"式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:式中、XがHまたはOHであり、YがHまたはOHであり、R1がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R2がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R3がH、C1-6アルキル、C1-6フルオロアルキル、またはベンジルであり、R4がH、C1-6アルキル、またはベンジルであり、かつR5がHまたはC1-6アルキルである。式Iaの化合物である、請求項1記載の化合物:式中、XがOHであり、YがHまたはOHであり、R1がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R2がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R3がH、C1-6アルキル、またはベンジルであり、R4がH、C1-6アルキル、またはベンジルであり、かつR5がHまたはC1-6アルキルである。式Ibの化合物である、請求項1記載の化合物:式中、XがOHであり、YがHまたはOHであり、R1がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R2がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R3がH、C1-6アルキル、またはベンジルであり、R4がH、C1-6アルキル、またはベンジルであり、かつR5がHまたはC1-6アルキルである。式Icの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:式中、XがOまたはN-OHであり、YがHまたはOHであり、R1がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R2がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R3がH、C1-6アルキル、またはベンジルであり、R4がH、C1-6アルキル、またはベンジルであり、かつR5がHまたはC1-6アルキルである。R-5-3-クロロ-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミド、5-4-フルオロベンジル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミド、5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミド、5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N-ヒドロキシ-N,2,2-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキサミド、5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-N-メチルピコリンアミド、5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-N-メトキシピコリンアミド、5-4-フルオロベンジル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミド、5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミド、5-4-フルオロベンゾイル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミド、E-5-4-フルオロフェニルヒドロキシイミノメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミド、およびS-5-3-クロロ-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミド、から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。R-5-3-クロロ-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミド、5-4-フルオロベンジル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミド、およびS-5-3-クロロ-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミド、からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。請求項1~6のいずれか一項記載の化合物及び希釈剤の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。請求項1~6のいずれか一項記載の化合物、少なくとも1つの追加のHIV阻害剤、および希釈剤の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。HIV感染の治療のための医薬の製造における請求項1~6のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。後天性免疫不全症候群AIDSまたはエイズ関連症候群の治療のための医薬の製造における請求項1~6のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。C型肝炎感染症の治療のための医薬の製造における請求項1~6のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。哺乳動物におけるHIV感染を治療または防止する方法であって、HIV感染の治療または防止に有効な量の請求項1~6のいずれか一項記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。哺乳動物におけるAIDSまたはエイズ関連症候群を治療または防止する方法であって、AIDSまたはエイズ関連症候群の治療または防止に有効な量の請求項1~6のいずれか一項記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。哺乳動物におけるHIV複製を阻害する方法であって、哺乳動物におけるHIV複製を阻害するために有効な量の請求項1~6のいずれか一項記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。細胞におけるHIV複製を阻害する方法であって、細胞をHIV複製の阻害に充分な量の請求項1~6のいずれか一項記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。少なくとも1つの追加のHIV阻害剤を前記哺乳動物に投与するか、または前記細胞に接触させることをさらに含む、請求項12~15のいずれか一項記載の方法。HIV阻害剤が、エントリー阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤からなる群より選択される、請求項16記載の方法。HIVが少なくとも1つのHIV阻害剤に対して耐性である、請求項12、14、または15記載の方法。本発明の目的は、HIVインテグラーゼ酵素の活動の阻害または調節、特に、HIV複製の阻害及びHIV感染、AIDS、HIVにより媒介される疾病及び疾患の治療に有益な化合物を提供することにある。本発明は、ピリドキシン及びその薬学的に許容される誘導体例:塩及び溶媒和物から誘導される一連のインテグラーゼ阻害剤に関する。一態様において、本発明は式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供し、式中、XがHまたはOHであり、YがHまたはOHであり、R1がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R2がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R3がH、C1-6アルキル、C16フルオロアルキル、またはベンジルであり、R4がH、C1-6アルキル、またはベンジルであり、かつR5がH、またはC1-6アルキルである。別の一態様において、本発明は式Iaで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供し、式中、XがOHであり、YがHまたはOHであり、R1がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R2がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R3がH、C1-6アルキルまたはベンジルであり、R4がH、C1-6アルキルまたはベンジルであり、かつR5がH、またはC1-6アルキルである。別の一態様において、本発明は式Ibで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供し、式中、XがOHであり、YがHまたはOHであり、R1がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R2がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R3がH、C1-6アルキルまたはベンジルであり、R4がH、C1-6アルキルまたはベンジルであり、かつR5がH、C1-6アルキルまたはベンジルである。別の一態様において、本発明は式Icで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供し、式中、XがOまたはN-OHであり、YがHまたはOHであり、R1がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R2がHまたはハロゲンF、Cl、Br、Iであり、R3がH、C1-6アルキルまたはベンジルであり、R4がH、C1-6アルキルまたはベンジルであり、かつR5がH、C1-6アルキルまたはベンジルである。別の一態様において、本発明は、N5-4-フルオロベンジル-N2,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピリジン-2,5-ジカルボキシアミド、N5-3-クロロ-4-フルオロベンジル-N2,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピリジン-2,5-ジカルボキシアミド、N5-3,4-ジクロロベンジル-N2,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピリジン-2,5-ジカルボキシアミド、5-ベンジルオキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミドから選択された、式Iで表される化合物を提供する。別の一態様において、本発明は、R-5-3-クロロ-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミド、5-4-フルオロベンジル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミド、5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミド、5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N-ヒドロキシ-N,2,2-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキサミド、5-4-フルオロフェニルメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-N-メチルピコリンアミド、5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-N-メトキシピコリンアミド、5-4-フルオロベンジル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミド、5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミド、5-4-フルオロベンゾイル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミド、E-5-4-フルオロフェニルヒドロキシイミノメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミド、S-5-3-クロロ-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミドから選択される化合物を提供する。