"4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体と、ケイ化されている微結晶性セルロースとを含んでいる、薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体を、約10~約60重量含んでいる、請求項1に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体を、約25~約50重量含んでいる、請求項2に記載の薬学的製剤。ケイ化されている微結晶性セルロースを約20~約70重量含んでいる、請求項3に記載の薬学的製剤。ケイ化されている微結晶性セルロースを約25~約60重量含んでいる、請求項4に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割ったケイ化されている微結晶性セルロースの重量比は、約0.1~約10である、請求項5に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割ったケイ化されている微結晶性セルロースの重量比は、約0.5~約2である、請求項6に記載の薬学的製剤。希釈剤をさらに含んでいる、請求項7に記載の薬学的製剤。上記希釈剤を約1~約30重量含んでいる、請求項8に記載の薬学的製剤。上記希釈剤を約10~約20重量含んでいる、請求項9に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割った上記希釈剤の重量比は、約0.1~約1である、請求項10に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割った上記希釈剤の重量比は、約0.05~約0.15である、請求項11に記載の薬学的製剤。上記希釈剤はラクトースである、請求項12に記載の薬学的製剤。崩壊剤をさらに含んでいる、請求項13に記載の薬学的製剤。上記崩壊剤を約1~約10重量含んでいる、請求項14に記載の薬学的製剤。上記崩壊剤を約1~約5重量含んでいる、請求項15に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割った上記崩壊剤の重量比は、約0.01~約0.5である、請求項16に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割った上記崩壊剤の重量比は、約0.05~約0.15である、請求項17に記載の薬学的製剤。上記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである、請求項18に記載の薬学的製剤。滑剤をさらに含んでいる、請求項19に記載の薬学的製剤。上記滑剤を約0.1~約5重量含んでいる、請求項20に記載の薬学的製剤。上記滑剤を約0.5~約15重量含んでいる、請求項21に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割った上記滑剤の重量比は、約0.005~約0.1である、請求項22に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体によって割った上記滑剤の重量比は、約0.01~約0.05である、請求項23に記載の薬学的製剤。上記滑剤はステアリン酸マグネシウムである、請求項24に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体を、約5~約500mg含んでいる、請求項25に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体を、25、100または200mg含んでいる、請求項26に記載の薬学的製剤。ケイ化されている微結晶性セルロースを約5~約500mg含んでいる、請求項27に記載の薬学的製剤。ケイ化されている微結晶性セルロースを約15、約20、約50、約70、約125または約200mg含んでいる、請求項28に記載の薬学的製剤。ラクトースを約1~約100mg含んでいる、請求項29に記載の薬学的製剤。ラクトースを約5、約20、約25、約50または約75mg含んでいる、請求項30に記載の薬学的製剤。クロスカルメロースナトリウムを、約1~約100mg含んでいる、請求項31に記載の薬学的製剤。クロスカルメロースナトリウムを約15、約3、約6または約12mg含んでいる、請求項32に記載の薬学的製剤。ステアリン酸マグネシウムを約0.1~約10mg含んでいる、請求項33に記載の薬学的製剤。ステアリン酸マグネシウムを約0.75、約15、約2、約3、約4または約5mg含んでいる、請求項34に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体と、ケイ化されている微結晶性セルロース、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとを含んでいる、請求項1に記載の薬学的製剤。約5~約500mgの4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体と、約5~約500mgのケイ化されている微結晶性セルロース、約5~約200mgのラクトース、約1~約50mgのクロスカルメロースナトリウム、および約0.1~約10mgのステアリン酸マグネシウムとを含んでいる、請求項36に記載の薬学的製剤。約20~約60重量の4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体と、約25~60重量のケイ化されている微結晶性セルロース、約5~約25重量のラクトース、約1~約5重量のクロスカルメロースナトリウム、および約0.5~約25重量のステアリン酸マグネシウムとを含んでいる、請求項37に記載の薬学的製剤。カプセル剤の形態である、請求項1に記載の薬学的製剤。上記カプセル剤は、000、00、0、1、2、3、4または5のサイズを有している、請求項39に記載の薬学的製剤。上記カプセル剤は、0、1、2、3、4または5のサイズを有している、請求項40に記載の薬学的製剤。コーティング錠剤の形態である、請求項1に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノールは、以下の互変異性体:として存在している、請求項1に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノールは、以下の互変異性体:として存在している、請求項1に記載の薬学的製剤。4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノールは、以下の互変異性体:として存在している、請求項1に記載の薬学的製剤。がん、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害、代謝障害または線維性障害を処置するか、または予防する方法であって、がん、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害または代謝障害にかかっている対象に、請求項1に記載の薬学的製剤を投与することを包含しており、a上記がんは、頭部、頸部、眼、口、咽頭、食道、気管、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、大腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳または中枢神経系のがんであり;b上記炎症性障害は、喘息、アレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン氏病、粘膜性大腸炎、潰瘍性大腸炎、糖尿病または肥満症であり;c上記免疫障害は、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼瘡皮膚エリテマトーデスおよび円板状エリテマトーデス例えば、難治性の円板状エリテマトーデスが挙げられる、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン氏病、重症筋無力症、バセドウ病または糖尿病であり;d上記自己免疫障害は、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼瘡皮膚エリテマトーデスおよび円板状エリテマトーデス例えば、難治性の円板状エリテマトーデスが挙げられる、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン氏病、重症筋無力症、バセドウ病、I型糖尿病または全身性硬化症であり;e上記代謝障害は肥満症または糖尿病であり;f上記線維性障害は、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、腎線維症、慢性の同種移植腎症、糸球体腎炎、糸球体性腎症、糸球体症、脂肪性線維症、脂肪性肝炎または強皮症である、方法。薬学的製剤を調製する方法であって、i4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体、その溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物の所望される量を計量すること;ii4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体をふるいに通すこと;iii賦形剤の所望される量を計量すること;ならびにiv4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体もしくは互変異性体を、1つ以上の上記賦形剤とともに混合し、ブレンドすることを包含している、方法。適切に整粒されたカプセルに、ブレンドされた混合物を所望の充填重量まで充填することを包含している、請求項47に記載の方法。上記賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤および滑剤を含んでいる、請求項47に記載の方法。上記結合剤はケイ化されている微結晶性セルロースであり、上記希釈剤は無水ラクトースであり、上記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、上記滑剤はステアリン酸マグネシウムである、請求項49に記載の方法。1.定義本明細書に説明されている開示内容の理解を容易にするために、多数の用語が以下に定義されている。一般的に、本明細書に用いられている命名法、ならびに本明細書に記載されている、有機化学、医薬品化学、薬理学および薬学における実験手順は、当技術分野において周知であり、通常、採用されている。他に定義されていなければ、本明細書に用いられているすべての技術用語および科学用語は、一般にこの開示内容が属する技術における当業者によって通常、理解される通りの同じ意味を有している。対象という用語は、動物霊長類例えばヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスが挙げられるが、これらに限定されないを指す。対象および患者という用語は、例えば哺乳類の対象例えばヒトの対象、一実施形態においてヒトに対する言及において、本明細書において交換可能に使用される。ある実施形態において対象は、本明細書に示されている疾患の処置を必要とするヒトである。処置する、処置することおよび処置という用語は、障害、疾患もしくは好ましくない健康状態、または当該障害、疾病もしくは好ましくない健康状態に関連する1つ以上の症状を軽減するか、または排除するか;または当該障害、疾患もしくは好ましくない健康状態自体の複数の原因を部分的に解消させるか、または根絶することを包含すると意図されている。予防する予防することおよび予防という用語は、疾患、疾病もしくは状態の発症および/またはそれに付随する症状の発生を遅延させるか、および/または防ぐ方法;および/または対象を疾患、疾病もしくは状態にさせないこと;または疾患、疾病もしくは状態になる、対象のリスクを低減することを含んでいることを意味している。瘢痕の形成またはケロイドの形成に関連して本明細書に使用されるとき、改善させることという用語は、瘢痕またはケロイドのサイズ、視認性もしくは目立ちやすさを低下させること、または瘢痕もしくはケロイドの外観を改善することを意味している。治療に有効な量という用語は、投与されるとき、疾患、疾病もしくは状態の症状の1つ以上の進行を防ぐために十分な量、または当該症状の1つ以上をある程度まで軽減するために十分な量の化合物を含んでいることを意味している。また、治療的に効果的な量という用語は、生物学的な分子例えばタンパク質、酵素、RNAまたはDNA、細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的なまたは医学的な応答を誘発するために十分な化合物の量を指し、ここで、当該応答は、研究者、獣医、医学博士または臨床医によって求められている応答である。薬学的に許容可能な賦形剤は、薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル例えば液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、溶媒または封入材料を指す。一実施形態において、それぞれの賦形剤は、1薬学的製剤の他の成分と適合性であり、2過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織または器官と接触させる使用に好適であり、3合理的な利益/リスク比に見合っているという意味において、薬学的に許容可能であるRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy21sted:LippincottWilliamsWilkinsPhiladelphiaPA2005:HandbookofPharmaceuticalExcipients6thed:RoweetalEds:ThePharmaceuticalPressandtheAmericanPharmaceuticalAssociation2009:HandbookofPharmaceuticalAdditives3rded:AshandAshEds:GowerPublishingCompany2007:PharmaceuticalPreformulationandFormulation2nded:GibsonEd:CRCPressLLCBocaRatonFL2009を参照。約またはおよそという用語は、当業者によって決定される特定の値についての許容可能な誤差を意味しており、当該誤差は、当該値がどのように測定されたか、または決定されたかに部分的に依存する。一部の実施形態において、約またはおよそという用語は、標準偏差が1、2、3または4の範囲内であることを意味している。一部の実施形態において、約またはおよそという用語は、所定の値または範囲の50、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5または0.05以内を意味している。活性成分および活性物質という用語は、状態、疾患または疾病の症状の1つ以上の処置、予防または改善のために、単独にか、または1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、対象に投与される化合物を指す。本明細書に使用されるとき、活性成分および活性物質は、本明細書に記載されている光学活性異性体であり得る。溶媒和物という用語は、溶質例えば、化学量論的な量または非化学量論的な量において存在している、本明細書に示されている化合物および溶媒の1つ以上の分子によって形成された複合体または集合体を指す。好適な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、溶媒は薬学的に許容可能である。一実施形態において、複合体または集合体は結晶形態である。他の実施形態において、複合体または集合体は非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例としては、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物および五水和物が挙げられるが、これらに限定されない。異性体という用語は、化合物の任意の幾何形態例えば、配座異性体、回転異性体、立体異性体およびそれらの混合物が挙げられるを指す。立体異性体は、複数のステレオジエン中心stereogeniccentre例えば、4つの異なる置換基を有している炭素有している、例えば結合についての軸面の非対称、平面の非対称、およびそれらの混合物の存在を包含している。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、ラセミ体および対称の中心平面を有しているメソ化合物を包含している。また、異性体という用語は、不飽和の炭素-炭素結合、不飽和の炭素-ヘテロ原子結合および不飽和のヘテロ原子-ヘテロ原子結合についての配座異性体を包含し得る。当該配座異性体としては、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲンentgegenEおよびツザメンzusammenZ異性体ならびにそれらの混合が挙げられる。また、異性体という用語は、単結合についての制限された回転に関係した配座異性の形態である回転異性体を包含し得る。回転異性体は、回転に対するエネルギー障壁に依存して、容易に相互変換可能であるか、または分離可能な安定した形態において存在可能である。また、異性体という用語は互変異性体を包含している。互変異性体としては、プロトトロピー互変異性体すなわち不飽和の移動を同時にともなう水素またはプロトンの移動に基づいて関連する互変異性体アミン-イミン互変異性体が挙げられるが、これに限定されないが挙げられ得る。互変異性体の型は、安定した純粋な単一の状態において、または任意の割合における互変異性体の混合物として存在し得る。互変異性型は、例えばプロトン性溶媒における一般的な酸-塩基触媒によってか、加熱によってか、またはこれらの方法の任意の混合によって、相互変換交換可能であり得る。互変異性体の相互変換に好適な条件を与えることは、熱力学的に有利な優勢な互変異性型の単離を可能にさせる。互変異性型は、溶媒の存在または非存在によって影響され得る。光学活性という用語は、約50以上、約70以上、約80以上、約90以上、約91以上、約92以上、約93以上、約94以上、約95以上、約96以上、約97以上、約98以上、約99以上、約99.5以上、または約99.8以上のエナンチオマーの過剰を有している分子の集合を指す。一部の実施形態において、化合物は、問題となるラセミ体の総重量に基づいて約95重量以上の1つのエナンチオマーおよび約5重量以下の他のエナンチオマーを含んでいる。光学活性化合物の説明において、接頭語RおよびSは、当業者に知られている、CahnIngoldPrelog順位則にしたがって、その複数のキラル中心について分子の絶対配置を示すために使用される。同位体置換体という用語は、天然同位体存在度の少なくとも1原子が、天然存在度と異なる同位体的に富化された形態に置き換えられている、化合物の任意の形態を指す。同位体置換体は、ジュウテリウムおよび/またはトリチウムへの水素の置換に基づき得る。同様に、任意の組合せにおいて、天然に豊富な12Cは、13Cまたは14Cに置き換えられ得、天然に豊富な14Nは、15Nに置き換えられ得、天然に豊富な16Oは、17Oまたは18Oに置き換えられ得るなどである。他の同位体置換体は、フッ素、硫黄、リン、ホウ素等の同位体の富化に基づき得る。同位体置換体は、同位体的に富化された形態を有している化合物に、任意の数の原子を置き換えることを包含している。同位体の富化は、任意の程度1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、95および99ならびに100それらの間にある任意の値およびそれらの任意の端数が挙げられるの富化が挙げられるまで達成され得る。2.ジアミノプリン化合物化合物Iとしては、構造:を有している、本明細書に示されている製剤および方法に使用される4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体、およびラセミ混合物が挙げられる。本明細書に使用されるとき、化合物Iという用語は、4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体およびラセミ混合物を含んでいることを意図されている。一実施形態において、異性体はエナンチオマーである。一部の実施形態において、化合物Iは本明細書に示されている製剤および方法において有用である。いくつかの実施形態において、化合物Iは、互変異性体T1および互変異性体T2として以下に示されている2つの互変異性体の形態において存在し得る。したがって、一実施形態において、一般式T2を有している化合物、ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体およびラセミ混合物が、本明細書に示されている。いくつかの実施形態において、互変異性体T2は優勢な互変異性体である。いくつかの当該実施形態において、互変異性体T2は固体として実質的に純粋な形態において提供され得る。理論によって縛れることなく、互変異性体T2は、熱力学的に有利な互変異性体であることが示唆されている。いくつかの実施形態において、互変異性体T1は、固体における優勢な互変異性体である。いくつかの当該実施形態において、互変異性化に好適な条件の非存在下において、固体として動力学的に安定な形態として調製され得る。さらなる実施形態において、固形の化合物Iは、互変異性化の割合を制御するために好適な条件極性プロトン溶媒の存在、一般的な酸-塩基触媒の存在、加熱特に極性非プロトン溶媒における、またはこれらの条件の混合が挙げられるにしたがう任意の割合における互変異性体T1およびT2の混合物として提供され得る。上述の純粋な互変異性型または混合された互変異性型のうちのいずれかは、以下においてさらに説明されているように、結晶性形態または非晶質アモルファス形態において存在し得る。いくつかの実施形態において、互変異性体T1またはT2は、溶液において優勢な形態として提供され得ると同様に、他の実施形態において、溶液は種々の割合において存在する両方の互変異性体を有し得る。互変異性体の混合物が固体または溶液の形態において存在する場合に、T1に対するT2の比率は約100:1~約1:100の範囲にあり得る。一部の実施形態において、T1に対するT2の比率は約1:1である。いくつかの実施形態において、互変異性体T2は、以下に示されているようにZまたはEの立体配置においてさらに存在し得る。一部の実施形態において、平衡はE体に移される。化合物Iは、当業者に公知の任意の方法によって調製されるか、単離されるか、または入手され得る。例えば、化合物Iは、参照によってそれぞれの開示内容の全体が本明細書に援用される、米国特許第7,521,446号、米国特許第7,723,340号および米国特許第7,759,342号;米国特許出願公開第2009/275564号、米国特許出願公開第2009/312320号および米国特許出願公開第2010/249066号;ならびに国際公開第2006/076595号および国際公開第2007/127382号に記載の方法によって調製され得る。結晶形態AおよびBにおける遊離塩基の化合物Iは、参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される米国特許出願公開第2009/0048275号に記載の方法によって調製され得る。結晶形態AおよびBの特定の性質は、参照によってその全体が本明細書に援用される米国特許出願公開第2009/0048275号の5ページ、段落[0071]~6ページ、段落[0077]それらのに言及されている図面を含めてに記載されている。一実施形態において、化合物Iは遊離塩基である。一部の実施形態において、遊離塩基は固体である。一部の実施形態において、遊離塩基はアモルファス固体である。さらなる他の実施形態において、遊離塩基は結晶である。一部の実施形態において、遊離塩基は結晶形態Aである。一部の実施形態において、遊離塩基は結晶形態Bである。いくつかの実施形態において、アモルファス固体は互変異性体E-T2を含み得る。いくつかの実施形態において、アモルファス固体は互変異性体E-T2から実質的になる。いくつかの当該実施形態において、微量の互変異性体Z-T2およびT1が存在し得る。いくつかの実施形態において、アモルファス固体は互変異性体T1を含み得る。いくつかの実施形態において、アモルファス固体は互変異性体E-T2およびT1の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、アモルファス固体は互変異性体Z-T2を含み得る。いくつかの実施形態において、アモルファス固体は互変異性体E-T2およびZ-T2の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、アモルファス固体は互変異性体E-T2、Z-T2およびT1の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Aは互変異性体E-T2を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Aは互変異性体E-T2から実質的になる。いくつかの当該実施形態において、微量の互変異性体Z-T2およびT1が存在し得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Aは互変異性体T1を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Aは互変異性体E-T2およびT1の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Aは互変異性体Z-T2を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Aは互変異性体E-T2およびZ-T2の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Aは互変異性体E-T2、Z-T2およびT1の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Bは互変異性体E-T2を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Bは互変異性体E-T2から実質的になる。いくつかの当該実施形態において、微量の互変異性体Z-T2およびT1が存在し得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Bは互変異性体T1を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Bは互変異性体E-T2およびT1の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Bは互変異性体Z-T2を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Bは互変異性体E-T2およびZ-T2の混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、結晶形態Bは互変異性体E-T2、Z-T2およびT1の混合物を含み得る。