"3つの重鎖超可変領域及び3つの軽鎖超可変領域を含んでなる、HCMV複合体Iに結合する単離された抗体であって:HVRH1が、配列番号:6のアミノ酸配列を含み;HVRH2が、配列番号:7のアミノ酸配列を含み;HVRH3が、配列番号:8のアミノ酸配列を含み;HVRL1が、配列番号:9のアミノ酸配列を含み;HVRL2が、配列番号:10-19から選択されるアミノ酸配列を含み;そしてHVRL3が、配列番号:20のアミノ酸配列を含む抗体。3つの重鎖超可変領域HVRH1、HVRH2及びHVRH3及び3つの軽鎖超可変領域HVRL1、HVRL2及びHVRL3を含んでなる、HCMV複合体Iに結合する単離された抗体であって:aHVR-H1が、配列番号:6のアミノ酸配列を含み;bHVR-H2が、配列番号:7のアミノ酸配列を含み;cHVR-H3が、配列番号:8のアミノ酸配列を含み;dHVR-L1が、配列番号:9のアミノ酸配列を含み;fHVR-L3が、配列番号:20のアミノ酸配列を含み;そしてe軽鎖可変ドメインフレームワークFR3の第一アミノ酸及びHVRL2が配列番号:21のアミノ酸配列を含む抗体。HCMV複合体Iに結合する前記抗体が、配列番号:35、配列番号:39、及び配列番号:43から選択されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインフレームワークFR1、及び配列番号:36、配列番号:40;及び配列番号:44から選択されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインフレームワークFR2を含む請求項1に記載の抗体。HCMV複合体Iに結合する前記抗体が、配列番号:37及び配列番号:41から選択されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインフレームワークFR3;及び配列番号:38及び配列番号:42から選択されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインフレームワークFR4を含む請求項1に記載の抗体。HCMV複合体Iに結合する前記抗体が、配列番号:45、配列番号:46及び配列番号:47から選択されるアミノ酸配列に少なくとも95の配列同一性を有するVH配列、及び配列番号:48又は配列番号:49のアミノ酸配列に少なくとも95の配列同一性を有するVL配列を含む請求項1に記載の抗体。前記VH配列が、配列番号:45、配列番号:46及び配列番号:47から選択されるアミノ酸配列を含む請求項5に記載の抗体。前記VL配列が、配列番号:48又は配列番号:49のアミノ酸配列を含む請求項5に記載の抗体。HCMV複合体Iに結合する前記抗体が、配列番号:45、配列番号:46又は配列番号:47から選択されるアミノ酸配列を含んでなるVH;及び配列番号:48又は配列番号:49のアミノ酸配列を含んでなるVLを含む請求項5に記載の抗体。HCMV複合体Iに結合する前記抗体が、配列番号:45又は配列番号:46のVH配列及び配列番号:49のVL配列を含む請求項8に記載の抗体。HCMV複合体Iに結合する抗体が、0.05μg/ml~0.0007μg/ml以下の抗体濃度で50のHCMVを中和する請求項1-9の何れか一項に記載の抗体。3つの重鎖超可変領域及び3つの軽鎖超可変領域を含んでなる、HCMVgHに結合する単離された抗体であって:HVRH1が、配列番号:71のアミノ酸配列を含み;HVRH2が、配列番号:72、配列番号:73、配列番号:74、及び配列番号:93から選択されるアミノ酸配列を含み;HVRH3が、配列番号:75のアミノ酸配列を含み;HVRL1が、配列番号:76のアミノ酸配列を含み;HVRL2が、配列番号:77のアミノ酸配列を含み;そしてHVRL3が、配列番号:78のアミノ酸配列を含む抗体。HCMVgHに結合する抗体が配列番号:93のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2を含み、配列番号:93の位置6のアミノ酸がSer、Thr、Asn、Gln、Phe、Met、及びLeuから成る群から選択され、配列番号:93の位置8のアミノ酸がThr及びArgから成る群から選択される請求項11に記載の抗体。HCMVgHに結合する抗体が、配列番号:72、配列番号:73及び配列番号:74から選択されるアミノ酸配列を含んでなるHVRH2を含む請求項12に記載の抗体。HVRH2が、配列番号:74のアミノ酸配列を含む請求項13に記載の抗体。HCMVgHに結合する抗体が配列番号:94のアミノ酸配列に少なくとも95の配列同一性を有するVH配列を含み、配列番号:94の位置54のアミノ酸がSer、Thr、Asn、Gln、Phe、Met、及びLeuから成る群から選択され、配列番号:94の位置56のアミノ酸がThr又はArgから選択される請求項12に記載の抗体。VHが、配列番号:87、配列番号:88及び配列番号:89から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項15に記載の抗体。HCMVgHに結合する抗体が、配列番号:90のアミノ酸配列に少なくとも95の配列同一性を有するVL配列を含む請求項15に記載の抗体。HCMVgHに結合する抗体が、配列番号:90のVL配列を含む請求項17に記載の抗体。HCMVgHに結合する抗体が、配列番号:89のVH配列を含む請求項18に記載の抗体。HCMVgHに結合する抗体が、0.001~0.01μg/mlのEC90でHCMVを中和する請求項11-19の何れか一項に記載の抗体。前記抗体がモノクローナル抗体である請求項1-20の何れか一項に記載の抗体。ヒト、ヒト化又はキメラ抗体である請求項1-21の何れか一項に記載の抗体。前記抗体が抗体断片である請求項1-22の何れか一項に記載の抗体。HCMV複合体Iに結合する抗体が完全長IgG1抗体である請求項1-10及び21-22の何れか一項に記載の抗体。HCMVgHに結合する抗体が完全長IgG1抗体である請求項11-22の何れか一項に記載の抗体。請求項1-25の何れか一項に記載の抗体を含んでなる組成物。追加の治療剤を更に含んでなる請求項26に記載の組成物。薬学的に許容可能な担体を更に含んでなる請求項26又は27に記載の組成物。請求項1-25の何れか一項に記載の抗体をコードする単離された核酸。請求項29の核酸を含んでなる宿主細胞。抗体が生産されるように請求項30の宿主細胞を培養することを含んでなる抗体を生産する方法。HCMV複合体Iに結合する単離された抗体及びHCMVgHに結合する単離された抗体を含んでなる組成物。組成物がHCMV感染を中和する請求項32に記載の組成物。組成物が少なくとも50のHCMVを中和する請求項33に記載の組成物。HCMV複合体Iに結合する抗体及びHCMVgHに結合する抗体が、1:1の比において組成物中に存在する請求項32-34の何れか一項に記載の組成物。HCMV複合体Iに結合する抗体の濃度が少なくとも0.0007μg/ml~0.05μg/mlであり、HCMVgHに結合する抗体の濃度が少なくとも0.001~0.01μg/mlである請求項32-35の何れか一項に記載の組成物。請求項32-36の何れか一項に記載の組成物であって、HCMV複合体Iに結合する抗体が、3つの重鎖超可変領域及び3つの軽鎖超可変領域を含み:HVRH1が、配列番号:6のアミノ酸配列を含み;HVRH2が、配列番号:7のアミノ酸配列を含み;HVRH3が、配列番号:8のアミノ酸配列を含み;HVRL1が、配列番号:9のアミノ酸配列を含み;HVRL2が、配列番号:10-19から選択されるアミノ酸配列を含み;そしてHVRL3が、配列番号:20のアミノ酸配列を含む組成物。請求項32-36の何れか一項に記載の組成物であって、HCMVgHに結合する前記抗体が、3つの重鎖超可変領域及び3つの軽鎖超可変領域を含み:HVRH1が、配列番号:71のアミノ酸配列を含み;HVRH2が、配列番号:72、配列番号:73、配列番号:74、及び配列番号:93から選択されるアミノ酸配列を含み;HVRH3が、配列番号:75のアミノ酸配列を含み;HVRL1が、配列番号:76のアミノ酸配列を含み;HVRL2が、配列番号:77のアミノ酸配列を含み;そしてHVRL3が、配列番号:78のアミノ酸配列を含む組成物。HCMV複合体Iに結合する前記抗体が、配列番号:35、配列番号:39、及び配列番号:43から選択されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインフレームワークFR1、及び配列番号:36、配列番号:40;及び配列番号:44から選択されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインフレームワークFR2を含む請求項32-38の何れか一項に記載の組成物。HCMV複合体Iに結合する前記抗体が、配列番号:37及び配列番号:41から選択されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインフレームワークFR3;及び配列番号:38及び配列番号:42から選択されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインフレームワークFR4を含む請求項32-39の何れか一項に記載の組成物。HCMV複合体Iに結合する前記抗体が、配列番号:45、配列番号:46及び配列番号:47から選択されるアミノ酸配列に少なくとも95の配列同一性を有するVH配列、及び配列番号:48又は配列番号:49のアミノ酸配列に少なくとも95の配列同一性を有するVL配列を含む請求項32-40の何れか一項に記載の組成物。前記VH配列が、配列番号:45、配列番号:46及び配列番号:47から選択されるアミノ酸配列を含む請求項41に記載の組成物。前記VL配列が、配列番号:48又は配列番号:49のアミノ酸配列を含む請求項41に記載の組成物。HCMV複合体Iに結合する前記抗体が、配列番号:45、配列番号:46又は配列番号:47から選択されるアミノ酸配列を含んでなるVH;及び配列番号:48又は配列番号:49のアミノ酸配列を含んでなるVLを含む請求項41に記載の組成物。HCMV複合体Iに結合する前記抗体が、配列番号:45又は配列番号:46のVH配列及び配列番号:49のVL配列を含む請求項44に記載の組成物。HCMVgHに結合する抗体が配列番号:93のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2を含み、配列番号:93の位置6のアミノ酸がSer、Thr、Asn、Gln、Phe、Met、及びLeuから成る群から選択され、配列番号:93の位置8のアミノ酸がThr及びArgから成る群から選択される請求項32-45の何れか一項に記載の組成物。HCMVgHに結合する抗体が、配列番号:72、配列番号:73及び配列番号:74から選択されるアミノ酸配列を含んでなるHVRH2を含む請求項32-46の何れか一項に記載の組成物。HVRH2が、配列番号:74のアミノ酸配列を含む請求項47に記載の組成物。HCMVgHに結合する抗体が配列番号:94のアミノ酸配列に少なくとも95の配列同一性を有するVH配列を含み、配列番号:94の位置54のアミノ酸がSer、Thr、Asn、Gln、Phe、Met、及びLeuから成る群から選択され、配列番号:94の位置56のアミノ酸がThr又はArgから選択される請求項32-46の何れか一項に記載の組成物。VHが、配列番号:87、配列番号:88及び配列番号:89から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項49に記載の組成物。HCMVgHに結合する抗体が、配列番号:90のアミノ酸配列に少なくとも95の配列同一性を有するVL配列を含む請求項50に記載の組成物。HCMVgHに結合する抗体が、配列番号:90のVL配列を含む請求項51に記載の組成物。HCMVgHに結合する抗体が、配列番号:89のVH配列を含む請求項52に記載の組成物。HCMV複合体Iに結合する前記抗体及びHCMVgHに結合する前記抗体がモノクローナル抗体である請求項32-53の何れか一項に記載の組成物。HCMV複合体Iに結合する前記抗体及びHCMVgHに結合する前記抗体が、ヒト、ヒト化、又はキメラ抗体である請求項32-54の何れか一項に記載の組成物。HCMV複合体Iに結合する前記抗体が抗体断片である請求項32-55の何れか一項に記載の組成物。HCMVgHに結合する前記抗体が抗体断片である請求項32-55の何れか一項に記載の組成物。HCMV複合体Iに結合する抗体が完全長IgG1抗体である請求項32-55及び57の何れか一項に記載の組成物。HCMVgHに結合する抗体が完全長IgG1抗体である請求項32-55及び56の何れか一項に記載の組成物。薬学的に許容可能な担体を更に含んでなる請求項32-59の何れか一項に記載の組成物。追加の治療剤を更に含んでなる請求項60に記載の組成物。追加の治療剤がガンシクロビル、ホスカルネット、バルガンシクロビル及びシドホビルから選択される請求項61に記載の組成物。医薬としての使用のための請求項26-28及び32-62の何れか一項に記載の組成物。HCMV感染の阻害、治療又は防止における使用のための請求項26-28及び32-62の何れか一項に記載の組成物。先天性のHCMV感染又は移植レシピエントにおけるHCMV感染の阻害、治療又は防止における使用のための請求項26-28及び32-62の何れか一項に記載の組成物。HCMVgHに結合する抗体が、HCMV複合体Iに結合する抗体と別の組成物中にある請求項63-65の何れか一項に記載の組成物。医薬の製造における請求項26-28及び32-62の何れか一項に記載の組成物の使用。医薬が、HCMV感染の治療、阻害又は防止のためである請求項67に記載の使用。医薬が、先天性のHCMV感染又は移植レシピエントにおけるHCMV感染の阻害、防止又は治療のためである請求項68に記載の使用。医薬が、HCMVgHに結合する抗体とは別の組成物中におけるHCMV複合体Iに結合する抗体を含む請求項67-69の何れか一項に記載の使用。有効量の請求項26-28及び32-62の何れか一項に記載の組成物を患者に投与することを含んでなるHCMV感染を治療、阻害又は防止する方法。有効量の請求項26-28及び32-62の何れか一項に記載の組成物を妊娠中の患者に投与することを含んでなる先天性のHCMV感染を治療、阻害又は防止する方法。HCMV感染を治療、阻害又は防止するために有効量の請求項26-28及び32-62の何れか一項に記載の組成物を移植レシピエントに投与することを含んでなる、移植レシピエントにおけるHCMV感染を治療、阻害又は防止する方法。移植レシピエントがHCMV血清反応陰性である請求項73に記載の方法。移植レシピエントが、HCMV血清反応陽性ドナーから臓器又は組織を受けている又は受けたことがある請求項74に記載の方法。患者に追加の治療剤を投与することを更に含んでなる請求項71-75の何れか一項に記載の方法。HCMV複合体Iに結合する抗体を含んでなる組成物が、HCMVgHに結合する抗体を含んでなる組成物と別に投与される請求項71-76の何れか一項に記載の方法。HCMVgHに結合する抗体を含んでなる組成物が、HCMV複合体Iに結合する抗体を含んでなる組成物と別の組成物である請求項71-77の何れか一項に記載の方法。HCMVgHに結合する抗体を含んでなる組成物が、HCMV複合体Iに結合する抗体を含んでなる組成物と同時に投与される請求項77又は78に記載の方法。HCMVgHに結合する抗体を含んでなる組成物が、HCMV複合体Iに結合する抗体を含んでなる組成物より前又は後に投与される請求項77又は78に記載の方法。医薬の製造における請求項1-25の何れか一項に記載の抗体又は抗体の組合せの使用。医薬が、HCMV感染の阻害、防止又は治療のためである請求項81に記載の使用。医薬が、先天性のHCMV感染又は移植レシピエントにおけるHCMV感染の阻害、防止又は治療のためである請求項82に記載の使用。HCMV感染の治療、防止又は阻害における使用のための請求項1-25の何れか一項に記載の抗体又は抗体の組合せの使用。治療が、先天性のHCMV感染又は移植レシピエントにおけるHCMV感染の防止又は阻害のためである請求項84に記載の使用。有効量の請求項1-25の何れか一項に記載の抗体又は抗体の組合せを患者に投与することを含んでなるHCMV感染を治療、防止又は阻害する方法。有効量の請求項1-25の何れか一項に記載の抗体又は抗体の組合せを妊娠中の患者に投与することを含んでなる先天性のHCMV感染を治療、防止又は阻害する方法。移植レシピエントにおけるHCMV感染を治療、防止又は阻害する方法であって、有効量の請求項1-25の何れか一項に記載の抗体又は抗体の組合せを移植レシピエントに投与することを含んでなる方法。移植レシピエントがHCMV血清反応陰性である請求項88に記載の方法。移植レシピエントが、HCMV血清反応陽性ドナーから臓器又は組織を受けている又は受けたことがある請求項89に記載の方法。患者に追加の治療剤を投与することを更に含んでなる請求項90に記載の方法。HCMV複合体Iに結合する抗体が、HCMVgHに結合する抗体と別に投与される請求項86-91の何れか一項に記載の方法。HCMVgHに結合する抗体が、HCMV複合体Iに結合する抗体と同時に投与される請求項92に記載の方法。HCMVgHに結合する抗体が、HCMV複合体Iに結合する抗体より前又は後に投与される請求項92に記載の方法。請求項1-25に記載の抗体の何れか一つと同じエピトープに結合する単離された抗体。HCMVgHのエピトープに結合する単離された抗体であって:配列番号:1の位置168のトリプトファン;配列番号:1の位置446のアスパラギン酸;配列番号:1の位置171のプロリン;及びその組合せから成る群から選択されるアミノ酸に対応するアミノ酸を含んでなる抗体。HCMVgHのエピトープに結合する請求項96に記載の抗体であって:配列番号:1の位置168のトリプトファン;配列番号:1の位置446のアスパラギン酸;配列番号:1の位置171のプロリン;及びその組合せから成る群から選択されるアミノ酸を含んでなる抗体。HCMV複合体Iのエピトープに結合する単離された抗体であって:配列番号:203の位置47のグルタミン;配列番号:203の位置51のリシン;配列番号:203の位置46のアスパラギン酸;及びその組合せから成る群から選択されるアミノ酸に対応するアミノ酸を含んでなる抗体。請求項98に記載の抗体であって:配列番号:203の位置47のグルタミン;配列番号:203の位置51のリシン;配列番号:203の位置46のアスパラギン酸;及びその組合せから成る群から選択されるアミノ酸を含んでなる抗体。HCMV複合体Iのポリペプチドに結合する単離された抗体であって、アミノ酸配列SRALPDQTRYKYVEQLVDLTLNYHYDASを含んでなる抗体。患者におけるHCMVウイルス力価の増加を低減又は防止する方法であって、患者に有効量の請求項1-25の何れか一項に記載の抗体又は抗体の組合せを投与することを含んでなる方法。患者におけるHCMVウイルス力価の増加を低減又は防止する方法であって、有効量の請求項26-28及び32-62の何れか一項に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる方法。I.定義ここでの目的のためのアクセプターヒトフレームワークは、下に定義するヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク由来の軽鎖可変ドメインフレームワーク又は重鎖可変ドメインフレームワークのアミノ酸配列を含んでなる。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク由来のアクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでもよく、又はアミノ酸配列変化を有してもよい。幾つかの実施態様では、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。幾つかの実施態様では、VLアクセプターヒトフレームワークは、VLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列において同一である。親和性とは、分子の単一結合部位とその結合パートナーとの間の非共有結合相互作用の強さの合計を指す。明記なき限り、ここで使用される場合、結合親和性とは結合対のメンバー間の1:1相互作用を反映する内因性結合親和性を指す。分子XのそのパートナーYに対する親和性は一般的に解離定数によって表される。親和性は当分野で知られている一般的な方法によって測定可能であり、ここに記載されるものを含む。結合親和性を測定するための具体的な説明的、例示的実施態様を以下に記載する。親和性成熟抗体とは、そのような変更を持たない親抗体と比較して一又は複数の超可変領域における一又は複数の変更を有する抗体を指し、そのような変更は抗原に対する抗体の親和性における改善をもたらす。抗複合体I抗体及び複合体Iに結合する抗体なる用語は、十分な親和性で複合体Iに結合可能な抗体を指し、抗体は、複合体Iを標的にすることにおいて診断及び/又は治療剤として有用である。一実施態様では、無関係な非複合体Iタンパク質への抗複合体I抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイで測定される場合、複合体Iへの抗体の結合の約10未満である。ある実施態様では、複合体Iに結合する抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nMの解離定数を有する。ある実施態様では、抗複合体I抗体はヒトCMV分離株間で保存されている複合体Iのエピトープに結合する。ある実施態様では、抗複合体I抗体は、異なる種に感染するCMV株間で保存されている複合体Iのエピトープに結合する。ある実施態様では、抗複合体I抗体は複合体Iのコンホメーションエピトープに結合し、ある実施態様では、抗複合体I抗体はgHではない複合体Iの個々のタンパク質メンバー内のエピトープに結合する。抗gH抗体及びgHに結合する抗体なる用語は、十分な親和性でgHに結合可能な抗体を指し、抗体は、gHを標的にすることにおいて診断及び/又は治療剤として有用である。一実施態様では、無関係な非gHタンパク質への抗gH抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイで測定される場合、gHへの抗体の結合の約10未満である。ある実施態様では、gHに結合する抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nMの解離定数を有する。ある実施態様では、抗gH抗体は、ヒトCMV分離株間で保存されているgHのエピトープに結合する。ある実施態様では、抗gH抗体は、異なる種に感染するCMV株間で保存されているgHのエピトープに結合する。ここにおいて抗体なる用語は、最も広い意味で使用され、様々な抗体構造を包含し、限定するものではないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、及び所望の抗原結合活性を呈する限り抗体断片を含む。抗体断片とは、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例は、限定するものではないが、Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F2;ダイアボディ;線状抗体;単鎖抗体分子;及び抗体断片から形成される多重特異性抗体を含む。参照抗体と同じエピトープに結合する抗体とは、競合アッセイにおいて参照抗体のその抗原への結合を50以上阻止する抗体を指し、逆に、競合アッセイにおいて参照抗体は抗体のその抗原への結合を50以上阻止する。例示的な競合アッセイがここに提供される。キメラ抗体なる用語は、重及び/又は軽鎖の一部が特定の供給源又は種に由来し、重及び/又は軽鎖の残りが異なる供給源又は種に由来する抗体を指す。抗体のクラスとは、重鎖が持つ定常ドメイン又は定常領域のタイプを指す。抗体の5つの主要クラス:IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMがあり、これらの幾つかはIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2等のサブクラスに更に分けられる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。複合体Iなる用語は、ここで使用される場合、明記なき限り、霊長類及び齧歯類などの哺乳類に感染するCMVを含む何れかのサイトメガロウイルス源からの何れかの天然複合体Iを指す。