"式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩:[式中、R1は、フェニル、ナフチル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は9若しくは10員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、ナフチル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は9若しくは10員ヘテロシクリルは、ハロゲン、C1-C4アルキル、-CF3、C3-C7シクロアルキル、-COC1-C4アルキル、-COC3-C7シクロアルキル、-COフェニル、カルボキシル、-CO2C1-C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1-C4アルキル-、-NHCOC1-C4アルキル、-NHCONR5R6、-NHSO2C1-C4アルキル、-NHSO2NR5R6、又はR9で独立して1~3回置換されていてよく、各R2は、存在する場合は、ハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシル、及びC1-C4アルコキシからなる群から独立して選択され、R3は、C1-C6アルキル、-CF3、C3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、及び-NR7R8からなる群から選択され、前記C1-C6アルキルは、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-CF3、又はシアノで置換されていてよく、前記C3-C7シクロアルキルは、ハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル-、-CF3、又はシアノで独立して1又は2回置換されていてよく、R4は、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-COC1-C4アルキル、-COC3-C7シクロアルキル、又は-CONR5R6であり、前記C1-C6アルキルは、-CF3、シアノ、フェニル、-CONR5R6、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、又は-NR5R6で置換されていてよく、R5は、水素、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル、及びフェニルC1-C3アルキル-からなる群から選択され、R6は、水素、C1-C4アルキル、又はC3-C7シクロアルキルであり、あるいは、R5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である1個の他の異種原子を含んでよい3~7員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又はC1-C4アルキルで独立して1又は2回置換されていてよく、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、又はC3-C7シクロアルキルであり、あるいは、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である1個の他の異種原子を含んでよい3~7員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又はC1-C4アルキルで独立して1又は2回置換されていてよく、R9は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される1~4個の異種原子を含む5員ヘテロアリール環又は1~3個の窒素原子を含む6員ヘテロアリール環であり、前記5又は6員環は、ハロゲン、C1-C4アルキル、-CF3、C1-C4アルコキシ、又は-NR5R6で独立して1又は2回置換されていてよく、Xは、O又はSであり、mは、0~3であり、かつnは、1又は2である]。式IAの化合物又はその薬学的に許容可能な塩:[式中、R1は、フェニル、ナフチル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は9若しくは10員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、ナフチル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は9若しくは10員ヘテロシクリルは、ハロゲン、C1-C4アルキル、-CF3、C3-C7シクロアルキル、-COC1-C4アルキル、-COC3-C7シクロアルキル、-COフェニル、カルボキシル、-CO2C1-C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1-C4アルキル-、-NHCOC1-C4アルキル、-NHCONR5R6、-NHSO2C1-C4アルキル、-NHSO2NR5R6、又はR9で独立して1~3回置換されていてよく、各R2は、存在する場合は、ハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシル、及びC1-C4アルコキシからなる群から独立して選択され、R3は、C1-C6アルキル、-CF3、C3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、及び-NR7R8からなる群から選択され、前記C1-C6アルキルは、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-CF3、又はシアノで置換されていてよく、前記C3-C7シクロアルキルは、ハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル-、-CF3、又はシアノで独立して1又は2回置換されていてよく、R4は、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-COC1-C4アルキル、-COC3-C7シクロアルキル、又は-CONR5R6であり、前記C1-C6アルキルは、-CF3、シアノ、フェニル、-CONR5R6、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、又は-NR5R6で置換されていてよく、R5は、水素、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル、及びフェニルC1-C3アルキル-からなる群から選択され、R6は、水素、C1-C4アルキル、又はC3-C7シクロアルキルであり、あるいは、R5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である1個の他の異種原子を含んでよい3~7員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又はC1-C4アルキルで独立して1又は2回置換されていてよく、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、又はC3-C7シクロアルキルであり、あるいは、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である1個の他の異種原子を含んでよい3~7員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又はC1-C4アルキルで独立して1又は2回置換されていてよく、R9は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される1~4個の異種原子を含む5員ヘテロアリール環又は1~3個の窒素原子を含む6員ヘテロアリール環であり、前記5又は6員環は、ハロゲン、C1-C4アルキル、-CF3、C1-C4アルコキシ、又は-NR5R6で独立して1又は2回置換されていてよく、Xは、O又はSであり、かつmは、0~3である]。式IBの化合物又はその薬学的に許容可能な塩:[式中、R1は、フェニル、ナフチル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は9若しくは10員ヘテロシクリルであり、前記フェニル、ナフチル、5若しくは6員ヘテロアリール、又は9若しくは10員ヘテロシクリルは、ハロゲン、C1-C4アルキル、-CF3、C3-C7シクロアルキル、-COC1-C4アルキル、-COC3-C7シクロアルキル、-COフェニル、カルボキシル、-CO2C1-C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1-C4アルキル-、-NHCOC1-C4アルキル、-NHCONR5R6、-NHSO2C1-C4アルキル、-NHSO2NR5R6、又はR9で独立して1~3回置換されていてよく、各R2は、存在する場合は、ハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシル、及びC1-C4アルコキシからなる群から独立して選択され、R3は、C1-C6アルキル、-CF3、C3-C7シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、及び-NR7R8からなる群から選択され、前記C1-C6アルキルは、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-CF3、又はシアノで置換されていてよく、前記C3-C7シクロアルキルは、ハロゲン、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル-、-CF3、又はシアノで独立して1又は2回置換されていてよく、R4は、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-COC1-C4アルキル、-COC3-C7シクロアルキル、又は-CONR5R6であり、前記C1-C6アルキルは、-CF3、シアノ、フェニル、-CONR5R6、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、又は-NR5R6で置換されていてよく、R5は、水素、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル、及びフェニルC1-C3アルキル-からなる群から選択され、R6は、水素、C1-C4アルキル、又はC3-C7シクロアルキルであり、あるいは、R5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である1個の他の異種原子を含んでよい3~7員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又はC1-C4アルキルで独立して1又は2回置換されていてよく、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、又はC3-C7シクロアルキルであり、あるいは、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、又は硫黄である1個の他の異種原子を含んでよい3~7員の飽和環を表し、前記環は、オキソ又はC1-C4アルキルで独立して1又は2回置換されていてよく、R9は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される1~4個の異種原子を含む5員ヘテロアリール環又は1~3個の窒素原子を含む6員ヘテロアリール環であり、前記5又は6員環は、ハロゲン、C1-C4アルキル、-CF3、C1-C4アルコキシ、又は-NR5R6で独立して1又は2回置換されていてよく、Xは、O又はSであり、かつmは、0~3である]。前記R1が、ハロゲン、C1-C4アルキル、-CF3、C3-C7シクロアルキル、-COC1-C4アルキル、-COC3-C7シクロアルキル、-COフェニル、カルボキシル、-CO2C1-C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1-C4アルキル-、-NHCOC1-C4アルキル、-NHCONR5R6、-NHSO2C1-C4アルキル、-NHSO2NR5R6、又はR9で独立して1~3回置換されていてよいフェニルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物又は塩。前記R1が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルであり、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はトリアジニルが、ハロゲン、C1-C4アルキル、-CF3、C3-C7シクロアルキル、-COC1-C4アルキル、-COC3-C7シクロアルキル、-COフェニル、カルボキシル、-CO2C1-C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1-C4アルキル-、-NHCOC1-C4アルキル、-NHCONR5R6、-NHSO2C1-C4アルキル、-NHSO2NR5R6、又はR9で独立して1~3回置換されていてよい、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物又は塩。前記R1が、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、1,5-ナフチリジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、又はプテリジニルであり、前記ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、1,5-ナフチリジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、又はプテリジニルが、ハロゲン、C1-C4アルキル、-CF3、C3-C7シクロアルキル、-COC1-C4アルキル、-COC3-C7シクロアルキル、-COフェニル、カルボキシル、-CO2C1-C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、C3-C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1-C4アルキル-、-NHCOC1-C4アルキル、-NHCONR5R6、-NHSO2C1-C4アルキル、-NHSO2NR5R6、又はR9で独立して1~3回置換されていてよい、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物又は塩。前記R2が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メトキシ、又はメチルであり、かつ前記mが、1である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物又は塩。前記R3が、C1-C4アルキル、-CF3、C3-C6シクロアルキル、メトキシ、又はジメチルアミノであり、前記C3-C6シクロアルキルが、フルオロ又はメチルで独立して1又は2回置換されていてよい、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又は塩。前記R3が、シクロプロピルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又は塩。前記R4が、水素、C1-C4アルキル、-COC1-C4アルキル、-COC3-C6シクロアルキル、又は-CONR7R8であり、前記C1-C4アルキルが、フェニル、-CONR7R8、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、又は-NR7R8で置換されていてよい、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物又は塩。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-3-フルオロフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-3-フルオロフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3-フルオロ-4-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3-フルオロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-フルオロフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-フルオロフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[2-フルオロ-4-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[2-フルオロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;N’-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3’-フルオロ-3-ビフェニリル]-N,N-ジメチルスルファミド;N’-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-1-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3’-フルオロ-3-ビフェニリル]-N,N-ジメチルスルファミド;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-5-[2’,3,5’-トリフルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-メチルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;N’-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3’-メチル-3-ビフェニリル]-N,N-ジメチルスルファミド;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-6-イル-2-メチルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-3-メチル-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-5-イル-2-メチルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-[2-クロロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-[2-クロロ-4-1H-インドール-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-クロロフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-3-クロロ-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インダゾール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インダゾール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-4’-クロロ-4-ビフェニリル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-[2’-クロロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-[4-1H-ベンズイミダゾール-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-2’,4’-ジクロロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-5-イルフェニル]-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インダゾール-6-イルフェニル]-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-[2’-クロロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;2-アセチル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;2-シクロプロピルカルボニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-N-エチル-3-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-カルボキサミド;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2-[2-オキソ-2-1-ピロリジニルエチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2-フェニルメチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2-[2-1-ピロリジニルエチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-2’,3,4’-トリフルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3’-フルオロ-4-ビフェニルカルボニトリル;5-4’-クロロ-3-フルオロ-4-ビフェニリル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;N’-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]-N,N-ジメチルスルファミド;N-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]メタンスルホンアミド;N-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]アセトアミド;4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニルスルホンアミド;4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニルカルボキサミド;4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニルカルボニトリル;4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-フルオロ-4-ビフェニルカルボニトリル;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-3’-アセチル-4-ビフェニリル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-6-フルオロ-3-ピリジニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルフェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3’-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;5-[3’,4’-ビスメチルオキシ-4-ビフェニリル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-{4’-[トリフルオロメチルオキシ]-4-ビフェニリル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[2’,5’-ジフルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[2’-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-4-ビフェニルカルボニトリル;4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-4-ビフェニルカルボキサミド;N-ブチル-N’-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]ウレア;5-2’-クロロ-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-3-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-5-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-6-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3’-ヒドロキシ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3’-メチル-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-8-メチル-5-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリ実験略語:aq.、水性;Boc2O、二炭酸ジ-tert-ブチル;CDI、1,1’-カルボニルジイミダゾール;CH2Cl2、ジクロロメタン;CHCl3、クロロホルム;CH3CN、アセトニトリル;Cs2CO3、炭酸セシウム;CsF、フッ化セシウム;d、日;DBU、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン;DIAD、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート;DIPEA、ジイソプロピルエチルアミン;DMF、N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO、ジメチルスルホキシド;EDC、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩;Et2O、ジエチルエーテル;EtOAc、酢酸エチル;EtOH、エタノール;h、時間;HCl、塩酸;H2O、水;HOAc、酢酸;HOAt、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール;HOBt、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;K2CO3、炭酸カリウム;KOAc、酢酸カリウム;KOCN、シアン酸カリウム;K3PO4、リン酸カリウム;MeOH、メタノール;MgSO4、硫酸マグネシウム;min.