"式Iの3-インドリル-および3-アザインドリル-4-フェニルマレイミド化合物、および式Iの化合物の生理学的に許容し得る塩、溶媒和物と塩の溶媒和物:式中、R1はH,C1-C6-アルキル、フェニル-C1-C6-アルキルもしくはフェニルであり;R2はであって、R4,R5およびR6はC1-C6-アルコキシであり;R3は次の式a~eから選ばれ、ここで、R7はH,C1-C6-アルキルまたはフェニルであり;R9はH,C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-OH,ハロゲン、-NH2,C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、O,NおよびSから独立に選ばれた1または2個のヘテロ原子を含んでいる5または6員のヘテロアリール、またはO,NおよびSから独立に選ばれた1または2個のヘテロ原子を含んでいる5または6員のヘテロサイクリルであり;そしてR8は-C1-C8-アルキル-X1-X2-R10,またはC2-C8-アルケニル-X1-X2-R10,または-C2-C8-アルキニル-X1-X2-R10であり;ここでX1は単結合、-OCH2CH2n-,または-OCH2CH2CH2n-であり、nは1,2または3であり、X2は-OCO-、-NR11CO-,-COO-,-CONR11-,-OCONR11-,-NR11COO-,-NR12CONR12-,-OSO2-,-SO2O-,-OSO2O-,-NR11-,-O-,-S-,またはであり;R10は、次のa~hから選ばれる。aNHR11,-OH,-SH,-COOHおよび-SO2OHから選ばれた一つの残基で置換され、そして任意に-NHR13,-OH,-SR13,-COOH,-SO2OH,-CONH2,-NHCNHNH2,-NHCONH2,C3-C7-シクロアルキル、アリール特にフェニル、および5員もしくは6員環ヘテロアリール特にインドリルまたはイミダゾリルから独立に選ばれた1,2または3個の残基でさらに置換された直鎖または分岐鎖C1-C6-アルキルであって、前記シクロアルキルは1または2個のC1-C6-アルキルで任意に置換され、前記アリールおよびヘテロアリールは-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で任意に置換されている;bC1-C6-アルキル、-OHおよび-COOHから独立に選ばれた1,2または3個の置換基で任意に置換された5員もしくは6員環飽和ヘテロサイクリル特にピロリジニル;c単環もしくは双環ヘテロアリール、特に5-イミダゾリルのようなイミダゾリルで置換されたC1-C6-アルキルであって、前記ヘテロアリールは任意に-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で置換されている;d-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環アリール;e1または2個のC1-C6-アルキルで任意に置換されたC3-C7-シクロアルキル;f-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環ヘテロアリール;g単環もしくは双環アリール、特にフェニルで置換されたC1-C6-アルキルであって、前記アリールは-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2または3個の置換基で任意に置換されている;そしてh-CH2CH2OmH,-CHCH3CH2OmH,または-CH2CHCH3OmHであり、mは1ないし10であり;R11は、H,C1-C8-アルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ;R12はHまたはC1-C8-アルキルであり;そしてR13はH,C1-C8-アルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれる。a式中、R1,R7,R8およびR9は請求項1の定義のとおりであり、そしてR4,R5およびR6は-C1-C6-アルコキシである式;b式中、R1,R7,R8およびR9は請求項1の定義のとおりであり、そしてR4,R5およびR6は-C1-C6-アルコキシである式;c式中、R1,R7,R8およびR9は請求項1の定義のとおりであり、そしてR4,R5およびR6は-C1-C6-アルコキシである式;d式中、R1,R7,R8およびR9は請求項1の定義のとおりであり、そしてR4,R5およびR6は-C1-C6-アルコキシである式;またはe式中、R1,R7,R8およびR9は請求項1の定義のとおりであり、そしてR4,R5およびR6は-C1-C6-アルコキシである式;を有する請求項1の化合物。R1およびR7がHであり、そしてR9がH,C1-C6-アルキルまたはハロゲンである請求項1または2の化合物。R8が-C1-C8-アルキル-X1-X2-OCO-R10,-C1-C8-アルキル-X1-NR11CO-R10,-C1-C8-アルキル-X1-CONR11-R10,-C1-C8-アルキル-X1-OCONR11-R10または-C1-C8-アルキル-X1-NR12CONR12-R10である請求項1ないし3のいずれかの化合物。R10は、aNHR11,-OH,-SHおよびCOOHから選ばれた1個の残基で置換され、任意に-NHR13,-OH,-SH,-COOH,-CONH2,-NHCNHNH2,-NHCONH2,フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルから独立に選ばれた1,2または3個の残基でさらに置換され、前記インドリルまたはイミダゾリルは任意に-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で置換され;bC1-C6-アルキル、-OHおよび-COOHから独立に選ばれた1または2個の置換基で任意に置換された5または6員の飽和ヘテロサイクロアルキル;およびcイミダゾリルで置換されたC1-C6-アルキル;から選ばれる請求項1ないし4のいずれかの化合物。R10は2-1H-イミダゾール-5-イルエチルか、またはアミノ酸から-COOH,-NH2または-OH基の除去によって誘導されたアミノ酸の残基である請求項1ないし5のいずれかの化合物。アミノ酸は、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、グリシン、バリン、チロシン、アルギニン、プロリンおよびシトルリンから選ばれる請求項6の化合物。前記アミノ酸はα-アミノ酸である請求項6の化合物。前記残基は、アミノ酸のC1原子を含む-COOHの除去によってアミノ酸から誘導される請求項6ないし8のいずれかの化合物。残基は、アミノ酸のC2原子から-NH2基の除去によってアミノ酸から誘導される請求項6ないし8のいずれかの化合物。アミノ酸のC2原子のところの絶対配位はL-配位である請求項6ないし10のいずれかの化合物。およびから選ばれた式を持つ請求項1の化合物およびその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。