式式中:R1はC3-7アルキル;場合によりC1-6アルキルおよびOHから成る群から選択された1個の置換基で置換されていてよいC4-7シクロアルキル;場合によりC1-6アルキル、C2CNおよびOHから成る群から選択された1個の置換基で置換されていてよいフェニル;1つのシクロプロピルまたはC1-6アルキルと任意に置換されたピペリジニル;テトラヒドロピラニルまたはビシクロ221ヘプタニルであり;AはCHまたはNであり;R11は水素またはC1-4アルキルであり;Lは結合、CまたはS2であり;R2Yはであり;VはNHまたはCH2であり;XはOまたはCH2であり;WはOまたはNHであり;mおよびnは各々独立して1、2または3であるが、mおよびnが両方とも3ではなく;R2Yはそれぞれ場合により次のものから成る群から各々独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてよく:場合によりヒドロキシ、NH2および-S-C1-3アルキルから成る群から各々独立して選択された1個または2個の置換基で置換されていてよいC1-3アルキル;CD3;ハロ;オキソ;C1-3ハロアルキル;ヒドロキシ;NH2;ジメチルアミノ;ベンジル;場合によりNH2、-SCH3およびNHCCH3から成る群から各々独立して選択された1個または2個の置換基で置換されていてよい-C-C1-3アルキル;-S2-C1-4アルキル;ピロリジニル-C-;および-C2-C1-3アルキル;R4は水素、重水素またはCであり;R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、Hまたは重水素である。の化合物またはその薬学的に許容される塩。式式中、Lは結合またはCであり;R2Yはであり;VはNHまたはCH2であり;XはOまたはCH2であり;WはOまたはNHであり;mおよびnは各々独立して1、2または3であるが、mおよびnが両方とも3ではなく;R2Yはそれぞれ場合により次のものから成る群から各々独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてよい:場合によりヒドロキシ、NH2および-S-C1-3アルキルから成る群から各々独立して選択された1個または2個の置換基で置換されていてよいC1-3アルキル;CD3;C1-3ハロアルキル;ヒドロキシ;NH2;ジメチルアミノ;ベンジル;場合によりNH2、-SCH3およびNHCCH3から成る群から各々独立して選択された1個または2個の置換基で置換されていてよい-C-C1-3アルキル;-S2-C1-4アルキル;ピロリジニル-C-;および-C2-C1-3アルキル。である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。LがCである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。Lが結合である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。AがCHおよびR11が水素である、請求項1~4のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R4がCおよびR5であり、R6、R7、R8、R9およびR10が水素である、請求項1~5のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R1が場合により1個のC1-6アルキルで置換されていてよいC4-7シクロアルキルである、請求項1~6のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R1がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである、請求項1~7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R1が非置換シクロペンチルである、請求項1~8のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R2Yが非置換である、請求項1~9のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R2Yがであり、いずれも場合により1個のC1-3アルキルで置換されていてよい、請求項1~9のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R2Yが場合により1個のC1-3アルキルで置換されていてよいである、請求項1~9のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。式式中:R1は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであり、その各々は場合によりメチル、エチルまたはOHの1個で置換されていてよく;AはCHまたはNであり;Lは結合、CまたはS2であり;R2Yはであり;ここで、R2Yはそれぞれ、場合によりハロゲン、メチル、エチルまたはオキソから独立して選択された1個または2個の置換基で置換されていてよく;VはNHまたはCH2であり;R4は水素、重水素またはCであり;R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、Hまたは重水素である。である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。AがCHである、請求項13に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。Lが結合である、請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。Lが-C-である請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R4がCH3であり、R8、R9およびR10がHである、請求項15または16に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R1がシクロペンチルである、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。次から成る群から選択される請求項13に記載の化合物:シクロペンチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-NNN-ジメチルアニリン-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;2-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NNN-ジメチルアニリン-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;7--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロヘプチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;2-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロヘプチル-NNN-ジメチルアニリン-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸;7--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;2--3-オキサ-79-ジアザビシクロ331ノナン-9-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NNN-ジメチルアニリン-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;7-4--フェニル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5--39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5--39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-NNN-ジメチルアニリン-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;7-シクロペンチル-25--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-NNN-ジメチルアニリン-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;7-シクロペンチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-フェニル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;および7-シクロヘキシル-NNN-ジメチルアニリン-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。次から成る群から選択される請求項1に記載の化合物:7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--36-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロブチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロヘキシル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--6-メチル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5--4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;7-シクロペンチル-NNN-ジメチルアニリン-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;および7-シクロペンチル-NNN-ジメチルアニリン-2--9-メチル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナノ-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;またはその薬学的に許容される塩。次から成る群から選択された請求項1に記載の化合物:7-シクロペンチル-NNN-ジメチルアニリン-2--1-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;7-シクロペンチル-NNN-ジメチルアニリン-2--1-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;7-シクロヘプチル-NNN-ジメチルアニリン-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;7-シクロペンチル-NNN-ジメチルアニリン-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;7-シクロペンチル-NNN-ジメチルアニリン-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;および7-シクロペンチル-NNN-ジメチルアニリン-2--5-メチル-1-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;またはその薬学的に許容される塩。次から成る群から選択される請求項1に記載の化合物:7-シクロペンチル-NNN-ジメチルアニリン-2--2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-3’-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;7-シクロペンチル-NNN-ジメチルアニリン-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;7-シクロペンチル-NNN-ジメチルアニリン-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド;7-シクロペンチル-2-5--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカ-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;および7-シクロペンチル-2-5--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカ-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド;またはその薬学的に許容される塩。請求項1~22のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物。請求項1~23のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む、処置を必要とする患者における癌の処置のための方法。実施例17-シクロペンチル-2--9-ヒドロキシ-37-ジアザビシクロ331ノナン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程16--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸メチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを6-アミノニコチン酸メチルと結合させ、それにより6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸メチルを94収率で得た。1HNMRδppm1033889883844822667477386306242200168MSmz4094。工程26--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸および5当量LiClの製造6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸メチルの2-プロパノールの懸濁液に、LiOHおよび水を添加し、得られた混合物を60°Cで1時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を1NHClで処理し、真空で濃縮し、それにより6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を明黄色固体として95収率でLiCl共塩として得て、さらに精製せずに次反応に使用した。1HNMRδppm13301124903888831811681479306241202167MSmz3954。工程3一般的アミド形成法1に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸と5当量LiClを9-ヒドロキシ-37-ジアザビシクロ331ノナン-3-カルボン酸-tert-ブチルと結合させ、それにより7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-9-ヒドロキシ-37-ジアザビシクロ331ノナン-3-カルボン酸-tert-ブチルを77収率で得た。1HNMRδppm876856841828792647480467429414368348324299260226154149LCMSmz6190。工程47-シクロペンチル-2--9-ヒドロキシ-37-ジアザビシクロ331ノナン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護法2に従い変換して、7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-9-ヒドロキシ-37-ジアザビシクロ331ノナン-3-カルボン酸-tert-ブチルを7-シクロペンチル-2--9-ヒドロキシ-37-ジアザビシクロ331ノナン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを93収率で得た。1HNMRδppm904885860850783649491433416310310236228153HRMSmz5192849。実施例27-シクロヘプチル-2--9-ヒドロキシ-37-ジアザビシクロ331ノナン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程16--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸-5LiClの製造実施例1、工程1の製造に従い、類似の方法で、6--ニコチン酸メチルエステルを52収率で得た。1HNMRδppm895877871833650455397329265204191183170160MSmz4375。工程26--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸および5当量LiClの製造実施例1、工程2の製造に従い、類似の方法で、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸-5当量LiClを定量的収率で得た。1HNMRδppm970881871842810663441307270252199139MSmz4229。工程37-シクロヘプチル-2--9-ヒドロキシ-37-ジアザビシクロ331ノナン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造一般的アミド形成法1に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸と5当量LiClを9-ヒドロキシ-37-ジアザビシクロ331ノナン-3-カルボン酸-tert-ブチルと結合させ、それにより7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-9-ヒドロキシ-37-ジアザビシクロ331ノナン-3-カルボン酸-tert-ブチルを83収率で得た。1HNMRδppm875867842831792646474340322294265216154149LCMSmz6471。工程47-シクロヘプチル-2--9-ヒドロキシ-37-ジアザビシクロ331ノナン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護法2に従い、7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-9-ヒドロキシ-37-ジアザビシクロ331ノナン-3-カルボン酸-tert-ブチルを変換して、7-シクロヘプチル-2--9-ヒドロキシ-37-ジアザビシクロ331ノナン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを96収率で得た。1HNMRδppm934888874854785648480438417309307252223150HRMSmz5473161。実施例37-シクロヘプチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程15-6--ピリジン-3-カルボニル-25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸を25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより5-6--ピリジン-3-カルボニル-25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMRδppm912885873861798648447465372352369346318258274199209183199165183155165137155MS6036工程27-シクロヘプチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、5-6--ピリジン-3-カルボニル-25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロヘプチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として57収率で得た。1HNMRδppm889883865878851865789805648452384397366385340354324340319267203183199164183150165HRMS5032071。実施例42-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程13--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-38-ジアザビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルの製造アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸を38-ジアザビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルと結合させ、3--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-38-ジアザビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た。1HNMRδppm876868842857840783649446462429319256273184212165184154165152MS6177。工程22-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護方法1に従い、3--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-38-ジアザビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルを変換して、2-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを白色固体として96収率で得た。1HNMRδppm868860832820773639433457310245268186200179156173140156HRMS5173027。実施例52-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程17--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-27-ジアザスピロ35ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルの製造一般的アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸を27-ジアザスピロ35ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルと結合させ、7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-27-ジアザスピロ35ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として184収率で得た。1HNMRδppm867860831816828774639523438451363352310248266186203156185142156138MS6317工程22-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護方法1に従い、7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-27-ジアザスピロ35ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルを変換して、2-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを灰白色固体として69収率で得た。1HNMRδppm905848859804813739748692453468395349383318246269203165182158HRMS5313199。実施例67-シクロヘプチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程13-ベンジル-8-メチル-3-アザビシクロ321オクタン-8-オールの製造3-ベンジル-3-アザビシクロ321オクタン-8-オンをEt2Oに溶解し、MeMgBrをEt2O中で添加した。得られた反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をEt2Oで希釈し、飽和NH4Cl水溶液および1NNaOHで洗浄した。水層をEt2Oで逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、それによりベンジル-8-メチル-3-アザビシクロ321オクタン-8-オールを得た。1HNMRδppm751718360273252185171155131工程28-メチル-3-アザビシクロ321オクタン-8-オールの製造3-ベンジル-8-メチル-3-アザビシクロ321オクタン-8-オールのサンプルをMeOHに溶解し、雰囲気をN2に置き換えた。10Pd/Cを添加し、雰囲気をH2に置き換えた。得られた反応混合物をRTで、バルーン圧下一夜撹拌した。TLCがUV活性スポットを示さなくなったらPd/Cを濾過し、濾液を濃縮し、それにより8-メチル-3-アザビシクロ321オクタン-8-オールを得た。NMRはベンジルをもはや示さない。直接使用。工程37-シクロヘプチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造一般的アミド形成法3に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を8-メチル-3-アザビシクロ321オクタン-8-オールと結合させ、それにより7-シクロヘプチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを26収率で得た。1HNMRδppm965893886868855782652639445460439396363339315276251214207193185180161161148148136130HRMS54632RT399min実施例77-シクロヘプチル-2--7-ヒドロキシ-2-アザビシクロ221ヘプタン-2-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド一般的アミド形成法3に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を-2-アザビシクロ221ヘプタン-7-オールと結合させ、それにより7-シクロヘプチル-2--7-ヒドロキシ-2-アザビシクロ221ヘプタン-2-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを77収率で得た。1HNMRδppm9799588938828768557906454594439441427420406373357307339275254242235220193193163162142HRMS51829RT366min実施例82-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド一般的アミド形成法3に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を1-エタノンと結合させ、それにより2-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを88収率で得た。1HNMRδppm969890872851778646471451416324310270255218206201195179179162162149。HRMS55931RT389min。実施例97-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13-6--ピリジン-3-カルボニル-36-ジアザ-ビシクロ321オクタン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸を36-ジアザビシクロ321オクタン-6-カルボン酸tert-ブチルと結合させ、446mgの3-6--ピリジン-3-カルボニル-36-ジアザ-ビシクロ321オクタン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルの80収率で得た。MSme5889。工程27-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、3-6--ピリジン-3-カルボニル-36-ジアザ-ビシクロ321オクタン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの二塩酸塩を72収率で得た。1HNMRδppm95890184680579268848040357317307259275235245184209166170MSme4899。工程3ラセミ体7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのエナンチオマーの約1:1混合物215mgの分割を次の条件を使用して行った:As-H、46×100mm、SFC、4g/分、40C、30MeOH02ジエチルアミンにより、約68mgの各エナンチオマー7-シクロペンチル-2-5--36-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドおよび7-シクロペンチル-2-5--36-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを得た。