"肺高血圧症の処置を必要とする患者の肺高血圧症を処置する方法であって、該患者に治療有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法。前記肺高血圧症が肺動脈高血圧症PAHである、請求項1に記載の方法。前記肺動脈高血圧症が、特発性PAH、家族性PAHまたは他の疾患もしくは状態に関連するPAHから選択される、請求項2に記載の方法。肺炎症を処置するための、前記請求項のいずれかに記載の方法。前記肺高血圧症が、肺疾患および/または低酸素症に起因する肺高血圧症である、請求項1に記載の方法。前記患者がヒトである、前記請求項のいずれかに記載の方法。前記投与が全身性である、前記請求項のいずれかに記載の方法。前記投与が経口である、請求項1~5の一項に記載の方法。前記投与が静脈内である、請求項1~5の一項に記載の方法。前記投与が筋肉内である、請求項1~5の一項に記載の方法。前記投与が腹腔内である、請求項1~5の一項に記載の方法。前記投与が吸入による、請求項1~5の一項に記載の方法。前記A2B受容体アンタゴニストが8環式キサンチン誘導体である、前記請求項のいずれかに記載の方法。前記A2B受容体アデノシンアンタゴニストが、式IまたはIIの化合物:式中、R1およびR2は、独立に、水素、必要に応じて置換されたアルキルまたは基-D-Eから選択され、Dは、共有結合またはアルキレンであり、Eは、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルであり、ただしDが共有結合である場合、Eはアルコキシであることはなく、R3は、水素、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであり、Xは、必要に応じて置換されたアリーレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであり、Yは、共有結合であるか、またはアルキレンであって、その1個の炭素原子が-O-、-S-もしくは-NH-で必要に応じて置き換えられていてよく、そしてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されたアミノまたは-COR16R16はヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであるで必要に応じて置換されているアルキレンであり、ただし、必要に応じた置換がヒドロキシまたはアミノである場合、その置換はヘテロ原子に隣接することはなく、Zは、必要に応じて置換された単環式アリールまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであるか、またはZは、Xが必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであり、Yが共有結合である場合、水素であり、ただし、Zは、Xが必要に応じて置換されたアリーレンである場合、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであるまたは薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物もしくはプロドラッグである、前記請求項のいずれかに記載の方法。R1およびR2が独立に水素、必要に応じて置換された低級アルキルまたは基-D-Eであり、Dは共有結合またはアルキレンであり、Eは、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルである、請求項14に記載の方法。R3が水素である、請求項14に記載の方法。R1およびR2が独立に、シクロアルキルで必要に応じて置換された低級アルキルであり、Xが、必要に応じて置換されたフェニレンである、請求項14に記載の方法。Yが、炭素原子が酸素で置き換えられているアルキレンである、請求項17に記載の方法。Yが-O-CH2-であり、前記酸素がフェニレンとの結合点に存在する、請求項18に記載の方法。Zが、必要に応じて置換されたオキサジアゾールである、請求項19に記載の方法。Zが、必要に応じて置換されたフェニルで、または必要に応じて置換されたピリジルにより、必要に応じて置換された[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルである、請求項20に記載の方法。Xが、必要に応じて置換された1,4-ピラゾレンである、請求項14に記載の方法。Yが共有結合、アルキレン、低級アルキレンであり、Zが水素、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジルまたは必要に応じて置換されたオキサジアゾールである、請求項22に記載の方法。R1が、シクロアルキルにより必要に応じて置換された低級アルキルであり、R2が水素である、請求項23に記載の方法。Yが-CH2-または-CHCH3-であり、Zが、必要に応じて置換されたフェニルであるか、またはYが-CH2-もしくは-CHCH3-であり、Zが、必要に応じて置換されたオキサジアゾール、特に3,5-[1,2,4]-オキサジアゾールであるか、またはYが-CH2-もしくは-CHCH3-であり、Zが、必要に応じて置換されたピリジルである、請求項22に記載の方法。R1およびR2が独立に、シクロアルキルにより必要に応じて置換された低級アルキルである、請求項25に記載の方法。Yが共有結合、-CH2-または-CHCH3-であり、Zが水素、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジルである、請求項22に記載の方法。Yが共有結合であり、Zが水素である、請求項27に記載の方法。前記受容体アンタゴニストが、1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]-メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-プロピル-8-[1-ベンジルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-ブチル-8-1-{[3-フルオロフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-プロピル-8-[1-フェニルエチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[5-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[5-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1-ブチル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-メチル-3-sec-ブチル-8-ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-シクロプロピルメチル-3-メチル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジメチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-メチル-1-プロピル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-エチル-1-プロピル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-エチル-3-メチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[2-メトキシフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチル-フェニル]エチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[4-カルボキシフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;2-[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]-2-フェニル酢酸;8-{4-[5-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-{4-[5-3-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-{4-[5-4-フルオロフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン:1-シクロプロピルメチル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-n-ブチル-8-[1-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[3-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-[1-{5-[4-トリフルオロメチルフェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-{[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]メチル}安息香酸;1,3-ジプロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[3-1H-1,2,3,4-テトラアゾール-5-イルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;6-{[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]メチル}ピリジン-2-カルボン酸;3-エチル-1-プロピル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[5-4-クロロフェニルイソオキサゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-3-エチル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[3-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-3-エチル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-エチル-1-プロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-シクロプロピルメチル-3-エチル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;および3-エチル-1-2-メチルプロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンまたは薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。前記A2B受容体アンタゴニストが次式の化合物:または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物もしくはプロドラッグである、請求項1に記載の方法。前記A2B受容体アンタゴニストが、次式:式中、R10およびR12は独立に低級アルキルであり、R14は、必要に応じて置換されたフェニルであり、X1は、水素またはメチルであり、Y1は、-COR17であり、R17は、独立に、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか、またはY1は、-POOR152であり、R15は、水素または、フェニルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換された低級アルキルであるを有する式IIIのプロドラッグおよび薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の方法。前記化合物が[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチルアセテート;[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチル2,2-ジメチルプロパノエート;[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチルブタノエート;および[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イル1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチル二水素ホスフェートからなる群から選択される、請求項31に記載の方法。強心配糖体、血管拡張剤/カルシウムチャネル遮断薬、プロスタサイクリン、抗凝固剤、利尿剤、エンドセリン受容体遮断薬、ホスホジエステラーゼ5型阻害剤、一酸化窒素吸入、アルギニン補充およびその組合せからなる群から選択される追加の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。前記追加の薬剤がエンドセリン受容体遮断薬である、請求項33に記載の方法。前記エンドセリン受容体遮断薬がアンブリセンタンである、請求項34に記載の方法。前記追加の薬剤を、前記A2Bアデノシン受容体アンタゴニストと同時にまたはそれに続いて投与する、請求項35に記載の方法。肺動脈平滑筋細胞におけるコラーゲン、細胞外マトリックスタンパク質および/または細胞外マトリックス酵素の過剰発現を阻害する方法であって、該細胞を有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストと接触させる工程を含む方法。前記コラーゲン、前記細胞外マトリックスタンパク質および/または前記細胞外マトリックス酵素が、ADAMTS1、ADAMTS8、CDH1、MMP7、MMP12、HAS1、ITGA7、COL1A1、COL8A1またはCTGFから選択される、請求項37に記載の方法。肺動脈平滑筋細胞におけるIL-6、IL-8、G-CSFおよび/またはトロンボキサン発現を低減させる方法であって、該細胞を有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストと接触させる工程を含む方法。肺動脈内皮細胞におけるIL-8および/またはET-1発現を低減させる方法であって、該細胞を有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストと接触させる工程を含む方法。肺動脈平滑筋細胞の増殖または遊走を阻害する方法であって、該細胞を有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストと接触させる工程を含む方法。血管壁肥厚の阻害を必要とする患者における血管壁肥厚を阻害する方法であって、該患者に治療有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法。右心室収縮期血圧RVSPおよび/または右心室肥大の低減を必要とする患者における右心室収縮期血圧および/または右心室肥大を低減させる方法であって、該患者に治療有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法。肺機能の改善を必要とする患者における肺機能を改善する方法であって、該患者に治療有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法。したがって、当該分野では、疾患の血管リモデリング要素、増殖要素および炎症要素を含む、PAHの新規な処置方法を提供することが依然として必要である。要旨本開示は、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストを用いて肺高血圧症に苦しむ患者を処置することができるという、目ざましくかつ予想外の発見を対象とする。A2Bアデノシン受容体アンタゴニストによって、肺高血圧症患者に付随する過剰増殖、血管リモデリングおよび高レベルのサイトカインおよびケモカインが低減され、それによって、それに関連する疾患および/または症状が処置されることが想定される。A2Bアデノシン受容体アンタゴニストが肺高血圧症を予防し処置する効果が、これらに限定されないが、内皮細胞、平滑筋細胞、炎症細胞を介することを含む複数の機序、およびこれらに限定されないが、IL-6、IL-8、エンドセリン、トロンボキサン、コラーゲン分解産生物および細胞外マトリックスタンパク質を含む複数のメディエータによって実現されることが見出されたことも目ざましいことである。したがって、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストは、これらの複数の機序および複数のメディエータのため、エンドセリンアンタゴニストまたはホスホジエステラーゼ阻害剤などの単一経路を標的とする薬剤と比べて、肺高血圧症の処置においてずっと有効であることが想定される。A2B受容体は、ヒト肺動脈内皮細胞HPAECおよびヒト肺平滑筋細胞HPASMにおいて高レベルで発現されることが発見されている。さらに、肺高血圧症患者において見られるリモデリングの一形態である血管壁肥厚は、そうしたアンタゴニストの投与によって低減することが発見されている。組織リモデリングに関連する、ヒト肺動脈平滑筋細胞HPASMにおけるコラーゲン、他の細胞外マトリックスタンパク質および細胞外マトリックス酵素の発現も低減される。さらに、PAH患者における血管リモデリングに関連する細胞であるHPASMの増殖および遊走は、アンタゴニストによって減少する。さらにまた、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与すると、HPAECの受容体を活性化することによって誘導されるET-1の産生が減少することがここに見出された。ET-1を減少させることによって、肺高血圧症に関連するHPASMの増殖も減少することが想定される。これらの発見はすべて、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与することによって、患者の肺高血圧症を効果的に処置できることを示唆している。肺高血圧症を処置することによって、右心室の機能が改善されることも想定される。肺疾患に起因する肺高血圧症PHの第3群の前臨床モデルにおいて、アンタゴニストは、血管症および右心室収縮期血圧RVSPを低減させて肺血管リモデリングを改善し、酸素飽和度を増大させ、肺機能を改善することが示された。上記に照らし、かつその方法の態様の一つにおいて、本開示は、肺高血圧症の処置を必要とする患者に治療有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与することによって肺高血圧症を処置するための方法を対象とする。一態様では、その肺高血圧症は、第1群、1’群、2群、3群、4群または5群の肺高血圧症から選択される1つ以上である。一態様では、肺高血圧症は肺動脈高血圧症PAHすなわち肺高血圧症の第1群である。別の態様では、肺高血圧症は、肺疾患および/または低酸素症に起因する肺高血圧症すなわち肺疾患および/または低酸素症の第3群である。一実施形態では、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストは8環式キサンチン誘導体である。別の実施形態では、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストは式IまたはIIの化合物:式中、R1およびR2は独立に、水素、必要に応じて置換されたアルキルまたは基-D-Eから選択され、Dは、共有結合またはアルキレンであり、Eは、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルであり、ただしDが共有結合である場合、Eはアルコキシであることはなく、R3は、水素、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであり、Xは、必要に応じて置換されたアリーレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであり、Yは、共有結合であるか、またはアルキレンであって、その1個の炭素原子が-O-、-S-もしくは-NH-で必要に応じて置き換えられていてよく、そしてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されたアミノまたは-COR16R16は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであるで必要に応じて置換されているアルキレンであり、ただし、必要に応じた置換がヒドロキシまたはアミノである場合、その置換はヘテロ原子に隣接することはなく、Zは、必要に応じて置換された単環式アリールまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであるか、またはZは、Xが必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであり、Yが共有結合である場合、水素であり、ただし、Zは、Xが必要に応じて置換されたアリーレンである場合、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであるまたは薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物もしくはプロドラッグである。