別の一態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物、及びその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量を含む、医薬組成物、及び薬学的に許容される製剤を提供する。本発明の化合物は、HIV-1及びHIV-2の両方を含むHIVインテグラーゼを阻害し、HIV-1及びHIV-2株を含むHIVに対する抗ウイルス剤として使用することができる。本発明の化合物は、HIV-1及びHIV-2感染を含むHIV感染、またはHIV感染により引き起こされた、または媒介された疾病または疾患の発病または進行の予防、治療、遅延に有益である。一態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の複製を阻害する量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるHIV複製を阻害する方法を提供する。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤の阻害量に細胞を接触させることを含む、細胞におけるHIV複製を阻害する方法を提供する。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤のインテグラーゼを阻害する量にインテグラーゼ酵素を接触させることを含む、HIVインテグラーゼ酵素の活動を阻害する方法を提供する。この方法は細胞を直接接触させること、または本発明の化合物をHIVに感染した哺乳動物に投与することを含む。本発明の別の一態様は、少なくとも1つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるHIV感染の治療方法を含む。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるAIDSの治療方法を提供する。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を1つ以上の別のHIV阻害剤と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるAIDSの治療方法を提供する。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてHIV感染により引き起こされた、または媒介された疾病または疾患の治療方法を提供する。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるHIV感染を予防または防止する方法を提供する。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるHIV複製を阻害する方法を提供する。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤と少なくとも1つの別のHIV阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるHIV複製を阻害する方法を提供する。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるHIV複製を阻害する方法を提供し、そのうちHIVが少なくとも1つのHIVプロテアーゼ阻害剤に対して耐性がある。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、HIVに感染した哺乳動物におけるHIV複製を阻害する方法を提供し、そのうちHIVが少なくとも1つのHIV逆転写酵素阻害剤に対して耐性がある。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、HIVに感染した哺乳動物におけるHIVウイルス量を低減する方法を提供する。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を1つ以上の別のHIV阻害剤と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む、HIVに感染した哺乳動物におけるHIVウイルス量を低減する方法を提供する。本発明はさらに、HIV感染の治療のための医薬組成物の製造のための少なくとも1つの本発明の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、AIDSまたはARCの治療のための医薬組成物の製造のための少なくとも1つの本発明の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、AIDSまたはARCの防止または予防のための医薬組成物の製造のための少なくとも1つの本発明の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、HIV感染の防止または予防のための医薬組成物の製造のための少なくとも1つの本発明の化合物の使用を提供する。上述の本発明のあらゆる態様において、前記哺乳動物例:ヒトはHIV感染またはAIDS或いはHIVにより媒介される疾病または疾患を有する、または有する疑いがある。前記哺乳動物例:ヒトは、HIV感染またはAIDS或いはHIVにより媒介される疾病または疾患に対する抗ウイルス剤またはその他治療的化合物で以前に治療されたことがある、またはないものとできる。定義本明細書で使用される用語ヒト免疫不全ウイルス、HIV、HIV-1、またはHIV-2は、後天性免疫不全症候群AIDS及びAIDSに関連する疾病、疾患、または日和見感染の原因病原体であるレトロウイルスを指す。HIVの旧名として、ヒトT細胞白血病ウイルスIII型HTLV-III、リンパ節症随伴ウイルスLAV、およびAIDS関連レトロウイルスARVが含まれる。本明細書で使用される用語HIV逆転写酵素、逆転写酵素、またはRTは、ウイルスRNAからDNAへの変換逆転写またはプロウイルスの生成を触媒または媒介するレトロウイルスゲノムによってエンコードされた酵素を指すHaseltineW.A.FASEBJ.vol.5,p.2349~23601991。本明細書で使用される用語逆転写酵素阻害剤またはHIV逆転写酵素阻害剤は、一本鎖HIVウイルスRNAをHIVウイルスDNAに変換する働きを担うHIV逆転写酵素の正常な働きに干渉する化合物または化合物の組み合わせを指す。本明細書で使用される用語HIVインテグラーゼまたはインテグラーゼは、プロウイルスDNAレトロウイルス二本鎖DNAの宿主のゲノムDNAへの組み込みを触媒または媒介するレトロウイルスゲノムによってエンコードされた酵素を指す。インテグラーゼ酵素は、ウイルス複製につながる宿主の転写系によるウイルス遺伝子発現のテンプレートとして作用するRothetal.,Cell、1989Jul14、581:47~54;BukrinskyM.I.,Proc.Natn.Acad.Sci.USA1992、vol.89、p.6580~6584;Gallayetal.,Cell.1995Nov17,834:569~76。本明細書で使用される用語インテグラーゼ阻害剤またはHIVインテグラーゼ阻害剤は、HIVの遺伝子を宿主細胞のDNAに挿入する作用を担うHIVインテグラーゼ酵素の正常な働きに干渉する化合物または化合物の組み合わせを指す。本明細書で使用される用語組み込みは、インテグラーゼ酵素によって媒介される、ウイルスDNA、レトロウイルスDNA、プロウイルス、またはプロウイルスDNAの宿主ゲノムへの挿入を指す。組み込みは一般に、宿主の核でインテグラーゼとウイルスDNAが組込み前複合体PICと結合し、宿主の核に組込み前複合体の一部としてウイルスDNAが取り込まれて発生するGoldgurYetalProcNatlAcadSciUSA.1999Nov99623:13040~3;SayasithK,SauveGandYelleJ.ExpertOpinTherTargets.2001Aug54:443~464;DebyserZetalMethodsMolBiol.2001160:139~55。本明細書で使用される用語プロテアーゼ阻害剤またはHIVプロテアーゼ阻害剤は、ウイルスタンパク質の長鎖を切断してウイルスコアを構成する個々のタンパク質にする作用を担うHIVプロテアーゼ酵素の正常な働きに干渉する化合物または化合物の組み合わせを指す。本明細書で使用される用語融合阻害剤またはHIV融合阻害剤は、CD4細胞表面上のgp41エンベロープタンパク質に結合し、ウイルスが細胞と融合するために必要な構造変化をブロックする、化合物または化合物の組み合わせを指す。本明細書で使用される用語ウイルス量およびHIVウイルス量は、ヒトなど哺乳動物の循環血液中におけるHIVの量を指す。哺乳動物の血中におけるHIVウイルス量は、当業者が知るところである方法を使用して血中におけるHIVのRNA数を測定することで判定することができる。本明細書で使用される用語レトロウイルスは、レトロウイルス科に属するウイルスを指し、RNAゲノムを有するウイルスを含み、DNA中間体を介して複製する。本明細書で使用される用語ビタミンB6は、一般にビタミンB6と呼ばれるピリドキサール、ピリドキサミン、ピリドキシンの3つの化合物の1つ以上を指す。ピリドキシンはピリドキサミンと4の位置の置換基で異なる。ピリドキシンはピリジン環にヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル置換基を有し、体内でピリドキシンの生物学的活性型であるピリドキサール5-リン酸に変換される。用語含む及び含有はオープンで非限定的な意味で使用される。本明細書で使用される用語C1-6アルキルは、直鎖または分岐状で1~6個の炭素原子を有する飽和一価炭化水素基を指す。C1-6アルキル基は置換もしくは非置換とすることができる。このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル等を含むが、これらに限らない。本明細書で使用される用語ベンジルおよびフェニルは、置換及び非置換のベンジル基とフェニル基をそれぞれ指す。用語フルオロアルキルは、本明細書で定義されるC1-6アルキル基において、アルキル基に結合した1つ以上の水素基がフッ化物基fluorideradicalで置換されたものを表す。フルオロアルキル基は、C1-6アルキル基に対してここで説明される任意の置換基でさらに置換されることもできる。フルオロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどがある。基例:C1-6アルキル基、ベンジル基、フェニル基などが置換される場合、その基は、例えば1、2、3、4、5、または6つの置換基で置換されてもよい。C1-6アルキル基の任意の置換基としては、C3-9シクロアルキル、C3-9シクロアルケニル、3~9個の環原子を有するヘテロシクリル、5~12個の環原子を有するヘテロアリール、アジド-N3、ニトロ-NO2、シアノ-CN、アシルオキシ-OC=OR、アシル-C=OR、アルコキシ-OR、アミド-NRC=ORまたは-C=ONRR、アミノ-NRR、カルボン酸-CO2H、カルボン酸エステル-CO2R、カルバモイル-OC=ONRRまたは-NRC=OOR、ヒドロキシ-OH、イソシアノ-NC、スルホン酸-S=O2OR、スルホンアミド-S=O2NRRまたは-NRS=O2R、またはスルホニル-S=O2Rが含まれるがこれらに限定されず、そのうち各RまたはRはそれぞれ独立してH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-9シクロアルキル、3~9個の環原子を有するヘテロシクリル、C6-10アリール、5~12個の環原子を有するヘテロアリールから選択される。