"式:で示される化合物の製造方法であって、この方法は式I:の化合物を式II:の化合物と、塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合することを含み、式中、Aはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Bはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Het-CH2-R3は以下:からなる群から選択され、M-Lは、aM-X、bM-L1、cM-L1-X、dM-X-L2、eM-L1-X-L2、fM-X-L1-X-L2、gM-L1-X-L2-X、hM-X-X-、iM-L1-X-X-、jM-X-X-L2およびkM-L1-X-X-L2からなる群から選択され、ここで、各Xは独立して、a-O-、b-NR4-、c-NO-、d-NOR4-、e-SOp-、f-SO2NR4-、g-NR4SO2-、h-NR4N=、i=N-NR4-、j-O-N=、k=N-O-、l-N=、m=N-、n-NR4-NR4-、o-NR4COO-、p-OCONR4-、q-NR4CONR4-、r-NR4CNR4NR4-、およびs式:からなる群から選択され、L1はaC1-6アルキル、bC2-6アルケニルおよびcC2-6アルキニルからなる群から選択されここで、a~cはいずれも1以上のR5基で置換されていてもよい、L2はaC1-6アルキル、bC2-6アルケニルおよびcC2-6アルキニルからなる群から選択されここで、a~cはいずれも1以上のR5基で置換されていてもよい、あるいは、M-L中のLは結合であり、Mは、aC3-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、b窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、cC1-6アルキル、dC2-6アルケニル、eC2-6アルキニル、およびf-CNからなる群から選択されここで、a~eはいずれも1以上のR5基で置換されていてもよい、Qは式-BY2を有するボランであって、ここで各Yは独立して、a-OH、b-OC1-6アルキル、c-OC2-6アルケニル、d-OC2-6アルキニル、e-OC1-14の飽和、不飽和または芳香族炭素環、fC1-6アルキル、gC2-6アルケニル、hC2-6アルキニルおよびiC1-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環からなる群から選択されここで、b~iはいずれも1以上のハロゲンで置換されていてもよいているか、あるいは2個のY基が一緒になって、a-OCR4R4CR4R4O-およびb-OCR4R4CH2CR4R4O-からなる群から選択される化学的部分を形成しているか、あるいは、QはBF3アルカリ金属塩または9-ボラビシクロborabicyclo[3.3.1]ノナンであり、ZはaI、bBr、cClおよびdR9OSO3-からなる群から選択され、各R1は独立して、aF、bCl、cBr、dI、e-CF3、f-OR4、g-CN、h-NO2、i-NR4R4、j-COR4、k-COOR4、l-OCOR4、m-CONR4R4、n-NR4COR4、o-OCONR4R4、p-NR4COOR4、q-NR4CONR4R4、r-CSR4、s-CSOR4、t-OCSR4、u-CSNR4R4、v-NR4CSR4、w-OCSNR4R4、x-NR4CSOR4、y-NR4CSNR4R4、z-CNR4R4、aa-CNR4OR4、bb-OCNR4R4、cc-CNR4NR4R4、dd-NR4CNR4R4、ee-OCNR4NR4R4、ff-NR4CNR4OR4、gg-NR4CNR4NR4R4、hh-SOpR4、ii-SO2NR4R4およびjjR4からなる群から選択され、各R2は独立して、aF、bCl、cBr、dI、e-CF3、f-OR4、g-CN、h-NO2、i-NR4R4、j-CR4、k-COR4、l-OCR4、m-CNR4R4、n-NR4CR4、o-OCNR4R4、p-NR4COR4、q-NR4CNR4R4、r-CR4、s-COR4、t-OCR4、u-CNR4R4、v-NR4CR4、w-OCNR4R4、x-NR4COR4、y-NR4CNR4R4、z-CR4、aa-COR4、bb-OCR4、cc-CNR4R4、dd-NR4CR4、ee-OCNR4R4、ff-NR4COR4、gg-NR4CNR4R4、hh-SpR4、ii-SO2NR4R4、およびjjR4からなる群から選択され;R3は、a-OR4、b-NR4R4、c-CR4、d-COR4、e-OCR4、f-CNR4R4、g-NR4CR4、h-OCNR4R4、i-NR4COR4、j-NR4CNR4R4、k-CR4、l-COR4、m-OCR4、n-CNR4R4、o-NR4CR4、p-OCNR4R4、q-NR4COR4、r-NR4CNR4R4、s-CR4、t-COR4、u-OCR4、v-CNR4R4、w-NR4CR4、x-OCNR4R4、y-NR4COR4、z-NR4CNR4R4、aa-SpR4、bb-SO2NR4R4、およびccR4からなる群から選択され;各R4は独立して、aH、b-OR6、cアミン保護基、dC1-6アルキル、eC2-6アルケニル、fC2-6アルキニル、gC3-14の飽和、不飽和または芳香族炭素環、h窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、i-CO-C1-6アルキル、j-COC2-6アルケニル、k-CO-C2-6アルキニル、l-COC3-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、m-CO-3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、n-COO-C1-6アルキル、o-COOC2-6アルケニル、p-COO-C2-6アルキニル、q-COOC3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ならびにr-COO-3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有するからなる群から選択され、ここでd~rはいずれも1以上のR5きで置換されていてもよい;各R5は独立して、aF、bCl、cBr、dI、e=O、f=S、g=NR6、h=NOR6、i=N-NR6R6、j-CF3、k-OR6、l-CN、m-NO2、n-NR6R6、o-COR6、p-COOR6、q-OCOR6、r-CONR6R6、s-NR6COR6、t-OCONR6R6、u-NR6COOR6、v-NR6CONR6R6、w-CSR6、x-CSOR6、y-OCSR6、z-CSNR6R6、aa-NR6CSR6、bb-OCSNR6R6、cc-NR6CSOR6、dd-NR6CSNR6R6、ee-CNR6R6、ff-CNR6OR6、gg-OCNR6R6、hh-CNR6NR6R6、ii-NR6CNR6R6、jj-OCNR6NR6R6、kk-NR6CNR6OR6、ll-NR6CNR6NR6R6、mm-SOpR6、nn-SO2NR6R6およびooR6から選択され、各R6は独立して、aH、b-OR8、cアミン保護基、dC1-6アルキル、eC2-6アルケニル、fC2-6アルキニル、gC3-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、h窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、i-CO-C1-6アルキル、j-COC2-6アルケニル、k-CO-C2-6アルキニル、l-COC3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環、m-CO3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、n-COO-C1-6アルキル、o-COOC2-6アルケニル、p-COO-C2-6アルキニル、q-COOC3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環、およびr-COO-3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有するから選択されここで、d~rはいずれも1以上のR7基で置換されていてもよい、各R7は独立して、aF、bCl、cBr、dI、e=O、f=S、g=NR8、h=NOR8、i=N-NR8R8、j-CF3、k-OR8、l-CN、m-NO2、n-NR8R8、o-COR8、p-COOR8、q-OCOR8、r-CONR8R8、s-NR8COR8、t-OCONR8R8、u-NR8COOR8、v-NR8CONR8R8、w-CSR8、x-CSOR8、y-OCSR8、z-CSNR8R8、aa-NR8CSR8、bb-OCSNR8R8、cc-NR8CSOR8、dd-NR8CSNR8R8、ee-CNR8R8、ff-CNR8OR8、gg-OCNR8R8、hh-CNR8NR8R8、ii-NR8CNR8R8、jj-OCNR8NR8R8、kk-NR8CNR8OR8、ll-NR8CNR8NR8R8、mm-SOpR8、nn-SO2NR8R8、ooC1-6アルキル、ppC2-6アルケニル、qqC2-6アルキニル、rrC3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環およびss窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環からなる群から選択されここで、oo~ssはいずれも、R8、F、Cl、Br、I、-CF3、-OR8、-SR8、CN、-NO2、-NR8R8、-COR8、-COOR8、-OCOR8、-CONR8R8、-NR8COR8、-OCONR8R8、-NR8COOR8、-NR8CONR8R8、-CSR8、-CSOR8、-OCSR8、-CSNR8R8、-NR8CSR8、-OCSNR8R8、-NR8CSOR8、-NR8CSNR8R8、-CNR8R8、-CNR8OR8、-OCNR8R8、-CNR8NR8R8、-NR8CNR8R8、-OCNR8NR8R8、-NR8CNR8OR8、-NR8CNR8NR8R8、-SO2NR8R8および-SOpR8からなる群から選択される部分で1回以上置換されている、各R8は独立して、aH、bアミン保護基、cC1-6アルキル、dC2-6アルケニル、eC2-6アルキニル、fC3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環、g窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1以上含む、3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、h-COC1-6アルキル、i-COC2-6アルケニル、j-CO-C2-6アルキニル、k-COC3-14飽和、不飽和または芳香族炭素環、l-CO-3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、m-COO-C1-6アルキル、n-COO-C2-6アルケニル、o-COO-C2-6アルキニル、p-COO-C3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環、およびqCOO-3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有するから選択されここで、c~qはいずれも、F、Cl、Br、I、-CF3、OH、-OC1-6アルキル、-SH、-SC1-6アルキル、CN、-NO2、-NH2、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、COC1-6アルキル、-COOC1-6アルキル、-CONH2、-CONHC1-6アルキル、-CONC1-6アルキル2、-NHCOC1-6アルキル、-SO2NH2-、SO2NHC1-6アルキル、-SO2NC1-6アルキル2およびSOpC1-6アルキルから選択される1以上の部分で置換されていてもよい、R9はaC1-6アルキル、bフェニルおよびcトルイルからなる群から選択されここで、a~cはいずれも、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される基で置換されていてもよい、mは0、1、2、3または4であり、nは0、1、2、3または4であり、各pは独立して、0、1または2である。式:で示される化合物の製造方法であって、この方法は式I:の化合物を式II:の化合物と溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合する工程を含む方法[式中、A、B、L、M、R1、R2、R3、Q、Z、mおよびnは請求項1に記載の定義に従う]。式:で示される化合物の製造方法であって、この方法は式I:の化合物を式II:の化合物と溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合する工程を含む方法[式中、A、B、L、M、R1、R2、R3、Q、Z、mおよびnは請求項1に記載の定義に従う]。請求項1~3のいずれか1項に記載の方法であって、Aがフェニルおよびピリジルからなる群から選択され、Bがフェニルおよびピリジルからなる群から選択され、mは0、1または2であり、nは0、1または2である、方法。R3が-NHCOR4である、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。R4が-CH3である、請求項5に記載の方法。R3がトリアゾール、テトラゾール、オキサゾールおよびイソキサゾールからなる群から選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。R3がトリアゾールである、請求項7に記載の方法。R3が[1,2,3]トリアゾール-1-イルである、請求項8に記載の方法。化合物IIが式:[式中、R2、R3、Zおよびnは請求項1に記載の定義に従う]で示される、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。化合物IIが式:[式中、ZおよびR3は請求項1に記載の定義に従う]で示される、請求項10に記載の方法。化合物IIが式:[式中、Zは請求項1に記載の定義に従う]で示される、請求項11に記載の方法。化合物IIが式:[式中、Zは請求項1に記載の定義に従う]で示される、請求項11に記載の方法。化合物IIが式:[式中、ZおよびR3は請求項1に記載の定義に従う]で示される、請求項10に記載の方法。化合物IIが式:[式中、Zは請求項1に記載の定義に従う]で示される、請求項14に記載の方法。化合物IIが式:[式中、Zは請求項1に記載の定義に従う]で示される、請求項14に記載の方法。化合物Iが式:[式中、L、M、Q、R1およびmは請求項1に記載の定義に従う]で示される、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。化合物Iが式:[式中、L、MおよびQは請求項1に記載の定義に従う]で示される、請求項17に記載の方法。化合物Iが式:[式中、L、M、Q、R1およびmは請求項1に記載の定義に従う]で示される、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。化合物Iが式:[式中、L、MおよびQは請求項1に記載の定義に従う]で示される、請求項19に記載の方法。化合物M-LがM-CH2-X-CH2-である、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法。Xが-NR4-である、請求項21に記載の方法。R4がHである、請求項22に記載の方法。R4がアミン保護基である、請求項22に記載の方法。アミン保護基が、aベンジル、bt-ブチルジメチルシリル、ct-ブチジルジフェニルシリル、dt-ブチルオキシカルボニル、ep-メトキシベンジル、fメトキシメチル、gトシル、hトリフルオロアセチル、iトリメチルシリル、jフルオレニル-メチルオキシカルボニル、k2-トリメチルシリル-エトキシカルボニル、l1-メチル-1-4-ビフェニルイルエトキシカルボニル、mアリルオキシカルボニルおよびnベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項24に記載の方法。アミン保護基の除去工程をさらに含む、請求項24に記載の方法。M-LがM-S-L1-NR4-L2であり、L1がC1-6アルキルであり、L2がC1-6アルキルである、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法。M-LがM-S-CH2CH2-NH-CH2-である、請求項27に記載の方法。LがC1-6アルキルである、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法。Lが-CH2-である、請求項29に記載の方法。Mが5~6員の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む複素環である、請求項21~30のいずれか1項に記載の方法。Mがトリアゾール、テトラゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールから選択される、請求項31に記載の方法。Mがイソキサゾール-4-イルである、請求項32に記載の方法。Mが[1,2,3]トリアゾール-1-イルである、請求項32に記載の方法。Mが[1,2,3]トリアゾール-4-イルである、請求項32に記載の方法。M-LがM-X-CH2-である、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法。Xが-NR4-である、請求項36に記載の方法。R4がHである、請求項37に記載の方法。R4がアミン保護基である、請求項37に記載の方法。アミン保護基がaベンジル、bt-ブチルジメチルシリル、ct-ブチジルジフェニルシリル、dt-ブチルオキシカルボニル、ep-メトキシベンジル、fメトキシメチル、gトシル、hトリフルオロアセチル、iトリメチルシリル、jフルオレニル-メチルオキシカルボニル、k2-トリメチルシリル-エトキシカルボニル、l1-メチル-1-4-ビフェニルイルエトキシカルボニル、mアリルオキシカルボニルおよびnベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項39に記載の方法。