別の実施形態では、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストは:1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]-メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-プロピル-8-[1-ベンジルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-ブチル-8-1-{[3-フルオロフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-プロピル-8-[1-フェニルエチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[5-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[5-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1-ブチル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-メチル-3-sec-ブチル-8-ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-シクロプロピルメチル-3-メチル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジメチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-メチル-1-プロピル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-エチル-1-プロピル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-エチル-3-メチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[2-メトキシフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチル-フェニル]エチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[4-カルボキシフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;2-[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]-2-フェニル酢酸;8-{4-[5-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-{4-[5-3-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-{4-[5-4-フルオロフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン:1-シクロプロピルメチル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-n-ブチル-8-[1-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[3-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-[1-{5-[4-トリフルオロメチルフェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-{[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]メチル}安息香酸;1,3-ジプロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[3-1H-1,2,3,4-テトラアゾールtetraazol-5-イルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;6-{[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]メチル}ピリジン-2-カルボン酸;3-エチル-1-プロピル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[5-4-クロロフェニルイソオキサゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-3-エチル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[3-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-3-エチル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-エチル-1-プロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-シクロプロピルメチル-3-エチル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;および3-エチル-1-2-メチルプロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンからなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物もしくはプロドラッグである。本開示の別の実施形態では、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストは、次式:式中、R10およびR12は独立に低級アルキルであり、R14は、必要に応じて置換されたフェニルであり、X1は、水素またはメチルであり、Y1は、-COR17であり、R17は、独立に、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか、またはY1は、-POOR152であり、R15は、水素またはフェニルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換された低級アルキルであるを有する式IIIのプロドラッグおよび薬学的に許容されるその塩である。式IIIの化合物またはプロドラッグには、これらに限定されないが、以下の化合物:[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチルアセテート;[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチル2,2-ジメチルプロパノエート;[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチルブタノエート;および[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イル1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチル二水素ホスフェートまたは薬学的に許容されるその塩が含まれる。本開示のまだその上さらに別の実施形態では、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストは以下の化学式を有する3-エチル-1-プロピル-8-1-3-トリフルオロメチルベンジル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-プリン-2,63H,7H-ジオンまたは3-エチル-1-プロピル-8-1-3-トリフルオロメチルフェニルメチルピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン全体を通して化合物Aまたは化合物ACompAと称する:または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物もしくはプロドラッグであり、プロドラッグという用語は式IIIで定義されるものである。その方法の別の態様では、本開示は、ヒト肺動脈平滑筋細胞HPASMにおけるコラーゲン、他の細胞外マトリックスタンパク質および細胞外マトリックス酵素の過剰発現を阻害する方法であって、これらの細胞を有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストと接触させる工程を含む方法を対象とする。その方法のまだその上さらに別の態様では、本開示は、肺動脈平滑筋細胞からのIL-6、IL-8、G-CSFおよび/またはトロンボキサンの放出を低減させる方法であって、これらの細胞を有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストと接触させる工程を含む方法を対象とする。別の態様では、本開示は、肺動脈内皮細胞におけるIL-8および/またはET-1の発現を低減させる方法であって、これらの細胞を有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストと接触させる工程を含む方法を対象とする。さらに別の態様では、本開示は、肺動脈平滑筋細胞の増殖または遊走を阻害する方法であって、この細胞を有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストと接触させる工程を含む方法を対象とする。別の態様では、本開示は、血管壁肥厚の阻害を必要とする患者における血管壁肥厚を阻害する方法であって、その患者に治療有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法を対象とする。さらなる態様では、本開示は、右心室収縮期血圧RVSPおよび/または右心室肥大の低減を必要とする患者における右心室収縮期血圧および/または右心室肥大を低減させる方法であって、その患者に治療有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法を対象とする。さらに、一態様では、本開示は、肺機能の改善を必要とする患者の肺機能を改善する方法であって、その患者に治療有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法を対象とする。本開示は、添付の図面と一緒に以下の詳細な説明を読めば非常によく理解されよう。図面に含まれるものは以下の図である。詳細な説明本開示をさらに詳細に記載する前に、まず以下の用語を定義することとする。もちろん、本開示は記載される特定の実施形態にそれ自体限定されることはなく、従って、変えることができることを理解すべきである。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるので、本明細書で使用する専門用語は特定の実施形態を説明する目的のためだけのものであり、これは、限定的なものではないことも理解すべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される単数形a、anおよびtheは、その文脈で明らかな他の指定がなされていない限り、複数形の指示対象を含むことに留意すべきである。したがって、例えば、糸athreadへの参照は複数の糸を含む。1.定義別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で用いるように、以下の用語は以下の意味を有するものとする。本明細書で用いる含むcomprisingまたは含むcomprisesという用語は、その組成物および方法が言及された要素を含むが、それ以外のものを排除しないことを意味するものとする。組成物および方法を定義するのに使用される場合、本質的に~からなるconsistingessentiallyofは、述べられた目的のための組合せに対して、任意の本質的重要性をもつ他の要素を排除することを意味するものとする。したがって、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、特許請求される開示の基本的で新規な特徴複数可に実質的に影響を及ぼさない他の材料またはステップを排除するものではない。からなるconsistingofは、他の成分および実質的な方法工程のトレース超の要素を排除することを意味するものとする。これらの移行用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本開示の範囲内である。範囲を含む数字表示、例えば温度、時間、量および濃度の前で用いられる場合、約aboutという用語は、もしくは-10、5または1で変化することができる近似値を表す。上記したように、本開示は、肺高血圧症の処置を必要とする患者に治療有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む肺高血圧症の処置方法を対象とする。処置treatmentという用語は:i疾患を予防する、すなわち臨床症状を発症させないようにすること;ii疾患を抑制する、すなわち臨床症状の進行を停止させること;および/または、iii疾患を軽減させる、すなわち臨床症状を後退させることを含む、患者の疾患の任意の処置を意味する。ほんの一例として、処置するということは、右心室機能を改善するかつ/または、これらに限定されないが、労作性呼吸困難、疲労、胸痛およびその組合せを含む症状を緩和することを含むことができる。本明細書で用いる肺高血圧症すなわちPHという用語は、肺動脈、肺静脈または肺毛細管における血圧の増大を指す。肺高血圧症の詳細な説明および分類は、例えばSimonneauら、JAmCollCardio、54巻1号:S43~54頁2009年および教科書のいたるところで見出すことができる。本明細書で用いる肺動脈高血圧症すなわちPAHという用語は、特発性PAH、家族性PAH、肺静脈閉塞性疾患PVOD、肺毛細血管腫症PCH、新生児の持続性肺高血圧症、またはこれらに限定されないが膠原脈管疾患、先天性全身-肺シャントcongenitalsystemic-to-pulmonaryshuntアイゼンメンガー症候群を含む、門脈圧亢進症、HIV感染症、薬物および毒素、甲状腺障害、グリコーゲン貯蔵症、ゴーシェ病、遺伝性出血性毛細管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害または脾臓摘出などの別の疾患または状態に関連するPAHを含むものとする。細胞外マトリックスタンパク質という用語は、様々な他の機能の実行に加えて動物細胞への構造支持を提供する動物組織の細胞外部の一部である、タンパク質またはタンパク質をコードする遺伝子を指す。細胞外マトリックスタンパク質の例には、これらに限定されないが、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンが含まれる。細胞外マトリックス酵素という用語は、胚発生、再生および組織リモデリングなどの正常な生理学的過程ならびに関節炎および転移などの疾患過程における細胞外マトリックスの分解に関与するタンパク質またはタンパク質をコードする遺伝子を指す。非限定的な例には、MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP18、MMP19、MMP20、MMP21、MMP23A、MMP23B、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27、およびMMP28が含まれる。コラーゲンという用語は、主に腱、靱帯および皮膚などの動物の線維組織において見出される細長い原線維の形態で存在する、1つ以上のタンパク質またはそうしたタンパク質をコードする遺伝子を指す。コラーゲンの非限定的な例には、COL1A1、COL1A2、COL2A1、COL3A1、COL4A1、COL4A2、COL4A3、COL4A4、COL4A5、COL4A6、COL5A1、COL5A2、COL5A3、COL6A1、COL6A2、COL6A3、COL7A1、COL8A1、COL8A2、COL9A1、COL9A2、COL9A3、COL10A1、COL11A1、COL11A2、COL12A1、COL13A1、COL14A1、COL15A1、COL16A1、COL17A1、COL18A1、COL19A1、COL20A1、COL21A1、COL22A1、COL23A1、COL24A1、COL25A1、EMID2、COL27A1、COL28A1およびCOL29A1が含まれる。患者という用語は一般に、例えばヒトなどの哺乳動物を指す。治療有効量という用語は、上記に定義したような処置を必要とする患者に投与したとき、そのような処置を達成するのに十分なA2Bアデノシン受容体アンタゴニストなどの化合物の量を指す。治療有効量は、使用される薬剤の特定の活性または送達経路、患者の疾患状態の重症度および患者の年齢、健康状態、他の疾患状態の存在ならびに栄養状態に応じて変わる。さらに、患者が受けることができる他の薬物治療は、投与する治療剤の治療有効量の決定に影響を及ぼす。A2Bアデノシン受容体またはA2B受容体という用語は、アデノシン受容体のサブタイプを指す。他のサブタイプにはA1、A2AおよびA3が含まれる。A2Bアデノシン受容体アンタゴニストまたはA2B受容体アンタゴニストという用語は、A2Bアデノシン受容体の発現もしくは活性を阻害するかまたは別の方法で調節する任意の化合物、ペプチド、タンパク質例えば、抗体、siRNAを指す。一実施形態では、そのアンタゴニストは、アデノシン受容体の他のサブタイプより、A2B受容体を選択的に阻害する。別の実施形態では、そのアンタゴニストはA2B受容体に対して部分的に選択的である。推定アンタゴニストである化合物は、実施例2の手順を用いてスクリーニングすることができる。アンタゴニストの例には、これらに限定されないが、以下の節で論じるものが含まれる。一実施形態では、A2B受容体アンタゴニストは化学式:および名称3-エチル-1-プロピル-8-1-3-トリフルオロメチルベンジル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-プリン-2,63H,7H-ジオンまたは3-エチル-1-プロピル-8-1-3-トリフルオロメチルフェニルメチルピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンを有する化合物である。これは全体を通して化合物AまたはCompAと称されることがある。この化合物は米国特許第6,825,349号に記載されており、この特許をその全体として参照により本明細書に組み込む。アルキルという用語は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個の炭素原子を有するモノラジカルのmonoradical分岐状または非分岐状飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、n-デシル、テトラデシルなどの基で例示される。置換アルキルという用語は:1アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1、2、3、4または5個の置換基、好ましくは1~3個の置換基を有する上記で定義したようなアルキル基であって、定義によって別段の制約がなされていない限り、すべての置換基がアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-SOnR20R20はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるから選択される1、2もしくは3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてよいアルキル基;2酸素、硫黄およびNRa-Raは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるから独立に選択される1~10個の原子に介在されているinterrupted上記で定義したようなアルキル基であって、すべての置換基がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-SOnR20R20はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるで必要に応じてさらに置換されていてよいアルキル基;または3上記で定義したような1、2、3、4もしくは5個の置換基を有し、同時に上記で定義したような1~10個の原子に介在されてもいる上記で定義したようなアルキル基を指す。低級アルキルという用語は、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するモノラジカル分岐状または非分岐状飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシルなどの基で例示される。置換低級アルキルという用語は、置換アルキルについて定義した通りの1~5個の置換基、好ましくは1、2もしくは3個の置換基を有する上記で定義したような低級アルキル、置換アルキルについて定義した通りの1、2、3、4もしくは5個の原子に介在されてもいる上記で定義したような低級アルキル基、または上記で定義したような1、2、3、4もしくは5個の置換基を有し、同時に上記で定義したような1、2、3、4もしくは5個の原子に介在されてもいる上記で定義したような低級アルキル基を指す。アルキレンという用語は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20個の炭素原子、好ましくは1~10個の炭素原子、より好ましくは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状飽和炭化水素鎖のジラジカルdiradicalを指す。