"下記式Iの化合物または化合物の医薬として許容される塩を含む固体分散体であって、式中、R0はハロであり;R1およびR2はHであるか、独立にメチルまたはメトキシであり;R3およびR4は独立に、R1およびR2がHである場合にはメチルまたはメトキシであり、R1およびR2が独立にメチルまたはメトキシである場合にはHであり;A1およびA2はそれぞれ独立にCHまたはNであり;R5はC1-4アルキルまたはハロアルキル、C1-4アルキルスルホニルまたはハロアルキルスルホニル、ハロ、ニトロまたはシアノであり;Xは-O-または-NH-であり;Yは-CH2n-であり、nは0、1、2または3であり;R6は、置換されていないか置換されている本明細書で定義の3から7員の炭素環または複素環であるか、NR7R8であり;R6がNR7R8である場合、R7およびR8はそれぞれ独立にHまたはR9-CH2m-基であり、R7およびR8のうちの一つ以下がHであり、各R9は独立に、2個以下の下記で定義のZ1基で置換されていても良い3から7員の炭素環または複素環であり、各mは独立に0または1であり;R6が置換された炭素環または複素環である場合、その環上の置換基は2個以下のZ1基および/または1個以下のZ2基であり、Z1基は独立にaそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノおよびシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノおよびC1-4アルキルカルボキシ、bハロ、eヒドロキシ、fアミノおよびgオキソ基から選択され、Z2はi2個以下の上記で定義のZ1基で置換されていても良い別の3から6員の炭素環または複素環またはiiNR7R8であり、R7およびR8は上記で定義の通りであり、a少なくとも一つの医薬として許容される水溶性ポリマー担体およびb少なくとも一つの医薬として許容される界面活性剤を含む固体基材中に分散された、実質的に非結晶型で、下記式Iの化合物または化合物の医薬として許容される塩を含む固体分散体。式Iの化合物において、R0がクロロである請求項1に記載の固体分散体。式Iの化合物において、R3およびR4がそれぞれメチルである請求項2に記載の固体分散体。式Iの化合物において、R1およびR2がそれぞれ水素である請求項3に記載の固体分散体。式Iの化合物において、A1がNであり、A2がCHである請求項4に記載の固体分散体。式Iの化合物において、R5がニトロである請求項5に記載の固体分散体。式Iの化合物において、Xが-NH-である請求項6に記載の固体分散体。式Iの化合物において、Yが-CH2n-であり、nが1である請求項7に記載の固体分散体。式Iの化合物において、R6がテトラヒドロピランである請求項8に記載の固体分散体。化合物が4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミドである請求項9に記載の固体分散体。式Iの化合物において、R1がメチルまたはメトキシであり、R2がメチルであり、R3およびR4がそれぞれHである請求項1に記載の固体分散体。式Iの化合物において、A2が-CH-である場合、R5がニトロであり;A2が-N-である場合、R5がブロモである請求項1に記載の固体分散体。式Iの化合物において、R6が、置換されていないが2個以下のZ1基および/または1個以下のZ2基で置換されている3から7員の炭素環または複素環である請求項1に記載の固体分散体。式Iの化合物において、炭素環または複素環が飽和環である請求項13に記載の固体分散体。式Iの化合物において、飽和環がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イマゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チオファニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニルおよびテトラヒドロチオピラニル環からなる群から選択される請求項14に記載の固体分散体。化合物が、4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;シス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-[5-クロロ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル-スルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}-ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-ブロモ-6-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノ]ピリジン-3-イル}-スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}-ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-5-メトキシ-5-メチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}-スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニル-スルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニル-スルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニル-スルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3-[シクロプロピルオキセタン-3-イルアミノ]プロピル}アミノ-3-ニトロフェニル]-スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-{[3R-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]メチル}-アミノフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メチルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-[5-クロロ-6-{[1-シアノメチルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-[4-{[4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;およびこれらの医薬として許容される塩からなる群から選択される請求項1に記載の固体分散体。化合物または塩が約5から約40重量の親-化合物-相当量で存在する請求項1に記載の固体分散体。少なくとも一つのポリマー担体が約40から約85重量の量で存在し、少なくとも一つの界面活性剤が約5から約20重量の量で存在する請求項1に記載の固体分散体。少なくとも一つのポリマー担体が、N-ビニルラクタム類のホモポリマー類およびコポリマー類、セルロースエステル類、セルロースエーテル類、高分子量ポリアルキレンオキサイド類、ポリアクリル酸エステル類、ポリメタクリル酸エステル類、ポリアクリルアミド類、酢酸ビニルポリマー類、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー、オリゴ糖類および多糖類ならびにこれらの混合物からなる群から選択される請求項1に記載の固体分散体。少なくとも一つのポリマー担体がポビドン類、コポビドン類、HPMC類、ポリエチレングリコール/ポリビニルカプロラクタム/ポリ酢酸ビニルグラフトコポリマー類およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項1に記載の固体分散体。少なくとも一つの界面活性剤がノニオン系である請求項1に記載の固体分散体。少なくとも一つの界面活性剤が、ポリオキシエチレングリセリド類、ソルビタンの脂肪酸モノエステル類、ポリソルベート類、α-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートTPGSおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項1に記載の固体分散体。少なくとも1種類の流動促進剤を含む請求項1に記載の固体分散体。1種類の流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素を含む請求項23に記載の固体分散体。化合物もしくは塩が約5重量から約40重量の親-化合物-相当量で存在し、少なくとも1種類のポリマー単体が約40重量から約85重量の量で存在し、少なくとも1種類の界面活性剤が約5重量から約20重量の量で存在する請求項1に記載の固体分散体。化合物もしくは塩が約5重量から約15重量の親-化合物-相当量で存在し、少なくとも1種類のポリマー単体が約70重量から約85重量の量で存在し、少なくとも1種類の界面活性剤が約5重量から約15重量の量で存在する請求項25に記載の固体分散体。化合物が、4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミドである請求項26に記載の固体分散体。少なくとも1種類のポリマー担体がコポビドンである請求項27に記載の固体分散体。少なくとも1種類の界面活性剤がポリソルベートである請求項28に記載の固体分散体。少なくとも1種類の流動推進剤をさらに含む請求項30に記載の固体分散体。少なくとも1種類の流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素である請求項30に記載の固体分散体。ai下記式I:の化合物であって、式中、R0はハロであり;R1およびR2はHであるか、独立にメチルまたはメトキシであり;R3およびR4は独立に、R1およびR2がHである場合にはメチルまたはメトキシであり、R1およびR2が独立にメチルまたはメトキシである場合にはHであり;A1およびA2はそれぞれ独立にCHまたはNであり;R5はC1-4アルキルまたはハロアルキル、C1-4アルキルスルホニルまたはハロアルキルスルホニル、ハロ、ニトロまたはシアノであり;Xは-O-または-NH-であり;Yは-CH2n-であり、nは0、1、2または3であり;R6は、置換されていないか置換されている本明細書で定義の3から7員の炭素環または複素環であるか、NR7R8であり;R6がNR7R8である場合、R7およびR8はそれぞれ独立にHまたはR9-CH2m-基であり、R7およびR8のうちの一つ以下がHであり、各R9は独立に、2個以下の下記で定義のZ1基で置換されていても良い3から7員の炭素環または複素環であり、各mは独立に0または1であり;R6が置換された炭素環または複素環である場合、その環上の置換基は2個以下のZ1基および/または1個以下のZ2基であり、Z1基は独立にaそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノおよびシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノおよびC1-4アルキルカルボキシ、bハロ、eヒドロキシ、fアミノおよびgオキソ基から選択され、Z2はi2個以下の上記で定義のZ1基で置換されていても良い別の3から6員の炭素環または複素環またはiiNR7R8であり、R7およびR8は上記で定義の通りである化合物または該化合物の医薬として許容される塩を含む活性医薬成分API、ii医薬として許容される水溶性ポリマー担体およびiii医薬として許容される界面活性剤を高温で処理して、押出可能半固体混合物を得る段階;b半固体混合物を押し出す段階;およびc得られた押出物を冷却することで、ポリマー担体および界面活性剤を含み、実質的に非結晶型で分散した化合物または当該化合物の塩を有する固体基材を提供する段階を有する固体分散体の製造方法。API、ポリマー担体および界面活性剤を一緒に混和してから高温処理を行う請求項32に記載の方法。高温処理を行いながら、API、ポリマー担体および界面活性剤を一緒に混和する請求項32に記載の方法。高温が約70°Cから約250°Cである請求項32に記載の方法。高温が約90°Cから約160°Cである請求項32に記載の方法。冷却の前または冷却中にカレンダー処理を行う段階をさらに有する請求項32に記載の方法。APIが4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミドである請求項32に記載の方法。ポリマー担体がコポビドンである請求項38に記載の方法。界面活性剤がポリソルベートである請求項39に記載の方法。ai下記式I:の化合物であって、式中、R0はハロであり;R1およびR2はHであるか、独立にメチルまたはメトキシであり;R3およびR4は独立に、R1およびR2がHである場合にはメチルまたはメトキシであり、R1およびR2が独立にメチルまたはメトキシである場合にはHであり;A1およびA2はそれぞれ独立にCHまたはNであり;R5はC1-4アルキルまたはハロアルキル、C1-4アルキルスルホニルまたはハロアルキルスルホニル、ハロ、ニトロまたはシアノであり;Xは-O-または-NH-であり;Yは-CH2n-であり、nは0、1、2または3であり;R6は、置換されていないか置換されている本明細書で定義の3から7員の炭素環または複素環であるか、NR7R8であり;R6がNR7R8である場合、R7およびR8はそれぞれ独立にHまたはR9-CH2m-基であり、R7およびR8のうちの一つ以下がHであり、各R9は独立に、2個以下の下記で定義のZ1基で置換されていても良い3から7員の炭素環または複素環であり、各mは独立に0または1であり;R6が置換された炭素環または複素環である場合、その環上の置換基は2個以下のZ1基および/または1個以下のZ2基であり、Z1基は独立にaそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノおよびシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノおよびC1-4アルキルカルボキシ、bハロ、eヒドロキシ、fアミノおよびgオキソ基から選択され、Z2はi2個以下の上記で定義のZ1基で置換されていても良い別の3から6員の炭素環または複素環またはiiNR7R8であり、R7およびR8は上記で定義の通りである化合物または該化合物の医薬として許容される塩を含む活性医薬成分API、ii医薬として許容される水溶性ポリマー担体およびiii医薬として許容される界面活性剤を高温で処理して、押出可能半固体混合物を得る段階;b半固体混合物を押し出し、カレンダー処理する段階;およびc得られた押出物を冷却することで、ポリマー担体および界面活性剤を含み、実質的に非結晶型で分散した化合物または当該化合物の塩を有する固体基材を提供する段階を有する固体分散体の製造方法。APIが4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミドである請求項41に記載の方法。ポリマー担体がコポビドンである請求項42に記載の方法。界面活性剤がポリソルベートである請求項43に記載の方法。請求項1に記載の固体分散体を含む経口投与可能な医薬製剤。腫瘍性疾患、免疫疾患または自己免疫疾患の治療方法であって、該疾患を有する対象者に対して、治療上有効量の請求項1に記載の固体分散体を経口投与する段階を有する方法。疾患が腫瘍性疾患である請求項46に記載の方法。腫瘍性疾患が、癌、中皮腫、膀胱癌、膵癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃腸胃、結腸直腸および/または十二指腸癌、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、肝細胞肝臓および/または胆管癌、原発性または二次性中枢神経系腫瘍、原発性または二次性脳腫瘍、ホジキンス病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞またはB細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓および/または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、膵臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫およびこれらの組合せからなる群から選択される請求項47に記載の方法。腫瘍性疾患がリンパ系腫瘍である請求項47に記載の方法。リンパ系腫瘍が非ホジキンリンパ腫である請求項49に記載の方法。腫瘍性疾患が慢性リンパ球性白血病または急性リンパ性白血病である請求項47に記載の方法。疾患が免疫疾患または自己免疫疾患である請求項46に記載の方法。固体分散体を、式Iの化合物または該化合物の塩の約50から約500mg/日の親-化合物-相当用量で、約3時間から約7日間の平均投与間隔で投与する請求項46に記載の方法。固体分散体を、1日1回、式Iの化合物または該化合物の塩の約50から約500mg/日の親-化合物-相当用量で投与する請求項46に記載の方法。化合物が、4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;シス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-[5-クロロ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル-スルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}-ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-{5-ブロモ-6-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノ]ピリジン-3-イル}-スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}-ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-5-メトキシ-5-メチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}-スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニル-スルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニル-スルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニル-スルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3-[シクロプロピルオキセタン-3-イルアミノ]プロピル}アミノ-3-ニトロフェニル]-スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-{[3R-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]メチル}-アミノフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メチルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-[5-クロロ-6-{[1-シアノメチルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;N-[4-{[4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド;およびこれらの医薬として許容される塩からなる群から選択される請求項46に記載の方法。化合物が4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミドである請求項46に記載の方法。ほとんどのリンパ腫は、初期にこれらの療法のいずれか一つに応答するが、腫瘍は代表的には、再発し、最終的に難治性になる。患者が受ける治療計画の数が増加するにつれて、疾患はますます化学療法耐性になる。第一選択療法に対する平均応答は、約75、第二選択療法に対して約60、第三選択療法に対して約50、および第四選択療法に対して約35から40である。複数回再発設定において単剤で20に近づく応答率は、陽性と考えられ、さらなる研究が必要である。療法の改善が必要な他の腫瘍性疾患には、慢性リンパ球性白血病NHL、B細胞リンパ腫同様および急性リンパ性白血病などの白血病などがある。慢性リンパ球性白血病CLLは最も一般的な種類の白血病である。CLLは主として成人の疾患であり、新たに診断される患者の75を超える数が50歳を超えているが、希な場合に、それは小児でも認められる。併用療法が最も一般的な処置であり、例えばフルダラビンとシクロホスファミドおよび/またはリツキシマブとの組み合わせであり、またはCHOPまたはR-CHOPなどのより複雑な組み合わせである。急性リンパ芽球性白血病ALLとも称される急性リンパ性白血病は主として小児期の疾患であり、かつては生存率はほぼゼロであったが、現在は上記のものに類似の併用化学療法によって75までの生存率となっている。生存率をさらに改善するために、新たな療法が現在も必要とされている。現在の化学療法剤は、種々の機構によってアポトーシスを誘発することによってそれらの抗腫瘍応答を誘発する。しかし、多くの腫瘍が結局はこれらの薬剤に耐性となる。Bcl-2およびBcl-XLは、インビトロおよび最近になってインビボでの短期間生存アッセイにおける化学療法耐性をもたらすことが明らかになっている。これは、Bcl-2およびBcl-XLの機能の抑制を目的とした改善された療法が開発され得る場合、このような化学療法耐性の克服が奏功する可能性があることを示唆するものである。膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、CLL、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌などにおけるBcl-2タンパク質の関与が、国際特許公開番号WO2005/024636およびWO2005/049593に記載されている。免疫疾患および自己免疫疾患におけるBcl-2タンパク質の関与が、例えばPuckZhu2003CurrentAllergyandAsthmaReports3:378-384;Shimazaetal.2000BritishJournalofHaematology1103:584-590;Renganetal.2000Blood954:1283-1292;およびHolzelovaetal.2004NewEnglandJournalofMedicine35114:1409-1418によって報告されている。骨髄移植片拒絶反応におけるBcl-2タンパク質の関与が、米国特許出願公開番号US2008/0182845に開示されている。Bcl-2タンパク質上の結合部位を占有する化合物が知られている。経口投与によって治療的に有用となるためには、そのような化合物は、高い結合アフィニティを有することで、Bcl-2ファミリー、具体的にはBcl-2、Bcl-XLおよびBcl-wのタンパク質に対して例えばKi<1nM、好ましくは<0.1nM、より好ましくは<0.01nMを示さなければならない。さらに、経口投与後に高い全身曝露を提供するような形でそれを製剤しなければならない。化合物の経口投与後の全身曝露の代表的な尺度は、化合物の血漿濃度-経口投与からの時間のグラフ形成から得られる曲線下面積AUCである。Bcl-2結合性化合物の水溶解度が非常に低い場合、製剤者は、消化管の水系媒体中の溶解度に大きく依存する、許容される経口生物学的利用能を保証する上で大きな問題に直面する。結合アフィニティが非常に高い場合であっても、これは当てはまる。その問題は、製剤中で十分な薬剤含有量を提供して、許容できる程度に少量の製剤品中で治療上有効な用量を投与できるようにする必要性を考慮するとさらに大きくなる。溶解度や貯蔵安定性の問題を起こすことなく、十分な薬剤含有量を提供する好適な医薬として許容される溶媒システム通常は脂質に基づくものを見い出し得る場合は、液体製剤カプセル封入された液体を含むは、水溶解度が低い一部の薬剤に有用であることができる。そのような薬剤について提案されている他のアプローチには、固体分散体などがあるが、それにはそれ自体の問題がある。患者の服用遵守および味の覆い隠しなどの多様な理由のため、通常は、液体製剤より固体製剤の方が好ましい。しかしながらほとんどの場合、薬剤の経口固体製剤は、経口薬剤溶液より生物学的利用能が低い。薬剤の固体分散体、または詳細には固溶体を形成することで、固体製剤が提供する生物学的利用能を高める努力が行われてきた。固体分散体または固溶体は、それに含まれている成分が胃液などの液体媒体と接触した時に容易に溶液を形成することから、好ましい物理系である。溶解が容易であるのは、少なくとも部分的に、固体分散体または固溶体からの成分の溶解に必要なエネルギーが、結晶性もしくは微結晶性の固相からの成分の溶解に必要なエネルギーより低いためであると考えられる。しかしながら、固体分散体または固溶体から放出される薬剤が、消化管の水系液中で水溶化したままであることが重要であり、さもなければ、薬剤が消化管で沈殿して、生物学的利用能の低下をきたす可能性がある。国際特許公開WO01/00175は、補助剤基材中の有効成分の固溶体である機械的に安定な医薬製剤に関するものである。その基材は、N-ビニルピロリドンのホモポリマーもしくはコポリマーおよび液体もしくは半固体の界面活性剤を含む。国際特許公開WO00/57854は、少なくとも一つの活性化合物、少なくとも一つの熱可塑的に成形可能な基材形成性の補助剤、そして10重量より多く40重量以下の量での2から18の親水性親油性バランスHLB値を有し、20°Cで液体であるか20°Cから50°Cの滴点を有する表面活性物質を含む、経口投与用の機械的に安定な医薬組成物に関するものである。米国特許出願公開番号2005/0208082は、TPGSα-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートまたはビタミンEポリエチレングリコールスクシネートとリノール酸の混合物を含む可溶化組成物に関するものである。可溶化組成物は、親油性物質を水相中に分散させるのに用いられる。水溶性の低い薬剤化合物の生物学的利用能を高めるのに使用されることが多くなっている実現技術である熱溶融押出は、堅牢性および多用途性に関して従来の固体製剤に勝る多くの利点を提供すると言われている無溶媒の非環境プロセスであるCrowleyetal.2007DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy33:908-926。特許技術である溶融押出技術AbbottGmbHWiesbaden、ドイツのMeltrex登録商標が、代替製剤と比較して、ある種の薬剤の薬物動態特性を大きく改善することが明らかになっている。例えば、Kleinetal.2007J.Acquir.ImmuneDefic.Syndr.44:401-410を参照する。Bcl-2およびBcl-XLなどのBcl-2ファミリータンパク質を標的とするアポトーシス誘発薬剤は、最も良好には、継続的に、例えば毎日、血漿濃度の補充を行って、治療上有効な範囲に濃度を維持する投与法に従って投与される。これは、1日1回の非経口投与、例えば静脈i.v.投与または腹腔内i.p.投与によって達成することができる。しかしながら、1日1回の非経口投与は、臨床状況では、特に外来患者については実際的ではない場合が多い。例えば癌患者における化学療法薬としてのアポトーシス誘発剤の臨床的有用性を高めるには、許容される経口生物学的利用能を有する固体製剤が非常に望ましいものと考えられる。そのような製剤およびそれの経口投与のための投与計画は、NHL、CLLおよびALLなどの多くの種類の癌の治療における重要な進歩を代表するものと考えられ、それにより、他の化学療法との併用療法がより容易になるものと考えられる。ここでは、実質的に非結晶型、例えば非晶質型で下記式Iの化合物またはそのような化合物の医薬として許容される塩を含む固体分散体が提供される。式中、R0はハロであり;R1およびR2はHであるか、独立にメチルまたはメトキシであり;R3およびR4は独立に、R1およびR2がHである場合にはメチルまたはメトキシであり、R1およびR2が独立にメチルまたはメトキシである場合にはHであり;AおよびBはそれぞれ独立にCHまたはNであり;R5はC1-4アルキルまたはハロアルキル、C1-4アルキルスルホニルまたはハロアルキルスルホニル、ハロ、ニトロまたはシアノであり;Xは-O-または-NH-であり;Yは-CH2n-であり、nは0、1、2または3であり;R6は、置換されていないか置換されている本明細書で定義の3から7員の炭素環または複素環であるか、NR7R8であり;R6がNR7R8である場合、R7およびR8はそれぞれ独立にHまたはR9-CH2m-基であり、R7およびR8のうちの一つ以下がHであり、各R9は独立に、2個以下の下記で定義のZ1基で置換されていても良い3から7員の炭素環または複素環であり、各mは独立に0または1であり;R6が置換された炭素環または複素環である場合、その環上の置換基は2個以下のZ1基および/または1個以下のZ2基であり、Z1基は独立にaそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノおよびシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノおよびC1-4アルキルカルボキシ、bハロ、eヒドロキシ、fアミノおよびgオキソ基から選択され、Z2はi2個以下の上記で定義のZ1基で置換されていても良い別の3から6員の炭素環または複素環またはiiNR7R8であり、R7およびR8は上記で定義の通りである。当該化合物またはそれの塩は、a医薬として許容される水溶性ポリマー担体およびb医薬として許容される界面活性剤を含む固体基材中に分散されている。さらに、適宜に1以上の別の賦形剤とともに、そのような固体分散体を含む固体の経口で送達可能な製剤が提供される。さらに、上記で記載の固体分散体の製造方法も提供される。この方法は、ai式Iの化合物もしくはそれの医薬として許容される塩を含む活性医薬成分API、ii医薬として許容される水溶性ポリマー担体およびiii医薬として許容される界面活性剤を高温で処理して、押出可能な半固体混合物を提供する段階;およびb前記半固体混合物を、例えばダイスによって押し出す段階;およびc得られた押出物を冷却して、前記ポリマー担体および前記界面活性剤を含み、実質的に非結晶型で分散した前記化合物もしくはそれの塩を有する固体基材を提供する段階を含む。本明細書における溶融物とは、第1の成分が、第2の成分を含む基材中に均一に分配されるようになることが可能な高温によって生じる液体または半固体例えば、ゴム状状態である。代表的には、第2の基材成分、例えばポリマー担体がそのような状態であり、例えば式Iの化合物もしくはそれの塩などの他の成分は溶融物中に解けていることで溶液を形成している。本明細書において高温とは、可塑剤または界面活性剤などの他の成分が存在する場合にはそれによって影響を受けるポリマー担体の軟化点より高い温度を意味する。溶融物の製造は多様な方法で行うことができる。成分の混和は、溶融物の形成前、形成中または形成後に行うことができる。例えば、それらの成分を最初に混和し、次に高温で処理して溶融物を形成することができるが、別法で、混和と溶融を同時に行うこともできる。1実施形態では、ポリマー材料を最初に、適宜に界面活性剤成分とともに溶融させ、次に、得られた溶融物にAPIを加える。通常、高温を維持しながら溶融物を十分に混和することで、APIの均一な分散が確実に行われるようにする。さらには、上記の方法によって製造される固体分散体も提供される。さらには、腫瘍性疾患、免疫疾患または自己免疫疾患の治療方法であって、その疾患を有する対象者に、治療上有効量の上記で記載の固体分散体またはそのような分散体を含む1以上の固体製剤を経口投与する段階を含む方法も提供される。腫瘍性疾患の例には癌などがある。本発明の方法に従って治療することができる癌の具体的な種類の癌の例としては、非ホジキンリンパ腫NHLがある。本発明の方法に従って治療することができる癌の別の具体的な種類の例としては、慢性リンパ性白血病CLLがある。本発明の方法に従って治療することができる癌のさらに別の具体的な種類の例としては、例えば小児科患者での急性リンパ性白血病ALLがある。上記で提供されたものの詳細な態様を含む本発明の別の実施形態が、以下の詳細な説明に存在するか、それから明らかになる。本明細書における図面は、特定の実施形態および全てではない可能な実施についての説明のみを目的としたものであって、本開示の範囲を限定するものではない。経口的に送達可能な製剤として式Iの化合物またはそれの塩を製剤する試みがあったが、その化合物もしくは塩の許容される溶解度を提供する医薬として許容される液体溶媒系の数が非常に限られていること、そして調べたそのような溶媒系全てに貯蔵時に不溶固体が沈殿する傾向があることが障害となってきた。現在、より良好なアプローチは、当該化合物または塩を固体分散体として製剤することであることが見いだされている。非常に成功の見込みが薄い有効成分を用いても、十分な薬剤含有量、許容される安定性および十分な生物学的利用能の組み合わせが全て達成可能であるそのアプローチについての詳細を、本明細書で開示する。本開示による固体分散体は、通常は結晶形態よりもより溶解性が高い実質的に非結晶性もしくは非晶質の形態で有効成分を含む。本明細書で固体分散体という用語は、別の固体相に分散した一つの相の固体状態の小粒子例えば、実質的に非結晶性または非晶質の粒子を有する系を包含する。詳細には、本固体分散体は、固体状態で不活性担体または基材に分散した1以上の有効成分の粒子を含み、溶融法もしくは溶媒法によって、または溶融法および溶媒法の組合せによって製造することができる。本発明によれば、本明細書に記載の溶融押出法が特に好ましい。非晶質形態は、明確な構造を持たない、すなわち結晶構造を欠いている粒子を指す。本明細書で実質的に非結晶性のという用語は、約5以下、例えば、約2以下または約1以下の結晶化度が、X線回折分析によって認められることを意味する。特定の実施形態では、X線回折分析または偏光顕微鏡検査の一方または両方で、検出可能な結晶化度が認められない。この点については、留意すべき点として、検出可能な結晶化度が認められない場合、本明細書で言及される固体分散体は、さらにまたは別表現で、固溶体とも記述され得る。A.活性化合物本発明において有用な塩を含む式Iの化合物は代表的には、水への溶解度が非常に低く、実質的に不溶と分類させ、すなわち溶解度が約10μg/mLより低い。このような有効成分の例は、例えば、低い溶解度および低い浸透性を特徴とするBioPharmaceuticsClassificationSystemBCSクラスIVの薬剤物質である′′Waiverofinvivobioavailabilityandbioequivalencestudiesforimmediate-releasesolidoraldosageformbasedonabiopharmaccuticsclassificationsystem′′、米国保健社会福祉省、食品医薬品局、医薬品評価研究センターCDER、2000年8月参照。多くの化合物の水溶解度がpH依存性であり、このような化合物の場合、本明細書で重要な溶解度は、生理学的に適切なpH、例えば、約1から約8のpHであることは明らかであろう。従って、各種実施形態では、当該薬剤は、約1から約8の範囲のpHの少なくとも1点で、約10μg/mL未満、場合によっては約1μg/mL未満、またはさらには約0.1μg/mL未満の水中での溶解度を有する。実例として、本発明において有用な特定の化合物は、pH4で、<0.004μg/mLの水中での溶解度を有する。本発明の固体分散体は、有効成分として、上記で定義の式Iの化合物またはそのような化合物の医薬として許容される塩を含む。それらはさらに、第2の有効成分、例えば、本明細書で下記に示される式Iの化合物との併用療法で有用な治療剤を含んでいても良い。1実施形態において、当該化合物は、R0がクロロである式Iを有する。別の実施形態において、当該化合物は、R1がメチルまたはメトキシであり、R2がメチルであり、R3およびR4がそれぞれHである式Iを有する。さらに別の実施形態において、当該化合物は、R5がトリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、クロロ、ブロモまたはニトロである式Iを有する。より詳細な実施形態では、A2が-CH-である場合はR5はニトロであり、A2が-N-である場合はR5はブロモである。より詳細な実施形態において、当該化合物は、aR0がクロロであり、bR1がメチルまたはメトキシであり、R2がメチルであり、R3およびR4がそれぞれHであり、そしてcR5がトリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、クロロ、ブロモまたはニトロである式Iを有する。本発明で有用な化合物では、式Iの-X-Y-R6置換基が、詳細にはR6基が非常に多様である。ほとんどの実施形態で、R6は、上記で定義のように置換されていても良い3から7員の炭素環または複素環である。本明細書における炭素環という用語は、二環式構造を含む3から7個の環炭素原子を有する飽和ならびに部分不飽和および完全不飽和の環構造を包含する。1実施形態において、R6は飽和炭素環すなわち、シクロアルキル環であり、例えば、これらは各場合で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではなく、これらは下記でより詳細に説明するように置換されていても良い。本明細書における複素環という用語は、4から7個の環原子そのうちに1以上が、独立にN、OおよびSから選択されるヘテロ原子である。を有する飽和ならびに部分不飽和および完全不飽和の環構造を包含する。代表的には、その複素環が有するそのようなヘテロ原子は2個以下である。1実施形態において、R6は飽和複素環であり、例えばアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イマゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チオファニルthiophanyl、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニルまたはテトラヒドロチオピラニルなどがあるがこれらに限定されるものではなく、それらは各場合で、下記でより詳細に説明するように置換されていても良い。R6が炭素環または複素環、例えば直前に記載した飽和環である場合、それは置換されていないか環上の3個以下の位置で置換されていることができる。置換基が存在する場合、それは、2個以下のZ1基および/または1個以下のZ2基を含む。Z1基は独立に、aそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノおよびシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノおよびC1-4アルキルカルボキシ、bハロ、eヒドロキシ、fアミノおよびgオキソ基から選択される。そのようなZ1基の説明に役立つ例には、メチル、シアノメチル、メトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノおよびメチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Z2基が存在する場合、それは、上記で記載の2個以下のZ1基で置換されていても良い別の3から7員の炭素環または複素環である。環Z2が存在する場合、それは代表的には飽和であるが必ずしも飽和である必要はなく、多くの場合、それ以上置換されていない。1実施形態において、Z2は飽和炭素環であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態では、Z2は飽和複素環であり、例えばアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イマゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チオファニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニルまたはテトラヒドロチオピラニルなどであるが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態において、R6は基NR7R8であり、R7およびR8はそれぞれ独立にHまたはR9-CH2m-基であり、R7およびR8のうちの1個以下がHであり、各R9は独立に2個以下の上記で定義のZ1基で置換されていても良い3から7員の炭素環または複素環であり、各mは独立に0または1である。環R9のそれぞれは代表的には飽和であるが、必ずしも飽和である必要はなく、ほとんどの場合で置換されていない。R7および/またはR8での炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。R7および/またはR8での複素環の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イマゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チオファニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニルまたはテトラヒドロチオピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、R6は4-メトキシシクロヘキシル、シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル、トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル、4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル、3R-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル、3R-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3S-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1-シアノメチルピペリジン-4-イル、4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル、1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、4-メチルモルホリン-2-イルおよびシクロプロピルオキセタン-3-イルアミノからなる群から選択される。式Iの化合物は、R配置またはS配置で不斉置換された炭素原子を含むことができる。そのような化合物は、ラセミ体として存在することができるか、一方の立体配置が他方の立体配置より過剰で存在することができ、例えば少なくとも約85:15のエナンチオマー比であることができる。当該化合物は実質的にエナンチオマー的に純粋であることができ、例えば少なくとも約95:5のエナンチオマー比、または場合によっては少なくとも約98:2または少なくとも約99:1のエナンチオマー比を有することができる。式Iの化合物は、あるいはまたは加えて、Z配置またはE配置における炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を含むことができ、Zという用語は、相対的に大きい置換基が、そのような二重結合の同じ側にある立体配置を意味し、Eという用語は、相対的に大きい置換基が、二重結合の反対側にある配置を意味する。その化合物は、あるいはZ異性体およびE異性体の混合物として存在することができる。式Iの化合物は、あるいはまたは加えて、プロトンが一つの原子から別の原子に移動した互変異体またはそれの平衡混合物として存在することができる。互変異体の例を挙げると、ケト-エノール、フェノール-ケト、オキシム-ニトロソ、ニトロ-アシ、イミン-エナミンなどがある。1実施形態において、固体分散体中に存在するAPIは、上記で言及した米国特許出願番号12/787,682U.S.2010/0305122においてそれの実施例1から378で具体的に同定された化合物およびそのような化合物の医薬として許容される塩から選択され、これら化合物が個々に本発明の式Iによって包含されるか否かとは無関係である。これら実施例の化合物1から378およびそれらの合成手順の例を下記で再記載する。別の実施形態では、固体分散体中に存在するAPIは、化合物1から378およびそれの医薬として許容される塩から選択されるが、そのような例が本発明の式Iによって個々に包含される範囲でのみである。米国特許出願番号12/787,682U.S.2010/0305122の全開示内容は、参照によって明瞭に本明細書に組み込まれる。代表的化合物の合成についての説明を下記に提供する。他の式Iの化合物は、当業者には明らかであろう実質的に類似の方法によって製造することができる。例示化合物の命名は、ACD/ChemSketchバージョン5.062001年6月5日、AdvancedChemistryDevelopmentInc.,Toronto,Ontario、ACD/ChemSketchバージョン12.012009年5月13日、AdvancedChemistryDevelopmentInc.,Toronto,OntarioまたはChemDraw登録商標バージョン9.0.5CambridgeSoft,Cambridge,MAを用いて行った。中間体の命名は、ChemDraw登録商標バージョン9.0.5CambridgeSoft,Cambridge,MAを用いて行った。化合物14-{4-[4′-クロロ-1,1′-ビフェニル-2-イルメチル]ピペラジン-1-イル}-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1A4-4′-クロロビフェニル-2-イルメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルCH2Cl260mL中の4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒド4.1g、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル4.23gおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム5.61gを24時間撹拌した。メタノールで反応停止し、エーテルに投入した。溶液を水およびブラインで洗浄し、濃縮し、2から25酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。化合物1B1-4′-クロロビフェニル-2-イルメチルピペラジン化合物1A3.0gおよびトリエチルシラン1mLをCH2Cl230mLおよびトリフルオロ酢酸30mL中で2時間撹拌し、反応液を濃縮し、エーテルに取り、再度濃縮した。取得物をジクロロメタン200mLおよびNaHCO3溶液100mLに取り、分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。化合物1C4-4-4′-クロロビフェニル-2-イルメチルピペラジン-1-イル-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル14.0g、化合物1B16.05g、Pd2dba3トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム01.40g、2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニル1.82gおよびK3PO416.2gを1,2-ジメトキシエタン300mL中で80°Cにて24時間撹拌した。反応液を冷却し、濃縮した。粗生成物を、10から20酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物1D2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-4′-クロロビフェニル-2-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸tert-ブチル1H-ピロロ[2,3-B]ピリジン-5-オール167mg、化合物1C500mgおよびCs2CO3508mgをジメチルスルホキシド5mL中で130°Cにて24時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で3回およびブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、25酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物1E2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-4′-クロロビフェニル-2-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物1D200mgおよびトリエチルシラン1mLを、ジクロロメタン15mLおよびトリフルオロ酢酸15mL中で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに取り、NaH2PO4で2回およびブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。化合物1F3-ニトロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド2.18g、1-テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミン1.14gおよびトリエチルアミン1gを、テトラヒドロフラン30mL中で24時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、NaH2PO4溶液およびブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。生成物を酢酸エチルから磨砕した。化合物1G4-{4-[4′-クロロ-1,1′-ビフェニル-2-イルメチル]ピペラジン-1-イル}-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1E115mg、化合物1F67mg、1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩82mgおよび4-ジメチルアミノピリジン26mgを、CH2Cl23mL中で24時間撹拌した。反応液を冷却し、0から5メタノール/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.48brs、1H、8.34brs、1H、8.31m、1H、7.90d、1H、7.68m、1H、7.58m、2H、7.46m、4H、7.35m、2H、7.21dd、1H、6.76m、4H、6.28m、2H、3.02m、2H、2.89m、4H、2.80m、4H、2.40m、3H、1.59m、2H、1.25m、4H、0.87m、2H。化合物24-{4-[4′-クロロ-1,1′-ビフェニル-2-イルメチル]ピペラジン-1-イル}-N-{4-[3-モルホリン-4-イルプロピルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物2A4-3-モルホリノプロピルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順で1-テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて3-N-モルホリニル-プロピルアミンを用いることで、本化合物を製造した。化合物2B4-{4-[4′-クロロ-1,1′-ビフェニル-2-イルメチル]ピペラジン-1-イル}-N-{4-[3-モルホリン-4-イルプロピルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物2Aを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.60brs、1H、8.60m、1H、8.43d、1H、7.94d、1H、7.64m、2H、7.54d、1H、7.45m、4H、7.33m、2H、7.23dd、1H、6.96d、1H、6.85m、2H、6.32d、1H、6.26d、1H、3.60m、4H、3.10m、4H、3.05m、10H、2.40m、2H、2.33m、2H、1.77m、2H。化合物34-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物3A4,4-ジメチル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシシクロヘキス-1-エンカルボン酸メチルヘキサン洗浄したNaH17gのジクロロメタン700mL中懸濁液に、5,5-ジメチル-2-メトキシカルボニルシクロヘキサノン38.5gを0°Cで滴下した。30分間撹拌後、混合物を冷却して-78°Cとし、無水トリフルオロ酢酸40mLを加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、24時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮して生成物を得た。化合物3B2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボン酸メチル2:1ジメトキシエタン/メタノール600mL中の化合物3A62.15g、4-クロロフェニルボロン酸32.24g、CsF64gおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム02gを加熱して70°Cとして24時間経過させた。混合物を濃縮した。エーテル200mLで4回を加え、混合物を濾過した。合わせたエーテル溶液を濃縮して生成物を得た。化合物3C2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメタノールLiBH413g、化合物3B53.8gおよびエーテル400mLの混合物に、注射器によってメタノール25mLをゆっくり加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。氷冷しながら1NHClで反応停止した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した100mLで3回。抽出液を脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、0から30酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物3D4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルCH2Cl2500mL中の化合物3C29.3gおよびトリエチルアミン30mLに0°Cで、メシルクロライド7.5mLを注射器によって加え、混合物を1分間撹拌した。N-t-ブトキシカルボニルピペラジン25gを加え、混合物を室温で24時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、10から20酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物3E1-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン化合物3D1gを、ジクロロメタン10mL、トリフルオロ酢酸10mLおよびトリエチルシラン1mL中で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン100mLおよび飽和Na2CO3水溶液20mLの混合物に取り、10分間撹拌した。層を分離し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。化合物3F5-ブロモ-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.4gのテトラヒドロフラン250mL中混合物に、1Mリチウムヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン86mLを加え、10分後、TIPS-Clトリイソプロピルクロロシラン18.2mLを加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、得られた溶液を水で2回洗浄した。抽出液を脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、10酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物3G1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール化合物3F24.3gのテトラヒドロフラン500mL中混合物に-78°Cで、2.5MBuLi30.3mLを加えた。2分後、トリメチルボレート11.5mLを加え、混合物を昇温させて1時間かけて室温とした。反応液を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を0°Cでテトラヒドロフラン200mLに取り、1MNaOH69mL、次に30H2O28.43mLを加え、溶液を1時間撹拌した。Na2S2O310gを加え、pHを濃HClおよび固体NaH2PO4を用いて4から5に調節した。溶液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、5から25酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物3H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-フルオロ安息香酸メチル化合物3G8.5g、2,4-ジフルオロ安息香酸メチル7.05gおよびK3PO49.32gのジグライム40mL中混合物を115°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル600mLで希釈し、水で2回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、2から50酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物3I2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物3H1.55g、化合物3E2.42gおよびHK2PO41.42gのジメチルスルホキシド20mL中混合物を135°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル400mLで希釈し、1MNaOHで3回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、10から50酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物3J2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸ジオキサン10mLおよび1MNaOH6mL中の化合物3I200mgを50°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、NaH2PO4溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮して、純粋な生成物を得た。化合物3Ktert-ブチル1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルカーバメートtert-ブチルピペリジン-4-イルカーバメート45.00g、225mmolおよびジヒドロ-2H-ピラン-43H-オン24.74g、247mmolをジクロロメタン1000mLに加えた。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム61.90g、292mmolを加え、溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を1M水酸化ナトリウムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、濃縮し、10メタノールジクロロメタン中を上昇させて20メタノールジクロロメタン中とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物3L1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-アミン2塩酸塩化合物3K52.57g、185mmolのジクロロメタン900mL中溶液を4MHCl水溶液462mLで処理し、溶液を室温で16時間激しく混合した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を2塩酸塩として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。化合物3M3-ニトロ-4-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノベンゼンスルホンアミド化合物3L22.12g、86mmolを1,4-ジオキサン300mLおよび水43mLに加えた。トリエチルアミン43.6mL、31.6g、313mmolを加え、化合物3Lが完全に溶解するまで混合物を室温で撹拌した。4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドを加え、混合物を90°Cで16時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。10メタノールジクロロメタン中を加え、微細懸濁液が得られるまで溶液を室温で高撹拌した。固体を減圧濾過によって単離し、ジクロロメタンで洗浄して純粋な生成物を得た。化合物3N4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で、化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物3Mを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65brs、1H、8.53brs、1H、8.18m、1H、8.00brs、1H、7.63m、1H、7.49m、3H、7.34d、2H、7.12m、1H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.37d、1H、6.20d、1H、3.95m、2H、3.05m、10H、2.73m、4H、2.17m、10H、1.95m、2H、1.80m、2H、1.63m、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物44-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-メチルピペリジン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物4A4-1-メチルピペリジン-4-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順で1-テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて4-アミノ-N-メチルピペリジンを用いることで、本化合物を製造した。化合物4B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-メチルピペリジン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物4Aを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65brs、1H、8.55brs、1H、8.17m、1H、8.02d、1H、7.85dd、1H、7.51m、3H、7.35m、2H、7.18dd、1H、7.05d、2H、6.68dd、1H、6.38d、1H、6.20d、1H、3.90m、1H、3.09m、8H、2.77m、2H、2.05-2.30m、10H、1.95s、3H、1.39t、2H、1.24m、2H、0.93s、6H。化合物54-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物5A3-ニトロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド2.18g、1-テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミン1.14gおよびトリエチルアミン1gのテトラヒドロフラン30mL中混合物を終夜撹拌し、濃HClで中和し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。化合物5B4,4-ジメチル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシシクロヘキス-1-エンカルボン酸メチルヘキサン洗浄したNaH17gのジクロロメタン700mL中懸濁液に、5,5-ジメチル-2-メトキシカルボニルシクロヘキサノン38.5gを0°Cで滴下した。30分間撹拌後、混合物を冷却して-78°Cとし、無水トリフルオロ酢酸40mLを加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、24時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮して、生成物を得た。化合物5C2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボン酸メチル2:1ジメトキシエタン/メタノール600mL中の化合物5B62.15g、4-クロロフェニルボロン酸32.24g、CsF64gおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム02gを加熱して70°Cとして24時間経過させた。混合物を濃縮した。エーテルを加え200mLで4回、混合物を濾過した。合わせたエーテル溶液を濃縮し、生成物を得た。化合物5D2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメタノールLiBH413g、化合物5C53.8gおよびエーテル400mLの混合物に、メタノール25mLを注射器によってゆっくり加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。氷冷しながら1NHClで反応停止した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した100mLで3回。抽出液を脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、0から30酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物5E4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルメシルクロライド7.5mLを、注射器によって0°CでCH2Cl2500mL中の化合物5D29.3gおよびトリエチルアミン30mLに加え、混合物を1分間撹拌した。N-t-ブトキシカルボニルピペラジン25gを加え、混合物を室温で24時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、10から20酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物5F1-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン化合物5E200mgおよびトリエチルシラン1mLを、ジクロロメタン15mLおよびトリフルオロ酢酸15mL中で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに取り、NaH2PO4で2回およびブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。化合物5G5-ブロモ-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.4gのテトラヒドロフラン250mL中混合物に、1Mリチウムヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン86mLを加え、10分後、TIPS-Clトリイソプロピルクロロシラン18.2mLを加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、得られた溶液を水で2回洗浄した。抽出液を脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、10酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物5H1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール化合物5G24.3gのテトラヒドロフラン500mL中混合物に-78°Cで、2.5MBuLi30.3mLを加えた。2分後、トリメチルボレート11.5mLを加え、混合物を1時間かけて昇温させて室温とした。反応液を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を0°Cでテトラヒドロフラン200mLに取り、1MNaOH69mLを加え、次に30H2O28.43mLを加え、溶液を1時間撹拌した。Na2S2O310gを加え、濃HClおよび固体NaH2PO4を用いてpHを4から5に調節した。溶液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、5から25酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物5I2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-フルオロ安息香酸メチル化合物5H8.5g、2,4-ジフルオロ安息香酸メチル7.05gおよびK3PO49.32gのジグライム40mL中混合物を115°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル600mLで希釈し、水で2回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、2から50酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物5J2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物5I1.55g、化合物5F2.42gおよびHK2PO41.42gのジメチルスルホキシド20mL中混合物を135°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル400mLで希釈し、1MNaOHで3回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、10から50酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物5K2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸ジオキサン10mLおよび1MNaOH6mL中の化合物5J200mgを50°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、NaH2PO4溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮して、純粋な生成物を得た。化合物5L4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物5K3.39g、化合物5A1.87g、1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]-カルボジイミド塩酸塩2.39gおよび4-ジメチルアミノピリジン1.09gを、CH2Cl240mL中で24時間撹拌した。反応液を冷却し、25から100酢酸エチル/ヘキサン、次に1酢酸含有10メタノール/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って生成物1.62g、32を白色固体として得た。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65brs、1H、8.55brs、1H、8.04d、1H、7.89dd、1H、7.51m、3H、7.33d、2H、7.08m、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.39d、1H、6.19d、1H、3.84m、1H、3.30m、4H、3.07m、4H、2.73m、2H、2.18m、6H、1.95m、2H、1.61dd、2H、1.38m、2H、1.24m、4H、0.92s、6H。化合物64-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物6A4-4-メチルピペラジン-1-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド50mL丸底フラスコに、ジオキサン10mL中の4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド1g、4.23mmol、4-メチルピペラジン-1-アミン2塩酸塩1g、5.32mmolおよびN1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン3mL、20.01mmolを入れた。反応混合物を12時間還流させた。その後、反応混合物を冷却して室温とし、塩をブフナー漏斗で濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をシリカゲルカラムAnalogix、SF65-200gに加え、0から5メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うことで精製した。化合物6B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物6Aを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65brs、1H、9.09brs、1H、8.47d、1H、8.24dd、1H、7.99d、1H、7.50m、4H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.64dd、1H、6.35d、1H、6.20d、1H、3.04m、4H、2.89m、4H、2.73m、2H、2.34s、3H、2.17m、6H、1.95brs、2H、1.38t、2H、1.05m、4H、0.93s、6H。化合物72-9H-カルバゾール-4-イルオキシ-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-メチルピペリジン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド化合物7A2-9H-カルバゾール-4-イルオキシ-4-フルオロ安息香酸エチル化合物3Hについての手順で2,4-ジフルオロ安息香酸メチルに代えて2,4-ジフルオロ安息香酸エチルを用い、化合物3Gに代えて4-ヒドロキシカルバゾールを用いることで、本化合物を製造した。化合物7B2-9H-カルバゾール-4-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸エチル化合物3Iについての手順で化合物3Hに代えて化合物7Aを用いることで、本化合物を製造した。化合物7C2-9H-カルバゾール-4-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸本例で反応完了時に、水および2NHClを加えてpHを2に調節し、CHCl3/CH3OHを用いて生成物のHCl塩を抽出した以外は、化合物3Jについての手順で化合物3Iに代えて化合物7Bを用いることで、本化合物を製造した。化合物7D2-9H-カルバゾール-4-イルオキシ-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-メチルピペリジン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド本例においてC18カラム、250×50mm、10μを用い、20から100CH3CN/0.1トリフルオロ酢酸含有水の勾配で溶離を行う分取HPLCによって精製を行って生成物をビストリフルオロ酢酸塩として得た以外は、化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物7Cを用い、化合物1Fに代えて化合物4Aを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.82brs、1H、11.40s、1H、9.70、9.40両方ともvbrs、合計2H、8.40d、1H、8.10brd、1H、7.90brd、1H、7.72dd、1H、7.60d、1H、7.48d、1H、7.38m、3H、7.22m、2H、7.07m、4H、6.78dd、1H、6.43dd、1H、6.19s、1H、3.97m、1H、3.80m、2H、3.60、3.30、3.10、2.80全てbrm、合計11H、2.20、2.10、2.00全てbrm、合計8H、1.78m、2H、1.42m、2H、1.25m、2H、0.92s、6H。化合物82-9H-カルバゾール-4-イルオキシ-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド化合物8A3-ニトロ-4-3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順で1-テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて3-ピロリジン-1-イルプロパン-1-アミンを用いることで、本化合物を製造した。化合物8B2-9H-カルバゾール-4-イルオキシ-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド本例においてC18カラム、250×50mm、10μを用い、20から100CH3CN/0.1トリフルオロ酢酸含有水の勾配で溶離を行う分取HPLCによって精製を行って、生成物をビストリフルオロ酢酸塩として得た以外は、化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物7Cを用い、化合物1Fに代えて化合物8Aを用いることで本化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.80brs、1H、11.42s、1H、9.50、9.25両方ともvbrs、合計2H、8.58brt、1H、8.43d、1H、7.91d、1H、7.72dd、1H、7.60d、1H、7.50d、1H、7.38m、3H、7.23m、2H、7.07m、3H、6.93d、1H、6.78dd、1H、6.44dd、1H、6.18s、1H、3.70、3.60、3.20.3.00全てbrm、合計18H、2.18brm、2H、2.00-180エンベロープ、8H、1.42m、2H、0.92s、6H。化合物9トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物9Aトランス-tert-ブチル4-モルホリノシクロヘキシルカーバメートtert-ブチル-4-アミノシクロヘキシルカーバメート20.32g、95mmol、ビス2-ブロモエチルエーテル14.30mL、114mmolおよびトリエチルアミン33.0mL、237mmolのN,N-ジメチルホルムアミド200mL中溶液を70°Cで16時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム溶液15水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。生成物を、精製せずに次の段階で用いた。化合物9Bトランス-4-モルホリノシクロヘキサンアミン2塩酸塩トランス-tert-ブチル-4-モルホリノシクロヘキシルカーバメート19.2g、67.5mmolのジクロロメタン100mL中溶液にHCl100mL、400mmol4Mジオキサン中溶液を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、固体塩を濾去し、オーブンで乾燥した。化合物9Cトランス-4-4-モルホリノシクロヘキシルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドトランス-4-モルホリノシクロヘキサンアミン2塩酸塩5g、19.44mmol、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド4.32g、19.63mmolおよびトリエチルアミン20mL、143mmolのテトラヒドロフラン60mL中溶液を室温で16時間撹拌した。固体生成物を濾去し、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン3回で洗浄し、真空乾燥した。化合物9Dトランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物9Cを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.61brs、1H、8.49brs、1H、8.12m、1H、7.99brs、1H、7.71m、1H、7.50m、3H、7.35d、2H、7.04d、2H、7.01m、1H、6.65dd、1H、6.36d、1H、6.21d、1H、3.60m、4H、3.04m、4H、2.73m、2H、2.57m、2H、2.42m、1H、2.18m、6H、2.05m、2H、1.95m、2H、1.90m、2H、1.38m、6H、1.15m、3H、0.92s、6H。化合物104-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[2-メトキシエチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物10A4-2-メトキシエチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順で1-テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて2-メトキシエチルアミンを用いることで、本化合物を製造した。化合物10B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[2-メトキシエチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物10Aを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65brs、1H、8.58-8.49m、1H、8.55d、1H、8.03d、1H、7.79m、1H、7.49m、3H、7.34m、2H、7.06m、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.38m、1H、6.20d、1H、3.61-3.51m、4H、3.31s、3H、3.07m、4H、2.74m、2H、2.17m、6H、1.95brs、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物114-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3S-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11AS-3-ニトロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミドおよびR-3-ニトロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順で1-テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えてテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメタンアミンを用いることで、このラセミ混合物を製造した。化合物11BS-3-ニトロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド15分かけての10から30[0.1ジエチルアミン/メタノール]/CO2の勾配を用いるADカラム内径21mm×長さ250mmでのキラルSFCオーブン温度:40°C;流量:40mL/分によって化合物11Aのラセミ混合物を分割して、標題化合物を得た。化合物11CR-3-ニトロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド15分かけての10から30[0.1ジエチルアミン/メタノール]/CO2の勾配を用いるADカラム内径21mm×長さ250mmでのキラルSFCオーブン温度:40°C;流量:40mL/分によって化合物11Aのラセミ混合物を分割して、標題化合物を得た。化合物11D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3S-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物3J59.8mg、0.105mmol、化合物11B33mg、0.105mmolおよびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン38.4mg、0.314mmolのジクロロメタン5mL中混合物に1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]-カルボジイミド塩酸塩24.07mg、0.13mmolを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。40から60アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸含有水の勾配を用いるC18カラムでの逆相HPLCによって残留物を精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン6mLに溶かし、50NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、11.40s、br、1H、8.53-8.58m、2H、8.04d、1H、7.80dd、1H、7.47-7.54m、3H、7.34d、2H、7.02-7.09m、3H、6.67dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、3.79dd、1H、3.69-3.73m、1H、3.22-3.37m、3H、3.16-3.21m、1H、3.07s、4H、2.74s、2H、2.09-2.24m、6H、1.95s、2H、1.86-1.93m、1H、1.79-1.85m、1H、1.58-1.64m、1H、1.42-1.51m、1H、1.38t、2H、1.25-1.34m、1H、0.92s、6H。化合物124-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物12A4-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン30mL中の1,4-ジオキサン-2-イルメタノール380mg、3.22mmolを、室温で水素化ナトリウム60245mg、6.13mmolで30分間処理した。反応混合物を氷浴で冷却し、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド675mg、3.06mmolを加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、追加量の水素化ナトリウム60245mg、6.13mmolを加えた。反応混合物を終夜撹拌し、氷水3mLで反応停止した。濁った混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をメタノールで磨砕して標題化合物を得た。化合物12B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物12Aを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、11.42s、br、1H、8.34s、1H、8.03d、2H、7.48-7.55m、3H、7.41d、1H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.39dd、1H、6.21d、1H、4.20-4.28m、2H、3.85-3.91m、1H、3.82dd、1H、3.74-3.78m、1H、3.59-3.69m、2H、3.41-3.51m、2H、3.05-3.17m、4H、2.83s、br、2H、2.27s、br、4H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物134-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3R-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物11Cを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物13および化合物11DのプロトンNMRスペクトラムは同一である。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、11.40s、br、1H、8.53-8.58m、2H、8.04d、1H、7.80dd、1H、7.47-7.54m、3H、7.34d、2H、7.02-7.09m、3H、6.67dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、3.79dd、1H、3.69-3.73m、1H、3.22-3.37m、3H、3.16-3.21m、1H、3.07s、4H、2.74s、2H、2.09-2.24m、6H、1.95s、2H、1.86-1.93m、1H、1.79-1.85m、1H、1.58-1.64m、1H、1.42-1.51m、1H、1.38t、2H、1.25-1.34m、1H、0.92s、6H。化合物144-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-2-ナフチルスルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えてナフタレン-2-スルホンアミド47mg、0.227mmolを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.82s、1H、11.69s、1H、8.51s、1H、8.08d、1H、8.05d、1H、7.97dd、2H、7.82dd、1H、7.66-7.71m、1H、7.63t、1H、7.54d、1H、7.47-7.52m、2H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.65dd、1H、6.39dd、1H、6.18s、1H、3.04s、4H、2.72s、2H、2.10-2.20m、6H、1.95s、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物154-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物15A6,6-ジメチル-4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸メチルヘキサン洗浄NaH0.72g、鉱油中60品のテトラヒドロフラン30mL中懸濁液に2,2-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-43H-オン2.0gのテトラヒドロフラン20mL中溶液を加えた。懸濁液を室温で30分間撹拌した。炭酸ジメチル6.31mLを注射器によって滴下した。混合物を4時間加熱還流した。LC/MSで予想された生成物が主要生成物として示された。混合物を5HClで酸性とし、ジクロロメタンで抽出し100mLで3回、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をカラムに乗せ、10酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、生成物を得た。化合物15B6,6-ジメチル-4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸メチルNaH0.983g、鉱油中60品のエーテル50mL中懸濁液を冷却0°C下に撹拌しながら、それに化合物15A3.2gを加えた。混合物を0°Cで30分間撹拌してから、Tf2O4.2mLを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をエーテル200mLで希釈し、5HCl、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水後、溶媒留去によって粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。化合物15C4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸メチル化合物15B2.88g、4-クロロフェニルボロン酸1.88gおよびPdPh3P40.578gのトルエン40mLおよびエタノール10mL中溶液に2NNa2CO310mLを加えた。混合物を終夜還流攪拌した。混合物をエーテル300mLで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、残留物をカラムに乗せ、3酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、生成物を得た。化合物15D4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルメタノール化合物15C1.6gのエーテル20mL中溶液にLiAlH41.2gを加えた。混合物を4時間撹拌した。混合物を5HClによって注意深く酸性化し、酢酸エチル100mLで3回で抽出し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮後、粗生成物をカラムに乗せ、10酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、生成物を得た。化合物15E4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボアルデヒドオキサリルクロライド1.1gのジクロロメタン30mL中溶液に-78°Cで、ジメチルスルホキシド6.12mLを加えた。混合物をその温度で30分間撹拌し、化合物15D1.2gのジクロロメタン10mL中溶液を加えた。混合物を-78°Cで2時間撹拌してから、トリエチルアミン10mLを加えた。混合物を終夜撹拌し、温度を昇温させて室温とした。混合物をエーテル300mLで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒の濃縮およびカラム精製5酢酸エチル/ヘキサンによって生成物を得た。化合物15F2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-ピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物3H20.5gおよびピペラジン37.0gのジメチルスルホキシド200mL中混合物を加熱して110°Cとして24時間経過させ、混合物を放冷して室温とした。混合物を水1リットルに投入し、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出液を水で2回およびブラインで洗浄し、濾過し、濃縮して、純粋な生成物を得た。化合物15G2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物15E100mgおよび化合物15F177mgのジクロロメタン10mL中溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム154mgを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、2NaOH、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水後、混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をカラムに乗せ、30酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、純粋な生成物を得た。化合物15H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物15G254mgのテトラヒドロフラン4mL、メタノール2mLおよび水2mL中溶液に、LiOHH2O126mgを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を5HClで中和し、酢酸エチル200mLで希釈した。ブラインで洗浄した後、それをNa2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって生成物を得た。化合物15I4-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Eに代えて化合物15Hを用い、化合物1Gについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68brs、1H、11.42s、1H、8.60m、1H、8.57d、1H、8.05d、1H、7.80dd、1H、7.48-7.54m、3H、7.38d、2H、7.12m、3H、6.68dd、1H、6.40dd、1H、6.20s、1H、4.11s、2H、3.85m、2H、3.27m、6H、3.07m、2H、2.84m、2H、2.14m、5H、1.92m、1H、1.42m、2H、1.24m、2H、1.10s、6H。化合物164-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[2-メトキシエチルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物16A4-2-メトキシエチルアミノ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミド脱水テトラヒドロフラン30mL中の4-フルオロ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミド1.536g、5mmol、2-メトキシエタンアミン0.376g、5mmolおよびトリエチルアミン1.939g、15mmolの溶液を55°Cで3時間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濾液を濃縮した。粗取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。化合物16B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[2-メトキシエチルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物16Aを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67brs、1H、8.14m、1H、8.03d、1H、7.91d、1H、7.50m、3H、7.34d、2H、7.19s、1H、7.04m、3H、6.67dd、1H、6.39m、1H、6.19d、1H、3.51m、4H、3.28s、3H、3.06m、4H、2.75m、2H、2.17m、6H、1.95m、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物174-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-{4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニルベンズアミド化合物17A4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミド化合物16Aについての手順で2-メトキシエタンアミンに代えて1-テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンを用いることで、本化合物を製造した。化合物17B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-{4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニルベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物17Aを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.70brs、1H、8.15m、1H、8.04d、1H、7.92d、1H、7.51m、3H、7.34d、2H、7.19s、1H、7.05m、3H、6.68dd、1H、6.40m、1H、6.18d、1H、3.85m、2H、3,25m、4H、3.07m、4H、2.77m、2H、2.17m、6H、1.95m、2H、1.84m、1H、1.54m、2H、1.39t、2H、1.24m、2H、0.93s、6H。化合物184-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド化合物18A2-1H-インドール-5-イルオキシ-4-フルオロ安息香酸メチル5-ヒドロキシインドール8.5g、2,4-ジフルオロ安息香酸メチル7.05gおよびK3PO49.32gのジグライム40mL中混合物を115°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル600mLで希釈し、水で2回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、2から50酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物18B2-1H-インドール-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物18A1.7g、化合物3E1.8gおよびHK2PO41.21gのジメチルスルホキシド20mL中混合物を135°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル400mLで希釈し、1MNaOHで3回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、10から50酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物18C2-1H-インドール-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸ジオキサン10mLおよび1MNaOH6mL中の化合物18B200mgを50°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、NaH2PO4溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮して純粋な生成物を得た。化合物18D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド化合物3Jを化合物18Cに代え、化合物11Bに代えて化合物1Fを用いることで、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.18s、2H、8.59-8.64m、2H、7.80dd、1H、7.52d、1H、7.39-7.42m、2H、7.33d、2H、7.16d、1H、7.10d、1H、7.03d、2H、6.8dd、1H、6.65dd、1H、6.40s、1H、6.14d、1H、3.85dd、2H、3.24-3.32m、4H、3.03s、3H、2.73s、2H、2.12-2.17m、5H、1.68-1.94m、3H、1.61d、2H、1.37t、2H、1.24-1.27m、2H、0.92s、6H。化合物19トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド化合物11Bに代えて化合物9Bを用い、化合物3Jに代えて化合物18Cを用いることで、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ12.29s、1H、9.29d、J=2.1Hz、1H、8.37d、J=7.6Hz、1H、8.32dd、J=9.3、2.3Hz、1H、8.18d、J=8.8Hz、1H、7.52-7.57m、2H、7.39-7.47m、3H、7.10dd、J=8.7、2.3Hz、1H、7.05-7.08m、2H、6.90d、J=9.5Hz、1H、6.74dd、J=9.0、2.3Hz、1H、6.59-6.63m、1H、6.55d、J=2.4Hz、1H、3.72-3.78m、4H、3.33-3.43m、1H、2.99-3.09m、4H、2.76s、2H、2.46-2.54m、4H、2.16-2.29m、3H、2.09-2.14m、4H、2.05d、J=11.9Hz、2H、1.97d、J=1.8Hz、2H、1.87d、J=11.6Hz、2H、1.19-1.42m、6H、0.93s、6H。化合物204-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{4-[2-メトキシエチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド化合物11Bに代えて化合物10Aを用い、化合物3Jに代えて化合物18Cを用いることで、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.20brs、1H11.15s、1H8.59m、2H7.81dd、1H7.50d、1H7.36m、4H7.08m、4H6.85dd、1H6.65dd、1H6.38m、1H6.14m、1H3.58m、4H3.30s、3H3.03m、4H2.73s、2H2.15m、6H1.96s、2H1.38t、2H0.92s、6H。化合物214-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-[3-ニトロ-4-{[3S-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル]アミノ}フェニルスルホニル]ベンズアミド化合物3Jに代えて化合物18Cを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.17s、2H、8.53-8.65m、2H、7.80d、1H、7.51d、1H、7.38-7.44m、2H、7.33d、2H、7.15s、1H、7.02-7.09m、3H、6.82-6.92m、1H、6.65d、1H、6.39s、1H、6.14s、1H、3.68-3.82m、2H、3.22-3.32m、2H、3.13-3.22m、1H、3.03s、4H、2.72s、2H、2.09-2.23m、6H、1.78-1.98m、4H、1.56-1.66m、1H、1.43-1.51m、1H、1.37t、2H、1.22-1.33m、1H、0.92s、6H。化合物224-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-[3-ニトロ-4-{[3R-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル]アミノ}フェニルスルホニル]ベンズアミド化合物11Bに代えて化合物11Cを用い、化合物3Jに代えて化合物18Cを用いて、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.17s、2H、8.53-8.65m、2H、7.80d、1H、7.51d、1H、7.38-7.44m、2H、7.33d、2H、7.15s、1H、7.02-7.09m、3H、6.82-6.92m、1H、6.65d、1H、6.39s、1H、6.14s、1H、3.68-3.82m、2H、3.22-3.32m、2H、3.13-3.22m、1H、3.03s、4H、2.72s、2H、2.09-2.23m、6H、1.78-1.98m、4H、1.56-1.66m、1H、1.43-1.51m、1H、1.37t、2H、1.22-1.33m、1H、0.92s、6H。化合物234-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド化合物23A2-1H-インドール-5-イルオキシ-4-ピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物3Hに代えて化合物18Aを用いることで、化合物15Fについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物23B2-1H-インドール-5-イルオキシ-4-4-4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物15Fに代えて化合物23Aを用いることで、化合物15Gについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物23C2-1H-インドール-5-イルオキシ-4-4-4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物15Gに代えて化合物23Bを用いることで、化合物15Hについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物23D4-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド化合物11Bに代えて化合物1Fを用い、化合物3Jに代えて化合物23Cを用いることで、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.20brs、1H、11.17s、1H、8.63t、1H、8.59d、1H、7.79dd、1H、7.51d、1H、7.36m、3H、7.13m、2H、6.86dd、1H、6.66dd、1H、6.39s、1H、6.15d、1H、4.10s、2H、3.85m、3H、3.50m、2H、3.42m、2H、3.24m、4H、3.02m、4H、2.82m、2H、2.16m、2H、1.61m、3H、1.25m、4H、1.17s、6H。化合物244-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物24A3-ニトロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン20mL中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール2.0gを60NaH1.377gで処理した。溶液を室温で20分間撹拌した。この溶液に4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド2.84gを少量ずつ加えた。反応液をさらに2時間撹拌した。混合物を水に投入し、10HClで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を20から60酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物24B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物24Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.33s、1H、8.00-8.02m、2H、7.50-7.53m、3H、7.34-7.36m、3H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.38d、1H、6.21s、1H、4.06d、2H、3.88dd、2H、3.08s、4H、2.80s、2H、2.25s、4H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.63-1.66m、2H、1.52-1.55m、1H、1.33-1.40m、4H、0.92s、6H。化合物254-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物25A4-1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドテトラヒドロピラン-4-イルメタンアミンに代えて1,4-ジオキサン-2-イルメタンアミンを用い、化合物1Fについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物25B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物25Aを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、11.38s、1H、8.53-8.59m、2H、8.03d、1H、7.81dd、1H、7.46-7.54m、3H、7.34d、2H、7.09d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.38dd、1H、6.19d、1H、3.75-3.86m、3H、3.58-3.68m、2H、3.45-3.52m、2H、3.35-3.43m、2H、3.07s、4H、2.75s、2H、2.17d、6H、1.95s、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物264-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物26A3-ニトロ-4-2,2,2-トリフルオロエチルアミノベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて2,2,2-トリフルオロエタンアミンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物26B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物26Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.48s、1H、8.40m、2H、7.90d、1H、7.71dd、1H、7.59d、1H、7.40t、1H、7.34d、2H、7.25d、1H、7.06m、3H、6.61dd、1H、6.26m、2H、4.32m、2H、3.00m、4H、2.73s、2H、2.19m、6H、1.96s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物274-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[3,3,3-トリフルオロプロピルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物27A3-ニトロ-4-3,3,3-トリフルオロプロピルアミノベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物27B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[3,3,3-トリフルオロプロピルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物27Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.47s、1H、8.37d、1H、8.29m、1H、7.89d、1H、7.61m、2H、7.39t、1H、7.35d、2H、7.22d、1H、7.05d、2H、6.75d、1H、6.62dd、1H、6.27m、2H、3.59q、2H、3.00m、4H、2.73s、2H、2.66m、2H、2.18m、6H、1.96s、2H、1.39t、2H、0.93m、6H。化合物284-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[2S-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物28AS-4-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物12Aのラセミ混合物をSFCキラルADカラムで分割して、標題化合物を得た。化合物28B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[2S-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物28Aを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、2H、8.35s、1H、8.03d、2H、7.48-7.57m、3H、7.42d、1H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.21s、1H、4.19-4.30m、2H、3.85-3.92m、1H、3.73-3.85m、2H、3.58-3.70m、2H、3.40-3.52m、2H、3.10s、4H、2.85s、2H、2.18-2.39m、3H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物29シス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物29Aシス-4-4-メトキシシクロヘキシルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン20mL中の4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド1.098gおよび化合物34A1gをN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.871mLで終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を25分間かけての40から55アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸含有水で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、シス異性体化合物29Aおよびトランス異性体化合物34Bを得た。