アミン保護基を除去する工程をさらに含む、請求項39に記載の方法。M-Xが式:で示される、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法。M-Xが式:で示される、請求項42に記載の方法。Mが、aC1-6アルキル、bC2-6アルケニル、cC2-6アルキニルおよびd-CNからなる群から選択され、ここで、ia~cはいずれも、F、Cl、Br、Iおよび-CNからなる群から選択される1種以上の部分で置換されていてもよく、iia~cは場合により、1個以上のR5基でさらに置換されていてもよい、請求項36~43のいずれか1項に記載の方法。MがF、Cl、BrおよびIからなる群から選択される1個以上の原子で置換されているC1-6アルキルである、請求項44に記載の方法。Mが-CH2CH2CH2Fである、請求項45に記載の方法。Mが-CH2CHOHCH2Fである、請求項44に記載の方法。Mが1個以上の-CN基で置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求項44に記載の方法。Mが-CH2CH2CNである、請求項48に記載の方法。Mが-CH2CONH2である、請求項44に記載の方法。ZがI、トリフルオロメタンスルホネートおよびp-トルエンスルホネートからなる群から選択される、請求項1~50のいずれか1項に記載の方法。ZがIである、請求項51に記載の方法。Qが-BOH2である、請求項1~52のいずれか1項に記載の方法。Qが、以下:で示される、請求項1~52のいずれか1項に記載の方法。Qが-BF2KFである、請求項1~52のいずれか1項に記載の方法。塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化物、トリアルキルアミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1~55のいずれか1項に記載の方法。塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムフッ化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項56に記載の方法。塩基が炭酸カリウムである、請求項57に記載の方法。塩基の当量に対しての化合物Iの当量の比が約3:1である、請求項56に記載の方法。パラジウム触媒がリガンド配位パラジウム0触媒である、請求項1~59のいずれか1項に記載の方法。パラジウム触媒が、テトラキストリアルキルホスフィンパラジウム0またはテトラキストリアリールホスフィンパラジウム0触媒である、請求項60に記載の方法。パラジウム触媒がテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0である、請求項61に記載の方法。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0の当量に対する化合物Iの当量の比が約1:20である、請求項62に記載の方法。溶媒が水性溶媒を含む、請求項1~63のいずれか1項に記載の方法。溶媒が水および有機溶媒の混合物を含み、この有機溶媒はaメタノール、bエタノール、cプロパノール、dイソプロパノール、eブタノール、fイソブタノール、g第2級ブタノール、h第3級ブタノール、iベンゼン、jトルエン、kテトラヒドロフラン、lジメチルホルムアミド、m1,2-ジエチルエーテル、nジメトキシエタン、oジイソプロピルエーテル、pメチル第3級ブチルエーテル、qメトキシメチルエーテル、r2-メトキシエチルエーテル、s1,4-ジオキサンおよびt1,3-ジオキソランおよびそれらの混合物から選択される、請求項1~63のいずれか1項に記載の方法。溶媒が水、トルエンおよびエタノールの混合物を含む、請求項65に記載の方法。溶媒が水、トルエンおよびエタノールの混合物を約1:3:1の体積比で含有する、請求項66に記載の方法。約20°C~約100°Cの温度で行う、請求項1~67のいずれか1項に記載の方法。溶媒の還流温度で行う、請求項1~67のいずれか1項に記載の方法。式:で示される化合物の製造方法であって、この方法は式I:の化合物を式II:の化合物と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合することを含み、式中、Aはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Bはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Het-CH2-R3は以下:からなる群から選択され、M-Lは、aM-X、bM-L1、cM-L1-X、dM-X-L2、eM-L1-X-L2、fM-X-L1-X-L2、gM-L1-X-L2-X、hM-X-X-、iM-L1-X-X-、jM-X-X-L2およびkM-L1-X-X-L2からなる群から選択され、ここで、各Xは独立して、a-O-、b-NR4-、c-NO-、d-NOR4-、e-SOp-、fSO2NR4-、gNR4SO2-、hNR4N=、i=NNR4-、j-O-N=、k=N-O-、l-N=、m=N-、n-NR4-NR4-、o-NR4COO-、p-OCONR4-、q-NR4CONR4-、r-NR4CNR4NR4-、およびs式:からなる群から選択され、L1はaC1-6アルキル、bC2-6アルケニルおよびcC2-6アルキニルからなる群から選択されここで、a~cはいずれも1以上のR5基で置換されていてもよい、L2はaC1-6アルキル、bC2-6アルケニルおよびcC2-6アルキニルからなる群から選択されここで、a~cはいずれも1以上のR5基で置換されていてもよい、あるいは、M-L中のLは結合であり、Mは、aC3-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、b窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、cC1-6アルキル、dC2-6アルケニル、eC2-6アルキニル、およびf-CNからなる群から選択されここで、a~eはいずれも1以上のR5基で置換されていてもよい、Qは式-BY2を有するボランであって、ここで各Yは独立して、a-OH、b-OC1-6アルキル、c-OC2-6アルケニル、d-OC2-6アルキニル、e-OC1-14の飽和、不飽和または芳香族炭素環、fC1-6アルキル、gC2-6アルケニル、hC2-6アルキニルおよびiC1-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環からなる群から選択されているかここで、b~iはいずれも1以上のハロゲンで置換されていてもよい、あるいは2個のY基が一緒になって、a-OCR4R4CR4R4O-およびb-OCR4R4CH2CR4R4O-からなる群から選択される化学的部分を形成しているか、あるいは、QはBF3アルカリ金属塩または9-ボラビシクロborabicyclo[3.3.1]ノナンであり、ZはaI、bBr、cClおよびdR9OSO3-からなる群から選択され、各R1は独立して、aF、bCl、cBr、dI、e-CF3、f-OR4、g-CN、h-NO2、iNR4R4、jCOR4、kCOOR4、l-OCOR4、mCONR4R4、nNR4COR4、oOCONR4R4、p-NR4COOR4、q-NR4CONR4R4、r-CSR4、s-CSOR4、t-OCSR4、u-CSNR4R4、v-NR4CSR4、w-OCSNR4R4、x-NR4CSOR4、yNR4CSNR4R4、z-CNR4R4、aa-CNR4OR4、bb-OCNR4R4、cc-CNR4NR4R4、dd-NR4CNR4R4、ee-OCNR4NR4R4、ff-NR4CNR4OR4、gg-NR4CNR4NR4R4、hh-SOpR4、ii-SO2NR4R4およびjjR4からなる群から選択され、各R2は独立して、aF、bCl、cBr、dI、e-CF3、f-OR4、g-CN、h-NO2、i-NR4R4、j-CR4、k-COR4、l-OCR4、m-CNR4R4、n-NR4CR4、o-OCNR4R4、p-NR4COR4、q-NR4CNR4R4、r-CR4、s-COR4、t-OCR4、u-CNR4R4、v-NR4CR4、w-OCNR4R4、x-NR4COR4、y-NR4CNR4R4、z-CR4、aa-COR4、bb-OCR4、cc-CNR4R4、dd-NR4CR4、ee-OCNR4R4、ff-NR4COR4、gg-NR4CNR4R4、hh-SpR4、ii-SO2NR4R4、およびjjR4からなる群から選択され;R3は、a-OR4、b-NR4R4、c-CR4、d-COR4、e-OCR4、f-CNR4R4、g-NR4CR4、h-OCNR4R4、i-NR4COR4、j-NR4CNR4R4、k-CR4、l-COR4、m-OCR4、n-CNR4R4、o-NR4CR4、p-OCNR4R4、q-NR4COR4、r-NR4CNR4R4、s-CR4、t-COR4、u-OCR4、v-CNR4R4、w-NR4CR4、x-OCNR4R4、y-NR4COR4、z-NR4CNR4R4、aa-SpR4、bb-SO2NR4R4、およびccR4からなる群から選択され;各R4は独立して、aH、b-OR6、cアミン保護基、dC1-6アルキル、eC2-6アルケニル、fC2-6アルキニル、gC3-14の飽和、不飽和または芳香族炭素環、h窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、i-CO-C1-6アルキル、jCOC2-6アルケニル、k-CO-C2-6アルキニル、l-COC3-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、m-CO-3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、n-COO-C1-6アルキル、o-COOC2-6アルケニル、p-COO-C2-6アルキニル、q-COOC3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ならびにr-COO-3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有するからなる群から選択され、ここでd~rはいずれも1以上のR5きで置換されていてもよい;各R5は独立して、aF、bCl、cBr、dI、e=O、f=S、g=NR6、h=NOR6、i=N-NR6R6、jCF3、k-OR6、l-CN、m-NO2、n-NR6R6、o-COR6、p-COOR6、q-OCOR6、rCONR6R6、s-NR6COR6、t-OCONR6R6、u-NR6COOR6、v-NR6CONR6R6、w-CSR6、x-CSOR6、y-OCSR6、z-CSNR6R6、aa-NR6CSR6、bb-OCSNR6R6、cc-NR6CSOR6、dd-NR6CSNR6R6、ee-CNR6R6、ff-CNR6OR6、gg-OCNR6R6、hh-CNR6NR6R6、ii-NR6CNR6R6、jjOCNR6NR6R6、kk-NR6CNR6OR6、ll-NR6CNR6NR6R6、mm-SOpR6、nn-SO2NR6R6およびooR6からなる群から選択され、各R6は独立して、aH、b-OR8、cアミン保護基、dC1-6アルキル、eC2-6アルケニル、fC2-6アルキニル、gC3-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、h窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、i-CO-C1-6アルキル、j-COC2-6アルケニル、k-CO-C2-6アルキニル、l-COC3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環、mCO3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、n-COO-C1-6アルキル、o-COOC2-6アルケニル、p-COO-C2-6アルキニル、q-COOC3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環、およびr-COO-3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有するから選択されここで、d~rはいずれも1以上のR7基で置換されていてもよい、各R7は独立して、aF、bCl、cBr、dI、e=O、f=S、g=NR8、h=NOR8、i=N-NR8R8、jCF3、k-OR8、l-CN、m-NO2、n-NR8R8、o-COR8、p-COOR8、q-OCOR8、r-CONR8R8、s-NR8COR8、t-OCONR8R8、u-NR8COOR8、v-NR8CONR8R8、w-CSR8、x-CSOR8、y-OCSR8、z-CSNR8R8、aa-NR8CSR8、bb-OCSNR8R8、cc-NR8CSOR8、dd-NR8CSNR8R8、ee-CNR8R8、ff-CNR8OR8、gg-OCNR8R8、hh-CNR8NR8R8、ii-NR8CNR8R8、jj-OCNR8NR8R8、kk-NR8CNR8OR8、ll-NR8CNR8NR8R8、mm-SOpR8、nn-SO2NR8R8、ooC1-6アルキル、ppC2-6アルケニル、qqC2-6アルキニル、rrC3~14飽和、不飽和または芳香族の炭素環およびss3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環からなる群から選択されここで、oo~ssはいずれも、R8、F、Cl、Br、I、それにもかかわらず、新規な抗感染症薬および抗増殖薬に対する必要性が継続して存在する。さらに、多くの抗感染症薬および抗増殖薬は、抗炎症薬として、および運動促進薬としても有用性があるので、抗炎症薬および運動促進薬として有用な新規な化合物並びにそのような化合物の製造方法に対する必要性も継続して存在する。[発明の要旨]本発明は式:で示されるビアリールオキサゾリジノン化合物の製造方法を提供し、この方法は式I:の化合物を式II:の化合物と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合することを含み、式中、HetCH2R3は以下:からなる群から選択され、AおよびBは、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Qは式-BY2またはBF3アルカリ金属塩を有するボランであり、Zは電気陰性置換基例えば、ハロゲンまたはスルホネートであり、L、M、R1、R2、R3、Y、mおよびnは以下の定義に従う。別のアプローチにおいて、本発明の方法は式III:の化合物を式IV:の化合物と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合する工程を含み、ここで、A、B、Het、L、M、R1、R2、R3、Q、Z、mおよびnは上記定義に従う。本発明の方法は広範な官能基に対して寛容であるので、多様な置換アリール部分を使用することができる。さらに、別法により、ボランすなわち、Qおよび電気陰性置換基すなわち、Zをいずれかのアリール基に存在させることができ、これにより合成における柔軟性が提供される。本発明の方法は、一般に、所望のビアリールオキサゾリジノン化合物を全体プロセスの最後または最終工程付近で提供すので、ビアリール系またはその置換基のさらなる合成操作は通常は必要とされない。以下および他の局面、ならびに本発明の態様は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲により、より充分に理解することができる。[発明の詳細な説明]本発明は、抗増殖剤および/または抗感染症剤として用いることができるビアリールオキサゾリジノン化合物の製造方法に関する。この化合物は、たとえば、抗ガン剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤および/または抗ウィルス剤として、限定されることなく用いることができる。さらに、本発明の方法により製造される化合物は、慢性炎症性気道疾患の治療用等の抗炎症剤として、および/または逆流性食道炎、胃不全麻痺糖尿病および外科手術後、過敏性腸症候群および便秘のような胃腸運動性障害の治療用等の運動促進剤として、限定されることなく使用され得る。本発明の方法により合成される化合物は、本発明の化合物1種以上を有効量で哺乳動物に投与して特定の障害の症状を改善することにより、哺乳動物の障害を治療するために使用することができる。このような障害は、皮膚感染、院内肺炎、ウィルス感染後肺炎postviralpneumonia、腹部感染、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室短絡感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染、骨感染症、関節感染、メチシリン耐性ブドウ球菌感染、バンコマイシン耐性腸球菌感染、リネゾリド耐性生物感染および結核からなる群から選択することができる。1.定義本明細書で用いる用語置換されたは、指定された原子上の水素のいずれか1つ以上が、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換が安定な化合物をもたらすという条件で、所定の基から選択された基で置換されることを意味する。置換基がケトすなわち、=Oである場合、原子上の2つの水素が置換される。芳香族部分上には、ケト置換基は存在しない。本明細書で用いる環二重結合は、2つの隣接する環原子間に形成される二重結合であるたとえば、C=C、C=NまたはN=N。本発明は、本発明化合物中に存在する原子のすべての同位体を含むことを意図する。同位体には、同じ原子番号であるが質量数の異なる原子が含まれる。一般例として、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウム、ならびに炭素の同位体としてC13およびC14を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。本明細書中に記載する化合物は不斉中心を有してもよい。非対称に置換されている元素を含む本発明の化合物は、光学活性な形態、またはラセミ形態で単離することができる。光学活性な形態を製造する方法は当該分野において周知であり、例えば、ラセミ体の分割または光学活性な出発物質での合成による。