"一般式I[式中、R1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基当該置換基は、置換基群αから独立して選択される1乃至3個の基を示すを示し;R2は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R3は、水素原子、カルボニル基、カルボニル基、または、置換カルボニル基を示し;R4は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R5は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R6、R7、および、R8は、独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し;置換基群αは、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、カルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基当該アルキル基は、同一または異なる、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジアミノ基当該アルキル基は、同一または異なる、ホルミルアミノ基、カルボニルアミノ基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、カルボニルアミノ基、ジアミノカルボニルアミノ基当該アルキル基は、同一または異なる、カルバモイル基、カルボニル基、ジアミノカルボニル基当該アルキル基は、同一または異なる、および、ハロゲノ基からなる群を示す。]を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項1において、一般式I1[式中、R1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基当該置換基は、置換基群αから独立して選択される1乃至3個の基を示すを示し;R2は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R3は、水素原子、カルボニル基、カルボニル基、または、置換カルボニル基を示し;R4は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R5は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R6、R7、および、R8は、独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し;置換基群αは、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、カルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基当該アルキル基は、同一または異なる、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジアミノ基当該アルキル基は、同一または異なる、ホルミルアミノ基、カルボニルアミノ基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、カルボニルアミノ基、ジアミノカルボニルアミノ基当該アルキル基は、同一または異なる、カルバモイル基、カルボニル基、ジアミノカルボニル基当該アルキル基は、同一または異なる、および、ハロゲノ基からなる群を示す。]を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R1が、アダマンタン-2-イル基、または、置換アダマンタン-2-イル基当該置換基は、置換基群α1から選択される1個の基を示すであり、置換基群α1は、ヒドロキシ基、C1-C2アルコキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニルオキシ基、カルバモイル基、カルボニル基、および、ジアミノカルボニル基当該アルキル基は、同一または異なるからなる群を示す、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R1が、置換アダマンタン-2-イル基当該置換基は、置換基群α2から選択される1個の基を示すであり、置換基群α2は、ヒドロキシ基、メトキシ基、および、カルバモイル基からなる群を示す、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R1が、trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル基、cis-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル基、trans-5-メトキシアダマンタン-2-イル基、cis-5-メトキシアダマンタン-2-イル基、trans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル基、または、cis-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R1がtrans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R1がtrans-5-メトキシアダマンタン-2-イル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R1がtrans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R2がC1-C3アルキル基である、請求項2乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R2が、メチル基、エチル基、または、2-プロピル基である、請求項2乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R2がエチル基である、請求項2乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R2が2-プロピル基である、請求項2乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R3が水素原子である、請求項2乃至12のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R4およびR5がメチル基である、請求項2乃至13のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R6、R7およびR8が、独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、ハロゲノC1-C4アルキル基、フルオロ基、または、クロロ基である、請求項2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R6、R7およびR8が、独立して、水素原子、C1-C2アルキル基、フルオロ基、または、クロロ基である、請求項2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。式IIを有する基が、2-メチルフェニル基、2-エチルフェニル基、2-クロロフェニル基、5-フルオロ-2-メチルフェニル基、23-ジフルオロフェニル基、26-ジフルオロフェニル基、または、2-クロロ-5-フルオロフェニル基である、請求項2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。式IIを有する基が2-クロロフェニル基である、請求項2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。式IIを有する基が5-フルオロ-2-メチルフェニル基である、請求項2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。式IIを有する基が2-クロロ-5-フルオロフェニル基である、請求項2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R1がtrans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル基であり、R2がメチル基、エチル基または2-プロピル基であり、R3が水素原子であり、R4およびR5がメチル基であり、式IIを有する基が、2-メチルフェニル基、2-エチルフェニル基、2-クロロフェニル基、5-フルオロ-2-メチルフェニル基、23-ジフルオロフェニル基、26-ジフルオロフェニル基、または、2-クロロ-5-フルオロフェニル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R1がtrans-5-メトキシアダマンタン-2-イル基であり、R2がメチル基、エチル基または2-プロピル基であり、R3が水素原子であり、R4およびR5がメチル基であり、式IIを有する基が、2-メチルフェニル基、2-エチルフェニル基、2-クロロフェニル基、5-フルオロ-2-メチルフェニル基、23-ジフルオロフェニル基、26-ジフルオロフェニル基、または、2-クロロ-5-フルオロフェニル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。R1がtrans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル基であり、R2がメチル基、エチル基または2-プロピル基であり、R3が水素原子であり、R4およびR5がメチル基であり、式IIを有する基が、2-メチルフェニル基、2-エチルフェニル基、2-クロロフェニル基、5-フルオロ-2-メチルフェニル基、23-ジフルオロフェニル基、26-ジフルオロフェニル基、または、2-クロロ-5-フルオロフェニル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。下記化合物からなる群より選択される請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物:2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピル-N-5-メトキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピル-N-5-メトキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-エチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2,3-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド、2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-メトキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2,3-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2R,4S,5S-5-アミノ-2-エチル-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-メチルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-N-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-N-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピルヘキサンアミド、および、2R,4S,5S-5-アミノ-N-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシヘキサンアミド。請求項2に記載された2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項2に記載された2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項2に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項2に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-メトキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項2に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項2に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-2-エチル-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項2に記載された2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項2に記載された2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項2に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項2に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-メトキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項2に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項2に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-2-エチル-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩を有効成分として含有する医薬組成物。高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための請求項1乃至36のいずれかに記載された医薬組成物。高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための請求項1乃至36のいずれかに記載された医薬組成物。高血圧症の治療または予防のための請求項1乃至36のいずれかに記載された医薬組成物。レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための請求項1乃至36のいずれかに記載された医薬組成物。本発明者等は、優れた高血圧症治療薬の開発のために新規な置換オキソピペラジン化合物の研究を行い、特定の構造を有する置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩が、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティーbioavailability;以下BAともいう、invitro活性、invivo活性、exvivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性例えば、心毒性または肝毒性等の点で優れた性質を有し、医薬[特に、高血圧症の治療もしくは予防好適には、治療のための医薬]として有用であることを見出した。以上の知見に基づき本発明は完成された。本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、医薬[特に、高血圧症の治療もしくは予防好適には、治療のための医薬]として有用な新規な置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩;置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤;置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症本態性高血圧症および腎性高血圧症を含む、肺高血圧症、心不全急性心不全、慢性心不全およびうっ血性心不全を含む、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患糸球体腎炎、IgA腎症、高血圧性腎症および糖尿病性腎症を含む、糖尿病性合併症糖尿病性腎症、神経障害および網膜症を含む、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防、糖尿病発症の予防、臓器保護腎保護、心保護を含む、あるいは、心血管疾患もしくは冠状動脈性心疾患に基づくイベント発生もしくは死亡率の減少のための医薬組成物、より好適には、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための医薬組成物、最も好適には、高血圧症の治療または予防のための医薬組成物;疾患好適には、上記疾患を治療または予防する方法に使用のための置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩;置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物特に、ヒトに投与することによる疾患好適には、上記疾患の治療または予防好適には、治療のための方法;および、置換オキソピペラジン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法を提供する。本発明は、一つの側面からは以下の1から52を提供する。1一般式I[式中、R1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基当該置換基は、置換基群αから独立して選択される1乃至3個の基を示すを示し;R2は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R3は、水素原子、カルボニル基、カルボニル基、または、置換カルボニル基を示し;R4は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R5は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R6、R7、および、R8は、独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し;置換基群αは、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、カルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基当該アルキル基は、同一または異なる、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジアミノ基当該アルキル基は、同一または異なる、ホルミルアミノ基、カルボニルアミノ基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、カルボニルアミノ基、ジアミノカルボニルアミノ基当該アルキル基は、同一または異なる、カルバモイル基、カルボニル基、ジアミノカルボニル基当該アルキル基は、同一または異なる、および、ハロゲノ基からなる群を示す。]を有する化合物またはその薬理上許容される塩。21において、一般式I1[式中、R1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基当該置換基は、置換基群αから独立して選択される1乃至3個の基を示すを示し;R2は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R3は、水素原子、カルボニル基、カルボニル基、または、置換カルボニル基を示し;R4は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R5は、水素原子、または、C1-C6アルキル基を示し;R6、R7、および、R8は、独立して、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し;置換基群αは、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、カルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基当該アルキル基は、同一または異なる、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、ジアミノ基当該アルキル基は、同一または異なる、ホルミルアミノ基、カルボニルアミノ基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、カルボニルアミノ基、ジアミノカルボニルアミノ基当該アルキル基は、同一または異なる、カルバモイル基、カルボニル基、ジアミノカルボニル基当該アルキル基は、同一または異なる、および、ハロゲノ基からなる群を示す。]を有する化合物またはその薬理上許容される塩。3R1が、アダマンタン-2-イル基、または、置換アダマンタン-2-イル基当該置換基は、置換基群α1から選択される1個の基を示すであり、置換基群α1は、ヒドロキシ基、C1-C2アルコキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニルオキシ基、カルバモイル基、カルボニル基、および、ジアミノカルボニル基当該アルキル基は、同一または異なるからなる群を示す、2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。4R1が、置換アダマンタン-2-イル基当該置換基は、置換基群α2から選択される1個の基を示すであり、置換基群α2は、ヒドロキシ基、メトキシ基、および、カルバモイル基からなる群を示す、2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。5R1が、trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル基、cis-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル基、trans-5-メトキシアダマンタン-2-イル基、cis-5-メトキシアダマンタン-2-イル基、trans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル基、または、cis-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル基である、2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。6R1がtrans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル基である、2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。7R1がtrans-5-メトキシアダマンタン-2-イル基である、2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。8R1がtrans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル基である、2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。9R2がC1-C3アルキル基である、2乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。10R2が、メチル基、エチル基、または、2-プロピル基である、2乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。11R2がエチル基である、2乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。12R2が2-プロピル基である、2乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。13R3が水素原子である、2乃至12のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。14R4およびR5がメチル基である、2乃至13のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。15R6、R7およびR8が、独立して、水素原子、C1-C4アルキル基、ハロゲノC1-C4アルキル基、フルオロ基、または、クロロ基である、2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。16R6、R7およびR8が、独立して、水素原子、C1-C2アルキル基、フルオロ基、または、クロロ基である、2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。17式IIを有する基が、2-メチルフェニル基、2-エチルフェニル基、2-クロロフェニル基、5-フルオロ-2-メチルフェニル基、23-ジフルオロフェニル基、26-ジフルオロフェニル基、または、2-クロロ-5-フルオロフェニル基である、2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。18式IIを有する基が2-クロロフェニル基である、2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。19式IIを有する基が5-フルオロ-2-メチルフェニル基である、2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。20式IIを有する基が2-クロロ-5-フルオロフェニル基である、2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。21R1がtrans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル基であり、R2がメチル基、エチル基または2-プロピル基であり、R3が水素原子であり、R4およびR5がメチル基であり、式IIを有する基が、2-メチルフェニル基、2-エチルフェニル基、2-クロロフェニル基、5-フルオロ-2-メチルフェニル基、23-ジフルオロフェニル基、26-ジフルオロフェニル基、または、2-クロロ-5-フルオロフェニル基である、2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。22R1がtrans-5-メトキシアダマンタン-2-イル基であり、R2がメチル基、エチル基または2-プロピル基であり、R3が水素原子であり、R4およびR5がメチル基であり、式IIを有する基が、2-メチルフェニル基、2-エチルフェニル基、2-クロロフェニル基、5-フルオロ-2-メチルフェニル基、23-ジフルオロフェニル基、26-ジフルオロフェニル基、または、2-クロロ-5-フルオロフェニル基である、2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。23R1がtrans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル基であり、R2がメチル基、エチル基または2-プロピル基であり、R3が水素原子であり、R4およびR5がメチル基であり、式IIを有する基が、2-メチルフェニル基、2-エチルフェニル基、2-クロロフェニル基、5-フルオロ-2-メチルフェニル基、23-ジフルオロフェニル基、26-ジフルオロフェニル基、または、2-クロロ-5-フルオロフェニル基である、2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。24下記化合物からなる群より選択される2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩:2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピル-N-5-メトキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピル-N-5-メトキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-エチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2,3-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド、2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-メトキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2,3-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2R,4S,5S-5-アミノ-2-エチル-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド、2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-メチルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-N-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピルヘキサンアミド、2S,4S,5S-5-アミノ-N-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピルヘキサンアミド、および、2R,4S,5S-5-アミノ-N-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシヘキサンアミド。252に記載された2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。262に記載された2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。272に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。