、分;N2、窒素ガス;NaHCO3、重炭酸ナトリウム;NaOAc、酢酸ナトリウム;Na2SO4、硫酸ナトリウム;NH4OH、水酸化アンモニウム;NMP、N-メチルピロリドン;PdCl2dppf、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体;PdP-t-Bu32、ビストリ-tert-ブチルホスフィノパラジウム0;PdPPh34、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム0;PPh3、トリフェニルホスフィノ;i-PrOH、イソプロピルアルコール;THF、テトラヒドロフラン;TFA、トリフルオロ酢酸。製造本明細書に記載の誘導体は以下に記載する一般的な方法により製造した。スキーム/実験ベンゾヒドラジド中間体は、スキームIに従って製造することができ、CDI等の試薬を用いてピロリジン又はアゼチジンカルバマート中間体にカップリングさせることができる。次いで、これらのアシルセミカルバジド中間体は、水性炭酸カリウム還流条件下でトリアゾロンへと環化することができる。次いで、ピロリジンアミンをアシル化することができる。スキームI条件:aEDC、HOAt、DMF;b4NHCl、1,4-ジオキサン;cCDI、CH2Cl2;dDIPEA、THF;eaq.K2CO3、還流;fR3COCl、DIPEA、CH2Cl2。ベンゾヒドラジド中間体は、CDI等の試薬を用いてピロリジン又はアゼチジンアミド中間体にカップリングすることができる。次いで、これらのアシルセミカルバジド中間体は、aq.炭酸カリウムの還流下でトリアゾロンへと環化することができるスキームII。スキームII条件:aCDI、CH2Cl2;bDIPEA、THF;caq.K2CO3、還流。その後、トリアゾロンフェニルブロミドを、鈴木カップリング条件下でアリールボロン酸エステル/アリールボロン酸とカップリングさせることができ、あるいは最初に中間体ボロン酸エステルに変換し、金属を媒介させてハロゲン化アリール又はアリールスルホナートとクロスカップリングさせることができるスキームIII。スキームIII条件:aR1BOR2、PdCl2dppfcat.又はPdPh3P4cat.、2Maq.K2CO3又はCs2CO3、1,4-ジオキサン、100~150°C;bRO2B-BOR2、PdCl2dppf、KOAc、1,4-ジオキサン、100~150°C;cPdCl2dppfcat.又はPdPh3P4cat.、2Maq.Cs2CO3又はK2CO3、1,4-ジオキサン、100~150°C。スキームIVに示す条件下において、N-1窒素でトリアゾロンコアの置換が起こり得る。スキームIV条件:aR4-I、K2CO3、CH3CN、60°C;又はR4-O-R4、110°C;又はR4-Cl、K2CO3、DMF、80~85°C;又はR4-OH、PPh3、DIAD、THF。スキームVに示されるように、1,1’-チオカルボニルジイミダゾール等の試薬を用いて対応するトリアゾールチオンの製造に同様な経路を用いることができる。その後の最終生成物の生成も上記に概略を示したのと同様な条件で起こり得る。スキームV条件:a1,1’-チオカルボニルジイミダゾール、CH2Cl2;bTHF;caq.K2CO3、還流;dR3COCl;eR1BOR2、PdPh3P4cat.、aq.K3PO4、EtOH、マイクロ波、120°C。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-3-フルオロフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル2-[4-ブロモ-3-フルオロフェニルカルボニル]ヒドラジンカルボキシラート4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸2.50g、11.42mmol及びtert-ブチルヒドラジンカルボキシラート2.06g、11.42mmolのDMF溶液50mLに、HOAt0.155g、1.142mmol、次いでEDC2.63g、13.70mmolを加えた。この反応液を、窒素下、室温で撹拌した。2h後、反応液を水150mLで希釈し、沈殿を形成させた。10min撹拌した後、濾過により沈殿を集め、水ですすぎ、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物3.26g、86を白色固体として得た。LC-MS:m/e=333[M23]。b4-ブロモ-3-フルオロベンゾヒドラジド塩酸塩1,1-ジメチルエチル2-[4-ブロモ-3-フルオロフェニルカルボニル]ヒドラジンカルボキシラート3.27g、9.82mmolを含む1,4-ジオキサン60mLの混合物にHCl4N、1,4-ジオキサン溶液24.54mL、98mmolを加えた。得られたスラリーを室温で撹拌した。17h後、反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物2.63g、99を淡黄色固体として得た。MSESm/e232.9、234.8[MH]。c1,1-ジメチルエチル3S-3-{[{2-[4-ブロモ-3-フルオロフェニルカルボニル]ヒドラジノ}カルボニルアミノ]メチル}-1-ピロリジンカルボキシラート1,1-ジメチルエチル3S-3-アミノメチル-1-ピロリジンカルボキシラート1.000g、4.99mmol、87eeのCH2Cl2溶液15mLにCDI0.810g、4.99mmolを添加した。反応液をN2下、周囲温度で撹拌した。2.5h後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をTHF20mLに取り、4-ブロモ-3-フルオロベンゾヒドラジド塩酸塩1.346g、4.99mmol及びDIPEA1.308mL、7.49mmolを加えた。透明溶液を60°Cに加熱した。20h後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーアナロジックス社Analogix製、SF25-120gカラム、110mL/min、100EtOAc~5MeOH/EtOAcで精製した。不純物を含まない生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物1.85g、81をオフホワイトの泡状物質として得た。MSESm/e459.2、461.3[MH]。d5-4-ブロモ-3-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン1,1-ジメチルエチル3S-3-{[{2-[4-ブロモ-3-フルオロフェニルカルボニル]ヒドラジノ}カルボニルアミノ]メチル}-1-ピロリジンカルボキシラート1.850g、4.03mmolを含む水80mLの混合物に、K2CO32.78g、20.14mmolを加え、混合物を加熱して還流させ浴=130°C、最終的に透明な溶液を得た。還流40h後、LCMSにより完全な変換が示された。反応液を室温に冷却し、6NのHClでpHを約7に調整し、混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で重量が一定になるまで乾燥させた。残渣をCH2Cl240mLで希釈し、DIPEA1.407mL、8.06mmolを添加し、反応液を0°Cまで冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド溶液0.375mL、4.03mmolを添加した。得られた懸濁液をN2下で室温に温めた。1h後、反応液を水で希釈し、水層をCH2Cl2で2回逆抽出back-extractした。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーSF25-120gカラム、アナロジックス社製、7MeOH/EtOAc、流速110mL/minで精製した。適切な画分を濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物0.855g、51.9を粘着性の白色固体として得た。MSESm/e409.2、411.2[MH]。この材料を、分配キラルSFCにより精製し、表題化合物を99.4eeで白色ガラス状固体として得た。e5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-3-フルオロフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン密封可能な反応管に5-4-ブロモ-3-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン150mg、0.367mmol、>99.4ee、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン94mg、0.385mmol、PdPh3P421.18mg、0.018mmol、Cs2CO3299mg、0.916mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、100°Cに加熱した。100°Cで16h後、LCMSにより、46の所望生成物と12の出発ブロミドが示された。反応混合物を、130°Cで30min、マイクロ波照射に曝した。LCMSにより完全な変換が示された。反応物を水で希釈し、1NHClでpHを約7に調整した。混合物を飽和食塩水brineで希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーアナロジックス社製、SF25-40gカラム、7MeOH/EtOAc、流速=40mL/minで精製した。適切な画分を濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物104mg、63.6を白色固体として得た。MSESm/e447.2[MH]。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-3-フルオロフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-3-フルオロフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン63.0mg、0.141mmol、K2CO339.0mg、0.282mmol、CH3CN2mL及びヨードメタン0.026mL、0.423mmolを入れた。この混合物をN2でパージし、密封し、60°Cに加熱した。40h後、LCMSにより約60のクリーンな変換が示された。更にヨードメタン9μL、1equiv.を添加し、反応液を70°Cに加熱した。更に22h後、LCMSにより82のクリーンな変換が示された。反応混合物を、シリンジフィルターで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC10~95CH3CN/H2O0.1TFAで精製した。適切な画分を飽和aq.NaHCO3でpH約7に調整し、CH2Cl2で2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、50°Cの真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物37mg、56.9をオフホワイトの固体として得た。MSESm/e461.3[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.09d、J=1.52Hz、1H、7.91br.s.、1H、7.50-7.81m、5H、7.06s、1H、3.81-3.97m、2H、3.47-3.69m、2H、3.45s、3H、2.89-3.32m、2H、2.39-2.54m、1H、1.72-1.98m、1H、1.38-1.70m、2H、0.57-0.73m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3-フルオロ-4-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-3-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン130mg、0.318mmol、>98ee、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール77mg、0.318mmol、PdPh3P418.35mg、0.016mmol、Cs2CO3259mg、0.794mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて30min3回のサイクルで130°Cに加熱した。反応液を水で希釈し、1NのHClでpHを約7に調整した。得られた沈殿を濾過により回収し、10EtOAcを含むヘキサンですすぎ、DMSOに溶解し、逆相HPLC10~95CH3CN/水0.1TFAで精製した。適切な画分を、飽和aq.NaHCO3で中和し、EtOAcで2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、10EtOAcを含むヘキサンから濃縮し、表題化合物35mg、24.7を白色固体として得た。MSESm/e446.3[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.09br.s.、1H、11.27br.s.、1H、7.80s、1H、7.71td、J=8.15、2.15Hz、1H、7.55-7.67m、2H、7.52d、J=8.59Hz、1H、7.43t、J=2.65Hz、1H、7.34dd、J=8.34、2.02Hz、1H、6.52bs、1H3.77-3.93m、2H、2.87-3.67m、4H、2.29-2.49m、1H、1.73-1.97m、1H、1.39-1.73m、2H、0.65dd、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3-フルオロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-3-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン130mg、0.318mmol、>98ee、1H-インドール-6-イルボロン酸51.1mg、0.318mmol、PdPh3P418.35mg、0.016mmol、Cs2CO3259mg、0.794mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器中で130°Cで30min加熱した。反応液を水で希釈し、1NのHClでpHを約7に調整した。得られた沈殿を濾過により回収し、10EtOAcを含むヘキサンですすぎ、DMSOに溶解し、逆相HPLC10~95CH3CN/水0.1TFAで精製した。適切な画分を飽和aq.NaHCO3で中和し、EtOAcで2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮し、50°Cの真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物86mg、60.8を白色固体として得た。MSESm/e446.2[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.10br.s.、1H、11.30br.s.、1H、7.73td、J=8.15、1.89Hz、1H、7.56-7.70m、4H、7.46t、J=2.78Hz、1H、7.25dd、J=8.08、2.53Hz、1H、6.50br.s.、1H、3.78-3.93m、2H、2.88-3.68m、4H、2.29-2.49m、1H、1.72-1.98m、1H、1.44-1.71m、2H、0.58-0.73m、4H。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-フルオロフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル2-[4-ブロモ-2-フルオロフェニルカルボニル]ヒドラジンカルボキシラート4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸2.50g、11.42mmol及びtert-ブチルヒドラジンカルボキシラート2.06g、11.42mmolのDMF溶液50mLに、HOAt0.155g、1.142mmol、次いでEDC2.63g、13.70mmolを添加した。反応液を窒素下で室温にて撹拌した。2h後、反応液を水150mLで希釈し、沈殿を形成させた。10min撹拌後、濾過により沈殿を回収し、水ですすぎ、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物2.94g、77を白色固体として得た。LC-MS:m/e=333[M23]。b4-ブロモ-2-フルオロベンゾヒドラジド塩酸塩1,1-ジメチルエチル2-[4-ブロモ-2-フルオロフェニルカルボニル]ヒドラジンカルボキシラート2.94g、8.82mmolを含む1,4-ジオキサン60mLの混合物に、HCl4N、1,4-ジオキサン中22.06mL、88mmolを加えた。得られたスラリーを室温で撹拌した。17h後、反応液を1,4-ジオキサン100mLで希釈し、4NのHCl10mL、40mmolを更に添加した。反応液を、更に22h撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、高真空下で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物2.37g、100を淡黄色固体として得た。MSESm/e234.8[MH]。c3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジンカルボニトリル1,1-ジメチルエチル3R-3-シアノ-1-ピロリジンカルボキシラート27g、138mmolのEtOH溶液200mLを4MのHClを含む1,4-ジオキサン120mL、480mmolで処理し、2h撹拌した。混合物を蒸発させて油状にした後、EtOH及びCHCl3で共沸した。残渣をCHCl3300mL及びDIPEA71.9mL、413mmolに取り、氷浴上で冷却した。混合物をシクロプロパンカルボニルクロリド14.98mL、165mmolのCHCl3溶液100mLで処理し、氷浴を除去し、混合物を2h撹拌した。混合物を1MHCl及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2~5MeOH/CH2Cl2により、表題化合物22g、97を得た。LCMSES165[MH]。1HNMR400MHz、CDCl3δppm0.73~0.91m、2H、0.96~1.10m、2H、1.47~1.81m、1H、2.08~2.52m、2H、3.03~3.33m、1H、3.48~4.13m、4H。d{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}アミン3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジンカルボニトリル12g、73.1mmolのEtOH溶液900mL及びアンモニア溶液45mL、73.1mmolを、500mLのパール社Parr製フラスコ3個に分け、N2でフラッシュし、ラネーニッケルを添加した。混合物をパール社製シェーカーに置き、N2で複数回フラッシュし、水素雰囲気下、60psiで3h振盪した。各フラスコの中身をN2でフラッシュし、N2雰囲気下、Celite商標で濾過し、触媒を濡れたままにし、少量のEtOHで洗浄した後、すぐに水をかけた。溶媒を蒸発させ、所望の化合物の透明油状物質を得た11.1g、90;純度84及び約88ee。分取キラルHPLCChiralpakAD20μ、ヘプタン:EtOH:イソプロピルアミン-75:25:0.1;UV220nmで精製し、表題化合物99.4eeを得た。LCMSES169[MH];1HNMR400MHz、CDCl3δppm0.69-0.83m、2H、0.91-1.09m、2H、1.28br.s.、2H、1.52-1.82m、2H、1.97-2.20m、1H、2.20-2.45m、1H、2.67-2.98m、2H、3.06-3.38m、1H、3.38-3.92m、3H。e2-[4-ブロモ-2-フルオロフェニルカルボニル]-N-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}ヒドラジンカルボキサミド{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}アミン800mg、4.76mmol、>95eeのCH2Cl2溶液15mLにCDI771mg、4.76mmolを添加した。反応液を、周囲温度、N2下で撹拌した。16h後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF20mLに取り、4-ブロモ-2-フルオロベンゾヒドラジド塩酸塩1282mg、4.76mmol及びDIPEA1.246mL、7.13mmolを添加した。透明な黄色の溶液を60°Cに加熱し、徐々に白色スラリーに変化させた。7h後、沈殿を濾過により回収し、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物1750mg、86を白色固体として得た。MSESm/e427.0[MH]。f5-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン2-[4-ブロモ-2-フルオロフェニルカルボニル]-N-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}ヒドラジンカルボキサミド1.750g、4.10mmol、>95eeを含む水80mLの混合物にK2CO32.83g、20.48mmolを添加し、この混合物を加熱して還流させ、最終的に透明な溶液を得た。60h浴130°C後、LCMSにより完全な変換が示された。反応液をrtに冷却し、1NHClでpHを約6.5に調整し、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーアナロジックス社製、SF40-115gカラム、7MeOH/EtOAc、流速=110mL/minで精製した。適切な画分を減圧下で濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物0.6677g、39.8を白色固体として得た。MSESm/e409.2、411.2[MH]。g5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-フルオロフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン密封可能な反応管に5-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン150mg、0.367mmol、>98ee、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン94mg、0.385mmol、PdPh3P421.18mg、0.018mmol、Cs2CO3299mg、0.916mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、100°Cに加熱した。100°Cで16h後、LCMSにより、所望の生成物が41、出発ブロミドが13であることが示された。反応混合物を130°Cで15min、マイクロ波照射に曝した。LCMSにより、生成物66、出発ブロミド4が示されたので、再度、130°Cで15min、マイクロ波に曝した。LCMSにより完全な変換が示された。反応液を水で希釈し、1NのHClでpHを約7に調整した。混合物を飽和食塩水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーアナロジックス社製、SF25-40gカラム、7MeOH/EtOAc、流速=40mL/minで精製した。適切な画分を濃縮し、50°Cの真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物130mg、79を黄色固体として得た。MSESm/e447.2[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.16s、1H、8.10s、1H、8.09d、J=2.27Hz、1H、7.64-7.86m、5H、7.05d、J=2.02Hz、1H、2.87-3.67m、6H、2.28-2.49m、1H、1.69-1.96m、1H、1.33-1.66m、2H。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-フルオロフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン反応用バイアルに5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-フルオロフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン80mg、0.179mmol、K2CO349.5mg、0.358mmol、CH3CN2mL及びヨードメタン0.056mL、0.896mmolを入れた。混合物をN2でパージし、密封し、60°Cで一晩加熱した。反応液を水で希釈し、1NのHClでpHを約7に調整した。水相をEtOAcで2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー3MeOH/EtOAcで精製したが、微量の不純物が除去されなかったので、材料を逆相HPLC10~95CH3CN/H2O0.1TFAで再度精製した。適切な画分を飽和aq.NaHCO3でpH約7に調整し、EtOAcで2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、50°Cの真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物34mg、41.2を白色固体として得た。MSESm/e461.4[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[2-フルオロ-4-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン100mg、0.244mmol、>98ee、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール59.4mg、0.244mmol、PdPh3P414.12mg、0.012mmol、Cs2CO3199mg、0.611mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器中で、130°C、15minで2サイクル加熱した。反応液を水で希釈し、1NのHClでpHを約7に調整した。混合物を飽和食塩水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC10~95CH3CN/水0.1TFAにより精製した。適切な画分を飽和aq.NaHCO3で中和し、CH2Cl2で2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、10EtOAcを含むヘキサンから濃縮して表題化合物33mg、30.3をオフホワイトの固体として得た。