多数の幾何異性体のオレフィンCN二重結合等も本明細書中に記載の化合物中に存在するかもしれず、このような安定な異性体の全てが本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体を記載するが、これらは異性体の混合物として単離するか、または分離した異性体として単離することができる。具体的な立体化学または異性体形を特記しない限り、全てのキラル異性体、ジアステレオマー異性体、ラセミ異性体、および幾何異性体の形態の構造が意図されるものである。示した化合物または記載の化合物の全互変体もまた、本発明の化合物の一部であるとみなす。化合物のいずれかの構成部分または式に、1個より多い可変基たとえば、R1が存在する場合、各存在の定義は他の存在すべてについての定義から独立している。したがって、たとえば、1つの基が0~2個のR1部分で置換されていると示される場合、その基は最大2個のR1部分で置換されていてもよく、R1はそれぞれ独立してR1の定義から選択される。また、置換基および/または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。置換基への結合が環中の2個の原子をつなぐ結合を横切って示されている場合、そのような置換基は環中の原子のいずれに結合していてもよい。置換基がどのような元素を介して所定の式の化合物の残りの部分に結合しているかを示さずに記載されている場合、この置換基はその置換基中のいずれの原子を介して結合していてもよい。置換基および/または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。本発明の化合物が窒素を含んでいる場合、酸化剤たとえば、3-クロロペルオキシ安息香酸m-CPBAおよび/または過酸化水素で処理することによって、これらをNオキシドに変換し、他の本発明化合物を得ることができる。したがって、本明細書中に記載する、および特許請求の範囲の窒素含有化合物は全て、価数および構造上許容される場合には、記載の化合物およびそのNオキシド誘導体N→OまたはNOと示してもよいを含むとみなされる。さらに、他の場合、本発明の化合物中の窒素をNヒドロキシルまたはNアルコキシル化合物に変換することができる。例えば、Nヒドロキシル化合物は親化合物アミンをmCPBAのような酸化剤により酸化させることにより製造することができる。また、記載の窒素含有化合物および特許請求の範囲に記載の化合物は全て、その価数および構造上許容される場合には、記載の化合物およびそのNヒドロキシすなわち、NOHおよびNアルコキシすなわち、NOR、式中、Rは置換または非置換のC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-14炭素環または314員ヘテロ環誘導体の両方を含むとみなす。原子または化学的部分の後に下付文字で範囲が付されている場合例えば、C1-6、本発明はその範囲内の各数字およびその中間の範囲全てを含むことを意味する。例えば、C1-6アルキルは1、2、3、4、5、6、16、15、14、13、12、26、25、24、23、36、35、34、46、45および56個の炭素原子を有するアルキル基を含むことを意味する。本明細書中で用いるアルキルは、指定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図する。例えば、C1-6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例として、メチル、エチル、nプロピル、iプロピル、nブチル、sブチル、tブチル、nペンチル、sペンチルおよびnヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書中で用いるアルケニルは、鎖に沿ったいずれかの安定な点に生じる炭素-炭素二重結合を1個以上有する直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、C2-6アルケニルは、C2、C3、C4、C5およびC6アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例には、エテニルおよびプロペニルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。本明細書中で用いるアルキニルは、鎖に沿ったいずれかの安定な点に生じる炭素-炭素三重結合を1個以上有する直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、C2-6アルキニルは、C2、C3、C4、C5およびC6アルキニル基を含むことを意図する。アルキニルの例としては、エチニルおよびプロピニルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。本明細書で用いるハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。対イオンは、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートおよびスルフェートなどのわずかに負に荷電した化学種を表すために用いる。本明細書中で用いる炭素環または炭素環式環は、特定の炭素数の任意の安定な単環式、二環式または三環式の環を意味することを示し、これらはいずれも飽和、不飽和または芳香族であり得る。例えば、C3-14炭素環は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の環を意味することを意図する。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。架橋環もまた、炭素環の定義に含まれる。1つ以上の炭素原子が2つの非隣接炭素原子を連結するときに、架橋環が生じる。好ましい架橋は、1つまたは2つの炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することが知られている。環が架橋する場合、環について列挙した置換基が架橋上に存在してもよい。縮合たとえば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル環およびスピロ環も含まれる。本明細書中で用いる用語複素環または複素環式は、飽和、不飽和または芳香族の、炭素原子ならびに1個以上の環構成ヘテロ原子例えば、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選ばれる、1または12または13または14または15または16個のヘテロ原子を含む任意の安定な単環式、二環式または三環式の環を意味することを意図する。二環式または三環式の複素環は、1つの環に1個以上のヘテロ原子があってもよいし、ヘテロ原子が1個より多くの環に存在していてもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されているかもしれないすなわち、N→OおよびSp。ここで、pは1または2。窒素原子が環に含まれる場合、環内の二重結合に結合しているか否かに応じて、NまたはNHのいずれかであるすなわち、窒素原子の三価の結合価を維持するために必要な場合には水素が存在する。窒素原子は置換または非置換であり得るすなわち、NまたはNRである。式中、Rは、上記の通り、Hまたは別の置換基である。複素環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でペンダント基に結合し得る。本明細書中に記載の複素環式環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されうる。複素環中の窒素は、場合により四級化されていてもよい。複素環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。架橋環も複素環の定義に含まれる。1つ以上の原子すなわち、C、O、NまたはSが2つの隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に架橋環が生じる。好ましい架橋としては、1つの炭素原子、2つの炭素原子、1つの窒素原子、2つの窒素原子および炭素-窒素基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することが知られている。環が架橋される場合、環のために列挙した置換基が架橋上に存在してもよい。スピロおよび縮合環もまた含まれる。本明細書中で用いる用語芳香族複素環またはヘテロアリールは、炭素原子ならびに、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される1個以上のヘテロ原子、たとえば、1または12または13または14または15または16個のヘテロ原子からなる安定な5、6もしくは7員の単環式または二環式の芳香族複素環式環、または7、8、9、10、11もしくは12員の二環式芳香族複素環を意味することを意図する。二環式複素環式芳香族環の場合、両方が芳香族であってもよいがたとえば、キノリン、2つの環の1つのみが芳香族であることが必要であるたとえば、23ジヒドロインドール。複素環について上述したように、第二の環もまた、縮合または架橋していてもよい。窒素原子は、置換または非置換であってよいすなわち、NまたはNR。ここで、RはHであるか、または前述の他の置換基である。窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて、酸化されてもよいすなわち、N→OおよびSp。ここで、p=1または2。芳香族複素環中のSおよびO原子の総数は1を超えないことも注意すべきである。複素環の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aHカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H6H152ジチアジニル、ジヒドロフロ23bテトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1Hインダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3Hインドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、123オキサジアゾリル、124オキサジアゾリル、125オキサジアゾリル、134オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2Hピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4Hキノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H125チアジアジニル、123チアジアゾリル、124チアジアゾリル、125チアジアゾリル、134チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、123トリアゾリル、124トリアゾリル、125トリアゾリル、134トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書中で用いる用語アミン保護基は、アミン、アミドまたは他の窒素含有部分を、特定の化学反応条件に対して不活性である異なる化学基に変換する官能基を意味することを意図する。アミン保護基は、分子中の他の官能基に影響を与えない条件下で良好な収率で容易かつ選択的に除去されることが好ましい。アミン保護基の例としては、ベンジル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチジルジフェニルシリルbutdyldiphenylsilyl、t-ブチルオキシカルボニル、p-メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、フルオレニル-メチルオキシカルボニル、2-トリメチルシリル-エトキシカルボニルethyoxycarbonyl、1-メチル-1-4-ビフェニルイルエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。他の適切なアミン保護基は、例えば、GreenWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版1999,JohnWileySons,Inc.を参照することにより、当業者により直接同定される。安定な化合物および安定な構造は、反応混合物から有用な程度の純度まで単離し、有効な治療薬に製剤化することに充分耐える程度に強固な化合物を示すことを意味する。本明細書で用いるすべてのパーセンテージおよび比率は、他に特記しない限り重量によるものである。本明細書中を通じ、組成物が特定の成分を有する、包含する、または含むと記載される場合、組成物が基本的には記載の成分から構成される、または記載の成分からなることも意図される。同様に、プロセスが特定のプロセス工程を有する、包含する、または含むと記載される場合、そのプロセスは基本的には記載の処理工程から構成される、または記載の処理工程からなることも意図される。さらに、本発明が実施可能性を維持する限り、工程の順序または特定の行為を実行する順序は重要ではない。さらにそのうえ、2つ以上の工程または行為を同時に行ってもよい。2.本発明の方法本発明の方法は、溶媒中塩基およびパラジウム触媒の存在下での、アリールボラン化合物例えば、アリールボロン酸、アリールボロン酸エステル、アリールボロン酸ハロゲン化物または有機ボランと電気陰性置換基を有するアリール化合物例えば、アリールハロゲン化物またはアリールスルホネートとの鈴木カップリング反応に関する。例えば、Miyauraら、TetrahedronLetters,34371979およびMiyauraSuzuki,Chem.Comm.,8661979を参照。1局面において、本発明は式:で示される化合物の合成方法を提供する。1つのアプローチにおいて、この方法は、式I:で示される化合物を式II:で示される化合物と溶媒中塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合する工程を含み、式中、Aはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Bはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、HetCH2R3は以下:からなる群から選択され、M-Lは、aM-X、bM-L1、cM-L1-X、dM-X-L2、eM-L1-X-L2、fM-X-L1-X-L2、gM-L1-X-L2-X、hM-X-X-、iM-L1-X-X-、jM-X-X-L2およびkM-L1-X-X-L2からなる群から選択され、ここで、各Xは独立して、a-O-、b-NR4-、c-NO-、d-NOR4-、e-SOp-、f-SO2NR4-、g-NR4SO2-、h-NR4N=、i=NNR4-、j-O-N=、k=N-O-、l-N=、m=N-、n-NR4-NR4-、o-NR4COO-、p-OCONR4-、q-NR4CONR4-、r-NR4CNR4NR4-、およびs式:からなる群から選択され、L1はaC1-6アルキル、bC2-6アルケニルおよびcC2-6アルキニルからなる群から選択されここで、a~cはいずれも1以上のR5基で置換されていてもよい、L2はaC1-6アルキル、bC2-6アルケニルおよびcC2-6アルキニルからなる群から選択されここで、a~cはいずれも1以上のR5基で置換されていてもよい、あるいは、M-L中のLは結合であり、Mは、aC3-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、b窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、cC1-6アルキル、dC2-6アルケニル、eC2-6アルキニル、およびf-CNからなる群から選択されここで、a~eはいずれも1以上のR5基で置換されていてもよい、Qは式-BY2を有するボランであって、ここで各Yは独立して、a-OH、b-OC1-6アルキル、c-OC2-6アルケニル、d-OC2-6アルキニル、e-OC1-14の飽和、不飽和または芳香族炭素環、fC1-6アルキル、gC2-6アルケニル、hC2-6アルキニルおよびiC1-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環からなる群から選択されここで、b~iはいずれも1以上のハロゲンで置換されていてもよい、あるいは2個のY基が一緒になって、a-OCR4R4CR4R4O-およびb-OCR4R4CH2CR4R4O-からなる群から選択される化学的部分を形成しているか、あるいは、QはBF3アルカリ金属塩または9-ボラビシクロborabicyclo[3.3.1]ノナンであり、ZはaI、bBr、cClおよびdR9OSO3-からなる群から選択され、各R1は独立して、aF、bCl、cBr、dI、e-CF3、f-OR4、g-CN、h-NO2、i-NR4R4、j-COR4、k-COOR4、l-OCOR4、m-CONR4R4、n-NR4COR4、o-OCONR4R4、p-NR4COOR4、q-NR4CONR4R4、r-CSR4、s-CSOR4、t-OCSR4、u-CSNR4R4、v-NR4CSR4、w-OCSNR4R4、x-NR4CSOR4、y-NR4CSNR4R4、z-CNR4R4、aa-CNR4OR4、bb-OCNR4R4、cc-CNR4NR4R4、dd-NR4CNR4R4、ee-OCNR4NR4R4、ff-NR4CNR4OR4、gg-NR4CNR4NR4R4、hh-SOpR4、ii-SO2NR4R4およびjjR4からなる群から選択され、各R2は独立して、aF、bCl、cBr、dI、e-CF3、f-OR4、g-CN、h-NO2、i-NR4R4、j-CR4、k-COR4、l-OCR4、m-CNR4R4、n-NR4CR4、o-OCNR4R4、p-NR4COR4、q-NR4CNR4R4、r-CR4、s-COR4、t-OCR4、u-CNR4R4、v-NR4CR4、w-OCNR4R4、x-NR4COR4、y-NR4CNR4R4、z-CR4、aa-COR4、bb-OCR4、cc-CNR4R4、dd-NR4CR4、ee-OCNR4R4、ff-NR4COR4、gg-NR4CNR4R4、hh-SpR4、ii-SO2NR4R4、およびjjR4からなる群から選択され;R3は、a-OR4、b-NR4R4、c-CR4、d-COR4、e-OCR4、f-CNR4R4、g-NR4CR4、h-OCNR4R4、i-NR4COR4、j-NR4CNR4R4、k-CR4、l-COR4、m-OCR4、n-CNR4R4、o-NR4CR4、p-OCNR4R4、q-NR4COR4、r-NR4CNR4R4、s-CR4、t-COR4、u-OCR4、v-CNR4R4、w-NR4CR4、x-OCNR4R4、y-NR4COR4、z-NR4CNR4R4、aa-SpR4、bb-SO2NR4R4、およびccR4からなる群から選択され;各R4は独立して、aH、b-OR6、cアミン保護基、dC1-6アルキル、eC2-6アルケニル、fC2-6アルキニル、gC3-14の飽和、不飽和または芳香族炭素環、h窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、i-CO-C1-6アルキル、j-COC2-6アルケニル、k-CO-C2-6アルキニル、l-COC3-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、m-CO-3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、n-COO-C1-6アルキル、o-COOC2-6アルケニル、p-COO-C2-6アルキニル、q-COOC3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ならびにr-COO-3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有するからなる群から選択され、ここでd~rはいずれも1以上のR5基で置換されていてもよい;各R5は独立して、aF、bCl、cBr、dI、e=O、f=S、g=NR6、h=NOR6、i=N-NR6R6、jCF3、k-OR6、l-CN、m-NO2、n-NR6R6、o-COR6、p-COOR6、q-OCOR6、r-CONR6R6、s-NR6COR6、t-OCONR6R6、u-NR6COOR6、v-NR6CONR6R6、w-CSR6、x-CSOR6、y-OCSR6、z-CSNR6R6、aa-NR6CSR6、bb-OCSNR6R6、cc-NR6CSOR6、dd-NR6CSNR6R6、ee-CNR6R6、ff-CNR6OR6、gg-OCNR6R6、hh-CNR6NR6R6、ii-NR6CNR6R6、jj-OCNR6NR6R6、kk-NR6CNR6OR6、ll-NR6CNR6NR6R6、mm-SOpR6、nn-SO2NR6R6およびooR6から選択され、各R6は独立して、aH、b-OR8、cアミン保護基、dC1-6アルキル、eC2-6アルケニル、fC2-6アルキニル、gC3-14の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、h窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、i-CO-C1-6アルキル、j-COC2-6アルケニル、k-CO-C2-6アルキニル、l-COC3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環、m-CO3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、n-COO-C1-6アルキル、o-COOC2-6アルケニル、p-COO-C2-6アルキニル、q-COOC3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環、およびr-COO-3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有するから選択されここで、d~rはいずれも1以上のR7基で置換されていてもよい、各R7は独立して、aF、bCl、cBr、dI、e=O、f=S、g=NR8、h=NOR8、i=N-NR8R8、jCF3、k-OR8、l-CN、m-NO2、n-NR8R8、o-COR8、p-COOR8、q-OCOR8、r-CONR8R8、s-NR8COR8、t-OCONR8R8、u-NR8COOR8、v-NR8CONR8R8、w-CSR8、x-CSOR8、y-OCSR8、z-CSNR8R8、aa-NR8CSR8、bb-OCSNR8R8、cc-NR8CSOR8、dd-NR8CSNR8R8、ee-CNR8R8、ff-CNR8OR8、gg-OCNR8R8、hh-CNR8NR8R8、ii-NR8CNR8R8、jj-OCNR8NR8R8、kk-NR8CNR8OR8、ll-NR8CNR8NR8R8、mm-SOpR8、nn-SO2NR8R8、ooC1-6アルキル、ppC2-6アルケニル、qqC2-6アルキニル、rrC3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環およびss窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環からなる群から選択されここで、oo~ssはいずれも、R8、F、Cl、Br、I、-CF3、-OR8、-SR8、-CN、-NO2、-NR8R8、-COR8、COOR8、-OCOR8、-CONR8R8、-NR8COR8、-OCONR8R8、-NR8COOR8、-NR8CONR8R8、-CSR8、-CSOR8、-OCSR8、-CSNR8R8、-NR8CSR8、-OCSNR8R8、-NR8CSOR8、-NR8CSNR8R8、-CNR8R8、-CNR8OR8、-OCNR8R8、-CNR8NR8R8、-NR8CNR8R8、-OCNR8NR8R8、-NR8CNR8OR8、-NR8CNR8NR8R8、-SO2NR8R8および-SOpR8からなる群から選択される1以上の部分で置換されている、各R8は独立して、aH、bアミン保護基、cC1-6アルキル、dC2-6アルケニル、eC2-6アルキニル、fC3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環、g窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1以上含む、3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、h-COC1-6アルキル、i-COC2-6アルケニル、j-CO-C2-6アルキニル、k-COC3-14飽和、不飽和または芳香族炭素環、l-CO-3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有する、m-COO-C1-6アルキル、n-COO-C2-6アルケニル、o-COO-C2-6アルキニル、p-COO-C3-14飽和、不飽和または芳香族の炭素環、およびq-COO-3~14員の飽和、不飽和または芳香族の複素環窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子1以上を含有するから選択されここで、c~qはいずれも、F、Cl、Br、I、-CF3、OH、-OC1-6アルキル、-SH、-SC1-6アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-COC1-6アルキル、-COOC1-6アルキル、-CONH2、-CONHC1-6アルキル、-CONC1-6アルキル2、-NHCOC1-6アルキル、-SO2NH2-、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2NC1-6アルキル2および-SOpC1-6アルキルから選択される1以上の部分で置換されていてもよい、R9はaC1-6アルキル、bフェニルおよびcトルイルから選択されここで、a~cはいずれも、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される基で置換されていてもよい、mは0、1、2、3または4であり、nは0、1、2、3または4であり、各pは独立して、0、1または2である。別のアプローチにおいて、本発明の方法は、式III:で示される化合物を式IV:で示される化合物と溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合することを含み、ここで、A、B、Het、L、M、R1、R2、R3、R4、Q、Z、mおよびnは上記定義に従う。別の局面において、本発明は、式:で示される化合物を製造する方法を提供する。ある局面において、この方法は式V:で示される化合物を式VI:で示される化合物と溶媒中塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合する工程を含む。別のアプローチにおいて、本発明の方法は式VII:で示される化合物を式VIII:で示される化合物と溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合する工程を含む。いずれかのアプローチにおいて、A、B、L、M、R1、R2、R3、Q、Z、mおよびnは上記定義に従う。さらに別の局面において、本発明は式:で示される化合物の製造方法を提供する。1つのアプローチにおいて、本発明の方法は式IX:で示される化合物を式X:で示される化合物と溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合する工程を含む。あるいは、化合物は式XI:で示される化合物を式XII:で示される化合物と溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合することにより製造することができる。いずれかのアプローチにおいて、A、B、L、M、R1、R2、R3、Q、Z、mおよびnは、上記定義に従う。上記方法のいずれかの態様において、以下の工程を含みうる。好ましい化合物において、AおよびBは独立して、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、mおよびnは独立して、0、1または2である。R3はトリアゾール、テトラゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールであり、特に、[1,2,3]トリアゾール-1-イルである。あるいは、R3は-NHCOR4、特に-NHCOCH3であり得る。種々の態様において、化合物II、VIまたはXは、以下:[式中、R2、R3、Zおよびnは上記定義に従う]から選択される式を有しうる。さらに、化合物I、VまたはIXは、以下:[式中、L、M、Q、R1およびmは上記定義に従う]から選択される式を有し得る。他の態様において、化合物IV、VIIIまたはXIIは、以下:[式中、R2、R3、Qおよびnは上記定義に従う]から選択される式を有し得る。さらに、化合物III、VIIまたはXIは、以下:[式中、L、M、R1、Zおよびmは上記定義に従う]で示される式の1つである。これら態様のいずれかにおいて、M-LはM-CH2-X-CH2-であり得る。ある態様において、Xは-NR4-[式中、R4は、例えば、Hまたはアミン保護基であり得る]。適当なアミン保護基の例としては、ベンジル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチジルジフェニルシリル、t-ブチルオキシカルボニル、p-メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、フルオレニル-メチルオキシカルボニル、2-トリメチルシリル-エトキシカルボニルethyoxycarbonyl、1-メチル-1-4-ビフェニルイルエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられる。R4がアミン保護基である態様において、本発明の方法はアミン保護基を除去する工程を含む。別の態様において、M-LはM-S-L1-NR4-L2であり、L1およびL2はC1-6アルキルである。具体的には、M-LはM-S-CH2CH2-NH-CH2-であり得る。さらに他の態様において、、LはC1-6アルキル、特に-CH2-である。上記態様において、Mは5-6員の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含む複素環であり得る。適当なヘテロ環の例としては、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾールおよびイソキサゾールが挙げられ、特にイソキサゾール-4-イル、[1,2,3]トリアゾール-1-イル、および[1,2,3]トリアゾール-4-イルが挙げられる。あるいは、M-Lは、M-X-CH2-であり得る。幾つかの態様において、Xは-NR4-であり、ここでR4は、例えば、Hまたは上記アミン保護基であり得る。R4がアミン保護基である態様において、本発明の方法はアミン保護基を除去する工程を含みうる。他の態様において、M-Lは式:で示されるか、またはより具体的には、式:で示される。上記態様において、Mはハロゲン化されたC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル基であり得、これらは場合により、上記のように1以上のR5基で置換されている。あるいは、Mは-CN基であり得る。特定の態様において、MはF、Cl、BrおよびIからなる群から選択される1以上の原子で置換されているC1-6アルキルであり、例えば、-CH2CH2CH2Fである。また、Mは1以上の-CN基で置換されているC1-6アルキル、例えば、-CH2CH2CNであり得る。適当なM基の他の例としては、-CH2CHOHCH2Fおよび-CH2CONH2が挙げられるが、これらに限定しない。別の態様において、MはC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり、ここで1以上の炭素がSOpで置換されており、残りの炭素の1以上は場合により1以上のR5基で置換されている。他の態様としては、Mが式:[式中、VはH、-NR4R4、-OR4または1以上のR5基で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、WはOまたはSであり、L1およびL2は上記定義に従う]で示される化合物が挙げられる。Z基は、ハロゲンまたはスルホネートであり得る。適当なスルホネートの例としては、メタンスルホネートメシラート、トリフルオロメタンスルホネートトリフラートおよびp-トルエンスルホネートトシラートが挙げられるが、これらに限定しない。好ましい態様において、Z基はIである。好ましいQ基としては、-BOH2、-BF2KFおよび式:が挙げられる。上記方法のいずれにおいても、塩基はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化物、トリアルキルアミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。適当な塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムフッ化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物が挙げられる。特定の態様において、塩基当量対化合物I、IV、V、VIII、IXまたはXIIの当量の比は、約3:1である。触媒は、パラジウム触媒、例えば、リガンド配位パラジウム0触媒例えば、テトラキストリアルキルホスフィンパラジウム0またはテトラキストリアリールホスフィンパラジウム0触媒またはリガンド配位パラジウムII触媒であり得る。適当な触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII、パラジウムIIアセテートおよびパラジウムIIクロリドが挙げられる。特定の態様において、触媒はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0であり、触媒当量対化合物I、IV、V、VIII、IXまたはXIIの当量の比は約1:20である。溶媒は、水性溶媒、または水および有機溶媒の混合物であり、有機溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、第2級ブタノール、第3級ブタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,2-ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、メチル第3級ブチルエーテル、メトキシメチルエーテル、2-メトキシエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソランおよびそれらの混合物からなる群から選択される。特定の態様において、溶媒は、水、トルエン、およびエタノールの混合物であり、例えば、約1:3:1の容量比の混合物である。本発明の方法は、約20°C~約100°Cの温度で行うことができる。いくつかの態様において、本発明の方法は溶媒の還流温度で行われる。本発明のスズキ型カップリング反応についての他の反応条件は、例えば、SuzukiBrown、OrganicSynthesisViaBoranes第3巻:SuzukiCoupling,Aldrich、2003を参照して当業者により直接的に特定することができる。表1に、本発明の方法に従って合成することができる例示化合物を挙げる。表1表1の例示化合物は、例えば、以下の表2に列挙するアリールボロン酸およびアリールヨウ化物を用いて反応式Aに記載の方法により合成することができる。表2あるいは、遊離アミンを有するL基を含有する化合物例えば、表2中の印をつけたL基を有する試薬に由来する化合物は、対応する保護アミン例えば、-CH2NBOCCH2-または-NBOCCH2-からの合成、続いてアミン脱保護により合成することができる。あるいは、表1の例示化合物は反応式Bに記載の方法により、例えば、以下の表3に記載のアリールボロン酸およびヨウ化アリールを用いて合成することができる。表3上記のように、遊離アミンを有するL基を含む化合物例えば、表3中の印を付したL基を有する試薬に由来する化合物は、あるいは、対応する保護アミン例えば、-CH2NBOCCH2-または-NBOCCH2-の合成、続いてアミン脱保護から合成することができる。