用語は、gH、gL、UL128、UL130及びUL131ポリペプチドの全ての組合せを包含する。用語はまた、複合体Iのタンパク質の天然に生じる変異体、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子変異体を包含する。例示的なHCMVgHのアミノ酸配列を配列番号:1に示す。例示的なHCMVgLのアミノ酸配列を配列番号:2に示す。例示的なHCMVUL128のアミノ酸配列を配列番号:3に示す。例示的なHCMVUL130のアミノ酸配列を配列番号:4に示す。例示的なHCMVUL131のアミノ酸配列を配列番号:5に示す。HCMVgH、gL、UL128、UL130及びUL131の更なる例示的配列はGenbank受入番号GU179289に見出され得、双方ともそれらの全体を出典明記によりここに援用し、配列番号:206、配列番号:208、配列番号:205、配列番号:204;及び配列番号:203としてここに含まれる。複合体IIなる用語は、ここで使用される場合、明記なき限り、霊長類及び齧歯類などの哺乳類に感染するCMVを含む何れかのサイトメガロウイルス源からの何れかの天然複合体IIを指す。用語は、gH、gL及びgOの全ての組合せを包含する。用語はまた、複合体IIのタンパク質の天然に生じる変異体、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子変異体を包含する。例示的なHCMVgHのアミノ酸配列を配列番号:1に示す。例示的なHCMVgLのアミノ酸配列を配列番号:2に示す。例示的なHCMVgOのアミノ酸配列を配列番号:209に示す。HCMVgH、gL及びgOの更なる例示的配列はGenbank受入番号GU179289に見出され得、双方ともそれらの全体を出典明記によりここに援用し、配列番号:206、配列番号:208及び配列番号:207としてここに含まれる。gHなる用語は、ここで使用される場合、明記しない限り、霊長類及び齧歯類などの哺乳類を含む何れかの脊椎動物供給源からの何れかの天然gHを指す。用語は、完全長の非プロセスgH並びに細胞におけるプロセシングから生じる何れかの形態のgHを包含する。用語はまた、gHの天然に生じる変異体、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子変異体を包含する。gHのアミノ酸配列は、CMV分離株間で約95同一である。例示的なHCMVgHのアミノ酸配列を配列番号:1に示す。HCMVgHの更なる例示的配列はGenbank受入番号GU179289に見出され得、双方ともそれらの全体を出典明記によりここに援用し、配列番号:206としてここに含まれる。細胞傷害剤なる用語は、ここで使用される場合、細胞機能を阻害又は防止する及び/又は細胞死又は破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害剤は、限定するものではないが放射性同位体;化学療法物質又は薬物、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、ダウノルビシン又は他の挿入剤;増殖阻害剤;酵素及びその断片、例えば核酸分解酵素;抗生物質;細菌、真菌、植物又は動物起源の酵素活性毒素又は小分子毒素などの毒素;及び下に開示される様々な抗腫瘍又は抗癌剤を含む。エフェクター機能とは、抗体アイソタイプによって異なる抗体のFc領域に起因しうるそれらの生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例は:C1q結合及び補体依存性細胞傷害;Fc受容体結合;抗体依存性細胞傷害;食作用;細胞表面受容体の下方制御;及びB細胞活性化を含む。有効な量の物質、例えば薬学的製剤とは、所望の治療又は予防結果を得るための必要な容量及び期間での有効な量を指す。ここでのFc領域なる用語は、定常領域の少なくとも一部を有する免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するために使用される。該用語は、天然配列Fc領域及び可変Fc領域を含む。一実施態様では、ヒトIgG重鎖Fc領域は、Cys226から、又はPro230から重鎖のカルボキシル末端に延在する。しかしながら、Fc領域のC末端リシンは存在する場合とそうでない場合がありうる。明記しない限り、Fc領域又は定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、EUindexとも呼ばれるEU番号付けシステムに従い、KabatetalSequencesofProteinsofImmunologicalInterest5thEdPublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesdaMD1991に記載されている。フレームワーク又はFRとは、超可変領域残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのFRは一般的に4つのドメイン:FR1、FR2、FR3、及びFR4から成る。従って、HVR及びFR配列は一般的にVHにおいて次の配列において出現する:FR1H1FR2H2FR3H3FR4。完全長抗体、インタクトな抗体、及び全抗体なる用語は、ここでは交換可能に使用され、天然の抗体構造に実質的に類似した構造を持ち、ここで定義されるFc領域を有する重鎖を持つ抗体を指す。宿主細胞、宿主細胞株、及び宿主細胞培養物なる用語は、交換可能に使用され、外因性核酸が導入されている細胞を指し、そのような細胞の子孫を含む。宿主細胞は、形質転換体及び形質転換細胞を含み、一次形質転換細胞、及び継代の数に関わらずそれらに由来する子孫を含む。子孫は親細胞に対して核酸内容物において完全に同一でない場合があり、変異を含みうる。元の形質転換細胞についてスクリーニング又は選択されたのと同じ機能又は生物学的活性を有する変異体子孫はここに含まれる。ヒト抗体は、ヒト又はヒト細胞によって生産されるか、又はヒト抗体レパートリー又は他のヒト抗体コード配列を利用した非ヒト供給源から得られる抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含んでなるヒト化抗体を特異的に除く。ヒトコンセンサスフレームワークは、ヒト免疫グロブリンVL又はVHフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般的に、ヒト免疫グロブリンVL又はVH配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般的に、配列のサブグループは、KabatetalSequencesofProteinsofImmunologicalInterestFifthEditionNIHPublication913242BethesdaMDvols13におけるサブグループである。一実施態様では、VLでは、サブグループはKabatetalsupraのサブグループカッパIである。一実施態様では、VHでは、サブグループはKabatetalsupraのサブグループIIIである。ヒト化抗体は、非ヒトHVRからのアミノ酸残基及びヒトFRからのアミノ酸残基を含んでなるキメラ抗体を指す。ある実施態様では、ヒト化抗体は、実質的に全ての少なくとも一つ、典型的には2つの可変ドメインを含み、全て又は実質的に全てのHVRは非ヒト抗体のものに対応し、全て又は実質的に全てのFRはヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は場合によっては、ヒト抗体由来の抗体定常領域の少なくとも一部を含みうる。抗体、例えば非ヒト抗体のヒト化形態は、ヒト化を経た抗体を指す。超可変領域又はHVRなる用語は、ここで使用される場合、配列において超可変である及び/又は構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域の各々を指す。一般的に、天然の4鎖抗体は6つのHVR;VHに3つ、VLに3つを含む。HVRは一般的に超可変ループから及び/又は相補性決定領域からアミノ酸残基を含み、後者は最も高い配列可変性であるか及び/又は抗原認識に関与する。例示的な超可変ループは、アミノ酸残基26-32、50-52、91-96、26-32、53-55、及び96-101で生じる。。例示的なCDRは、アミノ酸残基L1の24-34、L2の50-56、L3の89-97、H1の31-35B、H2の50-65、及びH3の95-102で生じる。。VHにおけるCDRを除き、CDRは一般的に超可変ループを形成するアミノ酸残基を含む。CDRはまた、抗原と接触する残基である特異性決定領域又はSDRを含む。SDRは、abbreviatedCDR、又はaCDRと呼ばれるCDRの残基内に含まれる。例示的なaCDRは、アミノ酸残基L1の31-34、L2の50-55、L3の89-96、H1の31-35B、H2の50-58、及びH3の95-102で生じる。を参照。明記しない限り、可変ドメインにおけるHVR残基及び他の残基は、ここではKabatetalsupraに従って番号付けされる。イムノコンジュゲートは、限定するものではないが細胞傷害剤を含む一又は複数の異種性分子にコンジュゲートされた抗体である。個体又は被験体とは、哺乳類である。哺乳類は、限定するものではないが家畜、霊長類、ウサギ、及び齧歯類を含む。ある実施態様では、個体又は被験体はヒトである。乳児とは、ここで使用される場合、誕生から約一年以下の年齢の範囲の個体又は被験体を指し、0~約12ヶ月の乳児を含む。単離された抗体は、それの天然環境の成分から分離されたものである。幾つかの実施態様では、抗体は95又は99超の純度に精製され、例えば電気泳動、キャピラリー電気泳動又はクロマトグラフィーで決定される。抗体純度の評価の方法の総説として、例えばFlatmanetalJChromatogrB8487987を参照のこと。単離された核酸は、それの天然環境の成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、核酸分子を元々有した細胞に含まれる核酸分子を含むが、核酸分子は染色体外に、又はそれの天然染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。抗複合体I抗体をコードする単離された核酸とは、抗体重及び軽鎖をコードする一又は複数の核酸分子を指し、単一ベクター又は異なるベクターにおけるこのような核酸分子を含み、このような核酸分子は宿主細胞における一又は複数の位置に存在する。抗gH抗体をコードする単離された核酸とは、抗体重及び軽鎖をコードする一又は複数の核酸分子を指し、単一ベクター又は異なるベクターにおけるこのような核酸分子を含み、このような核酸分子は宿主細胞における一又は複数の位置に存在する。モノクローナル抗体なる用語は、ここで使用される場合、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、ありうる可変抗体を除き同一であるか及び/又は同じエピトープに結合し、例えば自然に生じる変異又はモノクローナル抗体調製物の生産中に生じるものを含み、このような変異体は一般的に少量で存在する。典型的には異なる決定基エピトープに対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物と比較して、モノクローナル抗体の各モノクローナル抗体調製物は抗原における単一決定基に向けられる。従って、モノクローナルなる修飾詞は、抗体の実質的に均一な集団から得られる抗体の特性を意味し、何れかの特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、様々な技術によって作られ得、限定するのもではないが、ハイブリドーマ法、組換えDNA法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン座の全部又は一部を有するトランスジェニック動物を利用する方法を含み、モノクローナル抗体を作成するためのこのような方法及び他の例示的な方法がここに記載されている。ネイキッド抗体は、異種性部分又は放射性標識にコンジュゲートされていない抗体を指す。ネイキッド抗体は薬学的製剤中に存在しうる。天然抗体は、様々な構造を有する天然に生じる免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然IgG抗体は、ジスルフィド結合された2つの同一な軽鎖及び2つの同一な重鎖から成る約150,000ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。NからC末端へ、各重鎖は可変重ドメイン又は重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域、その後に3つの定常ドメインを有する。同様に、NからC末端へ、各軽鎖は可変軽ドメイン又は軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域、その後に定常軽ドメインを有する。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ及びラムダと呼ばれる2つのタイプの内一つに割り当てられうる。パッケージ挿入物なる用語は、治療用製品の商用パッケージに習慣的に含まれている説明書を指すために使用され、適応症、使用法、用量、投与、併用療法、禁忌及び/又はこのような治療用製品の使用に関する警告についての情報を含む。参照ポリペプチド配列に関するパーセントアミノ酸配列同一性とは、配列を整列させ、最大のパーセント配列同一性を得るために必要ならば間隙を導入し、如何なる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとした後の、特定の参照ポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を測定する目的のためのアラインメントは、当業者の技量の範囲にある種々の方法、例えばBLAST、BLAST2、ALIGN、又はMegalignソフトウエアのような公に入手可能なコンピュータソフトウエアを使用することにより達成可能である。当業者であれば、比較される配列の完全長に対して最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定することができる。しかし、ここでの目的のためには、アミノ酸配列同一性値は、配列比較コンピュータプログラムALIGN2を使用することによって得られる。ALIGN2配列比較コンピュータプログラムはジェネンテック社によって作製され、ソースコードは米国著作権庁ワシントンDC20559に使用者用書類とともに提出され、米国著作権登録番号TXU510087で登録されている。ALIGN2プログラムはジェネンテック社、サウスサンフランシスコカリフォルニアから公的に入手可能であり、ソースコードからコンパイルしてもよい。ALIGN2プログラムは、デジタルUNIXV4.0Dを含むUNIXオペレーティングシステムでの使用のためにコンパイルされる。全ての配列比較パラメータは、ALIGN2プログラムによって設定され変動しない。アミノ酸配列比較にALIGN2が用いられる状況では、与えられたアミノ酸配列Aの、与えられたアミノ酸配列Bとの、又はそれに対するアミノ酸配列同一性は次のように計算される:分率X/Yの100倍ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN2のA及びBのプログラムアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対するアミノ酸配列同一性は、BのAに対するアミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限りは、ここでの全てのアミノ酸配列同一性値は、直ぐ上のパラグラフに示したようにALIGN2コンピュータプログラムを用いて得られる。薬学的製剤なる用語は、そのような形態においてそこに含まれる活性成分の生物学的活性を有効にし、製剤が投与されるであろう被験体に容認し難いほど毒性である更なる成分を含まない調製物を指す。薬学的に許容可能な担体とは、被験体に非毒性である活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容可能な担体は、限定するものではないがバッファー、賦形剤、安定剤、又は保存剤を含む。ここで使用される場合、治療treatment及び治療treat又は治療treatingなどのその文法的変異とは、治療されている個体の自然の経過を変更する目的での臨床的介入を指し、予防のため又は臨床病理学の経過中に実施されうる。治療の所望される効果は、限定するものではないが、疾患の発生又は再発の防止、症状の軽減、疾患の何れかの直接的又は間接的病理学的結果の縮小、転移の防止、疾患進行の割合の低下、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解予後改善を含む。幾つかの実施態様では、発明の組成物は、疾患の展開を遅延するため、又は疾患の進行を遅くするため、又は疾患の発生又は疾患症状の重症度を低下するために使用される。可変領域又は可変ドメインなる用語は、抗原への抗体の結合に関与する抗体重又は軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメインそれぞれVH及びVLは一般的に類似した構造を有し、各ドメインは4つの保存フレームワーク領域FR及び3つの超可変領域HVRを含んでなる。を参照。単一VH又はVLドメインが抗原結合特異性を付与するのに十分でありうる。更に、特定の抗原に結合する抗体は、それぞれ相補VL又はVHドメインのライブラリーをスクリーニングするために、抗原に結合する抗体からVL又はVHドメインを使用して単離されうる。例えばPortolanoetalJImmunol150880887ClarksonetalNature352624628を参照のこと。ベクターなる用語は、ここで使用される場合、それが連結される別の核酸を増殖可能な核酸分子を指す。用語は、自己複製核酸構造のベクター並びに導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターを含む。あるベクターは、作動的に連結された核酸の発現を指示することができる。このようなベクターは、ここでは発現ベクターと呼ばれる。II.組成物及び方法一態様では、発明は、一つには、HCMV感染の感染を中和するモノクローナル抗体の発見に基づく。ある実施態様では、複合体Iに結合する抗体が提供される。他の実施態様では、gHに結合する抗体が提供される。発明の抗体は、例えば、HCMV感染、先天性HCMV感染、及びHCMV感染移植組織を通した患者の感染の防止、阻害及び/又は治療に有用である。抗体はまた、HCMV感染の診断に使用されうる。一態様では、発明はまた、一つには、胎盤の全細胞タイプ:内皮細胞、上皮細胞、単球/マクロファージ及び線維芽細胞へのHCMVウィルス侵入を阻害し、HCMV耐性株の形成を低減及び/又は抑制するモノクローナル抗体の組合せを含んでなる組成物の発見に基づく。ある実施態様では、これらの組成物の使用方法が提供される。発明の組成物は、例えば、HCMV感染、先天性HCMV感染、及び過去又は現在HCMVに感染している患者から収集されたHCMV感染移植臓器又は組織を通した患者の感染の防止、阻害及び/又は治療に有用である。組成物はまた、HCMV感染の診断に使用されうる。A.例示的な抗複合体I抗体一態様では、発明は、複合体Iに結合する単離された抗体を提供する。ある実施態様では、抗複合体I抗体は、gH/gLとのUL128、UL130、UL131の会合から生じるコンホメーションエピトープに、又は複合体Iの個々のメンバー内のエピトープに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗複合体I抗体は、0.7μg/ml、0.5μg/ml、0.3μg/ml、0.1μg/ml、0.09μg/ml、0.08μg/ml、0.07μg/ml、0.06μg/ml、0.05μg/ml、0.04μg/ml、0.03μg/ml、0.02μg/ml、0.015、0.012μg/ml、0.011μg/ml、0.010μg/ml以下のEC90でHCMVを中和する。他の態様では、抗複合体I抗体はHCVMの表面上の複合体Iに特異的に結合し、0.05μg/ml、0.02μg/ml、0.015μg/ml、0.014μg/ml、0.013μg/ml、0.012μg/ml、0.011μg/ml、0.010μg/ml、0.009μg/ml、0.008μg/ml、0.007μg/ml、0.006μg/ml、0.005μg/ml、0.004μg/ml、0.003μg/ml、0.002μg/ml、0.001μg/ml、0.0009μg/ml、0.0008μg/ml、0.0007μg/ml以下の抗体濃度で50のHCMVを中和する。一態様では、発明は、配列番号:6のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3;配列番号:9のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:10-19から成る群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:20のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される少なくとも1、2、3、4、5、又は6のHVRを含んでなる抗複合体I抗体を提供する。一態様では、発明は、配列番号:6のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される少なくとも1、少なくとも2、又は全3のVHHVR配列を含んでなる抗体を提供する。他の態様では、発明は、配列番号:9のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:10-19から選択されるアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:20のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される少なくとも1、少なくとも2、又は全3のVLHVR配列を含んでなる抗体を提供する。一実施態様では、抗体は、全ての、配列番号:6のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される3つのVHHVR配列、及び配列番号:9のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:10のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:20のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される3つのVLHVR配列を含む。他の実施態様では、抗体は、全ての、配列番号:6のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される3つのVHHVR配列、及び配列番号:9のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:11のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:20のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される3つのVLHVR配列を含む。他の実施態様では、抗体は、全ての、配列番号:6のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される3つのVHHVR配列、及び配列番号:9のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:12のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:20のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される3つのVLHVR配列を含む。