約90、約96、約104、およびまたは約125にピーク°2θを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾールの多形体。実質的に表1に示すピークを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、請求項1に記載の多形体。トシル酸塩、ヘミフマル酸塩、およびヘミコハク酸塩から選択される、641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾールの塩。641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾールのヘミコハク酸塩。約63、約93、約113、およびまたは約127にピーク°2θを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾールのトシル酸塩の多形体。実質的に表2に示すピークを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、請求項5に記載の多形体。約69、約138、およびまたは約144にピーク°2θを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾールのヘミフマル酸塩の多形体。実質的に表3に示すピークを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、請求項7に記載の多形体。約72、約132、およびまたは約140にピーク°2θを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾールのヘミコハク酸塩の多形体。実質的に表4に示すピークを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、請求項9に記載の多形体。請求項1~10のいずれか1つに記載の多形体または塩、および1つもしくは複数の製薬上許容される添加剤を含んでなる、医薬組成物。薬物療法に使用するための、請求項1~10のいずれか1つに記載の多形体または塩。不適切なP13キナーゼ活性によりもたらされる疾患の治療に使用するための、請求項1~10のいずれか1つに記載の多形体または塩。不適切なP13キナーゼ活性によりもたらされる疾患の治療に使用するための医薬の製造における、請求項1~10のいずれか1つに記載の多形体または塩の使用。安全かつ有効な量の、請求項1~10のいずれか1つに記載の多形体または塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、不適切なP13キナーゼ活性によりもたらされる疾患を治療する方法。発明の詳細な説明ある態様において、本発明は化合物Aの多形体に関する。ある実施形態において、本発明は、約90、約96、約104、およびまたは約125にピーク°2θを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、化合物Aの多形体を提供する。別の実施形態において、本発明は、実質的に表1に示すピークを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、化合物Aの多形体を提供する。もう1つの実施形態において、本発明は、実質的に図1に合致するXRPDパターンを与えることを特徴とする、化合物Aの多形体を提供する。他の態様において、本発明は、化合物Aの塩およびそれらの多形体に関する。ある実施形態において、本発明は、トシル酸塩、ヘミフマル酸塩、およびヘミコハク酸塩から選択される、化合物Aの塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、ヘミフマル酸塩およびヘミコハク酸塩から選択される、化合物Aの塩を提供する。別の実施形態において、本発明は化合物Aのヘミフマル酸塩を提供する。もう1つの実施形態において、本発明は化合物Aのヘミコハク酸塩を提供する。化合物Aのトシル酸塩は、約11の化学量論比で、61Hインドール4イル4541メチルエチル1ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾールとpトルエンスルホン酸との間で形成される一トシル酸塩である。化合物Aのヘミフマル酸塩は、約21の化学量論比で、61Hインドール4イル4541メチルエチル1ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾールとフマル酸との間で形成される塩である。化合物Aのヘミコハク酸塩は、約21の化学量論比で、61Hインドール4イル4541メチルエチル1ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾールとコハク酸との間で形成される塩である。本発明の塩の任意の溶媒和化合物、たとえば水和物、錯体、および結晶多形も本発明の範囲に含まれる。本発明の塩は、結晶形もしくは非結晶形、またはそれらの混合物として存在しうる。当業者には当然のことながら、結晶形をとる本発明の塩については、結晶化の際に結晶格子内に溶媒分子が組み込まれた、製薬上許容される溶媒和化合物が形成される可能性がある。溶媒は、非水溶媒、たとえばエタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、およびEtOAcとすることができるが、結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含めることができる。結晶格子に組み込まれる溶媒が水であるような溶媒和物は、一般に水和物と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物、ならびに様々な量の水を含有する組成物がある。当業者には当然理解されるように、水の量は湿度などの条件に左右される。たとえば、湿度が低下すると水の量は減少し、湿度が上昇すると水の量は増加する可能性がある。こうした水の量の変動は、本発明の範囲に含まれる。ある実施形態において、本発明は化合物Aのヘミコハク酸塩の水和物を提供する。別の実施形態において、化合物Aのヘミコハク酸塩の水和物は一水和物とすることができるが、この場合化合物A:コハク酸:水の化学量論比は約211である。また他の実施形態において、化合物Aのヘミフマル酸塩の水和物は二水和物とすることができ、この化学量論比、化合物A:フマル酸:水は約212である。ある実施形態において、本発明は、約63、約93、約113およびまたは約127にピーク°2θを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、化合物Aのトシル酸塩の多形体を提供する。別の実施形態において、本発明は、実質的に表2に示すピークを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、化合物Aのトシル酸塩の多形体を提供する。もう1つの実施形態において、本発明は、実質的に図2に合致するXRPDパターンを与えることを特徴とする、化合物Aのトシル酸塩の多形体を提供する。ある実施形態において、本発明は、約69、約138およびまたは約144にピーク°2θを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、化合物Aのヘミフマル酸塩の多形体を提供する。別の実施形態において、本発明は、実質的に表3に示すピークを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、化合物Aのヘミフマル酸塩の多形体を提供する。もう1つの実施形態において、本発明は、実質的に図3に合致するXRPDパターンを与えることを特徴とする、化合物Aのヘミフマル酸塩の多形体を提供する。ある実施形態において、本発明は、約72、約132およびまたは約140にピーク°2θを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、化合物Aのヘミコハク酸塩の多形体を提供する。別の実施形態において、本発明は、実質的に表4に示すピークを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、化合物Aのヘミコハク酸塩の多形体を提供する。もう1つの実施形態において、本発明は、実質的に図4に合致するXRPDパターンを与えることを特徴とする、化合物Aのヘミコハク酸塩の多形体を提供する。本明細書において、所定の値にXRPDパターンのピークが存在すると示された場合、それは典型的には、そのピークが上記値の±02の範囲内、たとえば上記値の±01の範囲内にあることを意味する。本発明は、純粋な形で単離された、化合物Aの多形体ならびに化合物Aの塩およびそれらの多形体、または、他の材料、たとえば化合物Aの他の多形体もしくは塩もしくは溶媒和物それらの多形体を含む、もしくは任意の他の材料と混合された、化合物Aの多形体ならびに化合物Aの塩およびそれらの多形体を含む。したがって、ある態様において、化合物Aの多形体、または化合物Aの塩もしくはその多形体は、単離された形、すなわち純粋な形で与えられる。単離されたまたは純粋な形は、化合物Aの多形体、または化合物Aの塩もしくはその多形体がサンプル中に存在する他の材料に対して、>75、特に>90、より詳細には>95、さらにより詳細には>99の量で存在するサンプルを意味する。用語および定義本明細書で使用される場合、これらのプロセス、図表、および実施例で使用される記号および慣用表記法は、最新の科学文献、たとえば、JournaloftheAmericanChemicalSocietyもしくはJournalofBiologicalChemistryで使用されるものに従う。アミノ酸残基を指示するために、標準的な1文字略号もしくは3文字略号が一般に使用されるが、それらは、特に言及されない限り、L型の立体配置をとると想定される。特に断りのない限り、出発物質はすべて市販の業者から入手し、それ以上精製することなく使用した。具体的には、実施例において、ならびに明細書全体を通して、以下の略号を使用することがある:DCM:ジクロロメタンDMPU:13ジメチル3456テトラヒドロ21HピリミジノンDMSO:ジメチルスルホキシドEtOAc:酢酸エチルg:グラムh:時間HPLC:高速液体クロマトグラフィーIMS:工業用変性アルコールIPA:イソプロピルアルコールLCMS:液体クロマトグラフ質量分析L:リットルM:モルMDAP:質量分析自動分取HPLCMe:メチルMeCN:アセトニトリルMeOH:メタノールmg:ミリグラムmin:分ml:ミリリットルmmol:ミリモルRt:保持時間RT:室温TFA:トリフルオロ酢酸THF:テトラヒドロフランUPLC:超高速液体クロマトグラフィーUV:紫外線XRPD:粉末X線回折ブラインへの言及はすべて、NaClの飽和水溶液のことを指している。多形体および塩の調製本発明はまた、本発明の多形体および塩を調製するための方法にも関する。ある態様において、本発明は、化合物Aの多形体を調製するための方法を提供するが、その方法は、化合物Aをクロマトグラフィーにより精製すること、ならびに精製画分から多形体を結晶化することを含むものである。もう1つの態様において、本発明は、化合物Aの塩もしくはその多形体を調製するための方法を提供するが、その方法は、適当な溶媒、たとえば工業用変性アルコールIMS、アセトニトリル、もしくはDMSOの存在下で、化合物Aを適当な酸、たとえばpトルエンスルホン酸、フマル酸、もしくはコハク酸と接触させることを含むものである。化合物Aは、公知手順、例えば、国際特許出願第PCTEP2010055666号および後述の実施例の節に開示した手順に従って調製してもよい。国際特許出願第PCTEP2010055666号の開示内容は、参照により本明細書中に組み込まれるものとする。使用方法本発明の多形体および塩は、根底にある病理が不適切なPI3キナーゼ活性に起因する障害、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患の治療に有用でありうる。不適切なPI3キナーゼ活性とは、特定の患者において予測される正常なPI3キナーゼ活性から逸脱する全てのPI3キナーゼ活性を指す。不適切なPI3キナーゼ活性は、例えば、活性の異常な上昇、またはPI3キナーゼ活性のタイミングおよびもしくは制御の異常という形を取りうる。その際、かかる不適切な活性は、不適切であるかまたは制御されない活性化をもたらすプロテインキナーゼの過剰発現または突然変異から生じる。従って、別の態様において、本発明はかかる障害を治療する方法に関する。かかる障害としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患および特発性肺線維症を含む呼吸器疾患;ウイルス性気道感染症および喘息やCOPDなどの呼吸器疾患のウイルス性増悪を含むウイルス感染症;アスペルギルス症およびリーシュマニア症を含む非ウイルス性呼吸器感染症;アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患;関節リウマチおよび多発性硬化症を含む自己免疫疾患;炎症性腸疾患を含む炎症性障害;血栓症およびアテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患;血液悪性腫瘍;神経変性疾患;膵炎;多臓器不全;腎疾患;血小板凝集;癌;精子運動性;移植拒絶反応;移植片拒絶反応;肺損傷;ならびに関節リウマチまたは骨関節炎に関連する疼痛、背痛、全身の炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性の神経因性疼痛、三叉神経痛および中枢痛を含む疼痛が挙げられる。