表2および3に記載の試薬に加えて、他のQ基を含む試薬例えば、ボロン酸エステル、ボロン酸ハロゲン化物または有機ホウ素および/または他のZ基を含む試薬例えば、他のハロゲンまたはスルホネートを用いて、本発明の方法により表1に記載の例示化合物を合成することができる。3.実施例本発明の態様を以下の実施例に記載するが、これは本発明の範囲および性質の単なる例示であり、限定を意図しない。核磁気共鳴NMRスペクトルは、BrukerAvance300またはAvance500分光計、あるいは、場合によってはGE-Nicolet300分光計を用いて得た。通例の反応溶媒は、他に特記しない限り、高性能液体クロマトグラフィーHPLCグレードまたはアメリカンケミカルソサエティーACSグレードのいずれかであり、製造業者から得た無水物である。クロマトグラフィーまたはシリカゲルにより精製は、他に特記しない限り、シリカゲルEMMerck、シリカゲル60、230-400メッシュを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。実施例1反応式1は、アリールヨウ化物108およびアリールボロン酸120からの化合物11の合成を記載する。a.アリールヨウ化物108の合成-方法A反応式2は、3-フルオロアニリンfluoroanaline101からのアリールヨウ化物108の合成を記載する。3-フルオロアニリン10118.7g,168.3mmolのテトラヒドロフランTHF、150mL溶液を炭酸カリウムK2CO3、46.45g,336.6mmol、2.0当量およびH2O150mLで処理した後、クロロギ酸ベンジルCBZCl、31.58g,185.1mmol、26.1mL,1.1当量のTHF50mL溶液を反応混合物に室温でN2下で滴下した。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。TLCにより反応の完了を確認した後、反応混合物をH2O100mLおよび酢酸エチルEtOAc、100mLで処理した。2層を分離し、水層をEtOAc2×100mLで抽出した。合わせた有機抽出物をH2O2×100mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液NaCl、100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下でさらに乾燥させて所望の3-フルオロ-フェニルカルバミン酸ベンジルエステル10239.2g,収率95を淡黄色油状物として得た。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。アミン10239.2g,160.0mmolの無水THF300mL溶液をドライアイス/アセトン浴中で-78°Cに冷却した後、n-ブチルリチウム溶液n-BuLi、2.5Mヘキサン溶液、70.4mL、176mmol、1.1当量をN2下で滴下した。続いて、得られた反応混合物を-78°Cで1時間攪拌した後、R---グリシジルブチレート25.37g,24.6mL,176mmol、1.1当量の無水THF100mL溶液を-78°CでN2下で反応混合物に滴下した。得られた反応混合物を-78°Cで30分間攪拌した後、徐々に12時間かけてN2下で室温まで昇温させた。TLCおよびHPLC/MSにより反応の完了を確認した後、反応混合物をH2O200mLでクエンチし、得られた混合物を室温で1時間攪拌した後、EtOAc200mLを加えた。2層を分離し、水層をEtOAc2×100mLで抽出した。合わせた有機抽出物をH2O2×100mLおよび飽和NaCl水溶液100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶媒のほとんどを留去すると、濃縮液から白色結晶が析出した。次いで、残渣を20EtOAc/ヘキサン100mLで処理し、得られたスラリーを室温で30分間攪拌した。固体をろ過により回収し、20EtOAc/ヘキサン2×50mLで洗浄して所望の5R-3-3-フルオロ-フェニル-5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オン103を白色結晶として得た24.4g,収率72.3。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。アルコール10310.74g,50.9mmolのトリフルオロ酢酸TFA,50mL溶液をN-ヨードスクシンイミド12.03g,53.45mmol,1.05当量を用いて25°Cで処理し、2時間攪拌した。TLCおよびHPLC/MSにより反応の完了を確認した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をH2O100mLおよび20EtOAc/ヘキサン100mLを用いて25°Cで処理し、得られた混合物を25°Cで30分間攪拌した後、0~5°Cに2時間冷却した。ろ過により白色固体を回収し、H2O2×25mLおよび20EtOAc/ヘキサン2×25mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の5R-3-3-フルオロ-4-ヨード-フェニル-5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジン-2-オン104をオフホワイト粉末として得た15.1g,収率88。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。ヨードアルコール10425.2g,74.8mmolの塩化メチレンCH2Cl2,150mL溶液をトリエチルアミンTEA,15.15g,20.9mL,150mmol,2.0当量で25°Cで処理し、得られた混合物を0-5°Cまで冷却した後、メタンスルホニルクロリドMsCl,10.28g,6.95mL,89.7mmol,1.2当量を滴下して、0~5°CでN2下で反応混合物に導入した。続いて、得られた反応混合物を0~5°Cで1時間、N2下で攪拌した。TLCおよびHPLC/MSにより反応の完了を確認した後、反応混合物をH2O100mLおよびCH2Cl2100mLでクエンチした。2層を分離し、水層をCH2Cl2100mLで抽出した。合わせた有機抽出物をH2O2×100mLおよび飽和NaCl水溶液100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下でさらに乾燥させて、所望の5R-メタンスルホン酸3-3-フルオロ-4-ヨード-フェニル-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル105をオフホワイト粉末として得た30.71g,収率98.9。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。C11H11FINO5S,LCMSEIm/e416MH。メシラート10526.38g,63.57mmolの無水N,N-ジメチルホルムアミドDMF,120mL溶液を固体のフタルイミドカリウム12.95g,70.0mmol,1.1当量で25°Cで処理し、得られた反応混合物を70°Cまで2時間昇温した。TLCおよびHPLCにより反応の完了を確認した後、反応混合物を室温まで冷却した後、H2O400mLでクエンチした。得られた混合物を室温で10分間攪拌した後、0~5°Cまで1時間冷却した。白色析出物をろ過により回収し、水3×100mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の5R-2-[3-3-フルオロ-4-ヨード-フェニル-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-イソインドール-1,3-ジオン106をオフホワイトの粉末として得た27.85g,94。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。C18H12FIN2O4,LCMSEIm/e467MH。フタルイミド10623.3g,50.0mmolのエタノールEtOH,150mL溶液をヒドラジン一水和物12.52g,12.1mL,250mmol,5.0当量で25°Cで処理し、得られた反応混合物を還流温度まで2時間昇温させた。反応混合物を再還流すると、白色析出物が形成した。TLCおよびHPLCにより反応の完了を確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでH2O100mLでクエンチした。次いで、水溶液をCH2Cl23×200mLで抽出し、合わせた有機抽出物をH2O2×100mLおよび飽和NaCl水溶液100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下でさらに乾燥させて所望の5S-5-アミノメチル-3-3-フルオロ-4-ヨード-フェニル-オキサゾリジン-2-オン107を白色粉末として得た16.0g,収率95.2。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。C10H10FIN2O2,LCMSEIm/e337MH。アミン10716.0g,47.6mmolのCH2Cl2150mL中懸濁液をTEA9.62g,13.2mL,95.2mmol,2.0当量を用いて25°Cで処理し、得られた反応混合物を0~5°Cまで冷却した後、酢酸無水物Ac2O,7.29g,6.75mL,71.4mmol,1.5当量および4-N,N-ジメチルアミノピリジンDMAP,58mg,0.5mmol,0.01当量を用いて0~5°CでN2下で処理した。続いて、得られた反応混合物を0~5°Cで2時間攪拌した。TLCおよびHPLCにより反応の完了を確認した後、反応混合物をH2O100mLでクエンチした。2層を分離し、水層をCH2Cl22×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物をH2O2×100mLおよび飽和NaCl水溶液100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下でさらに乾燥させて所望の5S-N-[3-3-フルオロ-4-ヨード-フェニル-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド108を白色粉末として得た17.36g,収率96.5。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。b.アリールヨウ化物108の合成-方法B反応式3は、アルコール103からのアリールヨウ化物108の別の合成を記載する。アルコール1036.33g,30.0mmolのCH2Cl260mL溶液をTEA6.07g,8.36mL,60mmol,2.0当量で25°Cで処理し、得られた混合物を0~5°Cに冷却した後、MsCl3.78g,2.55mL,33.0mmol,1.1当量を滴下して、0~5°CでN2下で反応混合物に導入した。続いて、得られた反応混合物を0~5°Cで1時間、N2下で攪拌した。TLCおよびHPLC/MSにより反応の完了を確認した後、反応混合物をH2O40mLおよびCH2Cl240mLでクエンチした。2層を分離し、水層をCH2Cl240mLで抽出した。合わせた有機抽出物をH2O2×40mLおよび飽和NaCl水溶液40mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下でさらに乾燥させて所望の5R-メタンスルホン酸3-3-フルオロ-フェニル-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル109をオフホワイトの粉末として得た7.69g,収率88.7。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。C11H12FNO5S,LCMSEIm/e290MH。メシラート1092.89g,10.0mmolの無水DMF20mL溶液を固体フタルイミドカリウム2.22g,70.0mmol,1.2当量で25°Cで処理し、得られた反応混合物を70°Cまで4時間昇温させた。TLCおよびHPLCにより反応の完了を確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでH2O60mLでクエンチした。得られた混合物を室温で10分間攪拌した後、0-5°Cまで1時間冷却した。白色析出物をろ過により回収し、水2×40mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の5R-2-[3-3-フルオロ-フェニル-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-イソインドール-1,3-ジオン110をオフホワイトの粉末として得た3.12g,収率91.8。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。C18H13FN2O4,LCMSEIm/e341MH。フタルイミド1103.0g,8.82mmolのエタノールEtOH,30mL溶液をヒドラジン一水和物2.20g,2.2mL,44.12mmol,5.0当量で25°Cで処理し、得られた反応混合物を還流温度まで2時間昇温させた。反応混合物を再還流すると、白色析出物が形成された。TLCおよびHPLCにより反応の完了を確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでH2O20mLでクエンチした。次いで、水溶液をCH2Cl23×40mLで抽出し、合わせた有機抽出物をH2O2×20mLおよび飽和NaCl水溶液20mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下でさらに乾燥させて所望の5S-5-アミノメチル-3-3-フルオロ-フェニル-オキサゾリジン-2-オン111を白色粉末として得た1.79g,収率96.6。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。C10H11FN2O2,LCMSEIm/e211MH。アミン1112.60g,12.38mmolのCH2Cl240mL中懸濁液をTEA2.50g,3.4mL,24.76mmol,2.0当量で25°Cで処理し、得られた反応混合物を0~5°Cまで冷却した後、酢酸無水物Ac2O,1.90g,1.75mL,18.75mmol,1.5当量およびDMAP15mg,0.12mmol,0.01当量を用いて0~5°CでN2下で処理した。続いて、得られた反応混合物を0~5°Cで2時間攪拌した。TLCおよびHPLCにより反応の完了を確認した後、反応混合物をH2O20mLでクエンチした。2層を分離し、次いで水層をCH2Cl22×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物をH2O2×20mLおよび飽和NaCl水溶液20mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに、残渣を減圧下で乾燥させて所望の5S-N-[3-3-フルオロ-4-フェニル-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド112を白色粉末として得た2.93g,収率94。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。C12H13FN2O3,LCMSEIm/e253MH。アセトアミド1122.3g,9.1mmolのTFA20mL溶液をN-ヨードスクシンイミド2.3g,10.0mmol,1.1当量を用いて25°Cで処理し、得られた反応混合物を25°Cで2時間攪拌した。TLCおよびHPLC/MSにより反応の完了を確認した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2O20mLおよび20EtOAc/ヘキサン20mLを用いて25°Cで処理し、得られた混合物を25°Cで30分間攪拌した後、0~5°Cまで2時間冷却した。白色固体をろ過により回収し、H2O2×20mLおよび20EtOAc/ヘキサン2×20mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の5S-N-[3-3-フルオロ-4-ヨード-フェニル-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド108をオフホワイトの粉末として得た3.34g,収率96.8。この生成物は方法Aから得た物質と同一であることがわかり、さらなる精製は行わずに続いての反応に直接用いた。c.アリールボロン酸120の合成反応式4は、アリールボロン酸115への3種類の合成経路を記載する。i.アミン113の合成3-フルオロ-プロパン-1-オール31.2g,400mmolのCH2Cl2300mL溶液をメタンスルホニルクロリド55g,38mL,480mmol,1.2当量で0°Cで処理した。得られた反応混合物を徐々に室温まで昇温させ、1~2時間攪拌した。1HNMRにより反応が完了したことを確認した時点で、反応混合物をH2O100mLで処理し、2層を分離した。水層をCH2Cl22×100mLで抽出した。合わせた有機層をH2O3×100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して所望のメタンスルホン酸3-フルオロ-プロピルエステルを黄色油状物として得た57.2g,収率91。メタンスルホン酸3-フルオロ-プロピルエステル34.5g,221mmolの無水DMF250mL溶液を固体のカリウムフタルイミド49g,265mmol,1.2当量で25°Cで処理した。得られた懸濁液を70~80°Cまで2時間昇温させた。1HNMRにより反応が完了したことを確認した時点で、反応混合物をH2O200mLで処理した。水溶液をEtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機層をH2O3×100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して所望の2-3-フルオロ-プロピル-イソインドール-1,3-ジオンを白色粉末として得た45.4g,45.5g理論値,収率99.7。2-3-フルオロ-プロピル-イソインドール-1,3-ジオン45.4g,221mmolの95エタノール水溶液400mL中の懸濁溶液をヒドラジン一水和物11.3g,11.1mL,223mmol,1.0当量で処理した。