含水率が約5wtwt未満である、貯蔵安定なピタバスタチンカルシウム。結晶性である、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。図1に示す粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。約67°、90°、111°、196°、210°±02°の2θ値に特徴的な粉末X線回折ピークを有する、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。結晶形Aを実質的に含有していない、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。結晶形Aを実質的に含有しておらず、回折角3016°において相対強度が25を超える粉末X線回折ピークを示さない、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。結晶形Aを実質的に含有しておらず、40°Cおよび相対湿度75で3ヶ月間貯蔵した後に、回折角3016°において相対強度が25を超える粉末X線回折ピークを示さない、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。結晶形Aを実質的に含有しておらず、25°Cおよび相対湿度60で3ヶ月間貯蔵した後に、回折角3016°において相対強度が25を超える粉末X線回折ピークを示さない、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。結晶形Aを実質的に含有しておらず、回折角3016°において相対強度が25を超えるピークを示さない、安定なピタバスタチンカルシウム。実質的に純粋である、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。含水率が約5wtwt未満である、安定な結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、a1つまたは複数の溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液を得る工程と、b任意選択で1つまたは複数の抗酸化物質の存在下で、結晶性ピタバスタチンカルシウムを単離する工程とを含む方法。前記溶媒が、塩素化炭化水素、アルコール、ケトン、脂肪族もしくは環状エーテル、水、またはその混合物のうちの1つまたは複数を含む、請求項11に記載の方法。前記溶媒が、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルエーテル、メチルtertブチルエーテル、14ジオキサン、テトラヒドロフランおよび水、またはそれらの混合物のうちの1つまたは複数を含む、請求項11に記載の方法。前記抗酸化物質が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸nプロピル、Lアスコルビン酸またはαトコフェロールのうちの1つまたは複数を含む、請求項11に記載の方法。得られたピタバスタチンカルシウムを乾燥させる追加の工程をさらに含む、請求項11に記載の方法。前記ピタバスタチンカルシウムを、含水率が約5wtwt未満になるまで乾燥させる、請求項15に記載の方法。管理された条件下において前記ピタバスタチンカルシウムを包装する工程をさらに含む、請求項15に記載の方法。含水率が約5wtwt未満である、安定な結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、含水率が8~12の範囲内にある結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを提供する工程と、ピタバスタチンカルシウムを流動層乾燥器内において湿潤空気に接触させる工程と、ピタバスタチンカルシウムを、30mmHg未満の圧力下において約5~約60°Cの温度に約1時間~約5日間保持する工程と、含水率が約5wtwt未満である結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを回収する工程とを含む方法。含水率が約5wtwt未満であり、約67°、90°、111°、196°、210°±02°に粉末X線回折における特徴的なピークを有する結晶性ピタバスタチンカルシウムを安定化する方法であって、結晶性ピタバスタチンカルシウムを、紐で縛った二重ポリエチレン袋または非透過性袋中、窒素雰囲気下に配置する工程と、脱酸素剤を任意選択で含む黒色のポリエチレン袋中に、前記工程に記載の袋を配置し、密封する工程と、脱酸素剤を任意選択で含む三重ラミネート袋中に、前記工程に記載の袋を配置し、密封する工程と、高密度ポリエチレン容器の中に、密封した前記三重ラミネート袋を配置し、密閉し、約25°C~約40°Cに管理された環境チャンバー内に貯蔵する工程とを含む方法。