"鎮静のための、式I:の3-[4S-8-ブロモ-1-メチル-6-2-ピリジニル-4H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]プロピオン酸メチルエステルCNS7056、または薬学的に許容されるその塩およびもしくは溶媒和物であって、ここで、CNS7056は、オピオイドと組み合わせて投与され、ならびにCNS7056は、2mgから10mg、好ましくは3mgから10mg、好ましくは3から9、最も好ましくは5mgから8mgの用量で与えられる、CNS7056、または薬学的に許容されるその塩およびもしくは溶媒和物。CNS7056の少なくとも1つの追加用量が、好ましくは1mg/患者から4mg/患者の範囲、より好ましくは1.5から3.5、最も好ましくは2mg/患者または3mg/患者で与えられる、請求項1に記載の使用。CNS7056の初回用量および前記追加用量が:a8mgの初回用量に加えて3mgの追加用量、またはb7mgの初回用量に加えて2mgの追加用量、またはc5mgの初回用量に加えて3mgの追加用量の通りに組み合わされる、請求項2に記載の使用。CNS7056の前記追加用量が、CNS7056の前記初回用量または先行する追加用量から2分以降、好ましくは5分以内に投与されることを特徴とする、請求項2および3に記載の使用。CNS7056の6以下の追加用量が与えられることを特徴とする、請求項2から4に記載の使用。前記オピオイドが、モルヒネ、コデイン、テバイン、パパベリン、ナルコチン、ヘロイン、ヒドロモルホン、ジヒドロコデイン、テバコン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、ケトベミドン、ペチジン、アニレリジン、ピミノジン、フェノペリジン、フレチジン、[α]-プロジン、トリメペリジン、メプタジノール、プロファドール、メサドン、デキストロモラミド、酢酸レボメタジル、フェナドキソン、ジピパノン、テマロン、デキストロプロポキシフェン、N-メチルモルフィナン、レボルファノール、デキストロメトルファン、ブトルファノール、ペンタゾシン、フェナゾシン、ケトシクラゾシン、ブレマゾシン、スフェンタニル、カルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、アルフェンタニル、オーメフェンタニル、レミフェンタニル、ピトラミド、ベンズトリアミド、ジフェノキシレート、ロペラミド、トラマドール、チリジン、U-50488、1-ベンジル-4-4-ブロモ-フェニル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサノール、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レボメタドン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、タペンタドール、メトエンケファリン、ロイエンケファリン、ノシセプチン、[β]-エンドルフィン、エンドモルフィン-1、エンドモルフィン-2、メトルファミド、ダイノルフィン-A、ダイノルフィン-Bまたは[α]-ネオエンドルフィンからなる群より選択され、最も好ましくはフェンタニルであることを特徴とする、前述の請求項のいずれかに記載の使用。前記オピオイドが、フェンタニル、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、チオフェンタニル、α-メチルチオフェンタニル、α-メチルアセチルフェンタニル、α-メチルフェンタニル、オーメフェンタニル、β-ヒドロキシ-フェンタニル、パラフルオルフェンタニル、3-メチルフェンタニルまたはその塩もしくは溶媒和物からなる群より好ましくは選択されるフェンタニル類似体であることを特徴とする、請求項1から5に記載の使用。前記オピオイドがフェンタニルまたはその塩もしくは溶媒和物であることを特徴とする、請求項1から5に記載の使用。前記フェンタニルが50mcg/患者から200mcg/患者、好ましくは100mcg/患者の固定用量で与えられることを特徴とする、請求項8に記載の使用。前記フェンタニルがCNS7056の投与前に、好ましくはCNS7056の投与前10分以内、より好ましくは5分以内、最も好ましくは1または2分以内に与えられることを特徴とする、請求項8または9に記載の使用。フェンタニルの少なくとも1つのさらなる追加用量が、好ましくは10mcg/患者から50mcg/患者の範囲で、より好ましくは25mcg/患者で与えられることを特徴とする、請求項8から10に記載の使用。フェンタニルの追加用量が先行するフェンタニル用量の5分後以降に投与されることを特徴とする、請求項11に記載の使用。処置あたりのフェンタニルの最大用量が200mcg/患者を超えないことを特徴とする、請求項9または12に記載の使用。前記CNS7056が、術前鎮静、周術期事象のための健忘性使用、または短い診断、手術もしくは内視鏡手順中の意識鎮静のために用いられることを特徴とする、前述の請求項のいずれかに記載の使用。前記鎮静が、手順鎮静、好ましくは内視鏡検査、より好ましくは上部GI内視鏡検査または結腸鏡検査の中で誘導されることを特徴とする、請求項1から12に記載の使用。軽度から深い鎮静がもたらされることを特徴とする、前述の請求項のいずれかに記載の使用。4以下、好ましくは1から4、より好ましくは2から4、最も好ましくは3または4のMOAA/Sスコアの鎮静がもたらされることを特徴とする、前述の請求項のいずれかに記載の使用。好ましくは1mg/mlの濃度で10mgのCNS7056を含む、薬学的使用のための容器。医薬品、好ましくはすぐ使用できる医薬品を構成する、請求項18に記載の容器。したがって、本発明の目的は、向上した鎮静プロファイルをももたらす、超短時間作用性ベンゾジアゼピンCNS7056の都合のよい、安全な投薬レジメンを提供することである。この目的は、鎮静の誘導および/または維持のための、式I:による3-[4S-8-ブロモ-1-メチル-6-2-ピリジニル-4H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]プロピオン酸メチルエステルCNS7056、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用であって、CNS7056が請求項1に従ってオピオイドと組み合わせて投与される、使用により解決される。本発明の投薬レジメンは、ゼロのMOAA/Sスコアを有するドロップアウト被験体の率、ならびに失敗6の追加用量で鎮静が60分間、好ましくは45分間、最も好ましくは30分間満足に維持されなかった被験体の率を最小にする観点から有利である。さらに、患者の急速な回復完全な覚醒までの短い目覚め時間のために、患者を速やかに解放することができるので、本発明の投薬レジメンは、かなりの薬剤経済学的利点を有する。CNS7056の最後の注射から患者の退院の準備が整うまでの時間は、ミダゾラムによる鎮静と比較してかなり短縮することができる。定義用語鎮静は、薬理的に、例えば鎮静薬を用いて誘導される心身のリラックスした、穏やかな状態を指す。これは、鎮痛薬の同時適用を含む鎮痛鎮静も包含する。さらに、本明細書で定義されるように、用語鎮静は、周術期事象のための深い鎮静、術前鎮静、不安緩解および健忘的anmestic使用、短い診断、手術または内視鏡的手順中の意識鎮静、ならびに他の麻酔または鎮痛剤の投与の前および/または同時の鎮静も含む。CNS7056およびオピオイド例えばフェンタニルを組み合わせた治療的使用または投与のために本明細書で用いるように、語句組み合わせて処置または投与されるは、CNS7056の少なくとも1つの用量およびオピオイドの少なくとも1つの用量が、両物質が薬理効果を示す時間枠内で与えられることを意味する。この時間枠は、好ましくは10分以下、より好ましくは8、5または3分以下である。一実施形態では、時間枠は2分未満である。オピオイドおよびCNS7056は、同時にまたは逐次的に投与されてもよい。この語句は、CNS7056およびオピオイドが同じ投与経路または異なる投与経路のいずれかによって投与される処置を包含する。