化合物29Bシス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物29Aを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.36s、1H、8.53-8.63m、2H、8.04d、1H、7.79dd、1H、7.47-7.56m、3H、7.34d、2H、7.00-7.12m、3H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、3.37s、1H、3.26t、2H、3.20s、3H、3.07s、4H、2.75s、2H、2.17d、6H、1.95s、2H、1.81dd、2H、1.64-1.74m、1H、1.48dd、2H、1.23-1.42m、6H、0.92s、6H。化合物304-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[2R-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物30AR-4-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物12Aのラセミ混合物をSFCキラルADカラムで分割して、標題化合物を得た。化合物30B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[2R-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物30Aを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、2H、8.35s、1H、8.03d、2H、7.48-7.57m、3H、7.42d、1H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.21s、1H、4.19-4.30m、2H、3.85-3.92m、1H、3.73-3.85m、2H、3.58-3.70m、2H、3.40-3.52m、2H、3.10s、4H、2.85s、2H、2.18-2.39m、3H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物314-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1,4-ジオキサン-2-イルメチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Eおよび化合物1Fに代えてそれぞれ化合物15Hおよび化合物25Aを用いることで、化合物1Gについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、11.46m、1H、8.54m、2H、8.45m、1H、8.03d、1H、7.83m、2H、7.50m、3H、7.34m、3H、7.12m、2H、6.68dd、1H、6.38dd、1H、6.20d、1H、4.11s、2H、3.79m、4H、3.51m、6H、3.05m、4H、2.17m、3H、1.17s、6H。化合物324-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Eおよび化合物1Fに代えてそれぞれ化合物15Hおよび化合物12Aを用いることで、化合物1Gについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.37d、1H、8.03m、2H、7.50m、3H、7.37d、2H、7.13d、2H、6.68dd、1H、6.40dd、1H、6.20d、1H、4.25m、2H、4.12s、2H、3.84m、3H、3.63m、2H、3.45m、2H、3.06m、4H、2.86m、2H、2.24m、6H、1.20m、6H。化合物33トランス-4-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Eおよび化合物1Fに代えてそれぞれ化合物15Hおよび化合物9Cを用いることで、化合物1Gについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.63s、1H、8.51d、1H、8.15d、1H、8.01d、1H、7.76dd、1H、7.48m、3H、7.38d、2H、7.13d、2H、7.06d、1H、6.66dd、1H、6.36dd、1H、6.21d、1H、4.11s、2H、3.63m、5H、3.05m、4H、2.83s、2H、2.64m、4H、2.17m、6H、2.05m、2H、1.91s、2H、1.43m、6H、1.17m、6H。化合物34トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物34A4-メトキシシクロヘキシルメタンアミンエタノール10mL中の4-メトキシフェニルメタンアミン1g、1.29mmolを、H2雰囲気約3.45MPa500psi下に50°Cで16時間にわたり、5Rh-Al2O399.8mg、0.048mmolで処理した。追加の5Rh-Al2O30.4gを加えた。得られた混合物をH2雰囲気約3.45MPa500psi下に60°Cで2時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮して、シスおよびトランス生成物の混合物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。化合物34Bトランス-4-4-メトキシシクロヘキシルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン20mL中の4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド1.098gおよび化合物34A1gをN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.871mLで終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、25分間かけての40から55アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸含有水で溶離した。化合物34Cトランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物34Bを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.37s、1H、8.52-8.62m、2H、8.04d、1H、7.79dd、1H、7.47-7.55m、3H、7.34d、2H、7.02-7.09m、3H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、3.21-3.27m、5H、3.02-3.12m、5H、2.75s、2H、2.20s、4H、2.14s、2H、1.93-2.04m、4H、1.79d、2H、1.55-1.65m、1H、1.38t、2H、0.97-1.12m、4H、0.92s、6H。化合物354-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-シアノ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Eおよび化合物1Fに代えてそれぞれ化合物15Hおよび化合物36Cを用いることで、化合物1Gについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、8.78s、1H、8.58s、1H、8.00d、1H、7.51m、3H、7.38d、2H、7.14d、2H、6.68dd、1H、6.37dd、1H、6.23d、1H、4.31d、2H、4.13s、2H、3.88dd、2H、3.11m、5H、2.16m、6H、1.65m、2H、1.35m、2H、1.19s、6H。化合物364-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-シアノ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物36A5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-スルホンアミドメタノール20mL中の5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-スルホニルクロライド8.2gを冷却して0°Cとした。この溶液に7NNH3/メタノール80mLを加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を低温で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。固体を20から100酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物36B5-ブロモ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物36Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物36C5-シアノ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物36B0.702g、ジシアノ亜鉛0.129gおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.231gのN,N-ジメチルホルムアミド2mL中混合物を、減圧/窒素サイクルを3回行うことで脱気した。反応混合物を120°Cで3時間加熱した。冷却後、それを水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、20から60酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。化合物36D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-シアノ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物36Cを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.56s、1H、8.66s、1H、8.44s、1H、7.94d、1H、7.55d、1H、7.44t、1H、7.34-7.35m、3H、7.04d、2H、6.65dd、1H、6.32s、1H、6.24s、1H、4.26d、2H、3.86dd、2H、3.10s、4H、2.75s、2H、2.31-2.35m、2H、2.01-2.05m、1H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.63-1.66m、2H、1.33-1.40m、4H、0.92s、6H。化合物374-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物37A1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-2-カルボニトリルテトラヒドロピラン-4-オン10mLおよびクロロアセトニトリル6.4mLのtert-ブタノール10mL中混合物を10分間撹拌した。この溶液にカリウムtert-ブトキシド12.11gのtert-ブタノール200mL中溶液を室温で40分間かけて加えた。反応混合物を16時間撹拌し、水で希釈し、1NHClでゆっくり反応停止した。ロータリーエバポレータによって溶媒を部分的に除去した。それをエーテル200mLで5回で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濾液を濃縮し、3:7から1:1酢酸エチル:ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。化合物37B2-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2-ヒドロキシアセトニトリルポリプロピレン製瓶に入ったジクロロメタン40mL中の化合物37A11.5gに、70フッ化水素-ピリジン10.4mLを0°Cで滴下した。溶液を3時間かけて昇温させて室温とし、さらに1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液に投入した。発泡が停止するまで追加の固体NaHCO3を注意深く用いた。有機層を単離し、水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した各150mL。合わせた有機層を5HCl各50mL、2回、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して所望の生成物を得て、それを次の段階で直接用いた。化合物37C4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール2-プロパノール150mLおよび水37.5mL中の化合物37B11.7g、74mmolを冷却して0°Cとした。この溶液にNaBH44.20g、111mmolを加えた。溶液を撹拌し、3時間かけて昇温させて室温とした。それをアセトンで反応停止し、さらに1時間撹拌した。傾斜法によって、得られた透明液体を固体から分離した。追加の酢酸エチル100mLで2回を用いて固体を洗浄し、混合物を傾斜法で分離した。合わせた有機溶液を濃縮した。残留物を1:1酢酸エチル:ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物37D4-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物37Cを用いることで、標題化合物を製造した。化合物37E4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物37Dを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMRジメチルスルホキシド-d6δ11.64s、2H、8.33s、1H、8.00-8.01m、2H、7.39-7.57m、4H、7.33d、J=8.24Hz、2H、7.03d、J=8.54Hz、2H、6.65dd、J=9、1.98Hz、1H、6.37-6.38m、1H、6.19d、J=1.53Hz、1H、4.35d、J=20.75Hz、2H、3.74-3.78m、2H、3.55-3.60m、2H、3.07br、4H、2.80br、2H、2.25br、4H、2.13br、2H、1.81-1.94m、6H、1.38t、J=6.26Hz、2H、0.91s、6H。化合物38N-{[3-アミノカルボニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシフェニル]スルホニル}-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物38A3-シアノ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミド化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて3-シアノ-4-フルオロベンゼンスルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。化合物38B5-スルファモイル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシベンズアミド化合物38A0.455gのエタノール3mLおよびテトラヒドロフラン1mL中溶液に過酸化水素30水溶液、2mLと次に1NNaOH水溶液1.024mLを加え、加熱して35°Cとして3時間経過させた。反応液をジクロロメタン50mLおよび1NHCl水溶液25mLに投入した。水層をジクロロメタンで抽出した50mLで3回。合わせた有機層中に含まれる沈殿を濾過によって回収して標題化合物を得た。化合物38CN-{[3-アミノカルボニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシフェニル]スルホニル}-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物38Bを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.79-11.70m、1H、11.66-11.54m、1H、9.29-9.08m、1H、8.27d、1H、8.08d、1H、7.97-7.90m、1H、7.76-7.72m、1H、7.62s、1H、7.54s、1H、7.50d、1H、7.39d、1H、7.23d、1H、7.08d、1H、6.74-6.67m、1H、6.44s、1H、6.22s、1H、4.03d、6H、3.74-3.52m、4H、3.33s、4H、3.11-2.90m、2H、2.01s、4H、1.79-1.58m、2H、1.24s、5H、0.94s、6H。化合物39シス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物39Aシス-tert-ブチル-4-モルホリノシクロヘキシルカーバメートモルホリン4.08gおよびtert-ブチル4-オキソシクロヘキシルカーバメート10gのチタンIVイソプロポキシド27.5mL中溶液を室温で24時間撹拌し、それにメタノール10mLを加え、次に水素化ホウ素ナトリウム3.55gを注意深く加えた。反応混合物を水/NaOH溶液で反応停止し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をトランス異性体から分離し、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、50から100アセトン/ヘキサンによって精製して、標題化合物を得た。化合物39Bシス-4-モルホリノシクロヘキサンアミンビス2,2,2-トリフルオロアセテート化合物39A2.43gのジクロロメタン15mL中溶液に、トリフルオロ酢酸5mLを加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を精製せずに用いた。化合物39C4-シス-4-モルホリノシクロヘキシルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物39B0.40g、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド0.478gおよびトリエチルアミン2mLのテトラヒドロフラン10mL中溶液を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0から30メタノール/ジクロロメタンによって精製して生成物を得た。化合物39Dシス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物39Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.07s、1H、9.30d、1H、8.64d、1H、8.43d、1H、8.38dd、1H、8.11d、1H、7.67t、2H、7.44d、2H、7.06d、2H、6.91d、1H、6.74dd、1H、6.48-6.55m、2H、3.65-3.73m、5H、3.02-3.09m、4H、2.76s、2H、2.41-2.48m、4H、2.25t、2H、2.09-2.16m、5H、1.97s、2H、1.77-1.86m、2H、1.55-1.63m、6H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物404-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物40A5,6-ジクロロピリジン-3-スルホンアミド化合物36Aについての手順で5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-スルホニルクロライドに代えて5,6-ジクロロピリジン-3-スルホニルクロライドを用いることで、標題化合物を製造した。化合物40B5-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物40C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物40Bを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.52s、1H、8.39d、1H、8.03d、1H、7.54d、1H、7.52d、1H、7.50dd、1H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.39m、1H、6.21d、1H、4.25d、2H、3.87dd、2H、3.30m、2H、3.10vbrs、4H、2.90vbrs、2H、2.35vbrs、4H、2.17brm、2H、2.05m、1H、1.96s、2H、1.64d、2H、1.40t、2H、1.35ddd、2H、0.93s、6H。化合物414-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物3Jに代えて化合物15Hを用い、化合物11Bに代えて化合物40Bを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、8.55d、1H、8.41d、1H、8.04d、1H、7.54m、2H、7.50dd、1H、7.38d、2H、7.14d、2H、6.68dd、1H、6.40m、1H、6.20d、1H、4.25d、2H、4.12s、2H、3.87dd、2H、3.30m、2H、3.10vbrs、4H、2.90vbrs、2H、2.27vbrs、4H、2.17brm、2H、2.05m、1H、1.96s、2H、1.64d、2H、1.35ddd、2H、0.97s、6H。化合物424-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-{[4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]-3-トリフルオロメチルフェニル]スルホニル}ベンズアミド化合物42A4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド1.056g、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンアミン0.5gおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.68gの脱水ジメチルスルホキシド15mL溶液中混合物を90°Cで終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。化合物42B4-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-{[4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]-3-トリフルオロメチルフェニル]スルホニル}ベンズアミド化合物1Eおよび化合物1Fに代えてそれぞれ化合物15Hおよび化合物42Aを用いることで、化合物1Gについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.73s、1H、11.25s、1H、8.08d、1H、7.89d、1H、7.77m、1H、7.61d、1H、7.51m、2H、7.37d、2H、7.13d、2H、6.88d、1H、6.67dd、1H、6.53m、1H、6.43m、1H、6.15d、1H、4.11s、2H、3.82dd、2H、3.19m、5H、3.05m、4H、2.82s、2H、2.20m、7H、1.85m、1H、1.56m、2H、1.18s、6H。化合物434-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-{4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニルベンズアミド化合物1Eおよび化合物1Fに代えてそれぞれ化合物15Hおよび化合物17Aを用いることで、化合物1Gについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.48m、1H、8.16d、1H、8.05d、1H、7.92dd、1H、7.52m、3H、7.37d、2H、7.27m、1H、7.11m、3H、6.68dd、1H、6.41dd、1H、6.18d、1H、4.11s、2H、3.84dd、2H、3.25m、4H、3.07m、4H、2.84m、2H、2.23m、5H、1.84m、1H、1.55m、2H、1.25m、3H、1.18s、6H。化合物44トランス-4-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物44Aトランス-4-4-モルホリノシクロヘキシルアミノ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミド2-メトキシエタンアミンに代えて化合物9Bを用いることで化合物16Aについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物44Bトランス-4-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Eおよび化合物1Fに代えてそれぞれ化合物15Hおよび化合物44Aを用いることで、化合物1Gについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.62s、1H、8.08s、1H、8.00d、1H、7.85d、1H、7.47m、3H、7.38d、2H、7.14d、2H、6.98d、1H、6.65dd、1H、6.55m、1H、6.37m、1H、6.21d、1H、4.12s、2H、3.54m、6H、3.04m、4H、2.83s、2H、2.57m、3H、2.24m、6H、1.91m、5H、1.34m、4H、1.20s、6H。化合物454-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-メチルピペリジン-4-イルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物45A4-1-メチルピペリジン-4-イルアミノ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミド2-メトキシエタンアミンに代えて1-メチル-4-アミノピペリジンを用いることで化合物16Aについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物45B4-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-メチルピペリジン-4-イルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Eおよび化合物1Fに代えてそれぞれ化合物15Hおよび化合物45Aを用いることで、化合物1Gについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.59s、1H、8.10s、1H、7.98d、1H、7.90dd、1H、7.49m、3H、7.39m、3H、7.14d、2H、7.02d、1H、6.65dd、2H、6.36dd、1H、6.22d、1H、4.12s、2H、3.75m、1H、3.16m、4H、2.98m、5H、2.88m、5H、2.67s、2H、2.22m、6H、1.68m、1H、1.18s、6H。化合物465-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]アミノ}スルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシニコチンアミド化合物46A5-スルファモイル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシニコチンアミドエタノール1mLおよびテトラヒドロフラン1mL中の化合物36C0.025gに、過酸化水素30水溶液、0.5mLと次に1M水酸化ナトリウム水溶液0.056mLおよび次に追加のテトラヒドロフラン1mLを加えた。反応液を加熱して45°Cとして2時間経過させ、冷却し、1NHCl水溶液5mLで反応停止し、生成物をジクロロメタン10mLで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。化合物46B5-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]アミノ}スルホニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシニコチンアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物46Aを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、CDCl3δ10.31-10.09m、1H、9.09s、2H、8.93-8.81m、1H、8.28-8.18m、1H、8.03-7.87m、1H、7.77-7.68m、1H、7.59-7.51m、1H、7.48-7.41m、1H、6.91d、2H、6.59-6.48m、2H、5.97s、2H、4.50d、2H、4.08-3.98m、2H、3.45s、4H、3.13-2.99m、4H、2.82-2.68m、2H、2.19s、4H、1.86s、5H、1.61-1.35m、4H、0.94s、6H。化合物47N-{5-ブロモ-6-[1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物47A5-ブロモ-6-1-メチルピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミドテトラヒドロフラン2mL中の1-メチルピペリジン-4-イルメタノール0.109gに、水素化ナトリウム0.136gを加えた。30分後、化合物36A0.230gをテトラヒドロフラン1mL中の溶液として加え、反応液を加熱して50°Cとした。4時間後、反応液を冷却し、水10mLおよびジクロロメタン50mLに投入し、pHをpH約8に調節した。水層をジクロロメタンで抽出し50mLで3回、有機層を合わせ、ブライン30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。化合物47BN-{5-ブロモ-6-[1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物47Aを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.51s、1H、8.35d、1H、8.17d、1H、7.93d、1H、7.60d、1H、7.44-7.40m、1H、7.33dd、3H、7.05d、2H、6.61d、1H、6.31dd、1H、6.24s、1H、4.25d、2H、3.40s、4H、3.01s、4H、2.73d、J=8.2、5H、2.20s、6H、1.93d、4H、1.54s、1H、1.39s、2H、1.24s、2H、0.93s、6H。化合物484-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物48A4-1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて1-メチルピペリジン-4-イルメタノールを用いることで、標題化合物を製造した。化合物48B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物48Aを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.54s、1H、8.17s、1H、7.92s、1H、7.87-7.77m、1H、7.58d、1H、7.43s、1H、7.40-7.00m、7H、6.70-6.56m、1H、6.31s、1H、6.24s、1H、4.05s、2H、3.46-3.33m、2H、3.02s、6H、2.72d、5H、2.21s、6H、1.96s、5H、1.70-1.48m、2H、1.39s、2H、0.93s、6H。化合物494-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-シアノ-6-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物49A6-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ-5-ブロモピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて1,4-ジオキサン-2-イルメタノールを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物36Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物49B6-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ-5-シアノピリジン-3-スルホンアミド化合物36Cについての手順で化合物36Bに代えて化合物49Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物49C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-シアノ-6-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物49Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.50s、1H、8.60s、1H、8.40s、1H、7.91d、1H、7.58d、1H、7.42t、1H、7.35d、2H、7.28s、1H、7.06d、2H、6.64dd、1H、6.29m、2H、4.40d、2H、3.90m、1H、3.79m、2H、3.63m、2H、3.46m、4H、3.07s、4H、2.85m、2H、2.34m、4H、2.16m、2H、1.40t、2H、0.93s、6H。化合物50N-{[5-ブロモ-6-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物49Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.60s、1H、8.46s、1H、8.27s、1H、7.99d、1H、7.56d、1H、7.46m、2H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.65dd、1H、6.36dd、1H、6.22d、1H、4.34m、2H、3.88m、1H、3.79m、2H、3.63m、2H、3.46m、2H、3.06s、4H、2.81s、2H、2.26m、4H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.38m、2H、0.93s、6H。化合物514-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物51A4-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド1,4-ジオキサン-2-イルメタノールに代えて2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールを用いることで、化合物12Aについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物51B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物51Aを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、2H、8.35s、2H、8.03d、4H、7.47-7.58m、6H、7.31-7.42m、6H、7.04d、4H、6.68dd、2H、6.40s、2H、6.20d、2H、3.96-4.09m、2H、3.54-3.68m、2H、3.09s、4H、2.83s、2H、2.09-2.37m、7H、1.96s、2H、1.55-1.69m、2H、1.39t、2H、1.19m、8H、0.92s、6H。化合物52N-{3-クロロ-5-シアノ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物52A3-シアノ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド1,4-ジオキサン10mL中の3-シアノ-4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロライド1.1gに0°Cで、を7Mアンモニア溶液/メタノール3.57mL滴下し、30分間撹拌した。少量の固体を濾過によって除去し、廃棄した。濾液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、生成物を得た。化合物52B3-シアノ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド化合物6Aについての手順で4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物52Aを用い、4-メチルピペラジン-1-アミン2塩酸塩に代えてテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンアミンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物52C3-クロロ-5-シアノ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミドアセトニトリル5mL中の化合物52B0.148gをN-クロロコハク酸イミド0.080gで処理し、60°Cで3時間加熱し、濾過して少量の固体を除去した。濾液を濃縮し、溶離液として3から15酢酸エチル/ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。得られた固体を水でスラリーとし、濾過し、追加の水で洗い、真空乾燥して生成物を得た。化合物52DN-{3-クロロ-5-シアノ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物52Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.70s、1H、11.41brs、1H、8.07d、1H、7.89s、2H、7.61m、1H、7.53m、2H、7.35d、2H、7.18m、1H、7.05d、2H、6.69m、1H、6.42dd、1H、6.18dd、1H、3.83m、2H、3.55t、2H、3.23m、3H、3.06m、4H、2.15m、4H、1.92m、4H、1.60m、2H、1.40m、2H、1.19m、4H、0.93s、6H。化合物53N-{4-[1-アセチルピペリジン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物53AN-[4-クロロ-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドを用いることで標題化合物を製造した。化合物53BN-{4-[1-アセチルピペリジン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド5mL丸底フラスコに、ジオキサン2mL中で化合物53A120mg、1-アセチルピペリジン-4-アミン28mgおよびトリエチルアミン0.064mLを入れた。反応混合物を加熱して90°Cとして24時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、シリカゲルカラムに加え、0から5メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うことで精製した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66brs、1H、8.65d、1H、8.24d、1H、8.03d、1H、7.83dd、1H、7.54-7.46m、3H、7.35d、2H、7.19d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.39m、1H、6.20d、1H、4.28d、1H、3.97-3.75m、2H、3.07brs、4H、2.87-2.70m、4H、2.29-2.10m、6H、2.02s、3H、2.00-1.89m、4H、1.66-1.54m、2H、1.39t、2H、0.92s、6H。化合物54N-{2-クロロ-5-フルオロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物54A2-クロロ-5-フルオロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド化合物6Aについての手順で4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを用い、4-メチルピペラジン-1-アミン2塩酸塩に代えてテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンアミンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物54N-{2-クロロ-5-フルオロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物54Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.76s、1H、11.31s、1H、8.08d、1H、7.69d、1H、7.60d、1H、7.55m、2H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.90s、1H、6.84d、1H、6.69dd、1H、6.45dd、1H、6.13d、1H、3.82dd、2H、3.24t、2H、3.05m、6H、2.73s、2H、2.14m、6H、1.95s、2H、1.81m、1H、1.61m、2H、1.38t、2H、1.17m、2H、0.92s、6H。化合物554-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[3-モルホリン-4-イルプロピルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物2Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66brs、1H、8.75t、1H、8.54d、1H、8.03d、1H、7.79dd、1H、7.54-7.48m、3H、7.35d、2H、7.08-7.02m、3H、6.67dd、1H、6.38m、1H、6.20d、1H、3.61t、4H、3.43q、2H、3.29m、2H、3.06brs、4H、2.73brs、2H、2.47brs、4H、2.18m、6H、1.95brs、2H、1.80m、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物564-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物56A5-ブロモ-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物37Cを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物36Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物56B5-シアノ-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物36Cについての手順で化合物36Bに代えて化合物56Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物56C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物56Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.58s、1H、8.70s、1H、8.51s、1H、7.96d、1H、7.57d、1H、7.45t、1H、7.35-7.37m、3H、7.06d、2H、6.67dd、1H、6.33d、1H、6.26s、1H、4.56d、2H、3.76-3.80s、2H、3.56-3.62m、2H、3.01-3.10m、4H、2.14-2.18m、2H、1.96s、2H、1.80-1.87m、4H、1.41t、2H、0.93s、6H。化合物574-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-シアノ-6-2-モルホリン-4-イルエトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物57A5-ブロモ-6-2-モルホリノエトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて2-モルホリノエタノールを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物36Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物57B5-シアノ-6-2-モルホリノエトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物36Bについての手順で化合物36Aに代えて化合物57Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物57C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-シアノ-6-2-モルホリン-4-イルエトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物57Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.56s、1H、8.64s、1H、8.41s、1H、7.92d、1H、7.58d、1H、7.44t、1H、7.36d、2H、7.31s、1H、7.06d、2H、6.65dd、1H、6.31d、1H、6.27d、1H、4.59t、2H、3.59s、4H、3.08s、4H、2.89s、2H、2.65s、4H、2.16-2.18m、2H、1.97s、2H、1.41t、2H、0.93s、6H。化合物58N-[3-クロロ-4-{[2-2-メトキシエトキシエチル]スルホニル}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物58A3-クロロ-4-2-2-メトキシエトキシエチルチオベンゼンスルホンアミド25mLマイクロ波管において、テトラヒドロフラン10mL中に水素化ナトリウム0.6gを加えて懸濁液を得た。2-2-メトキシエトキシエタンチオール1gをゆっくり加えた。30分間撹拌後、テトラヒドロフラン10mLに溶かした3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド1.54gをゆっくり加えた。混合物をバイオテージイニシエーターBiotageInitiatorマイクロ波リアクター中で110°Cで30分間加熱した。水を加え、生成物をエーテルで抽出し20mLで3回、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、0から25酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物58B3-クロロ-4-2-2-メトキシエトキシエチルスルホニルベンゼンスルホンアミド化合物58A0.15gを酢酸3mLに懸濁させた。過酢酸0.4mLをゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、Na2S2O3溶液に投入し、生成物を沈殿させた。濾過および水による洗浄後、生成物を真空乾燥した。化合物58CN-[3-クロロ-4-{[2-2-メトキシエトキシエチル]スルホニル}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物58Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.52s、1H、7.92d、1H、7.84m、2H、7.68m、1H、7.62d、1H、7.42t、1H、7.35d、2H、7.29m、1H、7.05d、2H、6.62dd、1H、6.32m、1H、6.26d、1H、3.74t、2H、3.68t、2H、3.24m、2H、3.06m、5H、3.01m、4H、2.74s、2H、2.19m、6H、1.96s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物594-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[2-2-メトキシエトキシエチル]スルホニル}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物59A4-2-2-メトキシエトキシエチルチオ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物58Aについての手順で3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミドに代えて4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドを用いることで標題化合物を製造した。化合物59B4-2-2-メトキシエトキシエチルスルホニル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド標化合物58Bについての手順で化合物58Aに代えて化合物59Aを用いることで題化合物を製造した。化合物59C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[2-2-メトキシエトキシエチル]スルホニル}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物59Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.51s、1H、8.17m、1H、7.94m、3H、7.64d、1H、7.42m、1H、7.35d、2H、7.28d、1H、7.05d、2H、6.62m、1H、6.28m、2H、3.83m、4H、3.16m、2H、3.08s、3H、3.01m、4H、2.73s、2H、2.18m、6H、1.96m、4H、1.39t、2H、0.93s、6H化合物60トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルオキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物60Aトランス-4-4-アミノシクロヘキシルオキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドtert-ブチル4-ヒドロキシシクロヘキシルカーバメート0.250gのテトラヒドロフラン5mL中溶液に、水素化ナトリウム0.186gを加えた。15分間撹拌後、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド0.256gをテトラヒドロフラン1mL中の溶液として加えた。反応液を加熱して60°Cとして1.5時間経過させ、冷却し、ジクロロメタン100mLおよび水25mLの混合液に投入した。水層を1NHCl水溶液でpH約4に調節し、有機層を分離し、ブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルGraceResolv40gに負荷し、30分間かけての0.5から7.5メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離した。この固体を、室温で1時間にわたりHCl4.0Mジオキサン中溶液、5mLで処理し、濃縮して標題化合物を得た。化合物60B4-トランス-4-モルホリノシクロヘキシルオキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドN,N-ジメチルホルムアミド3mL中の化合物60A0.220gおよび1-ブロモ-2-2-ブロモエトキシエタン0.177gに、トリエチルアミン0.338mLを加え、反応液を加熱して70°Cとして5時間経過させた。反応液を冷却し、得られた沈殿を濾過によって除去した。反応液を濃縮し、シリカゲルに負荷し、0.5から7.5メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して標題化合物を得た。化合物60Cトランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルオキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物60Bを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.62s、1H、8.23s、1H、7.99s、1H、7.96-7.88m、1H、7.54d、1H、7.48s、2H、7.34d、3H、7.04d、2H、6.72-6.58m、1H、6.37s、1H、6.21s、1H、4.69-4.47m、1H、3.66s、4H、3.05s、4H、2.76s、6H、2.22s、9H、1.96s、4H、1.39s、6H、0.92s、6H。化合物61N-{5-ブロモ-6-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物61A5-ブロモ-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノピリジン-3-スルホンアミド化合物36A1.0g、化合物3L0.95gおよびトリエチルアミン3.08mLの脱水ジオキサン20mL中混合物を110°Cで終夜加熱した。有機溶媒を減圧下に除去した。残留物を、2から8メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。化合物61BN-{5-ブロモ-6-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物61Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.59s、1H、8.35s、1H、8.00s、2H、7.55d、1H、7.46m、2H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.63dd、1H、6.49m、1H、6.36s、1H、6.20s、1H、4.05m、1H、3.94d、2H、3.28m、6H、3.01s、4H、2.72s、2H、2.16m、6H、1.93m、4H、1.80m、4H、1.57m、2H、1.38t、2H、1.17t、2H、0.90s、6H。化合物624-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[2-シアノエチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物62A4-2-シアノエチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物39Cについての手順で化合物39Bに代えて3-アミノプロパンニトリルを用いることで標題化合物を製造した。化合物62B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[2-シアノエチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物62Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR501MHz、ピリジン-d5δ13.04s、1H、9.24d、1H、9.04t、1H、8.43d、1H、8.38dd、1H、8.13d、1H、7.64-7.68m、2H、7.44ddd、2H、7.07ddd、2H、7.02d、1H、6.76dd、1H、6.55d、1H、6.48dd、1H、3.83q、2H、3.07d、4H、2.98t、2H、2.77s、2H、2.26s、2H、2.11-2.17m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物63シス-4-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物3Jに代えて化合物15Hを用い、化合物11Bに代えて化合物39Cを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR501MHz、ピリジン-d5δ13.09s、1H、9.30d、1H、8.64d、1H、8.43d、1H、8.38dd、1H、8.10d、1H、7.68dt、2H、7.46ddd、2H、7.12ddd、2H、6.91d、1H、6.72dd、1H、6.51dd、1H、6.49d、1H、5.69s、2H、4.40s、2H、3.69-3.73m、4H、3.68s、1H、2.95-3.02m、4H、2.84s、2H、2.40-2.46m、4H、2.21s、2H、2.08-2.15m、5H、1.76-1.84m、2H、1.55-1.63m、6H、1.29s、6H。化合物64トランス-N-{[4-{4-[ビスシクロプロピルメチルアミノ]シクロヘキシル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物64Atert-ブチルトランス-4-ビスシクロプロピルメチルアミノシクロヘキシルカーバメート化合物1Aについての手順で4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボアルデヒドを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてtert-ブチルトランス-4-アミノシクロヘキシルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。化合物64Bトランス-N1,N1-ビスシクロプロピルメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン2塩酸塩化合物64A1.4gのジクロロメタン10mL中溶液に塩化水素10mL、4Mジオキサン中溶液を加え、反応液を室温で16時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、純粋な生成物を濾去した。化合物64Cトランス-4-4-ビスシクロプロピルメチルアミノシクロヘキシルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物39Cについての手順で化合物39Bに代えて化合物64Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物64Dトランス-N-{[4-{4-[ビスシクロプロピルメチルアミノ]シクロヘキシル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物64Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.06s、1H、9.30d、1H、8.44d、1H、8.41dd、1H、8.37d、1H、8.12d、1H、7.67d、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、7.00d、1H、6.75dd、1H、6.53d、1H、6.49dd、1H、3.36-3.43m、1H、3.02-3.09m、4H、2.87-2.94m、1H、2.77s、2H、2.47d、4H、2.25t、2H、2.11-2.16m、4H、2.08d、2H、1.97s、2H、1.84d、2H、1.39t、2H、1.26-1.35m、4H、0.90-0.98m、8H、0.50-0.56m、4H、0.18-0.23m、4H。化合物654-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1-メチルピペリジン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物65A4-1-メチルピペリジン-4-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて4-アミノメチル-1-メチルピペリジンを用いることで標題化合物を製造した。化合物65B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1-メチルピペリジン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物65Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジクロロメタン-d2δ9.57bs、1H、8.78d、1H、8.41d、1H、8.14d、1H、7.90m、2H、7.64d、1H、7.45d、1H、7.23d、2H、6.95d、2H、6.76d、1H、6.59dd、1H、6.51d、1H、6.09d、1H、3.21m、2H、3.08m、4H、3.02m、2H、2.74s、2H、2.33s、3H、2.21-2.17m、6H、2.16-2.02m、3H、1.97brs、2H、1.78m、4H、1.41t、2H、0.94s、6H。化合物664-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[モルホリン-3-イルメチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物66A3-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルアミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて3-アミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを用いることで、標題化合物を製造した。化合物66B3-4-N-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンゾイルスルファモイル-2-ニトロフェニルアミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル生成物を4メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製した以外は、化合物1Fについての手順で、化合物1Fに代えて化合物66Aを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで標題化合物を製造した。化合物66C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[モルホリン-3-イルメチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物66Bの50トリフルオロ酢酸およびジクロロメタン混合物中溶液を環境温度で2時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を10mM酢酸アンモニウムを含む20から80アセトニトリル/水の勾配を用いる逆相HPLCで精製した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.61s、1H、8.52bs、1H、8.49d、1H、7.98d、1H、7.78d、1H、7.54d、1H、7.46s、1H、7.42s、1H、7.34d、2H、7.04m、3H、6.65dd、1H、6.34s、1H、6.21d、1H、3.89d、1H、3.76d、1H、3.55-3.46m、2H、3.40-3.35m、4H、3.04m、4H,2.91t、1H、2.73s、2H、2.20-2.12m、6H、1.95s、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物674-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Eおよび化合物1Fに代えてそれぞれ化合物15Hおよび化合物6Aを用いることで、化合物1Gについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.58s、1H、9.04s、1H、8.44d、1H、7.97d、1H、7.76dd、1H、7.49m、4H、7.38d、2H、7.14d、2H、6.64dd、1H、6.34d、1H、6.21d、1H、4.12s、2H、3.03m、6H、2.85m、5H、2.29m、4H、2.18m、6H、1.20s、6H。化合物684-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルブト-2-インイルオキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物68A4-モルホリノブト-2-イン-1-オールモルホリン4.36gのトルエン15mL中溶液にトルエン5mL中の4-クロロブト-2-イン-1-オール2.09gを加えた。溶液を85°Cで3時間撹拌した。冷却後、固体を濾去した。濾液について減圧蒸留を行って、純粋な標題化合物を得た。化合物68B4-4-モルホリノブト-2-インイルオキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物68Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物68C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルブト-2-インイルオキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物68Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、8.36s、1H、8.08d、1H、8.03d、1H、7.47-7.53m、4H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.40dd、1H、6.20d、1H、5.15s、2H、3.52-3.55m、4H、3.09s、4H、2.84brs、2H、2.23-2.40m、6H、2.12-2.18m、2H、1.96s、2H、1.39t、2H、0.92s、6H。化合物694-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-エチニル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物69A6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ-5-トリイソプロピルシリルエチニルピリジン-3-スルホンアミド化合物36B0.176g、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロライド0.176g、ヨウ化銅I0.010g、N,N-ジメチルアセトアミド2.5mLおよびトリエチルアミン0.105mLを合わせ、窒素を流し、2分間撹拌した。トリイソプロピルシリルアセチレン0.135mLを加え、反応混合物に再度窒素を流し、60°Cで終夜加熱し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮し、溶離液として10から30酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。化合物69B5-エチニル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミドテトラヒドロフラン3mL中の化合物69A0.205gを環境温度で、フッ化テトラブチルアンモニウム1Mテトラヒドロフラン中溶液、0.906mLで処理し、環境温度で4時間撹拌した。追加のフッ化テトラブチルアンモニウム1Mテトラヒドロフラン中溶液、1.8mLを加え、混合物を40°Cで45分間加熱した。固体フッ化テトラブチルアンモニウム0.253gを加え、加熱を30分間続けた。反応混合物を濃縮し、溶離液として0から2メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。化合物69C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-エチニル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物69Bを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.41s、1H、8.58d、1H、8.19d、1H、8.05d、1H、7.53m、3H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.41dd、1H、6.18d、1H、4.56s、1H、4.24d、2H、3.87dd、2H、3.38m、3H、3.07m、4H、2.86m、2H、2.29m、5H、2.04m、3H、1.64dd、2H、1.34m、4H、0.93s、6H。化合物704-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物70A4-アミノ-3-シアノベンゼンスルホンアミド3-シアノ-4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロライド1.1gをジオキサン4mLに溶かした。溶液を冷却して0°Cとし、アンモニア溶液7Nのメタノール中溶液7mLを加えた。添加完了後、氷浴を外し、反応液を室温で24時間撹拌した。反応混合物の濃縮後、粗取得物を30から100酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物70B2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-4-アミノ-3-シアノフェニルスルホニル-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物70Aを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。化合物70C2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-4-アミノ-3-カルバモイルフェニルスルホニル-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンズアミド化合物70B90mgのエタノール2mL中溶液に、テトラヒドロフラン2mL、過酸化水素30、1mLおよび1M水酸化ナトリウム溶液0.48mLを加え、次に追加のテトラヒドロフラン2mLを加えた。反応液を加熱して45°Cとして30分間経過させ、冷却し、5HCl溶液で反応停止し、ジクロロメタンで2回抽出した。抽出液を合わせ、濃縮して生成物を得た。化合物70D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物70C80mgをオルトギ酸トリメチル2.3mLおよびトリフルオロ酢酸0.03mLと組み合わせ、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。混合物を3から10メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ12.61s、1H、11.71s、1H、8.65d、1H、8.24s、1H、8.17dd、1H、8.04m、1H、7.73d、1H、7.57d、1H、7.51m、2H、7.39d、2H、7.07d、2H、6.70dd、1H、6.40m、1H、6.24brs、1H、3.61m、6H、3.03m、2H、2.75m、2H、2.17m、2H、2.01m、2H、1.44m、2H、0.94s、6H。化合物71トランス-4-4-{[8-4-クロロフェニルスピロ[4.5]デク-7-エン-7-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物71A8-クロロスピロ[4.5]デク-7-エン-7-カルボアルデヒドN,N-ジメチルホルムアミド2.81mLのジクロロメタン40mL中溶液にPOCl32.78mLを0°Cで滴下した。反応混合物を昇温して室温とし、ジクロロメタン5mL中のスピロ[4.5]デカン-8-オン3.95gを滴下した。混合物を終夜撹拌した。冷酢酸ナトリウム水溶液で反応停止し、得られた混合物をエーテルで抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物71B8-4-クロロフェニルスピロ[4.5]デク-7-エン-7-カルボアルデヒド化合物71A3gの水50mL中懸濁液に、4-クロロフェニルボロン酸2.83g、テトラブチルアンモニウム4.87g、炭酸カリウム6.26gおよび酢酸パラジウムII0.169gを加えた。反応混合物を45°Cで5時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに負荷し、5から20酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。化合物71C2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-8-4-クロロフェニルスピロ[4.5]デク-7-エン-7-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物71B274mgのジクロロエタン3.5mL中溶液に化合物15F387mgおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム317mgを加えた。反応混合物を終夜撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム37.6mgを加え、得られた混合物を終夜撹拌した。水で反応停止し、ジクロロメタンで希釈した。混合物を水でかなり洗浄し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物71D2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-8-4-クロロフェニルスピロ[4.5]デク-7-エン-7-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物3Iに代えて化合物71Cを用い、化合物3Jについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物71Eトランス-4-4-{[8-4-クロロフェニルスピロ[4.5]デク-7-エン-7-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物3Jおよび化合物11Bに代えてそれぞれ化合物71Dおよび化合物9Cを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.64s、1H、8.51s、1H、8.15d、1H、8.01d、1H、7.76d、1H、7.44-7.53m、3H、7.34d、2H、7.07d、3H、6.66dd、1H、6.37dd、1H、6.20d、1H、3.50-3.70m、5H、3.04s、4H、2.55-2.76m、5H、2.34-2.39m、1H、2.20d、6H、2.03s、4H、1.91s、2H、1.61q、4H、1.51t、2H、1.36-1.46m、8H。化合物72シス-4-4-{[4-4-クロロフェニル-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物3Jおよび化合物11Bに代えてそれぞれ化合物15Hおよび29Aを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.45s、1H、8.59t、1H、8.56d、1H、8.04d、1H、7.79dd、1H、7.54d、1H、7.47-7.52m、2H、7.37d、2H、7.13d、2H、7.08d、1H、6.68dd、1H、6.35-6.42m、1H、6.19d、1H、4.11s、2H、3.37s、1H、3.26t、2H、3.20s、3H、3.07s、4H、2.83s、2H、2.17d、6H、1.81dd、2H、1.64-1.73m、1H、1.48dd、2H、1.23-1.41m、4H、1.18s、6H。化合物734-4-{[8-4-クロロフェニルスピロ[4.5]デク-7-エン-7-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物3Jおよび化合物11Bに代えて、それぞれ化合物71Dおよび化合物37Dを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、8.37s、1H、7.98-8.11m、2H、4.38d、2H、3.74-3.82m、2H、3.54-3.64m、2H、3.44s、1H、3.08s、3H、2.58-2.89m、2H、2.13-2.35m、4H、2.04s、2H、1.78-1.93m、4H、1.57-1.65m、4H、1.52t、2H、1.36-1.47m、4H。化合物74トランス-4-4-{[8-4-クロロフェニルスピロ[4.5]デク-7-エン-7-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物3Jおよび化合物11Bに代えてそれぞれ化合物71Dおよび化合物34Bを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.39s、1H、8.58t、1H、8.56d、1H、8.04d、1H、7.79dd、1H、7.47-7.55m、3H、7.34d、2H、7.07d、3H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、3.25t、2H、3.22s、3H、3.06s、5H、2.71s、2H、2.21s、6H、1.94-2.06m、4H、1.79d、2H、1.57-1.65m、5H、1.51t、2H、1.39t、4H、0.95-1.11m、4H。化合物754-4-{[2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物75A5,5-ジメチル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシシクロヘキス-1-エンカルボン酸メチル化合物3Aについての手順で5,5-ジメチル-2-メトキシカルボニルシクロヘキサノンに代えて4,4-ジメチル-2-メトキシカルボニルシクロヘキサノンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物75B2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボン酸メチル化合物3Bについての手順で化合物3Aに代えて化合物75Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物75C2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメタノール化合物3Cについての手順で化合物3Bに代えて化合物75Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物75D2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボアルデヒド化合物75C2.8gのジクロロメタン50mL中溶液に、デス-マーチンペルヨージナン5.68gを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、エーテルで希釈し、5NaOHおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、20酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物75E2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物1Aについての手順で4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて化合物75Dを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物15Fを用いることで標題化合物を製造した。化合物75F2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物15Gに代えて化合物75Eを用いることで、化合物15Hについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物75G4-4-{[2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物3Jおよび化合物11Bに代えてそれぞれ化合物75Fおよび化合物1Fを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.38s、1H、8.60t、1H、8.56d、1H、8.04d、1H、7.80dd、1H、7.47-7.55m、3H、7.31-7.36m、2H、7.05-7.13m、3H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.18d、1H、3.85dd、2H、3.22-3.31m、4H、3.07s、4H、2.67-2.78m、2H、2.19s、6H、1.82-1.98m、3H、1.56-1.66m、2H、1.39t、2H、1.17-1.33m、3H、0.93s、6H。化合物764-4-{[2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-シアノ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物3Jおよび化合物11Bに代えてそれぞれ化合物75Fおよび化合物36Cを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.62s、1H、8.73s、1H、8.52s、1H、7.98d、1H、7.56d、1H、7.45-7.51m、1H、7.43s、1H、7.37d、2H、7.10d、2H、6.68dd、1H、6.35dd、1H、6.25s、1H、4.29d、2H、3.88dd、2H、3.12d、4H、2.21s、2H、2.00-2.11m、1H、1.95s、2H、1.64dd、2H、1.27-1.46m、4H、0.95s、6H。化合物773-{[4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]アミノ}スルホニル-2-ニトロフェノキシ]メチル}モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物77A3-2-ニトロ-4-スルファモイルフェノキシメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル1,4-ジオキサン-2-イルメタノールに代えて3-ヒドロキシメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを用いることで、化合物12Aについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物77B3-{[4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]アミノ}スルホニル-2-ニトロフェノキシ]メチル}モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物11Bに代えて化合物77Aを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.36s、1H、8.01-8.11m、2H、7.47-7.61m、4H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.39d、1H、6.20s、1H、4.41-4.52m、2H、4.15-4.28m、1H、3.59-3.95m、3H、3.51d、1H、3.34-3.43m、1H、3.10s、5H、2.84s、2H、2.28s、4H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.20-1.45m、12H、0.92s、6H。化合物784-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-モルホリン-3-イルメトキシ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミドジクロロメタン10mL中の化合物77B100mgを0°Cで、トリフルオロ酢酸5mLで20分間処理した。反応混合物を濃縮した。残留物を35から60アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるC18カラムでの逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン10mLに溶かし、50NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮し、標題化合物を得た。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.56s、1H、8.23d、1H、7.94d、1H、7.90dd、1H、7.57d、1H、7.42-7.46m、1H、7.31-7.37m、3H、7.25d、1H、7.01-7.09m、2H、6.64dd、1H、6.29-6.37m、1H、6.24d、1H、4.17-4.31m、2H、3.90-4.05m、1H、3.77-3.85m、1H、3.45-3.59m、4H、2.94-3.13m、6H、2.76s、2H、2.18d、6H、1.96s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物794-4-{[8-4-クロロフェニルスピロ[4.5]デク-7-エン-7-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物3Jおよび化合物11Bに代えてそれぞれ化合物71Dおよび化合物1Fを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.38s、1H、8.60t、1H、8.56d、1H、8.04d、1H、7.77-7.84m、1H、7.45-7.56m、3H、7.34d、2H、7.04-7.13m、3H、6.68dd、1H、6.39d、1H、6.19d、1H、3.85dd、2H、3.22-3.31m、4H、3.07s、4H、2.71s、2H、2.21s、6H、2.03s、2H、1.81-1.94m、1H、1.56-1.68m、6H、1.51t、2H、1.34-1.45m、4H、1.20-1.33m、2H。化合物804-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物53Bについての手順で1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて1-メチルスルホニルピペリジン-4-アミンを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67brs、1H、8.57d、1H、8.25d、1H、8.04d、1H、7.83dd、1H、7.54-7.46m、3H、7.35d、2H、7.17d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.39m、1H、6.20d、1H、3.80m、1H、3.57m、2H、3.08brs、4H、2.95td、2H、2.92s、3H、2.85-2.72m、2H、2.30-2.10m、6H、2.07-1.93m、4H、1.70m、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物814-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物81A1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミンN-ベンジル-1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン2.00gを圧力瓶中のエタノール40mLに加えた。水酸化パラジウム/炭素0.587gを加え、溶液を約0.21MPa30psiの水素下に室温で2時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、溶媒を減圧下に除去した。化合物81B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物53Bについての手順で1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて化合物81Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65brs、1H、8.55d、1H、8.25d、1H、8.03d、1H、7.86dd、1H、7.52-7.47m、3H、7.35d、2H、7.17d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.39m、1H、6.21d、1H、4.05m、1H、3.22-3.00m、8H、2.79brs、2H、2.31-2.11m、10H、1.96brs、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物82N-[4-クロロ-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.60brs、1H、8.38brs、1H、7.96d、1H、7.91d、1H、7.68d、1H、7.58d、1H、7.46t、1H、7.39-7.35m、3H、7.07d、2H、6.67dd、1H、6.34m、1H、6.28d、1H、3.31brs、2H、3.17brs、8H、2.18m、2H、1.98brs、2H、1.42t、2H、0.94s、6H。化合物834-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-4-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物83A3-ニトロ-4-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド化合物6Aについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-4-アミン塩酸塩を用いることで標題化合物を製造した。化合物83B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-4-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物82Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66brs、1H、8.56d、1H、8.24d、1H、8.04d、1H、7.81dd、1H、7.52dd、2H、7.48d、1H、7.35d、2H、7.15d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.38m、1H、6.20d、1H、3.68m、1H、3.22q、2H、3.07brs、4H、2.90m、2H、2.75brs、2H、2.29-2.12m、8H、1.97-1.86m、4H、1.63m、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物844-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルオキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物84A1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-オールピペリジン-4-オール7.8gおよびジヒドロ-2H-ピラン-43H-オン5.0gをチタンIVイソプロポキシド30mLに溶かし、反応液を室温で終夜撹拌した。メタノール40mLを加え、反応液を冷却して0°Cとした。次に、NaBH43.8gを1時間かけて少量ずつ加えた。2時間後、1NNaOH水溶液を加え、次に酢酸エチルを加えた。セライトによる濾過後、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水した。粗取得物を、5から107NNH3/メタノールを含むジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物84B5-ブロモ-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルオキシピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物84Aを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物36Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物84C5-シアノ-6-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルオキシピリジン-3-スルホンアミド化合物36Cについての手順で化合物36Bに代えて化合物84Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物84D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルオキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物84Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.50s、1H、8.60d、1H、8.37d、1H、7.90d、1H、7.60d、1H、7.42dd、1H、7.35d、2H、7.25d、1H、7.04d、2H、6.63dd、1H、6.28m、1H、6.24d、1H、5.30brs、1H、4.50d、2H、3.95dd、2H、3.30m、5H、3.02brs、4H、2.95brs、2H、2.24brs、4H、2.17brm、4H、1.96s、2H、1.90brm、4H、1.60brm、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物854-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-イソプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物85A5-イソプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物36B0.176g、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジメトキシビフェニル0.041gおよび酢酸パラジウムII0.011gを乾燥機で乾燥させた10mLフラスコ中で合わせた。テトラヒドロフラン1mLを加え、混合物に窒素を流し、環境温度で5分間撹拌した。2-プロピル亜鉛ブロマイド溶液0.5Mテトラヒドロフラン中溶液1.5mLを加え、撹拌を窒素下に終夜続けた。追加の2-2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジメトキシビフェニル0.041gおよび酢酸パラジウムII0.011gを加えた。混合物に窒素を流し、環境温度で5分間撹拌した。2-プロピル亜鉛ブロマイド溶液0.5Mテトラヒドロフラン中溶液1.5mLを加え、撹拌を窒素下に2.5日間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮し、溶離液として0から3メタノール/CH2Cl2を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。取得物について、溶離液として10から40酢酸エチル/CH2Cl2を用いて2回目のシリカゲルによるクロマトグラフィーを行い、ジエチルエーテルで磨砕し、45°Cで真空乾燥して、生成物を得た。化合物85B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-イソプロピル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物85Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.70s、1H、8.49m、1H、8.04d、1H、7.90m、1H、7.57m、1H、7.52t、1H、7.48dd、1H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.41dd、1H、6.17s、1H、4.19m、2H、3.88m、2H、3.30m、2H、3.05m、5H、2.77s、2H、2.21s、4H、2.14s、2H、2.03m、1H、1.95s、2H、1.64m、2H、1.34m、4H、1.12d、6H、0.92s、6H。化合物86N-{3-クロロ-5-フルオロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物86A3-フルオロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド化合物6Aについての手順で4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて3,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミドを用い、4-メチルピペラジン-1-アミン2塩酸塩に代えてテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンアミンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物86B3-クロロ-5-フルオロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド化合物52Cについての手順で化合物52Bに代えて化合物86Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物86CN-{3-クロロ-5-フルオロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物86Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.72s、1H、11.20s、1H、8.08d、1H、7.61m、2H、7.50m、3H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.42dd、1H、6.16d、1H、6.09m、1H、3.81dd、2H、3.25m、4H、3.07m、4H、2.76s、2H、2.18m、6H、1.95s、2H、1.72m、1H、1.53d、2H、1.38t、2H、1.16m、2H、0.92s、6H。化合物874-{4-[4′-クロロ-1,1′-ビフェニル-2-イルメチル]ピペラジン-1-イル}-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド化合物87A2-1H-インドール-5-イルオキシ-4-フルオロ安息香酸メチル化合物3Hについての手順で化合物3Gに代えて5-ヒドロキシインドールを用いることで標題化合物を製造した。化合物87B2-1H-インドール-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物3Iについての手順で化合物3Hに代えて化合物87Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物87C2-1H-インドール-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物3Jについての手順で化合物3Iに代えて化合物87Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物87D4-{4-[4′-クロロ-1,1′-ビフェニル-2-イルメチル]ピペラジン-1-イル}-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド本例において粗取得物を250×50mmC18カラムを用い、20から100CH3CN/0.1トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う分取HPLCによって精製して生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た以外は、化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物87Cを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.40brs、1H、11.17s、1H、9.50vbrs、1H、8.61t、1H、8.57d、1H、7.77dd、1H、7.70brs、1H、7.50m、5H、7.36m、5H、7.10s、1H、7.08d、1H、6.83dd、1H、6.69dd、1H、6.37m、1H、6.21d、1H、4.30brs、1H、3.84dd、2H、3.70brs、1H、3.30m、6H、3.20、2.95、2.80全てbrs、合計6H、1.86m、1H、1.60m、2H、1.25m、2H。化合物884-{4-[4′-クロロ-1,1′-ビフェニル-2-イルメチル]ピペラジン-1-イル}-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{4-[3-モルホリン-4-イルプロピルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド本例において粗取得物を、250×50mmC18カラムを用い、20から100CH3CN/0.1トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う分取HPLCによって精製して生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た以外は、化合物1Gについての手順で、化合物1Eに代えて化合物87Cを用い、化合物1Fに代えて化合物2Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.40brs、1H、11.19s、1H、9.60vbrs、1H、8.69t、1H、8.60d、1H、7.83dd、1H、7.65brs、1H、7.50m、5H、7.38m、5H、7.12m、2H、6.83dd、1H、6.69dd、1H、6.39m、1H、6.20d、1H、4.38brs、1H、4.00m、2H、3.80brs、1H、3.40m、4H、3.30-2.80エンベロープ、10H、3.20m、4H、1.96m、2H。化合物894-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノ]フェニル}スルホニルベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物87Cを用い、化合物1Fに代えて化合物3Mを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.15s、1H、8.56d、1H、8.20d、1H、7.84dd、1H、7.52d、1H、7.39-7.31m、4H、7.12d、2H、7.04d、2H、6.84dd、1H、6.65dd、1H、6.38t、1H、6.14d、1H、3.94m、2H、3.84m、1H、3.02m、8H、2.79m、3H、2.72s、2H、2.20-2.02m、8H、1.85m、6H、1.60m、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物904-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{4-[1-メチルピペリジン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物87Cを用い、化合物1Fに代えて化合物4Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.08s、1H、8.51d、1H、8.13d、1H、7.78dd、1H、7.52d、1H、7.37-7.31m、4H、7.06-7.00m、4H、6.79dd、1H、6.59dd、1H、6.35t、1H、6.14d、1H、3.73m、1H、3.05-2.95m、6H、2.71s、2H、2.60m、2H、2.48s、3H、2.16m、6H、2.01m、2H、1.95s、2H、1.70m、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物914-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニルベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物6Aを用い、化合物3Jに代えて化合物87Cを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.14s、1H、9.18s、1H、8.53d、1H、7.84dd、1H、7.56d、1H、7.51d、1H、7.39m、2H、7.33d、2H、7.12d、1H、7.03d、2H、6.84dd、1H、6.62dd、1H、6.38m、1H、6.13d、1H、3.00m、4H、2.90m、4H、2.71s、2H、2.33s、3H、2.15m、6H、1.94s、2H、1.37t、2H、0.92s、6H。化合物924-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-インドール-5-イルオキシベンズアミド化合物3Jおよび化合物11Bに代えてそれぞれ化合物87Cおよび化合物12Aを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.16s、2H、8.39d、1H、8.06dd、1H、7.51d、1H、7.38-7.43m、3H、7.34d、2H、7.15d、1H、7.04d、2H、6.85dd、1H、6.64dd、1H、6.39s、1H、6.15d、1H、4.20-4.28m、2H、3.85-3.91m、1H、3.82dd、1H、3.74-3.78m、1H、3.59-3.69m、2H、3.40-3.51m、2H、3.05s、4H、2.78s、2H、2.23s、4H、2.14s、2H、1.95s、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物934-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{4-[2-メトキシエチルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニルベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物3Jに代えて化合物87Cを用い、化合物11Bに代えて化合物16Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.17s、1H、8.18d、1H、7.92dd、1H、7.49d、1H、7.40m、2H、7.33d、2H、7.26m、1H、7.17d、1H、7.04m、3H、6.86dd、1H、6.65dd、1H、6.40s、1H、6.14d、1H、3.51m、4H、3.28s、3H、3.03s、4H、2.74s、2H、2.16m、6H、1.95s、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物944-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニルベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物3Jに代えて化合物87Cを用い、化合物11Bに代えて化合物17Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.20s、1H、8.19d、1H、7.90dd、1H、7.53d、1H、7.40m、4H、7.33t、1H、7.17d、1H、7.07m、3H、6.86dd、1H、6.70dd、1H、6.41s、1H、6.21d、1H、3.84dd、2H、3.59m、2H、3.25m、6H、3.00m、2H、2.74s、2H、2.54m、2H、2.18s、2H、2.01s、2H、1.83m、1H、1.54m、2H、1.45t、2H、1.23m、2H、0.94s、6H。化合物954-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]ピペリジン-4-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物95A1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピペリジン-4-アミンtert-ブチルピペリジン-4-イルカーバメート0.212g、1,3-ジフルオロプロパン-2-オン0.149gおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.337gをジクロロエタン中にて室温で一緒に撹拌した。終夜撹拌後、水10mLで反応停止し、ジクロロメタンで抽出した20mLで2回。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を塩化水素4.0Mジオキサン中溶液、1.323mLで1時間処理して、濃縮後に標題化合物をHCl塩として得た。化合物95B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]ピペリジン-4-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物95A0.057gおよび化合物53A0.162gをジオキサン3mLに懸濁させ、加熱して105°Cとして終夜経過させた。反応液を濃縮し、シリカゲルGraceResolv12gに負荷し、0.5から4メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離した。生成物を含む分画を濃縮し、C18SF25-75ganalogixカラムに負荷し、30から60アセトニトリル/水の勾配を用いて溶離した。生成物をジクロロメタン20mLと飽和NaHCO3水溶液20mLとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ10.10s、1H、8.88d、2H、8.45d、1H、8.20s、1H、8.18-8.09m、1H、7.95d、1H、7.68d、1H、7.44s、1H、7.23-7.19m、1H、6.91d、3H、6.53d、2H、5.98d、1H、4.64dd、4H、3.68-3.50m、1H、3.01d、6H、2.72d、4H、2.19s、11H、1.69s、2H、1.41s、2H、0.94s、6H。化合物96N-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物96A5-クロロ-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えてを化合物40A用い、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物37Cを用いることで標題化合物を製造した。化合物96BN-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物96Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.52s、1H、8.41s、1H、8.03d、1H、7.56d、1H、7.50m、2H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.39m、1H、6.22s、1H、4.50d、2H、3.78m、2H、3.60m、2H、3.12vbrs、4H、2.93vbrs、2H、2.38vbrs、4H、2.17brm、2H、1.96s、2H、1.86m、4H、1.40t、2H、0.93s、6H。化合物974-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1-2,2-ジフルオロエチルピペリジン-4-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物97A4-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルアミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物6Aについての手順で4-メチルピペラジン-1-アミン2塩酸塩に代えて4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いることで標題化合物を製造した。化合物97B3-ニトロ-4-ピペリジン-4-イルアミノベンゼンスルホンアミド4-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルアミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをジクロロメタン3mLに溶かし、1NHCl/エーテル4mLで処理した。反応液を終夜撹拌し、次に濃縮して、標題化合物を得た。化合物97C4-1-2,2-ジフルオロエチルピペリジン-4-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド3-ニトロ-4-ピペリジン-4-イルアミノベンゼンスルホンアミド塩酸塩0.100g、1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン0.063mLおよびジイソプロピルアミン0.156mLをN,N-ジメチルホルムアミド3mL中で一緒に撹拌し、加熱して85°Cとした。反応液をジクロロメタン50mLで希釈し、水50mL、ブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルGraceResolve12gに負荷し、30分間かけての0.5メタノール/ジクロロメタンから3メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。化合物97D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1-2,2-ジフルオロエチルピペリジン-4-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物97Bを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、11.54-11.27m、1H、8.55d、1H、8.24d、1H、8.03d、1H、7.81d、1H、7.50dd、3H、7.34d、2H、7.13d、1H、7.04d、2H、6.68d、1H、6.38dd、1H、6.15dt、2H、3.64s、1H、3.07s、4H、2.79ddd、6H、2.41t、2H、2.17d、6H、1.92d、4H、1.61d、2H、1.38s、2H、0.92s、6H。化合物984-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-シクロプロピルピペリジン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて4-アミノ-1-シクロプロピルピペリジンを用いることで、化合物53Bについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、8.54d、1H、8.22d、1H、8.02d、1H、7.80dd、1H、7.49m、3H、7.34d、2H、7.11d、1H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.38dd、1H、6.19d、1H、3.69m、1H、3.06m、4H、2.92m、2H、2.74s、2H、2.23m、7H、1.93m、5H、1.77m、1H、1.55m、3H、1.38t、2H、0.92s、6H、0.43m、4H。化合物994-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1-モルホリン-4-イルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて1-4-モルホリノシクロヘキサンメチルアミンを用いることで、化合物53Bについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.70s、1H、9.06s、1H、8.59d、1H、8.06d、1H、7.83dd、1H、7.57d、1H、7.50m、2H、7.34m、3H、7.19d、1H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.41dd、1H、6.17d、1H、3.56m、6H、3.44m、2H、3.07m、5H、2.57m、5H、2.24m、6H、1.95s、3H、1.45m、6H、1.23m、3H、0.92s、6H。