溶液を3時間再還流した。1HNMRにより反応が完了したことを確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、濃HCl水溶液250mLでpH1~2まで処理した。白色のフタルヒドラジド析出物をろ過により回収し、95エタノール水溶液4×100mLで洗浄した。次いで、合わせたろ液を約100mLまで濃縮した後、H2O250mLを加えた。不溶性物質をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮乾固させた。ろ液をエタノール/ジエチルエーテルから再結晶させ、減圧下で乾燥させて所望の3-フルオロ-プロピルアミン一塩酸塩113を白色結晶として得た20.83g,収率83.8。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。ii.臭化物115の合成方法Aアミン1136.0g,52.8mmol,1.16当量のDMF200mL溶液に、4-ブロモベンズアルデヒドbromobenzalaldehyde1148.50g,45.5mmolを室温で加えた。次いで、得られた反応混合物をトリアセトキシボロヒドリドナトリウムNaBOAc3H,16.10g,72.0mmol,1.6当量を用いて室温で処理し、2時間攪拌した。TLCおよびHPLC/MSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を水100mLでクエンチした。得られた水性混合物を固体の炭酸ナトリウムNa2CO3,99.64g,91.0mmol,2.0当量およびジ-tert-ブチルジカーボネートBOC2O,12.9g,59.1mmol,1.3当量を用いて室温で処理した。次いで、混合物を室温で1.5時間攪拌した後、水100mLでクエンチした。次いで、反応混合物をEtOAc3×60mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を0.5MHCl水溶液100mLおよび水3×100mLを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー3-4EtOAc/ヘキサンにより精製して所望の4-ブロモ-ベンジル-3-フルオロ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル115を無色油状物として得た11.38g,収率72。C15H21BrFNO2,HPLC/MSESIm/e347MH。方法B4-ブロモベンジルアミン塩酸塩1162.225g,10.0mmolおよび炭酸カリウム2.07g,15.0mmol,1.5当量のTHF20mLおよび水5mL中の溶液をBOC2O2.40g,11.0mmol,1.1当量を用いて室温で処理し、12時間攪拌した。TLCおよびHPLC/MSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を水10mLおよびEtOAc40mLで処理した。2層を分離し、水層をEtOAc20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×20mLおよび飽和NaCl水溶液20mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに、残渣を減圧下で乾燥させて所望の4-ブロモ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル117を無色油状物として得た2.60g,収率90.9。117286mg,1.0mmolの無水DMF3.0mL溶液に、水素化ナトリウムNaH,60油性分散物,48.0mg,1.2mmol,1.2当量を0°Cで加えた。得られた混合物を0°Cで30分間攪拌した後、1-ブロモ-3-フルオロプロパン118170mg,1.2mmol,1.2当量を加えた。続いて、反応混合物を50~60°Cまで昇温させ、24時間攪拌した。次いで、反応混合物を水10mLでクエンチし、得られた水溶液をEtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水10mLおよび飽和NaCl水溶液10mLで抽出し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー10-15EtOAc/ヘキサンの勾配溶離により精製して所望の4-ブロモ-ベンジル-3-フルオロ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル115を無色油状物として得た158mg,収率46。方法C4-ブロモベンジルブロミド1190.30g,1.20mmolおよびアミン1130.272g,2.40mmol,2.0当量の無水DMF8.0mL溶液をジイソプロピルエチルアミンヒューニッヒ塩基,2.0mLで室温で処理した。得られた反応混合物を60°Cまで24時間昇温させた。TLCおよびHPLCにより反応の完了を確認した後、反応混合物を25°Cまで冷却し、次いで水8.0mLで処理した。次いで、得られた水溶液を固体の重炭酸ナトリウムNaHCO3,0.30g,3.60mmol,3.0当量およびBOC2O0.524g,2.40mmol,2.0当量を用いて25°Cで処理し、24時間攪拌した。TLCおよびHPLC/MSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を水20mLおよびEtOAc20mLで処理した。2層を分離し、水層をEtOAc2×30mLで抽出した。合わせた有機抽出物をH2O4×10mLおよび飽和NaCl10mL水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー3EtOAc/ヘキサンにより精製して所望の4-ブロモ-ベンジル-3-フルオロ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル115を無色油状物として得た0.24g,収率57.8。iii.ボロン酸120の合成臭化物1153.0g,8.7mmolの無水THF30mL中溶液に、78°Cで2.5Mn-BuLiのヘキサン溶液3.64mL,9.1mmol,1.05当量を加えた。得られた反応混合物を-78°Cで1時間攪拌した後、ホウ酸トリメチルBOMe3,1.2mL,10.4mmol,1.2当量を滴下した。得られた反応混合物を-78°Cで0.5時間攪拌した後、一晩、徐々に室温まで昇温させた。反応混合物を水60mLに注ぎ、水溶液を1.0NHCl水溶液でpH4.0まで処理した。水性混合物をEtOAc4×30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の4-N-tert-ブチルカルボニル-3-フルオロプロピルアミノメチルフェニルボロン酸120を得た2.5g。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。C15H23BFNO4,HPLC/MSESIm/e312MH。d.化合物11の合成反応式5は、アリールヨウ化物108およびアリールボロン酸120からの化合物11の合成を示す。アリールボロン酸1202.50g,8.03mmolのトルエン24mL、EtOH8mLおよび水8mLの混合物中懸濁液をアリールヨウ化物1082.53g,6.7mmol,0.83当量および固体K2CO32.80g,20.1mmol,3.0当量を用いて室温で処理した。得られた反応混合物を、アルゴン気流下で3回脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0PdPPh34,387mg,0.335mmol,0.05当量を添加した。得られた反応混合物をアルゴン気流下で3回脱気した後、還流温度まで8時間昇温した。TLCおよびHPLC/MSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却した後、水60mLおよびEtOAc60mLに注いだ。2層を分離し、有機相を水30mLおよび飽和NaCl水溶液2×30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶させ、減圧下で乾燥させて所望の5S-{4’-[5-アセチルアミノ-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2’-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル}-3-フルオロ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル121をオフホワイトの粉末として得た1.3g,30。BOC-アミン12115.65g,30.3mmolのCH2Cl230mL溶液を4N塩化水素の1,4-ジオキサン37.5mL,150.0mmol,5.0当量溶液を用いて室温で処理し、12時間攪拌した。TLCおよびHPLC/MSにより反応の完了を確認した時点で、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリルCH3CN,200mLおよびメタノールMeOH,50mLの混合物中に懸濁し、得られたスラリーを室温で1時間攪拌した。固体をろ過により回収し、20MeOH/CH3CN2×50mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の5S-N-3-{2-フルオロ-4’-[3-フルオロ-プロピルアミノ-メチル]-ビフェニル-4-イル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル-アセトアミド一塩酸塩11を白色結晶として得た13.0g,収率95.3。実施例2反応式6は、アリールボロン酸120の別の合成方法を示し、この化合物をアリールヨウ化物108にカップリングさせて化合物11を得る。4-ホルミルフェニルボロン酸12210.0g,66.69mmolの無水DMF150mL溶液を3-フルオロプロピルアミン塩酸塩1138.70g,76.70mmol,1.15当量上記実施例1に記載するように製造を用いて室温で処理した。得られた混合物をNaBOAc3H28.30g,133.39mmol,2.0当量を用いて室温で処理し、3時間攪拌した。TLCおよびHPLC/MSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を水150mL、固体Na2CO314.14g,133.39mmol,2.0当量およびBOC2O22.05g,100.04mmol,1.5当量で処理した。得られた反応混合物を室温で3時間攪拌した。TLCおよびHPLC/MSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を水500mLおよびEtOAc500mLに注いだ。2層を分離し、水層を2NHCl水溶液130mLでpH4に処理した。次いで、水層をEtOAc160mLで抽出し、合わせた有機層を水2×100mLおよび飽和NaCl水溶液2×100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに、残渣を減圧下で乾燥させ、所望の4-N-tert-ブチルカルボニル-3-フルオロプロピルアミノメチルフェニルボロン酸12025.0gを淡黄色油状物として得た。この生成物は上記実施例1から得た物質と同一でありことがわかり、さらに精製することなく次の反応に直接用いた。アリールボロン酸12025.0g,64.30mmol,1.45当量のトルエン120mL、EtOH40mLおよび水40mLの混合物中の懸濁液を5S-N-[3-3-フルオロ-4-ヨード-フェニル-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド10816.80g,44.44mmol上記実施例1に記載するように製造したおよび固体のK2CO318.40g,133.4mmol,3.0当量を用いて室温で処理した。得られた反応混合物をアルゴン気流下で3回脱気した後、PdPPh342.57g,2.23mmol,0.05当量を用いて処理した。得られた反応混合物をアルゴン気流下で3回脱気した後、還流温度まで8時間昇温させた。TLCおよびHPLC/MSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却した後、水300mLおよび酢酸エチルEtOAc,300mLに注いだ。2層を分離し、有機相を水60mLおよび飽和NaCl水溶液2×50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶させ、減圧下で乾燥させて所望の5S-{4’-[5-アセチルアミノ-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2’-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル}-3-フルオロ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル121をオフホワイトの粉末として得た21.2g,3工程での収率61.5。続いて、BOC-保護アミン121を、実施例1に記載するように1,4-ジオキサン中4N塩化水素で処理して化合物11を得た。この方法から得た生成物は、NMRおよびLCMSによると、実施例1で得た物質と同一であった。実施例3反応式7は、アリール臭化物115およびアリールボロン酸エステル123からの化合物11の合成を記載する。ボロン酸エステル123の合成5S-N-[3-3-フルオロ-4-ヨード-フェニル-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アセトアミド10820.0g,52.8mmol上記実施例1に記載の通りに製造したの無水1,4-ジオキサン130mL中懸濁液を4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン10.2g,11.6mL,80.0mmol,1.5当量およびトリエチルアミン16.0g,22.4mL,158.4mmol,3.0当量を用いて室温で処理した。得られた反応混合物をアルゴン気流下で3回脱気した後、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィンフェロセン]パラジウムIIPddppf2Cl2,1.32g,1.6mmol,0.03当量で室温で処理した。得られた反応混合物をアルゴン気流下で3回脱気した後、7時間、還流するまで昇温させた。HPLC/MSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水100mLおよび酢酸エチル100mLで処理した。2層を分離し、水層を酢酸エチル2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×50mLおよび飽和NaCl水溶液50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留した茶色の油状物を減圧下でさらに乾燥させて所望の5S-N-{3-[3-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}アセトアミド123を茶色の固体として得た18.8g,94。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。C18H24BFN2O5,HPLC/MSESIm/e379MH。化合物11の合成ボロン酸エステル1231.40g,3.7mmol,1.3当量および4-ブロモ-ベンジル-3-フルオロ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1151.0g,2.89mmol上記実施例1に記載の通りに製造したの1,4-ジオキサン21mL、EtOH7.0mLおよびH2O7.0mLの混合物中溶液を固体の炭酸カリウム1.2g,8.7mmol,3.0当量を用いて室温で処理した。得られた反応混合物をアルゴン気流下で3回脱気した後、Pddppf2Cl2118mg,0.144mmol,0.05当量を用いて室温で処理した。反応混合物をアルゴン気流下で3回脱気した後、還流温度まで2時間昇温させた。TLCおよびHPLC/MSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水60mLで処理した。次いで、水溶液をCH2Cl23×20mLで抽出し、合わせた有機抽出物を水2×20mLおよび飽和NaCl水溶液20mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5MeOH-CH2Cl2勾配溶離液により精製して所望の5S-{4’-[5-アセチルアミノ-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2’-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル}-3-フルオロ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル121を無色油状物として得た1.36g,収率91。これは減圧下、室温で静置すると固化した。次いで、BOC-保護アミン121を1,4-ジオキサン中4N水素化塩素中で実施例1に記載の通りに処理し、化合物11を得た。本方法から得た生成物は、NMRおよびLCMSによると実施例1で得た物質と同一であった。実施例4-化合物63の合成反応式8はアミド63の合成を例示する。2,5-ジブロモピリジン124を活性型ピリジルエステル125に変換し、次いでヒスタミン126を用いて処理してアミド127を得た。127およびボロン酸エステル123のスズキカップリングにより、最終目標アミド63を得た。アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン0.31mL,2.25mmolを、2,5-ジブロモピリジン124355mg,1.5mmol、パラジウムアセテート16.8mg,0.075mmol、キサンフォスXantphos4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン,43.4mg,0.075mmolおよびN-ヒドロキシスクシンイミド241.5mg,2.1mmolのDMSO2mL中混合物に加えた。