本明細書で用いられる用語鎮痛は、例えば、オピオイドなどの鎮痛薬の使用による、薬理的に誘導される痛覚の欠如または消滅を指す。本発明で用いられる用語固定用量は、体重に関係なく患者に与えられる薬物の量に関する。本明細書で用いるように、用語初回用量は、用語負荷用量と同義であり、医学的鎮静処置との関連で与えられる薬物の最初の用量と定義される。用語追加用量は、医学的処置との関連で初回用量または前の追加用量の後に与えられる用量に関する。用語最小限の鎮静または軽い鎮静は、言葉による命令に患者が正常に応答する、薬物誘導状態を指す。認知機能および共調運動は、損なわれるかもしれない。換気および心血管機能は、影響を受けない。最小限の鎮静は、不安緩解としても知られる。用語中程度の鎮静意識鎮静と同義は、単独であるかまたは軽い接触刺激を伴う言葉による命令に患者が意図的に応答する、薬物誘導性意識低下を指す。開放気道を維持するのに介入を必要としない。中程度鎮静の間、自発換気は十分であり、心血管機能は通常に維持される。用語深い鎮静は、患者を容易に目覚めさせることができないが、反復性のまたは痛みを伴う刺激の後に患者が意図的に応答する薬物誘導性意識低下を指す。独立した換気機能は損なわれるかもしれない。開放気道を維持するために、患者は補助を必要とすることがある。深い鎮静の間、自発換気は不十分な場合があり、心血管機能は通常に維持される。用語手順鎮静は、患者が心臓呼吸機能を維持しつつ、不快な手順に耐えることを可能にする状態を誘導するために、鎮痛薬の有り無しで鎮静薬または解離剤を投与する技術を指す。手順鎮静および鎮痛は、患者が独立して酸素化および気道制御を維持することを可能にする、意識レベルの低下をもたらすことを目的とする。用語鎮痛鎮静は、同時の鎮静を伴う薬理的に誘導される鎮痛を指す。麻酔と対照的に、患者は外部刺激に対して反応すること、および独力で呼吸することができる。鎮静薬および/または鎮痛薬の用量によって、鎮痛鎮静は意図的または非意図的に全身麻酔の状態に到達することができる。用語全身麻酔は、痛みを伴う刺激に対してさえ患者を目覚めさせることができない、薬物誘導性意識喪失LoCを指す。全身麻酔の間、独立した換気機能を維持する能力はしばしば損なわれ、開放気道を維持することにおいて補助をしばしば必要とする。さらに、低下した自発換気または神経筋機能の薬物誘発性低下のために陽圧換気を必要とすることがあり、ならびに心血管機能が損なわれるかもしれない。本明細書で用いられる用語監視下麻酔ケアは、麻酔ケアの以下の態様を含む、診断的または治療的手順のための特定の麻酔業務を指す:i手順前診察、ii手順中ケアおよびiii手順後麻酔管理。監視下麻酔ケアの間、麻酔科医は、いくつかの特定の業務、例えばそれらに限定されないが、手順中に起こる臨床的問題の診断および処置、生体機能の支援、患者の安全、精神的支援および身体的快適性のための必要に応じた鎮静薬、鎮痛薬、催眠薬、麻酔剤または他の薬物の投与、ならびに手順を安全に完了するために必要な場合に他の医療サービスの対策を提供するか、または医学的に指示する。監視下麻酔ケアは、必要に応じて様々なレベルの鎮静、鎮痛および不安緩解を含むことができる。監視下麻酔ケアの提供者は、必要に応じて全身麻酔に転換するための準備ができていなければならず、その資格がなければならない。これは、気道器具が必要とされるかどうかにかかわりなく、患者が意識および意図的に応答する能力を失う場合である。鎮静および鎮痛鎮静の様々な状態の評価のために、いわゆる観察者による覚醒および鎮静評価修正スケールMOAA/S:ModifiedObserver’sAssessmentofAlertnessandSedation、あるいはRamseyスケールがしばしば用いられる。これらのスケールは以下の通りである:本明細書で用いられるように用語オピオイド薬と同義である用語オピオイドは、ケシの実、Papaversomniferumの乾燥乳液であるアヘンの成分と同じ作用様式を有する化合物を指す。全てのオピオイド薬は、生物系で同じ種類の受容体、いわゆるオピオイド受容体と相互作用する。鎮痛および副作用プロファイルにより、5種類のオピオイド受容体、μ受容体リガンド=モルヒネ、κ[カッパ]受容体リガンド=ケタゾシン、デルタ受容体リガンド=デルトルフィンII、σ[シグマ]受容体リガンド=SKF10081、ならびに後に同定されたORL1受容体リガンド=ノシセプチンが公知である。他の受容体系に類似して、結合試験ならびに機能研究は、オピオイド受容体のサブタイプが存在することを示す。μ-およびδ-受容体の2型サブタイプの中で、μ-1およびμ-2ならびにδ-1およびδ-2が記載されている。κ受容体は、さらなるκ-3サブタイプを含有する。特にμオピオイド受容体に関しては、その2つのサブタイプが本発明に含まれる。用語内視鏡検査は、生物体の内部空洞または中空構造を検査するか、調べるために用いられる技術を指す。用語上部GI内視鏡検査は、食道、胃および/または十二指腸などの上部胃腸管の内部の検査を指す。それは、口から通され、食道胃および/または十二指腸の内側の観察を可能にする、薄く柔軟な光ファイバー機器を用いることによって一般的に実施される。それは、食道胃十二指腸鏡検査EGDまたは胃鏡検査とも呼ばれる。上部GI内視鏡検査は、内視鏡的逆行性膵管胆管造影ERCPなどの他のGI手順も含む。本明細書で用いるように、用語結腸鏡検査は、回盲弁までの直腸および結腸の内視鏡的検査を指す。一般的に、この手順は肛門から通した柔軟な管に付けたCCDカメラまたは光ファイバーカメラで実施される。本明細書で用いられる用語健忘性使用は、記憶の部分的または全体の喪失を表す、健忘の誘導に関する。本明細書で用いられる用語手術手順は、診断および/または治療目的のための、生体に対する侵襲性または非侵襲性の全ての種類の医学的介入を指す。医学的介入は、通常は、患者に術後痛を引き起こすことが予想される医学的処置を特に含む。手術手順の同義語として、用語外科手術も本明細書で用いられる。手動または機械的換気は、例えばマスク換気または挿管などの手動または機械的方法による、呼吸における外部補助と定義される。薬学的に許容される塩という語句は、式Iの化合物および対イオンによって形成され、哺乳動物へ投与したときに生理的に許容でき、および/またはアレルギー性であるか類似の厄介な反応、例えば胃の不調、めまいなどを一般に起こさない可変化学量の塩を指す。本明細書で用いるように、用語溶媒和物は、溶質本発明では、式Iの化合物、オピオイドまたはその塩および溶媒によって形成される可変化学量の複合体を指す。本発明のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しない場合がある。好適な溶媒の例には、それらに限定されないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、用いられる溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。適する薬学的に許容される溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。最も好ましくは、用いられる溶媒は、水である。本発明は、鎮静の誘導のための超短時間作用性ベンゾジアゼピンCNS7056、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関し、CNS7056はオピオイドと組み合わせて投与される。好ましくは、両薬物は静脈内に投与される。さらに、両薬物は、好ましくは固定用量で投与される。CNS7056の用量は、約2から約10mg、好ましくは約3または4mgから約9mg、最も好ましくは約5から約8mgで変動することができる。本発明の特定の実施形態では、10mgのCNS7056が投与される。したがって、推定上の薬物曝露およびクリアランスから決定される固定用量が、特に上で主張する投薬レジメンとの関連で、安全かつ有効な用量を提供することが見出されている。本発明の一実施形態では、CNS7056は1mg/mlのCNS7056の濃度でのボーラス注射として投与される。