実施例10エナンチオマー1:7-シクロペンチル-2-5--36-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド1HNMRδppm1002885832838786666471479332338305307286272274233255195205153179122135MSme4891実施例11エナンチオマー2:7-シクロペンチル-2-5--36-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド1HNMRδppm1003885833836785666472480325355306277290237260199166179124137MSme4890実施例127-シクロペンチル-2-5-6--36-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5-6--36-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造100ml丸底フラスコで、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドおよびDIPEAと結合させ、それをジオキサンで希釈し、帯黄色不均一溶液を得た。この混合物に炭酸カリウムおよびトリフルオロエチルトリフラートを添加した。反応物を50°Cで18時間加熱した。LCMSは100変換を示した。混合物をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、塩水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、帯黄色固体を得た。この固体をEtOAcで摩砕して、98mgの7-シクロペンチル-2-5-6--36-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを58収率で得た。1HNMRδppm995884830840781783665471478323342306230245199155175124135MSme5709実施例137-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造50mL丸底フラスコで、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドおよびホルムアルデヒドと合わせ、MeOH/DCM中、帯黄色溶液を得た。15時間、室温で撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加し、反応物をさらに12時間撹拌した。LCMSは完全な変換を示した。混合物をジクロロメタンで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、明黄色固体。酢酸エチル、ジクロロメタンで摩砕し、濾過して、30mgの7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを18収率で得た。1HNMRδppm881854842790、666491477487330316320265290250260193225176MSme5029実施例142-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13-6--ピリジン-3-カルボニル-3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸を-カルバミン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより260mgの3-6--ピリジン-3-カルボニル-3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの50収率で得た。MSme5754工程22-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド二塩酸塩の製造脱保護法1に従い、3-6--ピリジン-3-カルボニル-3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド二塩酸塩に変換した。1HNMRδppm904899853811783686475484325410307224240200208165167131082MSme4751。工程3ラセミ体2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのエナンチオマーの約1:1混合物200mgの分割を次の条件を使用して行った、CO2中、As-H、46×100mm、SFC、4g/分、40C、45MeOH02DEAにより、約56mgの各エナンチオマー2-5--1-アミノ-3-アザ-ビシクロ310ヘキサン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドおよび2-5--1-アミノ-3-アザ-ビシクロ310ヘキサン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを得た。実施例15エナンチオマー1:の製造2-5--1-アミノ-3-アザ-ビシクロ310ヘキサン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド1HNMRδppm1007886841834837788666473480350409320345305307244200166132124038MSme4754実施例16エナンチオマー2:2-5--1-アミノ-3-アザ-ビシクロ310ヘキサン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド1HNMRδppm1007886833839786788666473480340420325337305307244200166124137038MSme4753実施例177-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造50mL丸底フラスコで、2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドおよびホルムアルデヒドのTHF/メタノール/DCM溶液と合わせ、帯黄色懸濁液を得た。2時間、rtで撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加し、反応物をさらに16時間撹拌した。最後に反応混合物をNaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、明褐色固体を得た。この固体をEtOAcで摩砕して、50mgの7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを24収率および>90純度で得た。1HNMRδppm1001886845833791665469490375392321336306240229235200140176136143046MSme5034実施例187-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを後処理後に得て、さらに精製せずに次工程に直接使用した。MSmz5897。工程27-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として59収率で得た。1HNMRδppm174207258350317481648779、830839856877MSmz4896。実施例18の別法。7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの合成。工程1:6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸の合成。6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸メチルのTHF懸濁液に、1MLiOHを添加し、スラリーを45°Cで12時間撹拌した。室温に冷却後、THFを蒸発させ、反応混合物をpH=1~2まで1NHClで処理した。得られた沈殿を濾過し、濾液を20イソプロパノール/CH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色固体。黄褐色固体をアセトンで摩砕して、所望の生成物を黄褐色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。MS3955工程2:3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成。6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸のDMF溶液にO--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびNN-ジイソプロピルエチルアミンを添加し、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物に38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、05MHCl、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をさらに精製せずに直接次工程に使用した。MS5897工程3:表題化合物の合成。撹拌中の3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルのCH2Cl2溶液に、4MHClのジオキサン溶液を25°Cで添加した。4時間、25°Cで撹拌後、反応混合物を濾過し、CH2Cl2で洗浄した。残留物を回収し、水に溶解し、1MNaOHで塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1HNMRδ877856839830779、648481350317258207174MSmz4896。実施例197-シクロペンチル-2-5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程15-6--ピリジン-3-カルボニル--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を-25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、5-6--ピリジン-3-カルボニル--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、次工程に直接使用した。MSmz5757。工程27-シクロペンチル-2-5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、5-6--ピリジン-3-カルボニル--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として29収率で得た。1HNMRδppm191214243262299307309316335351376380474641777796841856868884。MSmz4755。実施例207-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的アミド形成法2に従い、5当量の塩化リチウム含有6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸をオクタヒドロ-ピロロ12-aピラジンと結合させ、それにより精製後7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として29収率で得た。1HNMRδppm130149157184188200220235259307337483651783843859882HRMS計算値mz5032883および実測値mz5032894。実施例217-シクロペンチル-2-5--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的アミド形成法2に従い、5当量の塩化リチウム含有6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を-オクタヒドロ-ピロロ12-aピラジンと結合させ、それにより精製後7-シクロペンチル-2-5--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として69収率で得た。1HNMRδppm120133169169181181195195216216235248268308315315323480648782824841856877HRMS計算値mz5032883および実測値mz5032898。実施例227-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程18-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボン酸ベンジルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボン酸ベンジルエステルと結合させ、それにより精製後8-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボン酸ベンジルエステルを灰白色固体として47収率で得た。1HNMRδppm166186191218241265282298311322417464474484665792848853882MSmz6235。工程27-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造8-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボン酸ベンジルエステルおよび10Pd/Cのメタノール懸濁液を3回排気し、N2でパージし、バルーン圧下水素で再充填し、16時間撹拌した。反応混合物をセライトパットで濾過し、濾液を濃縮して、無色油状物を得た。油状物に酢酸エチル/ヘプタンを添加し、得られた沈殿を摩砕し、それにより7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として60収率で得た。1HNMRδppm168184194212212218245261277293311316416464480664792847857885MSmz4899。実施例237-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド。工程13--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、2-アミノピリジル-5-カルボン酸を38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより精製後3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として50収率で得た。1HNMRδppm142154167187194310318382394481653767828MSmz2774。工程23-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色固体として得て、工程3に直接使用した。MSmz5759。工程37-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドの製造脱保護方法1に従い、3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドを24収率で得た。1HNMRδppm168187192204204219253271284294311422468549687791846858880MSmz4751。実施例247-シクロペンチル-2-5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド工程15--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、2-アミノピリジル-5-カルボン酸を-25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、精製後5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として20収率で得た。1HNMRδppm136163193334386435507655771829MSmz3194。工程2-5-6--ピリジン-3-カルボニル-25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドを-5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、-5-6--ピリジン-3-カルボニル-25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色固体として得た。この物質を次の工程3に直接使用した。MSmz5615。工程37-シクロペンチル-2-5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドの製造脱保護方法1に従い、-5-6--ピリジン-3-カルボニル-25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドに35収率で得た。1HNMRδppm170185190202215258292301315339350366371380547688783802842860882MSmz4615。実施例257-シクロペンチル-2-5--オクタヒドロ-ピロロ23-cアゼピン-7-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1-7-フェネチル-オクタヒドロ-ピロロ23-cアゼピン-1-カルボン酸ベンジルエステル。-7-フェネチル-デカヒドロ-ピロロ23-cアゼピンの酢酸エチル懸濁液に、炭酸カリウムの水溶液を添加した。二相溶液を0°Cに冷却し、クロロギ酸ベンジルを滴下した。得られた混合物を3時間、23°Cで撹拌した。混合物を分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、オレンジ色油状物を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、-7-フェネチル-オクタヒドロ-ピロロ23-cアゼピン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た。1HNMRδppm131152152181181203225253253268268297321340340355393416505513704712730730744。工程2-オクタヒドロ-ピロロ23-cアゼピン-1-カルボン酸ベンジルエステル。-7-フェネチル-オクタヒドロ-ピロロ23-cアゼピン-1-カルボン酸ベンジルエステルの12-ジクロロエタン溶液に1-クロロエチルカーボノクロリダートを0°Cで添加した。反応物を23°Cに温めながら1時間撹拌し、3時間還流した。溶媒を真空で除去し、20mLメタノールを添加し、反応混合物を50°Cで1時間加熱した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、-オクタヒドロ-ピロロ23-cアゼピン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た。MSmz3793。工程37-シクロペンチル-2-5--オクタヒドロ-ピロロ23-cアゼピン-7-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸、HBTUおよびトリエチルアミンのDMF溶液を23°Cで5分間撹拌し、-オクタヒドロ-ピロロ23-cアゼピン-1-カルボン酸ベンジルエステルを添加し、反応物を23°Cで15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を05MHCl、水、塩水で洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得た。得られた固体に、10Pd/C、メタノールを添加した。懸濁液をH2バルーンで、撹拌しながら6時間覆った。反応物の中身をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、白色固体を得て、それを酢酸エチル/ヘプタンでの摩砕、クロマトグラフィーにより精製して、7-シクロペンチル-2-5--オクタヒドロ-ピロロ23-cアゼピン-7-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。を得た。1HNMRδppm162184184199199220231247262263280318327338361377384398404406419480667793845853882HRMS計算値mz5173039および実測値mz5173044。実施例267-シクロヘプチル-2--7-ヒドロキシ-2-アザビシクロ221ヘプタン-2-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を-2-アザビシクロ221ヘプタン-7-オールとアミド形成法3に従い結合させ、それにより7-シクロヘプチル-2--7-ヒドロキシ-2-アザビシクロ221ヘプタン-2-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを得た。1HNMRδppm97596088886085086184179378164748647143942441940537336736536234632432131631526626648241234215193164191159148144HRMS49026RT321min実施例272-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を1-エタノンとアミド形成法3に従い結合させ、それにより2-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを得た。1HNMRδppm880853839786665480473473425386341316264242223199191183161HRMS53128RT427min実施例287-シクロペンチル-2--38-ジアザビシクロ321オクタン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を2-エタノールとアミド形成法3に従い結合させ、それにより7-シクロペンチル-2--38-ジアザビシクロ321オクタン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを得た。1HNMRδppm900887887878857844779654643481451382349340299269244216199191183145HRMS53330RT256min実施例297-シクロペンチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド2-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの6mlのDCM溶液に、アセトンを添加し、得られた反応混合物を1時間、室温で撹拌した。Na3BHを添加し、得られた反応混合物を室温で一夜撹拌した。LCMSが反応の完了を示したとき反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄した。合わせた水層をDCMで逆抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製し、それにより7-シクロペンチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを得た。1HNMRδppm943888857848777647480439374330326304268249218195186179162153107HRMS53132RT271min実施例307-シクロペンチル-2--5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ221ヘプタン-2-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を-2-アザビシクロ221ヘプタン-5-オールとアミド形成法3に従い結合させ、それにより7-シクロペンチル-2--5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ221ヘプタン-2-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを得た。1HNMRδppm9849548988828808598578487977866464784744464174073913643493493269315273267257225192181142HRMS49026RT425min実施例317-シクロペンチル-2--5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ221ヘプタン-2-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を-2-アザビシクロ221ヘプタン-5-オールとアミド形成法3に従い結合させ、それにより7-シクロペンチル-2--5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ221ヘプタン-2-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを60収率で得た。1HNMRδppm951943943935887866860860852794784648486475475471432425421413408402361350315310301293283278267265250236220215199199188180165159。HRMS49026RT434min実施例327-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程15--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイルヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸tert-ブチルの製造6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸をヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸tert-ブチルとアミド形成法3に従い結合させ、それにより5--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイルヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸tert-ブチルを63収率で得た。HRMS58933RT431min工程27-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護方法1に従い、5--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイルヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸tert-ブチルを変換して、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを48収率で得た。1HNMRδppm918886851866790655643481388357324305295268268251244218196182165。HRMS48927RT330min実施例337-シクロペンチル-2--8-ヒドロキシ-3-アザビシクロ321オクタン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド7-シクロペンチル-2--8-ヒドロキシ-3-アザビシクロ321オクタン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造一般的アミド形成法3に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を3-アザビシクロ321オクタン-8-オールと結合させ、それにより7-シクロペンチル-2--8-ヒドロキシ-3-アザビシクロ321オクタン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを71収率で得た。1HNMRδppm903884856848780648480438408387355338316268265252221191181165149。HRMS50427RT355min実施例347-シクロペンチル-2--3-アザビシクロ321オクタン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程13-ベンジル-NN-ジメチル-3-アザビシクロ321オクタン-8-アミンの製造3-ベンジル-3-アザビシクロ321オクタン-8-オンのDCM溶液に、ジメチルアミンを添加し、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。Na3BHを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。TLCが完了を示したとき反応混合物をDCMで希釈し、水および塩水で洗浄した。合わせた水層をDCMで逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、それにより3-ベンジル-NN-ジメチル-3-アザビシクロ321オクタン-8-アミンを67収率で得た。1HNMRδppm747723386288272252235190173工程2NN-ジメチル-3-アザビシクロ321オクタン-8-アミンの製造3-ベンジル-NN-ジメチル-3-アザビシクロ321オクタン-8-アミンをMeOHに溶解し、雰囲気をN2に置き換えた。10Pd/Cを添加し、雰囲気をH2に置き換えた。得られた反応混合物をRTで、バルーン圧下一夜撹拌した。TLCがUV活性スポットを示さなくなったらPd/Cを濾過し、濾液を濃縮し、それによりNN-ジメチル-3-アザビシクロ321オクタン-8-アミンを87収率で得た。