この用語は、例えばメチレン-CH2-、エチレン-CH2CH2-、プロピレン異性体例えば、-CH2CH2CH2-および-CHCH3CH2-などの基で例示される。低級アルキレンという用語は、好ましくは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。置換アルキレンという用語は:1アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1、2、3、4または5個の置換基を有する上記で定義したようなアルキレン基であって、定義によって別段の制約がなされていない限り、すべての置換基がアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-SOnR20R20はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるから選択される1、2もしくは3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてよいアルキレン基;2酸素、硫黄およびNRa-Raは水素、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基から選択されるから独立に選択される1~20個の原子に介在されている上記で定義したようなアルキレン基;または3上記で定義したような1、2、3、4もしくは5個の置換基を有し、同時に上記で定義したような1~20個の原子に介在されてもいる上記で定義したようなアルキレン基を指す。置換アルキレンの例は、クロロメチレン-CHCl-、アミノエチレン-CHNH2CH2-、メチルアミノエチレン-CHNHMeCH2-、2-カルボキシプロピレン異性体-CH2CHCO2HCH2-、エトキシエチル-CH2CH2O-CH2CH2-、エチルメチルアミノエチル-CH2CH2NCH3CH2CH2-、1-エトキシ-2-2-エトキシ-エトキシエタン-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-などである。アラルキルという用語は、アリールおよびアルキレンが本明細書で定義する通りであるアルキレン基と共有結合しているアリール基を指す。必要に応じて置換されたアラルキルは、必要に応じて置換されたアルキレン基と共有結合している必要に応じて置換されたアリール基を指す。そうしたアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、3-4-メトキシフェニルプロピルなどで例示される。アルコキシという用語は、R21が必要に応じて置換されたアルキルもしくは必要に応じて置換されたシクロアルキルであるか、またはR21が基-Y11-Z11である基R21-O-を指し、ここで、Y11は必要に応じて置換されたアルキレンであり、Z11は必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニルまたは必要に応じて置換されたシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書で定義する通りである。好ましいアルコキシ基は必要に応じて置換されたアルキル-O-であり、その例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが含まれる。アルキルチオという用語は、R21がアルコキシについて定義した通りである基R21-S-を指す。アルケニルという用語は、好ましくは2~20個の炭素原子、より好ましくは2~10個の炭素原子、さらにより好ましくは2~6個の炭素原子を有し、かつ1~6個、好ましくは1個の二重結合ビニルを有する分岐状または非分岐状不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。好ましいアルケニル基には、エテニルまたはビニル-CH=CH2、1-プロピレンまたはアリル-CH2CH=CH2、イソプロピレン-CCH3=CH2、ビシクロ[2.2.1]ヘプテンなどが含まれる。アルケニルが窒素と結合している場合、その二重結合は窒素に対してα位であることはない。低級アルケニルという用語は、2~6個の炭素原子を有する上記で定義したようなアルケニルを指す。置換アルケニルという用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1、2、3、4または5個の置換基、好ましくは1、2または3個の置換基を有する上記で定義したようなアルケニル基であって、定義によって別段の制約がなされていない限り、すべての置換基がアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-SOnR20R20はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるから選択される1、2または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてよいアルケニル基を指す。アルキニルという用語は、好ましくは2~20個の炭素原子、より好ましくは2~10個の炭素原子、さらにより好ましくは2~6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1個、好ましくは1~6個のアセチレン三重結合不飽和部位を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。好ましいアルキニル基にはエチニル、-C≡CH、プロパルギルすなわちプロパ-1-イン-3-イル、-CH2C≡CHなどが含まれる。アルキニルが窒素と結合している場合、その三重結合は窒素に対してα位であることはない。置換アルキニルという用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1、2、3、4または5個の置換基、好ましくは1、2または3個の置換基を有する上記で定義したようなアルキニル基であって、定義によって別段の制約がなされていない限り、すべての置換基がアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-SOnR20R20はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるから選択される1、2または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてよいアルキニル基を指す。アミノカルボニルという用語は基-CONR22R22を指し、ここで各R22は独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルである、または両方のR12基が一緒になって複素環式基例えば、モルホリノを形成している。定義によって別段の制約がなされていない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-SOnR20R20はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるから選択される1~3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてよい。アルコキシカルボニルアミノという用語は基-NR30COOR31を指し、ここでR30は水素またはアルキルであり、R31は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される。アミノスルホニルという用語は基-SO2NR32R33を指し、ここでR32およびR33は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され、R32およびR33は必要に応じてそれらが結合している窒素と一緒になって複素環式基または置換複素環式基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義する通りである。アジドという用語は基N3-を指す。アミノカルボニルアミノという用語は基-NR34CONR35R36を指し、ここでR34は水素またはアルキルであり、R35およびR36は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され、R35およびR36は必要に応じてそれらが結合している窒素と一緒になって複素環式基または置換複素環式基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義する通りである。アルコキシアミノという用語は基-NR37OR38を指し、ここでR37は水素またはアルキルであり、R38は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される。アシルアミノという用語は、基-NR23COR23を指し、ここで各R23は独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって別段の制約がなされていない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-SOnR20R20はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるから選択される1~3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてよい。アシルオキシという用語は、基-OOC-アルキル、-OOC-シクロアルキル、-OOC-アリール、-OOC-ヘテロアリールおよび-OOC-ヘテロシクリルを指す。定義によって別段の制約がなされていない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-SOnR20R20はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるで必要に応じてさらに置換されていてよい。アリールという用語は、単環例えば、フェニルもしくは多環例えば、ビフェニルまたは多重縮合縮合環例えば、ナフチルまたはアントリルを有する6~20個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールにはフェニル、ナフチルなどが含まれる。アリーレンという用語は、上記で定義したようなアリール基のジラジカルを指す。この用語は、例えば1,4-フェニレン、1,3-フェニレン、1,2-フェニレン、1,4’-ビフェニレンなどの基で例示される。アリールまたはアリーレン置換基についての定義によって別段の制約がなされていない限り、そうしたアリールまたはアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1~5個の置換基、好ましくは1~3個の置換基で必要に応じて置換されていてよい。定義によって別段の制約がなされていない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-SOnR20R20はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるから選択される1~3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてよい。アリールオキシという用語は、アリール基が上記定義通りである基アリール-O-を指し、これにはやはり上記定義通りである必要に応じて置換されたアリール基が含まれる。アリールチオという用語は、アリールが上記定義通りである基アリール-S-を指す。アミノという用語は、基-NH2を指す。置換アミノという用語は、基-NR24R24を指す。ここで、各R24は水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル例えば、ベンジルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルただし両方のR14基が水素であることはないまたは基-Y12-Z12Y12は必要に応じて置換されたアルキレンであり、Z12はアルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルであるからなる群から独立に選択され、定義によって別段の制約がされていない限り、すべての置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR20R20はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるから選択される1~3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてよい。カルボキシアルキルという用語は、基-COO-アルキルまたは-COO-シクロアルキルを指し、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書で定義する通りであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-SOnR20R20はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるで必要に応じてさらに置換されていてよい。シクロアルキルという用語は、単環式環または多重縮合環を有する3~20個の炭素原子の炭素環基を指す。そうしたシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、または、アダマンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、2,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルなどの多環構造、またはそれにアリール基が縮合している炭素環式基、例えばインダンなどが含まれる。置換シクロアルキルという用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基、好ましくは1、2もしくは3個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。定義によって別段の制約がされていない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-SOnR20R20はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるから選択される1、2または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてよい。シクロアルケニルという用語は、単環式環または多環式環を有し、少なくとも1つの>C=C<環不飽和、好ましくは1~2個所の>C=C<環不飽和を有する3~10個の炭素原子の非芳香族環式アルキル基を指す。ハロゲンまたはハロという用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。アシルという用語は基-COR25を意味する。ここでR25は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールである。ヘテロアリールという用語は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15個の炭素原子を有し、少なくとも1個の環内に酸素、窒素および硫黄から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する芳香族環式基すなわち、完全不飽和から誘導される基を指す。そうしたヘテロアリール基は、単環例えば、ピリジルもしくはフリルまたは多重縮合環例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾチエニルを有することができる。ヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、[1,2,4]チアジアゾール、[1,3,4]チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびにヘテロアリール化合物を含有するN-オキシドおよびN-アルコキシ-窒素誘導体、例えばピリジン-N-オキシド誘導体が含まれる。ヘテロアリーレンという用語は、上記で定義したようなヘテロアリール基のジラジカルを指す。この用語は、例えば、2,5-イミダゾレン、3,5-[1,2,4]オキサジアゾレン、2,4-オキサゾレン、1,4-ピラゾレンなどの基で例示される。例えば1,4-ピラゾレンは:である。ここでAは結合点を表す。ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基についての定義によって別段の制約がなされていない限り、そうしたヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1~5個の置換基、好ましくは1~3個の置換基で必要に応じて置換されていてよい。定義によって別段の制約がなされていない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-SOnR20R20はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるから選択される1~3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてよい。ヘテロアラルキルという用語は、ヘテロアリールおよびアルキレンが本明細書で定義されている、アルキレン基と共有結合しているヘテロアリール基を指す。必要に応じて置換されたヘテロアラルキルは、必要に応じて置換されたアルキレン基と共有結合している必要に応じて置換されたヘテロアリール基を指す。そうしたヘテロアラルキル基の例は、3-ピリジルメチル、キノリン-8-イルエチル、4-メトキシチアゾール-2-イルプロピルなどである。ヘテロアリールオキシという用語は、基ヘテロアリール-O-を指す。ヘテロシクリルという用語は、1~40個の炭素原子を有し、その環内に窒素、硫黄、リンおよび/または酸素から選択される1~10個のヘテロ原子、好ましくは1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する単環または多重縮合環を有するモノラジカル飽和または部分不飽和基を指す。複素環式基は、単環または多重縮合環を有することができ、それらにはテトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどが含まれる。複素環式置換基についての定義によって別段の制約がなされていない限り、そうした複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1、2、3、4または5個、好ましくは1、2または3個の置換基で必要に応じて置換されていてよい。定義によって別段の制約がなされていない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-SOnR20R20はアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるから選択される1~3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてよい。チオールまたはチオという用語は、基-SHを指す。アルキルチオという用語は、アルキルが本明細書で定義する通りである基-S-アルキルを指す。置換アルキルチオという用語は、基-S-置換アルキルを指す。アリールチオという用語は、アリールが本明細書で定義する通りである基-S-アリールを指す。ヘテロアリールチオールまたはヘテロアリールチオという用語は、そのヘテロアリール基が上記で定義した通りであり、上記で定義したような必要に応じて置換されたヘテロアリール基をやはり含む基-S-ヘテロアリールを指す。ヘテロシクリルチオは基-S-ヘテロシクリルを指す。スルホキシドという用語は、R26がアルキル、アリールまたはヘテロアリールである基-SOR26を指す。置換スルホキシドは、R27が本明細書で定義したような置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである基-SOR27を指す。スルホンという用語は、R28がアルキル、アリールまたはヘテロアリールである基-SO2R28を指す。置換スルホンは、R29が本明細書で定義したような置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである基-SO2R29を指す。ケトまたはオキソという用語は基-CO-を指す。チオカルボニルという用語は基-CS-を指す。カルボキシという用語は基-CO-OHを指す。必要に応じたoptionalまたは必要に応じてoptionallyは、その次に記載されるイベントまたは状況が起こっても起こらなくてもよく、その記載が前記イベントまたは状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含むことを意味する。式I、式IIまたは式IIIの化合物という用語は、開示されているような本開示の化合物ならびにそうした化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物および多形体を包含するものとする。さらに、本開示の化合物は1つ以上の不斉中心を保持することができ、それらはラセミ混合物として、または個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として生成させることができる。本開示の任意の所与化合物において存在する立体異性体の数は存在する不斉中心の数に依存するnが不斉中心の数である場合、2n個の立体異性体が可能である。