"式I:[式中、nは、0または1であり;mは、1または2であり:pは、1または2であり;Xは、OまたはHHであり;Rは、CH3、エチルまたはプロピルであり;R1は、H、CH3またはOCH3であり;かつR2は、非置換であるかまたは置換されたC1-C4アルキル、シクロヘキシル、C5-C8シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、テトラヒドロピラニル、C1-C4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、C1-C4アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルコキシCO-からなる群より選択される]の化合物、またはその塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー。nは0であり;mおよびpは、1であり;XはHHであり;RはCH3であり;R1は、水素またはメチルであり;かつR2は、非置換であるかまたは置換されたC1-C4アルキル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロピラニルであり、ここで該置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルコキシCO-からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー。nは、0または1であり;mおよびpは、1であり;XはHHであり;RはCH3であり;R1は、水素またはメチルであり;かつR2は、非置換であるかまたは置換されたC5-C8シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、C1-C4アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで該置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルコキシCO-からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー。6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;[7-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-メタノン;4-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;4-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル;3-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-シクロペンチルメチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;2-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;2-4-フルオロ-ベンジル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;2-イソプロピル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;{4-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;4-メトキシ-フェニル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;1-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-2,2-ジフェニル-エタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピリジン-3-イル-メタノン;フラン-3-イル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-フェニル-メタノン;4-フルオロ-フェニル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;シクロヘキシル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-メタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-[4-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-2-イル]-メタノン;シクロペンチル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;2-3-メトキシ-ベンゼンスルホニル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-トルエン-4-スルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸3-メトキシ-フェニル-アミド;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸エチルエステル;および6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ビフェニル-4-イルアミド;からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその塩。式II:式中、R、R1、R2、X、m、nおよびpは、請求項1で定義されたとおりであるを有する、請求項1に記載の化合物。式I:[式中、nは、0または1であり;mは、1または2であり:pは、1または2であり;Xは、OまたはHHであり;Rは、CH3、エチルまたはプロピルであり;R1は、H、CH3またはOCH3であり;かつR2は、非置換であるかまたは置換されたC1-C4アルキル、シクロヘキシル、C5-C8シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、ピラニル、C1-C4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、C1-C4アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルコキシCO-からなる群より選択される]の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを、少なくとも1つの薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物。化合物が、6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;[7-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-メタノン;4-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;4-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル;3-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-シクロペンチルメチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;2-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;2-4-フルオロ-ベンジル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;2-イソプロピル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;{4-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;4-メトキシ-フェニル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;1-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-2,2-ジフェニル-エタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピリジン-3-イル-メタノン;フラン-3-イル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-フェニル-メタノン;4-フルオロ-フェニル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;シクロヘキシル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-メタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-[4-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-2-イル]-メタノン;シクロペンチル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;2-3-メトキシ-ベンゼンスルホニル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-トルエン-4-スルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸3-メトキシ-フェニル-アミド;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸エチルエステル;および6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ビフェニル-4-イルアミド、またはその薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される、請求項6に記載の組成物。化合物が、式II:式中、R、R1、R2、X、m、nおよびpは、請求項6で定義されたとおりであるを有している、請求項6に記載の組成物。患者の疾患を治療する方法であって、該疾患は、統合失調症に関連する認知障害CIAS、全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型認知症DAT、アルツハイマー、パーキンソン又はハンチントンから選ばれる神経系疾患に関連する認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知欠損関連の認知機能障害、睡眠関連障害、注意欠陥多動性障害及びうつ病、及び肥満からなる群より選択され、治療的有効量の式I:[式中、nは、0または1であり;mは、1または2であり:pは、1または2であり;Xは、OまたはHHであり;Rは、CH3、エチルまたはプロピルであり;R1は、H、CH3またはOCH3であり;かつR2は、非置換であるかまたは置換されたC1-C4アルキル、シクロヘキシル、C5-C8シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、ピラニル、C1-C4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、C1-C4アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルコキシCO-からなる群より選択される]の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを、場合により1つまたはそれ以上の薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせて、該患者に投与する工程を含む、上記方法。睡眠障害は、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞型睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグ症候群、薬物副作用に起因する過眠及び傾眠からなる群より選ばれる請求項9に記載の方法。睡眠障害はナルコレプシーである、請求項10に記載の方法。疾患は統合失調症に関連する認知障害CIASである、請求項9に記載の方法。疾患はアルツハイマー型認知症DATである、請求項9に記載の方法。