式Iの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ式中、R1は、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、但しカルボニルには炭素原子が結合しR2は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換カルボシクリルおよび置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、但しカルボニルには炭素原子が結合しR3、R4、R5およびR6は、H、C1~9アルキル、C1~9アルキルアリールおよびC1~9アルキルヘテロアリールからなる群より独立して選択される。R1が、からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。R2が、置換または非置換アリール、からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。R3、R4、R5およびR6がHである、請求項1記載の化合物。からなる群より選択される構造を有する、請求項1記載の化合物。式IIの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ式中、R1は、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、但しカルボニルには炭素原子が結合しR2は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換カルボシクリルおよび置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、但しカルボニルには炭素原子が結合しR3およびR4は、H、C1~9アルキル、C1~9アルキルアリールおよびC1~9アルキルヘテロアリールからなる群より独立して選択される。R1が、からなる群より選択される、請求項6記載の化合物。R2が、置換または非置換アリール、からなる群より選択される、請求項6記載の化合物。R3およびR4がHである、請求項6記載の化合物。からなる群より選択される構造を有する、請求項6記載の化合物。式IIIの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ式中、R1は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換カルボシクリルおよび置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、但しカルボニルには炭素原子が結合しR2は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換カルボシクリルおよび置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、但しカルボニルには炭素原子が結合しR3およびR4は、H、C1~9アルキル、C1~9アルキルアリールおよびC1~9アルキルヘテロアリールからなる群より独立して選択される。からなる群より選択される構造を有する、請求項11記載の化合物。治療有効量の請求項1、6または11のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。医療器具用の薬物溶出コーティングとして使用するかまたは該コーティング中に包含させるのに好適である、請求項13記載の薬学的組成物。治療有効量の請求項1、6または11のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与する段階を含む、患者における障害または疾患を処置するためにWntシグナル伝達を活性化する方法。前記障害または疾患が神経変性疾患である、請求項15記載の方法。前記神経変性疾患が、パーキンソン病、脳卒中、虚血性脳疾患、てんかん、アルツハイマー病、うつ病、双極性障害または統合失調症である、請求項16記載の方法。前記障害または疾患が眼疾患である、請求項15記載の方法。前記眼疾患が、加齢黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、家族性滲出性硝子体網膜症または網膜色素変性症である、請求項18記載の方法。前記障害または疾患が、脱毛、造血関連疾患、組織再生関連疾患、ならびに発生、幹細胞分化および細胞増殖の異常に関連する他の疾患などの、幹細胞の分化および増殖に関連するものである、請求項15記載の方法。前記障害または疾患が、骨粗鬆症、骨関節症、骨形成不全症、骨欠損、骨折、歯周病、耳硬化症、創傷治癒、頭蓋顔面欠損および腫瘍崩壊性骨疾患である、請求項15記載の方法。前記患者がヒトである、請求項15記載の方法。前記化合物がWnt経路中の1つまたは複数のタンパク質を活性化する、請求項15記載の方法。前記化合物が、1つまたは複数のWntタンパク質によって誘導されるシグナル伝達を活性化する、請求項23記載の方法。Wntタンパク質が、WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11およびWNT16より選択される、請求項24記載の方法。請求項1、6または11記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、薬物溶出コーティング。請求項1、6または11記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医療器具。請求項1、6または11記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、インビボでの使用に好適な移植片、スポンジ、ポリマーまたはゲル組成物。発明の詳細な説明βジケトン、γジケトンおよびγヒドロキシケトンがWntβカテニンシグナル伝達経路を活性化可能であることが発見された。Wntβカテニンシグナル伝達経路は、中枢神経系の神経細胞の分化および発生、骨形成、毛包の発生および再生、ならびに幹細胞の増殖、維持および分化の刺激において決定的役割を果たすことがわかった。本発明は、脊椎動物対象における細胞または組織の再生を増強する方法に関する。本発明は、脊椎動物対象におけるインビボでの胚性幹細胞およびもしくは成体幹細胞、前駆細胞、間葉系前駆細胞幹細胞、または分化細胞の好結果の活性を増強する方法に関する。本発明はさらに、脊椎動物対象における細胞または組織の再生を増強するために、式I、IIまたはIIIの化合物をそれを必要とする脊椎動物対象に投与すること、ならびに処置前の脊椎動物対象における幹細胞、前駆細胞または分化細胞の集団に比べて脊椎動物対象における幹細胞、前駆細胞または分化細胞の集団をインビボで増大させることによって、脊椎動物対象における細胞または組織の再生を増強する方法に関する。脊椎動物対象における損傷組織を修復または代替するために幹細胞または前駆細胞の集団を増大させる方法であって、細胞または組織の再生が骨、軟骨細胞軟骨、筋肉、骨格筋、心筋、膵細胞、内皮細胞、血管内皮細胞、脂肪細胞、肝臓、皮膚、結合組織、造血幹細胞、新生児細胞、臍帯血細胞、胎児肝細胞、成人細胞、骨髄細胞、末梢血細胞、赤血球細胞、顆粒球細胞、マクロファージ細胞、顆粒球マクロファージ細胞、B細胞、T細胞、多能性混合系統コロニー型、胚性幹細胞、間葉系前駆細胞幹細胞、中胚葉系前駆細胞幹細胞、神経前駆細胞幹細胞、または神経細胞において起こる方法が提供される。発毛式I、IIまたはIIIの化合物を含む組成物を使用することで発毛を促進することができる。発毛を促進することとは、毛髪の発生を維持、誘導、刺激、加速または活性化することを意味する。本発明の方法は、哺乳動物における脱毛症の処置に有用であり、したがって発毛を促進、増強または支援するために使用することができる。対象は男性または女性でありうる。脱毛症という用語は、発毛を典型的に示す皮膚における毛髪の完全な不在と、毛髪量の損失または減少との両方を意味する。性型脱毛症、化学療法誘発性脱毛、先天性脱毛症および円形脱毛症を含む複数の種類および原因の脱毛症がヒトにおいて認識されている。脱毛症を処置するという用語は、発毛の完全な不在を伴う皮膚の処置と、減少したまたは斑状の発毛を有する皮膚の処置との両方を意味する。処置の成功によって頭髪の本数の増大が生じる。本発明に従って処置される対象としては、ヒト対象、ならびにイヌ、ネコ、マウス、ラット、ヤギ、ラマ、ミンク、アシカ、ビーバー、オコジョおよびヒツジなどの他の哺乳動物対象が挙げられる。これらを脱毛について、または単に羊毛もしくは毛皮の産生を強化するために処置することができる。脱毛症を処置することとは、脱毛症に罹患しやすいことがある動物において脱毛症を予防すること、脱毛症を阻害し、遅延させもしくは減少させること、発毛を促進すること、およびまたは毛周期の成長期段階を延長することを意味する。本発明の発毛を促進する方法は、有効量の式I、IIもしくはIIIの化合物または薬理学的に許容されるその塩を哺乳動物の皮膚、特にヒトの頭皮上に塗布することを特徴とする。神経障害本発明の化合物は、神経幹細胞の細胞運命を調節し、これらの神経前駆細胞の機能的神経細胞およびグリア細胞への分化を促進することができる。式I、IIまたはIIIの化合物を含む組成物を使用することで神経変性疾患を処置することができる。神経変性疾患の非限定的な例としては、アルツハイマー病、統合失調症もしくは統合失調感情障害、双極性障害もしくは単極性障害、うつ病、物質乱用、神経変性疾患、自閉症もしくは自閉症圏障害、または脊髄傷害もしくは脳傷害などの神経損傷により生じる障害がある。神経変性疾患は例えば筋萎縮性側索硬化症またはパーキンソン病でありうる。