"薬物アルカリ性pHを有する液体媒体中に少なくとも1種のスルフヒドリル基含有化合物を含む第1の成分であって、スルフヒドリル基含有化合物が式化合物1m式中、m≧2であるによって与えられる成分および中性もしくは酸性のpHを有する液体媒体中に、または粉末形態のいずれかで少なくとも1種のスルフヒドリル反応基含有化合物を含む第2の成分であって、スルフヒドリル反応基含有化合物が式化合物2Yn式中、Yはスルフヒドリル反応基であり、かつn≧2であるによって与えられる成分を含む、インビボ投与のための生体適合性ゲル形成薬物送達組成物であって、第1の成分および第2の成分の少なくとも1つがポリアルキレンオキシドであり、かつ成分が一緒に混合されて1分間未満でゲルを形成する場合に、スルフヒドリル基およびスルフヒドリル反応基が互いに反応してそれらの間に共有結合を形成する、組成物。mおよびnが各々4である、請求項1記載の組成物。mおよびnが各々12である、請求項1記載の組成物。第1の成分がポリアルキレンオキシドである、請求項1記載の組成物。第2の成分がポリアルキレンオキシドである、請求項1記載の組成物。第1の成分および第2の成分がポリアルキレンオキシドである、請求項1記載の組成物。ポリアルキレンオキシドがポリエチレングリコールである、請求項6記載の組成物。第1の成分または第2の成分の一方のみがポリアルキレンオキシドである、請求項1記載の組成物。成分の一方がポリアルキレンオキシドであり、他方の成分は機能的に活性化された、ポリマーではないスクシンイミジルまたはマレイミジル化合物である、請求項8記載の組成物。共有結合がチオエステル結合である、請求項1記載の組成物。共有結合がチオエーテル結合である、請求項1記載の組成物。共有結合がスルフヒドリル結合である、請求項1記載の組成物。薬物が疎水性である、請求項1記載の組成物。薬物が血管形成阻害剤である、請求項1記載の組成物。薬物が5リポキシゲナーゼの阻害剤またはアンタゴニストである、請求項1記載の組成物。薬物がケモカイン受容体アンタゴニストである、請求項1記載の組成物。薬物が細胞周期阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。細胞周期阻害剤が微小管安定剤である、請求項17記載の組成物。微小管安定剤がパクリタキセル、ドセタキセル、またはペロルシドAである、請求項18記載の組成物。細胞周期阻害剤がタキサンである、請求項17記載の組成物。タキサンがパクリタキセルまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項18記載の組成物。細胞周期阻害剤が代謝拮抗物質、アルキル化剤、またはビンカアルカロイドである、請求項17記載の組成物。ビンカアルカロイドがビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、またはそれらの類似体もしくは誘導体である、請求項22記載の組成物。細胞周期阻害剤がカンプトテシンまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項17記載の組成物。細胞周期阻害剤が、ミトキサントロン、エトポシド、5フルオロウラシル、ドキソルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンC、CDK2阻害剤、またはそれらの類似体もしくは誘導体からなる群より選択される、請求項17記載の組成物。薬物がサイクリン依存性プロテインキナーゼ阻害剤またはそれらの類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がEGFキナーゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がエラスターゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がXa因子阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がフィブリノーゲンアンタゴニストまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がグアニル酸シクラーゼ刺激剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物が熱ショックタンパク質90アンタゴニストまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がHMGCoA還元酵素阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がIKK2阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がIL1、ICE、またはIRAKアンタゴニストまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がIL4アゴニストまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物が免疫調節性ラパマイシン、タクロリムス、エベロリムス、またはビオリムスbiolimusまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がロイコトリエン阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がMCP1アンタゴニストまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がMMP阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がNFκB阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がNOアンタゴニストまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がP38MAPキナーゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がホスホジエステラーゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がTGFβ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がトロンボキサンA2アンタゴニストまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がTNFaアンタゴニスト、TACE、またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がチロシンキナーゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がビトロネクチン阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物が線維芽細胞増殖因子阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がプロテインキナーゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がPDGF受容体キナーゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物が内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がレチノイン酸受容体アンタゴニストまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物が血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がフィブリノーゲンアンタゴニストまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物が抗真菌剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がビスホスホネートまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がホスホリパーゼA1阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がヒスタミンH1H2H3受容体アンタゴニストまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がマクロライド系抗生物質またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がGPIIbIIIa受容体アンタゴニストまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がエンドセリン受容体アンタゴニストまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニストまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がエストロゲン受容体因子またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がソマトスタチンまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がJNKキナーゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がメラノコルチンまたはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がrafキナーゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がリシルヒドロキシラーゼ阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。薬物がIKK12阻害剤またはその類似体もしくは誘導体である、請求項1記載の組成物。抗炎症剤、抗血栓剤、抗生物質、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1記載の組成物。薬物がさらにポリマーを含む、請求項1記載の組成物。乳酸、グリコール酸、Dラクチド、Lラクチド、DLラクチド、グリコリド、εカプロラクトン、トリメチレンカーボネート、14ジオキサン2オン、または15ジオキセパン2オンのモノマーの残基単位の1つまたは複数を含むポリマーまたはコポリマーである、請求項76記載のポリマー。AB、ABA、またはBABのブロックコポリマーであり、ここでAがポリであり、かつBが分解可能なポリエステルである、請求項77記載のポリマー。ポリ、ポリ、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、またはそれらのモノアルキルエーテルである、請求項78記載のポリ。ポリマーがミクロスフェアの形態である、請求項76記載の組成物。ポリマーがナノスフェアの形態である、請求項76記載の組成物。ポリマーがミセルの形態である、請求項76記載の組成物。薬物が非ポリマー性担体をさらに含む、請求項1記載の組成物。薬物が第2の担体と混合されて薬物担体を供給する疎水性薬物であり、薬物担体が第1の成分と混合されて薬物担体第1の成分を供給し、薬物担体第1の成分が水性緩衝溶液中に懸濁される、請求項1記載の組成物。薬物が親水性である、請求項1記載の組成物。薬物が第2の担体と混合されて薬物担体を供給する親水性薬物であり、薬物担体が第1の成分と混合されて薬物担体第1の成分を供給し、薬物担体第1の成分が水性緩衝溶液中に懸濁される、請求項1記載の組成物。第1の成分が、リン酸緩衝液および炭酸緩衝液の混合物を含む緩衝液溶液中に懸濁される、請求項1記載の組成物。第2の成分がスクシンイミジルポリアルキレンオキシドおよびマレイミジルポリアルキレンオキシドの混合物を含む、請求項2記載の組成物。以下の段階を含む、組織を処置するための方法アルカリ性pHを有する液体媒体中に少なくとも1種のスルフヒドリル基含有化合物を含む第1の成分を組織部位に投与する段階であって、ここでスルフヒドリル基含有化合物が式化合物1m式中、m≧2であるによって与えられる、段階ならびに中性もしくは酸性のpHを有する液体媒体中に、または粉末形態のいずれかで少なくとも1種のスルフヒドリル反応基含有化合物を含む第2の成分を組織部位に同時にまたは引き続いて投与する段階であって、ここでスルフヒドリル反応基含有化合物が式化合物2Yn式中、Yはスルフヒドリル反応基であり、n≧2であるによって与えられ、かつ第1の成分および第2の成分の少なくとも1つがポリアルキレンオキシドである、段階ならびに組織部位に薬物を同時にまたは引き続いて投与する段階ならびにスルフヒドリル基およびスルフヒドリル反応基を互いに反応させて、それらの間に共有結合を形成して1分間未満でゲルを形成する段階。以下を含む、ゲル化時間が1分間未満であるインビボ投与のための生体適合性ゲル形成薬物送達組成物:pH8~105の間のpHを有する液体媒体中のポリアルキレンオキシド4および薬物ならびに酸性pHを有する液体媒体中の、ポリアルキレンオキシドY4式中、Yはスクシンイミジルである。以下を含む、ゲル化時間が1分間未満であるインビボ投与のための生体適合性ゲル形成薬物送達組成物:アルカリ性pHを有する液体媒体中のポリアルキレンオキシド12および薬物ならびに酸性pHを有する液体媒体中の、ポリアルキレンオキシドY12式中、Yはスクシンイミジル基またはマレイミジル基である。式コアm式中、m≧2であるによって与えられる、酸性pHを有する液体媒体中のスルフヒドリル基含有ポリアルキレンオキシド;アルカリ性pHを有する緩衝溶液ならびにポリアルキレンオキシドおよびまたは緩衝溶液と混合される薬物を含む、インビボ投与のための生体適合性ゲル形成組成物であって、成分が一緒に混合されて1分間未満でゲルを形成する場合に、スルフヒドリル基が互いに反応してそれらの間に共有結合を形成する、組成物。式化合物1m式中、m≧2であるによって与えられる、アルカリ性pHを有する液体媒体中の少なくとも1種のスルフヒドリル基含有化合物;式化合物2Yn式中、Yはスルフヒドリル反応基含有化合物であり、かつn≧2であるによって与えられる、中性もしくは酸性のpHを有する液体媒体中、または粉末形態のいずれかの少なくとも1種のスルフヒドリル反応基含有化合物少なくとも1種のスルフヒドリル基含有化合物および少なくとも1種のスルフヒドリル反応基含有化合物のいずれかまたは両方と混合した少なくとも1種の薬物ならびにコラーゲンを含む、インビボ投与のための生体適合性ゲル形成薬物送達組成物であって、スルフヒドリル基含有化合物またはスルフヒドリル反応基含有化合物のいずれかの少なくとも1種がポリアルキレンオキシドであり、かつスルフヒドリル基およびスルフヒドリル反応基が互いに反応してそれらの間に共有結合を形成することが可能である、組成物。mおよびnが各々4である、請求項93記載の組成物。mおよびnが各々12である、請求項93記載の組成物。スルフヒドリル基含有化合物がポリアルキレンオキシドである、請求項93記載の組成物。スルフヒドリル反応基含有化合物がポリアルキレンオキシドである、請求項93記載の組成物。スルフヒドリル基含有化合物とスルフヒドリル反応基含有化合物の両方がポリアルキレンオキシドである、請求項93記載の組成物。スルフヒドリル基含有化合物とスルフヒドリル反応基含有化合物の両方がポリアルキレンオキシドである、請求項98記載の組成物。第1の成分または第2の成分の一方のみがポリアルキレンオキシドである、請求項93記載の組成物。成分の一方がポリアルキレンオキシドであり、他方の成分は機能的に活性化された、ポリマーではないスクシンイミジルまたはマレイミジル化合物である、請求項100記載の組成物。共有結合がチオエステル結合である、請求項93記載の組成物。共有結合がチオエーテル結合である、請求項93記載の組成物。共有結合がスルフヒドリル結合である、請求項93記載の組成物。薬物が疎水性薬物である、請求項93記載の組成物。薬物が第2の担体と混合されて薬物担体を供給する疎水性薬物であり、薬物担体が少なくとも1種のスルフヒドリル基含有化合物および少なくとも1種のスルフヒドリル反応基含有化合物のいずれかまたは両方と混合される、請求項93記載の組成物。スルフヒドリル基含有化合物が、リン酸緩衝液および炭酸緩衝液の混合物を含む緩衝液溶液中に懸濁される、請求項93記載の組成物。スルフヒドリル反応基含有化合物が、スクシンイミジルポリアルキレンオキシドおよびマレイミジルポリアルキレンオキシドの混合物を含む、請求項93記載の組成物。コラーゲンがメチル化コラーゲンである、請求項93記載の組成物。式化合物1m式中、m≧2であるによって与えられる、少なくとも1種のスルフヒドリル基含有化合物、式化合物2Yn式中、Yはスルフヒドリル反応基であり、かつn≧2であるによって与えられる、少なくとも1種のスルフヒドリル反応基含有化合物、およびコラーゲンを含む、酸性pHを有する液体媒体中の第1の成分ならびにpH8~105の間のpHを有する緩衝液を含む第2の成分を含む、インビボ投与のための生体適合性ゲル形成薬物送達組成物であって、薬物が、該第1の成分または該第2の成分のいずれかまたは両方と混合されて存在し、かつスルフヒドリル基含有化合物またはスルフヒドリル反応基含有化合物のいずれかの少なくとも一方がポリアルキレンオキシドである、組成物。コラーゲンがメチル化コラーゲンである、請求項110記載の組成物。第2の成分が、リン酸緩衝液および炭酸緩衝液の混合物を含む緩衝液である、請求項110記載の組成物。以下を含む、薬物送達組成物を形成するための方法第1の成分、第2の成分、および薬物を選択する段階であって、第1の成分は、アルカリ性pHを有する液体媒体中に少なくとも1種のスルフヒドリル基含有化合物を含み、ここで、スルフヒドリル基含有化合物は式化合物1m式中、m≧2であるによって与えられ、かつ第2の成分は、中性もしくは酸性のpHを有する液体媒体中に、または粉末形態のいずれかで少なくとも1種のスルフヒドリル反応基含有化合物を含み、ここで、スルフヒドリル反応基含有化合物は式化合物2Yn式中、Yはスルフヒドリル反応基であり、かつn≧2であるによって与えられ、第1の成分または第2の成分の少なくとも一方がポリアルキレンオキシドであり、成分が一緒に混合されて1分間未満でゲルを形成する場合に、スルフヒドリル基およびスルフヒドリル反応基が互いに反応してそれらの間に共有結合を形成する、段階薬物の存在下で、第1の成分が第2の成分と反応する条件下で、第1の成分および第2の成分を合わせる段階。請求項113記載の方法によって産生された生成物。以下を含む、薬物送達組成物を形成するための方法pH8~105の間のpHを有する液体媒体中で、ポリアルキレンオキシド4および薬物の混合物を形成する段階ならびにポリアルキレンオキシドY4式中、Yはスクシンイミジルであるおよび液体媒体の混合物を形成する段階であって、ここで該混合物が酸性pHを有する、段階。段階の混合物および段階の混合物を合わせる段階をさらに含む、請求項115に記載の方法。請求項116に記載の方法によって産生された生成物。以下を含む、ゲル化時間が1分間未満であるインビボ投与のための生体適合性ゲル形成薬物送達組成物を形成するための方法アルカリ性pHを有する液体媒体中で、ポリアルキレンオキシド12および薬物の混合物を調製する段階ならびにポリアルキレンオキシドY12式中、Yはスクシンイミジル基またはマレイミジル基であるを、酸性pHを有する液体媒体中で調製する段階。およびを合わせる段階をさらに含む、請求項118に記載の方法。請求項119に記載の方法によって産生された生成物。酸性pHを有する液体媒体中でスルフヒドリル基含有ポリアルキレンオキシドを調製する段階であって、ここでスルフヒドリル基含有ポリアルキレンオキシドが式コアm式中、m≧2であるによって与えられる、段階;アルカリ性pHを有する緩衝溶液を供給する段階;ならびに薬物をおよびのいずれかまたは両方に加える段階を含む、インビボ投与のための生体適合性ゲル形成組成物を形成するための方法であって、成分が一緒に混合されて1分間未満でゲルを形成する場合に、スルフヒドリル基が互いに反応してそれらの間に共有結合を形成する、方法。およびを合わせる段階をさらに含む、請求項121に記載の方法。請求項122に記載の方法によって産生された生成物。アルカリ性pHを有する液体媒体中に少なくとも1種のスルフヒドリル基含有化合物を供給する段階であって、ここでスルフヒドリル基含有化合物が式化合物1m式中、m≧2であるによって与えられる、段階;中性もしくは酸性のpHを有する液体媒体中に、または粉末形態のいずれかで少なくとも1種のスルフヒドリル反応基含有化合物を供給する段階であって、ここでスルフヒドリル反応基含有化合物が式化合物2Yn式中、Yはスルフヒドリル反応基であり、かつn≧2であるによって与えられる、段階;少なくとも1種のスルフヒドリル基含有化合物および少なくとも1種のスルフヒドリル反応基含有化合物のいずれかまたは両方と薬物を合わせる段階ならびにコラーゲンを供給する段階を含む、インビボ投与のための生体適合性ゲル形成薬物送達組成物を形成するための方法であって、スルフヒドリル基含有化合物またはスルフヒドリル反応基含有化合物のいずれかの少なくとも一方がポリアルキレンオキシドでありかつスルフヒドリル基およびスルフヒドリル反応基が互いに反応してそれらの間に共有結合を形成することが可能である、方法。アルカリ性pHを有する液体媒体中に少なくとも1種のスルフヒドリル基含有化合物を供給する段階であって、ここでスルフヒドリル基含有化合物が式化合物1m式中、m≧2であるによって与えられる、段階;中性もしくは酸性のpHを有する液体媒体中に、または粉末形態のいずれかで少なくとも1種のスルフヒドリル反応基含有化合物を供給する段階であって、ここでスルフヒドリル反応基含有化合物が式化合物2Yn式中、Yはスルフヒドリル反応基であり、かつn≧2であるによって与えられる、段階;ならびにコラーゲンを供給する段階を含む、インビボ投与のための生体適合性ゲル形成薬物送達組成物を形成するための方法であって、スルフヒドリル基含有化合物またはスルフヒドリル反応基含有化合物のいずれかの少なくとも一方がポリアルキレンオキシドでありかつスルフヒドリル基およびスルフヒドリル反応基が互いに反応してそれらの間に共有結合を形成することが可能である、方法。請求項125に記載の方法によって産生された生成物。発明の詳細な説明本発明は、一緒に混合された場合にマトリックスを形成する2成分ポリマー組成物を介する薬物送達に関する。この組成物の各成分は、一般的に組織部位に別々に投与され、薬物はその成分とともに送達され得るか、または別々に送達され得る。次いで、投与の部位において一緒に混合された後、非常に短い時間内に、この組成物は、その場所に固着されるため、およびこの場所への薬物の送達を可能にするために十分な接着性および粘着性強度を有するゲルを形成する。この成分は、組織への適用の前に薬物と混合され得、この薬物は、ゲル化の前に混合されるか、またはゲル化が起こった後で加えられる。定義以下の定義は、本発明の好ましい態様のさらなる局面をさらに記載するために提供される。ゲルという用語とは、液体と固体の間の物質の状態をいう。このようなものとして、ゲルは、液体のある特性および固体のある特性を有する。従って、ゲル化時間は、組成物が適度なストレス下で非流動性となるためにかかる時間をいう。これは、一般的には、1分間未満で102ダインcm2またはそれ以上のゲル強度Gを達成することとして示される。粘着強度という用語とは、物理的ストレスまたは環境条件に置かれた場合に、損なわれていないままである、本発明の組成物の能力をいう。粘着強度は、破裂強度の関数として測定される場合がある。接着強度という用語とは、物理的ストレスまたは環境条件に置かれた場合に、投与の部位において組織に結合した状態のままであることが可能である本発明の組成物の能力をいう。ポリマーという用語とは、一緒に結合される、同じかまたは異なることができるが、好ましくは同じである個々の化学部分からなる分子をいう。本明細書中で使用される場合、ポリマーという用語とは、端と端が結合して直鎖状分子を個々の化学部分、ならびに分枝状例えば、複数アームまたは星形構造の形態で一緒に結合した個々の化学部分をいう。生体適合性という用語とは、有意な炎症および線維症または他の有害な組織応答を誘発することなく組織に適用される、本発明の組成物の能力をいう。合成ポリマーという用語とは、天然には存在せず、かつ化学的または組換え的合成によって産生されるポリマーをいう。このようなものとして、コラーゲンなどの天然に存在するタンパク質、およびヒアルロン酸などの天然に存在する多糖類は特に除外される。合成コラーゲンなどのタンパク質、およびヒアルロン酸などの炭水化物、およびそれらの誘導体は含まれる。活性化合成ポリマーという用語とは、対応する反応パートナーと反応して共有結合を形成することが可能である少なくとも1つの官能基を有するか、または有するように化学修飾されている合成ポリマーをいう。多官能基活性化とは、2つまたはそれ以上の求核基または求電子基を有する合成ポリマーをいう。多官能基活性化合成ポリマーの型には、二官能基活性化ポリマー、三官能基活性化ポリマー、四官能基活性化ポリマー、および星形活性化ポリマーが含まれる。線維症または瘢痕とは、傷害または医学的介入に応答した線維組織の形成をいう。線維症または瘢痕は、以下の1つまたは複数の増加を含む生物学的プロセスを含むと定義されるサイトカインおよびまたはケモカインの産生および放出を含む炎症、細胞増殖、細胞移動、ECM産生、組織再構築ならびに細胞接着。線維症または瘢痕を阻害する治療剤は、以下を含む1つまたは複数のメカニズムを通して線維症または瘢痕を阻害し得るサイトカインまたはケモカインの産生などの炎症性プロセスを阻害すること、血管形成を阻害すること、結合組織細胞の移動または増殖を阻害すること、ECM産生を減少させること、およびまたは組織再構築を阻害すること。さらに、本発明において記載される多数の治療剤が、適切な場合、組織再生をまた減少するさらなる利点を有する。これらの事象のいずれかを調節する薬剤は、本明細書中では抗瘢痕剤または線維症阻害剤といわれる。線維症または瘢痕を増加する治療剤は、以下を含む1つまたは複数のプロセスの増加を通して線維症または瘢痕を増加し得るサイトカインもしくはケモカインの産生および放出を含む炎症、血管形成、細胞増殖、ECM産生、組織再構築、細胞接着、ならびにまたはフリーラジカルの産生および放出。本発明において記載される多数の治療剤が、線維症または瘢痕を誘導することが可能であり、これらは本明細書中では線維症剤または瘢痕剤といわれる。