請求項1ないし12のいずれかに従った式Iの化合物の少なくとも一つと、薬学的に許容し得る補助剤と、そして任意に追加の化学療法剤をさらに含んでいる薬剤組成物。追加の化学療法剤は、抗新生物剤、多剤抵抗性逆転剤、生物学的応答改変剤、およびそれらの組み合わせから選ばれる請求項13の組成物。任意に追加の化学療法剤の使用をさらに含む、腫瘍の処置に使用のための請求項1ないし12のいずれかに従った式Iの化合物。3-インドリル-および3-アザインドリル-4-フェニルマレイミド誘導体の製造のための一般的操作赤外スペクトルは、ThermoNicoletAvatar330FT-IR分光光度計上で記録された。1H300MHz,デジタル解像度0.3768Hzおよび13C75MHz,デジタル解像度1.1299HzNMRはBrukerAC300上に記録され、そしてデータは以下のように報告される。外部標準としてMe4Siからの化学的シフトppm、多重およびカップリング定数Hz。EI-質量スペクトルはVarianMAT44S80eV上に、そしてFD-質量スペクトルはFinneganMAT75kV上に記録された。明確性のみのため、FD-質量スペクトルに対しては最高測定信号が与えられる。融点/分解温度はDr.Tottoliに従ったBuchi装置上で決定され、補正しなかった。適切な場合、テスト化合物のためのカラムクロマトグラフィ-はメルクシリカゲル0.015-0.040mmと共にMPLC-システムB-680Buchiを用いて実施された。反応の進行はメルクシリカゲル60F-254プレートで実施される薄層クロマトグラフィーTLCによってモニターされた。必要な場合、反応は4オングストローム分子ふるいを用いて窒素雰囲気中で実施された。すべての試薬および溶媒は商業ソースから取得し、そして受取った状態で使用された。3-フェニル-4-インドールマレイミドの製造のための一般的操作1Peiferetal.の修飾した操作WO2006/061212およびJ.Med.Chem.2006,494:1271-1281が3-フェニル-4-インドリルマレイミドを製造するために使用された。N-1置換3-フェニル-4-インドリルマレイミドのエステル化のための一般的操作2方法A:乾燥DMF中のN-1置換3-フェニル-4-インドリルマレイミドがシリンジを介して0°Cにおいて乾燥DMF中の1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドDECI3当量と、そしてN-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt1当量の撹拌溶液へゆっくり加えられた。反応混合物は環境温度において24時間撹拌された。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出後、合併した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。油状残渣をPE/EE=7/1から0°Cにおいて結晶化した。方法B:HOBtの代りに4-ジメチルアミノピリジン4-DMAPを使用した。N-1置換インドール-3-グリオキシル酸エチルの製造のための一般的操作3Fauletal.J.Org.Chem.1998,636:1961-1973と、Zhangetal.Bioorg.Med:Chem.Lett.2004,1412:3245-3250の修飾操作が使用された。インドール-3-グリオキシル酸エチルと、CsCO3またはKCO31.3当量と、そして対応する脂肪族ブロモまたはクロロ置換剤の乾燥DMF中の撹拌懸濁液を窒素下75~80°Cへ8時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル40mlで希釈し、濾過した。混合物を水で洗い、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製した。実施例A:2-アミノ-N-3-2,5-ジオキソ-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル-1H-インドール-1-イルプロピル-4-メチルペンタンアミドt-ブチル-3-ブロモプロピルカーバメート題記化合物を製造するためWescottetal.J.Org.Chem.2003,6826:10058-10066の修飾操作が使用された。水80ml中のNaHCO324.4mmol;2.0gの溶液と、ジ-t-ブチルカーボネート24.4mmol;5.33gと、KBr48.8mmol;5.8gがクロロホルム100ml中の3-ブロモプロピルアンモニウムブロマイド24.4mmol;5.0gの撹拌懸濁液中へ加えられた。反応物を5時間還流した。室温へ冷却後、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出し、合併した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した。題記化合物は無色オイル19.46mmol;80として得られた。1HNMR300MHz、CDCl34.73bs.1H;NH;3.41t,3J=6.5Hz;2H;CH2Br;3.24m;2H;CH2N;2.02quint;3J=6.5Hz;2H;CH2CH2CH2;1.415;9H;CCH332-1-{3-[t-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1H-インドール-3-イル-2-オキソ酢酸エチル上の生成物7.14mmol;1.7gと、2-1H-インドール-3-イル-2-オキソ酢酸エチル4.6mmol;1.0gと、CsCO39.21mmol;3.0gを用い、一般的操作3を追従した。精製はカラムクロマトグラフィーにより達成され石油エーテル/ジエチルエーテルPE/EE=1:1,標題化合物が淡黄色結晶5.3mmol;74として得られた。MP89-90°CIRcm-1=3392;2977;2936;1727;1698;1619;15151HNMR300MHz、CDCl38.45m;2H;インドールH;7.35m,3H;インドールH;4.63bs;1H;NH;4.41q;3J=7.1Hz;2H;OCH2CH3;4.24t;3J=7.1Hz;2H;インドールCH2;3.18q;3J=6.1Hz;2H;CH2N;2.09m;2H;CH2CH2CH2;1.44s;9H;CCH33;1.43t;3J=7.1Hz;3H;OCH2CH33-1-{3-[t-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-1H-インドール-3-イル-4-3,4,5-トリメトキシフェニルマレイミド上の生成物6.8mmol;2.5gと、2,4,5-トリメトキシフェニルアセタミド6.8mmol;1.5gと、そしてt-BuOK14.4mmolを使用し、一般的操作1を追従した。精製はカラムクロマトグラフィーPE/EE=1:1によって行われ、オレンジ色結晶として標題化合物を得た2.85mmol;42。