含水率が約5wtwt未満であり、約67°、90°、111°、196°、210°±02°に粉末X線回折における特徴的なピークを有する式Iの安定なピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、式IVの臭化ホスホニウム化合物を、式IIIのアルデヒド化合物と、アルカリまたはアルカリ土類金属塩基の存在下で1つまたは複数の適切な溶媒内において反応させて、式IIのオレフィン化合物を提供する工程と、式IIのオレフィン化合物を酸性条件下に曝すことによって加水分解して、アセトニドを除去し、ジオール化合物を形成し、該ジオール化合物をアルカリ金属水酸化物塩基を用いて処理して、対応するピタバスタチンのアルカリ金属塩を形成する工程と、ピタバスタチンのアルカリ金属塩をカルシウム源で処理してピタバスタチンカルシウムを得る工程と、1つまたは複数の溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液を得る工程と、任意選択で1つまたは複数の抗酸化物質の存在下で、結晶性ピタバスタチンカルシウムを単離する工程とを含む方法。アルカリまたはアルカリ土類金属塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のうちの1つまたは複数を含む、請求項20に記載の方法。適切な溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Nメチルピロリドンまたはそれらの混合物のうちの1つまたは複数を含む、請求項20のに記載の方法。適切な酸が、塩酸、酢酸、硫酸、硝酸、リン酸等のうちの1つまたは複数を含む、請求項20に記載の方法。アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のうちの1つまたは複数を含む、請求項20に記載の方法。適切なカルシウム源が、塩化カルシウム、カルシウムメトキシド、酢酸カルシウムおよびその水和物のうちの1つまたは複数を含む、請求項20に記載の方法。前記溶媒が、塩素化炭化水素、アルコール、ケトン、脂肪族または環状エーテル、水、またはそれらの混合物のうちの1つまたは複数を含む、請求項20のに記載の方法。前記溶媒が、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルエーテル、メチルtertブチルエーテル、14ジオキサン、テトラヒドロフラン、および水、またはそれらの混合物のうちの1つまたは複数を含む、請求項26に記載の方法。前記抗酸化物質は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸nプロピル、Lアスコルビン酸またはαトコフェロールのうちの1つまたは複数を含む、請求項27に記載の方法。治療有効量の含水率が約5未満の結晶性ピタバスタチンカルシウムと、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物。治療有効量の、含水率が約5未満であり、HPLCにより測定して、1つまたは複数の対応する不純物を実質的に含有していない結晶性ピタバスタチンカルシウムを含む医薬組成物。含水率が5未満であり、回折角3016°において相対強度が25を超えるピークを有する結晶形Aを実質的に含有していない結晶性ピタバスタチンカルシウムを含む医薬組成物。約67°、90°、111°、196°、210°±02°における粉末X線回折ピークにより特徴付けられ、10番目の体積パーセンタイル粒度が約20μm未満、50番目の体積パーセンタイル粒度が約50μm未満、または90番目の体積パーセンタイル粒度が約80μm未満、あるいはこれらの任意の組み合わせである粒度分布を有する、結晶性ピタバスタチンカルシウム。したがって、上記に鑑みると、含水率が5wtwt未満で高純度で安定なピタバスタチンカルシウムを調製するための、効率的でより経済的であり、危険性がより低く、環境への負担が少ない方法を提供することが望まれる。本明細書で提供される結晶性形態は、一般的な安定性条件下において純度および貯蔵の点において少なくとも安定しており、また自由流動性粉末である。本方法は簡素で費用効果的であり、環境への負担が少なく、また商業的に実現可能である。一般的な一態様では、含水率が約5wtwt未満である結晶性形態の貯蔵安定性のあるピタバスタチンカルシウムが提供される。別の一般的な態様では、含水率が約5wtwt未満であり、約67°、90°、111°、196°、210°±02°における粉末X線回折ピークにより特徴付けられる、結晶性形態の安定なピタバスタチンカルシウムが提供される。別の一般的な態様では、結晶形Aを実質的に含有しておらず、回折角3016°において相対強度が25を超える粉末X線回折ピークを示さない、安定なピタバスタチンカルシウムが提供される。別の一般的な態様では、含水率が約5wtwt未満である、安定な結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、a1つまたは複数の溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液を得る工程と、b任意選択で1つまたは複数の抗酸化物質の存在下で、結晶性ピタバスタチンカルシウムを単離する工程とを含む方法が提供される。