組成物成分本発明の組成物は、2種またはそれ以上の異なる化合物を含み、そのうちの少なくとも1つが、互いに反応して共有結合で架橋したゲルマトリックスを形成するポリマーである。互いに対する化合物の反応性に依存して、異なる化合物が開始組成物の別々の部分に存在し得るか、またはこれらは開始組成物の同じ部分に存在し得る。このようにして、これらは、容易に別々にまたは同時に投与され得、かつ投与の部位において迅速にゲルを形成し得る。本発明の組成物はまた、望ましい部位への適用に先立って、ゲルに形成され得る。この組成物はまた、ゲルに含まれかつゲル投与の部位で組織に送達される薬物を含む。本発明の組成物の1つの局面において、各成分は、本明細書中の別の箇所に記載される他の任意の構成要素とともに、2つの別々の部分のうちの1つに存在するか、または組成物の成分に存在する。全体として、少なくとも3種の成分、すなわち、一緒にゲルを形成する2種の反応性化合物、および1種の薬物が送達される。本発明の別の局面において、これらの組成物は、これらが直接的にゲルを形成しないような条件下で一緒に混合される。これらの成分は、ゲルが迅速に形成されるように、活性化溶液とともに混合され得る。2種の活性化合物およびそれらが一緒に混合される場合に形成されるゲルマトリックスは以下の式1によって表され得る。化合物1は複数のスルフヒドリル基を有し、このスルフヒドリル基は、複数のスルフヒドリル反応基を有する化合物2と反応する。スルフヒドリル基は特定の条件下で互いに反応することが周知であるので、スルフヒドリル基はまたスルフヒドリル反応基であることが理解されるべきである。一緒に混合された場合、2つの化合物は共有結合を介して相互連結される。しかし、≧5であり、かつ適切な比率の2つの成分が本明細書中の他の箇所で記載されるように使用される場合、化合物1およびまたは化合物2は、化合物1およびまたは化合物2に、複数の結合を形成し得、相互連結された三次元マトリックスを生じる。好ましくは、両方の化合物が4つまたはそれ以上の官能基を含む。このような多官能性が、より高い全体的な粘着強度を有するゲルマトリックスを生じるからである。特に好ましい態様において、各々の化合物は4官能基活性化される。別の好ましい態様において、各化合物は12官能基を有する。このような化合物は、第1の4官能基活性化ポリマーを第2の4官能基活性化ポリマーと反応させることから形成され、ここで、2つの化合物の各々の官能基は反応対であり、一緒に反応して12アーム官能基活性化ポリマーを形成する。このような12アーム化合物の例は、ドデカスルフヒドリルPEG、50000分子量であり、これは、4つの4官能性スルフヒドリルPEG分子に連結された、コア4官能性スクシンイミドエステルPEGから構築される。このようなポリマーは、10000分子量超から100000分子量よりも高いサイズまでの範囲であり、これは、4官能基活性化ポリマー開始物質の分子量に依存する。他の型の多官能性ポリマーは、日常的な合成を使用して容易に合成され得る。しかし、反応基の立体障害を回避するために、一致するアーム長を有する複数アーム生成物を生成するように注意が払われるべきである。従って、本発明における使用のために適切である活性化ポリマーは、種々の幾何学的な形状および配置を有し得る。本発明に係る例示的なポリマー、ならびにそれらの製造および使用の方法は、米国特許第5874500号同第6051648号同第6166130号同第6312725号同第6323278号および同第6458889号に記載されている。化合物コア上記に記載されるように、各化合物は、スルフヒドリル基またはスルフヒドリル反応基のいずれかである多官能基を有する。化合物の残りの部分はそのコアであると見なされる。2つの化合物の少なくとも1つが、効率的なゲルマトリックスを形成するためにポリマーコアを有さなければならない。化合物の1つがポリマーコアを含む場合、他の化合物は複数のスルフヒドリル反応基を有する低有機分子であり得る。しかし、大部分およびまたは適用のために、両方の化合物について、同じかまたは異なるポリマーコアを有することが好ましい。ポリマーコアは、合成ポリアミノ酸、多糖類、または合成ポリマーであり得る。好ましいポリマーコアは、合成親水性ポリマーである。適切な合成親水性ポリマーには、とりわけ、ポリエチレンオキシドn、ポリプロピレンオキシドCH2On、またはポリエチレンポリプロピレンオキシドnCH2Onなどのポリアルキレンオキシドが含まれる。特に好ましい合成親水性ポリマーは、約100~約100000分子量、より好ましくは約1000~約20000分子量の範囲内の分子量を有するポリエチレングリコールである。なおより好ましくは、ポリマーコアがポリエチレングリコールである場合、これは一般的には約7500~約20000分子量の範囲内の分子量を有する。最も好ましくは、ポリエチレングリコールは約10000分子量の分子量を有する。ポリエチレングリコールなどの多官能基活性化ポリアルキレンオキシドは市販されており、周知の方法を使用して容易に調製される。例えば、PolyChemistryBiotechnicalandBiomedicalApplicationsJMiltonHarrisedPlenumPressNYの第22章およびShearwaterPolymersIncCatalogPolyethyleneGlycolDerivativesHuntsvilleAlaを参照されたい。組織密封剤としての使用のための、活性化ポリマーの好ましい組み合わせは以下である。スルフヒドリル反応基含有化合物は4官能性PEG、ペンタエリスリトールポリエーテルテトラスクシンイミジルグルタル酸でありおよびスルフヒドリル基含有化合物は4官能性PEG、ペンタエリスリトールポリエーテルテトラスルフヒドリルである。両方の場合において、4アームPEGがペンタエリスリトールのエトキシ化によって形成され、ここで4つの鎖の各々が約2500分子量であり、次いで、4アームの各々に官能基を導入するように誘導体化される。ペンタエリスリトールの代わりにジグリセロールから重合された類似のポリ様化合物もまた好ましい。反応性化合物の1つのみがポリマーコアを含む場合、他の反応性化合物は多官能性活性有機低分子である。このような化合物は、二官能性ジスクシンイミジルエステルおよびジマレイミジル化合物、ならびに他の周知の市販の化合物を含む。さらに、当業者は、日常的な有機化学技術を使用して、低分子量多官能性反応化合物を容易に合成し得る。このような化合物は図1に示され、これは、各アームがNヒドロキシスクシンイミジルエステルでキャップされている4つのグルタル酸に結合されたペンタエリスリトールである。類似の化合物が、イノシトール、ラクチトールまたはソルビトールから合成され得る。エンドキャップされた反応基は、同様に容易に、NHSの代わりに、スルフヒドリル、マレイミジル、ビニルスルホン、ビニル、アクリレート、アクリルアミドなどであり得る。ポリマーまたは低分子は、組成物中に反応対が存在する限り、いずれかの反応性末端基を有し得る。反応基およびマトリックスの結合本発明において、結合、Zは、スルフヒドリル基含有化合物中の硫黄原子と、スルフヒドリル反応基含有化合物中の炭素原子または硫黄原子との間の共有結合を含む。従って、結合は、チオエステル、ジスルフィドなどであり得る。広範な種々のスルフヒドリル反応基およびスルフヒドリル基と反応する際にそれらが形成する結合の型は、科学文献において周知である。例えば、BodanszkyMPrinciplesofPeptideSynthesis第2版2137頁SpringerVerlogBerlinをおよびLundblandRLChemicalReagentsforProteinModification第2版第6章CRCPressBocaRatonFlaを参照されたい。大部分の適用のために、スルフヒドリル基と反応してチオエステル結合を形成するスルフヒドリル反応基が好ましい。このような化合物は図2に記載されており、これらには、とりわけ、図2に示される構造に対応して括弧内の数字を付した以下の化合物が含まれるPEGグルタリルアセチル無水物、PEGグルタリルイソバレリル無水物、PEGグルタリルピバリル無水物、およびBodanszky、23頁において提示されるような関連化合物などの混合無水物;構造およびなどのリンのエステル誘導体pニトロフェノール、pニトロチオフェノール、ペンタフルオロフェノール、構造、および関連する活性エステルのエステル誘導体Nヒドロキシフタルイミド、Nヒドロキシスクシンイミド、およびNヒドロキシグルタルイミド、ならびにBodanszky表3における関連する構造などの置換ヒドロキシアミンのエステル1ヒドロキシベンゾトリアゾールのエステル、3ヒドロキシ34ジヒドロベンゾトリアジン4オンおよび3ヒドロキシ34ジヒドロキナゾリン4オンのエステルカルボニルイミダゾールの誘導体およびイソシアネート。これらの化合物とともに、補助的な試薬もまた結合形成を容易にするために使用され得る。例えば、1エチル33ジメチルアミノプロピルカルボジイミドなどの試薬が、カルボキシル基の、スルフヒドリル基とのカップリングを容易にするために使用され得る。チオエステル結合を形成するスルフヒドリル反応化合物に加えて、他の型の結合を形成する種々の他の化合物が使用され得る。例えば、メチルイミデート誘導体を含む化合物は、スルフヒドリル基とイミドチオエステル結合を形成する。代替として、オルトピリジルジスルフィド、3ニトロ2ピリデンスルフェニル、2ニトロ5チオシアノ安息香酸、55ジチオビス、メタンチオサルフェートの誘導体、および24ジニトロフェニルシステニルジスルフィドなどのスルフヒドリル基とジスルフィド結合を形成するスルフヒドリル反応基が使用され得る。このような例において、補助的な薬剤、例えば、過酸化水素またはアソジカルボン酸のジtertブチルエステルが、ジスルフィド結合形成を容易にするために使用され得る。スルフヒドリル基とチオエステル結合を形成するスルフヒドリル反応基の他のクラスには、とりわけ、ヨードアセトアミド、Nエチルマレイミドおよび他のマレイミド、モノブロモバイメインおよび関連化合物、ビニルスルホン、エポキシド、Oメチルイソウレアの誘導体、エチレンイミン、アジリジン、ビニル誘導体、アクリレート誘導体、アクリルアミド誘導体、および47フルオロ213ベンゾキサジアゾールが含まれる。鎖伸長剤官能基は、化合物コアに直接的に結合され得るか、またはそれらは鎖伸張剤を通して間接的に結合され得る。このような鎖伸長剤は当技術分野で周知である。例えば、本発明の組成物における鎖伸長剤としての使用のために適切である結合基を記載するWO9722371を参照されたい。鎖伸長剤は、分子間の直接的結合の形成と関連する立体傷害の問題を回避するために有用である場合がある。代替として、鎖伸長剤は、より大きな分子を作製するために、いくつかの多官能性活性化化合物を連結するために使用され得る。特に好ましい態様において、鎖伸長剤はまた、投与および得られるゲル形成の後で組成物の分解特性を変化させるために使用され得る。例えば、鎖伸長剤は、加水分解を促進するために、加水分解を阻止するために、または酵素分解のための部位を提供するために、多官能基活性化されたポリマーの一方または両方に取り込まれ得る。鎖伸長剤はまた、スルフヒドリル基およびスルフヒドリル反応基の活性を活性化または抑制し得る。例えば、スルフヒドリル基の1つまたは2つの炭素中の電子吸引基が、求核性の低下に起因して、カップリングにおけるその有効性を減少することが予測される。二重結合炭素およびカルボニル炭素は、この効果を有することが予測される。いずれかのパートナーについてのかさ高い隣接する基は、立体障害に起因して、カップリング速度を減少することが予測される。グルタリルNヒドロキシスクシンイミジルの反応性カルボニルに隣接する電子吸引基は、このカルボニル炭素を、スルフヒドリルパートナーとさらにより反応性にすることが予測される。鎖伸長剤は、分解、すなわち、加水分解可能な部位のための部位を提供し得る。加水分解可能な鎖伸長剤の例には、とりわけ、以下が含まれる乳酸およびグリコール酸などのαヒドロキシ酸カプロラクトン、バレロラクトン、γブチルラクトン、およびpジオキサノンなどのポリポリグルタル酸およびコハク酸などのポリポリ炭酸トリメチレンなどのポリポリ、ならびに、モノマー乳酸、グリコール酸、Dラクチド、Lラクチド、DLラクチド、グリコリド、εカプロラクトン、炭酸トリメチレン、14ジオキサン2オン、または15ジオキセパン2オンの単位の1つまたは複数を含むポリマーおよびコポリマー。分解可能でない鎖伸長剤の例には、とりわけ、スクシンイミド、プロピオン酸、およびカルボキシメチレンが含まれる。例えば、WO9907417を参照されたい。酵素により分解可能な鎖伸長剤の例には、コラゲナーゼによって分解されるLeuGlyProAlaおよびプラスミンによって分解されるGlyProLysが含まれる。ゲル強度およびゲル化時間本発明の組成物は、十分な強度および迅速なゲル化時間を示すように製剤化される。弾性率Gはゲル強度の好ましい尺度である。組織密封剤としての使用のための好ましい組成物は、約103~108ダインcm2、およびより好ましくは104~107ダインcm2のゲル強度を達成し得る。止血剤としての使用のため、または接着防止のための好ましい組成物は、柔らかいゲルが望ましい場合、少なくとも102~104ダインcm2、またはより固いマトリックスが望ましい場合、105~108ダインcm2、のゲル強度を有する。好ましい製剤のゲル化時間は、60秒未満、より好ましくは30秒未満、および最も好ましくは15秒未満である。速いゲル化時間は、処置される部位において最大限の物質および十分な機械的特性を確実にする。薬物上記に記載した反応性化合物に加えて、本発明の組成物は薬物を含む。本明細書中で使用される場合、薬物という用語とは、インビボで生物学的効果を発揮する有機分子をいう。1つの局面において、この薬物は化合物1と組み合わせられる。別の局面において、この薬物は、化合物2と組み合わせられる。適切な薬物は以下に記載される。1つの局面において、この薬物は疎水性である。別の局面において、この薬物は親水性である。本発明の1つの局面は、発生およびまたは外科的接着の維持に関与する細胞プロセスおよびまたは非細胞プロセスの薬理学的変化を含む。本発明の別の局面は、発生およびまたは再狭窄の維持に関与する細胞プロセスおよびまたは非細胞プロセスの薬理学的変化を含む。従って、本発明の範囲内にある薬理学的薬剤には、細胞分裂、細胞分泌、細胞移動、細胞接着、サイトカイン、ケモカインの産生およびもしくは放出、血管形成、ならびにまたはフリーラジカルの形成およびもしくは放出を含むがこれらに限定されないプロセスの1つまたは組み合わせを阻害するものが含まれるがこれらに限定されない。本発明の範囲内にある薬物は、瘢痕プロセスに関与する他のプロセスを阻害し得るかまたはそれに影響し得る。さらに、本発明の局面は、線維症の発生を増加させる細胞プロセスおよびまたは非細胞プロセスの薬理学的変化を含む。従って、本発明の範囲内にある薬理学的薬剤には、細胞分裂、細胞分泌、細胞移動、細胞接着、サイトカイン、ケモカインの産生およびもしくは放出、血管形成、ならびにまたはフリーラジカルの形成およびもしくは放出を含むがこれらに限定されないプロセスの1つまたは組み合わせを阻害するものが含まれるがこれらに限定されない。本発明の範囲内にある薬物は、瘢痕プロセスに関与する他のプロセスを阻害し得るかまたはそれに影響し得る。従って、薬物を取り込んでいない製剤は、密封剤およびまたは止血剤およびまたは接着防止剤として作用し得るが、薬物の付加は、薬物のメカニズムに依存して、線維症の増加もしくは減少をもたらし得、およびまたは組織増強を生じ得、およびまたは外科的接着を増加もしくは減少し得る。例えば、線維症を減少する薬物は、外科的接着を減少することが予測される。さらに、薬物を取り込んだ製剤は、とりわけ薬物が線維症を増加するように作用する場合に、その製剤の密封剤特性およびまたは止血特性を増加させ得る。本発明の1つの局面は、発生およびまたは外科的接着もしくは再狭窄の維持に関与する細胞プロセスおよびまたは非細胞プロセスの薬理学的変化を含み、あるいはより一般的な用語において、線維症に関与する1つまたは複数のプロセスを阻害する。従って、本発明の範囲内にある薬理学的薬剤には、細胞分裂、細胞分泌、細胞移動、細胞接着、細胞外マトリックス産生、サイトカイン、または他の炎症活性化因子、例えば、ケモカインの産生およびもしくは放出、血管形成、ならびにまたはフリーラジカルの形成およびもしくは放出などのプロセスの1つまたは組み合わせを阻害するものが含まれるがこれらに限定されない。適切な線維症、接着、または狭窄の阻害剤は、実施例2933において提供されるものなどのインビトロモデルまたはインビボモデルに基づいて決定され得る。本発明において有用である多数の線維症、接着、およびまたは狭窄の阻害剤が同定されており、これには以下が含まれる。1血管形成阻害剤1つの態様において、薬理学的に活性な化合物は血管形成阻害剤、PI88OαDマンノピラノシルOαDマンノピラノシルOαDマンノピラノシル硫酸水素CAS、サリドマイドジオン、2CAS、CDC394、CC5079、ENMD0995、AVE8062A、Vatalanib、SH268、臭化水素酸ハロフジノンまたはその類似体または誘導体である。25リポキシゲナーゼ阻害剤およびアンタゴニスト別の態様において、薬理学的に活性な化合物は5リポキシゲナーゼ阻害剤およびアンタゴニスト、2ウレイドチオフェン2アミノチオフェン、15デオキシプロスタグランジンJ2、Wy50295CAS、ONOLP2698キノリニルCAS、リコフェロン23ジヒドロ22ジメチル7フェニルCAS、CMI5682プロポキシ5テトラヒドロ52フラニルブチルトランスCAS、IP751THCDMH11酸、PF5901CAS、LY293111オキシプロポキシ2プロピルフェノキシCAS、RG5901A塩酸塩CAS、リロピロックスピロリドン64フェノキシメチル1ヒドロキシ4メチルCAS、L6746361フェニルブチルチオAS、73フェニルメトキシ4フェニルナフト23cフラン1オン、MK886メチル3チオααジメチル5CAS、クイフラポンメチル3チオααジメチル5CAS、クイフラポンメチル3チオααジメチル5CAS、ドセベノン356トリメチルCAS、ジレウトンNヒドロキシCASまたはこれらの類似体または誘導体である。3ケモカイン受容体アンタゴニストCCR別の態様において、薬理学的に活性な化合物はケモカイン受容体アンタゴニスト、ONO4128ウンデカン25ジオン1ブチル39メチルCAS、L381、CT112、AS900004、SCHC、ZK811752、PD172084、UK427857、SB380732、vMIPII、SB265610、DPC168、TAK77967ジヒドロ5Hベンゾシクロヘプテン8イルカルボキサミドテトラヒドロ2Hピラン4塩化アミニウム、TAK220、KRH1120またはこれらの類似体または誘導体である。4細胞周期阻害剤別の態様において、薬理学的に活性な化合物は細胞周期阻害剤またはその類似体または誘導体である。関連する態様において、細胞周期阻害剤はタキサン、代謝拮抗物質、アルキル化剤、またはビンカアルカロイドである。別の態様において、細胞周期阻害剤はカンプトテシンまたはその類似体または誘導体である。他の適切な化合物には、ミトキサントロン、エトポシド、5フルオロウラシル、ドキソルビシン、メトトレキサート、ペロルシドAPelorusideA微小管安定化剤、マイトマイシンC、およびCDK2阻害剤が含まれる。細胞周期阻害剤とは、本明細書中で使用される場合、細胞の周期を通して進行しかつ複製する、分裂している細胞の能力を遅延させるかまたは損なう、任意のタンパク質、ペプチド、化学分子、または他の分子をいう。広範な種々の方法が、化合物が細胞周期を阻害する能力を決定するために使用され得、これには、細胞DNAの単変量解析および多パラメター解析が含まれる。細胞周期阻害剤は、図3に示される生物学的経路の段階のいずれかで、ならびに他の生物学的経路における他の可能な段階で細胞周期を阻害するように作用し得る。さらに、単一の細胞周期薬剤がしばしば言及されるが、実際は、これには2つまたはそれ以上の細胞周期薬剤が含まれることが理解されるべきである。なぜなら、1つより多くの細胞周期薬剤が、本明細書中に記載される組成物、方法、およびまたは装置中で使用され得るからである。広範な種々の細胞周期阻害剤が、本発明の文脈において、担体を伴って、または担体なしで使用され得る。このような薬剤の代表的な例には以下が含まれるタキサンおよびドセタキセル、高圧酸素を伴うペルフルオロ化合物、輸液剤、エリスロポエチン、BW12C、ニコチンアミド、ヒドララジン、BSO、WR2721、ludR、DUdR、エタニダゾール、WR2721、BSO、モノ置換ケトアルデヒド化合物、ニトロイミダゾール、5置換4ニトロイミダゾール153611981、SR25086957031981、2Hイソインドールジオン、キラルアミノメチルニトロ1Hイミダゾール1エタノールaminomethylnitro1Himidazole1ethanolandrelatedcompounds米国特許第5543527号Aug61996米国特許第4797397号Jan101989米国特許第5342959号Aug301994、ニトロアニリン誘導体、DNA親和性低酸素症選択的細胞毒、ハロゲン化DNAリガンド、124ベンゾトリアジンオキシド、一酸化窒素、2ニトロイミダゾール誘導体、フッ素含有ニトロアゾール誘導体、銅、組み合わせ様式癌治療、5CldCまたはH4Uまたは5ハロ2ハロ2デオキシシチジン誘導体または5ハロ2ハロ2デオキシウリジン誘導体、白金複合体、フッ素含有ニトロアゾール、ベンズアミド、抗生物質、ベンズアミドおよびニコチンアミド、アクリジンインターカレーター、フッ素含有ニトロイミダゾール、水酸化テキサフィリン、水酸化化合物誘導体Oct221987TSuzukietalHeterocycliccompoundderivativeproductionthereofandradiosensitizerantiviralagentandanticanceragentcontainingsaidderivativeasactiveingredient公報番号01139596ANov251987SSakaguchietalHeterocycliccompoundderivativeitsproductionandradiosensitizercontainingsaidderivativeasactiveingredient公報番号63170375AJan71987、フッ素含有3ニトロ124トリアゾールMar3119885thiotretrazolederivativeoritssaltJun261984、ニトロチアゾールJan221985、イミダゾール誘導体Aug11985公報番号62030768AAug11985公報番号62030777AAug11985、4ニトロ123トリアゾールAug151985、3ニトロ124トリアゾールDec121985、制癌作用レギュレーターNov211986、45ジニトロイミダゾール誘導体Jun91987、ニトロトリアゾール化合物Jun221993、シスプラチン、ドキソルビシン、ミソニダゾール、マイトマイシン、チリパザミン、ニトロソ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、エトポシド315631741996、カンプトテシン521752231996およびパクリタキセル6136171992。上記に述べた多数の細胞周期阻害剤シスプラチン、シクロホスファミド、ミソニダゾール、チリパザミン、ニトロソ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、フルオロウラシル、エピルビシン、ドキソルビシン、ビンデシン、およびエトポシドを含むがこれらに限定されないはまた、広範な種々の類似体および誘導体を有する。