"一般式の化合物式中、Xは、CHまたはNであり、R1は、水素またはハロゲン原子であり、R2は、オキソ、ハロゲン、C13アルキル、ヒドロキシ、C13アルコキシ、C14アルコキシ-カルボニル、アミノおよびモルホリニルから選択される1個または2個の置換基で置換されているC37シクロアルキル基であり、前記アミノ基の水素原子は、独立して、C13アルキル、C13アルコキシ-CH2m-、C14アルコキシ-カルボニル、C13アルキルスルホニル、C13アルキル-カルボニル、C36-シクロアルキル-カルボニルまたはピペリジニル基式中、mは、2または3であり、ピペリジニル基は、メチル基で置換されていてもよいで置き換えられていてもよく、同じ炭素原子に結合している2個の置換基は、一緒になって、-O-CH22-O-基を形成してもよく、2個の隣接する炭素原子に結合している2個の置換基は、一緒になって、-O-CH2-O-または-O-CCH32-O-基を形成してもよく、R3は、C12アルキル基であり、R4は、カルボキシ、C13アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、N-C14アルキル-アミノカルボニルまたはN,N-[ジ-C14アルキル]-アミノカルボニル基であり、前記アミノカルボニル基は、C13アルキルスルホニル、CN、OH、C13アルコキシ、C36シクロアルキル、-CH2-C≡C-CH2-NH2、-CH2-C≡C-CH2-NHC13アルキルもしくは-CH2-C≡C-CH2-NC13アルキル2基で置換されていてもよく、または炭素原子を介して結合しているピペリジニルもしくはピロリジニル基で置換されていてもよく、上記N-C14アルキル-アミノ-カルボニルおよびN,N-[ジ-C14アルキル]-アミノカルボニル基のアルキル部分は、アミノカルボニル、N-C13アルキル-アミノカルボニルもしくはN,N-[ジ-C13アルキル]-アミノカルボニル基で置換されていてもよく、またはそれぞれ炭素原子を介して結合しているピロリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニルもしくはモルホリニル基で置換されていてもよく、またはエチル、プロピルもしくはブチル部分の2位から先で、OH、CN、C13アルコキシ、アミノ、N-C13アルキル-アミノ、N,N-[ジ-C13アルキル]-アミノ、C15アルキルオキシ-カルボニル-アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノ、アゼチジニル、アジリジニルもしくはイミダゾリル基で置換されていてもよく、上記シクロアルキル、ピロリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびイミダゾリル基のそれぞれは、メチル、アミノ、ヒドロキシ基またはC13アルコキシで置換されていてもよいまたはその塩。X、R1、R2およびR4が、請求項1において定義された通りであり、R3が、メチルである、請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。R2~R4が、請求項1で定義された通りであり、Xが、CHであり、R1が、フッ素原子である、請求項1または2に記載の式Iの化合物またはその塩。R2~R4が、請求項1で定義された通りであり、Xが、Nであり、R1が、水素原子である、請求項1または2に記載の式Iの化合物またはその塩。XおよびR1~R3が、請求項1から4のいずれか1項で定義された通りであり、R4が、カルボキシ、C13アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニルまたはN-C13アルキル-アミノカルボニル基であり、上記N-メチル-アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、N-メチル-ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記N-C23アルキル-アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、N-メチル-アミノ、N,N-ジメチル-アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、4-メチル-ピペラジニル、1-メチル-ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは4-ヒドロキシ-ピペリジノ基で末端置換されていてもよい、請求項1から4のいずれかに記載の式Iの化合物またはその塩。XおよびR1~R3が、請求項1から4のいずれか1項で定義された通りであり、R4が、アミノカルボニルまたはN-C13アルキル-アミノカルボニル基であり、上記N-メチル-アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、N-メチル-ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記N-C23アルキル-アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、N-メチル-アミノ、N,N-ジメチル-アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、4-メチル-ピペラジニル、1-メチル-ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは4-ヒドロキシ-ピペリジノ基で末端置換されていてもよい、請求項5に記載の式Iの化合物またはその塩。X、R1、R3およびR4が、請求項1から4のいずれか1項に定義された通りであり、R2が、1個もしくは2個のヒドロキシもしくはメトキシ基で置換されているか、またはアミノ、メチルカルボニル-アミノ、N-メチル-N-メチルカルボニル-アミノ基で置換されているか、または2個の隣接する炭素原子が-O-CH2-O-もしくは-O-CCH32-O-基を介して互いに連結している、シクロペンチルであるか、または1個もしくは2個のフッ素原子、または1個もしくは2個のヒドロキシもしくはメトキシ基、またはオキソ、C13アルコキシ-カルボニル、モルホリノ、メチル-ピペリジニルまたはアミノ基で置換されているシクロヘキシルであり、前記アミノ基の水素原子は、独立して、メチル、メチルカルボニル、2-メトキシ-エチルもしくはメチルスルホニル基で置き換えられてもよく、または、2個の隣接する炭素原子は、-O-CCH32-O-基を介して互いに連結されているか、または同じ炭素原子に結合している2個の水素原子は、-O-CH22-O-基で置き換えられている、請求項1から6のいずれかに記載の式Iの化合物またはその塩。X、R1、R3およびR4が、請求項1から4のいずれか1項で定義された通りであり、R2が、1個のヒドロキシまたはメトキシ基で置換されているシクロヘキシルであるか、1個のヒドロキシ、メトキシ、メチルカルボニル-アミノまたはN-メチル-N-メチルカルボニル-アミノ基で置換されているシクロペンチルであるか、または2個の隣接する炭素原子が、-O-CH2-O-基を介して互いに連結しているシクロペンチルであるか、またはメチルカルボニル-アミノまたはメチルカルボニル-Nメチル-アミノ基で置換されているシクロブチルである、請求項7に記載の式Iの化合物またはその塩。から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の塩を含み、薬学的に許容される担体を含んでいてもよい医薬組成物。追加の治療薬をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。追加の治療薬が、抗糖尿病剤、脂質低下剤、心臓血管薬剤、抗高血圧剤、利尿剤、血小板凝集阻害剤、抗腫瘍剤または抗肥満剤から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。Mnk1もしくはMnk2Mnk2a、Mnk2bまたはその変異体のキナーゼ活性の活性の阻害に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に定義された化合物または請求項10に記載の塩。代謝性疾患、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害およびがんならびにこれらに続発する合併症および疾患の予防または治療に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に定義された化合物または請求項10に記載の塩。炭水化物および/または脂質代謝の代謝性疾患ならびにこれらに続発する合併症および障害の予防または治療に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の塩。糖尿病の予防または治療に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の塩。追加の治療薬と組み合わせて、患者へ同時投与または逐次投与を行うための、請求項14から17のいずれか1項に記載の化合物。サイトカイン関連障害の処置または予防に使用するための、請求項1から9のいずれかに定義された化合物または請求項10に記載の塩。追加の治療薬と組み合わせて、患者に同時投与または逐次投与を行うための、請求項19に記載の化合物。追加の治療薬が、ヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ロイコトリエン、抗喘息剤、NSAID、解熱剤、コルチコステロイド、抗生剤、鎮痛剤、尿酸排泄促進剤、化学療法剤、抗痛風剤、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、細胞分裂阻害剤、抗腫瘍剤、mTor阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体またはそのフラグメントおよびサイトカイン受容体の可溶性部分フラグメントから選択される、請求項20に記載の化合物。本発明の根底にある課題は、代謝性疾患、炎症性疾患、がん、神経変性疾患およびこれらに続発する合併症および障害の処置に効果的および安全に使用することができる、強力で選択的なMnk1および/またはMnk2阻害剤を提供することである。今回驚くことに、特定のチエノピリミジン化合物が、キナーゼ酵素Mnk1および/またはMnk2および/またはその変異体の強力な阻害剤であり、よって、Mnk1および/またはMnk2Mnk2aまたはMnk2bおよび/またはその変異体のキナーゼ活性の阻害によって影響され得る疾患の予防および/または治療に有用となり得ることが判明した。当技術分野で公知のチエノピリミジン化合物、例えば、出願人の特許出願であるWO06/136402およびWO2007/115822に開示された化合物とは対照的に、本発明のチエノピリミジン化合物は、いくつかの利点、すなわち、高い溶解度、安定した塩を形成する可能性、改善された代謝安定性、Mnk活性の生化学アッセイまたは細胞アッセイにおける強化または保持された活性、ならびに他のキナーゼに対する強化または保持された選択性を提供する。WO06/136402およびWO07/115822で開示されたチエノピリミジン化合物は、Mnk酵素アッセイにおいて高い活性および極度に高い選択性を示すが、これらの化合物は、極めて低い溶解度を示し、ほとんどの場合、代謝的に不安定であり、結果として所望しない薬物動態学的特性が生じる。以下の一般式Iの化合物において、R4の位置への極性基の導入により、驚くほど多くの代謝安定化をもたらされ、これによって、本発明のチエノピリミジンがインビボの薬理学的用途に対して有用となることが、驚くことに判明した。さらに、本出願に記載されている化合物はまた、改善された溶解性を示し、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて強い阻害効力を有し、極めて選択的であり、結果として全体的に大きく改善された薬理学的特性が生じる。他に特定されていない場合、本出願において述べられた任意のアルキル成分は、直鎖または分枝であってよい。本発明のチエノピリミジン化合物は、一般式I:の化合物式中、Xは、CHまたはNであり、R1は、水素またはハロゲン原子であり、R2は、オキソ、ハロゲン、C13アルキル、ヒドロキシ、C13アルコキシ、C14アルコキシ-カルボニル、アミノおよびモルホリニルから選択される1個または2個の置換基で置換されているC37シクロアルキル基であり、前記アミノ基の水素原子は、独立して、C13アルキル、C13アルコキシ-CH2m-、C14アルコキシ-カルボニル、C13アルキルスルホニル、C13アルキル-カルボニル、C36-シクロアルキル-カルボニルまたはピペリジニル基式中、mは、2または3であり、ピペリジニル基は、メチル基で置換されていてもよいで置き換えられていてもよく、同じ炭素原子に結合している2個の置換基は、一緒になって、-O-CH22-O-基を形成してもよく、2個の隣接する炭素原子に結合している2個の置換基は、一緒になって、-O-CH2-O-または-O-CCH32-O-基を形成してもよく、R3は、C12アルキル基であり、R4は、カルボキシ、C13アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、N-C14アルキル-アミノカルボニルまたはN,N-[ジ-C14アルキル]-アミノカルボニル基であり、前記アミノカルボニル基は、C13アルキルスルホニルakylsulfonyl、CN、OH、C13アルコキシ、C36シクロアルキル、-CH2-C≡C-CH2-NH2、-CH2-C≡C-CH2-NHC13アルキルもしくは-CH2-C≡C-CH2-NC13アルキル2基で置換されていてもよく、または炭素原子を介して結合しているピペリジニルもしくはピロリジニル基で置換されていてもよく、上記N-C14アルキル-アミノ-カルボニルおよびN,N-[ジ-C14アルキル]-アミノカルボニル基のアルキル部分は、アミノカルボニル、N-C13アルキル-アミノカルボニルもしくはN,N-[ジ-C13アルキル]-アミノカルボニル基で置換されていてもよく、またはそれぞれ炭素原子を介して結合しているピロリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニルもしくはモルホリニル基で置換されていてもよく、またはエチル、プロピルもしくはブチル部分の2位から先で、OH、CN、C13アルコキシ、アミノ、N-C13アルキル-アミノ、N,N-[ジ-C13アルキル]-アミノ、C15アルキルオキシ-カルボニル-アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、もしくはイミダゾリル基で置換されていてもよく、上記シクロアルキル、ピロリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびイミダゾリル基のそれぞれは、メチル、アミノ、ヒドロキシ基またはC13アルコキシで置換されていてもよいまたはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。好ましい式Iの化合物は、X、R1、R2およびR4が、上で定義された通りであり、R3が、メチルであるもの、またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。本発明の一態様は、R2~R4が、上で定義された通りであり、Xが、CHであり、R1が、フッ素原子である、式Iの化合物またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩に関する。本発明の別の態様は、R2~R4が、上で定義された通りであり、Xが、Nであり、R1が、水素原子である、式Iの化合物またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩に関する。式Iのより好ましい化合物は、XおよびR1~R3が、上記で定義された通りであり、R4が、カルボキシ、C13アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニルまたはN-C13アルキル-アミノカルボニル基であり、上記N-メチル-アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、N-メチル-ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記N-C23アルキル-アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、N-メチル-アミノ、N,N-ジメチル-アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、4-メチル-ピペラジニル、1-メチル-ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは4-ヒドロキシ-ピペリジノ基で末端置換されていてもよいもの、またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。さらにより好ましい式Iの化合物は、XおよびR1~R3が、上で定義された通りであり、R4が、アミノカルボニルまたはN-C13アルキル-アミノカルボニル基であり、上記N-メチル-アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、N-メチル-ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記N-C23アルキル-アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、N-メチル-アミノ、N,N-ジメチル-アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、4-メチル-ピペラジニル、1-メチル-ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは4-ヒドロキシ-ピペリジノ基で末端置換されていてよいもの、またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩などである。別のセットのさらなる好ましい式Iの化合物は、X、R1、R3およびR4が、上で定義された通りであり、R2が、1個もしくは2個のヒドロキシもしくはメトキシ基で置換されているか、またはアミノ、メチルカルボニル-アミノ、N-メチル-N-メチルカルボニル-アミノ基で置換されているか、または2個の隣接する炭素原子が-O-CH2-O-もしくは-O-CCH32-O-基を介して互いに連結している、シクロペンチルであるか、または1個もしくは2個のフッ素原子、または1個もしくは2個のヒドロキシもしくはメトキシ基、またはオキソ、C13アルコキシ-カルボニル、モルホリノ、メチル-ピペリジニルまたはアミノ基で置換されているシクロヘキシルであり、前記アミノ基の水素原子は、独立して、メチル、メチルカルボニル、2-メトキシ-エチルもしくはメチルスルホニル基で置き換えられてもよく、または、2個の隣接する炭素原子は、-O-CCH32-O-基を介して互いに連結されているか、または同じ炭素原子に結合している2個の水素原子は、-O-CH22-O-基で置き換えられているもの、またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩などであり、特にX、R1、R3およびR4が、上で定義された通りであり、R2が、1個のヒドロキシまたはメトキシ基で置換されているシクロヘキシルであるか、1個のヒドロキシ、メトキシ、メチルカルボニル-アミノまたはN-メチル-N-メチルカルボニル-アミノ基で置換されているシクロペンチルであるか、または2個の隣接する炭素原子が、-O-CH2-O-基を介して互いに連結しているシクロペンチルであるか、またはメチルカルボニル-アミノまたはメチルカルボニル-Nメチル-アミノ基で置換されているシクロブチルである式Iの化合物またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。特に好ましいのは、以下の式Iの化合物またはその塩である。本発明の化合物の典型的な調製方法を、以下の実験のセクションに記載する。本発明の化合物の強力な抑制効果は、以下にさらに詳細に記載されているインビトロ酵素アッセイにより判定することができる。本発明の化合物は、以下の合成スキームに従い合成することができる。一般式Cの化合物は、化合物Aと、脱プロトン化したアルコールBとを、THFまたはDMFなどの適切な溶媒中、0°C~150°Cの間の温度で反応させることによって、合成することができる。Bの脱プロトン化した形態は、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラザンなどの塩基を用いて、好ましい温度0°Cで脱プロトン化することにより得ることができる。一般式Dの化合物を得るための化合物Cの水素付加は、水素およびパラジウムまたはラネーニッケルなどの触媒の存在下でCを反応させることによって達成することができる。水素は、気体として導入するか、またはギ酸アンモニウムなどの水素源から生じることもできる。一般式Cの化合物は、一般式Eの化合物と、アルコールBとを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジ-tertブチルなどの存在下、THFなどの溶媒中、-10°C~80°Cの間、好ましくは0°C~30°Cの間の温度で、Mitsunobu反応させることによって得ることもできる。式Gの化合物は、化合物Dと、Fとを、好ましくはp-トルエンスルホン酸または塩酸などの酸の存在下、ジオキサンなどの溶媒中、10°C~150°Cの間の温度で反応させることによって合成することができる。一般式Hを用いた化合物の合成は、化合物Gと、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基とを、メタノール、エタノール、THFおよび水またはこれらの混合物などの溶媒中、好ましくはエタノール/THFまたはTHF/水中、10°C~100°Cの間の温度で反応させることによって達成することができる。一般式Jの化合物は、化合物Hと、一般式Iのアミンとを、アミドカップリング手順を使用して、TBTU、HATUまたはEDC/N-ヒドロキシスクシンイミドなどの試薬を使用して、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下で、DMFまたはTHFなどの溶媒中、0°C~120°Cの間、好ましくは0°C~30°Cの間の温度で、反応させることによって得ることができる。式1の本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、多数の有機酸および無機酸ならびに有機塩基および無機塩基を用いて形成することができる。例示的酸付加塩として、以下が挙げられる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルスルホン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩など。塩基性窒素含有部分は、以下のような作用剤で四級化することができる:低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル、ならびにブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物;ジアルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩、長鎖のアルキルハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物、またはアラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物など。水可溶性または分散性の生成物がこれによって得られる。薬学的に許容される塩基付加塩として、以下が挙げられるが、これらに限らない:アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など、ならびに非毒素性アンモニウム、第4級アンモニウム、およびアミンカチオンとして、これらだけには限らないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的アミンとして、ベンズアゼチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラビン、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グルカミド、t-ブチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなど、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。具体的に指摘されない限り、明細書および付随の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体異性体、鏡像異性体および幾何異性体例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体などおよびこれらのラセミ体ならびに別の鏡像異性体の異なる部分の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体および鏡像異性体が存在する前述の形態の任意の混合物など、ならびに塩、例えば薬学的に許容されるその塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または本化合物の塩の溶媒和物などを含めた水和物などを包含するものとする。本明細書で使用する場合代謝物という用語は、以下を指す:i中間体および生成物を含む代謝生成物、ii代謝に関与している任意の物質代謝生成物としてまたは代謝に必要な物質として、またはiii代謝中に生成または使用される任意の物質。特にこれは代謝後に残留する最終生成物を指す。本明細書で使用する場合、プロドラッグという用語は、以下を指す:i体内の代謝プロセスがそれを使用可能な形態または活性化形態に変換した後でその効果を発揮する、不活性化形態の薬物、またはiiそれ自体活性はないが、薬理学的に活性な代謝物を生じる物質すなわち不活性な前駆物質。プロドラッグまたはプロドラッグ誘導体という用語は、以下を意味する:その薬理学的効果複数可を示す前に少なくともいくらかの生体内変換を受ける親化合物または活性薬物の、共有結合した誘導体または担体。一般的に、このようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、一般的には親化合物のエステルおよびアミド類似体が含まれる。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の許容性およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティーの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善例えば、水溶性の増加、および/または副作用の低下例えば、毒性を目的として製剤化する。一般的に、プロドラッグ自体は、生物活性が弱いかまたは無く、普通の条件下で安定している。プロドラッグは、これらそれぞれの全体が本明細書中に参照により組み込まれている、以下に記載されているような方法などの当技術分野で公知の方法を使用して親化合物から容易に調製することができる:ATextbookofDrugDesignandDevelopmentKrogsgaardLarsenandHBundgaardGordonBreach1991、特にChapter5DesignandApplicationsofProdrugsDesignofProdrugsHBundgaardElsevier1985ProdrugsTopicalandOcularDrugDeliveryKBSloanMarcelDekker1998MethodsinEnzymologyKWidderetalVol42AcademicPress1985、特にpp309396Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery5thEdMWolffJohnWileySons1995、特にVol1およびpp172178およびpp949982ProDrugsasNovelDeliverySystemsTHiguchiandVStellaAmChemSoc1975BioreversibleCarriersinDrugDesignEBRocheElsevier1987。薬学的に許容されるプロドラッグという用語は、本明細書で使用する場合、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に接触した使用に適しているが、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく、妥当な損益比に釣り合い、これらの意図された使用に効果的な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば双性イオン形態を意味する。本明細書で使用する場合、C310シクロアルキルまたはC38シクロアルキルという用語は、それぞれ3~10個または3~8個の環原子を有する、単環式または多環式炭素環アルキル置換基または基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル過水化ナフタレンまたはインデン、アダマンチルまたはノルボナニルなどを指す。C18アルキルという用語は、本明細書において、単独で、または例えばアルコキシなどの場合のように他の用語と組み合わせて使用する場合、C18、好ましくはC14直鎖または分枝のアルキル/アルコキシ基、例えばメチル、エチル、プロピルイソ-、n-、ブチルイソ-、n-、sec-、tert-、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシイソ-、n-、ブトキシイソ-、n-、sec-、tert-、ペントキシ、ヘキソキシを指し、さらに、C18アルキルという用語にはまた、鎖内に酸素を含有することができ、ハロゲンで置換されて、エーテルまたはハロゲン化エーテル基を形成することができるアルキル基も含まれる。特にアルキル、アルコキシまたはアルケニル基内の任意の水素原子は、フッ素原子で置き換えてもよい。C28アルケニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、直鎖内の2~8個の炭素、好ましくは2~6個の炭素の直鎖または分枝アルケニル基を指し、これらは、直鎖内に1個または複数の二重結合を含む、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニルなどを含む。ヘテロシクリルという用語は、N、SおよびOから選択される1~4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは3~10個の環原子の総数を有する、例えばモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニルまたはフラニルなどの単環式の飽和または不飽和のヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリールという用語は、N、S及びOより選択される1~4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは5~10個の環原子の総数を有する、単環式または二環式の芳香族基を指す。非限定的なヘテロアリール基の例として、例えばベンゾフラニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズアミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、テトラゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどがある。さらなる態様において、本発明は、本発明のチエノピリミジン化合物を含み、薬学的に許容される担体を含んでもよい医薬組成物を提供する。本発明による医薬組成物は、追加の治療薬をさらに含み得る。特に好ましいのは、追加の治療薬が、インスリン、長時間および短時間作用型インスリン類似体、スルホニル尿素、ビグアナイド、DPP-IV阻害剤、SGLT2阻害剤、11β-HSD阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、AMPK活性化剤、Glp-1受容体アゴニスト、GIP受容体アゴニスト、DGAT阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARδアゴニストなどの抗糖尿病剤、およびチアゾリジンジオン由来の他の抗糖尿病剤、例えばスタチン、フィブラート、イオン交換樹脂ニコチン酸誘導体、またはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤などの脂質低下剤、例えばニトレートなどの心臓血管治療薬、例えばβ-ブロッカー、ACE阻害剤、Ca-チャネルブロッカー、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、利尿剤などの降圧剤、血小板凝集阻害剤、または例えばアルカロイド、アルキル化剤、抗生剤、または代謝拮抗剤などの抗腫瘍剤、または抗肥満物質から選択される組成物である。さらに好ましい組成物は、追加の治療薬が、ヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ロイコトリエン、抗喘息剤、NSAID、解熱剤、コルチコステロイド、抗生剤、鎮痛剤、尿酸排泄促進剤、化学療法剤、抗痛風剤、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、細胞分裂阻害剤、抗腫瘍剤、mTor阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体またはそのフラグメントおよびサイトカイン受容体の可溶性部分フラグメントから選択される組成物である。より具体的には好ましいのは、例えばヒトNPHインスリン、ヒトレンテまたはウルトラレンテインスリン、インスリンLispro、インスリンAspart、インスリンGlulisine、インスリンデテミルまたはインスリンGlargine、メトホルミン、フェンホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、アレグリタザール、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、プラムリンチド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミドグリブリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、トラザミド、トルブタミド、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリプロロール、タリノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプロパノロール、ペンブトロール、メピンドロール、ソタロール、セルテオロール、ナドロール、カルベジロール、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ガロパミル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリドプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、イルベサタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、クロロタリドン、メフルシド、フロセミド、ベンドロフルメチアジド、トリアムテレン、デヒドララジン、アセチルサリチル酸、チロフィバン-HCl、ジピラミドール、トリクロピジン、イロプロスト-トロメタノール、エプチフィバチド、クロピドグレル、ピラテカム、アブシキシマブ、トラピジル、シンバスタチン、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィリン、クロフィブラート、エトフィブラート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチラミド、コレスチポール-HCl、ニコチン酸キサンチノール、ニコチン酸イノシトール、アシピモックス、ネビボロール、硝酸グリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、インダパミド、シラゼプリル、ウラピジル、エプロサルタン、ニルバジピン、メトプロロール、ドキサゾシン、モルシドルミン、モキサベリン、アセブトロール、プラゾシン、トラピジル、クロニジン、ビンカアルカロイドおよび類似体、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなど、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド、アルキル化剤、ニトロソ尿素、N-ロスト類似体、シクロプロンファミド、エスタムスチン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、BBR3464、サトラプラチン、ブスルファン、トレオスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、クロランブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、ThioTEPA、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エトポシド、テニポシド、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、ベルテポルフィン、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レストールチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、レチノイドアリトレチノイン、トレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼペグアスパルガーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、イクサベピロン、マソプロコール、ミトタン、テストラクトン、チピファルニブ、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、組合せ、例えばアドリアマイシン/ダウノルビシン、シトシンアラビノシド/シタラビンなど、4-HC、または他のホスファミドなどの化合物である。