さらなる態様では、含水率が約5wtwt未満であり、約67°、90°、111°、196°、210°±02°に粉末X線回折における特徴的なピークを有する式Iの安定なピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、式IVの臭化ホスホニウム化合物を、式IIIのアルデヒド化合物と、アルカリまたはアルカリ土類金属塩基の存在下で1つまたは複数の適切な溶媒内において反応させて、式IIのオレフィン化合物を提供する工程と、式IIのオレフィン化合物を酸性条件下に曝すことによって加水分解し、アセトニドを除去し、ジオール化合物を形成し、該ジオール化合物をアルカリ金属水酸化物塩基を用いて処理して、対応するピタバスタチンのアルカリ金属塩を形成する工程と、ピタバスタチンのアルカリ金属塩をカルシウム源で処理してピタバスタチンカルシウムを得る工程と、1つまたは複数の溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液を得る工程と、任意選択で1つまたは複数の抗酸化物質の存在下で、結晶性ピタバスタチンカルシウムを単離する工程とを含む方法が提供される。さらなる態様によると、含水率が約5wtwt未満である、安定な結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、含水率が8~12の範囲内にある結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを提供する工程と、ピタバスタチンカルシウムを流動層乾燥器内において湿潤空気に接触させる工程、またはピタバスタチンカルシウムを、30mmHg未満の圧力下において約5~約60°Cの温度に約1~5日間保持する工程と、含水率が約5wtwt未満である結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを回収する工程と、管理された条件下において包装することによって結晶性ピタバスタチンカルシウムを安定化する工程とを含む方法が提供される。さらなる態様では、含水率が約5wtwt未満であり、約67°、90°、111°、196°、210°±02°に粉末X線回折における特徴的なピークを有する結晶性ピタバスタチンカルシウムを安定化する方法であって、結晶性ピタバスタチンカルシウムを、紐で縛った二重ポリエチレン袋または非透過性袋中、窒素雰囲気下に配置する工程と、脱酸素剤を任意選択で含む黒色のポリエチレン袋中に、工程に記載の袋を配置し、密封する工程と、脱酸素剤を任意選択で含む三重ラミネート袋中に、工程に記載の袋を配置し、密封する工程と、高密度ポリエチレン容器の中に、密封した前記三重ラミネート袋を配置し、密閉し、約25°C~約40°Cに管理された環境チャンバー内に貯蔵する工程とを含む方法が提供される。さらなる態様によると、安定な結晶性形態である、実質的に純粋なピタバスタチンカルシウムが提供される。したがって、別の態様では、本発明は、治療有効量の含水率が約5未満の結晶性ピタバスタチンカルシウムと、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を提供する。本出願の一態様は、治療有効量の、含水率が約5未満であり、HPLCにより測定して、1つまたは複数の対応する不純物を実質的に含有していない結晶性ピタバスタチンカルシウムを含む医薬組成物を提供する。先行技術は、より良好な純度を得るため、ピタバスタチンの有機アミン塩の使用を開示している。本発明者らは、本明細書において提供する方法を用いて調製したピタバスタチンカルシウムは収率および純度がより良好であり、アミン塩形成物の使用を回避できることを発見した。これにより、プロセス経済性と商業的実現性が大幅に改善される。本発明は、本発明の構成要素および本明細書で説明されている他の成分または要素を含みうるか、または、本質的にそれらから成ることができる。本明細書において使用される場合、含むとは、説明されている要素を意味するか、または、構造または機能においてそれら要素と同等のもの、および、説明されていない他のあらゆる要素または複数の要素を意味する。有するおよび含有するという表現は、別段の示唆がない限りは非限定的であると見なされる。本明細書において使用される場合、単離という用語は、濾過、真空下での濾過、遠心分離、およびデカンテーションを含みうる。得られた生成物は、所望の含水率値を達成するために、さらにまたは追加的に乾燥することができる。例えば、生成物は、箱形乾燥器内、真空下、およびまたは流動層乾燥器内において乾燥することができる。本明細書において説明されている範囲の全ては、2つの値の間の範囲を含む、端点を含む。約、一般的、実質的に等の表現は、ある用語または値が絶対的なものとならないように修飾したものであると解釈される。このような表現は状況に応じて定義され、上記のような修飾表現は当業者により理解される。これは少なくとも、値の測定に使用された技術において予期される、ある程度の実験誤差、技術誤差、および機器誤差を含む。