神経変性疾患の他の非限定的な例としては、加齢黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫または網膜色素変性症などの眼疾患がある。本発明はまた、外傷または脳卒中により生じる脳傷害を処置する方法を提供する。本発明の別の局面は、神経前駆細胞と有効量の式I、IIまたはIIIの化合物とを接触させることで神経前駆細胞の増殖および分化を強化することによって、神経前駆細胞の増殖および分化を強化する方法である。一局面では、本発明は、神経と有効量の式I、IIまたはIIIの化合物とを接触させることで神経発生を強化することによって、神経発生を強化する方法を提供する。別の局面では、本発明は、処置を必要とする患者における神経変性疾患を処置する方法であって、有効量の上記定義の式I、IIもしくはIIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む方法を提供する。本発明の化合物を単独で投与することができ、または異なる機構で働く化合物、例えば神経保護薬と同時投与することができる。一態様では、本化合物は、アルツハイマー病についてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と、またはパーキンソン病についてLDOPAと同時投与される化合物である。骨形成式I、IIまたはIIIの化合物を含む組成物を使用することで骨症状を処置、予防または軽減することができる。本発明は、治療有効量の式I、IIまたはIIIの化合物を対象に投与する段階を含む、骨量の損失を減少させ、骨量を増大させ、骨量を維持し、かつまたは骨からのカルシウムの損失を減少させる方法を提供する。本方法は、骨症状を処置し、予防しまたは遅延させるために使用されうる。本発明はさらに、治療有効量の式I、IIまたはIIIの化合物を対象に投与する段階を含む、骨折または骨欠損の治癒を促進する方法を提供する。上記方法のいずれかは、骨量を増大させるかまたは骨量の損失を予防する薬剤の同時投与を包含しうる。本発明はまた、骨症状を処置し、予防しまたは遅延させるための医薬としての式I、IIまたはIIIの化合物の使用を提供する。本明細書において使用される骨症状という用語は、骨量もしくは骨密度を増大させかつまたは骨量もしくは骨密度の損失を予防することが望ましい任意の症状を含む。骨症状は、破骨細胞の数を増大させ、破骨細胞の活性を増強し、骨吸収を増強し、骨髄線維症を増強し、または骨のカルシウム含有量を改変する、任意の症状を含む。骨症状の非限定的な例としては、腎性骨ジストロフィーなどの代謝性骨症状、原発性骨粗鬆症、ならびに原因となる疾患状態の結果として発症する続発性骨粗鬆症が挙げられる。例えば、骨粗鬆症は、副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症、性腺機能低下症、悪性腫瘍による高カルシウム血症、下垂体腫瘍、I型糖尿病、またはアジソン病などの内分泌障害を有する患者において発症しうる。多発性骨髄腫および癌腫症などの新形成も骨粗鬆症の発症を導きうる。さらに、栄養不良、吸収不良、肝不全およびビタミンCまたはD欠乏症などの胃腸問題、ならびに抗凝固薬、化学療法薬、副腎皮質ステロイド、抗痙攣薬およびアルコールなどの薬物の慢性投与が、骨粗鬆症の発症を導きうる。骨症状の非限定的な例としては、骨壊死、骨関節炎、関節リウマチ、パジェット病、骨形成不全症、慢性副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、ゴーハムスタウト病、マッキューンオルブライト症候群および歯槽堤骨損失も挙げられる。骨症状という用語は、がんおよび腫瘍、腎疾患、腎臓疾患、早発卵巣不全ならびに他の症状を含む、骨損失を生じさせるすべての症状を含むがそれらに限定されない。内分泌障害、ビタミン欠乏症およびウイルス感染症も、本発明の方法で処置可能な骨症状の発症を導きうる。栄養障害によって引き起こされる骨症状の一例は、ビタミンDおよびカルシウム欠乏症によって引き起こされる栄養障害である骨軟化症である。それは子どもではくる病と呼ばれ、成人では骨軟化症と呼ばれる。それは骨の軟化、疼痛、圧痛、筋消耗および筋力低下、食欲不振ならびに全体的体重減少を特徴とする。それは栄養不良、妊娠および授乳の繰り返し、ならびにビタミンD抵抗性により生じうる。骨症状としては、薬物による対象の処置により生じる症状、例えばシクロスポリンAまたはFK506による処置により生じる骨減少症が挙げられる。骨症状としては、骨折、骨外傷や、外傷骨手術後、補綴関節手術後、形成骨手術後、歯科手術後、骨化学療法、歯科手術後および骨放射線療法に関連する症状も挙げられる。骨折はすべての種類の微視的および巨視的骨折を含む。骨折の例としては剥離骨折、粉砕骨折、横骨折、斜骨折、らせん骨折、分節骨折、転位骨折、嵌入骨折、若木骨折、隆起骨折、疲労骨折、関節内骨折、閉鎖骨折、開放骨折および潜行骨折が挙げられる。骨症状の他の非限定的な例としては、骨変形、脊髄変形、補綴ゆるみ、骨異形成、脊柱側弯症、歯周病および歯周欠損、歯修復、ならびに線維性骨炎が挙げられる。本発明はまた、手術後の骨修復、例えば腫瘍除去後の頭蓋顎顔面修復、外傷後の外科的骨再建、遺伝性のまたは他の身体的異常の修復、および形成手術における骨治癒の促進を必要とする対象を、治療有効量の式I、IIまたはIIIの化合物で処置する方法を提供する。本発明はまた、移植片、補綴または移植骨を受けた後の骨修復を必要とする対象を治療有効量の式I、IIまたはIIIの化合物で処置する方法を提供する。本発明はまた、a骨密度の増大もしくは骨治癒を必要とするb副腎皮質ステロイド療法、透析、閉経後骨損失に対する化学療法、がんに対する放射線療法、もしくはホルモン補充療法を経たかもしくは現在経ているc骨損傷が理由で固定されているかもしくは長期のベッド安静に供されているdアルコール依存症、糖尿病、高プロラクチン血症、神経性食欲不振、原発性および続発性無月経、もしくは卵巣摘出に罹患しているe腎不全に罹患しているf50歳以上であるまたはg女性である対象を、治療有効量の式I、IIまたはIIIの化合物で処置する方法を提供する。本発明はまた、動脈石灰化、強直性脊椎炎、後縦靱帯骨化症、化骨性筋炎、広汎性特発性骨増殖症、石灰性腱炎、肩回旋筋腱板疾患、骨棘、ハイドロキシアパタイト結晶沈着症による軟骨または靱帯の変性、および軟骨石灰化症より選択される疾患に罹患している対象を、治療有効量の式I、IIまたはIIIの化合物で処置する方法を提供する。式I、IIまたはIIIの化合物の有効量または治療有効量という用語は、所望の生理効果、例えば骨芽細胞の活性化、骨芽細胞の数の増大、骨形成の増強、破骨細胞の数の減少、または破骨細胞の非活性化を得るために十分な量を意味する。Wntβカテニンシグナル伝達経路活性化剤の有効量は、処置される対象の年齢、性別および体重、処置される症状、ならびに処置される医学症状の重症度を含む、適切な投与量を決定するために当業者が通常考慮する要因に基づいて各症例において介護者が決定する。本発明はまた、対象を、治療有効量の式I、IIまたはIIIの化合物と、骨量を増大させるかまたは骨量の損失を予防する薬剤との組み合わせで処置する方法を提供する。一態様では、骨量を増大させる薬剤は、成長因子、ミネラル、ビタミン、ホルモン、プロスタグランジン、15リポキシゲナーゼ阻害剤、骨形態形成タンパク質もしくは骨形成を増強するTGFβスーパーファミリーの別のメンバー、ACE阻害剤、ヘッジホッグタンパク質、デキサメタゾン、カルシトニン、またはそれらの活性断片である。一態様では、骨量の損失を予防する薬剤は、プロゲスチン、エストロゲン、エストロゲンプロゲスチン組み合わせ、エストロン、エストリオール、17αもしくは17βエチニルエストラジオール、SB242784、ポリホスホネート、ビホスホネート、またはそれらの活性断片である。腸疾患式I、IIまたはIIIの化合物は、胃腸炎の処置のためにも投与される。本明細書において使用される胃腸炎は、胃腸管の粘膜層の炎症を意味し、急性および慢性の炎症状態を包含する。急性炎症は一般に、短時間での発症および好中球の浸潤または流入を特徴とする。慢性胃腸炎は、相対的に長い発症期間を特徴とする胃腸管の粘膜の炎症を意味し、長続きし、単核細胞の浸潤または流入に関連しており、周期的な自然寛解および自然発症にさらに関連しうる。したがって、慢性胃腸炎を有する対象は長期の監督、観察またはケアを必要とすると予想されうる。そのような慢性炎症を有する慢性胃腸炎症状態としては、炎症性腸疾患、環境傷害によって誘発される大腸炎引き起こされるかまたはそれに関連する胃腸炎、慢性肉芽腫症、セリアック病、セリアックスプルー、食物アレルギー、胃炎、感染性胃炎または腸炎感染慢性活動性胃炎、および感染因子が引き起こす胃腸炎の他の形態などの状態における大腸炎、ならびに他の同様の状態が挙げられるが必ずしもそれらに限定されない。本明細書において使用される炎症性腸疾患またはIBDとは、腸の全部または一部の炎症を特徴とする種々の疾患のいずれかを意味する。炎症性腸疾患の例としてはクローン病および潰瘍性大腸炎が挙げられるがそれらに限定されない。本明細書を通じたIBDへの言及は、多くの場合は胃腸炎症状態の例示として本明細書において言及されるものであり、限定的であることを意味しない。比較的重症の症状の発症前に、または急性もしくは慢性症状の発症後に、式I、IIまたはIIIの化合物を対象に投与することができる。したがって、薬剤を任意の時点で投与することができ、任意の間隔で投与することができる。一態様では、対象における胃腸炎関連症状の初期発症後およびまたは胃腸炎の診断後約8時間、約12時間、約24時間、約2日、約4日、約8日、約16日、約30日もしくは1ヶ月、約2ヶ月、約4ヶ月、約8ヶ月または約1年に、式I、IIまたはIIIの化合物を投与する。