化合物が、6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;[7-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-メタノン;4-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;4-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル;3-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-シクロペンチルメチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;2-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;2-4-フルオロ-ベンジル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;2-イソプロピル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;{4-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;4-メトキシ-フェニル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;1-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-2,2-ジフェニル-エタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピリジン-3-イル-メタノン;フラン-3-イル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-フェニル-メタノン;4-フルオロ-フェニル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;シクロヘキシル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-メタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-[4-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-2-イル]-メタノン;シクロペンチル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;2-3-メトキシ-ベンゼンスルホニル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-トルエン-4-スルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸3-メトキシ-フェニル-アミド;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸エチルエステル;および6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ビフェニル-4-イルアミド;またはその薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される、請求項9に記載の方法。化合物が、式II:式中、R、R1、R2、X、m、nおよびpは、請求項9に定義されたとおりであるを有している、請求項9に記載の方法。従って、本発明の1つの局面は、H3受容体調節性CNS障害を治療するための選択的H3受容体リガンドとして一連の置換されたN-アルキルおよびN-アシルテトラヒドロ-イソキノリンを提供することである。本発明の別の局面は、本明細書中に開示されるような置換されたN-アルキルおよびN-アシルテトラヒドロ-イソキノリンの製造方法を提供することである。他の目的及び本発明の適用性のさらなる範囲は、以下の詳細な説明から明らかになる。さて、式Iの化合物は、H3受容体アンタゴニスト及び/又は逆アゴニストとして有用であることが見出された。従って、本発明の実施によれば、式I:[式中、nは、0または1であり;mは、1または2であり:pは、1または2であり;Xは、OまたはHHであり;Rは、CH3、エチルまたはプロピルであり;R1は、H、CH3またはOCH3であり;かつR2は、非置換であるかまたは置換されたC1-C4アルキル、シクロヘキシル、C5-C8シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、テトラヒドロピラニル、C1-C4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、C1-C4アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルコキシCO-からなる群より選択される]の化合物が提供される。本発明は、式Iの化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式Iの化合物の種々の塩をさらに含む。また、本発明の別の態様において、1つ又はそれ以上の式Iの化合物を含む種々の薬学的組成物並びにH3受容体が部分的に及び/又は完全に介在する種々の疾患の緩和におけるその治療上の使用を提供する。発明の詳述本明細書に使用される用語は、以下の意味を有する:本明細書に使用されるように、C1-C4アルキルの語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝状プロピル及びブチル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びtert-ブチルである。C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、又はヒドロキシC1-C4アルキルのような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。本明細書に使用されるように、C1-C6ペルフルオロアルキルの語句は、前記アルキル基中の水素原子の全てがフッ素原子で置き換えられることを意味する。具体例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖又は分枝状ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が含まれる。派生した語句、C1-C6ペルフルオロアルコキシは、それに応じて解釈すべきである。ハロゲン又はハロは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。本明細書に使用されるように、患者は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温血動物及びヒトのような霊長類を意味する。本明細書に使用されるように、薬学的に許容し得る担体の語句は、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、佐剤、又は薬学的組成物、すなわち、患者に投与できる剤形の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される他の物質を意味するこのような担体の一例は、非経口投与に典型的に用いられる薬学的に許容し得る油である。本明細書に用いられる薬学的に許容し得る塩の用語は、本発明の化合物の塩が、薬の製造に用いることができることを意味する。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造に有用でありうる。本発明の化合物の適切な薬学的に許容し得る塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液を塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、ケイ皮酸、2-フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容し得る酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩を形成することもできる。また、このように形成された塩は、一又は二酸塩として存在してもよく、そして実質的に無水で存在することができ、又は水和することができる。さらにまた、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、その適切な薬学的に許容し得る塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適切な有機リガンドと形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。立体異性体の語句は、空間におけるそれらの原子の配向性のみが異なる個別分子のすべての異性体に用いられる一般的な用語である。典型的に、通常、少なくとも1つの不斉中心のため形成される鏡像異性体エナンチオマーが含まれる。本発明による化合物が2つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、さらにジアステレオ異性体として存在してもよく、また、ある種の個別分子は、幾何異性体シス/トランスとして存在してもよい。同様に、本発明のある種の化合物は、一般に互変異性体として知られている、迅速平衡にある2つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物で存在してもよい。互変異性体の代表例としては、ケト-エノール互変異性体、フェノール-ケト互変異性体、ニトロソ-オキシム互変異性体、イミン-エナミン互変異性体などが含まれる。すべてのこのような異性体及びあらゆる比率におけるそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。本明細書に用いられるように、R及びSは、キラル中心の特異的な配置を表すために有機化学で一般に使用される用語として用いられる。Rレクタスという用語は、結合に沿って最も低い優先順位の基に向かって見たときに、時計回りの関係の基の優先順位最も高いものから二番目に低いものに対してを有するキラル中心の配置のことである。Sシニスターという用語は、結合に沿って最も低い優先順位の基に向かって見たときに、反時計回りの関係の基の優先順位最も高いものから二番目に低いものに対してを有するキラル中心の配置のことである。基の優先順位は、順位規則に基づいており、その際、優先順位は第1に原子番号に基づく原子番号が減少する順序。優先順位のリスト及び議論は、StereochemistryofOrganicCompounds,ErnestL.Eliel,SamuelH.WilenandLewisN.Mander,編集者,Wiley-Interscience,JohnWileySons,Inc.,NewYork,1994に含まれる。R-S系に加えて、特にアミノ酸に関して絶対配置を表すためにより古いD-L系も本明細書において用いることができる。この系では、主鎖の番号1の炭素が最上部になるようにフィッシャー投影式の向きを合わせる。接頭辞Dは、官能決定基がキラル中心において炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために用いられ、そしてLは、それが左にある異性体のそれを表わすために用いられる。広い意味で、置換されたという用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むものとする。本明細書に記載された特定の実施態様のいくつかにおいて、置換されたという用語は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、-CO2H、エステル、アミド、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、-NH2、Cl、Br、I、F、-NH-低級アルキル及び-N低級アルキル2からなる群より独立して選ばれる1つ又はそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながら、また、当業者に知られている他の適切な置換基はいずれもこれらの実施態様に用いることができる。治療上有効な量は、列記された疾患、障害又は状態の治療に有効である化合物の量を意味する。治療という用語は、以下のことである:i疾患、障害及び/又は状態にかかりやすいかもしれないが、かかったとまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること;ii疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を抑えること;そしてiii疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び/又は状態の退縮させること。従って、本発明の実施によれば、式I:[式中、nは、0または1であり;mは、1または2であり:pは、1または2であり;Xは、OまたはHHであり;Rは、CH3、エチルまたはプロピルであり;R1は、H、CH3またはOCH3であり;かつR2は、非置換であるかまたは置換されたC1-C4アルキル、シクロヘキシル、C5-C8シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、テトラヒドロピラニル、C1-C4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、C1-C4アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルコキシCO-からなる群より選択される]の化合物が提供される。本発明は、式Iの化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式Iの化合物の種々の塩をさらに含む。先に及び後に具体的な実施例として示すように、薬学的に許容し得る塩を含む形成することができる全ての塩は、本発明の一部である。先に及び後に示すように、式Iの化合物の考えられる全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態は、本発明の一部である。一実施態様において、式Iの化合物が提供され、ここでnは0であり;mおよびpは、1であり;XはHHであり;RはCH3であり;R1は、水素またはメチルであり;かつR2は、非置換であるかまたは置換されたC1-C4アルキル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロピラニルであり、ここで該置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルコキシCO-からなる群より選択される。本発明の別の実施態様において、また、式Iの化合物が提供され、ここでnは、0または1であり;mおよびpは、1であり;XはHHであり;RはCH3であり;R1は、水素またはメチルであり;かつR2は、非置換であるかまたは置換されたC5-C8シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、C1-C4アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで該置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4アルコキシCO-からなる群より選択される。