フェニル基またはベンジル基の任意の置換基としては、アルキル基に対してここで説明した任意の置換基、及びC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、ハロゲン例:F、Cl、Br、またはI置換基が含まれるが、これらに限定されない。用語HIV複製を阻害するとは、細胞内でのヒト免疫不全ウイルスHIVの複製を例えば、少なくとも、10、20、30、40、50、60、70、80、90またはそれ以上低減または防止することを指す。前述の細胞は、体外で存在する、或いは体内、例えばヒトなどの哺乳動物内で存在することができる。上述の阻害は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩或いは溶媒和物を直接細胞に、または哺乳動物にHIV複製を阻害するに足る量を投与することで達成可能である。哺乳動物の体内など細胞内におけるHIV複製の阻害は、当業者の既知である方法を使用して測定または監視することができる。例えば、哺乳動物に対して、ある量の本発明の化合物を単独または薬学的に許容される製剤の一部として投与することができる。その後哺乳動物から血液試料を採取し、当業者に既知の方法を使用して試料中のHIVウイルス量を定量化することができる。本発明の化合物を投与する前の血液中におけるHIVウイルス量と比較した試料中のHIVウイルス量の低減は、哺乳動物におけるHIVウイルス複製の阻害を表す。別の例では、陽性標準試料例:HIV保有者で本発明の化合物で治療を受けていない被験者からの血液におけるHIVウイルス量と比較した試料中のHIVウイルス量の低減は、哺乳動物におけるHIVウイルス複製の阻害を表す。哺乳動物体内などの細胞に対する本発明の化合物の投与は、単回投与または一連の投与の形式とすることができる。1回を超える投与の場合、用量は1日以内に、または2日以上にわたって投与することができる。本明細書で使用される用語HIV阻害剤、HIV抗ウイルス剤、または抗HIV薬は、哺乳動物体内など細胞内におけるHIV複製を阻害することができる、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むが、これに限らない化合物を指す。前述の化合物は当業者に既知の任意のメカニズムを通してHIV複製を阻害することができる。HIV阻害剤の非限定的例としては、エントリー阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤が含まれる。本明細書で使用される用語ヒト免疫不全ウイルスを阻害する量またはHIVを阻害する量は、ヒト免疫不全ウイルスHIV複製を哺乳動物などの体内で、または体外で阻害するために必要な、HIV阻害剤、またはその薬学的に許容される塩或いは溶媒和物の量を指す。前述の阻害を引き起こすために必要な前記化合物の量は、本明細書で説明する方法及び当業者に既知の方法を使用して、過度な実験を必要とせずに決定することができる。本明細書で使用される用語HIVインテグラーゼ酵素の活性を阻害するとは、HIVインテグラーゼ酵素の体外またはヒトを含む哺乳動物などの体内のいずれかにおける活動または働きを例:少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90以上低減させることを指す。本明細書で使用される用語HIVインテグラーゼ酵素を阻害する量は、HIVインテグラーゼ酵素の哺乳動物などの体内、または培養細胞株内などの体外のいずれかにおける活動を低減させるために必要な、HIV阻害剤またはその薬学的に許容される塩或いは溶媒和物の量を指す。一例において、前述の阻害は本発明の化合物がHIVインテグラーゼ酵素に直接結合することによって起こることがある。また、HIVインテグラーゼ酵素の活動は、酵素と本発明の化合物間の直接結合が起こらない場合、本発明の化合物の存在によって低減することがある。さらに、前述の阻害は拮抗、非拮抗または不拮抗とすることができる。HIVインテグラーゼの阻害は、体外または体内のシステム、或いは両方の組み合わせを使用して、当業者に既知の方法を用い、確定することができる。本明細書で使用される用語溶媒和物は、本発明の化合物の薬学的に許容される溶媒和物であり、前記化合物の生物学的効果を保持しているものを指す。溶媒和物の例としては、本発明の化合物と、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシドDMSO、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはそれらの混合との組み合わせを含むが、これに限定されない。本発明の一実施例において、1個の溶媒分子が本発明の化合物の1個の分子と結合される例えば水和物。本発明の別の一実施例において、1個を超える溶媒分子が本発明の化合物の1個の分子と結合される例えば二水和物。加えて、1個未満の溶媒分子が本発明の化合物の1個の分子と結合される例えば半水和物ことも本発明においては考えられる。さらに、本発明の溶媒和物は、非水和形態の化合物の生物学的効果を保持する本発明の化合物の溶媒和物を含む。本明細書で使用される用語薬学的に許容される塩は、薬理学的に許容できるアニオンまたはカチオンを含み、生物学的にまたはその他で好ましくないものでなく、遊離酸の生物学的有効性と指定の誘導体のベースを保有している塩を指す。薬学的に許容される塩の例としては、酢酸塩、アクリル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸エステル例えばクロロ安息香酸、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、重炭酸塩、硫酸水素塩、重亜硫酸塩、酒石酸水素塩、硼酸塩、臭化物、ブチン-1、4-ジカルボン酸、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸、グリコリルアルサニレート、ヘプタン酸、ヘキシン-1,6-ジカルボン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、燐酸一水素、粘液酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩パモ酸、パルミチン酸塩、パントテン酸、酢酸フェニル、フェニル酪酸、フェニルプロピオン酸、フタレート、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸、プロピオール酸、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード、吉草酸塩、及びカチオン例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含むが、これらに限らない。本明細書で使用される用語薬学的に許容される製剤は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩或いは溶媒和物と、本発明の化合物と親和性があり、かつその服用者に対して有害でない担体、希釈剤および/または賦形剤の組み合わせを指す。製剤は当業者に既知の手順で調製することができる。例えば、本発明の化合物は一般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化し、錠剤、カプセルなどにすることができる。前記製剤に適した賦形剤、希釈剤、及び担体の例としては、充填剤及び増量剤でんぷん、糖、マンニトール、ケイ酸誘導体等、結合剤カルボキシメチルセルロース及びその他セルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等、保湿剤グリセロール等、崩壊剤ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム等、溶出遅延剤agentsforretardingdissollutionパラフィン等、吸収促進剤第四アンモニウム化合物等、界面活性剤セチルアルコール、グリセロールモノステアレート等、吸着担体カオリン及びベントナイト等、滑沢剤タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール等が含まれる。最終的な剤形は使用される賦形剤の種類に応じて、丸剤、錠剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、滅菌封入粉末剤等とすることができる。また、本発明の薬学的に許容される製剤は1つを超える有効成分を含むことが具体的に考慮される。例えば、前記製剤は1つを超える本発明による化合物を含んでもよい。あるいは、前記製剤は1つ以上の本発明の化合物及び1つ以上の追加の抗HIV薬を含んでもよい。薬学的に許容される製剤は、服用者または患者への投与により、本発明の化合物、活性代謝物またはその残留物が直接または間接的に提供される構造を有する、式Iの化合物以外の化合物を含むことができるが、それに限定されない。低減するまたは阻害するとは、測定される生物活性またはレベルにおいて10、20、30、40、50、60、70、80、90またはそれ以上の全体的低下を引き起こす能力を指す。本明細書で使用される用語治療有効量は、前記治療を必要とする哺乳動物に投与されたとき、本明細書で定義される治療の効果を生じるに足る、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の量を指す。従って、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、HIVインテグラーゼ酵素の活性によって媒介される疾病の症状が低減または緩和されるように、HIVインテグラーゼ酵素の活性を調節または阻害するに足る量である。用語治療する、治療している、または治療とは、HIV感染或いはHIVまたはAIDSによって媒介される疾病または疾患の治療的処置と予防または防止策の両方を指す。疾病を治療する、または治療的処置への使用は、既に罹患している被験者に対し、被験者の症状を改善するために治療を施すことを指す。治療には、疾病または疾患の調節または阻害例:進行を停止させる、疾病または疾患の軽減例:疾病または疾患の退行を引き起こす、ウイルス量の低減、または原因となっている疾病または疾患に対処してまたは対処せずに、疾病または疾患、あるいは疾病または疾患に起因する症状を軽減および/または緩和することを含むことができる。疾病を防止するとは、まだ罹患していないが、特定の疾病を患いやすい、または患う危険に曝されている被験者に予防治療を行うことを指す。予防治療には、HIVまたはAIDSに関連する1つ以上の症状の防止も含むことができる。従って、請求項及び実施例において、治療には治療または予防目的のため哺乳動物に投与することが含まれる。被験者とは、ヒトまたはヒト以外のサル、ウシ、イヌ、ウマ、ネコなどの哺乳動物を含むが、これらに限定されない哺乳動物を指す。本明細書で使用される用語耐性のある、耐性及び耐性HIVとは、HIVウイルスが特定の薬剤に対する感度の低下を示すことを指す。特定の抗HIV薬または薬剤の組み合わせに耐性のあるHIVに感染した哺乳動物は通常、薬剤の継続的投与にもかかわらずHIVウイルス量の増加を示す。耐性は、HIV遺伝子構造における変異の発生を意味する遺伝子型、または耐性が抗HIV薬または薬剤の組み合わせが存在する中でのHIVウイルスの培養検査で増殖が発見される表現型のいずれかであり得る。本明細書で使用される用語併用投与、併用投与される、併用投与する、併用投与された、または併用療法は、少なくとも1つの第1剤と1つの第2剤を組み合わせた投与を指し、2つ以上の薬剤を含むことができる。前記併用投与は、2つまたは複数の薬剤が同一の組成物の一部または同一の単位投薬剤形unitarydosageformの一部である、あるいは別の組成物または投薬剤形dosageformであるものとして実施することができる。併用投与には、第1剤と第2剤、または2つを超える薬剤を個別に、かつ同一の治療法の一部として投与することも含まれる。薬剤は、個別に投与される場合、実質的に同時に投与される必要はないが、必要であればそうすることもできる。従って、併用投与には、例えば第1剤と第2剤を個別の投与量dosageまたは投薬剤形dosageformとして、ただし同時に投与することが含まれる。また、併用投与には個別に、異なる時間に、任意の順序で、投与することも含まれる例:順次、または1つの薬剤を別の薬剤と交互になど。