個々の立体異性体は、合成のある適切な段階で中間体のラセミもしくは非ラセミ混合物を分割するか、または慣用的な手段により本開示の化合物を分割することによって得ることができる。個々の立体異性体個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含むならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は本開示の範囲内に包含され、別段の具体的な指定がない限り、そのすべては本明細書の構造物で表されているものとする。異性体は、同一分子式を有する異なる化合物である。立体異性体は、その原子が空間的に異なって配置されている点だけが異なる異性体である。鏡像異性体は、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の1:1の対の混合物はラセミ混合物である。±という用語は適宜ラセミ混合物を指定するのに用いられる。ジアステレオ異性体は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、それらが互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学はカーン-インゴルド-プレローグR-S系Cahn-Ingold-PrelogR-Ssystemにしたがって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素でのその立体化学はRかまたはSで特定することができる。その絶対配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムD線の波長で偏光面を回転させる方向に応じてまたは-右旋性または左旋性と指定される。互変異性体という用語は、プロトンの位置が異なる交互形態の化合物、例えばエノール、ケト、およびイミンエナミン互変異性体、または環NH部分と環=N部分の両方と結合した環原子を含有する互変異性形態のヘテロアリール基、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを指す。本明細書で用いるプロドラッグという用語は、インビボで変換され、かつ/またはその分子の残りの部分から切り離されて活性薬物、薬学的に許容されるその塩または生物学的に活性なその代謝産物を提供することができる化学基を含む式I、IIまたはIIIの化合物を指す。適切な基は当該分野で周知であり、具体的には:カルボン酸部分について、例えば、これらに限定されないが、アルキルアルコール、置換アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリールおよびヘテロアリールなどから誘導されるものを含むエステル;アミド;ヒドロキシメチル、アルデヒドおよびその誘導体から選択されるプロドラッグが含まれる。そうしたプロドラッグの構造は以下に示す式IIIのものであってよい。多くの場合、本開示の化合物は、アミノおよび/またはカルボキシル基またはそれと類似した基が存在するために酸塩および/または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される塩という用語は、式I、IIまたはIIIの化合物の生物学的効果および特性を保持し、生物学的にそして別の方法で有害ではない塩を指す。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機の塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩のほんの一例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基から誘導される塩には、これらに限定されないが、第一、第二および第三アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ置換アルキルアミン、トリ置換アルキルアミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ置換アルケニルアミン、トリ置換アルケニルアミン、シクロアルキルアミン、ジシクロアルキルアミン、トリシクロアルキルアミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジシクロアルケニルアミン、トリシクロアルケニルアミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、アミン上の置換基のうちの少なくとも2つが異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群から選択される混合されたジ-アミンおよびトリ-アミンの塩が含まれる。2つまたは3つの置換基がアミノ窒素と一緒に複素環式またはヘテロアリール基を形成しているアミンも含まれる。適切なアミンの具体的な例には、ほんの一例だが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリイソ-プロピルアミン、トリn-プロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N-アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジンなどが含まれる。薬学的に許容される酸付加塩は無機および有機の酸から調製することができる。無機酸から誘導される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。有機酸から誘導される塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエン-スルホン酸、サリチル酸などが含まれる。本明細書で用いる薬学的に許容されるキャリアには、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのそうした媒体および剤の使用は当該分野で周知である。任意の慣用的な媒体および剤が活性成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物においてその使用が想定される。補助的な活性成分をその組成物に組み込むことも可能である。2.命名法本開示の化合物の命名および番号付けは、8-{4-[5-2-メトキシフェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルメトキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンと称される、R1がn-プロピルであり、R2がn-プロピルであり、R3が水素、Xがフェニレンであり、Yが-O-CH2であり、Zが5-2-メトキシフェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルである代表的な式Iの化合物で例示される。3.方法上述したように、本開示は、肺高血圧症を処置する方法に関する。その方法は、肺高血圧症の処置を必要とする患者に治療有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む。肺高血圧症、分類および臨床パラメーター本開示の方法によって処置される肺高血圧症の状態は、世界保健機関WHOまたはDanaPoint、California2008年の分類例えばSimonneauら、JAmCollCardio、54巻1号:S43~54頁2009年を参照されたいによって認められている状態:1.肺動脈高血圧症PAH1.1.特発性PAH1.2.遺伝性のもの1.2.1.骨形態発生タンパク質受容体2型BMPR21.2.2.アクチビン受容体様キナーゼ1型ALK1、エンドグリン遺伝性出血性毛細管拡張症を伴うまたは伴わない1.2.3.未知のもの1.3.薬物および毒素誘発性1.4.以下のものに関連するもの1.4.1.結合組織病1.4.2.ヒト免疫不全ウイルスHIV感染症1.4.3.門脈圧亢進症1.4.4.先天性心疾患1.4.5.住血吸虫症1.4.6.慢性溶血性貧血1.5.新生児の持続性肺高血圧症1’.肺静脈閉塞性疾患PVODおよび/または肺毛細血管腫症PCH2.左心疾患に起因する肺高血圧症2.1.収縮期性機能障害2.2.拡張期性機能障害2.3.弁膜疾患3.肺疾患および/または低酸素症に起因する肺高血圧症3.1.慢性閉塞性肺疾患3.2.間質性肺疾患3.3.混合した拘束性および閉塞性パターンを有する他の肺疾患3.4.睡眠呼吸障害sleep-disorderedbreathing3.5.肺胞性低換気障害3.6.高い高度への慢性的曝露3.7.発育異常4.慢性血栓塞栓性肺高血圧症CTEPH5.不明な多因子機序を有する肺高血圧症5.1.血液学的障害:骨髄増殖性障害、脾臓摘出5.2.全身性障害:サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症:リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、脈管炎5.3.代謝障害:グリコーゲン貯蔵症、ゴーシェ病、甲状腺障害5.4.その他:腫瘍性閉塞症、線維形成性縦隔炎、透析による慢性腎不全の任意の1つ以上を含むことができる。一態様では、肺高血圧症の状態は、PAHWHO第1群、例えば特発性PAH、家族性PAHまたは別の疾患もしくは状態に関連するPAHを含む。ベースラインの肺高血圧症は、例えば、肺高血圧症を有する患者の疾病重症度の尺度であるWHOの機能クラスによって測られるような軽度、中程度または重度であってよい。WHOの機能性分類は、ニューヨーク心臓協会NewYorkHeartAssociationNYHAシステムを適合させたものであり、例えば疾患の増悪および処置に対する応答のモニタリングにおいて、活動耐容を定性的に評価するために日常的に使用されているRubin2004年Chest126巻:7~10頁。4つの機能クラスがWHOシステムにおいて認められている:クラスI:身体活動の制限をもたらすことのない肺高血圧症;通常の身体活動によって過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛または失神寸前nearsyncopeは引き起こされない;クラスII:身体活動にわずかな制限をもたらす肺高血圧症;患者は休息していれば快適である;通常の身体活動によって過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛または失神寸前が引き起こされる;クラスIII:身体活動の著しい制限をもたらす肺高血圧症;患者は休息していれば快適である;通常の活動に至らない活動でも過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛または失神寸前が引き起こされる;クラスIV:症状を伴わずにいかなる身体活動も実行することができない結果となる肺高血圧症;患者は右心室不全の兆候を表す;休息していても呼吸困難および/または疲労が認められることがある;どんな身体活動であっても不快が増大する。一態様では、本方法は、無症候性肺高血圧症としても公知であるクラスIを処置することを対象とする。一態様では、ベースラインで被験体は、少なくともWHOクラスII、例えばWHOクラスIIまたはクラスIIIの肺高血圧症例えば、PAHを示す。別の態様では、ベースラインで被験体は、少なくとも約30mmHg、例えば少なくとも約35、少なくとも約40、少なくとも約45または少なくとも約50mmHgの休息時平均PAPを示す。被験体に適用された場合、本開示の方法は以下の目的:a例えば平均PAPもしくはPVRを低下させる、または肺毛細管楔入圧PCWPもしくは左心室拡張終期圧LVEDPを上昇させる、ベースラインに対する1つ以上の血行力学的パラメーターのより正常なレベルへの調節;b例えば6分間歩行距離6MWDのテストで測定して例示されるような運動能力を増進させる、またはボルグ呼吸困難指数BDIを低下させる、ベースラインに対する肺機能の改善;cベースラインに対する1つ以上の生活の質パラメーターの改善、例えばSF-36登録商標健康調査機能スケールの少なくとも1つにおけるスコアの増大;d例えば、より低いWHO機能クラスへの移行による、その状態の重症度におけるベースラインに対する全般的改善;e予後の改善、臨床的悪化までの時間の延長もしくは臨床的悪化の可能性の減少、生活の質の増進例えば、より高いWHO機能クラスへの進行の遅延またはSF-36登録商標健康調査パラメーターなどの1つ以上の生活の質パラメーターの低下の減速および/または寿命の増進を含む、処置なしでの期待値に対する、ある期間の処置に続く臨床結果の改善例えば、プラセボとの比較によって測定される臨床試験セッティングにおいて;および/または、f臨床結果を予測できる1つ以上の分子マーカー例えば、エンドセリン-1ET-1、心臓トロポニンTcTnTまたはB型ナトリウム利尿ペプチドBNPの血漿濃度のより正常なレベルへの調節の1つ以上を達成することができる。肺高血圧症、特にPAHを処置するための治療有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを構成するものは、処置を受ける特定の肺高血圧症の状態、その状態の重症度、個々の被験体の体重および他のパラメーターに応じて変えることができ、本明細書の開示にもとづいて医師または臨床医は過度の実験なしでそれを容易に構築することができる。しかし、想定される用量を以下に記載する。肺高血圧症療法の有用性effectivenessを評価するための種々の臨床的パラメーターおよび基準を以下に記載するが、これらもやはり当該分野で公知である。したがって、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストの有用性は、これらのパラメーターまたは基準で評価することができる。さらに、他の薬剤と比較したA2Bアデノシン受容体アンタゴニストの相対的有用性は、これらの臨床的パラメーターまたは基準ならびに非臨床的セッティングで決定することができる。そうした非臨床的セッティングの例には、これに限定されないが動物モデルが含まれる。動物モデルの非限定的な例を実施例において提供する。A.臨床的パラメーターでの改善一態様では、処置を受けた被験体は、処置期間の間またはその後に、aベースラインに対する、肺高血圧症の状態の指標となる1つ以上の血行力学的パラメーターのより正常なレベルへの調節;bベースラインに対する運動能力の増進;cベースラインに対するボルグ呼吸困難指数BDIの低下;dベースラインに対する1つ以上の生活の質パラメーターの改善;および/またはeより低いWHO機能クラスへの移行の少なくとも1つを体験する。適切な任意の運動能力尺度を用いることができるが;特に適切な尺度は、被験体が6分間でどれだけ遠くまで歩くことができるか、すなわち6分間歩行距離6MWDを測る6分間歩行テスト6MWTによって得られる。ボルグ呼吸困難指数BDIは、知覚された呼吸困難呼吸不快を評価するための数値スケールである。これは、6分間歩行テスト6MWTが完了した後の息切れの程度を測定するものであり、BDIが0であることは息切れがないことを表し、10は最大の息切れを表す。種々の態様では、有効量の肺高血圧症治療は、肺高血圧症の状態の指標である1つ以上の血行力学的パラメーターをより正常なレベルの方へ調節する。そうした1つの態様では、平均PAPは、例えば、ベースラインに対して少なくとも約3mmHgまたは少なくとも約5mmHg低下する。そうした別の態様では、PVRは低下する。さらにまた別のそうした態様では、PCWPまたはLVEDPは上昇する。種々の態様において、有効量の肺高血圧症治療はベースラインに対して肺機能を改善する。肺機能の任意の尺度を用いることができ;例示的には6MWDが増大するかまたはBDIが低下する。そうした1つの態様では、6MWDはベースラインから、少なくとも約10メートル、例えば少なくとも約20メートルまたは少なくとも約30メートル増大する。多くの場合、本実施形態の方法は、6MWDを50メートルほどまたはさらにそれ以上にまで増大させるのに効果があることが分かる。そうした別の態様では、例示的に6MWTにしたがって測定して、BDIは、指標ポイントがベースラインから少なくとも約0.5低下する。多くの場合、本実施形態の方法は、完全に1指標ポイントほどまたはさらにそれ以上BDIを低下させるのに効果があることが分かる。SF-36登録商標健康調査は、8つの健康パラメーター:身体機能、身体的健康問題に起因する役割制限、肉体的疼痛、全体的な健康、活力エネルギーおよび疲労、社会生活機能、情緒的な問題に起因する役割制限およびメンタルヘルス心理的苦悩および精神的な安らぎを測る自己報告による多項目スケールを提供する。この調査は、身体的要素の集約および精神的要素の集約も提供する。種々の態様において、有効量の肺高血圧症治療は、例示的に、SF-36登録商標調査で記録された健康パラメーターの1つ以上により測定して、被験体の生活の質を改善することができる。例えば、SF-36登録商標身体的健康関連パラメーター身体的健康、身体的役割role-physical、肉体的疼痛および/または全体的な健康の少なくとも1つ、および/またはSF-36登録商標メンタルヘルス関連パラメーター活力、社会生活機能、情緒的な役割および/またはメンタルヘルスの少なくとも1つにおいて、ベースラインに対して改善が得られる。そうした改善は、1つ以上の任意のパラメーターについてのスケールで少なくとも1、例えば少なくとも2または少なくとも3ポイントの増大という形をとることができる。B.予後の改善別の実施形態では、本開示の処置方法は、肺高血圧症の状態を有する被験体の予後を改善することができる。この実施形態の処置は、a処置期間の間の臨床的悪化イベントの可能性の減少、および/またはbベースラインからの、血清中の脳性ナトリウム利尿ペプチドBNP濃度の低下ベースラインで、被験体におけるその状態の最初の診断からの時間は約2年以内であるを提供することができる。種々の態様において、最初の診断からの時間は、例えば約1.5年以内、約1年以内、約0.75年以内または約0.5年以内であってよい。一態様では、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストの投与を、ほぼすぐに、例えば診断されてから約1ヵ月以内または約1週間以内に開始することができる。この実施形態では、その処置期間は定められた効果が現れるのに十分な時間である。一般に、処置が長期間続行されればされるほど、その利益はより大きく、かつより持続する。例示的には、処置期間は少なくとも約1ヵ月、例えば少なくとも約3ヵ月、少なくとも約6ヵ月または少なくとも約1年間であってよい。いくつかの場合、投与を、被験体の生涯の実質的に残りの期間続行することができる。臨床的悪化イベントCWEには、死、肺移植、肺高血圧症の状態のための入院、心房中隔切開術、追加の肺高血圧症治療の開始またはそれを集合したものが含まれる。したがって、本開示の処置は、処置期間の間での死、肺移植、肺動脈高血圧症のための入院、心房中隔切開術および/または追加の肺高血圧症治療の開始の可能性を少なくとも約25、例えば少なくとも約50、少なくとも約75または少なくとも約80の低減をもたらすのに効果的であり得る。肺高血圧症の状態の臨床的悪化までの時間は、A2Bアデノシン受容体アンタゴニスト処置計画の開始時点からCWEの最初の発生までの時間と定義される。本実施形態による肺高血圧症の状態は、上記したWHOまたはVenice2003年分類における状態の任意の1つ以上を含むことができる。一態様では、その状態は、PAHWHO第1群、例えば特発性PAH、家族性PAHまたは別の疾患に関連するPAHを含む。本実施形態の種々の態様では、ベースラインで被験体は、上記したような少なくともWHOクラスII、例えばクラスII、クラスIIIまたはクラスIVのPH例えば、PAHを示す。より特定の実施形態では、ベースラインで被験体は、少なくとも約30mmHg、例えば少なくとも約35mmHgまたは少なくとも約40mmHgの休息時PAPを有する。C.寿命の延長さらにまた別の実施形態では、本開示の処置方法は、肺高血圧症の状態を有する被験体の寿命を処置の開始時点から少なくとも約30日間延長させることができる。この方法の変形および例示的様式は上記した通りである。D.臨床的悪化までの時間の延長さらに別の実施形態では、本発明の方法は、肺高血圧症の状態を有する被験体における臨床的悪化までの時間を延長し、臨床的悪化イベントの可能性を少なくとも約25減少させることができる。この方法の変形および例示的様式は上記した通りである。E.他の処置目的本明細書の上に記載した方法のいずれにおいても、被験体は雄性であっても雌性であってもよい。例えば、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストを、指定されたその変形および例示的様式を含む上記方法のいずれかによって雌性被験体に投与することができる。あるいは、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストを、指定されたその変形および例示的様式を含む上記方法のいずれかによって雄性被験体、例えば生殖的に活発な雄性被験体に投与することができる。別の実施形態では、本明細書で提供する方法は、その被験体の生殖能力が実質的に損なわれていない、生殖的に活発な雄性被験体の肺高血圧症の状態を処置するのに有用である。本発明の関連で実質的に損なわれていないnotsubstantiallycompromisedということは、精子形成が処置によって実質的に低下しておらず、かつ精子形成の低下を示すかまたはそれに関連するホルモンの変化が誘導されていないことを意味する。雄性の生殖能力は、例えば精液サンプルからの精子数で直接評価するか、または、卵胞刺激ホルモンFSH、黄体形成ホルモンLH、インヒビンBおよびテストステロンなどのホルモンの変化によって間接的に評価することができる。