"式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体:式中、環Aはアリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;R1、R2、R3またはR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;または、R2およびR3はフェニルとともに、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれる環に縮合していてもよく、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;但し、環Aがフェニルで、R2、R3、R4が水素で、R1が水素、C14アルキル、F、Cl、シアノおよび-OR10から成る群から選ばれた場合、環Aは、C14アルキル、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、-OR11、Fで置換されたC12アルキル、-S2R11、C36アルキルおよび1~2個のNOまたはSを持つC56飽和ヘテロシクリルから選ばれる基で置換されることはできない;R5およびR6は、それぞれ独立して、水素および重水素から成る群から選ばれ;R7は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;R8またはR9は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;またはR8およびR9は、結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルは1以上のNOまたはSmのヘテロ原子を含み、そして該ヘテロシクリルはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;R10はC14アルキルであり;R11はC14アルキル、およびから成る群から選ばれ、そしてmは0,1または2である。下記式IIの構造を持つ化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体を含む、請求項1に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体:。環Aがアリールであり、該アリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよい、請求項1に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。R2、R3およびR4が、それぞれ独立して、水素であり;そしてR1がハロゲンである、請求項3に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。環Aがフェニルであり、該フェニルはハロゲンおよび-OR7から成る群から選ばれる1~5の基でさらに置換されていてもよく、R7がアルキルであり、該アルキルは重水素、ハロゲン、アルコキシおよびシクロアルコキシから成る群から選ばれる1~3の基でさらに置換されていてもよい、請求項3に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。環Aがヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよい、請求項1に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。R2、R3およびR4が、それぞれ独立して、水素であり;そしてR1がハロゲンである、請求項6に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。環Aがまたはチエニルである、請求項6に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。環Aがハロゲンおよび-OR7から成る群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい;ただし、環Aが-OR7式中、R7はC14アルキルで置換されている場合、環Aは1以上のハロゲン原子で同時に置換されていなければならない、請求項1~8のいずれか1項に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。R5またはR6が重水素原子である、請求項1~9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。R7がアルキルであり、該アルキルは1以上の重水素原子でさらに置換されていてもよい、請求項1~9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。化合物が、から成る群から選ばれる、請求項1~11のいずれか1項に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。製造法が、式IAの化合物を式IBの化合物に変換し、さらに、式IBの化合物を式Iの化合物に脱保護する工程を含み;式中、R1~R6および環Aは、請求項1における定義と同じであり;XおよびYは、ヒドロキシルの保護基であり、好ましくはアルキルまたはベンジルである、請求項1に記載の式Iの化合物の製造法。請求項1~12のいずれか1項に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体の治療上の有効量と薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤の製造における、請求項1~12のいずれか1項に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項14に記載の医薬組成物の使用。糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患であって、該疾患を治療しまたは進行や発症を遅らせるための薬物の製造における、請求項1~12のいずれか1項に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項14に記載の医薬組成物の使用。請求項1~12のいずれか1項に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項14に記載の医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患の治療方法。糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患であって、該疾患を治療しまたは進行や発症を遅らせるための薬物としての、請求項1~12のいずれか1項に記載の式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項14に記載の医薬組成物の使用。結論として、SGLTs阻害剤、特にSGLT-2阻害剤は、抗糖尿病薬としての用途や新規の抗糖尿病剤の有望な候補であることが明らかになった。特許文献1~4は、SGLT-2阻害剤としての用途に一連のCアリールグルコシドおよび誘導体を開示しているが、効果、薬物動態および安全性を改善した新規化合物がなお至急に糖尿病や関連の代謝疾患に求められている。本発明は式Iの化合物を開示し、そのような化合物が優れたSGLT-2阻害と血糖降下作用を有することを見出している。本発明は、式Iの化合物および互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの薬学的に許容される塩、およびそれらの代謝物、前駆体またはプロドラッグに関する。式中、環Aはアリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群の1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい;R1、R2、R3またはR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、アルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよい;またはR2およびR3はフェニルとともに、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれる環に縮合していてもよく、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;但し、環Aがフェニルで、R2、R3、R4が水素で、R1が水素、C14アルキル、F、Cl、シアノおよび-OR10から成る群から選ばれた場合、環Aは、C14アルキル、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、-OR11、Fで置換されたC12アルキル、-S2R11、C36シクロアルキルおよび1~2個のNOまたはSで置換されたC56飽和ヘテロシクリルから選ばれる基で置換されることはできない;R5またはR6は、それぞれ独立して、水素および重水素から成る群から選ばれ;R7は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、重水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよい;R8またはR9は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよい;またはR8およびR9は、結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルは1以上のNOまたはSmのヘテロ原子を含み、そして該ヘテロシクリルはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;R10はC14アルキルであり;R11はC14アルキル、およびから選ばれ、そしてmは0,1または2である。好ましくは、式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体は、下記式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩などである;式中、環AおよびR1R6は、式Iで定義したものと同じである。好ましくは、本発明は式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体変異性体に関し、式中:環Aはアリールであり、該アリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよい;好ましくは、本発明は式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中:環Aはアリールであり、該アリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であり;R1はハロゲンである。好ましくは、本発明は式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中:環Aはフェニルであり、該フェニルはハロゲンおよび-OR7から成る群から選ばれる1~5の基でさらに置換されていてもよく、R7はアルキルであり、該アルキルは重水素、ハロゲン、アルコキシおよびシクロアルコキシから成る群から選ばれる1~3の基でさらに置換されていてもよい。好ましくは、本発明は式IIの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中:環Aはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよい。好ましくは、本発明は式IIの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中:環Aはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であり;R1はハロゲンである。好ましくは、本発明は、環Aがまたはチエニルである式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関する。好ましくは、本発明は式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中:環Aはアリール、ハロゲンおよび-OR7から成る群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよく、該アリールは1以上のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい;ただし、環Aが-OR7で置換されている場合式中、R7はC14アルキル、環Aは1以上のハロゲン原子で同時に置換されていなければならない。好ましくは、本発明は、R5またはR6が重水素である式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関する。好ましくは、本発明は式Iの化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中、R7はアルキルであり、該アルキルは1以上の重水素原子でさらに置換されていてもよい。式Iの化合物は不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体混合物の形態でまたはメソ化合物として存在することができる。本発明はこれらすべての形態を含んでいる。ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体混合物は、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、および高速液体クロマトグラフィなどの慣用の方法で単離することが出来る。本発明の好ましい化合物としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない:またはこれらの薬学的に許容される塩、またはこれらの立体化学的な異性体。本発明は式Iの化合物の製造法に関し、以下の工程を含む:式IAの化合物を式IBの化合物に変換する工程;式IBの化合物を式Iの化合物に脱保護する工程;式中、R1~R6および環Aは、式Iにおける定義と同じであり;XおよびYは、ヒドロキシルの保護基であり、好ましくはアルキルまたはベンジルである。本発明は、ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤の製造における式Iの化合物、その生理学的塩およびそれらの立体異性体の使用に関する。また、本発明は、下記疾患を治療し、または進行や発症を遅らせるための薬物の製造における式Iの化合物、その生理学的塩およびそれらの立体異性体の使用に関し、該疾患としては、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる。本発明はまた、式Iの化合物、その医薬的塩およびそれらの立体異性体の治療上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患の治療法に関する。本発明はまた、下記疾患を治療し、または進行や発症を遅らせるための薬物としての使用のための式Iの化合物、その医薬的塩およびそれらの立体異性体に関し、該疾患としては、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる。さらに本発明は、式Iの化合物、その医薬的に許容される塩またはそれらの立体異性体の治療上の有効量と医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。また本発明は、下記疾患を治療し、または進行や発症を遅らせるための薬物の製造における該医薬組成物の使用に関し、該疾患としては、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる。本発明はまた、該医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患の治療法に関する。本発明はまた、下記疾患を治療し、または進行や発症を遅らせるための薬物としての該医薬組成物の使用に関し、該疾患としては、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から選ばれる。発明の詳細な説明特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で用いた用語は下記の意味を有する。アルキルとは、C1C20の直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくはアルキル基は1~12個の炭素原子を持つアルキルである。代表例としては、これらに限られないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、およびこれらの分枝鎖の異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は1~6個の炭素原子を持つ低級アルキルである。代表例としては、これらに限られないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は、置換されていてもまたは無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。シクロアルキルとは、飽和および/または部分的に不飽和の単環式または多環式の炭化水素基をいい、3~20の炭素原子を有する。好ましくは、シクロアルキル基は3~12の炭素原子を有するシクロアルキルである。より好ましくは、シクロアルキル基は3~10の炭素原子を有するシクロアルキルである。単環式シクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環および架橋環を持つシクロアルキルが挙げられる。スピロシクロアルキルとは、1つの共通の炭素原子スピロ原子と呼ばれる通じて結合した環を持つ5~20員の多環式炭化水素基をいい、1以上の環は1以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たない。好ましくは、スピロシクロアルキルは6~14員、より好ましくは7~10員である。スピロ環の間の共通のスピロ原子の数に従って、スピロシクロアルキルは単環式スピロ環、二環式スピロ環または多環式スピロ環に分けられ、好ましくは単環式スピロ環または二環式スピロ環でえある。より好ましくはスピロシクロアルキルは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員の単環式スピロ環である。スピロシクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:縮合シクロアルキルとは、5~20員の多環式炭化水素基をいい、系内の各環は炭素原子の隣り合ったペアを他の環と共有していて、1以上の環は1以上の二重結合を含有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たない。好ましくは、縮合シクロアルキル基は6~14員、より好ましくは7~10員である。構成する環の数により、縮合シクロアルキルは、縮合二環式環、三環式環、四環式環または多環式環に分けられ、好ましくは縮合二環式環または三環式環である。より好ましくは、縮合シクロアルキルは5員/5員、または5員/6員の縮合二環式環である。縮合シクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:架橋シクロアルキルとは、5~20員の多環式炭化水素基をいい、系内の各2つの環は2個の接続していない炭素原子を共有している。該環は1以上の二重結合を持っていてもよいが、完全に共役したπ電子系は持たない。好ましくは、架橋シクロアルキルは6~14員、より好ましくは7~10員である。構成する環の数により、架橋シクロアルキルは架橋二環式環、三環式環、四環式環または多環式環に分けられ、好ましくは二環式環、三環式環または四環式環架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式環または三環式環架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:該シクロアルキルはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環アルキルに縮合していてもよいが、親構造と結合している環はシクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、インダニル酢酸、テトラヒドロナフタレン、ベンゾシクロヘプチルなどが挙げられる。該シクロアルキルは置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。アルケニルとは、少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素二重結合をもつ、上記で定義したアルキルをいう。例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-、2-または3-ブテニル等をいう。