"ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩およびヒアルロン酸誘導体で構成する群から選択されたヒドロキシ基含有化合物の疎水性有機化合物とのエステル調製用プロセスであって、i前記ヒドロキシ基含有化合物を低下させた温度で微細化し、ii前記エステルを生成するために、適切な溶媒中で前記アントラセンカルボン酸誘導体を前記iで得られた微細化されたヒドロキシ基含有化合物と反応させ、iii所望のエステルを得るために、前記iiで得られた反応混合物を濾過または透析する、ステップを含むことを特徴とするプロセス。前記疎水性有機化合物は、アントラセンカルボン酸またはその誘導体であることを特徴とする請求項1に記載のプロセス。前記ヒアルロン酸誘導体は、ヒアルロン酸エステルであることを特徴とする請求項1または請求項2に記載のプロセス。前記ヒアルロン酸は、架橋されたヒアルロン酸であることを特徴とする請求項1または請求項2に記載のプロセス。前記微細化は、約-20~約-250°Cの温度で行われることを特徴とする請求項1~請求項4のいずれか1項に記載のプロセス。前記微細化は、約-100~約-200°Cの温度で行われることを特徴とする請求項1~請求項5のいずれか1項に記載のプロセス。前記微細化は、液体窒素中で行われることを特徴とする請求項1~請求項6のいずれか1項に記載のプロセス。前記微細化するステップiは、前記ヒドロキシ基含有化合物の分子量を大きく変化させないことを特徴とする請求項1~請求項7のいずれか1項に記載のプロセス。前記アントラセンカルボン酸誘導体は、レイン4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジヒドロ-9,10-ジオキソ-2-アントラセンカルボン酸、ジアセレイン4,5-ジアセトキシ-9,10-ジヒドロ-9,10-ジオキソ-2-アントラセンカルボン酸およびそれらの誘導体で構成する群から選択されることを特徴とする請求項1~請求項8のいずれか1項に記載のプロセス。前記誘導体は、前記ヒドロキシ基が保護基で保護されたレイン誘導体を含むことを特徴とする請求項9に記載のプロセス。前記ヒドロキシ基含有化合物は、ヒアルロン酸またはその塩であることを特徴とする請求項1~請求項10のいずれか1項に記載のプロセス。前記ヒアルロン酸またはその塩は、約100,000~約2,500,000ダルトンの範囲の平均分子量を有することを特徴とする請求項11に記載のプロセス。ステップiiは、約30分間~約72時間で行われることを特徴とする請求項1~請求項12のいずれか1項に記載のプロセス。ステップiiは、約10~約80°Cで行われることを特徴とする請求項1~請求項13のいずれか1項に記載のプロセス。ステップiiにおける溶媒は、非プロトン性溶媒であることを特徴とする請求項1~請求項14のいずれか1項に記載のプロセス。前記非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランTHFであることを特徴とする請求項15に記載のプロセス。前記疎水性化合物は、ステップiiの前に活性化されることを特徴とする請求項1~請求項16のいずれか1項に記載のプロセス。前記活性化は、活性化化合物との反応によることを特徴とする請求項17に記載のプロセス。前記活性化化合物は、1,1’-カルボニルジイミダゾ-ルCDIであることを特徴とする請求項18に記載のプロセス。前記活性化は、適切な溶媒中でなされることを特徴とする請求項18または請求項19に記載のプロセス。前記溶媒は、非プロトン性溶媒であることを特徴とする請求項20に記載のプロセス。前記非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランTHFであることを特徴とする請求項21に記載のプロセス。前記アントラセンカルボン酸誘導体の活性化は、周囲の温度で、約30分間~約4時間行われることを特徴とする請求項18~請求項22のいずれか1項に記載のプロセス。ステップiiは、触媒存在下でなされることを特徴とする請求項1~請求項16のいずれか1項に記載のプロセス。前記触媒は、金属性または非金属性の触媒で構成する群から選択されることを特徴とする請求項24に記載のプロセス。前記金属性触媒は、金属炭酸塩、金属ホウ酸塩、有機金属カルボン酸塩、有機金属スルホン酸塩、金属アルカン複合体、金属アシレートおよび金属酸化物で構成する群から選択されることを特徴とする請求項25に記載のプロセス。前記金属性触媒は、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、ホウ酸亜鉛、酢酸錫II、オクタン酸錫II、乳酸錫II、酢酸亜鉛、酢酸アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸錫II、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸錫II、p-トルエンスルホン酸錫II、ジラウリン酸ジブチル錫DBTL、アンチモン酸化物Sb2O3、チタン酸ブチルTiIVbut、およびチタン酸イソプロピルTiIVisoで構成する群から選択されることを特徴とする請求項26に記載のプロセス。