"以下の式の化合物:式中、Xは、メトキシエチル又はエトキシメチルであり、Qは、シクロプロピル、2-メチル-プロパノール-2-イル、3-メチルオキセタン-3-イル、1-ヒドロキシメチル-1-シクロプロピルである又はその薬学的に許容し得る塩。2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オールである請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。15.06におけるピーク、並びに19.94、10.31及び20.782θ/-0.2°における1以上のピークを含むX線粉末回折パターンCu放射、λ=1.54060Åを特徴とする結晶質の2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オールである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。13.73におけるピーク、並びに16.54、22.87及び18.572θ/-0.2°における1以上のピークを含むX線粉末回折パターンCu放射、λ=1.54060Åを特徴とする結晶質の2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オールである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。5-[2-シクロプロピル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-N-[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。5-[5-2,4-ジフルオロフェニル-2-3-メチルオキセタン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-N-[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。[1-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-2-エトキシ-1-メチル-エチル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]シクロプロピル]メタノールである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。1以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせて、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。1以上の治療剤を更に含む、請求項8に記載の医薬組成物。哺乳類における癌を治療する方法であって、有効量の請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又は塩をこのような治療を必要としている哺乳類に投与することを含み、前記癌が、卵巣癌及び多発性骨髄腫から選択される、方法。前記癌が、卵巣癌である、請求項10に記載の方法。前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項10に記載の方法。腎臓癌を治療する方法であって、スニチニブと組合せて有効量の請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又は塩をこのような治療を必要としている哺乳類に投与することを含む、方法。前記化合物又は塩が、スニチニブと同時に、別々に、又は順次組合せて投与される、請求項13に記載の方法。治療において使用するための請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又は塩。癌の治療において使用するための請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又は塩。前記癌が、卵巣癌である、請求項16に記載の使用のための化合物又は塩。前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項16に記載の使用のための化合物又は塩。癌の治療においてスニチニブと同時に、別々に、又は順次組合せて使用するための請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又は塩。前記癌が、腎臓癌である、請求項19に記載の使用のための化合物又は塩。しかし、特定のp38MAPキナーゼ阻害剤又はサイトカイン阻害剤は、そのインビボにおける効果及び治療への使用を制限する生物学的利用能及び吸収性の問題を有する場合がある。更に、特定のp38MAPキナーゼ阻害剤は、患者にとって有害な毒性作用特に、胃腸毒性を示し、また、患者の薬物-薬物相互作用のリスクを有する場合がある。したがって、別のサイトカイン抑制薬が必要とされている。このような化合物は、p38MAPキナーゼを阻害することができ、改善された効力及びより高い生物学的利用能を有することが好ましい。また、このような化合物は、改善された毒性プロファイル特に、胃腸毒性を有し、患者の薬物-薬物相互作用のリスクを低減することが好ましい。本発明は、癌、特に卵巣癌及び/又は多発性骨髄腫を治療するための単剤としての臨床用途を有し得る新規オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル化合物を提供する。更に、本発明は、癌、特に腎臓癌を治療するための、スニチニブ等の別の治療剤と組み合わせて臨床用途を有し得る新規オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル化合物を提供する。更に、本発明の化合物は、強力なp38MAPキナーゼ阻害剤癌細胞におけるp38α、p38β及びp38MAPキナーゼシグナル伝達であり、且つ特定の既知のp38MAPキナーゼ阻害剤に比べて、改善された毒性プロファイル特に、GI毒性を有し、患者の薬物-薬物相互作用のリスクを低減することができる。本発明は、式Iの化合物:式中、Xは、メトキシエチル又はエトキシメチルであり、Qは、シクロプロピル、2-メチル-プロパノール-2-イル、3-メチルオキセタン-3-イル、1-ヒドロキシメチル-1-シクロプロピルである又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。また、本発明は、15.06におけるピーク、並びに19.94、10.31及び20.782θ/-0.2°における1以上のピークを含むX線粉末回折パターンCu放射、λ=1.54060Åを特徴とする結晶質の2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オールを提供する。また、本発明は、13.73におけるピーク、並びに16.54、22.87及び18.572θ/-0.2°における1以上のピークを含むX線粉末回折パターンCu放射、λ=1.54060Åを特徴とする結晶質の2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オールを提供する。本発明は、2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オールである化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。本発明は、5-[2-シクロプロピル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-N-[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンである化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。本発明は、5-[5-2,4-ジフルオロフェニル-2-3-メチルオキセタン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-N-[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンである化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。本発明は、[1-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-2-エトキシ-1-メチル-エチル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]シクロプロピル]メタノールである化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。本発明は、哺乳類における卵巣癌を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物又は塩をこのような治療を必要としている哺乳類に投与することを含む方法を提供する。本発明は、哺乳類における多発性骨髄腫を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物又は塩をこのような治療を必要としている哺乳類に投与することを含む方法を提供する。本発明は、哺乳類における癌、特に腎臓癌を治療する方法であって、同時に、別々に、又は順次スニチニブと組合せて、有効量の本発明の化合物又は塩をこのような治療を必要としている哺乳類に投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、1以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて本発明の化合物又は塩を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、前記組成物は、1以上の他の治療剤を更に含む。より具体的には、前記他の治療剤はスニチニブである。また、本発明は、治療において用いるための本発明の化合物又は塩を提供する。また、本発明は、癌の治療において用いるための本発明の化合物又は塩を提供する。更に、本発明は、癌を治療するための医薬の製造における本発明の化合物又は塩の使用を提供する。更に、本発明は、癌の治療において用いるための本発明の化合物又は塩の使用を提供する。特に、この癌は卵巣癌である。更に、この癌は多発性骨髄腫である。また、本発明は、治療において同時に、別々に、又は順次使用するための複合製剤としての、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及びスニチニブを提供する。また、本発明は、癌の治療において、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と同時に、別々に、又は順次組合せて使用するためのスニチニブを提供する。あるいは、本発明は、癌の治療において、スニチニブと同時に、別々に、又は順次組合せて使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。より具体的には、癌は腎臓癌である。式Iで表される化合物は塩を形成することができることを、当業者であれば理解するであろう。本発明の化合物は、塩基性複素環を含有するので、多くの無機及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容し得る酸付加塩を形成する。このような薬学的に許容できる酸付加塩及びそれを調製する慣用的な方法は、当該技術分野において周知である。例えば、P.Stahlら、HANDBOOKOFPHARMACEUTICALSALTS:PROPERTIES,SELECTIONANDUSE,VCHA/Wiley-VCH,2008年;S.M.Bergeら,PharmaceuticalSalts,JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.66,No.1,1977年1月を参照されたい。当業者は、本発明の化合物が少なくとも1つのキラル中心を含有することを理解するであろう。本発明は、鏡像異性体又はジアステレオマー、並びにラセミ体を含む前記化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーの混合物を全て意図する。少なくとも1つのキラル中心を含有する本発明の化合物は、単一の鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在することが好ましい。単一の鏡像異性体又はジアステレオマーは、キラル試薬から出発して、又は立体選択的若しくは立体特異的な合成技術によって調製することができる。あるいは、単一の鏡像異性体又はジアステレオマーは、標準的なキラルクロマトグラフィー又は結晶化の技術によって混合物から分離することができる。SUTENT登録商標として販売されているスニチニブは、腎細胞癌及びイマチニブ耐性消化管間質腫瘍を治療するための、FDAによって承認されている経口、小分子、多標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。