アルケニル基は置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。アルキニルとは、少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素三重結合をもつ、上記で定義したアルキルをいう。例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-、2-または3-ブチニル等をいう。アルキニル基は置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。ヘテロ環アルキルとは、環構成原子としてN,OおよびSOm式中、mは0,1または2から成る群から選ばれる1以上のヘテロ原子を有するが、環に中の-O-O-,-O-S-または-S-S-は除き、残りの環原子は炭素である3~20員の飽和および/または部分的に不飽和の単環式または多環式の炭化水素基をいう。好ましくは、ヘテロ環アルキルは、1~4個の該ヘテロ原子を有する3~12員;より好ましくは、3~10員である。単環式ヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、スルホ-モルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。多環式ヘテロ環アルキルとしては、スピロ環、縮合環および架橋環を持つヘテロ環アルキルが挙げられる。スピロヘテロ環アルキルとは、1つの共通の炭素原子スピロ原子と呼ばれる通じて結合した環を持つ5~20員の多環式ヘテロ環アルキル基をいい、該環は環原子としてN,OおよびSOp式中、pは0,1または2から成る群から選ばれる1以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素であって、1以上の環は1以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たない。好ましくは、スピロヘテロ環アルキルは6~14員、より好ましくは7~10員である。共通の原子の数により、スピロヘテロ環アルキルは単環式スピロヘテロ環アルキル、二環式スピロヘテロ環アルキルまたは多環式スピロヘテロ環アルキルに分けられ、好ましくは単環式スピロヘテロ環アルキルまたは二環式スピロヘテロ環アルキルでえある。より好ましくはスピロヘテロ環アルキルは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員の単環式スピロヘテロ環アルキルである。スピロヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:縮合ヘテロ環アルキルとは、5~20員の多環式ヘテロ環アルキル基をいい、系内の各環は炭素原子の隣り合ったペアを他の環と共有していて、1以上の環は1以上の二重結合を含有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たず、該環は環原子としてN,OおよびSOp式中、pは0,1または2から成る群から選ばれる1以上のヘテロ原子を有していて、残りの環原子は炭素である。好ましくは、縮合ヘテロ環アルキルは6~14員、より好ましくは7~10員である。構成する環の数により、縮合ヘテロ環アルキルは、縮合二環式環、三環式環、四環式環または多環式環に分けられ、好ましくは縮合二環式環または三環式環である。より好ましくは、縮合ヘテロ環アルキルは5員/5員、または5員/6員の縮合二環式環である。縮合ヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:架橋ヘテロ環アルキルとは、5~14員の多環式ヘテロ環アルキル基をいい、系内の各2つの環は2個の接続していない炭素原子を共有し、該環は1以上の二重結合を持っていてもよいが、完全に共役したπ電子系は持たず、そして該環は環原子としてN,OおよびSOm式中、mは0,1または2から成る群から選ばれる1以上のヘテロ原子を有していて、残りの環原子は炭素である。好ましくは架橋ヘテロ環アルキルは6~14員、より好ましくは7~10員である。構成する環の数により、架橋ヘテロ環アルキルは架橋二環式環、三環式環、四環式環または多環式環に分けられ、好ましくは二環式環、三環式環または四環式環架橋ヘテロ環アルキルであり、より好ましくは二環式環または三環式環架橋ヘテロ環アルキルである。架橋ヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:該ヘテロ環アルキルはアリール、ヘテロ環アルキルまたはシクロアルキルに縮合していてもよく、親構造と結合する環はヘテロ環アルキルである。架橋ヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基などが挙げられる:ヘテロ環アルキルは置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。アリールとは、6~14員の全て炭素の単環式または多環式縮合環縮合環系とは系の各環が隣り合った炭素原子のペアを系の他の環と共有していることを意味する基をいい、完全に共役したπ電子系をもっている。好ましくは、アリールはフェニルやナフチルなどの6~10員である。該アリールはヘテロアリール、ヘテロ環アルキルまたはシクロアルキルに縮合していてもよく、親構造と結合する環はアリールである。アリールの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:アリール基は置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。ヘテロアリールとは、環原子としてN,OおよびSから成る群から選ばれる1~4のヘテロ原子を有するヘテロアリールをいい、5~14の環原子を持ち、好ましくは5~10員環、より好ましくは5または6員環である。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル等が挙げられる。該ヘテロアリールは、アリール、ヘテロ環基またはシクロアルキルの環と縮合していてもよく、親構造と結合する環はヘテロアリールである。代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:ヘテロアリール基は置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。アルコキシルとは、-O-アルキル基をいい、アルキルは上記定義の通りである。代表例としては、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。アルコキシルは置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。シクロアルコキシとは、-O-シクロアルキル基をいい、シクロアルキルは上記定義の通りである。代表例としては、これらに限られないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。シクロアルコキシは置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、-OR7、-SmR7、-CR7、-COR7、-NR8R9および-CNR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。ヒドロキシとは、-OH基をいう。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。アミノとは、-NH2基をいう。シアノとは、-CN基をいう。ニトロとは、-NO2基をいう。ベンジルとは、-CH2-フェニル基をいう。オキソとは、=O基をいう。カルボン酸とは、-COOH基をいう。カルボン酸エステルとは、-COOアルキルまたはシクロアルキル基をいう。チエニルとは、基をいう。任意のoptionalまたは任意にoptionallyは、続いて記載する事項または状況が生じても、生じなくてもよいことを、そしてその記述はその事項または状況が生じても、生じなくてもよい場合を含むことを意味している。例えば、アルキル基でさらに置換されていてもよいヘテロ環基はアルキルは存在しても、しなくてもよいことを意味し、その記載はヘテロ環基がアルキル基で置換されている場合とヘテロ環基がアルキル基で置換されていない場合を含んでいる。置換されたとは、基の1以上の水素原子、好ましくは最大5、より好ましくは1~3が、相当する数の置換基で置き換えられていることをいう。もちろん、置換基はそれらの可能な化学的位置にのみ存在する。当業者は過度の努力を払うことなく、可能な置換基か不可能か実験や理論により決めることができる。例えば、フリーの水素を持つアミノ基またはヒドロキシル基を不飽和結合を持つ炭素原子オレフィンなどと結合する場合は不安定である。医薬組成物とは、本明細書で記載した1以上の化合物、または生理学的/薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、生理学的/薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の化学成分との混合物をいう。医薬組成物の目的は、化合物の生命体への投与を容易にし、活性成分の取り込みをより効果的にすることである。シンドロームXメタボリックシンドロームとしても知られていると総称される状態、疾患および病弊は、参照することにより本明細書に取り込むJohannssonJClinEndocrinolMetab199782727734に詳述されている。mおよびR7~R9は式Iで定義したとおりである。具体的実施方法本発明の目的を完遂するために、本発明を下記の技術的解決に適用する。本発明による式Iの化合物または薬学的に許容される塩またはそれらの立体化学的異性体の製造法は、以下の工程を含む:塩基性条件下、化合物aをクロロシリカン試薬と室温で反応させてシリルで保護した化合物bを得、これをNaHと臭化ベンジルで処理して化合物cを得る。メタノール溶液中で、化合物cのシリル保護基を塩化アシルで脱保護して、ヒドロキシ化合物dを得、これを酸化してアルデヒドeを得る。次いで化合物eをホルムアルデヒド溶液中で水酸化ナトリウムと反応させて、二ヒドロキシ化合物f化合物IAともいうを得た。トリフルオロ酢酸TFAで処理し、化合物IAを化合物IBに変換し、化合物IBのベンジル保護基をパラジウム/カーボン接触水素化により還元して、式Iの化合物を得た。式中、R1~R6は上記式Iにおける定義と同じであり、XおよびYはヒドロキシルの保護基で、好ましくはアルキルまたはベンジル基である。本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。全ての化合物の構造は核磁気共鳴1HNMRおよび/またはマススペクトルMSにより同定した。1HNMRケミカルシフトはppm10-6で記録した。1HNMRはBrukerAVANCE400分光計で行った。適当な溶媒としては、内部基準にテトラメチルシランTMSを用いて、重メタノールCD3OD,重クロロホルムCDCl3および重ジメチルスルホキシドDMSO-d6などである。MSはFINNIGANLCQAdマス分光計で測定した。HPLCはAgilent1200DAD高圧液体クロマトグラフィ分光計SunfireC18150×46mmクロマトグラフ用カラムおよびWaters26952996高圧液体クロマトグラフィ分光計GiminiC18150×46mmクロマトグラフ用カラムで行った。使用した薄層シリカゲルはYantaiHuanghaiHSGF254またはQingdaoGF254シリカゲルプレートである。TLCに用いたプレートの厚みは0.15mm~0.2mmで、生成物の精製に使用したプレートの厚みは0.4mm~0.5mmであった。通常使用したカラムクロマトグラフィは、担体はYantaiHuanghai200~300メッシュシリカゲルであった。本発明の出発物質は、公知のものまたはABCRGmbHCoKGAcrosOrganicsAldrichChemicalCompanyAccelaChemBioIncDaruiFinechemicalCoLtdなどから購入したか、または従来技術における慣用的な合成法で合成することができる。用語アルゴン雰囲気または窒素雰囲気とは、反応フラスコが約1Lのアルゴンまたは窒素で満たした風船を備えているような雰囲気をいう。用語水素雰囲気とは、反応フラスコが約1Lの水素で満たした風船を備えていることをいう。加圧水素化反応は、Parr3916EKX水素化分光計およびQL500水素発生器またはHC2SS水素化分光計で行った。水素化反応では、反応系は通常真空にし、次いで水素で満たす;この操作を3回繰り返す。マイクロ波反応は、CEMDiscoverS908860型マイクロ波反応器で行った。特に断らない限り、反応は窒素またはアルゴン雰囲気で行った。特に断らない限り、実施例で用いた溶液は水溶液である。特に断らない限り、反応温度は室温である。室温は、最も自然な温度、20°C~30°Cである。実施例における反応過程は、薄層クロマトグラフィTLCでモニターした。展開溶媒系は、ジクロロメタンとメタノールの系、ヘキサンと酢酸エチルの系、石油エーテルと酢酸エチルの系およびアセトンである。溶媒の容積比は化合物の極性により調整した。カラムクロマトグラフィの溶出系と薄層クロマトグラフィの展開溶媒系は;A:ジクロロメタンとメタノールの系、B:n-ヘキサンと酢酸エチルの系、C:ジクロロメタンとアセトンの系である。溶媒の容積比は化合物の極性により調整し、場合によってはトリエチルアミンなどの塩基性剤や酢酸などの酸性剤を添加して調整した。54クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール工程16シリルオキシメチル24クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール24クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール1aWO2010022313の方法に従って調製3.0g,6.06mmolをピリジン20mLに溶解し、次いで4-ジメチルアミノピリジン148mg,1.21mmolおよびTBSCl1.1g,7.27mmolを順次添加した。反応混合液は16時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣は酢酸エチル100mLおよび水100mLに溶解して、分液した。水相は酢酸エチル100mLで抽出し、有機層は水50mLで洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物6シリルオキシメチル24クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール1b3.0g、黄色固体を得た。収率81.1。1HNMRδ750738708682404388382375359340307306090053010007工程2345トリベンジルオキシ64クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシターシャリィブチルジメチルシラン6シリルオキシメチル24クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール1b3.0g,4.92mmolをN,N-ジメチルホルムアミド50mLに溶解し、0°Cに冷却した。60NaH984mg,24.6mmolを添加した。次いで反応混合液を室温に暖め、15分撹拌して、臭化ベンジル2.95mL,25.6mmolを添加した。混合液は16時間撹拌した。反応混合液はメタノール5mLを添加した後、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル100mLに溶解して、分液した。有機抽出液は水50mL×2で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮して、粗標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシターシャリィブチルジメチルシラン1c4.26g、黄色グリースを得たが、このものは精製することなく次の工程に直接使用した。工程3345トリベンジルオキシ64クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール粗345トリベンジルオキシ64クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシターシャリィブチルジメチルシラン1c4.26g、4.92mmolをメタノール30mLに溶解し、塩化アセチル52μL,0.74mmolを添加した。反応混合液は1時間撹拌した。反応混合液は減圧濃縮し、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール1d2.3g、黄色グリースを得た。収率62.2。1HNMRδ735720703680492470450417405385370340330307063048工程4345トリベンジルオキシ64クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド塩化オキサリル0.19mL,2.2mmolをメチレンクロライド10mLに溶解して、-78°Cに冷却し、ジメチルスルホキシドのメチレンクロライド溶液5mLと345トリベンジルオキシ64クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール1d1.3g,1.7mmolのメチレンクロライド溶液10mLを滴下した。混合液は-78°Cで30分間撹拌した。その後、反応混合液はトリエチルアミン1.18mL,8.5mmolを添加した後、室温に暖め1~2時間撹拌した。反応混合液は、1M塩酸10mLを添加した後、分液した。有機相は飽和食塩水10mL×2で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、粗標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド1e1.3g、無色オイルを得たが、このものは精製することなく次の工程に直接使用した。MSmz7803M18工程5345トリベンジルオキシ64クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール粗345トリベンジルオキシ64クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド1e1.3g,1.7mmolを1,4-ジオキサン15mLに溶解し、反応混合液に37ホルムアルデヒド溶液2.6mL,34mmolと水酸化ナトリウム204mg,5.1mmolの水溶液5.1mLを添加した。反応混合液は70°Cで4時間撹拌した後、50°Cに冷却して、16時間撹拌した。反応混合液に飽和食塩水20mLを加えて酢酸エチル20mL×3で抽出した。有機抽出液飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mL、飽和食塩水20mL×3で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮した。次いで残渣に混合液THFとMeOH、v:v=1:120mLを加え、水素化ホウ素ナトリウム130mg,3.4mmolを添加した。反応混合液は30分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル50mLに溶解し、分液した。有機抽出液は飽和食塩水10mL×2で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、次いで得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール1f320mg、無色オイルを得た。収率23.7。工程6234トリベンジルオキシ54クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール1f320mg,0.4mmolをメチレンクロライド10mLに溶解して-10°Cに冷却し、トリフルオロ酢酸62mL,0.8mmolを添加した。反応混合液は1時間撹拌した。次いで反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLを添加した後、分液した。水相はジクロロメタン10mLで抽出し、有機抽出液は飽和食塩水10mLで洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物234トリベンジルオキシ54クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール1g230mg、無色オイルを得た。収率75.3。MSmz7803M181HNMRδ733715705686676477427400383370338063048工程754クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール234トリベンジルオキシ54クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール1g220.3mg,0.29mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:110mLに溶解し、1,2-ジクロロベンゼン0.34mL,3mmolとパラジウム/炭素90mg、10を添加した。