他の特に好ましい化合物は、例えばクレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、セチリジン、アステミゾール、レボカバスチン、ロラチジン、テルフェナジン、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウムsodoumsalicylate、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、メサラジン、スルファサラジン、オサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ケトロラック、ベタメタゾン、ブデソニド、クロモグリシニン酸、ジメチコン、シメチコン、ドンペリドン、メトクロプラミド、アセメタシン、オキサセプロール、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルブリプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェイルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、メタミゾール、レフルナミド、エフォリコキシブ、ロナゾラク、ミソプロストール、パラセタモール、アセクロフェナク、バルデコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、プロピフェナゾン、コデイン、オキサポジン、ダプソン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デクスイブプロフェン、デキサメタゾン、フルニソリド、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、カフェイン、ナプロキセン、硫酸グルコサミン、エタネルセプト、ケトプロフェン、アダリムマブ、ヒアルロン酸、インドメタシン、プログルメタシンジマレエート、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、インフリキシマブ、エトフェナメート、オーラノフィン、金、[224Ra]塩化ラジウム、チアプロフェン酸、デクスケトプロフェントロメタモール、クロプレドノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオグルコース、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、カルバマゼピン、ロルノキシカム、フルオルコルトロン、ジクロフェナク、エファリズマブ、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、シタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、アドリアマイジン/ダウノルビシン、シトシンアラビノシド/シタラビン、4-HC、または他のホスファミド、ペニシラミン、ヒアルロン酸調製物、アルテパロン、グルコサミン、MTX、TNF-受容体の可溶性フラグメント例えばエタネルセプトEnbrelおよびTNFに対する抗体例えばインフリキシマブRemicade、ナタリズマブTysabriおよびアダリムマブHumiraなどの化合物である。当業者であれば、本発明の化合物および追加の治療薬を、一つの単回投与剤形へと製剤化してもよいし、または別の剤形で提供してもよく、同時投与すなわち同じ時間にまたは逐次的投与のいずれかで投与することができることを理解されよう。本発明の医薬組成物は、意図した投与方法に適した任意の形態であってよい。本発明の化合物は、経口的、非経口的に、例えば気管支肺、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、経皮的、経粘膜、硬膜下、局在的または局所的にイオン導入により、舌下、吸入スプレーにより、エアゾールまたは直腸からなどにより、従来の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい投与単位製剤で投与され得る。本発明の医薬組成物の製剤に使用することができる賦形剤は、担体、ビヒクル、希釈剤、溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールなどの一価アルコールおよび例えばグリコールなどの多価アルコールおよび食用油、例えばダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油など、油性エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど;結合剤、アジュバント、可溶化剤、粘稠化剤、安定剤、崩壊剤、摺滑剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、着色料、香味料、コーティング剤、保存剤、抗酸化剤、加工剤、ドラッグデリバリー調節剤および増強剤、例えばリン酸カルシウム、マグネシウム状態、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点蝋、イオン交換樹脂を含む。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、Remington’sPharmaceuticalSciences15thEdMackPublishingCoNewJerseyに記載されている。経口投与用剤形として、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、丸剤、ウエハース、粒剤、経口用液剤、例えばシロップ剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、再構成用の散剤が挙げられる。非経口投与用剤形として、点滴用の水性もしくは油性の溶液剤もしくは乳剤、注射用の予備充填したシリンジ用の水性もしくは油性の溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤、および/または再構成用の散剤が挙げられる。局在的/局所的投与用の剤形は、吹送法、エアゾール剤、定量エアゾール剤、経皮治療システム、薬用パッチ、直腸坐剤、および/または膣坐剤を含む。単一剤形を製剤化するために賦形剤と合わせてもよい本発明の化合物の量は、処置する宿主および特定の投与様式に応じて変動することになる。本発明の医薬組成物は、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences15thEd、MackPublishingCoNewJerseyに記載されているような、それ自体当業者に公知の方法で生成することができる。本発明のさらなる態様において、Mnk1もしくはMnk2Mnk2a、Mnk2bまたはさらなるその変異体のキナーゼ活性の活性を阻害するための、特に代謝性疾患、造血障害、がんおよびこれらに続発する合併症および障害の予防および治療のための医薬組成物を生成するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。この使用による炭水化物および/または脂質代謝の代謝性疾患の予防および治療が好ましい。Mnk1および/またはMnk2Mnk2aまたはMnk2bおよび/またはさらなるその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける本発明の疾患として、代謝性疾患の調節に関連した疾患、例えば肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、メタボリックシンドローム、高血圧症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、異脂肪血症、変形性関節炎、胆石および/または睡眠時無呼吸、ならびに活性酸素化合物ROS防御に関連した疾患、例えば真性糖尿病、神経変性疾患およびがんなどが挙げられる。本発明の医薬組成物は、上に述べられているような肥満、真性糖尿病ならびに炭水化物および脂質代謝の他の代謝性疾患、特に真性糖尿病および肥満の予防および処置に特に有用である。よって本発明のさらに好ましい実施形態において、代謝性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、チエノピリミジン化合物の使用が提供される。本発明のさらなる態様において、サイトカイン媒介性障害例えば炎症性疾患などの処置または予防のための医薬組成物を製造するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。よって、本発明の医薬組成物は、以下の疾患の予防または治療に有用である:炎症性疾患、特に慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎;乾癬、紅皮症性乾癬、膿疱性乾癬、炎症性腸疾患、クローン病および関連する状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、椎骨炎、全身性エリテマトーデスおよび関連する障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛症、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風、偽痛風、脈管炎;肉芽腫性甲状腺炎、リンパ性の甲状腺炎、侵襲性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患;橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ腺炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月糸球体腎炎、膵臓炎、皮膚炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、ケイ肺症、サルコイドーシス、じん肺症、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患に基づく関節症。すでに上で述べたように、本発明の組成物は、以下から選択される疾患を処置または予防するのに特に有用である:慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、COPD、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。よって、本発明のさらに好ましい実施形態において、以下から選択される炎症性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するためのチエノピリミジン化合物の使用が提供される:慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、COPD、炎症性腸疾患、敗血症性ショッククローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。本発明のさらなる態様において、がん、ウイルス性疾患または神経変性疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。本発明の目的のために、治療有効投与量は、一般的におよそ1~2000mg/日、好ましくはおよそ10~およそ1000mg/日、最も好ましくはおよそ10~およそ500mg/日であり、これらは、単回投与または多回投与で投与してもよい。しかし、任意の特定の患者のための本発明の化合物の特異的な投与量レベルは、様々な要因、例えば年齢、性別、体重、全般的な健康状態、食生活、処置を受ける患者の個々の反応、投与時間、処置する疾患の重症度、適用される特定の化合物の活性、投与形態、適用方法および併用薬に依存することなることを理解されたい。所与の状況に対する治療有効量は、日常的試験により容易に決定され、通常の臨床医または内科医の技能および判断の範囲内である。キナーゼ蛍光偏光アッセイアッセイ原理:Mnk1、Mnk2aおよび他のキナーゼに対する化合物の阻害効力を、間接的競合的蛍光偏光として当業者に公知のフォーマットに基づくアッセイを用いて評価した。このアッセイ検出システムは、ホスホ特異性抗体に結合した小さな蛍光体で標識したホスホ-ペプチドリガンドと呼ばれるを含む。キナーゼ反応によって生成された生成物は、抗体結合に関してリガンドと競合する。溶液中でより低い回転速度を生じる結合リガンドのより大きい分子容積に基づき、その放射光は、遊離リガンドからの偏光より高い度合の偏光を有する。特異性均質キナーゼアッセイの記述例2a.Mnk1およびMnk2aのインビトロキナーゼアッセイ酵素源として、ヒトMnk1およびヒトMnk2aを、E.coli中でGST融合タンパク質として発現させ、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーにより>80均質に精製し、予備活性化したERK2を用いてインビトロで活性化した。簡単に言えば、順方向/逆方向のプライマーペア配列番号:15’TTTAGGATCCGTATCTTCTCAAAAGTTGG/配列番号:25’CTGGGTCGACTCAGAGTGCTGTGGGCGG配列番号:35’ACAGGGATCCGTGCAGAAGAAACCAGCC/配列番号:45’GATGGTCGACTCAGGCGTGGTCTCCCACC下線の制限酵素認識部位を利用をそれぞれ使用して、ヒトMnk1およびMnk2aのオープン読み取り枠をcDNAから増幅し、ベクターpGEX-4T1AmershamSwedencatno27458001のBamHIおよびSalI部位にクローン化した。これらの構造体は、N-末端グルタチオンSトランスフェラーゼGSTタグを有する融合タンパク質としてのMnk1またはMnk2aGST-Mnk1またはGST-Mnk2aと呼ぶの原核性発現を可能にする。以下の発現および精製手順は、GST-Mnk1およびGST-Mnk2a2つのアイソフォームを区別しない場合にはGST-Mnkと一般的に称すると等しかった。GST-Mnkの発現は、E.coliBL21MerckBiosciences、Germany、cat.no.69449中で行った。100μg/mlアンピシリンSigma、Germany、cat.no.A9518を補充したLB-BouillonMerck、Germany、cat.no.1.10285中で、37°Cで、細胞を培養した。培養物が0.8のA600に相当する密度に到達した際に、等量の氷冷LB/アンピシリンを添加し、培養物を25°Cに移行させ、1mMイソプロピルチオガラクトシドIPTG、Roth、Germany、cat.no.2316.4で4時間誘発させた。遠心分離で収集した細胞を、1グラムの湿質量細胞ペレット当たり、10mlの溶解緩衝液50mMトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩Tris/HCl、Sigma、Germany、cat.no.T5941pH7.5、300mM塩化ナトリウムNaCl、Sigma、Germany、cat.no.S7653、5w/vグリセロールSigma、Germany、cat.no.G5516、3mMDTTジチオトレイトールDTT、Sigma、Germany、cat.no.D9779に再懸濁させた。音波発生器で細胞の破壊、それに続く4°Cで45分間の、38000gでの遠心分離によるクリーニングにより、溶解液を調製した。溶解液を、溶解緩衝液で平衡化したGSTPrepFF16/10カラムAmersham、Sweden、cat.no.17-5234-01に適用した。非結合物質の除去を、3カラム容量CV溶解緩衝液を用いて行った。溶離は、2CVの溶離緩衝液50mMトリス/HClpH7.5、300mMNaCl、5w/vグリセロール、20mMグルタチオンSigma、Germany、cat.no.G4251を用いて行った。ピーク画分をプールし、タンパク質を、PD10脱塩カラムAmersham、Sweden、cat.no.17-0851-01上でのゲル濾過によって、保存緩衝液50mMトリス/HClpH7.5、200mMNaCl、0.1mMエチレングリコール-ビス2-アミノエチルエーテル-N,N,N’,N’-四酢酸EGTA、Aldrich、Germany、cat.no.23,453-2、1mMDTT、10w/vグリセロール、0.5Mショ糖Sigma、Germany、cat.no.S0389に移した。アリコットを、液体窒素中で衝撃凍結し、-80°Cで保存した。Mnk1およびMnk2aの活性化は、2.5μMの精製されたGST-Mnk1またはGST-Mnk2aの濃度において、20mMN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸HEPES、Fluka、Germany、cat.no54459/水酸化カリウムKOH、Roth、Germany、cat.no6751.1pH7.4、10mM塩化マグネシウムMgCl2、Sigma、Germany、cat.no.M2670、0.25mMDTT、0.05w/vポリオキシエチレン20ステアリルエーテルBrij78、Sigma、Germany、cat.no.P4019を含む緩衝液HMDB緩衝液中の150nM予備活性化したNHis-ERK2調製に関してはERK2アッセイを参照および50μMアデノシン三リン酸ATP、Sigma、cat.no.A2699を用いて、30°Cで45分間インキュベートすることによって行った。インキュベーション後、この調製物を、単回使用の試料に等分し、液体窒素中で衝撃凍結し、-80°Cで保存し、以下に詳述するMnk1またはMnk2aキナーゼアッセイに利用した。Mnk活性アッセイを妨げないように、活性化するキナーゼの存在を試験した。基質:真核生物の翻訳開始因子4EeIF4Eのセリン209周囲のアミノ酸配列由来の以下の配列:配列番号:5TATKSGSTTKNRを有するカルボキシ末端アミド化12マーペプチドを合成し、高速液体クロマトグラフィーHPLCで>95に精製したThermo、Germany。Mnkキナーゼでリン酸化されるセリン残渣に下線が付されている。リガンド:アミド化カルボキシ末端を含有し、アミノ末端においてオキサジン由来の蛍光体と結合したペプチドTATKSG-pS-TTKNR以下に描写されているを合成し、リガンドとして使用した。抗体:SPFニュージーランド白ウサギを、キーホールリンペットヘモシアニンKLHに結合させたペプチドNH2-CTATKSG-pS-TTKNR-CONH2を用いて、標準プロトコルに従い免疫化した。免疫グロブリンGIgG画分を、当技術分野で公知の技法により、追加免疫された動物の血清から精製した。簡単に言えば、血清にタンパク質Aアフィニティークロマトグラフィーを施した。溶離した物質を、50の冷たい飽和硫酸アンモニウムに沈殿させ、ペレットを溶解し、脱塩した。生成した物質は、さらなる抗原特異性精製なしで、以下に記載されているアッセイでの使用に適していた。アッセイ構成:予備活性化したGST-Mnk1またはGST-Mnk2aをそれぞれ使用して、Mnk1およびMnk2aのキナーゼ活性の阻害を、同じアッセイ系を用いて評価した。キナーゼ反応は、30μM基質ペプチド、20μMATP、60nMリガンドおよび25nMの予備活性化したMnk1または2.5nMの予備活性化したMnk2aのうちのいずれか一つを含有する。反応緩衝液条件は、16mMHEPES/KOHpH7.4、8mMMgCl2、0.4mMDTT、0.08w/vウシ血清アルブミンBSA、Sigma、Germany、cat.no.A3059、0.008w/vPluronicF127Sigma、Germany、cat.no.P2443、3v/vDMSOApplichem、Germany、cat.no.A3006である。キナーゼ反応は、30°Cで40分間である。キナーゼ反応は、20mMHEPES/KOHpH7.4、50mMエチレンジアミン四酢酸、ジナトリウム塩EDTA、Sigma、Germany、cat.no.E5134、0.5mMDTT、0.05w/vポリオキシエチレン-ソルビタンモノラウレートTween20、Sigma、Germany、cat.no.P7949中の0.67反応容量の1μM抗体の添加によって停止させる。室温での1時間の平衡時間後、試料に蛍光偏光法測定を施す。蛍光偏光読み取りは、DLRP650ダイクロイックミラーOmegaOpticals、Brattleboro、VT、USA、cat.no.XF2035、励起側に630AF50バンドパスフィルターOmegaOpticals、Brattleboro、VT、USA、cat.no.XF1069、および放射側に695AF55バンドパスフィルターOmegaOpticals、Brattleboro、VT、USA、cat.no.XF3076を備えたAnalystADマルチモードリーダーMolecularDevices、Sunnyvale、CA、USAで作成した。Mnkタンパク質の活性は、他のインビトロキナーゼアッセイフォーマットによってもアッセイすることができる。例えば、適切なキナーゼアッセイは、KnaufetalMolCellBiol2001Aug21550011またはScheperetalMolCellBiol2001Feb2174354の文献に記載されている。一般的に、Mnkキナーゼアッセイは、タンパク質またはペプチドなどのMnk基質以下にさらに記載されている改変その他を含んでも含まなくてもよいが、インビトロで酵素活性を有するMnkタンパク質でリン酸化するように実施することができる。次いで、候補薬剤の活性は、Mnkタンパク質の酵素活性を減少させるその能力により決定することができる。キナーゼ活性は、リン酸化による基質の化学的、物理的または免疫学的特性の変化により検出することができる。一例では、キナーゼ基質は、基質のリン酸化状態の分析に適したシグナルを生成するために、その結合または検出を促進するように設計された、またはこれに内因する特徴を有し得る。これらの特徴は、これらに限らないが、ビオチン分子またはその誘導体、グルタチオン-S-転移酵素部分、6個以上の連続ヒスチジン残渣部分、エピトープのタグとして機能するアミノ酸配列またはハプテン、蛍光色素、酵素または酵素フラグメントであってよい。キナーゼ基質は、立体障害を回避するために分子スペーサーアームを有するこれらまたは他の特徴に関連し得る。別の例では、キナーゼ基質は、蛍光体で標識することができる。溶液中の標識された基質への試薬の結合は、文献に記載されているように蛍光偏光法の技法に従うことができる。この例の変形では、蛍光トレイサー分子は、間接的蛍光偏光法として当業者に公知の技法によりキナーゼ活性を検出するために、分析物に対する基質と競合してもよい。さらに別の例では、キナーゼ反応に放射性γ-ATPを使用し、被験基質への放射性リン酸の取込みに被験薬剤が及ぼす効果を、対照条件と比較して決定する。本発明の化合物は、Mnk1および/またはMnk2キナーゼ活性の阻害について、例2aに記載されているように、インビトロ生物学的スクリーニングアッセイにおいて低いIC50値を示すことが示された。以下の表は、例示的化合物についての試験結果を含有する。以下に記載されている例において提供されるHPLCデータは、以下のように得た:方法AWatersZQ2000;Waters1515Pumpe、WatersPDA996Detektor、Waters2747Injektor移動相:AWasser0.1ギ酸Bアセトニトリル0.1ギ酸勾配:固定相:X-terra商標MSC182.5μm4.6mm×30mmカラム温度約25°Cダイオードアレイ検出波長:210~420nm質量:m/z80ビス800イオン化モード:ESI正方法BWatersZQ2000;Waters1515Pumpe、WatersPDA996Detektor、Waters2747Injektor移動相:AWasser0.1ギ酸Bアセトニトリル0.1ギ酸勾配:固定相:X-terra商標MSC182.5μm4.6mm×30mmカラム温度約25°Cダイオードアレイ検出波長:210~420nm質量:m/z80ビス800イオン化モード:SwitchmodusにおいてESI正および負。方法CMerckCromolithSpeedROD;RP18e;4.6×50mm流速:1.5mL/min溶媒A:H2O0.1HCOOH;溶媒B:アセトニトリル0.1HCOOH勾配:時間0.00:10B;4.50:90B;5.00:90B;5.50:10B方法D:カラム:MerckCromolithSpeedROD、RP18e、4.6×50mm流速:1.5ml/min溶媒:0.1ギ酸を含む水Aおよび0.1ギ酸を含むアセトニトリルB勾配:時間minAB0.0090104.5010905.0010905.509010Agilent1100、MSG1956、クォータナリーポンプ、DAD190~400nmFragmentor70、GainEMV1.0、質量範囲100~1000方法Eカラム:WatersSunfireC18、4.6×50mm、3.5μm流速:2ml/min溶媒:A=H2O、0.1TFA;B=メタノール勾配:時間:0.00:80A;1.70:0A;2.50:0A;2.60:80Aカラム温度60°C方法Fカラム:WatersSunfireC18、4.6×50mm、3.5μm流速:1.5ml/min溶媒:A=H2O、0.1TFA;B=メタノール勾配:時間:0.00:95A;1.30:0A;2.50:0A;2.60:95Aカラム温度40°C方法Gカラム:XBridgeC18流速:1ml/min溶媒:A=H2O、0.032NH4OH;B=メタノール勾配:時間0.00:95A;2.00:0A;2.50:0A;2.60:95Aカラム温度60°C方法Hカラム:WatersXBridgeC18;3.0×30mm、2.5μm流速:1.50溶媒:A=H2O、0.1NH3勾配:0.00:10B;2.20:100B;2.40:100B;2.60:10B;2.80:10B;カラム温度40°C方法Iカラム:WatersSunfireC18;4.6×50mm、3.5μm流速:2ml/min溶媒:A=H2O、0.1TFA;B=メタノール勾配:0.00:80A;1.70:0A;2.50:0A;2.60:80Aカラム温度60°C方法Jカラム:WatersXBridgeC18;4.6×30mm2.5μm流速:3.1溶媒:H2O0.1トリフルオロ酢酸勾配:0.00:10B;1.50:100B;1.70:100B;1.85:10B;2.00:10B;カラム温度約50°C方法Kカラム:WatersZQ2000;Waters1515Pumpe、WatersPDA996Detektor、Waters2747Injektor移動相:A水0.1ギ酸Bアセトニトリル0.1ギ酸勾配:固定相:X-terra商標MSC182.5μm4.6mm×30mmカラム温度約25°Cダイオードアレイ検出波長:200~420nm質量:m/z80ビス800イオン化モード:ESI正方法LWatersZQ2000;Waters1515Pumpe、WatersPDA996Detektor、Waters2747Injektorカラム:X-terra商標MSC182.5μm4.6mm×30mm移動相:A水0.1ギ酸BアセトニトリルAcetonitril0.1ギ酸勾配:カラム温度約25°Cダイオードアレイ検出波長:200~420nm質量:m/z80ビス800イオン化モード:ESI正/負方法Mカラム:XBridgeC18;3×30mm、2.5μm流速:2.2ml/min溶媒:A:H2O、0.1TFAB:メタノール、0.1TFA勾配:0.0:95A0.30:95A1.50:0A1.55:0A1.65:0Aカラム温度60°C方法Nカラム:XBridgeC18;4.6×30mm、2.5μm流速:4~3ml/min溶媒:A:H2O、0.1TFAB:メタノール、0.1TFA勾配:0.0:95A流速:4ml/min0.05:95A流速:3ml/min2.05:0A流速:3ml/min2.10:0A流速:4ml/min2.35:0A流速:4ml/minカラム温度60°C方法X:カラム:AscentisExpress、C18、2.1×50mm、2.7μm溶媒:A0.1TFAを含有するH2O;B0.1TFAを含有するアセトニトリル勾配:時間AB流速単位:ml/min0.0095.05.01.0501.005.095.01.0501.255.095.01.0501.3095.05.01.050カラム温度°C65.0略語:HATU:2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートTBTU:2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオルボレートフルオルボレートTHF:テトラヒドロフランEtOH:エタノールMeOH:メタノールDCM:塩化メチレンDMF:N,N-ジメチルホルムアミドEtOAc:酢酸エチルHCl:塩酸t-BuOH:tert.ブタノールDTAD:ジ-ter-ブチルアゾジカーボキシレートDEAD:アゾジカルボン酸ジエチルDIAD:ジイソプロピルアゾジカーボキシレートLiHMDS:リチウムヘキシメチルジシラザンDIPEA:ジイソプロピルエチルアミンEDC:1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドcarbodiimidTFA:トリフルオロ酢酸TEA:トリエチルアミンbrine:飽和塩化ナトリウム水溶液rt:室温min:分中間体IラセミI.1.2-シクロヘキサ-2-エニルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン1.89mlのDEADを、1.57gの5-フルオロ-2-ニトロ-フェノール、1.18mlの2-シクロヘキセノールおよび3.15gのトリフェニルホスフィンの塩化メチレン中氷冷溶液に添加した。この反応混合物を撹拌し、rtで一晩温めておいた。溶媒を真空中で取り除いた。イソ-ヘキサン/EtOAc勾配:100i-ヘキサン→10:1i-ヘキサン/EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行った。収量:1.9gI.2.相対立体配置1.85gの2-シクロヘキサ-2-エニルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンの5mlのt-ブタノール中溶液を、10.9gのAD-mix-αの80mlのt-BuOH/水1:1中氷冷、予備混合溶液に添加した。この反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、rtで一晩撹拌した。この反応混合物を氷水中で冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム11.7gを添加した。10分後、冷却剤を取り除き、混合物をrtで1時間撹拌した。その後で、この混合物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、蒸発させた。収量:2.15gI.3.相対立体配置2.11gの化合物I.2から例III.2と同じように調製した。収量:1.59g中間体IIラセミtrans-3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキサノールII.1.3-ベンジルオキシ-フェノキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン43.459mlのtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シランを、17gのイミダゾールおよび25gの3-ベンジルオキシ-フェノールの400mlのTHF中溶液にrtで添加した。3時間後、水をこの反応混合物に添加し、次いでこの混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水で3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレン中に溶解し、Alox中性上で濾過し、濃縮した。収量:37g保持時間HPLC:4.15min方法AESI質量スペクトル:m/z=315MHII.2.3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキサノール37.6gの3-ベンジルオキシ-フェノキシ-tert-ブチル-ジメチル-シランおよび3.8gのNishimura触媒の200mlのエタノール中混合物を、50psi下、rtで6時間水素化した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。収量:26.48gESI質量スペクトル:m/z=231MHII.3.ラセミtert-ブチル-[cis-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシルオキシ]-ジメチル-シランおよびラセミtert-ブチル-[trans-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシルオキシ]-ジメチル-シラン15.211mlのDIADを、20.118gのトリフェニルホスフィンの300mlのTHF中溶液に添加し、rtで30minの間撹拌した。9.272gの5-フルオロ-2-ニトロフェノールを少しずつ添加し、生成した反応混合物を30分間撹拌した。この後、17gの3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキサノールを添加し、この混合物を18時間撹拌した。THF中トリフェニルホスフィンおよびDIADからのさらなる溶液をこの混合物に添加し、この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相を水で3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。石油エーテルを残渣に添加し、この混合物を濾過した。濾液を濃縮した。シクロヘキサン/塩化メチレン勾配:90:10から75:25を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行った。ラセミtert-ブチル-[cis-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシルオキシ]-ジメチル-シラン収量:2.6g保持時間HPLC:4.10min方法BESI質量スペクトル:m/z=370MHラセミtert-ブチル-[trans-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシルオキシ]-ジメチル-シラン収量:5.7g保持時間HPLC:4.17min方法BESI質量スペクトル:m/z=370MHII.4.2-[trans-3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミン9.2gのラセミtert-ブチル-[trans-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシルオキシ]-ジメチル-シランおよび0.92gのラネーニッケルの200mlのメタノール中混合物を、50psi下、rtで6時間水素化した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。収量:8.1gESI質量スペクトル:m/z=340MHII.5.ラセミtrans-3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキサノール8.1gの2-[trans-3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミンのエタノール1.25M中の50mlのHCl中溶液を、1時間rtで撹拌した。次いで水酸化ナトリウム溶液1Nをこの反応混合物に添加し、結果として塩基性のpHになった。この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。収量:5.2gESI質量スペクトル:m/z=226MH中間体III2-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミンIII.1.8-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン63mlのLiHMDSTHF中1Mを、10gの1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オールのTHF60ml中撹拌溶液に0°Cで滴加し、この反応物を30min撹拌した。次いで、2,4-ジフルオロdifluor-1-ニトロ-ベンゼンのTHF20ml中溶液を、5minに渡り添加し、この反応物をrtに温め、16時間撹拌した。この反応物を飽和した塩化アンモニウム溶液でクエンチし、2NHClを用いてpH7に調整した。溶媒を真空下で取り除き、残渣をEtOAc200mlと水100mlの間で分割した。有機層を分離し、水相をEtOAc2×50mlで洗浄した。合わせた有機相をブライン50mlで洗浄し、分離した。有機相を蒸発させることによって、固体を得た。これを、さらなる精製なしで使用した。収量:14.47gIII.2.2-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミン0.446gのPd/C5を、4.46gの8-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカンおよび4.03gのギ酸アンモニウムの50mlの無水メタノール中混合物にrtで添加した。穏やかに温めることによって、反応を開始した。この反応物を冷却させ、さらに0.5時間撹拌した。セライトを介して、懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた有機物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルから粉砕した。固体を濾過し、濾液を収集し、真空中で濃縮することによって、固体を生成した。収量:3.95g中間体IVtrans-N-[4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミドIV.1.4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.2gの水素化ナトリウムを、2.15gのtrans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの50mlのDMF中氷冷溶液に添加した。1時間後、1.64mlの2,4-ジフルオロニトロベンゼンを添加し、この混合物をこの温度で1時間撹拌した。冷却剤を取り除き、この反応混合物を4時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで2回洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。イソ-ヘキサン/EtOAc勾配:100イソ-ヘキサン→5:1イソ-ヘキサン:EtOAc→3:1イソ-ヘキサン:EtOAcを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行った。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。収量:1.19gIV.2.trans-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシルアミン塩酸塩HClのジオキサン4M中10ml溶液を、塩化メチレン中の1.19gのtrans-[4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルに添加した。この混合物を3時間撹拌し、ジオキサン4M中の2mlのHClを添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、真空中で濃縮した。収量:1.09gIV.3.trans-N-[4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミド120μlのメタンスルホニルクロリドを、300mgのtrans-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシルアミン塩酸塩および431μlのトリエチルアミンの5mlの塩化メチレン中氷冷懸濁液に添加した。この反応混合物を一晩かけてrtまでゆっくりと温めた。次いでこの混合物を塩化メチレンで希釈し、10硫酸水素カリウムで洗浄した。疎水性フリットを介してこの混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕させた。収量:0.227gIV.4.trans-N-[4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミド0.218gのtrans-N-[4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミドから、例III.2と同じように調製した。収量:0.170g中間体Vtrans-N-[4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミドV.1.trans-[4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.11mlの2,4-ジフルオロニトロベンゼンおよび1.56gのtrans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、例III.1と同じように調製した。収量:2.25gV.2.trans-[4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-アミン塩酸塩2.2gのtrans-[4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、例IV.2と同じように調製した。収量:1.41gV.3.trans-N-[4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミド0.305gのtrans-[4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-アミン塩酸塩およびメタンスルホニルクロリドから、例IV.3と同じように調製した。収量:0.331gV.4.trans-N-[4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミド0.329gのtrans-N-[4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミドから、例III.2と同じように調製した。収量:0.083g中間体VItrans-N-[4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-アセトアミドVI.1.trans-N-[4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-アセトアミド166μlの無水酢酸を、0.341gのtrans-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシルアミン塩酸塩および327μlのトリエチルアミンの5mlの塩化メチレン中混合物に添加した。この反応混合物をrtで一晩撹拌した。この混合物を塩化メチレン、10水性カリウムハイドロジェンスルフェートおよび10水性炭酸カリウムで希釈した。次いでこの混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。収量:0.325gVI.1.trans-N-[4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-アセトアミド0.15gのtrans-N-[4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-アセトアミドから、例III.2と同じように調製した。収量:0.14g中間体VIItrans-N-[4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-アセトアミドVII.1.trans-N-[4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-アセトアミド0.305gのtrans-[4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-アミン塩酸塩および無水酢酸から、例VI.1と同じように調製した。収量:0.329gVII.2.trans-N-[4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-アセトアミド0.305gのtrans-N-[4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-アセトアミドから、例III.2と同じように調製した。収量:0.14g中間体VIIIcis-N-[4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミドVIII.1.安息香酸4-cis-tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ-シクロヘキシルエステル1.74mlのDEADを、1.69gのtrans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、1.35gの安息香酸および2.9gのトリフェニルホスフィンの20mlのTHF中冷却冷水溶液に滴加した。10分後、冷却剤を取り除き、この反応混合物を2時間撹拌した。次いでこの混合物を塩化メチレンで希釈し、10炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機物を疎水性フリットに通し、蒸発させた。イソ-ヘキサン/EtOAc勾配:100イソ-ヘキサン→5:1イソ-ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行った。収量:1.32gVIII.2.cis-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.807gの炭酸カリウムを、1.3gのcis-安息香酸4-tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ-シクロヘキシルエステルの10mlのメタノール中溶液に添加した。この反応混合物をrtで一晩撹拌した。2mlの水酸化ナトリウム溶液2Mを添加し、この混合物を4時間撹拌した。この後、この混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配:100i-hex.→100塩化メチレン→20:1塩化メチレン/メタノールで精製を行った。収量:0.876gVIII.3.[cis-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル500μlの2,4-ジフルオロニトロベンゼンおよび0.876gのcis-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、例III.1と同じように調製した。収量:0.709gVIII.4.cis-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-アミン塩酸塩0.698gの[cis-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、例IV.2と同じように調製した。収量:0.511gVIII.5.N-[cis-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミド0.252gの[cis-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-アミン塩酸塩およびメタンスルホニルクロリドから、例IV.3と同じように調製した。収量:0.296gV.4.cis-N-[4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミド0.259gのN-[cis-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミドから、例III.2と同じように調製した。収量:0.226g中間体IXN-[cis-4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-アセトアミドIX.1.N-[cis-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-アセトアミド0.252gの[cis-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-アミン塩酸塩および無水酢酸から、例VI.1と同じように調製した。収量:0.259gIX.2.N-[cis-4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-アセトアミド0.259gのN-[cis-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-アセトアミドから、例III.2と同じように調製した。収量:0.226g中間体X[trans-4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステルX.1.[trans-4-2-ニトロ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル129μlのクロロギ酸メチルを、0.305gの[trans-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-アミン塩酸塩および417μlのトリエチルアミンの5mlの塩化メチレン中氷冷混合物に添加した。10分後、冷却剤を取り除き、この混合物をrtで一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を塩化メチレンで希釈し、10硫酸水素カリウム水溶液および10炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通した。収量:0.295gX.2.[trans-4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル0.292gのtrans-4-2-ニトロ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステルから、例III.2と同じように調製した。収量:0.248g中間体XIXI.1.[trans-4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.42gの[trans-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、例III.2と同じように調製した。収量:1.4g中間体XIIラセミN-[trans-2-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミド相対立体配置XII.1.ラセミtrans-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル相対立体配置3.64gの二炭酸ジ-tert-ブチルの5mlの塩化メチレン中溶液を、3.02gラセミtrans-2-アミノシクロヘキサノールおよび4.2mlのトリエチルアミンの40mlの塩化メチレン中溶液に添加した。この反応の完了後、塩化メチレンを添加し、この混合物を10auカリウムハイドロジェンスルフェート溶液で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、濃縮した。収量:3.62gXII.2.ラセミtrans-2-メチルアミノ-シクロヘキサノール相対立体配置3.51gのラセミtrans-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、3.09gの水素化アルミニウムリチウムlithimのTHF中懸濁液に添加した。この反応混合物を一晩加熱還流した。この後、3.1mlの水、3.1mlの水酸化ナトリウム溶液2Mおよび3.1mlの水を続いて添加した。次いでこの混合物を45分間撹拌し、次いでセライトを介して濾過した。セライトをEtOAcで洗浄した。溶媒を蒸発させた。収量:1.9gXII.3.ラセミtrans-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル相対立体配置1.9gのラセミtrans-2-メチルアミノ-シクロヘキサノールから、XII.1と同じように調製した。収量:3.49gXII.4.ラセミ[trans-2-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル相対立体配置0.33mlの2,4-ジフルオロ-ニトロベンゼンおよび0.687gのラセミtrans-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、III.1と同じように調製した。収量:0.844gXII.5.ラセミ[[trans-2-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-アミン塩酸塩相対立体配置0.84gのラセミ[trans-2-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、IV.2と同じように調製した。収量:0.621gXII.6.ラセミN-[trans-2-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミド相対立体配置0.29gのラセミtrans-[[trans-2-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-アミン塩酸塩から、IV.3と同じように調製した。収量:0.283gXII.7.ラセミN-[trans-2-5-フルオロ-2-アミノ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミド相対立体配置0.274gのラセミN-[trans-2-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミドから、III.2と同じように調製した。収量:0.265g中間体XIIIラセミN-[trans-2-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-アセトアミド相対立体配置XIII.1ラセミN-[trans-2-2-ニトロ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-アセトアミド相対立体配置0.29gのラセミ[[trans-2-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-アミン塩酸塩および無水酢酸から、VI.1と同じように調製した。収量:0.289gXIII.2.ラセミtrans-N-[2-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-アセトアミド相対立体配置0.285gのラセミN-[trans-2-2-ニトロ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-N-メチル-アセトアミドから、III.2と同じように調製した。収量:0.25g中間体XIVN-[trans-4-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドXIV.1N-[trans-4-2-ニトロ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド0.071gのtrans-4-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシルアミン塩酸塩hydrochlorid、0.05gのエチルトリフルオロ酢酸および0.075gのトリエチルアミンの2mlのメタノール中反応混合物を、一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、5mlのEtOAcと5mlの水の間で分割した。有機相を水、HCl溶液2Mおよび水で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。収量:0.079gXIV.2N-[trans-4-2-ニトロ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド0.075gのN-[trans-4-2-ニトロ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドから、III.2と同じように調製した。収量:0.05g中間体XV[3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルXV.13-ヒドロキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.357gの3-アミノ-シクロヘキサノールから、XII.1と同じように調製した。収量:0.933gXV.23-メチルアミノ-シクロヘキサノール0.933gの3-ヒドロキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、XII.2と同じように調製した。収量:0.203gXV.33-ヒドロキシ-シクロヘキシル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.268gの3-メチルアミノ-シクロヘキサノールから、XII.1と同じように調製した。収量:0.277gXV.4[3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル81μlの2,4-ジフルオロニトロベンゼンおよび0.17gの3-ヒドロキシ-シクロヘキシル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、III.1と同じように調製した。収量:0.14gXV.5[3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.175gの[3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、III.2と同じように調製した。収量:0.14g中間体XVIラセミcis-4-フルオロ-2-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン相対立体配置XVI.1cis--4-フルオロ-2-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-1-ニトロ-ベンゼン2.36mlのDEADを、1.57gの5-フルオロ-2-ニトロフェノール、1.95mlの2-メトキシシクロヘキサノールおよび3.93gのトリフェニルホスフィンの30mlのTHF中氷冷溶液に添加した。この反応混合物を、一晩rtまで温めておいた。この混合物をさらに48時間撹拌した。次いでこの反応混合物を塩化メチレンで希釈し、10炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶媒:10:1イソ-ヘキサン:EtOAcで精製を行った。トップスポット:186mg、:ラセミtrans-4-フルオロ-2-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-1-ニトロ-ベンゼン1HNMR789785694691671666424419340334214126混合スポット:380mg異性体の1.7:1混合物ボトムスポット:474mg:ラセミcis-4-フルオロ-2-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-1-ニトロ-ベンゼン1HNMR792788691687669666466465344338210131XVI.2ラセミcis-4-フルオロ-2-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン0.47gのcis-4-フルオロ-2-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-1-ニトロ-ベンゼンから、III.2と同じように調製した。収量:0.373g中間体XVIIラセミtrans-4-フルオロ-2-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン1.25gのtrans-4-フルオロ-2-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-1-ニトロ-ベンゼンから、III.2と同じように調製した。収量:1.09g中間体XVIIIR,R-4-フルオロ-2-2-メトキシシクロヘキシルオキシ-アニリンXVIII.1R,R-4-フルオロ-2-2-メトキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼン塩化メチレン10.0ml中に溶解したR,R-4-フルオロ-2-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼン0.200gに、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート0.348gを添加した。この混合物をrtで一晩撹拌した。水を添加し、有機相を分離し、乾燥蒸発させることによって、茶色がかった油を生成した。収量:207mgESI質量スペクトル:m/z=270MHXVIII.2R,R-4-フルオロ-2-2-メトキシシクロヘキシルオキシ-アニリン木炭担持パラジウム540mgを触媒として使用して、メタノール20.0ml中R,R-4-フルオロ-2-2-メトキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼン0.18gを、50psiの水素下で、rtで20時間水素化した。触媒を濾別し、生成した溶液を蒸発乾燥させることによって、油を生成した。収量:300mgESI質量スペクトル:m/z=240MH中間体XIXS,S-4-フルオロ-2-2-メトキシシクロヘキシルオキシ-アニリンこの化合物は、S,S-4-フルオロ-2-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-アニリンから開始して、XVIIIと同じように調製することができる。中間体XXR,R-4-フルオロ-2-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-アニリンXX.1R,R-4-フルオロ-2-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼンTHF20.0ml中の2,4-ジフルオロニトロベンゼン1.89ml、1R,2R-1,2-シクロキセキサンジオール2.00g、およびリチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1モル/l溶液;17.2mlを、rtで一晩撹拌した。この溶媒を真空中で取り除き、残渣を酢酸エチル中に取り込んだ。この溶液を塩酸1モル/lで1回抽出し、NaOH溶液1モル/lで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによってシリカ;塩化メチレン/メタノール100:0→97:3黄色がかった油を生成した。これを保存の際に結晶化させた。収量:2.00gESI質量スペクトル:m/z=256MHXX.2R,R-4-フルオロ-2-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-アニリン木炭担持パラジウム5200mgを触媒として使用して、メタノール20.0ml中のR,R-4-フルオロ-2-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼン1.99gを、50psi水素下、rtで5時間水素化した。触媒を濾別し、生成した溶液を蒸発乾燥させることによって、油を生成した。収量:1.70gESI質量スペクトル:m/z=226MH中間体XXIS,S-4-フルオロ-2-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-アニリンこの化合物は、S,S-1,2-シクロヘキサンジオールから開始して、XXと同じように調製した。ESI質量スペクトル:m/z=226MH中間体XXIIcis-4-フルオロ-2-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼンの純粋な鏡像異性体XXII.1ラセミcis-4-フルオロ-2-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼン氷浴で冷却したTHF10.0ml中の2,4-ジフルオロニトロベンゼン0.549mlおよびcis-1,2-シクロヘキサンジオール0.581gに、リチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1モル/l溶液;5.00mlを添加した。この混合物をrtで一晩撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチル中に取り込み、塩酸1モル/lで1回抽出し、NaOH溶液1モル/lで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによってシリカ;塩化メチレン/メタノール100:0→97:3、黄色がかった油を生成した。収量:455mgESI質量スペクトル:m/z=256MHXXII.2cis-4-フルオロ-2-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼンの純粋な鏡像異性体XXII.1のラセミ混合物を、以下のキラルSFCクロマトグラフィーで鏡像異性体へと分離した:カラム:DaicelADH;250mm×4.6mm移動相:CO2/2-プロパノール75:250.2ジエチルアミンを添加XXII-A:ESI質量スペクトル:m/z=522MHRtHPLC:2minXXII-B:ESI質量スペクトル:m/z=522MHRtHPLC:3.04min異性体の絶対立体化学は測定していないので、特定することができない。XXII.3XXII-A中間体からのcis-4-フルオロ-2-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-アニリンの純粋な鏡像異性体2min保持時間0.5gのcis-4-フルオロ-2-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼンからXX.2と同じように調製したcpd.XXII-A、2min保持時間。XXII.4XXII-B中間体からのcis-4-フルオロ-2-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-アニリンの純粋な鏡像異性体3.04min保持時間0.5gのcis-4-フルオロ-2-2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼンからXX.2と同じように調製したcpd.XXII-B、3.04min保持時間。中間体XXIVtrans-4-3-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノールXXIV.1trans-4-3-ニトロ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノール4.054gの2-フルオロ-3-ニトロピリジンおよび2.26gtrans-1,4-シクロヘキサンジオールからIII.1と同じように調製した。収量:0.29gXXIV2trans-4-3-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノール0.29gのtrans-4-3-ニトロ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノールおよび0.05gのラネーニッケルの50mlのメタノール中混合物を、5バールおよびrtで4.5時間水素化した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。収量:0.203gESI質量スペクトル:m/z=209MH中間体XXV4-フルオロ-2-trans-4-メトキシシクロヘキシルオキシ-アニリンおよび4-フルオロ-2-cis-4-メトキシシクロヘキシルオキシ-アニリンXXV.1.4-メトキシシクロヘキサノールcisおよびtrans異性体の混合物Nishimura触媒10.0gを使用して、エタノール759ml中4-メトキシフェノール100gを50psiの水素下で、rtで4.5時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、純度95の黄色がかった液体として所望の生成物を生成した。収量:114gEXI質量スペクトル:m/z=131MHXXV.24-フルオロ-2-trans-4-メトキシシクロヘキシルオキシ-アニリンおよび4-フルオロ-2-cis-4-メトキシシクロヘキシルオキシ-アニリン5-フルオロ-2-ニトロフェノール18.9gおよび4-メトキシシクロヘキサノールcylohexanol19.0gのTHF250ml中冷却溶液水槽、約10°Cに、磁気撹拌下、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル41.0gおよびトリフェニルホスフィン47.0gを同時に添加した。この混合物をrtでさらに2時間撹拌し、木炭担持パラジウム101.90gを添加した。この混合物を、50psiの水素下、rtで20時間水素化した。触媒を濾別した。生成した溶液をDCMで希釈し、塩酸1モル/lで2回抽出した。合わせた水相をNaOH溶液4モル/lでアルカリ化し、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成した混合物をカラムクロマトグラフィーシリカ;塩化メチレン/酢酸エチル9:1にかけることで、別々の画分として両方の異性体を生成した。4-フルオロ-2-trans-4-メトキシシクロヘキシルオキシ-アニリン収量:3.10gESI質量スペクトル:m/z=240MH4-フルオロ-2-cis-4-メトキシシクロヘキシルオキシ-アニリン収量:2.00gESI質量スペクトル:m/z=240MH中間体XXVI4-フルオロ-2-cis-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-アニリンおよびtrans-4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-アニリンXXVI.14-フルオロ-2-cis/trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼン1,4-シクロヘキサンジオール100gのTHF1000ml中溶液に、NaH鉱油中60;38.5gを添加した。この混合物を1時間還流させた。2,4-ジフルオロニトロベンゼン48.0mlを1時間滴加した。この混合物をさらに2日間還流させ、真空中で濃縮し、水中に取り込み、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣にカラムクロマトグラフィーシリカ;塩化メチレン/メタノール100:0→98:2;220nmでUV検出を施すことで、茶色がかった油として異性体の混合物が供給された。収量:49.2gESI質量スペクトル:m/z=273MNH44-フルオロ-2-cis-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼンと4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼンへの分離XXVI.1からのcis/trans混合物を、以下のSFCクロマトグラフィーにより異性体へと分離させた:カラム:DaicelOJH250mm×4.6mm移動相:CO2/メタノール85:150.2ジエチルアミンを添加第1の溶離:シス異性体;第2の溶離:trans異性体XXVI.24-フルオロ-2-cis-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-アニリン木炭担持パラジウム5を触媒300mgとして使用して、メタノール15.0ml中4-フルオロ-2-cis-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼン2.00gを、50psiの水素下、RTで2時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、95純粋な油として所望の生成物を生成した。収量:1.96gESI質量スペクトル:m/z=226MH中間体XXVII4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-アニリン2.26gの4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ-ニトロベンゼンから、XXVI.3と同じように調製した。収量:2gESI質量スペクトル:m/z=226MH中間体XXVIIIすべてのcis-5-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキサン-1,3-ジオールXXVIII.1異性体XXVIIIA異性体XXVIIIB1mlの2,4-ジフルオロ-ニトロベンゼンおよび3.965gのシクロヘキサン-1,3,5-トリオールからIII.1と同じように調製した。異性体XXVIIIA:0.6gESI質量スペクトル:m/z=272MHRfシリカゲル:塩化メチレン/メタノール=9:1:0.41異性体XXVIIIB:0.43gESI質量スペクトル:m/z=272MHRfシリカゲル、塩化メチレン/メタノール=9:1:0.42XXVIII.2すべてのcis-5-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキサン-1,3-ジオール0.6gの異性体XXVIIIAから、XXIV.2と同じように調製した。収量:0.58g中間体XXIX0.43gの異性体XXVIIIBから、XXIV.2と同じように調製した。収量:0.4g中間体XXXすべてのcis-2-3,5-ジメトキシ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミンXXX.1すべてのcis-2-3,5-ジメトキシ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン2.193mlの2,4-ジフルオロ-ニトロベンゼンおよび3.2gのすべてのcis-1,3,5-トリメトキシ-シクロヘキサンから、III.1と同じように調製した。収量:2.8gESI質量スペクトル:m/z=300MHXXX.2すべてのcis-2-3,5-ジメトキシ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミン2gのすべてのcis-2-3,5-ジメトキシ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンから、XXIV.2と同じように調製した。収量:1.8g中間体XXXI2-4,4-ジメチル-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミンXXXI.12-4,4-ジメチル-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン2mlの2,4-ジフルオロ-ニトロベンゼンおよび2.339gの4,4-ジメチル-シクロヘキサノールから、III.1と同じように調製した。収量:4.1gESI質量スペクトル:m/z=285MNH4XXXI.22-4,4-ジメチル-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミン4.1gの2-4,4-ジメチル-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンから、XXIV.2と同じように調製した。収量:3.2gESI質量スペクトル:m/z=238MHRfシリカゲル、塩化メチレン/メタノール=30:1:0.42中間体XXXII2-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミンXXXII.14,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチル-アミド2.78gのHATUを、1gの4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸および1.3mlのジイソプロピルエチルアミンethlyamineの10mlの無水DMF中溶液に0°Cで添加した。この反応物を0°Cで0.5時間撹拌し、0.5時間後の時点で0.891gのO,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。この反応物を一晩rtまで温めておいた。この溶液を、トルエンと共蒸発させることよって3×真空中で濃縮し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶媒:5:1→3:1石油エーテル/EtOAcで精製を行った。収量:0.582gXXXII.21-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-エタノン2mlのメチルリチウムジエチルエーテル中1Mを、0.593gの4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチル-アミドの5mlの無水THF中溶液へ、0°Cで添加した。この反応物を一晩rtまで温めておいた。この反応物を塩化アンモニウム飽和溶液約50mlでクエンチし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液25mlで希釈した。水層をジエチルエーテル3×50mlで抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶媒:5:1→1:1石油/エーテル40~60で精製を行った。収量:0.262gXXXII.34,4-ジフルオロシクロヘキサノール0.361gのmeta-クロロ-過安息香酸を、0.262gの1-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-エタノンの5mlのクロロホルム中溶液に添加した。この反応物をrtで2時間撹拌し、1-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-エタノンの消費をTLCが示した。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎ入れ、クロロホルム3×50mlで抽出した。合わせた有機相を、相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗生成物をメタノール5mlおよび10炭酸カリウム水溶液5ml中に再懸濁させ、週末にかけてrtで撹拌した。溶液をクロロホルム25mlおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン3×25mlで抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶媒:100→1:1石油エーテル/ジエチルエーテルで精製を行った。収量:0.105gXXXII.42-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン0.213gのDTADを、5-フルオロ-2-ニトロ-フェノール、0.105gの4,4-ジフルオロシクロヘキサノール、0.25gのトリフェニルホスフィンtriphenylphospineの2mlの無水塩化メチレン中溶液に、rtで添加した。