一実施形態においては、かかる障害として、喘息および慢性閉塞性肺疾患を含む呼吸器疾患;アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患;関節リウマチおよび多発性硬化症を含む自己免疫疾患;炎症性腸疾患を含む炎症性障害;血栓症およびアテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患;血液悪性腫瘍;神経変性疾患;膵炎;多臓器不全;腎疾患;血小板凝集;癌;精子運動性;移植拒絶反応;移植片拒絶反応;肺損傷;ならびに関節リウマチまたは骨関節炎に関連する疼痛、背痛、全身の炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性の神経因性疼痛、三叉神経痛および中枢痛を含む疼痛が挙げられる。本発明の治療の方法は、安全かつ有効な量の本発明の多形体または塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明の個々の実施形態には、安全かつ有効な量の本発明の多形体または塩を、それを必要とする患者に投与することにより、上述の障害のうちのいずれか1つを治療する方法が含まれる。本明細書において使用する場合、疾患に関連して治療するとは、疾患、または疾患の生物学的徴候の1種もしくは複数を寛解または予防すること、疾患を誘発する、もしくは疾患に関与する生物学的カスケードにおける1種もしくは複数のポイントを妨げるか、または疾患の生物学的徴候の1つもしくは複数を妨げる、疾患に関連する症状または作用の1つもしくは複数を軽減する、あるいは疾患、または疾患の生物学的徴候の1つもしくは複数の進行を遅らせることを意味する。上述のように、疾患の治療には該疾患の予防も含まれる。予防とは絶対的な用語ではないことは当業者には理解されよう。医学において、予防とは、疾患またはその生物学的徴候の可能性または重症度を実質的に低減させるか、かかる疾患またはその生物学的徴候の発症を遅らせるための薬剤の予防的投与を意味するものと理解する。本明細書において使用する場合、本発明の多形もしくは塩、または他の製薬上の活性薬剤に関連して安全かつ有効な量とは、的確な医学的判断の範囲内において、患者の症状を治療するのには十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分に低い量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は、選択した特定化合物;選択した投与経路;治療する疾患;治療する疾患の重症度;治療を受ける患者の年齢、サイズ、体重、および身体状態;治療を受ける患者の病歴;治療の期間;併用療法の性質;所望する治療効果;並びに類似の要因によって変動するが、しかしながら、当業者により慣例的に決定することができる。本明細書において使用する場合、患者とは、ヒトまたは他の動物を意味する。一実施形態において、患者とは、ヒトを意味する。本発明の多形体及び塩は、全身投与および局所投与の両方をはじめとする、任意の適切な投与経路により投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮的投与および直腸投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸的または経皮的以外の投与経路を意味し、典型的には、注射または注入によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋内および皮下の注射または注入が挙げられる。局所投与としては、皮膚への塗布、ならびに眼球内投与、経耳投与、膣内投与、吸入投与および鼻腔内投与が挙げられる。吸入とは、口を通しての吸収または鼻道を通しての吸入にかかわらず、患者の肺への投与を意味する。一実施形態において、本発明の多形体及び塩は、経口的に投与することができる。別の実施形態において、本発明の多形体及び塩は、吸入によって投与することができる。さらなる実施形態において、本発明の多形体及び塩は、鼻腔内に投与することができる。本発明の多形体及び塩は、一度に投与可能であるか、複数回の用量を所定の期間に様々な時間の間隔で投与する投与計画に従って投与することができる。例えば、用量は、1日当たり1回、2回、3回または4回投与することができる。一実施形態において、用量は、1日当たり1回投与される。さらなる実施形態において、用量は、1日当たり2回投与される。用量は、所望する治療効果が得られるまで、または所望する治療効果を維持するために無期限に投与することができる。本発明の多形体及び塩に関する適切な投与計画は、その多形体又は塩の薬物動態特性、例えば吸収、分布および半減期などによって決まり、それは当業者により決定することができる。さらに、本発明の多形体及び塩はに関するかかる投与計画を投与する期間を含む適切な投与計画は、当業者の知識および専門的所見の範囲内において、治療する症状、治療する症状の重症度、治療を受ける患者の年齢および身体状態、治療を受ける患者の病歴、併用療法の性質、所望する治療効果、ならびに類似の要因によって変動する。さらに当業者には、適切な投与計画は、投与計画に対する個別の患者の応答を考えると、または時間経過に伴い個別の患者の必要性が変化するにつれて、調節が求められ得ることは理解されよう。典型的な1日投与量は、選択した特定の投与経路に応じて変動し得る。経口投与のための典型的な1日投与量は、全体重1kg当たり0001mg~50mg、例えば全体重1kg当たり1mg~10mgの範囲である。例えば、経口投与のための1日投与量は、患者につき05mg~2g、例えば患者につき10mg~1gであり得る。一態様においては、本発明は従って、不適切なPI3キナーゼ活性により媒介される障害を治療する方法であって、安全かつ有効な量の本発明の多形体または塩を、それを必要とする患者に投与することを含む該方法を提供する。一実施形態において、不適切なPI3キナーゼ活性により媒介される前記障害は、呼吸器疾患および特発性肺線維症を含む;ウイルス感染症;非ウイルス性呼吸器感染症;アレルギー性疾患;自己免疫疾患;炎症性障害;心血管疾患;血液悪性腫瘍;神経変性疾患;膵炎;多臓器不全;腎疾患;血小板凝集;癌;精子運動性;移植拒絶反応;移植片拒絶反応;肺損傷;ならびに疼痛、三叉神経痛および中枢痛を含むからなる群より選択される。一実施形態において、不適切なPI3キナーゼ活性により媒介される障害は呼吸器疾患である。別の実施形態において、不適切なPI3キナーゼ活性により媒介される障害は喘息である。別の実施形態において、不適切なPI3キナーゼ活性により媒介される障害は慢性閉塞性肺疾患である。さらなる実施形態において、不適切なPI3キナーゼ活性により媒介される障害は特発性肺線維症である。一実施形態において、不適切なPI3キナーゼ活性により媒介される障害は疼痛である。一実施形態において、本発明は、呼吸器疾患を治療する方法であって、安全かつ有効な量の本発明の多形体または塩を、それを必要とする患者に投与することを含む該方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、喘息を治療する方法であって、安全かつ有効な量の本発明の多形体または塩を、それを必要とする患者に投与することを含む該方法を提供する。一態様において、本発明は、薬物療法に使用するための本発明の多形体または塩を提供する。別の態様において、本発明は、不適切なPI3キナーゼ活性により媒介される障害の治療に使用するための本発明の多形体または塩を提供する。さらなる態様において、本発明は、不適切なPI3キナーゼ活性により媒介される障害の治療に使用するための医薬の製造における、本発明の多形体または塩の使用を提供する。組成物本発明の多形体および塩は、必ずではないが、通常は、患者への投与に先立って医薬組成物に製剤化される。従って、一態様において本発明は、本発明の多形体または塩と1種以上の製薬上許容しうる賦形剤とを含む医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、005~1000mgの本発明の多形体または塩と01~2gの1種以上の製薬上許容しうる賦形剤とを含む医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、本発明の多形体または塩を含む、不適切なPI3キナーゼ活性により媒介される障害の治療または予防のための医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物はバルク剤形で調製およびパッケージングすることができるが、この場合、安全かつ有効な量の本発明の多形体及び塩を抽出し、次いで粉末またはシロップなどと一緒に患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位剤形で調製およびパッケージングすることができるが、この場合、それぞれの物理的個別単位は、本発明の多形体及び塩を含有する。単位剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、例えば、05mg~1g、または1mg~700mg、または5mg~100mgの本発明の多形体及び塩を含有することができる。本発明の医薬組成物は、典型的には、1種類の本発明の多形体及び塩を含有する。本明細書において使用する場合、製薬上許容可能な添加剤とは、医薬組成物に形態または粘度を付与することに関する製薬上許容可能な物質、組成物またはビヒクルを意味する。各添加剤は、患者に投与された場合に本発明の多形体及び塩の有効性を実質的に低減させるような相互作用、および製薬上許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるように、混合した時に医薬組成物の他の成分と適合可能でなければならない。さらに、それぞれの添加剤は、当然、製薬上許容可能な、例えば、十分に高純度なものでなければならない。本発明の多形体及び塩および製薬上許容可能な添加剤または添加剤群は、典型的には、所望する投与経路によって患者に投与するのに適した剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、経口投与に適した剤形、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、溶液剤、乳剤、サシェ剤、およびカシェ剤;非経口投与に適した剤形、例えば滅菌溶液剤、懸濁液剤、および再構成用の散剤;経皮投与に適した剤形、例えば経皮パッチ剤;直腸投与に適した剤形、例えば坐剤;吸入に適した剤形、例えばエアゾール剤、溶液剤、および乾燥散剤;ならびに局所投与に適した剤形、例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤、およびゲル剤などが挙げられる。適切な製薬上許容可能な添加剤は、選択した特定の剤形に応じて変動する。さらに、適切な製薬上許容可能な添加剤は、それらが組成物中で担い得る特定の機能について選択することができる。例えば、特定の製薬上許容可能な添加剤は、均一な剤形の製造を容易にするそれらの能力に対して選択することができる。特定の製薬上許容可能な添加剤は、安定性のある剤形の製造を容易にするそれらの能力に対して選択することができる。特定の製薬上許容可能な添加剤は、患者に投与されたならば、本発明の多形体及び塩が1つの器官または身体の部位から別の器官または身体の部位へ運搬または送達が容易なされるそれらの能力に対して選択することができる。特定の製薬上許容可能な添加剤は、患者の服薬順守を高めるそれらの能力に対して選択することができる。適切な製薬上許容可能な添加剤としては、下記のタイプの添加剤を挙げることができる:希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、共溶剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、粘度増強剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者には、特定の製薬上許容可能な添加剤は、複数の機能を担うことがあり、しかもどのくらいの添加剤が製剤中に存在し、どのような他の添加剤が製剤中に存在するかに応じて、代替機能を果たすことがあることは理解されよう。当業者は、本発明において使用するための適切な量の適切な製薬上許容可能な添加剤を選択することを可能にする当該技術分野の知識および技術を有する。さらに、製薬上許容可能な添加剤について記載されており、かつ適切な製薬上許容可能な添加剤を選択するにあたって有用となり得る、当業者が利用可能な資料が多数ある。例としては、RemingtonsPharmaceuticalSciences、TheHandbookofPharmaceuticalAdditives、およびTheHandbookofPharmaceuticalExcipientsが挙げられる。本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当該技術分野で一般に用いられる方法のいくつかは、RemingtonsPharmaceuticalSciencesに記載されている。したがって、別の態様において本発明は、本発明の多形体及び塩並びに1以上の製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の調製方法であって、成分を混合することを含む該方法に関する。本発明の多形体及び塩を含む訳組成物は、例えば周囲温度及び大気圧下で調製することができる。一実施形態においては、本発明の多形体及び塩は、経口投与用に製剤化される。