"式:式21505類A型[式中X1は、水素、2-メチル、5-クロロ、5-ニトロおよび6-ヒドロキシルからなる群より選択され;R1はi式3:式3{式中R23は水素;フルオロ;クロロ;トリフルオロメチル;メチル;エチル;およびメトキシからなる群より選択され;R3は水素;フルオロ;クロロ;メチル;エチル;メトキシ;直鎖または分岐した不飽和結合を含有してもよいC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;フェニルを含むアリールあるいは1ないし4個のN、OまたはS原子を含む5または6員環のヘテロアリール;およびアルコキシ-OR10ここで、R10は不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルであるからなる群より選択され;R24は水素;フルオロ;クロロ;およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;およびR4は水素;メチル;直鎖または分岐した不飽和結合を含有してもよいC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;フェニルを含むアリールあるいは1ないし4個のN、OまたはS原子を含む5または6員環のヘテロアリール;およびアルコキシ-OR10ここで、R10は不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルであるからなる群より選択される}で示される2-ピリジル環;ii式4:式4{式中、R5、R6およびR7は、直鎖または分岐した不飽和結合を含有してもよいC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;フェニルあるいは1ないし4個のN、OまたはS原子を含有するヘテロアリールを含むアリール;およびアルコキシ-OR10ここで、R10は直鎖または分岐した不飽和結合を含有してもよいC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される}で示される3-ピリジル環;iii式5:式5{式中、R8およびR9は、直鎖または分岐した不飽和結合を含有してもよいC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;フェニルあるいは1ないし4個のN、OまたはS原子を含有するヘテロアリールを含むアリール;およびアルコキシ-OR10ここでR10は不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルであるからなる群より独立して選択される}で示される4-ピリジル環;iv不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;フェニルあるいは1ないし4個のN、OまたはS原子を含有するヘテロアリールを含むアリール;アルコキシ-OR10ここでR10は不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルである;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;34-メチレンジオキシ;23-メチレンジオキシ;ニトロ;およびハロゲンから選択される1または複数の基で置換されているフェニル環;v置換されていない1ないし4個のN、OまたはS原子を含有する5または6員のヘテロアリール環;およびvi不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;フェニルを含むアリールあるいは1ないし4個のN、OまたはS原子を含む5または6員環のヘテロアリール;およびアルコキシ-OR10ここでR10は不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルであるからなる群より選択される1または複数の基で置換される、1ないし4個のN、OまたはS原子を含有する5または6員の置換ヘテロアリール環;からなる群より選択され;R2は、i置換されていないフェニル環、あるいはその2-、3-、4-、5-または6-位が、不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;フェニルを含むアリールあるいは1ないし4個のN、OまたはS原子を含む5または6員環のヘテロアリール;アルコキシ-OR10ここでR10は直鎖または分岐した不飽和結合を含有してもよいC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルである;23-メチレンジオキシ;34-メチレンジオキシ;式:-NR13R14式中、R13およびR14は、水素;不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;34-メチレンジオキシ;23-メチレンジオキシ;ニトロ;およびハロゲンより独立して選択されるで示されるジアルキルアミノからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されているフェニル環;ii式8:式8{式中、R15、R16およびR17は、水素;不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;アルコキシ-OR10ここでR10は不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルである;ジアルキルアミノ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;およびハロゲンからなる群より独立して選択される}で示される、2-チオフェン環;iii式9:式9{式中、R18、R19およびR20は、不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;アルコキシ-OR10ここでR10は不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルである;ジアルキルアミノ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;およびハロゲンからなる群より独立して選択される}で示される3-チオフェン環;iv置換されていない2-ピリジル環、あるいはピリジン環の4-または6-位が、不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルおよび不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されている2-ピリジル環;v置換されていない3-ピリジル環、あるいはピリジン環の2-、4-または6-位が不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルおよび不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されている3-ピリジル環;およびvi置換されていない4-ピリジル環、あるいはピリジン環の2-または6-位が不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルおよび不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されている4-ピリジル環;からなる群より選択される]で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬上許容される塩:ただし、式I:で示される化合物を除く。式2のR1が:i式6:式6[式中、R11およびR12は、水素;不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;アルコキシ-OR10ここでR10は不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルあるいは所望により不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルである;ジアルキルアミノ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;およびハロゲンからなる群より独立して選択される]で示される2-13-チアゾイル;およびii式7:式7の2-45-ジメチル-13-チアゾイルからなる群より独立して選択される、請求項1記載の化合物。R1が式3の2-ピリジル環であってR24がクロロであるか;またはR23がメチルである、請求項1記載の化合物。R1が式3の2-ピリジル環であって;そしてR4が水素、R24がフルオロ、R3が水素、およびR23がフルオロであるか;R4がメチル、R24がクロロ、R3が水素、およびR23がフルオロであるか;R4が水素、R24がクロロ、R3がエチル、およびR23がフルオロであるか;R4が水素、R24がフルオロ、R3がメチル、およびR23がフルオロであるか;R4が水素、R24がクロロ、R3が水素、およびR23がエチルであるか;R4がメチル、R24がクロロ、R3が水素、およびR23がクロロであるか;R4が水素、R24がクロロ、R3がメチル、およびR23がフルオロであるか;R4が水素、R24がトリフルオロメチル、R3が水素、およびR23が水素であるか;R4が水素、R24がクロロ、R3が水素、およびR23がメチルであるか;R4が水素、R24がクロロ、R3が水素、およびR23がクロロであるか;R4が水素、R24がクロロ、R3がメチル、およびR23が水素であるか;またはR4が水素、R24がクロロ、R3がクロロ、およびR23が水素である、請求項1記載の化合物。R1が式3の2-ピリジル環であって:そしてR24がクロロであり、R3がクロロまたはメチルであるか、またはR23がクロロまたはメチルであるか;R24がクロロであり、R3が水素であり、R23がメチルであるか;R24がクロロであり、R3がメチルであり、R23がフルオロであるか;R24がクロロであり、R3がクロロであり、R23が水素であるか;R24がクロロであり、R3が水素であり、R23がクロロである、請求項1記載の化合物。R2がその2および4位にて置換されているフェニル環;4-トリフルオロメチルフェニル;2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル;および24-ジクロロフェニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。R2が4-クロロフェニル;2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル;3-フルオロ-4-クロロフェニル;2-フルオロ-4-クロロフェニル;23-ジクロロフェニル;235-トリクロロフェニル;24-ジクロロフェニル;34-ジクロロフェニル;および35-ジクロロフェニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。R2がその4位にてクロロで置換されており、2または3位でクロロまたはフルオロで置換されているフェニル環;24-ジクロロフェニル;および2-クロロ-4-フルオロフェニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。式2が1または複数の以下の:で示される化合物以外の化合物である、請求項1-8のいずれか一項に記載の化合物。式:式101505類B型[式中X1は、水素、2-メチル、5-クロロ、5-ニトロおよび6-ヒドロキシルからなる群より選択され;R2は、i置換されていないフェニル環、あるいはその2-、3-、4-、5-または6-位が、不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;フェニルを含むアリールあるいは1ないし4個のN、OまたはS原子を含む5または6員環のヘテロアリール;アルコキシ-OR10ここでR10は直鎖または分岐した不飽和結合を含有してもよいC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルである;23-メチレンジオキシ;34-メチレンジオキシ;式:-NR13R14式中、R13およびR14は、水素;不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;34-メチレンジオキシ;23-メチレンジオキシ;ニトロ;およびハロゲンより独立して選択されるで示されるジアルキルアミノからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されているフェニル環;ii式8:式8{式中、R15、R16およびR17は、水素;不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;アルコキシ-OR10ここでR10は不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルである;ジアルキルアミノ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;およびハロゲンからなる群より独立して選択される}で示される、2-チオフェン環;iii式9:式9{式中、R18、R19およびR20は、不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;アルコキシ-OR10ここでR10は不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルである;ジアルキルアミノ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;およびハロゲンからなる群より独立して選択される}で示される3-チオフェン環;iv置換されていない2-ピリジル環、あるいはピリジン環の4-または6-位が、不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルおよび不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されている2-ピリジル環;v置換されていない3-ピリジル環、あるいはピリジン環の2-、4-または6-位が不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルおよび不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されている3-ピリジル環;およびvi置換されていない4-ピリジル環、あるいはピリジン環の2-または6-位が不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルおよび不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されている4-ピリジル環;からなる群より選択され;およびR21がi不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;ii不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;iii置換されていないフェニル環、あるいはその2-、3-、4-、5-または6-位が、不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;フェニルを含むアリールあるいは1ないし4個のN、OまたはS原子を含む5または6員環のヘテロアリール;アルコキシ-OR10ここでR10は直鎖または分岐した不飽和結合を含有してもよいC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルである;23-メチレンジオキシ;34-メチレンジオキシ;式:-NR13R14式中、R13およびR14は、水素;不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;34-メチレンジオキシ;23-メチレンジオキシ;ニトロ;およびハロゲンより独立して選択されるで示されるジアルキルアミノからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されているフェニル環;iv置換されていない2-ピリジル環、あるいはピリジン環の4-または6-位が、不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルおよび不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されている2-ピリジル環;v置換されていない3-ピリジル環、あるいはピリジン環の2-、4-または6-位が不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルおよび不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されている3-ピリジル環;vi置換されていない4-ピリジル環、あるいはピリジン環の2-または6-位が不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルおよび不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されている4-ピリジル環;およびvii1ないし4個のN、OまたはS原子を含有する5または6員のヘテロアリール環からなる群より選択される]で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬上許容される塩。式:式111505類C型[式中X1は、水素、2-メチル、5-クロロ、5-ニトロおよび6-ヒドロキシルからなる群より選択され;R2は、i置換されていないフェニル環、あるいはその2-、3-、4-、5-または6-位が、不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;フェニルを含むアリールあるいは1ないし4個のN、OまたはS原子を含む5または6員環のヘテロアリール;アルコキシ-OR10ここでR10は直鎖または分岐した不飽和結合を含有してもよいC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルである;23-メチレンジオキシ;34-メチレンジオキシ;式:-NR13R14式中、R13およびR14は、水素;不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;34-メチレンジオキシ;23-メチレンジオキシ;ニトロ;およびハロゲンより独立して選択されるで示されるジアルキルアミノからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されているフェニル環;ii式8:式8{式中、R15、R16およびR17は、水素;不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;アルコキシ-OR10ここでR10は不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルである;ジアルキルアミノ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;およびハロゲンからなる群より独立して選択される}で示される、2-チオフェン環;iii式9:式9{式中、R18、R19およびR20は、不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;アルコキシ-OR10ここでR10は不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルである;ジアルキルアミノ;トリフルオロメチル;ジフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;およびハロゲンからなる群より独立して選択される}で示される3-チオフェン環;iv置換されていない2-ピリジル環、あるいはピリジン環の4-または6-位が、不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルおよび不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されている2-ピリジル環;v置換されていない3-ピリジル環、あるいはピリジン環の2-、4-または6-位が不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルおよび不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されている3-ピリジル環;およびvi置換されていない4-ピリジル環、あるいはピリジン環の2-または6-位が不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルおよび不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されている4-ピリジル環;からなる群より選択され;およびR22はi置換されていないフェニル環、およびii2-、3-、4-、5-または6-位が、a不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;b不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;cフェニルを含むアリールあるいは1ないし4個のN、OまたはS原子を含む5または6員環のヘテロアリール;dアルコキシ-OR10ここでR10は直鎖または分岐した不飽和結合を含有してもよいC-1ないしC-4低級アルキルあるいは不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルである;e23-メチレンジオキシ;f34-メチレンジオキシ;g式:-NR13R14式中、R13およびR14は、水素および不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルより独立して選択されるで示されるジアルキルアミノ;hトリフルオロメチル;iトリフルオロメトキシ;jジフルオロメトキシ;k34-メチレンジオキシ;l23-メチレンジオキシ;mニトロ;およびnハロゲンからなる群より独立して選択される1または複数の基で置換されているフェニル環;からなる群より選択される少なくとも1つの基でC-1またはC-2が置換されていてもよいC-1ないしC-6低級アルキルを意味する]で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬上許容される塩。スキームIの1505類ファーマコフォアの官能基FI1、FI2、FI3、FI4、FI5、FI6、FI7、FI8およびFI9のうち6個以上を含む、EGFR活性を阻害する、請求項1-11のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで官能基FI1はH-結合を表すか、または配列番号:1の受容体Asp553のカルボキシレート側鎖に対する塩橋を形成し、r=56363、θシータ=94368、およびφファイ=-17752の座標および約12Åの球体半径を有し;官能基FI2は配列番号:1の受容体Thr570の主鎖のカルボニルに対するH-結合を表し、r=53290、θシータ=101494およびφファイ=-23244の座標および約10Åの球体半径を有し;官能基FI3は配列番号:1の受容体Val568の側鎖と、受容体His566のイミダゾール側鎖と、および受容体Pro552のイミダゾリジン環と疎水的接触を形成し、r=53726、θシータ=97830およびφファイ=-18378の座標および約17Åの球体半径を有し;官能基FI4はH-結合を表すか、配列番号:1の受容体Asp563のカルボキシレート側鎖と塩橋を形成し、r=56103、θシータ=99536ぷpのφファイ=-21080の座標および約12Åの球体半径を有し;官能基FI5は配列番号:1の受容体Pro572のイミダゾリン環およびMet253の側鎖と疎水的接触を形成し、r=53647、θシータ=103844およびφファイ=-20990の座標および約14Åの球体半径を有し;官能基FI6は配列番号:1の受容体Cys571の主鎖のカルボニルとのH-結合を表し、r=51088、θシータ=104241およびφファイ=-25552の座標および約12Åの球体半径を有し;官能基FI7は配列番号:1の受容体Cys571の主鎖のカルボニルとのH-結合を表し、r=52340、θシータ=103980およびφファイ=-27461の座標および約15Åの球体半径を有し;官能基FI8は配列番号:1のAla573の受容体の主鎖のNHからのH-結合を受け入れ、r=51383、θシータ=106455およびφファイ=-24319の座標および約12Åの球体半径を有し;官能基FI9は配列番号:1のAla573の受容体の主鎖のNHからのH-結合を受け入れ、r=52861、θシータ=107692およびφファイ=-25447の座標および約15Åの球体半径を有し;実質的にEGFRの非伸長テザー不活性配置を維持するか、実質的にEGFRの伸長テザー活性配置を防止する、化合物。その必要とする対象に、治療的に効果的な量の:i請求項1-12のいずれか一項に記載の化合物;ii式1:AD4-1505式1の化合物;iiiからなる群より選択される化合物;あるいはその立体異性体または医薬上許容される塩;および医薬上許容される担体または賦形剤を含む組成物を投与することを含む、増殖性疾患、障害または症状を治療する方法。増殖性疾患、障害または症状が、EGFRと関連するか、または癌;血管増殖性障害;繊維障害;メサンギウム細胞増殖性障害;乾癬;光線角化症:脂漏性角化症;疣贅;ケロイド瘢痕;湿疹;およびウイルス感染により惹起される過剰増殖性疾患からなる群より選択される、請求項13記載の方法。表皮成長因子受容体EGFR阻害剤を同定する方法であって、3次元データベースへの入力データとしてファーマコフォアを含むスキームIを準備し;候補化合物の3次元構造をファーマコフォアの3次元構造と比較し;スキームIADS-1505類の6個以上の官能基と実質的に合致する3次元構造を有する候補化合物を選択し;ここで、候補化合物の3次元構造と、ファーマコフォアの3次元構造の間の類似性は、EGFRのテザー化された不活性配置を実質的に維持することで、あるいはEGFRのテザー化されていない活性配置の安定化を実質的に防止することで、候補化合物のEGFRを阻害する能力の指標となり;スキームIADS-1505類は官能基FI1、FI2、FI3、FI4、FI5、FI6、FI7、FI8およびFI9を含み;ここで官能基FI1はH-結合を表すか、または配列番号:1の受容体Asp553のカルボキシレート側鎖に対する塩橋を形成し、r=56363、θシータ=94368、およびφファイ=-17752の座標および約12Åの球体半径を有し;官能基FI2は配列番号:1の受容体Thr570の主鎖のカルボニルに対するH-結合を表し、r=53290、θシータ=101494およびφファイ=-23244の座標および約10Åの球体半径を有し;官能基FI3は配列番号:1の受容体Val568の側鎖と、受容体His566のイミダゾール側鎖と、および受容体Pro552のイミダゾリジン環と疎水的接触を形成し、r=53726、θシータ=97830およびφファイ=-18378の座標および約17Åの球体半径を有し;官能基FI4はH-結合を表すか、配列番号:1の受容体Asp563のカルボキシレート側鎖と塩橋を形成し、r=56103、θシータ=99536ぷpのφファイ=-21080の座標および約12Åの球体半径を有し;官能基FI5は配列番号:1の受容体Pro572のイミダゾリン環およびMet253の側鎖と疎水的接触を形成し、r=53647、θシータ=103844およびφファイ=-20990の座標および約14Åの球体半径を有し;官能基FI6は配列番号:1の受容体Cys571の主鎖のカルボニルとのH-結合を表し、r=51088、θシータ=104241およびφファイ=-25552の座標および約12Åの球体半径を有し;官能基FI7は配列番号:1の受容体Cys571の主鎖のカルボニルとのH-結合を表し、r=52340、θシータ=103980およびφファイ=-27461の座標および約15Åの球体半径を有し;官能基FI8は配列番号:1のAla573の受容体の主鎖のNHからのH-結合を受け入れ、r=51383、θシータ=106455およびφファイ=-24319の座標および約12Åの球体半径を有し;および官能基FI9は配列番号:1のAla573の受容体の主鎖のNHからのH-結合を受け入れ、r=52861、θシータ=107692およびφファイ=-25447の座標および約15Åの球体半径を有する;ところの、方法。アミノピリジン中間化合物、アルデヒド中間化合物およびヒドロキシキノリン中間化合物を、エタノール中、請求項1に記載の化合物を形成するのに十分な条件下で合わせことを含む、請求項1に記載の化合物を形成する方法であって;ここで、該アミノピリジン中間化合物がR2-CHOを含み、ここでR2は請求項1の記載と同意義であり;該アルデヒド中間化合物がR1-NH2を含み、ここでR1は請求項1の記載と同意義であり;および該ヒドロキシキノリン中間化合物がXで置換されていてもよい8-ヒドロキシキノリンを含み、ここでXは請求項1の記載と同意義である、方法。アミノピリジン中間化合物が2-アミノ-3-メトキシ-5-クロロピリジン;2-アミノ-45-ジクロロピリジン;2-アミノ-5-クロロ-6-メチルピリジン;2-アミノ-5-クロロ-3-メチルピリジン;2-アミノ-35-ジクロロ-4-メチルピリジン;2-アミノ-35-ジクロロ-46-ジメチルピリジン;2-アミノ-3-フルオロ-4-メチル-5-クロロピリジン;2-アミノ-3-エチル-5-クロロピリジン;2-アミノ-3-フルオロ-4-エチル-5-クロロピリジン;および2-アミノ-4-メチル-35-ジフルオロピリジン、または請求項18の記載に従って形成されるアミノピリジン化合物からなる群より選択される、請求項13記載の方法。i置換または置換されていない2-アミノピリジンおよびN-クロロスクシンイミドを、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドからなる溶媒中、2-アミノ-5-クロロピリジン誘導体を形成するのに十分な条件下で合わせるか;またはii無水酢酸を氷酢酸中で3-位および5-位がフルオロ、クロロまたはブロモで置換されている2-アミノピリジンと合わせ、対応するアセトアミド誘導体を形成し;該アセトアミド誘導体と、ジイソプロピルアミンおよびブチルリチウムとをテトラヒドロフラン中、約-70°Cで合わせ、該アセトアミド誘導体を脱プロトン化し;該脱プロトン化アセトアミド誘導体および低級アルキルハライドを合わせ、該アセトアミド誘導体の4-位をアルキル化し;該アルキル化アセトアミド誘導体と濃塩酸をメタノール溶媒中約50°Cで合わせ、アセトアミド基を除去し、2-アミノ-3,5-ジハロ-4-アルキルアミノピリジンを形成することを含む、アミノピリジン化合物の形成方法。i反応iの2-アミノピリジンが式12:式12の化合物を含み、ここでR23、R3およびR4は請求項1の記載と同意義であり、R24は水素であり;および2-アミノ-5-クロロピリジン誘導体が式12を含み、ここでR23、R3およびR4は2-アミノピリジンについての記載と同意義であり、R24はクロロであるか;またはii置換された2-アミノピリジンが式12の化合物を含み、ここでR23はフルオロ、クロロまたはブロモであり;R3は水素であり;R4は請求項1の記載と同意義であり;R24はフルオロ、クロロまたはブロモである、請求項18記載の方法。2-アミノ-3-フルオロ-4-メチル-5-クロロピリジン;2-アミノ-3-エチル-5-クロロピリジン;2-アミノ-3-フルオロ-EGFR阻害の既知の方法は、ドメインIIIに結合し、必要とされる配置変換の立体障害を提供する抗体例えば、エルビタックスErbituxを対象とする。他の慣用的方法は、二量化を防止するために、ドメインII、具体的には二量化アームに結合する抗体例、pertuzumabを対象とする。さらに別の慣用的方法は細胞内テザーに関与するドメインIV残基に結合する抗体例、trastuzumab、Herceptinを対象とする。しかしながら、活性化のテザリング機構を対象とする方法は未だ存在しない。抗増殖作用を有する化合物および組成物が、かかる化合物を用いる治療的処置法と一緒に本願明細書に記載されている。また、かかる化合物を見出す方法も提供される。EGFRなどの、二量化アームおよびドメイン内テザーを含む複数のドメイン蛋白の活性のモジュレータを同定する方法であって、ここでテザー化されていない伸長した構造は活性状態であり、テザー化されている構造は不活性状態であって、自己抑制された配置をもたらす、方法が本願明細書にて記載されている。本願発明の一の態様は、式2の化合物を含む、小分子化合物を提供することである。ある実施態様に置いて、小分子化合物は実質的にスキーム1のファーマコフォアに一致する。もう一つ別の態様は、増殖性疾患、障害または症状を本願明細書に記載の化合物および組成物で処置することを提供する。ある実施態様において、該方法はその必要とする対象に治療上有効量の式Iの化合物または化合物AD4-1505、その立体異性体または医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤からなる組成物を投与することを含む。ある実施態様において、増殖性疾患、障害または病態はEGFRと関連する。ある実施態様において、増殖性疾患、障害または病態は、癌;血管増殖性障害;繊維障害;メサンギウム細胞増殖性障害;乾癬;光線角化症:脂漏性角化症;疣贅;ケロイド瘢痕;湿疹;およびウイルス感染により惹起される過剰増殖性疾患からなる群より選択される。もう一つ別の態様は、表皮増殖因子受容体EGFR阻害剤を同定する方法を提供する。ある実施態様において、該方法は、三次元データベースへの入力データとしてスキームIを含むファーマコフォアを準備し;候補化合物の三次元構造をファーマコフォアの三次元構造と比較し;スキームIADS-1505などの6またはそれ以上の官能基と実質的に合致する三次元構造を有する候補化合物を選択することを含み、ここで候補化合物の三次元構造と、ファーマコフォアの三次元構造の間の類似性は、テザー化されている不活性なEGFRの配置を実質的に維持することで、あるいはテザー化されていない活性なEGFRの配置の安定化を実質的に防止することで、候補化合物のEGFRを阻害する能力の指標である。もう一つ別の態様は、式2の化合物などの、本願明細書に記載の化合物の形成方法を提供する。ある実施態様において、該方法は、アミノピリジン中間化合物、アルデヒド中間化合物、およびヒドロキシキノリン中間化合物を、エタノール中、上記の化合物を形成するのに十分な条件下で合わせることを含む。ある実施態様においては、アミノピリジン中間化合物はR2CHOを含み、ここでR2は式2について定義されるとおりであり;アルデヒド中間化合物はR1-NH2を含み、ここでR1は式2について定義されるとおりであり;およびヒドロキシキノリン中間化合物は所望によりXで置換されていてもよい8-ヒドロキシキノリンを含み、ここでXは式2について定義されるとおりである。もう一つ別の態様はアミノピリジン化合物を形成する方法を提供する。ある実施態様において、該反応は、置換または置換されていない2-アミノピリジンおよびN-クロロスクシンイミドを、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドを含む溶媒中、2-アミノ-5-クロロピリジン誘導体を形成するのに十分な条件下で合わせることを含む。ある実施態様において、該反応は無水酢酸を氷酢酸中で3-位および5-位がフルオロ、クロロまたはブロモで置換されている2-アミノピリジンと合わせ、対応するアセトアミド誘導体を形成し;該アセトアミド誘導体と、ジイソプロピルアミンおよびブチルリチウムとをテトラヒドロフラン中、約-70°Cで合わせ、該アセトアミド誘導体を脱プロトン化し;該脱プロトン化アセトアミド誘導体および低級アルキルハライドを合わせ、該アセトアミド誘導体の4-位をアルキル化し;該アルキル化アセトアミド誘導体と濃塩酸をメタノール溶媒中約50°Cで合わせ、アセトアミド基を除去し、2-アミノ-3,5-ジハロ-4-アルキルアミノピリジンを形成することを含む。もう一つ別の態様は、2-アミノ-3-フルオロ-4-メチル-5-クロロピリジン;2-アミノ-3-エチル-5-クロロピリジン;2-アミノ-3-フルオロ-4-エチル-5-クロロピリジン;および2-アミノ-4-メチル-35-ジフルオロピリジンからなる群より選択されるアミノピリジン化合物を提供することである。他の目的および特徴は、一部明らかであり、一部以下に指摘されるであろう。本願明細書には、抗増殖性作用を有する化合物を用いる治療的処置の方法と共に、かかる化合物および組成物、およびかかる化合物を見出す方法が記載される。ここに記載の種々の小分子化合物は、テザー化された不活性な状態にて、複数のドメインを一緒に有する蛋白を保持しうる。また、かかる阻害剤の構造的要件を同定する方法、効果的な阻害剤をスクリーンする方法、同定された候補の構造を最適化する方法、および治療的処置計画にて同定された小分子化合物を利用する方法も提供される。本願発明の一の態様は、増殖性疾患または症状を処置するにおいて効果的である小分子化合物を対象とする。ここに記載の化合物の種々の実施態様は抗増殖性作用を有し得る。ここに記載の化合物の種々の実施態様は、テザー化された不活性な状態にて、複数のドメイン蛋白を保持しうる。ここに記載の化合物の種々の実施態様は、EGFRに対して阻害作用を有し得る。ここに記載の化合物は、増殖性疾患および症状の処置にて経験的に効果的であることが明らかにされた。本願発明の一の態様は、ここに記載の化合物および組成物を用いる、増殖性疾患および障害の治療的処置を対象とする。本願発明の一の態様は、1または複数の標的療法のための1または複数の薬物の開発のための化合物、方法および装置を対象とする。より具体的には、ここに記載の方法は、二量化アームおよびドメイン内テザーを含むマルチドメイン蛋白の活性のモジュレータを同定し、ここでテザー化されていない伸長された配座は活性状態であり、テザー化された配座は不活性状態であり、自己抑制された配置がもたらされる。ここに記載のファーマコフォアの方法は、配座依存性蛋白受容体の活性化機構の機構的理解に基づくものであり、通常のコンビナトリアルケミストリーおよびハイスループットスクリーニング法を回避するものである。生体分子の標的選択望ましい標的酵素は、リガンド結合、活性化および/または二量化機構を識別するのに十分な結晶学的データを含む、酵素を包含する。本願発明の種々の方法は、活性化状態に関連するドメイン内テザーを有する種々のマルチドメイン蛋白標的についてのファーマコフォアモデルリガンドを含む/含まない結晶化を生成するのに使用され得る。かくして、伸長配座の非テザー化および安定化を防止し得る化合物、およびかかる化合物の同定方法が提供される。本願発明の方法によって生成されるリード分子に対する生体分子標的の型は、1または複数のEGFRすなわち、ErbB1、HER2/c-neuErbB-2、Her3ErbB-3およびHer4ErbB-4を包含しうる。EGFRテザー化されていない伸長された配座の安定化を防止するように、EGFRのドメインの種々の部分を標的することがここに記載されている。言い換えれば、小分子阻害剤はドメインIIおよびIVの蛋白をテザー化された不活性な状態にて保持するのに使用され得る。この方法は、EGFRシグナル伝達の基底レベルを保持すること、EGF応答を保持すること、および/またはEGF-非依存性二量化を軽減することを提供しうる。かかる治療的効果は、癌細胞EGFRの発現レベルの増加により感受的であるの迅速な増殖を遅くするが、正常な組織機能のために不可欠な基底EGFRの少なくとも一部を保持する。EGFR阻害の既知の方法は、ドメインIIIに結合し、必要とされる配座変化の立体障害を提供する抗体例、エルビタックスを対象とする。