化合物100トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-ジシクロプロピルアミノシクロヘキシル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物100Aトランス-tert-ブチル-4-ジシクロプロピルアミノシクロヘキシルカーバメートトランス-tert-ブチル-4-アミノシクロヘキシルカーバメート1g、モレキュラーシーブス3A1g、酢酸2.67mL、1-エトキシシクロプロポキシトリメチルシラン3.74mLおよび水素化シアノホウ素ナトリウム0.880gの脱水メタノール10mL中懸濁液を3時間加熱還流した。不溶物を濾去し、得られた溶液をNaOH水溶液6MでpH14の塩基性とし、エーテルで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル80g、30から100アセトン/ヘキサンによって精製して、標題化合物を得た。化合物100Bトランス-N1,N1-ジシクロプロピルシクロヘキサン-1,4-ジアミンビス2,2,2-トリフルオロ酢酸塩化合物39Bについての手順で化合物39Aに代えて化合物100Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物100Cトランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-ジシクロプロピルアミノシクロヘキシル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物53A0.14g、化合物100B0.112gおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.310mLのジオキサン10mL中懸濁液を100°Cで3日間撹拌した。生成物を濃縮し、RPHPLCC8、30から100CH3CN/水/0.1トリフルオロ酢酸によって精製した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.07s、1H、9.28d、1H、8.41-8.45m、2H、8.37d、1H、8.12d、1H、7.67d、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、7.01d、1H、6.75dd、1H、6.53d、1H、6.48-6.51m、1H、3.43ddd、1H、3.03-3.09m、4H、2.72-2.79m、3H、2.22-2.28m、2H、2.11-2.16m、4H、2.10s、2H、2.00-2.05m、2H、1.97s、2H、1.89s、1H、1.86s、3H、1.62-1.71m、2H、1.39t、2H、1.19-1.29m、2H、0.93s、6H、0.48d、8H。化合物1014-4-{[2-4-クロロフェニル-6,6-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物101A2-ヒドロキシ-6,6-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボン酸エチル500mL火炎乾燥丸底フラスコ中、エーテル200mL中にヨウ化銅I18gを加えて懸濁液を得た。冷却して-5°Cとした後、メチルリチウム120mL、1.6Mエーテル中溶液を滴下した。-5°Cで1時間撹拌後、エーテル15mL中の3-メチルシクロヘキス-2-エンオン5.15mLを滴下し、混合物を-5°Cで1時間撹拌した。冷却して-78°Cとした後、ヘキサメチルホスホルアミド60mLを滴下した。エチルカルボノシアニデート23.74mLを加えた。-78°Cで20分間撹拌後、混合物を昇温して室温とし、1時間撹拌した。混合物を冷水に投入し、層を分離した。水層をエーテルで抽出した20mLで3回。合わせた有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し20mLで3回、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、0から10酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うことによって精製した。化合物101B6,6-ジメチル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシシクロヘキス-1-エンカルボン酸エチル500mL丸底フラスコ中で、ジクロロメタン100mL中にヘキサン洗浄水素化ナトリウム0.5gを加えて懸濁液を得た。冷却して-5°Cとした後、化合物101A2.0gを加えた。-5°Cで30分間撹拌後、混合物を冷却して-78°Cとした。トリフルオロメタンスルホン酸無水物2.2mLを加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水を混合物にゆっくり加え、水層をジクロロメタンによって抽出した20mLで2回。合わせた有機層を飽和NH4Clおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。化合物101C2-4-クロロフェニル-6,6-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボン酸エチル25mLマイクロ波管中で、1,2-ジメトキシエタン/メタノール2:1、10mL中に化合物101B2.9g、4-クロロフェニルボロン酸2.2gおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.05gを加えて溶液を得た。フッ化セシウム4gを加えた。反応混合物をバイオテージイニシエーターマイクロ波リアクターにて100W下150°Cで30分間撹拌した。溶媒を除去した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した2回。合わせた有機層をMgSO4によって脱水した。濾過後、粗生成物を50から100アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸含有水で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製した。化合物101D2-4-クロロフェニル-6,6-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメタノール100mL丸底フラスコ中、エーテル20mL中に水素化リチウムアルミニウム1gを入れて懸濁液を得た。エーテル5mLに溶かした化合物101C1gを注射器によってゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。冷却して0°Cとした後、水によって反応停止した。エーテル10mLで2回を用いて生成物を抽出した。粗生成物を0から15酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うことでシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物101E2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-6,6-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物101D0.43gのジクロロメタン5mL中溶液を0°Cとし、それにトリエチルアミン1mLを加えた。メタンスルホニルクロライド0.134mLをゆっくり加えた。5分後、化合物15F0.61gを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物を0から25酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物101F2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-6,6-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸5mLマイクロ波管で、ジオキサン/水2:12mL中に水酸化リチウム水和物15mgおよび化合物101E45mgを加えて懸濁液を得た。バイオテージイニシエーターマイクロ波リアクター中にて混合物を加熱して130°Cとして20分間経過させた。冷却およびHClによる中和後、粗生成物をPrepHPLCカラムに加え、20から80アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸含有水で溶離した。化合物101G4-4-{[2-4-クロロフェニル-6,6-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物3Jに代えて化合物101Fを用い、化合物11Bに代えて化合物1Fを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、11.47s、1H、8.58m、2H、8.03m、1H、7.79m、1H、7.51m、3H、7.31d、2H、7.10m、1H、7.02d、2H、6.65m、1H、6.39m、1H、6.15m、1H、3.85m、2H、3.27m、4H、2.97m、4H、2.76s、2H、2.14m、6H、1.70m、2H、1.61m、2H、1.44m、2H、1.26m、3H、1.16m、6H化合物102N-{5-ブロモ-6-[4-エチルモルホリン-3-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物102A4-エチルモルホリン-3-イルメタノールN,N-ジメチルホルムアミド中のモルホリン-3-イルメタノール500mgおよびヨードエタン666mgをK2CO31.1gで終夜処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物102B5-ブロモ-6-4-エチルモルホリン-3-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドおよび1,4-ジオキサン-2-イルメタノールに代えてそれぞれ5-ブロモ-6-フルオロピリジン-3-スルホンアミドおよび化合物102Aを用いることで、化合物12Aについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物102CN-{5-ブロモ-6-[4-エチルモルホリン-3-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物102Bを用いて、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.62s、1H、8.51s、1H、8.30s、1H、8.00d、1H、7.55d、1H、7.45-7.50m、2H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.66dd、1H、6.37s、1H、6.21d、1H、4.58dd、1H、4.39-4.50m、1H、3.78-3.90m、1H、3.67-3.77m、1H、3.50-3.65m、2H、3.08s、4H、2.59-3.00m、4H、2.20-2.39m、2H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.39t、2H、0.99-1.11m、3H、0.93s、6H化合物1034-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-エチルモルホリン-3-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物103A4-4-エチルモルホリン-3-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド1,4-ジオキサン-2-イルメタノールに代えて化合物102Aを用いることで、化合物12Aについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物103B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-エチルモルホリン-3-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物103Aを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、8.33s、1H、7.99-8.06m、2H、7.47-7.57m、3H、7.45d、1H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.38dd、1H、6.20d、1H、4.42dd、1H、4.23dd、1H、3.81d、1H、3.69d、1H、3.49-3.63m、2H、3.08s、4H、2.92s、1H、2.81s、4H、2.54s、1H、2.25s、4H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.39t、2H、1.00t、3H、0.92s、6H化合物1044-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルモルホリン-3-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミドジクロロエタン2mL中の化合物7820mgおよびジヒドロ-2H-ピラン-43H-オン10mgをNaCNBH39.74mgで終夜処理した。追加のジヒドロ-2H-ピラン-43H-オン20mgおよびチタンIVイソプロポキシド0.05mLを加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を、35から60アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸水の勾配を用いるC18カラムでの逆相HPLCによって精製して標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン6mLに溶かし、50NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、8.35s、1H、8.04s、2H、7.44-7.58m、4H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.40s、1H、6.20s、1H、4.44s、1H、4.28s、1H、3.85d、2H、3.71d、1H、3.61s、3H、3.20-3.29m、2H、3.08s、5H、2.54-2.96m、5H、2.06-2.42m、5H、1.96s、2H、1.77d、1H、1.53-1.66m、1H、1.29-1.51m、4H、0.92s、6H。化合物1054-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-3-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物105AS-tert-ブチル1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-3-イルカーバメート化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてS-tert-ブチルピペリジン-3-イルカーバメートを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えてジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物105BS-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-3-アミン化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物105Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物105C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-3-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物53Bについての手順で1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて化合物105Bを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ8.68brs、1H、8.54brs、1H、8.02d、1H、7.77m、1H、7.50m、3H、7.34d、2H、7.03m、3H、6.67dd、1H、6.38m、1H、6.19d、1H、3.98m、2H、3.90m、2H、3.52m、2H、3.09s、2H、3.05m、4H、2.77m、2H、2.60m、2H、2.16m、6H、1.95m、2H、1.65m、5H、1.50m、3H、1.38m、2H、0.94s、6H。化合物1064-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物106A5-ブロモ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノピリジン-3-スルホンアミド化合物61Aについての手順で化合物3Lに代えてテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンアミンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物106B5-シアノ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノピリジン-3-スルホンアミド化合物36Cについての手順で化合物36Bに代えて化合物106Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物106C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物106Bを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.62s、1H、8.55s、1H、8.14s、1H、8.01d、1H、7.87s、1H、7.56d、1H、7.48d、2H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.64m、1H、6.37s、1H、6.19d、1H、3.81dd、2H、3.25m、4H、3.04s、4H、2.74s、2H、2.17m、6H、1.95s、2H、1.87m、1H、1.53m、2H、1.37t、2H、1.18m、2H、0.91s、6H。化合物107トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物107A3-ニトロ-4-4-アミノチオモルホリン-1,1-ジオキサイドベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて4-アミノチオモルホリン-1,1-ジオキサイドを用いることで標題化合物を製造した。化合物107Bトランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物107Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.64s、1H、9.58s、1H、8.50s、1H、8.02d、1H、7.78m、2H、7.50m、3H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.66dd、1H、6.38s、1H、6.19d、1H、3.48m、4H、3.23m、4H、3.05s、4H、2.73d、2H、2.16m、6H、1.95s、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物108N-[4-{[4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物108A4-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンアミンに代えて4-アミノメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを用いることで標題化合物を製造した。化合物108BN-[4-{[4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物108Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.55s、1H、8.45s、2H、7.95d、1H、7.75-7.77m、1H、7.57d、2H、7.44s、1H、7.34d、2H、7.09d、J=8.85Hz、1H、7.05d、2H、6.69dd、1H、6.33d、1H、6.22d、1H、3.59-3.71m、6H、3.01s、4H、2.73s、2H、2.15-2.19m、6H、1.95s、2H、1.71-1.74m、2H、1.59-1.61m、1H、1.38t、2H、0.93s、6H。化合物109トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物109Aトランス-5-ブロモ-6-4-モルホリノシクロヘキシルオキシピリジン-3-スルホンアミド化合物61Aについての手順で化合物3Lに代えて化合物9Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物109Bトランス-5-シアノ-6-4-モルホリノシクロヘキシルアミノピリジン-3-スルホンアミド化合物36Cについての手順で化合物36Bに代えて化合物109Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物109Cトランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物109Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.59s、1H、8.56d、1H、8.13s、1H、8.00d、1H、7.55d、1H、7.47m、2H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.64dd、1H、6.36d、1H、6.19d、1H、4.00m、1H、3.65m、4H、3.28m、4H、3.03m、4H、2.73m、4H、2.16m、6H、1.90m、6H、1.40m、6H、0.93s、6H。化合物1104-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-シアノ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物52Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.71s、1H、11.23s、1H、8.08d、1H、7.91d、1H、7.74dd、1H、7.60d、1H、7.52m、2H、7.34m、2H、7.16s、1H、7.04m、2H、6.83d、1H、6.68dd、1H、6.43dd、1H、6.16d、1H、3.83dd、2H、3.23m、2H、3.12t、2H、3.06m、4H、2.73m、2H、2.15m、6H、1.95s、2H、1.82m、1H、1.58m、2H、1.38m、2H、1.18m、2H、0.92s、6H。化合物1114-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1S,3R-3-モルホリン-4-イルシクロペンチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物111Aベンジル1S,3R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロペンチルカーバメート1S,3R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロペンタンカルボン酸1.03g、ジフェニルホスホリルアジドDPPA、1.00mL、トリエチルアミン0.929mLおよびベンジルアルコール0.931mLをトルエン10mL中で合わせ、100°Cで24時間撹拌した。溶液を冷却し、10酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、純粋な生成物を得た。化合物111Bベンジル1S,3R-3-アミノシクロペンチルカーバメート化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物111Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物111Cベンジル1S,3R-3-モルホリノシクロペンチルカーバメート化合物111B400mg、1-ブロモ-2-2-ブロモエトキシエタン0.246mLおよびトリエチルアミン0.595mLのN,N-ジメチルホルムアミド6mL中溶液を70°Cで24時間撹拌した。溶液を冷却し、酢酸エチル200mLに投入した。溶液を水で3回抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、10メタノール/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、純粋な生成物を得た。化合物111D1S,3R-3-モルホリノシクロペンタンアミン50mL圧力瓶において化合物111C300mgおよびエタノール20mLを含水20PdOH2-C60.0mgに加え、約0.21MPa30psiで8時間撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮して生成物を得た。化合物111E4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1S,3R-3-モルホリン-4-イルシクロペンチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物111Dを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMRジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、8.45d、1H、8.28dd、1H、7.97d、1H、7.68d、1H、7.52d、1H、7.44d、2H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.92dd、1H、6.85dd、1H、6.33s、1H、6.22s、1H、4.08m、1H、3.60brs、4H、3.06brs、4H、2.73brs、3H、2.48m、4H、2.28m、1H、2.18m、6H、2.07m、1H、1.95s、2H、1.79m、2H、1.63m、2H、1.38t、2H、0.93s、6H。化合物1124-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1R,3S-3-モルホリン-4-イルシクロペンチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物112Atert-ブチル1R,3S-3-アミノシクロペンチルカーバメート化合物111Dについての手順で化合物111Cに代えて化合物111Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物112Btert-ブチル1R,3S-3-モルホリノシクロペンチルカーバメート化合物111Cについての手順で化合物111Bに代えて化合物112Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物112C1R,3S-3-モルホリノシクロペンタンアミン化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物112Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物112D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1R,3S-3-モルホリン-4-イルシクロペンチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物112Cを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMRジメチルスルホキシド-d6δ11.35s、1H、8.51d、1H、8.44dd、1H、8.00d、1H、7.77d、1H、7.50d、1H、7.48s、2H、7.34d、2H、7.04d、2H、7.02dd、1H、6.67dd、1H、6.37dd、1H、6.21d、1H、4.11m、1H、3.61brs、4H、3.06brs、4H、2.73brs、3H、2.50m、4H、2.28m、1H、2.18m、6H、2.06m、1H、1.95s、2H、1.77m、2H、1.66m、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物1134-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[モルホリン-2-イルメチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物113A2-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルアミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて2-アミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを用いることで標題化合物を製造した。化合物113B2-4-N-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンゾイルスルファモイル-2-ニトロフェニルアミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル生成物を4メタノール/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムで精製した以外は、化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物113Aを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。化合物113C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[モルホリン-2-イルメチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物66Cについての手順で化合物66Bに代えて化合物113Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.60s、1H、8.55brs、1H、8.51s、1H、8.00d、1H、7.80d、1H、7.52d、1H、7.49-7.46m、2H、7.34d、2H、7.07d、1H、7.04d、2H、6.66dd、1H、6.36s、1H、6.20d、1H、4.00dd、1H、3.91m、1H、3.70t、1H、3.60m、1H、3.58m、1H、3.32m、1H、3.16d、1H、3.05m、4H、2.98td、1H、2.86t、1H、2.73s、2H、2.20-2.12m、6H、1.95s、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物1144-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロフラン-3-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物114A3-ニトロ-4-テトラヒドロフラン-3-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて3-アミノメチル-テトラヒドロフランを用いることで標題化合物を製造した。化合物114B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロフラン-3-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物114Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、11.42bs、1H、8.63t、1H、8.56d、1H、8.04d、1H、7.80dd、1H、7.53-7.48m、3H、7.34d、2H、7.10d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.39m、1H、6.19d、1H、3.82-3.79m、1H,3.71t、1H、3.62dd、1H、3.50dd、1H、3.38m、1H、3.32m、1H、3.07m、4H、2.76s、2H、2.58m、1H、2.25-2.00m、6H、1.98m、1H、1.95s、2H、1.65m、1H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物1154-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{1-[シス-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物115Aシス-tert-ブチル1-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルカーバメート化合物84Aについての手順でピペリジン-4-オールに代えてtert-ブチルピペリジン-4-イルカーバメートを用い、ジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンに代えて3-フルオロジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンUS2005/0101628参照によって本明細書に組み込まれるに記載の方法によって製造を用いることで、標題化合物をシスジアステレオマーのラセミ体として製造した。化合物115Bシス-1-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-アミン化合物115A0.29gをCH2Cl29mLに溶かし、ついに4NHCl/ジオキサン4mLを加え、反応液を室温で16時間撹拌した。反応液をCH2Cl230mLで希釈し、4NNaOH水溶液5mLを加えた。振盪および層分離後に、水層を固体NaClで飽和させ、追加のCH2Cl210mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水した。濾過および濃縮後に、アミンをそれ以上精製せずに用いた。化合物115C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{1-[シス-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物53Bについての手順で1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて化合物115Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.64s、1H、8.54d、1H、8.43brd、1H、8.03d、1H、7.80dd、1H、7.50m、3H、7.35d、2H、7.11d、1H、7.05d、2H、6.66dd、1H、6.38m、1H、6.20d、1H、4.92d、1H、3.95m、2H、3.70vbrm、1H、3.50、3.40、3.30全てm、合計5H、3.05、3.00両方ともvbrm、合計5H、2.74s、2H、2.55vbrm、1H、2.18brm、6H、1.95m、4H、1.88ddd、1H、1.63vbrm、3H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物1164-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-3-イルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物116A1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-3-アミンtert-ブチルアゼチジン-3-イルカーバメート0.46g、ジヒドロ-2H-ピラン-43H-オン0.29gおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.85gを、ジクロロメタン5mL中で終夜一緒に撹拌した。反応液をジクロロメタン50mLおよび飽和NaHCO3水溶液25mLに投入した。有機層を分離し、ブライン25mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。20分間かけての0.75から7.5メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーGraceResolv12gによって、Boc保護中間体を得た。HCl4.0Mジオキサン中溶液、2mLおよびメタノール1mLによって1時間処理することで、濃縮後に標題化合物を2HCl塩として得た。化合物116B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-3-イルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-4-クロロ-3-ニトロフェニルスルホニル-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンズアミド0.180g、1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアゼチジン-3-アミン0.078gおよびトリエチルアミン0.159mLのジオキサン2mL中懸濁液を窒素で30秒間脱気し、密閉した。反応液を加熱して110°Cとした。16時間撹拌後、追加のトリエチルアミン合計10当量およびジメチルスルホキシド1mLを加え、反応液を110°Cでさらに18時間撹拌した。反応液を冷却し、水50mLで希釈し、ジクロロメタンで抽出した150mLで2回。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。0.75から7.5メタノール/ジクロロメタンの勾配流量=36mL/分間で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーGraceResolv12gによって標題化合物を得た。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.59s、1H、8.49d、1H、8.40s、1H、7.97d、1H、7.77s、1H、7.47dd、3H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.90-6.78m、1H、6.65d、1H、6.35s、1H、6.21s、1H、4.47-4.23m、1H、3.83s、3H、3.05s、6H、2.73s、2H、2.18s、8H、1.95s、2H、1.68s、2H、1.38s、2H、1.24s、4H、0.92s、6H。化合物1174-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[1-テトラヒドロフラン-3-イルアゼチジン-3-イルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物117A1-テトラヒドロフラン-3-イルアゼチジン-3-アミンtert-ブチルアゼチジン-3-イルカーバメート0.550g、ジヒドロフラン-32H-オン0.412gおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム1.015gを、ジクロロメタン5mL中で一緒に撹拌した。終夜撹拌後、反応液を飽和NaHCO3水溶液25mLに投入し、ジクロロメタン50mLで抽出した。有機層をブライン25mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。30分間かけての0.5から7.5メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーGraceResolv12gによって、tert-ブチル1-テトラヒドロフラン-3-イルアゼチジン-3-イルカーバメートを得た。取得物をHCl/ジオキサンで1時間処理し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物117B3-ニトロ-4-1-テトラヒドロフラン-3-イルアゼチジン-3-イルアミノベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン3mL中の4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド0.084g、1-テトラヒドロフラン-3-イルアゼチジン-3-アミン0.090gおよびトリエチルアミン0.266mLを加熱して60°Cとした。4時間撹拌後、反応液を冷却し、テトラヒドロフランを除去し、残留物をジクロロメタン200mLと水20mLとの間で分配した。有機層を分離し、ブライン25mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物117C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[1-テトラヒドロフラン-3-イルアゼチジン-3-イルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物117Bを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、CDCl3δ10.39-9.79m、1H、9.17s、1H、8.87d、1H、8.51d、1H、8.15dd、2H、7.94d、1H、7.68d、1H、7.48-7.42m、1H、7.23d、2H、6.91d、2H、6.69d、1H、6.54dd、2H、5.99d、1H、4.29d、1H、4.01-3.73m、4H、3.66d、2H、3.08s、6H、2.76s、2H、2.21s、6H、2.03-1.83m、3H、1.64s、2H、1.42d、2H、0.93s、6H。化合物1184-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-{[3R-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]メチル}アミノフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物118AR-tert-ブチル1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルメチルカーバメート化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてS-tert-ブチルピロリジン-3-イルメチルカーバメートを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えてジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物118BR-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルメタンアミン化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物118Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物118C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-{[3R-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]メチル}アミノフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物53Bについての手順で1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて化合物118Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.57s、1H、8.59brs、1H、8.45brs、1H、8.02d、1H、7.95m、1H、7.71m、1H、7.56d、1H、7.45m、1H、7.35m、3H、7.05m、2H、6.90brs、1H、6.64d、1H、6.33m、1H、6.22m、1H、3.90m、2H、3.44m、2H、3.27m、4H、3.02m、5H、2.73m、3H、2.59m、2H、2.19m、6H、1.95m、2H、1.85m、2H、1.64m、1H、1.50m、2H、1.39m、2H、1.23m、1H、0.94s、6H。化合物1194-4-{[2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物3Jおよび化合物11Bに代えてそれぞれ化合物75Fおよび化合物37Dを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、8.39s、1H、8.08d、1H、8.04d、1H、7.41-7.59m、4H、7.35d、2H、7.08d、2H、6.68dd、1H、6.37-6.43m、1H、6.20s、1H、4.38d、2H、3.73-3.82m、2H、3.54-3.63m、2H、3.09s、4H、2.81s、2H、2.16-2.39m、5H、1.94s、2H、1.79-1.93m、4H、1.40t、2H、0.94s、6H。化合物1202-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-4-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ-3-ニトロフェニルスルホニルベンズアミド化合物120Aトランス-4-アミノメチルシクロヘキサノールジクロロメタン10mL中のtert-ブチル1r,4r-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチルカーバメート1gを、0°Cで10分間および室温で30分間にわたりトリフルオロ酢酸5mLで処理した。反応混合物を濃縮し、真空乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。化合物120B2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-4-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ-3-ニトロフェニルスルホニルベンズアミド化合物53A211mg、化合物120A104mgおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.3mLのジメチルスルホキシド2mL中混合物を、バイオテージイニシエーターマイクロ波合成装置において150°Cで1.5時間加熱し、濃縮した。残留物を、40から60アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるC18カラムでの逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン30mLに溶かし、50NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.41s、1H、8.61t、1H、8.53-8.58m、1H、8.04d、1H、7.76-7.83m、1H、7.47-7.56m、3H、7.34d、2H、7.07-7.11m、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、4.82-4.99m、1H、4.50d、1H、3.26-3.31m、2H、3.23t、1H、3.07s、4H、2.76s、2H、2.10-2.28m、6H、2.05dd、1H、1.95s、2H、1.84t、2H、1.52-1.76m、2H、1.41-1.51m、1H、1.38t、2H、0.95-1.25m、4H、0.92s、6H。化合物1212-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-4-シス-4-メトキシシクロヘキシルメトキシ-3-ニトロフェニルスルホニルベンズアミド化合物121A4-メトキシシクロヘキシルメタノールテトラヒドロフラン20mL中の4-メトキシシクロヘキサンカルボン酸7gを1Mテトラヒドロフラン中溶液ボラン-テトラヒドロフラン錯体100mLで終夜処理した。混合物を濃縮し、残留物をメタノール100mL、濃HCl10mLに溶かした。得られた混合物を1時間撹拌し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た。化合物121B4-4-メトキシシクロヘキシルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド1,4-ジオキサン-2-イルメタノールに代えて化合物121Aを用いることで化合物12Aについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物121C4-シス-4-メトキシシクロヘキシルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド逆相HPLC勾配:25分間かけての40から55アセトニトリル/0.1TFA含有水での化合物121Bのシスおよびトランス混合物の分離によって標題化合物を得た。化合物121D2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-4-シス-4-メトキシシクロヘキシルメトキシ-3-ニトロフェニルスルホニルベンズアミド化合物11Bに代えて化合物121Cを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.39s、1H、8.34s、1H、7.96-8.07m、2H、7.48-7.56m、3H、7.31-7.42m、3H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.40dd、1H、6.20d、1H、4.02d、2H、3.39s、1H、3.20s、3H、3.09s、4H、2.82s、2H、2.09-2.34m、6H、1.96s、2H、1.78-1.86m、3H、1.54dd、2H、1.28-1.46m、6H、0.92s、6H。化合物122シス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-シクロプロピルアミノシクロヘキシル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物122Aシス-tert-ブチル-4-シクロプロピルアミノシクロヘキシルカーバメート化合物1Aについての手順で4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えてtert-ブチル4-オキソシクロヘキシルカーバメートを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてシクロプロピルアミンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物122Bシス-N1-シクロプロピルシクロヘキサン-1,4-ジアミンビス2,2,2-トリフルオロ酢酸塩化合物39Bについての手順で化合物39Aに代えて化合物122Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物122Cシス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-シクロプロピルアミノシクロヘキシル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物100Cについての手順で化合物100Bに代えて化合物122Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.06s、1H、9.28d、1H、8.59d、1H、8.44d、1H、8.37dd、1H、8.12d、1H、7.67t、2H、7.43t、2H、7.07d、2H、6.90d、1H、6.75dd、1H、6.53d、1H、6.50dd、1H、3.56-3.63m、1H、3.02-3.08m、4H、2.77s、3H、2.26t、2H、2.10-2.16m、4H、2.06ddd、1H、1.97s、2H、1.74-1.82m、2H、1.61-1.71m、5H、1.39t、2H、0.93s、6H、0.39-0.44m、4H。化合物123トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノシクロヘキシル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物123Aトランス-tert-ブチル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノシクロヘキシルカーバメート化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてトランス-tert-ブチル-4-アミノシクロヘキシルカーバメートを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えてジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物123Bトランス-N1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルシクロヘキサン-1,4-ジアミンビス2,2,2-トリフルオロ酢酸塩化合物39Bについての手順で化合物39Aに代えて化合物123Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物123Cトランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノシクロヘキシル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物100Cについての手順で化合物100Bに代えて化合物123Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.01s、1H、9.28d、1H、8.48d、1H、8.38dd、1H、8.32d、1H、8.24d、1H、7.67-7.69m、2H、7.44d、2H、7.08d、2H、6.91d、1H、6.78dd、1H、6.59d、1H、6.48dd、1H、4.01d、2H、3.44-3.49m、1H、3.37-3.43m、2H、3.01-3.09m、5H、2.85t、1H、2.78s、2H、2.27t、2H、2.13-2.18m、4H、2.05t、4H、1.97s、2H、1.93d、2H、1.52-1.60m、2H、1.44-1.50m、2H、1.39t、2H、1.25-1.34m、2H、0.94s、6H。化合物124トランス-N-{5-ブロモ-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルオキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物124Aトランス-4-モルホリノシクロヘキサノールトランス-4-アミノシクロヘキサノール0.5g、1-ブロモ-2-2-ブロモエトキシエタン1.07gおよびトリエチルアミン2.42mLを脱水アセトニトリル20mLに溶かした。反応混合物を60°Cで終夜加熱した。有機溶媒を減圧下に除去した。残留物を7から10メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。化合物124Bトランス-5-ブロモ-6-4-モルホリノシクロヘキシルオキシピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物124Aを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物36Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物124Cトランス-N-{5-ブロモ-6-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルオキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物124Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.56m、2H、8.03d、1H、7.80m、1H、7.50m、3H、7.34d、2H、7.12m、1H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、3.99m、1H、3.67m、1H、3.37m、2H、3.24m、2H、3.07m、4H、2.89m、1H、2.71m、2H、2.16m、6H、1.96s、3H、1.80m、4H、1.38t、2H、1.27m、2H、0.92s、6H。化合物125トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メトキシシクロヘキシルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物125A4-トランス-4-メトキシシクロヘキシルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド逆相HPLCでの化合物121Bのシスおよびトランス混合物の分離によって標題化合物を得た。化合物125Bトランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メトキシシクロヘキシルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物125Aを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、8.34s、1H、7.96-8.09m、2H、7.51dd、3H、7.32-7.39m、3H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.20d、1H、4.02d、2H、3.24s、3H、3.00-3.15m、5H、2.83s、2H、2.09-2.36m、6H、2.03d、2H、1.96s、2H、1.77-1.86m、2H、1.73s、1H、1.39t、2H、1.02-1.17m、4H、0.92s、6H。化合物1264-{[4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]アミノ}スルホニル-2-ニトロフェノキシ]メチル}-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物126A4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルテトラヒドロフラン5mL中の4-エチル4-フルオロピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル1.0gを1.0NLiAlH4/THF2.54mL0°Cで処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。水0.6mLを反応混合物に滴下し、次に2NNaOH0.2mL水溶液を加えた。反応液をさらに1時間撹拌した。固体をセライト層での濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。化合物126B4-フルオロ-4-2-ニトロ-4-スルファモイルフェノキシメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物126Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物126Ctert-ブチル4-{[4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]アミノ}スルホニル-2-ニトロフェノキシ]メチル}-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレイトイルオキシ]ベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物126Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.36s、2H、8.02-8.06m、2H、7.49-7.53m、3H、7.40d、1H、7.35d、2H、7.04d、1H、6.67dd、1H、6.39dd、1H、6.21d、1H、4.36d、2H、3.83-3.85m、2H、3.09s、4H、2.33s、2H、2.27-2.32m、4H、2.13-2.16m、2H、1.96s、2H、1.83-1.92m、2H、1.67-1.75m、2H、1.38-1.41m、11H、0.92s、6H。化合物1274-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロピペリジン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物126Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.50s、1H、8.14d、1H、7.90d、2H、7.80dd、1H、7.60d、1H、7.40t、1H、7.35d、2H、7.25t、1H、7.13d、1H、7.05d、2H、6.61dd、1H、6.30dd、1H、6.26d、1H、4.28d、2H、3.10-3.13m、2H、2.91-3.00m、6H、2.73s、2H、1.96-2.02m、4H、1.77-1.89m、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物128トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物128A4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物39Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルモルホリンに代えてを用い、tert-ブチル4-オキソシクロヘキシルカーバメートに代えてジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物128B1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペラジン2塩酸塩化合物128A3.92gのエーテル中溶液にHCl25mL、2Mエーテル中溶液を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。固体生成物を濾去し、乾燥させ、それ以上精製せずに次の段階で用いた。化合物128Cトランス-tert-ブチル-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペラジン-1-イルシクロヘキシルカーバメート化合物39Aについての手順でモルホリンに代えて化合物128Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物128Dトランス-4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペラジン-1-イルシクロヘキサンアミントリス2,2,2-トリフルオロ酢酸塩化合物39Bについての手順で化合物39Aに代えて化合物128Cを用いることで標題化合物を製造した。化合物128Eトランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[4-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物100Cについての手順で化合物100Bに代えて化合物128Dを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.07s、1H、9.28-9.32m、1H、8.44t、1H、8.34-8.39m、2H、8.10-8.14m、1H、7.66-7.69m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.92t、1H、6.73-6.77m、1H、6.52-6.55m、1H、6.49-6.52m、1H、3.99-4.06m、2H、3.29-3.36m、2H、3.03-3.09m、4H、2.77s、2H、2.62s、8H、2.24-2.29m、3H、2.10-2.16m、5H、2.05s、2H、1.97s、2H、1.92s、2H、1.70d、2H、1.57td、2H、1.34-1.43m、4H、1.20-1.30m、2H、0.93s、6H。化合物1294-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物129A1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピペリジン-4-イルメタノールピペリジン-4-イルメタノール0.250g、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.690gおよび1,3-ジフルオロプロパン-2-オン0.245gの懸濁液を、ジクロロメタン中で一緒に撹拌した。終夜撹拌後、反応液を飽和NaHCO3水溶液10mLに投入し、15分間撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し25mLで3回、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。0.75から3メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーGraceResolv12gによって標題化合物を得た。化合物129B4-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピペリジン-4-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピペリジン-4-イルメタノール0.068gのテトラヒドロフラン1mL中溶液に水素化ナトリウム0.056gを加え、反応液を室温で30分間撹拌した。4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド0.077gを1回で加え、撹拌を1時間続けた。反応液を水20mLに投入し、ジクロロメタンで抽出した。水層のpHをpH約8に調節し、それをジクロロメタン50mLで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物129C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物129Bを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、11.47-10.98m、1H、8.33d、1H、8.03d、2H、7.50dd、3H、7.36t、3H、7.04d、2H、6.67d、1H、6.39dd、1H、6.20s、1H、4.62dd、4H、4.06d、2H、3.18-2.71m、11H、2.20d、6H、1.96s、2H、1.73d、3H、1.35d、4H、0.92s、6H。化合物1304-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3R-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130AR-tert-ブチル1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルカーバメート化合物1Aについての手順で4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えてジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてR-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。化合物130BR-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-アミン化合物130A550mgのジクロロメタン25mL中溶液を氷浴で窒素下に冷却した。2,2,2-トリフルオロ酢酸8.333mLを加え、反応液を2時間撹拌した。濃縮および高真空乾燥によって生成物を得た。化合物130CR-3-ニトロ-4-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルアミノベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて化合物130Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物130D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3R-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物3J90mg、化合物130C64.2mg、トリエチルアミン0.077mL、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン38.5mgのジクロロメタン5mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.5mL混合物液中溶液に、N1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩60.4mgを加え、混合物を18時間撹拌した。これを高進級で濃縮し、粗取得物を酢酸アンモニウム緩衝液/アセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.03s、1H、9.27d、1H、8.59d、1H、8.43d、1H、8.37dd、1H、8.11d、1H、7.65-7.67m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.88d、1H、6.76dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、4.06m、1H、3.98d、2H、3.35t、2H、3.07m、4H、2.73-2.80m、4H、2.68-2.72m、1H、2.36q、1H、2.11-2.30m、9H、1.97m、2H、1.62-1.71m、3H、1.48-1.58m、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物1314-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物131Atert-ブチル3R-1-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルカーバメート4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて2,2-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてR-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートを用いることで化合物1Aについての手順で標題化合物を製造した。化合物131B3R-1-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-アミン化合物130Bについての手順で化合物130Aに代えて化合物131Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物131C4-3R-1-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて化合物131Bを用いることで、標題化合物を製造した。化合物131D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物131Cを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.03d、1H、9.28m、1H、8.61m、1H、8.44d、1H、8.38dd、1H、8.11d、1H、7.64-7.68m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.89m、1H、6.76dd、1H、6.54m、1H、6.49m、1H、4.08m、1H、3.78m、1H、3.61m、1H、3.07m、4H、2.71-2.82m、5H、2.37-2.44m、2H、2.19-2.29m、3H、2.14m、5H、1.97s、2H、1.76m、1H、1.66m、2H、1.32-1.49m、4H、1.28d、3H、1.20s、3H、0.94s、6H。化合物1324-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物132AS-tert-ブチル1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルカーバメート化合物1Aについての手順で4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えてジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてS-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。化合物132BS-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-アミン化合物130Bについての手順で化合物130Aに代えて化合物132Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物132CS-3-ニトロ-4-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルアミノベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて化合物132Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物132D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物132Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.04m、1H、9.27d、1H、8.58d、1H、8.43d、1H、8.37dd、1H、8.11d、1H、7.64-7.68m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.88d、1H、6.75dd、1H、6.54m、1H、6.49m、1H、4.06m、1H、3.98d、2H、3.36t、2H、3.07m、4H、2.68-2.80m、5H、2.36m、1H、2.09-2.29m、9H、1.97s、2H、1.62-1.72m、3H、1.48-1.60m、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物1334-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3S-1-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物133Atert-ブチル3S-1-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルカーバメート化合物1Aについての手順で4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて2,2-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてS-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。化合物133B3S-1-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-アミン化合物130Bについての手順で化合物130Aに代えて化合物133Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物133C4-3S-1-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて化合物133Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物133D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3S-1-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物133Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.03d、1H、9.28m、1H、8.61m、1H、8.43d、1H、8.38dd、1H、8.11d、1H、7.64-7.68m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.89m、1H、6.76dd、1H、6.54m、1H、6.49m、1H、4.08m、1H、3.78m、1H、3.61m、1H、3.07m、4H、2.71-2.82m、5H、2.37-2.44m、2H、2.19-2.29m、3H、2.14m、5H、1.97s、2H、1.76m、1H、1.66m、2H、1.33-1.48m、4H、1.28d、3H、1.20s、3H、0.94s、6H。化合物1344-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メチルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物134A4-モルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物113A0.8gのジクロロメタン10mLおよびトリフルオロ酢酸10mL中溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒留去し、残留物をジエチルエーテルで磨砕した。得られた固体を5炭酸ナトリウム水溶液20mLに溶かした。溶液を濃縮乾固し、得られた固体を10メタノール/ジクロロメタンの溶液で数回磨砕した。有機溶媒の留去によって標題化合物を得た。化合物134B4-4-メチルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134A158mgの脱水N,N-ジメチルホルムアミド4mL中溶液に、炭酸ナトリウム64mgおよびヨウ化メチル78mgを加えた。室温で終夜撹拌後、混合物を溶媒留去して乾固させた。粗生成物をシリカゲル6gに吸収させ、10メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。化合物134C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メチルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物134Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.27d、1H、8.87t、1H、8.43d、1H、8.32dd、1H、8.11d、1H、7.65m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.91d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、3.92m、1H,3.86d、1H、3.67dt、1H、3.49-3.39m、2H、3.07m、4H、2.77s、2H、3.71m、1H、2.49d、1H、2.26m、2H、2.16s、3H、2.14m、4H、2.03dt、1H、1.97s、2H、1.90t、1H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物1354-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-2-メトキシエチルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物135A4-4-2-メトキシエチルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Bについての手順でヨウ化メチルに代えて2-メトキシエチルブロマイドを用いることで標題化合物を製造した。化合物135B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-2-メトキシエチルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物135Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ12.98s、1H、9.26d、1H、8.88t、1H、8.43d、1H、8.32dd、1H、8.11d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.91d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、3.93m、1H,3.87d、1H、3.70dt、1H、3.51t、2H、3.48-3.38m、2H、3.27s、3H、3.07m、4H、2.95d、1H、2.77s、2H、2.70m、1H、2.57t、2H、2.27-2.07m、8H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物136N-[4-{[4-アセチルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物136A4-4-アセチルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Bについての手順でヨウ化メチルに代えて無水酢酸を用いることで標題化合物を製造した。化合物136BN-[4-{[4-アセチルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物136Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.26s、1H、8.85s、1H、8.43d、1H、8.32dd、1H、8.10d、1H、7.65m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.91dd、1H、6.75dd、1H、6.54s、1H、6.48s、1H、4.73dd、1H、3.93-3.65m、2H、3.60-3.40m、4H、3.12m、1H、3.07m、4H、2.77s、2H、2.70m、1H、2.57t、2H、2.14s、3H、2.27-2.07m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1374-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-フルオロメチル-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物137A4-フルオロブト-2-エン酸エチルCH2Cl2200mL中の2-フルオロ酢酸エチル21.0gに-78°Cで、1.0M水素化アルミニウムジイソブチル/CH2Cl2溶液200mLを、内部温度を-70°C以下に維持しながら45分間かけて滴下した。撹拌を-78°Cで30分間続け、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン70.0gを1回で加えた。反応混合物を、終夜撹拌しながらゆっくり室温に到達させた。それをメタノールで反応停止し、濾過し、濃縮して、生成物を異性体の混合物として得たE/Z=3:1。化合物137Bトランス-1-ベンジル-4-フルオロメチルピロリジン-3-カルボン酸エチルN-ベンジル-1-メトキシ-N-トリメチルシリルメチルメタンアミン4.5gおよび化合物137A2.5gのジクロロメタン50mL中混合物を冷却して0°Cとし、トリフルオロ酢酸0.15mLを滴下し、0°Cで4時間撹拌し、飽和Na2CO3水溶液で中和した。混合物を分液漏斗に投入し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮し、溶離液として0から20酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物のシスおよびトランスの両方の異性体を得た。トランスジアステレオマーのみを以下の段階で用いた。化合物137Cトランス-4-フルオロメチルピロリジン-3-カルボン酸エチルエタノール9mL中の化合物137B0.83gを10Pd/C0.208gおよびギ酸アンモニウム1.97gで処理し、1.5時間還流し、濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、ジクロロメタンで洗うセライト層での濾過を行い、濃縮して、生成物を得た。化合物137Dトランス-3-エチル4-フルオロメチルピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジルジオキサン4mLおよび水4mL中の化合物137C0.44gを0°Cで、Na2CO30.89gおよびクロムギ酸ベンジル0.48mLの順で処理した。反応混合物を0°Cで3時間撹拌し、1.5時間かけて室温までゆっくり昇温させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮し、溶離液として10から25酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。化合物137Eトランス-1-ベンジルオキシカルボニル-4-フルオロメチルピロリジン-3-カルボン酸化合物15Hについての手順で化合物15Gに代えて化合物137Dを用いることで標題化合物を製造した。化合物137Fトランス-3-フルオロメチル-4-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジルテトラヒドロフラン10mL中の化合物137E0.563gに0°Cで、1Mボラン/テトラヒドロフラン溶液4mLを滴下し、3時間撹拌し、ゆっくり飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮し、生成物を得た。化合物137Gトランス-3-フルオロメチル-4-2-ニトロ-4-スルファモイルフェノキシメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物137Fを用いることで標題化合物を製造した。化合物137Hトランス-4-4-フルオロメチルピロリジン-3-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド酢酸2.5mL中の化合物137G0.232gを、環境温度で臭化水素酸酢酸中33重量0.875mLによって処理し、1時間撹拌し、濃縮した。生成物を、臭化水素酸および酢酸に関して溶離液として1:1CH2Cl2/メタノールを用いるMEGABE-SCXカラムを使用して遊離塩基化した。溶離液として107Mアンモニア/メタノール/CH2Cl2を用い、カラムから生成物を放出させた。化合物137Iトランス-4-4-フルオロメチル-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物137Hを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて3-オキセタンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物137J4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-フルオロメチル-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イル]メトキシ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物137Iを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.35d、1H、8.03m、2H、7.51m、3H、7.37m、3H、7.04m、2H、6.67dd、1H、6.39dd、1H、6.21d、1H、4.45m、6H、4.21d、2H、3.62m、1H、3.08m、4H、2.72m、5H、2.31m、9H、1.96s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1384-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物138Aメタンスルホン酸4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル化合物37C1.4g、メタンスルホニルクロライド1.054mL、トリエチルアミン2.99mLおよび4-ジメチルアミノピリジン0.051gのCH2Cl220mL中混合物を0°Cで2時間撹拌し、濃縮し、30酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。化合物138B2-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン化合物138A1.8gおよびカリウムフタルイミド2.356gのN,N-ジメチルホルムアミド30mL中混合物を150°Cで終夜加熱し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮し、30酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。化合物138C4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンアミン化合物138B1.4gおよびヒドラジン1.548mLのエタノール40mL中混合物を70°Cで終夜加熱し、冷却して室温とし、CH2Cl2200mLでスラリーとし、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、100:5:1酢酸エチル/メタノール/NH4OHで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。化合物138D4-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド0.44g、化合物138C0.266gおよびトリエチルアミン1.11mLのテトラヒドロフラン10mL中混合物を70°Cで終夜加熱し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮し、50酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。化合物138E4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物138Dを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、8.62t、1H、8.56d、1H、8.04d、1H、7.82dd、1H、7.48-7.54m、3H、7.34d、2H、7.24d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、3.70-3.77m、4H、3.50-3.55m、2H、3.07s、4H、2.76s、2H、2.14-2.20m、6H、1.76-1.84m、4H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物1394-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物139A4-4-N-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンゾイルスルファモイル-2-ニトロフェニルアミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いることで、化合物53Bについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物139B2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-3-ニトロ-4-ピペリジン-4-イルアミノフェニルスルホニルベンズアミド化合物139A960mgのジクロロメタン10mL中溶液を冷却し0°C、それにトリフルオロ酢酸5mLを滴下した。混合物をその温度で3時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン200mLに溶かし、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水後、混合物を濾過し、濾液からの溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物139C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物139B120mgのテトラヒドロフラン3mLおよび酢酸1mL中溶液に、オキセタン-3-オン50.8mgおよびMP-水素化シアノホウ素2.15mmol/g、150mgを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカートリッジに負荷し、5から10[7NNH3/メタノール]/ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.62s、1H、8.51d、1H、8.20d、1H、7.99d、1H、7.74m、1H、7.48m、3H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.66dd、1H、6.36dd、1H、6.20d、1H、4.54t、2H、4.43t、2H、3.66m、1H、3.44m、3H、3.04m、5H、2.73s、2H、2.61m、2H、2.12m、11H、1.61m、2H、1.38t、2H、0.93m、6H。化合物1404-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミドオキセタン-3-オンに代えてシクロブタノンを用いることで、化合物139Cについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.58s、1H、8.47d、1H、8.12d、1H、7.97d、1H、7.74d、1H、7.53d、1H、7.45m、1H、7.36m、3H、7.02m、3H、6.64dd、1H、6.33m、1H、6.22d、1H、3.74m、1H、2.97m、6H、2.73s、3H、2.15m、15H、1.67m、4H、1.38t、2H、0.93s、6H。化合物1414-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミドオキセタン-3-オンに代えて2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-オンを用いることで化合物139Cについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.60s、1H、8.50d、1H、8.15m、1H、7.99d、1H、7.78m、1H、7.62m、1H、7.47m、3H、7.34m、3H、7.05m、3H、6.65m、2H、6.35dd、1H、6.21d、1H、4.56d、3H、3.89m、3H、3.67m、6H、3.45m、2H、3.04m、3H、2.75m、3H、2.14m、3H、1.71m、5H、1.16s、9H。化合物1424-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3S-1-シクロプロピルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物142AS-tert-ブチル1-シクロプロピルピロリジン-3-イルカーバメートS-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメート415mg、1-エトキシシクロプロポキシトリメチルシラン1.8mLおよびモレキュラーシーブス500mgをメタノール4.5mL中で合わせた。酢酸1.3mLを加え、次に水素化シアノホウ素ナトリウム420mgを加えた。得られた混合物を4時間加熱還流した。不溶物を濾去し、6MNaOH水溶液を加えることで反応液をpH14の塩基性とした。溶液をジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた抽出液をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得て、それを最初に100ジクロロメタンで、次に5メタノール/ジクロロメタンおよび10メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物142BS-1-シクロプロピルピロリジン-3-アミン化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物142Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物142C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3S-1-シクロプロピルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物53Bについての手順で1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて化合物142Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.64s、1H、8.51m、2H、8.30m、1H、8.00brs、1H、7.77m、1H、7.49m、3H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.97brs、1H、6.67dd、1H、6.36m、1H、6.21m、1H、4.19m、1H、3.00m、5H、2.74m、3H、2.64m、1H、2.36m、1H、2.15m、6H、1.95s、2H、1.78brs、1H、1.68m、1H、1.38t、2H、1.23m、1H、0.92s、6H、0.39m、4H。化合物1434-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[1-テトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミドオキセタン-3-オンに代えて3-オキソテトラヒドロフランを用いることで化合物139Cについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、8.53d、1H、8.21m、1H、8.02m、1H、7.80dd、1H、7.49m、3H、7.34m、3H、7.05m、3H、6.67dd、1H、6.37m、1H、6.19d、1H、4.29m、3H、3.73m、6H、3.09m、4H、2.76m、2H、2.05m、8H、1.68m、2H、1.37m、2H、0.94s、6H。化合物1444-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-シクロプロピルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物144AR-tert-ブチル1-シクロプロピルピロリジン-3-イルカーバメート化合物142Aについての手順でS-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートに代えてR-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。化合物144BR-1-シクロプロピルピロリジン-3-アミン化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物144Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物144C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-シクロプロピルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物53Bについての手順で1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて化合物144Bを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、8.53d、2H、8.32d、1H、8.02d、1H、7.81m、1H、7.49m、3H、7.34d、2H、7.03m、3H、6.67dd、1H、6.37m、1H、6.20d、1H、4.21m、1H、3.00m、5H、2.74m、3H、2.64m、1H、2.36m、1H、2.15m、6H、1.95s、2H、1.74brs、1H、1.66m、1H、1.38t、2H、1.23m、1H、0.92s、6H、0.39m、4H。化合物1454-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-{[3S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]メチル}アミノフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物145AS-tert-ブチル1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルメチルカーバメート化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてR-tert-ブチルピロリジン-3-イルメチルカーバメートを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えてジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物145BS-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルメタンアミン化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物145Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物145CS-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-3-ニトロ-4-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イルメチルアミノフェニルスルホニルベンズアミド化合物53Bについての手順で1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて化合物145Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.58s、1H、8.61brs、1H、8.46s、1H、7.96d、1H、7.72m、1H、7.54d、1H、7.45t、1H、7.37brs、2H,7.34d、2H、7.04m、2H、6.94m、1H、6.64dd、1H、6.34m、1H、6.22d、1H、3.89m、2H、3.38m、4H、3.27m、4H、3.02m、5H、2.73s、2H、2.61m、1H、2.18m、6H、2.05m、1H、1.95m、2H、1.85m、2H、1.64m、1H、1.50m、2H、1.38m、2H、0.94s、6H。化合物1464-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物120Aに代えて3-アミノ-2,2-ジメチルプロパン-1-オールを用い、化合物120Bについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、11.35s、1H、8.96t、1H、8.56d、1H、8.05d、1H、7.79dd、1H、7.46-7.56m、3H、7.34d、2H、7.10d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、5.10t、1H、3.29d、1H、3.24d、1H、3.07s、4H、2.75s、2H、2.17d、6H、1.95s、2H、1.38t、2H、0.93d、12H。化合物1474-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1-メチルスルホニルピペリジン-3-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物147Atert-ブチル1-メチルスルホニルピペリジン-3-イルメチルカーバメートtert-ブチルピペリジン-3-イルメチルカーバメート500mgを脱水ジクロロメタン10mLに溶かし、メタンスルホニルクロライド0.181mLを加え、次にトリエチルアミン1.3mLを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去した。残留物を、0から70酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。化合物147B1-メチルスルホニルピペリジン-3-イルメタンアミン化合物147A400mgを4NHCl/ジオキサン10mLに懸濁させ、次に脱水メタノール1mLを加えた。透明溶液を室温で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去した。固体残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。化合物147C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1-メチルスルホニルピペリジン-3-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物53A50mg、化合物147B26mgおよびトリエチルアミン0.088mLを脱水ジオキサン1mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.2mLに溶かした。反応バイアルをバイオテージイニシエーターマイクロ波リアクター中にて130°Cで25分間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、20から80アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるC18カラムでの逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン6mLに溶かし、50NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、8.56m、2H、8.03d、1H、7.80m、1H、7.50m、3H、7.35d、2H、7.12m、1H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.38dd、1H、6.19d、1H、3.52m、1H、3.40m、2H、3.06m、4H、2.84s、3H、2.75m、2H、2.75m、4H、2.58m、1H、2.16m、6H、1.95s、3H、1.76m、2H、1.52m、1H、1.37m、2H、0.92s、6H。化合物148N-[4-{[1-アセチルピペリジン-3-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物148Atert-ブチル1-アセチルピペリジン-3-イルメチルカーバメート化合物147Aについての手順でメタンスルホニルクロライドに代えてアセチルクロライドを用いることで標題化合物を製造した。化合物148B1-3-アミノメチルピペリジン-1-イルエタノン化合物147Bについての手順で化合物147Aに代えて化合物148Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物148CN-[4-{[1-アセチルピペリジン-3-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物147Cについての手順で化合物147Bに代えて化合物148Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.56m、2H、8.03d、1H、7.80m、1H、7.50m、3H、7.34d、2H、7.12m、1H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、3.99m、1H、3.67m、1H、3.37m、2H、3.24m、2H、3.07m、4H、2.89m、1H、2.71m、2H、2.16m、6H、1.96s、3H、1.80m、4H、1.38t、2H、1.27m、2H、0.92s、6H。化合物1494-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物149AR-tert-ブチル1-メチルスルホニルピロリジン-3-イルカーバメート化合物147Aについての手順でtert-ブチルピペリジン-3-イルメチルカーバメートに代えてR-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。化合物149BR-1-メチルスルホニルピロリジン-3-アミン化合物147Bについての手順で化合物147Aに代えて化合物149Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物149C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物147Cについての手順で化合物147Bに代えて化合物149Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、8.55d、1H、8.29d、1H、8.02d、1H、7.86dd、1H、7.49m、3H、7.33d、2H、7.17d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.38dd、1H、6.20d、1H、4.41m、1H、3.69m、1H、3.39m、3H、3.06m、4H、2.97s、3H、2.76m、2H、2.27m、8H、1.93m、2H、1.54m、1H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物1504-4-{[2-4-クロロフェニル-3,3-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物150A2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボン酸エチル500mL丸底フラスコ中、エーテル200mL中のジイソプロピルアミン3.5mLを加えた。冷却して-30°Cとした後、ブチルリチウム16mL1.6Mヘキサン中溶液をゆっくり加えた。30分間撹拌後、温度を冷却して-5°Cとした。2,2-ジメチルシクロヘキサノン3gをゆっくり加えた。混合物を昇温させて0°Cとし、1時間撹拌した。冷却して-5°Cとした後、ヘキサメチルホスホルアミド8mLおよびエチルカルボノシアニデート2.5mLを加えた。-5°Cで20分間撹拌し、昇温させて室温とした後、反応液を1時間撹拌した。混合物を低温水に投入し、層を分離した。水層をエーテルで抽出した20mLで3回。合わせた有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗浄した20mLで3回。Na2SO4で脱水後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を0から10酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物150B3,3-ジメチル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシシクロヘキス-1-エンカルボン酸エチル化合物101Bについての手順で化合物101Aに代えて化合物150Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物150C2-4-クロロフェニル-3,3-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボン酸エチル化合物101Cについての手順で化合物101Bに代えて化合物150Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物150D2-4-クロロフェニル-3,3-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメタノール200mL丸底フラスコ中、エーテル20mL中に化合物150C0.97gおよび水素化ホウ素リチウム0.47gを加えて懸濁液を得た。メタノール2.2mLをゆっくり加えた。混合物を終夜還流させた。反応液を冷却し、メタノールを加えて反応を停止した。pH<7となるまで1NHCl水溶液を加え、エーテル30mLで3回を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を0から25酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物150E2-4-クロロフェニル-3,3-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボアルデヒド100mL丸底フラスコ中、ジクロロメタン10mL中に化合物150D0.3gおよびデス-マーチンペルヨージナン0.6gを加えて懸濁液を得た。混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後、混合物を飽和NaHCO3水溶液20mLで2回で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、0から25酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物150F2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-3,3-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物1Aについての手順で4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて化合物150Eを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物15Fを用いることで、標題化合物を製造した。化合物150G2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-3,3-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物101Fについての手順で化合物101Eに代えて化合物150Fを用いることで標題化合物を製造した。化合物150H4-4-{[2-4-クロロフェニル-3,3-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物3Jに代えて化合物150Gを用い、化合物11Bに代えて化合物1Fを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.50s、1H、8.36m、1H、8.32m、1H、7.91d、1H、7.59m、2H、7.40t、1H、7.35d、2H、7.25m、1H、6.94d、2H、6.79d、1H、6.60m、1H、6.29m、1H、6.24d、1H、3.83m、2H、3.25m、4H、2.98m、4H、2.42s、2H、2.14m、6H、1.60m、6H、1.25m、3H、0.86s、6H。化合物1514-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]アゼチジン-3-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物151A1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルアゼチジン-3-アミンtert-ブチルアゼチジン-3-イルカーバメート0.256gおよび1,3-ジフルオロプロパン-2-オン0.154gのジクロロメタン2mL中溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.473gを加え、反応液を室温で撹拌した。16時間後、飽和NaHCO3溶液10mLで反応停止し、ジクロロメタン25mLで抽出した。有機層を脱水し、濃縮した。0.5から3.5メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーGraceResolv12g、次にHCl4.0Mジオキサン中溶液、3mLおよびメタノール0.5mLによる2時間の処理によって、濃縮後に標題化合物を得た。