この反応混合物をrtで一晩撹拌すると、TLC分析が5-フルオロ-2-ニトロ-フェノールの消費を示した。この反応混合物を塩化メチレン50mlで希釈し、10炭酸カリウム溶液で洗浄した。水層を塩化メチレン2×25mlで抽出し、合わせた有機物を重炭酸ナトリウム溶液25mlで洗浄した。有機層を相分離器に通し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶媒:100→1:1イソ-ヘキサン/EtOAcで精製を行った。収量:0.141gXXXII.52-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミン0.141gの2-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンから、III.2と同じように調製した。収量:0.08g中間体XXXIIIラセミ2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミンXXXIII.13-メトキシシクロヘキサノール25gの3-メトキシフェノールから、II.2と同じように調製した。収量:25.5gESI質量スペクトル:m/z=131MHXXXIII.2ラセミ2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-3-ニトロ-ピリジンおよびラセミ2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-3-ニトロ-ピリジン5.1gの2-フルオロ-3-ニトロピリジンおよび5gの3-メトキシシクロヘキサノールからIII.1と同じように調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶媒:石油エーテル/EtOAc=70:30で20分間および50:50へ20分以内で精製を行った。ラセミ2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-3-ニトロ-ピリジンを最初に溶離。収量:1.6g保持時間HPLC:3.77min方法CESI質量スペクトル:m/z=253MHラセミ2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-3-ニトロ-ピリジンを第2に溶離。収量:5.82g保持時間HPLC:3.65min方法CESI質量スペクトル:m/z=253MHXXXIII.3ラセミ2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミン1.59gのラセミ2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-3-ニトロ-ピリジンから、III.2と同じように調製した。収量:1.11g中間体XXXIVラセミ2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミン5.8gのラセミ2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-3-ニトロ-ピリジンから、III.2と同じように調製した。収量:4.32g中間体XXXVN-[trans-3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロブチル]-アセトアミドXXXV.1.[trans-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.3gのtrans-3-ヒドロキシ-シクロブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、1.6gの5-フルオロ-2-ニトロフェノールおよび2.423mlのDIADから、XVI.1と同じように調製した。収量:2.8gESI質量スペクトル:m/z=327MHXXXV.2trans-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロブチルアミントリフルオロ酢酸塩14mlのトリフルオロ酢酸を、2.8gの[trans-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの100mlの塩化メチレン中混合物に、0°Cで添加した。次いでこの混合物をrtで2時間撹拌し、その後で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで撹拌し、濾過した。収量:2.85gESI質量スペクトル:m/z=227MHXXXV.3N-[trans-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロブチル]-アセトアミドトリフルオロ酢酸塩450μlの塩化アセチルを、1.8gのtrans-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロブチルアミントリフルオロ酢酸塩および3.7mlのトリエチルアミンの30mlの塩化メチレン中混合物に添加し、rtで2時間撹拌した。この混合物を水で2回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで撹拌し、濾過した。残渣を乾燥キャビネット内で乾燥させた。収量:1.4gESI質量スペクトル:m/z=269MHXXXV.4N-[trans-3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロブチル]-アセトアミド1.4gのN-[trans-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロブチル]-アセトアミドから、XXIV.2と同じように調製した。収量:1.55gESI質量スペクトル:m/z=239MH中間体XXXVI相対立体配置XXXVI.12-シクロペント-3-エニルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン1gのシクロペンテノール、1.57gの5-フルオロ-2-ニトロフェノールおよび1.89mlのDEADから、XVI.1と同じように調製した。収量:2.11gXXXVI.23-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-6-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン2.95gのメタクロロ過安息香酸を、2.05gの2-シクロペント-3-エニルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンの45mlの塩化メチレン中氷冷溶液に添加した。この反応混合物をrtに一晩温めておいた。次いでこの反応混合物を塩化メチレンで希釈し、10炭酸カリウム水溶液2×で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。33:1比のエポキサイド異性体。収量:2.31gXXXVI.3相対立体配置2.2gの3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-6-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンを、0.2MH2SO4/THF中で5時間加熱還流し、次いで一晩撹拌した。次いで溶媒を真空中で取り除き、残渣を塩化メチレンで抽出した2×。合わせた有機相を10炭酸カリウム水溶液で洗浄し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶媒:100イソ-ヘキサン→100塩化メチレン→25:1塩化メチレン/MeOHで精製を行った。収量:1.61gXXXVI.4相対立体配置1.6gのXXXVI.3からIII.2と同じように調製した。収量:1.04g中間体XXXVII[1S,3S-3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルXXXVII.11S,3S-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.57gの水素化ナトリウム55を、9.862gの1S,3S-3-ヒドロキシ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの100mlのTHF中混合物に、0°Cで添加し、rtで30分間撹拌した。5.372mlの2,4-ジフルオロ-ニトロベンゼンを添加し、この反応混合物を6時間還流させた。rtに冷却後、この反応混合物を水および塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶媒:塩化メチレンで精製を行った。収量:6.79gESI質量スペクトル:m/z=341MHXXXVII.2[1S,3S-3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.64gの[1S,3S-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、XXIV.2と同じように調製した。収量:1.49gESI質量スペクトル:m/z=311MH中間体XXXVIIIN-[1S,3S-3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロペンチル]-N-メチル-アセトアミドXXXVIII.1[1S,3S-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-チクロペンチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル7.1mlTHF中1MのLiHMDSを、0°Cで、2gの1S,3S-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの60mlのTHF中混合物に添加した。この反応混合物をrtで30分間撹拌した。次いで398μlのヨウ化メチルを添加し、この反応混合物をrtで一晩撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、水/塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶媒:塩化メチレン/メタノール/アンモニア水溶液=90:10:1で精製を行った。収量:1.34gESI質量スペクトル:m/z=355MHXXXVIII.1[1S,3S-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチル]-メチル-アミン1.34g[1S,3S-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、XXXV.2と同じように調製した。収量:1.203gESI質量スペクトル:m/z=255MHXXXVIII.3N-[1S,3S-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチル]-N-メチル-アセトアミド0.703gの[1S,3S-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチル]-メチル-アミントリフルオロ酢酸塩および塩化アセチルから、XXXV.3と同じように調製した。収量:0.588gESI質量スペクトル:m/z=297MHXXXVIII.4N-[1S,3S-3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロペンチル]-N-メチル-アセトアミド0.58gの[1S,3S-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、XXIV.2と同じように調製した。収量:0.52gESI質量スペクトル:m/z=267MH中間体XXXIXcis/trans-4-3-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノールXXXIX.1cis/trans-4-3-ニトロ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノール3.6gの2-フルオロ-3-ニトロピリジンおよび2.9gの1,4-シクロヘキサンジオールから、III.1と同じように調製した。収量:1.6gXXXIX.2cis/trans-4-3-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノール1.6gのcis/trans-4-3-ニトロ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノールから、III.2と同じように調製した。収量:1.53g中間体XXXXcis-4-フルオロ-2-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミンXXXX.1cis/trans-3-メトキシ-シクロヘキサノールNishimuras触媒の存在下、メタノール中、室温で、3-メトキシ-フェノールの水素化により、cis-およびtrans-4-メトキシ-シクロヘキサノール7:3の混合物を調製した。XXXX.2.4-フルオロ-2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-1-ニトロ-ベンゼンLiHMDSTHF中1M溶液;5.0mlを、3-メトキシ-シクロヘキサノールcis-およびtrans-異性体の7:3混合物;601mgのTHF8ml中の氷/エタノールで冷却した溶液にゆっくりと添加した。冷却を5分後に停止し、この混合物を室温で15分間撹拌してから、2,4-ジフルオロ-1-ニトロ-ベンゼン482μlを添加した。4時間後、別の1.5mlのLiHMDSTHF中1M溶液を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩酸0.1Mの添加によりこの反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル85:15にかけることによって、cis-異性体650mgおよびtrans-異性体230mgを得た。収量:650mg55MSESI:270MHHPLC方法D:Rt3.89minXXXX.3.4-フルオロ-2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミンギ酸アンモニウム738mgを、4-フルオロ-2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-1-ニトロ-ベンゼン630mgおよび10木炭担持パラジウム70mgのメタノール10ml中懸濁液に室温で添加し、この混合物を30min加熱還流し、LCMSが出発物質の完全な変換を表示するまでこれを続けた。この混合物をジクロロメタン50mlおよび水20mlで希釈し、セライトを介して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン20mlで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル70:30にかけることによって、所望の生成物を得た。収量:440mg79MSESI:240MHHPLC方法D:Rt2.21min中間体XXXXItrans-4-フルオロ-2-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミンXXXXI.1.4-フルオロ-2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-1-ニトロ-ベンゼンXXXX.2に記載の通り、この化合物を調製した。収量:230mg19MSESI:270MHHPLC方法D:Rt3.99minXXXXI.2.4-フルオロ-2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン化合物は、4-フルオロ-2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-1-ニトロ-ベンゼン2.07gから、cis-異性体に対してXXXX.3で記載しているように調製した。収量:1.94g96MSESI:240MHHPLC方法D:Rt2.24min中間体XXXXIIcis-2-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミンXXXXII.1.2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-3-ニトロ-ピリジンLiHMDSTHF中1M溶液;40.0mlをcis/trans-4-メトキシ-シクロヘキサノール5.00gのTHF10ml中の氷/エタノールで冷却した溶液にゆっくりと添加した。添加が完了後、冷却を停止し、混合物を室温で15分間撹拌した。温度を24°C以下で維持しながら、2-フルオロ-3-ニトロ-ピリジン5.10gのTHF10ml中溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、塩酸1Mの添加により中和させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ペトロールエーテル/酢酸エチル70:3050:50にかけることによって、cis-異性体5.82gおよびtrans-異性体1.60gを得た。収量:5.82g64MSESI:253MHHPLC方法D:Rt3.65minXXXXII.22-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミンギ酸アンモニウム7.25mgを、2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-3-ニトロ-ピリジン5.80mgおよび10木炭担持パラジウム400mgのメタノール40ml中懸濁液に室温で添加し、この混合物を30min加熱還流し、LCMSが出発物質の完全な変換を表示するまでこれを続けた。この混合物をジクロロメタン100mlおよび水40mlで希釈し、セライトを介して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン30mlで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ペトロールエーテル/酢酸エチル70:30にかけることによって、所望の生成物を得た。収量:4.32g85MSESI:223MHHPLC方法D:Rt2.36min中間体XXXXIII2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミンXXXXIII.12-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-3-ニトロ-ピリジンIII.1に記載の通り、この化合物を調製した。収量:1.60g18MSESI:253MHHPLC方法D:Rt3.77minXXXXIII.2trans-2-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミン化合物は、2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-3-ニトロ-ピリジン1.59gから、cis-異性体に対してIII.2で記載しているように調製した。収量:1.11g79MSESI:223MHHPLC方法D:Rt2.36min中間体XXXXIV4-フルオロ-2-1S,2S-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミンXXXXIV.14-フルオロ-2-1S,2S-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-1-ニトロ-ベンゼン926μlの2,4-ジフルオロdifluor-ニトロベンゼンおよび1gの1S,2S-2-メトキシシクロヘキサノールから、III.1と同じように調製した。収量:1.34gXXXXIV.24-フルオロ-2-1S,2S-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン0.142gのtrans-4-フルオロ-2-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-1-ニトロ-ベンゼンから、III.2と同じように調製した。収量:0.115g中間体XXXXV相対立体配置XXXXV.1.相対立体配置AD-mix-α19.60gを、t-ブタノール70.0mlおよび水70.0mlに添加した。この混合物を0°Cに冷却し、2-シクロペント-3-エニルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン3.14gを添加した。2時間後、この混合物を室温に一晩温めておき、次いで0°Cで再冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム22gを添加した。15min後、この反応混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣に、2,2-ジメトキシプロパン25.0mlおよびp-トルエンスルホン酸270mgを添加し、この混合物を1時間加熱還流した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、10水性K2CO3およびブラインで洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:1.77gXXXXV.2.相対立体配置0.458gの化合物XXXXV.1からIII.2と同じように調製した。収量:382mg中間体XXXXVI相対立体配置XXXXVI.1.相対立体配置THF5.0ml中の化合物XXXXV:1521mgに、2M水性HClを添加した。この反応混合物を1.5時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮することによって、所望の生成物を得た。収量:438mgXXXXVI.2.相対立体配置46/48水性の水酸化ナトリウム7.0mlおよびジブロモメタン7.0ml中の化合物XXXXVI.1438mgおよびテトラ-n-ブチル臭化アンモニウム55mgを60°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。層を分離させ、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を生成した。収量:100mgXXXXVI.3.相対立体配置メタノール2.0ml中の化合物XXXXVI.2100mg、ギ酸アンモニウム117mgおよびPd/C20mgを40min加熱還流した。この反応混合物を冷却させ、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキを塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を、塩化メチレン中に懸濁させ、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を得た。収量:124mg中間体XXXXVII相対立体配置XXXXVII.1相対立体配置AD-mix-α19.60gを、t-ブタノール70.0mlおよび水70.0mlに添加した。この混合物を0°Cに冷却し、2-シクロペント-3-エニルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン3.14gを添加した。2時間後、この混合物を室温に一晩温めておき、次いで0°Cで再冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム22gを添加した。15分後、この反応混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣に、2,2-ジメトキシプロパン25.0mlおよびp-トルエンスルホン酸270mgを添加し、この混合物を1時間加熱還流した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、10水性K2CO3およびブラインで洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:2.04gXXXXVII.2相対立体配置2M水性HCl7.0mlをTHF7.0ml中化合物XXXXVII.1695mgに添加し、この混合物を加熱還流した。1.5時間後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAcと水の間で分割した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を生成した。収量:521mgXXXXVII.3.相対立体配置水素化ナトリウム240mg、60を、0°Cで、化合物XXXXVII.2514mgおよびヨードメタン380μlのDMF10.0ml中混合物に添加した。この反応混合物を室温に一晩温めておき、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。粗原料をヘキサンで粉砕することによって、所望の生成物を生成した。収量:430mgXXXXVII.4.化合物XXXXVII.3430mgから、III.2と同じように調製した。収量:365mg中間体XXXXVIIIXXXXVIII.1.相対立体配置46水性水酸化ナトリウム7.0mlおよびジブロモメタン7.0ml中の化合物XXXXVII.2500mgおよび臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム63mgを60°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を冷却させ、濾過した。濾液を分離した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。粗原料を、クロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を生成した。収量:178mgXXXXVIII.2相対立体配置化合物XXXXVIII.1166mgから、III.2と同じように調製した。収量:141mg中間体XXXXIX相対立体配置化合物XXXXVII.1458mgから、III.2と同じように調製した。収量:391mg中間体XXXXXXXXXX.12-シクロペント-2-エニルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン5-フルオロ-2-ニトロフェノール1.48g、2-シクロペンテン-1-オール662mgおよびトリフェニルホスフィン2.47gのTHF25.0ml中混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル1.48mlを0°Cで添加した。室温で一晩撹拌後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、10水性KHSO4で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:1.25gXXXXX.2.3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシシクロペンタン-1,2-ジオールAD-mix-α7.57gをt-ブタノール20.0mlおよび水25.0mlに添加し、10minの間撹拌した。この混合物を0°Cに冷却し、2-シクロペンタ-2-エニルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン1.21gを添加した。室温で一晩撹拌後、この混合物を0°Cで再冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム8.13gを添加した。10min後、この反応混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を生成した。XXXXX.3.化合物XXXXX.3.1化合物XXXXX.3.22,2-ジメトキシプロパン5.0ml中の3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシシクロペンタン-1,2-ジオール1.40gに、p-トルエンスルホン酸103mgを添加し、この混合物を1時間加熱還流した。この反応混合物をDCMおよび10水性K2CO3で希釈し、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーシリカゲル;溶媒:100イソ-ヘキサン→イソ-ヘキサン/EtOAc5:1で精製し,化合物XXXXX.3.1を最初に溶離した。収量:1.31gXXXXX.4化合物XXXXX.3.1595mgから、III.2と同じように調製した。収量:515mg中間体XXXXXI化合物XXXXX.3.2106mgから、III.2と同じように調製した。収量:91mg中間体XXXXXIIラセミcis-2-2-アミノ-5-フルオロフェノキシシクロペンタノールXXXXXII.1ラセミcis-2-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシシクロペンタノールcis-1,2-シクロペンタンジオール1.0gおよび1.28mlの2,4-ジフルオロニトロベンゼンから、III.1と同じように調製した。収量:1.34gXXXXXII.2ラセミcis-2-2-アミノ-5-フルオロフェノキシシクロペンタノールラセミcis-2-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシシクロペンタノール2.36gから、III.2と同じように調製した。収量:388mg中間体XXXXXIII3-2-アミノ-5-フルオロフェノキシシクロペンタノールXXXXXIII.13-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシシクロペンタノールアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルを、0°Cで、1,3-シクロペンタンジオール1.02g、5-フルオロ-2-ニトロフェノール0.79gおよびトリフェニルホスフィン1.97gのTHF15.0ml中混合物に添加した。週末にかけて室温で撹拌後、この混合物を2M水性HCl20.0mlで処理し、30minの間還流させた。この反応混合物を塩化メチレンで希釈した。層を分離した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。粗原料をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を生成した。収量:1.10gXXXXXIII.23-2-アミノ-5-フルオロフェノキシシクロペンタノール3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシシクロペンタノール1.09gから、III.2と同じように調製した。収量:868mg中間体XXXXXIVラセミcis-2-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキサノール相対立体配置XXXXXIV.1ラセミcis-2-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキサノール相対立体配置cis-1,2-シクロヘキサンジオール1.0gおよび0.94mlの2,4-ジフルオロニトロベンゼンから、III.1と同じように調製した。収量:1.34gXXXXXIV.2ラセミcis-2-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキサノール相対立体配置ラセミcis-2-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキサノールシクロペンタノール2.198gから、III.2と同じように調製した。収量:627mg中間体XXXXXVI3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキサノールXXXXXVI.13-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキサノール-1,3-シクロヘキサンジオール2.32.0gおよび1.57の5-フルオロ-2-ニトロフェノールから、XVI.1と同じように調製した。収量:0.952gXXXXXIV.23-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロヘキサノール3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロヘキサノール0.945gから、III.2と同じように調製した。収量:487mg中間体XXXXXVII4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミンXXXXXVII.14-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-1-ニトロ-ベンゼン0.6gの水素化ナトリウム60を、2.55gの4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-1-ニトロ-ベンゼンおよびヨードメタンの30mlのDMF中冷却溶液約7°Cに添加した。この混合物を一晩rtまで温めておき、EtOAcで希釈し、水およびブライン3×で洗浄した。有機相を乾燥させMgSO4、疎水性フリットに通し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、100i-ヘキサン→7:1i-ヘキサン:EtOAcで精製した。XXXXXVII.24-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン1.81gの4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-1-ニトロ-ベンゼンから、III.2と同じように調製した。収量:1.48gXXXXXVIIIXXXXXVIII.14-メトキシシクロヘキサノール100gの4-メトキシフェノールおよびNishimura触媒の750mlのエタノール中混合物を室温で4.5時間水素化した50psi水素。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。収量:114gESI質量スペクトル:m/z=131MHXXXXXVIII.24-フルオロ-2-cis-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミンおよび4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン18.9gの2-ニトロ-5-フルオロフェノールおよび19gの4-メトキシシクロヘキサノールの250mlのTHF中混合物を、冷水を有する水槽内に置いた。41gのDTADおよび47gのトリフェニルホスフィンを同時に添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。1.9gのPd/C10を添加し、この反応混合物を室温で20時間水素化した50psi水素。この混合物を濾過し、濃縮した。塩化メチレンを残渣に添加し、この混合物をHCl2Mで2回抽出した。水酸化ナトリウム水溶液4Mの添加により、水相を塩基性のpHへ調整し、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー溶離剤:塩化メチレン/EtOAc=9:1で精製を行った。4-フルオロ-2-cis-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン収量:2gESI質量スペクトル:m/z=240MH4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミン収量:3.8gESI質量スペクトル:m/z=240MH中間体XXXXXIX4-3-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノールXXXXXIX.14-3-ニトロ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノール3.6gの2-フルオロ-3-ニトロピリジンおよび2.9gの1,4-シクロヘキサンジオールから、III.1と同じように調製した。収量:3gXXXXXIX.24-3-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノール1.6gの4-3-ニトロ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノールから、III.2と同じように調製した。収量:1.53g中間体XXXXXXtrans-4-3-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノールXXXXXX.1trans-4-3-ニトロ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノール4.054gの2-フルオロ-3-ニトロピリジンおよび2.266gのtrans-1,4-シクロヘキサンジオールから、III.1と同じように調製した。収量:0.298gXXXXXX.2trans-4-3-アミノ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノール0.29gのtrans-4-3-ニトロ-ピリジン-2-イルオキシ-シクロヘキサノールから、XXIV.2と同じように調製した。収量:0.203gESI質量スペクトル:m/z=209MH中間体XXXXXXIXXXXXXI.12-シクロペント-3-エニルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン5-フルオロ-2-ニトロフェノール1.57g、2-シクロペンテノール1.00gおよびトリフェニルホスフィン3.15gの塩化メチレン30.0ml中混合物に、0°Cで、アゾジカルボン酸ジエチル1.89mlを添加した。室温で一晩撹拌後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:2.11gXXXXXXI.2.3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシ-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩化メチレン45.0ml中の2-シクロペンタ-3-エニルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン2.05gに、0°Cで、3-クロロ過安息香酸2.95gを添加し、この混合物を一晩室温まで温めておいた。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、10水性K2CO3で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させることによって、所望の生成物を得た。収量:2.31gXXXXXXI.3.相対立体配置3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシ-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン2.20gを、0.2M硫酸50.0mlおよびTHF50.0ml中で、5時間加熱した。