他の一般的方法は、ドメインII、具体的には二量化アームに結合し、二量化を防止する、抗体例、ペルツズマブpertuzumabを対象とする。さらに別の一般的方法は、分子内テザーに関与する、ドメインIV残基に結合する抗体例、トラスツズマブtrastuzumab、ヘルセプチンHerceptinを対象とする。しかし、ここに記載の方法とは別に、上記した一般的方法は伸長配座の非テザー化または安定化を防止しない。上記したように、EGFRは、ドメインIVとの分子内相互作用により、ドメインIIの二量化アームが完全に塞がれる、自己抑制された配置を有する例、図7を参照のこと。EGFはEGFRの細胞外領域の二量化を誘発することによりその受容体を活性化する例、図7Dを参照。EGFRの結晶構造にて観察されたほとんどすべての受容体/受容体の接触は、ドメインII、具体的には、ドメインIIの第2のC1モジュールモジュール5すなわち、二量化アームより伸長する、突出したループEGFRの残基242-259により媒介される。その不活性化された配置は、ドメインII/IIIの関係を制限する、システインに富むドメインIIおよびIVの間の直接的分子内相互作用により特徴付けられる例、図7Aを参照。このドメイン間テザーは、不活性なsEGFRにおける2つのシステインに富むドメインIIおよびIVの間の本質的に同一の相互作用により安定化される。sEGFRの不活性化および活性化配置の間のスイッチは、一の面の固定したドメインI/II対の130°回転、およびもう一つ別の面での20°の回転を介して、ドメインIおよびIIIが相互に引き寄せられることを必要とする例、図7Bを参照。この伸長したsEGFRの配置だけが高アフィニティのリガンド結合例、図7Cを参照および効果的な二量化例、図7Dを参照の両方を可能とする。その活性化および二量化された配置において、ドメインIIの二量化アームは界面を通過して到達し、その二量化パートナーの対応するドメインIIアームと主に相互作用する例、図7Dを参照。EGFRの二量化はまた、ドメインIIIのモジュール2および6における定常部位の相互作用を必要とする。EGFリガンドの存在およびテザー化されていない形態のドメインIおよびIIIへのその後の結合は、その平衡をテザー化されていない形態へと向かわせ、伸長された状態にある受容体分子をトラップし、それは二量化され得る。ここに記載の方法は、EGFRシグナル伝達の基底レベルを保持することを提供する。健康な個体においては、増殖に必要な基底のEGFRからのシグナルが存在し、例えば、損傷からの回復を必要とする場合には増殖を促すのにEGFレベルが高められる。しかし、癌細胞はより多くのEGFRを示し、それはテザーされている配座の可能性を増大させ、その後でEGFが閉鎖されていないドメインI/IIIリガンドの結合部位に結合し、それによりEGFRを活性化させることとなる。テザーされている不活性な状態にあるEGFRの複数のドメイン蛋白をホールドする阻害剤はEGFRのシグナル伝達を基底レベルにあることを可能とする。さらには、EGFRのテザー化されていない状態の安定化を防止する小分子阻害剤例、図14Bはテザー化されていない状態を記載し、図14Cは安定化されているテザー化された状態を記載する、を参照は、他の抗-EGFR治療剤と一緒に使用され得る。他の抗-EGFR治療剤と一緒での小分子阻害剤の使用は、用量の減少および/または最大阻害の増加を可能とする。例えば、かかる小分子阻害剤の使用はエルビタックスドメインIIIと結合し、EGFを遮断すると一緒に使用することができ、それでエルビタックスの用量を下げ、および/または最大阻害を増加させることができる。種々の実施態様において、EGFRのドメインIIは、テザー化されている状態にて存在するとして、オープニングを防止するために標的とされるすなわち、テザー化された状態からオープンな状態への配置の変換、例、テザー化されている配座とテザー化されていない配座を記載する図7A-Bを参照。種々の実施態様において、ドメインIIとドメインIVの間の裂け目は、オープニングを防止するために標的とされるすなわち、テザー化された状態からオープンな状態への配置の変換。単一の小分子を用いて2つのドメインをスパンすることができる。また、数種のコンパートメント中の一連の小分子例、少なくとも2個の小分子を一緒に用いて、2つのドメインをスパンすることもできる。種々の実施態様において、テザー化されていない状態として存在するとして、EGFRのドメインIIは、テザー化されていない状態の安定化を防止するために、標的とされる例、テザー化されておらず、安定化されている配座を示す、図7B-Cを参照。種々の実施態様において、EGFRのドメインIIIは、テザー化されていない状態の安定化を防止するために、標的とされる例、ドメインIIIのモジュール2および6、これらはEGFRの二量化に必要とされる接触部位を相互作用させる。ファーマコフォアの方法一の態様は、活性化状態に伴うドメイン間テザーを有する複数のドメイン蛋白を標的とする薬物を開発するためのファーマコフォアの方法を対象とする。目的とする生体分子の活性化および二量化機構に基づいて、結合標的が同定かつ特徴付けられる。機構および/または結合標的は、例えば、結晶学データを介して特徴付けることができる。標的結合ドメインは、1または複数のファーマコフォア特性として発現され得、および/または1または複数のファーマコフォア特性を含むファーマコフォアモデルにおいてコンパイルされ得る。ファーマコフォアは、かかる作業用に設計されたソフトウェアに従って生成され得る。候補分子例えば、1または複数の化学ライブラリーからの分子は、該ファーマコフォアモデルに協調するそれら分子から選択され得る。好ましくは、候補分子を、コンピュータ内で標的結合ドメインと相互作用させるために、ドッキングかつスコアリングさせる。再び、ドッキングおよびスコアリングを一の作業用に設計されたソフトウェアに従って行うことができる。1または複数のファーマコフォアモデルと協調する分子を選択した後に、コンピュータ内で任意にドッキングおよびスクリーニングを行い、選択された分子を、例えば、化学合成により、または市販供給源より得ることができる。その選択された分子は結合アフィニティおよび/または標的分子の機能に対する作用について測定され得る。かかる評価は生物学的アッセイに従ってなされうる。試験分子はさらに所望の測定されたパラメータに従って選択され得る。選択された分子および/またはさらに選択された分子は、所望により、さらに最適化され得る。構造的空間位置の決定標的生体分子の活性化および二量化モデルより、標的領域を同定することができ、3D結合ドメインが限定され得る。結合ドメインの限定は、一般に、活性化および二量化機構にて一の役割を果たす標的生体分子の部分の原子の特定の空間位置を決定することを含む。結合部分の空間位置の決定は、コンピュータ内の種々の技法により達成され得る。例えば、結合表面の構造を形作り、それを標的の活性表面のモデルとマッチングさせ、適合性のレベルを評価する、ソフトウェアパッケージを使用することができる。かかるソフトウェアはCAMALを包含する。結合部分の空間位置の決定はX線結晶学により達成され得る。X線結晶学は、その活性化および二量化機構にて一の役割を果たすことが分かっており、ついでこの構造情報を用いてこれらの1または複数の成分に結合し、配置の変更および/または安定化を干渉する、構造内にある原子の構造を決定するのに使用され得る。構造決定のためにX線結晶学を利用する方法は、当該分野にて公知である例、MesserschmidtXRayCrystallographyofBiomacromolecules:APracticalGuideJohnWileySonsISBN10:3527313966;WoolfsonAnIntroductiontoXrayCrystallography2dEdCambridgeUniversityPressISBN100521423597を参照。X線結晶構造の創作はまた当該分野にて公知である例、米国特許第6931325号Wallおよび米国特許第6916455号Segelkeを参照、その各々を出典明示により本願明細書の一部とする。従って、ここ記載する場合を除き、本願発明の方法はかかる方法に従って実施され得る。X線結晶学にて観察される回折データより誘導されるパラメータは、限定されるものではないが、水素結合体、非極性疎水性接触、塩橋相互作用、ドメインの極性表面積、ドメインの非極性表面積、抗体-標的の複合体に対する形状相補的スコアおよび明確に配置される水分子を包含する。また、原子間の結合の特徴付けも有用である。単結合である2つの原子間の距離は約145から約155Åの範囲にある。一緒になって二重結合を形成する原子は、典型的には、約12から約125Å離れている。単結合と二重結合の間で共鳴する結合は、典型的には、約130ないし約135Åの距離がある。ファーマコフォアの構築ファーマコフォアモデルは、原子位置を限定することを含め、活性化および二量化にて一定の役割を果たす生体分子成分の構造的情報から構築され得る。活性化および二量化にて一の役割を果たす成分などの、標的生体分子の成分に対して相補的特徴を有する小分子は、活性化および二量化に不可欠な配置変化および/または安定化に干渉し、かくして治療的有用性を有する可能性がある。種々の実施態様にて、接触統計学、3D表面モデルおよび鋳型としてのドッキングされたリガンドを利用するフラグメントをベースとする方法でデノボにて構造を設計するのにコンピュータ内での方法を用いることができる。空間位置情報から、および/または上記した他のパラメータから、3Dリガンド-受容体モデル例、相互作用パターン、ファーマコフォアスキーム、表面地図例、トポグラフィー/形状、静電気プロフィール、疎水性、蛋白適合性およびドッキングモデル例、リガンド結合についてのスコアリングシステム、最低エネルギー計算を駆動しうる。ファーマコフォアモデルを構築するための方法は当該分野にて公知であり、本願明細書にて広く記載されている例、実施例4を参照。従って、本願明細書に特に記載される場合を除き、本願発明の方法はかかる方法に従って実施され得る。ファーマコフォアモデルまたはスキームは、一般に、受容体部位でのリガンド認識に、およびその生物学的活性に関連付けられ、好ましくは直接関連付けられる、リガンドにおける構造的特性のセットである。ファーマコフォアの特徴は、対応するドナー、アクセプター、芳香族、疎水性および/または対応する標的生体分子の酸性または塩基性部分、特に二量化および活性化機構に関与するドメイン上のこれらの特徴より誘導され得る。ファーマコフォアスキームにて使用される標的生体分子における原子の特性に関する情報であって、原子の単なる空間的位置ではない、付加的な情報は、新しいリード化合物をモデル化する方法を助成しうる。これらの特徴付けは、限定されるものではないが、原子のpKa値、原子を適所に保持する結合の回転剛性、結合それ自体の特性単、二重、三重結合など、水素結合ドナーおよびアクセプターの予測される方向性等を包含する。ファーマコフォアスキームを作成するのに有用な成分の典型的な特性は、限定されるものではないが、原子位置;結合半径;水素結合特性;水素結合アクセプター特性;芳香族特性;ドナー特性;アクセプター特性;アニオン特性;カチオン特性;アクセプターおよびアニオン特性;ドナーおよびカチオン特性;ドナーおよびアクセプター特性;酸およびアニオン特性;疎水性特性、水素結合方向性、および金属リガンド例、実施例4を参照を包含する。かかる特性は、例えば、単一原子、原子の重心または空間的に予測される方向位置で決定され得る。多数のファーマコフォアクエリーが所定の標的生体分子について設計され得ると考えられる。さらには、これらのファーマコフォアクエリーは、二量化および活性化と関与する部位で標的生体分子と相互作用し、特にテザー化されている不活性な配座を維持することに対する、小分子リガンドを同定するのに有用であろうと考えられる。そのようなモデリングおよびクエリーに関与する典型的な供給源は、限定されるものではないが、MOECGGファーマコフォアクエリーおよび可視化の提供、GlideSchrodingerドッキングおよびスコアリングの提供、エクセル用アコードAccordforExcelAccelrys化学構造および化学式を含む、分子情報の組織化の提供およびZINCデータベースUCSF市販の化合物のライブラリーの提供を包含する。免疫系蛋白-標的生体分子の構造的結合の特徴付けからファーマコフォアを作成するための一の設計装置がMOEまたはMolecularOperatingEnvironmentChemicalComputingGroupである。モデル作成は免疫系蛋白に対応する特性の3D位置を決定するのに幾何学的かつ電子的制限を用いる。これらの実施態様のモデルは3D空間での球状特性からなる。球形の半径は例、約05から約30Åに調整可能である。かかるモデルは該特性の適合および/または部分適合を可能とする。ファーマコフォアの構造的特性は間隔を介して標識された点で示されうる。各リガンドには、リガンドファーマコフォアに起因する構造的特性のセットとしての、注釈を付けることができる例、実施例を参照。種々の実施態様において、注釈を付されたリガンドのデータベースは、ファーマコフォアを仮定とするクエリーでサーチされ得る例、実施例5を参照。かかるサーチの結果がクエリーのファーマコフォア特性をサーチされたデータベースのリガンドにあるファーマコフォア特性と調整して並べる一連の適合である例、実施例5、表8を参照。データベース内でのヒットの数は、少なくとも部分的には、データベースの大きさおよびファーマコフォアクエリーの制限例、部分適合、特性の数等に依存する。サーチデータベース内にある分子の特性およびパラメータを用いてクエリーの結果に焦点を当てる。例えば、所定の範囲の分子量MWまたは親油性logPを有する化合物は化合物のライブラリーデータベースのサーチされたセクションに存在しうる。候補分子該方法は種々の異なる候補分子例、潜在的に治療可能な候補分子のスクリーニングにて有用であることをわかる。上記したように、候補分子はファーマコフォアクエリーを用いて調査され得る候補分子は、典型的には有機分子であり、好ましくは小有機化合物であって、50ダルトンより大きく、約2500ダルトン未満の分子量を有するが、多数の化学クラスを包含する。候補分子は蛋白との構造的相互作用、特に水素結合に対する官能基を含むことができ、少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシルまたはカルボニル基、好ましくは少なくとも2つの官能基を含み得る。候補分子は1または複数の上記した官能基で置換される循環的炭素環式またはヘテロ環式構造および/または芳香族またはポリ芳香族構造を含み得る。好ましい実施態様において、候補分子は化合物のライブラリーデータベースの化合物である。当業者は、一般に、例えば、スクリーニングに対する市販の化合物についての多数のデータベースに熟知しているであろう例、ZINCdatabase、UCSF、12種のサブセットの分子に対して27百万の化合物;IrwinおよびShoichet2005JChemInfModel45、177182。当業者また、商業的供給源または望ましい化合物ならびにさらなる試験を行うための種々の化合物例、ZINCデータベース;eMoleculescom;およびベンダーにより提供される市販の化合物の電子図書館、例えば:ChemBridgePrincetonBioMolecularAmbinterSARLEnamineASDILifeChemicals等を同定するためのサーチエンジンに熟知してもいるであろう。ここで記載の方法によればスクリーニングの候補分子は、リード類化合物および薬物類化合物の両方を包含する。リード類化合物は、一般に、比較的少ない特性例、約3よりも少ない水素ドナーおよび/または約6より少ない水素アクセプター;疎水性x約-2ないし約4の対数P例、Angewante1999ChemieIntedEngl24、39433948と比較的小さな足場類構造例、約150ないし約350Dの分子量を有すると理解される。反対に、薬物類化合物は、一般に、比較的多くの特性約10よりも少ない水素アクセプターおよび/または約8より少ない回転結合;疎水性x約5より小さい対数P例、LipinskiJPharmToxMethods44235249と比較的大きな足場類構造例、約150ないし約500Dの分子量を有すると理解される。好ましくは、最初のスクリーニングはリード類化合物で行われる。空間的定位データからリード化合物を設計する場合、特定の分子構造は薬物類として特徴付けられることを理解するのが有用であり得る。かかる特徴付けは、薬局方にある既知の薬物の幅を越えて類似性を比較することで経験的に認識される誘導化される一連の特性に基づく。薬物では、これらすべての、あるいはいずれかの特徴付けを満たす必要はないが、それが薬物類である場合に、薬物の候補が臨床的に成功を収める可能性はその場合には小さい。これらの薬物類の特徴付けのいくつかは、Lipinskiの4規則に要約されている一般に、5つの規則として知られている。というのも、そのうちのナンバー5は有病率に関するからであるに要約されている。これらの規則は一般に経口吸収に関するものであり、リード分子を最適化する間に化合物の生体利用能を予測するのに用いられるが、合理的薬物を設計する間にリード分子を構成するための効果的なガイドラインとして供することができ、本願発明の方法を用いることにより達成され得る。4つの5つの規則は、候補の薬物類の化合物は以下の特徴付けの少なくとも3つを有する必要があると記載する:i500ダルトンより小さな分子量;ii5より小さなPの対数;iiiわずか5の水素結合ドナーOHおよびNHの合計として表される;およびivわずか10の水素結合アクセプターNおよびO原子の合計。また、薬物類分子は、典型的には、約8Å~約15Åのスパン幅を有する。候補分子あるいは選択される分子は、これらすべての、あるいはいずれかの特徴付けを満たす必要はないことを理解するであろう。にもかかわらず、上記したガイドラインは薬物のスクリーニングおよび設計を補助する。上記したように、ファーマコフォアへのヒットとして同定される分子の数は、少なくとも部分的に、データベースの大きさおよびファーマコフォアクエリーの制限に依存する。ファーマコフォアクエリーからのヒットとして同定される分子の数は、標的生体分子の結合部位への適合のさらなるモデリングにより減少させることができる。かかるモデリングは、上記したように、ドッキングおよびスコアリング法に従ってなされ得る。ドッキングおよびスコアリングファーマコフォアモデル例、上記したファーマコフォアクエリーを介してと比較して、標的生体分子の特定の特性に相補的であるとして同定された候補分子は、標的生体分子についてドッキングアフィニティに従ってさらに選択され得る例、実施例5を参照のこと。データベースクエリーのファーマコフォアモデルの生成に加えて、化合物を同定し、設計するための第2の連続的かつ相補的方法が利用され得る。ファーマコフォアクエリーは化合物を迅速に除去し、ドッキングおよびスコアリングはリガンド-標的生体分子の結合をより正確に判断できる。蛋白または酵素の標的生体分子の場合には、不活性配座にある異なるドメインのアミノ酸残基を利用してドッキング部位を定めることができる。種々の実施態様において、ファーマコフォアクエリーより選択された化合物はかかる分析用に設計されたソフトウェア例、GlideSchrodinger、NYを用いて標的結合部位にドッキングされる。ドッキングアフィニティは、例えば、分子と蛋白との相互作用で得られるエネルギー例、gscoreおよび/または最も低いエネルギー配座と関連したドッキングされた配座を得るのに必要とされるエネルギー例、emodel例、実施例5を参照を基礎として数値例、Glidescoreとして計算され得る。これらの例では、スコアが負になるほど、ドッキングは大きくなる。好ましくは、gscoreは約-5よりも小さい。好ましくは、emodelscoreは約-30よりも小さい。望ましいドッキングの数値定量化は異なる標的生体分子間で変化しうると考えられる。種々の実施態様において、ドッキングスコアの閾値例、gscoreおよび/またはemodelスコアは、獲得のための、およびさらに試験するための、分子の数を管理するために選択され得る。例えば、ドッキングの実験にて、負の5.0のg-scoreまたは負の方向により大きな値は、望ましいドッキングスコアであると考えられ、したがってカットオフを調整する。もう一つ別の例として、ドッキング実験にて、負の7.5のg-scoreまたは負の方向により大きな値は、望ましいドッキングスコアであると考えられ、したがってカットオフを調整する。かくして、gscoreの大きさを用いて、獲得でき、試験できる操作可能な数にヒットした数を調整することができる。一例として、ファーマコフォアクエリーより同定される化合物の総数は約1000ないし約3000であり、ドッキングスコアを用いてかかる化合物をランク付し、さらに試験するための約100ないし約200を選択することができる。さらに試験するために選択される化合物の数はこれらの目算よりも少ないか多いかである。好ましくは、gscoreの大きさは選択基準として使用されるが、特にemodelスコアが低い値である場合に、emodelスコアも同様に使用されうると考えられる。さらには、選択基準はgscoreおよびemodelスコアの両方を基礎とすることができ、gscoreに重みをつけることが好ましいと考えられる。ドッキングおよびスコアリングに付すことで、複数の配座異性体を有する一群の化合物を得ることができる。適当なモデリングソフトウェア例、MOEを用い、3D構造を2Dと複写物に変換され、それにより取り出すことが可能となる。例えば、かかる役割について設計されたサーチエンジン例、eMoleculescomを用いて市販のベンダーを調査するのに、得られた好ましい化学構造のリストを用いることができる。標的生体分子に対する作用ファーマコフォアクエリーに従って選択される候補分子および/またはドッキング分析に従ってさらに選択される候補分子は、標的生体分子に対する作用について試験され得る。一の分子の生体分子機能例、酵素活性の阻害に対する作用の評価は当該分野にて公知の種々の方法例、実施例1-3を参照により評価され得る。例えば、一の候補分子の標的酵素の触媒活性に対する阻害作用は、標的酵素に特異的な既知の活性アッセイにより評価され得る例、ReymondedEnzymeAssays:HighthroughputScreeningGeneticSelectionandFingerprintingJohnWileySons386pISBN10:3527310959EisenthallandDansonEdEnzymeAssays2deditionOxfordUniversityPress384pISBN10:0199638209を参照。本願明細書に記載されるincellWesternICWスクリーニングプロトコルを用いて候補化合物を評価できる例、実施例1;Chenら2005AnalyticalBiochemistry338、136142を参照。本願明細書にも記載されるように、MTT細胞増殖アッセイを用いて候補化合物を評価できる例、実施例2を参照。本願明細書にも記載されるように、EGF阻害剤アッセイを用いて候補化合物を評価できる例、実施例3;Mukku1984JBiolChem269、65436546;Duhら1990WorldJSurgery14、410418;Lokeshwarら1989JBiolChem26432、1931819326。さらなる精密化候補分子のさらなる精密化を行うことができる。例えば、生物学的アッセイからのデータは、リード類分子および/または薬物類分子をさらに精密化するように、そのドッキングモデルで修正され得る。種々のソフトウェアパッケージ例、MOEを利用して活性化合物と標的生体分子との相互作用を可視化し、デノボ設計による修飾に適する鋳型上での部位を同定することができる。活性化合物のアナログは類似性およびサブストラクチャーサーチを同定され得る例、SciFinder;eModelを参照。利用可能なアナログは上記したドッキングおよびスコアリング操作に従って分析され得る。望ましいドッキングスコアを有するアナログが獲得され、ここに記載の方法に従って標的生体分子に対する生物学的作用についてさらに試験され得る。当業者はこれらの、および他の、精密化方法を、およびここに記載の方法により同定される候補分子を開発する方法を理解するであろう。ファルマコフォアEGFRの伸長されないテザー不活性な配置を実質的に維持しうるか、またはEGFRの伸長したテザー活性な配置を実質的に防止しうる小分子を同定するのに用いることができる、一連のファルマコフォアが本願発明にて提供される。ファルマコフォアは、限定されるものではないが、スキームIのファルマコフォアAD4-1505類を包含する。スキームIのファルマコフォアAD4-1505類スキームIのファルマコフォアAD4-1505類は、官能基FI1、FI2、FI3、FI4、FI5、FI6、FI7、FI8およびFI9を含み得る。官能基FI1はH-結合を表すか、または配列番号:1の受容体Asp553のカルボキシレート側鎖に対する塩橋を形成し、r=56363、θシータ=94368、およびφファイ=-17752の座標および約12Åの球体半径を有する。官能基FI2は配列番号:1の受容体Thr570の主鎖のカルボニルに対するH-結合を表し、r=53290、θシータ=101494およびφファイ=-23244の座標および約10Åの球体半径を有する。官能基FI3は配列番号:1の受容体Val568の側鎖と、受容体His566のイミダゾール側鎖と、および受容体Pro552のイミダゾリジン環と疎水的接触を形成し、r=53726、θシータ=97830およびφファイ=-18378の座標および約17Åの球体半径を有する。官能基FI4はH-結合を表すか、配列番号:1の受容体Asp563のカルボキシレート側鎖と塩橋を形成し、r=56103、θシータ=99536およびφファイ=-21080の座標および約12Åの球体半径を有する。官能基FI5は配列番号:1の受容体Pro572のイミダゾリン環およびMet253の側鎖と疎水的接触を形成し、r=53647、θシータ=103844およびφファイ=-20990の座標および約14Åの球体半径を有する。官能基FI6は配列番号:1の受容体Cys571の主鎖のカルボニルとのH-結合を表し、r=51088、θシータ=104241およびφファイ=-25552の座標および約12Åの球体半径を有する。官能基FI7は配列番号:1の受容体Cys571の主鎖のカルボニルとのH-結合を表し、r=52340、θシータ=103980およびφファイ=-27461の座標および約15Åの球体半径を有する。官能基FI8は配列番号:1のAla573の受容体の主鎖のNHからのH-結合を受け入れ、r=51383、θシータ=106455およびφファイ=-24319の座標および約12Åの球体半径を有する。官能基FI9は配列番号:1のAla573の受容体の主鎖のNHからのH-結合を受け入れ、r=52861、θシータ=107692およびφファイ=-25447の座標および約15Åの球体半径を有する。選択された候補化合物は、実質的に、少なくとも1つの官能基FI1、FI2、FI3、FI4、FI5、FI6、FI7、FI8およびFI9と合致し得る。例えば、選択された候補化合物は、実質的に、少なくとも2つの、少なくとも3つの、少なくとも4つの、少なくとも5つの、少なくとも6つの、少なくとも7つの、少なくとも8つの、または少なくとも9つの官能基FI1、FI2、FI3、FI4、FI5、FI6、FI7、FI8およびFI9と合致し得る。好ましくは、選択された候補化合物は、実質的に、少なくとも6つの官能基FI1、FI2、FI3、FI4、FI5、FI6、FI7、FI8およびFI9と合致し得る。一の態様は、表皮成長因子受容体EGFR阻害剤を同定する方法であって、3次元データベースへの入力データとしてファーマコフォアを含むスキームIを準備し;候補化合物の3次元構造をファーマコフォアの3次元構造と比較し;スキームIADS-1505類の6個以上の官能基と実質的に合致する3次元構造を有する候補化合物を選択する方法であって;ここで、候補化合物の3次元構造と、ファーマコフォアの3次元構造の間の類似性は、EGFRのテザー化された不活性配置を実質的に維持することで、あるいはEGFRのテザー化されていない活性配置の安定化を実質的に防止することで、候補化合物のEGFRを阻害する能力の指標となる、方法を提供する。ある実施態様において、該方法はさらには、不安定配座にあるEGFRのドメインIIおよびIVのテザー化されている配置を安定化することに伴うEGFRの原子の少なくとも一部の同一性および空間的定位を測定し;ファーマコフォアを構築することを含む方法であって、ここで該ファーマコフォアは、ファーマコフォアの構造的特性が不活性なEGFR配置に対して相補的であるような、不活性な配座のEGFRのドメインIIおよびドメインIVのテザー化されている配置の安定化に伴うEGFRの原子の少なくとも一部の同一性および空間的定位と近似する複数のファーマコフォアの特徴を含む。ある実施態様において、不活性配座にあるEGFRのドメインIIおよびIVのテザー化されている配置を安定化することに伴うEGFRの原子の少なくとも一部の同一性および空間的定位の測定は、不活性なテザー化されている配座のEGFRの結晶形態より誘導されるX-線結晶学的データを分析することを含む。ある実施態様において、少なくとも一のファーマコフォアの特徴は、テザー化されている不活性な配座のEGFRのドメインIIの原子の少なくとも一部の同一性および空間的定位と近似する。ある実施態様において、少なくとも一のファーマコフォアの特徴は、テザー化されている不活性な配座のEGFRのドメインIIおよびドメインIVの間の裂隙領域の少なくとも一部の原子の同一性および空間的定位と近似する。ある実施態様において、該方法はさらには、不活性な配座のEGFRのドメインIIおよびドメインIVのテザー化されている配置の安定化に伴うEGFRの原子の少なくとも一部について候補分子のドッキングアフィニティを特定することを含み方法であって、ここでドッキングアフィニティは、最も低いエネルギー配座またはその組み合わせに対してドックした配座を得るのに必要なエネルギーと、候補分子と標的生体分子との相互作用で得られるエネルギーとから定量される。化合物本願発明のもう一つ別の態様は、ここに記載の方法によって同定される小分子化合物を包含する。ここに記載の化合物は、例えば、増殖性疾患、障害または症状を処置するのに有用な抗増殖性作用を有し得る。ここに記載の化合物は、本願発明に従って同定される標的生体分子と関連する、疾患、障害または症状の治療に有用であり得る。ここに記載の化合物の種々の実施態様は、複数のドメインの蛋白をテザー化された不活性な状態で保持しうる。例えば、成長因子蛋白が腫瘍学におけるある種の症状の治療に効果的であることは周知である。もう一つ別の例として、EGFRの阻害は、以下にさらに記載されるように、EGFRに関連するある種の症状の処置にて利益を有する。ここに記載の化合物は、例えば、EGFRに関与する増殖性疾患または障害を処置するのに有用なEGFR阻害作用を有し得る。ここに記載の化合物は経験的に増殖性疾患および症状の処置に効果的であることが明らかにされた。AD4-1505を含め、種々の化合物が、ここに記載のファーマコフォアの方法を介してEGFR阻害剤として同定された例、実施例4を参照のこと。かかる化合物およびその誘導体は、増殖性疾患および症状の処置のための治療用剤としての有用性を有する。例えば、ここに記載の化合物は、EGFR-関連疾患、障害または症状の処置のための治療剤として使用され得る。かかる化合物のアナログおよび誘導体は同じまたは同様の抗増殖性作用および有用性を有すると考えられる例、実施例5を参照のこと。同定された合物およびそのアナログおよび誘導体がさらに以下に記載される。発症機序を提供する義務もなければ、そうすることで本願発明を限定するものではないが、ここに記載の化合物の活性の少なくとも一部がEGFRの阻害から生じると考えられる。さらには、本願発明の化合物は増殖性疾患、障害または症状を処置するにおいてその効能にて付加的な作用モードを有すると考えられる。作用機序と関係なく、ここに記載の化合物は、増殖性疾患および症状の処置にて経験的に効果的であることが明らかにされた。以下の定義は本願発明の開示をより規定するように提供される。特記しない限り、用語は、関連する分野における当業者により通常の使用に従うと理解されるべきである。特記しない限り、アルキルなる語は、C1-12アルキル基、適当にはC1-6アルキル基、例えば、C1-4アルキル基をいう。アルキル基は直鎖であっても、分岐してもよい。適当なアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル例、n-プロピルおよびイソプロピル、ブチル例、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル、ペンチル例、n-ペンチル、ヘキシル例、n-ヘキシル、ヘプチル例、n-ヘプチルおよびオクチル例、n-オクチルを包含する。例えば、アルコキシ、ハロアルキルおよびチオアルキルなる語の中のアルクなる語は、アルキルなる定義に従うと解釈されるべきである。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ例、n-プロポキシ、ブトキシ例、n-ブトキシ、ペントキシ例、n-ペントキシ、ヘキソキシ例、n-ヘキソキシ、ヘプトキシ例、n-ヘプトキシおよびオクトキシ例、n-オクトキシを包含する。シクロアルキルなる語は、特記しない限り、C3-10のシクロアルキル基すなわち、3ないし10個の環炭素原子、より適当にはC3-8のシクロアルキル基、例えばC3-6シクロアルキル基をいう。典型的なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。環炭素原子の好ましい数は3ないし6である。アリールなる語は、特記しない限り、C6-12アリール基、適当にはC6-10アリール基、より適当にはC6-8アリール基をいう。アリール基は少なくとも1つの芳香族環例、単環、二環または三環を含有するであろう。1つの芳香族環を有する典型的なアリール基の一例がフェニルである。2つの芳香族環を有する典型的なアリール基の一例がナフチルである。ヘテロアリールなる語は、特記しない限り、アリール残基を意味し、ここで1または複数の例、1、2、3または4、適当には1、2または3個の環原子は、N、SおよびOより選択されるヘテロ原子により置換されるか、またはN、SおよびOより選択される1または複数の例、1、2、3または4、適当には1、2または3個の環原子を含有する5-員の芳香族環である。1個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基は:5員環例、ピロール、フラン、チオフェン;および6員環例、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イルおよびピリジン-4-イルなどのピリジンを包含する。2個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基は:6員環例、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イルなどのイミダゾール;6員環例、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンを包含する。3個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基は:123-トリアゾールおよび124-トリアゾールを包含する。4個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基は、テトラゾールを包含する。典型的な二環式ヘテロアリール基は:インドール例、インドール-6-イル、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キナゾリンおよびプリンを包含する。飽和基は、一般に、二重または三重結合を有しないものとして理解される。例えば、飽和した鎖状炭化水素において、該鎖の両端にて、3個の水素原子を担持するものを除き、炭素原子は各々2個の水素原子に結合する。例えば、不飽和炭化水素は、一般に、1または複数の二重または三重結合を有する炭素構造物として理解される。ハロゲンまたはハロなる語は、フッ素F、塩素Cl、臭素Brまたはヨウ素Iを包含する。アミノなる語は基-NH2をいう。本願発明の開示には特許請求の範囲に記載の化合物で可能性のあるすべての立体異性体が含められる。ここに記載の化合物は少なくとも1つのキラル中心を有し、したがって、エナンチオマーとして存在してもよい。化合物が2またはそれ上のキラル中心を有する場合には、付加的に、ジアステレオマーとして存在してもよい。かかるすべての異性体およびその混合物は本願発明の開示の範囲内に含まれると理解されるべきである。遊離形態の化合物およびその塩の形態の化合物との間の密接な関係を考慮して、本願明細書にて化合物と称される場合には、対応する塩も、ある環境下で可能または適当であることを条件として、意図されるものである。医薬上許容される塩は、塩基性側鎖が無機または有機酸でプロトン化される形態をとり得る。代表的な有機または無機酸は塩化水素酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パーモ酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を包含する。また、酸性側鎖が金属イオン例、ナトリウム、カリウムイオン等またはアンモニウムなどの他の陽イオンとの塩を形成する形態を取ってもよい。ここに記載の化合物のすべての医薬上許容される酸付加塩の形態も本願発明の開示の範囲に含まれることを意図とするものである。化合物の結晶形態のいくつかは1種より多くの多形態にて存在してもよく、そのようなすべての形態は本願発明の開示に含まれることを意図とする。加えて、化合物のいくつかは水との溶媒和物すなわち、水和物または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成してもよく、かかる溶媒和物も本願発明の開示の範囲内に含まれることを意図とするものである。その塩を含む化合物はまた、その水和物の形態にて得ることができ、またはその結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。本願発明の開示はさらにはここに記載の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、かかるプロドラッグは望ましい治療的に活性な化合物にインビボにて容易に変換可能な化合物の機能的誘導体であろう。かくして、本願発明のこれらの治療法のケースにて、投与なる語は、対象に投与した後にインビボにて上記した化合物に変わる、1または複数の本願発明の化合物のプロドラッグで、記載される種々の障害を治療することを包含するであろう。本願明細書で使用される組成物なる語は、請求項に係る化合物を治療上有効量にて含む生成物、ならびに請求項に係る化合物を組み合わせて、直接または間接的に、もたらされる生成物を包含することを意図とする。AD4-1505はその受容体に結合する表皮成長因子の阻害剤として同定される例えば、実施例4を参照のこと。AD4-1505、式1本願明細書に記載されるファーマコフォア実験はAD4-1505類である小分子を同定するのに利用された。[A型AD4-1505類]AD4-1505類ファーマコフォアより誘導される一の構造は次のとおりである:式2上記した構造にて、式2のX1は、次の水素原子、2-メチル、5-クロロ、5-ニトロまたは6-ヒドロキシル基からの1または複数の官能基を示しうる。