"aアミノ酸サブユニットを含むキャリアペプチド;および、b実質的に荷電していない骨格および、標的核酸に対する配列特異的結合用のターゲッティング塩基配列を含む核酸類似体;を含むコンジュゲートであって、ここで、該アミノ酸サブユニットのうちの2個以上が、正電荷を有するアミノ酸であり、該キャリアペプチドが、該キャリアペプチドのカルボキシ末端に、グリシンGまたはプロリンPアミノ酸サブユニットを含み、7個以下連続したアミノ酸サブユニットが、アルギニンであり、該キャリアペプチドが、該核酸類似体に共有結合している、コンジュゲート。前記キャリアペプチドが、前記カルボキシ末端に、グリシンアミノ酸を含む、請求項1記載のコンジュゲート。前記キャリアペプチドが、前記カルボキシ末端に、プロリンアミノ酸を含む、請求項1記載のコンジュゲート。前記キャリアペプチドが、4から40個のアミノ酸サブユニットを含む、請求項1記載のコンジュゲート。前記キャリアペプチドが、6から20個のアミノ酸サブユニットを含む、請求項1記載のコンジュゲート。前記正電荷を有するアミノ酸が、ヒスチジンH、リジンK、アルギニンRまたはそれらの組み合わせである、請求項1記載のコンジュゲート。前記正電荷を有するアミノ酸のうちの少なくとも1個が、アルギニンである、請求項1記載のコンジュゲート。前記カルボキシ末端のグリシンまたはプロリン以外の前記アミノ酸サブユニットの各々が、正電荷を有するアミノ酸である、請求項1記載のコンジュゲート。前記正電荷を有するアミノ酸の各々が、アルギニンである、請求項1記載のコンジュゲート。前記正電荷を有するアミノ酸のうちの少なくとも1個が、アルギニン類似体であり、前記アルギニン類似体が、構造RaN=CNH2Rbの側鎖を含むカチオン性α-アミノ酸であり、ここで、RaがHまたはRcであり;RbがRc、NH2、NHRまたはNRc2であり、Rcが低級アルキルまたは低級アルケニルであり、および、場合により、酸素または窒素を含み、または、RaおよびRbが、共に環を形成してもよく;前記側鎖が、RaまたはRbを介して、前記アミノ酸に結合される、請求項1記載のコンジュゲート。前記アミノ酸サブユニットのうちの少なくとも20が、正電荷を有するアミノ酸である、請求項1記載のコンジュゲート。前記アミノ酸サブユニットのうちの少なくとも50が、正電荷を有するアミノ酸である、請求項1記載のコンジュゲート。前記アミノ酸サブユニットのうちの少なくとも80が、正電荷を有するアミノ酸である、請求項1記載のコンジュゲート。前記カルボキシ末端のグリシンまたはプロリン以外の全ての前記アミノ酸サブユニットが、正電荷を有するアミノ酸である、請求項1記載のコンジュゲート。前記キャリアペプチドが、配列Rdmを含み、Rdが、各出現箇所で独立して、正電荷を有するアミノ酸であり、mが、2から12の範囲の整数である、請求項1記載のコンジュゲート。Rdが、各出現箇所で独立して、アルギニン、ヒスチジンまたはリジンである、請求項15記載のコンジュゲート。各Rdが、アルギニンである、請求項15記載のコンジュゲート。前記カルボキシ末端のグリシンまたはプロリン以外の各アミノ酸サブユニットが、アルギニンである、請求項1記載のコンジュゲート。前記キャリアペプチドが、少なくとも1つの疎水性アミノ酸を含み、該疎水性アミノ酸が、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルの側鎖を含み、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルの側鎖が、6つの炭素原子毎に、多くても1つのヘテロ原子を含む、請求項1記載のコンジュゲート。前記キャリアペプチドが、2つ以上の疎水性アミノ酸を含む、請求項19記載のコンジュゲート。前記キャリアペプチドが、2つ以上連続した疎水性アミノ酸を含む、請求項19記載のコンジュゲート。前記疎水性アミノ酸のうちの少なくとも1つが、フェニルアラニンである、請求項19記載のコンジュゲート。前記疎水性アミノ酸の各々が、フェニルアラニンである、請求項19記載のコンジュゲート。前記キャリアペプチドが、下記構造Yb:を有する、少なくとも1つの中性アミノ酸を含み、式中、nが、2から7であり、各Reが各出現箇所で独立して、水素またはメチルである、請求項1記載のコンジュゲート。前記キャリアペプチドが、配列[RdYbRdxRdRdYby]zを含み、Rdが、各出現箇所で独立して、正電荷を有するアミノ酸であり、xおよびyが、各出現箇所で独立して、0または1であり、但し、xyが1または2であり、zが、1から6の範囲の整数である、請求項24記載のコンジュゲート。Rdが、各出現箇所で独立して、アルギニン、ヒスチジンまたはリジンである、請求項25記載のコンジュゲート。各Rdが、アルギニンである、請求項25記載のコンジュゲート。少なくとも1つのYbが、6-アミノヘキサン酸またはβ-アラニンである、請求項25記載のコンジュゲート。前記キャリアペプチドが、配列ILFQYを含む、請求項1記載のコンジュゲート。前記キャリアペプチドが、配列ILFQ、IWFQまたはILIQを含む、請求項1記載のコンジュゲート。前記キャリアペプチドが、配列PPMWS、PPMWT、PPMFSまたはPPMYSを含む、請求項1記載のコンジュゲート。前記キャリアペプチドが、アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、セリンまたはスレオニンのうちの少なくとも1つを含む、請求項1記載のコンジュゲート。前記キャリアペプチドが、前記キャリアペプチドのアミノ末端に、アセチル、ベンゾイルまたはステアロイル部分を含む、請求項1記載のコンジュゲート。前記アミノ酸サブユニットの各々が、天然アミノ酸である、請求項1記載のコンジュゲート。前記荷電していない骨格が、サブユニット間リンケージにより結合されたモルホリノ環構造の配列を含み、前記サブユニット間リンケージが、1つのモルホリノ環構造の3’端を、隣接するモルホリノ環構造の5’端に結合し、前記オリゴマーが前記標的核酸に、配列特異的な方法で結合し得るように、各モルホリノ環構造が、塩基対合部分に結合され、前記サブユニット間リンケージが、下記一般構造I:または、その塩もしくはその異性体を有し、該サブユニット間リンケージIの各々が、独立して、リンケージAまたはリンケージBであり:リンケージAに関して:Wが各出現箇所で独立して、SまたはOであり;Xが各出現箇所で独立して、-NCH32、-NR1R2、-OR3または;であり;Yが各出現箇所で独立して、Oまたは-NR2であり;R1が各出現箇所で独立して、水素またはメチルであり;R2が各出現箇所で独立して、水素または-LNR4R5R7であり;R3が各出現箇所で独立して、水素またはC1-C6アルキルであり;R4が各出現箇所で独立して、水素、メチル、-C=NHNH2、-Z-L-NHC=NHNH2または-[COCHR’NH]mHであり、Zが、カルボニルCOまたは直接結合であり、R’が、天然に存在するアミノ酸の側鎖またはその1つもしくは2つの炭素同族体であり、mが、1から6であり;R5が各出現箇所で独立して、水素、メチルまたは電子対であり;R6が各出現箇所で独立して、水素またはメチルであり;R7が各出現箇所で独立して、水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシアルキルであり;Lが、アルキル、アルコキシもしくはアルキルアミノの基またはそれらの組み合わせを含む、長さ18原子以下の必要に応じたリンカーであり、ならびに、リンケージBに関して:Wが各出現箇所で独立して、SまたはOであり;Xが各出現箇所で独立して、-NR8R9または-OR3であり;および、Yが各出現箇所で独立して、Oまたは-NR10であり、R8が各出現箇所で独立して、水素またはC2-C12アルキルであり;R9が各出現箇所で独立して、水素、C1-C12アルキル、C1-C12アラルキルまたはアリールであり;R10が各出現箇所で独立して、水素、C1-C12アルキルまたは-LNR4R5R7であり;R8およびR9が結合して、5~18員の単環複素環もしくは二環複素環を形成してもよく、または、R8、R9またはR3がR10と結合して、5~7員の複素環を形成し、Xが4-ピペラジノである場合、Xが下記構造III:を有し、式中:R11が各出現箇所で独立して、C2-C12アルキル、C1-C12アミノアルキル、C1-C12アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;および、Rが各出現箇所で独立して、電子対、水素またはC1-C12アルキルであり;および、R12が各出現箇所で独立して、水素、C1-C12アルキル、C1-C12アミノアルキル、-NH2、-CONH2、-NR13R14、-NR13R14R15、C1-C12アルキルカルボニル、オキソ、-CN、トリフルオロメチル、アミジル、アミジニル、アミジニルアルキル、アミジニルアルキルカルボニルグアニジニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルキルカルボニル、コラート、デオキシコラート、アリール、ヘテロアリール、複素環、-SR13またはC1-C12アルコキシであり、R13、R14およびR15が、各出現箇所で独立して、C1-C12アルキルである、請求項1記載のコンジュゲート。前記モルホリノ環構造のうちの少なくとも1つが、下記構造i:を有し、式中、Piが、各出現箇所で独立して、塩基対合部分である、請求項35記載のコンジュゲート。前記サブユニット間リンケージのうちの少なくとも1つが、リンケージAである、請求項35記載のコンジュゲート。前記サブユニット間リンケージの各々が、リンケージAである、請求項35記載のコンジュゲート。各リンケージAが、各出現箇所で同じ構造を有する、請求項35記載のコンジュゲート。リンケージAの少なくとも1つ出現箇所に関して、Xが、-NCH32である、請求項35記載のコンジュゲート。リンケージAの各出現箇所で、Xが、-NCH32である、請求項35記載のコンジュゲート。各リンケージが、リンケージAであり、Xが、-NCH32である、請求項35記載のコンジュゲート。リンケージAの少なくとも1つの出現箇所に関して、Xが、下記構造:有する、請求項35記載のコンジュゲート。リンケージBの少なくとも1つの出現箇所に関して、Xが、下記構造:有する、請求項35記載のコンジュゲート。リンケージBの少なくとも1つの出現箇所に関して、Xが、下記構造:有する、請求項35記載のコンジュゲート。WおよびYが、各出現箇所でOである、請求項35記載のコンジュゲート。前記サブユニット間リンケージのうちの少なくとも5が、リンケージBである、請求項35記載のコンジュゲート。各リンケージBが、各出現箇所で同じ構造を有する、請求項35記載のコンジュゲート。前記核酸類似体が、下記構造XVII:または、その塩もしくは異性体を有し、式中:R17が各出現箇所で独立して、存在しないか、水素またはC1-C6アルキルであり;R18およびR19が各出現箇所で独立して、存在しないか、水素、前記キャリアペプチド、C2-C30アルキルカルボニル、-C=OOR21またはR20であり;R20が各出現箇所で独立して、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1-C30アルキル、C3-C8シクロアルキル;C6-C30アリール、C7-C30アラルキル、C3-C30アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7-C30アリールカルボニル、C7-C30アラルキルカルボニル、C2-C30アルキルオキシカルボニル、C3-C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7-C30アリールオキシカルボニル、C8-C30アラルキルオキシカルボニルまたは-P=OR222であり;R21が、1つ以上のエーテル結合、ヒドロキシル部分またはそれらの組み合わせを含むC1-C30アルキルであり;各R22が独立して、C6-C12アリールオキシであり;Piが、塩基対合部分であり;L1およびL2がそれぞれ、直接結合または、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミド、エステル、カルボニル、カルバマート、ホスホロジアミダート、ホスホロアミダート、ホスホロチオアートおよびホスホジエステルから選択される結合を含む、長さ18原子以下のリンカーであり;xが、0またはそれより大きい整数であり;および、R17およびR18が両方とも存在し、R18またはR19のうちの少なくとも1つが、前記キャリアペプチドである、請求項35記載のコンジュゲート。R18が、前記キャリアペプチドである、請求項49記載のコンジュゲート。R19が、前記キャリアペプチドである、請求項49記載のコンジュゲート。R18またはR19のうちの少なくとも1つが、R20である、請求項49記載のコンジュゲート。R19が、-C=OOR21である、請求項49記載のコンジュゲート。R19が、である、請求項53記載のコンジュゲート。L1が、ホスホロジアミダートおよびピペラジン結合を含む、請求項49記載のコンジュゲート。L1が、下記構造XXIX:を有し、式中、R24が存在しないか、HまたはC1-C6アルキルである、請求項55記載のコンジュゲート。R24が、存在しない、請求項56記載のコンジュゲート。R18が、前記キャリアペプチドであり、L2が、直接結合であり、前記キャリアペプチドが、前記キャリアペプチドのカルボキシ末端と前記核酸類似体の3’末端窒素との間の結合を形成する、請求項49記載のコンジュゲート。請求項1記載のコンジュゲートと、薬学的に許容され得る媒体とを含む、組成物。被験体における疾患を処置する方法であって、治療的に有効量の請求項1記載のコンジュゲートを、前記被験体に投与する工程を含む、方法。前記疾患が、ウイルス感染、神経筋疾患、細菌感染、炎症または多発性嚢胞腎である、請求項60記載の方法。前記ウイルス感染が、インフルエンザである、請求項61記載の方法。前記神経筋疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項61記載の方法。細胞内への核酸類似体の輸送を向上するための方法であって、請求項1記載のキャリアペプチドを、核酸類似体にコンジュゲートする工程を含み、該細胞内への該核酸類似体の輸送が、非コンジュゲート型の該核酸類似体と比較して向上される、方法。前記核酸類似体が、モルホリノオリゴマーである、請求項64記載の方法。簡単な概要本発明の化合物は、これらの課題を解決し、当該分野における既存のアンチセンス分子についての改善を提供する。細胞浸透性ペプチドを、実質的に荷電していない核酸類似体に、グリシンまたはプロリンアミノ酸を介して結合することにより、本発明者らは、他のペプチドオリゴマーコンジュゲートに関連する毒性の課題を解決した。さらに、サブユニット間のリンケージの修飾、ならびに/または、オリゴヌクレオチド類似体、例えば、モルホリノオリゴヌクレオチドの5’末端および/もしくは3’末端への末端部分の接合も、前記コンジュゲートの特性を改善し得る。例えば、ある実施形態では、本開示のコンジュゲートは、他のオリゴヌクレオチド類似体と比較して、毒性を低下させ、ならびに/または、細胞送達、有効性および/もしくは組織分布を向上し、ならびに/または、標的器官に、より効果的に送達され得る。これらの優れた特性は、好ましい治療的指標、臨床用量の減少ならびに、物品の費用低下をもたらす。したがって、本開示の一実施形態では、aアミノ酸サブユニットを含むキャリアペプチド;および、b実質的に荷電していない骨格および、標的核酸に対する配列特異的結合用のターゲッティング塩基配列を含む核酸類似体;を含み、前記アミノ酸サブユニットのうちの2個以上が、正電荷を有するアミノ酸であり、前記キャリアペプチドが、前記キャリアペプチドのカルボキシ末端に、グリシンGまたはプロリンPアミノ酸を含み、前記キャリアペプチドが、前記核酸類似体に共有結合している、コンジュゲートを提供する。上記コンジュゲートと、薬学的に許容され得る媒体とを含む組成物も、提供する。もう1つの実施形態では、本開示は、タンパク質の生成を阻害する方法であって、前記タンパク質をコードする核酸を、本開示のコンジュゲートに曝す工程を含む方法を提供する。本開示のもう1つの態様は、細胞内への核酸類似体の輸送を向上するための方法であって、請求項1記載のキャリアペプチドを、核酸類似体にコンジュゲートする工程を含み、前記細胞内への前記核酸類似体の輸送が、非コンジュゲート型の前記核酸類似体と比較して向上される、方法を含む。もう1つの実施形態では、本開示は、被験体における疾患を処置する方法であって、治療的に有効量の開示されたコンジュゲートを、前記被験体に投与する工程を含む、方法に関する。前記コンジュゲートを製造する方法、それを使用するための方法、および、核酸類似体にコンジュゲートするのに有用なキャリアペプチドも提供する。本発明のこれらの態様および他の態様は、下記の詳細な説明を参照することにより明らかであろう。この目的を達成するために、本願明細書において、特定の背景情報、手順、化合物および/または組成物を、より詳細に記載する、種々の参考文献が説明され、それらの全体が参照により、それぞれ本願明細書に取り込まれる。詳細な説明I.定義下記の記載では、ある特定の詳細は、種々の実施形態についての理解を通じて提供されるために、説明される。ただし、当業者であれば、本発明が、これらの詳細なしに実施され得ることを理解するであろう。他の例では、周知の構成は、その実施形態の記載が不要に曖昧になるのを避けるために、詳細には示しておらず、記載していない。特に断らない限り、下記の明細書および特許請求の範囲全体を通して、含むcompriseの語ならびに、その変形、例えば、comprisesおよびcomprisingは、オープンに包含的な意味、すなわち、含むが、限定されないincluding,butnotlimitedtoとして解釈される。さらに、本願明細書で提供された見出しは、便宜上のみであり、特許請求の範囲の発明のスコープまたは意味を説明するものではない。本明細書全体を参照して、一実施形態oneembodimentまたは実施形態anembodimentは、その実施形態に関連して記載される特定の特性、構造または特徴が、少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の各所における一実施形態ではinoneembodimentまたは実施形態ではinanembodimentの句の出現は、同じ実施形態の全てを言及する必要がない。さらに、前記特定の特性、構造または特徴は、1つ以上の実施形態において、任意の適切な方法で組み合わせられてもよい。また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形であるa、anおよびtheは、特に断らない限り、複数の指示対象を含む。特に断らない限り、またはorの用語は、一般的に、および/またはand/orを含む意味において使用されることに、留意すべきである。本願明細書で使用する場合、以下の用語は、特に断らない限り、下記の意味を有する。アミノは、-NH2基を意味する。シアノまたはニトリルは、-CN基を意味する。ヒドロキシまたはヒドロキシルは、-OH基を意味する。イミノは、=NH置換基を意味する。グアニジニルは、-NHC=NHNH2置換基を意味する。アミジニルは、-C=NHNH2置換基を意味する。ニトロは、-NO2基を意味する。オキソは、=O置換基を意味する。チオキソは、=S置換基を意味する。コラートは、下記構造:を意味する。デオキシコラートは、下記構造:を意味する。アルキルは、1から30個の炭素原子を有し、単結合により分子の残部に付着される、飽和または不飽和すなわち、1つ以上の二重結合および/または三重結合を含むの、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖基を意味する。1から30の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。30個以下の炭素原子を含むアルキルは、C1-C30アルキル、同様に例えば、12個以下の炭素原子を含むアルキルは、C1-C12アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキルおよび本願明細書で規定される他の部分は、同様に表される。アルキル基としては、制限されず、C1-C30アルキル、C1-C20アルキル、C1-C15アルキル、C1-C10アルキル、C1-C8アルキル、C1-C6アルキル、C1-C4アルキル、C1-C3アルキル、C1-C2アルキル、C2-C8アルキル、C3-C8アルキルおよびC4-C8アルキルがあげられる。典型的なアルキル基としては、制限されず、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチルiso-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチルt-ブチル、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、エテニル、プロプ-1-エニル、ブト-1-エニル、ペント-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニル、エチニル、プロピニル、ブト-2-イニル、ブト-3-イニル、ペンチニル、ヘキシニル等があげられる。本明細書において特に断らない限り、アルキル基は、場合により、以下に記載のように、置換されてもよい。アルキレンまたはアルキレン鎖は、前記分子の残部をラジカル基に結合する、直鎖状または分岐鎖状の二価の炭化水素鎖を意味する。アルキレンは、飽和でもよいし、または不飽和でもよいすなわち、1つ以上の二重結合および/または三重結合を含む。典型的なアルキレンとしては、制限されず、C1-C12アルキレン、C1-C8アルキレン、C1-C6アルキレン、C1-C4アルキレン、C1-C3アルキレン、C1-C2アルキレン、C1アルキレンがあげられる。典型的なアルキレン基としては、制限されず、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン、プロピニレン、n-ブチニレン等があげられる。前記アルキレン鎖は、単結合または二重結合により、前記分子の残部に付着され、単結合または二重結合により、ラジカル基に付着される。前記分子の残部および前記ラジカル基への前記アルキレン鎖の付着点は、前記鎖内における1つの炭素または任意の2つの炭素を介し得る。本明細書において特に断らない限り、アルキレン鎖は、場合により、以下に記載のように、置換されてもよい。アルコキシは、式-ORaの基を意味し、式中、Raは、定義のように、アルキル基である。本明細書において特に断らない限り、アルコキシ基は、場合により、以下に記載のように、置換されてもよい。アルコキシアルキルは、式-RbORaの基を意味し、式中、Raは、定義のように、アルキル基であり、Rbは、定義のように、アルキレン基である。本明細書において特に断らない限り、アルコキシアルキル基は、場合により、以下に記載のように、置換されてもよい。アルキルカルボニルは、式-C=ORaの基を意味し、式中、Raは、定義のように、アルキル基である。本明細書において特に断らない限り、アルキルカルボニル基は、場合により、以下に記載のように、置換されてもよい。アルキルオキシカルボニルは、式-C=OORaの基を意味し、式中、Raは、定義のように、アルキル基である。本明細書において特に断らない限り、アルキルオキシカルボニル基は、場合により、以下に記載のように、置換されてもよい。アルキルアミノは、式-NHRaまたは-NRaRaの基を意味し、式中、各Raは、独立して、上記定義のように、アルキル基である。本明細書において特に断らない限り、アルキルアミノ基は、場合により、以下に記載のように、置換されてもよい。アミジルは、式-NHC=ORaの基を意味し、式中、Raは、本願明細書で定義するように、アルキル基またはアリール基である。本明細書において特に断らない限り、アミジル基は、場合により、以下に記載のように、置換されてもよい。アミジニルアルキルは、式-Rb-C=NHNH2の基を意味し、式中、Rbは、上記定義のように、アルキレン基である。本明細書において特に断らない限り、アミジニルアルキル基は、場合により、以下に記載のように、置換されてもよい。アミジニルアルキルカルボニルは、式-C=ORb-C=NHNH2の基を意味し、式中、Rbは、上記定義のように、アルキレン基である。本明細書において特に断らない限り、アミジニルアルキルカルボニル基は、場合により、以下に記載のように、置換されてもよい。アミノアルキルは、式-Rb-NRaRaの基を意味し、式中、Rbは、上記定義のように、アルキレン基であり、各Raは、独立して、水素またはアルキル基である。チオアルキルは、式-SRaの基を意味し、式中、Raは、上記定義のように、アルキル基である。本明細書において特に断らない限り、チオアルキル基は、場合により置換されてもよい。アリールは、水素、6から30個の炭素原子および少なくとも1つの芳香環を含む、炭化水素環系由来の基を意味する。前記アリール基は、単環、二環、三環または四環の系でもよく、縮合環系または架橋環系を含んでもよい。アリール基としては、制限されず、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フロオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナンスレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンの炭化水素環系由来のアリール基があげられる。本明細書において特に断らない限り、アリールの用語またはar-の接頭辞例えば、アラルキルaralkylは、場合により、置換されたアリール基を含むことを意味する。アラルキルは、式-Rb-Rcの基を意味し、Rbは、上記定義のように、アルキレン鎖であり、Rcは、上記定義のように、1つ以上のアリール基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル等である。本明細書において特に断らない限り、アラルキル基は、場合により置換されてもよい。アリールカルボニルは、式-C=ORcの基を意味し、Rcは、上記定義のように、1つ以上のアリール基、例えば、フェニルである。本明細書において特に断らない限り、アリールカルボニル基は、場合により置換されてもよい。アリールオキシカルボニルは、式-C=OORcの基を意味し、Rcは、上記定義のように、1つ以上のアリール基、例えば、フェニルである。本明細書において特に断らない限り、アリールオキシカルボニル基は、場合により置換されてもよい。アラルキルカルボニルは、式-C=ORb-Rcの基を意味し、Rbは、上記定義のように、アルキレン鎖であり、Rcは、上記定義のように、1つ以上のアリール基、例えば、フェニルである。本明細書において特に断らない限り、アラルキルカルボニル基は、場合により置換されてもよい。アラルキルオキシカルボニルは、式-C=OORb-Rcの基を意味し、Rbは、上記定義のように、アルキレン鎖であり、Rcは、上記定義のように、1つ以上のアリール基、例えば、フェニルである。本明細書において特に断らない限り、アラルキルオキシカルボニル基は、場合により置換されてもよい。アリールオキシは、式-ORcの基を意味し、Rcは、上記定義のように、1つ以上のアリール基、例えば、フェニルである。本明細書において特に断らない限り、アリールカルボニル基は、場合により置換されてもよい。シクロアルキルは、安定的な非芳香族性の、単環または多環の炭素環式環を意味し、縮合環系または架橋環系を含んでもよく、飽和でもよいし、または、不飽和でもよく、単結合により前記分子の残部に付着される。典型的なシクロアルキルとしては、制限されず、3から15個の炭素原子、および、3から8個の炭素原子を有するシクロアルキルがあげられる。単環のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがあげられる。多環基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニルおよび、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルがあげられる。本明細書において特に断らない限り、シクロアルキル基は、場合により置換されてもよい。シクロアルキルアルキルは、式-RbRdの基を意味し、Rbは、上記定義のように、アルキレン鎖であり、Rdは、上記定義のように、シクロアルキル基である。本明細書において特に断らない限り、シクロアルキルアルキル基は、場合により置換されてもよい。シクロアルキルカルボニルは、式-C=ORdの基を意味し、Rdは、上記定義のように、シクロアルキル基である。本明細書において特に断らない限り、シクロアルキルカルボニル基は、場合により置換されてもよい。シクロアルキルオキシカルボニルは、式-C=OORdの基を意味し、Rdは、上記定義のように、シクロアルキル基である。本明細書において特に断らない限り、シクロアルキルオキシカルボニル基は、場合により置換されてもよい。縮合は、既存の環構造に縮合された、本願明細書に記載の任意の環構造である。前記縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、前記縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の部分となる、既存の環構造上の任意の炭素原子が、窒素原子に置換されてもよい。グアニジニルアルキルは、式-Rb-NHC=NHNH2の基を意味し、Rbは、上記定義のように、アルキレン基である。本明細書において特に断らない限り、グアニジニルアルキル基は、場合により、以下に記載のように、置換されてもよい。グアニジニルアルキルカルボニルは、式-C=ORb-NHC=NHNH2の基を意味し、Rbは、上記定義のように、アルキレン基である。本明細書において特に断らない限り、グアニジニルアルキルカルボニル基は、場合により、以下に記載のように、置換されてもよい。ハロまたはハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。ハロアルキルは、1つ以上のハロ基、上記定義のように、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフロオロエチル、3-ブロモ-2-フロオロプロピル、1,2-ジブロモエチル等により置換された、上記定義のようなアルキル基を意味する。本明細書において特に断らない限り、ハロアルキル基は、場合により置換されてもよい。パーハロまたはパーフロオロは、各水素原子それぞれが、ハロ原子またはフッ素原子により置換されている部分を意味する。ヘテロシクリルヘテロサイクルまたは複素環は、2から23個の炭素原子ならびに、窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群から選択される、1から8個のヘテロ原子を含む、安定的な3員から24員の非芳香族環の基を意味する。本明細書において特に断らない限り、前記ヘテロシクリル基は、単環、二環、三環または四環系でもよく、縮合環系または架橋環系を含んでもよい。前記ヘテロシクリル基における、窒素、炭素または硫黄原子は、場合により酸化されてもよく、窒素原子は、場合により四級化されてもよい。