室温で一晩撹拌後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、10水性K2CO3で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:1.61gXXXXXXI.4.相対立体配置メタノール30.0ml中の化合物XXXXXXI.31.60g、ギ酸アンモニウム1.96gおよびPd/C0.30gを1時間加熱還流した。セライトのパッドを介してこの反応混合物を濾過し、濾過ケーキをDCMで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:1.04g中間体XXXXXXIIN-[1S,3S-3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロペンチル]-アセトアミドXXXXXXII.11S,3S-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチルアミントリフルオロ酢酸塩DCM150ml中の[1S,3S-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、cpd.XXXVII.12.13gに、0°Cで、TFA10mlを添加し、rtで一晩撹拌した。この反応混合物をrtで濃縮し、ジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、所望の化合物を得た。収量:1.80gESI質量スペクトル:m/z=241MHXXXXXXII.2N-[1S,3S-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチル]-アセトアミド塩化アセチル360μlを0°Cで、1S,3S-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチルアミントリフルオロ酢酸塩1.80gおよびDIPEA4.4mlの塩化メチレン150ml中混合物に0°Cで添加し、rtで1時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、有機層を乾燥させ、濃縮した。粗原料をジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、所望の生成物を得た。収量:1.40gESI質量スペクトル:m/z=283MHXXXXXXII.3N-[1S,3S-3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロペンチル]-アセトアミドN-[1S,3S-3-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチル]-アセトアミド1.45gおよびラネーNi200mgのMeOH150ml中混合物を、水素雰囲気5バール下、rtで一晩撹拌した。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮することによって、所望の生成物を得た。収量:1.89g純度65ESI質量スペクトル:m/z=253MH中間体XXXXXXIII[4-3-アミノ-ピリジン-2-イルオキシシクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル7.8gの[4-3-ニトロ-ピリジン-2-イルオキシシクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび0.8gのラネーニッケルの100mlのメタノール中混合物を、50psi下、rtで一晩水素化した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。収量:6.9gESI質量スペクトル:m/z=308MH中間体XXXXXXIV1S,2S[2-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルXXXXXXIV.11S,2S[2-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1S,2S-trans-N-boc-2-アミノシクロペンタノールを、50mlのTHF中に溶解し、10°Cに冷却した。この反応混合物に、THF中で32.2mlのLiHMDS1Mを添加した。1時間後、2.72mlの2,4-ジフルオロニトロベンゾールを添加し、この混合物をrtで一晩撹拌した。次いでこの混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。収量:9.0gESI質量スペクトル:m/z=341MHXXXXXXIV.21S,2S[2-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル9.0gの1S,2S[2-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル化合物XXXXXXIV.1から、例III.2と同じように調製した。収量:8.0gESI質量スペクトル:m/z=311MHXXXXXXIV.31S,2S4-[2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル2.0gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、2.5gの中間体XXXXXXIV.2および0.283gのp-トルエンスルホン酸の20mlのジオキサン中反応混合物を、マイクロ波内で、110°Cで1時間加熱した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過した。濾液をジオキサン/MeOHで洗浄した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕した。XXXXXXIV.41S,2S4-[2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2.4gの1S,2Sの4-[2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび20mlの1M水酸化ナトリウム溶液の50mlのMeOH中混合物を、rtで一晩撹拌した。この反応混合物に、2~3のpH範囲に到達するまで20mlの1M塩酸を添加した。この混合物を水で希釈し、濾過した。固体を真空中、50°Cで乾燥させた。収量:2.2gESI質量スペクトル:m/z=503MHXXXXXXIV.51S,2S{2-2-6-カルバモイル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-フェノキシ]-シクロペンチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.20gの1S,2S4-[2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸化合物XXXXXXIV.4およびアンモニアから、例1.4と同じように調製した。収量:2.1gESI質量スペクトル:m/z=502MHXXXXXXIV.61S,2S4-[2-2-アミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド2.1gの1S,2S{2-2-6-カルバモイル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-フェノキシ]-シクロペンチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル、および1.24mlのトリフルオロ酢酸の50mlのDCM中反応混合物を、46°Cで3日間撹拌した。この混合物を濃縮し、トルエンで希釈し、濃縮した。残渣をDCMおよび水で抽出し、これによって、水層は、pH範囲10を有した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量:0.5gESI質量スペクトル:m/z=402MH最終化合物例1相対立体配置1.1相対立体配置0.265gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、0.265gの中間体Iおよび0.02gのp-トルエンスルホン酸の3mlのジオキサン中反応混合物を110°Cで8時間加熱した。次いで水酸化アンモニウム水溶液3Mを添加した。この混合物を濾過し、固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。この固体を、真空中、50°Cで3時間乾燥させ、週末にかけてrtで乾燥させた。収量:0.385g1.2相対立体配置1mlのDMF中の0.385gの化合物1.1、0.016gのp-トルエンスルホン酸および1mlの2,2-ジメトキシプロパンを80°Cで45分間加熱した。次いでこの反応混合物をEtOAcで希釈し、10炭酸カリウム水溶液およびブライン2×で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。収量:0.306g1.3相対立体配置1.6mlの水酸化ナトリウム溶液2Mを、0.306gの化合物1.2.の6mlのEtOH/THF1:1中混合物に添加した。この反応混合物をrtで45分間撹拌し、還流で40分間撹拌した。次いで溶媒を真空中で取り除き、残渣を水中に懸濁させた。塩酸水溶液2Mを添加した。この混合物を濾過し、固体を水で洗浄した。この固体をエタノール中に懸濁させ、次いでこの混合物を濃縮した。これを2回繰り返した。収量:0.274g1.4相対立体配置0.256gのHATUを、0.265gの化合物1.3および117μlのDIPEAの3mlのDMF中氷冷溶液に添加した。30分後、この温度で、メタノール7モル/l中の1.5mlのアンモニア溶液を添加した。この混合物を一晩rtまで温めておいた。DMFを真空中で蒸発させ、残渣をトルエンから蒸発させた3×。残渣をメタノール中に懸濁させ、加熱還流した。この反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収量:0.185gESI質量スペクトル:m/z=473MHRtHPLC:1.42min方法X例2相対立体配置0.155gの化合物1.4および2mlの塩酸水溶液2Mの2mlのTHF中混合物を20分間加熱還流した。この反応混合物をrtで濾過した。固体を水およびジエチルエーテルで洗浄し、五酸化リン上で、真空中で乾燥させた。収量:0.110gESI質量スペクトル:m/z=433MHRtHPLC:1.23min方法X例34-[4-フルオロ-2-trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド3.1.4-[4-フルオロ-2-trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル中間体IV0.16gおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.129gから、1.1と同じように調製した。収量:0.223g3.2.4-[4-フルオロ-2-trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.22gの4-[4-フルオロ-2-trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルcpd.3.1から、1.3と同じように調製した。収量:0.118g3.3.4-[4-フルオロ-2-trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.11gの4-[4-フルオロ-2-trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.3.2から、1.4と同じように調製した。収量:0.080gESI質量スペクトル:m/z=494MHRtHPLC:1.31min方法X例44-4-フルオロ-2-trans-4-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド4.1メチル4-4-フルオロ-2-trans-4-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート中間体V0.242gおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.155gから、1.1と同じように調製した。収量:0.272g4.24-4-フルオロ-2-trans-4-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.272gのメチル4-4-フルオロ-2-trans-4-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.4.1から、1.3と同じように調製した。収量:0.118g4.34-4-フルオロ-2-trans-4-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.137gの4-4-フルオロ-2-trans-4-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.4.2から、1.4と同じように調製した。収量:0.099gESI質量スペクトル:m/z=508MHRtHPLC:1.37min方法X例54-2-trans-4-アセトアミドシクロヘキシルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド5.1メチル4-2-trans-4-アセトアミドシクロヘキシルオキシ4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート中間体VI0.422gおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.243gから、1.1と同じように調製した。収量:0.301g5.24-2-trans-4-アセトアミドシクロヘキシルオキシ4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.301gのメチル4-2-trans-4-アセトアミドシクロヘキシルオキシ4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.5.1から、1.3と同じように調製した。収量:0.283g5.34-2-trans-4-アセトアミドシクロヘキシルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.100gの4-2-trans-4-アセトアミドシクロヘキシルオキシ4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.5.2から、1.4と同じように調製した。収量:0.073gESI質量スペクトル:m/z=458MHRtHPLC:1.29min方法X例64-2-trans-4-アセトアミドシクロヘキシルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-N-3-ジメチルアミノプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.092gの4-2-trans-4-アセトアミドシクロヘキシルオキシ4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.5.2および3-ジメチルアミノプロピルアミン126μlから、1.4と同じように調製した。収量:0.050gESI質量スペクトル:m/z=543MHRtHPLC:1.24min方法X例74-4-フルオロ-2-trans-4-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド7.1メチル4-4-フルオロ-2-trans-4-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート中間体VII0.255gおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.184gから、1.1と同じように調製した。収量:0.225g7.24-4-フルオロ-2-trans-4-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.225gのメチル4-4-フルオロ-2-trans-4-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.7.1から、1.3と同じように調製した。収量:0.221g7.34-4-フルオロ-2-trans-4-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.118gの4-4-フルオロ-2-trans-4-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.7.2から、1.4と同じように調製した。収量:0.062gESI質量スペクトル:m/z=472MHRtHPLC:1.34min方法X例8N-3-ジメチルアミノプロピル-4-4-フルオロ-2-trans-4-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.094gの4-4-フルオロ-2-trans-4-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.7.2および3-ジメチルアミノプロピルアミン126μlから、1.4と同じように調製した。収量:0.060gESI質量スペクトル:m/z=557MHRtHPLC:1.27min方法X例94-4-フルオロ-2-cis-4-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド9.1メチル4-4-フルオロ-2-cis-4-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート中間体VIII0.229gおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.146gから、1.1と同じように調製した。収量:0.213g9.24-4-フルオロ-2-cis-4-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.213gのメチル4-4-フルオロ-2-cis-4-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.9.1から、1.3と同じように調製した。収量:0.205g9.34-4-フルオロ-2-cis-4-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.193gの4-4-フルオロ-2-cis-4-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.9.2から、1.4と同じように調製した。収量:0.096gESI質量スペクトル:m/z=508MHRtHPLC:1.28min方法X例104-4-フルオロ-2-cis-4-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド10.1メチル4-4-フルオロ-2-cis-4-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート中間体IX0.217gおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.155gから、1.1と同じように調製した。収量:0.157g10.24-4-フルオロ-2-cis-4-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.157gのメチル4-4-フルオロ-2-cis-4-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.10.1.収量:0.118g10.3メチル4-4-フルオロ-2-cis-4-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート0.113gの4-4-フルオロ-2-cis-4-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.10.2から、1.4と同じように調製した。収量:0.084gESI質量スペクトル:m/z=472MHRtHPLC:1.24min方法X例11メチルtrans-4-2-6-カルバモイル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロフェノキシシクロヘキシルメチルカルバメート11.1メチル4-4-フルオロ-2-trans-4-メトキシカルボニルメチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート中間体X0.236gおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.166gから、1.1と同じように調製した。収量:0.311g11.24-4-フルオロ-2-trans-4-メトキシカルボニルメチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.311gのメチル4-4-フルオロ-2-trans-4-メトキシカルボニルメチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.11.1から、1.3と同じように調製した。収量:0.249g11.3メチルtrans-4-2-6-カルバモイル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロフェノキシシクロヘキシルメチルカルバメート0.098gの4-4-フルオロ-2-trans-4-メトキシカルボニルメチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.11.2から、1.4と同じように調製した。収量:0.021gESI質量スペクトル:m/z=488MHRtHPLC:1.42min方法X例124-4-フルオロ-2-trans-4-メチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド12.1メチル4-2-trans-4-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノシクロヘキシルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート中間体XI1.29gおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.728gから、1.1と同じように調製した。クロマトグラフィーで精製を行った。収量:0.439g12.24-2-trans-4-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノシクロヘキシルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.747gのメチル4-2-trans-4-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノシクロヘキシルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.12.1から、1.3と同じように調製した。収量:0.747g12.3tert-ブチル-trans-4--2-6-カルバモイル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロフェノキシシクロヘキシルメチルカルバメート0.747gの4-2-trans-4-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノシクロヘキシルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.12.2から、1.4と同じように調製した。収量:0.684g12.44-4-フルオロ-2-trans-4-メチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.684gのtert-ブチル-trans-4--2-6-カルバモイル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロフェノキシシクロヘキシルメチルカルバミン酸塩の5mlの4MHCl/ジオキサンおよび5mlのMeOH中混合物をrtで1.5時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。粗原料をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:0.387g例13ラセミ4-4-フルオロ-2-trans-2-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド相対立体配置13.1ラセミメチル4-4-フルオロ-2-trans-2-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート相対立体配置中間体XII0.231gおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.147gから、1.1と同じように調製した。収量:0.279g13.2ラセミ4-4-フルオロ-2-trans-2-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸相対立体配置0.279gのラセミメチル4-4-フルオロ-2-trans-2-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.13.1から、1.3と同じように調製した。収量:0.242g13.3ラセミ4-4-フルオロ-2-trans-2-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド相対立体配置0.101gのラセミ4-4-フルオロ-2-trans-2-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.13.2から、1.4と同じように調製した。収量:0.015gESI質量スペクトル:m/z=508MHRtHPLC:1.33min方法X例14ラセミ4-4-フルオロ-2-trans-2-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド相対立体配置14.1ラセミメチル4-4-フルオロ-2-trans-2-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート相対立体配置中間体XIII0.225gおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.162gから、1.1と同じように調製した。収量:0.180g14.2ラセミ4-4-フルオロ-2-trans-2-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸相対立体配置0.180gのラセミメチル4-4-フルオロ-2-trans-2-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.14.1から、1.3と同じように調製した。収量:0.170g14.3メチル4-4-フルオロ-2-trans-2-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート相対立体配置0.095gの4-4-フルオロ-2-trans-2-N-メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.14.2から、1.4と同じように調製した。クロマトグラフィーで精製を行った。収量:0.040gESI質量スペクトル:m/z=472MHRtHPLC:1.34min方法X例154-2-trans-4-アミノシクロヘキシルオキシ4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド15.1メチル4-4-フルオロ-2-trans-4-2,2,2-トリフルオロアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート中間体XIV0.050gおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.038gから、1.1と同じように調製した。収量:0.062g15.24-2-trans-4-アミノシクロヘキシルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドMeOH中の0.100gのメチル4-4-フルオロ-2-trans-4-2,2,2-トリフルオロアセトアミドシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.15.1および2mlの7Mアンモニアを、気圧管内、70°Cで一晩撹拌し、90°Cで8日間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の化合物を得た。収量:0.067g例164-4-フルオロ-2-trans-4-1-メチルピペリジン-4-イルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド1.5mlのMeOH中の0.019gの1-メチル-4-ピペリドン、続いて1滴の酢酸を、0.070gの4-2-trans-4-アミノシクロヘキシルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドcpd.15.2の2mlのメタノール中混合物に添加した。この混合物をrtで40分撹拌した時点で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。50°Cで3時間撹拌後、さらに0.010gの1-メチル-4-ピペリドンおよび0.010gのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、加熱を一晩継続した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、続いてMeOHから再結晶化した。収量:0.056gESI質量スペクトル:m/z=513MHRtHPLC:1.16min方法X例174-4-フルオロ-2-cis-3-N-メチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド相対立体配置17.1メチル4-2-3-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノシクロヘキシルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート中間体XV0.170gおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.130gから、1.1と同じように調製した。クロマトグラフィーにより精製勾配:CH2Cl2→2MeOH/CH2Cl2、バイオタージSP4を使用。収量:0.190g17.24-2-3-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノシクロヘキシルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.190gのメチル4-2-3-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノシクロヘキシルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.17.1から、1.3と同じように調製した。粗原料を熱いMeCN中で粉砕した。収量:0.120g17.3tert-ブチル3-2-6-カルバモイル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロフェノキシシクロヘキシルメチルカルバメート0.110gの4-2-3-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノシクロヘキシルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.17.2から、1.4と同じように調製した。クロマトグラフィーで精製を行った勾配:CH2Cl2→20MeOH/CH2Cl2、バイオタージSP4を使用。収量:0.090g17.44-4-フルオロ-2-cis-3-N-メチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド相対立体配置ジオキサン中の220μlの4MHClを、4mlのジオキサン中の0.093gのtert-ブチル3-2-6-カルバモイル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロフェノキシシクロヘキシルメチルカルバミン酸塩cpd.17.3に添加した。この反応混合物をrtで1時間撹拌し、この時点でさらなるアリコットのジオキサン中4MHClを添加した。メタノールを添加し、この混合物をrtで2日間撹拌した。この混合物をクロマトグラフィーで精製した勾配:CH2Cl2→20MeOH/CH2Cl2、バイオタージSP4を使用。ESI質量スペクトル:m/z=430MHRtHPLC:1.20min方法X例184-4-フルオロ-2-trans-3-N-メチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド相対立体配置0.093gのtert-ブチル3-2-6-カルバモイル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロフェノキシシクロヘキシルメチルカルバメートcpd.17.3から、17.4と同じように調製した。ESI質量スペクトル:m/z=430MHRtHPLC:1.20min方法X例194-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド19.1メチル4-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート中間体III2.300gおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル2.080gから、80°Cで、1.1と同じように調製した。収量:3.600gESI質量スペクトル:m/z=474MHRtHPLC:1.65min方法X19.24-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1.065gの水酸化リチウム一水和物を、100mlのTHFおよび60mlの水中の2.003gのメチル4-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.19.1に添加した。rtで一晩撹拌後、この反応混合物を2M水性HClでクエンチし、真空中で濃縮した。生成した水層を濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、MeOH:Et2O20:1で粉砕することによって、所望の化合物を得た。収量:1.280g19.34-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド1.287gの4-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.19.2から、1.4と同じように調製した。クロマトグラフィーで精製。収量:1.210g例20メチル4-4-フルオロ-2-4-オキソシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート1.000gのp-トルエンスルホン酸を、10mlのTHFおよび5mlの水中の0.500gのメチル4-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.19.1に添加した。一晩還流後、水性Na2CO3を使用してこの反応混合物をpH8に調整した。水層をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮することによって、所望の化合物を得た。収量:0.413gESI質量スペクトル:m/z=430MHRtHPLC:1.50min方法X例214-4-フルオロ-2-4-オキソシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド1.211gの4-2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドcpd.19.3から、例20と同じように調製した。粗原料をMeOHで粉砕した。収量:0.888gESI質量スペクトル:m/z=415MHRtHPLC:1.27min方法X例224-4-フルオロ-2-trans-4-2-メトキシエチルメチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド22.1メチル4-4-フルオロ-2-4-2-メトキシエチルメチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート0.100gのメチル4-4-フルオロ-2-4-オキソシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.20の3mlの塩化メチレン中撹拌混合物に、0.045gの2-メトキシエチルメチルアミンを添加した。rtで15min後、0.045gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、撹拌を一晩継続した。水の添加により、この反応をクエンチした。この混合物を疎水性フリットに通し、有機層を濃縮した。粗原料を、MeOH中7Mアンモニアの中で結晶化させることによって、所望の化合物を得た。収量:0.062g22.24-4-フルオロ-2-trans-4-2-メトキシエチルメチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.060gのメチル4-4-フルオロ-2-4-2-メトキシエチルメチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.22.1から、100°Cで14時間、15.2と同じように調製した。HPLC分離により表題化合物を得た。収量:0.011gESI質量スペクトル:m/z=488MHRtHPLC:1.22min方法X例234-4-フルオロ-2-cis-4-2-メトキシエチルメチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.060gのメチル4-4-フルオロ-2-4-2-メトキシエチルメチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.22.1から、100°Cで14時間、15.2と同じように調製した。HPLC分離により表題化合物を得た。