ2プロピルヘキサン酸の合成2アセトアミドNtertブチル2プロピル6ヘキサンアミドの6MHCl水溶液中溶液を16時間加熱還流させ、濃縮乾固させ、分取HPLCで精製した。残渣を2NHClに再溶解させ、蒸発させて2アミノ6ボロノ2プロピルヘキサン酸二塩酸塩を得た。実施例1412アミノ6ボロノ2プロピルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程4において34ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例140に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2プロピルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1422アミノ6ボロノ2ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4ピペリジンをアルデヒドとして使用した以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン1イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1432アミノ6ボロノ2ピロリジン2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において1ピロリジン2カルボン酸をカルボン酸として使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピロリジン2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1446ボロノ22ピロリジン2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において1ピロリジン2カルボン酸をカルボン酸として使用し、工程5において酢酸メチルアンモニウムを酢酸アンモニウムの代わりに使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で6ボロノ22ピロリジン2イルエチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1456ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩の調製工程1エチル26ヘキサノエートの調製エチル2アミノ6ヘキサノエートの12ジクロロエタン溶液を4クロロベンズアルデヒドで処理した。10分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、攪拌を18時間続けた。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によってエチル26ヘキサノエートを得た。Rf028。工程26ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩の調製エチル26ヘキサノエートの6MHCl水溶液中溶液を16時間加熱還流させ、濃縮乾固させ、分取HPLCで精製した。残渣を2NHClに再溶解させ、蒸発させて6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩を得た。実施例1466ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩の調製工程1エチル2アミノ6ヘキサノエートの調製エチル26ヘキサノエートのTHF溶液を0°Cに冷却し、ヨウ化メチルおよびNaHMDSで処理した。室温で16時間攪拌後、さらなるヨウ化メチルを加え、混合物を35°Cに6時間昇温させた。反応液を飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によってエチル2アミノ6ヘキサノエートを得た。Rf034。工程26ボロノ2ヘキサン酸の調製エチル2アミノ6ヘキサノエートの6MHCl水溶液中溶液を16時間加熱還流させ、濃縮乾固させ、分取HPLCで精製した。残渣を2NHClに再溶解させ、蒸発させて6ボロノ2ヘキサン酸を白色固体として得た。実施例1472アミノ6ボロノ2プロピルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程5を省略し、工程6においてピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2プロピルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1486ボロノ22プロピルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で6ボロノ22プロピルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例1496ボロノ22エチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1においてヨウ化アリルをアルキル化剤として使用し、工程6においてピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で6ボロノ22エチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。II式IIの化合物の合成本明細書に記載のすべての化合物に一般に適用可能な上記の方法論に加えて、本発明はまた、式IIの化合物により特定的な方法論を提供する。したがって、一態様では、式IIの化合物の合成はUgi反応を使用して達成される。この方法をスキームAIに示す。したがって、ケトンまたはアルデヒドをtertブチルイソシアネートなどのイソシアネート、および酢酸アンモニウムのようなアミン源で処理することで、カルボン酸がtertブチルアミドとして保護され、αアミン基がアセトアミドとして保護された、アミノ酸誘導体を得る。したがって、異なるイソシアネートおよびアミンを出発原料として使用することで、アミン基およびカルボン酸基が直交に保護された一連のアミノ酸前駆体が得られる。光学活性生成物が望まれる場合、キラルで光学的に純粋なイソシアネートおよびまたはアミン源を使用することができる。これらの試薬を使用する反応は、エナンチオ選択性であり得るか、または少なくとも、化学分野において公知の分析分離技術を使用して分割可能な生成物のジアステレオマー混合物を与えることができる。スキームAIスキームA1に示す主要中間体A3の合成はいくつかの方法を使用して実現することができる。1つのそのような方法は、活性化カルボン酸A1およびメトキシメチルアミンを利用することでワインレブアミドA2を形成する。あるいは、EDC、DCCもしくはPyBOPなどの種々のカップリング試薬を使用して、または直接A1の酸塩化物を使用して、カルボン酸をアミンにカップリングさせる。次にワインレブアミドを適切なグリニャール試薬と反応させて所望のケトンに変換することで所望の中間体A3を得て、これを酢酸アンモニウムなどのアミンの存在下で適切なイソシアネートと反応させることでA4を得る。A4の末端オレフィンとピナコールボランなどのボラン源との反応によって保護ボロン酸誘導体を得て、脱保護の時点で所望の化合物αボロノアミノ酸A6を得る。有機合成分野の当業者は、置換アミノ酸の不斉合成のためのいくつかの方法が存在することを認識するであろう。例えばVogtHandBraseSOrganicBiomolecularChemistry20075406430を参照。別の態様では、式IIの化合物を、スキームBIに示す一般的プロトコールを使用して合成する。したがって、ケトン中間体B1とまたはNtertブタンスルフィンアミドなどのキラル補助剤との、Ti4のようなルイス酸の存在下での反応により、対応するtertブタンスルフィニルイミンB3の形成が生じる。EllmanJAOwensTDandTangTPAccChemRes200235984995を参照。シアン化物の立体選択的導入を、tertブタンスルフィニルイミンB3とEt2AlCNとを反応させることで実現する。対応するアミノニトリル生成物B4が2つの異性体の混合物として得られる場合、クロマトグラフィーを使用して異性体混合物を分割する。ピナコールボランなどの多種多様なボラン試薬をイリジウム触媒の存在下で使用する、末端二重結合の引き続くヒドロホウ素化により、対応するピナコールボラン中間体B6を得る。6NHClのような強酸を使用する中間体B6の加水分解により、シアノ基をカルボン酸基に変換しかつジオキサボラン部分を脱保護することで、標的化合物B7を得る。スキームBI当業者は、以下の実施例に示すように、出発原料および反応条件が変動し得ること、反応の順序が改変され得ること、ならびに、式IIの化合物を合成するためにさらなる工程を使用することができることを認識するであろう。上記のように、いくつかの場合、特定の反応性官能基の保護が、上記変換のいくつかを実現するために必要であり得る。一般に、そのような保護基の必要性、ならびにそのような基の結合および除去を行うために必要な条件は、有機合成分野の当業者に明らかであろう。本出願において言及される、特許を含むすべての論文および参考文献の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。本発明の化合物の調製を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の真意または範囲を実施例に記載される特定の手順および化合物に限定するものと解釈すべきではない。例示的な式IIの化合物実施例1A2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸塩酸塩工程1において5トリフルオロメチル3456テトラヒドロ2H12ビピリジニル4カルボン酸を使用した以外は実施例116と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸を調製した。生成物は白色固体として単離した。実施例2A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩工程1において1ピペリジン4カルボン酸を使用した以外は実施例116と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製した。生成物はその塩酸塩として、白色固体として単離した。実施例3A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩工程1において1ピペリジン4カルボン酸を使用した以外は実施例116と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製した。生成物はその塩酸塩として、淡黄色固体として単離した。実施例4A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩工程1tertブチル4メトキシカルバモイルピペリジン1カルボキシレートピペリジン14ジカルボン酸モノtertブチルエステル、DMAPおよびNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のジクロロメタン中攪拌溶液にEDCを数回に分けて加えた。得られた溶液にトリエチルアミンを滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。翌日、反応混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルを使用して抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して無色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル4メトキシカルバモイルピペリジン1カルボキシレートを無色油状物として得た。工程2tertブチル4ペンタ4エノイルピペリジン1カルボキシレート窒素雰囲気下に維持したtertブチル4メトキシカルバモイルピペリジン1カルボキシレートのテトラヒドロフラン溶液を0°Cに冷却した。この冷溶液に臭化4ブテニルマグネシウムのTHF溶液を滴下した。溶液を0°Cで1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、1N塩酸でpH3~4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル4ペンタ4エノイルピペリジン1カルボキシレートを無色油状物として得た。工程3tertブチル41tertブチルカルバモイルペンタ4エニルピペリジン1カルボキシレートtertブチル4ペンタ4エノイルピペリジン1カルボキシレートおよび酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール溶液をtertブチルイソシアニドで処理した。室温で8日間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル41tertブチルカルバモイルペンタ4エニルピペリジン1カルボキシレートを白色固体として得た。工程42アセチルアミノ2ピペリジン4イルヘキサ5エン酸tertブチルアミド塩酸塩tertブチル41tertブチルカルバモイルペンタ4エニルピペリジン1カルボキシレートのジオキサン中攪拌溶液にジオキサン中4N塩化水素を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程52アセトアミドNtertブチル2ピペリジン4イルヘキサ5エンアミド2アセチルアミノ2ピペリジン4イルヘキサ5エン酸tertブチルアミド塩酸塩および26ジクロロベンゾオキサゾールの無水ジメチルアセトアミド中攪拌懸濁液にヒューニッヒ塩基を加えた。反応液を水素雰囲気下、95°Cで終夜攪拌した。終夜加熱後、反応混合物を室温に冷却し、次にジエチルエーテルで希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アセトアミドNtertブチル2ピペリジン4イルヘキサ5エンアミドを帯黄白色固体として得た。工程62アセトアミドNtertブチル2ピペリジン4イル6ヘキサンアミド2アセトアミドNtertブチル2ピペリジン4イルヘキサ5エンアミドのジクロロメタン溶液をクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体および12ビスエタンで処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4455テトラメチル132ジオキサボロランを滴下し、反応液を室温で終夜攪拌した。翌日、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって2アセトアミドNtertブチル2ピペリジン4イル6ヘキサンアミドを無色油状物として得た。工程72アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸2アセトアミドNtertブチル2ピペリジン4イル6ヘキサンアミドの6NHCl溶液を90°Cで1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水溶液を濃縮し、RPHPLCで精製して生成物2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸をその二塩酸塩、および白色固体として得た。実施例5A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩工程5において2クロロ5フルオロ38ジメチルキノリンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4Aと類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体として単離した。実施例6A2アミノ6ボロノ22ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩工程5において2クロロ4トリフルオロメチルキノリンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4Aと類似の様式で2アミノ6ボロノ22ピペリジン4イルヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体として単離した。実施例7A2アミノ6ボロノ22ピペリジン4イルヘキサン酸工程5において2クロロ6メチル4トリフルオロメチルピリジンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4Aと類似の様式で2アミノ6ボロノ22ピペリジン4イルヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体として単離した。