反応混合液は水素で3回置換して3時間撹拌し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物54クロロ342エトキシフェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール1140mg、白色固体を得た。収率100MSmz5102M181HNMRδ74573671068241440538337836635734005604854クロロ3メチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール工程1オン塩化5ブロモ2クロロベンゾイル2a7.22g,28.45mmolおよび12ジフルオロ3メトキシベンゼン2b4.1g,28.45mmol,CN2003468Aの方法に従って調製をメチレンクロライド50mLに溶解して0°Cに冷やし、三塩化アルミニウム3.4g,25.6mmolを一度に加えた。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は1M塩酸20mLを加えた後、分液し、ジクロロメタン50mL×2で抽出した。有機抽出液は飽和炭酸ナトリウム溶液50mLおよび飽和食塩水50mLで洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物5ブロモ2クロロフェニルオン2c5.1g、黄色固体を得た。収率49.5。MSmz3629M18工程2メタノール5ブロモ2クロロフェニルオン2c5.1g,14.1mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:140mLに溶解して0°Cに冷やし、水素化ホウ素ナトリウム1.07g,28.2mmolを一度に添加した。反応混合液は30分間撹拌した。次いで、反応混合液はアセトン10mLを加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル100mLに溶解して分液した。有機抽出液を水20mL×2で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物5ブロモ2クロロフェニルメタノール2d5.1g、黄色グリースを得た。収率99.6。工程31メチル23ジフルオロ4メトキシベンゼン5ブロモ2クロロフェニルメタノール2d5.1g,14.1mmolをメチレンクロライド40mLに溶解し、トリエチルシラン6.75mL,42.3mmolを加えて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル3.57mL,28.2mmolを滴下した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は飽和炭酸ナトリウム溶液20mLを加えた後、分液した。水相はジクロロメタン20mL×3で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物1メチル23ジフルオロ4メトキシベンゼン2e3.55g、白色固体を得た。収率72.41HNMRδ730733730727681679673669400392工程424クロロ3メチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール1メチル23ジフルオロ4メトキシベンゼン2e3.55g,10.2mmolを混合液THFとトルエン、v:v=1:230mLに溶解して-78°Cに冷却し、nBuLiのn-ヘキサン溶液4.9mL,12.26mmolを滴下した。-78°Cで1時間撹拌した後、345トリス6テトラヒドロピラン2オン2f5.24g,11.22mmol,WO2010048358の方法に従って調製のトルエン30mL溶液を添加した。反応混合液は-78°Cで3時間撹拌した。その後、反応混合液は飽和炭酸ナトリウム溶液30mLを加えた後、減圧濃縮した。残渣は飽和塩化ナトリウム溶液30mLに溶解し、酢酸エチル50mL×3で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物24クロロ3メチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール2g1.31g、白色固体を得た。収率27.9MSmz4291M31工程524クロロ3メチルフェニル2メトキシ6テトラヒドロピラン345トリオール24クロロ3メチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール2g1.31g,2.84mmolをピリジン15mLに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン70ng,0.57mmolおよびトリメチル-クロロ-シラン514mg,3.4mmolを添加した。反応混合液は16時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル150mLに溶解し、ピリジン50mL×2、水30mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液30mLで順次洗浄した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物24クロロ3メチルフェニル2メトキシ6テトラヒドロピラン345トリオール2h1.63g、淡黄色固体を得た。収率:100工程6345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシトリメチルシラン24クロロ3メチルフェニル2メトキシ6テトラヒドロピラン345トリオール2h1.63g,2.84mmolをDMF30mLに溶解して0°Cに冷やし、60NaH570mg,14.2mmolを添加した。次いで反応混合液を室温に暖めて45分間撹拌した。その後、臭化ベンジル1.7mL,14.2mmolを加え、反応混合液を終夜撹拌して反応させた。反応混合液は、メタノール5mLを加えた後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル150mLと水50mLを加え、得られた残渣は分液し、有機抽出液は水50mLで洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシトリメチルシラン2i2.4g、黄色グリースを得た。収率:100工程7345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシトリメチルシラン2i2.4g,2.84mmolをメタノール20mLに溶解し、塩化アセチル30μl,0.43mmolを加えて1時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール2j1.25g、黄色固体を収率:60.4で得た。工程8345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド塩化オキサリルをメチレンクロライド5mLに溶解して-78°Cに冷却し、ジメチルスルホキシド0.26mL,3.59mmolのメチレンクロライド溶液3mLを滴下した。反応混合液は15分間撹拌し、345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール2j1.25g,1.21mmolのメチレンクロライド溶液5mLを滴下した。反応混合液は40分間撹拌した。トリエチルアミン1.19mL,8.55mmolを滴下し、反応混合液を室温に暖めて1.5時間撹拌した。次いで、反応混合液を1M塩酸5mLで洗浄し、有機抽出液を集めて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド2k1.24g、黄色固体を得たが、精製することなく次の工程に使用した。工程9345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド2k1.24g,1.71mmolを1,4-ジオキサン15mLに溶解し、ホルムアルデヒドの37-40水溶液2.8mL,34.2mmolおよび水酸化ナトリウム溶液1.5mL205mg,5.13mmolを添加した。反応混合液は終夜70°Cで撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル30mLと飽和食塩水15mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル15mL×2で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド2m1.29g、黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に使用した。工程10345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド2m1.29g,1.71mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:215mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム129mg,3.42mmolを添加した。反応混合液は20分間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル30mLと飽和食塩水15mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル15mL×2で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール2n520mg、白色固体を収率:40で得た。工程11234トリベンジルオキシ54クロロ3メチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール2n500mg,0.66mmolをジクロロメタン10mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.2mL,2.62mmolを滴下した。反応混合液は1.5時間撹拌した。次いで、反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLで洗浄し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物234トリベンジルオキシ54クロロ3メチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール2p360mg、白色固体を収率:75.3で得た。MSmz7462M18工程1254クロロ3メチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール234トリベンジルオキシ54クロロ3メチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール2p350mg,0.48mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:110mLに溶解し、o-ジクロロベンゼン0.55mL,4.8mmolとパラジウム/炭素300mg、10を順次添加した。反応混合液は水素で3回置換して3時間撹拌し、シリカゲルでろ過して、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物1R2R3S4S5S54クロロ3メチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール2210mg、白色固体を得た。収率:95.5MSmz4591M11HNMRδ74268141641038738236835536154クロロ3メチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール工程11エトキシ23ジフルオロベンゼン2,3-ジフルオロフェノール3a4g,30.7mmolをアセトン60mLに溶解し、炭酸カリウム6.36g,46.1mmolとヨウ化エチル3.19mL,39.9mmolを添加した。反応混合液は70°Cで5時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過した。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル100mLに溶解し、水100mLと飽和食塩水100mLで洗浄し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物1エトキシ23ジフルオロベンゼン3b4.82g、黄色グリースを得た。収率:99.41HNMRδ695689678671412145工程2メタノン塩化5ブロモ2クロロベンゾイル2a7.74g,30.5mmolをジクロロメタン200mLに溶解し、1エトキシ23ジフルオロベンゼン3b4.82g,30.5mmolおよび三塩化アルミニウム4.07g,30.5mmolを添加した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は2M塩酸100mLを加えた後、分液した。有機抽出液は飽和食塩水100mLで洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物メタノン3c8.0g、黄色グリースを得た。収率:70.2。MSmz3769M1工程3メタノールメタノン3c8.0g,21.3mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:1240mLに溶解し、水素化ホウ素カリウム1.73g,32.0mmolを氷冷下添加した。反応混合液は室温で16時間撹拌した。次いで、1M塩酸50mLを添加した。応混合液は減圧濃縮し、ジクロロメタン100mL×2で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物5ブロモ2クロロフェニルメタノール3d8.0g、黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程41メチル4エトキシ23ジフルオロベンゼン5ブロモ2クロロフェニルメタノール3d8.0g,21.2mmolを混合液アセトニトリルとジクロロメタン、v:v=2:1150mLに溶解し、トリエチルシラン10.1mL,63.6mmolおよび三フッ化ホウ素エーテル5.3mL,42.4mmolを添加した。反応混合液は3時間撹拌し、2M水酸化カリウム100mLを添加した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Cを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物1メチル4エトキシ23ジフルオロベンゼン3e5.5g、白色固体を得た。収率:72.4MSmz3605M11HNMRδ736727681676672668417413410150147工程524クロロ3メチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール1メチル4エトキシ23ジフルオロベンゼン3e5.5g、15.3mmolをTHF20mLに溶解して、-78°Cに冷却し、n-BuLiのn-ヘキサン溶液7.3mL,18.3mmolを滴下した。反応混合液は-78°Cで1時間撹拌した。345トリス6テトラヒドロピラン2オン2f7.5g,16.1mmolのTHF溶液30mLを-78°Cで添加し、反応混合液は-78°Cで2時間撹拌した。0.6Mメタンスルホン酸のメタノール溶液51mLを添加し、反応混合液を室温に暖めて16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、水50mLに溶解し、酢酸エチル100mL×4で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣を、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物2S3R4S5S6R24クロロ3メチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール3f3.05g、白色固体を得た。収率:45.5工程66シリルオキシメチル24クロロ3メチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール2S3R4S5S6R24クロロ3メチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール3f3.0g,6.8mmolをピリジン30mLに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン166mg,1.36mmolおよびTBSCl1.23g,8.2mmolを順次添加した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル150mLを添加した。反応混合液は飽和硫酸銅溶液100mLおよび飽和食塩水100mLで順次洗浄した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物6シリルオキシメチル24クロロ3メチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール3g3.75g、白色固体を得た。収率:99.7工程7345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルtertブチルジメチルメトキシシラン6シリルオキシメチル24クロロ3メチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール3g3.75g,6.8mmolをDMF30mLに溶解して0°Cに冷却し、60NaH1.36g,34mmolを添加した。反応混合液を室温に暖めて45分間撹拌し、ヨウ化テトラメチルアンモニウム125mg,34mmolおよび臭化ベンジル4.01mL,34mmolを順次加えた。室温で16時間撹拌し、メタノール10mLを加えた後、反応混合液を減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル100mLに溶解し、分液した。有機抽出液は水50mL×2で洗浄し、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルtertブチルジメチルメトキシシラン3h4.2g、無色グリースを得た。収率:75.0工程8345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルtertブチルジメチルメトキシシラン3h4.7g,5.46mmolをメタノール50mLに溶解し、塩化アセチル80mg,0.82mmolを添加した。反応混合液は室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール3i2.5g、黄色グリースを得た。収率:61.4工程9345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド塩化オキサリル0.37mL,4.37mmolをジクロロメタン20mLに溶解して、-78°Cに冷却し、ジメチルスルホキシド0.5mL,7.05mmolのジクロロメタン溶液10mLと345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール3i2.5g,3.36mmolのジクロロメタン溶液20mLを順次滴下した。混合液は-78°Cで30分間撹拌した。反応混合液は、トリエチルアミン2.33mL,16.8mmolを添加して、室温に暖め、16時間撹拌した。次いで、反応混合液は、1M塩酸15mLを添加した後、分液した。有機相は飽和食塩水20mL×2で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド3j2.4g、黄色グリースを得た。収率:96.0工程10345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド3j2.4g,3.23mmolを1,4-ジオキサン20mLに溶解し、37ホルムアルデヒド溶液5mLおよび1M水酸化ナトリウム溶液13mLを添加した。反応混合液は終夜70°Cで21時間撹拌した。次いで、反応混合液は飽和食塩水20mLを加え、酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド3k1.6g、黄色グリースを得た。収率:64.0工程11345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド3k1.6g,2.1mmolを混合液THFとMeOH、v:v=2:515mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム78mg,4.2mmolを添加した。反応混合液は2時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール3m1.0g、黄色グリースを収率:62.5で得た。