実質的に純粋という表現は、デスフルオロ不純物、cis異性体不純物、ピタバスタチン5オキソ不純物、ピタバスタチンラクトン不純物、ピタバスタチンtブチルジオールエステル不純物、縮合ピタバスタチンなどの任意の各不純物がHPLCの面積百分率で約015未満であるか、ピタバスタチンジアステレオマー不純物およびピタバスタチンエナンチオマー不純物が約03未満である、安定なピタバスタチンカルシウムを意味する。管理された条件という表現は、紐で縛った二重ポリエチレン袋または非透過性袋中、窒素雰囲気下において包装し、結晶性ピタバスタチンカルシウムを含んだ一次包装を、脱酸素剤を任意選択で含む黒色のポリエチレン袋中に保持して密封し、上記二重ポリエチレン袋または非透過性袋を、脱酸素剤を任意選択で含む三重ラミネート袋中に配置し、密封し、密封した上記三重ラミネート袋を、密閉した高密度ポリエチレン容器の中に配置し、約25°C~約40°Cに管理された環境チャンバー内に貯蔵することを意味する。適切な溶媒という表現は、単一の溶媒または2つ以上の溶媒の組み合わせを意味する。一般的な一態様では、含水率が約5wtwt未満である、結晶性形態の貯蔵安定性のあるピタバスタチンカルシウムが提供される。別の一般的な態様では、約67°、90°、111°、196°、210°±02°における粉末X線回折ピークによって特徴付けられ、図1に示される粉末X線回折パターンを有する、結晶性形態の安定なピタバスタチンカルシウムが提供される。一態様によると、本発明は、回折角3016°において相対強度のピークが25を超える粉末X線回折によって特徴付けられる結晶形Aを実質的に含有していない、安定なピタバスタチンカルシウムを提供する。本明細書では、結晶形Aを実質的に含有していないという表現は、必要に応じて、または結晶性固体の場合、結晶形Aが約1未満、具体的には01未満、さらに具体的には検出可能な量を含有していないことを意味する。本明細書において使用される場合、安定なピタバスタチンカルシウムは以下のいずれかを含む結晶形Aを実質的に含有しておらず、40°Cおよび相対湿度75で3ヶ月間貯蔵した後に、回折角3016°において相対強度が25を超える粉末X線回折ピークを示さないピタバスタチンカルシウム、または結晶形Aを実質的に含有しておらず、25°Cおよび相対湿度60で3ヶ月間貯蔵した後に、回折角3016°において相対強度が25を超える粉末X線回折ピークを示さないピタバスタチンカルシウム、または40°Cおよび相対湿度75で3ヶ月間貯蔵した後に、デスフルオロ不純物、cis異性体不純物、ピタバスタチン5オキソ不純物、ピタバスタチンラクトン不純物、ピタバスタチンtブチルジオールエステル不純物、縮合ピタバスタチンなどの任意の各不純物がHPLCの面積百分率で約015未満のピタバスタチンカルシウム、または25°Cおよび相対湿度60で3ヶ月間貯蔵した後に、デスフルオロ不純物、cis異性体不純物、ピタバスタチン5オキソ不純物、ピタバスタチンラクトン不純物、ピタバスタチンtブチルジオールエステル不純物、縮合ピタバスタチンなどの任意の各不純物がHPLCの面積百分率で約015未満のピタバスタチンカルシウム、または40°Cで相対湿度75に少なくとも3ヶ月間曝露した後に、含水率が5wtwtを超えない結晶性ピタバスタチンカルシウム、または40°Cで相対湿度75に少なくとも3ヶ月間曝露した後に、回折角3016°において相対強度が25を超えるピークを示さない結晶性ピタバスタチンカルシウム。ピタバスタチンカルシウムの調製中に存在する上記不純物は、本明細書中で後述する方法によって生成された異なる複数のバッチのピタバスタチンカルシウムをHPLCで分析することによって確認され、下記のスキーム1により同定された不純物を含む。一般的に、40°C相対湿度75および25°C相対湿度60において含水率が5wtwtである結晶性形態のピタバスタチンカルシウムの安定性は表1に示す通りである。別の一般的な態様では、含水率が約5wtwt未満である、安定な結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、a1つまたは複数の溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液を得る工程と、b任意選択で1つまたは複数の抗酸化物質の存在下で、結晶性ピタバスタチンカルシウムを単離する工程とを含む方法が提供される。一般的に、溶媒は、塩素化炭化水素、アルコール、ケトン、脂肪族または環状エーテル、水、またはその混合物のうちの1つまたは複数を含む。溶媒はさらに、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルエーテル、メチルtertブチルエーテル、14ジオキサン、テトラヒドロフラン、および水、またはその混合物のうちの1つまたは複数を含む。実施形態によると、抗酸化物質は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸nプロピル、Lアスコルビン酸またはαトコフェロールのうちの1つまたは複数を含む。本方法の実施形態は、得られたピタバスタチンカルシウムを乾燥させる追加の工程を含む。