前記非金属性触媒は、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1-プロパンスルホン酸、1-ブタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、p-キシレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1-スルホン酸、ナフタレン2-スルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン、イミダゾール類、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU、1、5-ジアザビシクロ4.3.0ノナ-5-エンDBNで構成する群から選択されることを特徴とする請求項25に記載のプロセス。前記ヒドロキシ基含有化合物は、ステップiiの前に活性化されることを特徴とする請求項1~請求項16のいずれか1項に記載のプロセス。前記活性化は、前記ヒドロキシ基含有化合物のヒドロキシ基に良脱離基を結合させることによりなされることを特徴とする請求項29に記載のプロセス。前記プロセスは、前記ステップiiiで得られたエステルを適切な溶媒で洗浄するステップを更に含むことを特徴とする請求項1~請求項30のいずれか1項に記載のプロセス。前記プロセスは、前記ステップiiiで得られたエステルを低下させた圧力で乾燥させるステップを更に含むことを特徴とする請求項1~請求項31のいずれか1項に記載のプロセス。未反応の活性化されたアントラセンカルボン酸誘導体は、前記濾液または透析外液から回収されることを特徴とする請求項1~請求項32のいずれか1項に記載のプロセス。前記ヒドロキシ基含有化合物におけるヒドロキシ基のエステル化率は、0.1~10の範囲であることを特徴とする請求項1~請求項33のいずれか1項に記載のプロセス。前記プロセスは、ヒアルロン酸またはその塩若しくは誘導体のエステルであって、未反応のヒアルロン酸またはその塩若しくは誘導体と比べて向上した安定性を有するエステルを生成するために用いられることを特徴とする請求項1~請求項34のいずれか1項に記載のプロセス。請求項1~請求項34のいずれか1項に記載のプロセスに従い得ることができるエステルであって、アントラセンカルボン酸またはその誘導体の、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩およびヒアルロン酸誘導体で構成する群から選択されたヒドロキシ基含有化合物とのエステル。請求項35に記載のエステルおよび薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物。軟骨の損傷および/または炎症の治療および/または予防用である請求項35に記載のエステル。請求項36に記載のエステルの治療的に有効な量を、治療を要する患者に投与することにより、軟骨の損傷および/または炎症を治療および/または予防する方法。第1の態様では、本発明は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩およびヒアルロン酸誘導体で構成する群から選択されたヒドロキシ基含有化合物を疎水性有機化合物でエステル化するためのプロセスに関し、i前記ヒドロキシ基含有化合物を低下させた温度で微細化micronizingし、ii前記エステルを生成するために、適切な溶媒中で前記疎水性有機化合物を前記iで得られた微細化されたヒドロキシ基含有化合物と反応させ、iii所望のエステルを得るために、前記iiで得られた反応混合物を濾過または透析する、ステップを含む。他の態様では、本発明は、疎水性化合物の、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩およびヒアルロン酸誘導体で構成する群から選択されたヒドロキシ基含有化合物とのエステルであって、本発明のプロセスに従い得られるエステルに関する。また他の態様では、本発明は、発明されたプロセスに従い得られたエステルおよび薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤excipientを含む薬学的組成物に関する。更なる態様では、本発明は、軟骨の損傷および/または炎症を治療するtreating、および/または、予防するpreventingために、本発明のプロセスに従い得られたエステルを提供する。また更なる態様では、本発明は、本発明のプロセスに従い得られたエステルの治療的に有効な量をそれを必要とする患者subjectに投与することにより、軟骨の損傷および/または炎症を治療および/または予防し、創傷修復を促進し、または、皮膚や目の炎症および/または乾燥の症状を緩和する方法も開示する。