別の実施形態においては、本発明の多形体及び塩は、吸入投与用に製剤化される。さらなる実施形態においては、本発明の多形体及び塩は、鼻腔内投与用に製剤化される。一態様によれば、本発明の組成物は、安全かつ有効な量の本発明の多形体及び塩と、希釈剤または充填剤とを含む固体経口剤形、例えば錠剤またはカプセル剤を対象とする。適切な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロースおよびその誘導体、硫酸カルシウム、ならびに第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は、結合剤をさらに含んでいてもよい。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体が挙げられる。経口固体剤形は、崩壊剤をさらに含んでいてもよい。適切な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体剤形は、滑沢剤をさらに含んでいてもよい。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。適切な場合、経口投与用の投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。また組成物は、例えば、コーティングによるか、ポリマー、ワックスなどの中に微粒子物質を包埋することにより、放出を持続または維持するように調製することもできる。また、本発明の多形体及び塩は、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基によって置換されているポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の多形体及び塩は、薬物の制御放出の達成で有用な生分解性ポリマーの分類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせることができる。別の態様においては、本発明は、液体経口剤形に関する。経口液体、例えば溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、所定量が予め定められた量の本発明の多形体及び塩を含有するように、投与単位形態で調製することができる。シロップ剤は、本発明の多形体及び塩を適切に香味付与した水溶液に溶解することによって調製することができるが、エリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルを使用することによって調製される。懸濁液剤は、本発明の多形体及び塩を無毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、香味添加剤、例えばペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤なども添加することができる。別の態様においては、本発明は、例えば乾燥粉末、エアゾール、懸濁液または溶液組成物として、吸入により患者へ投与するのに適した剤形を対象とする。一実施形態においては、本発明に、乾燥粉末として吸入によって患者へ投与するのに適した剤形に関する。さらなる実施形態においては、本発明は、噴霧器を介する吸入により患者へ投与するのに適した剤形に関する。吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、微粉化粉末として本発明の多形体又は塩を、微粉化粉末として1種または複数の製薬上許容可能な添加剤と共に含む。乾燥粉末における使用に特に適した製薬上許容可能な添加剤は当業者には公知であるが、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単糖類、二糖類および多糖類が挙げられる。微粉化粉末は、例えば、微粒子化および粉砕によって調製することができる。一般に、サイズ縮小した化合物は、約1~約10ミクロンのD50値により定義することができる。乾燥粉末は、複数の乾燥粉末形態の医薬の保存に好適なレザーバーを有するレザーバー乾燥粉末吸入器によって患者に投与することができる。RDPIには、典型的には、レザーバーから送達位置へとそれぞれの医薬用量を定量するための手段が含まれる。例えば、定量手段は、カップがレザーバーからの医薬で満たされ得る第1の位置から、吸入にあたって患者が医薬を定量することができる第2の位置への可動し得る定量カップを含むことができる。あるいは、乾燥粉末は、複数用量乾燥粉末吸入器での使用のためにカプセル、カートリッジ、またはブリスターパック中に存在していてもよい。MDPIは、医薬が、複数の確定用量の医薬を含有する複数用量パック内に含まれている吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして存在する場合、それは、乾燥粉末形態の医薬を含有するために複数のブリスターを含む。ブリスターは、典型的には、そこから医薬が容易に放出されるように一定間隔の様式で配置されている。例えば、ブリスターは、ディスク形態のブリスターパック上に通常環状の様式で配置されていてもよいし、ブリスターは、例えば、ストリップまたはテープを含んだ細長い形状であってもよい。各カプセル、カートリッジ、またはブリスターは、例えば、20μg~10mgの本発明の多形体又は塩を含有することができる。エアゾール剤は、本発明の多形体又は塩を液化噴射剤に懸濁または溶解することによって形成することができる。適切な噴射剤としては、ハロカーボン、炭化水素、および他の液化ガスが挙げられる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、11ジフルオロエタン、ジフルオロメタン、ペンタフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが挙げられる。本発明の多形体又は塩を含むエアゾール剤は、典型的には、患者に定量吸入器により投与される。かかる器具は、当業者には公知である。エアゾール剤は、MDIと典型的に用いられるさらなる製薬上許容可能な添加剤、例えば界面活性剤、滑沢剤、共溶剤および他の添加剤を含有し、製剤の物理的安定性を改善し、バルブ性能を改善し、溶解性を改善し、または味を改善することができる。したがって、本発明のさらなる態様として、本発明の多形体又は塩と、噴射剤としてのフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンとを、場合により界面活性剤およびまたは共溶剤と組合せて含む、医薬エアゾール製剤が提供される。本発明の別の態様においては、噴射剤が1112テトラフルオロエタン、1112333ヘプタフルオロnプロパンおよびこれらの混合物から選択される、医薬エアゾール製剤が提供される。本発明の製剤は、適切な緩衝剤を添加することによって緩衝させることができる。例えばゼラチンの、吸入器または吹入器中で使用するためのカプセルおよびカートリッジは、本発明の多形体又は塩、および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの吸入用混合粉末を含有して製剤化することができる。各カプセルまたはカートリッジは、一般に、20μg~10mgの本発明の多形体又は塩を含有することができる。あるいは、本発明の多形体又は塩は、ラクトースなどの添加剤を含まないで存在することができる。本発明により使用するための局所組成物中の本発明の多形体又は塩の割合は、調製される製剤の的確なタイプに依存するが、一般的には、0001~10重量の範囲である。一般に、調製品のほとんどのタイプについて、使用される割合は、0005~1、例えば、001~05の範囲である。しかし、吸入用または吹入用の粉末において、使用される割合は通常、01~5の範囲である。エアゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの各定量用量または一吹きが20μg~10mg、好ましくは20μg~2000μg、さらに好ましくは約20μg~500μgの本発明の多形体又は塩を含有するように調整される。投与は、1日1回または1日数回、例えば2回、3回、4回または8回であり、例えば、毎回1、2または3用量を与えることができる。エアゾール剤による全体的な1日用量は、100μg~10mg、好ましくは200μg~2000μgの範囲内である。吸入器または吹入器中のカプセルおよびカートリッジにより送達される全体的な1日用量および定量用量は、一般に、エアゾール製剤で送達されるものの倍である。懸濁エアゾール製剤の場合には、微粒子状薬物の粒径は、エアゾール製剤の投与時に実質的にすべての薬剤が肺へ吸入されるようにされなければならない。このため、粒径は、100ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満、特に1~10ミクロンの範囲、例えば1~5ミクロン、さらに好ましくは2~3ミクロンである。本発明の製剤は、例えば、超音波処理または高剪断ミキサーを使用して、適切な容器中で選択した噴射剤中の医薬および本発明の多形体又は塩の分散または溶解によって調製することができる。この方法は、望ましくは制御された湿度条件下で行なわれる。本発明のエアゾール製剤の化学的および物理的安定性ならびに製薬上の許容性は、当業者に公知の技術によって決定することができる。したがって、例えば、成分の化学的安定性は、例えば、生成物の長期保存後、HPLCアッセイにより決定することができる。物理的安定性データは、他の従来の分析技術から、例えば、漏洩試験により、バルブ送達アッセイにより、用量再現性アッセイおよび噴霧分散度分析により得ることができる。本発明の懸濁エアゾール製剤の安定性は、従来の技術によって、例えば、逆光散乱装置を使用する凝集粒度分布を測定することにより、またはカスケードインパクションによる粒度分布を測定することにより、またはツインインピンジャー分析法により測定することができる。本明細書において使用する場合、ツインインピンジャーアッセイへの言及は、BritishPharmacopaeia1988、A204~207ページ、付録XVIICに定義されているように、装置Aを使用する加圧吸入における放出用量の付着の決定を意味する。かかる技術により、エアゾール製剤の呼吸に適した分画を計算することができる。呼吸に適した分画の計算に用いられる方法の1つは、上記のツインインピンジャー法を使用して作動毎に送達される活性成分の総量の割合として表される、作動毎の下部のインピンジメントチャンバー中に集められた活性成分の量である微粒子分画が参考にされる。定量吸入器またはMDIという用語は、缶、缶を覆う安全なキャップおよびキャップ中に位置する製剤定量バルブを含むユニットを意味する。MDIシステムは、適切なチャネリング器具が含まれる。適切なチャネリング器具には、例えば、バルブアクチュエータ、および円柱状通路または円錐状通路が含まれる。MDIキャニスターは、一般に、使用される噴射剤の蒸気圧に耐え得る容器、例えば、プラスチック製もしくはプラスチックコーティングされたガラス製ビン、または好ましくは金属缶、例えば、場合により陽極処理されていてもよいし、ラッカーコーティングされされていてもよいし、かつ/もしくはプラスチックコーティングされていてもよい、アルミニウムもしくはその合金を含み、その容器は定量バルブで閉じられている。キャップは、超音波溶接、スクリュー式継手またはクリンプ処理により缶上に取り付けることができる。本明細書で教示されているMDIは、当該技術分野の方法により調製することができる、およびWO9632099を参照されたい。好ましくは、キャニスターにはキャップアセンブリが取り付けられており、そこでは薬物定量バルブがキャップ中に配置されており、前記キャップはその場所で圧着されている。本発明の一実施形態においては、缶の金属性内表面は、好ましくは非フルオロポリマーとブレンドされている、フルオロポリマーでコーティングされる。本発明の別の実施形態においては、缶の金属性内表面は、ポリテトラフルオロエチレンおよびポリエーテルスルホンのポリマーブレンドでコーティングされている。本発明のさらなる実施形態においては、缶の金属性内表面全体は、ポリテトラフルオロエチレンおよびポリエーテルスルホンのポリマーブレンドでコーティングされている。定量バルブは、動作毎に定量の製剤を送達し、バルブを介した噴射剤の漏れを防ぐためのガスケットを組み込むように設計する。ガスケットは、任意の適切なエラストマー材料、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、EPDM、ブラックおよびホワイトのブタジエン-アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレンを含むことができる。適切なバルブは、エアゾール産業で公知の製造業者、例えば、Valois、France、Bespakplc、UKおよび3MNeotechnicLtd、UKから市販されている。様々な実施形態において、MDIはまた、用量計数ユニット等の他の構造、例えば、限定するものではないが、米国特許第6119853号同第6179118号同第6315112号同第6352152号同第6390291号および同第6679374号に記載されているものをはじめとする、MDIを保存および含有するためのオーバーラップパッケージ、ならびに、これらに限定するものではないが、米国特許第6360739号および同第6431168号に記載されているものと併せて使用することもできる。医薬エアゾール製造の当業者には周知である、従来のバルク製造法および機構を、充填キャニスターの工業生産における大規模なバッチ製造に用いることができる。