Mp178-179°CIR[cm-1]=3408NH;1714C=O;1613;15151HNMR300MHz、CDCl37.95s,1H,インドール-H;7.60bs,1H,イミド-NH;7.32d,3J=8.2Hz,1H,インドール-H;7.16t,3J=7.2Hz,1H,インドール-H;6.85t,3J=7.2Hz,1H,インドール-H;6.79s,2H,2XAr-H;6.47d,3J=8.2Hz,1H,インドール-H;6.45bs,1H,NH;4.26t,3J=7.1Hz,インドール-CH2;3.85s,3H,OCH3;3.49s,6H,2×OCH3;3.16m,2H,CH2N;2.11m,2H,CH2CH2CH2;1.44s,9H,CCH333-1-[3-アンモニオプロピル]-1H-インドール-3-イル-4-3,4,5-トリメトキシフェニルマレイミドクロライドエタノール150mlおよび2.3Mエタノール性HCl11.25mmol;1.32g中の上の生成物2.5mmol;1.32gの撹拌溶液を80°Cへ3時間加熱した。沈殿を濾過し、エタノールで洗い、オレンジ色結晶として標題化合物2.2mmol、88を得た。Mp274-275°C、IRcm-1=3145NH;2958脂肪族CH;1761C=O;1708C=O;1597,1499;1HNMR300MHz、CDCl311.11s,1H,イミドNH;8.07s,1H,インドール-H;7.96bs,3H,NH3;7.62d,3J=8.1Hz,1H,インドール-H;7.16t,3J=7.7Hz,1H,インドール-H;6.80t,3J=7.7Hz,1H,インドール-H;6.72s,2H,2XAr-H;6.36d,3J=8.1Hz,1H,インドール-H;4.42t,3J=6.7Hz,2H,インドール-CH2;3.65s,3H,OCH3;3.36s,6H,2XOCH3;2.75dd,3J=6.7Hz,3J=12.3Hz,CH2N;2.07m,2H,CH2CH2CH21-3-3-2,5-ジオキソ-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル-1H-インドール-1-イルプロピルアミノ-4-メチル-1-オキシペンタン-2-イルカルバミン酸t-ブチルエステル3-1-[3-アンモニオプロピル]-1H-インドール-3-イル-4-3,4,5-トリメトキシフェニルマレイミドクロライド0.23mmol、0.1gと、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジミドEDCI0.66mmol、0.125gと、HOBt0.23mmol、0.31gと、そしてBoc-L-Leu-OH0.26mmolを使用し、一般的操作2方法Aを追従した。精製は、PE/EEからの結晶化によって行い、黄色結晶として標題化合物0.23mmol、100を得た。Rf=0.75EE;Mp140-142°C;1H-NMR300MHz、CDCl3δ[ppm]=7.90s,1H,インドール;7.33d,1H,インドール;7.16t,1H,インドール;6.85t,1H,インドール;6.78s,2H,アリール;6.46d,1H,インドール;4.81m,1H,NHCH-CO;4.26t,2H,インドール-CH2;3.85s,3H,OCH3;3,48s,6H,OCH3;3.26m,2H,NH-CH2;2.14m,2H,-CH2CH2CH2-;1.64m,2H,CO-CH-CH2;1.43s,9H,t-ブチル;1.25m,1H,CHCH32;0.92d,6H,CHCH322-アミノ-N-3-3-2,5-ジオキソ-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル-1H-インドール-1-イルプロピル-4-メチルペン酸アミド化合物AジクロロメタンDCM中の上の生成物0.07mmolをトリクロロ酢酸1.22mmolへ加え、混合物を不活性ガスのもとで環境温度で24時間撹拌した。次に溶液を減圧濃縮し、油状残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液で3回洗浄した。乾燥した有機相MgSO4を減圧濃縮し、石油エーテルで結晶化し、橙赤色結晶として標題化合物0.058mmol、84を得た。Rf=0.12EE;Mp172-173°C;FDMSm/z相対強度=548.21100;1H-NMR300MHz、CDCl38[ppm]=7.96s,1H,インドール;7.31d,1H,インドール;7.16t,1H,インドール;6.87t,1H,インドール;6.78s,2H,アリール;6.46d,1H,インドール;4.26t,2H,インドール-CH2;3.85s,3H,OCH3;3.63t,1H,CO-CH-NH;3.49s,6H,OCH3;3.29m,2H,NH-CH2;2.14m,2H,-CH2CH2CH2;1.70m,2H,CO-CH-CH2;1.25m,1H,CHCH32;0.92t,6H,CHCH32実施例B:2-アミノ-N-3-3-2,5-ジオキソ-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル-1H-インドール-1-イルプロピル-3-ヒドロキシプロパンアミド3-ベンジルオキシ-1-3-3-2,5-ジオキソ-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル-1H-インドール-1-イルプロピルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸t-ブチルエステル3-1-[3-アンモニオプロピル]-1H-インドール-3-イル-4-3,4,5-トリメトキシフェニルマレイミドクロライド0.34mmolと、EDCI0.85mmolと、HOBt0.34mmolと、そしてBoc-L-セリン-O-Bzl-OH0.34mmolを使用し、一般的操作2を追従した。精製は酢酸エチルからの結晶化によって達成され、黄赤色結晶として標題化合物0.24mmol、71を得た。Mp152-154°C;Rf=0.70EE;1H-NMR300MHz,CDCl3δppm=7.89s,1H,インドール;7.33d,1H,インドール;7.32m、5H,Bzl;7.14t,1H,インドール;6.85t,1H,インドール;6.77s,2H,アリール;6.53d,1H,インドール;5.41m,1H,CO-CH-NH;4.53m,1H,Bzl-CHa;4.28m,1H,Bzl-CH2b;4.18t,2H,インドール-CH2;3.93d,1H,CO-CH-CH2a;3.85s,3H,OCH3;3.59d,1H,CO-CH-CH2b;3.48s,6H,OCH3;3.23m,2H,NH-CH2;2.10m,2H,-CH2CH2CH2-;1.44s,9H,t-ブチル1-3-3-2,5-ジオキソ-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル-1H-インドール-1-イルプロピルアミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸t-ブチルエステル無水DCM中の上の生成物0.21mmolの溶液へ10Pd/C0.4当量を加え、溶液をH2上で室温で68時間撹拌した。次に溶液を濾過し、減圧濃縮し、橙赤色結晶0.21mmol、100として標題化合物を得た。