収量:0.007gESI質量スペクトル:m/z=488MHRtHPLC:1.16min方法X例244-4-フルオロ-2-trans-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-アミド24.1メチル4-4-フルオロ-2-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート0.249gのメチル4-4-フルオロ-2-4-オキソシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.20から、22.1と同じように調製した。結晶化をクロマトグラフィーによる精製と置き換えた。収量:0.280g24.24-4-フルオロ-2-trans-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.280gのメチル4-4-フルオロ-2-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.24.1から、15.2と同じように調製した。HPLC分離により表題化合物を得た。収量:0.055gESI質量スペクトル:m/z=474MHRtHPLC:1.21min方法X例254-4-フルオロ-2-cis-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.280gのメチル4-4-フルオロ-2-4-2-メトキシエチルアミノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.24.1から、15.2と同じように調製した。HPLC分離により表題化合物を得た。収量:0.104gESI質量スペクトル:m/z=474MHRtHPLC:1.18min方法X例264-4-フルオロ-2-trans-4-モルホリノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド26.1メチル4-4-フルオロ-2-4-モルホリノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート0.249gのメチル4-4-フルオロ-2-4-オキソシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.20.から、22.1と同じように調製した。結晶化をクロマトグラフィーによる精製と置き換えた。収量:0.275g26.24-4-フルオロ-2-trans-4-モルホリノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.280gのメチル4-4-フルオロ-2-4-モルホリノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.26.1から、15.2と同じように調製した。HPLC分離により表題化合物を得た。収量:0.025gESI質量スペクトル:m/z=486MHRtHPLC:1.20min方法X例274-4-フルオロ-2-cis-4-モルホリノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.280gのメチル4-4-フルオロ-2-4-モルホリノシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートcpd.26.1から、15.2と同じように調製した。HPLC分離により表題化合物を得た。収量:0.023gESI質量スペクトル:m/z=486MHRtHPLC:1.15min方法X例2828.10.503gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、0.500gの中間体XXVIIIおよび0.070gのp-トルエンスルホン酸の8mlのジオキサン中反応混合物を、マイクロ波照射下、140°Cで15分間加熱した。この混合物を冷却し、濾過し、クロマトグラフィーで精製した。粗原料をジエチルエーテルで粉砕した。収量:0.320gESI質量スペクトル:m/z=448MHRtHPLC:1.74min方法K28.23.4mlの水酸化ナトリウム溶液1Mおよび0.300gのcpd.28.1の10mlのMeOH中混合物を、100°Cで2時間撹拌し、還流で40分間撹拌した。次いでこの混合物を水性HClで中和し、濃縮し、濾過した。濾過ケーキをEtOHおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収量:0.230gESI質量スペクトル:m/z=434MHRtHPLC:1.47min方法K28.30.060gのcpd.28.2、0.018mlのN,N-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミン、0.045gのTBTUおよび0.049mlのDIPEAの7.5mlのTHF/DMF2/1中混合物を、週末にかけてrtで撹拌した。この混合物を濃縮し、粗原料をクロマトグラフィーで精製した。収量:0.100gESI質量スペクトル:m/z=518MHRtHPLC:1.37min方法K例2929.14-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル1.532gおよび中間体XXX1.700gから、28.1と同じように合成した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを、ジオキサン、MeOHおよびジエチルエーテルで洗浄した。収量:2.150gESI質量スペクトル:m/z=476MHRtHPLC:2.08min方法KRfTLC:0.79シリカゲル、塩化メチレン/メタノール9/129.21.500gのcpd.28.1から28.2と同じように調製した。収量:1.200gESI質量スペクトル:m/z=462MHRtHPLC:1.77min方法K29.30.150gのcpd.29.2、0.700mlのTHF中0.5Mアンモニア、0.112gのTBTUおよび0.122mlのDIPEAの10mlのTHF中混合物を、週末にかけてrtで撹拌した。この混合物を濃縮した。粗原料をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。収量:0.085gESI質量スペクトル:m/z=461MHRtHPLC:1.59min方法K例30相対立体配置30.1相対立体配置4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.362gおよび中間体XXIX0.360gから、29.1と同じように調製した。収量:0.290gESI質量スペクトル:m/z=448MHRtHPLC:1.65min方法K30.20.280gのcpd.30.1から、28.2と同じように調製した。収量:0.230gESI質量スペクトル:m/z=434MHRtHPLC:1.48min方法K例314-[2-4,4-ジメチル-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド31.14-[2-4,4-ジメチル-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル1.500gおよび中間体XXXI1.467gから、29.1と同じように調製した。収量:2.000gESI質量スペクトル:m/z=444MHRtHPLC:2.15min方法K31.24-[2-4,4-ジメチル-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1.000gの4-[2-4,4-ジメチル-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルcpd.31.1から、28.2と同じように調製した。収量:0.850gESI質量スペクトル:m/z=430MHRtHPLC:2.27min方法K31.34-[2-4,4-ジメチル-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.150gの4-[2-4,4-ジメチル-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.31.2から、29.3と同じように調製した。収量:0.065gESI質量スペクトル:m/z=429MHRtHPLC:2.09min方法K例324-[2-4,4-ジメチル-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド0.150gの4-[2-4,4-ジメチル-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.31.2および0.044mlのN,N-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンから、29.3と同じように調製した。収量:0.128gESI質量スペクトル:m/z=514MHRtHPLC:1.46min方法K例334-[2-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド33.14-[2-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.087gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、0.088gの中間体XXXIIおよび0.006gのp-トルエンスルホン酸の2mlのジオキサン中混合物を、120°Cで1.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、濾過ケーキをジオキサンで洗浄し、乾燥した。収量:0.115g33.24-[2-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.620mlの水酸化ナトリウム溶液2Mを、4mlのTHF/MeOH1/1中の0.110gの4-[2-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルcpd.33.1に添加した。この反応混合物をrtで一晩撹拌した時点で、さらなるアリコットの水酸化ナトリウム溶液を添加した。rtでさらに6時間後、この混合物を濃縮し、水性2M水性HClを用いて、生成した水層をpH4~5に調整し、冷却しながら30分間撹拌した。次いでこの混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させた。収量:0.100g33.34-[2-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.029gのEDCを、0.050gの4-[2-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.33.2および0.020gの1-ヒドロキシ-ピロリジン-2,5-ジオンの1mlのDMF中混合物に添加し、週末にかけてrtで撹拌した。0.327mlのアンモニア7Mを添加後、この反応混合物をrtでさらに1.5時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を熱いMeOHから再結晶化させた。収量:0.041gESI質量スペクトル:m/z=437MHRtHPLC:1.38min方法X例344-[2-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド0.050gの4-[2-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.33.2および0.126mlのN,N-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンから、33.3と同じように調製した。収量:0.023gESI質量スペクトル:m/z=522MHRtHPLC:1.29min方法X例354-[2-trans-3-アセチルアミノ-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド35.14-[2-trans-3-アセチルアミノ-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル1.700gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、2.000gの中間体XXXVおよび0.255gのp-トルエンスルホン酸の20mlのジオキサン中混合物を、マイクロ波照射下、110°Cで1時間加熱した。この反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジオキサンで洗浄し、MeOHで撹拌した。次いで水を添加し、混合物を濾過した。収量:1.700gESI質量スペクトル:m/z=445MH35.24-[2-trans-3-アセチルアミノ-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1.800gの4-[2-trans-3-アセチルアミノ-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルcpd.35.1の17mlの水酸化ナトリウム溶液1Mおよび30mlのMeOH中混合物を、rtで一晩撹拌した。この反応混合物を水性HCl1Mで中和し、濃縮した。残渣を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。収量:1.680gESI質量スペクトル:m/z=431MH35.34-[2-trans-3-アセチルアミノ-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.050mlのDIPEAを、0.100gの4-[2-trans-0.863-アセチルアミノ-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.35.2および0.095gのHATUの1.5mlのDMF中混合物に添加し、rtで15分間撹拌した。THF0.5M中の2.323mlのアンモニアを添加し、撹拌をさらに6時間継続した。次いでこの反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量:0.015gESI質量スペクトル:m/z=430MH089RtHPLC:0.86方法A以下の化合物を、35.3と同じように調製した:例424-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド42.14-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.846gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび1.000gの中間体XXXXIVから、1.1と同じように調製した。収量:1.390g42.24-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸7mlの水酸化ナトリウム溶液2Mを、1.270gの4-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルcpd.42.1の10mlのMeOH/THF1:1中混合物に添加した。この反応混合物を還流で15分間撹拌し、次いで冷却し、2M水性HClで酸性化した。溶媒を真空中で取り除き、残渣を水中に懸濁させ、濾過し、乾燥させた。42.34-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.100gの4-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸から、1.4と同じように調製した。収量:0.074gESI質量スペクトル:m/z=431MHRtHPLC:1.41min方法X例434-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド43.14-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン1-イルエステルEDC53mg、0.28mmolを、0.100gの4-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.42.2および0.040gのN-ヒドロキシスクシンイミドの1mlのDMF中混合物に添加し、rtで一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、濃縮した。収量:0.100g43.24-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド0.129gの3-ジメチルアミノプロピルアミンを、2mlのDMF中の0.155gの4-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルに添加し、rtで30分間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、濃縮した。収量:0.129gESI質量スペクトル:m/z=516MHRtHPLC:1.31min方法X以下の化合物を43.2と同じように調製した:例50ラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドラセミ50.1ラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルラセミ0.073gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、0.091gの中間体XVIIおよび0.003gのp-トルエンスルホン酸の1mlのジオキサン中反応混合物を、110°Cで10時間加熱した。この反応混合物を塩化メチレンおよび3Mアンモニアで希釈し、疎水性フリットに通した。有機層を濃縮し、残渣をMeOHから再結晶化した。収量:0.098g50.2ラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ラセミ0.089gのラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルcpd.50.1から、42.2と同じように調製した。収量:0.075g50.3ラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドラセミ0.073gの4-[4-フルオロ-2-trans-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.50.2から、1.4と同じように調製した。収量:0.041gESI質量スペクトル:m/z=431MHRtHPLC:1.41min方法X例514-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド51.14-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル1.832gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、1.700gの中間体XXIおよび0.130gのp-トルエンスルホン酸の30mlのジオキサン中混合物を、100°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させた。収量:3.020gESI質量スペクトル:m/z=432MHRtHPLC:2.04min方法L51.24-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸5mlの水酸化ナトリウム溶液4Mを、2.960gの4-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルcpd.51.1の60mlのメタノール/THF1:1中混合物に添加した。この反応混合物をrtで3時間撹拌し、次いで水性HClで酸性化し、水で希釈した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させた。収量:2.780gESI質量スペクトル:m/z=418MHRtHPLC:1.85min方法L51.34-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.100gの4-[4-フルオロ-2-1S,2S-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.51.2、ジオキサン0.5M中の2.5mlのアンモニア、0.109gのHATUおよび0.046mlのDIPEAの2mlのDMF中混合物を、rtで一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、撹拌し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させた。収量:0.086gESI質量スペクトル:m/z=417MHRtHPLC:1.61min方法L例524-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド52.14-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル1.723gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび1.600gの中間体XXから、51.1と同じように調製した。収量:2.780gESI質量スペクトル:m/z=432MHRtHPLC:2.02min方法L52.24-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2.750gの4-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルcpd.52.1から、51.2と同じように調製した。収量:2.630gESI質量スペクトル:m/z=418MHRtHPLC:1.74min方法L52.34-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.120gの4-[4-fluoro-2-1R,2R-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.52.2から、51.3と同じように調製した。収量:0.095gESI質量スペクトル:m/z=417MHRtHPLC:1.74min方法L例534-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド0.096gの4-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.52.2、0.081gのTBTUおよび0.088mlのDIPEAの15mlのTHF中混合物をrtで30分間撹拌した。次いで0.028mlのジメチルアミノプロピルアミンを添加し、撹拌を一晩継続した。この反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製した。収量:0.072gESI質量スペクトル:m/z=502MHRtHPLC:2.18min方法LRfTLC:0.33シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/NH390/10/1例544-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-メトキシ-エチル-アミド0.091gの4-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-ヒドロキシ-シクロヘキシオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.52.2および0.020mlのメトキシエチルアミンから、53と同じように調製した。収量:0.069gESI質量スペクトル:m/z=475MHRtHPLC:2.85min方法LRfTLC:0.43シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/NH390/10/1例55ラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置55.1ラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル相対立体配置0.136gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび0.147gの中間体XVIから、50.1と同じように調製した。収量:0.163g55.2ラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸相対立体配置0.163gのラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルcpd.55.1から、42.2と同じように調製した。収量:0.149g55.3ラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置0.141gのラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.55.2から、1.4と同じように調製した。収量:0.094gESI質量スペクトル:m/z=431MHRtHPLC:1.40min方法X例56ラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置56.1ラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル相対立体配置0.277gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび0.267gの中間体XXXXXIVから、例1.1と同じように調製した。収量:0.173g56.2ラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸相対立体配置0.173gのラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例1.3と同じように調製した。収量:0.123g56.3ラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置0.083gのラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアから、例1.4と同じように調製した。収量:0.046gESI質量スペクトル:m/z=417MHRtHPLC:1.3方法X例57ラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミノ相対立体配置57.14-[4-フルオロ-2-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.485gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび0.491gの中間体XXXXXVIから、例1.1と同じように調製した。収量:0.140g57.24-[4-フルオロ-2-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.48gの4-[4-フルオロ-2-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、例1.3と同じように調製した。収量:0.448g57.3ラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置0.445gの4-[4-フルオロ-2-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アンモニアから、例1.4と同じように調製した。ラセミのcis異性体およびtrans異性体の分離をHPLCで実施した。収量:0.095g表題化合物、cis異性体ESI質量スペクトル:m/z=417MHRtHPLC:1.3方法X例58ラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置58.1ラセミラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル相対立体配置イソプロパノール中の4.956gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび4.6gの中間体IIから、例1.1と同じように調製した。収量:6.1gESI質量スペクトル:m/z=432MH58.2ラセミラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸相対立体配置2.665gの水酸化リチウムを、6.5gのラセミラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルの350mlの水および70mlの水中混合物に添加した。この混合物を一晩撹拌した。次いで、クエン酸水中10の添加によりこの混合物を酸性化し、濃縮した。水を添加し、この混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させた。収量:6.15gESI質量スペクトル:m/z=418MH58.3ラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置5.6gのラセミラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-3-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および100mlのアンモニアTHF中0.5Mから、例1.4と同じように調製した。収量:3.85gESI質量スペクトル:m/z=417MHRtHPLC:2.55方法A以下の化合物を1.4と同じように調製した:相対立体配置例79ラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置79.1ラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル相対立体配置ジオキサン中の0.76gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルおよび0.7gの中間体XXXXIから、例1.1と同じように調製した。収量:1.04gESI質量スペクトル:m/z=460MHRtHPLC:5.41方法C79.2ラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸相対立体配置1.02gのラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルから、1.3と同じように調製した。収量:0.36gESI質量スペクトル:m/z=432MHRtHPLC:4.13方法C79.3ラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置0.15gのラセミラセミ4-[4-フルオロ-2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアメタノール中7Mから、例1.4と同じように調製した。収量:0.05gESI質量スペクトル:m/z=431MHRtHPLC:3.65方法C以下の化合物を1.4と同じように調製した:例89ラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置89.1ラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル相対立体配置ジオキサン中の0.52gの4-クロロ-5-エチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび0.43gの中間体XXXXから、例1.1と同じように調製した。収量:0.82gESI質量スペクトル:m/z=460MHRtHPLC:5.34方法C89.2ラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸相対立体配置0.8gのラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、1.3と同じように調製した。収量:0.7g89.3ラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置0.3gのラセミ4-[4-フルオロ-2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアジオキサン中0.5Mから、例1.4と同じように調製した。収量:0.25gESI質量スペクトル:m/z=431MHRtHPLC:2.13方法I以下の化合物を1.4と同じように調製した:例110ラセミ4-[2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置110.1ラセミ4-[2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル相対立体配置ジオキサン中の2.22gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび1.669gの中間体XXXXIIから、例1.1と同じように調製した。収量:1.82gESI質量スペクトル:m/z=429MHRtHPLC:5.08方法C110.2ラセミ4-[2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸相対立体配置1.82gのラセミ4-[2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、1.3と同じように調製した。収量:1.75gESI質量スペクトル:m/z=415MHRtHPLC:4.06方法C110.3ラセミ4-[2-cis-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置DMF中HATUの代わりにTBTUを溶媒として使用して、0.1gのラセミ4-[2-シス-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアメタノール中7Mから、例1.4と同じように調製した。収量:0.078gESI質量スペクトル:m/z=414MHRtHPLC:1.32方法J以下の化合物を1.4と同じように調製した:相対立体配置例131ラセミ4-[2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置131.1ラセミ4-[2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル相対立体配置ジオキサン中の1.48gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルおよび1.1gの中間体XXXXIIIから、例1.1と同じように調製した。収量:1.14gESI質量スペクトル:m/z=443MHRtHPLC:1.76方法H131.2ラセミ4-[2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸相対立体配置1.1gのラセミ4-[2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルから、1.3と同じように調製した。収量:0.92gESI質量スペクトル:m/z=415MHRtHPLC:4.15方法C131.3ラセミ4-[2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド相対立体配置DMF中HATUの代わりにTBTUを溶媒として使用して、0.11gのラセミ4-[2-trans-3-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアメタノール中7Mから、例1.4と同じように調製した。収量:0.068gESI質量スペクトル:m/z=414MHRtHPLC:3.4方法C以下の化合物を1.4と同じように調製した:相対立体配置例1504-[4-フルオロ-2-cis-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.064gの水素化ホウ素ナトリウムを、0.7gの4-4-フルオロ-2-4-オキソシクロヘキシルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド例21の20mlのメタノール中混合物に、0°Cで添加した。この混合物を一晩温めておいた。この反応混合物を濾過した。固体を熱いメタノールから再結晶化させた。cisおよびtrans異性体の混合物をHPLCで分離した。cis-異性体:収量:0.412gESI質量スペクトル:m/z=417MHRtHPLC:1.28方法X例1514-[4-フルオロ-2-cis-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド151.14-[4-フルオロ-2-cis-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルジオキサン中の0.218gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび0.225gの中間体XXVIから、例1.1と同じように調製した。収量:0.301g151.24-[4-フルオロ-2-cis-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.301gの4-[4-フルオロ-2-cis-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、1.3と同じように調製した。収量:0.262g151.34-[4-フルオロ-2-cis-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミドDMF中の0.11gの4-[4-フルオロ-2-cis-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸から、例1.4と同じように調製した。収量:0.113gESI質量スペクトル:m/z=502MHRtHPLC:1.23方法X例1524-[4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド152.14-[4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルジオキサン中2.756gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルおよび2gの中間体XXVIIから、例1.1と同じように調製した。収量:2.85gESI質量スペクトル:m/z=446MH152.24-[4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2.8gの4-[4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルから、1.3と同じように調製した。収量:2.29gESI質量スペクトル:m/z=418MHRtHPLC:1.65方法K152.34-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.072gのEDCを、0.13gの4-[4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および0.054gのN-ヒドロキシスクシンイミドのDMF2ml中混合物に添加した。この反応混合物をrtで一晩撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水およびブライン2×で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させた。