用語本発明の化合物とは、式I、Ia、Ib、Icの化合物、及び以下の例に示される化合物を指し、かつそれら化合物の薬学的に許容される塩を含む。本明細書で使用される略語は以下を指す。詳細な説明本明細書で検討される医薬組成物は、少なくとも1つの本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤と、薬学的に許容される担体またはアジュバント、ビヒクルを含む。本発明の医薬組成物で使用可能な薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクルには、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質ヒト血清アルブミン等、緩衝物質例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物等、水、塩、または電解質硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛の塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、リポソーム、羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。当業者においては、本発明の化合物、その塩または溶媒和物が、本発明及び指定の調合の範囲内の異なる結晶または多形相で存在し得ることが理解される。本発明の塩基性化合物は、無機酸塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、有機酸酢酸等、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸グルクロン酸またはガラクツロン酸等、α-ヒドロキシ酸クエン酸または酒石酸等、アミノ酸アスパラギン酸またはグルタミン酸等、芳香族酸安息香酸またはケイ皮酸等、スルホン酸pトルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等での遊離塩基の処理を含む、当業者が知るところである適切な方法を使用して、塩として製造することができる。本発明の塩基性化合物は、多様な無機酸及び有機酸の塩を形成することができる。前記塩は動物に対する投与に薬学的に許容されるものである必要があるが、一般的にはまず、本発明の化合物を薬学的に許容されない塩として単離した後、アルカリ性試薬で処理して遊離塩基化合物とし、さらにこの遊離塩基化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒または適切な有機溶媒メタノールまたはエタノール等において、実質的に等しい量の選択された鉱酸または有機酸でこの塩基化合物を処理することで製造することができる。本発明の酸性化合物は、遊離酸を無機塩基または有機塩基アミン第一級、第二級、または第三級、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物または類似物で処理することを含む、当業者が既知の適切な方法を使用して塩として製造することができる。好適な塩の例としては、アミノ酸グリシン及びアルギニン等、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及び環状アミンピペリジン、モルホリン、ピペラジン等から誘導される有機塩、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウムから誘導される無機塩が含まれる。本発明の酸性化合物は、多様な薬理学的に許容可能なカチオンと塩基性塩を形成することができる。前記塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、そして特に、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。これらの塩は従来の方法を使用して製造可能である。本発明の薬学的に許容される塩基性塩の製造における試薬として適した化学塩基は、本発明の酸性化合物と無毒性の塩基性塩を形成するものである。前記無毒性の塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の前記薬理学的に許容可能なカチオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望される薬理学的に許容可能なカチオンを含む水溶液で処理した後、好ましくは減圧下で、得られた水溶液を蒸発乾固させることで製造することができる。または、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望されるアルカリ金属アルコキシドを混合し、その後同様に得られた溶液を蒸発乾固させることで製造することもできる。いずれの場合も、反応の完全性と所望される最終生成物の最大収量を確約するために、試薬の化学量論量を用いることが好ましい。HIVにより引き起こされた、または媒介された疾病または疾患を治療または防止するために、少なくとも1つの本発明の化合物を含む医薬組成物が、治療有効量の前記化合物と活性化合物の薬学的に許容される製剤への加工処理を促進する希釈剤、賦形剤、助剤を含む1つ以上の薬学的に適した担体を組み合わせることで製造された薬学的に許容される製剤中で投与される。使用する担体は、固体または液体とすることができる。固体の担体の例としては、乳糖、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等がある。液体の担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等がある。同様に、本発明の組成物には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延または時間放出材料が、単独で、あるいはろう、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルまたは類似物と友に含まれてもよい。所望される製剤の特性を得るためにさらなる添加剤または賦形剤を加えてもよい。例えば、Labrasol登録商標、Gelucire登録商標等の生物学的利用能増強剤bioavailabilityenhancerまたはCHICカルボキシメチルセルロース、PGプロピレングリコールまたはPEGポリエチレングリコールなどのフォーミュレーターformulatorも加えてもよい。有効成分を光、湿気、および酸化より保護する半固体の担体であるGelucire登録商標を、例えば、カプセル製剤を製造する場合、加えてもよい。固体担体を使用する場合、調製物は、錠剤化しても、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル剤に入れても、またはトローチ剤またはロゼンジに成型してもよい。固体担体の量は変動してよいが、一般には、約25mg~約1gであろう。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌注射溶液剤、またはアンプルまたはバイアル中の懸濁液剤、または非水系の液体懸濁液剤の形態としてもよい。本発明の組成物は、投与例えば、非経口または経口の投与に適した単位剤形で製造される。安定した水溶性の剤形を得るには、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、コハク酸またはクエン酸の0.3M溶液などの有機酸または無機酸の水溶液に溶解させてもよい。可溶性の塩型が利用可能でなければ、この剤を好適な共溶媒または共溶媒の組み合わせに溶解させてもよい。適した共溶媒の例は、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80、グリセリン等が全体量の0~60の濃度で含まれる。例示の一態様では、本発明の化合物がDMSOに溶解され、水で希釈される。本組成物は、有効成分の塩型の、水または等張生理食塩水またはデキストロース溶液などの適した水系ビヒクル中の溶液の形態であってもよい。経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤を有効成分剤と混合して使用し、得られる混合物を随意に粉砕して、所望される場合、錠剤または糖剤コアdrageecoreを得るために、好適な助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工処理して得ることができる。好適な賦形剤には、糖乳糖、蔗糖、マンニトール、またはソルビトールが含まれる、及びセルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドンPVP等の充填剤が含まれる。所望される場合、架橋連結ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはその塩アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤も加えることができる。本発明の化合物を含む医薬組成物は、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。これらの担体および賦形剤は、溶解性に劣る薬剤のバイオアベイラビリティの顕著な改善が可能である。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、カルシウム、リン酸塩、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが含まれる。さらに、Gelucire登録商標、Capryol登録商標、Labrafil登録商標、Labrasol登録商標、Lauroglycol登録商標、Plurol登録商標、Peceol登録商標、Transcutol登録商標等の添加剤または賦形剤が使用可能である。さらに、前記医薬組成物は、薬剤の皮膚上への直接送達用の皮膚パッチ剤へ取り込むこともできる。予防及び治療の方法、用量レベル及び要件は、当業者が利用可能な方法及び技法から選択することができる。本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を強化するために好適な機能を追加して調整してもよい。前記調整は当業者の知るところであり、特定の生体系例:血液、リンパ系、中枢神経系への生物学的浸透性を高めるもの、経口バイオアベイラビリティを高めるもの、注射による投与を可能にするため溶解性を高めるもの、代謝を改変させるもの、または排泄速度を改変させるものを含むPharmacokineticOptimizationinDrugResearch,Testa,B.etal,2001,Wiley-VCH,VCHA。本発明の医薬組成物は、経口、静脈注射、非経口、吸入噴霧で、局所的に、経直腸、経鼻、口腔内に、経膣、または埋め込みリザーバー経由で投与することができ、好ましくは経口または非経口で投与される。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでもよい。本明細書において用いられる用語非経口または非経口的には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨下、髄腔内、病巣内、頭蓋内注射法または点滴法を含む。静脈内投与において、本発明の医薬組成物は、注射可能な滅菌製剤の形態としてもよく、例えば、注射可能な滅菌水性または油性懸濁剤とすることができる。この懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤例えば、Tween80などと懸濁剤を使用して、当業者の周知の方法に従って製剤化することができる。前記注射可能な滅菌製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液など、無毒な非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、または懸濁剤とすることもできる。