工程12234トリベンジルオキシ54クロロ3メチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール3m1.0g,1.29mmolをジクロロメタン10mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.19mL,2.58mmolを添加した。反応混合液は4時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物234トリベンジルオキシ54クロロ3メチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール3n500mg、黄色グリースを収率:52.1で得た。MSmz7603M181HNMRδ737730723718691689668655493490479456430428418405383349133工程1354クロロ3メチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール234トリベンジルオキシ54クロロ3メチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール3n550mg,0.74mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:120mLに溶解し、o-ジクロロベンゼン0.84mL,7.4mmolとパラジウム/炭素300mg、10を添加した。反応混合液は水素で3回置換して3時間撹拌した。次いで反応混合液は少量の酢酸エチルを添加して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物54クロロ3メチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール3160mg、白色固体を得た。収率:45.7MSmz4722M11HNMRδ74373768067641640738537037035113454クロロ3メチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール工程11-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼン2-フルオロフェノール4a6.7g,60mmolをアセトン66mLに溶解し、ヨウ化エチル6.3mL,78mmolと炭酸カリウム12.4g,90mmolを添加した。反応混合液はオイルバスで5時間リフラックスした。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル100mLと水60mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル30mL×2で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物1-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼン4b6.9g、赤色グリースを得た。収率:82.1MSmz28022M1工程2メタノン塩化5-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイル2a12.4g,48.8mmolおよび1-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼン4b6.84g,48.8mmolをジクロロメタン100mLに溶解して0°Cに冷やし、三塩化アルミニウム5.86g,44mmolを一度に添加した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は2M塩酸20mLを氷冷下滴下して、分液した。水相はジクロロメタン30mLで抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物メタノン4c12.7g、黄色固体を得た。収率:72.6。MSmz3589M1工程3メタノールメタノン4c12.7g,35.5mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:1100mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム2.68g,70mmolを氷冷下一度に添加した。反応混合液は室温に暖め、30分間撹拌した。次いで、反応混合液にアセトン15mLを加え、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル150mLに溶解し、飽和食塩水50mL×2で洗浄した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物メタノール4d12.7g、橙色グリース得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程44メチル1エトキシ2フルオロベンゼンメタノール4d12.7g,35.3mmolをジクロロメタン100mLに溶解し、トリエチルシリカン16.9mL,106mmolを添加し、三フッ化ホウ素エーテル8.95mL,70.6mmolを滴下した。反応混合液は3時間撹拌した。次いで、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル100mL×2で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4メチル1エトキシ2フルオロベンゼン4e10g、淡黄色グリースを得た。収率:82.41HNMRδ733727695690414401149工程524クロロ3メチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール4メチル1エトキシ2フルオロベンゼン4e7.36g,21.4mmolをTHF30mLに溶解して-78°Cに冷却し、nBuLiのn-ヘキサン溶液10.27mL,25.7mmolを滴下した。-78°Cで1時間撹拌した後、345トリス6テトラヒドロピラン2オン2f11g,23.6mmolのTHF溶液20mLを添加し、反応混合液は-78°Cで2時間撹拌した。次いで、反応混合液はメチルスルホン酸2.8mLとメタノール71mLを加えて室温に暖め、16時間撹拌した。反応混合液は飽和炭酸ナトリウム溶液100mLを加えた後、減圧濃縮した。残渣は飽和塩化ナトリウム溶液50mLに溶解し、酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物24クロロ3メチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール4f5.7g、白色固体を得た。収率:58.31HNMRδ756748737695687408407391393373356353345343330308135工程66シリルオキシメチル24クロロ3メチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール24クロロ3メチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール4f5.7g,12.5mmolをピリジン50mLに溶解し、TBSCl2.26g,15mmolと4-ジメチルアミノピリジン305mg,2.5mmolを順次添加した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル200mLに溶解し、飽和硫酸銅溶液50mL×3で洗浄した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物6シリルオキシメチル24クロロ3メチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール4g7.14g、無色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程7345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン6シリルオキシメチル24クロロ3メチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール4g7.14g,12.5mmolをN,N-ジメチルホルムアミド100mLに溶解し、60NaH2.5g,62.5mmolを氷冷下添加した。反応混合液を室温に暖め、40分間撹拌した。反応混合液は臭化ベンジル7.5mL,62.5mmolを加え、16時間撹拌した。次いで、メタノール20mLを加えた後、反応混合液を減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル200mLと水50mLに溶解し、分液した。水相は酢酸エチル50mLで抽出した。有機抽出液は水50mL、次いで飽和食塩水50mLで洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン4h10.5g、黄色グリースを得た。収率:99.8工程8345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン4h10.52g,12.5mmolをメタノール50mLに溶解し、塩化アセチル0.13mL,1.9mmolを滴下した。反応混合液は1時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール4i7.6g、黄色グリースを得た。収率:83.6工程9345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド塩化オキサリル1.17mL,13.6mmolをジクロロメタン20mLに溶解して、-78°Cに冷却し、ジメチルスルホキシド1.56mL,21.9mmolのジクロロメタン溶液20mLと345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール4i7.6g,10.45mmolのジクロロメタン溶液50mLを滴下した。反応混合液は-78°Cで30分間撹拌した。反応混合液は、トリエチルアミン7.25mL,52.3mmolを添加して、室温に暖め、2時間撹拌した。次いで、反応混合液は、1M塩酸50mLを添加した後、分液した。有機抽出液は飽和食塩水50mL×2で洗浄した。水相はジクロロメタン50mLで抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド4j7.58g、無色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程10345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド4j7.6g,10.45mmolを1,4-ジオキサン80mLに溶解し、37ホルムアルデヒド溶液15.8mLおよび水酸化ナトリウム溶液31.35mL,31.35mmolを順次添加した。反応混合液は70°Cで16時間撹拌した。次いで、反応混合液は、飽和食塩水50mLを加えて、酢酸エチル50mL×4で抽出した。有機抽出液は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLおよび飽和食塩水50mLで洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド4k7.9g、無色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程11345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド4k7.9g,10.45mmolを混合液THFとMeOH、v:v=2:350mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム794mg,20.9mmolを添加した。反応混合液は30分間撹拌した。次いで、反応混合液に少量のアセトンを添加して減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール4m1.11g、無色グリースを収率:14.1で得た。工程12234トリベンジルオキシ54クロロ3メチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタンo1イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール4m1.11g,1.46mmolをジクロロメタン20mLに溶解し、-10°Cに冷却し、トリフルオロ酢酸0.23mL,3mmolを添加した。反応混合液を温め、2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLを加えて分液した。水相はジクロロメタン20mL×2で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物234トリベンジルオキシ54クロロ3メチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール4n830mg、無色グリースを得た。収率:78.3MSmz7423M18工程1354クロロ3メチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール234トリベンジルオキシ54クロロ3メチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール4n830mg,1.14mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:120mLに溶解し、o-ジクロロベンゼン1.3mL,11.4mmolとパラジウム/炭素500mg、10を添加した。反応混合液は水素で3回置換して3時間撹拌し、ろ過した。次いで反応混合液は少量の酢酸エチルを添加した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物54クロロ3メチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール4420mg、白色固体を得た。収率:81.0MSmz4722M181HNMRδ74774273569568741641440640238537036735413754クロロ3フェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール工程1メタノン塩化5-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイル2a10.8g,42.5mmolをジクロロメタン100mLに溶解し、2,3-ジヒドロベンゾフラン5a5.11g,42.5mmolを添加し、三塩化アルミニウム6.8g,51.0mmolを一度に添加した。反応混合液は2時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物メタノン5b10.47g、白色固体を得た。収率:72.9。MSmz3390M11HNMRδ773758753747732681468326工程2メタノールメタノン5b10.47g,31.0mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:1100mLに溶解して0°Cに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム2.35g,62.0mmolを一度に添加した。反応混合液は0°Cで30分間撹拌した。次いで、反応混合液にアセトン20mLを添加して減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル250mLに溶解し、分液した。有機抽出液を水100mL×2で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物メタノール5c10.5g、淡黄色グリースを収率:99.7で得た。1HNMRδ788734718716711673605456318227工程35メチル23ジヒドロベンゾフランメタノール5c10.5g,30.9mmolをジクロロメタン100mLに溶解し、トリエチルシラン14.8mL,92.7mmolを添加し、三フッ化ホウ素エーテル7.8mL,61.8mmolを滴下した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物5メチル23ジヒドロベンゾフラン5d10.0g、淡黄色グリースを得た。収率:1001HNMRδ729721700693673456398318工程424クロロ3フェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール5メチル23ジヒドロベンゾフラン5d10.0g,30.9mmolを混合液THFとトルエン、v:v=1:290mLに溶解して-78°Cに冷却し、nBuLiのn-ヘキサン溶液14.83mL,37.1mmolを滴下した。-78°Cで1時間撹拌した後、345トリス6テトラヒドロピラン2オン2f15.87g,33.9mmolのトルエン溶液90mLを添加し、反応混合液を-78°Cで3時間撹拌した。反応混合液は、0.6Mメタンスルホン酸のメタノール溶液103mLを添加し、16時間撹拌した。次いで、反応混合液は、飽和炭酸ナトリウム溶液100mLを加えた後、減圧濃縮した。残渣に飽和塩化ナトリウム溶液50mLを添加し、酢酸エチル100mL×3で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Eを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物24クロロ3フェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール5e6.3g、白色固体を得た。収率46.71HNMRδ753745735703691660448413391384373361356344339311307工程56シリルオキシメチル24クロロ3フェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール24クロロ3フェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール5e6.3g,14.44mmolをピリジン60mLに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン353mg,2.89mmolとtertブチルジメチルクロロシラン2.61g,17.32mmolを順次添加した。反応混合液は16時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル200mLに溶解し、分液した。有機抽出液は、水50mLおよび飽和食塩水50mLで洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物6シリルオキシメチル24クロロ3フェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール5f7.96g、淡黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程6345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルtertブチルジメチルメトキシシラン6シリルオキシメチル24クロロ3フェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール5f7.96g,14.4mmolをDMF80mLに溶解して0°Cに冷却し、60NaH2.89g,72.21mmolを添加した。次いで、反応混合液を室温に暖めて15分間撹拌した。さらに、臭化ベンジル8.58mL,72.21mmolを添加し、反応混合液を16時間撹拌した。メタノール10mLを加えた後、反応混合液を減圧濃縮した。次いで、酢酸エチル200mLを加えて反応混合液を水50mL×2で洗浄し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルtertブチルジメチルメトキシシラン5g11.86g、黒色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程7345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルtertブチルジメチルメトキシシラン5g11.86g,14.4mmolをメタノール100mLに溶解し、塩化アセチル152μL,2.17mmolを添加した。反応混合液を1時間撹拌して、減圧濃縮し、、得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール5h9.0g、黄色液体を得た。収率88.1工程8345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド塩化オキサリル0.76mL,8.91mmolをメチレンクロライド10mLに溶解して、-78°Cに冷却し、混合液メチレンクロライドとジメチルスルホキシド、v:v=10:0.8510mLを滴下した。