得られたピタバスタチンカルシウムは、含水率が約5wtwt未満になるまで乾燥される。本方法のさらなる態様は、管理された条件下においてピタバスタチンカルシウムを包装する工程を含む。さらに別の態様によると、本発明は、含水率が約5wtwt未満である、安定な結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、含水率が8~12の範囲内にある結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを提供する工程と、ピタバスタチンカルシウムを流動層乾燥器内において湿潤空気に接触させる工程と、ピタバスタチンカルシウムを、30mmHg未満の圧力下において、約5~約60°Cの温度に約1時間~約5日間保持する工程と、含水率が約5wtwt未満の結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを回収する工程とを含む方法を提供する。一実施形態によると、本発明は、含水率が約5wtwt未満であり、約67°、90°、111°、196°、210°±02°に粉末X線回折における特徴的なピークを有する結晶性ピタバスタチンカルシウムを安定化する方法であって、結晶性ピタバスタチンカルシウムを、紐で縛った二重ポリエチレン袋または非透過性袋中、窒素雰囲気下に配置する工程と、脱酸素剤を任意選択で含む黒色のポリエチレン袋中に、工程に記載の袋を配置し、密封する工程と、脱酸素剤を任意選択で含む三重ラミネート袋中に、工程に記載の袋を配置し、密封する工程と、高密度ポリエチレン容器の中に、密封した上記三重ラミネート袋を配置し、密閉し、約25°C~約40°Cに管理された環境チャンバー内に貯蔵する工程とを含む方法を提供する。一般的な別の態様では、含水率が約5wtwt未満であり、約67°、90°、111°、196°、210°±02°に粉末X線回折における特徴的なピークを有する式Iの安定なピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、式IVの臭化ホスホニウム化合物を、式IIIのアルデヒド化合物と、アルカリまたはアルカリ土類金属塩基の存在下で1つまたは複数の適切な溶媒内において反応させて、式IIのオレフィン化合物を提供する工程と、式IIのオレフィン化合物を酸性条件下に曝すことによって加水分解し、アセトニドを除去し、ジオール化合物を形成し、該ジオール化合物をアルカリ金属水酸化物塩基を用いて処理した後に、対応するピタバスタチンのアルカリ金属塩を形成する工程と、ピタバスタチンのアルカリ金属塩をカルシウム源で処理してピタバスタチンカルシウムを得る工程と、1つまたは複数の溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液を得る工程と、任意選択で1つまたは複数の抗酸化物質の存在下で、結晶性ピタバスタチンカルシウムを単離する工程とを含む方法が提供される。一般的に、式IVの臭化ホスホニウム化合物および式IIIのアルデヒド化合物は、アルカリまたはアルカリ土類金属塩基の存在下で反応させることができる。アルカリまたはアルカリ土類金属塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のうちの1つまたは複数、具体的には炭酸カリウムを含む。実施形態は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Nメチルピロリドンまたはそれらの混合物のうちの1つまたは複数を含む適切な溶媒内、具体的にはジメチルスルホキシド内における反応を含む。反応は、周囲温度、すなわち約15°C~約40°C、好ましくは約20°C~約35°Cで行われる。反応混合物は、反応完了まで約5~15時間、好ましくは10時間攪拌することができる。反応混合物は、式IIのオレフィン化合物を抽出するために、トルエン、キシレン、二塩化メチレン、酢酸エチル等の非極性溶媒、好ましくはトルエンを用いてさらに処理することができる。式IIのオレフィン化合物は、トルエンを除去した後にイソプロパノールを添加することにより単離することができる。イソプロパノールの添加後、反応混合物を40°Cから80°C、好ましくは60°Cから70°Cに加熱して15°Cに冷却し、式のオレフィン化合物を得ることができる。式の化合物は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジメチルホルムアミド等のうちの1つまたは複数から選択した適切な極性溶媒内、具体的にはメタノール内において精製することができる。本方法のさらなる実施形態は、式のオレフィン化合物の加水分解を含む。オレフィン化合物の加水分解は、酸性条件下に曝すことによってアセトニドを除去し、ジオール化合物を形成することにより行われる。適切な酸は、塩酸、酢酸、硫酸、硝酸、リン酸等のうちの1つまたは複数を含む。具体的には、塩酸を用いることができる。insituで得られたジオール化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のうちの1つまたは複数を含むアルカリ金属水酸化物により処理される。