1HNMRδppm3452882352312232112061921891797-シクロペンチル-2--3-アザビシクロ321オクタン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸をNN-ジメチル-3-アザビシクロ321オクタン-8-アミンとアミド形成法3に従い結合させ、それにより7-シクロペンチル-2--3-アザビシクロ321オクタン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを14収率で得た。1HNMRδppm882876855844778648487473431375335316268251230216197186166。HRMS53132RT267min実施例357-シクロペンチル-2--38-ジアザビシクロ321オクタン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド2-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドのジクロロメタン溶液に1-ヒドロキシプロパン-2-オンを添加し、得られた反応混合物を1時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。TLC/LCMSが完了を示したとき反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3および塩水で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、それにより7-シクロペンチル-2--38-ジアザビシクロ321オクタン-3-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを得た。1HNMRδppm907885857845778648481448375330323300269250216197197166110HRMS54732RT254min。実施例367--ビシクロ221ヘプト-2-イル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程16--ニコチン酸メチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、7-exo-ビシクロ221ヘプト-2-イル-2-クロロ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを6-アミノニコチン酸メチルと結合させ、精製後6--ニコチン酸メチルエステルを得て、さらに特徴付けせずにそのまま使用した。MSmz4355工程26--ニコチン酸の製造6--ニコチン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン溶液に、5mlの水酸化リチウム水溶液を添加した。混合物を60°Cで18時間加熱し、冷却し、6N塩酸でpH4に酸性化した。得られた混合物を水で希釈し、202-プロパノールのクロロホルム溶液で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、それにより6--ニコチン酸を褐色粉末として得て、直接使用した。1HNMRδ12941026886882837822668437305285267236180157123。MSmz4215工程33-6--7-ビシクロ221ヘプト-2-イル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸を38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより3-6--7-ビシクロ221ヘプト-2-イル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、それを精製またはさらなる特徴付けをせずに直接使用した。工程4脱保護法2に従い、3-6--7-ビシクロ221ヘプト-2-イル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7--ビシクロ221ヘプト-2-イル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドに33収率で得た。1HNMRδ987881828781665435421335304288285265235181175161154123。MSmz5157実施例377--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、trans-7--2-クロロ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、後処理により、3-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、そのまま使用した。工程2trans-7--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、3-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、trans-7--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドに37収率で得た。1HNMRδ1006885847843778665445425403308305283261194181115091。MSmz5597実施例387-シクロペンチル-2-6--ピリダジン-3-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、6-アミノ-ピリダジン-3-カルボン酸を38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として51収率で得た。MSmz3344。工程23-6--ピリダジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより3-6--ピリダジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを58収率で得た。MSmz5906。工程37-シクロペンチル-2-6--ピリダジン-3-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、3-6--ピリダジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-6--ピリダジン-3-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として60収率で得た。1HNMRδ、1071888860782668481472422353348329327306305293242233201196172158。HRMS計算値C25H31N9O2H4902679、実測値4902676。実施例397-シクロペンチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド7-シクロペンチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造アミド形成法1に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸と5当量LiClおよび135-トリメチル-37-ジアザビシクロ331ノナン-9-オールと結合させ、7-シクロペンチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを68収率で得た。1HNMRδppm877856833817772649481374326318307270256229219215203189175100083HRMSmz5613301。実施例402--3-オキサ-79-ジアザビシクロ331ノナン-9-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程12--3-オキサ-79-ジアザビシクロ331ノナン-9-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造一般的アミド形成法2に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸と5当量LiClおよび3-オキサ-79-ジアザビシクロ331ノナン-7-カルボン酸-tert-ブチルと結合させ、9--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-3-オキサ-79-ジアザビシクロ331ノナン-7-カルボン酸-tert-ブチルを85収率で得た。1HNMRδppm878860844785649482459375317302295281257209175149LCMSmz6049。工程22--3-オキサ-79-ジアザビシクロ331ノナン-9-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護法2に従い、9--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-3-オキサ-79-ジアザビシクロ331ノナン-7-カルボン酸-tert-ブチルを2--3-オキサ-79-ジアザビシクロ331ノナン-9-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドに変換し、83収率で得た。1HNMRδppm882863856847787651483447409377345321319259211177。HRMSmz5052665。実施例412-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程16--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-26-ジアザスピロ33ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの製造アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸および26-ジアザスピロ33ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルと結合させ、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-26-ジアザスピロ33ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として74収率で得た。1HNMRδppm879853866808653474492420461407416318247265203220168185146。MS5756工程22-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護法2に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-26-ジアザスピロ33ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを変換して、2-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを36収率で得た。1HNMRδppm889884866858805650474492451433383318251269201219163191。HRMS4752584。実施例422-5--6-アミノ-3-アザ-ビシクロ310ヘキサン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程1:-3-6--ピリジン-3-カルボニル-3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-6-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸を--カルバミン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより-3-6--ピリジン-3-カルボニル-3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-6-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを油状物として得て、精製せずに直接使用した。MSmz5754工程2:2-5--6-アミノ-3-アザ-ビシクロ310ヘキサン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、-3-6--ピリジン-3-カルボニル-3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-6-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを変換して、2-5--6-アミノ-3-アザ-ビシクロ310ヘキサン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを56収率で得た。1HNMRδppm147166200234248269306336353375388476665787833840885995。MSmz4755。実施例437-シクロペンチル-2-5--3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸を-8-アザ-ビシクロ321オクタン-3-オールと結合させ、それにより7-シクロペンチル-2-5--3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを72収率で得た。1HNMRδppm158171179188211222242258308416472640781812838847868。MSmz5046。実施例447-シクロペンチル-2-5--3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸を-8-アザ-ビシクロ321オクタン-3-オールと結合させ、それにより7-シクロペンチル-2-5--3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを得た。実施例457-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸を8-メチル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタンと結合させ、それにより7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを固体として60収率で得た。1HNMRδppm1561762012443063333494766667827888338418851005MSmz5036。実施例462-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸を3-ベンジル-9-オキサ-37-ジアザ-ビシクロ331ノナンと結合させ、それにより2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを固体として39収率で得た。1HNMRδppm164183204212258318345349357367380384402466488651722728731737785827843851878。MSmz5956。実施例477-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1:7-6--ピリジン-3-カルボニル-9-オキサ-37-ジアザ-ビシクロ331ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸を9-オキサ-37-ジアザ-ビシクロ331ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより7-6--ピリジン-3-カルボニル-9-オキサ-37-ジアザ-ビシクロ331ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを明ピンク色粉末として34収率で得た。MSmz6052。工程2:7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、7-6--ピリジン-3-カルボニル-9-オキサ-37-ジアザ-ビシクロ331ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを18収率で得た。1HNMRδppm175206218249266303314318342363381483650785842845851860879MSmz5051。実施例487-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸を14-ジアザ-ビシクロ322ノナンと結合させ、それにより7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを23収率で得た。1HNMRδppm164181186200222251270303316318379483650781835844858879。HRMSmz、5032891実施例497-シクロペンチル-2-5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1:5---25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造アミド形成法1を使用して、-25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを6-アミノ-ニコチン酸と結合させ、5---25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMRδppm135140140151189331350355367450464491651764824MSmz6370。工程2:5-6--ピリジン-3-カルボニル--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを5---25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより5-6--ピリジン-3-カルボニル--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを25収率で得た。1HNMRδppm147152169183183200206220259318338358358382456475491650796835852859878HRMSmz、5753109。工程3:7-シクロペンチル-2-5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、5-6--ピリジン-3-カルボニル--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを22収率で得た。1HNMRδppm165185203206219259318333352378472494638654796856861884HRMSmz、4752582。実施例507-シクロペンチル-2-5--6-メチル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1:-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを6-アミノ-2-メチルニコチン酸と結合させ、それにより3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを88収率で得た。MSmz3466。工程2:3-6--2-メチル-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより3-6--2-メチル-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを27収率で得た。1HNMRδppm151161168181181193195218248256262309318326336340417437458474489648750811838876。HRMSmz、6033417。工程3:7-シクロペンチル-2-5--6-メチル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、3-6--2-メチル-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--6-メチル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを71収率で得た。1HNMRδppm161179179197197218250252270309318334346369455481648749803835876。HRMSmz、5032904。実施例517-シクロペンチル-2-5--4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1:3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを6-アミノ-4-メチルニコチン酸と結合させ、3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを55収率で得た。MSmz3470。工程2:3-6--4-メチル-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、12-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより3-6--4-メチル-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを38収率で得た。1HNMRδppm151159167180180190199207242266301314318326336336348417436458475488649750839875HRMSmz、6033405。工程3:7-シクロペンチル-2-5--4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、3-6--4-メチル-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを57収率で得た。1HNMRδppm161180180198199218234264308323327338338347350457481648748799836875HRMSmz、5032894。実施例527-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1:3-ベンジル-39-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造3-ベンジル-39-ジアザ-ビシクロ331ノナンのCH2Cl2溶液に、炭酸ジ-tert-ブチルおよびトリエチルアミンを添加し、混合物を16時間、23°Cで撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機物を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。粗物質を酢酸エチル/ヘプタン混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、それにより所望の生成物を無色油状物として41収率で得た。1HNMRδppm148151164164175175193221239279292340406418721730734。工程2:39-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造ベンジル-39-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび水酸化パラジウム炭素をエタノールの混合物をバルーン圧下、水素化しながら、水素が取り込まれなくなるまで撹拌した。反応物をセライトで濾過し、減圧下濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーで精製して、それにより39-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを47収率で得た。1HNMRδppm149157170170179179201243258293305305318399411工程3:3--39-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、39-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを6-アミノ-ニコチン酸と結合させ、それにより3--39-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを72収率で得た。1HNMRδppm150155172174198320365382418428466485658757804816MSmz2914。工程4:3-6--ピリジン-3-カルボニル-39-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--39-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより3-6--ピリジン-3-カルボニル-39-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを59収率で得た。1HNMRδppm151156170170181188205224250267318355391425478490650780828841859878MSmz6036。工程5:脱保護法2に従い、3-6--ピリジン-3-カルボニル-39-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを96収率で得た。1HNMRδppm171182202221260318336483650782844847861881HRMSmz、5032893。実施例537--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1:3-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、7--2-クロロ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより3-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを58収率で得た。1HNMRδppm1361431471691802903054126927417597688288348951005。MSmz6537。工程2:7--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、3-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを79で得た。1HNMRδppm1321612862943396917337457457577618278318961004。MSmz5529。実施例547--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程1:3-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、7--2-クロロ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、3-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを60収率で得た。1HNMRδppm1321431591812862944126917377437457587678328961005。MSmz6537。工程2:7--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、3-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを89で得た。1HNMRδppm1361601702903053576927417597668298318951005。MSmz5529。実施例557--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1:3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロブチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMRδppm151162167177207241258317319329364428454501650783842867878MSmz5749。工程2:7-シクロブチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロブチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを74で得た。1HNMRδppm178208245257317320331356453501649782843860867881MSmz4749。実施例567--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1:3-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的ブッフバルト法1を使用して、2-クロロ-7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、3-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMRδppm046054152161171188196237279301320363427441650769822841863877MSmz6446。工程2:7--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、3-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを27で得た。1HNMRδppm044062128175191202241293320378443651771844846864879MSmz5446。