一部の実施形態において、化合物Iの遊離塩基の形態Aは、およそ以下の位置:10.0、12.4、12.8、15.2、16.0、16.3、17.7、18.5、18.9、19.4、20.0、20.6、20.9、21.6、22.7、23.2、26.1、26.6、26.8、25.7、26.0、26.4、26.6、27.2、27.9、30.2、30.8、31.0、31.5度の2θの1つ以上に位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化合物Iの遊離塩基の形態Aは、およそ以下の位置:12.4、16.0、17.7、18.5、23.2、24.1度の2θの1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つに位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化合物Iの遊離塩基の形態Aは、およそ12.4、16.0および18.5度の2θにピークを含んでいるXRPDのパターンを有している。一部の実施形態において、化合物Iの遊離塩基の形態Aは、およそ17.7、23.2および24.1度の2θにピークを含んでいるXRPDのパターンをさらに有している。いくつかの実施形態において、化学式C21H23F3N6O2を有している化合物の遊離塩基の形態Aは、およそ以下の位置:10.0、12.4、12.8、15.2、16.0、16.3、17.7、18.5、18.9、19.4、20.0、20.6、20.9、21.6、22.7、23.2、26.1、26.6、26.8、25.7、26.0、26.4、26.6、27.2、27.9、30.2、30.8、31.0、31.5度の2θの1つ以上に位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化学式C21H23F3N6O2を有している化合物の遊離塩基の形態Aは、およそ以下の位置:12.4、16.0、17.7、18.5、23.2、24.1度の2θの1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つに位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化学式C21H23F3N6O2を有している化合物の遊離塩基の形態Aは、およそ12.4、16.0および18.5度の2θにピークを含んでいるXRPDのパターンを有している。一部の実施形態において、化学式C21H23F3N6O2を有している化合物の遊離塩基の形態Aは、およそ17.7、23.2および24.1度の2θにピークをさらに含んでいるXRPDのパターンを有している。一部の実施形態において、互変異性体T2の遊離塩基の形態Aは、およそ以下の位置:10.0、12.4、12.8、15.2、16.0、16.3、17.7、18.5、18.9、19.4、20.0、20.6、20.9、21.6、22.7、23.2、26.1、26.6、26.8、25.7、26.0、26.4、26.6、27.2、27.9、30.2、30.8、31.0、31.5度の2θの1つ以上に位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、互変異性体T2の遊離塩基の形態Aは、およそ以下の位置:12.4、16.0、17.7、18.5、23.2、24.1度の2θの1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つに位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、互変異性体T2の遊離塩基の形態Aは、およそ12.4、16.0および18.5度の2θにピークを含んでいるXRPDのパターンを有している。一部の実施形態において、互変異性体T2の遊離塩基の形態Aは、およそ17.7、23.2および24.1度の2θにピークをさらに含んでいるXRPDのパターンを有している。いくつかの実施形態において、本明細書に示されている製剤としては、上述のXRPDピークおよびさらなる他の結晶形態例えば結晶形態B、結晶の水和物、他の溶媒和物およびそれらの混合物を有している結晶形態Aが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、上述のXRPDピークを有している結晶形態Aとしては、アモルファス固体形態がさらに挙げられ得る。他の実施形態において、化合物Iは、薬学的に許容可能な、遊離塩基の溶媒和物である。一実施形態において、溶媒和物は水和物例えばビス-水和物である。他の実施形態において、水和物は結晶形態である。結晶形態における化合物Iの遊離塩基の水和物は、参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される、米国特許出願公開第2009/0048275号に記載の方法によって調製され得る。一部の実施形態において、結晶形態における化合物Iの遊離塩基の水和物は、互変異性体T2を含んでいる。さらなる他の実施形態において、化合物Iは、薬学的に許容可能な塩以下に限定されないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、-ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、-1S-ショウノウ-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸,カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタリン酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、-L-乳酸、±-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、--L-リンゴ酸、マロン酸、±-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸を含んでいる塩である。一部の実施形態において、化合物Iの薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。一部の実施形態において、化合物Iの薬学的に許容可能な塩は、一塩酸塩である。一部の実施形態において、化合物Iの薬学的に許容可能な塩は、結晶形態の塩酸塩である。一部の実施形態において、化合物Iの薬学的に許容可能な塩は、結晶形態Aの塩酸塩である。結晶形態における化合物Iの塩酸塩は、参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される、米国特許出願公開第2009/0048275号に記載の方法によって調製され得る。一部の実施形態において、化合物Iの薬学的に許容可能な塩は、臭化水素酸塩である。一部の実施形態において、化合物Iの薬学的に許容可能な塩は、一臭化水素酸塩である。一部の実施形態において、化合物Iの薬学的に許容可能な塩は、結晶形態の臭化水素酸塩である。一部の実施形態において、化合物Iの薬学的に許容可能な塩は、結晶形態Aの臭化水素酸塩である。結晶形態における化合物Iの臭化水素酸塩は、参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される米国特許出願公開第2009/0048275号に記載の方法によって調製され得る。一部の実施形態において、化合物Iの薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩である。一部の実施形態において、化合物Iの薬学的に許容可能な塩は、一硫酸塩である。一部の実施形態において、化合物Iの薬学的に許容可能な塩は、結晶形態の硫酸塩である。一部の実施形態において、化合物Iの薬学的に許容可能な塩は、結晶形態Aの硫酸塩である。結晶形態における化合物Iの硫酸塩は、参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される米国特許出願公開第2009/0048275号に記載の方法によって調製され得る。一部の実施形態において、化合物Iは同位体置換体として提供される。化合物Iの同位体置換体は、参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される国際公開第2011/071491号に記載の方法によって調製され得る。化合物Iの特定の同位体置換体としては、参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される国際公開第2011/071491号の段落[0038]~[0054]における同位体置換体が挙げられる。3.薬学的製剤化合物Iは、予想外かつ意外に、ラットおよびウサギに対して催奇性と分かった。したがって、一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Iに対するヒトの予期しないばくろのリスクを最小化するためにカプセル剤またはコーティング錠剤として調剤される。一部の実施形態において、上記製剤は、化合物Iに対するヒトの局所または粘膜のばくろを低減させるか、または最小化する。理論に限定されることなく、本明細書に示されている薬学的製剤は、効率的な生物学的利用能を実現に好適であり、化合物Iに対する予期しないばくろを低減させることによって、患者および医療介護提供者を保護するために好適であると考えられる。さらに、化合物Iは、予想外かつ意外に、特定の賦形剤の種類および量は、本明細書に示されている製剤の所望の物理的および化学的な機能例えば、硬度、ブレンドの流動すなわち流動性、溶解率、粘性、フィルミングおよびキャッピングを付与し得るとさらに分かつている。これらの性質の多くは、全体の製造工程に影響し得る。一実施形態において、化合物Iおよび1つ以上の賦形剤を含んでいる製剤が、本明細書に示されている。一部の実施形態において、薬学的製剤はカプセル剤である。一部の実施形態において、賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤およびそれらの混合物である。例示的な結合剤としては、微結晶性セルロース例えば、ケイ化されている微結晶性セルロースおよび修飾されているセルロース例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な希釈剤としては、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、ケイ化されているセルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリスリトール、フルクトース、グリセリルパルミトステアレート、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マリトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、シメチコン、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、タルク、トレハロース、キシリトール、またはそれらの2つ以上の任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な崩壊剤としては、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、キトサン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアールゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ケイ酸マグネシウム/アルミニウム、メチルセルロース、ポラクリンカリウム、ポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプン、またはそれらの2つ以上の任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ステアリン、水素化油およびフマル酸ナトリウムステアリルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な流動促進剤としては、酸化アルミニウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、セルロース、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素例えばコロイド状の二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、フマル酸ナトリウムステアリル、デンプン、ステアリン酸、タルク、またはそれらの2つ以上の任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、賦形剤は、結合剤本明細書に記載の賦形剤が挙げられるである。一部の実施形態において、結合剤はケイ化されている微結晶性セルロースである。一部の実施形態において、賦形剤は、希釈剤本明細書に記載の希釈剤が挙げられるである。一部の実施形態において、希釈剤はラクトースである。一部の実施形態において、賦形剤は、崩壊剤本明細書に記載の崩壊剤が挙げられるである。一部の実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。一部の実施形態において、賦形剤は、滑剤本明細書に記載の滑剤が挙げられるである。一部の実施形態において、滑剤はステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態において、賦形剤は、流動促進剤本明細書に記載の流動促進剤が挙げられるである。一部の実施形態において、賦形剤はケイ化されている微結晶性セルロース例えばPROSOLVSMCC50登録商標、微結晶性セルロース例えばAVICEL登録商標PH102、AVICEL登録商標PH105またはAVICEL登録商標PH302、ラクトース例えば無水ラクトースまたはSUPERTAB登録商標21AN、デンプン例えばα化されたトウモロコシのデンプンまたはSTARCH1500登録商標、マンニトール例えばMANNOGEM商標EZ噴霧乾燥マンニトール、クロスカルメロースナトリウム例えばACDISOL登録商標、グリコール酸ナトリウムデンプン例えばEXPLOTAB登録商標、二酸化ケイ素例えばコロイド状の二酸化ケイ素、未処理のヒュームドシリカまたはCabOSil登録商標M5P、ステアリン酸マグネシウム例えばHYQUAL登録商標、植物性の等級、フマル酸ナトリウムステアリル例えばPRUV登録商標、またはそれらの混合物である。一部の実施形態において、賦形剤は、ケイ化されている微結晶性セルロース、微結晶性セルロース、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの混合物である。一部の実施形態において、賦形剤はケイ化されている微結晶性セルロースである。一部の実施形態において、賦形剤はラクトースである。一部の実施形態において、賦形剤はクロスカルメロースナトリウムである。一部の実施形態において、賦形剤はステアリン酸マグネシウムである。他の実施形態において、薬学的製剤は1つ以上の追加の賦形剤をさらに含んでいる。一部の実施形態において、追加の賦形剤のそれぞれは独立に、結合剤、希釈剤、崩壊剤および滑剤、流動促進剤またはそれらの混合物である。一部の実施形態において、追加の賦形剤のそれぞれは独立に、ケイ化されている微結晶性セルロース例えばPROSOLVSMCC50登録商標、微結晶性セルロース例えばAVICEL登録商標PH102、AVICEL登録商標PH105またはAVICEL登録商標PH302、ラクトース例えば無水ラクトースまたはSUPERTAB登録商標21AN、デンプン例えばトウモロコシのアルファ化デンプンまたはSTARCH1500登録商標、マンニトール例えばMANNOGEM商標EZ噴霧乾燥マンニトール、クロスカルメロースナトリウム例えばACDISOL登録商標、グリコール酸ナトリウムデンプン例えばEXPLOTAB登録商標、二酸化ケイ素例えばコロイド状の二酸化ケイ素、未処理のヒュームドシリカまたはCabOSil登録商標M5P、ステアリン酸マグネシウム例えばHYQUAL登録商標、植物源、フマル酸ナトリウムステアリル例えばPRUV登録商標、またはそれらの混合物である。一部の実施形態において、追加の賦形剤のそれぞれは独立して、ケイ化されている微結晶性セルロース、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの混合物である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iおよびケイ化されている微結晶性セルロースを含んでいる薬学的製剤である。一実施形態において、薬学的製剤は1つ以上の追加の賦形剤をさらに含んでいる。他の実施形態において、薬学的製剤は結合剤をさらに含んでいる。さらなる他の実施形態において、薬学的製剤は希釈剤をさらに含んでいる。さらなる他の実施形態において、薬学的製剤は崩壊剤をさらに含んでいる。さらなる他の実施形態において、薬学的製剤は滑剤をさらに含んでいる。さらなる他の実施形態において、薬学的製剤は流動促進剤をさらに含んでいる。一実施形態において、薬学的製剤はラクトースを含んでいる。さらなる他の実施形態において、薬学的製剤はクロスカルメロースナトリウムを含んでいる。さらなる他の実施形態において、薬学的製剤はステアリン酸マグネシウムを含んでいる。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびに結合剤および希釈剤を含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびに結合剤および崩壊剤を含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびに結合剤および滑剤を含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびに結合剤、希釈剤および崩壊剤を含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびに結合剤、希釈剤および滑剤を含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびに結合剤、崩壊剤および滑剤を含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびに結合剤、希釈剤、崩壊剤および滑剤を含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびにケイ化されている微結晶性セルロースおよび希釈剤を含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびにケイ化されている微結晶性セルロースおよび崩壊剤を含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびにケイ化されている微結晶性セルロースおよび滑剤を含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびにケイ化されている微結晶性セルロース、希釈剤および崩壊剤を含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびにケイ化されている微結晶性セルロース、希釈剤および滑剤を含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびにケイ化されている微結晶性セルロース、崩壊剤および滑剤を含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびにケイ化されている微結晶性セルロース、希釈剤、崩壊剤および滑剤を含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびにケイ化されている微結晶性セルロースおよびラクトースを含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびにケイ化されている微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびにケイ化されている微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびにケイ化されている微結晶性セルロース、ラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムを含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iならびにケイ化されている微結晶性セルロース、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iと、ケイ化されている微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとを含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iと、ケイ化されている微結晶性セルロース、ラクトース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとを含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iと、約30~35w/w、約35~45w/w、約45~60w/w、約50~60w/w、約50~55w/wまたは約34w/wまたは約53w/wの微結晶性セルロースとを含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iと、約0.1~0.5w/w、約0.5~1.0w/w、約0.5w/wまたは約1.0w/wの滑剤例えばステアリン酸マグネシウムとを含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、微結晶性セルロース例えばAVICEL登録商標PH102、AVICEL登録商標PH105またはAVICEL登録商標PH302およびデンプン例えばSTARCH1500登録商標トウモロコシのアルファ化デンプンと組み合わせて、化合物Iを含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iと、約10~2w/w、約10~15w/w、約15w/w~20w/w、約20w/w~40w/w、約40w/w~60w/w、約50w/w~60w/w、約55w/w~60w/w、約56w/w、約18w/wまたは約11.5w/wのラクトースとを含んでいる薬学的製剤である。一実施形態において、ラクトースは無水物である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、微結晶性セルロース、ラクトースおよびCabOSil登録商標と組み合わせて、化合物Iを含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、AVICEL登録商標PH105および/またはAVICEL登録商標PH302と組み合わせて、化合物Iを含んでいる薬学的製剤である。一部の実施形態において、化合物Iおよび1つ以上の賦形剤を含んでいる材料は、乾燥したブレンドの製剤である。一部の実施形態において、乾燥したブレンドの製剤はカプセル剤を調合するために使用される。他の実施形態において、化合物Iおよび賦形剤は、カプセル剤を充填するために個々に使用される。他の実施形態において、乾燥したブレンドの製剤はコーティング錠剤を形成するために使用される。一部の実施形態において、本明細書に示されている化合物Iを含んでいる錠剤は、約8~12kP例えば、25mgまたは100mgの錠剤についての硬度、または約16~20kP400mgの錠剤についての硬度を有している。一部の実施形態において、本明細書に示されている化合物Iを含んでいる錠剤またはカプセル剤は、50rpmまたは75rpmのパドルの速度または100rpmのバスケットの速度、水に約5分、約5分、約10分、約15分、約20分、約30分、約45分または約60分において、界面活性剤ありまたはなしの、水、希釈HCl水溶液、または約pH1~約pH8例えば約pH3の水性緩衝溶液において、約100の化合物Iが放出される溶解プロファイルを有している。一部の実施形態において、化合物Iおよび1つ以上の賦形剤を含んでいる材料は、大量生産品として提供される。一部の実施形態において、大量生産品は、約0.40~約0.5g/cc例えば0.45g/ccのかさ密度を有している。一部の実施形態において、大量生産品は、約0.45~約0.55g/cc例えば0.49g/ccのタップ密度を有している。一部の実施形態において、化合物Iおよび1つ以上の賦形剤を含んでいる材料は、約1.0~約2.0、約1.2~約1.8、約1.4~約1.6または約1.5のハサーHaser比タップ密度/かさ密度を有している。一部の実施形態において、化合物Iおよび1つ以上の賦形剤を含んでいる材料は、約25~約35、約26~約34、約30~約33、約31または約32のカールインデックスタップ密度-かさ密度100/タップ密度を有している。一部の実施形態において、本明細書に示されているカプセル剤は、約50~約150mg、約75~約125mg、約150~約250mg、約175~約225mg、約300~約500mg、約350~約450mg、約100mg、約200mgまたは約400mgの充填重量を有している。一部の実施形態において、本明細書に示されているカプセル剤は、約100~約200mg、約125~約175mg、約135~約145mg、約200~約300mg、約225~約275mg、約400~約600mg、約450~約550mg、約140mg、約260mgまたは約500mgのカプセルの重量または総充填重量を有している。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、本明細書に示されている化合物Iおよび1つ以上の物質を含んでおり、本明細書に示されている1つ以上の特定の実施形態によって特徴づけられる。一実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、催奇剤との接触に関連するリスク例えば、胚における異常発育、先天性奇形または先天欠損を軽減するか、または低下させる。一部の実施形態において、本明細書に示されているカプセル剤の製剤は、他の製剤例えば固体の製剤例えば錠剤の製剤と比較して、催奇剤との接触に関連するリスクを軽減するか、または低下させる。本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態または複数回用量の形態において提供され得る。本明細書に使用されるとき、単位用量の形態は、当該技術に公知の通りに個別包装されている、ヒトおよび動物の対象に好適な物理的に分離した単位を指す。単位用量のそれぞれは、必須の薬学的な担体または賦形剤との関連において所望の治療効果をもたらすために十分な、規定量の1つまたは複数の活性成分を含んでいる。単位用量の形態の例としては、個別包装されているカプセル剤が挙げられる。複数回用量の形態は、分離した単位用量の形態において投与されるために、単一の容器に包装されている複数の単位用量の同一形態である。複数回用量の形態の例としては、カプセル剤のバイアルまたは瓶が挙げられる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Iを、約1~約1000mg、約5~約800mg、約5~約600mg、約5~約500mg、約10~約500mg、約25~約500mg、約5~約250mg、約10~約250mg、約25~約250mg、約5~約200mg、約10~約200mgまたは約25~約200mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Iを、約5、約10、約20、約25、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約250、約300、約350または約400mgの化合物Iを含んでいる。