本発明の好ましい実施形態では、CNS7056の少なくとも1つのさらなる追加用量がCNS7056の初回用量に続く。追加用量は、およそ1.5からおよそ4mg、好ましくはおよそ2からおよそ3、最も好ましくは2または3mgである。本発明の好ましい態様では、CNS7056は固定用量で投与されるが、初回用量および追加用量は以下の通りに組み合わされる:a8mgの初回用量に加えて2または3mgの追加用量、またはb7mgの初回用量に加えて2または3mgの追加用量、またはc5mgの初回用量に加えて2または3mgの追加用量d4mgの初回用量に加えて2または3mgの追加用量、またはe3mgの初回用量に加えて2または3mgの追加用量。特定の実施形態では、初回用量および追加用量複数可は、処置あたり10mgの最大用量を提供するように選択される。本発明のさらなる好ましい態様では、CNS7056は固定用量で投与されるが、初回用量および追加用量は以下の通りに組み合わされる:a8mgの初回用量に加えて3mgの追加用量、またはb7mgの初回用量に加えて2mgの追加用量、またはc5mgの初回用量に加えて3mgの追加用量。本発明の一態様では、患者はCNS7056の最初の単一の静脈内用量を1分間にわたって受ける。本発明の別の態様では、CNS7056の追加用量は、出発用量または前の追加用量から2分間以上、好ましくは3分間、より好ましくは4分間離して投与される。本発明の一態様では、CNS7056の最大6までの追加用量が与えられ、そのため、処置あたりCNS7056の7以下の用量が与えられる。しかし、発明者は、最高10mg仮にあったとしてもの初回用量において、わずか1から3、好ましくは2以下の追加用量が必要であることを見出した。したがって、本発明の一態様では、追加の数は3未満、好ましくはさらに2未満である。医学的処置-したがって本発明による必要な鎮静-は、好ましくは1時間未満、好ましくは45分未満、より好ましくは30分未満持続する。本発明により、追加用量は同じか異なる量のCNS7056を含有することができるが、同量のCNS7056の使用が好ましい。本発明の別の態様では、投薬レジメンは、4以下4を含む、好ましくは1から4、より好ましくは2から4のMOAA/Sスコアを維持するように調整される。この調整は、好ましくは、追加用量の用量もしくは追加用量の間の時間的間隔またはその両方に関する、追加用量の変更によって実施される。本発明のさらなる好ましい態様では、MOAA/Sスコアのレベルを維持するために、追加用量間の時間的間隔の変更が用いられる。これによって、時間的間隔は、患者が鎮静の低下を示す場合に短縮され、鎮静の増大の場合には延長される。本発明のさらなる態様では、投薬レジメンは、MOAA/Sによって評価することができ、以下のスキームによって分類することができる、軽度から中程度の鎮静を誘導および/または維持するように調整される:一実施形態では、本発明の鎮静プロファイルは、好ましくは以下を特徴とする:3連続測定例えば毎分の測定で、MOAA/S≦4さらなる鎮静薬例えば救助鎮静薬を要しない手動または機械的換気がない。したがって、一実施形態では、本発明は、患者の機械的または手動の換気を伴わない、オピオイド例えばフェンタニルと組み合わせたCNS7056の使用に関する。それにもかかわらず、補助的酸素供給が可能である。本発明のさらなる態様では、CNS7056は患者あたりの固定用量で投与される。この投薬戦略は、体重がCNS7056の全身クリアランスまたは曝露の統計的に有意な予測因子でないこと、したがってmg/kgの単位での投薬が安全または効力に関して利点を提供しないことを明らかにした、広範なPK/PD分析に基づく。本発明の別の態様では、CNS7056は成人の患者、すなわち18才以上の患者に与えられる。薬学的に許容される形を伴ったCNS7056の調製のための方法は、欧州特許出願EP1183243B1に記載されている。医薬組成物で用いるための適する形も、その中に記載されている。この文書は、CNS7056の薬学的に許容される形の製造の開示に関して参照により組み込まれている。化合物CNS7056は、遊離塩基形または薬学的に許容される塩として用いることができる。好ましい塩として、CNS7056のベシル酸塩またはエシル酸塩を用いることができる。CNS7056のベシル酸塩およびエシル酸塩は、PCT出願WO2008/007071およびWO2008/007081によってそれぞれ記載される。その中で開示されるこれらの塩は、参照により組み込まれる。本発明のさらなる好ましい態様では、CNS7056のベシル酸塩は、PCT出願WO2008/007071によって記載される多形性塩形1、2、3または4の1つで用いられる。その中で開示されるこれらの多形性形は、参照により完全に組み込まれる。本発明の別の態様では、CNS7056のエシル酸塩は、PCT出願WO2008/007081によって記載される多形性塩形1または2で用いられる。その中で開示されるこれらの多形性形は、参照により完全に組み込まれる。本発明により、超短時間作用性ベンゾジアゼピンCNS7056は静脈内IVボーラス適用として、好ましくは1分未満、より好ましくは30秒未満、最も好ましくはおよそ15秒のIVボーラスとして投与され、それは静脈薬物の手動適用と等しい。本発明の一態様では、オピオイド薬は、好ましくは以下からなる群より選択される:-モルヒネ、コデイン、テバイン、パパベリン、ナルコチン、-ヘロイン、ヒドロモルホン、ジヒドロコデイン、テバコン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、ケトベミドン、ペチジン、アニレリジン、ピミノジン、フェノペリジン、フレチジン、[α]-プロジン、トリメペリジン、メプタジノール、プロファドール、メサドン、デキストロモラミド、酢酸レボメタジル、フェナドキソン、ジピパノン、テマロン、デキストロプロポキシフェン、N-メチルモルフィナン、レボルファノール、デキストロメトルファン、ブトルファノール、ペンタゾシン、フェナゾシン、ケトシクラゾシン、ブレマゾシン、スフェンタニル、カルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、アルフェンタニル、オーメフェンタニル、レミフェンタニル、ピトラミド、ベンズトリアミド、ジフェノキシレート、ロペラミド、トラマドール、チリジン、U-50488、1-ベンジル-4-4-ブロモ-フェニル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサノール;-アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レボメサドン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、タペンタドール、-メト-エンケファリン、ロイ-エンケファリン、ノシセプチン、β-エンドルフィン、エンドモルフィン-1、エンドモルフィン-2、メトルファミド、ダイノルフィン-A、ダイノルフィン-Bまたはα-ネオエンドルフィン。鎮痛薬は、好ましくは静脈内ボーラス適用として投与される。本発明のより好ましい態様では、患者は式II:によるフェンタニル類似体が与えられ、式中、R1は、H、F、Cl、BrまたはJであり;R2は、C1~C4アルキルであり;R3は、H、n=0~3であるCH2-O-CH2n-CH3、またはR8=C1~C4アルキルであるCOOR8であり;R4は、H、C1~C4アルキルであり;R5は、H、-OH、C1~C4アルキルであり;R6は、H、-OHであり;R7は、アリール、ヘテロアリールまたはCOOR8である。本発明の最も好ましい態様では、患者は、フェンタニル、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、チオフェンタニル、α-メチルチオフェンタニル、α-メチルアセチルフェンタニル、α-メチルフェンタニル、オーメフェンタニル、β-ヒドロキシ-フェンタニル、パラフルオルフェンタニルparafluorfentanyl、3-メチルフェンタニルまたはその塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるフェンタニル類似体が与えられる。