一実施形態では、そのPAHがa先天性心臓欠陥、b門脈圧亢進症、c食欲不振誘発因子以外の薬物または毒素の使用、d甲状腺障害、eグリコーゲン貯蔵症、fゴーシェ病、g遺伝性出血性毛細管拡張症、h異常ヘモグロビン症、i骨髄増殖性障害、j脾臓摘出、k肺静脈閉塞性疾患および/またはl肺毛細血管腫症の1つ以上に関連する、被験体のPAHを処置するための方法を提供する。この方法の変形および例示的様式は本明細書の上に記載した通りである。さらに、別の実施形態では、被験体のWHO第2~5群に分類される肺高血圧症の状態を処置するための方法を提供する。特定の実施形態では、肺高血圧症hypetensionの状態はWHO第3群に分類される。この方法の変形および例示的様式は本明細書の上に記載した通りである。一態様では、この状態は、左側の心房または心室の心臓疾患および/または左側の弁の心臓疾患を含む。別の態様では、この状態は、慢性閉塞性肺疾患COPD、間質性肺疾患ILD、睡眠呼吸障害、肺胞性低換気障害、高い高度への慢性的曝露、発育異常、近位および/または遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、非血栓性肺塞栓症、サルコイドーシス、組織球増殖症X、リンパ管腫症および/または肺血管の圧迫の1つ以上に関連する。以下で論じるように、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストは、様々な仕方で投与することができる。肺高血圧症の処置方法1密な壁肥厚などの血管リモデリング;2ヒト肺動脈平滑筋細胞HPASMおよびヒト肺内皮細胞HPAECにおける過剰増殖;3HPASMおよびHPAECにおける、炎症性サイトカインIL-6Steinerら、2009年を含むサイトカイン、IL-8、エンドセリン、トロンボキサンのレベルの上昇を含む肺高血圧症の病因に、幾つかの因子が関与している。PHの第3群はしばしば、慢性閉塞性肺疾患COPDおよび肺線維症などの基礎をなす慢性肺疾患に関連する。この群には、慢性気管支拡張症、嚢胞性線維症、および主に肺の下部域の肺線維症と主に肺の上部域の気腫の組合せを特徴とする新たに特定された症候群が含まれる。肺高血圧症に関連する因子のいくつかは、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストの投与により処置することができることをここに見出した。特に、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与することによって、壁肥厚という形態の血管リモデリングおよび肺組織における増殖を減弱させることができることを発見した。さらに、HPASMおよびHPAECのどちらかにA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与すると、IL-6、顆粒状コロニー刺激因子G-CSFなどの追加の炎症性分子および/またはIL-8などのケモカインのレベルを低下させることを発見した。なお、さらに、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストの投与によってHPASMの増殖および遊走が阻害されることを発見した。これらの発見は、A2Bアデノシン受容体がHPASMとHPAECの両方において高度に発現されるという目ざましくかつ予想外の発見にもとづいている。この結果を、実施例3のプロトコルで得た図1および図2に示す。実際、A2B受容体サブタイプは、A1、A2AおよびA3を含む他の3つのサブタイプよりずっと高度に発現されている。肺高血圧症をA2Bアデノシン受容体アンタゴニストで処置できるということを実証するために、いくつかのインビボでの試験を実施した。最初に、動物モデルで試験して、A2Bアンタゴニストによる処置で血管壁肥厚を減弱させることができるかどうかを決定した。図3および図4で認めることができ、実施例4および13に記載するように、化合物Aはブレオマイシンに曝露されたADAノックアウトマウスおよびA2B受容体KOマウスにおいて血管壁肥厚を減弱させており、血管壁肥厚はもはや増進しなかった。このことから、A2B受容体が、肺高血圧症の病因において非常に重要であることが示唆された。次に、HPAECおよびHPASMを試験して、A2B受容体の活性化、それに続くA2Bアンタゴニストによるその受容体の不活性化が、炎症に関連する種々のサイトカインおよびケモカインならびにリモデリングおよび増殖に関連する他のタンパク質の放出に影響を及ぼすかどうかを決定した。これらの実施例では、細胞を、安定なA1およびA2受容体アゴニストであるN-エチルカルボキサミドアデノシンNECAで処理した。NECAを投与し、次いで再度A2B受容体アンタゴニストを投与した後、タンパク質活性を測定した。目ざましいことに、強力な血管収縮物質であるET-1は、アデノシンアゴニストによって用量依存的に増大し、次いで化合物Aの投与によって有意に減少することが分かった。実施例6、図6を参照されたい。同様に、化合物Aによって、HPASMにおけるトロンボキサンB2の放出は低下することが分かった。実施例8、図11を参照されたい。これらの発見は、A2B受容体の活性化が、ET-1およびトロンボキサンB2の放出を誘導することを示唆している。したがって、ET-1およびトロンボキサンの放出を阻害することによって、血管収縮に起因する潜在的な血管リモデリングをも阻害できることが想定される。血管リモデリングに関連することであるが、化合物Aの投与によって、特定のコラーゲン、細胞外マトリックスタンパク質および細胞外マトリックス酵素例えば、ADAMTS1、ADAMTS8、CDH1、MMP7、MMP12、HAS1、ITGA7、COL1A1、COL8A1およびCTGFの発現が低下する図12A~Cことも見出した。これは、A2B受容体の活性化が、組織リモデリングに関連するこれらの遺伝子の放出を誘導することを示唆している。HPAECとHPASMの両方において、炎症反応における主要なメディエータであるケモカイン、IL-8の放出の低下が見られた。IL-8の減少によって、肺高血圧症の炎症性機序の提案された成分も阻害できることが想定される。化合物Aの投与後、炎症性サイトカイン、IL-6およびG-CSF顆粒状コロニー刺激因子の放出の低下が観察された図7~9。これらの発見は、A2B受容体の活性化がこれらのサイトカインの放出を誘導していることを示唆している。これはさらに、本明細書に記載するアンタゴニストで、肺高血圧症の炎症性成分を調節することができることを示唆している。A2Bアデノシン受容体の活性化によって、NECAは平滑筋を活性化させて、IL-6を放出させ、続いてIL-6は平滑筋細胞遊走を増進させることも観察された図10A~B。観察されるように、そうした増進は化合物Aによって阻害された図10A。平滑筋細胞の増殖に関連することであるが、化合物Aと、エンドセリン受容体の公知のアンタゴニストであるアンブリセンタンの両方が、アゴニストによる誘導の後の増殖を低下させることが観察された図13A~B。上記したように、化合物AはET-1の放出を阻害した。したがって、化合物A単独かまたは公知のエンドセリンアンタゴニストと併用して処置した場合、増殖を低下させることができる図13C。A2Bアデノシン受容体アンタゴニストによって肺高血圧症が処置されることをさらに実証するために、NOTCH3の発現について平滑筋細胞を試験した。肺高血圧症は、小肺動脈平滑筋細胞におけるNOTCH3の過剰発現を特徴とすることが想定される。さらに、その疾患の重症度は、肺内のNOTCH3タンパクの量とも相関している可能性がある。Li、X.ら、Notch3signalingpromotesthedevelopmentofpulmonaryarterialhypertensionNatureMedicine、15巻11号:1289~1297頁2009年を参照されたい。図14に認められるように、NOTCH3のアゴニスト誘導発現は、平滑筋細胞において、アンタゴニストの投与によって減少した。肺疾患に起因する肺高血圧症PHの第3群の前臨床モデルにおいて、化合物Aは、血管症および右心室収縮期血圧RVSPを減少させて図18、肺血管リモデリングを改善し図17、線維症を阻害し図19、サイトカインおよびET-1の放出を低下させ、肺機能を改善する図20~22ことが示された。したがって、これらの結果は、慢性肺損傷に関連する肺高血圧症の病因におけるA2B受容体の役割を際立たせており、肺高血圧症の処置のためのA2B受容体アンタゴニストを裏付けるものである。したがってここで、肺高血圧症、特にPAHおよび肺高血圧症の第3群、その基礎疾患と炎症性成分の両方を、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストの投与によって処置できることが想定される。したがって、一実施形態では、肺高血圧症の処置を必要とする患者における肺高血圧症を処置する方法であって、その患者に治療有効量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法を提供する。本開示の一実施形態では、肺動脈高血圧症は、特発性PAH、家族性PAHまたは別の疾患もしくは状態に関連するPAHから選択される。別の実施形態では、その方法は肺炎症の処置のためのものである。一実施形態では、その患者はヒトである。以下でより充分に記載するように、アンタゴニストは全身、経口、静脈内、筋肉内、腹腔内および吸入を含む様々な仕方で投与することができる。4.A2Bアデノシン受容体アンタゴニスト一態様では、本開示は、肺高血圧症の処置を必要とする患者にA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与することによって、肺高血圧症を処置するための方法を提供する。A2Bアデノシン受容体アンタゴニストは、A2B受容体の活性を阻害するあるいは別の方法で調節する任意の化合物である。A2Bアデノシン受容体アンタゴニストは当該分野で公知である。例えば、その受容体のいくつかの低分子阻害剤が同定されている。そうした化合物の例には:が含まれる。追加のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストは、その環式置換基がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環式であってよく、その環式基のすべてが上記に定義したように必要に応じて置換されている8環式キサンチン誘導体である。8環式キサンチン誘導体の例は文献全般にわたって見出すことができ、例えばBaraldi、P.ら、Design,Synthesis,andBiologicalEvaluationofNew8-HeterocyclicXanthineDerivativesasHighlyPotentandSelectiveHumanA2Badenosinereceptorantagonists、J.Med.Chem.,2003年を参照されたい。またWO02/42298、WO03/02566、WO2007/039297、WO02/42298、WO99/42093、WO2009/118759およびWO2006/044610にも見出すことができる。これらを、全て、その全体として参照により組み込む。様々なA2Bアデノシン受容体アンタゴニストが本開示において有用であることが想定される。これらの化合物は米国特許第6,825,349号、同第7,105,665号および同第6,997,300号に記載されている。これらを、全て、その全体として参照により組み込む。一実施形態では、本開示は式IまたはIIの化合物式中、R1およびR2は独立に、水素、必要に応じて置換されたアルキルまたは基-D-Eから選択され、ここでDは、共有結合またはアルキレンであり、Eは、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルであり、ただしDが共有結合である場合、Eはアルコキシであることはなく、R3は、水素、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであり、Xは、必要に応じて置換されたアリーレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであり、Yは、共有結合であるか、またはアルキレンであって、その1個の炭素原子が-O-、-S-または-NH-で必要に応じて置き換えられていてよく、そしてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換されたアミノまたは-COR16R16は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであるで必要に応じて置換されているアルキレンであり、ただし、必要に応じた置換がヒドロキシまたはアミノである場合、その置換はヘテロ原子に隣接することはなく、Zは、必要に応じて置換された単環式アリールまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであるか、またはZは、Xが、必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであり、Yが共有結合である場合、水素であり、ただし、Zは、Xが、必要に応じて置換されたアリーレンである場合、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであるまたは薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物もしくはプロドラッグの使用を対象とする。一実施形態では、式IおよびIIの化合物は、R1およびR2が独立に水素、必要に応じて置換された低級アルキルまたは基-D-Eであり、Dは、共有結合またはアルキレンであり、Eは、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルであって、特にR3が水素であるものである。この群の中では、化合物の第1の部類classには、R1およびR2が独立にシクロアルキルで必要に応じて置換された低級アルキル、好ましくはn-プロピルであり、Xが必要に応じて置換されたフェニレンであるものが含まれる。この部類の中では、化合物の下位部類subclassは、Yが、炭素原子が酸素、好ましくは-O-CH2-で置き換えられている、より特別にはその酸素がフェニレンとの結合点であるアルキレンを含むアルキレンであるものである。この下位部類の中では、一実施形態では、Zは、必要に応じて置換されたオキサジアゾール、具体的には必要に応じて置換された[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル、特に必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジルで置換された[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルである。化合物の第2の部類には、Xが必要に応じて置換された1,4-ピラゾレンであるものが含まれる。この部類の中では、化合物の下位部類は、Yが共有結合、アルキレン、低級アルキレンであり、Zが水素、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジルまたは必要に応じて置換されたオキサジアゾールであるものである。この下位部類の中では、一実施形態は、R1がシクロアルキルで必要に応じて置換された低級アルキルであり、R2が水素である化合物を含む。別の実施形態は、Yが-CH2-または-CHCH3-であり、Zが必要に応じて置換されたフェニルである、またはYが-CH2-または-CHCH3-であり、Zが必要に応じて置換されたオキサジアゾール、特に3,5-[1,2,4]-オキサジアゾールである、またはYが-CH2-または-CHCH3-であり、Zが必要に応じて置換されたピリジルである化合物を含む。この下位部類の中には、R1およびR2が独立にシクロアルキルで必要に応じて置換された低級アルキル、特にn-プロピルである化合物も含まれる。他の実施形態では、Yが共有結合、-CH2-または-CHCH3-であり、Zが水素、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジル、特にYが共有結合であり、Zが水素である化合物である。現在のところ、本開示で有用な化合物には、これらに限定されないが:1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]-メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-プロピル-8-[1-ベンジルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-ブチル-8-1-{[3-フルオロフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-プロピル-8-[1-フェニルエチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[5-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[5-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1-ブチル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-メチル-3-sec-ブチル-8-ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-シクロプロピルメチル-3-メチル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジメチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-メチル-1-プロピル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-エチル-1-プロピル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-エチル-3-メチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[2-メトキシフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチル-フェニル]エチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[4-カルボキシフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;2-[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]-2-フェニル酢酸;8-{4-[5-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-{4-[5-3-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-{4-[5-4-フルオロフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン:1-シクロプロピルメチル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-n-ブチル-8-[1-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[3-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-[1-{5-[4-トリフルオロメチルフェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-{[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]メチル}安息香酸;1,3-ジプロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[3-1H-1,2,3,4-テトラアゾール-5-イルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;6-{[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]メチル}ピリジン-2-カルボン酸;3-エチル-1-プロピル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[5-4-クロロフェニルイソオキサゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-3-エチル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[3-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-3-エチル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-エチル-1-プロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-シクロプロピルメチル-3-エチル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;および3-エチル-1-2-メチルプロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンまたは薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物もしくはプロドラッグが含まれる。上記したA2Bアデノシン受容体アンタゴニストのプロドラッグも本開示の方法において有用であることが想定される。