他の実施態様では、抗体は、全ての、配列番号:6のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される3つのVHHVR配列、及び配列番号:9のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:13のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:20のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される3つのVLHVR配列を含む。他の実施態様では、抗体は、全ての、配列番号:6のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される3つのVHHVR配列、及び配列番号:9のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:14のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:20のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される3つのVLHVR配列を含む。他の実施態様では、抗体は、全ての、配列番号:6のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される3つのVHHVR配列、及び配列番号:9のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:15のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:20のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される3つのVLHVR配列を含む。他の実施態様では、抗体は、全ての、配列番号:6のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される3つのVHHVR配列、及び配列番号:9のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:16のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:20のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される3つのVLHVR配列を含む。他の実施態様では、抗体は、全ての、配列番号:6のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される3つのVHHVR配列、及び配列番号:9のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:17のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:20のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される3つのVLHVR配列を含む。他の実施態様では、抗体は、全ての、配列番号:6のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される3つのVHHVR配列、及び配列番号:9のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:18のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:20のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される3つのVLHVR配列を含む。他の実施態様では、抗体は、全ての、配列番号:6のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される3つのVHHVR配列、及び配列番号:9のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:19のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:20のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される3つのVLHVR配列を含む。幾つかの実施態様では、抗体は、全ての、配列番号:6のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される3つのVHHVR配列、及び配列番号:9のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:21のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域フレームワークFR3の第一アミノ酸及びHVRL2;及び配列番号:20のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される3つのVLHVR配列を含む。ある実施態様では、上に提供される抗複合体I抗体の何れか一又は複数のアミノ酸は、次のHVR位置で置換される:HVRL2において:位置4、5、11、及び12。ある実施態様では、置換はここに提供されるように保存的置換である。ある実施態様では、何れか一又は複数の次の置換が、任意の組合せにおいてなされうる:HVRL2において:D4E、D4T、D4S、G5A、D11E、D11T、D11S、及びG12A。上記置換の全ての可能な組合せが、配列番号:21のコンセンサス配列に包含される。任意の上記実施態様において、抗複合体I抗体はヒト化である。一実施態様では、抗複合体I抗体は上記実施態様の何れかにあるようなHVRを含み、更に、アクセプターヒトフレームワーク、例えばヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークを含む。他の実施態様では、抗複合体I抗体は上記実施態様の何れかにあるようなHVRを含み、更に配列番号:22のFR1配列、配列番号:23のFR2配列、配列番号:24のFR3配列、及び配列番号:25のFR4配列を含んでなるVHを含む。他の実施態様では、抗複合体I抗体は上記実施態様の何れかにあるようなHVRを含み、更に配列番号:22のFR1配列、配列番号:27のFR2配列、配列番号:28のFR3配列、及び配列番号:29のFR4配列を含んでなるVHを含む。他の実施態様では、抗複合体I抗体は上記実施態様の何れかにあるようなHVRを含み、更に配列番号:30のFR1配列、配列番号:31のFR2配列、配列番号:32のFR3配列、及び配列番号:25のFR4配列を含んでなるVHを含む。他の実施態様では、抗複合体I抗体は上記実施態様の何れかにあるようなHVRを含み、更に配列番号:33のFR1配列、配列番号:23のFR2配列、配列番号:34のFR3配列、及び配列番号:25のFR4配列を含んでなるVHを含む。他の実施態様では、抗複合体I抗体は上記実施態様の何れかにあるようなHVRを含み、更に配列番号:35のFR1配列、配列番号:36のFR2配列、配列番号:37のFR3配列、及び配列番号:38のFR4配列を含んでなるVLを含む。他の実施態様では、抗複合体I抗体は上記実施態様の何れかにあるようなHVRを含み、更に配列番号:39のFR1配列、配列番号:40のFR2配列、配列番号:41のFR3配列、及び配列番号:42のFR4配列を含んでなるVLを含む。他の実施態様では、抗複合体I抗体は上記実施態様の何れかにあるようなHVRを含み、更に配列番号:43のFR1配列、配列番号:44のFR2配列、配列番号:41のFR3配列、及び配列番号:42のFR4配列を含んでなるVLを含む。任意の上記抗体において、VLFR3配列は、配列番号:67又は配列番号:68から選択される一つと置換されうる。他の態様では、抗複合体I抗体は、配列番号:46又は配列番号:47のアミノ酸配列に少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン配列を含む。ある実施態様では、少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、又は99の同一性を有するVH配列は参照配列に対して置換、挿入、又は欠失を有するが、その配列を含んでなる抗複合体I抗体は複合体Iに結合する能力を保持する。ある実施態様では、配列番号:45、又は配列番号:46、又は配列番号:47において、合計で1~10のアミノ酸が置換、挿入及び/又は欠失されている。ある実施態様では、置換、挿入、又は欠失はHVRの外の領域において生じる。特定の実施態様では、VHは、配列番号:6のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1、配列番号:7のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2、及び配列番号:8のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される1、2又は3のHVRを含む。他の態様では、抗体が配列番号:48又は配列番号:49のアミノ酸配列に少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、抗複合体I抗体が提供される。ある実施態様では、少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、又は99の同一性を有するVL配列は参照配列に対して置換、挿入、又は欠失を有するが、その配列を含んでなる抗複合体I抗体は複合体Iに結合する能力を保持する。ある実施態様では、配列番号:48又は配列番号:49において、合計で1~10のアミノ酸が置換、挿入及び/又は欠失されている。ある実施態様では、置換、挿入、又は欠失はHVRの外の領域において生じる。特定の実施態様では、VLは、配列番号:9のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:10-19から選択されるアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:20のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される1、2又は3のHVRを含む。他の態様では、抗体が、上記の何れかの実施態様にあるようなVH、及び上記の何れかの実施態様にあるようなをVL含む、抗複合体I抗体が提供される。一実施態様では、抗体は、配列番号:45及び配列番号:49においてそれぞれVH及びVL配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。一実施態様では、抗体は、配列番号:46及び配列番号:49においてそれぞれVH及びVL配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。他の実施態様では、抗体は、配列番号:47及び配列番号:49においてそれぞれVH及びVL配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。他の実施態様では、抗体は、配列番号:45及び配列番号:48においてそれぞれVH及びVL配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。他の実施態様では、抗体は、配列番号:46及び配列番号:48においてそれぞれVH及びVL配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。他の実施態様では、抗体は、配列番号:47及び配列番号:48においてそれぞれVH及びVL配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。更なる態様では、発明は、ここに提供される抗複合体I抗体と競合する及び/又は同じエピトープに結合する抗体を提供する。例えば、ある実施態様では、配列番号:45-47のアミノ酸配列を含んでなるVH及び配列番号:48又は配列番号:49のアミノ酸配列を含んでなるVLを含んでなる抗複合体I抗体と競合する及び/又は同じエピトープに結合する抗体が提供される。更なる態様では、発明は、配列番号:203のアミノ酸位置47のグルタミン、配列番号:203のアミノ酸位置51のリシン;配列番号:203のアミノ酸位置46のアスパラギン酸及びその組合せから選択されるアミノ酸に対応するアミノ酸を含んでなる抗複合体I抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。エピトープを含む対応するアミノ酸は、UL131アミノ酸配列におけるおよそ同じ位置でありうるが、様々なHCMV株間のUL131におけるアミノ酸配列の差異により異なりうる。更なる態様では、発明は、HCMV複合体Iのポリペプチドに結合する抗体であって、該ポリペプチドがアミノ酸配列SRALPDQTRYKYVEQLVDLTLNYHYDASを含む抗体を提供する。更なる態様では、発明は、ここに提供される抗複合体I抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。更なる態様では、発明は、0.7μg/ml、0.5μg/ml、0.3μg/ml、0.1μg/ml、0.09μg/ml、0.08μg/ml、0.07μg/ml、0.06μg/ml、0.05μg/ml、0.04μg/ml、0.03μg/ml、0.02μg/ml、0.015、0.012μg/ml、0.011μg/ml、0.010μg/ml以下のEC90でここに提供される抗複合体I抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。他の態様では、発明は、ここに提供される抗複合体I抗体と同じエピトープに結合し、0.05μg/ml、0.02μg/ml、0.015μg/ml、0.014μg/ml、0.013μg/ml、0.012μg/ml、0.011μg/ml、0.010μg/ml、0.009μg/ml、0.008μg/ml、0.007μg/ml、0.006μg/ml、0.005μg/ml、0.004μg/ml、0.003μg/ml、0.002μg/ml、0.001μg/ml、0.0009μg/ml、0.0008μg/ml、0.0007μg/ml以下の抗体濃度で50のHCMVを中和する抗体を提供する。発明の更なる態様では、上記実施態様の何れかによる抗複合体I抗体はモノクローナル抗体であり、キメラ、ヒト化又はヒト抗体を含む。一実施態様では、抗複合体I抗体は抗体断片、例えばFv、Fab、Fab’、scFv、ダイアボディ、又はF2断片である。他の実施態様では、抗体は完全長抗体、例えばインタクトなIgG1抗体又はここで定義される他の抗体クラス又はアイソタイプである。更なる態様では、上記実施態様の何れかによる抗複合体I抗体は、下記のセクション1-7に記載するように何れかの特性を単独で又は組合せにおいて組み入れうる。B.例示的な抗gH抗体一態様では、発明は、gHに結合する単離された抗体を提供する。ある実施態様では、抗gH抗体はgHのエピトープに特異的に結合し、0.8μg/ml、0.7μg/ml、0.6μg/ml、0.5μg/ml、0.4μg/ml、0.3μg/ml、0.2μg/ml、0.1μg/ml、0.09μg/ml、0.08μg/ml、0.07μg/ml、0.06μg/ml、0.05μg/ml、0.04μg/ml、0.03μg/ml、0.02μg/ml、0.01μg/ml、0.015、0.010μg/ml以下のEC90のEC90でHCMVを中和する。幾つかの実施態様では、抗gH抗体は、0.01~0.17nMの範囲におけるIC50でバキュロウイルスにおいて生産されるgH/gL二量体のエピトープに特異的に結合する。様々な実施態様では、IC50は0.01nM、0.02nM、0.03nM、0.04nM、0.05nM、0.06nM、0.07nM、0.08nM、0.09nM、0.1nM、0.11nM、0.12nM、0.13nM、0.14nM、0.15nM、0.16nM、又は0.17nMでありうる。他の実施態様では、抗体はHCMVの表面上のgHに結合し、0.1μg/ml、0.09μg/ml、0.08μg/ml、0.07μg/ml、0.06μg/ml、0.05μg/ml、0.04μg/ml、0.03μg/ml、0.02μg/ml、0.015μg/ml、0.014μg/ml、0.013μg/ml、0.012μg/ml、0.011μg/ml、0.010μg/ml、0.009μg/ml、0.008μg/ml、0.007μg/ml、0.006μg/ml、0.005μg/ml、0.004μg/ml、0.003μg/ml、0.002μg/ml、0.001μg/ml以下の抗体濃度で50のHCMVを中和する。一態様では、発明は、配列番号:71のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:72、73又は74から選択されるアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;配列番号:75のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3;配列番号:76のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:77のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:78のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される少なくとも1、2、3、4、5、又は6のHVRを含んでなる抗gH抗体を提供する。一実施態様では、発明は、配列番号:71のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:72のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:75のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される少なくとも1、少なくとも2、又は全3のVHHVR配列を含んでなる抗体を提供する。他の実施態様では、抗体は、配列番号:71のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:73のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:75のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される少なくとも1、少なくとも2、又は全3のVHHVR配列を含む。他の実施態様では、抗体は、配列番号:71のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:74のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;及び配列番号:75のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される少なくとも1、少なくとも2、又は全3のVHHVR配列を含む。他の態様では、発明は、配列番号:76のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:77のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:78のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される少なくとも1、少なくとも2、又は全3のVLHVR配列、及び配列番号:72、配列番号:73、又は配列番号:74から選択されるアミノ酸配列を含んでなるHVRH2を含んでなる抗体を提供する。他の態様では、発明は、配列番号:71のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1、配列番号:72、配列番号:73、又は配列番号:74から選択されるアミノ酸配列を含んでなるHVRH2、及び配列番号:75から選択されるアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される少なくとも1、少なくとも2、又は全3のVHHVR配列を含んでなるVHドメイン;及び配列番号:76のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1、配列番号:77のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2、及び配列番号:78のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される少なくとも1、少なくとも2、又は全3のVLHVR配列を含んでなるVLドメインを含んでなる抗体を提供する。他の態様では、発明は、配列番号:71のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:72のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;配列番号:75のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3;配列番号:76のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:77のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:78から選択されるアミノ酸配列を含んでなるHVRL3を含んでなる抗体を提供する。他の態様では、発明は、配列番号:71のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:73のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;配列番号:75のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3;配列番号:76のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:77のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:78から選択されるアミノ酸配列を含んでなるHVRL3を含んでなる抗体を提供する。他の態様では、発明は、配列番号:71のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1;配列番号:74のアミノ酸配列を含んでなるHVRH2;配列番号:75のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3;配列番号:76のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:77のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:78から選択されるアミノ酸配列を含んでなるHVRL3を含んでなる抗体を提供する。ある実施態様では、上に提供される抗gH抗体の何れか一又は複数のアミノ酸は、次のHVR位置で置換される:HVRH2において:位置6及び8。ある実施態様では、置換はここに提供されるように保存的置換である。ある実施態様では、何れか一又は複数の次の置換が、任意の組合せにおいてなされうる:HVRL2において:D6S、D6T、D6N、D6Q、D6F、D6M、D6L、及びT8R。上記置換の全ての可能な組合せが、配列番号:93のコンセンサス配列に包含される。任意の上記実施態様において、抗gH抗体はヒト化である。一実施態様では、抗gH抗体は上記実施態様の何れかにあるようなHVRを含み、更に、アクセプターヒトフレームワーク、例えばヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークを含む。他の実施態様では、抗gH抗体は上記実施態様の何れかにあるようなHVRを含み、更に配列番号:79のFR1配列、配列番号:80のFR2配列、配列番号:81のFR3配列、及び配列番号:82のFR4配列を含んでなるVHを含む。