式2のR1は:式3の2-ピリジル環であり、ここでR23は水素;フルオロ;クロロ;トリフルオロメチル;メチル;エチル;およびメトキシからなる群より選択され;R3は水素;フルオロ;クロロ;メチル;エチル;メトキシ;所望により不飽和結合を含んでもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;所望により不飽和結合あるいは1個の酸素または窒素原子を含んでもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;フェニルまたは1ないし4個のN、OまたはS原子を含むヘテロアリールの5または6員の環からなるアリール;およびアルコキシ-OR10R10は所望により不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルあるいは所望により不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルであるからなる群より選択され;R24は:水素;フルオロ;クロロ;およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;およびR4は水素;メチル;所望により不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキル;所望により不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキル;フェニルまたは1ないし4個のN、OまたはS原子を含むヘテロアリールの5または6員の環からなるアリール;およびアルコキシ-OR10R10は所望により不飽和結合を含有してもよい直鎖または分岐したC-1ないしC-4低級アルキルあるいは所望により不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6シクロアルキルであるからなる群より選択され;式3式4の3-ピリジル環であり、ここでR5、R6およびR7は、独立して、C-1ないしC-4の直鎖、分岐した、または所望により不飽和結合を含有してもよいものとして定義される低級アルキル、所望により不飽和結合を含有してもよいものとして定義されるシクロアルキル、フェニルまたは1ないし4個のN、OまたはS原子を含むヘテロアリールからなるアリール、アルコキシ-OR10、ここでR10は上記した低級アルキル基またはシクロアルキル基として定義されるからなる群より選択され例、AD4-12908、AD4-13051、AD4-13021、AD4-13021、AD4-13063、AD4-013064、AD4-13065、AD4-13066、AD4-13101;式4式5の4-ピリジル環であり、ここでR8およびR9は、独立して、C-1ないしC-4の直鎖または分岐した、あるいは所望により不飽和結合を含有してもよいものとして定義される低級アルキル、所望により不飽和結合を含有してもよいものとして定義されるシクロアルキル、フェニルまたは1ないし4個のN、OまたはS原子を含むヘテロアリールからなるアリール、アルコキシ-OR10、ここでR10は上記した低級アルキル基またはシクロアルキル基として定義されるからなる群より選択され;式5置換されていないフェニル環、あるいは好ましくは1または複数の以下の基:C-1ないしC-4の直鎖または分岐した、あるいは所望により不飽和結合を含有してもよいものとして定義される低級アルキル、所望により不飽和結合を含有してもよいものとして定義されるシクロアルキル、フェニルまたは1ないし4個のN、OまたはS原子を含むヘテロアリールからなるアリール、アルコキシ-OR10、ここでR10は上記した低級アルキル基またはシクロアルキル基として定義される、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、34-メチレンジオキシ、23-メチレンジオキシ、ニトロまたはハロゲンF、Cl、Br、Iで置換されているフェニル環であるか;または置換されていない1ないし4個のN、OまたはS原子を含有する5または6員のヘテロアリール環、あるいは1または複数の以下の基:C-1ないしC-4の直鎖または分岐した、あるいは所望により不飽和結合を含有してもよいものとして定義される低級アルキル、所望により不飽和結合を含有してもよいものとして定義されるシクロアルキル、フェニルまたは1ないし4個のN、OまたはS原子を含有する5または6員のヘテロアリール環を含むアリール、アルコキシ-OR10、ここでR10は上記した低級アルキル基またはシクロアルキル基として定義されるとして定義される置換基で1または複数回置換されている、1ないし4個のN、OまたはS原子を含有する5または6員のヘテロアリール環を示しうる。R1が式3の2-ピリジル環であり、R24がクロロであり、R23がメチルである場合に、得られる化合物が安定性の強化を示しうることが見出された実施例10を参照のこと。R1がハロゲンおよびアルキル基の組み合わせで置換されている式3の2-ピリジル環である場合に、得られる化合物が抗増殖活性の亢進を示しうることが見出された実施例10を参照のこと。例えば、R1が式3の2-ピリジル環である場合、次の置換が亢進された抗増殖活性を提供しうる:R4=水素、R24=フルオロ、R3=水素およびR23=フルオロ;R4=メチル、R24=クロロ、R3=水素およびR23=フルオロ;R4=水素、R24=クロロ、R3=エチルおよびR23=フルオロ;R4=水素、R24=フルオロ、R3=メチルおよびR23=フルオロ;R4=水素、R24=クロロ、R3=水素およびR23=エチル;R4=メチル、R24=クロロ、R3=水素およびR23=クロロ;R4=水素、R24=クロロ、R3=メチルおよびR23=フルオロ;R4=水素、R24=トリフルオロメチル、R3=水素およびR23=水素;R4=水素、R24=クロロ、R3=水素およびR23=メチル;R4=水素、R24=クロロ、R3=水素およびR23=クロロ;R4=水素、R24=クロロ、R3=メチルおよびR23=水素;あるいはR4=水素、R24=クロロ、R3=クロロおよびR23=水素例えば、実施例10を参照のこと。R1が式3の2-ピリジル環であり、R24がクロロであり、R3またはR23の一方または両方に付加的にクロロまたはメチルがある場合に、得られる化合物がアポトーシスの亢進を示しうることが見出された実施例10を参照のこと。例えば、R1が式3の2-ピリジル環である場合、以下の置換がアポトーシスの亢進を提供しうる:R24=クロロ、R3=水素およびR23=メチル;R24=クロロ、R3=メチルおよびR23=フルオロ;R24=クロロ、R3=クロロおよびR23=水素;ならびにR24=クロロ、R3=水素およびR23=クロロ。式2のR1が式3の2-ピリジル環であり、アミノピリジンのR24にある基が肝細胞の培養にて代謝作用を遮断しうることが見出された。好ましい一例として、式2のR1は、置換されていない2-13-チアゾイル環式6を参照のことまたは該チアゾール環の4-または5-位に基を有する2-13-チアゾイル環、例えば、2-45-ジメチル-13-チアゾイル環式7を参照のこと:式2のR2は:置換されていないフェニル環あるいは2-、3-、4-、5-または6-位で1または複数の以下の基:C-1ないしC-4の直鎖または分岐した、あるいは所望により不飽和結合を含有してもよいものとして定義される低級アルキル、所望により不飽和結合を含有してもよいものとして定義されるシクロアルキル、フェニルまたは1ないし4個のN、OまたはS原子を含むヘテロアリールからなるアリール、アルコキシ-OR10、ここでR10は上記した低級アルキル基またはシクロアルキル基として定義される、23-メチレンジオキシまたは34-メチレンジオキシ基、ジアルキルアミノ-NR13R14、ここでR13およびR14は、独立して、水素原子または上記した低級アルキル基より選択される;トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、34-メチレンジオキシ、23-メチレンジオキシ、ニトロまたはハロゲンF、Cl、Br、Iで置換されているフェニル環;式8の2-チオフェン環であって、R15、R16およびR17が、独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは上記したようなハロゲンからなる群より選択され;式9の3-チオフェン環であって、ここでR18、R19およびR20が、独立して、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは上記したようなハロゲンからなる群より選択され;置換されていない2-ピリジル環、またはピリジン環の4-または6-位で1または複数の以下の基:上記されている低級アルキル基、上記されているシクロアルキル基で置換されている2-ピリジル環;置換されていない3-ピリジル環、またはピリジン環の2-、4-または6-位で1または複数の以下の基:上記されている低級アルキル基、上記されているシクロアルキル基で置換されている3-ピリジル環;または置換されていない4-ピリジル環、またはピリジン環の2-または6-位で1または複数の以下の基:上記されている低級アルキル基、上記されているシクロアルキル基で置換されている4-ピリジル環を示しうる。R2がその2-および4-位で置換されているフェニル環である場合に、得られる化合物は安定性の強化を示しうることが見出された実施例10を参照のこと。例えば、R2が4-トリフルオロメチルフェニル;2-フルオロ4-トリフルオロメチルフェニル;または24-ジクロロフェニルである場合、得られる化合物は安定性の強化を示しうる実施例10を参照のこと。R2がハロゲンおよびトリフルオロメチル基の組み合わせで置換されているフェニル環である場合、得られる化合物は抗増殖活性の亢進を示しうることが見出された実施例10を参照のこと。例えば、R2が4-クロロフェニル;2-フルオロ4-トリフルオロメチルフェニル;3-フルオロ4-クロロフェニル;2-フルオロ4-クロロフェニル;23-ジクロロフェニル;235-トリクロロフェニル;24-ジクロロフェニル;34-ジクロロフェニル;または35-ジクロロフェニルである場合、得られる化合物は抗増殖活性の亢進を示しうる実施例10を参照のこと。R2がその4位でクロロにより置換されており、2-または3-位でクロロまたはフルオロで付加的に置換されているフェニル環である場合、得られる化合物はアポトーシスの亢進を示すことが見出された実施例10を参照のこと。例えば、R2が24-ジクロロフェニルまたは2-クロロ4-フルオロフェニルである場合、得られる化合物はアポトーシスの亢進を示しうる実施例10を参照のこと。ある実施態様において、化合物は式2のエナンチオマー異性体である。ある実施態様において、式2の化合物は、R1およびR2に従って、以下の表1-4にて提供される:表1:R1およびR2置換の組み合わせPyr=ピリジン;Ani=アニリン表2:R1およびR2置換の組み合わせPyr=ピリジン;Ani=アニリン表3:R1およびR2置換の組み合わせPyr=ピリジン;Ani=アニリン表4:R1およびR2置換の組み合わせPyr=ピリジン;Ani=アニリンある実施態様において、式2の化合物はAD4-1505である。AD4-1505、式1ある実施態様において、式2の化合物は表5の化合物より選択される。表5:式2の化合物ある実施態様において、式2の化合物は、式Iの化合物AD4-1505を除く。ある実施態様において、式2の化合物は以下の:で示される1または複数の化合物を除く。ある実施態様、例えば治療方法において、式2の化合物は上記した1または複数の化合物を包含しうる。[B型AD4-1505類]AD4-1505類ファーマコフォアより誘導されるもう一つ別の構造は次のとおりである:式10上記した構造中、式10のX1およびR2は、構造的に下位群のA型の式2について記載されているとおりである。式10のR21は:炭素数1ないし6C-1ないしC-6の、直鎖、分岐した、または所望により不飽和結合を含有してもよい低級アルキル基、あるいは不飽和結合を含んでいてもよい5または6員の脂肪族環C-5またはC-6として定義されるシクロアルキル;置換されていないフェニル環、あるいはその2-、3-、4-、5-または6-位が1または複数の以下の基:C-1ないしC-4の直鎖または分岐した、あるいは所望により不飽和結合を含有してもよいものとして定義される低級アルキル、所望により不飽和結合を含有してもよいものとして定義されるシクロアルキル、フェニルまたは1ないし4個のN、OまたはS原子を含むヘテロアリールからなるアリール、アルコキシ-OR10、ここでR10は上記した低級アルキル基またはシクロアルキル基として定義される、23-メチレンジオキシまたは34-メチレンジオキシ基、ジアルキルアミノ-NR13R14、ここでR13およびR14は、独立して、水素原子または上記されている低級アルキル基より選択される;トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、34-メチレンジオキシ、23-メチレンジオキシ、ニトロまたはハロゲンF、Cl、Br、Iで置換されているフェニル環;置換されていない2-ピリジル環、あるいはピリジン環のその4-または6-位が1または複数の以下の基:上記されている低級アルキル基、上記されているシクロアルキル基で置換されている2-ピリジル環;置換されていない3-ピリジル環、あるいはピリジン環のその2-、4-または6-位が1または複数の以下の基:上記されている低級アルキル基、上記されているシクロアルキル基で置換されている3-ピリジル環;置換されていない4-ピリジル環、あるいはピリジン環のその2-または6-位が1または複数の以下の基:上記されている低級アルキル基、上記されているシクロアルキル基で置換されている4-ピリジル環;あるいは1ないし4個のN、OまたはS原子を含有する5または6員のヘテロアリール環を示しうる。ある実施態様において、式10の化合物はエナンチオマー異性体である。ある実施態様、式10の化合物はAD4-10950である。AD4-10950ある実施態様、式10の化合物はAD4-10960である。AD4-10960ある実施態様において、式10の化合物は式1のAD4-1505を除く。[C型AD4-1505類]AD4-1505類ファーマコフォアから誘導されるもう一つ別の構造は以下のとおりである:式11上記した構造式中、式11ののX1およびR2は、構造的に下位群のA型の式2について記載されているとおりである。式11のR22は炭素数1ないし6C-1ないしC-6の低級アルキルであって、直鎖、分岐した、または所望により不飽和結合を含有してもよく、あるいはC-1またはC-2炭素が1または複数の以下の置換基:置換されていないフェニル環またはその2-、3-、4-、5-または6-位が1または複数の以下の基:C-1ないしC-4の直鎖または分岐した、あるいは所望により不飽和結合を含有してもよいものとして定義される低級アルキル、所望により不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよいC-1ないしC-6として定義されるシクロアルキル、1ないし4個のN、OまたはS原子を含有するヘテロアリール、ヒドロキシル-OH、アルコキシ-OR10、ここでR10は上記した低級アルキル基またはシクロアルキル基として定義される、ジアルキルアミノ-NR13R14、ここでR13およびR14は、独立して、水素原子または上記される低級アルキル基より選択される;トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはハロゲンF、Cl、Br、Iで置換されている、低級アルキルを示しうる。シクロアルキルは所望により不飽和結合または1個の酸素または窒素原子を含有してもよい5または6員の脂肪族環C-5ないしC-6として定義される。ある実施態様において、化合物は式11のエナンチオマー異性体である。ある実施態様において、式11の化合物はAD4-10535である。AD4-10535ある実施態様において、式11の化合物は式1の化合物AD4-1505を除く。構造および機能本願明細書に記載の組成物は、1または複数の望ましい機能、例えば安定性、抗増殖活性およびアポトーシス活性と関連する構造的特性を有しうる。本願明細書に記載の化合物のアミノピリジンの5-位にある基が、安定性の強化例えば肝ミクロソームインキュベーションに対してより安定しているをもたらすアナログを提供することが見出された実施例10を参照のこと。ある実施態様において、アミノピリジンの5-位が置換された化合物は安定性の強化を示しうる。本願明細書に示されるように、AD4-13053およびAD4-13041共に、アミノピリジンの5-位に塩素原子を有するはAD4-10628よりも強化された安定性を示す実施例10を参照のこと。ある実施態様において、アミノピリジンの5-位が塩素原子で置換されている化合物は安定性の強化を示し、安定性を増加させうる。本願明細書に記載の化合物のアミノピリジン上でのハロゲンとアルキル基の組み合わせは、抗増殖活性が亢進された化合物を提供する実施例10を参照のこと。ある実施態様において、次のアミノピリジン環で置換された化合物は、抗増殖活性の増加を提供する:35-ジF;3-F、5-Cl、6-Me;3-F、5-Cl、6-Me;3-F、5-Cl、4-Et;および35-ジF、4-Me。ある実施態様において、次のアミノピリジン環で置換された化合物はさらなる抗増殖活性の増加を提供する:3-Et、5-Cl;35-ジCl、6-Me;3-F、5-Cl、4-Me;および5-CF3。ある実施態様において、次のアミノピリジン環を置換させた化合物はその上さらなる抗増殖活性を亢進させる:3-Me5-Cl;35-ジCl;4-Me5-Cl;および45-ジCl。本願明細書に記載の化合物のアミノピリジン環の5-位にあるクロロ基、さらに該アミノピリジン環の3-または4-位にあるクロロまたはメチル基は、アポトーシス活性が亢進された化合物を提供することが見出された実施例10を参照のこと。ある実施態様において、次のアミノピリジン環を置換させた化合物はアポトーシス活性の亢進を提供することが見出された:3-Me5-Cl;3-F5-Cl4-Me;45-ジCl;および35-ジCl。本願明細書に記載の化合物のベンゼン環の2-および4-位にある基が安定性の強化したアナログ例、肝ミクロソームインキュベーションに対してより安定したアナログを提供することが見出された実施例10。ある実施態様において、化合物のベンゼン環の2-および4-位が置換された化合物は安定性の強化を示しうる。本願明細書に記載されるように、AD4-13041、AD4-13042、AD4-13165およびAD4-13206は安定性の強化を示す実施例10を参照のこと。ある実施態様において、アミノピリジンのベンゼン環の2-または4-位がハロゲン原子で置換された化合物は安定性の強化を示し、安定性を増加させうる。例えば、アミノピリジンのベンゼン環の2-および4-位が塩素原子で置換された化合物は安定性の強化を示し、安定性を増加させうる。もう一つ別の例として、アミノピリジンのベンゼン環の2-および4-位がフッ素原子で置換された化合物は安定性の強化を示し、安定性を増加させうる。もう一つ別の例として、アミノピリジンのベンゼン環の4-位がトリフルオロメチルで、あるいは2-位がフッ素原子および4-位がトリフルオロメチルで置換された化合物は安定性の強化を示し、安定性を増加させうる。本願明細書に記載の化合物のベンゼン環でのハロゲンおよびトリフルオロメチル基の組み合わせは抗増殖活性の亢進した化合物を提供することが見出された実施例10を参照のこと。ある実施態様において、次のベンゼン環の置換を有する化合物は抗増殖活性の亢進を提供する:4-Cl;2-F、4-CF3;および3-F、4-Cl。ある実施態様において、次のベンゼン環の置換を有する化合物は、さらなる抗増殖活性の亢進を提供する:2-F、4-Cl;23-ジCl;および235-トリCl。ある実施態様において、次のベンゼン環の置換を有する化合物は、その上さらなる抗増殖活性の亢進を提供する:24-ジCl;34-ジCl;および35-ジCl。本願明細書に記載の化合物のベンゼン環の4-位にあるクロロ基および該ベンゼン環の2-または3-位にある付加的なクロロまたはフルオロ基が、アポトーシス活性の亢進した化合物を提供することが見出された実施例10を参照のこと。ある実施態様、次のベンゼン環の置換を有する化合物はアポトーシス活性の亢進を提供する:24-ジCl例、AD4-13130、AD4-13178を参照;および2-Cl、4-F例、AD4-13185を参照。合成一の態様は本願明細書に記載の化合物の合成方法を提供する。AD4-1505類化合物本願明細書に示されるように、AD4-1505類化合物は、アミノピリジン中間化合物、アルデヒド中間化合物およびヒドロキシキノリンを反応させることにより合成され得る実施例12を参照のこと。中間化合物の合成方法もまた本明細書に記載されている実施例11を参照のこと。ある実施態様において、該反応はアミノピリジン中間化合物、アルデヒド中間化合物およびヒドロキシキノリンをエタノール例、無水エタノール中で合わせることを含みうる。アミノピリジン中間化合物は、本願明細書に記載のAD4-1505類化合物のアミノピリジン環に相当する官能基を有しうる。例えば、2-アミノ-6-ピコリンのアミノピリジン中間化合物はAD4-12902の合成に使用され得、ここで式2のR1は式3の2-ピリジル環であり、R4はメチルであり、およびR24、R3およびR23は水素である実施例12参照。実施例11および実施例12にガイダンスが設けられており、当業者は式2のAD4-1505類化合物についてのアミノピリジン中間化合物の構造を決定できる。アミノピリジン中間化合物の合成は実施例11に従いうる。アルデヒド中間化合物は、本願明細書に記載のAD4-1505類化合物のベンズアルデヒド誘導化環に相当する官能基を有しうる。例えば、アルデヒド中間化合物の4-トリフルオロメトキシベンズアルデヒドはAD4-12902の合成に用いられ得、ここで式2のR2は1位が-CHO例、ベンズアルデヒドで、4位がトリフルオロメトキシで置換されたフェニル環である実施例12を参照。実施例11および実施例12にガイダンスが設けられており、当業者は式2のAD4-1505類化合物の対するアルデヒド中間化合物の構造を決定し得る。アルデヒド中間化合物の合成は実施例11に従いうる。ヒドロキシキノリン中間化合物は本願明細書に記載のAD4-1505類化合物のヒドロキシキノリン部分に対応する官能基を有しうる。例えば、ヒドロキシキノリン中間化合物の8-ヒドロキシキノリンはAD4-12902の合成に用いることができ、ここで式2のXは水素である実施例12を参照のこと。例えば、ヒドロキシキノリン中間化合物の5-クロロ-8-ヒドロキシキノリンはAD4-12910の合成に用いることができ、ここで式2のXは5-クロロである実施例12を参照のこと。実施例11および実施例12にガイダンスが設けられており、当業者は式2のAD4-1505類化合物の対するヒドロキシキノリン中間化合物の構造を決定することができる。ヒドロキシキノリン中間化合物は市販されており、あるいは当該分野にて公知の方法に従って合成することもできる。反応はアルコール溶媒などの溶媒中で起こり得る。例えば、該反応はエタノール、イソプロパノールまたはブタノール例、n-ブタノール、tert-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール中で起こり得る。溶媒は無水物と、あるいは少なくとも約90、少なくとも約95、または少なくとも約99などのある純度とすることができる。反応は溶媒がなくても、あるいは実質的になくても起こり得る。1または複数の中間体は室温で、または室温よりいくらか高い温度で液体であり得る。反応が1または複数の中間体が液体である温度より高い温度で起こる場合、該反応は付加的な溶媒なしで行われうる。例えば、アミノピリジン中間化合物、アルデヒド中間化合物およびヒドロキシキノリンそのうちの少なくとも1つは反応温度で液体であるは溶媒なしで、または実質的になしで混合され得、したがって反応は進行しうる。もう一つ別の例として、少なくとも1の中間体が50°C以上で液体である場合、該反応は、溶媒がなくても、または実質的になくても起こり得る。反応は約室温で起こり得る。該反応は成分を一定期間例、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19または約20日間またはそれ以上混合すること例、攪拌することを含みうる。反応生成物の単離および精製は当該分野にて公知の適当な方法によるものであり得る。例えば、反応生成物の単離および精製は、反応混合物からの結晶化、溶媒フラクション例、ヘキサン/酢酸エチル;ヘキサン/アセトンからの結晶化、蒸発濃縮、分留、濾過、カラムクロマトグラフィー例、シリカゲル固定相、高性能液体クロマトグラフィーまたはそれらの組み合わせによるものであり得る。反応生成物の単離および精製は実施例12に記載のプロトコルによるものであり得る。上記した反応は実施例12-13に開示される条件または条件の組み合わせを包含しうる。アミノピリジン中間化合物もう一つ別の態様はアミノピリジン中間化合物およびその製造方法である。アミノピリジン中間化合物は本願明細書に記載のAD4-1505類化合物のアミノピリジン環に相当する官能基を有しうる。アミノピリジン化合物は、置換または置換されていない2-アミノピリジンとN-クロロスクシンイミドを、例えば酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドを含む溶媒中、2-アミノ-5-クロロピリジン誘導体を形成するのに十分な条件下、合わせることで形成され得る例、実施例11を参照。置換または置換されていない2-アミノピリジンは本願明細書に記載のAD4-1505類化合物の一部のアミノピリジン部分に相当し得る。例えば、置換または置換されていない2-アミノピリジンは式2の化合物のアミノピリジン部分に相当し得、ここでR1は式3を含む。上記した反応の2-アミノピリジンは式12の構造を有し得、ここでR23、R3およびR4は上記に定義されている通りであり得式3を参照、R24は水素であり得る。上記した反応の2-アミノ-5-クロロピリジン誘導体は、式12の構造を有し得、ここでR23、R3およびR4は該反応の2-アミノピリジンについての記載されているとおりであり、R24はクロロであり得る。上記した反応は実施例12-13に開示される条件または条件の組み合わせを包含しうる。式12アミノピリジン化合物は、ハロゲン化2-アミノピリジンアセトアミド誘導体の4-位をアルキル化し、その後でアセトアミドを除去することで形成され得る例、実施例11を参照。フルオロ、クロロまたはブロモ基を3-位および5-位に有する2-アミノピリジンは、例えば、無水酢酸/氷酢酸で処理することにより対応するアセトアミド誘導体に変換され得る。該アセトアミド誘導体は、例えば、ジイソプロピルアミンおよびブチルリチウム/テトラヒドロフランを用い、約-70°Cなどの適当な温度で脱プロトン化し、その後でヨードメタンまたはヨードエタンなどの低級アルキルハライドで処理することにより、ハロゲン間の位置でアルキル化され得る。アセトアミド基は、濃縮酸、例えば濃塩酸で、メタノールなどの適当な溶媒中、約50°Cなどの適当な温度で処理することにより除去され、2-アミノ-35-ジハロ-4-アルキルアミノピリジンを提供することができる。上記した反応の置換2-アミノピリジンは式12の構造を有し、ここでR23はフルオロ、クロロまたはブロモであり得;R3は水素であり得;R4は請求項1に記載されているとおりとすることができ;およびR24はフルオロ、クロロまたはブロモであり得る。上記した反応の置換2-アミノピリジンは式12の構造を有し得、ここでR23はフルオロ、クロロまたはブロモであり得;R3は水素であり得;R4は上記と同意義であり得式3を参照;およびR24はフルオロ、クロロまたはブロモであり得る。上記した反応は実施例12-13に開示される条件または条件の組み合わせを包含しうる。また、その生物学的活性について有用なアミノピリジン中間化合物、ならびに本願明細書に開示の他の化合物を形成するための出発物質も提供される。アミノピリジン中間化合物は、2-アミノ-3-メトキシ-5-クロロピリジン;2-アミノ-45-ジクロロピリジン;2-アミノ-5-クロロ-6-メチルピリジン;2-アミノ-5-クロロ-3-メチルピリジン;2-アミノ-35-ジクロロ-4-メチルピリジン;2-アミノ-35-ジクロロ-46-ジメチルピリジン;2-アミノ-3-フルオロ-4-メチル-5-クロロピリジン;2-アミノ-3-エチル-5-クロロピリジン;2-アミノ-3-フルオロ-4-エチル-5-クロロピリジン;および2-アミノ-4-メチル-35-ジフルオロピリジン、または上記した反応に従って形成されるアミノピリジン化合物であり得る。例えば、アミノピリジン化合物は2-アミノ-3-フルオロ-4-メチル-5-クロロピリジン;2-アミノ-3-エチル-5-クロロピリジン;2-アミノ-3-フルオロ-4-エチル-5-クロロピリジン;または2-アミノ-4-メチル-35-ジフルオロピリジンであり得る。医薬処方本願発明の組成物の実施態様は本願明細書に記載の種々の化合物の医薬処方を包含する。本願明細書に記載の化合物は、純粋な形態にて、またはそのような形態が存在する場合、医薬上許容される塩の形態にて、医薬上許容される賦形剤と共にまたはなしで、利用され得る。本願明細書に記載の化合物は、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciencesARGennaro編、第21版、ISBN:07817467362005に記載されるように、1または複数の医薬上許容される担体および/または賦形剤を用いる一般的方法により処方され得る。かかる処方は、治療的に有効な量の薬剤を、好ましくは純粋な形態にて、患者に適切に投与するための形態を提供するように、適量の担体と共に含有するであろう。該処方は投与経路に適する必要がある。本願発明で使用される薬剤は、限定されるものではないが、非経口、肺、経口、局所、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、眼、頬および直腸を含む、数種の経路を用いて対象に投与するための既知の方法により処方され得る。個々の薬剤は本願発明の1または複数の付加的な薬剤と組み合わせて、および/または他の生物学的に活性なもしくは生物学的に不活性薬剤と一緒に投与されてもよい。かかる生物学的に活性または不活性な薬剤は、イオン、共有、ファンデアワールス力、疎水性、親水性または他の物理的力により、薬剤と流体または機械連絡していてもよく、あるいは該薬剤に付着されていてもよい。制御放出または徐放製剤は、薬剤の活性を広げ、および投与頻度を減らすように処方されてもよい。放出制御製剤はまた、薬剤の作用開始時間または薬剤の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼし、その結果として、副作用の出現に影響を及ぼすように使用され得る。キナーゼ阻害剤との併用本願明細書に記載の化合物は、既知の治療用化合物と一緒に使用または処方され得る。併用療法は、例えば、本願明細書に記載の抗増殖性化合物と第2薬剤とを含む、治療法として理解される。抗増殖性化合物および第2薬剤は、別々の投与用に処方され得るし、同時投与用に処方されてもよい。本願明細書に記載の化合物は、EGFRキナーゼ阻害剤、タイケルブ、イレッサおよびタルセバなどのもう一つ別の抗増殖性化合物、またはエルビタックス、EGF受容体に対するヒト化モノクローナル抗体と合わせ、薬剤単独よりもより大きな治療効果を生成しうる。本願明細書に示されるように、AD4化合物をタイケルブ、イレッサ、タルセバまたはエルビタックスとの細胞増殖アッセイにて評価する場合、薬剤を併用して細胞増殖を阻害する効果は、いずれかの薬剤単独での効果よりも大きい例、実施例6を参照。具体的には、本願明細書に記載の化合物は、タイケルブ、イレッサ、タルセバまたはエルビタックスと一緒に、固定された濃度比で評価され、それを各薬剤単独での用量応答曲線を結果より確認した。EGFR阻害剤などの本願明細書に記載の化合物は、腫瘍の血管形成を阻害する第2薬剤と一緒に用いるか、または一緒に処方して用いられ得る。充実性腫瘍の血管形成は、一般に、充実性腫瘍における血管の形成をいう。腫瘍の血管形成を阻害する薬剤は、血管の新生開始、成長または維持を阻害し、例えば、腫瘍における血管の数または密度の減少をもたらしうる。本願明細書に記載の化合物は、充実性腫瘍の浸透性を修飾、例えば増大させる第2薬剤と一緒に用い、または一緒に処方して用いられ得る。充実性腫瘍の浸透性は、一般に、充実性腫瘍の治療薬への浸透性をいう。仮に治療剤が腫瘍の中心にある細胞に達し得るならば、充実性腫瘍は治療剤に対して浸透性であると言える。本願明細書に記載の化合物は、第2化学療法剤と一緒に使用され得るか、または該化学治療剤と一緒に処方され、使用され得る。化学療法剤は、悪性腫瘍を治療するのに使用される分子または組成物をいう。かかる剤は本願明細書に記載の化合物と組み合わせて、または本願明細書に記載の併用療法で使用され得る。化学療法剤は本願明細書に記載の化学物とコンジュゲートされ得る、またはコンジュゲートされない形態にて併用療法と組み合わせて使用され得る剤を包含する。本願明細書に記載の化合物は、生物剤である、第2薬剤と一緒に使用され得る、または該薬剤と一緒に処方され、使用され得る。生物製剤とも称される、生物剤は、一般に、生体系の物質、例えば、有機体、細胞または組換えシステムとして理解される。かかる生物剤の例が、限定されるものではないが、核酸分子例、アンチセンス核酸分子、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、抗体例、モノクローナル抗体およびサイトカインを包含する。本願明細書に記載の化合物は、EGFR-関連症状または障害の治療に承認されているEGFR阻害剤と一緒に使用または処方され得る。例えば、本願明細書に記載の化合物は1または複数のタイケルブ、イレッサ、タルセバまたはエルビタックスと一緒に使用または処方され得る。タイケルブ、イレッサおよびタルセバはEGFRチロシンキナーゼ活性を遮断するキナーゼ阻害剤である。エルビタックスはEGFR上の細胞外エピトープと結合するヒト化モノクローナル抗体である。エルビタックスはリガンド結合および受容体の二量化の両方を防止することにより受容体の活性化を遮断する。種々の実施態様において、本願明細書に記載の化合物はEGFRを二量化インコンピテント構造に固定し得る。かくして、本願明細書に記載の化合物および既知のEGFR阻害剤、例えば上記したものは、相補的または相乗的形式にて作用し得る。AD4-1505類化合物などの本願明細書に記載の化合物は、タイケルブと一緒に使用または処方され得る。AD4-1505類化合物などの本願明細書に記載の化合物は、イレッサと一緒に使用または処方され得る。AD4-1505類化合物などの本願明細書に記載の化合物は、タンセバと一緒に使用または処方され得る。治療的使用もう一つ別の態様は増殖性疾患、障害または症状を本願明細書に記載の化合物で治療する方法である。種々の実施態様において、増殖性疾患、障害または症状は、EGFRなどの活性化状態に伴うドメイン内テザーを有する標的生体分子と関連付けられる。治療法は治療的に効果的な量の本願発明の化合物をその必要とする対象に投与することを含み得る。ある実施態様において、該化合物は抗増殖性作用を有する本願明細書に記載の化合物である。ある実施態様において、該化合物はEGFR阻害活性を有する本願明細書に記載の化合物である。ある実施態様において、該化合物は、テザー拡張を防止し、不活性な配座を維持するように、EGFRの1または複数のドメインと結合して作用する、EGFR阻害剤である。種々の実施態様において、該治療法は本願明細書に記載の1または複数の化合物を投与することを包含する。例えば、該治療法は表5に記載の1または複数の化合物、あるいはその立体異性体または医薬上許容される塩を投与することを包含し得る。もう一つ別の例として、該治療法は式2、式5または式11の1または複数の化合物、あるいはその立体異性体または医薬上許容される塩を投与することを包含し得る。もう一つ別の例として、治療法は以下のAD4-1505式1より選択される1または複数の化合物、あるいはその立体異性体または医薬上許容される塩を投与することを包含し得る。もう一つ別の例として、治療法は以下:で示される化合物より選択される1または複数の化合物、あるいはその立体異性体または医薬上許容される塩を投与することを包含し得る。個々に記載の方法は、一般に、その必要とする対象に対してなされる。例えば、ここに記載の療法を必要とする対象は、増殖性疾患、障害または症状、あるいはその危険があると診断され得る。もう一つ別の例として、ここに記載の療法を必要とする対象はEGFRに付随する疾患、障害または症状、あるいはその危険があると診断され得る。治療の必要性の決定は、病歴および治療中の疾患、障害または症状に伴う身体検査により評価され得る。ここに記載の方法により治療され得る種々の症状の診断は当該分野の範囲内にある。対象は動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、サル、モルモットおよびトリ、最も好ましくはヒトであり得る。ここに記載の組成物で治療できる増殖性疾患または症状の例は、限定されるものではないが、癌;血管増殖性障害;繊維障害;メサンギウム細胞増殖性障害;乾癬;光線角化症:脂漏性角化症;疣贅;ケロイド瘢痕;湿疹;およびパピローマウイルス感染などのウイルス感染により惹起される過剰増殖性疾患を包含する。発症機序を提供する義務はなく、そのことを行うことで本願発明を限定するものではないが、現在において、ここに記載の化合物の活性の少なくとも一部はEGFRの阻害から生じていると考えられる。さらには、本願発明の化合物は増殖性疾患、障害または症状を治療する際のその効能にて付加的な作用機序を有するかもしれない。発症機序と関係なく、ここに記載の化合物は増殖性疾患および症状を治療するにおいて経験的に効果的であることが明らかにされた。ここに記載の種々の化合物はEGFRを阻害するのに効果的であり、かくして、増殖性疾患などの、限定されるものではないが、包含する、EGFRに伴う疾患または障害に対して効果的であり得る。ある実施態様において、ここに記載の化合物により治療される増殖性疾患は、EGFRファミリーの受容体のメンバーを発現する癌または非癌細胞の過剰増殖により惹起される症状である。増殖性疾患により産生される過剰細胞は、EGFRを正常なレベルで発現し得、あるいはEGFRを過剰発現し得る。EGFRに付随する特に適する疾患または症状は、EGFRのリガンドまたはかかるリガンドの変異により刺激される疾患または症状であり得る。EGFRを刺激するかかるリガンドの例は、限定されるものではないが、EGF、TGF-アルファ、ヘパリン-結合成長因子HBGF、β-セルリンおよびクリプト-1を包含する。EGFRに伴う増殖性疾患の例は、限定されるものではないが、癌;血管増殖性障害;繊維障害;メサンギウム細胞増殖性障害;乾癬;光線角化症:脂漏性角化症;疣贅;ケロイド瘢痕;湿疹;およびパピローマウイルス感染などのウイルス感染により惹起される過剰増殖性疾患を包含する。癌または新生物は、一般に、悪性新生物または細胞の自発的成長または増殖のいずれかをいう。癌を患う対象は、例えば、白血病、リンパ腫または血液細胞の他の悪性腫瘍を有するかもしれない。ある実施態様においては、当該方法が充実性腫瘍の治療に使用される。典型的な充実性腫瘍は、限定されるものではないが、非小細胞肺癌NSCLC、精巣癌、肺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、膵臓癌、結腸癌CRC、乳癌、ならびに前立腺、胃、皮膚、胃、食道および膀胱癌を包含する。癌の処置または癌を患っている対象の治療は、癌細胞の複製の阻害、癌の拡張の阻害、腫瘍の大きさの減少、対象の体内にある癌細胞の数を少なくするか、減らすこと、あるいは癌の徴候の緩和または抑制を包含し得る。死亡率または罹患率が減少するならば、処置は治療的であると考えられ、予防的または治療的に行われ得る。ここに記載の方法は確立された腫瘍を治療例、腫瘍の大きさの減少、血管新生の減少および/または浸透性の増加するのに使用され得る。確立された腫瘍は、一般に、栄養素、例、酸素がもはや浸透により対象の血管構造より腫瘍の中心に浸透できず、したがって腫瘍がそれ自体の血管供給源から栄養素を受けることを要求するような、十分な大きさの充実性腫瘍として理解される。ここに記載の方法は、休眠していなくて、活発に指数的に成長している充実性腫瘍を治療するのに使用され得る。治療的プロトコルは充実性腫瘍の透過性に従って修飾され得る。充実性腫瘍の透過性は、一般に、充実性腫瘍の治療薬への透過性をいう。