類似体および誘導体には以下が含まれる2PtDOLYMおよびPtDOLYMシスプラチン1511561999、シスPtCl223323381998、Pt12MeOHシスプラチン596959711997、4ピリドキサートジアミンヒドロキシ白金3533561997、PtPt4782978351996、254Sシスプラチン類似体2442471996、oフェニレンジアミンリガンドを有するシスプラチン類似体2812981996、トランスシスPt2I2249925071996、エストロゲン性12ジアリールエチレンジアミンリガンドを有するシスプラチン類似体751996、シス14ジアミノシクロヘキサンシスプラチン類似体2913011996、シスPtdの5配向性異性体10702121995、キレート化ジアミンを有するシスプラチン類似体819231995、12ジアリールエチレンアミンリガンドを有するシスプラチン類似体3181995、白金複合体、CI973シスプラチン類似体5976021994、シスジアミンジクロロ白金およびその類似体、シス11シクロブタンジカルボシラト2メチル14ブタンジアムミン白金およびシスジアミン白金257671986FanetalCancerRes48313591988HeigerBernaysetalBiochemistry29846161990KikkawaetalJExpClinCancerRes12233401993MurrayetalBiochemistry3111812171992TakahashietalCancerChemotherPharmacol333151993、シスアミンシクロヘキシルアミンジクロロ白金79391994、ジェムジホスホネートシスプラチン類似体エチレンジアミンジクロロ白金4479851992、つながれたダンシル基を含むシスプラチン類似体829231992、白金ポリアミン335611990、シスジクロロ白金311151991、トランスジアミンジクロロ白金およびシス2Cl179881990、3Hシス12ジアミノシクロヘキサンジクロロ白金および3Hシス12ジアミノシクロヘキサンマロナト白金41581989、ジアミノカルボキシラト白金、トランス12ジアミノシクロヘキサン担体リガンドを有する白金類似体349571988、アミノアルキルアミノアントラキノン誘導体化シスプラチン類似体38131988、スピロプラチン、カルボプラチン、イプロプラチン、およびJM40白金類似体1309121988二座三級ジアミン含有シスプラチン誘導体125341988、白金白金35411986、シスジアミン白金およびエチレンジアミンマロナト白金157651987JM8およびJM9シスプラチン類似体139451987、2シス2、脂肪族トリカルボン酸白金複合体、シスジクロロ白金複合体2596719854ヒドロパーオキシシルコホスファミド3974021990、アシクロウリジンシクロホスファミド誘導体912151990132ジオキサおよびオキサザホスホリナンシクロホスファミド類似体6305141988、C5置換シクロホスファミド類似体、テトラヒドロオキサジンシクロホスファミド類似体、フェニルケトンシクロホスファミド類似体3171989、フェニルケトホスファミドシクロホスファミド類似体716271986、ASTAZ7557シクロホスファミド類似体883901984、3シクロホスファミド1106101982、2オキソビス46ジメチル132オキサザホスホリナンシクロホスファミド287931982、5フルオロおよび5クロロシクロホスファミド13994031981、シスおよびトランス4フェニルシクロホスファミド37251980、5ブロモシクロホスファミド35デヒドロシクロホスファミド15181979、4エトキシカルボニルシクロホスファミド類似体709101978、アリールアミノテトラヒドロ2H132オキサザホスホリン2オキシドシクロホスファミド類似体310J428341977、NSC26271シクロホスファミド類似体J381931976、ベンゾ環状シクロホスファミド類似体J125131975、6トリフルオロメチルシクロホスファミドJ11061019754メチルシクロホスファミドおよび6メチルシクロホスファミド類似体J5996061975FCE23762ドキソルビシン誘導体391139231994、アンナマイシン115111541993、ルボキシル1531621999、アントラサイクリン二糖ドキソルビシン類似体283328391998、Nドキソルビシンおよび40アセチルNドキソルビシン1109111619982ピロリノドキソルビシン179417991998、二糖ドキソルビシン類似体121712231997、4デメトキシ7026ジデオキシ40αLリキソヘキソピラノシルアドリアマイシノンドキソルビシン二糖類似体111619972ピロリノドキソルビシン6526561997、モルホリニルドキソルビシン類似体2102161996、エナミノマロニルβアラニンドキソルビシン誘導体1413161995、セファロスポリンドキソルビシン誘導体138051995、ヒドロキシルビシン85941994、メトキシモルホリノドキソルビシン誘導体10161993、ヒドラゾンドキソルビシン誘導体52171993、Nドキソルビシン3208141992FCE23762メトキシモルホリニルドキソルビシン誘導体70371992、Nヒドロキシスクシンイミドエステルドキソルビシン誘導体83901991、ポリデオキシヌクレオチドドキソルビシン誘導体2943021991、モルホリニルドキソルビシン誘導体、ミトキサントロンドキソルビシン類似体2373801991、AD198ドキソルビシン類似体368291991、4デメトキシ3Nトリフルオロアセチルドキソルビシン12391990、4エピドキソルビシン159651988WeenenetaIEurJCancerClinOncol20919261984、アルキル化シアノモルホリノドキソルビシン誘導体129481988、デオキシジヒドロヨードオキソルビシン、アドリブラスチン21719884デオキシドキソルビシン145591986、4デメチルオキシ4oメチルドキソルビシン3デアミノ3ヒドロキシドキソルビシン853819844デメトキシドキソルビシン類似体85901984NLロイシルドキソルビシン誘導体179811983、3デアミノ3ドキソルビシン誘導体、3デアミノ3ドキソルビシン誘導体4デオキシドキソルビシンおよび4oメチルドキソルビシン5131981、アグリコンドキソルビシン誘導体1748521978、SM5887、MX2、4デオキシ13ジヒドロ4ヨードドキソルビシン、モルホリニルドキソルビシン誘導体、3デアミノ3ドキソルビシン誘導体ドキソルビシン14バレレート、モルホリノドキソルビシン、3デアミノ313ジヒドロドキソルビシンダウノルビシン3デアミノ33ジヒドロダウノルビシンおよび3デアミノ3、3デアミノ3ドキソルビシン誘導体および3デアミノ3ドキソルビシン誘導体45ジメチルミソニダゾール1337441992、アゾおよびアゾキシミソニダゾール誘導体469771984RB90740S70S7419966ブロモおよび6クロロ23ジヒドロ14ベンゾチアジンニトロソ尿素誘導体5875921996、ジアミノ酸ニトロソ尿素誘導体26977001994DuludeetalBioorgMedChem3151601995、アミノ酸ニトロソ尿素誘導体256199534ジデメトキシ34ジオキソ4デオキシポドフィロトキシンニトロソ尿素誘導体36191994ACNU1992041992、三級ホスフィンオキシドニトロソ尿素誘導体6031991、スルファメチゾールおよびスルファメチゾールニトロソ尿素誘導体40161991、チミジンニトロソ尿素類似体11926199113bis1ニトロソ尿素1586901991、2266tetramethyl1オキソピペリジニウムニトロソ尿素誘導体、2および4デオキシ糖ニトロソ尿素誘導体、ニトロキシルニトロソ尿素誘導体、フォテムスチン1311161989、ピリミジンニトロソ尿素誘導体19261989、CGP680934171989B383915141988、5ハロゲノシトシンニトロソ尿素誘導体3743198613イソブチル31ニトロソ尿素34151987、硫黄含有ニトロソ尿素50291986、スクロース、6ニトロソアミノカルボニルアミノ6デオキシスクロースおよび6ニトロソアミノカルボニルアミノ6デオキシスクロースニトロソ尿素誘導体33969771985、CNCCRFCNUおよびクロロゾトシン3213171986CNUA3345561198513イソブチル31ニトロソ尿素7665161985、コリン様ニトロソアルキル尿素、スクロースニトロソ尿素誘導体、サルファ剤ニトロソ尿素類似体18221984、DONU2035431982NNbisNニトロソカルバモイルシスタミン25071984、ジメチルニトロソ尿素、GANU16791983CCNU1111619835アミノメチル2デオキシウリジンニトロソ尿素類似体2768191982、TA07713491982、ゲンチアノースニトロソ尿素誘導体、CNCC、RFCNU、RPCNUおよびクロロゾトシン165741981、チオコルヒチンニトロソ尿素類似体25355621980、2クロロエチルニトロソ尿素39421981、ACNU、メチル33ニトロソ尿素塩酸塩13934011980Nデアセチルメチルチオコルヒチンニトロソ尿素類似体144021980、ピリジンおよびピペリジンニトロソ尿素誘導体848511980、メチルCCNU281978、フェンスズイミドニトロソ尿素誘導体32461980、エルゴリンニトロソ尿素誘導体3251979、グルコピラノースニトロソ尿素誘導体、13シクロヘキシル1ニトロソ尿素51420197843ニトロソウレイドシスシクロヘキサンカルボン酸J1513181977、RPCNUJ176811977、IOB252J5561197713ビス1ニトロソ尿素J455019771テトラヒドロキシシクロペンチル3ニトロソ3ウレア、d111ニトロソ尿素およびゲンチアノースニトロソ尿素誘導体6Sアミノアシルオキシメチルメルカプトプリン誘導体793619956メルカプトプリン149271995、78ポリメチレンイミダゾ132ジアザホスホリンアザチオプリン249641994メチルDグルコピラノシドメルカプトプリン誘導体149521994およびsアルキニルメルカプトプリン誘導体6571981インドリン環および修飾オルニチンまたはグルタミン酸を有するメトトレキサート誘導体114611501997、アルキル置換ベンゼン環Cを有するメトトレキサート誘導体228722931996、ベンゾキサジンまたはベンゾチアジン部分を有するメトトレキサート誘導体1051111997、10デアザアミノプテリン類似体3703761997、5デアザアミノプテリンおよび510ジデアザアミノプテリンメトトレキサート類似体3773841997、インドリン部分を有するメトトレキサート誘導体133213371996、親油性アミドメトトレキサート誘導体、Lスレオ4フルオログルタミン酸およびDL33ジフルオログルタミン酸含有メトトレキサート類似体56651996、メトトレキサートテトラヒドロキナゾリン類似体24381995Nメトトレキサート誘導体10121992、ビオチンメトトレキサート誘導体13121992、Dグルタミン酸またはDエリスロウスレオ4フルオログルタミン酸類似体240031991βγメタノメトトレキサート類似体1339199110デアザアミノプテリン類似体、γテトラゾールメトトレキサート類似体Nメトトレキサート誘導体75181989、アミノプテリンのメタおよびオルト異性体25821989、ヒドロキシメチルメトトレキサートγフルオロメトトレキサート4517251989、ポリグルタミルメトトレキサート誘導体502031986、ジェムジホスホネートメトトレキサート類似体α置換メトトレキサート類似体およびγ置換メトトレキサート類似体5375871988、5メチル5デアザメトトレキサート類似体、NδアシルNαLオルニチン誘導体133271988、8デアザメトトレキサート類似体148181988、アシビシンメトトレキサート類似体146391987、ポリマー性プラチノールメトトレキサート誘導体35311241987、メトトレキサートγジミリストイルホスファチジルエタノールアミン211181987、メトトレキサートポリグルタミン酸類似体polyγグルタミルメトトレキサート誘導体、デオキシウリジレートメトトレキサート誘導体、ヨードアセチルリジンメトトレキサート類似体2ωジアミノアルカロイド酸含有メトトレキサート類似体2607131986ポリグルタミン酸メトトレキサート誘導体339461986、5メチル5デアザ類似体108071986、キナゾリンメトトレキサート類似体15581986、ピラジンメトトレキサート類似体561985、システイン酸およびホモシステイン酸メトトレキサート類似体、γtertブチルメトトレキサートエステル66071985、フッ素化メトトレキサート類似体4591985、葉酸メトトレキサート類似体849531984、ホスホノグルタミン酸類似体267731984、ポリメトトレキサート結合体888931984、ジリジンおよびトリリジンメトトレキサート誘導体1305919847ヒドロキシメトトレキサート4648521983、ポリγグルタミルメトトレキサート類似体951001983、35ジクロロメトトレキサート1448521983、ジアゾケトンおよびクロロメチルケトンメトトレキサート類似体717191982、10プロパージルアミノプテリンおよびアルキルメトトレキサートホモログ877801982、メトトレキサートのレクチン誘導体52381981、ポリグルタミン酸メトトレキサート誘導体105101980、ハロゲン化メトトレキサート誘導体J95581977、8アルキル78ジヒドロ類似体J132371977、7メチルメトトレキサート誘導体およびジクロロメトトレキサートJ1308111974、親油性メトトレキサート誘導体および35ジクロロメトトレキサートJ119031973、デアザアメトプテリン類似体、MXO68およびシステイン酸およびホモシステイン酸メトトレキサート類似体5フルオロアルキルのN3アルキル化類似体314531461998、14オキサヘテロエパン部分を有する5フルオロウラシル誘導体13295133121998、5フルオロウラシルおよびヌクレオシド類似体21271997シスおよびトランス5フルオロ56ジヒドロ6アルコキシウラシル70271993、シクロペンタン5フルオロウラシル類似体116291992、AOTフルオロウラシル513151989、N4トリメトキシベンゾイル5デオキシ5フルオロシチジンおよび5デオキシ5フルオロウリジン99810031990、1ヘキシルカルバモイル5フルオロウラシル478811980MaeharaetalChemotherapy3448491988、B383915141988、ウラシル15フルオロウラシル14471988、15フルオロウラシル30161987、ドキシフリジン803311985、5デオキシ5フルオロウリジン427321980、1アセチル30トルイルI5フルオロウラシル496619795フルオロウラシルmホルミルベンゼンスルホネートN5フルオロウラシルおよび15フルオロウラシル4エピドキソルビシン159671984N置換デアセチルビンブラスチンアミドサルフェート3914001979およびCuVP16複合体100310081998、ピロールカルボキサミジノを有するエトポシド類似体6076121997、4βアミノエトポシド類似体、γラクトン環修飾アリールアミノエトポシド類似体287921994、Nグルコシルエトポシド類似体7313161993、エトポシドA環類似体17221992、4デスヒドロキシ4メチルエトポシド1213181992、ペンジュラム環エトポシド類似体59031990およびE環デスオキシエトポシド類似体1418201989。本発明の1つの好ましい態様において、細胞周期阻害剤は、チューブリンに結合して異常な紡錘体を形成することによって有糸分裂を破壊する化合物であるパクリタキセルまたはその類似体または誘導体である。手短に述べると、パクリタキセルは高度に誘導体化されたジテルペノイドであり、これは、Taxusbrevifoliaの収集され乾燥された樹皮およびTaxomycesAndreanaeおよびPacificYewの内部寄生菌から得られた。パクリタキセル、タキソテール、ドセタキセル、パクリタキセルの10デスアセチル類似体およびパクリタキセルの3Nデスベンゾイル3Ntブトキシカルボニル類似体などの、製剤、プロドラッグ、類似体、および誘導体を含むことが本明細書中で理解されるべきであるは、当業者に周知の技術を使用して容易に調製され得るか、または種々の商業的な供給源を含むから入手され得る。パクリタキセルの誘導体または類似体の代表的な例には以下が含まれる7デオキシドセタキソール、78シクロプロパタキサン、N置換2アゼチドン、67エポキシパクリタキセル、67修飾パクリタキセル、10デスアセトキシタキソール、10デアセチルタキソールIIIより、タキソールのホスホノオキシおよびカーボネート誘導体、タキソール27ジ、10デスアセトキシ1112ジヒドロタキソール1012ジエン誘導体、10デスアセトキシタキソール、プロタキソール、、タキソール側鎖の不斉合成、フルオロタキソール、9デオキソタキサン、カルバメートタキソール、2ベンゾイルおよび27ジベンゾイルタキソール誘導体、他のプロドラッグタキソール2γアミノブチリルタキソールホルメート2スクシニルタキソールのエチレングリコール誘導体2グルタリルタキソール2タキソール2プロピオニルタキソール2オルトカルボキシベンゾイルタキソールタキソールの2脂肪族カルボン酸誘導体、プロドラッグ2タキソール2タキソール27ジタキソール7タキソール27ジタキソール2タキソール7タキソール27ジタキソール2タキソール7タキソール27ジタキソール2タキソール7タキソール27ジタキソール2タキソール7タキソール27ジタキソール2タキソール7タキソール27ジタキソール2タキソール7タキソール27ジタキソール2タキソール7タキソール27ジタキソール2タキソール7タキソール27ジタキソール2タキソール7タキソール27ジタキソール2タキソール7タキソール27ジタキソール、修飾フェニルイソセリン側鎖を有するタキソール類似体、タキソテール、10デアセチルタキソール、およびタキサン、10デアセチルバッカチンIII、ブレビフォリオール、ユナンタクシン、タクシンならびに、14βヒドロキシ10デアセチルバッカチンIIIを含む他のタキサン類似体および誘導体、デベンゾイル2アシルパクリタキセル誘導体、ベンゾエートパクリタキセル誘導体、ホスホノオキシおよびカーボネートパクリタキセル誘導体、スルホン化2アクリロイルタキソールスルホン化2Oアシル酸パクリタキセル誘導体、18位置換パクリタキセル誘導体、塩素化パクリタキセル類似体、C4メトキシエーテルパクリタキセル誘導体、スルフェンアミドタキサン誘導体、臭素化パクリタキセル類似体、ジラールGirardタキサン誘導体、ニトロフェニルパクリタキセル10デアセチル化置換パクリタキセル誘導体、14βヒドロキシ10デアセチルバッカチンIIIタキサン誘導体、C7タキサン誘導体、C10タキサン誘導体、2デベンゾイル2アシルタキサン誘導体、2デベンゾイルおよび2アシルパクリタキセル誘導体、新規のC2およびC4官能基を有するタキサンおよびバッカチンIII類似体、nアシルパクリタキセル類似体、10デアセチルタキソールAからの10デアセチルバッカチンIIIおよび7保護10デアセチルバッカチンIII誘導体、10デアセチルタキソールB、および10デアセチルタキソール、タキソールのベンゾエート誘導体、2アロイル4アシルパクリタキセル類似体、オルトエステルパクリタキセル類似体、2アロイル4アシルパクリタキセル類似体ならびに1デオキシパクリタキセルおよび1デオキシパクリタキセル類似体。1つの局面において、細胞周期阻害剤は式を有するタキサンであり、式中、灰色に強調表示した部分は置換され得、強調表示していない部分はタキサンコアである。側鎖は、望ましくは、この化合物が細胞周期阻害剤として良好な活性を有するために存在する。この構造を有する化合物の例には、パクリタキセル、ドセタキソール、および3デスフェニル3NデベンゾイルN10デアセチルタキソールが含まれる。1つの局面において、適切なタキサンは、構造C2を有するとして米国特許第5440056号に記載されており、式中、Xは酸素、水素、チオアシル、またはジヒドロオキシ前駆体であり得R1は、パクリタキセル側鎖またはタキソテール側鎖または式:のアルカノイルから選択され、式中、R7は、水素、アルキル、フェニル、アルコキシ、アミノ、フェノキシから選択されR8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、フェニル、αナフチルもしくはβナフチルから選択されおよびR9は、水素、スルフヒドリル、アラルコキシ、およびアミノアルカノイルから選択されここで置換とは、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アラルコキシル、カルボキシル、ハロゲン、チオアルコキシル、NNジメチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、およびOSO3Hをいうか、ならびにまたはこのような置換を含む基をいい得R2は水素もしくは酸素含有基、例えば、ヒドロキシル、アルコイル、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジアルカノイルオキシから選択されR3は水素または酸素含有基、例えばヒドロキシル、アルコイル、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジアルカノイルオキシから選択され、さらにシリル含有基または硫黄含有基であり得R4はアシル、アルキル、アルカノイル、アミノアルカノイル、ペプチジルアルカノイルおよびアロイルから選択されR5はアシル、アルキル、アルカノイル、アミノアルカノイル、ペプチジルアルカノイルおよびアロイルから選択されR6は水素または酸素含有基、例えばヒドロキシル、アルコイル、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、およびペプチジアルカノイルオキシから選択される。1つの局面において、本発明において細胞周期阻害剤として有用なパクリタキセルの類似体および誘導体は、WO9310076に記載されている。この特許公開に開示されているように、この類似体または誘導体は、タキサンに抗腫瘍活性を付与するために、以下の構造において示されるように、C13でタキサンの核に結合した側鎖を有するはずである。WO9310076は、タキサン核が存在しているメチル基以外の任意の位置で置換され得ることを開示している。この置換には、例えば、水素、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アリーロイルオキシが含まれる得る。さらに、オキソ基が2位、4位、9位、10位の標識した炭素に結合され得る。同様に、オキセタン環は、炭素4位および5位で結合され得る。同様に、オキシラン環は、標識炭素4位に結合され得る。1つの局面において、本発明において有用なタキサンに基づく細胞周期阻害剤は米国特許第5440056号において開示されており、これは9デオキソタキサンを開示する。これらは、上記に示すタキサン構造において標識炭素9位にオキソ基を欠く化合物である。タキサン環は、標識炭素1位、7位および10位において、H、OH、OR、またはCCORで置換され得、ここで、Rはアルキルまたはアミノアルキルである。同様に、これは、標識炭素2位および4位において、アリオール基、アルカノイル基、アミノアルカノイル基、またはアルキル基で置換され得る。式の側鎖は、R7およびR8において、フェニル環、置換フェニル環、直鎖アルカンアルケン、およびH、O、またはNを含む基で置換され得る。R9はH、または置換もしくは非置換アルカノイル基で置換され得る。タキサンは一般的に、特にパクリタキセルは、抗微小管薬剤として、より詳細には安定剤として作用することによって、細胞周期阻害剤として機能すると見なされている。これらの化合物は、非小細胞肺小細胞肺乳房前立腺子宮頸部子宮内膜頭頸部の癌を含む増殖性障害の処置のために有用であることが示されてきた。別の局面において、細胞周期阻害剤はビンカアルカロイドである。ビンカアルカロイドは以下の一般構造を有する。これらはインドールジヒドロインドールダイマーである。米国特許第4841045号および同第5030620号において記載されているように、R1は、ホルミル基またはメチル基または代替としてはHであり得る。R1はまた、アルキル基またはアルデヒド置換アルキルであり得る。R2は代表的には、CH3基またはNH2基である。しかし、これは、代替的には、低級アルキルエステルで置換され得るか、またはジヒドロインドールコアへのエステル結合はCRで置換され得、ここでRはNH2、アミノ酸エステル、またはペプチドエステルである。R3は、代表的には、CCH3、CH3、またはHである。代替として、タンパク質フラグメントが、マレオイルアミノ酸などの二官能基によって連結され得る。R3はまた、さらに置換され得るアルキルエステルを形成するように置換され得る。R4はCH2または単結合であり得る。R5およびR6は、H、OH、または低級アルキル、代表的にはCH2CH3であり得る。代替として、R6およびR7は、一緒にオキセタン環を形成し得る。R7は、代替として、Hであり得る。さらに、置換は、メチル基が他のアルキル基で置換され、それによって不飽和環が、アルカン、アルケン、アルキン、ハロゲン、エステル、アミド、またはアミノ基などの側鎖の付加によって誘導体化され得る分子を含む。例示的なビンカアルカロイドは、以下の構造を有するビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンクリスチンサルフェート、ビンデシン、およびビノレルビンである。類似体は、代表的には、活性を有するために側鎖を必要とする。これらの化合物は、抗微小管薬剤として機能することによって細胞周期阻害剤として作用する、より詳細には、重合を阻害すると考えられている。これらの化合物は、NSC肺小細胞肺乳房前立腺脳頭頸部網膜芽細胞腫膀胱およびペニスの癌ならびに軟部組織肉腫を含む増殖性障害を処置する際に有用であることが示されてきた。別の局面において、細胞周期阻害剤はカンプトテシンまたはその類似体または誘導体である。カンプトテシンは以下の一般的構造を有する。この構造において、Xは代表的にはOであるが、他の基、例えば、21ラクタム誘導体の場合はNHであり得る。R1は、代表的にはHまたはOHであるが、他の基、例えば、末端ヒドロキシル化されたC13アルカンであり得る。R2は、代表的にはHまたはアミノ含有基、例えば2NHCH2であるが、他の基、例えば、NO2、NH2、ハロゲン、または短いアルカン含有基であり得る。R3は、代表的には、Hまたは短いアルキル、例えば、C2H5であり得る。R4は、代表的にはHであるが、他の基、例えば、R1を有するメチレンジオキシ基であり得る。例示的なカンプトテシン化合物には、トポテカン、イリノテカン、9アミノカンプトテシン、21ラクタム20カンプトテシン、1011メチレンジオキシカンプトテシン、SN38、9ニトロカンプトテシン、10ヒドロキシカンプトテシンが含まれる。例示的な以下の構造を有する。カンプトテシンはここに示される5つの環を有する、標識環Eは、最大活性および最小の毒性のために完全な状態のままでなくてはならない。これらの化合物は、細胞周期阻害剤として有用であり、ここでそれらは、トポイソメラーゼI阻害剤およびまたはDNA切断剤として機能する。これらは、例えば、NSC肺小細胞肺および子宮頸部の癌を含む増殖性障害の処置において有用であることが示されてきた。別の局面において、細胞周期阻害剤はポドフィロトキシンまたはその誘導体または類似体である。この型の例示的な化合物はエトポシドまたはテニポシドであり、これは以下の構造を有する。これらの化合物は、トポイソメラーゼII阻害剤、およびまたはDNA切断剤であることによって細胞周期阻害剤として機能すると考えられている。これらは、例えば、小細胞肺、前立腺、および脳の癌、ならびに網膜芽細胞腫において増殖剤として有用であることが示されてきた。別の局面において、細胞周期阻害剤は、アントラサイクリンである。アントラサイクリンは以下の一般的構造を有し、ここでR基は種々の有機基であり得る。米国特許第5594158号に従って、適切なR基はR1がCH3またはCH2OHR2がダウノサミンまたはHR3およびR4が独立して、OH、NO2、NH2、F、Cl、Br、I、CN、H、またはこれらから誘導された基のうちの1つR57がすべてHであるか、またはR5およびR6がHでありかつR7およびR8がアルキルもしくはハロゲンであるか、または逆もまた同様でありR7およびR8はHでありかつR5およびR6がアルキルもしくはハロゲンである。米国特許第5843903号に従って、R2は複合ペプチドであり得る。米国特許第4215062号および同第4296105号に従って、R5はOHまたはエーテル結合アルキル基であり得る。R1はまた、C以外の基連結部分を有するアルキル基または分枝アルキル基、例えば、CH2CHCR1式中、XはHまたはアルキル基であるによってアントラサイクリン環に連結され得る。R2は、代替としては、官能基NNHCYによって連結された基であり得、式中、Yは、フェニルまたは置換フェニル環などの基である。代替として、R3は以下の構造を有し得式中、R9は環の表面上にあるかもしくは表面上にないかのいずれかであり、またはR3などの第2の糖部分である。R10はHであり得るか、または芳香基などと二球アミンを形成し得、この芳香基は、少なくとも1つの環窒素を有する、飽和したまたは部分的に飽和した5員または6員の複素環である。