これらのフェンタニル類似体は式IIの構造によって定義され、そこで、残基R1からR7は以下の通りに与えられる:本発明の特に好ましい態様では、患者は、フェンタニルまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が与えられる。PK/PD分析の結果は、フェンタニルの適用がCNS7056の初回投与前5から10分以内であったときのフェンタニルとCNS7056との間の薬力学的相互作用を明らかにした。フェンタニルとのこの相互作用は、CNS7056がフェンタニルと組み合わせて適用された臨床試験CNS7056-002の結果によっても支持されるが、その理由は、この試験では、CNS7056のより低い用量が、CNS7056が単剤として適用された試験CNS7056-001およびCNS7056-003と比較して適切な鎮静をもたらしたからである図1A対図1Bを参照。試験CNS7056-002で被験体の64~100で手順を実施するのに十分な鎮静すなわち、4以下のMOAA/Sをもたらした用量は、30分間鎮静を保つために、50mcgのフェンタニルに加えて、0.04mg/kgから0.1mg/kgの範囲のCNS7056と0.04mg/kgの追加用量であった。試験CNS7056-003において、併用フェンタニルのない0.1mg/kgから0.2mg/kgのCNS7056の単一用量は、患者の32~64で十分な鎮静をもたらした。これは、CNS7056と組み合わせたフェンタニルの安全な使用を支持する。フェンタニルによって提供される十分な鎮痛適用範囲は、CNS7056の追加用量の必要量も低減させ、軽度から中程度の鎮静についてのより安定した状況を生じさせ、0のMOAA/Sレベルへの頻繁な低下を回避する。本発明の一態様では、固定用量レジメンで与えられるフェンタニルは、患者あたり好ましくは50から200mcg、より好ましくは75から150mcg、最も好ましくは100mcgである。上記のように、PK/PD分析の結果は、フェンタニルとCNS7056との間での薬力学的相互作用の証拠を見出さなかった。本明細書で主張されるように、PD相互作用のこの欠如は、広い用量範囲でのフェンタニルの投与を可能にする。特に診断的または治療的介入の開始直前に与えられる場合には、フェンタニルのこのかなり高い用量は、診断的または治療的介入の開始時に最大の鎮痛適用範囲をもたらす。本発明の最も好ましい態様では、CNS7056の最初の固定用量の直前かそれと一緒に、100mcgのフェンタニルが与えられる。本発明のさらなる態様では、フェンタニルは、CNS7056の投与10分前およびそれ以降、好ましくはCNS7056の投与前少なくとも5分以内、より好ましくはCNS7056の投与前少なくとも3分以内、最も好ましくはCNS7056と一緒に投与される。フェンタニル投薬とCNS7056との間の短い時間的間隔は、診断的または治療的介入の開始時に最大の鎮痛適用範囲をもたらす。これは、痛みを伴う介入から始まる手順にとって重要である。例として、結腸鏡検査では、開始時のスコープの挿入および結腸のS字曲線内の移動は、手順の最も不都合で痛みを伴う部分である。本発明の一態様では、フェンタニルの少なくとも1つのさらなる追加の用量が、好ましくは10~100mcg/患者の範囲で、より好ましくは10~75mcg/患者の範囲で、最も好ましくは25mcg/患者で与えられる。本発明のさらなる態様では、第1のフェンタニル用量と追加用量との間、および/または2つの追加用量の間の時間的間隔は、2から10分、好ましくは2.5から7.5分の範囲、最も好ましくは5分である。本発明の一態様では、処置あたりのフェンタニルの最大用量は、200mcg/患者を超えない。本発明の一態様では、CNS7056は、フェンタニル誘導体アルフェンタニルと組み合わせて与えられ、アルフェンタニルは、体重1kgにつき5から80mcg、好ましくは体重1kgにつき8から75mcg、最も好ましくは体重1kgにつき8から40mcgの用量で与えられる。本発明のさらなる態様では、CNS7056はフェンタニル誘導体スフェンタニルまたはレミフェンタニルと組み合わせて与えられ、スフェンタニルまたはレミフェンタニルは、体重1kgにつき0.5から2mcg、好ましくは体重1kgにつき0.75から1.5mcg、最も好ましくは体重1kgにつき1から2mcgの用量で与えられる。本発明の一実施形態により、患者は、初回用量の前、その間、またはその後に食塩水注入を受ける。好ましい実施形態では、前記食塩水は、生理的食塩水である。さらなる好ましい実施形態では、生理的食塩水は、オピオイドおよび/またはCNS7056の負荷用量の適用の前に始まる注入として与えられる。さらなる好ましい実施形態では、フェンタニル投与より前に、500から100mlの通常食塩水が点滴として与えられる。本発明のさらなる実施形態により、患者は補助的酸素を受け、それは軽度から中程度または深い鎮静の間に、および/または高齢者患者で優先的に与えられる。酸素は酸素テントによって、またはより好ましくは酸素マスクもしくは鼻カニューレによって投与することができる。本発明の好ましい実施形態では、補助的酸素の投与は手順の直前例えばCNS7056の最初の投与の10分前に開始され、患者が完全に覚醒するまで2から4l/分の速度で継続される。本発明の別の実施形態では、患者は補助的酸素を受けない。本発明の一態様により、投薬レジメンは、好ましくは内視鏡検査の実施のために、より好ましくは上部GIの内視鏡検査または結腸鏡検査の実施のために、手順鎮静として適用される。本発明の別の態様では、CNS7056は、術前鎮静、周術期事象のための健忘性使用、または短い診断、手術もしくは内視鏡手順中の意識鎮静のために用いられる。本発明の別の態様では、本発明のもののようなCNS7056は、四肢整復または創傷包帯などの短い手順のために用いられる。本発明の好ましい態様では、CNS7056は鎮痛鎮静のために用いられる。本発明の別の態様では、CNS7056の使用は、ベンゾジアゼピンへの公知の過敏性を有する被験体、および急性の狭角緑内障の被験体に禁忌である。CNS7056は、適当な療法を受けている場合だけ、開放隅角緑内障患者で用いることができる。別の実施形態では、本発明のCNS7056は、好ましくは1mg/mlの濃度で10mgのCNS7056を含む薬学的使用のための容器、例えばバイアル、アンプル、注射器などで提供される。好ましくは、10mgのCNS7056を含む容器は、医薬品、好ましくはすぐ使用できるready-to-use医薬品を構成する。本発明のさらなる態様では、超短時間作用性ベンゾジアゼピンCNS7056および/またはオピオイド薬の薬理効果は、拮抗剤reversalagentと呼ばれる別の薬物によって逆転させることができる。超短時間作用性ベンゾジアゼピンCNS7056のための拮抗薬として、GABA受容体アンタゴニストが用いられ、それは好ましくはフルメナジルである。オピオイド薬のための拮抗薬として、オピオイド受容体アンタゴニスト、好ましくはナロキソンが用いられる。実施例1分析の主要な目的は、CNS7056の最適用量レジメンを予測するために、試験CNS7056-001およびCNS7056-002から得られたデータに薬物動態学的および薬力学的特に観察者による覚醒/鎮静評価修正MOAA/Sスコアモデルをあてはめ、得られたパラメータを用いて様々な投薬レジメンの結果をシミュレーションすることであった。第2の目的は、試験CNS7056-002の間に、CNS7056とフェンタニルとの間の薬力学的相互作用を探ることであった。材料および方法試験CNS7056-001CNS7056が以下の用量で1分間にわたって静脈内注入によって健康なボランティアの群へ投与された後、薬物動態データが得られた:0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.15、0.2、0.25および0.3mg/kg。CNS7056およびその代謝産物CNS7054を含有する、動脈投与後1、2、3、4、6、8、10、12、15、20、30、45分および1、2、3、4時間および静脈2、3、4、6、8、12時間の両方の血液試料が留置カテーテルから得られた。