Rf=043EE、Mp112-114°C。このものは直接次工程において使用された。2-アミノ-N-3-3-2,5-ジオキソ-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル-1H-インドール-1-イルプロピル-3-ヒドロキシプロパンアミド化合物Bエタノール中の上の生成物の溶液へエタノール性HClを加えた。混合物を3,5時間還流し、減圧濃縮し、酢酸エチルの少量で希釈した。懸濁塩を濾過し、赤色結晶0.15mmol、72として標題化合物を得た。Mp112-114°C、FD-MSm/Z相対強度=522.09100;1H-NMR300MHz、CDCl3δppm=8.01s,1H,インドール;7.37d,1H,インドール;7.16t,1H,インドール;6.87t,1H,インドール;6.79s,2H,アリール;6.48d,1H,インドール;4.50t,1H,CO-CH-NH;4.18t,2H,インドール-CH2;3.94d,1H,CO-CH-CH2a;3.59d,1H,CO-CH-CH2b;3.85s,3H,OCH3;3.48s,6H,OCH3;3.25m,2H,NH-CH2;2.16s,2H,Bzl-CH2;2.09m,2H,-CH2CH2CH2-;1.44s,9H,t-ブチル実施例C:3-3-2,5-ジオキソ-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル-1H-インドール-1-イルプロピル2-アミノ-4-メチルペンタン酸エステル3-ブロモプロポキシ-t-ブチルジメチルシラン標題化合物を製造するため、Galkaetal.J.Lab.Comp.Rad.2005,4811:797-809の修飾操作を用いた。3-ブロモプロパノール39.1mmol、5.43gと、t-ブチルジメチルシリルクロライド43.2mmol、6.47gと、そしてイミダゾール46.7mmol、3.20gの混合物を不活性ガスのもとで室温で3時間撹拌した。水で反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製はカラムマトグラフィーPEで実施され、標題化合物36.4mmol、93が得られた。1H-NMR300MHz,CDCl33.73t,3J=5.7Hz,2H,CH2O;3.51t,3J=6.4Hz,2H,CH2Br;2.02q,3J=5.7Hz,3J=6.4Hz,2H,CH2CH2CH2;0.89s,9H,CCH33;0.06s,6H,2xCH32-1-{3-[{1-t-ブチル}-1,1-ジメチルシリル]オキシ}プロピル}-1H-インドール-3-イル-2-オキソ酢酸エチルエステル標題化合物を製造するため、上の生成物7.9mmol、2gと、2-1H-インドール-3-イル-2-オキソ酢酸エチルエステル7.4mmol、1.01gと、そしてCsCO310mmol、3.25gを用いて、一般的操作3が使用された。精製はカラムクロマトグラフィーPE/EE=9:1によって実施され、淡黄色結晶6.7mmol、91として標題化合物が得られた。Mp51-52°C、1H-NMR300MHz,CDCl38.37s,インドール-H;7.43m,1H,インドール-H;7.34m,2H,インドール-H;4.41q,3J=7.1Hz、2H,OCH2CH3;4.33t、3J=6.8Hz,2H,インドール-CH2;3.58t,3J=5.5Hz,CH2O;2.06m,2H,インドール-CH2CH2CH2O;1.43t,3J=7.1Hz,3H,OCH2CH3;0.94s,9H;0.07s,6H3-1-{3-[{1-t-ブチル-1,1-ジメチルシリル}オキシ]プロピル}-1H-インドール-3-イル-4-3,4,5-トリメトキシフェニルマレイミド上の生成物6.7mmol、2.64gと、3,4,5-トリメトキシフェニルアセタミド6.04mmol、1.36gと、そしてt-BuOK18mmolを用い、一般的操作1を追従した。精製はカラムクロマトグラフィーPE/EE=7/3により実施し、黄色結晶として標題化合物3mmol、45を得た。Mp99-100°C;1H-NMR300MHz,CDCl38.30bs,1H,イミド-NH;7.98s,1H,インドール-H;7.38d,3J=8.1Hz,1H,インドール-H;7.15t,3J=7.6Hz,1H,インドール-H;6.85t,3J=7.6Hz,1H,インドール-H;6.80s,2H,Ar-H;6.47d,3J=8.1Hz,1H,インドール-H;4.34t,3J=6.8Hz,2H,インドール-CH2CH2CH2O;3.86s,3H,OCH3;3.60t,3J=5.5Hz,インドール-CH2CH2CH2O;3.49s,6H,2xOCH3;2.08m,2H,インドール-CH2CH2CH2O;0.949H,SiCCH33;0.07s,6H,SiCH323-1-[3-ヒドロキシプロピル]-1H-インドール-3-イル-4-3,4,5-トリメトキシフェニルマレイミド標題化合物を製造するため、Csuketal.Z.Natureforsch.,2003,58b:97-105の修飾操作を使用した。テトラブチルアンモニウムフロライド3.5mmol、1.08gをテトラヒドフランTHF20ml中の上の生成物3mmol、1.65gの撹拌溶液へ加えた。反応終了後濃縮した。精製はカラムクロマトグラフィーPE/EE=1:8によって実施され、オレンジ色結晶2.25mmol、75として標題化合物を得た。Mp160-161°C;1H-NMR300MHz,CDCl37.97s,1H,インドール-NH;7.38m,2H,インドール-Hイミド-NH;7.17t,3J=7.6Hz,1H,インドール-H;6.86t,3J=7.6Hz,1H,インドール-H;6.79s,2H,Ar-H;6.49d,3J=8.1Hz,1H,インドール-H;4.39t,3J=6.79,2H,インドール-CH2CH2CH2O;3.86s,3H,OCH3;3.65t,3J=5.63,2H,インドール-CH2CH2CH2O;3.50s,6H,2xOCH3;2.13m,2H,インドール-CH2CH2CH2O3-3-2,5-ジオキソ-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル-1H-インドール-1-イルプロピル2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルペンタン酸エステル3-1-[3-ヒドロキシプロピル]-1H-インドール-3-イル-4-3,4,5-トリメトキシフェニルマレイミド0.46mmolと、EDCI0.65mmolと、4-DMAP0.09mmolと、そしてBoc-L-Leu-OH0.46mmolを使用し、一般的操作2を追従した。精製は石油エーテルから結晶化によって実施し、赤色結晶0.46mmol、100として標題化合物を得た。