反応混合液は15分間撹拌した。次いで、345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール5h4.2g,5.94mmolのメチレンクロライド溶液25mLを滴下し、反応混合液を40分間撹拌した。反応混合液は、室温に暖め、トリエチルアミン4.29mL,29.69mmolを滴下して、2時間撹拌した。次いで、反応混合液は、1M塩酸35mLを添加した後、分液し、有機抽出液を飽和食塩水35mL×2で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド5i4.19g、淡黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程9345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド5i4.19g,5.9mmolを1,4-ジオキサン45mLに溶解し、37ホルムアルデヒド溶液9.6mLを加え、1M水酸化ナトリウム溶液17.82mLを滴下した。反応混合液は70°Cで16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮して、酢酸エチル100mLと飽和食塩水50mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル100mL×2で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド5j4.36g、淡黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程10345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド5j4.36g,5.93mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:150mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム0.45g,11.9mmolを添加した。反応混合液は30分間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール5k1.26g、白色固体を収率:28.8で得た。1HNMRδ753744735731726725718704702690680654490479473454446441420410400388374315306300工程11234トリベンジルオキシ54クロロ3フェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3フェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール5k1.2g,1.63mmolをジクロロメタン25mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mL,6.52mmolを滴下した。反応混合液は1.5時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物234トリベンジルオキシ54クロロ3フェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール5m580mg、白色固体を収率:50.4で得た。MSmz7223M181HNMRδ748739735723721711697690684657483444423407400395387379373369356301工程1254クロロ3フェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール234トリベンジルオキシ54クロロ3フェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール5m100mg,0.14mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:15mLに溶解し、o-ジクロロベンゼン208mg,1.42mmolとパラジウム/炭素10mg、10を添加した。反応混合液は水素で3回置換して1.5時間撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣は展開溶媒系Aを用いて薄層クロマトグラフィで精製し、標題化合物54クロロ3フェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール558mg、白色固体を得た。収率:93.5MSmz4351M11HNMRδ74773973570469366245041740338837937136536235631554クロロ3フェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール工程15ブロモ2クロロNメトキシNメチルベンズアミドN-メチル-N-メトキシアミン塩酸塩3.41g,35mmolを塩化メチレン140mLに溶解した。トリエチルアミン14.6mL,105mmolを添加し、反応混合液を10分間撹拌した。次いで、5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸6a8.24g,35mmolとビス2-オキソ-3-オキサゾリジニルホスホン酸クロリド10.69g,42mmolを順次加えて、反応混合液を16時間撹拌した。次いで、反応混合液に水120mLを加えて酢酸エチル80mL×3で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水60mLで洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物5ブロモ2クロロNメトキシNメチルベンズアミド6b7.50g、淡黄色固体を得た。収率76.9MSmz2800M11HNMRδ746744729726349337工程21ブロモ4ベンゼントリフルオロメトキシベンゼン6c11.35g,70mmolを液体臭素3.57mLに溶解し、鉄0.24gを添加した。反応混合液は100°Cで16時間撹拌した。ジクロロメタン450mLを添加し、有機抽出液は、6M塩酸140mL、10亜硫酸水素ナトリウム溶液140mLおよび飽和食塩水140mLで洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物1ブロモ4ベンゼン6d14.1g、黄色固体を得た。収率83.81HNMRδ754750711709工程31ブロモマグネシウム4ベンゼンマグネシウム0.12g,5mmolおよびヨウ素I2,触媒量を反応フラスコに入れ、1ブロモ4ベンゼン6d1.2g,5mmolのTHF溶液5mLを滴下した。反応混合液を1時間リフラックスして、標題化合物1ブロモマグネシウム4ベンゼン6e1.32gを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程44フェニルメタノン5ブロモ2クロロNメトキシNメチルベンズアミド6b5.16g,18.5mmolをTHF50mLに溶解し、1ブロモマグネシウム4ベンゼン6e13.21g,49.8mmolを滴下した。反応混合液は2時間撹拌した。次いで、反応混合液に飽和食塩水200mL,水200mLおよびを酢酸エチル150mL加えて、分液した。水相は酢酸エチル150mLで抽出し、有機抽出液は飽和食塩水200mLで洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4フェニルメタノン6f4.08g、淡黄色固体を得た。収率58.1MSmz3809M11HNMRδ788784758751735732730工程54フェニルメタノール4フェニルメタノン6f4.35g,11.5mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:140mLに溶解して0°Cに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.87g,23.0mmolを一度に添加した。反応混合液は0°Cで30分間撹拌した。次いで、反応混合液はアセトン10mLを添加した後、減圧濃縮した。反応混合物に酢酸エチル100mLと水50mLを加えて分液し、有機抽出液は飽和食塩水50mL×2で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物4フェニルメタノール6g4.4g、淡黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。1HNMRδ780743740736720616工程64ブロモ1クロロ24フェニルメチルベンゼン4フェニルメタノール6g4.37g,11.5mmolをメチレンクロライド35mLに溶解し、トリエチルシラン5.49mL,34.4mmolを加えて、三フッ化ホウ素エーテル2.9mL,22.9mmolを滴下した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLを加え、分液した。水相はジクロロメタン25mL×3で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Cを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4ブロモ1クロロ24フェニルメチルベンゼン6h3.0g、無色グリースを得た。収率71.61HNMRδ733729726724721718715406工程724クロロ34フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール4ブロモ1クロロ24フェニルメチルベンゼン6h2.33g,6.38mmolを混合液THFとn-ヘキサン、v:v=1:340mLに溶解して-78°Cに冷却し、nBuLiのn-ヘキサン溶液3.83mL,9.57mmolを滴下した。-78°Cで1.5時間撹拌した後、345トリス6テトラヒドロピラン2オン2f4.47g,9.57mmolの混合液THFとn-ヘキサン、v:v=1:3溶液30mLを滴下し、反応混合液を-78°Cで2時間撹拌した。反応混合液に0.6Mメタンスルホン酸のメタノール溶液32mLを添加し、室温に暖めて16時間撹拌した。次いで、反応混合液は、飽和炭酸ナトリウム溶液150mLを加えた後、分液した。水相は酢酸エチル100mL×3で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物24クロロ34フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール6i1.38g、白色固体を得た。収率45.21HNMRδ761751740731729717423412394386375395359347342310工程86シリルオキシメチル24クロロ34フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール24クロロ34フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール6i1.33g,2.78mmolをピリジン12mLに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン67.93mg,0.55mmolとTBSCl0.50g,3.34mmolを順次添加した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル75mLと水75mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル50mL×2で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物6シリルオキシメチル24クロロ34フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール6j1.60g、白色固体を得た。収率97.61HNMRδ755746741726717417404392388377361359309工程9345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン6シリルオキシメチル24クロロ34フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール6j1.60g,2.69mmolをDMF15mLに溶解して0°Cに冷却し、60NaH0.54g,13.5mmolを添加した。次いで、反応混合液を室温に暖めて15分間撹拌し、臭化ベンジル1.6mL,13.5mmolを添加した。反応混合液を16時間撹拌し、メタノール5mLを加えて、反応混合液を減圧濃縮した。次いで、得られた残渣を酢酸エチル100mLに溶解し、水50mL×2で洗浄した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン6k2.32g、黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程10345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン6k2.32g,2.69mmolをメタノール12mLに溶解し、塩化アセチル16μL,0.40mmolを添加した。反応混合液を1.5時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール6m1.22g、淡黄色グリースを得た。収率60.71HNMRδ754752741732722718708704491485475452417409400394383375369309工程11345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド塩化オキサリル0.21mL,2.45mmolをジクロロメタン5mLに溶解して、-78°Cに冷却した。反応混合液は、ジメチルスルホキシド0.24mL,3.26mmolのジクロロメタン溶液5mLを添加して15分間撹拌した。次いで、345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール6m1.22g,1.63mmolのジクロロメタン溶液10mLを添加し、反応混合液を40分間撹拌した。次いで、反応混合液は室温に暖め、トリエチルアミン1.18mL,8.15mmolを添加して、1.5時間撹拌し、1M塩酸10mLを添加して、分液した。有機抽出液は飽和食塩水10mL×2で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド6n1.21g、黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程12345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド6n1.21g,1.63mmolを1,4-ジオキサン12mLに溶解し、37ホルムアルデヒド溶液2.65mLを加え、1M水酸化ナトリウム溶液4.89mLを滴下した。反応混合液は70°Cで16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和食塩水30mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル30mL×3で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド6p1.27g、淡黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程13345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド6p1.27g,1.63mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:110mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g,3.26mmolを一度に添加した。反応混合液は1.5時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル30mLを加えて分液した。有機抽出液は飽和食塩水15mL×2で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Eを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール6q400mg、白色固体を得た。収率31.51HNMRδ758754739731724716711706492476466459427422417410407404399395377365360335318工程14234トリベンジルオキシ54クロロ34フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール6q400mg,0.51mmolをジクロロメタン10mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.15mL,2.05mmolを添加した。反応混合液は1.5時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物234トリベンジルオキシ54クロロ34フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール6r290mg、白色固体を収率:76.1で得た。1HNMRδ759750744734715683522481474432411408407404393387379371359352工程1554クロロ34フェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール234トリベンジルオキシ54クロロ34フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール6r150mg,0.20mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:110mLに溶解し、o-ジクロロベンゼン0.23mL,2mmolとパラジウム/炭素60mg、10を添加した。反応混合液は水素で3回置換して1時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Eを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物54クロロ34フェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール682mg、白色固体を得た。収率:86.0MSmz4771M11HNMRδ75474673973071741738638037236836235854クロロ34フェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール工程14メチルベンゼンスルホン酸222トリフルオロエチル222トリフルオロエタノール7a7.2mL,100mmolをジクロロメタン300mLに溶解し、トリエチルアミン28mL,200mmolを添加した。反応混合液は0°Cに冷却した。塩化p-トルエンスルホニルTsCl30g,150mmolのジクロロメタン溶液100mLを滴下した後、反応混合液を室温に暖めて16時間撹拌した。次いで、反応混合液に水100mLを加え、ジクロロメタン100mL×3で抽出した。有機抽出液は、飽和食塩水50mLで洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4メチルベンゼンスルホン酸222トリフルオロエチル7b25g、無色液体を得た。収率98.41HNMRδ788776744733435247工程24ブロモ1クロロ24フェニルメチルベンゼン4メチルフェノール7c14.5g,48.7mmol,WO2009026537記載の方法に従って調製をDMF300mLに溶解し、炭酸セシウム31.7g,97.5mmolを添加した。反応混合液は10分間撹拌した。反応混合液は、222トリフルオロエチル4メチルベンゼンスルホナート7b12.4g,48.7mmolを添加した後、80°Cで8時間撹拌した。次いで、反応混合液はろ過し、少量の酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣は、水100mLおよび飽和食塩水50mLを加え、分液した。水相は酢酸エチル100mL×3で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水100mLで洗浄し、合わせて、濃縮した。得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4ブロモ1クロロ24フェニルメチルベンゼン7d7.26g、白色固体を得た。収率:39.21HNMRδ732730724721714698687438406工程324クロロ34フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール4ブロモ1クロロ24フェニルメチルベンゼン7d6.15g,16.2mmolを混合液THFとn-ヘキサン、v:v=2:3150mLに溶解して-78°Cに冷却し、nBuLiのn-ヘキサン溶液10mL,24.3mmolを滴下した。