"aコレラ毒素CTA1のADPリボシル化A1サブユニットの突然変異体サブユニット、b特異的な細胞受容体に結合することができるペプチド、およびc自己免疫疾患またはアレルギー性疾患に関連する1個以上のエピトープを含む融合タンパク質である免疫調節性複合体であって、突然変異体CTA1サブユニットにおいて、ネイティブなCTA1におけるアミノ酸7のアルギニン、およびアミノ酸187のシステインに対応するアミノ酸が置き換えられている、免疫調節性複合体。突然変異体CTA1サブユニットが、CTA1-R7K/C187A突然変異体、配列番号1である、請求項1に記載の免疫調節性複合体。突然変異体CTA1サブユニットのN末端にアミノ酸リジンがさらに挿入されている、請求項1または2に記載の免疫調節性複合体。突然変異体CTA1サブユニットが、K-CTA1-R7K/C187A突然変異体、配列番号2である、請求項3に記載の免疫調節性複合体。1個以上のエピトープが、自己免疫疾患に関連する自己免疫エピトープである、請求項1から4のいずれかに記載の免疫調節性複合体。自己免疫疾患が、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性ぶどう膜炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、およびグレーブス病からなる群から選択される、請求項5に記載の免疫調節性複合体。1個以上のエピトープが、アレルギー性疾患に関連する、アレルギーの原因になるエピトープである、請求項1から4のいずれかに記載の免疫調節性複合体。アレルギー性疾患が、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および食物過敏症からなる群から選択される、請求項7に記載の免疫調節性複合体。ペプチドが、抗原を提示することができる細胞上で発現される受容体に特異的に結合するペプチドである、請求項1から8のいずれかに記載の免疫調節性複合体。融合タンパク質が、MHCクラスI分子またはMHCクラスII分子を発現している細胞上で発現される受容体に特異的に結合するペプチドを含む、請求項9に記載の免疫調節性複合体。融合タンパク質が、Bリンパ球、T細胞などのリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、上皮細胞および内皮細胞からなる群から選択される細胞上で発現される受容体に特異的に結合するペプチドを含む、請求項10に記載の免疫調節性複合体。前記ペプチドが、単一のコピーまたは多数のコピーのプロテインAまたはその断片、例えば、その1つまたは複数のDサブユニットなどによって構成される、請求項11に記載の免疫調節性複合体。免疫調節性複合体であるK-CTA1-R7K/C187A-COL-DD配列番号4、CTA1-R7K/C187A-COL-DD配列番号10、K-CTA1-R7K/C187A-Ro169-DD配列番号11、K-CTA1-R7K/C187A-Ro211-DD配列番号12、K-CTA1-R7K/C187A-Ro274-DD配列番号13、K-CTA1-R7K/C187A-Betv1-DD配列番号17、K-CTA1-R7K/C187A-Phlp1-DD配列番号18、およびK-CTA1-R7K/C187A-Phlp5-DD配列番号19。請求項1から13のいずれかに記載の免疫調節性複合体をコードする単離された核酸。請求項14に記載の核酸を含む発現系。請求項15に記載の発現系を含むトランスフェクトされた細胞。請求項1から13のいずれかに記載の免疫調節性複合体を含む医薬組成物。自己免疫疾患またはアレルギー性疾患の予防、防止および/または治療において使用するための、請求項17に記載の医薬組成物。自己免疫疾患が、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性ぶどう膜炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、およびグレーブス病からなる群から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。アレルギー性疾患が、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および食物過敏症からなる群から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。自己免疫疾患またはアレルギー性疾患を予防、防止および/または治療するための医薬品を製造するための、請求項1から13のいずれかに記載の免疫調節性複合体の使用。自己免疫疾患が、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性ぶどう膜炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、およびグレーブス病からなる群から選択される、請求項21に記載の使用。アレルギー性疾患が、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および食物過敏症からなる群から選択される、請求項21に記載の使用。対象に請求項1から13のいずれかに記載の免疫調節性複合体を有効量で投与することを含む、対象における自己免疫疾患またはアレルギー性疾患を予防、防止および/または治療するための方法。自己免疫疾患が、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性ぶどう膜炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、およびグレーブス病からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。アレルギー性疾患が、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および食物過敏症からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。本発明は、改善された免疫調節性複合体およびそれらを含む組成物、ならびに医薬品を製造するための、および自己免疫疾患またはアレルギー性疾患を予防、防止および/または治療するための方法における、その使用に関する。本発明による改善された免疫調節性複合体は、コレラ毒素CTA1のADPリボシル化A1サブユニットの突然変異体サブユニット、特異的な細胞受容体に結合することができるペプチド、および疾患に関連する1種または複数種のエピトープを含む融合タンパク質である。治療的または予防的に有効な量の免疫調節性複合体を対象に投与することにより、疾患に関連する抗原に対する免疫応答の抑制を引き出し、それによって、疾患を治療または防止する。エピトープは、治療される疾患が自己免疫疾患である場合は自己免疫エピトープであってよく、治療される疾患がアレルギー性疾患である場合はアレルギーの原因になるエピトープであってよい。一実施形態では、本発明は、aコレラ毒素CTA1のADPリボシル化A1サブユニットの突然変異体サブユニット、b特異的な細胞受容体に結合することができるペプチド、およびc自己免疫疾患またはアレルギー性疾患に関連する1個以上のエピトープを含む融合タンパク質である免疫調節性複合体であって、突然変異体CTA1サブユニットにおいて、ネイティブなCTA1におけるアミノ酸7のアルギニン、およびアミノ酸187のシステインに対応するアミノ酸が置き換えられている、免疫調節性複合体を提供する。好ましい一実施形態では、突然変異体CTA1サブユニットのN末端にアミノ酸リジンがさらに挿入されている。好ましい一実施形態では、融合タンパク質は、ネイティブなCTA1配列におけるアミノ酸7のアルギニンがリジンと置き換えられており、ネイティブなCTA1配列におけるアミノ酸187のシステインがアラニンと置き換えられている、CTA1-R7K/C187A突然変異体配列番号1を含む。さらに好ましい一実施形態では、融合タンパク質は、ネイティブなCTA1配列におけるアミノ酸7のアルギニンがリジンと置き換えられており、ネイティブなCTA1配列におけるアミノ酸187のシステインがアラニンと置き換えられており、N末端にアミノ酸リジンが挿入されている、K-CTA1-R7K/C187A突然変異体配列番号2を含む。アミノ酸7のアルギニンのリジンへの置き換えは、ADPリボシル化活性を無効にし、アミノ酸187のシステインのアラニンへの置き換えは、二量体の形成を防止し、N末端へのリジンの挿入は、融合タンパク質の発現および産生を劇的に増加する。したがって、本発明による融合タンパク質、K-CTA1-R7K/C187Aは、本明細書においてその全体が参照により組み込まれるWO2009/078796によるCTA1-R7Kと比較して、驚くべき有利な効果をもたらす。したがって、実施例2および3の比較試験において、マウスの対照群と比較して関節炎の重症度および発生率が減少することにおいて見ることができるように、K-CTA1-R7K/C187A-COL-DDの治療効果は、驚いたことに、CTA1-R7K-COL-DDの治療効果よりも有意に優れていることが見出されている。一実施形態では、融合タンパク質は、抗原を提示することができる細胞、特にMHCクラスI抗原またはMHCクラスII抗原を発現している細胞上で発現される受容体に特異的に結合するペプチドを含む。抗原提示細胞は、Bリンパ球、T細胞などのリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、上皮細胞および内皮細胞からなる群から選択することができる。ペプチドは、上記の細胞の受容体、好ましくは前記抗原提示細胞によって発現されるIg受容体またはFc受容体、最も好ましくは、Bリンパ球および樹状細胞の受容体に結合するペプチドである。特定のペプチドの例は、受容体に結合することができるペプチド、例えば、以下のものなどである:i単球、好中球、好酸球、線維芽細胞および内皮細胞上に存在するGM-CSF受容体α/βヘテロ二量体に結合することができる顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSF、iiT細胞受容体TcRと一緒に、それぞれMHCクラスII分子およびMHCクラスI分子のコレセプターとしての機能を果たす、T細胞上で発現されるCD4およびCD8。MHCクラスIは、大部分の有核細胞上で発現され、一方、MHCクラスII分子は、樹状細胞、B細胞、単球、マクロファージ、骨髄前駆体細胞、赤血球前駆体細胞および一部の上皮細胞上で発現される、iiiB細胞上で発現されるCD80およびCD86B7に結合する、主にT細胞上で発現される2つのホモ二量体タンパク質であるCD28およびCTLA-4、ivT細胞上で発現されるCD40Lgp39またはCD154と相互作用する、主に成熟B細胞の表面に存在するCD40、v肥満細胞、好塩基球、好酸球、血小板、樹状細胞、マクロファージ、NK細胞およびB細胞上に存在するいくつもの高親和性または低親和性のFc受容体と相互作用する、Ig重鎖定常領域の異なるアイソタイプ、vi正常な体液性免疫応答の生成において重要であり、また、自己免疫の発生にも関与する可能性があることが示されている、B細胞および濾胞樹状細胞上で発現される補体受容体CR、CR1、CR2およびCR3、vii樹状細胞上で発現されるデクチン-1のようなC型レクチン受容体CLR、viii樹状細胞のサブセット上で高レベルで発現される、抗原の取り込みおよびプロセシングのためのエンドサイトーシス受容体であるDEC205、ix主に骨髄細胞において見出される多数の可溶性因子およびタンパク質LPS、フィブリノーゲン、iC3bの細胞表面受容体であるCD11c、x樹状細胞、マクロファージおよび他の抗原提示細胞上に存在するマンノース受容体、xiマクロファージ上に存在する特異的なHSP60受容体、xii樹状細胞のサブセットによって発現されるインテグリンアルファ鎖であるCD103、xii樹状細胞上に存在する33D1抗原。