ここで用いられる用語典型的exemplaryは、実施例、例示または図示としてを意味する。ここで典型的として記載された実施形態や設計designは、いずれも、他の実施形態や設計に対して好適である、または、有利であるとして解釈されるべきものではない。種々の実施形態の文脈において、次の用語は、別に明確に示されていない限り、以下に示す意味を有している。ここで用いられる疎水性は、基本的に非極性である、および/または、基本的に水や他の極性プロトン性溶媒に不溶性ないし非常に僅かな溶解性であるか、または、水や他の極性プロトン性溶媒と非混和性である化合物に関する。このため、そのような化合物の親水性物質とのエステル化は、特別な反応条件を要する。本発明の意図する疎水性化合物は、10-8モル/水1リットル以下、10-9モル/水1リットル以下、10-10モル/水1リットル以下のように、水に対する非常に低い溶解度定数を有していてもよい。ここで互換性があるように用いられるヒアルロン酸、ヒアルロナンhyaluronanおよびヒアルロン酸塩は、D-グルクロン酸およびD-N-アセチルグルコサミンで構成される二糖類のポリマであり、β-1,4グリコシド結合およびβ-1,3グリコシド結合により交互に結合したポリマに関する。ヒアルロナンは、生体内においてinvivo、25,000の二糖類の繰り返しの長さ、5,000から20,000,000ダルトンDaまでの範囲の大きさである。ヒト滑液における平均分子量は、3百万-4百万ダルトンである。ここで数値または範囲とともに用いられる約aboutは、対象となる数値の±20の偏差variation、好ましくは±10の偏差に関する。ここで用いられる親水性は、極性を有する、または、電荷を帯びておりcharged、このため、水や他の極性プロトン性溶媒に容易に混和ないし溶解し、通常非極性溶媒に不溶性の化合物に関する。ここで用いられる低下させた温度は、周囲のambient温度以下の温度、つまり、20°C以下の温度、好ましくは15°C以下、10°C以下、5°C以下または0°C以下の温度に関する。第1の態様では、本発明は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩およびヒアルロン酸誘導体で構成する群から選択されたヒドロキシ基含有化合物の疎水性有機化合物とのエステル調製用プロセスを開示するものであり、i前記ヒドロキシ基含有化合物を低下させた温度で微細化し、ii前記エステルを生成するために、適切な溶媒中でアントラセンカルボン酸誘導体を前記iで得られた微細化されたヒドロキシ基含有化合物と反応させ、iii所望のエステルを得るために、前記iiで得られた反応混合物を濾過または透析する、ステップを含む。通常高親水性であるヒドロキシ基含有化合物の微細化は、微細粒子を生成することが必要である。そして、これらは、適切な溶媒中に分散させることができ、このため、ヒドロキシ基含有化合物を非極性溶媒に可溶化することを要せずに、疎水性化合物と反応させることができる。低下させた温度は、微細化するプロセスにより生じた熱に起因する劣化を回避する目的に役立つ。固体粒子形状の1つの反応相手partnerの使用は、未反応の反応物および溶媒からの反応生成物の単純で速やかな分離を許容し、手間がかかり時間を要する沈殿手順protocolsを回避することができる。本プロセスの種々の実施形態において、疎水性有機化合物は、アントラセンカルボン酸またはその誘導体である。典型的なアントラセンカルボン酸誘導体は、レイン4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジヒドロ-9,10-ジオキソ-2-アントラセンカルボン酸、ジアセレイン4,5-ジアセトキシ-9,10-ジヒドロ-9,10-ジオキソ-2-アントラセンカルボン酸およびそれらの誘導体で構成する群から選択することができる。誘導体は、1またはそれ以上のヒドロキシ基が保護基で保護されたレイン誘導体を含んでいてもよい。典型的な保護基は、制限されるものではないが、t-ブチル、アリル、ベンジル、メトキシメチル、t-ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、t-ブチルジフェニルシリル、ピバロイルおよびベンゾイルを含む。本プロセスのさらに種々の実施形態において、疎水性有機化合物は、非ステロイド系抗炎症性薬剤NSAIDやその誘導体等の抗炎症性薬剤である。