一部の実施形態において、単位用量の形態は約5、約10、約25、約50、約100または約200mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Iを、約25、約100または約200mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Iを、約1~約99重量、約10~約90重量、約20~約80重量、約20~約70重量、約10~約60重量、約20~約60重量、約10~約50重量または約25~約50重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Iを、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80または約90重量含んでいる。一部の実施形態において、一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Iを、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55または約60重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Iを25重量の含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、化合物Iを50重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約1~約500mg、約5~約500mg、約10~約400mg、約10~約300mg、約10~約250mg、約15~約250mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約225、約250、約300、約350または約400mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約15、約20、約25、約50、約70、約100、約125、約150、約175、約200、約210mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約15、約20、約25、約50、約70、約160または約220mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約10~約90重量、約20~約80重量、約20~約70重量、約25~約70重量、約25~約60重量または約30~約55重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85または約90重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約30、約30、約31、約32、約33、約34または約35重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、結合剤を、約50、約50、約51、約52、約53、約54または約55重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対する結合剤の重量比は、約0.1~約10、約0.25~約5、約0.5~約2.5または約0.5~約2の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対する結合剤の重量比は、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4または約2.5である。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、希釈剤を、約1~約500mg、約1~約250mg、約1~約200mg、約1~約100mg、約5~約100mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、希釈剤を、約1、約2、約5、約10、約15、約17、約20、約23、約25、約30、約40、約50、約60、約70、約80または約100mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、希釈剤を、約5、約17、約20、約23、約25、約50または約75mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、希釈剤を、約1~約30重量、約2~約25重量、約5~約20重量または約10~約20重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、希釈剤を、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約20、約22、約24、約26または約30重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、希釈剤を、約10、約11.5、約15、約17.5または約20重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対する希釈剤の重量比は、約0.05~約5、約0.05~約0.15、約0.1~約2.5、約0.2~約1の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対する希釈剤の重量比は、約0.1、約0.2、約0.25、約0.3、約0.35、約0.4、約0.45、約0.5、約0.55、約0.6、約0.65、約0.7、約0.75、約0.8、約0.85、約0.9、約0.95または約1である。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対する希釈剤の重量比は、約0.2、約0.25、約0.3、約0.35、約0.4、約0.45、約0.5、約0.55、約0.6、約0.65、約0.7または0.75である。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、崩壊剤を、約1~約100mg、約1~約50mg、約1~約25mg、約1~約20mg、約1~約15mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、崩壊剤を、約1、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約17.5または約20mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、崩壊剤を、約1.5、約3、約6または約12mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、崩壊剤を、約1~約10重量、約1~約5重量または約2~約5重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、崩壊剤を、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9または約10重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、崩壊剤を、約1、約2、約3、約4または約5重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対する崩壊剤の重量比は、約0.01~約1、約0.01~約0.5、約0.02~約0.25または約0.05~約0.15の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対する崩壊剤の重量比は、約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09、約0.1、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14または約0.15である。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、滑剤を、約0.1~約10mg、約0.2~約8mgまたは約0.5~約6mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、滑剤を、約0.1、約0.25、約0.5、約0.75、約1、約1.5、約2、約3、約4または約5mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、滑剤を、約0.75、約1.5、約2、約3、約4または約5mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、滑剤を、約0.1~約5重量、約0.25~約2.5重量、約0.5~約2重量または約0.5~約1.5重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、滑剤を、約0.5、約0.75、約1、約1.25、約1.3、約1.5または約2重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対する滑剤の重量比は、約0.005~約0.1、約0.01~約0.05または約0.02~約0.05の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対する滑剤の重量比は、約0.01、約0.015、約0.02、約0.025、約0.03、約0.04または約0.05である。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ケイ化されている微結晶性セルロースを、約1~約500mg、約5~約500mg、約10~約400mg、約10~約300mg、約10~約250mgまたは約15~約250mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ケイ化されている微結晶性セルロースを、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約125、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約225、約250、約300、約350、または約400mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ケイ化されている微結晶性セルロースを、約15、約20、約25、約50、約70、約100、約125、約150、約175、約200または約210mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ケイ化されている微結晶性セルロースを、約15、約20、約50、約70、約160または約220mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ケイ化されている微結晶性セルロースを、約10~約90重量、約20~約80重量、約20~約70重量、約25~約70重量、約25~約60重量または約30~約55重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ケイ化されている微結晶性セルロースを、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85または約90重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ケイ化されている微結晶性セルロースを、約35または約55重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対するケイ化されている微結晶性セルロースの重量比は、約0.1~約10、約0.25~約5、約0.5~約2.5または約0.5~約2の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対するケイ化されている微結晶性セルロースの重量比は、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4または約1.5である。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ラクトースを、約1~約500mg、約1~約250mg、約1~約200mg、約1~約100mgまたは約5~約100mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ラクトースを、約1、約2、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約50、約60、約70、約75mg、約80または約100mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ラクトースを、約5、約15、約20、約25、約50または約75mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ラクトースを、約1~約30重量、約2~約25重量、約5~約20重量、約10~約20重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ラクトースを、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約22、約24、約26または約30重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ラクトースを、約10、約11.5、約15、約17.5または20重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対するラクトースの重量比は、約0.05~約5、約0.1~約2.5、約0.1~約1、または約0.2~約1の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対するラクトースの重量比は、約0.1、約0.2、約0.25、約0.3、約0.35、約0.4、約0.45、約0.5、約0.55、約0.6、約0.65、約0.7、約0.75、約0.8、約0.85、約0.9、約0.95または約1である。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対するラクトースの重量比は、約0.2、約0.25、約0.3、約0.35、約0.4、約0.45、約0.5、約0.55、約0.6、約0.65、約0.7または約0.75である。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、クロスカルメロースナトリウムを、約1~約100mg、約1~約50mg、約1~約25mg、約1~約20mgまたは約1~約15mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、クロスカルメロースナトリウムを、約1、約1.5、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約17.5または約20mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、クロスカルメロースナトリウムを、約1.5、約3、約6または約12mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、クロスカルメロースナトリウムを、約1~約10重量、約1~約5重量または約2~約5重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、クロスカルメロースナトリウムを、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9または約10重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、クロスカルメロースナトリウムを、約1、約2、約3、約4または約5重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対するクロスカルメロースナトリウムの重量比は、約0.01~約1、約0.01~約0.5、約0.02~約0.25または約0.05~約0.15の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対するクロスカルメロースナトリウムの重量比は、約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09、約0.1、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14または約0.15である。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ステアリン酸マグネシウムを、約0.1~約10mg、約0.2~約8mgまたは約0.5~約6mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ステアリン酸マグネシウムを、約0.1、約0.25、約0.5、約0.75、約1、約1.5、約2、約3、約4または約5mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ステアリン酸マグネシウムを、約0.75、約1.5、約2、約3、約4または約5mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、単位用量の形態として調剤される。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ステアリン酸マグネシウムを、約0.1~約5重量、約0.25~約2.5重量、約0.5~約2重量または約0.5~約1.5重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、ステアリン酸マグネシウムを、約0.5、約0.75、約1、約1.25、約1.3、約1.5または約2重量含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対するステアリン酸マグネシウムの重量比は、約0.005~約0.1、約0.01~約0.05または約0.02~約0.05の範囲に及ぶ。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iに対するステアリン酸マグネシウムの重量比は、約0.01、約0.015、約0.02、約0.025、約0.03、約0.04または約0.05である。一実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iを、約5~約500mg、約10~約250mg、約10~約200mg、約25~約200mg、約25~約100mg、約50~約200mgまたは約50~約100mg含んでおり、かつ結合剤を、約5~約500mg、約10~約250mg、約10~約150mg、約25~約100mg、約25~約75mgまたは約50~約100mg含んでいる、本明細書に示されている薬学的製剤の単位用量の形態である。当該単位用量の形態はさらに、希釈剤を、約1~約100mg、約5~約200mg、約5~約50mg、約5~約25mgまたは約10~約50mg、約10~約40mgまたは約20~約40mg含み得る。また、当該単位用量の形態はさらに、崩壊剤を、約1~約100mg、約1~約50mg、約1~約20mg、約1~約15mg、約1~約10mg、約5~約75mg、約5~約50mg、約5~約25mg、約5~約15mgまたは約5~約10mg含み得る。また、当該単位用量の形態はさらに、滑剤を、約0.1~約10mg約1~約10mg、約1~約5mgまたは約1~約3mg含み得る。他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iを、約5~約500mg、約10~約250mg、約10~約200mg、約25~約200mg、約25~約100mg、約50~約200mgまたは約50~約100mg含んでおり、かつケイ化されている微結晶性セルロースを、約5~約500mg、約10~約250mg、約10~約150mg、約25~約100mg、約25~約75mgまたは約50~約100mg含んでいる、本明細書に示されている薬学的製剤の単位用量の形態である。当該単位用量の形態はさらに、希釈剤を、約1~約100mg、約5~約200mg、約5~約50mg、約5~約25mgまたは約10~約50mg、約10~約40mgまたは約20~約40mg含み得る。当該単位用量の形態はさらに、崩壊剤を、約1~約100mg、約1~約50mg、約1~約20mg、約1~約15mg、約1~約10mg、約5~約75mg、約5~約50mg、約5~約25mg、約5~約15mgまたは約5~約10mg含み得る。当該単位用量の形態はさらに、滑剤を、約0.1~約10mg、約1~約10mg、約1~約5mgまたは約1~約3mg含み得る。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iを、約5~約500mg、約10~約250mg、約10~約200mg、約25~約200mg、約25~約100mg、約50~約200mgまたは約50~約100mg含んでおり、かつケイ化されている微結晶性セルロースを、約5~約500mg、約10~約250mg、約10~約150mg、約25~約100mg、約25~約75mgまたは約50~約100mg含んでいる、本明細書に示されている薬学的製剤の単位用量の形態である。当該単位用量の形態はさらに、ラクトースを、約1~約100mg、約5~約200mg、約5~約50mg、約5~約25mgまたは約10~約50mg、約10~約40mgまたは約20~約40mg含み得る。当該単位用量の形態はさらに、クロスカルメロースナトリウムを、約1~約100mg、約1~約50mg、約1~約20mg、約1~約15mg、約1~約10mg、約5~約75mg、約5~約50mg、約5~約25mg、約5~約15mgまたは約5~約10mg含み得る。当該単位用量の形態はさらに、ステアリン酸マグネシウムの形態を、約0.1~約10mg、約1~約10mg、約1~約5mgまたは約1~約3mg含み得る。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iを約10~約60重量含んでおり、かつケイ化されている微結晶性セルロースを約20~70重量の含んでいる薬学的製剤である。当該薬学的製剤はさらに、希釈剤を約1~30重量含み得る。当該薬学的製剤はさらに、崩壊剤を約1~10重量含み得る。当該薬学的製剤はさらに、滑剤を約0.1~5重量含み得る。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iを約10~約60重量含んでおり、かつケイ化されている微結晶性セルロースを約20~70重量含んでいる薬学的製剤である。当該薬学的製剤はさらに、ラクトースを約1~約30重量含み得る。当該薬学的製剤はさらに、クロスカルメロースナトリウムを約1~10重量含み得る。当該薬学的製剤はさらに、ステアリン酸マグネシウムを約0.1~5重量含み得る。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iを約25~約50重量含んでおり、結合剤を約25~60重量を含んでおり、希釈剤を約10~約20重量含んでおり、崩壊剤を約1~5重量含んでおり、かつ滑剤を約0.5~1.5重量含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iを約25~約50重量含んでおり、ケイ化されている微結晶性セルロースを約25~60重量含んでおり、希釈剤を約10~約20重量含んでおり、崩壊剤を約1~5重量含んでおり、かつ滑剤を約0.5~1.5重量含んでいる薬学的製剤である。さらなる他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iを約25~約50重量含んでおり、ケイ化されている微結晶性セルロースを約25~60重量含んでおり、ラクトースを約10~約20重量含んでおり、クロスカルメロースナトリウムを約1~5重量含んでおり、かつステアリン酸マグネシウムを約0.5~1.5重量含んでいる薬学的製剤である。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、カプセル剤として調剤されている。一部の実施形態において本明細書に示されている薬学的製剤は、000、00、0、1、2、3、4または5のカプセルカプセルサイズ剤として調剤されている。一実施形態において、カプセルサイズは000である。他の実施形態において、カプセルサイズは00である。さらなる他の実施形態において、カプセルサイズは0である。さらなる他の実施形態において、カプセルサイズは1である。さらなる他の実施形態において、カプセルサイズは2である。さらなる他の実施形態において、カプセルサイズは3である。さらなる他の実施形態において、カプセルサイズは4である。さらなる他の実施形態において、カプセルのサイズは5である。理論に縛られることなく、カプセルサイズは患者の服薬順守に関して重要である。例えば、カプセル剤が大きいほど、嚥下することがより困難になり得、かつ服薬順守がより問題になる。一部の実施形態において、カプセル剤は、本明細書に示されている薬学的製剤を約1~約1000mg、約5~約500mg、約10~約400mg、約20~約400mg、約50~約400mgまたは約100~約400mg含んでいる。一部の実施形態において、カプセル剤は、本明細書に示されている薬学的製剤を約5、約10、約20、約50、約100、約200、約400または約1000mg含んでいる。一部の実施形態において、カプセル剤は、0のカプセルサイズを有しており、本明細書に示されている薬学的製剤を約400mg含んでいる。一部の実施形態において、カプセル剤は、2のカプセルサイズを有しており、本明細書に示されている薬学的製剤を約200mg含んでいる。一部の実施形態において、カプセル剤は、4のカプセルサイズを有しており、本明細書に示されている薬学的製剤を約50~約100mg含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤は、コーティング錠剤として調剤されている。例示的なコーティングとしては、OpadryIIwhite、非機能性のフィルムコーティング系が挙げられるが、これに限定されない。活性な核錠は、適切に整粒されるコーティングパンにおいて、所望の重量を得るまでコーティングされ得る。患者に投与されるための、本明細書に示されている薬学的製剤における化合物Iの用量は、大きく変更可能であり、保健医療従事者の判断に従い得る。一般的に、化合物Iは、患者の体重1kgにつき0.005mg~約10mgの用量において1日に1~4回にわたって、一患者において投与され得るが、上述の用量は、患者の年齢、患者の体重、患者の健康状態、および投与の種類に応じて適切に変更され得る。一実施形態において、用量は、患者の体重1kgにつき約0.01mg~約5mg/、患者の体重1kgにつき約0.05mg~約1mg/、患者の体重1kgにつき約0.1mg~約0.75mg、または患者の体重1kgにつき約0.25mg~約0.5mg/kgである。一実施形態において、一回の用量は一日ごとに与えられる。任意の所定の場合において、投与される化合物Iの量は、活性成分の溶解性、用いられる製剤および投与の経路といった要因に依存する。他の実施形態において、本明細書に示されているのは、疾患または障害の処置または予防のための方法であり、当該方法は、約0.375mg/日~約750mg/日、約0.75mg/日~約375mg/日、約3.75mg/日~約75mg/日、約7.5mg/日~約55mg/日または約18mg/日~約37mg/日の化合物Iの、それを必要としている患者に対する投与を包含している。