残渣を2mlのDMFで処理し、213μlの3-ジメチルアミノプロピルアミンを添加した。この混合物をrtで40分間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水およびブライン2×で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、疎水性フリットに通した。収量:0.089gESI質量スペクトル:m/z=502MHRtHPLC:1.23方法X例1534-[4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ピロリジン-1-イル-プロピル-アミド153.10.309gのEDCを、0.573gの4-[4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および0.231gのN-ヒドロキシスクシンイミドの5mlのDMF中懸濁液に添加した。この反応混合物をrtで一晩撹拌した。次いでEtOAcおよび水を添加した。懸濁液を濾過し、濾液を分離し、水相を廃棄した。有機相を水およびブライン2×および水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル中に懸濁させ、濾過した。残渣を合わせ、さらにエーテルで洗浄し、真空下で空気乾燥させた。収量:0.707g153.24-[4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ピロリジン-1-イル-プロピル-アミド175μlの3-ピロリジン-1-イル-プロピルアミンを、0.12gの化合物153.1の1mlのDMF中溶液に添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、次いでEtOAc/H2Oで希釈した。この混合物を濾過し、固体を水およびエーテルで洗浄した。固体をd6-DMSO中に溶解し、蒸発乾燥させたGenevac。収量:0.058gESI質量スペクトル:m/z=528MHRtHPLC:1.24方法X以下の化合物を153.2と同じように調製した:例1584-[4-フルオロ-2-trans4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドDMF中の7gの4-[4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸から、例1.4と同じように調製した。収量:2.82gESI質量スペクトル:m/z=417MHRtHPLC:1.62方法K以下の化合物を1.4と同じように調製した:例1754-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド175.14-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルジオキサン中の5.842gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルおよび4.9gの中間体XXXXXVIIから、例1.1と同じように調製した。収量:2.85gESI質量スペクトル:m/z=446MH175.24-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸9.1gの4-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルから、58.2と同じように調製した。収量:6.8gESI質量スペクトル:m/z=432MHRtHPLC:3.17方法A175.34-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.1gの4-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアメタノール中7Mから、1.4と同じように調製した。収量:0.072gESI質量スペクトル:m/z=431MHRtHPLC:1.39方法X以下の化合物を1.4と同じように調製した:例1924-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-モルホリノ-4-イル-プロピル-アミド192.10.267gの4-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および0.143gのEDCから、153.1と同じように調製した。収量:0.232g192.24-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-モルホリノ-4-イル-プロピル-アミド0.161gの化合物192.1および222μlのN-3-アミノプロピルモルホリンから、153.2と同じように調製した。収量:0.130gESI質量スペクトル:m/z=558MHRtHPLC:1.29方法X以下の化合物を153.2と同じように調製した:例2004-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピペリジン-3-イルメチル-アミド200.13-[{4-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニル}-アミノ-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.1gの化合物192.1および0.15gの3-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから、153.2と同じように調製した。収量:0.119g200.24-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピペリジン-3-イルメチル-アミド0.119gの3-[{4-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニル}-アミノ-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから、IV.2と同じように調製した。収量:0.059gESI質量スペクトル:m/z=558MH例2014-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[3-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-プロピル]-アミド201.14-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3,3-ジエトキシ-プロピル]-アミド0.287gの化合物192.1および437μlの1-アミノ-3,3-ジエトキシプロパンから、153.2と同じように調製した。収量:0.266g201.24-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-オキソ-プロピル-アミド0.261gの化合物201.1およびp-トルエンスルホン酸の3mlのアセトン中混合物を30分間加熱還流した。次いで塩化メチレンおよび炭酸カリウム水溶液10を添加し、この混合物を撹拌した。この後で、混合物を疎水性フリットに通した。濾液を蒸発させた。収量:0.213g201.34-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[3-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-プロピル]-アミド0.155gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、0.21gの4-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-オキソ-プロピル-アミドおよび43μlの3-ピロリジノールの塩化メチレン中溶液に添加し、続いて49μlの酢酸を添加した。この混合物をrtで一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈し、次いで10水性K2CO3で洗浄した。この混合物を疎水性フリットに通した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィーで精製した。収量:0.15gESI質量スペクトル:m/z=558MHRtHPLC:1.28方法X例2024-[4-フルオロ-2-cis-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド202.14-[4-フルオロ-2-cis-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルジオキサン中の0.507gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび0.5gの中間体XXXXXVIIIから、例1.1と同じように調製した。収量:0.905gESI質量スペクトル:m/z=446MHRtHPLC:2.22方法K202.24-[4-フルオロ-2-cis-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.85gの4-[4-フルオロ-2-cis-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、1.3と同じように調製した。収量:0.753gESI質量スペクトル:m/z=432MHRtHPLC:3.22方法A202.34-[4-フルオロ-2-cis-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド0.1gの4-[4-フルオロ-2-cis-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および42μlのN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンから、1.4と同じように調製した。収量:0.097gESI質量スペクトル:m/z=516MHRtHPLC:1.34方法K以下の化合物を1.4と同じように調製した:例2044-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド204.14-[2-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルジオキサン中の1.78gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび1.53gの中間体XXXXXIXから、例1.1と同じように調製した。収量:1.8g204.24-[2-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.363gの4-[2-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、1.3と同じように調製した。収量:0.221g204.34-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.1gの4-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびメタノール7M中アンモニアからDMF中で、1.4と同じように調製した。クロマトグラフィーでcis異性体から分離した。収量:0.008g例2054-[2-cis-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.1gの4-[2-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびメタノール7M中アンモニアからDMF中で、1.4と同じように調製した。クロマトグラフィーでtrans異性体から分離した。収量:0.009gESI質量スペクトル:m/z=400MHRtHPLC:1.26方法X例2064-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド206.14-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルジオキサン中の0.262gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび0.203gの中間体XXXXXXから、例1.1と同じように調製した。収量:0.352gESI質量スペクトル:m/z=415MH206.24-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.352gの4-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、58.2と同じように調製した。収量:0.083gESI質量スペクトル:m/z=401MH206.34-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミドTHF中HATUの代わりにTBTUを使用して、0.083gの4-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および26μlのN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンから、1.4と同じように調製した。収量:0.077gESI質量スペクトル:m/z=485MHRtHPLC:1.91方法A例2074-[2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド207.14-2-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルジオキサン中の0.2gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび0.1gの3-アミノ-ピリジン-2-オールから、例1.1と同じように調製した。収量:0.258gESI質量スペクトル:m/z=317MH207.24-[2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルDTADおよびトリフェニルホスフィンAldrichから重合により結合を使用して、1.215gの4-2-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび0.6gのcis-4-メトキシシクロヘキサノールから、例XVI.1と同じように調製した。収量:0.24gESI質量スペクトル:m/z=429MH207.34-[2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.24gの4-[2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、1.3と同じように調製した。収量:0.21g207.44-[2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミドDMF中HATUの代わりにTBTUを使用して、0.005gの4-[2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアTHF中0.5Mから、1.4と同じように調製した。収量:0.034gESI質量スペクトル:m/z=414MH以下の化合物を1.4と同じように調製した:例211相対立体配置211.1相対立体配置ジオキサン3.0ml中の中間体XXXXXXI243mg、4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル250mgおよびp-トルエンスルホン酸20mgを、110°Cで8時間加熱した。この反応混合物をDCMおよびNH4OHで希釈し、分離し、濾過した。固体をDCMおよび水で洗浄した。濾液を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残渣を水中に懸濁させ、濾過した。合わせた固体を水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空中で乾燥させることによって所望の生成物を得た。収量:366mg211.2.相対立体配置2.0M水性水酸化ナトリウムhydroxidを、化合物211.1366mgのエタノール4.0mlおよびTHF4.0ml中混合物に添加し、rtで4時間撹拌した。この混合物を10水性KHSO4で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させることによって、所望の生成物を得た。収量:342mg211.3相対立体配置HATU388mgを、0°Cで、化合物211.2356mgおよびDIPEA178μlのDMF4.0ml中混合物に添加した。30min後、メタノール2.0ml中の7MNH3を添加し、この混合物を一晩室温まで温めておいた。この反応混合物をEtOAcおよび水に分割し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcおよび水で洗浄し、次いでエタノール中に懸濁させ、真空中で蒸発させた。残渣をメタノール中に懸濁させ、濾過し、真空中で乾燥することによって、所望の生成物を得た。収量:200mgESI-MS:m/z=419[MH]RtHPLC:1.19方法X例212相対立体配置例212.1相対立体配置ジオキサン5.0ml中の中間体XXXXV379mg、4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル344mgおよびp-トルエンスルホン酸27mgを、110°Cで1時間加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、10水性K2CO3およびブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をメタノール中に懸濁させ、濾過することによって、所望の生成物を生成した。収量:428mg212.2相対立体配置2M水性HCl10.0mlを、THF10.0ml中化合物212.1672mgに添加し、この混合物を加熱還流した。30min後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレンと2M水性水酸化ナトリウムの間で分割した。この混合物を濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることによって、所望の生成物を得た。収量:406mgESI-MS:m/z=434[MH]212.3相対立体配置0.333gの化合物212.2から、1.3と同じように調製した。収量:250mg212.4相対立体配置0.249gの化合物212.3およびアンモニアメタノール中7Mから、1.4と同じように調製した。収量:183mgESI-MS:m/z=419[MH]RtHPLC:1.2方法X例213相対立体配置化合物212.484mg、2,2-ジメトキシプロパン1.0mlおよびp-トルエンスルホン酸16mgのDMF1.0ml中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、10水性K2CO3および水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。ジエチルエーテルで粉砕後、残渣をメタノール/水中で加熱し、冷却させ、濾過することによって、所望の生成物を得た。収量:60mgESI-MS:m/z=459[MH]RtHPLC:1.4方法X例214相対立体配置214.1相対立体配置ジオキサン1.0ml中の中間体XXXXVI89mg、4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル83mgおよびp-トルエンスルホン酸7mgを110°Cで2時間加熱した。この反応混合物を塩化メチレンおよび3M水性NH3で希釈し、疎水性フリットに通した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をメタノール中に懸濁させ、濾過することによって、所望の生成物を生成した。収量:128mgESI-MS:m/z=446[MH]214.2相対立体配置エタノール1.0ml中の化合物214.1126mg、THF1.0mlおよび2M水性水酸化ナトリウムhydroxid0.7mlを1.5時間加熱還流した。2M水性HClをこの反応混合物に添加し、濾過した。濾過ケーキをエタノール中に懸濁させ、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を得た。収量:119mg214.3相対立体配置HATU123mgを、0°Cで、化合物214.2116mgおよびDIPEA56μlのDMF1.5ml中混合物に添加した。30min後、メタノール0.7ml中の7MNH3を添加し、この混合物を一晩室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンから再蒸発させた。残渣をメタノール中に懸濁させ、加熱還流し、冷却した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄することによって、所望の生成物を得た。収量:86mgESI-MS:m/z=431[MH]RtHPLC-MS:1.32min方法X以下の化合物を1.4と同じように調製した:例216相対立体配置216.1相対立体配置ジオキサン3.0ml中の中間体XXXXVII360mg、4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル285mgおよびp-トルエンスルホン酸22mgを110°Cで5時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、塩化メチレンおよび10水性K2CO3で希釈し、疎水性フリットに通した。有機層を真空中で濃縮することによって、所望の生成物を得た。収量:430mg216.2相対立体配置メタノール5.0ml中の化合物216.1430mg、THF5.0mlおよび2M水性水酸化ナトリウムhydroxid2.4mlを20min加熱還流した。2M水性HClの添加後、この反応混合物を真空中で濃縮した。粗原料を水中に懸濁させ、濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキをエタノールから再蒸発させた。残渣を熱いメタノールで粉砕し、冷却し、濾過し、乾燥させることによって、所望の生成物を得た。収量:346mg216.3相対立体配置HATU91mgを0°Cで、化合物216.290mgおよびDIPEA42μlのDMF1.0ml中混合物に添加した。30min後、メタノール1.0ml中7MNH3を添加し、この混合物を週末にかけて室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をエタノールおよび水で処理し、濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキをDMSOから再蒸発させることによって、所望の生成物を生成した。収量:20mgESI-MS:m/z=447[MH]RtHPLC-MS:1.31min方法X以下の化合物を1.4と同じように調製した:例218相対立体配置218.1相対立体配置ジオキサン2.0ml中の中間体XXXXVIII139mg、4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル128mgおよびp-トルエンスルホン酸10mgを、100°Cで2時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、DCMおよび10水性K2CO3で処理した。この混合物を分離させた。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をMeOHで粉砕することによって、所望の生成物を生成した。収量:194mg218.2相対立体配置MeOH2.5ml、THF2.5mlおよび2M水性水酸化ナトリウムhydroxid1.0ml中の化合物218.1194mgを30min加熱還流した。この反応混合物を冷却させ、真空中で濃縮した。粗原料を2M水性HClで処理し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、EtOH中に懸濁させ、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を得た。収量:153mg218.3相対立体配置HATU158mgを、0°Cで、化合物218.2150mgおよびDIPEA72μlのDMF1.5ml中混合物に添加した。30min後、メタノール0.75ml中7MNH3を添加し、この混合物を一晩室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAcおよび水の間で分割し、濾過した。濾過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄し、クロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:50mgESI-MS:m/z=431[MH]RtHPLC-MS:1.29min方法X例219相対立体配置219.1相対立体配置ジオキサン5.0ml中の中間体XXXXIX363mg、4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル330mgおよびp-トルエンスルホン酸26mgを、110°Cで4時間加熱した。この反応混合物をEtOAcおよび10水性K2CO3で処理した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を分離した。有機層を真空中で濃縮した。粗原料をメタノール中に懸濁させ、濾過することによって、所望の生成物を生成した。収量:615mg219.2相対立体配置2M水性HCl10.0mlを、THF10.0ml中化合物219.1644mgに添加し、この混合物を加熱還流した。20min後、この反応混合物を冷却させておき、真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレンと10水性K2CO3の間で分割した。この混合物を濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることによって、所望の生成物を得た。収量:531mgESI-MS:m/z=434[MH]219.3相対立体配置EtOH5.0ml、THF5.0mlおよび2M水性水酸化ナトリウムhydroxid3.0ml中の化合物219.2448mgを室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。粗原料を10水性KHSO4で処理し、濾過した。濾過ケーキを、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することによって所望の生成物を得た。収量:372mg219.4相対立体配置HATU91mgを、0°Cで、化合物219.382mgおよびDIPEA42μlのDMF1.0ml中混合物に添加した。30min後、メタノール0.5ml中の7MNH3を添加し、この混合物を一晩室温まで温めておいた。この反応混合物をEtOAcおよび水の間で分割した。有機層をブラインおよび水で洗浄した。生成した混合物を濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテル、水およびジエチルエーテルで洗浄することによって、所望の生成物を得た。収量:46mgESI-MS:m/z=419[MH]RtHPLC-MS:1.21min方法X例220相対立体配置化合物219.4218mg、2,2-ジメトキシプロパンpropan1.0mlおよびp-トルエンスルホン酸20mgのDMF1.0ml中混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるp-トルエンスルホン酸20mgを添加し、60°Cで、撹拌を45min継続した。この反応混合物を10水性K2CO3およびメタノールで希釈した。この混合物を濾過することによって、所望の生成物を得た。収量:177mgESI-MS:m/z=459[MH]RtHPLC-MS:1.35min方法X例221相対立体配置221.1相対立体配置ジオキサン5.0ml中の中間体XXXXX505mg、4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル385mgおよびp-トルエンスルホン酸60mgを110°Cで8時間加熱した。この反応混合物を塩化メチレンおよび10a水性K2CO3およびブラインで希釈した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールで粉砕することによって、所望の生成物を生成した。収量:488mg221.2相対立体配置メタノール5.0ml、THF5.0mlおよび2M水性水酸化ナトリウムhydroxid2.6ml中の化合物221.1488mgを還流で30min撹拌した。この反応混合物を冷却させ、10水性KHSO4で処理した。この混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させることによって、所望の生成物を得た。収量:600mg221.3相対立体配置HATU228mgを、0°Cで、化合物221.2230mgおよびDIPEA104μlのDMF3.0ml中混合物に添加した。30min後、メタノール1.5ml中7MNH3を添加し、この混合物を週末にかけて室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、THF3.0mlおよび2M水性HCl3mlで、還流で20min処理した。この混合物をEtOAcと水に間で分割し、濾過した。濾過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄することによって、所望の生成物を得た。収量:134mgESI-MS:m/z=419[MH]RtHPLC-MS:1.21min方法X例222相対立体配置HATU228mgを、0°Cで、221.2230mgおよびDIPEA104μlのDMF3.0ml中混合物に添加した。30min後、3-ジメチルアミノプロピルアミン315μlを添加し、この混合物を週末にかけて室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をTHF3.0mlおよび2M水性HCl3mlで、還流で20min処理した。この混合物をEtOAcと10水性K2CO3の間で分割した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することによって、所望の生成物を得た。収量:65mgESI-MS:m/z=504[MH]RtHPLC-MS:1.18min方法X例223相対立体配置223.1相対立体配置0.091gの中間体XXXXXIおよび0.076gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、1.1と同じように調製した。収量:76mg223.2相対立体配置MeOH0.5ml、THF0.5mlおよび2M水性水酸化ナトリウムhydroxid0.4ml中の化合物223.176mgを還流で20min撹拌した。この反応混合物を冷却させ、10水性KHSO4で処理した。この混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥することによって、所望の生成物を得た。収量:70mg223.3相対立体配置HATU64mgを、0°Cで、化合物223.294mgおよびDIPEA29μlのDMF1.0ml中混合物に添加した。30min後、メタノール0.5ml中の7MNH3を添加し、この混合物を週末にかけて室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をTHF1.0mlおよび2M水性HCl1.0mlで、還流で20min処理した。この混合物をEtOAcで希釈し、水および10水性K2CO3で洗浄した。有機物を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を生成した。収量:15mgESI-MS:m/z=419[MH]RtHPLC-MS:1.20min方法X例224相対立体配置224.1相対立体配置ジオキサン5.0ml中の中間体XXXXXII384mg、4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル429mgおよびp-トルエンスルホン酸34mgを、110°Cで4時間加熱した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、10水性K2CO3およびブラインで洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、濾過し、洗浄することによって、所望の生成物を生成した。収量:480mg224.2相対立体配置メタノール1.5ml、THF1.5mlおよび2M水性水酸化ナトリウムhydroxid1.3ml中の化合物224.1200mgを、還流で20minの間撹拌した。2M水性HCl3.0mlを添加後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で処理し、濾過し、水で洗浄した。粗原料をエタノールから再蒸発させてから、これをジエチルエーテルで処理した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物を得た。収量:156mg224.3相対立体配置HATU207mgを、0°Cで、化合物224.2156mgおよびDIPEA95μlのDMF2.0ml中混合物に添加した。30min後、メタノール1.0ml中の7MNH3を添加し、この混合物を室温に一晩温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンから再蒸発させた。残渣を熱いメタノールで処理した。この混合物を冷却させ、次いでこれを濾過することによって、所望の生成物を生成した。収量:78mgESI-MS:m/z=403[MH]RtHPLC-MS:1.28min方法X例225225.1ジオキサン10.0ml中の中間体XXXXXIII990mg、4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル948mgおよびp-トルエンスルホン酸74mgを、110°Cで8時間加熱した。この反応混合物を塩化メチレンおよび10水性K2CO3で希釈した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールで処理することによって、所望の生成物を生成した。収量:898mg225.24-4-フルオロ-2-3-ヒドロキシシクロペンチルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸carboxilicacidメタノール2.0ml、THF2.0mlおよび2M水性水酸化ナトリウムhydroxid0.9ml中のメチル4-4-フルオロ-2-3-ヒドロキシシクロペンチルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート150mgを、還流で40minの間撹拌した。2M水性HCl8.0mlの添加後、この反応混合物を真空中で濃縮した。水層を濾過し、水で洗浄した。粗原料をEtOHから再蒸発させることによって、所望の生成物を得た。収量:141mg225.3.4-4-フルオロ-2-3-ヒドロキシシクロペンチルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドHATU147mgを、0°Cで、4-4-フルオロ-2-3-ヒドロキシシクロペンチルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸carboxilicacid130mgおよびDIPEA67μlのDMF2.0ml中混合物に添加した。30min後、MeOH1.0ml中の7MNH3を添加し、この混合物を週末にかけて室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を熱いMeOHで処理した。この混合物を冷却させ、次いでこれを濾過することによって、所望の生成物を生成した。収量:88mgESI-MS:m/z=403[MH]RtHPLC-MS:1.27min方法X例226226.1EDC147mgを、268mgの4-4-フルオロ-2-3-ヒドロキシシクロペンチルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸carboxilicacid225.2およびN-ヒドロキシスクシンイミド110mgのDMF3.0ml中混合物に添加した。室温で一晩撹拌後、この反応混合物をEtoAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を生成した。収量:314mg226.2N-3-ジメチルアミノプロピル-4-4-フルオロ-2-3-ヒドロキシシクロペンチルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.145gの化合物226.1および3-ジメチルアミノプロピルアミン200μlから、153.2と同じように調製した。収量:88gESI-MS:m/z=488MHRtHPLC-MS:1.22min方法X例2274-4-フルオロ-2-3-ヒドロキシシクロペンチルオキシフェニルアミノ-N-2-ヒドロキシエチル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド0.165gの化合物226.1および2-アミノエタノール100μlから、153.2と同じように調製した。収量:84gESI-MS:m/z=447MHRtHPLC-MS:1.25min方法X例228{1S,3S-3-[2-6-カルバモイル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-フェノキシ]-シクロペンチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル228.14-[2-1S,3S-3-アミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルジオキサン3.0ml中の中間体XXXVII155mg、4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル121mgおよびp-トルエンスルホン酸15mgを、マイクロ波照射下、110°Cで2時間加熱した。この反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させることによって、所望の化合物を得た。収量:150mgESI-MS:m/z=417[MH]228.24-[2-1S,3S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-[2-1S,3S-3-アミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル150mg、二炭酸ジ-tert-ブチルcarbonat173mgおよびトリエチルアミン145μlのTHF10ml中混合物を、rtで一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗原料をDCMと水の間で分割した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、所望の化合物を得た。