実施例8A2アミノ6ボロノ22ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩工程5において235トリクロロピリジンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4Aと類似の様式で2アミノ6ボロノ22ピペリジン4イルヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体として単離した。実施例9A2アミノ6ボロノ22ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩工程5において2クロロ4トリフルオロメチルピリジンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4Aと類似の様式で2アミノ6ボロノ22ピペリジン4イルヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体として単離した。実施例10A2アミノ6ボロノ2ピリジン2イルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩工程5において23ジクロロ5トリフルオロメチルピリジンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4Aと類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピリジン2イルピペリジン4イルヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体として単離した。実施例11A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩工程5において26ジクロロベンゾチアゾールをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4Aと類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体として単離した。実施例12A2アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸塩酸塩工程11ピロリジン3カルボン酸メトキシメチルアミド1ピロリジン3カルボン酸、DMAPおよびNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のジクロロメタン中攪拌溶液にEDCを数回に分けて加えた。この溶液にトリエチルアミンを滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。攪拌の終わりに、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た。工程211ピロリジン3イルペンタ4エン1オン1ピロリジン3カルボン酸メトキシメチルアミドのテトラヒドロフラン溶液を、窒素雰囲気下に溶液を維持しながら0°Cに冷却した。冷溶液に臭化4ブテニルマグネシウムのTHF溶液を滴下した。1時間攪拌後、浴を取り外し、攪拌を終夜続けた。得られた溶液を水に注ぎ、1N塩酸でpH3~4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、標記化合物を無色油状物として得た。工程32アセチルアミノ21ピロリジン3イルヘキサ5エン酸tertブチルアミド11ピロリジン3イルペンタ4エン1オンおよび酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール溶液をtertブチルイソシアニドで処理した。室温で8日間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって2アセチルアミノ21ピロリジン3イルヘキサ5エン酸tertブチルアミドを無色油状物として、2アセチルアミノ21ピロリジン3イルヘキサ5エン酸tertブチルアミドを無色油状物として得た。2アセチルアミノ21ピロリジン3イルヘキサ5エン酸tertブチルアミドの1HNMR周波数は以下の通りである。工程42アセチルアミノ21ピロリジン3イル6ヘキサン酸tertブチルアミド2アセチルアミノ21ピロリジン3イルヘキサ5エン酸tertブチルアミドのジクロロメタン溶液をクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体および12ビスエタンで処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4455テトラメチル132ジオキサボロランを滴下し、次に反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって2アセチルアミノ21ピロリジン3イル6ヘキサン酸tertブチルアミドを無色油状物として得た。工程52アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸2アセチルアミノ21ピロリジン3イル6ヘキサン酸tertブチルアミドの6NHCl溶液を90°Cで1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水溶液を減圧濃縮した。RPHPLCによる精製によって所望の生成物2アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸をその二塩酸塩として、白色固体として得た。実施例13A2アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸二塩酸塩工程3からの第2の異性体を使用した以外は実施例12Aと類似の様式で2アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸を調製した。RPHPLC精製の後、それを白色固体として単離した。実施例14A2アミノ6ボロノ215オキソピロリジン3イルヘキサン酸塩酸塩工程1において15オキソピロリジン3カルボン酸をカルボン酸として使用した以外は実施例12Aと類似の様式で2アミノ6ボロノ215オキソピロリジン3イルヘキサン酸を調製した。RPHPLC精製の後、標記化合物を白色固体として単離した。実施例15A2アミノ23アミノシクロペンチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩工程1において3シクロペンタンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2アミノ23アミノシクロペンチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例16A2アミノ23アミノシクロペンチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩工程1において3シクロペンタンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2アミノ23アミノシクロペンチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例17A2アミノ23アミノシクロペンチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩工程1において3シクロペンタンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2アミノ23アミノシクロペンチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例18A2アミノ26ボロノヘキサン酸二塩酸塩工程1において1アゼチジン3カルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2アミノ26ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例19A2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において4モルホリン2カルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例20A2アミノ26ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において4シクロヘキサンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2アミノ26ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例21A2アミノ6ボロノ2cis4シクロヘキシルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1ベンジルcis4カルバモイルシクロヘキシルカルバメートcis4ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸、DMAP、HOBtおよびNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のジクロロメタン中攪拌溶液にEDCを数回に分けて加えた。この溶液にトリエチルアミンを滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。攪拌の完了後、反応混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してベンジルcis4カルバモイルシクロヘキシルカルバメートを無色油状物として得た。工程2ベンジル4クロロベンジルカルバモイルシクロヘキシルカルバメートベンジルcis4カルバモイルシクロヘキシルカルバメートのDMF溶液を窒素雰囲気下で0°Cに冷却した後、水素化ナトリウムで処理した。室温で30分間攪拌後、反応混合物を0°Cに冷却し、臭化4クロロベンジルを加えた。得られた溶液をゆっくりと室温に昇温させ、さらに16時間攪拌した後、溶液を飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層をさらなる酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を分離した後、一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4を使用して乾燥させ、濾過し、濃縮してベンジル4クロロベンジルカルバモイルシクロヘキシルカルバメートを無色油状物として得た。工程31ベンジル4クロロベンジルカルバメート不活性窒素雰囲気下に維持されたベンジル4クロロベンジルカルバモイルシクロヘキシルカルバメートのテトラヒドロフラン溶液を0°Cに冷却した後、THF溶液として滴下された臭化4ブテニルマグネシウムと反応させた。0°Cで1時間攪拌後、反応混合物を室温に終夜昇温させ、水に注ぎ、1N塩酸でpH3~4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって1ベンジル4クロロベンジルカルバメートを無色油状物として得た。工程4ベンジル42アセトアミド11オキソヘキサ5エン2イルシクロヘキシルカルバメート1ベンジル4クロロベンジルカルバメートおよび酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール中攪拌スラリーにtertブチルイソシアニドを加えた。室温で8日間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗反応液の精製によってベンジル42アセトアミド11オキソヘキサ5エン2イルシクロヘキシルカルバメートを無色油状物として得た。工程5ベンジル42アセトアミド11オキソ6ヘキサン2イルシクロヘキシルカルバメートベンジル42アセトアミド11オキソヘキサ5エン2イルシクロヘキシルカルバメートのジクロロメタン溶液をクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体および12ビスエタンで処理した。30分間攪拌後、4455テトラメチル132ジオキサボロランを滴下し、攪拌を終夜続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってベンジル42アセトアミド11オキソ6ヘキサン2イルシクロヘキシルカルバメートを無色油状物として得た。工程62アセトアミドNtertブチル24シクロヘキシル6ヘキサンアミドアルゴン雰囲気で飽和した100mL丸底フラスコ中でアルゴンを使用して、ベンジル42アセトアミド11オキソ6ヘキサン2イルシクロヘキシルカルバメートのメタノール溶液を脱気した。この溶液にパラジウムを加えた。この溶液にアルゴンを10分間吹き込んだ後、アルゴンガスを遅い水素流に置き換えた。15時間後に反応が完了し、溶液をアルゴンで掃流し、セライト545を通じて濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。メタノール溶液を濃縮し、収集した溶媒を蒸発させて粗2アセトアミドNtertブチル24シクロヘキシル6ヘキサンアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。工程72アミノ6ボロノ24シクロヘキシルヘキサン酸二塩酸塩2アセトアミドNtertブチル24シクロヘキシル6ヘキサンアミドの6NHCl溶液を95°Cで24時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて2アミノ6ボロノ24シクロヘキシルヘキサン酸二塩酸塩を得た。実施例22A2アミノ6ボロノ24シクロヘキシルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1においてtrans4tertブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例21Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ24シクロヘキシルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例23A2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてシクロヘキサノンをベンズアルデヒドの代わりに使用し、反応時間を18時間とする以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例24A2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてシクロペンタノンをベンズアルデヒドの代わりに使用し、反応時間を18時間超とする以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例25A2アミノ6ボロノ21ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において44ジメチルシクロヘキサノンをベンズアルデヒドの代わりに使用し、反応時間を24時間とする以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ21ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例26A2アミノ6ボロノ21ピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩の調製工程12アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩ベンジル411オキソ2アセトアミド6ヘキサン2イルピペリジン1カルボキシレートの6NHCl溶液を18時間加熱還流させた。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで洗浄した。水層を減圧濃縮し、ゴム状残渣をトルエンから2回共沸させ、高真空乾燥させて2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩を帯黄白色泡状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。ESIMSC11H23BN2O4の実測値mz2413ESIMSmz35732393。工程22アミノ6ボロノ21ピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩粗2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩の乾燥DMF中攪拌溶液に窒素下でトリエチルアミンを加えて白色スラリーを得た。