複数回投与の場合、後続の投与は、前回の投与から、約16週、約12週、約8週、約6週、約4週、約2週、約1週、約5日、約72時間、約48時間、約24時間、約12時間、約8時間、約4時間または約2時間以内に行われる。一態様では、最大の望ましい治療効果を維持するために、ISSを少なくとも2週間に1回~4週間に1回の範囲の間隔で投与する。再生医療本発明によれば、複数種類の体細胞で構成される原始的器官様構造として役立つことが可能な体細胞を提供することができる。本発明において言及される体細胞は、身体の様々な器官を構成する細胞への分化に到達した細胞を意味し、未分化幹細胞とは反対の細胞を意味する。本発明は、2種以上の体細胞の使用を特徴とするものであり、好ましくはその様々な組み合わせ、例えば上皮細胞系と間葉細胞との組み合わせ、内皮細胞と間葉細胞との組み合わせ、または上皮細胞と間葉細胞との組み合わせからなる。本発明において特許請求される体細胞によって形成可能な器官は、特に制限されず、例えば、毛包、肺、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓、心臓、胆嚢、小腸、結腸、大腸、関節、骨、歯、血管、リンパ管、角膜、軟骨、嗅覚器または聴覚器などの様々な器官が挙げられる。本発明において特許請求される細胞の起源として、その目的に対応して限定なく様々な哺乳動物を使用することができ、例えば、チンパンジー、他の霊長類、イヌまたはネコなどの飼育動物、雌ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜、ウサギ、ラット、マウスまたはモルモット、より好ましくはヌードマウス、SCIDマウスまたはヌードラットなどの実験動物が挙げられる。さらに、その組み合わせは、同種の組み合わせまたは異種の組み合わせでありうるが、同種の組み合わせが好ましい。本発明は、上記の複数種類の分化体細胞の混合物に式I、IIまたはIIIのWntβカテニンシグナル伝達経路活性化剤を加えた後、それを培養することを特徴とする。Wntシグナル伝達とは、核へのβカテニンの移動を促進することで転写因子の機能を示す一連の作用を意味する。これらのシグナルは、例えば、特定の細胞から分泌されるWnt3Aと呼ばれるタンパク質が他の細胞にさらに作用することで、転写因子として作用する細胞内βカテニンの核移動を引き起こすという一連の過程を含む、細胞相互作用から生じる。この一連の過程は、上皮間葉相互作用の例において器官構築の初期現象を生じさせる。Wntβカテニンシグナル伝達経路は細胞増殖および細胞分化、器官形成、および初期発生の間の細胞移動などの様々な細胞機能を制御することが知られている。Wntシグナル伝達は、分化を阻害する目的でES細胞を培養する際に、未分化状態を維持するそれらの機能が理由で使用されるが、体細胞の培養の間のそれらの利用および効果は完全に不明である。本発明の別の特徴は、式I、IIまたはIIIの化合物が加えられた複数種類の分化体細胞の混合物を非プレート接触培養に供することである。非プレート接触培養とは、プレート接着性細胞の接着を可能にしないように球状表面を有する界面上で細胞を培養する方法を意味する。非プレート接触培養の一例はハンギングドロップ法である。ハンギングドロップ法は、培養細胞を含有する一滴の培地を培養皿の上蓋の内側に付着させること、培地が滴下または流出しないように慎重に蓋を閉じること、および培地内の細胞を表面張力による逆さの液滴の形態で培養されるように培養することを意味する。このようにして培養した結果、プレート培養の場合と同様の平らな表面との接触に起因しうる細胞に対する効果を最小化することができる。非プレート接触培養法の他の例としては、細胞接着を防ぐために事前に表面処理された半球状の細胞培養皿を利用する形成方法、および細胞をニトロセルロース培地中で培養することで懸濁状態で凝集させる懸濁法が挙げられる。いくつかの態様では、Wnt経路の病理学的活性化または変異によって引き起こされる動物、例えば哺乳動物の疾患の処置に有効な薬学的組成物が提供される。本組成物は、薬学的に許容される担体と本明細書に記載のWnt経路活性化剤とを含む。定義別途定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。すべての特許、出願、出願公開および他の刊行物は、その全体が参照により組み入れられる。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合には、別途記載のない限りこの節のそれが優先する。本明細書および特許請求の範囲において、以下の用語は定義された意味を有する。本明細書において使用されるアルキルとは、メチル、イソプロピル、イソブチル、secブチルおよびペンチルなどの、炭素および水素のみを含有する分岐鎖または直鎖化学基を意味する。アルキル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基、例えばハロゲン、アルコキシ、アシロキシ、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、カルボニル、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリールまたは他の官能基で置換されていてもよく、これらの置換基は、本発明において必要であれば保護基で好適に遮断されていてもよい。アルキル基は飽和でもよく、1つまたはいくつかの位置において不飽和でもよい。典型的には、アルキル基は1~9個の炭素原子、好ましくは1~6個、より好ましくは1~4個の炭素原子を含む。本明細書において使用されるカルボシクリルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどの、環系骨格中に炭素原子のみを含有する環系を意味する。カルボシクリルは複数の縮合環を含みうる。カルボシクリルは任意の飽和度を有しうるが、但し、環系中の少なくとも1個の環は芳香族ではない。カルボシクリル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基、例えばハロゲン、アルコキシ、アシロキシ、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、カルボニル、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリールまたは他の官能基で置換されていてもよく、これらの置換基は、本発明において必要であれば保護基で好適に遮断されていてもよい。典型的には、カルボシクリル基は3~10個、好ましくは3~6個の炭素原子を含む。本明細書において使用される低級アルキルはアルキルのサブセットを意味し、したがって、直鎖状または分岐状の炭化水素置換基である。好ましい低級アルキルは1個~約4個の炭素を有するものであり、分岐状または直鎖状でありうる。低級アルキルの例としてはブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルが挙げられる。同様に、低級という用語を使用する基は、基のアルキル部分中に好ましくは1個~約4個の炭素を有する基を意味する。本明細書において使用されるアミドとはHCONまたはアルキルCON、カルボシクリルCON、アリールCON、ヘテロアリールCONもしくはヘテロシクリルCON基を意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリル基は本明細書に記載の通りである。本明細書において使用されるアリールとは、環骨格中に炭素原子のみが存在する、単一の環を有する芳香族基または複数の縮合環を有する芳香族基を意味する。アリール基は非置換でもよく、1個または複数の置換基、例えばアミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロ、メルカプトおよび他の置換基で置換されていてもよい。好ましい炭素環アリールはフェニルである。本明細書において使用されるヘテロアリールという用語は、環骨格中に1個または複数のヘテロ原子を有する芳香族基を意味し、単一の環または複数の縮合環を含みうる。ヘテロアリール基は非置換でもよく、1個または複数の置換基、例えばアミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロ、メルカプトおよび他の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例としてはチエニル、ピリジル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルなどが挙げられる。これらの定義において、アリール環およびヘテロアリール環上での置換が特定の態様の範囲内であることが明らかに想定される。置換が起こる場合、この基を置換アリールまたは置換ヘテロアリールと呼ぶ。好ましくは1~3個、より好ましくは1個または2個の置換基がアリール環上で起こる。多くの置換基が有用であるが、好ましい置換基としてはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、メルカプトなどの、アリール化合物に一般的に見られるものが挙げられる。本明細書において使用されるアミドは、RNRCOとRCONRとの両方を含む。本明細書において使用されるエステルという用語は、ROCOとRCOOとの両方を含む。本明細書において使用されるアシルとはHCOまたはアルキルCO、カルボシクリルCO、アリールCO、ヘテロアリールCOもしくはヘテロシクリルCO基を意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリル基は本明細書に記載の通りである。