"i医薬として許容される担体;ii下記の表から選択される化合物:表1または該化合物の医薬として許容される塩;およびiii化合物F1からF28から選択される第1の別の治療剤または該化合物の医薬として許容される塩を含む医薬組成物であって、表1の化合物および前記第1の別の治療剤の量が相まって、患者におけるHCV感染を治療する上で有効である医薬組成物。前記第1の別の治療剤が下記のものから選択される請求項1の医薬組成物。前記第1の別の治療剤が下記のものである請求項2に記載の医薬組成物。請求項1の表1の化合物以外である第2の別の治療剤または該治療剤の医薬として許容される塩をさらに含み、前記第2の別の治療剤がHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染剤から選択される請求項1または2に記載の医薬組成物。前記第2の別の治療剤がHCVプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびHCVポリメラーゼ阻害薬から選択される請求項4に記載の医薬組成物。前記第2の別の治療剤がペグ化インターフェロンαである請求項5に記載の医薬組成物。リバビリンをさらに含む請求項6に記載の医薬組成物。i請求項1の表1から選択される化合物または該化合物の医薬として許容される塩およびii化合物F1からF28から選択される第1の別の治療剤または該化合物の医薬として許容される塩を患者に投与することを含むHCV感染患者の治療方法であって、前記請求項1の表1の化合物および前記第1の別の治療剤の投与される量が相まって、前記HCV感染を治療する上で有効である治療方法。前記第1の別の治療剤が下記のものから選択される請求項8に記載の方法。前記患者に対して第2の別の治療剤または該治療剤の医薬として許容される塩を投与することをさらに含み、前記第2の別の治療剤がHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染剤から選択される請求項8または9に記載の方法。前記第2の別の治療剤がHCVプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびHCVポリメラーゼ阻害薬から選択される請求項10に記載の方法。前記第2の別の治療剤がペグ化インターフェロンαである請求項11に記載の方法。前記患者に対してリバビリンを投与することをさらに含む請求項12に記載の方法。前記患者に対して請求項1から7のうちのいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む、HCV感染患者の治療方法。HCV複製を阻害するための、または処置を必要とする患者でのHCVによる感染の予防および/または治療のための、請求項1から7のうちのいずれか1項に記載の組成物の使用。このような治療のハードルを考慮すると、特定のウィルス標的に対する小分子阻害薬の開発が、抗HCV研究の主な焦点になっている。NS3プロテアーゼ、NS3RNAヘリカーゼ、NS5AおよびNS5Bポリメラーゼのリガンドに結合している場合および結合していない場合の結晶構造の測定により、特異的阻害薬の理論的設計に有用な重要な構造的洞察がもたらされた。最近、HCVNS5Aの阻害薬の確認に注目が集まっている。HCVNS5Aは、447個のアミノ酸のリンタンパク質であり、規定された酵素機能はない。これは、リン酸化状態に応じて、ゲル上で56kdおよび58kdのバンドとして動くTanji,etal.,J.Virol.69:3980-39861995。HCVNS5Aは複製複合体内に存在し、RNAの複製から感染性ウィルスの生成へのスイッチを担っている可能性があるHuang,Y,etal.,Virology364:1-92007。多環式のHCVNS5A阻害薬が報告されている。米国特許出願公開第20080311075号、同第20080044379号、同第20080050336号、同第20080044380号、同第20090202483号および同第2009020478号、国際特許公開番号WO10/065681、WO10/065668およびWO10/065674を参照する。他のHCVNS5A阻害薬、およびHCV感染ヒトにおけるウィルス量の低減のためのその使用は、米国特許出願公開第20060276511号に記載されている。本発明は、表1の化合物1から14多環式複素環誘導体を含む組成物および処置を必要とする患者においてHCVNS5A活性を阻害し、またはHCVによる感染を予防および/または治療するための多環式複素環誘導体の使用方法を提供する。表1および上記化合物の医薬として許容される塩。表1の化合物およびそれの医薬として許容される塩は、例えば、HCVウィルスの複製またはレプリコン活性を阻害するため、および患者のHCV感染を治療または予防するために有用であり得る。いずれか具体的な理論に限定されるものではないが、表1の化合物はHCVNS5Aを阻害することでHCVウィルス複製を阻害すると考えられる。従って本発明は、i医薬として許容される担体、ii表1から選択される化合物またはそれの医薬として許容される塩およびiii下記の化合物F1からF28から選択される第1の別の治療剤:またはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物を提供するものであり、その場合に、表1の化合物および第1の別の治療剤の量が相まって、患者におけるHCV感染の治療に有効である。本発明は、HCVの治療または予防のための方法であって、患者に対して、i表1から選択される化合物またはそれの医薬として許容される塩、およびii化合物F1からF28から選択される第1の追加の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含み、表1の化合物および前記第1の追加の治療剤の投与される量が相まって、HCV感染を治療する上で有効である方法も提供する。本発明の詳細を、下記の添付の詳細説明に示す。本明細書に記載のものと類似した任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料を以下に記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載しているか、またはこれらから自明であるかのいずれかである。図1は、実施例2のRHEPLUCアッセイプロトコールによる384ウェル低デッドボリュームプレートにおける第1の試験化合物の添加を示す図である。プレートの列PにおけるMという名称は、これらのウェルが培地のみを含み、細胞を全く含まないものであることを示す。矢印は、第1の試験化合物の希釈方向を示し、高は調べた最高濃度であり、低は調べた最低濃度を示す。図2は、実施例2のRHEPLUCアッセイプロトコールによる384ウェル低デッドボリュームプレートにおける第2の試験化合物の添加を示す図である。Mという名称は、完全成長培地のみを含み、細胞を含まないウェルを表す。矢印は、第2の試験化合物の希釈方向を示し、高は調べた最高濃度であり、低は調べた最低濃度を示す。図3は、実施例2の組み合わせ試験プロトコールによる384ウェル200倍試験化合物混合プレートにおける第1および第2の試験化合物の添加を示す。12という名称は第1および第2の試験化合物の混合物を含むウェルを表し;1は第1の試験化合物のみを含むウェルを表し;2は第2の試験化合物のみを含むウェルを表し;Cは化合物Aのみ100阻害対照を含むウェルを表し;DはDMSOのみ0阻害対照を含むウェルを表し;Mは完全成長培地のみを含み、細胞を含まないウェルを表す。図4は、実施例Xのプロトコールによる遺伝子型1aレプリコンに対する化合物2および化合物F5の組み合わせ効果を示す図である。X軸は化合物2lognMの濃度を表し、Y軸は閾値のサイクルを表す。グラフでは、は0nMでの化合物F5を表し;Δは0.019nMでの化合物F5を表し;oは0.156nMでの化合物F5を表し;▼は0.625nMでの化合物F5を表し;▲は1.25nMでの化合物F5を表し;●は5nMでの化合物F5を表す。図5は、遺伝子型1aレプリコン細胞に対する化合物2および化合物F5の単独および組み合わせでの長期併用効果を示す図である。x軸は週単位の時間を表し、y軸はHCVRNAにおけるlog減少を表す。グラフでは、▼yはDMSOを表し、■は化合物2を表し1×EC90、▲は化合物F5を表し3×EC90、●は化合物21×EC90および化合物F53×EC90の組み合わせを表す。灰色の影を付けた領域は、使用した方法についての検出レベルを表し約-3.5log。図6は、遺伝子型1aレプリコン細胞における耐性発現に対する化合物2および化合物F5の単独および組み合わせでの効果を示す図である。x軸は、化合物2のEC90実施例5に記載の方法を用いて測定の0、1、10、100および1000倍のこの化合物の濃度を表す。y軸は、化合物F5のEC90実施例5に記載の方法を用いて測定の0、1、10および100倍のこの化合物の濃度を表す。データは、化合物2および/または化合物F5による処理後の生存細胞コロニーの大体の数を表す。本発明は、新規な多環式複素環誘導体、少なくとも一つの多環式複素環誘導体を含む組成物、および患者におけるHCV感染の治療または予防のための多環式複素環誘導体の使用方法に関する。定義および略称本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義が本明細書全体および特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。化学物質が化学構造と化学名との両方を用いて表現されており、構造と名称間に曖昧さが存在する場合、構造が優先される。このような定義は、別段の断りがない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、別段の断りがない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。患者はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。1実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。本明細書で用いる場合に有効量という用語は、ウィルス感染またはウィルス関連の障害に罹患した患者に投与したとき、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果がもたらされるのに有効な、多環式複素環誘導体および1以上の別の治療用薬剤あるいはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤において、有効量は、個々の各薬剤を示している場合、または併用薬全体を示している場合があることができ、この場合、投与されるすべての薬剤の量が相まって有効であり、併用薬の個々の成分薬剤が有効量で存在していなくてもよい。予防するという用語は、HCVウィルス感染またはHCVウィルス関連障害に関して本明細書で用いる場合、HCV感染の可能性の低減をいう。本明細書で用いる場合に実質的に精製された形態のという用語は、化合物が合成プロセス例えば、反応混合物、天然供給源またはその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。また、実質的に精製された形態のという用語は、化合物が、本明細書に記載の、または当業者によく知られた精製プロセス1回もしくは複数回例えば、クロマトグラフィー、再結晶などから得られた後の、本明細書に記載の、または当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能であるだけの純度を有する当該化合物の物理的状態も指す。留意すべき点として、本明細書の本文、図式、実施例および表中において、原子価が満たされていない炭素ならびにヘテロ原子はいずれも、原子価を満たす上で十分な数の水素原子を有すると仮定される。