スニチニブは、国際公開第200160814号パンフレットに開示されている。スキームI式I式中、Rは、シクロプロピル又は3-メチルオキセタン-3-イルであり;Xは、上に定義した通りであるで表される化合物の調製。オルト-ヒドロキシピリジル-3-アミンAを、加熱しながらエタノール中にて、ラセミ体であっても単一の鏡像異性体であってもよいイソチオシアネートBで処理する。加熱中周期的に、過剰のN,N’-二置換-カルボジイミドを添加して、硫化水素を除去する。例えば、N,N’-ジシクロヘキシル-カルボジイミド、N,N’-ジイソプロピル-カルボジイミド、又は1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を使用してよい。ラセミ体であっても単一の鏡像異性体であってもよいイソチオシアネートBの合成については、以下の調製物に記載する。スキームII式I式中、Rは、メチル2-メチル-プロパンカルボキシレート-2-イル又はメチルシクロプロパンカルボキシレート-1-イルであり;Xは、上に定義した通りであるで表される化合物の調製。5-1H-イミダゾール-4-イルオキサゾロ[5,4-b]ピリジンCを、エーテル中にて水素化ホウ素リチウムで還元して、式Iで表される化合物を得る。中間体Cは、スキームIの通り、イソチオシアネートBを用いて、対応するヒドロキシピリジル-3-アミンAスキームI式中、Rは、メチル2-メチル-プロパンカルボキシレート-2-イル又はメチルシクロプロパンカルボキシレート-1-イルであるから同様に調製される。スキームIII中間体A式中、Rは、メチル2-メチル-プロパンカルボキシレート-2-イル、メチルシクロプロパンカルボキシレート-1-イル、シクロプロピル、又は3-メチルオキセタン-3-イルであるの合成。6-1H-イミダゾール-4-イル-3-ニトロ-ピリジン-2-アミンDに対して2-ピリジルアミン基のジアゾ化を含むピリジン環における官能基操作を行い、次いで、水でクエンチし、次いで、3-ピリジルニトロ基を水素化して、中間体Aを得る。スキームIV中間体D式中、Rは、スキームIIIに定義した通りであるの合成。ジオキサン中で酢酸アンモニウムと共に加熱することによって、1-6-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル-2-2,4-ジフルオロフェニルエタン-1,2-ジオンF及び公知のアルデヒドEから中間体Dを調製する。中間体Fの合成については、以下の調製物に記載する。本発明の化合物は、本質的に以下のスキーム、調製物及び実施例に例証する通り調製される。試薬及び出発物質は、当業者が容易に入手可能であるか、又は有機化学及び複素環化学の標準的な技術、公知の構造的に類似する化合物の合成と同様の技術、及び任意の新規手順を含む以下の実施例に記載の手順から選択される手順によって作製することができる。調製物及び実施例は、例証のために記載するものであって、当業者であれば様々な改変を行い得ることを理解すべきである。以下の調製物及び実施例では、一般的に、SYMYX登録商標Drawバージョン3.2.NETにおけるIUPAC命名法を用いて命名を行う。調製物1tert-ブチル3S-3-[ベンジル-[1S-1-フェニルエチル]アミノ]ブタノエート調製物1及び2は、R,R鏡像異性体について国際公開第2006/076595号パンフレットに記載されている。また、E-ブタ-2-エノエートクロトネートからの3-アミノブタノエートの不斉合成については、Davies,S.G.及びIchihara,O.Tetrahedron:Asymmetry1991年,2,183-186を参照されたい。1S-N-ベンジル-1-フェニル-エタンアミン28.53g、135mmolを無水テトラヒドロフランTHFに溶解させ、溶液をアルゴン雰囲気下で0°Cまで冷却する。N-ブチルリチウムヘキサン中2.5M、54mL、135mmolを30分間かけて滴下する。0°Cで20分間反応混合物を撹拌し、次いで、-78°Cまで冷却する。tert-ブチルEブタ-2-エノエート10g、70.32mmolの無水THF75mL溶液を20分間かけて前記反応混合物に添加する。75分間後、NH4Cl飽和溶液175mL及びNaCl飽和水溶液ブライン、100mLを添加することにより、反応をクエンチする。層を分離し、水層をジエチルエーテル2×125mLで抽出する。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得る。粗生成物をヘキサン250mLに溶解させ、10クエン酸水溶液3×75mLで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物24.12g、97として表題化合物を得る。LC-ES/MSm/z354M1.調製物23S-3-[ベンジル-[1S-1-フェニルエチル]アミノ]ブタン-1-オールtert-ブチル3S-3-[ベンジル-[1S-1-フェニルエチル]アミノ]ブタノエート24g、67.9mmolを無水THF237mLに溶解させ、アルゴン雰囲気下で0°Cまで冷却する。THF237mL、237mmol中1Mの水素化アルミニウムリチウムを10分間かけて滴下する。反応混合物を0°Cで1時間、次いで、60°Cで1時間撹拌する。混合物を室温RTまで冷却し、ジエチルエーテル500mLで希釈する。CELITE登録商標とNa2SO4との混合物で反応をクエンチする。10H2O1:1を15分間かけて少しずつを添加する。前記混合物を濾過し、真空下で濃縮して、無色の油状物17.54g、90として表題化合物を得る。LC-ES/MSm/z284M1.調製物32S-N-ベンジル-4-メトキシ-N-[1S-1-フェニルエチル]ブタン-2-アミン3S-3-[ベンジル-[1S-1-フェニルエチル]アミノ]ブタン-1-オール17.54g、61.9mmolを無水THF186mLに溶解させ、アルゴン雰囲気下で0°Cまで冷却する。水素化ナトリウム4.95g、鉱油中60懸濁液、123.8mmolを10分間かけて少しずつ添加する。混合物を0°Cで15分間撹拌し、次いで、室温まで加温する。ヨウ化メチル10.54g、74.28mmolを30分間かけて滴下する。更に30分間撹拌した後、NH4Clの飽和水溶液を添加することによって反応をクエンチする。層を分離し、水層をジエチルエーテル2×100mLで抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗物質を順相クロマトグラフィー120gシリカゲルカートリッジ2個、ヘキサン中10メチルtert-ブチルエーテルによって精製して、無色の油状物14.96g、81として表題化合物を得る。LC-ES/MSm/z298M1.調製物4S-4-メトキシブタン-2-アミン塩酸塩2S-N-ベンジル-4-メトキシ-N-[1S-1-フェニルエチル]ブタン-2-アミン14.96g、50.29mmolをメタノール400mLに溶解させる。窒素を吹き込むことによって溶液から酸素を除去する。前記溶液に20水酸化パラジウム/炭素1.50gを添加し、得られる懸濁液を水素で飽和させ、水素雰囲気下で16時間撹拌する。この時点で存在する主生成物は、モノ脱ベンジル化生成物である。CELITE登録商標のパッドを通して前記懸濁液を濾過し、得られる溶液に20水酸化パラジウム/炭素1.1gを添加する。水素雰囲気下で24時間、前記懸濁液を撹拌する。CELITE登録商標のパッドを通して前記懸濁液を濾過し、ジエチルエーテル60mL中HClの2N溶液を混合物に添加し、30分間撹拌する。前記溶液を減圧下で濃縮して、白色の固体7.01g、99として表題化合物を得る。1HNMR400MHz,CDCl3;δ1.483H,d,J=6.8Hz,1.8-1.91H,m,2.0-2.11H,m,3.373H,s,3.5-3.73H,m,8.33H,br.調製物5R-N-[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド以下の手順の出典は、Ellman,J.A.ら、J.Org.Chem.2007年,72,626-629である。HCl7.0mL、7.00mmolの1N溶液に、1,3,3-トリメトキシブタン53.19mL、337.38mmolを滴下し、得られる溶液を50°Cまで加熱し、30分間撹拌する。重炭酸ナトリウム16.50g、196.41mmolを予め室温まで冷却しておいた混合物に添加し、次いで、ジエチルエーテル及びMgSO4を添加する。濾過した後、溶媒を蒸発させて、黄色の油状物としてケト-エーテル中間体である4-メトキシブタン-2-オンを得る。25°CのR--2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド36.80g、303.64mmol及びチタンIVエトキシド123.14g、539.80mmolのTHF482mL溶液に、窒素雰囲気下で前記油状物を添加する。得られる黄色の懸濁液を60°Cまで加熱し、その温度で16時間撹拌する。反応混合物を室温、次いで-48°Cまで冷却する。THF539.80mL、539.80mmol中1.0Mのリチウムトリsec-ブチルホウ化水素を滴下する。反応混合物を室温まで加温する。1時間後、反応混合物を0°Cまで冷却し、ガスの発生がみられなくなるまで急速に撹拌しながらメタノール1100mLを添加する。得られる懸濁液をCELITE登録商標のプラグを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。濾液をブラインで洗浄し、ブライン層を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得る。粗物質をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン/酢酸エチル勾配7:1から100酢酸エチルまでを使用してシリカゲルカラムを通して精製して、所望の生成物を得る。無極性不純物及び所望の生成物を含有している他の画分を回収し、シリカゲルクロマトグラフィーによって再度精製する。ヘキサン/酢酸エチル4:1で無極性不純物を除去する。ジクロロメタン/メタノール95:5で所望の生成物を溶出して、更なる物質を得る。2バッチの物質を合わせて、LCMSによって確認したところ約3:1の比率の所望の/不所望のジアステレオマー38g54を得る。前記物質38gを、同じ一般手順を使用して作製される別のロットの物質23gと合わせ、ジアステレオマー比率3:1、61gをキラル相高速液体クロマトグラフィー固定相:OD-H;カラムサイズ:20μm、80×250mm;溶出モード:定組成;移動相:ヘキサン/イソプロパノール;流速:300mL/分;UV検出:215.16nm;ロード:4g/6分間によって分離する。第1の溶出ピークは、少ない方のジアステレオマーTR=4.75分間である。第2の溶出ピークは、多い方のジアステレオマー表題化合物TR=6.61分間である。キラルクロマトグラフィーから、僅かに黄色の油状物43.5gとして表題化合物を得る。ES/MSm/z208M1;>98ee。調製物6S-4-メトキシブタン-2-アミン塩酸塩塩化水素、ジオキサン110.15g、419.61mmol中4.0Mを、0°CのR-N-[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド43.5g、209.80mmolの1,4-ジオキサン109mL溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンに再懸濁させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を15分間真空下で乾燥させる。THFを添加し、白色の固体を沈殿させる。白色の固体を濾取し、THFで洗浄し、乾燥させ、回収して、表題化合物25.4g、87を得る。アミンの絶対的立体配置は、S---α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニル-酢酸を用いて誘導体化し、キラル経路から得られる調製物4のS-4-メトキシブタン-2-アミンの同じ誘導体とNMRによって比較することにより確認することができる。調製物73S-3-イソチオシアナト-1-メトキシ-ブタンS-4-メトキシブタン-2-アミン塩酸塩25.4g、181.92mmolをTHF609mLに懸濁させ、トリエチルアミンTEA、32.17mL、230.78mmolを添加する。1,1’-チオカルボニルジイミダゾール46.74g、251.76mmolを白色の懸濁液に添加し僅かに発熱反応、得られる黄色の懸濁液を窒素雰囲気下で一晩撹拌する。前記黄色の懸濁液に酢酸エチル500mLを添加し、次いで、1NのHCl500mLを添加する。有機相を分離し、1NのHCl3×200mL、水200mL及びブライン200mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として表題化合物25.3g、83を得る。1HNMR400MHz,CDCl3;δ1.373H,d,J=6.6Hz,1.832H,q,J=6.6Hz,3.353H,s,3.6-3.42H,m,3.991H,six,J=6.6Hz.調製物8メチル2,2-ジメチル-3-オキソ-プロパノエートメチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパノエート52.4g、396.49mmolをジクロロメタン495mLに溶解させ、混合物を氷水浴で冷却する。