代替として、R10は、構造CCHを有するアミノ酸に由来し得、式中、R11はHであるか、またはR12とC34員アルキレンを形成する。R12は、H、アルキル、アミノアルキル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、フェニル、ベンジル、またはメチルチオであり得る。例示的なアントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、およびカルビシンである。適切な化合物は以下の構造を有し得る。他の適切なアントラサイクリンは、以下の構造を有するアントラマイシン、ミトキサントロン、メノガリル、ノガラマイシン、アクラシノマイシンA、オリボマイシンA、クロモマイシンA3、およびプリカマイシンである。これらの化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤およびまたはDNA切断剤であることによって細胞周期阻害剤として機能すると考えられている。これらは、小細胞肺乳房子宮内膜頭頸部網膜芽細胞腫肝臓胆管島細胞および膀胱の癌ならびに軟部組織肉腫を含む増殖性障害の処置において有用であることが示されてきた。別の局面において、細胞周期阻害剤は白金化合物である。一般的に、適切な白金複合体はPtまたはPtの複合体であり得、およびこの基本的構造を有し得、式中、XおよびYは、硫酸、リン酸、カルボン酸、およびハロゲンなどのアニオン遊離基でありR1およびR2は、アルキル、アミン、アミノアルキルであり、いずれかがさらに置換され得、かつ基本的に不活性であるかまたは架橋基である。Pt複合体については、Z1とZ2は非存在である。Ptについては、Z1およびZ2は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボン酸、エステル、硫酸、またはリン酸などのアニオン基である。例えば、米国特許第4588831号および同第4250189号を参照されたい。適切な白金複合体は複数のPt原子を含み得る。例えば、米国特許第5409915号および同第5380897号を参照されたい。例えば、この型の二白金複合体および三白金複合体は以下である。例示的な白金化合物は、以下の構造を有するシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、およびミボプラチンである。これらの化合物は、DNAに結合することによって、すなわち、DNAのアルキル化剤として作用することによって細胞周期阻害剤として機能すると考えられている。これらの化合物は、例えば、NSC肺小細胞肺乳房子宮頸部頭頸部食道網膜芽細胞腫肝臓胆管膀胱ペニスおよび外陰部の癌ならびに軟部組織肉腫を含む増殖性障害の処置のために有用であることが示されてきた。別の局面において、細胞周期阻害剤の例はニトロソ尿素である。ニトロソ尿素は以下の一般的構造を有し、ここで代表的なR基は以下に示される。他の適切なR基には、環状アルカン、アルカン、ハロゲン置換基、糖、アリールおよびヘテロアリール基、ホスホニルおよびスルホニル基が含まれる。米国特許第4367239号に開示されるように、Rは適切にCH2Cであり得、式中、XおよびYは以下の基の同じかまたは異なるメンバーであり得るフェニル、シクロヘキシル、またはハロゲンなどで置換されたフェニルもしくはシクロヘキシル基、低級アルキル、トリフルオレメチル、シアノ、フェニル、シクロヘキシル、低級アルコキシ。Zは以下の構造アルキレンNR1R2を有し、式中、R1およびR2は以下の基の同じかまたは異なるメンバーであり得る。低級アルキルおよびベンジル、またはR1およびR2は一緒に飽和した5員もしくは6員のヘテロ環を形成し得、ここでヘテロ環は、低級アルキル基で置換されてもよい。米国特許第6096923号に開示されるように、式のRおよびRは同じかまたは異なり得、ここで各々が110炭素を有する置換または非置換の炭化水素であり得る。置換基には、ヒドロカルビル基、ハロ基、エステル基、アミド基、カルボン酸基、エーテル基、チオエーテル基およびアルコール基が含まれ得る。米国特許第4472379号に開示されるように、式のRはアミド結合およびピラノース構造Nニトロソカルバモイルグリシルアミノ2デオキシαDグルコピラノシドであり得る。米国特許第4150146号に開示されるように、式のRは2個から6個の炭素のアルキル基であり得、エステル基、スルホニル基、またはヒドロキシル基で置換され得る。これはまた、カルボン酸基またはCONH2基で置換され得る。例示的なニトロソ尿素は、以下の構造を有するBCNU、メチルCCNU、CCNU、ラニムスチン、ニムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、およびストレプトゾシンである。これらのニトロソ尿素化合物は、DNAに結合することによって、すなわち、DNAアルキル化剤として機能することによって細胞周期阻害剤として機能すると考えられている。これらの細胞周期阻害剤は、例えば、島細胞小細胞肺メラノーマおよび脳の癌などの細胞増殖性障害の処置において有用であることが示されてきた。別の局面において、細胞周期阻害剤はニトロイミダゾールであり、ここで、例示的なニトロイミダゾールはメトロニダゾール、ベンズニダゾール、エタニダゾール、およびミソニダゾールであり、以下の構造を有する。適切なニトロイミダゾール化合物は、例えば、米国特許第4371540号および同第4462992号に開示されている。別の局面において、細胞周期阻害剤は、メトトレキサートまたはその誘導体または類似体などの葉酸アンタゴニストであり、これにはエダトレキサート、トリメトレキサート、ラルトレキセド、ピリトレキシム、ダノプテリン、トムデックス、およびプテロプテリンが含まれる。メトトレキサート類似体は以下の一般的構造を有する。R基の同一性は、有機基、特に米国特許第5166149号および同第5382582号に示されるものから選択される。例えば、R1はNであり得、R2はNまたはCであり得、R3およびR3はHまたはアルキルであり得、R4は単結合またはNRであり得、ここでRはHまたはアルキル基である。R568はH、OCH3であり得るか、または代替として、これらはハロゲンもしくはヒドロ基であり得る。R7は一般的構造の側鎖であり、式中、メトトレキサートについてはn1、プテロプテリンについてはn3である。この側鎖におけるカルボキシル基はエステル化され得るかまたはZn2塩などの塩を形成し得る。R9およびR10はNH2であり得、またはアルキル置換され得る。例示的な葉酸アンタゴニスト化合物は以下の構造を有する。これらの化合物は、葉酸の代謝拮抗物質として働くことによって細胞周期阻害剤として機能すると考えられている。これらの化合物は、例えば、軟部組織肉腫、小細胞肺、乳房、脳、頭頸部、膀胱、およびペニスの癌を含む細胞増殖性障害の処置において有用であることが示されてきた。別の局面において、細胞周期阻害剤は、シタラビンおよびその誘導体または類似体などのシチジン類似体であり、これには、エノシタビン、FMdCシチジン、ゲムシタビン、5アザシチジン、アンシタビン、および6アザウリジンが含まれる。例示的な化合物は以下の構造を有する。これらの化合物は、ピリミジンの代謝拮抗物質として作用することによって細胞周期阻害剤として機能すると考えられている。これらの化合物は、例えば、膵臓、乳房、子宮頸部、NSC肺、および胆管の癌を含む細胞増殖性障害の処置において有用であることが示されてきた。別の局面において、細胞周期阻害剤はピリミジン類似体である。1つの局面において、ピリミジン類似体は以下の一般的構造を有し、式中、糖環の2位、3位、および5位は、H、ヒドロキシル、ホスホリル、またはエステルであり得る。エステルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環アリール型であり得る。2位の炭素は、R2またはR2のいずれかでヒドロキシル化され得、他の基はHである。代替としては、2位の炭素はハロゲンで置換され得る。代替として、糖は、フリル基などの別のヘテロ環で、またはアルカン、アルキルエーテル、もしくはCNH5CH3などのアミド結合アルカンで置換され得る。2級アミンは、アミド結合またはウレタン結合に連結された脂肪族アシルで置換され得る。これはまた4級アンモニウム塩を形成するように置換され得る。ピリミジン環中のR5はNまたはCRであり得、ここでRはH、ハロゲン含有基、またはアルキルであり得る。R6およびR7は一緒にオキソ基を形成し得るか、またはR6NHR1かつR7Hであり得る。R8はHであるか、またはR7およびR8は一緒に二重結合を形成し得るか、またはR8はXであり得、ここでXは以下である。特定のピリミジン類似体は、米国特許第3894000号米国特許第3991045号を参照されたいに開示されている。別の局面において、細胞周期阻害剤は、5フルオロウラシルまたはその類似体または誘導体などのフルオロピリミジン類似体であり、これには、カルモフール、ドキシフルリジン、エミテフル、テガフール、およびフロクスウリジンが含まれる。例示的な化合物は以下の構造を有する。他の適切なフルオロピリミジン類似体には、5FudRまたはその類似体または誘導体が含まれ、これには、5ヨードデオキシウリジン、5ブロモデオキシウリジン、フルオロウリジントリ三リン酸、およびフルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。例示的な化合物は以下の構造を有する。これらの化合物は、ピリミジンの代謝拮抗物質として働くことによって細胞周期阻害剤として機能すると考えられている。別の局面において、細胞周期阻害剤はプリン類似体である。プリン類似体は以下の一般的な構造を有する。式中、Xは代表的には炭素でありR1はH、ハロゲン、アミン、または置換フェニルでありR2はH、一級、二級、もしくは三級アミン、硫黄含有基、アルカン、環状アルカン、ヘテロ環、または糖でありR3はH、糖、置換糖、または環状もしくはヘテロ環式のアルカンまたはアリール基である。この型の化合物については、例えば、米国特許第5602140号を参照されたい。ペントスタチンの場合においては、XR2はCH2CHである。この場合において、第2の炭素が、Xと隣接する窒素原子との間の環に挿入される。XN二重結合は単結合になる。米国特許第5446139号は以下に示される型の適切なプリン類似体を記載する。式中、Nは窒素を表し、V、W、X、Zは以下の条件で炭素または窒素であり得る。A環はその構造中に0~3個の窒素原子を有し得る。2つの窒素がA環に存在する場合、1つはW位になければならない。1つのみが存在する場合、それはQ位にあってはならない。VおよびQは同時に窒素であってはならない。ZおよびQは同時に窒素であってはならない。Zが窒素である場合、R3は存在しない。さらに、R13は、独立して、H、ハロゲン、C17アルキル、C17アルケニル、ヒドロキシル、メルカプト、C17アルキルチオ、C17アルコキシ、C27アルケニルオキシ、アリールオキシ、ニトロ、一級、二級、もしくは三級アミン含有基のうちの1つである。R58はHであり、またはそれらの位置の2つまでが、独立して、OH、ハロゲン、シアノ、アジド、置換アミノのうちの1つを含み得、R5およびR7は一緒に二重結合を形成し得る。YはH、C17アルキルカルボニル、または一リン酸、二リン酸、もしくは三リン酸である。例示的な適切なプリン類似体には、6メルカプトプリン、チオグアノシン、チアミプリン、クラドリビン、フルダラビン、ツベルシジン、ピューロマイシン、ペントキシフィリンが含まれここで、これらの化合物は、任意にリン酸化され得る。例示的な化合物は以下の構造を有する。これらの化合物は、プリンの代謝拮抗物質として働くことによって細胞周期阻害剤として機能すると考えられている。別の局面において、細胞周期阻害剤はナイトロジェンマスタードである。多くの適切なナイトロジェンマスタードが周知であり、本発明において細胞周期阻害剤として適切に使用される。適切なナイトロジェンマスタードはまた、シクロホスファミドとして周知である。好ましいナイトロジェンマスタードは以下の一般的構造を有し、式中、AはまたはCH3もしくは他のアルカン、または塩素化されたアルカン、代表的にはCH2CHCl、またはBなどの多環式基、またはCなどの置換フェニル、またはDなどのヘテロ環基である。適切なナイトロジェンマスタードは米国特許第3808297号に開示されており、式中、Aはであり、R12はHまたはCH2CH2ClでありR3はHまたはヒドロペルオキシなどの酸素含有基でありおよびR4はアルキル、アリール、ヘテロ環であり得る。環部分は完全な状態のままである必要はない。例えば、米国特許第5472956号、同第4908356号、同第4841085号を参照されたい。これらは、以下の型の構造を記載する。式中、R1はHまたはCH2CH2Clであり、R26は種々の置換基である。例示的なナイトロジェンマスタードには、メチルクロロエタミンおよびその類似体または誘導体が含まれ、これにはメチルクロロエタミンオキシド塩酸塩、ノベムビシン、およびマンノムスチンが含まれる。例示的な化合物以下の構造を有する。ナイトロジェンマスタードは、シクロホスファミド、イホスファミド、パーホスファミド、またはトロホスファミドであり得、ここでこれらの化合物は以下の構造を有する。ナイトロジェンマスタードはエストラムスチンまたはその類似体または誘導体であり得、これらにはフェネステリン、プレドニムスチン、およびエストラムスチンPO4が含まれる。従って、適切なナイトロジェンマスタード型の本発明の細胞周期阻害剤は以下の構造を有する。ナイトロジェンマスタードはクロラムブシルまたはその類似体または誘導体であり得、これらにはメルファランおよびクロルマファジンが含まれる。従って、適切なナイトロジェンマスタード型の本発明の細胞周期阻害剤は以下の構造を有する。ナイトロジェンマスタードはウラシルマスタードであり得、これは以下の構造を有する。ナイトロジェンマスタードはDNAのアルキル化剤として働くことによって細胞周期阻害剤として機能すると考えられている。本発明の細胞周期阻害剤はヒドロキシ尿素であり得る。ヒドロキシ尿素は以下の一般的構造を有する。適切なヒドロキシ尿素は、例えば、米国特許第6080874号に開示されており、ここでR1は、であり、R2は14炭素を有するアルキル基であり、R3はH、アシル、メチル、エチル、およびそれらの混合物、例えばメチルエーテルのうちの1つである。他の適切なヒドロキシ尿素は、例えば、米国特許第5665768号に開示されており、ここでR1はシクロアルケニル基、例えば、N35フリル2シクロペンテン1イルNヒドロキシ尿素でありR2はHまたは1~4炭素を有するアルキル基であり、およびR3はHでありXはHまたはカチオンである。他の適切なヒドロキシ尿素は、例えば、米国特許第4299778号に開示されており、ここでR1は1つまたは複数のフッ素原子で置換されたフェニル基でありR2はシクロプロピル基でありかつR3およびXはHである。他の適切なヒドロキシ尿素は、例えば、米国特許第5066658号に開示されており、ここでR2およびR3は隣接する窒素原子と一緒にを形成し、式中、mは1または2であり、nは02であり、Yはアルキル基である。1つの局面において、ヒドロキシ尿素は以下の構造を有する。ヒドロキシ尿素は、DNA合成を阻害するように働くことによって細胞周期阻害剤をして機能すると考えられている。別の局面において、細胞周期阻害剤は、ブレオマイシンA2などのベロマイシンでありであり、これは以下の構造を有する。ブレオマイシンはDNAを切断することによって細胞周期阻害剤として機能すると考えられている。これらは、例えば、ペニスの癌などの細胞増殖性障害の処置において有用であることが示されてきた。別の局面において、細胞周期阻害剤はマイトマイシンCなどのマイトマイシン、またはその類似体または誘導体、例えばポルフィロマイシンである。適切な化合物は以下の構造を有する。これらの化合物は、DNAアルキル化剤として働くことによって細胞周期阻害剤として機能すると考えられている。別の局面において、細胞周期阻害剤は、ブスルファンなどのアルキルスルホネートまたはその類似体または誘導体、例えばトレオスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、およびピポブロマンである。例示的な化合物は以下の構造を有する。これらの化合物は、DNAアルキル化剤として働くことによって細胞周期阻害剤として機能すると考えられている。別の局面において、細胞周期阻害剤はベンズアミドである。さらに別の局面において、細胞周期阻害剤はニコチンアミドである。これらの化合物は以下の基本構造を有する。式中、XはOまたはSのいずれかでありAは共通してNH2であるか、またはそれはOHもしくはアルコキシ基であり得BはNまたはCR4であり、ここでR4はHまたはOCH2CH2OHなどのエーテル結合した水酸化アルカンであり、このアルカンは直鎖状または分枝状であり得、かつ1つまたは複数のヒドロキシル基を含み得る。代替として、BはNR5であり得、この場合、Bを含む環における二重結合は単結合である。R5はH、およびアルキル基またはアリール基であり得R2はH、OR6、SR6、またはNHR6であり、ここでR6はアルキルでありおよびR3はH、低級アルキル、OMeまたはOエチルなどのエーテル結合低級アルキルである。適切なベンズアミド化合物は以下の構造を有し、ここで、さらなる化合物は米国特許第5215738号に開示されている。適切なニコチンアミド複合体は以下の構造を有する。ここで、さらなる化合物は米国特許第5215738号に開示されておりニコチンアミドを列挙している、および化合物は以下の構造を有し、および米国特許第4258052号に開示されているを列挙している。1つの局面において、細胞周期阻害剤は、テモゾロマイドなどのテトラジン化合物、またはその類似体または誘導体であり、これには、デカルバジンが含まれる。適切な化合物は以下の構造を有する。別の適切なテトラジン化合物は、HCl塩およびHBr塩を含むプロカルバジンであり、以下の構造を有する。別の局面において、細胞周期阻害剤は、アクチノマイシンDまたはこのファミリーの他のメンバーであり、これには、ダクチノマイシン、アクチノマイシンC1、アクチノマイシンC2、アクチノマイシンC3、およびアクチノマイシンF1が含まれる。適切な化合物は以下の構造を有する。別の局面において、細胞周期阻害剤は、ベンゾデパなどのアジリジン化合物、またはその類似体または誘導体であり、これには、メツレデパ、ウレデパ、およびカルボコンが含まれる。適切な化合物は以下の構造を有する。別の局面において、細胞周期阻害剤は、ミトラクトールなどのハロゲン化糖、またはその類似体または誘導体であり、これには、ミトブロニトールおよびマンノムスチンが含まれる。適切な化合物は以下の構造を有する。別の局面において、細胞周期阻害剤は、アザセリンなどのジアゾ化合物、またはその類似体または誘導体であり、これには、6ジアゾ5オキソLノルロイシンおよび5ジアゾウラシルが含まれる。適切な化合物は以下の構造を有する。本発明に係る細胞周期阻害剤として働き得る他の化合物は、パゼリプチンウォートマンニンメトクロプラミドRSUブチオニンスルホキシミンツメリッククルクミンAG337レバミゾールレンチナンラゾキサンインドメタシンクロルプロマジンαおよびβインターフェロンMnBOPPガドリニウムテキサフィリン4アミノ18ナフタルイミドCGPのスタウロスポリン誘導体およびSR2508である。従って、1つの局面において、細胞周期阻害剤はDNAアルキル化剤である。別の局面において、細胞周期阻害剤は抗微小管剤である。別の局面において、細胞周期阻害剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。別の局面において、細胞周期阻害剤DNA切断剤である。別の局面において、細胞周期阻害剤は代謝拮抗物質である。別の局面において、細胞周期阻害剤はアデノシンデアミナーゼを阻害することによって機能する。別の局面において、細胞周期阻害剤はプリン環合成を阻害することによって、およびまたはヌクレオチド相互変換阻害剤として機能する。別の局面において、細胞周期阻害剤は、ジヒドロ葉酸還元を阻害することによって、およびまたはチミジン一リン酸ブロックとして機能する。別の局面において、細胞周期阻害剤は、DNA損傷を引き起こすことによって機能する。別の局面において、細胞周期阻害剤は、DNA挿入剤として、およびまたはRNA合成阻害として機能する。細胞周期阻害剤は、ピリミジン合成を阻害することによって機能する。別の局面において、細胞周期阻害剤は、リボヌクレオチドを阻害することによって機能する。別の局面において、細胞周期阻害剤は、チミジン一リン酸を阻害することによって機能する。別の局面において、細胞周期阻害剤は、DNA合成を阻害することによって機能する。別の局面において、細胞周期阻害剤は、DNA付加物形成を引き起こすことによって機能する。別の局面において、細胞周期阻害剤は、タンパク質合成を阻害することによって機能する。別の局面において、細胞周期阻害剤は、微小管機能を阻害することによって機能する。別の局面において、細胞周期阻害剤は、図3に示される生物学的経路における1つまたは複数の段階で作用する。本発明において有用であるさらなる細胞周期阻害剤、ならびにそれらの作用のメカニズムの議論は、HardmanJGLimbirdLEMolinoffRBRuddonRWGilmanAG編ChemotherapyofNeoplasticDiesasesinGoodmanandGilmansThePharmacologicalBasisofTherapeutics第9版McGrawHillProfessionsDivisionNewYork199612251287頁において見い出され得る。多数のポリペプチド、タンパク質およびペプチド、ならびにこのようなタンパク質をコードする核酸もまた、細胞周期阻害剤として治療的に使用され得る。これは、細胞周期阻害剤をコードする適切なベクターまたは遺伝子送達ビヒクルによる送達によって達成される24971Aug2000KimetalArchivesofPharmacalRes24115Feb2001およびAnweretalCriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems173774242000。細胞周期を調節するタンパク質をコードする遺伝子にはが含まれる。広範な種々の遺伝子送達ビヒクルが、本明細書中に記載されるタンパク質を送達および発現するために使用され得、これらには以下が含まれるレトロウイルスベクターなどのウイルスベクター、アルファウイルスに基づくベクター系、アデノ関連ウイルスに基づく系およびアデノウイルスに基づく系、ヘルペスウイルスに基づくかまたはアンプリコン系ならびに裸のDNAに基づく系本発明の1つの局面において、リボザイム配列またはアンチセンス配列は、細胞周期阻害剤として使用され得る。このような阻害剤の1つの代表的な例は、WO0032765に開示される。5サイクリン依存性プロテインキナーゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物はサイクリン依存性プロテインキナーゼ阻害剤57ジヒドロキシ81メチル4ピペリジニル、シスCAS、SU9516、AG12275、PD0166285、CGP79807、ファスパプリシン、GW8510メチルアミノNCAS、GW491619、インジルビン3モノオキシム、GW8510またはその類似体または誘導体である。6EGF受容体キナーゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物はEGFキナーゼ阻害剤67ビス、一塩酸塩CAS、VIATRIS、エルブスタチン、BIBX1382、ゲフィチニブ7メトキシ6プロポキシCASまたはその類似体または誘導体である。7エラスターゼ阻害剤別の局面において、薬学的に活性な化合物は、エラスターゼ阻害剤フェニルスルホニルアミノベンゾイルCAS、エルドスタインアミノエチルチオCAS、MDL100948A、MDL104238ベンゾイルLバリルN33444ペンタフルオロ12オキソブチルL2アゼタミド、MDL273241ナフタレニルスルホニルLアラニルLアラニルN333トリフルオロ12オキソプロピル、CAS、SR26831メチル24567テトラヒドロ5ヒドロキシCAS、Win68794、Win63110、SSR690714オキソ4Hピリド12aピリミジン2イルオキシメチル46メトキシ12ベンジソチアゾール3オン11ジオキシド、NスクシニルLリシルLプロリルLバリナール、Ro313537NLリシルアラニルLバリナール、R665、FCE28204、27メトキシ3メチル4ピバロイル3セフェム11ジオキシド、12ベンジソチアゾール3オン、2、11ジオキシドCAS、L658758メチル7メトキシ8オキソ5チア1アザビシクロ420オクト2エン2イルカルボニル、SSジオキシド、CAS、L659286チオメチル5チア1アザビシクロ420オクト2エン2イルカルボニル、SSジオキシド、CAS、L680833ブチルアミノカルボニル4オキソ2アゼチジニルオキシ、SCASまたはその類似体または誘導体である。8Xa因子阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、Xa因子阻害剤ナトリウムαDグルコピラノシルOβDグルコピランウロノシルO2デオキシ36ジOスルホ2αDグルコピラノシルO2OスルホαLイドピランウロノシル2デオキシ2、6CAS、ダナパロイドナトリウムまたはその類似体または誘導体である。9ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤3ニトロフェニル6エチルピリミジン、B581、B956アミノ2ベンジル5イソプロピル9スルファニル36ノナジエノイルLメチオニン、OSI754、ペリリルアルコールCAS、RPR114334、イオナファニブ310ジブロモ8クロロ611ジヒドロ5Hベンゾ56シクロヘプタ12bピリジン11イル1ピペリジニル2オキソエチルCAS、Sch48755、Sch226374、ピリジン3イルメチルアミン、J104126、L639749、L731734アミノ3メチルペンチルアミノ3メチルN、3S3R2R2R3S3RCAS、L744832アミノ3メチルペンチルオキシ1オキソ3フェニルプロピルアミノ4、1メチルエチルエステル、2R3RCAS、L7456314、CAS、NアセチルNナフチルメチル21Hイミダゾール5イルアセチルアミノ3メチルペンタミン、2ヒドロキシ2425ジヒドロキシラノスト8エン3オン、BMS316810、UCF1Cアミノオキソ135ヘプタトリエンイル2オキソ7オキサビシクロヘプト3エン3イル246トリメチル、、5α、5、6αCAS、UCF116Bまたはその類似体または誘導体である。