本明細書で用いる場合に組成物という用語は、指定の成分を指定の量で含む製造品、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから直接または間接に得られる製造品を包含するものである。本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において想定される。プロドラッグについての説明は、T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems198714oftheA.C.S.SymposiumSeries、ならびにBioreversibleCarriersinDrugDesign,1987EdwardB.Rocheed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPressにある。プロドラッグという用語は、インビボで変換され、多環式複素環誘導体またはその化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を生成させる化合物例えば、薬物前駆体を意味する。この変換は、種々の機構によって例えば、代謝的または化学的プロセスによって、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。多環式複素環誘導体にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、例えば、R-カルボニル-、RO-カルボニル-、NRR′-カルボニル-、式中、RおよびR′は各々、独立に、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、ベンジル、天然□-アミノアシル、-COHCOOY1式中、Y1は、H、C1-C6アルキルまたはベンジル、-COY2Y3式中、Y2はC1-C4アルキルであり、Y3はC1-C6アルキルである;カルボキシC1-C6アルキル;アミノC1-C4アルキルまたはモノ-N-もしくはジ-N,N-C1-C6アルキルアミノアルキル;-CY4Y5式中、Y4はHまたはメチルでありY5はモノ-N-またはジ-N,N-C1-C6アルキルアミノモルホリノである;ピペリジン-1-イルまたはピロリジン-1-イルなどの基で置き換えられることによって形成され得る。本発明の化合物の医薬として許容されるエステルとしては、以下の群:1ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチル、sec-ブチルもしくはn-ブチル、アルコキシアルキル例えば、メトキシメチル、アラルキル例えば、ベンジル、アリールオキシアルキル例えば、フェノキシメチル、アリール例えば、ハロゲン、C1-4アルキルもしくは-O-C1-4アルキルもしくはアミノなどで置換されていてもよいフェニルから選択される;2スルホン酸エステル、例えば、アルキル-もしくはアラルキルスルホニル例えば、メタンスルホニル;3アミノ酸エステル例えば、L-バリルまたはL-イソロイシル;4リン酸エステルおよび5モノ-、ジ-またはトリリン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、C1-20アルコールもしくはその反応性誘導体または2,3-ジC6-24アシルグリセロールで、さらにエステル化されていてもよい。本発明の1種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに医薬として許容される溶媒例えば、水、エタノールなどと溶媒和された形態で存在し得、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含することを意図する。溶媒和物は、本発明の化合物と1以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合例えば、水素結合を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。溶媒和物は、液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。水和物は、溶媒分子が水である溶媒和物である。本発明の1種類以上の化合物は、溶媒和物に変換されても良い。溶媒和物の製造は一般に知られている。したがって、例えば、M.Cairaetal.,J.PharmaceuticalSci.,933,601-6112004には、酢酸エチル中ならびに水による抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造は、E.C.vanTonderetal.,AAPSPharmSciTechours.,51,article122004;およびA.L.Binghametal.,Chem.Commun.,603-6042001に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒有機または水またはその混合物に、室温より高い温度で溶解させること、およびこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によってによって単離することを伴う。例えば、IR分光法などの解析手法によって、溶媒和物または水和物としての結晶中の溶媒または水の存在が示される。多環式複素環誘導体は、塩を形成するものであることができ、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における多環式複素環誘導体に対する参照は、別段の断りがない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。本明細書で用いる場合に塩1種類または複数種という用語は、無機および/または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および/または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、多環式複素環誘導体が塩基性部分限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分限定されないが、カルボン酸などとの両方を含む場合、両性イオン分子内塩が形成され得て、本明細書で用いる塩1種類または複数種という用語に包含される。1実施形態において、塩は医薬として許容されるすなわち、無毒性の生理的に許容される塩である。別の実施形態では、塩は、医薬として許容される塩以外の塩である。表1の化合物の塩は、例えば、多環式複素環誘導体をある量例えば、同等量の酸または塩基と、媒体例えば、塩が沈殿するもの、または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩メシレート、ジメシレート、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩トシル酸塩としても知られているなどが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、P.Stahletal.,CamilleG.eds.HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.2002Zurich:Wiley-VCH;S.Bergeetal.,JournalofPharmaceuticalSciences19776611-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics198633201-217;Andersonetal.,ThePracticeofMedicinalChemistry1996,AcademicPress,NewYork;およびTheOrangeBookFoodDrugAdministration,Washington,D.C.ウェブサイト上に記載されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。1実施形態において、多環式複素環誘導体は二塩酸塩の形態のものである。別の実施形態において、多環式複素環誘導体はジメシレートの形態のものである。例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウム塩など、有機塩基例えば、有機アミンとの塩ジシクロヘキシルアミン、t-ブチルアミン、コリンなど、ならびにアミノ酸との塩アルギニン、リジンなどなどが挙げられる。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル、硫酸ジアルキル例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル、長鎖ハロゲン化物例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル、ハロゲン化アラルキル例えば、臭化ベンジルおよびフェネチルなどの薬剤で四級化してもよい。かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる医薬として許容される塩であることを意図し、酸および塩基塩はすべて、本発明に関しては対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換例えば、加水分解することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること、または塩分割手法を用いることにより製造され得る。また、一部の多環式複素環誘導体は、アトロプ異性体例えば、置換ビアリールであることができ、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離され得る。また、多環式複素環誘導体が異なる互変異性形態で存在可能である場合があり、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト-エノールおよびイミン-エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。本発明の化合物化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルなどのあらゆる立体異性体例えば、幾何異性体、光学異性体など、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが本発明の範囲内で想定される。多環式複素環誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス型とトランス型との両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC1974Recommendationsによって定義されるS配置またはR配置を有するものであり得る。塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグなどの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。表1の化合物において、原子は、その自然な同位体存在度を示すものであってもよく、1種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数が、自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい。本発明は、表1の化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素1Hの異なる同位体形態としては、プロチウム1Hと重水素2Hが挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素の富化により、特定の治療上の利点インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減などがもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された表1の化合物は、必要以上に実験を行なうことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および/または中間体を用いて調製され得る。1実施形態において、表1の化合物は、1個以上の水素原子が重水素に置き換えられたものである。多環式複素環誘導体ならびに多環式複素環誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれるものとする。次の略称を以下で用いているが、これらは次の意味を有する。ダルベッコPBSはダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水であり;DMEMはダルベッコ改変イーグル培地であり;DMSOはジメチルスルホキシドであり;G418は2R,3S,4R;5R,6S-5-アミノ-6-[1R,2S,3S,4R,6S-4,6-ジアミノ-3-[2R,3R,4R,5R-3,5-ジヒドロキシ-5-メチル-4-メチルアミノオキサン-2-イル]オキシ-2-ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ-2-1-ヒドロキシエチルオキサン-3,4-ジオールであり;PBSはリン酸緩衝生理食塩水である。表Iの化合物本発明は、表1の多環式複素環誘導体を提供する。表1およびこれらの医薬として許容される塩。1実施形態において、前記多環式複素環誘導体は実質的に純粋な形態のものである。別の実施形態において、本発明には、iHCV複製の阻害またはiiHCV感染の治療および/またはHCV感染症状の可能性もしくは重度の低減で使用される本発明の医薬組成物も含まれる。これらの使用において、本発明の化合物は、HCV抗ウィルス剤、抗感染剤および免疫調節剤から選択される1以上の追加の治療剤と組み合わせて用いても良い。別の実施形態において、本発明は、ia医薬、bHCV複製の阻害またはcHCV感染の治療および/またはHCV感染の症状の可能性もしくは重度の低減において、iiそれらのための医薬品として、またはiiiそれらのための医薬品の製造において使用される本発明の医薬組成物も包含する。これらの使用において、本発明の化合物は、HCV抗ウィルス剤、抗感染剤および免疫調節剤から選択される1以上の追加の治療剤と組み合わせて用いても良い。多環式複素環誘導体の使用多環式複素環誘導体は、患者のウィルス感染を治療または予防するためのヒト用および獣医学用の医療において有用である。1実施形態において、多環式複素環誘導体はウィルスの複製の阻害薬であり得る。別の実施形態では、多環式複素環誘導体はHCV複製の阻害薬であり得る。従って、多環式複素環誘導体は、HCVなどのウィルス感染の治療に有用である。本発明によれば、多環式複素環誘導体は、ウィルス感染の治療または予防を必要とする患者に投与され得る。従って、1実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも1種類の多環式複素環誘導体またはその医薬として許容される塩ならびに表1の化合物ではない1以上の別の治療剤を投与することを含む、患者のウィルス感染を治療するための方法を提供する。フラビウィルス科ウィルスの治療または予防多環式複素環誘導体は、1以上の別の治療剤と組み合わせて、フラビウィルス科のウィルスによって引き起こされるウィルス感染の治療または予防に有用であり得る。本発明の方法を用いて治療または予防され得るフラビウィルス科による感染の例としては、限定されないが、デング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、ウエストナイル脳炎、黄熱病およびC型肝炎ウィルスHCV感染が挙げられる。1実施形態において、治療対象のフラビウィルス科による感染はC型肝炎ウィルス感染である。HCV感染の治療または予防当該多環式複素環誘導体は、1以上の別の治療剤と組み合わせて、HCV例えば、HCVNS5Aの阻害、HCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重度の軽減、ならびに細胞に基づいた系におけるHCVウィルスの複製および/またはHCVウィルス産生の阻害に有用である。例えば、多環式複素環誘導体は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針による刺傷、または手術もしくは他の医療処置中での患者の血液への曝露などによって過去にHCVに曝露されたことが疑われた後での、HCVによる感染の治療に有用である。1実施形態において、C型肝炎感染は急性C型肝炎である。別の実施形態では、C型肝炎感染は慢性C型肝炎である。従って、1実施形態において、本発明は、患者に、有効量のi多環式複素環誘導体またはそれの医薬として許容される塩およびii下記で定義の第1の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、患者でのHCV感染の治療方法を提供する。ある具体的な実施形態において、多環式複素環誘導体および第1の別の治療剤の投与される量は、相まって、患者におけるHCVによる感染を治療または予防するのに有効である。別の具体的な実施形態では、多環式複素環誘導体および第1の別の治療剤の投与される量は、相まって、患者におけるHCVウィルス複製および/またはウィルス産生を阻害する上で有効である。別の実施形態において、多環式複素環誘導体および第1の別の治療剤の投与される量は、多環式複素環誘導体および第1の別の治療剤のそれぞれを単独で有効とさせる量である。別の実施形態において、本発明は、有効量のi多環式複素環誘導体またはそれの医薬として許容される塩;ii下記で定義の第1の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩およびiii下記で定義の第2の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を患者に投与することを含む患者でのHCV感染の治療方法を提供する。ある具体的な実施形態において、多環式複素環誘導体、第1の別の治療剤および第2の別の治療剤の投与される量は、相まって、患者におけるHCVによる感染を治療または予防するのに有効である。別の具体的な実施形態において、多環式複素環誘導体、第1の別の治療剤および第2の別の治療剤の投与される量は、相まって、患者におけるHCVウィルス複製および/またはウィルス産生を阻害する上で有効である。本発明の組成物および組合せは、いずれかのHCV遺伝子型に関連する感染を患う患者の治療に有用であり得る。HCVの型および亜型は、Hollandetal.,Pathology,302:192-1951998に記載のように、その抗原性、ウィルス血症のレベル、生じる疾患の重度、およびインターフェロン療法に対する応答が異なり得る。Simmondsetal.,JGenVirol,74Pt11:2391-23991993に示された命名法は広く使用されており、単離ウィルスは6つの主な遺伝子型1から62つ以上の関連亜型例えば、1aおよび1bを有するに分類される。さらなる遺伝子型7から10および11も提案されているが、この分類の基準となる系統発生的根拠は疑問視されており、従って、7、8、9および11型の単離菌は6型に、10型単離菌は3型に割り当てし直されたLamballerieetal.,JGenVirol,78Pt1:45-511997を参照のこと。これらの主要遺伝子型は、NS-5領域において配列決定した場合、55から72平均64.5の配列類似性を有するものであると規定され、型内の亜型は、75から86平均80の類似性を有するものと規定されているSimmondsetal.,JGenVirol,75Pt5:1053-10611994を参照のこと。別の治療剤1実施形態において、本発明は、i少なくとも一つの多環式複素環誘導体またはそれの医薬として許容される塩およびii化合物F1からF28から選択される第1の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を患者に対して投与することを含み、投与される量が相まって、ウィルス感染を治療または予防する上で有効である、患者におけるウィルス感染の治療方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、i少なくとも一つの多環式複素環誘導体またはそれの医薬として許容される塩、ii化合物F1からF28から選択される第1の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩;およびiii下記で定義の第2の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を患者に投与することを含み、投与される量が相まって、ウィルス感染を治療または予防する上で有効である、患者におけるウィルス感染の治療方法を提供する。本発明の併用療法剤を患者に投与する場合、組合せ、または治療用薬剤を含む医薬組成物もしくは組成物中における治療用薬剤は、任意の順序で、例えば、逐次、並行して、一緒に、同時などで投与され得る。かかる併用療法剤における種々の活性剤の量は、異なる量異なる投薬量であっても同じ量同じ投薬量であってもよい。従って、非限定的な例示の目的で、多環式複素環誘導体と第1の別の治療用薬剤は、固定量投薬量で単一の投薬単位例えば、カプセル剤、錠剤などに存在させ得る。1実施形態において、多環式複素環誘導体は、さらなる治療用薬剤1種類もしくは複数種がその予防効果もしくは治療効果を発揮している期間に投与されるまたはその逆。別の実施形態では、多環式複素環誘導体とさらなる治療用薬剤1種類または複数種は、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。別の実施形態では、多環式複素環誘導体とさらなる治療用薬剤1種類または複数種は、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。さらに別の実施形態では、多環式複素環誘導体とさらなる治療用薬剤1種類または複数種は相乗的に作用し、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量より少ない用量で投与される。1実施形態では、多環式複素環誘導体とさらなる治療用薬剤1種類または複数種を同じ組成物中に存在させる。1実施形態において、この組成物は経口投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適したものである。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適したものである。本発明の併用療法による方法を用いて治療または予防され得るウィルス感染およびウィルス関連障害としては、限定されないが、上記に挙げたものが挙げられる。1実施形態において、ウィルス感染はHCV感染である。少なくとも1種類の多環式複素環誘導体とさらなる治療用薬剤1種類または複数種は、相加的または相乗的に作用するものであり得る。相乗併用により、併用療法において、より少ない投薬量での1以上の薬剤の使用および/またはより少ない投与頻度での1以上の薬剤の使用が可能となり得る。1以上の薬剤の投薬量がより少なくなること、または投与頻度がより少なくなることにより、治療有効性を低下させることなく治療毒性が低減され得る。1実施形態において、少なくとも1種類の多環式複素環誘導体とさらなる治療用薬剤1種類または複数種の投与により、このような薬剤に対するウィルス感染の耐性が抑止され得る。