使用可能である許容可能なビヒクル及び溶媒としては、マンニトール、水、リンガー溶液、生理食塩液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸、及びオリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油剤、特にそれらのポリオキシエチレン化物もまた、注射剤の調製において有用である。本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、及び水性懸濁剤及び溶液を含むが、これらに限定されない、任意の経口的に許容される投薬剤形で経口投与することができる。経口用錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖とコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、一般的に添加される。カプセル剤での経口投与に有用な希釈剤には、乳糖と乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁剤を経口投与する場合、有効成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、特定の甘味剤および/または香味剤および/または着色剤を加えてもよい。本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これら組成物は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で溶解して有効成分を放出する、適当な非刺激性賦形剤と本発明の化合物を混合することにより製造することができる。かかる材料としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物はまた、鼻腔エアロゾールまたは吸入により投与してもよい。このような組成物は医薬製剤の分野で周知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたはその他の公的な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロ炭素および/またはその他の周知の可溶化剤または分散剤を用い、生理食塩水中の溶液として製造することができる。本発明の薬剤の実際の投与量は、使用される特定の薬剤、製剤化される特定の組成物、投与の形式、並びに、治療される特定の部位、宿主、及び疾患に従って変動するものである。当業者は、慣用の投与量決定試験を特定の化合物の実験データに照らして使用し、特定の状態のセットに最適の投与量を確定することができる。経口投与では、HIV感染を含むウイルス感染の防止と治療に有用な有効成分の化合物の一般的に利用する例示の1日用量は、約0.001~約1000mg/kg体重であり、治療のクールが適正な間隔で繰り返され、好ましくは、1日当たり001~約25mg/kg体重であり、より好ましくは1日当たり約05~約25mg/kg体重である。さらに、本発明の薬学的に許容される製剤は、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物を約10mg~約2000mg、または約10mg~約1500mg、または約10mg~約1000mg、または約10mg~約750mg、または約10mg~約500mg、または約25mg~約500mg、または約50~約500mg、または約100mg~約500mgの量で含有してもよい。さらに、本発明の薬学的に許容される製剤は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を約0.5w/w~約95w/w、または約1w/w~約95w/w、または約1w/w~約75w/w、または約5w/w~約75w/w、または約10w/w~約75w/w、または約10w/w~約50w/wの量で含有してもよい。本発明の医薬組成物は、持続点滴として、1日1回、1日複数回例えば、1日約1~約5回、週1回、週2回、週3回、1日おき、1週間おき、または医師の決めるとおりに投与することができる。このような投与は、慢性期または急性期治療として使用することができる。担体材料と組み合わせて単一の投薬剤形を形成することができる有効成分の量は、治療を受ける患者と投与方法によって異なる。一般的な製剤は約5~約75w/wの活性化合物を含む。好ましくは、前記製剤が約20~約50の活性化合物を含む。患者の症状の改善に際し、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持投与量を必要に応じて、または所望される場合、投与してもよい。その後は投与量または投与頻度、あるいはその両方を、病状に応じて症状の改善が保たれるレベルまで減少してもよい。症状が所望されるレベルまで緩和されたとき、少なくとも原則的に、治療は停止されるべきである。ただし、患者は疾病の再発、特にAIDSに際して長期的に断続的な治療が必要なことがある。上述の用量よりは少ない、または多い用量が必要とされることがあると当業者は理解すべきである。特定の患者に対する特定の投与量および治療レジメンは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食習慣、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、感染の重篤度及び経過、感染に対する患者の体質、及び治療する医師の判断を含む、さまざまな因子によって異なる。本発明の化合物に関して、特定の医薬製剤、投与量、及びそのような治療を必要とする哺乳動物への1日につき与える投薬の回数が、いずれも当業者の知識内で選択可能であり、過度の実験なしに決定可能であることを当業者は理解されよう。例えば、http://aidsinfo.nih.gov/Guidelines/Default.aspxMenuItem=Guidelinesで利用可能な米国厚生省GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-1InfectedAdultsandAdolescentsHIV-1被感染成人及び青年における抗レトロウイルス剤の使用についてのガイドラインを参照のこと。本発明の化合物は、HIVインテグラーゼに効果的に結合する市販試薬としても有用である。市販試薬として、本発明の化合物、及びその誘導体は、標的DNA分子の組み込みをインテグラーゼによりブロックするために使用することができ、またはアフィニティークロマトグラフィ適用のための係留基質tetheredsubstrateとして、安定的な樹脂に結合するように誘導体化されてもよい。市販のインテグラーゼ阻害剤を特徴付けるこれら及びその他の用途は当業者の周知である。本発明の化合物は、単独で単剤療法、または以下に示すような当業者に周知の追加の本発明の化合物またはエントリー阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない、1つ以上の別のHIV阻害剤と組み合わせて用いることができる。一実施例において、本発明の化合物は、追加のHIVインテグラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。HIVインテグラーゼを効果的に阻害する化合物は、HIV感染の治療によりよい抗ウイルス剤及び組成物を提供できるWai,J.S.etal.J.Med.Chem.434923~49262000、Grobler,J.etal.,PNAS99:6661~66662002、Pals,G.C.G.etal.,J.Med.Chem.45:3184~31942002、Young,S.D.,Curr.Opin.DrugDisc.Devel.44:402~4102001、Godwin,C.G.etal.,J.Med.Chem.45:3184~31942002、Opar,A.NatureReviews,DrugDiscovery,vol.6,p.258~259,2007。当該分野で周知のその他のインテグラーゼ阻害剤には、特許出願番号WO200510305、WO2004039803、WO2004067531、WO2008/048538、WO2003082881、WO2007000043、WO09146555で開示されるものが含まれる。本発明の化合物は、レトロウイルス複製サイクルのほかのステップを標的とする抗ウイルス剤と組み合わせて使用してもよい。例えば、併用投与される抗ウイルス剤は、細胞侵入、逆転写、ウイルスDNAの細胞DNAへの組み込みなどウイルスのライフサイクルの初期事象を標的とするものとすることができる。このようなライフサイクルの初期事象を標的とする抗ウイルス剤には、ジダノシンddI、ザルシタビンddC、スタブジンd4T、シドブジンAZT、ポリ硫酸化多糖類、宿主細胞へのウイルス付着または吸収をブロックするsT4可溶性CD4、及びCD4陽性Tリンパ球上のCD4受容体へのウイルス結合をブロックするその他化合物が含まれる。AZTの誘導体などその他レトロウイルス逆転写酵素阻害剤も、本発明の化合物と併用投与してウイルス感染価及びそれに関連する症状の低減または排除のための治療的処置を提供することができる。その他抗ウイルス剤の例には、ガンシクロビル、ジデオキシシチジン、ホスホノホルメート三ナトリウムtrisodiumphosphonoformiate、エフロルニチン、リバビリン、アシクロビル、αインターフェロン、トリメノトレキサートが含まれる。さらに、逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害剤例えば、TIBO、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジンは、ウイルス非コーティング阻害剤、トランス活性化タンパク質の阻害剤例えば、tatまたはrev、またはウイルスプロテアーゼの阻害剤と同様に、本発明の化合物の効果を強化するために用いられ得る。これらの化合物は、その他HIVインテグラーゼの阻害剤と併用投与してもよい。本発明に従った併用療法は、HIV複製を阻害する相加効果または複合効果を発揮する。これは、組み合わせられた各治療薬剤が、HIV複製の異なる部位で作用する、または相乗効果を生じるためである。例えば、このような併用療法の使用は、薬剤が単剤療法として投与される場合と比較して、所望の治療効果または予防効果の提供に必要とされる各抗レトロウイルス剤の投与量を有利に低減することも可能にする。各治療薬剤の投与量の低減は、単剤療法と比較して副作用または毒性を低減または排除さえし得ることがよくある。さらに併用療法は単剤療法と比較して薬剤に対するウイルス耐性形成の可能性を低減することができる。好ましい併用療法には、本発明の化合物をAZT、3TC、ddI、ddC、d4T、テノフォビル、FTC、コンビビル登録商標AZT/3TCの組み合わせ、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジンと組み合わせて投与することが含まれる。また、本発明の化合物は、サクイナビル、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、アタザナビル、ダルナビル、アンプレナビル等のその他HIVプロテアーゼ阻害剤と併用投与してもよい。本発明の化合物とそのようなプロテアーゼ阻害剤の組み合わせは、さまざまなHIVウイルス変異株、HIV疑似種またはその他緊密に関連するウイルスに対する治療または予防効果を高めることができる。本発明の化合物は、ヌクレオシド系または非ヌクレオシド系レトロウイルス逆転写酵素阻害剤例えば、AZTの誘導体またはHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤、HIVエントリー阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、免疫調節剤例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、IL2、GM-CSF、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、rEPO、抗生物質例えば、ペンタミジンイセチオレート、ワクチン、またはその組み合わせと組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物とほかの薬剤の併用療法における患者への投与は、順番で、または同時に行うことができる。