FD-MSm/z相対強度=549.26100;1H-NMR300MHz,CDCl3δppm=7.96s,1H,インドール;7.33d,1H,インドール;7.16t,1H,インドール;6.85t,1H,インドール;6.78s,2H,アリール;6.45d,1H,インドール;4.89m,1H,NHCHCO;4.32t,2H,インドール-CH2;4.10m,2H,-O-CH2;3.85s,3H,OCH3;3.48s,6H,OCH3;2.26m,2H,CH2CH2CH2;1.67m,2H,COCHCH2;1.43s,9H,t-ブチル;1.25m,1H,CHCH32;0.92d,6H,CHCH323-3-2,5-ジオキソ-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル-1H-インドール-1-イルプロピル2-アミノ-4-メチルペンタン酸エステル化合物C上の生成物0.46mmolのエタノール溶液へエタノール性HClを加えた。混合物を3.5時間還流し、減圧濃縮し、少量の酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、赤色結晶0.32mmol、69として標題化合物を得た。1H-NMR300MHz、CDCl3δppm=7.96s,1H,インドール;7.33d,1H,インドール;7.16t,1H,インドール;6.85t,1H,インドール;6.78s,2H,アリール;6.45d,1H,インドール;4.67m,1H,NHCHCO;4.32t,2H,インドール-CH2;4.10m,2H,-O-CH2;3,85s,3H,OCH3;3,48s,6H,OCH3;2.26m,2H,CH2-CH2-CH2;1.67m,2H,CO-CH-CH2;1.25m,1H,CHCH32;0.92d,6H,CHCH32実施例D:2-3-2,5-ジオキソ-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル-1H-インドール-1-イルエチル2-アミノ-4-メチルペンタン酸エステル2-ブロモエトキシ-t-ブチル-ジメチルシラン実施例Cと同じ操作を使用して標題化合物が合成され、64mmol、96を得た。1H-NMR300MHz、CDCl33.91t,3J=6.5Hz,2H,OCH2;3.41t,3J=6.5Hz,2H,CH2Br;0.93s,9H,CCH33;0.11s,6H,2xCH3,2-1-{2-[{1-t-ブチル-1,1-ジメチルシリル}オキシ]エチル}-1H-インドール-3-イル-2-オキソ酢酸エチルエステル上の生成物6.4mmol、1.53gと、2-1H-インドール-3-イル-オキソ酢酸エチルエステル5.99mmol、1.3gと、そしてCsCO38.1mmol、2.63gを使用し、一般的操作3を追従した。精製はカラムクロマトグラフィーPE/EE=7/3で達成され、淡黄色オイル4.37mmol、73として標題化合物を得た。1H-NMR300MHz、CDCl38.45m,1H,インドール-H;8.42s,1H,インドール-H;7.37m,3H,インドール-H;4,41q,3J=7.1Hz,2H,OCH2CH3;4.29t,3J=5.1Hz,2H,インドール-CH2CH2O;3.95t,3J=5.1Hz,2H,インドール-CH2CH2O;1.43t,3J=7.1Hz,3H,OCH2CH3;0.80s,9H,CCH33;0.17s,6H,2xCH33-1-{2-[{1-t-ブチル-1,1-ジメチルシリル}オキシ]エチル}-1H-インドール-3-イル}-4-3,4,5-トリメトキシフェニルマレイミド上の生成物1.8mmol、0.69gと、3,4,5-トリメトキシフェニルアセタミド1.6mmol、0.36gと、そしてt-BuOK6mmolを使用し、一般的操作1を追従した。精製はカラムクロマトグラフィーPE/EE=7/3により達成され、黄色結晶0.8mmol、44として標題化合物を得た。1H-NMR300MHz、CDCl38.06s,1H,インドール-H;7.34d,3J=8.1Hz,2H,インドール-H;7.29bs,1H,イミド-NH;7.15t,3J=7.5Hz,1H,インドール-H;6.84t,3J=7.5Hz,1H,インドール-H;6.77s,2H,Ar-H;6.42d,3J=8.1Hz,1H,インドール-H;4.31t,3J=5.2Hz,2H,インドール-CH2CH2O;3.98t,3J=5.2Hz,インドール-CH2CH2O;3.86s,3H,OCH3;3,50s,6H,2xOCH3;0.82s,9H,CCH33;-0.13s,6H,SiCH323-1-[2-ヒドロキシエチル]-1H-インドール-3-イル-4-3,4,5-トリメトキシフェニルマレイミド暗赤色結晶0.4mmol、58として標題化合物を製造するため、実施例Cと同じ操作を使用した。Mp195-196°C;1H-NMR300MHz、CDCl38.02s,1H,インドール-H;7.37d,3J=7.9Hz,1H,インドール-H;7.32s,1H,イミド-NH;7.17t,3J=7.7Hz,1H,インドール-H;6.87t,3J=7.7Hz,1H,インドール-H;6.79s,2H,Ar-H;6.50d,3J=7.9Hz,1H,インドール-H;4.37t,3J=5.2Hz,2H,インドール-CH2;4.06q,3J=5.0Hz,2H,CH3O;3.86s,3H,OCH3;3.50s,6H,2xOCH32-3-2,5-ジオキソ-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル-1H-インドール-1-イルエチル2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルペンタン酸エステル3-1-[2-ヒドロキシエチル]-1H-インドール-3-イル-4-3,4,5-トリメトキシフェニルマレイミド0.47mmolと、EDCI0.65mmolと、4-DMAP0.09mmolと、そしてBoc-L-Leu-OH0.47mmolを使用した。一般的操作2方法Bを追従した。精製は石油エーテルからの結晶化によって達成され、オレンジ色結晶0.40mmol、85として標題化合物が得られた。1H-NMR300MHz、CDCl3δppm=7.98s,1H,インドール;7.33d,1H,インドール;7.18t,1H,インドール;6.87t,1H,インドール;6.78s,2H,アリール;6.46d,1H,インドール;4.99m,1H,NH-CH-CO;4.47m,2H,インドール-CH2;4.46m,1H,O-CH2a;4,24m,1H,O-CH2b;3.85s,3H,OCH3;3.49s,6H,OCH3;1.62m,2H,CO-CH-CH2;1.40s,9H,t-ブチル;1.24m,1H,CHCH32;0.92d,6H,CHCH32;2-3-2,5-ジオキソ-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル-1H-インドール-1-イルエチル2-アミノ-4-メチルペンタン酸エステル化合物Dエタノール中の上の生成物0.40mmolの溶液へエタノール性HClを加えた。混合物を3.5時間還流し、減圧濃縮し、そして少量の酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、赤色結晶0.27mmol、68として標題化合物を得た。