第1の別の治療剤本発明の組成物および方法で有用な第1の別の治療剤には、直下に描いた化合物F1からF28およびそれの医薬として許容される塩などがある。1実施形態において、本発明の方法および組成物に関して、第1の別の治療剤は化合物F5、F6、F7、F11、F13およびF26から選択される。別の実施形態において、本発明の方法および組成物に関して、第1の別の治療剤は化合物F5およびF7から選択される。第2の別の治療剤別の実施形態において、本発明のHCV感染の治療または予防方法は、i表1の多環式複素環誘導体;ii第1の別の治療剤;およびiii第2の別の治療剤の投与を含む。1実施形態において、本発明の組成物および方法における第2の別の治療薬として有用な薬剤はHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染剤から選択される。別の実施形態において、本発明の組成物および方法における第2の別の治療薬として有用な薬剤は、インターフェロン、免疫調節剤、ウィルス複製阻害薬、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウィルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、ウィルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン産生阻害薬、ウィルス侵入阻害薬、ウィルス集合阻害薬および抗体療法モノクローナルまたはポリクローナルから選択される。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用なHCVポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、BMS-791325Bristol-MyersSquibb、VP-19744Wyeth/ViroPharma、PSI-7851Pharmasset、RG-7128Roche/Pharmasset、PSI-7977Pharmasset、PSI-938Pharmasset、PSI-879Pharmasset、PSI-661Pharmasset、PF-868554/フィリブビルfilibuvirPfizer、VCH-759/VX-759ViroChemPharma/Vertex、HCV-371Wyeth/ViroPharma、HCV-796Wyeth/ViroPharma、IDX-184Idenix、IDX-375Idenix、NM-283Idenix/Novartis、GL-60667Genelabs、JTK-109JapanTabacco、PSI-6130Pharmasset、R1479Roche、R-1626Roche、R-7128Roche、INX-8014Inhibitex、INX-8018Inhibitex、INX-189Inhibitex、GS9190Gilead、A-848837Abbott、ABT-333Abbott、ABT-072Abbott、A-837093Abbott、BI-207127Boehringer-Ingelheim、BILB-1941Boehringer-Ingelheim、VCH222/VX-222ViroChem/Vertex、VCH916ViroChem、VCH716ViroChem、GSK-71185GlaxoSmithKline、ANA598Anadys、GSK-625433GlaxoSmithKline、XTL-2125XTLBiopharmaceuticals、ならびにNietal.,CurrentOpinioninDrugDiscoveryandDevelopment,74:4462004;Tanetal.,NatureReviews,1:8672002;およびBeaulieuetal.,CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,5:8382004に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用な他のHCVポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、国際公開第08/082484号、同第08/082488号、同第08/083351号、同第08/136815号、同第09/032116号、同第09/032123号、同第09/032124号および同第09/032125号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用なインターフェロンとしては、限定されないが、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンαcon-1およびPEG-インターフェロンαコンジュゲートが挙げられる。PEG-インターフェロンαコンジュゲートは、PEG分子に共有結合されたインターフェロンα分子である。例示的なPEG-インターフェロンαコンジュゲートとしては、ペグ化インターフェロンα-2a例えば、商標名Pegasys商標として販売の形態のインターフェロンα-2aRoferon商標、HoffmanLa-Roche,Nutley,NewJersey、ペグ化インターフェロンα-2b例えば、Schering-PloughCorporationの商標名PEG-Intron商標として販売の形態のインターフェロンα-2bIntron商標、Schering-PloughCorporation製、インターフェロンα-2b-XL例えば、商標名PEG-Intron商標として販売、インターフェロンα-2cBeroforAlpha商標,BoehringerIngelheim,Ingelheim,Germany、PEG-インターフェロンλBristol-MyersSquibbおよびZymoGenetics、インターフェロンα-2bα融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合されたインターフェロンAlbuferon商標,HumanGenomeSciences、OmegaインターフェロンIntarcia、Locteron制御放出インターフェロンBiolex/OctoPlus、Biomed-510オメガインターフェロン、Peg-IL-29ZymoGenetics、LocteronCROctoplus、R-7025Roche、IFN-α-2b-XLFlamelTechnologies、ベレロフォンbelerofonNautilusならびに天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列を調べることによって定義されるコンセンサスインターフェロンInfergen商標,Amgen,ThousandOaks,Californiaが挙げられる。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用な抗体療法剤としては、限定されないが、IL-10に特異的な抗体例えば、米国特許出願公開第2005/0101770号に開示されたもの、ヒトIL-10に対するヒト化モノクローナル抗体であるヒト化12G8、ヒト化12G8の軽鎖および重鎖をコードする核酸を含むプラスミドを、AmericanTypeCultureCollectionATCCに、それぞれ、寄託番号PTA-5923およびPTA-5922として寄託したなどが挙げられる。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用なウィルスプロテアーゼ阻害薬の例としては、限定されないが、HCVプロテアーゼ阻害薬が挙げられる。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用なHCVプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第7,494,988号、同第7,485,625号、同第7,449,447号、同第7,442,695号、同第7,425,576号、同第7,342,041号、同第7,253,160号、同第7,244,721号、同第7,205,330号、同第7,192,957号、同第7,186,747号、同第7,173,057号、同第7,169,760号、同第7,012,066号、同第6,914,122号、同第6,911,428号、同第6,894,072号、同第6,846,802号、同第6,838,475号、同第6,800,434号、同第6,767,991号、同第5,017,380号、同第4,933,443号、同第4,812,561および4,634,697号;米国特許出願公開第20020068702号、同第20020160962号、同第20050119168号、同第20050176648号、同第20050209164号、同第20050249702号および同第20070042968号;ならびに国際公開第03/006490号、同第03/087092号、同第04/092161号および同第08/124148号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用なさらなるHCVプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、VX-950Telaprevir、Vertex、VX-500Vertex、VX-813Vertex、VBY-376Virobay、BI-201335BoehringerIngelheim、TMC-435Medivir/Tibotec、ABT-450Abbott/Enanta、TMC-435350Medivir、RG7227ダノプレビルDanoprevir、InterMune/Roche、EA-058Abbott/Enanta、EA-063Abbott/Enanta、GS-9256Gilead、IDX-320Idenix、ACH-1625Achillion、ACH-2684Achillion、GS-9132Gilead/Achillion、ACH-1095Gilead/Achillon、IDX-136Idenix、IDX-316Idenix、ITMN--8347InterMune、ITMN-8347InterMune、ITMN-8096InterMune、ITMN-7587InterMune、BMS-650032Bristol-MyersSquibb、VX-985VertexおよびPHX1766Phenomixが挙げられる。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用なHCVプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、Landroetal.,Biochemistry,3631:9340-93481997;Ingallinellaetal.,Biochemistry,3725:8906-89141998;Llinas-Brunetetal.,BioorgMedChemLett,813:1713-17181998;Martinetal.,Biochemistry,3733:11459-114681998;Dimasietal.,JVirol,7110:7461-74691997;Martinetal.,ProteinEng,105:607-6141997;Elzoukietal.,JHepat,271:42-481997;BioWorldToday,9217:41998年11月10日号;米国特許出願公開第2005/0249702号および同第2007/0274951号;ならびに国際公開第98/14181号、同第98/17679号、同第98/17679号、同第98/22496号および同第99/07734号および同第05/087731号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用なウィルス複製阻害薬としては、限定されないが、HCVレプリカーゼ阻害薬、IRES阻害薬、NS4A阻害薬、NS3ヘリカーゼ阻害薬、NS5A阻害薬、NS5B阻害薬、リバビリン、AZD-2836AstraZeneca、ビラミジン、A-831ArrowTherapeutics、EDP-239Enanta、ACH-2928Achillion、GS-5885Gilead;アンチセンス薬剤または治療用ワクチンが挙げられる。