具体的には、水酸化ナトリウムを用いて、ピタバスタチンの対応するアルカリ金属塩を得ることができる。式中、MはNaである。本方法の実施形態は、ピタバスタチンの式のアルカリ金属塩、好ましくはカルシウム源を含有するピタバスタチンナトリウムを処理する工程を含む。好ましいカルシウム源は、塩化カルシウム、カルシウムメトキシド、酢酸カルシウムおよびその水和物のうちの1つまたは複数を含む。具体的には、カルシウム源として塩化カルシウム六水和物を用いることができる。一般的に、工程における溶媒は、塩素化炭化水素、アルコール、ケトン、脂肪族または環状エーテル、水、またはその混合物のうちの1つまたは複数を含む。具体的には、溶媒は、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルエーテル、メチルtertブチルエーテル、14ジオキサン、テトラヒドロフラン、および水、またはその混合物のうちの1つまたは複数を含む。適切な抗酸化物質は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸nプロピル、Lアスコルビン酸またはαトコフェロールのうちの1つまたは複数、好ましくはブチル化ヒドロキシアニソールを含む。一般的に、上述の方法により調製したピタバスタチンカルシウムは、含水率が20~40の範囲内にあるピタバスタチンカルシウムを得るために、60°C~65°Cの真空下の熱風炉内において約1~5時間乾燥させることができる。したがって、恒量が5未満になるまでピタバスタチンカルシウムを乾燥させて安定なピタバスタチンカルシウムを得ることもまた本発明の範囲内に含まれる。実施形態は、カールフィッシャー法による約8~12の含水率を含有するピタバスタチンカルシウムを、約1時間~約5時間、具体的には少なくとも1時間乾燥させて、含水率が5wtwt未満の安定なピタバスタチンカルシウムを得る工程を含む。さらなる実施形態によると、含水率が約5wtwt未満であり、約67°、90°、111°、196°、210°±02°に粉末X線回折における特徴的なピークを有する結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、塩素化溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、脂肪族または環状エーテル、およびその混合物のうちの1つまたは複数から選択された適切な有機溶媒中にピタバスタチンカルシウムを含む溶液を提供する工程と、前記溶液に適切な貧溶媒およびその混合物を添加する工程と、任意選択で抗酸化物質の存在下で、ピタバスタチンカルシウムの結晶性形態を回収する工程と、結晶性ピタバスタチンカルシウムを含水率が約5wtwt未満になるまで乾燥させる工程と、管理された条件下において包装することにより、結晶性ピタバスタチンカルシウムを安定化させる工程とを含む方法が提供される。結晶性ピタバスタチンカルシウムを調製する方法は、有機溶媒中のピタバスタチンカルシウムの濃縮溶液に貧溶媒を添加する工程を含む。本方法の実施形態は、塩素化溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、脂肪族または環状エーテル、およびその混合物のうちの1つまたは複数から選択された適切な有機溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液を調製する工程を含む。好ましい溶媒は、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルエーテル、メチルtertブチルエーテル、14ジオキサン、テトラヒドロフランおよび水、またはその混合物のうちの1つまたは複数から選択することができる。具体的には、アセトンまたはテトラヒドロフランである。一般的に、本方法の実施形態は、適切な有機溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液に貧溶媒を添加する工程を含む。適切な貧溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等のうちの1つまたは複数から選択することができる。具体的には、ヘプタンまたはシクロヘキサンである。貧溶媒および溶媒は混和性であることが好ましい。さらに乾燥および安定化させて結晶性形態を調製し、適切な溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液から溶媒を除去することによって、安定なピタバスタチンカルシウムが得られる。好ましい別の特徴では、抗酸化物質は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸nプロピル、Lアスコルビン酸またはαトコフェロールからなる群から選択される。具体的には、ブチル化ヒドロキシトルエンまたはブチル化ヒドロキシアニソールである。さらなる実施形態では、安定な結晶性形態で、実質的に純粋なピタバスタチンカルシウムが提供される。