治療薬が腫瘍中心にある細胞に達することができるならば、充実性腫瘍は治療薬に対して透過性であると言えるかもしれない。腫瘍の透過性を増大させる薬剤は、例えば、充実性腫瘍の血管構造を正常化、例えば維持するかもしれない。腫瘍の血管形成または腫瘍の浸透性は、例えば、生検標体の免疫組織学的化学分析によるなどの当該分野にて既知の種々の方法により、または腫瘍の超音波検査、コンピュータ断層撮影CTまたは磁気共鳴画像MRIスキャンなどの画像技術により測定され得る。異なる型の乾癬は、膿様水疱膿疱性乾癬、重度の皮膚の腐肉形成乾癬性紅皮症、滴状ドット点滴薬乾癬および滑らかな炎症性病変逆乾癬などの特徴を示す。すべての型の乾癬例、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、乾癬性関節症、類乾癬、掌蹠膿疱症の治療が本願発明により意図される。血管増殖性障害は、一般に、血管の異常増殖をもたらす血管新生および血管性障害をいう。血管形成および拡張、または脈管新生および血管新生は、各々、胚発生、黄体形成、損傷治癒および臓器再生などの種々の生理プロセスにて重要な役割を果たす。それらはまた、癌発生にて重要な役割を果たす。血管増殖性障害の他の例は、限定されるものではないが、関節炎新たな毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊するおよび糖尿病性網膜症などの眼病網膜にある新たな毛細血管が硝子体に侵入し、出血および失明の原因となるを包含する。血管の収縮、縮小または再狭窄などの閉塞に関連する障害も含まれる。繊維障害は細胞外マトリックスの異常形成をいう。繊維障害の例として、限定されるものではないが、肝硬変およびメサンギウム細胞増殖性障害が挙げられる。肝硬変は肝瘢痕の形成をもたらす細胞外マトリックス成分の増加により特徴付けられる。肝硬変は肝臓の瘢痕などの疾患を惹起しうる。肝瘢痕をもたらす細胞外マトリックスの増加はまた、肝炎などのウイルス感染により惹起され得る。脂肪細胞は肝硬変にて重要な役割を果たすようである。他の意図する繊維障害はアテローム性動脈硬化症を包含する。メサンギウム細胞増殖性障害はメサンギウム細胞の異常増殖によってもたらされる障害をいう。メサンギウム細胞増殖性障害は、限定されるものではないが、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶反応および糸球体症などの種々のヒト腎疾患を包含する。EGFRTuziら、1991BrJCancer63227233;Torpら、1992APMIS100713719、HER2/neuSlamonら、1989Science244707712およびPDGF-RKumabeら、1992Oncogene7627633は、多くの腫瘍にて過剰発現され、および/またはオートクリンループにて永続的に活性化されることが知られている。受容体およびオートクリンループの過剰発現は最も一般的で重度の癌にて実証された例えば、AkbasakおよびSunerAkbasakら、1992JNeurolSci111:119133;Dicksonら、1992CancerTreatmentRes61:249273;Korcら、1992JClinInvest90:13521360;LeeおよびDonoghue、1992JCellBiol118:10571070を参照のこと。EGFRの過剰発現が、膀胱、脳、頭頚部、膵臓、肺、乳部、卵巣、結腸、前立腺および腎臓の癌に付随することが知られている例えば、Atalayら、2003AnnOncology14:13461363;HerbstおよびShin、2002Cancer94:15931611;Modjtahediら、1996BrJCancer73:228235を参照のこと。EGFRの過剰発現は患者の予後不良と相関されるか、または関連付けられる例えば、HerbstおよびShin、2002Cancer94:15931611;Modjtahediら、1996BrJCancer73:228235を参照のこと。HER2は乳癌、卵巣癌、胃癌、肺癌、膵臓癌および膀胱癌と関連付けられる。ここに記載の化合物である阻害剤は、外因性材料または内因性材料のいずれかとして治療的に使用され得る。外因性剤は体外で産生または製造され、体内に投与されるものである。内因性剤は、体内に、または体の他の臓器にデリバリーするためのある型の装置生物または他の装置によって体内で産生または製造されるものである。ここに記載の方法によれば、投与は非経口、肺、経口、局所、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、眼、頬または直腸投与であり得る。ここに記載の化合物の有効量は、一般に、処置された症状が改善されるような程度まで、抗増殖作用を発揮しうる量である。例えば、ここに記載の化合物の有効量は、処置された症状が改善されるような程度までEGFRを阻害するかもしれない。ある実施態様において、有効量は、限定されるものではないが、例えば、腫瘍の大きさの減少、腫瘍体積の減少、充実性腫瘍の血管新生の減少あるいはインビトロまたはインビボのいずれかにおける充実性腫瘍の薬剤への浸透性の増加を含む、癌細胞または腫瘍に対する望ましい結果に影響を与えるのに十分である療法または併用療法における量である。ある実施態様において、療法または併用療法における量は、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約99または約100よりも大きな腫瘍阻害をもたらす量である。ある実施態様において、療法または併用療法における有効量は、限定されるものではないが、例えば、疾患を改善し、対象を安定化し、対象における癌の発生または進行を防止または遅らせることを含む、望ましい臨床結果を得るのに十分である。療法または併用療法における有効量は、単回投与または反復投与に基づいて測定され得る。上記した指標の検出および測定方法は当業者に公知である。かかる方法は、限定されるものではないが、腫瘍組織量の減少、腫瘍の大きさの減少、腫瘍の体積の減少、第二腫瘍の増殖の減少、充実性腫瘍の血管新生の減少、腫瘍組織における遺伝子の発現、バイオマーカーの存在、リンパ節の関与、組織学的等級および核等級を測定することを包含する。ある実施態様において、腫瘍組織量が測定され得る。腫瘍負荷とも称される腫瘍組織量は、一般に、対象の体全体に分布している腫瘍物質の総量をいう。腫瘍組織量はまた、リンパ節および骨髄を含む体全体を通しての、癌細胞の総数または腫瘍の全体の大きさをいい得る。腫瘍組織量は、例えば、対象より取り出した後に、例えばキャリパーを用いて腫瘍の寸法を測定するか、あるいは体内にある間に、画像技術、例えば超音波、コンピュータ断層撮影CTまたは核磁気共鳴画像MRIスキャンを用いるなどの当該分野にて公知の種々の方法により測定され得る。腫瘍の大きさは、例えば、腫瘍の重量または腫瘍の体積を測定することで決定され得る。本願発明の方法を用いる場合、ここに記載の化合物の治療的に効果的な量は、純粋な形態にて、または存在するならば、医薬上許容される塩の形態にて、および医薬上許容される賦形剤と共にまたはなしで利用され得る。例えば、本願発明の薬剤は、適用可能な利益/危険の合理的な割合を考慮して、該化合物が標的生体分子に付随する疾患、障害または症状を治療または予防するのに特異的である標的生体分子を阻害するのに十分な量にて投与され得る。かかる化合物およびその試薬製剤の毒性および治療作用は、細胞培養における標準的薬理操作および/またはLD50母集団の50に致死の用量およびED50母集団の50にて薬理学的に効果的な用量を決定するための動物実験により測定されうる。毒性および治療作用の間の用量割合は、LD50/ED50の割合として表されうる治療指標である。治療指標は大きいほど好ましい。単回剤形を製造するのに医薬上許容される担体と合わせることのできる、ここに記載の化合物の量は、処置される宿主および個々の投与経路に応じて変化するであろう。各剤形の個々の用量に含まれる薬剤の単位含量はそれ自体が薬理学的に効果的な量を構成する必要はなく、複数の個々の用量を投与することで必要とされる薬理学的に効果的な量が得られ得ることが当業者であれば認識するであろう。ここに記載の化合物の投与は単事象、定期事象として、あるいは治療期間にわたった存在しうる。例えば、モジュレータは毎日、毎週、隔週または毎月投与され得る。もう一つ別の例として、化合物は複数の治療期間、例えば2週間投与し、2週間投与せず、それを2回繰り返し;または3日毎に3週間にて投与され得る。当業者はこれらの計画が例示であり、他の適当な定期的方法を設計しうることを理解するであろう。急性の症状の場合、その治療期間は通常少なくとも数日であろう。特定条件で治療を数日から数週間に伸ばすことができる。例えば、治療を1週間、2週間または3週間に広げることができる。より慢性の症状の場合、数週間から数ヶ月に、あるいは1年またはそれ以上にさえ広げることができる。個々の対象についての具体的な治療的に効果的なレベルは、治療される障害および該障害の重篤性;使用される特定の化合物の活性;利用される特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食事;投与期間;投与経路;使用される組成物の排出割合;治療期間;使用される化合物と併用してまたは同時に使用される薬物;および医学分野にて周知の同様の因子例えば、KodaKimbleら、AppliedTherapeutics:TheClinicalUseofDrugsLippincottWilliamsWilkinsISBN0781748453;Winter、BasicClinicalPharmacokinetics4thedLippincottWilliamsWilkinsISBN0781741475;Sharqel、AppliedBiopharmaceuticsPharmacokineticsMcGrawHillAppletonLangeISBN0071375503を参照のことを含む、種々の因子に依存するであろう。例えば、所望の治療的作用を得るのに必要とされるレベルよりも低いレベルで組成物の用量を開始し、その用量を所望の作用が得られるまで徐々に上げることは当業者の範囲内にある。要すれば、有効な日用量は投与のために複数の用量に分割されてもよい。結果的に、単回用量の組成物はそのような量またはその約数となる量を含有し、集計して日用量となってもよい。しかし、本願発明の化合物および組成物を用いる日用量は、正当な医学的判断の範囲内で、顧問医により決定されるであろう。標的生物分子を阻害する本願発明の化合物はまた、他の治療モダリティと組み合わせて使用され得る。かくして、ここに記載の療法に加えて、標的の生物分子に連結される特定の症状に効果的であることが分かっている他の治療剤を対象に提供してもよい。ここに記載の方法による治療は、該化合物が特異的である標的生体分子に伴う疾患、障害または症状に対する通常の治療モダルティの前に、同時に、または後で実施され得る。キットキットも提供される。かかるキットは、本願発明の組成物を、特定の実施態様において、投与用指示書を含みうる。かかるキットは、ここに記載の方法、例えば、治療方法またはスクリーニング方法の実施を容易にしうる。キットとして供給される場合、組成物の異なる成分は別々の容器に入れられ、使用直前に混合され得る。成分は、限定されるものではないが、ここに記載の1または複数の化合物、ベクター、診断試薬、アッセイ試薬、および/またはその組合せを包含する。別々に包装されているかかる成分は、要すれば、組成物を含有する1または複数の剤形を含有してもよいパックまたはディスペンサー装置にて提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含んでもよい。成分をこのように別々に包装することで、ある場合には、該成分の活性を失うことなく、長期間の貯蔵を可能とすることができる。キットはまた、例えば、別々に包装された凍結乾燥された活性成分に添加される、滅菌水またはセイラインなどの物質を別々の容器に含んでもよい。例えば、密封されたガラスアンプルは凍結乾燥された成分を含有してもよく、別のアンプルには、滅菌水または滅菌セイラインが含められ、その各々が窒素などの不活性気体の下で包装されていてもよい。アンプルは適当な材料、例えば、ガラス、有機ポリマー、例、ポリカーボネート、ポリスチレン、セラミック、金属または試薬を入れるのに一般的に使用される他の材料からなっていてもよい。適当な容器の別の例は、アンプルと同様の物質より組み立てられてもよいボトル、およびアルミニウムまたは合金などのホイルラインドインテリアから構成されるエンベロープを含む。他の容器は、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ等を含む。容器は、皮下注射針により穿刺され得るストッパーを有するボトルなどの滅菌アクセス部分を有していてもよい。他の容器は取り外しが容易な膜で分離された2つのコンパートメントでできており、膜を取り外すことにより成分の混合を可能となる。取り外し可能な膜はガラス、プラスチック、ラバー等であってもよい。特定の実施態様において、キットは教材と一緒に提供されうる。教材は紙または他の材料上に印刷されていても、および/または電子可読媒体、例えばフロッピーディスク、ミニ-CD-ROM、CD-ROM、DVD-ROM、Zipディスク、ビデオテープ、オーディオテープ等として提供され得る。詳細な教材は該キットと物理的に一緒にされていなくてもよく、使用者はキットの製造業者または販売者により特定されるインターネットウェブサイトに導かれてもよい。ここに記載の組成物および方法は、当該分野に既知の種々の標準的方法に従って分子生物学的プロトコルを利用するものである例えば、SambrookおよびRusselCondensedProtocolsfromMolecularCloning:ALaboratoryManualColdSpringHarborLaboratoryPressISBN10:0879697717;AusubelらShortProtocolsinMolecularBiology5thedCurrentProtocolsISBN10:0471250929;SambrookおよびRusselMolecularCloning:ALaboratoryManual3dedColdSpringHarborLaboratoryPressISBN10:0879695773;ElhaiJおよびWolkCP1988MethodsinEnzymology167747754;StudierProteinExprPurif41207234;GellissenらProductionofRecombinantProteins:NovelMicrobialandEukaryoticExpressionSystemsWileyVCHISBN10:3527310363;BaneyxProteinExpressionTechnologiesTaylorFrancisISBN10:0954523253を参照のこと。ここに記載の定義および方法は、本願発明をより詳細に定義し、当業者を本願発明の実施に導くように提供される。特記しない限り、用語は関連する分野の当業者による通常の使用に従って認識されるべきである。ある実施態様において、本願発明の特定の実施態様にて記載および特許請求するのに使用される、成分の数発現量、分子量などの特性、反応条件などは、ある場合には、約なる語により修飾されると理解されるべきである。ある実施態様において、約なる語は、一の値がその値を測定するのに利用される装置または方法に対して平均値の標準偏差を含むことを示すのに使用される。ある実施態様において、明細書の記載および添付されている特許請求の範囲に示される数値パラメータは、特定の実施態様により得られるように求められる所望の特性に依存して変化しうる近似値である。ある実施態様において、数値パラメータは、報告された有効数字の数を考慮して、四捨五入法を適用することで解釈されるべきである。本願発明の実施態様の広い範囲で示される数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載される数値は実施可能な限りできるだけ正確に報告されている。本願発明の実施態様にて示される数値は、必然的に、その個々の試験測定にて認められる標準偏差から生じる、ある種の誤差を含んでいるかもしれない。ここでの数値範囲の記述はその範囲内にある個々の数値に言及する簡易な方法として示されているに過ぎない。ある実施態様において、aおよびanおよびtheおよび特定の実施態様を記載するのに本願明細書にて使用される同様の単語特に特許請求の範囲におけるは、特記しない限り、単数または複数の両方を含むと解釈できる。ある実施態様において、特許請求の範囲の含む、本願明細書にて使用されるorなる語は、特記しない限り、and/orを意味するのに使用される。含む、有するおよび包含するなる語は、オープンエンドの連結動詞である。これら動詞の1または複数の形態または時制、例えば、含む、含んでいる、有する、有している、包含するおよび包含しているもまたオープンエンドである。例えば、1または複数の工程を含む、有するまたは包含する方法は、これら1または複数の工程を有するものだけに限定されず、他の限定されない工程を含みうる。同様に、1または複数の特性を含む、有するまたは包含する組成物または装置は、これら1または複数の特性を有するものだけに限定されず、他の限定されない特性をも含みうる。ここに記載の方法は、本願明細書にて特記されない限りまたは明らかに相反しない限り、適当な順序で実施され得る。本願明細書に記載の特定の実施態様について提供される、いずれか、またはすべての例示、または例示的用語例などの使用は、本願発明の開示の理解を容易にするために使用されるに過ぎず、特に請求する場合を除いて、本願発明の範囲を限定するものではない。本願明細書に定義がない場合、その語は本願発明を実施するにおいて必須でない、限定する必要のない構成要素を意味するものと解釈されるべきである。本願明細書に開示されている別の要素または実施態様の基は限定するものと解釈されるべきではない。各基は、個別に、または他の基と組み合わせたものに言及され得る。本願明細書に記載の引例は本願発明の先行文献として了解されるものと解釈されるべきではない。本願発明は細部に亘って記載されているが、特許請求の範囲に記載の開示の範囲を逸脱することなく、修飾、変形および均等な態様が可能である。さらには、本願明細書に記載の実施例も、本願発明を限定するものではないことを理解すべきである。次に実施例を用いて本願発明を説明する。本願発明者が見出した発明に付随する実施例に開示されている方法が本願発明を実施するにおいて十分に機能を発揮することは当業者であれば理解されるはずであり、その実施のための例示的方法を構成すると考えることができる。しかしながら、当業者は、本願明細書の開示を考慮して、開示されている具体的な実施態様にて多くの変更をなすことができ、本願発明の精神および範囲を逸脱することなく同様の結果をもたらすであろう。実施例1:EGFR阻害アッセイ次の実施例は、一般的なEGFRのインセルウェスタンincellWesternICWスクリーニングプロトコルを記載する。特記する場合を除いて、ChenらAnalyticalBiochemistry338136142出典明示により本願明細書の一部とするの方法によるものである。細胞プレート:A431細胞ATCC番号CRL-1555を、10ウシ胎仔血清、105単位/mlのpen/strepInvitrogen番号15140155および2.1mML-グルタミンATCC番号30-2214を補足したダルベッコ修飾イーグル培地DMEM;ATCC番号30-2002にて培養した。細胞を96ウェル組織培養プレートBDFalcon番号353948に30000細胞/ウェルの密度で播種し、37°Cで5CO2で一夜インキュベートした。化合物のプレートの各々について2つの細胞プレートを調製した。血清飢餓:化合物を添加する前に、細胞を血清飢餓させた。培地を吸引により除去し、細胞をPBS200μl/ウェル:Invitrogen番号20012-027で洗浄した。PBSを吸引により取り除き、105単位/mlのpen/strepInvitrogen番号15140155および2.1mML-グルタミンATCC番号30-2214と置き換えた。細胞プレートを37°C/5CO2で2時間インキュベートした。化合物プレート調製:試験化合物を100DMSOSigma番号472301-2Lに25mMの濃度で溶媒和させた。100DMSOに全く可溶化でないことが判明した、25mMでの化合物を、100DMSOおよびTFAFluka番号91699で10mMに希釈し、02の最終濃度にまで添加した。40μlの試験化合物を96ウェルプレートFalcon番号351190の適当なプレートに加えた。対照として、10DMSO中6μMEGFRキナーゼ阻害剤PD168393EMD/Calbiochem番号513033およびDMSO単独を種々のウェルに添加した。調製した化合物のプレートを使用前には室温で、4°Cで長期間にわたって貯蔵した。化合物の希釈プレート調製:250μlの1mg/mlのBSASigmaA3059-10Gを補足したDMEMを96ウェルプレートの適当なウェルに添加し、化合物の希釈プレートを調製した。マルチチャネルピペッターを用い、化合物プレートからの125μlの化合物を化合物の希釈プレオートに移した。この希釈率により、125μMのアッセイにおける化合物濃度が得られるであろう。化合物の添加:飢餓培地を吸引により細胞プレートより取り除いた。マルチチャネルピペッターを用いて、化合物の希釈プレートを3回前後ピペット処理に付して混合した。50μlの混合、希釈した化合物を2つの細胞プレートの各々の各2列に加えた。細胞プレートを化合物と一緒に37°C/5CO2で4時間インキュベートした。EGFの添加:20ng/mlのEGFUpstate番号01-107を1mg/mlのBSAを補足したDMEM中で調製した。50μlの20または0ng/mlのEGFを、化合物を取り除くことなく、適当なウェルに添加した。化合物およびEGFを3回前後ピペット処理に付すことで混合した。該ペレットを37°C/5CO2で10分間インキュベートした。ある種のスクリーニングアッセイにて、シミュレーションに使用されるEGFの最終濃度は66または10ng/mlというよりも125ng/mlであった。固定およびトリトン洗浄:EGF化合物を吸引により除去し、150μlの新たに調製された固定溶液1xPBS、SigmaP3813-10PK、および4ホルムアルデヒド、Pierce番号28908を直ちに添加した。プレートを室温で20分間振盪することなくインキュベートした。固定溶液を吸引により除去し、該プレートを4回各々200μlのトリトン洗浄溶液1xPBS、SigmaP3813-10PK、および01トリトンX-100、T8787-50MLで5分間緩やかに振盪しながら洗浄した。遮断およびプローブ化:最終トリトン洗浄の後に、プレートを15時間室温で振盪しながら150μlのOdysseyBlockingBufferLI-COR番号927-40000を用いて遮断した。遮断物を吸引により除去し、50μlの希釈された第一Abミックスを添加した。プレートを4°Cで一夜緩やかに振盪しながらインキュベートした。プレートを200μlのPBST1xPBS、SigmaP3813-10PKおよび01Tween20、SigmaP9416-50MLで各々5分間振盪しながら洗浄した。50μlの希釈された第二Abミックスを添加し、プレートを室温で1時間振盪しながらインキュベートした。プレートを5x200μlのPBSTと各々5分間振盪しながら洗浄した。スチャンする前に、振盪しながら5分間200μlのPBSSigmaP3813-10PKで1回の最終洗浄を行った。第一Abミックス:01Tween20SigmaP9416-50ML;1/500希釈の抗-全体EGFRInvitrogen番号AHR5062;1/800希釈の抗-ホスホEGFRTyr1173;CellSignalling番号4407;およびOdysseyBlockingBufferLI-COR番号927-40000を含有した。スクリーニングアッセイは1/100希釈の、上記した抗-ホスホEGFRAbよりもむしろ抗-ホスホEGFRTyr1045;CellSignalling番号2237を用いた。第二Abミックス:0210Tween20SigmaP9416-50ML;1/1200の抗-マウスIR680コンジュゲートLI-COR926-32220;1/1200希釈の抗-ウサギIR800CWコンジュゲートLI-COR926-32211;およびOdysseyBlockingBufferLI-COR番号927-40000を含有した。あるスクリーニングアッセイにて、第二Abコンジュゲートの希釈は1/1200よりもむしろ1/800であった。プレートスキャンニング:プレートをLICORBiosciencesからのOdysseyInfraredImagingSystemでスキャンした。フォーカスオフセットを3.5mmでセットし、スキャン強度を700チャネルで3に、800チャネルで7にセットした。データ分析:最大および阻害値を以下のように計算した。700チャネル=全体EGFRのシグナル細胞数の変数の対照として使用;800チャネル=リン酸化EGFRのシグナル;800-EGF=基底レベルEGFRリン酸化非特異的シグナル化合物なし;800EGF=800-EGFEGF依存性EGFR受容体リン酸化化合物なし;700/800com=700または800チャネルシグナル化合物を含む。最大=[800com/700com800-EGF/700-EGF]/[800EGF/700EGF800-EGF/700-EGF]x100。阻害=100-最大。実施例2:MTTアッセイ次の実施例はMTT細胞増殖アッセイを記載する。MTT細胞増殖アッセイは、上記したICWスクリーニングプロトコルをベースに、第一細胞から活性化合物を評価するための第二スクリーンとして供された。MTTアッセイを用いて、生存性を介する毒性および増殖作用を評価し、上皮癌A431細胞株AmericanTypeCultureCollectionsATCCカタログ番号CRL-155および化合物で処理し、インキュベートした3日後に健康なウシ腎臓より誘導されるMDBK株ATCCカタログ番号CCL-22の増殖を比較する。MTT細胞増殖アッセイは、生存細胞のミトコンドリアにより産生される、テトラゾリウム塩MTT3-4、5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドの不溶性ホルマザン結晶への還元を測定する比色分析アッセイシステムである。細胞をMTTと一緒にインキュベーションした後、形成されたホルマザン結晶は界面活性剤またはDMSOACS試薬等級、Sigmaカタログ番号472301を添加することで可溶化される。ついで、色相は分光光度手段により定量され得る。薬物過敏性、増殖因子に対する細胞傷害応答および細胞活性化にも、該方法が適用される。テトラゾリウム塩の還元は、今では、放射分析試験に対する安全かつ正確な代替法として理解されている。方法は、特に注記がなければ、MTT細胞増殖アッセイ、ATCC、カタログ番号30-1010Kの製造指示書に従う。MTTアッセイは、各々、11種の化合物および1の標体を、5つの濃度と、2.5倍希釈で、用量応答曲線にて試験した。各細胞プレートで2つのレプリケートおよび2つのデュプリケートプレートで、各細胞株にて各濃度で4つの個々のレプリケートを得た。濃度を100DMSOにて25mMのストック溶液より希釈した。使用した最初の濃度および試験した最終濃度は次のとおりであった:20mMから100μM;8mMから40μM;32mMから16μM;13mMから64μM;および051mMから26μM。12個の96ウェルプレートにて各細胞株をプレート培養した。継代プロトコルのように、細胞を取り除き、血球計にて計数し、標準成長培地に再懸濁させ、マルチチャネルピペッターを用いてプレートに入れることにより、プレート培養を行った。標体:AD4-10289を用量応答標体として用い、試験化合物よりも低い1の濃度;40、16、64、26および10μMの最終濃度で行った。10289を1の試験化合物の代わりに同じ数の反復を行った。16μlの25mMストック34μlのDMSO=8mM出発濃度、および同じプレートにて試験化合物と同様にして連続希釈した。これらの濃度を各プレートで用いて100とし、A431にて100より低い活性とし、その一方でまたDMBK細胞にて50および0活性より低い活性とした。各濃度の2回の反復を各細胞プレートに対して行った。すべての化合物の添加および細胞の処理は、層流無菌フードの下で無菌技術を用いて行った。対照:処理媒体中05DMSOを対照として用いた。該アッセイでは、顕著な増殖の差異はなく、10までのDMSOを許容することが明らかにされた。MTT色素ThiazolylBlueTetrazoliumBromide、Sigmaカタログ番号M5655ストックを多量に調製し、4°Cで使用まで貯蔵した:5mg/ml滅菌PDS、光遮断。4μlのこのストック/100μlの処理媒体/ウェルを用いた。130mlのMTT/処理を新たに調製し、12のプレートを着色した;1248mlの処理媒体522mlのMTTストック。細胞95密集成長したフラスコより採取を7500細胞/ウェルの密度でプレート培養した。プレートを、処理の前に、処理日=0日目で、一夜インキュベートした。最終の吸引の後に細胞を室温で乾燥させる時間を最小にするために、細胞を洗浄する前に化合物の処理を調製した。化合物を100DMSOにて96ウェルのポリプロピレンプレートにて希釈した:40μlの25mMストック10μlのDMSO=20mM;20μlの20mM30μlのDMSO=8mM;20μlの8mM30μlのDMSO=32mM;20μlの32mM30μlのDMSO=13mM;20μlの13mM30μlのDMSO=051mM。50μl/mlを22mlの滅菌した処理培地に加え、深いウェルプレート=05DMSO最終。10μlの各DMSO濃度を20mlの処理媒体に加え、ついで1200μlのマルチチャネルピペッターを用いて混合した。細胞プレートを深いウェルプレートより処理した。処理媒体は05FBSおよび標準添加物を含有する標準増殖培地であった。このFBS濃度の低下は細胞での遅い増殖速度を可能とした。各細胞株のプレート1にて、標体AD4-10289をレーン3にて試験した速度について上記を参照のこと。媒体を細胞プレートより吸引し、200μl/ウェルの滅菌PBSで洗浄した。PBS洗浄液を吸引し、細胞プレートをウェル当たり200μlの化合物/処理媒体で処理し、37°C、5CO2で3日間インキュベートした。採取する前に、肉眼観察を倒立顕微鏡の下で行った。増殖媒体を吸引し;逆MTT色素/100μl処理媒体を添加し;およびプレートを37°Cで1時間インキュベートすることでプレートを採取した。100μl/ウェルのDMSOを加え、ついでBellcoplateshaker上で5分間、4.5にセットして振盪させた。プレートをTecanSunrizeUVplatereaderにて560nmにて読み取った。セッティング:読み取りモード、OutsideNormal2秒;Shakesettletime3秒。データは個々のプレートより由来の対照値を用い、該プレートについて計算される阻害として報告される。実施例3:EGFR阻害についてファーマコフォアモデルより同定された化合物の試験種々のファーマコフォアモデルを表すと同定された化合物を25μMでEGFRを阻害する能力について試験した。AD4-化合物がファーマコフォアモデルを用いて同定され実施例3を参照、ついでセツキシマブのCDRを限定することにより認識されるEGFR配列番号:1の結合部位と結合される。ついで、AD4-化合物による表皮増殖因子の結合の阻害を測定したNovaScreenBioSciences、Hanover、MD。EGF結合の阻害を25μM濃度で測定した。阻害剤アッセイの場合、KD結合アフィニティは1.04nMであり、その一方でBmax受容体の数は43.0fmol湿重量であった。受容体源はラット肝膜であった。放射性リガンドは0.36nMの最終リガンド濃度の[125I]EGF150-200Ci/μgであった。非特異的決定因子をEGF-[100nM]として用いた。標準化合物および正対照はEGFであった。反応は0.1BSAを含有する10mMHEPESpH74にて25°Cで60分間実施された。ガラスファイバー濾過での急速真空濾過により反応を停止させた。フィルターに捕獲された放射能を測定し、対照値と比較し、試験化合物とEGF結合部位との相互作用を確認した。EGF阻害剤アッセイは、例えば、MukkuJBiolChem25965436546;DuhらWorldJSurgery14410418;LokeshwarらJBiolChem2641931819326より修飾された。実施例4:不活性なEGFR結晶構造からの標的阻害についてファーマコフォアの生成次の実施例は標的蛋白結晶構造の分析およびEGFR阻害についてのファーマコフォアの生成を記載する。この方法により認められるリガンドはEGFRのDomIIおよびDomIVからの残基と相互作用し、それにより不活性な形態の受容体が得られる。EGFRの不活性な構造の蛋白結晶構造が、FergusonらFergusonKM、BergerMB、MendrolaJM、ChoH、LeahyDJ、LemmonMAEGFactivatesitsreceptorbyremovinginteractionsthatautoinhibitectodomaindimerizationMolCell11:507517にて報告されている。MOEソフトウェアのサイトファインダーモジュールを用いて結合部位を決定した。ドメインIIからの残基のインターフェースからなる23残基、Lys227、Phe228、Lys235、Asp236、Thr237、Cys238、Pro239、Pro240、Leu241、Met242、Tyr244、Tyr249、Gln250、Met251、Gly257、Lys258、Tyr259、Ser260、Cys265、Val275、His278、Gly279およびSer280およびドメインIV16残基、Arg548、Gly549、Pro550Asp551、Asn552、Asp561、His564、Val566、Thr568、Cys569、Pro570、Ala571、Gly572、Val573、Met574およびLeu580例えば図1を参照。ChemicalComputingGroupCCGMontreal、Quebec、CanadaからのMolecularOperatingEnvironmentMOEソフトウェアのファーマコフォア特性の作成およびファーマコフォアの仮想スクリーニングモジュールを下記のファーマコフォアの定義にて使用した。MOEのファーマコフォアのアプリケーションは、受容体部位でのリガンドの認識およびその生物学的活性に直接関連するリガンド中の一連の構造的特性であるファーマコフォアの一般的概念を使用する。MOEにおいて、ファーマコフォアの構造的特性は間隔を介して標識された点で示されうる。各リガンドには、リガンドファーマコフォアに起因する構造的特性のセットである、注釈を付す。注釈を付されたリガンドのデータベースは、ファーマコフォアを仮定とするクエリーでサーチされ得る。かかるサーチの結果がクエリーのファーマコフォア特性をサーチされたデータベースのリガンドにあるファーマコフォア特性と調整して並べる一連の適合である。一連のMOEソフトウェアは、相互作用的な修飾位置、半径ならびにファーマコフォアのクエリーの他の特徴は相互作用的に調整され得る;全体適合リガンドとクエリーの可能性のあるすべての適合を体系的に試験する;部分適合サーチアルゴリズムはクエリーの一部とのみ適合するリガンドを見つけることができる;および容量濾過クエリーは制限を加えることで適合した一連の容量の形態のリガンドの形状に焦点を当てることができるを提供する。この例のファーマコフォア特性はMOEにてPharmacophoreQueryEditorを用いて作成された。水素結合したドナー特性はすべて半径1.2Åの球体で、紫色に着色される。水素結合したアクセプター特性はすべて半径1.2Åの球体で、青緑色に着色される。芳香族特性はすべて半径1.2Åの球体で、緑色に着色される。アクセプター-アニオンを合わせたファーマコフォア特性はすべて半径1.2Åの球体で、灰色に着色される。ドナー-アクセプターを合わせた特性はすべて半径1.2Åの球体で、桃色に着色される。ドナー-カチオンを合わせた特性はすべて半径1.2Åの球体で、赤色に着色される。ドナー、アクセプター、芳香族、酸-アニオンの組み合わせ、およびドナー-アクセプターの組み合わせの方向性の特性はすべて半径1.5Åの球体で、ドナーで暗灰色に、アクセプターで暗青緑色に、芳香族で暗緑色に、酸-アニオンの組み合わせで暗青緑色に、およびドナー-アクセプターの組み合わせで暗灰色に着色される。ファーマコフォアクエリーで絶対に必要な特性は、そのリガンドがヒットするように、ファーマコフォアクエリーがリガンドにて含まれていなければならないことである。受容体の3D原子座標を用いて接触統計を計算し、好ましくは疎水性および親水性リガンド原子の位置を統計的方法を用いて計算した。この方法を用いると、疎水性-芳香族およびH-結合の特性が、個々のファーマコフォアの定義に示されるように、プレースされる。MOEプログラムにて接触統計学およびMFSSより誘導される構造的情報を用い、同じような位置に同様の原子を有する小分子を同定するのに使用されるファーマコフォアモデルを構築した。MultiFragmentSearchMFSSは、本質的に、比較的多数のフラグメントのコピー例、エタンの200コピーを一の受容体の活性部位に入れる。フラグメントは無作為に活性部位の原子の周辺に置かれ、互いに相互作用しないと仮定し;フラグメントが重なることに関心は支払われない。次に、特別なエネルギー最小限化プロトコルを用いて初期の置換を精密化する:受容体の原子はフラグメントの平均的な応力を感知し、その一方で各フラグメントは、他のフラグメントではなく、受容体のすべての応力を感知する。この方法を用いて、疎水性、H-結合のドナー、アクセプターおよびアニオンおよびカチオンをMOEファーマコフォア特性として用いるための受容体内にある好ましい位置に置くことが可能であった。MOEソフトウェアにて提供される方法は、AD4-1505のヒットに相当するファーマコフォア特性を設置するのに使用される。これらは上記した接触的統計学およびMFSSである。接触統計学およびMFSSのアルゴリズムは共に、EGFrの不活性化形態のドメインII-ドメインIV界面にある結合部位に適用された1NQLpdb、上記した図面を参照。上記したドメインIIおよびドメインIV界面での結合部位の受容体残渣を選択し、MOEにてファーマコフォアアクエリーエディターからユニオンを選択することで排斥される体積をMOEにて生成した。排斥される体積は、リガンド原子が受容体との衝突を回避するために排除されなければならない場合の、空間的位置による。以下に記載の個々のファーマコフォアの定義において、略語は次のとおりであった:F=ファーマコフォア特性;Don=ドナー、Acc=アクセプター、Ani=アニオン、Cat=カチオン、AccAni=アクセプターおよびアニオン、DonCat=ドナーおよびカチオン、DonACC=ドナーおよびアクセプター、Aro=芳香族、Hyd=疎水性物質。ファーマコフォアモデルファーム-1nql-glue-5表6および表7;図2を参照はAD4-1505のヒットを与えた。これは部分適合モデルである。リガンドは少なくとも6のファーマコフォア特性と適合しなければならない。以下に記載の個々のファーマコフォアの定義において、略語は次のとおりであった:F=ファーマコフォア特性;Don=ドナー、Acc=アクセプター、Ani=アニオン、Cat=カチオン、AccAni=アクセプターおよびアニオン、DonCat=ドナーおよびカチオン、DonACC=ドナーおよびアクセプター、Aro=芳香族、Hyd=疎水性物質。表6表7:ファーマコフォアファーム-1nql-Glue-5の特性の直交および球面座標実施例5:リガンドの不活性EGFR蛋白とのドッキングおよびスコアリング標的蛋白であるEGFrPDB受入番号1NQLの不活性な折り畳まれた配座とのドッキングのために選択される化合物は、MOEモデリングソフトウェアにて生成されるファーマコフォアモデルと協調することが判明した。これらの化合物はMOEデータフォーマットにて得られた。