トリクロロイソシアヌル酸101.36g、436.14mmolを少しずつ添加し、次いで、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシド6.20g、39.65mmolを添加する。混合物を15分間0°Cで撹拌し、次いで、室温まで加温し、更に60分間撹拌する。次いで、CELITE登録商標を通して固体を濾過し、ジクロロメタン300mLですすぐ。Na2CO3飽和水溶液で濾液を洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、緑色がかった油状物として表題化合物41.24g、80を得る。生成物を、更に精製することなく次の反応工程で使用する。1HNMR400MHz,CDCl3;δ1.346H,s,1.346H,s,3.743H,s,9.641H,s.調製物96-[2-2,4-ジフルオロフェニルエチニル]-3-ニトロ-ピリジン-2-アミン6-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン1254g、7.23mol、トリエチルアミン1510mL、10.84mol及びアセトニトリル10Lを、窒素下で機械的撹拌機を備える20Lの4つ口丸底フラスコに充填する。得られる黄色の懸濁液に、銅Iヨウ化物13.9g、72.3mmol及びビストリフェニルホスフィンパラジウムII塩化物50.72g、72.3mmolを添加する。得られる淡い橙色の懸濁液を0~5°Cまで冷却し、次いで、窒素で10分間脱気する。アセトニトリル2.5Lに溶解している1-エチニル-2,4-ジフルオロ-ベンゼン1100g、7.95molの溶液を60分間かけて滴下する。得られる混合物を一晩室温30°Cで撹拌しながら放置する。前記混合物を0~5°Cまで冷却する。前記懸濁液にトルエン6Lを添加し、45分間混合物を撹拌し、フリットを通して濾過する。トルエン3×3L、水2×3Lで固体を洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、黄色の固体として表題化合物1750g、92を得る。LC-ES/MSm/z276M1.調製物101-6-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル-2-2,4-ジフルオロフェニルエタン-1,2-ジオン6-[2-2,4-ジフルオロフェニルエチニル]-3-ニトロ-ピリジン-2-アミン500g、1.82molのアセトン10L冷懸濁液0~10°Cに、冷バッファ[NaH2PO40.8M/Na2HPO40.8M=85/15V/V]pH=6.0;0~10°C;10Lを添加する。温度を15°Cで維持する。過マンガン酸カリウム1035g、6.55molを3回に分けて少しずつ添加する。混合物を15°Cで4時間撹拌する。pHをpH=5.0に調整し、温度を15°C未満で維持する。温度を15°C未満且つpHを7.5未満で維持しながら、28チオ硫酸ナトリウム溶液2054mL、3.64molをゆっくり添加する。ブライン7.5L、及びメチルtert-ブチルエーテル3.75Lと酢酸エチル3.75Lとの混合物を懸濁液に添加する。混合物を13°Cで15分間撹拌する。2相を分離し、水性の茶色の懸濁液をメチルtert-ブチルエーテル3.5Lで2回抽出する。合わせた有機層を回収し、ブライン2×3Lで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて、黄色の固体375gとして表題化合物を得る。同じ条件下で実験を更に2回繰り返す。得られるバッチを合わせて1080gを得る。LC-ES/MSm/z308M1.調製物11メチル2-[4-6-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエート還流冷却器を備える丸底フラスコに、1-6-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル-2-2,4-ジフルオロフェニルエタン-1,2-ジオン50g、162.75mmol、酢酸アンモニウム126.72g、1.63mol、メチル2,2-ジメチル-3-オキソ-プロパノエート42.36g、325.51mmol及び1,4ジオキサン163mLを添加する。反応混合物を1.5時間かけて80°Cに加熱する。最初は橙色である溶液が、加熱と共に濃い色になる。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去し、残渣を高真空下で一晩乾燥させる。残渣を酢酸エチル800mLに再度溶解させ、2MのNa2CO3水溶液で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、橙色の粗固体80gとして表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いる。LC-ES/MSm/z418M1.調製物12メチル2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ピリジル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエートメチル2-[4-6-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエート56g、134.17mmolのジメチルスルホキシドDMSO、400mL及び水320mL溶液に、硫酸95~9780mLを滴下する。次いで、混合物を0°Cまで冷却する。上記混合物に、亜硝酸ナトリウム18.70g、268.35mmolの水80mL溶液を0°Cで15分間かけて滴下する。反応混合物をその温度で20分間撹拌し、次いで、冷却浴を取り除き、温度を室温まで昇温する。前記反応混合物に、緩衝されたリン酸二水素ナトリウム1200mL、pH=6の0.8M水溶液を添加する。黄色の懸濁液が生じる。この懸濁液を1時間室温で撹拌する。固体を濾過し、水で洗浄し、オーブン内で乾燥させて、橙色の固体49.5g、88として表題化合物を得る。LC-ES/MSm/z419M1.調製物13メチル2-[4-5-アミノ-6-ヒドロキシ-2-ピリジル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエートメタノール1.18L中メチル2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ピリジル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエート49.5g、118.32mmolと5重量乾燥量基準パラジウム/活性炭4.95g、2.33mmolとの混合物を室温で一晩水素雰囲気バルーン下にて撹拌する。懸濁液をCELITE登録商標を通して濾過し、メタノールですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、茶色の固体として粗表題化合物39gを得る。複数回実行して得られる粗物質90g、231.74mmolを、以下の通り精製する。物質をジクロロメタン450mL及び酢酸エチル450mLの1:1混合物に懸濁させる。懸濁液を室温で一晩撹拌する。懸濁液を濾取し、ジクロロメタン/酢酸エチルの1:1混合物で固体を洗浄する。茶色の固体を乾燥させ、回収して、液体クロマトグラフィー-質量分析によって>98の純度を有する表題化合物を67g得る。LC-ES/MSm/z389M1.調製物14メチル2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエート室温のメチル2-[4-5-アミノ-6-ヒドロキシ-2-ピリジル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエート55g、141.62mmolのエタノール550mL懸濁液に、3S-3-イソチオシアナト-1-メトキシ-ブタン24.68g、169.94mmolを添加する。反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで、50°Cまで冷却する。ジシクロヘキシルカルボジイミド37.99g、184.10mmolを混合物に添加し、得られる懸濁液を20時間還流下で撹拌する。反応物を室温にし、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムを通して精製して溶出剤としてまずジクロロメタンを使用して大部分の無極性不純物を除去し、次いで、ジクロロメタン/メタノール95:5を用いて所望の生成物を溶出する、濃茶色の泡状物として表題化合物52g、74を得る。LC-ES/MSm/z500M1.調製物152-[1S-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]イソインドリン-1,3-ジオン2S-2-アミノプロパン-1-オール26mL、333mmol及び無水フタル酸51.7g、349.4mmolの混合物を140°Cで一晩加熱する。この間に、固体は橙色の液体になる。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル10mL/gで希釈する。有機相を飽和NaHCO3及び10クエン酸で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として表題化合物68.3g、98を得、これを更に精製することなく用いる。LC-ES/MSm/z206M1.調製物162-[1S-2-エトキシ-1-メチル-エチル]イソインドリン-1,3-ジオン2-[1S-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]イソインドリン-1,3-ジオン47g、229mmol及びヨードエタン89.3g、572.5mmolのTHF376mL溶液に、カリウムtert-ブトキシド64.25g、572.5mmolを1度に添加する。混合物を15時間窒素雰囲気下で撹拌する。混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、ブライン200mLで洗浄する。水相を酢酸エチル2×100mLで抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、高真空下で乾燥させて、橙色の固体として表題化合物39.4g、74を得、これを更に精製することなく用いる。LC-ES/MSm/z234M1.調製物172S-1-エトキシプロパン-2-アミン塩酸塩2-[1S-2-エトキシ-1-メチル-エチル]イソインドリン-1,3-ジオン12.84g、55mmolをメタノール120mLに溶解させる。ヒドラジン一水和物6.9mL、138mmolをゆっくり添加し、混合物を40°Cで4時間撹拌する白色の固体が形成される。NaOH1mLを添加し、pHを13~14に上昇させる。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液の層を分離し、水層をジクロロメタンで更に抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過する。エーテル70mL、140mmol中2NのHClを溶液に添加する。混合物を15分間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させて、白色の固体6.61g、86として表題化合物を得る。1HNMR400MHz,CD3OD;δ1.22t,3H,J=7.02Hz,1.28d,3H,J=6.52Hz,3.42m,2H,3.58m,3H.調製物182S-1-エトキシ-2-イソチオシアナト-プロパン2S-1-エトキシプロパン-2-アミン塩酸塩2g、12.03mmolのジメチルホルムアミドDMF、20mL及びTEA1.85mL、13.24mmol溶液に、1,1’-チオカルボニルジイミダゾール2.36g、13.24mmolを添加する。混合物を16時間窒素雰囲気下で撹拌する。前記混合物を酢酸エチルで希釈し、1NのHCl、水及びブラインで十分洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物の蒸発を避けるために浴の温度が20°Cを超えないようにする、表題化合物を含有する粗物質1.84gを得、これを更に精製することなく用いる。1HNMR400MHz,CDCl3;δ1.26t,3H,J=7.13Hz,1.33d,2H,J=6.63Hz,3.46dd,J=5.86,1.62Hz,2H,3.55dd,J=13.98,6.97Hz,2H,3.93m,1H.調製物193-メチルオキセタン-3-カルバルデヒド3-メチルオキセタン-3-イルメタノール6.0g、58.75mmolをジクロロメタン117mLに溶解させる。トリクロロイソシアヌル酸13.93g、59.92mmolを-5°Cで少しずつ添加し、次いで、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルTEMPO0.92g、5.87mmolを添加する。反応混合物を20分間-5°Cで撹拌し、室温まで加温し、更に20分間撹拌する。