前記ヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和でもよい。このようなヘテロシクリル基の例としては、制限されず、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、12-クラウン-4、15-クラウン-5、18-クラウン-6、21-クラウン-7、アザ-18-クラウン-6、ジアザ-18-クラウン-6、アザ-21-クラウン-7およびジアザ-21-クラウン-7があげられる。本明細書において特に断らない限り、ヘテロシクリル基は、場合により置換されてもよい。ヘテロアリールは、水素原子、1から13個の炭素原子、窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群から選択される、1から6個のヘテロ原子、ならびに、少なくとも1つの芳香族環を含む、5員から14員の環系基を意味する。本発明の目的のために、前記ヘテロアリール基は、単環、二環、三環または四環系でもよく、縮合環系または架橋環系を含んでもよい。前記ヘテロアリール基における、窒素、炭素または硫黄原子は、場合により酸化されてもよく、窒素原子は、場合により四級化されてもよい。例としては、制限さずれ、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニルベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニルすなわち、チエニルがあげられる。本明細書において特に断らない限り、ヘテロアリール基は、場合により置換されてもよい。上記全ての基は、置換されてもよいし、または非置換のいずれでもよい。本願明細書で使用する場合、置換されたの用語は、さらに官能化され得る、上記基のいずれかすなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、アミジル、アミジニルアルキル、アミジニルアルキルカルボニル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルキルカルボニル、ハロアルキル、ヘテロシクリルおよび/またはヘテロアリールを意味する。少なくとも1つの水素原子が、非水素原子置換基への結合により置換される。本明細書において特に断らない限り、置換基は、オキソ、-CO2H、ニトリル、ニトロ、-CONH2、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミドおよびエナミン;例えば、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基の基におけるケイ素原子、パーフルオロアルキルもしくはパーフルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシから選択される、1つ以上の置換基を含んでもよい。置換されたは、1つ以上の水素原子が、より高い順の結合例えば、二重結合または三重結合により、ヘテロ原子、例えば、オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステルの基における酸素;ならびに、例えば、イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルの基における窒素に置換される、上記基のいずれかも意味する。例えば、置換されたは、1つ以上の水素原子が、-NRgC=ONRgRh、-NRgC=OORh、-NRgSO2Rh、-OC=ONRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、=NSO2Rgおよび-SO2NRgRhで置換される、上記基のいずれかを含む。置換されたは、1つ以上の水素原子が、-C=ORg、-C=OORg、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh、-SH、-SRgまたは-SSRgで置換される、上記基のいずれかも意味する。前述において、RgおよびRhは、同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリールおよび/またはヘテロアリールアルキルである。さらに、前述の各置換基は、場合により、1つ以上の上記置換基で置換されてもよい。さらに、上記基のいずれかは、置換されて、1つ以上の内部酸素原子または硫黄原子を含んでもよい。例えば、アルキル基は、1つ以上の内部酸素原子で置換されて、エーテルまたはポリエーテル基を形成してもよい。同様に、アルキル基は、1つ以上の内部硫黄原子で置換されて、チオエーテル、ジスルフィド等を形成してもよい。アミジル部分は、2つ以下のハロ原子で置換されてもよく、一方、上記他の基は、1つ以上のハロ原子で置換されてもよい。上記基のいずれかは、アミノ、モノアルキルアミノ、グアニジニルまたはアミジニルで置換されてもよい。上記基のいずれかについての任意の置換基は、アリールホスホリル、例えば、-RaPAr3も含み、Raは、アルキレンであり、Arは、アリール部分、例えば、フェニルである。アンチセンスオリゴマーまたはアンチセンス化合物の用語は、互換的に使用され、リボースもしくは他のペントース糖またはモルホリノ基で構成される骨格サブユニットに保有される塩基をそれぞれ有する、サブユニットの配列を意味する。前記骨格基は、前記化合物における塩基を、ワトソン-クリック塩基対合により、核酸典型的にRNAにおける標的配列にハイブリダイズさせて、核酸:オリゴマーヘテロ二本鎖を、標的配列内に形成させる、サブユニット間リンケージにより結合される。前記オリゴマーは、前記標的配列に対する正確な配列相補性、または、近い相補性を有し得る。このようなアンチセンスオリゴマーは、前記標的配列を含むmRNAの翻訳を妨害または阻害し、それがハイブリダイズする配列に向けられると言われ得る。モルホリノオリゴマーまたはPMOは、典型的なポリヌクレオチドに水素結合可能な塩基を支持する骨格を有するポリマー分子を意味する。前記ポリマーは、ペントース糖骨格部分、より具体的には、ヌクレオチドおよびヌクレオシドに特有の、ホスホジエステル結合により結合されたリボース骨格を欠いているが、代わりに環窒素により連結する環窒素を含む。典型的なモルホリノオリゴマーは、1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合する、チオホスホロアミダートまたはチオホスホロジアミダートのリンケージにより、互いに結合されるモルホリノサブユニット構造を有する。各サブユニットが、塩基特異的水素結合により、ポリヌクレオチドにおける塩基に結合するのに有効な、プリンまたはピリミジン塩基対合部分を含む。モルホリノオリゴマーアンチセンスオリゴマーを含むは、例えば、米国特許第5,698,685;5,217,866;5,142,047;5,034,506;5,166,315;5,185,444;5,521,063;5,506,337号明細書、および、係属中の米国特許出願特願12/271,036;12/271,040号;ならびに、国際公開第2009/064471号に詳述され、それらすべては、それらの全体が、参照により本願明細書に取り込まれる。典型的なPMOとしては、前記サブユニット間リンケージがリンケージA1であるPMOがあげられる。PMOは、以前に記載されている例えば、その全体が参照により本願明細書に取り込まれる、国際公開第2008/036127号を参照のこと任意の数の、1-ピペラジノホスフィニリデンオキシ、1-4-ω-グアニジノ-アルカノイル-ピペラジノホスフィニリデンオキシのリンケージA2およびA3を含む、ホスホロジアミダートモルホリノオリゴマーを意味する。PMO-Xは、少なくとも1つのリンケージBまたは少なくとも1つの開示された末端修飾を含む、本願明細書に開示されたホスホロジアミダートモルホリノオリゴマーを意味する。ホスホロアミダート基は、3つの付着された酸素原子および1つの付着された窒素原子を有するリンを含む。一方、ホスホロジアミダート基例えば、図1D~Eを参照のことは、2つの付着された酸素原子および2つの付着された窒素原子を有するリンを含む。本願明細書、および、同時係属の米国特許出願特願61/349,783および11/801,885号に記載されている、前記オリゴマーの、荷電していないサブユニット間リンケージ、または、修飾されたサブユニット間リンケージにおいて、1つの窒素が、常に骨格鎖にぶら下がっている。ホスホロジアミダートリンケージにおける2番目の窒素は、典型的には、モルホリノ環構造における前記環窒素である。チオホスホロアミダートまたはチオホスホロジアミダートのリンケージは、1つの酸素原子、典型的には、骨格にぶら下がった酸素が硫黄に置換されている、それぞれ、ホスホロアミダートまたはホスホロジアミダートのリンケージである。サブユニット間リンケージは、2つのモルホリノサブユニットを連結するリンケージ、例えば、構造Iを意味する。本願明細書で使用する場合、荷電した、荷電していない、カチオン性およびアニオン性は、中性pH付近、例えば、約6から8において、化学部分の主な状態を意味する。例えば、前記用語は、生理学的pH、すなわち、約7.4における化学部分の主な状態を意味してもよい。低級アルキルは、1から6個の炭素原子のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、イソアミル、n-ペンチルおよびイソペンチルを意味する。ある実施形態では、低級アルキル基は、1から4個の炭素原子を有する。他の実施形態では、低級アルキル基は、1から2個の炭素原子、すなわち、メチルまたはエチルを有する。同様に、低級アルケニルは、2から6個のアルケニル基を意味し、好ましくは、3または4個の炭素原子、例えば、アリルおよびブテニルを意味する。非干渉置換基は、目的の標的に結合するための本願明細書に記載のアンチセンスオリゴマーの能力に悪影響を及ぼさないものである。このような置換基としては、小さくて、および/または、比較的に非極性の基、例えば、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはフルオロがあげられる。オリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマーは、前記オリゴマーが生理学的条件下において、Tmが37°Cより高く、45°Cより高く、好ましくは、少なくとも50°C、および典型的には、60°C~80°C以上で、標的にハイブリダイズする場合、標的ポリヌクレオチドに、特異的にハイブリダイズする。前記オリゴマーにおけるTmは、相補的なポリヌクレオチドに、50がハイブリダイズする温度である。Tmは、例えば、Miyadaら、MethodsEnzymol.154:94-1071987に記載のように、生理食塩水における標準的な条件下において決定される。このようなハイブリダイゼーションは、前記標的配列に対する、前記アンチセンスオリゴマーの近似するまたは実質的な相補、ならびに、正確な相補により起こり得る。ポリヌクレオチドは、ハイブリダイゼーションが、2本の一本鎖ポリヌクレオチド間で逆平衡の構成で起こる場合、互いに相補的であると記載される。相補性1つのポリヌクレオチドがもう1つと相補的である度合いは、一般的に認められた塩基対合規則に基づいて、互いに水素結合を形成することが予期される、反対鎖における塩基の割合の観点から定量化可能である。第1の配列が第2のポリヌクレオチド配列と、生理学的条件下において特異的に結合する、または、特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドの配列である場合、第1の配列は、第2の配列に対するアンチセンス配列である。ターゲッティング配列の用語は、RNAゲノムにおける前記標的配列に相補的であるさらに、実質的に相補的であることを意味する、前記オリゴヌクレオチド類似体における配列である。前記類似体化合物の配列全体または一部のみが、前記標的配列に相補的でもよい。例えば、20塩基を有する類似体において、12~14個のみが、ターゲッティング配列でもよい。典型的に、前記ターゲッティング配列は、前記類似体において、連続した塩基で形成されるが、あるいは、前記標的配列に及ぶ構成配列が、例えば、前記類似体の反対側から位置する場合、非連続的な配列で形成されてもよい。オリゴヌクレオチド類似体例えば、荷電していないオリゴヌクレオチド類似体の骨格は、前記塩基対合部分;例えば、本願明細書に記載のように、モルホリノオリゴマーを支持する構造を意味する。前記骨格は、サブユニット間リンケージ例えば、リン含有リンケージにより連結されるモルホリノ環構造を含む。実質的に荷電していない骨格は、50未満のサブユニット間リンケージが、中性付近のpHで荷電している、オリゴヌクレオチド類似体の骨格を意味する。例えば、実質的に荷電していない骨格は、50未満、40未満、30未満、20未満、10未満、5未満またはさらに0の、中性付近のpHで荷電しているサブユニット間リンケージを含んでもよい。一部の実施形態では、前記実質的に荷電していない骨格は、4つの生理学的pHで荷電していないリンケージ毎に、多くても1つの生理学的pHで荷電したサブユニット間リンケージ、8つの荷電していないリンケージ毎に多くても1つ、または、16個の荷電していないリンケージ毎に多くても1つを含む。一部の実施形態では、本願明細書に記載の核酸類似体は、完全に荷電していない。標的とターゲッティング配列は、ハイブリダイゼーションが逆平行の構成において起こる場合、互いに相補的であると記載される。ターゲティング配列は、前記標的配列に対して、近似するまたは実質的な相補性、および、目下記載された方法の目的の機能を有してもよく、すなわち相補的である。好ましくは、目下記載された方法に使用される前記オリゴヌクレオチド類似体化合物は、10個のヌクレオチド毎に標的配列に対する多くても1つのミスマッチを有し、好ましくは、20個から多くても1つのミスマッチを有する。または、使用される前記アンチセンスオリゴマーは、本願明細書で指定されるように、典型的なターゲッティング配列についての、少なくとも80、少なくとも90の配列相同性、または、少なくとも95の配列相同性を有する。RNA標的に対する相補的結合の目的に関して、以下に記載のように、グアニン塩基は、シトシンまたはウラシルRNA塩基のいずれかに相補的でもよい。ヘテロ二本鎖は、オリゴヌクレオチド類似体と標的RNAの相補的部分との間の二本鎖を意味する。ヌクレアーゼ耐性ヘテロ二本鎖は、前記ヘテロ二本鎖が、二本鎖RNA/RNAまたはRNA/DNAの複合体を切断可能な、細胞内および細胞外ヌクレアーゼ、例えば、RNAseHによる、invivoでの分解に対して、実質的に耐性であるように、アンチセンスオリゴマーをその相補的な標的に結合することにより形成されるヘテロ二本鎖を意味する。薬剤が、細胞膜を通した受動拡散以外のメカニズムにより細胞に入り得る場合、哺乳類の細胞により能動的に取り込まれる。前記薬剤は、例えば、ATP依存性輸送メカニズムにより、哺乳類の細胞膜を通して薬剤を輸送することを意味する能動輸送、または、輸送タンパク質への前記薬剤の結合を必要とし、次いで、前記膜を通して結合された薬剤の通過を促進する輸送メカニズムにより、前記細胞膜を通してアンチセンス剤を輸送することを意味する促進輸送により、薬剤が輸送されてもよい。発現を調節するおよび/またはアンチセンス活性の用語は、RNAの発現または翻訳を妨害することにより、所定のタンパク質の発現を向上または、より典型的には、低下させるかのいずれかのアンチセンスオリゴマーの能力を意味する。タンパク質の発現を低下させる場合では、前記アンチセンスオリゴマーは、所定の遺伝子の発現を直接妨害してもよいし、その遺伝子から転写されたRNAの加速された分解に寄与してもよい。本願明細書で記載する時、モルホリノオリゴマーは、前者立体妨害のメカニズムを介して機能すると考えられる。好ましいアンチセンスは、ATG開始コドン領域、スプライス部位、スプライス部位にごく近接する領域および、mRNAの5’-非翻訳領域を含む立体妨害するオリゴマーを標的とするが、他の領域は、モルホリノオリゴマーを使用して、うまく標的にされている。アミノ酸サブユニットは、一般的に、α-アミノ酸残基-CO-CHR-NH-であるが、β-または他のアミノ酸残基例えば、-CO-CH2CHR-NH-でもよく、Rは、アミノ酸側鎖である。天然に存在するアミノ酸の用語は、天然に見出されるタンパク質に存在するアミノ酸を意味する。非天然アミノ酸の用語は、天然に見出されるタンパク質に存在しないそれらのアミノ酸を意味し、例えば、ベータ-アラニンβ-Alaおよび6-アミノヘキサン酸Ahxがあげられる。有効量または治療的に有効量は、単回投与、または、一連の投与の一部のいずれかとして、哺乳類の被験体に投与され、典型的には、選択された標的核酸配列の翻訳を阻害することによる所望の治療効果を生じるのに有効な、アンチセンスオリゴマーの量を意味する。個体例えば、ヒト等の哺乳類または細胞の処置は、前記個体または細胞の自然経過を変えるための試みに使用される、任意の種類の治療介入である。処置としては、制限されず、薬学的組成物の投与があげられ、予防的にまたは、病的な事象の始まりもしくは病原体との接触後のいずれかで行われてもよい。II.キャリアペプチドA.前記キャリアペプチドの特性前述のように、本開示は、キャリアペプチドと核酸類似体とのコンジュゲートに関する。前記キャリアペプチドは、一般的に、前記核酸類似体の細胞浸透を向上するのに効果的である。さらに、本願出願人は、驚くべきことに、前記核酸類似体と前記キャリアペプチドの例えば、前記キャリアペプチドのカルボキシ末端またはアミノ末端における残部との間に、グリシンGまたはプロリンPアミノ酸サブユニットを含むことが、前記キャリアペプチドと核酸類似体との間に、異なるリンケージを有するコンジュゲートと比較して、前記有効性が同等か、または向上されながら、前記コンジュゲートの毒性を低下させることを発見した。このため、本開示のコンジュゲートは、他のペプチド-オリゴマーコンジュゲートより、良好な治療的手段を有し、薬剤候補としての見込みがある。毒性低減に加えて、前記核酸類似体と前記キャリアペプチドとの間のグリシンまたはプロリンアミノ酸サブユニットの存在が、更なる利点を提供するものと考えられる。例えば、グリシンは、安価であり、ラセミ化の可能性なしに、前記核酸類似体または、必要に応じたリンカーに容易に連結される。同様に、プロリンは、ラセミ化なしに容易に連結され、へリックス形成剤でないキャリアペプチドも提供する。プロリンの疎水性は、前記キャリアペプチドと細胞の脂質二重層との相互作用についての、特定の利点を有してもよく、例えば、ある実施形態では、複数のプロリンを含むキャリアペプチドは、G四重体形成に抵抗してもよい。最後に、ある実施形態では、前記プロリン部分が、アルギニンアミノ酸サブユニットに隣接する場合、前記プロリン部分は、アルギニン-プロリンのアミド結合が、一般的なエンドペプチダーゼにより切断できないため、前記コンジュゲートに代謝性を付与する。前述のように、グリシンまたはプロリンアミノ酸サブユニットを介して核酸類似体に結合されたキャリアペプチドを含むコンジュゲートは、他の既知のコンジュゲートと比較して、より低い毒性と同等の有効性を有する。本出願のサポートにおいて行われた実験は、他のコンジュゲートと比較して、本開示のコンジュゲートにより、腎毒性マーカーが非常に低いことを示す例えば、実施例30に記載される、腎傷害マーカーKIMおよび血中尿素窒素BUNのデータを参照のこと。理論に拘束される訳ではないが、本発明者は、本開示のコンジュゲートの低減された毒性は、前記核酸類似体に付着されるペプチドの部分例えば、カルボキシ末端に、非天然のアミノ酸、例えば、アミノヘキサン酸またはβ-アラニンが存在しないことに関連すると考えている。これらの非天然のアミノ酸は、invivoで切断されないため、切断されないペプチドの毒性濃度が蓄積し、毒性を引き起こし得ると考えられる。前記グリシンまたはプロリン部分は、前記キャリアペプチドのアミノ末端またはカルボキシ末端のいずれでもよく、一部の例では、前記キャリアペプチドは、前記グリシンまたはプロリンサブユニットを介して、前記核酸類似体に直接結合されてもよいし、または、前記キャリアペプチドは、必要に応じたリンカーを介して前記核酸類似体に結合されてもよい。一実施形態では、本開示は、aアミノ酸サブユニットを含むキャリアペプチド;および、b実質的に荷電していない骨格および、標的核酸に対する配列特異的結合用のターゲッティング塩基配列を含む核酸類似体;を含み、2つ以上の前記アミノ酸サブユニットが、正電荷を有するアミノ酸であり、前記キャリアペプチドが、前記キャリアペプチドのカルボキシ末端に、グリシンGまたはプロリンPアミノ酸サブユニットを含み、前記キャリアペプチドが、前記核酸類似体に共有結合している、コンジュゲートに関する。一部の実施形態では、7個以下連続したアミノ酸サブユニットが、アルギニンであり、例えば、6個以下連続したアミノ酸サブユニットが、アルギニンである。一部の実施形態では、前記キャリアペプチドは、前記カルボキシ末端に、グリシンアミノ酸サブユニットを含む。他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、前記カルボキシ末端に、プロリンアミノ酸サブユニットを含む。さらに他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、前記カルボキシ末端に、単一のグリシンまたはプロリンを含むすなわち、前記カルボキシ末端に、グリシンまたはプロリンの二量体または三量体等を含まない。ある実施形態では、i前記アンチセンスオリゴマーのその標的配列への結合が、前記コードされるタンパク質用の翻訳開始コドンを妨害するのに有効な場合に、コンジュゲートされていないオリゴマーにより提供されたそれと比較して、コードされたタンパク質の発現における減少、または、ii前記アンチセンスオリゴマーのその標的配列への結合が、正確にスプライシングされた、前記タンパク質をコードするプレ-mRNAにおける異常なスプライス部位を妨害するのに有効な場合に、コンジュゲートされていないオリゴマーにより提供されたそれと比較して、コードされたタンパク質の発現における増加、からも明らかなように、実質的に荷電していない骨格を有するアンチセンスオリゴマーにコンジュゲートされた場合、前記キャリアペプチドは、コンジュゲートされていない状態でのアンチセンスオリゴマーと比較して、その標的配列へのアンチセンスオリゴマーの結合を向上するのに有効である。これらの効果の測定に適したアッセイは、以下にさらに記載される。一実施形態では、前記ペプチドの接合は、本願明細書で記載する時、無細胞翻訳アッセイにおけるこの活性を提供する。一部の実施形態では、活性は、少なくとも2つの因子、少なくとも5つの因子または少なくとも10個の因子により向上される。もう1つの方法として、またはさらに、前記キャリアペプチドは、コンジュゲートされていない状態の類似体と比較して、細胞内への前記核酸類似体の輸送を向上するのに効果的である。ある実施形態では、輸送は、少なくとも2つの因子、少なくとも2つの因子、少なくとも5つの因子または少なくとも10個の因子により向上される。他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、末端グリシンまたはプロリンアミノサブユニットを欠いたキャリアペプチドを含むコンジュゲートと比較して、前記コンジュゲートの毒性を低減するすなわち、最大耐性用量が増加するのに有効である。ある実施形態では、毒性は、少なくとも2つの因子、少なくとも2つの因子、少なくとも5つの因子または少なくとも10個の因子により低減される。前記ペプチド輸送部分の更なる利点は、アンチセンスオリゴマーとその標的核酸配列との間の二本鎖を安定化するための、その予期された能力である。理論に拘束される訳ではないが、二本鎖を安定化するこの能力は、正電荷を有する輸送部分と負電荷を有する核酸との間の静電相互作用に起因し得る。前記キャリアペプチドの長さは、特に制限されず、種々の実施形態で変化する。一部の実施形態では、前記キャリアペプチドは、4から40個のアミノ酸サブユニットを含む。他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、6から30個、6から20個、8から25個または10から20個のアミノ酸サブユニットを含む。一部の実施形態では、前記キャリアペプチドは、直鎖状であり、一方、他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、分岐鎖状である。一部の実施形態では、前記キャリアペプチドは、正電荷を有するアミノ酸サブユニット、例えば、アルギニンアミノ酸サブユニットリッチである。少なくとも10のアミノ酸サブユニットが正電荷を有する場合、キャリアペプチドは、正電荷を有するアミノ酸リッチである。例えば、一部の実施形態では、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、または少なくとも90のアミノ酸サブユニットが、正電荷を有する。さらに他の実施形態では、グリシンまたはプロリンアミノ酸サブユニットを除くすべてのアミノ酸サブユニットが、正電荷を有する。さらに他の実施形態では、前記正電荷を有するアミノ酸サブユニットの全てが、アルギニンである。他の実施形態では、前記キャリアペプチドにおける正電荷を有するアミノ酸サブユニットの数は、1から20個、例えば、1から10個または1から6個の範囲である。ある実施形態では、前記キャリアペプチドにおける正電荷を有するアミノ酸サブユニットの数は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個である。前記正電荷を有するアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸、合成アミノ酸、修飾アミノ酸または天然アミノ酸の類似体であり得る。例えば、正味の正電荷を有する修飾アミノ酸は、以下により詳細に記載するように、本発明に使用するために特別に設計されてもよい。アミノ酸に対する、多くの種々の種類の修飾が、当該分野において周知である。ある実施形態では、前記正電荷を有するアミノ酸は、ヒスチジンH、リジンKまたはアルギニンRである。他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、天然のアミノ酸サブユニットのみを含むすなわち、非天然のアミノ酸を含まない。他の実施形態では、前記末端アミノ酸は、例えば、アセチル、ベンゾイル、ステアリル部分により、例えば、N末端でキャップされてもよい。任意の数、組み合わせおよび/または配列の、H、Kおよび/またはRが、前記キャリアペプチドに存在し得る。一部の実施形態では、前記カルボキシ末端のグリシンまたはプロリン以外の、全てのアミノ酸サブユニットが、正電荷を有するアミノ酸である。他の実施形態では、前記正電荷を有するアミノ酸のうちの少なくとも1個が、アルギニンである。例えば、一部の実施形態では、正電荷を有するアミノ酸の全てが、アルギニンであり、さらに他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、アルギニンと前記カルボキシ末端のグリシンまたはプロリンとからなる。さらに他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、7つ以下連続したアルギニン、例えば、6個以下連続したアルギニンを含む。他の種類の正電荷を有するアミノ酸も、想定される。例えば、ある実施形態では、前記正電荷を有するアミノ酸のうちの少なくとも1個は、アルギニン類似体である。例えば、前記アルギニン類似体は、構造RaN=CNH2Rbここで、RaがHまたはRcであり;RbがRc、NH2、NHRまたはNRc2であり、Rcが低級アルキルまたは低級アルケニルであり、および、場合により、酸素または窒素を含み、または、RaおよびRbが、共に環を形成するの側鎖を含むカチオン性α-アミノ酸でもよく、前記側鎖は、RaまたはRbを介して前記アミノ酸に結合される。前記キャリアペプチドは、任意の数のこれらのアルギニン類似体を含んでもよい。前記正電荷を有するアミノ酸は、前記キャリアペプチド内の任意の配列に生じてもよい。例えば、一部の実施形態では、前記正電荷を有するアミノ酸は、交互でもよいし、または、連続でもよい。例えば、前記キャリアペプチドは、配列Rdmを含んでもよく、Rdは、各出現箇所で独立して、正電荷を有するアミノ酸であり、mが、2から12、2から10、2から8または2から6の範囲の整数である。例えば、ある実施形態では、Rdは、アルギニンであり、前記キャリアペプチドは、R4、R5、R6、R7およびR8から選択され、または、R4、R5、R6およびR7から選択される配列を含む。例えば、特定の実施形態では、前記キャリアペプチドは、配列R6、例えば、R6GまたはR6Pを含む。他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、配列Rdmと、前記カルボキシ末端のグリシンまたはプロリンとからなり、Rdは、各出現箇所で独立して、正電荷を有するアミノ酸であり、mが、2から12、2から10、2から8または2から6の範囲の整数である。ある実施形態では、Rdは、各出現箇所で独立して、アルギニン、ヒスチジンまたはリジンである。例えば、ある実施形態では、Rdは、アルギニンであり、前記キャリアペプチドは、R4、R5、R6、R7およびR8から選択される配列と、前記カルボキシ末端のグリシンまたはプロリンとからなる。例えば、特定の実施形態では、前記キャリアペプチドは、配列R6GまたはR6Pからなる。一部の他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、1つ以上の疎水性アミノ酸サブユニットを含んでもよい。前記疎水性アミノ酸サブユニットは、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルの側鎖を含み、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルの側鎖は、6つの炭素原子酸毎に、多くても1つのヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、前記疎水性アミノ酸は、フェニルアラニンFである。例えば、前記キャリアペプチドは、2個以上連続した疎水性アミノ酸、例えば、フェニルアラニンF、例えば、2個連続したフェニルアラニン部分を含んでもよい。前記疎水性アミノ酸は、前記キャリアペプチド配列における任意の箇所に存在し得る。他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、配列[RdYbRdxRdRdYby]zまたは[RdRdYbyRdYbRdx]zを含み、Rdは、各出現箇所で独立して、正電荷を有するアミノ酸であり、xおよびyは、各出現箇所で独立して、0または1であり、xyは、1または2であることが提供され、zは、1、2、3、4、5または6であり、および、Ybは、であり、式中、nは、2から7であり、各Reは、各出現箇所で独立して、水素またはメチルである。一部のこれらの実施形態では、Rdは、各出現箇所で独立して、アルギニン、ヒスチジンまたはリジンである。