別の態様では、本発明は、含水率が約5未満であり、HPLCにより測定した場合に1つまたは複数の対応する不純物を実質的に含有していない、治療有効量の結晶性ピタバスタチンカルシウムを含む医薬組成物を提供する。HPLCにより測定する不純物は、HPLCの面積百分率で測定したときの、デスフルオロ不純物、cis異性体不純物、ピタバスタチン5オキソ不純物、ピタバスタチンラクトン不純物、ピタバスタチンtブチルジオールエステル不純物、およびピタバスタチン縮合不純物のうちの1つまたは複数を含む。さらに、本態様はまた、ピタバスタチンエナンチオマー不純物およびピタバスタチンジアステレオ異性体不純物等の不純物を含む。したがって、別の態様では、本発明は、治療有効量の含水率が約5未満の結晶性ピタバスタチンカルシウムと、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を提供する。したがって、別の態様では、本発明は、含水率が約5未満であり、回折角3016°において相対強度が25を超えるピークを有する結晶形Aを実質的に含有していない結晶性ピタバスタチンカルシウムを含む医薬組成物を提供する。本出願の一態様では、約67°、90°、111°、196°、210°±02°における粉末X線回折ピークにより特徴付けられ、粒度分布において、10番目の体積パーセンタイル粒度が約20μm未満、50番目の体積パーセンタイル粒度が約50μm未満、または90番目の体積パーセンタイル粒度が約80μm未満、あるいはこれらの任意の組み合わせである粒度分布を有する、結晶性ピタバスタチンカルシウムが提供される。開始材料である式IVの臭化ホスホニウム化合物は、式のアルコール化合物から調製することができる。式のアルコール化合物は、先行技術において報告されている既知の方法により、式の32シクロプロピル4キノリンの形成を介して、式のoホスホニウム化合物に変換される。WO9511898A1の参考例7および実施例1またはUS6627636およびUS5763675に開示されている方法。式のブロモ化合物、32シクロプロピル4キノリンを、トルエン、oキシレン、クロロベンゼン等の適切な非極性溶媒中でトリフェニルホスフィンなどのウィッティヒ試薬で処理し、式の臭化ホスホニウム化合物を得る。出発試薬である式のアルコール化合物は、TetrahedronLetters、第34巻、第51号、8271~8274頁、Heterocycles、第50巻、第1号、1999DrugsofFuture199823またはTetrahedronAsymmetry1993、第4巻、201~204頁など、当該分野において報告されている既知の方法により調製することができる。これらは、本明細書においてその全体が参照として報告されている。下記スキームにおいて示す通り、フェブキソスタットを調製するための本発明による方法は下記の化学反応を含む。ピタバスタチンカルシウムの結晶形は、下記のようにPXRD、DSC、およびIRにより特徴付けることができる。PXRDによる特徴付け粉末X線回折スペクトルを下記の実験条件下において測定した。機器X線回折計、DMax2200PCMakeリガク、日本。X線Cu40kv40mA発散1°散乱スリット1°受光スリット015mmモノクロメーターRS08mmカウンターシンチレーションカウンタースキャンモード連続スキャン速度3000°分サンプリング幅0020走査軸2θθ走査範囲2000°~40000°θオフセット0000°示差走査熱量測定による特徴付け分析方法パーキンエルマーDiamondDSCコントロールユニットおよびDSC300°C示差走査熱量計を用いて、示差走査熱量測定分析を実施した。クリンプしたアルミニウム製パン内に2~5mgの試料を配置し、液体窒素雰囲気内において加熱速度10°C分で50°C~250°Cに加熱した。標準物質として亜鉛インジウムを使用した。赤外線スペクトルをKBr法により測定した。本発明を理解する一助とするために実施例を説明するが、これらの実施例は、いかなる場合にも本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、また本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。またこれらの実施例は、従来の方法の詳細な説明を含むものではない。そのような方法は、一般的な当業者には周知であり、また多数の出版物に記載されている。調製132シクロプロピル4キノリンの調製式のアルコール化合物1kgおよび二塩化メチレン8Lを0°Cのリアクター内に配置した。二塩化メチレン2L中の新しく調製した臭化ホスホニウム溶液0462kgをゆっくりと添加し、25°Cで2時間攪拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を5の重炭酸ナトリウム溶液でクエンチしてpHを7~8に調節した。有機層を分離して水5Lで洗浄した後に、溶媒を45°Cの真空下で除去した。残渣を60°Cのヘプタン25Lで処理し、15°Cに冷却した。この生成物を15°Cで濾過し、55°Cの真空下で8時間乾燥させ、32シクロプロピル4キノリンを得た。