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。例示的アルキルアシル基としてはホルミル、アセチル、プロパノイル、2メチルプロパノイル、tブチルアセチル、ブタノイルおよびパルミトイルが挙げられる。本明細書において使用されるハロまたはハライドとはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子基のことである。クロロ、ブロモおよびフルオロが好ましいハライドである。ハロという用語は、ハロゲンまたはハライドと時々呼ばれる用語も想定する。本明細書において使用されるハロアルキルとは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子で置換された直鎖状または分岐状または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルである炭化水素置換基を意味する。これらのうち、1個または複数の水素原子がフルオロで置換されたフルオロアルキルが最も好ましい。好ましいハロアルキルは1個~約3個の炭素の長さを有し、より好ましいハロアルキルは1個~約2個の炭素の長さを有し、最も好ましいものは1個の炭素の長さを有する。そこで当業者は、本明細書において使用されるハロアルキレンがハロアルキルのジラジカル変種を意味し、そのようなジラジカルが基の間、原子の間、または親環と別の官能基との間のスペーサーとして作用しうることを認識するであろう。本明細書において使用されるヘテロシクリルとは、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含む環系を意味する。ヘテロシクリルは複数の縮合環を含みうる。ヘテロシクリルは任意の飽和度を有しうるが、但し、環系中の少なくとも1個の環は芳香族ではない。ヘテロシクリルは、1個または複数の置換基、例えばハロゲン、アルコキシ、アシロキシ、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、カルボニル、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよび他の置換基で置換されていても置換されていなくてもよく、任意の利用可能な原子価、好ましくは任意の利用可能な炭素または窒素を経由して他の基に結合している。より好ましい複素環は5~7員を有する。6員単環式複素環において、ヘテロ原子は1個~最大3個のO、NまたはSより選択され、複素環が5員である場合、O、NまたはSより選択される1個または2個のヘテロ原子を有することが好ましい。本明細書において使用される置換アミノとは、1個または2個のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基で置換されたアミノ基を意味し、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは上記定義の通りである。本明細書において使用される置換チオールとは、Rがアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であるRS基を意味し、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは上記定義の通りである。本明細書において使用されるスルホニルとはアルキルSO2、アリールSO2、ヘテロアリールSO2、カルボシクリルSO2またはヘテロシクリルSO2基を意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは上記定義の通りである。本明細書において使用されるスルファミドとはアルキルNS2N、アリールNS2N、ヘテロアリールNS2N、カルボシクリルNS2NまたはヘテロシクリルNS2N基を意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は本明細書に記載の通りである。本明細書において使用されるスルホンアミドとはアルキルS2N、アリールS2N、ヘテロアリールS2N、カルボシクリルS2NまたはヘテロシクリルS2N基を意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は本明細書に記載の通りである。本明細書において使用されるウレイドとはアルキルNCON、アリールNCON、ヘテロアリールNCON、カルボシクリルNCONまたはヘテロシクリルNCON基を意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は本明細書に記載の通りである。本明細書において使用される連結または結合に2個の基が供されて環を形成することが示される場合、該2個の基の間に結合が形成され、結合が一方または両方の基上の水素原子を該結合で置き換え、それによりカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することを包含しうるということを理解すべきである。当業者は、そのような環が日常的な化学反応によって容易に形成可能でありかつ形成されること、およびそのような環とそれらの形成方法との両方を想定することが当業者の範囲内であることを認識するであろう。3~7員、より好ましくは5員または6員を有する環が好ましい。本明細書において使用される、2個の基の組み合わせによって形成される環という用語は、複素環、炭素環、アリール環またはヘテロアリール環を意味する。当業者は、本明細書に記載のいくつかの構造が、他の化学構造で適切に表すことができる化合物の共鳴形または互変異性体でありうるものであり、これは当業者が、そのような構造がそのような化合物の試料の非常に小さな一部でしかないことを動力学的に認識する場合であってもそうであるということを認識するであろう。そのような化合物は明らかに本発明の範囲内であると想定されるが、そのような共鳴形または互変異性体は本明細書に表示されない。本明細書に示される化合物は様々な立体化学的形態を包含しうる。本化合物はまた、特定の化合物における構造的非対称の結果として生じる、ジアステレオマーならびに光学異性体、例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体混合物、ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者に周知の様々な方法の適用によって達成される。別途指示がない限り、開示される化合物が立体化学構造を特定することなくある構造によって命名または図示されて、1個または複数のキラル中心を有する場合、該化合物のすべての可能な立体異性体を表すと理解されよう。投与または投与することという用語は、ある投与量の化合物または薬学的組成物を、哺乳動物、鳥類、魚類または両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に与える方法であって、例えば呼吸器内、局所、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、頬側、直腸、舌下での方法を意味する。好ましい投与方法は様々な要因、例えば薬学的組成物の成分、疾患の部位、関係する疾患、および疾患の重症度に応じて変動しうる。本明細書において使用される診断技術とは、健康または疾患状態の同定および特徴付けを支援する化合物、方法、システムまたは装置のことである。診断技術は、当技術分野で公知の標準的アッセイにおいて使用することができる。哺乳動物という用語はその通常の生物学的意味で使用される。したがってヒト、ウシ、ウマ、サル、イヌおよびネコを具体的に含むが、他の多くの種も含む。薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤という用語は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質用のそのような媒体および薬剤の使用は当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が有効成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が想定される。補足的な有効成分も組成物に組み入れることができる。さらに、当技術分野において一般的に使用されるものなどの様々な補助剤が含まれうる。これらのおよび他のそのような化合物は文献、例えばニュージャージー州ラーウェイ、MerckCompanyのMerckIndexに記載されている。薬学的組成物中の様々な成分の包含についての検討は、例えばGilmanetalGoodmanandGilmansThePharmacologicalBasisofTherapeutics11thEdTheMcGrawHillCompaniesに記載されている。薬学的に許容される塩という用語は、好ましい態様の化合物の生物学的な有効性および特性を保持しかつ生物学的にまたは他の理由で望ましくないということがない塩を意味する。多くの場合、好ましい態様の化合物は、アミノ基およびもしくはカルボキシル基またはそれに類似した基の存在が理由で、酸およびまたは塩基塩を形成可能である。薬学的に許容される酸付加塩は無機酸および有機酸によって形成可能である。塩をそれから誘導可能な無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩をそれから誘導可能な有機酸としては例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は無機塩基および有機塩基によって形成可能である。塩をそれから誘導可能な無機塩基としては例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が特に好ましい。