実施例577--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1:3-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、17--2-クロロ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより3-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを47収率で得た。MSmz6603。工程2:7--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、3-6-7--6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7--2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを59収率で得た。1HNMRδppm109155166177187209215270284307316418428666770830859884996。MSmz5606。実施例587-tert-ブチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1:3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、7-tert-ブチル-2-クロロ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを61収率で得た。1HNMRδppm143159174184300414648785828839880989。MSmz5776。工程2:7-tert-ブチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。脱保護方法1に従い、3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-tert-ブチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを48収率で得た。1HNMRδppm146169178300342420648779829835880986。MSmz4768。実施例592-5-8--2-アミノ-4-メチルスルファニル-ブチリル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程1:-1-3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-3-メチルスルファニル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドをBOC-D-メチオニンと結合させ、それにより-1-3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-3-メチルスルファニル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを68収率で得た。1HNMRδppm139156163168182182199199218248268318373451469477489528651780836842859880。HRMSmz、7203682。工程2:2-5-8--2-アミノ-4-メチルスルファニル-ブチリル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、-1-3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-3-メチルスルファニル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを変換して、2-5-8--2-アミノ-4-メチルスルファニル-ブチリル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを得た。1HNMRδppm167183188198221253267267284318384395445483650783844853866885。HRMSmz、6203113。実施例602-5-8--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程1:-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクト-8-イル-2-オキソ-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、17-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドをBOC-グリシンと結合させ、それにより-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクト-8-イル-2-オキソ-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを53収率で得た。1HNMRδppm139142159159175185200241260309389412453481535642771831848869HRMSmz、6463467。工程2:2-5-8--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクト-8-イル-2-オキソ-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを変換して、2-5-8--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを89収率で得た。1HNMRδppm106137146162182230286297379398443449469627764828872。HRMSmz、5462932。実施例617-シクロペンチル-2-5-8--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程1:2-3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドをBOC-プロリンと結合させ、それにより2-3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを64収率で得た。1HNMRδppm136157163186191199229245267318343360442456468494653783841858876880。HRMSmz、6863769。工程2:7-シクロペンチル-2-5-8--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド脱保護法2に従い、2-3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5-8--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを65収率で得た。1HNMRδppm167184190199228245269319338367431471476489492651787863886HRMSmz。5863278。実施例622-5-8--2-アミノ-3-メチル-ブチリル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程1:-1-3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-2-メチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドをBOC-D-バリンと結合させ、それにより-1-3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-2-メチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを92収率で得た。HRMSmz、6883961。工程2:2-5-8--2-アミノ-3-メチル-ブチリル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、-1-3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボニル-2-メチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを変換して、2-5-8--2-アミノ-3-メチル-ブチリル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを28収率で得た。1HNMRδppm105113181199213265287323368439476481507655787847867892。HRMSmz、5883424。実施例637-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド、炭酸カリウムのアセトニトリル中の混合物にヨードメタン-d3を添加し、混合物を23°Cで5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル、水で希釈し、有機物を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製して、それにより所望の生成物を12収率で得た。1HNMRδppm161183202218246268318335342360371379457483651783850860885。HRMSmz、5063029。実施例643-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸エチルエステル3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸エチルエステルの製造7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドおよびジイソプロピルエチルアミンのCH2Cl2溶液に、30mLのCH2Cl2で希釈したクロロギ酸エチルを添加した。反応混合物を23°Cで1時間撹拌し、水で希釈した。有機物を回収し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸エチルエステルを21収率で得た。1HNMRδppm122137160169182197204220256319360421436456483652782839859877。HRMSmz、5612946。実施例652-ピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程13--7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-38-ジアザビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-NN-ジメチル-7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを3--38-ジアザビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルと結合させ、それにより3--7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-38-ジアザビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルを25収率で得た。1HNMRδ884872865842789782656463452452441426408396370349316323302303288218207202157151。HRMSmz6053201工程22-ピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護方法1に従い、3--7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチノイル-38-ジアザビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルを変換して、2-ピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの遊離塩基形態を37収率で得た。1HNMRδ880860855848835799785693671459435404395363350350339320317297277215196193174170156HRMSmz5052657実施例667-シクロヘキシル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程12-クロロ-7-シクロヘキシル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的方法Aに従い、2-クロロ-7-シクロヘキシル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを合成したMSmz3075。工程26--ニコチン酸メチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロヘキシル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを6-アミノ-ニコチン酸メチルエステルと結合させ、それにより6--ニコチン酸メチルエステルとして65収率で得た。MSmz4236。工程36--ニコチン酸の製造6--ニコチン酸メチルエステルを含む25mL溶液のTHF、水およびMeOHに固体LiOHを添加した。50°Cで90分間撹拌後、反応物を1MHClでpH6に酸性化し、水、イソプロピルアルコールおよびクロロホルムの混合物で2相に分配した。有機層を除去し、濃縮して、6--ニコチン酸を97収率で得た。MSmz4096。工程43-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造1mLDMF溶液の6--ニコチン酸に、DIPEAおよびHBTUを添加した。15分間、室温で撹拌後、38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を塩水に注いで反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をNP-LCで精製して、3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。MSmz6035。工程57-シクロヘキシル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、3-6--ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロヘキシル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを89収率で得た。1HNMRδppm1010885847833780666428336307256185174165133。MSmz5035。実施例677-シクロヘキシル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程15-2--ピリミジン-5-カルボニル-25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法1に従い、6--ニコチン酸を25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより5-2--ピリミジン-5-カルボニル-25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを84収率で得た。MSmz5895。工程27-シクロヘキシル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、5-2--ピリミジン-5-カルボニル-25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロヘキシル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを86収率で得た。1HNMRδppm1010885847833780676666427336307185171133。MSmz4895。実施例687-4--フェニル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13--フェニル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-4--フェニル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより3--フェニル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを50収率で得た。MSmz6642。工程27-4--フェニル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、3--フェニル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-4--フェニル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。として89収率で得た。1HNMRδppm1008897828773768756697341301177163126086。MSmz5645。実施例697-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13-6--ピリジン-3-カルボニル-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法3に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより3-6--ピリジン-3-カルボニル-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルとして85収率で得た。MSmz6027。工程27-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、3-6--ピリジン-3-カルボニル-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを914収率で得た。1HNMRδppm1171018905852813786854841373063052322517165。MSmz5027。実施例707-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程17-6--ピリジン-3-カルボニル-3-オキサ-79-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸ベンジルエステルの製造一般的アミド形成法3に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を3-オキサ-79-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸ベンジルエステルと結合させ、それにより7-6--ピリジン-3-カルボニル-3-オキサ-79-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸ベンジルエステルを80収率で得た。MSmz6393。工程27-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造丸底フラスコで、7-6--ピリジン-3-カルボニル-3-オキサ-79-ジアザ-ビシクロ331ノナン-9-カルボン酸ベンジルエステル、メタノール酢酸エチル、THF、メタノールおよびPdC/10を合わせた。混合物を水素バルーン下に置き、一夜撹拌した。混合物を窒素でパージし、塩化メチレンを添加した。得られた混合物をセライトパットで濾過した。セライトをさらなる塩化メチレンで洗浄した。有機物と合わせ、濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、それにより7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを93収率で得た。1HNMRδppm882863856847787651483447409377345321319259211177HRMSmz5052665。実施例71-72ラセミ7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドをSFCクロマトグラフィー、ChiralpakADHChiralTechnologies212×250mm、5μm、10メタノール、100mbarCO2、75g/分流、TharSFCPrep80システムでキラル分割して、実施例71、7-シクロペンチル-2-5--39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを得て、それは~25分の保持時間を有し、実施例72、7-シクロペンチル-2-5--39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを得て、それは保持時間~33分を有した。実施例717-シクロペンチル-2-5--39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド1HNMRδppm1171018905852813786854841373063052322517165。MSmz5027。実施例727-シクロペンチル-2-5--39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-3-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド1HNMRδppm1171018905852813786854841373063052322517165。MSmz5027。実施例737-シクロペンチル-2-6--ピリダジン-3-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造6-アミノ-ピリダジン-3-カルボン酸のDMF溶液に、38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル、HATUおよびNN-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、EtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、順相シリカで0-20MeOH/DCMで精製して、それにより白色固体を得た。MSmz3344。工程23-6--ピリダジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造4mLマイクロ波バイアルに、2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド、3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル、BINAP、Cs2CO3およびPd2を一緒に入れた。チューブを蓋し、N2で3回パージした。ジオキサンを添加し、蓋をしたチューブを、120°Cで20分間、マイクロ波リアクターで加熱した。冷却後、反応混合物をヘプタンで希釈し、粗生成物が析出した。粗生成物を濾過により単離し、水に再懸濁し、激しい撹拌および超音波処理に付した。濾過により再単離後、生成物を順相シリカクロマトグラフィーで、0~20MeOH/EtOAc勾配で精製して、それにより明黄褐色固体を得た。MSmz5906。工程3:7-シクロペンチル-2-6--ピリダジン-3-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造3-6--ピリダジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルのDCM溶液に、-78°Cで、TFAを添加した。室温に温め、1時間撹拌し、反応物を減圧下濃縮した。得られた油状残留物を2mLMeOHに溶解し、PL-HCO3MP樹脂カートリッジを流してTFAを除去し、HPLCで精製して、それにより白色固体を得た。1HNMRδ、1071888860782668481472422353348329327306305293242233201196172158HRMS計算値C25H31N9O2H4902679、実測値4902676。実施例747-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的アミド形成法3に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を8-オキサ-3-アザ-ビシクロ321オクタンと結合させ、それにより7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを325収率で得た。1HNMRδppm174207258317481648779839856877MSmz4905。実施例757-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13-6--ピリジン-3-カルボニル-8-オキサ-310-ジアザ-ビシクロ431デカン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的アミド形成法3に従い、6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノニコチン酸を8-オキサ-310-ジアザ-ビシクロ431デカン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより3-6--ピリジン-3-カルボニル-8-オキサ-310-ジアザ-ビシクロ431デカン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルを59収率で得た。MS6197。工程27-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、3-6--ピリジン-3-カルボニル-8-オキサ-310-ジアザ-ビシクロ431デカン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを691収率で得た。1HNMRδppm175206218249266303314318342363381483650785842845851860879。MS5186。実施例767--ビシクロ221ヘプト-2-イル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程1ラセミ7-exo-ビシクロ221ヘプト-2-イル-2-クロロ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドをSFCクロマトグラフィー、ChiralpakADHChiralTechnologies212×250mm、5μm、10メタノール、100mbarCO2、75g/分流、TharSFCPrep80システムでキラル分割して、エナンチオマー1:7--ビシクロ221ヘプト-2-イル-2-クロロ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドおよびエナンチオマー2:7--ビシクロ221ヘプト-2-イル-2-クロロ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを得た。工程23-6--7-ビシクロ221ヘプト-2-イル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、7--ビシクロ221ヘプト-2-イル-2-クロロ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより3-6--7-ビシクロ221ヘプト-2-イル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、それをさらに特徴付けせずにそのまま使用した。工程37--ビシクロ221ヘプト-2-イル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、3-6--7-ビシクロ221ヘプト-2-イル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7--ビシクロ221ヘプト-2-イル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを10の全体的収率で得た。1HNMRδ994882839829789665446435396304286262237185179155122。MSmz5157実施例777--ビシクロ221ヘプト-2-イル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13-6--7-ビシクロ221ヘプト-2-イル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造実施例76の一般的N-Cカップリング法1に従い、7--ビシクロ221ヘプト-2-イル-2-クロロ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、それにより3-6--7-ビシクロ221ヘプト-2-イル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、それをさらに特徴付けせずにそのまま使用した。工程27--ビシクロ221ヘプト-2-イル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、3-6--7-ビシクロ221ヘプト-2-イル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-カルボニル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7--ビシクロ221ヘプト-2-イル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを得て、精製後、表題化合物を3の全体的収率で得た。