調製2式の臭化ホスホニウム化合物の調製32シクロプロピル4キノリン1kg、トルエン10L、およびイソプロパノール300mLをリアクター内に配置し、50°Cで加熱した。トルエン2L中のトリフェニルホスフィン溶液0874kgをゆっくりと添加し、3時間攪拌した。反応混合物を25°Cに冷却して1時間攪拌した。生成物を濾過してトルエンで洗浄した。この生成物を55°Cの箱形乾燥器内で8時間乾燥させて、式の臭化ホスホニウム化合物を得た。式IIの62キノリン3イルビニル22ジメチル13ジオキサン4イル酢酸第三級ブチルエステル化合物の調製ジメチルスルホキシド7L中のtertブチル26ホルムル22ジメチル13ジオキサン4イルアセテート溶液0751kgに、式の臭化ホスホニウム化合物1kgおよび炭酸カリウム067kgを添加した。反応混合物を25°Cおよび窒素雰囲気下で10時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチしてトルエンで抽出した。有機層を濃縮し、式の化合物をイソプロパノールを用いて単離した。これにより得られた生成物をメタノール内で再結晶化した。式のピタバスタチンカルシウムの調製メタノール1L中の式IIの62キノリン3イルビニル22ジメチル13ジオキサン4イル酢酸第三級ブチルエステル化合物の溶液100gに、25°Cの1NHCl溶液2728mLを添加した。反応混合物を8時間攪拌した。反応混合物を15°Cに冷却し、10の水酸化ナトリウム溶液232gで処理した。反応混合物を25°Cで4時間攪拌し、水の中でクエンチした。反応生成物を1NHCl溶液92mLで処理してpHを約80に調節し、洗浄のために二塩化メチレンで処理した。分離した水層を塩化カルシウム六水和物100gで処理し、25°Cで30分間攪拌した。この溶液を15°Cに冷却して濾過し、水で洗浄した。この生成物を熱風炉内で12時間乾燥させ、含水率が約8から120の結晶性ピタバスタチンカルシウム82gを得た。このウェットケーキを60~65°Cの真空下で1~5時間乾燥させて、含水率を約20から40wwにした。結晶性ピタバスタチンカルシウムの調製結晶性ピタバスタチンカルシウム10gをTHF25mlと水25mlとの混合物に溶解させた。攪拌したこの溶液に、室温のnヘプタン10mlをゆっくりと添加し、さらに16時間攪拌した。生じた懸濁液を濾過して空気中で乾燥させた。得られた固体は含水率が8を超える結晶性形態であった。この生成物を真空下の熱風炉内で12時間乾燥させ、含水率が30、X線回折パターンが図1に示す通りの結晶性ピタバスタチンカルシウム82gが得られた。結晶性ピタバスタチンカルシウムの調製実施例2の含水率が8~12のピタバスタチンカルシウム10gを、45°Cの流動層乾燥器内で2日間乾燥させ、含水率が35wtwt未満の結晶性ピタバスタチンカルシウムを得た。X線回折試験により、この生成物が結晶性であることが示された。結晶性ピタバスタチンカルシウムの調製含水率が8~12のピタバスタチンカルシウム10gを、約5~約60°Cの真空箱形乾燥器内において30mmHg未満の圧力下で24時間乾燥させ、含水率が5wtwt未満の結晶性ピタバスタチンカルシウムを得た。X線回折試験により、この生成物が結晶性であることが示された。結晶性ピタバスタチンカルシウムの包装実施例2で得られた含水率が約31の結晶性ピタバスタチンカルシウムを、紐で縛った二重ポリエチレン袋または非透過性袋中、窒素雰囲気下に配置し、この袋を、脱酸素剤を任意選択で含む黒色のポリエチレン袋中に配置し、密封し、この黒色ポリエチレンを、脱酸素剤を任意選択で含む三重ラミネート袋中に配置し、密封し、密封したこの三重ラミネート袋を、閉じた高密度ポリエチレン容器の中に配置して密閉し、約25°C~約40°Cに管理された環境チャンバー内に貯蔵した。本発明の利点1本発明は、含水率が約5wtwt未満である結晶性ピタバスタチンカルシウムを提供する。2本発明は、含水率が約5wtwt未満である、貯蔵安定性のある結晶性ピタバスタチンカルシウムを提供する。3本発明は、HPLCの面積百分率により015未満である、少なくとも1つまたは複数の下記不純物を含有している結晶性ピタバスタチンカルシウムを提供する。ピタバスタチンデスフルオロ、ピタバスタチンジアステレオマー、ピタバスタチン5オキソ、ピタバスタチンラクトン、ピタバスタチンtertブチルジオールエステル、縮合ピタバスタチン、ピタバスタチンエナンチオマー、または他の未知の各不純物。4本発明はまた、回折角3016°において相対強度のピークが25を超える結晶形Aを実質的に含有していない結晶性ピタバスタチンカルシウムを提供する。5本発明は、40°Cで相対湿度75に少なくとも3ヶ月間曝露した後の安定性ピタバスタチンカルシウムを提供する。6本発明は、25°で相対湿度60に少なくとも3ヶ月間曝露した後の安定性ピタバスタチンカルシウムを提供する。7提供される本方法は、環境への負担が少なく、商業的に実現可能であり、また容易に大量生産が可能である。本発明について、その具体的な実施形態に照らして説明したが、一定の変形および同等例は当業者には明らかであり、それらは本発明の範囲内に含まれるものと意図される。