混合物をCELITE登録商標のパッドを通して濾過し、ジクロロメタン200mLで希釈し、Na2CO3飽和水溶液100mL、1NのHCl100mL及びブライン50mLで洗浄する。有機部分を濃縮して、橙色の油状物4.17g、71として表題化合物を得、これを更に精製することなく用いる。1HNMR400MHz,CDCl3;δ1.48s,3H,4.50d,2H,J=6.34Hz,4.88d,2H,J=6.34Hz,9.95s,1H.代替調製物:臭化カリウム11.65g、0.098molを、0°Cのジクロロメタン2L中3-メチルオキセタン-3-イルメタノール200g、1.96mol及びTEMPO3.06g、0.019molの混合物に添加する。次いで、固体NaHCO3を用いてpH=9に調整した10次亜塩素酸ナトリウム1.6L、2.35mol水溶液を上記溶液に滴下する3時間かけて添加、内部温度を<10°Cに維持する。得られる混合物を15分間攪拌し、2相を分離する。薄層クロマトグラフィーによって水相中に生成物が検出できなくなるまで、10の2-プロパノール/ジクロロメタン混合物で水相を抽出する。合わせた有機相をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の油状物114g、58として表題化合物を得る。調製物201-メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸ジメチルシクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート26.08mL、189.87mmolをメタノール319mLに溶解させ、溶液を0°Cに冷却する。水中1NのNaOH190mL、190mmol、1eqを滴下する。得られる混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下で溶液を濃縮して、メタノールを除去し、得られる水溶液をジクロロメタン3×50mLで洗浄し、1NのHClpH=2~3で酸性化する。次いで、酢酸エチル5×100mL及びジクロロメタン3×50mLで溶液を抽出する。合わせた有機部分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物16.4g、60を得る。1HNMR400MHz,CDCl3;δ1.9-1.7m,4H,3.78s,3H.調製物21メチル1-ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボキシレート1-メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸16.4g、113.89mmol、TEA17.6mL、127.55mmol及びTHF325mLを丸底フラスコに充填する。混合物を-10°Cに冷却し、クロロギ酸イソブチル16.5mL、127.55mmolを滴下する。溶液を1時間撹拌する。別々のフラスコで、THF165mL及び水40mLの混合物に水素化ホウ素ナトリウム13g、341.67mmolを溶解させ、氷浴中で冷却する。第1の溶液から濾過することによって不溶性物質を除去する。ホウ化水素溶液に、上記1-メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸溶液を1.5時間かけて滴下する。得られる溶液を1時間同じ温度で撹拌する。反応混合物を冷却した20クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチル3×150mLで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物13.5g、91を得る。1HNMR400MHz,CDCl3;δ0.9-0.8m,2H,1.3-1.2m,2H,3.62s,2H3.69s,3H.調製物22メチル1-ホルミルシクロプロパンカルボキシレートメチル1-ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボキシレート16.0g、123.07mmolをジクロロメタン320mLに溶解させ、混合物を-5°Cまで冷却する。トリクロロイソシアヌル酸29.1g、125.5mmolを少しずつ添加し、次いで、TEMPO1.9g、12.3mmolを添加する。反応混合物を20分間-5°Cで撹拌し、室温まで加温し、20分間撹拌する。混合物をCELITE登録商標のパッドを通して濾過し、ジクロロメタン500mLで希釈する。飽和Na2CO3300mL、1NのHCl300mL、ブライン300mL及び飽和塩化アンモニウム3×200mLで溶液を洗浄する。有機部分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、依然としてジクロロメタンを含有する19gの表題化合物理論値15.75gを得る。物質を次の反応でそのまま使用する。1HNMR400MHz,CDCl3;δ1.7-1.6m,4H,3.81s,3H,10.38s,1H.調製物236-[2-シクロプロピル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-アミン1-6-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル-2-2,4-ジフルオロフェニルエタン-1,2-ジオン5g、16.28mmol、1,4-ジオキサン50mL及び酢酸アンモニウム6.27g、81.38mmolをKIMAX登録商標管に充填する。混合物にシクロプロパンカルバルデヒド3.42mL、48.83mmolを滴下する。得られる混合物を窒素でパージし、管を密閉し、80°Cで一晩加熱し;その後、前記混合物を室温まで冷却する。次いで、前記混合物を減圧下で濃縮乾固させる。酢酸エチル700mL及び飽和NaHCO3水溶液を添加する。有機層を分離し、ブライン3×250mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物5.5gを得、これを更に精製することなく次の工程で用いる。LC-ES/MSm/z358M1.出発物質として1-6-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル-2-2,4-ジフルオロフェニルエタン-1,2-ジオン及び適切なアルデヒドを使用して、本質的に調製物23に記載の手順に従って、以下の表中の中間体を調製する。1.5時間90°Cで反応を実行させる。後処理中に、固体が沈殿し、重炭酸塩溶液を添加することによって回収される。前述の通り濾液を後処理して、赤色の油状物を得る。酢酸エチル/ヘキサンの4:1混合物中で油状物を超音波処理して懸濁液を得、これを濾過する。調製物266-[2-シクロプロピル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-オールジメチルスルホキシドDMSO、32mL、水25mL、及び濃H2SO46mLに6-[2-シクロプロピル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-アミン5.51g、15.41mmolを懸濁させる。懸濁液を0°Cで冷却し、温度が5°C未満で維持されるような速度で亜硝酸ナトリウム2.13g、30.81mmolを少しずつ添加する。混合物を30分間0°Cで撹拌し、次いで、室温まで加温し、液体クロマトグラフィー/質量分析法LC/MSが出発物質の完全な変換を示すまで1時間撹拌する。混合物にリン酸二水素ナトリウム200mLの0.8M水溶液を添加する。黄色の懸濁液が形成される。次いで、pHが8に上昇するまで、水性の1NのNaOHを添加する。混合物を30時間撹拌し、濾過し、固体を水ですすぎ、次いで、減圧下で乾燥させて、表題化合物4.53g、82を得る。LC-ES/MSm/z358.9M1.出発物質として適切な3-ニトロ-ピリジン-2-アミンを使用して、本質的に調製物26に記載の手順に従って、以下の表中の中間体を調製する。調製物293-アミノ-6-[2-シクロプロピル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-オール6-[2-シクロプロピル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-ニトロ-ピリジン-2-オール4.525g、12.63mmolをエタノール63mLに溶解させる。窒素ガスを吹き込むことにより溶液を脱気する。混合物に10のPd/C920mgを少しずつ添加し、混合物を水素で飽和させる。混合物を週末の間室温で水素雰囲気バルーン下にて撹拌し、そのとき、LC/MSは完全な変換を示す。CELITE登録商標のパッドを通して懸濁液を濾過して触媒を除去し、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物3.97g、89を得る。LC-ES/MSm/z328.9M1.出発物質として適切な3-ニトロ-ピリジノールを使用して、本質的に調製物29に記載の手順に従って、以下の表中の中間体を調製する。調製物32メチル1-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-2-エトキシ-1-メチル-エチル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]シクロプロパンカルボキシレートメチル1-[4-5-アミノ-6-ヒドロキシ-2-ピリジル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-2-イル]シクロプロパンカルボキシレート4g、10.35mmol及び2S-1-エトキシ-2-イソチオシアナト-プロパン2.379g、15.53mmolの混合物をエタノール34mLに溶解させる。混合物を16時間密閉したフラスコ内で85°Cまで加熱する。ジイソプロピルカルボジイミド3.21g、20.71mmolを滴下し、混合物を16時間85°Cで撹拌し、その後、更に3gのジイソプロピルカルボジイミドを添加し、混合物を更に4時間85°Cで加熱する。溶媒を蒸発させ、順相クロマトグラフィー120gのシリカゲルカートリッジ、ヘキサン-エタノール勾配を使用によって残渣を精製して、表題化合物1.180g、24を得る。LC-ES/MSm/z498.1M1.実施例1代替物を合成するための調製物調製物33S-N-[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドN-tert-ブタンスルフィニルイミンの還元における水素化ホウ素ナトリウムに対するL-Selectrideの比較については、Faul,M.M.J.Org.Chem.2007,71,6859-6862を参照されたい。1,3,3-トリメトキシブタン145.4g、0.98molを1Nの水性塩酸50.0mL、0.05molと合わせ、窒素雰囲気下で室温にて1~2時間撹拌する。THF1.5Lを添加し、溶媒を70°C未満で標準大気圧にて2回蒸発させる。THF1.5Lを添加して、4-メトキシブタン-2-オンのTHF溶液を調製する。S---2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド124.4g、1.03mol及びチタンIVエトキシド447.0g、1.96molを添加し、反応物を16~17時間かけて65~70°Cまで加熱する。反応混合物を-10~0°Cに冷却する。水素化ホウ素ナトリウム37.0g、0.98molを少しずつ添加し、次いで、混合物を同じ温度で1~2時間撹拌する。反応混合物を室温まで加温し、1~2時間撹拌する。次いで、10~20°Cまで冷却し、メタノール100mLを1~2時間かけて滴下する。25水性塩化ナトリウム300mLを添加し、混合物を室温まで加温する。酢酸エチル500mLを添加する。混合物を室温で1~2時間撹拌し、次いで、濾過する。濾過ケーキを更なる酢酸エチル807mLですすぐ。層を分離し、有機相を25水性塩化ナトリウム1.0Lで洗浄する。水相を酢酸エチル500mLで抽出する。有機部分を合せ、75°C未満にて大気圧真空ではないで溶媒を蒸留して、溶液の全体積を300~500mLにする。酢酸エチル600mL及びチオ硫酸ナトリウム150.0gを添加し、混合物を20~30°Cで1~2時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。超臨界流体クロマトグラフィーによってジアステレオマーを分離して、黄色の油状物205.0g、65として表題化合物を得る。カラム:ChiralPak登録商標AD10μm、50×300mm;溶出モード:定組成;移動相:CO2/エタノール;流速:280mL/分;UV検出:215.16nm;ロード:300mg/mL。第1の溶出ピークは、少ない方のジアステレオマーTR=15.17分間である。第2の溶出ピークは、表題化合物を表す多い方のジアステレオマーであるTR=17.11分間。調製物343S-3-イソチオシアナト-1-メトキシ-ブタン窒素雰囲気下で、メタノール185mL、THF1.76L及びN-S-[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド220.0g、1.06molを合わせ、-10~0°Cまで冷却する。