塩をそれから誘導可能な有機塩基としては例えば一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。1987年9月11日公開のJohnstonらの国際公開公報第8705297号に記載のように、多くのそのような塩が当技術分野において公知である。溶媒和物とは、溶媒とWnt経路阻害剤、代謝産物またはその塩との相互作用で形成される化合物を意味する。好適な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物である。本明細書において使用される対象とは、ヒトまたは非ヒト動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類または鳥類、例えばニワトリ、および任意の他の脊椎動物もしくは無脊椎動物を意味する。通常、治療有効量または薬学的有効量とは、所望の効果を得るために十分な量のことであり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物の効力に従って変動しうる。活動性の疾患の予防と処置とで異なる濃度が使用されうることが認識されよう。この量はさらに患者の身長、体重、性別、年齢および病歴に依存しうる。治療効果は疾患の1つまたは複数の症状をある程度軽減するものであり、疾患を治癒することを含む。治癒するとは、活動性の疾患の症状が除去されることを意味する。しかし、治癒が得られた後であっても疾患の特定の長期的または恒久的影響が存在することがある。本明細書において使用される処置する、処置または処置することとは、治療目的で薬学的組成物を投与することを意味する。治療的処置という用語は、疾患に既に罹患している患者に処置を実行することで治療上有益な効果を引き起こす、例えば既存の症状を寛解させる、さらなる症状を予防する、症状の原因となる代謝的原因を寛解させるかもしくは予防する、傷害のさらなる発生を延期もしくは予防する、およびまたは発生するかもしくは発生することが予想される症状の重症度を減少させることを意味する。薬物溶出という表現は、薬物溶出材料に包含される薬物が、該材料から周囲の体組織へと経時的に移行するあらゆる機構、例えば拡散、移動、浸透およびまたは脱離を意味するものと理解されるものとする。薬物溶出材料という表現は、所望の形状または構成を獲得または保持可能であり、1つまたは複数の薬物がそこに包含され、包含された薬物がそこから経時的に溶出可能である、任意の天然、合成または半合成材料を意味するものと本明細書において理解されるものとする。溶出可能な薬物という表現は、それが包含される薬物溶出材料から身体の周囲区域へと経時的に移行する能力を有する任意の薬物または薬物の組み合わせを意味するものと理解されるものとする。以下の略語は表示された意味を有する。AβアミロイドベータACEアンジオテンシンI変換酵素ADアルツハイマー病ALS筋萎縮性側索硬化症AMD加齢黄斑変性APC大腸腺腫症βTrCPβトランスデューシンリピート含有タンパク質CD44細胞表面糖タンパク質CK12カゼインキナーゼ1および2DHTジヒドロテストステロンDkkDickkopfDME糖尿病黄斑浮腫DshDvlDishevelledEphB2エフリンB型受容体2ES細胞胚性幹細胞FTD前頭側頭型認知症FzdFrizzledGBPGSK3結合タンパク質GI胃腸GPCRGタンパク質共役受容体GSK3グリコーゲン合成酵素キナーゼ3HCC肝細胞がんIBD炎症性腸疾患Kr2クリングルドメイン2LDOPAL34ジヒドロキシフェニルアラニンLefリンパ系増強因子LRP低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質MMTVマウス乳房腫瘍ウイルスPDパーキンソン病PKCタンパク質キナーゼCPI3ホスファチジルイノシトール3キナーゼPPARペルオキシソーム増殖因子活性化受容体PTENホスファターゼテンシンホモログRP網膜色素変性症SCID重症複合免疫不全症SOD1スーパーオキシドジスムターゼタンパク質SOSTスクレロスチンsFRP分泌Frizzled関連タンパク質TCFT細胞因子TGF形質転換成長因子UC潰瘍性大腸炎WgWinglessWntWingless型MMTV組み込み部位ファミリーメンバー化合物本明細書に記載の化合物および組成物はWntβカテニンシグナル伝達経路を活性化可能である。Wntβカテニンシグナル伝達経路は、中枢神経系の神経細胞の分化および発生、骨形成、毛包の発生および再生、ならびに幹細胞の増殖、維持および分化の刺激において決定的役割を果たすことがわかった。したがって、そのような化合物および組成物は細胞増殖障害、骨障害、アルツハイマー病、さらには組織発生に対して有用であることが期待される。本発明のいくつかの態様は式の化合物、塩、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。いくつかの態様では、R1は、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、但しカルボニルには炭素原子が結合している。いくつかの態様では、R2は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換カルボシクリルおよび置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、但しカルボニルには炭素原子が結合している。いくつかの態様では、R3、R4、R5およびR6はH、C1~9アルキル、C1~9アルキルアリールおよびC1~9アルキルヘテロアリールからなる群より独立して選択される。より特定の態様では、R1は、からなる群より選択される。別の特定の態様では、R2は、置換または非置換アリール、からなる群より選択される。別の特定の態様では、R3、R4、R5およびR6はHである。本発明のいくつかの態様は式の化合物、塩、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。いくつかの態様では、R1は、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、但しカルボニルには炭素原子が結合している。いくつかの態様では、R2は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換カルボシクリルおよび置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、但しカルボニルには炭素原子が結合している。いくつかの態様では、R3およびR4は、H、C1~9アルキル、C1~9アルキルアリールおよびC1~9アルキルヘテロアリールからなる群より独立して選択される。より特定の態様では、R1は、からなる群より選択される。別の特定の態様では、R2は、置換または非置換アリール、からなる群より選択される。別の特定の態様では、R3およびR4はHである。本発明のいくつかの態様は式の化合物、塩、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。いくつかの態様では、R1は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換カルボシクリルおよび置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、但しカルボニルには炭素原子が結合している。いくつかの態様では、R2は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換カルボシクリルおよび置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、但しカルボニルには炭素原子が結合している。いくつかの態様では、R3およびR4は、H、C1~9アルキル、C1~9アルキルアリールおよびC1~9アルキルヘテロアリールからなる群より独立して選択される。式I、IIおよびIIIの例示的化合物を表1に示す。化合物調製本発明の化合物を調製する上で使用される化合物は公知であるか、公知の方法で作製されるかまたは市販されている。当業者には、本明細書において特許請求される化合物に関連する前駆体および官能基を調製する方法が一般に文献に記載されていることが明らかであろう。文献および本開示を前提とすれば、当業者はいずれかの化合物を調製する用意が十分にある。有機化学分野の当業者がさらなる指示なしに操作を容易に行うことができること、すなわち、これらの操作を行うことが十分に当業者の範囲および慣行内であることが認識されよう。これらとしては、カルボニル化合物の対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、芳香族置換、求電子性と求核性との両方のエーテル化、エステル化および鹸化などが挙げられる。これらの操作はMarchsAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanismsandStructure6thEdJohnWileySons、CareyandSundbergAdvancedOrganicChemistry5thEdSpringer、ComprehensiveOrganicTransformationsAGuidetoFunctionalGroupTransformations2ndEdJohnWileySonsなどの標準的テクストにおいて論じられている。当業者は、分子中の他の官能基を遮蔽または保護することで、任意の望ましくない副反応を回避しかつまたは反応の収率を増大させる場合に、特定の反応が最善に行われるということを容易に認識するであろう。