さらに、本発明の医薬または予防組成物は、本発明の化合物のインテグラーゼ阻害剤と別の治療または予防薬剤あるいはHIV阻害剤の組み合わせを含んでもよい。AIDS及びHIVの治療に有用な、及び本発明の化合物との併用療法に好適なほかの薬剤の例を次の表1と表2に示す。表1表2本発明の化合物と組み合わせて使用可能である抗感染症薬には、アトバクオン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、プリマキンと一緒のクリンダマイシン、フルコナゾール、パスチル、オルニジル、エフロルニチンペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イントラコナゾール-R51211、トリメトレキセート、ダウノルビシン、組換えヒトエリスロポエチン、組換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロン、及び完全経腸栄養剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物と組み合わせて使用可能である抗真菌薬には、アニデュラファンギン、C31G、カスポファンギン、DB-289、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ポサコナゾール、及びボリコナゾールが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物と組み合わせて使用可能である他の化合物には、アクマンナン、アンサマイシン、LM427、AR177、BMS-232623、BMS-234475、CI-1012、硫酸クルドラン、硫酸デキストラン、STOCRINEEL10、ヒペリシン、ロブカビル、ノバプレン、ペプチドTオクタペプチド配列、ホスホノギ酸三ナトリウム、プロブコル、およびRBC-CD4が含まれるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物は、カポシ肉腫のような症状の治療用の抗増殖剤と組み合わせて使用可能である。そのような薬剤には、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、A-007、ベバシズマブ、BMS-275291、ハロフギノン、インターロイキン-12、リツキシマブ、パクリタキセル、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット、およびCOL-3が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、化合物のバイオアベイラビリティを高める、または代謝を遅らせる添加剤または医薬組成物と組み合わせて投与してもよい。化合物のバイオアベイラビリティを高める、または代謝を遅らせる添加剤または医薬組成物には、シトクロムP450CYP450酵素の少なくとも1つのアイソフォームの阻害剤、好ましくはCYP1A2、CYP2d6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4が含まれる。CYP3A4を阻害するために使用可能である好適な薬剤には、デラビルジンとリトナビルが含まれるが、これらに限定されない。そのような組み合わせは、ある化合物または本発明の化合物が単一の製剤に存在するように投与されるか、または個別の製剤の形態で存在し、適切な間隔の時間をあけて順に投与されるか、同時に投与されるものとしてもよい。前記化合物または本発明の化合物を単一または複数の添加剤と同一の製剤内に含めるか否かの選択は、当業者の周知の範囲である。中間体及び化合物の調製本発明の化合物の調製には、4つの一般的なアプローチ合成スキームが用いられる。第一のアプローチスキーム1は、まずPauletal.J.Med.Chem.,197720p745で説明される方法を使用して、ピリドキシンが修飾されmodified、中間体アルデヒドIが生成される。この中間体とアリールグリニャール試薬の反応により、中間体アルコールIIが得られる。一連の制御された酸化を通して中間体ケトエステルVIIが取得され、確立されたキラルボラン化学を使用してこれをキラルアルコールエステルVIIIに選択的に還元することができる。その後、アセトニドのギ酸での脱保護の後、ヒドロキシルアミンでエステルをヒドロキサム酸に変換することで、最終化合物IXが形成される。第二のアプローチスキーム2は、WO09146555で説明されるとおり、中間体メチル5-4-メトキシベンジルオキシメチル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラートXIIの脱保護と酸化を行い、対応するアルデヒド-エステルXIVを生成することを含む。その後この中間体がグリニャール試薬と反応され、racアルコールエステルVIII中間体が得られる。そしてスキーム1で説明された手順に従い、化合物VIIが最終産物IX、XIに変換される。第三のアプローチスキーム3は、WO09146555で説明されるとおり、メチル3-ヒドロキシ-5-ホルミル-4-メチルピコリン酸の選択的ベンジル化によって得られる中間体であるメチル3-ベンジルオキシ-5-ホルミル-4-メチルピコリン酸XVから開始する。さらにアリールグリニャール試薬との反応を経てアルコールエステルXVIが得られる。このアルコールXVIが無水酢酸でアシル化され、触媒水素化を通してメチレンXVIIIに還元される。さらに、スキーム1で説明された方法を使用して、最終化合物XIXに変換することができる。第四のアプローチスキーム4は、スキーム3で取得したアルコールエステル中間体XVIで開始される。このアルコールがケトンXXに酸化され、ヒドロキシルアミンと反応される。脱保護とその後のクロマトグラフィーによりそれぞれヒドロキシルアミンXXIII及びXXIIのモノ及びビス付加生成物である2つの化合物が得られる。基本手順シリカゲル60EMScience製を使い、適切な溶出速度となるよう指定の溶媒系及び正圧でのフラッシュクロマトグラフィー、またはBiotageSP4商標自動クロマトグラフィーシステムで、分取クロマトグラフィーが行われた。化合物の検出は、溶出プレート分析用または分取用をヨウ素、紫外光に暴露する、および/または分析用プレートを3硫酸と1酢酸を含有するエタノール中のp-アニスアルデヒドの2溶液で処理した後加熱することによって実施された。または、分析用プレートは3酢酸を含有するエタノール中の03ニンヒドリン溶液および/または濃硫酸90mLを含有する水750mL中のNH46Mo7O2420gとCeSO42多価水和物83gからなるCAM溶液で処理することができる。別途記載がある場合を除き、すべての開始材料は、AldrichCo.またはSigmaCo.などの市販のものが購入された。融点mpは毛管式Buchi530融点測定装置未修正で測定された。マススペクトルはHewlettPackardLC/MSD1100システムAPCI負モードまたは正モードのいずれかで記録された。核磁気共鳴NMRスペクトルは逆プローブまたはQNPプローブを搭載したBrukerAMX400で記録された。データ取得のため試料は重水素クロロホルムCDCl3、酸化重水素D2Oまたは重水素ジメチルスルホキシドDMSO-d6中で溶解され、テトラメチルシランが内部基準物質として使用された。化学シフト値δはppm百万分の一単位、結合定数JはHzヘルツ単位、多重度は一重項がs、二重項がd、二重項の二重項がdd、三重項がt、四重項がq、五重項がquint、多重項がm、ブロード一重項broadsingletがbrsでそれぞれ表した。R-5-3-クロロ-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミドの調製工程1a:3-クロロ-4-フルオロフェニル2,2,8-トリメチル-4H-[13]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメタノールの調製50mmol削り屑状マグネシウム12gを洗浄し、炎で乾燥して、3NRBFとエーテル30mLを添加した。40mmolの1-ブロモ-4-フルオロ-3-クロロ-ベンゼン83gをエーテル20mLで希釈し、アルゴン下で削り屑状マグネシウムに滴状に添加した。その後短時間加熱することでグリニャール反応を開始させ、2時間後までに完了した。30mmolの2,8-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルバルデヒド62gをエーテル25mL中で希釈し、滴状に室温でグリニャール試薬に添加した。グリニャール試薬添加の終わり近くに高粘度のペーストが形成された。完了後、混合物を短時間超音波分解し、マグネシウム塩の凝集を分解した。30分後、前記混合物にaq.NH4C1を添加してクエンチし、濾過によりMgOを除去して分配した。エーテル相を収集してMgSO4で乾燥させ、蒸発させて高粘稠性オイルを得た。その後、この高粘稠性オイルをEtOAcで希釈し、そしてその生成物を結晶化させて沈殿させた。ヘキサン01volumeを添加し、混合物を冷却した。濾過によりクリーンな白い生成物64gが得られ、濃縮溶液の更なる放置furtherstandingで別途12g208mmol収率70を得た。工程1b:3-クロロ-4-フルオロフェニル2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメタノンの調製4-フルオロフェニル2,2,8-トリメチル-4H-[13]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメタノール66gを150mLのCHCl3中で加熱溶解した。この溶液にMnO212gを添加し、懸濁剤を2時間還流させた。その後MnO2をシリカゲルの1cmパッド上で濾過し、透明な有機相を蒸発させて純粋な3-クロロ-4-フルオロフェニル2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメタノンを得た。工程1c5-3-クロロ-4-フルオロベンゾイル-2,2,8-トリメチル-4H-[13]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン7-オキシドの調製3-クロロ-4-フルオロフェニル2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメタノン1b62gを130mLのCHCl3に溶解させ、70メタ-クロロペルオキシ安息香酸mCPBA6gを一分量に添加した。反応混合物を25分間撹拌して反応を完了させた。100mLの1MK2CO3を添加し、有機相を抽出した。残りの水相を50mLずつのCHCl3で2回抽出し、有機相を合わせた。25gのCaCO3をこの有機相に添加し、15分間撹拌した。CaC03を濾過してクリーンな生成物の淡黄色溶液を得た。蒸発させて所望される生成物62g1cを得た。工程1d:3-クロロ-4-フルオロフェニル8-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメタノンの調製5-4-フルオロベンゾイル-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン7-オキシド55gをトリフルオロ酢酸無水物TFAA5mL中のジクロロメタンDCM20mLに溶解し、続いて激しく沸騰させ、沸騰が治まったらTFAA30mLを追加し、溶液を一晩14時間撹拌する。TLCが反応完了を示したRfEtOAc;s.m.02、product09。蒸発によってDCMを除去し、溶媒をMeOH100mLに変えた。この溶液を30分間撹拌し、その後蒸発させて高粘稠性オイルを得た。トルエンを添加して、高真空で除去し、所望される生成物を含む泡沫を得た1d。工程1e:5-3-クロロ-4-フルオロベンゾイル-2,2-ジメチル-4H-[13]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルバルデヒドの調製4-フルオロフェニル8-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメタノン工程1dからの全収量を200mLのCHCl3と15gのMnO2に添加した。得られた懸濁剤を完了まで4時間還流させた。その後セライトを通した濾過によりMnO2を除去し、CHCL3で2回洗浄した。