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用なウィルス侵入阻害薬には、PRO-206Progenics、REP-9CREPICor、SP-30SamaritanPharmaceuticalsおよびITX-5061iTherxなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用なHCVNS4A阻害薬としては、限定されないが、米国特許第7,476,686号および同第7,273,885号、米国特許出願公開第20090022688号、ならびに国際公開第2006/019831号および第2006/019832号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用なさらなるHCVNS4A阻害薬としては、限定されないが、AZD2836AstraZeneca、ACH-1095AchillionおよびACH-806Achillonが挙げられる。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用なHCVNS5A阻害薬には、A-832ArrowTherpeutics、PPI-461Presidio、PPI-1301PresidioおよびBMS-790052Bristol-MyersSquibbなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用なHCVレプリカーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許出願公開第20090081636号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用な治療用ワクチンとしては、限定されないが、IC41IntercellNovartis、CSL123Chiron/CSL、GI5005Globeimmune、TG-4040Transgene、GNI-103GENimmune、HepavaxxCViRexMedical、ChronVac-CInovio/Tripep、PeviPROTMPevionBiotect、HCV/MF59Chiron/Novartis、MBL-HCV1MassBiologics、GI-5005Globelmmune、CT-011CureTech/TevaおよびCivacirNABIが挙げられる。本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用なさらなる治療用薬剤の例としては、限定されないが、リトナビルAbbott、TT033Benitec/TacereBio/Pfizer、Sirna-034SirnaTherapeutics、GNI-104GENimmune、GI-5005Globelmmune、IDX-102Idenix、Levovirin商標ICNPharmaceuticals,CostaMesa,California;HumaxGenmab、ITX-2155Ithrex/Novartis、PRO206Progenies、HepaCide-INanoVirocides、MX3235Migenix、SCY-635Scynexis;KPE02003002KeminPharma、LenoctaVioQuestPharmaceuticals、IET-インターフェロンEnhancingTherapyTransitionTherapeutics、ZadaxinSciClonePharma、VP50406商標Viropharma,Incorporated,Exton,Pennsylvania;タリバビリンValeantPharmaceuticals;NitazoxanideRomark;Debio025Debiopharm;GS-9450Gilead;PF-4878691Pfizer;ANA773Anadys;SCV-07SciClonePharmaceuticals;NIM-881Novartis;ISIS14803商標ISISPharmaceuticals,Carlsbad,California;Heptazyme商標RibozymePharmaceuticals,Boulder,Colorado;Thymosin商標SciClonePharmaceuticals,SanMateo,California;Maxamine商標MaximPharmaceuticals,SanDiego,California;NKB-122JenKenBioscienceInc.,NorthCarolina;AliniaRomarkLaboratories、INFORM-IR7128とITMN-191の組合せ;およびミコフェノール酸モフェチルHoffman-LaRoche,Nutley,NewJerseyが挙げられる。1実施形態において、第2の別の治療剤はPSI-7977、RG-7128またはPSI-938である。別の実施形態において、第2の別の治療剤はPSI-7977である。HCV感染の治療または予防のための本発明の併用療法剤に使用される他の薬剤の用量および投与法は、担当医師によって、添付文書において承認された用量および投与法;患者の年齢、性別および全身健康状態;ならびにウィルス感染または関連疾患もしくは障害の型および重症度を考慮して決定され得る。併用して投与される場合、多環式複素環誘導体1種類または複数種と別の治療剤1種類または複数種は、同時に投与してもよくすなわち、同じ組成物で、または別々の組成物で一方の直後に他方、逐次投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合例えば、ある成分は1日1回投与され、別の成分は6時間毎に投与される、または好ましい医薬組成物が異なる場合例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である、特に有用である。従って、別々の製剤を含むキットが好都合である。一般的に、単独または併用療法剤として投与される場合の多環式複素環誘導体1種類または複数種の1日用量の総量は1日あたり約1から約2500mgの範囲であり得るが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。1実施形態において、用量は約10から約1000mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約1から約500mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約1から約100mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、用量は約1から約50mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約500から約1500mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約500から約1000mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、用量は約100から約500mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。1実施形態において、さらなる治療用薬剤がINTRON-Aインターフェロンα2bSchering-PloughCorp.から市販である場合、この薬剤は、最初の治療のために、3MIU12mcg/0.5mL/TIWで24週間または48週間、皮下注射によって投与される。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がPEG-INTRONインターフェロンα2bペグ化型Schering-PloughCorp.から市販である場合、この薬剤は、1.5mcg/kg/週で、40から150mcg/週の範囲内で少なくとも24週間、皮下注射によって投与される。別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がROFERONAインターフェロンα2aHoffmann-LaRocheから市販である場合、この薬剤は、3MIU11.1mcg/mL/TIWで少なくとも48から52週間、あるいはまた、6MIU/TIWで12週間、続いて3MIU/TIWで36週間、皮下または筋肉内注射によって投与される。さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がPEGASUSインターフェロンα2aペグ化型Hoffmann-LaRocheから市販である場合、この薬剤は、180mcg/lmLまたは180mcg/0.5mLで、週1回、少なくとも24週間、皮下注射によって投与される。また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がINFERGENインターフェロンαcon-1Amgenから市販である場合、この薬剤は、最初の治療では9mcg/TIWで24週間、非応答または再発の治療では15mcgまで/TIWで24週間、皮下注射によって投与される。さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤がリバビリンSchering-PloughからREBETOLリバビリンとして、またはHoffmann-LaRocheからCOPEGUSリバビリンとして市販である場合、この薬剤は、約600から約1400mg/日の日投薬量で少なくとも24週間投与される。別の実施形態において、本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用な薬剤はHCVプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびHCVポリメラーゼ阻害薬から選択される。さらに別の実施形態において、本発明の組成物および方法において第2の別の治療剤として有用な薬剤はインターフェロンおよびHCVポリメラーゼ阻害薬から選択される。1実施形態において、第2の別の治療剤はウィルスプロテアーゼ阻害薬である。別の実施形態において、第2の別の治療剤はウィルス複製阻害薬である。別の実施形態において、第2の別の治療剤はHCVNS3プロテアーゼ阻害薬である。さらに別の実施形態において、第2の別の治療剤はHCVNS5Bポリメラーゼ阻害薬である。別の実施形態において、第2の別の治療剤はヌクレオシド阻害薬である。別の実施形態において、第2の別の治療剤はインターフェロンである。さらに別の実施形態において、第2の別の治療剤はHCVレプリカーゼ阻害薬である。別の実施形態において、第2の別の治療剤はアンチセンス剤である。別の実施形態において、第2の別の治療剤は治療ワクチンである。さらに別の実施形態において、第2の別の治療剤はビリオン産生阻害薬である。別の実施形態において、第2の別の治療剤は抗体療法である。別の実施形態において、第2の別の治療剤はHCVNS2阻害薬である。さらに別の実施形態において、第2の別の治療剤はHCVNS4A阻害薬である。別の実施形態において、第2の別の治療剤はHCVNS4B阻害薬である。別の実施形態において、第2の別の治療剤はHCVNS5A阻害薬である。さらに別の実施形態において、第2の別の治療剤はHCVNS3ヘリカーゼ阻害薬である。