化合物151B4-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルアゼチジン-3-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド0.225gおよび1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルアゼチジン-3-アミン0.193gのジオキサン5mL中懸濁液にジイソプロピルアミン0.832mLを加えた。反応液を超音波処理し、加熱して100°Cとした。終夜撹拌後、反応液を濃縮し、シリカゲルGraceResolv12gに負荷し、0.5から3.5メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離して、標題化合物を得た。化合物151C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]アゼチジン-3-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えてを用い化合物151B、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、11.54-11.28m、1H、8.54d、1H、8.45s、1H、8.01d、1H、7.82d、1H、7.48d、3H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.90d、1H、6.67d、1H、6.37s、1H、6.20s、1H、4.64-4.23m、6H、3.81s、2H、3.08s、4H、2.75s、3H、2.15s、7H、1.95s、2H、1.38s、2H、0.92s、6H。化合物1524-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物152Atert-ブチル1-メチルスルホニルピロリジン-3-イルメチルカーバメート化合物147Aについての手順でtert-ブチルピペリジン-3-イルメチルカーバメートに代えてtert-ブチルピロリジン-3-イルメチルカーバメートを用いることで標題化合物を製造した。化合物152B1-メチルスルホニルピロリジン-3-イルメタンアミン化合物147Bについての手順で化合物147Aに代えて化合物152Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物152C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物147Cについての手順で化合物147Bに代えて化合物152Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.60s、1H、8.49m、2H、7.99s、1H、7.73m、1H、7.53d、1H、7.47s、1H、7.42m、1H、7.34d、2H、7.04m、3H、6.65m、1H、6.35s、1H、6.22s、1H、3.41m、4H、3.22m、2H、3.03m、4H、2.89s、3H、2.73m、2H、2.59m、1H、2.17m、6H、2.00m、4H、1.68m、1H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物153N-[4-{[1-アセチルピロリジン-3-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物153Atert-ブチル1-アセチルピロリジン-3-イルメチルカーバメート化合物147Aについての手順でtert-ブチルピペリジン-3-イルメチルカーバメートに代えてtert-ブチルピロリジン-3-イルメチルカーバメートを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてアセチルクロライドを用いることで、標題化合物を製造した。化合物153B1-3-アミノメチルピロリジン-1-イルエタノン化合物147Bについての手順で化合物147Aに代えて化合物153Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物153CN-[4-{[1-アセチルピロリジン-3-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物147Cについての手順で化合物147Bに代えて化合物153Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、8.62m、1H、8.54s、1H、8.03m、1H、7.78d、1H、7.50m、3H、7.35t、2H、7.09s、1H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.37d、1H、6.20s、1H、3.56m、1H、3.42m、4H、3.43m、4H、3.23m、1H、3.07m、4H、2.74m、2H、2.16m、6H、1.93m、5H、1.38t、2H、0.93s、6H。化合物154N-[4-{[3R-1-アセチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物154AR-tert-ブチル1-アセチルピロリジン-3-イルカーバメート化合物147Aについての手順でtert-ブチルピペリジン-3-イルメチルカーバメートに代えてR-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてアセチルクロライドを用いることで、標題化合物を製造した。化合物154BR-1-3-アミノピロリジン-1-イルエタノン化合物147Bについての手順で化合物147Aに代えて化合物154Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物154CN-[4-{[3R-1-アセチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物147についての手順で化合物147Bに代えて化合物154Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.61s、1H、8.50s、1H、8.17d、1H、7.98s、1H、7.78s、1H、7.49m、3H、7.34d、2H、7.10m、1H、7.04d、2H、6.66dd、1H、6.35s、1H、6.22s、1H、4.34m、1H、3.81m、1H、3.58m、1H、3.43m、1H、3.05m、4H、2.74s、2H、2.19m、9H、1.96m、5H、1.38t、2H、0.94s、6H。化合物1554-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物120Aに代えて3-メトキシ-2,2-ジメチルプロパン-1-アミンを用い、化合物120Bについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.32s、1H、8.92t、1H、8.57d、1H、8.04d、1H、7.80dd、1H、7.46-7.55m、3H、7.34d、2H、7.08d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.36-6.42m、1H、6.19d、1H、3.25-3.30m、5H、3.19s、2H、3.07s、4H、2.76s、2H、2.17d、6H、1.95s、2H、1.38t、2H、0.96s、6H、0.92s、6H。化合物1564-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1R,3R-3-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物156A4-1R,3R-3-ヒドロキシシクロペンチルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて1R,3R-3-ヒドロキシシクロペンチルメチルアミンを用いることで標題化合物を製造した。化合物156B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1R,3R-3-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物156Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.05s、1H、9.29s、1H、8.62t、1H、8.43d、1H、8.32dd、1H、8.10d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.85d、1H、6.74dd、1H、6.54s、1H、6.49m、1H、4.60m、1H、3.19dd、2H、3.06m、4H、2.77s、2H、2.70m、1H、2.26t、2H、2.20-2.07m、6H、2.00m、1H、1.97s、2H、1.90m、1H、1.56m、1H、1.39t、2H、1.34m、1H、0.93s、6H。化合物1574-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1S,3S-3-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物157A4-1S,3S-3-ヒドロキシシクロペンチルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて1S,3S-3-ヒドロキシシクロペンチルメチルアミンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物157B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1S,3S-3-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物157Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.03s、1H、9.29s、1H、8.60t、1H、8.44d、1H、8.32dd、1H、8.14d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.83d、1H、6.75dd、1H、6.55s、1H、6.49m、1H、4.60m、1H、3.19dd、2H、3.06m、4H、2.77s、2H、2.70m、1H、2.26t、2H、2.20-2.07m、6H、2.00m、1H、1.97s、2H、1.90m、1H、1.56m、1H、1.39t、2H、1.34m、1H、0.93s、6H。化合物1584-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1S,3R-3-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物158A4-1S,3R-3-ヒドロキシシクロペンチルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて1S,3R-3-ヒドロキシシクロペンチルメチルアミンを用いることで標題化合物を製造した。化合物158B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1S,3R-3-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物158Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ12.94s、1H、9.25d、1H、8.59t、1H、8.48d、1H、8.27m、2H、7.66m、2H、7.45d、2H、7.08d、2H、6.77dd、1H、6.72d、1H、6.60d、1H、6.47m、1H、4.53m、1H、3.30m、2H、3.06m、4H、2.78s、2H、2.27m、3H、2.19-2.10m、5H、1.98m、3H、1.85-1.66m、4H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物1594-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1R,3S-3-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物159A4-1R,3S-3-ヒドロキシシクロペンチルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて1R,3S-3-ヒドロキシシクロペンチルメチルアミンを用いることで標題化合物を製造した。化合物159B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1R,3S-3-ヒドロキシシクロペンチル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物158Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.02s、1H、9.28d、1H、8.59t、1H、8.44d、1H、8.29d、1H、8.13d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.08d、2H、6.82dd、1H、6.74d、1H、6.55d、1H、6.48m、1H、4.53m、1H、3.34m、2H、3.06m、4H、2.77s、2H、2.27m、3H、2.19-2.10m、5H、1.97m、3H、1.85-1.66m、4H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1604-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3S-2-オキソピペリジン-3-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物53Bについての手順で1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えてS-3-アミノピペリジン-2-オンを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68brs、1H、8.88d、1H、8.57d、1H、8.04d、1H、7.95brs、1H、7.83dd、1H、7.55-7.46m、3H、7.35d、2H、7.16d、1H、7.05d、2H、6.68dd、1H、6.38m、1H、6.21d、1H、4.41m、1H、3.22m、2H、3.09brs、4H、2.78brs、2H、2.35-2.09m、8H、1.96brs、2H、1.86m、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1614-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[{1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]アゼチジン-3-イル}メチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物161A3-4-N-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンゾイルスルファモイル-2-ニトロフェニルアミノメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルジオキサン3mL中の化合物82305mg、3-アミノメチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル86mgおよびジイソプロピルアミン0.202mLを加熱して110°Cとした。終夜撹拌後、反応液を濃縮した。0.5から3メタノール/ジクロロメタンの勾配流量=36mL/分で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーReveleris、12gによって標題化合物を得た。化合物161B2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-4-アゼチジン-3-イルメチルアミノ-3-ニトロフェニルスルホニル-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンズアミド化合物161A0.257gのジクロロメタン5mL中溶液にトリフルオロ酢酸0.211mLを加えた。30分後、追加のトリフルオロ酢酸0.2mLを加えた。3時間後、反応液を濃縮して、標題化合物を得た。化合物161C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[{1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]アゼチジン-3-イル}メチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物161B0.118g、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.035gおよび1,3-ジフルオロプロパン-2-オン0.012gの溶液を、ジクロロメタン1mL中で一緒に終夜撹拌した。飽和NaHCO3水溶液10mLで反応停止し、ジクロロメタン30mLで抽出した。有機層を脱水し、濃縮した。30分間かけての0.5から3.5メタノール/ジクロロメタンの勾配流量=36mL/分で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーReveleris12gによって標題化合物を得た。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、11.47-11.21m、1H、8.85s、1H、8.55d、1H、8.03d、1H、7.80dd、1H、7.54-7.45m、3H、7.33s、2H、7.04d、3H、6.67d、1H、6.38dd、1H、6.20d、1H、4.43dt、4H、3.56t、2H、3.46s、2H、3.12m、6H、2.74m、3H、2.17m、7H、1.95s、2H、1.39d、2H、0.92s、6H。化合物1624-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[1-オキセタン-3-イルアゼチジン-3-イルメチル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物161Cについての手順で1,3-ジフルオロプロパン-2-オンに代えてオキセタン-3-オンを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、11.51-11.03m、1H、8.81s、1H、8.54d、1H、8.02d、1H、7.79dd、1H、7.50dd、3H、7.34d、2H、7.04d、3H、6.67d、1H、6.38dd、1H、6.20d、1H、4.57s、2H、4.43-4.35m、2H、3.82s、1H、3.59t、2H、3.44t、2H、3.20s、2H、3.06s、4H、2.73s、3H、2.18s、6H、1.95s、2H、1.39d、2H、0.92s、6H。化合物1634-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメチル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物163A4-4-N-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンゾイルスルファモイル-2-ニトロフェニルアミノメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物53Bについての手順で1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて4-アミノメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いることで標題化合物を製造した。化合物163B2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-3-ニトロ-4-ピペリジン-4-イルメチルアミノフェニルスルホニルベンズアミド化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物163Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物163C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメチル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物161Cについての手順で化合物161Bに代えて化合物163Bを用い、1,3-ジフルオロプロパン-2-オンに代えてオキセタン-3-オンを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、8.60t、1H、8.54d、1H、8.03d、1H、7.79dd、1H、7.50m、3H、7.34d、2H、7.09d、1H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.39m、1H、6.19d、1H、4.55t、2H、4.46t、2H、3.52brs、1H、3.28m、2H、3.17d、1H、3.06m、4H、2.82m、2H、2.74m、2H、2.17m、6H、1.95m、3H、1.72m、3H、1.38t、2H、1.28m、2H、0.92s、6H。化合物1644-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1-シクロプロピルピペリジン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物142Aについての手順でS-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートに代えて化合物163Bを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.96brs、1H、11.62brs、1H、8.50m、2H、7.98d、1H、7.72m、1H、7.52d、1H、7.45m、2H、7.34d、2H、7.04m、2H、6.94m、1H、6.64dd、1H、6.34m、1H、6.22d、1H、3.28m、3H、3.04m、5H、2.72s、2H、2.64m、1H、2.64m、1H、2.36m、1H、2.16m、7H、1.95s、2H、1.68m、3H、1.38t、2H、1.18m、3H、0.94s、6H、0.35m、3H。化合物1654-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-2-フルオロエチルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物165A4-4-2-フルオロエチルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Bについての手順でヨウ化メチルに代えて2-フルオロ-エチルブロマイドを用いることで標題化合物を製造した。化合物165B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-2-フルオロエチルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物165Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.26d、1H、8.87t、1H、8.43d、1H、8.32dd、1H、8.11d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.92d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48dd、1H、3.93m、1H、4.63、4.51dt、2H、3.95-3.85m、2H、3.68dt、1H、3.43-3.37m、2H、3.07m、4H、2.92d、1H、2.77s、2H、2.65m、2H、2.59m、1H、2.26m、2H、2.17-2.08m、5H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1664-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-2,2-ジフルオロエチルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物166A4-4-2,2-ジフルオロエチルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Bについての手順でヨウ化メチルに代えて2,2-ジフルオロ-エチルブロマイドを用いることで標題化合物を製造した。化合物166B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-2,2-ジフルオロエチルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物166Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.01s、1H、9.26d、1H、8.86t、1H、8.43d、1H、8.34dd、1H、8.11d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.93d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、6.31、6.20、6.09tt、1H、3.90m、1H、3.85d、1H、3.67dt、1H、3.49-3.30m、2H、3.07m、4H、2.84d、1H、2.82-2.75m、4H、2.69d、1H、2.33dt、1H、2.27-2.20m、3H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1674-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物167A4-4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物173Aを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて3-オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物167B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物167Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、8.39s、1H、8.09d、1H、8.04d、1H、7.52m、4H、7.35d、2H、7.05m、2H、6.68dd、1H、6.40dd、1H、6.20s、1H、4.57t、2H、4.48m、2H、4.38d、2H、4.02m、1H、3.63m、2H、3.08m、4H、2.74m、4H、2.17m、6H、1.88m、6H、1.40t、2H、0.93s、6H。化合物1684-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[2S-4,4-ジフルオロ-1-オキセタン-3-イルピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物168AS-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボン酸メチルCH2Cl21mL中のS-4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチル0.472gをトリフルオロ酢酸1.4mLで処理し、環境温度で4時間撹拌し、濃縮した。トリフルオロ酢酸についての溶離液として1:1CH2Cl2/メタノールを用いるMEGABE-SCXカラムを使用して、生成物を遊離塩基とした。溶離液として57Mアンモニア/メタノール/CH2Cl2を用いるカラムから生成物を放出させた。化合物168BS-4,4-ジフルオロ-1-オキセタン-3-イルピロリジン-2-カルボン酸メチル化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物168Aを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて3-オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物168CS-4,4-ジフルオロ-1-オキセタン-3-イルピロリジン-2-イルメタノールテトラヒドロフラン3mL中の化合物168B0.180gを、塩化カルシウム0.245gのエタノール3mL中溶液およびNaBH40.167gでその順で処理し、環境温度で7時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮し、溶離液として50酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。化合物168DS-4-4,4-ジフルオロ-1-オキセタン-3-イルピロリジン-2-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物168Cを用いることで標題化合物を製造した。化合物168E4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[2S-4,4-ジフルオロ-1-オキセタン-3-イルピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物168Dを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、8.38s、1H、8.06m、2H、7.49m、4H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.68dd、1H、6.40m、1H、6.21s、1H、4.54m、3H、4.43t、1H、4.23m、1H、4.12m、2H、3.44m、2H、3.12m、7H、2.58m、1H、2.29m、7H、1.97s、2H、1.40t、2H、0.93s、6H。化合物1694-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルモルホリン-3-イルメチル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物169A3-4-N-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンゾイルスルファモイル-2-ニトロフェニルアミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて3-アミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを用いることで化合物53Bについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物169B2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-4-モルホリン-3-イルメチルアミノ-3-ニトロフェニルスルホニルベンズアミド化合物139Aに代えて化合物169Aを用いることで化合物139Bについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物169C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルモルホリン-3-イルメチル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物139Bおよびオキセタン-3-オンに代えてそれぞれ化合物169Bおよびテトラヒドロピラン-4-オンを用いることで、化合物139Cについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、8.77m、1H、8.57d、1H、8.05d、1H、7.84dd、1H、7.52m、3H、7.34m、2H、7.03m、3H、6.68dd、1H、6.40dd、1H、6.18d、1H、3.86m、2H、3.72m、2H、3.11m、6H、2.74m、4H、2.20m、6H、1.95m、3H、1.51m、7H、0.92s、6H。化合物1704-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-シクロブチルモルホリン-3-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物139Bおよびオキセタン-3-オンに代えて化合物169Bおよびシクロブタノンを用いることで、化合物139Cについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、8.72s、1H、8.57d、1H、8.04d、1H、7.84dd、1H、7.52m、3H、7.34m、3H、7.03m、4H、6.67dd、1H、6.39dd、1H、6.18d、1H、3.47m、3H、3.10m、6H、2.72m、6H、2.25m、8H、1.95m、4H、1.56m、3H、1.38m、2H、0.92s、6H。化合物1714-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[4-テトラヒドロフラン-3-イルモルホリン-3-イルメチル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物139Bおよびオキセタン-3-オンに代えてそれぞれ化合物169Bおよび3-オキソテトラヒドロフランを用いることで、化合物139Cについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.64s、1H、8.66s、1H、8.53d、1H、8.01d、1H、7.80d、1H、7.50m、3H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.98d、1H、6.66dd、1H、6.37d、1H、6.19d、1H、3.68m、8H、3.05m、6H、2.85m、3H、2.73s、2H、2.25m、6H、1.91m、3H、1.37m、3H、0.95m、6H。化合物1724-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[{1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]ピペリジン-4-イル}メチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物163Bを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて1,3-ジフルオロプロパン-2-オンを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、11.40brs、1H、8.57m、2H、8.03d、1H、7.78d、1H、7.50m、3H、7.34d、2H、7.07d、1H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.38m、1H、6.19d、1H、4.63d、2H、4.53d、2H、3.28m、2H、3.07m、4H、2.89m、2H、2.74m、2H、2.40m、2H、2.16m、6H、1.95s、2H、1.67m、3H、1.38t、2H、1.23m、3H、0.94s、6H。化合物1734-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-シクロプロピル-4-フルオロピペリジン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物173A4-4-フルオロピペリジン-4-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物126Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物173B4-1-シクロプロピル-4-フルオロピペリジン-4-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドメタノール3mL中の化合物173A0.24gに、3Åモレキュラーシーブス0.1gを加え、次に酢酸0.31mL、1-エトキシシクロプロポキシトリメチルシラン0.64mLおよび水素化シアノホウ素ナトリウム0.148gの順で加えた。反応液を終夜加熱還流した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムに負荷した。乾燥後、カラムを100:2:0.2酢酸エチル/メタノール/NH4OHで溶離して、標題化合物を得た。化合物173C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-シクロプロピル-4-フルオロピペリジン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物173Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、8.33s、1H、8.01m、2H、7.53d、1H、7.48-7.49m、2H、7.34-7.38m、3H、7.04d、2H、6.66dd、1H、6.38dd、1H、6.21d、1H、4.32d、2H、3.70-3.77m、2H、3.07s、4H、2.92s、2H、2.80s、2H、2.58s、2H、2.25s、4H、2.13-2.16m、2H、1.38t、2H、0.92s、6H、0.40-0.49m、4H。化合物1744-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メトキシベンジルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミドバイオテージイニシエーターマイクロ波リアクター中にて、化合物53A120mg、4-メトキシフェニルメタンアミン31mgおよびヒューニッヒ塩基0.159mLのジメチルスルホキシド2mL中懸濁液を150°Cで2時間加熱した。反応混合物をメタノール2mLで希釈し、逆相HPLCC8、30から100CH3CN/水/0.1トリフルオロ酢酸によって精製した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.07s、1H、9.32d、1H、9.17t、1H、8.43d、1H、8.28dd、1H、8.08d、1H、7.64-7.68m、2H、7.44d、2H、7.38d、2H、7.07d、2H、6.97-7.02m、2H、6.90d、1H、6.74dd、1H、6.52d、1H、6.49dd、1H、4.55d、2H、3.68s、3H、3.03-3.09m、4H、2.77s、2H、2.26t、2H、2.10-2.17m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1754-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3-トリフルオロメトキシベンジル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物174についての手順で4-メトキシフェニルメタンアミンに代えて3-トリフルオロメトキシフェニルメタンアミンを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.06s、1H、9.38t、1H、9.31d、1H、8.42d、1H、8.28dd、1H、8.08d、1H、7.65ddd、2H、7.41-7.46m、3H、7.36-7.40m、2H、7.07d、2H、6.88d、1H、6.74dd、1H、6.52d、1H、6.49d、1H、4.73d、2H、3.02-3.08m、4H、2.77s、2H、2.22-2.28m、2H、2.09-2.16m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1764-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[3-メトキシベンジルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物174についての手順で4-メトキシフェニルメタンアミンに代えて3-メトキシフェニルメタンアミンを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.06s、1H、9.27-9.32m、2H、8.42d、1H、8.26dd、1H、8.08d、1H、7.64-7.67m、2H、7.44d、2H、7.32t、1H、7.14s、1H、7.04-7.09m、3H、6.88-6.94m、2H、6.74dd、1H、6.52d、1H、6.48-6.50m、1H、4.64d、2H、3.68s、3H、3.03-3.09m、4H、2.77s、2H、2.26t、2H、2.10-2.18m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1774-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-ジフルオロメトキシベンジル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物174についての手順で4-メトキシフェニルメタンアミンに代えて4-ジフルオロメトキシフェニルメタンアミンを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.06s、1H、9.32d、1H、9.28t、1H、8.42d、1H、8.28dd、1H、8.07d、1H、7.66t、1H、7.64d、1H、7.58s、1H、7.44s、2H、7.26s、1H、7.25d、1H、7.07d、2H、6.87d、1H、6.74dd、1H、6.52d、1H、6.49dd、1H、4.64d、2H、3.03-3.10m、4H、2.77s、2H、2.26t、2H、2.11-2.17m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1784-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-8-イルアミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物53Bについての手順で1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミンを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67brs、1H、8.55d、1H、8.26d、1H、8.04d、1H、7.81dd、1H、7.54-7.46m、3H、7.35d、2H、7.15d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.38m、1H、6.19d、1H、3.89s、4H、3.78m、1H、3.07brs、4H、2.78brs、2H、2.28-2.11m、6H、2.00-1.88m、4H、1.75-1.57m、4H、1.54-1.35m、4H、0.92s、6H。化合物179トランス-N-[4-{[4-アセチルアミノシクロヘキシル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物179Atert-ブチルトランス-4-アセトアミドシクロヘキシルカーバメートtert-ブチルトランス-4-アミノシクロヘキシルカーバメート1.500gおよびトリエチルアミン2.93mL、2.125gをジクロロメタンに加え、tert-ブチルトランス-4-アミノシクロヘキシルカーバメートが完全に溶解するまで撹拌した。アセチルクロライド0.577gをゆっくり加え、溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物酢酸エチルに取り、pH4緩衝液で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。化合物179BN-トランス-4-アミノシクロヘキシルアセトアミド化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物179Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物179Cトランス-N-[4-{[4-アセチルアミノシクロヘキシル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物53Bについての手順で1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて化合物179Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67brs、1H、8.55d、1H、8.20d、1H、8.04d、1H、7.82-7.76m、2H、7.53-7.46m、3H、7.35d、2H、7.16d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.39m、1H、6.19d、1H、3.57m、2H、3.07brs、4H、2.75brs、2H、2.28-2.10m、6H、2.03-1.94m、4H、1.83d、2H、1.80s、3H、1.55-1.24m、6H、0.92s、6H。化合物1804-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物180AR-tert-ブチル1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イルカーバメートR-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメート500mgおよび1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン618mgのN,N-ジメチルホルムアミド6mL中溶液にN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン1.403mLを加え、混合物を70°Cで72時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をメタノール/ジクロロメタンを用いてシリカゲルで精製した。化合物180BR-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-アミン化合物180A525mgのジクロロメタン3mLおよびメタノール4.0mL中混合物中溶液に、塩化水素の4Mジオキサン中溶液5.24mLを加え、反応液を1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗取得物をジクロロメタンに取り、溶媒留去し、エーテルに取り、溶媒留去し、高真空で乾燥した。化合物180CR-4-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて化合物180Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物180D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物180Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.02m、1H、9.27d、1H、8.55d、1H、8.43d、1H、8.35dd、1H、8.10d、1H、7.64-7.68m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.83d、1H、6.75dd、1H、6.54m、1H、6.48m、1H、6.04-6.29m、1H、4.06m、1H、3.07m、4H、2.83-2.95m、4H、2.74-2.82m、3H、2.47m、1H、2.09-2.30m、8H、1.97s、2H、1.67m、1H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1814-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3S-1-2-フルオロエチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物181AS-tert-ブチル1-2-フルオロエチルピロリジン-3-イルカーバメート化合物180Aについての手順で1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタンに代えて1-フルオロ-2-ヨードエタンを用い、R-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートに代えてS-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。化合物181BS-1-2-フルオロエチルピロリジン-3-アミン化合物180Bについての手順で化合物180Aに代えて化合物181Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物181CS-4-1-2-フルオロエチルピロリジン-3-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて化合物181Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物181D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3S-1-2-フルオロエチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物181Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00m、1H、9.26d、1H、8.56d、1H、8.43d、1H、8.34dd、1H、8.10d、1H、7.63-7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.82d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、4.60t、1H、4.51t、1H、4.05m、1H、3.07m、4H、2.84m、1H、2.66-2.79m、6H、2.39q、1H、2.20-2.29m、3H、2.15m、5H、1.97s、2H、1.66m、1H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物1824-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3S-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物182AS-tert-ブチル1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イルカーバメート化合物180Aについての手順でR-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートに代えてS-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートを用いることで標題化合物を製造した。化合物182BS-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-アミン化合物180Bについての手順で化合物180Aに代えて化合物182Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物182CS-4-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて化合物182Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物182D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3S-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物182Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.02m、1H、9.27d、1H、8.54d、1H、8.43d、1H、8.35dd、1H、8.11d、1H、7.64-7.68m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.82d、1H、6.75dd、1H、6.54m、1H、6.48m、1H、6.04-6.29m、1H、4.06m、1H、3.07m、4H、2.83-2.95m、4H、2.74-2.82m、3H、2.47m、1H、2.09-2.30m、8H、1.97s、2H、1.67m、1H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1834-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-2-フルオロエチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物183AR-tert-ブチル1-2-フルオロエチルピロリジン-3-イルカーバメート化合物180Aについての手順で1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタンに代えて1-フルオロ-2-ヨードエタンを用いることで標題化合物を製造した。化合物183BR-1-2-フルオロエチルピロリジン-3-アミン化合物180Bについての手順で化合物180Aに代えて化合物183Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物183CR-4-1-2-フルオロエチルピロリジン-3-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて化合物183Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物183D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-2-フルオロエチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物183Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00m、1H、9.26d、1H、8.56d、1H、8.43d、1H、8.34dd、1H、8.10d、1H、7.63-7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.83d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、4.60t、1H、4.50t、1H、4.04m、1H、3.07m、4H、2.84m、1H、2.66-2.79m、6H、2.39q、1H、2.19-2.28m、3H、2.14m、5H、1.97s、2H、1.66m、1H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物1844-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3S-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物184AS-3-2-ニトロ-4-スルファモイルフェノキシメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルS-3-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.300gのテトラヒドロフラン5mL中溶液に水素化ナトリウム0.238gを加えた。15分間撹拌後、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド0.295gを加え、反応液を室温で撹拌した。1時間後、反応液を水25mLとジクロロメタン50mLとの間で分配し、1NHCl水溶液5.96mLで反応停止した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。30分間かけての0.2から2メタノール/ジクロロメタンの勾配流量=36mL/分で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーReveleris12gによって標題化合物を得た。化合物184BS-3-ニトロ-4-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イルメトキシベンゼンスルホンアミドS-3-2-ニトロ-4-スルファモイルフェノキシメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.433gに、塩化水素4.0Mジオキサン中溶液、1.0mLを加えた。1時間撹拌後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン50mLと飽和NaHCO3水溶液50mLとの間で分配した。水層を分離し、濃縮した。残留物をメタノール100mLで磨砕し、濾過し、濃縮し、水素化ホウ素シアノナトリウム0.068gおよびシクロブタノン0.078gで処理し、終夜撹拌した。反応液をジクロロメタン50mLと水25mLおよび飽和NaHCO3水溶液10mLとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物184C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3S-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物184Bを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.64s、1H、11.45-11.01m、1H、8.30d、1H、7.98dd、2H、7.60-7.43m、3H、7.33t、3H、7.04d、2H、6.74-6.59m、1H、6.37dd、1H、6.21d、1H、4.49td、2H、4.33s、1H、4.13dd、2H、3.79s、2H、3.44dd、2H、3.07s、4H、2.74d、6H、2.19d、6H、1.98d、2H、1.74-1.52m、1H、1.39t、2H、0.92s、6H。化合物1854-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-ヒドロキシベンジルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物174についての手順で4-メトキシフェニルメタンアミンに代えて4-ヒドロキシフェニルメタンアミンを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.06s、1H、11.67bs、1H、9.32d、1H、9.14s、1H、8.44d、1H、8.28dd、1H、8.09d、1H、7.65-7.68m、2H、7.44d、2H、7.37-7.41m、2H、7.19s、2H、7.07d、2H、6.93d、1H、6.75dd、1H、6.53d、1H、6.49dd、1H、4.54d、2H、3.02-3.09m、4H、2.77s、2H、2.22-2.29m、2H、2.10-2.17m、4H、1.97d、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物1864-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[3-ヒドロキシベンジルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物174についての手順で4-メトキシフェニルメタンアミンに代えて3-ヒドロキシフェニルメタンアミンを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.06s、1H、11.67bs、1H、9.27-9.32m、2H、8.43d、1H、8.20dd、1H、8.08d、1H、7.66t、2H、7.44d、2H、7.33t、1H、7.25s、1H、7.13dd、1H、7.07d、2H、6.98d、1H、6.88d、1H、6.74dd、1H、6.52d、1H、6.49dd、1H、4.64d、2H、3.02-3.09m、4H、2.77s、2H、2.22-2.28m、2H、2.09-2.16m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1874-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3-ジフルオロメトキシベンジル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物174についての手順で4-メトキシフェニルメタンアミンに代えて3-ジフルオロメトキシフェニルメタンアミンを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.06s、1H、9.34t、1H、9.30d、1H、8.42d、1H、8.26dd、1H、8.08d、1H、7.66ddd、2H、7.40-7.45m、3H、7.36t、1H、7.27-7.30m、2H、7.19d、1H、7.07d、2H、6.87d、1H、6.74dd、1H、6.52d、1H、6.49dd、1H、4.69d、2H、3.02-3.08m、4H、2.77s、2H、2.26t、2H、2.09-2.16m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1884-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[シス-3-モルホリン-4-イルシクロペンチル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物188Aシス-3-モルホリノシクロペンタンカルボン酸メチル化合物1Aについての手順で4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて3-オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてモルホリンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物188Bシス-3-モルホリノシクロペンチルメタノール化合物101Dについての手順で化合物101Cに代えて化合物188Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物188C4-シス-3-モルホリノシクロペンチルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物12Aについての手順で1,4-ジオキサン-2-イルメタノールに代えて化合物188Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物188D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[シス-3-モルホリン-4-イルシクロペンチル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物188Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.57s、1H、8.17m、1H、7.94m、1H、7.82m、1H、7.56d、1H、7.44t、1H、7.34m、3H、7.16m、1H、7.05d、2H、6.64dd、1H、6.33m、1H、6.24d、1H、4.06m、2H、3.62m、4H、3.03m、4H、2.75s、2H、2.35m、2H、2.19m、6H、2.03m、2H、1.96s、2H、1.78m、2H、1.51m、4H、1.39t、2H、0.93s、6H化合物189トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{4-[メチルスルホニルアミノ]シクロヘキシル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物189Aトランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル化合物179Aについての手順でアセチルクロライドに代えてメタンスルホニルクロライドを用いることで標題化合物を製造した。化合物189Bトランス-N-4-アミノシクロヘキシル-メタンスルホンアミド化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物189Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物189Cトランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{4-[メチルスルホニルアミノ]シクロヘキシル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物53Bについての手順で1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えて化合物189Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68brs、1H、8.55d、1H、8.18d、1H、8.04d、1H、7.84d、1H、7.79dd、1H、7.56-7.47m、3H、7.34d、2H、7.16d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.39m、1H、6.19d、1H、3.56m、1H、3.17m、1H、3.07brs、4H、2.93s、3H、2.75brs、2H、2.28-2.10m、6H、2.05-1.90m、6H、1.55-1.32m、6H、0.92s、6H。化合物1904-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-シクロプロピルピペリジン-4-イルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物190A4-1-シクロプロピルピペリジン-4-イルアミノ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミドテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて4-アミノ-1-シクロプロピルピペリジンを用いることで、化合物17Aについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物190B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-シクロプロピルピペリジン-4-イルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Eおよび化合物1Fに代えてそれぞれ化合物3Jおよび化合物190Aを用いることで、化合物1Gについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、8.13d、1H、8.02d、1H、7.91m、1H、7.48m、3H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.67m、2H、6.38dd、1H、6.19d、1H、3.64m、1H、3.13m、5H、2.73m、5H、2.22m、6H、1.92m、5H、1.70m、1H、1.41m、5H、0.94s、6H、0.41m、4H。化合物1914-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物191A3-ニトロ-4-ピペリジン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミド4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.300gのテトラヒドロフラン5mL中溶液に、水素化ナトリウム0.223gを加えた。15分間撹拌後、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド0.276gを加え、反応液を室温で撹拌した。1時間後、反応液を水25mLとジクロロメタン50mLとの間で分配し、1NHCl水溶液5.57mLで反応停止した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。HCl4.0Mジオキサン中溶液、2mLおよびメタノール2mLで1時間処理し、次に濃縮、ジクロロメタンによる磨砕および濾過によって、標題化合物である。化合物191B3-ニトロ-4-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミド3-ニトロ-4-ピペリジン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミド0.100gおよびシクロブタノン0.030gのメタノール1mL中懸濁液に、水素化シアノホウ素ナトリウム0.027gを加えた。終夜撹拌後、飽和NaHCO35mLで反応停止し、ジクロロメタンで抽出した10mLで2回。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物191C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物191Bを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.64s、1H、11.46-10.46m、1H、8.29s、1H、8.00d、2H、7.61-7.41m、3H、7.35d、3H、7.04d、2H、6.66d、1H、6.37s、1H、6.21s、1H、4.67-4.40m、4H、4.08d、2H、3.06s、4H、2.78s、4H、2.19m、6H、1.96s、4H、1.79m、4H、1.39s、4H、0.93s、6H。化合物1924-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物192A4-4-フルオロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物173A0.4g、ジヒドロ-2H-ピラン-43H-オン0.179g、水素化シアノホウ素ナトリウム0.112gおよび酢酸0.5mLのテトラヒドロフラン3mL中混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を100:5:0.5酢酸エチル/メタノール/NH4OHで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。化合物192B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物192Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.58s、1H、8.25s、1H、7.96d、1H、7.93d、1H、7.57d、1H、7.45t、1H、7.34-7.37m、3H、7.26d、1H、7.05d、2H、6.64dd、1H、6.34dd、1H、6.23d、1H、4.34d、2H、3.93dd、2H、3.03s、6H、2.76s、4H、2.09-2.22m、6H、1.96s、2H、1.52-1.27m、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1934-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物193A4-4-フルオロ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物192Aについての手順でジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンに代えてジヒドロフラン-32H-オンを用いることで標題化合物を製造した。化合物193B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロ-1-テトラヒドロフラン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物193Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.63s、1H、8.31s、1H、7.99-8.00m、2H、7.54d、1H、7.46-7.48m、2H、7.34-7.35m、3H、7.05d、2H、6.66dd、1H、6.37dd、1H、6.21d、1H、4.34d、2H、3.76-3.83m、3H、3.62-3.65m、2H、3.03s、4H、2.79s、4H、2.24s、2H、2.15s、2H、1.84-1.99m、8H、1.52-1.27m、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1944-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-フルオロ-1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]メトキシ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物194A4-4-フルオロ-1-メチルスルホニルピペリジン-4-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物173A0.4g、メタンスルホニルクロライド0.113gおよびトリエチルアミン0.64mLのジクロロメタン5mL中混合物を終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに負荷し、100:1酢酸エチル:メタノールで溶離して透明生成物を得た。化合物194B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-フルオロ-1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]メトキシ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物194Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、8.37s、1H、8.06d、1H、8.02d、1H、7.49-7.53m、3H、7.42d、1H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.67dd、1H、6.38-6.39m、1H、6.21d、1H、4.40d、2H、3.51-3.54m、2H、3.09s、4H、2.96-3.01m、4H、2.92s、3H、2.82s、2H、2.25-2.34m、4H、2.13-2.16m、6H、2.01-2.07m、2H0、1.99s、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物1954-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-{[3R-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イル]メチル}アミノフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物195AR-3-4-N-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンゾイルスルファモイル-2-ニトロフェニルアミノメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物53Bについての手順で1-アセチルピペリジン-4-アミンに代えてR-3-アミノメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いることで標題化合物を製造した。化合物195BS-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-3-ニトロ-4-ピロリジン-3-イルメチルアミノフェニルスルホニルベンズアミド化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物195Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物195CR-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-3-ニトロ-4-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イルメチルアミノフェニルスルホニルベンズアミド化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物195Bを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えてオキセタン-3-オンを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.81t、1H、8.55d、1H、8.02d、1H、7.79dd、1H、7.50m、3H、7.35m、2H、7.04m、3H、6.67dd、1H、6.39m、1H、6.19d、1H、4.57m、2H、4.48m、2H、3.68m、2H、3.30m、2H、3.06m、4H、2.74m、3H、2.56m、3H、2.44m、1H、2.18m、5H、1.95m、3H、1.58m、1H、1.36m、2H、0.94s、6H。化合物196トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物196Aトランス-4-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド1,4-ジオキサン-2-イルメタノールに代えてトランス-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシルメタノールWO2008/124878中の手順に従って製造、参照によって本明細書に組み込まれるを用いることで、化合物12Aについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物196Bトランス-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-4-1r,4r-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシルメトキシ-3-ニトロフェニルスルホニル-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンズアミド化合物1Fに代えて化合物196Aを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いて、化合物1Gについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物196Cトランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミドジクロロメタン5mLおよびメタノール2mL中の化合物196B150mgを10HCl水溶液3mLで1時間処理し、濃縮した。残留物を、40から60アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるC18カラムでの逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン30mLに溶かし、50NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.27s、1H、8.34d、1H、7.95-8.08m、2H、7.47-7.55m、3H、7.32-7.40m、3H、7.01-7.07m、2H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.20d、1H、4.54d、1H、3.96-4.06m、2H、3.10s、4H、2.84s、2H、2.05-2.39m、6H、1.96s、2H、1.46-1.93m、5H、1.39t、2H、0.98-1.29m、4H、0.92s、6H。化合物1974-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{4-[3-ジメチルアミノプロポキシ]ベンジル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物197A3-4-アミノメチルフェノキシ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンメタノール20mL中の4-3-ジメチルアミノプロポキシベンゾニトリル300mgを、H2約0.21MPa30psi下に4時間にわたりラネーニッケル含水品、1.5gで処理した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。化合物197B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{4-[3-ジメチルアミノプロポキシ]ベンジル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物120Aに代えて化合物197Aを用い、化合物120Bについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.56s、1H、8.80t、1H、8.42d、1H、7.93d、1H、7.52-7.61m、2H、7.41-7.47m、1H、7.26-7.36m、5H、7.03-7.08m、2H、6.89d、2H、6.73d、1H、6.61dd、1H、6.31dd、1H、6.22d、1H、4.52d、2H、3.99t、2H、2.90-3.05m、7H、2.72s、2H、2.61s、6H、2.09-2.24m、6H、1.89-2.04m、5H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物1984-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-2-モルホリン-4-イルエトキシベンジル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物198A4-2-モルホリノエトキシフェニルメタンアミン4-3-ジメチルアミノプロポキシベンゾニトリルに代えて4-2-モルホリノエトキシベンゾニトリルを用い、化合物197Aについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物198B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-2-モルホリン-4-イルエトキシベンジル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物120Aに代えて化合物198Aを用い、化合物120Bについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、9.00t、1H、8.56d、1H、8.02d、1H、7.72dd、1H、7.46-7.54m、3H、7.27-7.36m、4H、7.01-7.07m、2H、6.89-6.95m、3H、6.66dd、1H、6.38dd、1H、6.18d、1H、4.56d、2H、4.07t、2H、3.54-3.61m、4H、3.06s、4H、2.71-2.78m、4H、2.07-2.24m、6H、1.95s、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物1994-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[E-4-ヒドロキシ-1-アダマンチル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物199A4-[E-4-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イルメチル-アミノ]-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン10mL中の4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド0.5gおよび5-アミノメチルアダマンタン-2-オール0.6gをトリエチルアミン1mLで終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を40から60アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う逆相HPLCによって精製して2種類の異性体を得て、それを暫定的にそれぞれ、化合物199Aおよび化合物199Bとして割り当てた。化合物199B4-[Z-4-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イルメチル-アミノ]-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン10mL中の4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド0.5gおよび5-アミノメチルアダマンタン-2-オール0.6gをトリエチルアミン1mLで終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を40から60アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う逆相HPLCによって精製して2種類の異性体を得て、それを暫定的にそれぞれ化合物199Aおよび化合物199Bとして割り当てた。化合物199C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[E-4-ヒドロキシ-1-アダマンチル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物199Aを用いて化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、11.40s、1H、8.55d、1H、8.50t、1H、8.03d、1H、7.77dd、1H、7.46-7.54m、3H、7.31-7.38m、2H、7.14d、1H、7.01-7.06m、2H、6.68dd、1H、6.38dd、1H、6.19d、1H、4.61d、1H、3.63d、1H、3.02-3.16m、6H、2.75s、2H、2.17d、6H、2.04d、2H、1.95s、2H、1.76-1.88m、3H、1.49-1.61m、6H、1.38t、2H、1.29d、2H、0.92s、6H。化合物2004-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[Z-4-ヒドロキシ-1-アダマンチル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物199Bを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、11.39s、1H、8.55d、1H、8.51t、1H、8.04d、1H、7.77dd、1H、7.46-7.55m、3H、7.31-7.37m、2H、7.14d、1H、7.01-7.06m、2H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、4.61d、1H、3.61d、1H、3.08d、6H、2.75s、2H、2.17d、6H、1.79-1.99m、7H、1.55-1.69m、4H、1.49s、2H、1.38t、2H、1.22d、2H、0.92s、6H。化合物201N-{4-[1S,4S-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物201A4-1S,4S-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド1,4-ジオキサン-2-イルメタノールに代えて1S,4S-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルメタノールを用いることで化合物12Aについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。化合物201BN-{4-[1S,4S-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物201Aを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、8.35d、1H、7.95-8.10m、2H、7.47-7.58m、3H、7.30-7.45m、3H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.40d、1H、5.92-6.23m、3H、3.65-4.39m、3H、3.00-3.22m、4H、2.76-2.98m、4H、2.28s、4H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.71-1.91m、1H、1.33-1.47m、3H、1.20-1.32m、2H、0.92s、6H、0.50-0.66m、1H。化合物2024-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物82140mgをジオキサン3.0mLに溶かし、4-アミノ-1-メチルピロリジン-2-オン塩酸塩30mgおよびトリエチルアミン0.100mLを加えた。反応混合物を110°Cで40時間加熱した。反応液を濃縮し、粗取得物をC18カラム、250×50mm、10μを用い、20から100CH3CN/0.1トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離を行う分取HPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩をジクロロメタン6mLに溶かし、50NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、8.74d、1H、8.37brd、1H、8.02d、1H、7.83dd、1H、7.49m、3H、7.34d、2H、7.07d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.38m、1H、6.21d、1H、4.46m、1H、3.81dd、1H、3.38dd、1H、3.08brm、4H、2.82dd、1H、2.75s、5H、2.43dd、1H、2.21brm、4H、2.16brt、2H、1.95s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物2034-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1R,4R,5R,6S-5,6-ジヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]メトキシ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物203A4-1R,4R,5R,6S-5,6-ジヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物201A340mgのテトラヒドロフラン10mLおよび水1mL中溶液に、N-メチルモルホリンN-オキサイド184mgおよびOsO42-メチル-2-プロパノール中2.51.05mLを加えた。反応混合物を終夜撹拌し、逆相HPLCによって精製して2種類の異性体を得て、それを暫定的にそれぞれ化合物203Aおよび化合物203Bとして割り当てた。化合物203B4-1R,4R,5S,6R-5,6-ジヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物201A340mgのテトラヒドロフラン10mLおよび水1mL中溶液にN-メチルモルホリンN-オキサイド184mgおよびOsO42-メチル-2-プロパノール中2.51.05mLを加えた。反応混合物を終夜撹拌し、逆相HPLCによって精製して2種類の異性体を得て、それを暫定的にそれぞれ化合物203Aおよび化合物203Bとして割り当てた。化合物203C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1R,4R,5R,6S-5,6-ジヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]メトキシ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物203Aを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、8.33s、1H、7.97-8.07m、2H、7.48-7.55m、3H、7.41d、1H、7.32-7.37m、2H、7.02-7.07m、2H、6.67dd、1H、6.40dd、1H、6.20d、1H、4.58dd、2H、4.07-4.19m、2H、3.82t、1H、3.51t、1H、3.09s、4H、2.81s、2H、2.09-2.34m、8H、2.04-2.09m、2H、1.93-2.01m、3H、1.62-1.77m、2H、1.39t、2H、1.11d、1H、0.92s、6H、0.67-0.76m、1H。化合物2044-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[1R,4R,5S,6R-5,6-ジヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]メトキシ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物203Bを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、8.33s、1H、7.98-8.07m、2H、7.49-7.54m、3H、7.41d、1H、7.32-7.36m、2H、7.02-7.07m、2H、6.67dd、1H、6.40dd、1H、6.20d、1H、4.58dd、2H、4.13dd、2H、3.82t、1H、3.51t、1H、3.09s、4H、2.81s、2H、2.09-2.35m、8H、2.07s、2H、1.93-2.02m、3H、1.61-1.80m、2H、1.39t、2H、1.11d、1H、0.92s、6H、0.66-0.78m、1H。化合物2054-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[3-オキソシクロヘキシルメトキシ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物205A1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸メチルトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル0.034mLの脱水ジクロロメタン5mL中溶液に、1,2-ビストリメチルシロキシエタン4.55mL次に3-オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル2.9gを加えた。反応混合物を-78°Cで3時間撹拌した。反応混合物を脱水ピリジン0.5mLで反応停止し、飽和NaHCO3水溶液に投入し、エーテルで抽出した。エーテル層をNa2CO3/Na2SO4で脱水した。反応混合物を濃縮し、5から30酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物205B1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イルメタノール化合物101Dについての手順で化合物101Cに代えて化合物205Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物205C3-ニトロ-4-3-オキソシクロヘキシルメトキシベンゼンスルホンアミド250mL丸底フラスコ中において、テトラヒドロフラン10mL中の水素化ナトリウム0.5gを加え、次に1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-イルメタノール0.5gを加えた。混合物を室温で20分間撹拌した後、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド0.65gを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水20mLをゆっくり加えた。水層をジクロロメタンによって抽出した20mLで3回。合わせた有機層をNa2SO4で脱水した。濾過および濾液の濃縮後に、残留物を30から60アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸含有水で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製した。化合物205D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[3-オキソシクロヘキシルメトキシ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物205Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.59s、1H、8.22s、1H、7.96d、1H、7.87m、1H、7.55d、1H、7.45t、1H、7.35m、3H、7.20m、1H、7.04d、2H、6.64dd、1H、6.34m、1H、6.23d、1H、4.07d、2H、3.04m、4H、2.76s、2H、2.35m、2H、2.20m、8H、1.96m、4H、1.58m、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物2064-4-{[2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチルシクロヘキサ-1,3-ジエン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物206A2-クロロ-5,5-ジメチルシクロヘキサ-1,3-ジエンカルボアルデヒド250mL丸底フラスコ中において、ジクロロメタン30mL中にN,N-ジメチルホルムアミド3.5mL、混合物を冷却して-10°Cとした。三塩化リン4mLを滴下し、溶液を昇温させて室温とした。4,4-ジメチルシクロヘキス-2-エンオン5.5mLをゆっくり加え、混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、0°Cで酢酸ナトリウムの溶液水50mL中25gによって反応停止した。水層をジエチルエーテルで抽出した200mLで3回。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。化合物206B2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチルシクロヘキサ-1,3-ジエンカルボアルデヒド1リットル丸底フラスコ中において、水100mL中に化合物206A6.8g、4-クロロフェニルボロン酸6.5gおよび酢酸パラジウムII0.2gを加えて懸濁液を得た。炭酸カリウム15gおよびテトラブチルアンモニウムブロマイド10gを加えた。脱気後、混合物を45°Cで4時間撹拌した。冷却および漏斗でのシリカゲルによる濾過後に、ジエチルエーテル200mLで4回を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、0から10酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物206C2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチルシクロヘキサ-1,3-ジエニルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物1Aについての手順で4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて化合物206Bを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物15Fを用いることで、標題化合物を製造した。化合物206D2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチルシクロヘキサ-1,3-ジエニルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物101Fについての手順で化合物101Eに代えて化合物206Cを用いることで標題化合物を製造した。化合物206E4-4-{[2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチルシクロヘキサ-1,3-ジエン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物3Jに代えて化合物206Dを用い、化合物11Bに代えて化合物1Fを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.61s、1H、8.49m、2H、7.99m、1H、7.72m、1H、7.53d、1H、7.41m、4H、7.12d、2H、6.99m、1H、6.66dd、1H、6.35m、1H、6.23d、1H、5.74d、1H、5.58d、1H、3.84m、2H、3.26m、4H、3.06m、4H、2.88s、2H、2.24m、6H、1.61m、2H、1.26m、3H、1.00s、6H。化合物2074-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3R-1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]ピロリジン-3-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物207AR-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-アミン化合物151Aについての手順でtert-ブチルアゼチジン-3-イルカーバメートに代えてR-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。化合物207BR-4-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物151Bについての手順で化合物151Aに代えて化合物207Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物207C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3R-1-[2-フルオロ-1-フルオロメチルエチル]ピロリジン-3-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物207Bを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、11.52-11.24m、1H、8.55d、1H、8.37d、1H、8.03d、1H、7.83dd、1H、7.57-7.45m、3H、7.34d、2H、7.06t、3H、6.67d、1H、6.38dd、1H、6.20d、1H、4.70d、2H、4.54d、2H、4.23s、1H、3.11-2.87m、7H、2.74dd、4H、2.35-2.13m、7H、1.95s、2H、1.70s、1H、1.39d、2H、0.92s、6H。化合物2084-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物208A2-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ-5-ヨード-3-トリフルオロメチルピリジン化合物37C0.537g、5-ヨード-3-トリフルオロメチルピリジン-2-オール1.156gおよびトリフェニルホスフィン1.574gのテトラヒドロフラン20mL中混合物を冷却して0°Cとした。この溶液にE-ジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル0.921gを加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を4:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。化合物208B6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-スルホンアミドテトラヒドロフラン10mL中の化合物207A1.3gをCH3CN/ドライアイスの低温浴で冷却して-42°Cとした。この溶液に2.0Mイソプロピルマグネシウムクロライド1.6mLを5分間かけて滴下した。反応混合物を-42°Cで30分間撹拌し、10分間かけて昇温させて0°Cとした。反応混合物を再度冷却して-42°Cとし、それにSO2を10分間吹き込んだ。反応混合物をさらに30分間撹拌した。この溶液にスルフリルジクロライド0.433gを加えた。室温まで昇温させたら、濃NH4OH10mLを加え、反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を3:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物208C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物208Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.61s、1H、8.72s、1H、8.36s、1H、7.98d、1H、7.55d、1H、7.42-7.47m、2H、7.36d、2H、7.05d、2H、6.66dd、1H、6.35s、1H、6.23s、1H、4.56d、2H、3.75-3.79m、2H、3.56-3.61m、2H、3.09s、4H、2.32-2.37m、2H、2.16s、2H、1.97-1.99m、2H、1.79-1.86m、4H、1.40t、2H、0.93s、6H。化合物2094-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-{[3S-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イル]メチル}アミノフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物209AS-tert-ブチル1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イルメチルカーバメート化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてR-tert-ブチルピロリジン-3-イルメチルカーバメートを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて3-オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物209BS-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イルメタンアミン化合物168Aについての手順でS-4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチルに代えて化合物209Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物209CS-3-ニトロ-4-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド化合物6Aについての手順で4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドを用い、4-メチルピペラジン-1-アミン2塩酸塩に代えて化合物209Bを用いることで、標題化合物を製造した。化合物209D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-{[3S-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イル]メチル}アミノフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物209Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.05s、1H、9.30d、1H、9.02t、1H、8.42d、1H、8.34dd、1H、8.10d、1H、7.67dd、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.82d、1H、6.75m、1H、6.52m、2H、4.82t、1H、4.75t、1H、4.67t、2H、3.57m、1H、3.24t、2H、3.07m、4H、2.75m、3H、2.57dd、1H、2.45s、1H、2.36t、1H、2.26s、2H、2.18m、5H、1.93m、3H、1.56m、1H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物210トランス-N-{5-クロロ-6-[4-メトキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物210A4-メトキシシクロヘキシルメタノール化合物126Aについての手順で4-フルオロピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-エチルに代えて4-メトキシシクロヘキサンカルボン酸を用いることで標題化合物を製造した。化合物210Bトランス-5-クロロ-6-4-メトキシシクロヘキシルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物210Aを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物210Cトランス-N-{5-クロロ-6-[4-メトキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物210Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.50s、1H、8.17s、1H、8.02d、1H、7.49-7.54m、3H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.67dd、J1H、6.39s、1H、6.21s、1H、4.20d、2H、3.23s、3H、3.06-3.09m、4H、2.15-2.37m、4H、1.96-2.03m、4H、1.74-1.84m、2H、1.40t、2H、1.04-1.13m、4H、0.93s、6H。化合物211シス-N-{5-クロロ-6-[4-メトキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物211Aシス-5-クロロ-6-4-メトキシシクロヘキシルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物210Bの合成における副生成物として標題化合物を単離した。化合物211Bシス-N-{5-クロロ-6-[4-メトキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物211Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.51s、1H、8.17s、1H、8.03d、1H、7.49-7.54m、3H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.68dd、1H、6.39s、1H、6.21s、1H、4.21d、2H、3.20s、3H、3.06s、4H、2.15-2.37m、4H、1.96s、2H、1.80-1.84m、2H、1.50-1.54m、2H、1.34-1.44m、6H、0.93s、6H。化合物2124-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3S-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物212AS-tert-ブチル1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イルカーバメート化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてS-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて3-オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物212BS-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-アミン化合物168Aについての手順でS-4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチルに代えて化合物212Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物212CS-3-ニトロ-4-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イルアミノベンゼンスルホンアミド化合物6Aについての手順で4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドを用い、4-メチルピペラジン-1-アミン2塩酸塩に代えて化合物212Bを用いることで、標題化合物を製造した。化合物212D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3S-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物212Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.03s、1H、9.27d、1H、8.58d、1H、8.42d、1H、8.37dd、1H、8.09d、1H、7.67t、1H、7.64d、1H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.86d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48dd、1H、4.67m、4H、4.09m、1H、3.59m、1H、3.07m、4H、2.77s、2H、2.69m、2H、2.62dd、1H、2.28m、4H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.68m、1H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物2134-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[{4-[2-2-メトキシエトキシエチル]モルホリン-2-イル}メチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物213A4-4-2-2-メトキシエトキシエチルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Bについての手順でヨウ化メチルに代えて2-2′-メトキシエトキシエチルブロマイドを用いることで標題化合物を製造した。化合物213B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[{4-[2-2-メトキシエトキシエチル]モルホリン-2-イル}メチルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物213Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ12.98s、1H、9.26d、1H、8.87t、1H、8.43d、1H、8.32dd、1H、8.11d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.91d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、3.96-3.86m、2H,3.72dd、1H、3.67-3.61m、4H、3.51t、2H、3.48-3.38m、2H、3.28s、3H、3.07m、4H、2.95d、1H、2.77s、2H、2.70m、1H、2.60t、2H、2.30-2.05m、8H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物2144-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-シアノメチルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物214A4-4-シアノメチルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Bについての手順でヨウ化メチルに代えて2-ブロモアセトニトリルを用いることで標題化合物を製造した。