他の実施形態において、本明細書に示されているのは、疾患または障害の処置または予防のための方法であり、当該方法は、約1mg/日~約1200mg/日、約10mg/日~約1200mg/日、約100mg/日~約1200mg/日、約400mg/日~約1200mg/日、約600mg/日~約1200mg/日、約400mg/日~約800mg/日または約600mg/日~約800mg/日の化合物Iの、それを必要としている患者に対する投与を包含している。特定の実施形態において、本明細書に開示されている当該方法は、400mg/日、約600mg/日または約800mg/日の化合物Iの、それを必要としている患者に対する投与を包含している。他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iを約1mg~200mg、約35mg~約1400mg、約125mg~約1000mg、約250mg~約1000mg、または約500mg~約1000mg含んでいる単位用量の製剤である。一実施形態において、単位用量の製剤は、約50mgまたは約100mgの化合物Iである。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iを100mgまたは400mg含んでいる単位用量の製剤である。他の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iを1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mgまたは1400mg含んでいる単位用量の製剤である。本明細書に示されている薬学的組成物は、1日ごとに、1回、2回、3回、4回またはそれ以上にわたって投与され得る。特定の実施形態において、600mg以下の用量が、一回の一日量として投与され、600mg以上の用量が、1日量の合計の等量から半量において1日ごとに2回にわたって投与される。いくつかの実施形態において、化合物Iは、1日ごとに1回すなわちQDの25mgの用量、1日ごとに2回すなわちBIDの25mgの用量、1日ごとに1回すなわちQDの50mg、1日ごとに2回すなわちBIDの50mgの用量、1日ごとに1回すなわちQDの100mgの用量、1日ごとに2回すなわちBIDの100mgの用量、1日ごとに1回すなわちQDの150mgの用量、1日ごとに2回すなわちBIDの150mgの用量、1日ごとに1回すなわちQDの200mgの用量。または1日ごとに2回すなわちBIDの200mgの用量において、投与される。本明細書に示されている薬学的組成物は、便宜上の理由から経口投与され得る。一実施形態において、経口投与される場合、本明細書に示されている薬学的組成物は、食事および水とともに投与される。他の実施形態において、薬学的組成物は、水またはジュース例えばリンゴジュースまたはオレンジジュースに分散されており、懸濁剤として経口投与される。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、患者に周期的に投与され得る。サイクリング療法は、一定期間の薬学的組成物の投与、これに続く一定期間の休止および再度の投与を包含している。サイクリング療法は、1つ以上の療法に対する耐性の発生を減少させ得るか、治療法のうちの1つの副作用を回避し得るか、もしくは軽減させ得るか、および/または処置の有効性を向上させ得る。したがって、特定の一実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、約1または2週間の休止期間をともなって、4~6週間の1サイクルにおいて、1日ごとに単回または分割された用量において投与される。本明細書に示されている方法は、投与サイクルの頻度の上昇、回数の増加および長さの延長をさらに許容する。したがって、特定の他の実施形態において、本明細書に示されている方法は、単独において投与される場合に典型的なサイクルより多くのサイクルにわたる、本明細書に示されている薬学的組成物の投与を包含している。一実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、後に1または2週間の休止がある、約10~約200mg/日の用量において、3または4週間にわたって毎日連続して投与される。他の実施形態において、後に1または2週間の休止がある、本明細書に示されている薬学的組成物は、約0.1~約5mg/日の用量において、3または4週間にわたって毎日連続して投与される。特定の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、後に1または2週間の休止がある、約5、10、25または50mg/日、好ましくは約25mg/日の用量において、3または4週間にわたって、4または6週間の1サイクルおいて、投与される。4.使用の方法一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、対象における疾患を処置するため、予防するため、および/または管理するために有用である。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、プロテインキナーゼに関連する疾患がん、炎症性障害、免疫障害、神経変性疾患、心臓血管系疾患、代謝障害、インスリン抵抗性、糖尿病、線維性疾患、ならびにオゾン、寒気または運動によって引き起こされるか、誘発されるか、または悪化する障害に関連するものが挙げられるを処置するため、予防するため、および/または管理するために有用である。本明細書に示されている製剤の種々の使用が、本明細書に示されている。本明細書に示されている製剤の種々の使用としては、本明細書に述べられているそれらの疾患、ならびに米国特許第7,521,446号、米国特許第7,723,340号および米国特許第7,759,342号;米国特許出願公開第2009/275564号、米国特許出願公開第2009/312320号、米国特許出願公開第2010/249066号および米国特許出願公開第2009/0048275号;ならびに国際公開第2006/076595号、国際公開第2007/127382号および国際公開第2008/057252号参照によってそれぞれの開示内容の全体が本明細書に援用されるに記載の疾患の処置または予防が挙げられる。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である自己免疫障害としては、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼瘡皮膚エリテマトーデスおよび円板状エリテマトーデス例えば、難治性の円板状エリテマトーデスが挙げられる、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン氏病、重症筋無力症、バセドウ病、糖尿病例えば、I型糖尿病および全身性硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である炎症性障害としては、喘息およびアレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン氏病、粘膜性大腸炎、潰瘍性大腸炎、糖尿病例えば、I型糖尿病およびII型糖尿病、ならびに肥満症が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である代謝障害としては、肥満症および糖尿病例えば、II型糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である心臓血管系疾患としては、脳卒中、心筋梗塞、または心臓、肺、消化管、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓もしくは脳に対する虚血性損傷が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である心臓血管系疾患および腎臓疾患としては、アテローム性動脈硬化症、および血管拡張術血管形成など後の再狭窄の処置または予防が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である神経変性としては、ハンチントン病、アルツハイマー病およびHIV関連脳炎が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である、オゾン、寒気または運動によって引き起こされるか、誘発されるか、または悪化する障害としては、喘息、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾処置患、肺炎または気道過敏が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、シンドロームXまたはメタボリック症候群の処置または予防に有用である。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、インスリン抵抗性の処置または予防に有用である。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、糖尿病例えば、II型糖尿病を引き起こすインスリン抵抗性の処置または予防に有用である。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、糖尿病の処置または予防に有用である。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である糖尿病としては、II型糖尿病、I型糖尿病、緩徐発症I型糖尿病、尿崩症、真正糖尿病、妊娠性真正糖尿病、成人発症型糖尿病、若年型糖尿病、インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトーシス傾向型糖尿病、前糖尿病、嚢胞性線維症関連糖尿病またはケトン症抵抗性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、線維性疾患または障害を処理するか、または予防する方法が、本明細書に示されている。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用である線維性障害としては、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、腎線維症、慢性の同種移植腎症慢性の同種移植機能不全が挙げられる、糸球体腎炎、糸球体性腎症、糸球体症、脂肪性線維症、脂肪性肝炎非アルコール性の脂肪性肝炎が挙げられる、または強皮症が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、全身の虚血/再灌流障害を処理するか、または予防する方法が、本明細書に示されている。したがって、一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、急性または慢性の臓器移植拒絶反応の処置または予防、ならびに組織および臓器の保存に有用である。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤が処置または予防に有用であるがんとしては、頭部、頸部、眼、口、咽頭throat、食道、気管、喉頭、咽頭pharynx、胸部、骨、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣、または他の生殖器官、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、および脳神経系もしくは中枢神経系のがんが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に示されている方法の範囲にあるがんとしては、BCR-ABLおよびその変異体またはアイソフォームに関連するがん、ならびにsrcキナーゼファミリーに由来するキナーゼ、Rskキナーゼファミリーに由来するキナーゼ、CDKキナーゼファミリーに由来するキナーゼ、MAPKキナーゼファミリーに由来するキナーゼ、およびチロシンキナーゼFesキナーゼ、LynキナーゼおよびSykキナーゼ、ならびにそれらの変異体またはアイソフォームなどと関連するがんが挙げられる。強皮症、ケロイド、UV外傷または日光皮膚炎を処置するか、または予防する方法、ならびに瘢痕形成を改善させるか、または予防する方法が、本明細書にさらに示されている。当該方法は、本明細書に示されている有効量の薬学的製剤の1つを、当該方法を必要とする対象に投与することを包含している。一部の実施形態において、強皮症は、限局性強皮症、全身性強皮症、局所性強皮症または広汎性強皮症である。一部の実施形態において、全身性強皮症は、CREST石灰沈着、レイノー食道機能障害、手指硬化、末梢血管拡張、局所性または広汎性を包含している。全身性強皮症は、全身性硬化症または進行性全身性硬化症としても知られている。一部の実施形態において、レイノー病を処置するか、または予防する方法が、本明細書に示されている。一部の実施形態において、全身性強皮症は、強皮症性肺疾患、強皮症腎クリーゼ、心臓の徴候、筋衰弱疲労または限定的なCRESTが挙げられる、消化管運動障害および消化管痙攣、ならびに中枢神経系、末梢神経系および自律神経系における異常続いて三叉神経痛を起こす手関節管症候群が挙げられるを包含している。また、全身性強皮症は、一般的な身体障害うつ状態および生活の質に対する影響が挙げられるを包含している。一部の実施形態において、局所性強皮症は、手、顔、首またはそれらの組合せに制限される。一部の実施形態において、広汎性強皮症は、皮膚の張りを包含しており、上述の手関節または肘関節に生じる。一部の実施形態において、広汎性硬化症は、皮膚所見を欠いた硬化症内臓線維症あり、皮膚の張りなし;または家族性進行性全身性硬化症である。一実施形態において、強皮症は、衰弱疾患関連衰弱などと関連していない。一実施形態において、強皮症の症状の1つ以上を軽減するか、抑制するか、または予防する方法が、本明細書に示されており、当該方法は、本明細書に示されている有効量の薬学的製剤の1つを、当該方法を必要とする対象に投与することを包含している。上記症状は、i漸進的な皮膚例えば、四肢手、顔および足などの硬化、肥厚および張り;ii皮膚の変色;iii四肢の麻痺;iv光沢のある皮膚;v白亜色流動体中へ吹き出す皮膚表面下の小さい白いしこり;viレイノー食道機能不全痛み、麻痺、および/または冷え、または精神的ストレスにさらされたときに血管の痙縮によって引き起こされる手の変色;vii末梢血管拡張例えば手、掌、前腕、顔および唇における紅斑;viii関節の痛みおよび/または凝り;ix手および足の腫脹;x皮膚のかゆみ;xi指の硬直および萎縮curling;xiiある関節指関節および肘などの外側における潰瘍びらん;xiii消化の問題胸やけ、嚥下困難、下痢、過敏性大腸および便秘など;xiv疲労および虚弱;xv息切れ;xvi関節炎;xvii脱毛;xviii内臓の問題;xix指の潰瘍;またはxx指の自己切断である。ケロイドケロイド状の瘢痕keloidalscarsとしても知られているを処置するか、予防するか、または改善する方法が、本明細書にさらに示されており、当該方法は、本明細書に示されている有効量の薬学的製剤の1つを、当該方法を必要とする対象に投与することを包含している。ケロイドとしては、損傷を受けた皮膚の領域における隆起した不明確な皮膚の成長が挙げられる。UV外傷または日光皮膚炎を処置するか、または予防する方法が、本明細書にさらに示されており、当該方法は、本明細書に示されている有効量の薬学的製剤の1つを、当該方法を必要とする対象に投与することを包含している。本明細書に示されている製剤は、紫外線UV照射例えば日光UVA、UVB、またはUVAおよびUVBの両方が挙げられるが、これらに限定されないに対する皮膚のばくろに起因するUV外傷または日光皮膚炎を処理するためまたは予防するために有用である。一実施形態において、本明細書に示されている製剤は、紫外線UV照射例えば日光UVA、UVB、またはUVAおよびUVBの両方が挙げられるが、これらに限定されないに対する皮膚のばくろに起因するUV外傷または日光皮膚炎を予防するために有用である。一実施形態において、UV外傷および/または日光皮膚炎の症状の1つ以上を軽減するか、抑制するか、または予防する方法が、本明細書に示されており、当該方法は、本明細書に示されている有効量の薬学的製剤の1つを、必要とする対象に投与することを包含している。当該症状は、i皮膚におけるアポトーシス細胞死;ii上皮におけるアポトーシス細胞死;iii皮膚の炎症;iv紅斑または皮膚への組織損傷;v急速な色素暗色化;vi遅延の色素沈着反応;vii皮膚の赤みおよび刺激;viiiショック;ix皮膚の水疱;x悪寒;xi発熱;xii吐き気もしくは嘔吐または両方;xiiiインフルエンザ様症状発熱、関節および筋肉ならびに眼の周辺における激しい疼痛および痛み、ならびに全身性虚弱など;またはxiii皮膚の喪失である。また、瘢痕形成を改善するか、または予防する方法が、本明細書に示されていおり、当該方法は、当該方法を必要とする対象例えば、創傷を有している対象、または創傷外科手術に由来する創傷などが予想される対象に対して、本明細書に示されている有効量の薬学的製剤の1つを投与することを包含している。一実施形態において、i~viのうち1つ以上の予防の向上改善のための方法が、本明細書に示されており、当該方法は、本明細書に示されている有効量の薬学的製剤の1つを、当該方法を必要とする対象に投与することを包含している。i瘢痕の長さ、幅もしくは厚さによって測定されるような、瘢痕の大きさの減少;ii瘢痕と関連する痛みの軽減もしくは消失;iii瘢痕に関連する掻痒の軽減もしくは消失;iv瘢痕における色素沈着の減少もしくは消失;v瘢痕における柔軟性の向上;またはvi瘢痕内の血管質の減少例えば瘢痕内における紫色から赤色、赤色からピンク色、ピンク色から白色への色の変化によって、証明される。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤によって処置され得るか、または予防され得るがんおよび関連疾患としては、白血病急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病骨髄芽球性の、前骨髄球性の、骨髄単球性の、単球性の、赤白血病の、白血病などが挙げられるが、これらに限定されないおよび脊髄形成異常性症候群またはその症状貧血、血小板減少症、好中球減少症、二血球減少症または汎血球減少症など、難治性貧血症RA、シデロブラスト性難治性貧血症RARS、芽細胞過剰性難治性貧血症RAEB、変異芽細胞過剰性難治性貧血症RAEB-T、前白血病および慢性骨髄性単球性白血病CMML、慢性白血病慢性骨髄性顆粒球性白血病、慢性リンパ性白血病、毛様細胞性白血病などが挙げられるが、これらに限定されない;真性赤血球増加症;リンパ腫ホジキン病、非ホジキン病などが挙げられるが、これらに限定されない;多発性骨髄腫くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、プラズマ細胞性白血病、孤立性プラズマ細胞腫および髄外性プラズマ細胞腫などが挙げられるが、これらに限定されない;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;意義が不確定の単クローン性免疫グロブリン症;良性モノクローナルγグロブリン異常、H鎖病;骨および結合組織の肉腫骨の肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜性肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫血管内皮腫、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性がん、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫などが挙げられるが、これらに限定されない;脳腫瘍神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、脳室上衣腫、乏突起膠腫、非神経膠腫、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髓芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、初期脳リンパ腫などが挙げられるが、これらに限定されない;乳がん腺癌、小葉小細胞がん、分泌管内がん、髄性乳がん、膠様乳がん、管状乳がん、乳頭状乳がん、初期乳がん、ページェット病および炎症性乳がんなどが挙げられるが、これらに限定されない;副腎がん好クローム性細胞種および副腎皮質がんなどが挙げられるが、これらに限定されない;甲状腺がん乳頭状甲状腺がんもしくは濾胞状甲状腺がん、髄様甲状腺がん、および未分化性甲状腺がんなどが挙げられるが、これらに限定されない;膵臓がんインスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫、および類癌腫または島細胞腫などが挙げられるが、これらに限定されない;下垂体がんクッシング病、プロラクチン分泌腫、先端巨大症および尿崩症などが挙げられるが、これらに限定されない;眼のがん眼のメラノーマ虹彩のメラノーマ、脈絡膜のメラノーマおよび毛様体のメラノーマなど、および網膜芽腫などが挙げられるが、これらに限定されない;膣がん扁平上皮がん、腺がんおよびメラノーマなど;外陰部のがん扁平上皮がん、メラノーマ、腺がん、基底細胞がん、肉腫およびページェット病など;子宮頸がん扁平上皮がんおよび腺がんなどが挙げられるが、これらに限定されない;子宮がん子宮内膜がんおよび子宮肉腫などが挙げられるが、これらに限定されない;卵巣がん卵巣上皮がん、境界性悪性腫瘍、胚細胞腫瘍および間質性腫瘍などが挙げられるが、これらに限定されない;食道がん扁平上皮がん、腺がん、アデノイド嚢胞状がん、粘液性類表皮がん、腺扁平上皮がん、肉腫、メラノーマ、プラズマ細胞腫、いぼ状がんおよび燕麦細胞小細胞がんなどが挙げられるが、これらに限定されない;胃がん腺がん、肉芽腫性ポリポイド、潰瘍性、表在性広範性、散在的拡散性、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫および癌肉腫などが挙げられるが、これらに限定されない;大腸がん;直腸がん;肝臓がん肝細胞がんおよび肝芽細胞腫などが挙げられるが、これらに限定されない;胆嚢がん腺がんなど;胆管がん乳頭状、結節状および広汎性などが挙げられるが、これらに限定されない;肺がん非小細胞肺がん、扁平上皮がん扁平上皮細胞がん、腺がん、大細胞がんおよび小細胞肺がんなど;精巣がん胚細胞腫瘍、精上皮腫、未分化性、古典的な典型的な、精母細胞性、非精上皮腫、精上皮腫、奇形腫がん、絨毛癌卵黄嚢腫などが挙げられるが、これらに限定されない;前立腺がん腺がん、平滑筋肉腫および横紋筋肉腫などが挙げられるが、これらに限定されない;陰茎がん;口腔がん扁平上皮細胞がんなどが挙げられるが、これに限定されない;基底がん;唾液腺がん腺がん、粘液性類表皮がんおよびアデノイド嚢胞状がんなどが挙げられるが、これらに限定されない;咽頭がん扁平上皮細胞がんおよびいぼ状がんなどが挙げられるが、これらに限定されない;皮膚がん基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよびメラノーマ、表在性広範メラノーマ、結節性メラノーマ、ほくろ悪性メラノーマ、末端性ほくろ性メラノーマなどが挙げられるが、これらに限定されない;腎臓がん腎細胞がん、腺がん、副腎腫、線維肉腫、移行上皮細胞がん腎盂および/または尿管などが挙げられるが、これらに限定されない;ウィルムス腫瘍;膀胱がん移行上皮細胞がん、扁平上皮細胞がん、腺がん、癌肉腫などが挙げられるが、これらに限定されない;が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、がんとしては、粘液肉腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌腫、嚢胞腺がん、気管支原性がん、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭状がんおよび乳頭状腺がんが挙げられる当該疾患の総説について、FishmanetalMedicine2dedJBLippincottCoPhiladelphia;およびMurphyetalInformedDecisionsTheCompleteBookofCancerDiagnosisTreatmentandRecoveryVikingPenguinPenguinBooksUSAIncUnitedStatesofAmericaを参照すればよい。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、種々のがんまたは他の異常増殖性疾患の処置または予防において有用である。種々のがんまたは他の異常増殖性疾患としては、癌腫膀胱、胸部、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺および皮膚の癌腫が挙げられる;扁平上皮細胞がんが挙げられる;リンパ系の造血器の腫瘍白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫が挙げられる;脊髄系の造血器の腫瘍急性および慢性の骨髄性白血病および前骨髄球性白血病が挙げられる;間充織起源の腫瘍繊維腫および横紋筋肉腫が挙げられる;他の腫瘍黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫および神経膠腫が挙げられる;中心性および末梢の神経系の腫瘍星細胞腫、多形性膠芽腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経繊維種が挙げられる;固形腫瘍および血液由来の腫瘍;間充織期限の腫瘍繊維腫、横紋筋肉腫および骨肉種が挙げられる;ならびに他の腫瘍黒色腫、乾皮症、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞がんおよび奇形癌腫が挙げられるが挙げられるが、これらに限定されない。また、アポトーシスにおける異常によるがんは、本明細書に開示されている方法および製剤によって処置されることが意図されている。当該がんとしては、濾胞性リンパ腫、p53の変異をともなう悪性腫瘍、胸部のホルモン依存性腫瘍、前立腺のホルモン依存性腫瘍、卵巣ののホルモン依存性腫瘍、ならびに前癌性の病変例えば家族性の腺腫性ポリープ症および骨髄異形成症候群が挙げられ得るが、これらに限定されない。特定の実施形態において、悪性すなわち異常増殖性の変化例えば化生および形成異常または過剰増殖性の疾患は、卵巣、膀胱、胸部、結腸、肺、皮膚、膵臓または子宮において処置されるか、または予防される。他の特定の実施形態において、肉腫、黒色腫または白血病が処置されるか、または予防され得る。特定の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、1悪性疾患を処置するために骨髄移植を必要としている患者例えば、例えば、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群全白血病、第7染色体症候群、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、多発性骨髄腫、精巣胚細胞腫瘍、乳がん、肺がん、卵巣がん、黒色腫、神経膠腫、肉腫またはその他の固体の腫瘍にかかつている患う患者、2非悪性疾患を処置するために骨髄の移植を必要とする患者例えば、血液疾患、先天性免疫欠損、ムコ多糖症、脂質症、骨粗しょう症、ランゲルハンス細胞の組織球増殖症、レッシュ-ナイハン症候群または糖原症にかかつている患者、3化学療法または放射線療法を受けている患者、4化学療法または放射線療法を受けるために準備している患者、ならびに5以前に化学療法または放射線療法を受けている患者に対する投与に有用である。