他の実施形態では、各Rdは、アルギニンである。他の実施形態では、nは5であり、Ybは、アミノヘキサン酸部分である。他の実施形態では、nは2であり、Ybは、β-アラニン部分である。さらに他の実施形態では、Reは、水素である。前述のある実施形態では、xは1であり、yは0であり、前記キャリアペプチドは、配列RdYbRdzを含む。他の実施形態では、nは5であり、Ybは、アミノヘキサン酸部分である。他の実施形態では、nは2であり、Ybは、β-アラニン部分である。さらに他の実施形態では、Reは、水素である。前述のさらに他の実施形態では、xは0であり、yは1であり、前記キャリアペプチドは、配列RdRdYbzを含む。他の実施形態では、nは5であり、Ybは、アミノヘキサン酸部分である。他の実施形態では、nは2であり、Ybは、β-アラニン部分である。さらに他の実施形態では、Reは、水素である。他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、配列RdYbpを含む。RdおよびYbは、上記定義のとおりであり、pは、2から8の範囲の整数である。他の実施形態では、各Rdは、アルギニンである。他の実施形態では、nは5であり、Ybは、アミノヘキサン酸部分である。他の実施形態では、nは2であり、Ybは、β-アラニン部分である。さらに他の実施形態では、Reは、水素である。他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、配列ILFQYを含む。前記ペプチドは、ILFQY配列に加えて、本願明細書に開示の任意の他の配列を含んでもよい。例えば、前記キャリアペプチドは、ILFQYおよび、[RdYbRdxRdRdYby]z、[RdRdYbyRdYbRdx]z、RdYbpまたはそれらの組み合わせを含んでもよく、Rd、x、yおよびYbは、上記定義のとおりである。前記[RdYbRdxRdRdYby]z、[RdRdYbyRdYbRdx]zまたはRdYbpの配列は、前記ILFQY配列のアミノ末端、カルボキシ末端または両方に存在してもよい。ある実施形態では、xは1であり、yは0であり、前記キャリアペプチドは、任意のZリンカーを介して、前記ILFQY配列に結合されるRdYbRdzを含む。他の関連する実施形態では、前記キャリアペプチドは、配列ILFQ、IWFQまたはILIQを含む。他の実施形態は、配列PPMWS、PPMWT、PPMFSまたはPPMYSを含むキャリアペプチドを含む。前記キャリアペプチドは、これらの配列に加えて、本願明細書に記載の任意の他の配列、例えば、さらに、配列[RdYbRdxRdRdYby]z、[RdRdYbyRdYbRdx]z、またはRdYbpを含んでもよく、Rd、x、yおよびYbは、上記定義のとおりである。前記キャリアペプチドの一部の実施形態では、天然に存在するアミノ酸サブユニットに対する修飾を有し、例えば、前記アミノ末端またはカルボキシ末端のアミノ酸サブユニットが、修飾され得る。このような修飾としては、結合していないアミノまたは結合していないカルボキシを、疎水性基でキャップすることを含む。例えば、前記アミノ末端は、アセチル、ベンゾイルまたはステアロイル部分によりキャップされてもよい。例えば、表1における任意のペプチド配列が、前記表において特別に示されていなくても、このような修飾を有し得る。これらの実施形態では、前記キャリアペプチドのアミノ末端は、下記のように示され得る。さらに他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、セリンまたはスレオニンのうちの少なくとも1つを含む。本願明細書に開示の一部の実施形態では、前記キャリアペプチドは、上記の配列と、前記カルボキシ末端のグリシンまたはプロリンアミノ酸サブユニットとからなる。一部の実施形態では、前記キャリアペプチドは、下記の配列アミノ末端からカルボキシ末端:R6G、R7G、R8G、R5GR4G、R5F2R4G、Tat-G、rTat-G、RXR2G22またはRXR3X2Gを構成しない。さらに他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、R8G、R9GまたはR9F2Gを構成しない。さらに他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、下記の配列:Tat-G、rTat-G、R9F2G、R5F2R4、R4G、R5G、R6G、R7G、R8G、R9G、RXR4G、RXR5G、RXRRBR2G、RAR4F2またはRGR4F2を構成しない。他の実施形態では、前記キャリアペプチドは、ペネトラチンまたはR6Penを構成しない。もう1つの態様では、本開示は、実質的に荷電していない骨格およびターゲッティング塩基配列を有する核酸類似体、および、前記核酸類似体に共有結合され、前記カルボキシ末端のグリシンまたはプロリンのアミノ酸サブユニットを含み、Rdサブユニット、Yサブユニットおよび任意のZサブユニットから選択される、8から16個の更なる他のサブユニットからなり、少なくとも8つのRdサブユニット、少なくとも2つのYサブユニットおよび、多くても3つのZサブユニットを含み、前記サブユニットの>50が、Rdサブユニットである、ペプチドを含み、a各Rdサブユニットは、独立して、アルギニンまたはアルギニン類似体で表わされ、前記アルギニン類似体が、構造RaN=CNH2Rbここで、RaがHまたはRcであり;RbがRc、NH2、NHRまたはNRc2であり、Rcが低級アルキルまたは低級アルケニルであり、および、場合により、酸素または窒素を含み、または、RaおよびRbが、共に環を形成するの側鎖を含むカチオン性α-アミノ酸であり、前記側鎖は、RaまたはRbを介してアミノ酸に結合され、b前記少なくとも2つのYサブユニットは、YaまたはYbであり、i各Yaは、独立して、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルから独立して選択される側鎖を有する、中性のα-アミノ酸サブユニットであり、置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択された場合、前記側鎖は、2つ毎、好ましくは4つ毎、およびより好ましくは、6つの炭素原子毎に多くても1つのヘテロ原子を含み、前記サブユニットは、連続的であるか、または、リンカー部分に隣接しており、および、iiYbは、であり、式中、nは、2から7であり、各Reは、各出現箇所で独立して、水素またはメチルであり、cZは、アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、セリン、スレオニンおよび、生理学的pHで負に荷電している側鎖例えば、カルボキシレート側鎖を除く、天然に存在する側鎖の1つまたは2つの炭素同族体である側鎖を有するアミノ酸から選択されるアミノ酸サブユニットを表わす、ペプチド-核酸類似体コンジュゲートを提供する。一部の実施形態では、前記側鎖は、中性である。他の実施形態では、前記Z側鎖は、天然に存在するアミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、前記任意のZサブユニットは、アラニン、グリシン、メチオニン、セリンおよびスレオニンから選択される。前記キャリアペプチドは、0、1、2または3つのZサブユニットを含んでもよく、一部の実施形態では、多くても2つのZサブユニットを含む。選択された実施形態では、前記キャリアペプチドは、Ya型のYサブユニットを、正確に2つ有する。前記Yサブユニットは、連続しているか、または、システインサブユニットに隣接している。一部の実施形態では、前記2つのYaサブユニットは、連続している。他の実施形態では、Yaサブユニットについての側鎖は、生理学的pHで荷電している側鎖を除く、天然に存在するアミノ酸の側鎖、および、それらの1つまたは2つの炭素同族体を含む。他の可能性のある側鎖は、天然に存在するアミノ酸の側鎖である。更なる実施形態では、前記側鎖は、アリールまたはアラルキルの側鎖であり、例えば、各Yaは、独立して、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択されてもよい。選択された実施形態では、各Yaは、独立して、フェニルアラニンおよびチロシンから選択される。更なる実施形態では、各Yaは、フェニルアラニンである。これにより、例えば、アルギニンサブユニット、フェニルアラニンサブユニット、前記グリシンまたはプロリンアミノ酸サブユニット、必要に応じたリンカー部分および核酸類似体からなるコンジュゲートが含まれる。1つのこのようなコンジュゲートは、式Arg9Phe2aaを有するペプチドを含み、aaは、グリシンまたはプロリンである。前述のキャリアペプチドは、ILFQY、ILFQ、IWFQまたはILIQを含んでもよい。他の実施形態は、前記配列PPMWS、PPMWT、PPMFSまたはPPMYSを含む、前述のキャリアペプチドを含む本発明のペプチド-オリゴマーコンジュゲートは、コンジュゲートしていないオリゴマーより、無細胞翻訳系を含むタンパク質発現系における標的のmRNAの発現阻害;標的のプレ-mRNAのスプライシング阻害;および、ウイルスの核酸複製またはmRNA転写を制御するシス作用性要素を標的とすることにより、ウイルスの複製を阻害することを含む、種々の機能において効果的である。他の薬物すなわち、核酸類似体でないと、前記キャリアペプチドとのコンジュゲートも、本発明のスコープ内に含まれる。具体的には、一部の実施形態は、aアミノ酸サブユニットを含むキャリアペプチド;およびb薬物;を含み、2つ以上の前記アミノ酸サブユニットが、正電荷を有するアミノ酸であり、前記キャリアペプチドが、前記キャリアペプチドのカルボキシ末端に、グリシンGまたはプロリンPアミノ酸サブユニットを含み、前記キャリアペプチドが、前記薬物に共有結合しているコンジュゲートを提供する。これらの実施形態における前記キャリアペプチドは、本願明細書に記載の任意のキャリアペプチドでもよい。前記薬物を前記キャリアペプチドにコンジュゲートすることにより、前記薬物を送達するための方法も提供される。送達される前記薬物は、生物学的に活性な薬剤、例えば、治療剤または診断剤でもよく、前記薬物は、検出に使用される化合物、例えば、蛍光化合物でもよい。生物学的に活性な薬剤としては、生体分子、例えば、ペプチド、タンパク質、糖類または核酸、特にアンチセンスオリゴヌクレオチド、または、小分子の有機もしくは無機の化合物から選択される原薬があげられる。小分子化合物は、前述の生体分子ではない、有機、無機または有機金属の化合物として、幅広く規定されてもよい。典型的には、このような化合物は、1000未満、一実施形態では、500未満の分子量を有する。一実施形態では、送達される前記薬物は、単一のアミノ酸、ジペプチドまたはトリペプチドを含まないと考えられる。別の実施形態では、送達される前記薬物は、短いオリゴペプチド;すなわち、6つ以下のアミノ酸サブユニットを有するオリゴペプチドを含まない。更なる実施形態では、送達される前記薬物は、より長いオリゴペプチド;すなわち、7個と20個との間のアミノ酸サブユニットを有するオリゴペプチドを含まない。更なる実施形態では、送達される前記薬物は、20個より多いアミノ酸サブユニットを有するポリペプチドまたはタンパク質を含まない。前記キャリアペプチドは、コンジュゲートされていない状態での前記薬物と比較して、細胞内への前記薬物の輸送を向上するのに効果的であり、および/または、グリシンまたはプロリンサブユニットを欠いている相当するペプチドにコンジュゲートされた前記薬物と比較して、より低い毒性を有する。一部の実施形態では、輸送は、少なくとも2つ、少なくとも5つまたは少なくとも10個の因子により向上される。他の実施形態では、毒性は、少なくとも2つ、少なくとも5つまたは少なくとも10個の因子により低減されるすなわち、最大耐性用量が増加される。B.ペプチドリンカー前記キャリアペプチドは、当業者に利用可能な各種の方法により、送達される前記薬剤例えば、核酸類似体、薬物等に結合され得る。一部の実施形態では、前記キャリアペプチドは、介在リンカーなしに、前記核酸類似体に直接結合される。この点で、末端アミノ酸と、前記核酸類似体上の結合していないカルボキシルの結合していないアミンとの間のアミド結合の形成は、前記コンジュゲートの形成に有用であり得る。ある実施形態では、前記カルボキシ末端のグリシンまたはプロリンサブユニットは、前記核酸類似体の3’端に、直接結合される。例えば、前記キャリアペプチドは、前記カルボキシ末端のグリシンまたはプロリン部分と、3’モルホリノ環窒素との間にアミド結合を形成することにより、結合されてもよい例えば、図1Cを参照のこと。一部の実施形態では、前記核酸類似体は、YaまたはYbサブユニット、システインサブユニットおよび、荷電していない非アミノ酸リンカー部分から選択されるリンカー部分を介して、前記キャリアペプチドにコンジュゲートされる。他の実施形態では、前記核酸類似体は、前記キャリアペプチドに、前記グリシンまたはプロリン部分を介して、前記核酸類似体の5’端または3’端のいずれかに直接結合される。一部の実施形態では、前記キャリアペプチドは、前記グリシンまたはプロリンアミノ酸サブユニットを介して、前記核酸類似体の3’に、直接結合され、例えば、アミド結合を介して、3’モルホリノ窒素に直接結合される。他の実施形態では、前記コンジュゲートは、前記末端グリシンまたはプロリンアミノ酸サブユニット間に、結合部分を含む。一部の実施形態では、前記リンカーは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミド、エステル、カルボニル、カルバマート、ホスホロジアミダート、ホスホロアミダート、ホスホロチオアートおよびホスホジエステルから選択される結合を含む、長さ18原子以下である。ある実施形態では、前記リンカーは、ホスホロジアミダートおよびピペラジン結合を含む。例えば、一部の実施形態では、前記リンカーは、下記構造XXIX:を有し、ここで、R24は存在しないか、HまたはC1-C6アルキルである。ある実施形態では、R24は存在せず、他の実施形態では、構造XXIXは、核酸類似体例えば、モルホリノオリゴマーの5’端を、前記キャリアペプチドに結合する例えば、図1Bを参照のこと。一部の実施形態では、前記Rdサブユニットの側鎖部分は、独立して、グアニジルHN=CNH2NH-、アミジニルHN=CNH2C<、2-アミノジヒドロピリミジル、2-アミノテトラヒドロピリミジル、2-アミノピリジルおよび2-アミノピリミジルから選択される。複数のキャリアペプチドは、必要に応じて、単一の化合物に付着され得る。または、複数の化合物は、単一の輸送体にコンジュゲートされ得る。前記キャリアペプチドと前記核酸類似体との間の前記リンカーは、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸例えば、6-アミノヘキサン酸またはβ-アラニンから構成されてもよい。前記リンカーは、前記輸送体ペプチドのカルボキシ末端と、前記核酸類似体のアミンまたはヒドロキシ基例えば、3’モルホリノ窒素または5’OHとの間に、例えば、カルボジイミドにより促進された縮合により形成された、直接結合を含んでもよい。一般的に、前記リンカーは、前記コンジュゲートの輸送または機能を妨害しない、任意の非反応性部分を含んでもよい。リンカーは、例えば、エーテル、チオエーテル、アミドまたはカルバマート結合を含む、通常の使用条件下において、非開裂性であるものから選択され得る。他の実施形態では、前記リンカーは、invivoにおいて開裂可能な、前記キャリアペプチドと化合物例えば、オリゴヌクレオチド類似体、薬物等との間のリンケージを含むことが望まれる。invivoにおいて開裂可能な結合は、当該分野において公知であり、例えば、酵素的に加水分解されるカルボン酸エステル、および、グルタチオンの存在下において開裂されるジスルフィドがあげられる。適切な波長の放射の適用により、invivoにおいて、光分解で開裂可能なリンケージ、例えば、オルト-ニトロフェニルエーテルを、開裂するのに適していてもよい。開裂性のジスルフィド基をさらに含む、典型的なヘテロ二機能性結合剤としては、N-ヒドロキシスクシンイミジル3-[4-アジドフェニルジチオ]プロピオネートおよび、Vanin,E.F.andJi,T.H.,Biochemistry20:6754-67601981に記載の他のものがあげられる。C.典型的なキャリアペプチド典型的なキャリアペプチドの配列およびオリゴヌクレオチド配列の表が、以下の表1に提供される。一部の実施形態では、本開示は、ペプチドオリゴマーコンジュゲートを提供し、前記ペプチドは、表1における前記ペプチド配列のいずれか1つを含むか、または、前記いずれか1つからなる。もう1つの実施形態では、前記核酸類似体は、表1における前記オリゴヌクレオチド配列のいずれかを含むか、または、前記いずれかからなる。さらに他の実施形態では、本開示は、ペプチドオリゴマーコンジュゲートを提供し、前記ペプチドは、表1における前記ペプチド配列のいずれか1つを含むか、または、前記いずれか1つからなり、前記核酸類似体は、表1における前記オリゴヌクレオチド配列のいずれかを含むか、または、前記いずれかからなる。他の実施形態では、本開示は、表1における前記配列のいずれか1つを含むか、または、前記いずれか1つからなるペプチドを提供する。aa=グリシンまたはプロリン;B=β-アラニン;X=6-アミノヘキサン酸;tg=非修飾アミノ末端または、アセチル、ベンゾイルもしくはステアロイルの基によりキャップされたアミノ末端すなわち、アセチルアミド、ベンゾイルアミドまたはステアロイルアミド、ならびに、Ybは、-CO-CHRen-NH-であり、nは、2から7であり、各Reは、各出現箇所で独立して、水素またはメチルである。分かりやすくするために、全ての配列が、末端tg基を有することに言及しているわけではない。ただし、上記各配列は、非修飾アミノ末端または、アセチル、ベンゾイルもしくはステアロイルの基によりキャップされたアミノ末端を含んでもよい。III.アンチセンスオリゴマー本発明のコンジュゲートに含まれる核酸類似体は、ポリヌクレオチドの標的配列に、塩基特異的に結合可能な、実質的に荷電していない合成オリゴマー、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド類似体である。このような類似体としては、例えば、メチルホスホネート、ペプチド核酸、実質的に荷電していないN3’→P5’ホスホロアミダートおよびモルホリノオリゴマーがあげられる。類似体骨格により支持された塩基対合基により提供される、前記核酸類似体の塩基配列は、任意の配列とすることができ、前記支持された塩基対合基としては、標準もしくは修飾されたA、T、C、GおよびUの塩基、または、非標準的なイノシンIおよび7-デアザ-G塩基があげられる。一部の実施形態では、前記核酸類似体は、モルホリノオリゴマー、すなわち、図1に示される型のモルホリノサブユニット構造で構成されるオリゴヌクレオチド類似体である。i前記構造は、長さ1~3原子、好ましくは長さ2原子のリン含有リンケージが、1つのサブユニットの前記モルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合することにより、互いに結合される。iiPiおよびPjは、塩基特異的な水素結合により、ポリヌクレオチドにおける塩基に結合するのに効果的な、プリンまたはピリミジンの塩基対合部分である。前記プリンまたはピリミジンの塩基対合部分は、典型的に、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシルまたはチミンである。前記モルホリノオリゴマーの合成、構造および結合特性は、以下でさらに記載され、米国特許第5,698,685、5,217,866、5,142,047、5,034,506、5,166,315、5,521,063および5,506,337号明細書に詳述されており、それらの全てが参照により本願明細書に取り込まれる。前記モルホリノベースのオリゴマーの所望の化学的特性としては、8~14塩基の短さのオリゴマーでさえ高いTmを有する標的RNAを含む、相補的塩基標的核酸と選択的にハイブリダイズする能力、哺乳類の細胞内に能動的に輸送される能力、および、RNAse分解に耐性を有するオリゴマー:RNAヘテロ二本鎖の能力があげられる。好ましい実施形態では、前記モルホリノオリゴマーは、長さが約8~40個のサブユニットである。より典型的には、前記オリゴマーは、長さが約8~20個、約8~16個、約10~30個または約12~25個のサブユニットである。一部の用途、例えば、抗菌に関して、例えば、長さが約8~12個のサブユニットの短いオリゴマーが、本願明細書に開示のように、ペプチド輸送体に付着される場合、特に有利であり得る。A.修飾されたサブユニット間リンケージを有するオリゴマー本開示の一実施形態は、修飾されたサブユニット間リンケージを含む核酸類似体例えば、モルホリノオリゴマーを含む、ペプチド-オリゴマーコンジュゲートに関する。一部の実施形態では、前記コンジュゲートは、対応する非修飾オリゴマーが有するより高い、DNAおよびRNAに対する親和性を有し、他のサブユニット間リンケージを有するオリゴマーと比較して、改善された細胞送達、有効性および/または組織分布特性を示す。一実施形態では、前記コンジュゲートは、以下に定義されるように、1つ以上のA型のサブユニット間リンケージを含む。他の実施形態では、前記コンジュゲートは、以下に定義されるように、少なくとも1つのB型のサブユニット間リンケージを含む。さらに他の実施形態では、前記コンジュゲートは、A型およびB型のサブユニット間リンケージを含む。さらに他の実施形態では、前記コンジュゲートは、以下により詳細に記載するように、モルホリノオリゴマーを含む。種々のリンケージ型およびオリゴマーの構造的特徴および特性は、下記記載においてより詳細に記載される。1.リンケージA本願出願人は、アンチセンス活性、生体内分布および/または他の所望の特性の向上が、種々のサブユニット間リンケージを有するオリゴマーを調製することにより最適化され得ることを見出した。例えば、前記オリゴマーは、場合により、1つ以上のA型のサブユニット間リンケージを含んでもよい。ある実施形態では、前記オリゴマーは、少なくとも1つのA型のリンケージを含み、例えば、各リンケージが、A型でもよい。一部の他の実施形態では、各A型リンケージは、同じ構造を有する。A型のリンケージは、その全体が参照により本願明細書に取り込まれる、共所有の米国特許第7,943,762号明細書に開示されたリンケージを含んでもよい。リンケージAは、3’および5’が、それぞれ、前記モルホリノ環すなわち、以下に記載される構造iの3’端および5’端に対する付着点を示す下記構造Iまたは、その塩もしくはその異性体を有し、式中、Wは、各出現箇所で独立して、SまたはOであり;Xは、各出現箇所で独立して、-NCH32、-NR1R2、-OR3またはであり;Yは、各出現箇所で独立して、Oまたは-NR2であり;R1は、各出現箇所で独立して、水素またはメチルであり;R2は、各出現箇所で独立して、水素または-LNR4R5R7であり;R3は、各出現箇所で独立して、水素またはC1-C6アルキルであり;R4は、各出現箇所で独立して、水素、メチル、-C=NHNH2、-Z-L-NHC=NHNH2または-[COCHR’NH]mHであり、Zは、-C=O-または直接結合であり、R’は、天然に存在するアミノ酸または1つもしくは2つのその炭素同族体の側鎖であり、mは、1から6であり;R5は、各出現箇所で独立して、水素、メチルまたは電子対であり;R6は、各出現箇所で独立して、水素またはメチルであり;R7は、各出現箇所で独立して、水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシアルキルであり;Lは、アルキル、アルコキシもしくはアルキルアミノの基またはそれらの組み合わせを含む、長さ18個原子以下の必要に応じたリンカーである。一部の例では、前記オリゴマーは、少なくとも1つのA型リンケージを含む。一部の他の実施形態では、前記オリゴマーは、少なくとも2個連続したA型リンケージを含む。更なる実施形態では、前記オリゴマーにおける少なくとも5のリンケージが、A型である。例えば、一部の実施形態では、5-95、10から90、10から50または10から35の前記リンケージが、A型リンケージでもよい。一部の特定の実施形態では、少なくとも1つのA型リンケージは、-NCH32である。他の実施形態では、各A型リンケージは、-NCH32である。さらに他の実施形態では、前記オリゴマーにおける各リンケージは、-NCH32である。他の実施形態では、少なくとも1つのA型リンケージは、ピペリジン-1-イル、例えば、非置換のピペラジン-1-イル例えば、A2またはA3である。他の実施形態では、各A型リンケージは、ピペリジン-1-イル、例えば、非置換のピペラジン-1-イルである。一部の実施形態では、Wは、各出現箇所で独立して、SまたはOであり、ある実施形態では、Wは、Oである。一部の実施形態では、Xは、各出現箇所で独立して、-NCH32、-NR1R2、-OR3である。一部の実施形態では、Xは、-NCH32である。他の態様では、Xは、-NR1R2であり、他の例では、Xは、-OR3である。一部の実施形態では、R1は、各出現箇所で独立して、水素またはメチルである。一部の実施形態では、R1は、水素である。他の実施形態では、Xは、メチルである。一部の実施形態では、R2は、各出現箇所で水素である。他の実施形態では、R2は、各出現箇所で-LNR4R5R7である。一部の実施形態では、R3は、各出現箇所で独立して、水素またはC1-C6アルキルである。他の実施形態では、R3は、メチルである。さらに他の実施形態では、R3は、エチルである。一部の他の実施形態では、R3は、n-プロピルまたはイソプロピルである。一部の他の実施形態では、R3は、C4アルキルである。他の実施形態では、R3は、C5アルキルである。一部の他の実施形態では、R3は、C6アルキルである。ある実施形態では、R4は、各出現箇所で独立して、水素である。他の実施形態では、R4は、メチルである。さらに他の実施形態では、R4は、-C=NHNH2である。他の実施形態では、R4は、-Z-L-NHC=NHNH2である。さらに他の実施形態では、R4は、-[C=OCHR’NH]mHである。一実施形態では、Zは、-C=O-であり、もう1つの実施形態では、Zは、直接結合である。R’は、天然に存在するアミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、R’は、1つまたは2つの、天然に存在するアミノ酸の側鎖の炭素同族体である。mは、1から6の整数である。mは、1でもよい。mは、2でもよい。mは、3でもよい。mは、4でもよい。mは、5でもよい。mは、6でもよい。一部の実施形態では、R5は、各出現箇所で独立して、水素、メチルまたは電子対である。一部の実施形態では、R5は、水素である。他の実施形態では、R5は、メチルである。さらに他の実施形態では、R5は、電子対である。一部の実施形態では、R6は、各出現箇所で独立して、水素またはメチルである。一部の実施形態では、R6は、水素である。他の実施形態では、R6は、メチルである。他の実施形態では、R7は、各出現箇所で独立して、水素、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルコキシアルキルである。一部の実施形態では、R7は、水素である。他の実施形態では、R7は、C1-C6アルキルである。さらに他の実施形態では、R7は、C2-C6アルコキシアルキルである。一部の実施形態では、R7は、メチルである。他の実施形態では、R7は、エチルである。さらに他の実施形態では、R7は、n-プロピルまたはイソプロピルである。一部の他の実施形態では、R7は、C4アルキルである。一部の実施形態では、R7は、C5アルキルである。一部の実施形態では、R7は、C6アルキルである。さらに他の実施形態では、R7は、C2アルコキシアルキルである。一部の他の実施形態では、R7は、C3アルコキシアルキルである。さらに他の実施形態では、R7は、C4アルコキシアルキルである。一部の実施形態では、R7は、C5アルコキシアルキルである。他の実施形態では、R7は、C6アルコキシアルキルである。前述のように、リンカー基Lは、Lにおける末端原子例えば、カルボニルまたは窒素に隣接するものが炭素原子であるという条件で、アルキル例えば、-CH2-CH2-、アルコキシ例えば、-C-O-C-およびアルキルアミノ例えば、-CH2-NH-から選択されるその骨格における結合を含む。分岐鎖状のリンケージ例えば、-CH2-CHCH3-が可能であるが、前記リンカーは、一般的に非分岐鎖状である。一実施形態では、前記リンカーは、炭化水素リンカーである。このようなリンカーは、構造CH2n-を有してもよく、nは、1-12、好ましくは2-8、および、より好ましくは2-6である。任意の数のA型リンケージを有するオリゴマーが、提供される。一部の実施形態では、前記オリゴマーは、A型リンケージを含まない。ある実施形態では、5、10、20、30、40、50、60、70、80または90パーセントの前記リンケージが、A型リンケージである。選択された実施形態では、10から80、20から80、20から60、20から50、20から40または20から35パーセントの前記リンケージが、A型リンケージである。さらに他の実施形態では、各リンケージが、A型である。2.リンケージB一部の実施形態では、前記オリゴマーは、少なくとも1つのB型リンケージを含む。例えば、前記オリゴマーは、1、2、3、4、5、6個以上のB型リンケージを含んでもよい。前記B型リンケージは、隣接してもよいし、または、前記オリゴマー全体に分散されてもよい。B型リンケージは、下記化合構造I:または、その塩もしくはその異性体を有する。式中、Wは、各出現箇所で独立して、SまたはOであり;Xは、各出現箇所で独立して、-NR8R9または-OR3であり;および、Yは、各出現箇所で独立して、Oまたは-NR10であり、R3は、各出現箇所で独立して、水素またはC1-C6アルキルであり;R8は、各出現箇所で独立して、水素またはC2-C12アルキルであり;R9は、各出現箇所で独立して、水素、C1-C12アルキル、C1-C12アラルキルまたはアリールであり;R10は、各出現箇所で独立して、水素、C1-C12アルキルまたは-LNR4R5R7であり;R8およびR9が結合して、5~18員の単環もしくは二環複素環、または、R8、R9またはR3がR10と結合して、5~7員の複素環を形成する。Xが4-ピペラジノである場合、Xは、下記構造III:を有する。式中、R11は、各出現箇所で独立して、C2-C12アルキル、C1-C12アミノアルキル、C1-C12アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;Rは、各出現箇所で独立して、電子対、水素またはC1-C12アルキルであり;および、R12は、各出現箇所で独立して、水素、C1-C12アルキル、C1-C12アミノアルキル、-NH2、-CONH2、-NR13R14、-NR13R14R15、C1-C12アルキルカルボニル、オキソ、-CN、トリフルオロメチル、アミジル、アミジニル、アミジニルアルキル、アミジニルアルキルカルボニル、グアニジニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルキルカルボニル、コラート、デオキシコラート、アリール、ヘテロアリール、複素環、-SR13またはC1-C12アルコキシであり、R13、R14およびR15は、各出現箇所で独立して、C1-C12アルキルである。