1HNMRδ994882839829789665446435396304286262237185179155122。MSmz5148実施例782-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13--3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、5-ブロモ-2-ニトロピリジンを3-アザビシクロ310ヘキサン-1-イルカルバミン酸tert-ブチルと結合させ、75mgの3--3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの95収率で得た。MSme3213工程23--3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造3--3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルのMeOH-CH2Cl2溶液に、Pd/Cを添加した。得られた混合物をH2バルーン下、rtで4時間撹拌した。LCMSは完全な変換を示した。反応混合物をセライトのパッドでDCMを用いて濾過し、濃縮して、黒色沈殿を得た。この沈殿を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて、120mgの3--3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを88収率で得た。MSme2911工程33-6--ピリジン-3-イル-3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、3--3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより200mg3-6--ピリジン-3-イル-3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを89収率で得た。MSme5470工程42-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、3-6--ピリジン-3-イル-3-アザ-ビシクロ310ヘキシ-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド、20mgを得た。MSme44751HNMRδppm914872805765700658467476362335322305242196199163085055。実施例797-シクロペンチル-2-6-ピリダジン-3-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程12-アミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの50mLジオキサン懸濁液に、ベンゾフェノンイミン、Pd2、BINAPおよびCs2CO3を添加し、フラスコをN2でパージした。チューブを密閉し、混合物を1時間、120°Cで加熱した。懸濁液にヘプタンを添加し、濾過した。沈殿をDCMで抽出し、抽出物をSiO2カラムクロマトグラフィーで精製して、2--7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを得た。MSmz4385。工程22-アミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造2--7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの267mLTHF溶液に、2MHCl水溶液を添加し、混合物を20分間撹拌した。これに60mLヘプタン:EtOAcおよび60mL05NHCl水溶液を添加し、層を分離した。酸性水層を25NaOH水溶液でpH10に塩基性化し、再びEtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィーで精製して、2-アミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として得た。MSmz2744。工程33-6--ピリダジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成36-ジブロモ-ピリダジンの8mLトルエン懸濁液に、乾燥圧チューブ中、4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル、Pd23、XantPhosおよびNaOt-Buを添加し、懸濁液をN2で3分間バブリングした。チューブを密閉し、混合物を3時間、100°Cで加熱した。封を開け、混合物にさらにPd23、XantPhos、NaOt-Buおよび2-アミノ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを添加した。混合物を再び100°Cで16時間加熱し、懸濁液をセライトプラグで濾過し、10MeOHのDCM溶液で洗浄した。回収した濾液と合わせ、2連続SiO2カラムで精製して、3-6-ピリダジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た。MSmz5906。工程47-シクロペンチル-2-6-ピリダジン-3-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、3-6--ピリダジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-6-ピリダジン-3-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを18収率で得た。1HNMRδppm869863844768639472436388372359302287275242198178165MSmz4905HRMSmz計算値C25H31N9O24902679、実測値4902693。実施例807-シクロヘプチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13--2-オキソ-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、5-ブロモ-2-ニトロピリジンを2-オキソ-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー精製後3--2-オキソ-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、さらに特徴付けせず直接使用した。MSmz3490。工程23--2-オキソ-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造ニトロ基還元法1に従い、3--2-オキソ-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルのメタノール溶液と窒素、続いて10パラジウム炭を添加した。水素でパージし、水素雰囲気下、16時間撹拌した。窒素でパージし、セライトパットで濾過し、メタノールで洗浄した。真空で濃縮し、それにより3--2-オキソ-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル。さらに精製せずに使用。1HNMRδ773721643601438426377330217207202195143MSmz3195。工程37-シクロヘプチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドtert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、3--2-オキソ-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-7-シクロヘプチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、後処理後、7-シクロヘプチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドtert-ブチルエステルを得て、さらに特徴付けせずに直接使用した。工程47-シクロヘプチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、7-シクロヘプチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドtert-ブチルエステルを変換して、7-シクロヘプチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを48収率で得た。MSmz50361HNMRδ97888184682477066344437637036231630830625420117517415815143。実施例817-シクロヘプチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程15--4-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸Cis-tert-ブチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、5-ブロモ-2-ニトロピリジンを4-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸cis-tert-ブチルを結合させ、シリカゲル精製後、5--4-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸Cis-tert-ブチルを81収率で得た。1HNMRδppm875834420402385380368152143。工程25--4-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸cis-tert-ブチルの製造ニトロ基還元法1に従い、5--4-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸Cis-tert-ブチルを還元して、5--4-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸cis-tert-ブチルを定量的収率で得た。1HNMRδppm809795657458404。393386369355324311148MSmz3194。工程35--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸cis-tert-ブチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを5--4-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸cis-tert-ブチルを結合させ、シリカゲルクロマトグラフィー後、5--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸cis-tert-ブチルを94収率で得た。1HNMRδppm876865854834818646454413397389362376306340265202189174160149。MSmz6036。工程47-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護法2に従い、7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを、精製後85収率で得た。1HNMRδppm873862842826801728645454417363353331312311292264202188181167159HRMSmz5032889。工程57-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド、cisラセミ化合物をCHIRALPAKAS-Hキラルカラムで分離した。分離移動相は30MeOHと02DEAであった。2ピークを回収した。速く移動するエナンチオマーをエナンチオマー-1として回収し、ゆっくり動くエナンチオマーをエナンチオマー-2として回収した。実施例827-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2--1-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド。エナンチオマー-11HNMRδppm873862842826802728645454417363353331312311294264202188181167159HRMSmz5032882。実施例837-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2--1-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド。エナンチオマー-21HNMRδppm873862842826800728645454417363353331312311294264202188181167159HRMSmz5032890。実施例847-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程17-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドおよび5--4-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸cis-tert-ブチルと結合させ、精製後、5--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-カルボン酸cis-tert-ブチルを89収率で得た。1HNMRδppm874852840817808646481411396388367328314258208174148。LCMSmz5756。工程2脱保護法2に従い、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを90収率で得た。1HNMRδppm875851844823813647482416362353329313308298259208175HRMSmz4752591。工程37-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドをCHIRALPAKAS-Hキラルカラムで分離した。分離移動相は35MeOHと02DEAであった。2ピークを回収した。速く移動するエナンチオマーをエナンチオマー-1として回収し、ゆっくり動くエナンチオマーをエナンチオマー-2として回収した。実施例857-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--1-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド。エナンチオマー-11HNMRδppm875851844823806647482417364355329313308298259209175HRMSmz4752568。実施例867-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--1-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド。エナンチオマー-21HNMRδppm874851842824801647482417362353329313308298259209175HRMSmz4752573。実施例875--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-6-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロロ34-cピリジン-2-カルボン酸cis-tert-ブチル工程15--6-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロロ34-cピリジン-2-カルボン酸cis-tert-ブチル一般的N-Cカップリング法1に従い、5-ブロモ-2-ニトロピリジンおよび6-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロロ34-cピリジン-2-カルボン酸cis-tert-ブチルと結合させ、精製後5--6-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロロ34-cピリジン-2-カルボン酸cis-tert-ブチルを85収率で得た。1HNMRδppm858828807418361329285255147LCMSmz3628。工程25--6-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロロ34-cピリジン-2-カルボン酸cis-tert-ブチルの製造ニトロ基還元法1に従い、5--6-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロロ34-cピリジン-2-カルボン酸cis-tert-ブチルを96収率で得た。1HNMRδppm793745659492383300291266248。LCMSmz3328。工程37-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドおよび5--6-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロロ34-cピリジン-2-カルボン酸cis-tert-ブチルと結合させ、精製後5--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-6-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロロ34-cピリジン-2-カルボン酸cis-tert-ブチルを86収率で得た。1HNMRδppm877866848824764645453384370331317282263251201187173158148。LCMSmz6177。工程47-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護法2に従い、7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを89収率で得た。1HNMRδppm874864824819768646454388363329318284250202193166158。HRMSmz5173062。工程57-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド、cisラセミ化合物をCHIRALPAKAD-Hキラルカラムで分離した。分離移動相は35MeOHと02DEAであった。2ピークを回収した。速く移動するエナンチオマーをエナンチオマー-1として回収し、ゆっくり動くエナンチオマーをエナンチオマー-2として回収した。絶対立体配置は決定しなかった。実施例887-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド。エナンチオマー-11HNMRδppm878866846829819768646454390371337319294257202196165158。HRMSmz5173051。実施例897-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド。エナンチオマー-2。1HNMRδppm875863835825766644453387364330317287250204186173158。HRMSmz5173044。実施例90工程17-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドおよび5--6-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロロ34-cピリジン-2-カルボン酸cis-tert-ブチルと結合させ、精製後5--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-6-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロロ34-cピリジン-2-カルボン酸cis-tert-ブチルを86収率で得た。1HNMRδppm879856853824763646481384378363349321316279255207172148。LCMSmz5896。工程2脱保護法2に従い、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを86収率で得た。1HNMRδppm874852822809766646481387363330317287249207173HRMSmz4892727。工程37-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド、cisラセミ化合物をCHIRALPAKAD-Hキラルカラムで分割した。分離移動相は40IPAと02DEAであった。2ピークを回収した。速く移動するエナンチオマーをエナンチオマー-1として回収し、ゆっくり動くエナンチオマーをエナンチオマー-2として回収した。絶対立体配置は決定しなかった。実施例917-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド1HNMRδppm876853827766647481388366334317291253207173HRMSmz4892726。実施例927-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド1HNMRδppm875852824766646481388365332317289252207174HRMSmz4892726。実施例937-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2--2-メチル-6-オキソテトラヒドロ-1H-ピロロ34-cピリジン-5-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2--6-オキソテトラヒドロ-1H-ピロロ34-cピリジン-5-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドのTHF溶液に、37ホルムアルデヒド水溶液を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌した。固体ナトリウムトリアセトキシヒドロボレートで精製して、7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2--2-メチル-6-オキソテトラヒドロ-1H-ピロロ34-cピリジン-5-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを定量的収率で得た。1HNMRδppm874863827824767644473452383365317291251236201187179151HRMSmz5313219。実施例947-シクロヘキシル-NN-ジメチル-2--2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-3’-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド。工程13’--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-8-カルボン酸-tert-ブチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、-3’--8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-2’-オンを2-クロロ-7-シクロヘキシル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより3’--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-8-カルボン酸-tert-ブチルを75収率で得た。1HNMRδppm126145149181187205205222222232252273316372422447644806832843860876。MSmz6457工程2:7-シクロヘキシル-NN-ジメチル-2--2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-3’-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護方法1に従い、3’--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-8-カルボン酸-tert-ブチルを変換して、7-シクロヘキシル-NN-ジメチル-2--2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-3’-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを73収率で得た。1HNMRδppm128151162171187187199201220225237252271316365371427443644791810822858870HRMS計算値mz5452994および実測値mz5452989実施例957-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--5-メチル-1-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造一般的還元的アルキル化法1に従い、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--5-メチル-1-オキソヘキサヒドロピロロ34-cピロール-2-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを製造した。実施例96工程14--14-ジアザビシクロ322ノナン-3-オン一般的N-Cカップリング法1に従い、5-ブロモ-2-ニトロピリジンおよび14-ジアザビシクロ322ノナン-3-オンと結合させ、4--14-ジアザビシクロ322ノナン-3-オンを64収率で得た。1HNMRδppm853830794400393319238213LCMSmz2634。工程24--14-ジアザビシクロ322ノナン-3-オンニトロ基還元法1に従い、4--14-ジアザビシクロ322ノナン-3-オン、を88収率で得た。1HNMRδppm773722644598373362305225194LCMSmz2334。工程37-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド一般的N-Cカップリング法1に従い、4--14-ジアザビシクロ322ノナン-3-オンを2-クロロ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドと結合させ、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド、99mgを86収率で得た。1HNMRδppm874855816809755647481393382319259241207174HRMSmz4892740。実施例977-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを4--14-ジアザビシクロ322ノナン-3-オンと結合させ、7-シクロヘプチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを77収率で得た。1HNMRδppm873866817814755645453395383321264242214154HRMSmz5173049。実施例987-シクロヘキシル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1:2--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-1-オンの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-1-オンを5-ブロモ-2-ニトロピリジンと結合させ、それにより2--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-1-オンを黄褐色固体として43収率で得た。1HNMRδppm179219231277298316326347380395423815832870。MSmz2631。工程2:2--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-1-オンニトロ基還元法1に従い、2--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-1-オンを変換して、2--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-1-オンを得て、黄色固体として84収率で得た。1HNMRδppm178211216235280297311311325342352359385660739783MSmz2332。工程3:7-シクロヘキシル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド一般的N-Cカップリング法1に従い、2--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-1-オンを2-クロロ-7-シクロヘキシル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、7-シクロヘキシル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドをベージュ色固体として65収率で得た。1HNMRδppm123152172190190200200218221239252282295314315327342366395427441645769811825865873HRMS計算値mz5032883および実測値mz5032892。