本発明の特に好ましい実施形態によると、前記ペプチドは、単一のコピーまたは多数のコピーのプロテインAまたはその断片、例えば、その1つまたは複数のDサブユニットなどによって構成される。本発明の別の特に好ましい実施形態によると、前記ペプチドは、抗体断片、例えば、抗原を提示することができる細胞上で発現される受容体に特異的に結合する単鎖抗体断片などによって構成される。ペプチドは、生じた融合タンパク質が、水溶性およびネイティブな毒素に結合している受容体とは異なる特異的な細胞受容体に融合タンパク質をターゲティングする能力を保有し、それによって、少なくとも前記サブユニットの細胞内取り込みを媒介するものであることが好ましい。自己抗原エピトープは、自己免疫疾患、例えば、インスリン依存性糖尿病IDDM、多発性硬化症MS、全身性エリテマトーデスSLE、関節リウマチRA、またはシェーグレン症候群SSなどと関連し得る。いくつかの実施形態では、IDDMに関連する自己抗原エピトープは、プレプロインスリン;プロインスリン、インスリン、およびインスリンB鎖;グルタミン酸脱炭素酵素GAD-65およびグルタミン酸脱炭素酵素GAD-67;チロシンホスファターゼIA-2;膵島特異的グルコース-6-ホスファターゼ関連タンパク質IGRPおよび膵島細胞抗原69kDからなる群に由来するエピトープである。いくつかの実施形態では、MSに関連する自己抗原エピトープは、ミエリン塩基性タンパク質MBP、プロテオリピドタンパク質PLP、ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質MOBP、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質MOG、およびミエリン関連糖タンパク質MAGからなる群に由来するエピトープである。いくつかの実施形態では、RAに関連する自己抗原エピトープは、I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲン、V型コラーゲン、IX型コラーゲンおよびXI型コラーゲン、GP-39、フィラグリン、ならびにフィブリンからなる群に由来するエピトープである。好ましい一実施形態では、エピトープはII型コラーゲンに由来し、エピトープは、アミノ酸260~273を含む共有免疫優性II型コラーゲンペプチドCII260~273であることが好ましい。アレルギー性エピトープは、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性肺胞炎、アトピー性皮膚炎、または食物過敏症と関連し得る。いくつかの実施形態では、アレルギー性エピトープは、植物の花粉に由来するエピトープ、例えば、オリーブの花粉由来のOlee1アレルゲン、スギの花粉由来のCryjIアレルゲンおよびCryjIIアレルゲン、オオアワガエリの花粉のnPhlp4、カバノキの花粉の主要アレルゲンであるBetv1、またはヨモギの花粉の主要アレルゲンであるArtv1など;動物抗原に由来するエピトープ、例えば、ネコのアレルゲンであるFeld1、イヌのアレルゲンであるCanf1、またはチリダニdustmiteのアレルゲンであるDerf1、Derp1、Derm1、Blot4など;真菌の抗原に由来するエピトープ、例えば、アルテルナリア属Alternaria抗原であるAlta1、アスペルギルス属Asperigullus抗原であるAspf1、クラドスポリウム属Cladosporium抗原であるClAh1およびClah2、またはペニシリウム属Penicillum抗原であるPench13など;または食物アレルゲンに由来するエピトープ、例えば、ニワトリ卵白のアレルゲンであるGald1、Gald2、およびGald3、ピーナッツのアレルゲンであるArah2、ダイズのアレルゲンであるGlym1、Glym5およびGlym6、魚のアレルゲンであるGadc1、またはエビのアレルゲンであるPena1などである。好ましい一実施形態では、免疫調節性複合体は、融合タンパク質K-CTA1-R7K/C187A-COL-DD配列番号4であり、ここでCOLはアミノ酸260~273を含む共有免疫優性II型コラーゲンペプチドCII260~273配列番号5である。別の実施形態では、免疫調節性複合体は、融合タンパク質CTA1-R7K/C187A-COL-DD配列番号10である。別の好ましい実施形態では、免疫調節性複合体は、融合タンパク質K-CTA1-R7K/C187A-Ro169-DD配列番号11である。さらに別の好ましい実施形態では、免疫調節性複合体は、融合タンパク質K-CTA1-R7K/C187A-Ro211-DD配列番号12である。さらに別の好ましい実施形態では、免疫調節性複合体は、融合タンパク質K-CTA1-R7K/C187A-Ro274-DD配列番号13である。さらに別の好ましい実施形態では、免疫調節性複合体は、融合タンパク質K-CTA1-R7K/C187A-Betv1-DD配列番号17である。さらに別の好ましい実施形態では、免疫調節性複合体は、融合タンパク質K-CTA1-R7K/C187A-Phlp5-DD配列番号18である。さらに別の好ましい実施形態では、免疫調節性複合体は融合タンパク質K-CTA1-R7K/C187A-Phlp5-DD配列番号19である。本発明は、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性ぶどう膜炎、ベーチェット病、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデスSLEおよびグレーブス病などを治療、予防および/または防止するための方法および組成物であって、対象に、疾患に関連する1個以上の自己抗原エピトープを含む本発明による免疫調節性複合体を投与することを含む方法および組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患であるインスリン依存性糖尿病IDDMを治療、予防および/または防止するための改善された方法であって、対象に、IDDMに関連する1種または複数種の自己抗原エピトープを含む本発明による免疫調節性複合体を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、IDDMに関連する自己抗原エピトープは、プレプロインスリン;プロインスリン、インスリン、およびインスリンB鎖;グルタミン酸脱炭素酵素GAD-65およびグルタミン酸脱炭素酵素GAD-67;チロシンホスファターゼIA-2;膵島特異的グルコース-6-ホスファターゼ関連タンパク質IGRPおよび膵島細胞抗原69kDからなる群に由来するエピトープである。本発明の他の実施形態では、多発性硬化症MSを治療、予防および/または防止するための改善された方法であって、対象に、MSに関連する1個以上の自己抗原エピトープを含む本発明による免疫調節性複合体を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、自己抗原エピトープは、ミエリン塩基性タンパク質MBP、プロテオリピドタンパク質PLP、ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質MOBP、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質MOG、およびミエリン関連糖タンパク質MAGからなる群に由来するエピトープである。他の実施形態では、関節リウマチRAを治療、予防および/または防止するための改善された方法であって、対象に、RAに関連する1個以上の自己抗原エピトープを含む本発明による免疫調節性複合体を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、自己抗原エピトープは、I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲン、V型コラーゲン、IX型コラーゲンおよびXI型コラーゲン、GP-39、フィラグリン、およびフィブリンからなる群に由来するエピトープである。好ましい一実施形態では、エピトープはII型コラーゲンに由来し、エピトープは、アミノ酸260~273を含む共有免疫優性II型コラーゲンペプチドCII260~273であることが好ましい。異なる自己抗原エピトープを含む多数の免疫調節性複合体をカクテルとして投与することができ、個々の免疫調節性複合体は、多数の自己抗原エピトープを含んでよい。同様に、異なるアレルギー性エピトープを含む多数の免疫調節性複合体をカクテルとして投与することができ、個々の免疫調節性複合体は、多数のアレルギーの原因になるエピトープを含んでよい。特定の変形では、自己免疫疾患またはアレルギー性疾患を治療、予防および/または防止するための方法および組成物は、本発明による免疫調節性複合体を、他の物質、例えば、免疫調節性配列、薬理作用物質、アジュバント、サイトカイン、またはサイトカインをコードするベクターを含むポリヌクレオチドなどと組み合わせて投与することをさらに含む。本発明のさらに別の実施形態は、本発明による免疫調節性複合体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、アレルギー性疾患または自己免疫疾患を予防、防止および/または治療するために使用することができる。自己免疫疾患は、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性ぶどう膜炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、およびグレーブス病からなる群から選択することができる。アレルギー性疾患は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性肺胞炎、アトピー性皮膚炎、または食物過敏症からなる群から選択することができる。本発明のさらに別の実施形態は、自己免疫疾患またはアレルギー性疾患を予防、防止および/または治療するための医薬品を製造するための、本発明による免疫調節性複合体の使用を提供する。自己免疫疾患は、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性ぶどう膜炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、およびグレーブス病からなる群から選択することができる。アレルギー性疾患は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性肺胞炎、アトピー性皮膚炎、または食物過敏症からなる群から選択することができる。さらに別の実施形態では、本発明は、本発明による免疫調節性複合体をコードする単離された核酸配列を提供する。したがって、本発明は、コレラ毒素CTA1のADPリボシル化A1サブユニットの突然変異体サブユニット、特異的な細胞受容体に結合することができるペプチド、および自己免疫疾患またはアレルギー性疾患に関連する1個以上のエピトープを含む融合タンパク質である免疫調節性複合体をコードする単離された核酸配列を提供する。