10フィブリノーゲンアンタゴニスト別の態様において、薬学的に活性な化合物は、フィブリノーゲンアンタゴニストアミノ35678テトラヒドロ4オキソ52エチル4Hピラゾロ15a14ジアゼピン2イルカルボニルアミノプロピオン酸、ストレプトキナーゼ、ストレプトCAS、ウロキナーゼ、ウロCAS、プラスミノーゲン活性化因子、パミテプラーゼ、モンテプラーゼ、ヘバキナーゼ、アニストレプラーゼ、アルテプラーゼ、プロウロキナーゼ、ピコタミドCASまたはその類似体または誘導体である。11グアニル酸シクラーゼ刺激剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、グアニル酸シクラーゼ刺激剤またはその類似体または誘導体である。12熱ショックタンパク質90アンタゴニスト別の態様において、薬学的に活性な化合物は、熱ショックタンパク質90アンタゴニスト、リファブチン1オキソCAS、17AAGまたはその類似体または誘導体である。13HMGCoAレダクターゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、HMGCoAレダクターゼ阻害剤11Hインドール2イル35ジヒドロキシ、一ナトリウム塩、RSCAS、ダルバスタチン4466テトラメチル1シクロヘキセン1イルエテニルテトラヒドロ4ヒドロキシ、CAS、グレンバスタチン26フェニル3ピリジニルエテニルテトラヒドロ4ヒドロキシ、4R4α6βCAS、S2468、N4α、10ジメチル8アザトランスデカル3βオール、アトルバスタチンカルシウムβδジヒドロキシ53フェニル4カルボニル、カルシウム塩RCAS、CP83101CAS、プラバスタチン、一ナトリウム塩、1S1α2α6α8β8aαCAS、U20685、ピタバスタチン3キノリニル35ジヒドロキシ、カルシウム塩、SRSCAS、Nカルボニル82エチルパーヒドロイソキノリン、ジヒドロメビノリンエチル1ナフタレニルエステル1α3α4aα7β8β8aβCAS、HBS107、ジヒドロメビノリンエチル1ナフタレニルエステル1α3α4aα7β8β8aβCAS、L669262エチル1ナフタレニル1S1α7β8β8aβCAS、シンバスタチンエチル1ナフタレニルエステル、1S1α3α7β8β8aβCAS、ロスバスタチンカルシウム62アミノ5ピリミジニル35ジヒドロキシカルシウム塩CAS、メグルトール、ロバスタチンエチル1ナフタレニルエステル1S1α3α7β8β8aβCASまたはその類似体または誘導体である。14ヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、ヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤フェニルCAS、ラフルニムスフェニル、CASまたはその類似体または誘導体である。15IKK2阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、IKK2阻害剤またはその類似体または誘導体である。16IL1、ICE、およびIRAKのアンタゴニスト別の態様において、薬学的に活性な化合物は、IL1、ICEアシルオキシメチルケトン、およびIRAKのアンタゴニスト、VX740、E50902メチル、CAS、CH164、CH172、CH490、AMG719、イグラチモッド4オキソ6フェノキシ4Hクロメン7イルメタンスルホンアミド、AV9488、プラルナカサンジアゼピン1カルボキサミドN2エトキシテトラヒドロ5オキソ3フラニルオクタヒドロ9アミノ610ジオキソCAS、5ベンジルオキシカルボニルアミノ124567ヘキサヒドロ4アミノ4オキソブタン酸、AVE9488、ESONARIMODメチル4メチルγオキソCAS、プラルナカサンジアゼピン1カルボキサミドN2エトキシテトラヒドロ5オキソ3フラニルオクタヒドロ9アミノ610ジオキソCAS、トラネキサム酸トランスCAS、Win72052、トマザリット4メチル5オキサゾリルメトキシ2メチルCAS、PD163594、SDZ224015カルボニルLバリルN3オキシ12オキソプロピルCAS、L709049、CAS、TA38345ジヒドロ45ジフェニル、一塩酸塩、シスCAS、EI15071ジオン34ジヒドロ37ジヒドロキシ8メトキシ3メチルCAS、エチル467ジメトキシ2キノリン3カルボキシレート、EI19411、TJ114、アナキンラ、N2LメチオニルCASまたはその類似体または誘導体である。17IL4アゴニスト別の態様において、薬学的に活性な化合物は、IL4アゴニストアセテート、酢酸CASまたはその類似体または誘導体である。18免疫調節剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、免疫調節剤2スルホニルオキシプロピルエステル、シロリムス、CCl7792メチルプロパノエートCAS、LF150195、NPC15669メトキシカルボニルCAS、NPC15670メトキシカルボニルCAS、NPC16570エチルオキシカルボニルアミノ安息香酸、スホスファミドテトラヒドロ2H132オキサザホスホリン2イルアミノ、メタンスルホネート、PオキシドCAS、トレスペリムスブチルカルバモイルオキシNアセトアミド、42エトキシカルボニルアミノベンゾヒドロキサム酸、ラキニモッド、PBI1411、アザチオプリンチオ1Hプリン、PBI0032、MDL28842、CAS、FK788、AVE1726、ZK90695、ZK90695、Ro54864、ジデムニンB、イリノイLプロピル、CAS、SDZ62826カルボニル3ピペリジニルメトキシホスフィニルオキシNNNトリメチル、内部塩CAS、アージリンB13エチル471822ジメチル16メチルエン24チア3691215182126オクタアザビシクロ2121ヘキサコサ123ジエン25811141720ヘプタオンCAS、エベロリムスCAS、SAR943、L687795、6スルフィニル23ジヒドロ25メチル3オキソ4ピリダジンカルボニトリル、91Y78、オーラノフィンCAS、27Oデメチルラパマイシン、チプレダン9フルオロ11ヒドロキシ17CAS、AI402、LY1780024ヒドロキシフェニルCAS、SM8849エチルNメチルCAS、ピセアタンノール、レスベラトロル、トリアムシノロン、アセトニドビスCAS、シクロスポリン、タクロリムスオキサアザシクロトリコシン172021テトロン56811121314151617181924252626aヘキサデカヒドロ519ジヒドロキシ31メチルエテニル1416ジメトキシ4101218テトラメチル84S5R8S9E12R14R15S16R18S19S26aRCAS、グスペリムスアミノN24アミノブチルアミノ1ヒドロキシ2オキソエチルCAS、チキソコルトールピバレートチオ1117ジヒドロキシ,CAS、アレファセプト免疫グロブリンG1を有する融合タンパク質ディンマー、ハロバスタソールプロピオネートCAS、イロプロストトロメタモール2ペンタレニリデンCAS、ベラプロストCAS、リメクソロンCAS、デキサメタゾンCAS、スリンダクベンジリデンインデン3酢酸、プログルメタシン5メトキシ2メチル25オキシプロピル1ピペラジニルエチルエステルCAS、アルクロメタゾンジプロピオネートCAS、ピメクロリムスオキサアザシクロトリコシン172021テトロン31メチルエテニル8エチル56811121314151617181924252626aヘキサデカヒドロ519ジヒドロキシ1416ジメトキシ4101218テトラメチル4S5R8S9E12R14R15S16R18S19S26aRCAS、ヒドロコルチゾン17ブチレートCAS、ミトキサントロンアミノエチルアミノCAS、ミゾリビン、プレドニカルベートオキシ11ヒドロキシ21CAS、ロベンザリットアミノ4クロロCAS、グルカメタシン5メトキシ2メチル1Hインドール3イルアセチルアミノ2デオキシCAS、フルオコルトロン一水和物フルオロ16αメチルプレグナ14ジエン11β21ジオール320ジオン、フルオコルチンブチルCAS、ジフルプレドネート69ジフルオロ11ヒドロキシ17CAS、二酢酸ジフルオラゾン69ジフルオロ11ヒドロキシ16メチルCAS、吉草酸デキサメタゾンオキシCAS、メチルプレドニゾロン、プロピオン酸CAS、ブシルアミンCAS、アムシノニド、アセマタシン15メトキシ2メチルカルボキシメチルエステルCASまたはその類似体または誘導体である。さらに、ラパマイシンの類似体には、タクロリムスおよびその誘導体、エベロリムスおよびその誘導体が含まれる。シロリムスの類似体および誘導体のさらなる代表的な例には、ABT578およびにおいて見い出されるものが含まれる。代表的な米国特許にはが含まれる。シロリムス、エベロリムス、およびタクロリムスの構造は以下に提供される。19イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤4メチル2エチルエステル、CAS、リバルビン、チアゾフリン、ビラミジン、アミノチアジアゾン、チオフェフリン、チアゾフリンまたはその類似体または誘導体である。さらなる代表的な例は以下に含まれる。20ロイコトリエン阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、ロイコトリエン阻害剤665ヘキセニルオキシCAS、ONOLB448、ピロドマスト18ナフチリジン2オン、4ヒドロキシ1フェニル3CAS、Sch40120オン1068910テトラヒドロCAS、L656224メチル3メチル5プロピルCAS、MAFP、オンタゾラストエチル5メチルCAS、アメルバント1メチルエチルフェノキシメチルフェニルメトキシフェニルイミノメチルエチルエステルCAS、SB2019932カルボキシエテニル58オクチルオキシ2ピリジニルメチルチオメチルCAS、LY203647ブチル2Hテトラゾール5イルブトキシフェニルCAS、LY210073、LY223982265ヘキセニルオキシCAS、LY293111オキシプロポキシル2フェノキシCAS、SM90641オキソ579トリデカトリエニルCAS、T075737ジメチルCASまたはその類似体または誘導体である。21MCP1アンタゴニスト別の態様において、薬学的に活性な化合物は、MCP1アンタゴニストブチルエステルCAS、ビンダリット2メチルプロピオン酸、1α25ジヒドロキシビタミンD3またはその類似体または誘導体である。22MMP阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、MMP阻害剤144a55a61112aオクタヒドロ35101212aペンタヒドロキシ6メチル111ジオキソ4SCAS、BB2827、BB1101スクシンアミド、BB2983、ソリマスタットNカルバモイルプロピルN4ヒドロキシ2イソブチル3メトキシスクシンアミド、BATIMASTAT2オキソ1エチル23メチル2R12R3SCASBritishBioteckUK、CH138、CH5902、D1927、D5410、EF13、CMT3CAS、MARIMASTATプロピルN3ジヒドロキシ2イソブチルスクシンアミドBritishBioteckUK、TIMPSONO4817、レビマスタット2メルカプト1オキソ4ブチルLロイシルN3ジメチルCAS、PS508、CH715、ニメスリドCAS、ヘキサヒドロ2214フェニルブチルノナノイルN3ピリダジンカルボキサミド、Rs113080、Ro1130830、シペマスタットNヒドロキシγオキソαメチルCAS、55Nピペラジニルバルビツール酸、6メトキシ1234テトラヒドロノルハーマン1カルボン酸、Ro3147242オキソエチル4メチル1オキソペンチルLロイシルエチルエステルCAS、プリノマスタットフェニルスルホニル、CAS、AG3433bテトラヒドロ44ジメチル2オキソ3フラニルアミノカルボニルフェニルメチルエステルCAS、PNU14276932オキソ13ピロリジニル13ジオキソCAS、12アミノカルボニルアミノ1オキソ3プロピル4ピペラジン、SU5402メチル4メチルCAS、SC77964、PNU171829、CGS27023A、Nヒドロキシ2アミノ2アセトアミド、L7583544ヘキサン酸、αブチルγカルボニルプロピルアミノカルボニル4フルオロCAS、GI155704A、CPA926またはその類似体または誘導体である。さらなる代表的な例は以下に含まれる。23NFκB阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、NFκB阻害剤、AVE0545、Oxi104エチルCAS、デキシリポタム、INDRA、Rフルービプロフェン、SP100030フェニル4ピリミジン5カルボキサミド、AVE0545、VIATRIS、AVE0547、Bay117082、Bay117085、15デオキシプロスタイルアンジンJ2、ボルテゾミブ3メチル11オキソ3フェニル2アミノプロピルアミノブチルCASまたはその類似体または誘導体である。24NOアゴニスト別の態様において、薬学的に活性な化合物は、NOアゴニスト3メチルフェニルエステルCAS、NCX2216、Lアルギニンまたはその類似体または誘導体である。25P38MAPキナーゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、P38MAPキナーゼ阻害剤、PD98059CAS、CGH2466、ドラマピモッド、SB20358024フェニル1Hイミダゾール4イルCAS、SB22002541イミダゾール、SB281832、PD169316、SB202190またはその類似体または誘導体である。さらなる代表的な例は以下に含まれる。26ホスホジエステラーゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤234メトキシフェニル2フェニルエチルCAS、CH3697、CT2820、D22888オン9エチル2メトキシ7メチル5プロピルCAS、D4418カルボキサミド、12エタノンオキシム、D4396、ONO6126、CDC998、CDC801、V11294A4メトキシベンジル68イソプロピル3Hプリン塩酸塩、SSメチレンビス2チオ3Hプリン四塩酸塩、ロリプラム4メトキシフェニルCAS、CP293121、CP353164ピリジン2カルボキサミド、オキサグレレート57ジメチル4オキソエチルエステルCAS、PD168787、イブジラストピラゾロ15aピリジン3イルCAS、オキサグレレート57ジメチル4オキソエチルエステルCAS、グリセオ酸136アンヒドロ6Cカルボキシ15ジデオキシCAS、KW4490、KS506、T440、ロフルミラストN4CAS、ロリプラム、ミルリノン、トリフルシナル4CAS、アナグレリド塩酸塩オン67ジクロロ15ジヒドロ一塩酸塩CAS、シロスタゾールキノリノン64ブトキシ34ジヒドロCAS、プロペントフィリン7プロピルCAS、クエン酸シルディナフィルピリミジン5イル4エトキシフェニルスルホニル4メチル2ヒドロキシ123プロパントリカルボキシレートCAS、タダラフィルピリドインドール14ジオン623671212aヘキサヒドロ2メチルCAS、バーデナフィルトリアジン2イル4エトキシフェニルスルホニル4エチルCAS、ミルリノン、エノキシモンベンゾイルCAS、スレオフィリン、イブジラストピラゾロ15aピリジン3イル]CAS、アミノフィリンCAS、アセブロフィリンメチルアミノシクロヘキサノールCAS、プラフィブリド2メチルNアミノカルボニルCAS、ロプリノン塩酸塩、ホスホサールCAS、アムリノンオン5アミノCASまたはその類似体または誘導体である。27TGFβ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、TGFβ阻害剤フェノキシNNジメチル、CAS、トラニラストまたはその類似体または誘導体である。28トロンボキサンA2アンタゴニスト別の態様において、薬学的に活性な化合物は、トロンボキサンA2アンタゴニストスルホニルアミノブチルCAS、オザグレルフェニルCAS、アルガトロバンアミノ1オキソ2スルホニルアミノペンチル4メチルCAS、ラマトロバンCAS、トラセミドアミノカルボニル4アミノCAS、γリノール酸6912オクタデカトリエン酸CAS、セラトロダストCASまたはその類似体または誘導体である。29TNFaアンタゴニストTACE阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、TNFaアンタゴニストTACE阻害剤、E55315ドデセノイルデシル6Oメチル24OホスホノβDグルコピラノシル3O3ヒドロキシデシル2αDグルコピラノース1Oホスフェート、AZD4717、グリコホスホペプチカル、UR12715CAS、PMS601、AM87、キシロアデノシン、RDP58、RDP59、BB2275、ベンズイダミン、E3330メチレンCAS、NDL2メチル4メチルペンタノイルL3アラニルLアラニン、2アミノエチルアミド、CP564959、MLN608、SPC839、ENMD0997、Sch23863、SH636、PKF241466、PKF242484、TNF484A、シロミラスト4メトキシフェニルシクロヘキサン1カルボン酸、GW3333、GW4459、BMS561392、AM87、クロリクロメンエチル4メチル2オキソ2H1ベンゾピラン7イルオキシエチルエステルCAS、サリドマイドジオン2CAS、ベスナリノン4CAS、インフリキシマブ、レンチナン、エタナーセプト融合タンパク質、236467免疫グロブリンG1CAS、ジアセレイン910ジヒドロ910ジオキソCASまたはその類似体または誘導体である。30チロシンキナーゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤4ピリド5イル2ピリミジンアミン、セラストール1357テトラエン29酸3ヒドロキシ913ジメチル2オキソCAS、CP127374CASCP564959、PD171026、CGP52411ジオン45ビスCAS、CGP537162ピリミジニルアミノフェニルCAS、イマチニブメチルN4メチル342ピリミジニルアミノフェニルベンズアミドメタンスルホネート、NVPAAK980NX、KF2507066エポキシ1416ジヒドロキシ113メチル34561112ヘキサヒドロ1H2ベンズオキサシクロテトラデシン1オン、533メトキシ422フェニルエテニル4オキサゾリルメトキシフェニルプロピル322フェニルエテニル4オキサゾリルメチル24オキサゾリジンジオン、ゲニステインまたはその類似体または誘導体である。31ビトロネクチン阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、ビトロネクチン阻害剤ヒドラゾノ8ベンズアズレニルNカルボニルDLホモセリン23ジヒドロキシプロピルエステルベンゾイルカルボニルアミノ32プロピル25ジオキソイミダゾリジン1イルアセチルアミノプロピオネート、Sch221153、S836、SC68448アミノフェニルカルボニルアミノアセチルアミノ35ジクロロベンゼンプロピオン酸、SD7784、S247またはその類似体または誘導体である。32線維芽細胞増殖因子阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、線維芽細胞増殖因子阻害剤アミノ4ピペラジニルメタン1チオンまたはその類似体または誘導体である。33プロテインキナーゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤2ピペリジニルメチルCAS、ファスジルCAS、ミドスタウリンNメチルCAS、ファスジルCASまたはその類似体または誘導体である。34PDGF受容体キナーゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、PDGF受容体キナーゼ阻害剤またはその類似体または誘導体である。35内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤32アクリロニトリル、BIBF1000またはその類似体または誘導体である。36レチノイン酸受容体アンタゴニスト別の態様において、薬学的に活性な化合物は、レチノイン酸受容体アンタゴニストフェニル1メチルエテニル1234テトラヒドロ1144テトラメチルCAS3メチル52エテニル1シクロヘキセン1イル24ペンタジエン酸、トコレチネートCAS、アリレノイン、ベキサロテンエテニルCASまたはその類似体または誘導体である。37血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤フェニルCASまたはその類似体または誘導体である。38フィブリノーゲンアンタゴニスト別の態様において、薬学的に活性な化合物は、フィブリノーゲンアンタゴニストCASまたはその類似体または誘導体である。39抗真菌剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、抗真菌剤、ロスコニチン、ナイスタチン、イソコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、イミダゾール、イトラコナゾール、テルピナフィン、エロナゾール、ビフォナゾール、クロトリマゾール、コナゾール、テルコナゾール213ジオキソラン4イルメトキシフェニル4シスCAS、イソコナゾール2エチル、グリセオフルビン12シクロヘキサン34ジオン7クロロ246トリメトキシ6メチルCAS、ビフォナゾール、エコナゾールニトレートメトキシ2エチル1Hイミダゾールニトレート、クロコナゾールメトキシフェニルエテニルCAS、セルタコナゾールメトキシ2エチルCAS、オモコナゾールエトキシ21メチルエテニルCAS、フルトリザノールフェニルメチルCAS、フルコナゾールαCAS、ネチコナゾール12フェニルエテニル一塩酸塩CAS、ブトコナゾール2チオブチルCAS、クロトリマゾールジフェニルメチル1Hイミダゾールまたはその類似体または誘導体である。40ビスホスホネート別の態様において、薬学的に活性な化合物は、ビスホスホネートまたはその類似体または誘導体である。41ホスホリパーゼA1阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、ホスホリパーゼA1阻害剤オキシ11ヒドロキシ3オキソクロロメチルエステルCASまたはその類似体または誘導体である。42ヒスタミンH1H2H3受容体アンタゴニスト別の態様において、薬学的に活性な化合物は、ヒスタミンH1H2H3受容体アンタゴニストメチル2フラニルメチルチオエチルNメチル2ニトロCAS、ニペロチジンメチルフルフリルチオエチル2ニトロNピペロニル11エテンジアミン、ファモチジンアミノ4チアゾリルメチルチオNCAS、ロキシタジンアセテートHClN33フェノキシプロピル一塩酸塩CAS、ラフチジンスルフィニルN442ピリジニルオキシ2ブテニルCAS、ニザタジンメチル4チアゾリルメチルチオエチルNメチル2ニトロCAS、エブロチジンアミノ4チアゾリルメチルチオエチルアミノメチレン4ブロモCAS、ルパタジンメチル4ピペリジニリデン三塩酸塩CAS、フェキソフェナジンHCl1ピペリジニルブチルααジメチル塩酸塩CASまたはその類似体または誘導体である。43マクロライド系抗生物質別の態様において、薬学的に活性な化合物は、マクロライド系抗生物質エチリデンオキシ9SCAS、フルリスロマイシンエチルスクシネートCAS、エリスロマイシンスチノプレートCAS、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、テイリスロマイシンオキシ1112ジデオキシ6Oメチル3オキソ12111Hイミダゾール1イルブチルイミノCAS、ロキシスロマイシンメチルオキシムCAS、ロキタマイシン、RV11、ミデカマイシンアセテート、ジョサマイシンCASまたはその類似体または誘導体である。44GPIIbIIIa受容体アンタゴニスト別の態様において、薬学的に活性な化合物は、GPIIbIIIa受容体アンタゴニストO4ブチル一塩酸塩CAS、エピチフィバチドN2LリシルグリシルLαアスパルチルLトリプトフィルLプロリルサイクリックジスルフィドCASまたはその類似体または誘導体である。45エンドセリン受容体アンタゴニスト別の態様において、薬学的に活性な化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストN6522ビピリミジン4イルCASまたはその類似体または誘導体である。46ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト別の態様において、薬学的に活性な化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト22ジメチルCAS、フェノフィブレートフェノキシ2メチル1メチルエーテルエステルCAS、シプリフィブレートフェノキシ2メチルCAS、ロジグリタゾンマレエートエトキシフェニルメチル2ブテンジオエートCAS、ピオグリタゾン塩酸塩エトキシフェニルメチル一塩酸塩CAS、エトフィリンクロフェブレート2メチル2エチルエステルCAS、エトフィブレート2メチル1オキソプロポキシエチルエステルCAS、クリノフィブレートビス2メチルCAS、ベンザフィブレートアミノエチルフェノキシ2メチルCAS、ビニフィブレート2メチル1オキソプロポキシ13プロパンジイルエステルCASまたはその類似体または誘導体である。47エストロゲン受容体因子別の態様において、薬学的に活性な化合物は、エストロゲン受容体因子またはその類似体または誘導体である。48ソマトスタチン類似体別の態様において、薬学的に活性な化合物は、ソマトスタチン類似体またはその類似体または誘導体である。49JNK阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、JNKキナーゼ阻害剤、AS602801またはその類似体または誘導体である。50メラノコルチン類似体別の態様において、薬学的に活性な化合物は、メラノコルチン類似体またはその類似体または誘導体である。51RAFキナーゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、RAFキナーゼ阻害剤フェニルN4ピリジルオキシフェニルウエアまたはその類似体または誘導体である。52リシルヒドロキシラーゼ阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、リシルヒドロキシラーゼ阻害剤またはその類似体または誘導体である。53IKK12阻害剤別の態様において、薬学的に活性な化合物は、IKK12阻害剤またはその類似体または誘導体である。製剤の中にまたは製剤に対しての線維症阻害剤の組み込みに加えて、別の生物学的に活性な薬剤、例えば、抗炎症剤、抗血栓剤、およびまたは抗生物質が製剤の中にまたは製剤に対して組み込まれ得る。