CNS7056およびCNS7054の濃度は、タンデム型質量分析検出を伴ったHPLCを用いて測定された。鎮静MOAA/SおよびバイスペクトラルインデックスBispectralIndexBISスコアならびに収縮期および拡張期の血圧の測定は、定期的に実施した。試験CNS7056-002試験の第2の部分では、全ての被験体はフェンタニルの50mcgの静脈内用量を受け、続いて、最初の疼痛軽減が不十分である場合にはさらなる25mcgを受けた。15人の患者の3つのコホートは、0.04、0.075または0.1mg/kgのCNS7056の負荷用量を与えられ、より高い用量は、より低い用量の安全性が評価された場合にだけ投与された。結腸鏡の挿入のために十分な鎮静MOAA/S≦3を得るために、CNS7056の最高で2つの補助的な0.04mg/kg用量が2分以上の間隔で投与された。30分間≦4のMOAA/Sレベルを維持するために、前の投与から2分以上後にCNS7056のさらなる0.04mg/kg用量が手順の間投与された;任意の被験体に対して7用量初回および6の追加用量以下を投与することができた。各コホートでの性比は、7:8であった。CNS7056の静脈血漿レベルは、投与後1、5、10、20および30分、ならびに1、2、4、6、8、12および24時間に測定した。分析非線形モデル化プログラムNONMEMを用いて、試験CNS7056-001およびCNS7056-002で得られた合併データからのCNS7056の動脈および静脈血漿レベルに、生理学に基づく3および4コンパートメント薬物動態モデルをあてはめた。量およびクリアランスに対する体重、性別および心拍数の考えられる影響は、共変数分析によって検討した。好ましいモデルから導かれた薬物動態パラメータを次に用いて、薬力学的データ、MOAA/Sスコアおよび血圧が得られた時点での薬物の動脈中濃度をシミュレーションし、NONMEMを再び用いて、リンクモデルを通してS字状阻害薬力学的モデルを観察値にあてはめた。MOAA/Sスコアのいくつかの突然の、見かけ上ランダムな短期間の増加がデータセットの中で同定され、結腸鏡または看護職員による処置からの急性疼痛などの外部刺激に帰された;これらは、EC50を増加させた共変数の導入によってモデル化された。一般刺激に起因する実際の結腸鏡検査手順の間の鎮静の低下をシミュレーションするために、EC50を同様に増加させた別の共変数スコーピング因子をモデルに加えた。試験CNS7056-002の間にフェンタニルの濃度が得られなかったので、血圧低下およびCNS7056との相互作用の薬力学的モデルを開発することができるように、オピオイドの血漿レベルをシミュレーションするために、クリアランスおよび分布量の歴史的値を用いた。鎮静の相互作用モデルはモデリングによって推定された共変数を導入し、それは、フェンタニルのシミュレーションされた血漿レベルを作用部位でのCNS7056の濃度に変換した。母集団薬物動態分析逐次的母集団法を使用し、先ずCNS7056の薬物動態学的パラメータを推定し、次にこれらの結果を用いて対応する薬力学的パラメータを得た。相互作用による1次条件つき推定方法firstorderconditionalestimationwithinteractionmethodFOCE-Iを用いて、非線形の、混合効果モデル化プログラムNONMEM、バージョン6をデータに適用した。微分方程式を解くために、許容度TOLを5に設定して、ADVAN6サブプログラムを用いて、合わせたCNS7056-001およびCNS7056-002データセット図2からのCNS7056の動脈および静脈の血漿レベルの組合せに、生理学に基づく薬物動態モデルをあてはめた。全てのモデルは、静脈系に対応する中心コンパートメントならびに他の高度灌流組織、動脈、肺、末梢および深部のコンパートメントを含有した。CNS7054へのCNS7056のクリアランスは、中心、肺または末梢コンパートメントから、または肝コンパートメントから起こると仮定された図2。2つのクリアランスコンパートメントの組合せも、調査した。試験CNS7056-001において4コンパートメントモデルが3つを有するものより優れていることが示されたので、追加のより深部のコンパートメントが導入された。CNS7056の赤血球透過が知られていなかったので、モデル化過程で血液/血漿の心拍出量が推定された。結果CNS7056の母集団薬物動態分析試験CNS7056-001でのCNS7056の動脈中血漿レベルのモデル化は、3コンパートメントモデルはデータによく適合したが、中心コンパートメントからの全身クリアランスを有する、対応する4コンパートメントモデルは、かなりより小さな目的関数を与えることを見出した。さらに、クリアランスが末梢コンパートメントで起こったと仮定されたとき、目的関数のさらなる実質的な低下があった。したがって、最も単純な生理学に基づく薬物動態モデルは、未知の量の3つのコンパートメントに加えて、その量動脈=0.65kg/70kg、肺=1.0kg/70kgが体重に比例すると仮定された動脈および肺コンパートメントを含有した。全身クリアランスおよび2つの組織間クリアランスも未知であった。CNS7056の赤血球透過が公知ではなかったので、モデル化過程で血液/血漿の心拍出量も推定しなければならなかった。このモデルは未知の量の4つのコンパートメントを有するモデルに拡張され、クリアランス部位は中心、末梢、肺または追加の肝コンパートメントにされ、その量1.5kg/70kgおよび相対的血流量心拍出量の26は標準被験体のそれらであると仮定された。個体間変動性IIVまたはηは、比例および付加的な残差誤差と一緒に、全てのモデルでの全身クリアランス、中心、末梢および深部の分布量について含まれた。第4コンパートメントの量の第5のηも、各モデルで調査された。単純な3コンパートメントモデルの中で、肺からのクリアランスを有するモデルラン128Sが、明らかに最良であった。二重クリアランスを有する4コンパートメントモデルの中では、肺と肝臓の両方からのクリアランスを有するラン144Sが、最も低い目的関数の観点から最良のモデルであることが判明した。より優れた生理学に基づく薬物動態モデルからのパラメータの比較を、表1に示す。CNS7056の母集団薬物動態学的分析の共変数分析体重は、クリアランス、量または血流量を予測しないCNS7056の肺クリアランスを有する3コンパートメントモデルラン128Sに基づいて、心拍出量の個体間変動性および限定的共変数分析を行った。体重がクリアランスラン137S、量ラン130S、152S、153Sまたは血流量ラン127Sの予測因子とみなされた場合は、目的関数は事実上不変であった;この場合、最終最小化は起こらなかった表2。共変数が導入されたラン137S、表2場合の目的関数の非有意な変化によって示される、CNS7056のクリアランスに対する体重の影響の不在はまた、ラン128S図3の結果を用いて肺クリアランスの適合値に対して体重をプロットすることによって実証され、直線回帰の勾配は0.1に等しく、R2は0.0155であった。結論:体重と全身クリアランスとの間の関係が見出されなかった図3ので、CNS7056への曝露の一貫性という点で重量別の投薬に利点はない。母集団薬力学的分析それらはカテゴリー的であったが、連続的薬力学的モデルをMOAA/Sデータへあてはめた。その理由は、いくつかのカテゴリーがある場合にそれらはより安定し、結果がより容易に解釈されるからである。単純なS字状阻害薬力学的モデルはMOAA/Sデータに不十分に適合し、観察されたスコアを正確にあてはめることができるようにデータセットを修正する必要性が見出された。MOAAS/Sスコアの上昇の1分および2分のスパイクがデータセットの中で同定され、およそ30のEC50の増加としてモデル化された。一般的なEC50で表されるCNS7056の効力が、試験CNS7056-001健康なボランティアおよびCNS7056-002結腸鏡検査を受けた患者で同じであったとの予想外の結果は、フェンタニルの術前投与からの残留鎮静が手順全体を通して一般刺激によってほぼ無効にされたと仮定することによって合理的に説明された。