塩酸1.26L、5.3mol、THF中4.2Nを滴下し、温度を10°C未満で維持する。反応混合物を0~10°Cで3~4時間撹拌し、45°C未満で減圧下にて濃縮して、溶液の体積を400.0~600.0mLにする。THF880mLを添加し、反応混合物を45°C未満で減圧下にて濃縮して、溶液体積を400~600mLにする。反応混合物を20~30°Cまで冷却し、0.5~1時間撹拌する。S-4-メトキシブタン-2-アミン、塩酸塩の種晶を添加する5.0g、35.8mmol。種晶は、調製物4又は6から得られる固体から作製してもよく、又は、少量のアリコートの再結晶化等の当業者に一般的な他の方法を使用して得てもよい。また、メチルtert-ブチルエーテル660mLを添加し、混合物を2~4時間20~25°Cで撹拌する。混合物を0~5°Cまで冷却し、2~4時間撹拌する。固体を濾過によって回収し、濾過ケーキをメチルtert-ブチルエーテル110mLで洗浄する。固体を反応容器に移し、室温でメチルtert-ブチルエーテル660mLを添加する。チオ硫酸ナトリウム270.0g、1.9mol及び水酸化ナトリウム42.5g、1.06molを添加し、10~20°Cで1~2時間混合物を撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキをメチルtert-ブチルエーテル440mLで洗浄して、メチルtert-ブチルエーテル87.5g粗溶液としてS-4-メトキシブタン-2-アミンを得る。前記物質を以下の通り次の反応で使用する。窒素雰囲気下で、N,N-チオカルボニルジイミダゾール97.0g、0.55mol及びTHF470mLを添加し、混合物を15~30分間撹拌する。前記混合物を-10~0°Cまで冷却し、S-4-メトキシブタン-2-アミン46.9g、0.455molのメチルtert-ブチルエーテル389mL溶液を添加し、反応混合物を10~20°Cまで加温する。15~20時間この温度で前記反応混合物を撹拌し、次いで、0~10°Cまで冷却する。塩酸275mL、水中4Nを添加して、pHを1~2にする。反応混合物を室温まで加温し、層を分離する。酢酸エチル235mLで水層を抽出し、有機層を合わせ、水140mLで洗浄する。有機溶液を45°C未満で減圧下にて濃縮し、酢酸エチル211.5mLを添加し、45°C未満で減圧下にて溶液を2回濃縮し、酢酸エチル235mLを添加する。チオ硫酸ナトリウム32.3g、227.0mmolを添加し、溶液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル104mLで洗浄する。45°C未満で減圧下にて濾液を濃縮して、黄色の油状物55.0g、77として表題化合物を得る。調製物35メチル2,2-ジメチル-3-オキソ-プロパノエートメチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパノエート25.4kg、192.2molとジクロロメタン241Lとを、撹拌しながら室温で窒素雰囲気下にて合わせる。2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イルオキシル0.61kg、3.9molを添加し、反応混合物を0~5°Cまで冷却する。トリクロロイソシアヌル酸31.2kg、134.5molを0~5°Cで少しずつ添加し、反応混合物をこの温度で16~18時間撹拌する。反応物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン25.4Lで洗浄し、50°C未満で減圧下にて濾液を濃縮する。1,4-ジオキサン25.4Lを添加し、有機相を65°C未満で減圧下にて濃縮して、黄色の液体127.8kg、77として表題化合物を得、これを更に精製することなく用いる。調製物366-[2-2,4-ジフルオロフェニルエチニル]-3-ニトロ-ピリジン-2-アミン6-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン16.2kg、93.3mol、アセトニトリル130.8L、ヨウ化第一銅0.18kg、1.0mol、及びビストリフェニルホスフィンパラジウムII塩化物0.66kg、0.9molを、撹拌しながら20~25°Cで窒素雰囲気下にて合わせる。トリエチルアミン19.7L、141.3molを添加し、混合物を30~35°Cまで加熱する。1-エチニル-2,4-ジフルオロ-ベンゼン18.0kg、130.3molのアセトニトリル32.6L溶液を30~35°Cで窒素雰囲気下にて添加する。前記混合物を2~4時間15~25°Cにて撹拌する。トルエン80.0Lを添加し、前記混合物を0.5~1時間撹拌し、次いで、0~5°Cまで冷却し、2~4時間撹拌する。反応混合物を遠心分離し、濾過ケーキをトルエン2×64L及び水2×32.4Lですすぐ。固体を50°C未満で減圧下にて乾燥させて、黄色の固体21.7g、83として表題化合物を得る。調製物371-6-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル-2-2,4-ジフルオロフェニルエタン-1,2-ジオン6-[2-2,4-ジフルオロフェニルエチニル]-3-ニトロ-ピリジン-2-アミン2.0kg、7.3mol及びアセトン40.5Lを窒素雰囲気下で反応器に添加し、混合物を撹拌しながら0~10°Cまで冷却する。水38.3L、リン酸二水素ナトリウム3.3kg及びリン酸水素二ナトリウム0.7kgの緩衝溶液を0~15°Cで添加する。混合物を3~6°Cまで冷却し、3~6°Cで固体の過マンガン酸カリウム4.1kg、25.9molを加える。混合物を3時間~5時間撹拌し、次いで、反応混合物の一部を、15~20°Cの水9.3L及びチオ硫酸ナトリウム五水和物3.6kgを含有している容器に移す。混合物を15~25°Cで撹拌する。水50Lを添加し、混合物を0.5~1時間撹拌し、濾過する。濾液を45°C未満で減圧下にて濃縮する。溶媒の蒸留が完了したら、20~25°Cで水40Lを添加し、混合物を0.5~1時間撹拌する。濾過によって固体を回収し、濾過ケーキを40°C未満で乾燥させて、黄色の固体1.7kg、75として表題化合物を得る。調製物38メチル2-[4-6-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエート、メタンスルホン酸塩酢酸アンモニウム30.0kg、389.2mol、1,4-ジオキサン193.6L及びメチル2,2-ジメチル-3-オキソ-プロパノエート10.2kg、78.4molを、0.5~1時間かけて20~25°Cで撹拌しながら窒素雰囲気下で合わせる。1-6-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル-2-2,4-ジフルオロフェニルエタン-1,2-ジオン18.5kg、60.2molを添加し、混合物を20~25°Cで10~14時間撹拌する。トルエン36.9Lを添加し、溶液を65°C未満で減圧下にて濃縮する。トルエン76.8Lを添加し、溶液を65°C未満で減圧下にて濃縮する。トルエン36.9L及び酢酸エチル37.1Lを添加し、混合物を濾過する。濾液を取り置き、濾過ケーキを別々の反応器に移し、酢酸エチル37.1Lを添加する。混合物を20~30分間かけて撹拌しながら50~60°Cまで加熱する。混合物を20~25°Cまで冷却し、濾過し、濾液を前述の濾液と合わせる。合わせた濾液を60°C未満で減圧下にて濃縮し、トルエン76.8Lを添加する。混合物を65°C未満で減圧下にて濃縮する。酢酸エチル18.6L及びトルエン18.3Lを添加し、溶液を50~70°Cまで加熱する。酢酸エチル18.6L中メタンスルホン酸4.3L、66.2molを添加し、反応物を1~2時間撹拌する。反応物を10~25°Cまで冷却し、2~5時間撹拌する。固体を濾過によって回収し、濾過ケーキを酢酸エチル18.6Lで洗浄して、茶色の固体17.0kg、純度96.2、収率46.2として表題化合物を得る。1HNMRd6-DMSO,400MHzδ1.69s,6H,2.36s,3H,3.68s,3H,6.89d,1H,J=8.8Hz,7.00s,1H,7.25s,1H,7.12s,1H,7.27dd,1H,J=8.4Hz,1.6Hz,7.45ddd,1H,J=10.0Hz,10.0Hz,2.4Hz,7.83-7.68m,2H,8.40d,1H,J=8.8Hz.調製物39メチル2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ピリジル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエート窒素雰囲気下で、メチル2-[4-6-アミノ-5-ニトロ-2-ピリジル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエートメタンスルホネート68.9g、134.2mmol、ジメチルスルホキシド275.5mL、THF116.2mL及び水303.2mLを添加し、混合物を20~25°Cで撹拌する。硫酸95~9793.6mLを反応混合物に滴下し、温度を30°C未満で維持する。前記反応混合物を0~5°Cまで冷却し、亜硝酸ナトリウム18.6g、0.27mmolの水82.7mL溶液を0~10°Cで添加する。反応混合物をこの温度で1~2時間撹拌する。温度を25°C未満で維持するように、10水性リン酸二水素ナトリウム930.0mLを滴下する。得られる混合物を15~25°Cで2~3時間撹拌し、固体を濾過によって回収する。濾過ケーキを水138mLで洗浄し、固体を反応容器に移す。メタノール566mLを添加し、混合物を1~2時間60~65°Cまで加熱する。水87mLを添加し、混合物を1~2時間60~65°Cで撹拌する。反応混合物を15~25°Cまで冷却し、混合物を2~4時間15~25°Cで撹拌する。混合物を濾過し、メタノール87mLでケーキを洗浄し、70°C未満にて真空下で乾燥させて、黄色の固体53.28g、93として表題化合物を得る。調製物40メチル2-[4-5-アミノ-6-ヒドロキシ-2-ピリジル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエートメチル2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-6-ヒドロキシ-5-ニトロ-2-ピリジル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエート90.0g、0.22mol、湿潤10Pd/C4.5g及びメタノール1.77Lを15~25°Cで合せる。反応物を3~6時間20~25psigの水素雰囲気下で撹拌する。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾過助剤をメタノール227mLで洗浄する。40°C未満で減圧下にて濾液を濃縮し、メチルtert-ブチルエーテル729.3mLを添加する。40°C未満で減圧下にてMTBEを除去し、更なるメチルtert-ブチルエーテル729.3mLを添加する。MTBEを40°C未満で減圧下にて除去する。メチルtert-ブチルエーテル182mL及びメタノール46mLを添加し、混合物を1~2時間50~60°Cまで加熱する。混合物を10~15°Cまで冷却し、2~4時間撹拌する。固体を濾過によって回収し、濾過ケーキをメチルtert-ブチルエーテル61mLで洗浄する。固体を50°C未満で真空下にて乾燥させて、黄色の固体75.0g、88として表題化合物を得る。調製物41メチル2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエートジメチルスルホキシド713mLを窒素雰囲気下で0.5~1時間25~30°Cにて窒素で脱気する。メチル2-[4-5-アミノ-6-ヒドロキシ-2-ピリジル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエート35.0g、90.0mmol及び3S-3-イソチオシアナト-1-メトキシ-ブタン19.58g、0.14molを添加し、反応物を63~68°Cまで加熱する。この温度で18~24時間反応混合物を撹拌し、次いで、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩19.3g、100.7mmolを少しずつ添加する。反応混合物を60~65°Cで2~4時間撹拌する。反応が完全変換に達しない場合、更に1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩1.9g、9.9mmolを添加する。反応混合物を20~30°Cまで冷却し、珪藻土で濾過する。酢酸エチル351mL及び水350mLを濾液に添加する。層を分離し、酢酸エチル312mLで水相を抽出する。有機層を合わせ、水2×210mLで洗浄し、次いで、ヘプタン626mLを添加する。溶液を0.5~1時間撹拌し、シリカゲルで濾過し、酢酸エチル351mL及びヘプタン348mLの混合物ですすぐ。45°C未満で減圧下にて溶液を濃縮し、酢酸エチル156mLを添加する。活性炭3.5gを添加し、混合物を0.5~1時間撹拌しながら60~70°Cまで加熱する。混合物を20~30°Cまで冷却し、濾過し、濾液を45°C未満で減圧下にて濃縮する。