溶媒を蒸発させて粗生成物5gを得、これを更なる精製なしで使用した。工程1f:メチル5-3-クロロ-4-フルオロベンゾイル-2,2-ジメチル-4H-[13]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラートの調製粗5-4-フルオロベンゾイル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルバルデヒド40g115mmolを150mLのMeOHに溶解されたカリウムトリメチルシラノエート4gを含む溶液に添加し、その後I2粉末4gを添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。その後メタノールを除去し、EtOAcで置き換え、メタ重亜硫酸塩5lvolを含む飽和NaHCO3に対して抽出された。有機相を乾燥させて蒸発させ、残油を熱いヘキサンに溶解させて、活性炭を添加した。この混合物を熱濾過し、濃縮された淡黄色の溶液を得、これを4°Cまで冷却し、固体を分離した。この固体40gを濾過し、乾燥させて熱いTBME及び浄化のためのDCM数滴に溶解させた。その後この溶液を-10°Cで1時間冷却した。オフホワイトの固形物を濾過し、一晩乾燥させて所望される生成物26g収率60を得た1f。上清を蒸発させて所望される粗生成物を含む粘性の固体を得た。工程1g:R-メチル5-3-クロロ-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラートの調製R-メチルCBS100mgを10mLのTHFに溶解した。3mLの10MボランTHFを添加し、混合物をアルゴン雰囲気中で-20°Cまで冷却した。ケトン1gを10mLのTHFに溶解し、ゆっくりと室温まで温めながら1.5時間かけて撹拌しながら滴状に添加し、2時間置いた。その後10mLの無水MeOHを添加し、混合物を~50°Cまで加熱して反応H2発生をクエンチした。溶媒を蒸発させて無水MeOHで置き換え、30分撹拌して再度蒸発させた。工程1h:R-5-3-クロロ-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミドの調製工程1gからの粗生成物、R-メチル5-3-クロロ-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-4H-[13]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラートをピリジン4mLと50ヒドロキシルアミン15mLに水中で溶解し、透明な黄色い溶液を生成した後、これを80°Cまで1時間加熱した変換を完了。その後含水ピリジンを真空蒸留で脱気しevacuated、残油をEtAcに溶解した。10クエン酸での抽出で残ったピリジンとヒドロキシルアミンを除去した。アセトニドの脱保護が開始されて有機相が混濁した。EtAcを除去し、残油を70ギ酸3mL中に溶解した。この溶液を室温に30分間置き、それを以って脱保護が完了した。前記油を20mLの水と70mLのEtAcで希釈し、生成物を有機相に抽出した。黒い含水層が形成され、これを一分量50mLのEtAcで抽出した。この抽出後、有機相を20mLに濃縮し、01NNaOH2x20mLで抽出した。その後前記含水層を除去し、ヘキサンで洗浄した。前記含水層を再び除去し、生成物酸pHの完全な沈殿が見られるまで酸性化した。その後、前記沈殿物をEtAcに抽出し、前記含水層を逆抽出した。溶媒を蒸発させ、泡沫状生成物を得た。MeCN1mLを溶解のため添加し、さらにヘキサンを添加して二相混合物を生成した。30分間撹拌して結晶粉末沈殿物を得、これを濾過してオフホワイトの粉末056gを得た。5-4-フルオロベンジル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミドの調製工程2a:メチル5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラートの調製4-フルオロフェニルマグネシウム臭化物溶液テトラヒドロフラン中1M0438mL、300mmol、11eqを-78°Cでメチル5-ホルミル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラート溶液テトラヒドロフラン50mL中0100g、0398mmol、1eqに添加した。反応混合物を20分間-78°Cで撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物メチル5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-4H-[13]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラート2a0065gを47収率白色固体として得た。1H-NMR.MS-ESIm/z348[MH]。工程2b:メチル5-4-フルオロフェニルアセトキシメチル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラートの調製トリエチルアミン0031g、0300mmol、3eqと無水酢酸0011g、0111mmol、11eqをジクロロメタン40mLに溶解したメチル5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラート2a溶液に添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和重炭酸塩溶液を添加した。その後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮し、粗生成物2b100収率0039gを白色固体として得た。1H-NMR.MS-ESIm/z390[MH]。工程2c:メチル5-4-フルオロベンジル-2,2-ジメチル-4H-[13]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラートの調製メチル5-4-フルオロフェニルアセトキシメチル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラート0100mmol、1eq0039gと10Pd/C5mgをメタノール40mLに添加し、大気水素下で一晩撹拌した。触媒を濾過し、粗生成物をシリカゲル40酢酸エチル/ヘキサンで精製して所望される生成物2c0016g50収率を白色固体として得た。MS-ESIm/z332[MH]。工程2d:5-4-フルオロベンジル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミドの調製ヒドロキシルアミン溶液50mL50重量、水に溶解をテトラヒドロフラン50mL中のメチル5-4-フルオロベンジル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラート0045mmol、1eq0015gの溶液に添加した。この反応混合物を還流状態で6時間撹拌した。pHを6に調整し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、所望される生成物2d0006g40収率を白色固体として得た。5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミドの調製水30mL中のヒドロキシルアミン50をテトラヒドロフラン50mL中のメチル5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラート2a0030g、0086mmol、1eqに添加した。反応混合物を一晩還流状態で撹拌した。pHを6に調整し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ逆相クロマトグラフィーで精製し、0015gの358収率を白色固体として得た。5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N-ヒドロキシ-N,2,2-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキサミドの調製リチウムビストリメチルシリルアミド溶液1809mmol、9eq、1Mテトラヒドロフラン中18mLをテトラヒドロフラン-78°C50mL中に溶解されたN-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩0041g0249mmol、11eq.に添加して10分間78°Cで撹拌した。テトラヒドロフラン30mLに溶解されたメチル5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラート溶液0201mmol、1eq.0070gを添加して30分間-78°Cで撹拌した。次いで反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、減圧下で濃縮して粗生成物001g14収率を白色固体として得た。MS-ESIm/z363[MH]。5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-N-メチルピコリンアミドの調製ギ酸20mLを5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N-ヒドロキシ-N,2,2-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキサミド0010g、0028mmol、1eqに添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌した。その後前記ギ酸を真空下で濃縮し、所望される生成物50005g56収率を黄色油として得た。MS-ESIm/z323[MH]。5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-N-メトキシピコリンアミドの調製工程6a:5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N-メトキシ-2,2-ジメチル-4H-[13]ジオキシノ[45-c]ピリジン-8-カルボキサミドの調製リチウムビストリメチルシリルアミドテトラヒドロフラン中の1M溶液225mL、225mmol、6eq.-78°Cをテトラヒドロフラン50mL中のメトキシルアミン塩酸塩0413mmol、11eq0034gに添加した。この反応混合物を10分間撹拌し、テトラヒドロフラン50mL中のメチル5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-8-カルボキシラート0130g0375mmol、1eqの溶液を添加した。反応混合物を30分間-78°Cで撹拌し、飽和アンモニウム塩化物溶液を添加した。その後反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を合わせて減圧下で濃縮し、粗生成物6a100収率0136gを白色固体として得た。MS-ESIm/z390[MH]。工程6b:5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-N-メトキシピコリンアミドの調製ギ酸20mLを工程6aの生成物0376mmol、1eq0136gに添加して室温で1時間撹拌した。その後ギ酸を真空下で濃縮し、所望される生成物688を含む黄色油0105gを得た。MS-ESIm/z323[MH]。5-4-フルオロベンジル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミドの調製工程7a:メチル3-ベンジルオキシ-5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-4-メチルピコリン酸の調製メチル3-ベンジルオキシ-5-ホルミル-4-メチルピコリン酸350mmol、1eq10gをテトラヒドロフラン200mLに溶解し、4-フルオロフェニルマグネシウム臭化物溶液テトラヒドロフラン中の1M、420mmol、12eq42mLを1時間にわたり-78°Cで添加した。