MSESm/e446.2[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.13br.s.、1H、11.27br.s.、1H、8.00s、1H、7.58-7.83m、3H、7.46-7.57m、2H、7.42t、J=2.78Hz、1H、6.52br.s.、1H、2.75-3.73m、6H、2.23-2.49m、1H、1.32-2.02m、3H、0.53-0.75m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[2-フルオロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン130mg、0.318mmol、>98ee、1H-インドール-6-イルボロン酸53.7mg、0.334mmol、PdPh3P418.35mg、0.016mmol、Cs2CO3259mg、0.794mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて130°Cで30min加熱した。反応液を水で希釈し、1NのHClでpHを約7に調整した。混合物を飽和食塩水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC10~95CH3CN/水0.1TFAで精製した。適切な画分を濃縮してCH3CNの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和aq.NaHCO3で中和し、EtOAcで2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、10EtOAcを含むヘキサンで倍散triturateし、濾過により固体を回収し、50°Cの真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物84mg、59.4を白色固体として得た。MSESm/e446.2[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.14br.s.、1H、11.31br.s.、1H、7.60-7.84m、5H、7.34-7.51m、2H、6.49br.s.、1H、2.85-3.71m、6H、2.30-2.48m、1H、1.70-1.95m、1H、1.35-1.67m、2H、0.56-0.71m、4H。N’-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3’-フルオロ-3-ビフェニリル]-N,N-ジメチルスルファミドマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン100mg、0.244mmol、>98ee、3-{[ジメチルアミノスルホニル]アミノ}フェニルボロン酸62.6mg、0.257mmol、PdPh3P414.12mg、0.012mmol、Cs2CO3199mg、0.611mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて130°Cで30min加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、DMSO3mLに取り、Acrodisc商標シリンジフィルターを用いて濾過し、逆相HPLC10~95CH3CN/水0.1TFAにより精製した。適切な画分を濃縮してCH3CNの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和aq.NaHCO3で中和し、EtOAcで2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。10EtOAcを含むヘキサン凝固を補助から残渣を濃縮し、50°Cの真空乾燥器中で固体を重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物66mg、51.1を白色固体として得た。MSESm/e529.1[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.17s、1H、10.08br.s.、1H、7.57-7.82m、3H、7.54s、1H、7.41-7.51m、2H、7.28dt、J=7.01、2.05Hz、1H、2.81-3.76m、6H、2.74s、6H、2.29-2.48m、1H、1.70-1.96m、1H、1.35-1.66m、2H、0.56-0.72m、4H。N’-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-1-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3’-フルオロ-3-ビフェニリル]-N,N-ジメチルスルファミドa5-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン反応バイアルに5-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン176mg、0.430mmol、K2CO3119mg、0.860mmol、CH3CN4mL及びヨードメタン0.081mL、1.290mmolを入れた。混合物をN2でパージし、密封し、60°Cに加熱した。2.5h後、LCMSにより、約60の変換が示されたので、反応温度を80°Cに上げた。20h後、LCMSにより完全な変換が示された。反応液を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーアナロジックス社製、5MeOH/EtOAcで精製し、表題化合物141mg、77を粘着性の白色固体として得た。MSESm/e422.8、424.8[MH]。bN’-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-1-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3’-フルオロ-3-ビフェニリル]-N,N-ジメチルスルファミドマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン75mg、0.177mmol、>98ee、3-{[ジメチルアミノスルホニル]アミノ}フェニルボロン酸45.4mg、0.186mmol、PdPh3P410.24mg、8.86μmol、K2CO361.2mg、0.443mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて130°Cで30min加熱した。反応器を減圧下で濃縮し、DMSO2mLに取り、Acrodisc商標シリンジフィルターを用いて濾過し、逆相HPLC10~95CH3CN/水0.1TFAにより精製した。適切な画分を濃縮してCH3CNの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和aq.NaHCO3で中和し、CH2Cl2で2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に再度溶解し、減圧下で濃縮し、50°Cの真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物64mg、66.6を白色固体として得た。MSESm/e543.2[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-5-[2’,3,5’-トリフルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン75mg、0.177mmol、>98ee、[2,5-ジフルオロ-4-メチルオキシフェニル]ボロン酸33.3mg、0.177mmol、PdPh3P410.24mg、8.86μmol、K2CO361.2mg、0.443mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて130°Cで30min加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、DMSO2mLに取り、Acrodisc商標シリンジフィルターで濾過し、逆相HPLC10~95CH3CN/水0.1TFAで精製した。適切な画分を濃縮してCH3CNの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和aq.NaHCO3で中和し、CH2Cl2で2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、50°Cの真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させて、表題化合物44mg、51.0を白色固体として得た。MSESm/e487.2[MH]。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-メチルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンatert-ブチル2-4-ブロモ-2-メチルベンゾイルヒドラジンカルボキシラート4-ブロモ-2-メチル安息香酸8.6g、40mmol、tert-ブチルヒドラジンカルボキシラート5.8g、44mmol、EDC15.3g、80mmol、HOAt10.9g、80mmol及びDIPEA10.3g、80mmolを含むDMF200mLの混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させ、表題化合物9.6g、72を白色固体として得た。1HNMR400MHZ、CDCl3:δppm8.16s、1H、7.40-7.35m、3H、6.86s、1H、2.46s、3H、1.50s、9H;LC-MS:m/e=352[M23]。b4-ブロモ-2-メチルベンゾヒドラジドtert-ブチル2-4-ブロモ-2-メチルベンゾイルヒドラジンカルボキシラート8g、24.3mmolを含む4Naq.HCl溶液100mL及び1,4-ジオキサン100mLを室温で4h撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、沈殿白色固体を濾過により回収した。この固体を飽和aq.NaHCO3200mLに添加し、撹拌し、濾過により回収し、表題化合物4g、72を黄色固体として得た。1HNMR400MHZ、CDCl3:δppm7.40-7.22m、3H、2.43s、3H;LC-MS:m/e=231[M1]。cS-2-4-ブロモ-2-メチルベンゾイル-N-1-シクロプロパンカルボニルピロリジン-3-イルメチルヒドラジンカルボキサミド4-ブロモ-2-メチルベンゾヒドラジド4g、15mmol及びS-N-1-シクロプロパンカルボニルピロリジン-3-イルメチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド4.35g、16.6mmolのTHF溶液200mLを65°Cで一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、得られた沈殿を濾過により回収し、表題化合物3.4g、54を白色固体として得た。1HNMR400MHZ、DMSO-d6:δppm9.85s、1H、7.93-7.90m、1H、7.52-7.39m、3H、6.67-6.59m、1H、3.74-2.98m、5H、2.48-2.25m、2H、2.37s、3H、2.03-1.51m、3H、0.72-0.69m、4H;LC-MS:m/e=425[M1]。d5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-メチルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンS-2-4-ブロモ-2-メチルベンゾイル-N-1-シクロプロパンカルボニルピロリジン-3-イルメチルヒドラジンカルボキサミド3.4g、8mmolを含む0.05Maq.K2CO31Lの混合物を120°Cで1d撹拌した後、冷却し、EtOAcで抽出した3×200mL。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、固体出発材料0.72gであることを確認を濾液から濾去した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2:MeOH=25:1で溶出により精製し、表題化合物1.2g、46を得た。1HNMR400MHZ、CDCl3:δppm10.59s、1H、7.53-7.45M、2H、7.19-7.16m、1H、3.71-2.97m、6H、2.62-2.44m、1H、2.28S、3H、2.04-1.41M、3H、1.01-0.91m、2H、0.75-0.72m、2H;LC-MS:m/e=407[M1]。e5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-メチルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-2-メチルフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン150mg、0.370mmol、>98ee、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン95mg、0.389mmol、PdPh3P421.38mg、0.019mmol、K2CO3128mg、0.925mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて150°Cで30min加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSOに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、逆相HPLC10~95CH3CN/水0.1TFAで精製した。適切な画分を減圧下で濃縮してCH3CNの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和aq.NaHCO3で中和し、CH2Cl2で2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮し、50°Cの真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させて所望の化合物を白色固体として得た。LCMSにより、5トリフェニルホスフィンオキシドが示されたので、50EtOAc/ヘキサンを用いて材料を倍散及び超音波処理し、一晩静置した。粘着性の固体を濾過により回収し、50EtOAc/ヘキサンですすぎ、CH2Cl2に溶解し、減圧下で濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物72mg、44.0を白色固体として得た。MSESm/e443.2[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.97s、1H、7.95-8.12m、2H、7.45-7.83m、5H、7.04s、1H、3.44-3.65m、3H、2.80-3.31m、3H、2.22-2.49m、4H、1.68-1.96m、1H、1.29-1.68m、2H、0.64d、4H。N’-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3’-メチル-3-ビフェニリル]-N,N-ジメチルスルファミドマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-2-メチルフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン150mg、0.370mmol、>98ee、3-{[ジメチルアミノスルホニル]アミノ}フェニルボロン酸95mg、0.389mmol、PdPh3P421.38mg、0.019mmol、K2CO3128mg、0.925mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて150°Cで30min加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSOに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、逆相HPLC10~95CH3CN/水0.1TFAで精製した。適切な画分を減圧下で濃縮してCH3CNの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和aq.NaHCO3で中和し、CH2Cl2で2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮し、50°Cの真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MSESm/e525.1[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.98s、1H、9.86-10.26m、1H、7.37-7.66m、6H、7.21-7.28m、1H、3.49-2.86m、6H、2.73s、6H、2.32s、4H、1.69-1.94m、1H、1.31-1.68m、2H、0.57-0.74m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-6-イル-2-メチルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-2-メチルフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン150mg、0.370mmol、>98ee、1H-インドール-6-イルボロン酸62.6mg、0.389mmol、PdPh3P421.38mg、0.019mmol、K2CO3128mg、0.925mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて130°Cで30min加熱した。LCMSにより不完全な反応が示されたので、混合物を再度、マイクロ波に150°Cで30min曝した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSOに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、逆相HPLC10~95CH3CN/水0.1TFAで精製した。適切な画分を減圧下で濃縮してCH3CNの大部分を除去し、残った水性懸濁液を飽和aq.NaHCO3で中和し、CH2Cl2で2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮し、50°Cの真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物104mg、63.6オフホワイトの固体を得た。MSESm/e442.2[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.95s、1H、11.23br.s.、1H、7.72br.s.、2H、7.65d、J=8.34Hz、2H、7.35-7.56m、3H、6.47br.s.、1H、3.60-2.88m、6H、2.24-2.49m、4H、1.68-1.96m、1H、1.29-1.68m、2H、0.54-0.76m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-3-メチル-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-2-メチルフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン150mg、0.370mmol、>98ee、4-フルオロフェニルボロン酸51.8mg、0.370mmol、PdCl2dppf13.54mg、0.019mmol、K2CO3128mg、0.925mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて150°Cで30min加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSOに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、逆相HPLC10~95CH3CN/水0.1TFAで精製した。適切な画分を減圧下で濃縮してCH3CNの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和aq.NaHCO3で中和し、CH2Cl2で2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮し、50°Cの真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物を白色固体として得た。MSESm/e421.1[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.97s、1H、7.75-7.87m、2H、7.69-7.74m、1H、7.59-7.66m、1H、7.52dd、J=18.32、7.96Hz、1H、7.33t、J=8.59Hz、2H、3.59-2.85m、6H、2.24-2.48m、4H、1.69-1.93m、1H、1.29-1.66m、2H、0.55-0.72m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-5-イル-2-メチルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-2-メチルフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン150mg、0.370mmol、>98ee、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール90mg、0.370mmol、PdCl2dppf13.54mg、0.019mmol、K2CO3128mg、0.925mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて150°Cで30min加熱した。反応混合物を水で希釈し、pH約6.5に調整し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーアナロジックス社製、40gカラム、7MeOH/EtOAcで精製した。適切な画分を濃縮し、得られた沈殿を熱35EtOAc/ヘキサンを用いて倍散し、濾過により回収し、重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物86mg、52.6を白色固体として得た。MSESm/e442.2[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.95s、1H、11.21br.s.、1H、7.92s、1H、7.72d、J=3.28Hz、1H、7.59-7.68m、1H、7.35-7.56m、4H、6.51br.s.、1H、3.59-2.87m、6H、2.25-2.49m、4H、1.68-1.93m、1H、1.33-1.68m、2H、0.55-0.72m、4H。5-[2-クロロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンatert-ブチル2-4-ブロモ-2-クロロベンゾイルヒドラジンカルボキシラート4-ブロモ-2-クロロ安息香酸4.7g、20mmol、EDC7.7g、40mmol、HOAt5.4g、40mmol及びDIPEA5.2g、40mmolを含むDMF100mLの混合物を室温で10min撹拌した。tert-ブチルヒドラジンカルボキシラート2.9g、22mmolを添加し、得られた混合物を室温で一晩更に撹拌した。混合物を水に注ぎ、濾過し、乾燥させて表題化合物6g、86を白色固体として得た。1HNMR400MHZ、CDCl3:δppm7.95s、1H、7.64-7.61m、2H、7.51-7.48m、1H、6.72s、1H、1.51s、9H;LC-MS:m/e=373[M23]。b4-ブロモ-2-クロロベンゾヒドラジド塩酸塩tert-ブチル2-4-ブロモ-2-クロロベンゾイルヒドラジンカルボキシラート6g、17mmolのHClg飽和EtOAc60mL溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、CH2Cl2で洗浄して表題化合物4.3g、87を得た。1HNMR400MHZ、D2O:δppm7.57d、J=1.2Hz、1H、7.39dd、J=1.2、8.4Hz、1H、7.20d、J=8.4Hz、1H;LC-MS:m/e=251[M1]。cS-N-1-シクロプロパンカルボニルピロリジン-3-イルメチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドS-3-アミノメチルピロリジン-1-イルシクロプロピルメタノン5g、29.8mmolのCH2Cl2溶液1000mLにCDI5.86g、35.7mmolを一度に添加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2:MeOH=30:1で溶出で精製して表題化合物5gを油状物質として得た。いくらかのCDIが不純物として存在した。LC-MS:m/e=263[M1]。dS-2-4-ブロモ-2-クロロベンゾイル-N-1-シクロプロパンカルボニルピロリジン-3-イルメチルヒドラジンカルボキサミド4-ブロモ-2-クロロベンゾヒドラジド塩酸塩2.5g、9.4mmol及びDIPEA1.2g、9.4mmolのTHF溶液100mLにS-N-1-シクロプロパンカルボニルピロリジン-3-イルメチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド2.46g、9.4mmolを添加した。混合物を65°Cで一晩撹拌し、冷却し、沈殿を濾過により回収して表題化合物1.2g、32を白色固体として得た。1HNMR400MHZ、DMSO-d6:δppm9.85s、1H、7.93-7.89m、1H、7.51-7.37m、3H、6.65-6.59m、1H、3.72-2.96m、5H、2.51-2.36m、2H、1.98-1.52m、3H、0.71-0.68m、4H;LC-MS:m/e=445[M1]。e5-4-ブロモ-2-クロロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンS-2-4-ブロモ-2-クロロベンゾイル-N-1-シクロプロパンカルボニルピロリジン-3-イルメチルヒドラジンカルボキサミド1.5g、3.37mmolを含む0.05Maq.K2CO3500mLの混合物を120°Cで3d撹拌した。冷却後、混合物をEtOAcで抽出し3×200mL、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2:MeOH=25:1で溶出で精製して表題化合物を得た0.5g、35。