溶液を一酸化炭素で15分間パージし、一酸化炭素バルーン下で80°Cで16時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル20mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去して粗生成物を得た。ヘキサン:アセトン3:1を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、エステル125を得た75mg;17。1HNMR300MHz,CDCl3δ8.85m,1H,8.06m,2H,2.90s,4H。活性エステル125350mg,1.17mmol、ヒスタミン二塩酸塩126216mg,1.17mmolおよびトリエチルアミンEt3N,0.33mL,2.34mmolのCH2Cl25mL中混合物を室温で1時間攪拌した。反応系をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー15:1:0.05/CH2Cl2:MeOH:NH3H2Oにより精製して127を得た280mg,81。LCMSESIm/z295MH。アルゴン雰囲気下で、アミド127230mg,0.78mmol、ボロン酸エステル123295mg,0.78mmol、PdCl2dppf219mg,0.023mmolおよびK2CO3323mg,2.34mmolの混合物を、ジオキサン:EtOH:H2O3:1:1の混合物5mL中で100°Cで12時間加熱した。反応系を濃縮し、残渣をMeOH2mLおよびCH2Cl210mLに溶解した。ろ過により無機塩を除去した。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー15:1:0.05/CH2Cl2:MeOH:NH3H2Oにより精製してアミド63を得た106mg,29。LCMSESIm/z467MH。実施例5-化合物64および65の合成反応式9はアミド64および65の合成を例示する。アリールブロミド128および129をボロン酸エステル123にカップリングして、それぞれ、64および65を得る。化合物64の合成4-ブロモベンゾイルクロリド110mg,0.5mmol、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-メチルアミン塩酸塩68mg,0.5mmol、DMF1滴およびEt3N0.33mL,2.34mmolのCH2Cl25mL中混合物を室温で4時間攪拌した。反応系をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させて粗アミド128を得た。得られたアミド128をボロン酸エステル123189mg,0.5mmol、Pddppf2Cl220mg,0.025mmolおよびK2CO3207mg,1.5mmolの混合物にジオキサン:EtOH:H2O3:1:1の混合物5mL中でアルゴン気流下で加えた。100°Cで12時間加熱した後、反応系を水およびMeOHで希釈し、次いでセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して有機溶媒を除去した。粗生成物をろ過により回収し、さらに、クロマトグラフィー25:1:0.05/CH2Cl2:MeOH:NH3H2Oにより精製して化合物246を得た45mg;322工程。LCMSESIm/z452M-H。化合物65の合成4-ブロモベンゾイルクロリド29mg,0.132mmol、1,2,4-チアジアゾール-3-イル-メチルアミン塩酸塩20mg,0.132mmol、DMF1滴およびEt3N27mg,0.264mmolのTHF4mL中混合物を室温で2時間攪拌した。反応系を濃縮し、CH2Cl2に溶解し、ブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させて粗アミド129を得た。得られたアミド129をボロン酸エステル12350mg,0.132mmol、PdCl2dppf26mg,0.0066mmolおよびK2CO355mg,0.396mmolの混合物にジオキサン:EtOH:H2O3:1:1,2mL中でアルゴン雰囲気下で添加した。100°Cで12時間加熱した後、反応系を濃縮し、EtOAcに溶解し、ブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー25:1:0.05/CH2Cl2:MeOH:NH3H2Oで精製して化合物65を得た30mg,482工程。LCMSESIm/z470MH。実施例6-化合物66の合成Boc-グリシン1301.04g,5.88mmolおよび4-ブロモベンジルエチルアミン1311.00g,4.90mmolのCH2Cl225mL溶液に室温でヒューニッヒ塩基1.30mL,7.35mmolを加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を水40mLおよび飽和NaHCO33mLに注いだ後、CH2Cl260mLで抽出し、水100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー50/50/0.1EtOAc/ヘキサン/NH4OHで単離してアミド132を白色結晶固体として得た1.30g,収率69。アミド132143mg,0.40mmolおよびボロン酸エステル123168mg,0.4mmol、Pddppf2Cl216mg,0.02mmolおよびK2CO3221mg,1.60mmolのジオキサン3mL、EtOH1mLおよびH2O1mL中混合物をアルゴンで脱気した。混合物を90~95°Cで3時間攪拌した後、水10mLを加えた。混合物をCH2Cl24×30mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー5:100:0.1MeOH/CH2Cl2/NH4OHにより精製してBoc-保護生成物を得た200mg,収率100。Boc-保護生成物200mgをCH2Cl22mLおよびTFA2mL中に採取し、混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー15:85:0.1MeOH/CH2Cl2/NH4OHで精製して化合物66を得た168mg,収率99。実施例7-化合物67の合成反応式11は化合物67の合成を例示する。2-ブロモアセトアミド133827mg,5.88mmolおよび4-ブロモベンジルエチルアミン1311.00g,4.90mmolのMeOH5mLおよびCH2Cl25mL中溶液に、室温でヒューニッヒ塩基5mLを加えた。混合物を50~60°Cで16時間攪拌した後、水30mLを加えた。混合物をCH2Cl24×30mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去してアミド134を白色結晶固体として得た1.27g,収率100。アミド34103mg,0.40mmolおよびボロン酸エステル123168mg,0.4mmol、Pddppf2Cl216mg,0.02mmolおよびK2CO3221mg,1.60mmolの、ジオキサン3mL、EtOH1mLおよびH2O1mL中混合物をアルゴン中で脱気した。混合物を90~95°Cで3時間攪拌した後、水10mLを加えた。混合物をCH2Cl24×30mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー7:100:0.1MeOH/CH2Cl2/NH4OHにより精製して化合物67を得た85mg,収率50。実施例8-化合物68の合成反応式12は化合物68の合成を例示する。臭化物135の合成4-ブロモメチルピリジン塩酸塩1.59g,6.3mmolのTHF10mL中懸濁液に炭酸カリウム3.33g,24.0mmolのH2O6mL中溶液を0~5°Cで滴下して処理し、得られた混合物を0~5°Cで10分間攪拌した後、4-ブロモ-ベンゼンチオール1.14g,6.0mmolのTHF5.0mL中溶液を0~5°CでN2下で滴下して処理した。続いて、得られた反応混合物を0~5°Cでさらに20分攪拌した。TLCおよびLCMSにより反応の完了が確認された時点で、反応混合物を水15mLおよび酢酸エチル25mLで処理した。2層を分離し、水層を酢酸エチル2×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×15mLおよび飽和NaCl水溶液10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー5~25EtOAc-ヘキサン勾配溶離液で精製して所望の4-4-ブロモ-フェニルスルファニルメチルピリジンを淡黄色固体として得た1.374g,82。これを次の反応に直接用いた。化合物68の合成ボロン酸エステル123200mg,0.53mmolおよび臭化物135150mg,0.53mmolのトルエン9mL中溶液を固体の炭酸カリウム220mg,1.6mmol、エタノール3.0mLおよびH2O3.0mLで室温で処理し、得られた反応混合物をアルゴン気流下で3回脱気した後、Pddppf2Cl216mg,0.013mmolを用いて室温で処理した。次いで、反応混合物を再度アルゴン気流下で3回脱気した後、還流温度まで2時間昇温させた。LCMSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水10mLおよび酢酸エチル20mLで処理した。2層を分離し、水層を酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×10mLおよび飽和NaCl水溶液10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー0~5MeOH-CH2Cl2勾配溶離液で精製して化合物68を黄色油状物として得た177mg,74。これは減圧下室温で静置すると固化した。LCMSESIm/z452MH。実施例9-化合物69の合成反応式13は化合物69の合成を例示する。4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド1362.56g,10mmolを4-アミノメチルピリジン1371.08g,10mmolおよびトリエチルアミン2mL,14.3mmolのTHF20mL中溶液に0°Cで添加した。0°Cで1時間攪拌した後、水50mLを加えた。ろ過により白色固体を回収し、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥させて臭化物138を得た3.10g,収率95。臭化物138327mg,1mmol、ボロン酸エステル123378mg,1mmol、Pddppf2Cl240mg,0.05mmolおよびK2CO3414mg,3mmolを、アルゴン気流下でジオキサン:EtOH:H2O3:1:1の混合物8mLに溶解した。100°Cで12時間加熱した後、反応混合物を冷水20mLに添加した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をろ過により回収した。粗生成物を活性炭で処理し、混合溶媒系中1:2:2MeOH/CH2Cl2/アセトンで再結晶させて化合物69を得た155mg,収率31。MSESI:499.1100,MH。実施例10-化合物70の合成反応式14は化合物70の合成を記載する。エポキシド139の合成4-ブロモスチレン5.00g,26.8mmolのCH2Cl2130mL溶液に無水4-メチルモルホリンN-オキシドNMO,12.90g,107.1mmolおよび1S,2S--[1,2-シクロヘキサノジアミノ-N,N’-ビス3,5-ジ-t-ブチル-サリチリデン]マンガンIII塩化物ヤコブセン触媒、850mg,1.34mmolを加えた。溶液を-78°Cまで冷却した後、3-クロロペルオキシ安息香酸m-CPBA,7.40g,42.8mmolを、4回に分けて、各々10分かけて添加した。混合物を-78°Cで2時間攪拌した。Na2S2O3水溶液水30mL中10.0gを添加して反応系をクエンチし、次いで冷却浴を取り外し、水70mLおよび1NNaOH60mLを添加した。水相をCH2Cl23×30mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー4:100Et2O/ヘキサンにより精製してエポキシド139を得た5.20g,収率98。化合物70の合成エポキシド1391mmolのアセトニトリル3.0mL中懸濁液に、室温で過塩化リチウムLiClO4,1.05mmolを加えた。清澄な溶液が形成された後、ベンジルアミン1401.5mmolを加えた。混合物を80°Cで4.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー3.5:100MeOH/CH2Cl2により精製して141を得た460mg,収率50。LCMSESIm/z307MH。1411当量、ボロン酸エステル1231当量、Pddppf2Cl20.05当量およびK2CO34当量のジオキサン/EtOH/H2O混合物3:1:1中懸濁液に、アルゴン気流をこの混合物に通して脱気した。混合物を80°Cで3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー3:100MeOH/CH2Cl2により精製してアミン142を得た690mg,収率96。LCMSESIm/z439MH。アミン14280mg,0.168mmol、3-フルオロ-1-ブロモプロパン47mg,0.335mmolおよびヒューニッヒ塩基117μL,0.670mmolのDMF1.5mL中混合物を55~60°Cで15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー2:100MeOH/CH2Cl2で精製してアルキル化産物を得た87mg,収率96。LCMSESIm/z538MH。アルキル化産物80mg,0.149mmolのEtOH1.5mL中溶液に、室温で3NHCl水溶液120μL,0.360mmolを加え、続けて10Pd-C15mgを加えた。混合物をH21atm.雰囲気中で18時間攪拌した。混合物をセライトのパッドに通し、ケークをMeOH3×10mLで洗浄した。ろ液を留去して化合物70のHCl塩を得た57mg,収率79。LCMSESIm/z448MH。実施例11-化合物71および72の合成反応式15は化合物71および72の合成を例示する。ヒドロキシアミジン143を臭化物144に変換し、続いてこれをボロン酸エステル123にカップリングして化合物71を得た。ヒドロキシアミジン143をオキサジアゾール145に変換し、これをボロン酸エステル123にカップリングして化合物72を得た。ヒドロキシアミジン143の合成4-ブロモフェニルアセトニトリル10g,54mmolのメタノール100mL中溶液を重炭酸ナトリウム2.2g,57mmolおよびヒドロキシルアミン塩酸塩4.0g,57mmolで処理し、1.5時間還流した。追加の重炭酸ナトリウム0.21g,5.4mmolおよびヒドロキシルアミン塩酸塩0.38g,5.4mmolを添加し、反応混合物を12時間還流した。反応混合物を23°Cまで冷却し、溶媒を減圧下で除去してヒドロキシアミジン143を青色粉末として得た4.0g,34。化合物71の合成ヒドロキシアミジン1430.20g,0.91mmolの1,4-ジオキサン1mL中溶液を1,1’-カルボニルジイミダゾール0.18g,1.1mmolおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU,0.15mL,0.97mmolで処理し、105°Cで1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層をpHが2になるまで1.0MHCl水溶液で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去して臭化物144を黄色粉末として得た0.11g,49。ボロン酸エステル1230.085g,0.220mmol、臭化物1440.055g,0.220mmolおよび炭酸カリウム0.12g,0.90mmolのジオキサン1.4mL、エタノール0.46mLおよび水0.46mL中溶液を脱気し、PddppfCl26.0mg,6.7μmolで処理し、再度脱気し、80°Cで1.5時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2および水で希釈し、水層中の析出物を減圧ろ過で回収して化合物71を灰色粉末として得た0.034g,36。LCMSESIm/z427MH。化合物71の合成ヒドロキシアミジン1430.25g,1.1mmolのピリジン5mL溶液を0°Cまで冷却し、酢酸無水物0.11mL,1.1mmolのピリジン5mL溶液で処理した後、120°Cで1.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1MHCl水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、臭化物145を透明フィルムとして得た0.10g,36。ボロン酸エステル1230.15g,0.40mmol、臭化物1450.10g,0.40mmolおよび炭酸カリウム0.22g,1.6mmolのジオキサン2.5mL、エタノール0.83mLおよび水0.83mL中溶液を脱気し、PddppfCl210.0mg,0.012mmolで処理し、再度脱気し、80°Cで2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。水層を2×CH2Cl2で抽出し、乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取TLCにより精製して化合物72を白色粉末として得た0.054g,32。LCMSESIm/z425MH。実施例12-化合物73および74の合成反応式16は化合物73および74の合成を例示する。ブロモケトン146をチオウレア147および148を用いてのアルキル化に供して、それぞれ、チアゾール149および150を得た。149および150をボロン酸エステル123とカップリングすることにより、チアゾール73および74を得た。化合物73の合成ブロモケトン1460.29g,1.0mmolをジオキサン10mLに溶解した。