上記の実施態様の両方において、これらの化合物はまた、その薬学的に許容し得る塩を含み得るかどうかにかかわらず、対応する塩を含むことができる。本発明のさらなる局面において、本発明の範囲に包含される以下の化合物は、いかなる制限も受けず、以下に列挙することができる:6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;[7-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-メタノン;4-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;4-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル;3-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-シクロペンチルメチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;2-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;2-4-フルオロ-ベンジル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;2-イソプロピル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;{4-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;4-メトキシ-フェニル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;1-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-2,2-ジフェニル-エタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピリジン-3-イル-メタノン;フラン-3-イル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-フェニル-メタノン;4-フルオロ-フェニル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;シクロヘキシル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-メタノン;[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-[4-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-2-イル]-メタノン;シクロペンチル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン;2-3-メトキシ-ベンゼンスルホニル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-トルエン-4-スルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸3-メトキシ-フェニル-アミド;6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸エチルエステル;および6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ビフェニル-4-イルアミド。また、上の全ての化合物は、その薬学的に許容し得る塩を含みうるかどうかにかかわらず、対応する塩を含むことができる。本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は、式II:式中、R、R1、R2、X、m、nおよびpは、請求項1で定義されたとおりであるを有している。本発明の化合物は、当業者に知られている方法のいずれかによって合成することができる。具体的に、本発明の化合物の製造に用いられる出発物質のいくつかは、知られているか又はそれ自体商業的に入手可能である。また、本発明の化合物及び前駆体化合物のいくつかは、文献に報告され、そして本明細書にさらに記載されたような類似化合物を製造するために用いられる方法によって製造することができる。例えば、R.C.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHpublishers,1989参照。また、種々の有機反応において、反応における望ましくない参入を回避するため、例えばアミノ基のような反応性官能基を保護する必要がありうることはよく知られている。慣用の保護基は、標準的な実施方法に従って用いることができ、そして当業者に知られており、例えば、T.W.GreeneandP.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicChemistryJohnWileyandSons,Inc.,1991参照。例えば、適切なアミン保護基としては、スルホニル例えば、トシル、アシル例えば、ベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル及びアリールアルキル例えば、ベンジルが含まれるが、なんら制限されるわけではなく、それらは、必要に応じて加水分解又は水素化によって後で除去することができる。他の適切なアミン保護基としては、塩基触媒による加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル[-C=OCF3]、又は固相樹脂に結合したベンジル基、例えばメリフィールド樹脂に結合した2,6-ジメトキシベンジル基エルマンリンカー又は酸接触加水分解によって、例えばTFAを用いて除去することができる2,6-ジメトキシ-4-[2-ポリスチリルメトキシエトキシ]ベンジルが含まれる。より具体的には、本明細書中に開示された化合物およびそのために用いられる種々の前駆体は、スキーム1~5の以下の手順に従って合成することができ、その中でn、m、p、X、R、R1およびR2は、特に明記しない限り、式Iに定義されたとおりである。スキーム1は、式5式中、Rは本明細書に定義されたとおりであるの[1,3’]ピロリジニル-ピロリジンの鏡像異性的に純粋な異性体の製造を説明する。スキーム1、工程1において、適切に保護された例えば、boc式1のピロリジンアルコールは、p-トルエンスルホニルクロリドTsClで処理されて、式2の中間体を形成する。この反応は、当業者に公知の任意の手順を用いて実施することができ、例えば、適切な有機溶媒中のトリエチルアミンおよびDMAPなどの適切な塩基の存在下で反応を実施させる。適切な溶媒としては、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒が挙げられる。一般的に、この反応は、周囲より低いかまたは周囲温度条件で実施されるが、周囲温度を超える条件は、特定の状況において用いることができる。スキーム1、工程2において、式2の中間体は、式3の望ましいピロリジンと縮合させる。また、このような縮合反応は、式4の中間体を得るために、当業者に公知の任意の手順を用いて実施することができる。典型的に、このような縮合反応は、アセトニトリルまたはブタノンのような溶媒下、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下で、周囲温度から周囲温度を超える温度条件で実施される。しかしながら、このような縮合反応を引き起こす任意の他の塩基または、ある場合には酸もしくは別の試薬も、この反応工程で用いることができる。次いで、スキーム1、工程3において、式4の中間体を、ジオキサンのような適切な溶媒中で塩酸のような酸と反応させて、所望の式5の中間体の立体特異的異性体を形成する。ここで、式5の中間体は、本発明のプロセスに従って高エナンチオマー純度で容易に形成することが見出され、その具体的な詳細を種々の実施例として以下に提供する。一般に、エナンチオマー純度は、キラルHPLCを用いて測定することができる。スキーム2は、本発明の式Iの化合物を製造するための、さらなる中間体式10の製造方法を説明している。スキーム2、工程1において、式6の置換されたハロ-フェネチルアミンまたはトリフレートのような適切な誘導体は、トリエチルアミンのような塩基の存在下でp-トルエンスルホニルクロリドTsClで処理することによって、例えば、p-トルエンスルホニルトシル基で適切に保護され、式7の中間体を形成する。この反応は、当業者に公知の任意の手順を用いて実施することができる。スキーム2、工程2において、環化は中間体7を希硫酸のような酸によって触媒される、トルエン中のジメトキシメタンとの加熱によって達成される。トシル化によるアミン基の保護は、少なくとも2つの利点を提供することが明らかとなっている。まずはじめに、式6の化合物は、トシル化によるアミノ基の保護によっていかなる自己重合からも保護されることがわかっている。二番目に、トシル基は、レギオ選択性を制御することもわかっている。すなわち、スキーム2に示されるような反応は、望ましいレギオ異性体のみを形成する。特に、他の可能なレギオ異性体、オルトレギオ異性体は、LCMSおよびNMRによって検出されない。従って、スキーム2において説明されている反応条件に従うと、高収率でのレギオ特異的な環化が行われ、式8の化合物を得ることが可能となる。スキーム2、工程3において、式8の中間体を、式5の[1,3’]ピロリジニル-ピロリジンとカップリングさせて式9の中間体を得ることができる。例えば、以下およびその中に示されている文献を参照のこと:D.W.Old,J.P.Wolfe,S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,1998,120,9722-9723;J.P.Wolfe,H.Tomori,J.P.Sadighi,J.Yin,andS.L.Buchwald,J.Org.Chem.,2000,65,1158-1174。トシル基のような保護基がこの段階で存在する場合は、当該分野で公知の任意の手順により除去される。例えば、スキーム2、工程4に示されているように。つまり、スキーム2に示されているトシルラートは、周囲温度を超える温度で、Red-Alのような還元剤により除去され、式10の中間体を形成する。スキーム3は、カップリング反応を介して、以下の実施例により詳細に記載されるような所望の生成物を得るための、本発明の式Iの化合物の製造工程を説明している。具体的には、スキーム3は、本発明の式Iの種々の化合物の製造を説明している。例えば、反応1は、式10の中間体と適切な酸塩化物、酸無水物、および/または酸とのアシル化によるアミドの形成を説明している。同様に、反応2は、塩化スルホニルとの反応による式Iのスルホンアミドの形成を説明している。反応3においては、周囲温度でトリエチルアミンのような塩基によって触媒される、ジクロロメタンのような不活性溶媒中での式10の中間体のクロロホルメートまたはイソシアネートによる処理のような公知の反応条件下で、式10の中間体がカルバメートおよび尿素に転換される。最終的に、反応4において、当業者に公知の手順を用いてケトンまたはアルデヒドを還元的なアミノ化条件下で式10の中間体と縮合させることにより、このスキームに示すような、および以下の実施例にさらに説明するような式Iのアミンを形成する。スキーム4は、置換された3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンn=0および1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン-2-オンn=1誘導体すなわち、X=0である本発明のIの化合物の合成を説明している。スキーム4、工程1において、式11の化合物を、ペプチドカップリング試薬例えば、TPTUのような任意のカップリング剤を用いて、式12のアミンと縮合させて式13の中間体アミドを形成する。式11の化合物は市販されているかまは、任意の公知の方法を用いて容易に製造することができる。スキーム4、工程2において、中間体13を、リチウムジイソプロピルアミドまたはsec-ブチルリチウムのような適切な塩基で処理し、その後のホルムアルデヒドを添加することによって、式14のアルコールが形成される。この中間体は塩化トシルまたは塩化メタンスルホニルメシルクロリドで処理することによってインサイチュで環化させ、式15の中間体を形成させることができる。スキーム4、工程4において、式15の中間体をスキーム2、工程3において所望の反応条件によって式5の塩基と縮合させて、式Iの所望の化合物を形成する。具体的な例は、以下に詳細に記載する。スキーム5は、式Iの化合物のレギオ異性体の合成をさらに説明している。適切に置換されたp-ブロモ-フェネチルアミン16は、ホルミルのような適切な保護基Pを用いることによってほごされ、中間体17が得られる。種々の式16の置換されたp-ブロモ-フェネチルアミンは、公知の化合物であり、市販されているかまたは当業者に公知の方法を用いて容易に製造することができる。スキーム5、工程2において、中間体17は、周囲温度または周囲温度を超える温度条件で酸によって触媒される、ホルムアルデヒドによる処理で環化され、保護された中間体18が得られる。スキーム5、工程3において、この保護基が除去され、式19の中間体が得られる。スキーム5、工程4において、式19の中間体がアシル化され、スキーム3に記載された条件下で式20の中間体が形成される。スキーム5、工程5において、式20の中間体は、スキーム2、工程3に記載される条件によって式5のアミンと縮合され、式Iの所望の化合物が形成される。