化合物214B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-シアノメチルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物214Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.01s、1H、9.26d、1H、8.86t、1H、8.43d、1H、8.35dd、1H、8.11d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.94d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、3.93m、1H,3.87d、1H、3.77s、2H、3.65dt、1H、3.51-3.40m、2H、3.07m、4H、2.87d、1H、2.77s、2H、2.60d、1H、2.50m、1H、2.38t、1H、2.26m、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物2154-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-N,N-ジメチルグリシルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物215A4-4-2-ジメチルアミノアセチルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Bについての手順でヨウ化メチルに代えて2-ジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩を用いることで標題化合物を製造した。化合物215B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-N,N-ジメチルグリシルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物215Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.27d、1H、8.87bs、1H、8.43d、1H、8.34dd、1H、8.10dd、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.94dd、1H、6.75d、1H、6.54s、1H、6.48s、1H、4.55dd、1H、4.20dd、1H、3.95-3.76m、2H,3.60-3.40m、3H,3.32dd、1H、3.25-3.12m、2H、3.07m、4H、2.80m、1H、2.77s、2H、2.26s、6H、2.23s、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物2162-{[4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}-2-ニトロフェニルアミノ]メチル}モルホリン-4-イル酢酸化合物216A2-2-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルアミノメチルモルホリノ酢酸tert-ブチル化合物134Bについての手順でヨウ化メチルに代えて2-ブロモ酢酸tert-ブチルを用いることで標題化合物を製造した。化合物216B2-2-4-N-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンゾイルスルファモイル-2-ニトロフェニルアミノメチルモルホリノ酢酸tert-ブチル化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物216Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物216C2-{[4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}-2-ニトロフェニルアミノ]メチル}モルホリン-4-イル酢酸化合物216Bを50トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンで処理することで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ12.97s、1H、9.26d、1H、8.87t、1H、8.43d、1H、8.30dd、1H、8.12d、1H、7.69t、1H、7.64d、1H、7.43d、2H、7.08d、2H、6.88d、1H、6.76dd、1H、6.55d、1H、6.47m、1H、4.05-4.00m、1H,3.91d、1H、3.79dt、1H、3.50s、2H、3.45m、2H、3.13d、1H、3.07m、4H、2.88d、1H、2.78s、2H、2.57dt、1H、2.43t、1H、2.26m、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物2174-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-{[4-オキセタン-3-イルモルホリン-2-イル]メチル}アミノフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物217A3-ニトロ-4-4-オキセタン-3-イルモルホリン-2-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物134Aを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて3-オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物217B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-{[4-オキセタン-3-イルモルホリン-2-イル]メチル}アミノフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物217Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.26d、1H、8.87t、1H、8.44d、1H、8.34dd、1H、8.12d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.94d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、4.64m、4H、3.93m、1H,3.89d、1H、3.68dt、1H、3.53-3.35m、3H、3.07m、4H、2.77s、2H、2.72d、1H、2.44d、1H、2.26m、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.85t、1H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物2184-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物218A4-4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物173Bについての手順で化合物173Aに代えて化合物134Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物218B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物218Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.26d、1H、8.88t、1H、8.44d、1H、8.34dd、1H、8.12d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.94d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、3.88d、1H、3.84-3.81m、1H,3.59dt、1H、3.50-3.40m、2H、3.07m、4H、2.93d、1H、2.77s、2H、2.69d、1H、2.34dt、1H、2.26m、2H、2.21t、1H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.58m、1H、1.39t、2H、0.94s、6H、0.45-0.39m、4H。化合物2194-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-メチルスルホニル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物219A5-メチルチオ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物36B0.1gおよびナトリウムメタンチオレート0.04gのN,N-ジメチルホルムアミド2mL中混合物を80°Cで終夜加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、10から50酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物219B5-メチルスルホニル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物219A0.15gおよび75メタ-クロロ過安息香酸0.217gのクロロホルム4mL中混合物を室温で撹拌した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を10から50酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物219C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-メチルスルホニル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物219Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、8.81s、1H、8.55d、1H、8.01d、1H、7.55d、1H、7.49-7.50m、2H、7.37d、2H、7.05d、2H、6.67dd、1H、6.38dd、1H、6.21d、1H、4.36d、2H、3.88dd、2H、3.13s、4H、2.95s、2H、2.36-2.38m、2H、2.03-2.16m、4H、1.97s、3H、1.66-1.69m、2H、1.38-1.402m、4H、0.93s、6H。化合物2204-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物220A4-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミド化合物37C0.500gのテトラヒドロフラン5mL中溶液に、水素化ナトリウム0.596gを加えた。追加のテトラヒドロフラン25mLを加え、混合物を30分間撹拌し、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミド1.145gをテトラヒドロフラン5mL中の溶液として加えた。2時間撹拌後、反応混合物を1NHCl水溶液50mLとジクロロメタン200mLとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体を、30分間かけての0.5から7.5メタノール/ジクロロメタンの勾配流量=40mL/分で溶離を行うシリカゲルReveleris80gでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。化合物220B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物220Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、8.42s、1H、8.35-8.22m、1H、8.01s、1H、7.49d、4H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.68s、1H、6.38s、1H、6.21s、1H、4.42d、2H、3.76s、2H、3.59s、2H、3.10s、6H、2.15s、6H、2.02-1.74m、6H、1.40s、2H、0.93s、6H。化合物2214-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物221A4-4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールを用いることで、標題化合物を製造した。化合物221B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物221Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、8.36s、1H、8.04-8.06m、2H、7.50-7.53m、3H、7.41d、1H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.40dd、1H、6.20d、1H、4.00s、2H、3.63-3.67m、2H、3.53-3.58m、2H、3.09s、4H、2.82s、2H、2.27s、2H、2.15s、2H、1.58-1.63m、2H、1.39t、2H、1.30-1.34m、2H、1.09s、3H、0.92s、6H。化合物2224-4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}-2-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボン酸エチル化合物222A4-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルピペラジン-1-カルボン酸エチル化合物1Fについての手順で1-テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えてピペラジン-1-カルボン酸エチルを用いることで標題化合物を製造した。化合物222B4-4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}-2-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボン酸エチル化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物222Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.52brs、1H、8.08d、1H、7.89d、1H、7.59m、2H、7.43t、1H、7.35d、2H、7.23d、1H、7.05d、2H、6.94d、1H、6.63dd、1H、6.29m、2H、4.07q、2H、3.47m、4H、3.17d、2H、3.00m、8H、2.73s、2H、2.18m、6H、1.96s、2H、1.39t、2H、1.20t、3H、0.93s、6H。化合物2234-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルピペリジン-1-イル]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物223A4-4-モルホリノピペリジン-1-イル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順で1-テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて4-ピペリジン-4-イルモルホリンを用いることで標題化合物を製造した。化合物223B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルピペリジン-1-イル]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物223Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.53brs、1H、8.05d、1H、7.91d、1H、7.58m、2H、7.43t、1H、7.35d、2H、7.26d、1H、7.05d、2H、6.91d、1H、6.62dd、1H、6.29m、2H、5.76s、1H、3.57m、4H、3.20m、2H、3.01m、4H、2.80t、2H、2.73s、2H、2.47m、4H、2.32m、1H、2.18m、6H、1.96m、3H、1.82m、2H、1.44m、4H、0.93s、6H。化合物2244-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3R-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物224AR-tert-ブチル1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イルカーバメート化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてR-tert-ブチルピロリジン-3-イルカーバメートを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて3-オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物224BR-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-アミン化合物168Aについての手順でS-4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチルに代えて化合物224Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物224CR-3-ニトロ-4-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イルアミノベンゼンスルホンアミド化合物6Aについての手順で4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドを用い、4-メチルピペラジン-1-アミン2塩酸塩に代えて化合物224Bを用いることで、標題化合物を製造した。化合物224D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[3R-1-オキセタン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物224Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ13.03s、1H、9.26d、1H、8.57d、1H、8.42d、1H、8.36dd、1H、8.09d、1H、7.66m、1H、7.64d、1H、7.44m、2H、7.07m、2H、6.86d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48dd、1H、4.67m、4H、3.58m、1H、3.07m、4H、2.77m、2H、2.68m、2H、2.61m、1H、2.28m、4H、2.14m、4H、1.97m、2H、1.67m、1H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物2254-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物225AR-4-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-イルアミノ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン5mL中の化合物207A0.217gおよび4-フルオロ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミド0.281gに、ジイソプロピルエチルアミン0.559mLを加え、反応液を室温で1時間撹拌し、加熱して50°Cとして1時間経過させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルReveleris40gに負荷し、0.75メタノール/ジクロロメタンから7.5メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離して、標題化合物を得た。化合物225B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物225Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.52-11.23m、1H、8.17d、1H、8.04d、1H、7.95d、1H、7.54d、1H、7.53-7.50m、1H、7.48d、1H、7.34d、2H、7.10-6.97m、4H、6.67d、1H、6.40dd、1H、6.18d、1H、4.60dd、4H、4.20s、1H、3.11-2.63m、12H、2.19d、6H、1.95s、2H、1.58s、1H、1.40d、2H、0.92s、6H。化合物2264-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-イソプロピルピペリジン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物226A4-4-N-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンゾイルスルファモイル-2-ニトロフェニルアミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物82800mgおよび4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル203mgのジオキサン10mL中溶液にヒューニッヒ塩基1mLを加えた。混合物を120°Cで終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去後、残留物をシリカゲルカートリッジに負荷し、3メタノール/ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。化合物226B2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-3-ニトロ-4-ピペリジン-4-イルアミノフェニルスルホニルベンズアミド化合物226A902mgのジクロロメタン10mL中溶液にトリフルオロ酢酸5mLを加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンとともに2回共濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。化合物226C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[1-イソプロピルピペリジン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物226B79mgのテトラヒドロフラン3mLおよび酢酸1mL中溶液にアセトン54mgおよびMP-水素化シアノホウ素150mg、2.25mmol/gを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカートリッジに負荷し、5から10[7NNH3/メタノール]/ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ12.09s、1H、8.34m、1H、7.93m、2H、7.66m、4H、7.35d、2H、7.06d、2H、6.89m、1H、6.74dd、1H、6.59dd、1H、6.50d、1H、3.11m、6H、2.73m、4H、2.26m、9H、1.97s、3H、1.40t、2H、1.23s、8H、0.94s、6H。化合物227N-{4-[1-tert-ブチルピペリジン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物227A1-tert-ブチルピペリジン-4-アミン1-tert-ブチルピペリジン-4-オン5.0gのメタノール100mLおよび水10mL中溶液にギ酸アンモニウム20.3gおよびPd/C100.5gを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル500mLで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4での脱水および濾過後、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。化合物227B4-1-tert-ブチルピペリジン-4-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド2.2gおよび化合物227A1.56gのテトラヒドロフラン20mL中混合物にヒューニッヒ塩基6mLを加えた。混合物を3日間撹拌した。混合物を酢酸エチル300mLおよび水100mLで希釈し、固体が消失して溶液となるまで撹拌した。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。合わせた水層を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で脱水した。濾過後、溶媒留去して、標題化合物を得た。化合物227CN-{4-[1-tert-ブチルピペリジン-4-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物227Bを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.51s、1H、8.43d、1H、8.04m、1H、7.93d、1H、7.72m、1H、7.56dd、1H、7.42m、1H、7.34m、3H、7.05d、2H、6.93dd、1H、6.62dd、1H、6.28m、1H、3.04m、6H、2.73s、3H、2.25m、9H、1.95s、2H、1.68m、2H、1.32m、9H、0.93s、6H。化合物2284-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1-2-メトキシエチルピペリジン-3-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物228A3-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルアミノメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて3-アミノメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いることで、標題化合物を製造した。化合物228B3-ニトロ-4-ピペリジン-3-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド化合物134Aについての手順で化合物113Aに代えて化合物228Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物228C4-1-2-メトキシエチルピペリジン-3-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Bについての手順で化合物134Aに代えて化合物228Bを用い、ヨウ化メチルに代えて2-メトキシエチルブロマイドを用いることで、標題化合物を製造した。化合物228D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1-2-メトキシエチルピペリジン-3-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物228Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5、90°Cδ12.40s、1H、8.52s、1H、8.43s、1H、8.20m、2H,7.95bs、1H、7.80s、1H、7.46d、1H、7.36d、2H、7.07d、2H、7.05s、1H、6.75d、1H、6.59s、1H、6.47s、1H、3.65-3.50m、5H,3.20s、3H、3.04m、5H、2.81s、3H、2.74m、1H、2.24m、7H、2.06s、2H、2.00s、2H、1.75m、1H、1.57m、2H、1.42t、2H、1.15m、1H、0.95s、6H。化合物2294-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1-シアノメチルピペリジン-3-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物229A4-1-シアノメチルピペリジン-3-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Bについての手順で化合物134Aに代えて化合物228Bを用い、ヨウ化メチルに代えて2-ブロモアセトニトリルを用いることで、標題化合物を製造した。化合物229B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[1-シアノメチルピペリジン-3-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物229Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.06s、1H、9.03s、1H、8.42s、1H、8.30d、1H、8.10d、1H、7.68m、2H、7.44d、2H、7.08m、3H、6.99d、1H、6.75d、1H、6.51m、2H、3.78m、2H、3.43d、1H、3.13m、1H、3.04m、4H、2.76s、2H、2.71-2.65m、3H、2.52m、1H、2.25m、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.84m、1H、1.68m、1H、1.50m、2H、1.39t、2H、1.07-0.99m、1H、0.93s、6H。化合物2304-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物230A4-4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミド4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメタノール0.315gのテトラヒドロフラン5mL中溶液に、水素化ナトリウム0.342gを加えた。15分間撹拌後、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミド0.658gをテトラヒドロフラン2mL中の溶液として加え、次に追加のテトラヒドロフラン5mLを加えた。1時間撹拌後、反応液をジクロロメタン50mLおよび水25mLに投入し、水層のpHを8に調節した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、20分間かけての1.0から10[7NNH3/メタノール]/ジクロロメタンの勾配と次に5分間にわたる10[7NNH3/メタノール]/ジクロロメタン維持流量=30mL/分で溶離を行うシリカゲルReveleris40gでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。化合物230B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物230Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.63-11.57m、1H、8.40-8.36m、1H、8.28-8.17m、1H、7.97s、1H、7.53d、1H、7.50-7.32m、5H、7.05d、1H、7.05d、1H、6.68-6.61m、1H、6.35s、1H、6.22s、1H、4.55-4.40m、2H、3.06s、8H、2.79s、4H、2.06d、13H、1.39s、2H、0.93s、6H。化合物231N-[5-クロロ-6-{[3R-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-イル]アミノ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物231AR-5-クロロ-6-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-イルアミノピリジン-3-スルホンアミドジオキサン5mL中の化合物207A0.051gおよび化合物40A0.049gに、ジイソプロピルエチルアミン0.131mLを加え、反応液を加熱して75°Cとして1時間経過させ、85°Cで2日間経過させた。反応液を濃縮し、シリカゲルReveleris12gに負荷し、0.75メタノール/ジクロロメタンから7.5メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離して、標題化合物を得た。化合物231BN-[5-クロロ-6-{[3R-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-イル]アミノ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物231Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.71s、1H、11.44-11.11m、1H、8.44d、1H、8.07d、1H、7.90d、1H、7.61d、1H、7.52dd、2H、7.34d、2H、7.19s、1H、7.04d、2H、6.67d、1H、6.42dd、1H、6.16s、1H、4.77-4.39m、5H、3.19-2.63m、11H、2.19s、7H、1.91d、3H、1.38s、2H、0.92s、6H。化合物2324-[4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}-2-ニトロフェニルアミノ]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物232A4-ニトロソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル500mL丸底フラスコ中、6NHCl水溶液30mLを冷却して-10°Cとし、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル10gを加えた。水35mLに溶かした亜硝酸ナトリウム4.5gをゆっくり加えた。NaOH水20mL中10gを用いて溶液を中和した。ジクロロメタン50mLで3回を用いて生成物を抽出した。Na2SO4での脱水および濾過後、溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムAnalogix、SF65-400gに加え、0から30酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うことで精製した。化合物232B4-アミノピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル100mL丸底フラスコ中、水/メタノール1:1、10mL中の化合物232A0.15gおよび亜鉛1gを加えて懸濁液を得た。混合物を冷却して0°Cとした。12NHCl水溶液2mLをゆっくり加え、混合物を0°Cで30分間撹拌した。2NNaOH水溶液を用いて混合物を塩基性pHに調節した。混合物を濾過し、エーテルで抽出した30mLで3回。Na2SO4での脱水、濾過および濃縮後に、粗生成物をシリカゲルカラムAnalogix、SF15-12gに加え、0から25酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うことによって精製した。化合物232C4-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルアミノピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物1Fについての手順で1-テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて化合物232Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物232D4-[4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}-2-ニトロフェニルアミノ]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物232Cを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.47brs、1H、8.86s、1H、8.34d、1H、7.90d、1H、7.59m、2H、7.36m、4H、7.23m、1H、7.05d、2H、6.61dd、1H、6.27m、2H、2.99m、5H、2.76m、6H、2.19m、6H、1.96s、2H、1.41m、11H、1.24m、4H、0.93s、6H。化合物2334-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ペンタフルオロ-λ~6~-スルファニル-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物233A2-5-ブロモ-2-ニトロフェニル硫黄ペンタフルオリド3-ブロモフェニル硫黄ペンタフルオリド2.18gの濃H2SO45mL中溶液にKNO3780mgを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジエチルエーテル100mLで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4での脱水および濾過後、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。化合物233B2-5-ブロモ-2-アミノフェニル硫黄ペンタフルオリド50mL圧力瓶中で化合物233A6.4gおよびテトラヒドロフラン300mLをRa-Ni12.80gに加え、混合物を約0.21MPa30psiおよび室温で2時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。化合物233C4-ブロモ-2-ペンタフルオロスルファニル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアニリン化合物233B4.4gのメタノール50mL中溶液にテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒド1.68gおよびデカボラン1.1gを加えた。混合物を撹拌し、薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。追加のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒド500mgを撹拌混合物に加えて、反応を進行させて完結させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル500mLおよびブライン200mLを加えた。有機相をNa2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー20酢酸エチル/ヘキサンによって標題化合物を得た。化合物233D4-チオアセトキシ-2-ペンタフルオロスルファニル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアニリン化合物233C456mgおよびカリウムエタンチオエート197mgのジオキサン4mL中溶液にトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム027mgおよびxantphos33mg次にN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.5mLを加えた。混合物をアルゴンでパージし、密閉し、マイクロ波照射下に120°Cで60分間撹拌した。混合物を酢酸エチル300mLおよび水100mLに溶かした。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去と次にフラッシュクロマトグラフィー20酢酸エチル/ヘキサンによって標題化合物を得た。化合物233E3-ペンタフルオロスルファニル-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニルスルホンアミドN-クロロコハク酸イミド527mgを2NHCl水溶液1.5mLおよびアセトニトリル12mLの混合物に加え、冷却して0°Cとした。化合物233D386mgのアセトニトリル3mL中溶液を混合物に加え、それを0°Cで2時間撹拌し、酢酸エチル300mLで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去後、残留物をイソプロピルアルコール20mLに溶かし、撹拌しながら冷却して0°Cとした。次に、水酸化アンモニウム濃、10mLを混合物に加えた。2時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル400mLおよび水150mLに加えた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去後、残留物をフラッシュカラム20酢酸エチル/ジクロロメタンによって精製して、標題化合物を得た。化合物233F4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ペンタフルオロ-λ~6~-スルファニル-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物233Eを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.71s、1H、11.33m、1H、8.12m、2H、7.72d、1H、7.54m、3H、7.33m、2H、7.02m、3H、6.67m、2H、6.42m、1H、6.16d、1H、3.82m、2H、3.21m、4H、3.05m、4H、2.73s、2H、2.21m、8H、1.97m、3H、1.29m、4H、0.92s、6H。化合物2344-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物234A4-ビニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール脱水エチルエーテル50mL中のジヒドロ-2H-ピラン-43H-オン8.01gを、20分間かけて0°Cで1.0Mビニルマグネシウムブロマイド104mLで処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和NH4Clで反応停止し、有機層を分離した。水層を追加のエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を20酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物234B4-メトキシ-4-ビニルテトラヒドロ-2H-ピラン化合物234A9.4gのテトラヒドロフラン150mL中溶液に60水素化ナトリウム5.28gを0°Cで少量ずつ加えた。添加完了後、溶液を還流下に3時間加熱した。冷却後、この懸濁液に、硫酸ジメチル8.41mLをゆっくり加えた。溶液を還流下に終夜加熱し、冷却して室温とし、低温飽和NH4Cl水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルで数回抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を1から10酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、標題化合物を得た。化合物234C4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒドテトラヒドロフラン200mLおよび水67mL中の化合物234B4.3gを、4四酸化オスミウム/水9.24mLで処理した。この溶液に2時間かけて過ヨウ素酸カリウム13.91gを少量ずつ加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。水を混合物に加え、次にジエチルエーテルで繰り返し抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を5から20酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物234D4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール2-プロパノール28mLおよび水7mL中の化合物234C1.8gを冷却して0°Cとした。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム0.709gを加えた。溶液を撹拌し、3時間かけて昇温させて室温とした。アセトンで反応停止し、さらに1時間撹拌した。傾斜法によって透明液体を固体によって分離した。追加の酢酸エチルを用いて固体を洗浄し、混合物を傾斜法によって分離した。合わせた有機溶液を濃縮した。残留物を1:1酢酸エチル:ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物234E4-4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物234Dを用いることで標題化合物を製造した。化合物234F4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物234Eを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、8.36s、1H、8.04-8.07m、2H、7.50-7.53m、3H、7.45d、1H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.68dd、1H、6.40dd、1H、6.20d、1H、4.21s、2H、3.65-3.67m、2H、3.53-3.56m、2H、3.19s、3H、3.10s、4H、2.86s、2H、2.30s、4H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.61-1.74m、4H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物2354-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-イル]オキシ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物235AR-3-2-ニトロ-4-スルファモイルフェノキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えてR-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いることで標題化合物を製造した。化合物235BR-3-4-N-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンゾイルスルファモイル-2-ニトロフェノキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物235Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物235C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-イル]オキシ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物235B0.230gのジクロロメタン3mL中溶液にトリフルオロ酢酸0.377mLを加えた。4時間撹拌後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン3mLに溶かし、1,3-ジフルオロプロパン-2-オン0.028g、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.078gで処理した。4時間撹拌後、飽和NaHCO3水溶液、ジクロロメタン5mLの添加によって反応停止した。反応をジクロロメタン250mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液100mLを加えた。有機層を分離し、ブライン100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。アセトニトリルでの磨砕によって標題化合物を得た。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.34s、1H、8.03s、2H、7.52d、3H、7.35d、3H、7.04d、2H、6.75-6.60m、1H、6.40s、1H、6.20s、1H、5.17-5.06m、1H、4.60d、4H、2.98d、12H、2.37-2.02m、6H、1.96s、3H、1.39s、2H、0.93s、6H。化合物2364-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[4-オキセタン-3-イルピペラジン-1-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物236A2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-3-ニトロ-4-ピペラジン-1-イルアミノフェニルスルホニルベンズアミド化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物232Dを用いることで標題化合物を製造した。化合物236B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[4-オキセタン-3-イルピペラジン-1-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物236Aを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えてオキセタン-3-オンを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67brs、1H、9.20s、1H、8.53d、1H、8.04d、1H、7.83dd、1H、7.53m、4H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.39m、1H、6.18d、1H、4.55t、2H、4.44t、2H、3.47m、1H、3.06m、4H、2.88m、4H、2.74m、4H、2.09m、11H、1.38t、2H、0.91s、6H。化合物2374-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペラジン-1-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物236Aを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えてジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ13.05brs、1H、9.27d、1H、9.23s、1H、8.44m、2H、8.12d、1H、7.68m、3H、7.44m、2H、7.06m、2H、6.75dd、1H、6.51m、2H、4.02m、2H、3.31m、2H、3.06m、4H、2.91m、5H、2.76s、2H、2.38m、2H、2.26m、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.65m、2H、1.39m、7H、0.93s、6H。化合物2384-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[3R-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物238AR-3-ニトロ-4-テトラヒドロフラン-3-イルアミノベンゼンスルホンアミド化合物6Aについての手順で4-メチルピペラジン-1-アミン2塩酸塩に代えてR-テトラヒドロフラン-3-アミンを用いることで標題化合物を製造した。化合物238B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[3R-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物238Aを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.59s、1H、8.47d、1H、8.19m、2H、7.97d、1H、7.74m、1H、7.52d、1H、7.46t、1H、7.34m、2H、7.05m、2H、6.96d、1H、6.89d、1H、6.65dd、1H、6.33m、1H、6.22d、1H、4.31m、1H、3.92m、1H、3.87m、1H、3.76m、1H、3.69m、1H、3.04m、4H、2.73m、2H、2.33m、1H、2.18m、6H、1.95m、2H、1.88m、1H、1.39t、2H、0.92s、6H。化合物2394-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物239Atert-ブチル4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチルカーバメートtert-ブチル4-オキソシクロヘキシルメチルカーバメート5gおよびジエチルアミノ硫黄トリフルオリド7.45gを、ジクロロメタン100mL中で24時間撹拌した。混合物をpH7緩衝液100mLで反応停止し、エーテル400mLに投入した。得られた溶液を分離し、有機層を水で2回およびブラインで1回洗浄し、濃縮して、粗生成物およびフルオロオレフィン副生成物を3:2の比率で得た。粗取得物をテトラヒドロフラン70mLおよび水30mLに取り、N-メチルモルホリン-N-オキサイド1.75gおよびOsO4t-ブタノール中の2.5重量溶液を加え、混合物を24時間撹拌した。Na2S2O310gを加え、混合物を30分間撹拌した。混合物をエーテル300mLで希釈し、得られた溶液を分離し、水で2回およびブラインで1回洗い、濃縮した。粗生成物を、5から10酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。化合物239B4,4-ジフルオロシクロヘキシルメタンアミン化合物239A3gのジクロロメタン35mL、トリフルオロ酢酸15mLおよびトリエチルシラン1mL中溶液を2時間撹拌した。溶液を濃縮し、トルエンから濃縮し、高真空に24時間放置した。得られた半固体をエーテル/ヘキサンに取り、濾過して、標題化合物をそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。化合物239C4-4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて化合物239Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物239D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物239Cを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ12.40s、1H、11.61brs、1H、8.53m、1H、8.50d、1H、7.99d、1H、7.73d、1H、7.49m、2H、7.32d、2H、7.04d、2H、7.00d、1H、6.65d、1H、6.32s、1H、6.21s、1H、3.37m、4H、3.06m、4H、2.73m、2H、2.18m、4H、1.97m、4H、1.81m、4H、1.38m、2H、1.20m、4H、0.92s、6H。化合物240N-{4-[1-tert-ブチルピペリジン-4-イルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物240A4-1-tert-ブチルピペリジン-4-イルアミノ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミド4-フルオロ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミド307mgおよび化合物227A156mgのテトラヒドロフラン4mL中混合物にヒューニッヒ塩基1mLを加えた。混合物を3日間撹拌した。混合物を酢酸エチル300mLおよび水100mLで希釈し、固体が消失して溶液となるまで撹拌した。層を分離し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過後、合わせた水層を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で脱水した。濾過後、溶媒留去して、標題化合物を得た。化合物240BN-{4-[1-tert-ブチルピペリジン-4-イルアミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物240Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.53s、1H、8.04s、1H、7.94d、1H、7.86m、1H、7.55d、2H、7.44d、1H、7.33m、3H、7.05d、2H、6.92m、1H、6.62dd、1H、6.43m、1H、6.29d、2H、3.79m、1H、3.05m、6H、2.73s、3H、2.19m、8H、1.96s、3H、1.27m、12H、0.92s、6H。化合物2414-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-{[4-オキセタン-3-イルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物241A2-4-スルファモイル-2-トリフルオロメチルスルホニルフェニルアミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて2-アミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて4-フルオロ-3-トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。化合物241B2-4-N-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンゾイルスルファモイル-2-トリフルオロメチルスルホニルフェニルアミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物241Aを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。化合物241C2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-4-モルホリン-2-イルメチルアミノ-3-トリフルオロメチルスルホニルフェニルスルホニルベンズアミド化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物241Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物241D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-{[4-オキセタン-3-イルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物241Cを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えてオキセタン-3-オンを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、8.15d、1H、8.04d、1H、7.92dd、1H、7.54d、1H、7.51t、1H、7.48d、1H、7.34d、2H、7.25m、1H、7.04m、3H、6.68dd、1H、6.41m、1H、6.19d、1H、4.54t、2H、4.43m、2H、3.85m、1H、3.69m、1H、3.52m、1H、3.48m、1H、3.39m、2H、3.07m、4H、2.77brs、2H、2.69d、1H、2.56d、1H、2.21brs、4H、2.15t、2H、1.94m、3H、1.76t、1H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物242N-[5-クロロ-6-{[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物242A5-クロロ-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノピリジン-3-スルホンアミド化合物138Dについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物242BN-[5-クロロ-6-{[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物242Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.71s、1H、8.41d、1H、8.07d、1H、7.93d、1H、7.60d、1H、7.51-7.53m、2H、7.40s、1H、7.33-7.35m、2H、7.03-7.05m、2H、6.68dd、1H、6.42dd、1H、6.16d、1H、3.77d、1H、3.69-3.71m、3H、3.48-3.53m、2H、3.07s、4H、2.76s、2H、2.14-2.20m、6H,1.96s、2H、1.65-1.76m、4H、1.38t、2H、0.93s、6H。化合物243N-{5-クロロ-6-[1-シクロプロピルピペリジン-4-イルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物243A5-クロロ-6-1-シクロプロピルピペリジン-4-イルアミノピリジン-3-スルホンアミド化合物6Aについての手順で4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用い、4-メチルピペラジン-1-アミン2塩酸塩に代えて1-シクロプロピルピペリジン-4-アミンを用い、N1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミンに代えてヒューニッヒ塩基を用いることで、標題化合物を製造した。化合物243BN-{5-クロロ-6-[1-シクロプロピルピペリジン-4-イルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物243Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.40d、1H、8.05d、1H、7.88d、1H、7.56d、1H、7.50m、2H、7.34d、2H、7.03d、2H、6.97brd、1H、6.66dd、1H、6.40m、1H、6.16d、1H、4.04m、1H、3.03brm、6H、2.73s、2H、2.42brm、2H、2.18brm、6H、1.95s、2H、1.80m、3H、1.62m、2H、1.38t、2H、0.91s、6H、0.47m、2H、0.40brm、2H。化合物244N-[5-クロロ-6-{[2S-4-シアノメチルモルホリン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物244AS-2-3-クロロ-5-スルファモイルピリジン-2-イルオキシメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-メタノールに代えてS-2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物244BS-5-クロロ-6-モルホリン-2-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物134Aについての手順で化合物113Aに代えて化合物244Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物244CS-5-クロロ-6-4-シアノメチルモルホリン-2-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物134Bについての手順で化合物134Aに代えて化合物244Bを用い、ヨウ化メチルに代えて2-ブロモアセトニトリルを用いることで、標題化合物を製造した。化合物244DN-[5-クロロ-6-{[2S-4-シアノメチルモルホリン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物244Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ12.99s、1H、9.09d、1H、8.70d、1H、8.42d、1H、8.12d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.75dd、1H、6.53d、1H、6.48m、1H、4.55dd、1H,4.43dd、1H、4.05m、1H、3.85d、1H、3.76s、2H、3.63dt、1H、3.06m、4H、2.91d、1H、2.77s、2H、2.58d、1H、2.51-2.44m、2H、2.26m、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物245N-[5-クロロ-6-{[2S-4-N,N-ジメチルグリシルモルホリン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物245AS-5-クロロ-6-4-2-ジメチルアミノアセチルモルホリン-2-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物134Bについての手順で化合物134Aに代えて化合物244Bを用い、ヨウ化メチルに代えて2-ジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩を用いることで、標題化合物を製造した。化合物245BN-[5-クロロ-6-{[2S-4-N,N-ジメチルグリシルモルホリン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物245Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.09d、1H、8.69s、1H、8.42s、1H、8.11t、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.76s、1H、6.54s、1H、6.49s、1H、4.85-4.46m、3H,4.45-3.87m、3H、3.50m、1H、3.37dd、1H、3.21m、2H、3.07m、4H、2.86t、1H、2.77s、2H、2.27m、8H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物246N-[5-クロロ-6-{[2R-4-シアノメチルモルホリン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物246AR-2-3-クロロ-5-スルファモイルピリジン-2-イルオキシメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-メタノールに代えてR-2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物246BR-5-クロロ-6-モルホリン-2-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物134Aについての手順で化合物113Aに代えて化合物246Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物246CR-5-クロロ-6-4-シアノメチルモルホリン-2-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物134Bについての手順で化合物134Aに代えて化合物246Bを用い、ヨウ化メチルに代えて2-ブロモアセトニトリルを用いることで、標題化合物を製造した。化合物246DN-[5-クロロ-6-{[2R-4-シアノメチルモルホリン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物246Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ12.99s、1H、9.09d、1H、8.70d、1H、8.42d、1H、8.12d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.75dd、1H、6.53d、1H、6.48m、1H、4.55dd、1H,4.43dd、1H、4.05m、1H、3.85d、1H、3.76s、2H、3.63dt、1H、3.06m、4H、2.91d、1H、2.77s、2H、2.58d、1H、2.51-2.44m、2H、2.26m、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物247N-[5-クロロ-6-{[2R-4-N,N-ジメチルグリシルモルホリン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物247AR-5-クロロ-6-4-2-ジメチルアミノアセチルモルホリン-2-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物134Bについての手順で化合物134Aに代えて化合物246Bを用い、ヨウ化メチルに代えて2-ジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩を用いることで、標題化合物を製造した。化合物247BN-[5-クロロ-6-{[2R-4-N,N-ジメチルグリシルモルホリン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物247Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.09d、1H、8.69s、1H、8.42s、1H、8.11t、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.76s、1H、6.54s、1H、6.49s、1H、4.85-4.46m、3H,4.45-3.87m、3H、3.50m、1H、3.37dd、1H、3.21m、2H、3.07m、4H、2.86t、1H、2.77s、2H、2.27m、8H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物2484-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-フルオロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物248A5-ブロモ-3-フルオロ-2-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジンを用い、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物37Cを用いることで、標題化合物を製造した。化合物248Btert-ブチル5-フルオロ-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イルカーバメート磁気撹拌バーを取り付けた20mLバイアル中にて、化合物248A0.308g、tert-ブチルカーバメート0.141g、酢酸パラジウムII0.011g、Xantphos0.043gおよび炭酸セシウム0.489gをジオキサン5.0mLと合わせた。バイアルに窒素を流し、キャップを施し、100°Cで終夜撹拌した。追加の酢酸パラジウムII0.011g、Xantphos0.043gおよびtert-ブチルカーバメート0.141gを加え、加熱を100°Cで8時間続けた。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。濃縮物を、溶離液として7から25酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物248C5-フルオロ-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホニルクロライド氷冷下に、塩化チオニル1.563mLを、20分間かけて水9mLに滴下した。混合物を12時間撹拌して、SO2含有溶液を得た。別個に、化合物248B0.295gを、1,4-ジオキサン3.2mL、濃HCl8mLの混合物に0°Cで加えた。15分間撹拌後、亜硝酸ナトリウム0.065gの水溶液水2mLを滴下し、撹拌を0°Cで3時間続けた。塩化銅I0.042gと次に調製したばかりのジアゾ化物の溶液をその順で、前記で調製したSO2含有溶液に加えた。得られた溶液を30分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した125mLで2回。合わせた抽出液を脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。濃縮物を、溶離液として5酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物248D5-フルオロ-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミドイソプロパノール2mL中の化合物248C0.08gを0°Cで、水酸化アンモニウム1.697mLで処理し、終夜撹拌し、濃縮乾固した。得られた固体を水でスラリーとし、濾過し、水で洗い、高真空下に乾燥して、標題化合物を得た。化合物248E4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-フルオロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物248Dを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.05s、1H、9.03d、1H、8.44dd、1H、8.41d、1H、8.10d、1H、7.67m、1H、7.65d、1H、7.44m、2H、7.07m、2H、6.77dd、1H、6.53d、1H、6.49dd、1H、4.55d、2H、3.80m、4H、3.08m、4H、2.77s、2H、2.26t、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.88m、4H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物250N-{5-クロロ-6-[3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-メチルプロポキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物250A5-クロロ-6-3-メチルオキセタン-3-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて3-メチルオキセタン-3-イルメタノールを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物250BN-{5-クロロ-6-[3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-メチルプロポキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物250Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.05s、1H、9.22d、1H、8.51d、1H、8.42d、1H、8.09d、1H、7.66t、2H、7.43-7.46m、2H、7.04-7.09m、2H、6.75dd、1H、6.45-6.54m、2H、4.47s、2H、3.81-3.84m、2H、3.74d、2H、3.03-3.11m、4H、2.77s、2H、2.26t、2H、2.10-2.17m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、1.16s、3H、0.94s、6H。化合物2514-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物251A5-ブロモ-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-スルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。化合物251B6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド5-ブロモ-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド200mgおよびシクロヘキセン0.549mLの酢酸エチル10mL中懸濁液に10パラジウム/炭素57.6mgを加えた。懸濁液を120°Cで60分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーC18、150g、10から100アセトニトリル/H2O/トリフルオロ酢酸0.1によって精製した。化合物251C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物251Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.06s、1H、9.29d、1H、8.50dd、1H、8.41d、1H、8.07d、1H、7.66-7.70m、1H、7.64d、1H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.84d、1H、6.75dd、1H、6.52d、1H、6.49dd、1H、4.50d、2H、3.81-3.89m、2H、3.70-3.81m、2H、3.02-3.12m、4H、2.77s、2H、2.26t、2H、2.10-2.18m、4H、1.97s、2H、1.77-1.94m、4H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物2524-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物252Atert-ブチル4-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルモルホリン-2-イルメチルカーバメート化合物1Aについての手順で4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて1,3-ジフルオロプロパン-2-オンを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えてtert-ブチルモルホリン-2-イルメチルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。化合物252B4-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルモルホリン-2-イルメタンアミン化合物252A538mgのジオキサン4mL中溶液を4.0MHCl/ジオキサン溶液1.8mLで処理した。反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、それ以上精製せずに用いた。化合物252C4-4-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて化合物252Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物252D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物252Cを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.64s、1H、8.59t、1H、8.57d、1H、8.04d、1H、7.83dd、1H、7.51m、3H、7.33d、2H、7.07d、1H、7.03d、2H、6.66dd、1H、6.39m、1H、6.19d、1H、4.69t、2H、4.57t、2H、3.85m、1H、3.70m、1H、3.52m、2H、3.41m、2H、3.07brs、4H、2.91d、1H、2.74m、3H、2.59m、1H、2.43m、1H、2.20m、4H、2.15m、2H、1.95brs、2H、1.39t、2H、0.92s、6H。化合物253N-[5-クロロ-6-{[1-シアノメチルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物253A4-3-クロロ-5-スルファモイルピリジン-2-イルオキシメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物253B5-クロロ-6-ピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミドジトリフルオロ酢酸化合物39Bについての手順で化合物39Aに代えて化合物253Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物253C5-クロロ-6-1-シアノメチルピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物253B0.061g、2-クロロアセトニトリル0.017g、炭酸ナトリウム0.025gおよびN,N-ジメチルホルムアミド1mLを4mLバイアル中で合わせ、60°Cで終夜加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。濃縮物を、溶離液として2から10メタノール/CH2Cl2を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物253DN-[5-クロロ-6-{[1-シアノメチルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物253Cを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ13.04s、1H、9.14d、1H、8.41d、1H、8.10d、1H、7.66t、2H、7.44m、2H、7.07m、2H、6.74dd、1H、6.50m、2H、4.18d、2H、3.64s、2H、3.05s、4H、2.77m、4H、2.24m、4H、2.13m、4H、1.97s、2H、1.69m、3H、1.41m、4H、0.93s、6H。化合物2544-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3R-1-[2-2-メトキシエトキシエチル]ピロリジン-3-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物254AR-3-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルアミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物1Fについての手順で1-テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えてR-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いることで標題化合物を製造した。化合物254BR-3-ニトロ-4-ピロリジン-3-イルアミノベンゼンスルホンアミド化合物134Aについての手順で化合物113Aに代えて化合物254Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物254CR-4-1-2-2-メトキシエトキシエチルピロリジン-3-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドR-3-ニトロ-4-ピロリジン-3-イルアミノベンゼンスルホンアミド440mgのN,N-ジメチルホルムアミド10mL中溶液に、炭酸ナトリウム132mgおよび1-ブロモ-2-2-メトキシエトキシエタン0.155mLを加えた。反応混合物を60°Cで18時間加熱し、水系後処理後に、粗生成物を2.5から10メタノール/メチレンクロライド勾配を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。化合物254D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3R-1-[2-2-メトキシエトキシエチル]ピロリジン-3-イル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-オキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物254Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ12.96m、1H、9.25m、1H、8.57d、1H、8.43d、1H、8.34dd、1H、8.11d、1H、7.66t、1H7.64d、1H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.82d、1H、6.76dd、1H、6.55m、1H、6.47m、1H、5.26brs、1H、4.02m、1H、3.63m、4H、3.53m、2H、3.28s、3H、3.07m、4H、2.89-2.81m、2H、2.78s、2H、2.75-2.66m、3H、2.37m、1H、2.26m、2H、2.24-2.18m、1H、2.15m、4H、1.97s、2H、1.65m、1H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物2554-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-N,N-ジメチルグリシルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物255AR-4-1-2-ジメチルアミノアセチルピロリジン-3-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド反応液を環境温度で18時間撹拌した以外は、化合物254Cについての手順で1-ブロモ-2-2-メトキシエトキシエタンに代えて2-ジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩を用いることで標題化合物を製造した。化合物255B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-N,N-ジメチルグリシルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物255Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.01d、1H、9.26m、1H、8.46-8.33m、3H、8.14d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、7.01-6.89m、1H、6.76dd、1H、6.55m、1H、6.48m、1H、5.32brs、1H、4.27-4.14m、1H、4.05-3.95m、1H、3.82-3.62m、3H、3.27-3.15m、2H、3.07m、4H、2.77s、2H、2.342、3H、2.32s、3H、2.30-2.20m、3H、2.15m、4H、1.97s、2H、1.87-1.81m、1H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物2564-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[1-オキセタン-3-イルアゼチジン-3-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物256A3-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルアミノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物6Aについての手順で4-メチルピペラジン-1-アミン2塩酸塩に代えて3-アミノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いることで標題化合物を製造した。化合物256B4-アゼチジン-3-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物168Aについての手順でS-4,4-ジフルオロピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル2-メチルに代えて化合物256Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物256C3-ニトロ-4-1-オキセタン-3-イルアゼチジン-3-イルアミノベンゼンスルホンアミド化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物256Bを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて3-オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物256D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-ニトロ-4-{[1-オキセタン-3-イルアゼチジン-3-イル]アミノ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物256Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.04s、1H、9.27d、1H、8.62d、1H、8.42d、1H、8.35dd、1H、8.09d、1H、7.67m、1H、7.63d、1H、7.44m、2H、7.07m、2H、6.76dd、1H、6.67d、1H、6.55d、1H、6.48dd、1H、4.66t、2H、4.58m、2H、4.23m、1H、3.71m、3H、3.12dd、2H、3.07m、4H、2.77s、2H、2.26t、2H、2.14t、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物257N-[5-クロロ-6-{[1-シアノメチル-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物257A4-3-クロロ-5-スルファモイルピリジン-2-イルオキシメチル-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物126Aを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物257B5-クロロ-6-4-フルオロピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミドジトリフルオロ酢酸化合物39Bについての手順で化合物39Aに代えて化合物257Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物257C5-クロロ-6-1-シアノメチル-4-フルオロピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミドアセトニトリル3mL中の化合物257B0.166gを2-クロロアセトニトリル0.027gおよび炭酸ナトリウム0.064gで処理し、60°Cで終夜加熱し、冷却して室温とし、溶離液として0から3メタノール/CH2Cl2を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。得られた固体を水中でスラリーとし、濾過し、水およびジエチルエーテルで洗い、真空乾燥機で80°Cにて乾燥した。化合物257DN-[5-クロロ-6-{[1-シアノメチル-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物257Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ13.05s、1H、9.12d、1H、8.72d、1H、8.41d、1H、8.10d、1H、7.66m、2H、7.44m、2H、7.07m、2H、6.75dd、1H、6.50m、2H、4.49d、2H、3.72s、2H、3.06m、4H、2.77s、2H、2.73m、4H、2.26t、2H、2.13m、4H、2.07m、2H、1.90m、4H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物2584-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2R-4-N,N-ジメチルグリシルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物258AS-2-トシルオキシメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルS-2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル1gのジクロロメタン50mL中溶液にトリエチルアミン1.604mLおよび4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロライド1.097gを加えた。混合物を窒素下に環境温度で72時間撹拌した。反応液をメチレンクロライド50mLおよびブライン100mLで希釈した。ブライン層をメチレンクロライド75mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を15から65酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。化合物258BS-2-アジドメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物258A1.66gおよびナトリウムアジド0.581gの脱水N,N-ジメチルホルムアミド10mL中溶液を90°Cで4時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮乾固した。残留物を5炭酸ナトリウム水溶液に取り、メチレンクロライドで抽出した。有機溶液を脱水しMgSO4、濾過し、濃縮して固体を得た。化合物258CR-2-アミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル約0.41MPa60psiの水素下にメタノール中の10パラジウム/炭素で24時間以内の化合物258Bの水素化と、次に濾過および溶媒留去によって、本化合物を得た。化合物258DR-2-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルアミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて化合物258Cを用いることで標題化合物を製造した。化合物258ES-4-モルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Aについての手順で化合物113Aに代えて化合物258Dを用いることで標題化合物を製造した。化合物258FR-4-4-2-ジメチルアミノアセチルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Bについての手順で化合物134Aに代えて化合物258Eを用い、ヨウ化メチルに代えて2-ジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩を用いることで、標題化合物を製造した。化合物258G4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2R-4-N,N-ジメチルグリシルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物258Fを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.27d、1H、8.87bs、1H、8.43d、1H、8.34dd、1H、8.10dd、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.94dd、1H、6.75d、1H、6.54s、1H、6.48s、1H、4.55dd、1H、4.20dd、1H、3.95-3.76m、2H,3.60-3.40m、3H,3.32dd、1H、3.25-3.12m、2H、3.07m、4H、2.80m、1H、2.77s、2H、2.26s、6H、2.23s、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物2594-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2S-4-N,N-ジメチルグリシルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物259AR-2-トシルオキシメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物258Aについての手順でS-2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルに代えてR-2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを用いることで標題化合物を製造した。化合物259BR-2-アジドメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物258Bについての手順で化合物258Aに代えて化合物259Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物259CS-2-アミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物258Cについての手順で化合物258Bに代えて化合物259Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物259DS-2-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルアミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物1Fについての手順でテトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて化合物259Cを用いることで標題化合物を製造した。化合物259ER-4-モルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Aについての手順で化合物113Aに代えて化合物259Dを用いることで標題化合物を製造した。化合物259FS-4-4-2-ジメチルアミノアセチルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Bについての手順で化合物134Aに代えて化合物259Eを用い、ヨウ化メチルに代えて2-ジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩を用いることで、標題化合物を製造した。化合物259G4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2S-4-N,N-ジメチルグリシルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物259Fを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.27d、1H、8.87bs、1H、8.43d、1H、8.34dd、1H、8.10dd、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.94dd、1H、6.75d、1H、6.54s、1H、6.48s、1H、4.55dd、1H、4.20dd、1H、3.95-3.76m、2H,3.60-3.40m、3H,3.32dd、1H、3.25-3.12m、2H、3.07m、4H、2.80m、1H、2.77s、2H、2.26s、6H、2.23s、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物260N-[5-クロロ-6-{[1-N,N-ジメチルグリシルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物260A5-クロロ-6-1-2-ジメチルアミノアセチルピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物253B0.061g、2-ジメチルアミノアセチルクロライド、塩酸0.061gおよび炭酸ナトリウム0.032gを4mLバイアル中でN,N-ジメチルホルムアミド2mLと合わせた。混合物を環境温度で3日間撹拌した。追加の2-ジメチルアミノアセチルクロライド、塩酸0.037g、炭酸ナトリウム0.032gおよびN,N-ジメチルホルムアミド1mLを加え、撹拌を24時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮し、溶離液として0から20メタノール/CH2Cl2を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。化合物260BN-[5-クロロ-6-{[1-N,N-ジメチルグリシルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物260Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ12.91s、1H、9.16d、1H、8.75d、1H、8.51d、1H、8.33d、1H、7.70d、1H、7.62d、1H、7.45m、2H、7.09m、2H、6.77dd、1H、6.60d、1H、6.45d、1H、4.81d、1H、4.15m、3H、3.24m、2H、3.04m、4H、2.89m、1H、2.79s、2H、2.53m、1H、2.29m、6H、2.26m、2H、2.18m、4H、1.98m、2H、1.91m、1H、1.71m、2H、1.39t、2H、1.25m、2H、0.94s、6H。化合物261N-[5-クロロ-6-{[3R-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物261AR-3-3-クロロ-5-スルファモイルピリジン-2-イルオキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用い、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えてR-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いることで、標題化合物を製造した。化合物261BR-5-クロロ-6-ピロリジン-3-イルオキシピリジン-3-スルホンアミド化合物252Bについての手順でtert-ブチル4-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルモルホリン-2-イルメチルカーバメートに代えて化合物261Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物261CR-5-クロロ-6-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イルオキシピリジン-3-スルホンアミド化合物261B353mg、1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン268mg、炭酸ナトリウム283mgのN,N-ジメチルホルムアミド10mL中混合物を80°Cで終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに負荷し、0.5から3メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。化合物261DN-[5-クロロ-6-{[3R-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物261Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.55s、1H、8.04s、1H、7.95d、1H、7.58d、1H、7.44t、1H、7.35m、3H、7.05d、2H、6.64dd、1H、6.33m、1H、6.24d、1H、6.25-5.97m、1H、5.39m、1H、2.98m、6H、2.86m、6H、2.55m、2H、2.24m、7H、1.96s、2H、1.83m、1H、1.39t、2H、0.93s、6H化合物2624-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-シアノメチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物262AR-4-1-シアノメチルピロリジン-3-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物254Cについての手順で1-ブロモ-2-2-メトキシエトキシエタンに代えて2-ブロモアセトニトリルを用いることで標題化合物を製造した。化合物262B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-シアノメチルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物262Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ13.03s、1H、9.27d、1H、8.53d、1H、8.43d、1H、8.35dd、1H、8.10d、1H、7.67-7.64m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.81d、1H、6.76dd、1H、6.54m、1H、6.48m、1H、5.15brs、1H、4.10m、1H、3.89s、2H、3.07m、4H、2.93-2.86m、2H、2.80-2.77m、3H、2.61-2.53m、1H、2.31-2.21m、3H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.75-1.68m、1H、1.39t、2H、0.94m、6H。化合物2634-{4-[4′-クロロビフェニル-2-イルメチル]-4-メトキシピペリジン-1-イル}-N-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物263A1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチル水素化ナトリウム6.63g、鉱油中60品をジメチルスルホキシド150mLおよびテトラヒドロフラン150mL中のトリメチルスルホキソニウムヨージド36.5gに加え、30分間撹拌した。4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル25.4gを加え、反応液を3時間撹拌した。反応液を水800mLに投入し、エーテルで3回抽出した。合わせた抽出液を水で3回およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。化合物263B4-2-ベンジルオキシベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2-ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロマイド33.8mL、1Mを化合物263A6.0gおよびCuI1.07gのテトラヒドロフラン220mL中溶液に0°Cで10分間かけて加えた。pH7緩衝液20mLで反応停止し、エーテルで2回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、2から20酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。化合物263C4-ヒドロキシ-4-2-ヒドロキシベンジルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル250mLSS圧力瓶中にて、化合物263B11.5gおよびメタノール120mLをラネーニッケル1.150gに加え、水素下に約0.21MPa30psiで1時間撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、溶液を濃縮して標題化合物を得た。化合物263D4-ヒドロキシ-4-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシベンジルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物263C4.6g、N-フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド5.88gおよびヒューニッヒ塩基2.88mLのジクロロメタン100mL中混合物を24時間撹拌した。混合物を濃縮し、5から50酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。化合物263E4-4′-クロロビフェニル-2-イルメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物263D4.3g、4-クロロフェニルボロン酸1.84g、K3PO42.91gおよび[1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII0.36gの2-メチルテトラヒドロフラン50mL中混合物を70°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、水50mLで反応停止し、エーテルで2回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物について、5から30酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。化合物263F4-4′-クロロビフェニル-2-イルメチル-4-メトキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル水素化ナトリウム0.36g、鉱油中60品をテトラヒドロフラン40mL中の化合物263E4.3gに加え、反応液を10分間撹拌した。ヘキサメチルホスホルアミド5mLおよびCH3I2.34mLを加え、反応液を50°Cで18時間撹拌した。反応液を冷却し、水50mLで反応停止し、エーテルで2回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物について、5から25酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。化合物263G4-4′-クロロビフェニル-2-イルメチル-4-メトキシピペリジン化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物263Fを用いることで標題化合物を製造した。化合物263H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-4′-クロロビフェニル-2-イルメチル-4-メトキシピペリジン-1-イル安息香酸メチル化合物263G1.4g、化合物3H1.06gおよびヒューニッヒ塩基0.75mLのジメチルスルホキシド20mL中溶液を120°Cで18時間撹拌した。反応液を冷却し、水200mLで反応停止し、エーテルで3回抽出し、合わせた抽出液を水で3回およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物について、5から50酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。化合物263I2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-4′-クロロビフェニル-2-イルメチル-4-メトキシピペリジン-1-イル安息香酸化合物3Jについての手順で化合物3Iに代えて化合物263Hを用いることで標題化合物を製造した。化合物263J4-{4-[4′-クロロビフェニル-2-イルメチル]-4-メトキシピペリジン-1-イル}-N-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物263Iを用い、化合物1Fに代えて化合物96Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.71s、1H、11.58brs、1H、8.58d、1H、8.28d、1H、8.05d、1H、7.56d、1H、7.52m、1H、7.46d、1H、7.44d、2H、7.28m、5H、7.11dd、1H、6.62dd、1H、6.41dd、1H、6.11d、1H、4.54d、2H、3.75m、2H、3.59m、2H、3.20m、2H、2.97s、3H、2.81m、2H、2.74m、2H、1.89m、2H、1.83m、2H、1.36m、2H、1.09m、2H。化合物2644-{4-[4′-クロロビフェニル-2-イルメチル]-4-メトキシピペリジン-1-イル}-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物263Iを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.71s、1H、11.40brs、1H、8.62t、1H、8.58d、1H、8.03d、1H、7.81dd、1H、7.54m、2H、7.44m、3H、7.28m、5H、7.13dd、1H、6.62dd、1H、6.41dd、1H、6.11d、1H、3.85dd、2H、3.31m、4H、3.20m、2H、2.97s、3H、2.81m、2H、2.73m、2H、1.89m、1H、1.62m、2H、1.38m、2H、1.25m、2H、1.09m、2H。化合物2654-4-{[9-4-クロロフェニル-3-1,3-ジフルオロプロパン-2-イル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物265A4-ピペリジン-1-イルメチレンピペリジン-1-カルボン酸ベンジル4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル12.5gのトルエン120mL中溶液に、ピペリジン6.46gを加えた。混合物をディーン-スタークトラップ下に終夜還流攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を次の段階で直接用いた。化合物265B9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-7-エン-3-カルボン酸ベンジル化合物265A15.88gのエタノール300mL中溶液にブト-3-エノン3.89gを加えた。混合物を終夜還流攪拌した。酢酸30mLを混合物に加え、それを再度終夜還流攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル400mLで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去後、カラム精製によって標題化合物を得た。化合物265C9-ヒドロキシ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸ベンジル250mL圧力瓶中にて、化合物265B21gおよびテトラヒドロフラン160mLを5Pt-C含水品3.15gに加え、約0.21MPa30psiおよび室温で1時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。化合物265D9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸ベンジル化合物265C8.0gのジクロロメタン200mL中溶液にデス-マーチンペルヨージナン11.2gを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル400mLで希釈し、2NNaOH水溶液、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4での脱水および濾過後、溶媒の濃縮によって粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応に直接用いた。化合物265E9-クロロ-8-ホルミル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-3-カルボン酸ベンジル化合物265D7.5gのN,N-ジメチルホルムアミド10mLおよびジクロロメタン30mL中溶液を冷却し0°C、それにオキシ塩化リン2.33mLを滴下した。混合物を終夜撹拌してから、それを酢酸エチル300mLで希釈し、酢酸ナトリウム水溶液、水3回およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および濃縮後、粗生成物を、それ以上精製せずに次の反応で直接用いた。化合物265F9-4-クロロフェニル-8-ホルミル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-3-カルボン酸ベンジル4-クロロフェニルボロン酸5.94g、化合物265E11.01g、酢酸パラジウムII142mg、K2CO313.2gおよびテトラブチルアンモニウムブロマイド10.2gの混合物に水120mLを加えた。