1HNMR400MHZ、CDCl3:δppm10.02s、1H、7.72s、1H、7.60-7.57m、1H、7.37-7.32m、1H、3.74-2.95m、6H、2.65-2.48m、1H、2.06-1.42m、3H、0.98-0.94m、2H、0.76-0.72m、2H;LC-MS:m/e=427[M1]。この材料を分配キラルSFCで更に精製して表題化合物を>95eeで得た。f5-[2-クロロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-2-クロロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン150mg、0.352mmol、>98ee、1H-インドール-6-イルボロン酸59.6mg、0.370mmol、PdCl2dppf12.89mg、0.018mmol、K2CO3122mg、0.881mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて150°Cで30min加熱した。LCMSにより不完全な反応が示されたので、混合物を再度、150°Cで30min、マイクロ波に曝した。反応混合物を水で希釈し、pH約6.5に調整し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーアナロジックス社製、40gカラム、7MeOH/EtOAcで精製した。適切な画分を濃縮し、得られた沈殿を熱35EtOAc/ヘキサンで倍散し、濾過により回収し、重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物102mg、62.7を白色固体として得た。MSESm/e462.2[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.09s、1H、11.30br.s.、1H、7.96dd、J=4.29、1.77Hz、1H、7.83ddd、J=7.83、5.81、1.77Hz、1H、7.78s、1H、7.62-7.75m、2H、7.38-7.48m、2H、6.49br.s.、1H、3.63-2.89m、6H、2.27-2.48m、1H、1.72-1.94m、1H、1.36-1.68m、2H、0.56-0.72m、4H。5-[2-クロロ-4-1H-インドール-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-2-クロロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン150mg、0.352mmol、>98ee、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール86mg、0.352mmol、PdCl2dppf12.89mg、0.018mmol、K2CO3122mg、0.881mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて150°Cで30min加熱した。反応混合物を水で希釈し、pH約6.5に調整し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーアナロジックス社製、40gカラム、7MeOH/EtOAcで精製し、その後、逆相HPLC10~90CH3CN/水0.1TFAで再度精製した。適切な画分を濃縮してCH3CNを除去し、生成物の水性懸濁液を得、これを濾過により回収し、重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物66mg、40.5を白色固体として得た。MSESm/e462.2[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.08d、J=2.53Hz、1H、11.27br.s.、1H、7.99s、1H、7.96dd、J=4.67、1.64Hz、1H、7.83ddd、J=8.02、6.13、1.77Hz、1H、7.62-7.74m、1H、7.49-7.56m、2H、7.43t、J=2.65Hz、1H、6.49-6.56m、1H、3.63-3.10m、6H、2.25-2.49m、1H、1.71-1.96m、1H、1.35-1.68m、2H、0.56-0.71m、4H。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-クロロフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-2-クロロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン150mg、0.352mmol、>98ee、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン90mg、0.370mmol、PdCl2dppf12.89mg、0.018mmol、K2CO3122mg、0.881mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて150°Cで30min加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSOに溶かし、シリンジフィルターで濾過し、逆相HPLC10~95CH3CN/水0.1TFAで精製した。適切な画分を減圧下で濃縮してCH3CNの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和aq.NaHCO3で中和し、CH2Cl2で2回抽出した。この有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮し、50°Cの真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物99mg、60.7を黄褐色固体として得た。MSESm/e463.0[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.11d、J=2.02Hz、1H、8.06-8.15m、2H、8.02dd、J=5.31、1.52Hz、1H、7.82-7.91m、1H、7.67-7.81m、3H、7.05d、J=1.77Hz、1H、3.63-2.88m、6H、2.23-2.48m、1H、1.70-1.97m、1H、1.35-1.70m、2H、0.55-0.73m、4H。5-3-クロロ-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモ-2-クロロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン150mg、0.352mmol、>98ee、4-フルオロフェニルボロン酸51.8mg、0.370mmol、PdCl2dppf12.89mg、0.018mmol、K2CO3122mg、0.881mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。この反応容器をN2でパージし、密封し、マイクロ波反応器を用いて150°Cで30min加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSOに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、逆相HPLC10~95CH3CN/水0.1TFAで精製した。適切な画分を減圧下で濃縮してCH3CNの大部分を除去し、残った水性混合物を飽和aq.NaHCO3で中和し、CH2Cl2で2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮し、50°Cの真空乾燥器中で重量が一定になるまで乾燥させて表題化合物115mg、74.0をオフホワイトの固体として得た。MSESm/e441.0[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.11d、J=1.77Hz、1H、7.99dd、J=5.68、1.39Hz、1H、7.67-7.93m、4H、7.36t、J=8.72Hz、2H、3.63-2.87m、6H、2.21-2.48m、1H、1.70-1.95m、1H、1.34-1.68m、2H、0.55-0.72m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa2-[4-ブロモフェニルカルボニル]-N-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}ヒドラジンカルボキサミド{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}アミン1.00g、5.94mmol及びCDI0.964g、5.94mmolを乾燥CH2Cl220mL中で混合し、周囲温度で3d撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、溶媒を乾燥THF20mLで置換した。反応混合物を4-ブロモベンゾヒドラジド1.278g、5.94mmolで3h撹拌しながら還流処理し、その間に、大きな白色沈殿が形成され、撹拌を容易化するためにTHF10mLの添加が必要であった。反応混合物を周囲温度にまで冷却し、固体を濾去し、THFで洗浄し、風乾して表題化合物1.89g、78を白色固体として得た。LC-MSES-m/z407.12、409.09[M-1]。LC-MSESm/z409.06、411.08[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm10.20-10.25m、1H、7.90d、J=7.73Hz、1H、7.83d、J=8.61Hz、2H、7.68-7.74m、2H、6.68-6.81m、1H、2.92-3.73m、6H、2.22-2.45m、1H、1.77-2.02m、1H、1.48-1.78m、2H、0.64-0.74m、4H。b5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン2-[4-ブロモフェニルカルボニル]-N-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}ヒドラジンカルボキサミド3.80g、9.28mmolを、5aq.K2CO3250mL、90mmolで16h還流処理した。LCMSにより完全な変換が示された。反応混合物をEtOAcで6回抽出し、この時点で、水層に残った生成物は極めて微量であった。有機相を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて表題化合物2.95g、収率81を白色泡状物質として得た。LC-MSES-m/z389.25、391.15[M-1]。LC-MSESm/z390.98、392.99[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.04s、1H、7.70-7.77m、2H、7.59-7.65m、2H、3.73-3.80m、2H、2.83-3.61m、4H、2.21-2.46m、1H、1.68-1.91m、1H、1.34-1.68m、2H、0.65m、4H。c4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.053g、0.135mmol、1H-インドール-6-イルボロン酸0.044g、0.271mmol、K3PO40.115g、0.542mmol及びPdPPh340.016g、0.014mmolをEtOH1.5mL及び水1.5mL中で混合し、N2でパージし、マイクロ波反応器中で100°Cにて45min照射を行った。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。40gシリカゲルカラムを用い、EtOAc、次いで100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出することにより残渣を精製し、主な不純物が混入した表題化合物を得た。この材料を、Phenomenex商標Luna5μC-18カラム150×21.2mmを用いて10~100CH3CN/H2O0.1ギ酸バッファーで溶出する逆相HPLCで再度精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して白色固体を得た。残渣を、飽和aq.NaHCO3で処理し、CH2Cl2で4回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、表題化合物0.041g、70.8を白色泡状物質として得た。LC-MSES-m/z426.27[M-1]。LC-MSESm/z428.15[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.98s、1H、11.23s、1H、7.79-7.85m、2H、7.68-7.75m、3H、7.63d、J=8.22Hz、1H、7.40t、J=2.59Hz、1H、7.36dt、J=8.25、1.70Hz、1H、6.45br.s.、1H、2.28-3.61m、7H、1.70-1.93m、1H、1.37-1.66m、2H、0.56-0.67m、4H。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.090g、0.230mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン0.112g、0.460mmol、K3PO40.195g、0.920mmol及びPdPPh340.027g、0.023mmolをEtOH2.5mL及び水2.5mL中で混合し、N2でパージし、マイクロ波反応器中で100°C、30minの照射を行った。反応混合物を濃縮して乾燥させ、水を加え、反応混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。40gシリカゲルカラムを用いて100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出することにより残渣を精製し、表題化合物0.059g、59.9を白色泡状物質として得た。LC-MSES-m/z427.00[M-1]。LC-MSESm/z429.24[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.02s、1H、8.06d、J=2.15Hz、1H、8.02s、1H、7.83-7.89m、2H、7.66-7.79m、4H、7.01-7.06m、1H、3.78-3.89m、2H、3.43-3.64m、2H、2.31-3.31m、3H、1.71-1.94m、1H、1.40-1.68m、2H、0.64dd、J=6.80、3.57Hz、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インダゾール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.0750g、0.192mmol、1,1-ジメチルエチル6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-1-カルボキシラート0.132g、0.383mmol、K3PO40.163g、0.767mmol及びPdPPh340.022g、0.019mmolをEtOH2mL及び水2mL中で混合し、N2でパージし、油浴を用いて100°Cで4h加熱した後、LCMSにより変換が不完全であることが示された。その後、反応混合物にマイクロ波反応器中で100°C、45minの照射を行った後、LCMSにより適度な改善が示唆された。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を、40gシリカゲルカラムを用い、20~100EtOAc/ヘキサンで溶出して主な不純物を除いた後100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出することにより精製して、表題化合物0.025g、30.4を黄色泡状物質として得た。LC-MSES-m/z427.28[M-1]。LC-MSESm/z429.02[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.21s、1H、12.02s、1H、8.12s、1H、7.85-7.94m、3H、7.82s、1H、7.74-7.81m、2H、7.49dt、J=8.43、1.58Hz、1H、3.79-3.89m、2H、2.90-3.64m、4H、2.30-2.54m、1H、1.72-1.95m、1H、1.39-1.69m、2H、0.64dd、J=6.82、3.49Hz、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インダゾール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.0750g、0.192mmol、1,1-ジメチルエチル5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-1-カルボキシラート0.132g、0.383mmol、K3PO40.163g、0.767mmol及びPdPPh340.022g、0.019mmolをEtOH2mL及び水2mL中で混合し、N2でパージし、油浴を用いて100°Cで4h加熱した後、LCMSにより不完全な変換が示された。次いで、反応混合物にマイクロ波反応器中で100°C、45minの照射を行い、この時点でLCMSに変化は見られなかった。反応混合物を100mLのEtOHで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のCH2Cl2で残渣を倍散し、この倍散を40gシリカゲルカラムに直接ロードし、100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出し、表題化合物0.030g、36.5を黄色泡状物質として得た。LC-MSES-m/z427.24[M-1]。LC-MSESm/z429.06[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.17s、1H、12.00s、1H、8.10-8.19m、2H、7.87dd、J=8.49、2.04Hz、2H、7.72-7.79m、3H、7.62-7.69m、1H、3.78-3.89m、2H、2.89-3.63m、4H、2.30-2.56m、1H、1.71-1.94m、1H、1.39-1.69m、2H、0.57-0.69m、4H。5-4’-クロロ-4-ビフェニリル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.0750g、0.192mmol、4-クロロフェニルボロン酸0.060g、0.383mmol、K3PO40.163g、0.767mmol及びPdPPh340.022g、0.019mmolをEtOH2mL及び水2mL中で混合し、N2でパージし、油浴を用いて100°Cで4h加熱した後、LCMSにより微量の変換が示された。その後、反応混合物にマイクロ波反応器中で120°C、45minの照射を行った後、LCMSにより完全な変換が示された。反応混合物を100mLのEtOHで希釈し、濃縮して乾燥させた。残渣を少量のCH2Cl2で倍散し、倍散を40gシリカゲルカラムに直接ロードし、100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出して表題化合物0.0585g、72.2を黄色泡状物質として得た。LC-MSES-m/z421.23[M-1]。LC-MSESm/z422.99[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.02s、1H、7.72-7.88m、6H、7.56d、J=8.27Hz、2H、3.78-3.87m、2H、2.88-3.64m、4H、2.27-2.54m、1H、1.70-1.93m、1H、1.40-1.67m、2H、0.59-0.67m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.0750g、0.192mmol、4-フルオロフェニルボロン酸0.054g、0.383mmol、K3PO40.163g、0.767mmol及びPdPPh340.022g、0.019mmolEtOH2mL及び水2mL中で混合し、N2でパージし、油浴を用いて100°Cで4h加熱した後、LCMSにより不完全な変換が示された。その後、反応混合物にマイクロ波反応器中で120°C、45minの照射を行った後、LCMSにより完全な変換が示された。反応混合物を100mLのEtOHで希釈し、濃縮して乾燥させた。残渣を少量のCH2Cl2で倍散し、倍散を40gシリカゲルカラムに直接ロードし、100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出して表題化合物0.0558g、71.6を黄色泡状物質として得た。LC-MSES-m/z405.28[M-1]。LC-MSESm/z407.05[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.01s、1H、7.71-7.86m、6H、7.33t、J=8.65Hz、2H、3.76-3.87m、2H、2.88-3.63m、4H、2.27-2.54m、1H、1.69-1.93m、1H、1.36-1.68m、2H、0.58-0.68m、4H。5-[2’-クロロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.0750g、0.192mmol、[2-クロロ-4-メチルオキシフェニル]ボロン酸0.071g、0.383mmol、K3PO40.163g、0.767mmol及びPdPPh340.022g、0.019mmolをEtOH2mL及び水2mL中で混合し、N2でパージし、油浴を用いて100°Cで4h加熱した後、LCMSにより不完全な反応が示された。その後、反応混合物にマイクロ波反応器中で100°C、45minの照射を行った後、反応は完全なようであった。反応混合物を100mLのEtOHで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のCH2Cl2で残渣を倍散し、倍散を40gシリカゲルカラムに直接ロードし、100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出して表題化合物0.065g、74.9を黄色泡状物質として得た。LC-MSES-m/z421.23[M-1]。LC-MSESm/z422.99[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.02s、1H、7.74dd、J=8.38、5.27Hz、2H、7.56d、J=7.52Hz、2H、7.40dd、J=8.60、4.30Hz、1H、7.18d、J=2.58Hz、1H、7.05ddd、J=8.62、2.50、1.24Hz、1H、3.72-3.89m、5H、2.91-3.64m、4H、2.31-2.56m、1H、1.71-1.93m、1H、1.38-1.68m、2H、0.59-0.71m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.0750g、0.192mmol、1H-インドール-5-イルボロン酸0.062g、0.383mmol、K3PO40.163g、0.767mmol及びPdPPh340.022g、0.019mmolをEtOH2mL及び水2mLで混合し、N2でパージし、マイクロ波反応器中で120°C、1hの照射を行った後、LCMSにより出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、水で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。SunFirePrepC-18OBD5μ30×50mmカラムを用い、5~60CH3CN/H2O0.1TFAバッファーで溶出する逆相HPLCにより残渣を精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して表題化合物0.0414g、50.5を白色固体として得た。LC-MSES-m/z426.93[M-1]。LC-MSESm/z428.43[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.98s、1H、11.20br.s.、1H、7.91s、1H、7.79-7.87m、2H、7.67-7.76m、2H、7.44-7.53m、2H、7.40t、J=2.69Hz、1H、6.51br.s.、1H、3.77-3.88m、2H、2.90-3.62m、4H、2.31-2.54m、1H、1.71-1.95m、1H、1.41-1.68m、2H、0.57-0.69m、4H。5-[4-1H-ベンズイミダゾール-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.0750g、0.192mmol、1,1-ジメチルエチル5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラート0.132g、0.383mmol、K3PO40.163g、0.767mmol及びPdPPh340.022g、0.019mmolをEtOH2mL及び水2mL中で混合し、N2でパージし、マイクロ波反応器中で120°C、1hの照射を行った後、LCMSにより出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、水で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をMeOHを用いて倍散し、濾過して表題化合物0.0055g、6.7を白色沈殿として得た。ろ液を濃縮して乾燥させ、SunFirePrepC-18OBD5μ30×50mmカラムを用い、5~35CH3CN/H2O0.1TFAバッファーで溶出する逆相HPLCにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、第2バッチの表題化合物0.0184g、22.4を透明なガラス状物質として得た。LC-MSES-m/z427.71[M-1]。LC-MSESm/z429.36[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.57d、J=16.12Hz、1H、12.00br.s.、1H、8.28br.s.、1H、7.47-8.10m、7H、3.73-3.93m、2H、2.84-3.66m、4H、2.29-2.57m、1H、1.71-1.95m、1H、1.37-1.69m、2H、0.51-0.77m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-2’,4’-ジクロロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.075g、0.192mmol、2,4-ジクロロフェニルボロン酸0.073g、0.383mmol、K3PO40.163g、0.767mmol及びPdPPh340.022g、0.019mmolをEtOH2mL及び水2mL中で混合し、N2でパージし、マイクロ波反応器中で120°C、3hの照射を行った後、LCMSにより出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。