282に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-メトキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。292に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。302に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-2-エチル-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩。312に記載された2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩。322に記載された2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩。332に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩。342に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-メトキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩。352に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩。362に記載された2R,4S,5S-5-アミノ-2-エチル-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩。371乃至36のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。38高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための37に記載された医薬組成物。39高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための37に記載された医薬組成物。40高血圧症の治療または予防のための37に記載された医薬組成物。41レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための37に記載された医薬組成物。421乃至36のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤。43疾患を治療または予防する方法に使用のための1乃至36のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。44疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、43に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。45疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、43に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。46疾患が高血圧症である、43に記載された化合物、または、その薬理上許容される塩。471乃至36のいずれかに記載された化合物、または、その薬理上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することにより疾患を治療または予防する方法。48疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症である、47に記載された方法。49疾患が、高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症である、47に記載された方法。50疾患が高血圧症である、47に記載された方法。51疾患がレニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患である、47に記載された方法。52温血動物がヒトである、47乃至51のいずれかに記載された方法。本発明の一般式Iにおいて、各基は以下の意味を有する。以下、一般式Iを有する化合物を化合物Iともいい、他の番号の化合物も同様である。C1-C6アルキル、および、各基のC1-C6アルキル部分は、1乃至6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、例えば、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、22-ジメチル-1-プロピル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、2-エチル-1-ブチル、22-ジメチル-1-ブチル、または、23-ジメチル-1-ブチルである。R2におけるC1-C6アルキルは、好適には、C1-C4アルキルであり、より好適には、C1-C3アルキルであり、さらに好適には、メチル、エチル、または、2-プロピルであり、最も好適には、エチルまたは2-プロピルである。R4、R5、および、置換基群αにおけるC1-C6アルキルは、好適には、C1-C4アルキルであり、より好適には、C1-C2アルキルであり、最も好適には、メチルである。R6、R7、および、R8におけるC1-C6アルキルは、好適には、C1-C4アルキルであり、より好適には、C1-C2アルキルである。カルボニルは、1個の上記C1-C6アルキルで置換されたカルボニル-CO-であり、例えば、メチルカルボニルアセチル、エチルカルボニル、1-プロピルカルボニル、2-プロピルカルボニル、1-ブチルカルボニル、2-ブチルカルボニル、2-メチル-1-プロピルカルボニル、2-メチル-2-プロピルカルボニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニル、3-ペンチルカルボニル、2-メチル-2-ブチルカルボニル、3-メチル-2-ブチルカルボニル、1-ヘキシルカルボニル、2-ヘキシルカルボニル、3-ヘキシルカルボニル、2-メチル-1-ペンチルカルボニル、3-メチル-1-ペンチルカルボニル、2-エチル-1-ブチルカルボニル、22-ジメチル-1-ブチルカルボニル、または、23-ジメチル-1-ブチルカルボニルであり得る。カルボニルは、1個の下記C1-C6アルコキシで置換されたカルボニル-CO-であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、1-プロポキシカルボニル、2-プロポキシカルボニル、1-ブトキシカルボニル、2-ブトキシカルボニル、2-メチル-1-プロポキシカルボニル、2-メチル-2-プロポキシカルボニル、1-ペンチルオキシカルボニル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキシカルボニル、2-メチル-2-ブトキシカルボニル、3-メチル-2-ブトキシカルボニル、1-ヘキシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボニル、3-ヘキシルオキシカルボニル、2-メチル-1-ペンチルオキシカルボニル、3-メチル-1-ペンチルオキシカルボニル、2-エチル-1-ブトキシカルボニル、22-ジメチル-1-ブトキシカルボニル、または、23-ジメチル-1-ブトキシカルボニルであり得る。置換カルボニルは、上記カルボニルが置換された基であり、例えば、5-メチル-2-オキソ-13-ジオキソール-4-イルメチルオキシカルボニル、1-アセチルオキシエチルオキシカルボニル、または、1-[カルボニルオキシ]エチルオキシカルボニルであり得る。ハロゲノC1-C6アルキルは、1乃至7個の下記ハロゲノで置換された上記C1-C6アルキルであり、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2-フルオロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-ヨードエチル、22-ジフルオロエチル、222-トリフルオロエチル、トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、4-フルオロブチル、5-フルオロペンチル、または、6-フルオロヘキシルであり得、好適には、ハロゲノC1-C4アルキルであり、より好適には、ハロゲノC1-C2アルキル当該ハロゲノは、フルオロおよびクロロからなる群より選択される1乃至5個の基であるであり、最も好適には、トリフルオロメチルである。C3-C8シクロアルキルは、3乃至8個の炭素原子を有する環状アルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または、シクロオクチルであり得、好適には、C3-C6シクロアルキルであり、より好適には、C3-C4シクロアルキルである。C1-C6アルコキシは、1個の上記C1-C6アルキルで置換されたヒドロキシ-OHであり、例えば、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ、1-ブトキシ、2-ブトキシ、2-メチル-1-プロポキシ、2-メチル-2-プロポキシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ、2-メチル-2-ブトキシ、3-メチル-2-ブトキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシルオキシ、3-ヘキシルオキシ、2-メチル-1-ペンチルオキシ、3-メチル-1-ペンチルオキシ、2-エチル-1-ブトキシ、22-ジメチル-1-ブトキシ、または、23-ジメチル-1-ブトキシであり得、好適には、C1-C4アルコキシであり、より好適には、C1-C2アルコキシであり、最も好適には、メトキシである。ハロゲノC1-C6アルコキシは、1乃至7個の下記ハロゲノで置換された上記C1-C6アルコキシであり、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2-ブロモエトキシ、2-クロロエトキシ、2-ヨードエトキシ、22-ジフルオロエトキシ、222-トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、4-フルオロブトキシ、5-フルオロペンチルオキシ、または、6-フルオロヘキシルオキシであり得、好適には、ハロゲノC1-C4アルコキシであり、より好適には、ハロゲノC1-C2アルコキシ当該ハロゲノは、フルオロおよびクロロからなる群より選択される1乃至5個の基であるである。ハロゲノは、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり得、好適には、フルオロまたはクロロであり、最も好適には、クロロである。カルボニルオキシは、1個の上記カルボニルで置換されたヒドロキシ-OHであり、例えば、メチルカルボニルオキシアセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、1-プロピルカルボニルオキシ、2-プロピルカルボニルオキシ、1-ブチルカルボニルオキシ、2-ブチルカルボニルオキシ、2-メチル-1-プロピルカルボニルオキシ、2-メチル-2-プロピルカルボニルオキシ、1-ペンチルカルボニルオキシ、2-ペンチルカルボニルオキシ、3-ペンチルカルボニルオキシ、2-メチル-2-ブチルカルボニルオキシ、3-メチル-2-ブチルカルボニルオキシ、1-ヘキシルカルボニルオキシ、2-ヘキシルカルボニルオキシ、3-ヘキシルカルボニルオキシ、2-メチル-1-ペンチルカルボニルオキシ、3-メチル-1-ペンチルカルボニルオキシ、2-エチル-1-ブチルカルボニルオキシ、22-ジメチル-1-ブチルカルボニルオキシ、または、23-ジメチル-1-ブチルカルボニルオキシであり得、好適には、カルボニルオキシであり、より好適には、カルボニルオキシであり、最も好適には、メチルカルボニルオキシである。カルボニルオキシは、1個の上記カルボニルで置換されたヒドロキシ-OHであり、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、1-プロポキシカルボニルオキシ、2-プロポキシカルボニルオキシ、1-ブトキシカルボニルオキシ、2-ブトキシカルボニルオキシ、2-メチル-1-プロポキシカルボニルオキシ、2-メチル-2-プロポキシカルボニルオキシ、1-ペンチルオキシカルボニルオキシ、2-ペンチルオキシカルボニルオキシ、3-ペンチルオキシカルボニルオキシ、2-メチル-2-ブトキシカルボニルオキシ、3-メチル-2-ブトキシカルボニルオキシ、1-ヘキシルオキシカルボニルオキシ、2-ヘキシルオキシカルボニルオキシ、3-ヘキシルオキシカルボニルオキシ、2-メチル-1-ペンチルオキシカルボニルオキシ、3-メチル-1-ペンチルオキシカルボニルオキシ、2-エチル-1-ブトキシカルボニルオキシ、22-ジメチル-1-ブトキシカルボニルオキシ、または、23-ジメチル-1-ブトキシカルボニルオキシであり得、好適には、カルボニルオキシであり、より好適には、カルボニルオキシであり、最も好適には、メトキシカルボニルオキシである。カルボニルオキシは、その炭素原子が1個の下記C1-C6アルキルアミノで置換されたカルボニルオキシ-COO-であり、例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、1-プロピルアミノカルボニルオキシ、2-プロピルアミノカルボニルオキシ、1-ブチルアミノカルボニルオキシ、2-ブチルアミノカルボニルオキシ、2-メチル-1-プロピルアミノカルボニルオキシ、2-メチル-2-プロピルアミノカルボニルオキシ、1-ペンチルアミノカルボニルオキシ、2-ペンチルアミノカルボニルオキシ、3-ペンチルアミノカルボニルオキシ、1-ヘキシルアミノカルボニルオキシ、2-ヘキシルアミノカルボニルオキシ、または、3-ヘキシルアミノカルボニルオキシであり得、好適には、カルボニルオキシであり、より好適には、カルボニルオキシである。ジアミノカルボニルオキシは、その炭素原子が1個の下記ジアミノで置換されたカルボニルオキシ-COO-であり、例えば、ジメチルアミノカルボニルオキシ、メチルエチルアミノカルボニルオキシ、メチルプロピルアミノカルボニルオキシ[例えば、N-メチル-N-アミノカルボニルオキシ等]、メチルブチルアミノカルボニルオキシ[例えば、N--N-メチルアミノカルボニルオキシ等]、メチルペンチルアミノカルボニルオキシ、メチルヘキシルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシ、エチルプロピルアミノカルボニルオキシ例えば、N-エチル-N-アミノカルボニルオキシ等、エチルブチルアミノカルボニルオキシ、ジプロピルアミノカルボニルオキシ、プロピルブチルアミノカルボニルオキシ、ジブチルアミノカルボニルオキシ、ジペンチルアミノカルボニルオキシ、または、ジヘキシルアミノカルボニルオキシであり得,好適には、ジアミノカルボニルオキシであり、より好適には、ジアミノカルボニルオキシである。C1-C6アルキルアミノは、1個の上記C1-C6アルキルで置換されたアミノ-NH2であり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、1-プロピルアミノ、2-プロピルアミノ、1-ブチルアミノ、2-ブチルアミノ、2-メチル-1-プロピルアミノ、2-メチル-2-プロピルアミノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミノ、2-ヘキシルアミノ、または、3-ヘキシルアミノであり得、好適には、C1-C4アルキルアミノであり、より好適には、C1-C2アルキルアミノである。ジアミノは、同一または異なる2個の上記C1-C6アルキルで置換されたアミノ-NH2であり、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ[例えば、N-メチル-N-アミノ等]、メチルブチルアミノ[例えば、N--N-メチルアミノ等]、メチルペンチルアミノ、メチルヘキシルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ例えば、N-エチル-N-アミノ等、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、または、ジヘキシルアミノであり得,好適には、ジアミノであり、より好適には、ジアミノである。カルボニルアミノは、1個の上記カルボニルで置換されたアミノ-NH2であり、例えば、メチルカルボニルアミノアセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、1-プロピルカルボニルアミノ、2-プロピルカルボニルアミノ、1-ブチルカルボニルアミノ、2-ブチルカルボニルアミノ、2-メチル-1-プロピルカルボニルアミノ、2-メチル-2-プロピルカルボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、2-メチル-2-ブチルカルボニルアミノ、3-メチル-2-ブチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ、3-ヘキシルカルボニルアミノ、2-メチル-1-ペンチルカルボニルアミノ、3-メチル-1-ペンチルカルボニルアミノ、2-エチル-1-ブチルカルボニルアミノ、22-ジメチル-1-ブチルカルボニルアミノ、または、23-ジメチル-1-ブチルカルボニルアミノであり得、好適には、カルボニルアミノであり、より好適には、カルボニルアミノである。カルボニルアミノは、1個の上記カルボニルで置換されたアミノ-NH2であり、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、1-プロポキシカルボニルアミノ、2-プロポキシカルボニルアミノ、1-ブトキシカルボニルアミノ、2-ブトキシカルボニルアミノ、2-メチル-1-プロポキシカルボニルアミノ、2-メチル-2-プロポキシカルボニルアミノ、1-ペンチルオキシカルボニルアミノ、2-ペンチルオキシカルボニルアミノ、3-ペンチルオキシカルボニルアミノ、2-メチル-2-ブトキシカルボニルアミノ、3-メチル-2-ブトキシカルボニルアミノ、1-ヘキシルオキシカルボニルアミノ、2-ヘキシルオキシカルボニルアミノ、3-ヘキシルオキシカルボニルアミノ、2-メチル-1-ペンチルオキシカルボニルアミノ、3-メチル-1-ペンチルオキシカルボニルアミノ、2-エチル-1-ブトキシカルボニルアミノ、22-ジメチル-1-ブトキシカルボニルアミノ、または、23-ジメチル-1-ブトキシカルボニルアミノであり得、好適には、カルボニルアミノであり、より好適には、カルボニルアミノである。カルボニルアミノは、その炭素原子が1個の上記C1-C6アルキルアミノで置換されたカルボニルアミノ-CONH2-であり、例えば、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、1-プロピルアミノカルボニルアミノ、2-プロピルアミノカルボニルアミノ、1-ブチルアミノカルボニルアミノ、2-ブチルアミノカルボニルアミノ、2-メチル-1-プロピルアミノカルボニルアミノ、2-メチル-2-プロピルアミノカルボニルアミノ、1-ペンチルアミノカルボニルアミノ、2-ペンチルアミノカルボニルアミノ、3-ペンチルアミノカルボニルアミノ、1-ヘキシルアミノカルボニルアミノ、2-ヘキシルアミノカルボニルアミノ、または、3-ヘキシルアミノカルボニルアミノであり得、好適には、カルボニルアミノであり、より好適には、カルボニルアミノである。ジアミノカルボニルアミノは、その炭素原子が1個の上記ジアミノで置換されたカルボニルアミノ-CONH2-であり、例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノ、メチルエチルアミノカルボニルアミノ、メチルプロピルアミノカルボニルアミノ[例えば、N-メチル-N-アミノカルボニルアミノ等]、メチルブチルアミノカルボニルアミノ[例えば、N--N-メチルアミノカルボニルアミノ等]、メチルペンチルアミノカルボニルアミノ、メチルヘキシルアミノカルボニルアミノ、ジエチルアミノカルボニルアミノ、エチルプロピルアミノカルボニルアミノ例えば、N-エチル-N-アミノカルボニルアミノ等、エチルブチルアミノカルボニルアミノ、ジプロピルアミノカルボニルアミノ、プロピルブチルアミノカルボニルアミノ、ジブチルアミノカルボニルアミノ、ジペンチルアミノカルボニルアミノ、または、ジヘキシルアミノカルボニルアミノであり得,好適には、ジアミノカルボニルアミノであり、より好適には、ジアミノカルボニルアミノである。カルボニルは、1個の上記C1-C6アルキルアミノで置換されたカルボニル-CO-であり、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、1-プロピルアミノカルボニル、2-プロピルアミノカルボニル、1-ブチルアミノカルボニル、2-ブチルアミノカルボニル、2-メチル-1-プロピルアミノカルボニル、2-メチル-2-プロピルアミノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノカルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル、または、3-ヘキシルアミノカルボニルであり得、好適には、カルボニルであり、より好適には、カルボニルである。ジアミノカルボニルは、1個の上記ジアミノで置換されたカルボニル-CO-であり、例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル[例えば、N-メチル-N-アミノカルボニル等]、メチルブチルアミノカルボニル[例えば、N--N-メチルアミノカルボニル等]、メチルペンチルアミノカルボニル、メチルヘキシルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル例えば、N-エチル-N-アミノカルボニル等、エチルブチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、プロピルブチルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、ジペンチルアミノカルボニル、または、ジヘキシルアミノカルボニルであり得,好適には、ジアミノカルボニルであり、より好適には、ジアミノカルボニルである。アダマンチルは、アダマンタン-1-イル[下記式IIIa]、または、アダマンタン-2-イル[下記式IIIb]であり得、最も好適には、アダマンタン-2-イルである。置換アダマンチルの置換基は、好適には、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニルオキシ基、カルバモイル基、カルボニル基、または、ジアミノカルボニル基当該アルキル基は、同一または異なるであり、より好適には、ヒドロキシ基、C1-C2アルコキシ基、カルボニルオキシ基、カルボニルオキシ基、カルバモイル基、カルボニル基、または、ジアミノカルボニル基当該アルキル基は、同一または異なるであり、さらに好適には、ヒドロキシ基、メトキシ基、または、カルバモイル基であり、最も好適には、ヒドロキシ基である。置換されたアダマンタン-1-イル基の置換基は、2から10位のそれぞれに、好適には、3または5位に、最も好適には、3位に置換することができる。置換されたアダマンタン-1-イル基の置換基は、transまたはcis配置に置換することができる。置換されたアダマンタン-2-イル基の置換基は、1および3から10位のそれぞれに、好適には、1、3、または、5位に、最も好適には、5位に置換することができる。置換されたアダマンタン-2-イル基の置換基は、transまたはcis配置に、好適には、trans配置に置換することができる。ヒドロキシ基で置換されたアダマンタン-1-イル基は、好適には、3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル[下記式IIIc]である。ヒドロキシ基で置換されたアダマンタン-2-イル基は、好適には、trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル[下記式IIId]またはcis-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル[下記式IIIe]であり、最も好適には、trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルである。メトキシ基で置換されたアダマンタン-2-イル基は、好適には、trans-5-メトキシアダマンタン-2-イル[下記式IIIf]またはcis-5-メトキシアダマンタン-2-イル[下記式IIIg]であり、最も好適には、trans-5-メトキシアダマンタン-2-イルである。カルバモイル基で置換されたアダマンタン-2-イル基は、好適には、trans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル[下記式IIIh]またはcis-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル[下記式IIIi]であり、最も好適には、trans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イルである。アダマンタンの化合物命名規則にしたがった名称は、トリシクロ[331137]デカンである。式IIを有する基の置換位置番号は、下記に示すとおりである。式IIを有する基は、好適には、2-メチルフェニル、2-エチルフェニル、2-クロロフェニル、5-フルオロ-2-メチルフェニル、23-ジフルオロフェニル、26-ジフルオロフェニル、または、2-クロロ-5-フルオロフェニルであり、より好適には、2-クロロフェニル、5-フルオロ-2-メチルフェニル、または、2-クロロ-5-フルオロフェニルである。化合物IにおいてR3が、カルボニル、カルボニル、または、置換カルボニルである場合、化合物Iが哺乳動物の生体内に投与されたとき、代謝例えば、加水分解により式-NH-R3を有する基からR3が脱離してアミノ基-NH2を生成することが好ましい。化合物IにおいてR1のアダマンチル基の置換基が、C1-C6アルコキシである場合、化合物Iが哺乳動物の生体内に投与されたとき、代謝によりC1-C6アルコキシからC1-C6アルキルが脱離してヒドロキシを生成することができる。化合物IにおいてR1のアダマンチル基の置換基が、カルボニルオキシまたはカルボニルオキシである場合、化合物Iが哺乳動物の生体内に投与されたとき、代謝例えば、加水分解によりカルボニルオキシまたはカルボニルオキシからカルボニルまたはカルボニルがそれぞれ脱離してヒドロキシを生成することが好ましい。本発明の一般式Iを有する化合物において、式I1[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、および、R8は、式Iにおけるものと同意義を示す]を有する化合物は、好適である。本発明の一般式Iを有する化合物において、実施例に示された化合物は好適である。本発明の一般式Iを有する化合物は、酸付加塩を形成することができ、これらの酸付加塩は、本発明に包含される。これらの酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、L-りんご酸、D-りんご酸、L酒石酸、D酒石酸、フタル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、24-ジメチルベンゼンスルホン酸塩、246-トリメチルベンゼンスルホン酸塩、4-エチルベンゼンスルホン酸塩、または、ナフタレンスルホン酸塩であり得、好適には、フマル酸塩特に、一フマル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、または、p-トルエンスルホン酸塩であり、最も好適には、フマル酸塩特に、一フマル酸塩である。本発明の一般式Iを有する化合物は、任意の割合の酸と酸付加塩を形成することができ、その各々の酸付加塩例えば、1酸塩、2酸塩、1/2酸塩、または、それらの混合物は、本発明に包含される。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩は、無水物、水和物、または、溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩が少なくとも1個の不斉中心、炭素-炭素二重結合、軸不斉等を有する場合、光学異性体エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、幾何異性体、および、回転異性体が存在し得、これらの異性体およびそれらの混合物は、式Iのような単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物ラセミ体を含むを包含する。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩は、それを構成する1個以上の原子が非天然の比率で同位体原子に置換された同位体化合物を形成することができる。同位体原子は、放射性または非放射性であり得、例えば、重水素2H;D、トリチウム3H;T、炭素-1414C、ヨウ素-125125Iなどである。放射性または非放射性の同位体化合物は、疾患の治療または予防のための医薬、研究用試薬例えば、アッセイ用試薬、診断薬例えば、画像診断薬などとして使用され得る。本発明は、放射性または非放射性の同位体化合物を包含する。本発明において、高血圧症は、通常知られている態様の高血圧症を包含し、例えば、本態性高血圧症、腎性高血圧症、内分泌性高血圧症、神経性高血圧症、あるいは、原発性または二次性肺高血圧症を含む。本発明の一般式IおよびI1を有する化合物は、以下のA法A法-1、A法-2、および、A法-3、B法、C法、D法、または、E法E法―1、および、E法-2にしたがって製造することができる。上記A法からE法の化合物の構造式において、R1、R2、R4、R5、R6、R7、および、R8は、式Iにおけるものと同意義を示し、R3aは、R3において定義されたカルボニル基、カルボニル基、または、置換カルボニル基を示し、Raは、C1-C6アルキル基を示し、Xa、Xb、Xc、および、Xdは、独立して、クロロ基、ブロモ基、または、ヨード基を示し、Xeは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、または、メタンスルホニルオキシ基を示し、Bnは、ベンジル基を示し、Bocは、tertブトキシカルボニル基を示し、Msは、メタンスルホニル基を示し、Nsは、o-ニトロベンゼンスルホニル基を示す。