塩化4クロロベンゾイルをスラリーに滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を1NHClで逆抽出した。有機層を廃棄し、すべての水層を一緒にし、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを逆相HPLCPhenomenexLuna250x3000mm、10ミクロンカラム。流量40mL分。勾配溶媒Aはアセトニトリル中007TFA溶媒Bは水中010TFA24分にわたってAを5~50、次に1分にわたってAを50~100で精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、残渣を05NHClアセトニトリルに取り込み、濃縮した。残渣を再度05NHClアセトニトリルで処理し、濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて2アミノ6ボロノ21ピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩を薄黄色固体として得た。実施例27A2アミノ6ボロノ21アセチルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩の調製粗2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩の乾燥DMF中攪拌溶液に窒素下でトリエチルアミンを加えて白色スラリーを得た。得られたスラリーを、滴下された無水酢酸で処理し、反応混合物を室温で25時間攪拌した。次に混合物を氷水および3NHClで希釈した後、酢酸エチルで抽出した。水層を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを逆相HPLCPhenomenexLuna250x3000mm、10ミクロンカラム。流量40mL分。勾配溶媒Aはアセトニトリル中007TFA溶媒Bは水中010TFA2分にわたってAを2、23分にわたってAを2~20、次に1分にわたってAを20~100で精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、残渣を025NHClアセトニトリルに取り込み、濃縮した。残渣を再度025NHClアセトニトリルで処理し、濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて2アミノ6ボロノ21アセチルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩を白色固体として得た。実施例28A2アミノ6ボロノ21アセチルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩の調製4フルオロベンゼン酢酸、NNエチルカルボジイミド塩酸塩および1ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の乾燥DMF溶液を窒素雰囲気下で30分間攪拌した。攪拌溶液に粗2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩の乾燥DMF溶液を1回で加えた。トリエチルアミンを加え、得られた不透明混合物を室温で175時間攪拌した。反応の終わりに、溶液を1NHClで希釈し、酢酸エチルで洗浄した後、一緒にした有機層を濃縮した。粗生成物を逆相HPLCPhenomenexLuna250x3000mm、10ミクロンカラム。流量40mL分。勾配溶媒Aはアセトニトリル中007TFA溶媒Bは水中010TFA。運転124分にわたってAを5~50、次に1分にわたってAを50~100。運転224分にわたってAを5~40、次に1分にわたってAを40~100。運転324分にわたってAを5~30、次に1分にわたってAを30~100で精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、残渣を05NHClアセトニトリルに取り込み、濃縮した。残渣を再度05NHClアセトニトリルで処理し、濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて2アミノ6ボロノ21アセチルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩を白色固体として得た。実施例29A2アミノ6ボロノ21アセチルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩の調製4クロロフェニル酢酸を4フルオロベンゼン酢酸の代わりに使用する以外は実施例28Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ21アセチルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例30A2アミノ6ボロノ21ベンゾイルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩の調製安息香酸を4フルオロベンゼン酢酸の代わりに使用する以外は実施例28Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ21ベンゾイルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例31A2アミノ6ボロノ21カルバモイルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩の調製粗2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩の乾燥DMF中攪拌溶液を窒素下、トリエチルアミンで処理して白色スラリーを得た。1クロロ4ベンゼンを滴下し、得られた不透明混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を1NHClで希釈し、酢酸エチルで洗浄し、水層を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを逆相HPLCPhenomenexLuna250x3000mm、10ミクロンカラム。流量40mL分。勾配溶媒Aはアセトニトリル中007TFA溶媒Bは水中010TFA24分にわたってAを5~50、次に1分にわたってAを50~100で精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、残渣を05NHClアセトニトリルに取り込み、濃縮した。残渣を再度05NHClアセトニトリルで処理し、濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて2アミノ6ボロノ21カルバモイルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩を帯黄白色固体として得た。実施例32A2アミノ6ボロノ21カルバモイルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩の調製1クロロ4イソシアナトベンゼンを1クロロ4ベンゼンの代わりに使用する以外は実施例31Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ21カルバモイルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例33A2アミノ6ボロノ2エチルカルバモイルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩の調製4フルオロフェネチルイソシアネートを1クロロ4ベンゼンの代わりに使用する以外は実施例31Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2エチルカルバモイルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩を調製する。実施例34A2アミノ6ボロノ2アミノカルボノチオイルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩の調製4クロロフェニルイソチオシアネートを1クロロ4ベンゼンの代わりに使用する以外は実施例31Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2アミノカルボノチオイルピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩を調製し、HPLC精製により単離された清浄な生成物画分を以下のように取り扱う。プールした画分を35°Cで減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結させた後で凍結乾燥させて水を除去する。残渣を約1NHClに取り込み、凍結させ、凍結乾燥させる。再度、残渣を約1NHClに取り込み、凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を得る。実施例35A2アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸塩酸塩の調製工程1tertブチル3メトキシカルバモイルピロリジン1カルボキシレート窒素正圧下の500mL丸底フラスコ中にNBocピロリジン3カルボン酸の塩化メチレン溶液を加えた。この溶液を0°Cに氷水浴を使用して冷却し、NNエチルカルボジイミド塩酸塩および1ヒドロキシベンゾトリアゾールで1回ずつ順次処理した。カップリング剤の添加後、反応混合物は濁ったが、さらに攪拌した時点で透明溶液が得られた。反応混合物を0°Cで20分間攪拌した後、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンを加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を攪拌下で1時間かけて室温に昇温させた。得られた溶液をジクロロメタンおよび1NHClで希釈し、徹底的に混合し、分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してtertブチル3メトキシカルバモイルピロリジン1カルボキシレートを無色油状物として得た。工程2tertブチル3ヘキサ5エノイルピロリジン1カルボキシレート500mL一つ口丸底フラスコ中で、tertブチル3メトキシカルバモイルピロリジン1カルボキシレートのテトラヒドロフラン溶液を0°Cに冷却し、均圧添加漏斗を介して20分にわたって臭化3ブテニルマグネシウムの05MTHF溶液で処理した。反応が完了した時点で、冷却浴を取り外し、混合物を室温に昇温させ、さらに4時間攪拌した。反応混合物を1NHClで慎重に反応停止させ、さらに20分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によってtertブチル3ヘキサ5エノイルピロリジン1カルボキシレートを明黄色油状物として得た。工程32アセトアミドNtertブチル21tertブチルカルボキシルピロリジン3イルヘキサ5エンアミドtertブチル3ヘキサ5エノイルピロリジン1カルボキシレート、酢酸アンモニウムおよびtertブチルイソシアニドの222トリフルオロエタノール溶液を10mLマイクロ波バイアル中に封止した。反応混合物をCEMマイクロ波中、85°Cで15時間照射した。室温に冷却後、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、回収された出発原料および2アセトアミドNtertブチル21tertブチルカルボキシルピロリジン3イルヘキサ5エンアミドをジアステレオマー混合物として得た。ESIMSC21H37N3O4の実測値mz。工程4tertブチル31アセトアミド15ペンチルピロリジン1カルボキシレート50mL丸底フラスコ中で、ビスジイリジウムジクロリドおよび12ビスエタンのテトラヒドロフランの溶液を5分間攪拌した後、氷水浴を使用して0°Cに冷却した。15分後、4455テトラメチル132ジオキサボロランをシリンジ経由で1回で加えた。0°Cでさらに5分後、溶液を室温に昇温させ、さらに15分間攪拌した。次に反応液を氷水浴中でもう1度冷却し、10分間攪拌した。別のフラスコから、2アセトアミドNtertブチル21tertブチルカルボキシルピロリジン3イルヘキサ5エンアミドのテトラヒドロフラン中溶液をシリンジ経由で反応混合物に移し、その間0°Cで10分間攪拌し続けた。次に冷反応混合物を室温に昇温させ、さらに4時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルの溶液にそれを注ぐことで反応を停止させる。抽出後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルを使用してさらに抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してtertブチル31アセトアミド15ペンチルピロリジン1カルボキシレートを油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。ESIMSC27H50BN3O6の実測値mz52455227。工程52アミノ6ボロノ2ピロリジン3イルヘキサン酸50ML丸底フラスコ中で、tertブチル31アセトアミド15ペンチルピロリジン1カルボキシレートを14ジオキサンに溶解させた。この溶液に6M塩化水素水溶液を1回で加え、反応液を還流条件下で18時間加熱した。18時間の終わりに、反応混合物を室温に冷却した後、水で希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮した後、凍結乾燥させて2アミノ6ボロノ2ピロリジン3イルヘキサン酸二塩酸塩をジアステレオマー混合物として得た。粗泡状物を精製せずに次の工程に使用した。ESIMSC10H21BN2O4の実測値mz2272。工程62アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸塩酸塩2アミノ6ボロノ2ピロリジン3イルヘキサン酸およびトリエチルアミンのNNジメチルホルムアミド溶液を4クロロフェニルイソチオシアネートで1回で処理した。室温で30分間攪拌後、反応液を1NHClで希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水溶液を濃縮し、HPLCで精製して2アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸塩酸塩を得た。実施例36A2アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸塩酸塩の調製2アミノ6ボロノ2ピロリジン3イルヘキサン酸およびトリエチルアミンのNNジメチルホルムアミド溶液を4クロロベンゼンイソシアネートで1回で処理した。室温で30分間攪拌後、反応液を1NHClで希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水溶液を濃縮し、HPLCで精製して2アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸を得た。実施例37A2アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程12アセトアミドNtertブチル2ピロリジン3イルヘキサ5エンアミド2アセトアミドNtertブチル21tertブチルカルボキシルピロリジン3イルヘキサ5エンアミドの塩化メチレン溶液を含有する100mL丸底フラスコにトリフルオロ酢酸をシリンジ経由で1回で加えた。4時間攪拌後で、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水層をDCM中10TFEで抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2アセトアミドNtertブチル2ピロリジン3イルヘキサ5エンアミドを明黄色油状物として得た。次の工程にさらに精製せずに使用した。工程22アセトアミドNtertブチル21ピロリジン3イルヘキサ5エンアミド2アセトアミドNtertブチル2ピロリジン3イルヘキサ5エンアミド、4フルオロベンズアルデヒドおよび酢酸の塩化メチレン溶液を10分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを1回で加えた。室温で終夜攪拌後、反応液を1NNaOHで反応停止させた。こうして得られた有機層を分離し、水層をDCMでさらに抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2アセトアミドNtertブチル21ピロリジン3イルヘキサ5エンアミドを油状物として得た。油状物を精製せずに次の工程に使用した。