したがって、例えば、懸濁エアゾール製剤を調製するための一バルク製造法においては、定量バルブをアルミニウム缶に圧着させ、空のキャニスターを形成させる。微粒子状医薬を投入槽に入れ、液化噴射剤を任意の添加剤と一緒に投入槽を通して製造槽に圧力充填する。薬物懸濁液を混合した後、充填機に再循環させ、その後、薬物懸濁液のアリコートを、定量バルブを通してキャニスターに充填する。溶液エアゾール製剤を調製するためのバルク製造法の一例においては、定量バルブをアルミニウム缶に圧着させ、空のキャニスターを形成させる。液化噴射剤は、任意の添加剤および溶解させた医薬と一緒に投入槽から製造槽に圧力充填する。代替方法においては、液化製剤のアリコートを、製剤が確実に気化しない十分に冷却した条件下で開口キャニスターに加え、その後、定量バルブをキャニスターに圧着させる。典型的には、製薬上の用途用に調製されたバッチにおいて、各充填キャニスターは、放出試験の前に秤量され、バッチナンバーがコード付けされ、保存用トレイに包装される。また、本発明の多形体又は塩を含む懸濁液剤および溶液剤は、ネブライザーを介して患者に投与することもできる。噴霧のために用いられる溶剤または懸濁剤は任意の製薬上許容可能な液体であってもよく、例えば水、食塩水、アルコールもしくはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物である。食塩溶液は、投与後に薬理活性をほどんど示さない、または全く示さない塩を用いる。両有機塩、例えばアルカリ金属またはアンモニウムハロゲン塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、または有機塩、例えばカリウム塩、ナトリウム塩およびアンモニウム塩、または有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などをこの目的において使用することができる。別の製薬上許容可能な添加剤を懸濁液剤または溶液剤に添加することができる。本発明の多形体又は塩は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸およびまたはリン酸;有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸および酒石酸など、錯化剤、例えばEDTAまたはクエン酸およびその塩など;あるいは抗酸化剤、例えばビタミンEまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって安定化させることができる。これらは、単独で使用するか、一緒に使用して、本発明の多形体又は塩を安定化させることができる。保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩を添加することができる。特に懸濁液剤の物理的安定性を改善するために界面活性剤を添加することができる。これらとしては、レシチン、ジナトリウムジオクチルスルホスクシネート、オレイン酸およびソルビタンエステルが挙げられる。さらなる態様においては、本発明は、鼻腔内投与に適した剤形に関する。鼻に投与するための製剤としては、加圧式エアゾール製剤、および加圧式ポンプにより鼻に投与される水性製剤が挙げられる。非加圧式であり、鼻腔への局所投与に適した製剤が特に好ましい。適切な製剤は、この目的において希釈剤または担体として水を含有する。肺または鼻へ投与するための水性製剤は、従来の添加剤、例えば緩衝剤、張性改良剤など一緒に提供することができる。また水性製剤は、噴霧により鼻に投与することができる。本発明の多形体及び塩は、流体ディスペンサー、例えば、それを通って流体ディスペンサーのポンプ機序へ使用者が力をかけることによって定用量の流体製剤が分注される、分注ノズルまたは分注開口部を有する流体ディスペンサーから送達するための流体製剤として製剤化することができる。かかる流体ディスペンサーは、一般に、複数定用量の流体製剤のリザーバーが備えられており、用量が連続的なポンプ動作時に分注される。分注ノズルまたは開口部は、流体製剤を鼻腔へスプレー分注するために、使用者の鼻孔へ挿入するように構成することができる。上記タイプの流体ディスペンサーは、WO05044354に記載、例示されている。ディスペンサーは、流体製剤を含有するための容器上に取り付けられた圧縮ポンプを有する流体排出器具を収容するハウジングを有する。このハウジングは、容器をハウジング中で上方向へ動かし、ポンプを圧縮させ、ハウジングの経鼻ノズルを通して定用量の製剤をポンプステム部からポンプ注入するように、ハウジングに対して内方向に可動できる、少なくとも1つの指で操作可能なサイドレバーを有する。一実施形態においては、流体ディスペンサーは、WO05044354の図30~40に示された一般的なタイプのものである。担体が固体である、鼻腔内投与に適した医薬組成物は、鼻近くに保持した粉末の容器から鼻道を介して急速吸入することにより投与される、例えば20~500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含む。鼻用スプレーとして、または点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な組成物は、本発明の多形体又は塩の水溶液または油溶液を含む。経皮投与に適した医薬組成物は、長期間、患者の表皮と密接に接着し続けるようにした個別のパッチとして提供することができる。例えば、活性成分は、PharmaceuticalResearch、3、318に一般に記載されているように、イオン浸透療法によりパッチから送達することができる。局所投与に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油剤として製剤化することができる。軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、例えば、適切な増粘剤およびまたはゲル化剤およびまたは溶剤を添加した、水性基剤または油性基剤と共に製剤化することができる。したがって、かかる基剤としては、例えば、水およびまたは油、例えば流動パラフィンまたは植物油、あるいは溶剤、例えばポリエチレングリコールを含むことができる。基剤の性質により使用することができる増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ミツロウ、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、およびまたはモノステアリン酸グリセリルおよびまたは非イオン性乳化剤が挙げられる。ローション剤は、水性基剤または油性基剤と共に製剤化することができる。また一般に、1種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤を含有する。外用のための散剤は、任意の適切な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトースまたはデンプンを用いて形成させることができる。ドロップ剤は、水性基剤または非水性基剤と共に、1種または複数の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または保存剤も含んで製剤化することができる。局所調製剤は、患部領域へ1日当たり1回または複数回塗布することにより投与することができ;皮膚領域を覆う密封包帯を使用するのが有利である。連続的送達または持続的送達は、接着性リザーバー系により達成することができる。目部または他の外部組織、例えば口および皮膚を治療するためには、本組成物は、局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布することができる。軟膏剤に製剤化する場合、本発明の多形体又は塩は、パラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、本発明の多形体又は塩は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリーム剤に製剤化することができる。非経口投与に適した医薬組成物としては、水性および非水性の滅菌注射液;ならびに水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。本組成物は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供することが可能であり、注射用の滅菌液体担体、例えば水を使用直前に加えることだけが要求されるフリーズドライ状態で保存することができる。即時調製の注射液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。本発明による多形体および塩および医薬組成物は、例えば、抗炎症薬、抗コリン作動薬、β2アドレノレセプターアゴニスト、抗感染薬、または抗ヒスタミン薬から選択される1種以上の他の治療薬と組み合わせて使用してもよいし、または該治療薬を含んでいてもよい。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩を、例えば、抗炎症薬、抗コリン作動薬、β2アドレノレセプターアゴニスト、抗感染薬、または抗ヒスタミン薬から選択される1種以上の他の治療上有効な薬剤と共に含む組み合わせを提供する。本発明の一実施形態は、本発明の多形体または塩を、β2アドレノレセプターアゴニスト、および/または抗コリン作動薬、および/またはPDE4阻害剤、および/または抗ヒスタミン薬と共に含む組み合わせを包含する。一実施形態において、本発明は、本発明の多形体または塩を1種以上の治療上有効な薬剤と共に含む安全かつ有効な量の組み合わせを投与することを含む、不適切なPI3キナーゼ活性により媒介される障害を治療する方法を包含する。さらなる態様において、本発明は、PI3Kδに対して選択的である本発明の多形体または塩を、別のPI3キナーゼに対して選択的である化合物またはその製薬上許容しうる塩と共に含む組み合わせを提供する。本発明の一実施形態は、1種または2種の他の治療薬を含む組み合わせを包含する。適切であれば、他の治療成分を塩の形態で、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩として、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば水和物として使用することにより、該治療成分の活性および/または安定性および/または溶解度などの物理的特性を最適化しうることが当業者には明らかであろう。同様に、適切であれば、前記治療成分を光学的に純粋な形態で使用しうることも明らかであろう。一実施形態において、本発明は、本発明の多形体または塩をβ2アドレノレセプターアゴニストと共に含む組み合わせを包含する。β2アドレノレセプターアゴニストの具体例としては、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロールでありうる、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびこれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。一実施形態においては、長時間作用性のβ2アドレノレセプターアゴニスト、例えば、約12時間以上有効な気管支拡張をもたらす化合物が好ましい。他のβ2アドレノレセプターアゴニストとしては、国際公開第02066422号、国際公開第02070490号、国際公開第02076933号、国際公開第03024439号、国際公開第03072539号、国際公開第03091204号、国際公開第04016578号、国際公開第2004022547号、国際公開第2004037807号、国際公開第2004037773号、国際公開第2004037768号、国際公開第2004039762号、国際公開第2004039766号、国際公開第0142193号および国際公開第03042160号に記載されているβ2アドレノレセプターアゴニストが挙げられる。β2アドレノレセプターアゴニストの具体例としては、以下のものが挙げられる:32ヒドロキシ24ヒドロキシ3フェニルエチルアミノヘキシルオキシブチルベンゼンスルホンアミド;32ヒドロキシ24ヒドロキシ3ヒドロキシメチルフェニルエチルアミノヘプチルオキシプロピルベンゼンスルホンアミド;42オキシエトキシヘキシルアミノ1ヒドロキシエチル2フェノール;42フェニルブトキシヘキシルアミノ1ヒドロキシエチル2フェノール;N2ヒドロキシル51ヒドロキシ2242ヒドロキシ2フェニルエチルアミノフェニルエチルアミノエチルフェニルホルムアミド;N224アミノフェニルエチル2ヒドロキシ2キノリノン5イルエチルアミン;および52フェニルアミノフェニルエチルアミノ1ヒドロキシエチル8ヒドロキシ1Hキノリン2オン。β2アドレノレセプターアゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4メトキシ安息香酸、2または4ヒドロキシ安息香酸、4クロロ安息香酸および4フェニル安息香酸から選択される製薬上許容しうる酸との間に形成される塩の形態であってもよい。適切な抗炎症剤としては副腎皮質ステロイドが挙げられる。