一実施形態では、本発明による核酸は、aコレラ毒素CTA1のADPリボシル化A1サブユニットの突然変異体サブユニット、b特異的な細胞受容体に結合することができるペプチド、およびc自己免疫疾患またはアレルギー性疾患に関連する1種または複数種のエピトープを含む融合タンパク質であって、突然変異体CTA1サブユニットにおいて、ネイティブなCTA1におけるアミノ酸7のアルギニン、およびアミノ酸187のシステインに対応するアミノ酸が置き換えられている融合タンパク質である免疫調節性複合体をコードする。好ましい一実施形態では、突然変異体CTA1サブユニットのN末端にアミノ酸リジンがさらに挿入されている。好ましい一実施形態では、本発明による核酸は、ネイティブなCTA1配列におけるアミノ酸7のアルギニンがリジンと置き換えられており、ネイティブなCTA1配列におけるアミノ酸187のシステインがアラニンと置き換えられているCTA1-R7K/C187A突然変異体配列番号1を含む融合タンパク質をコードする。さらに好ましい一実施形態では、本発明による核酸は、ネイティブなCTA1配列におけるアミノ酸7のアルギニンがリジンと置き換えられており、ネイティブなCTA1配列におけるアミノ酸187のシステインがアラニンと置き換えられており、N末端にアミノ酸リジンが挿入されているK-CTA1-R7K/C187A突然変異体配列番号2を含む融合タンパク質をコードする。一実施形態では、本発明による核酸は、抗原を提示することができる細胞、特に、MHCクラスI分子またはMHCクラスII分子を発現している細胞上で発現される受容体に特異的に結合するペプチドを含む融合タンパク質をコードする。抗原提示細胞は、Bリンパ球、T細胞などのリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、上皮細胞および内皮細胞からなる群から選択することができる。一実施形態では、本発明による核酸は、自己免疫疾患、例えば、インスリン依存性糖尿病IDDM、多発性硬化症MS、全身性エリテマトーデスSLE、関節リウマチRA、またはシェーグレン症候群SSなどに関連する自己抗原エピトープを含む融合タンパク質をコードする。別の実施形態では、本発明による核酸は、アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性肺胞炎、アトピー性皮膚炎、または食物過敏症などに関連するアレルギー性エピトープを含む融合タンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、IDDMに関連する自己抗原エピトープは、プレプロインスリン;プロインスリン、インスリン、およびインスリンB鎖;グルタミン酸脱炭素酵素GAD-65およびグルタミン酸脱炭素酵素GAD-67;チロシンホスファターゼIA-2;膵島特異的グルコース-6-ホスファターゼ関連タンパク質IGRPおよび膵島細胞抗原69kDからなる群に由来するエピトープである。いくつかの実施形態では、MSに関連する自己抗原エピトープは、ミエリン塩基性タンパク質MBP、プロテオリピドタンパク質PLP、ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質MOBP、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質MOG、およびミエリン関連糖タンパク質MAGからなる群に由来するエピトープである。いくつかの実施形態では、RAに関連する自己抗原エピトープは、I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲン、V型コラーゲン、IX型コラーゲンおよびXI型コラーゲン、GP-39、フィラグリン、ならびにフィブリンからなる群に由来するエピトープである。いくつかの実施形態では、SSに関連する自己抗原エピトープは、熱ショックタンパク質HSP60、フォドリン、RoまたはSSAリポタンパク質およびLaまたはSSBリボ核タンパク質からなる群に由来するエピトープである。本発明の核酸はDNAまたはRNAであってよい。本発明による核酸は、融合タンパク質K-CTA1-R7K/C187A-COL-DDをコードする核酸配列、例えば、配列番号3の核酸配列など;融合タンパク質CTA1-R7K/C187A-COL-DDをコードする核酸配列、例えば、配列番号9の核酸配列など;融合タンパク質K-CTA1-R7K/C187A-Ro169-DDをコードする核酸配列;融合タンパク質K-CTA1-R7K/C187A-Ro211-DDをコードする核酸配列;融合タンパク質K-CTA1-R7K/C187A-Ro274-DDをコードする核酸配列;融合タンパク質K-CTA1-R7K/C187A-Betv1-DDをコードする核酸配列;融合タンパク質K-CTA1-R7K/C187A-Phlp1-DDをコードする核酸配列;および融合タンパク質K-CTA1-R7K/C187A-Phlp5-DDをコードする核酸配列であってよい。別の実施形態では、本発明は、本発明による核酸を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、アレルギー性疾患または自己免疫疾患を予防、防止および/または治療するために使用することができる。本発明は、さらに、対象における自己免疫疾患またはアレルギー性疾患を予防、防止および/または治療するための方法であて、対象に本発明による核酸を有効量で投与することを含む方法を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、本発明による核酸を含む組換え型のプラスミド、ベクターおよび発現系を提供する。組換え発現系は、細菌性の発現に適していることが好ましい。本発明は、さらに、本発明によるプラスミド、ベクターまたは発現系を含有する形質転換された細胞を提供する。形質転換された細胞は、形質転換された細菌の細胞であることが好ましい。定義別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、別段の指定のない限りそれらに帰する意味を有する。コレラ毒素CTA1のADPリボシル化A1サブユニットのアミノ酸配列は、例えば、GenBank受託番号AAM22586.1、ADG44926.1、AAM74170.1、CAE11218.1、またはAAA27514.1において見出すことができる。コレラ毒素CTA1のADPリボシル化A1サブユニットのサブユニットという用語は、少なくとも、コレラ毒素CTA1の成熟ADPリボシル化A1サブユニットの配列のアミノ酸7のリジンからアミノ酸187のシステインまでの配列に対応する配列を含むポリペプチド、例えば、少なくとも、コレラ毒素CTA1の成熟ADPリボシル化A1サブユニットの配列のアミノ酸1のアスパラギンaspargineからアミノ酸187のシステインまでの配列に対応する配列、または少なくとも、コレラ毒素CTA1の成熟ADPリボシル化A1サブユニットの配列のアミノ酸1のアスパラギンからアミノ酸194のセリンまでの配列に対応する配列を含むポリペプチドなどを指す。ポリヌクレオチドおよび核酸という用語は、リン酸ジエステル結合を介して連結した多数のヌクレオチド単位リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドdeoxyribomicleotideまたは関連する構造変異体で構成されるポリマーを指す。ポリヌクレオチドまたは核酸は、実質的にいかなる長さのものであってもよく、一般には、約6ヌクレオチド~約109ヌクレオチド、またはそれ以上である。ポリヌクレオチドおよび核酸とは、当業者に容易に理解される通り、センス鎖とアンチセンス鎖の両方の、二本鎖または一本鎖であり、化学的または生化学的に修飾されていてもよい、または、非天然ヌクレオチド塩基または誘導体化されたヌクレオチド塩基を含有してよい、RNA、DNA、合成の形態、および混合ポリマーを含む。抗原とは、本明細書で使用される場合、B細胞またはT細胞、またはその両方による免疫系によって認識され得る任意の分子を指す。自己抗原とは、本明細書で使用される場合、内在性分子、一般には、病原性免疫応答を引き出す多糖またはタンパク質またはその断片を指す。自己抗原としては、グリコシル化されたタンパク質およびペプチドならびにシトルリン化されたペプチドを含めた他の形態の翻訳後修飾を保有するタンパク質およびペプチドが挙げられる。自己抗原またはそのエピトープについて、自己免疫疾患に関連すると言及される場合、自己抗原またはエピトープが、病態生理すなわち、疾患の病因に関連するを誘導すること、病態生理プロセスを媒介するまたは容易にすること;および/または病態生理プロセスの標的となること、のいずれかによって、疾患の病態生理に関与することを意味することが理解される。例えば、自己免疫疾患では、免疫系が自己抗原を異常に標的とし、自己抗原が発現および/または存在している細胞および組織の損傷および機能障害を引き起こす。正常な生理的状態では、自己抗原は、免疫寛容と称されるプロセスにより、自己抗原を認識する能力を有する免疫細胞の排除、不活性化、または活性化の欠如によって宿主免疫系から無視される。アレルゲンとは、本明細書で使用される場合、外因性の分子、一般には、病原性免疫応答を引き出す多糖またはタンパク質またはその断片を指す。アレルゲンとしては、グリコシル化されたタンパク質およびペプチドならびに他の形態の翻訳後修飾を保有するタンパク質およびペプチドが挙げられる。アレルゲンは、例えば、花粉、真菌、昆虫毒液、鱗屑、カビ、食糧由来であってよい。多数の食物アレルゲン、例えば、ピーナッツのArah1、Arah2、Arah3およびArah6;ニワトリ卵白のGald1、Gald2、およびGald3;ダイズのGlym1;魚のGadc1;およびエビのPena1などが精製され、よく特徴付けられている。ネコの主要アレルゲンFeld1およびイヌの主要アレルゲンCanf1、ならびにチリダニのアレルゲンであるDerf1およびDerp1がよく特徴付けられている。ネイティブなオオアワガエリの花粉のnPhlp4ならびにいくつもの関連する組換えアレルゲンであるrPhl1p、rPhl2p、rPhl5p、rPhl6p、rPhl7p、rPhl11p、rPhl12p、カバノキの花粉の主要アレルゲンであるBetv1、オオバコの花粉の主要アレルゲンであるPlaI1、オリーブの花粉の主要アレルゲンであるOlee1、ブタクサraggweedの花粉の主要アレルゲンであるAmba1、ヨモギ属artemesiaの花粉の主要アレルゲンであるArtv1およびArtv3が明確に定義されている。本明細書で使用される場合、エピトープという用語は、動物の免疫系のB細胞またはT細胞のいずれかによって認識される特定の形状または構造を有する多糖またはポリペプチドの部分を意味すると理解される。エピトープは、多糖とポリペプチド、例えばグリコシル化されたペプチドの両方の部分を含んでよい。自己抗原エピトープとは、病原性免疫応答を引き出す自己抗原のエピトープを指す。アレルギーの原因になるエピトープとは、病原性免疫応答を引き出すアレルゲンのエピトープを指す。ポリペプチド、ペプチドおよびタンパク質という用語は、本明細書では互換的に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指す。この用語は、1つまたは複数のアミノ酸残基が、対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学的模倣物であるアミノ酸のポリマー、ならびに天然に存在するアミノ酸のポリマーおよび天然に存在しないアミノ酸のポリマーにあてはまる。