FD-MSm/z相対強度=535.23100;1H-NMR300MHz、CDCl3δppm=7.97s,1H,インドール;7.33d,1H,インドール;6.87t,1H,インドール;6.78s,2H,アリール;6.46d,1H,インドール;4.60m,1H,NH-CH-CO;4.49m,2H,インドール-CH2;4.47m,1H,O-CH2a;4.37m,1H,O-CH2b;3.85s,3H,OCH3;3.49s,6H,OCH3;1.64m,2H,CO-CH-CH2;1.23m,1H,CHCH32;0.87d,6H,CHCH32;実施例1:式Iの3-インドリル-および3-アザインドリル-4-フェニルマレイミド誘導体の生物学的効果本発明の3-インドリル-および3-アザインドリル-4-フェニルマレイミド誘導体が脈管内皮、結腸癌細胞系統の生存率に対するそれらの効果と、異なるタンパクキナーゼに対するそれらの阻害効果について検討された。GSK-3β、VEGFR-2,FLT-3キナーゼアッセイタンパクキナーゼGSK-3β、VEGFR-2およびFLT-3の活性に対するテスト化合物の効果は、MilliporeUKLtd;GeminiCrescent;DundeeTechnologyPark;DundeeDD21SW,UKIC50プロファイラーによって決定されたハーフ最高阻害濃度IC50に基づいて評価された。詳細なプロトコールは以下においてみることができる。www.millipore.com/drugdiscovery/dd3/assayprotocols抗増殖効果の評価テスト化合物の抗増殖活性は、以前に記載されたMosmann,J.etal.1983J.Immunol.Methods65:55-633-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイドMTTアッセイによって決定された。指数増殖期にある細胞が96ウエル平底プレートへ移された。細胞懸濁液を200μlに含まれた10,000個の生きた細胞が各ウエルへプレートされ、一夜インキュベートされた。次に細胞がテスト化合物の種々の濃度100μl/ウエルへ3日間37°Cにおいて5CO2と共に曝露された。その後MTTストック溶液5mg/ml,Biomol,ドイツの10μl/ウエルが添加され、細胞は37°Cにおいて5CO2と共に4時間インキュベートされた。可溶化溶液0.01MHCl中SDS10が加えられ、そして細胞は37°Cにおいて5CO2と共に一夜インキュベートされた。ELISA-ReaderELX800BIOTEKSoftwareKC4上で562nm吸光度においてプレートが読み取られた。各実験は3回実施された。細胞サイクル分析によるNicolettiアポプトシスアッセイ癌細胞が12ウエル平底プレートへ移された。1ml細胞懸濁液に含まれた生きた細胞1.5×105が各ウエルへプレートされ、種々の濃度の薬剤へ曝露前に一夜インキュベートされた。その後細胞は種々の濃度のテスト化合物を含んでいる培地1ml中で、37°Cにおいて5CO2と共にインキュベートされた。インキュベーション後、細胞をPBSで洗浄し、トリプシン処理し、ペレット化し、PIバッファークエン酸ナトリウム0.1、トリトンX-1000.1、ヨウ化プロピジウムPI50mg/mlを含有と混合し、そして4°Cにおいて1時間インキュベートした。細胞サイクルサブ-G1分画分析がフローサイトメーターBDFACSCaliburTM,BDBiosciences,Heidelberg,ドイツを使用し、以前記載されたようにNicoletti,I.etal.1991J.Immunol,Methods139:271-279実施された。各実験は3回実施された。薬物DMSO中26mMテスト化合物の作業溶液が調製され、部分標本中-20°Cにおいて貯蔵された。水中イリノテカン29.6mMストック溶液が調製され、4°Cにおいて部分標本中に貯蔵された。薬物は所望濃度を得るため使用前培地中に希釈された。細胞系統ヒト結腸癌細胞系統HT-29をDSMZ,ドイツから得た。JT29細胞は10FCSで補強したRPMI1640中で37°Cにおいて5CO2と共に培養された。実施例1.1:タンパクキナーゼVEGFR-2,FLT-3およびGSK-3βに対す式Iの化合物の選択性プロフィルタンパクキナーゼVEGFR-2,FLT-3およびGSK-3βに対すテスト化合物の阻害効果は、それぞれのキナーゼ阻害アッセイ上に記載した方法を用いて検討され、ハーフ最高阻止濃度IC50の値がアッセイ結果から決定された。式Iの化合物の構造の相違はこれら化合物の差別化された生物学的プロフィルをもたらした表1を見よ。このため選択的キナーゼプロフィルを有する化合物が同定され、これは他のキナーゼに対する活性によって生ずるより少ない副作用を示す一方で、特定の腫瘍または症状に対して特異的な適用を可能にし得る。表1:VEGFR-2,FLT-3およびGSK-3βキナーゼアッセイにおけるIC50の決定実施例1.2:式Iの化合物の抗新生物性のインビトロ分析テスト化合物の抗腫瘍活性がMTTアッセイ上に記載した方法を用いてヒト結腸腺癌HT-29に対して検討された。すべてのテストした化合物は低マイクロモル範囲までの濃度で使用する時初期投与量依存性細胞毒性を示した。表2を見よ。表2:テスト化合物での処置によるHT-29結腸癌細胞の生存率の減少実施例1.3:ヒト結腸癌細胞のアポプトシスに対する式Iの化合物とトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせの効果のインビトロ分析本発明の化合物テスト化合物とトポイソメラーゼI阻害剤イリノテカンがアポプトシスアッセイ上に記載した方法におけるそれらの個々のおよび組み合わせの効果について、テスト化合物、イリノテカンまたは組み合わせのそれぞれと7日間HT-29を培養した後の細胞サイクル分析サブ-G1分画によって決定された。テスト化合物と低投与量イリノテカンの組み合わせがHT-29細胞のアポプトシスを相乗的に増強した表3を見よ。表3:テスト化合物とイリノテカンの組み合わせによるヒト結腸および胃腺癌細胞系統のアポプトシスの増強実施例2:式Iの3-インドリル-および3-アザインドリル-4-フェニルマレイミド誘導体のインビトロ肝臓マイクロソーム安定性本発明の化合物テスト化合物のラット肝臓マイクロソームBDBioscienceとのトリスバッファー中のインキュベーションによる代謝変換が評価された。化合物C分子量MW:549の時間依存性分解と代謝物Cl3-1-3-ヒドロキシプロピルインドール-3-イル-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロール-2,5-ジオンの増加する濃度が観察された。Clのその後の分解はその代謝物Zl3-1-H-インドール-3-イル-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロール-2,5-ジオンを与えた。Zlは代謝物Z23-4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル-4-1-H-インドール-3-イル-1H-ピロール-2,5-ジオンを生成するように代謝された。