本発明の多形体又は塩と組合せて使用できる適切な副腎皮質ステロイドは、抗炎症活性を有するそれらの経口および吸入副腎皮質ステロイドならびにそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカソン、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステル、6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステル、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αプロピオニルオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sエステル、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステルおよび6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニドシクロヘキシルメチレンビス11β21ジヒドロキシプレグナ14ジエン320ジオン、プロピオン酸ブチキソコルト、RPR106541、およびST126が挙げられる。好ましい副腎皮質ステロイドとしては、プロピオン酸フルチカソン、6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステル、6α9αジフルオロ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステルおよび6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル17αオキシ3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステルが挙げられる。一実施形態においては、副腎皮質ステロイドは、6α9αジフルオロ17αオキシ11βヒドロキシ16αメチル3オキソアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sフルオロメチルエステルである。副腎皮質ステロイドの例としては、WO2002088167、WO2002100879、WO200212265、WO200212266、WO2005005451、WO2005005452、WO2006072599およびWO2006072600に記載されているものが挙げられる。トランス活性化よりもトランス抑制に対して選択性を有する可能性があり、しかも併用療法において有用であり得る、グルココルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド性化合物としては、下記の特許の中に網羅されているものが挙げられる:WO03082827、WO9854159、WO04005229、WO04009017、WO04018429、WO03104195、WO03082787、WO03082280、WO03059899、WO03101932、WO0202565、WO0116128、WO0066590、WO03086294、WO04026248、WO03061651およびWO0308277。さらなる非ステロイド性化合物は、WO2006000401、WO2006000398およびWO2006015870の中に網羅されている。抗炎症剤の例としては、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。NSAIDの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤、β2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、サイトカインアンタゴニストもしくはサイトカイン合成阻害剤、または5リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。iNOSは、好ましくは、経口投与用である。iNOS阻害剤の例としては、WO9313055、WO9830537、WO0250021、WO9534534およびWO9962875に記載されているものが挙げられる。CCR3阻害剤の例としては、WO0226722に記載されているものが挙げられる。一実施形態において、本発明は、特に吸入に適合した製剤の場合において、ホスホジエステラーゼ4阻害剤と組合せた、本発明の多形体及び塩の使用を提供する。本発明のこの態様において有用なPDE4特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが公知であり、またはPDE4阻害剤として作用することが発見されており、しかもPDE4阻害剤のみである任意の化合物であってよく、PDE4並びにPDEファミリーの他のメンバー、例えばPDE3およびPDE5なども阻害する化合物ではない。化合物としては、cis4シアノ4シクロヘキサン1カルボン酸、2カルボメトキシ4シアノ4シクロヘキサン1オンおよびcis4シアノ4シクロヘキサン1オール]が挙げられる。また、1996年9月3日に発行の米国特許第5552438号に開示されている、cis4シアノ434メトキシフェニルシクロヘキサン1カルボン酸およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態も挙げられる。別の化合物としては、Elbion製のAWD122811998、アブストラクトP98CAS参照番号2475840209;NCS613と呼ばれている9ベンジルアデニン誘導体;ChiroscienceandScheringPlough製のD4418;CI1018として同定され、Pfizerに帰属しているベンゾジアゼピンPDE4阻害剤;WO9916766においてKyowaHakkoによって開示されているベンゾジオキソール誘導体;KyowaHakko製のK34;Napp製のV11294A19981998、12アブストラクトP2393;BykGulden製のロフルミラストおよびプタラジノン;BykGuldenによって調製され、発表された、混合型PDE3PDE4阻害剤であるプマフェントリン、p9エトキシ12344a10bヘキサヒドロ8メトキシ2メチルベンゾc16ナフチリジン6イルNNジイソプロピルベンズアミド;AlmirallProdesfarmaで目下開発されているアロフィリン;Vernalis製のVM554UM565;またはT440162、およびT2585が挙げられる。さらなる化合物は、WO04024728、WO04056823およびWO04103998に開示されている。またさらなる化合物は、WO2005058892、WO2005090348、WO2005090353およびWO2005090354にも開示されている。抗コリン作動薬の具体例は、ムスカリン受容体においてアンタゴニストとして働く化合物、特に、M1もしくはM3受容体のアンタゴニスト、M1M3もしくはM2M3受容体のデュアルアンタゴニストまたはM1M2M3受容体のpanアンタゴニストである化合物である。吸入による投与のための例示的化合物としては、イプラトロピウム、オキシトロピウムおよびチオトロピウムが挙げられる。また注目すべきは、レバトロパートおよび国際公開第0104118号に開示されているLAS34273である。経口投与のための例示的化合物としては、ピレンゼピン、ダリフェナシン、オキシブチニン、テロジリン、トルテロジリン、オチロニウム、塩化トロスピウムおよびソリフェナシンが挙げられる。さらなる化合物が、参照により本明細書中に組み込まれるものとする国際公開第2005037280号、国際公開第2005046586号および国際公開第2005104745号に開示されている。本組み合わせとしては、以下:388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド;388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド;4ヒドロキシメチル12オキシエチル1アゾニアビシクロ222オクタンブロミド;および38メチル82オキシエチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミドが挙げられるが、これらに限定されない。他の抗コリン作動薬としては、例えば、以下:388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド;388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド;388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタン4メチルベンゼンスルホナート;88ジメチル32フェニル2エテニル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド;および/または88ジメチル32フェニル2エテニル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミドを含む、米国特許出願第60487981号に開示されている化合物が挙げられる。さらなる抗コリン作動薬としては、例えば以下:388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド;38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピオニトリル;8メチル38アザビシクロ321オクタン;38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピオンアミド;38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピオン酸;388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド;388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド;38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロパン1オール;Nベンジル38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピオンアミド;388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド;1ベンジル338メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピル尿素;1エチル338メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピル尿素;N38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピルアセトアミド;N38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピルベンズアミド;38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジチオフェン2イルプロピオニトリル;388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド;N38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピルベンゼンスルホンアミド;38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピル尿素;N38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピルメタンスルホンアミド;および/または322ジフェニル3アミノプロピル88ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミドを含む、米国特許出願第60511009号に開示されている化合物が挙げられる。さらなる化合物としては、以下:388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド;388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド;388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド;388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド;388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド;および/または322ジフェニル3アミノプロピル88ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミドが挙げられる。一実施形態において、本発明は、本発明の多形体または塩をH1アンタゴニストと共に含む組み合わせを提供する。H1アンタゴニストの具体例としては、限定するものではないが、アンレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジンが挙げられる。さらなる実施形態において、本発明は、本発明の多形体または塩をH3アンタゴニストと共に含む組み合わせを提供する。H3アンタゴニストの具体例としては、例えば、国際公開第2004035556号および国際公開第2006045416号に開示されている化合物が挙げられる。本発明の多形体および塩と組み合わせて使用しうる他のヒスタミン受容体アンタゴニストとしては、H4受容体のアンタゴニスト、例えば、Jablonowskiら、JMedChem46:39573960に開示されている化合物が挙げられる。