下記A法からE法の各工程の反応において、出発原料となる化合物が、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適宜、それらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行ってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、TWGreenePGWutsGreene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition2007JohnWileySonsInc等に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された方法またはそれに準じた方法にしたがって行うことができる。下記A法からE法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類;酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類;アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類;メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノールのようなアルコール類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H1H-ピリミジノンDMPUのようなアミド類;ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類;水;および、これらの混合物からなる。下記A法からE法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸からなる。下記A法からE法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物;水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド;リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド;リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド;n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムのようなアルキルリチウム;塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム;および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、4-ピリジン、4-ピロリジノピリジン、26-ジ-4-メチルピリジン、キノリン、NN-ジメチルアニリン、NN-ジエチルアニリン、15-ジアザビシクロ430ノナ-5-エンDBN、14-ジアザビシクロ222オクタンDABCO、18-ジアザビシクロ540ウンデカ-7-エンDBUのような有機アミンからなる。下記A法からE法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。下記A法からE法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、i必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、ii反応混合物に水および水と混和しない溶媒例えば、塩化メチレン、酢酸エチル等を加えて目的化合物を抽出し、iii有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、iv溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。下記A法からE法の各工程において、RまたはS-フェネチルアミンのような光学活性アミンを用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離することができる。以下にA法からE法の各工程の反応を説明する。A法A法は、化合物Iおよび化合物I1に包含される化合物IaまたはIbを製造する方法である。A-1工程A-1工程は、化合物1を塩基の存在下にて、化合物2と反応させる工程である。化合物1は、TetrahedronLett,1989年,第28巻,p6497に記載された方法にしたがって製造することができる。化合物2は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム、有機アミン、または、それらの組合せであり、より好適には、ハロゲン化アルキルマグネシウム、有機アミン、または、それらの組合せであり、最も好適には、臭化エチルマグネシウム、トリエチルアミン、4-カルボジイミドWSCのようなカルボジイミド類;上記カルボジイミド類と上記塩基群より選択される塩基の組合せ;上記カルボジイミド類とN-ヒドロキシスクシンイミドのようなN-ヒドロキシ化合物の組合せ;または、iiiNN’-カルボニルジイミダゾ-ルCDIのようなイミダゾール類であり得る。A-4工程A-4工程は、A-3工程で得られる化合物5をハロゲン化試薬当該ハロゲン化試薬は、Xbで示されるハロゲノ基を有するで処理する工程である。使用されるハロゲン化試薬は、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン;N-クロロこはく酸イミド、N-ブロモこはく酸イミド、N-ヨードこはく酸イミド、13-ジブロモー55-ジメチルヒダントインのようなN-ハロゲノアミド;55-ジブロモメルドラム酸のようなα-ハロケトンであり得、好適には、N-ハロゲノアミドであり、最も好適には、N-ブロモこはく酸イミドである。本工程において、ハロゲン化試薬は、好適には、ブロモ化試薬である。本工程において、必要に応じて適宜、上記ハロゲン化試薬と組合せて添加剤を用いることができる。使用される添加剤は、好適には、酢酸またはリン酸二水素ナトリウムであり、最も好適には、酢酸である。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類と水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランと水の混合物である。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、-30乃至40°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、30分間乃至24時間である。A-5工程A-5工程は、A-4工程で得られる化合物6をアジド化試薬で処理する工程である。使用されるアジド化試薬は、例えば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウムのようなアジ化金属;アジ化テトラ-n-ブチルアンモニウムのようなアジ化アンモニウム;または、トリメチルシリルアジドのようなシリルアジドであり得、好適には、アジ化金属であり、最も好適には、アジ化ナトリウムである。本工程において、必要に応じて適宜、上記アジド化試薬と組合せて添加剤を用いることができる。使用される添加剤は、好適には、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、Aliquat336登録商標、15-クラウン-5-エーテル、18-クラウン-6-エーテルのような相間移動触媒である。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、アミド類、スルホキシド類、または、芳香族炭化水素類と水の混合物であり、最も好適には、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H1H-ピリミジノンDMPUである。反応温度は、好適には、0乃至150°Cであり、より好適には、20乃至100°Cであり、最も好適には、40乃至60°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至7日間であり、より好適には、30分間乃至96時間である。A-6工程A-6工程は、A-5工程で得られる化合物7を還元する工程である。本工程は、接触還元法にて行われることが好適である。接触還元法は、触媒の存在下、および、水素雰囲気下にて行われる。使用される触媒は、例えば、パラジウム-炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム-硫酸バリウムのようなパラジウム類;酸化白金、白金黒のような白金類;ロジウム-酸化アルミニウム、塩化ロジウム-トリフェニルホスフィンのようなロジウム類;または、ラネーニッケルのようなニッケル類であり得、好適には、パラジウム類であり、最も好適には、パラジウム-炭素である。接触還元法における水素圧は、好適には、1乃至10気圧であり、より好適には、1気圧である。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類またはアルコール類であり、最も好適には、エタノールである。本工程において、必要に応じて適宜、酸を用いることができる。使用される酸は、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、または、p-トルエンスルホン酸であり得、最も好適には、塩酸である。本工程において酸が使用される場合、本工程の目的化合物は、使用される酸に応じた塩として得られる。反応温度は、好適には、-20乃至200°Cであり、より好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、15分間乃至24時間である。A-7工程A-7工程は、A-6工程で得られる化合物8を塩基の存在下にて、o-ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させる工程である。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類と水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランと水の混合物である。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、-30乃至40°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、5分間乃至24時間である。A-8工程A-8工程は、A-7工程で得られる化合物9を脱水縮合剤で処理する工程である。使用される脱水縮合剤は、好適には、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジメチルアミド、アゾジカルボン酸ジピペリジンアミドのようなアゾジカルボン酸化合物と、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン担体のようなホスフィン類との組合せであり、最も好適には、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの組合せである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、0乃至60°Cである。反応時間は、好適には、1分間乃至24時間であり、より好適には、1分間乃至1時間である。A-9工程A-9工程は、化合物10を、化合物11と反応させる工程である。化合物11は、下記C法にしたがって製造することができる。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、最も好適には、トルエンである。反応温度は、好適には、0乃至200°Cであり、より好適には、20乃至150°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、15分間乃至24時間である。A-10工程A-10工程は、A-10a工程:A-9工程で得られる化合物12を塩基の存在下にて、脱保護試薬で処理する工程;および、A-10b工程:A-10a工程で得られる化合物を塩基の存在下にて、ジ-tert-ブチル-ジカーボネートと反応させる工程からなる。A-10a工程使用される脱保護試薬は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、ピロール、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、ヒドラジン、NN-ジメチルヒドラジンのような一級もしくは二級アミン類;または、メタンチオール、エタンチオール、n-プロパンチオール、n-ブタンチオール、チオフェノール、チオグリコール酸のようなチオール類であり得、好適には、チオール類であり、最も好適には、チオフェノールである。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、最も好適には、炭酸セシウムである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ニトリル類、アミド類、または、これらの混合物であり、より好適には、ニトリル類またはアミド類であり、最も好適には、NN-ジメチルホルムアミドである。本工程において、有機アミンを溶媒として用いることもできる。反応温度は、好適には、-78乃至200°Cであり、より好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、15分間乃至24時間である。A-10b工程使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、金属アルコキシド類、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸水素塩または有機アミンであり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ニトリル類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類、および、エステル類と水との混合物であり、最も好適には、酢酸エチルと水との混合物である。本工程において、有機アミンを溶媒として用いることもできる。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、30分間乃至48時間である。上記ではtert-ブトキシカルボニル基を用いる例が示されているが、A-10b工程において用いられ得る保護基はtert-ブトキシカルボニル基に限定されず、アミノ基の保護基として一般に有機合成化学の分野において周知の保護基を用いることができる例えば、TWGreenePGWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition2007JohnWileySonsInc。好適な保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基のようなアシル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基;メトキシメチル基、2-エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基のような置換アルキル基;メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、o-ニトロベンゼンスルホニル基、op-ジニトロベンゼンスルホニル基のようなスルホニル基であり得、最も好適には、tert-ブトキシカルボニル基である。A-11工程A-11工程は、A-11a工程:A-10工程で得られる化合物13を試薬の存在下にて、化合物14と反応させる工程;および、A-11b工程:A-11a工程で得られる化合物のtert-ブトキシカルボニル基を酸の存在下にて除去する工程からなる。化合物14は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。A-11a工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる例えば、ComprehensiveOrganicTransformations,SecondEdition1999JohnWileySonsInc,p19731976。A-11a工程使用される試薬は、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化テトラ-n-ブチルアンモニウムのようなシアノ化合物;トリメチルアルミニウムのような有機アルミニウム化合物;臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウムのようなハロゲン化有機マグネシウム化合物;酢酸のような有機酸;または、2-ヒドロキシピリジンのような有機両性化合物であり得、好適には、有機両性化合物であり、最も好適には、2-ヒドロキシピリジンである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、または、これらの混合物である。本工程で使用される溶媒は、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。本工程は、過剰量の化合物14を用いて、溶媒不存在下にて行うこともできる。反応温度は、好適には、-78乃至200°Cであり、より好適には、0乃至150°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、30分間乃至24時間である。A-11b工程使用される酸は、好適には、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、または、p-トルエンスルホン酸であり得、より好適には、塩酸特に、塩酸-14-ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸であり、最も好適には、トリフルオロ酢酸である。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、アルコール類、または、アミド類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、-30乃至80°Cであり、さらに好適には、0乃至50°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、5分間乃至12時間である。A-10b工程において、アミノ基の保護基としてtert-ブトキシカルボニル基以外の保護基を用いた場合、A-11b工程におけるそれらの保護基の除去は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる例えば、TWGreenePGWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition2007JohnWileySonsInc。A-12工程A-12工程は、A-11工程で得られる化合物Iaを塩基の存在下にて、化合物15と反応させる工程である。化合物15は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる例えば、ComprehensiveOrganicTransformations,SecondEdition1999JohnWileySonsInc。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、または、有機アミンである。使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、または、エステル類である。反応温度は、好適には、-20乃至150°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至48時間である。A法において、出発原料として化合物1のラセミ体を用いることにより、化合物IaまたはIbのラセミ体を製造することができる。B法B法は、化合物Iおよび化合物I1に包含される化合物Iaを製造する方法である。B-1工程B-1工程は、A-9工程で得られる化合物12を試薬の存在下にて、化合物14と反応させる工程である。B-1工程は、A-11a工程と同様の方法にしたがって行うことができる。B-2工程B-2工程は、B-1工程で得られる化合物16を塩基の存在下にて、脱保護試薬で処理する工程である。B-2工程は、A-10a工程と同様の方法にしたがって行うことができる。C法C法は、A-9工程において用いられる化合物11を製造する方法である。C-1工程C-1工程は、化合物17を還元剤の存在下にて、化合物18と反応させる工程である。化合物17および18は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。本工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる例えば、ComprehensiveOrganicTransformations,SecondEdition1999JohnWileySonsInc,p835846。使用される還元剤は、例えば、ボラン-テトラヒドロフラン錯体、ボラン-ジメチルスルフィド錯体、ボラン-ジメチルアミン錯体、ボラン-ピリジン錯体のようなボラン化合物;水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素テトラ-n-ブチルアンモニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物;水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、ジイソブチル水素化アルミニウムのような水素化アルミニウム化合物;または、水素であり得、好適には、水素化ホウ素化合物であり、最も好適には、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。本工程において、塩酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸のような酸好適には、酢酸を上記還元剤と組合せて用いることが好適である。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、または、水であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類またはアルコール類であり、最も好適には、ジクロロメタンまたはメタノールである。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、30分間乃至48時間である。C-2工程C-2工程は、C-1工程で得られる化合物19を塩基の存在下にて、化合物20と反応させる工程である。化合物20は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸水素塩であり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、ニトリル類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、好適には、エステル類と水の混合物、または、アミド類であり、最も好適には、酢酸エチルと水の混合物、または、NN-ジメチルアセトアミドである。本工程において、有機アミンを溶媒として用いることもできる。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、0乃至100°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、10分間乃至24時間である。C-3工程C-3工程は、C-2工程で得られる化合物21を塩基で処理する工程である。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、または、有機アミンであり、より好適には、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドであり、最も好適には、炭酸セシウムまたはカリウム-tert-ブトキシドである。反応温度は、好適には、-78乃至200°Cであり、より好適には、-78乃至80°Cであり、さらに好適には、-78乃至20°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、5分間乃至24時間であり、さらに好適には、5分間乃至6時間である。C-4工程C-4工程は、C-3工程で得られる化合物22のtert-ブトキシカルボニル基を酸の存在下にて除去する工程である。C-4工程は、A-11b工程と同様の方法にしたがって行うことができる。D法D法は、A-6工程において用いられる化合物7を製造する方法である。D-1工程D-1工程は、化合物23を塩基の存在下にて、化合物24と反応させる工程である。化合物23および化合物24は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に得られる。使用される塩基は、好適には、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、アルキルリチウム、または、有機アミンであり、より好適には、シリルアミドであり、最も好適には、ナトリウムビストリメチルシリルアミドである。本工程において、必要に応じて添加剤を使用することができる。塩基としてリチウムアルキルアミド、または、シリルアミドが用いられる場合、使用される添加剤は、例えば、ヘキサメチルホスホラミドHMPAのようなリン酸アミド類;または、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H1H-ピリミジノンDMPUのような環状ウレア類であり得る。塩基として有機アミンが用いられる場合、使用される添加剤は、例えば、ジブチルボロン酸トリフラート、塩化チタンIVのようなルイス酸である。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、または、エーテル類であり、より好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。反応温度は、好適には、-78乃至60°Cであり、より好適には、-40乃至-20°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、15分間乃至24時間である。D-2工程D-2工程は、D-1工程で得られる化合物25を塩基の存在下にて、加水分解する工程である。使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水酸化物と過酸化水素水の組合せ、または、アルカリ土類金属水酸化物と過酸化水素水の組合せであり、好適には、アルカリ金属水酸化物と過酸化水素水の組合せであり、最も好適には、水酸化リチウムと過酸化水素水の組合せである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類と水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランと水の混合物である。反応温度は、好適には、-78乃至100°Cであり、より好適には、-30乃至40°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至96時間であり、より好適には、60分間乃至24時間である。D-2工程で得られる化合物26、または、他の工程で得られる化合物は、デヒドロアビエチルアミンのような光学活性アミンを用いた分別再結晶による精製等を行うことにより、目的としない異性体を分離することができる。D-3工程D-3工程は、D-2工程で得られる化合物26を不斉酸化するとともに環化させる工程である。D-3工程における不斉酸化は、有機合成化学の分野において周知の方法によっても行うことができる例えば、AccChemRes2004年,第37巻p488。D-フルクトースから2工程で製造される光学活性なケトン化合物とオキソン登録商標のような酸化剤の組合せを使用する方法は、好適である。使用される酸化剤は、例えば、オキソン、または、過酸化水素水であり、好適には、オキソンである。これらの酸化剤は、硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウム塩のような添加剤と組合せて用いることができる。オキソンと硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウム塩の組合せは、好適である使用される溶媒は、好適には、エーテル類、ニトリル類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、ジメトキシメタン、アセトニトリル、および、水の混合物である。反応温度は、好適には、0乃至20°Cである。反応時間は、好適には、4乃至12時間である。D-4工程D-4工程は、D-3工程で得られる化合物27を塩基の存在下にて、メタンスルホニルクロリドと反応させる工程である。使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物、リチウムアルキルアミド、シリルアミド、または、有機アミンであり、より好適には、有機アミンであり、最も好適には、トリエチルアミンである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、または、アミド類であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。反応温度は、好適には、-78乃至150°Cであり、より好適には、-30乃至40°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には10分間乃至24時間である。D-5工程D-5工程は、D-4工程で得られる化合物28をアジド化試薬で処理する工程である。D-5工程は、A-5工程と同様の方法にしたがって行うことができる。E法E法は、化合物Iおよび化合物I1に包含される化合物Iaを製造する別法である。E-1工程E-1工程は、A-10工程で得られる化合物13を塩基の存在下にて、ラクトン部位を選択的に加水分解させる工程である。E-1工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる例えば、ComprehensiveOrganicTransformations,SecondEdition1999JohnWileySonsInc,p19591967。