多くの場合、当業者は、そのような増大した収率を実現するかまたは望ましくない反応を回避するために、保護基を利用する。これらの反応は文献に見られ、やはり十分に当業者の範囲内である。多くのこれらの操作の例は、例えばTGreeneandPWutsProtectingGroupsinOrganicSynthesis4thEdJohnWileySonsに見ることができ、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。以下の例示的スキームは読者に対する指針として示されるものであり、本明細書において例示される化合物を作製するための好ましい方法を表す。これらの方法は制限的であるわけではなく、これらの化合物を調製するために他の経路が使用可能であることは明らかであろう。そのような方法としては、コンビナトリアルケミストリーを含む固相系化学反応が具体的に挙げられる。文献および本開示を前提とすれば、当業者はそれらの方法によってこれらの化合物を調製する用意が十分にある。以下に示す合成スキームにおいて使用される化合物の番号付けは、それらの特定のスキームに関してのみ意図されるものであり、本出願の他の節における同一の番号付けとして解釈するかまたはそれと混同するべきではない。本発明をさらに例示するために、以下の例が含まれる。当然、これらの例を本発明を具体的に限定するものとして解釈すべきではない。特許請求の範囲内のこれらの例の変形は、当業者の範囲内であるし、本明細書において記載および特許請求される本発明の範囲内にあると考えられる。読者は、本開示と当技術分野における熟練とを備えた当業者が網羅的な例なしで本発明を調製および使用可能であることを認識するであろう。本明細書において使用される商標は例でしかなく、本発明時点で使用される例示的材料を反映する。当業者は、ロット、製造過程などの変動が予想されることを認識するであろう。したがって、例、およびそれらにおいて使用される商標は非限定的であり、それらは限定的であるように意図されておらず、当業者がどのようにして本発明の1つまたは複数の態様を行うために選択することができるかの例示でしかない。1H核磁気共鳴スペクトルはBrukerNMR分光計上で指示された溶媒中にて測定した。ピーク位置はテトラメチルシランから低磁場の百万分率で表す。ピーク多重度を以下のように表すs、一重項d、二重項t、三重項m、多重項。以下の略語は指示される意味を有する。Bi3ビスマストリフレートブライン飽和塩化ナトリウム水溶液CDCl3重水素化クロロホルムDMSOd6重水素化ジメチルスルホキシドESIMS電子スプレー質量分析EtOAc酢酸エチルHCl塩酸MgSO4硫酸マグネシウムNaH水素化ナトリウムNMR核磁気共鳴PhフェニルK2CO3炭酸カリウムrt室温TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィー以下の例示的スキームは読者に対する指針として示されるものであり、本明細書に示される化合物を作製するための例示的方法をまとめて表す。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らせば、当業者には容易に明らかであろう。別途指示がない限り、すべての変動要素は上記定義の通りである。一般的手順本発明の式Iの化合物はスキーム1に示すように調製することができる。スキーム1は、ビニルケトン前駆体としてのマンニッヒ塩基とアルデヒドとの修正Stetter反応による非置換14ジケトン誘導体の調製のための方法を記述する。最初にメチルケトンとパラホルムアルデヒドおよびジメチルアミン塩酸塩とを反応させることで3ジメチルアミノプロパン1オンを形成することによってマンニッヒ塩基を形成する。次にマンニッヒ塩基と様々なアルデヒドとの反応を標準Stetter条件下でチアゾリウム塩を触媒として行うことで、非置換14ジケトン誘導体を得た。α位およびまたはβ位が置換された本発明の式Iの化合物はスキーム2に示すように調製することができる。スキーム2は、メチルケトンとαブロモケトンとのクロスアルドール縮合におけるマグネシウム試薬の適用に基づくKelinおよびKulinkovichの方法Synthesis3302による置換14ジケトン誘導体の調製のための方法を記述する。メチルケトンと置換αブロモケトンとをジエチルアミドマグネシウムブロミドおよび酸の存在下で反応させた後、トリエチルアミンで処理することで、所望の置換14ジケトン誘導体を生成する。本発明の式IIの化合物はスキーム3に示すように調製することができる。スキーム3は、交差クライゼン縮合によるβジケトン誘導体の調製のための方法を記述する。メチルケトンとエステルとを水素化ナトリウムの存在下で縮合することでβジケトン誘導体を得る。α位を臭化アルキルおよび塩基で、またはルイス酸触媒の存在下にてアルキルアルコールでさらに置換することによってβジケトン誘導体を得ることができる。本発明の式IIIの化合物はスキーム4に示すように調製することができる。スキーム4は、Xueらの方法JournalofOrganicChemistry71215218によるγヒドロキシケトン誘導体の調製のための方法を記述する。Et2Zn40当量、TFA20当量およびCH2I240当量から形成される亜鉛種の混合物はβジケトンをγヒドロキシケトンに効率的に変換する。電子供与性置換基を含有するR1基はシクロプロパンをR2の近くに挿入する傾向があり、電子求引性置換基を含有するR1基はシクロプロパンをR1の近くに挿入する傾向がある。例示的な化合物の実施例実施例1化合物の調製を以下のスキーム5に示す。試薬および条件aエタノール、HCHO、HCl、還流、終夜bジオキサン、PhCHO、3エチル54メチルチアゾリウムブロミド、95°C、終夜。工程a1エタノン、ジメチルアミン塩酸塩、パラホルムアルデヒドおよび12NHClのエタノール溶液を終夜還流させた。溶液を室温に冷却し、エタノールを減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルで処理し、わずかに加熱し、超音波処理することで微粒子に分散させた。固体を濾過し、室温で乾燥させて13プロパン1オンを白色固体として生成した。工程b窒素下95°Cで加熱した13プロパン1オンおよび3エチル54メチルチアゾリウムブロミドのジオキサン溶液に乾燥ジオキサン中トリエチルアミンおよびベンズアルデヒドを加えた。溶液をさらに95°Cで終夜加熱した。溶液を冷却し、過剰の溶媒を減圧蒸発させた。残渣をCH2Cl2と水との間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、14フェニルブタン14ジオン1を白色固体として得た。以下の化合物を上記実施例1に記載の手順に従って調製した。14ブタン14ジオン2。白色固体。14ブタン14ジオン3。黄色固体。14ブタン14ジオン5。白色固体。14ブタン14ジオン7。オフホワイトの固体。14ブタン14ジオン10。白色固体。14メトキシフェニルブタン14ジオン11。オフホワイトの固体。14メトキシフェニルブタン14ジオン12。白色固体。14メトキシフェニルブタン14ジオン13。粘稠油状物。14ビスブタン14ジオン14。オフホワイトの固体。実施例2化合物の調製を以下のスキーム6に示す。試薬および条件aCH2Cl2、TFA、室温、終夜。工程a室温で攪拌した14メトキシフェニルブタン14ジオン11のCH2Cl2溶液に未希釈のTFAを加えた。溶液をさらに室温で終夜攪拌した。揮発物を減圧蒸発させた。CH2Cl2中1メタノールで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、14ブタン14ジオン4をオフホワイトの固体として得た。以下の化合物を上記実施例2に記載の手順に従って調製した。14ブタン14ジオン6。オフホワイトの固体。14ブタン14ジオン8。オフホワイトの固体。実施例3化合物の調製を以下のスキーム7に示す。試薬および条件aiEt2NMgBrEt2O、トルエン、0°C、3時間、iiH2SO4、H2O、0°C~室温、iiiEt3N、室温。工程aマグネチックスターラおよび冷却器を取り付けた乾燥三つ口フラスコに金属マグネシウムおよびエーテルを入れた。未希釈のブロモエタンをシリンジ経由で加え、反応を直ちに開始させた。溶液にブロモエタンのトルエン溶液をゆっくりと加えた。添加の完了後、溶液を窒素下室温で30分間攪拌した後、未希釈のジエチルアミンを加えた。溶液をさらに室温で15分間攪拌した。溶液を0°Cに冷却し、溶液に1エタノンと2ブロモイソブチロフェノンとの混合物を加えた。溶液をさらに窒素下0°Cで3時間攪拌した。溶液に5H2SO4水溶液を加え、溶液を室温に昇温させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。次に有機層をEt3Nで処理し、室温で終夜攪拌した。次に溶液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中1~5EtOAc勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、22ジメチル1フェニル4ブタン14ジオン9を無色粘稠油状物として得た。実施例4化合物の調製を以下のスキーム8に示す。試薬および条件aTHF、NaH、室温~還流、終夜。工程a窒素下室温で攪拌したNaHのTHF懸濁液に1エタノンのTHF溶液をゆっくりと加えた。ガスの放出が停止するまで溶液をさらに室温で攪拌した。溶液にピコリン酸エチルを加え、窒素下で終夜還流させた。溶液を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製して、13プロパン13ジオン15を黄色固体として生成した。