これらの化合物の3次元原子座標を、水素を添加することなく、MOEデータベースウィンドにおいてエクスポートコマンドを用いて、構造データフォーマットsdfファイルに書いた。次に、MaestroモデリングソフトウェアのLigPrepソフトウェアモジュールSchrodingerLLC、NY、NYを利用し、ドッキングのための化合物を調製した。sdfファイルをLipPrepを用いてMaestroフォーマットに変換した。ついで、水素を添加し、中和された基を充填した。70/-10pH単位のリガンドについてのイオン化状態を生成した。この後で、必要ならば、互変異性体を生成し、別のキラリティを生成し、低エネルギーの環配座異性体を生成した。つづいて、問題の構造物を取り出し、MacroModelソフトウェアモジュールを用いて得られたリガンドでエネルギーが最小となるようにした。最後に、Maestroファイルmaeはドッキングのためにwaswrittenoftheligandswhichwerenowreadyfordockingこれらの工程はすべてSchrodingerLLCにより供給されるパイソンスクリプトを介して自動的に操作された。次に蛋白調製を記載する。不活性な状態のEGFrの蛋白結晶構造1NQL.PBDをPDBフォーマットのMaestroに取り込んだ。水素を加え、不完全な残基などの誤りを修正した。蛋白構造を金属イオンおよびコファクターについてチェックした。必要ならば帯電および原子の型をメタルイオンおよびコファクターについてセットした。要すれば、リガンドの結合次数および形式電荷を調節した。MOEにより、MaestroGlideにてファーマコフォアでヒットすることが判明した、一つであるリガンド、ZINC3304802をピッキングすることで、結合部位が決定された。該プログラムにより、ピッキングされたリガンドの重心を決定し、20Åのボックスであって、該ボックスの中心にリガンドの重心をデフォルト設定したボックスを描く。該ボックスはドッキングされるリガンドについての結合部位であった。Glideにて自動化されている蛋白調製の容易性は、2つの構成要素、調製と精密化とからなる。調製の構成要素は水素を添加し、結合部位の近辺になく、塩橋に関係しない側鎖を中和することであった。精密化は、その要素として、側鎖のヒドロキシル基を再度方向付け、立体衝突の可能性を軽減し、共結晶化される複合体の抑制を最小とするために実施された。次に受容体の格子生成を記載する。Glideは1または複数のリガンド分子と受容体分子、通常は、蛋白の間の好ましい相互作用をサーチする。受容体の形状および特性は、水素結合、クーロン力すなわち、電荷-電荷相互作用、疎水性相互作用、およびリガンドと蛋白との静電的衝突を含む、数種の異なる場により格子上に現れる。第一の工程にて、受容体が決定されなければならない。このことはリガンドをピッキングすることでなされた。該構造物のピッキングされていない部分が受容体であった。リガンドは格子計算に含まれないが、上記したように結合部位を定めるのに使用された。受容体の非極性原子のスケーリングはこのドッキング操作に含まれなかった。格子それ自体は境界ボックスの空間の範囲内で計算された。これは上記のボックスであり、リガンド原子のすべてがこのボックス内に含まれなければならない。ファーマコフォア制限は使用されなかった。というのもGlideの超正確性スコアリング機能はこれらの制限なしでも優れた機能を発揮するからである。Glideを使用するために、各リガンドは単一分子でなければならず、その一方で受容体は1個より多くの分子、例えば、蛋白およびコファクターを含んでもよい。Glideは固定した、または柔軟なドッキングモードで行われうる:後者は自動的に各インプットリガンドのための配座を生成する。リガンドの受容体に対する位置と配向性の組み合わせは、その柔軟なドッキングの配座と一緒になって、リガンドポーズと称される。すべてのドッキング操作は柔軟なドッキングモードを用いて行われる。Glideが生成する、リガンドポーズは、リガンドの受容体との相互作用を評価する一連の階層フィルターを通過する。最初のフィルターはリガンドの所定の活性部位との空間的適合を試験し、格子を基礎とする方法を用いてリガンド-受容体の相互作用の相補性を試験する。これらの初期のスクリーンを通過するポーズはアルゴリズムの最終段階に入り、それはOPLS-AAの非結合リガンド-受容体の相互作用のエネルギーに接近する格子の評価および最小限化を含む。ついで、最終スコアリングはエネルギー最小限化ポーズに実施される。デフォルトでは、SchroedingerプロプライタリーGlideScore複数のリガンドのスコアリング機能を用い、ポーズを評点化する。GlideScoreはスコアリング機能として選択されるならば、次に複合的Eモデルスコアを用いて各リガンドのポーズをランク付けし、該ポーズを使用者に報告されるように選択する。EモデルはGlideScore、非結合相互作用エネルギー、および、柔軟なドッキングについて、生成されたリガンド配座の過剰内部エネルギーを合わせた。配座柔軟性は、広い配座のサーチによりGlideにて取り扱われており、不適当な立体配座、例えば長期内部水素結合を有する配座を迅速に排除する発見的スクリーンにより増補される。この例のドッキング操作にて用いられるセッティングは次のとおりである。Gridファイルを読み込んだ。超正確性XPスコアリング機能を用いた。配座柔軟性を用いてドッキングした。初期Glideスクリーンのための5000ポーズ/リガンドを保持したデフォルト。初期のポーズを維持するためのスコアリングウィンドウは1000デフォルトであった。エネルギーを最小にするために最高の800ポーズ/リガンドを保持したデフォルト。エネルギーを最小とするため、2.0の距離依存性誘電定数を用い、最大数のコンジュゲート勾配工程は100デフォルトであった。ついで、リガンドファイルをロードした。120を越える原子を有し、および/または20を越える回転可能な結合を有する分子はドッキングされなかったデフォルト。0.15より小さな部分チャージを有するリガンド原子のファンデルワールス半径は0.80倍で縮小した。これは受容体柔軟性を真似て行われた。制限および類似性は使用されなかった。クーロンファンデルワールスのエネルギーが0.0より大きいポーズは除外された。各分子についてのポーズが配座的に異なることを保証するために、RMS偏差が0.5より小さく、および/または最大原子転位が13Åであるポーズは排除した。以下はGlideスコアリングを記載する。各リガンドについての最良のドッキング構造の選択は、エネルギー格子スコア、GlideScoreにより予測される結合アフィニティ、および柔軟ドッキングでは配座-サーチアルゴリズムを対象とするのに使用される可能性のあるモデルの内部歪みエネルギーを合わせる、モデルエネルギースコアEmodelを用いてなされた。Glideはまた、空間的に構築された、チャージ-ダイポールおよびダイポール-ダイポール相互作用を犠牲にして、過度に報酬のよいチャージ-チャージ相互作用を回避するのに処方された、クーロン-ファンデルワールス相互作用エネルギースコアCvdWをコンピュータ処理した。このスコアは生のクーロン-ファンデルワールス相互作用エネルギーである異なるリガンドの結合アフィニティと比較するのにより適する。最終データの後処理において、コンピュータ処理されたGlideScoreおよび修飾されたクーロン-ファンデルワールススコア値を組み合わせ、データベーススクリーニングにて改善された濃縮係数を助成しうる複合的スコアを付与しうる。Glideスコアの数学的形態は:Gスコア=0065EvdW0130CoulLipoHbondMetalBuryPRotBSiteここで、EvdWはファンデルワールスエネルギー金属、カルボキシレートおよびグニジニウムなどの形式電荷を有する基で、ネットイオン電荷を減じることで計算されるであり;Coulはクーロンエネルギー金属、カルボキシレートおよびグニジニウムなどの形式電荷を有する基で、ネットイオン電荷を減じることで計算されるであり;Lipoは親油性接触好ましい疎水的相互作用のリワードであり;HBondは水素結合ドナーおよびアクセプターが中性であるか、一方が中性で他方が帯電しているか、または両方が帯電しているかどうかに依存して、重量が異なる成分に分けられるであり;Metalは金属結合アニオン性アクセプター原子が含まれている場合のみの相互作用であり;アポ蛋白にある金属の電荷が正である場合、アニオンリガンドが含まれていることが好ましく;正味の電荷が0である場合、抑制されることが好ましいであり;BuryPは埋設された極性基に対するペナルティーであり;RotBは回転可能な結合を固定することに対するペナルティーであり;およびSiteは活性部位にある極性相互作用疎水性領域にて非水素結合であるが、極性原子が報酬されるである。次はスクリーンされた仮想化合物ライブラリーの生成を記載する。市販の化合物のフリーな仮想のデータベースからのリード類化合物をZINCデータベースIrwinおよびShoichetJChemInfModel45177182から構造データフォーマットsdf、MolecularDesignLimitedにダウンロードした。リード類データベースは約890000化合物からなり、33種のセグメントに分類される。これはMOEによりスクリーニングするための配座異性体のデータベースを生成するのに使用された。ついで、水素を添加した。ファーマコフォアサーチの場合、低エネルギー配座異性体のデータベースが生成されなければならない。配座取り込みコマンドを上記したsdfファイルに適用した。配座異性体が生成された後、配座異性体のデータベースを前処理に付す。特性の注釈と称される、この工程は、各分子/配座およびその幾何学的関係におけるファーマコフォアの特性の型を決定する。ついで、これをクエリーと比較し、所定の耐性の範囲内でクエリーと適合するそれらの分子/配座をヒットとして供した。上記した方法に従って蛋白EGFRの1NQL.PDB結晶構造から同定されるファーマコフォアに対するZINCデータベースからの化合物を分析し、化合物AD4-1505を同定した。AD4-1505、式1次の表中のAD4-1505類化合物は、構造の類似性をサーチして同定され、1NQL.PDB結晶部位にドッキングされてそのGlideおよびEmodelスコアを得た。表8の化合物はAD4-1505の構造の類似性をサーチして同定され、1NQL.PDB結晶部位にドッキングされてそのGlideおよびEmodelスコアを得た。また、表8にはICWアッセイおよびMTTアッセイの結果が記載される実施例1、実施例2、実施例5を参照。表8:AD4-1505類化合物について、Glideスコア、E-Modelスコア、ICWアッセイ、およびMTTアッセイの結果AD4-1505化合物の、AD4-1505類化合物にドッキングされたポーズの二元表示を生成した。化合物AD4-1505のEGFRへのドッキングが、例えば、図3Aに記載される。化合物AD4-10963AD4-1505類化合物のEGFRへのドッキングが、例えば、図3Bに記載される。化合物AD4-10961AD4-1505類化合物のEGFRへのドッキングが、例えば、図3Cに記載される。化合物AD4-10945AD4-1505類化合物のEGFRへのドッキングが、例えば、図3Dに記載される。化合物AD4-10315AD4-1505類化合物のEGFRへのドッキングは、例えば、図3Eに記載される。化合物AD4-10965AD4-1505類化合物のEGFRへのドッキングは、例えば、図3Fに記載される。実施例6:コンビナトリアル実験ここに開示される種々の化合物の、細胞増殖性アッセイMTTアッセイにてEGF受容体の機能を阻害することが分かっている数種の化合物との相乗的効果を評価する実験が開始された。これらの化合物はタルセバ、タイケルブEGFRおよびHER2チロシンキナーゼの非選択性阻害剤、イレッサEGFRキナーゼの選択的阻害剤およびエルビタックスに相補的なマウス抗体クローン225;EGFのEGF受容体との結合を阻害するを包含する。この仮定の根拠は、AD4化合物がEGFR抗体、エルビタックスとは異なる部位と相互作用し、EGFRキナーゼ阻害剤、タイケルブ、イレッサまたはタルセバとは異なる作用機序を有するとの考えに基づくものである。特記した場合を除き、方法は実施例に従う。既知のEGFR阻害剤、タイケルブAD4-0003、イレッサAD4-0004、タルセバAD4-0005およびクローン225エルビタックスを誘導をAD4化合物の固定濃度の不在または存在下で滴定した。EGFRキナーゼ阻害剤およびAD4化合物を必要ならば100DMSOAD410381についてDMSO02TFAにて予め希釈し、DMEMBSAへの1/200希釈で望ましい2x最終濃度とした。クローン225を、予備希釈をDMSOよりもDMEMBSAにて行う以外、同様に希釈した。EGFR阻害剤およびAD4化合物の希釈体を96ウェルプレートにて1:1で混合した。ついで、50μlの混合物を細胞プレートに添加した。クローン225の組み合わせ実験の場合、クローン225LabVision/ThermoScientific;番号MS-269を1、05、025、0125、00625および0μg/mlの濃度で試験した。刺激のために使用されたEGFの濃度は10ng/mlであった。タルセバの組み合わせ実験の場合、タルセバを156、63、25、10、4および0nMの濃度で試験した。刺激のために用いられたEGF濃度は5ng/mlであった。タイケルブの組み合わせ実験では、タイケルブは78、3125、125、5、2および0nMの濃度で試験された。刺激のために用いられるEGFの濃度は5ng/mlであった。イレッサの組み合わせ実験の場合、イレッサは156、63、25、10、4および0nMの濃度で試験された。刺激のために使用されたEGF濃度は5ng/mlであった。各実験に使用されるAD4化合物の濃度はグラフおよびデータ表にて提供されている。インジゲータ曲線の左側へのシフトは、AD4-化合物の効能の増加を示す。これらの実験にて、単独または固定された一定割合での組み合わせでの、AD4化合物および既知の化合物例、タイケルブを、MTTアッセイにて細胞増殖を阻害するその能力について評価した。これらの実験から、以下の値:AD4化合物単独について、タイケルブまたは他の試験化合物単独について、および組み合わされる各化合物についてのIC50値;拮抗作用または相乗的作用の程度を反映する、組み合わせ指数CI以下の表9を参照;および相乗的組み合わせでの薬物の用量が各薬物を単独で取得した場合と比べて所定の効果レベルでどのくらい減少するかの指数である、用量減少指数DRIが計算された。。表9:組み合わせ指数結果は次のことを示した。一連のAD4-ファルマPharma化合物はタイケルブ、イレッサおよびエルビタックスとの相乗的作用を惹起し、細胞増殖アッセイにてそれらの作用を強化する。これらの相乗的作用は用量減少指数、組み合わせ指数および用量応答曲線のシフトにおける有意な変化により明らかにされた。多くの化合物の作用は、その作用が化合物の濃度の増加と共に大きくなるため、正の協同性があるようである。最大の正の協同性を示した化合物は、一般に、高いDRI値を示した。最大の正の協同性を示す化合物のいくつかはまた、低CI値により明らかにされるように、相乗的作用を示す。イレッサおよびタルセバ、EGFRキナーゼのもう一つ別の選択的阻害剤はタイケルブとの相乗的作用を惹起しなかった。同じ標的で作用する化合物すなわち、EGFRキナーゼは相乗的でなかった。用量応答曲線のシフトの一例が図4に図示されており、AD4-10628はタイケルブおよびイレッサの両方についての用量応答曲線にて左側シフトより高い効能を生成した。該効果は化合物のより高い濃度でより明らかであり、正の協同作用が化合物の作用に関与している可能性のあることを示す。より強力ないくつかの化合物の結果を表10にて要約する。AD4-10628、AD4-1505およびAD4-11511は、タイケルブの用量応答曲線にて左側シフトすなわち、より高い効能をもたらし、非常に高いDRI値を示す。EGFRキナーゼ阻害剤についての用量応答曲線にて有意なシフトが得られているが、該AD4化合物ではより高い濃度でより高い段階にある作用が観察されないため、これらの作用はIC50値50阻害での有意なシフトに変換されない。表10:50作用分析実験の要約DRI値を、試験化合物のタイケルブに対する作用について、ならびにタイケルブの試験化合物に対する作用について評価した。一般に、大部分の化合物は、高DRIで示されるように、タイケルブの作用を強化し、それに対してタイケルブは、通常、試験化合物に対して最小作用を有した。結果として、報告されているDRIは試験化合物のタイケルブに対する作用についてのものである。このことは、最良には、DRIをFaの関数として、または5から97の範囲にある作用として、プロットすることにより観察され得る例、図5を参照。AD4-10628はタイケルブの活性に対して有意な作用を有し、それは活性レベルまたは用量が高くなればなるほど大きくなるのに対して、タイケルブはAD4-10628に対してあまり効果を有しない例、図5を参照。表10に示されるように、AD4-10628、AD4-1505およびAD4-11511はすべて、タイケルブおよびイレッサの両方に対して極めて高いDRIをもたらした。化合物を合わせた効果が50、90、95および97すなわち、ED50、ED90、ED95およびED97の細胞増殖の阻害をもたらすCI値を計算した。90阻害でのCI値を示すグラフを図6に示す。赤線より下の応答すなわち、CI<09は相乗的であることを示す。図6に示されるように、多数の化合物は相乗的作用を示した。例えば、AD4-10628およびAD4-1505についてのCI値表10を参照はタイケルブとの有意な相乗的作用を示した。反対に、AD4-1505だけがCI値に基づいてイレッサと相乗的作用を示す。イレッサおよびタイケルブは同様の作用機序を有するため、これら2つの化合物の間の相互作用は最低であることが期待される。表10に示されるように、イレッサについてのDRIおよびCI値に基づいて、相互作用はほとんど観察されない。これらの結果は、AD4化合物が、EGF受容体キナーゼまたはEGF受容体のいずれかとは異なる部位を介して、EGF受容体介在の細胞増殖に対して有意な作用をもたらすことを示す。さらには、その相乗的作用に基づいて、該化合物は、市販の化合物、タイケルブ、イレッサまたはエルビタックスを治療的により少ない用量で使用しながら、同等または強化された治療的作用を得るための独特な方法を提供する。実施例7:細胞増殖性アッセイ以下の実施例は、A549、H1975およびHT-29細胞に基づく、細胞増殖性アッセイを記載する。A549、H1975およびHT-29細胞増殖性アッセイは、各々、生存細胞の数を測定するためのMTTアッセイを利用する。細胞増殖性アッセイは、化合物が癌細胞増殖に対して一の作用を有するか、有しないを決定するのに利用され得る。最初に、MTTアッセイを記載し、つづいてA549、H1975およびHT-29細胞増殖性アッセイを記載する。この実施例では、細胞増殖性アッセイの各々の暫定的結果が、後記する化合物のさらなる試験結果と一緒に報告されている。MTTアッセイ細胞増殖はMTTアッセイを用いて測定された。MTT細胞増殖性アッセイは、生存細胞のミトコンドリアによる、テトラゾリウム成分MTTの不溶性ホルマザン生成物への還元を測定する、比色分析アッセイシステムである。細胞をMTT試薬と一緒にインキュベートした後、DMSOを添加して、着色した結晶を溶かし、サンプルを560nmの波長で読み取った。生成した色相の量を生存細胞の数と比例関係にある。3-45-ジメチルチアゾール-2-イル-25-ジフェニルテトラゾリウムブロミドMTT染料Aesar、カタログ番号L11939をPBS中で5mg/mlで調製した。各ウェルに、20μlのMTT溶液を従来の培地に加え、室温で穏やかに5分間振とうしながら十分に混合した。プレートを37°C、5CO2で約2時間混合した。2-3時間インキュベートした後、培地を吸引し、プレートを軽く押さえて水分を取った。200μl/ウェルの100DMSOSigma、カタログ番号472301を添加した。プレートを37°C、5CO2で10分間インキュベートし、室温で穏やかに5分間振とうしながら十分に混合したプレートをPolarStarプレートリーダーで560nmで読み取った。パーセント阻害は、100-OD560nmでの実験値-ブランク値x100/OD560nmでの対照値-ブランク値として計算された。ブランク=ウェル血清不含培地05DMSO;実験=ウェル細胞処理05DMSO;対照=ウェル細胞05DMSO。IC50値は非線形回帰曲線適合法を用いてGraphPadPrismにて計算した。すべての統計的分析はGraphPadPrismまたはMicrosoftExcelのいずれかで行った。A549細胞増殖アッセイA549細胞増殖アッセイは、化合物の、A549非小細胞肺癌NSCLC細胞株での細胞増殖を阻害する能力を測定する例、Tangら2008BrJCancer99911922;deLaMotteRouge2007CancerRes6762536262;Mageshら2009PhytotherRes2313851391を参照。簡単には、化合物を96-ウェルプレートに配置した細胞に添加する。細胞をMTT処理の前に72時間増殖させる。化合物の細胞増殖に対する効果をGraphPadPrismを用いて分析する。A549細胞は、野生型EGFRおよびp53を有する非小細胞肺癌細胞株であるが、KRAS遺伝子にて点突然変異を有し、それを癌遺伝子に形質転換する。A549細胞の増殖を阻害する化合物は肺癌患者のための可能性のある治療的処置として供される。これらの新規な化合物は単独でまたは従来の分子との組み合わせにて使用され、相乗的効果の組み合わせを生成し得る。A549細胞増殖アッセイの場合、1日目に、A549細胞ATCC、カタログ番号CRL-185、ロット番号7502546を、8000細胞/ウェルで、0ウシ胎仔血清FBSHyclone、カタログ番号SH3007103、ロット番号ATB31500、1PenStrepGibco、カタログ番号15140および1L-グルタミンGibco、カタログ番号25030を含有する200μlの培地の、96ウェルの組織培養処理のプレートBD、カタログ番号353916に播種した。プレートを組織培養インキュベーター中37°C、5CO2、85湿度で一夜インキュベートした。2日目に、化合物の溶液を200xで調製した。200μlの培地に、1μlの200xの化合物を100DMSOで希釈し、0.5の最終DMSO濃度とした。プレートを72時間インキュベートし、それをMTT上記したとおりで分析した。各処理より生成されるIC50値は細胞の生存能を半分だけすなわち、最大生存能力の50を減少させるのに必要な薬物の濃度をいう。A549細胞増殖アッセイにおける暫定的結果は、化合物がMTTアッセイを用いてA549NSCLC細胞株にて細胞増殖を阻害したことを示した例、図9を参照。A549細胞増殖アッセイは化合物の細胞増殖を阻害する能力を容易に区別する。この実験において、最も強力な化合物と最も弱い化合物の間の違いは100倍以上あった。H1975細胞増殖アッセイA549細胞増殖アッセイは、化合物の、H1975細胞にて細胞増殖を阻害する能力を測定する例、Naumovら2009ClinCancerRes1534843494。簡単には、化合物を96-ウェルプレートに置かれた細胞に加える。細胞をMTT処理の前に72時間増殖させる。化合物の細胞増殖に対する効果をGraphPadPrismを用いて分析する。H1975細胞は、タルセバなどのEGF受容体阻害剤に耐性とする変異を発展させる、非小細胞肺癌NSCLC細胞株である。H1975細胞の増殖を阻害する化合物は、タルセバまたは他のEGF受容体阻害剤に対する耐性を発展させた肺癌患者の治療的処置の可能性として供される得る。H1975細胞増殖アッセイの場合、1日目に、H1975細胞を2000細胞/ウェルで5ウシ胎仔血清FBSHyclone、カタログ番号SH3007103、ロット番号ATB31500、1PenStrepGibco、カタログ番号15140および1L-グルタミンGibco、カタログ番号25030を含有する200mlの培地での96ウェル組織培養処理のプレートBD、カタログ番号353916に播種する。プレートを37°C、5CO2で一夜インキュベートした。2日目に、化合物の溶液を200xで調製した。200μl培地に、1μlの200x混合物を100DMSOで希釈し、0.5の最終DMSO濃度とした。プレートを37°C、5CO2で72時間インキュベートし、それをMTT上記したとおりで5日目に分析した。各処理より生成されるIC50値は細胞の生存能を半分だけすなわち、最大生存能力の50を減少させるのに必要な薬物の濃度をいう。H1975細胞増殖アッセイでの暫定結果は、化合物で処理した後に72時間培養した細胞の生存能における化合物のAD4-10460の作用を示した例、図10を参照。H1975細胞増殖性アッセイによれば、AD4-10460についてのIC50値は03μM図10からの最大適合値:最低値03898、最大値3692、対数IC50-6517、HillSlope-1931、IC503039e-007、Span3302であった。HT-29細胞増殖アッセイHT-29細胞増殖アッセイは、化合物の、HT-29細胞における細胞増殖を阻害する能力を測定する例、Zhangら2006WorlJGastroenterol1235813584;Tangら2007PostgradMedJ83338343。簡単には、化合物を96-ウェルプレートに置いた細胞に添加する。細胞を72時間増殖させ、MTT処理に付す。化合物の細胞増殖に対する効果をGraphPadPrismを用いて分析する。HT-29細胞は、化合物の、結腸の腫瘍における細胞の増殖を阻害する能力を評価するのに利用される結腸癌細胞株である。HT-29細胞増殖性アッセイの場合、1日目に、HT-29細胞を3000細胞/ウェルで10FBS、1xPenStrepおよび1xL-グルタミンを含有する100μlの培地での96ウェル組織培養処理のプレートに播種する。プレートを37°C、5CO2、85湿度で、組織培養インキュベータ中、一夜インキュベートした。2日目に、完全培地を2.5FBS180μl/ウェル含有の培地と置き換えた。化合物の溶液を調製した400x、100DMSO。200μl培地に、20μlの5x化合物プレイン培地で希釈を添加し、0.5の最終DMSO濃度とした。プレートを37°C、5CO2で、85湿度にて72時間インキュベートした。5日目に、プレートをMTTアッセイを用いて細胞増殖について分析した。各処理より生成されるIC50値は細胞の生存能を半分だけすなわち、最大生存能力の50を減少させるのに必要な薬物の濃度をいう。HT-29細胞増殖アッセイにおける暫定的結果は、HT-29細胞株における細胞密度およびウシ胎仔血清の効果を示した例、表11、表12を参照。結果は5濃度のFBSを用いる5000細胞/ウェルが、常に、3種のEGF受容体キナーゼ阻害剤-タイケルブ、イレッサおよびタルセバでの優れた結果が得られることを示した例、表11を参照。表11:HT-29細胞増殖アッセイの結果さらには、表12に示されるように、HT-29細胞を48または72時間インキュベートすると、タイケルブまたはタルセバについてのIC50値には違いはなかった。表12:HT-29細胞増殖アッセイにおけるインキュベーション時間の比較EGF受容体キナーゼ阻害剤、タイケルブおよびタルセバについて、HT-29細胞増殖アッセイを用いる用量応答曲線が図11に示されている。タイケルブおよびタルセバについてのIC50は、各々、27μMおよび12μMとして計算された。AD4-1505類シリーズの化合物は、肺および結腸癌細胞を含む、数種の異なる臓器からの癌細胞の増殖を阻害する。実験により、この化学シリーズの化合物がA549非小細胞肺癌NSCLC細胞、H1975NSCLC細胞EGF受容体キナーゼ阻害剤、タルセバに耐性である細胞、およびHT-29結腸癌細胞にて細胞増殖を阻害すること明らかになる。表13は、A549細胞増殖アッセイにて200nMよりも小さいIC50を有するこれらの化合物の要約を提供する。表13:細胞増殖データ表13に示されるように、このシリーズからの最も強力な化合物はA549またはH1975細胞にて、IC50が100nM以下の、細胞増殖を阻害する。これらの化合物はAD4-13124、AD4-13130、AD4-13131、AD4-13178、AD4-13202、AD4-13206、AD4-13211およびAD4-13218を包含する。A549およびH1975細胞における細胞増殖性アッセイの結果に基づいて、この化学シリーズの化合物は非小細胞肺癌の処理について治療的利益を有すると期待される。これらの化合物はまた、タルセバなどのEGF受容体キナーゼ阻害剤に対して耐性である、H1975細胞にて細胞増殖を阻害するのに効果的でもあるため、これらの化合物はタルセバに対してもはや反応性でないNSCLCの処理にて治療的利益を有する期待される。さらには、このシリーズからの化合物は、HT-29細胞における細胞増殖を阻害する能力に基づいて、結腸癌にて治療的利益を有し得る。実施例8:アポトーシスアッセイ以下の実施例は、カスパーゼ37アッセイ、DNA断片化アッセイ、およびアネキシンVアッセイを含む、細胞アポトーシスアッセイを示す。癌細胞の増殖または成長を阻害することに加えて、もう一つ別の望ましい活性はアポトーシス、または細胞死を誘発する化合物の能力である。AD4-1505類シリーズの化合物のアポトーシスを誘発する能力は3種の異なるアッセイ:A431細胞でのカスパーゼ37活性の誘発;A549細胞でのDNA断片化の誘発;およびA549細胞におけるアネキシンV発現の誘発、にて同定された。各細胞アポトーシスアッセイの暫定的結果をこの実施例にて後記される化合物のさらなる試験と共に報告する。カスパーゼ37アッセイカスパーゼ37アッセイは、化合物の、細胞アポトーシスの初期のインジケーターである、カスパーゼ37活性誘発能を測定する例、GarcioCalvoら1999CellDeathDiffer6362369;NicholsonおよびThornberry1997TrendsBiochemSci22299306;Thornberryら1997JBiolChem2721790717911;ThornberryおよびLazebnik1998Science28113121316;Bayascasら2002CellDeathDiffer910781089;Leら2002ProcNatlAcadSciUSA991518815193;Mooneyら2002BrJCancer87909917;Karvinenら2002JBiomolScreening7223231;Gopalakrishnanら2002JBiomolScreening7317323;Preaudatら2002JBiomolScreening7267274;Zhangら1999JBiomolScreening46773;Farfanら2004CellNotes101517;LarsonおよびWorzella2005CellNotes121316;Weisら1995ExpCellRes219699708;Schlegelら1996JBiolChem27118411844を参照。次に記載されるように、カスパーゼ37アッセイはPromegaCaspaseGlo3/7アッセイキットカタログ番号G8092を用いる。CaspaseGlo登録商標3/7アッセイは、精製された酵素調製物あるいは接着細胞または懸濁細胞の培養基にて、カスパーゼ-3および-7の活性を測定する発光アッセイである。該アッセイは、テトラペプチド配列、DEVDを含有する、プロルミネセンスカスパーゼ-3/7基質を用意する。この基質は切断されて、光の生成に用いられるルシフェラーゼの基質、アミノルシフェリンを放出する。CaspaseGlo登録商標3/7試薬はカスパーゼ活性、ルシフェラーゼ活性および細胞溶解のために最適化された。単一のCaspaseGlo登録商標3/7試薬のaddmixmeasureフォーマットへの添加は細胞溶解を、つづいて基質のカスパーゼ切断およびglowtype発光シグナルの生成をもたらす。CaspaseGlo登録商標3/7アッセイは、カスパーゼ活性またはアポトーシスのハイスループットスクリーニングを自動的で理想的なものとするのに、複数のウェルのプレートフォーマットで使用するように設計されている。簡単に言えば、カスパーゼ37アポトーシスアッセイは、細胞滴定実験384-ウェルコスターCostarプレートにて1000、3000、5000および10000細胞/ウェルで播種された細胞を行い、化合物の暴露時間を変え2、4、6および24時間、および検出試薬を添加した後の読み取り時間を変える30、60、90、120および180分ことで有効であった。スタウロスポリンを正対照として用いた。これら実験からの結果は、最適結果が、2000細胞/ウェルの密度で播種された細胞を、化合物の存在下で、2時間インキュベートし、プレートを検出試薬と共に60分間インキュベートした後に読み取った場合に得られることを示した。カスパーゼ37アッセイの組織培養の部分では、1日目に、A431細胞ATCC、カタログ番号CRL-1555、ロット番号4323817を2000細胞/ウェルで25μl/ウェルで、1ピリビン酸ナトリウムSigma、カタログ番号S8636、1PenStrepGibco、カタログ番号15140、1L-グルタミンGibco、カタログ番号25030および10FBSHyclone、カタログ番号SH3007103、ロット番号ATB31500を含むDMEMCellgro、カタログ番号10-017-CV中、コスター384ウェルの組織培養処理されたプレートに播種した。プレートを37°C、5CO2で一夜インキュベートした。2日目に、培地をプレートから除去し、25μlのFBSを除いたDMEMを添加した。プレートを37°C、5CO2で一夜インキュベートした。3日目に、培地を取り除き、FBS不含で、1mg/mlのBSASigma、カタログ番号A3059を含むDEMに希釈した25μlの化合物と置き換えた。すべてのウェルにてDMSOSigma、カタログ番号D2650の最終濃度は05であった。細胞培養はカスパーゼ37アッセイに従った。カスパーゼ37アッセイの場合、細胞を55時間37°C、5CO2でインキュベートした。プレートをインキュベータより取り出し、室温で平衡にした。30分後、25μlのカスパーゼ3/7検出試薬PromegaCaspaseGlo3/7アッセイキット、カタログ番号G8092を各ウェルに添加した。プレートをスズ箔で覆い、プレート振盪器でスピード4にて3分間振盪した。ついで、該プレートをさらに60分間室温でインキュベートした。PolarStarプレートリーダを用いて発光を検出した。10μMタルセバに対するアポトーシス刺激のパーセントは100x実験のRLU値-細胞のみのRLU値/10μMタルセバのRLU値-細胞のみのRLU値として計算された。10μMスタウロスポリンが100アポトーシスを示す、10μMスタウロスポリンに対するアポトーシス刺激のパーセントは100x実験のRLU値-細胞のみのRLU値/10μMスタウロスポリンのRLU値-細胞のみのRLU値として計算された。統計分析はすべてGraphPadPrismを用いて行った。上記されるように、カスパーゼ37活性は未処理のA431細胞および3μMスタウロスポリンで6時間処理した細胞にて、種々の細胞密度で評価した。これらの結果例、図12を参照に基づき、2000細胞/ウェルの細胞密度を選択した。経時変化の実験は、スタウロスポリンによるカスパーゼ37誘発についてのシグナルが4または2時間図示せずよりも6時間でより大きいことを示した。カスパーゼ37アッセイを用いるタルセバとの相加作用カスパーゼ37アッセイにて、化合物のタルセバとの相加作用と産生する能力を試験した。2000細胞/ウェルでプレートに播いたA431細胞をタルセバ単独05、1、2、4、8または16μM、AD4-13192化合物単独1、2、4、8、16または32μMまたはタルセバAD4化合物タルセバ/AD4-13192の存在下でインキュベートした。該アッセイを6時間後に停止し、カスパーゼの存在をPromegaCaspaseGlo登録商標3/7アッセイを用いて測定した。結果はAD4-13192がタルセバについて相乗的相加的よりも大きい効果を産生し、カスパーゼ37活性を強化することを示した例、図13を参照。かくして、カスパーゼ37アッセイは、所定の薬物の、カスパーゼ3/7活性、初期のマーカの細胞アポトーシス活性に対する効果を示す。加えて、化合物の相乗性を生成する能力例、タルセバとAD4-13192はカスパーゼ37アッセイにて容易に検出できる。AD4-1505類シリーズの化合物のいくつかは、A431細胞にて、カスパーゼ37活性を誘発し、EGF受容体を過剰発現することが明らかにされた。該化合物の作用を表14にて要約する。表14:化合物の、A431細胞での、カスパーゼ37活性を誘発する効果16および8μM濃度の両方で、カスパーゼ37活性における増加が、このアッセイにて使用される対照化合物である、0.5μMのスタウロスポリンのよって産生される最大応答のとして示される表14を参照。さらには、化合物は、各々、EGF受容体キナーゼ阻害剤である、タルセバの、カスパーゼ37活性の強化により測定されるように、アポトーシスを誘発する能力を、相加作用よりも大きく、強化する表14を参照。これらの結果はAD4-1505類シリーズの化合物がタルセバのある型の癌におけるアポトーシスの誘発能を強化しうることを示す。DNA断片化アッセイDNA断片化アッセイは、化合物の、細胞アポトーシスのインジゲータである、DNA断片化を誘発する能力を測定する。2種の異なる形態の真核細胞死は形態学的および生化学的基準により:壊死とアポトーシスに分類され得るWyllieら1980IntRevofCytol68251306;DuvallおよびWyllie1986ImmunolToday7115119。壊死は細胞膜のイオン透過性の増加と関連付けられ;細胞が膨潤し、細胞膜が数分以内に破裂する浸透圧溶解。アポトーシスは膜ブレブ形成zeiosis、細胞質の凝縮、および内在的エンドヌクレアーゼの活性化により特徴付けられる。このCa2およびMg2依存性ヌクレアーゼは、最もアクセスしやすいヌクレオソーム内のリンカー領域にある二本鎖DNAを切断し、モノ-およびオリゴ-ヌクレオソームを生成する。反対に、該ヌクレオソームのDNAは核となるヒストンH2A、H2B、H3およびH4と密に複合化し、それでエンドヌクレアーゼによる切断から保護されるBurgoyneら1974BiochemJ146772;Stachら1979JNeurochem33257261。生成されたDNAフラグメントは180bpのサブユニットの別個の集合体であり、フラグメント化されたDNAを抽出および分離した後で、アガロースゲル上でDNAラダーとして検出される。アポトーシス細胞の細胞質でのモノ-およびオリゴヌクレオソームの富化は、DNA分解が細胞膜崩壊の数時間前に起こることによるものであるDukeおよびCohen1986LymphokineRes5289299。アポトーシスは真核細胞死の最も一般的な形態である。それは例えば、胚形成の間に胸腺が変異する間で、好中球多形体の老化にて、および特定の成長因子、IL-2などが除去された後の自己反応性T細胞の欠失と、あるいは生理学的刺激様壊死因子およびグルココルチコイドの添加と、並行して起こるScanlonら1989ProcNatlAcadSciUSA86182186;Arendsら1990AmJPathol136593608。アポトーシスはまた細胞傷害性Tリンパ球およびナチュラルキラーNK細胞Sanderson1981BiolRev5653196;Wyllie1987IntRevCytol17755により、およびイオン化放射YamadaおよびOhyama1988IntJRadiatBiol5365およびモノクローナル抗体様抗-FasYoneharaら1989JExpMed16917471756および抗-APO-1Trauthら1989Science245301305;Oehmら1992JBiolChem2671070910715により誘発される。以下に記載のDNA断片化アッセイは、RocheCellDeathDetectionELISAキットカタログ番号11920685001を用いる。DNA断片化アッセイは、各々、DNAおよびヒストンに対するマウスモノクローナル抗体を用いる定量的サンドイッチ-酵素-免疫アッセイの原理に基づく。