自己タンパク質、自己ポリペプチド、または自己ペプチドは、本明細書では互換的に使用され、動物のゲノム内にコードされる任意のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチド、またはその断片または誘導体;動物において産生または生成される任意のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチド、またはその断片または誘導体;動物の生涯の間のある時に翻訳後修飾され得る任意のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチド、またはその断片または誘導体;および、動物に非生理的に存在する任意のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチド、またはその断片または誘導体を指す。非生理的または非生理的にという用語は、本発明の自己タンパク質、自己ポリペプチド、または自己ペプチドを説明するために使用される場合、その自己タンパク質、自己ポリペプチド、または自己ペプチドの動物における正常な役割またはプロセスからの逸脱または偏差を意味する。自己タンパク質、自己ポリペプチドまたは自己ペプチドについて、疾患に関連するまたは疾患に関与すると言及される場合、自己タンパク質、自己ポリペプチド、または自己ペプチドは、その形態または構造が修飾され、したがって、その生理的な役割またはプロセスを実施することができない可能性がある、または、病態生理を誘導することによって;病態生理プロセスを媒介する、または容易にすることによって;および/または病態生理プロセスの標的になることによってのいずれかにより、状態または疾患の病態生理に関与し得ることを意味することが理解される。例えば、自己免疫疾患では、免疫系は自己タンパク質を異常に攻撃し、自己タンパク質が発現および/または存在している細胞および組織の損傷および機能障害を引き起こす。あるいは、自己タンパク質、自己ポリペプチドまたは自己ペプチドは、それ自体が非生理的レベルで発現され、かつ/または非生理的に機能することがある。例えば、神経変性疾患では、自己タンパク質が異常に発現され、脳内の病変に凝集し、それによって、神経の機能障害を引き起こす。他の場合では、自己タンパク質は、望ましくない状態またはプロセスを悪化させる。例えば、変形性関節症では、コラゲナーゼおよびマトリックスメタロプロテイナーゼを含めた自己タンパク質は、関節の関節面を覆う軟骨を異常に分解する。自己タンパク質、自己ポリペプチドまたは自己ペプチドの翻訳後修飾の例は、グリコシル化、脂質基の付加、可逆的なリン酸化、ジメチルアルギニン残基の付加、シトルリン化、およびタンパク質分解、より詳細には、ペプチジルアルギニンデイミナーゼPADによるフィラグリンおよびフィブリンのシトルリン化、アルファベータ-クリスタリンリン酸化、MBPのシトルリン化、およびカスパーゼおよびグランザイムによるSLE自己抗原タンパク質分解である。免疫学的に、自己タンパク質、自己ポリペプチドまたは自己ペプチドは、全て、宿主の自己抗原とみなされ、正常な生理的状態では、免疫寛容と称されるプロセスにより、自己抗原を認識する能力を有する免疫細胞の排除、不活性化、または活性化の欠如によって宿主免疫系から無視される。自己タンパク質、自己ポリペプチド、または自己ペプチドは、免疫機能を調節するために免疫系の細胞によって生理的に排他的に発現される分子である免疫タンパク質、免疫ポリペプチド、または免疫ペプチドを含まない。免疫系は、動物界に生息する無数の潜在的に病原性の微生物に対する急速であり、高度に特異的であり、かつ防御的な応答を行う手段をもたらす防御機構である。免疫タンパク質、免疫ポリペプチドまたは免疫ペプチドの例は、T細胞受容体、免疫グロブリン、I型インターロイキン、およびインターフェロンおよびIL-10、TNF、リンホトキシンを含めたII型サイトカインを含めたサイトカイン、ならびにケモカイン、例えば、マクロファージ炎症性タンパク質-1アルファ、マクロファージ炎症性タンパク質-1ベータ、単球走化性タンパク質およびRANTESなど、ならびに免疫機能に直接関与する他の分子、例えば、Fas-リガンドなどを含むタンパク質である。本発明の自己タンパク質、自己ポリペプチドまたは自己ペプチド中には特定の免疫タンパク質、免疫ポリペプチドまたは免疫ペプチドが含まれ、それらは:クラスIMHC膜糖タンパク質、クラスIIMHC糖タンパク質およびオステオポンチンである。自己タンパク質、自己ポリペプチドまたは自己ペプチドは、代謝的または機能的な障害を引き起こす遺伝的欠損または後天的欠損に起因して、対象に完全にまたは実質的に存在しないタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドを含まず、該タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドを投与することによって、または該タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドをコードするポリヌクレオチドを投与することによって置き換えられる遺伝子療法。そのような障害の例としては、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症、ガラクトース血症、メープルシロップ尿症、およびホモシスチン尿症が挙げられる。の調節modulationof、調節することmodulating、または免疫応答を変化させることとは、本明細書で使用される場合、例えば、免疫調節性複合体または免疫調節性複合体をコードするポリヌクレオチドを投与した結果として生じる核酸、脂質、リン脂質、炭水化物、自己ポリペプチド、タンパク質複合体、またはリボ核タンパク質複合体を含めた自己免疫またはアレルギーの原因になるエピトープに対する既存の免疫応答または潜在的な免疫応答のあらゆる変更を指す。そのような調節は、免疫応答に関与する、または免疫応答に関与することができるあらゆる免疫細胞の存在、能力、または機能のあらゆる変更を含む。免疫細胞としては、B細胞、T細胞、NK細胞、NKT細胞、プロフェッショナル抗原提示細胞、非プロフェッショナル抗原提示細胞、炎症細胞、または免疫応答に関与する、またはそれに影響を及ぼすことができるあらゆる他の細胞が挙げられる。調節modulationは、既存の免疫応答、発生中の免疫応答、潜在的な免疫応答に与えられる任意の変化、または免疫応答を誘導する、調節する、影響を及ぼす、または応答する能力を含む。調節は、免疫応答の一部として免疫細胞における遺伝子、タンパク質および/または他の分子の発現および/または機能のあらゆる変更を含む。免疫応答の調節とは、例えば、以下を含む:免疫細胞を排除すること、欠失させること、または隔離すること;他の細胞、例えば、自己反応性リンパ球、抗原提示細胞、または炎症細胞などの機能的な能力を調節することができる免疫細胞を誘導または生成すること;免疫細胞の不応答性の状態すなわち、アネルギーを誘導すること;これらに限定されないが、免疫細胞によって発現されるタンパク質のパターンを変更することを含めた、免疫細胞の活性もしくは機能、またはそのための能力を増大、低下、または変化させること。例としては、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、転写因子、キナーゼ、共刺激分子、または他の細胞表面受容体などの特定のクラスの分子の産生および/または分泌を変更すること;またはこれらの調節性の事象の任意の組み合わせが挙げられる。例えば、免疫調節性複合体または免疫調節性複合体をコードするポリヌクレオチドを投与することにより、望ましくない免疫応答を媒介する、または媒介することができる免疫細胞を排除、隔離、または不活性化すること;防御免疫応答を媒介するまたは媒介することができる免疫細胞を誘導すること、生成すること、または作動させること;免疫細胞の物理的性質または機能的性質を変化させること;またはこれらの効果の組み合わせによって、免疫応答を調節することができる。免疫応答の調節の測定の例としては、これらに限定されないが、免疫細胞集団の存在または非存在の検査フローサイトメトリー、免疫組織学的検査、組織学的検査、電子顕微鏡、ポリメラーゼ連鎖反応PCRを使用する;シグナルに反応して増殖または分離する能力または抵抗性を含めた免疫細胞の機能的な能力の測定例えば、抗CD3抗体、抗T細胞受容体抗体、抗CD28抗体、カルシウムイオノフォア、PMA、ペプチド抗原またはタンパク質抗原を担持する抗原提示細胞を用いて刺激した後の3H-チミジンの組み入れに基づくT細胞増殖アッセイおよびペップスキャン分析pepscananalysis;B細胞増殖アッセイを使用するなど;他の細胞を死滅させるまたは溶解する能力の測定例えば、細胞傷害性T細胞アッセイなど;サイトカイン、ケモカイン、細胞表面分子、抗体および細胞の他の産物の測定例えば、フローサイトメトリー、酵素結合免疫吸着検定法、ウエスタンブロット分析、タンパク質マイクロアレイ解析、免疫沈降分析による;免疫細胞内の、免疫細胞またはシグナル伝達経路の活性化の生化学的マーカーの測定例えば、チロシン、セリンまたはトレオニンのリン酸化、ポリペプチドの切断、およびタンパク質複合体の形成または解離のウエスタンブロットおよび免疫沈降分析;タンパク質アレイ解析;DNAアレイまたはサブトラクティブハイブリダイゼーションを使用したDNAの転写のプロファイリング;アポトーシス、壊死、または他の機構による細胞死の測定例えば、アネキシンV染色、TUNELアッセイ、DNAラダリングladderingを測定するためのゲル電気泳動、組織学的検査;蛍光発生カスパーゼアッセイ、カスパーゼ基質のウエスタンブロット分析;免疫細胞によって産生される遺伝子、タンパク質、および他の分子の測定例えば、ノーザンブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応、DNAマイクロアレイ、タンパク質マイクロアレイ、2次元ゲル電気泳動、ウエスタンブロット分析、酵素連結免疫吸着検定法、フローサイトメトリー;ならびに臨床的な症状または転帰、例えば、自己免疫疾患、神経変性疾患、および自己タンパク質または自己ポリペプチドに関与する他の疾患の改善臨床スコア、追加的な療法を用いるための要件、機能の状態、画像化試験の測定、例えば、多発性硬化症の場合では再発率または疾患の重症度を測定すること当業者に公知の臨床スコアを使用する、1型糖尿病の場合では血中ブドウ糖を測定すること、または関節リウマチの場合では関節の炎症を測定することによる測定、などの測定が挙げられる。対象とは、あらゆる動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモットまたはウサギなどを意味するべきである。疾患または障害を治療することtreating、その治療treatment、または療法therapyとは、免疫調節性複合体または免疫調節性複合体をコードするポリヌクレオチドを単独で、または本明細書に記載の別の化合物と組み合わせて投与することにより、臨床症状または診断症状のいずれかが減少する、休止するまたは排除されることによって証明される通り、疾患の進行が遅くなること、阻止されることまたは反転することを意味するべきである。治療することtreating、治療treatment、または療法therapyとは、急性または慢性の疾患または障害の症状の重症度が低下すること、または、例えば、再発寛解型relapsingorremitting自己免疫疾患の過程の場合では再発率が低下すること、または自己免疫疾患の炎症性の態様の場合では炎症が減少することも意味する。