、反応混合液は-78°Cで1時間撹拌した後、345トリス6テトラヒドロピラン2オン2f8.32g,17.8mmolのn-ヘキサン溶液35mLを滴下した。次いで、反応混合液を-78°Cで2時間撹拌し、メタノール50mLとメタンスルホン酸3.2mLを添加した。反応混合液は室温に暖めて16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液30mLと水10mLを加えた後、分液した。水相は酢酸エチル100mL×3で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水20mLで洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物24クロロ34フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール7e3.93g、白色固体を得た。収率49.21HNMRδ757749738718699688449419401399391389371366355349339314304工程46シリルオキシメチル24クロロ34フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール24クロロ34フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール7e3.8g,7.71mmolをDMF100mLに溶解し、DMAP188mg,1.54mmol、TBSCl1.39g,9.25mmolおよびピリジン50mLを順次添加して、反応混合液は36時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、水150mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル100mL×3で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水30mLで洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物6シリルオキシメチル24クロロ34フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール7f2.94g、黄色グリースを得た。収率62.81HNMRδ794745740735728717705701690500484474468411387373360346342314292005002工程5345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン6シリルオキシメチル24クロロ34フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール7f2.90g,4.78mmolをDMF70mLに溶解して0°Cに冷却し、60NaH955mg,23.9mmolを添加した。反応混合液を室温に暖めて1時間撹拌し、臭化ベンジル3.0mL,23.9mmolを添加した。3時間撹拌した後、メタノール5mLおよび水10mLを添加した。反応混合液は、水100mLおよび飽和食塩水30mLを添加して分液した。水相は酢酸エチル50mL×3で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水30mLで洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン7g4.60g、淡黄色液体を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程6345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン7g4.19g,4.78mmolをメタノール30mLに溶解し、塩化アセチル51μL,0.72mmolを添加した。反応混合液を1時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール7h1.1g、白色グリースを得た。収率30.11HNMRδ755743739728728716711703701690491473473458442417387383362353324308286工程7345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド塩化オキサリル0.61mL,1.87mmolをジクロロメタン5mLに溶解して、-78°Cに冷却して、ジメチルスルホキシド0.2mL,2.88mmolのジクロロメタン溶液3mLを滴下した。反応混合液は15分間撹拌し、345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール7h1.10g,1.44mmolのジクロロメタン溶液10mLを添加し、40分間撹拌した。次いで、反応混合液は室温に暖め、トリエチルアミン1.0mL,7.21mmolを滴下して、3時間撹拌した。次いで、反応混合液は1M塩酸5mLを添加して、分液し、水相は酢酸エチル10mL×2で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド7i1.06g、黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程8345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド7i1.06g,1.39mmolを1,4-ジオキサン20mLに溶解し、37ホルムアルデヒド溶液2.3mLおよび2.9M水酸化ナトリウム4mLを添加した。反応混合液は70°Cで25時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、水20mLと飽和食塩水10mLを添加した。反応混合液は酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド7j1.1g、黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程9345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド7j1.1g,1.39mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:230mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム106mg,2.78mmolを一度に添加した。反応混合液は30分間撹拌し、水20mL、次いで水30mLを添加した。反応混合液は酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水30mLで洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール7k100mg、黄色グリースを得た。収率:9.1工程10234トリベンジルオキシ54クロロ34フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール7k100mg,0.13mmolをジクロロメタン10mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.1mLを添加した。反応混合液は1時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物234トリベンジルオキシ54クロロ34フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール7m22mg、白色固体を収率:22.9で得た。MSmz7783M18工程1154クロロ34フェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール234トリベンジルオキシ54クロロ34フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール7m20mg,0.03mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:110mLに溶解し、o-ジクロロベンゼン31μL,0.27mmolとパラジウム/炭素20mg、10を順次添加した。反応混合液は水素で3回置換して2時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は展開溶媒系Aを用いて薄層クロマトグラフィで精製し、標題化合物54クロロ34フェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール79mg、白色固体を得た。収率:69.2MSmz4911M11HNMRδ74874073871871669369145144541741540838137837837136936736235754クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール工程14メチル2フルオロフェノール4メチル1エトキシ2フルオロベンゼン4e31.7g,92.3mmolをジクロロメタン300mLに溶解し、三臭化ホウ素11.4mL,120mmolを氷冷下添加し、反応混合液を温めて4時間撹拌した。次いで、反応混合液に飽和炭酸ナトリウム溶液300mLをゆっくりと滴下した後、酢酸エチル100mL×4で抽出した。有機抽出液は、飽和食塩水30mLで洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4メチル2フルオロフェノール8a28.1g、白色固体を得た。収率96.71HNMRδ736718701680508399工程24メチル2フルオロ1ベンゼン4メチル2フルオロフェノール8a10.0g,31.75mmolをTHF150mLに溶解し、トリフェニルホスフィン16.6g,63.5mmolとアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル12.6mL,63.5mmolを添加した。反応混合液は30分間撹拌した。反応混合液はCD3OD3mLを添加して18時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は石油エーテルで再結晶を行い、ろ過して、生成物として集めた。生成物はメタノール50mLに再溶解し、過酸化水素2mLを添加した。1分間撹拌した後、反応混合液にチオ硫酸ナトリウム5g、水40mLおよび酢酸エチル50mLを添加して、分液した。水相は酢酸エチル30mL×3で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水30mLで洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4メチル2フルオロ1ベンゼン8b8.2g、白色固体を得た。収率77.41HNMRδ737732732728699689402工程324クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール4メチル2フルオロ1ベンゼン8b8.2g,24.6mmolを混合液THFとn-ヘキサン、v:v=2:3150mLに溶解して-78°Cに冷却し、nBuLiのn-ヘキサン溶液14.8mL,36.9mmolを滴下した。、反応混合液は-78°Cで2時間撹拌した後、345トリス6テトラヒドロピラン2オン2f12.6g,27.1mmolのn-ヘキサン溶液40mLを滴下した。次いで、反応混合液は-78°Cで3時間撹拌した。メタノール40mLとメタンスルホン酸4.79mLを添加し、反応混合液は室温に暖めて16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液40mL、酢酸エチル100mLおよび水100mLを加えた後、分液した。水相は酢酸エチル50mL×4で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物24クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール8c8.2g、白色固体を得た。収率83.61HNMRδ747729693678408398398378373347工程46シリルオキシメチル24クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール24クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール8c9.2g,20.6mmolをピリジン80mLに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン502mg,4.11mmolとtertブチルジメチルクロロシラン3.72g,24.7mmolを添加した。反応混合液は24時間撹拌し、減圧濃縮し、酢酸エチル80mLと水80mLを加え、分液した。水相は酢酸エチル30mL×3で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物6シリルオキシメチル24クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール8d2.4g、黄色グリースを得た。収率20.9工程5345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン6シリルオキシメチル24クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール8d2.4g,4.29mmolをDMF70mLに溶解して0°Cに冷却し、60NaH857mg,21.4mmolを添加した。次いで、反応混合液を室温に暖めて1時間撹拌した。次いで、臭化ベンジル2.56mL,21.4mmolを添加し、反応混合液を3時間撹拌した。メタノール5mLおよび水100mLを添加し、反応混合液は酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水30mLで洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン8e3.56g、黄色固体を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程6345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン8e3.56g,4.29mmolをメタノール30mLに溶解し、塩化アセチル95.5μL,1.34mmolを添加して、4時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮した。反応混合物に水30mLを添加して、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール8f2.2g、黄色固体を得た。収率:73.31HNMRδ742727724714698689672496487471467451418407395384383377376364330307工程7345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド塩化オキサリル0.34mL,3.93mmolをジクロロメタン5mLに溶解して、-78°Cに冷却した。ジメチルスルホキシド0.43mL,6.04mmolのジクロロメタン溶液10mLを添加し、15分間撹拌した。次いで、345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール8f2.2g,3.02mmolのジクロロメタン溶液15mLを添加し、反応混合液を45分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン2.1mL,15.1mmolを滴下して、反応混合液を室温に暖め、2.5時間撹拌した。反応混合液は1M塩酸5mLを添加して、ジクロロメタン15mL×2で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド8g2.1g、黄色液体を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程8345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド8g2.1g,2.94mmolを1,4-ジオキサン50mLに溶解し、ホルムアルデヒド溶液5.4mL,72.2mmolおよび3M水酸化ナトリウム3.94mLを添加した。反応混合液は50°Cで6時間撹拌した。次いで、反応混合液に水20mLを添加し、酢酸エチル20mL×3で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド8h2.5g、黄色液体を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程9345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド8h2.5g,3.36mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:230mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム269mg,6.72mmolを一度に添加した。反応混合液は2時間撹拌して、水20mLを加え、反応を止めた。反応混合液は酢酸エチル40mL×3で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水30mLで洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール8i350mg、黄色液体を得た。収率:15.91HNMRδ741719704686676501487471459444431406392387376368325307工程10234トリベンジルオキシ54クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール8i350mg,0.47mmolをジクロロメタン20mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mLを添加した。反応混合液は2時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物234トリベンジルオキシ54クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール8j200mg、無色液体を収率:59.7で得た。MSmz7313M18工程1154クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール234トリベンジルオキシ54クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール8j190mg,0.27mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:130mLに溶解し、o-ジクロロベンゼン391mg,2.66mmolとパラジウム/炭素20mg、10を順次添加した。反応混合液は水素で3回置換して3時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Fを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物54クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール874mg、白色固体を得た。収率:62.7MSmz4611M181HNMRδ7597457457337066844164053933763753525352チエニルメチル4メチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール工程12-4-フルオロフェニルチオフェン2-ヨードチオフェン1.05g,5mmolを混合液ジメチルエーテルと水、v:v=2:16mLに溶解し、1-フルオロ-4-メチル-ベンゼン9a700mg,5mmol、炭酸カリウム1.38g,10mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム173mg,0.15mmolを添加した。反応混合液は100°Cで30分間電子レンジ加熱した。次いで、反応混合液は、水10mLを加え、酢酸エチル20mL×3で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水20mLで洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣は溶出系Cを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物2-4-フルオロフェニルチオフェン9b767mg、白色固体を得た。