一部の実施例では、前記オリゴマーは、1つのB型リンケージを含む。一部の他の実施形態では、前記オリゴマーは、2つのB型リンケージを含む。一部の他の実施形態では、前記オリゴマーは、3つのB型リンケージを含む。一部の他の実施形態では、前記オリゴマーは、4つのB型リンケージを含む。さらに他の実施形態では、前記B型リンケージは、連続的であるすなわち、前記B型リンケージは、互いに隣接する。更なる実施形態では、前記オリゴマーにおける少なくとも5の前記リンケージは、B型である。例えば、一部の実施形態では、5-95、10から90、10から50または10から35の前記リンケージが、B型リンケージでもよい。他の実施形態では、R3は、各出現箇所で独立して、水素またはC1-C6アルキルである。さらに他の実施形態では、R3は、メチルでもよい。一部の実施形態では、R3は、エチルでもよい。一部の他の実施形態では、R3は、n-プロピルまたはイソプロピルでもよい。さらに他の実施形態では、R3は、C4アルキルでもよい。一部の実施形態では、R3は、C5アルキルでもよい。一部の実施形態では、R3は、C6アルキルでもよい。一部の実施形態では、R8は、各出現箇所で独立して、水素またはC2-C12アルキルである。一部の実施形態では、R8は、水素である。さらに他の実施形態では、R8は、エチルである。一部の他の実施形態では、R8は、n-プロピルまたはイソプロピルである。一部の実施形態では、R8は、C4アルキルである。さらに他の実施形態では、R8は、C5アルキルである。他の実施形態では、R8は、C6アルキルである。一部の実施形態では、R8は、C7アルキルである。さらに他の実施形態では、R8は、C8アルキルである。他の実施形態では、R8は、C9アルキルである。さらに他の実施形態では、R8は、C10アルキルである。一部の他の実施形態では、R8は、C11アルキルである。さらに他の実施形態では、R8は、C12アルキルである。一部の他の実施形態では、R8は、C2-C12アルキルであり、前記C2-C12アルキルは、1つ以上の二重結合例えば、アルケン、三重結合例えば、アルキンまたは両方を含む。一部の実施形態では、R8は、非置換のC2-C12アルキルである。一部の実施形態では、R9は、各出現箇所で独立して、水素、C1-C12アルキル、C1-C12アラルキルまたはアリールである。一部の実施形態では、R9は、水素である。さらに他の実施形態では、R9は、C1-C12アルキルである。他の実施形態では、R9は、メチルである。さらに他の実施形態では、R9は、エチルである。一部の他の実施形態では、R9は、n-プロピルまたはイソプロピルである。一部の実施形態では、R9は、C4アルキルである。一部の実施形態では、R9は、C5アルキルである。さらに他の実施形態では、R9は、C6アルキルである。一部の他の実施形態では、R9は、C7アルキルである。一部の実施形態では、R9は、C8アルキルである。一部の実施形態では、R9は、C9アルキルである。一部の他の実施形態では、R9は、C10アルキルである。一部の他の実施形態では、R9は、C11アルキルである。さらに他の実施形態では、R9は、C12アルキルである。一部の他の実施形態では、R9は、C1-C12アラルキルである。例えば、一部の実施形態では、R9は、ベンジルであり、前記ベンジルは、場合により、フェニル環またはベンジル炭素のいずれかにおいて置換されてもよい。この点で、置換基としては、アルキルおよびアルコキシの基、例えば、メチルまたはメトキシがあげられる。一部の実施形態では、前記ベンジル基は、前記ベンジル炭素において、メチルで置換される。例えば、一部の実施形態では、R9は、下記構造XIV:を有する。他の実施形態では、R9は、アリールである。例えば、一部の実施形態では、R9は、フェニルであり、前記フェニルは、場合により置換されてもよい。この点で、置換基としては、アルキルおよびアルコキシの基、例えば、メチルまたはメトキシがあげられる。他の実施形態では、R9は、フェニルであり、前記フェニルは、クラウンエーテル部分、例えば、12~18員のクラウンエーテルを含む。一実施形態では、前記クラウンエーテルは、18員環であり、なお更なるフェニル部分を含んでもよい。例えば、一実施形態では、R9は、下記構造XVまたはXVI:の1つを有する。一部の実施形態では、R10は、各出現箇所で独立して、水素、C1-C12アルキルまたは-LNR4R5R7であり、R4、R5およびR7は、リンケージAに関して上記定義のとおりである。他の実施形態では、R10は、水素である。他の実施形態では、R10は、C1-C12アルキルである。他の実施形態では、R10は、-LNR4R5R7である。一部の実施形態では、R10は、メチルである。さらに他の実施形態では、R10は、エチルである。一部の実施形態では、R10は、C3アルキルである。一部の実施形態では、R10は、C4アルキルである。さらに他の実施形態では、R10は、C5アルキルである。一部の他の実施形態では、R10は、C6アルキルである。他の実施形態では、R10は、C7アルキルである。さらに他の実施形態では、R10は、C8アルキルである。一部の実施形態では、R10は、C9アルキルである。他の実施形態では、R10は、C10アルキルである。さらに他の実施形態では、R10は、C11アルキルである。一部の他の実施形態では、R10は、C12アルキルである。一部の実施形態では、R8およびR9が結合して、5~18員の単環もしくは二環複素環を形成する。一部の実施形態では、前記複素環は、5または6員の単環複素環である。例えば、一部の実施形態では、リンケージBは、下記構造IV:を有する。式中、Zは、5または6員の単環複素環を表わす。他の実施形態では、複素環は、二環、例えば、12員の二環複素環である。前記複素環は、ピペリジンでもよい。前記複素環は、モルホリノでもよい。前記複素環は、ピペリジニルでもよい。前記複素環は、デカヒドロイソキノリンでもよい。典型的な複素環としては、下記:が挙げられる。一部の実施形態では、R11は、各出現箇所で独立して、C2-C12アルキル、C1-C12アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。一部の実施形態では、R11は、C2-C12アルキルである。一部の実施形態では、R11は、エチルである。他の実施形態では、R11は、C3アルキルである。さらに他の実施形態では、R11は、イソプロピルである。一部の他の実施形態では、R11は、C4アルキルである。他の実施形態では、R11は、C5アルキルである。一部の実施形態では、R11は、C6アルキルである。他の実施形態では、R11は、C7アルキルである。一部の実施形態では、R11は、C8アルキルである。他の実施形態では、R11は、C9アルキルである。さらに他の実施形態では、R11は、C10アルキルである。一部の他の実施形態では、R11は、C11アルキルである。一部の実施形態では、R11は、C12アルキルである。他の実施形態では、R11は、C1-C12アミノアルキルである。一部の実施形態では、R11は、メチルアミノである。一部の実施形態では、R11は、エチルアミノである。他の実施形態では、R11は、C3アミノアルキルである。さらに他の実施形態では、R11は、C4アミノアルキルである。一部の他の実施形態では、R11は、C5アミノアルキルである。他の実施形態では、R11は、C6アミノアルキルである。さらに他の実施形態では、R11は、C7アミノアルキルである。一部の実施形態では、R11は、C8アミノアルキルである。他の実施形態では、R11は、C9アミノアルキルである。さらに他の実施形態では、R11は、C10アミノアルキルである。一部の他の実施形態では、R11は、C11アミノアルキルである。他の実施形態では、R11は、C12アミノアルキルである。他の実施形態では、R11は、C1-C12アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R11は、C1アルキルカルボニルである。他の実施形態では、R11は、C2アルキルカルボニルである。一部の実施形態では、R11は、C3アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R11は、C4アルキルカルボニルである。一部の実施形態では、R11は、C5アルキルカルボニルである。一部の他の実施形態では、R11は、C6アルキルカルボニルである。他の実施形態では、R11は、C7アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R11は、C8アルキルカルボニルである。一部の実施形態では、R11は、C9アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R11は、C10アルキルカルボニルである。一部の他の実施形態では、R11は、C11アルキルカルボニルである。一部の実施形態では、R11は、C12アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R11は、-C=OCH2nCO2Hであり、nは、1から6である。例えば、一部の実施形態では、nは、1である。他の実施形態では、nは、2である。さらに他の実施形態では、nは、3である。一部の他の実施形態では、nは、4である。さらに他の実施形態では、nは、5である。他の実施形態では、nは、6である。他の実施形態では、R11は、アリールである。例えば、一部の実施形態では、R11は、フェニルである。一部の実施形態では、前記フェニルは、例えば、ニトロ基により置換される。他の実施形態では、R11は、ヘテロアリールである。例えば、一部の実施形態では、R11は、ピリジニルである。他の実施形態では、R11は、ピリミジニルである。他の実施形態では、R11は、ヘテロシクリルである。例えば、一部の実施形態では、R11は、ピペリジニル、例えば、ピペリジン-4-イルである。一部の実施形態では、R11は、エチル、イソプロピル、ピペリジニル、ピリミジニル、コラート、デオキシコラートまたは-C=OCH2nCO2Hであり、nは、1から6である。一部の実施形態では、Rは、電子対である。他の実施形態では、Rは、水素である。他の実施形態では、Rは、C1-C12アルキルである。一部の実施形態では、Rは、メチルである。一部の実施形態では、Rは、エチルである。他の実施形態では、Rは、C3アルキルである。さらに他の実施形態では、Rは、イソプロピルである。一部の他の実施形態では、Rは、C4アルキルである。さらに他の実施形態では、Rは、C5アルキルである。一部の実施形態では、Rは、C6アルキルである。他の実施形態では、Rは、C7アルキルである。さらに他の実施形態では、Rは、C8アルキルである。他の実施形態では、Rは、C9アルキルである。一部の実施形態では、Rは、C10アルキルである。さらに他の実施形態では、Rは、C11アルキルである。一部の実施形態では、Rは、C12アルキルである。一部の実施形態では、R12は、各出現箇所で独立して、水素、C1-C12アルキル、C1-C12アミノアルキル、-NH2、-CONH2、-NR13R14、-NR13R14R15、オキソ、-CN、トリフルオロメチル、アミジル、アミジニル、アミジニルアルキル、アミジニルアルキルカルボニルグアニジニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルキルカルボニル、コラート、デオキシコラート、アリール、ヘテロアリール、複素環、-SR13またはC1-C12アルコキシであり、R13、R14およびR15は、各出現箇所で独立して、C1-C12アルキルである。一部の実施形態では、R12は、水素である。一部の実施形態では、R12は、C1-C12アルキルである。一部の実施形態では、R12は、C1-C12アミノアルキルである。一部の実施形態では、R12は、-NH2である。一部の実施形態では、R12は、-CONH2である。一部の実施形態では、R12は、-NR13R14である。一部の実施形態では、R12は、-NR13R14R15である。一部の実施形態では、R12は、C1-C12アルキルカルボニルである。一部の実施形態では、R12は、オキソである。一部の実施形態では、R12は、-CNである。一部の実施形態では、R12は、トリフルオロメチルである。一部の実施形態では、R12は、アミジルである。一部の実施形態では、R12は、アミジニルである。一部の実施形態では、R12は、アミジニルアルキルである。一部の実施形態では、R12は、アミジニルアルキルカルボニルである。一部の実施形態では、R12は、グアニジニル、例えば、モノメチルグアニジニルまたはジメチルグアニジニルである。一部の実施形態では、R12は、グアニジニルアルキルである。一部の実施形態では、R12は、アミジニルアルキルカルボニルである。一部の実施形態では、R12は、コラートである。一部の実施形態では、R12は、デオキシコラートである。一部の実施形態では、R12は、アリールである。一部の実施形態では、R12は、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R12は、複素環である。一部の実施形態では、R12は、-SR13である。一部の実施形態では、R12は、C1-C12アルコキシである。一部の実施形態では、R12は、ジメチルアミンである。他の実施形態では、R12は、メチルである。さらに他の実施形態では、R12は、エチルである。一部の実施形態では、R12は、C3アルキルである。一部の実施形態では、R12は、イソプロピルである。一部の実施形態では、R12は、C4アルキルである。他の実施形態では、R12は、C5アルキルである。さらに他の実施形態では、R12は、C6アルキルである。一部の他の実施形態では、R12は、C7アルキルである。一部の実施形態では、R12は、C8アルキルである。さらに他の実施形態では、R12は、C9アルキルである。一部の実施形態では、R12は、C10アルキルである。さらに他の実施形態では、R12は、C11アルキルである。他の実施形態では、R12は、C12アルキルである。さらに他の実施形態では、前記アルキル部分は、1つ以上の酸素原子により置換されて、エーテル部分、例えば、メトキシメチル部分を形成する。一部の実施形態では、R12は、メチルアミノである。他の実施形態では、R12は、エチルアミノである。さらに他の実施形態では、R12は、C3アミノアルキルである。一部の実施形態では、R12は、C4アミノアルキルである。さらに他の実施形態では、R12は、C5アミノアルキルである。一部の他の実施形態では、R12は、C6アミノアルキルである。一部の実施形態では、R12は、C7アミノアルキルである。一部の実施形態では、R12は、C8アミノアルキルである。さらに他の実施形態では、R12は、C9アミノアルキルである。一部の他の実施形態では、R12は、C10アミノアルキルである。さらに他の実施形態では、R12は、C11アミノアルキルである。他の実施形態では、R12は、C12アミノアルキルである。一部の実施形態では、前記アミノアルキルは、ジメキルアミノアルキルである。さらに他の実施形態では、R12は、アセチルである。一部の他の実施形態では、R12は、C2アルキルカルボニルである。一部の実施形態では、R12は、C3アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R12は、C4アルキルカルボニルである。一部の実施形態では、R12は、C5アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R12は、C6アルキルカルボニルである。一部の他の実施形態では、R12は、C7アルキルカルボニルである。一部の実施形態では、R12は、C8アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R12は、C9アルキルカルボニルである。一部の他の実施形態では、R12は、C10アルキルカルボニルである。一部の実施形態では、R12は、C11アルキルカルボニルである。他の実施形態では、R12は、C12アルキルカルボニルである。前記アルキルカルボニルは、カルボキシ部分により置換される。例えば、前記アルキルカルボニルは、置換されて、コハク酸部分すなわち、3-カルボキシアルキルカルボニルを形成する。他の実施形態では、前記アルキルカルボニルは、末端-SH基により置換される。一部の実施形態では、R12は、アミジルである。一部の実施形態では、前記アミジルは、例えば、-SH、カルバマートまたは、それらの組み合わせにより、さらに置換されたアルキル部分を含む。他の実施形態では、前記アミジルは、アリール部分、例えば、フェニルにより置換される。ある実施形態では、R12は、下記構造IX:を有してもよい。式中、R16は、各出現箇所で独立して、水素、C1-C12アルキル、C1-C12アルコキシ、-CN、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、R12は、メトキシである。他の実施形態では、R12は、エトキシである。さらに他の実施形態では、R12は、C3アルコキシである。一部の実施形態では、R12は、C4アルコキシである。一部の実施形態では、R12は、C5アルコキシである。一部の他の実施形態では、R12は、C6アルコキシである。他の実施形態では、R12は、C7アルコキシである。一部の他の実施形態では、R12は、C8アルコキシである。一部の実施形態では、R12は、C9アルコキシである。他の実施形態では、R12は、C10アルコキシである。一部の実施形態では、R12は、C11アルコキシである。さらに他の実施形態では、R12は、C12アルコキシである。ある実施形態では、R12は、ピロリジニル、例えば、ピロリジン-1-イルである。他の実施形態では、R12は、ピペリジニル、例えば、ピペリジン-1-イルまたはピペリジン-4-イルである。他の実施形態では、R12は、モルホリノ、例えば、モルホリン-4-イルである。他の実施形態では、R12は、フェニルであり、なお更なる実施形態では、前記フェニルは、例えば、ニトロ基により置換される。さらに他の実施形態では、R12は、ピリミジニル、例えば、ピリミジン-2-イルである。他の実施形態では、R13、R14およびR15は、各出現箇所で独立して、C1-C12アルキルである。一部の実施形態では、R13、R14またはR15は、メチルである。さらに他の実施形態では、R13、R14またはR15は、エチルである。他の実施形態では、R13、R14またはR15は、C3アルキルである。さらに他の実施形態では、R13、R14またはR15は、イソプロピルである。他の実施形態では、R13、R14またはR15は、C4アルキルである。一部の実施形態では、R13、R14またはR15は、C5アルキルである。一部の他の実施形態では、R13、R14またはR15は、C6アルキルである。他の実施形態では、R13、R14またはR15は、C7アルキルである。さらに他の実施形態では、R13、R14またはR15は、C8アルキルである。他の実施形態では、R13、R14またはR15は、C9アルキルである。一部の実施形態では、R13、R14またはR15は、C10アルキルである。一部の実施形態では、R13、R14またはR15は、C11アルキルである。さらに他の実施形態では、R13、R14またはR15は、C12アルキルである。上記のように、一部の実施形態では、R12は、アリール部分により置換されたアミジルである。この点で、各R16は、同じでも、異なってもよい。あるこれらの実施形態では、R16は、水素である。他の実施形態では、R16は、-CNである。他の実施形態では、R16は、ヘテロアリール、例えば、テトラゾリルである。ある他の実施形態では、R16は、メトキシである。他の実施形態では、R16は、アリールであり、前記アリールは、場合により置換される。この点で、任意の置換基としては、C1-C12アルキル、C1-C12アルコキシ、例えば、メトキシ;トリフルオロメトキシ;ハロ、例えば、クロロ;およびトリフルオロメチルがあげられる。他の実施形態では、R16は、メチルである。さらに他の実施形態では、R16は、エチルである。一部の実施形態では、R16は、C3アルキルである。一部の他の実施形態では、R16は、イソプロピルである。さらに他の実施形態では、R16は、C4アルキルである。他の実施形態では、R16は、C5アルキルである。さらに他の実施形態では、R16は、C6アルキルである。一部の他の実施形態では、R16は、C7アルキルである。一部の実施形態では、R16は、C8アルキルである。さらに他の実施形態では、R16は、C9アルキルである。一部の他の実施形態では、R16は、C10アルキルである。他の実施形態では、R16は、C11アルキルである。一部の他の実施形態では、R16は、C12アルキルである。一部の実施形態では、R16は、メトキシである。一部の実施形態では、R16は、エトキシである。さらに他の実施形態では、R16は、C3アルコキシである。一部の他の実施形態では、R16は、C4アルコキシである。他の実施形態では、R16は、C5アルコキシである。一部の他の実施形態では、R16は、C6アルコキシである。さらに他の実施形態では、R16は、C7アルコキシである。一部の他の実施形態では、R16は、C8アルコキシである。さらに他の実施形態では、R16は、C9アルコキシである。一部の他の実施形態では、R16は、C10アルコキシである。一部の実施形態では、R16は、C11アルコキシである。一部の他の実施形態では、R16は、C12アルコキシである。一部の他の実施形態では、R8およびR9が結合して、12~18員のクラウンエーテルを形成する。例えば、一部の実施形態では、前記クラウンエーテルは、18員であり、他の実施形態では、前記クラウンエーテルは、15員である。ある実施形態では、R8およびR9が結合して、下記構造XまたはXI:の1つを有する複素環を形成する。一部の実施形態では、R8、R9またはR3がR10と結合して、5~7員の複素環を形成する。例えば、一部の実施形態では、R3がR10と結合して、5~7員の複素環を形成する。一部の実施形態では、前記複素環は、5員である。他の実施形態では、前記複素環は、6員である。他の実施形態では、前記複素環は、7員である。一部の実施形態では、前記複素環は、下記構造XII:で表わされる。式中、Z’は、5~7員の複素環を表わす。構造XIのある実施形態では、R12は、各出現箇所で水素である。例えば、リンケージBが、下記構造B1、B2またはB3:の1つを有してもよい。ある他の実施形態では、R12は、C1-C12アルキルカルボニルまたは、アリールホスホリル部分、例えば、トリフェニルホスホリル部分により、さらに置換されたアミジルである。この構造を有するリンケージの例としては、B56およびB55があげられる。ある実施形態では、リンケージBは、構造A1~A5のいずれも有さない。表2は、A型およびB型の典型的なリンケージを示す。以下の配列および記載において、前記リンケージについての上記名称が、多くの場合使用される。例えば、PMOapnリンケージを含む塩基は、apnBとして示される。Bは、塩基である。他のリンケージも、同様に指名される。さらに、略称が使用されてもよく、例えば、上記丸括弧内の略称が使用されてもよい例えば、aBは、apnBを意味する。他の直ちに識別可能な略称も使用され得る。B.修飾末端基を有するオリゴマー前記キャリアペプチドに加えて、前記コンジュゲートは、修飾末端基を含むオリゴマーを含んでもよい。本願出願人は、種々の化学的部分による前記オリゴマーの3’端および/または5’端の修飾が、前記コンジュゲートに有利な治療特性例えば、向上された細胞送達、有効性および/または組織分布等を提供することを見出した。種々の実施形態において、前記修飾末端基は、疎水性部分を含む。一方、他の実施形態では、前記修飾末端基は、親水性部分を含む。前記修飾末端基は、前述のリンケージと共に、または、前述のリンケージなしに存在してもよい。例えば、一部の実施形態では、前記キャリアペプチドにコンジュゲートされた前記オリゴマーは、1つ以上の修飾末端基と、A型リンケージ、例えば、Xが-NCH32であるリンケージとを含む。他の実施形態では、前記オリゴマーは、1つ以上の修飾末端基と、B型リンケージ、例えば、Xが4-アミノピペリジン-1-イルすなわち、APNであるリンケージとを含む。さらに他の実施形態では、前記オリゴマーは、1つ以上の修飾末端基と、リンケージAおよびBの混合物とを含む。例えば、前記オリゴマーは、1つ以上の修飾末端基例えば、トリチルまたはトリフェニルアセチルと、Xが-NCH32であるリンケージ、および、Xが4-アミノピペリジン-1-イルであるリンケージとを含んでもよい。修飾末端基と修飾リンケージとの他の組み合わせも、好ましい治療特性を前記オリゴマーに提供する。一実施形態では、修飾末端を含む前記オリゴマーは、下記構造XVII:または、その塩もしくはその異性体を有し、式中、X、WおよびYは、リンケージAおよびBのいずれかについての上記定義の通りであり、R17は、各出現箇所で独立して、存在しないか、水素またはC1-C6アルキルであり;R18およびR19は、各出現箇所で独立して、存在しないか、水素、前記キャリアペプチド、天然もしくは非天然のアミノ酸、C2-C30アルキルカルボニル、-C=OOR21またはR20であり;R20は、各出現箇所で独立して、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1-C30アルキル、C3-C8シクロアルキル;C6-C30アリール、C7-C30アラルキル、C3-C30アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7-C30アリールカルボニル、C7-C30アラルキルカルボニル、C2-C30アルキルオキシカルボニル、C3-C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7-C30アリールオキシカルボニル、C8-C30アラルキルオキシカルボニルまたは-P=OR222であり;Piは、各出現箇所で独立して、塩基対合部分であり;L1は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミド、エステル、ジスルフィド、カルボニル、カルバマート、ホスホロジアミダート、ホスホロアミダート、ホスホロチオアート、ピペラジンおよびホスホジエステルから選択される結合を含む、長さ18個原子以下の必要に応じたリンカーであり;および、xは、0またはそれより大きい整数であり;および、R18またはR19の少なくとも1つが、R20であり;および、R18またはR19の少なくとも1つが、R20であり、但し、R17およびR18は両方とも存在する。修飾末端基を有する前記オリゴマーは、任意の数のA型およびB型リンケージを含み得る。例えば、前記オリゴマーは、A型リンケージのみを含んでもよい。例えば、各リンケージにおけるXは、-NCH32でもよい。または、前記オリゴマーは、リンケージBのみを含んでもよい。ある実施形態では、前記オリゴマーは、リンケージAおよびBの混合物を含み、例えば、1から4個のリンケージがB型であり、残りのリンケージがA型である。この点で、リンケージとしては、制限されず、Xが、B型についてはアミノピペリジニル、および、A型についてはジメチルアミノであるリンケージがあげられる。一部の実施形態では、R17は、存在しない。一部の実施形態では、R17は、水素である。一部の実施形態では、R17は、C1-C6アルキルである。一部の実施形態では、R17は、メチルである。さらに他の実施形態では、R17は、エチルである。一部の実施形態では、R17は、C3アルキルである。一部の他の実施形態では、R17は、イソプロピルである。他の実施形態では、R17は、C4アルキルである。さらに他の実施形態では、R17は、C5アルキルである。一部の他の実施形態では、R17は、C6アルキルである。他の実施形態では、R18は、存在しない。一部の実施形態では、R18は、水素である。一部の実施形態では、R18は、前記キャリアペプチドである。一部の実施形態では、R18は、天然もしくは非天然のアミノ酸、例えば、トリメチルグリシンである。一部の実施形態では、R18は、R20はである。他の実施形態では、R19は、存在しない。一部の実施形態では、R19は、水素である。一部の実施形態では、R19は、前記キャリアペプチドである。一部の実施形態では、R19は、天然もしくは非天然のアミノ酸、例えば、トリメチルグリシンである。一部の実施形態では、R19は、-C=OOR17であり、例えば、R19は、下記構造:を有してもよい。他の実施形態では、R18またはR19は、C2-C30アルキルカルボニル、例えば、-C=OCH2nCO2Hであり、nは、1から6、例えば、2である。他の例では、R18またはR19は、アセチルである。一部の実施形態では、R20は、各出現箇所で独立して、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1-C30アルキル、C3-C8シクロアルキル;C6-C30アリール、C7-C30アラルキル、C3-C30アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C6-C30アリールカルボニル、C7-C30アラルキルカルボニル、C2-C30アルキルオキシカルボニル、C3-C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7-C30アリールオキシカルボニル、C8-C30アラルキルオキシカルボニル、-C=OOR21または-P=OR222である。R21は、1つ以上の酸素もしくはヒドロキシル部分またはそれらの組み合わせを含むC1-C30アルキルである。各R22は、C6-C12アリールオキシである。ある他の実施形態では、R19は、-C=OOR21であり、R18は、水素、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1-C30アルキル、C3-C8シクロアルキル;C6-C30アリール、C3-C30アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7-C30アリールカルボニル、C7-C30アラルキルカルボニル、C2-C30アルキルオキシカルボニル、C3-C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7-C30アリールオキシカルボニル、C8-C30アラルキルオキシカルボニルまたは-P=OR222である。各R22は、C6-C12アリールオキシである。他の実施形態では、R20は、各出現箇所で独立して、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1-C30アルキル、C3-C8シクロアルキル;C6-C30アリール、C3-C30アルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7-C30アリールカルボニル、C7-C30アラルキルカルボニル、C2-C30アルキルオキシカルボニル、C3-C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7-C30アリールオキシカルボニル、C8-C30アラルキルオキシカルボニルまたは-P=OR222である。