使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、または、アルカリ土類金属水酸化物、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類とアルコール類と水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランとメタノールと水の混合物である。反応温度は、好適には、-78乃至100°Cであり、より好適には、-30乃至40°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至96時間であり、より好適には、60分間乃至24時間である。E-2工程E-2工程は、E-1工程で得られる化合物29を試薬の存在下にて、メチルエステル化させる工程である。E-2工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる例えば、ComprehensiveOrganicTransformations,SecondEdition1999JohnWileySonsInc,p19321941。使用されるメチルエステル化試薬は、好適にはジアゾメタン、および、トリメチルシリルジアゾメタンである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、メタノール、または、これらの混合物であり、好適には、トルエンとメタノールの混合物である。反応温度は、好適には、-78乃至100°Cであり、より好適には、-30乃至40°Cである。反応時間は、好適には、1分間乃至24時間であり、より好適には、5分間乃至2時間である。上記ではメチルエステル基を用いる例が示されているが、E-2工程において用いられ得る保護基はメチルエステル基に限定されず、カルボン酸の保護基として一般に有機合成化学の分野において周知の保護基を用いることができる例えば、TWGreenePGWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition2007JohnWileySonsInc。好適な保護基は、例えば、メチルエステル基、エチル基、ベンジル基、pメトキシベンジル基のようなエステル基であり得、最も好適には、メチルエステル基である。E-3工程E-3工程は、E-2工程で得られる化合物30をジメチルアセタール化試薬、および、酸性触媒の存在下にて、ジメチルアセタール化させる工程である。E-3工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる例えば、TWGreenePGWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition2007JohnWileySonsIncp306318。使用されるジメチルアセタール化試薬は、好適にはアセトン、2,2-ジメトキシプロパン、および、2-メトキシプロペンであり、より好適には、2,2-ジメトキシプロパンである。使用される酸性触媒は、好適には、無機酸、有機酸、有機スルホン酸、および、有機スルホン酸の有機塩基塩であり、より好適には、有機スルホン酸の有機塩基塩であり、最も好適にはp-トルエンスルホン酸ピリジン塩である。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、または、これらの混合物であり、最も好適には、N,N-ジメチルホルムアミドである。反応温度は、好適には、-30乃至120°Cであり、より好適には、0乃至80°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、60分間乃至12時間である。上記ではジメチルアセタール基を用いる例が示されているが、E-3工程において用いられ得る保護基はジメチルアセタール基に限定されず、隣り合う水酸基とカルバモイル基を同時に保護する基として一般に有機合成化学の分野において周知の保護基を用いることができる例えば、TWGreenePGWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition2007JohnWileySonsInc。好適な保護基は、例えば、エチリデンアセタール基、ネオペンチリデンアセタール基、ベンジリデンアセタール基、pメトキシベンジリデンアセタール基、ジメチルアセタール基、ジエチルアセタール基、シクロペンチルアセタール基、シクロヘキシルアセタール基のようなアセタール基であり得、最も好適には、ジメチルアセタール基である。E-4工程E-4工程は、E-3工程で得られる化合物31を塩基の存在下にて、ラクトン部位を選択的に加水分解して対応するカルボン酸体へと変換する工程である。E-4工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる例えば、ComprehensiveOrganicTransformations,SecondEdition1999JohnWileySonsInc,p19591967。使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、または、アルカリ土類金属水酸化物、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、エーテル類とアルコール類と水の混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランとメタノールと水の混合物である。反応温度は、好適には、-30乃至100°Cであり、より好適には、0乃至70°Cである。反応時間は、好適には、30分間乃至96時間であり、より好適には、2時間乃至48時間である。E-5工程E-5工程は、E-4工程で得られる化合物32を試薬の存在下にて、化合物14と反応させる工程である。E-5工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる例えば、ComprehensiveOrganicTransformations,SecondEdition1999JohnWileySonsInc,p19411949。使用される縮合試薬は、最も好適には、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTUである。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、二トリル類、エーテル類、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、アミド類であり、最も好適には、N,N-ジメチルホルムアミドである。反応温度は、好適には、-78乃至100°Cであり、より好適には、-30乃至40°Cである。反応時間は、好適には、10分間乃至96時間であり、より好適には、30分間乃至4時間である。E-6工程E-6工程は、E-5工程で得られる化合物33のtert-ブトキシカルボニル基とジメチルアセタール基を酸の存在下にて除去する工程である。E-6工程は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うこともできる例えば、TWGreenePGWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition2007JohnWileySonsInc。使用される酸は、好適には、無機酸、有機酸、および、有機スルホン酸であり、より好適には、無機酸であり、最も好適には塩酸である。使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、エーテル類、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、最も好適には、メタノールである。反応温度は、好適には、-78乃至100°Cであり、より好適には、0乃至65°Cである。反応時間は、好適には、5分間乃至96時間であり、より好適には、30分間乃至4時間である。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩は、医薬として使用される場合には、それ自体原末のままで投与することができ、あるいは、適宜の薬剤学的に許容される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、もしくはシロップ剤等の製剤として経口的に、または、注射剤、坐剤、もしくは貼付剤等の製剤として非経口的に好適には、経口的に投与することができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤、油脂性基剤、水溶性基剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α-デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体;結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;または、プルラン等であり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウムのような珪酸塩誘導体;リン酸カルシウムのようなリン酸塩;または、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。結合剤は、例えば、上記の賦形剤;ゼラチン;ポリビニルピロリドン;または、ポリエチレングリコールであり得る。崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤;クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体;または、架橋ポリビニルピロリドンであり得る。滑沢剤は、例えば、タルク;ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;コロイドシリカ;ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類;硼酸;グリコール;DL-ロイシン;フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類;安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤;または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;または、ソルビン酸であり得る。矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、または、香料であり得る。希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類であり得る。注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。油脂性基剤は、例えば、カカオ脂、ラウリン脂、ヤシ油、パーム核油、ツバキ油、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、または、セタノールであり得る。水溶性基剤は、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、エタノールまたは精製水であり得る。本発明の有効成分である一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、1回当たり下限002mgkg好適には、01mgkg、上限100mgkg好適には、10mgkgを、非経口的投与の場合には、1回当たり下限0002mgkg好適には、001mgkg、上限10mgkg好適には、1mgkgを、成人に対して、1日当たり1乃至6回、症状に応じて、投与することができる。本発明の一般式Iを有する化合物またはその薬理上許容される塩は、レニン阻害活性、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー、invitro活性、invivo活性、exvivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性例えば、心毒性または肝毒性等の点で優れた性質を有し、医薬[特に、高血圧症の治療もしくは予防好適には、治療のための医薬]として有用である。以下、実施例、試験例、および、製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、記載された化合物名は、当該実施例で得られた化合物を示し、記載された化学構造式は、対応するフリー体化合物の化学構造を示す。例えば、実施例1において得られた化合物は、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩であり、実施例1に記載された化学構造式は、2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドの化学構造を示す。特にことわらない限り、実施例の化合物名におけるフマル酸塩は、一フマル酸塩を示す。実施例12S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩1atert-ブチル-1-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル-2-ヒドロキシ-4-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルカルバモイル]-5-メチルヘキシルカルバマート参考例11で得られたtert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート1.02g2.0mmolのトリエチルアミン10ml溶液に、trans-4-アミノアダマンタン-1-オール1.00g6.0mmolおよび2-ヒドロキシピリジン57mg0.60mmolを加え、110°Cにて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、120°Cにてさらに13時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物838mg収率:62を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ749746734721599508408406388386367348321280265214206195146126122098094。1b2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩実施例1aで得られたtert-ブチル-1-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル-2-ヒドロキシ-4-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルカルバモイル]-5-メチルヘキシルカルバマート838mg1.24mmolの塩化メチレン8.6ml溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸2.87ml37.3mmolを加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン/メタノール10/1で抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド93含量451mg0.73mmolのメタノール7ml溶液に、フマル酸84mg0.73mmolを加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン1mlを加え、さらにジエチルエーテル10mlを加え、固体を濾取して、標記化合物457mg収率:54を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ778754743732669397365347336326321312296291279270255252245211206198170150148131126100098。マススペクトルFAB,mz:575。実施例22S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピル-N-trans-5-メトキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩実施例1と同様に、参考例11で得られたtert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマートおよびtrans-5-メトキシアダマンタンー2-アミンを用いて標記化合物508mg2工程通算収率:50を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ779777755753744732669396365348336312295291279269255252246243215210199170152149131126101098。マススペクトルFAB,mz:589。実施例32S,4S,5S-5-アミノ-6-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩実施例1と同様に、参考例12で得られたtert-ブチル{1S-2-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマートおよびtrans-4-アミノアダマンタン-1-オールを用いて標記化合物380mg2工程通算収率:56を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ779776731726717711669397369347337314294289282278268264254250247243224223212206198171151148128125100098。マススペクトルFAB,mz:555。実施例42S,4S,5S-5-アミノ-6-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピル-N-trans-5-メトキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩実施例1と同様に、参考例12で得られたtert-ブチル{1S-2-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマートおよびtrans-5-メトキシアダマンタン-2-アミンを用いて標記化合物595mg2工程通算収率:64を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ78073272571871166839636934733731429428928227826625224824322422321621520620117015214912812510098。マススペクトルFAB,mz:569。実施例52S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-エチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩実施例1と同様に、参考例13で得られたtert-ブチル{1S-2-[4-2-エチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマートおよびtrans-4-アミノアダマンタン-1-オールを用いて標記化合物353mg2工程通算収率:46を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ779738726716710669397368346337314295290279267262243212206198170151148128120101097。マススペクトルFAB,mz:569。実施例62S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2,3-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩実施例1と同様に、参考例14で得られたtert-ブチル{1S-2-[4-2,3-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマートおよびtrans-4-アミノアダマンタン-1-オールを用いて標記化合物677mg2工程通算収率:52を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ779733722716713668397369364350346337330318287257248243211206197191186170151148126100097。マススペクトルFAB,mz:577。実施例72S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩7a-6-[4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピル-5-{[2-ニトロフェニルスルホニル]アミノ}ヘキサンアミド実施例1aと同様に、参考例15で得られたN-{1S-2-[4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミドおよびtrans-4-アミノアダマンタン-1-オールを用いて、標記化合物609mg収率:53を得た。黄色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ814788779770732725700693601478406404394344340322312306274255213205192150113107096093。7b2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩実施例7aで得られた-6-[4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピル-5-{[2-ニトロフェニルスルホニル]アミノ}ヘキサンアミド609mg0.80mmolおよびチオフェノール含量:95163μl1.60mmolのアセトニトリル8ml溶液に、窒素雰囲気下にて、氷冷下で炭酸セシウム313mg0.96mmolを加え、その後室温にて15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1~5/1~7/3により精製した。得られた2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド358mg0.62mmolのメタノール6ml溶液に、フマル酸72mg0.62mmolを加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン1mlを加え、さらにジエチルエーテル10mlを加え、固体を濾取して、標記化合物372mg収率:63を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ778747741713710669397371365350348335331320316288258247242211206197191185170151148126100098。マススペクトルFAB,mz:577。実施例82S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩8atert-ブチル-1-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル-2-ヒドロキシ-4-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルカルバモイル]-5-メチルヘキシルカルバマート参考例16で得られたtert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート1.05g2.0mmolのトリエチルアミン10ml溶液に、trans-4-アミノアダマンタン-1-オール1.00g6.0mmolおよび2-ヒドロキシピリジン57mg0.60mmolを加え、110°Cにて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、110°Cにてさらに11時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物780mg収率:56を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ745742705696590504408406388386368361348322275263215206197146123098095。8b2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩実施例8aで得られたtert-ブチル-1-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル-2-ヒドロキシ-4-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルカルバモイル]-5-メチルヘキシルカルバマート776mg1.12mmolの塩化メチレン7.8ml溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸2.59ml33.6mmolを加え、同温度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン/メタノール10/1で抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド93含量570mg0.90mmolのメタノール9ml溶液に、フマル酸104mg0.90mmolを加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン1mlを加え、さらにジエチルエーテル10mlを加え、固体を濾取して、標記化合物605mg収率:82を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ778758755721718669397365346338313296291278270255251247243211206198170151148131126101097。マススペクトルFAB,mz:593595。実施例92S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩9atert-ブチル-1-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル-2-ヒドロキシ-4-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルカルバモイル]-5-メチルヘキシルカルバマート参考例17で得られたtert-ブチル{1S-2-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート1.01g2.0mmolのトリエチルアミン10ml溶液に、trans-4-アミノアダマンタン-1-オール1.00g6.0mmolおよび2-ヒドロキシピリジン57mg0.60mmolを加え、110°Cにて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、110°Cにてさらに11時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、析出固体を濾取して、標記化合物700mg収率:52を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ723720698693683679590505408406389386368361348316276266217209197146123098095。9b2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩実施例9aで得られたtert-ブチル-1-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル-2-ヒドロキシ-4-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルカルバモイル]-5-メチルヘキシルカルバマート697mg1.04mmolの塩化メチレン7.2ml溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸2.40ml31.2mmolを加え、同温度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン/メタノール10/1で抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた2S,4S,5S-5-アミノ-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-イソプロピルヘキサンアミド93含量451mg0.82mmolのメタノール8ml溶液に、フマル酸95mg0.82mmolを加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン1mlを加え、さらにジエチルエーテル10mlを加え、固体を濾取して、標記化合物452mg収率:68を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ779733730706693669397368346338315295290281276268265252244220212206199171151148127125101097。マススペクトルFAB,mz:573。実施例102R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩10atert-ブチル-1-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル-2-ヒドロキシ-4-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルカルバモイル]ヘキシルカルバマート参考例18で得られたtert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート529mg1.07mmol、trans-4-アミノアダマンタン-1-オール538mg3.22mmolおよび2-ヒドロキシピリジン39mg0.32mmolの混合物に、トリエチルアミン4mlを加え、90°Cにて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、90°Cにてさらに4時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=50/1~4/1により精製して、標記化合物512mg収率:72を得た。