すでに先に記載したように、本発明の化合物は、容易に塩に転換することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、塩基性であり、そして本発明のこのような化合物は、遊離塩基の形態で又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は、使用にとってより都合のよい形態をとることができ;そして実際には、塩の形態の使用は、遊離塩基形態の使用に本質的に等しい。酸付加塩の製造に用いることができる酸としては、好ましくは、遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副次的効果によってそこなわれないように、遊離塩基と合わせたときに、薬学的に許容し得る塩、すなわちアニオンが塩の薬学的用量で患者に非毒性である塩を生じるものが含まれる。前記塩基性の化合物の薬学的に許容し得る塩は好ましいが、例えば、塩が精製及び同定のためにだけ形成されるとき、又はそれがイオン交換法によって薬学的に許容し得る塩を製造する際の中間体として用いられるときのように、特定の塩がそれ自体で中間生成物としてしか望まれない場合であっても、すべての酸付加塩は、遊離塩基の形態の供給源として有用である。この実施態様の別の局面において、本発明の化合物で予防及び/又は治療することができる特定の疾患、障害又は状態としては、以下のものが含まれるが、なんら制限されることはない:睡眠関連障害具体例としてナルコレプシー、注意欠陥、概日リズム睡眠障害、閉塞型睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグ症候群、過眠及び薬物副作用に起因する傾眠、などが含まれるが、なんら制限されるわけではない、神経障害列挙できる具体例としては、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん及び神経因性疼痛が含まれるが、なんら制限されるわけではない、神経心理学的及び認知障害いくつかの具体例としては、統合失調症、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、うつ病、季節性感情障害及び認知障害が含まれるが、なんら制限されるわけではない。また、特定の障害としては、統合失調症に関連する認知障害CIAS、不安障害、例えば全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害、並びに大うつ病性障害が含まれる。他の障害としては、アルツハイマー型認知症DAT、神経系疾患に関連する認知障害、例えばアルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン、加齢関連の認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症及び他のあらゆる認知欠損関連の認知機能障害が含まれる。具体例として以下に記載するように、式Iの化合物は、H3受容体と結合し、そしてH3機能活性に対して逆アゴニズムを示す。従って、本発明の化合物は、H3受容体リガンドで改善される疾患又は状態の治療において有用性を有することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、受容体の活性に拮抗することによってH3受容体の機能を調節するH3受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストであってもよいし、又は受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻止するアンタゴニストであってもよい。また、さらに、本発明の化合物は、H3受容体を部分的に阻止する又は部分的に活性化する部分アゴニストであってもよいし、又は受容体を活性化するアゴニストであってもよい。従って、本発明の化合物は、機能出力functionaloutput、ヒスタミン状態histaminetone及び又は組織状況tissuecontextに応じてアンタゴニスト、逆アゴニスト及び/又は部分アゴニストとして特異的に作用することができる。従って、これらの化合物の特異的な活性により、上に具体的に列挙された複数の疾患状態を改善する有用性を得ることができる。従って、本発明の一局面において、患者に式Iの化合物の治療上有効量を投与することを含む、患者における疾患の治療方法であって前記疾患が睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠陥多動性障害及びうつ病からなる群より選ばれる前記方法が提供される。本明細書に特別に記載された病理及び疾患状態は、制限するためではなく、むしろ本発明の化合物の有効性を説明するためであることは、当業者によって容易に理解される。従って、本発明の化合物は、H3受容体の効果によって生じたあらゆる疾患の治療に使用できることを理解すべきである。すなわち、上記のように、本発明の化合物は、H3受容体のモジュレーターであり、そしてH3受容体がすべてに又は部分的に介在するあらゆる疾患状態を改善するために効果的に投与することができる。本明細書に記載された本発明の化合物の種々の実施態様の全ては、本明細書に記載された種々の疾患状態の治療方法に用いることができる。本明細書に記載されたように、本発明の方法に使用される化合物は、H3受容体の効果を阻害し、それによって、H3の活性のために生じた効果及び/又は状態を緩和することができる。本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。具体的には、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。本発明の別の実施態様において、本発明の式IまたはIIの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマーが、H3受容体の効果を阻害および/または調節し、それによってH3の活性のために生じた効果および/または疾患および/または状態を緩和するために用いられ得る、医薬および/または薬学的組成物を製造するのに用いられ得る。特定の疾患および/または状態は、本明細書に具体的に列挙されているものである。従って、本発明の式IまたはIIの化合物から製造される医薬は、H3受容体の前述の効果のために生じると予想されるあらゆる疾患を患う患者を治療するために用いることができる。より具体的には、本発明の式IまたはIIの化合物は、本明細書中に列挙される種々の疾患状態を治療するのに用いることができる。また、最終的に、本発明のさらに別の実施態様において、薬学的に許容し得る担体及び式Iの化合物のエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含む式Iの化合物を含む薬学的組成物が提供され、前記化合物は本明細書に記載された式Iに示す一般構造を有する。本明細書に記載されたように、本発明の薬学的組成物は、H3阻害活性を特徴としており、従って、患者においてH3の効果のため生じたあらゆる疾患、状態又は障害の治療に有用である。また、上記のように、本明細書に記載された本発明の化合物の好ましい実施態様の全ては、本明細書に記載された薬学的組成物の製造に使用することができる。好ましくは本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与のための、又は吸入若しくは通気による投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤又は懸濁剤、定量エアゾール剤又は液体スプレー剤、点滴剤、アンプル、自己注射器又は坐剤といったような単位剤形中にある。別法として、組成物は、週1回又は月1回の投与に適した形態であってもよい;例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させて筋肉内投与のためのデボー製剤を提供することができる。活性成分を含む浸食性ポリマーを想定してもよい。錠剤のような固形組成物を製造するには、主要活性成分を薬学的担体、例えば慣用の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の均一な混合物を含む固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分することができるように、活性成分が組成物の全体を通じて均一に分散されたことを意味する。次いで、この固形予備処方組成物を本発明の活性成分0.1~約500mgを含む、上記タイプの単位剤形に細分する。矯味矯臭した単位剤形は、活性成分1~100mg、例えば1、2、5、10、25、50又は100mgを含む。新規組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングするか又は別途、調合して持続作用の利点を有する剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬及び外側投薬成分を含むことができ、後者は前者をおおう外皮の形態にある。2つの成分は、胃中での崩壊を阻止するのに役立つ腸溶層によって分割することができ、そして内側成分は損傷を受けることなく十二指腸に入ることができ、すなわち放出を遅延することができる。このような腸溶層又はコーティングには、さまざまな物質を用いることができ、このような物質には、多くのポリマー酸並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。本発明の新規組成物を経口的に又は注射によって投与するために組み込むことができる液体形態としては、水性液剤、適切に矯味矯臭したシロップ剤、水性又は油懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような可食油で矯味矯臭した乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクルvehicleが含まれる。水性懸濁剤に適した分散又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。本発明の薬学的組成物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。一般に、本発明の薬学的組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。本発明の薬学的組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路による。経口又は鼻腔内経路によって薬学的組成物を投与するための知られている方法はいずれも本発明の組成物の投与に使用することができる。本明細書に記載された種々の疾患状態の治療において、適切な投薬レベルは、1日当たり約0.01~250mg/kg、好ましくは1日当たり0.05~100mg/kg、そして特に1日当たり約0.05~20mg/kgである。化合物は、1日当たり1~4回のレジメンで投与することができる。本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、それらは説明のために提供するのであって、本発明の範囲をなんら制限することはない。実施例一般的以下の実施例及び製造に使用したように、その中に使用される用語は、記載された意味を有する:kgは、キログラムのことであり、gは、グラムのことであり、mgは、ミリグラムのことであり、μgは、マイクログラムのことであり、molは、モルのことであり、mmolは、ミリモルのことであり、μmoleは、マイクロモルのことであり、nmoleは、ナノモルのことであり、Lは、リットルのことであり、mL又はmlは、ミリリットルのことであり、μLは、マイクロリットルのことであり、galは、ガロンのことであり、°Cは、摂氏の温度差のことであり、Rfは、保持因子のことであり、mp又はm.p.は、融点のことであり、decは、分解のことであり、bp又はb.p.は、沸点のことであり、mmHgは、水銀のミリメートルにおける圧力のことであり、cmは、センチメートルのことであり、nmは、ナノメートルのことであり、abs.は、無水のことであり、conc.は、濃縮されたもののことであり、cは、g/mLにおける濃度のことであり、DMSOは、ジメチルスルホキシドのことであり、DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドのことであり、CDIは、1,1’-カルボニルジイミダゾールのことであり、DCM又はCH2Cl2は、ジクロロメタンのことであり、DCEは、1,2-ジクロロエタンのことであり、HClは、塩酸のことであり、EtOAcは、酢酸エチルのことであり、PBSは、リン酸緩衝食塩水のことであり、PEGは、ポリエチレングリコールのことであり、MeOHは、メタノールのことであり、MeNH2は、メチルアミンのことであり、N2は、窒素ガスのことであり、iPrOHは、イソプロピルアルコールのことであり、Et2Oは、エチルエーテルのことであり、LAHは、水素化アルミニウムリチウムのことであり、ヘプタンは、n-ヘプタンのことであり、PdCl2dppf2は、1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドDCM錯体のことであり、HBTUは、2-1H-ベンゾトリアゾール-1イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことであり、CASxxx-xx-xは、ChemicalAbstractService登録番号のことであり、BINAPは、2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルのことであり、LDAは、リチウムジイソプロピルアミドのことであり、DABCOは、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンのことであり、DIBALまたはDIBAL-Hは、ジイソブチルアルミニウム水素化物のことであり、DIEAは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンのことであり、DMAPは、4-ジメチルアミノピリジンのことであり、eq.