他の実施態様では、抗gH抗体は上記実施態様の何れかにあるようなHVRを含み、更に配列番号:83のFR1配列、配列番号:84のFR2配列、配列番号:85のFR3配列、及び配列番号:86のFR4配列を含んでなるVLを含む。他の態様では、発明の抗gH抗体は、配列番号:92のアミノ酸配列に少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン配列を含むが、位置54のアミノ酸はAsn及び/又は位置56のアミノ酸はAsnである。ある実施態様では、少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、又は99の同一性を有するVH配列は参照配列に対して置換、挿入、又は欠失を有するが、その配列を含んでなる抗gH抗体はgHに結合する能力を保持する。ある実施態様では、配列番号:92において合計で1~10のアミノ酸が置換、挿入及び/又は欠失されているが、位置54のアミノ酸はAsn及び/又は位置56のアミノ酸はAsnである。ある実施態様では、置換、挿入、又は欠失はHVRの外の領域において生じる。場合によっては、抗gH抗体は、配列番号:87、配列番号:88又は配列番号:89においてVH配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施態様では、VHは、配列番号:71のアミノ酸配列を含んでなるHVRH1、配列番号:72、配列番号:73及び配列番号:74から選択されるアミノ酸配列を含んでなるHVRH2、及び配列番号:75のアミノ酸配列を含んでなるHVRH3から選択される1、2又は3のHVRを含む。他の態様では、発明の抗gH抗体は、配列番号:90のアミノ酸配列に少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む。ある実施態様では、少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、又は99の同一性を有するVL配列は参照配列に対して置換、挿入、又は欠失を有するが、その配列を含んでなる抗gH抗体はgHに結合する能力を保持する。ある実施態様では、配列番号:90において、合計で1~10のアミノ酸が置換、挿入及び/又は欠失されている。ある実施態様では、置換、挿入、又は欠失はHVRの外の領域において生じる。場合によっては、抗gH抗体は配列番号:90においてVL配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。特定の実施態様では、VLは、配列番号:76のアミノ酸配列を含んでなるHVRL1;配列番号:77のアミノ酸配列を含んでなるHVRL2;及び配列番号:78のアミノ酸配列を含んでなるHVRL3から選択される1、2又は3のHVRを含む。他の態様では、発明の抗gH抗体は、上記の何れかの実施態様にあるようなVH、及び上記の何れかの実施態様にあるようなをVL含む。一実施態様では、抗体は、配列番号:87及び配列番号:90においてそれぞれVH及びVL配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。他の実施態様では、抗体は、配列番号:88及び配列番号:90においてそれぞれVH及びVL配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。他の実施態様では、抗体は、配列番号:89及び配列番号:90においてそれぞれVH及びVL配列を含み、それらの配列の翻訳後修飾を含む。更なる態様では、発明は、ここに提供される抗gH抗体と競合する及び/又は同じエピトープに結合する抗体を提供する。例えば、ある実施態様では、配列番号:87、88又は89のアミノ酸配列を含んでなるVH及び配列番号:90のアミノ酸配列を含んでなるVLを含んでなる抗gH抗体と競合する及び/又は同じエピトープに結合する抗体が提供される。更なる態様では、発明は、配列番号:1のアミノ酸位置168のトリプトファン、配列番号:1のアミノ酸位置446のアスパラギン酸;配列番号:1のアミノ酸位置171のプロリン及びその組合せから選択されるアミノ酸に対応するアミノ酸を含んでなる抗gH抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。エピトープを含む対応するアミノ酸は、gHアミノ酸配列におけるおよそ同じ位置でありうるが、様々なHCMV株間のgHにおけるアミノ酸配列の差異により異なりうる。更なる態様では、発明は、0.01~0.17nMの範囲のIC50でここに提供される抗gH抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。様々な実施態様では、IC50は、0.17nM以下と同じエピトープに結合し、0.17nM以下のIC50を有するか、又は0.8μg/ml、0.7μg/ml、0.6μg/ml、0.5μg/ml、0.4μg/ml、0.3μg/ml、0.2μg/ml、0.1μg/ml、0.09μg/ml、0.08μg/ml、0.07μg/ml、0.06μg/ml、0.05μg/ml、0.04μg/ml、0.03μg/ml、0.02μg/ml、0.01μg/ml、0.015、0.010μg/ml以下のEC90でHCMV相互作用を中和する抗体が提供される。他の態様では、発明は、ここに提供される抗gH抗体と同じエピトープに結合し、0.1μg/ml、0.09μg/ml、0.08μg/ml、0.07μg/ml、0.06μg/ml、0.05μg/ml、0.04μg/ml、0.03μg/ml、0.02μg/ml、0.015μg/ml、0.014μg/ml、0.013μg/ml、0.012μg/ml、0.011μg/ml、0.010μg/ml、0.009μg/ml、0.008μg/ml、0.007μg/ml、0.006μg/ml、0.005μg/ml、0.004μg/ml、0.003μg/ml、0.002μg/ml、0.001μg/ml以下の抗体濃度で50のHCMVを中和する抗体が提供される。発明の更なる態様では、上記実施態様の何れかによる抗gH抗体はモノクローナル抗体であり、キメラ、ヒト化又はヒト抗体を含む。一実施態様では、抗gH抗体は抗体断片、例えばFv、Fab、Fab’、scFv、ダイアボディ、又はF2断片である。他の実施態様では、抗体は完全長抗体、例えばインタクトなIgG1抗体又はここで定義される他の抗体クラス又はアイソタイプである。更なる態様では、上記実施態様による抗gH抗体は、下記のセクション1-7に記載するように何れかの特性を単独で又は組合せにおいて組み入れうる。1.抗体親和性ある実施態様では、発明の抗体は、ここで提供する場合、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nMの解離定数を有する。一実施態様では、Kdは、次のアッセイによって記載されるように、対象の抗体のFab型とその抗原を用いて実施される放射標識抗原結合アッセイによって測定される。抗原に対するFabの溶液結合親和性は、一連の力価の非標識抗原の存在下で、最小濃度の標識抗原でFabを均衡にし、ついで抗Fab抗体被覆プレートで結合抗原を捕獲することによって測定するを参照。アッセイ条件を確率するために、MICROTITERマルチウェルプレートを5μg/mlの50mM炭酸ナトリウム中の捕獲抗Fab抗体で一晩被覆し、その後PBS中の2のウシ血清アルブミンで室温で2から5時間、ブロックする。非吸着プレートにおいて、100pM又は26pMの[125I]抗原を段階希釈した対象のFabと混合するにおける抗VEGF抗体Fab12の評価と一致する。ついで対象のFabを一晩インキュベートする;しかし、インキュベーションは平衡状態に達したことを確認するまでより長い時間継続する場合がある。その後、混合物を捕獲プレートに移し、室温でインキュベートする。ついで、溶液を取り除き、プレートをPBS中の0.1ポリソルベート20で8回洗浄した。プレートが乾燥したら、150μl/ウェルの閃光物質を加え、プレートをTOPCOUNTTMγカウンターで10分間計数する。最大結合の20か又はそれ以下を与える各Fabの濃度を選択して競合結合測定に用いる。他の実施態様によれば、~10反応単位の固定した抗原CM5チップで25°CのBIAcore2000又はBIAcore3000を使用して表面プラズモン共鳴アッセイを行ってKdを測定する。簡単に言うと、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップを、提供者の指示書に従ってNエチルNカルボジイミド塩酸塩及びNヒドロキシスクシンイミドで活性化する。抗原を10mMの酢酸ナトリウムで5μg/mlに希釈した後、結合したタンパク質の反応単位がおよそ10になるように5μl/分の流量で注入する。抗原の注入後、未反応群をブロックするために1Mのエタノールアミンを注入する。動力学的な測定では、2倍の段階希釈したFabを25°C、およそ25μl/分の流量で0.05ポリソルベート20界面活性剤を含むPBSに注入する。会合及び解離のセンサーグラムを同時にフィットさせることによる単純一対一ラングミュア結合モデルを用いて、会合速度と解離速度を算出する。平衡解離定数をkoff/kon比として算出する。例えば、Chen等JMolBiol293865881を参照のこと。上記の表面プラスモン共鳴アッセイにより結合速度が106M-1S-1を上回る場合、分光計、例えば、ストップフロー具備分光光度計又は撹拌キュベットを備えた8000シリーズSLMAminco分光光度計で測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、PBS、25°Cの、20nMの抗抗原抗体の蛍光放出強度の増加又は減少を測定する蛍光消光技術を用いて結合速度を測定することができる。2.抗体断片ある実施態様では、ここに提供される抗体は抗体断片である。抗体断片は、限定しないが、Fab、Fab、FabSH、F2、Fv、及びscFv断片、及び以下に記載の他の断片を含む。所定の抗体断片の概説については、Hudson等NatMed9129134を参照のこと。scFv断片の概説については、例えばPluckthunThePharmacologyofMonoclonalAntibodiesvol113Rosenburg及びMoore編pp269315を参照のこと;また国際公開第93/16185号;及び米国特許第5571894号及び第5587458号を参照のこと。サルベージレセプター結合エピトープ残基を含みインビボ半減期が増加したFab及びF2断片の検討については、米国特許第5869046号を参照のこと。ダイアボディは、二価又は二重特異性でありうる二つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許出願公開第404097号;国際公開第1993/01161号;Hudson等NatMed9129134;及びHollinger等ProcNatlAcadSciUSA9064446448を参照のこと。トリアボディ及びテトラボディはまたHudson等NatMed9129134に記載されている。単一ドメイン抗体は抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部又は軽鎖可変ドメインの全て又は一部を含む抗体断片である。ある実施態様では、単一ドメイン抗体はヒト単一ドメイン抗体である。抗体断片は、限定しないが、ここに記載されるようにインタクトな抗体のタンパク質消化並びに組換え宿主細胞による生産を含む様々な技術によって作製されうる。3.キメラ及びヒト化抗体ある実施態様では、ここで提供される抗体はキメラ抗体である。あるキメラ抗体は、例えば米国特許第4816567号;及びMorrison等PNASUSA8168516855に記載されている。一例では、キメラ抗体は非ヒト可変領域とヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体はクラス又はサブクラスが親抗体のものとは変化せられたクラススイッチ抗体である。キメラ抗体はその抗原結合断片を含む。ある種の実施態様では、キメラ抗体はヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、親非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低下させるためにヒト化される。一般的に、ヒト化抗体は、HVR、例えばCDRが非ヒト抗体由来であり、FRがヒト抗体配列由来である一又は複数の可変ドメインを含む。場合によっては、ヒト化抗体は、ヒト定常領域の少なくとも一部を含むであろう。幾つかの実施態様では、ヒト化抗体における幾つかのFR残基は、非ヒト抗体からの対応する残基で置換され、例えば抗体特異性又は親和性が回復又は改善される。ヒト化抗体及びそれらを作製する方法は、例えばAlmagro及びFranssonFrontBiosci1316191633に概説されており、更に例えば、Riechmann等Nature332323329;Queen等PNASUSA861002910033;米国特許第5821337号、同7527791号、同6982321号、及び同7087409号;Kashmiri等Methods362534グラフトを記載;PadlanMolImmunol28489498を記載;DallAcqua等Methods364360;及びOsbourn等Methods366168及びKlimka等BrJCancer83252260アプローチ法を記載に記載されている。ヒト化に使用されうるヒトフレームワーク領域には、限定されるものではないが、ベストフィット法を使用して選択されるフレームワーク領域を参照;軽鎖又は重鎖可変ドメインの特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列から誘導されるフレームワーク領域;及びPresta等JImmunol1512623;ヒト成熟フレームワーク領域又はヒト生殖系列フレームワーク領域を参照;及びFRライブラリーのスクリーニング由来のフレームワーク領域及びRosok等JBiolChem2712261122618を参照が含まれる。4.ヒト抗体ある実施態様では、ここで提供される抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で知られている様々な技術を使用して産生せしめることができる。ヒト抗体は、一般的に、vanDijk及びvandeWinkelCurrOpinPharmacol536874及びLonbergCurrOpinImmunol20450459に記載されている。ヒト抗体は、抗原投与に反応してインタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように修飾されたトランスジェニック動物に免疫源を投与することによって調製することができる。このような動物は、ヒト免疫グロブリン座位の全て又は一部を典型的には含み、内在性免疫グロブリン座位を置き換えるか、又は染色体外、又は動物の染色体内にランダムに組み込まれて存在する。このようなトランスジェニックマウスにおいて、内在性免疫グロブリン座位は、一般的に不活性化される。トランスジェニック動物からヒト抗体を得る方法の概説は、LonbergNatBiotech2311171125を参照のこと。また、XENOMOUSETM技術を記載する米国特許第6075181号及び同6150584号;HUMAB技術を記載した米国特許第5770429号;K-MMOUSE技術を記載した米国特許第7041870号;VELOCIMOUSE技術を記載した米国特許出願公開第2007/0061900号を参照。このような動物により産生されるインタクトな抗体からのヒト可変領域は、例えば異なるヒト定常領域と組合せることにより、更に修飾することができる。また、ヒト抗体は、ハイブリドーマベース法により作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の生産のためのヒトミエローマ及びマウスヒトヘテロミエローマ細胞株が記載されている。;Brodeur等MonoclonalAntibodyProductionTechniquesandApplicationspp5163;及びBoerner等JImmunol14786を参照。ヒトB細胞ハイブリドーマ技術を介して産生されるヒト抗体は、Li等PNASUSA10335573562にまた記載されている。付加的な方法には、例えば米国特許第7189826号、及びNiXiandaiMianyixue26265268に記載されている。また、ヒトハイブリドーマ技術は、Vollmers及びBrandleinHistologyandHistopathology20927937及びVollmers及びBrandleinMethodsandFindingsinExperimentalandClinicalPharmacology2718591にも記載されている。ヒト抗体は、ヒト由来ファージディスプレイライブラリーから選択されるFvクローン可変ドメイン配列を単離することにより産生せしめることもできる。ついで、このような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組合せられうる。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。5.ライブラリー由来抗体本発明の組成物中における抗体は、所望の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることにより単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作製し、所望の結合特性を有する抗体について、そのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で知られている。このような方法は、例えばHoogenboom等MethodsinMolecularBiology178137において概説され、更に例えばMcCafferty等Nature348552554;Clackson等Nature352624628;Marks等JMolBiol222581597;Marks及びBradburyMethodsinMolecularBiology248161175;Sidhu等JMolBiol338299310;Lee等JMolBiol34010731093;FellousePNASUSA1011246712472;及びLee等JImmunolMethods284119132に記載されている。ある種のファージディスプレイ法では、VH及びVL遺伝子のレパートリーが、ポリメラーゼ連鎖反応により別々にクローニングされ、ファージライブラリーにおいてランダムに組換えられ、これがついで、Winter等AnnRevImmunol12433455に記載されているように、抗原結合ファージについてスクリーニングされうる。ファージは、典型的には、単鎖Fv断片又はFab断片として、抗体断片をディスプレイする。免疫化されたソースからのライブラリーにより、ハイブリドーマを構築する必要なく、免疫原に対して高親和性の抗体が提供される。あるいは、天然レパートリーを、Griffiths等EMBOJ12725734に記載されているように、免疫化をすることなく、広範囲の非自己、更には自己抗原に対するヒト抗体の単一供給源を提供するためにクローニングすることができる。最後に、ナイーブライブラリーは、幹細胞から再配置されていないV遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含むPCRプライマーを使用することで合成的に作製することができ、高頻度可変CDR3領域をコードし、Hoogenboom及びWinterJMolBiol227381388により記載されているような、再配置をインビトロで達成することができる。ヒト抗体ファージライブラリーを記載する特許文献には、例えば米国特許第5750373号、及び米国特許出願第2005/0079574号、同2005/0119455号、同2005/0266000号、同2007/0117126号、同2007/0160598号、同2007/0237764号、同2007/0292936号、及び同2009/0002360号が含まれる。ヒト抗体ライブラリーから単離される抗体又は抗体断片は、ここでのヒト抗体又はヒト抗体断片と考えられる。6.多重特異性抗体ある実施態様では、ここで提供される抗体は多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある種の実施態様では、結合特異性の一つは複合体I又はgHに対してであり、他方は任意の他の抗原に対してである。ある実施態様では、結合特異性の一つは複合体Iに対してであり、他方はgHに対してである。ある実施態様では、二重特異性抗体は、複合体I又はgHの二つの異なるエピトープに結合しうる。また二重特異性抗体は細胞表面上に複合体I又はgHを有する細胞に細胞傷害剤を局在化させるために使用することができる。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。多重特異性抗体を作製するための技術には、限定されるものではないが、異なる特異性を有する二つの免疫グロブリン重鎖軽鎖対の組換え同時発現を参照、国際公開第93/08829号、及びTraunecker等EMBOJ103655、及びノブインホール技術が含まれる。また、多重特異性抗体は、抗体ヘテロ二量体分子を作製するための静電気操縦効果の設計;2又はそれ以上の抗体又は断片の架橋を参照;二重特性抗体の産生のためのロイシンジッパーの使用15471553;二重特異性抗体断片を作製するためのダイアボディ技術の使用を参照;及び単鎖Fv二量体の使用を参照;及びTutt等JImmunol14760に記載されているような三重特異性抗体の調製により、作製することができる。オクトパス抗体を含む3又はそれ以上の機能的抗原結合部位を有する操作抗体もここに含まれる。また、ここでの抗体又は断片は、複合体I又はgH並びに他の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む二重作用FAb又はDAFも含む。7.抗体変異体ある実施態様では、ここに提供される抗体のアミノ酸配列変異体が考えられる。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的性質を改善させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入して、又はペプチド合成により調製されうる。そのような修飾は、抗体のアミノ酸配列内の残基の、例えば、欠失、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば抗原結合性を有している限り、欠失、挿入、及び置換をどのように組合せて、最終コンストラクトに到達してもよい。a置換、挿入、及び欠失変異体ある実施態様では、一又は複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異誘発のために関心ある部位はHVR及びFRを含む。保存的置換は、保存的置換と題して表1に示す。より実質的な変化は例示的置換との項目で表1に提供され、アミノ酸側鎖クラスを基準にして以下に更に記載される。アミノ酸置換は関心ある抗体に導入され得、生成物が所望の活性、例えば保持された/改善された抗原結合性、低減した免疫原性、改善されたADCC又はCDCについて、スクリーニングされる。アミノ酸は共通の側鎖特性に基づいて群に分けることができる:疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;酸性:Asp、Glu;塩基性:His、Lys、Arg;鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;芳香族:Trp、Tyr、Phe。非保存的置換は、これらのクラスの一つのメンバーを他のクラスに交換することを必要とするであろう。一タイプの置換変異体は、親抗体の一又は複数の高頻度可変領域残基を置換することを含む。一般的に、更なる研究のために選択される得られた変異体は、親抗体に対して所定の生物学的性質に修飾を有するか、及び/又は親抗体の実質的に保持された所定の生物学的性質を有しているであろう。例示的な置換変異体は、親和性成熟抗体であり、これは、例えばここに記載されたもののようなファージディスプレイベースの親和性成熟技術を使用して簡便に産生せしめることができる。