黄色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ748746734721609504407405388366348322277263236214210189142126122094。10b2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩実施例10aで得られたtert-ブチル-1-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル-2-ヒドロキシ-4-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルカルバモイル]ヘキシルカルバマート512mg0.77mmolの塩化メチレン3.6ml溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸1.8ml23.2mmolを加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンおよびクロロホルム/イソプロパノール=3/1の混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1~7/3およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=1/0~5/1により精製した。得られた2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド272mg0.48mmolのメタノール5ml溶液に、フマル酸56mg0.48mmolを加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え、さらにジエチルエーテルを加え、固体を濾取して、標記化合物289mg収率:55を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ784755754743732668397365326322312296291279263253212206198182177174169147131126095。マススペクトルFAB,mz:561。実施例112R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-メトキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩実施例1と同様に、参考例18で得られたtert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマートおよびtrans-5-メトキシアダマンタン-2-アミンを用いて標記化合物481mg2工程通算収率:68を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ787783754743732668396365352336313296291279263255251215211199179168149131126095。マススペクトルFAB,mz:575。実施例122R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2,3-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩実施例1と同様に、参考例19で得られたtert-ブチル{1S-2-[4-2,3-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマートおよびtrans-4-アミノアダマンタン-1-オールを用いて標記化合物337mg2工程通算収率:41を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ783733732716713669397369364354350337331319315287267262257211207198182177175169149125095。マススペクトルFAB,mz:563。実施例132R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩実施例1と同様に、参考例20で得られたtert-ブチル{1S-2-[4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマートおよびtrans-4-アミノアダマンタン-1-オールを用いて標記化合物328mg2工程通算収率:57を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ783747741711669397371365354351335331319315287266256211207197182177175168148126095。マススペクトルFAB,mz:563。実施例142R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩14atert-ブチル-1-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル-2-ヒドロキシ-4-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルカルバモイル]ヘキシルカルバマート参考例21で得られたtert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート2.22g4.33mmol、trans-4-アミノアダマンタン-1-オール2.17g13.0mmolおよび2-ヒドロキシピリジン124mg1.30mmolの混合物に、トリエチルアミン6mlを加え、120°Cにて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、120°Cにてさらに8時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルーメタノール混合溶媒で抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=50/1~7/1により精製して、標記化合物2.16g収率:73を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ745742705701699697610506406405388364346322274263240234213209189146123093。14b2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩実施例14aで得られたtert-ブチル-1-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル-2-ヒドロキシ-4-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルカルバモイル]ヘキシルカルバマート1.85g2.72mmolの塩化メチレン12ml溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸4.20ml54.5mmolを加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン/メタノール10/1で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1~6/1、および塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=20/5/1およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=1/0~6/1により精製した。得られた2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド93含量877mg1.51mmolのメタノール15ml溶液に、フマル酸176mg1.51mmolを加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に5含水アセトニトリル30mlを加え、70°Cで2時間攪拌し、冷却後、固体を濾取して、標記化合物890mg収率:54を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ780758755721718669397364312295291275261253251211207197182177175168148130126096。マススペクトルFAB,mz:579。実施例152R,4S,5S-5-アミノ-2-エチル-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩15atert-ブチル-1-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル-2-ヒドロキシ-4-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルカルバモイル]ヘキシルカルバマート参考例22で得られたtert-ブチル{1S-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]-2-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]エチル}カルバマート588mg1.20mmol、trans-4-アミノアダマンタン-1-オール600mg3.59mmolおよび2-ヒドロキシピリジン34mg0.36mmolの混合物に、トリエチルアミン5mlを加え、110°Cにて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、120°Cにてさらに9時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=50/1~7/1により精製して、標記化合物707mg収率:90を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ723720698693683681606504407405390385366360346339332325317277259240233217209189186177142122094。15b2R,4S,5S-5-アミノ-2-エチル-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミドフマル酸塩実施例15aで得られたtert-ブチル-1-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル-2-ヒドロキシ-4-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルカルバモイル]ヘキシルカルバマート707mg1.07mmolの塩化メチレン7.4ml溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸2.48ml32.2mmolを加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=1/0~6/1により精製した。得られた2R,4S,5S-5-アミノ-2-エチル-6-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イルヘキサンアミド93含量334mg0.55mmolのメタノール6ml溶液に、フマル酸64mg0.55mmolを加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え、さらにジエチルエーテルを加え、固体を濾取して、標記化合物359mg収率:54を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,500MHz,δ780733730706702698693669397367313294290280275269262250220211207197182178175168149127125096。マススペクトルFAB,mz:559。実施例162R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-メチルヘキサンアミドフマル酸塩16a-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-メチル-5-{[2-ニトロフェニルスルホニル]アミノ}ヘキサンアミド参考例23で得られたN-{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-メチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド337mg0.59mmolのトリエチルアミン3ml溶液に、trans-4-アミノアダマンタン-1-オール300mg1.79mmolおよび2-ヒドロキシピリジン17mg0.18mmolを加え、95°Cにて8時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物353mg収率:82を得た。黄色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ817815791789780772745735726720717630606594466405400349250214189146120111。16b2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-メチルヘキサンアミドフマル酸塩実施例16aで得られた-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-[trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-メチル-5-{[2-ニトロフェニルスルホニル]アミノ}ヘキサンアミド353mg0.48mmolおよびチオフェノール含量:9598μl0.96mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml溶液に、窒素雰囲気下にて、氷冷下で炭酸セシウム188mg0.58mmolを加え、その後室温にて6.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1~5/1~7/3により精製した。得られた2R,4S,5S-5-アミノ-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-N-trans-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル-2-メチルヘキサンアミド186mg0.34mmolのメタノール3.5ml溶液に、フマル酸40mg0.34mmolを加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン0.5mlを加え、さらにジエチルエーテル5mlを加え、固体を濾取して、標記化合物209mg収率:93を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,400MHz,δ782756754744732671393366313298272253210197173160148131126120。マススペクトルFAB,mz:547。実施例172S,4S,5S-5-アミノ-N-trans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩17atert-ブチル4S,5S-4-{[4-2-クロロ-5-フルオロフェニルー2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル}-5-[2S-2-メトキシカルボニル-3-メチルブチル]―2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシラート参考例16で得られたtert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート2.0g3.8mmolのテトラヒドロフラン38mlとメタノール19mlの混合溶媒の溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液7.6ml7.6mmolを加えて、室温で2時間攪拌した。2規定塩酸3.8ml7.6mmolを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製の2S,4S,5S-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル―2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2,3,5,6-テトラデオキシ-2-イソプロピルヘキサン酸を得た。得られた粗製の2S,4S,5S-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル―2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2,3,5,6-テトラデオキシ-2-イソプロピルヘキサン酸のトルエン30mlとメタノール10mlの混合溶媒の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン2mol/lヘキサン溶液5.7ml11.4mmolを0°Cで加え、同温度にて10分間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、粗製の2S,4S,5S-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル―2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2,3,5,6-テトラデオキシ-2-イソプロピルヘキサン酸メチルを得た。得られた粗製の2S,4S,5S-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル―2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2,3,5,6-テトラデオキシ-2-イソプロピルヘキサン酸メチルのN,N-ジメチルホルムアミド19ml溶液に、2,2-ジメトキシプロパン4.7ml38.0mmol、p-トルエンスルホン酸ピリジン塩1.91g7.6mmolを加えて、70°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.82gを得た。無色固体1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ745741706700399396369138125121096094。17b2S-2-{[4S,5S-3-t-ブトキシカルボニル-4-{[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル―2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン5イル]メチル}-3-メチルブタン酸実施例17aで得られたtert-ブチル4S,5S-4-{[4-2-クロロ-5-フルオロフェニルー2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル}-5-[2S-2-メトキシカルボニル-3-メチルブチル]―2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシラート1.82g3.0mmolのテトラヒドロフラン12mlとメタノール6mlの混合溶媒の溶液に、1Nの水酸化ナトリウム水溶液3.0ml3.0mmolを加えて、65°Cで2日間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。2規定塩酸4.5ml9.0mmolを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製の標記化合物1.84g収率:定量的を得た。無色固体1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ743740711700410401369143126118098095。17ctert-ブチル4S,5S-5-{2S-2-[trans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イルカルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシラート実施例17bで得られた2S-2-{[4S,5S-3-t-ブトキシカルボニル-4-{[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル―2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン5イル]メチル}-3-メチルブタン酸519mg0.89mmol、参考例24で得られたtrans-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミド207mg1.07mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.32ml1.78mmolのN,N-ジメチルホルムアミド4ml溶液に、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU506mg1.33mmolを0°Cにて加え、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=1/0~10/1により精製して、標記化合物606mg収率:89を得た。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ802744740713711704699596561524410408398395363324263208147122098094。17d2S,4S,5S-5-アミノ-N-trans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩実施例17cで得られたtert-ブチル4S,5S-5-{2S-2-[trans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イルカルバモイル]-3-メチルブチル}-4-{[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]メチル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシラート606mg0.80mmolに、塩酸-メタノール試薬塩酸含量5-1030mlを加えて、45°Cで2時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2S,4S,5S-5-アミノ-N-trans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピルヘキサンアミド373mgを得た。得られた2S,4S,5S-5-アミノ-N-trans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル-6-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピルヘキサンアミド373mg0.60mmolのメタノール6ml溶液に、フマル酸69.8mg0.60mmolを加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に塩化メチレン1mlを加え、さらにジエチルエーテル10mlを加え、固体を濾取して、標記化合物373mg収率:64を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,400MHz,δ776759755722717669401365312298292274254244207181177170162159131127102098。マススペクトルFAB,mz:620。実施例182S,4S,5S-5-アミノ-N-trans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-4-ヒドロキシ-2-イソプロピルヘキサンアミドフマル酸塩実施例17と同様に、参考例11で得られたtert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマートおよび参考例24で得られたtrans-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミドを用いて標記化合物318mg6工程通算収率:34を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,400MHz,δ776756753745732670401366314298292281269256244207180177171162159131127101099。マススペクトルESI,mz:602。実施例192R,4S,5S-5-アミノ-N-trans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル-6-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-2-エチル-4-ヒドロキシヘキサンアミドフマル酸塩実施例17と同様に、参考例18で得られたtert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマートおよび参考例24で得られたtrans-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミドを用いて標記化合物763mg6工程通算収率:46を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCD3OD,400MHz,δ791756753744732669401367351337312298292281263255251207185170151131127097。マススペクトルFAB,mz:568。参考例13S,5S-3-イソプロピル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オン1a{4S,5S-5-[ベンジルオキシメチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}メタノール-2,3-O-イソプロピリデン-L-トレイトール30.92g191mmolのN,N-ジメチルホルムアミド285ml溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、水素化ナトリウム60含量7.71g193mmolを数回に分けて45分間要して加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に臭化ベンジル23.8ml200mmolを30分間要して加え、同温度にて3時間撹拌した。反応混合物に酢酸2.2ml38mmolを加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物35.27gを得た。黄色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ738728459408403397393377371365356217142141。1b{4S,5S-5-[ベンジルオキシメチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}メチルメタンスルホナート参考例1aで得られた{4S,5S-5-[ベンジルオキシメチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}メタノール35.27g140mmolおよびトリエチルアミン29.2ml210mmolの塩化メチレン270ml溶液に、氷冷下にて、メタンスルホン酸クロリド19.21g168mmolの塩化メチレン90ml溶液を30分間要して加え、同温度にて20分間撹拌した。反応混合物に水0.76ml42mmolを加え、さらに室温にて15分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物46.19gを得た。黄色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ737728458442427415411407403369358302143142。1c4S,5S-4-[ベンジルオキシメチル]-5-ヨードメチル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン参考例1bで得られた粗製の{4S,5S-5-[ベンジルオキシメチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル}メチルメタンスルホナート46.19g140mmolおよびヨウ化ナトリウム62.87g419mmolのアセトニトリル420ml溶液を、80°Cにて22時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、減圧下にて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物49.20gを得た。黄色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ73872745939939539384367364335328147142。