得られる残渣にトルエン242mLを加え、物質を45°C未満で減圧下にて濃縮する。トルエン40mLを添加し、混合物を0.5~1時間撹拌しながら60~70°Cまで加熱する。混合物を25~30°Cまで冷却し、2~4時間撹拌し、次いで、0~5°Cまで冷却する。前記混合物を2~4時間0~5°Cで撹拌し、固体を濾過によって回収する。濾過ケーキをトルエン40mLで洗浄し、60°C未満で減圧下にて乾燥させて、オフホワイトの固体33.0g、71として表題化合物を得る。実施例12-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オールメチル2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエート497mg、0.99mmolをジエチルエーテル5mL及びTHF2.5mLの混合物に溶解させる。混合物を0°Cまで冷却し、水素化ホウ素リチウム45.6mg、1.99mmolを少しずつ添加する。次いで、反応混合物を2時間窒素雰囲気下で室温にて撹拌する。pH=1になるまで1MのHClをゆっくり添加し、混合物を室温で15分間撹拌する。混合物を固体NaHCO3で塩基性化し、層を分離する。ジクロロメタンで水層を抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。順相クロマトグラフィー40gのシリカゲルカートリッジ、ヘキサン中20のエタノールによって粗物質を精製する。茶色の固体298mgを得、これを逆相クロマトグラフィーXBRIDGE商標カラム5μm、19×100mm:炭酸アンモニウム水溶液pH=9中35~38アセトニトリルの勾配。流速25mL/分によって更に精製して、193mg41の表題化合物を得る。LC-ES/MSm/z472M1.[α]D2233.79°c=0.72,メタノール.実施例1代替物の精製2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オールメチル2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエート50g、100.1mmolをジエチルエーテル1L及びTHF500mLの混合物に溶解させる。混合物を0°Cまで冷却し、水素化ホウ素リチウム4.36g、200.19mmolを添加する。反応混合物を2時間窒素雰囲気下で室温にて撹拌する。1MのHCl600mLをゆっくり添加しガス発生、得られる混合物を室温で1.5時間撹拌する。層を分離し、メチルtert-ブチルエーテルで水相を抽出する。2MのNaOH200mLを添加することによって水層を塩基性化しpH=8、ジクロロメタン3×400mLで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の泡状物を得る。粗物質をシリカゲルカラム溶出剤:ジクロロメタン/メタノール中3NのNH395:5を通して溶出して、紫色の泡状物35gとして所望の生成物を得る。2:1ヘプタン/メチルtert-ブチルエーテルの混合物に固体を懸濁させ、超音波処理する。懸濁液を室温で一晩撹拌する。前記固体を濾過し、真空下で乾燥させて、結晶質のオフホワイトの固体30g、64として表題化合物を得る。MSm/z:472M1.実施例1:調製物33~41の代替経路2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オール2-メチルテトラヒドロフラン135mLを窒素下で-5~0°Cまで冷却し、10°C未満の温度を維持しながら水素化ホウ素リチウム4.95g、0.23molを少しずつ添加する。メチル2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパノエート45.0g、0.09molの2-メチルテトラヒドロフラン225mL溶液を-5~0°Cで滴下し、12~14時間撹拌する。2Mの水性塩酸203mLを-5~0°Cで滴下し、反応混合物を1~2時間かけて撹拌しながら30~40°Cまで加熱する。反応混合物を15~25°Cまで冷却し、層を分離する。水135mL及び2Mの水性塩酸45mLの混合物で有機相を抽出し、前記有機相を廃棄する。水層を合わせ、25水性水酸化ナトリウム75mLを滴下して、pH=8~9に調整する。水性を室温にてジクロロメタン225mLで抽出し、層を分離する。有機部分を水2×180mLで洗浄し、次いで、40°C未満で減圧下にて濃縮する。メチルtert-ブチルエーテル231mLを添加し、溶液を40°C未満で減圧下にて2回濃縮する。酢酸エチル101mLを添加し、混合物を1~2時間かけて撹拌しながら50~60°Cまで加熱する。2~4時間撹拌しながら溶液を0~5°Cまで冷却する。固体を濾過し、濾過ケーキをヘプタン66mLで洗浄する。固体を反応容器に移し、酢酸エチル181mLを添加し、次いで、混合物を0.5~1時間かけて撹拌しながら70~75°Cまで加熱する。混合物を50~60°Cまで冷却し、ヘプタン157mLを滴下し、2~4時間撹拌する。次いで、混合物を2~4時間撹拌しながら10~15°Cまで冷却する。固体を濾過し、濾過ケーキをヘプタン66mLで洗浄する。前記固体を反応容器に移し、酢酸エチル406mLを添加する。混合物を0.5~1時間かけて撹拌しながら60~75°Cまで加熱する。次いで、40~45°Cまで冷却し、溶液の全体積が約200mLになるように45°C未満で減圧下にて濃縮する。混合物を0.5~1時間かけて撹拌しながら70~75°Cまで加熱し、次いで、50~60°Cまで冷却する。ヘプタン268mLを添加し、次いで、種晶2.25gを添加する。種晶は、実施例1の生成物の前述のロットから得られる固体から作製してもよく、又は、少量のアリコートの再結晶化等の当業者に一般的な他の方法を使用して得てもよい。混合物を2~4時間50~60°Cにて撹拌する。混合物を10~15°Cまで冷却し、2~4時間撹拌する。固体を濾過によって回収し、酢酸エチル18mL及びヘプタン16mLの混合物で濾過ケーキを洗浄する。65°C未満で減圧下にてケーキを乾燥させて、オフホワイトの固体27.5g、63として表題化合物を得る。HPLC方法:カラム:ChiralPak登録商標AD-H、5μm、4.6×250mm;溶出モード:定組成;移動相:ヘキサン/イソプロパノール/ジエチルアミン92:8:0.1;流速:1.0mL/分;UV検出:337nm。TR=22.6分間。100ee。実施例1の化合物のX線粉末回折XRPD35kV及び50mAで稼働する、CuKa源λ=1.54060Å及びVantec検出器を備えるBrukerD4EndeavorX線粉末回折計で、結晶質固体のXRPDパターンを得る。ステップサイズ:2θにおいて0.009°、スキャン速度:0.5秒/ステップ、分散:0.6mm、固定散乱防止:5.28、及び検出器のスリット:9.5mmで、サンプルを2θにおいて4~40°の範囲でスキャンする。乾燥粉末を石英サンプルホルダに充填し、スライドガラスを用いて平滑表面を得る。周囲温度及び相対湿度で結晶形の回折パターンを取得する。この場合、2θにおいて±0.2のピーク位置変動は、指定の結晶形の絶対的同定を妨げることのないこれらの電位変化を考慮に入れる。結晶形は、ピーク単位:2θ、典型的にはより顕著なピークを識別する任意の独自の組合せに基づいて画定することができる。周囲温度及び相対湿度で取得した結晶形の回折パターンを、8.853及び26.774°2-θのNIST675基準ピークに基いて調整する。したがって、本発明の結晶質の2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オールの形態1は、CuKα放射を用いるX線回折パターンによって、表1に記載する通りの回折ピーク2-θ値、具体的には、15.06におけるピークに加えて19.94、10.31及び20.78おけるピークのうちの1以上を有し;より具体的には15.06にピークを有し;回折角の許容差が0.2°であることを特徴とし得る。実施例1遊離塩基形態II:125mLのフラスコ内の8.01gの遊離塩基と100mLのメチルtert-ブチルエーテルとを混合して固体の茶色のスラリーを得ることによって実施例1の遊離塩基形態IIを調製する。サンプルを300rpm及び50°Cで一晩スラリー化する。18時間後、サンプルは、ワインレッド色の上清の下にオフホワイトの固体が存在するスラリーになる。体積が約半分になるまでサンプルを蒸発させ、吸引濾過によってオフホワイトの固体を回収する。オフホワイトの固体である得られるケーキを、65°Cの真空オーブン内で2時間乾燥させる。7.15gの固体が回収される89。したがって、本発明の結晶質の2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オールの形態IIは、CuKα放射を用いるX線回折パターンによって、表1に記載する通りの回折ピーク2-θ値、具体的には、13.73におけるピークに加えて、16.54、22.87及び18.57におけるピークのうちの1以上を有し;より具体的には13.73にピークを有し;回折角の許容差が0.2°であることを特徴とし得る。実施例22-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オール、メタンスルホン酸塩2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オール37.5mg、0.080mmolをジクロロメタン/メタノールの1:1混合物合計1mLに溶解させる。0.5Mのメタンスルホン酸のメタノール0.16mL溶液を滴下する。混合物を30分間室温で撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られる残渣をtert-ブチルメチルエーテルを用いて2回粉砕する。真空下で残渣を乾燥させて、表題化合物42mg、93を得る。LC-ES/MSm/z472M1.実施例32-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オール、塩酸塩60°Cのメチルtert-ブチルエーテル771mL中2-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オール25.7g、54.51mmolの僅かにピンク色の懸濁液に、4.0MのHClのジオキサン16.35mL、65.41mmol溶液を添加する。得られる懸濁液を30分間かけて60°Cまで加熱し、次いで、徐々に室温にする。固体が形成されると、窒素の不活性雰囲気下で濾過し、速やかに回収し、一晩60°Cで真空下にて乾燥させて、クリーム状の固体27g、98として表題化合物を得る。LC-ES/MSm/z472M1.実施例42-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1R-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オール調製物1においてS鏡像異性体の代わりに1R-N-ベンジル-1-フェニル-エタンアミンを使用することを除いて、そのS鏡像異性体と本質的に同じ合成経路を使用して表題化合物を調製する。[α]D22-32.11o,c=0.54,メタノール.実施例52-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1R-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オール、メタンスルホン酸塩そのS鏡像異性体について実施例2に記載した手順と本質的に同じ手順を使用して、表題化合物を調製する。実施例65-[2-シクロプロピル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-N-[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン3-アミノ-6-[2-シクロプロピル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-オール0.7g、2.13mmol及びエタノール7mLをKIMAX登録商標管に充填する。3S-3-イソチオシアナト-1-メトキシ-ブタン0.46g、3.2mmolを添加し、フラスコを密閉し、混合物を85°Cまで加熱する。16時間後、N,N’-ジシクロヘキシルカルボ-ジイミド0.88g、4.26mmolを添加し、密閉した管内において85°Cで4時間混合物を撹拌する。この時間後、前記混合物に更なるN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド0.44g、2.13mmolを添加する。85°Cで一晩加熱を続ける。この時間後、前記混合物に更なるN,N’-ジシクロヘキシル-カルボジイミド0.88g、4.26mmolを添加し、4時間85°Cで加温を続ける。粗反応物を減圧下で濃縮し、順相クロマトグラフィー120gのシリカゲルカートリッジ、ジクロロメタン-エタノール勾配によって残渣を精製する。XBRIDGE商標カラム5μm、19×100mm、及びNH4HCO320mMpH9中36アセトニトリルの定組成プログラムを使用して、25mL/分の流速で5分間、半分取逆相高速LC/MSによって所望の化合物を含有する画分を更に精製して、表題化合物0.15g、16を得る。