EC50の10~12の上昇を一般的に引き起こしたスコーピング因子が、これを説明するために導入された。CNS7056のMOAA/S薬力学的分析試験CNS7056-001およびCNS7056-002からの全てのMOAA/Sデータが、鎮静の薬力学的モデル化のために用いられた。モデルCNS7056PBPK128Sから前に推定された薬物動態パラメータから計算された動脈中血漿レベルは、仮定的作用部位および遅延速度定数ke0を通して鎮静の阻害性S字状作用薬力学的モデルと関連付けされた。基本的MOAA/Sモデルのために、EMINはゼロに、EMAXは5に設定され、3つの薬力学的パラメータ、EC50、ke0およびヒル係数γのためにIIVが含まれた。基本モデルが単一のRマトリックスで最小化したので、全ての以降のMOAA/Sモデルの制御ファイルは、共分散工程を実施することができるようにMATRIX=S命令を含むように改められた。試験CNS7056-001およびCNS7056-002からのデータセットを別々に分析し、その後合わせた表3。パラメータの全ては、全ての3つの薬力学的パラメータについて、優れた精度平均RSE:5.4~7.9およびおよそ40のIIVで推定された表3。個々の試験からのEC50およびke0が約10以内にあり、3つの薬力学的パラメータの間に明らかな差はなかった表3。合わせたデータセットMOAASALL01Sは、以降の薬力学的モデル化のために用いられた。CNS7056への感受性の予測因子としてのフェンタニルの共変数分析試験CNS7056-001およびCNS7056-002からのMOAA/Sモデルの薬力学的パラメータは類似していたが、第2の試験だけで用いられたフェンタニルの可能な効果を調査した表4。第1のモデルMOAASALL05Sは、フェンタニルの存在下でEC50が異なると仮定したが、得られた値0.338mcg/mlはその不在下での値0.364mcg/mlに非常に類似しており、EC50の一般的な値はフェンタニルの影響を受けないと仮定したモデルMOAASALL01Sと比較した目的関数の低下は非有意であったΔOFV=-0.85、表4。フェンタニルの実際の用量0、50または75mcgを考慮した場合モデルMOAASALL09Sにも、目的関数の低下は最小限であったΔOFV=-1.73、表4。CNS7056-フェンタニル相互作用MOAA/S分析フェンタニルとCNS7056との間での可能な薬力学的相互作用を検討するための共変数分析の使用は、観察期間全体で一定の効果を仮定する。しかし、フェンタニルはCNS7056の5~10分前に与えられ、そのクリアランスはかなり速いので、手順の終了に向けての濃度は比較的低かった可能性がある。したがって、フェンタニルの適当な血漿レベルをシミュレーションするために歴史的データ表5が用いられ、これらは、等価パラメータを通して作用部位のCNS7056の等価濃度として反映されると仮定された。CNS7056-フェンタニル相互作用の全てのモデルで、後のMOAA/Sスコアの正確な時間が用いられた。フェンタニルの効果を基本モデルに加えたとき、等価因子は非常に小さくてわずかに負であり-4.46、目的関数に有意な変化はなかったランFEN01ASおよびFEN03S、表6。しかし、結腸鏡検査と関連する疼痛を入れた場合、目的関数に有意な低下ランFEN05S、ΔOFV=-67.6、表6、および21.5のより大きな、正の濃度-等価因子があった。さらに、鎮静の低下すなわちEC50の増加における結腸鏡に帰された影響は、11.6から14.5まで上昇したランFEN04SおよびFEN05S、表6。薬力学的相互作用での被験体間変動性の許容は、目的関数をさらに35低下させたがランFEN06S、FEN05S、被験体間変動性は162で大きく、十分に推定されなかった表6。フェンタニルおよびCNS7056の全身クリアランスがおよそ60l/時間表5で同等であるので、相対的全身曝露はそれらのそれぞれの用量の比に事実上比例する。したがって、それぞれ7および0.05mgのCNS7056およびフェンタニルの一般的な単一用量について、2つの薬物の全身曝露はおよそ0.12および0.00083mcg.h/mlである。したがって、20の等価因子は、フェンタニルの見かけの曝露を0.017mcg.h/ml、CNS7056のそれの14まで上昇させる。急激な追加の刺激の影響がフェンタニル相互作用モデルに導入され、より単純なモデルの結果表8、表9に類似した結果表7が得られた。したがって、1分および1分/2分の刺激は、より単純なモデルランMOAASALL21およびMOAASALL23、表8の253および371と比較して、それぞれ237ランFEN07Sおよび351ランFEN08Sの目的関数の低下をもたらした。EC50に対する結腸鏡および追加の刺激の影響を合わせることも、より単純なモデルランMOAASALL31およびMOAASALL18:ΔOFV=-352、表9と同様に目的関数を低下させたランFEN09S、FEN05S:ΔOFV=363、表6および7。被験体間の変動性は、追加の刺激に適用したときに最少の影響を及ぼしランFEN11S、ΔOFV=-21、表10、濃度-等価因子ΔOFV=-63、ランFEN14Sおよび結腸鏡検査パラメータΔOFV=-73、ランFEN18Sの目的関数の低下は類似していた。これら2つの組合せは、2152.8のいかなるフェンタニルの影響もない最良モデルMOAASALL32S、表9、ΔOFV=-99.1と比較して、2053.7の目的関数の好ましいモデル、ランFEN19Sを生成した。同じパラメータで個体間変動性IIVを有していたMOAASALL27SとランFEN11SOFV=2169.0との間の直接比較は、相互作用モデルで24.5の目的関数の向上を実証する。より単純な様式と同様に、データセットが修正され、ゼロスコアは負の値に変更された。整数値へ丸めた後の、観察され、あてはめられたスコアの正確な対応は、最終フェンタニル相互作用モデルで70であり、結果の23は1だけ異なっていた。観察され、モデル化されたゼロスコアの対応を最大にするために、モデルは、上記のようなより単純なモデルに類似した方法でさらに最適化された表11。この場合、対応するモデルの目的関数間の差は19および51であったが、EMINへの濃度-等価およびスコーピング因子のIIVの置換によって221に増加した表12。相互作用モデルは、作用部位のフェンタニル濃度が、モデル化によって決定された濃度-等価因子を掛け算した後のCNS7056の濃度と等価であると仮定した。この因子の母平均は28であり表13、6から330まで変動した表14。CNS7056の一般的な負荷用量がフェンタニルのそれらのおよそ100倍である総用量は3~4倍高いこと、および2つの化合物のクリアランスが同等であることを考えると、これは、フェンタニルが、CNS7056の負荷用量平均用量=5.5mgの鎮静のおよそ4分の1、および全体の効果平均総用量=19.4mgの5~10で寄与するであろうことを示す。モンテカルロ方法を用いる薬力学的分析モンテカルロシミュレーションは、MOAA/Sスコアの好ましい単純モデルとCNS7056-フェンタニル相互作用モデルからの薬力学的パラメータを用いて、負荷用量および追加用量を変え、低下したMOAA/Sスコアのスパイクの類似した割合を含めて行った。ランMOAASALLMIN61S表16からの薬力学的パラメータを用いて、CNS7056に適当であると考えられる投薬レジメンの範囲表15で、合計1000のモンテカルロシミュレーションを実行した。シミュレーションは端数のMOAA/Sスコアを生成し、それらは整数に四捨五入され、負数はゼロとみなされた。モデル化の結果は、全ての患者が試験CNS7056-001およびCNS7056-002のそれらと同じ方式すなわち、無フェンタニル無結腸鏡検査、またはフェンタニルCNS7056の5~10分前に50mcgまたは75mcgと結腸鏡検査で処置されたと、自動的に仮定した。以下のプロトコルに従った:CNS7056の初回用量は、結腸鏡を挿入することができるように、ほとんどの被験体に適切な鎮静3以下のMOAA/Sスコアを与えるのに十分でなければならなかった。MOAA/Sスコアがまだ3を超えている場合は、1または2の追加用量が許された。