一方、他の例では、R20は、各出現箇所で独立して、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1-C30アルキル、C3-C8シクロアルキル;C6-C30アリール、C7-C30アラルキル、C3-C8シクロアルキルカルボニル、C3-C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7-C30アリールカルボニル、C7-C30アラルキルカルボニル、C2-C30アルキルオキシカルボニル、C3-C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7-C30アリールオキシカルボニル、C8-C30アラルキルオキシカルボニルまたは-P=OR222である。一部の実施形態では、R20は、グアニジニル、例えば、モノメチルグアニジニルまたはジメチルグアニジニルである。他の実施形態では、R20は、ヘテロシクリルである。例えば、一部の実施形態では、R20は、ピペリジン-4-イルである。一部の実施形態では、ピペリジン-4-イルは、トリチルまたはBocの基により置換される。他の実施形態では、R20は、C3-C8シクロアルキルである。他の実施形態では、R20は、C6-C30アリールである。一部の実施形態では、R20は、C7-C30アリールカルボニルである。例えば、一部の実施形態では、R20は、下記構造XVIII:を有する。式中、R23は、各出現箇所で独立して、水素、ハロ、C1-C30アルキル、C1-C30アルコキシ、C1-C30アルキルオキシカルボニル、C7-C30アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルheterocyclalkylである。1つのR23は、もう1つのR23と結合して、ヘテロシクリル環を形成してもよい。一部の実施形態では、少なくとも1つのR23は、水素であり、例えば、一部の実施形態では、各R23は、水素である。他の実施形態では、少なくとも1つのR23は、C1-C30アルコキシであり、例えば、一部の実施形態では、各R23は、メトキシである。他の実施形態では、少なくとも1つのR23は、ヘテロアリールであり、例えば、一部の実施形態では、少なくとも1つのR23は、下記構造XVIIIaまたはofXVIIIb:の1つを有する。さらに他の実施形態では、1つのR23は、もう1つのR23と結合して、ヘテロシクリル環を形成する。例えば、一実施形態では、R20は、5-カルボキシフルオレセインである。他の実施形態では、R20は、C7-C30アラルキルカルボニルである。例えば、種々の実施形態では、R20は、下記構造XIX、XXまたはXXI:の1つを有する。式中、R23は、各出現箇所で独立して、水素、ハロ、C1-C30アルキル、C1-C30アルコキシ、C1-C30アルキルオキシカルボニル、C7-C30アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルheterocyclalkylである。1つのR23は、もう1つのR23と結合して、ヘテロシクリル環を形成してもよい。Xは、-OHまたはハロである。mは、0から6の整数である。一部の特定の実施形態では、mは、0である。他の実施形態では、mは、1である。一方、他の実施形態では、mは、2である。他の実施形態では、少なくとも1つのR23は、水素であり、例えば、一部の実施形態では、各R23は、水素である。一部の実施形態では、Xは、水素である。他の実施形態では、Xは、-OHである。他の実施形態では、Xは、Clである。他の実施形態では、少なくとも1つのR23は、C1-C30アルコキシであり、例えば、メトキシである。さらに他の実施形態では、R20は、C7-C30アラルキル、例えば、トリチルである。他の実施形態では、R20は、メトキシトリチルである。一部の実施形態では、R20は、下記構造XXII:を有する。ここで、R23は、各出現箇所で独立して、水素、ハロ、C1-C30アルキル、C1-C30アルコキシ、C1-C30アルキルオキシカルボニル、C7-C30アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルheterocyclalkylである。1つのR23は、もう1つのR23と結合して、ヘテロシクリル環を形成してもよい。例えば、一部の実施形態では、各R23は、水素である。他の実施形態では、少なくとも1つのR23は、C1-C30アルコキシであり、例えば、メトキシである。さらに他の実施形態では、R20は、C7-C30アラルキルであり、R20は、下記構造XXIII:を有する。一部の実施形態では、少なくとも1つのR23は、ハロ、例えば、クロロである。一部の他の実施形態では、1つのR23は、パラ位におけるクロロである。他の実施形態では、R20は、C1-C30アルキルである。例えば、一部の実施形態では、R20は、C4-C20アルキルであり、場合により、1つ以上の二重結合を含む。例えば、一部の実施形態では、R20は、三重結合、例えば、末端三重結合を含むC4-C10アルキルである。一部の実施形態では、R20は、ヘキシン-6-イルである。一部の実施形態では、R20は、下記構造XXIV、XXV、XXVIまたはXXVII:の1つを有する。さらに他の実施形態では、R20は、C3-C30アルキルカルボニル、例えば、C3-C10アルキルカルボニルである。一部の実施形態では、R20は、-C=OCH2pSHまたは-C=OCH2pSSHetであり、pは、1から6の整数であり、Hetは、ヘテロアリールである。例えば、pは、1でもよいし、または、pは、2でもよい。他の例では、Hetは、ピリジニル、例えば、ピリジン-2-イルである。他の実施形態では、C3-C30アルキルカルボニルは、更なるオリゴマーにより置換される。例えば、一部の実施形態では、前記オリゴマーは、前記オリゴマーをもう1つのオリゴマーの3’位に結合する、C3-C30アルキルカルボニルを、3’位に含む。このような末端修飾は、本開示のスコープ内に含まれる。他の実施形態では、R20は、アリールホスホリル部分、例えば、トリフェニルホスホリルにより、さらに置換されたC3-C30アルキルカルボニルである。このようなR20基の例としては、表3における構造33があげられる。他の例では、R20は、C3-C8シクロアルキルカルボニル、例えば、C5-C7アルキルカルボニルである。これらの実施形態では、R20は、下記構造XXVIII:を有する。式中、R23は、各出現箇所で独立して、水素、ハロ、C1-C30アルキル、C1-C30アルコキシ、C1-C30アルキルオキシカルボニル、C7-C30アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルheterocyclalkylである。1つのR23は、もう1つのR23と結合して、ヘテロシクリル環を形成してもよい。一部の実施形態では、R23は、ヘテロシクロアルキルheterocyclalkylであり、例えば、一部の実施形態では、R23は、下記構造:を有する。一部の他の実施形態では、R20は、C3-C8シクロアルキルアルキルカルボニルである。他の実施形態では、R20は、C2-C30アルキルオキシカルボニルである。他の実施形態では、R20は、C3-C8シクロアルキルオキシカルボニルである。他の実施形態では、R20は、C7-C30アリールオキシカルボニルである。他の実施形態では、R20は、C8-C30アラルキルオキシカルボニルである。他の実施形態では、R20は、-P=OR222であり、各R22は、C6-C12アリールオキシである。例えば、一部の実施形態では、R20は、下記構造C24:を有する。他の実施形態では、R20は、1つ以上のハロ原子を含む。例えば、一部の実施形態では、R20は、上記R20部分のいずれかの、パーフルオロ類似体を含む。他の実施形態では、R20は、p-トリフルオロメチルフェニル、p-トリフルオロメチルトリチル、パーフルオロペンチルまたはペンタフルオロフェニルを含む。一部の実施形態では、3’末端が、修飾を含み、他の実施形態では、5’末端が、修飾を含む。他の実施形態では、3’末端および5’末端の両方が、修飾を含む。したがって、一部の実施形態では、R18は、存在せず、R19は、R20である。他の実施形態では、R19は、存在せず、R18は、R20である。さらに他の実施形態では、R18およびR19はそれぞれ、R20である。一部の実施形態では、前記オリゴマーは、3’または5’修飾に加えて、細胞浸透性ペプチドを含む。したがって、一部の実施形態では、R19は、細胞浸透性ペプチドであり、R18は、R20である。他の実施形態では、R18は、細胞浸透性ペプチドであり、R19は、R20である。前述の更なる実施形態では、前記細胞浸透性ペプチドは、アルギニンリッチのペプチドである。一部の実施形態では、5’末端基すなわち、R19を前記オリゴマーに結合するリンカーL1は、存在してもよいし、または、存在しなくてもよい。前記リンカーは、任意の数の官能基と、前記リンカーが、前記5’末端基を前記オリゴマーに結合するためのその能力を保持することが提供され、前記リンカーが、配列特異的に標的配列に結合するための前記オリゴマーの能力を妨害しないことが提供される、長さとを含む。一実施形態では、Lは、ホスホロジアミダートおよびピペラジン結合を含む。例えば、一部の実施形態では、Lは、下記構造XXIX:を有する。式中、R24は、存在しないか、水素またはC1-C6アルキルである。一部の実施形態では、R24は、存在しない。一部の実施形態では、R24は、水素である。一部の実施形態では、R24は、C1-C6アルキルである。一部の実施形態では、R24は、メチルである。他の実施形態では、R24は、エチルである。さらに他の実施形態では、R24は、C3アルキルである。一部の他の実施形態では、R24は、イソプロピルである。さらに他の実施形態では、R24は、C4アルキルである。一部の実施形態では、R24は、C5アルキルである。さらに他の実施形態では、R24は、C6アルキルである。さらに他の実施形態では、R20は、C3-C30アルキルカルボニルである。R20は、下記構造XXX:を有する。式中、R25は、水素または-SR26であり、R26は、水素、C1-C30アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。qは、0から6の整数である。上記のいずれかの更なる実施形態では、R23は、各出現箇所で独立して、水素、ハロ、C1-C30アルキル、C1-C30アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルheterocyclalkylである。一部の他の実施形態では、前記オリゴマーの3’末端のみが、上記基の1つにコンジュゲートされる。一部の他の実施形態では、前記オリゴマーの5’末端のみが、上記基の1つにコンジュゲートされる。他の実施形態では、前記3’および5’末端の両方が、上記基の1つを含む。前記末端基は、上記基のいずれか1つ、または、表3に示される特定の基のいずれかから選択されてもよい。C.コンジュゲートの特性前述のように、本開示は、キャリアペプチドとオリゴヌクレオチド類似体すなわち、オリゴマーとのコンジュゲートに関する。前記オリゴマーは、前記オリゴマーに所望の特性例えば、向上されたアンチセンス活性を付与する、種々の修飾を含んでもよい。ある実施形態では、前記オリゴマーは、サブユニット間リンケージにより結合されたモルホリノ環構造の配列を含む骨格を含む。前記サブユニット間リンケージは、1つのモルホリノ環構造の3’端を、隣接するモルホリノ環構造の5’端に結合する。各モルホリノ環構造は、前記オリゴマーが、配列特異的な方法で、標的核酸に結合し得るように、塩基対合部分に結合される。前記モルホリノ環構造は、下記構造i:を有してもよい。式中、Piは、各出現箇所で独立して、塩基対合部分である。各モルホリノ環構造は、塩基対合部分Piを支持して、細胞または処置被験体における選択されたアンチセンス標的にハイブリダイズするために、典型的に設計された塩基対合部分の配列を形成する。前記塩基対合部分は、天然のDNAまたはRNAにおいて見出される、プリンもしくはピリミジンA、G、C、TまたはUまたは、類似体、例えば、ヒポキサンチンヌクレオシドイノシンの塩基成分もしくは5-メチルシトシンであり得る。前記オリゴマーに改善された結合親和性を付与する類似体塩基も、使用され得る。この点で、典型的な類似体としては、C5-プロピニル-修飾ピリミジン、9-アミノエトキシフェノキサジンG-クランプ等があげられる。前述のように、前記オリゴマーは、本発明の態様に基づいて修飾されて、1つ以上のリンケージBを、例えば、2~5個の荷電していないリンケージ毎に約1個以下、典型的には、10個の荷電していないリンケージ毎に3~5個含んでもよい。ある実施形態は、1つ以上のB型リンケージも含む。一部の実施形態では、アンチセンス活性における最適な改善は、約半分以下の骨格リンケージがB型である場合に見られる。おおよそ、最大向上は、典型的には、例えば、10~20の少量のリンケージBでも見られる。一実施形態では、A型およびB型リンケージは、前記骨格に沿ってちりばめられている。一部の実施形態では、前記オリゴマーは、その長さ全体に沿って、リンケージAおよびBの代替パターンを厳密に有していない。前記キャリアペプチドに加えて、前記オリゴマーは、場合により、前述のように、5’および/または3’修飾を含み得る。オリゴマーは、リンケージAのブロックとリンケージBのブロックとを有するとも考えられる。例えば、リンケージAの中央ブロックが、リンケージBのブロックにより、側面に位置されてもよく、逆もまた同様である。一実施形態では、前記オリゴマーは、おおよそ等しい長さの、5’、3;および中央の領域を有する。前記中央領域におけるリンケージBまたはAの割合は、約50より高く、またはo、約70より高い。アンチセンス用途に使用するオリゴマーは、一般的に、長さが約10個から約40個のサブユニット、より好ましくは約15個から25個のサブユニットの範囲である。例えば、19~20個のサブユニットを有し、アンチセンスオリゴマーとして有用な長さを有する本発明のオリゴマーは、理想的には、2から7個、例えば、4から6個または3から5個のリンケージBおよび、残りのリンケージAを有してもよい。14~15個のサブユニットを有するオリゴマーは、理想的には、2から5個、例えば、3または4個のリンケージBおよび、残りのリンケージAを有してもよい。前記モルホリノサブユニットは、以下にさらに記載するように、非リンベースのサブユニット間リンケージにより結合されてもよい。その非修飾状態で荷電していないが、ペンダントアミン置換基も有し得る、他のオリゴヌクレオチド類似体リンケージも使用され得る。例えば、モルホリノ環上の5’窒素原子は、スルファミドリンケージまたは、リンが炭素または硫黄にそれぞれ置換された場合、尿素リンケージに使用され得る。アンチセンス用途についての一部の実施形態では、前記オリゴマーは、前記核酸標的配列に、100相補的であってもよく、または、前記オリゴマーと核酸標的配列との間に形成されたヘテロ二本鎖が、細胞ヌクレアーゼの作用および、invivoで起こり得る他の方式の分解に抵抗するのに十分安定している限りは、例えば、変異を調整するためのミスマッチを含んでもよい。ミスマッチが存在する場合、中央におけるより、ハイブリッド二本鎖の末端領域に向かって不安定になる。許容されるミスマッチの数は、二本鎖の安定性において十分理解された原理に基づいて、前記オリゴマーの長さ、前記二本鎖におけるG:C塩基対の割合、および、前記二本鎖におけるミスマッチの位置により決まるであろう。このようなアンチセンスオリゴマーは、核酸標的配列に対して、必ずしも100相補的ではないが、前記核酸標的の生物学的活性、例えば、コードされたタンパク質の発現が調節されるように、前記標的配列に対する安定的で、特異的な結合に効果的である。オリゴマーと前記標的配列との間で形成された前記二本鎖の安定性は、結合Tmと、細胞酵素的開裂に対する前記二本鎖の感受性との作用である。相補的な配列RNAに対するアンチセンス化合物のTmは、従来の方法、例えば、Hamesら、NucleicAcidHybridization,IRLPress,1985,pp.107-108により記載されたものにより、または、MiyadaC.G.andWallaceR.B.,1987,Oligonucleotidehybridizationtechniques,MethodsEnzymol.Vol.154pp.94-107に記載のように、測定され得る。一部の実施形態では、各アンチセンスオリゴマーは、体温より高い、または、他の実施形態では、50°Cより高い、相補的な配列RNAに対する結合Tmを有する。他の実施形態では、Tmは、60-80°Cより高い範囲である。周知の原理に基づいて、相補性ベースのRNAハイブリッドに対するオリゴマー化合物のTmは、前記二本鎖におけるC:G対塩基の比率の増加により、および/または、前記ヘテロ二本鎖の塩基対における長さの増加により、向上され得る。同時に、細胞取り込みを最適化する目的のために、前記オリゴマーのサイズを制限するのが有効であり得る。この理由に関して、長さ20塩基以下で、高いTm50°Cより高いを示す化合物は、高いTm値のために、20塩基より長いのを必要とするものに対して、一般的に好ましい。一部の用途に関して、より長い、例えば、20塩基より長いオリゴマーは、特定の利点を有し得る。例えば、ある実施形態では、より長いオリゴマーにより、エクソンスキッピングまたはスプライス調節に使用するための特定の有用性が見出され得る。前記ターゲッティング配列塩基は、通常のDNA塩基でもよいし、または、その類似体、例えば、標的配列RNA塩基にワトソン-クリック塩基対合が可能な、ウラシルおよびイノシンでもよい。前記オリゴマーは、標的ヌクレオチドがウラシル残基の場合、アデニンの代わりにグアニン塩基を包含してもよい。このことは、前記標的配列が、種々のウイルス種にわたって変化し、任意の所定のヌクレオチド残基での変異が、シトシンまたはウラシルのいずれかである場合、有用である。前記ターゲッティングオリゴマーにおいて、可変部分にグアニンを使用することにより、ウラシルとの塩基対C/U:G塩基対と呼ばれるに対するグアニンの周知の能力が、利用され得る。これらの位置にグアニンを包含することにより、単一のオリゴマーが、幅広い範囲のRNA標的可変性を、効果的に標的とし得る。前記化合物例えば、オリゴマー、サブユニット間リンケージ、末端基には、種々の異性体、例えば、構造異性体例えば、互換異性体が存在してもよい。立体異性体に関しては、前記化合物は、キラル中心を有してもよく、ラセミ化合物、鏡像異性体的に濃縮された混合物、個々の鏡像体、ジアステレオマーの混合物または個々のジアステレオマーとして存在してもよい。全てのこのような異性体は、それらの混合物を含めて、本発明内に含まれる。前記化合物は、アトロプ異性体をもたらし得る軸性キラリティーを有してもよい。さらに、前記化合物における一部の結晶形は、多形体として存在してもよく、前記多形体は、本発明に含まれる。さらに、一部の化合物は、水との溶媒和物、または、他の有機溶媒和物を形成してもよい。このような溶媒和物は、同様に、本発明のスコープ内に含まれる。本願明細書に記載の前記オリゴマーは、タンパク質の産生またはウイルスの複製を阻害する方法に使用されてもよい。したがって、一実施形態では、このようなタンパク質をコードする核酸は、本願明細書に開示のオリゴマーに曝される。前述の更なる実施形態では、前記アンチセンスオリゴマーは、本願明細書に開示のように、5’もしくは3’修飾末端基のいずれか、またはそれらの組み合わせを含み、前記塩基対部分Bは、前記タンパク質の産生を阻害するのに効果的な位置における前記核酸の部分に対して、ハイブリダイズするのに効果的な配列を形成する。一実施形態では、前記位置は、mRNAのATG開始コドン領域、プレ-mRNAのスプライス部位、または、以下に記載するウイルスの標的配列である。一実施形態では、前記オリゴマーは、前記標的配列への結合に対して、約50°Cより高いTmを有し、哺乳類の細胞または細菌の細胞により取り込まれる。もう1つの実施形態では、前記オリゴマーは、本願明細書に記載のように、輸送部分、例えば、アルギニンリッチペプチドにコンジュゲートされて、このような取り込みを促進し得る。もう1つの実施形態では、本願明細書に記載の前記末端修飾は、輸送部分として機能して、哺乳類および/または細菌の細胞による取り込みを促進し得る。モルホリノオリゴマーの調製および特性は、以下により詳細に記載され、および、米国特許第5,185,444号明細書および国際公開第2009/064471号に記載されており、それらの全体は参照に本願明細書に取り込まれる。D.コンジュゲートの配合および投与本開示は、前記開示されたコンジュゲートの配合および送達も提供する。したがって、一実施形態では、本開示は、本願明細書に開示のペプチド-オリゴマーコンジュゲートと、薬学的許容され得る媒体とを含む組成物に関する。前記標的核酸に対する前記コンジュゲートの効果的な送達は、処置の重要な態様である。アンチセンスオリゴマー送達の経路としては、制限されず、経口および非経口の経路、例えば、静脈、皮下、腹腔内および筋肉内を含む種々の全身経路、ならびに吸入、経皮的送達および局所送達があげられる。適切な経路は、処置下の被験体の症状に適合するように、当業者により決定され得る。例えば、皮膚のウイルス感染の処置におけるアンチセンスオリゴマーの送達に適した経路は、局所送達である。一方、ウイルスの呼吸器感染の処置用のアンチセンスオリゴマーの送達は、吸入による。前記オリゴマーは、ウイルス感染部位に直接送達されてもよいし、または、血流に送達されてもよい。前記コンジュゲートは、生理学的および/または薬学的に許容され得る、任意の便利な媒体において投与されてもよい。このような組成物は、当業者により使用される、任意の各種の標準的な薬学的に許容され得るキャリアを含んでもよい。例えば、制限されず、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水PBS、水、水性エタノール、エマルジョン、例えば、油/水エマルジョンまたはトリグリセリドエマルジョン、錠剤およびカプセルがあげられる。適切な生理学的に許容され得るキャリアの選択は、選択される投与方式に応じて変更されるであろう。本発明の化合物例えば、コンジュゲートは、一般的に、遊離酸または遊離塩基として使用され得る。または、本発明の化合物は、酸または塩基付加塩の状態で使用され得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野における周知の方法により調製され、有機および無機の酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸があげられる。適切な無機酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸があげられる。塩基付加塩は、カルボン酸アニオンと形成するそれらの塩を含み、有機および無機のカチオン、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウムならびに、アンモニウムイオンならびに、それらの置換誘導体例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、2-ヒドロキシエチルアンモニウム等から選択されるものと形成される塩を含む。このため、構造Iの薬学的に許容され得る塩の用語は、任意および全ての許容され得る塩形態を包含することを意図する。さらに、プロドラッグも、本発明の文脈内に含まれる。プロドラッグは、このようなプロドラッグが患者に投与された際、invivoにおいて構造Iの化合物を放出する、任意に共有結合されたキャリアである。プロドラッグは、一般的に、ルーチン操作により、または、invivoのいずれかで、前記修飾が開裂されて、親化合物を生じるような方法において、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとしては、例えば、患者に投与され、開裂して、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリルの基を形成する場合、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリルの基が任意の基に結合される、本発明の化合物があげられる。したがって、典型的なプロドラッグとしては、制限されず構造Iの化合物におけるアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体があげられる。さらに、カルボン酸-COOHの場合、エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル等が使用され得る。一部の例では、細胞内への前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの取り込みを促進するために、リポソームが使用され得る例えば、Williams,S.A.,Leukemia1012:1980-1989,1996;Lappalainenら、AntiviralRes.23:119,1994;Uhlmannら、antisenseoligonucleotides:anewtherapeuticprinciple,ChemicalReviews,Volume90,No.4,pages544-584,1990;Gregoriadis,G.,Chapter14,Liposomes,DrugCarriersinBiologyandMedicine,pp.287-341,AcademicPress,1979を参照のこと。例えば、国際公開第93/01286号に記載のように、アンチセンスオリゴマー投与用の媒体として、ヒドロゲルが使用されてもよい。または、前記オリゴヌクレオチドは、マイクロスフェアまたはマイクロ粒子で投与されてもよい例えば、Wu,G.Y.andWu,C.H.,J.Biol.Chem.262:4429-4432,1987を参照のこと。または、米国特許第6,245,747号明細書に記載のように、アンチセンスオリゴマーと複合されたガス充填マイクロバブルの使用が、標的組織への送達を向上し得る。持続放出性の組成物も使用され得る。これらは、成形した物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態における、半透過性ポリマーマトリクスを含んでもよい。一実施形態では、アンチセンス阻害は、特定のウイルスの複製を阻害するのに効果的なアンチセンス剤とウイルスに感染した細胞とを接触させることにより、ウイルスによる宿主動物における感染を処置するのに効果的である。前記アンチセンス剤は、適切な薬学的なキャリアで、所定のウイルスに感染した哺乳類の被験体、例えば、ヒトまたは家畜に投与される。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、宿主におけるRNAウイルスの増殖を阻害することが、考慮される。前記宿主の正常な成長または発達に対する有害作用がほとんどないか、または、前記有害作用がない状態で、前記RNAウイルスは、数が減少され、または、除去される。前記方法の一態様では、前記被験体は、ヒトの被験体、例えば、局所または全身性のウイルス感染を有すると診断された患者である。患者の症状、例えば、1免疫不全である;2やけど患者である;3留置カテーテルを有する、または4外科手術を受けるもしくは最近受けた患者の場合も、本発明のアンチセンスオリゴマーの予防的投与に影響する。好ましい一実施形態では、前記オリゴマーは、薬学的に許容され得るキャリアに含まれるホスホロジアミダートモルホリノオリゴマーであり、経口的に送達される。もう1つの好ましい実施形態では、前記オリゴマーは、薬学的に許容され得るキャリアに含まれるホスホロジアミダートモルホリノオリゴマーであり、静脈に送達されるi.v.。本発明の別の用途では、前記被験体は、家畜動物、例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、ブタ、ウシまたはヤギ等である。前記処置は、予防または治療のいずれかである。本発明は、治療量以下の量の上記種類の抗ウイルス性アンチセンス化合物を補った穀類を含む、家畜および家禽の飼料組成物も含む。治療量以下のレベルの抗ウイルス剤を補った穀類で家畜および家禽を飼育する方法において、穀類が、前述のように、治療量以下の量の抗ウイルス性オリゴヌクレオチド組成物で補われる、改善も考慮される。一実施形態では、前記コンジュゲートは、少なくとも200~400nMのアンチセンスオリゴマーのピーク血中濃度をもたらすのに効果的な量および方法で投与される。典型的に、アンチセンスオリゴマーの1回以上の投与が、一般的に、約1から2週間の期間に、一定間隔で投与される。経口投与についての好ましい投与量は、70kgあたりに、約1~1000mgのオリゴマーである。一部の場合には、1000mgオリゴマー/患者より多い投与量が必要となる場合がある。i.v.投与に関して、好ましい投与量は、70kgあたりに、約0.5mgから1000mgのオリゴマーである。前記コンジュゲートは、例えば、2週間以内の短い期間に毎日一定間隔で投与されてもよい。ただし、一部の場合には、前記コンジュゲートは、長期間にわたって断続的に投与される。投与は、抗生物質の投与または他の治療的処置に続けられてもよいし、または、併用されてもよい。処置計画は、処置下における被験体の免疫学的アッセイ、他の生化学試験および生理学的実験の結果に基づいて、適応があれば、投与量、頻度、経路等を調節され得る。本発明のコンジュゲートを使用するinvivoでの処置計画における有効性は、投与の継続期間、投与量、頻度および経路ならびに、処置下における被験体の症状に基づいて、変動し得るすなわち、予防投与対、局所または全身性感染に対する投与。したがって、このようなinvivoの治療は、最適な治療結果を達成するために、多くの場合、処置下において、特定の種類のウイルス感染に適した試験によりモニタリングし、投与量または処置計画における対応する調節をする必要があるであろう。処置は、例えば、疾病および/または感染の一般的な指針、例えば、完全血球算定CBC、核酸検出法、免疫診断試験、ウイルス培養またはヘテロ二本鎖検出によりモニターされてもよい。invivoにおいて投与された本発明の抗ウイルスコンジュゲートの、1種類以上のRNAウイルスの増殖を阻害または除去することにおける有効性は、前記アンチセンスオリゴマーの投与前、投与中および投与後に被験体から採取した、生物学的サンプル組織、血液、尿等から決定され得る。このようなサンプルのアッセイはとしては、1当業者に公知の手法、例えば、電気泳動ゲル移動度アッセイを使用し、標的および非標的配列とのヘテロ二本鎖形成の有無をモニターすること;2標準的な技術、例えば、ELISAまたはウェスタンブロッティングにより測定する場合の、ウイルスタンパク質産生量をモニターすること、または3例えば、スペアマン-カーバー法により、ウイルス力価における効果を測定すること例えば、Pari,G.S.