本発明の1つの局面は、薬理学的に活性な化合物は、線維症または組織間もしくは組織と医学的装置との間の接着に関与する細胞のおよびまたは非細胞的なプロセスを変化させることが可能である。線維症を誘導する組成物は、例えば、組織接着をもたらすため、ならびに組織の増強および修復のための組織密封剤として有用であり得る。従って、本発明の範囲内にある薬理学的薬剤には、細胞分裂、細胞分泌、細胞移動、細胞接着、細胞外マトリックス産生、サイトカイン、または他の炎症活性化因子の産生およびもしくは放出、血管形成、ならびにまたはフリーラジカルの形成およびもしくは放出のような1つのプロセスまたはこれらの組み合わせのプロセスを増やすものを含むがこれらに限定されない。適切な線維症誘導薬剤は、実施例3436において提供されるようなインビトロモデルおよびインビボモデルに基づいて容易に決定され得る。本発明において有用である多数の治療用組成物が同定されている。1つの局面において、線維症または接着誘導薬剤はシルクである、シルクは繊維状タンパク質といわれ、多数の供給源、代表的にはクモおよびカイコから入手され得る。代表的なシルクは、75のフィブロインと呼ばれる実際の繊維、および25のセリシンを含み、これはフィラメントを一緒に保持するゴム状タンパク質である。シルクフィラメントは一般的には非常に微細でありかつ長い。商業的なシルク製造において使用される、飼育されるいくつかの種のカイコが存在するが、カイコガBombryxmoriが最も一般的であり、大部分のシルクはこの供給源から得られる。他の適切なカイコには、フィロサミアシンシアリシンPhilosamiacynthiaricini、アンテレアヤママイAntheraeayamamai、アンテレアペルニイAntheraeapernyi、およびアンテレアミリアAntheraeamylittaが含まれる。クモのシルクは入手することはより困難であるが、しかし、組換え技術は経済的な価格でクモのシルクを入手するための手段として期待できる。バイオテクノロジーは、研究者にシルク製造のための他の供給源および野菜を含むを開発することを可能にした。これらのいずれかからのシルクが本発明において使用され得る。市販されているシルクタンパク質は、ParsippanyNJのCrodaIncから利用可能であり、商標名CROSILKLIQUID、CROSILK10000、CROSILKPOWDER、およびCROSILKQUATで市販されている。市販されているシルクタンパク質の別の例は、PentapharmLTDadivisionofKordiaBVoftheNetherlandsから利用可能なSERICINである。このようなシルクタンパク質混合物のさらなる詳細は、Sorencoに譲渡された、Kimらへの米国特許第4906460号において見い出され得る。本発明において有用なシルクには、天然のシルク、加水分解したシルク、および修飾したシルク、すなわち、化学的、機械的、または蒸気的な処理、例えば、酸処理またはアシル化を受けたシルクが含まれる。未加工のシルクは代表的には、織物または編物のために十分な強度の鎖に編まれている。4つの異なるシルクのスレッドオーガンジン、クレープ、トラム、およびスロウンの単品がこの手順によって製造され得る。オーガンジンは、未加工のシルクを予備的に1方向に編み、次いで2つのこれらのスレッドを反対方向に編むことによって製造される。クレープはオーガンジンと同様であるがより高度に編まれている。2つまたはそれ以上の未加工のシルクを1方向のみで編むとトラムが作られる。任意のこれらのシルクのスレッドが本発明において使用され得る。本発明において使用されるシルクは、シルクが医学的移植物と結合されることを可能にする任意の適切な形態にあり得る。例えば、シルクはスレッドまたは粉末に基づく形態にあり得る。さらに、シルクは任意の分子量を有し得、ここで種々の分子量が代表的には天然のシルクの加水分解によって得られ得、かつ加水分解条件の程度および厳しさが生成物の分子量を決定する。例えば、シルクは、200~5000の平均分子量を有し得る。例えば、シルクを加水分解するために使用され得る条件の記載についてはJPB5929199を参照されたい。シルクの議論は、以下の文献において見い出され得るHinmanMBetalSyntheticspidersilkamodularfibreTrendsinBiotechnology200018374379VollrathFおよびKnightDPLiquidcrystallinespinningofspidersilkNature2001410541548およびHayashiCYetalHypothesesthatcorrelatethesequencestructureandmechanicalpropertiesofspidersilkproteinsIntJBiolMacromolecules199924265270および米国特許第6427933号。線維症および接着誘導薬剤の他の代表的な例には、刺激剤、石英粉塵、シリカ、結晶シリケート、ポリマー、PTFE、ポリ、およびポリ塩化ビニルおよび塩化ビニルのポリマー高リジン含量のペプチドブレオマイシンおよびその類似体および誘導体血管形成、線維芽細胞移動、線維芽細胞増殖、ECM合成および組織再構築に関与する増殖因子および炎症性サイトカイン、例えば上皮増殖因子ファミリー、トランスフォーミング増殖因子α、トランスフォーミング増殖因子β、血小板由来増殖因子、線維芽細胞増殖因子、線維芽細胞刺激因子1、アクチビン、血管内皮増殖因子、アンギオポエチン、インスリン様増殖因子、肝細胞増殖因子、結合組織増殖因子、骨髄性コロニー刺激因子、単球走化性タンパク質、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、インターロイキン、腫瘍壊死因子α、神経増殖因子、インターフェロンα、インターフェロンβ、ヒスタミン、エンドセリン1、アンギオテンシンII、成長ホルモン、および合成ペプチドが含まれ、かつこれらの因子の類似体または誘導体もまた、後に記載される特定の移植物および装置からの放出のために適切である。他の例には、CTGF炎症性微結晶単球走化性タンパク質、線維芽細胞刺激因子1、ヒスタミン、エンドセリン1、アンギオテンシンII、ウシコラーゲン、ブロモクリプチン、メチルセルジド、メトトレキサート、キトサン、Nカルボキシブチルキトサン、カーボンテトラクロライド、チオアセトアミド、フィブロシン、エタノール、一般的に一方または両方の末端にArgGlyAsp配列を含む、天然に存在するかまたは合成のペプチド、および組織接着剤メチル化コラーゲン組成物。線維症誘導性薬剤の他の例には、以下の骨形態形成タンパク質が含まれる。これらのBMPの中で、が特に有用である。骨形態形成タンパク質は、例えば、米国特許第4877864号同第5013649号同第5661007号同第5688678号同第6177406号同第6432919号および同第6534268号ならびにWozneyJMetalScience24215281534に記載されている。線維症誘導薬剤の他の代表的な例には、細胞外マトリックスの成分、接着性糖タンパク質、プロテオグリカン、ヒアルロナン、酸性かつシステインリッチな分泌タンパク質、トロンボスポンジン、およびテナシン、ならびに細胞接着分子、ならびに基底膜において見い出されるタンパク質、およびフィブロシンが含まれる。本発明の種々の態様において、線維症を促進する組成物はまた、細胞増殖を刺激するように作用する化合物を含む。細胞増殖を刺激する薬剤の代表的な例には、例えば、デキサメタゾン、イソトレチノイン、17βエストラジオール、ジエチルシベステロール、シクロスポリンA、およびすべてのトランスレチノイン酸およびその類似体および誘導体が含まれる。細胞増殖を刺激する薬剤の他の例には、スフィンゴシン1ホスフェート受容体アゴニストエチル塩酸塩CAS免疫刺激剤、例えばイムペドンフェニルCAS、DiaPep227および神経増殖因子アゴニスト、例えば、NG0127152327テトラメチルCAS、NG121、SS701三塩酸CAS、AMPAlexCASRGH2716ブチル34メチレン1オキサ38ジアザスピロ45デカン2オンCAS、TDN345ブチル34メチレンCASなどが含まれる。本発明の種々の態様において、1つの局面において、ステント移植皮弁が線維症を促進する組成物でコーティングされ、ならびに装置の別の局面において、血栓症を予防する組成物または化合物でコーティングされる。血栓症を阻害する薬剤の代表的な例には、ヘパリン、アスピリン、ジピリダモール、ならびにそれらの類似体および誘導体が含まれる。本発明の別の態様において、薬物は疎水性薬物である。疎水性環という用語とは、水中に不溶性であるか、または水中での溶解性がやや少ないかもしくは乏しい薬物をいう。本明細書中で使用される場合、このような薬物は10mgmlより下、通常1mgmlより下、時折001mgmlより下、および時折0001mgmlより下溶解度を有する。例示的な疎水性薬物には、特定のステロイド、例えば、ブデソニド、テストステロン、プロゲステロン、エストロゲン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、ベータベタゾンデキサメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど特定のペプチド、例えば、シクロスポリン環状ペプチド、レチノイドビタミンD、E、およびKならびにその水不溶性前駆体および誘導体プロスタグランジンおよびロイコトリエンならびにそれらの活性化物質および阻害剤を含む、およびプロスタグランジンテトラヒドロカンナビノール肺表面活性剤脂質脂質可溶性抗酸化剤疎水性抗生物質および化学療法剤などが含まれる。1つの局面において、疎水性薬物は以下の化合物のクラスから選択される化学療法剤、抗生物質、抗微小管剤、抗炎症剤、および構造色性化合物。好ましい局面において、疎水性薬物は、パクリタキセル、疎水性パクリタキセル誘導体、および疎水性パクリタキセル類似体から選択される。別の好ましい局面において、疎水性薬物はパクリタキセルである。この疎水性薬物は、化合物1およびまたは化合物2と直接的に組み合わせられ得る。代替として、この疎水性薬物は、第2の担体、例えば、ミセルと組み合わされ得、ここで第2の担体は薬物の溶解およびまたは送達を補助する。次いで、薬物第2の担体混合物は化合物1およびもしくは化合物2と直接的に組み合わせられ、ならびにまたは化合物1および化合物2の混合物に別々に加えられる。第2の担体は、薬物が疎水性でありかつ水に容易に溶解しない例において特に有用である。1つの態様において、薬物には第2の担体が付随する。任意に、この薬物担体の組み合わせは、化合物1およびまたは化合物2、およびまたはその反応生成物と組み合わせた水性緩衝液中に存在する。しかし、好ましい第2の担体は、WO02072150および米国特許出願第10251659号に記載されている。任意の組成物成分反応化合物および薬物に加えて、本発明の組成物は、他の化合物を含み得、これは、2成分組成物の成分の一方または両方に含まれ得るか、または別々に投与され得る。1つの態様において、これらの化合物は、これらが一緒に混合された後で反応性化合物の一方または両方に架橋されることによってそれ自体マトリックスに共有結合で取り込まれ得る。別の態様において、その化合物は、それが混合後にマトリックス形成化合物と物理的にまたはイオン的に結合され、従ってそれ自体マトリックスの一部となるように投与され得る。本発明の組成物に加えられ得るさらなる化合物には、グリコサミノグリカンおよびタンパク質が含まれる。適切なグリコサミノグリカンには、とりわけ、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、コンドロイチン硫酸A、B、またはC、ケラチン硫酸、ケラト硫酸およびヘパリン、ならびにそれらの誘導体が含まれる。別の態様において、タンパク質が種々の目的のために加えられ得る。例えば、コラーゲンは、マトリックスの生体適合性を改善し得る。コラーゲンおよび任意のアミノ基含有タンパク質はまた、他のマトリックス成分とともにそこに架橋されることによって、マトリックスの構造的な完全性をに寄与する。特に、PEGスクシンイミジルエステルが使用される場合、コラーゲンと形成したアミド結合は、スクシンイミジルエステルとスルフヒドリルの反応によって形成された結合よりも、加水分解に対してより安定である。適切なタンパク質には、とりわけ、コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、およびアルブミン、ならびにそれらのペプチドフラグメントが含まれる。コラーゲンが特に好ましく、これは、アフィブリル、ミクロフィブリル、またはフィブリルのコラーゲンの形態であり得る。ウシ真皮またはヒト胎盤から単離されたか、または組換えDNA方法によって調製されたI型およびIII型コラーゲンが適切である。適切なコラーゲンおよびコラーゲン誘導体の記載についてはWO9005755を参照されたい。組成物にコラーゲンを加える場合、沈殿を回避するために他の組成物成分の濃度を調整することが重要であることが理解されるべきである。組成物に加えられ得るさらなる成分には、抗生物質、増殖因子、止血性タンパク質、細胞、遺伝子、DNAなどが含まれる。1つの局面において、本発明の組成物には、組成物を保存するため、およびまたは組成物中での細菌増殖を阻害するための有効量で存在する、1種または複数の保存剤または静菌剤が含まれる。保存剤の例には、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが含まれる。1つの局面において、本発明の組成物は1種または複数の抗菌剤を含む。1つの局面において、本発明の組成物は、有効量で存在する1種または複数の抗酸化剤を含む。抗酸化剤の例には、サルファイト剤およびアスコルビン酸が含まれる。1つの局面において、本発明の組成物は、有効量で存在して組成物の観察可能な着色をもたらす1種または複数の着色剤を含む。着色剤の例には、食物のために適切な色素が挙げられる。任意の組成物特性およびパッケージング1つの局面において、本発明の組成物は滅菌されている。多くの医薬品が滅菌状態で製造され、この判断基準はUSPXXIIによって規定されており、ここで、USPとはUS薬局方をいう。この態様における滅菌は、産業界において受容され、かつUSPXXIIにおいて列挙される多数の手段によって達成され得、これには、ガス滅菌、電離放射線、または適切には、濾過が含まれる。滅菌は、USPXXIIによって規定される無菌加工と呼ばれるものによって維持され得る。ガス滅菌のために使用される受容可能なガスにはエチレンオキシドが含まれる。電離放射線法のために使用される受容可能な放射線の型には、例えばコバルト60線源および電子ビームからのγ線が含まれる。γ線照射の代表的な線量は25Mラドである。濾過は、適切なポアサイズおよび適切な材料のフィルターを使用して達成され得る。別の局面において、本発明の組成物は、意図された目的のために使用されることを可能にする容器中に含まれる。重要である容器の特性は、構成媒体などの付加を可能にする空の空間の体積、光エネルギーを妨害して容器中の組成物の損傷を保護するための受容可能な光透過特性、容器材料中の抽出化合物の受容可能な限界、湿度または酸素についての障壁能力である。酸素透過の場合において、これは、容器中に陽圧の不活性ガスを加えることによって制御され得る。医薬品のための容器を製造するために使用される代表的な材料には、USPタイプIからIIIおよびタイプNPガラス、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、シリコーン、およびグレイブチルラバーが含まれる。非経口剤のために、USPタイプIからIIIガラスおよびポリエチレンが好ましい。組成物への生物学的に活性な薬剤の組み込み生物学的に活性な薬剤は、組成物に直接的に組み込まれ得るか、またはこれらは第2の担体に組み込まれ得る。従って、第2の担体は、本発明の組成物の別の最適な成分である。生物学的に活性な薬剤の直接的組み込みのために、薬剤は、組成物の合成ポリマーの活性化されたいずれかの官能基と反応し得る、求電子基または求核基を含んでもよいし、含まなくてもよい。生物学的に活性な薬剤は、組成物の成分が架橋組成物を産生するために合わせられる前に、または組成物の成分が架橋組成物を形成するために合わせられた後で、組成物に組み込まれ得る。生物学的に活性な薬剤は、適用の時点で、または開始成分が混合されもしくは互いに反応した後の時点で、開始成分のいずれかと混合され得るか、開始成分の両方と混合され得るか、開始成分の両方と混合され得るか、開始成分のいずれかまたは両方と混合され得る。これらの方法の組み合わせはまた、生物学的に活性な薬剤を組成物に組み込むために使用され得る。生物学的に活性な薬剤上の適切な求電子基または求核基の存在は、その生物学的に活性な薬剤が化学結合を介して最終的な組成物に組み込まれることを可能にする。生物学的に活性な薬剤上の適切な求電子基または求核基の非存在は、その生物学的に活性な薬剤が、物理的封入、静電的相互作用、水素結合、疎水性相互作用、ファンデルワールス相互作用、またはこれらの相互作用力の組み合わせを介して最終的な組成物に組み込まれることを可能にする。単一の生物学的に活性な薬剤は、組成物に直接的に組み込まれ得るか、または生物学的に活性な薬剤の組み合わせは、上記に記載された可能なアプローチのいずれかを使用して組成物に取り込まれ得る。薬物が疎水性である場合に好ましい態様である、組成物への生物学的に活性な薬剤の第2の担体の使用を介する取り込みのために、生物学的に活性な薬剤は、第2の担体への共有結合、物理的封入、吸着、静電的相互作用、疎水性相互作用、分配効果、第2の担体中での沈殿、またはこれらの相互作用力の組み合わせによって、第2の担体に組み込まれ得る。生物学的に活性な薬剤第2の担体組成物は、次いで、組成物に直接的に組み込まれ得るか、またはそれらは組成物の別々の成分として使用され得る。これらの生物学的に活性な薬剤を組み込むために使用され得る第2の担体は、粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子、ナノクリスタル、ミクロスフェア、ナノスフェア、リポソーム、ミセル、エマルジョン、マイクロエマルジョン、分散物、封入複合体、非イオン性界面活性剤ベシクル、ニオソーム、プロニオソーム、コクレエート、免疫刺激複合体、および結合複合体の形態であり得る。1つの態様において、マイクロ粒子、ナノ粒子、またはミクロスフェアは、以下のモノマーDラクチド、Lラクチド、DLラクチド、グリコリド、εカプロラクトン、トリメチレンカルボネート、14ジオキサン2オン、または15ジオキセパン2オンからの1つまたは複数の残基単位を含むポリマーおよびコポリマーを使用して調製され得る。別の態様において、マイクロ粒子、ナノ粒子、またはミクロスフェアは、AB、ABA、またはBABのブロックコポリマーを使用して調製され得、式中、Aはポリ、ポリ、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、またはそのモノアルキルエーテルであり、かつ分解可能なポリエステル、例えば、モノマーDラクチド、Lラクチド、DLラクチド、グリコリド、εカプロラクトン、トリメチレンカルボネート、14ジオキサン2オン、または15ジオキセパン2オンの1種または複数を含むポリマーおよびコポリマーである。ミセルは、低分子仮面活性剤またはポリマー性化合物、AB、ABA、またはBABのブロックコポリマー、ポリ、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、またはそのモノアルキルエーテルであり、かつBは分解可能なポリエステル、例えば、モノマーDラクチド、Lラクチド、DLラクチド、グリコリド、εカプロラクトン、トリメチレンカルボネート、14ジオキサン2オン、または15ジオキセパン2オンの1種または複数を含むポリマーおよびコポリマーであるを使用して調製され得る。アルブミン、アルギン酸、ゼラチン、デンプン、コラーゲン、キトサン、ポリ、ポリ、ポリもまた、これらの第2の担体を調製するために使用され得る。リポソーム組成物は、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ならびに市販されている脂質のいずれかを含み得る。非ポリマー性化合物ステロールコレステリルエステルC12C24脂肪酸C18C36モノ、ジ、およびトリグリセリドスクロース脂肪酸エステルソルビタン脂肪酸エステルC16C18脂肪酸アルコール脂肪アルコールおよび脂肪酸のエステル脂肪酸の無水物リン脂質、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、およびそれらのリゾ誘導体を含むスフィンゴシンおよびその誘導体スフィンゴミエリンセラミド、リン酸カルシウムなどもまた、第2の担体組成物の一部として使用され得る。1つの態様において、1種または複数の添加物が、組成物のpHを調節するため、およびまたは組成物からの薬物の放出を調節するために、薬物成分、PEG成分、または第2の担体に加えられ得る。これらの添加物には、中性、正に荷電した、もしくは負に荷電した脂質、脂肪酸、アミノ含有分子、または胆汁塩が含まれ得る。使用され得る付加物の特定の例には、ヒスチジン、スペルミジン、12ジパルミトイルsnグリセロ3ホスホエタノールアミン、3エチルホスホコリンクロライドパルミチン酸、またはコール酸が含まれる。生物学的に活性な薬剤第2の担体組成物は、適用の時点で、開始成分のいずれかと混合され得るか、開始成分の両方と混合され得るか、開始成分の両方と混合され得るか、開始成分のいずれかもしくは両方と混合され得るか、または開始成分が混合されもしくは互いに反応した後の時点で、組成物に組み込まれ得る。これらの方法の組み合わせはまた、生物学的に活性な薬剤第2の担体を組成物に組み込むために使用され得る。生物学的に活性な薬剤第2の担体組成物は、開始成分の求電子基または求核基と反応可能であってもよいし、反応可能でなくてもよい基を含み得る。1つの態様において、第2の担体は、開始ポリマー成分と反応し得る求電子基または求核基を含まず、この場合において第2の担体生物学的に活性な薬剤は、物理的封入、疎水性相互作用、水素結合、ファンデルワールス相互作用、静電的相互作用、またはこれらの相互作用力の組み合わせを通して最終組成物中に保持される。別の態様において、生物学的に活性な薬剤第2の担体組成物は、開始成分の求電子基または求核基と反応可能である官能基を含み得る。これらの状況下において、この生物学的に活性な薬剤第2の担体組成物は、共有結合を介して最終組成物中に保持される。物理的封入、疎水性相互作用、水素結合、ファンデルワールス相互作用、静電的相互作用、またはこれらの相互作用力の組み合わせなどの他の相互作用もまた、最終組成物中の生物学的に活性な薬剤第2の担体組成物の保持に寄与し得る。以下の官能基の1種または複数を含む化合物は、第2の担体に組み込まれ得る化合物であり、それによって、架橋を有する組成物の開始成分との反応が可能である官能基を第2の担体に供給する。第2の担体に組み込まれ得る有用なアミノ酸化合物の例には、ホスファチジルエタノールアミン脂質、アルキルアミン、アリールアミン、およびシクロアルキルアミンが含まれる。第2の担体に官能基を供給するために第2の担体に組み込まれ得るチオール化合物の例には、12ジパルミトイルsnグリセロ3ホスホチオエタノール、アルキルチオール、およびアリールチオールが含まれる。化合物1および化合物2とともに薬物を組み込む他の方法は、WO0009087において例証されている。細胞または遺伝子は、その期限において同種異系であるかまたは異種であるかのいずれかであり得る。例えば、組成物は、遺伝子改変された他の種からの細胞または遺伝子を送達するために使用され得る。本発明の組成物はインビボで容易に分解されないので、架橋したポリマー組成物中に封入された細胞または遺伝子は患者自身の細胞から単離され、このようにして、患者における免疫応答を誘発しない。架橋したポリマーマトリックス中に細胞または遺伝子を封入するために、第1のポリマーおよび細胞または遺伝子があらかじめ混合され得、次いで第2のポリマーが第1のポリマー細胞または遺伝子混合物と混合されて、架橋マトリックスを形成し、それによって、細胞または遺伝子をマトリックス内に封入する。生物学的に活性な薬剤について上記に議論したように、細胞または遺伝子を送達するために使用される場合、合成ポリマーは好ましくは、意図された送達の部位における細胞または遺伝子の制御放出を補助するために生物分解可能な基を含む。組成物の製剤化本発明の組成物は、2つの別々の部分、すなわち成分を含み、これは液体または固体の形態である。好ましい態様において、両方の成分が液体であり、その結果、各々が投与の部位に容易に別々に適用され得る。従って、各々が組織に別々に噴霧される場合、または組織部位で混合することにより、成分の1つは、第2の成分と混合される乾燥形態であり得る。投与の部位において緩衝液と混合されるために、両方の成分が粉末として送達されることもまた可能である。代替的な態様において、両方の成分は、単一の水性媒体中で一緒に混合され得、ここでこれらは、両方とも反応できない。その後、これらは高pH緩衝液とともに組織に噴霧され得る。その後、これらは迅速に反応してゲルを形成する。各組成物成分中の反応性化合物の濃度は、必然的に因子の数に依存する。例えば、組成物成分が各4アームPEGである場合、混合前の2つの各成分中の重量で2025の濃度は、混合後に約105106ダインcm2の弾性率Gを有するゲルを生じ、これは、外科用密封剤としての使用のために十分である。メチル化コラーゲンおよび4アームスクシンイミジルPEGを使用すると、それぞれ24および0204の濃度が、約1015のPEGPEGゲルと比較し得る粘着強度を有するゲルを生じる。成分の1つとしてアルブミンを使用すると、30またはそれ以上の濃度が同様の粘着強度を達成する。化合物の適切な濃度、および各成分中の他の選択的な成分、および従って最終的なゲルマトリックス中のマトリックス成分の相対的濃度は、日常的な実験を使用して、所望のゲル化時間およびゲル強度を達成するために容易に最適化され得る。上記の好ましい4アームPEGを使用すると、合成ポリマーは、一般的に、2~50、およびより好ましくは1025の濃度で存在する。本発明の組成物の液体成分は、活性化合成ポリマーを液体媒体に加えることによって各々別個に調製される。適切な液体媒体には、05~300mMの濃度のリン酸一塩基ナトリウムリン酸二塩基ナトリウム、炭酸ナトリウム炭酸水素ナトリウム、グルタメートまたはアセテートなどの水性緩衝溶液が含まれる。一般的に、スルフヒドリル反応性PEGは、2~6周辺のpHを有する、水または希釈緩衝液中で調製される。スルフヒドリルPEG成分を調製するための約8~105の間のpHを有する緩衝液は、スルフヒドリルPEGSGPEGの混合物を含む組成物の速いゲル化時間を達成するために有用である。