以下の化合物を上記実施例4に記載の手順に従って調製した。13プロパン13ジオン16。黄色固体。実施例5化合物およびの調製を以下のスキーム9に示す。試薬および条件aDMSO、ブロモエタン、K2CO3、室温、終夜。工程a窒素下室温で攪拌した13フェニルプロパン13ジオンおよびK2CO3のDMSO溶液にブロモエタンをゆっくりと加えた。溶液をさらに窒素下室温で終夜攪拌した。溶液を水とエーテルとの混合物に注いだ。エーテル層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色粘稠油状物としての12エチル3フェニルプロパン13ジオン17および122ジエチル3フェニルプロパン13ジオン18を白色固体として得た。ESIMS実測値C21H22O4mz339。実施例6化合物の調製を以下のスキーム10に示す。試薬および条件aCH3NO2、Bi3、100°C、2時間工程a100°Cで加熱したジベンゾイルメタンおよびBi2のCH3NO2溶液にナフタレン1イルメタノールのCH3NO2溶液を45分かけてゆっくりと加えた。溶液をさらに100°Cで2時間攪拌した。溶液を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して213ジフェニルプロパン13ジオン19を黄色固体として生成した。投与および薬学的組成物いくつかの態様は、安全かつ治療上有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物、あるいはその対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくは互変異性体、または薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を含む。本明細書に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸または眼内を含むがそれらに限定されない、同様の有用性に資する許容される薬剤投与様式のいずれかを経由するものでありうる。経口投与および非経口投与が徴候を処置する上で習慣的である。薬学的使用向けの本発明の化合物は結晶性または非晶質の生成物として投与することができる。薬学的に許容される組成物としては固体、半固体、液体およびエアロゾル剤形、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、坐薬、エアロゾル剤などが挙げられる。それらは例えば析出、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法によってフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的に使用することができる。また化合物を、デポー注射液、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮パッチなどを含む持続放出または制御放出剤形で、所定速度での長期およびまたは定時、パルス投与のために投与することができる。好ましくは、組成物は正確な投与量の単回投与に好適な単位投与剤形で与えられる。化合物は単独で、またはより典型的には慣行的な薬学的担体、賦形剤などとの組み合わせで投与することができる。賦形剤という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために本明細書において使用される。薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、dαトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートなどの自己乳化薬物送達システム、Tween類または他の同様のポリマー送達マトリックスなどの薬学的剤形中で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体、および羊毛脂が挙げられるがそれらに限定されない。また、α、βおよびγシクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または2および3ヒドロキシプロピルbシクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、もしくは他の可溶化誘導体などの化学修飾誘導体を、本明細書に記載の式の化合物の送達を強化するために有利に使用することができる。本明細書に記載の化合物を0005~100の範囲で含有し、残りが無毒の担体から構成される剤形または組成物を調製することができる。想定される組成物は0001~100、一態様では01~95、別の態様では75~85の有効成分を含有しうる。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明らかであろう。例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy21stEditionを参照。好ましい一態様では、組成物は丸剤または錠剤などの単位投与剤形の形態を取り、したがって組成物は、有効成分と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなどの希釈剤ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤およびデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含有しうる。別の固体剤形では、散剤、marume、溶液剤または懸濁液剤がゼラチンカプセル中に封入される。2つの有効成分が物理的に分離された単位投与剤形、例えば各薬物の顆粒を有するカプセル剤2層錠剤2区画ゲルカプセル剤なども想定される。別の好ましい態様では、本明細書に記載の組成物は、一時的もしくは永久移植片、スポンジ、ポリマーまたはゲルを含むがそれらに限定されない医療器具用の薬物溶出コーティングとして使用される。本発明の一態様の移植片は、股関節、骨の断片、小片または部分を互いに接合または結合するように意図されるスクリュー、カニューレを挿入されたスクリュー、ネイル、メッシュ、ケージ、ワイヤ、ピン、髄内ネイル、ロッド、ポスト、アンカーおよびプレート、単支柱式、多面式またはハイブリッド固定器などの創外固定器、変性不安定性、骨折、腫瘍および脊椎変形の処置向けの移植片、下顎骨、顔面中央または頭蓋の骨折処置、再建および変形矯正向けの頭蓋顎顔面移植片、外科的ステント、コラーゲンステント、髄内骨ステント、前十字靱帯および後十字靭帯再建システム、歯科インプラントを含むがそれらに限定されない整形外科移植片である。いくつかの場合では、式I、IIまたはIIIの化合物は、1つまたは複数の治療薬、例えば本明細書に記載の骨障害または骨症状の処置に有用な治療薬との組み合わせで投与される。例えば、特定の第2の治療薬、例えば成長因子は、組織の成長または浸潤を促進しうる。この目的での例示的成長因子としては上皮成長因子、血管内皮成長因子、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、形質転換成長因子、副甲状腺ホルモン、白血病抑制因子およびインスリン様成長因子が挙げられるがそれらに限定されない。骨形成タンパク質、osteogenin8471097113、NaF23571589などの他の第2の治療薬は骨成長を促進しうるものであり、IKVAVなどのペプチド配列を加えることで神経に接着してそれらの神経に神経炎を発現させることができる2641617416182。薬学的に投与可能な液体組成物は、上記定義の活性化合物および任意的な薬学的補助剤を担体中で溶解、分散させるなどで液体または懸濁液を形成することによって例えば調製することができる。所望であれば、薬学的組成物は、微量の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤などの無毒の補助物質を含有していてもよい。注射液剤は、慣行的な形態で、溶液もしくは懸濁液として、乳濁液として、または注射前に液体中に溶解もしくは懸濁させるために好適な固体形態で調製することができる。そのような非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、その具体的な性質、ならびに化合物の活性および対象の要求に大きく依存する。しかし、溶液中001~10という有効成分の割合が使用可能であり、組成物が固体である場合はこの割合がさらに高く、続いて上記割合に希釈される。いくつかの態様では、組成物は溶液中02~2の有効成分を含む。濃度および投与量値も寛解すべき症状の重症度によって変動し得ることに留意すべきである。任意の特定の患者について、具体的な投与レジメンを、個人の要求、および組成物を投与する人物または組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整すべきであること、ならびに、本明細書に記載の濃度範囲が例示的でしかなく、特許請求される組成物の範囲または実施を限定するように意図されていないことをさらに理解すべきである。固体組成物は、薬物の物理化学的特性、所望の溶解速度、コストの考慮事項、および他の判断基準に基づいて、様々な異なる種類の剤形で与えることができる。一態様では、固体組成物は単一の単位である。これは、薬物の1つの単位投与量が単一の物理的に形状化された固体の形態または物品に含まれることを暗示している。言い換えれば、固体組成物は凝集性であり、これは複数の単位が非凝集性である複数単位投与剤形multipleunitdosageformとは対照的である。固体組成物の剤形として使用可能な単一の単位の例としては、圧縮錠剤などの錠剤、フィルム状単位、ホイル状単位、ウェーハ、凍結乾燥マトリックス単位などが挙げられる。