またはequiv.は、当量のことであり、Et3Nは、トリエチルアミンのことであり、HOBTまたはHOBtは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのことであり、EDCは、エチル-3-ジメチルアミノ-プロピル-カルボジイミドのことであり、TPTUは、[ジメチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルオキシ-メチレン]-ジメチル-アンモニウムテトラフルオロホウ素のことであり、HATUは、2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスヘートメタナミニウムのことであり、HMPAは、ヘキサメチルホスホロアミドのことであり、HOAcは、酢酸のことであり、Pd2dba3は、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムのことであり、PdPPh34は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0のことであり、SMは、出発物質のことであり、TBAFは、フッ化テトラブチルアンモニウムのことであり、CsFは、フッ化セシウムのことであり、MeIは、ヨウ化メチルのことであり、AcN、MeCN又はCH3CNは、アセトニトリルのことであり、TFAは、トリフルオロ酢酸のことであり、THFは、テトラヒドロフランのことであり、NMPは、1-メチル-2-ピロリジノンのことであり、H2Oは、水のことであり、BOCは、t-ブチルオキシカルボニルのことであり、ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、Mは、モルのことであり、mMは、ミリモルのことであり、μMは、マイクロモルのことであり、nMは、ナノモルのことであり、Nは、正常のことであり、TLCは、薄層クロマトグラフィのことであり、HPLCは、高性能液体クロマトグラフィのことであり、HRMSは、高分解能質量スペクトルのことであり、μCiは、マイクロキュリーのことであり、i.p.は、腹腔内のことであり、i.v.は、静脈内のことであり、anhyd=無水;aq=水性;min=分;hr=時間;d=日;sat.=飽和;s=一重線、d=二重線;t=三重線;q=四重線;m=多重線;dd=二重線の二重線;br=ブロード;LC=液体クロマトグラフィ;MS=質量分析器;ESI/MS=エレクトロスプレーイオン化/質量分析器;RT=保持時間;M=分子イオン、約~=約。反応は、一般に窒素雰囲気下で実施した。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして回転蒸発器において真空下で蒸発させた。TLC分析は、EMScienceシリカゲル60F254プレートを用いてUV照射により可視化して実施した。フラッシュクロマトグラフィは、Alltechパック詰めのシリカゲルカートリッジを用いて実施した。1HNMRスペクトルは、ASW5mmプローブを備えたGemini300又はVarianMercury300分光計において300MHzで実施し、そして特に明記しない限り、通常、D2O、DMSO-D6又はCDCl3のような重水素化溶媒中、周囲温度で記録した。化学シフト値は、内部標準としてテトラメチルシランTMSを基準にして100万分率ppmで示した。保持時間RT及び関連する質量イオンを測定するための高圧液体クロマトグラフィ-質量分析LCMS実験は、以下の方法の1つを用いて実施した:質量スペクトルMSは、Micromass質量分析器を用いて記録した。一般に、使用した方法は、陽電子スプレーイオン化であり、100から1000まで質量m/zを走査した。液体クロマトグラフィは、HewlettPackard1100SeriesBinaryPumpDegasserにおいて実施した;使用した補助検出器は、以下の通りである:HewlettPackard1100SeriesUV検出器、波長=220nm、そしてSedereSEDEX75EvaporativeLightScatteringELS検出器温度=46°CN2圧力=4barLCT:勾配AcN0.05TFA:H2O0.05TFA=5:950分~95:52.5分~95:53分。カラム:YMCJsphere33×24μM,1ml/分MUX:カラム:YMCJsphere33×2,1ml/分勾配AcN0.05TFA:H2O0.05TFA=5:950分~95:53.4分~95:54.4分LCT2:YMCJsphere33×24μM、AcN0.05TFA:H2O0.05TFA=5:950分~95:53.4分~95:54.4分QU:YMCJsphere33×21ml/分,AcN0.08ギ酸:H2O0.1ギ酸=5:950分~95:52.5分~95:53.0分以下の実施例は、本発明の化合物の製造に用いる種々の出発物質の製造に使用される方法を記載する。中間体中間体iR-3-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル機械的攪拌棒及び250ml滴下ロートを備えた2L丸底フラスコにp-トシルクロリド58g、305mmol、1.5当量及び無水DCM600mlを加えた。溶液を氷水浴で冷却した。Et3N65ml及びDMAP2.65gを加えた。DCM200ml中の3R-3---N-Boc-ヒドロキシピロリジン38g,203mmol,1.0当量の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌するにまかせた。TLCは反応の完了を示した。生成物はRf値0.3を有した。反応物を氷水浴で冷却した。ポリマー担持されたトリスアミン32gを加え、そして30分間撹拌した。トリスアミンビーズを濾過し、そしてDCM300~400mLですすいだ。有機溶液をH3PO41M溶液200mLで2回、続いて飽和NaHCO3溶液200mL及びブライン200mLで洗浄した。有機相をK2CO3で乾燥させた。濃縮した後、粗生成物を750gシリカゲルカートリッジDCM~DCM中の5MeOHによって精製して淡褐色の油52g,75として表題化合物を得た。MS:363MNa;TLCDCMRf=0.31HNMRCDCl3,300MHz,δppm:7.80d,9.0Hz,2H,7.35d,7.8Hz,2H,5.04bs,1H,3.45m,4H,2.46bs,3H,2.05m,2H,1.43s,9H中間体ii2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体iで述べた手順に従って調製したR-3-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル52g,0.15mol,1.0当量、2S-2-メチルピロリジン25.2g,0.3mol,2.0当量、無水CH3CN500mL、および乾燥K2CO3粉末50g,36mmol,2.4当量を、機械的攪拌機および還流冷却器を備えた2L丸底フラスコに加えた。得られた懸濁液を、75°Cで20時間攪拌した。加熱ブロックを88°Cに設定した。LC/MSは、m/z363で少量の出発物質を示した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水200mlとDCM400mlとの間で分派押した。水層をDCM50mLで2回洗浄した。有機抽出物を合わせ、そして飽和NaHCO3溶液150mL、ブライン150mLで洗浄し、そしてK2CO3で乾燥させた。粗物質をシリカゲルカラムによって精製し、DCM中の5~10MeOHで溶離した。生成物は、254nm及び280nmで弱いUV吸収をなお有した。淡黄色の油を得た。収量:24.5g64LCMS:RT=1.27分,MS:255MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:3.15m,2H,3.3m,3H,2.97m,1H,2.71m,1H,2.47m,1H,1.98m,2H,1.96-1.67m,4H,1.46s,9H,1.06d,6.2Hz,3H中間体iii2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル二塩酸塩中間体iiとして得られた2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル24.5gを、30mlの乾燥1,4-ジオキサン中に溶解した。HCl溶液85ml、ジオキサン中4Mを0°Cで加え、室温で攪拌し続けた。褐色のガムが約20分後に現れた。4時間後、この反応は完了した。このフラスコに1時間、攪拌しながらN2を通過させた。排出口をKOH溶液に通過させてHClを吸収させた。溶媒を減圧して除去し、吸湿性のベージュのゴム29gを得た。LCMS:RT-0.37分、MS:155MH1HNMR:D2O,300MHz,δppm:11.6bs,1H,9.1bs,1H4.12m,1H3.5,m,2H,3.3-3.1m,3H,2.4-2.1m,4H,2.4m,2H,1.6m,1H,1.4d,6.0Hz,3H。中間体ivN-[2-3-ブロモ-フェニル-エチル]-4-メチル-ベンゼンスルホンアミドTsCl11g,57.5mmol,1.15当量をDCM150mLに溶解し、0°Cまで冷却した。この溶液にDCM50mL中の3-ブロモ-フェネチルアミンphenethyamine10g,50mmolを、その後Et3N18mLを加えた。溶液を室温で一晩攪拌すると、TLCDCM中の5MeOHは、反応が完了したことを示した。LCMS:t=4.158,MS354/356。ポリマー担持されたアミン3gを加え、室温で1時間攪拌した。この溶液をセライトパッドに通過させ、DCMですすぎ、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、DCM100mLおよびwater20mLに再溶解した。合わせたDCM抽出物を1NH3PO42×20mLで洗浄し、炭酸水素ナトリウム20mLおよびブライン15ml×2で洗浄し、乾燥させ無水炭酸カリウム、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、DCMTLC:DCMで溶離して、静置した状態でオフホワイト固体として、表題化合物17.89g100を得た。TLCDCM:0.7Rf.LCMS:RT=3.72分,MS:356MH。中間体v6-ブロモ-2-トルエン-4-スルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリントルエン32ml中の硫酸60w/w,20gの攪拌溶液室温に、7.60gのN-[2-3-ブロモ-フェニル-エチル]-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド、その後32mlのジメトキシメタンを加えた。反応混合物を50°Cに設定した油浴上で攪拌しながら窒素下で外部から15時間加熱した。LC/MS:保持時間=4.549分、MS366/368。TLCDCM:SMRf=0.35,生成物Rf=0.65。反応は、TLCにより完了したと判断した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル100mLで希釈した。二層を分離し、水層をエーテル25mLで抽出した。合わせたエーテル溶液を水25mL、飽和炭酸水素ナトリウム25mLおよびブライン20mLで順番に洗浄した。次いで、このエーテル溶液を無水顆粒炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。静置後、粗生成物固体をエーテル75mLおよびペンタン100mLから再結晶化させた。物質をサクションフィルタで回収し、真空で乾燥させて白色結晶化固体として表題化合物6.6g90を得た。MS:366/368;1HNMR300HzCDCl3:7.69d,8.4Hz,2H,7.35m,1H,7.30d,8.4Hz,2H,7.18m,1H,7.02m,1H,4.35t,6.6Hz,2H,3.23t,6.9Hz,2H,2.76t,6.9Hz,2H,2.44s,3H。中間体vi6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-トルエン-4-スルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン6-ブロモ-2-トルエン-4-スルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン4.32g,11.8mmol,1当量、NaOt-Bu1.64g,17.11mmol,1.45当量、Pd2dba3110mg,0.12mmol,0.01当量およびBINAP221mg,0.354mmol,0.03当量を丸底フラスコ中で合わせ、窒素でパージした。乾燥トルエン30mlを加えると、溶液は赤色スラリーとなった。これに30mlの乾燥トルエン中の2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル2g,13mmol,1.1当量溶液を加えた。反応混合物を85°Cまで加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、50mlの水でクエンチした。これをブライン100mlと一緒に分液ロートに移した。有機物を酢酸エチル2×100mLで抽出し、これらを合わせてNa2SO4で乾燥させ、真空で減圧し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製200gカラム;50mL/分;5MeOHCH2Cl2中し、オレンジ色固体として表題化合物4.02g78を得た。