これらが不十分である場合は、被験体はドロップアウトとみなされた。CNS7056の第1の用量から24分の長さの手順の間に鎮静を5のスコア未満で維持するために、合計最大6までのさらなる追加用量が許された。MOAA/Sスコアが第1の用量から24分以内に5に到達した被験体は、失敗であるとみなされた。ゼロのMOAA/Sスコアは、可能な限り多くの被験体で避けなければならなかった。2つの用量間の最小限の時間的間隔は、2分に設定された。追加の刺激は、試験CNS7056-001およびCNS7056-002で観察されたものと同等の率815/1000被験体でランダムにシミュレーションされたが、4つを超える疼痛のスパイクを有した被験体はいなかった。モンテカルロ薬力学的シミュレーションは、各投薬レジメンについて1000個の連続的MOAA/S曲線を生成し、これらは0から5のスコアに、したがって、最小ゼロスコア、ドロップアウト、失敗-すなわちスコーピング可能scopableであったが、最大6の追加用量で24分間鎮静が維持されなかった被験体の百分率または最大CNS7056の負荷用量の後のスコーピング可能な百分率となるべき4つのクリティカルパラメータに変換された。追加の平均数、したがってCNS7056の平均総用量も計算された。シミュレーションされたドロップアウトの数は、固定負荷および固定追加用量によって決まった;したがって、以下の投薬レジメンの後、5の率が予想される:9/2.5mg、8/3mg、7/3.5mg、6/4mgおよび5/4.5mg図4。同様に、4~5のゼロスコアが9/2.5mg、8/3mgおよび7/3.5mgレジメンと関連すると予測された。より低い5および6mgの負荷用量では、ゼロスコアは、追加のサイズによって支配されるだけであった3.5mg用量の後、4図4。失敗率も、追加のサイズだけに依存した;3mg用量によって5が見出されると予測される図4。CNS7056の負荷用量の後にMOAA/Sスコアが3未満であったシミュレーションされた被験体の比率すなわち、結腸鏡検査を受けたとみなされた被験体は、9mg、8mg、7mg、6mgおよび5mgの用量の後にそれぞれ90、83、72、57および38であった。CNS7056の投与の間の最小限の時間的間隔を変更することの影響を研究した。標準の2分より長い時間的間隔は失敗の可能性を低減させ、追加用量の許容される最高回数が手順の終了のかなり前に行われているので、患者はあまりに早く覚醒する。例えば、シミュレーションは2分の時間的間隔の6/3mg投薬レジメンで5の失敗率を与えたが、4分ではわずか0.2であった表17。しかし、さらに長い時間的間隔は、失敗率を増加させた表17。より長い時間的間隔は、追加刺激の後の鎮静低下のスパイクに続く、過量投与および、したがって、ゼロスコアの比率の増加の可能性も低減させるはずである。しかし、シミュレーションはこれが起こり得ることを示さず、ゼロスコアの有意な低下はなかった表17。したがって、手順の間に患者が完全に覚醒する危険性は、失敗率の低下より多分重要であろう。失敗のこの定義は、手順が完全に24分間持続することを前提とする;結腸鏡検査がより早く完了するか、さらなる1の追加が使用されるならば、これらの被験体は失敗とはならないかもしれない。CNS7056-フェンタニル相互作用分析に基づく薬力学的シミュレーションCNS7056-フェンタニル相互作用モデルに基づくシミュレーションは、より単純なモデルに類似したドロップアウトの割合を与えた例えば6/4mg投薬レジメンで42‰対44‰、CNS7056の4分前に50mcgが与えられた、表18、表15が、ゼロスコアの数はより大きかった同じレジメンで9.95対6.46。負荷用量の後のスコーピング可能な被験体の割合は、わずかにより高かった567‰に対して604‰。しかし、主要な差は、失敗数、手順を受けたが6の追加用量にもかかわらずCNS7056の投与から24分以内に5のMOAA/Sスコアに到達した被験体数にあった例えば6/4mg投薬レジメンで86‰対13‰。これらの差の全ては、相互作用モデルのより急な濃度-反応曲線によって説明することができる一般的なヒル係数=5.16および4.03、表19、表16。CNS7056の固定用量と組み合わせたとき、フェンタニルの用量を増加させることは、最大鎮静の用量依存的増加を生成したオピオイドの50mcgにつきおよそ1MOAA/S単位図5。フェンタニルの50mcg用量を倍にすることは、ドロップアウト率を約40低下させた例えば6/3mg投薬レジメンで9.3から5.7までが、ゼロのMOAA/Sスコアの数を約40増加させた図6、表18。フェンタニル用量の同じ変化は、CNS7056の負荷用量の後のスコーピング可能な被験体の比率をCNS7056の用量によって5~50増加させた図6、表18が、失敗率に影響しなかった。CNS7056-フェンタニル相互作用の影響は、2つの化合物の投与の間の時間的間隔によって強く影響されず、0~7分の時間的間隔は、最大鎮静ならびにゼロスコア、ドロップアウトおよび失敗の数に関して同等の結果を与えた図7、表20。全体として、負荷用量の後にスコーピング可能な被験体の高い割合をシミュレーションが示し、ドロップアウト、失敗およびゼロスコアは全て5以下であるので、8/3mg投薬レジメンが最適のようである表18、表21。要約主に試験CNS7056-001からの動脈のCNS7056の血漿レベルからなるデータセットを、試験CNS7056-002からの静脈濃度からなるデータセットと合わせ、母集団薬力学的モデルに必要とされる動脈レベルを後の試験についてシミュレーションすることができるようにした。未知の量の3つまたは4つのコンパートメントに加えて肺および動脈のコンパートメントその量は体重に比例すると仮定したを有する生理学に基づく薬物動態学的モデルをこれらのデータにあてはめた。モデル化は、肺がCNS7056の主な代謝器官であり、肝臓はおそらく薬物のクリアランスのわずか10に寄与することを示した。肺抽出率、および初回通過代謝は、およそ28と推定された。体重はCNS7056の全身クリアランスの統計的に有意な予測因子ではなく、したがってmg/kgの単位での投薬はCNS7056への曝露の一貫性に関して利点を提供しない。MOAA/Sスコアの連続的薬力学的モデルを、観測データにあてはめた。第1の、より単純なモデルは生データに直接にあてはめられ、フェンタニル投薬レジメンの差の任意の影響が薬力学的パラメータに組み込まれた。第2のモデルは、全ての被験体のために同じ歴史的薬物動態パラメータを用いてフェンタニル濃度をシミュレーションし、CNS7056とフェンタニルとの間の薬力学的相互作用を推定することができた。フェンタニルの50mcgの用量は、手順全体で積算された、CNS7056の20mgの総用量の鎮静効果の約5~10に一般的に寄与した。CNS7056と組み合わせた場合に、急性の効果がより大きく、50mcgの用量は、大体1単位のMOAA/Sスコアの追加の最大下降をもたらした。両方のモデルはスコーピング因子の導入によって洗練され、これは、EC50を増加させ、さらに、やはりEC50を増加させ、MOAA/Sスコアの増加の急激なスパイクに対応する結腸鏡および疼痛因子の存在から生じる鎮静の低下を記載した。数百の目的関数の低下によって示された、これらの修正によるモデルの特質の大きな向上にもかかわらず、観察されたゼロのMOAA/Sスコアはなお十分にあてはめられなかった。この欠陥は、データセットのゼロスコアを負の値-1.25または-1.3に変更することによって解決された。観察され、あてはめられたスコアの正確な対応は、最終フェンタニル相互作用モデルで70であり、結果の23は1だけ異なっていた。CNS7056-フェンタニル相互作用モデルは、より単純なモデルより有意に良好に観測データにあてはまったΔOFV約-30。しかし、その主要な利点は、高度に変動性のスコーピング因子および濃度-等価因子の両方における被験体間変動性を含めるその能力から生じたΔOFV約-200。