典型的なNSAIDは、制限されるものではないが、イブプロフェンIbuprofen、ナプロキセンNaproxen、フェノプロフェンFenoprofen、ケトプロフェンKetoprofen、フルルビプロフェンFlurbiprofen、オキサプロジンOxaprozin、インドメタシンIndomethacin、スリンダクSulindac、エトドラクEtodolac、ジクロフェナクDiclofenac、ナブメトンNabumetone、ピロキシカムPiroxicam、メロキシカムMeloxicam、テノキシカムTenoxicam、ドロキシカムDroxicam、ロルノキシカムLornoxicam、イソキシカムIsoxicam、メフェナム酸Mefenamicacid、メクロフェナム酸Meclofenamicacid、フルフェナム酸Flufenamicacid、トルフェナム酸Tolfenamicacid、セレコキシブCelecoxib、ロフェコキシブRofecoxib、ヴァルデコキシブValdecoxib、パレコキシブParecoxib、ルミラコキシブLumiracoxib、エトリコキシブEtoricoxib、ニメスリドNimesulideおよびリコフェロンLicofeloneを含む。ステロイド系抗炎症性薬剤は、制限されるものではないが、ヒドロコルチゾンHydrocortisone、プレドニゾンPrednisone、プレドニゾロンPrednisolone、メチルプレドニゾロンMethylprednisolone、デキサメタゾンDexamethasone、ベタメタゾンBetamethasone、トリアムシノロンTriamcinoloneおよびベクロメタゾンBeclomethasoneを含む。クレームされたプロセスの種々の実施形態において、ヒアルロン酸誘導体は、ヒアルロン酸エステルである。典型的なエステルは、ヒアルロン酸の、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ドデシルおよびベンジルのエステルを含む。そのようなエステルでは、ヒアルロン酸分子が疎水性化合物の結合を許容するように、ほんの部分的にエステル化されている。さらなる実施形態において、ヒアルロン酸は、例えば、架橋等の修飾がなされていてもよい。種々の実施形態において、架橋されたヒアルロン酸は、先に挙げた疎水性化合物、例えば、アントラセンカルボン酸およびその誘導体と結合していてもよい。種々の実施形態において、ヒドロキシ基含有化合物は、ヒアルロン酸またはその塩である。好ましい実施形態において、ヒアルロン酸塩は、ヒアルロン酸ナトリウムである。他のヒアルロン酸塩は、制限されるものではないが、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸鉄、ヒアルロン酸カルシウム、ヒアルロン酸マグネシウムおよびヒアルロナン亜鉛を含む。本発明のいくつかのcertain実施形態において、ヒドロキシ基含有化合物は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩および/またはヒアルロン酸誘導体の混合物でもよい。種々の実施形態において、ヒアルロン酸またはその塩若しくは誘導体は、約100,000~約2,500,000ダルトン、約100,000~約1,500,000ダルトン、約500,000~約1,000,000ダルトンまたは約100,000または約1,000,000ダルトンの平均分子量を有している。本発明に従うプロセスの種々の実施形態において、微細化は、約-20°C~約-250°Cの温度、約-40°C~約-200°Cの温度、約-70°C~約-200°C、約100°C~約-200°Cまたは約-150°C~約-200°Cで行われる。そのような低温下で微細化ステップを行うことは、微細化する手法procedureにより生じた熱が微細化した化合物を劣化させることを回避することに役立つ。低温は、適切な条件下、例えば、冷却媒体中で微細化を行うことにより達成することができる。安全であり、微細化した化合物の劣化を回避し、基本的に不活性である微細化ステップ用の適切な媒体は、制限されるものではないが、液体窒素を含む。低温は、微細化ステップiがヒドロキシ基含有化合物の分子量を大きく変化させないこと、すなわち、ポリマの劣化に至らないことを確実にする。微細化は、粉砕millingや磨砕grinding等の従来の技術techniquesにより行うことができる。粉砕は、例えば、クライオミルcryomillingでもよい。クライオミル法において、ヒドロキシ基含有化合物は、液体窒素等の冷却媒体とともに低温スラリまたは結晶性や非晶性の物質を形成し、機械的に粉砕される。適切な技術は当業者に知られており、そのようなクライオミル法用の装置は市販されている。微細化ステップで生成された粒子は、わずか数マイクロメートルの平均直径を有しており、ナノメートル範囲のように小さいことが好ましい。好適な平均粒子サイズは、約0.1~100nm、例えば1~10nmである。種々の実施形態において、微細化された粒子は、適切な溶媒中で疎水性化合物と接触される。好適な実施形態において、疎水性化合物は、その溶媒に溶解される。そのような実施形態において、溶媒は、非極性または極性非プロトン性溶媒でもよい。