SunFirePrepC-18OBD5μ30×50mmカラムを用い、5~70CH3CN/H2O0.1TFAバッファーで溶出する逆相HPLCにより残渣を精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して表題化合物0.0445g、50.8を白色泡状物質として得た。LC-MSES-m/z455.10、457.12[M-1]。LC-MSESm/z457.08、459.08[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.04s、1H、7.73-7.82m、3H、7.46-7.64m、4H、3.77-3.88m、2H、2.91-3.64m、4H、2.32-2.54m、1H、1.71-1.93m、1H、1.38-1.68m、2H、0.59-0.70m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンヨードメタン0.084mL、1.341mmolをK2CO30.337g、2.438mmolと共に5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.477g、1.219mmolのCH3CN溶液10mLに添加し、60°Cで一晩撹拌した後、LCMSにより約60の変換が示された。反応混合物に更なるヨードメタン0.360mL、5.76mmolを添加し、加熱及び撹拌を3d続けた後、LCMSにより完全な変換示された。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残渣に水を添加し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。ヘキサンを用いて残渣を倍散し、濾過し、表題化合物0.471g、95を白色固体として得た。LC-MSES-m/z404.88[M-1]。LC-MSESm/z406.88[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.71-7.77m、2H、7.59-7.65m、2H、3.73-3.84m、2H、3.41s、3H、2.84-3.62m、4H、2.24-2.53m、1H、1.70-1.91m、1H、1.35-1.68m、2H、0.60-0.69m、4H。b4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.0785g、0.194mmol、1H-インドール-6-イルボロン酸0.062g、0.387mmol、K3PO40.164g、0.775mmol及びPdPPh340.022g、0.019mmolをEtOH2mL及び水2mL中で混合し、N2でパージし、マイクロ波反応器中で110°C、1hの照射を行った後、LCMSにより完全な変換が示された。反応混合物をCelite商標で濾過し、100mLのEtOHで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のCH2Cl2で残渣を倍散し、倍散を40gシリカゲルカラムに直接ロードし、100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出して表題化合物0.077g、90を黄褐色泡状物質として得た。LC-MSES-m/z440.16[M-1]。LC-MSESm/z442.20[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.24br.s.、1H、7.81-7.88m、2H、7.70-7.77m、3H、7.65d、J=8.27Hz、1H、7.35-7.45m、2H、6.47br.s.、1H、3.81-3.91m、2H、3.44s、3H、2.91-3.64m、4H、2.34-2.58m、1H、1.72-1.95m、1H、1.40-1.68m、2H、0.59-0.69m、4H。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.0785g、0.194mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン0.062g、0.254mmol、K3PO40.164g、0.775mmol及びPdPPh340.022g、0.019mmolをEtOH2mL及び水2mL中で混合し、N2でパージし、マイクロ波反応器中で110°C、1hの照射を行った後、LCMSにより完全な変換が示された。反応混合物をCelite商標で濾過し、100mLのEtOHで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のCH2Cl2で残渣を倍散し、倍散を40gシリカゲルカラムに直接ロードし、100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出して表題化合物0.079g、92を白色泡状物質として得た。LC-MSESm/z443.19[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.06d、J=2.26Hz、1H、8.02s、1H、7.84-7.90m、2H、7.66-7.79m、4H、7.02-7.06m、1H、3.82-3.90m、2H、3.44s、3H、2.89-3.64m、4H、2.33-2.55m、1H、1.72-1.94m、1H、1.39-1.68m、2H、0.59-0.68m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-5-イルフェニル]-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.0785g、0.194mmol、1H-インドール-5-イルボロン酸0.062g、0.387mmol、K3PO40.164g、0.775mmol及びPdPPh340.022g、0.019mmolをEtOH2mL及び水2mL中で混合し、N2でパージし、マイクロ波反応器中で110°C、1hの照射を行った後、LCMSにより完全な変換が示された。反応混合物を100mLのEtOHで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のCH2Cl2で残渣を倍散し、倍散を40gシリカゲルカラムに直接ロードし、100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出して表題化合物0.074g、87を黄褐色泡状物質として得た。LC-MSES-m/z440.25[M-1]。LC-MSESm/z442.21[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.22br.s.、1H、7.92s、1H、7.80-7.87m、2H、7.72dd、J=8.42、3.23Hz、2H、7.44-7.53m、2H、7.40t、J=2.69Hz、1H、6.51br.s.、1H、3.80-3.91m、2H、3.43s、3H、2.90-3.64m、4H、2.34-2.56m、1H、1.71-1.94m、1H、1.39-1.68m、2H、0.58-0.69m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インダゾール-6-イルフェニル]-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.0785g、0.194mmol、1,1-ジメチルエチル6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-1-カルボキシラート0.080g、0.232mmol、K3PO40.164g、0.775mmol及びPdPPh340.022g、0.019mmolをEtOH2mL及び水2mL中で混合し、N2でパージし、マイクロ波反応器中で110°C、1hの照射を行った後、LCMSにより完全な変換が示された。反応混合物を100mLのEtOHで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のCH2Cl2で残渣を倍散し、倍散を40gシリカゲルカラムに直接ロードし、100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出して表題化合物0.059g、68.8を黄褐色泡状物質として得た。LC-MSES-m/z441.53[M-1]。LC-MSESm/z442.81[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.21s、1H、8.12s、1H、7.75-7.94m、6H、7.50dt、J=8.49、1.67Hz、1H、3.82-3.93m、2H、3.44s、3H、2.89-3.65m、4H、2.34-2.58m、1H、1.72-1.95m、1H、1.39-1.68m、2H、0.58-0.68m、4H。5-[2’-クロロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.0785g、0.194mmol、[2-クロロ-4-メチルオキシフェニル]ボロン酸0.072g、0.387mmol、K3PO40.164g、0.775mmol及びPdPPh340.022g、0.019mmolをEtOH2mL及び水2mL中で混合し、N2でパージし、マイクロ波反応器中で110°C、1hの照射を行った後、LCMSにより完全な変換が示された。反応混合物を100mLのEtOHで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のCH2Cl2で残渣を倍散し、倍散を40gシリカゲルカラムに直接ロードし、100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出して表題化合物0.088g、97を黄褐色泡状物質として得た。LC-MSESm/z467.16、469.14[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.71-7.77m、2H、7.57d、J=7.54Hz、2H、7.40dd、J=8.61、4.40Hz、1H、7.18d、J=2.54Hz、1H、7.05ddd、J=8.59、2.52、1.22Hz、1H、3.83s、3H、3.79-3.90m、2H、3.43s、3H、2.90-3.67m、4H、2.34-2.56m、1H、1.72-1.94m、1H、1.39-1.69m、2H、0.60-0.69m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.0785g、0.194mmol、4-フルオロフェニルボロン酸0.054g、0.387mmol、K3PO40.164g、0.775mmol及びPdPPh340.022g、0.019mmolをEtOH2mL及び水2mL中で混合し、N2でパージし、マイクロ波反応器中で110°C、1hの照射を行った後、LCMSにより完全な変換が示された。反応混合物を100mLのEtOHで希釈し、濃縮して乾燥させた。少量のCH2Cl2で残渣を倍散し、倍散を40gシリカゲルカラムに直接ロードし、100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出して表題化合物0.085g、定量的収量を黄褐色泡状物質として得た。LC-MSESm/z421.20[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.77-7.86m、4H、7.72-7.77m、2H、7.34m、2H、3.79-3.90m、2H、3.43s、3H、3.05-3.64m、4H、2.31-2.55m、1H、1.70-1.94m、1H、1.39-1.68m、2H、0.59-0.68m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.085g、0.209mmol及びK2CO30.104g、0.753mmolを、密封した管の中の2,2-ジメチルオキシラン5mL、69.3mmol中で混合し、70°Cで24h加熱した後、LCMSにより約50の変換が示された。反応混合物を再度、密封管中で80°C、24h加熱した後、LCMSにより約95の変換が示された。反応混合物をEtOAcと水の間で分配させた。有機相を単離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を、40gシリカゲルカラムを用いて100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出することにより精製し、表題化合物0.084g、84を白色泡状物質として得た。LC-MSESm/z479.17[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.72-7.87m、6H、7.34m、2H、4.66d、J=4.73Hz、1H、3.83-3.92m、2H、3.68-3.73m、2H、2.84-3.62m、4H、2.33-2.57m、1H、1.69-1.94m、1H、1.36-1.68m、2H、1.16d、J=1.50Hz、6H、0.58-0.68m、4H。2-アセチル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.092g、0.226mmolを無水酢酸5mL、53.0mmol中で110°Cにて1h加熱した後、LCMSにより完全な変換が示された。反応混合物を高真空下で濃縮し、EtOAc及び水の間で分配させた。有機相を単離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。40gシリカゲルカラムを用いて100EtOAc~5MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出して残渣を精製し、表題化合物0.043g、42.4を得た。LC-MSESm/z449.13[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.76-7.94m、6H、7.35m、2H、3.79-3.88m、2H、2.87-3.68m、4H、2.55d、J=1.61Hz、3H、2.33-2.53m、1H、1.73-1.97m、1H、1.39-1.67m、2H、0.58-0.69m、4H。2-シクロプロピルカルボニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.080g、0.197mmolをDMF0.5mLに溶解し、K2CO30.054g、0.394mmol及びシクロプロパンカルボニルクロリド0.021g、0.197mmolで85°Cにて3h処理した後、LCMSにより、反応がないことが示された。反応混合物に更なるシクロプロパンカルボニルクロリド0.320g、3.06mmolを添加し、混合物を85°Cで3d撹拌した後、LCMSにより約75の変換が示された。反応混合物をEtOAcと水の間で分配させ、有機相を単離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。40gシリカゲルカラムを用いて40~100EtOAcで溶出して残渣を精製して表題化合物0.0378g、40.5を白色泡状物質として得た。LC-MSESm/z475.10[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.86-7.91m、2H、7.79-7.86m、4H、7.35m、2H、2.34-3.89m、8H、1.76-1.98m、1H、1.41-1.68m、2H、1.02-1.14m、4H、0.59-0.69m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-N-エチル-3-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-カルボキサミド4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.080g、0.197mmolを含むCH3CN3mLの懸濁液にDBU5.93μl、0.039mmol及びイソシアナトエタン0.015g、0.217mmolを加え、及び反応混合物を25°Cで16h撹拌した後、LCMSにより所望の生成物への完全な変換が示された。反応混合物を濃縮して乾燥させ、40gシリカゲルカラムを用い、EtOAc、次いで100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、DBUが混入した所望の化合物を得た。この材料をCH2Cl2と1NHClの間で分配させた。有機相を単離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて表題化合物0.0721g、77を透明油状物質として得た。LC-MSESm/z478.41[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.16-8.23m、1H、7.86-7.91m、2H、7.78-7.85m、4H、7.35t、J=8.70Hz、2H、2.89-3.90m、8H、2.34-2.54m、1H、1.75-1.97m、1H、1.43-1.69m、2H、1.14t、J=7.15Hz、3H、0.59-0.69m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2-[2-オキソ-2-1-ピロリジニルエチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.080g、0.197mmolを、DMF1mL中で1-クロロアセチルピロリジン0.032g、0.217mmol及びK2CO30.054g、0.394mmolと混合し、80°Cで16h撹拌した後、LCMSにより完全な変換が示された。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。40gシリカゲルカラムを用い、100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出して残渣を精製し、表題化合物0.0817g、80を白色泡状物質として得た。LC-MSESm/z518.22[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.73-7.88m、6H、7.33m、2H、4.67s、2H、3.82-3.97m、2H、2.89-3.64m、8H、2.28-2.52m、1H、1.72-1.97m、5H、1.40-1.68m、2H、0.58-0.70m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2-フェニルメチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.080g、0.197mmolをDMF1mL中でブロモメチルベンゼン0.037g、0.217mmol及びK2CO30.054g、0.394mmolと混合し、80°Cで16h撹拌した後、LCMSにより約50の変換が示された。反応混合物に更なるブロモメチルベンゼン0.034g、0.197mmolを添加し、80°Cで16h撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。40gシリカゲルカラムを用い、100EtOAc~10MeOH/CH2Cl2のリニアグラジエントで溶出することにより残渣を精製し、表題化合物0.0695g、71.1を白色泡状物質として得た。LC-MSESm/z497.39[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.70-7.86m、6H、7.26-7.41m、7H、5.01s、2H、3.84-3.94m、2H、2.89-3.63m、4H、2.34-2.56m、1H、1.71-1.95m、1H、1.40-1.68m、2H、0.59-0.68m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2-[2-1-ピロリジニルエチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンPPh30.052g、0.197mmolをTHF1mLに溶解し、0°Cに冷却し、DIAD0.038mL、0.197mmolで10min処理した。反応混合物に2-1-ピロリジニルエタノール0.023g、0.197mmol及び4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.080g、0.197mmolを順次添加し、0°Cで2h撹拌した後、周囲温度に温めた。混合物を一晩撹拌した後、LCMSにより約25の変換が示された。別のフラスコで、PPh30.103g、0.394mmolをTHF3mLに溶解し、0°Cに冷却し、DIAD0.038mL、0.197mmolで15min処理した。この反応混合物に2-1-ピロリジニルエタノール0.045g、0.394mmolを添加し、5min撹拌した。次いで、移動を容易にするための少量のTHFを用い、最初の反応混合物をこの新しい溶液に滴下した。反応混合物を0°Cで2h撹拌した後、周囲温度に温めた。混合物を一晩撹拌した後、LCMSにより約60の変換が示された。反応混合物を濃縮して乾燥させ、CH2Cl2と飽和aq.NaHCO3の間で分配させた。有機相を単離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。SunFireprepC-18カラムを用いて30~85CH3CN/H2O0.1ギ酸バッファーで溶出するHPLC-MSにより残渣を精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して乾燥させた。残渣をCH2Cl2と飽和aq.NaHCO3の間で分配させた。有機相を単離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて表題化合物0.0353g、35.6を白色泡状物質として得た。LC-MSESm/z504.47[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-2’,3,4’-トリフルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン100mg、0.244mmol、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸40mg、0.253mmol、PdCl2dppf20mg、0.024mmol、1,4-ジオキサン2mL及び2Maq.K2CO31mLを5mLのマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルを密封し、110°Cに加熱した。1h後、LCMSにより、反応が完全であることが示された。反応混合物を室温に冷却し、6Naq.HClで中和し、20mLのEtOAcで希釈した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料を2mLのDMSOに取り、10~70CH3CN/H2O0.1NH4OHで溶出する逆相HPLCで精製した。所望の画分を回収し、濃縮して乾燥させ、表題化合物55mg、50.4を得た。MSESm/e443.2[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例44に記載の方法で2,4-ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに4-メトキシフェニルボロン酸1.077equiv.を用い、表題化合物を得た39mg、36.2。MSESm/e437.3[MH]。4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3’-フルオロ-4-ビフェニルカルボニトリル実施例44に記載の方法で2,4-ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに4-シアノフェニルボロン酸1.114equiv.を用い、表題化合物を得た50mg、47。MSESm/e432.2[MH]。5-4’-クロロ-3-フルオロ-4-ビフェニリル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例44に記載の方法で2,4-ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに4-クロロフェニルボロン酸1.115equiv.を用い、表題化合物を得た41mg、38.1。MSESm/e441.2[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル3S-3-{[{2-[4-ブロモフェニルカルボニル]ヒドラジノ}カルボニルアミノ]メチル}-1-ピロリジンカルボキシラート丸底フラスコに1-ジメチルエチル3S-3-アミノメチル-1-ピロリジンカルボキシラート8.1g、40.4mmol、80e.e、CDI6.56g、40.4mmol及び乾燥CH2Cl290mLを添加した。混合物をN2でパージし、室温で16h撹拌した。LCMS分析により所望の中間体の形成が示された。溶液を濃縮し、4-ブロモベンゾヒドラジド9.0g、41.9mmolを添加し、次いでTHF100mLを添加した。得られた混合物を6h還流した。LCMS分析により所望の生成物が示された。溶液を濃縮してオフホワイトの泡状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー0~20i-PrOH0.15NH4OH/CH2Cl20.15NH4OHで残渣を精製した。所望の画分を回収し、濃縮して表題化合物11g、62を白色泡状物質として得た。MSESm/e441.0、443.1[MH]。b5-4-ブロモフェニル-4-[3R-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン丸底フラスコに1,1-ジメチルエチル3S-3-{[{2-[4-ブロモフェニルカルボニル]ヒドラジノ}カルボニルアミノ]メチル}-1-ピロリジンカルボキシラート8.6g、19.49mmol、K2CO313.47g、97mmol及び水250mLを入れた。得られた懸濁液を130°Cで20h還流した。LCMS分析により、出発材料の消費及び所望の生成物の形成が示された。混合物を6NHClで中和し、濃縮して表題化合物を得た。MSESm/e323.0、325.1[MH]。c5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン丸底フラスコに5-4-ブロモフェニル-4-[3R-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン9g、27.8mmol及びCH2Cl299mLをN2下で加え、混合物を-78°Cに冷却した。