簡潔に言えば、一又は複数のHVR残基を変異させ、変異体抗体をファージにディスプレイさせ、特定の生物学的活性についてスクリーニングされる。改変は、例えば抗体親和性を改善するために、HVRにおいてなされうる。このような改変はHVRホットスポット、つまり体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基を参照、及び/又はSDRsにおいてなされる場合があり、得られる変異体VH又はVLが結合親和性について試験される。二次ライブラリーを構築しそれから再選択することによる親和性成熟は、例えばHoogenboom等MethodsinMolecularBiology178137に記載されている。親和性成熟の幾つかの実施態様では、様々な方法の何れかによって成熟のために選択された可変遺伝子中に多様性が導入される。ついで、二次抗体が作製される。ついで、ライブラリーがスクリーニングされ、所望の親和性を有する任意の抗体変異体が同定される。多様性を導入する他の方法は、幾つかのHVR残基が無作為化されるHVR指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するHVR残基が、例えばアラニンスキャン突然変異誘発又はモデリングを使用して、特に同定されうる。特にCDRH3及びCDRL3がしばしば標的とされる。ある実施態様では、置換、挿入、又は欠失は、そのような改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、一又は複数のHVR内で生じうる。例えば、結合親和性を実質的に減少させない保存的改変をHVRにおいてなすことができる。そのような改変はHVRホットスポット又はSDRの外側でありうる。上に提供された変異VH及びVL配列の所定の実施態様では、何れかの各HVRが改変されず、又は一、二又は三のアミノ酸置換を含む。突然変異誘発の標的とされうる抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Cunningham及びWellsScience24410811085によって記載されているアラニンスキャンニング突然変異誘発法と呼ばれる。この方法において、残基又は標的残基の群が同定され、中性の又は負に荷電したアミノ酸で置換され、抗体の抗原との相互作用に影響があるかどうかが決定される。最初の置換に対して機能的感受性を示しているアミノ酸位置に更なる置換を導入することができる。あるいは、又は付加的に、抗原抗体複合体の結晶構造が抗体と抗原間の接触点を同定する。そのような接触残基及び近傍の残基は置換のための候補として標的にされるか又は削除されうる。変異体は、それらが所望の性質を含むかどうかを決定するためにスクリーニングされうる。アミノ酸配列挿入は、長さが1残基から百以上の残基を含むポリペプチドまで及ぶアミノ末端及び/又はカルボキシ末端融合体、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入を含む。末端挿入の例は、N末端メチオニル残基を有する抗体を含む。抗体分子の他の挿入変異体は、抗体の血清半減期を増加させる酵素又はポリペプチドへの抗体のN又はC末端の融合を含む。bグリコシル化変異体ある実施態様では、ここで提供される抗体は、抗体がグリコシル化される度合いを増大又は減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、アミノ酸配列を、一又は複数のグリコシル化部位が作られ又は除去されるように改変させることによって、簡便に達成されうる。抗体がFc領域を含む場合、そこに結合される炭水化物が改変されうる。哺乳動物細胞により産生される天然抗体は、典型的には、Fc領域のCH2ドメインのAsn297に対してN結合により一般的に結合する分枝状で二分岐のオリゴ糖を含む。例えば、Wright等TIBTECH152632を参照。オリゴ糖は様々な炭水化物、例えばマンノース、Nアセチルグルコサミン、ガラクトース、及びシアル酸を含み得、並びにフコースが二分岐オリゴ糖構造の幹のGlcNAcに結合される。幾つかの実施態様では、本発明の抗体におけるオリゴ糖の修飾が、ある改善された特性を有する抗体変異体を生じせしめるために、なされうる。一実施態様では、Fc領域に結合したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体変異体が提供される。例えば、かかる抗体におけるフコースの量は、1から80、1から65、5から65、又は20から40でありうる。フコースの量は、例えば国際公開第2008/077546号に記載されているように、MALDITOF質量分析法によって測定して、Asn297に結合した全ての糖構造の合計に対してAsn297の糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Asn297はFc領域内の約297位に位置したアスパラギン残基を意味する;しかしながら、Asn297は、抗体中のマイナーな配列変異のために、297位から約±3アミノ酸上流又は下流に、つまり294位と300位の間に位置している場合がありうる。そのようなフコシル化変異体は改善されたADCC機能を有しうる。例えば、米国特許出願公開第2003/0157108号;米国特許出願公開第2004/0093621号を参照。脱フコシル化された又はフコース欠損抗体変異体に関連した刊行物の例には、米国特許出願公開第2003/0157108号;国際公開第2000/61739号;国際公開第2001/29246号;米国特許出願公開第2003/0115614号;米国特許出願公開第2002/0164328号;米国特許出願公開第2004/0093621号;米国特許出願公開第2004/0132140号;米国特許出願公開第2004/0110704号;米国特許出願公開第2004/0110282号;米国特許出願公開第2004/0109865号;国際公開第2003/085119号;国際公開第2003/084570号;国際公開第2005/035586号;国際公開第2005/035778号;国際公開第2005/053742号;国際公開第2002/031140号;Okazaki等JMolBiol33612391249;YamaneOhnuki等BiotechBioeng87614が含まれる。脱フコシル化抗体を生産可能な細胞株の例には、タンパク質フコシル化に欠けているLec13CHO細胞;米国特許出願公開第2003/0157108A1号PrestaL;及び国際公開第2004/056312A1号Adams等,特に実施例11、及びノックアウト細胞株、例えばアルファ16フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、FUT8、ノックアウトCHO細胞;KandaY等BiotechnolBioeng94680688;及び国際公開第2003/085107号を参照が含まれる。例えば抗体のFc領域に結合した二分オリゴ糖がGlcNAcにより二分される二分オリゴ糖を有する抗体変異体が更に提供される。そのような抗体変異体は、フコシル化が低減され、及び/又はADCC機能が改善されている場合がある。そのような抗体変異体の例は、例えば国際公開第2003/011878号;米国特許第6602684号;及び米国特許出願公開第2005/0123546号に記載されている。Fc領域に結合したオリゴ糖に少なくとも一のガラクトース残基を有する抗体変異体も提供される。このような抗体変異体は、改善されたCDC機能を有している場合がある。このような抗体変異体は、例えば国際公開第1997/30087号;国際公開第1998/58964号;及び国際公開第1999/22764号に記載されている。cFc領域変異体ある実施態様では、一又は複数のアミノ酸修飾が、ここに提供される抗体のFc領域に導入され、それによりFc領域変異体を産生せしめてもよい。Fc領域変異体は、一又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾を含んでなるヒトFc領域配列を含みうる。ある実施態様では、本発明は、幾つかであるが全てではないエフェクター機能を持つ抗体変異体を考察し、これは、抗体を、インビボでの抗体の半減期は重要であるが、あるエフェクター機能は不要か又は有害である用途のために望ましい候補とする。CDC及び/又はADCC活性の減少/喪失を確認するために、インビトロ及び/又はインビボ細胞傷害性アッセイが実施されうる。例えば、Fcレセプター結合アッセイは、抗体がFcγR結合を欠くが、FcRn結合能力を保持していることを確かめるために実施されうる。ADCCを媒介する一次細胞であるNK細胞はFcγRIIIのみを発現するのに対し、単球はFcγI、FcγII及びFcγIIIを発現する。造血細胞上のFcR発現は、Ravetch及びKinetAnnuRevImmunol9457492の464頁の表3に要約されている。対象とする分子のADCC活性を評価するための非限定的なインビトロアッセイが米国特許第5500362号を参照及びHellstromI等ProcNat’lAcadSciUSA8214991502;5821337を参照に記載されている。別法では、非放射性アッセイ法が用いられ得る非放射性細胞傷害性アッセイ非放射性細胞傷害性アッセイを参照。このようなアッセイのために有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞及びナチュラルキラー細胞を含む。あるいは、又は付加的に、対象とする分子のADCC活性は、例えばClynes等PNAS95652656に記載されているような動物モデルにおいてインビボで評価されうる。Clq結合アッセイが、抗体がClqに結合できず、よってCDC活性を欠くことを確認するためにまた実施されうる。例えば、国際公開第2006/029879号及び国際公開第2005/100402号におけるC1q及びC3c結合ELISAを参照。補体活性化を評価するために、CDCアッセイを実施することができる;CraggMS等Blood10110451052;及びCraggMSandMJGlennieBlood10327382743を参照。FcRn結合及びインビボクリアランス/半減期定量も当該技術分野で知られている方法を使用して実施することがまたできる17591769を参照。減少したエフェクター機能を有する抗体は、Fc領域残基238、265、269、270、297、327及び329の一又は複数の置換を有するものを含む。このようなFc変異体は、二又はそれ以上のアミノ酸位265、269、270、297及び327に置換を有するFc変異体を含み、アラニンへの残基265及び297の置換を有するいわゆるDANAFc変異体を含む。FcRへの改良又は減少された結合を有するある種の抗体変異体が記載されている65916604を参照。ある実施態様では、抗体変異体は、ADCCを改善する一又は複数のアミノ酸置換、例えば、Fc領域の位置298、333、及び/又は334での置換を有するFc領域を含む。幾つかの実施態様では、例えば米国特許第6194551号、国際公開第99/51642号、及びIdusogie等JImmunol16441784184に記載されているように、改変されたClq結合及び/又は補体依存性細胞傷害性を生じる改変がFc領域に改変がなされる。増加した半減期及び胎児への母性IgGsの移動に関与する新生児Fcレセプター及びKim等JImmunol24249への改善された結合性を有する抗体が、米国特許出願公開第2005/0014934A1に記載されている。その抗体は、FcRnへのFc領域の結合を改善する一又は複数の置換をそこに有するFc領域を含む。このようなFc変異体は、Fc領域残基:238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424又は434の一又は複数での置換、例えばFc領域残基434の置換を有するものを含む。Fc領域変異体の他の例に関しては、Duncan及びWinterNature32273840;米国特許第5648260号;米国特許第5624821号;及び国際公開第94/29351号も参照のこと。dシステイン操作抗体変異体ある実施態様では、システイン操作抗体、例えば抗体の一又は複数の残基がシステイン残基で置換されるthioMAbsを作ることが望ましいことがある。特定の実施態様では、置換される残基が抗体の接近可能な部位で生じる。これらの残基をシステインと置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能な部位に位置させられ、抗体を他の部分、例えば薬剤部分又はリンカー薬剤部分に結合させ、ここで更に記載されるように免疫コンジュゲートを作るために使用されうる。ある実施態様では、以下の残基の任意の一又は複数がシステインと置換されうる:軽鎖のV205;重鎖のA118;及び重鎖Fc領域のS400。システイン操作抗体は、例えば米国特許第7521541号に記載されるようにして、産生されうる。e抗体誘導体ある実施態様では、ここに提供される抗体は、当該技術分野において知られ直ぐに利用できる更なる非タンパク質性部分を含むように更に修飾することができる。抗体の誘導体化に適した部分は、限定しないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ13ジオキソラン、ポリ136トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸、及びデキストラン又はポリポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは水中におけるその安定性のために製造の際に有利でありうる。ポリマーは任意の分子量であってよく、分枝状でも非分枝状でもよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、一を超えるポリマーが結合する場合、それらは同じでも異なった分子でもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又はタイプは、限定されるものではないが、抗体誘導体が定まった条件下での治療に使用されるかどうか等を含む、改善される抗体の特定の性質又は機能を含む考慮事項に基づいて決定することができる。他の実施態様では、放射線への暴露によって選択的に加熱されうる非タンパク質様部分及び抗体のコンジュゲートが提供される。一実施態様では、非タンパク質様部分はカーボンナノチューブである。放射線は任意の波長のものであってよく、限定するものではないが、通常の細胞に害を与えないが、抗体非タンパク質様部分に近位の細胞が死滅させられる温度まで非タンパク質様部分を加熱する波長が含まれる。C.組換え方法及び組成物抗体は、例えば米国特許第4816567号に記載されているように、組換え法及び構成物を使用して製造することができる。一実施態様では、ここに記載の抗複合体I抗体又は抗gH抗体をコードする単離核酸が提供される。このような核酸は、VLを含んでなるアミノ酸配列及び/又は抗体のVHを含んでなるアミノ酸配列をコードしてもよい。更なる実施態様では、このような核酸を含んでなる一又は複数のベクターが提供される。更なる実施態様では、このような核酸を含んでなる宿主細胞が提供される。このような一実施態様では、宿主細胞は、抗体のVLを含んでなるアミノ酸配列及び抗体のVHを含んでなるアミノ酸配列をコードする核酸を含んでなるベクター、又は抗体のVLを含んでなるアミノ酸配列をコードする核酸を含んでなる第一ベクター、及び抗体のVHを含んでなるアミノ酸配列をコードする核酸を含んでなる第2ベクターを含む。一実施態様では、宿主細胞は真核生物、例えばチャイニーズハムスター卵巣細胞又はリンパ球系細胞である。一実施態様では、抗複合体I抗体又は抗gH抗体の作製方法が提供され、該方法は、上に提供された抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で、培養し、場合によっては宿主細胞から抗体を回収することを含む。抗複合体I抗体又は抗gH抗体の組換え生産では、例えば上述のような抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞での更なるクローニング及び/又は発現のために一又は複数のベクターに挿入される。このような核酸は、直ちに単離され、一般的な手順を使用して配列決定されうる。抗体をコードするベクターのクローニング又は発現のために適した宿主細胞は、ここに記載される原核細胞又は真核細胞である。例えば、抗体は、特にグリコシル化及びFcエフェクター機能が必要でない場合に、細菌で生産されうる。細菌での抗体断片及びポリペプチドの発現については、米国特許第5648237号、米国特許第5789199号、及び米国特許第5840523号を参照のこと。pp245254を参照。発現後、抗体は、可溶性画分中の細菌細胞ペーストから単離され得、更に精製されうる。原核生物に加えて、糸状菌又は酵母などの真核微生物が、抗体をコードするベクターのための適切なクローニング又は発現宿主であり、そのグリコシル化経路がヒト化された菌及び酵母株を含み、部分的に又は完全にヒト化したグリコシル化パターンを持つ抗体の生産を生じる。GerngrossNatBiotech2214091414及びLi等NatBiotech24210215を参照。グリコシル化抗体の発現のために適した宿主細胞は、多細胞生物からもまた誘導される。無脊椎動物細胞の例は、植物及び昆虫の細胞を含む。特にヨウトガ細胞のトランスフェクションのために、昆虫細胞と併用されうる多くのバキュロウィルス株が同定されている。植物細胞培養もまた宿主として利用することができる。例えば米国特許第5959177号、同第6040498号、同第6420548号、同第7125978号、及び同第6417429号を参照。脊椎動物細胞をまた宿主として使用することができる。例えば、懸濁状態で増殖するよう適合化された哺乳動物細胞株が有用な場合がある。有用な哺乳動物細胞株の他の例は、SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株;ヒト胚腎臓株に記載された293又は293細胞;ベビーハムスター腎細胞;マウスセルトリ細胞に記載されるTM4細胞;サル腎細胞;アフリカミドリザル腎細胞;ヒト子宮頸癌細胞;イヌ腎細胞;バッファローラット肝細胞;ヒト肺細胞;ヒト肝細胞;マウス乳腺腫瘍;Mather等AnnalsNYAcadSci3834468に記載されるTRI細胞;MRC5細胞;及びFS4細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株は、DHFRCHO細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣細胞;及びY0、NS0、及びSp2/0等のミエローマ細胞株である。抗体生産のために適した哺乳類動物宿主細胞株の概説として、例えばYazaki及びWuMethodsinMolecularBiologyVol248pp255268を参照のこと。D.アッセイここに提供される抗複合体I抗体又は抗gH抗体は、当分野で知られている様々なアッセイによってそれらの物理的/化学的特性について同定、スクリーニング、又は特徴付けされうる。1.結合アッセイ及び他のアッセイ一態様では、発明の抗体は、知られている方法、例えばELISA、ウエスタンブロット等によってその抗原結合活性について試験される。他の態様では、複合体Iの結合についてここに記載の抗複合体I抗体と競合する抗体を同定するために競合アッセイが使用されうる。他の態様では、gHの結合についてここに記載の抗gH抗体と競合する抗体を同定するために競合アッセイが使用されうる。ある実施態様では、このような競合抗体は、gH又は複合体Iの同じエピトープに結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングする詳細な例示的方法が、MorrisEpitopeMappingProtocolsinMethodsinMolecularBiologyvol66に提供されている。例示的な競合アッセイでは、固定された複合体I又はgHが、それぞれ複合体I又はgHに結合する第一標識抗体、及び複合体I又はgHへの結合について第一抗体と競合するその能力について試験されている第二非標識抗体を含んでなる溶液中においてインキュベートされる。第二抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在しうる。コントロールとして、固定された複合体I又はgHが、第一標識抗体を含むが第二非標識抗体を含まない溶液中においてインキュベートされる。複合体I又はgHへの第一抗体の結合が可能な条件下でのインキュベーション後、過剰な非結合抗体が除去され、固定された複合体I又はgHに付随するラベルの量が測定される。固定された複合体I又はgHに付随するラベルの量が、コントロールサンプルと比較して試験サンプルにおいて有意に低減された場合、これは、複合体I又はgHへの結合について第二抗体が第一抗体と競合していることを意味する。HarlowandLaneAntibodiesALaboratoryManualch14を参照のこと。競合アッセイはまた、gH及び/又は複合体I又は複合体IIの他のメンバーでトランスフェクトされ細胞表面上に発現された細胞を使用してFACSにより上記の方法において実施されてもよい。加えて、gH及び/又は再構成複合体I又は複合体IIを用いたELISAも、競合アッセイにおいて使用できる。抗gH及び抗複合体I抗体を測定するためのFACS及びELISAの使用は、実施例に更に記載される。2.活性アッセイ一態様では、アッセイは、生物学的活性を有するその抗複合体I抗体を同定するために提供される。生物学的活性は、例えば、0.7μg/ml以下のEC90でHCMVを中和するUL128、UL130、UL131及びgH/gLの会合から生じるコンホメーションエピトープへの特異的結合、又は複合体Iの単一タンパク質内のエピトープへの特異的結合を含みうる。幾つかの実施態様では、EC90は0.5μg/ml以下である。他の実施態様では、EC90は0.3μg/ml以下である。他の実施態様では、EC90は0.1μg/ml以下である。他の実施態様では、EC90は0.08μg/ml以下である。他の実施態様では、EC90は0.06μg/ml以下である。さらに他の実施態様では、EC90は0.04μg/ml以下である。他の実施態様では、EC90は0.02μg/ml以下である。他の実施態様では、EC90は0.015μg/ml以下である。他の実施態様では、EC90は0.012μg/ml以下である。他の実施態様では、EC90は0.011μg/ml以下である。他の実施態様では、EC90は0.010μg/ml以下である。このような生物学的活性を有する抗体を含んでなる組成物も提供される。一態様では、アッセイは、生物学的活性を有するその抗gH抗体を同定するために提供される。生物学的活性は、例えば、1μg/ml、0.9μg/ml、0.8μg/ml、0.7μg/ml、0.6μg/ml、0.5μg/ml、0.4μg/ml、0.3μg/ml、0.2μg/ml、0.1μg/ml、0.09μg/ml、0.08μg/ml、0.07μg/ml、0.06μg/ml、0.05μg/ml、0.04μg/ml以下のEC90のEC90でのHCMVの中和を含みうる。発明の組成物における抗gH抗体は、0.17nM以下、又は放射性同位体にコンジュゲートされたここの抗複合体I抗体又は抗gH抗体を含んでなるイムノコンジュゲートを含んでなる組成物を提供する。一実施態様では、イムノコンジュゲートは、限定しないが、メイタンシノイド;アウリスタチン、例えばモノメチルアウリスタチン薬剤部分DE及びDF;ドラスタチン;カリケアマイシン又はその誘導体;及びLode等CancerRes5829252928を参照;アントラサイクリン、例えばダウノマイシン又はドキソルビシン;Jeffrey等BioorganicMedChemLetters16358362;Torgov等BioconjChem16717721;Nagy等ProcNatlAcadSciUSA97829834;Dubowchik等BioorgMedChemLetters1215291532;King等JMedChem4543364343;及び米国特許第6630579号を参照;メトトレキセート;ビンデシン;タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセル;トリコテシン及びCC1065を含む一又は複数の薬物に抗体がコンジュゲートされる抗体薬剤コンジュゲートである。