別の実施形態において、第2の別の治療剤はHCVIRES阻害薬である。別の実施形態において、第2の別の治療剤はHCVp7阻害薬である。さらに別の実施形態において、第2の別の治療剤はHCV侵入阻害薬である。別の実施形態において、第2の別の治療剤はHCV集合阻害薬である。1実施形態において、第2の別の治療剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬およびウィルスポリメラーゼ阻害薬を含む。さらに別の実施形態において、第2の別の治療剤はウィルスプロテアーゼ阻害薬および免疫調節剤を含む。さらに別の実施形態において、第2の別の治療剤はポリメラーゼ阻害薬および免疫調節剤を含む。別の実施形態において、第2の別の治療剤はウィルスプロテアーゼ阻害薬およびヌクレオシドを含む。別の実施形態において、第2の別の治療剤は免疫調節剤およびヌクレオシドを含む。1実施形態において、第2の別の治療剤はHCVプロテアーゼ阻害薬およびHCVポリメラーゼ阻害薬を含む。別の実施形態において、第2の別の治療剤はヌクレオシドおよびHCVNS5A阻害薬を含む。別の実施形態において、第2の別の治療剤はウィルスプロテアーゼ阻害薬、免疫調節剤およびヌクレオシドを含む。さらに別の実施形態において、第2の別の治療剤はウィルスプロテアーゼ阻害薬、ウィルスポリメラーゼ阻害薬および免疫調節剤を含む。別の実施形態において、第2の別の治療剤は、ペグ化インターフェロンαである。別の実施形態において、第2の別の治療剤はリバビリンである。さらに別の実施形態において、第2の別の治療剤はRG-7128、PSI-938またはPSI-7977である。別の実施形態において、第2の別の治療剤はPSI-7977である。1実施形態において、第2の別の治療剤はペグ化インターフェロンαであり、当該併用療法はさらに、患者に対してリバビリンを投与することを含む。1実施形態において、表1の化合物は、インターフェロン、免疫調節剤、ウィルス複製阻害薬、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウィルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、ウィルスヘリカーゼ阻害薬、ウィルスポリメラーゼ阻害薬、ビリオン産生阻害薬、ウィルス侵入阻害薬、ウィルス集合阻害薬、抗体療法モノクローナルまたはポリクローナル、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療する上で有用な薬剤から選択される1以上の別の治療剤とともに投与される。別の実施形態において、表1の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害薬、HCVポリメラーゼ阻害薬、HCV複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される1以上の別の治療剤とともに投与される。当該併用療法は、これら別の治療剤の組み合わせを含むことができる。別の実施形態において、表1の化合物は、第1の別の治療剤および第2の別の治療剤とともに投与され、第2の別の治療剤はHCVプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される。さらに別の実施形態において、表1の化合物は、第1の別の治療剤および第2の別の治療剤とともに投与され、第2の別の治療剤はHCVプロテアーゼ阻害薬、HCV複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される。別の実施形態において、表1の化合物は、第1の別の治療剤、第2の別の治療剤およびリバビリンである第3の別の治療剤とともに投与される。別の実施形態において、表1の化合物は、第1の別の治療剤、インターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。さらに別の実施形態において、表1の化合物は、第1の別の治療剤、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンとともに投与される。1実施形態において、表1の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される1以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、表1の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される1以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、表1の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、およびリバビリンから選択される1以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。1実施形態において、表1の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される1種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、表1の化合物は、リバビリンとともに投与される。1実施形態において、表1の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される2種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、表1の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、表1の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与され、当該別の治療用薬剤は、HCVポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬およびウィルス複製阻害薬から選択される。さらに別の実施形態では、表1の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウィルスプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。別の実施形態では、表1の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびHCVプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。別の実施形態では、表1の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルとともに投与される。さらなる実施形態では、表1の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびHCVポリメラーゼ阻害薬とともに投与される。別の実施形態では、表1の化合物は、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンとともに投与される。1実施形態において、表1の化合物は、i化合物F5またはF7およびiiRG-7128,PSI-938またはPSI-7977とともに投与される。別の実施形態において、表1の化合物は、化合物F5およびPSI-7977とともに投与される。組成物および投与その活性により、多環式複素環誘導体は、獣医学用およびヒト用の医療に有用である。上記のように、多環式複素環誘導体は、HCV感染の治療または予防を必要とする患者におけるその治療または予防に有用である。患者に投与する場合、多環式複素環誘導体は、医薬として許容される担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも1種類の多環式複素環誘導体と、医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、代表的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤固形物充填型、半固形物充填型または液状物充填型のいずれか、構築用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択され、かつ、慣用的な製薬実務に整合する担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の医薬として許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール液状形態などと合わされ得る。固体製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、本発明の組成物の約0.5から約95パーセントを構成し得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用され得る。さらに、所望される場合または必要な場合は、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。潤滑剤の中でも、このような製剤における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどが挙げられる。また、適切な場合は、甘味剤およびフレーバー剤ならびに保存料を含めてもよい。液体製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、非経口注射用のための水または水-プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。また、液体製剤としては、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。吸入に適したエアロゾル製剤は、液剤および粉末形態の固体を含むものであることができ、これらは、医薬として許容される担体不活性な圧縮ガスなどとの組合せであり得る。また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体製剤に変換されることが意図された固体製剤を含むものである。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。坐剤の調製のためには、まず、低融点ワックス脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなどを溶融させ、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させた均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。さらに、本発明の組成物は、治療効果すなわち、抗ウィルス活性などを最適化するために任意の1以上の成分または活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化し得る。徐放に好適な製剤としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸または封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセル剤に成形された積層錠剤が挙げられる。1実施形態において、多環式複素環誘導体は経口投与される。別の実施形態では、多環式複素環誘導体は静脈内投与される。別の実施形態では、多環式複素環誘導体は経表面投与される。さらに別の実施形態では、多環式複素環誘導体は舌下に投与される。1実施形態において、少なくとも1種類の多環式複素環誘導体を含む医薬製剤は単位製剤である。かかる形態において、製剤は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分される。