1d2R-1-ベンジルオキシブト-3-エン-2-オール参考例1cで得られた粗製の4S,5S-4-[ベンジルオキシメチル]-5-ヨードメチル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン49.20g136mmolと亜鉛末26.66g408mmolのエタノール420ml混合物を、80°Cにて3時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、未反応の亜鉛末をセライト545を用いて濾別し、エタノールにて洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、1規定塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物24.29gを得た。黄色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ738729584537520458438433355338241。1e1R-1-[ベンジルオキシメチル]プロプ-2-エン-1-イル3-メチルブタノアート参考例1dで得られた2R-1-ベンジルオキシブト-3-エン-2-オール24.29g136mmol、トリエチルアミン28.5ml205mmolおよびN,N-ジメチルアミノピリジン1.65g13.6mmolの塩化メチレン250ml溶液に、氷冷下にて、イソ酪酸クロリド19.9ml163mmolの塩化メチレン20ml溶液を10分間要して加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に水0.75ml42mmolを加え、さらに室温にて15分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水150mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物34.96gを得た。黄色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ736727584554549533524458454358356223217207096。マススペクトルFAB,mz:263。1f2S,4E-6-ベンジルオキシ-2-イソプロピルヘキシ-4-エン酸ジイソプロピルアミン23ml163mmolのテトラヒドロフラン265ml溶液に、窒素雰囲気下および氷冷下にて、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン1.57mol/l溶液94ml148mmolを45分間要して加え、同温度にて20分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。この溶液に、ドライアイス-アセトン浴による冷却下にて、参考例1eで得られた1R-1-[ベンジルオキシメチル]プロプ-2-エン-1-イル3-メチルブタノアート34.95g133mmolのテトラヒドロフラン70ml溶液を40分間要して加え、同温度にて20分間撹拌した。次いで、反応混合物に、塩化トリメチルシリル39ml307mmolを20分間要して加え、同温度にて20分間撹拌後、さらに室温にて3時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に内温が20°Cを超えないようにメタノール27ml667mmolを加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、1M水酸化ナトリウム水溶液270mlで希釈し、tert-ブチルメチルエーテルで抽出後、有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液68mlで洗浄した。全水層を合わせ、6M塩酸78mlにより酸性とし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物19.03gを得た。得られた2S,4E-6-ベンジルオキシ-2-イソプロピルヘキシ-4-エン酸は、メタノール中、トリメチルシリルジアゾメタンで処理して対応するメチルエステル体へと変換したのち、分析用光学活性HPLCカラムChiralCelODH0.46cm×25cm、ダイセル社製、溶出溶媒:n-ヘキサン/2-プロパノール=90/10、流速:0.5ml/minで光学純度を決定した。目的とする2S体の保持時間は14.7分であり、対応する異性体である2R体の保持時間は16.2分であり、光学純度は91eeであった。黄色液体。旋光度,αD=‐99°。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ738727572562447399391240220196188098097。1g2S,4E-6-ベンジルオキシ-2-イソプロピル-N,N-ジメチルヘキシ-4-エンアミド参考例1fで得られた2S,4E-6-ベンジルオキシ-2-イソプロピルヘキシ-4-エン酸19.02g72.5mmolの塩化メチレン180ml溶液に、室温にて、塩化オキザリル7.75ml87mmolおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.11ml1.4mmolを加え、同温度にて1時間撹拌して、2S,4E-6-ベンジルオキシ-2-イソプロピルヘキシ-4-エン酸クロリドの塩化メチレン溶液を調製した。50ジメチルアミン水溶液76ml725mmolのテトラヒドロフラン180mlおよびt-ブタノールの混合溶媒溶液に、氷冷下にて、上記酸クロリドの塩化メチレン溶液を1時間要して加え、同温度にて20分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約1/5量になるまで濃縮し、水150mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物21.20gを得た。黄色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ740727586560447397391301295251247243238229225194187095090。1h3S,5S-5-[1R-2-ベンジルオキシ-1-ブロモエチル]-3-イソプロピルジヒドロフラン-23H-オン参考例1gで得られた2S,4E-6-ベンジルオキシ-2-イソプロピル-N,N-ジメチルヘキシ-4-エンアミド21.20g72.5mmolおよび酢酸8.3ml145mmolのテトラヒドロフラン290mlおよび水145mlの混合溶媒溶液に、氷冷下にて、N-ブロモコハク酸イミド25.81g145mmolを加え、同温度にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlおよび1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液100mlを加え、さらに室温にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて、約2/3量になるまで濃縮し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物22.73gを得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ738730475471461456422384378267263227222220211102094。1i3S,5S-5[1S-1-アジド-2-ベンジルオキシエチル]-3-イソプロピルジヒドロフラン-23H-オン参考例1hで得られた3S,5S-5-[1R-2-ベンジルオキシ-1-ブロモエチル]-3-イソプロピルジヒドロフラン-23H-オン22.33g65.4mmolの1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H1H-ピリミジノンDMPU130ml溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム5.10g78.5mmolを加え、40°Cにて3日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物10.19gを得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ738729461453379373366363275270220210102092。1jN-{1S-2-ヒドロキシ-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド参考例1iで得られた3S,5S-5[1S-1-アジド-2-ベンジルオキシエチル]-3-イソプロピルジヒドロフラン-23H-オン10.12g33.5mmol、4規定塩酸-ジオキサン溶液16.7ml66.8mmolおよび10パラジウム炭素50含水3.57gのエタノール170ml懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて6時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール170mlで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の3S,5S-5[1S-1-アミノ-2-ヒドロキシエチル]-3-イソプロピルジヒドロフラン-23H-オン塩酸塩8.50gを得た。上記の反応で得られた3S,5S-5[1S-1-アミノ-2-ヒドロキシエチル]-3-イソプロピルジヒドロフラン-23H-オン塩酸塩8.50g33.5mmolのテトラヒドロフラン170mlおよび水17mlの混合溶媒溶液に、室温にてトリエチルアミン14ml101mmolおよび0-ニトロベンゼンスルホニルクロリド11.12g50.1mmolを加え、同温度にて12時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらにジイソプロピルエーテル110mlおよび酢酸エチル11mlを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物8.78gを得た。得られたN-{1S-2-ヒドロキシ-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミドは、分析用光学活性HPLCカラムChiralPakADH0.46cm×25cm、ダイセル社製、溶出溶媒:n-ヘキサン/エタノール=30/70、流速:1.0ml/minで光学純度を決定した。目的とする[1S,2S,4S]体の保持時間は5.7分であり、対応する異性体である[1R,2R,4R]体の保持時間は9.0分であり、光学純度は90eeであった。無色固体。旋光度,αD=269°。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ815811792788777774585464461371362269241220210199100093。マススペクトルFAB,mz:373。1k3S,5S-3-イソプロピル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オン参考例1jで得られたN-{1S-2-ヒドロキシ-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド4.00g10.7mmolおよびトリフェニルホスフィン3.38g12.9mmolのテトラヒドロフラン100ml溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン40溶液5.9ml12.9mmolを10分間要して加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物3.40gを得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ814783773474470326323283278265241235229218210100090。マススペクトルFAB,mz:355。参考例23R,5S-3-エチル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オン2a4S-4-ベンジル-3-ブチリル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S-4-ベンジル-1,3-オキサゾリジン-2-オン25.0g141mmolのテトラヒドロフラン600ml溶液に、窒素雰囲気下および-78°Cにて、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン1.60mol/l溶液90ml144mmolを10分間要して加え、同温度にて20分間撹拌した。次いで、n-酪酸クロリド16.5ml156mmolを10分間要して加え、同温度にて20分間撹拌後、さらに室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液90mlを加え、さらに室温にて15分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水300mlで希釈し、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物35.3gを得た。黄色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ737719471464423414330301283277179168101。2b{[2E-4-ブロモブト-2-エン-1-イル]オキシ}メチルベンゼントランス-1,4-ジブロモ-2-ブテン20.0g94.7mmolの塩化メチレン80ml溶液に、室温にて、ベンジルアルコール10.8ml103mmol、硫酸水素テトラブチルアンモニウム3.16g58.5mmolおよび水酸化ナトリウム8.63g840mmolの水45.6ml溶液を加え、2日間撹拌した。反応混合物を水300mlで希釈し、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1により精製して、標記化合物10.9gを得た。黄色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ740725603594593584452405397。2c4S-4-ベンジル-3-[2R,4E-6-ベンジルオキシ-2-エチルヘキシ-4-エノイル]オキサゾリジン-2-オン参考例2aで得られた4S-4-ベンジル-3-ブチリル-1,3-オキサゾリジン-2-オン35.3g141mmolのテトラヒドロフラン330ml溶液に、窒素雰囲気下および-78°Cにて、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのn-ヘキサン1.03mol/l溶液164ml169mmolを45分間要して加え、同温度にて30分間撹拌した。次いで、この溶液に、参考例2bで得られた[2E-4-ブロモブト-2-エン-1-イル]オキシメチルベンゼン35.6g148mmolのテトラヒドロフラン80ml溶液を30分間要して加え、同温度にて30分間撹拌した後、-40°Cに昇温し、さらに4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液100mlを加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水500mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/1~2/1により精製して、標記化合物46.4g収率:81を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ733720716575568471465448418397388382329264252245237230181170162152092。2d2R,4E-6-ベンジルオキシ-2-エチルヘキシ-4-エン酸参考例2cで得られた4S-4-ベンジル-3-[2R,4E-6-ベンジルオキシ-2-エチルヘキシ-4-エノイル]オキサゾリジン-2-オン23.4g57.5mmolのテトラヒドロフラン800mlおよび水260mlの混合溶媒溶液に、氷浴にて冷却後、30過酸化水素水35.0mlおよび水酸化リチウム一水和物4.83g115mmolを加えた。同温度にて1時間撹拌した後、室温に昇温し、さらに12時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に1.5Mチオ硫酸ナトリウム水溶液250mlを加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水500mlで希釈し、酢酸エチルで洗浄した後、水層にリン酸二水素ナトリウム30gを加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物14.3gを得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ737727573562449403391245234233221173152095。2e3R,5S-5-[1R-2-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシエチル]-3-エチルジヒドロフラン-23H-オン参考例2dで得られた2R,4E-6-ベンジルオキシ-2-エチルヘキシ-4-エン酸8.30g33.5mmolのアセトニトリル167mlおよびジメトキシメタン333mlの混合溶媒に、室温にて、0.4mMエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液に溶かした四ホウ素酸ナトリウム緩衝溶液0.05M335ml、硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.503g1.48mmolおよび1,2,4,5-ジ-O-イソプロピリデン-β-D-エリスロ-2,3-ヘキソジウロ-2,6-ピラノース8.63g33.4mmolを加え、10分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、オキソン登録商標28.4g46.1mmolを0.4mMエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液168mlに溶かした溶液と炭酸カリウム26.7g193mmolの水168ml溶液を別々に4時間要して滴下した。同温度にて1時間撹拌した後、水100mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=6/1~1/1により精製して、標記化合物6.80g2工程通算収率:70を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ740729458454446390383364356265256251243241201193192180158146101。2f1R-2-ベンジルオキシ-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチルメタンスルホナート参考例2eで得られた3R,5S-5-[1R-2-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシエチル]-3-エチルジヒドロフラン-23H-オン25.0g94.7mmolの塩化メチレン600ml溶液に、氷浴にて冷却後、トリエチルアミン28.7g284mmolおよびメタンスルホニルクロリド15.9g139mmolを加え、同温度にて3時間撹拌した。反応混合物に水500mlを加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1~1/1により精製して、標記化合物31.2g収率:96を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ743728486481465456377374304266257253245207198191179160148101。2g3R,5S-5-[1S-1-アジド-2-ベンジルオキシエチル]-3-エチルジヒドロフラン-23H-オン参考例2fで得られた1R-2-ベンジルオキシ-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチルメタンスルホナート29.5g86.3mmolの1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミジノンDMPU300ml溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム7.91g122mmolを加え、60°Cにて2日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=6/1により精製して、標記化合物23.1g収率:93を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ740729462455380373366277267236227208199192180157143100。2hN-{1S-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド参考例2gで得られた3R,5S-5-[1S-1-アジド-2-ベンジルオキシエチル]-3-エチルジヒドロフラン-23H-オン23.5g81.3mmol、4規定塩酸-ジオキサン溶液40.0ml160mmolおよび10パラジウム炭素50含水5.21gのエタノール400ml懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて12時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール300mlで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の3R,5S-5-[S-1-アミノ-2-ヒドロキシエチル]-3-エチルジヒドロフラン-23H-オン塩酸塩を得た。上記の反応で得られた3R,5S-5-[S-1-アミノ-2-ヒドロキシエチル]-3-エチルジヒドロフラン-23H-オン塩酸塩のテトラヒドロフラン350mlおよび水35.0mlの混合溶媒溶液に、0°Cにてトリエチルアミン25.6g253mmolおよびO-ニトロベンゼンスルホニルクロリド28.6g129mmolを加え、同温度にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水500mlを加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらにジイソプロピルエーテル20mlおよび酢酸エチル40mlを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物17.0g2工程通算収率:59を得た。無色固体。旋光度,αD235°C=344°。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ815811793788778773585467373361273265254208192187187177159149100。2i3R,5S-3-エチル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オン参考例2hで得られたN-{1S-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド1.05g2.93mmolおよびトリフェニルホスフィン923mg3.52mmolのテトラヒドロフラン30ml溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン40溶液1.60ml3.52mmolを5分間要して加え、同温度にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:トルエン/アセトン=5/1により精製して、標記化合物916mg収率:92を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ814783772475326323284281272265257251218191180153142098。マススペクトルFAB,mz:340。参考例33R,5S-3-メチル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オン3a4S-4-ベンジル-3-[2R,4E-6-ベンジルオキシ-2-メチルヘキス-4-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S-4-ベンジル-3-プロピオニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン32.9g141mmolのテトラヒドロフラン330ml溶液に、窒素雰囲気下および-78°Cにて、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのn-ヘキサン1.03mol/l溶液164ml169mmolを45分間要して加え、同温度にて30分間撹拌した。次いで、この溶液に、参考例2bで得られた[2E-4-ブロモブト-2-エン-1-イル]オキシメチルベンゼン35.5g148mmolのテトラヒドロフラン80ml溶液を30分間要して加え、同温度にて30分間撹拌した後、-40°Cに昇温し、さらに4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液100mlを加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水500mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=7/1~2/1により精製して、標記化合物37.9g収率:69を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ740714575569471463449422411398392381328267258249230221119。3b2R,4E-6-ベンジルオキシ-2-メチルヘキシ-4-エン酸参考例3aで得られた4S-4-ベンジル-3-[2R,4E-6-ベンジルオキシ-2-メチルヘキス-4-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン18.7g47.5mmolのテトラヒドロフラン700mlおよび水230mlの混合溶媒溶液に、氷浴にて冷却後、30過酸化水素水30.0mlおよび水酸化リチウム一水和物4.15g95.3mmolを加えた。同温度にて30分間撹拌した後、室温に昇温し、さらに16時間撹拌した。氷浴にて冷却後、反応混合物に1.5Mチオ硫酸ナトリウム水溶液250mlを加え、さらに室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水500mlで希釈し、酢酸エチルで洗浄した後、水層にリン酸二水素ナトリウム30gを加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物11.0gを得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ740725573562449403393261251250240228217119。3c3R,5S-5-[1R-2-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシエチル]-3-メチルジヒドロフラン-23H-オン参考例3bで得られた2R,4E-6-ベンジルオキシ-2-メチルヘキシ-4-エン酸10.1g43.2mmolのアセトニトリル167mlおよびジメトキシメタン333mlの混合溶媒に、室温にて、0.4mMエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液に溶かした四ホウ素酸ナトリウム緩衝溶液0.05M400ml、硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.648g1.91mmolおよび1,2,4,5-ジ-O-イソプロピリデン-β-D-エリスロ-2,3-ヘキソジウロ-2,6-ピラノース11.1g43.0mmolを加え、10分間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、オキソン登録商標36.7g59.6mmolを0.4mMエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液200mlに溶かした溶液と炭酸カリウム34.3g247mmolの水200ml溶液を別々に8時間要して滴下した。同温度にて1時間撹拌した後、水100mlで希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=6/1~1/1により精製して、標記化合物7.82g2工程通算収率:72を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ742729459455448391384364356281269253247193128。3d1R-2-ベンジルオキシ-1-[2S,4R-4-メチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチルメタンスルホナート参考例3cで得られた3R,5S-5-[1R-2-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシエチル]-3-メチルジヒドロフラン-23H-オン7.80g31.2mmolの塩化メチレン200ml溶液に、氷浴にて冷却後、トリエチルアミン9.45g93.6mmolおよびメタンスルホニルクロリド5.36g47.0mmolを加え、同温度にて3時間撹拌した。反応混合物に水500mlを加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1~1/1により精製して、標記化合物9.90g収率:97を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ741728487480469463456380371305282270258199129。