次いで反応混合物を20分間-78°Cで撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル50酢酸エチル/ヘキサンで精製し、所望される生成物7a53収率を含む無色油070gを得た。MS-ESIm/z382[MH]。工程7b:メチル5-アセトキシ4-フルオロフェニルメチル-3-ベンジルオキシ-4-メチルピコリン酸の調製5-4-フルオロベンジル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミド070gをジクロロメタン100mlに溶解し、トリエチルアミン278mmol、5eq.0281g、DMAP20mg及び無水酢酸1669mmol、3eq.0170gを溶液に添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、重炭酸塩の飽和溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮し、粗生成物7b93収率0260gを白色固体として得た。MS-ESIm/z424[MH]。工程7c:メチル5-4-フルオロベンジル-3-ヒドロキシ-4-メチルピコリン酸の調製工程7bの生成物0260g、0615mmol、1eqとメタノール40mL中の10Pd/C20mgを大気水素下で一晩撹拌した。その後触媒を濾過し、粗生成物をシリカゲル40酢酸エチル/ヘキサンで精製して7c1000169gを白色固体として得た。MS-ESIm/z276[MH]。工程7d:5-4-フルオロベンジル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミドの調製ヒドロキシルアミン溶液50重量、水中50mLをテトラヒドロフラン50mL中のメチル5-4-フルオロベンジル-3-ヒドロキシ-4-メチルピコリン酸7c0615mmol、1eq0169gの溶液に添加した。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した。pHを6に調整し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ逆相クロマトグラフィーで精製し、所望される生成物771収率0120gを白色固体として得た。MS-ESIm/z277[MH]。5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミドの調製工程8a:3-ベンジルオキシ-5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N-ヒドロキシ-4-メチルピコリンアミドの調製ヒドロキシルアミン溶液50重量、水中50mLをテトラヒドロフラン50mL中のメチル3-ベンジルオキシ-5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-4-メチルピコリン酸0627mmol、1eq.、実施例7工程7aの生成物0239gの溶液に添加した。反応混合物を還流状態で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、所望される生成物8a84収率0200gを白色固体として得た。MS-ESIm/z383[MH]。工程8b:5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミドの調製3-ベンジルオキシ-5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N-ヒドロキシ-4-メチルピコリンアミド0110g、0288mmol、1eqと10Pd/C5mgをメタノール40mLに溶解し、大気水素下で1時間撹拌した。その後触媒を濾過し、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ逆相クロマトグラフィーで精製し、所望される生成物865収率0055gを白色固体として得た。MS-ESIm/z293[MH]。5-4-フルオロベンゾイル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミドの調製工程9a:メチル3-ベンジルオキシ-5-4-フルオロベンゾイル-4-メチルピコリン酸の調製2-ヨードキシ安息香酸0577g、206mmol、3eq.を酢酸エチル0627mmol、1eq.250mL中のメチル3-ベンジルオキシ-5-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-4-メチルピコリン酸実施例7工程7aの生成物0239gの溶液に添加し、還流状態で1時間撹拌した。その後固体を濾過し、溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル10エチル酢酸塩/ヘキサンで精製し、所望される生成物9a85収率0222gを白色固体として得た。MS-ESIm/z380[MH]。工程9b:3-ベンジルオキシ-5-4-フルオロベンゾイル-N-ヒドロキシ-4-メチルピコリンアミドの調製ヒドロキシルアミン溶液50重量、水中50mLをテトラヒドロフラン0586mmol、1eq50mL中のメチル3-ベンジルオキシ-5-4-フルオロベンゾイル-4-メチルピコリン酸9a0222gの溶液に添加した。反応混合物を還流状態で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、所望される生成物9b89収率0200gを白色固体として得た。MS-ESIm/z430[MH]。E-5-4-フルオロフェニルヒドロキシイミノメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミドの調製3-ベンジルオキシ-5-4-フルオロベンゾイル-N-ヒドロキシ-4-メチルピコリンアミド9b;0237mmol、1eq.0090gと、10PdC5mgをメタノール40mLに溶解し、大気水素下で1時間撹拌した。その後触媒を濾過し、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ逆相クロマトグラフィーで精製し、5-4-フルオロベンゾイル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミド実施例9工程9bの生成物22収率0015gと対応するオキシムE-5-4-フルオロフェニルヒドロキシイミノメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-メチルピコリンアミド1022収率0015gをいずれも白色固体として得た。MS-ESImz291[MH]。MS-ESIm/z306[MH]。S-5-3-クロロ-4-フルオロフェニルヒドロキシメチル-N,3-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピコリンアミドの調製実施例1の手順に続いて、工程1gでS-CBSをキラル還元剤として使用した。表3実施例の化合物一覧生物学的評価。インビトロインテグラーゼ阻害アッセイ鎖転移アッセイで生成したデータに基づき、本発明の化合物のIC50を決定した。IC50は、組換えHIV-1インテグラーゼによる3プロセスprocessedオリゴヌクレオチドの組み込みを阻害する試験化合物の能力の評価である。鎖転移アッセイは本質的にHazuda,D.J.;Felock,P.;Hastings,J.C;Pramanik,B.;Wolfe,A.J.Virol.1997、71、7005~7011に記載されるように実施された。鎖の5末端がビオチン標識され、インテグラーゼによりプロセスされたドナーDNA15pmol/ウェルをストレプトアビジンコートマイクロタイタープレート上に固定した。30mMMnCl2を含む反応バッファー20mMHepes、pH76、5mMB-メルカプトエタノール、50μg/mLウシ血清アルブミン中で固定されたドナーオリゴヌクレオチドに組換えインテグラーゼ250ng/ウェルをアセンブルした。過剰な酵素を除去し、複合体complexをよく洗浄した後、標的DNA基質を添加した。標的DNA075pmole/ウェル基質の各3末端にFITCで標識した。鎖転移後、アルカリホスファターゼRoche及び化学発光基質TropixCSPDとSapphireIIエンハンサー、AppliedBiosystemsと結合された抗FITC抗体を使用してFITC標識生成物を検出した。アッセイは最終濃度10DMSOで実施された。鎖転移の阻害を具体的に評価するため、化合物はアセンブリの後、標的DNA添加の前に加えられた。インテグラーゼ鎖転移アッセイの結果はIC50値として報告する。IC50値はシグモイド用量反応式を使用して決定される。阻害の算出に使用された式は、阻害=[1-試料数/陽性対照平均]100である。HIV-1インテグラーゼ活性の阻害を化合物濃度Mの対数に対してグラフ化した。GraphPadPrismまたはActivityBaseIDBSソフトウェアを使用し、次のシグモイド用量反応式に従ってIC50を算出した。Y=AB-A/1C/X^D式中、Aは下方プラトー約0、Bは上方プラトー約100、CはIC50、Dは勾配、Xは化合物濃度M、Yは阻害である。IC50により表された鎖転移の阻害は、本発明の化合物がHIVインテグラーゼを阻害し、市販のHIVインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビル、及び現在臨床開発中のインテグラーゼ阻害剤であるL-708906と類似のIC50を有することを示している表4。表4鎖転移アッセイIC50のデータ抗ウイルス有効性培養MT-4細胞を使用する2つの異なるインビトロHIV感染アッセイ、1野生型NL-4.3に細胞を感染させたマルチサイクル感染、及び2ルシフェラーゼを有するエンベロープ欠損env-NL-4.3ウイルスであって、HIV-1envHXBc2の偽型であるウイルスに細胞を感染させた単サイクル感染、から取得したEC50値に基づいて、本発明のインテグラーゼ阻害剤化合物の抗ウイルス有効性を評価した。マルチサイクル感染アッセイのインキュベーション期間は6日とした。比色分析MTTアッセイA.J.Japouretal,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,37,1095~1101,1993及びR.Pauwelsetal.JournalofVirologicalMethods,20,309~321,1988を使用して細胞生存率細胞保護及びEC50を決定した。単サイクル感染アッセイのインキュベーション期間は48時間とした。ある範囲の薬物濃度にわたるルシフェラーゼシグナルの測定値に基づいて、Chenetal.,JournalofVirology,Feb.1994,Vol.68,No.2,p.654~660に記載のようにEC50を決定した。これらのアッセイの結果を表5に示す。本発明のインテグラーゼ阻害剤は、スキーム1~15及び本明細書に記載の実施例に記載の合成方法を使用して調製した。表5に列挙する化合物の参照番号実施例番号は先に記載の実施例1~11の実施例番号に対応している。これらのデータは、インテグラーゼ阻害剤としての、並びにHIV感染及びAIDSの治療用の本発明の化合物の抗ウイルス有効性を示す。試験化合物は強力な抗ウイルス活性を示しEC50<100nM、かつ選択的細胞インテグラーゼであることを示す。さらに、HIV-1エンベロープをVSV-Gで置き換えた場合に、同様の抗ウイルス活性が観察され、これは本発明の化合物がエントリー後阻害剤であることを証明している。表5細胞保護-細胞毒性アッセイの結果抗ウイルス活性に対するタンパク質結合の効果ヒト血清が存在しない状況と存在する状況におけるマルチサイクル抗ウイルス活性をNL43ウイルス感染の6日後にp24ELISA測定によって判定した。表6に示すように、結果には抗ウイルス活性に対するタンパク質結合の中程度の効果が示された。表6抗ウイルス活性に対するタンパク質結合の効果他の態様本明細書に示す実施例、合成スキーム及び手順は例示のみを目的とする。それらは、網羅的であること、または本発明の範囲を本明細書に記載の具体例、合成スキーム及び手順に限定することを意図していない。いくつかの態様を参照して本発明を説明してきたが、特許請求の範囲に開示される本発明の精神および範囲から逸脱することなく各種の修正を行うことができるということを当業者は理解するであろう。他の態様は特許請求の範囲内である。"