LCMS:RT=2.49分;MS:4407.73d,8.7Hz,2H,7.32d,8.7Hz,2H,6.89d,8.7Hz,1H,6.40dd,8.4Hz,2.4Hz,1H,6.22d,2.4Hz,1H,4.46d,1H,4.25-4.20m,1H,4.10d,1H,3.81s,3H,3.73-2.89m,10H,2.44-1.89m,7H,1.54d,3H中間体vii6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-トルエン-4-スルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン4.02g,9.16mmol,1当量を乾燥トルエン40.2mL中に溶解し、窒素で脱気して60°Cまで加熱した。Red-Al11.3mL,36.6mmol,4当量をゆっくりと加え、反応混合物を85°Cまで加熱して、一晩攪拌した。反応混合物を0°Cまで冷却し、酢酸エチルを加え、その後19.1mlの10MNaOH水溶液190mmol,7.6gNaOHおよび水19mlをゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を分液ロートに移し、ブラインで希釈し、酢酸エチル2×100mLで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製l200gカラム;50mL/分;CH2Cl2中の10MeOH~MeOH中の57NNH3:90CH2Cl2して、明黄色粘性油として表題化合物1.81g69を得た。LCMS:RT=2.08分;MS:286中間体viii4-クロロ-2-メチル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド4-クロロ-2-メチル安息香酸2.06g,12mmolをDCM50mLおよびDMF10mLに溶解し、溶液を氷水浴で冷却した。この溶液に、10mlのDCM中のテトラヒドロピラン-4-イルアミン1.22g,12mmol,1.05当量溶液を加え、その後N-メチルモルホリン5.75g,8mL,75mmol,3当量、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾールHOBT4.4g,32.5mmol,1.3当量を順番に加え、最後にEDC.HCl2.97g,15.6mmol,1.3当量を加えた。得られた透明の明褐色溶液を室温で一晩攪拌した。TLCDCM中の5MeOHおよびLC/MSが、MS284/286で、保持時間2.878分で生成物ピークを検出した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよび10mlのDCMでクエンチした。二層を分離し、水層をDCM15mL×2で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム10mLおよびブライン10mLで洗浄し、乾燥させ無水炭酸カリウム、濾過し、真空で濃縮して、白色固体として表題化合物2.09g収率69を得た。中間体ix4-クロロ-2-2-ヒドロキシ-エチル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド4-クロロ-2-メチル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド2.09g,8.24mmolおよびジイソプロピルアミン0.15当量1.24mmol,125mg.を、無水THF100mLに溶解した。この溶液を-78°Cまで冷却した。-78°Cまで冷却すると、溶液は白色懸濁液となった。この溶液にsec-BuLi1.4M、シクロヘキサン中;13mL,18.5mmol,2.25当量を加えると、反応混合物はオレンジ色に変わり、5分間攪拌した後、氷水浴0°Cに15分間浸すと、反応物は透明なオレンジ溶液となり、-78°Cまで再び冷却した。粉末のホルムアルデヒド1.48g,49.44mmol,36当量を加えた。ドライアイス-アセトン浴を氷水に置き換え、30分間攪拌を続けた。赤褐色が次第に明黄色へと薄れて行った。この反応物をEtOAcで希釈した水でクエンチした。二層を分離し、水層をEtOAc2x10mLで抽出した。合わせたEtOAc溶液をブライン20mLで洗浄した。次いで、このEtOAc溶液を無水顆粒K2CO3で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物は、2.808SMで、2.348分、MS284;2.150分、MS254で2つのピークを示した。この化合物を1~5分、DCM中の0~2.5のMeOHを用いて溶離した70gのシリカゲルカラムで精製し、白色固体として、表題化合物1.25g収率54を得た。中間体x6-クロロ-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン丸底フラスコに塩化p-トルエンスルホニルe1.85g,9.7mmol,2.2当量および40mlのDCMを入れた。この溶液を氷水浴で冷却し、窒素でパージした。この溶液に40mlのDCM中の4-クロロ-2-2-ヒドロキシ-エチル-N-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-ベンズアミド1.25g,4.4mmol,1当量の溶液を加え、その後トリエチルアミン1.5mL,11mmol,2.5当量、およびわずかなDMAPの結晶を加えた。この溶液を0°C~室温で、一晩窒素下で攪拌した。TLCSMについてはDCM中の5MeOHは、反応がほとんど完了したことを示した。2.050分にてLC/MS:266;2.35分にて284のSM。この反応物を、1.6gのポリマー担持されたエチレンアミンを加えることによりクエンチし、DCMで洗浄し、濃縮して乾燥させた。残留物を30mlのDCMに再溶解させ、10mlのNaHCO3水溶液で洗浄した。水層をDCM3x5mLで抽出した。合わせた有機溶液をブライン5mLで洗浄し、乾燥させK2CO3、濾過し、濃縮した。粗生成物を50gのシリカゲルカラム上で精製し、DCM中のMeOHの2.57NNH3で溶離して、明黄色固体として、表題化合物110mg収率10を得た。中間体xiN-[2-4-ブロモ-フェニル-エチル]-ホルムアミド4-ブロモ-フェネチルアミン4.45g,22.25mmolを、ギ酸エチル100mLに溶解した。5mgのTsOHを加えた。この無色透明な溶液を油浴中で加熱して、16時間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、短いシリカゲルプラグを通過させ、酢酸エチルでリンスした。ろ液を蒸発させ、液体静置させると固体となるとして、5.1g収率100の表題化合物を得た。MS:230MH.中間体xii7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルバルデヒドTFA10mL中のN-[2-4-ブロモ-フェニル-エチル]-ホルムアミド2.16g,9.47mmolの攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド0.41gを加えた。この反応混合物を75°Cに設定した油浴上で外部から加熱しながら、窒素下で4時間攪拌した。反応の完了は、TLCDCM中の2MeOHによって判断した。LC/MS:242。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル100mLおよび水10mLで希釈した。二層を分離し、水層をエーテル25mLで抽出した。合わせたエーテル溶液を水25mL、飽和炭酸水素ナトリウム25mLおよびブライン20mLで順番に洗浄した。次いで、このエーテル溶液を無水顆粒炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。静置後、粗生成物である固体をシリカゲルカラム上で精製し、DCM中の0~2のMeOHで溶離して固体として、表題化合物2.38g100を得た。TLC:Rf=0.3DCM中2MeOH;MS:242。中間体xiii7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-メタノンDCM5mL中のテトラヒドロピラン-4-カルボン酸130mg1mmolの溶液に、7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルバルデヒド200mg,1mmolを加え、その後TPTU326mgおよびHOBt148mgを加えた。この溶液を氷水浴で冷却した。この溶液にエチルジイソプロピルアミン0.4mLを加えた。黄色溶液を窒素下で一晩攪拌した。LC/MSは、反応が完了したことを示した。この反応物を炭酸水素ナトリウム溶液5mLおよびDCM30mLを加えることによってクエンチした。二層を分離して、水層をDCM20mLx2で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム20mL、およびブライン15mLx2で洗浄し、乾燥させ無水炭酸カリウム、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、DCM中5~10のMeOHで溶離して、黄色の半固体を得た。これをDCMおよびエーテル5mL中に取り、0.5mlの1NHClエーテル溶液で処理した。白色粉末を回収し、乾燥させて、黄色固体として0.35g収率100の表題化合物を得た。LC/MS:RT=3.409min;MS:326.実施例16-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン攪拌棒を入れた8mLのバイアルに、Pd2dba30.01当量,4pmol,4mg.、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル10.05当量,0.02mmol,10mgおよびナトリウムt-ブトキシド2.5当量,1.03mmol,99mg.を入れた。この溶液に、無水トルエン2mL中の6-クロロ-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン110mg,0.41mmolを、N2下にて室温で攪拌しながら移した。次いで、無水トルエン2mL中の2S,3’S-2-メチル-[1,3’]-ビピロリジニル1.3当量,0.53mmol,83mgの溶液を移した。このバイアルにゴムセプタムで栓をし、N2で脱気および充填した。このバイアルに2mlの無水トルエンを加えた。反応物を90°Cに設定した油浴中で加熱し、室温まで冷却し、水2mLでクエンチした。酢酸エチル3×10mLでの抽出後、DCM中の0~57NNH3/MeOHによるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって、黄色固体として、85mg収率54の表題化合物を得た。LCMS:RT=1.05分,MS:384MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:7.97d,8.4Hz,1H,6.46dd,8.4Hz,2.0Hz,1H,6.20bs,1H,4.26t,5.7Hz,2H,4.00m,3H,3.59-3.20m,7H,3.01dt,3.9,8.4Hz,1H,2.88t,5.7Hz,1H,2.80sixtet,6.9Hz,1H,2.54q,8.4Hz,1H,2.20-1.65m,10H,1.48m,1H,1.14d,6.3Hz,3H.実施例2[7-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-メタノンバイアルに、7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-メタノン162mg,0.5mmol、2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル90mg,0.55mmol、およびナトリウム-ブトキシド69mg,0.7mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム-04.6mg,0.005mmol、BINAP9.3mg,0.015mmol、およびトルエン4mLをアルゴン下で充填した。このバイアルに栓をし、出発物質がTLC分析によるモニタリングで完全に消費されるまで、攪拌しながら85°C外部まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、エーテル5.0mL中に取り出し、濾過し、濃縮した。その後粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、DCM中の3MeOH、およびDCM中の7.5MeOHで溶離して、黄褐色固体として、105mg収率53の表題化合物を得た。LCMS:RT=1.68分,MS:398MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:7.2m,1H,6.68m,2H,4.18m,1H,4.00m,2H,3.8-3.4m,10H,3.26m,2H,3.05m,1H,2.80m,3H,2.61m,1H,2.28m,2H,2.11m,2H,2.66m,5H,1.42d,6.6Hz,3H。実施例34-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルDCE10mL中の6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン270mg,0.95mmol,1当量の溶液に、4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル482mg,2.2mmol,3当量、その後AcOH228mg,3.82mmol,4当量および粉末トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム813mg,3.82mmol,4.0当量を、窒素下で室温にてゆっくりと加えた。黄味がかった乳白色の溶液を室温で一晩攪拌した。LCMS:RT=2.491分,MS:440MH.