3e3R,5S-5-[1S-1-アジド-2-ベンジルオキシエチル]-3-メチルジヒドロフラン-23H-オン参考例3dで得られた1R-2-ベンジルオキシ-1-[2S,4R-4-メチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチルメタンスルホナート9.90g30.1mmolの1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミジノンDMPU100ml溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム2.93g45.1mmolを加え、60°Cにて3日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1により精製して、標記化合物7.56g収率:91を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ740729462454378372369364291282238200127。3fN-{1S-2-ヒドロキシ-1-[2S,4R-4-メチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド参考例3eで得られた3R,5S-5-[1S-1-アジド-2-ベンジルオキシエチル]-3-メチルジヒドロフラン-23H-オン7.56g27.5mmol、4規定塩酸-ジオキサン溶液15.0ml60.0mmolおよび10パラジウム炭素50含水1.88gのエタノール150ml懸濁液を、水素雰囲気下にて、室温にて6時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素にて置換後、反応混合物をエタノール100mlで希釈し、パラジウム炭素を濾別してエタノールで洗浄した。濾液より減圧下にて溶媒を留去して、粗製の3R,5S-5-[S-1-アミノ-2-ヒドロキシエチル]-3-メチルジヒドロフラン-23H-オン塩酸塩を得た。上記の反応で得られた3R,5S-5-[S-1-アミノ-2-ヒドロキシエチル]-3-メチルジヒドロフラン-23H-オン塩酸塩のテトラヒドロフラン120mlおよび水12.0mlの混合溶媒溶液に、0°Cにてトリエチルアミン8.66g85.7mmolおよびO-ニトロベンゼンスルホニルクロリド9.67g41.3mmolを加え、同温度にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、水200mlを加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらにジイソプロピルエーテル10mlおよび酢酸エチル20mlを加え、析出した固体を濾取して、標記化合物5.27g2工程通算収率:56を得た。得られたN-{1S-2-ヒドロキシ-1-[2S,4R-4-メチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミドは、分析用光学活性HPLCカラムChiralPakADH0.46cm×25cm、ダイセル社製、溶出溶媒:エタノール、流速:0.8ml/minで光学純度を決定した。目的とする[1S,2S,4R]体の保持時間は4.9分であり、対応する異性体である[1R,2R,4S]体の保持時間は6.0分であり、光学純度は99ee以上であった。無色固体。旋光度,αD238°C=560°。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ816809794787779771589472464374358292281263203201196128。マススペクトルFAB,mz:345。3g3R,5S-3-メチル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オン参考例3fで得られたN-{1S-2-ヒドロキシ-1-[2S,4R-4-メチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド1.00g2.90mmolおよびトリフェニルホスフィン0.91g3.48mmolのテトラヒドロフラン30ml溶液に、氷冷下にて、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン40溶液1.6ml3.48mmolを5分間要して加え、同温度にて5分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:トルエン/アセトン=5/1により精製して、標記化合物0.82g収率:87を得た。無色液体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ814783773476326323297288283265260218210126。マススペクトルFAB,mz:327。参考例41-2-クロロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン4atert-ブチル2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルカルバマート2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール98.05g1.10molおよびトリエチルアミン154ml1.10molの塩化メチレン500ml溶液に、室温にてジ-tert-ブチルジカルボナート230.4ml1.00molを20分間要して加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、10クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の標記化合物189.25g収率:定量的を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ464401359143125。4btert-ブチル1,1-ジメチル-2-オキソエチルカルバマート参考例4aで得られたtert-ブチル2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルカルバマート56.78g300mmolの塩化メチレン500mlおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液525mlの混合溶液に、氷冷下にてテトラメチルピペリジンN-オキシド0.94g6.0mmolおよび臭化カリウム3.57g30mmolを加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下にて、5次亜塩素酸ナトリウム水溶液534ml360mmolを1.5時間要して加え、同温度にて20分間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を室温に戻し、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にn-ヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物42.32g収率:79を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ943497144133。4ctert-ブチル2-[2-クロロフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチルカルバマート参考例4bで得られたtert-ブチル1,1-ジメチル-2-オキソエチルカルバマート3.00g16.0mmol、2-クロロアニリン2.04g16.0mmolおよび酢酸0.92ml16.0mmolの塩化メチレン160ml溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム4.07g19.3mmolを加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物3.49gを得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ723712707672661657459455338143136。4dtert-ブチル{2-[ブロモアセチル2-クロロフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチル}カルバマート参考例4cで得られたtert-ブチル2-[2-クロロフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチルカルバマート3.49g11.7mmolのN,N-ジメチルアセトアミド58ml溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド1.52ml17.5mmolを加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にn-ヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物4.68gを得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ751747738729463416399369353135134118。4etert-ブチル4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-カルボキシラート参考例4dで得られたtert-ブチル{2-[ブロモアセチル2-クロロフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチル}カルバマート4.68g11.2mmolのテトラヒドロフラン110ml溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス-アセトン浴による冷却下にて、カリウムtert-ブトキシド1.87g16.7mmolのテトラヒドロフラン110ml溶液を30分間要して加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物3.07gを得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ750747736727441409386328156150。4f1-2-クロロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン参考例4eで得られたtert-ブチル4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-カルボキシラート3.07g9.1mmolの塩化メチレン14ml溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸7.0ml91mmolを加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物2.14gを得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ749746735724376369347377139132。マススペクトルFAB,mz:239。参考例55,5-ジメチル-1-2-メチルフェニルピペラジン-2-オン参考例4cから4fと同様に、参考例4bで得られたtert-ブチル1,1-ジメチル-2-オキソエチルカルバマートおよび2-メチルアニリンおよびを用いて標記化合物0.23g4工程通算収率:48を得た。黄色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ731721712710375369346332225135133。マススペクトルFAB,mz:219。参考例61-2-エチルフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン参考例4cから4fと同様に、参考例4bで得られたtert-ブチル1,1-ジメチル-2-オキソエチルカルバマートおよび2-エチルアニリンを用いて標記化合物3.43g4工程通算収率:42を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ733724710375369344333266253136133124。マススペクトルFAB,mz:233。参考例71-2,3-ジフルオロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン参考例4cから4fと同様に、参考例4bで得られたtert-ブチル1,1-ジメチル-2-オキソエチルカルバマートおよび2,3-ジフルオロアニリンを用いて標記化合物0.24g4工程通算収率:38を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ719707706700373347133。マススペクトルEI,mz:240。参考例81-2,6-ジフルオロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン8atert-ブチル2-[2,6-ジフルオロフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチルカルバマート参考例4bで得られたtert-ブチル1,1-ジメチル-2-オキソエチルカルバマート15.0g80.0mmol、2,6-ジフルオロアニリン5.16g40.0mmolおよび酢酸2.09ml40.0mmolの塩化メチレン400ml溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム17.0g80.0mmolを加え、室温にて19時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1から10/1により精製して、標記化合物3.68g収率:31を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ681677667660456382347143132。8btert-ブチル{2-[ブロモアセチル2,6-ジフルオロフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチル}カルバマート参考例8aで得られたtert-ブチル2-[2,6-ジフルオロフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチルカルバマート3.66g12.2mmolのN,N-ジメチルアセトアミド61ml溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド1.17ml13.4mmolを加え、同温度にて5分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1により精製して、標記化合物5.14g収率:定量的を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ737732702443409370131116。8ctert-ブチル4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-カルボキシラート参考例8bで得られたtert-ブチル{2-[ブロモアセチル2,6-ジフルオロフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチル}カルバマート5.14g12.2mmolのテトラヒドロフラン120ml溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス-アセトン浴による冷却下にて、カリウムtert-ブトキシド2.05g18.3mmolのテトラヒドロフラン120ml溶液を30分間要して加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物に酢酸0.33ml6.10mmolを加え、室温に戻した後、減圧下にて溶媒を留去し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=3/1により精製して、標記化合物3.43g収率:83を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ732726700426357154150。8d1-2,6-ジフルオロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン参考例8cで得られたtert-ブチル4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-カルボキシラート1.80g5.47mmolの塩化メチレン8.4ml溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸4.2ml54.7mmolを加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1により精製して、標記化合物1.25g収率:定量的を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ730726698373346134。マススペクトルFAB,mz:241。参考例91-2-クロロ-5-フルオロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン9atert-ブチル2-[2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチルカルバマート参考例4bで得られたtert-ブチル1,1-ジメチル-2-オキソエチルカルバマート6.0g32.0mmol、2-クロロ-5-フルオロアニリン4.6g32.0mmolおよび酢酸1.8ml32.0mmolの塩化メチレン320ml溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム10.0g47.2mmolを加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1により精製して、標記化合物5.36g収率:53を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ716713648637631626478452335143135。9btert-ブチル{2-[2-ブロモアセチル-2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチル}カルバマート参考例9aで得られたtert-ブチル2-[2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチルカルバマート5.3g16.8mmolのN,N-ジメチルアセトアミド170ml溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド2.2ml25.2mmolを加え、同温度にて15分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にn-ヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物5.8g収率:80を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ745729726708704451415399369353134132121。9ctert-ブチル4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-カルボキシラート参考例9bで得られたtert-ブチル{2-[2-ブロモアセチル-2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチル}カルバマート5.8g13.3mmolのテトラヒドロフラン130ml溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス-アセトン浴による冷却下にて、カリウムtert-ブトキシド2.2g19.9mmolのテトラヒドロフラン130ml溶液を30分間要して加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=10/1により精製して、標記化合物2.79g収率:64を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ744707701425354155150。9d1-2-クロロ-5-フルオロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン参考例9cで得られたtert-ブチル4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-カルボキシラート1.80g5.47mmolの塩化メチレン8.4ml溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸4.2ml54.7mmolを加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1により精製して、標記化合物1.25g収率:定量的を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ724725712708371345132。マススペクトルFAB,mz:257。参考例101-5-フルオロ-2-メチルフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン10atert-ブチル2-[5フルオロ-2-メチルフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチルカルバマート参考例4bで得られたtert-ブチル1,1-ジメチル-2-オキソエチルカルバマート5.08g27.1mmol、5-フルオロ-2-メチルアニリン5g27.1mmolおよび酢酸1.55ml27.1mmolの塩化メチレン270ml溶液に、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム6.9g32.5mmolを加え、室温にて16時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物5.68g収率:71を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ696692631627457325211143139。10btert-ブチル{2-[ブロモアセチル5フルオロ-2-メチルフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチル}カルバマート参考例10aで得られたtert-ブチル2-[5フルオロ-2-メチルフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチルカルバマート5.68g19.1mmolのN,N-ジメチルアセトアミド95ml溶液に、氷冷下にて、ブロモアセチルブロミド1.67ml19.1mmolを加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にn-ヘキサンを加え、固体を濾取して、標記化合物7.1g収率:89を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ723711700454421380359352221135131120。10ctert-ブチル4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-カルボキシラート参考例10bで得られたtert-ブチル{2-[ブロモアセチル5フルオロ-2-メチルフェニルアミノ]-1,1-ジメチルエチル}カルバマート7.13g17.0mmolのテトラヒドロフラン170ml溶液に、窒素雰囲気下およびドライアイス-アセトン浴による冷却下にて、カリウムtert-ブトキシド2.87g25.6mmolのテトラヒドロフラン170ml溶液を20分間要して加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1により精製して、標記化合物4.5g収率:78を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ723696688428418364343221156150。10d1-5-フルオロ-2-メチルフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン参考例10cで得られたtert-ブチル4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-カルボキシラート4.5g13.4mmolの塩化メチレン20ml溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸10ml134mmolを加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1により精製して、標記化合物2.71g収率:86を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ722695684374368343330220135133。マススペクトルFAB,mz:237。参考例11tert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート11aN-{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド参考例1で得られた3S,5S-3-イソプロピル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オン192mg0.54mmolと参考例4で得られた1-2-クロロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン181mg0.76mmolのトルエン7ml溶液を、110°Cにて1.5時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物299mgを得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ818816793783776746736727722711593553488484362330310292269256244227214117108104098。11btert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート参考例11aで得られたN-{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド299mg0.50mmolおよびチオフェノール含量:950.11ml1.00mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム197mg0.61mmolを加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた4-{2S-2-アミノ-2-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}1-2-クロロフェニル-5,5-ジメチルピペラジンー2-オンの塩化メチレン5ml溶液に、トリエチルアミン0.21ml1.51mmolおよびジ-tert-ブチルジカルボナート132mg0.61mmolを加え、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物205mgを得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ747734720486478447442387381358324279232262257244239231224221211145126122103097。参考例12tert-ブチル{1S-2-[2,2-ジメチル-4-2-メチルフェニル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート参考例11と同様に、参考例1で得られた3S,5S-3-イソプロピル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オンおよび参考例5で得られた5,5-ジメチル-1-2-メチルフェニルピペラジン-2-オンを用いて標記化合物27.69g3工程通算収率:80を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ728722713706484478445442388382356317275242232211146145122104096。参考例13tert-ブチル{1S-2-[4-2-エチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート参考例11と同様に、参考例1で得られた3S,5S-3-イソプロピル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オンおよび参考例6で得られた1-2-エチルフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オンを用いて標記化合物2.54g3工程通算収率:93を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ733722711705484478446442388382356318275241232211146145125120104096。参考例14tert-ブチル{1S-2-[4-2,3-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート参考例11と同様に、参考例1で得られた3S,5S-3-イソプロピル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オンおよび参考例7で得られた1-2,3-ジフルオロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オンを用いて標記化合物274mg3工程通算収率:67を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ718708704700481447387381356350346333272266262257248231211145121103097。