プロドラッグの例は米国特許第7,625,881号に教示されている。これをその全体として参照により本明細書に組み込む。したがって、一実施形態では、本開示の方法で有用な化合物には次式を有する式IIIのプロドラッグ式中、R10およびR12は独立に低級アルキルであり、R14は、必要に応じて置換されたフェニルであり、X1は、水素またはメチルであり、Y1は、-COR17であり、R17は、独立に、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリールもしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか、またはY1は-POOR152であり、R15が水素または、フェニルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換された低級アルキルであるおよび薬学的に許容されるその塩が含まれる。式IIIの化合物の1つの群は、R10およびR12がエチルまたはn-プロピルであるもの、特にR10がn-プロピルであり、R12がエチルである化合物である。別の実施形態では、R14は3-トリフルオロメチルフェニルであり、X1は水素である。1つの下位群は、Y1が-COR17である式IIIの化合物、特にR17がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチルまたはn-ペンチルである、より特定すればR17がメチル、n-プロピルまたはt-ブチルである式IIIの化合物を含む。別の下位群は、Y1が-POOR152である式IIIの化合物、特にR15が水素である式IIIの化合物を含む。式IIIの化合物またはプロドラッグには、これらに限定されないが以下の化合物:[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチルアセテート;[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチル2,2-ジメチルプロパノエート;[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチルブタノエート;および[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イル1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチル二水素ホスフェートまたは薬学的に許容されるその塩が含まれる。5.合成反応パラメーター溶媒、不活性有機溶媒または不活性溶媒という用語は、それと併せて記載される反応の条件下で不活性な溶媒を意味する[例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランTHF、ジメチルホルムアミドDMF、クロロホルム、塩化メチレンすなわちジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む]。それと反対の指定がない限り、本開示の反応で使用される溶媒は不活性有機溶媒である。q.s.という用語は、指定された役割を達成するのに十分な量を加える、例えば溶液を所望の容積すなわち、100にすることを意味する。本開示の方法で有用な化合物を作製するための合成の例は、米国特許第6,825,349号、同第6,997,300号、同第7,125,993号、同第7,521,554号および同第7,625,881号に見出すことができる。式中、X、Y、Z、R1、R2およびR3は上記定義通りである。ステップ1-式2の調製式2の化合物は、還元ステップにより式1の化合物から作製される。例えば水性アンモニア溶液中の亜ジチオン酸ナトリウムを使用する慣用的な還元技術を用いることができ、好ましくは還元を水素と金属触媒を用いて実施する。反応は、水素雰囲気下、好ましくは加圧下例えば約30psiで不活性溶媒例えばメタノール中、触媒例えば10パラジウム炭素触媒の存在下で約2時間実施する。反応が実質的に完了したら、式2の生成物を慣用的な手段で単離して式2の化合物を得る。ステップ2-式3の調製次いで式2の化合物を、カルボジイミド、例えば1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で式Z-Y-X-CO2Hのカルボン酸と反応させる。反応を、プロトン性溶媒例えばメタノール、エタノール、プロパノールなど、好ましくはメタノール中、約20~30°Cの温度、好ましくは室温で約12~48時間、好ましくは約16時間実施する。反応が実質的に完了したら、式3の生成物を慣用的に、例えば減圧下での溶媒の除去により単離し、生成物を洗浄する。あるいは、さらに精製することなく次のステップを実施することができる。式3の化合物の代替調製あるいは、最初に、ハロゲン化剤例えば塩化チオニルまたは臭化チオニル、好ましくは塩化チオニルと反応させることによって、式Z-Y-X-CO2Hのカルボン酸を式Z-Y-X-COLLはクロロまたはブロモであるの酸ハライドに転換させる。あるいは、塩化オキサリル、五塩化リンまたはオキシ塩化リンを使用することができる。反応は好ましくは、溶媒の非存在下で過剰のハロゲン化剤を用いて、例えば約60~80°C、好ましくは約70°Cの温度で約1~8時間、好ましくは約4時間実施する。反応が実質的に完了したら、式Z-Y-X-COLの生成物を慣用的に、例えば減圧下での過剰ハロゲン化剤の除去により単離する。次いで生成物を、不活性溶媒例えばアセトニトリル中、第三塩基例えばトリエチルアミンの存在下で式2の化合物と反応させる。反応は、約0°Cの初期温度で、次いで20~30°Cに加温し、好ましくは室温で約12~48時間、好ましくは約16時間実施する。反応が実質的に完了したら、式3の生成物を慣用的に、例えば反応混合物を水で希釈し、生成物をろ別して単離し、生成物を水で洗浄し、続いてエーテルで洗浄する。ステップ3-R3が水素である場合の式IIの調製次いで式3の化合物を、環化反応により式IIの化合物に転換させる。反応を、プロトン性溶媒例えばメタノール、エタノール、プロパノールなど、好ましくはメタノール中、塩基例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド、好ましくは水性水酸化ナトリウムの存在下、約50~80°C、好ましくは約80°Cの温度で約1~8時間、好ましくは約3時間実施する。反応が実質的に完了したら、式IIの生成物を慣用的に、例えば減圧下で溶媒を除去し、残留物を水性の酸で酸性化し、生成物をろ別することにより単離し、次いで生成物を洗浄、乾燥する。式IIIの化合物の合成Yが、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである式Iの化合物を調製するための方法を反応スキームIIに示す。式中、R10、R12、R14、X1およびY1は上記定義通りである。一般に、式4の化合物を極性溶媒例えばN,N-ジメチルホルムアミド中で式Y1OCHX1Cl5の化合物と反応させる。反応は、塩基、好ましくは無機塩基例えば炭酸カリウムの存在下、約30~80°C、好ましくは約60°Cの温度で約8~24時間実施する。反応が実質的に完了したら、式IIIの生成物を慣用的な手段、例えば分取クロマトグラフィーにより単離する。式4の出発化合物は、米国特許第6,825,349号に開示されている技法または米国特許出願番号第10/719,102号、公開番号第2004/0176399号に開示されている技法により調製することができる。これらの全内容を参照により本明細書に組み込む。Y1が-COR17R17は複素環式であるである場合、式5’RCOOCHX1Clの化合物は商業的に入手できるか、または例としてピリジンを用いて以下に示すようにして調製することができる。一般に、式aのカルボン酸を、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、四級塩例えばテトラブチルアンモニウムサルフェートの存在下で式bのクロロメチル誘導体と反応させる。反応は塩基、好ましくは無機塩基例えば重炭酸ナトリウムの存在下、約0°Cの温度で実施し、続いて室温で約2~10時間実施する。反応が実質的に完了したら、生成物のクロロメチルピリジン-3-カルボキシレート5’を慣用的な手段で単離する。カルバメート誘導体は反応スキームIII式中、R10、R12およびR14は上記定義通りであり、RaRbNHはアミンを表すに示すようにして調製することができる。一般に、式RaRbNHのアミンを、極性溶媒例えばN,N-ジメチルホルムアミド中、塩基、好ましくは無機塩基例えば炭酸カリウムの存在下、約0°Cの温度でクロロメチルクロロホーメートと約1時間反応させる。次いで極性溶媒中の式1の化合物の0°Cでの溶液を加え、混合物を24時間反応させ、温度を室温に上昇させる。反応が実質的に完了したら、生成物を慣用的な手段、例えば分取クロマトグラフィーにより単離する。カルバメート誘導体のエーテル誘導体を調製するために、その誘導体を、適切なクロロメチルエーテルと慣用的に反応させる。Y1が-POOH2である式IIIの化合物を調製するための方法を反応スキームIVに示す。ステップ1一般に、式6の化合物を、極性溶媒例えばN,N-ジメチルホルムアミド中、塩基、好ましくは無機塩基例えば炭酸カリウムの存在下、約30~90°Cの温度で約4~24時間、式4の化合物と反応させる。反応が実質的に完了したら、式7の生成物を慣用的な手段で単離し、例えば分取クロマトグラフィーで精製する。ステップ2式7の生成物を、不活性溶媒例えばジクロロメタン中で強酸例えばトリフルオロ酢酸または代替的にギ酸などの弱酸で慣用的に脱保護する。反応をおよそ室温で約4~24時間実行する。反応が実質的に完了したら、Y1が-POOH2である式IIIの生成物8を慣用的な手段で単離し、例えば分取クロマトグラフィーで精製する。式2の出発材料式2の化合物、ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェートは以下に示すようにしてビスtert-ブトキシホスフィノ-1-オールから調製する。ステップ1一般に、式aの化合物、ビスtert-ブトキシホスフィノ-1-オールを水性溶媒中、弱い塩基例えば炭酸水素カリウムの存在下で酸化剤例えば過マンガン酸カリウムと反応させる。反応を最初は約0°Cの温度で実施し、次いでおよそ室温で約1時間実施する。反応が実質的に完了したら、式bの生成物、リン酸水素二tert-ブチルditert-butylhydrogenphosphateを慣用的な手段で、例えば酸性化およびこれで形成されるホスフェートのろ過により単離する。ステップ2最初にbのテトラメチルアンモニウム塩を、不活性溶媒例えばアセトン中、約0°Cの温度でリン酸水素二tert-ブチルを水酸化テトラメチルアンモニウムと反応させて調製する。リン酸水素二tert-ブチルのテトラメチルアンモニウム塩を慣用的な手段、例えば溶媒の除去により単離する。次いでリン酸水素二tert-ブチルのテトラメチルアンモニウム塩を、不活性溶媒例えば1,2-ジメトキシエタン中でジハロメタン誘導体例えばジブロモメタンまたはクロロヨードメタンと反応させる。反応は約60~90°Cの温度で実施する。反応が実質的に完了したら、式6の生成物を慣用的な手段で単離する。6.併用療法A2Bアデノシン受容体アンタゴニストを、医学療法および/または酸素補給療法を含む他の肺高血圧症治療と組み合わせて投与することができる。血管壁リモデリングを低減させることによって、アンタゴニストは、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、PDE5阻害剤、プロスタサイクリンなどの現在の肺高血圧症治療の肺血管拡張効果を増強させることができることが想定される。肺高血圧症を処置するのに当該分野で認められている医学療法には、強心配糖体、血管拡張剤/カルシウムチャネル遮断薬、プロスタサイクリン、抗凝固剤、利尿剤、エンドセリン受容体遮断薬、ホスホジエステラーゼ5型阻害剤、一酸化窒素吸入、アルギニン補充およびその組合せなどの治療剤が含まれる。具体的には、これに限定されないがアンブリセンタンを含むエンドセリン受容体遮断薬またはアンタゴニストと組み合わせて使用した場合が想定される。任意の様々な血管拡張剤/カルシウムチャネル遮断薬をA2Bアデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて使用することができる。その例には、これらに限定されないが、ニフェジピン、ジルチアゼム、アムロジピンおよびその組合せが含まれる。さらに、任意の様々なプロスタサイクリンをA2Bアデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて使用することができる。その例には、これらに限定されないが、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、ベラプロストおよびその組合せが含まれる。投与に関しては、2つ以上の薬剤を同時にまたは続いて投与することができることが想定される。2つ以上の薬剤を同時に投与する場合、これらは単一の用量かまたは別個の用量として投与することができる。さらに、担当臨床医は、追加の薬剤の所要投薬量、投与計画および好ましい投与経路を容易に決定することができることが想定される。そうした組成物は薬学的技術分野で周知の方法で調製される例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences、MacePublishingCo.、Philadelphia、PA17thEd.1985年およびModernPharmaceutics、MarcelDekker、Inc.3rdEd.G.S.BankerC.T.Rhodes、Eds.を参照されたい。7.投与本開示の化合物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所により、吸入剤として、あるいは例えばステントなどの含浸させるもしくはコーティングしたデバイスまたは動脈挿入用円筒状ポリマーを介することを含む、参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されているものと類似の有用性を有する薬剤の許容される投与方式のいずれかによって、単回用量かまたは複数回用量で投与することができる。投与のための1つの方式は、非経口parental、特に注射によるものである。本開示の新規組成物を注射による投与のために組み入れることができる形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはピーナッツ油ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水性溶液および類似の薬学的ビヒクルを用いた水性もしくは油性の懸濁剤もしくは乳剤が含まれる。食塩水中の水性溶液も注射用に慣用的に使用されるが、本開示の関連ではこれはあまり好ましくはない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなどおよび適切なその混合物、シクロデキストリン誘導体および植物油も使用することができる。適度の流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合の所要粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって保持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどで行うことができる。滅菌注射液剤は、本開示の化合物を上に列挙したような種々の他の成分と一緒に適切な溶媒に所要量を組み入れ、必要に応じて、続いてろ過滅菌して調製する。一般に、分散剤は、種々の滅菌活性成分を、基礎分散媒および上に列挙したものからの他の所要成分を含有する滅菌ビヒクルに組み入れることによって調製する。滅菌注射液剤を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥法および凍結乾燥法であり、これによって活性成分任意の追加所望成分の粉末が、予め滅菌ろ過したその溶液から得られる。経口投与は本開示の化合物を投与するための別の経路である。投与はカプセル剤または腸溶コーティングした錠剤などによることができる。少なくとも1つの本開示の化合物を含む薬学的組成物の作製において、その活性成分は通常賦形剤で希釈される、かつ/またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であってよいキャリアなどの中に封入される。賦形剤が希釈剤の働きをする場合、それは、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する固体、半固体または液体材料上記のようなであってよい。したがって、組成物は、例えば最大で10重量の活性化合物を含有する錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤固体としてまたは液体媒体中で、軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射液剤および滅菌包装粉剤の形態であってよい。適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが含まれる。製剤はタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑剤;湿潤剤;乳化剤および懸濁化剤;メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤;甘味剤ならびに香味剤を追加して含むことができる。本開示の組成物は、当該分野で公知の手順を用いて患者へ投与した後、活性成分の急速な、持続したまたは遅延した放出が提供されるように処方することができる。経口投与のための制御放出による薬物送達システムには、ポリマーコーティングされたリザーバまたは薬物ポリマーマトリックス処方物を含有する浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第3,845,770号、同第4,326,525号、同第4,902,514号および同第5,616,345号に示されている。本開示の方法で使用するための別の処方物は経皮送達デバイスパッチを使用する。そうした経皮パッチを用いて、本開示の化合物を制御された量で連続的注入または不連続注入で提供することができる。薬学的作用物質の送達のための経皮パッチの構成および使用は当該分野で周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号および同第5,001,139号を参照されたい。そうしたパッチは薬学的作用物質の連続送達、パルス状送達またはオンデマンド送達用に構成することができる。組成物は単位剤形で処方することが好ましい。単位剤形という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単一の投与量として適している物理的に分離した単位を指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤例えば、錠、カプセル、アンプルと一緒に、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有する。式Iの化合物は広い投与量範囲にわたって有効であり、一般に薬学的有効量で投与される。経口投与のためには、各投薬単位は10mg~2gの本開示の化合物、より好ましくは10~700mgを含有し、非経口投与のためには、好ましくは10~700mgの本開示の化合物、より好ましくは約50~200mgを含むことが好ましい。しかし、実際に投与される本開示の化合物の量は、処置される状態、選択される投与の経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に照らして医師によって決定されることを理解されよう。錠剤などの固体組成物を調製するためには、主活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本開示の化合物の均一混合物を含有する固体状の予備処方組成物を生成する。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、これはその組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤などの均等で効果的な単位剤形に容易にさらに分割できるように、活性成分が組成物全体に一様に分散されていることを意味する。持続的な作用の利点をもたらす、または胃の酸性条件から保護するための剤形を提供するため、本開示の錠剤または丸剤をコーティングするあるいは別の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分および外側投薬成分であって、後者が前者を包む外被の形態で存在する成分を含むことができる。2つの成分を、胃の中で崩壊に抵抗するように働き、内側成分が損なわれることなく十二指腸へ通過できるようにするまたは放出が遅延されるようにする腸溶性層で分離することができる。様々な材料をそうした腸溶性層またはコーティングのために使用することができる。そうした材料には、いくつかのポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。吸入剤inhalationまたは吸入剤insufflationのための組成物には、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体組成物または固体組成物は、上記したような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。組成物は、局所的または全身的作用のために、経口または経鼻の呼吸経路で投与することが好ましい。