実施例997-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1:2--ヘキサヒドロ-ピリド12-aピラジン-1-オンの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、ヘキサヒドロ-ピリド12-aピラジン-1-オンを5-ブロモ-2-ニトロピリジンと結合させ、2--ヘキサヒドロ-ピリド12-aピラジン-1-オンを81収率で得た。1HNMRδppm127153154161166181194222239268283296312349356416813829868MSmz2772。工程2:2--ヘキサヒドロ-ピリド12-aピラジン-1-オンの製造ニトロ基還元法1に従い、2--ヘキサヒドロ-ピリド12-aピラジン-1-オンを変換して、2--ヘキサヒドロ-ピリド12-aピラジン-1-オンとして95収率で得た。1HNMRδppm128155153177191219233248260275289306339393446651737799MSmz2472。工程3:7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2--ヘキサヒドロ-ピリド12-aピラジン-1-オンを2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを56収率で得た。1HNMRδppm131150166182191198214221240258267281293307316347402479646766794823854871HRMS計算値mz5032883および実測値mz5032908実施例1007-シクロヘキシル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2--ヘキサヒドロ-ピリド12-aピラジン-1-オンを2-クロロ-7-シクロヘキシル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより7-シクロヘキシル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを16収率で得た。1HNMRδppm119141141152161175193221240252281293305316347393409426442644768800823863871HRMS計算値mz5173039および実測値mz5173046実施例1017-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-3’-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド。工程1:-3’--8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-2’-オンの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-2’-オンを5-ブロモ-2-ニトロピリジンと結合させ、それにより-3’--8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-2’-オンを88収率で得た。1HNMRδppm149191210210233381432437832847857MSmz4052。工程2:-3’--8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-2’-オンの製造ニトロ基還元法1に従い、-3’--8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-2’-オンを変換して、-3’--8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-2’-オンを灰白色固体として55収率で得た。1HNMRδppm148199207219223363427435443655727785791793MSmz3752。工程3:3’--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-8-カルボン酸-tert-ブチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、-3’--8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-2’-オンを2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより3’--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-8-カルボン酸-tert-ブチルを暗色固体として78収率で得て、さらに精製せずに次工程に使用した。1HNMRδppm149166181198227248267316372436480646803811826851874。MSmz6314。工程4:7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-3’-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護方法1に従い、3’--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-8-カルボン酸-tert-ブチルを変換して、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-3’-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを73収率で得た。1HNMRδppm162166184193214220224237247268316365371480646808819832850875HRMS計算値mz5312832および実測値mz5312858。実施例1027-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--8-メチル-2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-3’-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--8-メチル-2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-3’-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造一般的還元的アルキル化法1に従い、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-3’-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを変換して、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--8-メチル-2’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-35’-オキサゾリジン-3’-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを白色固体として54収率で得た。1HNMRδppm152182193211211225234248268316325371480646798807823849872HRMS計算値mz5452989および実測値mz5452988。実施例1037-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程1:3--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを5-ブロモ-2-ニトロピリジンと結合させ、それにより3--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを褐色固体として92収率で得た。1HNMRδppm145154172186216330366381394833852860。MSmz3371工程2:3--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造ニトロ基還元法1に従い、3--1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-2-オンを変換して、3--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを灰白色固体として93収率で得た。1HNMRδppm147180186201206224318334358380440654787797。MSmz3632。工程3:7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、3--1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-2-オンを2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを白色固体として50収率で得た。1HNMRδppm158182197227247265286311316380388480646806813821832850872HRMS計算値mz5312832および実測値mz5312858。実施例1047-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程17-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド一般的還元的アルキル化法1に従い、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを変換して、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを77収率で得た。1HNMRδppm152179184205207228306390468484663799833843880973HRMS計算値mz5332989および実測値mz5333009。実施例1057-シクロペンチル-2-5--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデク-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程1:-3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、-3--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより-3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として35収率で得た。MSmz6195。工程2:7-シクロペンチル-2-5--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデク-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、-3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデク-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として67収率で得た。1HNMRδppm167186191217219228249265286309311321395478805840849875HRMS計算値mz5192832および実測値mz5192842。実施例1067-シクロペンチル-2-5--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデク-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程1-3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、-3--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより-3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として66収率で得た。1HNMRδppm142161178179196196214238248306320333336363382397475663798834844881978。MSmz6195。工程27-シクロペンチル-2-5--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデク-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、-3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザ-スピロ46ウンデク-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として70収率で得た。1HNMRδppm165186197201229246264288311313322394477663804840849876。HRMS計算値mz5192832および実測値mz5192834。実施例1077-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程1:3--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルを5-ブロモ-2-ニトロピリジンと結合させ、それにより3--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルを褐色固体として81収率で得た。1HNMRδppm146155173189217341365378388395834854861MSmz3791。工程2:3--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造ニトロ基還元法1に従い、3--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、3--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルを92収率で得た。1HNMRδppm145150170179208321331347365370385441655791796。MSmz3491。工程3:3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、3--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、それをBOC脱保護後直接使用した。工程47-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護方法1に従い、3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを白色固体として47収率で得た。1HNMRδppm154168168181181198198214246269277291291312316375391480646813833836851876。HRMS計算値mz5052676および実測値mz5052676。実施例1087-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造一般的還元的アルキル化法1に従い、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを変換して、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを灰白色固体として85収率で得た。1HNMRδppm151179185199209222237248268306386398469483663803834848881974。HRMS計算値mz5192832および実測値mz5192834。実施例1097-シクロペンチル-2-5--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デク-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程1:-3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、-3--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより-3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として43収率で得た。1HNMRδppm137151151169169184185215247268310319319333343358371371380385412444480646787799811821830852875。MSmz6055。工程2:7-シクロペンチル-2-5--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デク-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、-3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デク-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを71収率で得た。1HNMRδppm166170181181200200216247264266280280290290299299310316383390390399478807844846875。HRMS計算値mz5052676および実測値mz5052683。実施例1107-シクロペンチル-2-5--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デク-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程1-3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、-3--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより-3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として64収率で得た。1HNMRδppm147155168168185188218250268313321321332337358361372375386472495648814831853876。MSmz6055。工程27-シクロペンチル-2-5--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デク-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド脱保護方法1に従い、-3-6--ピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デカン-7-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--2-オキソ-1-オキサ-37-ジアザ-スピロ45デク-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として85収率で得た。1HNMRδppm166170181181201201218247264269282285291299299309310320382390390399478663807844846875HRMS計算値mz5052676および実測値mz5052676。実施例1117-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1:5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造2-ブロモ-5-ニトロピリジンおよび-25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルをDMFで合わせ、100°Cに加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄し、塩水で洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、有機物を濃縮した。粗物質をMeOH/DCM混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。MSmz2784。工程2:5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルをparrフラスコ中、50psiで、Pd/Cの酢酸エチル溶液を使用して、16時間水素化した。反応内容物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗物質を混合物を使用するクロマトグラフィーで精製して、紫色固体を得た。1HNMRδppm144184207311329351352360402429646655684750MSmz2916。工程3:4-6--ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的ブッフバルト法1を使用して、2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、4-6--ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMRδppm132139162194241292302305326334351364439445455472658712774802872915MSmz5471。工程4:7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造4-6--ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをTFAで、一般的脱保護法2に従い処理してBOC基を除去して、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを得た。1HNMRδppm165179190193202243282291305349357364437467479657704768803871907MSmz4472。実施例1127-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程1:3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造実施例78工程1に従い、5-ブロモ-2-ニトロピリジンおよびを使用して、3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMRδppm151175189201212327359448717810819MSmz3351。工程2:3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造実施例78工程2に従い、5--25-ジアザ-ビシクロ221ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルおよびPd/Cを使用して、3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。MSmz3052。工程3:3-6--ピリジン-3-イル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的ブッフバルト法1を使用して、2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、3-6--ピリジン-3-イル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMRδppm142157170174192198236248278305348424473659737794813875924MSmz5613。工程4:7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド3-6--ピリジン-3-イル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルをTFAで一般的脱保護法2を使用して処理して、BOC基を除去して、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを得た。1HNMRδppm154172186204236248293311359406474660741797816836875930MSmz4612実施例113工程16-オキソ-17-ジアザ-スピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1の製造17-ジアザスピロ44ノナン-6-オンヒドロクロライドのジクロロメタン溶液に、二炭酸tert-ブチルおよびトリエチルアミンを添加した。得られた溶液を一夜、室温で撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-オキソ-17-ジアザ-スピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル生成物を白色粉末として100収率で得て、さらに精製せずに直接使用した。1HNMRδ613574359320275249216176143142。MSmz2412工程27--6-オキソ-17-ジアザ-スピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、6-オキソ-17-ジアザ-スピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを5-ブロモ-2-ニトロピリジンと結合させ、それにより7--6-オキソ-17-ジアザ-スピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを79収率で得た。1HNMR8948818688598388274173743663452882582261871469s3H132。HRMSmz3681620工程27--6-オキソ-17-ジアザ-スピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造ニトロ基還元法1に従い、-6-オキソ-17-ジアザ-スピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7--6-オキソ-17-ジアザ-スピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを70収率で得た。1HNMRδ8218057877686686573853723603402672472231831469s3H139。HRMSmz3331933工程37--6-オキソ-17-ジアザ-スピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、7--6-オキソ-17-ジアザ-スピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを結合させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー後、7--6-オキソ-17-ジアザ-スピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを49収率で得た。MSmz5895工程47-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、7--6-オキソ-17-ジアザ-スピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを96収率で得た。1HNMRδ877860853850842818816663483467393378325311315306295265246232183183168。HRMSmz4892727実施例114工程12--1-オキソ-29-ジアザ-スピロ55ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、1-オキソ-29-ジアザ-スピロ55ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルのジオキサン溶液を5-ブロモ-2-ニトロピリジンと結合させ、精製後、2--1-オキソ-29-ジアザ-スピロ55ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを34収率で得た。1HNMR856δ828803798391375329316223194165155147。MSmz3912工程22--1-オキソ-29-ジアザ-スピロ55ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造ニトロ基還元法1に従い、2--1-オキソ-29-ジアザ-スピロ55ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、2--1-オキソ-29-ジアザ-スピロ55ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを100収率で得た。1HNMRδ775734728659389374367354211192165152145。MSmz3615工程326--ピリジン-3-イル-1-オキソ-29-ジアザ-スピロ55ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2--1-オキソ-29-ジアザ-スピロ55ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより26--ピリジン-3-イル-1-オキソ-29-ジアザ-スピロ55ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを92収率で得た。1HNMRδ892870863853825813775736659646493470393378374365328318314265249224188185171165150147HRMSmz6173583工程47-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、26--ピリジン-3-イル-1-オキソ-29-ジアザ-スピロ55ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを80収率で得た。