参考例15N-{1S-2-[4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド参考例11aと同様に、参考例1で得られた3S,5S-3-イソプロピル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オンおよび参考例8で得られた1-2,6-ジフルオロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オンを用いて標記化合物3.51g収率:定量的を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ817815794791781774733725700694572477473368362315311305297280274261248226215111104103097。参考例16tert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート16aN-{1S-2-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド参考例1で得られた3S,5S-3-イソプロピル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オン1.15g3.25molと参考例9で得られた1-2-クロロ-5-フルオロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン889mg3.9mmolのトルエン32ml溶液を、110°Cにて1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:トルエン/アセトン=10/1により精製して、標記化合物1.77g収率:91を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ818816794783777742705689592557486483362330310288240227215117108103097。16btert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート参考例16aで得られたN-{1S-2-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド1.70g2.85mmolおよびチオフェノール含量:950.87ml8.54mmolのN,N-ジメチルホルムアミド15ml溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム1.1g3.42mmolを加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1~10/1により精製した。得られた4-{2S-2-アミノ-2-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-1-2-クロロ-5-フルオロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オンの塩化メチレン24ml溶液に、トリエチルアミン0.99ml7.11mmolおよびジ-tert-ブチルジカルボナート620mg2.84mmolを加え、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=3/1により精製して、標記化合物1.05g2工程通算収率:70を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ743705699482444387381359239231211145125103097。参考例17tert-ブチル{1S-2-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート17aN-{1S-2-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド参考例1で得られた3S,5S-3-イソプロピル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オン863mg2.43mmolと参考例10で得られた1-5-フルオロ-2-メチルフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン805mg3.40mmolのトルエン30ml溶液を、110°Cにて2間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=5/1~3/1により精製して、標記化合物1.44g収率:99を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ818816798790785778720696682667589560488479368358337327316217211116093。17btert-ブチル{1S-2-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート参考例17aで得られたN-{1S-2-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド1.44g2.43mmolおよびチオフェノール含量:950.52ml4.87mmolのアセトリトリル25ml溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム953mg2.92mmolを加え、同温度にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1~10/1により精製した。得られた4-{2S-2-アミノ-2-[2S,4S-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-1-5-フルオロ-2-メチルフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オンの酢酸エチル11mlと水11mlの混合溶液に、炭酸水素ナトリウム211mg2.51mmolおよびジ-tert-ブチルジカルボナート549mg2.51mmolを加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=5/1~3/1により精製して、標記化合物996mg2工程通算収率:93を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ721695686680483476447444387382355316275241230211145122103098096。参考例18tert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート18aN-{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド参考例2で得られた3R,5S-3-エチル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オン916mg2.69mmolと参考例4で得られた1-2-クロロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン771mg3.23mmolのトルエン27ml溶液を、110°Cにて2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=3/1~2/1により精製して、標記化合物1.49g収率:96を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ817793779745733726719710590551489363330310291245215192182164151117107104。18btert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート参考例18aで得られたN-{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド1.49g2.57mmolおよびチオフェノール含量:950.52ml5.14mmolのN,N-ジメチルホルムアミド13ml溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム1.00g3.08mmolを加え、同温度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1~10/1により精製した。得られた4-{2S-2-アミノ-2-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-1-2-クロロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オンの酢酸エチル12ml-水12ml溶液に、炭酸水素ナトリウム235mg2.80mmolおよびジ-tert-ブチルジカルボナート610mg2.80mmolを加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=2/1~1/1により精製して、標記化合物1.11gを得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ747734720491483446440388381358324280236208201191181162150145126122103。参考例19tert-ブチル{1S-2-[4-2,3-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート参考例11と同様に、参考例2で得られた3R,5S-3-エチル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オンおよび参考例7で得られた1-2,3-ジフルオロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オンを用いて標記化合物2.50g3工程通算収率:86を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ717709705701487445387382356350346333271267262256248242236208202190182161152145122121103。参考例20tert-ブチル{1S-2-[4-2,6-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート参考例11と同様に、参考例2で得られた3R,5S-3-エチル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オンおよび参考例8で得られた1-2,6-ジフルオロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オンを用いて標記化合物1.08g3工程通算収率:86を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ731726698488444387382357351344331271267262256249242236209203190182161152145122103。参考例21tert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート21aN-{1S-2-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド参考例2で得られた3R,5S-3-エチル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オン11.63g34.18molと参考例9で得られた1-2-クロロ-5-フルオロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン10.53g4.0mmolのトルエン80ml溶液を、110°Cにて30分間撹拌した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1~0/1により精製し、濃縮残渣にジイソプロピルエーテルー酢酸エチル5/1を加え析出固体を濾取して、標記化合物20.23g収率:99を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ818816794783778742705701694687587554489362330310292253214191182163156117108103。21btert-ブチル{1S-2-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}カルバマート参考例21aで得られたN-{1S-2-[4-2-クロロ-5-フルオロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド20.13g33.72mmolおよびチオフェノール含量:955.2ml51.0mmolのアセトニトリル170ml溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム13.20g40.5mmolを加え、同温度にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1~15/1により精製した。得られた4-{2S-2-アミノ-2-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-1-2-クロロ-5-フルオロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オンの酢酸エチル170mlと水170mlの混合溶液に、炭酸水素ナトリウム3.40g40.5mmolおよびジ-tert-ブチルジカルボナート8.85g40.6mmolを加え、室温にて15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/2~2/3により精製して、標記化合物14.60g2工程通算収率:85を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,500MHz,δ745742705696487456385384357236208202190182161152146124103。参考例22tert-ブチル{1S-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]-2-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]エチル}カルバマート22aN-{1S-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]-2-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド参考例2で得られた3R,5S-3-エチル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オン2.50g7.35mmolと参考例10で得られた1-5-フルオロ-2-メチルフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン1.91g8.08mmolのトルエン50ml溶液を、110°Cにて2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1~0/1により精製して、標記化合物3.72g収率:88を得た。黄色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ819815798790783778722718696682666585557493483369359337247221211190182162154117100。22btert-ブチル{1S-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]-2-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]エチル}カルバマート参考例22aで得られたN-{1S-1-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]-2-[4-5-フルオロ-2-メチルフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド3.72g6.45mmolおよびチオフェノール含量:950.99ml9.7mmolのアセトリトリル32ml溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で炭酸セシウム2.52g7.73mmolを加え、同温度にて15時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1~10/1により精製した。得られた4-{2S-2-アミノ-2-[2S,4R-4-エチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-1-5-フルオロ-2-メチルフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オンの酢酸エチル30mlと水30mlの混合溶液に、炭酸水素ナトリウム1.49g17.7mmolおよびジ-tert-ブチルジカルボナート1.93g8.84mmolを加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/2~2/3により精製して、標記化合物2.72g2工程通算収率:86を得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ722696687680489482446442388382356315277236219218208201192181162151145122103。参考例23N-{1S-2-[4-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-5-オキソピペラジン-1-イル]-1-[2S,4R-4-メチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル]エチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミド参考例3で得られた3R,5S-3-メチル-5-2S-1-[2-ニトロフェニルスルホニル]アジリジン-2-イルジヒドロフラン-23H-オン822mg2.52mmolと参考例4で得られた1-2-クロロフェニル-5,5-ジメチルピペラジン-2-オン722mg3.02mmolのトルエン25ml溶液を、110°Cにて2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/酢酸エチル=3/1~2/1により精製して、標記化合物1.34gを得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ817793779744735709587553490363329310290256220205133116107。参考例24trans-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミド24aベンジルtrans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イルカルバマート4-オキソアダマンタン-1-カルボキサミド5g25.9mmolの8Nアンモニア-メタノール100ml溶液に、10パラジウム炭素50含水500mgを加え、水素雰囲気下、室温にて12時間攪拌した。セライトろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製のtrans-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミドを得た。得られた粗製のtrans-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミドのテトラヒドロフラン83ml溶液に、水42ml、炭酸水素ナトリウム4.3g51.7mmolおよびクロロギ酸ベンジル5.5ml38.8mmolを加え、室温にて12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物5.5gを得た。無色固体。1HNMRスペクトルCDCl3,400MHz,δ738732557534510381208176160158。24btrans-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミド参考例24aで得られたベンジルtrans-5-カルバモイルアダマンタン-2-イルカルバマート5.5g16.7mmolのメタノール80ml溶液に、10パラジウム炭素50含水550mgを加え、水素雰囲気下、室温にて6時間攪拌した。セライトろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物3.2g収率:99を得た。1HNMRスペクトルDMSOD6,400MHz,δ692665203166130127。試験例1レニン活性阻害試験ヒトレニンを293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清を酵素源として用いた。調製した培養上清をトリプシン処理することによりヒトレニンを活性化した後、試験化合物を溶媒例えば、DMSO等に溶解した溶液、または、溶媒を最終濃度1容量になるように添加し、さらに、蛍光標識合成レニン基質ArgGluIleHisProPheHisLeuValIleHisThrLysArgを含む緩衝液1mMEDTA100mMTrisHClpH74を加え、37°Cで90分間インキュベートした。インキュベーション終了後、蛍光Ex340nmEm492nmにより生成したアンジオテンシンI濃度を測定した。試験化合物のヒトレニン活性阻害は、アンジオテンシンIの生成を50抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。結果を表1に示す。[表1] ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄実施例化合物番号IC50 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄11320923074065156227158199171009111112131315141415161611171218151913 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄本発明の化合物は、優れたヒトレニン活性阻害を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。試験例2血漿レニン活性PRA阻害試験プールされたカニクイサル血漿あるいはヒト血漿に、試験化合物を溶媒例えば、DMSO等に溶解した溶液、または、溶媒を最終濃度1容量になるように添加し、添付文書に従い緩衝液を加え、37°Cで1時間インキュベートして、試験化合物溶液を添加した反応液を反応液A、溶媒を添加した反応液を反応液Bとした。また、上記と同様に溶媒を添加して調製した反応液を4°Cで1時間インキュベートして、反応液Cとした。それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ[レニンリアビーズ登録商標、ヤマサ醤油]を用いて測定した。血漿レニン活性PRAは、反応液AまたはB中のアンジオテンシンI濃度から反応液C中のアンジオテンシンI濃度を差しい引いた値より、単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度として算出した。試験化合物の血漿レニン活性阻害は、PRAを50抑制する各試験化合物の濃度であるIC50値により評価した。本発明の化合物は、優れた血漿レニン活性阻害を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。試験例3カニクイサルにおけるexvivo血漿レニン活性PRA阻害試験試験化合物の経口投与2日前より、毎日カニクイサルにフロセミド5mgkgを筋肉内投与し、レニン-アンジオテンシン系を亢進させた。試験当日は朝から絶食させた後、試験化合物の投与前、投与1、2、4、8、および、24時間後にEDTA2Naを含有するチューブに血漿サンプルを採取した投与8時間後の採血終了後に給餌。試験化合物は、1メチルセルロースに懸濁し、強制経口投与した。得られた血漿を4°Cまたは37°Cでインキュベーションし、それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンI濃度をラジオイムノアッセイ試験例2参照を用いて測定した。PRAは、37°Cでインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度から、4°Cでインキュベーションした反応液中のアンジオテンシンI濃度を差しい引いた値より、単位時間当たりに生成するアンジオテンシンI濃度として算出した。試験化合物のexvivoPRA阻害は、試験化合物の投与前のPRAに対する、各投与時間後でのPRAの変化率により評価した。本発明の化合物は、優れたexvivoPRA阻害および血漿中アンジオテンシンI濃度の低下作用を示すか、または、exvivoPRA阻害および血漿中アンジオテンシンI濃度の低下作用の優れた持続性を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。試験例4カニクイサルにおける血圧降下試験カニクイサルにテレメトリー送信機の埋め込み手術を行ない、術後1週間以上経過し、安定した血圧波形が得られるようになった動物を試験に使用した。試験化合物の経口投与3日前より、毎日カニクイサルにフロセミド5mgkgを筋肉内投与し、レニン-アンジオテンシン系を亢進させた。試験当日は朝から絶食させた後、試験化合物を投与し、投与8時間以降に給餌を行なった。試験化合物の投与1時間前から投与25時間後まで、データ取得実時間解析システムHEM35NOTOCORDSYSTEMS,USAを用いて、テレメトリー方式による血圧信号を連続して測定した。血圧および心拍数の解析値は、5分おきに30秒間の血圧波形を取得し平均値を求め、更にその値の12個の平均値を算出し、1時間のデータとした。試験化合物は、1メチルセルロースに懸濁して強制経口投与した。試験化合物の血圧降下は、試験化合物の投与前の平均血圧に対する、各投与時間後での平均血圧との差により評価した。本発明の化合物は、優れた血圧降下作用を示し、高血圧症等の治療または予防のための医薬として有用である。試験例5ラットにおける心電図への影響評価ラットにイナクチンを腹腔内投与して麻酔し、右股静脈に試験化合物投与用のカテーテルを留置した。第II誘導により心電図を測定し、一定速度で試験化合物を静脈内に持続投与した。試験化合物の投与前、および、投与開始1から30分後まで1分ごとに、心電図を感熱記録紙に記録した[または、心電図データをSoftronECGProcessorに送信して記録することもできる]。試験化合物は、生理食塩液あるいは溶媒例えば、DMSO等を含む生理食塩液に溶解して静脈内投与した。試験化合物の心電図への影響は、試験化合物の投与前の心電図に対する、各投与時間後での心電図の変化により評価した。心電図の変化は、例えば、波形の高さ、幅、間隔など特に、S波の下降度の点から評価することができる。心電図の変化は、変化の程度に応じて、例えば、大きい、中程度である、小さい、または、ないと分類することができる。心電図の変化が小さいまたはない化合物が好適である。本発明の化合物は、心電図の変化の点において、医薬として優れた特性を有する。試験例6薬物動態試験薬物動態試験は、薬物動力学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。試験化合物を1メチルセルロース水溶液に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等に対し、適当な範囲の用量例えば、3mgkgから100mgkgで経口投与した。また、試験化合物を生理的食塩水に溶解し、得られた溶液を一般に薬物動態試験に使用される動物例えば、マウス、ラット、マーモセット、カニクイサル等に対し、適当な範囲の用量例えば、1mgkgから10mgkgで静脈例えば、尾静脈、橈側皮静脈、伏在静脈等の内に投与した。投与から一定時間例えば、008、025、05、1、2、4、6、8、または、24時間の後に、適当な採血部位例えば、頚静脈、眼窩静脈叢、橈側皮静脈等より血液を採取した。得られた血液を遠心分離して血漿試料を調製し、液体クロマトグラフィー質量分析計LC/MS/MSを用いた定量分析により、血漿試料中に含まれる試験化合物の濃度を測定した。試験化合物の薬物動態は、最高血漿中試験化合物濃度Cmax、血漿中試験化合物濃度-時間曲線下面積AUC、全身クリアランスCL、および、絶対バイオアベイラビリティにより評価した。Cmaxは、経口投与後の測定された血漿中試験化合物濃度の最高値を示す。AUCは、試験化合物を投与した時点から最後に血液を採取した時点までについて台形公式により算出した。CLは,薬物動態解析ソフトウェアWinNonlin登録商標を用いて算出した。絶対バイオアベイラビリティは、下記式[経口投与後のAUC/投与量/静脈内投与後のAUC/投与量]により算出した。本発明の化合物は、優れた薬物動態Cmax、AUC、CL、または、絶対バイオアベイラビリティを示し、医薬特に、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬として有用である。製剤例1錠剤実施例の化合物10mg、コロイド性二酸化ケイ素02mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶性セルロ-ス175mg、デンプン10mgおよびラクト-ス988mgを用いて、常法にしたがって、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、コーティングを施すことができる。製剤例2ハ-ドカプセル剤標準二分式ハ-ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物10mg、ラクト-ス150mg、セルロ-ス50mg、および、ステアリン酸マグネシウム6mgを充填して、ハ-ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。製剤例3ソフトカプセル剤大豆油、オリ-ブ油のような消化性油状物、および、実施例の化合物の混合物を、10mgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。"