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩をPDE4阻害剤と共に含む組み合わせを提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩をβ2アドレノレセプターアゴニストと共に含む組み合わせを提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩をコルチコステロイドと共に含む組み合わせを提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩を非ステロイド性GRアゴニストと共に含む組み合わせを提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩を抗コリン作動薬と共に含む組み合わせを提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩を抗ヒスタミン薬と共に含む組み合わせを提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩をPDE4阻害剤およびβ2アドレノレセプターアゴニストと共に含む組み合わせを提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩を抗コリン作動薬およびPDE4阻害剤と共に含む組み合わせを提供する。先に言及した組み合わせは、医薬組成物の形態での使用のために好都合に提示することが可能であり、従って、先に定義した組み合わせを製薬上許容しうる希釈剤または担体と共に含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を表す。かかる組み合わせの個々の成分は、別個のまたは組み合わせた医薬製剤の形で逐次または同時に投与してもよい。一実施形態においては、個々の成分を、組み合わせた医薬製剤の形で同時に投与する。既知治療薬の適切な用量は、当業者には容易に理解されよう。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩の組み合わせを別の治療上有効な薬剤と共に含む医薬組成物を提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩の組み合わせをPDE4阻害剤と共に含む医薬組成物を提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩の組み合わせをβ2アドレノレセプターアゴニストと共に含む医薬組成物を提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩の組み合わせをコルチコステロイドと共に含む医薬組成物を提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩の組み合わせを非ステロイド性GRアゴニストと共に含む医薬組成物を提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩の組み合わせを抗コリン作動薬と共に含む医薬組成物を提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩の組み合わせを抗ヒスタミン薬と共に含む医薬組成物を提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩の組み合わせをPDE4阻害剤およびβ2アドレノレセプターアゴニストと共に含む医薬組成物を提供する。従って本発明は、さらなる態様において、本発明の多形体または塩の組み合わせを抗コリン作動薬およびPDE4阻害剤と共に含む医薬組成物を提供する。次に、本発明を以下の非限定的実施例により説明する。実施例以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、当業者に本発明の多形、塩、組成物、および方法を調製および使用するための手引きを提供することを意図するものである。本発明の特定の実施形態を記載するが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更および修正をおこなうことができることが当業者に理解されるであろう。例えば化合物Xまたは化合物XAldrichのように、化合物または試薬の名称の後に商業的供給者の名称を記載する場合、これは化合物Xが名称を記載した商業的供給者などの商業的供給者から入手可能であることを意味する。本明細書に言及されない場合、その化合物または試薬は、SigmaAldrich、Lancaster、Fluorochem、TCI等などの一般的な供給者から購入することができる。化合物の名称は、化合物命名プログラム例えば、ACDNameBatchv90を用いて、命名すべき構造に一致するものを得た。一般的な実験の詳細液体クロマトグラフィー質量分析法LCMS分析を下に記載する方法のうちの1つを用いて実施した。方法A:LCMS機器は以下の物からなる:カラム:AcquityUPLCBEHC1817μm21mm×50mm、カラムオーブンを40°Cに調節する。溶媒A:水01ギ酸10mM酢酸アンモニウム溶媒B:MeCN水955005ギ酸インジェクション量:05μlインジェクション手法:パーシャルループオーバーフィルUV検出:220~330nmUVサンプリング速度:40ポイント秒MSスキャン範囲:100~1000amuMSスキャン速度:02秒スキャン、01秒のインタースキャンディレイを有するMSスキャン機能:正負切り替えを有するエレクトロスプレーサイクル時間:2分および30秒勾配:方法B:HPLC分析は、SunfireC18カラムを用いて30°Cで実施した。溶媒A01vvギ酸水溶液溶媒B01vvギ酸アセトニトリル溶液使用した勾配は以下の通りであった。UV検出は210nm~350nmの波長からの平均シグナルであり、質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。方法C:HPLC分析は、PhenomenexLumaC18を用いて40°Cで実施した。溶媒A005vvTFA水溶液溶媒B005vvTFAアセトニトリル溶液使用した勾配は以下の通りであった。UV検出の波長は検体に依存し、質量分析は正イオンエレクトロスプレーを使用して質量分析装置により記録した。方法D:HPLC分析は、PhenomenexLumaC18を用いて60°Cで実施した。溶媒A005vvTFA水溶液溶媒B005vvTFAアセトニトリル溶液使用した勾配は以下の通りであった。UV検出の波長は検体に依存し、質量分析は正イオンエレクトロスプレーを使用して質量分析装置により記録した。質量分析自動分取HPLC法化合物の精製に使用した質量分析自動分取HPLCの方法を下に記載する。方法A高いpHカラムの詳細:WatersXBRIDGEPrepC18カラム5umOBD使用した溶媒:Aアンモニア溶液によりpH10に調節された10mM炭酸水素アンモニウム水溶液Bアセトニトリル01アンモニア水溶液回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。UV検出は210nm~350nmの波長からの平均シグナルであった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。化合物Aの調製中間体及び実施例中間体16クロロ4ヨード11Hインダゾール方法A6クロロ4ヨード1HインダゾールをNNジメチルホルムアミドに溶解し、窒素雰囲気下、氷水浴中で冷却した。水素化ナトリウムを、温度を10°C未満に維持しながら少しずつ加えた。すべてを加えた後、反応混合物を20分間攪拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリドを15分間かけて滴下して加えた。反応液を一晩放置して室温に温めた後、氷水上に注いだ。沈殿した生成物を濾過により回収し、水により洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥して、表題の化合物を得た。LCMS:Rt138分、MH419。方法B6クロロ4ヨード1HインダゾールのTHF溶液を攪拌して、水素化ナトリウム、次いでテトラnブチルアンモニウムビスルフェートを、窒素雰囲気下、20±3°Cで加えた。混合物を20±3°Cで1時間3分間攪拌した後、ベンゼンスルホニルクロリドを、内部温度を25°C未満に維持するような速度で加えた。残ったベンゼンスルホニルクロリドをTHFにより容器にすすぎ入れた後、混合物を1時間10分間攪拌した。混合物を5°C未満に冷却し、水を、5±3°Cよりも低い内部温度を維持するような速度で加えた後、混合物を0~5°Cで1時間20分間攪拌した。固体を減圧濾過により回収し、水により洗浄し、吸引乾燥した後、さらに一晩、窒素抽気しながら40°C±3°Cで減圧乾燥して、表題の化合物を得た。LCMS:Rt628分、MH419。方法Cすべての重量、体積および当量は6クロロ4ヨード1Hインダゾールに対するものである。6クロロ4ヨード1Hインダゾール、ナトリウムヒドロキシドおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウムをTHF中で、窒素雰囲気下、20±3°Cで1時間攪拌する。混合物を15±3°Cに冷却し、ベンゼンスルホニルクロリドを、反応温度を25°C未満に維持しながら20分間かけて滴下して加え、THFにより洗い入れる。次に、得られる混合物を窒素雰囲気下、20±3°Cで、少なくとも1時間攪拌した後、HPLCにより反応の終了を確認する。次に、反応混合物を、0±3°Cに冷却した025M塩酸溶液に、水性懸濁液の温度を20°C未満に維持しながら15分間かけて加える。これを025M塩酸溶液により洗い入れる。次に、得られた橙色の懸濁液を2±3°Cで少なくとも1時間攪拌する。固体を濾過し、水により洗浄し、20分間吸引乾燥した後、高減圧下、40°Cで一定のプローブ温度になるまで乾燥して、6クロロ4ヨード11Hインダゾールを橙色の固体として得る。中間物質26クロロ141Hインダゾール6クロロ4ヨード11Hインダゾール、テトラキスパラジウム、キシレン、トリエチルアミンおよびヘキサメチル二スズを150°Cに2時間加熱した。反応混合物を熱いままセライトで濾過し、さらなるキシレンにより洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンと共に摩砕し、沈殿を濾過により回収し、真空オーブン中で乾燥して、表題の化合物を得た。LCMS:Rt151分、MH457。中間物質3aエチル26クロロ11Hインダゾール4イル13オキサゾール5カルボキシレート4つのバッチで、テトラキスパラジウム、エチル2クロロ13オキサゾール5カルボキシレートおよびヨウ化銅を6クロロ141HインダゾールのNNジメチルホルムアミド溶液に加えた。バッチのうちの3つにおいて、テトラキスパラジウム、エチル2クロロ13オキサゾール5カルボキシレートおよびヨウ化銅を6クロロ141HインダゾールのNNジメチルホルムアミド溶液に加えた。4番目のバッチにおいて、テトラキスパラジウム、エチル2クロロ13オキサゾール5カルボキシレートおよびヨウ化銅を6クロロ141HインダゾールのNNジメチルホルムアミド溶液に加えた。それぞれのバッチをマイクロ波照射下、100°Cで30分間加熱攪拌した。混合物を室温に冷却し、沈殿した生成物を合わせてジエチルエーテルに懸濁し、濾過により回収し、さらなるジエチルエーテルにより洗浄した後、真空オーブン中で72時間乾燥した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、セライトを通し、さらなるジクロロメタンで溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させて表題の化合物を淡橙色の固体として得た。LCMS:Rt138分、MH432。中間物質3bメチル26クロロ11Hインダゾール4イル13オキサゾール5カルボキシレート6クロロ4ヨード11Hインダゾールのトルエン溶液を窒素雰囲気下、20±3°Cで攪拌して、トリエチルアミンを加えた。トルエン中のヘキサメチル二スズを加え、それに続きトルエン、次いでテトラキスパラジウムを加えた。反応混合物を120°Cに加熱し、この温度で3時間攪拌した。混合物を20±3°Cに冷却し、濾過した後、トルエンにより洗浄した。濾液を5μmDominickhunterインラインフィルターを通して清潔な容器に移し、さらなるトルエンによりすすいだ。次に、バッチを50KF水溶液により洗浄し、水性スラリーを濾過し、濾液を再度有機相と合わせた。水層を分離し、有機層を50KF水溶液、次いで水により順に洗浄した。有機層をDMPUにより希釈した後、減圧蒸留により約54体積に濃縮した。得られた溶液にヨウ化銅、次いでメチル2クロロ13オキサゾール5カルボキシレートを20±3°Cで加えた。溶液を減圧および窒素パージにより脱ガスした。テトラキスパラジウムを加え、混合物を脱ガスした後、85~90°Cに10時間加熱した。混合物をDMSOにより希釈し、20±3°Cに冷却した後、水を約1体積ずつ、結晶化が開始されるまで約15分かけて加えた。得られた懸濁液を20°C±3°Cで15時間熟成した。固体を減圧濾過により回収し、水により洗浄し、吸引乾燥した後、さらに窒素抽気しながら45°C±5°Cで一晩減圧乾燥して、表題の化合物を得た。LCMS:Rt608分、MH418。中間物質426クロロ11Hインダゾール4イル13オキサゾール5イルメタノール方法Aエチル26クロロ11Hインダゾール4イル13オキサゾール5カルボキシレートのジクロロメタン溶液をオーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れて25°Cに冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリドを滴下して加えて、反応液を20°Cで3時間攪拌した。