好ましい実施形態では、疾患を治療することとは、疾患の進行を、理想的には疾患それ自体が排除されるポイントまで反転させることまたは阻止することまたは緩和することを意味する。本明細書で使用される場合、疾患を改善させることと、疾患を治療することは等しい。疾患または障害を防止することpreventing、その予防prophylaxis、または防止preventionとは、本発明に関して使用される場合、免疫調節性複合体または免疫調節性複合体をコードするポリヌクレオチドを単独で、または本明細書に記載の別の化合物と組み合わせて投与して、疾患もしくは障害の出現もしくは発症または疾患もしくは障害の症状の一部もしくは全部を妨げる、または、疾患もしくは障害が発症する可能性を減らすことを指す。免疫調節性複合体の治療的または予防的に有効な量とは、例えば、疾患の症状および/または原因を改善または排除することによって疾患を治療または防止するために十分な免疫調節性複合体の量を指す。例えば、治療有効量は、広範な範囲内に入り、臨床試験によって決定され、特定の患者について、例えば、疾患の重症度、患者の体重、年齢、および他の因子を含めた熟練臨床医に公知の因子に基づいて決定される。本発明は、改善された免疫調節性複合体およびそれらを含有する組成物、ならびに医薬品を製造するための、および対象における、対象に存在する1個以上の自己タンパク質、自己ポリペプチド、または自己ペプチドに関連し、非生理的状態を伴う疾患を予防、防止および/または治療するための方法におけるその使用に関する。本発明による改善された免疫調節性複合体は、コレラ毒素CTA1の突然変異体A1サブユニット、特異的な細胞受容体に結合することができるペプチド、および疾患に関連する1個以上のエピトープを含む融合タンパク質である。本発明のある特定の実施形態は、より詳細には、多発性硬化症、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性ぶどう膜炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、悪性貧血、全身性エリテマトーデスおよびグレーブス病などの非生理的状態にある対象に存在する1個以上の自己ポリペプチドに関連する自己免疫疾患を予防、防止および/または治療するための方法および組成物に関する。本発明は、対象に、疾患に関連する1個以上の自己抗原エピトープを含む免疫調節性複合体を投与することを含む、自己免疫疾患を予防、防止および/または治療するための改善された方法を提供する。1個以上の自己抗原エピトープを含む免疫調節性複合体を、治療的または防止的に有効な量で対象に投与することにより、自己免疫疾患に関連する自己抗原に対する免疫応答の抑制が引き出され、それによって、疾患が治療または防止される。自己免疫疾患自己免疫疾患に関連する自己抗原のいくつかの例が表1に記載されており、詳細な例が、本明細書において、下でさらに詳細に記載されている。関節リウマチ。関節リウマチRAは、世界人口の08に影響を及ぼしている慢性の自己免疫性炎症性滑膜炎である。関節リウマチは、びらん性の関節破壊を引き起こす慢性の炎症性の滑膜炎を特徴とする。RAは、T細胞、B細胞およびマクロファージによって媒介される。T細胞が、RAにおいて決定的な役割を果たすという証拠としては、1滑膜に浸潤しているCD4T細胞の優性、2シクロスポリンなどの薬物を用いたT細胞機能の抑制に伴う臨床的な改善、および3RAと特定のHLA-DR対立遺伝子との関連性が挙げられる。RAに関連するHLA-DR対立遺伝子は、ペプチド結合およびT細胞に対する提示に関与するβ鎖の第3の超可変領域内の67~74位のアミノ酸と同様の配列を含有する。RAは、滑液関節内に存在する自己タンパク質または修飾された自己タンパク質を認識する自己反応性T細胞によって媒介される。RAにおいて標的とされる自己抗原は、例えば、II型コラーゲン;hnRNP;A2/RA33;Sa;フィラグリン;ケラチン;シトルリン;gp39を含めた軟骨タンパク質;I5型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲン、V型コラーゲン、IX型コラーゲン、XI型コラーゲン;HSP-65/60;IgMリウマチ因子;RNAポリメラーゼ;hnRNP-Bl;hnRNP-D;カルジオリピン;アルドラーゼA;シトルリン修飾されたフィラグリンおよびフィブリン由来のエピトープを含む。修飾されたアルギニン残基脱イミン化de-iminateしてシトルリンを形成するを含有する、フィラグリンペプチドを認識する自己抗体が高い割合のRA患者の血清中で同定されている。一部の患者では、自己反応性のT細胞応答およびB細胞応答はどちらも同じ免疫優性II型コラーゲンCIIペプチド257~270を対象とする。多発性硬化症。多発性硬化症MSは、最も一般的なCNSの脱髄性疾患であり、米国人350,000人および世界的に100万人に影響を及ぼしている。症状の発症は、一般には、20歳から40歳の間に生じ、片側性の視力障害、筋肉の衰弱、感覚異常症、運動失調、眩暈、尿失禁、構音障害、または精神障害頻度が減少する順の急性または亜急性の発作として顕在化する。そのような症状は、軸索伝導が遅くなることによる負の伝導異常と、異所性インパルスの生成による正の伝導異常例えば、レルミット症状の両方を引き起こす脱髄の限局性の病変に起因する。MSの診断は、少なくとも2つの、時間的に離れ、神経性の機能障害の客観的な臨床的な証拠を生じ、CNS白質の別々の領域に関与する神経性の機能障害の別個の発作歴に基づく。MSの診断を支持する追加的な客観的な証拠をもたらす研究室試験としては、CNS白質病変の磁気共鳴画像法MRI、IgGの脳脊髄液CSFオリゴクローナルバンド形成、および応答を異常に惹起することが挙げられる。大部分の患者は徐々に進行性再発寛解型疾患の過程をたどるが、MSの臨床的な過程は、個体間で著しく変動し、生涯にわたるいくつかの穏やかな発作から劇症性の慢性の進行性疾患までにわたり得る。IFN-ガンマを分泌する能力を有するミエリン自己反応性T細胞の定量的増加は、MSおよびEAEの発病に関連する。自己免疫性脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症および実験的な自己免疫脳脊髄炎EAEなどにおける自己免疫応答の自己抗原標的は、プロテオリピドタンパク質PLP;ミエリン塩基性タンパク質MBP;ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質MOG;環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼCNPase;ミエリン関連糖タンパク質MAGおよびミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質MBOP;アルファ-B-クリスタリン熱ショックタンパク質;ウイルス性模倣ペプチドおよび細菌性模倣ペプチド、例えば、インフルエンザ、ヘルペスウイルス、B型肝炎ウイルスなど;OSPオリゴデンドロサイト特異的タンパク質;シトルリン修飾されたMBP6つのアルギニンが脱イミン化されてシトルリンになっているMBPのC8アイソフォームなど由来のエピトープを含み得る。不可欠な膜タンパク質PLPは、ミエリンの優性自己抗原である。PLP抗原性の決定因子はいくつかのマウス系統において同定されており、残基139~151、103~116、215~232、43~64および178~191を含む。少なくとも26種のMBPエピトープが報告されているMeinletalJClinInvest922633431993。残基1~11、59~76および87~99に注目すべきである。いくつかのマウス系統において同定された免疫優性MOGエピトープは残基1~22、35~55、64~96を含む。ヒトMS患者では、以下のミエリンのタンパク質およびエピトープが自己免疫性のT細胞応答およびB細胞応答の標的として同定された。MS脳プラークから溶出させた抗体は、ミエリン塩基性タンパク質MBPペプチド83~97を認識したWucherpfennigetalJClinInvest100111411221997。別の試験では、MS患者のおよそ50がミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質MOGに対して末梢血リンパ球PBLT細胞応答性対照は6~10を有し、20がMBPに対して応答性であり対照は8~12、8がPLPに対して応答性であり対照は0、0がMAGに対して応答性対照は0であることが見出された。この試験では、MOG応答性の患者10人のうち7人が、MOG1~22、MOG34~56、MOG64~96を含めた3種のペプチドエピトープのうちの1種に焦点が合ったT細胞増殖応答を有したKerlerodeRosboetalEurJImmunol273059691997。T細胞応答およびB細胞応答脳の病変から溶出したAbは、MBP87~99に焦点が合っているOksenbergetalNature36268701993。MBP87~99では、アミノ酸モチーフHFFKは、T細胞応答とB細胞応答の両方の優性の標的であるWucherpfennigetalJClinInvest1001114221997。別の試験では、残基MOBP21~39およびMOBP37~60を含めたミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質MOBPに対するリンパ球応答性が観察されたHolzetalJImmunol164110392000。MOGペプチドおよびMBPペプチドの免疫金コンジュゲートを使用してMSおよび対照の脳を染色すると、MBPペプチドとMOGペプチドはどちらも、MSプラークに結合したAbによって認識されたGenainandHauserMethods10420341996。インスリン依存性糖尿病。ヒト1型またはインスリン依存性糖尿病IDDMは、膵臓のランゲルハンス島内のβ細胞の自己免疫破壊を特徴とする。β細胞が枯渇することにより、血液中のグルコースのレベルを調節することができなくなる。顕性糖尿病は、血液中のグルコースのレベルが特定のレベル、通常は約250mg/dlを超えて上昇した場合に生じる。ヒトでは、糖尿病の発症には長い前駆症状性の期間が先行する。この間中、膵ベータ細胞の機能が段階的に損失する。疾患の発生は、インスリン、グルタミン酸脱炭素酵素、およびチロシンホスファターゼIA2IA2に対する自己抗体の存在と関係する。前駆症状段階の間に評価することができるマーカーは、膵臓における膵島炎の存在、膵島細胞抗体のレベルおよび発生頻度、膵島細胞表面の抗体、膵ベータ細胞におけるクラスIIMHC分子の異所性発現、血液中のグルコース濃度、およびインスリンの血漿中濃度である。膵臓中のTリンパ球、膵島細胞抗体および血中ブドウ糖の数の増加により、インスリン濃度の減少と同様に、疾患が示される。非肥満糖尿病NODマウスは、ヒトIDDMと共通の多くの臨床的特徴、免疫学的特徴、および病理組織学的特徴を有する動物モデルである。NODマウスでは、膵島の炎症およびベータ細胞の破壊が自然発生し、それが高血糖症および顕性糖尿病につながる。糖尿病の発生にはCD4T細胞およびCD8T細胞の両方が必要であるが、それぞれの役割は、不明なままである。NODマウスに寛容化状態でタンパク質としてインスリンまたはGAD5を投与することにより、疾患が防止され、他の自己抗原に対する応答が下方制御されることが示されている。血清中に、種々の特異性を有する自己抗体の組み合わせが存在することは高感度であり、ヒト1型糖尿病に特異的である。