LCES/MSm/z440M1;[α]D2258.60o,c=0.50,メタノール.実施例75-[2-シクロプロピル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-N-[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンメタンスルホン酸塩5-[2-シクロプロピル-5-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-N-[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン0.090g、0.23mmolをジクロロメタン及びメタノールの1:1混合物合計3mLに溶解させる。0.5Mのメタンスルホン酸のメタノール0.47mL溶液を前記溶液に滴下する。30分間室温で前記混合物を撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をメタノールと混合し、2回濃縮して、表題化合物0.111g、89を得る。LC-ES/MSm/z440M1.実施例85-[5-2,4-ジフルオロフェニル-2-3-メチルオキセタン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-N-[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン3-アミノ-6-[5-2,4-ジフルオロフェニル-2-3-メチルオキセタン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-オール2.28g、6.36mmol及びエタノール18mLをKIMAX登録商標管に充填する。3S-3-イソチオシアナト-1-メトキシ-ブタン1.39g、9.54mmolを添加し、フラスコを密閉し、混合物を85°Cまで加熱する。16時間後、3S-3-イソチオシアナト-1-メトキシ-ブタン700mgを添加し、密閉した管内において85°Cで48時間混合物を撹拌する。N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド1.04gを添加し、密閉した管内において85°Cで3時間混合物を撹拌する。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、順相クロマトグラフィー120gのシリカゲルカートリッジ、ヘキサン-エタノール勾配によって残渣を精製する。所望の化合物を3エタノールで溶出して、茶色の固体2.61g、87として表題化合物を得る。LC-ES/MSm/z470M1;[α]D2242.2o,c=0.50,メタノール.実施例95-[5-2,4-ジフルオロフェニル-2-3-メチルオキセタン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-N-[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミンメタンスルホン酸塩5-[5-2,4-ジフルオロフェニル-2-3-メチルオキセタン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-N-[1S-3-メトキシ-1-メチル-プロピル]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン0.72g、1.54mmolをジクロロメタン/メタノールの1:1混合物合計1.5mLに溶解させる。0.5Mのメタンスルホン酸のメタノール3.07mL溶液を前記溶液に滴下する。30分間室温で前記混合物を撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をtert-ブチルメチルエーテルを用いて粉砕して、茶色の固体0.841g、97として表題化合物を得る。LC-ES/MSm/z470M1.実施例10[1-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-2-エトキシ-1-メチル-エチル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]シクロプロピル]メタノールメチル1-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-2-エトキシ-1-メチル-エチル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]シクロプロパンカルボキシレート0.9g、1.99mmolを窒素雰囲気下で無水ジエチルエーテル20mL及び無水THF7mLに溶解させ、0°Cまで冷却する。水素化ホウ素リチウム87mg、3.99mmolを少しずつ添加し、混合物を1時間0°Cで撹拌する。pH=1になるまで1NのHClを室温で30分間かけて前記混合物に滴下することによって、残りの反応物質をクエンチする。前記混合物を酢酸エチルで洗浄し、水層をpH=8までNaOHで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン-エタノールの勾配を使用して順相クロマトグラフィー120gのシリカゲルカートリッジによって残渣を精製して、表題化合物0.56g、60を得る。LC-ES/MSm/z470.2M1;[α]D22-18.00o,c=0.50,MeOH;[α]D22-18.0o,c=0.50,CHCl3.実施例11[1-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-2-エトキシ-1-メチル-エチル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]シクロプロピル]メタノールメタンスルホン酸塩[1-[5-2,4-ジフルオロフェニル-4-[2-[[1S-2-エトキシ-1-メチル-エチル]アミノ]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]シクロプロピル]メタノール0.56g、1.19gをジクロロメタン/メタノールの1:1混合物合計12mLに溶解させる。0.5Mのメタンスルホン酸のメタノール2.37mL溶液を前記溶液に滴下する。混合物を30分間室温で撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をメタノールと混合し、2回濃縮して、表題化合物0.64g、96を得る。LC-ES/MSm/z470.1M1.生物学的アッセイ以下のアッセイは、本発明の例示化合物が、p38αMAPキナーゼの強力な阻害剤であり、p38βMAPキナーゼの強力な阻害剤であり、且つ癌細胞におけるp38MAPキナーゼシグナル伝達の強力な阻害剤であることを実証する。また、以下のアッセイは、実施例1又は実施例1の塩実施例2又は3がインビボで強力な活性を有し、且つ単独で及び/又は他の腫瘍崩壊剤と組合せて有効な抗癌剤であることを実証する。p38αMAPキナーゼ酵素活性の阻害試薬の調製:1Mの4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸HEPESpH7.51440μL、1MのMgCl2240μL、1MのジチオトレイトールDTT72μL、10TRITON登録商標X-10025μL、H2O43223μLを含有する原液としてキナーゼ反応バッファを調製する。以下を合わせることにより基質ミックスを調製する:キナーゼ反応バッファ2775μL、10mMのアデノシン三リン酸ATP75.0μL、4mM9.17mg/mLのEGFRペプチドUpstateBiotechnology/Millipore270μL及び33P-ATP12.5μL。精製ヒトp38αMAPキナーゼの0.1mg/mL溶液を反応バッファ3000μLで希釈することによって、p38MAPキナーゼ酵素原液を調製する。化合物を10mMで100ジメチルスルホキシドDMSOに溶解させることにより、試験化合物の原液を作製する。198μLの20DMSOで10mM原液2μLを希釈することにより、100μM原液希釈平板を作製する。Tecan液体ハンドラーを使用して、100μMの原液から20DMSOの1:3希釈液を作製する。キナーゼアッセイ:キナーゼアッセイでは、希釈した化合物5μLを反応プレートに移し、次いで、酵素原液10μLをMULTIDROP登録商標液体ディスペンサを使用して添加する。反応を開始させるために、MULTIDROP登録商標を用いて基質ミックス10μLを添加し、30秒間プレートを振盪させる。最終反応条件は以下の通りである:25mMのHEPESpH7.5、4.25mMのMgCl2、1.30mMのDTT、0.004のTRITON登録商標X-100、100μMのATP、100μMのEGFRペプチド、11.8nMのp38αMAPキナーゼ及び4のDMSO。60分間室温で反応物をインキュベートし、次いで、新たに調製した5酢酸75μLを添加することによって反応を停止させる。停止後、0.5酢酸100μLで予め洗浄したホスホセルロース濾板Millipore、NAPHに反応混合物100μLを移す。30分間前記ホスホセルロース濾板上で前記反応混合物をインキュベートし、真空マニホールドを用いて濾過し、0.5オルトリン酸300μLで1回、次いで、200μLで2回洗浄する。洗浄工程に続いて、80μLのMICROSCINT商標20を添加し、TriluxMICROBETA登録商標で放射活性をカウントする。ActivityBaseソフトウェアIDBSを使用して、IC50値を計算する。全ての例示化合物は、0.050μM未満のIC50を有する。例えば、実施例1は、IC50=0.003μMを有する。このアッセイは、実施例1の化合物がp38αMAPキナーゼの強力な阻害剤であることを実証する。p38βMAPキナーゼ酵素活性の阻害試薬の調製:本質的に上記の通りキナーゼ反応バッファを調製する。以下を合わせることによって基質ミックスを調製する:キナーゼ反応バッファ2840μL、10mMのATP15.0μL、4mM9.174mg/mLのEGFRペプチド125μL、33P-ATP18.75μL。市販のp38βMAPキナーゼUpstateBiotechnology/Milliporeの0.57mg/mL溶液2.25μLを2000μLの反応バッファで希釈することによって、p38βMAPキナーゼ酵素原液を調製する。本質的に上記の通り試験化合物の原液を調製する。キナーゼアッセイ:p38βMAPキナーゼについて、本質的に上記の通りキナーゼアッセイを実施する。最終反応条件は、以下の通りである:25mMのHEPESpH7.5、4.25mMのMgCl2、1.30mMのDTT、0.004のTRITON登録商標X-100、20μMのATP、65μMのEGFRペプチド、0.25ng/μLのp38βMAPキナーゼ、4のDMSO。全ての例示化合物は、0.050μM未満のIC50を有する。例えば、実施例1は、IC50=0.007μMを有する。このアッセイは、実施例1の化合物がp38βMAPキナーゼの強力な阻害剤であることを実証する。細胞に基づくアッセイにおけるp38MAPキナーゼの阻害試験化合物の存在下にてTNFαで刺激した後にp-MAPKAPK2濃度を測定することによって、HeLa細胞におけるp38MAPキナーゼの阻害をアッセイする。10ウシ胎児血清FBS、GIBCOを含有するダルベッコ変法イーグル培地DMEM培地中で、ヒトHeLa細胞ATCCを培養する。最終DMSO濃度が0.1である、細胞培養培地における1:3希釈系列の試験化合物を調製する。アッセイでは、96ウェルポリ-D-リシンプレートにおける10ウシ胎児血清を含有するDMEM培地100μLに60,000細胞/ウェルをプレーティングする。5CO2インキュベータにおいて37°Cで細胞を一晩インキュベートする。次の日、プレートを反転させて培地を廃棄し、DMSO対照ウェル又は試験化合物希釈系列を含有する新鮮培地90μLを添加する。5CO2の存在下で37°Cにて1時間プレートをインキュベートする。1時間後、ヒトTNFαの100ng/mL溶液DMEM/FBSで作製20μLをウェルに添加し、最終濃度を18.2ng/mLにする。TNFαを受容しない対照最小シグナルウェルを除いて、全てのウェルをTNFαで処理する。p38MAPキナーゼ基質であるMAPKAPK-2のリン酸化を刺激するために、15分間37°C/5CO2TNFαと共に細胞をインキュベートする。cELISAアッセイについては、プレートを反転させることにより培地を除去する。PREFER登録商標固定剤AnatechLtdを添加することによって室温で30分間細胞を固定する。0.1のTRITON登録商標X-100を含有するリン酸緩衝生理食塩水PBS100μLこの混合物は、PBSTであると同定されるで、細胞を各回5分間ずつ3回洗浄する。PBST中0.6のH2O2100μLを15分間かけて細胞に添加して、ペルオキシダーゼをクエンチし、次いで、再度PBSTで各回5分間ずつ3回洗浄する。1時間かけて室温で5ウシ血清アルブミンBSA溶液を添加することによって、細胞をブロックする。細胞をPBSTで各回5分間ずつ3回洗浄する。4°Cで一晩、5のBSAを含有するPBSTにおいてp-MAPKAPK-2Thr334に対する一次抗体CellSignalingの1/1000希釈液と共に細胞をインキュベートする。