他の実施態様では、イムノコンジュゲートは、限定しないが、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素A鎖、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデクシンA鎖、アルファサルシン、アレウリテスフォーディタンパク質、ジアンチンタンパク質、フィトラカアメリカーナタンパク質、モモルディカチャランチア阻害剤、クルシン、クロチン、サパオナリアオフィシナリス阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコテセンを含む、酵素的に活性な毒素又はその断片にコンジュゲートされたここに記載された抗体を含む。他の実施態様では、イムノコンジュゲートは放射性コンジュゲートを形成するために放射性原子にコンジュゲートされるここに記載の抗体を含む。様々な放射性同位元素が放射性コンジュゲートの生産のために利用可能である。例は、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及びLuの放射性同位元素を含む。放射性コンジュゲートが検出に使用される場合、それはシンチグラフィー研究用の放射性原子、例えばTc99m又はI123、又は核磁気共鳴イメージング用のスピン標識、例えばまたヨウ素123、ヨウ素131、インジウム111、フッ素19、炭素13、窒素15、酸素17、ガドリニウム、マンガン又は鉄を含みうる。抗体と細胞傷害剤のコンジュゲートは、様々な二官能性タンパク質カップリング剤、例えばNスクシンイミジル3プロピオネート、スクシンイミジル4シクロヘキサン1カルボキシレート、イミノチオラン、イミドエステル類の二官能性誘導体、活性エステル類、アルデヒド類、ビスアジド化合物ヘキサンジアミン、ビスジアゾニウム誘導体エチレンジアミン、ジイソシアネート、及び二活性フッ素化合物を使用して作製することができる。例えば、リシン免疫毒素は、Vitetta等Science2381098に記載されているようにして調製することができる。炭素14標識1イソチオシアナトベンジル3メチルジエチレントリアミン五酢酸が抗体に放射性ヌクレオチドをコンジュゲートするためのキレート剤の例である。国際公開第94/11026号を参照のこと。リンカーは細胞中の細胞傷害剤の放出を容易にするための切断可能リンカーでありうる。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ過敏性リンカー、光不安定性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカーが使用され得る;米国特許第5208020号。ここでのイムノコンジュゲート又はADCは、限定するものではないが、市販されているBMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LCSMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、スルホEMCS、スルホGMBS、スルホKMUS、スルホMBS、スルホSIAB、スルホSMCC、及びスルホSMPB、及びSVSB安息香酸塩を含む架橋剤を用いて調製されるコンジュゲートが明示的に考えられる。F.診断及び検出のための方法及び組成物ある実施態様では、ここに提供される抗複合体I抗体及び/又は抗gH抗体、又はかかる抗体を含んでなる組成物の何れかは、生物学的サンプルにおける複合体I及び/又はgHの存在を検出するために有用である。検出なる用語は、ここで使用される場合、定量的又は定性的検出を包含する。ある実施態様では、生物学的サンプルは、細胞又は組織、例えば胎盤、腎臓、心臓、肺、肝臓、膵臓、腸、胸腺、骨、腱、角膜、皮膚、心臓弁、及び静脈を含む。更に、抗体を含んでなる組成物は、内皮細胞、上皮細胞、線維芽細胞及びマクロファージにおけるHCMVを検出するために使用されうる。一実施態様では、診断又は検出の方法における使用のための抗複合体I抗体及び/又は抗gH抗体が提供される。更なる態様では、生物学的サンプルにおける複合体I及び/又はgHの存在を検出する方法が提供される。ある実施態様では、方法は、ここに記載のように生物学的サンプルを抗複合体I抗体及び/又は抗gH抗体と、複合体Iへの抗複合体I抗体の結合及び/又はgHへの抗gH抗体の結合を可能にする条件下で接触させること、及び複合体が抗複合体I抗体及び複合体I及び/又は抗gH抗体及びgH間で形成されるか検出することを含む。このような方法は、インビトロ又はインビボ方法でありうる。一実施態様では、抗複合体I抗体又は抗gH抗体又は抗複合体I抗体及び抗gH抗体の組合せは、例えば複合体I及びgHが患者の選択のためのバイオマーカーである場合など、抗複合体I抗体又は抗gH抗体又は抗複合体I抗体及び抗gH抗体の組合せを用いた治療に適格である被験体を選択するために使用される。発明の組成物を使用して診断されうる例示的な障害は、HCMV感染、例えば移植臓器又は組織からのHCMV感染、先天性HCMV感染、妊娠中のHCMV感染、及び小児、乳児及び成人におけるHCMV感染を含む。ある実施態様では、標識抗複合体I抗体及び/又は抗gH抗体を含んでなる組成物が提供される。標識には、限定するものではないが、直接検出される標識又は分子、並びに、例えば酵素反応又は分子相互作用によって間接的に検出される酵素ないしはリガンドなどの分子が含まれる。例示的な標識には、限定するものではないが、放射性同位体である32P、14C、125I、3H、及び131I、フルオロフォア、例えば希有土類キレート又はフルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェラーゼ、例えばホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ、ルシフェリン、23ジヒドロフタルアジネジオン、西洋わさびペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、βガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リソチーム、サッカライドオキシダーゼ、例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ及びグルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ、複素環のオキシダーゼ、例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ、HRP、ラクトペルオキシダーゼ又はマイクロペルオキシダーゼなどの色素前駆体を酸化するために水素ペルオキシダーゼを用いる酵素とカップリングさせたもの、ビオチン/アビジン、スピン標識、バクテリオファージ標識、安定した遊離基などが含まれる。G.薬学的製剤ここに記載された抗複合体I抗体又は抗gH抗体又は抗複合体I抗体及び抗gH抗体の組合せの薬学的製剤は、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、一又は複数の任意の薬学的に許容される担体と所望の度合いの純度を有する抗体を混合することにより調製される。ここに記載されるように、抗複合体I抗体及び抗gH抗体は、単一の組合せられた薬学的製剤に、又は別々の薬学的製剤に製剤化されうる。薬学的に許容される担体は用いられる用量及び濃度でレシピエントに一般に非毒性であり、限定しないが、緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸及びメチオニン;保存料;低分子量のポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン;親水性重合体、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン;単糖類、二糖類及び他の炭水化物、例えばグルコース、マンノース又はデキストリン;キレート剤、例えばEDTA;糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属錯体;及び/又は非イオン性界面活性剤、例えばポリエチレングリコールを含む。ここでの例示的な薬学的に許容可能な担体は、可溶性中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばヒト可溶性PH20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばrHuPH20BaxterInternationalIncのような間質薬剤分散剤を更に含む。rHuPH20を含むある種の例示的sHASEGPs及び使用方法は米国特許出願公開第2005/0260186号及び第2006/0104968号に記載されている。一態様では、sHASEGPは一又は複数のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わせられる。例示的な凍結乾燥抗体製剤は米国特許第6267958号に記載される。水性抗体製剤は米国特許第6171586号及び国際公開第2006/044908号に記載されたものを含み、後者の製剤はヒスチジンアセテートバッファーを含む。また、抗複合体I抗体及び/又は抗gH抗体に加えて、ここでの製剤は治療される特定の適応症に必要な活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を持つものを含みうる。例えば、ガンシクロビル、ホスカルネット、バルガンシクロビル及びシドホビルを更に提供することが所望されうる。このような活性成分は意図される目的のために有効である量で組合わせて適切に存在する。活性成分は、例えばコアセルベーション技術あるいは界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリマイクロカプセルに、コロイド状ドラッグデリバリーシステムに、あるいはマクロエマルションに捕捉させてもよい。このような技術は、RemingtonsPharmaceuticalSciences16版OsolA編に開示されている。徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の適切な例は、抗体を含む疎水性固体ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリクスは成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態である。インビボ投与に使用される製剤は一般に無菌である。滅菌は、例えば滅菌濾過膜による濾過により、直ぐに達成されうる。H.治療方法及び組成物ここに提供される抗複合体I抗体及び/又は抗gH抗体を含んでなる何れかの組成物は、治療方法において使用されうる。一態様では、医薬としての使用のための抗複合体I抗体又は抗gH抗体又は抗複合体I抗体及び抗gH抗体を含んでなる組成物が提供される。更なる態様では、HCVM感染の治療における使用のための抗複合体I抗体又は抗gH抗体又は抗複合体I抗体及び抗gH抗体を含んでなる組成物が提供される。ある実施態様では、治療の方法における使用のための抗複合体I抗体又は抗gH抗体又は抗複合体I抗体及び抗gH抗体を含んでなる組成物が提供される。ある実施態様では、発明は、抗複合体I抗体及び/又は抗gH抗体を含んでなる有効量の組成物を個体に投与することを含んでなる、HCMV感染を有する個体を治療する方法における使用のための抗複合体I抗体又は抗gH抗体又は抗複合体I抗体及び抗gH抗体を含んでなる組成物を提供する。他の実施態様では、発明は、先天性のHCMV感染、又は移植された組織、臓器又はドナーがHCMVに感染しているか又は感染したことがある組織又は臓器移植レシピエントにおけるHCMV感染を防止、阻害又は治療する方法における使用のための組成物を提供する。一つのこのような実施態様では、組織又は臓器移植レシピエントは、HCMV感染に血清反応陰性である。更なる実施態様では、移植レシピエント又は個体は過去にHCMVに感染したことがあり、HCMVの再活性化及び感染のリスクにある。ある実施態様では、方法は、有効量の少なくとも一つの更なる治療剤、例えば下記のものを個体又は移植レシピエントに投与することを更に含む。他の実施態様では、発明はまた、発明の抗体又はその組合せを含んでなる有効量の組成物を乳児に投与することを含んでなる、HCMV感染乳児、又は妊娠期間中にHCMVに曝された乳児の方法又は治療における使用のための、抗複合体I抗体又は抗gH抗体又は抗複合体I抗体及び抗gH抗体を含んでなる組成物を提供する。更なる実施態様では、発明は、感染のリスクがある個体におけるHCMV感染の治療、阻害又は防止における使用のための、抗複合体I抗体又は抗gH抗体又は抗複合体I抗体及び抗gH抗体を含んでなる組成物を提供する。上記実施態様の何れかによる個体は、好ましくはヒトである。更なる態様では、発明は、医薬の製造又は調製における抗複合体I抗体及び/又は抗gH抗体又は抗複合体I抗体及び抗gH抗体を含んでなる組成物の使用を提供する。一実施態様では、医薬は、HCMV感染の治療、防止又は阻害のためである。更なる実施態様では、医薬は、有効量の医薬をHCMV感染を有する個体に投与することを含んでなるHCMV感染の治療、防止又は阻害における使用のためである。他の実施態様では、医薬は、先天性のHCMV感染、又は移植された組織、臓器又はドナーがHCMVに感染しているか又は感染したことがある組織又は臓器移植レシピエントにおけるHCMV感染の防止、阻害又は治療の方法における使用のためである。一つのこのような実施態様では、組織又は臓器移植レシピエントは、HCMV感染に血清反応陰性である。更なる実施態様では、移植レシピエント又は個体は過去にHCMVに感染したことがあり、HCMVの再活性化及び感染のリスクにある。ある実施態様では、医薬は、有効量の少なくとも一つの更なる治療剤、例えば下記のものを更に含む。更なる実施態様では、医薬は、HCMV感染を阻害又は防止するために有効量の医薬を個体に投与することを含んでなる、感染のリスクがある個体におけるHCMV感染の治療、阻害又は防止における使用のためである。他の実施態様では、医薬は、HCMV感染乳児、又は妊娠期間中にHCMVに曝された乳児の治療における使用であって、乳児に、発明の抗体又はその組合せを含んでなる有効量の組成物を投与することを含んでなる使用のためである。上記実施態様の何れかによる個体は、ヒトでありうる。ある実施態様では、医薬は、個体におけるHCMVウィルス力価の低減又はHCMVウィルス力価の増加の防止のためである。一実施態様では、方法は、HCMVウィルス力価を低減又はHCMVウィルス力価の増加を防止するめに、抗複合体I抗体及び/又は抗gH抗体を含んでなる有効量の組成物を個体に投与することを含む。一実施態様では、個体は、HCMV感染のリスクがあるヒト、及び/又は妊婦及び/又は臓器移植レシピエントである。更なる態様では、発明は、HCMV感染を治療、防止又は阻害するための方法を提供する。一実施態様では、方法は、抗複合体I抗体及び/又は抗gH抗体を含んでなる有効量の組成物を個体に投与することを含む。他の実施態様では、発明は、先天性のHCMV感染、又は移植された組織、臓器又はドナーがHCMVに感染しているか又は感染したことがある組織又は臓器移植レシピエントにおけるHCMV感染を防止、阻害又は治療する方法であって、抗複合体I抗体及び抗gH抗体を含んでなる有効量の組成物を個体又は移植レシピエントに投与することを含んでなる方法を提供する。一つのこのような実施態様では、組織又は臓器移植レシピエントは、HCMV感染に血清反応陰性である。更なる実施態様では、移植レシピエント又は個体は過去にHCMVに感染したことがあり、HCMVの再活性化及び感染のリスクにある。一つのこのような実施態様では、方法は、下記のように、有効量の少なくとも一つの更なる治療剤を個体に投与することを更に含む。他の実施態様では、発明は、HCMV感染乳児、又は妊娠期間中にHCMVに曝された乳児を治療、阻害又は防止する方法であって、乳児に、発明の抗体又はその組合せを含んでなる有効量の組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。上記実施態様の何れかによる個体は、ヒトでありうる。更なる態様では、発明は、感染のリスクがある個体におけるHCMV感染を阻害又は防止する方法を提供する。一実施態様では、方法は、HCMV感染を阻害又は防止するために、抗複合体I抗体及び/又は抗gH抗体を含んでなる有効量の組成物を個体に投与することを含む。一実施態様では、個体はヒトである。ある実施態様では、発明は、個体におけるHCMVウィルス力価を低減する又はHCMVウィルス力価の増加を防止する方法を提供する。一実施態様では、方法は、HCMVウィルス力価を低減又はHCMVウィルス力価の増加を防止するめに、抗複合体I抗体及び/又は抗gH抗体を含んでなる有効量の組成物を個体に投与することを含む。一実施態様では、個体は、HCMV感染のリスクがあるヒト、及び/又は妊婦及び/又は臓器移植レシピエントである。HCMVウィルス力価は、例えばウイルス抗体を測定するELISA、ウィルスDNAウイルス量を決定するために特定のウィルス遺伝子及び/又はウィルスゲノムの量を定量化及び/又はサンプルからのウィルスを培養することによってHCMVの存在を測定する血清又は組織ベースアッセイなど、当分野で知られている任意の手段で測定できる。このような診断検査は市販されており、例えばCOBASTaqManCMVTest及びCOBASは、非経口、腹腔内、及び鼻腔内、及び局所治療が望まれるならば、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与されうる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。投薬は、任意の適切な経路、例えば投与が短期か慢性であるかどうかに部分的に依存して、静脈内又は皮下注射のような注射によるものとできる。限定しないが、単一又は様々な時点にわたる複数回の投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含む様々な投薬スケジュールがここで考えられる。本発明の組成物は、良好な医療実務に合致した形で製剤化され、用量決定され、投与される。この点で考慮される要因には、治療されている特定の疾患、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療実務家に既知の他の要因が含まれる。組成物は、必要ではないが、場合によっては、問題の疾患を予防又は治療するために現在使用されている一又は複数の薬剤と共に製剤される。そのような他の薬剤の有効量は製剤中に存在する抗体の量、疾患又は治療のタイプ、及び上で検討した他の要因に依存する。これらは一般にここに記載のものと同じ用量及び投与経路で、あるいはここに記載の用量のおよそ1から99で、又は経験的/臨床的に適切であると判定される任意の用量及び任意の経路で使用される。疾患の防止又は治療について、発明の組成物中に含まれる抗体の適切な投与量は単独又は一又は複数の他の更なる治療剤との組合せにおいて使用される場合、治療される疾患のタイプ、抗体のタイプ、疾患の重症度及び経過、抗体が予防又は治療目的のために投与されるか、過去の治療、患者の臨床歴及び抗体に対する応答、及び主治医の判断に依存するだろう。ここに記載の組成物中に含まれる各抗体は、一度に又は一連の治療にわたって適切に投与される。疾患のタイプ及び重症度に依存し、約1μg/kg~15mg/kg例えば0.1mg/kg-10mg/kgの各抗体が、例えば一又は複数の別々の投与又は連続的な注入によって、患者に投与される初回の候補投与量でありうる。一つの典型的な投与量は約1μg/kg~100mg/kg以上の範囲であり得、上記の要因に依存する。数日又はそれ以上にわたる反復投与の場合、状態に依存し、治療は一般的に疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続されうる。各抗体の一つの例示的投与量は、約0.05mg/kg~約10mg/kgの範囲でありうる。従って、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg又は10mg/kgの一又は複数の投与が患者に投与されうる。このような投与は、間欠的に、例えば毎週又は毎三週に投与されうる例えば、患者は約2~約20、又は例えば約6投与の抗体をうける。最初の高負荷投与量、次いで一又は複数の低投与量が投与されうる。この治療の進行は、一般的な技術及びアッセイによって容易にモニタされる。任意の上記製剤又は治療方法は、抗複合体I抗体及び/又は抗gH抗体の代わりに又は加えて、ここに記載の抗体のイムノコンジュゲートを使用して実施されうることが理解される。製品当該発明のもう1つの局面において、前記した障害の治療、予防および/または診断で有用な材料を含有する製品が提供される。該製品は、容器および該容器上の、または該容器に付随するラベルまたは添付文書を含む。適当な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグ等を含む。該容器はガラスまたはプラスチックのような種々の材料から形成することができる。該容器は、単独の、または該疾患を治療し、予防し、および/または診断するのに有効なもう1つの組成物と組み合わされた組成物を保有し、および滅菌アクセスポートを有してもよい。該組成物中の少なくとも1つの活性な剤は当該発明の抗体である。該ラベルまたは添付文書は、該組成物が選択された疾患を治療するのに用いられることを示す。さらに、該製品は、組成物がその中に含有された第一の容器、ここに、該組成物は当該発明の抗体を含み;および組成物がその中に含有された第二の容器、ここに、該組成物はさらなる細胞傷害性またはそうでなければ治療剤を含む、を含むことができる。当該発明のこの実施態様における製品は、さらに、該組成物を用いて、特定の疾患を治療することができることを示す添付文書を含んでもよい。別法として、または加えて、該製品は、さらに、注射用の静菌性水、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液のような医薬上許容される緩衝液を含む第二の容器を含んでもよい。それは、さらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めた、商業的およびユーザーの観点から望ましい他の材料を含んでもよい。前記した製品のいずれも、抗-複合体I抗体および/または抗-gH抗体の代わりに、またはそれらに加えて、本明細書中で記載された抗体のイミュノコンジュゲートを含んでもよいと理解される。以下に示すのは当該発明の方法および組成物の例である。種々の他の実施態様は、先に提供した一般的な記載を仮定すれば実施することができると理解される。材料および方法ウイルスの成長。VR1814を、DMEM中である以外は指示されたように7ないし14継代培養したヒト胎児肺繊維芽細胞中で、または指示されたように4ないし6継代のP0ヒト臍静脈内皮細胞中で拡大培養し、および上清を濃縮し、完全培地に再度懸濁させ、および凍結させた。完全培地は、10胎児子ウシ血清、ペニシリン/ストレプトマイシン、Lグルタミンおよび10mMHEPESを補足したDMEMから構成されるものであった。胎盤上皮細胞である、MRC5およびHUVEC細胞中で、また、ヒト網膜色素上皮細胞、単球由来マクロファージ、および細胞栄養芽層中にて、アッセイを96ウェルプレート中で行った。指示されたように、RosetteSepヒト単球豊富化カクテルを用い、MDMを全血から単離した。次いで、単球を0.1μg/mlリポ多糖で刺激し、およびDMEM中で一晩インキュベートした。血小板および未結合細胞を感染に先立ってPBSで洗浄して除去した。細胞栄養芽層を19週胎盤から単離し、および96-ウェル組織培養プレート中に播いた。細胞栄養芽層調製物を細胞栄養芽層マーカーサイトケラチン7についてアッセイし、および感染の開始時には90を超えて陽性であることが判明した。以下のHCMV株はJayNelson博士;Portland,ORから得た:Adinis、Brown、Cano、Davis、Dement、Grunden、Harris、Keone、Lysistrata、NewRock、Phoebe、Powers、Salvo、Schmoe、Simpson、およびWatkins。以下のHCMV株はSunwenChou博士から得た:C079、C323、C327、C336、C352、C353、およびC359。