例えば、GADおよび/またはIA-2に対する自己抗体の存在は、1型糖尿病を対照の血清から見分けることに関する感度がおよそ98であり、特異度が99である。糖尿病にかかっていない、1型糖尿病患者の第一度近親者では、GAD、インスリンおよびIA-2を含めた3種の自己抗原のうちの2種に特異的な自己抗体が存在することにより、5年以内のI型DMの発生について90を超える陽性的中率が伝えられる。ヒトインスリン依存性糖尿病において標的とされる自己抗原としては、例えば、チロシンホスファターゼIA-2;IA-2[ベータ];65kDaの形態と67kDaの形態の両方のグルタミン酸脱炭素酵素GAD;カルボキシペプチダーゼH;インスリン;プロインスリン;熱ショックタンパク質HSP;glima38;膵島細胞抗原69kDaICA69;p52;2つのガングリオシド抗原GT3およびGM2-1;膵島特異的グルコース-6-ホスファターゼ関連タンパク質IGRP;および膵島細胞グルコーストランスポーターGLUT2を挙げることができる。ヒトIDDMは、現在、血中ブドウ糖レベルをモニターして、組換えインスリンの注射、またはポンプベースの送達を導くことによって治療されている。食事療法および運動療法が適切な血中ブドウ糖の制御の実現に寄与する。自己免疫性ぶどう膜炎。自己免疫性ぶどう膜炎は、400,000人に影響を及ぼしていると推定される眼の自己免疫疾患であり、発生率は米国において1年当たり新規の症例が43,000件である。自己免疫性ぶどう膜炎は、現在、ステロイド、免疫抑制剤、例えば、メトトレキサートおよびシクロスポリン、静脈注射用免疫グロブリン、およびTNFαアンタゴニストなどを用いて治療される。実験的な自己免疫性ぶどう膜炎EAUは、神経網膜、ぶどう膜、および眼内の関連する組織を標的とするT細胞媒介性自己免疫疾患である。EAUは、ヒト自己免疫性ぶどう膜炎と多くの臨床的特徴および免疫学的特徴を共有し、完全フロイントアジュバントCFA中に乳化されたぶどう膜炎発生ペプチドuveitogenicpeptideを末梢投与することにより誘導される。ヒト自己免疫性ぶどう膜炎において自己免疫応答の標的となる自己抗原としては、S抗原、光受容体間レチノイド結合タンパク質IRBP、ロドプシン、およびリカバリンを挙げることができる。原発性胆汁性Billiary肝硬変。原発性胆汁性肝硬変PBCは、主に40~60歳の女性に影響を及ぼす臓器特異的自己免疫疾患である。この群の間で報告された有病率は、1,000当たり1に近づく。PBCは、小さな肝内胆管を裏打ちしている肝内胆管上皮細胞IBECの進行性の破壊を特徴とする。これは閉塞症および胆汁分泌への干渉につながり、最終的に硬変症を引き起こす。シェーグレン症候群、CREST症候群、自己免疫性甲状腺疾患および関節リウマチを含めた、上皮内層/分泌システムの損傷を特徴とする他の自己免疫疾患との関連性が報告されている。抗原1つまたは複数を駆動することに関する注目は50年にわたってミトコンドリアに集中しており、抗ミトコンドリア抗体AMAが発見されたGershwinetalImmunolRev1742102252000MackayetalImmunolRev1742262372000。AMAはすぐに、臨床的な症状が現れるよりずっと前に90~95の患者の血清中に存在するPBCの検査室診断の礎石になった。ミトコンドリアにおける自己抗原性応答性は、M1およびM2と名付けられた。M2応答性は、48~74kDaの構成成分のファミリーを対象とする。M2は、2-オキソ酸デヒドロゲナーゼ複合体2-OADCの酵素の多数の自己抗原性サブユニットを表し、本発明の自己タンパク質、自己ポリペプチド、または自己ペプチドの別の例である。PBCの疾病原因におけるピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体PDC抗原の役割を同定する試験により、PDCが疾患の誘導において中心的な役割を果たすという概念が支持されるGershwinetalImmunolRev1742102252000MackayetalImmunolRev1742262372000。PBCの症例の95における最も頻度の高い応答性は、PDC-E2に属するE274kDサブユニットである。2-オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体OGDCおよび分岐鎖BC2-OADCを含めた、関連するが別個である複合体が存在する。3種の構成酵素E1、E2、E3は、2-オキソ酸基質をアシル補酵素ACoAに変換するための触媒機能に寄与し、NADからNADHの変換は低下する。哺乳動物のPDCは、タンパク質XまたはE-3結合性タンパク質:E3BPと称される追加的な構成成分を含有する。PBC患者では、主要な抗原性応答は、PDC-E2およびE3BPを対象とする。E2ポリペプチドは2つのタンデムに繰り返されたリポイルドメインを含有し、一方、E3BPは単一のリポイルドメインを有する。リポイルドメインは、PBCのいくつもの自己抗原標的において見出され、本明細書ではPBCリポイルドメインと言及される。PBCは、グルココルチコイドならびにメトトレキサートおよびシクロスポリンAを含めた免疫抑制剤を用いて治療される。シェーグレン症候群。シェーグレン症候群SSは、主に唾液腺および涙腺に影響を及ぼし、ドライアイ乾性角結膜炎および口渇口内乾燥をまねく慢性の自己免疫疾患である。関与し得る他の臓器としては、気管支樹、腎臓、肝臓、血管、末梢神経および膵臓が挙げられる。SSの二重の表出が特に興味深い:40代および50代の女性における原発性の障害として単独で原発性SS、または他の自己免疫疾患に関連して続発性SS;腺性の乾燥症状siccasymptom臨床的な症状発現および全身性の腺外の臨床的な症状発現が存在し得る。SSの特性は、リウマチ因子、抗核自己抗体および沈降自己抗体が存在することである。細胞質内/核内リボ核タンパク質粒子Ro/SSAおよびLa/SSBは、SSの自己免疫応答において顕著な役割を有する。免疫蛍光法による正の核パターンに関与する他の抗原としては、以下が挙げられる:Ku、NOR-90核小体形成部位、p-80コイリン、HMG-17高移動性群、Ki/SL。さらに、抗サイログロブリン抗体、抗赤血球抗体および抗唾液腺上皮抗体を含めた臓器特異的自己抗体も認識されているClioetalIntArchAllergyImmunol1234657200に概説されている。120kDの臓器特異的自己抗原は、細胞骨格タンパク質α-フォドリンと同定されたHanejietalScience2766046071997。HSP60は、SSに関与することが示唆された別の自己抗原である。HSP60またはHSP60由来のペプチドアミノ酸残基437~460を用いた免疫化により、SSの動物モデルにおけるSSに関連する組織病理学的特徴が軽減されることが示されているDalaleuetalArthritisRheum58231823282008。主要な標的抗原であるRo/SSA、La/SSBおよびそれらの同族の抗体は、分子レベルで広範囲にわたって定義されている。Ro/SSAは、小さな細胞質内RNAを含有するリボ核タンパク質である。Ro/SSA抗原のタンパク質成分は、60kDのタンパク質60kDのRo/SSA、Ro60であり、いくつかの小さな細胞質内RNA分子のうちの1つに結合している。52kDのペプチドは、Ro/SSA抗原の別の構成成分である52kDのRo/SSA;Ro52。La/SSB抗原は、408アミノ酸からなるポリペプチドで構成される。60kDのRo/SSAタンパク質とLa/SSBタンパク質は、どちらも、RNA認識モチーフRNPとして公知の80アミノ酸の配列を含有するRNA結合性タンパク質ファミリーのメンバーである。いくつかの戦略を用いて60kDのRo/SSA、52kDのRo/SSAおよびLa/SSB分子のB細胞エピトープをマッピングすることにより、いくつかの試験において特異的なエピトープが明らかになった。60kDのRo/SSA自己抗原のB細胞エピトープは、分子の中心的な領域およびカルボキシ末端部分に位置すると思われる。2つの疾患特異的エピトープ:TKYKQRNGWSHKDLLRSHLKP169~190領域配列番号6およびELYKEKALSVETEKLLKYLEAV211~232領域配列番号7が同定されているRoutsiasetalEurJClinInvest265145211996。52kDのRo/SSAタンパク質の抗原性決定因子は、主に線形であり、分子の中心部分において見出される。4つのペプチドアミノ酸2~11、107~126、277~292および365~382は、抗Ro/SSA血清によって認識されることが報告されているRicchiutietalClinExpImmunol953974071994。La/SSBタンパク質の145~164領域、289~308領域、301~320領域および349~368領域にわたる、IgGを用いて精製された4つの高度に応答性のペプチドが報告されているTzioufasetalClinExpImmunol1081911981997。他の自己免疫疾患および関連する自己抗原。重症筋無力症に関する自己抗原としては、アセチルコリン受容体内のエピトープを挙げることができる。尋常性天疱瘡において標的にされる自己抗原としては、デスモグレイン-3を挙げることができる。筋炎についてのパネルは、tRNA合成酵素例えば、トレオニル、ヒスチジル、アラニル、イソロイシル、およびグリシルgrycyl;Ku;ScI;SSA;U1Snリボ核タンパク質;Mi-I;Mi-I;Jo-I;Ku;およびSRPを含んでよい。強皮症についてのパネルは、Scl-70;セントロメア;U1リボ核タンパク質;およびフィブリラリンを含んでよい。悪性貧血についてのパネルは、内因子;および胃のH/KATPアーゼの糖タンパク質ベータサブユニットを含んでよい。全身性エリテマトーデスSLEに対するエピトープ抗原としては、DNA;リン脂質;核抗原;Ro;La;U1リボ核タンパク質;Ro60SS-A;Ro52SS-A;LaSS-B;カルレティキュリン;Grp78;Scl-70;ヒストン;Smタンパク質;およびクロマチンなどを挙げることができる。グレーブス病に関しては、エピトープとして、Na/I-共輸送体;サイロトロピン受容体;Tg;およびTPOを挙げることができる。移植片対宿主病。ヒトにおける組織および臓器の移植に関する最大の限定の1つは、レシピエントの免疫系によって組織移植体が拒絶されることである。ドナーとレシピエントの間でMHCクラスIおよびMHCクラスIIHLA-A、HLA-B、およびHLA-DRの対立遺伝子の一致が大きいほど、移植片がよく生存することがよく確立されている。移植片対宿主病GVHDにより、同種異系の造血細胞を含有する、移植体を受け取った患者において著しい罹患率および死亡率が引き起こされる。造血細胞は骨髄移植体、幹細胞移植体、および他の移植体に存在する。HLAが一致する同胞から移植体を受け取った患者のおよそ50で中程度~重篤なGVHDが発生し、HLAが一致しない移植片では発生率ははるかに高い。中程度~重篤なGVHDが発生する患者の3分の1が結果として死亡する。ドナー移植片中のTリンパ球および他の免疫細胞は、レシピエントの、アミノ酸配列においてポリペプチドの変動、特にヒトにおける第6染色体上の主要組織適合性遺伝子複合体MHC遺伝子複合体においてコードされるタンパク質の変動を示す細胞を攻撃する。同種異系の造血細胞を伴う移植片中の、GVHDに対する最も影響力の大きいタンパク質は、高度に多型的な人の間で広範囲にわたるアミノ酸の変動クラスIタンパク質HLA-A、HLA-B、およびHLA-CおよびクラスIIタンパク質DRBl、DQBl、およびDPBlであるAppelbaumNature4113853892001。