適切な非極性溶媒は、当業者に知られており、制限されるものではないが、n-ペンタン、シクロペンタン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテルおよびt-ブチルメチルエーテルを含む。適切な極性非プロトン性溶媒は、制限されるものではないが、テトラヒドロフランTHF、ジクロロメタンDCM、クロロホルム、エチルアセテート、アセトン、ジメチルホルムアミドDMF、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドDMSOを含む。種々の実施形態において、微細化されたヒドロキシ基含有化合物を適切な溶媒中で疎水性化合物と接触させることを含む反応ステップiiは、約30分間、約1時間、約2時間、約4時間、約8時間、約12時間、約16時間、約20時間、約24時間、約36時間、約48時間または約72時間行われる。種々の実施形態において、エステル化反応、つまり、ステップiiは、約10~約80°C、約20~70°Cまたは約30~60°Cで行われる。他の実施形態において、反応は、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70または約75°Cの温度で行われる。発明したプロセスの種々の実施形態において、反応物、つまり、ヒドロキシ基含有化合物および/または疎水性化合物は、反応ステップiiで活性化されてもよい。そのような活性化は、例えば、それぞれの化合物を活性化剤と反応させることにより行うことができる。典型的な活性化剤は、制限されるものではないが、1,1’-カルボニルジイミダゾールCDIを含む。好適な実施形態において、例えば、アントラセンカルボン酸またはその誘導体である疎水性化合物は、ステップiiの前にCDIで活性化される。活性化は適切な溶媒、例えば、THFのような極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。アントラセンカルボン酸誘導体のCDIでの活性化は、例えば、周囲の温度で約30分間~約4時間で行うことができる。ヒドロキシ基含有化合物、つまり、ヒアルロナンまたはその塩若しくは誘導体の活性化は、ヒドロキシ基含有化合物の1またはそれ以上のヒドロキシ基に適切な脱離基を結合させることにより行われてもよい。活性化剤は、エステル化系が知られており、制限されるものではないが、DCC/DMAP、DIAD/PPh3、スルホニル基、トシル基、トリフルオロメタンスルホネート基、イミダゾールおよびイミダゾール誘導体を含む。反応物、適切な活性化剤および反応条件の活性化用プロセスは、当業者に知られている。本発明のプロセスの種々の実施形態において、ステップiiは、触媒存在下で行われる。一実施形態において、触媒は、金属性または非金属性触媒で構成する群から選択される。適切な金属性触媒は、制限されるものではないが、金属炭酸塩、金属ホウ酸塩、有機金属カルボン酸塩、有機金属スルホン酸塩、金属アルカン複合体、金属アシレートmetalacylatesおよび金属酸化物を含む。このため、典型的な触媒は、これらに制限されるものではないが、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、ホウ酸亜鉛、酢酸錫II、オクタン酸錫II、乳酸錫II、酢酸亜鉛、酢酸アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸錫II、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸錫II、p-トルエンスルホン酸錫II、ジラウリン酸ジブチル錫DBTL、アンチモン酸化物Sb2O3、チタン酸ブチルTiIVbut、およびチタン酸イソプロピルTiIVisoを含む。適切な非金属性触媒は、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1-プロパンスルホン酸、1-ブタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、p-キシレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1-スルホン酸、ナフタレン2-スルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン、イミダゾール類imidazoles、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU、1、5-ジアザビシクロ4.3.0ノナ-5-エンDBNで構成する群から選択されてもよい。本プロセスの種々の実施形態において、本プロセスは、ステップiiiで得られたエステルを適切な溶媒で洗浄するステップをさらに含む。そのような洗浄ステップは、固体エステル粒子を適切な溶媒でリンスすることを含んでもよい。他の精製手順は、エステルを適切な溶媒に可溶化し再結晶化することを含んでもよい。濾過ステップiiiおよび選択的な洗浄および/または精製ステップの後、ステップiiiで得られたエステルは、例えば、低下させた圧力で乾燥させてもよい。