シクロプロピルカルボニルクロリド2.60mL、28.4mmol及びDIPEA14.59mL、84mmolを加えた。反応混合物を室温に温め、30min撹拌した。LCMS分析により生成物及び出発材料が示された。混合物を再度-78°Cに冷却し、更に等量のシクロプロピルカルボニルクロリド2.60mL、28.4mmolを添加した。LCMS分析により所望の生成物への完全な変換が示された。無機塩を濾去し、CH2Cl2及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に濾液を添加した。CH2Cl2を用いて水相を3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー150gカラム、0~10i-PrOH/EtOAc、30minで精製し、所望の画分を合わせ、所望の化合物8.4g、77をオフホワイトの固体として得た。MSESm/e391.0、392.8[MH]。この材料80eeをキラル分配SFCChiralpakAD-H、30×250mm、55MeOH、70mL/min、UV254nmで更に精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た7.0g、99.2ee、保持時間=6.7min.。d4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン30mg、0.077mmol、[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸17.48mg、0.115mmol、Cs2CO362.5mg、0.192mmol及びPdCl2dppf6.26mg、7.67μmolを入れ、バイアルをN2でパージした。1,4-ジオキサン1.0mL及び水0.5mLを添加し、混合物を一晩100°Cで一晩加熱した。LCMS分析により所望の生成物の形成及び出発材料の消費が示された。シリンジフィルターで混合物を濾過し、逆相HPLC10~90CH3CN/水0.1TFAで精製した。所望の画分を回収し、EtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、表題化合物20mg、63を白色固体として得た。MSESm/e419.2[MH]。N’-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]-N,N-ジメチルスルファミド実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに3-{[ジメチルアミノスルホニル]アミノ}フェニルボロン酸を用い、表題化合物をオフホワイトの固体として得た19mg、49。MSESm/e511.0[MH]。N-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]メタンスルホンアミド実施例48dの製造で記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに{3-[メチルスルホニルアミノ]フェニル}ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た23mg、62。MSESm/e503.1[MH]。N-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]アセトアミド実施例48dの製造で記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに[3-アセチルアミノフェニル]ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た18mg、51。MSESm/e446.3[MH]。4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニルスルホンアミド実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに[3-アミノスルホニルフェニル]ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た18mg、50。MSESm/e468.2[MH]。4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニルカルボキサミド実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに[3-アミノカルボニルフェニル]ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た13mg、39。MSESm/e432.2[MH]。4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニルカルボニトリル実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに3-シアノフェニルボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た25mg、59。MSESm/e414.2[MH]。4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-フルオロ-4-ビフェニルカルボニトリル実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに4-シアノ-3-フルオロフェニルボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た24mg、64。MSESm/e432.1[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た21mg、47。MSESm/e443.2[MH]。5-3’-アセチル-4-ビフェニリル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに3-アセチルフェニルボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た21mg、67。MSESm/e431.1[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-6-フルオロ-3-ピリジニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに6-フルオロ-3-ピリジニルボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た26mg、72。MSESm/e408.2[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルフェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりにイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た22mg、50。MSESm/e429.1[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3’-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに[3-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニル]ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た23mg、55。MSESm/e471.2[MH]。5-[3’,4’-ビスメチルオキシ-4-ビフェニリル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに[3,4-ビスメチルオキシフェニル]ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た27mg、60。MSESm/e449.1[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た19mg、50。MSESm/e431.1[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-{4’-[トリフルオロメチルオキシ]-4-ビフェニリル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに{4-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た34mg、71。MSESm/e473.3[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[2’,5’-ジフルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに[2,5-ジフルオロ-4-メチルオキシフェニル]ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た27mg、57。MSESm/e455.1[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[2’-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに[2-フルオロ-4-メチルオキシフェニル]ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た24mg、55。MSESm/e437.3[MH]。4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-4-ビフェニルカルボニトリル実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに4-シアノフェニルボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た26mg、62。MSESm/e414.2[MH]。4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-4-ビフェニルカルボキサミド実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに[4-アミノカルボニルフェニル]ボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た24mg、55。MSESm/e432.2[MH]。N-ブチル-N’-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]ウレア実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに3-{[ブチルアミノカルボニル]アミノ}フェニルボロン酸を用い、表題化合物を褐色固体として得た20mg、37。MSESm/e503.0[MH]。5-2’-クロロ-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに2-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸を用い、表題化合物を白色固体として得た31mg、47。MSESm/e441.2[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-3-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリンを用い、表題化合物を白色固体として得た28mg、50。MSESm/e440.1[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-5-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリンを用い、表題化合物を白色固体として得た39mg、70。MSESm/e440.1[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-6-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリンを用い、表題化合物を白色固体として得た29mg、49。MSESm/e440.1[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリンを用い、表題化合物を白色固体として得た29mg、48。MSESm/e440.1[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3’-ヒドロキシ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに2-メチルオキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェノールを用い、表題化合物を白色固体として得た28mg、52。MSESm/e435.3[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[3’-メチル-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わり4,4,5,5-テトラメチル-2-[3-メチル-4-メチルオキシフェニル]-1,3,2-ジオキサボロランを用い、表題化合物を白色固体として得た42mg、75。MSESm/e433.3[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-8-メチル-5-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例48dの製造に記載の方法で[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸の代わりに8-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリンを用い、表題化合物を白色固体として得た38mg、64。MSESm/e454.1[MH]。5-4’-クロロ-2’,6’-ジフルオロ-4-ビフェニリル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン61mg、0.156mmol、4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルボロン酸46mg、0.239mmol、PdP-t-Bu324mg、7.83μmol、CsF47mg、0.309mmol及び酸化銀48mg、0.207mmolを入れ、バイアルをN2でパージした。乾燥DMF1.1mLを添加し、混合物をホットプレート上にて100°Cで一晩加熱した。LCMS分析により、所望の生成物の形成及び出発材料の消費が示された。混合物をシリンジフィルターで濾過し、逆相HPLC10~90CH3CN/水0.1TFAで精製した。所望の画分を回収し、EtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物15mg、21を白色固体として得た。MSESm/e459.2[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルフェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン60mg、0.153mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン46.7mg、0.184mmol、KOAc52.7mg、0.537mmol及びPdCl2dppf25.05mg、0.031mmolを入れ、バイアルをN2でパージした。1,4-ジオキサン1.0mLを添加し、混合物を110°Cで5h加熱した。LCMS分析により、出発材料の消費及びボロン酸エステル中間体の形成が示された。反応混合物に、2-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン22.16mg、0.112mmol、Cs2CO3100mg、0.307mmol、PdCl2dppf25.05mg、0.031mmol及び水0.5mLを添加した。反応混合物にマイクロ波反応器中で110°C、30minの照射を行った。LCMS分析により、所望の生成物の形成が示された。混合物をシリンジフィルターで濾過し、逆相HPLC10~90CH3CN/水0.1TFAで精製した。所望の画分を回収し、EtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、表題化合物6mg、13を白色固体として得た。MSESm/e429.1[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルフェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例78の製造に記載の方法で2-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンの代わりに7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用い、表題化合物を白色固体として得た19mg、34。MSESm/e429.1[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-8-イソキノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例78の製造に記載の方法で2-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンの代わりに8-ブロモイソキノリンを用い、表題化合物を黄褐色固体として得た4mg、9。MSESm/e440.1[MH]。5-[4-3-アミノ-1H-インダゾール-6-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-フルオロ-4-ビフェニルカルボニトリル100mg、0.232mmolを入れ、バイアルをN2でパージした。EtOH1.0mL及びヒドラジン72.7μl、2.318mmolを添加し、混合物にマイクロ波反応器中で110°C、20minの照射を行った。LCMS分析により、所望の生成物の形成及び出発材料の消費が示された。混合物をシリンジフィルターで濾過し、逆相HPLC10~90CH3CN/水0.1TFAで精製した。所望の画分を回収し、EtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮させて表題化合物25mg、24を白色固体として得た。MSESm/e444.3[MH]。5-[4-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-ブロモ-1,3-ベンゾオキサゾール50mg、0.253mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン77mg、0.303mmol、KOAc74.3mg、0.758mmol及びPdCl2dppf41mg、0.051mmolを入れ、バイアルをN2でパージした。1,4-ジオキサン1.0mLを添加し、混合物を110°Cで6h加熱した。LCMS分析により、出発材料の消費及びボロン酸エステル中間体の形成が示された。5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン79mg、0.202mmol、Cs2CO3165mg、0.505mmol、PdCl2dppf41mg、0.051mmol及び水0.5mLを加え、得られた混合物にマイクロ波反応器中で110°C、30minの照射を行った。LCMS分析により所望の生成物の形成が示された。混合物をシリンジフィルターで濾過し、逆相HPLCXbridgeC-18:19×100mmカラム;10~90CH3CN/水0.1NH4OHで精製した。所望の画分を回収し、EtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物11mg、10を白色固体として得た。MSESm/e430.2[MH]。N’-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-1-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]-N,N-ジメチルスルファミドマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン55mg、0.136mmol、3-{[ジメチルアミノスルホニル]アミノ}フェニルボロン酸55mg、0.225mmol、Cs2CO3111mg、0.339mmol及びPdCl2dppf11.08mg、0.014mmolを加え、バイアルをN2でパージした。1,4-ジオキサン1mL及び水0.5mLを添加し、混合物をホットプレート上にて100°Cで一晩加熱した。LCMS分析により所望の生成物の形成及び出発材料の消費が示された。混合物をシリンジフィルターで濾過し、逆相HPLC10~90CH3CN/水0.1TFAで精製した。所望の画分を回収し、EtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物52mg、73をオフホワイトの固体として得た。MSESm/e525.3[MH]。4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-1-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-フルオロ-4-ビフェニルカルボニトリル実施例83の製造に記載の方法で3-{[ジメチルアミノスルホニル]アミノ}フェニルボロン酸の代わりに4-シアノ-3-フルオロフェニルボロン酸を用い、表題化合物を黄褐色固体として得た11mg、17。MSESm/e446.3[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルフェニル-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例83の製造に記載の方法で3-{[ジメチルアミノスルホニル]アミノ}フェニルボロン酸の代わりにイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルボロン酸を用い、表題化合物を黄褐色固体として得た15mg、27。MSESm/e444.2[MH]。5-[4-3-アミノ-1H-インダゾール-6-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例81の製造に記載の方法で4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-フルオロ-4-ビフェニルカルボニトリルの代わりに4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-1-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-フルオロ-4-ビフェニルカルボニトリルを用い、表題化合物を白色固体として得た25mg、56。MSESm/e458.3[MH]。5-[4-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸aエチル5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキシラートマイクロ波用バイアルに1-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニルエタノン0.992g、4.61mmol及びCs2CO34.85g、14.89mmolを入れ、N2でパージした。混合物にCH3CN15.38mL及びブロモ酢酸エチル0.775mL、6.99mmolを添加した。懸濁液を100°Cで65h加熱し、LCMS分析により所望の生成物への変換が示された。1Naq.HClで溶液をpH=3に酸性化し、EtOAc50mLを添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。この残渣をCH2Cl2:Et2O:ヘプタン約1:1:1で倍散し、所望でない褐色の固体を濾去した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー24gカラム;1~25EtOAc/ヘキサンで精製し、所望の画分を合わせ、濃縮して表題化合物681mg、52を白色固体として得た。MSESm/e283.0、285.0[MH]。b5-[4-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸実施例78の製造に記載の方法で2-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンの代わりにエチル5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキシラートを用い、表題化合物を白色固体として得た7mg、17。MSESm/e487.3[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸反応バイアルにエチル5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキシラート700mg、2.472mmol及びKOH600mg、10.69mmolを入れた。MeOH5mL及びTHF5.00mLを添加し、混合物を室温で2h撹拌した。LCMS分析により、所望の生成物への変換が示された。溶液を1Naq.HClでpH=3に酸性化し、EtOAc40mLを添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させて表題化合物500mg、81をオフホワイトの固体として得た。MSESm/e254.9、256.9[MH]。b5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾフランマイクロ波用バイアルに[2-アセチル-4-ブロモフェニルオキシ]酢酸450mg、1.648mmol及びNaOAc811mg、9.89mmolを入れ、バイアルをN2でパージした。無水酢酸2021μl、21.42mmol及びHOAc2075μl、36.3mmolを添加し、混合物を140°Cで3.5h加熱した。LCMS分析により、1つの主要な生成物及び出発材料の消費が示された。混合物を水及びEtOAcで希釈し、層を分離した。水相が塩基性pH=12になるまで有機層を1Naq.NaOHで洗浄した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、表題化合物310mg、89を油状物質として得た。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.67d、J=1.77Hz、1H、7.38-7.45m、2H、7.32-7.38m、1H、2.24d、J=1.26Hz、3H。