DNA断片化アッセイは、以下の工程を含む:抗ヒストン抗体の吸着によるマクロプレートモジュールの壁上への固定;インキュベーションバッファー=ブロッキング溶液で処理することによる壁上での非特異的結合部位の飽和化;サンプル中に含まれるヌクレオソームのそのヒストン成分を介する固定化された抗ヒストン抗体との結合;ヌクレオソームのDNA部分と結合する抗-DNA-ペルオキシダーゼPODの添加;洗浄工程による非結合ペルオキシダーゼコンジュゲートの除去;基質としてのABTS22’-アジノ-ジ-[3-エチルベンズチアゾリンスルホナート6]との免疫複合体中に保持されるペルオキシダーゼの量の測定。DNA断片化アッセイの組織培養の部分では、1日目に、A549細胞ATCC、カタログ番号CCL-185、ロット番号7502546を10000細胞/ウェルで、200μl/ウェルで、1ピリビン酸ナトリウム、1PenStrepGibco、カタログ番号25030、ロット番号568177、1L-グルタミンGibco、カタログ番号11920685001および10FBSHyclone、カタログ番号SH3007103、ロット番号ATB31500を含むRPMI-1640Gibco、カタログ番号11875、ロット番号ATB31500中、96-ウェルの組織培養処理されたプレートに播種した。プレートを37°C、5CO2で一夜インキュベートした。2日目に、培地をプレートから除去し、5FBS含有の160μlの培地を加えた。5xの投与濃度で調製された100DMSOに試験化合物を含有する40μlの培地を、次に、DMSOが0.5の最終濃度で存在する培地に加えた。ついで、細胞を化合物と一緒に37°C、5CO2で24時間インキュベートした。DNA断片化アッセイでは、24時間後に、プレートを200xgで10分間遠心分離に付した。ゆっくりと反転させ、ペーパータオルでドロップを受けることで培地を除去した。プレートをゆっくりとタップし、過剰な培地を除去した。200μlの溶解緩衝液を各ウェルに加え、300rpmで振盪させ、つづいて室温で30分間インキュベートさせた。プレートを200xgで10分間遠心分離に付し、20μlの溶菌上澄をELISA分析用にゆっくりと取り出した。20μlの溶菌上澄をストレプトアビジンを被覆したプレートに20μlの正対照および20μlのインキュベーション緩衝の負対照と一緒に置いた。80μlの免疫試薬DNAフラグメント検出液Roche、カタログ番号11920685001を各ウェルに添加した。ウェルを吸着剤の箔で覆い、300rpmで2時間室温にて振盪させた。溶液を除去し、各ウェルを300μlのインキュベーション緩衝液で3回洗浄した。100μlのABTS検出基質Roche、カタログ番号11920685001を各ウェルに添加した。該プレートをプレート振盪器を用いて250rpmで約10-20分間インキュベートした。100μlのABTB停止緩衝液を添加した。プレートを400および492nmにてPolarStarプレートリーダーで読み取った。細胞基線に対するアポトーシス刺激割合を、100x実験の400-492nmでの吸光度-細胞のみの400-492nmでの吸光度/細胞のみの400-492nmでの吸光度として計算した。1μMスタウロスポリンが100アポトーシスを示す、1μMスタウロスポリンに対するアポトーシス刺激のパーセントは100x実験の400-492nmでの吸光度-細胞のみの400-492nmでの吸光度/1μMスタウロスポリンの400-492nmでの吸光度-細胞のみの400-492nmでの吸光度として計算された。統計分析はすべてGraphPadPrismを用いて行った。DNA断片化アッセイを用い、細胞を5,000、10,000および15,000細胞/ウェルでプレートした場合に、化合物のアポトーシスを誘発する能力を測定した。加えて、該化合物の効果を6、24および48時間で評価した。対照となる化合物、スタウロスポリンにより得られる結果に基づいて例、図14A-Cを参照、10000細胞/ウェルおよび24時間の処理時間図14Bを参照を選択した。DNA断片化アッセイの一連の試験化合物から活性を検出する能力を評価した。AD4-13165、AD4-13176およびAD4-13179を含む数種の化合物は、10μMの濃度でA549細胞例、図15を参照にてアポトーシスを誘発することが明らかにされた。AD4-1505類シリーズのいくつかの化合物は、A549細胞の、非小細胞肺癌細胞株にてDNA断片化を誘発することが分かった。該化合物のデータを表15にて要約する。結果は、背景技術と比べて、および該アッセイにて使用される対照化合物である、0.5μMのスタウロスポリンにより産生される最大応答と比較して、該化合物のDNA断片化を増加させる効果を示す表15を参照。化合物が、10または1μMの濃度で、スタウロスポリンに対して、各々、50または20のDNA断片化を改善する場合には、該化合物は活性であると考えられた表15を参照。これらの結果に基づき、この化学シリーズの化合物は非小細胞肺癌の処置にて治療的利点を有すると期待される。アネキシンVアッセイアネキシンVアッセイは、化合物の、細胞のアポトーシスの尺度である、アネキシンV活性を増加させる能力を示す例、Hotzら1994Cytometry15237244;Telfordら1992Cytometry13137143;Vermesら1995JImmunMeth1843951を参照。アポトーシスを測定するアッセイは、化合物が癌細胞にてプログラムされた細胞死を誘発しうるかどうかを決定するのに利用される。アネキシンVは、死亡または生存細胞の膜上で発現されるホスファチジルセリンに結合することでアポトーシスを検出するのに使用される蛋白である。FITCで蛍光タグ化されると、それは7-アミノアクチノマイシンDと共同して使用され、フローサイトメトリーを介してアポトーシスを経験している細胞の割合を決定することができる。初期のアポトーシスにある細胞はFIFCシグナルを発するであろうし、それは最終的には、近赤外7-ADDシグナルにより置き換えられ、そのシグナルは壊死による細胞膜浸透性と関連付けられる。簡単には、アネキシンVアッセイの場合、化合物は6-ウェルプレートに置かれた細胞に加えられた。処理された細胞をアネキシンVの存在を検出する蛍光細胞マーカープローブを添加する前の30時間までインキュベートした。アポトーシスおよび壊死を受けている細胞の割合をフローサイトメトリーで決定した。試験化合物は、正対照のカンプトテシンまたはスタウロスポリンに等しい、またはわずかに優れたアポトーシスを誘発した。アネキシンVアッセイの組織培養の部分では、1日目に、A549細胞ATCC、カタログ番号CRL-185、ロット番号7502546を10000細胞/ウェルで、5FBSHyclone、カタログ番号SH3007103、ロット番号ATB31500、1PenStrepGibco、カタログ番号15140、ロット番号841383および1L-グルタミンGibco、カタログ番号25030、ロット番号568177を含有する2.0mlの培地の、6ウェルに播種し、組織培養基でプレートを処理した。プレートを37°C、5CO2および85相対湿度で一夜インキュベートした。2日目に、化合物の溶液1000xを調製した。20mlの培地/ウェルに、2μlの1000xの化合物を加え、100DMSOにて0.1の最終濃度のDMSOに希釈した。3日目に、プレートを30時間インキュベートした。30時間後、細胞をPBSで洗浄し、ついで細胞を37°Cで8分間トリプシン処理に付したCellGro、カタログ番号25-0530Cl、ロット番号25053253。細胞を300xgで5分間遠心分離に付すことで集めた。アネキシンVアッセイでは、細胞ペレットを、015μg/ウェルのアネキシンVFITCBioVision、カタログ番号1001-200、ロット番号50601および025μgの7-AADeBioscience、カタログ番号00-6993-50、ロット番号50601を補足した500μlのPBS/25mM塩化カルシウムに再度懸濁させた。細胞を20分間室温で暗所にてインキュベートし、ついでPBS/CaCl2で1回洗浄し、500μlのPBS/CaCl2、2v/vホルムアルデヒドThermoScientific、カタログ番号28908、ロット番号JG1141272、01v/vプルロニックF-68MP、カタログ番号2750049、ロット番号821-4Kおよび10μg/mlのアクチノマイシンDAcros、カタログ番号294940050、ロット番号A0257010に再び懸濁さえた。再懸濁細胞をフローサイトメトリー分析に付すまで4°Cの暗所にて貯蔵した。アネキシンVアッセイのフローサイトメトリー分析の場合、サンプルの獲得はBDBiosciences、SanJose、CAで製造されたBDLSRIIに関するものであった。アネキシンを50mWのCoherentSapphire固相CW青色レーザーCoherentInc、SantaClara、CAを用いて488nmの波長で励起させ、530/30バンドパスフィルターを用いて集めた。7-AADを50mWのCoherentSapphire固相CW黄色レーザーを用いて561nmで励起させ、放出シグナルを630/30バンドパスフィルターを用いて集めた。10000eventswerercollectedbasedonastoppinggateofforwardscattervssidescatterlight獲得はBDFACSDiVaソフトウェアのバージョン611で高流速60μL/分でなされた。計算は次のとおりであった:クワドラント3=下左側=生細胞;クワドラント4=下右側=初期アポトーシス;クワドラント2=上右側=後期アポトーシス;クワドラント1=上左側=死滅細胞である。アポトーシス合計のパーセントは初期グワドラント4後期グワドラント2として計算される。アポトーシスの割合のパーセントは実験-非処理/正対照100として計算された。すべての統計学的分析はGraphPadPrismまたはMicrosoftExcelを用いてなされる。アネキシンVアッセイの結果は、アネキシンVの利用、本願発明の化合物のリード分子に対するアポトーシスの可能性を決定するためのフローサイトメトリー方法を示す。AD4化合物は、処理の29時間後に、A549細胞にて対照化合物、カンプトテシンと同等またはより大きな程度でアポトーシスを誘発することが明らかにされた例、図16Bを参照。1μMの濃度で、AD4-13130およびAD4-13185は共に細胞集団の50より多くの割合にてアポトーシスを誘発する例、図16Bを参照。10μMの濃度で、これらの化合物はまた、細胞集団の20までの割合にて後期アポトーシスを刺激する例、図16Bを参照。AD4-13192は同様であるが、わずかに減少した応答を惹起した例、図16Bを参照。AD4-1505類シリーズのうちいくつかの化合物は、アネキシンVの、A549細胞、非小細胞胚癌細胞株での発現を誘発することが明らかにされた。該化合物についてのデータを表16にて要約する。表16:化合物の、A431細胞における、カスパーゼ37活性を誘発する効果結果を、アネキシンVの発現により指示される、初期および後期アポトーシスすなわち、アポトーシス全体にある細胞の割合として示し、該化合物の効果を、該アッセイにて使用される対照化合物である、4.0μMのカンプトテシンまたは1.0μMのスタウロスポリンのいずれかで生成される最大応答と比較した割合として示す表16を参照。アポトーシスが全体として20より多く誘発される場合には、化合物は活性であると考えられた表16を参照。これらの結果に基づいて、この化学シリーズにある化合物は非小細胞肺癌の処置にて治療的利点があると考えられる。実施例9:薬物動態この実施例において、1および5mg/kgの静脈内および経口用量の、雄のCD-1マウスにて、AD4-13130およびAD4-13192の経口的生体利用能を、各々、調査した。試験化合物の血漿中濃度を、LC-MS/MSにより測定した。データをWinNonlinを用いることで非コンパートメント薬物動態モデルにより分析した。結果を表17にて要約する。表17:AD4-13130およびAD4-13192についての薬物動態パラメータ1mg/kgの用量のAD4-13130およびAD4-13192を静脈内投与すると、各々、平均Cmaxが669±45および3550±571ng/mLに達した表17。平均クリアランスおよび分配容量は、AD4-13130について、各々、164L/時間/kgおよび324L/kg、およびAD4-13192について、各々、072L/時間/kgおよび056L/kgであった表17を参照。半減期の平均は、AD4-13192およびAD4-13130について、各々、147ないし186時間の範囲と同じようであるらしかった表17を参照。5mg/kgで経口投与すると、AD4-13130およびAD4-13192は、各々、1および05時間で、131±51および59±21ng/mLの平均Cmaxに達した表17を参照。試験化合物は共に経口生体利用能を示した:AD4-13130101およびAD4-1319217表17を参照。実施例10:1505類化合物の構造および機能以下の実施例は、アミノピリジン環およびベンズアルデヒド誘導化環について、安定性、抗増殖活性およびアポトーシスと関連する1505類化合物の構造を示す。アミノピリジン環の安定性ヒドロキシキノリンアナログの安定性を測定した例、表18を参照。MLMはマウス肝ミクロソームと一緒に30分間インキュベートした後に残っている割合を示す。HLMはヒト肝ミクロソームと一緒に30分間インキュベートした後に残っている割合を示す。結果はアミノピリジンの5-位での塩素原子による置換により安定性の強化が得られることを示した。アミノピリジンの3-位でのメチル基による付加的な置換により、安定性がさらに強化されることを示した。アミノピリジン環の抗増殖活性アミノピリジン環上でハロゲンとアルキル基の種々の組み合わせを有する化合物についての抗増殖活性すなわち、癌細胞のインビトロでの増殖の抑制を測定した。結果は以下の置換パターンが良好な抗増殖活性を有することを示した:結果は以下の置換パターンが極めて良好な抗増殖活性を有することを示した:次の置換パターンが試験した化合物の最高の抗増殖活性を示した:アミノピリジン環のアポトーシス活性アミノピリジン環上で置換されている化合物についてのアポトーシス活性すなわち、カスパーゼ、DNA断片化、アネキシン-Vを測定した。結果は、アミノピリジン環の5-位にクロロ基を有するアナログおよび3-または4-位に付加的にクロロまたはメチル基を有するアナログがアポトーシスの亢進を示すことを明らかにした。アミノピリジン環の5-位にクロロ基を有し、3-または4-位に付加的にクロロまたはメチル基を有するアナログの例は:を包含する。ベンズアルデヒド誘導化環の安定性ベンズアルデヒド誘導化環を有するアナログの安定性を測定した例、表18を参照。MLMはマウス肝ミクロソームと一緒に30分間インキュベートした後に残っている割合を示す。HLMはヒト肝ミクロソームと一緒に30分間インキュベートした後に残っている割合を示す。結果はベンゼン環の2-および4-位にある基が肝ミクロソームインキュベーションに対して安定しているアナログを提供することを示した。典型的な結果は次のとおりである:結果はまた、24-ジクロロ置換パターンが次のAD4-13165およびAD4-13206の例により示されるような良好な安定性を提供することを示した:ベンズアルデヒド誘導化環の抗増殖活性ベンゼン環上でハロゲンとトリフルオロメチル基の種々の組み合わせを有する化合物についての抗増殖活性すなわち、癌細胞のインビトロにおける増殖の抑制を測定した。ベンゼン環上の望ましい置換パターンの例が以下に提供される。結果は次の置換パターンが良好な抗増殖活性を有することを示した:結果は次の置換パターンが極めて良好な抗増殖活性を有することを示した:次の置換パターンが試験した化合物の最高の抗増殖活性を示した:ベンズアルデヒド誘導化環のアポトーシス活性ベンズアルデヒド環上で置換されている化合物についてのアポトーシス活性すなわち、カスパーゼ、DNA断片化、アネキシン-Vを測定した。結果は、ベンゼン環の4-位にクロロ基を有するアナログおよび2-または3-位に付加的にクロロまたはフルオロ基を有するアナログがアポトーシスの亢進を示すことを明らかにした。アポトーシス活性の亢進を示すアナログの例はAD4-1313、AD4-13185およびAD4-13178を包含する。表18:化合物の安定性実施例11:中間化合物の合成以下の実施例は本願明細書に記載のAD4-1505類化合物の合成に用いられる中間化合物の合成を記載する。BBM-001-0652-アミノ-3-フルオロ-4-メチル-5-クロロピリジンCASで同定されていないの調製:工程1:2-アミノ-3-フルオロ-5-クロロピリジンWondaScience、カタログ番号01060、CAS[246847-98-3];146g、01モルを、少量のFeCl350mgを含む、AcOH10g中のAc2O15gで処理する。該混合物を室温で3時間攪拌し、その間に白色固体を形成する。水300mlを加え、該混合物を室温で1時間攪拌する。該混合物を濾過し、固体を水3x500mlで洗浄する。該固体を風乾させ、EtOAc/ヘキサンから再結晶化させ、N-3-フルオロ-5-クロロ-2-アセトアミドピリジンを白色固体として得る融点165-166°C。工程2:N-3-フルオロ-5-クロロ-2-アセトアミドピリジン146g、010モルおよびジイソプロピルアミン253g、025モルを無水THF200mlに溶かし、攪拌し、ドライアイス-アセトン浴にて-70°Cに冷却する。n-BuLiヘキサン中25M、100ml、025モルを滴下し、内部温度を-60°Cより下に維持し、その一方で攪拌を2時間続ける。ついでヨードメタン284g、020モルを滴下する。反応混合物を-60°Cと-70°Cの間で付加的に2時間攪拌する。NH4Cl飽和水溶液をゆっくりと-70°Cで反応物に添加する。混合物を攪拌し、室温に加温する。該混合物をEtOAc3x100mlで抽出し、合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、次にMgSO4上で乾燥させて濾過する。溶媒をロトバップrotovapを用いて蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。適当なフラクションをロトバップ上で蒸発させ、残渣をヘキサンでトリチュレートして白色固体を形成させる。該固体を濾過し、N-3-フルオロ-4-メチル-5-クロロ-2-アセトアミドピリジンを白色固体として得る融点124-125°C。工程3:N-3-フルオロ-4-メチル-5-クロロ-2-アセトアミドピリジン136g、0085ミリモルをMeOH30mlに溶かし、濃HCl20mlで処理する。混合物を攪拌し、還流温度で4時間加温する。該混合物を室温に冷却し、溶媒をロトバップを用いて除去する。該残渣に氷および3NNaOHを加えてpHを9-10に調整する。混合物をEt2Oで抽出し、MgSO4上で乾燥させる。溶液を濾過し、溶媒をロトバップ上で除去する。残渣をヘキサン中10EtOAcで溶出するフラッシュシリカゲルカラムを用いて精製し、2-アミノ-3-フルオロ-4-メチル-5-クロロピリジンを白色固体として得る融点136-138°C。BBM-001-0722-アミノ-3-エチル-5-クロロピリジンCASで同定されていないの調製:2-アミノ-3-エチルピリジンWondaScience、CAS[42753-67-3];122g、01モルを、10mlのDMFを含む、500mlの酢酸エチル中で攪拌することで溶解させる。温度計を該溶液に入れ、温度をモニターする。N-クロロスクシンイミド133g、01モルを数回に分けて添加し、該溶液を室温に維持する。該溶液の色相が暗くなり、それを室温で一夜攪拌する。上澄を形成された暗色固体よりデカントし、分離漏斗に移す。有機溶液を500mlの重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で、ついで500mlのブラインで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、ロトバップで濃縮させる。暗褐色粗生成物を35EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲル500g上のクロマトグラフィーに付す。適当なフラクションをロトバップ上で濃縮し、明黄褐色油を得る。該油をヘキサンに溶かし、活性炭を用いて脱色する。該溶媒を-20°Cに冷却し、形成する固体を濾過で単離し、生成物をフレーク状の灰白色固体として得る融点67-68°C。BBM-001-0112-アミノ-3-メトキシ-5-クロロピリジンCAS1242336-53-3の調製:3-メトキシ-2-アミノピリジンWondaScience、カタログ番号01683;124g、001モルを500mlの酢酸エチル中に攪拌することで溶解させる。温度計を該溶液中に置き、温度をモニターする。N-クロロスクシンイミド133g、001モルを数回に分けて添加し、該溶液を室温で維持する。該溶液の色相が暗くなり、室温で一夜攪拌する。上澄を形成された暗色固体よりデカントし、分離漏斗に移す。有機溶液を500mlの重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で、ついで500mlのブラインで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、ロトバップ上で濃縮させる。暗褐色粗生成物を30EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲル500g上のクロマトグラフィーに付す。適当なフラクションをロトバップ上で濃縮し、明色固体を得る。該固体をヘキサンに懸濁させ、攪拌して濾過し、該生成物を山吹色固体として得る融点93-94°C。BBM-001-0492-アミノ-45-ジクロロピリジンCAS188577-68-6の調製:4-クロロ-2-アミノピリジンMatrixScientific、カタログ番号23809;129g、001モルを撹拌することで500mlの酢酸エチルに溶かす。温度計を該溶液に入れ、温度をモニターする。N-クロロスクシンイミド133g、001モルを数回に分けて添加し、該溶液を室温に維持する。該溶液の色相が暗くなり、室温で一夜撹拌する。上澄を形成された暗色固体よりデカントし、分離漏斗に移す。有機溶液を500mlの重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で、ついで500mlのブラインで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、ロトバップで濃縮する。暗褐色粗生成物をCH2Cl2で溶出する500gのフラッシュシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。適当なフラクションをロトバップで濃縮し、明黄褐色固体を得る。該固体をEtOAcに溶かし、活性炭で脱色する。EtOAcをロトバップを用いて取り除き、得られた固体を氷冷したCH2Cl2に懸濁させ、濾過し、白色固体として生成物を得る融点142-143°C。BBM-001-0742-アミノ-3-フルオロ-4-エチル-5-クロロピリジンCASで同定されていないの調製:工程1:実施例BBM-001-065にて上記されるようにを行う。工程2:実施例BBM-001-065において上記されている方法にて、N-3-フルオロ-5-クロロ-2-アセトアミドピリジン146g、010モルおよびジイソプロピルアミン253g、025モルを合わせ、n-BuLiヘキサン中25M、100ml、025モルで処理し、ついでヨードエタン312g、02モルで処理し、N-3-フルオロ-4-エチル-5-クロロ-2-アセトアミドピリジンを白色固体として得た融点112-113°C。工程3:実施例BBM-001-065において上記されている方法にて、N-3-フルオロ-4-エチル-5-クロロ-2-アセトアミドピリジン160g、0092ミリモルをMeOH30mlおよび濃HCl20mlで処理し、2-アミノ-3-フルオロ-4-エチル-5-クロロピリジンを白色固体として得た融点71-72°C。BBM-001-0642-アミノ-4-メチル-35-ジフルオロピリジンCASで同定されていないの調製:工程1:実施例BBM-001-065にて上記されるようにを行う。N-35-ジフルオロ-2-アセトアミドピリジンをEtOAc/ヘキサンより結晶化させ、白色固体を単離する融点142-144°C。工程2:実施例BBM-001-065において上記されている方法にて、N-35-ジフルオロ-2-アセトアミドピリジン130g、010モルおよびジイソプロピルアミン253g、025モルを合わせ、n-BuLiヘキサン中25M、100ml、025モルで、ついでヨードメタン284g、020モルで処理し、N-35-ジフルオロ-4-メチル-2-アセトアミドピリジンを白色固体として得る融点92-93°C。工程3:実施例BBM-001-065において上記されている方法にて、N-35-ジフルオロ-4-メチル-2-アセトアミドピリジン130g、009モルをMeOH30mlおよび濃HCl20mlで処理し、2-アミノ-4-メチル-35-ジフルオロピリジンを白色固体として得る融点92-93°C。IJT-001-0902-アミノ-5-クロロ-6-メチルピリジンCAS36936-23-9の調製:実施例BBM-001-065において上記されている方法にて、2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルをN-クロロスクシンイミドで処理し、2-アミノ-5-クロロ-6-メチルピリジンを明黄色固体として得る融点73-74°C。BBM-001-0712-アミノ-5-クロロ-3-メチルピリジンCAS1173019-45-8の調製:実施例BBM-001-065において上記されている方法にて、2-アミノ-3-クロロピリジンMatrixScientific108g、001モルをN-クロロスクシンイミドで処理し、2-アミノ-5-クロロ-3-メチルピリジンを白色固体として得る融点63-64°C。BBM-001-0092356-テトラフルオロ-4-2’2’2’-トリフルオロエトキシベンズアルデヒドの調製:ペンタフルオロベンズアルデヒドOakwoodProducts、カタログ番号002835、196g、01モルおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム、Bu4NHSO450mg、00015モルを500mlのCH2Cl2に溶かす。222-トリフルオロエタノール100g、001モルを添加し、該混合物を撹拌し、氷浴にて冷却する。水酸化ナトリウムペレット40g、001モルを100mlの水に溶かし、滴下漏斗を用いて該混合物にゆっくりと添加する。該混合物の温度をモニターする。5°C未満に維持するように添加速度を調整する。添加終了後、該混合物を5°Cでさらに2時間撹拌し、ついで分離漏斗に移す。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒をロトバップを用いて蒸発させ、残りの油を短経路器具を用いて部分的に蒸留させる。沸点が105-108°Cの範囲にあるフラクションは所望の化合物を含有する。IJT-002-0592-アミノ-35-ジクロロ-4-メチルピリジンCAS31430-47-4の調製:2-アミノ-4-ピコリンWondaScience、カタログ番号1124、713g、005モルを撹拌することで25mlのDMFに溶かす。温度計を該溶液に入れて温度をモニターする。N-クロロスクシンイミド668g、005モルを直ちにすべて添加する。該混合物を50°Cで3時間加熱する。暗色溶液を氷水に注ぎ、固体を分離し、濾過で集め、500mlの水で洗浄した。固体を一夜風乾させた。固体生成物をエーテル/ヘキサン2:1に溶かし、活性炭で処理した。該溶液を濾過し、溶媒をロトバップで除去した。得られた明黄褐色固体を50mlのヘキサン中にて撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥させた融点126-127°C。2-アミノ-35-ジクロロ-46-ジメチルピリジンCAS31430-47-4の調製:2-アミノ-35-ジクロロ-46-ジメチルピリジンは、出発物質として、2-アミノ-46-ジメチルピリジンを用いるが、2-アミノ-35-ジクロロ-46-メチルピリジンについて記載されるように調製され得る。実施例12:AD4-1505類化合物の合成以下の実施例は、本願明細書に記載のAD4-1505類化合物の合成を記載する。特記しない限り、実施例11の中間化合物である。AD4-13021の調製:2-アミノ-4-ピコリン108g、001モルおよび4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド208g、001モルを100mlの丸底フラスコ中で評量し、50mlの無水EtOHと一緒に撹拌して溶かす。8-ヒドロキシキナルジン159g、001モルを加え、透明な黄色がかった溶液が得られるまで、該混合物を室温で2、3分撹拌する。ついで、該反応混合物をプラスチック製栓で蓋をし、室温で14日間撹拌する。TLCシリカゲル、2:1ヘキサン/アセトンは、8-ヒドロキシキナルジンスポットのわずか下にある大きな新たなスポットに加えて、出発物質がいくらか残っていることを示す。該粗物質を2-25アセトン/ヘキサンで溶出する500mlのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付す。溶出溶媒は次のとおりである:1リットルの2アセトン/ヘキサン;1リットルの3アセトン/ヘキサン;1リットルの5アセトン/ヘキサン;1リットルの75アセトン/ヘキサン;1リットルの10アセトン/ヘキサン;1リットルの15アセトン/ヘキサン;1リットルの20アセトン/ヘキサンおよび1リットルの25アセトン/ヘキサン。150mlのフラクションを集める。フラクション1-3は未反応の8-ヒドロキシキナルジンを含有する。生成物を含有するフラクション11-13をロトバップで濃縮し、明緑色油を得る。該油を2、3mlのアセトンを含む200mlのヘキサンに溶かす。得られた溶液を室温で一夜放置する。29gの生成物が灰白色結晶固体として形成し、濾過により単離する。TLC:23-ジフルオロ-4-メチルベンズアルデヒドRf=088-ヒドロキシキナルジンRf=07生成物Rf=0552-アミノ-4-ピコリンRf=028-ヒドロキシキナルジンおよび生成物は共に長波長366nMUV光の下で明黄色の蛍光を発し、生成物は短波長254nMUV光の下でも明黄色の蛍光を発する。空気中で数時間放置した後、8-ヒドロキシキナルジンおよび生成物の両方からのTLCスポットは、染色することなく、黄色に、ついで褐色に変化する。AD4-13022の調製:2-アミノ-4-ピコリン108g、001モルおよび23-ジフルオロ-4-メチルベンズアルデヒド156g、001モルを100mlの丸底フラスコ中で評量し、ついで50mlの無水EtOHと一緒に撹拌して溶かした。8-ヒドロキシキナルジン159g、001モルを加え、該混合物を、透明な黄色がかった溶液が得られるまで、室温で2、3分の間撹拌した。ついで、該反応混合物をプラスチック製栓で蓋をし、室温で14日間撹拌した。撹拌を停止し、フラスコを室温で一夜保持して、白色固体を観察した。TLCシリカゲル、2:1ヘキサン/アセトンは、8-ヒドロキシキナルジンスポットのわずか下にある大きな新たなスポットに加えて、出発物質がいくらか残っていることを示した。上澄をデカントし、該白色固体を100mlのEt2Oと一緒に撹拌し、ついで濾過した。白色固体を500mlのエルレンマイヤーフラスコに移し、200mlのアセトンと一緒に撹拌した。緩やかに約50°Cで加温し、明黄色透明溶液を生成し、それを1gのDarcoG60脱色チャコールで処理した。該チャコールをセライトを介する濾過により除去し、その後で該セライトを付加的な50mlのアセトンで洗浄した。ついで、該アセトン溶液を等容量250mlのヘキサンと合わせ、室温で4時間放置した。15gの生成物は白色結晶固体を形成し、濾過により実質的に純粋な形態99にて単離した。TLC:23-ジフルオロ-4-メチルベンズアルデヒドRf=088-ヒドロキシキナルジンRf=07生成物Rf=0452-アミノ-4-ピコリンRf=028-ヒドロキシキナルジンおよび生成物は共に長波長366nMUV光の下で明黄色の蛍光を発し、生成物は短波長254nMUV光の下でも明黄色の蛍光を発する。空気中で数時間放置した後、8-ヒドロキシキナルジンおよび生成物の両方からのTLCスポットは、染色することなく、黄色に、ついで褐色に変化する。AD4-12902の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリン108g、001モルおよび4-トリフルオロメトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics190g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応Betticondensation生成物を灰白色固体として得る融点130-131°C。生成物を濾過により単離する。AD4-12903の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリン108g、001モルおよび3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド174g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点159-160°C。生成物を濾過により単離する。AD4-12904の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび2-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点211-212°C。AD4-12905の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点195-196°C。AD4-12906の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点176-177°C。AD4-12907の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび2-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を黄褐色固体として得る融点176-179°C。AD4-12908の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:3-アミノピリジンAcrosOrganics094g、001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を黄褐色固体として得る融点119-121°C。AD4-12909の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics152g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点179-181°C。AD4-12910の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノピリジンAcrosOrganics094g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを5-クロロ-8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics180g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点189-191°C。AD4-12911の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点194-196°C。AD4-12912の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点185-187°C。AD4-12913の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点180-182°C。AD4-12914の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノピリジンAcrosOrganics094g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点141-142°C。AD4-12915の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点169-170°C。AD4-12916の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点175-176°C。AD4-12917の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点161-164°C。AD4-12918の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび2356-テトラフルオロベンズアルデヒドMatrixScientific178g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点171-173°C。生成物を濾過により単離する。AD4-12954の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点189-191°C。AD4-12955の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点173-174°C。AD4-12958の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノピリジンAcrosOrganics094g、001モルおよび2-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを5-クロロ-8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics180g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点193-195°C。AD4-12959の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドAcrosOrganics159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点183-184°C。AD4-13019の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノピリジンAcrosOrganics094g、001モルおよび26-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点172-175°C。AD4-13020の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドAcrosOrganics159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点164-166°C。AD4-13023の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび235-トリクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点184-186°C。AD4-13024の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドOakwoodProducts159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点182-185°C。