ら、Antimicrob.AgentsandChemotherapy395:1157-1161,1995;Anderson,K.P.ら、Antimicrob.AgentsandChemotherapy409:2004-2011,1996,Cottral,G.E.edin:ManualofStandardMethodsforVeterinaryMicrobiology,pp.60-93,1978を参照のことがあげられる。E.コンジュゲートの調製前記モルホリノサブユニット、前記修飾サブユニット間リンケージおよび、それらを含むオリゴマーは、実施例ならびに、その全体が参照により本願明細書に取り込まれる、米国特許第5,185,444および7,943,762号明細書に記載のように、調製され得る。前記モルホリノサブユニットは、下記の一般的な反応スキームIに基づいて調製され得る。反応スキーム1.モルホリノサブユニットの調製反応スキーム1を参照して、Bは、塩基対部分を表わし、PGは、保護基を表わす。前記モルホリノサブユニットは、対応するリボヌクレオシド1から、示されるように調製され得る。前記モルホリノサブユニット2は、場合により、適切な保護基前駆体、例えば、塩化トリチルとの反応により保護されてもよい。3’保護基は、一般的に、以下により詳細に記載されるように、固相オリゴマー合成中に除去される。塩基対合部分poietyは、固相オリゴマー合成の間に、適切に保護され得る。適切な保護基としては、アデニンおよびシトシンについてはベンゾイル、グアニンについてはフェニルアセチル、ヒポキサンチンIについてはピバロイルオキシメチルがあげられる。前記ピバロイルオキシメチル基は、ヒポキサンチン複素環塩基のN1位上に導入され得る。保護されていないヒポキサンチンサブユニットが使用されてもよいが、前記塩基が保護された場合、活性化反応における収率が、はるかに優れている。他の適切な保護基としては、その全体が参照により本願明細書に取り込まれる、同時係属の米国特許出願特願12/271,040号に開示されたものがあげられる。3と活性化リン化合物4との反応は、所望のリンケージ部分5を有するモルホリノサブユニットをもたらす。構造4の化合物は、当業者に公知の任意数の方法を使用して調製され得る。例えば、このような化合物は、対応するアミンとオキシ塩化リンとの反応により調製され得る。この点で、前記アミン開始材料は、当該分野において公知の任意の方法、例えば、実施例および、米国特許第7,943,762号明細書に記載された方法を使用して調製され得る。上記スキームは、B型例えば、Xが-NR8R9であるリンケージの調製を示すが、A型リンケージ例えば、Xが、ジメチルアミンであるが、類似の方法で調製され得る。構造5の化合物は、前記サブユニット間リンケージを含むオリゴマーの調製についての、固相自動化オリゴマー合成に使用され得る。このような方法は、当該分野において周知である。つまり、構造5の化合物は、固体支持体に対するリンカーを含むように、5’端で修飾され得る。例えば、化合物5は、L1および/またはR19を含むリンカーにより、固体支持体に結合され得る。典型的な方法は、図3および4に示される。このようにして、前記オリゴは、オリゴマー合成が完了し、前記オリゴマーが前記固体支持体から切断された後に、5’末端修飾を含み得る。支持される時点で、5の保護基例えば、トリチルは除去され、結合していないアミンが、構造5の第2の化合物における活性化リン部分と反応される。所望の長さのオリゴが得られるまで、この順序が繰り返される。5’末端における前記保護基は、除去されてもよいし、5’修飾が必要であれば残してもよい。前記オリゴは、任意数の方法、または、前記固体支持体に対する前記リンケージを切断するための塩基との実施例の処理を使用して、前記固体支持体から除去され得る。ペプチドオリゴマーコンジュゲートは、当該分野において公知の標準的なペプチド合成法に基づいて調製された所望のペプチドと、結合していないNH例えば、モルホリノオリゴマーの3’NHを含むオリゴマーとを、適切な活性化試薬例えば、HATUの存在下において結合することにより、調製され得る。コンジュゲートは、当該分野において公知の多数の技術、例えば、SCXクロマトグラフィーを使用して、精製され得る。修飾モルホリノサブユニットおよびペプチドオリゴマーコンジュゲートの調製は、実施例により詳細に記載されている。任意数の修飾リンケージを含む前記ペプチドオリゴマーコンジュゲートは、本願明細書に記載の方法、当該分野において公知の方法および/または本願明細書での参考文献に記載される方法を使用して、調製され得る。実施例に記載されたものは、以前に記載された例えば、国際公開第2008036127号を参照のことのと同様に、調製されたPMOモルホリノオリゴマーの全体的な修飾である。F.オリゴマーのアンチセンス活性本開示は、タンパク質の産生を阻害する方法も提供する。前記方法は、前記タンパク質をコードする核酸を、本願明細書に開示のペプチド-オリゴマーコンジュゲートに曝す工程を含む。したがって、一実施形態では、このようなタンパク質をコードする核酸は、本願明細書に開示のように、コンジュゲートに曝される。前記塩基対合部分Piが、前記タンパク質の産生を阻害するのに効果的な位置において、前記核酸の一部にハイブリダイズするのに効果的な配列を形成する。前記オリゴマーは、例えば、mRNAのATG開始コドン領域、プレ-mRNAのスプライス部位、または、以下に記載するウイルスの標的配列を標的としてもよい。もう1つの実施形態では、本開示は、モルホリノサブユニットの配列を有し、サブユニット間リンケージにより結合され、塩基対合部分を支持する、オリゴヌクレオチド類似体を含む、ペプチドオリゴマーコンジュゲートのアンチセンス活性を向上する方法を提供する。前記方法は、本願明細書に記載のキャリアペプチドを、前記オリゴヌクレオチドにコンジュゲートする工程を含む。一部の実施形態では、アンチセンス活性の向上は、i前記アンチセンスオリゴマーのその標的配列への結合が、前記コードされるタンパク質用の翻訳開始コドンを妨害するのに効果的な場合に、対応する非修飾のオリゴマーにより提供されたそれと比較して、コードされたタンパク質の発現における減少、または、ii前記アンチセンスオリゴマーのその標的配列への結合が、正確にスプライシングされた、前記タンパク質をコードするプレ-mRNAにおける異常なスプライス部位を妨害するのに効果的な場合に、対応する非修飾のオリゴマーにより提供されたそれと比較して、コードされたタンパク質の発現における増加により証明され得る。これらの効果の測定に適したアッセイは、以下にさらに記載される。一実施形態では、修飾は、無細胞翻訳アッセイ、細胞培養におけるスプライス修正翻訳アッセイ、または、本願明細書に記載の機能性動物モデル系のスプライス修正ゲインにおいて、この活性を提供する。一実施形態では、活性は、少なくとも2つ、少なくとも5つまたは少なくとも10個の因子により向上される。本発明のコンジュゲートについての、抗ウイルス用途、神経筋疾患の処置、細菌感染、炎症および多発性嚢胞腎を含む、種々の典型的な用途が、以下に記載される。この記載は、決して本発明を限定することを意味しておらず、本願明細書に記載のコンジュゲートを使用して解決され得る、ヒトおよび動物の疾患症状の範囲を例示するのに役立つものである。G.コンジュゲートの典型的な治療的使用前記キャリアペプチドにコンジュゲートされた前記オリゴマーは、良好な有効性と低い毒性とを含み、このため、他のオリゴマーまたはペプチド-オリゴマーコンジュゲートで得られるよりも、良好な治療的手段をもたらす。下記の記載は、制限されず、前記コンジュゲートの典型的な治療的使用の例を提供する。1.ssRNAウイルスのステム-ループ2次構造のターゲッティグ典型的なアンチセンス抗ウイルス化合物の一分類は、12-40個のサブユニットの配列を有し、標的ウイルスのポジティブセンスRNA鎖の5’末端の40塩基内における、ステム-ループ2次構造に関連する領域に相補的な配列を標的とする、本願明細書に記載のモルホリノオリゴマーである例えば、参照により本願明細書に取り込まれる、国際公開第2006/033933号または米国特許出願公開第20060269911および20050096291号明細書を参照こと。前記方法は、まず、配列が内部ステム-ループ2次構造を形成可能な、感染ウイルスにおけるポジティブ鎖の5’末端の40塩基内の領域を、ウイルスの標的配列として同定する工程を含む。次いで、内部二本鎖構造を形成可能なウイルス-ゲノム領域に相補的な、少なくとも12個のサブユニットのターゲッティング配列を有するモルホリノオリゴマーが、段階的な固相合成により構築される。前記オリゴマーは、前記ウイルスのポジティブセンス鎖と前記オリゴヌクレオチド化合物とから構成され、Tmが少なくとも45°Cの乖離、このようなステム-ループ構造の分解により特徴付けられる、ウイルス標的配列についてのヘテロ二本鎖構造を形成可能である。前記オリゴマーは、本願明細書に記載のキャリアペプチドにコンジュゲートされる。前記標的配列は、5’末端配列、例えば、5’末端の40塩基を、入力RNA配列の最少自由エネルギー状態についての調査に基づく、2次構造予測を実行可能なコンピュータプログラムにより分析することにより特定され得る。関連する態様では、前記コンジュゲートは、一本鎖のポジティブ-センスゲノムを有し、フラビウイルス、ピコルナウイルス、カリシウイルス、トガウイルス、アルテリウイルス、コロナウイルス、アストロウイルスまたはヘペウイルスの科の1つから選択される、感染RNAウイルスの複製を、哺乳類の宿主細胞において阻害する方法に使用され得る。前記方法は、感染した宿主細胞に、ウイルス阻害量の本願明細書に記載の、内部ステム-ループ2次構造を形成可能な、ポジティブ鎖ウイルスゲノムの5’末端の40塩基内の領域に相補的な、少なくとも12個のサブユニットのターゲッティング配列を有するコンジュゲートを投与する工程を含む。前記コンジュゲートは、i前記ウイルスのポジティブセンス鎖と前記オリゴヌクレオチド化合物とから構成され、iiTmが少なくとも45°Cの乖離および、このようなステム-ループ2次構造の分解により特徴付けられる、ヘテロ二本鎖構造を形成するために、前記宿主細胞に投与された場合、効果的である。前記コンジュゲートは、前記ウイルスに感染した、または、前記ウイルスによる感染リスクがある哺乳類の被験体に投与され得る。デング熱ウイルスおよび日本脳炎ウイルスの末端ステムループ構造を標的とする典型的なターゲッティング配列は、配列番号1および2として、以下にそれぞれ列記される。ssRNAウイルスの末端ステムループ構造を標的とする、更なる典型的なターゲッティング配列が、参照により本願明細書に取り込まれる、米国特許出願特願11/801,885号および国際公開第2008/036127号にも見出され得る。2.ssRNAウイルスの第1のオープンリーディングフレームのターゲッティング典型的なコンジュゲートの第2分類は、一本鎖で、12kb未満のポジティブセンスゲノムおよび、多機能性タンパク質を含むポリタンパク質をコードする、第1のオープンリーディングフレームを有する、ピコルナウイルス、カリシウイルス、トガウイルス、コロナウイルスおよびフラビウイルスの科のウイルスについての増殖の阻害における使用についてである。特定の実施形態では、前記ウイルスは、コロナウイルス科または、フラビウイルスの科由来の西ナイルウイルス、黄熱病ウイルスまたはデング熱ウイルス由来のRNAウイルスである。前記阻害性コンジュゲートは、本願明細書に記載の、前記ウイルスゲノムの第1のオープンリーディングフレームのAUG開始部位に及ぶ、ウイルス標的配列に対して実質的に相補的なターゲッティング塩基配列を有する、アンチセンスオリゴマーを含む。前記方法の一実施形態では、前記コンジュゲートは、前記ウイルスに感染した哺乳類の被験体に投与される。例えば、参照により本願明細書に取り込まれる、国際公開第2005/007805号および米国特許出願公開第2003224353号明細書を参照のこと。好ましい標的配列は、前記ウイルスゲノムの第1のオープンリーディングフレームORF1のAUG開始部位に及ぶ領域である。前記第1のORFは、一般的に、非構造タンパク質、例えば、ポリメラーゼ、ヘリカーゼおよびプロテアーゼを含むポリタンパク質をコードする。AUG開始部位に及ぶは、前記標的配列が、一方の側のAUG開始部位上の少なくとも3つの塩基、および、他のものの少なくとも2つの塩基合計で少なくとも8つの塩基を含むことを意味する。好ましくは、前記標的配列が、両側の前記開始部位上の少なくとも4つの塩基合計で少なくとも11個の塩基を含む。より一般的には、好ましい標的部位は、各種ウイルス単離株間に保存される標的を含む。他の好ましい部位としては、IRES内部リボソーム侵入部位、トランス活性化タンパク質結合部位および複製開始部位があげられる。複数の不必要な遺伝子を提供し得る複合体および大きなウイルスゲノムは、ウイルス侵入およびウイルスの存在に対する宿主応答用にコードする宿主細胞遺伝子を標的とすることより、効果的に標的にされ得る。各種のウイルス-ゲノム配列は、周知の供給元、例えば、NCBIGenbankデータベースから入手できる。ORF1のAUG開始部位は、前記遺伝子データベースまたは参考文献によっても特定され得る。または、ORF1のAUG開始部位は、予測されたORF1開始部位の領域において、AUGコドンについての配列をスキャンすることにより見出され得る。4種類のウイルス科それぞれについての、全体的なゲノム機構は、以下の通りであり、続けて、各科内で選択されたメンバー属、種または株についての典型的な標的配列を得た。3.インフルエンザウイルスのターゲッティング典型的なコンジュゲートの第3の分類は、オルソミクソウイルス科のウイルスの増殖阻害、および、ウイルス感染の処置に使用される。一実施形態では、前記宿主細胞は、本願明細書に記載のコンジュゲートに接触される。例えば、前記コンジュゲートは、下記:1ネガティブセンスウイルスRNA断片の5’末端または3’末端の25塩基;2ポジティブセンスcRNAの5’末端または3’末端の末端25塩基;3インフルエンザウイルスのmRNAにおけるAUG開始コドン付近の45塩基;4選択的スプライシングの影響を受けるインフルエンザmRNAのスプライスドナーまたはアクセプター部位付近の50塩基から選択される標的領域にハイブリダイズするのに効果的な塩基配列を含む例えば、参照により本願明細書に取り込まれる、国際公開第2006/047683号;米国特許出願公開第20070004661号明細書;ならびに、国際特許出願特願第2010/056613号および米国特許出願特願第12/945,081号を参照のこと。この点で、典型的なコンジュゲートとしては、配列番号3を含むオリゴマーを含むコンジュゲートがあげられる。3’-ベンズヒドリル;リンケージは、PMOプラスリンケージでアシル化されたトリメチルグリシンである;PMOmは、3-窒素部位にメチル基を有するT塩基を表わす。前記コンジュゲートは、哺乳類におけるインフルエンザウイルス感染の処置に、特に有用である。前記コンジュゲートは、前記インフルエンザウイルスに感染した、または、前記インフルエンザウイルスによる感染リスクがある哺乳類の被験体に投与され得る。4.ピコルナウイルス科のウイルスのターゲッティング典型的なコンジュゲートの第4の分類は、ピコルナウイルス科のウイルスの増殖阻害、および、ウイルス感染の処置に使用される。前記コンジュゲートは、哺乳類におけるエンテロウイルスおよび/またはライノウイルス感染の処置に、特に有用である。この実施形態では、前記コンジュゲートは、ウイルスの5’非翻訳領域における32個の保存されたヌクレオチド領域の2つのうちのどちらか内に、ウイルスRNA配列に関連する領域に相補的な、ターゲッティング配列を有する少なくとも12個のサブユニットを含む、12~40個のサブユニットの配列を有するモルホリノオリゴマーを含む例えば、参照により本願明細書に取り込まれる、国際公開第2007/030576および2007/030691号または、同時係属および共所有の米国特許出願特願第11/518,058および11/517,757号を参照のこと。典型的なターゲッティング配列は、以下の配列番号6に列記される。5.フラビウイルス科のウイルスのターゲッティング典型的なコンジュゲートの第5の分類は、動物細胞におけるフラビウイルスの複製阻害に使用される。この分類の典型的なコンジュゲートは、長さ8~40個の間のヌクレオチド塩基で、ポジティブ鎖フラビウイルスRNAの、少なくとも5’環化配列5’-CSまたは3’-CS配列の一部を含む、ウイルスのポジティブ鎖RNAゲノムの領域に相補的な少なくとも8個の塩基の配列を有するモルホリノオリゴマーを含む。非常に好ましい標的は、前記3’-CSであり、デング熱ウイルス用の典型的なターゲッティング配列は、以下の配列番号7に列記される例えば、参照により本願明細書に取り込まれる、国際公開第2005/030800号、または、同時係属および共所有の米国特許出願特願第10/913,996号を参照のこと。6.ニドウイルス科のウイルスのターゲッティング典型的なコンジュゲートの第6の分類は、ウイルス感染した動物細胞におけるニドウイルスの複製阻害に使用される。この分類の典型的なコンジュゲートは、8~25個の間のヌクレオチド塩基を含み、ポジティブ鎖ウイルスゲノムの5’リーダー部位、および、ネガティブ鎖の3’サブゲノム領域における、転写調整配列TRS間での塩基対合を妨害可能な配列を有するモルホリノオリゴマーを含む例えば、参照により本願明細書に取り込まれる、国際公開第2005/065268号または米国出願公開第20070037763号明細書を参照のこと。7.フィロウイルスのターゲッティング別の実施形態では、本願明細書に記載の1つ以上のコンジュゲートは、エボラウイルスまたはマールブルクウイルスの宿主細胞内での複製を、前記細胞を、本願明細書に記載のコンジュゲート、例えば、以下にさらに記載するように、ポジティブ鎖mRNAのAUG開始部位領域内における、少なくとも12個連続した塩基から構成される標的配列に相補的な、ターゲッティング塩基配列を有するコンジュゲートと接触させることにより、阻害する方法に使用され得る。フィロウイルスのウイルスゲノムは、セグメント化されておらず、アンチセンス方向における一本鎖RNAの、おおよそ19,000塩基である。前記ゲノムは、vRNAに相補的なモノシストロン性のmRNAから、7つのタンパク質をコードする。標的配列は、選択されたエボラウイルスのタンパク質のAUG開始コドンのすぐ下流25塩基以内もしくは上流100塩基以内または、マイナス鎖ウイルスRNAの3’末端における30個の塩基に及ぶか、または、同下流もしくは上流または前記塩基である、ポジティブ鎖センスRNA配列である。好ましいタンパク質の標的は、ウイルスのポリメラーゼサブユニットVP35およびVP24であるが、L、核タンパク質NPおよびVP30も考慮される。これらの中でも、最初のタンパク質が好ましく、例えば、VP35が後者の発現されたLポリメラーゼに対して好ましい。別の実施形態では、本願明細書に記載の1つ以上のコンジュゲートは、エボラウイルスまたはマールブルクウイルスの宿主細胞内での複製を、前記細胞を、フィロウイルスのmRNA配列におけるポジティブ鎖mRNAのAUG開始部位領域内における、少なくとも12個連続した塩基から構成される標的配列に相補的な、ターゲッティング塩基配列を有する、本願明細書に記載のコンジュゲートと接触させることにより、阻害する方法に使用され得る例えば、参照により本願明細書に取り込まれる、国際公開第2006/050414号または米国特許第7,524,829および7,507,196号明細書、ならびに、米国特許出願特願第12/402,455;12/402,461;12/402,464;および12/853,180号による継続出願を参照のこと。8.アレナウイルスのターゲッティング別の実施形態では、本願明細書に記載のコンジュゲートは、アレナウイルス科における種による哺乳類細胞におけるウイルス感染を阻害するための方法に使用され得る。一態様では、前記コンジュゲートは、前記ウイルスに感染した哺乳類の被験体を処置するのに使用され得る例えば、参照により本願明細書に取り込まれる、国際公開第2007/103529号または米国特許第7,582,615号明細書を参照のこと。表5は、その旧世界または新世界のアレナウイルス分類によりまとめられた場合の、本発明のコンジュゲートにより標的とされた標的ウイルスの典型的な一覧表である。アレナウイルスのゲノムは、S小型およびL大型と指定された、2本の一本鎖RNAセグメントからなる。ビリオンにおいて、L-セグメントRNAに対するS-セグメントRNAのモル比は、おおよそ2:1である。完全なS-セグメントRNA配列は、複数のアレナウイルスについて決定され、3,366から3,535個のヌクレオチドの範囲である。完全なL-セグメントRNA配列も、複数のアレナウイルスについて決定され、7,102から7,279個のヌクレオチドの範囲である。SおよびLのRNAセグメントにおける3’末端配列は、最後の19個のうちの17個のヌクレオチドで同一である。これらの末端配列は、全ての既知のアレナウイルスの中で保存されている。各ゲノムRNAの始めにおける5’末端の19または20個のヌクレオチドは、それぞれ対応する3’端と不十分に相補的である。この相補性のために、3’末端および5’末端は、塩基対と考えられ、パンハンドル構造を形成する。アンチゲノムの、ウイルス-相補的RNAvcRNA鎖を形成するための、感染ビリオンまたはウイルスRNAvRNAの複製が、感染細胞で起こる。vRNAおよびvcRNAの両方が、相補的なmRNAをコードする。したがって、アレナウイルスは、ネガティブセンスRNAウイルスまたはポジティブセンスRNAウイルスよりもむしろ、アンビセンスRNAウイルスとして分類される。ウイルス遺伝子のアンビセンス配向は、L-セグメントおよびS-セグメントの両方である。前記NPおよびポリメラーゼ遺伝子は、SおよびLのvRNAセグメントにおける3’端に、それぞれ存在し、従来のネガティブンセンスにおいてコードされるすなわち、それらは、vRNAまたはゲノム相補的なmRNAの転写を通して発現される。SおよびLのvRNAセグメントの5’端に位置する遺伝子である、GPCおよびZはそれぞれ、mRNAセンスにおいてコードされるが、ゲノムvRNAから直接翻訳される証拠がない。これらの遺伝子は、アンチゲノム由来のゲノム-センスmRNAすなわち、vcRNAの転写を通してよりも、複製中間体として機能するゲノムvRNAの全長相補的複製により発現される。アレナウイルス科のウイルス用の典型的なターゲッティング配列は、以下の配列番号8に列記される。9.呼吸器合胞体ウイルスのターゲッティング呼吸器合胞体ウイルスRSVは、幼児における最も重要な唯一の呼吸器病原体である。RSV起因性下呼吸器症状、例えば、細気管支炎および肺炎は、多くの場合、一歳未満の子供における入院を必要とする。心肺の疾患を有する子供および未熟児は、特に、この感染から重篤な障害を経験しがちである。RSV感染は、高齢者および危険性の高い成人において、重要な病気でもある。RSV感染は、高齢者におけるウイルス性肺炎の、2番目に最も一般的に特定される原因であるFalsey,Hennesseyら、2005。世界保健機関は、RSVが、毎年世界中で6400万人の臨床感染および16万人の死者の原因となっていると推定している。現在、RSV感染を予防するワクチンは、利用できるものがない。RSVの生物学、疫学、病態生理学および宿主免疫反応の我々の理解における多くの主要な進歩は、数十年前から存在するが、RSVに感染した幼児および子供の最適な管理に関する議論がかなり続けられている。リバビリンは、RSV感染を処置するための、唯一認可された抗ウイルス剤であるが、その使用は、危険性の高いまたは重篤な幼児に限定されている。リバビリンの有用性は、そのコスト、利用可能な有効性、耐性ウイルス発生の傾向Marquardt1995;Prince2001によって制限されてきた。更なる有効な抗RSV剤についての現在の必要性が、十分認識されている。ペプチドがコンジュゲートしたPMOPPMOが、組織培養およびinvivoでの動物モデル系の両方において、RSV阻害に有効であり得ることが知られているLai,Steinら、2008。RSVLmRNAの5’末端領域および翻訳開始部位領域を含む配列を標的にするために設計された、2種類のアンチセンスPPMOが、2種類のヒト気道細胞株の培養において、抗RSV活性について試験された。それらのうちの1つSRV-AUG-2;配列番号10は、ウイルス力価を>2.0log10まで低下させた。RSV接種前でのRSV-AUG-2PPMOによる、BALB/cマウスの鼻腔内i.n.処置により、感染後p.i.5日での肺組織において、ウイルス力価を1.2log10に低下させ、および、感染後7日での肺炎症を軽減した。これらのデータは、RSV-AUG-2が、潜在的な治療用途についての候補として更なる研究に値する強力な抗RSV活性を提供したことを示したLai,Steinら、2008。前述のように、RSV-AUG-2PPMOによる成功にも関わらず、以前のペプチドコンジュゲートに関する毒性を解決するために、本願明細書に開示のコンジュゲートを使用することが望まれる。このため、本発明の別の実施形態では、本願明細書に記載の1つ以上のコンジュゲートは、RSVの宿主細胞内での複製を、前記細胞を本願明細書に記載のコンジュゲート、例えば、以下にさらに記載するように、RSV由来のmRNAのAUG開始部位領域内に、少なくとも12個連続した塩基で構成される、標的配列に相補的なターゲッティング塩基配列を有するコンジュゲートと接触させることにより、阻害する方法に使用され得る。RSVのL遺伝子は、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼ複合体の重要な成分をコードする。RSVL遺伝子mRNAのAUG翻訳開始部位コドンに及ぶ配列に対して、RSV-AUG-2PPMOの状態で設計されたアンチセンスPPMOは、LmRNAの5’末端からそのコード配列における13ntに存在する遺伝子開始配列GS由来の配列に相補的である。したがって、好ましいL遺伝子ターゲッティング配列は、以下の表6において、配列番号9として示されるL遺伝子mRNAの、5’端から3’方向に伸長する40個の塩基からの任意の12個連続した塩基、または、L遺伝子コード配列内の22個の塩基に相補的である。典型的なRSVL遺伝子ターゲッティング配列は、以下の表6において、配列番号10~14として列記される。本願明細書に記載の本発明のサブユニット間修飾のいずれかが、前記オリゴマーに包含されて、向上されたアンチセンス活性、改善された細胞内送達および/または改善された治療活性についての組織特異性を提供し得る。本発明のサブユニット間リンケージを含む典型的なオリゴマー配列は、以下の表6に列記される。10.神経筋疾患別の実施形態では、治療的コンジュゲートが、哺乳類の被験体における神経筋疾患に関連する疾患症状の処置に使用するのに提供される。アンチセンスオリゴマー例えば、配列番号16は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーDMDについてのMDXマウスモデルにおいて、活性を有することが示されてきた。一部の実施形態において使用されるリンケージを包含する典型的なオリゴマー配列は、以下の表7に列記される。一部の実施形態では、前記コンジュゲートは、a以前に記載されたように例えば、参照により本願明細書に取り込まれる、米国特許出願特願第12/493,140号;および、国際公開第2006/086667号を参照のこと、筋肉疲労症状を処置するための、配列番号18により特定されたヒトのミオスタチンmRNAの標的領域における、少なくとも12個連続した塩基に相補的な塩基配列を有する、ヒトのミオスタチンを標的とするアンチセンスオリゴマー典型的なマウスのターゲッティング配列は、配列番号19~20として列記される;および、b以前に記載されたように例えば、参照により本願明細書にそれら全てが取り込まれる、国際公開第2010/048586および2006/000057号、または、米国特許出願公開第09/061960号明細書を参照のこと、DMDを処置するための、ジストロフィンタンパク質の部分的な活性を回復させるために、DMDタンパク質ジストロフィンにおいてエクソンスキッピングを発生可能なアンチセンスオリゴマー、例えば、配列番号22から35から選択された配列を有するPMO、から選択されるオリゴマーを含む。複数の他の神経筋疾患は、本発明の修飾リンケージおよび末端基を使用して、処置され得る。脊髄性筋萎縮SMAおよび筋強直性ジストロフィーDMの処置に関する典型的な化合物が、以下に記載される。SMAは、脊髄におけるアルファ-運動ニューロンの慢性欠損により引き起こされる、常染色体劣性疾患であり、子供および大人の両方に影響を及ぼす。残った運動ニューロンSMNの低下した発現は、前記疾患の原因となるHua,Sahashiら、2010。SMAを引き起こす変異は、SMNI遺伝子に位置するが、欠損エクソン7デルタ7SMN2を形成する選択的スプライスから発現された場合、パラロガス遺伝子であるSMN2が、SMN1欠損を補償することにより、利用可能となる。イントロンinton6、エクソン7およびイントロン7を標的とするアンチセンス化合物は全て、変異の程度を含んだエクソン7を誘導することが示された。イントロン7を標的にするアンチセンス化合物が好ましい例えば、国際公開第2010/148249、2010/120820、2007/002390号および米国特許第7838657号明細書を参照のこと。前記SMN2のプレmRNAを標的にし、改善されたエクソン7含有物を誘導する、典型的なアンチセンス配列は、配列番号36~38として、以下に列記される。本願明細書に記載の修飾リンケージおよび末端基を使用する、これらのオリゴマー配列の選択された修飾は、当該分野において公知のものと比較して、改善された特性を有するであろうと考慮される。さらに、SMN2遺伝子のイントロン7を標的とし、本発明の特徴を包含する任意のオリゴマーは、エクソン7含有物を誘導し、SMA患者に治療的利益を提供する可能性を有すると考えられる。筋強直性ジストロフィー1型DM1および2型DM2は、神経筋変性の原因となる毒性RNAの発現により引き起こされる、優性の遺伝性疾患である。DM1およびDM2は、筋強直性異栄養症プロテインキナーゼDMPKおよびジンクフィンガータンパク質9ZNF9それぞれの、3’-UTRおよびイントロン1領域における、長いポリCUGおよびポリCCUGの繰り返しに関連する例えば、国際公開第2008/036406号を参照のこと。正常な個体は、30回ものCTG繰り返しを有するが、DM1患者は、50から1000の範囲の多くの回数の繰り返しを有する。前記疾患の重症度と発病の年齢とは、繰り返しの数と相互に関連がある。成人発症の患者は、軽度の症候を示し、100回未満の繰り返しを有する。若年発症のDM1患者は500回もの繰り返しを有し、先天性の場合は、通常、1000回近くのCTG繰り返しを有する。CUG繰り返しを含む延長された転写産物は、二次構造を形成し、核焦点の状態で核に蓄積し、RNA結合タンパク質RNA-BPを捕捉する。muscleblind-likeMBNLタンパク質およびCUG結合タンパク質CUGBPを含む、複数のRNA-BPは、前記疾患に関与してきた。MBNLタンパク質は、光受容体および筋肉分化に必要とされる、ショウジョウバエmuscleblindMblタンパク質と相同である。