ESIMSC23H34FN3O2の実測値mz4043。工程32アセトアミドNtertブチル21ピロリジン3イル6ヘキサンアミドビスジイリジウムジクロリドおよび12ビスエタンのテトラヒドロフラン溶液を0°Cに冷却した。10分間攪拌後、4455テトラメチル132ジオキサボロランをシリンジ経由で1回で加え、反応混合物を0°Cで5分間攪拌した後、室温に昇温させてさらに15分間攪拌した。反応混合物を0°Cに再冷却した後、テトラヒドロフラン中2アセトアミドNtertブチル21ピロリジン3イルヘキサ5エンアミドで1回で処理した。0°Cで10分間攪拌後、反応液を室温に昇温させ、さらに4時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2アセトアミドNtertブチル21ピロリジン3イル6ヘキサンアミドを明橙色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。ESIMSC29H47BFN3O4の実測値mz5323。工程42アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸二塩酸塩2アセトアミドNtertブチル21ピロリジン3イル6ヘキサンアミドの6M塩化水素中水溶液を終夜加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、水20mLで希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水中5~20アセトニトリルを使用するHPLCで水層を精製した。所望の生成物に対応する画分を濃縮し、凍結乾燥させて2アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸二塩酸塩を白色粉末として得て、これは空気に曝露した時点で油状になった。実施例38A2アミノ6ボロノ21ベンジルピロリジン3イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程2において4トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用した以外は実施例37Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ21ベンジルピロリジン3イルヘキサン酸を調製した。実施例39A2アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程2において4メチルベンズアルデヒドを使用した以外は実施例37Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸二塩酸塩を調製した。実施例40A2アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸の調製工程11ピロリジン3イルペンタ4エン1オンtertブチル3ペンタ4エノイルピロリジン1カルボキシレートの塩化メチレン溶液にトリフルオロ酢酸を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。次に粗反応混合物を濃縮して粗油状物を得て、これを塩化メチレンに再溶解させた後、トリエチルアミンを加えた。この溶液を0°Cに冷却した後、塩化2ニトロベンゼンスルホニルを1回で加えた。反応混合物は直ちに青色になり、これを室温で終夜撹拌した。反応の終わりに、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して2つの層を得て、これを分離した。水層を塩化メチレンでさらに抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して青色油状物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1ピロリジン3イルペンタ4エン1オンを得た。工程22アセトアミドNtertブチル21ピロリジン3イルヘキサ5エンアミド1ピロリジン3イルペンタ4エン1オンおよび酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール溶液をtertブチルイソシアニドで処理した後、室温で攪拌した。8時間後、イソシアネートをさらに05mL加え、反応液の温度を40°Cに増大させた。40°Cで終夜攪拌後、粗反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗油状物の精製によって2アセトアミドNtertブチル21ピロリジン3イルヘキサ5エンアミドを褐色泡状物として得た。工程32アセトアミドNtertブチル21ピロリジン3イル6ヘキサンアミド50mL丸底フラスコ中で、ビスジイリジウムジクロリドおよび12ビスエタンのテトラヒドロフラン溶液を0°Cに冷却し、15分間攪拌し、4455テトラメチル132ジオキサボロランで処理した。5分間さらに攪拌後、冷却浴を取り外し、反応混合物を攪拌下で15分かけて室温に昇温させた。次に反応混合物を0°Cに再冷却し、シリンジ経由で滴下された2アセトアミドNtertブチル21ピロリジン3イルヘキサ5エンアミドのテトラヒドロフラン溶液で処理した。0°Cで5分間攪拌後、反応液を室温に昇温させ、所望の生成物が良好な収率で得られるまで攪拌した。粗生成物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぐことで反応混合物を反応停止させた。水層を酢酸エチルを使用して抽出し、一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2アセトアミドNtertブチル21ピロリジン3イル6ヘキサンアミドを泡状物として得た。標記化合物をさらに精製せずに使用した。ESIMSC28H45N4O8BSの実測値mz60956075。工程42アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸2アセトアミドNtertブチル21ピロリジン3イル6ヘキサンアミドの14ジオキサン溶液を6M塩化水素水溶液で処理した後、100°Cに24時間加熱した。24時間の終わりに、反応混合物を水で希釈し、濾過した。得られた濾液を、30分にわたって水中5~50アセトニトリルを使用するHPLCによって精製した。生成物含有画分を濃縮し、次に1NHClに溶解させ、凍結させた後、凍結乾燥させて2アミノ6ボロノ21ピロリジン3イルヘキサン酸を白色泡状物として得た。実施例41A2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸の調製工程6において3フェニルエタナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸を調製する。実施例42A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸の調製12ジクロロ4イソシアナトベンゼンをイソシアネートとして使用する以外は実施例31Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例43A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸の調製1クロロ4ベンゼンをイソシアネートとして使用する以外は実施例31Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例44A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸の調製2クロロ4イソチオシアナト1メチルベンゼンをイソシアネートとして使用する以外は実施例32Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例45A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸の調製1イソチオシアナトナフタリンをイソシアネートとして使用する以外は実施例32Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例46A2アミノ6ボロノ2プロピルピペリジン4イルヘキサン酸の調製工程6において3プロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2プロピルピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例47A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸の調製工程6において2アセトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例48A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸の調製工程6において34ジフルオロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例49A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸の調製工程6において4クロロ3フルオロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例50A2アミノ6ボロノ2プロピルピペリジン4イルヘキサン酸の調製工程6において3プロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2プロピルピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例51A2アミノ6ボロノ2メチルピペリジン4イルヘキサン酸の調製工程6において4フルオロ1ナフトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2メチルピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例52A2アミノ6ボロノ2プロピルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において3プロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2プロピルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例53A2アミノ6ボロノ2ベンジルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において2ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ベンジルピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例54A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において2モルホリノベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例55A2アミノ2ピペリジン4イル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてビフェニル2カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ2ピペリジン4イル6ボロノヘキサン酸を調製する。実施例56A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてキノリン8カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例57A2アミノ6ボロノ2ベンジルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において2ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ベンジルピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例58A2アミノ6ボロノ2メチルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において3メトキシビフェニル2カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2メチルピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例59A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において2アセトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例60A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてクロマン8カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例61A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてインドリン7カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例62A2アミノ6ボロノ2メチルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において13ジメチル1Hピラゾール5カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2メチルピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例63A2アミノ6ボロノ2フェニルプロピルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において3フェニルプロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2フェニルプロピルピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例64A2アミノ6ボロノ2ベンジルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ベンジルピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例65A2メチルベンジルピペリジン4イル2アミノ6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において3メチルベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2メチルベンジルピペリジン4イル2アミノ6ボロノヘキサン酸を調製する。実施例66A2アミノ6ボロノ2プロピルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において3プロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2プロピルピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例67A2アミノ21ベンジルピロリジン3イル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において1ピロリジン3カルボン酸をカルボン酸として使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ21ベンジルピロリジン3イル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ESIMSC17H27BN2O4の実測値mz3352。実施例68A2アミノ21ベンジルピロリジン3イル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において1ピロリジン3カルボン酸をカルボン酸として使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ21ベンジルピロリジン3イル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ESIMSC17H27BN2O4の実測値mz3351。実施例69A2アミノ6ボロノ21ピペリジン3イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において1ピペリジン3カルボン酸をカルボン酸として使用し、工程6において34ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ21ピペリジン3イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ESIMSC18H27BCl2N2O4の実測値mz4174。