混合物を50°Cで終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル400mLで希釈し、水3回およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および濃縮後、残留物をカラムに乗せ、5から20酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。化合物265G8-4-3-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-メトキシカルボニルフェニルピペラジン-1-イルメチル-9-4-クロロフェニル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-3-カルボン酸ベンジル化合物15F1.37gおよび化合物265F1.65gのジクロロメタン20mL中溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム1.24gを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、2NNaOH水溶液、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水後、混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。化合物265H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-9-4-クロロフェニル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル50mL圧力瓶中、化合物265G2gおよびテトラヒドロフラン10mLを20PdOH2-C含水品0.400gに加え、約0.21MPa30psiおよび室温で16時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、溶媒留去して標題化合物を得た。化合物265I2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-9-4-クロロフェニル-3-1,3-ジフルオロプロパン-2-イル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物265H320mgのジクロロメタン5mL中溶液に1,3-ジフルオロアセトン139mgおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム157mgを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、2NNaOH水溶液、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水後、混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。化合物265J2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-9-4-クロロフェニル-3-1,3-ジフルオロプロパン-2-イル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物265I320mgのテトラヒドロフラン4mLおよびメタノール2mL中溶液にLiOHH2O120mgを加え、溶液を終夜撹拌した。反応液を冷却し、1NHCl水溶液で注意深く中和し、ジクロロメタンで抽出した50mLで3回。合わせた有機層をブライン25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。化合物265K4-4-{[9-4-クロロフェニル-3-1,3-ジフルオロプロパン-2-イル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物265Jを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.61s、1H、8.49d、2H、7.72m、1H、7.49m、2H、7.32d、2H、7.07m、3H、6.65dd、1H、6.35d、1H、6.20m、1H、4.66m、2H、4.50m、2H、3.84m、2H、3.04m、5H、2.70m、6H、2.23m、6H、2.00m、4H、1.35m、12H。化合物2664-4-{[9-4-クロロフェニル-3-イソプロピル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物266A2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-9-4-クロロフェニル-3-イソプロピル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物265H320mgのジクロロメタン5mL中溶液にアセトン143mgおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム157mgを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、2NNaOH水溶液、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水後、混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。化合物266B2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-9-4-クロロフェニル-3-イソプロピル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物265Jについての手順で化合物265Iに代えて化合物266Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物266C4-4-{[9-4-クロロフェニル-3-イソプロピル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物266Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.54s、1H、8.38m、2H、7.93d、1H、7.60m、3H、7.39m、4H、7.09d、2H、6.85d、1H、6.63dd、1H、6.27dd、2H、3.84m、3H、3.08m、8H、2.71s、3H、2.15m、8H、1.71m、9H、1.24m、11H。化合物2674-4-{[9-4-クロロフェニル-3-1,3-ジフルオロプロパン-2-イル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物265Jを用い、化合物1Fに代えて化合物40Bを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.56s、1H、8.38s、1H、8.06m、1H、7.57d、1H、7.38m、5H、7.07m、3H、6.64dd、1H、6.33d、1H、6.23m、1H、4.68d、2H、4.52d、2H、4.21d、2H、3.86dd、2H、3.08m、8H、2.71m、6H、2.10m、12H、1.42m、7H。化合物2684-4-{[9-4-クロロフェニル-3-イソプロピル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物266Bを用い化合物1F、に代えて化合物40Bを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.49s、1H、8.28d、1H、7.94dd、2H、7.60d、1H、7.35m、4H、7.08m、2H、6.61dd、1H、6.28dd、2H、4.18d、2H、3.85m、2H、3.05m、7H、2.71s、3H、2.25m、6H、2.02m、2H、1.63m、8H、1.30m、9H。化合物269N-{5-クロロ-6-[4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物269A5-クロロ-6-4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミドN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL中の化合物257B0.131gをヨードメタン0.043gおよび炭酸ナトリウム0.079gで処理し、環境温度で3日間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミドを高真空で除去し、濃縮物を、溶離液として0から2メタノール/CH2Cl2を用いてアミン官能化シリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物269BN-{5-クロロ-6-[4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物269Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ13.01s、1H、9.11d、1H、8.71d、1H、8.44d、1H、8.16d、1H、7.66m、2H、7.44m、2H、7.07m、2H、6.76dd、1H、6.54d、1H、6.49dd、1H、4.49d、2H、3.06m、4H、2.77s、2H、2.68m、2H、2.38m、2H、2.26m、5H、2.14t、4H、1.97m、6H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物270N-[5-クロロ-6-{[1-N,N-ジメチルグリシル-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物270A5-クロロ-6-1-2-ジメチルアミノアセチル-4-フルオロピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物257B0.131g、2-ジメチルアミノアセチルクロライド、塩酸0.139gおよび炭酸ナトリウム0.048gを5mLバイアル中でN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLと合わせ、環境温度で終夜撹拌した。追加の炭酸ナトリウム0.048gを加え、次に2-ジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩0.139gを加え、撹拌を第2夜にかけて続けた。反応混合物を高真空下に濃縮し、CH2Cl2中でスラリーとし、濾過し、濃縮し、溶離液として0から4メタノール/CH2Cl2を用いてアミン官能化シリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物270BN-[5-クロロ-6-{[1-N,N-ジメチルグリシル-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物270Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.04s、1H、9.12d、1H、8.73d、1H、8.42d、1H、8.11d、1H、7.66m、2H、7.44m、2H、7.07m、2H、6.76dd、1H、6.52d、1H、6.49dd、1H、4.66d、1H、4.52dd、2H、4.07d、1H、3.46m、1H、3.40m、1H、3.30m、1H、3.11m、1H、3.06m、4H、2.77s、2H、2.35s、6H、2.26t、2H、2.14m、4H、2.05m、2H、1.97s、2H、1.81m、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物2714-{4-[4′-クロロビフェニル-2-イルメチル]-4-フルオロピペリジン-1-イル}-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物271A4-4′-クロロビフェニル-2-イルメチル-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物263E2.0gおよびジエチルアミノ硫黄トリフルオリド1.39mLのジクロロメタン40mL中溶液を24時間撹拌した。水30mLで反応停止し、エーテルで2回抽出し、合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、5酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。化合物271B4-4′-クロロビフェニル-2-イルメチル-4-フルオロピペリジン化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物271Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物271C2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-4′-クロロビフェニル-2-イルメチル-4-フルオロピペリジン-1-イル安息香酸メチル化合物263Hについての手順で化合物263Gに代えて化合物271Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物271D2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-4′-クロロビフェニル-2-イルメチル-4-フルオロピペリジン-1-イル安息香酸化合物3Jについての手順で化合物3Iに代えて化合物271Cを用いることで標題化合物を製造した。化合物271E4-{4-[4′-クロロビフェニル-2-イルメチル]-4-フルオロピペリジン-1-イル}-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1E化合物1Gに代えて化合物271Dを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、11.46brs、1H、8.62t、1H、8.56d、1H、8.03d、1H、7.81dd、1H、7.52m、3H、7.44d、2H、7.28m、5H、7.14m、1H、6.68dd、1H、6.40dd、1H、6.19d、1H、3.84dd、2H、3.31m、9H、2.95d、2H、2.81m、2H、1.91m、1H、1.62m、2H、1.45m、2H、1.29m、2H。化合物2724-{4-[4′-クロロビフェニル-2-イルメチル]-4-フルオロピペリジン-1-イル}-N-{5-クロロ-6-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物271Dを用い、化合物1Fに代えて化合物96Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、11.64brs、1H、8.58m、1H、8.25m、1H、8.03d、1H、7.70dd、1H、7.50m、4H、7.43m、3H、7.28m、4H、7.15m、1H、6.68dd、1H、6.40dd、1H、6.19d、1H、4.54d、2H、4.04m、1H、3.75m、2H、3.58m、2H、2.95d、2H、2.80m、2H、1.88m、2H、1.82m、2H、1.48m、2H、1.28m、2H、0.85m、2H。化合物2734-4-{[9-4-クロロフェニル-3-イソプロピル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-{4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]-3-トリフルオロメチルフェニル}スルホニルベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物266Bを用い、化合物1Fに代えて化合物42Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.57s、1H、7.97d、1H、7.77s、1H、7.55m、2H、7.45m、1H、7.36m、3H、7.08d、2H、6.62dd、2H、6.35dd、1H、6.21d、1H、3.82m、3H、3.06m、9H、2.72m、3H、2.25m、8H、2.09m、2H、1.56m、9H、1.20m、10H。化合物274N-[5-クロロ-6-{[3R-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物274AR-5-クロロ-6-1-3-フルオロ-2-フルオロメチルプロピルピロリジン-3-イルオキシピリジン-3-スルホンアミド化合物1Aについての手順で4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて1,3-ジフルオロプロパン-2-オンを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物261Bを用いることで、標題化合物を製造した。化合物274BN-[5-クロロ-6-{[3R-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-イル]オキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物274Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.52s、1H、8.32d、1H、8.01d、1H、7.93d、1H、7.59d、1H、7.42m、1H、7.33m、3H、7.05d、2H、6.63dd、1H、6.31dd、1H、6.25d、1H、5.38m、1H、4.65t、2H、4.53t、2H、3.02s、4H、2.94m、5H、2.75s、2H、2.66m、1H、2.23m、7H、1.96s、2H、1.82m、1H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物2754-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[2-テトラヒドロフラン-3-イルオキシエトキシ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物275A3-2-ベンジルオキシエトキシテトラヒドロフランテトラヒドロフラン15mL中のテトラヒドロフラン-3-オール0.881gを60水素化ナトリウム0.8gで処理した。10分後、2-ブロモエトキシメチルベンゼン3.23gを加えた。溶液を16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を分離し、追加の酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、1:1酢酸エチル:ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物275B2-テトラヒドロフラン-3-イルオキシエタノールエタノール10mL中の化合物275A0.85gおよび5パラジウム/炭素0.1gを水素の風船で処理した。反応液を終夜撹拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。化合物275C3-ニトロ-4-2-テトラヒドロフラン-3-イルオキシエトキシベンゼンスルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物275Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物275D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[2-テトラヒドロフラン-3-イルオキシエトキシ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物275Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、8.32s、1H、8.00-8.02m、2H、7.49-7.52m、2H、7.39-7.41m、1H、7.38d、2H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.21d、1H、4.33-4.35m、2H、4.18-4.21m、1H、3.62-3.67m、4H、3.09s、4H、2.83s、2H、2.26s、2H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.85-1.94m、2H、1.39t、2H、0.92s、6H。化合物2764-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-シアノシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物276Aトランス-4-アミノメチルシクロヘキサンカルボニトリルtert-ブチルトランス-4-シアノメチルシクロヘキシルメチルカーバメート500mgのジクロロメタン10mL中溶液に、0°Cでトリフルオロ酢酸2mLをゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物276B4-トランス-4-シアノシクロヘキシルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド347mgおよび化合物276A300mgのテトラヒドロフラン20mL中混合物をトリエチルアミン1.4mLで終夜処理し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。化合物276C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-シアノシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物276Bを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.36s、1H、8.60t、1H、8.56d、1H、8.04d、1H、7.79dd、1H、7.47-7.54m、3H、7.34d、2H、7.01-7.09m、3H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、3.25t、2H、3.07s、4H、2.76s、2H、2.57-2.68m、1H、2.17d、6H、1.92-2.06m、4H、1.78d、2H、1.66s、1H、1.35-1.53m、4H、0.96-1.10m、2H、0.92s、6H。化合物277N-[5-クロロ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物277A4,4-ジメチル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシシクロヘキス-1-エンカルボン酸メチルヘキサン洗浄したNaH17gのジクロロメタン700mL中懸濁液に、5,5-ジメチル-2-メトキシカルボニルシクロヘキサノン38.5gを0°Cで滴下した。30分間撹拌後、混合物を冷却して-78°Cとし、無水トリフルオロ酢酸40mLを加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、24時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮して、生成物を得た。化合物277B2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボン酸メチル2:1ジメトキシエタン/メタノール600mL中の化合物277A62.15g、4-クロロフェニルボロン酸32.24g、CsF64gおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム02gを加熱して70°Cとして24時間経過させた。混合物を濃縮した。エーテル200mLで4回を加え、混合物を濾過した。合わせたエーテル溶液を濃縮して、生成物を得た。化合物277C2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメタノールLiBH413g、化合物277B53.8gおよびエーテル400mLの混合物に、メタノール25mLを注射器によってゆっくり加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。氷冷しながら1NHClで反応停止した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した100mLで3回。抽出液を脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、0から30酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物277D4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルCH2Cl2500mL中の化合物277C29.3gおよびトリエチルアミン30mLに0°Cで、注射器によってメシルクロライド7.5mLを加え、混合物を1分間撹拌した。N-t-ブトキシカルボニルピペラジン25gを加え、混合物を室温で24時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、10から20酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物277E1-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン化合物277D1gを、ジクロロメタン10mL、トリフルオロ酢酸10mLおよびトリエチルシラン1mL中で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン100mLおよび飽和Na2CO3水溶液20mLの混合物に取り、10分間撹拌した。層を分離し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。化合物277F5-ブロモ-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.4gのテトラヒドロフラン250mL中混合物に1Mリチウムヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン86mLを加え、10分後に、TIPS-Clトリイソプロピルクロロシラン18.2mLを加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、得られた溶液を水で2回洗浄した。抽出液を脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、10酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物277G1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール化合物277F24.3gのテトラヒドロフラン500mL中混合物に-78°Cで、2.5MBuLi30.3mLを加えた。2分後、トリメチルボレート11.5mLを加え、混合物を1時間かけて昇温させて室温とした。反応液を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン200mLに0°Cで取り、1MNaOH69mLを加え、次に30H2O28.43mLを加え、溶液を1時間撹拌した。Na2S2O310gを加え、濃HClおよび固体NaH2PO4でpHを4から5に調節した。溶液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、5から25酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物277H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-フルオロ安息香酸メチル化合物277G8.5g、2,4-ジフルオロ安息香酸メチル7.05gおよびK3PO49.32gのジグライム40mL中混合物を、115°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル600mLで希釈し、水で2回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、2から50酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物277I2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物277H1.55g、化合物277E2.42gおよびHK2PO41.42gのジメチルスルホキシド20mL中混合物を135°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル400mLで希釈し、1MNaOHおよびブラインで3回洗浄し、濃縮した。粗生成物を、10から50酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物277J2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸ジオキサン10mLおよび1MNaOH6mL中の化合物277I200mgを50°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、NaH2PO4溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮して、純粋な生成物を得た。化合物277K5,6-ジクロロピリジン-3-スルホンアミド5,6-ジクロロピリジン-3-スルホニルクロライド32.16gのイソプロピルアルコール300mL中溶液に0°Cで、30NH4OH水溶液50.8mLを加えた。終夜撹拌後、溶媒を最初の量の1/3に減量した。それを水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。取得物を1:9酢酸エチル/ヘキサン中でスラリーとし、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。化合物277L4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルテトラヒドロフラン5mL中の4-エチル4-フルオロピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル1.0gを、0°Cにて1.0NLiAlH4/テトラヒドロフラン2.54mLで処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。水0.6mLを反応混合物に滴下し、次に2NNaOH水溶液0.2mLを加えた。反応液をさらに1時間撹拌した。固体を、珪藻土充填層によって濾過することで除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。化合物277M4-3-クロロ-5-スルファモイルピリジン-2-イルオキシメチル-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物277L1gのテトラヒドロフラン15mL中溶液に、NaH鉱油中60分散品、685mgを加え、溶液を10分間撹拌した。化合物227K1gを加え、反応液を24時間撹拌した。混合物を水に投入し、10HClで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、30酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物277N5-クロロ-6-4-フルオロピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミドジトリフルオロ酢酸化合物277M13mLをトリフルオロ酢酸2.363mLで処理し、環境温度で2時間撹拌し、濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た。化合物277O5-クロロ-6-4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物277N0.088gおよびオキセタン-3-オン0.014gをジクロロメタン2.0mLおよびジメチルホルムアミド1.0mL中で合わせ、環境温度で45分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.064gを少量ずつ加えた。撹拌を環境温度で終夜続けた。追加のオキセタン-3-オン0.014gを加え、撹拌を環境温度で30分間続けてから、追加の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.064gを加えた。反応混合物を環境温度で72時間撹拌し、濃縮し、溶離液として0から5メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、真空乾燥機で80°Cで乾燥して、標題化合物を得た。化合物277PN-[5-クロロ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物277J0.063g、化合物277O0.042g、1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]-カルボジイミド塩酸塩0.032gおよび4-ジメチルアミノピリジン0.027gを4mLバイアル中でジクロロメタン1.0mLと合わせ、環境温度で終夜撹拌した。水系後処理を行わずに、反応混合物について直接、溶離液として0から4メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。所望の生成物を含む分画を濃縮し、アセトニトリル中でスラリーとし、濃縮し、80°Cの真空乾燥機で終夜乾燥させて、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.05s、1H、9.13d、1H、8.72d、1H、8.41d、1H、8.10d、1H、7.67m、1H、7.66d、1H、7.44m、2H、7.07m、2H、6.76dd、1H、6.51m、2H、4.63m、4H、4.53d、2H、3.39m、1H、3.07m、4H、2.77s、2H、2.51m、2H、2.25m、2H、2.18m、2H、2.13m、4H、2.06t、2H、1.97s、2H、1.89m、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物2784-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物278A5-ブロモ-6-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物36Bについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエタノールを用いることで標題化合物を製造した。化合物278B5-シアノ-6-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物36Cについての手順で化合物36Bに代えて化合物278Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物278C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-シアノ-6-[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物278Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.60s、1H、8.70s、1H、8.48s、1H、7.96d、1H、7.56d、1H、7.45-7.47m、1H、7.40s、1H、7.36d、2H、7.06d、2H、6.67dd、1H、6.34dd、1H、6.25d、1H、4.47d、2H、3.80-3.84m、2H、3.24-3.28m、2H、3.12s、2H、2.16s、2H、1.97s、2H、1.61-1.71m、4H、1.40t、2H、1.21-1.25m、2H、0.93s、6H。化合物2794-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-3-フリルメトキシ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物279A4-フラン-3-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えてフラン-3-イルメタノールを用いることで標題化合物を製造した。化合物279B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-3-フリルメトキシ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物279Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、8.34s、1H、8.03-8.06m、2H、7.83s、1H、7.69t、1H、7.51-7.53m、4H、7.34-7.36m、2H、7.04-7.06m、2H、6.68dd、1H、6.57s、1H、6.40dd、1H、6.20d、1H、5.23s、2H、3.10s、4H、2.83s、2H、2.15-2.32m、6H、1.39t、2H、0.92s、6H。化合物280N-[5-クロロ-6-{[3R-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物280AR-3-3-クロロ-5-スルファモイルピリジン-2-イルオキシメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用い、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えてR-3-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いることで、標題化合物を製造した。化合物280BR-5-クロロ-6-ピロリジン-3-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物252Bについての手順でtert-ブチル4-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルモルホリン-2-イルメチルカーバメートに代えて化合物280Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物280CR-5-クロロ-6-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物1Aについての手順で4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに1,3-ジフルオロプロパン-2-オン代えてを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物280Bを用いることで、標題化合物を製造した。化合物280DN-[5-クロロ-6-{[3R-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルピロリジン-3-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物280Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.57s、1H、8.38d、1H、8.07d、1H、7.96d、1H、7.57d、1H、7.44m、1H、7.35m、3H、7.05d、2H、6.64dd、1H、6.33dd、1H、6.23d、1H、4.65d、2H、4.53dd、2H、2.92m、8H、2.75m、4H、2.58m、2H、2.20m、6H、1.96m、4H、1.53m、1H、1.39t、2H、0.89s、6H。化合物281N-[5-クロロ-6-{[3R-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物281AR-5-クロロ-6-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物261Cについての手順で化合物261Bに代えて化合物280Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物281BN-[5-クロロ-6-{[3R-1-2,2-ジフルオロエチルピロリジン-3-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物281Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.59s、1H、8.41d、1H、8.10d、1H、7.98d、1H、7.56d、1H、7.46m、1H、7.41d、1H、7.34d、2H、7.04d、2H、6.65dd、1H、6.35dd、1H、6.23m、1H、6.03m、1H、3.06s、4H、2.84m、6H、2.63m、4H、2.20m、6H、1.94m、3H、1.53m、1H、1.39t、2H、0.91s、6H。化合物282N-[5-クロロ-6-{[1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イル-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物282A5-クロロ-6-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イル-4-フルオロピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物257B0.088gおよび1,3-ジフルオロプロパン-2-オン0.028gをジクロロメタン2mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.500mL中で合わせ、環境温度で45分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.064gを少量ずつ加え、反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。追加の1,3-ジフルオロプロパン-2-オン0.028gを加え、次に、30分後、追加の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.064gを加えた。反応混合物を環境温度で72時間撹拌した。追加の1,3-ジフルオロプロパン-2-オン0.028gを再度加え、次に30分後、追加の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.064gを加えた。反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。追加の1,3-ジフルオロプロパン-2-オン0.028gを再度加え、次に30分後に、追加の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.064gを加えた。反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を高真空下に濃縮してN,N-ジメチルホルムアミドを除去し、溶離液として0から4メタノール/CH2Cl2を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。化合物282BN-[5-クロロ-6-{[1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イル-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物282Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ13.05s、1H、9.12t、1H、8.72d、1H、8.41d、1H、8.10d、1H、7.66m、2H、7.44m、2H、7.07m、2H、6.75dd、1H、6.50m、2H、4.77dd、1H、4.65dd、1H、4.52dd、2H、3.06m、4H、2.93t、1H、2.80m、5H、2.52m、1H、2.26t、2H、2.13m、4H、2.04m、2H、1.97s、2H、1.85m、2H、1.39t、2H、1.28m、2H、0.93s、6H。化合物283N-{3-クロロ-4-[4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物283A3-クロロ-4-4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミド4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメタノール0.265gのテトラヒドロフラン2mL中溶液に水素化ナトリウム0.288gを加えた。15分後、3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド0.377gをテトラヒドロフラン1mL中溶液として加えた。反応液を2時間撹拌し、水5mLで反応停止し、1NHCl水溶液でpH約7に調節し、ジクロロメタンで抽出した25mLで2回。有機層をブライン25mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。30分かけての2NNH3/ジクロロメタン含有0.1から10メタノールの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーReveleris40gによって標題化合物を得た。化合物283BN-{3-クロロ-4-[4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物283Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.60s、1H、10.68-9.84m、1H、7.99d、1H、7.79d、1H、7.63t、1H、7.54d、1H、7.50-7.38m、2H、7.34d、2H、7.04d、3H、6.64dd、1H、6.36dd、1H、6.22s、1H、4.23d、2H、3.03s、6H、2.71m、4H、2.07m、12H、1.38s、3H、1.24s、2H、0.92s、6H。化合物2844-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-シアノ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物284A3-シアノ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール0.258gのテトラヒドロフラン5mL中溶液に水素化ナトリウム0.355gを加え、反応液を室温で15分間撹拌した。化合物52A0.400gを加え、反応液をさらに1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル50mLおよび1NHCl水溶液35mLに投入した。有機層をブライン35mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。30分間かけての10から100酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーReveleris40gによって標題化合物を得た。化合物284B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-シアノ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物284Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.60-11.16m、1H、8.15s、1H、8.08-8.01m、2H、7.58-7.46m、3H、7.35d、J=8.4、2H、7.29d、1H、7.04d、2H、6.68d、1H、6.40dd、1H、6.20s、1H、4.05d、2H、3.89d、2H、3.37d、4H、3.09s、4H、2.81s、2H、2.21d、7H、1.96s、2H、1.67d、2H、1.39s、2H、0.92s、6H。化合物285N-[5-クロロ-6-{[1-2,2-ジフルオロエチル-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物285A5-クロロ-6-1-2,2-ジフルオロエチル-4-フルオロピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物257B0.263g、1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン0.23gおよび炭酸ナトリウム0.254gを20mLバイアル中で、N,N-ジメチルホルムアミド6mLと合わせ、70°Cで終夜撹拌した。反応混合物を高真空下に濃縮し、溶離液として0から5メタノール/CH2Cl2を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。化合物285BN-[5-クロロ-6-{[1-2,2-ジフルオロエチル-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物285Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ13.05s、1H、9.12d、1H、8.72d、1H、8.41d、1H、8.10d、1H、7.66m、2H、7.43m、2H、7.06m、2H、6.75dd、1H、6.50m、2H、6.18tt、2H、4.51d、2H、3.07m、4H、2.80m、6H、2.60td、2H、2.25t、2H、2.13m、4H、2.03t、2H、1.97s、2H、1.93m、1H、1.85m、1H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物286N-{3-クロロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物286A3-クロロ-4-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミド化合物283Aについての手順で4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメタノールに代えて化合物37Cを用いることで標題化合物を製造した。化合物286BN-{3-クロロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物286Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.71s、1H、11.56-11.16m、1H、8.06d、1H、7.90d、1H、7.81d、1H、7.64-7.45m、3H、7.34d、2H、7.26d、1H、7.04d、2H、6.68d、1H、6.42dd、1H、6.18s、1H、4.28d、2H、3.78d、2H、3.61dd、2H、3.07s、4H、2.76s、2H、2.17d、6H、1.87dd、6H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物287N-{5-クロロ-6-[4,4-ジフルオロシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物287A4,4-ジフルオロシクロヘキシルメタノールジエチルエーテル2mL中の4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル1.0g、5.20mmolを、ジエチルエーテル15mL中の水素化リチウムアルミニウム0.24gに滴下し、還流下に4時間加熱した。反応液を冷却して0°Cとし、水0.24mLを加え、次に5NNaOH水溶液0.24mLおよび水0.72mLを加えた。次に、Na2SO4および追加のジエチルエーテル40mLを加え、混合物を30分間撹拌し、セライトで濾過した。濃縮後、残留物をCH2Cl2で希釈し、Na2SO4を加え、混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物287B5-クロロ-6-4,4-ジフルオロシクロヘキシルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用い、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物287Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物287CN-{5-クロロ-6-[4,4-ジフルオロシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物287Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.63s、1H、8.46d、1H、8.14d、1H、8.00d、1H、7.56d、1H、7.47m、2H、7.35d、2H、7.03d、2H、6.66dd、1H、6.37m、1H、6.21d、1H、4.25d、2H、3.07brm、4H、2.82brs、2H、2.30brm、4H、2.16brm、2H、2.00、1.95、1.85全てm、合計9H、1.40t、2H、1.37m、2H、0.92s、6H。化合物2884-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[6-{[1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イル-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物288A5-ニトロ-3-トリフルオロメチルピリジン-2-オール3-トリフルオロメチルピリジン-2-オール2.3gを0°Cで濃硫酸15mLに加えた。混合物を0°Cで5分間撹拌した。この溶液に発煙硝酸6mLを5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、50°Cで3時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷200gに投入し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。化合物288B2-クロロ-5-ニトロ-3-トリフルオロメチルピリジン化合物288A1.69g、五塩化リン2.03gおよびホスホリルトリクロライド0.97mLの混合物を90°Cで3時間加熱し.冷却後、反応混合物を氷に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、10酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物288C6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-アミン鉄1.5gおよび塩化アンモニウム2.38gの水40mL中混合物を室温で5分間撹拌した。この懸濁液に、メタノール40mL中の化合物288Bを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。追加の鉄1.8gを反応混合物に加え、それをさらに3時間撹拌した。反応混合物からの固体を濾去し、濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、20酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物288D6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-スルホニルクロライド氷冷下に、塩化チオニル4mLを20分間かけて水27mLに滴下した。混合物を終夜で12時間撹拌して、SO2含有溶液を得た。別個に、ジオキサン5mL中の化合物288C1.14gを濃HCl20mLに0°Cで加えた。溶液を5分間撹拌した。この懸濁液/溶液に亜硝酸ナトリウム0.44gの水溶液水6mLを0°Cで滴下した。溶液を0°Cで3時間撹拌した。この際に、生成した固体をガラス棒で粉砕して、化合物288Cが完全に反応するようにした。SO2含有溶液に、塩化銅I0.115gを加えた。次に、この溶液にジアゾ化化合物288Cを0°Cで加えた。溶液を30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を5酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物288E6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-スルホンアミド化合物288D2.03gのジオキサン20mL中溶液を冷却して0°Cとした。水酸化アンモニウム溶液を滴下した。反応混合物を0°Cで2時間、次に室温で終夜撹拌した。溶媒を部分的に除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を0から3メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。化合物288F4-フルオロ-4-5-スルファモイル-3-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物288Eを用い、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物322Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物288G6-4-フルオロピペリジン-4-イルメトキシ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-スルホンアミド化合物252Bについての手順でtert-ブチル4-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルモルホリン-2-イルメチルカーバメートに代えて化合物288Fを用いることで、標題化合物を製造した。化合物288H6-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イル-4-フルオロピペリジン-4-イルメトキシ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-スルホンアミド化合物1Aについての手順で4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて1,3-ジフルオロプロパン-2-オンを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物288Gを用いることで、標題化合物を製造した。化合物288I4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[6-{[1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イル-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物288Hを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.50s、1H、8.57s、1H、8.27d、1H、7.91d、1H、7.58d、1H、7.40m、1H、7.35d、2H、7.28d、1H、7.05d、2H、6.61dd、1H、6.29dd、1H、6.24d、1H、4.67d、2H、4.55d、2H、4.50s、1H、4.44s、1H、3.06m、5H、2.73m、6H、2.19d、6H、1.90m、7H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物2894-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-クロロ-6-[2-テトラヒドロフラン-2-イルエトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物289A5-クロロ-6-2-テトラヒドロフラン-2-イルエトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物36Bについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエタノールを用い、化合物36Aに代えて化合物40Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物289B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-クロロ-6-[2-テトラヒドロフラン-2-イルエトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物289Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、8.52d、1H、8.18s、1H、8.02s、1H、7.50-7.55m、3H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.68dd、1H、6.38dd、1H、6.21d、1H、4.39-4.51m、4H、3.87-3.94m、1H、3.73-3.78m、1H、3.57-3.62m、1H、3.11s、4H、2.89s、2H、2.33s、4H、2.15s、2H、1.77-2.01m、7H、1.45-1.54m、1H、1.40t、2H、0.93s、6H。化合物2904-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}-3-メチルピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物290A2-クロロ-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボアルデヒド250mL丸底フラスコにおいて、ジクロロメタン30mLにN,N-ジメチルホルムアミド3.5mLを加えた。混合物を冷却して-10°Cとし、ホスホリルトリクロライド4mLを滴下した。溶液を昇温して室温とし、3,3-ジメチルシクロヘキサノン5.5mLをゆっくり加えた。混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を、0°Cの酢酸ナトリウム溶液水50mL中25gによって反応停止した。水層をエーテルで抽出した200mLで3回。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空乾燥した。化合物290B2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボアルデヒド1リットル丸底フラスコにおいて、水100mLに化合物290A6.8g、4-クロロフェニルボロン酸6.5gおよび酢酸パラジウムII0.2gを加えて懸濁液を得た。炭酸カリウム15gおよびテトラブチルアンモニウムブロマイド10gを加えた。真空および窒素を行うことで脱気した後、混合物を45°Cで4時間撹拌した。シリカゲルによる濾過後に、ジエチルエーテル200mLで4回を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、0から10酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物290C4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチル-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.256gおよび化合物290B0.350gのジクロロメタン2mL中溶液に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.406gを加え、反応液を室温で終夜撹拌した。NaHCO3溶液50mLで反応停止し、ジクロロメタン50mLで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。0.5から2.5メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーReveleris40gによって標題化合物を得た。化合物290D1-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチル-2-メチルピペラジン化合物290C0.298gおよびHCl4.0Mジオキサン中溶液、2mLの溶液を1時間撹拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタン100mLとNaHCO3100mLとの間で分配した。有機層をブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物290E2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチル-3-メチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物3Iについての手順で化合物3Eに代えて化合物290Dを用いることで標題化合物を製造した。化合物290F2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチル-3-メチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物15Hについての手順で化合物15Gに代えて化合物290Eを用いることで標題化合物を製造した。化合物290G4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}-3-メチルピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物290Fを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、11.54-11.30m、1H、8.62-8.53m、2H、8.03d、1H、7.78d、1H、7.48d、3H、7.34d、2H、7.06t、3H、6.68d、1H、6.38dd、1H、6.21s、1H、3.84d、2H、3.23s、4H、2.75s、4H、1.64s、8H、1.62d、2H、1.42-1.17m、6H、0.92s、6H、0.87s、3H。化合物2914-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3-シクロプロピルアミノプロピル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物291Atert-ブチル2-シアノエチルシクロプロピルカーバメート3-シクロプロピルアミノプロパンニトリル5.0gのテトラヒドロフラン30mL中溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート9.91gおよび触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル400mLで希釈し、5HCl水溶液、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水後、混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。化合物291Btert-ブチル3-アミノプロピルシクロプロピルカーバメート250mL圧力瓶中にて、化合物291A9.75gおよび7MNH3-メタノール25mLをRa-Ni2800の水中スラリー19.50g、332mmolに加え、約0.21MPa30psiおよび室温で2時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物291Ctert-ブチルシクロプロピル3-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルアミノプロピルカーバメート4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド2.5gおよび化合物291B2.26gのジオキサン20mL中溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン5mLを加えた。混合物を終夜還流攪拌した。混合物を酢酸エチル400mLで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水後、混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。化合物291Dtert-ブチル3-4-N-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンゾイルスルファモイル-2-ニトロフェニルアミノプロピルシクロプロピルカーバメート化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物291Cを用いることで、標題化合物を製造した。化合物291E4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3-シクロプロピルアミノプロピル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物291D2.56gのジクロロメタン10mL中溶液にトリフルオロ酢酸10mLを加えた。混合物を2時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン300mLに溶かし、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得た。粗取得物200mgをジメチルスルホキシド/メタノール1:1、10mLに溶かし、Gilson、C18100A250×121.2mm10ミクロンに負荷し、40分間かけての30アセトニトリルから65アセトニトリルで溶離を行うことで、標題化合物を得た。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.54s、1H、8.43m、2H、7.94d、1H、7.71dd、1H、7.57d、1H、7.43m、1H、7.34m、3H、7.05d、2H、6.90d、1H、6.63dd、1H、6.29d、2H、3.43m、2H、2.96m、6H、2.73m、2H、2.22m、7H、1.87m、4H、1.38m、3H、0.94m、6H、0.62m、4H。化合物292N-{[5-クロロ-6-2-メトキシエトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物292A5-クロロ-6-2-メトキシエトキシピリジン-3-スルホンアミド標化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用い、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて2-メトキシエタノールを用いることで、題化合物を製造した。化合物292BN-{[5-クロロ-6-2-メトキシエトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物292Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.63s、1H、8.48d、1H、8.17d、1H、8.01d、1H、7.56d、1H、7.49m、2H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.66dd、1H、6.37m、1H、6.21d、1H、4.52m、2H、3.70m、2H、3.28s、3H、3.13brm、4H、2.88brs、2H、2.34brm、4H、2.16brm、2H、1.97s、2H、1.40t、2H、0.92s、6H。化合物2934-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-フルオロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物293A5-ブロモ-3-フルオロ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジンを用いることで標題化合物を製造した。化合物293Btert-ブチル5-フルオロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イルカーバメート化合物248Bについての手順で化合物248Aに代えて化合物293Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物293C5-フルオロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホニルクロライド化合物248Cについての手順で化合物248Bに代えて化合物293Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物293D5-フルオロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物248Dについての手順で化合物248Cに代えて化合物293Cを用いることで標題化合物を製造した。化合物293E4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-フルオロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物293Dを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ13.07s、1H、9.05d、1H、8.44dd、1H、8.41d、1H、8.09d、1H、7.67t、1H、7.65d、1H、7.44m、2H、7.07m、2H、6.76dd、1H、6.53d、1H、6.49dd、1H、4.21d、2H、3.96dd、2H、3.31td、2H、3.07m、4H、2.77s、2H、2.26t、2H、2.14m、4H、1.97m、3H、1.58dd、2H、1.38m、4H、0.94s、6H。化合物294N-[3-クロロ-4-{[1-メトキシアセチルピペリジン-4-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物294A4-2-クロロ-4-スルファモイルフェノキシメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物283Aについての手順で4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメタノールに代えて4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いることで標題化合物を製造した。化合物294B4-4-N-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンゾイルスルファモイル-2-クロロフェノキシメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物294Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物294C2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-3-クロロ-4-ピペリジン-4-イルメトキシフェニルスルホニル-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンズアミドジクロロメタン3mL中の化合物294B0.286gに、トリフルオロ酢酸1mLを加え、反応液を室温で撹拌した。3時間後、反応液を濃縮して、標題化合物を得た。化合物294DN-[3-クロロ-4-{[1-メトキシアセチルピペリジン-4-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミドジクロロメタン1mL中溶液としての化合物294C0.75gに、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.055mLと次に2-メトキシアセチルクロライド6μLを加えた。10分間撹拌後、反応液をシリカゲルReveleris40gに負荷し、30分かけての0.5から3.5メタノール/ジクロロメタンの勾配流量=40mL/分間を用いて溶離を行って、標題化合物を得た。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.71s、1H、11.55-11.24m、1H、8.06d、1H、7.88d、1H、7.78d、1H、7.57s、1H、7.51s、1H、7.48d、1H、7.34d、2H、7.21d、1H、7.04d、2H、6.67d、1H、6.42dd、1H、6.18s、1H、4.42-4.32m、1H、4.03dd、4H、3.86-3.74m、1H、3.28s、3H、3.07s、5H、2.77s、3H、2.30-1.92m、9H、1.77s、2H、1.31d、4H、0.92s、6H。化合物295N-[3-クロロ-4-{[1-N,N-ジメチルグリシルピペリジン-4-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物294Dについての手順で2-メトキシアセチルクロライドに代えて2-ジメチルアミノアセチルクロライドを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.58s、1H、10.35-9.94m、1H、7.96d、1H、7.74d、1H、7.55d、2H、7.45s、1H、7.41-7.29m、3H、7.05d、3H、6.63d、1H、6.37-6.32m、1H、6.22d、1H、4.39d、1H、3.94s、6H、3.01s、6H、2.73m、4H、2.55m、5H、2.19s、6H、1.95m、2H、1.82m、2H、1.38s、4H、0.93s、6H。化合物2964-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキシル]メチル}ピペリジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物296A4-4,4-ジメチル-2-オキソシクロヘキシルメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル3,3-ジメチルシクロヘキサノン5.60mLをナトリウムビストリメチルシリルアミド45.3mL、1Mテトラヒドロフラン中溶液に加え、反応液を1時間撹拌した。ジメチルスルホキシド30mL中の4-ブロモメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル11.1gを加え、反応液を50°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、水300mLに投入し、エーテルで3回抽出し、合わせた抽出液を水で3回およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、5から20酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。化合物296B4-2-4-クロロフェニル-2-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル4-クロロフェニルマグネシウムブロマイド14.1mL、1Mエーテル中溶液を-78°Cでテトラヒドロフラン40mL中の化合物296A3.25gに加え、反応液を20分間撹拌し、終夜にて昇温させて室温とした。pH7緩衝液20mLで反応停止し、エーテルで2回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、1から20酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。化合物296Cトランス-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキシルメチルピペリジン化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物296Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物296Dトランス-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキシルメチルピペリジン-1-イル安息香酸メチル化合物263Hについての手順で化合物263Gに代えて化合物296Cを用いることで標題化合物を製造した。化合物296Eトランス-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキシルメチルピペリジン-1-イル安息香酸化合物3Jについての手順で化合物3Iに代えて化合物296Dを用いることで標題化合物を製造した。化合物296Fトランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキシル]メチル}ピペリジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物296Eを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.36brs、1H、8.60t、1H、8.55d、1H、8.03d、1H、7.78dd、1H、7.52m、3H、7.27d、2H、7.16d、2H、7.09m、1H、6.63dd、1H、6.38dd、1H、6.11d、1H、3.83dd、2H、3.52m、2H、3.26m、4H、2.61m、2H、2.35m、1H、1.89m、2H、1.76m、1H、1.62m、2H、1.38m、4H、1.25m、6H、1.12m、2H、0.95m、2H、0.94s、3H、0.88s、3H。化合物2974-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-{[6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]スルホニル}ベンズアミド化合物297A6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物288Eを用いることで標題化合物を製造した。化合物297B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-{[6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]スルホニル}ベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物297Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.49s、1H、8.56d、1H、8.23d、1H、7.90d、1H、7.58d、1H、7.40m、1H、7.34m、2H、7.26d、1H、7.05d、2H、6.61dd、1H、6.28dd、1H、6.24d、1H、4.24d、2H、3.86dd、2H、3.30m、4H、3.00s、4H、2.73s、2H、2.16m、6H、1.97m、2H、1.61dd、2H、1.33m、4H、0.93s、6H。化合物298N-{5-クロロ-6-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物298A6-トランス-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシルメトキシ-5-クロロピリジン-3-スルホンアミド化合物36Bについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えてトランス-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシルメタノールを用い、化合物36Aに代えて化合物40Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物298BN-{5-クロロ-6-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物298Aを用いることで標題化合物を製造した。反応完了後、溶媒を除去し、残留物を1:1トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンで2時間処理した。溶媒を除去し、20から80アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸含有水で溶離を行うPhenomenexprepカラムLuna、5μ、C182、250×21.20mm、5Åを用いる逆相GilsonPrepHPLCシステムによって残留物を精製して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、8.47s、1H、8.15s、1H、8.01d、1H、7.54d、1H、7.48-7.49m、1H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.67dd、1H、6.37d、1H、6.21s、1H、4.53t、1H、4.18d、2H、3.08s、4H、2.84s、2H、2.29s、4H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.79-1.83m、5H、1.39t、2H、1.08-1.13m、5H、0.93s、6H。化合物2994-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-シアノ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物299A3-シアノ-4-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミド化合物284Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物37Cを用いることで標題化合物を製造した。化合物299B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-シアノ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物299Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.72s、1H、10.24-9.27m、1H、8.21d、1H、8.12dd、1H、8.05d、1H、7.63-7.46m、3H、7.45-7.31m、3H、7.07d、2H、6.70dd、1H、6.42s、1H、6.23s、1H、4.38d、2H、3.91-3.73m、2H、3.68-3.51m、2H、3.22-2.96m、10H、2.31-2.12m、2H、1.99s、6H、1.43t、2H、0.93s、6H。化合物3004-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{6-[トランス-4-メトキシシクロヘキシルメトキシ]-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物300A6-トランス-4-メトキシシクロヘキシルメトキシ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物288Eを用い、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物121Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物300B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{6-[トランス-4-メトキシシクロヘキシルメトキシ]-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物300Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.50s、1H、8.56d、1H、8.23d、1H、7.90d、1H、7.58d、1H、7.40m、1H、7.35d、2H、7.27d、1H、7.05d、2H、6.61dd、1H、6.28dd、1H、6.24d、1H、4.20d、2H、3.23s、3H、3.03m、5H、2.73s、2H、2.18m、6H、1.98m、5H、1.80m、3H、1.39t、2H、1.09m、4H、0.93s、6H。化合物3014-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{6-[シス-4-メトキシシクロヘキシルメトキシ]-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物301A6-シス-4-メトキシシクロヘキシルメトキシ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物288Eを用い、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物121Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物301B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{6-[シス-4-メトキシシクロヘキシルメトキシ]-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物301Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.49m、1H、8.54m、1H、8.23d、1H、7.91d、1H、7.59d、1H、7.40m、1H、7.34m、2H、7.27d、1H、7.04d、2H、6.61dd、1H、6.29dd、1H、6.24d、1H、4.20d、2H、3.37m、2H、3.19s、3H、3.00s、4H、2.73s、2H、2.18m、6H、1.96s、2H、1.80m、3H、1.50dd、2H、1.37m、6H、0.93s、6H。化合物302N-{5-クロロ-6-[4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペリジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物302A4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペリジン化合物296B1.0gを、ジクロロメタン15mLおよびトリフルオロ酢酸15mL中で35°Cにて48時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン100mLに取り、撹拌し、飽和Na2CO3溶液20mLをゆっくり加えた。溶液を分離し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物302B2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペリジン-1-イル安息香酸メチル化合物263Hについての手順で化合物263Gに代えて化合物302Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物302C2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペリジン-1-イル安息香酸化合物3Jについての手順で化合物3Iに代えて化合物302Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物302D1,1-ジフルオロ4-メチレンシクロヘキサンブチルリチウム12.32mL、2.5Mヘキサン中溶液をメチルトリフェニルホスホニウムクロライド9.63gのテトラヒドロフラン50mL中溶液に0°Cで加え、反応液を5分間撹拌した。ジオキサン150mL中の4,4-ジフルオロシクロヘキサノン3.76gを加え、反応液を30分間撹拌した。水3mLを加え、次にヘキサン150mLをゆっくり加え、反応液を濾過し、溶液を次に用いた。化合物302E4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロヘキサノール化合物302Dからの溶液に、水75mLと次にN-メチルモルホリン-N-オキサイド6.4mL、50水溶液を加え、OsO414.2g、tert-ブタノール中の2.5重量溶液を加え、反応液を50°Cで96時間撹拌した。溶液を冷却して室温とし、飽和Na2S2O3水溶液100mLで30分間処理し、濃HCl水溶液で酸性とした。溶液を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせ、1MHClおよびブラインで洗浄し、濃縮した。粗混合物を、10から100酢酸エチル/ヘキサンと次に5メタノール/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。化合物302F5-クロロ-6-4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物302Eを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用いることで、本化合物を製造した。化合物302GN-{5-クロロ-6-[4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペリジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物302Cを用い、化合物1Fに代えて化合物302Fを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65brs、2H、8.51s、1H、8.18s、1H、8.02d、1H、7.53m、3H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.69dd、1H、6.39dd、1H、6.21d、1H、4.88s、1H、4.27s、2H、3.10m、4H、2.88m、1H、2.33m、2H、2.15m、4H、1.97s、2H、1.91m、2H、1.73m、4H、1.52m、1H、1.40m、2H、1.31m、1H、0.93s、3H、0.91m、2H。化合物303N-[3-クロロ-4-{[トランス-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]メトキシ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物303Aトランス-4-モルホリノシクロヘキシルメタノールtert-ブチルトランス-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルカーバメート0.500gに、塩化水素4.0Mジオキサン中溶液、2.2mLを加え、反応液を1時間撹拌し、濃縮した。得られた固体をアセトニトリル4mLに溶かし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.523mLと次に1-ブロモ-2-2-ブロモエトキシエタン0.556gで処理し、加熱して60°Cとした。終夜撹拌後、反応液を濃縮し、シリカゲルReveleris40gに負荷し、30分間かけての1から10メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離を行って流量=40mL/分、標題化合物を得た。化合物303B3-クロロ-4-1r,4r-4-モルホリノシクロヘキシルメトキシベンゼンスルホンアミド化合物283Aについての手順で4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメタノールに代えて化合物303Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物303CN-[3-クロロ-4-{[トランス-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシル]メトキシ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物303Bを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、10.96-10.59m、1H、8.02d、1H、7.82d、1H、7.69s、1H、7.50dd、3H、7.38-7.30m、2H、7.15-6.99m、3H、6.65dd、1H、6.39dd、1H、6.20d、1H、3.91d、2H、3.64s、4H、3.04s、4H、2.73s、7H、2.18s、6H、1.93m、6H、1.80-1.65m、1H、1.32m、6H、0.92s、6H。化合物3044-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3-[シクロプロピル1,3-チアゾール-5-イルメチルアミノ]プロピル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物291E95mgのジクロロメタン2mLおよび酢酸0.5mL中溶液に、チアゾール-5-カルボアルデヒド13mgと次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム35mgを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン300mLで希釈し、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それをジメチルスルホキシド/メタノール6mL、1:1に溶かし、Gilson、C18100A250×121.2mm10ミクロンに負荷し、40分間かけて30アセトニトリルから65アセトニトリルとする溶離を行った。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.95s、1H、8.57m、2H、8.03d、1H、7.78m、2H、7.49m、3H、7.35m、2H、7.02m、3H、6.67dd、1H、6.38dd、1H、6.19d、1H、4.00s、2H、3.05d、4H、2.73m、2H、2.60m、2H、2.18m、7H、1.95s、2H、1.79m、3H、1.37m、3H、0.92s、6H、0.45m、4H。化合物305N-{3-クロロ-4-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物305A3-クロロ-4-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン15mL中のトランス-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシルメタノール275mg、WO2008/124878における手順に従って製造および3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド259mgを水素化ナトリウム180mg、60で終夜処理した。水1mLで反応停止し、トリフルオロ酢酸4mLを加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、濃縮した。残留物を水およびメタノールで磨砕して、標題化合物を得た。化合物305BN-{3-クロロ-4-[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物305Aを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.71s、1H、11.38s、1H、8.06d、1H、7.87d、1H、7.76dd、1H、7.57d、1H、7.51-7.55m、1H、7.49d、1H、7.34d、2H、7.18d、1H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.42dd、1H、6.18d、1H、4.54d、1H、3.91d、2H、3.07s、4H、2.75s、2H、2.17d、6H、1.95s、2H、1.78-1.90m、4H、1.63-1.75m、1H、1.38t、2H、1.00-1.25m、4H、0.92s、6H。化合物3064-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-クロロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物306A3-クロロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド化合物6Aについての手順で4-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて4-フルオロ-3-クロロベンゼンスルホンアミドを用い、4-メチルピペラジン-1-アミン2塩酸塩に代えてテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンアミンを用い、N1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミンに代えてヒューニッヒ塩基を用いることで、標題化合物を製造した。化合物306B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-クロロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物306Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.80s、1H、11.17brs、1H、8.09d、1H、7.71d、1H、7.63d、1H、7.58dd、1H、7.53dd、1H、7.50d、1H、7.34d、2H、7.03d、2H、6.74d、1H、6.66dd、1H、6.42m、1H、6.40t、1H、6.16d、1H、3.83m、2H、3.24m、2H、3.10m、2H、3.06brm、4H、2.72s、2H、2.17brm、6H、1.95s、2H、1.83m、1H、1.59brm、2H、1.38t、2H、1.20ddd、2H、0.92s、6H。化合物3074-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物307A4-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを用い、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物37Cを用いることで、標題化合物を製造した。化合物307B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-トリフルオロメチルフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物307Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ13.07s、1H、8.78d、1H、8.58dd、1H、8.42d、1H、8.09d、1H、7.67t、1H、7.65d、1H、7.43m、2H、7.16d、1H、7.06m、2H、6.74dd、1H、6.51m、2H、4.21d、2H、3.87m、2H、3.78td、2H、3.06m、4H、2.76s、2H、2.25t、2H、2.13m、4H、1.95m、6H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物3084-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3-[シクロプロピル2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]プロピル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物308A4-3-シクロプロピルアミノプロピルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物291C4.14gのジクロロメタン10mL中溶液にトリフルオロ酢酸10mLを加えた。混合物を2時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン300mLに溶かし、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物308B4-3-シクロプロピル2,2,2-トリフルオロエチルアミノプロピルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物308A314mgのジクロロメタン6mL中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル255mgおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン258mgを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン300mLで希釈し、NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物308C4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3-[シクロプロピル2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]プロピル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物308Bを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、11.38m、1H、8.55d、2H、8.03d、1H、7.81dd、1H、7.50m、3H、7.34d、2H、7.05m、3H、6.67dd、1H、6.38dd、1H、6.19d、1H、3.07m、4H、2.82m、4H、2.18m、7H、1.38m、2H、0.92s、6H、0.44m、4H。化合物309N-[3-クロロ-4-{[1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物294B0.150gのジクロロメタン2mL中溶液に、トリフルオロ酢酸1mLを加えた。1時間撹拌後、反応液を濃縮し、高真空下に乾燥した。残留物をジクロロメタン2mLに溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム0.050gおよびオキセタン-3-オン0.017gで処理し、室温で終夜撹拌した。飽和NaHCO3水溶液20mLで反応停止し、ジクロロメタン50mLで抽出した。有機層を分離し、ブライン25mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。30分間かけての0.5から5メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーReveleris40g流量=40mL/分によって、標題化合物を得た。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.70s、1H、11.21s、1H、8.05d、1H、7.87d、1H、7.75dd、1H、7.61-7.42m、3H、7.42-7.26m、2H、7.18d、1H、7.14-6.97m、2H、6.67dd、1H、6.41dd、1H、6.18d、1H、4.51dt、4H、3.99d、2H、3.56-3.32m、1H、3.06s、4H、2.89-2.68m、4H、2.16d、6H、2.01-1.69m、7H、1.50-1.07m、4H、0.92s、6H。化合物3104-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3,5-ジフルオロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物310A3,5-ジフルオロ-4-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン30mL中の化合物37C0.423gをNaH60オイル中分散品0.480gで処理し、環境温度で20分間撹拌し、3,4,5-トリフルオロベンゼンスルホンアミド0.633gで処理し、30分間撹拌した。N,N-ジメチルアセトアミド15mLを加えて反応物の溶解度を高め、環境温度で終夜撹拌を続けた。追加のNaH60オイル中分散品0.480gおよびN,N-ジメチルアセトアミド15mLを加え、混合物を50°Cで終夜加熱した。飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、飽和NH4Cl水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。濃縮物について、溶離液として0から2メタノール/CH2Cl2を用いるアミン官能化シリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。残留物を、10から70アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸/水の勾配を用いるC18カラムでの逆相HPLCによってさらに精製して、標題化合物を得た。化合物310B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3,5-ジフルオロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物310Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.06s、1H、8.41d、1H、8.11m、2H、8.08d、1H、7.66m、2H、7.44m、2H、7.07m、2H、6.75dd、1H、6.52d、1H、6.50dd、1H、4.26d、2H、3.85dd、1H、3.83dd、1H、3.74m、2H、3.07m、4H、2.77s、2H、2.26t、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.87m、4H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物3114-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3-[シクロプロピルオキセタン-3-イルアミノ]プロピル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物311A4-3-シクロプロピルオキセタン-3-イルアミノプロピルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物308A314mgのジクロロメタン5mL中溶液に、オキセタン-3-オン72mg次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム318mgを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン300mLで希釈し、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過後、溶媒留去によって粗標題化合物を得た。化合物311B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3-[シクロプロピルオキセタン-3-イルアミノ]プロピル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物311Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、11.37s、1H、8.68s、1H、8.54d、1H、8.02d、1H、7.79d、1H、7.49m、3H、7.34d、2H、7.03m、3H、6.67dd、1H、6.38dd、1H、6.19d、1H、4.62m、2H、4.48t、2H、3.98m、1H、3.37m、2H、3.06m、4H、2.73d、2H、2.59m、2H、2.23m、6H、1.95s、2H、1.74m、3H、1.38t、2H、0.92s、6H、0.41m、4H。化合物312N-[3-クロロ-4-{[1-1-メチル-L-プロリルピペリジン-4-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物294B0.065gに、塩化水素4.0Mジオキサン中溶液、0.339mLおよびメタノール数滴を加えた。30分後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン0.5mLに懸濁させたS-1-メチルピロリジン-2-カルボン酸0.013g、N1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩0.026gを加え、次にジイソプロピルエチルアミン0.036mLを加えた。混合物を室温で撹拌した。終夜撹拌後、反応混合物をシリカゲルReveleris40gに負荷し、30分間かけての1から10メタノール1NNH3含有/ジクロロメタンの勾配流量=40mL/分間を用いて溶離を行って、標題化合物を得た。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.51s、1H、10.00-9.22m、1H、7.92d、1H、7.68d、1H、7.57d、1H、7.47dd、1H、7.44-7.38m、1H、7.38-7.31m、2H、7.29d、1H、7.12-7.01m、2H、6.90d、1H、6.61dd、1H、6.31dd、1H、6.25d、1H、5.85d、1H、4.40s、1H、3.92s、4H、3.17-2.89m、8H、2.73s、4H、2.38s、3H、2.18m、6H、1.96s、2H、1.80m、2H、1.57s、2H、1.39s、2H、1.22m、2H、0.96m、6H。化合物3134-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3,4-ジフルオロ-5-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物313A3,4-ジフルオロ-5-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミド化合物310Aについての手順で、標題化合物を副生成物として得た。化合物313B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3,4-ジフルオロ-5-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物313Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ13.05s、1H、8.41d、1H、8.10d、1H、7.98m、2H、7.66m、1H、7.63d、1H、7.44m、2H、7.07m、2H、6.77dd、1H、6.54d、1H、6.48dd、1H、4.12d、2H、3.83m、2H、3.75m、2H、3.08m、4H、2.77s、2H、2.26t、2H、2.15m、4H、1.97s、2H、1.82m、4H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物314N-[5-クロロ-6-{[2S-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物314AS-5-クロロ-6-4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物244B250mg、脱水メタノール6mL、1-エトキシシクロプロポキシトリメチルシラン0.474mLおよび酢酸0.509mLの溶液を70°Cで30分間加熱した。冷却して環境温度とした後、水素化シアノホウ素ナトリウム112mgを加え、混合物を18時間撹拌した。追加の水素化シアノホウ素ナトリウム75mgを加え、撹拌を18時間続けた。反応液を濃縮し、残留物をメチレンクロライドと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。粗生成物を脱水したメチレンクロライド層から単離し、シリカゲルで精製し、1、2.5、5、10メタノール/メチレンクロライドの段階勾配で溶離して、標題化合物を得た。化合物314BN-[5-クロロ-6-{[2S-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物314Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ12.98s、1H、9.09d、1H、8.69d、1H、8.41d、1H、8.11d、1H、7.66-7.64m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.75dd、1H、6.53m、1H、6.48m、1H、5.72brs、1H、4.62-4.57m、1H、4.51-4.47m、1H、3.99m、1H、3.85m、1H、3.57m、1H、3.08-3.01m、5H、2.77s、2H、2.69m、1H、2.39-2.24m、4H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.57m、1H、1.39t、2H、0.94m、6H、0.48-0.3m、4H。化合物3154-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペリジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物302Cを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.70s、1H、11.35brs、1H、8.61m、1H、8.57d、1H、8.04d、1H、7.82dd、1H、7.45-7.57m、3H、7.33d、2H、7.15d、1H、7.01d、2H、6.65dd、1H、6.40dd、1H、6.11d、1H、3.85dd、2H、3.53m、2H、3.27m、4H、2.63m、2H、2.04m、2H、1.91s、2H、1.77m、2H、1.62m、4H、1.45m、2H、1.38m、2H、1.27m、1H、1.23m、4H、0.92s、6H。