MBNLおよびCUGBPは、DM1、例えば、心臓トロポニンTcTNT、インスリン受容体IRおよび筋特異的塩化物チャネルClC-1に影響を受ける、転写産物の拮抗性スプライシング調節遺伝子として特定された。DMPK遺伝子の延長された繰り返しを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドが、DM1の動物モデルにおいて、RNA-BP隔離を置換し、筋強直症状を逆行させることは、当該分野において公知である国際公開第2008/036406号。本発明の特徴を包含するオリゴマーは、DM1およびDM2の患者についての、改善された活性および治療的可能性を提供するであろうことが考慮される。前述のポリCUGおよびポリCCUG繰り返しを標的とする典型的な配列は、配列番号39-55として、以下に列記され、その全体が本願明細書に取り込まれる米国特許出願特願13/101,942号に、さらに記載されている。神経筋障害を処置するための本発明における更なる実施形態は、他のDNA繰り返し不安定遺伝子障害を処置するように設計されたオリゴマーを見込み、含む。これらの疾患はとしては、国際公開第2008/018795号に記載のように、ハンチントン病、脊髄小脳失調、X連鎖性球脊髄性筋委縮症および脊髄小脳失調10型SCA10があげられる。二量体化は、前記オリゴマーが、2つのモノマーの3’端を結合するリンケージにより二量体化されていることを示す。例えば、前記リンケージは、-COCH2CH2-S-CHCONH2CH2-CO-NHCH2CH2CO-、または、他の適切なリンケージであり得る。EG3は、トリエチレングリコールテールを意味する例えば、実施例30および31におけるコンジュゲートを参照のこと。11.抗菌用途別の実施形態では、本発明は、哺乳類の宿主における細菌感染を処置するのに使用するための、抗菌性アンチセンスオリゴマーを含むコンジュゲートを含む。一部の実施形態では、前記オリゴマーは、10~20個の間の塩基を含み、アシルキャリアタンパク質acpP、ギラーゼAサブユニットgyrA、ftsZ、リボゾームタンパク質S10rpsJ、leuD、mgtC、pirG、pcaAおよびcmal遺伝子についての、感染細菌のmRNAの標的領域に相補的な、少なくとも10個連続した塩基のターゲッティング配列を含む。前記標的領域は、細菌性mRNAの翻訳開始コドン、または、前記翻訳開始コドンの上流すなわち、5’方向または下流すなわち、3’方向に20個以内の塩基である配列を含む。前記オリゴマーは、mRNAに結合して、ヘテロ二本鎖を形成し、これにより、前記細菌の複製を阻害する。12.核ホルモン受容体の調節別の実施形態では、本発明は、核ホルモン受容体スーパーファミリーNHRSF由来の核ホルモン受容体NHRの発現を、主に、前記受容体についてコードするプレ-mRNAのスプライシングを制御または変更することにより、調節するための組成物および方法に関する。具体的なNHRの例としては、グルココルチコイド受容体GR、プロゲステロン受容体PRおよびアンドロゲン受容体ARがあげられる。ある実施形態では、本願明細書に記載のコンジュゲートは、リガンド非依存性または他の選択された型の前記受容体の向上された発現をもたらし、その不活性型の低下された発現をもたらす。本発明の実施形態は、オリゴマー、例えば、本願明細書に記載のNHR-ドメインの中でも、NHRSFプレ-mRNAのリガンド結合エクソンおよび/または隣接するイントロンを含む、選択されたNHRのエクソン配列またはイントロン配列に相補的なオリゴマーを含むコンジュゲートを含む。リガンド結合エクソンの用語は、野生型のmRNAに存在するが、リガンド非依存性型のmRNAを産生するために、一次転写プレ-mRNAから除去されるエクソンを意味する。ある実施形態では、相補性は、スプライス部位に及ぶプレ-mRNAの配列における配列に基づき得る。前記スプライス部位は、制限されず、エクソン-イントロン結合に及ぶ配列に基づく相補性を含む。他の実施形態では、相補性は、前記イントロンの配列にのみ基づき得る。他の実施形態では、相補性は、前記エクソンの配列にのみ基づき得る例えば、参照により本願明細書に取り込まれる米国特許出願特願13/046,356号を参照のこと。NHR修飾因子は、転写がNHRにより刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患を含む、NHR関連疾患を処置するのに有用であり得る。例えば、AP-1および/またはNF-κBを阻害するNHRの修飾因子が、炎症および免疫の疾患および障害、例えば、特に本願明細書に記載され、当該分野において公知の、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、ぜんそく、炎症性大腸炎、移植拒絶反応、移植片対宿主疾患の処置に有用であり得る。転写促進と拮抗する化合物は、グルココルチコイドの向上したレベルに関連する代謝疾患、例えば、特に糖尿病、骨粗しょう症および緑内障を処置するのに有用であり得る。また、転写促進を刺激する化合物は、グルココルチコイドの欠如に関連する代謝疾患、例えば、特にアジソン病を処置するのに有用であり得る。本発明の実施形態は、前記キャリアタンパク質と、1つのサブユニットのモルホリノ窒素を、隣接するサブユニットの5’環外炭素に結合するリン含有サブユニット間リンケージにより結合されるモルホリノサブユニットから構成される、アンチセンスオリゴマーとを含むコンジュゲートに、細胞を接触させる工程を含む、細胞核のNHR活性または細胞における発現を調節する方法を含む。前記オリゴヌクレオチドは、10~40個の間の塩基、および、標的配列に相補的な、少なくとも10個連続した塩基のターゲッティング配列を含む。前記標的配列は、NHRのプレ-mRNA転写産物である。これにより、NHRの活性または発現を調節する。ある実施形態では、前記オリゴマーは、プレ-mRNA転写産物のスプライシングを変更し、NHRの変異体の発現を増加させる。一部の実施形態では、前記オリゴマーは、前記プレ-mRNA転写産物における1つ以上のエクソンの、完全または部分的なエクソンスキッピングを誘導する。ある実施形態では、前記1つ以上のエクソンは、NHRのリガンド結合ドメインの、少なくとも一部をコードし、前記変異体は、リガンド非依存性型のNHRである。ある実施形態では、前記1つ以上のエクソンは、NHRの転写促進ドメインの少なくとも一部をコードし、前記変異体は、転写活性化活性を低下させる。ある実施形態では、前記1つ以上のエクソンは、NHRのDNA結合ドメインの少なくとも一部をコードする。ある実施形態では、前記1つ以上のエクソンは、NHRのN-末端活性化ドメインの少なくとも一部をコードする。ある実施形態では、前記1つ以上のエクソンは、NHRのカルボキシ末端ドメインの少なくとも一部をコードする。特定の実施形態では、前記変異体は、NF-κB、AP-1または両方に結合し、1つ以上のその炎症誘発標的遺伝子の転写を低下させる。ある実施形態では、前記オリゴマーは、NHRの転写活性の転写活性を刺激する。他の実施形態では、前記オリゴマーは、NHRの転写活性の転写活性と拮抗する。ある実施形態では、前記オリゴマーは、NHRの転写抑制活性を刺激する。他の実施形態では、前記オリゴマーは、NHRの転写抑制活性と拮抗する。特定の実施形態では、前記オリゴマーは、NHRの転写活性の転写活性と拮抗し、NHRの転写抑制活性を刺激する例えば、参照により本願明細書に取り込まれる、米国特許出願特願61/313,652号を参照のこと。特に断らない限り、全ての化学物質を、Sigma-Aldrich-Flukaから入手した。ベンゾイルアデノシン、ベンゾイルシチジンおよびフェニルアセチルグアノシンを、CarbosynthLimited、UKから入手した。PMO、PMO、PPMOおよび、本願明細書に記載の更なるリンケージ修飾を含むPMOの合成を、当該分野において公知であり、それらの全体が参照により本願明細書に組み込まれる、係属中の米国特許出願特願12/271,036号および12/271,040号ならびに国際公開2009/064471号に記載の方法を使用して行った。3’トリチル修飾を有するPMOを、脱トリチル工程を省略すること以外は、基本的に国際公開2009/064471号に記載のように合成する。実施例1TERT-ブチル-4-2,2,2-トリフルオロアセタミドピペリジン-1-カルボキシレートDCM250mLにおける、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート48.7g、0.243molおよびDIPEA130mL、0.749molの懸濁液に、エチルトリフルオロアセテート35.6mL、0.300molを、攪拌しながら滴下して添加した。20時間後、前記溶液を、クエン酸溶液200mL×3、10w/v水溶液および重炭酸ナトリウム溶液200mL×3、濃縮水溶液で洗浄し、乾燥させMgSO4、シリカ24gを通してろ過した。前記シリカを、DCMで洗浄し、合わせた溶出液を、部分的に濃縮し100mL、次の工程に直接使用した。C12H19F3N2O3のAPCI/MS計算値296.1、実測値m/z=294.9M-1。実施例22,2,2-トリフルオロ-N-ピペリジン-4-イルアセタミド塩酸塩実施例1における表題の化合物の攪拌DCM溶液100mLに、1,4-ジオキサン4Mにおける塩化水素の溶液250mL、1.0molを滴下して添加した。攪拌を6時間継続し、次いで、懸濁液をろ過し、固形物をジエチルエーテル500mLで洗浄して、白色の固形物として、表題の化合物54.2g、収率96を得た。C7H11F3N2OのAPCI/MS計算値196.1、実測値m/z=196.9M1。実施例34-2,2,2-トリフルオロアセタミドピペリジン-1-イルホスホン酸ジクロライドDCM250mLにおける、実施例2における表題の化合物54.2g、0.233molについての、冷却した懸濁液氷/水浴に、オキシ塩化リン23.9mL、0.256molおよびDIPEA121.7mL、0.699molを滴下して添加し、攪拌した。15分後、前記浴を取り除き、周囲温度に温まるように、前記混合物を攪拌し続けた。1時間後、前記混合物を部分的に濃縮し100mL、懸濁液をろ過し、固形物をジエチルエーテルで洗浄して、白色の固形物として、表題の化合物43.8g、収率60を得た。溶出液を部分的に濃縮し100mL、得られた懸濁液をろ過し、固形物をジエチルエーテルで洗浄して、追加の表題の化合物6.5g、収率9を得た。1-4-ニトロフェニルピペラジン誘導体C17H22ClF3N5O4PのESI/MS計算値483.1、実測値m/z=482.1M-1。実施例42S,6S-6-R-5-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-3-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチル4-2,2,2-トリフルオロアセタミドピペリジン-1-イルホスホノクロリデートDCM100mLにおける、実施例3における表題の化合物29.2g、93.3mmolの、攪拌冷却溶液氷/水浴に、MoTrT22.6g、46.7mmolのDCM溶液100mL、2,6-ルチジン21.7mL、187mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン1.14g、9.33mmolを、10分にわたって、滴下して添加した。前記浴を、室温に温めさせた。15時間後、前記溶液を、クエン酸溶液200mL×3、10w/v水溶液で洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮し、粗製油を、直接カラムに載せた。クロマトグラフィー[SiO2カラム120g、ヘキサン/EtOAc溶出液勾配1:1から0:1、3回繰り返し]画分を濃縮して、白色の固形物として、表題の化合物27.2g、収率77を提供した。1-4-ニトロフェニルピペラジン誘導体C46H50F3N8O8PのESI/MS計算値930.3、実測値m/z=929.5M-1。実施例52S,6R-6-6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチル4-2,2,2-トリフルオロアセタミドピペリジン-1-イルホスホノクロリデート表題の化合物を、実施例4に記載の方法に類似した方法で合成して、白色固形物として、表題の化合物15.4g、収率66を得た。1-4-ニトロフェニルピペラジン誘導体C53H53F3N11O7PのESI/MS計算値1043.4、実測値m/z=1042.5M-1。実施例6R-メチル1-フェニルエチルホスホロアミド二塩化物DCM30mLにおけるオキシ塩化リン2.83mL、30.3mmolの冷却溶液氷/水浴に、2,6-ルチジン7.06mL、60.6mmolおよび、R--N,a-ジメチルベンジルアミン3.73g、27.6mmolのDCM溶液を、攪拌しながら、続けて滴下して添加した。5分後、前記浴を取り除き、反応混合物を、室温に温めさせた。1時間後、前記反応溶液を、クエン酸溶液50mL×3、10w/v水溶液で洗浄し、乾燥させMgSO4、SiO2を通してろ過し、濃縮して、白色の泡状物質として、表題の化合物3.80gを提供した。1-4-ニトロフェニルピペラジン誘導体C19H25N4O4PのESI/MS計算値404.2、実測値m/z=403.1M-1。実施例7S-メチル1-フェニルエチルホスホロアミド二塩化物表題の化合物を、実施例6に記載の方法に類似した方法で合成して、白色の泡状物質として、表題の化合物3.95gを得た。1-4-ニトロフェニルピペラジン誘導体C19H25N4O4PのESI/MS計算値404.2、実測値m/z=403.1M-1。実施例82S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチルメチルR-1-フェニルエチルホスホロアミドクロリデート表題の化合物を、実施例4に記載の方法に類似した方法で合成して、白色の固形物として、表題のクロロホスホロアミダート4.46g、収率28を得た。C38H40ClN4O5PのESI/MS計算値698.2、実測値m/z=697.3M-1。実施例92S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチルメチルS-1-フェニルエチルホスホロアミドクロリデート表題の化合物を、実施例4に記載の方法に類似した方法で合成して、白色の固形物として、表題のクロロホスホロアミダート4.65g、収率23を得た。C38H40ClN4O5PのESI/MS計算値698.2、実測値m/z=697.3M-1。実施例104-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルホスホン酸二塩化物塩酸塩DCM30mLにおけるオキシ塩化リン5.70mL、55.6mmolの冷却溶液氷/水浴に、2,6-ルチジン19.4mL、167mmolおよび、4-1-ピロリジニル-ピペリジン8.58g、55.6mmolのDCM溶液30mLを添加し、1時間攪拌した。懸濁液をろ過し、固形物を過剰のジエチルエーテルで洗浄して、白色の固形物として、表題のピロリジン17.7g、収率91を得た。1-4-ニトロフェニルピペラジン誘導体C19H30N5O4PのESI/MS計算値423.2、実測値m/z=422.2M-1。実施例112S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチル4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルホスホノクロリデート塩酸塩DCM100mLにおけるジクロロホスホロアミダート817.7g、50.6mmolの攪拌冷却溶液氷/水浴に、MoTrT24.5g、50.6mmolのDCM溶液100mL、2,6-ルチジン17.7mL、152mmolおよび1-メチルイミダゾール0.401mL、5.06mmolのDCM溶液100mLを、10分にわたって、滴下して添加した。懸濁液を攪拌しながら、前記浴を、室温に温めさせた。6時間後、前記懸濁液を、ジエチルエーテル1Lに注ぎ、15分攪拌し、ろ過し、固形物を、更なるエーテルで洗浄して、白色の固形物45.4gを得た。前記粗製生成物を、クロマトグラフィー[SiO2カラム120グラム、DCM/MeOH溶出液勾配1:0から6:4]により精製し、合わせた画分を、ジエチルエーテル2.5Lに注ぎ、15分攪拌し、ろ過し、得られた固形物を、更なるエーテルで洗浄して、白色の固形物として、表題の化合物23.1g、収率60を得た。1-4-ニトロフェニルピペラジン誘導体C48H57N8O7PのESI/MS計算値888.4、実測値m/z=887.6M-1。実施例123-TERT-ブチルジスルファニル-2-イソブトキシカルボニルアミノプロパン酸CH3CN40mLにおけるS-tert-ブチルメルカプト-L-システイン10g、47.8mmolに、H2O20mLにおけるK2CO316.5g、119.5mmolを添加した。15分間の攪拌後、iso-ブチルクロロギ酸9.4mL、72mmolを、ゆっくり入れた。前記反応を、3時間行った。白色固形物を、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して、CH3CNを除去した。残渣を、酢酸エチル200mLに溶解し、1NHCl40ml×3、塩水40×1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。所望の生成物2を、クロマトグラフィー5MeOH/DCM後に得た。実施例13TERT-ブチル4-3-TERT-ブチルジスルファニル-2-イソブトキシカルボニルアミノプロパンアミドピペリジン-1-カルボキシレートDMF50mlにおける前記酸実施例12からの化合物2、6.98g、22.6mmolに、HATU8.58g、22.6mmolを添加した。30分後、Hunig塩基4.71ml、27.1mmolおよび1-Boc-4-アミノピペリジン5.43g、27.1mmolを、前記混合物に添加した。反応を、RTでもう3時間攪拌しながら継続した。DMFを高真空で除去し、粗製残渣をEtAc300mlに溶解し、H2O50ml×3で洗浄した。最終生成物3を、ISCO精製5MeOH/DCM後に得た。実施例14イソブチル3-TERT-ブチルジスルファニル-1-オキソ-1-ピペリジン-4-イルアミノプロパン-2-イルカルバメート実施例13で調製された化合物37.085g、18.12mmolに、30mLの4MHCl/ジオキサンを添加した。反応を、RTで2時間後に完了した。塩酸塩4を、さらに精製せずに、次の工程に使用した。実施例15イソブチル3-TERT-ブチルジスルファニル-1-1-ジクロロホスホリルピペリジン-4-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート-78°CでのDCM200mlにおける、実施例15で調製した化合物47.746g、18.12mmolに、Ar下において、POCl31.69ml、18.12mmolを、ゆっくり入れ、続けて、Et3N7.58ml、54.36mmolを添加した。反応を、RTで5時間撹拌し、濃縮して、過剰の塩基および溶媒を除去した。ISCO精製50EtAc/ヘキサン後に、生成物5を、白色の固形物として得た。実施例16イソブチル3-TERT-ブチルジスルファニル-1-1-クロロ2S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメトキシホスホリルピペリジン-4-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート0°CでのDCM100mlにおける、1-2R,6S-6-ヒドロキシメチル-4-トリチルモルホリン-2-イル-5-メチルピリミジン-2,41H,3H-ジオンmoTTr5.576g、10.98mmolに、ルチジン1.92ml、16.47mmolおよびDMAP669mg、5.5mmolを添加し、続けて、46.13g、12.08mmolを添加した。反応を、RTで18時間、撹拌したままにしておいた。ISCO精製50EtAc/ヘキサン後に、所望の生成物6を得た。実施例172S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチルヘキシルメチルホスホロアミドクロリデートN-ヒドロキシルメチルアミン4.85ml、32mmolのDCM80ml溶液を、N2下において、-78°Cに冷却した。DCM10mlにおける塩化ホスホリル2.98ml、32mmolの溶液、続けて、DCM10mlにおけるEt3N4.46ml、32mmolの溶液を、ゆっくり添加した。反応をオーバーナイトでRTに温めながら、撹拌を継続した。ISCO精製20EtAc/ヘキサン後に、所望の生成物1を、透明なオイルとして得た。0°CでのDCM100mlにおけるmoTTr5.10g、10.54mmolに、ルチジン3.68ml、31.6mmolおよびDMAP642mg、5.27mmolを添加し、続けて、14.89g、21.08mmolを添加した。反応を、RTで18時間、撹拌したままにした。ISCO精製50EtOAc/ヘキサン後に、所望の生成物2を得た。実施例182S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチルドデシルメチルホスホロアミドクロリデート表題の化合物を、実施例6および8に記載の、一般的な手順に基づいて調製した。実施例192S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチルモルホリノホスホノクロリデート表題の化合物を、実施例6および8に記載の、一般的な手順に基づいて調製した。実施例202S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチルS-2-メトキシメチルピロリジン-1-イルホスホノクロリデート表題の化合物を、実施例6および8に記載の、一般的な手順に基づいて調製した。実施例212S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチル4-3,4,5-トリメトキシベンズアミドピペリジン-1-イルホスホノクロリデートDCM20mlにおける1-Boc-4-ピペリジン1g、5mmolに、Hunig塩基1.74ml、10mmolを添加し、続けて、3,4,5-トリメトキシベンゾイルクロリド1.38g、6mmolを添加した。反応を、RTで3時間行い、濃縮して溶媒および過剰な塩基を除去した。残渣を、EtAc100mlに溶解し、0.05NHCl3×15ml、飽和NaHCO32×15mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ISCO精製5MeOH/DCM後に、生成物1を得た。7に、15mlの4NHCl/ジオキサンを添加し、反応を、4時間後に終了した。8を、白色の固形物として得た。81.23g、4.18mmolのDCM20ml溶液を、N2下において、-78°Cに冷却した。DCM2mlにおける塩化ホスホリル0.39ml、4.18mmolの溶液、続けて、DCM2mlにおけるEt3N0.583ml、4.18mmolの溶液を、ゆっくり添加した。反応をオーバーナイトでRTに温めながら、撹拌を継続した。ISCO精製50EtAc/ヘキサン後に、所望の生成物9を得た。0°CでのDCM20mlにおけるmoTTr1.933g、4.0mmolに、ルチジン0.93ml、8mmolおよびDMAP49mg、0.4mmolを添加し、続けて、91.647g、4mmolを添加した。反応を、RTで18時間、撹拌したままにした。ISCO精製50EtAc/ヘキサン後に、所望の生成物10を得た。実施例22サブユニットCPTを含むシクロホスホロアミドの合成moTサブユニット25gを、DCM175mlに懸濁し、NMIN-メチルイミダゾール、5.94g、1.4当量を添加して、透明な溶液を得た。塩化トシルを、前記反応混合物に添加し、反応の進行を、終了するまで約2時間、TLCによりモニターした。水性処理を、0.5Mクエン酸緩衝液pH=5、続けて、塩水による洗浄により行った。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を、ロータリーエバポレータで除去して、粗生成物を得た。その粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。上記で調製したmoTトシレートを、プロパノールアミン1g/10mlと混合した。次いで、反応混合物を、45°Cでオーバーナイト、オーブンに置き、続けて、DCM10mlで希釈した。水性処理を、0.5Mクエン酸緩衝液pH=5、続けて、塩水による洗浄により行った。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を、ロータリーエバポレータで除去して、粗生成物を得た。前記粗生成物を、NMRおよびHPLCにより分析、測定して、さらに精製することなく、次の工程に準備した。前記粗生成物を、DCM2.5mlDCM/g、1当量に溶解し、DIEA3当量と混合した。この溶液を、ドライアイス-アセトンで冷却し、POCl31.5当量を、滴下して添加した。得られた混合物を、室温でオーバーナイト撹拌した。水性処理を、0.5Mクエン酸緩衝液pH=5、続けて、塩水による洗浄により行った。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を、ロータリーエバポレータで除去して、黄色の固形物として、粗生成物を得た。前記粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー粗生成物/シリカ=1から5の比率、勾配DCMから50EA/DCMにより精製し、画分を、TLC分析に基づいてプールした。溶媒を除去して、ジアステレオマーの混合物として、所望の生成物を得た。前記精製された生成物を、HPLCNPP停止およびNMRH-1およびP-31により分析した。前記ジアステレオマー混合物を、下記の手順に基づいて分離した。前記混合物2.6gを、DCMに溶解した。このサンプルを、RediSepRfカラムTeledyneIscoにより製造された、80gの順相に載せ、10EA/DCMから50EA/DCMで、20分にわたって溶出した。画分を収集し、TLCにより分析した。画分を、TLC分析に基づいてプールし、室温でロータリーエバポレータにより、溶媒を除去した。プールした画分のジアステレオマー比率を、P-31NMRおよびNPP-TFA分析により決定した。必要に応じて、前記ジアステレオマー比率が97に達するまで、上記手順を繰り返した。実施例23PMOプラスの全体的なコール酸修飾スクシンイミド活性化コール酸誘導体を、下記の手順に基づいて調製した。コール酸12g、29.4mmol、N-ヒドロキシスクシンイミド4.0g、34.8mmol、EDCl5.6g、29.3mmolおよびDMAP1g、8.2mmolを、丸底フラスコに入れた。DCM400mlおよびTHF40mlを添加して、溶解した。反応混合物を、室温でオーバーナイト攪拌した。次いで、水400mlを、前記反応混合物に添加し、有機層を分離し、水2×400ml、続けて、飽和NaHCO3300mlおよび塩水300mlで洗浄した。次いで、前記有機層を、Na2SO4で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータで除去して、白色の固形物を得た。粗生成物を、クロロホルム100mlに溶解し、ヘプタン1000mlに沈殿させた。固形物を、ろ過により収集し、HPLCおよびNMRにより分析し、さらに精製することなく使用した。適切な量のPMOプラス20mg、2.8μmolを、バイアル4mlに秤量し、DMSO500μlに溶解した。活性化コール酸エステル13mg、25μmolを、1つの修飾部位あたりに、2当量の活性エステルの比率に基づいて、反応混合物に添加し、続けて、室温でオーバーナイト攪拌した。反応の進行を、MALDIおよびHPLCC-18またはSAXにより測定した。前記反応が完了した後開始PMOプラスの消滅により決定、1mlの濃アンモニアを、前記反応が完了した時点で、前記反応混合物に添加した。次いで、反応バイアルを、オーブン45°Cに、オーバーナイト18時間入れ、続けて、室温に冷却し、水10mlにおける1のアンモニアで希釈した。このサンプルを、SPEカラム2cmに載せ、前記バイアルを、1のアンモニア溶液2×2mlですすいだ。前記SPEカラムを、水における1のアンモニア3×6mlで洗浄し、生成物を、水6mlにおける1のアンモニアにおける45アセトニトリルで溶出した。オリゴマーを含む画分を、UV光学密度測定により特定した。生成物を、凍結乾燥により単離した。純度および同一性を、MALDIおよびHPLCC-18および/またはSAXにより測定した。これと同じ手順は、デオキシコール酸活性化およびPMOへの接合に適用可能である。実施例24PMOプラスの全体的なグアニジニル化適切な量のPMOプラス25mg、2.8μmolを、バイアル6mlに秤量した。1H-ピロゾール-1-カルボキサミジン塩化物15mg、102μmolおよび炭酸カリウム20mg、0.15mmolを、前記バイアルに添加した。水500μlを添加し、反応混合物を、室温でオーバーナイト約18時間攪拌した。反応の完了を、MALDIにより決定した。完了した時点で、前記反応を、水10mlにおける1のアンモニアで希釈し、SPEカラム2cmに載せた。前記バイアルを、1のアンモニア溶液2×2mlですすぎ、前記SPEカラムを、水における1のアンモニア3×6mlで洗浄した。生成物を、水6mlにおける1のアンモニアにおける45アセトニトリルで溶出した。オリゴマーを含む画分を、UV光学密度測定により特定した。生成物を、凍結乾燥により単離した。純度および同一性を、MALDIおよびHPLCC-18および/またはSAXにより測定した。実施例25PMOプラスM23Dの全体的なチオアセチル修飾適切な量のPMOプラス20mg、2.3μmolを、バイアル4mlに秤量し、DMSO500μlに溶解した。N-スクシンイミジル-S-アセチルチオアセテートSATA7mg、28μmolを、反応混合物に添加し、室温でオーバーナイト攪拌させた。反応の進行を、MALDIおよびHPLCによりモニターした。完了した時点で、水における1のアンモニアを、前記反応混合物に添加し、室温で2時間攪拌した。この溶液を、SPEカラム2cmに載せた。前記バイアルを、1のアンモニア溶液2×2mlですすいだ。前記SPEカラムを、水における1のアンモニア3×6mlで洗浄した。生成物を、水6mlにおける1のアンモニアにおける45アセトニトリルで溶出した。オリゴマーを含む画分を、UV光学密度測定により特定した。生成物を、凍結乾燥により単離した。純度および同一性を、MALDIおよびHPLCC-18および/またはSAXにより測定した。実施例26PMOプラスの全体的なコハク酸修飾適切な量のPMOプラス32mg、3.7μmolを、バイアル4mlに秤量し、DMSO500μlに溶解した。N-エチルモルホリノ12mg、100μmolおよび無水コハク酸10mg、100μmolを、反応混合物に添加し、室温でオーバーナイト攪拌させた。反応の進行を、MALDIおよびHPLCによりモニターした。完了した時点で、水における1のアンモニアを、前記反応混合物に添加し、室温で2時間攪拌した。この溶液を、SPEカラム2cmに載せた。前記バイアルを、1のアンモニア溶液2×2mlですすいだ。