c4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例78の製造に記載の方法で2-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンの代わりに5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾフランを用い、表題化合物を黄褐色固体として得た20mg、29。MSESm/e443.2[MH]。5-[4-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリルa5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボニトリル丸底フラスコに5-ブロモインドール1.032g、5.26mmolを入れ、フラスコをN2でパージした。乾燥CH3CN10mLをN2下で添加し、得られた溶液を-45°Cに冷却した。別のバイアルで、イソシアン酸クロロスルホニル0.487mL、5.61mmolをN2下で乾燥CH3CN3mLに溶かし、-45°Cに冷却した。この溶液を反応混合物に滴下した。この混合物を-45°Cで15min撹拌した。LCMS分析により出発材料の消費が示された。乾燥DMF10.19mL、132mmolをゆっくりと添加し、混合物を室温に温めた。1h後、LCMS分析により所望の生成物への完全な変換が示された。EtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に溶液を添加した。水相をEtOAcで4回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物1.05g、90を白色固体として得た。MSESm/e220.9、222.8[MH]。b5-[4-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル]-1H-インドール-3-カルボニトリル実施例78の製造に記載の方法で2-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンの代わりに5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボニトリルを用い、表題化合物を白色固体として得た20mg、28。MSESm/e453.2[MH]。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロペンチルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル3S-3-{[3-4-ブロモフェニル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシラート丸底フラスコに5-4-ブロモフェニル-4-[3R-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン12g、37mmol及びNMP75mLを入れ、混合物を-78°Cに冷却した。Boc2O9.48mL、40.8mmol及びDIPEA25.9mL、149mmolを添加し、混合物を室温に温めた。3h後、LCMS分析により、所望の生成物の形成が示された。EtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に混合物を添加した。水相をEtOAcで4回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー200gカラム;10~100EtOAc/ヘキサンで精製した。所望の画分を回収し、濃縮して白色固体を得た。この材料80eeを、キラル分配SFCChiralpakAD-H、30×250mm、35MeOH、70mL/min、UV254nmで更に精製し、表題化合物3.4g、99.eeを白色固体として得た。MSESm/e423.0、424.8[MH]。b1,1-ジメチルエチル3S-3-{3-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシラートマイクロ波用バイアルに1,1-ジメチルエチル3S-3-{[3-4-ブロモフェニル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシラート400mg、0.945mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン390mg、1.598mmol、Cs2CO31089mg、3.34mmol及びPdP-t-Bu3238mg、0.074mmolを入れ、混合物をN2でパージした。1,4-ジオキサン8mL及び水3mLを添加し、反応混合物を90°Cで16h加熱した。LCMS分析により所望の生成物の形成及び出発材料の消費が示された。混合物を濾過し、EtOAcで洗浄した。飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗にろ液を添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー40gカラム、5~100EtOAc/ヘキサンで精製した。所望の画分を回収し、濃縮し、表題化合物350mg、80をオフホワイトの固体として得た。MSESm/e461.3、463.5[MH]。c5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-[3R-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩丸底フラスコに1,1-ジメチルエチル3S-3-{3-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシラート325mg、0.706mmol及びHCl3mL、4M、1,4-ジオキサン12.0mmol中を入れ、混合物を室温で1h撹拌した。LCMS分析により、所望の生成物への完全な変換が示された。この溶液を濃縮して表題化合物275mg、98を白色固体として得た。MSESm/e361.1[MH]。d5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロペンチルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン反応バイアルに5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-[3R-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩52mg、0.131mmolを入れ、バイアルをN2でパージした。NMP0.8mL及びDIPEA105μl、0.600mmolを添加し、混合物を-78°Cに冷却した。シクロペンタンカルボニルクロリド16.04μl、0.132mmolを含むNMP0.2mLを添加し、反応混合物を室温まで温め、1h撹拌した。LCMS分析により所望の生成物の形成が示された。混合物を逆相HPLC10~90CH3CN/水0.1TFAで精製した。所望の画分を回収し、EtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物45mg、82をオフホワイトの固体として得た。MSESm/e457.2[MH]。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例90dの製造に記載の方法でシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりに2-メチルプロパノイルクロリドを用い、表題化合物を白色固体として得た28mg、69。MSESm/e431.1[MH]。3R-3-{3-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル}メチル-N,N-ジメチル-1-ピロリジンカルボキサミド実施例90dの製造に記載の方法でシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにジメチルカルバミン酸クロリドを用い、表題化合物を白色固体として得た15mg、38。MSESm/e432.0[MH]。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例90dの製造に記載の方法でシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにプロパノイルクロリドを用い、表題化合物を白色固体として得た25mg、66。MSESm/e417.2[MH]。メチル3S-3-{3-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシラート実施例90dの製造に記載の方法でシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用い、表題化合物を黄色固体として得た20mg、69。MSESm/e419.2[MH]。4-{[3R-1-アセチル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例90dの製造に記載の方法でシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりに塩化アセチルを用い、表題化合物を黄色固体として得た30mg、74。MSESm/e403.0[MH]。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-2,2-ジメチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例90dの製造に記載の方法でシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりに塩化ピバロイルを用い、表題化合物を黄色固体として得た25mg、64。MSESm/e445.2[MH]。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{3R-1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン反応バイアルに5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-[3R-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩50mg、0.126mmol、1-メチルシクロプロパンカルボン酸12.61mg、0.126mmol、EDC60.4mg、0.315mmol及びHOBt48.2mg、0.315mmolを入れ、バイアルをN2でパージした。DMF840μl及びDIPEA66.0μl、0.378mmolを添加し、混合物を室温で撹拌した。1h後、LCMS分析により所望の生成物への変換が示された。混合物を逆相HPLC10~90CH3CN/水0.1TFAで精製した。所望の画分を回収し、EtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物33mg、60を白色固体として得た。MSESm/e443.1[MH]。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-トリフルオロアセチル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン反応バイアルに5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-[3R-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩41mg、0.103mmol及びNMP800μlを添加し、バイアルをN2でパージした。トリフルオロ塩化アセチルを溶液中に5秒間泡立たせた。溶液を室温で30min撹拌した。LCMS分析により所望の生成物の形成が示された。混合物を逆相HPLC10~90CH3CN/水0.1TFAで精製した。所望の画分を回収し、EtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物16mg、37をオフホワイトの固体として得た。MSESm/e457.1[MH]。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{3R-1-[2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンジアステレオマーAa5-4-ブロモフェニル-4-{3R-1-[2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例97の製造に記載の方法で1-メチルシクロプロパンカルボン酸の代わりにラセミ2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸を用い、固体の5-4-ブロモフェニル-4-{3R-1-[2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン700mg、34をジアステロマーの混合物として得た。MSESm/e427.0、428.9[MH]。この材料を、キラル分配SFCChiralcelOD-H、30×250mm、25MeOH、70mL/min、UV-254nmで更に分離し、2つの白色固体、すなわち5-4-ブロモフェニル-4-{3R-1-[2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンジアステレオマーA、保持時間:6.3min、170mg;99.0d.e.及び5-4-ブロモフェニル-4-{3R-1-[2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンジアステレオマーB、保持時間:7.9min、203mg;99.2d.e.を得た。b5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{3R-1-[2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンジアステレオマーAマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモフェニル-4-{3R-1-[2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンジアステレオマーA、56mg、0.131mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン53mg、0.217mmol、Cs2CO3155mg、0.476mmol及びPdCl2dppf9mg、11μmolを入れ、バイアルをN2でパージした。1,4-ジオキサン1mL及び水0.5mLを添加し、混合物をホットプレート上で100°Cにて一晩加熱した。LCMS分析により、所望の生成物の形成及び出発材料の消費が示された。混合物をシリンジフィルターで濾過し、逆相HPLC10~90CH3CN/水0.1TFAで精製した。所望の画分を回収し、EtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物ジアステレオマーA、37mg、61を白色固体として得た。MSESm/e465.2[MH]。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{3R-1-[2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンジアステレオマーB実施例99bの製造に記載の方法で5-4-ブロモフェニル-4-{3R-1-[2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンジアステレオマーAの代わりに5-4-ブロモフェニル-4-{3R-1-[2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンジアステレオマーBを用い、表題化合物を白色固体として得た25mg、47。MSESm/e465.2[MH]。N-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]-N’-メチルウレアaN-3-ブロモフェニル-N’-メチルウレアマイクロ波用バイアルに3-ブロモフェニルアミン3-ブロモアニリン850μl、7.81mmolをN2下で入れ、CHCl317mLに溶解した。イソシアン酸メチル500mg、8.76mmolを添加し、溶液を70°Cで16h加熱した。LCMS分析により所望の生成物の形成が示された。CH2Cl2及び飽和NaHCO3を含む分液漏斗に混合物を添加した。水相をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。この材料をEt2O:ヘプタン約7mL:7mLで倍散し、所望の生成物を真空濾過により回収し、表題化合物1.2g、67を白色固体として得た。MSESm/e228.9、230.8[MH]。bN-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]-N’-メチルウレア実施例82の製造に記載の方法で5-ブロモ-1,3-ベンゾオキサゾールの代わりにN-3-ブロモフェニル-N’-メチルウレアを用い、表題化合物を黄色固体として得た12mg、16。MSESm/e461.3[MH]。N’-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]-N,N-ジメチルウレアaN’-3-ブロモフェニル-N,N-ジメチルウレアマイクロ波用バイアルに3-ブロモアニリン300μl、2.755mmol及びTHF2.5mLをN2下で加えた。ジメチルカルバミン酸クロリド279μl、3.031mmol及びDIPEA1925μl、11mmolを添加し、溶液を50°Cで5h加熱した。LCMS分析により所望の生成物の形成が示された。混合物をEtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー24gカラム、0~12i-PrOH/EtOAcで精製し、所望の画分を合わせて表題化合物504mg、75を黄褐色固体として得た。MSESm/e243.0、245.0[MH]。bN’-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]-N,N-ジメチルウレア実施例82の製造に記載の方法で5-ブロモ-1,3-ベンゾオキサゾールの代わりにN’-3-ブロモフェニル-N,N-ジメチルウレアを用い、表題化合物を白色固体として得た15mg、19。MSESm/e475.1[MH]。N-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]ウレアaN-3-ブロモフェニルウレア丸底フラスコにKOCN559mg、6889μmol、水7828μl及びHOAc783μlをN2下で入れた。3-ブロモアニリン750μl、6889μmolを溶液にゆっくり添加するとすぐに沈殿が形成し始めた。混合物を室温で1h撹拌した。LCMS分析により所望の生成物の形成が示された。褐色の粘着性沈殿を濾去し、CH2Cl2に溶解した。ヘプタンを添加し、ピンク色がかった白色の固体が沈殿した。この固体を回収し、真空濾過により乾燥させて表題化合物を得た。MSESm/e214.8、217.0[MH]。bN-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]ウレア実施例82の製造に記載の方法で5-ブロモ-1,3-ベンゾオキサゾールの代わりにN-3-ブロモフェニルウレアを用い、表題化合物を白色固体として得た8mg、9。MSESm/e447.2[MH]。N-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]-N’-メチルスルファミドaN-3-ブロモフェニル-N’-メチルスルファミド丸底フラスコにメチルスルファミン酸1.62g、14.58mmol及びPCl52.85g、13.69mmolをN2下で入れ、ベンゼン6mLに溶解した。この溶液を50°Cで5min加熱した後、室温で30min撹拌し、次いで、70°Cで1h加熱した。LCMS分析により所望の中間体が示され、溶液を濃縮した。別のバイアルで、3-ブロモアニリン2.5g、14.5mmolをTHF50mLに溶解し、その後、濃縮した材料に添加した。得られた溶液を室温で30min撹拌した。LCMS分析により所望の生成物の形成が示された。この溶液を濃縮し、逆相HPLC10~90CH3CN/水0.1TFAで精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して表題化合物を黄褐色固体として得た。MSESm/e464.8、266.8[MH]。bN-[4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ビフェニリル]-N’-メチルスルファミド実施例82の製造に記載の方法で5-ブロモ-1,3-ベンゾオキサゾールの代わりにN-3-ブロモフェニル-N’-メチルスルファミドを用い、表題化合物を白色固体として得た21mg、22。MSESm/e497.1[MH]。5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン60mg、0.153mmol、4-クロロ-2-フルオロフェニルボロン酸40.1mg、0.230mmol、Cs2CO3150.5mg、0.460mmol及びPdCl2dppf10.0mg、12.25μmolを入れ、バイアルをN2でパージした。1,4-ジオキサン1.0mL及び水0.5mLを添加し、混合物をホットプレート上で100°Cにて一晩加熱した。LCMS分析により所望の生成物の形成及び出発材料の消費が示された。混合物をシリンジフィルターで濾過し、逆相HPLC10~90CH3CN/水0.1TFAで精製した。所望の画分を回収し、EtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物39mg、58を黄褐色固体として得た。MSESm/e441.0、443.0[MH]。5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオンa1,1-ジメチルエチル3S-3-{[{2-[4-ブロモフェニルカルボニル]ヒドラジノ}カルボノチオイルアミノ]メチル}-1-ピロリジンカルボキシラート1,1-ジメチルエチル3S-3-アミノメチル-1-ピロリジンカルボキシラート0.500g、2.497mmol及び1,1’-チオカルボニルジイミダゾール0.445g、2.497mmolを乾燥CH2Cl25mL中で混合し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、溶媒を乾燥THF7mLに交換した。反応混合物を4-ブロモベンゾヒドラジド0.537g、2.497mmolで2h、撹拌しながら還流処理した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー40~100EtOAc/ヘキサンで精製し、表題化合物0.86g、75を白色泡状物質として得た。LC-MSES-m/z455.24、457.18[M-1]。LC-MSESm/z457.24、459.06[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm10.43s、1H、9.36s、1H、8.20-8.28m、1H、7.85d、J=8.52Hz、2H、7.73d、J=8.52Hz、2H、3.10-3.57m、6H、2.96dd、J=10.67、6.56Hz、1H、1.74-1.88m、1H、1.49-1.66m、1H、1.38s、9H。b5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン1,1-ジメチルエチル3S-3-{[{2-[4-ブロモフェニルカルボニル]ヒドラジノ}カルボノチオイルアミノ]メチル}-1-ピロリジンカルボキシラート0.86g、1.880mmolを5aq.K2CO360mL、21.71mmolで3日間還流処理した後、LCMS分析により、脱保護及び環化された生成物への完全な変換が示された。反応混合物を周囲温度に冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド0.786g、7.52mmolを滴下処理し、4h撹拌した。反応混合物に更なるシクロプロパンカルボニルクロリド0.846g、8.09mmolを添加した後、3日間撹拌した。LCMS分析は未だ、約25のアミンが残っていることを示していた。1Naq.NaOH20mL、20.00mmolを反応混合物に添加し、シクロプロパンカルボニルクロリド0.79g、7.56mmolを滴下した。混合物を周囲温度で2日間撹拌した。反応混合物をEtOAcで3回抽出した。水層を1Naq.HClでpH=1に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、濃縮して乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー40~100EtOAc/ヘキサンで精製して表題化合物を白色泡状物質として得た0.563g、74。LC-MSESm/z407.21、409.07[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm14.07s、1H、7.73-7.82m、2H、7.64-7.72m、2H、4.13-4.21m、2H、2.84-3.56m、4H、2.35-2.58m、1H、1.32-1.89m、3H、0.58-0.69m、4H。c5-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン0.075g、0.184mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン0.070g、0.287mmol、K3PO40.156g、0.737mmol及びPdPPh340.021g、0.018mmolをEtOH2mL及び水2mLの中で混合し、N2でパージし、マイクロ波反応器中で120°C、1hの照射を行った後、LCMS分析により、不完全な変換が示された。反応混合物をマイクロ波反応器に戻し、120°Cで更に3h照射を行った後、LCMS分析により、生成物への約50の変換が示された。反応混合物をCelite商標で濾過し、濃縮して乾燥させ、水に取り、CH2Cl2で3回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC20~90CH3CN/水及び0.1TFAで残渣を精製し、表題生成物0.0299g、36を白色泡状物質として得た。LC-MSESm/z445.45[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm14.04s、1H、8.07d、J=2.15Hz、1H、8.04s、1H、7.87-7.93m、2H、7.79-7.85m、2H、7.70-7.73m、2H、7.02-7.06m、1H、4.26dd、J=7.47、3.81Hz、2H、2.89-3.58m、4H、2.41-2.65m、1H、1.66-1.90m、1H、1.36-1.63m、2H、0.54-0.67m、4H。