特定の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、骨髄増殖性の疾患または脊髄形成異常性症候群の処置または予防に有用である。特定の実施形態において、骨髄増殖性の疾患は、真性多血球血症、原発性血小板血症;慢性リンパ性白血病;急性もしくは慢性顆粒球性白血病;急性もしくは慢性の骨髄単球性白血病;骨髄繊維性赤白血病;または原因不明骨髄様化生である。特定の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、例えばメシル酸イマチニブSTI571またはGLEEVEC登録商標などの他のキナーゼ阻害剤に耐性のがんまたは腫瘍の処置または予防に有用である。特定の実施形態において、本明細書に示されている製剤は、白血病メシル酸イマチニブSTI571またはGLEEVEC登録商標に耐性のある胃腸の間質性の腫瘍GIST、急性リンパ性白血病または慢性骨髄性白血病が挙げられるが、これらに限定されないの処置または予防に有用である。一実施形態において、本明細書に示されている製剤は、キナーゼ経路一部の実施形態においてJNK経路の調節によって、処置可能または予防可能な障害または患の処置または予防に有用である。特定の実施形態において、キナーゼ経路一部の実施形態においてJNK経路の調節によって、処置可能または予防可能な障害としては、リウマチ様関節炎;リューマチ様脊椎炎;骨関節炎;痛風;喘息;気管支炎;アレルギー性鼻炎;慢性閉塞性肺疾患;嚢胞性線維症;炎症性腸疾患;過敏性腸症候群;過敏性腸症候群;粘液性大腸炎;潰瘍性大腸炎;クローン氏病;ハンチントン病、胃炎、食道炎、肝炎、膵炎、腎炎、多発性硬化症、エリテマトーデス、II型糖尿病、肥満症;アテローム動脈硬化症;血管形成に伴う再狭窄;左心室肥大;心筋梗塞;脳卒中;心臓、肺、消化管、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓および脳の虚血性の損傷;急性または慢性の組織移植の拒絶反応;臓器移植のための組織の保存;組織の損傷または四肢の欠損例えば虚血性の再灌流傷害、外傷、著しい身体的な傷害、自動車事故、衝突の傷害または臓器移植の失敗;移植片対宿主病;エンドトキシンショック;多発性組織傷害;乾癬;火、化学物質または放射性物質にばくろしたことによる火傷;湿疹;皮膚炎;虚血;外科手術または外傷性の傷害に関連した虚血例えば車両事故、銃創または四肢の圧搾;癲癇;アルツハイマー病;パーキンソン病;細菌またはウイルス感染に対する免疫学的応答;悪液質;血管形成または増殖性の疾患;固形腫瘍;および種々の組織例えば結腸、直腸、肺、気管支、膵臓、脳、頭部、首、胃、皮膚、腎臓、頸部、血液、喉頭、食道、口、咽頭、膀胱、卵巣もしくは子宮のがんが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、食物または食事例えば高脂肪の食事ともに製剤を投与することを包含している。一部の実施形態において、食物または食事は、本明細書に示されている製剤の投与の前、後または間に摂取され得る。本明細書にさらに示されているのは、化合物Iに関する特定の薬物動態PKパラメータを、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、PKパラメータを実現するための方法は、化合物Iの投与後の対象の生物学的なサンプル例えば尿、血液、血清または血漿における化合物Iの量を測定することをさらに包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iの約1~6時間のTmaxを、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している、患者における化合物Iの約1時間、約2時間、約3時間、約4時間または約5時間のTmaxを実現するための方法である。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、上記患者における化合物Iの約15~50時間のt1/2を実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iの約22時間、約23時間、約24時間、約25時間、約26時間または約27時間のt1/2を、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、上記患者における化合物Iの約400~約1000ng/mLのCmaxを実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iの約500ng/mL、約600ng/mL、約700ng/mLまたは約800ng/mLのCmaxを、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iの約10,000~約20,000ng時間/mLのAUCt-0を、患者において現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iの約15,000ng時間/mL、約16,000ng時間/mL、約17,000ng時間/mLまたは約18,000ng時間/mLのAUCt-0を、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iの約12,000~約25,000ng時間/mLのAUC∞を、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iの約15,000ng時間/mL、約16,000ng時間/mL、約17,000ng時間/mL、約18,000ng時間/mLまたは約19,000ng時間/mLのAUC∞を、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iの約0.005~約0.02mL/時間のCL/Fを、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iの約0.01mL/時間のCL/Fを、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iの約0.15~約0.45mLのVz/Fを、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物Iの約0.19mL、約0.20mL、約0.21mL、約0.22mL、約0.23mL、約0.24mL、約0.25mLまたは約0.26mLのVz/Fを、患者において実現するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている製剤を患者に投与することを包含している。本明細書に示されている製剤は、他の活性化合物第2の活性剤をさらに含み得る。一部の組合せは、特定の種類の疾患または障害、ならびに当該疾患または障害と関連する好ましくない健康状態および症状の処置において相乗的に機能し得る。また、化合物Iは、一部の第2の活性剤と関連する副作用を低減させ得、逆に第2の活性剤は、一部の化合物Iと関連する副作用を低減させ得る。第2の活性成分または第2の活性剤の1つ以上は、本明細書に示されている方法および製剤において用いられ得る。第2の活性剤は、巨大分子例えばタンパク質または小分子例えば、合成分子、無機分子、有機金属分子または有機分子であり得る。巨大分子の第2の活性剤の例としては、造血性の成長因子、サイトカイン、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体が挙げられるが、これらに制限されない。活性剤の特定の例は、抗CD40モノクローナル抗体例えばSGN40;ヒストン脱アセチル化阻害剤例えばSAHAおよびLAQ824;ヒートショックタンパク質90阻害剤例えば17AAG;インスリン様成長因子1受容体キナーゼ阻害剤;血管内皮成長因子受容体阻害剤;例えばPTK787;インスリン成長因子受容体阻害剤;リゾフォスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤;ikBキナーゼ阻害剤;p38MAPK阻害剤;EGFR阻害剤例えばゲフィチニブおよびエルロチニブHCL;HER2抗体例えばトラスツマブHERCEPTIN登録商標およびペルツズマブOMNITARG商標;VEGFR阻害剤例えば、flk1特異的キナーゼ阻害剤であるSU5416およびptk787zk222584;P13K阻害剤例えばワートマニン;C-Met阻害剤例えばPHA665752;モノクローナル抗体例えばリツキシマブRITUXAN登録商標、トシツモマブBEXXAR登録商標、エドレコロマブPANOREX登録商標およびG250;および抗TNFα抗体である。小分子の活性剤の例としては、小分子の抗癌剤および小分子の抗生物質例えばクラリスロマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。化合物Iと組み合わせられ得る特定の第2の活性化合物は、処置されるか、予防されるか、または管理されるべき特定の徴候に依存して異なる。例えば、がんの処置、予防または管理のための第2の活性剤としては、セマクサニブ;シクロスポリン;エタネルセプト;ドキシサイクリン;ブルテゾミブ;アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アムサクリン;アナストロゾール;アンサラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン:アザシチジン;アゼテーパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデーパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチメール;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルセレシン;セデフィゴール;セレコキシブ;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;デカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン:デクソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドセタキセル;ドクソルビシン;塩酸ドクソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;ヅアゾマイシン;エダトレキセート;塩酸エフロルニシン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピピロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;エストラムスチンリンサンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスリジン;リン酸フルダラビン;フロオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストレイシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イフォスファミド;イルモフォシン;イプロプラチン;イリノテカン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレクソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキアントロン;マソプロコール;マイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メソトレキサート;メソトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデーパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトジリン;ミトマルシン;ミトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサン;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パシリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルフォスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドノムスチン;塩酸プロカルバジン;プロマイシン;塩酸プロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾーシン;スロフェヌール;タリソマイシン;テコガランナトリウム;タキソテア;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモプルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテーパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;サクサントレストロン;リン酸トリシイビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデーパ;バプレオチド;ベルトポルフィン;硫酸ビンブラチン;硫酸ブンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;および塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。他の第2の薬剤としては、20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;AAL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミフォスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管形成阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス;抗-背方化形態形成タンパク質-1;グリシン酸アフィジコリン;前立腺癌;抗エストロゲン;抗ネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィジコリン;アポトーシス遺伝子調節因子;アポトーシス制御因子;アプリン酸;アラ-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バクカチンIIIユウドウタイ;バラノール;バチマスタットlBCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ-アレチン;ベータクラマイシンB;ベツリンサン;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビサンジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピロミン;ブロチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRestM3、CARN700;カルチラージ誘導体阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤ICOS;カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリックス;クロルリン;クロロキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス-ポルフィリン;クラドリビン;クラスロマイシン;クロミフェンアナログ;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマシインB;コムブレタスタチンA4;コムブレタスタチンアナログ;コナゲニン;クラムベスシジン816;クリスナトール;クリプトマイシン8;クリプトファイシンA誘導体;九クラシンA;シクロペンタンスラキノン;シクロプラタム;サイペマイシン;シタラビンオクフォスフェート;細胞溶解因子;サイトスタチン;デクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシフォスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアイジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール,9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドクソルビシン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デゥオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルフォシン;エドレコロマブ;エフロニシン;エレメン;エミテファー;エピルビシン;エピロステライド;エストラムスチンアナログ;アストロゲンアゴニスル;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エクセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステライド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;フォルフェニメックス;フォルメスタン;フォストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムエキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビンガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イダラマントン;イルモフォシン;イロマスタット;イマチニブGLEEVEC登録商標;イミキモッド;免疫賦活ペプチド;インスリン様成長因子1受容体阻害剤;イオンターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;ヨーベングアン;ヨードドクソルビシン;イポメアノール,4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノライド;カハラライドF;三酢酸ラメラリン-N;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン;レトロゾール;ロイケミア阻害因子;ロイコサイトアルファインターフェロン;ロイプロリドエストロゲン;プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミソール;リアロゾール;直鎖状ポリアミンアナログ;親油性二糖類ペプチド;親油性プラチナム化合物;リッソクリナミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレクソール;ロニダミン;ロソクサトロン;ロクソリビン;ラートテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;メルテフォシン;メリモスチム;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシンアナログ;マイトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン;マイロキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;エルビタックス、ヒトの絨毛性性腺刺激ホルモン;モノホスホリル脂質Aミオバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;マスタード抗癌剤;マイカペロキシドB;;放線菌細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンザミド;ナファレリン;ナグレスチップ;ナロクソンペンタゾーシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネモルビシン;ネリドロンサン;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素調節因子;一酸化窒素酸化防止剤;ニトルリン;オブリメルセンGENASENSE登録商標O6-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;口腔のサイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキアリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセルアナログ;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパラガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルフォスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニル酢酸;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノゲン活性剤阻害剤;プラチナ複合体;プラチナ化合物;プラチナ-トリアミン複合体;ポルフィマーナトリウムポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫調節剤;プロテインキナーゼC阻害剤;微細藻類のプロテインキナーゼC阻害剤;プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤;プリンブクレオシドホスフォリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体;ラフアンタゴニスト;ラルチトレキシド;ラモセトロン;ラスファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤;ラス阻害剤;ラス-GAP阻害剤;脱メチル化レテリピチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビジノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sde1ミメティック;セムスチン;老化誘導性阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シゾフィラン;ソブゾキサン;ボロカプタン酸ナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン;結合タンパク質;ソネルミン;スパルホシン酸;ストロメライシンン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト:スラディスタ;スラミン;スワインソニン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガファー;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラミン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチンミメティック;チマルファシン;チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;チロイド刺激ホルモン;チンエチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チロホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;泌尿生殖器の瘻孔由来の成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベラレソール;ベラミン;ベルディン;ベルデポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ザニプラチン;ジラスクルブ;およびジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。特定の第2の活性剤としては、2-メトキシエステラジオール、テロメスタチン、多発性骨髄腫におけるアポトーシスノ誘導物質例えばTRAILブルテゾミブ、スタチン、セマクサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシシクリン、ボルテゾミブl、オブリメルセンGENASENSE登録商標、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾンDECADRON登録商標、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、ポロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、ARISA登録商標、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセローダ、CPT11、インターフェロンα、PEG付加されたインターフェロンα例えばPEGINTRONA、カペシタビン、シスプラチン、チオテーパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームのダウノルビシン、シタラビン、ドクセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、デカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトリネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、二リン酸塩、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシンDOXIL登録商標、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウムEMCYT登録商標、スリンダクおよびエトポシドが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、処置されるか、予防されるか、または管理されるべき徴候にしたがう特定の第2の活性剤の例は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される以下の文献:米国特許第6,281,230号および米国特許第5,635,517;米国特許出願公開第10/411,649号、米国特許出願公開第10/483,213、米国特許出願公開第10/411,656号、米国特許出願公開第10/693,794号、米国特許出願公開第10/699,154号および米国特許出願公開第10/981,189号に見られ得る。