解凍したウイルスをMRC5繊維芽細胞に加え、および100CPEが目に見えるまで成長させた。3日後、細胞を掻き取り、および上清を収穫し、および超遠心を用いて濃縮した。各株の希釈物を用いて、96-ウェルプレート中の新鮮な繊維芽細胞を感染させた。ウイルスを18時間感染させ、その後、細胞を100エタノールで固定した。Mab810、抗-IE抗体での染色および免疫蛍光分析を行った。力価を計算し、およびこれを用いて、中和アッセイのための、1の感染多重度に必要なウイルスの量を決定した。中和アッセイ。中和アッセイは、当該アッセイをDMEM中で行い、前記したように免疫蛍光によって検出した以外は、実質的にAbaietal.,2007,J.ImmunolMethods,322:82-93におけるように行った。簡単に述べれば、抗体を系列希釈し、培地と、または非-阻害性抗体と混合した場合に、最終のビリオン濃度の結果、細胞当たりほぼ1の感染性ウイルスがもたらされるように、完全培地中で希釈されたウイルスと混合した。抗体およびウイルスを混合し、およびMRC5、ARPE-19、HUVECまたは単球-由来マクロファージの密集単層への添加に先立って37度で1時間インキュベートした。ウイルスを18時間感染させ、その時点の後、細胞を100エタノールで固定した。細胞をPBS、2BSA中でブロックし、次いで、抗-HCMVIE抗体、Mab810またはウサギ抗HCMVIEで染色した。細胞をPBSで洗浄し、および適当なAlexaFluor488およびHoechst株と共にインキュベートした。所与の抗体濃度を含有する二連ウェルからのデータを平均し、100に設定された、抗体の不存在下における感染と比較した。細胞をイメージングし、およびImageXpressMicroTMおよびMetaXpressを用いてカウントした。データをlog変換し、正規化し、グラフ化し、およびPrismを用いてEC50およびEC90を計算した。EC90値は、EC50-曲線フィッティングアルゴリズムを用いて最良適合曲線から計算した。検出のアッセイ範囲は、ウェル当たり100ないし6.5×105感染性ウイルス粒子である。アッセイの検証は、特に、異なるウイルスの感染の多重度にて実験間で確かめた。臨床株の増幅およびクラスター分析。HCMVの臨床株を繊維芽細胞上で成長させ、上清を収穫し、および超遠心を用いて濃縮した。DNAは、DNeasy血液および組織キットを用いて感染した細胞から単離した。HCMV遺伝子プライマーは、公共のドメインにあるHCMV株の整列を用いて設計した。500塩基未満だけ離れた保存された領域を選択した。臨床株からの配列は、Sequencherを用いて調べ、およびMacVectorを用いて翻訳した。整列はClustalWによって、およびJalviewAlignmentEditorにおいて行い、最近接同一性を用いて系図を構築した。バキュロウイルスによる蛋白質の発現。発現された蛋白質を検出するために、標準的な手法によってウサギポリクローナル抗体を生産した。各ウサギを、HCMV蛋白質に対応するペプチドで免疫化した。ペプチドは以下の通りであった:gH_871HPHHEYLSDLYTPCSSSGRRDHSLERLTR、gH_977CPHVWMPPQTTPHDWKGSHTTSGLHRPH、gL_873CGLPPELKQTRVNLPAHSRYGPQAVDAR、UL128_988VGLDQYLESVKKHKRLDVCRAKMGYMLQ、UL128_989RQVVHNKLTSCNYNPLYLEADGRIR、UL130_892RDYSVSRQVRLTFTEANNQTYTFCTHPN、UL130_892SPWFTLTANQNPSPPWSKLTYPKPHDC、およびUL131_993TAEKNDYYRVPHYWDACSRALPDQTRYK。血清は、ペプチド-結合カラム上への捕獲および引き続いての溶出によって精製した。分泌された蛋白質について、バキュロウイルス構築体を、各個々のHCMV蛋白質の細胞外ドメインについて作成した。HCVM細胞外ドメインの各々を、バキュロウイルスシグナル配列およびC-末端の6×-Hisタグに融合した。バキュロウイルス発現ベクターを用いて、SF9またはTini昆虫細胞を感染させた。蛋白質を収穫し、およびゲル濾過し、およびアクリルアミドゲル電気泳動およびクーマシー染色によって調べた。全ての5つの蛋白質を含有する画分をプールした。gBトリマー構築体は、gBS64-K115をQ499-E655に融合することによって作り出した。昆虫細胞の感染によって発現させると、この構築体は、膜に係留されていないgB蛋白質、予測された形成されたトリマー、結合された中和および非-中和gB抗体をもたらし、およびそのプレ-融合形態であるように見えた。gHおよびgLを共発現させると、得られたgH/gL蛋白質はHB1およびからの非-立体配座および立体配座gHエピトープの双方を認識する以下の抗体:MSL-109、ウサギ抗-gH、ウサギ抗-gL、ウサギ抗-gH_977およびウサギ抗-gL_873に結合した。gH、gL、UL128、UL130およびUL131による昆虫細胞の共感染の結果、ウサギ抗-gH、抗-gL、抗-UL128、抗-130、抗-131および前記したウサギポリクローナル抗体を含めた、hu8G8および非-立体配座および立体配座抗体に結合した少量の異種蛋白質がもたらされた。pRK-CMVベクターの構築。全長ウイルス糖蛋白質の表面発現のために、3つの別々のヒト発現プラスミドを構築した。個々のHCMV遺伝子は開始から停止まで増幅した。gH、gL、gBはゲノムDNA、およびcDNAからのUL128、UL130、UL131から増幅させ、まず、PCRBluntIITOPOを用いてクローン化した。その後、遺伝子を、各HCMV遺伝子および最後の3’遺伝子を、eGFPをコードする遺伝子から分離する自己-開裂2Aペプチド配列を持つGenentech哺乳動物発現ベクターにクローン化した。3つのプラスミドを構築し、1つはgBおよびeGFPを持つものであり、1つはgH、gL、およびeGFPを持つものであり、および1つはUL128、UL130、UL131、およびeGFPを持つものである。プラスミドを、リポフェクタミン2000を用いてヒト胚腎臓-293T細胞にトランスフェクトした。Cytogam枯渇。HEK-293T細胞を、上皮細胞へのウイルス侵入を中和するHIGの成分のアッセイのために、リポフェクタミン2000を用いてgB/eGFPまたはgH/gL/eGFPおよびUL128/UL130/UL131/eGFPまたはモックプラスミドいずれかでトランスフェクトし、および48時間インキュベートした。Accutaseを用いて細胞を解離し、ペレット化し、および12のアリコットに分けた。CytogamをPBSおよび0.5ウシ血清アルブミン中で20μg/mlまで希釈し、および3×107のトランスフェクトされた細胞を含む懸濁液中で1時間インキュベートした。次いで、Cytogamを3×107のトランスフェクトされた細胞の新鮮なアリコットに系列的に移動させた。新しい細胞への継代は、抗体の最大特異的欠失が見られるまで行った。ELISAアッセイを行って、ある種のHCMV特異的抗体の枯渇を検出した。Maxisorpプレートを、PBSおよび/またはトランスフェクトされたHEK293T細胞の溶解物中で、精製されたバキュロウイルス生産gB、gH/gL、またはgH/gL/UL128/UL130/UL131で被覆した。検出は、ホースラディッシュペルオキシダーゼにコンジュゲートしたヤギ抗-ヒトIgG、Fcγで決定した。検出の下限は0.08μg/mlである。次いで、得られたHIGを、前記した中和アッセイで用いるために、100kD分子量カットオフコンセントレーターを用いて濃縮した。アフィニティー枯渇カラムを以下のように生じさせた。蛋白質をPBSに対して徹底的に透析し、PBS中で平衡化したほぼ1mlのSterogeneALDSuperflow樹脂に加えた。シアノホウ水素化ナトリウムを加えて、蛋白質を、アルデヒド含有樹脂に化学的にカップリングさせ、および反応を4°Cで一晩進行させた。個々の樹脂を小さなカラムに負荷し、およびPBSで徹底的に洗浄して、いずれの未結合蛋白質も除去した。800μlの容量中の2ミリグラムのCytogamをカラムに負荷し、および0.4mL/分の流速にてPBSで洗浄した。非-結合蛋白質を数個の0.5mlのアリコットに収集し、これを、5000ダルトンの分子量カットオフを持つ回転コンセントレーター中でほぼ100μlまで別々に濃縮した。試料を滅菌濾過し、およびアッセイまで4°Cで貯蔵した。FACS。既に記載したpRK-CMVベクターを、単独で、またはリポフェクタミン2000を用いて、一緒にしたgH/gLおよびUL128-131につき50:50の比率にてHEK293T細胞にトランスフェクトした。48時間後に、Accutaseを用いて細胞を解離させた。一次または二次抗体の全てのインキュベーション、および洗浄は、PBS、2FCS、0.2アジ化ナトリウム中で行った。染色の後、細胞を、FACS緩衝液中の2パラホルムアルデヒド中で固定した。FACSCalibur4を用いて蛍光分析を行い、およびFlowJoSoftwareを用いてデータを処理した。耐性ウイルス突然変異体の生成。本明細書中に記載された抗体に対して耐性であるウイルス突然変異体を生じさせるために、Genentechで合成された抗体MSL-109、HB1、hu8G8、またはARPE19細胞中のHB1およびhu8G8の組合せのいずれかの最適下濃度の存在下で、HCMV株VR1814を上皮細胞上で成長させた。実験は、EC50、2×EC50、またはEC90、および0.5の感染多重度にて3ウェルの各抗体を含む24ウェルプレート中で開始させた。各週において、各々のウェル容量の半分を新しい細胞に継代し、および抗体の濃度を1.5倍増加させるか、または一定に保った。典型的には、突然変異体はほぼ継代9までには単一のウイルスプラークとして出現した。これらのウイルスは増大させる濃度の抗体中で10×EC90の最終濃度まで成長させた。引き続いて、突然変異体をストックし、および前記した中和アッセイによって、HB1およびhu8G8に対する耐性について分析した。全プロセスをARPE-19細胞上で4つの別々の時点に、およびHB1およびMSL109のみを含むMRC5細胞上で2つの別々の時点に開始した。さらなる耐性突然変異を生じさせるために、細胞外ウイルスをN-エチル-N-ニトロソ尿素または紫外光で処理し、24-ウェルフォーマットまたは96-ウェルフォーマットいずれかでARPE-19またはMRC5細胞を感染させた。感染後に、培地を、EC100のHB1またはEC100のhu8G8、または各々EC50の2つの抗体の組合せ、またはガンシクロビールを含む完全培地で培地を置き換えた。各週に、上清を、増大させる濃度の抗体またはGCVを含む新鮮な細胞に継代した。成長するウイルスをより大きなウェルに移し、および2ないし3か月後にストックした。全プロセスは2つの別々の時点に開始した。糖蛋白質の配列決定。DNAを対照または突然変異体ウイルス感染細胞または上清,Qiagen;Valencia,CAから単離した。プライマーは、NationalCenterforBiotechnologyInformationのデータベースで入手可能なHCMV株AD169、FIX、TB40E、Toledo、およびTowne配列の整列に従って、各遺伝子わたって保存された配列に対して設計した。糖蛋白質Hは、丁度停止コドンが欠如した、開始コドンないし塩基2196からの各臨床株から増幅させた。糖蛋白質Bは、丁度停止コドンが欠如した、開始ないし塩基2686から増幅させた。UL128、UL130、およびUL131は、各々、Akteretal.,J.Gen.Virol.84:1117-22から得られたcDNA配列に従って開始ないし停止から増幅させた。ポリメラーゼ鎖反応産物を、ダイターミネーター反応および整列させかつトリミングした配列を用いて配列決定した。突然変異の反復発生。前記したgH/gL遺伝子またはUL128/UL130/UL131遺伝子を含有したpRK-CMV発現プラスミドを修飾して、各耐性突然変異体において見出される単一の突然変異を置き換えた。各gH/gLプラスミドをHEK293T細胞にトランスフェクトし、2日間発現させ、次いで、対照抗-gH抗体10F8またはHB1に結合する表面発現HCMV蛋白質の能力について、前記したように、蛍光活性化細胞ソーティング分析によって評価した。各UL128/UL130/UL131プラスミドをgH/gLプラスミドでトランスフェクトし、2日間発現させ、次いで、HB1、hu8G8、および対照ウサギ抗-UL131_993抗体に結合する表面発現蛋白質の能力について評価した。分析およびイメージは、FlowJoを用いて生じさせた。ウイルス侵入の分析。耐性および対照株のストックを成長させ、および上清を収穫した。定量的PCRを、pp65DNA、pp65RCGGCCGGATTGTGGATT、TaqmanプローブCACCGACGAGGATTCCGACAACGについて行った。コピー数を確認するために、標準曲線を、ZeroBluntPCRCloningにクローン化されたpp65で得た。コピー数に基づくウイルスの希釈物を、固定および可視化に先立ってARPE-19およびMRC5細胞に18時間感染させた。DNAコピー当たりの感染性粒子を計算し、抗体無くして継代した株に対して正規化し、およびExcelバージョン14.1.2を用いてグラフ化した。実施例1-抗-複合体Iおよび抗-gH抗体の生産抗-複合体IネズミmAb8G8の生産。Balb/cマウスの2群を、マウス当たり1×106pfuの濃度にて、全UV不活化HCMVで、1週間につき2回、合計7回の注射SC/IPにて免疫化した。動物の最初の群において、各マウスをRIBIアジュバントで初回免疫し、引き続いて、PBS中のHCMVを注射した。マウスの第二の群において、動物を初回免疫せず、次いで、RIBIアジュバント中のHCMVを注射した。免疫化マウスのテスト出血を、前記したように、ELISAによる血清試料滴定およびウイルス中和アッセイに付した。トップの5匹の応答するマウスをハイブリドーマの生産のために選択した。膝窩および鼠径の節およびマウス骨髄腫系X63-Ag8.653からのリンパ球を用い、融合の2つの別々の組を行った。融合された細胞を96-ウェル組織培養プレート中で平板培養し、およびHAT培地補足物を用いるハイブリドーマ選択は融合から1日後に開始した。前記した上皮細胞についてのウイルス中和アッセイを用い、合計738のIgGハイブリドーマをスクリーニングした。得られた抗体に対するHCMV株VR1814についてのEC50を種々の細胞型についてテストし、およびMSL-109と比較し、表2に示す。モノクローナル抗体8G8はスクリーニングにおいて同定された最も効力がある中和抗体であって、ヒト化およびさらなる特徴付けのために選択した。ネズミ8G8mAbのヒト化および分析。ネズミハイブリドーマ8G8は、ラムダ3または4軽鎖およびVH1、VH3またはVH7重鎖フレームワークいずれかを用い、標準CDRグラフトによってヒト化した。比較のために、λ3およびλ4についてのコンセンサスヒトλ生殖細胞系配列の整列を図2に示す。中和アッセイを行い、8G8ヒト/ネズミキメラ抗体を、8G8λ3またはλ4軽鎖いずれかと組み合わせた8G8VH1、VH3またはVH7ヒト化重鎖と比較した。λ4変種はHCMVを中和したが、λ3変種は中和しなかったことが判明した。λ4のHVR-L2を図4に示したように突然変異させて、Kabatナンバリングに従って、アミノ酸50C、50D、56における置換、ならびにアミノ酸57におけるアミノ酸置換を導入して、抗体に対する安定性を供した。次いで、種々の突然変異させた軽鎖を8G8ヒトVH1鎖と組み合わせ、および得られた抗体を前記したような中和アッセイにおいてテストした。単一のアミノ酸置換を持つ抗体は、全て、良好な中和活性を示した。同様に、2つのアミノ酸置換を含有する全ての抗体は良好な中和活性を示した。単一の突然変異体SGを比較対照として含ませ、それもまた良好な中和活性を示した。。ヒト化8G8λ4抗体の配列を図7に示す。図8はヒト化8G8VH1配列の配列を示し、他方、図9はヒト化8G8VH3配列の配列を示す。図10はヒト化8G8λ4抗体の配列を示し、そこでは、ポリペプチドがセリンで開始し、およびアミノ酸36がネズミアミノ酸を保有するように、最初の2つのアミノ酸が修飾されている。この抗体のポリペプチド配列はλ48G8グラフトとして示される。該ポリペプチドをコードする代表的な核酸配列をポリペプチド配列の下方に示す。抗-gH抗体のアフィニティー成熟。モノクローナル抗体MSL-109は、1994年8月4日に公開され、かつその全体をここに引用して援用する、PCT公開番号WO94/16730において公開されたMSL-109の可変重鎖および可変軽鎖の配列についての抗体配列を用いて合成した。MSL-109VHおよびVL鎖のアミノ酸配列を図11に示す。MSL-109抗体は、重鎖VH3および軽鎖Vκ2を含有するIgG1フレームワークに基づくものであった。この抗体をコードする組換えDNAをCHO細胞にクローン化した。抗体MSL-109は、相補的決定領域のランダム化、続いての、徐々に限定する濃度のビオチニル化gH/gLを持つファージディスプレイによるバインダーの選択によってアフィニティー成熟させた。CDRの各位置は、NNKコドンでのオリゴヌクレオチド-特異的突然変異誘発によってランダム化し、ここに、Nは4つの天然ヌクレオチドのいずれかであって、Kは50チミジンおよび50グアニンである。NNKコドンは20の天然アミノ酸のいずれかをコードすることができる。軽鎖および重鎖についてのライブラリーを別々に作成し、および各鎖の3つのCDRの各々を同時にランダム化した。この結果、各CDRに1までの突然変異を含む、各鎖に0ないし3のランダムアミノ酸変化を有するクローンがもたらされる。ライブラリーは、ファージFab断片ディスプレイベクターにおいて、かつ標準的な方法によって作成された。結合クローンは、連続数ラウンドの選択において、ファージディスプレイライブラリーを1および0.1nMビオチニル化gH/gLと共にインキュベートすることによって選択し、次いで、100nMgH/gLまたはMSL-109IgGいずれかと競合させて、より低い親和性のクローンのgH/gLへの結合を低下させた。結合したクローンをニュートラアビジンまたはストレプトアビジンを被覆したELISAプレート上に捕獲し、洗浄し、および10mMHCl中に室温にて10分間溶出させた。溶出したファージを1/10容量の1MTrispH8.0で中和し、およびこれを用いて、次の選択のラウンド用の増幅のためにE.coliを感染させた。第二ラウンドの選択からのクローンを配列決定して、選択されたファージにおいて頻繁な突然変異を決定した。好都合な突然変異を持つクローンを、競合ファージELISAによってテストした。重鎖のKabat位置53および55において個々のまたは組み合わされた突然変異を持つ突然変異体MSL-109のIgGおよびFab断片を発現させ、およびCMVのインビトロ中和についてテストした。アミノ酸53単独における、またはアミノ酸55におけるアミノ酸置換と組み合わせたアミノ酸置換は、改良された中和能力を持つ抗体を供した。これらの変化のいくつかの模式図を図12Aに示す。加えて、MSL-109におけるアミノ酸N52をSで置き換えることができる。この置換は能力に影響しないが、位置52のグリコシル化無くしての位置53におけるSを可能とする。アミノ酸53および/またはアミノ酸位置55における種々のアミノ酸置換を用いる重鎖可変配列についての89の可能な組合せがある。コンセンサス配列は配列番号:94として供される。これらの抗-gH抗体のFab断片を、バキュロウイルスで生産されたgH/gLダイマーに対する親和性についてのファージディスプレイELISAアッセイにおいて測定した。具体的には、MSL-109変種Fab断片を提示するファージクローンを系列希釈されたgH/gLと共にインキュベートし、および室温で1時間インキュベートした。未結合ファージを、gH/gLで被覆されたELISAプレートウェルに対する混合物を室温で10分間インキュベートすることによって検出した。プレートをPBS-Tで洗浄し、および固定化されたgH/gLに結合したファージを抗-M13HRPコンジュゲートとの30分間のインキュベーション、続いての、洗浄、およびTMB基質での発生によって検出した。ファージ-gH/gL混合物におけるファージの50が遊離している点であるIC50は、非-線形回帰によって計算した。IC50は0.01ないし0.1nMの範囲にあった。選択された変種に対する個々の親和性を表3に示す。驚くべきことに、VH2HVRにおけるアミノ酸の変化は、劇的により高い結合および中和能力を持つ抗体を生じた。例えば、HB1は、ファージELISAによって示されるようにMSL-109よりもgH/gLに対して10倍増大した親和性を有した。E.coliにおいてFab断片として発現させた場合、HB1は、中和アッセイによって示されるように、非経口MSL-109抗体よりもARPE-19細胞へのHCMV侵入の阻害についてほぼ40倍より大きい効力がある。さらに、HB1は、CHO細胞において全長IgGとして発現させた場合、中和アッセイによって示されるように、ARPE-19細胞へのHCMV浸入の阻害についてほぼ6倍より効力がある。種々の細胞型についての、中和アッセイにおいてMSL-109抗体と比較したHB1抗体についてのEC50およびEC90を以下の表4に示す。実施例2-抗体の機能的研究HB1およびhu8G8を、上皮細胞、内皮細胞、マクロファージおよび繊維芽細胞へのHCMVウイルス侵入をブロックする能力について中和アッセイでHIGと比較した。hu8G8は上皮細胞について0.003μg/ml、内皮細胞について0.004μg/ml、および単球について0.001μg/mlのEC50を有する。hu8G8は、これらの細胞型の各々について中和HCMVにおいてHB1よりも少なくとも8倍より効力がある。しかしながら、予測されたように、hu8G8は繊維芽細胞へのウイルスの侵入をブロックせず、他方、HB1は0.11μg/mlのEC50にてブロックする。HIGは、一次HCMV感染を持つ妊娠した婦人に与えられた場合、HCMV胎児感染および/または病気を予防することが報告されており、これは、発生する胎児に対する保護を付与するCMV-特異的抗体の能力を示唆する。中和アッセイによって評価した場合、HIGは、全てのテストされた細胞型へのウイルス侵入を中和することが判明したが、モノクローナル抗体のいずれよりもかなり低い効力であった。この比較的低い効力は、抗-CMV中和活性を持つ小さな割合の蛋白質を有するに過ぎないHIGのポリクローナル性質によるものである。実施例3-HIG枯渇研究高力価免疫グロブリンにおける中和抗体成分を同定するために、6つの系列的インキュベーションによってgBまたは複合体IでトランスフェクトされたHEK293T細胞を用い、抗-gB抗体または抗-複合体I抗体を枯渇させた。Cytogam枯渇は、前記した方法に従って行った。吸収された血清の分析は、精製されたgBELISAによってアッセイして、対照細胞についての0と比較して、gBでトランスフェクトされた細胞と反応性である抗体の>95が、この手法によって吸収されたことを示した。しかしながら、前記したように、トランスフェクトされたHEK293T細胞からの溶解物でのELISAによってアッセイして、対照細胞についての0と比較して、複合体Iでトランスフェクトされた細胞と反応性である抗体の約45のみが吸収されていた。次いで、枯渇したHIGを中和アッセイで用いて、上皮細胞へのウイルス侵入の予防に対する枯渇の影響を決定した。モック-吸収HIGと比較した吸収されたHIG調製物の系列的希釈を、前記した中和アッセイで用いた。これらの実験の結果を図14に示す。gBに対する抗体は、上皮細胞に対するHIGの中和能力に有意に寄与するように見えず、他方、複合体Iに対する抗体はHIGの中和活性に有意に寄与するように見える。複合体I特異的抗体の除去は、上皮細胞についてテストした場合、約85だけHIGの中和能力を減少させた。繊維芽細胞に対する枯渇したHIGのアッセイは、中和を検出するのに必要な非常に高い濃度のため可能でなかった。HIGのEC50はこの細胞型に対してほぼ500μg/mlである。UL128、UL130およびUL131蛋白質は繊維芽細胞への侵入に必要でないので、前記したようなカラムに結合したバキュロウイルス発現gBまたはgH/gLを用いて、これらの蛋白質/複合体について特異的なHIGからの抗体を特異的に枯渇させた。抗gB抗体のほとんど完全な枯渇では、中和シフトは観察されなかった。しかしながら、枯渇した抗gH/gL抗体の大部分では、EC50の65低下が観察された。