ドナーとレシピエントの間でMHCクラスI対立遺伝子が血清学的に一致する場合でさえ、DNA配列決定により、症例の30において対立遺伝子レベルのミスマッチが存在することが示され、一致するドナー-レシピエント対においてさえもクラスI指向型GVHDの基礎がもたらされるAppelbaumNature4113853892001。GVHDにおける副次的な組織適合性自己抗原により、しばしば、皮膚、腸、肝臓、肺、および膵臓に対する損傷が引き起こされる。GVHDは、グルココルチコイド、シクロスポリン、メトトレキサート、フルダラビン、およびOKT3で治療される。組織移植体の拒絶。肺、心臓、肝臓、腎臓、膵臓、ならびに他の臓器および組織を含めた組織移植体の免疫拒絶は、移植レシピエントにおける、移植された臓器を対象とする免疫応答によって媒介される。同種異系の移植された臓器は、それらのアミノ酸配列が移植レシピエントのアミノ酸配列と比較して変異したタンパク質を含有する。移植された臓器のアミノ酸配列は移植レシピエントのものと異なるので、レシピエントにおいて移植された臓器に対する免疫応答がしばしば引き出される。移植された臓器の拒絶は、組織移植の主要な合併症および限定であり、レシピエントにおける移植された臓器の不全を引き起こし得る。拒絶から生じる慢性の炎症により、移植された臓器における機能障害がしばしば導かれる。移植レシピエントは、現在、拒絶を防止し、抑制するために種々の免疫抑制剤を用いて治療されている。これらの薬剤としては、グルココルチコイド、シクロスポリンA、セルセプト、FK-506、およびOKT3が挙げられる。治療するための組成物および方法本発明は、改善された免疫調節性複合体およびそれらを含む組成物、ならびに医薬品を製造するための、および自己免疫疾患またはアレルギー性疾患を治療、予防および/または防止するための方法における、その使用を提供する。本発明による改善された免疫調節性複合体は、コレラ毒素CTA1のADPリボシル化A1サブユニットの突然変異体サブユニット、特異的な受容体に結合することができるペプチド、および自己免疫疾患またはアレルギー性疾患に関連する1種または複数種のエピトープを含む融合タンパク質である。本発明の改善された方法は、疾患に関連する1種または複数種のエピトープを含む免疫調節性複合体を投与することを含む。ある特定の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患であるインスリン依存性糖尿病IDDMを治療、予防および/または防止するための改善された方法であって、対象に、IDDMに関連する1種または複数種の自己抗原エピトープを含む免疫調節性複合体を投与すること含む方法を提供する。IDDMを治療または防止するために投与される免疫調節性複合体は、自己タンパク質、例えば、プレプロインスリン、プロインスリン、グルタミン酸脱炭素酵素GAD-65およびグルタミン酸脱炭素酵素GAD-67;チロシンホスファターゼIA-2;膵島特異的グルコース-6-ホスファターゼ関連タンパク質IGRP;および/または膵島細胞抗原69kDの1つまたは複数に由来する自己免疫エピトープを含んでよい。あるいは、IDDMを治療または防止するために投与される免疫調節性複合体は、同じまたは異なる自己タンパク質1種または複数種、自己ポリペプチド1種または複数種、または自己ペプチド1種または複数種に由来する多数の自己免疫エピトープを含んでよい。好ましい実施形態において、IDDMを治療または防止するために投与される免疫調節性複合体は、自己ポリペプチドであるプレプロインスリンまたはプロインスリンに由来する自己免疫エピトープを含んでよい。本発明の他の実施形態では、多発性硬化症MSを治療、予防および/または防止するための改善された方法であって、対象に、MSに関連する1種または複数種の自己抗原エピトープを含む免疫調節性複合体を投与することを含む方法が提供される。MSを治療するために投与される免疫調節性複合体は、これらに限定されないが、ミエリン塩基性タンパク質MBP、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質MOG、プロテオリピドタンパク質PLP、ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質MOBP、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質MOG、および/またはミエリン関連糖タンパク質MAGを含めた1種または複数種の自己ポリペプチドに由来する自己抗原エピトープを含んでよい。あるいは、免疫調節性複合体は疾患に関連する同じまたは異なる自己タンパク質1種または複数種、自己ポリペプチド1種または複数種、または自己ペプチド1種または複数種に由来する多数の自己抗原エピトープを含む。本発明の他の実施形態では、関節リウマチRAを治療、予防および/または防止するための改善された方法であって、対象に、RAに関連する1種または複数種の自己抗原エピトープを含む本発明による免疫調節性複合体を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、自己抗原エピトープは、I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲン、V型コラーゲン、IX型コラーゲンおよびXI型コラーゲン、GP-39、フィラグリン、ならびにフィブリンからなる群に由来するエピトープである。好ましい一実施形態では、エピトープはII型コラーゲンに由来し、エピトープは、アミノ酸260~273を含む共有免疫優性II型コラーゲンペプチドCII260~273、配列番号5であることが好ましい。あるいは、異なる自己ポリペプチドに由来する自己抗原エピトープを含む多数の免疫調節性複合体を投与することができる。したがって、実施例において実証されている具体的には、関節リウマチモデルである実施例2におけるCIAおよび実施例3におけるCAIA、ならびにEAEモデルにおいて示されている通り、本発明による免疫調節性複合体の治療効果は、関節リウマチRAに特異的に限定されず、一般に、特定のアレルギー性疾患または自己免疫疾患に関連する自己抗原由来のエピトープの選択に応じて、自己免疫疾患およびアレルギー性疾患の治療、予防および防止に伴う有利な治療効果である。したがって、本発明の実施例は、一般に自己免疫疾患およびアレルギー性疾患を治療するための免疫優性エピトープに関連して、免疫調節性CTA1-R7K/C187Aを含む本発明による免疫調節性複合体を使用することに関する一般的な本発明の概念を例示し、支持することを意図している。共有免疫優性エピトープは、自己免疫疾患またはアレルギー性疾患に関連することが公知の任意の適切な自己抗原から選択することができる。エピトープは、例えば、表1中の疾患に関連する自己抗原の任意のものから選択することができる。しかし、システインの含有量が高いエピトープは、CTA1-R7Kと比較して、本発明による免疫調節性複合体のCTA1-R7K/C187Aにおいてアミノ酸187のシステインをアラニンで置き換えることによってもたらされる有利な効果を打ち消す可能性がある。したがって、本発明によるエピトープは、システインの高含有量を回避するように選択することが好ましい。さらに別の実施形態では、本発明は、本発明による免疫調節性複合体をコードする、DNA配列およびRNA配列を含めた核酸配列、ならびにそのような核酸配列を含むプラスミド、ベクターおよび発現系を提供する。本発明による免疫調節性複合体は、組換えDNA技術によって作製することができる。プラスミド、ベクターおよび発現系を構築し、細胞をトランスフェクトするための技法は当技術分野で周知であり、当業者は、特定の状態および手順について記載されている標準のリソース材料に詳しい。本発明のプラスミド、ベクターおよび発現系の構築には、当技術分野で周知の標準のライゲーションおよび制限技法を使用する一般に、例えば、AusubeletalCurrentProtocolsinMolecularBiologyWileyInterscience1989SambrookandRussellMolecularCloningALaboratoryManual3rded2001を参照されたい。単離されたプラスミド、DNA配列、または合成されたオリゴヌクレオチドは、切断し、あつらえ、再ライゲーションして所望の形態にする。DNAコンストラクトの配列は、例えば、DNA配列を解析するための標準の方法を用いて確認することができる例えば、SangeretalProcNatlAcadSci7454635467を参照されたい。特定の核酸分子を単離するためのさらに別の都合のよい方法は、ポリメラーゼ連鎖反応PCRMullisetalMethodsEnzymol1553353501987または逆転写PCRRT-PCRによるものである。RT-PCRにより、特定の核酸配列をRNAから単離することができる。RNAを、例えば、細胞、組織、または生物体全体から、当業者に公知の技法によって単離する。次いで、相補DNAcDNAを、ポリdTまたは無作為の六量体プライマー、デオキシヌクレオチド、および適切な逆転写酵素を使用して生成する。次いで、所望のポリヌクレオチドを、生成したcDNAから、PCRによって増幅することができる。あるいは、対象のポリヌクレオチドは、適切なcDNAライブラリーから直接増幅することができる。対象のポリヌクレオチド配列の5’末端と3’末端の両方にハイブリダイズするプライマーを合成し、PCRに使用する。プライマーは、容易に消化し、増幅された配列を同様に制限消化したプラスミドベクターとライゲーションするために、5’末端に特定の制限酵素部位も含有してよい。免疫調節性複合体の送達免疫調節性複合体の治療的かつ予防的な有効量は、約1μg~約10mgの範囲内である。免疫調節性複合体の好ましい治療的または予防的な有効量は、約5μg~約1mgの範囲内である。最も好ましい免疫調節性複合体の治療量は、約10μg~100μgの範囲内である。ある特定の実施形態では、免疫調節性複合体は、月に1回、6~12ヶ月にわたって投与し、その後、3~12ヶ月ごとに維持用量として投与する。代替の治療レジメンを展開することができ、それは、疾患の重症度、患者の年齢、投与される免疫調節性複合体、および普段治療にあたっている医師によって考えられる他の因子に応じて、毎日から、週に1回まで、1ヶ月おきまで、年に1回まで、一回投与までの範囲であってよい。一実施形態では、免疫調節性複合体は鼻腔内に送達される。他の変形では、免疫調節性複合体は経口的に、舌下に、皮下に、経皮的に、皮内に、静脈内に、粘膜に、または筋肉内に送達される。製剤免疫調節性複合体は、他の物質、例えば、薬理作用物質、アジュバント、サイトカイン、または免疫刺激複合体ISCOMSなどと組み合わせて投与することができる。以下の実施例は、本発明を実行するための特定の実施形態である。実施例は、単に例示的な目的で提供されており、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものではない。免疫調節性複合体K-CTA1-R7K/C187A-COL-DDCTA1-DD突然変異体の構築、融合タンパク質の発現および精製を、基本的にAgrenJImmunol199916224322440に記載されている通り実施した。pCTA1-DDプラスミドは、HindIII-BamHI部位にクローニングされたコレラ毒素A1遺伝子アミノ酸1~194、およびtrpプロモーターの制御下にある、ブドウ球菌のプロテインA遺伝子由来の2つのD断片をコードするDNAを含有する。