さらなる特定の第2の活性剤の例としては、痛みを処置するため、または予防するために用いられる従来の治療例えば、抗うつ剤、抗痙攣薬、抗高血圧症薬、抗不安薬、カルシウムチャネル阻害剤、筋肉弛緩剤、非麻酔性鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤、抗炎症剤、コックス2阻害剤、免疫調節剤、アルファ-アドレナリン作動性受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、免疫抑制剤、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミン、他の麻酔剤、NMDAアンタゴニスト、および例えばPhysician’sDeskReference2003に見られる、他の治療用物質が挙げられるが、これらに限定されない。特定の例としては、酢酸サリチル酸ASPIRIN登録商標、セレコキシブCELEBREX登録商標、ENBREL登録商標、ケタミン、ガバペンチンNEURONTIN登録商標、フェニトインDILANTIN登録商標、カルバマゼピンTEGRETOL登録商標、オキカルバゼピンTRILEPTAL登録商標、バルプロイン酸DEPAKENE登録商標、硫酸モルフィン、ヒドロモルホン、プレドニゾン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ダイフェンヒドラミド、グアネシジン、ケトロラクACULAR登録商標、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシドDMSO、クロニジンCATAPRESS登録商標、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトミノフェン、ノルトリプチリンPAMELOR登録商標、アミトリプチリンELAVIL登録商標、イミプラチンTOFRANIL登録商標、ドキセピンSINEQUAN登録商標、クロミプラチンANANFRANIL登録商標、フルオキセチンPROZAC登録商標、セルトラルセルタラリンZOLOFT登録商標、ネファドゾンSERZONE登録商標、ベンラファキシンEFFECXOR登録商標、トラドゾンDESYREL登録商標、ブプロピオンWELLBUTRIN登録商標、メキシレチン、ニフェジピン、プロパノロール、トラマドール、ラモトリジン、ジコノチド、ケタミン、キキソトロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チアニジン、およびフェノキシベンズアミンが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる特定の第2の活性剤の例としては、ステロイド、光増感剤、インテグリン、抗酸化剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養性因子、血管新生の制御因子、抗-VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、フィトエストロゲン、抗炎症化合物または抗血管形成または抗炎症性化合物または抗血間形成化合物またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例としては、ベルテポルフィン、プルリチン、血管新生抑制ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2γ、ペントキシフィリン、スズエチオプルピン、メテキサフィンルテリウム、9-フルオロー11,21-ジヒドロキシー16、17-1-メチレチリジンービスオキシプレグナー1,4-ジエン-3,20-ジオン、ラタノプラスト米国特許第6,225,348号、テトラサイクリンおよびその誘導体、リファマイシンおよびその誘導体、マクロリド、メトロニダゾール米国特許第6,218,369号および米国特許第6,015,803号、ゼニスタイン、ゼニシチン、6’-O-マルゼニシチン、6’-O-アクゼニスチン、ダイドザイン、ダイドジン、6’-O-マルダイドジン、6’0-アクダイドジン、グリシタイン、グリシチン、6’-O-マルグリシチン、ビオチャニンA、ホルモノネチン米国特許第6,001,368号、トリアムシノロンアセトミド、デキサメタゾン米国特許第5,770,589号、サリドマイド、グルタチオン米国特許第5,632,984号、ベーシック繊維形成成長因子bFGF、変異成長因子βTGF-β、脳由来の神経栄養性因子BDNF、プラスミノゲン活性化因子タイプ2PAI-2、EYE101EyetechPharmaceuticals、LY333531EliLilly、Miravant、ならびにRETISERT移植片BauschLombが挙げられるが、これらに限定されない。以上において引用されたすべての文献は、参照によって本明細書に援用される。さらなる特定の第2の活性剤の例としては、角質溶解剤、レチノイド、α-ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロンおよび免疫調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定の例としては、5-フルオロウラシル、マソプロコール、三塩化酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイド、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチノイン酸およびコラーゲン例えばヒトの胎盤のコラーゲン、動物の胎盤のコラーゲン、デルマロゲン、アロダーム、ファスシア、サイメトラ、ザイダーム、ザイプラスト、レソプラストおよびイソラゲンが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる特定の第2の活性剤の例としては、抗凝固剤、利尿剤、強心性配糖体、カルシウムチャネル阻害剤、血管拡張剤、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステル阻害剤例えばPDFV阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロボキサン阻害剤、および肺動脈圧を低下させると知られている他の治療物質が挙げられるが、これらに制限されない。特定の例としては、ワルファリンCOUMADIN登録商標、排尿促進性、強心性配糖体、ジゴキシン-酸素、ジルチアゼム、ニフェジピン、血管拡張剤例えば、ロスタサイクリン例えばプロスタグランジンI2PGI2、エポプロステノールEPO、FLORAN登録商標、トレプロスチニルREMODULIN登録商標、一酸化窒素NO、ボセンタンTRACLEER登録商標アンロジピン、エポプロステノールFLORAN登録商標、トレプロステニルREMODULIN登録商標、プロスタサイクリン、アダラフィルCIALIS登録商標シンバスタチンZOCOR登録商標、オマパトリラットVANLEV登録商標、イルベサルタンAVAPRO登録商標プラバスタチンPRAVACHOL登録商標、ジゴキシン、L-アルギニン、イロプロスト、ベタプロストおよびシルデナフィルVIAGRA登録商標が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる特定の第2の活性剤の例としては、アントラサイクリン、プラチナム、アルキル化剤、アブリメルセンGENASENSE登録商標、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテール、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテーパ、フルダラビンカルボプラチン、リポソームのダウノルビシン、シタラビン、ドクセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバシン、ビノレルビン、ゾレドロニン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、二リン酸塩、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドクソルビシンDOXIL登録商標、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロン酸分解酵素、マイトマイシンC、メパクリン、チオテーパ、テトラサイクリンおよびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる特定の第2の活性剤の例としては、クロロキン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバクオン、アジトロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロール、ニフルチモクス、ベンズニダゾ-ル、アンホテリシンB、五価のアンチモン化合物例えばスチボグルクロン酸ナトリウム、インターフェロンガンマ、イトラコナゾール、死んだプロマスチゴートおよびBCGの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホナミド、スピラマイシン、IgG血清学、トリメトプリム、ならびにスルファメタゾールが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる特定の第2の活性剤の例としては、抗生物質治療的または予防的例えば、アンピシリン、クラリスロマイシン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシンおよびエリスミチマイシンが挙げられるが、これらに限定されない;抗ウイルス薬例えば、アマンタジン、リマンタジン、アシクロビルおよびリバビリンが挙げられるが、これらに限定されない;免疫グロブリン;血漿;免疫学的促進薬例えばレバミゾールおよびイソプリノシン;生物製剤例えばガンマグロブリン、変異因子、インターロイキンおよびインターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない;ホルモン例えば他の免疫学的薬剤例えばB細胞刺激物質例えばBAFF/BlyS、サイトカイン例えばIL-2、IL-4およびIL-5、成長因子例えばTGFβ、抗体例えば抗CD40およびIgM、非メチル化CpGモチーフを含んでいるオリゴヌクレオチド、およびワクチン例えばウイルスおよび腫瘍のペプチドワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる特定の第2の活性剤の例としては、ドーパミンアゴニストまたはアンタゴニスト例えば、Levodopa、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルジリン、フェノドルパムメシレート、カベルゴリン、プラミペキソール、二塩化水素化物、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレジリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴライド、SinemetCRおよびSymmetrel:が挙げられるが、これらに限定されない;MAO阻害剤例えば、イプロニアジド、クロルジリン、フェネルジンおよびイソカルボキサジドが挙げられるが、これらに限定されない;COMT阻害剤例えば、トルカポンおよびエンタカポンが挙げられるが、これらに限定されないコリンエステラーゼ阻害剤例えばフィソスチグミンサリクレート、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグイン、塩化アンベノニム、塩化エドロホニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドトホニウム、ピリドスチグミンおよびデメカリウム:が挙げられるが、これらに限定されない;抗-炎症剤ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラクメロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、サアルファサラジン、金塩、RHoDImmuneGlobulin、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルアアリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレートオルサラジン、サルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェンナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、金チオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルチシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンまたはグルココルチコイドが挙げられるが、これらに限定されない;ならびに制吐剤例えばメトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、バイエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されないが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる特定の第2の活性剤の例としては、免疫調節剤、免疫抑制剤、抗-高血圧薬、抗痙攣剤、血栓溶解剤、抗血小板薬、抗精神薬、抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン、ならびにCNSの傷害/損傷およびCNS関連症候群を有している患者に用いられる、公知または従来の他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定の例としては、ステロイド例えばグルココルチコイド例えばメチルプレニゾロン、デキサメタゾンおよびベタメタゾンが挙げられるが、これらに限定されないが挙げられるが、これらに限定されない;抗炎症剤ナプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラクメロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、サアルファサラジン、金塩、RHoDImmuneGlobulin、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルアアリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレートオルサラジン、サルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェンナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、金チオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム塩、アウラノフィン、メトトレキセート、コルチシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンが挙げられるが、これらに限定されない;cAMPアナログbd-cAMPが挙げられるが、これらに限定されない;メチルフェニデート剤を含んでいる薬剤であって、l-トレオ-メチルフェニデート、d-トレオ-メチルフェニデート、dl-トレオ-メチルフェニデート、l-エリスロ-メチルフェニデート、d-エリスロ-メチルフェニデート、dl-エリスロ-メチルフェニデートおよびそれらの混合物を含んでいる薬剤が挙げられるが、これらに限定されない;ならびに利尿剤例えばマンニトール、フロセミド、グリセロールおよび尿素が挙げられるが、これらに限定されないが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる第2の活性剤の例としては、三環系抗うつ剤、選択的なセロトニン再取込み阻害剤、抗てんかん薬ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメート、強壮剤、ナトリウムチャネル遮断剤、選択的な炎症媒介物質阻害剤、オピオイド剤、第2の免疫調節性化合物、複合剤、および睡眠療法に使用される公知もしくは従来の他の作用物質が挙げられるが、これらに限定されない。特定の例としては、ニューロンチン、オキシコンチン、モルフィン、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピン、Levodopa、LDOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、フェンドルパムメシラート、カベルゴリン、プラミペクソールジヒドロクロライド、ロピノロール、アマンタジンヒドロクロライド、セレギリンヒドロクロライド、カルビドーパ、ペルゴリドメシラート、SinemetCR、Symmetrel、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、フィソスチグミンサリクラート、フィソスチグミンサルフェート、フィソスチグミンブロミド、メオスチグミンブロミド、ネオスチグミンメチルサルフェート、アンベノニムクロライド、エドロフォニウムクロライド、タクリン、パラリドキシムクロライド、オビドキシムクロライド、トリメドキシムブロマイド、ジアセチルモノキシム、エンドロフォニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロクセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、RHoDImmuneGlobulin、ミコフェニレートモフェチル、シクロサポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸ナトリウム金、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベータメタゾンおよび他のグルココルチコイド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドラキシジン、アセチルロイシンモノメタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブカリジン、セレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシオペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる特定の第2の活性剤の例としては、インターロイキン例えばIL-2組換えIL-IIrIL2およびカナリア痘IL-2、IL-10、IL-12およびIL-18、インターフェロン例えばインターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンα-Iaおよびインターフェロンγ-Ib;G-CSF;水酸化尿素、臭化物または臭化物誘導体、亜酸化窒素;HEMOXIN商標NIPRISAN商標、米国特許第5,800,819号を参照すればよい;ガルドスチャネルアンタゴニスト例えばクロトリマゾールおよびトリアリールメタン誘導体;デフェロキサミン;プロテインC;および血液もしくは代用血液例えばHEMOSPAN商標またはHEMOSPAN商標PSSangartが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に示されている製剤、および第2の活性剤の患者に対する投与は、同じか、または異なる投与経路によって同時または順次に生じ得る。同時にまたは連続的に生じ得る。特定の活性剤のために採用される特定の投与経路の適合性は、活性剤自体例えば血流に入る前に分解せずに経口投与され得るか否かおよび処置される疾患に依存する。一部の実施形態において、本明細書に示されている製剤は経口投与される。本明細書に示されている第2の活性剤すなわち複数の成分にとって好ましい投与経路は、当業者に公知である。例えば、Physicians’DeskReference、1755176056thed2002を参照すればよい。5.製造の方法一実施形態において、本明細書に示されているのは、薬学的製剤を調製する方法であり当該方法は、i4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物の所望される量を計量すること;ii4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物をふるいに通すこと;iii賦形剤例えば、結合剤例えばケイ化されている微結晶性セルロースケイ化されている微結晶性セルロース、希釈剤例えば無水ラクトース、崩壊剤例えばクロスカルメロースナトリウム、滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、および/または流動促進剤の所望される量をを計量すること;ならびにiv4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物を、1つ以上の上記賦形剤とともに混合し、ブレンドすることを包含している。一実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤を調製する方法は、薬学的製剤を調製する方法であり、v適切に整粒されたカプセル剤例えば25mg用量のためのサイズ4のカプセル、100mg用量のためのサイズ2もしくはサイズ0のカプセル、および200mg用量のためのサイズ0のカプセルに、ブレンドされた混合物を所望の充填重量まで充填することをさらに包含している。一実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤を調製する方法は、vi適切な不活性コーティングまたは腸溶性コーティング例えばOpadry登録商標コーティングを用いてコーティングされている錠剤へと、材料を圧縮することをさらに包含している。一実施形態において、本明細書に示されているは、薬学的製剤を調製する方法であり、i~viiの組合せを包含している。i4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物の所望される量を計量すること;ii4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、異性体、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物をふるいに通すこと;iii賦形剤例えば、結合剤例えばケイ化されている微結晶性セルロースケイ化されている微結晶性セルロース、希釈剤例えば無水ラクトース、崩壊剤例えばクロスカルメロースナトリウム、滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、および/または流動促進剤の所望される量をを計量すること;iv賦形剤のそれぞれをふるいに通すこと;v4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物を、結合剤例えばケイ化されている微結晶性セルロースと混ぜ、ブレンドすること;vi希釈剤例えば無水ラクトースおよび崩壊剤例えばクロスカルメロースナトリウムを、混合物結合剤ならびに4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物の混合物とともに混合し、ブレンドすること;vii滑剤例えばステアリン酸マグネシウムを、混合物結合剤、希釈剤、崩壊剤ならびに4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノール、または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、同位体置換体、互変異性体もしくはラセミ混合物の混合物とともに混合し、ブレンドすること。一実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤を調製する方法は、viii適切に整粒されたカプセル例えば25mg用量のためのサイズ4のカプセル、100mg用量のためのサイズ2もしくはサイズ0のカプセル、および200mg用量のためのサイズ0のカプセルに、ブレンドされた混合物を所望の充填重量まで充填すること;およびixカプセル剤を脱塵機を用いて艶出しすることをさらに包含している。一実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤を調製する方法は、viii適切な不活性コーティングまたは腸溶性コーティング例えばOpadry登録商標コーティングを用いてコーティングされている錠剤へと、材料を圧縮することをさらに包含している。一実施形態において、本明細書に示されている薬学的製剤を調製する方法は、3分以上、4分以上、または約5分以上にわたって滑剤の混合を実施することをさらに包含している。理論によって制限されることなく、より長い滑剤の混合時間が、滑剤のより良好な分散を可能にし、押抜き具の表面に対する固着の減少をもたらすと考えられる。6.固体の形態本明細書における特定の実施形態は、化合物Iの固体例えば結晶形態を含んでいる薬学的製剤を提供する。代表的な化合物Iの固体としては、米国特許出願公開第2009/0048275号例えば、4~8ページのScetion52に記載されている形態が挙げられる。一部の実施形態において、化合物Iの固体は、酢酸エチルにおける化合物Iの溶液を蒸発させる手順によって入手され得る。一部の実施形態において、化合物Iは、酢酸エチルに懸濁され、完全に溶解されるまで50°Cに加熱され、その後に、約25°Cにおいて濃縮される。化合物Iの固体の代表的なXRDPパターンは、図4に示されている。一部の実施形態において、化合物Iの固体は、以下のおよその位置:10.0、11.9、12.3、12.8、15.2、16.0、16.2、16.7、17.7、18.5、18.9、19.4、20.0、20.6、20.8、21.6、22.7、23.1、24.1、24.4、24.6、24.8、25.7、25.9、26.1、26.3、27.1、27.4、27.8度の2θ±0.1の1つ以上に位置しているXRPDのピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化合物Iの固体は、以下のおよその位置:12.3、16.0、18.5、18.9、20.6、23.1、24.1度の2θ±0.1のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つに位置しているXRPDのピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化合物Iの固体は、およそ12.3、16.0および18.5度の2θ±0.1にピークを含んでいるXRPDパターンを有している。一部の実施形態において、化合物Iの固体は、およそ18.9、20.6、23.2および24.1度の2θ±0.1にピークをさらに含んでいるXRPDパターンを有している。他の実施形態において、化合物Iの固体は、ビス水和物であり、アセトン/水50/50v/vに化合物Iを溶解させ、室温において穏やかに溶液を濃縮することを包含している手順によって入手され得る。ビス水和物である化合物Iの固体のXRPDパターンは、図9に示されている。一部の実施形態において、ビス水和物の化合物Iの固体は、以下のおよその位置:16.5、9.2、10.3、11.2、13.0、13.4、15.9、18.4、19.5、20.1、20.5、21.1、21.5、21.8、23.0、23.8、24.7、25.6、26.0、26.8度の2θ±0.1の1つ以上に位置しているXRPDのピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化合物Iの固体は、以下のおよその位置:6.5、13.0、13.4、19.5、20.1、23.0、23.8度の2θ±0.1のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つに位置しているXRPDのピークによって特徴づけられる。