AD4-13025の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノピリジンAcrosOrganics094g、001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを5-クロロ-8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics180g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点177-180°C。AD4-13026の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドOakwoodProducts159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点163-165°C。AD4-13027の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノピリジンAcrosOrganics094g、001モルおよび2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドOakwoodProducts159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点162-166°C。AD4-13028の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジンAcrosOrganics162g、001モルおよび4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドAcrosOrganics174g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点82-94°C。AD4-13029の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジンAcrosOrganics162g、001モルおよび24-ジフルオロベンズアルデヒドAcrosOrganics142g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点124-134°C。AD4-13030の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジンAcrosOrganics162g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点86-87°C。AD4-13031の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジンAcrosOrganics162g、001モルおよび2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドOakwoodProducts192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点126-132°C。AD4-13032の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジンAcrosOrganics162g、001モルおよび3-トリフルオロメチル-4-クロロベンズアルデヒドOakwoodProducts209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点81-96°C。AD4-13033の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジンAcrosOrganics162g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点131-143°C。AD4-13034の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジンAcrosOrganics162g、001モルおよび3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドOakwoodProducts192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点110-117°C。AD4-13035の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノピリジンAcrosOrganics162g、001モルおよび2-クロロ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒドMatrix209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点137-155°C。AD4-13036の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノピリジンAcrosOrganics162g、001モルおよび24-ジフルオロベンズアルデヒドAcrosOrganics142g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点136-138°C。AD4-13037の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノピリジンAcrosOrganics162g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点117-120°C。AD4-13038の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノピリジンAcrosOrganics162g、001モルおよび2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドMatrix192g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点126-127°C。AD4-13039の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノピリジンAcrosOrganics162g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点99-102°C。AD4-13040の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノピリジンAcrosOrganics162g、001モルおよび3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドOakwoodProducts192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点82-85°C。AD4-13041の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロ-3-メチルピリジンMatrix142g、001モルおよび4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドAcrosOrganics174g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点108-110°C。AD4-13042の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロ-3-メチルピリジンMatrix142g、001モルおよび2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドMatrix192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点106-109°C。AD4-13043の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロ-3-メチルピリジンMatrix142g、001モルおよび3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドOakwoodProducts192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点128-131°C。AD4-13044の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-クロロピリジンMatrix142g、001モルおよび4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドAcrosOrganics174g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点154-155°C。AD4-13045の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-クロロピリジンMatrix142g、001モルおよび24-ジフルオロベンズアルデヒドAcrosOrganics142g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点171-173°C。AD4-13046の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-クロロピリジンMatrix142g、001モルおよび2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドMatrix192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点164-165°C。AD4-13047の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-クロロピリジンMatrix142g、001モルおよび3-トリフルオロメチル-4-クロロベンズアルデヒドOakwoodProducts209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点136-140°C。AD4-13048の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-クロロピリジンMatrix142g、001モルおよび3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドOakwoodProducts192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点110-134°C。AD4-13049の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrix112g、001モルおよび2-クロロ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒドMatrix209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点145-159°C。AD4-13050の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrix112g、001モルおよび24-ジフルオロベンズアルデヒドAcrosOrganics142g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点88-93°C。AD4-13051の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:3-アミノ-6-トリフルオロメチルピリジンMatrix162g、001モルおよび3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドOakwoodProducts192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を褐色固体として得る融点99-111°C。AD4-13052の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrix142g、001モルおよび2-クロロ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒドMatrix209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点163-165°C。AD4-13053の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrix142g、001モルおよび4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドAcrosOrganics174g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点115-130°C。AD4-13054の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrix142g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点96-125°C。AD4-13055の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrix142g、001モルおよび3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドOakwoodProducts192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点133-134°C。AD4-13056の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジンAcrosOrganics162g、001モルおよび2-クロロ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒドMatrix209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色油として得る。AD4-13057の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノピリジンAcrosOrganics094g、001モルおよび3-トリフルオロメチル-4-クロロベンズアルデヒドOakwoodProducts209g、001モル8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点73-88°C。AD4-13058の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロ-3-メチルピリジンMatrix142g、001モルおよび2-クロロ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒドMatrix209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色油として得る。AD4-13059の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロ-3-メチルピリジンMatrix142g、001モルおよび2356-テトラフルオロベンズアルデヒドMatrixScientific178g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物をワックス状緑色固体として得る。AD4-13060の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-クロロピリジンMatrix142g、001モルおよび2-クロロ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒドMatrix209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物をワックス状緑色固体として得る。AD4-13061の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrix112g、001モルおよび3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドOakwoodProducts192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色油として得る。AD4-13062の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:3-アミノ-6-トリフルオロメチルピリジンMatrix162g、001モルおよび2-クロロ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒドMatrix209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色油として得る。AD4-13063の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:3-アミノ-6-トリフルオロメチルピリジンMatrix162g、001モルおよび4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドAcrosOrganics174g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色油として得る。AD4-13064の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:3-アミノ-6-トリフルオロメチルピリジンMatrix162g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色油として得る。AD4-13065の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:3-アミノ-6-トリフルオロメチルピリジンMatrix162g、001モルおよび2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドMatrix192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色油として得る。AD4-13066の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:3-アミノ-6-トリフルオロメチルピリジンMatrix162g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色油として得る。AD4-13067の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrix142g、001モルおよび3-トリフルオロメチル-4-クロロベンズアルデヒドOakwoodProducts209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色油として得る。AD4-13068の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロ-3-メチルピリジンMatrix142g、001モルおよび24-ジフルオロベンズアルデヒドAcrosOrganics142g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色油として得る。AD4-13069の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-クロロピリジンMatrix142g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色固体として得る融点118-121°C。AD4-13070の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrix112g、001モルおよび2356-テトラフルオロベンズアルデヒドMatrixScientific178g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点87-90°C。AD4-13071の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrix112g、001モルおよび3-トリフルオロメチル-4-クロロベンズアルデヒドOakwoodProducts209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点76-86°C。AD4-13072の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび235-トリクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点170-173°C。AD4-13073の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点165-167°C。AD4-13074の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドOakwoodProducts159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点247-250°C。AD4-13075の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび35-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点126-129°C。AD4-13076の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび35-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを5-クロロ-8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics180g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点230-232°C。AD4-13077の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドOakwoodProducts159g、001モルを5-クロロ-8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics180g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点221-223°C。AD4-13078の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび35-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキナルジンAcrosOrganics159g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点157-159°C。AD4-13079の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび35-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを5-クロロ-8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics180g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点217-218°C。AD4-13080の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキナルジンAcrosOrganics159g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点149-150°C。AD4-13081の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを5-クロロ-8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics180g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点214-216°C。AD4-13082の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキナルジンAcrosOrganics159g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点155-159°C。AD4-13083の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを5-クロロ-8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics180g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点201-202°C。AD4-13084の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび2-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキナルジンAcrosOrganics159g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点191-197°C。AD4-13085の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび2356-テトラフルオロ-4-222-トリフルオロエトキシベンズアルデヒドBBM-001-009;276g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点131-133°C。AD4-13086の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrixScientific129g、001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点155-156°C。AD4-13087の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrixScientific129g、001モルおよび2-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点194-197°C。AD4-13088の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrixScientific129g、001モルおよび2クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドOakwoodProducts159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点166-169°C。AD4-13089の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび26-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキナルジンAcrosOrganics159g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点181-183°C。AD4-13090の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-6-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキナルジンAcrosOrganics159g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点159-161°C。AD4-13091の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrixScientific129g、001モルおよび2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドAcrosOrganics159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点104-108°C。AD4-13092の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび2356-テトラフルオロ-4-222-トリフルオロエトキシベンズアルデヒドBBM-001-009;276g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点145-146°C。AD4-13093の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノピリジンAcrosOrganics094g、001モルおよび2356-テトラフルオロ-4-222-トリフルオロエトキシベンズアルデヒドBBM-001-009;276g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点106-109°C。AD4-13094の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrixScientific129g、001モルおよび35-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点123-126°C。AD4-13095の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrixScientific129g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点197-204°C。AD4-13096の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドOakwoodProducts192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点160-161°C。AD4-13097の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrixScientific129g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点155-156°C。AD4-13098の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrixScientific112g、001モルおよび35-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点140-141°C。AD4-13099の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrixScientific112g、001モルおよび2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドOakwoodProducts158g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点126-128°C。AD4-13101の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:3-アミノピリジンAcrosOrganics094g、001モルおよび2356-テトラフルオロ-4-222-トリフルオロエトキシベンズアルデヒドBBM-001-009;276g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を褐色固体として得る融点72-76°C。AD4-13102の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrixScientific112g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点193-195°C。AD4-13103の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrixScientific112g、001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点148-150°C。AD4-13104の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrixScientific112g、001モルおよび2-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics140g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を黄色固体として得る融点144-145°C。AD4-13105の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-ピコリンAcrosOrganics108g、001モルおよび2356-テトラフルオロベンズアルデヒドMatrixScientific178g、001モルを8-ヒドロキシキナルジンAcrosOrganics159g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明橙色固体として得る融点74-76°C。AD4-13106の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドMatrixScientific192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点167-168°C。AD4-13107の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび3-トリフルオロメチルベンズアルデヒドAcrosOrganics174g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点110-112°C。AD4-13108の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび3-トリフルオロメチル-4-クロロbenzaldhydeOakwoodProducts208g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点176-177°C。AD4-13109の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrixScientific129g、001モルおよび26-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点202-204°C。AD4-13110の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrixScientific112g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点113-114°C。AD4-13111の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrixScientific129g、001モルおよび235-トリクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点163-165°C。AD4-13112の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrixScientific112g、001モルおよび2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドOakwoodProducts158g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点135-136°C。AD4-13113の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrixScientific112g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点114-116°C。AD4-13114の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-フルオロピリジンMatrixScientific126g、001モルおよび35-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点132-133°C。AD4-13115の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-フルオロピリジンMatrixScientific126g、001モルおよび2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドOakwoodProducts159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点163-165°C。AD4-13116の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-フルオロピリジンMatrixScientific126g、001モルおよび2-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点166-168°C。AD4-13117の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-フルオロピリジンMatrixScientific126g、001モルおよび2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドAcrosOrganics159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点166-168°C。AD4-13118の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-フルオロピリジンMatrixScientific126g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点209-216°C。