種々の実施形態において、ステップiiiの後に濾液や透析外液に存在する未反応の反応物を回収し反応に再利用してもよい。このことは、反応物が、例えば、CDI活性化したレインやジアセレインのような活性化されたアントラセンカルボン酸誘導体等の活性化した反応物であれば、特に好都合である。本発明に従うプロセスにおいて、ヒドロキシ基含有化合物中での約0.1および約10の間の置換率が得られる。好適な実施形態において、ヒドロキシ基含有化合物のヒドロキシ基の少なくとも約1、少なくとも約2、少なくとも約3、少なくとも約4または少なくとも約5が疎水性化合物でエステル化される。本発明の発明者らは、驚くべきことに、ヒアルロナンまたはその塩若しくは誘導体の、適切な疎水性化合物であって、それ自身、例えば、抗生作用、抗菌性antifungal、抗炎症性、免疫調節性、鎮痛剤等の有益な治療上の特性を有する疎水性化合物とのエステル化が、ヒアルロナンの安定性を向上させることを見出した。さらに、ヒアルロナンに対する治療剤の共有結合は、疎水性化合物の投与に関連する問題を解消するのに役立ち、その化合物のコントロールされた放出、つまり、持続的な放出につながる。このため、上述した本プロセスの更なる実施形態において、本プロセスは、ヒアルロン酸またはその塩若しくは誘導体のエステルであって、未反応のヒアルロン酸またはその塩若しくは誘導体と比べて向上した安定性を有するエステルを生成するために使用される。他の態様では、本発明は、ヒドロキシ基含有化合物のエステルであって、発明したプロセスに従い得ることが可能な、または、得られた疎水性化合物とのエステルも包含する。他の態様では、本発明は、軟骨の損傷や炎症の治療および/または予防するためのような、医学的応用のためのこれらのエステルの使用もカバーする。更なる実施形態において、これらのエステルは、眼や皮膚の疾患や障害の治療および創傷および/または組織の修復のために使用されてもよい。投与は、例えば、注射により、関節内に、または、局所になされる。また他の態様では、本発明は、発明したプロセスに従い得ることが可能なエステルおよび薬学的に受け入れられるキャリアや賦形剤を含む薬学的組成物にも特徴がある。さらに他の態様では、本発明は、発明したプロセスに従い得ることが可能なエステルを治療的に有効な量でそれを必要とする患者に投与することにより、軟骨の損傷および炎症を治療し、および/または、予防する方法にも関連している。更なる実施形態は、特許請求の範囲および実施例の範囲内にある。以下の実施例は例示にすぎないものであり、本発明が例示された実施形態に制限されるものと解釈されるべきものではない。実施例1:HA-ジアセレインの調製小スケール:0.5gスケールジアセレインの0.044gをドライ水分除去した、dryTHFの20mLに分散させ、2mLのTHFに溶解した0.022gのCDIを添加した。反応混合物を透き通った溶液が得られるまで室温下で1時間攪拌した。低温微細化したcryomicronizedHA粉末の0.5gを添加し、分散液を70°Cで24時間攪拌した。そして、反応混合物を、G4ガラスフィルタG4fritteで濾過し、ドライTHFの150mLで洗浄した。HA生成物である不溶性残渣は、僅かに黄色であった。生成物を水に再溶解させ、少量の分散したジアセレインを遠心分離により除去し、視覚的に透き通った透明な水溶液を得た。得られた生成物を、プロトンNMRH1-NMR、高速液体クロマトグラフHPLC、紫外分光UV、液クロ-マススペクトル/マススペクトルLC-MS/MS分析により分析し、以下の結果を得た。反応は、2のジアセレイン機能化で元のoriginal分子量に近いHA-ポリマが100の収率であった。最終生成物でのHAの大きな劣化のないことが判明した。得られた生成物は水に可溶で、ほんの僅かに黄色であり、水溶液がジアセレインのUVスペクトルを示した。さらなる定性的特徴付けのために、HA-ジアセレイン生成物を酵素的に加水分解し、ジアセレインを有するHA-フラグメントオリゴマおよびジアセレインを有さないHA-フラグメントを得て、HPLC分析により分析した。さらに、結合したジアセレインを有するHA-フラグメントおよび結合したジアセレインを有さないHA-フラグメントを、LC-MS/MSにより同定した。実施例2:HA-ジアセレインの調製拡大スケール:2.5gスケールHAは、クライオミルSPEX6700FreezerMill、液体窒素中で15分間、applyingmiddleimpactfrequencyにより-196°Cで微細化した。粉末は、0.001バールbar1hPaに相当で24時間乾燥させた。ジアセレインおよびCDIは、0.001バール1hPaに相当で24時間乾燥させた。THFは、使用前に、ナトリウムで水分を除去し蒸留した。