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物を、不活性ガスを用いて噴霧させることができる。噴霧された溶液を噴霧デバイスから直接吸入するか、またはその噴霧デバイスをフェイスマスクテントまたは間欠型陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な仕方で処方物を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻で投与することができる。本開示の好ましい実施形態を実証するために以下の実施例を含む。当業者は、以下の実施例で開示される技術が、本開示の実践においてよく機能するように本発明者らが発見した技術を示しており、したがって、その実践のための好ましい方式を構成するとみなされることを理解するべきである。しかし、当業者は、本開示に照らし、開示された具体的な実施形態において多くの変更を加えることができ、さらに本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく類似のまたは同様の結果が得られることを十分に認めるべきである。処方実施例1以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセル剤を調製する:成分mg/カプセル活性成分30.0デンプン305.0ステアリン酸マグネシウム5.0上記成分を混合し、硬質ゼラチンカプセル中に充てんする。処方実施例2以下の成分を用いて錠剤処方物を調製する:成分mg/錠活性成分25.0微結晶性セルロース200.0コロイド状二酸化ケイ素10.0ステアリン酸5.0成分をブレンドし、圧縮して錠剤を形成させる。処方実施例3以下の成分を含有する吸入器用乾燥粉末処方物を調製する:成分重量活性成分5ラクトース95活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。処方実施例4それぞれ30mgの活性成分を含有する錠剤を以下のようにして調製する:成分mg/錠活性成分30.0mgデンプン45.0mg微結晶性セルロース35.0mgポリビニルピロリドン滅菌水中の10溶液として4.0mgカルボキシメチルデンプンナトリウム4.5mgステアリン酸マグネシウム0.5mgタルク1.0mg合計120mg。活性成分、デンプンおよびセルロースを番号20メッシュU.S.ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれを16メッシュU.S.ふるいに通す。そのように得られた顆粒を50°C~60°Cで乾燥し、16メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、予め番号30メッシュU.S.ふるいに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをその顆粒に加え、混合した後、錠剤機で圧縮してそれぞれ120mgの重量の錠剤を得る。処方実施例5それぞれ25mgの活性成分を含有する坐剤を以下の通り作製する:成分量活性成分25mg飽和脂肪酸グリセリド2,000mgまで。活性成分を番号60メッシュU.S.ふるいに通し、必要最小限の熱を加えて予め融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで混合物を公称2.0gの容量の坐剤用型moldに注入し、冷却させる。処方実施例6それぞれ5.0mL用量当たり50mgの活性成分を含有する懸濁剤を以下の通り作製する:成分量活性成分50.0mgキサンタンガム4.0mgカルボキシメチルセルロースナトリウム11微結晶性セルロース8950.0mgスクロース1.75g安息香酸ナトリウム10.0mg香味剤および着色剤任意の量q.v.精製水5.0mLまで。活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、番号10メッシュU.S.ふるいに通し、次いで予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味剤および着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで十分量の水を加えて所要体積にする。処方実施例7皮下用処方物は以下のようにして調製することができる:成分量活性成分5.0mgトウモロコシ油1.0mL処方実施例8以下の組成を有する注射用調製物を調製する:成分量活性成分2.0mg/mLマンニトール、USP50mg/mLグルコン酸、USP適量pH5~6水蒸留、滅菌済1.0mLまで適量窒素ガス、NF適量処方実施例9以下の組成物を有する局所用調製物を調製する:成分グラム活性成分0.2~10Span602.0Tween602.0鉱油5.0ワセリン0.10メチルパラベン0.15プロピルパラベン0.05BHAブチル化ヒドロキシアニソール0.01水100まで適量。水を除く上記成分のすべてを一緒にし、撹拌しながら60°Cに加熱する。次いで60°Cの、十分量の水を強く撹拌しながら加えて成分を乳化させ、次いで100gまでの適量の水を加える。本開示を、以下の実施例を参照してさらに明確にする。脈絡threadと方法の両方への多くの変更を、本開示の範囲から逸脱することなく実施することができることは当業者には明らかである。略語別段の言及のない限り、すべての温度は摂氏温度°Cである。またこれらの実施例やそのほかで、略語は以下の意味を有する:方法および試薬細胞および試薬HPASMおよびHPAECならびに細胞培池はLonzaGroupLtd.Basel、Switzerlandから入手した。化合物Aは、以下の実施例1において論じるとおりGileadSciences、Inc.FosterCity、Californiaにより合成された。他の化合物はSigma-AldrichSt.Louis、Missouriから入手した。細胞培養および処理HPASMを平滑筋成長培地SMGM-2で成長させた。HPAECを内皮成長培地EGM-2で成長させた。処理の前に、細胞を24-ウェルプレートに播種し、約80密集度に成長させた。細胞を洗浄し、次いでアデノシン受容体アゴニストおよびアンタゴニストの非存在下または存在下、無血清基礎培地でインキュベートした。増殖アッセイにおいては、HPASMを、ビヒクルまたはNEACで処理したHPAEC細胞から採取した50培地でインキュベートした。リアルタイムRT-PCR遺伝子発現を、StratagenePCR装置を備えたリアルタイムRT-PCRLaJolla、Californiaを用いて決定した。ZhongH.ら、A2Badenosinereceptorsincreasecytokinereleasebybronchialsmoothmusclecells、AmericanJournalofRespiratoryCellandMolecularBiology、30巻1号:118~125頁2004年。IL-6、IL-8、G-CSF、エンドセリン-1およびトロンボキサンB2の測定IL-6およびG-CSFをInvitrogenCarlsbad、Californiaからのヒト30-plexluminexキットを用いて測定した。IL-8、エンドセリン-1、トロンボキサンB2を、ELISAそれぞれ、Invitrogen、AssayDesignsAnnArbor、MichiganおよびCaymenBiomedicalsAnn、Arbor、Michiganから得たキットを用いて測定した。実施例1化合物Aおよびそのプロドラッグの合成A.6-アミノ-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンの調製ナトリウムエトキシドの溶液をナトリウム4.8g、226mmolおよび無水エタノール150mLから調製した。この溶液に、アミノ-N-エチルアミド10g、113mmolおよびシアノ酢酸エチル12.8g、113mmolを加えた。この反応混合物を還流下で6時間撹拌し、冷却し、減圧下で反応混合物から溶媒を除去した。残留物を水50mLに溶解し、塩酸でpHを7に調節した。混合物を0°Cで終夜静置し、沈殿物をろ別し、水で洗浄し、風乾して6-アミノ-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを得た。1H-NMRDMSO-d6δ10.29s,1H,6.79s,2H,4.51s,1H,3.74-3.79m,2H,1.07t,3H,J=7.03Hz;MSm/z155.98M、177.99MNa。B.6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンの調製無水N,N-ジメチルアセトアミド25mLおよびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール2.7mL、20mmol中の6-アミノ-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン0.77g、5mmolの懸濁液を40°Cで90分間加温した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノールで摩砕し、ろ過し、エタノールで洗浄して6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを得た。1H-NMRDMSO-d6δ10.62s,1H,8.08s,1H,4.99s,1H,3.88-3.95m,2H,3.13s,3H,2.99s,3H,1.07t,3H,J=7.03Hz;MSm/z210.86M、232.87MNa。C.6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンの調製ジメチルホルムアミド25mL中の6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン1.5g、7.1mmol溶液、炭酸カリウム1.5g、11mmolおよびヨウ化n-プロピル1.54g、11mmolの混合物を80°Cで5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、生成物6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンをそのまま次の反応で使用した。D.6-アミノ-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンの調製6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン2.1gの溶液をメタノール10mLと28水性アンモニア溶液20mLの混合液に溶解し、室温で72時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール15/1の混合液で溶出させて精製して6-アミノ-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを得た。1H-NMRDMSO-d6δ6.80s,2H,4.64s,1H,3.79-3.84m,2H,3.63-3.67m,2H,1.41-1.51m,2H,1.09t,3H,J=7.03Hz,0.80t,3H,J=7.42Hz;MSm/z197.82M。E.6-アミノ-1-エチル-5-ニトロソ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンの調製50酢酸/水35mLの混合液中の6-アミノ-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン1.4g、7.1mmolの溶液に、亜硝酸ナトリウム2g、28.4mmolを10分間かけて分割して加えた。混合物を70°Cで1時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮して小容積にした。固体をろ別し、水で洗浄して6-アミノ-1-エチル-5-ニトロソ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを得た。MSm/z227.05M、249.08MNa。F.5,6-ジアミノ-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンの調製メタノール10mL中の6-アミノ-1-エチル-5-ニトロソ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン300mgの溶液に10パラジウム炭素50mgを加え、混合物を水素下、30psiで2時間水素化した。混合物をセライトceliteでろ過し、溶媒を減圧下でろ液から除去して5,6-ジアミノ-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを得た。MSm/z213.03M、235.06MNa。F.N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミドの調製メタノール10mL中の5,6-ジアミノ-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン100mg、0.47mmolおよび1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-カルボン酸0.151g、0.56mmolの混合物に1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩0.135g、0.7mmolを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をBiotageを用いて10メタノール/塩化メチレンで溶出させて精製してN-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミドを得た。1H-NMRDMSO-d6δ8.59s,1H,8.02s,1H,7.59-7.71m,4H,6.71s,2H,5.51s,2H,3.91-3.96m,2H,3.70-3.75m,2H,1.47-1.55m,2H,1.14t,3H,J=7.03Hz,0.85t,3H,J=7.42Hz。G.3-エチル-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンの調製N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-3-イルカルボキサミド80mg、0.17mmol、10水酸化ナトリウム水溶液5mlおよびメタノール5mlの混合物を100°Cで2時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下でメタノールを除去し、残留物を水で希釈し、塩酸で酸性化した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄して3-エチル-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンを得た。1H-NMRDMSO-d6δ8.57s,1H,8.15s,1H,7.60-7.75m,4H,5.54s,2H,4.05-4.50m,2H,3.87-3.91m,2H,1.55-1.64m,2H,1.25t,3H,J=7.03Hz,0.90t,3H,J=7.42Hz;MSm/z447.2M。H.[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イル1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチル二水素ホスフェートの調製ステップ1-ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェートの調製リン酸水素二tert-ブチルの調製水4mL中の0°Cでのビスtert-ブトキシホスフィノ-1-オール0.78g、4mmolおよび炭酸水素カリウム0.6g、2.4mmolの撹拌溶液に過マンガン酸カリウム0.44g、2.8mmolを分割して加えた。混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。次いで脱色用活性炭60mgを加え、混合物を60°Cで15分間攪拌し、次いでろ過した。このように得られた固体を水30mLで洗浄し、一緒にしたろ液をさらなる100mgの脱色用活性炭で60°Cで20分間処理した。混合物をろ過し、ろ液を0°Cに冷却し、撹拌しながら濃塩酸2mLで注意深く酸性化した。沈殿物をろ別し、冷水で洗浄してリン酸水素二tert-ブチルを白色固体として得た。リン酸水素二tert-ブチルのテトラメチルアンモニウム塩の調製ステップaで得たリン酸水素二tert-ブチルの溶液をアセトン10mLに溶解し、0°Cに冷却した。この溶液に水酸化テトラメチルアンモニウムの10水溶液2.4mL、2.6mmolを加え、均一溶液を減圧下で蒸発させて固体を得た。これを還流refluxing1,2-ジメトキシエタンから結晶化させてテトラメチルアンモニウムリン酸水素二tert-ブチルを白色固体として得た。ステップbで得たテトラメチルアンモニウムリン酸水素二tert-ブチルを、還流1,2-ジメトキシメタン15mLに溶解し、クロロヨードメタン3.2g、18.1mmolを加え、混合物を90分間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物、ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェートをさらに精製することなくそのまま用いた。ステップ23-エチル-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン0.47g、1mmolの溶液を20mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム0.42g、4mmolを加え、続いてジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート0.34g、1.32mmolを加え、混合物を60°Cで終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、分取薄層クロマトグラフィーを用いて4メタノール/塩化メチレンで溶出させてtert-ブチル[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチルメチルエチルホスフェート0.26gを無色油状物として得た。ステップ3tert-ブチル[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチルメチルエチルホスフェート80mg、0.12mmolの溶液を塩化メチレン6mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.72mmolを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体状の白色残留物をエーテルで摩砕し、ろ過して収集して[3-エチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イル1,3,7-トリヒドロプリン-7-イル]メチル二水素ホスフェート41mgを得た。NMR1H-NMRDMSO-d6δ8.70s,1H,8.15s,1H,7.74s,1H,7.69-7.71m,1H,7.60-7.63m,2H,6.12d,2H,J=5.4Hz,5.54s,2H,4.06q,2H,J=13.8Hz,3.84t,2H,J=7.4Hz,1.52-1.62m,2H,1.25t,3H,J=7.0Hz,0.87t,3H,J=7.4Hz;MSm/z579.02MNa実施例2アデノシン受容体アッセイA2Bアンタゴニストについてスクリーニングするためには通常2種類のアッセイ:1以下に記載するように所与の化合物がA2B受容体と結合できることを決定するための放射リガンド結合アッセイと、2その化合物がアゴニスト受容体を活性化するであるかまたはアンタゴニスト受容体の活性化の活性化を阻害するであるかどうかを決定する機能アッセイcAMPアッセイまたはその他を用いる。A2Bアデノシン受容体についての放射リガンド結合アッセイを、化合物のA2Bアデノシン受容体に対する親和性を決定するために用いる。その一方で、他のアデノシン受容体についての放射リガンド結合アッセイを、A1、A2AおよびA3アデノシン受容体に対する化合物の親和性を決定するために実施する。化合物は、他のアデノシン受容体に対してより、A2B受容体に対してより高い親和性少なくとも3倍を有するはずである。A2B受容体についてのcAMPアッセイは、化合物がアンタゴニストであり、cAMPにおけるA2B受容体媒介による増大をブロックすることを確認するためにしばしば用いられる。A2Bアデノシン受容体についての放射リガンド結合A2B受容体に対する推定のアンタゴニストである化合物を、以下のアッセイにもとづいて必要な活性についてスクリーニングすることができる。ヒトA2Bアデノシン受容体cDNAを、HEK-293細胞に安定的にトランスフェクトするHEK-A2B細胞と称する。HEK-A2B細胞の単層をPBSで1回洗浄し、10mMHEPESpH7.4、10mMEDTAおよびプロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液に採取する。これらの細胞をポリトロンpolytronにおいて、セッティング4で1分間ホモジナイズし、29000g、4°Cで15分間遠心分離する。細胞ペレットを10mMHEPESpH7.4、1mMEDTAおよびプロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液で1回洗浄し、10スクロースを補充した同じ緩衝液に再懸濁させる。凍結させた一定分量を-80°Cで保持する。