AD4-13119の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点140-141°C。AD4-13120の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrixScientific112g、001モルおよび26-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点160-161°C。AD4-13121の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドAcrosOrganics174g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点155-158°C。AD4-13122の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび35-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点192-194°C。AD4-13123の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点147-150°C。AD4-13124の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび24-ビストリフルオロメチルベンズアルデヒドOakwoodProducts242g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点122-127°C。AD4-13125の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-フルオロピリジンMatrixScientific126g、001モルおよび26-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点174-175°C。AD4-13126の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-フルオロピリジンMatrixScientific126g、001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点164-165°C。AD4-13127の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-フルオロピリジンMatrixScientific126g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点141-142°C。AD4-13128の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-フルオロピリジンMatrixScientific126g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点87-94°C。AD4-13129の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドOakwoodProducts192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点161-162°C。AD4-13130の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点158-160°C。AD4-13131の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび35-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点146-148°C。AD4-13132の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-フルオロピリジンMatrixScientific112g、001モルおよび235-トリクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics210g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点96-104°C。AD4-13133の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジフルオロピリジンMatrixScientific130g、001モルおよび2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドAcrosOrganics159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点159-161°C。AD4-13134の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび2-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点138-139°C。AD4-13135の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドAcrosOrganics159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点181-182°C。AD4-13136の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび2356-テトラフルオロベンズアルデヒドMatrixScientific178g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点180-182°C。AD4-13137の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics058g、00033モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点148-150°C。AD4-13138の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジフルオロピリジンMatrixScientific130g、001モルおよび26-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点174-176°C。AD4-13139の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドOakwoodProducts159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点162-163°C。AD4-13140の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドAcrosOrganics159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点183-186°C。AD4-13141の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび2-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点169-173°C。AD4-13142の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071143g、001モルおよび26-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点221-223°C。AD4-13143の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-フルオロ-5-クロロピリジンMatrixScientific147g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点127-128°C。AD4-13144の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-フルオロ-5-クロロピリジンMatrixScientific147g、001モルおよび3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドMatrixScientific192g、001を8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点101-108°C。AD4-13145の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-フルオロ-5-クロロピリジンMatrixScientific147g、001モルおよび3-トリフルオロメチルベンズアルデヒドAcrosOrganics174g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点93-96°C。AD4-13146の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジフルオロピリジンMatrixScientific130g、001モルおよび2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドOakwoodProducts159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点120-124°C。AD4-13147の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点88-93°C。AD4-13148の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび26-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点191-193°C。AD4-13149の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドOakwoodProducts159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点225-227°C。AD4-13150の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-フルオロ-5-クロロピリジンMatrixScientific147g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics088g、0005モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点90-95°C。AD4-13151の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrixScientific129g、001モルおよび3-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点148-149°C。AD4-13152の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロピリジンMatrixScientific129g、001モルおよび4-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点144-148°C。AD4-13153の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点154-156°C。AD4-13154の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071、143g、001モルおよび4-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点136-144°C。AD4-13155の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジフルオロピリジンMatrixScientific044g、00033モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点130-131°C。AD4-13156の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび235-トリクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点175-181°C。AD4-13157の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび4-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点159-163°C。AD4-13158の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点195-199°C。AD4-13159の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび3-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点138-141°C。AD4-13160の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点157-164°C。AD4-13161の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロ-6-メチルピリジンIJT-001-090;143g、001モルおよび4-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点143-146°C。AD4-13162の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-フルオロ-5-クロロピリジンMatrixScientific147g、001モルおよび4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドAcrosOrganics174g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点106-109°C。AD4-13163の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-フルオロ-5-クロロピリジンMatrixScientific147g、001モルおよび2356-テトラフルオロベンズアルデヒドMatrixScientific178g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点161-163°C。AD4-13164の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジンMatrixScientific162g、001モルおよび3-トリフルオロメチルベンズアルデヒドAcrosOrganics174g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点127-128°C。AD4-13165の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジンMatrixScientific180g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明灰色固体として得る融点137-139°C。AD4-13166の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific142g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点158-160°C。AD4-13167の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071143g、001モルおよび235-トリクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点95-104°C。AD4-13172の調製:実施例10に記載の方法と同様の方法にて;2-アミノ-45-ジクロロピリジンBBM-001-049;130g、0008モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点180-182°C。AD4-13173の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジフルオロピリジンMatrixScientific130g、001モルおよび3-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を黄褐色固体として得る融点56-60°C。AD4-13174の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジフルオロピリジンMatrixScientific130g、001モルおよび4-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を黄褐色固体として得る融点132-138°C。AD4-13175の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジフルオロピリジンMatrixScientific130g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点88-92°C。AD4-13176の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジフルオロピリジンMatrixScientific130g、001モルおよび35-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点68-70°C。AD4-13177の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-45-ジクロロピリジンBBM-001-049;130g、0008モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点145-147°C。AD4-13178の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-45-ジクロロピリジンBBM-001-049;130g、0008モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点153-155°C。AD4-13179の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-45-ジクロロピリジンBBM-001-049;130g、0008モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点195-197°C。AD4-13180の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-45-ジクロロピリジンBBM-001-049;130g、0008モルおよび235-トリクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点192-195°C。AD4-13181の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジフルオロピリジンMatrixScientific130g、001モルおよび235-トリクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点79-86°C。AD4-13182の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジフルオロピリジンMatrixScientific130g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点60-68°C。AD4-13183の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジフルオロピリジンMatrixScientific130g、001モルおよび2-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点140-141°C。AD4-13184の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-45-ジクロロピリジンBBM-001-049;130g、0008モルおよび3-トリフルオロメチル-4-クロロベンズアルデヒドOakwoodProducts、209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点165-166°C。AD4-13185の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-45-ジクロロピリジンBBM-001-049;163g、001モルおよび2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドOakwoodProducts159g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点157-158°C。AD4-13186の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific0142g、001モルおよび3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics152g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点103-105°C。AD4-13187の調製:実施例AD4-13022に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-45-ジクロロピリジンBBM-001-049;163g、001モルおよび4-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点140-141°C。AD4-13188の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-45-ジクロロピリジンBBM-001-049;163g、001モルおよび3-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点116-121°C。AD4-13189の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-45-ジクロロピリジンBBM-001-049;163g、001モルおよび35-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点155-159°C。AD4-13190の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics152g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を黄褐色固体として得る融点88-92°C。AD4-13191の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-45-ジクロロピリジンBBM-001-049;175g、001モルおよび3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics152g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点104-105°C。AD4-13192の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-フルオロ-4-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-065;161g001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点179-180°C。AD4-13193の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび34-ジメトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics166g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点48-53°C。AD4-13194の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび34-ジメトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics166g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を黄褐色油として得る。AD4-13195の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-45-ジクロロピリジンBBM-001-049;163g、001モルおよび34-ジメトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics166g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を黄褐色油として得る。AD4-13196の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-4-メチル-5-クロロピリジンMatrixScientific143g、001モルおよび234-トリメトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics196g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点165-166°C。AD4-13197の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-45-ジクロロピリジンBBM-001-049;163g、001モルおよび234-トリメトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics196g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点187-190°C。AD4-13199の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-フルオロ-4-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-065;161g001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点164-165°C。AD4-13200の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキナルジンAcrosOrganics159g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点215-217°C。AD4-13202の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジクロロ-6-メチルピリジンMatrixScientific177g、001モルおよび34-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点159-160°C。AD4-13203の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-フルオロ-4-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-065;161g001モルおよび3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics152g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点87-90°C。AD4-13206の調製:実施例に記載の方法と同様の方法にて;2-アミノ-35-ジクロロ-6-メチルピリジンMatrixScientific177g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点171-175°C。AD4-13208の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび234-トリメトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics196g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点178-179°C。AD4-13209の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-5-クロロ-6-メチルピリジンIJT-001-090;143g、001モルおよび235-トリクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点99-101°C。AD4-13210の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジクロロ-6-メチルピリジンMatrixScientific177g、001モルおよび234-トリメトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics196g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点135-142°C。AD4-13211の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジクロロ-6-メチルピリジンMatrixScientific177g、001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点211-216°C。AD4-13212の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを5-クロロ-8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics180g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄褐色固体として得る融点156-158°C。AD4-13213の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジクロロ-6-メチルピリジンMatrixScientific177g、001モルおよび235-トリクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点200-202°C。AD4-13214の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メトキシ-5-クロロピリジンBBM-001-011;159g、001モルおよび234-トリメトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics196g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点82-86°C。AD4-13215の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-エチル-5-クロロピリジンBBM-001-072;157g、001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点160-163°C。AD4-13216の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メトキシ-5-クロロピリジンBBM-001-011;159g、001モルおよび35-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点180-183°C。AD4-13217の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-エチル-5-クロロピリジンBBM-001-072;157g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明緑色固体として得る融点170-171°C。AD4-13218の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-フルオロ-4-エチル-5-クロロピリジンBBM-001-074;175g001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄色固体として得る融点62-70°C。AD4-13219の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-フルオロ-4-エチル-5-クロロピリジンBBM-001-074;175g001モルおよび234-トリメトキシベンズアルデヒドAcrosOrganics196g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を緑色油として得る。AD4-13220の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジクロロ-6-メチルピリジンMatrixScientific177g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点58-62°C。AD4-13221の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メトキシ-5-クロロピリジンBBM-001-011;159g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄褐色固体として得る融点250-267°C。AD4-13222の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-フルオロ-4-エチル-5-クロロピリジンBBM-001-074;175g001モルおよび23-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明黄褐色固体として得る融点73-79°C。AD4-13223の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジクロロ-6-メチルピリジンMatrixScientific177g、001モルおよび35-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点128-130°C。AD4-13224の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-45-ジクロロピリジンBBM-001-049;163g、001モルおよび3-フルオロ-4-クロロベンズアルデヒドOakwoodProducts、159g001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明灰色固体として得る融点106-110°C。AD4-13225の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-エチル-5-クロロピリジンBBM-001-072;157g、001モルおよび4-クロロベンズアルデヒドAcrosOrganics141g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明灰色固体として得る融点108-111°C。AD4-13226の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-エチル-5-クロロピリジンBBM-001-072;157g、001モルおよび35-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を灰白色固体として得る融点145-147°C。AD4-13227の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-エチル-5-クロロピリジンBBM-001-072;157g、001モルおよび25-ジクロロベンズアルデヒドMatrixScientific175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を明灰色固体として得る融点65-69°C。AD4-13228の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メトキシ-5-クロロピリジン、BBM-001-011;159g、001モルおよび235-トリクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics209g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を黄褐色固体として得る融点187-190°C。AD4-13229の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-3-メチル-5-クロロピリジンBBM-001-071;143g、001モルおよび3-フルオロ-4-クロロベンズアルデヒドOakwoodProducts、159g001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を黄褐色固体として得る融点79-85°C。AD4-13230の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジクロロ-6-メチルピリジンMatrixScientific177g、001モルおよび3-フルオロ-4-クロロベンズアルデヒドOakwoodProducts、159g001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点101-108°C。AD4-13231の調製:実施例AD4-13021に記載の方法と同様の方法にて:2-アミノ-35-ジクロロピリジンWondaScience163g、001モルおよび24-ジクロロベンズアルデヒドAcrosOrganics175g、001モルを8-ヒドロキシキノリンAcrosOrganics145g、001モルと50mlの無水EtOH中で合わせ、所望のベティ縮合反応生成物を白色固体として得る融点126-127°C。"