収量:113mgESI-MS:m/z=517[MH]RtHPLC-MS:4.05min方法ARfTLC:0.29シリカゲル、DCM228.34-[2-1S,3S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-[2-1S,3S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル100mgおよび水酸化リチウム133mgのTHF/MeOH/H2O1/1/115ml中混合物を、週末にかけてrtで撹拌した。この反応混合物を水性HClで酸性化し、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をジイソプロピルdiisoprpylエーテルで粉砕することによって、所望の化合物を得た。収量:57mgESI-MS:m/z=503[MH]RtHPLC-MS:3.95min方法A228.4{1S,3S-3-[2-6-カルバモイル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロ-フェノキシ]-シクロペンチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル4-[2-1S,3S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸115mg、TBTU81mgおよびDIPEA88μlのTHF15ml中混合物を、rtで30分間撹拌した。ジオキサン458μlおよびDMF中の0.5Mアンモニアの添加後、この混合物をrtで一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を濃縮し、粗原料をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:53mgESI-MS:m/z=502[MH]RtHPLC-MS:2.78min方法ARfTLC:0.69シリカゲル、DCM/MeOH/NH380/20/1例2294-[2-1S,3S-3-アミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩DCM815ml中の化合物228.4310mgに、0°Cで、TFA1.7mlを添加し、rtで4時間撹拌した。この反応混合物をrtで濃縮し、粗原料をジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、所望の生成物を得た。収量:376mgESI-MS:m/z=402[MH]RtHPLC-MS:2.56min方法ARfTLC:0.37シリカゲル、DCM/MeOH/NH380/20/1例2304-[2-1S,3S-3-アセチルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド塩化アセチル21μlを、0°Cで、4-[2-1S,3S-3-アミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩cpd.229、206mgおよびDIPEA348μlのDCM25ml中混合物に添加し、rtで4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、粗原料をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:55mgESI-MS:m/z=444[MH]RtHPLC-MS:3.04min方法ARfTLC:0.74シリカゲル、DCM/MeOH4/1例2314-[2-1S,3S-3-アセチルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-ヒドロキシ-エチル-アミド231.14-[2-1S,3S-3-アセチルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルジオキサン4.0ml中の中間体XXXXXXII155mg、4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル242mgおよびp-トルエンスルホン酸34mgを、マイクロ波照射下、110°Cで1時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、濃縮した。粗原料をクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、所望の化合物を得た。収量:196mgESI-MS:m/z=459[MH]RtHPLC-MS:3.02min方法ARfTLC:0.34シリカゲル、DCM/MeOH/NH390/10/1231.24-[2-1S,3S-3-アセチルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-[2-1S,3S-3-アセチルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、cpd.231.11.44gから、例228.3と同じように調製した。収量:1.15gESI-MS:m/z=445[MH]RtHPLC-MS:2.72min方法A231.34-[2-1S,3S-3-アセチルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-ヒドロキシ-エチル-アミド4-[2-1S,3S-3-アセチルアミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸111mgおよび2-アミノエタノール18μlから、例225.3と同じように合成した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、DCMと水の間で分割し、有機層を乾燥させ、再び濃縮した。粗原料をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。収量:32gESI-MS:m/z=488MHRtHPLC-MS:2.43min方法ARfTLC:0.21シリカゲル、DCM/MeOH/NH390/10/1以下の化合物を231.3と同じように調製した:例2404-{2-[1S,3S-3-アセチル-メチル-アミノ-シクロペンチルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド240.14-{2-[1S,3S-3-アセチル-メチル-アミノ-シクロペンチルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル中間体XXXVIII266mgおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル243mgから、例231.1と同じように調製した。収量:242mgESI-MS:m/z=473MHRtHPLC-MS:3.13min方法ARfTLC:0.52シリカゲル、DCM/MeOH/NH390/10/1240.24-{2-[1S,3S-3-アセチル-メチル-アミノ-シクロペンチルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-{2-[1S,3S-3-アセチル-メチル-アミノ-シクロペンチルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル185mgから、例228.3と同じように調製した。収量:126mgESI-MS:m/z=459MHRtHPLC-MS:2.80min方法A240.34-{2-[1S,3S-3-アセチル-メチル-アミノ-シクロペンチルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド4-{2-[1S,3S-3-アセチル-メチル-アミノ-シクロペンチルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸126mgおよびジオキサン中の0.5Mアンモニア2.1mlから、例225.3と同じように調製した。収量:37mgESI-MS:m/z=458MHRtHPLC-MS:2.55min方法ARfTLC:0.30シリカゲル、DCM/MeOH/NH390/10/1例2414-[2-trans-3-アセチルアミノ-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸シアノメチル-アミド化合物35.280mgおよびアミノアセトニトリル14mgから、例35.1と同じように調製した。収量:70mgESI-MS:m/z=469MHRtHPLC-MS:1.61min方法L例2424-4-フルオロ-2-cis-3-ヒドロキシシクロペンチルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドと4-4-フルオロ-2-trans-3-ヒドロキシシクロペンチルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドへの分離225.350mgからのcis/trans混合物を、以下のSFCクロマトグラフィーにより異性体へと分離させた:カラム:DaicelASH250mm×4.6mm移動相:CO2/メタノール60:400.2ジエチルアミンを添加第1の溶離:シス異性体;第2の溶離:trans異性体4-4-フルオロ-2-cis-3-ヒドロキシシクロペンチルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド収量:5mgESI-MS:m/z=403MH4-4-フルオロ-2-trans-3-ヒドロキシシクロペンチルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド収量:5mgESI-MS:m/z=403MH例2434-2-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド243.14-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル500mg、2-アミノ-5-フルオロfluor-フェノール265mgおよびp-トルエンスルホン酸75mgのジオキサン5ml中混合物を、マイクロ波照射下で、140°Cで15分間撹拌した。この反応混合物を冷却させ、濾過し、濾過ケーキをジオキサン、MeOHおよびジエチルエーテルで洗浄することによって、所望の生成物を得た。収量:605mgESI-MS:m/z=334[MH]243.24-2-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル200mg、炭酸カリウム166mgおよびブロモシクロブタン113μlのDMF3ml中混合物を、週末にかけて60°Cで撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕することによって、所望の化合物を得た。収量:130mg243.34-2-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-2-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル130mgから、例1.3と同じように調製した。収量:125mg243.44-2-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド4-2-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸127mgおよびMeOH中の7Mアンモニア1mlから、例1.4と同じように調製した。収量:45mgESI-MS:m/z=372MHRtHPLC-MS:1.42min方法X例2444-2-シクロペントキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド244.14-2-シクロペントキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル67mgおよびブロモシクロペンタン60mgから、例243.2と同じように調製した。収量:46mg244.24-2-シクロペントキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-2-シクロペントキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル73mgから、例1.3と同じように調製した。収量:62mg244.34-2-シクロペントキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド4-2-シクロペントキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸59mgとMeOH中の7Mアンモニア0.5mlから、例1.4と同じように調製した。収量:27mgESI-MS:m/z=387MHRtHPLC-MS:1.45min方法X例2454-[2-trans-3-アセチルアミノ-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-ジメチルアミノ-ブタ-2-イニル-アミド0.080gの4-[2-trans-3-アセチルアミノ-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.35.2および0.045gの4-ジメチルアミノ-ブタ-2-イルアミンynylamin2HClから、35.3と同じように調製した。収量:0.0075gESI質量スペクトル:m/z=525MH例2464-[2-trans-3-アセチルアミノ-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-アミノ-シクロプロピル-アミド246.1[2-{4-[2-trans-3-アセチルアミノ-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニル}アミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル4-[2-trans-3-アセチルアミノ-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸cpd.35.2および0.050gのtert-ブチル1R,2R-2-アミノシクロプロピルカルバメート塩酸塩から、35.3と同じように調製した。246.24-[2-trans-3-アセチルアミノ-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-アミノ-シクロプロピル-アミド0.15gの[2-{4-[2-trans-3-アセチルアミノ-シクロブトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニル}アミノ-シクロプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの5mlのジオキサン中混合物を、ジオキサン中1M塩酸溶液に添加し、rtで一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量:0.014gESI質量スペクトル:m/z=485MHRtHPLC:1.71min方法L例2474-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル1.00gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、1.98gの中間体XVIIIおよび0.071gのp-トルエンスルホン酸の20mlのジオキサン中反応混合物を、100°Cで2時間加熱した。この反応混合物をrtまで戻し、水で希釈した。この混合物を濾過した。固体を水で洗浄した。固体を真空中、65°Cで乾燥した。収量:1.75gESI質量スペクトル:m/z=446MHRtHPLC:2.41min方法L例2484-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸248.14-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル1.00gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび1.98gの中間体XVIIIから、247と同じように調製した。248.24-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1.75gの4-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、4M水酸化ナトリウム溶液、20mlのTHFおよび20mlのMeOHの混合物をrtで一晩撹拌した。塩酸の添加によりこの反応混合物を酸性化し、80mlの水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空中で、65°Cで乾燥させた。収量:1.575gESI質量スペクトル:m/z=432MHRtHPLC:2.05min方法L例2494-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド249.14-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]_ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび1.98gの中間体XVIIIから、247と同じように調製した。249.24-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1.75gの4-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、4M水酸化ナトリウム溶液、20mlのTHFおよび20mlのMeOHの混合物を、rtで一晩撹拌した。塩酸の添加によりこの反応混合物を酸性化し、80mlの水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空中で、65°Cで乾燥させた。収量:1.575gESI質量スペクトル:m/z=432MHRtHPLC:2.05min方法L249.34-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.21gの4-[4-フルオロ-2-1R,2R-2-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸、ジオキサン中5mlのアンモニア0.5M、0.22gのHATU、0.10mlのDIPEAおよび2mlのDMFの混合物を、rtで一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、濾過した。固体を真空中で、65°Cで乾燥させた。収量:0.211gESI質量スペクトル:m/z=431MHRtHPLC:1.80min方法L以下の化合物は、HATUおよびDIPEAの代わりに、TBTUおよびTEAを使用して、1.4と同じように調製した:例2564-[4-フルオロ-2-cis-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルの純粋な鏡像異性体絶対配置は決定していない、すなわちこの化合物は、示された構造体または他の鏡像異性体のいずれかにすることができる。0.437gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]_ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび0.410gの中間体XXII.3から、247と同じように調製した。収量:0.707gESI質量スペクトル:m/z=432MHRtHPLC:2.08min方法L例2574-[4-フルオロ-2-cis-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルの純粋な鏡像異性体絶対配置は決定していない、すなわちこの化合物は、示された構造体または他の鏡像異性体のいずれかにすることができる。0.451gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]_ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび0.420gの中間体XXII.4から、247と同じように調製した。収量:0.783gESI質量スペクトル:m/z=432MHRtHPLC:2.03min方法L例2584-[4-フルオロ-2-cis-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸の純粋な鏡像異性体絶対配置は決定していない、すなわちこの化合物は、示された構造体または他の鏡像異性体のいずれかにすることができる。0.630gの4-[4-フルオロ-2-cis-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルcpd.256から、51.2と同じように調製した。収量:0.594gESI質量スペクトル:m/z=418MHRtHPLC:1.78min方法L以下の化合物をHATUとDIPEAの代わりにTBTUとTEAを使用して、1.4と同じように調製した:例2624-[4-フルオロ-2-cis-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸の純粋な鏡像異性体絶対配置は決定していない、すなわちこの化合物は、示された構造体または他の鏡像異性体のいずれかにすることができる。0.72gの4-[4-フルオロ-2-cis-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルcpd.257から、51.2と同じように調製した。収量:0.585gESI質量スペクトル:m/z=418MHRtHPLC:1.77min方法L以下の化合物は、HATUの代わりにTBTUを使用し、DIPEAを使用せずに、1.4と同じように調製した:以下の化合物をHATUとDIPEAの代わりにTBTUとTEAを使用して、1.4と同じように調製した:例2664-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリミジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-ヒドロキシ-エチル-アミド266.14-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリミジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル2.913gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3d]_ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、2.5gの中間体XXIVおよび0.413gのp-トルエンスルホン酸の60mlのジオキサン中反応混合物を、マイクロ波内で、110°Cで1時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量:1.547gESI質量スペクトル:m/z=415MH266.24-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリミジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1.541gの4-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリミジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、2.00gの水酸化リチウム、13.3mlのTHF、13.3mlのMeOHおよび13.3mlの水の反応混合物を、rtで一晩撹拌した。次いで塩酸の添加によりこの混合物を酸性化し、DCMで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。収量:1.683gESI質量スペクトル:m/z=401MH266.34-[2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-ピリミジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-ヒドロキシ-エチル-アミド0.2gの4-[4-フルオロ-2-cis-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および36μlのエタノールアミンから、1.4と同じように調製した。収量:0.051gESI質量スペクトル:m/z=444MHRtHPLC:2.27min方法A以下の化合物を1.4と同じように調製した:例2714-[4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[3-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-プロピル]-アミド271.14-[4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2.56gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3d]_ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル、1.86gの中間体XXVIIおよび0.25gのp-トルエンスルホン酸の50mlのジオキサン中反応混合物を、100°Cで1.5時間加熱した。rtで、この反応混合物を水で希釈した。この混合物を濾過し、固体を水で洗浄した。この固体を真空中で、50°Cで乾燥させた。この固体に、10mlのTHF、10mlのMeOH、2mlの2M水酸化ナトリウム溶液を添加した。この混合物をrtで一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、2M塩酸で中和し、濾過した。固体を水で洗浄し、ジエチルエーテルで粉砕した。固体を真空中で、50°Cで乾燥させた。収量:2.14gESI質量スペクトル:m/z=418MHRtHPLC:2.05min方法K271.24-[4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸[3-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-プロピル]-アミド0.042gの4-[4-フルオロ-2-trans-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および0.015gの1-3-アミノプロピル-2-ピロリジノンから、1.4と同じように調製した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量:0.034gESI質量スペクトル:m/z=542MHRtHPLC:2.18min方法E例2722-{4-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニル}-アミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸メチルエステル272.14-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル11.2gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3d]_ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、10.0gの中間体XXXXXVIIおよび1.76gのp-トルエンスルホン酸の95mlのジオキサン中反応混合物を、90°Cで2時間加熱した。この反応混合物を水の中に注ぎ、濾過した。固体を水で洗浄し、DCM中に溶解した。有機相を乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮した。収量:15.914gESI質量スペクトル:m/z=446MH272.24-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸15.914gの4-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルから、58.2と同じように調製した。収量:14.54gESI質量スペクトル:m/z=432MH272.3メチル2S-2-{[4-{4-フルオロ-2-[4-メトキシシクロヘキシルオキシ]フェニル}アミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]ホルムアミド}-3-ヒドロキシプロパノエート1.50gの4-[4-フルオロ-2-trans-4-メトキシ-シクロヘキシルオキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および0.541gのL--セリンメチルエステル塩酸塩から、1.4と同じように調製した。収量:1.648gESI質量スペクトル:m/z=533MHRtHPLC:2.87min方法A以下の化合物を1.4と同じように調製した:以下の化合物をHATUの代わりにTBTUを使用して、1.4と同じように調製した:例2814-[2-4-アミノ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.5gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3d]_ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、0.636gの中間体XXXXXXIIIおよび0.04gのp-トルエンスルホン酸の10mlのイソプロパノール中反応混合物を、マイクロ波内で、140°Cで14minの間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量:0.36gESI質量スペクトル:m/z=414MHRtHPLC:1.22min方法K例2824-[2-4-アミノ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸0.05gの4-[2-4-アミノ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび1M水酸化ナトリウム溶液の5mlのMeOH中混合物を、70°Cで1時間撹拌した。この反応混合物を1M塩酸で中和し、濃縮した。残渣をDCMおよびMeOH中に溶解し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。収量:0.048gESI質量スペクトル:m/z=400MH例2834-[2-4-アミノ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド283.14-[2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.2gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3d]_ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、0.506gの中間体XXXXXXIIIおよび0.4mlのDIPEAの6mlのイソプロパノール中反応混合物を、マイクロ波内で、140°Cで7時間加熱した。この反応混合物を一晩冷却し、濾過した。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、残渣をDCMMeOH中に溶解し、濾過し、濃縮した。収量:0.140gESI質量スペクトル:m/z=514MHRtHPLC:2.19min方法K283.24-[2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸7gの4-[2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび4M水酸化ナトリウム溶液60mlおよび500mgの水酸化リチウムの60mlのMeOH中混合物を、80°Cで5時間撹拌した。この反応混合物に、65.2mlの4M塩酸を添加し、この混合物を後で濃縮した。残渣を水で粉砕した。この固体を濾過で単離し、水で洗浄し、デシケーター内で乾燥させた。収量:6.8gESI質量スペクトル:m/z=500MH283.34-[2-4-アミノ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.025gの4-[2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸、0.016gのTBTU、17μlのDIPEAおよび3mlのDMF/THF1:1の混合物を、rtで30分間撹拌した。20μlのアンモニアを添加し、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をDCM中に溶解した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を5mlのDCM中に溶解し、1mlのトリフルオロ酢酸を添加し、この混合物をrtで1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製した。収量:0.020gESI質量スペクトル:m/z=399MHRtHPLC:1.75min方法K以下の化合物は、283.3と同じように調製した:以下の化合物は、DMF/THFの代わりに、DMFを使用して、283.3と同じように調製した:例2894-[2-4-アミノ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸プロピルアミド0.1gの4-[2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸、39.689μlのクロル-トリメチル-プロピレンアミン、24μlのプロピルアミン、30.664μlのTEAおよび5mlのDCMの混合物を、rtで一晩撹拌した。この反応混合物を、0.1M塩酸および0.1M水酸化ナトリウム溶液で続いて洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。収量:0.050gESI質量スペクトル:m/z=441MHRtHPLC:1.10min方法M例2904-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシフェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸相対立体配置290.14-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシフェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル相対立体配置1.79gの4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3d]_ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル、1.77gの中間体XXXXVIおよび0.422gのp-トルエンスルホン酸の50mlのイソプロパノール中反応混合物を、90°Cで2時間加熱した。この反応混合物を水の中に注ぎ、濾過した。固体を水で洗浄し、ACNで粉砕させ、真空中で、60°Cで乾燥させた。収量:72.2gESI質量スペクトル:m/z=446MHRtHPLC:3.30min方法A290.24-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシフェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸相対立体配置2.1gの4-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシフェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび0.56gの水酸化リチウムの150mlのTHF中反応混合物を、rtで一晩撹拌した。次いで10クエン酸の添加により、この混合物を酸性化し、濃縮し、濾過した。固体を、真空中で、60°Cで乾燥させた。収量:1.79gESI質量スペクトル:m/z=432MHRtHPLC:3.02min方法A例2914-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシフェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ピロリジン1-イル-プロピル-アミド相対立体配置0.15gの4-[4-フルオロ-2-テトラヒドロ-シクロペンタ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシフェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸、0.045gの1-3-アミノプロピルaminopropyピロリジン、0.159gのHATUおよび0.097mlのTEAの15mlのDMF中混合物を、rtで1時間撹拌した。この反応混合物を水の中に注ぎ、DCMで抽出し、乾燥し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕した。収量:0.110gESI質量スペクトル:m/z=542MHRtHPLC:1.28min方法K以下の化合物は、291.3と同じように調製した:相対立体配置例2931S,2S4-{2-[2-シクロプロパンカルボニル-アミノ-シクロペンチルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.15gの1S,2S4-[2-2-アミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドおよび0.45mlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンをDCMと混合した。0.047gのシクロプロパンカルボニルクロリドをこの混合物に添加し、rtで1時間撹拌した。次いでこの反応混合物を水で希釈し、濾過した。残渣を3mlのジオキサンおよびナトリウム-カーボネート溶液中に溶解し、rtで一晩撹拌した。この混合物に、DCMおよび水を添加した。この混合物を濾過し、固体を空気乾燥した。収量:0.093gESI質量スペクトル:m/z=470MHRtHPLC:1.66min方法L以下の化合物を293と同じように調製した:例2951S,2S4-{2-[2-アセチル-アミノ-シクロペンチルオキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド0.15gの1S,2S4-[2-2-アミノ-シクロペンチルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドおよび0.32mlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンをDCMと混合した。0.027gの塩化アセチルをこの混合物に添加し、rtで1時間撹拌した。次いでこの反応混合物を水で希釈し、濾過した。固体を空気乾燥した。収量:0.14gESI質量スペクトル:m/z=444MHRtHPLC:1.53min方法L"