これらには、カルボネート、ボレート、およびAMPSOアミノ2ヒドロキシプロパンスルホン酸が含まれる。対照的に、マレイミジルPEGとスルフヒドリルPEGとの組み合わせを使用すると、5~9周辺のpHが、スルフヒドリルPEGを調製するために使用される液体媒体のために好ましい。盛んに出血している組織部位への止血的適用のために特に好ましい組成物は、第1の成分としてマレイミジルPEGおよびスクシンイミジルPEGの混合物を含み、第2の成分としてスルフヒドリルPEGを含む。このような組成物は、マレイミジルPEGまたはスクシンイミジルPEGを単独で有する組成物と比較した場合に、増強された生物分解性および優れたゲル化時間を有するゲルを生じる。各2つの組成物成分について使用される水性緩衝溶液のpHは、送達プロセスを妨害する瞬時のゲル化を引き起こすことなく、迅速なゲル化を誘導する最終pHを達成するために日常的な最適化を使用して調整されるべきである。例えば、アミノPEGおよびスルフヒドリルPEGは、求核性を増強するために塩基性pHを必要とする。ゲル化時間に対するpHの効果は、以下の実施例において議論される。使用および投与本発明の組成物は、一般的には、2つの個々の組成物の反応成分が投与の部位で、または組織への投与の直前に、最初に互いに接触するように、投与の部位に送達される。従って、本発明の組成物は、好ましくは、2つの成分が別々に送達されることを可能にする装置を使用して、投与の部位に送達される。このような送達系は、通常、2区画の単一の出口、または2つの出口のスプレー装置を含む。代替として、2つの反応性成分は、任意の型の制御可能な押し出し系を使用して別々に送達され得るか、または別々のペースト、液体、または乾燥粉末の形態で手動で送達され得、かつ投与の部位において手動で一緒に混合され得る。2成分組織密封剤止血剤の送達のために適合される多くの装置が当技術分野において周知であり、かつ本発明の実施において使用され得る。この点に関して、例えば、米国特許第6328229号を参照されたい。本発明の組成物を送達するなお別の方法は、液体または粉末のいずれかとして不活性型である2つの反応性成分を調製することである。次いで、このような組成物は、組織部位への適用後に、または直前に活性化物質を適用することによって活性化され得る。1つの態様において、活性化物質は、一旦ともに混合されると組成物を活性化するpHを有する緩衝溶液である。投与まで低pHで維持され、次いでゲル化を開始するために適用部位において高pH緩衝液と混合される、スルフヒドリル含有PEG組成物の記載については、実施例12を参照されたい。本発明の組成物は、種々の異なる薬学的適用において使用され得る。一般的に、本明細書中に記載される組成物は、任意の組織工学適用における使用のために適用され得、ここで、合成ゲルマトリックスは現在使用されている。例えば、本発明の組成物は、組織密封剤として、組織増強において、組織修復において、止血剤として、組織接着を予防するために、表面修飾を誘発するために、および薬物細胞遺伝子の送達適用において有用である。当業者は、本明細書中に記載される原理および周知の科学的原理に基づいて、周知のゲル強度およびゲル化時間を有する任意の組成物を用いる使用するための、適切な投与プロトコールを容易に決定し得る、いくつかの特定の適用のより詳細な記載は以下に与えられる。組織密封剤および接着剤好ましい適用において、本明細書中に記載される組成物は、ガス、液体、または固体の漏出を予防するために被覆層またはシーリング層を必要とする医学的状態のために使用され得る。この方法は、1血液の流出を停止または最小化するために血管組織およびまたは他の組織または器官を2空気の漏出を停止または最小化するために胸部組織を3糞便または組織内容物の漏出を停止または最小化するために胃腸管組織または膵臓組織を4尿の漏出を停止または最小化するために膀胱組織および子宮組織を5CSFの漏出を停止または最小化するために硬膜をならびに6漿液の漏出を漏出を停止または最小化するために皮膚または漿膜を密封するために、損傷した組織または器官に両方の成分を適用することを伴う。これらの組成物は、小血管、神経、または真皮組織などの組織を一緒に接着するために使用され得る。この物質は、11つの組織の表面にそれを適用し、次いで第2の組織が第1の組織に対して迅速に押され得ること、または2組織を並列位置に配置し、次いで物質を適用することによって使用され得る。外科的接着別の適用は、患者における外科手術後の接着の形成を減少させる方法である。この方法は、成分を一緒に噴霧すること、または事前に混合した化合物を適用することのいずれかで、損傷した組織または器官に物質を適用することを伴う。成分は、組織表面でハイドロゲルを形成するように一緒に反応する。医学的手順には、婦人科の、腹腔の、神経外科の、心臓の、腱の、および整形外科の徴候が含まれる。一般的手順ASDラットを、密封したチャンバー内で5ハロタンを用いる麻酔誘導によって手術のために準備する。動物を手術台に移し、手術の間中にわたり吸入器によって麻酔を維持し、ブプレノルフィン0035mgkgを筋肉内注射する。腹部を剃毛し、滅菌し、トレープで覆い、かつ正中切開を介して開腹する。盲腸を腹部から持ち上げ、生理食塩水で湿らせた滅菌ガーゼ上に配置する。盲腸の背側面および腹側面を、45°の角度に保持した10の外科用メスの刃を使用して末端の15cmにわたり合計45回傷つける。刃の角度と圧力を、重篤な組織損傷または裂傷を回避しながら、刺し傷の出血を生じるように制御する。腹腔の左側を引っ込めて、裏返して、自然の静止している盲腸の位置に最も近い腹腔壁の部分を露出させる。露出させた筋肉の表皮層を10×15cm2の領域にわたって切除する。切除には、内部斜紋筋の規定の部分が含まれ、2層目からのある程度完全な状態のままの、およびある程度避けている線維を後に残す。わずかな局所的出血には、制御されるまでタンポン充填する。試験製剤を、盲腸と側壁との間の擦過傷を有する側壁上の損傷領域に散布する。製剤は、シリンジスプレー系またはエア補助シリンジ系のいずれかを使用して散布する。次いで、擦過傷を有する盲腸を、側壁の損傷の上に配置し、損傷の背面の端のすぐ向こう側の4点で縫合する。大腸を、盲腸へと続く自然の配置に再配置する。腹部切開を40シルク縫合糸を用いて2層で密封する。健常な被験体を1週間追跡し、次いで、死後試験について点数付けするために致死的な注射によって安楽死させる。手術後接着の重篤度を、擦過傷を有する部位の端で、盲腸側壁擦過傷の部位における接着の頑強さおよび程度を独立して評価することによって、および露出した盲腸への腸の付着の程度を評価することによって点数付けする。接着は増加する重篤度および頑強度によって04のスケールで点数付けする。接着の程度は接着を含んだ損傷領域のパーセントとして点数付けする。一般的手順B雌のニュージーランドNewZealand白色ウサギを外科手術のために使用する。動物を、研究開始の前最小限5日間、生態飼育施設に順応させ、個別に飼育する。塩酸ケタミンおよび塩酸キシラジンの単回注射によって動物を麻酔する。手術中の麻酔を維持するために、ハロタンまたはイソフルオタンの送達のために気管内チューブを挿入する場合、一旦鎮静状態になると、動物が意識を失うまで、マスクを通して送達されるハロタンまたはイソフルオランで麻酔を誘導する。腹部を剃毛し、消毒剤を塗布し、かつ手術のためにトレープで覆う。67cm長の正中垂直切開を、10の外科用メスの刃を用いて行う。子宮角まで切開を行い、各子宮角を、45°の角度に保持した10の外科用メスの刃を使用して各方向で20回傷つける。約2cm長の子宮角の領域が、卵巣の末端1cmから開始して、子宮角の周辺に沿って傷つけられる。この損傷は、盛んな出血の領域を伴わずに、全般的な紅斑を生じる。腹腔の各々の側を引っ込めて、裏返して、自然の静止している子宮角の位置に最も近い腹腔壁の部分を露出させる。擦過傷を有する子宮角に並列する側壁を、20×05cm2の腹膜の領域を除去することによって損傷させる。次いで、擦過傷を有する子宮角を、側壁損傷の上に配置し、損傷の端の4点で縫合する。擦過傷の完了後、閉鎖の前に、動物を処置群および非処置群にランダムに分ける。処置動物は、各子宮角に、側壁の付着の部位で所望の製剤約1mlを適用する。健常な被験体を1週間追跡し、次いで、死後試験について炎症および接着の重篤度を確立された点数付けシステムを使用して点数付けするために、致死的な注射によって安楽死させる。手術後接着を、腹腔側壁への子宮角の接着の程度、重篤さおよび頑強さを独立して評価することによって点数付けする。接着は、接着における子宮角の関与に依存して04のスケールで点数付けし、03のスケールは増加する重篤度および頑強度を有する。実施例12成分組織密封剤組成物の調製a第1の成分ペンタエリスリトールポリエーテルテトラスクシンイミジルグルタレートを05mMリン酸ナトリウムpH60に20wvの濃度で溶解する。b第2の成分ペンタエリスリトールポリエーテルテトラスルフヒドリルを300mMリン酸ナトリウム炭酸ナトリウム緩衝液、pH96に20wvの濃度で溶解する。PC緩衝液は以下のように調製する。300mM一塩基リン酸ナトリウムを、pH96になるまで300mM炭酸ナトリウムを混合する。最終的なモル濃度は約117mMリン酸および183mM炭酸である。この溶液は水性媒体中で安定であるが、ジスルフィドに対する酸化を妨害するために、この溶液を酸素に曝露することを妨害するように注意すべきである。pHは特定の組成物について好ましいが、8~105のpHが一般的には本発明の実施における使用のために適切であると考えられる。実施例2動脈の外科的密封ニュージーランド白色ウサギの右頸動脈を露出させる。ウサギを200Ukgのヘパリンで処理し、血管を、非外傷性血管クランプを使用して、近位的および遠位的に固定する。27G針を使用して頸動脈に穿刺孔を作製する。対照ウサギは止血が達成されるまでタンポン充填で処理する。処置ウサギについては、実施例1において記載されるように調製された組成物の2つの成分の各々約05mLを、2成分噴霧器を使用して欠損部位に送達する。物質が30秒間セットされた後、クランプを取り外し、止血までの時間および血液の損失を測定する。対照ウサギの動脈もまた、一貫性のために30秒間固定したままにする。結果を表1に示す。上記の結果は、本発明の組成物が穿刺孔を有する動脈からの血液損失および止血までの時間を有意に減少することを例証する。実施例3ePTFE移植片の外科的密封イヌを480秒よりも長い活性化された凝血時間を達成するためにヘパリンで処理した。イヌの左腸骨を露出し、遠位および近位に配置した非外傷性血管クランプを使用して単離する。動脈の5cmセグメントを切除し、同じ直径のePTFE移植片で置き換えた。吻合の完了の前に、移植片を27G針で脱気した。実施例1に従って調製した組成物の約30mLの各2成分を2成分噴霧器を使用して欠損部位に送達し、クランプを取り外して止血までの時間および血液損失を測定する。この手順を、物質の適用以外、左腸骨上で反復する。右腸骨はタンポン充填処理のみを受容した。結果を表2に示す。上記の結果は、本発明の組成物がePTFE吻合からの血液損失および止血までの時間を有意に減少することを例証する。実施例4チオエステル結合製剤の生体適合性の増強6個までの皮下ポケットをニュージーランド白色ウサギの背に作製する。実施例1に記載される組成物の約10mLの各々の成分を、液体製剤のために2成分噴霧器、またはエキソビボでゲル化される製剤についてはスパチュラを使用して欠損部位に送達する。等級付けの鍵を表3に示し、結果を表4に示す。実験AおよびBは、原線維コラーゲンおよび外科手術対照の穏やかな全体のおよび組織学的な応答を示す。実験CはアミノPEGで作製されたハイドロゲルに対する重篤な応答を示す。応答は、ハイドロゲルおよび膿瘍の形成において密集したカプセル化からなる。実験Dにおけるように、アミノPEGの代わりのスルフヒドリルPEGの置換へは、ヒドロゲルの生体適合性を有意に改善する。実験Eはアミノハイドロゲルをエキソビボで形成すること、およびモノSGPEG5000分子量の溶液中でハイドロゲルをインキュベートすることを含む。インキュベーション時間の間、モノSGPEGはハイドロゲルネットワーク上に存在する遊離のアミンと反応し、従って、ポリマーネットワーク上の遊離のアミンの量を減少させる。この処理は、ハイドロゲルの生体適合性を増強する。実験Fはスルフヒドリルハイドロゲルをエキソビボで形成すること、およびモノSGPEG5000分子量の溶液中でハイドロゲルをインキュベートすることを含む。インキュベーション時間の間、ジアミノPEGはハイドロゲルネットワーク上に存在する遊離のSG基と反応し、従って、ポリマーネットワーク上の遊離のアミンの量を増加させる。この処理は、ハイドロゲルの生体適合性を減少する。従って、これらの結果は、アミノ酸製剤に対するスルフヒドリル製剤の生体適合性の増強を示す。実施例5ゲル化時間に対する緩衝液および反応基の効果本明細書中に記載される組成物の望ましい特徴は、それらがゲル化を迅速に達成する能力である。この実験において、ゲル化動力学に対する緩衝液強度および組成物の効果を研究する。すべての実験について、実施例1に記載される4官能性SGPEGは、05mMリン酸ナトリウム、pH60に溶解し、および実施例1に記載されるテトラスルフヒドリルPEG、または等価なテトラアミノPEGは表5に列挙される緩衝液に溶解する。実験AおよびBは、リン酸緩衝液中のアミノ製剤およびスルフヒドリル製剤でゲル化時間の違いを示す。この緩衝液中で、ゲル化速度の増加は、アミノ製剤と比較してスルフヒドリル製剤について観察される。実験CおよびDは、炭酸緩衝液中のアミノ製剤およびスルフヒドリル製剤でゲル化時間の違いを示す。示されるように、炭酸緩衝液中で、ゲル化時間の減少がスルフヒドリル製剤について観察される。好ましいPC緩衝液中で、3秒間のゲル化時間が観察される。実施例6レオメーター測定第1の成分を実施例1に従って調製し、PC緩衝液中に懸濁した。第2の成分を実施例1に従って調製し、05mMリン酸、pH60中に調製した。2つの成分を、ジョイナーおよびカニューレを備えたデュアルシリンジ装置にロードした。カニューレは混合エレメントを備えた。溶液が混合され、得られる混合物がRheometricsFluidsSpectrometer8500のパラレルプレートセルにすぐに送達された。上部のプラテンは25mmの直径を有し、上部と下部のパラレルプレート間の間隙は15mmであった。ゲル化は、製剤の混合に際してすぐに開始した。機器が開始し、GおよびGを1ストレインおよび1ラジアン秒で測定した。1分間未満で、Gは104ダインcm2近くになり、これは、軟性ラバー材料の特徴である。Gは15分以内にプラトーに達し始め、その後1時間を超えると非常に徐々に上昇し続けた。Gは102ダインcm2のオーダーであり、次第に減少した。これらの結果は、迅速にゲル化する物質と一致する。未反応の開始物質についてのGおよびGは約110ダインcm2であった。これらの結果は図4に示される。この実験において、レオメーターは約50ダインcm2より下のGおよびGを正確に定量することはできない。さらに、ゲル化があまりにも迅速に起こるので、混合物は望ましい空間の30~95のみを占め、ゲル化した液体はプレートの周辺に存在し、プレート間に存在するのではない。これらの制限を用いてでさえ、時間の関数としての弾性率および粘性率の測定がさらになされ得、ゲル化の動力学が追跡され得る。この実験において示されるように、1分間未満で102ダインcm2よりも高いGは迅速なゲル化を示す。実施例7スルフヒドリルPEGおよびNヒドロキシスクシンイミジルPEGを使用するゲル化時間に対する緩衝液の効果すべての試験を、204アーム、10000分子量、4官能性スルフヒドリルPEGと混合した204アーム、10000分子量、4官能性SGPEGを用いて行った。異なる緩衝液を使用し、かつゲル化の時間を記録した。すべての試験について、SGPEGを05mMリン酸、pH60に溶解した。スルフヒドリルPEGを、pH96の以下に示される緩衝液中に溶解し、ゲル化の時間を記録する。アミノ2ヒドロキシプロパンスルホン酸示されるように、8と105との間のpKを有する緩衝液、およびその混合物が適切である。実施例8スルフヒドリル反応性PEGいくつかの異なる製剤からのゲル化特性を以下に記載する。8aジ官能性マレイミジルPEG、3400分子量の、テトラスルフヒドリルPEG、10000分子量とのゲル化05mMリン酸ナトリウム、pH60中のMALPEGの20溶液を、等量の150mMリン酸ナトリウム、pH50中の20テトラスルフヒドリルPEGと迅速に混合した。ゲル化は15秒で起こった。ゲルは、1分間以内に固い、ラバー上の固体となった。8b二官能性ヨードアセトアミドPEG、3400分子量の、テトラスルフヒドリルPEG、10000分子量とのゲル化IAMPEGを05mMリン酸ナトリウム、pH60中に20で溶解し、PC緩衝液リン酸炭酸ナトリウム、pH96中のテトラスルフヒドリルPEGの20溶液と迅速に混合した。ゲル化は40秒未満で起こった。固いゲルが2分間以内に形成した。8cテトラスルフヒドリルPEG、10000分子量の、希釈過酸化水素を用いるゲル化PC緩衝液中のテトラスルフヒドリルPEGの20溶液を、等量の01過酸化水素と混合した。ゲル化は15秒で起こった。固いゲルが2分間未満に形成した。実施例9PEG組成物に組み込まれたトロンビンの血液凝固活性この実験は、活性トロンビンタンパク質を含む止血剤PEGゲルが組織上で形成され得ることを実証する。9a:過酸化水素を用いてゲル化されたテトラスルフヒドリルPEGに組み込まれたトロンビン20mgのテトラスルフヒドリルPEG、10000分子量を80μlのPC緩衝液に溶解し、072M塩化ナトリウム中8850NH単位mlのウシトロンビン11μlを加えた。次いで、テトラスルフヒドリルPEGおよびトロンビンのこの溶液を、水中01過酸化水素100μlと、15mlプラスチックチューブ中で急速に攪拌しながら混合した。混合液は、ジスルフィド結合へのスルフヒドリル基の酸化に起因して、40秒間未満でゲル化した。15分後、ゲルは固い、ラバー状の固体であった。このゲルの上端に200μlのウサギ血液血漿を重層した。この血漿はクエン酸血から分離され、約11mMクエン酸を含んでいた。加える直前に、このクエン酸血漿に、8μlの05M塩化カルシウムの付加によって再カルシウム化し、約20mMカルシウムの濃度を達成した。この再カルシウム化血漿を、PEGゲルに重層した15分後、フィブリン血塊を形成することを観察した。凝固反応を、PEGゲル中の活性トロンビンの存在のための証拠と見なした。対照研究を行う場合に、トロンビンを含まない第2の酸化スルフヒドリルPEGゲルは、20分が経過するまでウサギ血漿を凝固しない。さらなる対照として、再カルシウム化ウサギ血清を同じプラスチックチューブ中に保持しかつ13分後にそれは自発的に凝固する。それゆえに、トロンビンを有さないスルフヒドリルPEGゲルは、対照再カルシウム化血漿よりも速く血液を凝固することはない。類似の実験を、スルフヒドリルPEGおよびテトラSGPEG、ならびにトロンビンを用いて試みた際に、血漿の凝固時間の増強が観察されなかった。血漿の凝固は25分以上遅延した。この結果は、おそらく、トロンビンのリジン側鎖にPEGが結合し、かつその酵素活性を妨害することによって、SGPEGがトロンビンを不活性化したことを示すと説明される。9bLAMPEGスルフヒドリルPEGゲルに組み込まれたトロンビン20mgのテトラスルフヒドリルPEG、10000分子量を上記の9aと同様に、11μlのトロンビンとともに80μlのPC緩衝液中に溶解する。20mgのLAMPEGを、80μlの05mMリン酸ナトリウム、pH60中に溶解する。2つの溶液を15mlプラスチックチューブ中で急速に混合する。この混合液は30秒未満のゲル化時間を有し、15分までにはラバー状のゲルとなる。再カルシウム化したウサギ血漿をゲルの上端に重層し、かつフィブリン血塊が、ゲルへの重層の2分未満でこの結晶中に形成する。トロンビンを含まない対照反応は、PEGゲルへの重層の18分後より後でフィブリン血塊を形成する。トロンビンを含む試料中でのフィブリン血塊の迅速な形成は、PEGゲル中での活性トロンビンの存在の証拠と見なされる。9cNEMPEGスルフヒドリルPEGゲルに組み込まれたトロンビン20mgのテトラスルフヒドリルPEG、10000分子量を上記の9aと同様に、11μlのトロンビンとともに80μlの150mMリン酸ナトリウム、pH50中に溶解する。20mgのNEMPEGを、05mMリン酸ナトリウム、pH60中に溶解する。2つの溶液をプラスチックチューブ中で急速に混合する。ゲル化は15秒で起こる。15mlのPCバッファーを、pHを79に調整するためにゲルの上端に重層する。次いで、200μlの再カルシウム化したウサギ血漿をゲルの上端に加える。フィブリン血塊は、血漿の付加15分後に形成した。トロンビンを含まない対照ゲルは、30分後にフィブリン血塊を形成する。再度、トロンビンを含むPEGゲル中でのフィブリン血塊の迅速な形成は、PEGゲル中での活性トロンビンの存在の証拠と見なされる。9d:トロンビンを有する重層したゲルのゲル化トロンビンが加えられ得、かつ活性のままであり得るSGPEGおよびスルフヒドリルPEGからのゲル形成を供給するために、ゲル重層技術が使用され得る。第1に、実施例1に従って調製された、20固体のテトラスルフヒドリルPEGおよびテトラSePEGゲルを、実施例2において記載されるようにシート上に噴霧する。このシートは生理食塩水によって水和された粗い線維状コラーゲンであり、これは組織表面を刺激する。全体の体積は約05mlである。この製剤は1815秒でゲル化する。16秒で、テトラスルフヒドリルPEG、ジマメレイミジルPEGの第2のゲル混合物、およびトロンビンの全体のゲル混合物を第1のゲルが噴霧される後で噴霧し、上記のように調製された04mlの再カルシウム化ウサギ血漿をPEGゲルの上端に重層する。この血漿は、それがPEGゲルに重層される15分後に凝固する。非トロンビン対照と比較した、この早い時間のフィブリン血塊の形成は、PEGゲル中での活性トロンビンの存在の証拠と見なされる。実施例10粉末製剤を使用するゲル化10mgの粉末状テトラSGPEG、10000分子量を、一片の秤量紙の表面上に広げる。10mgのテトラスルフヒドリルPEG、10000分子量を80μlのPC緩衝液中に溶解する。スルフヒドリルPEG溶液を、Haemedicsスプレーヘッドを備える1ccシリンジにロードし、秤量紙上のSGPEGに噴霧する。噴霧する液体は攪拌または混合しない。これは27秒でゲル化を開始し、固い、ラバー状の層を2分までに形成する。この試験は、粉末形態にある成分もまた本発明における使用のために適切であることを示す。実施例11コラーゲン含有組成物メチル化コラーゲンを以下のプロセスで調製する。米国特許第4233360号に記載されるように、ウシ真皮コラーゲンをペプシンを使用して可溶化し、精製する。この精製された、可溶化コラーゲンを02Mリン酸ナトリウム、pH72に中和することによって沈殿させる。この沈殿を遠心分離によって単離し、70mgmlの最終濃度にする。この物質を2日間乾燥し、次いで粉砕する。HClを含む乾燥メタノールを加え、4日間攪拌する。コラーゲンを酸性メタノールから分離し、真空乾燥し、かつ照射によって滅菌する。最終生成物をpH34の水に溶解する。密封剤としての送達のために、10mgのメチル化コラーゲン、100mgの4官能性スルフヒドリルPEG、10000分子量、および100mgの4官能性SGPEG、10000分子量を、pH34の水中に溶解し、1mlの最終容量にする。第2の成分は、1mlのPC緩衝液である。実施例1に記載されるように、各成分をシリンジ中に配置し、デュアルシリンジ送達系を使用して所望の試験部位に噴霧する。適用された混合物は3秒未満でゲル化する。ゲルの接着特性および粘着特性をバースト試験において試験する。この試験は、2mm直径中心オリフィスを備える環状試料プレートに圧力線によって接続された圧力ゲージ装置上で行う。密封剤製剤をオリフィスを密封するためにプレート上に噴霧する。組織への製剤の結合性を刺激するために、試料プレートは、それに固定された粗い線維状コラーゲンの環状シートを有し、それを貫通しかつ試料プレートオリフィスから23mm移動した2mmの穴を有する。バースト強度を圧力の関数として測定し、これは密封剤ゲルを通して5ml分の流速で生理食塩水を押し出す。結果を表7において以下に示す。両方の製剤が3秒未満のゲル化時間を有する。上記に示すように、製剤へのコラーゲンの付加はバースト強度を増強する。実施例1212アームPEG化合物の合成12アーム求電子性PEG化合物は、1モルの4アームスルフヒドリルPEG、10000分子量および4モルの4アームSGPEG、10000分子量から形成される。得られる化合物を図5aに示す。示されるように、化合物コアはペンタエリスリトールPEGエーテルテトラスルフヒドリルであり、および末端官能基はスクシンイミドである。官能基が互いと反応性であって化学結合を形成する限り、スルフヒドリル基、Xは他の求核性基、例えば、NH2などと置き換えられ得、かつスクシンイミジル基、Yは他の求電子基、例えば、マレイミド、カルボニルイミダゾール、またはイソシアネートなどと置き換えられ得る。この方法はまた、4モルの4アームスルフヒドリルPEGを、1モルの4アームSGPEGと反応させることによって、図5bに示される12アーム求核性PEG化合物を調製するために使用される。このような反応は、活性化PEG生成物の不均一な集団を生じることが理解されるべきである。本明細書中で使用される場合、12アームPEGとはまた、各分子上で平均約12アームを有する、このような不均一な反応生成物をいう。12a:12アームスルフヒドリルPEG8gのペンタエリスリトールエーテルテトラスルフヒドリルを、100mLの塩化メチレンおよび100mLのトリエチルアミンの混合物中に溶解した。40mLの塩化メチレン中の2gのペンタエリスリトールエーテルテトラスクシンイミジルグルタレートを、アルゴン下、室温で攪拌しながら一晩ゆっくりと加えた。溶媒を除去し、生成物をエタノール中の再結晶によって単離し、かつ乾燥した。12b:12アームスクシンイミジルPEG2gのペンタエリスリトールエーテルテトラスクシンイミジルグルタレートを、50mLの塩化メチレン中に溶解した。10mLの塩化メチレン中の05gのペンタエリスリトールエーテルテトラアミンを、アルゴン下、室温で攪拌しながら一晩ゆっくりと加えた。溶媒を除去し、生成物をエタノール中の再結晶によって単離し、かつ乾燥した。2つの化合物を実施例12に記載されるようにバースト強度について試験した際に、これらは150mmHgよりも高いバースト強度、および2秒未満のゲル化時間を実証した。実施例13パクリタキセルを有するかまたは有さないミクロスフェアの調製APVA溶液調製11000mlビーカー中に、1000mlの蒸留水および100gのPVAを秤量する。