組成物は、慣用的な混合、造粒またはコーティング方法のそれぞれに従って調製することができ、本発明の組成物は、1実施形態において、重量または容量基準で約0.1から約99の多環式複素環誘導体1種類または複数種を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、1実施形態において、重量または容量基準で約1から約70または約5から約60の多環式複素環誘導体1種類または複数種を含むものであり得る。製剤の単位用量における多環式複素環誘導体の量は、約1mgから約2500mgで異なり得るか、または調整され得る。種々の実施形態において、当該量は約10mgから約1000mg、1mgから約500mg、1mgから約100mg、および1mgから約100mgである。便宜上、所望により、総1日用量を分け、1日のうちで分割して投与してもよい。1実施形態では、1日用量を1回で投与する。別の実施形態では、総1日用量を、24時間の期間で2回の分割用量で投与する。別の実施形態では、総1日用量を、24時間の期間で3回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、総1日用量を、24時間の期間で4回の分割用量で投与する。多環式複素環誘導体の投与の量および頻度は、患者の年齢、体調および体格ならびに治療対象の症状の重度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。一般的に、多環式複素環誘導体の総1日用量は、1日あたり約0.1から約2000mgの範囲であるが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。1実施形態において、用量は約1から約200mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約10から約2000mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約100から約2000mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約500から約2000mg/日であり、単回用量または2から4回の分割用量で投与される。本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される1以上のさらなる治療用薬剤を含むものであり得る。従って、1実施形態において、本発明は、i少なくとも1種類の多環式複素環誘導体またはその医薬として許容される塩;ii多環式複素環誘導体でない1以上のさらなる治療用薬剤;およびiii組成物中の量が相まってHCV感染の治療に有効である医薬として許容される担体を含む組成物を提供する。1実施形態において、本発明は、i医薬として許容される担体;ii表1の化合物またはそれの医薬として許容される塩;およびiii第1の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含む組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、i医薬として許容される担体;ii表1の化合物またはそれの医薬として許容される塩;iii第1の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩;およびiv第2の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含む組成物を提供する。1実施形態において、本発明は、i医薬として許容される担体;ii表1の化合物またはそれの医薬として許容される塩;iii第1の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩;およびiv第2の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含む組成物であって、第2の別の治療剤がHCV抗ウィルス剤、免疫調節剤または抗ウィルス剤から選択される組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、i医薬として許容される担体;ii表1の化合物またはそれの医薬として許容される塩;iii第1の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩;およびiv第2の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含む組成物であって、第2の別の治療剤がHCVポリメラーゼ阻害薬、インターフェロンまたはHCVプロテアーゼ阻害薬から選択される組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、i医薬として許容される担体;ii表1の化合物またはそれの医薬として許容される塩;iii第1の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩;およびiv第2の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含む組成物であって第2の別の治療剤がHCVポリメラーゼ阻害薬およびインターフェロンから選択される組成物を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、i医薬として許容される担体;ii表1の化合物またはそれの医薬として許容される塩;iii第1の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩;およびiv第2の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含む組成物であって、第2の別の治療剤がリバビリンおよびペグ化インターフェロンαから選択される組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、i医薬として許容される担体;ii表1の化合物またはそれの医薬として許容される塩;iii第1の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩;ivリバビリン;およびvペグ化インターフェロンαを含む組成物を提供する。キット1態様において、本発明は、i多環式複素環誘導体またはそれの医薬として許容される塩およびii第1の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含むキットであって、二つの有効成分の量が相まって、所望の治療効果を生じるキットを提供する。1実施形態において、多環式複素環誘導体および第1の別の治療剤は同一容器中で提供される。別の実施形態において、多環式複素環誘導体および第1の別の治療剤はそれぞれ、別の容器で提供される。別の態様において、本発明は、i多環式複素環誘導体またはそれの医薬として許容される塩;ii第1の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩;およびiii第2の別の治療剤またはそれの医薬として許容される塩を含むキットであって、3つの有効成分の量が相まって、所望の治療効果を生じるキットを提供する。1実施形態において、多環式複素環誘導体および第1の別の治療剤gentsは同一容器中で提供される。別の実施形態において、多環式複素環誘導体、第1の別の治療剤および第2の別の治療剤はそれぞれ、別の容器で提供される。実施例1表1の多環式複素環誘導体および別の治療剤F1からF28の製造表1の化合物は、国際特許公開番号WO10/111483および国際特許出願番号PCT/US2011/027117これらはそれぞれ、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。に記載の方法に従って製造することができる。あるいは、ComprehensiveHeterocyclicChemistryI、IIおよびIII版、Elsevier刊行、A.R.KatritzkyR.JKTaylor編;米国特許公開番号US20080050336;および国際特許公開番号WO10/065674に記載の方法を用いて表1の化合物を製造する方法は、有機合成の当業者には明らかであろう。別の治療剤F1からF28は、例えば米国特許公開番号US2010/0099695および米国特許第7,012,066号、7,244,721号、7,470,664号および7,973,040号これらはそれぞれ、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。に記載の方法を用いて製造することができる。実施例2組み合わせ試験の手順別の治療剤と組み合わせた本発明の化合物の相乗効果を、下記に記載の組み合わせ試験を用いて測定することができる。この細胞系インビトロ組み合わせ試験は、4つの四半部に分割した4連測定のため384ウェルプレートを用いて行う。第1の試験化合物用の9点水平2倍希釈滴定および第2の試験化合物用の6点垂直2倍希釈滴定を各四半部に設ける。別の384ウェルプレートで、反対の方向を調べる。すなわち第2の試験化合物を9点滴定で2倍希釈し、第1の試験化合物を6点滴定で2倍希釈する。注:各個々の試験化合物についてのEC50を、記載のRHEPLUCアッセイを用いてインビトロ組み合わせアッセイの開始前に求めるべきである。次に、各試験化合物について予め求めたEC50を、組み合わせ試験滴定曲線の中央に置く。RHEPLUCアッセイアッセイの1日前または2日前に、試験化合物を4000倍最終濃度で手配し、DMSOで1/10希釈する400倍濃度。その希釈した第1の試験化合物400倍を、図1に記載の第1の低デッドボリュームプレートに分配する。希釈した第2の試験化合物400倍を、図2に記載の第2の低デッドボリュームプレートに分配する。第1および第2の低デッドボリュームプレートを、各プレートの3μLを第3の低デッドボリュームプレートに移し入れることで一緒に混合する本明細書においては200倍試験化合物混合プレートと称される。。最大ルシフェラーゼシグナル0阻害対照を得るため、100DMSOを200倍試験化合物混合プレートに加える。最小ルシフェラーゼシグナル100阻害対照には、公知のNS5A阻害薬化合物A、0.01nMのEC50、国際特許出願第PCT/US2010/028653号に記載の方法で製造を1nM最終濃度で用いる。従って、200nM化合物A6μLを、200倍試験化合物混合プレートに加える図4参照。200倍試験化合物混合プレートを、必要になるまで室温でデシケータ中にて保存する。化合物プレートの調製実験当日、完全増殖培地10μLを384ウェルアッセイプレートの全てのウェルに加え、次に試験化合物混合プレートからの150nL/ウェルをアッセイプレートを加える。細胞の準備細胞単層を予熱したPBS約37°Cで洗い、予熱したトリプシン0.25、約37°Cを加え、細胞を5CO2中にて37°Cで2から5分間インキュベートする。次に、完全増殖培地を加え、細胞を混合し、カウントし、完全増殖培地で希釈して最終濃度1.0×105細胞数/mLとする。次に、細胞を70μL細胞ストレーナーを用いて濾過する。細胞への試験化合物の添加細胞20μL/ウェルを、完全増殖培地10μLおよび試験化合物上記で製造150nLを入れたアッセイプレートに加えて、合計30μLとするDMSOの最終濃度は2000細胞数/ウェルで0.5である。。プレートを室温で30分間インキュベートし、プレートをインキュベータに移し入れ、5CO2中にて37°Cで72時間インキュベートする。検出キット説明書に記載の方法に従ってBright-Gloルシフェラーゼ試薬を調製し、試薬が室温に達するまで暗所に維持する。