5-[2’-クロロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン実施例106cの製造に記載の方法で5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフランの代わりに[2-クロロ-4-メチルオキシフェニル]ボロン酸2.0equiv.を用い、表題生成物を白色泡状物質として得た0.0256g、30。LC-MSESm/z469.42[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm14.05s、1H、7.80dd、J=8.17、5.91Hz、2H、7.59d、J=8.27Hz、2H、7.41dd、J=8.54、5.96Hz、1H、7.19d、J=2.58Hz、1H、7.05ddd、J=8.62、2.50、1.56Hz、1H、4.17-4.29m、2H、3.84s、3H、2.91-3.60m、4H、2.43-2.64m、1H、1.66-1.89m、1H、1.34-1.64m、2H、0.57-0.70m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン実施例106cの製造に記載の方法で5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフランの代わりに1H-インドール-6-イルボロン酸2.4equiv.を用い、表題生成物を白色固体として得た0.0328g、40。LC-MSES-m/z442.09[M-1]。LC-MSESm/z443.98[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm14.03s、1H、11.26s、1H、7.36-7.91m、8H、6.47br.s.、1H、4.26t、J=6.61Hz、2H、2.91-3.57m、4H、2.43-2.66m、1H、1.67-1.90m、1H、1.38-1.64m、2H、0.55-0.69m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-4’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン実施例106cの製造に記載の方法で5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフランの代わりに4-フルオロフェニルボロン酸2.7equiv.を用い、表題生成物を白色泡状物質として得た0.0245g、32。LC-MSES-m/z421.70[M-1]。LC-MSESm/z423.40[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm14.05s、1H、7.77-7.89m、6H、7.34m、2H、4.24dd、J=7.47、3.28Hz、2H、2.87-3.57m、4H、2.39-2.64m、1H、1.66-1.89m、1H、1.34-1.63m、2H、0.54-0.66m、4H。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-3,4’-ジフルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例44に記載の方法で2,4-ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに4-フルオロフェニルボロン酸1.17equiv.を用い、表題化合物を得た49mg、46。MSESm/e425.0[MH]。4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3,3’-ジフルオロ-4-ビフェニルカルボニトリル実施例44に記載の方法で2,4-ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに4-シアノ-3-フルオロフェニルボロン酸1.117equiv.を用い、表題化合物を得た42mg、38。MSESm/e450.1[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[2’,3-ジフルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン115mg、0.281mmol、2-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸55mg、0.324mmol、PdCl2dppf20mg、0.024mmol、1,4-ジオキサン2mL及び2Maq.K2CO31mLを5mLマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルを密封し、110°Cに加熱した。2h後、LCMSにより、反応が50進行したことが示された。バイアルに2-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸20mg、0.42eqを添加した。バイアルに蓋をし、反応液を110°Cで72h撹拌した。LCMSにより、反応が完全であり出発材料が存在しないことが示された。反応混合物を室温に冷却し、6Naq.HClで中和し、20mLのEtOAcで希釈した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料を2mLのDMSOに取り、10~70CH3CN/H2O0.1NH4OHで溶出する逆相HPLCにより精製した。所望の画分を回収し、濃縮して乾燥させた。ヘキサンで固体を倍散し3×、乾燥させ、表題化合物を得た20mg、15。MSESm/e455.0[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-2’-フルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン100mg、0.256mmol、2-フルオロフェニルボロン酸40mg、0.286mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物20mg、0.025mmol、1,4-ジオキサン2mL及び2Maq.K2CO31mLを5mLマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルを密封し、110°Cに加熱した。1h後、LCMSにより完全な反応が示された。反応混合物を室温に冷却し、6Naq.HClで中和し、20mLのEtOAcで希釈した。混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料を2mLのDMSOに取り、10~70CH3CN/H2O0.1NH4OHで溶出する逆相HPLCにより精製した。所望の画分を回収し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を得た65mg、62。MSESm/e407.2[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-2’,3-ジフルオロ-4-ビフェニリル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例44に記載の方法で2,4-ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに2-フルオロフェニルボロン酸1.125equiv.を用い、表題化合物を得た31mg、46。MSESm/e425.0[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン100mg、0.244mmol、7-キノリンボロン酸ピナコールエステル65mg、0.255mmol、PdCl2dppf20mg、0.024mmol、1,4-ジオキサン2mL及び2Maq.K2CO31mLを5mLマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルを密封し、110°Cに加熱した。1h後、LCMSにより、反応が完全であることが示された。反応混合物を室温に冷却し、6Naq.HClで中和し、20mLのEtOAcで希釈した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料を2mLのDMSOに取り、10~70CH3CN/H2O0.1NH4OHで溶出する逆相HPLCにより精製した。所望の画分を回収し、濃縮して乾燥させた。回収した材料を、5~35CH3CN/H2O0.1TFAで溶出する逆相HPLCで精製した。所望の画分を回収し、4mLバイアル中で濃縮して乾燥させた。TFA塩を中和するために、バイアルにDCM2mL及びMP-Carbonate200mg、2.8mmol/gを添加した。溶液を室温で2h軽く撹拌した後、濾過し、濃縮して乾燥させて表題化合物を得た53mg、47。MSESm/e458.2[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[2-フルオロ-4-3-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン100mg、0.244mmol、3-キノリンボロン酸45mg、0.260mmol、PdCl2dppf20mg、0.024mmol、1,4-ジオキサン2mL及び2Maq.K2CO31mLを5mLマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルを密封し、110°Cに加熱した。1h後、LCMSにより、反応が完全であることが示された。反応混合物を室温に冷却し、6Naq.HClで中和し、20mLのEtOAcで希釈した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料を2mLのDMSOに取り、10~70CH3CN/H2O0.1NH4OHで溶出する逆相HPLCにより精製した。所望の画分を回収し、濃縮して乾燥させた。回収した材料を、2~35CH3CN/H2Oモディファイアなしで溶出する逆相HPLCにより精製し、表題化合物を得た38mg、34。MSESm/e458.2[MH]。4’-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2,3’-ジフルオロ-4-ビフェニルカルボニトリル5-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン123mg、0.301mmol、酢酸カリウム120mg、1.223mmol、ビスピナコラートジボロン85mg、0.335mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物25mg、0.031mmol及び1,4-ジオキサン2mLを5mLマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルを密封し、110°Cに加熱した。2h後、LCMS分析により、ボロン酸エステル及びボロン酸中間体が完全に形成されていることが示された。4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル65mg、0.325mmol及び2Maq.K2CO31mLを添加した。バイアルを密封し、110°Cで撹拌した。1h後、LCMSにより、反応が完全であることが示された。反応混合物を室温に冷却し、6Naq.HClで中和し、20mLのEtOAcで希釈した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料を2mLのDMSOに取り、10~70CH3CN/H2O0.1NH4OHで溶出する逆相HPLCにより精製した。所望の画分を回収し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を得た61mg、45。MSESm/e450.0[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4-2-ヒドロキシ-3-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波用バイアルに5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン63mg、0.161mmol、[2-フロウロ-3-キノリニル]ボロン酸48mg、0.251mmol、Cs2CO3201mg、0.614mmol、酢酸パラジウムII13mg、0.058mmol及びS-phos23mg、0.056mmolを入れ、バイアルをN2でパージした。1,4-ジオキサン1.0mL及び水0.5mLを添加し、混合物を100°Cで16h加熱した。LCMS分析により、出発材料の消費及び新たな主要ピークMSESm/e456.1[MH]の形成が示された。混合物をシリンジフィルターに通し、逆相HPLC10~90CH3CN/水0.1TFAで精製した。所望の画分を回収し、EtOAc及び飽和aq.NaHCO3を含む分液漏斗に添加した。水相をEtOAcで抽出し3×、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、表題化合物15mg、21を白色固体として得た。MSESm/e456.1[MH]。4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-d2a3S-1-フェニルメチル-3-ピロリジニルメタンスルホナート3S-1-フェニルメチル-3-ピロリジノール10g、56.4mmolを含むCH2Cl2200mL及びDIPEA15.77mL、90mmolの溶液を0°Cに冷却し、塩化メシル5.28mL、67.7mmolを滴下して処理した。窒素ガス下で反応液を撹拌し、室温に温めた。1h後、溶液を分液漏斗に移し、飽和NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して乾燥させて表題化合物を得13g、収率90、これを更に精製することなく使用した。MSESm/e256.1[MH]。b3R-1-フェニルメチル-3-ピロリジンカルボニトリル3S-1-フェニルメチル-3-ピロリジニルメタンスルホナート13g、50.9mmolのDMF溶液100mLを、シアン化ナトリウム7.49g、153mmolで複数回に分けて処理した。溶液を窒素ガス下で100°Cにて撹拌した。18h撹拌した後、混合物が室温まで冷却された時点で、混合物をCelite商標で濾過した。得られた褐色のろ液をEtOAc500mLで希釈し、飽和食塩水で3回洗浄した。有機相を濃縮して残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー0~100EtOAc/ヘキサングラジエント、35minで残渣を精製して表題化合物2.45g、26を黄色油状物質として得た。MSESm/e187.0[MH]。c{[3R-1-フェニルメチル-3-ピロリジニル]メチル}アミン-d2リチウムアルミニウム重水素化物2.231g、53.2mmolのEt2O溶液100mLを氷水浴中で0°Cに冷却し、3R-1-フェニルメチル-3-ピロリジンカルボニトリル2.2g、11.81mmolのジエチルエーテル溶液100mLを滴下して処理した。混合物を、窒素下、0°Cで15min撹拌した時点で氷浴から取り出し、室温に温めた。水1.95mL、15NaOH水溶液1.95mL及び水5.95mLで順次、反応をクエンチし、各添加の間に約5min撹拌した。最後の添加後、混合物を1h撹拌した。得られた沈殿を濾去し、ろ液をEt2O100mLで更に希釈した。有機相を分離し、水層をEt2Oで更に2回抽出した。合わせたEt2O層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して乾燥させ、表題化合物を透明油状物質として得た2.3g、定量的収量。MSESm/e193.0[MH]。d2-[4-ブロモフェニルカルボニル]-N-{[3R-1-フェニルメチル-3-ピロリジニル]メチル}ヒドラジンカルボキサミド-d2{[3R-1-フェニルメチル-3-ピロリジニル]メチル}アミン-d22.3g、11.96mmolをCH2Cl250mLに溶解した溶液を、カルボニルジイミダゾール1.93g、11.96mmolで処理した。溶液を、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。45分後、反応混合物を真空中で濃縮して乾燥させた。得られた黄色残渣をTHF50mLに取り、4-ブロモベンゾヒドラジド2.57g、11.96mmol及びDIPEA3.13mL、17.94mmolで処理した。溶液を、窒素下、50°Cで撹拌した。18h撹拌した後、溶液が室温まで冷却された時点で、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をCH2Cl2100mLに取り、水及び飽和食塩水で洗浄した。その後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0~10MeOH/CH2Cl2グラジエント、60minで精製して表題化合物3.02g、56をオフホワイトのアモルファス固体として得た。MSESm/e433.1/434.8[MH]。e5-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-フェニルメチル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-d22-[4-ブロモフェニルカルボニル]-N-{[3R-1-フェニルメチル-3-ピロリジニル]メチル}ヒドラジンカルボキサミド-d21g、2.308mmolを含む水75mLの懸濁液を炭酸カリウム1.595g、11.54mmolで処理した。激しく撹拌しながら、反応混合物を加熱還流した油浴を110°Cに設定。18h後、反応がまだ完全でなかったので、更に6h、油浴の温度を120°Cに上げた。その後、反応混合物を室温に冷却した。1NHClを添加してpHを約4に調整した。次いで、水性混合物をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0~10MeOH/CH2Cl2グラジエント、20minで精製して表題化合物385mg、40を黄色アモルファス固体として得た。MSESm/e415.0/417.0[MH]。f5-[4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-4-{[3R-1-フェニルメチル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-d25-4-ブロモフェニル-4-{[3R-1-フェニルメチル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-d2173mg、0.417mmolの1,4-ジオキサン溶液2.5mLを[4-メチルオキシフェニル]ボロン酸69.6mg、0.458mmol、PdCl2dppf17.01mg、0.021mmol及びaq.K2CO30.625mL、1.250mmolで処理した。容器を窒素ガスでパージし、密封し、BiotageInitiator商標マイクロ波反応器中で150°C、15minの照射を行った。その後、反応液を水50mLで希釈し、1NHClでpHを約7に調整した。水性混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をシリサイクル社Silicycle製Si-thiol約20mgで30min処理し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー3~10MeOH/CH2Cl2で精製して表題化合物102mg、55を褐色アモルファス固体として得た。MSESm/e443.2[MH]。g4-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-[4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-d25-[4’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-4-{[3R-1-フェニルメチル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン-d2100mg、0.226mmolのMeOH溶液7mLを、H-Cube商標HydrogenationReactor中で、炭素及びH2上、70°Cにて2h、20PdOH2で処理した。溶液を真空中で濃縮して乾燥させた。その後、得られたオフホワイトの中間体をCH2Cl22mLに溶解し、DIPEA0.079mL、0.452mmol及びシクロプロパンカルボニルクロリド26.0mg、0.249mmolで室温にて処理した。反応液を15min撹拌し、溶液を真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をMeOH1mLに取り、40°Cで撹拌した。3h後、溶液を真空中で濃縮して乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー0~10MeOH/CH2Cl2、次いで逆相HPLC25~55CH3CN/水0.1TFAにより残渣を精製し、表題化合物27mg、27をオフホワイトのアモルファス固体として得た。MSESm/e421.2[MH]。生物学的アッセイFASアッセイ以下の2つのアッセイのいずれかを用いてFAS活性を測定した。アッセイ1:FASアッセイをクエンチした後の残留NADPH基質の検出に基づいてFAS活性の阻害を測定することができる。このアッセイは、10μlのエンドポイントアッセイとして384ウェルフォーマットで行われ、反応液には20μMマロニル-CoA、2μMアセチルCoA、30μMNADPH及び40nMFASを含む50mMリン酸ナトリウムpH7.0が含まれる。アッセイは、化合物を含むDMSO溶液100nLを予め分注した低容量アッセイ用ブラックプレートグライナー社製、784076に5μlのマロニル-CoA溶液、次いで酵素溶液アセチルCoA及びNADPHを含むを順に分注して行う。反応液を周囲温度で60分間インキュベートした後、90μMレサズリン、0.3IU/mlジアホラーゼを含む50mMリン酸ナトリウムpH7.0で構成される現像液5μlでクエンチする。現像された反応液を、モレキュラーデバイス社製Analyst又はAcquest又は同等なプレートリーダー上で530nmの励起波長フィルター、580nmの発光フィルター及び561nmの二色性フィルターを用いて読み取る。被験化合物は、濃度10mMの純粋なneatDMSO中に調製する。阻害曲線を得るために、化合物を3倍の段階希釈で希釈し、11の濃度例えば25μM~0.42nMで試験した。ActivityBase及びXLfitを用いて曲線を分析し、結果をpIC50値で表した。アッセイ2:チオ反応性クマリン色素を用いたCoA生成物の検出に基づいてFAS阻害を定量することもできる。このアッセイは、10μlのエンドポイントアッセイとして384ウェルフォーマットで行われ、反応液には、20μMマロニル-CoA、20μMアセチルCoA、40μMNADPH及び2nMFASを含む50mMリン酸ナトリウムpH7.0並びに0.04Tween-20が含まれる。アッセイは、化合物を含むDMSO溶液100nlを予め分注した低用量アッセイ用ブラックプレートグライナー社製、784076に酵素溶液5μlを添加することにより行われる。30分後、5μLの基質を添加し、反応液を周囲温度で更に60分間インキュベートする。その後、50μMCPM7-ジエチルアミノ-3-4’-マレイミジルフェニル-4-メチルクマリンCPM;チオ反応性色素を含む10μlの6Mグアニジン-HClで反応をクエンチし、30分間インキュベートする。Envisionパーキンエルマー社製又は同等のプレートリーダー上で、380nmの励起波長フィルター及び486nmの発光フィルターを用いてプレートを読み取る。データの当てはめ及び化合物の製造は前述したように行う。生物学的データ本発明の例示化合物実施例1~119を上記のアッセイに従って試験し、FASの阻害剤であることを見出した。IC50値は約1~約2,000nMであり、好ましい化合物のIC50値は約1~約100nMであった。以下に記載する化合物を、本明細書に記載のアッセイに全般的に従って試験した。各化合物のIC50は、少なくとも1回の実験又は複数の実験の平均のいずれかである。実施例107:72nM実施例105:50nM実施例103:316nM実施例97:4nM実施例92:25nM実施例91:16nM実施例79:100nM実施例78:398nM実施例71:20nM実施例66:79nM実施例58:1995nM実施例49:40nM実施例47:16nM実施例42:263nM実施例35:79nM実施例21:4nM実施例20:40nM実施例4:25nM実施例2:158nM脂質生合成アッセイ培養された一次ヒト前脂肪細胞Zen-Bio社製、カタログ番号ASC062801を、0.2ゼラチンシグマ社製、カタログ番号G-6650を含み且つ10熱失活ウシ胎児血清インビトロジェン社製、カタログ番号16000-044が添加されたDMEM/F12培地インビトロジェン社製、カタログ番号11330-032でコーティングされた96ウェルプレートコスター社Costar製、カタログ番号3598にコンフルエンス3×104細胞/ウェルにプレーティングした。翌日1日目、播種培地を、10熱失活ウシ胎児血清、200μM3-イソブチル-1-メチルキサンチンシグマ社製、カタログ番号I-5879、20nMデキサメタゾンシグマ社製、カタログ番号D-8893、20nMGW1929シグマ社製、カタログ番号G5668及び20nMインスリンインビトロジェン社製、カタログ番号03~0110SAが添加されたDMEM/F12培地で構成される分化培地に換えることで細胞分化を誘導した。7日目に、分化培地を、10熱失活血清及び20nMインスリンが添加されたDMEM/F12で構成されるリフィードre-feed培地に換える。この時点で、この培地に適切な濃度の被験化合物及び対照を添加する。12日目に、Trinderキットシグマ社製、カタログ番号TR0100を用いて細胞トリグリセリドの相対量を評価する。リフィード培地を吸引し、細胞をPBSインビトロジェン社製、カタログ番号14190-144で洗浄し、キット製造業者のプロトコールに従ってアッセイを行う。簡潔に述べると、アッセイを行う前に、再構成した溶液A及びBを0.01ジギトニンシグマ社製、カタログ番号D-5628と混合し、細胞に添加し、プレートを37°Cで1時間インキュベートする。吸収を540nmで読み取る。以下の式を用いてデータを最初に正規化する:100UNK-対照1/対照2-対照1、式中、対照1は0反応対照のRobustMeanであり、対照2は100反応対照のRobustMeanである。化合物の複数の希釈物を試験する場合、以下の式:y=a-d/1s/c^bd及び外れ値に重みを加えるためのIRLSIterativeRe-weightedLeastSquaresアルゴリズムMostellerFTukeyJWDataAnalysisandRegressionpp353365AddisonWesleyを用い、4パラメーターの曲線の当てはめを用いた曲線からpXC50を計算する。"