反応混合物をNaHCO3水溶液でクエンチした。二層を分離し、水層をDCM10mLx2で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム10mL、およびブライン5mL×2で洗浄し、乾燥させ無水炭酸カリウム、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を小さな10gの水カラムwaterscolumn、DCMおよびDCM中の57NNH3MeOHで精製し、固体として246mg59の表題化合物を得た。LCMS:RT=1.51分,MS:440MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:6.89d,8.4Hz,1H,6.39d,8.4Hz,1H,6.26s,1H,4.16q,7.2Hz,2H,3.70d,11.7Hz,2H,3.51t,7.2Hz,1H,3.26m,4H,3.01m,1H,2.82m,4H,2.52m,3H,2.28-1.34m,15H,1.26t,7.2Hz,3H,1.14d,6.3Hz,3H。実施例46-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン270mg,0.95mmol,1当量とテトラヒドロ-ピラン-4-オン382mg,2.83mmol,3当量の縮合により、実施例3と実質的に同じ方法で表題化合物を合成し、210mg60の生成物を得た。これをHPLCでさらに精製し、TFA塩として表題化合物を得た。LCMS:RT=2.51分,MS:370MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:12.5broad,7.97d,8.4Hz,1H,6.51m1H,6.36bs,1H,4.11m,4H,3.81-3.18m,7H,3.01-2.88m,2H,2.64-1.84m,6H,1.59d,6.3Hz,3H。実施例54-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル実施例3に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=1.51分,MS:440MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:6.89d,8.4Hz,1H,6.39d,8.4Hz,1H,6.26s,1H,4.16q,7.2Hz,2H,3.70d,11.7Hz,2H,3.51t,7.2Hz,1H,3.26m,4H,3.01m,1H,2.82m,4H,2.52m,3H,2.28-1.34m,15H,1.26t,7.2Hz,3H,1.14d,6.3Hz,3H。実施例63-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例3に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.08分,MS:455MH。実施例72-シクロペンチルメチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン実施例3に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=1.47分,MS:368MH。実施例82-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン実施例3に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.04分,MS:434MH。実施例92-4-フルオロ-ベンジル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン実施例3に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.45分,MS:394MH。実施例102-イソプロピル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン実施例3に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.65分,MS:328MH。実施例11{4-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル実施例3に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.25分,MS:483MH。実施例124-メトキシ-フェニル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノンDCM7mL中の6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンの溶液に、DCM中の4-メトキシ-ベンゾイルクロリド、を加え、その後トリエチルアミンを加えた。反応物をNaHCO3水溶液およびDCMの作用でクエンチした。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、表題化合物を得た。LCMS:RT=2.4分,MS:420MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:7.42d,2H,6.91d,2H,6.89-6.87m,1H,6.46-6.42m,1H,6.32s,1H,3.84s,3H,3.50t,1H,3.37-3.20m,4H,3.06-2.78m,5H,2.53q,2H,2.15-1.73m8H,1.51-1.49m,2H,1.15d,3H。実施例131-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-2,2-ジフェニル-エタノン実施例12に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.80分,MS:480MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:7.33-7.19m,10H,7.00d,1H,6.30-6.23m,3H,5.29d,1H,4.71s,1H,4.52s,1H,3.86q,1H,3.65t,1H,3.48t,1H,3.35-3.20m,3H,3.2-3.01m,1H,2.83-2.78m,2H,2.61-2.52m,2H,2.16-1.74m,5H,1.56-1.41m,1H,1.14d,3H。実施例14[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピリジン-3-イル-メタノン実施例12に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.11分,MS:391MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:8.63-8.58m,2H,7.71d,1H,7.30-7.28m,1H,6.98s,1H,6.39-6.25m,2H,4.72s,1H,4.42s,1H,3.87m,1H,3.61-3.11m,6H,2.96-2.68m,4H,2.45q,1H,2.08-2.02m,1H,1.99-1.84m,2H,1.75-1.63m,2H,1.43-1.36m,1H,1.06d,3H。実施例15フラン-3-イル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン実施例12に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.52分,MS:380MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:7.66t,1H,7.36t,1H,7.00-6.80m,1H,6.54t,1H,6.35d,1H,6.24d,1H,4.63s,2H,3.76s,2H,3.42t,1H,3.29-3.10m,4H,2.94dt,1H,2.80t,2H,2.70q,1H,2.45q,1H,2.08-2.04m,1H,1.95-1.87m,2H,1.75-1.66m,2H,1.46-1.33m,1H,1.06d,3H。実施例16[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-フェニル-メタノン実施例12に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.59分,MS:390MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:7.42m,5H,7.05m,1H,6.50-6.31m,2H,4.79s,1H,4.48s,1H,3.94m,1H,3.59m,1H,3.50t,1H,3.39-3.19m,4H,3.02dt,1H,2.99-2.76m,3H,2.53q,1H,2.14-2.10m,1H,2.04-1.92m,2H,1.84-1.71m,2H,1.52-1.46m,1H,1.14d,3H。実施例174-フルオロ-フェニル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン実施例12に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.64分,MS:408MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:7.42m,5H,7.05m,1H,6.50-6.31m,2H,4.79s,1H,4.48s,1H,3.94m,1H,3.59m,1H,3.50t,1H,3.39-3.19m,4H,3.02dt,1H,2.99-2.76m,3H,2.53q,1H,2.14-2.10m,1H,2.04-1.92m,2H,1.84-1.71m,2H,1.52-1.46m,1H,1.14d,3H。実施例18シクロヘキシル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン実施例12に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.77分,MS:396MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:6.98t,1H,6.43dd,1H,6.31s,1H,4.58d,2H,3.79-3.66m,1H,3.50t,1H,3.37t,1H,3.30-3.20m,4H,3.04dt,1H,2.87-2.76m,3H,2.55q,2H,2.15-2.12m,1H,2.05-1.96m,2H,1.85-1.72m,7H,1.57-1.46m,3H,1.32-1.25m,3H,1.15d,3H。実施例19[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-メタノン実施例12に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.27分,MS:398MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:6.98t,1H,6.43dd,1H,6.31s,1H,4.58d,2H,3.79-3.66m,1H,3.50t,1H,3.37t,1H,3.30-3.20m,4H,3.04dt,1H,2.87-2.76m,3H,2.55q,2H,2.15-2.12m,1H,2.05-1.96m,2H,1.85-1.72m,7H,1.57-1.46m,3H,1.32-1.25m,3H,1.15d,3H。実施例20[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-[4-2-トリメチルシラニルメトキシ-エチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-2-イル]-メタノン実施例12に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=3.20分,MS:565MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:7.44s,1H,7.09d,1H,7.00d,1H,6.48-6.44m,2H,6.36s,1H,5.45-5.39m,3H,4.87s,2H,4.01s,3H,3.84t,1H,3.75-3.25m,4H,3.11q,1H,2.95s,3H,2.34-1.99m,3H,1.85-1.76m,1H,1.42d,2H,1.30s,3H,0.93t,3H,0.00s,9H。実施例21シクロペンチル-[6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-メタノン実施例12に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.67分,MS:382MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:7.44s,1H,7.09d,1H,7.00d,1H,6.48-6.44m,2H,6.36s,1H,5.45-5.39m,3H,4.87s,2H,4.01s,3H,3.84t,1H,3.75-3.25m,4H,3.11q,1H,2.95s,3H,2.34-1.99m,3H,1.85-1.76m,1H,1.42d,2H,1.30s,3H,0.93t,3H,0.00s,9H。実施例222-3-メトキシ-ベンゼンスルホニル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン;トリフルオロ酢酸を有する化合物6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン100mg,0.35mmol,1当量を、3.5mlのトルエンに溶解し、NaOt-Bu50mg,0.51mmol,1.45当量を加え、その後3-メトキシフェニルスルホニルクロリド54μL,0.39mmol,1.1当量を加えた。