これらのデータから、HIGにおける主要な中和抗体がgH/gL/UL128/UL130/UL131複合体に向けられると結論された。具体的には、複合体I中和抗体はHIGにおける上皮細胞侵入のための主要な中和抗体である。加えて、HIGにおけるgH/gL抗体は、繊維芽細胞へのウイルス侵入の阻害において支配的な役割を有する。これらの実験は、HIG中和において抗-gB抗体に対してほとんど役割を示さない。バキュロウイルス発現gB,gH/gLおよびgH/gL/UL128/UL130/UL131を用いてHIGを吸収することによって、ELISAにより、HIGのほぼ1はgB反応性であり、他方、ほぼ0.1ないし0.2は複合体IまたはgH/gLいずれかに反応性であると判断された。HIGにおける複合体-特異的抗体の濃度を知ることによって、それらの複合体-特異的抗体の中和能力は、以下の表5に示されるように、現実に関連複合体に向けられ、中和に導くIgGのパーセンテージについて無傷のHIGの中和能力を修正することによって計算することができた。表5において先に示されたように、HB1およびヒト化8G8の組合せは、中和アッセイでテストした全ての細胞型に対するHIGの中和能力を近似することができる。細胞をHCMVの以下の感染の多重度において感染させた:上皮細胞MOI=1、内皮細胞MOI=1、マクロファージMOI=0.5および繊維芽細胞MOI=1。HB1は繊維芽細胞に対する感染の阻害についてHIGに対する匹敵する中和能力を有するが、上皮細胞、内皮細胞、またはマクロファージに対して適切な能力を供しない。ヒト化8G8およびは、上皮細胞、内皮細胞およびマクロファージに対してHIGに対する匹敵する中和能力を有する。しかしながら、それは繊維芽細胞の感染を中和しない。かくして、抗体の組合せは、テストされた全ての細胞型について、複合体I-特異的抗体について調整された、HIGのそれと匹敵するHCMVの中和を供する。HCMVの全ての種々の細胞型を中和するVH1を持つHB1およびhu8G8の能力を、再度、中和アッセイにおいてテストし、およびHIGの計算されたおよび現実の中和能力と比較した。細胞を以下のHCMVのMOIで感染させた:上皮細胞MOI=1、内皮細胞MOI=0.25、マクロファージMOI=0.25および繊維芽細胞MOI=0.8。この実験の結果は表6において以下に示す。表5に示されるこの実験からの平均EC90および結果は、表6において陰影をつけたボックス中で以下に示す。実施例4-HCMV臨床単離体の中和gH、gL、UL128、UL130、およびUL131遺伝子は、OregonHelathSciencesUniversityにおける2つの研究所から入手した20を超える臨床単離体から配列決定し、およびさらなる公に入手可能な配列と共に編集した。公に入手可能な配列を米国、欧州、および日本に由来する株から生じさせた。各株によって感染された細胞を溶解させ、およびDNA血液/組織抽出キットを用いて抽出した。プライマーを、NationalCenterforBiotechnologyInformationデータベースで入手可能なAD169、FIX、TB40E、Toledo、およびTowne配列の整列に従って保存された配列に対して設計した。糖蛋白質gHは、丁度停止コドンが欠如した、開始コドンないし塩基2196の各臨床株から増幅した。ポリメラーゼ鎖反応産物を、Genentechにおけるダイターミネーター反応を用いて配列決定した。配列を整列させ、およびトリミングした。さらなるgH配列は、Chouetal.,J.Infect.Dis.166:604-7からの受入番号を用い、次いで、関連配列を得ることによって、NCBIデータベースから入手した。全体で、シグナルペプチドを除去した後に、57株からの糖蛋白質配列をクラスター化し;Cambridgeshire,England、パーセンテージ同一性による平均距離を用いて系図に整列させた。配列決定の結果は、臨床単離体にわたりUL128、UL130、およびUL131における配列の1変動を示した。この知見は、UL128、UL130、およびUL131が一次HCMV感染を持つ妊娠した婦人の間で高度に保存されていたことを示す欧州における研究と合致した。gHは蛋白質レベルにおいて全ての株の間で少なくとも95同一である。2つの区別される枝を持つ系統樹が構築された。該系統樹は、gH蛋白質配列が2つの系統グループに分離されるという従前の報告と合致する。また、文献に従うと、双方の枝におけるHCMV単離体は地理的に区別できなかった。繊維芽細胞に対するHCMVの臨床単離体の多様なパネルの感染性を中和するHB1の能力をテストした。表7はHIGと比較したHB1の有効性を示す。HB1は、最大のgH配列多様性を表すか、またはHIGよりも良好なHCMVの株の各々を中和することが判明した。多数の実験において、種々のMOIにおけるHCMV株Dement、AdinisおよびVR1814を用いる中和アッセイの結果もまた以下の表7に示す。実施例5-抗体の特異性HB1およびhu8G8の抗原特異性を評価した。ウイルス糖蛋白質を含有するプラスミドは、各蛋白質が自己開裂2Aペプチドを持つ各遺伝子を分離することによって等しい化学量論的量で発現されるように構築した。プラスミドはgB/eGFP、gH/gL/eGFP、またはUL128/UL130/UL131/eGFPいずれかの全長遺伝子を含有した。リポフェクタミン2000を用い、プラスミドをヒト胚腎臓293T細胞にトランスフェクトして、それらの表面でCMV糖蛋白質を発現させた。2日後に、分解を解離し、および飽和する一次抗体HB1、hu8G8、抗gB、アフィニティー―精製ウサギ抗UL131_933またはアフィニティー-精製ウサギ抗-gH_977で染色した。細胞を、アロフィコシアニンにコンジュゲートした適当な二次抗体で染色した。個々の細胞の蛍光をFACSCaliburを用いて測定し、およびFlowJoソフトウェアを用いて分析した。GFP陽性細胞を選択的にグラフ化して、抗体の結合を示した。図15に示されるように、HB1は、gH/gLを、単独で、またはUL128/UL130/UL131と複合させて発現する細胞に対して反応した。hu8G8は、gH/gL/UL128/UL130/UL131を発現する細胞のみに反応し、およびgH/gL単独またはgH/gL/gOを発現する細胞には反応しなかった。いずれの抗体もgBを発現する細胞には反応しなかった。かくして、HB1は、gH/gL複合体に、および複合体Iに存在するgH上のエピトープを認識する。hu8G8抗体は、複合体1を形成する5つのエンベロープ蛋白質内のエピトープに結合するが、gH/gL/gOまたはgH/gL単独には結合しない。実施例6-相乗作用および拮抗作用の評価HB1およびhu8G8を、ウイルス中和アッセイにおいて組み合わせてテストして、2つの抗体を合わせた場合に能力に差が存在したかを決定した。該抗体は異なる標的を有し、恐らくは、独立して、ウイルス侵入をブロックするにおいて作用するので、HB1およびhu8G8の効果は相加的であると推定された。かくして、Bliss独立方程式を適用した。この目的で、HB1およびhu8G8を1:1の比率で混合し、および上皮細胞に対するウイルス中和アッセイで系列希釈においてテストし、EC50を前記したように計算した。HB1は上皮細胞に対するhu8G8の能力を増強させず、または減少させず、1:1曲線は、正確に、シミュレートされたBliss独立曲線と重複し、相乗作用よりはむしろ相加性を示唆する。同様に、hu8G8は予測されたように繊維芽細胞に対するHB1の能力を改変しなかった。というのは、hu8G8は繊維芽細胞へのHCMV侵入をブロックしないからである。かくして、HB1およびhu8G8は1:1の比率でいずれの拮抗作用または相乗作用も示さない。HB1およびhu8G8が広い範囲の比率で相乗作用または拮抗作用を示したかを評価するために、EC50値にわたる対のチェッカーボード希釈系列を用いて、中和アッセイを行った。各抗体を以下の表9に示したように希釈し、他方、ウイルス濃度は一定であった。抗体濃度の種々の組合せでの、上皮細胞についての、感染した細胞のパーセントを以下の表9に示す:中和アッセイを用い、前記したように、HB1およびhu8G8についてのEC50を、0.8、0.016、0.0032μg/mlの他の抗体の存在下で決定した。これらの実験の結果を以下の表10および11に、および図17に示す。各抗体単独の能力を種々の比率の組合せと比較すると、相乗作用または拮抗作用の証拠は無かった。例えば、hu8G8の能力の曲線をhu8G8のそれおよびHB1の0.08μg/mlと比較すると、我々は、曲線が重複していることを見出した。今度は、HB1能力曲線の各々は種々の濃度のhu8G8の存在下で重複した。かくして、比率の広い範囲では、抗体の間に相乗作用または拮抗作用の証拠は無い。実施例7-開発されたウイルス耐性の評価ヒトCMVはまたはヒト免疫不全ウイルスと比較して比較的低い突然変異率を有するが、耐性突然変異の発生を介する、HB1またはhu8G8または双方に対する中和を回避するウイルスの能力を評価した。ウイルスを、最適下濃度のHB1、またはhu8G8または一緒にしたHB1およびhu8G8抗体の双方のいずれかの存在下で成長させた。各抗体の濃度は、ウイルスを各週に新しい細胞に継代するにつれて徐々に増大した。各個々の抗体に対して耐性である突然変異体ウイルスが観察されたが、突然変異体は該組合せに対する耐性を付与しなかった。全ての耐性ウイルス突然変異体は単一のプラークから出現した。HB1による中和に対する耐性を付与する突然変異体が出現した。しかしながら、これらの突然変異体は、中和アッセイによって示されるように、同様のEC50を持つhu8G8に対して依然として感受性であった。加えて、hu8G8によって中和に対する耐性を付与する突然変異体が出現し、およびこれらの突然変異体は、依然として、同様なEC50を持つHB1に対して感受性であった。HB1およびhu8G8抗体に対する耐性の分子性質を理解するために、各耐性株からのgB、gH、gL、UL128、UL130、およびUL131を配列決定した。HB1に対して耐性である全ての株はgHにおいて単一の非-保存的アミノ酸突然変異を保有し、およびVR1814およびD1株と比較して、他の突然変異は他の糖蛋白質で見出されなかった。HB1に対して耐性である11の個々の株が生じ、3つのアミノ酸のみにおいて5つの区別されるヌクレオチド突然変異を含む。これらのアミノ酸のいずれも、配列決定されているか、または公表された配列を有する臨床株において突然変異したことが見出されなかった。hu8G8に応答しての突然変異は、あまり頻繁には生起せず、3つの株のみが耐性であることが判明した。hu8G8に対して耐性である全ての3つの株はUL131において単一の非-保存的アミノ酸突然変異を保有し、VR1814およびD1株と比較して、他の突然変異は他の糖蛋白質において見出されなかった。突然変異したgHおよびUL131配列を60の入手可能な臨床株配列と比較すると、該株のいずれもこれらの突然変異を運ばなかった。細胞に感染するHB1-耐性株の能力をD1株に対して比較すると、これらの耐性株はかなりの侵入欠陥を有し、これらの株はインビボでの成長に対して減衰するであろうことを示唆する。細胞に感染するhu8G8-耐性株の能力をD1株と比較すると、耐性株は等しい効力にて細胞に感染できることが見出された;しかしながら、これらの株は非常に遅く成長し、生産における欠陥を示唆する。さらなる分析が、この減衰についてのメカニズムを理解するのに必要とされる。これらの突然変異が、各々、gHおよびUL131に結合するHB1およびhu8G8の能力に影響したかを決定するために、部位-特異的突然変異誘発を用いて、HEK-293T細胞の表面に耐性突然変異を持つ複合体Iを一過的に発現させ、および抗体結合のFACS分析を行った。P171に対する突然変異は、HB1に対して2ないし5倍より耐性であったに過ぎず、およびgH/gLに対するこの抗体の結合は認識可能に変化しなかった。しかしながら、HB1-突然変異体2、5および6で見出された突然変異は、結合するHB1の能力を完全に排除した。さらに、これらのウイルス突然変異体はHB1によって中和されなかった。突然変異体4は中間的表現型を提示し;それはHB1による中和に対して500倍より耐性であったが、HB1への結合は依然として検出できた。UL131における突然変異がどのようにしてhu8G8結合に影響したかを決定するために、HEK-293T細胞のgH/gL/UL128/UL130/UL131の野生型または突然変異体複合体でのトランスフェクションを行い、および抗-gH、抗-UL131_993およびhu8G8への結合をFACS分析によって測定した。全ての3つのUL131突然変異は、gH/gL/UL128/UL130/UL131複合体についてのhu8G8の結合を排除した。HB1-耐性突然変異体を、HCMV糖蛋白質Hの構造のモデルにマッピングした。突然変異した残基の全てをgHの同一面にマッピングした。HB1FabをgHの構造にモデル化した。HB1Fabのフットプリントは全ての突然変異を含み、HB1がこれらの突然変異によって規定されるエピトープに結合することを示唆する。同様に、hu8G8-耐性突然変異体は相互に対して近接しているが、UL131についての構造は知られておらず、双方は推定アルファ-ラセンドメインにマッピングされ、およびラセンの同一面に存在すると予測される。かくして、結合分析と一緒にして、耐性突然変異は、gH/gL/UL128/UL130/UL131複合体に対するHB1およびhu8G8双方についてのエピトープを解明する。実施例8-親和性分析HB1およびhu8G8双方の親和性は、各々、以下に記載するように、バイアコアおよびスキャッチャード分析によって決定した。可溶性バキュロウイルス-発現gH/gLに対するHB1の親和性は、バイアコア分析によって決定し、および1nMであると判明した。具体的には、バキュロウイルスが発現した分泌gH/gLに結合するHB1の能力は、BIAcore3000機器を用いる表面プラズモン共鳴測定によって評価した。SPRベースのバイオセンサーは、表面近くの屈折率の変化を報告する。蛋白質標的がセンサーチップ表面に共有結合により固定化されると、SPRを用いて、表面に注入された結合パートナーの非共有結合相互作用をモニターすることができ;分析物結合のリアルタイム測定を用いて、相互作用の反応速度論および親和性の双方を決定することができる。分析物Bが固定化されたリガンドAに結合する1:1相互作用の場合において、平衡は数式1:を用いて記載される。式1において、konは会合速度定数であり、koffは解離速度定数であって、平衡解離定数KDはKD=koff/konから決定される。1:1結合についての複合体形成の速度は数式2:を用いて決定される。SPRシグナルの項で表現すると、数式2は数式3:として書くことができる。数式3においては、Cは遊離分析物の濃度であって、Rmaxは表面の最大分析物結合能力である。同様に、溶液中で二量体化して、2つの結合部位を形成することができる分析物Bについては、平衡は数式4によって記載することができる。結合の速度の濃度依存性、および遊離分析物の不存在下における解離の速度を測定することによって、反応速度定数を決定し、およびそれを用いてKDを計算することができる。SPR測定は、HB1を非共有結合により固定化するための抗-Fc捕獲方法を用いて行うことができ、続いて、結合の反応速度論の決定のために変化させた濃度のgH/gLを注入した。CM5バイオセンサーチップをドッキングさせ、電気泳動用緩衝液、150mMNaCl、および0.01ポリソルベート20で初回刺激し、および製造業者によって提供された指示に従って70グリセロールで正規化した。以下に簡単に概説するように、マウスモノクローナル抗-ヒトFc抗体をCM5チップの全ての4つのフローセルに固定化した。製造業者によって記載されたプロトコルに従い、かつ7分の活性化時間を用い、N-エチルN’カルボジイミド塩酸塩およびN-ヒドロキシスクシンイミドを用いてフローセルを活性化した。次いで、10mM酢酸ナトリウムpH5.0中に希釈された60μLの25μg/mL抗体を10μL/分の流速で注入することによって、アミンカップリングを通じて、活性化されたマトリックスを捕獲抗体と反応させた。カップリング注入の最後において、5μL/分の流速での35μLの1Mエタノールアミン-HClの注入によって、いずれの残存する未反応のNHS基も不活化した。このようにして共有結合によって固定化された捕獲抗体の量は、カップリング手法の前および後におけるSPRシグナルから見積もり、それが4つのフローセルにわたって8000ないし9500RUの範囲を与えた。約100未満のRmax値は、決定することができる速度定数の範囲を制限することなく良好なノイズに対するシグナルの比率を供するものとして共通して認められている。予備的な実験は、30μL/分の流速における0.13μg/mLHB1の60μLの注入の結果、約50RUのシグナルがgH/gLでの飽和に際して観察されるような十分なHB1の捕獲がもたらされたことを示した。かくして、HB1のこの濃度および注入プロトコルを速度定数の決定で用いた。結合測定は、参照として用いたフローセル1にて、前記したようにHB1をフローセル2に捕獲することによって行った。2倍増分にて0.39nMないし100nMの濃度で変化させたgH/gLの溶液を電気泳動用緩衝液中で調製した。30μL/分の流速におけるセンサーチップ表面への60μLのこれらの溶液の注入のために、センサーグラムを収集した。センサーチップを25°Cで維持し、および注入の最後に続いて10分間、解離をモニターした。センサーチップ表面が、30μLの3MMgCl2の注入を介して結合サイクルの間に再生された。この注入は、捕獲抗体からのいずれの残存するHB1:gH/gL複合体の解離も引き起こした。次いで、次の結合サイクルのために、HB1を前記したフローセル2上に捕獲した。ブランクセンサーグラムを、センサーチップ上への電気泳動用緩衝液の注入のために同様に収集した。まず、参照セルで測定されたシグナルを差し引くことによって、動的分析のために、観察されたセンサーグラムを調製した。曲線の再生部分から得られたシグナルを除去した。次いで、プレ-分析物注入ベースラインの平均RU値を差し引くことによって、センサーグラムをゼロとした。最後に、電気泳動用緩衝液のみの注入のために測定されたセンサーグラムをgH/gLを含有する溶液の注入のために得られた曲線から差し引いた。データは、製造業者によって供給されたソフトウェアを用い、1:1のラングミュアー結合モデルまたは二価分析物モデルに従って分析した。合計SPRシグナルはgH/gL濃度と共に増加し、これは、Fc-捕獲HB1が抗原結合に対して能力があったことを示す。1:1ラングミュアー結合モデルに従ったデータの分析は、表17に示された速度定数にて0.15nMの見掛けの平衡解離定数を示した;しかしながら、計算された曲線は、2.1の比較的大きなχ2の値を伴う観察されたセンサーグラムによく合致しなかった。観察されたセンサーグラムは二価分析物KDモデルによって良好に記載され、1.0nMの見掛けのKDおよび表18に示された速度定数を生じた。バイアコアを用いてhu8G8の親和性を決定できなかったので、スキャッチャード分析を代替モデルとして使用した。この方法においては、ヨウ素化抗体を未標識抗体の希釈シリーズと混合し、および競合についてアッセイした。MunsonおよびRodbardのフィッティングアルゴリズムを用いて結果をプロットして、抗体の親和性を決定した。平均KdはHB1について1.27nMであって、hu8G8について2.03nMである。また、HB1およびhu8G8双方についてのアデノウイルス細胞-表面-発現gH/gL/UL128/UL130/UL131複合体についてのスキャッチャード分析によって親和性測定を決定し、各々、1.27nMおよび2.03nMであることが判明した。具体的には、Iodogen方法を用い、HB1およびhu8G8をヨウ素化した。放射性標識抗体を、NAP-5カラムを用いるゲル濾過によって遊離125I-Naから精製した。精製されたhu8G8抗体は12.30μCi/μgの特異的活性を有し、および精製されたHB1抗体は14.66μCi/μgの特異的活性を有した。固定された濃度のヨウ素化抗体を含有し、かつ未標識抗体の濃度を減少させる50μlの競合反応混合物を96ウェルプレートに入れた。蛋白質複合体gH/gL/128/130/131を発現する、アデノウイルスにより一過的にトランスフェクトされたARPE-19細胞を、SigmaAccutaseSolutionを用いてフラスコから脱着させ、パラホルムアルデヒドで固定し、および結合緩衝液で洗浄した。洗浄した細胞を、0.2mLの結合緩衝液中の25,000細胞の密度で、50μLの競合反応混合物の三連を含有する96ウェルプレートに加えた。細胞との各競合反応におけるヨウ素化抗体の最終濃度は100pMであり、および細胞との競合反応における未標識抗体の最終濃度は変化させ、500nMで出発し、次いで、10の濃度について1:2倍希釈によって減少させ、ゼロ添加緩衝液のみの試料を含んだ。細胞との競合反応物を室温にて2時間インキュベートし、次いで、MilliporeMultiscreenフィルタープレートに移し、結合緩衝液で4回洗浄して、無結合ヨウ素化抗体を分離した。フィルターをWallacWizard1470ガンマカウンターでカウントした。MunsonおよびRodbardのフィッティングアルゴリズムを用いて、抗体の結合親和性を決定する、NewLigandソフトウェアを用いて結合データを計算した。実施例9-複合体Iへのhu8G8結合の分析hu8G8の複合体Iへの結合をさらに特徴付けるために、ELISAアッセイを行って、hu8G8が、実施例7において同定された耐性突然変異を含有するUL131の一部に結合できたかをテストした。具体的には、UL131をコードするDNAを、位置41におけるセリンについてのコドンから位置68におけるセリンについてのコドンから増幅させ、N末端His6、GST、およびTEV開裂部位を持つ制限-独立クローニングベクターにクローン化した。UL131のこの部分は該蛋白質の二次構造において推定アルファ-ラセンを形成する。また、UL131を、複合体Iとの関係でUL131へのhu8G8結合を排除する突然変異Q47Kでクローン化した。配列実証構築体をE.coli株Rosetta2中で成長させた。スターター培養を、50μg/mlカルベニシリンを含むLB培地中で30°Cにて一晩成長させた。1Lの培養における蛋白質発現は、0.3mMIPTGにてOD6000.7において16°Cで一晩誘導した。細胞を収穫し、音波処理、およびEDTA-フリーのプロテアーゼ阻害剤錠剤を含有する100mMTrispH8.0、500mMNaCl、5グリセロール中の細胞破壊器によって直ちに溶解させた。溶解させた細胞を10000rpmで40分間沈降させ、および清澄化された溶解物を重力流Ni-キレート化アフィニティーカラムに負荷した。カラムを、50mMイミダゾールを含む、10カラム容量の緩衝液Aおよび10カラム容量の緩衝液Aで洗浄した。蛋白質を100mMTrispH8.0、500mMNaCl、5グリセロール、500mMイミダゾールで溶出させ、直ちに、50mMTrispH8.0、200mMNaCl、および5グリセロールに透析した。蛋白質を、25mMTrispH8.0、200mMNaCl、および5グリセロール中でのサイズ排除クロマトグラフィーカラムでさらに精製した。UL131蛋白質断片へのhu8G8結合を決定するために、MaxsorbELISAプレートを、炭酸塩コーティング緩衝液中のウェル当たり1μg、200ng、または40ng蛋白質で4°Cにて一晩コーティングした。洗浄緩衝液での3回の洗浄の後、ウェルをアッセイ希釈剤で1時間ブロックした。hu8G8をアッセイ緩衝液中で10μg/mlまたは1μg/mlにおいて1時間インキュベートした。3回の洗浄の後、ウェルを、1:5000のペルオキシダーゼ-コンジュゲーテッド抗-ヒト抗体と共にインキュベートし、または1:500または1:5000のホースラディッシュペルオキシダーゼ-コンジュゲーテッド抗-ペンタ-HISと共に1時間インキュベートした。実験の結果を図24に示し、これは、200ng蛋白質でコーティングし、かつ10μg/mlhu8G8と共にインキュベートしたELISAプレートからのデータを含む。これまでの発明を理解の明瞭性の目的で説明および実施例によって幾分詳細に記載してきたが、該記載および実施例は当該発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書中で引用された全ての特許および科学文献の開示は、ここに引用して、その全体が明示的に援用される。"