収率:86.1工程252チエニルメタノンAlCl31.5g,11mmolをメチレンクロライド10mLに溶解して-10°Cに冷却し、塩化5ブロモ2クロロベンゾイル2a2.54g,10mmolと2-4-フルオロフェニルチオフェン9b1.78g,10mmolを添加した。反応混合液は30分間撹拌し、次いで室温に暖めて、もう16時間撹拌した。次いで、反応混合液は-10°Cに冷却した。反応混合液に少量の水と1M塩酸20mLを添加し、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物52チエニルメタノン9c1.5g、黄色固体を得た。収率:37.9工程32352チエニルメチル4メチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール52チエニルメタノン9c3.7g,10.4mmolをTHF40mLに溶解して-78°Cに冷却し、nBuLiのn-ヘキサン溶液5mL,12.5mmolを滴下した。反応混合液は-78°Cで1時間撹拌した。345トリス6テトラヒドロピラン2オン2f4.85g,10.4mmolのTHF溶液30mLを添加し、反応混合液を-78°Cで2時間撹拌した。0.6Mメタンスルホン酸のメタノール溶液60mLを添加し、反応混合液を室温に暖めて16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液30mLを添加して、酢酸エチル40mL×3で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物2352チエニルメチル4メチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール9d1.8g、橙色固体を得た。収率36.7工程46シリルオキシメチル2352チエニルメチル4メチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール2352チエニルメチル4メチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール9d1.8g,3.8mmolをピリジン20mLに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン93mg,0.76mmolとTBSCl686mg,4.55mmolを順次添加した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル30mLに溶解し、水30mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル30mL×3で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物6シリルオキシメチル2352チエニルメチル4メチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール9e2.0g、橙色固体を得た。収率89.7工程5345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン6シリルオキシメチル2352チエニルメチル4メチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール9e2.0g,3.4mmolをDMF20mLに溶解して0°Cに冷却し、60NaH680mg,17mmolを添加した。反応混合液を室温に暖めて30分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル2.0mL,17mmolを添加し、反応混合液を16時間撹拌した。反応混合液にメタノール10mLを添加して、減圧濃縮し、酢酸エチル30mLおよび水30mLを加えた後、分液した。水相は酢酸エチル20mL×3で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン9f2.9g、黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程6345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン9f2.9g,3.37mmolをメタノール20mLに溶解し、塩化アセチル38μL,0.5mmolを添加した。反応混合物は2時間撹拌し、酢酸エチル30mLと水30mLを添加して、分液した。水相は酢酸エチル30mL×2で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール9g1.9g、黄色固体を得た。収率:76.0工程7345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド塩化オキサリル0.27mL,3.12mmolをジクロロメタン8mLに溶解して、-78°Cに冷却した。反応混合液を15分間撹拌し、ジメチルスルホキシド0.36mL,5.04mmolのジクロロメタン溶液4mLを添加した。次いで、345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール9g1.8g,2.4mmolのジクロロメタン溶液8mLを滴下した。反応混合液は30分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン1.66mL,12mmolを添加し、反応混合液を室温に暖め、1時間撹拌した。次いで、反応混合液は1M塩酸12mLを添加して分液し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド9h1.8g、黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程8345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド9h1.53g,2.1mmolを1,4-ジオキサン15mLに溶解し、37ホルムアルデヒド溶液3.4mLおよび1M水酸化ナトリウム6.3mLを添加した。反応混合液は70°Cで16時間撹拌し、飽和食塩水50mLを添加して分液した。水相は酢酸エチル50mL×3で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド9i2.0g、淡黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程9345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド9i2.0g,2.1mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:2030mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム238mg,6.3mmolを一度に添加した。反応混合液は1時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系BおよびEを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール9j420mg、淡黄色固体を得た。収率:25.81HNMRδ755748745732728725721716707703663491483475454426417410404394378336326234工程105352チエニルメチル4メチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール345トリベンジルオキシ6352チエニルメチル4メチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール9j130mg,0.17mmolをメタノール10mLに溶解し、2M塩酸の酢酸エチル溶液4mLとパラジウム/炭素260mg、20を添加した。反応混合液は水素で3回置換して16時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣はHPLCで精製し、標題化合物5352チエニルメチル4メチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール911mg、白色固体を得た。収率:13.8MSmz4732M11HNMRδ75775674873973771971571070666741838838137336836536223354クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール工程14メチル2フルオロ1ベンゼン4メチル2フルオロフェノール8a6.0g,19.05mmolをTHF100mLに溶解し、トリフェニルホスフィン9.98g,38.1mmolとアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル7.7mL,38.1mmolを添加した。反応混合液は30分間撹拌した。反応混合液にエタノール-d62.5mLを添加して18時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は石油エーテルで再結晶を行い、ろ過して、ろ過ケーキとして集めた。ろ過ケーキはメタノール50mLに溶解し、過酸化水素2mLを添加した。1分間撹拌した後、反応混合液にチオ硫酸ナトリウム5g、水40mLおよび酢酸エチル50mLを添加して、分液した。水相は酢酸エチル30mL×3で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水30mLで洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4メチル2フルオロ1ベンゼン10a5.78g、無色液体を得た。収率861HNMRδ738724699683402工程224クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール4メチル2フルオロ1ベンゼン10a5.78g,16.6mmolを混合液THFとn-ヘキサン、v:v=2:3125mLに溶解して-78°Cに冷却し、nBuLi8.53g,18.26mmolのn-ヘキサン溶液を滴下した。反応混合液は-78°Cで2時間撹拌した後、345トリス6テトラヒドロピラン2オン2f12.6g,27.1mmolのn-ヘキサン溶液40mLを滴下した。反応混合液は-78°Cで3時間撹拌した。メタノール40mLとメタンスルホン酸4.79mLを添加し、反応混合液は室温に暖めて16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液40mL、酢酸エチル100mLおよび水100mLを加えた後、分液した。水相は酢酸エチル50mL×4で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物24クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール10b1.6g、黄色固体を得た。収率20.9工程36シリルオキシメチル24クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール24クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール10b1.6g,3.47mmolをピリジン40mLに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン64mg,0.52mmolとTBSCl0.57g,3.8mmolを順次添加した。反応混合液は24時間撹拌し、減圧濃縮して、酢酸エチル50mLと水50mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル30mL×3で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物6シリルオキシメチル24クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール10c1.7g、黄色液体を得た。収率:85工程4345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン6シリルオキシメチル24クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール10c1.7g,2.90mmolをDMF50mLに溶解して0°Cに冷却し、60NaH620mg,14.0mmolを添加した。次いで、反応混合液を室温に暖めて1時間撹拌した。次いで、臭化ベンジル1.90mL,14mmolを添加し、反応混合液を3時間撹拌した。反応混合液は、メタノール5mLと水100mLを加えて、酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機抽出液は、飽和食塩水30mLで洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン10d2.45g、黄色液体を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程5345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン10d2.45g,2.90mmolをメタノール30mLに溶解し、塩化アセチル50μL,0.4mmolを添加した。反応混合物は4時間撹拌した。次いで、反応混合物は減圧濃縮して、水30mLを添加した。次いで、生成した残渣を酢酸エチル30mL×3で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール10e1.2g、黄色液体を得た。収率:56.8工程6345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド塩化オキサリル0.36mL,3.93mmolをジクロロメタン5mLに溶解して、-78°Cに冷却した。ジメチルスルホキシド0.35mL,4.92mmolのジクロロメタン溶液10mLを添加して15分間撹拌し、次いで、345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール10e1.2g,1.64mmolのジクロロメタン溶液15mLを加え、45分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン1.2mL,8.2mmolを添加し、反応混合液を室温に暖め、2.5時間撹拌した。次いで、反応混合液に1M塩酸5mLを添加してジクロロメタン15mL×2で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド10f1.2g、黄色液体を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程7345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド10f1.2g,1.64mmolを1,4-ジオキサン40mLに溶解し、ホルムアルデヒド溶液2.2mL,7.54mmol、水酸化カリウム0.27g,4.92mmolおよびベンジルアルコール177mg,1.64mmolを添加した。反応混合液は50°Cで6時間撹拌した。次いで、反応混合液に水20mLを添加し、酢酸エチル20mL×3で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール10g0.64g、黄色液体を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程8234トリベンジルオキシ54クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール10g640mg,0.83mmolをメチレンクロライド20mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mLを滴下した。反応混合液は2時間撹拌した。次いで反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物234トリベンジルオキシ54クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール10h300mg、淡黄色固体を得た。収率41.0。MSmz7473M18工程954クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール234トリベンジルオキシ54クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール10h300mg,0.41mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:130mLに溶解し、1,2-ジクロロベンゼン600mg,4.10mmolとパラジウム/炭素30mg、10を順次添加した。反応混合液は水素で3回置換して3時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Fを用いて逆相カラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物54クロロ33フルオロ4フェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール10134mg、白色固体を得た。収率:70.0MSmz4771M181HNMRδ74974673070568141740638637937535154クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール工程1ジュウテリオメタノールメタノン4c15.0g,41.96mmolをTHF120mLに溶解し、氷冷下、AlCl312.3g,92mmolを添加し、重水素化ホウ素ナトリウム7.00g,167.2mmolとトリフルオロ酢酸150mLを添加した。反応混合液は室温に暖め、2時間撹拌した。次いで、反応をアセトン15mLで止め、反応混合液は減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル150mLに溶解し、飽和食塩水50mL×2で洗浄した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物ジュウテリオメタノール11a15.6g、橙色グリース得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程24ジジュウテリオメチル1エトキシ2フルオロベンゼンジュウテリオメタノール11a6.4g,18.3mmolをトリフルオロ酢酸40mLに溶解し、重水素化ホウ素ナトリウム1.6g,38mmolを添加した。反応混合液は3時間撹拌した。次いで、反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLで反応を止め、分液した。水相は酢酸エチル100mL×2で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4ジジュウテリオメチル1エトキシ2フルオロベンゼン11b4.3g、無色グリースを得た。収率:67.81HNMRδ743723703685421408154144工程324クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール4ジジュウテリオメチル1エトキシ2フルオロベンゼン11b5.00g,16.4mmolをTHF50mLとn-ヘキサン75mLの混合液に溶解して-78°Cに冷却し、nBuLi9.00mL,21.6mmolを滴下した。-78°Cで2時間撹拌した後、345トリス6テトラヒドロピラン2オン2f7.4g,15.8mmolのn-ヘキサン溶液30mLを添加し、反応混合液は-78°Cで2時間撹拌した。メタンスルホン酸3.5mLとメタノール40mLを添加し、反応混合液は室温に暖めて16時間撹拌した。次いで、反応混合液は飽和炭酸ナトリウム溶液100mLで反応を止め、減圧濃縮した。残渣は飽和食塩水50mLを加えて溶解し、酢酸エチル100mL×3で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物24クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール11c2.4g、無色液体を得た。収率:36.41HNMRδ757734704681420380352254141124工程46シリルオキシメチル24クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール24クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール11c2.4g,5.24mmolをジクロロメタン40mLに溶解し、DMAP97mg,0.79mmol、イミダゾール1.07mg,15.7mmolおよびTBSCl0.87g,5.76mmolを順次添加した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮した。