一部の実施形態において、化合物Iの固体は、およそ6.5、13.0および23.0度の2θ±0.1にピークを含んでいるXRPDパターンを有している。一部の実施形態において、化合物Iの固体は、およそ13.4、20.1および23.8度の2θ±0.1にピークをさらに含んでいるXRPDパターンを有している。以下の実施例を例として示すが、当該実施例に限定されない。実施例1カプセル製剤化合物Iを、カプセル剤として調剤し、カプセル剤の組成を表1~3にまとめている。8qt.のV型混合器を用いて、製剤I~III用の成分の粉末を混合した。充填物を、30メッシュのふるいに通して、あらゆる凝集体を壊した。化合物Iを、40メッシュのふるいに通した。40メッシュのふるいに通して、流動促進剤をふるいに分けた。60メッシュのふるいに通して、滑剤をふるい分けた。バッチのほとんどについて、複数の充填物の1つに挟まれている化合物Iの前混合を、10分にわたって実施した。次に、残りの充填物賦形剤、崩壊剤および流動促進剤適用可能なときを混合容器に添加し、14分にわたってブレンドした。最後に、滑剤を混合物に添加し、5分にわたって混合した。工場における25rpmの設定速度においてブレンドするために、4qt.のV型シェルを有しているV型混合器を用いた。混合物の均一性のため、それぞれのバッチから最終混合物の3組のサンプルを採取した。採取したサンプルのそれぞれは、カプセル剤の充填重量の1~3倍であった。最終混合物のかさ密度を、適切なサイズ測定シリンダPyrexN302525ccおよび分析用天秤を用いて決定した。タップ密度を、タップ密度試験装置GlobePharmaTapDensityTesterTDENS-01を用いて決定した。かさ密度およびタップ密度の結果から、カールインデックスタップ密度とかさ密度との差をタップ密度で割ることによって算出されるおよびハウスナー比タップ密度をかさ密度で割ることによって算出されるを算出した。これらパラメータの値を用いて、粉末の圧縮性および流動特性を評価した。結果を、表4にまとめている。Boschカプセル剤充填機を用いて、製剤I、IIおよびIIIのカプセル剤を製造した。当該カプセル剤充填機を、約10000カプセル/時間の速さにおいて稼働させた。25mgの最終混合物製剤Iを、9.0mmの投薬ディスクdosingdiscを用いて、4のサイズのカプセル剤に充填した。カプセル剤の充填重量のそれぞれは100mgであり、カプセル剤の最終重量のそれぞれは約139.3mgであった。25mg強度のカプセル剤に対するカプセル充填中において、固着は認められなかった。25mg強度のカプセル剤用のサイズ4のカプセル剤は、この混合物の標的となる充填質量に最適なようであった。カプセル剤充填の工程は、流動に関する任意の問題を示さず、かつ充填されたカプセル剤の重量変化は、十分に許容可能な範囲であった。製剤Iを、サイズ4の白色の不透明カプセル剤として調製した。100mgの最終混合物製剤IIを、17.5mmの投薬ディスクを用いて、0のサイズのカプセル剤に充填した。カプセル剤の充填重量のそれぞれは400mgであり、カプセル剤の最終重量のそれぞれは約495.4mgであった。カプセル剤充填中に、固着の兆候は観察されず、工程は、流動に関するあらゆる問題を示さず、かつ充填されたカプセル剤の重量変化は、十分に許容可能な範囲であった。100mg強度25薬物負荷でのカプセル剤充填の実行中に、粉末状のスラッグが、カプセル剤本体の上部にわずかにはみ出していた。製剤IIを0のサイズの白色の不透明カプセル剤として調製した。200mgの最終混合物製剤IIIを、17.5mmの投薬ディスクを用いて、0のサイズのカプセル剤に充填した。カプセル剤の充填重量のそれぞれは400mgであり、カプセル剤の最終重量のそれぞれは約495.4mgであった。固着の兆候は観察されず、カプセル充填の工程は、なんら問題なく円滑に進んだ。カプセル剤充填の工程は、流動に関するあらゆる問題を示さず、かつ充填されたカプセル剤の重量変化は、十分に許容可能な範囲であった。製剤IIIを0のサイズの白色の不透明カプセル剤として調製した。カプセル剤充填の完了時に、カプセル剤のそれぞれのバッチに関してSade選別機を用いて、100の重量検査を行った。100mgおよび200mg強度のカプセル剤467mg~524mgの選別範囲について、不良品発生率は約5未満であった。25mg強度のカプセル剤133mg~144mgの選別範囲について、不良品発生率は約1未満であった。3つすべての投与強度について、組成および工程は、臨床試験製造に適しているようである。工程の全段階についての工程パラメータは、良好な物理特性スラッグ形成を含むこと、およびカプセル剤の一貫した重量を有していることが挙げられるを有するカプセル剤を提供することに適用可能と証明している。実施例250薬物混合物を用いた、25および100mg強度のカプセルの投薬ディスクのサイズ決定ならびに手動によるカプセル剤充填50の化合物Iを含んでいる、200mgの充填重量における、カプセル剤の2のサイズにとって最適なディスクサイズを評価する起点として、14mmの投薬ディスクを用いた。カプセル充填の結果を表5にまとめている。投薬ディスクのサイズ範囲を、以下のようにして決定した。つまり、i試験用スラッグの平均値を、用いたディスクのサイズで割ることによって、1mm当たりのmgを算出し、そして、高充填および低充填における1mm当たりのmgは、それぞれ15.4mm214.0/14.0および14.2mm199.2/14.0であり;ii理論的な充填重量を、1mm当たりのmgで割ることによって、第1標的となるディスクのサイズを算出し、そして、高充填および低充填における第1標的となるディスクのサイズは、それぞれ13.0mm200.0/15.4および14.1mm200.0/14.2であり、高充填および低充填における標的となるディスクのサイズの平均は13.6mmであり、iii標的となるディスクの平均サイズ±10mmの式に基づいて投薬ディスクのサイズ範囲を算出し、上限は15.0mmであり、下限が12.2mmであった。100mgの最終混合物製剤IVを2のサイズのカプセル剤に充填した表6。サイズ2の変更部を有して設定されているModel300Cropharmの手動カプセル剤の充填機を用いて、カプセル剤を充填した。60グラムの最終混合物を測定し、上記カプセル機を用いて300個のカプセル剤に充填した。標的重量は261±5、すなわち、249~273mgであった。空のカプセル容器は、約61mgであった。したがって、カプセル剤の充填重量のそれぞれは200mgであり、カプセル剤の最終重量のそれぞれは261mgであった。製剤IVを2のサイズの白色の不透明カプセル剤として調製した。充填したカプセル剤の重量を、分析用天秤を用いて検査した。重量偏差は、標的重量の3パーセント未満であることが分かった。25mgの最終混合物製剤Vをサイズ4のカプセル剤に充填した表7。スパチュラおよび分析用天秤を用いて、充填を手動で89±4.5mgの標的重量まで行なった。空のカプセル剤の平均重量は39mgであった。調製した11個のカプセル剤について、個々の充填カプセル剤の重量を表8に示す。製剤VI~VIIIを、それぞれ表9~11にまとめている。実施例3化合物Iの発育影響ラットへの化合物Iの投与≧25mg/kg/日およびウサギへの化合物Iの投与40mg/kg/日における発育影響を観察した。25および50mg/kg/日のラットへの投与では、発育影響は、胎児の体重がより減少すること、および骨格変化の回数が増加することに限られていた。しかし、100mg/kg/日のラットへの高用量では、発育影響として、心臓、大動脈、肋骨、および/または脊椎に関する発生奇形ならびに着床後胚損失の増加が観察された。ウサギでは、発育影響として、胎児における着床後胚損失の増加、ならびに、肋骨および脊椎の発生奇形のわずかな増加が挙げられた。しかし、ウサギにおける発育影響は、おそらく、観察された母体毒性の重症度によるものであるが、ラットにおける発育影響は、25mg/kg/日の最低投与量において母体毒性の非存在下で観察された。ラットにおける最低影響量LOEL:25mg/kg/日での母体曝露AUCは、19,700ng時間/mL100mgおよび200mgのBID用量のそれぞれにおいて、人間のAUCの~0.8倍および0.4倍であり、かつウサギにおけるNOAEL20mg/kg/日は、85,040ng時間/mL100mgおよび200mgのBID用量のそれぞれにおいて、人間のAUCの~3.4倍および1.6倍であった。実施例4ラットにおける化合物Iの経口の発育毒性の試験交配期を合わせたtimemated25匹のメスのCD登録商標CrlCD登録商標SDが1グループにつき属する4グループに、0ビヒクル、1.0カルボキシメチルセルロース/0.25TWEEN登録商標80、25、50または100mg/kg/日の投与レベルにおいて、妊娠GD6~17日目まで、化合物Iを経口投与した。さらに、5匹の交配期を合わせたメス/グループのうち、4つのグループを毒物動態TK動物とし、当該グループに、主試験グループと同じ方法によってビヒクルまたは被験物質を投与した。主試験グループおよびTKサブグループにおけるすべての動物は、予定されていた終点まで生存していた。すべてのグループにおいて妊娠率は100であり、GD20における評価のための胎児を用いた各主試験グループにおける25匹の同腹子、および胎児のTL血液採取のための各TKグループにおける5匹の同腹子をもたらした。25mg/kg/日において、母体毒性は観察されなかったが、発生上の影響は、より低い胎児の体重対照より約6低い、および胎児の種々の骨格変化の高い頻度に基づいて認められた。より高い用量レベルにおいて見られた母体毒性は、50および100mg/kg/日における処置期間の低い体重増加、ならびに100mg/kg/日における低い食物消費量から明らかである。また、100mg/kg/日において、吸収の平均値および着床後胚損失率が上昇した。50および100mg/kg/日のグループにおいて、胎児の体重は、対照よりそれぞれ約11および27少なく、両方のグループにおいて、これらのグループにおける胎児の少ない体重と一致している何匹かの胎児の骨格変化の発生頻度の上昇があり、発育の遅延を示していた。100mg/kg/日のグループにおいて、心臓、大動脈、肋骨および/または脊椎に関する胎児奇形の発生はわずかに増加し、これらの結果は処置と関係すると考えられる。化合物Iは、11日間GD6~16の化合物Iの経口投与によって、妊娠中のラットに容易に吸収される。化合物Iに対するばくろは、25~100mg/kg/日において、およそ用量依存的に増大した。化合物Iについての毒物動態の平均値を表12に示す。結論としては、化合物Iを用いたこのラット発育毒性試験において、母体毒性に対する最大無毒量NOAELは25mg/kg/日であり、また、これは発育毒性に対する最大無作用量NOELであった。実施例5ウサギでの化合物Iの経口発育毒性試験交配期を合わせた25匹のメスののニュージーランドホワイトHhaNZWSPFウサギが1グループにつき属する4グループに、0ビヒクル、1.0カルボキシメチルセルロース/0.25TWEEN登録商標80、10、20または40mg/kg/日の投与レベルにおいて、妊娠GD7~19日目まで化合物Iを経口投与した。さらに、交配期を合わせた5匹のメスが1グループに属する4グループを毒物動態TK動物とし、当該グループに、主試験グループと同じ方法および投与レベルにおいてビヒクルまたは被験物質を投与した。すべての交配期を合わせたメスは、GD0において試験室に到着し、交配の証拠となる日を観察した。1週間の最初および最後の調製物からの、投与製剤の分析によって、すべての化合物Iの製剤は、適切な濃度97.3~103.7に及ぶ標的となる濃度を有しており、最初の調製物は、調剤日およびその後の8日間の保管において均一であること再懸濁均一性を確認した。さらに、化合物Iは、ビヒクル対照のグループでは見られなかった。対照、10および20mg/kg/日における、主試験ならびにTK用の動物は、予定されていた終点まですべて生存していた。40mg/kg/日において、主試験用の1匹の動物の死亡が認められ死亡は被験物質と関連しているとみなされた、主試験用の5匹のメスは流産し、主試験用の3匹のメスおよびTK用の1匹のメスは、子宮検査において、子宮内に吸収部位resorptionsitesを有していた。対照、10、20および40mg/kg/日のグループにおいて、主試験の妊娠率は、それぞれ100、95、100および95であり、GD29における評価のために生存していた胎児は、それぞれ20、19、20および10の同腹子であった。10mg/kg/日において、母体毒性および発育毒性は見られなかった。20mg/kg/日において、臨床試験において顕著であった散発性の外見上のるい痩およびわずかな排泄物/排泄物なしを示しており、かつ食物消費および体重に対して影響のない動物の発生率が上昇し、これは、毒物学的に有意とはみなされなかった。この投与レベルでは、他の母体毒性および発育毒性は見られなかった。40mg/kg/日において頻度の増加を認められ、かつ処置と関連しているとみなされる臨床治験としては、わずかな排泄物/排泄物なし処置期間におけるより低い食物消費と対応している、排泄物がほぼない/ないこと処置期間の食物消費量がより少ないことと一致している、ケージパンにおける赤い物質流産と関連する、活動度の低下、および外見上のるい痩が挙げられる。40mg/kg/日における付加的な母体毒性としては、より低い妊娠体重、体重増加、およびより低下した食物消費量が挙げられる。この試験において見られる発育毒性は、40mg/kg/日の投与レベルに限られており、成体のメス1匹当たりの胎児数の減少、子宮検査における同腹子のサイズの低下、ならびに吸収部位の数および着床後胚損失率の上昇に関連する。また、1匹以上の奇形胎児を含んでいる同腹子の全体の発生率は上昇した。GD29において胎児評価に利用可能な、10の同腹子のうちの770は、1匹以上の奇形胎児を含んでいた。しかし、グループ内において形成以上にある類似性が認められたのは、骨格評価の間のみあった。しかし、これらの変化は、対照25から統計的に異なっていなかった。被験物質と関連する直接の影響を無視できないが、これらの胎児に対する影響は、おそらく、このグループにおいて観察された重篤な母体毒性に最も起因していた。化合物Iについての毒物動態の平均値を表13に示す。結論としては、化合物Iを用いたこのウサギ発育毒物試験において、母体毒性に対する最大無毒量NOAELは20mg/kg/日であり、また、これは発育毒性に対する最大無作用量NOELであった。実施例6薬学的製剤の開発4-9-3S-テトラヒドロ-3-フラニル-8-2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ-9H-プリン-2-イルアミノ-trans-シクロヘキサノールを含有している特定の製剤を調製し、多くの物理的、および化学的特性ついて試験した。その後に改良を行い、続いて望ましい物理的特性および化学的特性を有している製剤が見つかるまで、製剤を試験した。以下の実施例は、これら製剤および試験について記載している。調製した最初の製剤を、以下の表14に記載し、対応する物理試験の結果を、以下の表15に記載し、対応する溶解プロファイルを、以下の表16に記載する。バッチを、200または250gのサイズで調製した。錠剤を、2組の成形用具を用いて、約29rpmのプレス速度において圧縮した。等量のAVICEL登録商標PH102およびSuperTab登録商標21ANを含むバッチB0001F1の圧縮は、低硬度であり、25mgおよび100mgの両強度において押抜き具表面への被覆を生じさせた。2kPより高い硬度を、バッチB0002F2Aの圧縮中に得られなかった。バッチB0002F2Aは、等量のStarch1500およびMannogemEZ噴霧乾燥マンニトールを含んでいた。等量のAVICEL登録商標PH102およびMannogemEZ噴霧乾燥マンニトールを含んでいる、バッチB0003F3錠剤は、同様に低硬度であった。錠剤の崩壊を、100mg強度で観察したB0003F3。製剤1および3を改良することに決め、AVICEL登録商標PH102の量を増やした。これら変更を行ない、バッチB0004F4およびB0005F5として調製した。硬度がわずかに増加したが、圧縮中に両強度において押抜き具表面への被覆を観察した。次の一連の実験について、目的の新規な賦形剤を実施すること、ならびに製剤の調整を行なうことを決定した。次のバッチでは、混合流量を上昇させ、錠剤強度を増加させ、圧縮中の錠剤の固着、被覆およびキャッピングを防止することを目的とした。この一連の実験および残りの試験について、すべてのバッチは、これまでのバッチにおける3分間から延長されている、5分間の滑剤の混合を含んでいた。理論に制限されることなく、混合時間を延長させたが、混合時間の増加は、押抜き具表面に固着する錠剤が観察されることを排除する試みにおいて、滑剤の十分な分散を可能にすることを目的としていた。前バッチに対して、以下の改良をした;iステアリン酸マグネシウムの濃度を0.75から0.5へ減らすことによりバッチF4を改良しバッチB0006F6;ii滑剤の混合時間を増やすとともにバッチF5を繰り返しバッチB0007F7;iiiAVICEL登録商標PH102およびStarch1500の組合せを、錠剤強度の向上のために用いバッチB0008F8;iv新たな製法では、SuperTab登録商標21ANの濃度を17.62から56.5に増加させ、ラクトースの粒子サイズを増加させたことにより、圧縮中において混合流量を向上させバッチB0009F9、v2種のMCCAVICEL登録商標PH102およびPH105と、SuperTab登録商標21ANと、0.2濃度のCabOSil登録商標M5Pの含有物との組み合わせ流動促進剤CabOSil登録商標M5PおよびAVICEL登録商標PH105を混合し、混合流量特性および圧縮特性をそれぞれ向上させたバッチB0010F10を実行し;ならびにvi53.63のPROSOLVSMCC50登録商標を主充填物として混合し、錠剤の硬度を向上させたバッチB0011F11。調製したこれら製剤を、以下の表17に記載し、対応する物理試験の結果を、以下の表18および19に記載し、対応する溶解プロファイルを、以下の表20に記載する。バッチを、200gまたは250gのサイズで調製した。錠剤を、2組の成形用具を用いて、約29rpmで圧縮した。バッチB0006F6Aの圧縮中、混合物中のステアリン酸マグネシウムの減少にもかかわらず、その硬度は変化し、低い値を保った。圧縮中の固着も、押抜き具表面への被覆も見られなかったが、硬度はおよそ6および7kPと非常に低い値であった。圧縮中に錠剤の押圧を調整し、硬度を増加させて、低硬度、わずかな硬度、および高硬度におけるデータを収集した。同様にして、4~6kPの低硬度を、バッチB0007F7Aの圧縮中に得た。これら2つのバッチに関して、あらゆる化学試験も行わないこととした。錠剤硬度の低い値とともに、ホッパーからの乏しい流動が、バッチB0008F8AおよびB0008F8Bの圧縮中に観察された。バッチB0010F10およびB0011F11を作製し、低硬度の課題を克服した。バッチB0010F10は、ホッパーからの乏しい流量を示したが、AVICEL登録商標PH105を含有させることにより、錠剤の硬度において顕著な違いが生じ、バッチB0010F10A25mgおよびバッチB0010F10B100mgのそれぞれについて、約11kPおよび21kPの平均値を示した。すべての前バッチと比較して、硬度は非常に向上した。バッチB0011F11の混合物は、ケイ化されている微結晶性セルロースPROSOLVSMCC50登録商標の含有を主原因として、優れた流動特性を示し、バッチB0011F11AおよびバッチB0011F11Bのそれぞれについて、標的となる硬度を12kPおよび23kPにおいて達成した。さらに、圧縮中に、錠剤固着または錠剤押抜き具の被覆の兆候を、観察しなかった。バッチB0010F10およびバッチB0011F11の圧縮が成功したため、2つの25mg錠剤バッチを溶解プロファイルに供した。バッチB0011F11Aについて、良好な溶解データと、理想的な混合特性および圧縮特性とが得られたため、錠剤の両強度に関して追加の化学実験を行なった。含量均一性試験および分析試験を、バッチB0011F11AおよびB0011F11Bに関して、25mgおよび100mg強度でそれぞれ行なった。100mg強度の錠剤についての溶解結果は、15分の時点で、100放出であり、非常に顕著な効果を示した。追加のバッチを調製し、第2の強固で独自の試作品の製剤を継続的に製造した。バッチB0010F10において、AVICEL登録商標PH105を含有させて、圧縮中に錠剤がより高硬度になることを補助した。よって、製造法に概要について説明されている賦形剤の使用と、見込みのある新たな製剤の評価とを続行した。他の賦形剤の組合わせを試験し、第2の試作品の製剤における混合流量および圧縮特性を向上させることを目的とした。前回のバッチに対して、以下の改良をした;iCabOSil登録商標M5P濃度を0.2から0.5へ増加させることによりF10を改良して、混合流量を向上させバッチB0012F12;iiAVICEL登録商標PH105およびAVICEL登録商標PH302の組合せを用いた新たな製剤を調製し理論に制限されることなく、これら2つの材料を、圧縮特性のためにa錠剤の硬度を上昇させ、材料密度の増加のためにb混合流量を増加させることに用いたバッチB0016F13;iii等量のAVICEL登録商標PH105およびPH302を用い、SuperTab登録商標21AN、AcDiSol登録商標およびステアリン酸マグネシウムHyQual登録商標植物源を、Explotab登録商標、PRUV登録商標およびMannogem商標EZ噴霧乾燥マンニトールと置換し、錠剤硬度および混合流量を増加させバッチB0018F14;ivAVICEL登録商標PH105の量を増加させることによりF14を改良し、錠剤の硬度を増大させバッチB0020F16、vフィルムコーティングおよび分析手法開発における使用のためのより大きいスケールにおいて、25mg強度でF11を繰り返したバッチB0021F11A。これらの調製した製剤を、以下の表21に記載し、対応する物理試験の結果を、以下の表22に記載し、対応する溶解プロファイルを、以下の表23に記載する。AVICEL登録商標PH105およびAVICEL登録商標PH302の組合せを用いることにより、混合流量の向上がバッチB0018F14に認められた。圧縮を、2つの強度:25mgおよび100mgにおいて首尾よく行なった。錠剤の表面は、光沢を有したままであり、フィルミングおよび押抜き具の固着は見られなかった。さらに、平均錠剤硬度は、8.1kPおよび17.8kPがそれぞれ見込まれ、当該硬度は所望の標的となる硬度の範囲内であった。全体において、製剤F14は、得られた混合流量および錠剤硬度の点から好ましいことが分かった。バッチB0020F16の圧縮中に、観察された混合流量は非常に乏しく、バッチB0018F14と比較して、錠剤硬度の実質的な改良はなかった。バッチB0020F16に関して、化学試験を行わなかった。バッチB0021F11Aを、1100gにおいてバッチB0011F11Aのスケールアップしたバッチとして調製し、被覆評価および分析手法開発に用いた。錠剤を、上部押抜き具において打ち出しする8組のRDを有している14SC成形用具の8組を用いて、10~12kPを標的として圧縮した。圧縮中の固着によりRDデボス処理に関してピッキングを示した。さらに、いくつかの錠剤は、壊れており、欠けており、非常にもろかった。これらの情報は、0.07の破砕率重量減少のである最初のバッチ同じ製造法、バッチB0011F11Aと比較して、0.55の破砕率であったことにより裏付けられた。優れた圧縮特性に裏付けられた化学、および物理試験データにより、製剤14を2つ目の試作品として認定した。早期の安定性データは、2つの試作品製剤に対して可能性を示したが、組成に対する改良を実行し、押抜き具表面への固着を防止して、混合流量および圧縮特性をさらに向上させることを決定した。バッチB0029F18AおよびB0030F19Aを、25mg強度の錠剤において調製し、1000gのバッチサイズにおいて調製した。前バッチに対して、以下の改良をした;i試作品Iの改良では、ステアリン酸マグネシウムHyQual登録商標VegetableSourceを0.5から0.65まで増加させた。理論に制限されることなく、これを行ない、押抜き具表面への錠剤の固着を減少させバッチB0029F18A;ii試作品IIでは、CabOSil登録商標M5P濃度を0.5から0.6まで増加させたB0030F19A。CabOSil登録商標M5P濃度を、最後の混合工程において混合物が生じた前バッチと比較して、14分間の混合化合物Iの前混合の後において混合した。理論に制限されることなく、量および混合時間を増加させ、圧縮工程中に、混合流特性を改良する流動促進剤を供給した。これらの調製した製剤を、以下の表24に記載し、対応する物理試験の結果を、以下の表25に記載する。実施例7溶解試験当業者によく知られた標準的手法を用いて、カプセル剤または錠剤の溶解プロファイルを得ることができる。溶解プロファイルを得る具体的な方法は、以下の記載の通りである。1NHClを1000mlの水に添加し、よく混合することにより、0.001NHClpH3.0±0.1の溶出溶媒を調製した。pHを、さらなる水または1NのHClを添加することによって3.0±0.1の範囲に調節した。化合物Iの標準試料を、既知量の化合物Iを一定量の溶出溶媒に添加することにより調製する。容器ごとに1つの投与形態例えば、カプセルまたは錠剤で、6つのサンプルを試験した。溶解装置は、USPApparatusIIパドルである。溶出溶媒の量は、約900mLであり、温度は37.0°C±0.5°Cである。パドル速度は75rpmであり、60分後に250rpmのインフィニティスピンを行なった。10、20、30、45、60および75分においてサンプルを取り出し、溶解した化合物Iの量を、HPLCを用いて測定する。最初の20分間の観察例えば、カプセルの気泡、カプセルの自転、またはカプセルの内容物を被覆する弾性体、膨張した塊、もしくは薄膜を記録した。実施例8化合物Iの単回経口投与の薬物動態手法:無作為、2重盲検、プラセボ対照、単回漸増投与singleascendingdose試験を行なった。45人の健康な男性の対象を、5グループ中の1つに割り当てた1グループ当たりアクティブ:プラセボ=7:2。対象は、単回用量が5mg、25mg、50mg、100mgもしくは200mgのカプセル中の調剤されていない化合物I、またはマッチングプラセボを受けた。結果:主なPK薬物動態パラメータを表26にまとめた。変化しなかった化合物Iの尿中排泄は、投与から72時間後に用量の9~13の範囲であった。結論:化合物Iは、試験用量の全範囲において、約1.5~2時間の中央値Tmaxを有して容易に吸収された。t1/2は約19~28時間であった。AUC0-tは約500~24000ng.時間/mLであった。AUC0-∞は約600~27000ng.時間/mLであった。Cmaxは約30~1500ng/mLであった。CLFは約100~140mL/分であった。Vz/Fは約200~300Lであった。t1/2に関して、用量依存性は観察されなかった。化合物Iの全身ばくろCmaxおよびAUC0-∞は、試験用量の全範囲において用量に比例して増加しているようであった。実施例9無作為、二重盲検、プラセボ対照試験による、健康な有志者における化合物Iの漸増反復経口投与AscendingMultipleOralDoseの薬物動態評価対象:20~50歳の健康な男性および女性の対象40人をこの試験に登録した。すべての対象が健康であることを、病歴、身体検査、12誘導心電図ECG、血清生化学、尿検査およびウイルス学により判断した。