酒石酸ナトリウムカリウムの10水溶液を加えて、反応混合物を5分間攪拌した。沈殿した固体を濾過して、酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離して水層をさらなる酢酸エチルにより洗浄した。有機層を合わせて乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色の固体として得た。LCMS:Rt109分、MH390。残った濾液の大部分を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離して、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させて、表題の化合物を黄色の固体として得た。LCMS:Rt109分、MH390。方法Bエチル26クロロ11Hインダゾール4イル13オキサゾール5カルボキシレートのTHF溶液を窒素雰囲気下、氷浴中で攪拌し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液を加えた。反応混合物を0°Cで2時間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物を加えて、混合物を室温で1時間攪拌した後、濾過し、THFにより洗浄し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。LCMS:Rt220分、MH390。方法Cエチル26クロロ11Hインダゾール4イル13オキサゾール5カルボキシレートのTHF溶液を窒素雰囲気下、0±3°Cで攪拌し、約13Mのジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液を加えた。反応混合物を0±3°Cで30分間攪拌した後、THFにより希釈した。硫酸ナトリウム十水和物を、温度を5°C未満に維持しながら加えた。混合物を0±3°Cで10分間攪拌した後、20±3°Cに温め、この温度に1時間保った。懸濁液を濾過し、THFにより洗浄し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。LCMS:Rt518分、MH390。方法Dすべての重量、体積および当量は、6クロロ4ヨード11Hインダゾールに対するものである。塩化亜鉛をテトラヒドロフランに入れ、0~5°Cに冷却する。エチルオキサゾール5カルボキシレートのテトラヒドロフラン溶液を容器に加える。懸濁液を窒素雰囲気下で10°Cに冷却し、ビスリチウムアミドの1Mテトラヒドロフラン溶液を、温度を10°Cに維持しながら15分間かけて加える。得られる溶液を窒素雰囲気下、10°Cで1時間攪拌する。溶液に6クロロ4ヨード11Hインダゾールおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム混合物は真空窒素により3回脱ガスされているを加えた後、60°Cに少なくとも6時間加熱する。次に、反応の終了をHPLCにより確認する。反応溶液を0°Cに冷却して、25wwのジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液を、温度を5°C未満に維持しながら加える。次に、得られる反応溶液を0°Cで少なくとも1時間攪拌する。次に、反応の終了をHPLC一般により確認する。反応混合物を、クエン酸の水溶液に、0°Cで約1時間かけて少しずつ加える。得られた溶液を20°Cで15分間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水により洗浄し、多孔度4のシンターで濾過する。次に、有機層を減圧下で蒸発させて2~3体積まで減少させ、ジメチルスルホキシドを加え、溶液を減圧下で蒸発させて、他の溶媒を完全に除去する。溶液に、45°Cで水を30分かけて滴下して加え、得られる反応混合物を3時間かけて20°Cに冷却し、20°Cで少なくとも15時間攪拌する。生成物を濾過し、ジメチルスルホキシド:水の溶液により洗浄し、次に水により洗浄した後、高減圧下、60°Cで一定のプローブ温度になるまで乾燥して、1Hインダゾール4イルオキサゾール5イルメタノールをベージュ色の固体として得る。中間物質54513オキサゾール2イル6クロロ11Hインダゾール方法A26クロロ11Hインダゾール4イル13オキサゾール5イルメタノールを無水ジクロロメタンに溶解し、四臭化炭素を加えた。反応混合物を0°Cに冷却し、トリフェニルホスフィンのジクロロメタン溶液を滴下して加えた。室温に温めた後、さらに3時間攪拌し、溶媒を減圧下で部分的に除去し、溶液を直接シリカゲルクロマトグラフィーにより、0~100酢酸エチルジクロロメタンで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて、表題の化合物をクリーム色の固体として得た。LCMS:Rt370分、MH454。方法Bトリフェニルホスフィンジブロミドを、0°Cで26クロロ11Hインダゾール4イル13オキサゾール5イルメタノールのジクロロメタン懸濁液に加えた。反応混合物を反応が終了するまで0°Cで攪拌した。水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、混合物を攪拌した後、分離した。水層をさらなるジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて水により洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮乾固した後、メタノールに再溶解した。30分間攪拌した後、得られた白色の懸濁液を濾過し、固体を減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体として得た。LCMS:Rt257分、MH452454。方法Cトリフェニルホスフィンジブロミドを、窒素雰囲気下、10±3°Cで攪拌した26クロロ11Hインダゾール4イル13オキサゾール5イルメタノールのジクロロメタン懸濁液に加えた。反応混合物を10±3°Cで20分間攪拌した。水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、混合物を攪拌した後、分離した。水層をさらなるジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて水により洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮乾固した後、メタノールに再溶解した。5時間攪拌した後、得られた白色の懸濁液を濾過し、メタノールにより洗浄し、固体を減圧下40±5°Cで減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体として得た。LCMS:Rt640分、MH453455。方法Dすべての重量、体積および当量は、1Hインダゾール4イルオキサゾール5イルメタノールに対するものである。1Hインダゾール4イルオキサゾール5イルメタノールおよびトリフェニルホスフィンジブロミドをジクロロメタン中、窒素雰囲気下、20°Cで1時間攪拌する。次に、反応の終了をHPLCにより確認する。反応が終了した後、メタノールを反応液に加えて激しく攪拌しながら、8ww炭酸水素ナトリウム溶液を15分間かけて滴下して加える水層のpH7を確認する。混合物を30°Cに加熱して、一緒に10分間攪拌した後に分離し、水層をジクロロメタンで逆抽出し、ジクロロメタン層を合わせて水により洗浄する。次に、ジクロロメタン溶液を減圧下で蒸発させて約4体積に減少させる。溶液にメタノールを加え、溶液を260mbarの減圧下、20°Cで蒸発させて、残留するジクロロメタンを約15体積まで除去する。次に、懸濁液を20°Cで少なくとも6時間攪拌する。固体を濾過し、メタノールにより洗浄し、20分間吸引乾燥した後、高減圧下、30°Cで一定のプローブ温度になるまで乾燥して、521Hインダゾール4イルオキサゾールをベージュ色の固体として得る。中間物質6a6クロロ426ジメチル4モルホリニルメチル13オキサゾール2イル11Hインダゾール4513オキサゾール2イル6クロロ11Hインダゾールをジクロロメタンに溶解し、26ジメチルモルホリンを加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、溶媒を窒素気流下で除去した。得られた黄色の固体をジクロロメタンに溶解して水により洗浄した。層を分離して疎水性フリット、有機層を減圧下で蒸発させ、表題の化合物を淡黄色の固体として得た。LCMS:Rt086分、MH487。1HNMRδ893833804800798762751715367375366279272186116。適当なアミンを用いて同様に下記を調製した:中間体6b方法B22±3°Cにて窒素下で撹拌しながら、ジクロロメタン25L中の45ブロモメチル13オキサゾール2イル6クロロ1フェニルスルホニル1Hインダゾール2501gの懸濁液に、イソプロピルピペラジン165mlを添加した。反応混合物を22±3°Cにて125時間撹拌した後、水25Lを加え、その混合物を撹拌した後、分離した。水層をさらにジクロロメタン05Lで抽出し、有機層を合わせて、水25Lで洗浄した。層を分離して、有機層を真空下で濃縮乾固し、標記の化合物が黄色の固形物として与えられた2746g。LCMS方法B:Rt333分、MH500。方法C重量、容積、および当量はすべて、5ブロモメチル26クロロ1フェニルスルホニル1Hインダゾール4イルオキサゾールに対するものであるアッセイについて補正される。DMSO7容、70mlおよびイソプロピルピペラジン15当量、0387重量、0431容、431ml、387gを汚れのない容器に入れる。5ブロモメチル21Hインダゾール4イルオキサゾール、1重量を5回に分けて20°Cにて1時間かけて添加し、混合物を1時間撹拌する。混合物を50°Cに加熱して1時間おいた後、出発材料の消費についてHPLCでチェックする。トリエチルアミン5メチルオキサゾールに対するものである。DMSO77重量、231gを汚れのない容器に入れ、続いて26クロロ1フェニルスルホニル1Hインダゾール4イル54イソプロピルピペラジン1イルメチルオキサゾール1重量、30gを入れる。そのバッチを、完全な溶解が観察されるまで75°Cに加熱し、それから混合物を濾過してDMSO11重量、33g、あらかじめ75°Cに加熱でライン洗浄する。混合物を2時間かけて20°Cに冷却し、さらに2時間おいてから濾過する。ケーキをDMSO22重量、66g、次いで31、水:アセトン3×2容、3×60mlで洗浄する。生成物をフィルター上で風乾し、一定の重量温度となるまで60°Cにて真空乾燥し、26クロロ1フェニルスルホニル1Hインダゾール4イル54イソプロピルピペラジン1イルメチルオキサゾールが灰白色の固形物として与えられる。中間体761Hインドール4イル4541メチルエチル1ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1フェニルスルホニル1Hインダゾール方法A水27Lに溶解した炭酸水素ナトリウム2280g溶液を、室温にて窒素下で、イソプロパノール27L中の6クロロ4541メチルエチル1ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1フェニルスルホニル1Hインダゾール2712gおよび44455テトラメチル132ジオキサボロラン2イル1Hインドール2632g、ApolloScientificLimitedより入手の懸濁液に、撹拌しながら添加した。排気および窒素フラッシュにより脱気した後、2ジメチルアミノ2ビフェニリルパラジウムIIクロリドジノルボルニルホスフィン複合体2983gを添加した。混合物を再度脱気した後、90±3°Cに加熱し、この温度で2時間保持した。混合物を25分間かけて20±5°Cに冷却し、この温度で一晩おいた。得られた懸濁液を濾過し、水135Lで洗浄した後、トルエン4×135Lでスラリーとした。固形物を50°Cにて真空乾燥し、標記の化合物が灰色の固形物3027gとして与えられた。LCMS方法B:Rt320分、MH581。方法B重量、容積、および当量はすべて、221Hインドール重量、容積、および当量はすべて、4ブロモインドールに対するものである。トルエンで洗浄する。その後、暗褐色の溶液を真空下1Hインドールがベージュ色の固形物として与えられる。再結晶化重量、容積、および当量はすべて、41Hインドールに対するものである。イソプロパノール6容、472重量、543kgを汚れのない容器に入れ、次に41Hインドール1重量、115kgを入れて、混合物を撹拌し、40分間加熱還流する82°C。バッチを70±3°Cに冷却し、温度を70±3°Cに維持しながら1時間かけてペリスタポンプを用いて水6容、6重量、69kgを加える。内容物を70±3°Cで60分おいてから2時間かけて20°Cにて冷却する。スラリーを20°Cにて少なくとも6時間おく。ケーキを11IPA水2容、23Lおよび13IPA水2容、23Lで洗浄し、一定温度となるまで60°Cで真空乾燥し、41Hインドールが白色固形物として与えられる。実施例1641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾール方法A6クロロ41ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル11Hインダゾール97mg、0194mmol、41Hインドール613mg、0252mmol、FrontierScientificEuropeより入手可、クロロ2’2ビフェニリルパラジウムビシクロ221ヘプタ2イルビシクロ221ヘプタ2イルホスファン1087mg、0019mmol、およびリン酸三カリウム124mg、0582mmolを14ジオキサン1mlおよび水01ml中に溶解し、BiotageInitiatorマイクロウェーブ内で30分間100°Cに加熱した。