化合物3164-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペリジン-1-イル-N-{[3-クロロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物316A3-クロロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミド化合物283Aについての手順で4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イルメタノールに代えてテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールを用いることで、標題化合物を製造した。化合物316B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペリジン-1-イル-N-{[3-クロロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物302Cを用い、化合物1Fに代えて化合物316Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.77s、1H、11.35brs、1H、8.06m、1H、7.88d、1H、7.79dd、1H、7.58s、1H、7.53t、1H、7.46d、1H、7.34d、2H、7.22d、1H、7.01d、2H、6.66dd、1H、6.42dd、1H、6.11d、1H、3.99d、2H、3.88dd、2H、3.52m、2H、3.34m、4H、2.62m、2H、2.04m、4H、1.76m、2H、1.68m、2H、1.46m、2H、1.38m、4H、0.92s、6H、0.75m、2H。化合物3172-{[4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}-2-ニトロフェニルアミノ]メチル}モルホリン-4-カルボン酸メチル化合物317A2-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルアミノメチルモルホリン-4-カルボン酸メチル化合物134Bについての手順でヨウ化メチルに代えてクロルギ酸メチルを用いることで標題化合物を製造した。化合物317B2-{[4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}-2-ニトロフェニルアミノ]メチル}モルホリン-4-カルボン酸メチル化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物317Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.26d、1H、8.84t、1H、8.43d、1H、8.35d、1H、8.12d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.91bs、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、4.29-4.03m、1H,3.89-3.70m、3H、3.71s、3H、3..55-3.38m、3H、3.07m、4H、2.96dt、1H、2.86dd、1H、2.77s、2H、2.26m、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物3182-{[4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}-2-ニトロフェニルアミノ]メチル}-N-エチル-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド化合物318AN-エチル-N-メチル-2-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルアミノメチルモルホリン-4-カルボキサミド化合物134Bについての手順でヨウ化メチルに代えてN-メチル-N-エチルカルバミルクロライドを用いることで標題化合物を製造した。化合物318B2-{[4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}-2-ニトロフェニルアミノ]メチル}-N-エチル-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物318Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.26d、1H、8.86t、1H、8.44d、1H、8.33dd、1H、8.12d、1H、7.67t、1H、7.64d、1H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.91d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、3.92-3.85m、2H、3.75d、1H、3.62dt、1H、3.55-3.48m、1H、3.45-3.39m、2H、3.21q、2H、3.07m、4H、2.99dt、1H、2.90dd、1H、2.77s、2H、2.76s、3H、2.26m、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、1.06t、3H、0.93s、6H。化合物3194-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-メチルスルホニルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物319A4-4-メチルスルホニルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Bについての手順でヨウ化メチルに代えてメタンスルホニルクロライドを用いることで標題化合物を製造した。化合物319B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-メチルスルホニルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物319Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.25d、1H、8.84t、1H、8.43d、1H、8.32dd、1H、8.13d、1H、7.67t、1H、7.65d、1H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.92d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、3.99m、1H、3.92-3.88m、2H、3.64m、2H、3.56m、1H、3.50m、1H、3.07m、4H、3.04s、3H、2.95-2.88m、2H、2.77s、2H、2.26m、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物3204-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3-[シクロブチルシクロプロピルアミノ]プロピル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物320A4-3-シクロブチルシクロプロピルアミノプロピルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物308A314mgのジクロロメタン5mL中溶液にシクロブタノン70mgを加え、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム318mgを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン300mLで希釈し、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過後、溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物320B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3-[シクロブチルシクロプロピルアミノ]プロピル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物320Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、8.70m、1H、8.54d、1H、8.02d、1H、7.79dd、1H、7.49m、3H、7.34d、2H、7.03m、3H、6.66dd、1H、6.38dd、1H、6.19d、1H、3.37q、2H、3.06m、4H、2.73s、2H、2.63m、2H、2.21m、8H、1.82m、3H、1.53m、2H、1.38t、2H、0.94m、6H、0.41m、4H。化合物3214-4-{[2-4-クロロフェニル-5,5-ジフルオロシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物321A5,5-ジフルオロ-2-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルジエチル4,4-ジフルオロヘプタンジオエート4.3gのトルエン50mL中溶液に、カリウム2-メチルプロパン-2-オレート2.87gを加え、反応液を室温で終夜撹拌した。1NHCl水溶液100mLで反応停止し、ジエチルエーテル150mLで抽出した。エーテル層をブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。1から5酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーReveleris40gによって標題化合物を得た。化合物321B5,5-ジフルオロ-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシシクロヘキス-1-エンカルボン酸エチル化合物321A2.37gのジクロロメタン40mL中溶液に0°Cで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン5.02mLと次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物2.33mLを加え、反応液をゆっくり昇温させて室温とした。終夜撹拌後、水10mLと次に1NHCl水溶液100mLで反応停止した。反応液をジクロロメタンで抽出し75mLで3回、合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、濃縮した。1から25酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーReveleris40gによって標題化合物を得た。化合物321C2-4-クロロフェニル-5,5-ジフルオロシクロヘキス-1-エンカルボン酸エチル化合物321B3.47g、4-クロロフェニルボロン酸1.925gおよびフッ化セシウム3.43gの1,2-ジメトキシエタン30mLおよびエタノール15mL中溶液を窒素で5分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.237gを加え、反応液を加熱して70°Cとした。反応液をエーテル200mLで希釈し、1NHCl水溶液100mLおよびブライン100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。40分間かけての1から8酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーReveleris40gによって標題化合物を得た。化合物321D2-4-クロロフェニル-5,5-ジフルオロシクロヘキス-1-エンイルメタノール化合物321C1.84gのジエチルエーテル25mL中溶液に0°Cで、水素化リチウムアルミニウム1.0M、4.28mLを加えた。水を滴下することで反応停止し、1NHCl水溶液50mLを加え、反応液をジエチルエーテル100mLで希釈した。有機層を分離し、ブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物321E2-4-クロロフェニル-5,5-ジフルオロシクロヘキス-1-エンカルボアルデヒド化合物321D1.38gのジクロロメタン25mL中溶液にデス-マーチンペルヨージナン2.489gを加え、反応液を室温で1時間撹拌した。1NNaOH水溶液75mLで反応停止し、生成物をジクロロメタンで抽出した100mLで2回。合わせた有機層をブライン75mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。40分間かけての1から10酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーReveris80gによって標題化合物を得た。化合物321F2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5,5-ジフルオロシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物15Gについての手順で化合物15Eに代えて化合物321Eを用いることで標題化合物を製造した。化合物321G2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5,5-ジフルオロシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物15Hについての手順で化合物15Gに代えて化合物321Fを用いることで標題化合物を製造した。化合物321H4-4-{[2-4-クロロフェニル-5,5-ジフルオロシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物321Gを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.74-11.63m、1H、11.53-11.29m、1H、8.57d、2H、8.05d、1H、7.85-7.77m、1H、7.49d、3H、7.38d、2H、7.16-7.06m、3H、6.73-6.64m、1H、6.43-6.36m、1H、6.21-6.14m、1H、3.93-3.77m、2H、3.29d、4H、3.07s、4H、2.79-2.57m、4H、2.45dd、2H、2.19s、6H、1.99-1.80m、1H、1.70-1.54m、2H、1.38-1.13m、2H。化合物322N-[3-クロロ-4-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物322A4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル4-フルオロピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-エチル2gをテトラヒドロフラン20mLに取り、氷浴で冷却した。水素化リチウムアルミニウム1.0Mジオキサン中溶液、5.09mLを滴下した。反応液を室温で2時間撹拌した。水および1MNaOH水溶液で反応停止し、室温でさらに1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。化合物322B4-2-クロロ-4-スルファモイルフェノキシメチル-4-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物322Aを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。化合物322C3-クロロ-4-4-フルオロピペリジン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミド化合物1Bについての手順で化合物1Aに代えて化合物322Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物322D3-クロロ-4-4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミド化合物322C830mgのテトラヒドロフラン15mLおよび酢酸5mL中溶液に、オキセタン-3-オン163mgおよびMP-水素化シアノホウ素2.38mmol/g、1.9gを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をエーテル中でスラリーとし、固体生成物を濾過によって回収した。化合物322EN-[3-クロロ-4-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物322Dを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.71s、1H、8.06d、1H、7.89d、1H、7.79m、1H、7.58d、1H、7.52t、1H、7.49d、1H、7.34d、2H、7.25d、1H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.42m、1H、6.18d、1H、4.55t、2H、4.44t、2H、4.24d、2H、3.44m、2H、3.07brs、4H、2.74m、2H、2.59m、2H、2.14m、7H、1.95m、4H、1.78m、2H、1.38t、2H、0.92s、6H。化合物3234-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-クロロ-4-テトラヒドロフラン-3-イルメトキシフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物323A3-クロロ-4-テトラヒドロフラン-3-イルメトキシベンゼンスルホンアミド本例において、テトラヒドロフランに代えてジメチルホルムアミドを用い、反応液を70°Cで2日間加熱した以外は、化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて4-フルオロ-3-クロロベンゼンスルホンアミドを用い、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えてテトラヒドロフラン-3-イルメタノールを用いることで、標題化合物を製造した。化合物323B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-クロロ-4-テトラヒドロフラン-3-イルメトキシフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物323Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.73s、1H、8.07d、1H、7.89d、1H、7.80dd、1H、7.59d、1H、7.51dd、1H、7.49d、1H、7.34d、2H、7.23d、1H、7.03d、2H、6.66dd、1H、6.42m、1H、6.19d、1H、4.07m、2H、3.80m、2H、3.68m、1H3.56m、1H、3.10brm、4H、2.85brs、2H、2.69m、1H、2.32brm、4H、2.17brm、2H、2.02m、1H、1.96s、2H、1.69m、1H、1.40t、2H、0.92s、6H。化合物3244-4-{[2-4-クロロフェニル-5,5-ジフルオロシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物324A4-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物39Cについての手順で化合物39Bに代えて化合物120Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物324B4-4-{[2-4-クロロフェニル-5,5-ジフルオロシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物321Gを用い、化合物1Fに代えて化合物324Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.41s、1H、8.65-8.50m、2H、8.05d、1H、7.80dd、1H、7.60-7.44m、3H、7.41-7.34m、2H、7.14-7.02m、3H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.17d、1H、4.50d、1H、3.23t、2H、3.06s、4H、2.70d、4H、2.44s、2H、2.33-1.94m、6H、1.78dd、4H、1.51d、2H、1.23s、2H、1.16-0.92m、2H。化合物325N-{3-クロロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[9-4-クロロフェニル-3-オキセタン-3-イル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物325A2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-9-4-クロロフェニル-3-オキセタン-3-イル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物265Gについての手順で1,3-ジフルオロプロパン-2-オンに代えてオキセタン-3-オンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物325B2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-9-4-クロロフェニル-3-オキセタン-3-イル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物15Hについての手順で化合物15Gに代えて化合物325Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物325CN-{3-クロロ-4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[9-4-クロロフェニル-3-オキセタン-3-イル-3-アザスピロ[5.5]ウンデク-8-エン-8-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物325Bを用い、化合物1Fに代えて化合物286Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、11.13s、1H、8.05d、1H、7.87d、1H、7.80-7.70m、1H、7.59-7.46m、3H、7.34d、2H、7.21d、1H、7.11-7.03m、2H、6.66d、1H、6.41dd、1H、6.18d、1H、4.50dd、4H、4.26d、2H、3.85-3.69m、2H、3.61d、3H、3.05s、4H、2.69s、2H、2.37s、4H、2.17s、6H、2.04s、2H、1.87d、4H、1.49d、6H。化合物3264-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2R-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物326AR-4-4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物173Bについての手順で化合物173Aに代えて化合物258Eを用いることで標題化合物を製造した。化合物326B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2R-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物326Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.26d、1H、8.88t、1H、8.44d、1H、8.34dd、1H、8.12d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.94d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、3.88d、1H、3.84-3.81m、1H,3.59dt、1H、3.50-3.40m、2H、3.07m、4H、2.93d、1H、2.77s、2H、2.69d、1H、2.34dt、1H、2.26m、2H、2.21t、1H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.58m、1H、1.39t、2H、0.94s、6H、0.45-0.39m、4H。化合物3274-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2S-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物327AS-4-4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物173Bについての手順で化合物173Aに代えて化合物259Eを用いることで標題化合物を製造した。化合物327B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[2S-4-シクロプロピルモルホリン-2-イル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物327Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.26d、1H、8.88t、1H、8.44d、1H、8.34dd、1H、8.12d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.94d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、3.88d、1H、3.84-3.81m、1H,3.59dt、1H、3.50-3.40m、2H、3.07m、4H、2.93d、1H、2.77s、2H、2.69d、1H、2.34dt、1H、2.26m、2H、2.21t、1H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.58m、1H、1.39t、2H、0.94s、6H、0.45-0.39m、4H。化合物3284-4-{[5-4-クロロフェニルスピロ[2.5]オクト-5-エン-6-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物328Aスピロ[2.5]オクタン-5-オン3-エトキシシクロヘキス-2-エノン48.1mLのエーテル1000mL中溶液に、環境温度でチタンIVイソプロポキシド110mLを加え、次にエチルマグネシウムブロマイド357mLを加えた。反応混合物を環境温度で2時間撹拌し、水500mLで反応停止した。有機層を分離し傾斜法で、水層をエーテルで抽出した300mLで3回。合わせた抽出液を部分的に濃縮して約300mLとした。p-トルエンスルホン酸1水和物3.0gを加え、反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。濃縮物を分別蒸留によって精製した最初の留分:沸点27°C/23torr生成物ではない、第2の留分生成物:沸点75°C/8torr。化合物328B5-クロロスピロ[2.5]オクト-5-エン-6-カルボアルデヒドジクロロメタン3.2mL中のN,N-ジメチルホルムアミド2.1mLを-5°Cで、浴温を0°Cより低く維持しながら、POCl32.33mLでゆっくり処理した。冷却浴を外し、混合物を環境温度で30分間撹拌した。反応混合物を冷却浴に戻し、ジクロロメタン4mL中の化合物328A2.484gを反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を45°Cで15時間加熱し、冷却して室温とし、氷および飽和酢酸ナトリウム水溶液の混合物に投入した。氷が融けた後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出液を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。濃縮物について、溶離液として0から10CH2Cl2/ヘキサン、次に25CH2Cl2/ヘキサン、次に100CH2Cl2を用いてクロマトグラフィー精製を行った。化合物328C5-4-クロロフェニルスピロ[2.5]オクト-5-エン-6-カルボアルデヒド化合物328B2.9g、4-クロロフェニルボロン酸2.87g、酢酸パラジウムII0.103g、K2CO35.28gおよびテトラブチルアンモニウムブロマイド4.93gを100mL丸底フラスコ中で水17.0mLと合わせた。フラスコに窒素を流し、45°Cで14時間撹拌した。反応混合物をブラインとジエチルエーテルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、セライト層で濾過し、濃縮し、溶離液として0から2酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。化合物328D2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-5-4-クロロフェニルスピロ[2.5]オクト-5-エン-6-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物1Aについての手順でピペラジンカルボン酸tert-ブチルに代えて化合物15Fを用い、4-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて化合物328Cを用いることで、標題化合物を製造した。化合物328E2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-5-4-クロロフェニルスピロ[2.5]オクト-5-エン-6-イルメチルピペラジン-1-イル安息香酸塩酸塩テトラヒドロフラン4.8mL、メタノール2.4mLおよび水2.4mL混合物中の化合物328D0.85gをLiOHH2O0.184gで処理し、50°Cで終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮してテトラヒドロフランおよびメタノールを除去し、1NHCl水溶液で酸性として、生成物の沈殿を生じさせた。固体を濾過によって回収し、水で洗い、80°Cの真空乾燥機において終夜乾燥して標題化合物を得た。化合物328F4-4-{[5-4-クロロフェニルスピロ[2.5]オクト-5-エン-6-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物328Eを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.07s、1H、9.32d、1H、8.68t、1H、8.44d、1H、8.38dd、1H、8.10d、1H、7.68m、1H、7.66d、1H、7.43m、2H、7.10m、2H、6.91d、1H、6.75dd、1H、6.51m、2H、3.97dd、2H、3.30td、2H、3.16t、2H、3.06m、4H、2.81s、2H、2.37t、2H、2.16m、4H、2.11s、2H、1.81m、1H、1.58dd、2H、1.45t、2H、1.32qd、2H、0.38s、4H。化合物329N-{[5-クロロ-6-{4-[シクロプロピルオキセタン-3-イルアミノ]シクロヘキシル}メトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物329A4-シクロプロピルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル3.4gのジクロロメタン30mL中溶液に、シクロプロパンアミン1.14gと次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム4.24gを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン300mLで希釈し、2NNaOH、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物329B4-シクロプロピルオキセタン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル化合物329A1.05gのジクロロメタン10mL中溶液にオキセタン-3-オン0.358gを加え、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム1.05gを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン300mLで希釈し、2NNaOH水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物329C4-シクロプロピルオキセタン-3-イルアミノシクロヘキシルメタノール化合物329B1.2gのテトラヒドロフラン20mL中溶液に水素化リチウムアルミニウム0.681gを加えた。混合物を終夜撹拌した。2NNaOH水溶液を反応混合物に滴下した。混合物を酢酸エチル300mLで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物329D5-クロロ-6-4-シクロプロピルオキセタン-3-イルアミノシクロヘキシルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物329C706mgのN,N-ジメチルホルムアミド6mL中溶液にNaH鉱油中60品、300mgを加えた。混合物を30分間撹拌し、次に5,6-ジクロロピリジン-3-スルホンアミド706mgを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した200mLで3回。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去後、残留物をシリカゲルカートリッジに負荷し、5から10[7NNH3/メタノール]/ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。化合物329EN-{[5-クロロ-6-{4-[シクロプロピルオキセタン-3-イルアミノ]シクロヘキシル}メトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物329Dを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.64s、1H、8.50m、1H、8.16s、1H、8.02d、1H、7.51m、3H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.38m、1H、6.21s、1H、4.70m、2H、4.43t、3H、4.19m、2H、3.12m、4H、2.84m、2H、2.19m、6H、1.96s、3H、1.77m、3H、1.38m、7H、0.93s、6H、0.44m、4H。化合物3304-4-{[5-4-クロロフェニルスピロ[2.5]オクト-5-エン-6-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物3Jに代えて化合物328Eを用い、化合物11Bに代えて化合物218Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ13.01s、1H、9.26d、1H、8.88t、1H、8.43d、1H、8.34dd、1H、8.11d、1H、7.66m、2H、7.42m、2H、7.09m、2H、6.95d、1H、6.75dd、1H、6.53d、1H、6.49dd、1H、3.84m、2H、3.58td、1H、3.45m、2H、3.06m、4H、2.93d、1H、2.81s、2H、2.69d、1H、2.35m、3H、2.19m、5H、2.11s、2H、1.58m、1H、1.45t、2H、0.42m、8H。化合物331N-{3-クロロ-4-[4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物331A2-2-クロロ-4-スルファモイルフェノキシメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル0.478gの脱水N,N-ジメチルホルムアミド5mL中溶液に水素化ナトリウム0.280gを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次に3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド0.419gを加えた。混合物を40°Cで終夜撹拌した。水10mLで反応停止し、混合物を約pH7に調節し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を60酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して標題化合物を得た。化合物331B3-クロロ-4-モルホリン-2-イルメトキシベンゼンスルホンアミド化合物134Aについての手順で化合物113Aに代えて化合物331Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物331C3-クロロ-4-4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメトキシベンゼンスルホンアミド化合物173Bについての手順で化合物173Aに代えて化合物331Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物331DN-{3-クロロ-4-[4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物331Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.04s、1H、8.54d、1H、8.43d、1H、8.27dd、1H、8.09d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、7.05d、1H、6.75dd、1H、6.52d、1H、6.50m、1H、4.20dd、1H、4.10dd、1H、3.94m、1H、3.86d、1H、3.58dt、1H、3.06m、5H、2.77s、2H、2.69d、1H、2.40-2.20m、4H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.60m、1H、1.39t、2H、0.94s、6H、0.41m、4H。化合物332N-[3-クロロ-4-{[4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物332A2-2-クロロ-4-スルファモイルフェニルアミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド1.0g、2-アミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル1.135gおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン1.246mLのジメチルスルホキシド15mL中溶液を115°Cで72時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を60酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。化合物332B3-クロロ-4-モルホリン-2-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド化合物134Aについての手順で化合物113Aに代えて化合物332Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物332C3-クロロ-4-4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド化合物173Bについての手順で化合物173Aに代えて化合物332Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物332DN-[3-クロロ-4-{[4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}フェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物332Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.05s、1H、8.45m、2H、8.21dd、1H、8.12d、1H、7.69d、1H、7.67t、1H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.78d、1H、6.74dd、1H、6.52d、1H、6.50m、1H、6.37m、1H、3.84d、1H、3.77m、1H、3.54dt、1H、3.35m、2H、3.05m、4H、2.94d、1H、2.77s、2H、2.68d、1H、2.32dt、1H、2.26m、2H、2.18-2.12m、5H、1.97s、2H、1.55m、1H、1.39t、2H、0.94s、6H、0.41m、4H。化合物3332-{[2-クロロ-4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}フェニルアミノ]メチル}-N-エチル-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド化合物333A2-2-クロロ-4-スルファモイルフェニルアミノメチル-N-エチル-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド化合物134Bについての手順で化合物134Aに代えて化合物332Bを用い、ヨウ化メチルに代えてN-メチル-N-エチルカルバミルクロライドを用いることで、標題化合物を製造した。化合物333B2-{[2-クロロ-4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}フェニルアミノ]メチル}-N-エチル-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物333Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.05s、1H、8.46s、1H、8.45s、1H、8.20dd、1H、8.10d、1H、7.69d、1H、7.67t、1H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.79d、1H、6.73dd、1H、6.52dd、1H、6.49d、1H、6.43m、1H、3.83d、2H,3.73d、1H、3.59dt、1H、3.41-3.35m、3H、3.20q、2H、3.05m、4H、2.95t、1H、2.84dd、1H、2.76s、2H、2.73s、3H、2.25m、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、1.04t、3H、0.94s、6H。化合物3342S-2-{[3-クロロ-5-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}ピリジン-2-イルオキシ]メチル}-N-エチル-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド化合物334AS-2-3-クロロ-5-スルファモイルピリジン-2-イルオキシメチル-N-エチル-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド化合物134Bについての手順で化合物134Aに代えて化合物244Bを用い、ヨウ化メチルに代えてN-メチル-N-エチルカルバミルクロライドを用いることで、標題化合物を製造した。化合物334B2S-2-{[3-クロロ-5-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}ピリジン-2-イルオキシ]メチル}-N-エチル-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物334Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ12.98s、1H、9.08d、1H、8.70d、1H、8.42d、1H、8.11d、1H、7.67t、1H、7.64d、1H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.75dd、1H、6.53d、1H、6.48m、1H、4.58dd、1H,4.47dd、1H、4.03m、1H、3.84m、2H、3.63dt、1H、3.45d、1H、3.22q、2H、3.07m、4H、3.05-2.95m、2H、2.78s、3H、2.77s、2H、2.26m、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、1.07t、3H、0.94s、6H。化合物335N-[5-クロロ-6-{[4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物335A2-3-クロロ-5-スルファモイルピリジン-2-イルアミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物1Fについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用い、テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて2-アミノメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを用いることで、標題化合物を製造した。化合物335B5-クロロ-6-モルホリン-2-イルメチルアミノピリジン-3-スルホンアミド化合物134Aについての手順で化合物113Aに代えて化合物335Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物335C5-クロロ-6-4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメチルアミノピリジン-3-スルホンアミド化合物173Bについての手順で化合物173Aに代えて化合物335Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物335DN-[5-クロロ-6-{[4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物335Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.02s、1H、9.15d、1H、8.49d、1H、8.43d、1H、8.11d、1H、7.80t、1H、7.69d、1H、7.65t、1H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.73dd、1H、6.52m、1H、6.49d、1H、3.92m、1H,3.84m、2H、3.70m、1H、3.54dt、1H、3.05m、4H、2.99d、1H、2.76s、2H、2.68d、1H、2.32dt、1H、2.25m、2H、2.12m、5H、1.97s、2H、1.53m、1H、1.39t、2H、0.93s、6H、0.40m、4H。化合物3362-{[3-クロロ-5-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}ピリジン-2-イルアミノ]メチル}-N-エチル-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド化合物336A2-3-クロロ-5-スルファモイルピリジン-2-イルアミノメチル-N-エチル-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド化合物134Bについての手順で化合物134Aに代えて化合物335Bを用い、ヨウ化メチルに代えてN-メチル-N-エチルカルバミルクロライドを用いることで、標題化合物を製造した。化合物336B2-{[3-クロロ-5-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}ピリジン-2-イルアミノ]メチル}-N-エチル-N-メチルモルホリン-4-カルボキサミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物336Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.03s、1H、9.14d、1H、8.51d、1H、8.43d、1H、8.11d、1H、7.89m、1H、7.69d、1H、7.66t、1H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.74dd、1H、6.51m、1H、6.48d、1H、3.96m、1H,3.90-3.70m、4H、3.59dt、1H、3.43d、1H、3.17q、2H、3.05m、4H、2.95dt、1H、2.81dd、1H、2.76s、2H、2.72s、3H、2.25m、2H、2.13m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、1.03t、3H、0.93s、6H。化合物3374-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物337A4,4-ジメチル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシシクロヘキス-1-エンカルボン酸メチルヘキサン洗浄したNaH17gのジクロロメタン700mL中懸濁液に、5,5-ジメチル-2-メトキシカルボニルシクロヘキサノン38.5gを0°Cで滴下した。30分間撹拌後、混合物を冷却して-78°Cとし、無水トリフルオロ酢酸40mLを加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、24時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮して、生成物を得た。化合物337B2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボン酸メチル2:1ジメトキシエタン/メタノール600mL中の化合物337A62.15g、4-クロロフェニルボロン酸32.24g、CsF64gおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム02gを加熱して70°Cとして24時間経過させた。混合物を濃縮した。エーテル200mLで4回を加え、混合物を濾過した。合わせたエーテル溶液を濃縮して、生成物を得た。化合物337C2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメタノールLiBH413g、化合物337B53.8gおよびエーテル400mLの混合物に、メタノール25mLを注射器によってゆっくり加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。氷冷しながら1NHClで反応停止した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した100mLで3回。抽出液を脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、0から30酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物337D4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルメシルクロライド7.5mLを注射器によって、0°CでCH2Cl2500mL中の化合物337C29.3gおよびトリエチルアミン30mLに加え、混合物を1分間撹拌した。N-t-ブトキシカルボニルピペラジン25gを加え、混合物を室温で24時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、10から20酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物337E1-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン化合物337D1gを、ジクロロメタン10mL、トリフルオロ酢酸10mLおよびトリエチルシラン1mL中で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン100mLおよび飽和Na2CO3水溶液20mLの混合物に取り、10分間撹拌した。層を分離し、有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、生成物を得た。化合物337F5-ブロモ-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.4gのテトラヒドロフラン250mL中混合物に1Mリチウムヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン86mLを加え、10分後、TIPS-Clトリイソプロピルクロロシラン18.2mLを加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、得られた溶液を水で2回洗浄した。抽出液を脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、10酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物337G1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール化合物337F24.3gのテトラヒドロフラン500mL中混合物に-78°Cで、2.5MBuLi30.3mLを加えた。2分後、トリメチルボレート11.5mLを加え、混合物を1時間かけて昇温させて室温とした。反応液を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン200mLに0°Cで取り、1MNaOH水溶液69mLを加え、次に30H2O2水溶液8.43mLを加え、溶液を1時間撹拌した。Na2S2O310gを加え、濃HClおよび固体NaH2PO4を用いてpHを4から5に調節した。溶液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、5から25酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物337H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-フルオロ安息香酸メチル化合物337G8.5g、2,4-ジフルオロ安息香酸メチル7.05gおよびK3PO49.32gのジグライム40mL中混合物を115°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル600mLで希釈し、水で2回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、2から50酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物337I2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物337H1.55g、化合物337E2.42gおよびHK2PO41.42gのジメチルスルホキシド20mL中混合物を135°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル400mLで希釈し、1MNaOH水溶液およびブラインで3回洗浄し、濃縮した。粗生成物を、10から50酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物337J2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸ジオキサン10mLおよび1MNaOH水溶液6mL中の化合物337I200mgを50°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、NaH2PO4溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮して、純粋な生成物を得た。化合物337Ktert-ブチル4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチルカーバメートtert-ブチル4-オキソシクロヘキシルメチルカーバメート1.7gのテトラヒドロフラン40mL中溶液を-78°Cで高撹拌しながら、それに1.6Mメチルリチウム/エーテル14.02mLを滴下した。添加完了後、混合物を-78°Cで1.2時間撹拌し、冷NH4Cl水溶液に投入した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し100mL、3回、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、Analogix精製システムに負荷し、それを0から50酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。化合物337L4-アミノメチル-1-メチルシクロヘキサノールジクロロメタン5mL中の化合物337K1.3gを0°Cで、トリフルオロ酢酸2.1mLおよび水数滴で1時間処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を次の段階に直接用いた。化合物337M4-トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン15mL中の化合物337L732mgおよび4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド1.1gをトリエチルアミンで終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を30から50アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を単離した。化合物337N4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物337J3.0g、化合物337M1.98g、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン1.93gおよびN1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩1.31gのジクロロメタン50mL中混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残留物を40から70アセトニトリル/0.1TFA水溶液で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の分画を濃縮してアセトニトリルを除去し、NaHCO3で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、乾燥して標題化合物を得た。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、8.52-8.58m、2H、8.04d、1H、7.79dd、1H、7.53d、1H、7.47-7.52m、2H、7.30-7.37m、2H、7.07d、1H、7.01-7.06m、2H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、4.25s、1H、3.25-3.32m、4H、3.07s、4H、2.75s、2H、2.09-2.24m、6H、1.95s、2H、1.50-1.73m、5H、1.28-1.43m、4H、1.06-1.18m、5H、0.92s、6H。化合物3384-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物338A4,4-ジメチル-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシシクロヘキス-1-エンカルボン酸メチルヘキサン洗浄したNaH17gのジクロロメタン700mL中懸濁液に5,5-ジメチル-2-メトキシカルボニルシクロヘキサノン38.5gを0°Cで滴下した。30分間撹拌後、混合物を冷却して-78°Cとし、無水トリフルオロ酢酸40mLを加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、24時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮して、生成物を得た。化合物338B2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボン酸メチル2:1ジメトキシエタン/メタノール600mL中の化合物338A62.15g、4-クロロフェニルボロン酸32.24g、CsF64gおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム02gを加熱して70°Cとして24時間経過させた。混合物を濃縮した。エーテル200mLで4回を加え、混合物を濾過した。合わせたエーテル溶液を濃縮して、生成物を得た。化合物338C2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメタノールLiBH413g、化合物338B53.8gおよびエーテル400mLの混合物に、メタノール25mLを注射器によってゆっくり加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。氷冷しながら1NHCl水溶液で反応停止した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した100mLで3回。抽出液を脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、0から30酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物338D4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルCH2Cl2500mL中の化合物338C29.3gおよびトリエチルアミン30mLに0°Cで、メシルクロライド7.5mLを注射器によって加え、混合物を1分間撹拌した。N-t-ブトキシカルボニルピペラジン25gを加え、混合物を室温で24時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、10から20酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物338E1-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン化合物338D1gを、ジクロロメタン10mL、トリフルオロ酢酸10mLおよびトリエチルシラン1mL中で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン100mLおよび飽和Na2CO3水溶液20mLの混合物に取り、10分間撹拌した。層を分離し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。化合物338F5-ブロモ-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.4gのテトラヒドロフラン250mL中混合物に1Mリチウムヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン86mLを加え、10分後、TIPS-Clトリイソプロピルクロロシラン18.2mLを加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、得られた溶液を水で2回洗浄した。抽出液を脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、10酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物338G1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール化合物338F24.3gのテトラヒドロフラン500mL中混合物に-78°Cで、2.5MBuLi30.3mLを加えた。2分後、トリメチルボレート11.5mLを加え、混合物を1時間かけて昇温させて室温とした。反応液を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を0°Cでテトラヒドロフラン200mLに取り、1MNaOH水溶液69mLを加え、次に30H2O2水溶液8.43mLを加え、溶液を1時間撹拌した。Na2S2O310gを加え、濃HClおよび固体NaH2PO4でpHを4から5に調節した。溶液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物を、5から25酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物338H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-フルオロ安息香酸メチル化合物338G8.5g、2,4-ジフルオロ安息香酸メチル7.05gおよびK3PO49.32gのジグライム40mL中混合物を115°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル600mLで希釈し、水で2回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、2から50酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物338I2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物338H1.55g、化合物338E2.42gおよびHK2PO41.42gのジメチルスルホキシド20mL中混合物を135°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル400mLで希釈し、1MNaOH水溶液で3回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、10から50酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物338J2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸ジオキサン10mLおよび1MNaOH6mL中の化合物338I200mgを50°Cで24時間撹拌した。反応液を冷却し、NaH2PO4溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮して、純粋な生成物を得た。化合物338Ktert-ブチル4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチルカーバメートtert-ブチル4-オキソシクロヘキシルメチルカーバメート1.7gのテトラヒドロフラン40mL中溶液を-78°Cで高撹拌しながら、それに1.6Mメチルリチウム14.02mL/エーテルを滴下した。添加完了後、混合物を-78°Cで1.2時間撹拌し、冷NH4Cl水溶液に投入した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し100mL、3回、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、Analogix精製システムに負荷し、それを0から50酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。化合物338L4-アミノメチル-1-メチルシクロヘキサノールジクロロメタン5mL中の化合物338K1.3gを0°Cで、トリフルオロ酢酸2.1mLおよび水数滴で1時間処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を次の段階に直接用いた。化合物338M4-シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン15mL中の化合物338L732mgおよび4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド1.1gをトリエチルアミンで終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を30から50アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を単離した。化合物338N4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物338J144mg、化合物338M95mg、N、N-ジメチルピリジン-4-アミン123mgおよびN1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩62.7mgのジクロロメタン7mL中混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残留物を40から70アセトニトリル/0.1TFA水溶液で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の分画を濃縮し、NaHCO3で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、乾燥して標題化合物を得た。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.38s、1H、8.59t、1H、8.55d、1H、8.04d、1H、7.79dd、1H、7.54d、1H、7.46-7.52m、2H、7.30-7.38m、2H、7.00-7.10m、3H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、3.95s、1H、3.25t、4H、3.07s、4H、2.75s、2H、2.10-2.26m、6H、1.95s、2H、1.29-1.62m、8H、1.16-1.30m、2H、1.08s、3H、0.92s、6H。化合物339N-[5-クロロ-6-{[1R,2R,4R,5R-5-ヒドロキシ-5-メチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物339A1R,4S-スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,2′-[1,3]ジオキソラン]-5-カルボン酸メチル1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノン-6-エン5g、アクリル酸メチル10.24gおよびヒドロキノン0.13gの反応混合物をアセトニトリル12mL中において、100°Cで3日間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残留物を4:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を2種類の異性体の混合物として得た。化合物339B1R,4S-スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,2′-[1,3]ジオキソラン]-5-イルメタノールテトラヒドロフラン中の化合物339A1.0gを冷却して0°Cとした。この溶液に1.0N水素化リチウムアルミニウム2.8mLを滴下した。反応混合物を2時間撹拌した。水0.4mLを加え、次に2NNaOH水溶液0.2mLを加えた。固体を濾去し、濾液を濃縮した。トルエンを加え、それを蒸留して痕跡量の水を除去した。標題化合物を、それ以上精製せずに次の反応に用いた。化合物339C5-クロロ-6-1S,2R,4R-5-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物36Bについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物339Bを用い、化合物36Aに代えて化合物40Aを用いることで、標題化合物を製造した。5位での2種類の立体異性体を、20から80アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行うPhenomenexprepカラムLuna、5μ、C182、250×21.20mm、5Åを用いる逆相GilsonPrepHPLCシステムによって単離した。所望の分画を回収し、溶媒を60°Cで減圧下に除去した。この工程中、多くの固体が生成した。それを水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物339D5-クロロ-6-1S,2R,4R,5R-5-ヒドロキシ-5-メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミドテトラヒドロフラン15mL中の化合物339C0.44gを0°Cで3.0Mメチルマグネシウムブロマイド5.3mLによって処理した。溶液を16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと0.05NHCl水溶液20mLとの間で分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、10から50酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物339EN-[5-クロロ-6-{[1R,2R,4R,5R-5-ヒドロキシ-5-メチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物339Dを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、8.50s、1H、8.16s、1H、8.02d、1H、7.49-7.55m、3H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.67dd、1H、6.38dd、1H、6.20s、1H、4.40-4.48m、2H、4.31s、1H、3.09s、4H、2.83s、2H、2.15-2.33m、7H、1.96s、2H、1.87d、1H、1.65-1.69m、1H、1.54-1.56m、2H、1.36-1.47m、6H、1.26-1.30m、1H、1.19s、3H、0.93s、6H。化合物3404-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{4-[2-シアノエチルシクロプロピルアミノ]シクロヘキシル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物340A4-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド1.4gのテトラヒドロフラン30mL中溶液に1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン1.0gおよびジイソプロピルエチルアミン5mLを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル300mLで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物340BN-4-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルアミノ-3-ニトロフェニルスルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンズアミド化合物3J617mgおよび化合物340A386mgのジクロロメタン10mL中溶液に1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩288mgおよび4-ジメチルアミノピリジン183mgを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン300mLで希釈し、NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物340C2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-3-ニトロ-4-4-オキソシクロヘキシルアミノフェニルスルホニルベンズアミド化合物340B386mgのアセトン10mLおよび水5mL中溶液に、パラ-トルエンスルホン酸1水和物50mgを加えた。混合物をバイオテージイニシエーターマイクロ波リアクターにおいて120°Cで30分間撹拌した。混合物をジクロロメタン300mLで希釈し、NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物340D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{4-[2-シアノエチルシクロプロピルアミノ]シクロヘキシル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物340C240mgおよび3-シクロプロピルアミノプロパンニトリル62mgのテトラヒドロフラン10mL中溶液に、酢酸2mLおよびMP-水素化シアノホウ素300mg、2.15mmol/gを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をジメチルスルホキシド/メタノール1:1、10mLに溶かし、Gilson、C18100A250×121.2mm10ミクロンに負荷し、40分間かけての30アセトニトリルから65アセトニトリルで溶離を行った。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、8.55dd、1H、8.17d、1H、8.03d、1H、7.79d、1H、7.49m、3H、7.34d、2H、7.11m、1H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.38d、1H、6.19d、1H、4.01m、1H、3.56m、1H、3.06m、4H、2.88t、2H、2.65m、6H、2.19m、6H、2.00m、7H、1.51m、6H、0.92s、6H、0.42m、4H。化合物341N-{5-クロロ-6-[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[5-4-クロロフェニルスピロ[2.5]オクト-5-エン-6-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物341A1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチル4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル31.8gのトルエン100mL中溶液にエチレングリコール36.5mLおよびp-トルエンスルホン酸1水和物0.426gを加えた。2相混合物を環境温度で72時間にわたり急速撹拌した。反応液を水900mLで希釈し、エーテル900mLで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、高真空下での濃縮によって標題化合物を得た。化合物341B1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメタノール水素化リチウムアルミニウム8.19gのテトラヒドロフラン400mL中懸濁液に化合物341A37.8gのテトラヒドロフラン75mL中溶液を滴下した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、水8mLで非常にゆっくり反応停止した。次に、4N水酸化ナトリウム8mL、エーテル200mL、水24mL、エーテル500mLおよび無水硫酸ナトリウム250gをその順に加えた。得られた混合物を2時間急速撹拌し、濾過した。濾液の濃縮によって標題化合物を単離した。化合物341C8-ベンジルオキシメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン水素化ナトリウム60オイル中分散品、8.86gのテトラヒドロフラン170mL中懸濁液に化合物341B30.52gのテトラヒドロフラン100mL中溶液を加えた。この混合物を30分間撹拌し、ベンジルブロマイド24mLを加えた。72時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液400mLで反応停止し、エーテル500mLで希釈した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した150mLで2回。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を0、10、15、75酢酸エチル/ヘキサンの段階勾配で溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。化合物341D4-ベンジルオキシメチルシクロヘキサノン化合物341C43.02gのジオキサン500mL中溶液に水125mLおよび2M塩酸90mLを加えた。混合物を85°Cで18時間加熱した。冷却してから、反応混合物をブライン1500mL、飽和重炭酸ナトリウム溶液300mLおよびエーテル1000mLで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を5から50酢酸エチル/ヘキサンの段階勾配で溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。化合物341Eトランス-4-ベンジルオキシメチル-1-メチルシクロヘキサノールトルエン1100mL中の2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノール83.4gに、メタン発生とわずかな発熱を制御するように若干注意を払って、2.0Mヘキサン中溶液トリメチルアルミニウム95mLを加えた。反応混合物を環境温度でN2下に75分間撹拌し、冷却して-77°Cとした。温度を-74°C以下に維持しながら化合物341D14gのトルエン15mL中溶液を滴下した。温度を-65°C以下に維持しながら、メチルリチウム1.6Mジエチルエーテル中溶液、120mLを滴下した。得られた混合物を-77°CでN2下に2時間撹拌した。反応混合物を1NHCl水溶液1600mLに投入し、フラスコをトルエンで洗った。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。濃縮物について、溶離液として80/20ヘキサン/酢酸エチル2.5リットル、次に75/25ヘキサン/酢酸エチル3.0リットル、最後に70/30ヘキサン/酢酸エチル4.0リットルを用いる球形シリカゲル650gでのクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。化合物341Fトランス-4-ヒドロキシメチル-1-メチルシクロヘキサノール500mLSS圧力瓶中にて、化合物341E12.6gおよびエタノール120mLを、20PdOH2/C含水品1.260gに加えた。反応混合物を環境温度で約0.21MPa30psi水素ガス下に撹拌した。水素取り込みを5分で終了した。混合物をナイロン膜によって濾過し、エタノールで洗った。濾液を濃縮し、トルエン100mLと共沸させて、残りのエタノールを除去した。濃縮物を高真空下に40分間乾燥して、標題化合物を得た。化合物341G5-クロロ-6-トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物40Aを用い、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物341Fを用いることで、標題化合物を製造した。化合物341HN-{5-クロロ-6-[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[5-4-クロロフェニルスピロ[2.5]オクト-5-エン-6-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物3Jに代えて化合物328Eを用い、化合物11Bに代えて化合物341Gを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.09s、1H、9.18d、1H、8.74d、1H、8.41d、1H、8.09d、1H、7.67m、2H、7.42m、2H、7.09m、2H、6.74dd、1H、6.52dd、1H、6.49d、1H、4.29d、2H、3.05m、4H、2.80s、2H、2.37t、2H、2.15m、4H、2.11s、2H、1.89m、6H、1.75m、2H、1.45t、2H、1.41s、3H、1.32m、2H、0.37m、4H。化合物3424-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-クロロ-6-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物342A5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチル50mL圧力瓶に、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチル0.26g、酢酸10mLおよび含水5パラジウム/炭素0.052gを入れた。反応混合物を約0.21MPa30psiおよび50°Cで16時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに取った。それを飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、10から100酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物342B5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメタノール化合物339Bについての手順で化合物339Aに代えて化合物342Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物342C5-クロロ-6-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物36Bについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物342Bを用い、化合物36Aに代えて化合物40Aを用いることで、標題化合物を製造した。化合物342D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[5-クロロ-6-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメトキシピリジン-3-イル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物342Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.54s、1H、8.36s、1H、8.06s、1H、7.93s、1H、7.58d、1H、7.41-7.44m、2H、7.2-7.36m、4H、7.05d、2H、6.63dd、1H、6.32dd、1H、6.24d、1H、4.42-4.51m、1H、4.37-4.40m、1H、4.29dd、1H、3.91dd、1H、3.03s、4H、2.90-2.95m、2H、2.77s、2H、2.51-2.52m、1H、2.07-2.23m、7H、1.96s、2H、1.76-1.82m、1H、1.65-1.69m、2H、1.54-1.56m、2H、1.39t、2H、0.93s、6H。化合物343N-[5-クロロ-6-{[1R,2S,4R,5R-5-ヒドロキシ-5-メチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物343A5-クロロ-6-1S,2S,4R-5-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物339Cについての手順で、別の異性体として標題化合物を単離した。化合物343B5-クロロ-6-1S,2S,4R,5R-5-ヒドロキシ-5-メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物339Cについての手順で化合物339Bに代えて化合物343Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物343CN-[5-クロロ-6-{[1R,2S,4R,5R-5-ヒドロキシ-5-メチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物343Bを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.51s、1H、8.17s、1H、8.03s、1H、7.49-7.55m、3H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.67dd、1H、6.39dd、1H、6.20d、1H、4.27s、1H、4.11-4.19m、2H、3.11s、4H、2.87s、2H、1.96-2.23m、10H、1.88d、1H、1.50dd、1H、1.33-1.44m、2H、1.13-1.19m、4H、0.88-0.93m、8H。化合物3444-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物344A4-シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン40mL中の化合物347A732mgおよび4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド1.2gを60水素化ナトリウム1.6gで3日間処理した。水で反応停止した。得られた混合物を希HCl水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を30から50CH3CN/0.1トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。化合物344B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物344Aを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、8.34d、1H、8.04m、2H、7.52m、3H、7.40d、1H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.40m、1H、6.20d、1H、4.02d、2H、3.96s、1H、3.10brs、4H、2.85m、2H、2.29m、3H、2.15t、2H、1.96brs、2H、1.68m、1H、1.55m、4H,1.42m、4H、1.27m、2H、1.10s、3H、0.92s、6H。化合物345N-[5-クロロ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[5-4-クロロフェニルスピロ[2.5]オクト-5-エン-6-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物3Jに代えて化合物328Eを用い、化合物11Bに代えて化合物277Oを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.07s、1H、9.13d、1H、8.41d、1H、8.09d、1H、7.68t、1H、7.66d、1H、7.42m、2H、7.09m、2H、6.75dd、1H、6.51m、2H、4.64d、4H、4.53d、2H、3.39m、1H、3.06m、4H、2.81s、2H、2.51m、2H、2.37m、2H、2.12m、10H、1.90m、2H、1.45t、2H、0.38s、4H。化合物3464-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルシクロヘキシル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物340Dについての手順で3-シクロプロピルアミノプロパンニトリルに代えて3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H、11.38m、1H、8.55m、1H、8.36d、1H、8.03d、1H、7.80m、1H、7.50m、3H、7.34d、2H、7.13d、1H、7.04d、2H、6.83m、1H、6.68m、1H、6.38d、1H、6.19s、1H、4.02s、1H、3.83m、1H、3.06m、4H、2.96m、2H、2.73m、4H、2.26m、8H、1.97m、4H、1.68m、4H、1.37m、2H、0.92s、6H。化合物347N-{5-クロロ-6-[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物347A4-ヒドロキシメチル-1-メチルシクロヘキサノールテトラヒドロフラン15mL中の4-ヒドロキシメチルシクロヘキサノン800mgを、0°Cで3Mメチルマグネシウムクロライド/テトラヒドロフラン6.24mLによって処理した。反応液を2時間かけて昇温させて室温とし、メタノールおよび水で反応停止した。得られた混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁させた。沈殿を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を0から100酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物347B5-クロロ-6-トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシピリジン-3-スルホンアミドN,N-ジメチルホルムアミド8mL中の化合物347A970mgおよび化合物40A1.6gを、室温で2日間にわたり、水素化ナトリウム1.8g、60で処理した。水で反応停止した。得られた混合物を希HCl水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、30から45アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を単離した。化合物347C5-クロロ-6-シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物347Bについての手順で記載の方法に従って、標題化合物を製造および単離した。化合物347DN-{5-クロロ-6-[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物347Bを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.51d、1H、8.18d、1H、8.03d、1H、7.48-7.56m、3H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.21d、1H、4.17-4.34m、3H、3.11s、4H、2.89s、2H、2.24-2.42m、4H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.66-1.82m、3H、1.55d、2H、1.31-1.44m、4H、1.12-1.27m、2H、1.10s、3H、0.93s、6H。化合物348N-{5-クロロ-6-[シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物347Cを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、8.51d、1H、8.18d、1H、8.03d、1H、7.47-7.58m、3H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.21d、1H、4.21d、2H、3.95s、1H、3.11s、4H、2.89s、2H、2.33d、4H、2.15s、2H、1.96s、2H、1.63-1.77m、1H、1.48-1.60m、4H、1.35-1.48m、4H、1.20-1.33m、2H、1.09s、3H、0.93s、6H。化合物3494-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{4-[2,2-ジフルオロシクロプロピルアミノ]シクロヘキシル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物340Dについての手順で3-シクロプロピルアミノプロパンニトリルに代えて2,2-ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩を用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.60s、1H、8.47m、2H、8.12m、1H、7.98m、1H、7.72m、2H、7.47m、3H、7.34m、3H、7.05m、3H、6.65dd、1H、6.35m、1H、6.22d、1H、3.54m、2H、3.08m、4H、2.74m、4H、2.25m、4H、2.01m、4H、1.38m、4H、0.92s、6H。化合物350N-{5-クロロ-6-[シス-1-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物350Aスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-2,1′-シクロヘキサン]-4′-カルボン酸エチル4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル22.75gおよびピロカテコール14.75gのトルエン200mL中溶液に、触媒量のパラ-トルエンスルホン酸1水和物を加え、混合物を還流およびディーン-スタークトラップ下に終夜撹拌した。混合物をジエチルエーテル600mLで希釈し、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水後、混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。化合物350B4′-フルオロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-2,1′-シクロヘキサン]-4′-カルボン酸エチル化合物350A5.25gのテトラヒドロフラン40mL中溶液を、0°Cでリチウムジイソプロピルアミド溶液12mL、2.0Mテトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン中溶液に滴下した。溶液を0°Cで30分間撹拌し、次にカニューレによって、N-フルオロベンゼンスルホンイミド7.89gの脱水テトラヒドロフラン20mL溶液を予冷0°C下に撹拌したものに移し入れた。反応混合物を0°Cで30分間、次に20°Cで18時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液に投入し、ジエチルエーテルで抽出した200mLで3回。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得た。化合物350C4′-フルオロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-2,1′-シクロヘキサン]-4′-イルメタノール化合物350B23gのテトラヒドロフラン150mL中溶液に、水素化リチウムアルミニウム3.11gを加えた。混合物を終夜撹拌した。2NNaOH水溶液を反応混合物に滴下した。混合物を酢酸エチル600mLで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それを600ganalogicsカラムに負荷し、10から20酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。化合物350D5-クロロ-6-4′-フルオロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-2,1′-シクロヘキサン]-4′-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物350C89mgのN,N-ジメチルホルムアミド3mL中溶液に、NaH鉱油中65品、36mgを加えた。混合物を30分間撹拌し、次に5,6-ジクロロピリジン-3-スルホンアミド85mgを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液に投入し、酢酸エチル100mLで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去後、残留物をシリカゲルカートリッジに負荷し、30酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。化合物350E5-クロロ-6-1-フルオロ-4-オキソシクロヘキシルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物350D1.6gおよびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム1.2gのアセトン10mL中溶液に水2mLを加え、混合物をマイクロ波照射下に100°Cで10分間撹拌した。混合物をジクロロメタン300mLで希釈し、NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物350F5-クロロ-6-シス-1-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物350E336mgのテトラヒドロフラン10mL中溶液にNaBH475mgを加えた。混合物を45分間撹拌した。混合物を酢酸エチル300mLで希釈し、2NNaOH水溶液、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水後、混合物を濾過し、溶媒留去して粗生成物を得た。化合物350GN-{5-クロロ-6-[シス-1-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物350Fを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.63s、1H、8.48s、1H、8.18s、1H、8.01d、1H、7.50m、3H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.67dd、1H、6.37dd、1H、6.21d、1H、4.62d、1H、4.47s、1H、4.40s、1H、3.46m、1H、3.06m、4H、2.88m、1H、2.25m、6H、1.99m、4H、1.58m、8H、0.93s、6H。化合物3514-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-2-オキサスピロ[3.5]ノン-7-イルメトキシフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物351A1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジカルボン酸ジエチル500mL丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン16mLおよびテトラヒドロフラン311mLを入れた。N2下に溶液を冷却して-78°Cとし、n-BuLi2.5Mヘキサン中溶液、44.8mLを加えた。反応液を-78°Cで30分間撹拌し、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチル20gをテトラヒドロフラン溶液約10mLとして加えた。溶液を-78°Cで1時間撹拌し、クロルギ酸エチル9mLを無希釈で加えた。-78°Cで10分間撹拌後、反応液を2時間かけて昇温させて室温とした。飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を脱水しNa2SO4、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を、順相フラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix、0から65ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物351B1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルジメタノール1リットル丸底フラスコに、化合物351A26.6gおよびテトラヒドロフラン310mLを加えて無色溶液を得た。溶液を冷却して0°Cとし、水素化リチウムアルミニウム2Mテトラヒドロフラン中溶液、62mLを注射器によって加えた。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を再度冷却して0°Cとし、水4.7mL、10NaOH水溶液4.7mLおよび水14mLでゆっくり反応停止した。混合物を、塩が生成するまで撹拌し、Supelco90mmシリカゲルブフナー漏斗で濾過した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix、0から80ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物351C2,8,11-トリオキサ-ジスピロ[3.2.4]トリデカン1リットル丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン321mL中に化合物351B13gを加えた。溶液をN2下に冷却して-78°Cとし、n-BuLi25.7mLを注射器によって滴下した。添加完了後、混合物を30分間撹拌し、4-トルエンスルホニルクロライドのテトラヒドロフラン中溶液12.25gを、滴下漏斗を介して加えた。反応液を終夜撹拌し、徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を冷却して-78°Cとし、n-BuLi25.7mLを加えた。混合物を昇温させて室温とし、3時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機を脱水しNa2SO4、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix、0から20アセトン/ヘキサンによって精製した。化合物351D2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-オン500mL丸底フラスコにおいて、80酢酸水溶液200mL中に化合物351C11gを加えた。反応液を加熱して65°Cとし、約4時間撹拌した。ほとんどの酢酸および水をロータリーエバポレータによって除去し、残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix、0から65ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物351E7-メチレン-2-オキサスピロ[3.5]ノナン250mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン35.7mL中のメチルトリフェニルホスホニウムヨージド4.33gを加えて懸濁液を得た。懸濁液を冷却して-15°Cとした。n-BuLi2.5Mヘキサン中溶液、4.28mLを滴下し、混合物を-15°Cで40分間撹拌し、化合物351D1gをテトラヒドロフラン約5mL中溶液として加えた。混合物を-15°Cで約15分間撹拌し、昇温させて室温とした。1.5時間後、反応は完結し、飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィーAnalogix、80gGraceシリカゲルカラム、0から50ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物351F2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イルメタノール25mL丸底フラスコに、化合物351E568mgおよび化合物351Fテトラヒドロフラン4.11mLを加えて無色溶液を得た。9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン0.5Mテトラヒドロフラン中溶液、24.7mLを加え、反応液を室温で2時間撹拌した。エタノール11mLと次にNaOH水溶液5M、4.11mLを加え、次に過酸化水素2.1mLを加えた。反応液を50°Cで2時間加熱した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し3回、合わせた有機層を脱水しNa2SO4、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix、80gGrace、0から70ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物351G4-2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物351Fを用い、化合物351Gを製造した。化合物351H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-4-2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イルメトキシ-3-ニトロフェニルスルホニル-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物351Gを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H8.34s、1H8.03d、2H7.45-7.57m、3H7.30-7.40m、3H7.04d、2H6.67dd、1H6.39dd、1H6.17-6.23m、1H4.29s、2H4.20s、2H4.00d、2H3.08s、4H2.73-2.90m、2H2.72s、1H2.01-2.32m、6H1.96s、2H1.64-1.78m、4H1.33-1.50m、6H0.96-1.15m、2H0.92s、6H。化合物3524-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物352A4-トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物341Fを用いることで標題化合物を製造した。化合物352B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Fに代えて化合物352Aを用い、化合物1Eに代えて化合物3Jを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、8.31brs、1H、8.01m、2H、7.49m、3H、7.33m、3H、7.03m、2H、6.66dd、1H、6.37m、1H、6.19d、1H、4.27s、1H、4.05d、2H、3.40m、2H、3.17s、1H、3.07m、3H、2.79m、1H、2.24m、3H、2.14m、2H、1.94m、2H、1.71m、3H、1.52m、2H、1.38m、4H、1.22m、2H、1.09s、3H、0.91s、6H。化合物3534-4-{[2-4-クロロフェニル-5,5-ビスフルオロメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物353A1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルビスメチレンビス4-メチルベンゼンスルホネート500mL丸底フラスコに、化合物351B10gおよびジクロロメタン165mLを加えて無色溶液を得た。トリエチルアミン24.1mLおよびトルエン-2-スルホニルクロライド19.8gを加え、次に4-ジメチルアミノピリジン0.604gを加えた。反応液を終夜還流させた。飽和NH4Cl水溶液を加え、次に水および追加のジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタン2回で抽出し、合わせた有機層を脱水しMgSO4、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を、順相フラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix、0から55ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物353B8,8-ビスフルオロメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン500mL丸底フラスコに、化合物353A20gを加えた。テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド1Mテトラヒドロフラン中溶液、200mLを加え、得られた溶液を6日間還流させた。反応液を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した3回。有機層を脱水しNa2SO4、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix、0から30ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物353C4,4-ビスフルオロメチルシクロヘキサノン250mL丸底フラスコに、化合物353B1.1gおよび80水溶液酢酸50mLを加えた。反応液を65°Cで3時間加熱し、冷却し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、ほとんどの酢酸および水を除去した。残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix、0から50ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物353D2-クロロ-5,5-ビスフルオロメチルシクロヘキス-1-エンカルボアルデヒド100mLナシ型フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド498μLおよびジクロロメタン8.9mLを加えて無色溶液を得た。溶液を冷却して0°Cとし、POCl3550μLを滴下し、混合物を昇温させて室温として30分間経過させた。一方、100mLナシ型フラスコに、ジクロロメタン8941μL中に化合物353C870mg、5.36mmolを加えて無色溶液を得た。ビルスマイヤー試薬を注射器に取り、4,4-ビスフルオロメチルシクロヘキサノン870mg溶液に室温で滴下した。得られた溶液を終夜撹拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液および氷に投入し、昇温させて室温とし、ジクロロメタンで抽出した30mLで3回。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix0から60ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物353E2-4-クロロフェニル-5,5-ビスフルオロメチルシクロヘキス-1-エンカルボアルデヒド20mLバイアルに、化合物353D460mg、4-クロロフェニルボロン酸414mg、炭酸カリウム762mg、テトラブチルアンモニウムブロマイド711mg、酢酸パラジウムII14.85mgおよび水2450μLを加えて懸濁液を得て、それをN2で2分間脱気した。反応液を45°Cで終夜撹拌し、冷却し、Supelcoシリカゲルブフナー漏斗に注ぎ、酢酸エチルで数回洗浄した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix、0から60ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物353F2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5,5-ビスフルオロメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル20mLバイアルに、化合物353E240mg、化合物15F297mgおよびジクロロメタン4.2mLを加えた。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム268mgを加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルに直接乗せ、順相フラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix、0から80ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物353G2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5,5-ビスフルオロメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物15Hについての手順で化合物15Gに代えて化合物353Fを用いることで標題化合物を製造した。