実施例71A2アミノ26ボロノヘキサン酸の調製工程11ベンジルNメトキシNメチルピペリジン4カルボキサミドエチル1ベンジルピペリジン4カルボキシレートおよびNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のTHF溶液を0°Cに冷却した後、iPrMgClを滴下した。反応液を1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応停止させた。水層と有機層とを分離した。分離した水相を酢酸エチルでさらに抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物を得た。Rf045。工程21ペンタ4エン1オン1ベンジルNメトキシNメチルピペリジン4カルボキサミドのTHF溶液を0°Cに冷却し、05M臭化3ブテニルマグネシウム溶液を滴下して処理した。4時間攪拌後、反応液を1NHClで反応停止させ、5炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにかけて所望の生成物を得た。Rf022。工程3Nペンタ4エニリデン2メチルプロパン2スルフィンアミド1ペンタ4エン1オンおよび2メチルプロパン2スルフィンアミドのTHF溶液をチタンエトキシドで処理し、70°Cに終夜加熱した。反応が未完了であったことから、さらなる2メチルプロパン2スルフィンアミドおよびチタンエトキシドを加え、混合物を75°Cにさらに6時間加熱した。反応液を、速やかに攪拌される飽和塩化ナトリウム水溶液にゆっくりと注いで反応停止させ、セライトを通じて濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄し、一緒にした有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物を得た。Rf044。工程4N11シアノペンタ4エニル2メチルプロパン2スルフィンアミドNペンタ4エニリデン2メチルプロパン2スルフィンアミドのTHF溶液を78°Cに冷却した。これとは別に、1MEt2AlCN溶液をTHFに溶解させ、78°Cに冷却した。iPrOHを滴下し、溶液を20分かけて室温に昇温させた後、スルフィンアミド溶液に滴下した。反応液を徐々に室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、セライトを通じて濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄し、一緒にした有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物をその望まれないジアステレオ異性体と共に得た。Rf026。工程5N11シアノ5ペンチル2メチルプロパン2スルフィンアミドN11シアノペンタ4エニル2メチルプロパン2スルフィンアミド、IrCl2およびdppeのジクロロメタン溶液を20分間攪拌した後、ピナコールボランで処理した。室温で終夜攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。Rf043。工程62アミノ26ボロノヘキサン酸N11シアノ5ペンチル2メチルプロパン2スルフィンアミドを6NHClで処理し、105°Cに加熱した。終夜攪拌後、反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をトルエンと共沸させ、高真空乾燥させ、HPLCで精製して所望の生成物を得た。実施例72A2アミノ26ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において1アゼパン4カルボン酸を酸として使用し、工程5および工程6を省略した以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ26ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例73A2アミノ6ボロノ2アゼパン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において1アゼパン4カルボン酸を酸として使用し、工程6において34ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2アゼパン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例74Acis2アミノ2シクロブチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程13アミノシクロブタンカルボン酸の合成3オキソ1シクロブタンカルボン酸、ベンジルアミンおよび酢酸の12ジクロロエタン溶液を室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、攪拌を2日間続け、溶液をNaOH水溶液でpH13に塩基性にし、ジクロロメタンで洗浄した。水層に二炭酸ジtertブチルを加え、終夜攪拌した。pH5に酸性化した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって3アミノシクロブタンカルボン酸を白色固体として得た。ESIMSC17H23BNO4の実測値mz304。工程2tertブチルベンジルカルバモイルシクロブチルカルバメートの合成3アミノシクロブタンカルボン酸のジクロロメタン溶液をEDC、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンで処理し、16時間攪拌した。得られた溶液を水、1MHCl、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によってtertブチルベンジルカルバモイルシクロブチルカルバメートを帯黄白色固体として得た。工程3tertブチルベンジルカルバメートの合成窒素雰囲気下で、tertブチルベンジルカルバモイルシクロブチルカルバメートのテトラヒドロフラン溶液を0°Cに冷却し、臭化4ブテニルマグネシウムを滴下して処理した。0°Cで05時間攪拌後、反応混合物を室温にさらに3時間昇温させた。完了した時点で反応混合物を水に注ぎ、1N塩酸でpH3~4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってtertブチルベンジルカルバメートを無色油状物として得た。工程4tertブチル31オキソヘキサ5エン2イルシクロブチルカルバメートの合成tertブチルベンジルカルバメート、tブチルイソニトリルおよび酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2MHClで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を2MHClおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によってcistertブチル31オキソヘキサ5エン2イルシクロブチルカルバメートを黄色固体として得た。また、transtertブチル31オキソヘキサ5エン2イルシクロブチルカルバメートを白色泡状物として得た。工程5cistertブチル31オキソ6ヘキサン2イルシクロブチルカルバメートの合成30分間攪拌後、cistertブチル31オキソヘキサ5エン2イルシクロブチルカルバメート、クロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体および12ビスエタンのジクロロメタン溶液を0°Cに冷却し、4455テトラメチル132ジオキサボロランで5分にわたって慎重に処理した。室温にゆっくりと昇温させ、終夜攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってcistertブチル31オキソ6ヘキサン2イルシクロブチルカルバメートを得た。ESIMSC34H56BN3O6の実測値mz61426362。工程6cis2アミノ2シクロブチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩cistertブチル31オキソ6ヘキサン2イルシクロブチルカルバメートの6NHCl溶液を16時間加熱還流させ、室温に冷却し、濃縮乾固させた。分取HPLCによる精製、それに続くHCl水溶液での処理、および蒸発によってcis2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩を白色固体として得た。実施例75Atrans2アミノ2シクロブチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程4においてtranstertブチル31オキソヘキサ5エン2イルシクロブチルカルバメートをアルケンとして使用する以外は実施例74Aに記載の様式と類似の様式でtrans2アミノ2シクロブチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例76Acis2アミノ6ボロノ2ベンジルアミノシクロブチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において4トリフルオロメトキシベンジルアミンをアミンとして使用する以外は実施例74Aに記載の様式と類似の様式でcis2アミノ6ボロノ2ベンジルアミノシクロブチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例77Acis2アミノ2シクロブチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1においてビフェニル4イルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例74Aに記載の様式と類似の様式でcis2アミノ2シクロブチル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例78Acis2アミノ6ボロノ2メチルアミノシクロブチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1においてメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例74Aに記載の様式と類似の様式でcis2アミノ6ボロノ2メチルアミノシクロブチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例79Acis2アミノ6ボロノ2シクロブチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1においてキノリン8イルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例74Aに記載の様式と類似の様式でcis2アミノ6ボロノ2シクロブチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例80Acis2アミノ6ボロノ2シクロブチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1においてナフタレン1イルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例74Aに記載の様式と類似の様式でcis2アミノ6ボロノ2シクロブチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例81Acis2アミノ26ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において3シクロブタンカルボン酸を酸として使用し、工程5および工程6を省略した以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ26ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例82Acis2アミノ6ボロノ2シクロブチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において3シクロブタンカルボン酸を酸として使用し、工程6において4クロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式でcis2アミノ6ボロノ2シクロブチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例83Acis2アミノ6ボロノ2シクロブチルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1において3シクロブタンカルボン酸を酸として使用し、工程6においてイソブチルアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式でcis2アミノ6ボロノ2シクロブチルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ESIMSC14H29B1N2O4の実測値mz3011。実施例84Acis2アミノ6ボロノ24シクロヘキシルヘキサン酸塩酸塩の調製工程1cis4シクロヘキサンカルボン酸メトキシメチルアミドcis4シクロヘキサンカルボン酸、DMAP、HOBtおよびNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のジクロロメタン中攪拌溶液にEDCを数回に分けて加えた。トリエチルアミンを滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してcis4シクロヘキサンカルボン酸メトキシメチルアミドを無色油状物として得た。工程2cis4213ジオキソラン2イルシクロヘキサンカルボン酸メトキシメチルアミドcis4シクロヘキサンカルボン酸メトキシメチルアミド、オルトギ酸トリエチル、エチレングリコールおよびトルエンスルホン酸一水和物のトルエン溶液を60°Cで終夜攪拌した後、室温に冷却し、減圧濃縮乾固させた。反応混合物を酢酸エチルに再溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってcis4213ジオキソラン2イルシクロヘキサンカルボン酸メトキシメチルアミドを無色油状物として得た。工程3cis14213ジオキソラン2イルシクロヘキシルペンタ4エン1オン窒素雰囲気下で、cis4213ジオキソラン2イルシクロヘキサンカルボン酸メトキシメチルアミドのテトラヒドロフラン溶液を0°Cに冷却し、臭化4ブテニルマグネシウムを滴下して処理した。溶液を0°Cで1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、1N塩酸でpH3~4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってcis14213ジオキソラン2イルシクロヘキシルペンタ4エン1オンを無色油状物として得た。工程4cis2アセチルアミノ24213ジオキソラン2イルシクロヘキシルヘキサ5エン酸tertブチルアミドcis14213ジオキソラン2イルシクロヘキシルペンタ4エン1オンおよび酢酸アンモニウム中222トリフルオロエタノール中攪拌スラリーにtertブチルイソシアニドを加え、得られたスラリーを室温で攪拌した。8日後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってcis2アセチルアミノ24213ジオキソラン2イルシクロヘキシルヘキサ5エン酸tertブチルアミドを無色油状物として得た。工程5cis2アセチルアミノ24213ジオキソラン2イルシクロヘキシル6ヘキサ5エン酸tertブチルアミドcis2アセチルアミノ24213ジオキソラン2イルシクロヘキシルヘキサ5エン酸tertブチルアミドのジクロロメタン溶液をクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体および12ビスエタンで処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4455テトラメチル132ジオキサボロランを滴下し、次に反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってcis2アセチルアミノ24213ジオキソラン2イルシクロヘキシル6ヘキサ5エン酸tertブチルアミドを無色油状物として得た。工程62アミノ6ボロノ24シクロヘキシルヘキサン酸cis2アセチルアミノ24213ジオキソラン2イルシクロヘキシル6ヘキサ5エン酸tertブチルアミドの6NHCl溶液を90°Cで1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を得た。