チオウレア1470.19g,1.2mmolおよび炭酸カリウム0.28g,2mmolを順次添加し、得られたスラリーを50°Cで4時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2100mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。水性洗浄物をCH2Cl22×50mLで逆抽出した。合わせた有機抽出物をK2CO3で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して臭化物149を黄色固体として得た0.32g。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。LCMSESIm/z353MH。粗臭化物1490.20g,0.56mmol、ボロン酸エステル1230.25g,0.66mmolおよびK2CO30.14g,1.0mmolをトルエン、エタノールおよび水1:1:1、各2mLの混合物と合わせた。反応混合物を高減圧に付すこと、および乾燥アルゴンを流すことを交互に行って、スラリーを脱気した。次いで、反応容器をシールし、80°Cの油浴中で14時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2/MeOH9:1で希釈し、水およびブライン各50mLで洗浄した。水性洗浄物をCH2Cl2/MeOH9:1、50mLで1回逆抽出した。合わせた有機抽出物をK2CO3で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色の固体を得た0.48g。固体をフラッシュクロマトグラフィーアセトン/ヘキサン、7:3により精製して化合物73をオフホワイトの固体として得た0.17g,0.32mmol。LCMSESIm/z525MH。化合物74の合成化合物74を、チオウレア148を147の代わりに用いて、化合物73に関して上に記載した方法に従って合成した。臭化物150およびボロン酸エステル123のカップリング反応により化合物74を白色固体として得た0.12g,0.21mmol。LCMSESIm/z561MH。実施例13-化合物75の合成反応式17は化合物75の合成を記載する。D-p-ヒドロキシフェニル-グリシン151をトリフラート154に変換し、続いて、これをボロン酸エステル123にカップリングしてアルコール155を得た。155のメシル化、続いてイミダゾールのアニオンでの置換、およびBOC基の脱保護により、化合物75を得た。D-p-ヒドロキシフェニルグリシン15123.8g,142.3mmolおよび炭酸カリウム39.3g,284.6mmolのTHF200mLおよびH2O200mL中溶液をBOC2O34.14g,156.6mmolを用いて25°Cで処理し、得られた反応混合物を25°Cで2時間攪拌した。TLCおよびLCMSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を酢酸エチル200mLおよびH2O200mLで処理した。2層を分離し、水溶液を酢酸エチル200mLで抽出した。次いで、水層を2NHCl水溶液でpH4まで酸性にした後、酢酸エチル2×200mLで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水2×100mLおよび飽和NaCl水溶液100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留白色固体をさらに減圧下で乾燥させて所望の粗酸を得た36.5g,96。これは続いての反応に適した純度であった。酸1524.005g,15mmolの無水THF20mL中溶液をTHF中1MBH3-THF30mL,30mmolを0~5°Cで滴下して処理し、得られた反応混合物を0~5°Cでさらに2時間攪拌した。TLCおよびLCMSにより還元反応の完了を確認した後、反応混合物を水50mLおよび酢酸エチル50mLで処理した。次いで、混合物を25°Cで30分間攪拌した後、分離し、水層を酢酸エチル2×50mLで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水2×20mLおよび飽和NaCl水溶液20mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5MeOH-CH2Cl2勾配溶離液により直接精製して所望のアルコール153を白色粉末として得た2.50g,66。これは続いての反応での使用に適した純度であった。アルコール153670mg,2.65mmolのCH2Cl210mL中懸濁液をN-フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド947mg,2.65mmolおよびトリエチルアミン535.3mg,0.74mL,5.3mmolを用いて25°Cで処理し、得られた反応混合物を25°Cでさらに2時間攪拌した。TLCおよびLCMSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を水10mLおよびCH2Cl220mLでクエンチした。次いで、2層を分離し、水層をCH2Cl22×20mLで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水2×10mLおよび飽和NaCl水溶液10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー0~5MeOH-CH2Cl2勾配溶離液により直接精製してトリフラート154を白色粉末として得た945mg,93。これは続いての反応での使用に適した純度であった。ボロン酸エステル1232.162g,5.72mmolおよびトリフラート1541.70g,4.4mmolのトルエン24mL溶液を固体の炭酸カリウム1.82g,13.2mmol、エタノール8.0mLおよびH2O8.0mLを用いて室温で処理し、得られた反応混合物をアルゴン気流下で3回脱気した後、Pddppf2Cl2184mg,0.22mmolを用いて室温で処理した。次いで、反応混合物をアルゴン気流下で3回脱気した後、還流温度まで2時間昇温させた。TLCおよびLCMSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水20mLおよび酢酸エチル20mLを用いて処理した。2層を分離し、水層を酢酸エチル2×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×20mLおよび飽和NaCl水溶液20mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5MeOH-CH2Cl2勾配溶離液により精製して1-{4’-[5-アセチルアミノ-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2’-フルオロ-ビフェニル-4-イル}-2-ヒドロキシエチルカルバミン酸tert-ブチルエステル155を黄色油状物として得た1.543g,72。これは減圧下室温で静置すると固化した。アルコール155694mg,1.43mmolの無水CH2Cl210mL中懸濁液をジイソプロピルエチルアミン388mg,0.522mL,2.85mmolおよびメタンスルホニルクロリド196mg,0.132mL,1.71mmolを用いて0~5°Cで処理し、得られた反応混合物を0~5°Cでさらに2時間攪拌した。TLCおよびLCMSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を水10mLでクエンチした。2層を分離し、水層をCH2Cl22×10mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×10mLおよび飽和NaCl水溶液10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5MeOH-CH2Cl2勾配溶離液により精製してメシラート156を淡黄色固体として得た647mg,80。これは続いての反応での使用に適した純度であった。イミダゾール41mg,0.6mmolの無水THF3mL中溶液を水素化ナトリウムNaH,60油中分散液,29mg,0.72mmolを用いて0°Cで処理し、得られた混合物を0~5°Cで30分間攪拌した後、メシラート156170mg,0.3mmolの無水DMF3.0mL溶液を加えた。次いで、得られた反応混合物を0~5°Cで30分間攪拌後、12時間の間、室温まで徐々に昇温させた。TLCおよびLCMSにより反応の完了を確認した時点で、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5MeOH-CH2Cl2勾配溶離液により直接精製してイミダゾール157を黄色固体として得た46mg,29。イミダゾール15723mg,0.043mmolのMeOH1.0mL溶液を1,4-ジオキサン3.0mL中4NHClで処理し、得られた反応混合物を室温で30分間攪拌した。TLCおよびLCMSにより反応の完了を確認した時点で、溶媒を減圧下で除去し、所望のN-{3-[4’-1-アミノ-2-イミダゾール-1-イル-エチル-2-フルオロ-ビフェニル-4-イル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル}アセトアミド塩酸塩75を黄色固体として得た18.8mg,100。LCMSESIm/z438MH。実施例14-化合物76の合成反応式18は化合物76の合成を記載する。ヨウ化物158をボロン酸エステル159に変換し、これを臭化物160にカップリングしてテトラゾール161を得た。161の脱保護により、化合物76を得た。ボロン酸エステル160の合成公知の5-アミノメチル-3-3-フルオロ-4-ヨード-フェニル-オキサゾリジン-2-オン2.02g,6.0mmol;米国特許第5,523,403号および同第5,565,571号および炭酸カリウム1.66g,12.0mmolのTHF20mLおよびH2O20mL中溶液をBOC2O1.334g,6.12mmolで25°Cで処理し、得られた反応混合物を25°Cで2時間攪拌した。TLCおよびLCMSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を酢酸エチル20mLおよびH2O20mLで処理した。2層を分離し、水溶液を酢酸エチル20mLで抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を水2×10mLおよび飽和NaCl水溶液10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留した白色固体をさらに減圧下で乾燥させて所望の粗ヨウ化物158を得た2.40g,92。これは続いての反応での使用に適した純度であった。ヨウ化物1581.11g,2.55mmolの1,4-ジオキサン25mL中溶液を4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン159489mg,0.56mL,3.82mmolおよびトリエチルアミン772mg,1.07mL,7.65mmolを用いて室温で処理し、得られた反応混合物をアルゴン気流下で3回脱気した後、Pddppf2Cl2107mg,0.13mmolを用いて室温で処理した。次いで、反応混合物をアルゴン気流下で再度3回脱気した後、還流温度まで6時間昇温させた。TLCおよびLCMSにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却した後、水20mLおよび酢酸エチル20mLで処理した。2層を分離し、水層を酢酸エチル2×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×20mLおよび飽和NaCl水溶液20mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残留した茶色の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー10~30EtOAc-ヘキサン勾配溶離液により精製してボロン酸エステル160を茶色油状物として得た646mg,58。これは、減圧下、室温で静置すると固化した。生成物は続いての反応に適した純度のものであった。臭化物161の合成4-ブロモベンジルアミン塩酸塩2.22g,10.0mmolの酢酸30mL溶液をトリエチルオルトホルメート2.964g,3.29mL,20.0mmolおよびナトリウムアジドNaN3,2.30g,20.0mmolを用いて室温で処理し、次いで得られた反応混合物を12時間加熱還流した。TLCおよびLCMSにより反応の完了を確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、冷却した反応混合物を氷水に注いだ100mL。次いで、析出物をろ過により回収し、水2×20mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて臭化物161を白色固体として得た460mg,19。これは次の反応で用いるのに適した純度であった。化合物76の合成ボロン酸エステル160658mg,1.5mmolおよび臭化物161300mg,1.25mmolのトルエン9.0mL中溶液を固体の炭酸カリウム621mg,4.5mmol、エタノール3.0mLおよびH2O3.0mLを用いて室温で処理し、得られた反応混合物をアルゴン気流下で3回脱気した後、Pddppf2Cl252.3mg,0.063mmolで室温で処理した。次いで、反応混合物を再度、アルゴン気流下で3回脱気し、還流温度まで3時間昇温させた。TLCおよびLCMSにより反応の完了を確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水10mLおよび酢酸エチル20mLで処理した。2層を分離し、水層を酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2×5mLおよび飽和NaCl水溶液5mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5MeOH-CH2Cl2勾配溶離液で精製してテトラゾール162を黄色油状物として得た357mg,61。これは減圧下、室温で静置すると固化した。テトラゾール162350mg,0.748mmolのEtOAc5.0mL溶液を1,4-ジオキサン中4NHCl5.0mLで処理し、得られた反応混合物を室温で30分間攪拌した。TLCおよびLCMSにより反応の完了を確認した時点で、溶媒を減圧下で除去し、残渣を重炭酸ナトリウム10mLおよびEtOAc15mLで処理した。混合物を室温で30分間攪拌した後、2層を分離した。水層をEtOAc10mLで抽出し、合わせた有機抽出物をH2O10mLおよび飽和NaCl水溶液10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物76を淡黄色固体として得た266mg,97。LCMSESIm/z369MH。実施例15-化合物77~79の合成反応式19は、化合物77~79の合成に必要とされるアリール臭化物163~165の合成を記載する。エポキシド139を1-ホルミルピペラジンで処理して臭化物163および164の混合物を得た。イミダゾールを用いる139のエポキシド開環により、臭化物165を得た。これら臭化物をボロン酸エステル123とカップリングさせて標的化合物77~79を得た。臭化物163および164の合成エポキシド1391mmol,1当量のアセトニトリル3.0mL中懸濁液に、LiClO41.05mmol,1.05当量を室温で加えた。清澄な溶液を形成した後、1-ホルミルピペラジン1.5mmol,1.5当量を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー3:100MeOH/CH2Cl2で精製して臭化物163132mgおよび臭化物16442mgを得た。化合物77の合成臭化物1631当量、ボロン酸エステル1231当量、PdCl2dppf20.05当量およびK2CO34当量のジオキサン/EtOH/H2O混合物3:1:1中懸濁液をアルゴン気流下で脱気した。混合物を80°Cで3.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー4:100MeOH/CH2Cl2により精製して化合物77を得た150mg。LCMSESIm/z485MH。化合物78の合成臭化物1641当量、ボロン酸エステル1231当量、PdCl2dppf20.05当量およびK2CO34当量のジオキサン/EtOH/H2O混合物3:1:1中懸濁液をアルゴン気流で脱気した。混合物を80°Cで3.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー5:100MeOH/CH2Cl2で精製して化合物78を得た52mg。LCMSESIm/z485MH。臭化物165の合成エポキシド1391mmol,1当量のアセトニトリル3.0mL中懸濁液に室温でLiClO41.05mmol,1.05当量を添加した。清澄な溶液を形成した後、イミダゾール1.5mmol,1.5当量を加えた。混合物を60°Cで4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー3:100MeOH/CH2Cl2により精製して臭化物romide165を得た103mg。化合物79の合成臭化物1651当量、ボロン酸エステル1231当量、PdCl2dppf20.05当量およびK2CO34当量のジオキサン/EtOH/H2O混合物3:1:1中懸濁物をアルゴン気流により脱気した。混合物を80°Cで2.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー10:100MeOH/CH2Cl2により精製して化合物79を得た155mg。LCMSESIm/z439MH。本明細書中で言及した各特許文献および科学論文の全開示を、全ての目的に関して参照して組み込む。本発明は、本発明の精神または本質的特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で体現することができる。従って、上記実施例は、本明細書中に記載の発明の限定というよりも、全ての点に関する例示と見なすべきである。それゆえ、本発明の範囲は上記説明よりも添付の特許請求の範囲により示されるものであり、請求の範囲の意義内での変更および等価物は全てその中に包含されると意図される。"