化合物Dは代謝物D13-1-3-ヒドロキシプロピルインドール-3-イル-4-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロール-2,5-ジオンを生成することが観察され、そのさらなる分解は化合物Z1を与え、これらZ2へさらに分解された。タンパクキナーゼVEGFR-2,FLT-2およびGSK-3βに対する化合物CおよびDの代謝物阻害効果が表4に要約されている。表4:VEGFR-2,FLT-3およびGSK-3βキナーゼアッセイにおける代謝物のIC50本発明の具体例E1.式Iの化合物および式Iの化合物の生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および溶媒和物の塩:式中、R1はH,C1-C6-アルキル、フェニル-C1-C4-アルキル、もしくはフェニルであり;R2は2または3個のC1-C6-アルコキシ基で置換されたフェニル基であり;R3は次の式a~eから選ばれ、ここで、R7はH,C1-C6-アルキルまたはフェニルであり;R9はH,C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-OH、ハロゲン、-NH2、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、O,NおよびSから独立に選ばれた1または2個のヘテロ原子を含んでいる5または6員のヘテロアリール、またはO,NおよびSから独立に選ばれた1または2個のヘテロ原子を含んでいる5または6員のヘテロサイクリルであり;そしてR8は-C1-C8-アルキル-X1-X2-R10,またはC2-C8-アルケニル-X1-X2-R10,または-C2-C8-アルキニル-X1-X2-R10であり、そして好ましくは-C1-C8-アルキル-X1-X2-R10であり、ここでX1は単結合、-OCH2CH2n-,または-OCH2CH2CH2n-であり、nは1,2または3であり;X2は-OCO-,-NR11CO-,-COO-,-CONR11-,-OCONR11-,-NR11COO-,-NR12CONR12-,-OSO2-,-SO2O-,-OSO2O-,-NR11-,-O-,-S-,またはであり;R10は、次のa~hから選ばれる。aNHR11,-OH,-SH,-COOHおよび-SO2OHから選ばれた一つの残基で置換され、そして任意に-NHR13,-OH,-SR13,-COOH,-SO2OH,-CONH2,-NHCNHNH2,-NHCONH2,C3-C7-シクロアルキル、アリール特にフェニル、および5員もしくは6員環ヘテロアリール特にインドリルまたはイミダゾリルから独立に選ばれた1,2または3個の残基でさらに置換された直鎖または分岐鎖C1-C6-アルキルであって、前記シクロアルキルは1または2個のC1-C6-アルキルで任意に置換され、前記アリールおよびヘテロアリールは-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2,3,4または4個の置換基で任意に置換されている;bC1-C6-アルキル、-OHおよび-COOHから独立に選ばれた1,2または3個の置換基で任意に置換された5員もしくは6員環飽和ヘテロサイクリル特にピロリジニル;c単環もしくは双環ヘテロアリール、特に5-イミダゾリルのようなイミダゾリルで置換されたC1-C6-アルキルであって、前記ヘテロアリールは任意に-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で置換されている;d-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環アリール;e1または2個のC1-C6-アルキルで任意に置換されたC3-C7-シクロアルキル;f-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環ヘテロアリール;g単環もしくは双環アリール、特にフェニルで置換されたC1-C6-アルキルであって、前記アリールは-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2または3個の置換基で任意に置換されている;そしてh-CH2CH2OmH,-CHCH3CH2OmH,または-CH2CHCH3OmHであり、mは1ないし10であり;R11は、H,C1-C8-アルキル,フェニルおよびベンジルから選ばれ;R12はHまたはC1-C8-アルキルであり;そしてR13はH,C1-C8-アルキル,フェニルおよびベンジルから選ばれる。E2.R2が式を持つE1の化合物:ここでR4,R5およびR6は、C1-C6-アルコキシである。E3.式Iaを持つE1またはE2の化合物:ここでR1,R7およびR8はE1において定義したとおりであり、そしてR6はC1-C6-アルコキシである。E4.式Ibを持つE1またはE2の化合物:ここでR1,R7、R8およびR9はE1において定義したとおりであり、そしてR4、R5およびR6はC1-C6-アルコキシである。E5.式Icを持つE1またはE2の化合物:ここでR1,R7,R8およびR9はE1において定義したとおりであり、そしてR4、R5およびR6はC1-C6-アルコキシである。E6.式Idを持つE1またはE2の化合物:ここでR1,R7,R8およびR9はE1において定義したとおりであり、そしてR4,R5およびR6はC1-C6-アルコキシである。E7.式Ieを持つE1またはE2の化合物:ここでR1,R7、R8およびR9はE1において定義したとおりであり、そしてR4,R5およびR6はC1-C6-アルコキシである。E8.E3ないしE7のいずれかにおいて定義した式を有するE1またはE2の化合物。E9.E2ないしE7において定義した式を有するE1、E2およびE8のいずれかの化合物。E10.R1がHであるE1ないしE9のいずれかの化合物。E11.R7がHであるE1ないしE10のいずれかの化合物。E12.R9がH、C1-C6-アルキルまたはハロゲンであるE1ないしE11のいずれかの化合物。E13.R9がHであるE1ないしE12のいずれかの化合物。E14.X1が単結合であるE1ないしE13のいずれかの化合物。E15.X1が-OCH2CH2n-または-OCH2CH2CH2n-であり、nが1,2または3であるE1ないしE13のいずれかの化合物。E16.X2が-OCO-,-NR11CO-,-COO-,-CONR11-,-OCONR11-,-NR11COO-,-NR12CONR12-,-NR11-および-O-から選ばれるE1ないしE15のいずれかの化合物。E17.X1が単結合であり、X2が-OCO-,-COO-,-NR11CO-,-OCONR11-,-NR11CO-,-CONR11-およびNR12CONR12-から選ばれるE1ないしE14およびE16のいずれかの化合物。E18.R10がa-NHR11-,-OH,-SHおよび-COOHから選ばれた1個の残基で置換され、任意にさらに-NHR13,-OH,-SR13,-COOH,-CONH2,-NHCNHNH2,-NHCONH2,フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルから独立に選ばれた1,2または3個の残基で置換された直鎖または分岐鎖C1-C6-アルキルであって、前記インドリルまたはイミダゾリルは任意に-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから選ばれた1,2,3または4個の残基で置換されている直鎖または分岐鎖C1-C6-アルキル;bC1-C6-アルキル、-OHおよび-COOHから独立に選ばれた1または2個の残基で任意に置換された5員または6員環飽和ヘテロサイクリル、特にピロリジニル;cイミダゾリルで置換されたC1-C6-アルキル;であるE1ないしE7のいずれかの化合物。