細胞をPBSTで各回5分間ずつ3回洗浄する。二次抗体である、5BSAを有するPBSTで1/1000希釈したペルオキシダーゼ結合抗ウサギIg抗体Amershamで細胞を室温にて1時間処理する。細胞をPBSTで各回5分間ずつ3回洗浄する。シグナルの検出については、SUPERSIGNAL登録商標ELISAfemtoキットPierceを使用する。使用前に、等量のFemtoルミノール/エンハンサー及びペルオキシダーゼを混合する。各ウェルに混合物100μLを添加し、マイクロプレートミキサを使用して1分間振盪する。Victor1420照度計を使用して、相対光単位を測定する。ActivityBaseソフトウェアIDBSを使用して、相対IC50値を測定する。全ての例示化合物は、0.050μM未満のIC50を有する。例えば、実施例1は、IC50=0.0016μMを有する。このアッセイは、実施例1の化合物が、癌細胞におけるp38βMAPキナーゼのシグナル伝達の強力な阻害剤であることを実証する。ナイーブC57BL/6マウスにおけるp38MAPキナーゼのインビボ標的阻害IVTIp-MAPKAPK2、p38MAPキナーゼ基質のためのフローサイトメトリーアッセイを使用して、試験化合物を経口投与したマウスの末梢血単核細胞PBMC中のp38MAPキナーゼのIVTIを測定する。生体相:雄のC57BL/6マウス6~8週齢を4つの群に無作為化する。体積0.1mLのビヒクル1のヒドロキシエチルセルロースHEC、0.25のTWEEN登録商標80、0.05の消泡剤を経口強制飼養することによって試験化合物を投与する。対照動物には、試験化合物を含まない0.1mLのビヒクルを投与する。単回投与及び用量応答研究については、投与の2時間後に動物を屠殺する。経時的研究については、投与後の様々な時点、典型的には、1、2、4、6、18及び24時間後に動物を屠殺する。EDTAでコーティングした管AQUISELに全血を回収する。フローサイトメトリーによるPBMC中のホスホ-MAPKAPK2の検出:100μLのマウス全血を各EDTA管に添加し、37°Cで10分間インキュベートする。以下の染色/洗浄バッファで希釈して3つの抗体の混合物を調製する:FITC結合ラット抗マウスLy-6GmAbBDBiosciences1:25;APC結合ラット抗マウスCD11bmAbBDBiosciences1:10;及びマウスBDFcブロックBDBiosciences1:100。DMSO中5mg/mLの濃度のアニソマイシンSigma原液を作製する。15μLのアニソマイシン原液を単一管に分注し、単回使用用に-20°Cで保存する。アッセイの日に、アニソマイシンを染色/洗浄バッファBDで原液5mg/mLから100μg/mLに希釈する。等体積の希釈したアニソマイシンを抗体混合物と混合する。20μLの上記混合物を、20秒間毎に1本、各全血管に添加する。サンプルを、穏やかに振盪しながらサーモミキサ内にて15分間37°Cでインキュベートする。Lyse/FixバッファBDBiosciencesを水で5倍に希釈し、37°Cまで加温する。希釈したLyse/Fixバッファ=1×作用濃度1.6mLを、上記と同じ順番で20秒間毎に1本、各管に添加する。サンプルを振盪しながら10分間37°Cでインキュベートする。次いで、室温で8分間600×gで細胞をスピンダウンする。3mLの洗浄/染色バッファ、PBS及び5補体除去熱不活化FBSで細胞を1回洗浄する。細胞ペレットの喪失を避けるために、上清を慎重に廃棄する。抗-ホスホ-MAPKAPK-2Thr334抗体CellSignalingTechnology、クローン27B及びマウスFcブロックを、透過処理培地BCaltagで希釈する両方とも250×希釈。200μLの希釈抗体ミックスを用いて細胞を再懸濁させる。次いで、30分間室温で細胞をインキュベートする。次いで、3mLの染色/洗浄バッファを添加し、上記の通り細胞をスピンダウンする。3mLの染色/洗浄バッファを用いて洗浄を繰り返す。ヤギFab’2抗ウサギ免疫グロブリンPEコンジュゲートBiosourceを染色/洗浄バッファで希釈する250×希釈。次いで、200μLの希釈抗体を各管に添加する。サンプルを30分間室温でインキュベートする。次いで、3mLの染色/洗浄バッファを添加し、細胞をスピンダウンする。3mLの染色/洗浄バッファを用いて洗浄を繰り返す。最後に、250μLのPBS1補体除去熱不活化FBSに細胞を再懸濁させる。フローサイトメトリーFACScaliber、BDによってサンプルを分析する。側方及び前方散乱により生存可能な単一細胞集団を画定した後、CD11bhiLy6G-によって画定ゲート化した単球集団におけるp-MAPKAPK2濃度を測定する。データ解析:単球細胞における中央蛍光強度を分析して、p-MAPKAPK2の濃度を求める。ビヒクル対照動物に由来するアニソマイシンで刺激したp-MAPKAPK2pMK2濃度から刺激されていない単球のp-MAPKAPK2pMK2濃度を減じて、シグナルウインドウを求める。以下の等式を使用することによって、試験化合物による阻害率を求める:このプロトコールを使用したところ、実施例1の化合物に関する70阻害の閾値有効用量TED70は、投与後2時間において5.1mg/kgである。同じアッセイにおいて血漿中を循環している化合物を測定することにより求められる70阻害の閾値有効用量TED70は、投与後2時間において39.4ng/mL0.084μMである。このアッセイは、実施例1の化合物がインビボで強力な活性を有することを実証する。腫瘍を有するマウスにおけるp38MAPキナーゼのインビボ阻害ヒト腫瘍細胞株U87MGを利用するマウス異種移植モデルを、腫瘍におけるp38MAPキナーゼの阻害の評価に使用する。生体相:雌の無胸腺ヌードマウス24~26g、Harlanに、動物1匹当たり5×106個のU87MG細胞をひ腹に皮下注射する。細胞培養培地及びBDMATRIGEL登録商標マトリクスの1:1混合物体積0.2mLを細胞に注入する。移植の7日後に、ノギスを使用して腫瘍を測定し、データを記録する。その後1週間に2回腫瘍を測定し、腫瘍サイズを記録する。腫瘍の平均体積が約250mm3に達したら通常、移植後10~15日、動物を処理のために8~10群に無作為化する。次いで、0.2mLのビヒクル1のHEC、0.25のTWEEN登録商標80、0.05の消泡剤のみ又は試験化合物を含有するビヒクルを動物に経口投与する。投与の2時間後に、動物を安楽死させる。腫瘍を切除し、完全プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤のカクテルRocheStandardtabletscomplete,EDTA-freeProteaseInhibitorCocktail.カタログ番号11873580001を含む1のTRITON登録商標X-100溶液中でホモジナイズすることによって直ちに処理する。更に、エチレンジアミン四酢酸EDTAでコーティングした管に血液を回収し、曝露分析用の96ウェルプレートフォーマット中で血漿を生じさせる。腫瘍溶解物におけるp-MAPKAPK2アッセイ:MesoscaleDiscoveryMSD捕捉ELISAキット2ホスホ-MAPKAPK-2Thr334を使用して、腫瘍溶解物におけるp-MAPKAPK2濃度を測定する。BioRadDCタンパク質アッセイキットBioRadを使用して、溶解物におけるタンパク質の濃度を測定する。1のTRITON登録商標X-100溶液を使用して、各腫瘍溶解物由来のタンパク質サンプルを2mg/mLに調整する。p-MAPKAPK2のメソスケール検出については、捕捉抗体=全MAPKAPK2タンパク質に対する抗体を予めスポットした炭素電極を含有する96ウェルプレートに腫瘍溶解物50μgを添加する。ルテニウム標識抗p-MAPKAPK2検出抗体を使用して、p-MAPKAPK2濃度を調べる。検出抗体と共にインキュベートした後、MSDプレートを洗浄し、次いで、MSD読取りバッファを添加する。電極に電流を流した後、電気化学発光により光を発生させ、これをMSDセクター6000機器を使用して定量する。各研究について、ビヒクル対照群に対して阻害率を計算し、統計的有意差を求めるためにJMPソフトウェアパッケージを使用して分散分析分散の統計分析を計算する手段を実施する。例示的な研究においてイムノブロットによって分析を検証する。この研究から、実施例1の化合物は、腫瘍におけるp38MAPキナーゼ標的阻害のTED70が2.9mg/kgであり、TEC70が31.3ng/mLであると求められる。このデータは、実施例1の化合物については、腫瘍における標的阻害効力が、PBMCにおける標的阻害効力と同程度であることを実証する。異種移植モデルにおけるインビボ有効性の決定A2780異種移植モデル:CharlesRiverLaboratoriesから約22~25gの雌のCD1nu/nuマウスを入手する。1週間の環境順化後、細胞培養培地及びBDMATRIGEL登録商標マトリクスの1:1混合物体積0.2mL中2×106個のA2780ヒト卵巣癌細胞を各マウスのひ腹に皮下注射する。1週間に2回ノギスで測定することによって、腫瘍サイズをモニタする。平均腫瘍サイズが150mm3に達したら、動物を10群に無作為化する。無作為化後、p38MAPキナーゼ阻害剤処理を開始する。1のHEC、0.25のTWEEN登録商標80、0.05の消泡剤HEC/TWEEN登録商標体積0.2mL中の実施例2を経口投与する。1、3及び10mg/kgの用量で化合物を投与する。4日間投与し、3日間投与しないというスケジュールで1日3回TID投与を行う。3サイクルの投与を行う。投与期間中1週間に2回腫瘍体積をモニタし、ビヒクル対照群n=10動物に対する有効性腫瘍増殖阻害をモニタする。最後にp38MAPキナーゼ阻害剤を投与した1、2及び8時間後、動物から血漿を採取して、動物における化合物の血中濃度を測定する。OPM-2多発性骨髄腫異種移植モデル:Taconicから体重20~22gの雌のCB-17SCIDマウスを入手する。1週間の環境順化後、2.5グレイの線量をマウスに照射する。照射後24時間以内に、細胞培養培地及びBDMATRIGEL登録商標マトリクスの1:1混合物体積0.2mL中1.0×107個のOPM-2細胞をマウスのひ腹に皮下注射する。1週間に2回ノギスで測定することによって、腫瘍サイズをモニタする。平均腫瘍サイズが100~150mm3に達したら、動物を用量群に無作為化する。無作為化後に化合物処理を開始する。1のHEC、0.25のTWEEN登録商標80、0.05の消泡剤HEC/TWEEN登録商標体積0.2mL中の実施例2を経口投与する。15及び30mg/kgの用量で化合物を投与する。28日間の処理期間にわたって、1日2回BID投与を行う。投与期間中1週間に2回腫瘍体積をモニタし、ビヒクル対照群n=10動物に対する有効性腫瘍増殖阻害をモニタする。スニチニブと組合せた786-O異種移植モデル:HarlanLabsから体重24~26gの雌の無胸腺ヌードマウスを入手する。1週間の環境順化後、細胞培養培地及びBDMATRIGEL登録商標マトリクスの1:1混合物体積0.2mL5×106個の786-Oヒト腎臓細胞癌細胞を各マウスのひ腹に皮下注射する。1週間に2回ノギスで測定することによって、腫瘍サイズをモニタする。平均腫瘍体積が150~200mm3に達したら、動物を8~10群に無作為化する。無作為化後、p38MAPキナーゼ阻害剤処理を開始する。1のHEC、0.25のTWEEN登録商標80、0.05の消泡剤HEC/TWEEN登録商標体積0.2mL中において化合物を経口投与する。単独で又は10mg/kg若しくは20mg/kgのスニチニブと組み合わせて15mg/kgで1日2回BID投与を行い、また、同じビヒクルをBIDで経口投与する。1週間に2回腫瘍体積をモニタし、ビヒクル処理対照動物と有効性腫瘍増殖阻害を比較する。この研究から得られるデータは、p38MAPキナーゼ阻害15mg/kgをBIDが、20mg/kgで投与したスニチニブの抗腫瘍効果を増強することを実証する。対数腫瘍体積対時間において二元配置反復測定分散分析を使用して、相乗効果の統計評価を行った。この分析は、15mg/kgのBIDのp38MAPキナーゼ阻害剤と20mg/kgのBIDのスニチニブとの間の全体的に有意な相乗効果p>0.0001を実証した。本発明の化合物は、様々な経路で投与される医薬組成物として処方されることが好ましい。最も好ましくは、このような組成物は、経口又は静脈内投与用である。このような医薬組成物及びそれを調製する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACYD.Troyら編,第21版,LippincottWilliamsWilkins,2005年を参照されたい。本発明の化合物は、一般的に、広い用量域にわたって有効である。例えば、1日当たりの投与量は、通常約14~155mgの範囲内である。場合によっては、前述の範囲の下限よりも少ない投与量レベルがより適切である場合もあるが、他の場合、任意の有害な副作用を引き起こさずに更に多い投与量を使用する場合もあるので、上記投与量範囲は、いかなる方法であっても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、並びに患者の症状の重篤度を含む関連状況を鑑みて医師によって決定されることが理解されるであろう。"