実施例85A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸塩酸塩の調製工程15クロロ3456テトラヒドロ2H12ビピリジニル4カルボン酸メトキシメチルアミド5クロロ3456テトラヒドロ2H12ビピリジニル4カルボン酸塩酸塩、DMAP、HOBtおよびNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のジクロロメタン中攪拌溶液にEDCを数回に分けて加えた。トリエチルアミンを滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して5クロロ3456テトラヒドロ2H12ビピリジニル4カルボン酸メトキシメチルアミドを白色固体として得た。工程21ペンタ4エン1オン窒素雰囲気下で、5クロロ3456テトラヒドロ2H12ビピリジニル4カルボン酸メトキシメチルアミドのテトラヒドロフラン溶液を0°Cに冷却し、臭化4ブテニルマグネシウムを滴下して処理した。0°Cで1時間、室温で終夜攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、1N塩酸でpH3~4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって1ペンタ4エン1オンを無色油状物として得た。工程32アセチルアミノ2ヘキサ5エン酸tertブチルアミド1ペンタ4エン1オンおよび酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール中攪拌スラリーにtertブチルイソシアニドを加えた。室温で5日間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって標記化合物を白色固体として得た。工程42アセチルアミノ26ヘキサン酸tertブチルアミド窒素雰囲気下で、2アセチルアミノ2ヘキサ5エン酸tertブチルアミドのジクロロメタン溶液をクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体および12ビスエタンで処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4455テトラメチル132ジオキサボロランを滴下し、次に反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって標記化合物を白色固体として得た。工程52アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸2アセチルアミノ26ヘキサン酸tertブチルアミドの6NHCl溶液を90°Cで1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を白色固体として得た。実施例86A2アミノ6ボロノ2シクロヘキシルヘキサン酸塩酸塩の調製工程14シクロヘキサンカルボン酸メトキシメチルアミド4シクロヘキサンカルボン酸、DMAP、HOBtおよびNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のジクロロメタン中攪拌溶液にEDCを数回に分けて加えた。トリエチルアミンを滴下し、反応混合物を室温で攪拌した。終夜攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して4シクロヘキサンカルボン酸メトキシメチルアミドを無色油状物として得た。MSC15H20ClNO2のmz予測値2811実測値2822。工程214シクロヘキシルペンタ4エン1オン窒素雰囲気下で、4シクロヘキサンカルボン酸メトキシメチルアミドのテトラヒドロフラン溶液を0°Cに冷却し、臭化4ブテニルマグネシウムを滴下して処理した。0°Cで1時間攪拌後、反応混合物を室温に終夜昇温させ、水に注ぎ、1N塩酸でpH3~4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって14シクロヘキシルペンタ4エン1オンを無色油状物として得た。工程32アセトアミドNtertブチル2シクロヘキシルヘキサ5エンアミド14シクロヘキシルペンタ4エン1オンおよび酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール中攪拌スラリーにtertブチルイソシアニドを加えた。室温で8日間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって2アセトアミドNtertブチル2シクロヘキシルヘキサ5エンアミドを無色油状物として得た。工程42アセトアミドNtertブチル2シクロヘキシル6ヘキサンアミド2アセチルアミノ24シクロヘキシルヘキサ5エン酸tertブチルアミドのジクロロメタン溶液をクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体および12ビスエタンで処理した。30分間攪拌後、4455テトラメチル132ジオキサボロランを滴下し、攪拌を終夜続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって2アセトアミドNtertブチル2シクロヘキシル6ヘキサンアミドを無色油状物として得た。工程52アミノ6ボロノ2シクロヘキシルヘキサン酸2アセチルアミノ24シクロヘキシル6ヘキサン酸tertブチルアミドの6NHCl溶液を90°Cで1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて2アミノ6ボロノ2シクロヘキシルヘキサン酸を得た。実施例87A2アミノ26ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程1ベンジル4カルバモイルピペリジン1カルボキシレート1L丸底フラスコ中で、1ピペリジン4カルボン酸の無水ジクロロメタン溶液を完全に溶解するまで室温で攪拌した。透明になった後、反応混合物を0°Cに冷却し、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、EDCおよびトリエチルアミンで順次処理した。添加が完了した後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。1NHClを加え、5分間さらに攪拌後、有機相を分離し、1NHCl、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によってベンジル4カルバモイルピペリジン1カルボキシレートを無色油状物として得た。工程2ベンジル4ペンタ4エノイルピペリジン1カルボキシレートアルゴン雰囲気下で、ベンジル4カルバモイルピペリジン1カルボキシレートのTHF溶液を78°Cに冷却し、カニューレ経由で臭化3ブテニルマグネシウムで処理した。添加が完了した後、冷却浴を取り外して、溶液をゆっくりと室温に昇温させた。終夜攪拌後、反応混合物を01NHClで反応停止させ、酢酸エチルで希釈した。さらに5分間攪拌後、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製によってベンジル4ペンタ4エノイルピペリジン1カルボキシレートを無色油状物として得た。工程3ベンジル41オキソヘキサ5エン2イルピペリジン1カルボキシレートベンジル4ペンタ4エノイルピペリジン1カルボキシレートおよび酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール溶液をtertブチルイソシアニドで処理した。室温で14日間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC精製によってベンジル41オキソヘキサ5エン2イルピペリジン1カルボキシレートを無色油状物として得た。工程4ベンジル41オキソ6ヘキサン2イルピペリジン1カルボキシレートアルゴン雰囲気下で、12ビスエタンおよびクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体の無水THF溶液を4455テトラメチル132ジオキサボロランで1回で処理した。15分間攪拌後、溶液を5°Cに冷却し、ベンジル41オキソヘキサ5エン2イルピペリジン1カルボキシレートで1回で処理した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に昇温させた。2時間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC精製によってベンジル41オキソ6ヘキサン2イルピペリジン1カルボキシレートを無色油状物として得た。工程52アセトアミドNtertブチル26ヘキサンアミド100mL丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、メタノール中ベンジル41オキソ6ヘキサン2イルピペリジン1カルボキシレートをアルゴンで脱気し、続いてパラジウムで処理した。10分間吹き込みを続けた後、アルゴンを遅い水素流で置き換えた。15時間後、反応は完了しでモニタリング。Rf03、溶液をアルゴンで掃流し、セライト545を通じて濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。メタノール溶液を濃縮し、収集した溶媒を蒸発させて粗2アセトアミドNtertブチル26ヘキサンアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。工程62アセトアミド2Ntertブチル6ヘキサンアミド2アセトアミドNtertブチル26ヘキサンアミドおよびベンズアルデヒドの12ジクロロエタン溶液を20分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。5時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC精製によって2アセトアミド2Ntertブチル6ヘキサンアミドを無色油状物として得て、これを後続の工程に直ちに使用した。工程72アミノ26ボロノヘキサン酸2アセトアミド2Ntertブチル6ヘキサンアミドの6NHCl溶液を緩やかな還流に16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体を得て、これをHPLCで精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、脱イオン水中に再溶解させ、液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて2アミノ26ボロノヘキサン酸をその二塩酸塩および三水和物として得た。実施例88A2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩の調製工程5からの中間体6ヘキサンアミドを工程7に記載のように直接脱保護した以外は実施例87Aに記載の合成を使用して2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例89A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4クロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例90A2アミノ2ピペリジン4イル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてベンゾd13ジオキソール5カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ2ピペリジン4イル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例91A2アミノ6ボロノ2メチルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において6クロロベンゾd13ジオキソール5カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2メチルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例92A2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてイソペンタナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例93A2アミノ6ボロノ2ベンジルピペリジン4イルヘキサン酸の調製工程6において4ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ベンジルピペリジン4イルヘキサン酸を調製する。実施例94A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4フルオロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例95A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において34ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例96A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において2フルオロ45ジメトキシベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例97A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において24ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例98A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において1ナフトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例99A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において2ナフトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例100A2アミノ6ボロノ2ベンジルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において4ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ベンジルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例101A2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてプロピオンアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例102A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において3フェニルプロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例103A2アミノ6ボロノ2ベンジルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において3ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ベンジルピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例104A2アミノ2ピペリジン4イル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6においてベンゾbチオフェン3カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ2ピペリジン4イル6ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。実施例105A3ピペリジン1イルメチル安息香酸二塩酸塩の調製工程6においてtertブチル3ホルミルベンゾエートをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で3ピペリジン1イルメチル安息香酸二塩酸塩を調製する。実施例106A2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩の調製工程6において3ホルミルベンゾニトリルをアルデヒドとして使用する以外は実施例87Aに記載の様式と類似の様式で2アミノ6ボロノ2ピペリジン4イルヘキサン酸二塩酸塩を調製する。