2インチスターラーバーをビーカー中に配置する。懸濁液を、攪拌しながら7580°Cまで加熱する。PVAを完全に溶解させる。210PVA溶液を室温まで冷却し、シリンジインラインフィルターを通して濾過する。使用のために28°Cに保存する。Bパクリタキセルを有するかまたは有さないPLGA溶液調製1適切な量のパクリタキセルおよびPLGAを秤量し、20mlシンチレーションバイアルに移す。210mLのHPLCグレードのジクロロメタンをバイアルに加え、パクリタキセルとともにまたはパクリタキセルなしででPLGAを溶解する。3パクリタキセルを有するかまたは有さないポリマーを、バイアルをオービタルシェーカーに配置することによってDCM中で溶解する。オービタルシェーカーは4に設定する。25mm未満の直径を有するミクロスフェアの調製1100mlの10PVA溶液を400mlビーカーに移す。ビーカーを、両側の粘着テープによって排気フードに固定する。3枚羽根を備えるペドラーを、ビーカー中、底から05cm上に配置する。最初、モーターを25で回転させる。攪拌の間、10mLPLGAパクリタキセル溶液をPVA溶液に注ぐ。攪拌速度を徐々に50まで上げる。攪拌を25~30時間の間維持する。2得られたミクロスフェアを一連のふるいおよび25mmを有するを通して、100ml中でふるいにかける。ミクロスフェアを、ふるいにかけながら蒸留水を使用して洗浄する。ふるいにかけたミクロスフェアを遠心分離し、PVAを洗浄するために、100ml蒸留水で3回、再懸濁洗浄する。3洗浄したミクロスフェアを、少量の蒸留水を使用してフリーズドライビーカーに移す。次いで、このビーカーを密封し、一晩、20°Cフリーザーに置く。4次いで、凍結したミクロスフェアを、約3日間の間、フリーズドライヤーを使用してフリーズドライする。乾燥したミクロスフェアを20mlシンチレーションバイアルに移し、20°Cで保存する。上記に記載したのと同様の様式で、上記に記載されるような他の生物学的に活性な薬剤が、ミクロスフェア製剤に組み込まれ得る。実施例14ミクロスフェアへのマイコフェノール酸の組み込みマイコフェノール酸は、実施例13に記載されるのと同様の様式でミクロスフェアに組み込まれた。実施例15パクリタキセルをロードしたミクロスフェアの組み込み方法1実施例13において調製された種々の量のミクロスフェアを秤量し、ペンタエリスリトールポリエーテルテトラスクシンイミジルグルタレートと混合する。次いで、製剤を、実施例1において記載されたのと同様の様式で調製する。他の薬剤、例えば、マイコフェノール酸をロードしたミクロスフェアを、同様の様式で組成物に組み込む。実施例16パクリタキセルをロードしたミクロスフェアの組み込み方法2実施例13において調製された種々の量のミクロスフェアを秤量し、05mMリン酸ナトリウムpH60緩衝液と混合する。次いで、ミクロスフェア含有緩衝液を、実施例1において記載されたのと同様の様式で、製剤を調製するために使用する。他の薬剤、例えば、マイコフェノール酸をロードしたミクロスフェアを、同様の様式で組成物に組み込む。実施例17クロルプロマジンミクロスフェアの調製種々の量のクロルプロマジンを1mLの5PVA溶液に溶解する。次いで、この溶液を、25mLビーカー中の10mLジクロロメタンに加える。この溶液を、組織ホモジナイザーを使用して2分間ホモジナイズする。次いで、得られる溶液を、50mLの5PVA溶液に注ぐ。次いで、この溶液を2分間ホモジナイズする。次いで、試料をロータバップ上に配置し、シャロー増加真空グラジエントを使用して溶媒を徐々に除去する。一旦大部分のDCMが除去されると、試料を凍結および凍結乾燥する。実施例18薬物ロード製剤の効力接着予防実施例1、15、16、および17において調製された組成物を、ラット盲腸側壁モデルおよびウサギ子宮角モデルにおいて試験する。実施例1、15、および16において調製されるような組成物を、2成分溶液を混合した空気補助スプレー装置を使用するスプレーとして損傷の部位に適用した。実施例19迅速ゲル化製剤への薬物の直接的組み込みマイコフェノール酸プレミックス試薬シリンジ1PEGSG4スクシンイミジルグルタレート50mg、PEGSH4チオール50mg、およびMPA5~45mgを含むBBraunルアーロック混合コネクターを備える1mLシリンジ。マイコフェノール酸は粒子サイズが100μm未満であった。これは、100μmふるいを使用することによって得られた。シリンジ2025mL63mMHCl溶液を有するキャップ付き1mLシリンジ。シリンジ3025mL012Mリン酸一塩基ナトリウムおよび02M炭酸ナトリウムを有するキャップ付き1mLシリンジ。アプリケータースプレーチップを備えるMicromedicsY形状ブレンディングコネクター、または類似のもの。手順固体を含むシリンジ1および酸性溶液を含むシリンジ2を、プランジャーを前後に押すことによって、一方のシリンジから他方のシリンジに反復して移動させることにより、緑色の混合コネクターを通して混合した。混合の完了後、すべての製剤を、スプレーチップを備えたY形状アプリケーターの1つの注入口に結合されたシリンジの一方に押し出した。pH97溶液を含むシリンジ3はY形状アプリケーターの他の注入口に接続された。コネクタークリップは2つのシリンジのプランジャーに接続された。接続されたシリンジプランジャーを迅速かつ均一に押し下げることによって製剤を適用した。50~100mg範囲の量のマイコフェノール酸については、炭酸ナトリウムでpH10に調整された025mL024Mリン酸一塩基ナトリウムを有するキャップ付き1mLシリンジを、シリンジ3として使用した。実施例20迅速ゲル化製剤への薬物の直接的組み込みCELLCEPTプレミックスCELLCEPTを、実施例19において記載されるのと同様の様式で組成物中に組み込んだ。5mgCELLCEPTをシリンジ1中の2つのPEG成分に加えた。組成物を、実施例19において記載されるのと同様に調製および適用した。これらの組成物にマイコフェノール酸を加えた。実施例21迅速ゲル化製剤への薬物の直接的組み込みクロルプロマジンプレミックス実施例19において記載されるのと同様の様式で、クロルプロマジンを組成物に組み込んだ。5~20mgの間のクロルプロマジンを含む組成物を、実施例19において記載されるのと同様の様式で調製した。これらの組成物にはマイコフェノール酸を加えなかった。実施例22迅速ゲル化製剤への薬物の直接的組み込みマイコフェノール酸分離薬物成分成分シリンジ150mgPEGSG4スクシンイミジルグルタレートおよび50mgPEGSH4チオール、を含むBBraunルアーロック混合コネクターを備える1mLシリンジ。シリンジ25~45mgMPA100ミクロン未満の粒子サイズにふるいをかけたを含むBBraunルアーロック混合コネクターを備える1mLシリンジ。シリンジ3025mL63mMHCl溶液を有するキャップ付き1mLシリンジ。シリンジ4025mL012Mリン酸一塩基ナトリウムおよび02M炭酸ナトリウムを有するキャップ付き1mLシリンジ。アプリケータースプレーチップを備えるMicromedicsY形状ブレンディングコネクター、または類似のもの。手順固体を含むシリンジ1および酸性溶液を含むシリンジ3を、グリーン混合コネクターを通して混合した。一方のシリンジの内容物を他方のシリンジに移すためにプランジャーを使用することによって内容物を混合した。このプロセスを少なくとも20回反復した。混合の完了後、すべての製剤を、スプレーチップを備えたY形状アプリケーターの1つの注入口に結合されたシリンジの一方に押し出した。シリンジ4および2を同様に混合し、Y形状アプリケーターの他の注入口に接続された。コネクタークリップは2つのシリンジのプランジャーに接続された。接続されたシリンジプランジャーを迅速かつ均一に押し下げることによって製剤を適用した。50~100mg範囲の量のマイコフェノール酸については、炭酸ナトリウムでpH10に調整された025mL024Mリン酸一塩基ナトリウムを有するキャップ付き1mLシリンジを、シリンジ4として使用した。実施例23迅速ゲル化製剤への薬物の直接的組み込みCELLCEPTプレミックスCELLCEPTを、実施例22において記載されるのと同様の様式で組成物中に組み込んだ。5mgCELLCEPTをシリンジ2中に含まれた。組成物を、実施例22において記載されるのと同様に調製および適用した。これらの組成物にマイコフェノール酸を含めた。実施例23スプレー乾燥によって調製されたマイコフェノール酸含有ミクロスフェアポリを塩化メチレン中に溶解し、02溶液を生じた。担体ポリマーに対して、MPAを異なる重量比で加えた。これらの範囲は10~50であった。得られる溶液を、BuchiResearchSprayDrierおよび以下の条件入口温度50°C、出口温度39°C、アスピレーター100、流速700L時間を使用してスプレー乾燥した。収集したミクロスフェアを、さらに真空下で乾燥した。ポリの代わりに、ポリ、PLGA、PLURONICF127、またはメトキシポリブロックポリを使用した以外は、上記と同様の様式でMPA含有ミクロスフェアを作製した。実施例23スプレー乾燥によって調製されたクロルプロマジン含有ミクロスフェアメトキシポリブロックポリまたはPLURONICF127を塩化メチレン中に溶解し、02溶液を生じた。クロルプロマジンを、担体ポリマーに対して10重量比で加えた。得られる溶液を、BuchiResearchSprayDrierおよび以下の条件入口温度50°C、出口温度39°C、アスピレーター100、流速700L時間を使用してスプレー乾燥した。収集したミクロスフェアを、さらに真空下で乾燥した。実施例24スプレー乾燥によって調製されたパクリタキセル含有ミクロスフェアメトキシポリブロックポリを塩化メチレン中に溶解し、02溶液を生じた。パクリタキセルを、担体ポリマーに対して10重量比で加え、得られる溶液を、BuchiResearchSprayDrierおよび以下の条件入口温度50°C、出口温度39°C、アスピレーター100、流速700L時間を使用してスプレー乾燥した。収集したミクロスフェアを、さらに真空下で乾燥した。実施例25エマルジョン法によって調製されたマイコフェノール酸含有ミクロスフェア600mLビーカーに、新鮮に調製した100mLの10ポリビニルアルコール溶液およびMPAで飽和した10mLのpH3酢酸溶液を加えた。この酸性化PVA溶液を2000rpmで30分間攪拌した。その間に、80400mgの間のMPAおよび20mLジクロロメタン中の800mgPLGAを含む溶液を調製した。これらのジクロロメタン溶液の各々を、FisherDynaMixを用いて2000rpmで攪拌しながら、滴下して個々にPVA溶液に加えた。添加が完了した後で、溶液を45分間攪拌した。ミクロスフェア溶液をファルコンチューブに移し、MPAで飽和したpH3酢酸溶液で洗浄し、かつ2600rpmで10分間遠心分離した。水相をデカントし、かつ洗浄、遠心分離、およびデカントを3回反復した。各バッチからの洗浄したミクロスフェアを凍結乾燥した。実施例26エマルジョン法によって調製されたマイコフェノール酸含有ミクロスフェア600mLビーカーに、新鮮に調製した100mLの1ポリビニルアルコール溶液およびMPAで飽和した10mLのpH3酢酸溶液を加えた。この酸性化PVA溶液を500rpmで30分間攪拌した。その間に、80400mgの間のMPAおよび20mLジクロロメタン中の800mgPLGAを含む溶液を調製した。これらのジクロロメタン溶液の各々を、FisherDynaMixを用いて5000rpmで攪拌しながら、滴下してPVA溶液に加えた。添加が完了した後で、溶液を45分間攪拌した。ミクロスフェア溶液をファルコンチューブに移し、MPAで飽和したpH3酢酸溶液で洗浄し、かつ2600rpmで10分間遠心分離した。水相をデカントし、かつ洗浄、遠心分離、およびデカントを3回反復した。合わせた洗浄したミクロスフェアを凍結乾燥して過度の水分を除去した。生成物をふるいにかけて53125μmサイズのミクロスフェアを単離した。実施例27PEG組成物への薬物ロード担体の組み込み薬物をロードしたミクロスフェア、5~100mgを、実施例19に記載されるものに関しては同様の様式で混合物として、または実施例22に記載されるものと同様の様式で別個の成分として、組成物中に組み込んだ。実施例28MPAロードしたミクロスフェアへの添加物の組み込みメトキシポリブロックポリを適切な溶媒中に溶解し、02溶液を生じた。MPAを、担体ポリマーに対して10重量比で加えた。次いで、異なる添加物を、薬物ポリマー溶液に加えた。添加物の性質および使用される量を以下に示す得られる溶液を、BuchiResearchSprayDrierおよび以下の条件入口温度50°C、出口温度39°C、アスピレーター100、流速700L時間を使用してスプレー乾燥した。収集したミクロスフェアを、さらに真空下で乾燥した。実施例19に記載されるようにPEG試薬を直接的に組み合わせて、または実施例22に記載されるような別個の成分として、薬物をロードしたミクロスフェアを使用した。実施例29線維症阻害剤を評価するためのラット外科的接着モデルSDラットを、密封したチャンバー内で5ハロタンを用いる麻酔誘導によって手術のために準備する。手術の間吸入器によって麻酔を維持し、ブプレノルフィン0035mgkgを筋肉内注射する。腹部を剃毛し、滅菌し、覆い、かつ正中切開を介して開腹する。盲腸を腹部から持ち上げ、生理食塩水で湿らせた滅菌ガーゼ上に配置する。盲腸の背側面および腹側面を、45°の角度に保持した10の外科用メスの刃を使用して末端の15cmにわたり合計45回傷つける。刃の角度と圧力を、重篤な組織損傷または裂傷を回避しながら、刺し傷の出血を生じるように制御する。腹腔の左側を引っ込めて、裏返して、自然の静止している盲腸の位置に最も近い腹腔壁の部分を露出させる。露出させた筋肉の表皮層を10×15cm2の領域にわたって切除する。切除には、内部斜紋筋の基底の部分が含まれ、2層目からのある程度完全な状態のままの、ある程度避けている線維を後に残す。わずかな局所的出血には、制御されるまでタンポン充填する。試験製剤を、盲腸と側壁との間の擦過傷を有する側壁上の損傷領域に散布する。製剤は、シリンジスプレー系またはエア補助シリンジ系のいずれかを使用して散布する。次いで、擦過傷を有する盲腸を、側壁の損傷の上に配置し、損傷の背面の端のすぐ向こう側の4点で縫合する。大腸を、盲腸へと続く自然の配置に再配置する。腹部切開を40シルク縫合糸を用いて2層で密封する。ラットを1週間追跡し、次いで、死後試験について点数付けするために致死的な注射によって安楽死させる。手術後接着の重篤度を、擦過傷を有する部位の端で、盲腸側壁擦過傷の部位における接着の頑強さおよび程度を独立して評価することによって、および露出した盲腸への腸の付着の程度を評価することによって点数付けする。接着は増加する重篤度および頑強度によって04のスケールで点数付けする。接着の程度は接着を含んだ損傷領域のパーセントとして点数付けする。実施例30細胞増殖に対するミトキサントロンの効果を評価するためのスクリーニングアッセイ法7090コンフルエントの線維芽細胞をトリプシン処理し、96ウェルプレート中の培地に600細胞ウェルで再プレーティングし、かつ一晩接着させた。ミトキサントロンをDMSO中で102Mの濃度で調製し、10倍希釈して一定の範囲のストック濃度を与えた。薬物希釈は倍地中で11000で希釈し、細胞に加えて200μLウェルの総量を与えた。各薬物濃度を3通りのウェルで試験する。線維芽細胞およびミトキサントロンを含むプレートを、37°Cで72時間インキュベートする3219BiotechHistochem6829AnalBiochem213426。このアッセイ法を終了するために、培地を穏やかな吸引によって除去する。1400希釈のCYQUANT400XGR色素指示薬を1×細胞溶解緩衝液に加え、200μLの混合物をプレートのウェルに加える。プレートを室温でインキュベートし、35分間光から保護する。蛍光マイクロプレートリーダーにおいて、~480nm励起波長および~520nm発光波長で蛍光を読み取る。50の阻害濃度を、3通りのウェルの平均を取ること、およびDMSO対照に対して平均の相対的蛍光単位を比較することによって決定する。n4の複製の実験の平均を使用して、IC50値を決定する。アッセイ法の結果を、図6に示す。実施例31マクロファージによる一酸化窒素酸性に対するミトキサントロンの効果を評価するためのスクリーニングアッセイ法マウスマクロファージ細胞株RAW2647をトリプシン処理してフラスコから細胞を取り出し、6ウェルプレートの個々のウェル中にプレーティングする。約2×106細胞を、5熱不活化胎仔ウシ血清を含む2mLの培地中にプレーティングする。RAW2647細胞を37°Cで15時間インキュベートし、プラスチックへの接着を可能にする。ミトキサントロンをDMSO中で102Mの濃度で調製し、10倍で段階希釈して一定の範囲のストック濃度を得た。次いで、培地を除去し、細胞を、5FBSを含む新鮮な培地中の、ミトキサントロンを伴うかまたは伴わない、1ngmLの組換えマウスIFNγおよび5ngmLのLPS中でインキュベートする。前に11000希釈で調製したミトキサントロンDMSOストック溶液を直接的に各ウェルに加えることによって、ミトキサントロンを細胞に加える。IFNγ、LPS、ミトキサントロンありまたはなしを含むプレートを37°Cで24時間インキュベートする12426JAOAC60594AnnRevBiochem63175。24時間の最後に、上清を細胞から収集し、亜硝酸の産生についてアッセイする。各試料を、96ウェルプレート中に50μLの上清をアリコートすること、および50μLのGreissReagentAおよび50μLのGreissReagentBエチレンジアミン、15mLH3PO4、485mLddH2Oを加えることによって、3通りで試験する。光学密度を、マイクロプレート分光光度計において562nmで直接読み取る。バックグラウンドを減算した後、3通りのウェルにわたって吸収を平均し、濃度値を亜硝酸標準曲線から得る。50の阻害濃度を、陽性対照に対して平均亜硝酸濃度を比較することによって決定する。n4の複製の実験の平均を使用して、ミトキサントロンについてのIC50値を決定する。アッセイ法の結果を図7に示す。実施例32マクロファージによるTNFα産生に対するBay117082の効果を評価するためのスクリーニングアッセイ法ヒトマクロファージ細胞株、THP1を、各ウェルが、10FCSを含む2mLの培地中に1×106細胞を含むように12ウェルプレートにプレーティングした。オプソニン化したザイモサンを、2mLのddH2O中の20mgザイモサンAを再懸濁することによって調製し、均質な懸濁物が得られるまでホモジナイズする。ホモジナイズしたザイモサンを250gでペレット化し、4mLのヒト血清中で5mgmLの最終濃度に再懸濁し、かつオプソニン化を可能にするために20分間、37°Cウォーターバス中でインキュベートする。Bay117082をDMSO中で102Mの濃度に調製し、10倍で段階希釈して一定の範囲のストック濃度を与える165411418JImmunol16448044811JImmunolMeth2353340。THP1細胞は、1mgmLオプソニン化ザイモサンの添加によってTNFαを産生するように刺激される。Bay117082は、先に調製した11000希釈のDMSOストック溶液を各ウェルに直接的に加えることによって、THP1細胞に加えられる。各薬物濃度は3通りのウェル中で試験される。プレートは37°Cで24時間インキュベートされる。24時間の刺激後、TNFαを定量するために上清を収集する。上清中のTNFα濃度を、標準曲線を入手するために組換えヒトTNFαを使用してELIZAによって決定する。96ウェルMaxiSorbプレートを、コーティング緩衝液中で希釈された100μLの抗ヒトTNFα捕捉抗体で、4°Cで一晩コーティングする。使用される捕捉抗体の希釈はロット特異的であり、経験的に決定される。次いで、捕捉抗体を吸引し、洗浄緩衝液で3回洗浄する。プレートを、200μLウェルのアッセイ希釈液を用いて、室温で1時間ブロックする。ブロッキング後、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄する。標準および試料の以下のように調製する。試料上清を18および116に希釈する。組換えヒトTNFαを500pgmLで調製し、段階希釈して78pgmLから500pgmLの標準曲線を生じる。試料上清および標準を3通りでアッセイし、捕捉抗体でコーティングしたプレートへの付加後2時間、室温でインキュベートする。プレートを5回洗浄し、100μLのワーキングディテクターとともに室温で1時間インキュベートする。このインキュベーション後、プレートを7回洗浄し、100μLの基質溶液をプレートに加え、室温で30分間インキュベートする。次いで、停止溶液をウェルに加え、黄色の着色反応を、570nmにおけるλ補正を用いて450nmで読み取る。平均吸収を、3通りのデータ読み取りから決定し、平均バックグラウンドを減算する。TNFα濃度値を標準曲線から得る。50の阻害濃度を、陽性対照に対して平均TNFα濃度を比較することによって決定する。n4の複製の実験の平均を使用して、Bay117082についてのIC50値を決定する。アッセイ法の結果を図8に示す。実施例33線維症阻害剤を評価するためのウサギ外科的接着モデルウサギ子宮角モデルを使用して、インビボでの製剤の抗線維症能力を評価する。成熟ニュージーランド白色雌のウサギを一般的な麻酔下に置く。無菌的予防処置を使用して、腹部を正中で2層に開腹し、子宮を露出する。両方の子宮角を腹腔の外に引き出して、カテーテルのフレンチ目盛り上でサイズを評価する。フレンチスケール上の8と14の間の子宮角をこのモデルのために適切であると見なす。子宮角と、向き合う腹腔壁の両方を、25cmの長さおよび04cmの幅にわたって45°の角度で10の外科用メスの刃を用いて、穿刺性の出血が観察されるまで傷つける。擦過傷を有する表面は、出血が停止するまでタンポン充填する。次いで、個々の子宮角を腹腔壁と反対に向け、擦過傷を有する領域の2mm向こう側に配置された2つの縫合によって固定する。製剤を適用し、腹部を3つの層に密封する。14日後、定量的および定性的の両方で点数付けして、接着の程度および重糖度を有する動物について死後評価する。実施例34ペリグラフト反応の評価のためのスクリーニング手順大きな家畜ウサギを一般的な麻酔下に置く。無菌的予防処置を使用して、腎臓下の腹大動脈を露出し、その上方および下方の側で固定する。長軸方向の動脈壁動脈切開を実行し、PTFE移植片の2ミリメートル直径、1センチメートル長セグメントを大動脈内に挿入し、移植片の近位側および遠位側を縫合し、その結果、完全な動脈血流が移植片を通る。この移植片は、ヒトにおける開腹手術の腹大動脈修復の様式で腹大動脈に含まれる。次いで、大動脈切開を外科的に閉じ、腹部損傷を閉じ、動物を回復させる。標準的なPTFE移植片、または、中央の1cmに何もコーティングされていない移植片、またはステント移植片および血管壁のみとの間の血管壁の反応もしくは接着を誘導する薬剤または徐放性ポリマー中に含まれる薬剤が、中央の1cmに、それ単独で周辺にコーティングされている移植片を受容するように、動物をランダムに分ける。動物を手術後1~6週間の間で屠殺し、大動脈を一括して取り出し、移植片に関連する領域を、接着反応について詳しく調べる。移植片を含まない動脈の部分、コーティングを伴わず移植片を含む部分、およびコーティングを伴って移植片を含む部分からの血管壁の形態学または組織学におけるいかなる違いも注記される。実施例35動物の腹部大動脈瘤モデルブタおよびヒツジを一般的な麻酔下に置く。無菌的予防処置を使用して、腹大動脈を露出させる。動物をヘパリン処理し、大動脈を、腎動脈の下でありかつ分岐部の上で交差状に固定する。側副動脈を一時的に、手順の完了の際に除去する血管ループまたはクリップで制御する。長軸方向の大動脈切開を大動脈の動脈側で作製し、同じ動物からの腹直筋鞘の楕円形状のパッチを、動脈瘤を作製するために大動脈切開に縫合する。腰動脈からの大動脈クランプおよび側副動脈を除去し、腹部を閉じる、30日後、動物を再び麻酔し、再度、腹部壁を開腹する。腸骨動脈上で切開を実行し、およびこれを通して、ステント移植片を、外科的に作製された動脈瘤の上の正常な腎臓下の腹大動脈から、外科的に作製された動脈瘤の下の正常な腎臓下の腹大動脈までに広がる腎臓下の腹大動脈の動脈瘤を横切って配置し、装置は従来的な方法で放出される。動物を、コーティングしていないステント移植片、徐放性ポリマー単独を含むステント移植片、および、以前に言及したスクリーニング試験によって決定されるような、生物学的に活性な物質または刺激性物質を含むステント移植皮弁を受容する、5匹の群にランダムに分ける。動脈切開および腹部創傷の閉鎖後、動物を回復させる。ステント移植片挿入後6週間および3ヶ月に、動物を屠殺し、動脈をひとまとめにする。腎臓下の腹大動脈を、組織学的反応およびペリグラフト漏出の証拠のために試験する。実施例36ペリグラフト反応の評価のためのスクリーニング手順大きな家畜ウサギを一般的な麻酔下に置く。無菌的予防処置を使用して、腎臓下の腹大動脈を露出し、その上方および下方の側で固定する。長軸方向の動脈壁動脈切開を実行し、PTFE移植片の2ミリメートル直径、1センチメートル長セグメントを大動脈内に挿入し、移植片の近位側および遠位側を縫合し、その結果、完全な動脈血流が移植片を通る。この移植片は、ヒトにおける開腹手術の腹大動脈修復の様式で腹大動脈に含まれる。次いで、大動脈切開を外科的に閉じ、腹部損傷を閉じ、動物を回復させる。動物は、標準的なPTFE移植片、シルクステント移植片、または上記の他の薬剤でコーティングしたシルクステント移植片を受容するようにランダムに分ける。動物を手術後1~6週間の間で屠殺し、大動脈を一括して取り出し、移植片に関連する領域を、接着反応について詳しく調べる。移植片を含まない動脈の部分、コーティングを伴わず移植片を含む部分、およびコーティングを伴って移植片を含む部分からの血管壁の形態学または組織学におけるいかなる違いも注記される。本明細書中に引用されるか、およびまたは出願データシートに列挙される、上記のすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および本明細書に言及されるおよびまたは出願データシートに列挙される非特許刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる前記により、本発明の特定の態様が例示目的のために本明細書中で記載されてきたが、種々の改変が本明細書の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解される。従って、本明細書は添付の特許請求の範囲による場合を除いては限定されない。"