10nM3H-ZM241385TocrisCooksonを、1単位/mLアデノシンデアミナーゼを補充したTE緩衝液50mMトリスおよび1mMEDTA中の種々の濃度の試験化合物および50μg膜タンパク質と混合させて競合アッセイを開始する。分析物を90分間インキュベートし、Packard収穫器を用いたろ過により停止し、氷冷TM緩衝液10mMトリス、1mMMgCl2、pH7.4で4回洗浄する。非特異的結合を10μMZM241385の存在下で決定する。化合物の親和性すなわち、Ki値をGraphPadソフトウェアを用いて計算する。他のアデノシン受容体についての放射リガンド結合ヒトA1、A2A、A3アデノシン受容体cDNAを、CHOかまたはHEK-293細胞中に安定的にトランスフェクトするCHO-A1HEK-A2A、CHO-A3と称する。上記したのと同じプロトコルを用いて、これらの細胞から膜を調製する。0.5nM3H-CPXCHO-A1のため、2nM3H-ZM241385HEK-A2Aまたは0.1nM125I-AB-MECACHO-A3を、1単位/mLアデノシンデアミナーゼを補充したTE緩衝液50mMトリスおよび1mMEDTACHO-A1およびHEK-A2AについてまたはTEM緩衝液50mMトリス、1mMEDTAおよび10mMMgCl2CHO-A3について中の種々の濃度の試験化合物および透視膜perspectivemembraneと混合させて競合アッセイを開始する。分析物を90分間インキュベートし、Packard収穫器を用いたろ過により停止し、氷冷TM緩衝液10mMトリス、1mMMgCl2、pH7.4で4回洗浄する。非特異的結合を1μMCPXCHO-A1、1μMZM214385HEK-A2Aおよび1μMIB-MECACHO-A3の存在下で決定する。化合物の親和性すなわち、Ki値をGraphPadソフトウェアを用いて計算する。cAMP測定トランスフェクト細胞の単層を5mMEDTAを含有するPBSに採取する。細胞をDMEMで1回洗浄し、1単位/mLアデノシンデアミナーゼを含有するDMEMに、100,000500,000細胞/mLの密度で再懸濁させる。100μLの細胞懸濁液を種々のアゴニストおよび/またはアンタゴニストを含有する25μLと混合し、反応物を37°Cで15分間保持する。15分経ったら125μLの0.2NHClを加えて反応を停止させる。細胞を1000rpmで10分間遠心分離する。100μLの上清を除去し、アセチル化する。上清中のcAMPの濃度を、AssayDesignからの直接cAMPアッセイを用いて測定する。A2AおよびA2Bアデノシン受容体をGsタンパク質と共役させると、A2Aアデノシン受容体に対するアゴニストCGS21680、CAS20225-54-9などまたはA2Bアデノシン受容体に対するアゴニストNECAなどはcAMPの蓄積を増大させるが、これらの受容体に対するアンタゴニストはアゴニストによって誘導されたcAMP蓄積の増大を防止する。A1およびA3アデノシン受容体をGiタンパク質と共役させると、A1アデノシン受容体に対するアゴニストCPAなどまたはA3アデノシン受容体に対するアゴニストIB-MECAなどは、ホルスコリンによって誘導されたcAMP蓄積の増大を阻害する。A1およびA3受容体に対するアンタゴニストはcAMP蓄積における阻害を防止する。上記アッセイプロトコルにもとづいて、化合物がA2B受容体アンタゴニストに対するアンタゴニストであるかどうかを決定するのは当業者の技術の範囲内である。実施例3HPASMおよびHPAECにおけるアデノシン受容体の発現この実施例は、アデノシン受容体の4つのサブタイプA1、A2A、A2BおよびA3のうちA2Bは、ヒト肺動脈細胞において最も高い発現を有する。ヒト肺動脈内皮細胞HPAECおよびヒト肺動脈平滑筋細胞HPASMにおけるアデノシン受容体の4つのサブタイプA1、A2A、A2BおよびA3の発現を、上記した方法を用いた定量的リアルタイムRT-PCRにより決定した。結果を図1HPAECおよび図2HPASMに示す。図から認められるように、目ざましいことに、両方の細胞型においてA2Bの発現は、β-アクチンのパーセンテージに対して示すようにAdoRの4つのサブタイプの中で最も高かった。A1およびA3の発現は、どちらの細胞においても検出されなかった。実施例4ブレオマイシン誘発血管壁肥厚はA2B受容体によって媒介されるこの実施例は、ブレオマイシン誘発血管壁肥厚におけるA2B受容体の役割を示しており、したがって、肺高血圧症の病因におけるその関与を実証している。ブレオマイシンは、細菌のStreptomycesverticillusによって産生されるグリコペプチド抗生物質である。ブレオマイシンは、肺線維症および肺機能障害を含む重篤な合併症に関わる公知の抗がん剤である。ブレオマイシンは酸素毒性に対する感受性を誘導することが示唆されており、最近の研究は、ブレオマイシン誘発肺損傷の機序における炎症促進性サイトカインIL-18およびIL-1βの役割を支持している。図4A~Iは、ブレオマイシンに曝露された野生型およびA2B受容体ノックアウトKOマウスにおける血管の変化を示している。マウスに、ブレオマイシン0.35単位または食塩水の腹腔内注射を4日ごとに33日間施した。プロトコルの最後に、肺をHE染色用に処理した。図4A、4Dおよび4Gはそれぞれ、食塩水に曝露された野生型マウスからの遠位動脈、近位動脈および前細葉肺動脈を示す。図4B、4Eおよび4Hはそれぞれ、ブレオマイシンに曝露された野生型マウスからの遠位動脈、近位動脈および前細葉肺動脈を示す。図4C、4Fおよび4Iはそれぞれ、ブレオマイシンに曝露されたA2B受容体KOマウスからの遠位動脈、近位動脈および前細葉肺動脈を示す。ブレオマイシンに曝露された野生型マウスは小さい遠位肺動脈およびより近位の肺動脈周りの筋肉質の増大を示しており、このことから、これらのマウスが、肺高血圧症の古典的な形態学的特徴を有していることが示唆された。重要なことに、ブレオマイシンに曝露されたA2B受容体KOマウスはこれらの血管変化を示さなかった。このことから、A2B受容体が肺高血圧症の病因に関与していることが示唆された。実施例5内皮細胞におけるIL-8の放出この実施例は、A2B受容体の活性化はIL-8の放出を誘導し、その誘導をA2Bアデノシン受容体アンタゴニストで阻害できることを示している。HPAECを、基礎培地中で種々の濃度0.1μM、1μMおよび10μMのNECAN-エチルカルボキサミドアデノシンおよび化合物A100nMの非存在下または存在下で18時間インキュベートした。NECAはA1およびA2サブタイプの公知のアデノシンアゴニストである。pg/mLで与えられるIL-8の量をELISAで測定した。結果を図5に示す。図5で認められるように、NECAは18時間でIL-8の放出を用量依存的に増大させた。NECA10μMのこの効果はA2Bアデノシン受容体アンタゴニスト、化合物ACompAにより著しく低下した。このことから、A2B受容体の活性化がIL-8の放出を誘導したことが示唆された。実施例6HPAECからのエンドセリン-1放出実施例5と同様に、この実施例は、A2B受容体の活性化がET-1の放出を誘導し、その誘導をA2Bアデノシン受容体アンタゴニストで阻害できることを示している。HPAECを、種々の濃度0.1μM、1μMおよび10μMのNECAおよび化合物A100nMの非存在下または存在下で18時間インキュベートした。pg/mLで与えられるET-1の量を上記で論じたELISAプロトコルにより測定した。結果を図6に示す。図6で認められるように、NECAは18時間でET-1の放出を用量依存的に増大させた。NECA10μMのこの効果はA2Bアデノシン受容体アンタゴニスト、化合物Aにより著しく低下した。このことから、A2B受容体の活性化がET-1の放出を誘導したことが示唆された。実施例7HPASMからのサイトカイン放出実施例5および6と同様に、この実施例は、A2B受容体の活性化は筋肉細胞においてもサイトカインの放出を誘導し、これをA2Bアデノシン受容体アンタゴニストで阻害できることを示している。HPASMを、種々の濃度0.1μM、1μMおよび10μMのNECAおよび化合物A100nMの非存在下または存在下で18時間インキュベートした。NECAは18時間でIL-6図7を参照、IL-8図8を参照およびG-CSF図9の放出を用量依存的に増大させた。NECA10μMのこれらの効果は、A2Bアデノシン受容体アンタゴニスト、化合物Aにより著しく低下した。このことから、A2B受容体の活性化がこれらのサイトカインの放出を誘導したことが示唆された。実施例8平滑筋細胞遊走この実施例は、NECAが平滑筋遊走を増大させ、その増大はA2Bアデノシン受容体アンタゴニスト、化合物Aまたは抗IL-6抗体で阻害できることを示している。順化培池を、ビヒクル、NECA10μM、NECA10μMおよび化合物A100nM、またはNECA10μMおよび抗IL-6抗体1ng/mL、Invitrogenから購入で18時間処理したHPASMから採取し、Boydenチャンバーアッセイシステムの下部ウェルに化学誘引物質として加えた。HPASMを24時間遊走させた。図10Aに示すように、NECAは平滑筋細胞遊走を増大させ、その増大は化合物Aかまたは抗IL-6抗体のいずれかにより阻害された。またIL-8中和抗体は細胞遊走に対して効果がないことも観察された。したがって、この実施例は、A2Bアデノシン受容体を活性化することによって、NECAが平滑筋を活性化し、その平滑筋がIL-6を放出することを示している。放出されたIL-6は次には平滑筋細胞遊走を増進させる例示のための図10Bを参照されたい。実施例9HPASMからのトロンボキサンB2放出この実施例は、HPASMにおいて、A2B受容体の活性化が、肺血管収縮を誘発することが公知であるトロンボキサンB2の放出を誘導することを示している。HPASMを種々の濃度0.1μM、1μMおよび10μMのNECAおよび化合物A100nMの非存在下または存在下で18時間インキュベートした。図11で認められるように、NECAは18時間でトロンボキサンB2の放出を用量依存的に増大させた。NECA10μMのこの効果は化合物Aにより著しく低下した。このことから、A2B受容体の活性化がトロンボキサンB2の放出を誘導したことが示唆された。実施例10コラーゲン、他の細胞外マトリックスタンパク質および細胞外マトリックス酵素の発現HPASMを、NECA10μMの存在下または化合物A100nMと一緒のNECA10μMの存在下で1.5時間インキュベートした。組織リモデリングに関与する遺伝子に焦点をあてたリアルタイム-RT-PCRアレイを、HPASMから単離したRNAについて実施した。NECAは、ADAMTS1、ADAMTS8、CDH1、MMP7、MMP12、HAS1、ITGA7、COL1A1、COL8A1およびCTGFのmRNA発現を増大させた図12A-B。NECAのこれらの効果は化合物Aによって低下した図12C。このことから、A2B受容体の活性化がこれらの遺伝子の放出を誘導したことが示唆された。実施例11HPASMの増殖に対するNECA活性化HPAECの効果この実施例は、HPAECにおけるA2B受容体がET-1の放出を増大させ、次いでそのET-1がHPASMの増殖を誘導することを示している。他方、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストによる処理はそうした誘導を阻害する。細胞上清を、ビヒクル対照培地、NECA10μM、NECA培地またはNECAおよび化合物A100nMで18時間処理したHPAECから採集した。アンブリセンタン30nMを含むまたは含まないこれらの細胞上清MurashigeおよびSkoogMS基礎培地で1:1希釈を用いて、HPASMを18時間インキュベートした。細胞をカウントした。結果を図13Aに示す。NECA-HPAEC培地は、対照HPAEC培地と比較して、18時間でHPASMの細胞数を増大させた。この発見は、NECAにより誘導されHPAECから放出された特定のメディエータはHPASMの増殖を促進する、またはHPASMの細胞死を防止することができ得ることを示唆している。図13Aに示すように、化合物Aとアンブリセンタンの両方で処理すると、NECA誘導増殖が阻害された。具体的には、化合物AGileadSciences、Inc.から入手可能は内皮細胞の活性化を阻害し、次いでその内皮細胞はET-1の放出を減少させることを実証している。ETAエンドセリンA受容体のアンタゴニストであるアンブリセンタンは、NECAがHPASMを活性化することによって誘導されたHPASMの増殖を阻害する。したがって、アデノシンにより活性化されたHPAECはHPASMの増殖を誘導することができ、これは、ET-1の放出の増大をもたらすHPAECのA2B受容体によって媒介される。実施例12HPASMにおけるNOTCH3のNECA誘導発現肺高血圧症は、小肺動脈平滑筋細胞におけるNOTCH3の過剰発現を特徴とし得ることが想定される。さらに、その疾患の重症度は、肺におけるNOTCH3タンパク質の量とも相関している可能性がある。Li、X.ら、Notch3signalingpromotesthedevelopmentofpulmonaryarterialhypertensionNatureMedicine、15巻11号:1289~1297頁2009年を参照されたい。HPASMを、NECA10μMとともに、または化合物A100nMと一緒のNECA10μMとともに1.5時間インキュベートした。NOTCH3の発現を、上記した方法を用いて定量的リアルタイムRT-PCRにより測定した。結果を図14に示す。図に認められるように、NOTCH3の遺伝子発現およびNECAによって誘導されたNOTCH3発現の増大は化合物Aによって阻害された。したがって、さらに、肺高血圧症はA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを用いて処置できることが想定される。実施例13ADA欠損マウスの肺における血管壁肥厚の減弱この実施例は、アデノシン依存性肺損傷モデルにおいて、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストを用いた処置が血管壁の肥厚を減弱させることを実証している。使用されるモデル系は、アデノシン依存性肺損傷のアデノシンデアミナーゼADA欠損マウスモデルである。マウスは、Blackburn、M.ら、AdenosineDeaminase-deficientMiceGeneratedUsingaTwo-stageGeneticEngineeringStrategyExhibitaCombinedImmunodeficiencyJ.Biol.Chem.、273巻9号:5093~5100頁1998年に記載されている方法にしたがって得た。この実施例は、SunCXら、RoleofA2Badenosinereceptorsignalinginadenosine-dependentpulmonaryinflammationandinjury、J.Clin.Invest.、116巻8号:2173~2182頁2006年これを参照により本明細書に組み込むに記載されているプロトコルにしたがう。すべてのADA欠損マウスを、誕生から生後21日目までADA酵素療法で維持して、肺胞発達の欠陥を防止した。Banerjeeら、Am.J.Respir.CellMol.Biol.30-38-502004年。生後21日目にADA酵素療法を中止し、3日後、マウスに1mg/kgの化合物Aを腹腔内注射で毎日2回14日間与えた。生後38日目のマウスから肺を採取し、慣行的な仕方で切断およびHE染色用に調製した。対照ADAマウス図3A、ADA欠損マウス図3Bおよび化合物Aで処置したADA欠損マウス図3Cから組織を取った。切片は、それぞれの処置群からの6~8匹の異なるマウスを代表するものである。図に認められるように、ADA-/-マウスは、ADAマウスの血管壁肥厚と比較して血管壁肥厚の増大を示した。さらに、化合物Aで処置したADA-/-マウスにおける肥厚は劇的に減少している。実施例14アデノシンA2B受容体は慢性肺疾患に関連する肺高血圧症を調節するこの実施例は、慢性肺損傷に関連する肺高血圧症の病因におけるA2Bアデノシン受容体の役割を明らかにしており、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストがそうした肺高血圧症を処置するのに有用であることを実証している。方法:雄性C57BL6マウスを、マウス当たり0.035単位のブレオマイシンBLMまたはビヒクルリン酸緩衝食塩水PBSで、腹腔内に週2回4週間処置した。肺線維症が確立されたら、15日目に、続く18日間、マウスにA2B受容体アンタゴニスト、化合物A約10mg/kg/日用量を含有する特別な固形飼料を供給した図15。その一方、対照群には通常の固形飼料を与えた。33日目に、右心室収縮期血圧RVSP、全身血圧、心拍数および肺機能測定を実施した。さらに、肺を、α-平滑筋アクチンαSMAについての免疫組織化学IHCのために採取した。統計分析:すべてのデータを、Newman-Keuls事後検定による一元配置分散分析1-wayANOVAを用いて分析した。統計分析を実行するのに使用したソフトウェアはGraph-PadPrismv5.00LaJollaCAであった。関連するすべての図において、有意水準:P<0.05、0.001<P<0.01、P<0.001はPBS群とBLM間の比較に関係する;有意水準:P<0.05、0.001<P<0.01、P<0.001はBLM群とBLM化合物A群間の比較に関係する。図におけるすべての値は、群当たり5~8匹のマウスについての平均値SEM平均値の標準誤差standarderrororthemeanを表す。結果:肺高血圧症PHはしばしば慢性閉塞性肺疾患COPDおよび肺線維症などの基礎をなす慢性肺疾患に関連する。いくつかの分類体系において、PHは5つの群に分類され、肺疾患に関連するPHは第3群として分類される例えば、Simonneauら、UpdatedClinicalClassificationofPulmonaryHypertension、JAmCollCardiol54巻:S43~54頁2009年。ここで、肺線維症動物モデルはブレオマイシンBLMを用いた処置で確立される。上記したように、BLMは細菌のStreptomycesverticillusによって産生されるグリコペプチド抗生物質であり、これは、肺線維症および肺機能障害を含む重篤な合併症に関わる公知の抗がん剤である。図16A~Bに示すように、HPLCで測定して、マウスの気管支肺胞洗浄液BALFからのアデノシンレベルおよび新鮮な凍結肺からのA2BR発現レベルはブレオマイシン処置の後に有意に増大した。ブレオマイシン曝露の後の血管リモデリングの変化および化合物Aの効果は、実質上のパネルおよび血管の筋肉壁矢印および下のパネルにおける筋線維芽細胞灰色のシグナルを特定するのためのα-SMAについての免疫染色を示す図17Aから明らかである。BLMは、血管の筋肉化の程度図17Bおよび筋肉化した血管の数図17Cを有意に増大させた。その増大は、化合物A処置マウスまたはA2BR-/-マウスniceにおいて減弱した。さらに、図18に示すように、BLMはRVSP左側パネルおよびRV肥大右側パネルを有意に増大させた。しかし、そうした増大は、化合物A処置マウスまたはA2BR-/-マウスにおいても減弱した。さらに、BLMは肺における全コラーゲン量によって表されるように血管周囲線維症を増進させており、この増進は化合物A処置マウスまたはA2BR-/-マウスにおいても同様に減弱した図19。図20A~Bは、ブレオマイシン処置および化合物Aの効果を示すいくつかの肺機能測定値を含む。すべての場合において、BLMは、肺機能例えば、肺の動的抵抗の増大A、組織ダンピングの増進B、準静的エラスタンスの増大Cおよび動脈酸素化レベルの低下Dに対して大きな影響を及ぼした。しかし、そうしたすべての効果は、化合物Aの処置によって、またはA2BR-/-マウスにおいて減弱した。実施例7および8と同様に、BLMPH動物モデルにおいて、BLMは、インターロイキンIL-6レベル図21およびET-1図22の放出を有意に増大させた。これは上記観察と一致し、そうした増大は、化合物Aの処置によって、またはA2BR-/-マウスにおいて有意に減弱した。要約すれば、BLMに曝露されたマウスは、対照マウスと比較してRVSPが増大した。処置群間で、全身収縮期血圧や心拍数の変化は観察されなかった。BLM曝露マウスにおいて、肺機能の測定値は気道抵抗の増大ならびに気道および組織コンプライアンスの減少を示した。これは肺線維症の発現と一致した。αSMAについてのIHCは、BLM曝露の後に新たに筋肉化した血管の増大を示した。A2B受容体の遮断は、RVSPのBLM誘導による増大を阻害することができ、また肺機能におけるBLMの効果を減弱させ、肺血管の筋肉化の程度を低減させることもできた。これらの結果は、慢性肺損傷に関連する肺高血圧症の病因におけるA2B受容体の役割を際立たせており、A2B受容体を、肺高血圧症の処置のための有効な標的として確認するものである。当業者は、本明細書では明確に記載されていないまたは示されていないが、本開示の原理を具現化し本開示の趣旨および範囲内に包含されている種々の構成arrangementを案出することができることを理解されよう。さらに、本明細書で挙げたすべての条件付き用語conditionallanguageは、基本的には、読者が、本開示の原理および当該技術を促進させようとする本発明者が寄与する概念を理解する助けとなるようにするものであり、そうした具体的に挙げられた条件に限定されないと解釈されるべきである。さらに、本開示の原理、態様および実施形態に言及する本明細書のすべての記述は、その構造的均等物と機能的均等物の両方を包含するものとする。さらに、そうした均等物は現時点で公知の均等物と将来開発される均等物、すなわち構造に関係なく、同じ機能を遂行する開発された任意の要素の両方を包含するものとする。したがって、本開示の範囲は、本明細書で示し記載した例示としての実施形態に限定されるものではない。むしろ、本開示の範囲および趣旨は添付の特許請求の範囲によって具現化される。"