E19.R8が-C1-C8-アルキル-R10またはC1-C8-アルキル-NR11COOR10であるE1ないしE14およびE16ないしE18のいずれかの化合物。E20.R8が-C1-C6-アルキル-OCO-R10または-C1-C6-アルキル-NR11COOR10である、E1ないしE14およびE16ないしE18のいずれかの化合物。E21.R10が1個の-NHR11で置換され、任意にさらに-NHR13,-OH,-SR13,-COOH,-SO2OH,-CONH2,-NHNHNH2,-NHCONH2,アリールおよび5員または6員のヘテロアリールから選ばれた1、2または3個の基で置換された直鎖または分岐鎖C1-C6-アルキルであって、前記アリールおよびヘテロアリールは任意に-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2,3または4個の基で置換されている直鎖または分岐鎖C1-C6-アルキルである、E1ないしE20のいずれかの化合物。E22.R10が1個の-NR11で置換され、任意にさらに-NHR13,-OH,-SR13,-COOH,-SO2OH,-CONH2,-NHNHNH2,-NHCONH2,フェニル、インドリルまたはイミダゾリルで置換された直鎖または分岐鎖C1-C6-アルキルであって、前記フェニルは任意に-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2,3または4個の基で置換されている直鎖または分岐鎖C1-C6-アルキルである、E1ないしE20のいずれかの化合物。E23.R10が、任意に-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2,3または4個の基で置換された5員または6員の飽和ヘテロサイクリルであるE1ないしE20のいずれかの化合物。E24.R10がピロリジニルであるE23の化合物。E25.R10が天然アミノ酸の残基であり、そして該アミノ酸から-COOH基の除去によって誘導されるE1ないしE20のいずれかの化合物。E26.前記アミノ酸がα-アミノ酸、すなわちそのC2位原子に1級アミノ基を有するアミノ酸であるE25の化合物。E27.前記アミノ酸の残基がアミノ酸のC1原子を含むCOOHの除去によって誘導されるE26の化合物。E28.R8が-C1-C6-アルキル-CONR11-R10,-C1-C6-アルキル-OCONR11-R10,または-C1-C6-アルキル-NR12CONR12-R10であるE1ないしE14およびE16ないしE18のいずれかの化合物。E29.R10が-NHR13,-OH,-SR13,-COOH,-SO2OH,-CONH2,-NHNHNH2,-NHCONH2,C3-C7-シクロアルキル、アリール、および5員または6員のヘテロアリールから独立に選ばれた1,2または3個の置換基で置換された直鎖または分岐鎖C1-C6-アルキルであって、前記シクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールは任意に-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換基で置換されているE28の化合物。E30.R10が-NHR13,-OH,-SR13,-COOH,-SO2OH,-CONH2,-NHNHNH2,-NHCONH2,フェニル,インドリルまたはイミダゾリルから独立に選ばれた1,2または3個の置換基で置換された直鎖または分岐鎖C1-C6-アルキルであって、前記フェニルは-OH,C1-C6-アルキルおよび-COOHから独立に選ばれた1,2,3または4個の置換されているE28の化合物。E.31.R10が2-1H-イミダゾール-5-イルエチルであるE28の化合物。E32.R10がアミノ酸の残基であり、そして-NH2基の除去によって該アミノ酸から誘導されるE28の化合物。E33.前記アミノ酸はα-アミノ酸、すなわちそのC2原子に1級アミノ基を有するアミノ酸であるE32の化合物。E34.前記アミノ酸の残基は該アミノ酸のC2原子から-NH2の除去によって誘導されるE33の化合物。E35.前記アミノ酸は天然に存在するアミノ酸であるE25-E27およびE32-E34のいずれかの化合物。E36.アミノ酸は、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、グリシン、バリン、セリン、チロシン、アルギニン、プロリン、オルニチンおよびシトルリンから選ばれるE25-E27およびE32-E34のいずれかの化合物E37.アミノ酸のC2原子の絶対立体配位がL-配位、すなわちアミノ酸はL-α-アミノ酸であるE36の化合物。E38.R10が-CH2CH2OmH,-CHCH3CH2OmH,または-CH2CHCH3OmHであり、mは1ないし10であるE10,E20またはE28のいずれかの化合物E39.E1の化合物の例は、次式および生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および溶媒和物の塩を含む。E40.E1ないしE39のいずれかに従った式Iの化合物の少なくとも一つと、薬学的に許容し得る補助剤と、そして任意に追加の化学療法剤を含んでいる薬剤組成物。E41.追加の化学療法剤が抗新生物剤、多剤抵抗性逆転剤、生物学的応答改変剤およびそれらの組み合わせから選ばれるE40の組成物。E42.化学療法剤がトポイソメラーゼI阻害剤であり、特にイリノテカン、トポテカン、ルビテカン、エクサテカン、ルルトテカン、ギマテカン、プロセカン、カレニテシン、ベロテカン、シラテカン、ジフロモテカンおよびそれらの塩から選ばれるE40またはE41の組成物。E43.トポイソメラーゼI阻害剤がイリノテカンまたはトプテカンであるE42の組成物。E44.腫瘍の処置に使用のための、任意に追加の化学療法剤の使用をさらに含むE1ないしE39のいずれかに従った式Iの化合物。E45.追加化学療法剤が抗新生物剤、多剤抵抗性逆転剤、生物学的応答改変剤、およびそれらの組み合わせから選ばれるE44に従った使用のための化合物。E46.追加の化学療法剤がトポイソメラーゼI阻害剤であるE44に従った使用のための化合物。E47.トポイソメラーゼI阻害剤がイリノテカン、トポテカン、ルビテカン、エクサテカン、ルルトテカン、ギマテカン、プロセカン、カレニテシン、ベロテカン、シラテカン、ジフロモテカンおよびそれらの塩から選ばれるE46に従った使用のための化合物。E48.トポイソメラーゼI阻害剤がイリノテカンまたはトポテカンであるE46に従った使用のための化合物。E49.E1ないしE39のいずれかに従った式Iの化合物の有効量を処置を必要とする哺乳類へ投与することを含む哺乳類の腫瘍の処置方法。"