次に、細胞インキュベートしたプレートをインキュベータから取り出し、室温で30分間かけて平衡とし、その後、調製したBright-Gloルシフェラーゼ試薬30μLを細胞インキュベートしたプレートに加える。プレートを室温で5分間インキュベートし、次に、インキュベーション終了から30分以内にプレートを読取装置に乗せ、0.5秒/ウェルで発光をモニタリングする。解析組み合わせ試験データを、それぞれのユーザーガイドに従って、MacSynergyソフトウェアおよびCompuSynソフトウェアを用いて解析することができる。RHEPLUCアッセイを用い、EC50値を計算してから、本発明の選択された多環式複素環誘導体化合物2および2種類の本発明の第1の別の治療剤化合物F5およびF7についての組み合わせ試験を開始した。結果を下記の表に示す。注:組み合わせ試験と並行して、細胞毒性実験を行って、細胞毒性を測定し、認められた複製阻害が細胞毒性によるものではないことを確認する。使用するプロトコールは、実施例4で下記に記載している。実施例3本発明の組み合わせ療法に関する相乗効果測定化合物2および第1の別の治療剤化合物F5の組み合わせ実施例2に記載の組み合わせ試験プロトコールを用いて、i表1の化合物2およびii化合物F5の組み合わせを調べた。MacSynergyソフトウェアを用いてデータを解析し、結果を下記の表に示しており、<2のlog値logvolumeは相乗効果がないことを示し、2から5のlog値logvolumeは小さいが有意な相乗効果を示し、5から9のlog値logvolumeは中等度の相乗効果を示し、>9のlog値logvolumeは強い相乗効果を示し、>90のlog値logvolumeは信頼性のないデータを示す。反復これらの結果は、化合物2および化合物F5の組み合わせがインビトロで中等度ないし強い相乗効果を表すことを示しており、この特定の組み合わせがインビボで相乗的であることを示唆している。化合物2および第1の別の治療剤化合物F7の組み合わせ実施例2に記載の組み合わせ試験プロトコールを用いて、化合物2および化合物F7の組み合わせを調べた。MacSynergyソフトウェアを用いてデータを解析し、結果を下記の表に示しており、<2のlog値logvolumeは相乗効果がないことを示し、2から5のlog値logvolumeは小さいが有意な相乗効果を示し、5から9のlog値logvolumeは中等度の相乗効果を示し、>9のlog値logvolumeは強い相乗効果を示し、>90のlog値logvolumeは信頼性のないデータを示す。反復これらの結果は、化合物2および化合物F7の組み合わせがインビトロで中等度ないし強い相乗効果を表すことを示しており、この特定の組み合わせがインビボで相乗的であることを示唆している。実施例4細胞毒性の測定下記に記載のアッセイを用いて、本発明の組成物および方法で用いられる表1の化合物および別の治療剤の細胞毒性を測定することができる。化合物および細胞の準備実験の1日前または2日前に化合物を手配する。RHEPLUCアッセイ図1参照または組み合わせ試験図2参照についての実施例2に記載の方法を用いて、化合物および細胞を準備する。個々の試験化合物とともに細胞を3日間のインキュべーションした後、下記のアッセイプロトコールに記載の方法に従って、CellTiterBlueを用いて細胞毒性を求める。細胞毒性アッセイCellTiterBlue溶液4mLを、1倍ダルベッコPBS16mLで希釈する。得られた溶液5μLを化合物で処理した細胞を含む384ウェルアッセイプレートの各ウェルに加えて72時間経過させる。プレートを10秒間振盪し、5CO2中にて37°Cで1時間インキュベートする。次に、プレートを再度10秒間振盪し、励起波長540nmおよび発光波長590nmで蛍光を測定する。注:細胞全ての遺伝子型および突然変異体を、G418の存在下にDMEM/10FBS注で培養する。アッセイ中、G418は存在しない。解析細胞毒性について、アッセイデータを解析して、単独および組み合わせでの各試験化合物のCC50を得る。その解析では、100細胞毒性細胞のみを含まない培地および0細胞毒性100生存率、細胞存在下0.5DMSOの平均を用いて、下記の4パラメータ式を用いて、化合物細胞毒性のパーセントおよびCC50を計算する。式中、低平均=100細胞毒性培地のみおよび高平均=100生存率0.5DMSOである。本発明の選択された多環式複素環誘導体化合物2および本発明の3種類の第1の別の治療剤について、CC50値を計算した。選択化合物についての治療指数も計算し、その場合にTI=CC50/EC50である。結果を下記の表に示してある。調べた全ての化合物が、高い抗ウィルス活性を示し、細胞毒性は軽微であった。従って、全てが治療指数を有し、従って実施例3に記載の相乗効果データは試験化合物の抗ウィルスル活性によるものであり、細胞毒性によって影響されない。実施例53日細胞系HCVレプリコンアッセイ本発明の選択化合物の細胞系抗HCV活性を測定するため、レプリコン細胞を試験化合物存在下に96ウェルのコラーゲンIコーティングNuncプレートに3500細胞数/ウェルで接種した。各種濃度の試験化合物、代表的には10連続2倍希釈液をアッセイ混合物に加え、開始濃度は10μMから1nMの範囲とした。DMSOの最終濃度は0.5であり、ウシ胎仔血清はアッセイ培地中で5であった。第3日に、1倍細胞溶解緩衝液Ambionカタログ番号8721を加えることで細胞を回収した。リアルタイムPCRTaqmanアッセイを用いて、レプリコンRNAレベルを測定した。gt1bレプリコンについてのPCRプライマーは、5B.2F、ATGGACAGGCGCCCTGA配列番号1;5B.2R、TTGATGGGCAGCTTGGTTTC配列番号2であり;プローブ配列はFAM標識CACGCCATGCGCTGCGG配列番号3であった。gt1aレプリコンについてのPCRプライマーは5′プライマーTGCGGAACCGGTGAGTACA配列番号4、3′プライマーCGGGTTTATCCAAGAAAGGA配列番号5およびプローブ6FAM-CGGAATTGCCAGGACGACCGG配列番号6-TAMRAであった。リアルタイムRT-PCR反応は、次のプログラム:48°Cで30分間、95°Cで10分間、95°C1秒と60°C1分を40サイクルを用いてABIPRISM7900HT配列検出システムで行った。CT値閾値のサイクルを試験化合物の濃度に対してプロットし、XLFit4MDLを用いるS字用量-応答モデルに適合させた。EC50は投影基底線に対してACT=1を達成するのに必要な阻害薬の濃度と定義し、EC90は基底線に対してACT=3.2を達成するのに必要な濃度と定義した。あるいは、レプリコンRNAの絶対量を定量するため、TaqmanアッセイにレプリコンRNAの連続希釈T7転写物を含ませることで標準曲線を確立した。Taqman試薬はいずれも、PEAppliedBiosystemsから入手した。そのようなアッセイ手順は、例えばMalcolmetal.,AntimicrobialAgentsandChemotherapy50:1013-10202006に詳細に記載されている。実施例615日細胞系HCVレプリコン治癒アッセイ実施例5に記載の方法を用いて、遺伝子型1aレプリコン細胞を6ウェルプレートに接種し、0.5DMSO存在下にそれぞれおよび組み合わせて0.006nMの化合物21×EC90および7.5nMの化合物F53×EC90を投与した。細胞サンプルを0、8、32、56時間で、次に3.5、8、11および15日で採取した。細胞ペレットから総RNAを単離し、Taqman分析を用いてHCVRNAを測定し、GAPDHRNAによって正規化した。実施例7組み合わせについての短期阻害測定実施例5に記載の3日HCVレプリコンアッセイを用いて、化合物2および化合物F5の阻害薬活性を単独または組み合わせで測定した。すなわち、遺伝子型1aレプリコン細胞に、プレートを水平方向に横断する0.01nMから始める化合物2の10点2倍滴定およびプレートの垂直方向に横断する5nMから始める化合物F5の10点2倍滴定で投与を行った。化合物2および化合物F5は、他の阻害薬の非存在下での単独薬剤としても滴定した。実施例5で上記の3日レプリコンアッセイを用いてHCVRNAレベルを定量した。Prismを用いてデータを解析し、結果を図4に示してあるが、その図は低濃度の化合物2に化合物F5を加えることで阻害活性が高まり、高濃度の化合物2とともに最大阻害に達したことを示しており、化合物2および化合物F5の組み合わせについての効力における相加的効果を示す。実施例8組み合わせについての阻害の長期測定15日HCVレプリコンアッセイを用いて、化合物2および化合物F5の阻害薬活性を、単独および組み合わせで測定した。すなわち、遺伝子型1aレプリコン細胞を、実施例6に記載の15日HCVレプリコンアッセイを用いて、化合物2および化合物F5単独または組み合わせで、15日間にわたって処理した。各種時間点で採取したサンプルからのNS5Aアミノ酸残基1から100の群配列分析で、NS5A内に変化がないことが明らかになった。化合物F5で処理した細胞からのNS3アミノ酸残基1から180の同様の分析で、低レベルのD168GおよびP88Aが示された。D168Gは、プロテアーゼ抵抗性を与えることが知られているが、P88Aはこれまで観察されていない。図5に示したように、化合物2および化合物F5の組み合わせによって、検出レベルまで>3logのRNA低下が生じ、それは化合物F5および化合物2の単独の場合より大きく、相加効果があり、拮抗効果がないことを示している。しかしながら、化合物2および化合物F5の組み合わせは、D168Gプロテアーゼ突然変異を誘発しておらず、それは、併用した場合に他の薬剤に対する抵抗性を抑制する上での化合物2の有効性をさらに裏付けるものである。組み合わせにおいては、低レベルのP88Aがやはり認められており、それは遺伝的浮動によるものである可能性がある。化合物2および化合物F5の組み合わせは、各薬剤単独の場合と比較して、遺伝子型1aレプリコンでの複製阻害の増加を示した。実施例9抵抗性発生抑制の測定抵抗性発生に対する化合物2および化合物F5の組み合わせの効果をさらに調べるため、実施例5に記載の3日レプリコンアッセイを用い、遺伝子型1aレプリコン細胞を、G438選択下に化合物2および化合物F5の組み合わせで処理した。すなわち、遺伝子型1aレプリコン細胞を200,000個/プレートで60mmプレートに接種し、図6に記載のように0.5DMSOおよび0.5mg/mLG418の存在下に化合物2および化合物F5を投与した。投与から3日後に細胞を1:10に分け、試験化合物および0.5mg/mLG418とともに5週間インキュベートした。DMSOを含み試験化合物を含まない細胞を3日ごとに1:3で分けた。次に、コロニーを染色し、肉眼でカウントした。HCVRNAを含まない細胞または極度に低レベルのHCVRNAを含む細胞はG418選択によって死亡し、化合物2および化合物F5に抵抗性であるHCVRNA複製を含む細胞コロニーを形成しており、それを肉眼でカウントする。図6に示したように、各試験化合物自体が、用量依存的に抵抗性頻度を低下させた。当該組み合わせは、抵抗性コロニーの出現を検出レベル以下のレベルまで抑制した。化合物F5および化合物2単独の場合と比較して、組み合わせを用いると、コロニーカウントのより大きい低下が認められており、それは抵抗性の発生低下におけるこの組み合わせの相加的効果を示すものである。本発明は、本発明のいくつかの態様の例示としての実施例に開示の具体的な実施形態によって限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態はいずれも本発明の範囲に包含される。実際に、本明細書において示されたり記載されているもの以外の本発明の各種変更形態は当業者には明らかとなろうし、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。本明細書においては多くの参考文献を引用しているが、これらの全開示内容が参照によって本明細書に組み込まれる。"