1HNMRδ877851818812773764664485471374364315308296292281264248221198181169168158。HRMSmz5173040実施例1157-シクロペンチル-25--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程12--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-1-1オンの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-1-オンを5-ブロモ-2-ニトロピリジンと結合させ、それにより2--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-1-1オンを66収率で得た。1HNMRδ873837829819417415386376365356327302289278234220213179。HRMSmz2631146工程22--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-1-1オンの製造ニトロ基還元法1に従い、2--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-1-1オンを変換して、2--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-1-1オンを99収率で得た。1HNMRδ807778765733706655398378369355355344323296287272230212207175。HRMSmz2331408工程37-シクロペンチル-25--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2--ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-1-1オンを2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより7-シクロペンチル-25--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを31収率で得た。1HNMRδ877852824776764664484470401392374364357351316325305287279262250231222216192191182180170。HRMSmz4892734実施例1167-シクロペンチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程12--オクタヒドロ-ピロロ12-aピラジンの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、5-ブロモ-2-ニトロピリジンをオクタヒドロピロロ12-cピリミジンと結合させ、それにより2--オクタヒドロ-ピロロ12-aピラジンを45収率で得た。1HNMRδ819809726714405396392380325308287274244232228208202172161144MSmz2492工程25--イルピリジン-2-アミンの製造ニトロ基還元法1に従い、2--オクタヒドロ-ピロロ12-aピラジンを変換して、5--イルピリジン-2-アミンを94収率で得た。1HNMRδ757729654350341336324313303281271248234230215195173152137HRMSmz2191612工程37-シクロペンチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを5--イルピリジン-2-アミンと結合させ、それにより7-シクロペンチル-2--イルピリジン-2-イルアミノ-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを37収率で得た。1HNMRδ930。877818812802798748740659478468377372362355308304277263251231230221213191188158143133HRMSmz4752941実施例1177-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程12--3-オキソ-28-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルの製造ニトロ基還元法1に従い、2--3-オキソ-28-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルを変換して、2--3-オキソ-28-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルを67収率で得た。1HNMRδ803773763664656368361348345334251173162145HRMSmz3472092工程22--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-1-オキソ-28-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを2--3-オキソ-28-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルと結合させ、それにより2--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-1-オキソ-28-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルを97収率で得た。1HNMRδ870847836829802794638479466358354345328318302255240242204190173149136HRMSmz6033406工程37-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護方法1に従い、2--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-1-オキソ-28-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルを変換して、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを38収率で得た。1HNMRδ876853850848842811805664484471379321310296282262250216201182167。HRMSmz5032882実施例1187-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程11’--5’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-33’-ピロリジン-8-カルボン酸tert-ブチルの製造ニトロ基還元法1に従い、1’--5’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-33’-ピロリジン-8-カルボン酸tert-ブチルを変換して、1’--5’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-33’-ピロリジン-8-カルボン酸tert-ブチルを40収率で得た。1HNMRδ801769762663655432421352281207183149HRMSmz3732239工程21’--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-5’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-33’-ピロリジン-8-カルボン酸tert-ブチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを1’--5’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-33’-ピロリジン-8-カルボン酸tert-ブチルと結合させ、それにより1’--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-5’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-33’-ピロリジン-8-カルボン酸tert-ブチルを86収率で得た。1HNMRδ876856849841808799649488477431362349314282265251216153149HRMSmz6293568工程37-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造一般的アミド形成法1に従い、1’--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-5’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-33’-ピロリジン-8-カルボン酸tert-ブチルを変換して、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを22収率で得た。1HNMRδ876850841806800664483472373366316282264249216189183169。HRMSmz5293035実施例1197-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程13--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、5-ブロモ-2-ニトロピリジンを2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルと結合させ、それにより3--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを90収率で得た。1HNMRδ866851844837831400386374365344328322308208199193181149。MSmz3791616工程23--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルの製造ニトロ基還元法1に従い、3--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、3--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルを100収率で得た。1HNMRδ800777664388375344333331201193189178146。MSmz3491879工程33--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを3--2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルと結合させ、それにより3--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルを62収率で得た。1HNMRδ889876846838797792640478468383373371333321302254240205186178158138HRMSmz6053221工程47-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護法1に従い、3--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-2-オキソ-1-オキサ-38-ジアザスピロ45デカン-8-カルボン酸tert-ブチルを変換して、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを62収率で得た。1HNMRδ972880849843837831805800640481467391335330307304291279275264255236209190183173172159HRMSmz5052694実施例120NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程11’--7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-5’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-33’-ピロリジン-8-カルボン酸tert-ブチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-NN-ジメチル-7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを1’--5’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-33’-ピロリジン-8-カルボン酸tert-ブチルと結合させ、それにより1’--7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-5’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-33’-ピロリジン-8-カルボン酸tert-ブチルを57収率で得た。1HNMRδ877865857849815808656463452430408396364351318296286283216199196179177152151。HRMSmz6453527工程2NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護方法1に従い、1’--7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-5’-オキソ-8-アザスピロビシクロ321オクタン-33’-ピロリジン-8-カルボン酸tert-ブチルを変換して、NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを25収率で得た。1HNMRδ877852846808803668457439404396365364346320315294284283214204198177。HRMSmz5452991実施例121NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程17--7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-6-オキソ-17-ジアザスピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-NN-ジメチル-7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを7--6-オキソ-17-ジアザスピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルと結合させ、それにより7--7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-6-オキソ-17-ジアザスピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルを72収率で得た。1HNMRδ880869857835825654463452406388386370364346318302284284259224199196179177152148139。HRMSmz6053210工程2NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護法1に従い、7--7--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-6-オキソ-17-ジアザスピロ44ノナン-1-カルボン酸tert-ブチルを変換して、NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを74収率で得た。1HNMRδ876858856853850820814457442404393390383361351349346321316303296293284224214213177。HRMSmz5052693実施例1227-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。工程14-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造500mlParrシェーカーボトルに、1053gのラセミ9-ベンジル-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-4-オン、100mlのメタノールおよび20mlのテトラヒドロフランを仕込んだ。11gの二炭酸ジ-tertブチルを一度に添加した。混合物を窒素下におき、約05gの10パラジウム炭素を添加した。得られた混合物を約50psi水素と36時間振盪させながら水素化した。混合物をParrシェーカーから取り、約100mlのジクロロメタンおよび25gのセライトを添加し、撹拌した。混合物をセライトパットで濾過し、パッドを過剰のジクロロメタンで洗浄した。有機物と合わせ、濃縮して、濃残留物を得て、それを真空下で固化した。固体をジクロロメタン/ヘプタンから再結晶し、白色固体を真空下乾燥させて、それにより4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル1063gを98収率で得た。MSmz241。工程23--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル、186gを5-ブロモ-2-ニトロ-ピリジン、151gを結合させ、CH2Cl2-ヘプタンでの再結晶後、3--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを58収率で得た。TLCRf~045MSmz363工程33--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造ニトロ基還元法1に従い、3--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル159gを変換して、3--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを98収率で得た。MSmz333。工程43-6--ピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的スキーム5に従い、1023mmole規模で、3--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドと結合させ、SiO2ゲルクロマトグラフィー後、057gの3-6--ピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。5CH3OH-酢酸エチル中TLCRF04、MSmz589工程57-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド二塩酸塩の製造055gの3-6--ピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルに、15mlの酢酸エチルを添加した。混合物を室温でN2下撹拌し、氷浴温度まで冷却した。この混合物に5ml4NHClのジオキサン溶液を添加した。得られた混合物をHPLC-MSで検定し、全出発物質が消費されるまで撹拌した。この混合物に酢酸エチル/ジエチルエーテルの50mlの1:1混合物を添加して、固体を沈殿させた。固体を濾過し、過剰の酢酸エチル/ジエチルエーテル1:1混合物で洗浄し、定量になるまで真空下乾燥させて、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを二塩酸塩として0213gで得た。MSmz489。1HNMRδ10290583580776948246425415382353052822322195189165。実施例1237-シクロペンチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造ラセミ7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのキラル分割により、ほぼ当量のプラスおよびマイナスエナンチオマーを得た。7-シクロペンチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。MSmz4891HNMRδ10290583580776948246425415382353052822322195189165実施例1237-シクロペンチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、5-ブロモ-2-ニトロピリジンを4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルと結合させ、それにより3--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルを78収率で得た。工程21gmのラセミ体3--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの次の条件:20x250mm5μm分取IAカラムで移動相30MeOH/70CO2を使用した分割により、約320mgの-3--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルを得た。MSmz3634エナンチオマー2、-3--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルおよび-3--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチル。MSmz3634工程3-3--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造ニトロ基還元法1に従い、-3--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルを変換して、-3--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを92収率で得た。MSmz3329工程43--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸-tert-ブチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、-3--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドと結合させ、それにより3--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸-tert-ブチルを88収率で得た。MSmz5887工程57-シクロペンチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、3--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸-tert-ブチルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを98収率で得た。MSmz4887。実施例1247-シクロペンチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを先に記載の通りの実施例122のラセミ体のキラル分割により、得た。1HNMRδ10290583580776948246425415382353052822322195189165MSmz489実施例1257-シクロペンチル-2-5--9-メチル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド工程1-3-6--ピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロペンチル-N-メチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを3--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸-tert-ブチルと結合させ、それにより-3-6--ピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを78収率で得た。MS5758mz工程27-シクロペンチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドの製造脱保護方法1に従い、-3-6--ピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドを52収率で得た。MS4756mz工程37-シクロペンチル-2-5--9-メチル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドの製造一般的還元的アルキル化法1に従い、7-シクロペンチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドをホルムアルデヒドと結合させ、それにより7-シクロペンチル-2-5--9-メチル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドを98収率で得た。1HNMRδppm875849821816753666621548422341332301276259245220206194MS4891mz実施例1267-シクロヘキシル-2-6--ピリダジン-3-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造杵と臼で、6-クロロ-ピリダジン-3-イルアミンおよび38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを一緒に粉砕し、封管に入れ、130°Cで16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、内容物を最少量のジクロロメタンに溶解した。粗生成物を0-50酢酸エチルヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、それにより3--38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを30収率で得た。MSmz3061。工程23-6--ピリダジン-3-イル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-シクロヘキシル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--38-ジアザ-ビシクロ321を結合させ、シリカゲル精製後、3-6--ピリダジン-3-イル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。MSmz5763。工程37-シクロヘキシル-2-6--ピリダジン-3-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護法2に従い、3-6--ピリダジン-3-イル-38-ジアザ-ビシクロ321オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロヘキシル-2-6--ピリダジン-3-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを88収率で得た。1HNMRδppm966874821721659423381352305292242182167127。MSmz4762。実施例1277-フェニル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程13-フェニル-6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、3--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-7-4--フェニル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより3-フェニル-6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルを89収率で得た。MSmz6647工程27-フェニル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護方法1に従い、3-フェニル-6--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルを変換して、7-フェニル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを53収率で得た。1HNMRδppm991963894823816772754695440416373331302280208189177。MSmz5460実施例1282-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-フェニル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13-6--ピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、2-クロロ-7-フェニル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを3--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、3-6--ピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを86収率で得た。