前記SPEカラムを、水における1のアンモニア3×6mlで洗浄した。生成物を、水6mlにおける1のアンモニアにおける45アセトニトリルで溶出した。オリゴマーを含む画分を、UV光学密度測定により特定した。生成物を、凍結乾燥により単離した。純度および同一性を、MALDIおよびHPLCC-18および/またはSAXにより測定した。上記手順を、さらに、PMOプラスのグルタル酸無水グルタル酸およびテトラメチレングルタル酸無水テトラメチレングルタル酸修飾に適応した。実施例27修飾末端基を含むオリゴヌクレオチド類似体の調製DMSO300μLにおける、結合していない3’端を含む、25塩基長のPMO27.7mg、3.226μmolの溶液に、臭化ファルネシル1.75μl、6.452μmolおよびジイソプロピルエチルアミン2.24μL、12.9μmolを添加した。反応混合物を、室温で5時間攪拌した。前記粗製反応混合物を、10mLの1のNH4OH水溶液で希釈し、次いで、2mLのAmberchromeCG300Mカラムに載せた。次いで、前記カラムを、カラムの3倍量の水ですすいだ。生成物を、6mLの、1:1アセトニトリルおよび水v/vで溶出した。次いで、前記溶液を、凍結乾燥して、白色の固形物として、表題の化合物を得た。実施例28モルホリノオリゴマーの調製トリチルピペラジンフェニルカルバマート35図3を参照のことの調製:ジクロロメタン6mL/g11における化合物11の冷却懸濁液に、水4mL/g炭酸カリウムにおける炭酸カリウムの溶液3.2当量を添加した。この二相混合物に、ジクロロメタン2g/gフェニルクロロギ酸におけるフェニルクロロギ酸の溶液1.03当量を、ゆっくり添加した。反応混合物を、20°Cに温めた。反応完了1~2時間の状態で、前記層を分離した。有機層を、水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させた。生成物35を、アセトニトリルから結晶化により単離した。収率=80。カルバミン酸アルコール36の調製:水素化ナトリウム1.2当量を、1-メチル-2-ピロリジノン32mL/g水素化ナトリウムに懸濁した。この懸濁液に、トリエチレングリコール10.0当量および化合物351.0当量を添加した。得られたスラリーを、95°Cに加熱した。反応完了1~2時間の状態で、混合物を、20°Cに冷却した。この混合物に、30のジクロロメタン/メチルtert-ブチルエーテルv:vおよび水を添加した。引き続いて、生成物含有有機層を、NaOH水溶液、コハク酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。生成物36を、ジクロロメタン/メチルtert-ブチルエーテル/ヘプタンから、結晶化により単離した。収率=90。テール酸tailacid37の調製:テトラヒドロフラン7mL/g36における化合物36の溶液に無水コハク酸2.0当量およびDMAP0.5当量を添加した。混合物を、50°Cに加熱した。反応完了5時間の状態で、前記混合物を、20°Cに冷却し、NaHCO3水溶液でpH8.5に調節した。メチルtert-ブチルエーテルを添加し、生成物を、水層中に抽出した。ジクロロメタンを添加し、混合物を、クエン酸水溶液でpH3に調節した。生成物含有有機層を、pH=3の、クエン酸緩衝液と飽和塩化ナトリウム水溶液との混合物で洗浄した。37のジクロロメタン溶液を単離せずに、化合物38の調製に使用した。38の調製:化合物37の前記溶液に、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボン酸イミドHONB1.02当量、4-ジメチルアミノピリジンDMAP0.34当量を添加し、次いで、1-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC1.1当量を添加した。混合物を、55°Cに加熱した。反応完了4~5時間の状態で、前記混合物を、20°Cに冷却し、引き続いて、1:10.2Mクエン酸/塩水、および塩水で洗浄した。前記ジクロロメタン溶液を、アセトンに溶媒交換し、次いで、N,N-ジメチルホルムアミドに溶媒交換した。生成物を、アセトン/N,N-ジメチルホルムアミドから、飽和塩化ナトリウム水溶液中への沈殿により単離した。粗生成物を、水に複数回、再スラリー化して、残ったN,N-ジメチルホルムアミドおよび塩を除去した。化合物36からの38への収率=70。ジスルフィドアンカー樹脂上への、活性型テールTailの導入を、固相合成中に、サブユニットの取り込みに使用される手順により、NMPにおいて行った。モルホリノオリゴマーの合成用固体支持体の調製:この手順を、粗大気孔群40~60μmのガラスフリット、オーバーヘッドスターラーおよび、前記フリットによるN2のバブリングまたは真空抽出のための、3方向テフロン登録商標コックを有する、シラン化、被覆ペプチド容器ChemGlass、NJ、USAによる特注において行った。温度制御を、循環水浴により、前記反応容器において達成した。下記の手順における樹脂処理/洗浄工程は、2つの基本的な操作:樹脂流体化および溶媒/溶液抽出からなる。樹脂流体化に関して、前記コックを、N2が前記フリットを通して流れ込むように位置させ、特定の樹脂処理/洗浄を、前記反応器に添加し、充満させ、完全に前記樹脂を湿らせた。次いで、混合を開始し、樹脂スラリーを所定の時間混合した。溶媒/溶液抽出に関して、混合およびN2フローを停止し、真空ポンプを開始し、次いで、前記コックを、樹脂処理/洗浄から廃棄物に排出するように位置させた。全ての樹脂処理/洗浄容量を、特に断らない限り、15mL/gの樹脂とした。シラン化、被覆ペプチド容器における、アミノメチルポリスチレン樹脂100~200メッシュ;約1.0mmol/gN2置換;75g、1当量、PolymerLabs、UK、part1464-X799に、1-メチル-2-ピロリジノンNMP;20ml/g樹脂を添加し、1~2時間混合しながら、樹脂を膨張させた。続けて、前記膨張した溶媒を排出し、前記樹脂を、ジクロロメタン2×1~2分、25イソプロパノール/ジクロロメタンにおける、5のジイソプロピルエチルアミン2×3~4分およびジクロロメタン2×1~2分で洗浄した。最後の洗浄の排出後、前記樹脂を、1-メチル-2-ピロリジノンにおけるジスルフィドアンカー340.17M;15mL/g樹脂、約2.5当量の溶液で流体化し、前記樹脂/試薬混合物を、45°Cで60時間加熱した。反応完了の状態で、加熱を完了し、前記アンカー溶液を廃棄し、前記樹脂を、1-メチル-2-ピロリジノン4×3-4分およびジクロロメタン6×1~2分で洗浄した。前記樹脂を、ジクロロメタンにおける10v/vの重炭酸ジエチルの溶液16mL/g;2×5~6分で処理し、次いで、ジクロロメタン6×1~2分で洗浄した。樹脂39図4を参照のことを、N2の流れ下で1~3時間、次いで真空下において、一定重量±2に乾燥させた。収率:元の樹脂重量の110~150。アミノメチルポリスチレン-ジスルフィド樹脂の電荷の測定:前記樹脂の電荷利用できる可能性のある反応性部位の数を、樹脂1グラムあたりのトリフェニルメチルトリル基の数についての、分光アッセイにより測定した。既知の重量の乾燥樹脂25±3mgを、容積25mlの、シラン化フラスコに移し、約5mLの、ジクロロメタンにおける2v/vのトリフルオロ酢酸を添加した。内容物を、穏やかに攪拌することにより混合し、次いで、30分間静置した。容量を、更なるジクロロメタンにおける2v/vのトリフルオロ酢酸で25mLにし、内容物を完全に混合した。容積式ピペットを使用して、トリチル含有溶液のアリコート500μLを、容積10mLのフラスコに移し、容積を、メタンスルホン酸で10mLにした。最終的な溶液におけるトリチルカチオン含量を、431.7nmでのUV吸光度により測定し、前記樹脂の電荷を、樹脂1gあたりのトリチル基μmol/gにおいて、適切な容量、希釈、吸光度係数ε:41μmol-1cm-1および樹脂重量を使用して算出した。前記アッセイを3回行い、平均電荷を算出した。本実施例における樹脂電荷手順により、おおよそ500μmol/gの電荷を有する樹脂が提供されるであろう。前記ジスルフィドアンカー取り込み工程を、室温で24時間行う場合、300~400μmol/gの電荷が得られた。テール電荷:アミノメチルポリスチレン-ジスルフィド樹脂の調製と同様の設定および容量を使用して、前記テールが、前記分子に導入され得る。連結工程に関して、4-エチルモルホリンNEM、0.4Mを含むNMPにおける、38の溶液0.2Mを、前記ジスルフィドアンカー溶液の代わりに使用した。45°Cで2時間後、25のイソプロパノール/ジクロロメタンにおける、5のジイソプロピルエチルアミンで2回、DCMで1回、樹脂39を洗浄した。安息香酸無水物0.4MおよびNEM0.4Mの溶液を、前記樹脂に添加した。25分後、反応器ジャケットを、室温に冷却し、前記樹脂を、25のイソプロパノール/ジクロロメタンにおける、5のジイソプロピルエチルアミンで2回、および、DCMで8回洗浄した。樹脂40をろ過し、高真空下において乾燥させた。樹脂40についての電荷を、前記テール電荷に使用した元のアミノメチルポリスチレン-ジスルフィド樹脂39の電荷であると規定した。固相合成:モルホリノオリゴマーを、GilsonAMS-422自動ペプチド合成機における2mLのGilsonポリプロピレン反応カラムPart3980270において調製した。水流用の流路を有するアルミニウムブロックを、前記合成機上に位置するように、前記カラムの周りに置いた。前記AMS-422は、二者択一的に、試薬/洗浄溶液を添加し、特定時間保持し、真空を使用してカラムを廃棄するであろう。長さ約25個のサブユニット以下の範囲におけるオリゴマーに関して、500μmol/g樹脂付近の電荷を有するアミノメチルポリスチレン-ジスルフィド樹脂が好ましい。より大きいオリゴマーに関して、300-400μmol/g樹脂の電荷を有するアミノメチルポリスチレン-ジスルフィド樹脂が好ましい。5’-テールを有する分子が望まれる場合、テールにより電荷された樹脂が、同様の電荷指針により選択される。下記の試薬溶液を調製した。脱トリチル溶液:4:1のジクロロメタン/アセトニトリルにおける、10のシアノ酢酸w/v;中和溶液:3:1のジクロロメタン/イソプロパノールにおける、5のジイソプロピルエチルアミン;連結溶液:1,3-ジメチルイミダゾリジノンにおける、所望の塩基およびリンケージ型の、0.18Mまたは、20個のサブユニットより長い伸長を有するオリゴマーに関して、0.24M活性化モルホリノサブユニット、および、0.4MNエチルモルホリン。ジクロロメタンDCMを、異なる試薬溶液洗浄液を分離する暫定的な洗浄液として使用した。前記合成機において、前記ブロックを、42°Cに設定し、30mgのアミノメチルポリスチレン-ジスルフィド樹脂またはテール樹脂を含む各カラムに、2mLの1-メチル-2-ピロリジノンを添加し、室温に30分間静置した。2mLのジクロロメタンで2回洗浄した後、下記の合成サイクルを使用した。各カラムが適切な配列における適切な連結溶液A、C、G,T、Iを受け取るように、個々のオリゴマーの配列を、前記合成機にプログラムした。カラムにおける前記オリゴマーが、その最後のサブユニットの取り込みを完了した場合、前記カラムを、前記ブロックから取り出し、最終的なサイクルを、0.89M4-エチルモノホリンを含む、4-メトキシトリフェニルメチル塩化物を含んだ連結溶液DMIにおける0.32Mにより、手動で行った。前記樹脂からの開裂、塩基および骨格保護基の除去:メトキシトリチル化後に、前記樹脂を、2mLの1-メチル-2-ピロリジノンで8回洗浄した。1mLの、1-メチル-2-ピロリジノンにおける、0.1M1,4-ジチオスレイトールDTTおよび0.73Mトリエチルアミンからなる開裂溶液を添加し、前記カラムのふたをし、室温で30分間静置した。その時間後、前記溶液を、12mLのWheatonバイアル内に排出した。非常に収縮した樹脂を、300μLの開裂溶液で2回洗浄した。前記溶液に、4.0mLの濃アンモニア水溶液-20°Cで保存を添加し、しっかりバイアルのふたテフロン登録商標裏打ちのスクリューキャップをし、混合物を、前記溶液を混合するために攪拌した。前記バイアルを、45°Cのオーブンに、16~24時間置き、塩基および骨格保護基の開裂を達成した。初期のオリゴマー単離:バイアルに入った加アンモニア分解溶液を、前記オーブンから取り出し、室温に冷却させた。前記溶液を、20mLの、0.28のアンモニア水溶液で希釈し、MacroprepHQ樹脂BioRadを含む、2.5×10cmのカラムに通した。塩勾配A:0.28のアンモニアと、B:0.28のアンモニアにおける1M塩化ナトリウム;0~100B、60分を使用して、メトキシトリチル含有ピークを溶出した。合わせた画分をプールし、さらに、所望の生成物に応じて処理した。モルホリノオリゴマーの脱メトキシトリチル化:前記Macroprep精製からの前記プール画分を、pH2.5以下で、1MH3PO4で処理した。最初の混合後、サンプルを、室温に4分間静置した。その時点で、前記サンプルを、2.8のアンモニア/水で、pH10-11に中和した。生成物を、固相抽出SPEにより精製した。AmberchromeCG-300MRohmandHaas;Philadelphia、PA3mLを、20mLのフリットカラムBioRadEcono-Pacクロマトグラフィーカラム732~1011に詰め、前記樹脂を、3mLの下記:0.28NH4OH/80アセトニトリル;0.5MNaOH/20エタノール;水;50mMH3PO4/80アセトニトリル;水;0.5NaOH/20エタノール;水;0.28のNH4OHですすいだ。脱メトキシトリチル化からの溶液を、前記カラムに載せ、前記樹脂を、3~6mLの0.28のアンモニア水溶液で3回すすいだ。Wheatonバイアル12mLを、前記カラムの下に置き、生成物を、2mLの、0.28のアンモニア水溶液における45のアセトニトリルでの、2回の洗浄により溶出させた。前記溶液を、ドライアイスで凍結させ、前記バイアルを、凍結乾燥機に入れて、ふわふわした白色の粉末を生成した。サンプルを水に溶解し、シリンジを使用して、0.22ミクロンフィルタPallLifeSciences、0.2ミクロンのHTTuffryn膜を有する、Acrodisc25mmシリンジフィルタを通してろ過した。光学密度ODを、UV分光計で測定して、存在するオリゴマーのOD単位、および、分析用の投与サンプルを決定した。次いで、前記溶液を、凍結乾燥用のWheatonバイアルに入れ直した。モルホリノオリゴマーの分析:MALDI-TOF質量分析計を、精製における画分の組成を決定し、前記オリゴマーの同一性分子量についての証拠を提供するのに使用した。マトリクスとして、3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシケイ皮酸シナピン酸、3,4,5-トリヒドロキシアセトフェノンtrihydoxyacetophenoneTHAPまたはアルファ-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸alpha-cyano-4-hydoxycinnamicacidHCCAの溶液で、サンプルの希釈を行った。DionexProPacSCX-10、4×250mmカラムDionexCorporation;Sunnyvale、CAを使用し、25mMpH=5の、酢酸ナトリウム25アセトニトリル緩衝液Aおよび、25mMpH=5の、酢酸ナトリウム25アセトニトリル1.5M塩化カリウム緩衝液B15分で、勾配B10~100または、pH=3.5での、25mMKH2PO425アセトニトリル緩衝液Aおよび、pH=3.5での、1.5M塩化カリウムを含む25mMKH2PO425アセトニトリル緩衝液B15分で、勾配B0~35を使用して、カチオン交換SCXHPLCを行った。前者の系を、付着したペプチドを有さない、正電荷を有するオリゴマーに使用した。一方、後者を、ペプチドコンジュゲートに使用した。カチオン交換クロマトグラフィーによるモルホリノオリゴマーの精製:サンプルを、20mM酢酸ナトリウム、pH=4.5緩衝液Aに溶解し、Source30カチオン交換樹脂GEHealthcareのカラムにアプライし、20mM酢酸ナトリウムおよび40アセトニトリルにおける0.5M塩化ナトリウムpH=4.5緩衝液Bの勾配で溶出した。生成物を含むプール画分を、濃アンモニア水溶液で中和し、AmberchromeSPEカラムにアプライした。生成物を、上記と同様に、溶出、凍結および凍結乾燥した。実施例29典型的なコンジュゲートの調製ペプチド配列AcR6Gを、当該分野において公知の標準的なペプチド合成法に基づいて調製した。DMSO3mLにおける、前記PMONG-05-0255、3’-H:M23D:5’-EG3、mdxマウスのエクソン23に結合する配列、350mg、1当量、AcR6G142mg、2当量、HATU31mg、2当量の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン36μL、5当量を、室温で添加した。1時間後、反応を後処理し、所望のペプチド-オリゴマーコンジュゲートを、SCXクロマトグラフィー勾配による溶出:A:25アセトニトリル/H2Oにおける20mMNaH2PO4、pH7.0;B:25アセトニトリル/H2Oにおける1.5MグアニジンHClおよび20mMNaH2PO4、pH7.0により精製した。合わせた画分を、固相抽出1MNaCl、続けて水による溶出に供した。凍結乾燥後に、前記コンジュゲートを、白色の粉末257mg、収率65.5として得た。実施例30本発明の典型的なコンジュゲートによるMDXマウスの処置前記MDXマウスは、承認され、ジストロフィン遺伝子のexson23に変異を含むデュシェンヌ型筋ジストロフィーDMDについての動物モデルとして十分特徴付けられている。M23Dアンチセンス配列配列番号:15は、エクソン23のスキッピングおよび機能性ジストロピン発現の修復を誘導することが知られている。MDXマウスを、下記コンジュゲートの1つで、尾静脈注射により、1回50mg/kg投与した。1.5’EG3M23DBX22.5’EG3M23DG53.5’EG3M23DG64.5’EG3M23DG7または、5.5’EG3M23DG8M23Dは、配列GGCCAAACCTCGGCTTACCTGAAATを有するモルホリノオリゴヌクレオチドであり、EG3は、ピペラジンリンカーすなわち、構造XXIXを介して前記オリゴマーの5’端に結合した下記構造:を意味する。注射後1週間で、前記MDXマウスを犠牲にし、RNAを種々の筋肉組織から抽出した。エンドポイントPCRを使用して、エクソン23を含むジストロフィンmRNAと、アンチセンス誘導エクソンスキッピングによるエクソン23欠損mRNAとの相対存在量を測定した。パーセントエクソン23スキッピングは、invivoにおけるアンチセンス活性の測定である。図5および6は、それぞれ処置後1週間での、大腿四頭筋QC、図5Aおよび6A、横隔膜DT、図5Bおよび6Bおよび心臓HT、図5Cおよび6Cからの結果を示す。AVI-5225と他のコンジュゲートとの間の用量反応は、同様であった。アルギニン系の中でも、R6Gペプチドは、大腿四頭筋および横隔膜において、最も高い有効性を有し、心臓において他のアルギニン系ペプチドと同等であった。実施例31典型的なコンジュゲートで処置されたマウスのBUNレベルおよび生存率マウスを、実施例30記載の前記コンジュゲートで処置し、KIM-1レベル、BUNレベルおよび生存率を、以下の実施例32に記載され、当該分野において公知の一般的な手順に基づいて測定した。驚くべきことに、図7Aは、全てのグリシン結合コンジュゲートが、XB結合コンジュゲートAVI-5225より、顕著に低いBUNレベルを有したことを示す。さらに、グリシン結合コンジュゲートで処置したマウスは、XB結合コンジュゲート、アルギニンポリマーの最小耐性であるR8Gコンジュゲートより、高い投与量で、より長く生存した図7B。前記R6GコンジュゲートNG-11-0009で処置した全てのマウスは、400mg/kg以下の投与量で生存したデータを示さず。グリシン結合コンジュゲートで処置したマウスの、前記KIM-1図8Aおよびクラステリン図8Bのレベルは、AVI-5225で処置したマウスより、顕著に低かった。このデータは、本発明のコンジュゲートが、従来のコンジュゲートより低い毒性を有し、上記実施例30に示すように、前記コンジュゲートの有効性が低下しないことを示す。したがって、本発明のコンジュゲートは、他の公知のコンジュゲートより、良好な治療手段を有し、潜在的により良好な薬剤候補である。実施例32典型的なコンジュゲートの毒性学本発明における4つの典型的なコンジュゲートを、マウスにおけるその毒性学について試験した。前記コンジュゲートは、下記のとおりである。1.5’EG3M23DBX22.5’EG3M23DG23.5’EG3M23DBX6および、4.5’EG3M23DG6M23Dは、配列GGCCAAACCTCGGCTTACCTGAAATを有するモルホリノオリゴヌクレオチドであり、EG3は、ピペラジンリンカーすなわち、構造XXIXを介して前記オリゴマーの5’端に結合した下記構造:を意味する。8周齢のメスのマウスC57/BL6;JacksonLaboratories、18~22グラムを、生理食塩水に配合した上記コンジュゲートで処置した。前記マウスを、実験手順の開始前に、最短5日間で順応させた。前記動物を、承認された照射接触巣材を有する、透明なポリカーボネートのマイクロアイソレーターケージに、1ケージあたりに3匹以下で収容した。前記ケージは、動物保護法全ての修正を含むおよびtheGuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimal,NationalAcademyPress,Washington,D.C.,2010で説明される基準に従った。動物を、以下の表に規定するケージ重量に基づいて、処置群を無作為に選んだ。群割当を、研究記録に記録した。前記研究における投与日を、研究日1として指定した。コンジュゲートを、尾静脈を介して、ゆっくり押すボーラス投与約5秒として投与した。全ての動物を、2日にわたって投与した。群1~8を初日に投与し、群9~16を、2日目に投与した。処置群TG13~16を、上記表で投与した。これらのTGからの結果は、他のTGに対する進展に影響を及ぼさなかった。各コンジュゲートの最初の2TGは、上記表で投与した。100mg/kgの群における全ての動物が死んだ場合、次いで、その試験項目についての残りのTGには投与せず、研究を終了したであろう。少なくとも1匹の動物が、100mg/kgの群において、投与後2時間で生存した場合、次いで、150mg/kgの群を投与した。150mg/kgの群における全ての動物が死んだ場合、次いで、その試験項目についての残りのTGには投与せず、研究を終了したであろう。少なくとも1匹の動物が、150mg/kgの群において、投与後2時間で生存した場合、次いで、200mg/kgの群を投与した。動物を、瀕死および死亡率について、1日1回観察した。苦痛のサイン、特に死が明らかに迫っているサインを示す任意の動物を、NumiraBiosciencesStandardOperatingProceduresに基づいて、人道的に安楽死させた。到着日、投与日および解剖日において、体重を記録した。詳細な臨床観察を、投与後0分、15分および2時間で実行、記録して、注射の耐性を評価した。血液サンプル最大容量、おおよそ1mLを、3日目投与後の解剖前に、心穿刺により全ての動物から得た。血液サンプルを、赤色栓microtainerチューブに収集し、遠心前に、少なくとも30分から60分以内の間、室温で保持した。サンプルを、おおよそ1500~2500rpmで、15~20分間遠心して、血清を得た。次の定期的な観察まで生存の見込みのない動物を、秤量し、安楽死させた。死んでいることが発見された動物を秤量し、死んだ時間を可能な限り細かく推定した。血液および組織のサンプルを、収集しなかった。3日目投与後2日において、全ての動物を、二酸化炭素で人道的に安楽死させた。安楽死は、承認された米国獣医師会AVMA安楽死のガイドラインJune2007に基づいて行った。一部の全体的な解剖は、実験および研究結果の記録を含んだ。全ての外表面および開口部を、評価した。組織の収集中に観察された全ての異常を、完全に記載し、記録した。更なる組織を不要とした。左右の腎臓を収集した。組織を、安楽死から15分以内に収集した。使用した全ての器具およびツールを、処置群間で交換した。全ての組織を、収集後可能な限り早く、急速冷凍し、<-70°Cで保存した。腎傷害マーカーデータを、下記のようにして取得した。マウス腎臓組織からのRNAを、QuickGeneMini80TissueKitSIIFujiFilmを使用して精製した。つまり、おおよそ40mgの組織を、MagnaLyserGreenBeadバイアルRocheにおいて、0.5mlの溶解緩衝液0.5mlの溶解緩衝液における5μlの2-メルカプトエタノールに添加し、MagNALyserRocheを使用して、3×3800RPMを2セット、および、1×6500RPMを3セットで、均一化した。サンプルを、各低速セットおよび各高速の実行間に、氷上で3~4分冷却した。ホモジネートを、400×gで室温において5分間遠心した。前記ホモジネートを、QuickGeneMini80のプロトコルに基づいて、直ちにRNA精製について処理した。サンプルを、カラム上で5分間、DNaseIQiagenでDNA消化させた。トータルRNAを、NanoDrop2000分光計ThermoScientificで定量した。qRT-PCRを、AppliedBiosystems試薬1-ステップRT-PCTおよびプレデザインしたプライマー/プローブセットACTB、GAPDH、KIM-1、クラステリン-FAMレポーターを使用して行った。各反応は、下記合計30μlを含んだ。15μlABIOne-Stepkitからの2×qRT-PCR緩衝液1.5μlプライマー/プローブミックス8.75μlヌクレアーゼフリー水0.75μl40×マルチスクリプトRNase阻害剤4μlRNAテンプレート100ng/μlqRT1-ステッププログラムを、下記のとおり実行した。1.48C、30分間2.95C、10分間3.95C、15秒間4.60C、1分間5.ステップ3~4を39回繰り返し、合計40サイクルサンプルを、3つのウェルで行い、更なる分析のために平均化した。分析を、ΔΔCt法を使用して行った。つまり、コントロールΔCt[Ct標的-Ct参照]により差し引いた、実験から得たΔCt[Ct標的-Ct参照]=ΔΔCtである。倍数変化範囲を、算出した:2^-ΔΔCtSDから2^-ΔΔCt-SD。コントロール=プールした媒体処置動物群、ターゲット=KIM-1;参照=GAPDH;SD=Sqrt[SDターゲット^2SD参照^2]。KIMデータの結果を、図10に示す。末端グリシンを有するキャリアペプチドを含むコンジュゲートは、最も低いR6Gペプチドで、より低いKIM濃度を有した。末端Gおよび非天然アミン酸アミノヘキサン酸の存在の両方が、前記コンジュゲートの毒性において役割を果たすことが明らかである。凍結血清サンプルを、処理するために、IDEXXLaboratoriesWestSacramento、CAにドライアイスで送った。必要に応じて、血清希釈を、IDEXX標準操作手順SOPで行った。血液化学の結果を、分析した。血液尿素窒素レベルを、図11に示す。改めて、前記G結合コンジュゲートは、より低いBUNレベルを有した。末端Gおよびペプチド配列全体の両方が、前記コンジュゲートの毒性プロファイルにおいて役割を果たすことが明らかである。腎臓組織おおよそ150mgを、セラミックビーズで部分的に満たした、2mLのスクリューキャップバイアルに正確に量りとった。5体積部の、10U/mLのプロテイナーゼKSigmaを含む組織PELB緩衝液GBiosciencesを、1部の組織に添加した。サンプルを、RocheMagnaLyser操作の間に冷却しながら、4×40秒7,000rpmでホモジナイズし、40°Cで30分間インキュベートした。必要な場合に、組織ホモジネートを、BSAsal3mg/mLBSA20mMNaClで希釈して、較正範囲内の高サンプル濃度にした。較正サンプルを、既知量の適切な分析参照標準を含む20mMNaClにおける、3mg/mLのBSAの溶液を添加することにより調製した。8つのサンプルの2セットを、それぞれ調製した。ULOQは、40μg/mLとし、LLOQは、0.065536μg/mLとした。内部標準NG-07-0775を、薬剤および内部標準を含まない二重ブランクとして指定された一部のブランクサンプル以外は、全てのサンプルに添加した。3倍体積のメタノールで100μLのアリコートをボルテックスすることにより、サンプルを抽出した。遠心15分、14,000rpm後、上清を、新たなチューブに移し、Speedvacで乾燥させた。乾燥サンプルを、[10mMトリスpH8.01mMEDTA100mMNaCl]-アセトニトリル75~25における、適量のFDNA5’dFAMATTTCAGGTAAGCCGAGGTTTGGCC3’で再構成した。サンプルを、DionexUltiMate3000HPLC上で、アニオン交換クロマトグラフィーDionexDNAPac4×250mmカラムを使用して分析した。注入量は、5μLとした。移動相を、25mMトリスpH8.0を含む20アセトニトリルおよび80水、ならびに、NaCl濃度を増加する勾配で構成した。流速は、1mL/分とし、実行時間は、1サンプルあたり10分とした。蛍光検出器を、EX494nmおよびEM520nmに設定した。ピークの同一性は、保持時間に基づいた。ピーク高さ比分析対象:内部標準を、定量に使用した。検量線を、一方のセットがバッチの開始で実行され、他のセットがバッチの終了で実行された2つの較正サンプルの平均応答因子に基づいて算出した。1/xの重み係数に適合する線形曲線を使用した。ブランクサンプル参照化合物が含まれていない較正サンプルおよび二重ブランクサンプル内部標準添加を使用して、アッセイ特異性およびキャリーオーバーが無いことを確認した。図12は、腎臓濃度が前記試験したコンジュゲートの中で同様であったことを示す。上記データは、本発明のコンジュゲートが、他のコンジュゲートと比較して、同様の有効性および改善された毒性を有することを示す。図9A~Dは、R6GコンジュゲートNG-11-0009に関する、これらの結果をまとめている。上記の種々の実施形態は、組み合わされて、更なる実施形態を提供し得る。本明細書で言及および/または出願データシートに列記した、全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願および非特許文献は、それらの全体を、参照により本願明細書に取り込まれる。前記実施形態の態様は、更なる実施形態を提供するために、種々の特許、出願および刊行物の概念を使用する必要がある場合、修飾され得る。これらの変更および他の変更は、上記詳細な説明の観点における前記実施形態になされ得る。一般に、下記の特許請求の範囲では、使用される用語は、明細書および特許請求の範囲に開示された特定の実施形態に、前記特許請求の範囲を限定して解釈されるべきではなく、このような特許請求の範囲が権利を受けるのと均等物の完全な範囲に沿った、全ての可能性のある実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示により限定されない。"