追加の41Hインドール613mg、0252mmolおよびクロロ2’2ビフェニリルパラジウムビシクロ221ヘプタ2イルビシクロ221ヘプタ2イルホスファン5mgを添加し、反応液を110°Cで30分加熱した後、140°Cで30分加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中025メタノールで溶出して、精製した。適当な画分を合わせて濃縮し、褐色固形物が与えられたが、これをMeOHDMSO1ml、11、vvに溶解し、MDAPで精製した方法A。適当な画分を真空濃縮し、標記化合物が白色固形物として与えられた30mg。LCMS方法A:Rt057分、MH441。方法B6クロロ41ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル11Hインダゾール7517g、150mmol、41Hインドール731g、301mmol、炭酸水素ナトリウム379g、451mmol、およびクロロ2’2ビフェニリルパラジウムビシクロ221ヘプタ2イルビシクロ221ヘプタ2イルホスファン843g、1503mmolを、窒素パージした14ジオキサン1200mlおよび水300ml中に懸濁した。反応容器を、オーバーヘッドスターラーで撹拌しながら5回交互に真空下および窒素下においた後、最後に窒素雰囲気下におき、25時間120°Cに加熱した。反応混合物を45°Cに冷却した後、2M水酸化ナトリウム水溶液376mL、752mmolで処理した。45°Cにて一晩約13時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、DCM600mlおよび水400mlを添加した。層分離し、水層をDCM:14ジオキサン11で再抽出した。ブラインを添加して、混合物をセライトで濾過し、DCM:14ジオキサン11で洗浄した。層を分離し、有機層に2MHCl100mlを加えた。混合物を再度セライトで濾過して、500ml2MHClで洗浄し、洗浄液は分けておいた。次に濾液の層を分離し、有機層を、セライトからの酸洗浄液で洗浄した。層分離し、酸性の水層を合わせた。これを次に2x500mlDCMで逆洗浄した;洗浄ごとにセライト濾過が必要であった。次に酸性の水層に最後のセライト濾過を行って、セライトパッドを150mlの2MHClで洗浄した。酸性水層をビーカー5000mlに移し、激しく撹拌しながら2MNaOHを加え、混合物をpH1011の塩基性とした。その後、混合物を14ジオキサンDCM115×500mlで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して蒸発させて、50°Cにて一晩真空乾燥させた褐色の泡状物が得られた。この材料を3バッチに分け、各バッチを逆相カラムクロマトグラフィー3×19kgC18カラムで精製したが、これはDMFTFA11、30ml中としてロードし、その後、水025TFA中340MeCNで溶出した注記:カラム2および3は、10MeCNから始まる異なる濃度勾配を用いた。適当な画分を合わせ、アセトニトリルを真空下で除去し、撹拌溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって、酸性の水層をpH10まで塩基性化した。得られた固形物を濾過により集め、水で洗浄した後、65°Cにて一晩真空乾燥して、標記の化合物が淡褐色の泡状物として与えられた。LCMS方法A:Rt068分、MH441。1HNMRd13411135859807790751744732727721661658373264236097090方法Cテトラヒドロフラン60Lおよび水30ml中に懸濁した641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル11Hインダゾール3007gおよび臭化セチルトリメチルアンモニウム93gに、水酸化カリウム1456gを、室温にて窒素下で撹拌しながら添加した。混合物を17時間加熱還流した後2025°Cに冷却した。酢酸エチル30Lおよび水30Lを添加し、10分間撹拌した後、分離した。有機層は塩酸1M、1×30L、2×15Lで抽出し、酸性抽出物を合わせて、飽和炭酸ナトリウム溶液21Lの添加により約pH8まで塩基性化した。30分間おいた後、得られた懸濁液を濾過して、水100mlで洗浄し、固形物を65°Cで真空乾燥して、標記化合物が淡黄色の固形物として与えられた1279g。LCMS方法B:Rt244分、MH441。方法D重量、容積、および当量はすべて、211Hインダゾール4イル5メチルオキサゾールに対するものである。211Hインダゾール4イル5メチルオキサゾール1重量、1当量、501g、およびCTAB臭化セチルトリメチルアンモニウム0031重量、005当量、155gを2メチルテトラヒドロフラン10容、501L中に懸濁したものに、水酸化カリウム0483重量、5当量、242gを添加したのち、反応が終了するまで少なくとも4時間加熱還流する79°C。混合物を50°Cに冷却し、50°Cにて水2×10容、2×5Lで洗浄する。溶液を、50°Cである間に2メチルテトラヒドロフラン5容、25Lで希釈して濾過し、沈殿したパラジウム残渣を除去する。次に有機溶液を蒸留して100mbar、20°C2容1Lにまで減らし、2メチルテトラヒドロフラン1容、05Lおよび3ペンタノン3容、15Lで希釈して、2容1Lとなるまで蒸留する100mbar、30°C。溶液を再度3ペンタノン3容、15Lで希釈し、2容1Lになるまで蒸留する80mbar、25°C。溶液をまたあらためて3ペンタノン3容、15Lで希釈し蒸留して100mbar、30°C3容15Lとする。懸濁液を1時間かけて20°Cに冷却し、少なくとも2時間20°Cにおく。生成物を真空濾過して、3ペンタノン1容、05Lで洗浄し、60°Cで真空乾燥すると、21Hインダゾール4イル5メチルオキサゾールが淡褐色の固形物として与えられる。化合物Aの多形体の調製641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾール25gをジメチルホルムアミドDMF、240mlに溶解し、濾過した細孔4フィルター。DMF10mlをライン洗浄液として用いてガラス製品を洗浄し、濾過した。材料を14×1718ml注入、および約10mlの最終注入でクロマトグラフ分析した。641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾールを含有する画分を40°Cで減圧濃縮した。得られた固形物を濾過して水100mlで洗浄し、60°Cで一晩真空乾燥した。クロマトグラフィー条件:HPLCシステムVarianSD1カラム:PhenomenexLunaC18、50x243mm溶出液A:01M酢酸アンモニウム、088アンモニアでpH80に調整溶出液B:アセトニトリル検出器:350nmrange12注入:約1718ml溶液DMF中1g10mlDMF予想されるスペクトルと一致するNMR:NMR13421135860808791748732724661373258245094245ppmの幅広いシングレットは残存する脂肪族プロトンの一部を含む可能性がある;しかしながら、積分はDMSOd5ピークとのオーバーラップのため正確であるとは思えない。残存する脂肪族プロトンはDMSOd5ピークの下にある可能性が高い。化合物Aの塩およびそれらの多形体の調製トシル酸塩641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾール15013gをアセトニトリル10ml中に懸濁し、撹拌した。それとは別に、pトルエンスルホン酸一水和物6705mg、105当量をアセトニトリル5ml中に溶解し、添加した。ただちに粘着性の沈殿が生じたが、これを超音波処理して粉砕し、固体塊を流動化した。懸濁液に結晶トシル酸塩の種を入れ、一晩撹拌しておいた。固形物を分離し、50°Cで真空乾燥した。予想されるスペクトルと一致するNMRスペクトル:NMR13451137892864811794748743724712661397342313254228123ここでは見られない脂肪族プロトンはDMSOd5ピークの下にある可能性が高い。トシル酸塩の種結晶は、以下の方法により調製することができる:641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾール01003gをアセトニトリル15ml中に懸濁して撹拌した。それとは別に、トルエンスルホン酸一水和物456mg、105当量をアセトニトリル05ml中に溶解して641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾールの懸濁液に添加した。粘着性の沈殿が生じたが、これを約10分間撹拌しておいた。サンプルを約50°Cに加熱し、ほとんど見た目に影響を与えずに超音波処理した。固形物を、スパチュラを用いて手作業で激しく動かして可動性とし、4日間室温で撹拌した。固形物を濾過し、吸引乾燥した。ヘミフマル酸塩641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾールおよびフマル酸2172mg、056当量をIMS15ml中に懸濁し、室温にて一晩撹拌した。スラリーを濾過して吸引乾燥した後、50°Cにて一晩真空乾燥した。予想されるスペクトルと一致するNMRNMR13471137860808792748734724661656376274258100258ppmの幅広いシングレットは残存する脂肪族プロトンを含んでいる可能性が高い;しかしながら積分は、DMSOd5ピークとの重複のため正確であるとは考えられない。ヘミコハク酸塩方法A工業用変性アルコールIMS、1mlを641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾールに添加し、撹拌した。それとは別に、コハク酸283mg、105当量をIMS1ml中に溶解した後、641ピペラジニルメチル13オキサゾール2イル1Hインダゾール懸濁液に添加し、室温にて週末の間約72時間撹拌した。固形物を濾別し、IMS約1mlで洗浄した後50°Cにて真空乾燥した。予想されるスペクトルと一致するNMR:NMR13421136861809792748734725662376267240098ここには見られない脂肪族プロトンは、DMSOd5ピークの下にある可能性が高い。方法B重量、容積、および当量はすべて21Hインダゾール4イル5メチルオキサゾールに対するものである。21Hインダゾール4イル5メチルオキサゾール1重量、440gおよびコハク酸014重量、052当量、616gの混合物を2025°CにてDMSO29容、128L中で撹拌する。得られた透明な溶液を、5μmDomnickhunterインラインフィルターを通して結晶化容器に移した後、ラインをさらにDMSO01容、44mlで洗浄する。その溶液にメタノール1容、440mlを10分にわたって前記フィルターを通して加えた後、メタノール005容、22ml中の21Hインダゾール4イル5メチルオキサゾールヘミコハク酸塩0005重量、22gのスラリーを加える。懸濁液を2025°Cにて3時間おいた後、メタノール3容、132Lを、約1時間にわたって前記フィルターを通して添加し、スラリーをこの温度でさらに少なくとも16時間おく。得られた固形物を濾過し、あらかじめ濾過したメタノールで洗浄2×10容、2×44Lした後、05時間吸引乾燥する。バッチを一定のプローブ温度となるまで5055°Cで真空乾燥し、21Hインダゾール4イル5メチルオキサゾール、ヘミコハク酸塩が灰白色固形物として与えられる。水分量ヘミコハク酸塩の水分量は、米国薬局方USPWaterDetermination、英国薬局方BPDeterminationofWater、ヨーロッパ薬局方PhEurWaterMicroDeterminationおよび日本薬局方の水分測定法カールフィッシャー法に連携したカールフィッシャー電量滴定法により測定した。2回の測定値の平均に基づいて、ハイドラナールクーロマットHydranalCoulomatAK試薬および110°Cにセットされたオーブン温度を用いた固体オーブン電量法により、18の水分量が観測された。化合物Aの多形体および化合物Aの塩の多形体に関する粉末X線回折データは、X’Celerator検出器を用いたPANalyticalX’PertPro粉末回折計で得られた。取得条件は以下の通りとした:放射線:CuKα、発生装置電圧:40kV、発生装置電流:45mA、開始角度:20°2θ、終了角度:400°2θ、ステップサイズ:00167°2θ、ステップごとの時間:3175秒。サンプルは、シリコンウェハーゼロバックグラウンドプレート上に数ミリグラムの試料を載せて調製し、粉末の薄層が得られた。化合物Aの多形体XRPDデータを図1に示す。固体の形に特徴的なXRPD角度およびd結晶面間隔を表1にまとめる。ピークの位置はHighscoreソフトウェアを用いて測定した。化合物Aのトシル酸塩の多形体XRPDデータを図2に示す。固体の形に特徴的なXRPD角度およびd結晶面間隔を表2にまとめる。ピーク位置はHighscoreソフトウェアを用いて測定した。化合物Aのヘミフマル酸塩の多形体XRPDデータを図3に示す。固体の形に特徴的なXRPD角度およびd結晶面間隔を表3にまとめる。ピーク位置はHighscoreソフトウェアを用いて測定した。化合物Aのヘミコハク酸塩の多形体XRPDデータを図4に示す。固体の形に特徴的なXRPD角度およびd結晶面間隔を表4にまとめる。ピーク位置はHighscoreソフトウェアを用いて測定した。