この反応混合物を35°Cで12時間攪拌し、5gのセライトを加え、その混合物を真空で濃縮してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製したCH2Cl2中の5MeOH;40gカラム;35mL/分。これにより、オレンジ色の半固体として、34mg21の表題化合物を得た。LCMS:RT=2.8分,MS:456MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:7.45-7.26m,3H,7.18-7.08m,2H,6.99-6.94m,1H,6.88d,1H,4.46d,1H,4.25-4.20m,1H,4.10d,1H,3.81s,3H,3.73-2.89m,10H,2.44-1.89m,7H,1.54d,3H。実施例236-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸3-メトキシ-フェニル-アミド6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン100mg,0.35mmol,1当量を3.5mlのトルエンに溶解し、NaOt-Bu50mg,0.51mmol,1.45当量を加え、その後3-メトキシフェニルイソシアネート50μL,0.39mmol,1.1当量を加えた。この反応混合物を35°Cで12時間攪拌し、5gのセライトを加え、その混合物を真空で濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製したCH2Cl2中の5MeOH;40gカラム;35mL/分。LCMS:RT=2.7分,MS:435MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:7.26-7.12m,3H,6.94-6.83m,3H,6.57dd,1H,4.73d,1H,4.55d,1H,3.78s,3H,3.70t,2H,3.47-3.34m,3H,3.26-3.17m,3H,2.94t,3H,2.17-1.97m,4H,1.88-1.76m,2H,1.55-1.51m,2H,1.18d,3H。実施例246-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-2-トルエン-4-スルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン実施例23に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.49分,MS:MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:7.73d,8.1Hz,2H,7.32d,8.1Hz,2H,6.89d,6.0Hz,1H,6.40dd,2.3,8.7Hz,1H,6.22d,2.3Hz,1H,4.16s,2H,3.34t,7.8Hz,1H,3.37-3.12m,6H,3.00m,1H,2.87t,6.0Hz,2H,,2.75m,1H,2.51q,8.4Hz,1H,2.41s,3H,2.17-1.66m,5H,1.47m,1H,1.13d,6.3Hz,3H。実施例256-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸エチルエステル実施例23に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=2.39分,MS:358MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:6.96d,1H,6.43dd,1H,6.31d,1H,4.52s,1H,4.17d,2H,3.66s,2H,3.50t,1H,3.36dt,1H,3.28-3.17m,3H,3.03-2.98m,1H,2.81-2.75m,3H,2.53q,1H,2.12-1.67m,6H,1.59-1.50m,1H,1.28t,3H,1.14d,3H。実施例266-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸ビフェニル-4-イルアミド実施例23に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。LCMS:RT=3.2分,MS:481MH.1HNMR300MHz,CDCl3,δppm:7.58-7.51m,4H,7.43-7.26m,4H,7.16t,1H,6.86dd,2H,6.74d,1H,4.77d,1H,4.56d,1H,3.72t,2H,3.40-3.32m,2H,3.28-3.16m,4H,2.95t,2H,2.90-2.80m,1H,2.70-2.62m,1H,2.10-1.98m,4H,1.84-1.76m,2H,1.58-1.41m,1H,1.16d,3H。生物学的実施例実施例27本実施例は、H3受容体リガンドとして本発明の化合物の有効性を示す。本発明の化合物は、アカゲザルMacaccaMulattaH3受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合する[3H]-メチルヒスタミン放射性リガンドと置き換わることが示された。これらの化合物は、1μM~<1nMの範囲のアカゲザルH3親和定数Kiを示す。さらに、本発明の化合物は、GTPγS放射性リガンド結合アッセイによって細胞膜中のアカゲザルH3構成的機能活性を阻害することがわかった。基礎アカゲザルH3介在GTPγS放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物がインバースアゴニストとして有用性を見出されることを示している。これらの化合物は、アカゲザルH3GTPγS放射性リガンド結合を基礎レベルよりも0~40ほど低下させる。アカゲザルH3膜は、アカゲザルMacaccaMulatta445アミノ酸H3受容体を含むpcDNA5/FRT/TOInvitrogenで安定にトランスフェクションされたFlp-InT-REx293細胞株Invitrogenから調製した。GenbankAY231164。安定してトランスフェクションされた培養物を標準組織培養法によって組織培養フラスコ中で増幅amplifyし、そして500ng/mlのテトラサイクリンCellgroに24時間暴露することによってアカゲザルH3の発現を誘発した。誘発後、CellStripperCellgroを用いて細胞をフラスコから分離した。細胞を遠心分離し1K×g、5分間、そして沈殿物をエタノール乾燥氷浴中で凍結して細胞膜を粉砕した。凍結した細胞沈殿物を収穫細胞10ml/1000cm2で5mMHEPESpH7.4,Invitrogen中に再懸濁した。細胞懸濁液を、18ゲージ針2~3x、続いて23ゲージ針2~3xを通して抜き取り、さらに細胞膜を粉砕した。細胞懸濁液を遠心分離40K×g、30分間した。細胞膜沈殿物を10mg/mlの最終タンパク質濃度で5mMHEPES中に再懸濁したpH7.4,Invitrogen。アカゲザルH3膜を液体窒素下で貯蔵した後、[3H]-メチルヒスタミン及びGTPγS放射性リガンド結合アッセイに使用した。アカゲザルH3放射性リガンド結合アッセイは、アカゲザルH3受容体膜上記のように調製した、[3H]-メチルヒスタミンPerkinElmer及びWGASPAビーズコムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイビーズAmershamを用いて実施した。アッセイは、96ウェルOpti-PlatesPackardで実施した。各反応は、アカゲザルH3膜総タンパク質20~30mg50μl、WGASPAビーズ0.1mg50μl及び83Ci/mmol[3H]-メチルヒスタミン最終濃度2nM50μl並びに試験化合物50μlを含む。本発明の化合物及び/又はビヒクルを、10mMDMSO保存液から結合緩衝液で希釈した。アッセイプレートをTopSealPerkinElmerで密閉し、そして振盪機上で混合した25°C、1時間。TopCountシンチレーションカウンターPackard上でアッセイプレートを読み取った。結果をヒル変換によって分析し、そしてCheng-Prusoff式によってKi値を決定した。本発明の代表的な化合物について観察された結合データを表1にまとめた。実施例28本実施例は、動物モデルの覚醒状態の増強における本発明の化合物の有効性の研究を説明する。雄SpragueDawleyラットCharlesRiver,France体重250±10gをZOLETILR5060mg/kgipで麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極直径0.9mmの小さなステンレス鋼ネジ式電極を感覚運動皮質縫合線の中央に対して側方1.5mm、そして冠状縫合線の後方1.5mm、視覚による皮質縫合線の中央に対して側方1.5mm、そして頭頂後頭縫合線の前方1.5mm上、そして小脳参照電極上で骨にねじ込んだ。皮質電極をコネクターWinchester,7リード線に取り付け、そして歯科用のセメントで頭蓋に固定した。手術後の3週間回復後、動物をプレキシグラス円筒直径60cm中に置き、食物及び水を自由に摂取させた。室の温度を一定21±1°Cに保ち、そして午前7時から午後7時まで明かりをつけた。連続した3日:対照日D1、投薬日D2薬物及び投薬後の日D3の間、午前10時から午後4時までラットの記録をとった。記録の15分前に、ビヒクルD1及びD3又は薬物D2を投与した。小脳皮質上に配置した参照電極との比較により感覚運動及び視覚皮質における活性を記録した。3つの段階に区別された:低電位の速い皮質電気ECoG活性を特徴とする覚醒状態W;皮質電気活性における増加;睡眠紡錘波のいくつかのバーストで高振幅徐波の出現を特徴とするNREM睡眠非急速眼球運動又は徐波睡眠:SWS;視覚野におけるシータ律動の過同期化hypersynchronizationを特徴とするREM睡眠急速眼球運動又は逆説睡眠:PS。ECoGシグナルの分析は、10秒周期の逐次分光分析を用いて種々の睡眠相を判別するコンピュータ化されたシステムDeltamedのソフトウェアCoherenceによって自動的に実施した。本発明の化合物を0.6MTCトゥイーン中に溶解し、そして経口経路poによって投与した。注射体積は、0.5ml/体重100gであった。2タイプの分析:1時間周期及び6時間周期分析を用いて睡眠-覚醒状態の変数における本発明の化合物の効果を定量化した。結果は、分1時間周期分析で又は対照値100のパーセンテージとして表わした。対照値からの有意な変動を測定するため、対応のある値pairedvaluesについてのスチューデントt検定を用いてデータの統計分析を実施した。実施例29成体ラットにおけるストレス誘発性の超音波啼鳴試験Stress-inducedultrasonicvocalizationstest本実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究を説明する。使用した方法は、VanDerPoelA.M,NoachE.J.K,MiczekK.A1989Temporalpatterningofultrasonicdistresscallsintheadultrat:effectsofmorphineandbenzodiazepines.Psychopharmacology97:147-8によって記載された技術を応用した。訓練セッションのため、ステンレス鋼の格子床を有するケージMEDAssociates,Inc.,St.Albans,VT中にラットを入れた。4回の電気ショック0.8mA、3秒を7秒毎に送り、続いて、超音波啼鳴UV,22kHzをUltravoxシステムNoldus,Wageningen,TheNetherlandsにより2分間記録した。マイクロホンに接続した改良された超音波検出器Mini-3batモデルを用いて超音波を可聴音に変換した。次いで、シグナルをフィルタリングしてコンピュータに送り、そこでUltravoxソフトウェアにより10ミリ秒を超えて持続したUVの各発作boutを記録した。UV持続時間>40秒に基づいてラットを選択し、そして訓練の4時間後に、試験にかけた。試験では、訓練に用いたものと同じケージ中にラットを入れた。1回の電気ショック0.8mA、3秒を送り、続いてUltravoxシステムによりUV持続時間及び周波数を2分間記録した。試験60分前に、本発明の化合物を経口投与した。実施例30ラットにおける強制水泳試験この実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究をさらに説明する。方法は、Porsoltetal.1977Depression:anewanimalmodelsensitivetoantidepressanttreatments.Nature266:730-2によって記載されたのを改良したものである。高さ15cmまで水22~25°Cが入った個別のガラス円筒高さ40cm、直径18cmにラットを入れた。2回の水泳セッションを行った訓練セッション15分、続いて24時間後、試験6分。各水泳セッション後、ラットを加熱灯の下に置いて低体温を回避した。6分の試験中に無動持続時間durationofimmobilityを測定した。本発明の実施例1は、0.1、1、および10mg/kgの3つの異なる用量で2回15分のプレ試験後に最初の注射、5分試験の24時間前。この化合物は、これらの3つの用量レベル全てで活性である。本発明を特定の前記実施例によって説明してきたが、それによって本発明が制限されると解釈すべきではなく;むしろ、本発明は、上記の一般的な範囲を包含する。種々の改変及び実施態様は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく実施することができる。"