最初の投与から30日間の任意の処方薬の摂取、または最初の投与から7日間のあらゆる非処方薬の摂取を対象に対して許可しなかった。試験計画:この試験は、無作為、2重盲検、プラセボ対照、漸増投与試験であり、この試験において、化合物Iの反復経口投与の安全性、許容度および薬物動態を評価した。対象を4グループの1つに登録し、1グループ当たり対象は10人であったアクティブ:プラセボ=8:2。対象は、反復経口容量が25、50、100もしくは200mgのカプセルに入った調剤されていない化合物I、またはマッチングプラセボを、1日1回QD、14日間受け取った。評価:副作用AEモニタリング、臨床検査、バイタルサイン測定、12誘導心電図測定、併用薬評価および身体検査により、安全性および許容度を評価した。血液および尿サンプルを採取し、化合物Iおよび化合物IのS-cis異性体のPKプロファイルを評価した。以下のそれぞれの時点:i1日目:投薬前、および投薬後2.5、3、4、6、8、10、12、16および24時間;ii3日目~9日目:投薬後前、iii10日目:投薬前、ならびに投薬後0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12および16時間;iv11日目~13日目:投薬前、v14日目:投薬前、ならびに投薬後0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、16、24、48、72、96、120、144および168時間におけるおよそ2mLの血漿を得るために、血漿PK分析用の血液サンプル~5mLをK2-EDTAのバキュテイナ採血管に採取した。PK分析用の尿サンプルを、i1日目:投薬前スポット採取、投薬後0~8、8~16および16~24時間、ならびにii14日目:投薬後0~8、8~16および16~24時間において、1組として採取した。化合物IおよびそのS-cis異性体の血漿ならびに尿濃度の両方を、有用な液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析LC/MS/MSにより測定した。データ分析:安全性データを処置による記述統計学を用いてまとめた。化合物IおよびそのS-cis異性体用のPKパラメータを、WinNonlinVersio501以上PharsightCorporation,MountainView,CAを用いた非コンパートメント分析によって、算出した。用量比例性および用量依存性を目視評価により評価した。10日目および14日目のデータを用いて、ANOVAモデルを用いて、対象間の変動性を評価した。結果。人口統計学:40人の対象を、登録し、無作為化されて処置に割り当てた。これらの中で、35人87.5の対象は白人であり、4人10の対象はアフリカ系アメリカ人であり、1人2.5の対象は混血であった。対象の大部分は男性であった35/40、87.5。登録対象の人口統計学を表27に示す。処置を施すグループは、年齢、体重、身長および肥満度指数BMIにおいて釣り合いがとれていた。40人100の対象の試験を完了した。安全性および許容度:18人45の対象2/8プラセボ、16/32アクティブは、処置により生じた計55の有害事象TEAEを報告した。TEAEがある対象の数に対して用量依存性を示す傾向は、明らかではなかった。さらに、この用量依存性の欠如を示す傾向を、疑わしいTEAEを報告する対象の数で確認した。TEAEの大部分は、1人の対象によりそれぞれ報告された。2人以上の対象により報告されたTEAEを、表28に示す。治験薬に関係しない穏やかなTEAEが例外として1つあったが歯の覆いの消失、すべてのTEAEは、重症度が軽度であり、かつ試験の終わりまでにはTEAEは消失していた。3つのTEAE関節痛、咽頭喉頭の痛みおよび接触皮膚炎は、併用薬物治療での処置を必要としていたが、これらTEAEは、治験薬に関係するとは考えられなかった。1人の対象は、200mgの化合物Iの最終投与の24時間後に、上室性頻拍症ECGに基づくHR=147bpmを報告した。5分後に行なった反復ECGは、通常通りであった。その対象は、異常なECGを記録したときに、無症候であった。バイタルサイン、12誘導心電図、または臨床検査値において、他に重要な臨床的知見はなかった。薬物動態:PKパラメータを図10、11A~Cおよび12A~Bならびに表29~32に示す。考察:この試験は、健康な有志者に14日間反復投与したときの、化合物Iの安全性、許容度およびPKを試験することを目的とした。この試験中、深刻または重篤なTEAEは報告されなかった。さらに、早期中止に至るTEAEは報告されなかった。TEAEを報告した対象の数において、投薬と関係する傾向は見られなかった。無関係かつ穏やかな1つのTEAE歯の覆いの消失を除いて、報告されたすべてのAEは、軽い重症度であり、試験の終わりまでに消失していた。データは、化合物Iの反復投与は、14日間、200mgまでの1日1回投与において、健康な有志者に対して良好な許容度を有していることを示した。化合物Iの血漿PKは、高速吸収によって特徴付けられ、1~2時間の中央値tmaxにおいて最大血漿濃度が生じていた図10。Cmaxの達成後、化合物Iの血漿濃度は、2相において減少するようであった図11C。平均末梢半減期t1/2は、25~31時間に及んでいた表29。t1/2において投薬と関係する傾向は見られなかった。6日目に化合物Iのトラフ血漿濃度である、見かけ上定常状態に達し、10日目および14日目におけるQD投与図10、表29では約2倍の蓄積があった。定常状態では、全体ばくろAUCssおよびCmaxは、用量が25mgから200mgへ増加するにつれて増加した図12、表29。化合物IのAUSss,0-τの対象間の変動性は、14日目において10から26に及んだ。AUSss,0-τの対象間の変動性は、20未満であった表30。尿に排出された変化していない化合物Iは少なく、定常状態において排出される平均値は、全服用レベルで6~14に及んでおり表31、非腎性メカニズムが主な排出経路であることを示している。化合物IのS-cis異性体の全身ばくろは少なく、化合物Iの全身ばくろの約2であることを示している表32。化合物IのS-cis異性体についてtmax、t1/2および蓄積比は、化合物Iのそれらと同等であった。化合物Iの反復投与の薬物動態特性は、単回投与試験から得られたデータと調和がとれていた。結論:化合物Iの反復投与は、14日間、200mgQDまでの投与において、健康な有志者に対して良好な許容度を示した。化合物Iの全身ばくろCmaxおよびAUCは、定常状態において用量が増加するにつれて増加した。1日1回の投与での定常状態における化合物Iの血漿濃度の蓄積の約2倍であった。実施例10健康な男性の対象への非盲検、無作為、単回投与、4期間交差試験による、化合物Iの製剤化カプセルに関する、相対的な生体利用効率および食物作用の評価方法:これは、健康な対象への非盲検、無作為、4回処理、4期間、4系列のクロスオーバー試験であり、この試験により、化合物Iの製剤化カプセルに関する、相対的に生体利用効率および食物作用の評価を行なう。この試験は、対象の適任性のためのスクリーニング段階-2日目~-21日目、それぞれの期間での基準/承認段階-1日目、処置および評価段階1日目~8日目、ならびに追跡試験最後の投薬から15日目±2日目から構成されていた。それぞれの期間中、対象は、-1日目~2日目に、試験現場に居住したPKサンプリングおよび安全性評価の後、3日目において退出した。そして、対象は、PKサンプリングおよび安全性評価のため、それぞれの段階である4日目、6日目および8日目に試験所を訪れた。2つの期間の間に、前回の投与前から次回の投与までに最低10日間14日間以下の洗い流しがあった。16人の男性の対象を、期間1の1日目において、以下の4つの処置の系列の1つ1系列当たり4人の対象に無作為抽出された:投薬に先立ち最低10時間、-1日目の夜から絶食を開始した。各期間の1日目のおよそ午前8時に、対象は、無作為化された化合物Iの処置を受けた。処置Dを受けた対象は、投薬前に、標準的な高脂肪の朝食を最初に消費した。処置A,BおよびCを受けた対象は絶食状態で投薬された。およそ5mLの血液サンプルが、PK分析のために1~8日目に採取された。対象は試験のそれぞれの期間における拘束の間、およそ同じ時間に予定された、規格化した食事を受けとった。結果:主なPKパラメータを表33~34に示す。結論:AUCに基づく、全体ばくろは、以下の4×25mgの製剤化カプセル、100mgの製剤化カプセル、または100mgのカプセル入りの化合物Iの処理と同様であった。製剤は、カプセル入りの化合物Iよりも、約35高いCmaxを実現した。中央値tmaxは、カプセル入りの化合物Iにおいて2.5時間であったことと比較して、製剤において1.5時間であり、これは、吸収速度が、製剤化によりわずかに早まったことを示している。100mgのカプセル化製剤の経口投与の後、吸収度への食物の影響は見られなかった。しかし、中央値tmaxは、食物の存在により、約2.5時間遅くなった。実施例11化合物Iの単結晶X線構造化合物I~5mgを酢酸エチル500μlに懸濁させ、完全に溶解するまで50°Cに加熱した。そして、溶媒を室温において少しずつ蒸発させ、単結晶回折に適した結晶を形成した。単結晶X線回折による分析に十分な大きさおよび品質を有している結晶を、サンプルから選択し、当該結晶は、およそ0.12×0.08×0.06mmの寸法のプリズム形態を示した。データ収集用結晶の光学顕微鏡写真を図1に示す。結晶化合物を化合物Iのイミノ互変異性体であって、イミダゾールの部分の二重結合は、環外であると特定している。非対称ユニットは、化合物Iの3つの独立した分子以降において、分子A図2A、分子B図2Bおよび分子C図2Cと呼ばれるを含でんいる。最終的なR1[I>2σI]は、3.05である。化合物Iの絶対立体化学を決定した。キラル中心C18A、BおよびCに与えられた構造について、S配置において、Flackパラメータは、0.007である。C18A、BおよびCが有している反転構造について、R配置において、Flackパラメータは、1.007である。前者の結果に基づき、化合物Iの絶対立体化学は、C18A、BおよびCのキラル中心においてS配置を有しているように配置される。最小二乗平面は、分子A、B、Cの2,4,6トリフルオロフェニル環C1~C6の6つの分子を介して、算出され、C6A、C1BおよびC2C原子それぞれが有している、0.0090、0.0052および0.0041の平面度からRMSDを得、当該原子は平面度から最も大きな偏差として、それぞれ-0.0131Å、-0.0071Å、および-0.0061Åを示した。最小二乗平面は、分子A、B、Cのプリン環C7~C11、N2~N5の9つの分子を介して、算出され、C9A、C7BおよびC11C原子それぞれが有している、0.0206、0.0275および0.0303の平面度からRMSDを得、当該原子は平面度から最も大きな偏差として、それぞれ-0.0321Å、-0.0491Å、および-0.0461Åを示した。プリンおよびトリフルオロフェニル環の最小二乗平面の間に形成されるねじれ角を算出すると、分子A、BおよびCのそれぞれで57.946°、47.056°および48.95°である。置換テトラヒドロフラン環の立体配座分析により、この部分について記述子を縮ませる最も近い環は、分子AおよびBのO2を包み、分子CのC20-O2結合をねじれさせることが明らかである。置換シクロヘキサノール環の立体配座分析により、この部分について記述子を縮ませる最も近い環は、分子A、BおよびCについて、エクアトリアル位置にアミノおよびヒドロキシル置換基の両方を有している椅子型であることが明らかである。特別な構造的特徴は他になく、最終フーリエ示差マップFourierdifferencemapに特徴はなく、最大および最小電子密度のそれぞれは0.162および-0.229eÅ-3である。化合物Iについての実験および模擬実験のXRPDパターンを、図3オーバーレイ、図4実験、および図5模擬実験に示す。化合物Iについての実験および模擬実験のXRPDパターン用の強度に対する20のピークリストを、それぞれ表35および36に示す。2つのパターンはよく釣り合いが取れているが、いくつかのピークにおいて、小さな温度シフトがあり、これは、実験パターンが室温において収集され、算出したパターンが100Kにおいて収集されたデータに由来するという事実のためである。また、実験パターンは、いくつかの好ましい配向効果を低角度において示す。ピーク位置は、およそ±0.1°の2θにおいて、サンプル間で変異し得る。ピーク位置の変異は、複数因子粒子サイズ、サンプル調製、データ収集、温度およびパラメータが挙げられるに依存し得る。ピーク強度の変異は、例えば、晶癖における、好ましい配向および/または変異の結果として起こり得る。実施例12化合物I二水和物の単結晶X線構造少量の化合物Iをアセトン/水50/50v/vに溶解した。溶液は室温において徐々に蒸発した。結晶を分離し、偏光顕微鏡において観察した。小さな結晶の平面モーフォロジーを分離し、単結晶X線回折において分析した。選択した結晶のおよその寸法は、0.08×0.07×0.01mm80×70×10μmであった図7を参照。形成物を、化合物I二水和物と特定した。非対称部は、2つの独立した化合物I分子および4つの水分子を含んでおり、当該化合物I分子を、以後、分子A図8A、および分子B図8Bという。最終R1[I>2σI]=3.75である。化合物Iの絶対立体化学を決定した。キラル中心C18AおよbBに与えられた構造について、S配置において、Flackパラメータは、0.1317である。C18AおよbBが有している反転構造について、R配置において、Flackパラメータは、0.8117である。前者の結果に基づき、化合物Iの絶対立体化学は、C18AおよびBのキラル中心においてS配置を有しているように配置される。単結晶構造は、イミダゾール部についてのC-N結合長は、分子AおよびBのそれぞれにおいて、1.3174Å[N3A-C7A]および1.3314Å[N3B-C7B]であること平均値:1.324を示している。置換シクロヘキサノール環の立体配座分析により、この部分は、分子AおよびBについて、エクアトリアル位置にアミノおよびヒドロキシル置換基の両方を有している椅子型の状態であることが明らかである。特別な構造的特徴は他になく、最終フーリエ示差マップに特徴はなく、最大および最小電子密度のそれぞれは0.223および-0.230eÅ-3である。化合物I二水和物の実験および模擬実験のXRPDパターンを、図9に示す。得られた材料に関して、実験パターンを測定した。2つのパターンはよく釣り合っているが、いくつかのピークにおいて、小さな温度シフトがあり、これは、実験パターンが室温において収集され、算出したパターンが100Kにおいて収集されたデータに由来するという事実のためである。実施例13段階1、非盲検、単一施設試験による、健康な対象における化合物Iの薬物動態への性別、年齢および食物の影響評価方法:これは、非盲検試験であり、優れた臨床診療GCPに適合した単一試験施設において行なわれる。適任である、36人の健康な男性対象および女性対象を登録し、以下の3つのグループに割り当てた:グループ1-18~55歳の合計12人の女性グループ2における対象と±5年で年齢の釣り合いが取れており、±10で体重の釣り合いが取れているグループ2-18~55歳の合計12人の男性グループ1における対象と±5年で年齢の釣り合いが取れており、±10で体重の釣り合いが取れているグループ3-65~85歳の合計12人の男女グループ1および2における対象と体重および性別の釣り合いが取れている。少なくともそれぞれの性の対象は3人である。グループ3における七人の対象は70歳以上であり、それら対象の2人は、75歳よりも年上である。グループ1健康な女性およびグループ3年配の男女:対象を、投与から21日以内にスクリーニングし、適任である対象は、-1日目つまり、少なくとも投与前12時間において、基礎評価および適任性の確認のため、試験施設に入ることが許可された。100mgの化合物Iを単回経口投与において、1日目に投与され、その後、少なくとも8時間の絶食を夜通し行なった。対象は、試験手続の完了時の3日目の朝に試験施設から退出し、4、5および6日目においてPK用の採血および安全評価のために戻ってきた。また、6日目において試験終了EOS評価を行なった。対象は、EOSから7日~10日の間に追訪のため、試験施設に戻ってきた。血液サンプルの系列を、化合物Iの血漿濃度の決定のために、投与前および投与後の120時間まで回収した。試験中、安全性を監視し、安全評価としては、AE報告、身体検査、バイタルサイン測定、ECGおよび臨床試験安全試験が挙げられる。すべてのAEおよび付随的な薬剤処理を、追跡試験を経てICFが承認されたときから試験の間中評価し、記録した。グループ2健康な男性:グループ2の対象は、無作為、非盲検、単回投与、2期間期間1および期間2、2系列、2つの方法のクロスオーバー設計による食物影響を評価する試験の一部に参加した。対象を、投与から21日以内にスクリーニングし、適任である対象は、-1日目つまり、少なくとも投与前12時間において、基礎評価および適任性の確認のため、試験施設に入ることが許可された。期間1の1日目において、少なくとも8時間の絶食を夜通し行なった後、ランダムコードに基づき、食物あり、あるいは食物なしのいずれか一方の条件で、100mgの化合物Iを無作為で受け取った6人の対象は、食物ありの条件で化合物Iを受け取り、6人の対象は、食物なしの条件で化合物Iを受け取った。対象は、試験手続の完了時の3日目の朝に試験施設から退出し、4、5および6日目においてPK用の採血および安全評価のために戻ってきた。人口統計学および他の基準指標:食物の影響、性別の影響および年齢の影響の評価に参加した対象に関する人口統計学のまとめを、表47、表48および表49にそれぞれ示す。この試験には、19人の男性および17人の女性が参加した。この試験に登録した36人の対象の平均年齢は、52.1±15.88歳範囲:24~82歳であった。平均身長は、168.76±8.84cm範囲:148.8~186.8cmであった。平均体重は、74.89±8.63kg範囲:60.8~90.0kgであり、へ金BMIは、26.35±2.90kg/m2範囲:21.2~31.0kg/m2であった。28人の対象77.8が白人であり、7人の対象19.4が黒人またはアフリカ系アメリカ人であり、1人の対象2.8がアメリカインディアンまたはアラスカ原住民であった。10~15日の投与間隔つまり、期間1の投与日1日目から期間2の1日目までで、少なくとも10日、かつ15日以下の後、対象は、期間2の-1日目つまり、少なくとも投与前12時間において、基礎評価および適任性の確認のため、試験施設に入ることが再度許可された。期間2の1日目において、割り当てられる処理を変更した。期間1において食物ありで化合物Iを受け取っていた対象は、期間2において食物なしで化合物Iを受け取った。期間11において食物なしで化合物Iを受け取っていた対象は、期間2において食物ありで化合物Iを受け取った。対象は、試験手続の完了時の3日目の朝に試験施設から退出し、4、5および6日目においてPK用の採血および安全評価のために戻ってきた。また、期間2の6日目においてEOS評価を行なった。対象はEOSから7日~10日の間に追訪のため、試験施設に戻ってきた。それぞれの試験期間において、血液サンプルの系列を、化合物Iの血漿濃度の決定のために、投与前および投与後の120時間まで回収した。試験中、安全性を監視し、安全評価としては、AE報告、身体検査、バイタルサイン測定、ECGおよび臨床試験安全試験が挙げられる。すべてのAEおよび付随的な薬剤処理を、追跡試験を経てICFが承認されたときから試験の間中評価し、記録した。化合物IのPKへの年齢および性別の影響を、絶食状態で化合物Iが投与されたすべての健康な対象のデータを用いて、評価したグループ1、絶食条件下のグループ2、およびグループ3。化合物IのPKへの食物の影響を、クロスオーバー法における絶食および摂食状態で化合物Iが投与されたグループ2における健康な男性対象のデータを用いて、評価した。グループ1、2両試験期間および3において、対象の血液サンプルを、投与前0時間、投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、8、12、24、36、48、72、96および120時間において採取した。好ましいPKサンプル採取ウインドウを試験開始前に、試験所に提供する。PKサンプルの採取、取り扱い、加工、保存および搬送に関する明確な指示を、別々で、独立型のPKManualを介して、試験所に提供する。それぞれの時点において、約5mLの血液を前冷却したK2-EDTA管に採取した。採血は30分以内であり、それぞれのサンプルを、血漿を得るため、4°Cにおいて10分間、1,500g3,000rpmにおいて遠心分離した。血漿を2つのアリコートに分け、2つのポリプロピレン管に移した1つの管当たり約1mLの血漿。採血は60分以内であり、血漿サンプルを-70°Cの冷凍庫に移動し、それらが生物分析試験室に搬送されるまで保存した。化合物Iについて、血漿サンプルを高感度液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析LC/MS/MS法を用いて測定した。薬物動態:以下の非コンパートメントPKパラメータを、WinNonlinProfessionalVersion5.1.1を用いて、血漿濃度-時間データから算出した。実際のサンプリング時間を計算に用いた:AUC0-t:時間0~時間tまでの血漿濃度-時間曲線の下にある面積tは最終計測可能時点AUC0-∞:挿入された時間0から無限大までの血漿濃度-時間曲線の下にある面積Cmax:観察された最大血漿濃度Tmax:観察された最大血漿濃度の時点t1/2:血漿中の末梢排出半減期の推定値CL/F:経口投与時の見かけの総血漿の清澄性Vz/F:経口投与時の分配の見かけの総容積。100mgの単回経口投与後の化合物IのPKプロファイルを、食物、年齢および性別の影響を評価することにより明らかにし、比較した。一般的に、化合物IのPKは、急速吸収絶食状態で1~2時間の中央値Tmax;食物ありで4時間し、比較的遅く排出約23~34時間に及ぶt1/2の平均値された、健康な対象における前試験において観察されたそれと同様であった。食物あり、あるいは食物なしで、100mgの化合物Iを単回経口投与した後、中央値Tmaxは、絶食状態における1時間から、摂食状態における4時間まで増加した。化合物Iが食物ありで与えられた場合、化合物IのAUC0-∞およびCmaxの相乗平均値は、それぞれ16177.79ng時間/mLおよび571.69ng/mLであり、食物なしも比較すると、それぞれ15584.10ng時間/mLおよび658.46ng/mLであった。100mgの化合物Iを若い、あるいは、年配の対象に単回経口投与した場合、PKパラメータ相乗平均は、化合物IのAUC0-∞およびCmaxのそれぞれで、両方の年齢のグループにおいて似た値であり、若い対象では14398.28ng時間/mLおよび602.02ng/mLであり、年配の対象では14239.14ng時間/mLおよび648.81ng/mLであった。中央値Tmaxは、両方のグループにおいて約1.5時間であった。100mgの化合物Iを男性および女性に単回経口投与した後、化合物Iの全身ばくろは、2つの性別の間で比較可能であり、化合物IのAUC0-∞およびCmaxのそれぞれについて、男性では14983.12ng時間/mLおよび645.79ng/mLであり、女性では13663.99ng時間/mLおよび586.80ng/mLであった。中央値Tmaxは、男性および女性において、それぞれ1.5および2.0時間であった。食物の影響:グループ218~55歳の男性対象における化合物Iの血漿PKパラメータを、食物あり、および食物なしでの投与の場合に、化合物IのPKへの食物の影響を評価するために用いた。AUC0-t、AUC0-∞およびCmaxへの食物の影響を、母数効果およびランダム効果としての系列内の対象として、処理、系列および期間での分散分析モデルANOVAを用いて、自然対数データを分析した。このANOVAより、相乗平均、相乗平均のパーセント率、および相乗平均の割合に対する90の信頼区画CIを得た。Tmaxについては、非母数分析を用いて、2つの処理の平均差を得た。食物あり、あるいは食物なしで、100mgの化合物Iを単回経口投与した後、中央値Tmaxは、絶食状態における1時間から、摂食状態における4時間まで増加し、薬物吸収速度は、食物により低下することを示した。しかし、化合物Iの全体ばくろおよびt1/2相乗平均は、食物の摂取により影響を受けないようであった表51を参照。グループ2からの対象の薬物動態パラメータは、分析に含まれる。その結果を、表52および表53に示す。相乗平均の割合摂食/絶食に対する90CIは、AUC0-tにおいて97.3、108.1であり、AUC0-∞において98.5、109.4であり、Cmaxにおいて71.6、105.3であった。2つの処理摂食-絶食の平均差の90CIは2.00、3.00であったp値=0.0005。年齢および性別の影響:グループ1、グループ2絶食条件下のみおよびグループ3からの血漿PKパラメータのデータを、年齢および性別の影響を評価するために用いた。表54に示されている結果は、100gの化合物Iを若い健康な対象および年配の健康な対象に投与した場合に、PKパラメータが両方の年齢のグループにおいて同様であったことを示す。グループ1、グループ2絶食条件下のみおよびグループ3からの対象の薬物動態パラメータは、統計分析に含まれる。分散分析ANOVAを、AUC0-t、AUC0-∞およびCmaxの自然対数に関して行なった。モデルは、年齢、性別および母体効果としての年齢と性別との相互作用を含んでいた。年齢と性別との相互作用を、0.05の有意レベルにおいて試験した。年齢と性別との相互作用は、AUC0-t、AUC0-∞およびCmaxにとって統計的に有意ではないため、年配の対象と若い対象との比較は、年齢の主効果に基づいていた。非母数法HodgesLehmannestimateおよびWilcoxonranksumtestを用いて、年配の対象および若い対象間のTmaxを比較した。結果を、表55および表56に示す。相乗平均の割合年配-若いに対する90CIは、AUC0-tにおいて86.7、119.1であり、AUC0-∞において84.0、117.3であり、Cmaxにおいて82.0、143.8であった。2つの年齢グループ間の平均差の90CIは-0.5、0.5であったp値=0.7821。男性および女性への100mgの化合物Iの単回経口投与に続いて、化合物IのPKパラメータは、表57に示すように同様であった。性別の影響を、年齢の影響の分析の場合と同じデータおよび同じ統計手法を用いて、分析した。年齢と性別との相互作用は、AUC0-t、AUC0-∞およびCmaxにとって統計的に有意ではないため、男性および女性との比較は、性別の主効果に基づいていた。結果を、表58および表59に示す。相乗平均の割合女性-男性に対する90CIは、AUC0-tにおいて81.7、112.1であり、AUC0-∞において79.1、111.4であり、Cmaxにおいて72.3、126.7であった。2つの性別グループ間の平均差の90CIは0.00、1.00であったp値=0.0207。全体として、化合物IのPKについて、食物、年齢または性別の臨床的に関係する効果はなかった。化合物Iは、すべての年齢グループ、何れの性別、ならびに本試験での絶食および摂食条件下での投与時の対象に耐容性を示した。本発明は、特定の実施形態について説明されている一方において、種々の変更および変形は、特許請求の範囲に規定されている通りの本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに、なされ得ることが当業者にとって明らかである。また、そのような変形は、添付の特許請求の範囲の範囲に包含されていると意図されている。参照によってその開示内容の全体が本明細書に援用される多くの参考文献が、引用されている。"