コラーゲンペプチドである共有免疫優性II型コラーゲンペプチドCII260~273をコードするDNAを、CTA1をコードするDNAとDD部分の間に挿入し、pCTA1-COL-DDプラスミドを生じさせた。R7K突然変異およびC187A突然変異をインビトロ突然変異誘発によって構築し、プラスミドpK-CTA1-R7K/C187A-COL-DDを生じさせた図1。マウスCIAモデルにおけるCTA1-R7K-COL-DDとK-CTA1-R7K/C187A-COL-DDの治療効果の比較。RAのマウスコラーゲン誘導関節炎CIAモデルを使用して、CTA1-R7K-COL-DDおよびK-CTA1-R7K/C187A-COL-DD寛容原を用いた鼻腔内治療を比較した。CIAモデルは、いくつもの臨床的特徴、組織学的特徴および免疫学的特徴をRAと共有し、したがって、RAに対する潜在的な治療剤を検査するために最も使用されるモデルである。DBA1マウスタコニックTaconic、Denmarkを、完全フロイントアジュバントCFA中ニワトリ/ウシII型コラーゲンSigma/MDBioSciences100μgを用いて一次免疫化し、その後、21日目に不完全フロイントアジュバントIFAを用いて追加免疫した。マウスを、追加免疫した頃および/またはその後にPBS、CTA1-R7K-COL-DDまたはK-CTA1-R7K/C187A-COL-DDを鼻腔内に3~8回投与して処置した。次いで、マウスを、関節炎の発生率および重症度に関して関節炎についてのスコアリングシステムを使用して追跡した。肢のそれぞれについて0~3ポイントの臨床的なスコアリングシステムを使用した:0=炎症なし、0,5=つま先または指の腫脹、1=穏やかな腫脹または発赤、2=腫脹および発赤、および3=顕著な腫脹、発赤および/または関節強直。関節炎指数を、各動物について4つの肢全てからのスコアを足すことによって構築した。K-CTA1-R7K/C187A-COL-DDの治療効果は、対照群PBSと比較してCIAの重症度図2Aおよび発生率図2Bが低下したことに見られるように、CTA1-R7K-COL-DDの治療効果よりも有意に優れていた。対照PBS群における関節炎指数は、コラーゲンでの免疫化の3週間後に劇的に増加し、6週間の時点でピークに達した。CTA1-R7K-COL-DD群では、関節炎指数のわずかな減少が見られた。対照的に、K-CTA1-R7K/C187A-COL-DD群では、関節炎指数は有意に低く、多くの動物が全く症状を有さなかった。マウスCAIAモデルにおけるCTA1-R7K-COL-DDとK-CTA1-R7K/C187A-COL-DDの治療効果の比較Balb/cマウスTaconic、Denmarkにおいて、0日目に、II型コラーゲンに対するモノクローナル抗体のカクテルArthritoMabカクテル:D1、F10、A2およびD8;MDBiosciences、Zuerich、Switzerlandをマウス当たり2mgの用量レベルで静脈内注射することによってコラーゲン抗体誘導性関節炎CAIAを誘導した。3日目に、リポ多糖LPSArthritoMabkit、MDBiosciencesを腹腔内にintraperitonally注射して、疾患の発生率および重症度を増強したマウス当たり50μg。マウスを、-2日目、0日目、3日目に、20μlのPBS中5μgのK-CTA1-R7K/C187A-COL-DDまたはCTA1-R7K-COL-DDを用いて鼻腔内処置した。マウスを、関節炎の発生率および重症度に関して、CIAについてと同じ関節炎についてのスコアリングシステム実施例2を参照されたいを用いて追跡した。4日目に、全てのマウスが疾患徴候を示し始めたデータは示していない。PBS対照群およびCTA1-R7K-COL-DDで処置した群では、関節炎指数は抗体免疫化の7日後に劇的に増加した。しかし、K-CTA1-R7K/C187A-COL-DDを用いて処置した群では、関節炎指数の増加は実験の過程全体を通して有意に低かった。シェーグレン病SSを治療するための免疫調節性複合体。60kDaのRo、アミノ酸配列TKYKQRNGWSHKDLLRSHLKP配列番号6を有するRo169、およびアミノ配列ELYKEKALSVETEKLLKYLEAV配列番号7を有するRo211、およびアミノ酸配列QEMPLTALLRNLGKMT配列番号8を有するRo274に由来するエピトープをコードするDNA配列を、K-CTA1-R7K/C187Aベクターにクローニングし、免疫調節性複合体であるK-CTA1-R7K/C187A-Ro169-DD配列番号11、K-CTA1-R7K/C187A-Ro211-DD配列番号12、およびK-CTA1-R7K/C187A-Ro274-DD配列番号13をそれぞれコードするDNAコンストラクトを含むベクターをもたらした。発現ベクターを大腸菌E.coliにトランスフェクトし、発現された免疫調節性複合体を、標準の技法を使用して精製する。シェーグレン病SSを治療するための免疫調節性複合体の治療効果最近、BALB/cマウスをある期間にわたってマウス配列に対して100の相同性を有するヒトRoRNPの短いペプチドを用いて免疫化したRo274~290、Ro274と称される、ヒト疾患の多くの特徴と著しい類似性を示す新規のマウスモデルが創出されたScofieldRHetalJImmunol2005175840912。このペプチドを用いて免疫化したマウスではRo52、Ro60およびLaに対する高力価のIgG自己抗体、CD19BおよびCD4/8リンパ球の唾液腺への浸潤、および唾液の流れの減少が発生することが決定された。したがって、このモデルは、シェーグレン病SSを治療するための免疫調節性複合体の治療効果を試験するために適している。簡単に述べると、動物を、60kDaのRoタンパク質のアミノ酸274~290に対応するペプチド、QEMPLTALLRNLGKMT配列番号8を用いて免疫化する。免疫化は、最初の免疫化についてはCFA中に1:1に乳化したPBS中単量体ペプチド100μgを用いて行い、その後の免疫化をIFA中、14日目、35日目、63日目、および51日目に行う。疾患を、唾液の産生を以下の通り測定することによって追跡する:簡単に述べると、動物を手順の前に16~18時間絶食させる。体重1g当たり001mlの2.52,2,2-トリブロモエタノールを、麻酔として各動物にi.p.注射する。次いで、唾液の分泌を、同じシリンジ中の体重100g当たり0020mgのイソプロテレノールおよび体重100g当たりの005mgのピロカルピンをi.p.注射して刺激した。次いで、毛細管を使用して、10分間にわたって口腔から総唾液を得る。マウスを、疾患時に、試験される免疫調節性複合体を3回鼻腔内投与して処置する。処置マウスおよび無処置マウスにおける唾液の産生のレベルを比較することによって治療効果を評価する。アレルギー性疾患を治療するための免疫調節性複合体Betv1は、カバノキの主要アレルゲンの1つと同定され、Phlp1およびPhlp5はイネ科植物の花粉の2つの主要アレルゲンとして同定されている。Betv1の免疫優性ペプチドエピトープは、ペプチド配列MGETLLRAVESY配列番号14を有すると同定された。Phlp1の免疫優性ペプチドエピトープは、ペプチド配列AGELELQFRRVKCKY配列番号15を有すると同定され、Phlp5の免疫優性ペプチドエピトープは、ペプチド配列TVATAPEVKYTVFETALK配列番号16を有すると同定された。これらのペプチドエピトープをコードするDNAをCTA1-R7K/C187Aベクターにクローニングし、免疫調節性複合体であるK-CTA1-R7K/C187A-Betv1-DD配列番号17、K-CTA1-R7K/C187A-Phlp1-DD配列番号18、およびK-CTA1-R7K/C187A-Phlp5-DD配列番号19をそれぞれコードするDNAコンストラクトを含むベクターをもたらす。発現ベクターを大腸菌にトランスフェクトし、発現された免疫調節性複合体を、標準の技法を使用して精製する。アレルギー性疾患を治療するための免疫調節性複合体の治療効果。アレルギー性疾患を治療するための免疫調節性複合体の治療効果を試験するための適切なモデルは、例えば、HufnaglらClinExpAllergy20083811921202によって確立された、カバノキおよびイネ科植物の花粉の主要アレルゲンであるBetv1、Phlp1およびPhlp5に対するアレルギー性の多感作poly-sensitizationマウスモデルである。簡単に述べると、水酸化アルミニウムAlOH3に吸着させた組換え型のBetv1、Phlp1およびPhlp5それぞれ5mgまたはこれらのアレルゲンの1つまたは複数の混合物を14日間隔で3回腹腔内i.p.免疫化すること22日目、36日目および50日目によって感作を実施する。処置として、試験される免疫調節性複合体の1つまたは複数それぞれ5mgを、感作する前に、7日間隔で3回0日目、7日目および14日目、30mLの09NaCl中で鼻腔内にi.n.投与する。最後のi.p.免疫化の1週間後に、1w/vのカバノキの花粉および/またはアワガエリ属の抽出物を用いたエアロゾル攻撃を2日連続して実施する。エアロゾル攻撃の2日後60日目に、マウスを屠殺し、気管支肺胞洗浄物BALを採取する。気道炎症を、BAL液中の炎症細胞マクロファージ、リンパ球、好酸球の数およびIL-5レベルによって決定する。治療の効果は、免疫調節性複合体で処置したマウスにおける、対照マウスと比較したBAL中の好酸球およびIL-5の有意な低下として見られる。CTA1-R7K-COL-DDおよびK-CTA1-R7K/C187A-COL-DDの二量体形成。CTA1-R7K-COL-DDおよびK-CTA1-R7K/C187A-COL-DDの二量体形成を、分析的なサイズ排除クロマトグラフィーSECを使用して試験した。この試験のためにSuperdex200HR10/30カラムGEHealthcareを備えたAEKTAFPLCシステムGEHealthcareを使用した。移動相として、10mMのNa-リン酸緩衝液、pH74、04MのNaClを、室温で04ml/分の流速で使用した。試料は、CTA1-R7K-COL-DDバッチ091118、24mg/mLおよびK-CTA1-R7K/C187A-COL-DDバッチ091118、56mg/mLであった。試料を-80°Cから解凍し、分析前に緩衝液中に15mg/mLに希釈した。50μLをカラムに注入した。調製物の純度を、SDS-PAGEによって、次に還元条件下、NuPAGE4~12ビス-トリスゲルInvitrogen上でのクーマシー染色によって分析した。結果SEC分析から見られるように、CTA1-R7K-COL-DD試料において著しい量の二量体が形成され、同定することができた図4A。二量体は1261mlにおけるピークとして、および単量体が1429mlにおけるピークとして溶出するのが見られた。比較すると、K-CTA1-R7K/C187A-COL-DD試料図4Bにおいては二量体を検出することはできず、1416mlにおいて溶出する単量体の単一のピークが示された。図5から見られるように、2つの調製物は同等に純粋であり、還元性条件下ではただ1つの構成成分、すなわち単量体の免疫調節複合体immunomodulationcomplexで構成される。生産性のレベルの比較本発明による種々の免疫調節性複合体をコードするプラスミドを保有する組換え型の大腸菌E.coli株を培養した後に細菌ペレット1gから精製された材料の収量が表3に列挙されている。表3から見ることができるように、生産性は、Kの挿入およびC187A突然変異を含む複合体に関して有意に高い。"