方法および使用本発明の式Iおよび式IIの化合物は、アルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはこれらの酵素の組み合わせの発現または活性を阻害するために有用である。アルギナーゼファミリーの酵素は、シグナル伝達分子一酸化窒素の前駆体であるLアルギニンの生理的レベルを制御する上で、ならびに、重要な生理的シグナルトランスデューサーである特定のポリアミンの前駆体であるLオルニチンのレベルを制御する上で、重要な役割を果たす。より具体的には、本発明は、細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための方法および使用であって、細胞と本明細書に記載の式Iもしくは式IIの少なくとも1つの化合物またはその組成物とを接触させる段階を含む方法および使用を提供する。いくつかの態様では、本発明は対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法を提供する。例えば、疾患または状態は、心疾患、高血圧症、性障害、胃障害、自己免疫障害、寄生虫感染症、肺障害、平滑筋弛緩障害および溶血性障害からなる群より選択される。より具体的には、高血圧症としては全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症および高地肺動脈性肺高血圧症が挙げられる。例示的な性障害としては、ペロニー病および勃起不全からなる群より選択される疾患または状態がある。一態様では、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される肺障害を処置するために好適である。本発明の化合物は、胃腸運動障害、胃がん、肝血流量減少障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃潰瘍からなる群より選択される疾患または状態などの胃腸障害を処置するためにも有用である。臓器の輸送は、虚血再灌流傷害、例えば肝IR、腎IRおよび心筋IRの危険性を増大させる。本発明の式Iまたは式IIの化合物は、臓器輸送の間に臓器を保護する上で有用である。別の態様では、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、発作性夜間血色素尿症、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症および口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、ABO不適合輸血反応、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血、感染誘発性貧血、心肺バイパス、機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血からなる群より選択される溶血性障害を処置するために使用される。さらに、本明細書に記載の化合物はマラリアの処置に有用である。本発明の化合物は、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病および強直性脊椎炎からなる群より選択される自己免疫疾患の処置に有用である。別の態様では、式Iまたは式IIの化合物は、免疫応答、骨髄由来サプレッサー細胞媒介性T細胞機能不全などのT細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス、および自己免疫性脳脊髄炎からなる群より選択される免疫障害を処置するために有用である。本明細書に記載の化合物がそれに対する候補治療薬である他の例示的疾患状態としては、アフリカ睡眠病、シャーガス病、平滑筋弛緩障害、例えば、胃腸平滑筋障害、肛門括約筋平滑筋障害、食道括約筋障害、海綿体障害、オディ括約筋障害、動脈平滑筋障害、心平滑筋障害、肺平滑筋障害、腎平滑筋障害、子宮平滑筋障害、膣平滑筋障害、子宮頸部平滑筋障害、胎盤平滑筋障害および眼平滑筋障害からなる群より選択される平滑筋障害がある。特定のがん患者におけるアルギナーゼレベルの増大は、特定のがん、例えば腎細胞がん、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、皮膚がん、肺がん、卵巣がん、胃がんの処置における本発明のアルギナーゼ阻害剤の治療的役割を示唆している。有利には、本発明の化合物は、関節炎、心筋梗塞および粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、炎症、乾癬、リーシュマニア症、鎌状赤血球症、神経変性疾患、感染性および非感染性創傷治癒などの創傷治癒、B型肝炎ウイルス、ピロリ菌感染症、嚢胞性線維症などの線維症、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、脳血管攣縮、ならびにグッドパスチャー症候群からなる群より選択される状態または障害を処置する上で特に有用である。いくつかの態様では、処置を受ける対象は哺乳動物である。例えば、本明細書に記載の方法および使用は、ヒトにおける医学的使用に好適である。あるいは、本方法および使用は獣医学的文脈でも好適であり、対象としてはイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、子ヒツジおよび爬虫類が挙げられるがそれに限定されない。疾患および状態のより具体的な説明は以下の通りである。勃起不全若年マウス対高齢マウスで陰茎中のアルギナーゼ活性に差があるという観察は、アルギナーゼが勃起不全に役割を果たし得るという結論を導いた。この文脈において、ChampionらおよびBiochemandBiophysResearchCommunications28392327は、高齢マウスにおけるmRNA発現レベルおよびアルギナーゼタンパク質の増大を構成的活性型NOSの活性の減少と共に観察した。一酸化窒素は、陰茎勃起を可能にする海綿体中での平滑筋弛緩を導く非アドレナリン性非コリン性神経伝達に関係している。したがって、多くの場合、勃起不全は、陰茎組織の一酸化窒素レベルを上昇させることで処置することができる。組織の一酸化窒素レベルのそのような上昇は、高齢対象の陰茎組織中のアルギナーゼ活性を阻害することで実現することができる。言い換えれば、アルギナーゼは、細胞中のNOSが利用可能な遊離Lアルギニンのプールを枯渇させることで一酸化窒素レベルの低下および勃起不全を生じさせると仮定されている。Christiansonらおよび10431047を参照。したがって、アルギナーゼ阻害剤は勃起不全の処置において役割を果たし得る。肺高血圧症アルギニン代謝の改変が肺高血圧症の発病に関与していると主張されている。この主張は、アルギナーゼII発現およびアルギナーゼ活性が、クラスI肺高血圧症を有する患者の肺外植片に由来する肺動脈内皮細胞中で著しく上昇しているという発見に部分的に基づく。さらに、二次性肺高血圧症が、地中海貧血症および鎌状赤血球症などの溶血性貧血に罹患する患者における主な死因および病因の1つであると明らかになっている。二次性肺高血圧症の根本的原因は、一酸化窒素合成に必要である遊離アルギニンのプールを減少させる溶血後のアルギナーゼの放出による一酸化窒素バイオアベイラビリティの低下である。したがって、アルギナーゼ活性の阻害は、肺高血圧症を処置するための潜在的治療手段を提供し得る。高血圧症XuWetalFASEB20041417468は、血圧制御におけるアルギナーゼIIの基礎的役割を主張した。この文脈では、高血圧動物において、高血管アルギナーゼレベルは血管一酸化窒素の同時の減少に相関している。例えば、遺伝的に高血圧症に罹患しているラットにおいて、アルギナーゼ活性の上方制御は血圧上昇よりも先に起こるが、降圧薬ヒドララジンの投与によって血圧は低下し、血管アルギナーゼの発現レベルは減少し、アルギナーゼ活性と血圧との間の強い相関が示された。自然発症的に高血圧の動物において、公知のアルギナーゼ阻害剤NωヒドロキシnorLアルギニンの同様の投与によって、血圧が低下し、血流量および血圧に対する抵抗血管の血管応答が改善され、これにより、高血圧症を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤が注目された。また、アルギナーゼは、細胞一酸化窒素レベルを低下させることで皮膚反射高血圧症において役割を果たす。一酸化窒素は血管拡張を引き起こし、一酸化窒素レベルは通常、生理学的に許容されるレベルに血圧を維持するように上昇または低下する。Kennyら863872は、高血圧対象における反射血管拡張がアルギナーゼ阻害を減弱させ得るものであり、これにより高血圧症の処置のためのアルギナーゼ阻害剤の役割が示唆されると仮定した。喘息アルギナーゼ活性は、喘息における気道過敏にも関連している。例えば、ヒト喘息対象、ならびに急性および慢性喘息に罹患するマウスにおいてアルギナーゼIは上方制御され、一方、アルギナーゼIIおよびNOSアイソフォームのレベルは不変のままである。さらに、マウス慢性モデルにおける中枢気道のメタコリン誘発応答性は、アルギナーゼ阻害剤SLシステインの投与時に減弱された。慢性喘息を有するヒトおよびマウスにおけるARGIの発現プロファイル間の類似性は、アルギナーゼ活性を阻害可能な化合物が、喘息を処置するための候補治療薬であることを示している。他のエビデンス、例えば喘息を有するマウスにおけるアルギナーゼIおよびIIを含むカチオン性アミノ酸の代謝に関連する遺伝子の上方制御によって、喘息肺組織中のアルギナーゼ活性の増大と疾患進行との間の相関がさらに明らかになるおよびMeursらExpertOpinInvestigDrugs141012211231。さらに、正常対象に比べて、喘息対象の血漿中のすべてのアミノ酸のレベルは低いが、血漿中のアルギニンのレベルは著しく低い。したがって、喘息対象からの血漿中のアルギナーゼ活性は著しく増大しており、アルギナーゼ活性のレベルの上昇は、喘息対象における気道過敏を促進する原因である一酸化窒素欠乏を作り出す血漿アルギニンのバイオアベイラビリティの低下に寄与し得る。炎症アルギナーゼ活性は自己免疫性炎症にも関連している。著者らは、実験的自己免疫性脳脊髄炎を経験した動物からのマウス脊椎細胞中のARGI遺伝子の発現レベルの上方制御を同定した。しかし、アルギナーゼ阻害剤アミノ6ボロノヘキサン酸の投与によって、対照動物よりもはるかに軽度の形態のEAEを発症する動物が生じた。これらの結果は、自己免疫性脳脊髄炎を処置するためのアルギナーゼ阻害剤の治療的役割を示唆している。さらに、Horowitzらは、血管病態生理におけるアルギナーゼ酵素の役割を示唆している。例えば、これらの著者は、過敏性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎に罹患する患者における慢性炎症性腸血管中の一酸化窒素産生の損失を示している。一酸化窒素産生の損失は、アルギニンレベルを減少させることで一酸化窒素シンターゼが一酸化窒素を合成することを妨げる、アルギナーゼの発現および活性の上方制御に相関していた。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、血管病態生理を処置するための候補治療薬であり得る。虚血再灌流また、アルギナーゼ阻害が虚血再灌流の間に心保護的役割を果たすと示唆されている。より具体的には、アルギナーゼの阻害は、NOS活性および結果としての一酸化窒素のバイオアベイラビリティに依存し得る機構によって、心筋梗塞に対して保護する。心筋梗塞および粥状動脈硬化アルギナーゼI多型は、心筋梗塞に関連していると共に、粥状動脈硬化および他の冠動脈疾患の信頼できる指標であると考えられる頸動脈内中膜複合体厚を発達させる危険性の増大に関連している。アルギナーゼ活性の増大によって、粥状動脈硬化巣の基質成分および細胞成分の形成を促進することに生化学的に関与するオルニチンのレベルが上昇する。前掲論文。したがって、アルギナーゼ阻害剤は、粥状動脈硬化を処置するための候補治療薬として役立ち得る。Berkowitzらは、粥腫および粥状動脈硬化の形成におけるARGIIの役割を示唆した。粥腫形成に伴うLDLPの酸化は、内皮細胞中でアルギナーゼ活性を増大させ、一酸化窒素レベルを低下させる。特に、ARGIIレベルは粥状動脈硬化マウスにおいて上昇しており、これは粥状動脈硬化を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の役割を示している。さらに、Mingらによる研究は、内皮細胞一酸化窒素機能不全よりもむしろアルギナーゼの上方制御が、粥状動脈硬化を含む心血管障害において重要な役割を果たすことを示している。アルギナーゼが心血管疾患に関与していることは、ARGIおよびARGII活性が心筋細胞中で上方制御され、これによりNOS活性および心筋収縮性が負の影響を受けるという観察によってさらに裏付けられているを参照。免疫応答また、アルギニン一酸化窒素経路は、例えば臓器移植後の免疫応答において役割を果たし得る。例えば、同所性の肝移植片の再灌流が、移植片中のアルギナーゼ活性の上方制御によるオルニチンレベルの著しい増大を引き起こすと仮定された。移植片中の加水分解性およびタンパク分解性酵素のレベルの上昇によって、移植された臓器にとって比較的好ましくない結果が生じ得る。したがって、アルギナーゼ酵素を阻害することは、移植の結果を改善するための代替的治療手段を提示し得る。乾癬アルギナーゼは、乾癬の発病において役割を果たすと示唆されている。例えば、ARGIは過剰増殖性乾癬において高度に発現しており、実際、DBruchGerharzetalAmericanJournalofPathology162203211が仮定するように、共通の基質Lアルギニンをめぐって競合することで、細胞増殖阻害剤である一酸化窒素の下方制御の原因となる。AbeyakirthiらおよびBerkowitzらによる比較的最近の研究は、乾癬ケラチノサイト中の低一酸化窒素レベルの発見を裏付けている。Abeyakirthiらは、乾癬ケラチノサイトが不十分に分化され、過剰増殖性であることを発見した。不十分な分化は、NOSの不十分な発現を理由とするのではなくむしろ基質LアルギニンをめぐってNOSと競合するアルギナーゼの過剰発現を理由とする、低一酸化窒素レベルにより生じると仮定された。したがって、アルギナーゼの阻害は乾癬の治療的軽減を与え得る。創傷治癒正常な生理的条件下で、一酸化窒素は創傷治癒を促進する上で重要な役割を果たす。例えば、Hulstらは、創傷治癒におけるARGIおよびARGIIの役割を研究した。傷害の直後に、治癒に重要である血管新生および細胞増殖を促進するために組織一酸化窒素レベルを上昇させることが望ましい。したがって、アルギナーゼ阻害剤は、組織一酸化窒素レベルを上昇させることから、創傷を処置するための治療薬として使用され得る。創傷を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の使用に対するさらなる裏付けはSouthらが示し、Southらは皮膚びらんおよび疱疹などの慢性創傷におけるアルギナーゼIの5倍の増大を発見した。嚢胞性線維症嚢胞性線維症は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子遺伝子の変異により引き起こされる多システム障害である。CFの一般的な症状は、持続性肺感染症、呼吸困難、膵機能不全、および汗中の塩化物イオンレベルの上昇である。CFは未処置の場合に致死的であることがあり、粘液蓄積および粘液線毛クリアランス減少により生じる肺疾患が主な病因および死因である。嚢胞性線維症を有する患者が、血漿および痰のアルギナーゼ活性の増大を、これに伴う血漿lアルギニンレベルの減少と共に示すと断定されている15231528。しかし、アルギナーゼ活性の増大は、嚢胞性線維症に罹患する患者において気道閉塞による肺機能の減少を引き起こし得る生理的一酸化窒素レベルの低下を生じさせる。MMhannaetalAmJRespirCellMolBiol241621626が主張するように、CFのマウスモデルの気道中の平滑筋弛緩の電界誘発性刺激の低下、ならびにlアルギニンおよびNOの投与によって、この効果は逆転した。Graesmannらは、肺機能とCF患者の痰中の発散NOおよびNO代謝産物濃度との間に正の相関が存在することを発見した。まとめると、これらの結果は、CFにおけるアルギナーゼ活性の増大が、NOSによるlアルギニンの利用可能性を制限することでCFにおけるNO欠乏および肺閉塞に寄与することを示す。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、嚢胞性線維症を処置するための候補治療薬である。臓器保護本発明の化合物の別の治療用途は、ドナーから臓器がレシピエントに移植される部位までの輸送の間に臓器を保護することである。ある期間の温虚血および冷虚血への移植臓器の曝露による虚血再灌流傷害は、移植手術を経験する患者においてしばしば観察される。