広範囲の投薬レジメンのモンテカルロシミュレーションは、CNS7056の8mgの負荷用量と100mcgのフェンタニル、続く2分以上の間隔の3mgの追加用量が、ドロップアウト、ゼロのMOAA/Sスコアおよび失敗6回の追加で鎮静が24分間満足に維持されなかった被験体を最小にし、CNS7056の負荷用量の後の結腸鏡の挿入のために適する数を最大にする観点から最適なことを示唆した。それが大きくなかったならば、フェンタニル投薬とCNS7056投薬との間の時間的間隔はシミュレーションに差をほとんど発生させず、そのことは、CNS7056の負荷用量を、フェンタニルの用量と6~7分後との間の任意の時間に与えることができることを示した。実施例2組合せ固定用量を用いることにおけるレミマゾラムremimaozalm対ミダゾラムの第IIb相試験試験デザイン第IIb相治験は、結腸鏡検査を受けた160人の患者において、ミダゾラムと比較したレミマゾラムCNS7056の3つの用量レジメンを検討する二重盲検無作為化平行群試験であった。患者は、レミマゾラムの3つの異なる初回用量の1つまたはミダゾラムのいずれかと、続いて、標準の結腸鏡検査手順を受けるために適切な鎮静レベルを維持するために、必要に応じて追加すなわち複数の用量を受けた。米国の複数の場所で実行された試験は、ゴールドスタンダード剤のミダゾラムと比較した、レミマゾラムの安全性および鎮静の成功度、ピーク鎮静までの時間、ならびに完全な回復および退院までの時間を評価するようにデザインされた。さらに、成功裏に行われた第Ib相および第IIa相試験の結果に基づき、この試験は、第III相へ移行する前に最適用量レジメンをさらに洗練するようにデザインされた。以下のデータは、ITT処置を目的とする分析だけに基づいた:患者は、ミダゾラムまたはレミマゾラムの以下の用量の1つを受けた:ミダゾラム-2.5mgと1.0mgの追加40人の患者レミマゾラム-8.0mgと3.0mgの追加40人の患者レミマゾラム-7.0mgと2.0mgの追加40人の患者レミマゾラム-5.0mgと3.0mgの追加40人の患者。ミダゾラムの用量は、表示用量を表すものとして選択された。レミマゾラムの用量は、包括的PK/PD分析によって予測されたように、前の3つの臨床治験の知見に基づいて選択された実施例1を参照。結果手順の成功度は、手順を開始して完了するのに十分な鎮静、機械的または手動換気のないこと、および救助鎮静のないことからなる複合エンドポイントであった。ミダゾラムによる成功率ITTは、75であった。レミマゾラムによる成功率は、最低用量レジメンで97.5、中央で95および最高用量レジメンで92.5であった。完全な覚醒までの急速回復最低で13.3分、中央で11.3分および最高用量レジメンで13.6分および退院までの短い時間最低で13.5分、中央で14分および最高用量レジメンで16.8分が、全てのレミマゾラム処置群で観察された。完全な覚醒までの時間は、ミダゾラムと比較したとき、レミマゾラム群でより短かった。PAIONの現在の解釈は、ミダゾラムの比較的短い目覚め時間は、ミダゾラム患者の25が処置に応答せず、したがって、救助薬物として、非常に短時間の作用型化合物として公知のプロポフォールをかなり早期に受けたという事実に帰せられるというものである。したがって、彼らは、蓄積を可能にして、より長いオフセット時間をもたらすのに十分なミダゾラムを受けなかった。これは、ミダゾラムに勝るレミマゾラムの臨床的に重要な向上を示す、最適化された用量レジメンによる最初の臨床治験である。全体として、本試験は、ゴールドスタンダードのミダゾラムと比較して、レミマゾラムによってより優れた結果を達成することが可能であることを示した。この治験で観察された安全性プロファイルは、全ての以前の試験でも示され、ベンゾジアゼピンで予想された優れた許容度を確認した。異常な所見の観察はなく、手動または機械的換気を必要とした患者はいなかった。全体として、レミマゾラム処置で、優れた心血管および呼吸安定性があった。以前の第Ib相試験と比較して、AESI特に関心のある有害事象の率は、本発明によって修正された投薬および試験デザインのために実質的により低かった第Ib相試験で45人の被験体での37件と比較して、第IIb相試験では160人の被験体で10件の関連AESI。略記号AUC血漿中濃度/時間曲線下の面積BISバイスペクトラルインデックスClクリアランスClhep肝クリアランスClpul肺クリアランスClsys全身のクリアランスCRF症例報告書式ΔOFV目的関数値の変化EC50最大薬力学的効果の半分をもたらす濃度EMAX最大薬力学的効果EMIN最小薬力学的効果エータη個体間変動性のためのNONMEMパラメータγガンマヒル係数-薬力学的式での濃度およびEC50の指数HPLC高速液体クロマトグラフィーICU集中治療室IIV個体間変動性ke0血漿と作用部位との間の遅延速度定数MmHG水銀のミリメートルMOAA/S観察者による覚醒および鎮静評価修正MRT平均滞留時間OFV目的関数値RSE相対標準誤差百分率QQ2、Q3、Q4組織間クリアランスS.D.標準偏差θNONMEMパラメータV1中心分布量V2V3、V4末梢分布量VSS定常状態分布量。表の一覧表1:CNS7056のいくつかの生理学に基づく母集団の薬物動態学的分析の要約試験CNS7056-001およびCNS7056-002表2:CNS7056の3コンパートメント薬物動態学的分析の共変数分析ラン128S表3:分析CNS7056-001、CNS7056-002および合わせたデータセットのMOAA/S薬力学的モデルの比較表4:MOAA/S薬力学的分析でのCNS7056のEC50に対するフェンタニルの影響の共変数分析表5:フェンタニルの血漿レベルのシミュレーションのために用いられる歴史的薬物動態パラメータ表6:MOAA/S分析でのフェンタニルとCNS7056との間の薬力学的相互作用1表7:MOAA/S分析でのフェンタニルとCNS7056との間の薬力学的相互作用2表8:MOAA/S薬力学的分析でのCNS7056のEC50に対する結腸鏡検査の時間または短時間の追加刺激の影響1表9:MOAA/S薬力学的分析でのCNS7056のEC50に対する結腸鏡検査の時間および短時間の追加刺激の影響2表10:MOAA/S分析でのフェンタニルとCNS7056との間の薬力学的相互作用3表11:観察されたMOAA/Sのゼロおよび5スコアが変更された、CNS7056-フェンタニル相互作用薬力学的分析の比較表12:同じ生データに基づく3つのMOAA/S分析の比較0スコアは-1.30に変化した表13:3つの薬物動態学的モデルに基づくCNS7056-フェンタニル相互作用MOAA/S薬力学的分析の比較表14:CNS7056のための最終フェンタニル相互作用MOAA/S薬力学的分析CNS7056FEN26Sの事後計算パラメータの記述的統計表15:CNS7056の様々な投薬レジメンのモンテカルロ分析の要約モデルMOAASALLMIN61Sに基づく表16:モンテカルロ分析のためのCNS7056の薬物動態学的および薬力学的パラメータの要約CNS7056PBPK128S、MOAASALLMIN61S表17:追加用量間の様々な最小限の時間的間隔によるCNS7056の2つの投薬レジメンのモンテカルロ分析の要約モデルMOAASALLMIN61Sに基づく表18:CNS7056およびフェンタニルの様々な投薬レジメンのモンテカルロ分析の要約フェンタニル相互作用モデルCNS7056FEN26Sに基づく表19:モンテカルロ分析のためのCNS7056の薬物動態学的および薬力学的パラメータの要約CNS7056PBPK128S、CNS7056FEN26S表20:様々なCNS7056-フェンタニル投薬時間的間隔のモンテカルロ分析の要約フェンタニル相互作用モデルCNS7056FEN26Sに基づく表21:3つのCNS7056投薬レジメンのモンテカルロ分析の要約フェンタニル相互作用モデルCNS7056FEN26Sに基づく表22:臨床試験実施例2:レミマゾラムの優れた応答率複合主要エンドポイント:3連続測定でMOAA/S≦4および結腸鏡検査手順の完了および代替鎮静薬または換気が不要表23:臨床試験実施例2:結腸鏡検査での成功率の比較ITT表24:臨床試験実施例2:手順開始までのより短い時間および追加投与の少ない数表25:臨床試験実施例2:完全な覚醒までの短い時間表26:臨床試験実施例2:退院が可能になるまでの短い時間"