ジアセレイン0.22g、0.597mmolおよびCDI0.107g、0.657mmolをドライTHFの20mLに溶解させ、透き通った溶液が得られるまで1時間攪拌し、微細化した乾燥ヒアルロン酸の2.5gを添加し、さらに70°Cで24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、分散液をG4ガラスフィルタG4fritで濾過し、ドライTHFの250mLで4回洗浄し、得られた粉末を0.001バール1hPaに相当で12時間乾燥させた。未反応のCDI活性化ジアセレインを溶媒のエバポレートevaporatingにより回収した。HA-ジアセレイン生成物の2.5gを2.5Lの蒸留水に溶解させ、25°Cで30分間、30,000rpmで遠心分離しOptimaKL100KUltacentrifugre、BeckmanCoulter社、最終的に純粋な生成物の凍結乾燥の前に、残存するジアセレインを除去した。全ての透き通った上澄み液をあわせて混合し、凍結乾燥させたTelstarLyoBeta15。溶液外観凍結乾燥した化合物のおよそ10mgを1mlの純水pureMilliQwaterに溶解させることにより、1質量/質量溶液を得た。透き通った粘性のある黄色の溶液が得られ、保管または14,000rpmで10分間の遠心分離でも沈殿が生じなかった。pH決定上述した1溶液のpHは5.5であったBiotrodeガラス電極で作動するMetrohm691pHMeter;TRBにより提供された初期ヒアルロン酸について受領した仕様書では、0.5溶液のpHは5.0~8.5の範囲である。残留水分含有量決定凍結乾燥後、得られた黄色の化合物のおよそ55mgの3つの標本を、Karl-FisherシステムpolytronPT1300Dで作動する890Titrandoで分析し、粉末の残留水分含有量を決定した。平均値は、9.3/-0.25の残留水分であった。分子量決定得られた化合物のGPC分析を、初期ヒアルロン酸および微細化したヒアルロン酸クライオミルの溶液に対して、示差屈折率differentialRIおよびトリプルアングルtripleangle光散乱検出と組み合わせて行いWatersAllianceHPLCsystemSchambeckRIdetectorWyattMiniDawnWatersUltrahydrogel20001000250and120カラム温度35°C±2°C;移動相:50mMリン酸2水素ナトリウム、150mM塩化ナトリウム、0.05アジ化ナトリウム、pH7.0;流速0.7ml/min;分析時間75分間、合成および精製のプロセスが、薬学的処方用に最終的に想定した分子量に対してのHAの劣化に大きく影響していなかったことを確認した。試料調製では、HAまたは分析試料の1mgを1mLの移動相に溶解させ、1mg/mLの濃度とした。試料を1分間超音波処理しsonicate、完全に溶解するまで2時間攪拌したVortex。50μLで2回注入した。図1に、初期HA赤、微細化したHA青、最終生成物緑の0.1溶液で得られたクロマトグラフのプロファイルを示す。僅かなピークの広がりが生じたものの、リテンションタイムの大きなシフトは認められなかった。計算した平均分子量は、最終化合物で1,065,500ダルトンであった初期HAで1,310,000ダルトン、微細化したHAで1,696,500に対して。全手法つまり、合成-精製-凍結乾燥ステップの間に大きな分子量低下が生じておらず、最終的な分子量として1,000,000ダルトン以上が残された。ジアセレイン/レイン含有量決定凍結乾燥後、得られた黄色の化合物の12の標本それぞれ2mgを、純水pureMilliQwaterの1mLに溶解し、14,000rpmで10分間遠心分離した。沈殿は認められなかった。純粋なジアセレインの標準溶液の吸光度を430nmで作動するUVスペクトロメータCINTRA404UVVisspectrometerequippedwithThermocellsystemのスキャンモードにおいて、メタノール中の標準レインの校正曲線calibrationcurveに対して測定し、同様に、純粋なレイン溶液および水MilliQwaterに溶解した試料も測定した。その試料のスキャンプロファイルは、最終生成物にジアセレインの存在を示した。選択的に、波長430nmを定量的な測定用に選択し、透き通った上澄みのUV吸収をメタノール中の標準レインの校正曲線に対して測定した。拡大スケールの反応に由来するこの粉末試料で測定したジアセレインの量は、ほぼ均一であり、平均値n=24の測定が0.31乾燥質量/質量であった。同じ反応および調製条件で初期HAを低減した反応では、最終生成物でのジアセレイン含有量が大きく増加する結果となった。本発明を特徴的な実施形態を参照して示し記載したが、特許請求の範囲に記載された本発明の思想および観点から逸脱することなく、形態や細部における種々の変更がなされてもよいことは、当業者に理解されるべきである。このため、本発明の範囲は、特許請求の範囲に示されており、それゆえ、特許請求の範囲と同等の意味、範囲内でなされる全ての変更が包含されるべきものである。"