反応混合液に酢酸エチル200mLを加え、飽和硫酸銅溶液50mL×3で洗浄した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物6シリルオキシメチル24クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール11d2.87g、淡黄色固体を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程5345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン6シリルオキシメチル24クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール11d2.87g,5.02mmolをDMF60mLに溶解し、氷冷下、60NaH1.00g,25.1mmolを添加した。次いで、反応混合液を室温に暖めて40分間撹拌し、臭化ベンジル3.00mL,25.1mmolを添加し、反応混合液を3時間撹拌した。反応はメタノール20mLで止め、反応混合液は減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル200mLと水50mLに溶解し、分液した。水相は酢酸エチル50mLで抽出した。有機抽出液は、水50mLと飽和食塩水50mLで順次洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン11e3.00g、黄色グリースを得た。収率:99.8工程6345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン11e4.22g,5.02mmolをメタノール30mLに溶解し、塩化アセチル0.05mL,0.75mmolを添加し、1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮して、得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール11f1.45g、黄色グリースを得た。収率:55.0工程7345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド塩化オキサリル0.3mL,3.57mmolをジクロロメタン20mLに溶解して、-78°Cに冷却した。ジメチルスルホキシド0.39mL,5.48mmolのジクロロメタン溶液10mL、次いで345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール11f2g,2.74mmolのジクロロメタン溶液15mLを順次添加し、30分間-78°Cで撹拌した。次いで、トリエチルアミン1.9mL,13.7mmolを添加し、反応混合液を室温に暖め、2時間撹拌した。反応混合液は1M塩酸5mLで反応を止め、分液した。水相はジクロロメタン20mLで抽出し、有機抽出液は飽和食塩水20mL×2で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド11g2.00g、黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程8345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド11g2.00g,2.74mmolを1,4-ジオキサン30mLに溶解し、37ホルムアルデヒド溶液4.1mLおよび水酸化ナトリウム溶液330mg,2.74mmolを順次添加した。反応混合液は70°Cで6時間撹拌した。次いで、反応混合液は、飽和食塩水20mLを添加し、酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLおよび飽和食塩水20mLで洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド11h2.1g、黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程9345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド11h2.07g,2.74mmolを混合液THFとMeOH、v:v=2:330mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム200mg,5.48mmolを添加した。反応混合液は2時間撹拌した。次いで、反応を少量のアセトンで止めて、反応混合液を減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール11i0.20g、無色グリースを得た。収率:101HNMRδ739719704689674503486472459445430405398390380375362325306142工程10234トリベンジルオキシ54クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール11i0.50g,6.60mmolをジクロロメタン2mLに溶解して、-10°Cに冷却し、トリフルオロ酢酸1mLを添加した。反応混合液は室温に暖め、2時間撹拌した。次いで、反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液5mLで止め、分液した。反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物234トリベンジルオキシ54クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール11j300mg、白色固体を収率:62.6で得た。MSmz7440M18工程1154クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール234トリベンジルオキシ54クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール11j300mg,0.41mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:110mLに溶解し、o-ジクロロベンゼン600mg,0.41mmolとパラジウム/炭素30mg、10を添加した。反応混合液は水素で3回置換して3時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過し、少量の酢酸エチルで洗った。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物54クロロ3ジジュウテリオメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール11143mg、白色固体を得た。収率:76.0MSmz4741M181HNMRδ74974573670068841740838937737335414054クロロ34フェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール工程12,2-ジフルオロエトキシベンゼン窒素気流下、60NaH10.2g,254.27mmolおよびDMF40mLを500mLの反応フラスコに入れ、0°Cに冷却した。2,2-ジフルオロエタノール12a23g,280.3mmolをDMF40mLに溶解して、0°Cで4時間以内で混合液中に滴下した。次いで反応混合液は室温に暖めた。30分後、ブロモベンゼン39.92g,254.25mmolのDMF溶液40mLとCuBr0.35g,2.43mmolを順次添加し、反応混合液を加熱して160°Cで16時間撹拌した。次いで、反応混合液を室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキはn-ヘキサンで洗浄した。5塩酸160mLをろ液に加え、得られた残渣はn-ヘキサン160mL×3で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水50mLで洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物2,2-ジフルオロエトキシベンゼン12c32.97g、黄色液体を得た。収率:82.0工程2塩化2-クロロ-5-ブロモ-ベンゾイルアルゴン保護の下、5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸35g,148.6mmolをトルエン230mLに溶解し、室温でDMF0.5mLを添加して、反応混合液を0°Cに冷却した。塩化チオニル44g,372mmolを滴下して反応混合液を100°Cに加熱した。5時間後、反応混合液を減圧濃縮して、標題化合物塩化2-クロロ-5-ブロモ-ベンゾイル12n35.5g、淡黄色グリースを得た。収率:94.0工程34フェニルメタノンアルゴン保護の下、塩化2-クロロ-5-ブロモ-ベンゾイル12n37.7g,148.6mmolをジクロロメタン350mLに溶解し、2,2-ジフルオロエトキシベンゼン12c25g,158.6mmolを添加し、撹拌して溶解させて0°Cに冷却し、AlCl319.1g,142.4mmolを一度に添加した。反応混合液は0°Cで2時間撹拌し、氷水300mLに注いで30分撹拌し、分液した。水相はジクロロメタン100mLで抽出した。有機層を合わせ、メタノール50mL、ジクロロメタン100mLおよび水200mLを加えて、分液した。有機層を飽和NaCl溶液200mLで洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物4フェニルメタノン12o56g、黄色グリースを得た。収率:99.0工程44ブロモ1クロロ24フェニルメチルベンゼンアルゴン保護の下、4フェニルメタノン12o55.7g,148.6mmolをアセトニトリル400mLに溶解し、トリエチルシラン46.54g,401.22mmolを加えて0°Cに冷やし、三フッ化ホウ素エーテル57g,401.22mmolをゆっくりと滴下し、次いで反応混合液は50°Cに加熱して16時間撹拌した。次いで、反応混合液は室温に冷やし、MTBE200mLを添加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液300mLを滴下して、分液した。有機抽出液は飽和NaCl溶液200mLで洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物4ブロモ1クロロ24フェニルメチルベンゼン12p20g、無色グリースを得た。収率20.0MSmz3620M1工程524クロロ34フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオールアルゴン保護の下、4ブロモ1クロロ24フェニルメチルベンゼン12p26.5g,73.3mmol、MTBE266mLおよびn-ヘキサン133mLを1Lの反応フラスコに入れ、均一に拡販して-78°Cに冷却し、2.4Mのn-BuLi52mL,124.6mmolを30分で滴下した。-78°Cで50分間撹拌した後、345トリス6テトラヒドロピラン2オン2f55g,117.3mmolのMTBEとn-ヘキサンの混合溶液60mL:30mLを-78°Cで20分で添加し、反応混合液は-78°Cで4時間撹拌した。次いで、メタノール溶液130mLを添加して20分間撹拌した。次いで、反応混合液を室温に暖め、メタンスルホン酸25g,256.55mmolを添加して16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液500mLを反応混合液に加えて1時間撹拌し、分液した。水相はMTBE100mL×2で抽出し、有機抽出液を合わせて、濃縮し、カラムクロマトグラフィ溶出液:ジクロロメタン:メタノール=100:1~10:1で精製して、標題化合物24クロロ34フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール12e5g、淡黄色固体を得た。収率:10MSmz49246M18工程66シリルオキシメチル24クロロ34フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール24クロロ34フェニルメチルフェニル62メトキシテトラヒドロピラン345トリオール12e4g,8.43mmolをジクロロメタン40mLに溶解し、DMAP103mg,0.84mmol、TBSCl1.4g,9.27mmolおよびイミダゾール1.72g,25.3mmolを順次添加した。反応混合液は16時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液40mLを加えて撹拌し、分液した。次いで、有機抽出液は0.1N塩酸20mLおよび飽和食塩水40mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物6シリルオキシメチル24クロロ34フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール12f4.96g、淡黄色固体を得た。収率:100工程7345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン60NaH1.9g,47.21mmolおよびTHF15mLを100mLの反応フラスコに入れて0°Cに冷やし、6シリルオキシメチル24クロロ34フェニルメチルフェニル2メトキシテトラヒドロピラン345トリオール12f4.96g,8.43mmolのTHF溶液18mLを0°Cで10分で滴下した。反応混合液は30分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル7.21g,42.15mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液10mLを滴下し、反応混合液を室温に暖めて16時間撹拌した。次いで、反応混合液は、酢酸エチル200mL、飽和炭酸水素ナトリウム溶液70mLおよび水50mLを加えて分液した。有機抽出液は、0.01N塩酸60mLおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン12g7.25g、淡黄色液体を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程8345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメトキシtertブチルジメチルシラン12g4.10g,4.78mmolをメタノール30mLに溶解し、塩化アセチル51μL,0.72mmolを添加した。反応混合液は1時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣はカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール12h1.23g、白色グリースを得た。収率:34.6工程9345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド塩化オキサリル0.18mL,2.16mmolをメチレンクロライド5mLに溶解して-78°Cに冷却し、ジメチルスルホキシド0.23mL,3.31mmolのメチレンクロライド溶液3mLを滴下して、反応混合液を15分間撹拌した。反応混合液に345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール12h1.23g,1.66mmolのメチレンクロライド溶液1mLを滴下し、40分間撹拌した。次いで、反応混合液を室温に暖め、トリエチルアミン1.2mL,8.31mmolを添加して、3時間撹拌した。次いで、反応混合液に1M塩酸5mLを添加して、分液した。水相は酢酸エチル20mL×2で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド12i1.10g、黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程10345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル6メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド12i1.10g,1.48mmolを1,4-ジオキサン20mLに溶解し、37ホルムアルデヒド溶液2.5mLを添加して、2.9M水酸化ナトリウム溶液4mLを滴下した。反応混合液は70°Cで25時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮して、水20mLと飽和食塩水10mLを添加した。水相は酢酸エチル30mL×3で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド12j1.09g、黄色グリースを得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。工程11345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2カルボアルデヒド12j1.09g,1.42mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:230mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム108mg,2.83mmolを一度に添加した。反応混合液は30分間撹拌し、水20mLと水30mLを添加した。水相は酢酸エチル30mL×3で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水30mLで洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール12k293mg、黄色グリースを得た。収率:27.0工程12234トリベンジルオキシ54クロロ34フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール345トリベンジルオキシ64クロロ34フェニルメチルフェニル26メトキシテトラヒドロピラン2イルメタノール12k293mg,0.38mmolをジクロロメタン10mLに溶解して、トリフルオロ酢酸0.1mLを滴下した。反応混合液は1時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物234トリベンジルオキシ54クロロ34フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール12m76mg、白色固体を収率:27.6で得た。工程1354クロロ34フェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール234トリベンジルオキシ54クロロ34フェニルメチルフェニル68ジオキサビシクロ321オクタン1イルメタノール12m76mg,0.10mmolを混合液THFとMeOH、v:v=1:110mLに溶解し、o-ジクロロベンゼン103μL,0.9mmolとパラジウム/炭素180mg、10を添加した。反応混合液は水素で3回置換して2時間撹拌し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣はカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物54クロロ34フェニルメチルフェニル168ジオキサビシクロ321オクタン234トリオール1217mg、淡黄色固体を得た。収率:34.0MSmz49024M181HNMRδ748749737739715717688691602629423424420421416417408378388367372355357SGLT1およびSGLT2の活性測定以下の方法が、SGLT1とSGLT2に対する本発明化合物の阻害活性の測定に用いられる。実験方法を簡単に以下に記載する:SGLT1またはSGLT2の即時輸送株細胞密度:1~1.5×104を96穴プレートの各ウェルに播種し文献Diabetes57172317292008に従って調製、SGLT1およびSGLT2のcDNAはOrigeneより購入、5CO2を含む加湿環境下、37°Cで48時間培養した。次いで、96穴プレートの各ウェルは、ナトリウムフリーの緩衝液200μLで2度洗浄して、異なる濃度の試験化合物を含有するナトリウム含有緩衝液90μLを添加した。対応する濃度の各試験化合物は3ウェルで繰り返した。化合物は37°Cで15分間恒温放置し、次いで96穴プレートの各ウェルは37°Cで更に2時間、14Cメチルα-D-グルコピラノシド20080016より購入、4.薬物調製化合物の一定量を量り取り、水純水OWNに溶解し、0.1mg/mLの水溶液に調製溶解のため5DMSO5.試験方法5.1投与量設定投与量は1mg/kg、ブランクおよび水群5DMSO含有5.2投与法20グルコース溶液4g/kg、0.8mL各マウスをIg投与15分後に与えた。5.3血糖値の測定用量を投与して、血糖値を測定-15分。投与15分後に20グルコース溶液4g/kg、0.8mL各マウスを与えた場合、0,15,30,45,60,120分の各マウスの血糖値をRocheACCUCHEKを用いて測定し、薬物-時間曲線下面積AUCの減少率を計算した。6.試験結果結論:投与15分後の本発明化合物に関し、血糖値は有意に減少した。"