MSmz5976。工程22-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-フェニル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、3-6--ピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-フェニル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩を得た。1HNMRδppm974902822805770758748699444422376357291210190。MSmz4968。工程32-5--ピリジン-2-イルアミノ-7-フェニル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーと合わせ、それにより次のものを得た。実施例1292-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7-フェニル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド1HNMRδppm974902822805770758748699444422376357291210190。MSmz497。保持時間188実施例1302-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7-フェニル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。1HNMRδppm974902822805770758748699444422376357291210190。MSmz497。保持時間261min。実施例1317-シクロヘキシル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド工程13--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、3--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルを2-クロロ-7-シクロヘキシル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドと結合させ、それにより3--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルを551収率で得た。MSmz6036。工程27-シクロヘキシル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造脱保護法1に従い、3--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルを変換して、7-シクロヘキシル-NN-ジメチル-2-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド塩酸塩を90収率で得た。1HNMRδppm875863818758647437413375362318297263203182140。MSmz5029。実施例1327-シクロヘキシル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーを使用して分離して、エナンチオマー1は175分の保持時間を有し実施例1337-シクロヘキシル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドエナンチオマー2は221分の保持時間を有した。実施例1347-シクロブチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、3--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルを2-クロロ-7-シクロブチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドと結合させ、それにより3--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルを73収率で得た。MSmz5752。工程27-シクロブチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、3--7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルを変換して、7-シクロブチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドHCl塩を60収率で得た。1HNMRδppm875863817759647500412375362324317294250198。MSmz4754。実施例1357-シクロブチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドキラルクロマトグラフィーを使用して、7-シクロブチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのエナンチオマーを分割した。エナンチオマー1、7-シクロブチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドは198分の保持時間を有した。1HNMRδppm875863817759647500412375362324317294250198。MSmz4754。実施例1367-シクロブチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドエナンチオマー2、7-シクロブチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドは272分の保持時間を有した。1HNMRδppm875863817759647500412375362324317294250198。MSmz4754。実施例1377-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--9--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--9--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドのサンプル、メタンスルホニルクロライドおよびジイソプロピルエチルアミンを1mlDCM中、撹拌棒を備えたスクリューキャップバイアルで合わせ、16時間撹拌した。反応物をEtOAcに溶解し、飽和Na2CO3溶液、塩水で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。粗生成物を順相クロマトグラフィーで精製して、それにより7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--9--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを44収率で得た。1HNMRδppm866847807746640473442431420364309300290249200166。MSmz5669。実施例1382--9--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド2--9--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造2-アセトアミド酢酸をジイソプロピルエチルアミンおよびHBTUのDMF溶液と15分間合わせた。7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを添加し、反応物を4時間撹拌した。反応物を塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、それにより2--9--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを77収率で得た。1HNMRδppm971882814807761663476453444421395361304278240200189166。MSmz5886実施例1392--9-アセチル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド2--9-アセチル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドのサンプル、酢酸無水物およびジイソプロピルエチルアミンを1mlDCMと合わせた。混合物を16時間撹拌し、EtOAcに溶解し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、それにより2--9-アセチル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7-シクロペンチル-NN-ジメチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを52収率で得た。1HNMRδppm970882833813760663476470455443434418406359306298287273244219205198182166123。MSmz5316。実施例1407-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--9-メチル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--9-メチル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造一般的還元的アルキル化法1に従い、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドをホルムアルデヒドと結合させ、シリカゲルクロマトグラフィー後、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--9-メチル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを97収率で得た。1HNMRδppm969881831812758663476416335328320306299246234206181167。MSmz5036。実施例1417-シクロペンチル-2-5--9-メチル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--9-メチル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的還元的アルキル化法1に従い、7-シクロペンチル-2-5--4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドをホルムアルデヒドと結合させ、精製後、7-シクロペンチル-2-5--9-メチル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを80収率で得た。1HNMRδppm969881831812758663476416335328320306299246234206181167。MSmz5029。実施例1427-シクロペンチル-2-5--9-イソプロピル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--9-イソプロピル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的還元的アルキル化法1に従い、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドをアセトンと結合させ、それにより7-シクロペンチル-2-5--9-イソプロピル-4-オキソ-39-ジアザ-ビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを86収率で得た。1HNMRδppm867844812808746638473424359321308297253195166107。MSmz5316実施例1437-シクロペンチル-2-5--9-トリデューテロメチル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド7-シクロペンチル-2-5--9-トリデューテロメチル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造一般的還元的アルキル化法1に従い、7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドをホルムアルデヒド-d2と結合させ、それにより7-シクロペンチル-2-5--9-トリデューテロメチル-4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを85収率で得た。1HNMRδppm875853816756648482426341316279259224208175。MSmz5066実施例1447-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--4-オキソ-9--39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミド7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--4-オキソ-9--39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドの製造7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--4-オキソ-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドのサンプルを、トリフルオロメタンスルホン酸222-トリフルオロエチルのジメチルホルムアミド溶液と合わせ、一夜加熱した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水性物を酢酸エチルで洗浄した。有機物と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、それにより粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、それにより7-シクロペンチル-NN-ジメチル-2--4-オキソ-9--39-ジアザビシクロ421ノナン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボキサミドを64収率で得た。1HNMRδppm874851822815752646480423347316306283257204170。MSmz5716実施例1457-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド工程13--4-オキソ-8-オキサ-310-ジアザ-ビシクロ431デカン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、4-オキソ-8-オキサ-310-ジアザ-ビシクロ431デカン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルを5-ブロモ-2-ニトロ-ピリジンと結合させ、それにより3--4-オキソ-8-オキサ-310-ジアザ-ビシクロ431デカン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルを572収率で得た。MSm/z3794工程23--4-オキソ-8-オキサ-310-ジアザ-ビシクロ431デカン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的ニトロ還元法に従い、3--ピリジン-3-イル-4-オキソ-8-オキサ-310-ジアザ-ビシクロ431デカン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、3--4-オキソ-8-オキサ-310-ジアザ-ビシクロ431デカン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルを552収率で得た。MSmz3493工程33-6--ピリジン-3-イル-4-オキソ-8-オキサ-310-ジアザ-ビシクロ431デカン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造一般的N-Cカップリング法1に従い、3--4-オキソ-8-オキサ-310-ジアザ-ビシクロ431デカン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルを2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより3-6--ピリジン-3-イル-4-オキソ-8-オキサ-310-ジアザ-ビシクロ431デカン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルを75収率で得た。MSmz6046工程47-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドの製造脱保護方法1に従い、3-6--ピリジン-3-イル-4-オキソ-8-オキサ-310-ジアザ-ビシクロ431デカン-10-カルボン酸tert-ブチルエステルを変換して、7-シクロペンチル-2-5--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを588収率で得た。1HNMRδ10290583580776948246425415382353052822322195189165MSmz5046実施例146-1477-シクロペンチル-25--ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのサンプルをキラル分割して、7-シクロヘキシル-2-5--1-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドおよび7-シクロヘキシル-2-5--1-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを得た。実施例1467-シクロヘキシル-2-5--1-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。白色固体MSmz4893。実施例1477-シクロヘキシル-2-5--1-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ12-aピラジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド。白色固体MSmz4893。生物試験法CDK4/サイクリンD1酵素活性アッセイSer780部位でpRbのCDK4/サイクリン-D1触媒リン酸化をモニターするための分析を384ウェル形式でTR-FRETを使用して行ない、IC50測定および動態解析に使用した。反応は、アッセイ緩衝液中、03nMCDK4/サイクリンD1、150nMビオチン-pRb、3μMATPおよび分析緩衝液中の13のDMSOを含む30μL容量で行った。3μMATPを反応を開始させるために最後に添加した。反応を10μLの240のmMEDTA-Naを60分間、22°Cでのインキュベーション後に添加して停止させた。シグナルは、検出緩衝液中、40nMSA-APC、143ng/mLの抗ホスホ-pRb抗体および1nMEu-W1024抗ウサギIgG抗体を含む40μL検出溶液の添加により発生させた。暗所で60分間のインキュベーション後、プレートをEnvisionで読んだ。ヒトCDK4/サイクリンD1を、バキュロウィルス感染によってSf21細胞で発現させた。CDK6/サイクリンD3酵素活性アッセイは、CDK4/サイクリンD1の酵素の分析で概説した一般的方法を使用して行なうことができる。CDK6/サイクリンD3酵素複合体は販売業者から購入することができる。CDK1/サイクリンB酵素活性アッセイ384ウェルマイクロタイターIMAP-FPTMエンドポイントアッセイをCDK1/サイクリンBキナーゼ活性測定に使用した。同じアッセイを小分子阻害剤のIC50測定に使用した。一般に、キナーゼ反応は、新たに1mMDTTを添加した1x反応緩衝液の中で2μL化合物、1x反応緩衝液中8μLCDK1/サイクリンB、Tamraヒストン-H1ペプチドの10μL基質混合物およびATPからなる反応溶液中、20μL量で行なわれた。最終反応混合物は、0005~10μMで変わる化合物、2DMSO、025nMCDK1/サイクリンB、100nMTamraヒストン-H1ペプチドおよび20μMATPを含む。反応はすべて、室温で黒色384ウェル平底部Costarプレートで120分間行い、その後60μL400倍希釈1xProgressiveBindingBufferAの添加により停止させた。蛍光偏光シグナルを、室温で2時間のインキュベーション後EvisionMultilabelReaderで読んだ。注:IC50<0005nMまたはIC50>10μMは、真のIC50が検出範囲外であることを示す。CDK4の細胞分析酵素免疫吸着法方法を使用するSer780部位でのpRbのリン酸化レベルを測定する細胞ベースのアッセイ。JeKo-1を、その既知の転座およびその後のサイクリンD1の過剰発現によりこの分析で使用するために選択した。参照:AminHMMcDonnellTJMedeirosLJRassidakisGZLeventakiVOConnorSLKeatingMJLaiRCharacterizationof4mantlecelllymphomacelllinesEstablishmentofaninvitrostudymodelArchPatholLabMed2003127424。RPMI1640、20FBS、2mML-グルタミンおよび1ペニシリン/ストレプトマイシンから成る完全培地中でpRb発現JeKo-1マントル細胞リンパ腫細胞系統を増殖させた。JeKo-1細胞を、BiocoatCellEnvironmentポリ-D-リジン96ウェル組織培養プレートで20000細胞/ウェルで、100μL最終量の完全培地に播種した。細胞を一夜付着させた。化合物をDMSOの中の10のmM保存溶液として調製し、96ウェル組織培養プレートで完全培地中の110μMの濃縮に希釈し、次に、4倍連続希釈して最終濃度26nMで7ポイントの滴定曲線を可能とした。その後、希釈物の10μLを細胞培養プレートに移し、最終濃度10μM~2nMとした。インキュベーションは5CO2で37°Cで行った。全化合物は各濃度でトリプリケートで試験した。化合物のインキュベーションに続いて、培地を除去し、細胞を50mMTrisCl、pH72、120のmMNaCl、1mMEDTA、6mMEGTA、1NP-40、完全プロテアーゼインヒビターカクテルおよびCalbiochemからのプロテアーゼインヒビターカクテルから成る溶解緩衝液35μLに溶解した。プレートは細胞を溶解するために5分間、激しく振動させながら4°Cで置いた。得られた溶解物は約1μg/μLのタンパク質を含んでいた。Cellsignalingtechnologyからの4H1総pRb抗体を、50μLダルベッコリン酸緩衝生理食塩水中、50ng/ウェル濃度で透明MaxiSorpプレートに添加した。プレートを揺らしながら4°Cで一夜インキュベートした。250μLTBSTでの洗浄およびブロット乾燥後、250μLSuperblockを各ウェルに添加した。10分間振動後に、Superblockを新鮮なSuperblockに変え、プレートをさらに50分間振盪機でインキュベートした。ブロッキング後、約10μg総タンパク質を含むJeKo-1細胞溶解物の30μLを、トリプリケートでウェルに添加した。10のSuperblockを含む20μLPBSを、50μLの最終反応容量で各ウェルに添加した。その後、プレートをUnisealプレートシーラーで密閉し、振盪機上、室温で2時間インキュベートした。プレートを3×250μLTBSTで洗浄した。PBS/10Superblock中のCellSignalingからの抗ホスホRbSer780の1:1000稀釈液の50μLを添加し、プレートを室温で1時間振盪機でインキュベートした。すべてのインキュベーション工程については、プレートをUnisealプレートシーラーで覆った。インキュベーションに続いて、プレートを3×250μLTBSTで洗浄した。次に、PBS/10Superblockの中のロバ抗ウサギHRPの1:2500稀釈液の50μLを添加し、プレートを振盪機で室温で30分間でインキュベートした。上述の通りプレートを再び洗浄した。最後に、50μLUltraTMBELISAを添加し、プレートを、開封せずに、暗所で5-15分間、青色が発色するまでインキュベーションした。インキュベーション後、50μL2M硫酸をプレートに反応物の上に添加し、吸光度を、450nmで15分以内にSpectraMaxで測定した。すべての洗浄をBioTekプレート洗浄機を使用して行なった。総RbELISAキットを、pRbの合計のレベルを測定するために使用した。このキットは、捕獲用の専有総pRb抗体で予め覆われたウェルを使用する。記載した試薬はすべて、細胞溶解物以外、キットに含まれていた。捕獲および検出に使用された抗体の性質は専有であるとして記載されていたため、開示しない。細胞溶解物の10μgをウェルに充填し、標準希釈物緩衝液で容積を50μLに調節した。プレートをキットに含まれたフィルムで密閉し、振盪機で室温で2時間培養した。その後、プレートを、250μL洗浄緩衝液で手動で3回洗浄する。50μLの専有一次抗体をウェルに添加し、振盪機で室温で1時間培養した。次いで、上述の通りプレートを再び洗浄した。第2の抗体を、ストレプトアビジンHRP希釈剤緩衝液で1:100に希釈し、50μLを各ウェルに添加した。その後、プレートを30分間培養した。その後、プレートを上述の通り緩衝液で4回洗浄した。最後に、50μL安定化Chromogenをウェルあたりに添加し、プレートを15分間インキュベートし、その時点で50μLの停止液を添加した。その後、プレートを450nmでSpectramaxで読んだ。pRbリン酸化レベルの定量化に際して、阻害値を試験した各濃度から導き、特定の化合物についての50阻害濃度を決定するために使用した。その後、総pRbレベルを使用してpRbタンパク質自体の欠如によるシグナルの何らかの損失についてp-pRb阻害値を調節し、調整された阻害から得られたIC50値は標準化細胞p-pRbIC50を表わす。自動電気生理学研究細胞培養:構成的に機能的hERGチャネルを発現するCHO細胞をAVIVABiosciencesCorpから購入した。細胞を10のFBS、1のペニシリンストレプトマイシンおよび1のジェネテシンを添加したDMEM/F12中で増殖させた。細胞は、~70-90コンフルエンスに達したとき、培養物からの培地を吸引することにより分割し、ダルベッコのPBSで細胞単層をすすいだ。すすぎ緩衝液を除去後に、トリプシン/EDTAを添加して細胞単層を覆い、室温で1分間培養した。トリプシン/EDTAを吸引して、さらに1分間細胞を置いた。フラスコを軽打してフラスコから細胞を離した。完全培地を添加し、細胞が分離されるまで、細胞集塊を混合し分離するためにピペットで数回出し入れした。細胞を計数し、細胞を、細胞継代のために37°C、50CO2、100湿度インキュベーターおよび化合物スクリーニングのために30°C、50CO2、100湿度でフラスコに再播種した。QPatchアッセイの前に、培養フラスコから増殖培地を除去し、細胞を12mlのD-PBSで穏やかに1回すすいだ。細胞を10mlトリプシン/EDTAに室温で約30秒間浸し、溶液を吸引し、3-4分間37°Cでインキュベーションした。インキュベーション終了時、可視的に丸い細胞は、軽打せずともフラスコの底から容易に離れた。QPatch改変記憶媒体を添加し、細胞を6~10回ピペットから出し入れすることにより穏やかに再懸濁した。細胞密度および生存能をBeckmanVicellで決定した。細胞密度は、QPatch改変記憶媒体中、2~3×106/mlのために調節した。細胞懸濁液をQPatchプラットフォーム上の貯蔵容器に直ちに適用した。溶液および薬剤:細胞を遠心分離し、上清を除去し、細胞ペレットを2度洗浄し、最後に下記を含む細胞外溶液に再懸濁した:145NaCl、4KCl、2CaCl2、1MgCl2、pH74に調節するための10HEPES。この懸濁液の一定量をチップに移した。細胞内の溶液は下記から成った:120KCl、5374CaCl2、175MgCl2、10KOH/EGTA、10HEPES、pH72に調節するための5K2-ATP。アミトリプチリンはSigmaからだった。化合物はすべて100のDMSO中10mMで製造した。濃縮はそれぞれ三通中の96のウェルプレートの中で100のDMSOの中の5倍の連続希釈法によりなされた。その後、各希釈物を96ウェルガラス被覆プレートに移し、細胞外溶液で333倍に希釈した。最終のDMSO濃度は、≦03だった。電気生理学:電気生理学による実験はすべて一チャネルQPatchテストバージョン上で行なわれた。Qプレートには16の記録チャンバーがあり、各チャンバーは平行で作動するパッチクランプ増幅器がある。増幅器は、Sophionによるカスタムメイドのデジタルシグナルプロセサボードによりコントロールされ、それは全セルモードにおける一セルの電圧固定を行なう。hERG分析では、電圧プロトコル実行中の全セル電流の獲得割合は、10kHzだった。この電流シグナルは、3kHzのカットオフ周波数でディジタルで濾過された。CHO-hERG細胞は、-80mVの静止膜電位で100ミリセカンドおよび-50mVで100ミリセカンド保持され、20mVで4秒間脱分極化され、-50mVで4秒間再分極化偏りは、もつされ、維持電位、-80mVに戻した。このプロトコルを20秒間毎に繰り返した。各基線および漸増用量適用期間中に、約10ボルトプロトコルを実行した。流体工学:5~15μl容積の細胞懸濁液、化合物サンプルおよびNaRingerを、ピペットでチップに移した。データ分析:IC50およびヒル係数はヒル方程式による最良適合への実験的用量作用のデータから概算した:残存電流=MaxIのままであること式中、MaxI=100、MinI=0このフィッティング方法は、2可変パラメーターについての値を返した:IC50値およびヒル傾斜。本発明のある実施例化合物を、Qパッチクランプアッセイで評価した。生物学データCDK4およびCDK1酵素活性アッセイおよびCDK4の細胞のアッセイの結果を表1に示す。