虚血再灌流傷害、ならびにこれに伴う原発性移植片機能不全およびまたは急性もしくは慢性拒絶反応は、LアルギニンNO経路の細胞活性の改変によって生じる。身体からの臓器除去の最初の24時間以内にアルギナーゼ1およびアルギナーゼ2がアポトーシス内皮細胞および腎細胞から放出されると主張された。放出されたアルギナーゼに対抗するために、Lアルギニンを保存媒体に加える。イヌ腎移植による結果は、Lアルギニンを加えることで、虚血の発生率および重症度が減少し、移植後1時間でのMDAレベルの低下が生じ、最初の72時間でBUNおよび血清クレアチニンレベルが低下したことを示している。ErkasapSAtesENephrolDialTransplant20001512247を参照。同様の結果が、Lアルギニンを補充したUniversityofWisconsin溶液中に肺を保存した場合の24時間にわたるイヌ肺移植片について観察された。Yenらは、Lアルギニンを保存媒体に加えることによって、Lアルギニンを含有しない媒体中に保存された対照に比べて肺内皮細胞保護が増大し、虚血の発生率が低下したことを観察した。Kochらは、LアルギニンおよびNαアセチルヒスチジンを有するHTK溶液中に心臓を保存した場合に、移植後のラットの心筋における心筋収縮性および心筋弛緩が改善されたと述べた。したがって、アルギナーゼ阻害剤を加えることは、保存媒体の臓器保護効果を相乗的に増大させることにより虚血再灌流傷害を予防しかつまたはその発生率および危険性を減少させるための候補治療薬であり得る。移植に好適である利用可能な臓器の数が少ないこと、ならびに虚血の発症による臓器の損失および傷害を考慮すると、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、臓器輸送の間に虚血再灌流傷害の量を減少させることで臓器バイオアベイラビリティを増大させる臓器保存用の治療薬として使用され得る。リーシュマニア症リーシュマニア症は原虫により引き起こされ、皮膚リーシュマニア症および内臓リーシュマニア症として現れる。発病に必須である細胞ポリアミンの合成について寄生虫がアルギナーゼに依存することから、アルギナーゼは疾患進行において役割を果たすと仮定される。したがって、アルギナーゼの阻害は、細胞寄生虫負荷を減少させ、一酸化窒素レベルの増大を促進することで寄生虫クリアランスを増強する。LiewFYetalEurJImmunol212489、IniestaVetalParasiteImmunol24113118およびKaneMMetalJImmunol16611411147を参照。したがって、式Iまたは式IIの化合物を、リーシュマニア症を処置するための治療薬として使用することができる。骨髄由来サプレッサー細胞MDSCは、いくつかの経路、例えば、微小環境へのアルギナーゼ1放出を介したLアルギニン欠乏、MHC拘束性の抑制、T制御細胞の誘導およびIL10の産生を通じた免疫応答を制限する強力な免疫調節物質である。腫瘍発生は、末梢のMDSCと腫瘍内に浸潤したMDSCとの両方の数の増大を伴うと仮定される。AlmandBClarkJINikitinaEvanBeynenJEnglishNRKnightSCCarboneDPGabrilovichDIJImmunol200116667889およびGabrilovichDNatRevImmunol2004494152を参照。ゲムシタビンおよび5フルオロウラシルなどの既成の化学療法薬による腫瘍保持マウスの処置によって、MDSC免疫抑制がなくなり、腫瘍成長が遅延される。LeHKGrahamLChaEMoralesJKManjiliMHBearHDIntImmunopharmacol200999009およびVincentJMignotGChalminFLadoireSBruchardMChevriauxAMartinFApetohLRebeCGhiringhelliFCancerRes201070305261をそれぞれ参照。さらに、アルギナーゼ1の阻害は、MDSC機能を減少させることで抗腫瘍免疫を増強した。したがって、本発明の化合物などのアルギナーゼ阻害剤は、腫瘍成長を減少または遅延させるものであり、がんの処置において既存の抗がん剤と併用可能である。ヘリコバクターピロリヘリコバクターピロリは、ヒト胃粘膜にコロニー形成するグラム陰性菌である。細菌コロニー形成は、急性または慢性胃炎を導くことがあり、消化性潰瘍疾患および胃がんに高度に関連している。ピロリ菌およびマクロファージの共培養液にLアルギニンを加えることでピロリ菌の一酸化窒素媒介性死滅が増大したという観察は、一酸化窒素合成に必要な遊離アルギニンをめぐって細菌アルギナーゼがマクロファージアルギナーゼと競合するという仮説を裏付けている。GobertAPMcGeeDJAkhtarMMendzGLNewtonJCChengYMobleyHLWilsonKTProcNatlAcadSciUSA200198138449を参照。Lアルギニンは、T細胞活性化、および感染細胞からの細菌の速やかなクリアランスに必要である。遊離Lアルギニンのプールをインビボで枯渇させることで、ピロリ菌は、T細胞上でのアルギニン誘発CD3ζ発現を減少させ、T細胞の活性化および増殖を妨げる。ZabaletaJMcGeeDJZeaAHHernandezCPRodriguezPCSierraRACorreaPOchoaACJImmunol200417358693を参照。しかし、公知の阻害剤NOHAを使用する細菌アルギナーゼの阻害によって、T細胞上でのCD3発現が回復され、マクロファージによるNOの産生が増強され、したがって、感染細胞からの細菌のマクロファージ媒介性クリアランスが促進された。ChaturvediRAsimMLewisNDAlgoodHMCoverTLKimPYWilsonKTInfectImmun200775430515を参照。さらに、Lewisらはピロリ菌感染症におけるアルギナーゼIIの役割を示唆している。例えば、これらの著者は、ピロリ菌抽出物と共にインキュベートされたargII一次マクロファージがNO産生の増強、およびこれに対応して細菌細胞のNO媒介性死滅の増大を示したことを示している。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、血管病態生理を処置するための候補治療薬であり得る。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、ピロリ菌感染症を処置するための、ならびに胃潰瘍、消化性潰瘍およびがんを処置するための、候補治療薬であり得る。鎌状赤血球症鎌状赤血球症、または鎌状赤血球貧血、または小鎌状赤血球は、異常で強固な鎌の形状をとる赤血球を特徴とする遺伝的血液障害である。鎌状であることで、細胞の可動性は減少し、合併症の危険性は増大する。循環中の反応性酸素種の濃度の増大によって、血液細胞の付着およびNOの消費が引き起こされ、これによって不十分な血管拡張または血管が血管拡張をすることの不可能性が生じる。SCDにおける血管拡張をすることの不可能性と血液細胞の付着の増大とによって、血管閉塞性発作および疼痛が生じる。低血漿Lアルギニンレベルは、SCDを有する患者において通常検出される。これらの著者によれば、SCDに罹患する患者における赤血球の溶解によって、アルギナーゼの放出および引き続く生理的Lアルギニンレベルの低下が引き起こされる。この一連の生物学的事象によって、血管拡張において役割を果たすシグナル伝達分子である一酸化窒素の生理的濃度が低下する。他の生物学的事象もNOのバイオアベイラビリティを制限する。これらとしては例えば、一酸化窒素シンターゼの脱共役、および引き続く生理的NOレベルの減少、ならびに、スーパーオキシド反応性酸素種とNOとを反応させることで後者をONOOとして捕捉することが挙げられる。これらの観察に基づいて、本発明者らは、アルギナーゼ阻害剤、特にアルギナーゼI阻害剤を、鎌状赤血球症を有する患者用の候補治療薬であると主張する。上述のように、SCDは低い生理的レベルのLアルギニンによるeNOSの脱共役を引き起こす。しかし、血液循環中に存在するアルギナーゼの阻害は、内皮細胞一酸化窒素シンターゼの基質であるLアルギニンの生理的レベルを増大させることでこの問題に対処し得る。重要なことに、本発明者らは、この一連の事象が内皮細胞機能を増強し、SCDに関連する血管収縮を軽減すると主張する。ヒト免疫不全ウイルスHIVは、CD4ヘルパーT細胞に感染するウイルスにより引き起こされるものであり、感染した個人を日和見感染症に罹患させる重症のリンパ球減少症を引き起こす。HIV感染症に対抗するために抗レトロウイルス治療が広範に使用されているが、抗レトロウイルス薬の広範な使用によってHIVの耐性株が発生している。HIVに罹患する患者におけるアルギナーゼ活性とHIV疾患の重症度との間には相関が存在する。すなわち、HIV患者において、アルギナーゼ活性の増大はウイルス力価の増大に相関している。これらの患者は血清アルギニンレベルの減少およびCD4CD8細胞レベルの減少も示す。まとめると、これらの観察は、式Iまたは式IIの化合物などのアルギナーゼ阻害剤の、HIV感染症の処置における候補治療薬としての役割を示唆している。慢性B型肝炎ウイルス慢性B型肝炎感染症は、感染体液との接触により伝染するウイルス性疾患である。慢性HBV感染症は、肝炎および黄疸を特徴としており、未処置のままの場合は肝硬変を引き起こすことがあり、肝硬変は進行して肝細胞がんを形成することがある。しかし、現在使用されている抗ウイルス薬は、慢性HBV感染症に対する低い有効性を示す。慢性HBV感染症を有する患者の血清および肝臓ホモジネートは、アルギニンレベルの減少およびアルギナーゼ活性の増大を示す。さらに、感染患者では、アルギナーゼ活性の増大は、IL2産生およびCD3z発現の減少を伴う細胞毒性Tリンパ球応答の低下に相関している。しかし、血清アルギニンを生理学的に許容されるレベルまで補充することでCD3zおよびIL2の発現が回復され、慢性HBV感染症の処置における潜在的治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の役割が示唆された。投与経路および投薬レジメンアルギナーゼ阻害と各種疾患および状態の治療とを関連づける豊富なエビデンスにもかかわらず、アルギナーゼ活性を阻害可能な化合物は限られた数しか知られていない。したがって、本発明は、上記でより一般的に記載のそのような疾患または状態に罹患する対象を処置する上で有用な化合物およびそれらの薬学的組成物を提供する。本発明の化合物または組成物は上記のように調剤することができ、任意の数の方法での対象への治療有効量での投与に好適である。式Iまたは式IIの化合物の治療有効量は、使用される賦形剤の量および種類、剤形での有効成分の量および具体的種類、ならびに、化合物をそれによって患者に投与すべき経路に依存し得る。しかし、本発明の典型的な剤形は、化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくはプロドラッグを含む。式Iまたは式IIの化合物の典型的な投与量レベルは、一般に1日当たり、患者の体重1kg当たり約0001~約100mgの範囲であり、これを単一用量または複数用量で投与することができる。例示的な投与量は1日当たり約001~約25mgkg、または1日当たり約005~約10mgkgである。他の態様では、投与量レベルは1日当たり約001~約25mgkg、1日当たり約005~約10mgkg、または1日当たり約01~約5mgkgである。典型的には、用量は1日当たり約01mg~約2000mgの範囲であり、1日1回の単一用量として、あるいは1日を通じての分割用量として与えられ、場合によっては食物と共に摂取される。一態様では、一日量は、同等に分割された用量で1日2回投与される。一日量の範囲は1日当たり約5mg~約500mg、例えば1日当たり約10mg~約300mgであり得る。患者を管理する上で、治療をおそらくは1日当たり約1mg~約25mgといった比較的低い用量で開始することができ、必要であれば、患者の全般的応答に応じて単一用量または分割用量のいずれかとして1日当たり約200mg~約2000mgまで増大させることができる。処置すべき疾患、および対象の状態に応じて、式Iまたは式IIの化合物を経口、非経口、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、あるいは局所投与経路で投与することができる。化合物は、上記の慣行的な無毒の薬学的に許容される担体、補助剤および媒体を含有する、各投与経路に適した好適な単位剤形製剤で、単独でまたは一緒に調剤することができる。本発明はまた、有効成分が所定の期間にわたって放出されるデポー製剤での本発明の化合物の投与を想定する。アルギナーゼの阻害公表されたプロトコールに記載のエクスビボアッセイにより証明されたように、本発明の化合物はヒトアルギナーゼIおよびアルギナーゼIIを阻害する。このアッセイは、アルギナーゼ活性を50減少させるために必要な阻害剤の濃度を規定した。アッセイプロトコール式Iおよび式IIの化合物によるアルギナーゼIおよびアルギナーゼIIの阻害を分光測定によって530nmで追跡する。キュベット中で、試験すべき化合物をその終濃度の50倍の初濃度でDMSOに溶解させる。130mMNaClを含有する01Mリン酸ナトリウム緩衝液を含み、卵白アルブミンが濃度1mgmlで加えられたアッセイ緩衝液90μl中で、ストック溶液10μlを希釈する。OVA1mgmlを含有する100mMリン酸ナトリウム緩衝液中でアルギナーゼIおよびIIの溶液を調製することで、終濃度100ngmlのアルギナーゼストック溶液を得る。96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに酵素40μl、本発明の化合物10μlおよび酵素基質10μlを加える。正の対照として使用するウェルでは酵素およびその基質のみを加え、一方、負の対照として使用するウェルは硫酸マンガンのみを含有する。マイクロタイタープレートを37°Cで60分間インキュベートした後、等しい割合の試薬AおよびBを組み合わせて得られる尿素試薬150μlをマイクロタイタープレートの各ウェルに加えることで反応を停止させる。尿素試薬は、試薬Aラウリルエーテルと試薬Bラウリルエーテル、130mMホウ酸とを組み合わせることで、使用直前に作製する。反応混合物を反応停止させた後、マイクロタイタープレートを室温でさらに10分間静置して発色させる。反応混合物の光学濃度を530nmで測定すること、および対照において観察される阻害パーセントに対してOD値を正規化することにより、アルギナーゼの阻害を計算する。次に、正規化ODを使用することで、正規化OD値を対数濃度に対してプロットすることおよび回帰分析を使用してIC50値を計算することにより用量反応曲線を作成する。以下の表2は式Iの化合物の効力を1~5のスケールで格付けし、すなわち、最も強力な化合物を1と指定し、最も強力ではない化合物を5と指定する。式IIの化合物の同様の効力分析を表2Aに示す。したがって、効力値1は、01nM~250nMの範囲のIC50値を有する本発明の化合物を指し、効力値2は、251nM~1000nMの範囲のIC50値を有する本発明の化合物を指し、効力値3を有する化合物は、1001nM~2000nMの範囲のIC50値を示し、2001nM~5000nMの範囲のIC50値を有する本発明の化合物は、効力値4が割り当てられ、5001nM超のIC50値を有する化合物は、効力値5が割り当てられる。表2a効力の順序101nM~250nM2251nM~1000nM31001nM~2000nM42001nM~5000nMおよび55001nM超。以下の表2Aは、例示的な式IIの化合物のアルギナーゼIおよびアルギナーゼIIに対する阻害効力を格付けする。表2-Aa効力の順序101nM~250nM2251nM~1000nM31001nM~2000nM42001nM~5000nMおよび55001nM超。有効性モデル上記のように、本発明の化合物は、アルギナーゼ酵素によって部分的に制御される一酸化窒素レベルによって影響される種々の障害および状態の処置および予防に有用である。化合物は、そのような処置および予防における有効性について、標準化インビボ試験におけるそれらの性能によって評価される。有効性を評価するためのインビボモデルが、この目的のために以下に記載のように開発される。勃起不全WingardCFultonJandHusainSJSexMed43483632007に記載のプロトコールによる陰茎勃起応答の測定によって評価されるように、本発明の化合物は、EDを処置するための候補治療薬である。以下の表3は勃起応答を提示する。表325V刺激でのベースラインに対する応答増大0<1011~5051~100>100この例は、実施例13がインビボで勃起応答を誘発する上で有効であり、一方、実施例13の鏡像異性体がそうではないということを示している。前述の例は本発明の特定の態様を例示するように意図されており、本発明は以下の特許請求の範囲によって完全に規定される。さらに、本明細書に引用されるすべての刊行物は、本明細書に完全に記載されているかのように参照により組み入れられる。