好ましい態様では、固体組成物は高度に多孔質の凍結乾燥形態である。そのような凍結乾燥物は、ウェーハまたは凍結乾燥錠剤とも呼ばれることもあり、それらの急速分解に特に有用であり、急速分解は活性化合物の急速溶解も可能にする。他方、いくつかの用途では、固体組成物は上記定義の複数単位投与剤形として形成されることもある。複数単位の例としては粉末、顆粒、微粒子、ペレット、ビーズ、凍結乾燥粉末などがある。一態様では、固体組成物は凍結乾燥粉末である。そのような分散凍結乾燥系は、多数の粉末粒子を含むものであり、粉末の形成に使用される凍結乾燥過程が理由で、各粒子は不規則で多孔質の微小構造を有し、それを通じて粉末は非常に急速に水を吸収して速やかな溶解を生じさせることができる。やはり急速な薬物溶解を実現可能な別の種類の多粒子系は、薬物が個々の粒子の外面に位置するように薬物でコーティングされた、水溶性賦形剤由来の粉末、顆粒またはペレットのそれである。この種類の系では、そのようなコーティング粒子のコアを調製するために水溶性低分子量賦形剤が有用であり、続いてコーティング粒子を薬物と好ましくは1つまたは複数のさらなる賦形剤、例えば結合剤、造孔剤、糖類、糖アルコール、膜形成ポリマー、可塑剤、または薬学的コーティング組成物に使用される他の賦形剤とを含むコーティング組成物でコーティングすることができる。また、キットが本明細書において提供される。典型的には、キットは本明細書に記載の1つまたは複数の化合物または組成物を含む。特定の態様では、キットは、例えば上記に示す化合物を送達または投与するための1つまたは複数の送達系と、キットの使用のための指示書とを含みうる。別の態様では、キットは、本明細書に記載の化合物または組成物と、がんを有する患者に内容物を投与すべきであることを示すラベルとを含みうる。別の態様では、キットは、本明細書に記載の化合物または組成物と、骨粗鬆症および骨関節症、骨形成不全症、骨欠損、骨折、歯周病、耳硬化症、創傷治癒、頭蓋顔面欠損、腫瘍崩壊性骨疾患パーキンソン病、脳卒中、虚血性脳疾患、てんかん、アルツハイマー病、うつ病、双極性障害、統合失調症を含む、中枢神経系の分化および発生に関連する外傷性脳損傷加齢黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、家族性滲出性硝子体網膜症または網膜色素変性症などの眼疾患ならびに脱毛、造血関連疾患、組織再生関連疾患、ならびに発生、幹細胞分化および細胞増殖の異常に関連する他の疾患を含む、幹細胞の分化および増殖に関連する疾患のうち1つまたは複数を有する患者に内容物を投与すべきであることを示すラベルとを含みうる。本発明の活性化合物の実際の投与量は特定の化合物、および処置される症状に依存するものであり、適切な投与量の選択は十分に当業者の知識内である。処置方法本明細書に示す化合物および組成物は、1つまたは複数のWntタンパク質を含むWnt経路の1つまたは複数のメンバーの活性化剤として使用することができ、したがって、異常Wntシグナル伝達が関与する種々の障害および疾患、例えば骨粗鬆症および骨関節症、骨形成不全症、骨欠損、骨折、歯周病、耳硬化症、創傷治癒、頭蓋顔面欠損、腫瘍崩壊性骨疾患パーキンソン病、脳卒中、虚血性脳疾患、てんかん、アルツハイマー病、うつ病、双極性障害、統合失調症を含む、中枢神経系の分化および発生に関連する外傷性脳損傷加齢黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、家族性滲出性硝子体網膜症または網膜色素変性症などの眼疾患ならびに脱毛、造血関連疾患、組織再生関連疾患、ならびに発生、幹細胞分化および細胞増殖の異常に関連する他の疾患を含む、幹細胞の分化および増殖に関連する疾患を処置するために使用することができる。脱毛に関して、標準Wntβカテニンシグナル伝達経路は、毛包の発生および再生を制御することが知られている。表皮では、毛包発生は、間葉系細胞が皮膚に集合する際に開始する。この過程の間、真皮から発するシグナルは、上皮の肥厚、上皮細胞の伸長、およびWnt応答性細胞を含むプラコードの形成を誘導する。これに応じて、プラコードは真皮細胞が凝集するようにシグナル伝達し、それにより、やはりWntシグナル伝達に応答性がある毛包の毛乳頭成分を形成する。Wnt3aは毛髪上皮から分泌され、自己分泌的および傍分泌的に作用するものであり、Wnt3aが毛乳頭細胞中の成長期遺伝子発現を維持し、器官培養中の毛髪誘導活性を媒介するということが示された。βカテニンまたはLef1遺伝子の欠失がマウスにおける脱毛を生じさせたことから、このWnt3a媒介性発毛は標準Wntβカテニンシグナル伝達経路に依存する可能性がある。したがって、本明細書に記載の化合物および組成物を局所的に使用することで、Wntβカテニンシグナル伝達経路の調節によって脱毛を処置することができる。神経変性疾患に関して、Wntβカテニンシグナル伝達系は、中枢神経系の神経細胞の分化および発生において決定的な役割を果たしている。特に、Wntβカテニンシグナル伝達が、神経細胞の異常により生じる疾患に関連していることがわかる。アルツハイマー病についてより具体的には、Wntシグナル伝達機能の持続的損失が、アルツハイマー病の脳において観察されるAβ依存性神経変性に関与しうることが、研究により示されている。したがって、本明細書に記載の化合物および組成物を使用することで、神経変性に関与する失われたWntシグナル伝達機能を再活性化することができる。他の神経変性疾患も本明細書に記載の化合物および組成物で処置することができる。より具体的には、本明細書に記載の化合物、組成物および方法で処置可能な神経変性疾患としては以下が挙げられるがそれらに限定されないパーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、双極性障害、うつ病、脳卒中、虚血性脳疾患、てんかん、脳損傷および脊髄小脳失調症1型。眼疾患に関して、Wntβカテニンシグナル伝達系は、毛様体辺縁帯内の網膜前駆細胞の集団の維持を制御し、したがって網膜中の推定上の幹細胞因子として機能する。特に、Wntβカテニン経路が網膜修復過程を媒介すること、およびWnt活性化剤の適用が網膜神経細胞の再生を促進しうることがわかる。傷害の場合において、Wntは保護的役割を果たしうる。最近、Wnt3aが光受容細胞を保護することがわかった。この研究の結果は、傷害の場合における幹細胞の自己再生の上方制御として十分に解釈可能である。したがって、本明細書に記載の化合物および組成物を使用することで、Wntβカテニンシグナル伝達経路の調節によって、疾患が引き起こす神経細胞の損失を補填することを強化し、傷害の間に光受容細胞を保護することができる。他の眼疾患も本明細書に記載の化合物および組成物で処置することができる。より具体的には、本明細書に記載の化合物、組成物および方法で処置可能な眼疾患としては以下が挙げられるがそれらに限定されない加齢黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、家族性滲出性硝子体網膜症および網膜色素変性症。幹細胞の分化および増殖に関連する疾患に関して、Wntβカテニンシグナル伝達は、皮膚、腸、脳および血液を含む多くの異なる組織中の幹細胞の自己再生において決定的である。したがって、本明細書に記載の化合物および組成物を使用することで、発生の異常に関連する障害および疾患を処置することができる。生物活性の評価例えば国際公開公報第2001053268号または国際公開公報第2005009997号における当業者に公知の任意の好適なアッセイを使用して、本明細書に記載の化合物の生物活性を試験することができる。例えば、以下に概説する1つまたは複数の試験方法を使用して化合物の活性を試験することができる。実施例7Wnt活性を強化する化合物、または活性化剤を以下のようにアッセイした。ホタルルシフェラーゼ遺伝子の発現を推進するwnt応答性プロモーターを含むレンチウイルス構築物をがん細胞系の細胞に安定的に形質導入することで、レポーター細胞系を発生させた。SP5プロモーターに由来する8個のTCFLEF結合部位を有するプロモーターであるSP5プロモーターがホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流で連結されたレンチウイルス構築物を作製した。レンチウイルス構築物は、選択可能なマーカーとしてハイグロマイシン耐性遺伝子も含みうる。SP5プロモーター構築物を使用して、切断型APCタンパク質を発生させる変異APC遺伝子を有する結腸がん細胞系であるSW480細胞に形質導入することで、βカテニンの調節解除された蓄積を導いた。レポーター構築物を有する培養SW480細胞を、1ウェル当たり細胞約10000個で384ウェルまたは96ウェルマルチウェルプレートに分配することができる。次に、小分子化合物ライブラリー由来の化合物を、3または10マイクロモルを最高濃度とする半対数halflog倍希釈系列でウェルに加えることができる。各細胞種に対する一連の対照ウェルには、緩衝液および化合物溶媒DMSOのみを入れた。化合物の添加の24時間後に、例えばBrightGlo発光試薬の添加およびVictor3プレートリーダーによって、ルシフェラーゼのレポーター活性をアッセイすることができる。DMSOのみで処理した細胞に対して読取値を正規化し、DMSOを超える任意の活性を活性化と見なす。レポーター活性がDMSOの2倍以上である場合に化合物を活性化剤と見なす。EC50は半数活性化濃度である。表2は、選択された活性化剤の活性を示す。本明細書において使用される含むという用語は、含む、含有するまたは特徴とすると同義であり、包括的または開放的であり、さらなる列挙されない要素または方法段階を排除しない。