化合物353H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5,5-ビスフルオロメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-3-ニトロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノフェニルスルホニルベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物3Jに代えて化合物353Gを用い、化合物11Bに代えて化合物1Fを用いることで、化合物353Hを製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H11.44s、1H8.48-8.70m、1H8.05d、2H7.81dd、1H7.46-7.59m、3H7.35d、2H7.12d、2H6.68dd、1H6.40dd、1H6.16d、1H4.39-4.49m、2H4.23-4.35m、2H3.85dd、J=11.87、2.71Hz、2H3.20-3.30m、4H2.98-3.10m、4H2.66-2.77m、2H2.11-2.30m、6H2.02-2.12m、3H1.99s、1H1.82-1.97m、1H1.54-1.67m、4H1.20-1.34m、2H。化合物3544-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物354A2-2-ニトロ-4-スルファモイルフェノキシメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル化合物24Aでテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-メタノールに代えて2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを用いることで、標題化合物を製造した。化合物354B4-モルホリン-2-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物134Aについての手順で化合物113Aに代えて化合物354Aを用いることで標題化合物を製造した。化合物354C4-4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物173Bについての手順で化合物173Aに代えて化合物354Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物354D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-シクロプロピルモルホリン-2-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物354Cを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ12.98s、1H、9.06d、1H、8.50dd、1H、8.41d、1H、8.09d、1H、7.66t、1H、7.62d、1H、7.44d、2H、7.26d、1H、7.07d、2H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、4.31dd、1H,4.22dd、1H、3.92m、1H、3.83d、1H、3.56dt、1H、3.07m、5H、2.77s、2H、2.68d、1H、2.35m、2H、2.26m、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.59m、1H、1.39t、2H、0.94s、6H、0.40m、4H。化合物355N-{5-クロロ-6-[トランス-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物355A5-クロロ-6-トランス-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物350E1.2gのテトラヒドロフラン30mL中溶液を冷却し0°C、それにメチルマグネシウムブロマイドの溶液5mL、3.0Mエーテル中溶液を滴下した。添加すると、反応混合物は固化した。追加のテトラヒドロフラン10mLを混合物に加え、撹拌を1時間続けた。混合物をNH4Cl水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した150mLで3回。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド/メタノール20mL、1:1に溶かし、Gilson、C18100A250×121.2mm10ミクロンに負荷し、40分かけての30アセトニトリルから65アセトニトリルで溶離を行って、2種類の異性体を分離し、標題化合物を単離した。化合物355BN-{5-クロロ-6-[トランス-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物355Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.63s、1H、8.47s、1H、8.17s、1H、7.54d、1H、7.48m、2H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.67dd、1H、6.37d、1H、6.22d、1H、4.49s、1H、4.42s、1H、4.15s、1H、3.06m、4H、2.84m、1H、2.25m、6H、1.96s、3H、1.83m、4H、1.44m、6H、1.14s、3H、0.93s、6H。化合物356N-{5-クロロ-6-[シス-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物356A5-クロロ-6-シス-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物355Aについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。化合物356BN-{5-クロロ-6-[シス-1-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物356Aを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、8.52s、1H、8.20s、1H、8.03d、1H、7.51m、3H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.67dd、1H、6.39dd、1H、6.21d、1H、4.55s、1H、4.48s、1H、4.34s、1H、3.08m、4H、2.89d、2H、2.27m、5H、1.93m、4H、1.66m、4H、1.43m、4H、1.11s、3H、0.93s、6H。化合物3574-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-シアノ-4-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物357A4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-カルボン酸エチル4-フルオロピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-エチル1.000gに、HCl4.0Mジオキサン中溶液、4.54mLを加えた。1時間後、反応液を濃縮し、高真空下に乾燥させた。得られた固体をジクロロメタン5mLに溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム1.155gおよびオキセタン-3-オン0.262gで処理し、終夜撹拌した。飽和NaHCO3溶液20mLで反応停止し、ジクロロメタンで抽出した25mLで2回。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。40分かけての0.5から3.75メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーReveleris80g流量=30mL/分によって標題化合物を得た。化合物357B4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメタノール化合物357A0.59gのテトラヒドロフラン5mL中溶液に、水素化リチウムアルミニウム1.80mLを0°Cで加えた。反応液を氷浴から外し、昇温させて室温とした。水0.6mLと次に2NNaOH水溶液0.2mLを滴下することで反応停止した。反応液をセライトによって濾過し、酢酸エチル50mLで洗った。混合物および残留物をシリカゲルReveleris40gに負荷し、30分間かけての0.75から7.5メタノール/ジクロロメタンの勾配流量=40mL/分を用いて溶離を行って、標題化合物を得た。化合物357C3-シアノ-4-4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシベンゼンスルホンアミド化合物284Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物357Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物357D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[3-シアノ-4-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}フェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物357Cを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、11.49-11.14m、1H、8.17d、1H、8.03d、2H、7.51dd、3H、7.43-7.26m、3H、7.12-6.96m、2H、6.67dd、1H、6.40dd、1H、6.20d、1H、4.55t、2H、4.45t、2H、4.34d、2H、3.49s、1H、3.09s、8H、2.39-1.66m、14H、1.39s、2H、0.92s、6H。化合物3584-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物358Aベンジル4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチルカーバメートベンジル4-オキソシクロヘキシルメチルカーバメート1gのテトラヒドロフラン20mL中溶液を-78°Cで高撹拌しながら、それに1Mエチルマグネシウムブロマイド11.48mL、11.48mmol/エーテルをゆっくり加えた。添加完了後、混合物を-78°Cで2時間撹拌し、昇温させて0°Cとし、氷浴で30分間撹拌した。冷NH4Cl水溶液で反応停止した。沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、Analogix精製システムに負荷し、0から50酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。化合物358B4-アミノメチル-1-エチルシクロヘキサノール化合物358A500mgおよび10Pd/C100mgのテトラヒドロフラン15mL中混合物をH2下に3時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。化合物358C4-トランス-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン中の化合物358B270mgおよび4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド417mgをトリエチルアミン0.8mLで終夜処理した。水で反応停止した。得られた混合物を希HCl水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、40から55アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を単離した。化合物358D4-シス-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物358Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造および単離した。化合物358E4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物358Cを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.35s、1H、8.56d、2H、8.05d、1H、7.80dd、1H、7.45-7.57m、3H、7.34d、2H、7.00-7.10m、3H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、3.98s、1H、3.24-3.31m、4H、3.07s、4H、2.75s、2H、2.17d、6H、1.95s、2H、1.54-1.73m、5H、1.35-1.47m、4H、1.20-1.32m、2H、1.03-1.18m、2H、0.92s、6H、0.81t、3H。化合物3594-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[シス-4-エチル-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Bに代えて化合物358Dを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.34s、1H、8.60t、1H、8.56d、1H、8.05d、1H、7.80dd、1H、7.54d、1H、7.47-7.52m、2H、7.34d、2H、7.01-7.10m、3H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、3.77s、1H、3.26t、2H、3.07s、4H、2.76s、2H、2.10-2.26m、6H、1.95s、2H、1.46-1.61m、5H、1.28-1.46m、6H、1.12-1.24m、2H、0.92s、6H、0.82t、3H。化合物3604-4-{[2-4-クロロフェニル-5-メトキシメチル-5-メチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物360A8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチル500mL丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン233mL中にジイソプロピルアミン7.98mLを加えて無色溶液を得た。混合物をN2下に冷却して-78°Cとし、n-BuLi2.5Mヘキサン中溶液、22.40mLを加えた。反応液を30分間撹拌し、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチル10gを加えた。反応液を1.5時間撹拌し、その時点でCH3I4.38mLを加えた。反応液を、撹拌しながら終夜で昇温させて室温とした。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を脱水しNa2SO4、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix、0から50ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物360B8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメタノール500mL丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン234mLに水素化リチウムアルミニウム1.772gを加えて懸濁液を得た。この懸濁液を冷却して0°Cとし、8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチル10.66gを滴下漏斗によって加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、再度冷却して0°Cとした。過剰の水素化リチウムアルミニウムを水1.8mL、NaOH水溶液5N1.8mLおよび水5.6mLでゆっくり反応停止した。塩が白色となるまで懸濁液を撹拌し、シリカゲル層で濾過した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix、0から75ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物360C8-メトキシメチル-8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン250mL丸底フラスコに、NaH0.902gおよびテトラヒドロフラン37.6mLを加えて懸濁液を得た。化合物360Bを室温でテトラヒドロフラン溶液として加えた。懸濁液を30分間撹拌し、CH3I0.611mLを加えた。反応をN2下に終夜撹拌し、ブラインで注意深く反応停止し、水およびエーテルで希釈した。水層をエーテル2回で抽出し、合わせた有機層を脱水しNa2SO4、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix、0から60ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物360D4-メトキシメチル-4-メチルシクロヘキサノン化合物353Cについての手順で化合物353Bに代えて化合物360Cを用いることで標題化合物を製造した。化合物360E2-クロロ-5-メトキシメチル-5-メチルシクロヘキス-1-エンカルボアルデヒド化合物353Dについての手順で化合物353Cに代えて化合物360Dを用いることで標題化合物を製造した。化合物360F2-4-クロロフェニル-5-メトキシメチル-5-メチルシクロヘキス-1-エンカルボアルデヒド化合物353Eについての手順で化合物353Dに代えて化合物360Eを用いることで標題化合物を製造した。化合物360G2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5-メトキシメチル-5-メチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル化合物353Fについての手順で化合物353Eに代えて化合物360Fを用いることで標題化合物を製造した。化合物360H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5-メトキシメチル-5-メチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物15Hについての手順で化合物15Gに代えて化合物360Gを用いることで標題化合物を製造した。化合物360I2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5-メトキシメチル-5-メチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-3-ニトロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノフェニルスルホニルベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物3Jに代えて化合物360Hを用い、化合物11Bに代えて化合物1Fを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.68s、1H11.43s、1H8.45-8.72m、2H8.04d、1H7.80dd、1H7.44-7.61m、3H7.34d、2H6.99-7.20m、3H6.68dd、1H6.39dd、1H6.18d、1H3.85dd、2H3.25-3.30m、4H3.24s、3H3.02-3.17m、6H2.72dd、2H2.18s、5H2.03-2.13m、2H1.81-1.93m、2H1.57-1.67m、2H1.47-1.56m、1H1.17-1.41m、3H0.91s、3H。化合物3614-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-{[2S-4-オキセタン-3-イルモルホリン-2-イル]メチル}アミノフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物361AS-3-ニトロ-4-4-オキセタン-3-イルモルホリン-2-イルメチルアミノベンゼンスルホンアミド化合物1Aについての手順でピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物259Eを用い、4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて3-オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物361B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-{[2S-4-オキセタン-3-イルモルホリン-2-イル]メチル}アミノフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物361Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.00s、1H、9.26d、1H、8.87t、1H、8.43d、1H、8.35dd、1H、8.11d、1H、7.66m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.96d、1H、6.75dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、4.64m、4H、3.93m、1H,3.89d、1H、3.68dt、1H、3.53-3.35m、3H、3.07m、4H、2.77s、2H、2.72d、1H、2.44d、1H、2.26m、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.85t、1H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物362N-{3-クロロ-4-[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物362A3-クロロ-4-1r、4r-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシベンゼンスルホンアミド化合物341F300mgのN,N-ジメチルホルムアミド10mL中溶液に、水素化ナトリウム416mgを少量ずつ加えた。得られた懸濁液を15分間撹拌した。3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド425mgを加え、撹拌を72時間続けた。水で反応停止し、pHを約7に調節した。混合物をブライン75mLで希釈し、メチレンクロライドで抽出した。粗生成物を濃縮によって脱水メチレンクロライド層から単離し、10、25、50酢酸エチル/メチレンクロライドの段階勾配で溶離するシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。化合物362BN-{3-クロロ-4-[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメトキシ]フェニル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物362Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ピリジン-d5δ13.07m、1H、8.58d、1H、8.45d、1H、8.31dd、1H、8.11d、1H、7.69-7.67m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.97d、1H、6.74dd、1H、6.52m、2H、5.34brs、2H、3.82d、2H、3.06m、4H、2.77s、2H、2.25m、2H、2.13m、4H、1.97-1.85m、7H、1.82-1.73m、2H、1.44-1.32m、7H、0.94m、6H。化合物3634-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{4-[2-シアノエチルシクロプロピルアミノ]-1-フルオロシクロヘキシル}メトキシ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物363A4-4′-フルオロスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-2,1′-シクロヘキサン]-4′-イルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物350C495mgのN,N-ジメチルホルムアミド6mL中溶液にNaH鉱油中65品、320mgを加えた。混合物を30分間撹拌し、次に4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド457mgを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液に投入し、酢酸エチル300mLで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去後、残留物をシリカゲルカートリッジに負荷し、30酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。化合物363B4-1-フルオロ-4-オキソシクロヘキシルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物363A860mgのエタノール30mL中溶液に濃HCl10mLを加え、混合物を100°Cで3時間撹拌した。混合物を固体Na2CO3で中和し、ジクロロメタン300mLで抽出し、NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物363C4-4-2-シアノエチルシクロプロピルアミノ-1-フルオロシクロヘキシルメトキシ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物363B200mgのジクロロメタン6mL中溶液に3-シクロプロピルアミノプロパンニトリル64mgと次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム184mgを加えた。混合物を終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン400mLで希釈し、2NNaOH水溶液、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で脱水後、混合物を濾過し、溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物363D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{4-[2-シアノエチルシクロプロピルアミノ]-1-フルオロシクロヘキシル}メトキシ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物363Cを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.66s、1H、8.35s、1H、8.02d、2H、7.51m、3H、7.40m、1H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.67dd、1H、6.39d、1H、6.20s、1H、4.27d、2H、3.13m、4H、2.88m、3H、2.67m、4H、2.09m、10H、1.49m、9H、0.93s、6H、0.45m、4H。化合物3644-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-ニトロ-6-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物364A6-アミノ-5-ニトロピリジン-3-スルホン酸濃H2SO480mL中の6-アミノピリジン-3-スルホン酸20gを、それが完全に溶解するまで50°Cで加熱した。この溶液に発煙HNO3を20分間かけてゆっくり加えて、内部温度が55°Cを超えないようにした。添加完了後、反応混合物を50°Cで1時間加熱した。それを冷却して室温とした後、それを氷150gに投入した。混合物をさらに1時間撹拌した。フラスコを冷却して0°Cとし、さらに2時間0°Cに維持した。固体を濾過によって回収し、冷1:1水/エタノール20mLと次にジエチルエーテル10mLで洗浄した。固体を真空乾燥機で終夜乾燥させて、標題化合物を得た。化合物364B6-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン-3-スルホン酸HCl水溶液37、12mLおよび水50mL中の化合物364A4.0gに、0°Cで水8mL中の亜硝酸ナトリウム1.19gを滴下した。添加完了後、反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。混合物を2時間加熱還流した。水を留去して、乾燥残留物を得た。残留物を冷却して室温とした後、1:1エタノール/水20mL溶液を加えた。得られた懸濁液を冷却して0°Cとし、0°Cで1時間維持した。固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。化合物364C6-クロロ-5-ニトロピリジン-3-スルホニルクロライド化合物364B2.6g、PCl55.91gおよびPOCl310mLの混合物を120°Cで4時間加熱した。最初の懸濁液は透明溶液となった。過剰のPOCl3を留去した。それを冷却して室温とした後、残留物を砕いた氷50gに投入した。固体を酢酸エチルで抽出した。水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。化合物364D6-クロロ-5-ニトロピリジン-3-スルホンアミドテトラヒドロフラン10mL中の化合物364Cを冷却して-10°Cとした。この溶液に濃水酸化アンモニウム0.82mLを滴下した。溶液を-10°Cで10分間撹拌した。溶媒を圧力下に室温で除去した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を5から50酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物364E5-ニトロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノピリジン-3-スルホンアミド化合物138Dについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物364Dを用い、4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンアミンに代えてテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンアミンを用いることで、標題化合物を製造した。化合物364F4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{5-ニトロ-6-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物364Eを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.63s、1H、8.93s、1H、8.73d、1H、8.69d、1H、8.00d、1H、7.54d、1H、7.47-7.48m、2H、7.35d、2H、7.05d、2H、6.68dd、1H、6.35dd、1H、6.22d、1H、3.83dd、2H、3.51t、2H、3.21-3.27m、2H、3.10s、4H、2.83s、2H、1.90-2.27m、12H、1.58dd、2H、1.39t、2H、1.18-1.28m、2H、0.88-0.93m、8H。化合物3654-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[2-オキサスピロ[3.5]ノン-7-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物365A7-アジドメチル-2-オキサスピロ[3.5]ノナン250mL丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン75.0mLに化合物351F350mgを入れて無色溶液を得た。溶液を冷却して0°Cとし、トリフェニルホスフィン2.94g、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート2.18mLおよびジフェニルホスホルアジデート2.32mLを加え、反応液を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィーAnalogix、0から20ヘキサン/酢酸エチルによって精製した。化合物365B2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イルメタンアミン50mL丸底フラスコに、10パラジウム/炭素58.7mgを加えた。フラスコにN2を流し、化合物365A400mgをメタノール溶液10.5mLとして加えた。フラスコにH2を数回流し風船で、加熱して45°Cとして2時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、濾液をロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。化合物365C4-2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド化合物1Fについての手順で1-テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミンに代えて化合物365Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物365D2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-4-2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチルアミノ-3-ニトロフェニルスルホニル-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物365Cを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H11.25-11.49m、1H8.48-8.66m、2H8.03d、1H7.79dd、1H7.41-7.61m、3H7.27-7.40m、2H7.05t、3H6.67dd、1H6.39dd、1H6.18d、1H4.29s、2H4.19s、2H3.17-3.27m、2H2.99-3.14m、4H2.69-2.79m、2H2.09-2.28m、6H2.04d、2H1.95s、2H1.66d、2H1.49-1.61m、1H1.29-1.45m、4H0.93-1.05m、2H0.92s、6H。化合物3664-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-シアノ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物366Atert-ブチル4-シアノ-4-メチルシクロヘキシルメチルカーバメートtert-ブチル4-シアノシクロヘキシルメチルカーバメート500mgのテトラヒドロフラン10mL中溶液を冷却し-78°C、それにリチウムジイソプロピルアミド2.0mL、2Mヘプタン中溶液を加えた。混合物を-78°Cで30分間撹拌してから、CH3I1mLを加えた。混合物を撹拌し、昇温させて室温とした。NH4Cl水溶液で反応停止し、混合物を酢酸エチル300mLで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去および粗取得物のシリカゲルクロマトグラフィー40酢酸エチル/ヘキサンによって標題化合物を得た。化合物366B4-アミノメチル-1-メチルシクロヘキサンカルボニトリル化合物366A480mgのジクロロメタン10mL中溶液に、トリフルオロ酢酸10mLを加えた。混合物を3時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、それ以上精製せずに次の反応で直接用いた。化合物366C4-4-シアノ-4-メチルシクロヘキシルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド362mgのテトラヒドロフラン10mL中溶液に化合物366B250mgおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2mLを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル300mLで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。化合物366D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-シアノ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物3Jを用い、化合物1Fに代えて化合物366Cを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.67s、1H、11.37m、1H、8.59m、2H、8.04d、1H、7.80d、1H、7.51m、3H、7.34d、2H、7.10d、1H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.39m、1H、6.19s、1H、3.07m、4H、2.75m、2H、2.17m、7H、1.76m、9H、1.32m、9H、0.92s、6H。化合物367ピバリン酸{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニルアミノ}メチル化合物368についての手順で酪酸クロロメチルに代えてピバリン酸クロロメチルを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.72s、1H、8.43d、1H、8.22dd、1H、8.01d、1H、7.55m、3H、7.36m、3H、7.03d、2H、6.68dd、1H、6.41m、1H、6.17d、1H、5.83s、2H、4.40d、2H、3.78m、2H、3.59m、2H、3.08brm、4H、2.73brs、2H、2.18brm、6H、1.96s、2H、1.84m、4H、1.39m、2H、1.00s、9H、0.92s、6H。化合物368酪酸{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニルアミノ}メチル化合物37E500mgをアセトニトリル3.7mLに溶かし、酪酸クロロメチル77mgおよびヒューニッヒ塩基73mgを加えた。反応液を1日間還流加熱した。冷却およびジメチルスルホキシド4mLによる希釈後、反応液を250×50mmC18カラムを用いる分取HPLCによって精製し、20から100CH3CN/0.1トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行って、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン6mLに溶かし、50NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.72s、1H、8.43d、1H、8.22dd、1H、8.01d、1H、7.55m、3H、7.36m、3H、7.03d、2H、6.68dd、1H、6.41m、1H、6.17d、1H、5.83s、2H、4.40d、2H、3.78m、2H、3.59m、2H、3.08brm、4H、2.73brs、2H、2.18m、8H、1.96s、2H、1.84m、4H、1.39m、4H、0.92s、6H、0.75t、3H。化合物3694-[4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}2H8ピペラジン-1-イル]-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物369A4-[2,2,3,3,5,5,6,6-2H8ピペラジン-1-イル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ安息香酸メチル40mLバイアルにおいて、ジメチルスルホキシド13mL中に化合物3H1.55gおよびピペラジン-d82.040gを加えた。溶液を加熱して85°Cとして2.5時間経過させ、終夜放冷して室温とした。混合物を120mLフラスコに移し、冷却して5から10°Cとした。ジクロロメタン30mLを加え、温度を15°C以下に維持しながら、水10mLを注射器によって5分間かけて加えた。層を分離し、水層のpHが8から9となるまで有機層を水で洗浄した10から15mLで4回。有機層をNa2SO4によって濾過し、ジクロロメタン5mLで洗い、濃縮して、標題化合物を得た。化合物369B4-[4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}2H8ピペラジン-1-イル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ安息香酸メチル100mL丸底フラスコ中、化合物369A3.4g、化合物290B1.321gおよびジクロロメタン3mLを100mL丸底フラスコに室温で加えた。別の50mL三頸丸底フラスコに、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム1.330gおよびジクロロメタン12mLを加えてスラリーを得た。50mL丸底フラスコを冷却して18から20°Cとした後、ピペラジン付加物/アルデヒド溶液を注射器によって5分間かけて加えた。水素化ホウ素トリアセトキシを徐々に溶かして、約5分後に透明溶液を得た。さらに10分間後、溶液は濁った。16時間後、反応液を冷却して5から10°Cとした。温度を10°C以下に維持しながら、飽和NaHCO3水溶液12mLを5分間かけて加えた。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液および10NaCl12mLで洗浄し、Na2SO4で濾過し、ジクロロメタン4mLで洗った。溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、メタノール40mLで追い出し濃縮した。得られた溶液を冷却して5から10°Cとし、生成物を沈殿させた。溶液を室温で30分間混合し、濾過し、メタノール5mLで洗い、生成物を風乾した。化合物369C4-[4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}2H8ピペラジン-1-イル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ安息香酸化合物15Hについての手順で化合物15Gに代えて化合物369Bを用いることで標題化合物を製造した。化合物369D4-[4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}2H8ピペラジン-1-イル]-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物369C2.0g、化合物1F1.1gおよびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン0.7gのジクロロメタン20mL中混合物に、1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]-カルボジイミド塩酸塩0.8gを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.6gで反応停止し、室温で3時間撹拌した。混合物を20酢酸水溶液で抽出し、5水溶液NaClで洗浄した。メタノール2mLおよび酢酸エチル18mLを加え、沈殿を濾過によって回収して、標題化合物を得た。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.71s、1H、11.37s、br、1H、8.60t、1H、8.55d、1H、8.04d、1H、7.80dd、1H、7.47-7.54m、3H、7.31-7.34m、2H、7.09d、1H、7.01-7.03m、2H、6.67dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、3.83dd、2H、3.21-3.30m、4H、3.00-3.10s、4H、2.75s、2H、2.05-2.24m、6H、1.95s、2H、1.80-1.93m、1H、1.55-1.64m、2H、1.37t、2H、1.18-1.31m、2H、0.90s、6H。化合物3704-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-{[3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル]スルホニル}ベンズアミド化合物370A5-アミノ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノピリジン-3-スルホンアミド中混合物化合物364E0.16gおよび5パラジウム/炭素0.025gのエタノール5mLを水素風船で処理した。反応混合物を終夜撹拌した。固体を濾去した。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物370B3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-スルホンアミド水10mL中の化合物370A0.085gを濃H2SO40.5mLで処理した。溶液を冷却して0°Cとした。この溶液にNaNO20.023gの水溶液水1mLを滴下した。溶液を0°Cで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物370C2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イルスルホニルベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物370Bを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.60s、1H、9.11s、1H、8.92d、1H、7.96d、1H、7.55d、1H、7.45-7.46m、1H、7.42s、1H、7.36d、2H、7.05d、2H、6.66dd、1H、6.32s、1H、6.22s、1H、4.63d、2H、3.80dd、2H、3.21-3.30m、2H、3.16s、4H、2.83s、2H、2.19-2.29m、6H、1.97s、2H、1.33-1.41m、6H、0.93s、2H。化合物3714-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[6-{[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-5-ニトロピリジン-3-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物371A6-トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチルアミノ-5-ニトロピリジン-3-スルホンアミド化合物138Dについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物364Dを用い、化合物138Cに代えて化合物376Bを用いることで、本化合物を製造した。標題化合物を20から80アセトニトリル/0.1TFA水溶液で溶離を行うPhenomenexprepカラムLuna、5μ、C182、250×21.20mm、5Åでの逆相GilsonPrepHPLCシステムによって単離した。化合物371B4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[6-{[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-5-ニトロピリジン-3-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物371Aを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.63s、1H、11.53-10.99m、1H、8.91s、1H、8.71dd、2H、8.01d、1H、7.61-7.44m、3H、7.44-7.28m、2H、7.12-6.97m、2H、6.76-6.61m、1H、6.36dd、1H、6.21d、1H、3.92s、1H、3.48t、2H、3.10s、4H、2.83s、2H、2.24dd、6H、1.96s、2H、1.37ddd、11H、1.07s、3H、0.93s、6H。化合物3724-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[5-シアノ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物372A4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-カルボン酸エチル4-フルオロピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-エチル1.00gに、HCl4.0Mジオキサン中溶液、4.54mLを加えた。1時間後、反応液を濃縮し、高真空下に乾燥した。得られた固体をジクロロメタン5mLに溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム1.155gおよびオキセタン-3-オン0.262gで処理し、終夜撹拌した。飽和NaHCO3溶液20mLで反応停止し、ジクロロメタンで抽出した25mLで2回。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。40分間かけての0.5から3.75メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーReveleris80g流量=30mL/分によって標題化合物を得た。化合物372B4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメタノール化合物372A0.59gのテトラヒドロフラン5mL中溶液に0°Cで水素化リチウムアルミニウム1.80mLを加えた。反応液を氷浴から取り出し、昇温させて室温とした。水0.6mLと次に2NNaOH水溶液0.2mLを滴下することで反応停止した。反応液を珪藻土によって濾過し、酢酸エチル50mLで洗った。有機層を濃縮し、シリカゲルReveleris40gに負荷し、30分かけての0.75から7.5メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離を行って流量=40mL/分間、標題化合物を得た。化合物372C5-ブロモ-6-4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物372Bを用い、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物36Aを用いることで、本化合物を製造した。化合物372D5-シアノ-6-4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物36Cについての手順で化合物36Bに代えて化合物372Cを用いることで、本化合物を製造した。化合物372E2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-5-シアノ-6-4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-イルスルホニルベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物372Dを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR300MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.58s、1H、8.71s、1H、8.52s、1H、7.96d、1H、7.57d、1H、7.48-7.30m、4H、7.06d、2H、6.68d、1H、6.37-6.22m、2H、4.65-4.40m、6H、3.58s、1H、3.12s、6H、2.84-2.59m、4H、2.17s、6H、1.96d、6H、1.41s、2H、0.93s、6H。化合物373N-4-{[4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンゾイル]スルファモイル}-2-ニトロフェニルモルホリン-4-カルボキサミド化合物373Aモルホリン-4-カルボキサミドモルホリン-4-カルボニルクロライド2.0gのメタノール10mLおよび7NNH3/メタノール5mL中溶液を45°Cで終夜撹拌した。混合物を濃縮して固体を得て、それを真空乾燥した。化合物373BN-2-ニトロ-4-スルファモイルフェニルモルホリン-4-カルボキサミド化合物24Aについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物373Aを用いることで、本化合物を製造した。化合物373CN-4-N-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンゾイルスルファモイル-2-ニトロフェニルモルホリン-4-カルボキサミド化合物130Dについての手順で化合物130Cに代えて化合物373Bを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.02s、1H、10.41s、1H、9.27d、1H、8.81d、1H、8.50dd、1H、8.40d、1H、8.09d、1H、7.65m、2H、7.44d、2H、7.07d、2H、6.76dd、1H、6.54d、1H、6.48m、1H、3.67m、4H,3.58m、4H、3.07m、4H、2.77s、2H、2.26t、2H、2.14m、4H、1.97s、2H、1.39t、2H、0.94s、6H。化合物3744-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{[4-メトキシメチルシクロヘキシル]メチル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物374A4,4-ジエトキシシクロヘキシルメタノールテトラヒドロフラン60mL中の文献手順EuropeanJournalofOrganicChemistry20085:895に従って合成した4,4-ジエトキシシクロヘキサンカルボン酸エチル6.67gを、0°Cで2M水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン14.5mLで1時間処理した。水3mLをゆっくり加えて反応を停止した。沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物374B1,1-ジエトキシ-4-メトキシメチルシクロヘキサンテトラヒドロフラン20mL中の化合物374A665mgをNaH394mgで30分間処理し、次にCH3I0.267mLをゆっくり加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、水数滴で反応停止した。混合物を濃縮し、残留物を水に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0から15酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。化合物374C4-メトキシメチルシクロヘキサノン水3mLおよび酢酸12mL混合物中の化合物374B2.2gを65°Cで2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を水および飽和NaHCO3水溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物374D4-メトキシメチルシクロヘキサンカルボニトリル化合物374C1.18gおよびトルエンスルホニルメチルイソシアニド2.268gのジメトキシエタン3mLおよび純粋エタノール0.1mL中溶液を冷却し-10°C、それにカリウムtert-ブトキシド2.235gを加えた少量ずつ。反応混合物の撹拌を<5°Cで30分間続け、昇温させて室温とし、35°Cで30分、次に室温で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水-ブラインに溶かし、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、5酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。化合物374E4-メトキシメチルシクロヘキシルメタンアミン化合物374D460mgのテトラヒドロフラン15mL中溶液に、2M水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン2.252mLをゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、1時間還流し、冷却した。2MNaOH水溶液2mLおよび水5mLを加えた。固体を濾去し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン50mLと混合し、得られた混合物をNa2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。化合物374F4-4-メトキシメチルシクロヘキシルメチルアミノ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン10mL中の化合物374E450mgおよび4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミド693mgを終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をCH3CN、メタノールおよび水の混合物に懸濁させた。沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。化合物374G2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-4-4-メトキシメチルシクロヘキシルメチルアミノ-3-ニトロフェニルスルホニルベンズアミド化合物11Bに代えて化合物374Fを用い、化合物11Dについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.69s、1H、11.40s、1H、8.53-8.61m、2H、8.04d、1H、7.77-7.82m、1H、7.47-7.55m、3H、7.34d、2H、7.02-7.09m、3H、6.68dd、1H、6.39dd、1H、6.19d、1H、3.18-3.27m、5H、3.04-3.14m、5H、2.75s、2H、2.11-2.24m、6H、1.95s、2H、1.69-1.84m、3H、1.33-1.63m、7H、0.84-1.05m、9H。化合物3754-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[5-クロロ-6-{[1-1,3-チアゾール-2-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物375A1-チアゾール-2-イルピペリジン-4-カルボン酸メチルピペリジン-4-カルボン酸メチル2.045g、2-ブロモチアゾール1.64gおよびCs2CO35.86gのジメチルホルムアミド15mL中混合物を100°Cで終夜加熱した。それを冷却して室温とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。化合物375B1-チアゾール-2-イルピペリジン-4-イルメタノール化合物339Bについての手順で化合物339Aに代えて化合物375Aを用いることで、本化合物を製造した。化合物375C5-クロロ-6-1-チアゾール-2-イルピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-スルホンアミド化合物36Bについての手順でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノールに代えて化合物375Bを用い、化合物36Aに代えて化合物40Aを用いることで、本化合物を製造した。化合物375D2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-N-5-クロロ-6-1-チアゾール-2-イルピペリジン-4-イルメトキシピリジン-3-イルスルホニル-4-4-2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イルベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物375Cを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.65s、1H、8.49s、1H、8.17s、1H、8.01d、1H、7.54d、1H、7.48-7.49m、2H、7.35d、2H、7.14d、1H、7.05d、2H、6.80d、1H、6.67dd、1H、6.38dd、1H、6.21d、1H、4.28d、2H、3.92d、2H、2.98-3.10m、6H、2.86s、2H、2.30m、4H、2.03-2.15m、3H、1.96s、2H、1.96s、2H、1.82-1.86m、2H、1.33-1.44m、4H、0.93s、6H。化合物3764-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[6-{[シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-5-ニトロピリジン-3-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物376Atert-ブチル4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチルカーバメートtert-ブチル4-オキソシクロヘキシルメチルカーバメート1.00gの溶液をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、冷却して-78°Cとした。メチルマグネシウムブロマイド4.40mLを滴下した。反応液を-78°Cで2時間撹拌し、昇温させて0°Cとし、30分間撹拌した。得られた懸濁液を水10mLで反応停止し、エーテル50mLで希釈し、塩化アンモニウム25mLで洗浄し、ブライン25mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。30分間かけての5から50酢酸エチル/ジクロロメタンの勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーReveleris80g流量=60mL/分によって、標題化合物をシスおよびトランス異性体の約2:1混合物として得た。化合物376B4-アミノメチル-1-メチルシクロヘキサノール化合物376A0.75gのジクロロメタン3mL中溶液に水数滴と次にトリフルオロ酢酸1.19mLを加え、反応液を室温で撹拌した。2時間撹拌後、追加のトリフルオロ酢酸0.5mLを加えた。さらに4時間後、反応液を濃縮し、高真空下に乾燥させた。得られた油状固体を超音波処理しながらジエチルエーテルで磨砕した。濾過およびジエチルエーテルによる洗浄によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩ならびにシスおよびトランス異性体の混合物として得た。化合物376C6-シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチルアミノ-5-ニトロピリジン-3-スルホンアミド化合物138Dについての手順で4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物364Dを用い、4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンアミンに代えて化合物376Bを用いることで、本化合物を製造した。標題化合物を、20から80アセトニトリル/0.1TFA水溶液で溶離を行うPhenomenexprepカラムLuna、5μ、C182、250×21.20mm、5Åを用いる逆相GilsonPrepHPLCシステムによって単離した。化合物376D4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[6-{[シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-5-ニトロピリジン-3-イルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物11Dについての手順で化合物11Bに代えて化合物376Cを用いることで、本化合物を製造した。1HNMR500MHz、ジメチルスルホキシド-d6δ11.64s、1H、8.91s、1H、8.72d、1H、8.70d、1H、8.01d、1H、7.47-7.54m、3H、7.35d、2H、7.04d、2H、6.68dd、1H、6.36dd、1H、6.21d、1H、3.93s、1H、3.48t、2H、3.10s、4H、2.83s、2H、2.15-2.33m、6H、1.96s、1H、1.34-1.59m、9H、1.17-1.24m、2H、1.07s、2H、0.92s、6H。化合物3774-4-{[2-4-クロロフェニル-5-メトキシ-5-メチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物378Dを用い、化合物1Fに代えて化合物337Mを用いることで、標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.07s、1H、9.31d、1H、8.68t、1H、8.44d、1H、8.37dd、1H、8.10d、1H、7.68m、1H、7.66d、1H、7.41m、2H、7.09m、2H、6.92d、1H、6.74dd、1H、6.52d、1H、6.50dd、1H、3.20m、5H、3.06t、4H、2.77m、2H、2.57d、1H、2.49m、1H、2.17m、6H、1.86m、5H、1.69m、4H、1.40s、3H、1.23m、5H。化合物3784-4-{[2-4-クロロフェニル-5-メトキシ-5-メチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド化合物378A2-クロロ-5-メトキシ-5-メチルシクロヘキス-1-エンカルボアルデヒドジクロロメタン2.0mL中のジメチルホルムアミド1.298mLに-10°Cで、POCl31.426mLを滴下して無色溶液を得た。混合物を5分間撹拌し、昇温させて室温とし、30分間撹拌した。溶液を冷却して-10°Cとし、4-メトキシ-4-メチルシクロヘキサノン1.74gのジクロロメタン2.5mL中溶液を滴下し、環境温度で4時間撹拌した。反応混合物を、氷および25酢酸ナトリウム水溶液の混合物に注いだ。氷が融けた後、反応混合物を分液漏斗に投入し、ジエチルエーテルで抽出した125mLで4回。ジエチルエーテル抽出液をNaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。濃縮物を、溶離液として0から5酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。化合物378B2-4-クロロフェニル-5-メトキシ-5-メチルシクロヘキス-1-エンカルボアルデヒド化合物378A1.55g、4-クロロフェニルボロン酸1.542g、PdOAc20.055g、K2CO32.84gおよびテトラブチルアンモニウムブロマイド2.65gを磁気撹拌バーを取り付けた50mL丸底フラスコ中で合わせた。水9.13mLを加えた。バイアルに窒素を流し、キャップを施し、45°Cで14時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ブラインとジエチルエーテルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、セライト層で濾過し、濃縮し、溶離液として5から20酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。化合物378C2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5-メトキシ-5-メチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸メチル少量のDMSOを反応混合物に加えた以外は、化合物1Aについての手順で4′-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒドに代えて化合物378Bを用い、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルに代えて化合物15Fを用いることで、標題化合物を製造した。化合物378D2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5-メトキシ-5-メチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル安息香酸化合物15Hについての手順で化合物15Gに代えて化合物378Cを用いることで標題化合物を製造した。化合物378E2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ-4-4-2-4-クロロフェニル-5-メトキシ-5-メチルシクロヘキス-1-エンイルメチルピペラジン-1-イル-N-3-ニトロ-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノフェニルスルホニルベンズアミド化合物1Gについての手順で化合物1Eに代えて化合物378Dを用いることで標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、ピリジン-d5δ13.07s、1H、9.31d、1H、8.68t、1H、8.43d、1H、8.37dd、1H、8.09d、1H、7.68m、1H、7.66d、1H、7.41m、2H、7.09m、2H、6.90d、1H、6.74dd、1H、6.52d、1H、6.50dd、1H、3.97dd、2H、3.30td、2H、3.21s、3H、3.15m、2H、3.06t、4H、2.77m、2H、2.57d、1H、2.50m、1H、2.16m、6H、1.81m、2H、1.63m、1H、1.57dd、2H、1.32m、2H、1.21s、3H。下記の表1は、TR-FRET時間分解蛍光-共鳴-エネルギー-移動アッセイによって測定された代表的化合物のBcl-2タンパク質への結合に関する阻害定数Kiを表す。Ki値が小さいほど、結合アフィニティは大きくなる。言及すべき点として、それら化合物のうちの圧倒的多数がKi<0.0001μM<0.1nMを有しており、非常に多くがKi<0.00001μM<0.01nMを有する。下記の表2には、代表的化合物についてのHPLC法によって測定したpH7.4でのlogD親油性に関係するパラメータのデータを示している。言及すべき点としては、全ての化合物が高いlogD値ほとんどで5.3より高いを有しており、それは高度の親油性およびpH7.4の水で非常に低い溶解度を示している。B.化合物例本発明の固体分散体の製造で特に有用であると考えられる化合物には下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノ]フェニル}-スルホニルベンズアミド-化合物89;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-ベンズアミド-化合物91;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物5;トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物9;シス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物29;トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物34;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物37;N-[5-クロロ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物277;N-{5-ブロモ-6-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物61;4-4-{[2-4-クロロフェニル-5-メトキシ-5-メチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物378;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物149;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物337;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物338;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3-[シクロプロピルオキセタン-3-イルアミノ]プロピル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物311;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-{[3R-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]メチル}アミノフェニル]-スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物118;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メチルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物134;N-[5-クロロ-6-{[1-シアノメチルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物253;N-[4-{[4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物108;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物234;およびそれの医薬として許容される塩。C.化合物の形態一部の実施形態において、式Iの化合物は固体分散体中に、それの親化合物形態で、単独でまたはその化合物の塩形態とともに存在する。式Iの化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンを形成していても良い。式Iの化合物の塩は、化合物の単離時または精製後に製造することができる。酸付加塩は、式Iの化合物の酸との反応から誘導されるものである。例えば、式Iの化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩ベシル酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などの塩を、本発明の組成物で用いることができる。リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオンの重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物もしくはリン酸塩と化合物の反応から誘導されるものなどの塩基性付加塩も同様に用いることができる。式Iの化合物は代表的には、複数のプロトン化可能な窒素原子を有し、結果的に化合物1当量当たり1より多い当量、例えば約1.2から約2当量、約1.5から約2当量または約1.8から約2当量の酸と酸付加塩を形成することができる。理論によって拘束されるものではないが、式Iの化合物の治療効力は少なくとも部分的に、例えばタンパク質のBH3結合溝を占有することでタンパク質の抗アポトーシス作用を阻害する形態で、それらがBcl-2、Bcl-XLまたはBcl-wなどのBcl-2ファミリータンパク質に結合する能力によるものであると考えられている。通常、Bcl-2ファミリータンパク質への高結合アフィニティ、例えばKi<1nM、好ましくは<0.1nM、より好ましくは<0.01nMを有する化合物を選択することが望ましいことが認められる。式Iの化合物またはそれの塩は、適切な投与法に従って、処置を必要とする対象者に組成物が投与される場合に治療的に有効であり得る量で、本発明の固体分散体中に存在する。投与量は、本明細書で、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、親-化合物-相当量として表される。代表的には、適切な回数で、例えば、1日2回から週1回投与することができる単位用量1回で投与される量は約10から約1000mgであり、対象化合物によって決まる。投与回数が1日1回q.d.である場合、単位用量と1日用量は同じである。例を挙げると、単位用量は、代表的には約25から約1000mgであり、より代表的には約50から約500mgであり、例えば約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450または約500mgである。製剤が固体分散体を封入したカプセルシェルまたは固体分散体を他の成分とともに製剤した錠剤を含む場合、単位用量は、単一製剤または複数の製剤で、最も代表的には1から約10個の製剤で送達できるようにすることが可能である。D.製剤単位用量が高いほど、その中に相対的に高濃度の薬剤を有する固体分散体を製造することが望ましくなる。代表的には、固体分散体中の薬剤の濃度は、親-化合物-相当重量で少なくとも約1、例えば、約1から約50であるが、具体的な場合には、それより低いおよび高い濃度が許容されるか達成され得る。例を挙げると、各種実施形態での薬剤濃度は、親-化合物-相当重量で少なくとも約2、例えば、約2から約50または少なくとも約5、例えば、約5から約40、例えば約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35または約40である。一部の実施形態において、薬剤濃度は約5から約15、例えば約5から約12、例えば約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11または約12であることができる。固体分散体製品のマトリックスの主な成分は、pH尺度の少なくとも一部で、より詳細には胃腸GI管で生じるpHで、親水性もしくは水溶性であるポリマー、またはこのようなポリマーの組合せである。本明細書で有用なポリマーまたはポリマー混合物は、周囲温度で固体であり、温度の範囲での良好な保存性のためには、製品の貯蔵、輸送および取扱いの間に通常受ける最も高い温度でさえも固体のままでなければならない。したがって、本明細書でその有用性を決定するポリマーの有用な特性は、そのガラス転移温度Tgである。適切な水溶性ポリマーには、限定されるものではないが、少なくとも約40°C、少なくとも約50°C、少なくとも約60°C以上、そしてより詳細には約80°Cから約180°CのTgを有するものが含まれる。有機ポリマーのTg値を決定する方法は、例えば、Sperling編1992年IntroductionToPhysicalポリマーScience、第2版、JohnWileySons,Inc.に記載されている。ポリマーは、それが透明で均質な水溶液を形成する場合は水溶性と見なされる例えば、全体で実質的に均一である溶液、および肉眼観察下で、あるいは濁度計などの機器を用いて透明に見える溶液、その溶液は例えば透過する光線の散乱をほとんど示さない。。20°Cで2重量/体積にて水溶液に溶かす場合、好適な水溶性ポリマーは、例えば、約1から約5000mPas、例えば約1から約700mPasまたは約5から約100mPasの見かけの粘度を有する。水分散性または水膨潤性ポリマーを用いることもできる。本発明において有用なポリマー担体の例としては、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。N-ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、特にN-ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、例えば、ホモポリマーのポリビニルピロリドンPVPまたはポビドン、ならびにN-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのモノマーを含むものコポビドンまたはN-ビニルピロリドンおよびプロピオン酸ビニルのモノマーを含むものなどのコポリマー;セルロースエステルおよびセルロースエーテル、特にメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースヒドロキシプロピルセルロースなど、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCまたはヒプロメロースなど、フタル酸セルロースおよびコハク酸セルロース酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC-P、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC-Sおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC-ASなど;高分子量ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシドPEG類またはPEO類、ポリプロピレンオキシド、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーポロキサマー;ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、例えば、メタクリル酸/アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸/メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸ブチル/メタクリル酸2-ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリヒドロキシアルキルアクリレートおよびポリヒドロキシアルキルメタクリレート;ポリアクリルアミド;酢酸ビニルポリマー、例えば、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ならびに部分的に加水分解したポリ酢酸ビニル部分ケン化ポリビニルアルコールとも称される;ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー例えば、BASFのソルプラスSoluplus商標名または等価製品;オリゴ糖および多糖類、例えば、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガム;ならびにこれらの2種以上の混合物。好適なポビドン類には、約12、約15、約17、約25、約30または約90のK値ポビドンの水溶液の粘度の尺度を有するものおよびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。有用なポビドンの特定の例は、ポビドンまたはPVPK30である。別の好適なポリマーは、BASFAGによって名称コリドンKollidon商標名SRで販売されているものなどのPVPおよびポリ酢酸ビニルの混合物である。一部の実施形態において、水およびアルコールの両方に可溶であるコリドンVA64として市販されているビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマーが、本発明の製剤において好適である。有用なコポビドンの特定の例は、約60N-ビニルピロリドンおよび約40酢酸ビニルモノマー類からなるものであり、本明細書においてはコポビドン60/40と称する。好適なHPMCおよびそれの誘導体には、HPMCE3、HPMCE5、HPMCE6、HPMCE15、HPMCK3、HPMCA4、HPMCA15、HPMC-ASLF、HPMC-ASMF、HPMC-ASHF、HPMC-ASLG、HPMC-ASMG、HPMC-ASHG、HPMC-P50、HPMC-P55およびこれらの混合物などがあるが、それらに限定されるものではない。好適なエチルセルロース類には、ダウケミカル社の商品名エトセルEthocel商標名下にエトセル商標名4、エトセル商標名7、エトセル商標名10、エトセル商標名14およびエトセル商標名20として販売されているもの、それらに相当する他の製造者の製品ならびにそれらの混合物などがあるが、それらに限定されるものではない。好適なメタクリル酸/メタクリル酸メチルコポリマーには、ローム社RohmGMBHの商品名オイドラギットEudragit商標名下に、オイドラギット商標名L100、オイドラギット商標名L100-55およびオイドラギット商標名S100として販売されているもの、それらに相当する他の製造者の製品ならびにそれらの混合物などがあるが、それらに限定されるものではない。好適なPEG類には、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG20000およびそれらの混合物などがあるが、それらに限定されるものではない。PEG400およびPEG600などのそれらより低分子量のPEGは、単独のポリマー担体としては適さない可能性があるが、他のポリマーと組み合わせると有用となり得る。好適なポロキサマー類には、ポロキサマー124、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338、ポロキサマー407およびそれらの混合物などがあるが、それらに限定されるものではない。言及しておくべき点として、ポロキサマー類は界面活性剤特性を有しており、主として、これらの特性ならびにそれらのポリマー性を与えるために含有させることができる。1実施形態において、固体分散体基材は、1以上のポリマー担体からなる群から選択されるポビドン類、コポビドン類、HPMC類、ポリエチレングリコール/ポリビニルカプロラクタム/ポリ酢酸ビニルグラフトコポリマーおよびそれらの混合物を含む。より詳細な実施形態において、固体分散体基材は、ポビドンK30、コポビドン60/40、HPMCE5、ソルプラス商標名ポリエチレングリコール/ポリビニルカプロラクタム/ポリ酢酸ビニルグラフトコポリマーならびにソルプラス商標名と等価の製品からなる群から選択される1以上のポリマー担体を含む。1以上のポリマー担体は代表的には合計で、固体分散体の重量基準で約20から約95、例えば約20から約90、例えば約40から約85、または約60から約85、または約70から約85、またはさらには約75から約85を構成する。経口投与およびGI液への曝露後に、理論によって拘束されるものではないが、固体分散体のポリマー担体と界面活性剤成分との間の相互作用によって、有効成分の好適な放出速度、および結晶化もしくは再結晶の抑制がもたらされ、それにより生物吸収が可能になると考えられている。界面活性剤成分は、アニオン性、ノニオン性であることができるか、アニオン系およびノニオン系界面活性剤の組み合わせを含むことができる。有用な医薬として許容されるアニオン系界面活性剤には、硫酸アルキル類例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、カルボン酸アルキル類、硫酸アルキルベンゾール類およびスルホン酸2級アルカンエステル類などがある。本明細書で界面活性剤として特に有用なものは、医薬として許容されるノニオン系界面活性剤、特に約12から約18、例えば、約13から約17、または約14から約16の親水性-親油性バランスHLB値を有するものである。HLB系Fiedler2002年EncyclopediaofExcipients、第5版、Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlagでは、界面活性剤に数値が割り当てられており、親油性物質には相対的に低いHLB値が、親水性物質には相対的に高いHLB値が割り当てられている。本発明で有用なノニオン系界面活性剤の例としては、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、PEG-35ヒマシ油例えば、BASF社のクレモホールCremophorEL商標名または同等品、PEG-40水素化ヒマシ油例えば、クレモホールRH商標名40または同等品およびPEG-60水素化ヒマシ油例えば、クレモホールRH商標名60または同等品;他のポリオキシエチレングリセリド類、例えばPEG-32グリセリルラウレート例えば、GattefosseのゲルシレGelucire商標名44/14または同等品およびPEG-32グリセリルパルミトステアレート例えば、ゲルシレ商標名50/13または同等品およびラブラフィルLabrafilM1944CS杏仁油のPEG300とのエステル交換によって製造されたオレオイルマクロゴールoleoylmacrogol6グリセリド類;ソルビタンの脂肪酸モノエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート例えば、SPan商標名80または同等品、ソルビタンモノステアレート例えば、Span商標名60または同等品、ソルビタンモノパルミテート例えば、Span商標名40または同等品およびソルビタンモノラウレート例えば、Span商標名20または同等品;ソルビタンの他の脂肪酸エステル、例えばトリステアリン酸ソルビタンおよびトリオレイン酸ソルビタン;ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステルポリソルベート、例えば、PEG-20ソルビタンモノオレエートポリソルベート80、例えば、Tween商標名80または同等品、PEG-20ソルビタンモノステアレートポリソルベート60、例えば、Tween商標名60またはその同等品、PEG-20ソルビタンモノパルミテートポリソルベート40、例えば、Tween商標名40または同等品、またはPEG-20ソルビタンモノラウレートポリソルベート20、例えば、Tween商標名20または同等品;ポリオキシエチレンソルビタンの他の脂肪酸エステル、例えば、トリステアリン酸ポリオキシエチレン20ソルビタンTween65、トリオレイン酸ポリオキシエチレン20ソルビタンTween85;ポリアルキレングリコール類の脂肪酸エステル、例えば、PEG660ヒドロキシステアリン酸12-ヒドロキシステアリン酸70molの30molエチレングリコールとのポリグリコールエステル;脂肪アルコール類のポリアルコキシル化エーテル類、例えば、PEG2ステアリルエーテルBrij72、マクロゴール6セチルステアリルエーテルまたはマクロゴール25セチルステアリルエーテル;下記の構造に相当するトコフェリル化合物:[式中、Zは連結基であり、R1およびR2は互いに独立に水素またはC1-C4アルキルであり、nは5から100、好ましくは10から50の整数である。代表的には、Zはグルタル酸、コハク酸またはアジピン酸などの脂肪族二塩基酸の残基である。好ましくは、R1およびR2の両方が水素である。好ましいトコフェリル化合物は、α-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート一般に、ビタミンE-TPGSと略される。である。ビタミンE-TPGSは、d-α-トコフェリル酸スクシネートをポリエチレングリコール1000でエステル化することで製造される水溶性型の天然ビタミンEである。;ならびにそれらの2以上の混合物。1実施形態において、固体分散体は、ポリオキシエチレングリセリド類ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など、ポリソルベート類、TPGSおよびこれらの混合物からなる群から選択される1以上の界面活性剤を含む。より詳細な実施形態において、固体分散体基材は、PEG-40水素化ヒマシ油、ポリソルベート80、ポリソルベート20およびTPGSからなる群から選択される1以上のポリマー担体を含む。1以上の界面活性剤は代表的には、合計で固体分散体の重量の約2から約25、例えば約5から約20、例えば約5から約15または約5から約10を構成する。固体分散体の他の適宜の成分には、1以上の潤滑剤、流動促進剤または流動調節剤などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような材料、例えばコロイド状二酸化ケイ素またはヒュームドシリカ例えば、Aerosilは、押出可能な混合物が押出機のスクリューおよび壁に付着するのを減らすことができ、押出物が円滑にダイスを通るのを容易にすることができる。例を挙げると、コロイド状二酸化ケイ素は、固体分散体の重量の0から約5、例えば約0.1から約2を構成することができる。固体分散体はさらに、1以上の増量剤充填剤、崩壊剤、脂肪酸のプロピレングリコールエステル類例えば、ラウリル酸プロピレングリコールなどの共溶媒、可塑剤および/または酸化防止剤、光安定剤、フリーラジカル捕捉剤もしくは抗菌剤などの安定剤を含んでいても良い。本発明の製剤は、上記のような固体分散体からなりまたは本質的になり得る。しかし、一部の実施形態では、製剤は、さらに別の添加剤を含有し、固体分散体のさらなる処理を必要とする。例えば、固体分散体を、このような製剤で従来使用され得るさらに別の添加剤と一緒に粉末に粉砕して、カプセルシェル中に充填することができるか、は成形もしくは圧縮して錠剤を形成することができる。従って、本発明の経口的に送達可能な固体製剤には、カプセル、糖衣錠、粒剤、丸剤、散剤および錠剤などがあるが、これらに限定されるものではない。このような製剤を調製するのに一般に使用される添加剤には、カプセル化材料または製剤添加剤、例えば吸着促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、被覆剤、着色剤、賦形剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、芳香剤、保湿剤、潤滑剤、防腐剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤およびこれらの混合物などがある。多くの賦形剤が医薬組成物においては2以上の機能を有する。特定の賦形剤が、ある種の機能、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤などの機能を有すると本明細書で特徴付けられる場合、それはその機能に限定されるものと読むべきではない。賦形剤についての詳細な情報は、HandbookofPharmaceuticalExcipients,3rded.Kibbe,ed.2000,Washington:AmericanPharmaceuticalAssociationなどの標準的な参考文献に記載されている。好適な希釈剤には例として、別個にまたは組み合わせて、乳糖無水乳糖および乳糖水和物など;ラクチトール;マルチトール;マンニトール;ソルビトール;キシリトール;デキストロースおよびデキストロース一水和物;フルクトース;スクロースおよびスクロース系希釈剤圧縮糖、粉砂糖および粒状糖など;マルトース;イノシトール;加水分解穀物固形物;デンプン例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプンなど、デンプン成分アミロースおよびデキストレートdextrateなどおよび変性または加工デンプンアルファ化デンプンなど;デキストリン;セルロース粉末セルロース、微結晶セルロース、ケイ酸化微結晶セルロース、α-および非晶質セルロースならびに粉末セルロースの食用供給源、酢酸セルロース;カルシウム塩炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウムおよび顆粒状乳酸カルシウム三水和物など;炭酸マグネシウム;酸化マグネシウム;ベントナイト;カオリン;塩化ナトリウムなどが含まれる。このような希釈剤は、存在する場合、代表的には、合計でその組成物の約1重量から約95重量、例えば、約5重量から約50重量、または約10重量から約30重量を構成する。選択された1種類以上の希釈剤は、好ましくは好適な流動特性および、錠剤が望ましい場合は、圧縮性を示す。微結晶セルロースおよびケイ酸微結晶セルロースは、特に有用な希釈剤であり、場合によってマンニトールなどの水溶性希釈剤と組み合わせて使用される。具体的には、微結晶セルロースまたはケイ酸微結晶セルロースのマンニトールに対する適切な重量比は、約10:1から約1:1であるが、この範囲外の比が特定の状況で有用である場合がある。好適な崩壊剤には、別個にまたは組み合わせて、デンプンアルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む;クレー;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;セルロース系崩壊剤粉末セルロース、微結晶セルロース、メチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムなど;アルギン酸塩;ポビドン;クロスポビドン;ポラクリリンカリウム;ガム寒天、グアール、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガムなど;コロイド状二酸化ケイ素などが含まれる。1種以上の崩壊剤は、存在する場合、代表的には合計でその組成物の約0.2重量から約30重量、例えば、約0.5重量から約20重量、または約1重量から約10重量を構成する。デンプングリコール酸ナトリウムは、特に有用な崩壊剤であり、代表的には合計で組成物の約1重量から約20重量、例えば、約2重量から約15重量、または約5重量から約10重量を構成する。結合剤または固着剤は、特に組成物が錠剤の形態である場合に有用な賦形剤である。このような結合剤および固着剤は、錠剤化される混合物に十分な結合をもたらし、通常の処理操作、例えば、サイジング、潤滑、圧縮および包装を可能にするが、それでもやはり錠剤が崩壊し、組成物が消化後に吸収されることを可能にするものでなければならない。好適な結合剤および固着剤には、別個にまたは組み合わせて、アカシア;トラガカント;グルコース;ポリデキストロース;デンプンアルファ化デンプンを含む;ゼラチン;改質セルロースメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびエチルセルロールを含む;デキストリンマルトデキストリンを含む;ゼイン;アルギン酸およびアルギン酸の塩例えば、アルギン酸ナトリウム;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;ベントナイト;ポリエチレングリコールPEG;ポリエチレンオキシド;グアーガム;多糖類酸;ポリビニルピロリドンポビドンまたはPVP例えば、ポビドンK-15、K-30およびK-29/32;ポリアクリル酸カルボマー;ポリメタクリレートなどが含まれる。1種以上の結合剤および/または固着剤は、存在する場合、代表的には合計で該組成物の約0.5重量から約25重量、例えば、約1重量から約15重量、または約1.5重量から約10重量を構成する。ポビドンまたはヒドロキシプロピルセルロースは、別個にまたは組み合わせて、錠剤製剤用に特に有用な結合剤であり、存在する場合、代表的には該組成物の約0.5重量から15重量、例えば、約1重量から約10重量、または約2重量から約8重量を構成する。固体分散体の界面活性剤成分以外に、所望に応じて、湿展剤を製剤に加えることができる。湿潤剤として使用され得る界面活性剤の非限定的な例には、別個にまたは組み合わせて、四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム;スルホコハク酸ジオクチルナトリウム;ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル例えば、ノノキシノール9、ノノキシノール10およびオクトキシノール9;ポロキサマーポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー;ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油例えば、ポリオキシエチレン8カプリル酸/カプリン酸モノ-およびジグリセリド、ポリオキシエチレン35ヒマシ油およびポリオキシエチレン40水素化ヒマシ油;ポリオキシエチレンアルキルエーテル例えば、セテス-10、ラウレス-4、ラウレス-23、オレス-2、オレス-10、オレス-20、ステアレス-2、ステアレス-10、ステアレス-20、ステアレス-100およびポリオキシエチレン20セトステアリルエーテル;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル例えば、ポリオキシエチレン20ステアレート、ポリオキシエチレン40ステアレートおよびポリオキシエチレン100ステアレート;ソルビタンエステル例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレート;ポリオキシエチレンソルビタンエステル例えば、ポリソルベート20およびポリソルベート80;プロピレングリコール脂肪酸エステル例えば、プロピレングリコールラウレート;ラウリル硫酸ナトリウム;脂肪酸およびこの塩例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン;脂肪酸グリセリルエステル例えば、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリルおよびパルミトステアリン酸グリセリル;α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートTPGS;チロキサポールなどが含まれる。1種以上の湿潤剤が存在する場合、それらは、代表的には合計で、固体分散体中に存在する界面活性剤を除き、組成物の約0.1重量から約15重量、例えば、約0.2重量から約10重量、または約0.5重量から約7重量を構成する。非イオン性界面活性剤、より詳細にはポロキサマーは、本明細書で有用であり得る湿潤剤の例である。具体的には、Pluronic商標名F127などのポロキサマーは、存在する場合、固体分散体中に存在する界面活性剤を除き、組成物の約0.1重量から約10重量、例えば、約0.2重量から約7重量、または約0.5重量から約5重量を構成することができる。潤滑剤は、錠剤製剤の圧縮の間に打錠混合物と打錠装置の間の摩擦を低減させる。適切な潤滑には、別個にまたは組み合わせて、ベヘン酸グリセリル;ステアリン酸およびこの塩ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸ナトリウムを含む;水素化植物油;パルミトステアリン酸グリセリル;タルク;ワックス;安息香酸ナトリウム;酢酸ナトリウム;フマル酸ナトリウム;フマル酸ステアリルナトリウム;PEG例えば、PEG4000およびPEG6000;ポロキサマー;ポリビニルアルコール;オレイン酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。1種以上の潤滑剤は、存在する場合、代表的には合計で組成物の約0.05重量から約10重量、例えば、約0.1重量から約5重量、または約0.2重量から約2重量を構成する。フマル酸ステアリルナトリウムが、特に有用な潤滑剤である。固着防止剤は、錠剤配合物の装置表面への固着を低減する。適切な固着防止剤には、別個にまたは組み合わせて、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、DL-ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび金属ステアリン酸塩が含まれる。1種以上の固着防止剤は、存在する場合、代表的には合計で、組成物の約0.05重量から約10重量、例えば、約0.1重量から約7重量、または約0.2重量から約5重量を構成する。コロイド状二酸化ケイ素が、特に有用な固着防止剤である。流動促進剤は、流動特性を改善し、錠剤化混合物中の静電気を低減させる。適切な流動促進剤には、別個にまたは組み合わせて、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、粉末セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウムおよび金属ステアリン酸塩が含まれる。1種以上の流動促進剤は、存在する場合、代表的には合計で、固体分散体中に存在する界面活性剤を除き、組成物の約0.05重量から約10重量、例えば、約0.1重量から約7重量、または約0.2重量から約5重量を構成する。コロイド状二酸化ケイ素が、特に有用な流動促進剤である。他の賦形剤、例えば、緩衝剤、安定剤、酸化防止剤、抗菌剤、着色剤、芳香剤および甘味剤は、医薬の技術分野で公知であり、本発明の組成物中で使用され得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または例えば、非機能性フィルムまたは放出調節もしくは腸溶コーティングでコーティングされているコアを含むことができる。カプセルは、場合によって1種以上の可塑剤と一緒に、例えば、ゼラチン硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルの形態の、デンプン、カラギーナンおよび/またはHPMCを含む硬質または軟質シェルを有し得る。E.製造方法上記で示したように、本発明の固体分散体は、溶融押出を含む方法によって製造することができる。従って、固体分散体品は、溶融処理された固化混合物である。その溶融押出方法は、有効成分または有効成分、医薬として許容されるポリマーおよび可溶化剤の組み合わせの均一溶融物を製造する段階、ならびにその溶融物を固化するまで冷却する段階を有する。溶融とは、固体から液体への転移あるいは、固体から軟化状態もしくはゴム状状態への転移を指し、それによって、一つの成分が他の成分と均一の混和またはその他の成分に包埋されるようになることが可能である。代表的には、一つの成分が溶融し、他の成分は溶融物中に溶解して、溶液が形成される。本開示によれば、溶融では通常、医薬として許容されるポリマーの軟化点より高い加熱が関与する。溶融物の製造は各種方法で行うことができる。成分の混合は、溶融物の形成前、形成中または形成後に行うことができる。例えば、それら成分を最初に混和してから溶融させるか、混合と溶融を同時に行うことができる。通常、溶融物を均質化して、有効成分を効率的に分散させる。さらに、最初に医薬として許容されるポリマーを溶融させ、次に有効成分を混合および均質かすることが簡便であると考えられる。この方法の第1の段階では、少なくとも3種類の成分を高温で処理して、押出可能混合物、すなわち式Iの化合物もしくはそれの医薬として許容される塩;少なくとも1種類の医薬として許容される水溶性ポリマー担体;および少なくとも1種類の医薬として許容される界面活性剤の混合物を得る。この段階で、他の成分を含めても良く、例えば1以上の別の有効成分および/または1以上の別の賦形剤、例えば流動促進剤である。それらの成分は、ポリマー担体の溶融もしくは軟化の前、途中、または後に混和することができる。1実施形態では、それら成分を混和してから高温で処理して、押出可能混合物を形成する。別の実施形態では、成分を混和しながら高温処理して、押出可能混合物を形成する。さらに別の実施形態では、ポリマー担体を最初に、適宜に界面活性剤成分とともに溶融もしくは軟化させ、次に、得られた溶融物に式Iの化合物もしくはそれの塩を加える。さらに別の実施形態では、界面活性剤をポリマー/API溶融物に加える。これら全ての実施形態によれば、高温下で溶融物を十分に混和して、部分溶融もしくは完全溶融した基材中での有効成分の均一な分散もしくは溶解を確実に行うことが好ましいことが認められるであろう。1実施形態では、最初にポリマー担体、界面活性剤および適宜に流動促進剤を混和して、プレブレンドとする。次にAPIを加え、混合物を混合して、十分に均一な混合物を得る。溶融および混和は、そのための一般的な装置で行う。特に好適なものは押出機または混練機である。好適な押出機には、単軸スクリュー押出機、噛み合い型スクリュー押出機および多軸スクリュー押出機などがあり、例えば共回転もしくは逆回転であることができ、溶融物の成分の混和もしくは分散のための混練ディスクその他のスクリュー要素を搭載していても良い二軸スクリュー押出機である。一部の好ましい実施形態では、単軸スクリュー押出機を、小規模例えば卓上および大規模商業規模での押出物製造に用いることができる。当該方法のこの部分で到達する高温は、好適には約70°Cから約250°C、好ましくは80°Cから約250°C、例えば約80°Cから約180°C、約100°Cから約180°C、または約90°Cから約160°C、または120°Cから約160°Cであることができる。例を挙げると、押出物の供給端での温度は、比較的中等度の温度、例えば約80°Cから約120°C、約80°Cから約110°C、または約90°Cから約100°Cに維持し、押出機の中央部分では比較的高温、例えば約130°Cから約180°C、または約140°Cから約160°Cに維持し、押出ダイス付近では若干低めの温度、例えば約110°Cから約160°C、または約120°Cから約150°Cに維持する。適切な作業温度は、部分的に、押出機の種類および使用される押出機内の要素の配置によって決まることは明らかであろう。押出機中の成分の溶融、混和および溶解に要するエネルギーの一部は、加熱要素によって提供することができる。しかしながら、押出機内の材料の摩擦および剪断も、混合物に対してかなりの量の熱エネルギーを与えて、成分の均質な溶融物形成を助けることができる。スクリュー速度および供給速度などの他の工程パラメータは、特定の組成物および使用される装置によって決まり、不必要な実験を行うことなく当業者が容易に至適化することができる。式Iの化合物またはそれの塩などのAPIは、固体粉末として、またはアルコールもしくは脂肪族炭化水素またはエステルあるいは液体二酸化炭素などの好適な液体溶媒中の溶液または分散液で加えることができる。そのような溶媒は、溶融物の製造において除去、すなわち留去される。押出機ダイスから出た押出物は、半固体、例えば質感としてペースト状もしくは粘稠である。冷却して環境温度とする前に、所望に応じて、例えば表面に互いに合致する凹部を有する2本の逆回転ローラーを有するカレンダーを用いることで、押出物を所望の形状に成形することができる。代表的には、そのような手順によってレンズ状物小さいレンズ状錠剤が得られる。ローラーが表面に凹部を持たない場合は、フィルムを得ることができる。1実施形態では、押出物を、押出装置からカレンダーに直接送る。あるいは、押出物を、射出成形によって所望の形状に成形することができるか、単純に、固化の前にカット高温カットするか固化後にカット低温カットして小片とすることができる。上記方法のある変形形態では、押出物がガス、例えば二酸化炭素などの推進剤、または揮発性化合物、例えば低分子量炭化水素、または熱的に分解してガスとなる化合物を含む場合は泡状物を形成することができる。推進剤は、押出機内で比較的高圧条件下に押出物に溶解させ、押出物がダイスから出る時に、圧力が一気に開放され、それによって推進剤が溶液から飛び出し、気化して、泡状物が形成されることになる。今日までの経験的結果によれば、押出物の製造可能性および品質が、基材ポリマーおよび界面活性剤の選択、ならびに押出ブレンド中のAPIのパーセントすなわち、薬剤負荷量によって影響され、それによって改善され得ることが認められている。概して、所望の程度に透明で均質な押出物中での最大薬剤負荷量は、押出ブレンド中のポリマーおよび界面活性剤の選択ならびに押出ブレンド中のAPI、ポリマーおよび界面活性剤の濃度の選択によって改善することができる。本発明の一部の実施形態では、コポビドンKollidonVA64またはソルプラスを、例えば約70から約90、約75から約84、または約78から82の濃度でポリマー担体として用いる。本発明のこれらの実施形態または他の実施形態において、界面活性剤例えば、ビタミンETPGS、Tween20、Tween80、ポロキサマーF68NF、Span20、SucroesterWP15、LauroglycolFCC、SDSまたはPEG400を、約2から約15、好ましくは約5から約12、最も好ましくは約6から約9のレベルで用いることができる。これらのまたはやはり他の好ましい実施形態では、押出ブレンド中のAPI含有率は、約1から約25、好ましくは約5から20、最も好ましくは約10から約15の範囲であることができる。適宜に、流動促進剤例えば、Aerosilを、押出ブレンド中に、約0から約3、好ましくは約0.5から約1.5のレベルで含有させることもできる。この点については、留意すべき点として、1以上の実施形態において、押出ブレンドの2以上の成分例えば、APIおよび界面活性剤の重量比を制御して、例えばブレンドの加工性を至適化例えば、分解、ガラス転移温度Tg、放出時間などの製造に関するブレンドの物理特性を至適化することが望ましい場合がある。従って、これらの比は、例えば工程条件および/または押出ブレンド中で使用される成分の関数として変動し得る。しかしながら、各種の例示的実施形態において、例えばAPIの界面活性剤に対する重量は、約15:1から約1:15、約10:1から約1:10、約5:1から約1:5、約4:1から約1:4、または約2:1から約1:2例えば、約2:1、約1.5:1、約1:1、約:1.5、または約1:2の範囲であることができる。これに関しては、さらに留意すべき点としては、これらまたはさらに別の実施形態において、2以上のAPI例えば、式Iの範囲に入る2以上の化合物、あるいは式Iの範囲に入る化合物と本明細書の別の箇所に開示されている別の化学治療化合物などの別の化合物もしくは活性化合物を、押出ブレンドで用いることができるただし、例えば、それら化合物は加工条件下で好適な安定性を有し、化合物の化学的不安定性を生じると考えられる化合物間の相互作用はほとんどない。。これに関しては、さらに留意すべき点として、ポリマー担体の選択が、得られる押出物または組成物の各種性能特定に影響を与え得る。例えば、一部の場合で、ポリマー担体の量に対して薬剤負荷量を増やすに連れて、放出速度が小さくなることが認められている。しかしながら、放出速度は、少なくとも一部の場合では、ポリマー担体ごとに変動する可能性があることも認められており、例えば、ソルプラスを用いる放出速度は、同等のコポビドンポリマー担体を用いた場合より小さくなることが認められている。今日までの経験的結果からは、放出速度ならびにそれの変動量が、少なくとも一部の場合で、使用される界面活性剤例えば、ポロキサマー、Tween80、ソルトール、クレモホールなどによって決まることも示唆されており、例えば、ソルプラス単独でまたはコポビドンポリマー担体と組み合わせてとともに用いる場合、界面活性剤例えば、ポロキサマーの量は、放出速度に対して、あったとしてもほとんど影響を与えないことが認められている。特定の理論に拘束されるものではないが、それが、少なくとも部分的に、界面活性剤として作用するソルプラスによるものである可能性もあると考えられている。今日までの経験的結果からはさらに、ポリマー担体の混合物を用いる場合にも、放出速度における差が生じることも示唆され、例えば、ソルプラスおよびコポビドンポリマー担体の等部混合物によって、ソルプラスのみを用いる場合に認められる放出速度より低い放出速度となることが認められている。さらに、この混合物中でコポビドンポリマー担体の量が増えるに連れて、放出速度が低下することが認められている。溶融押出によって製造される固体分散体の生物学的利用能は、分散性試験によって評価することができる。押出物からのAPIの放出速度は、ヒトにおける消化管中への薬剤放出をシミュレーションするためにほぼ生理的温度例えば、37°Cで酸性環境例えば、0.1NHClに押出物を分配した後にサンプルで測定することができる。概して、今日までの現在の経験的結果から、薬剤負荷量の大きい製剤ほどAPI放出速度が低いことが明らかになっている。界面活性剤レベルが高いほどAPI放出速度が高くなるが、過剰な界面活性剤は押出物の製造可能性に影響し得ることも認められる。冷却して室温としたら、溶融押出固体分散体は、用時までまたはさらなる加工を行うまで保存することができる。本発明の方法によって製造される押出物が概して、長い貯蔵期間であっても相分離のリスクが無視できる単相系であることが、示差走査熱量測定DSCによって確認されている。所望に応じて、例えば本明細書において上記で挙げたものなどのカプセルや錠剤などの製剤で従来のように使用可能な別の賦形剤とともに、固体分散体を粉砕または磨砕することで、カプセル充填に好適な顆粒、または錠剤を形成するための成形もしくは圧縮用の顆粒を形成することができる。1実施形態では、各種開口サイズ100から1000μmの範囲を有する篩を取り付けた粉砕装置例えば、QuadroU5Comilを用いて、押出物を粉砕することができる。その粉砕によって製造される粒子の粒径分布は、粉砕プロセスを通じて実質的に一定しており、押出物のバッチ規模例えば、約100gから約45kgによってほとんど影響されない。粉砕された押出物をさらに、充填剤例えば、リン酸二カルシウムDCPまたはクロスカルメロースcrosarmelloseナトリウムまたは潤滑剤例えば、フマル酸ナトリウムステアリルと混合することができる。圧縮圧力の関数としての引っ張り強さを特徴とする打錠性は、錠剤プレスシミュレーター例えば、Presster、MetropolitanComputingCorporationで評価することができる。概して、透明な押出物から製造された製剤は、代表的には、濁った押出物から製造されたものと比較して良好な打錠性を示す。さらに、DCPその他の充填剤の添加および粒径Comilの篩開口サイズによって決まるの低下、ならびに粉砕押出物中の含水量増加はいずれも打錠性を向上させる。粉砕された押出物から製造される錠剤の生物学的利用能は、例えばUSP装置2型法を用いるインビトロ溶解試験によって評価することができる。好ましい実施形態において、APIの約90から約100が6から8時間以内に50mg錠剤から放出され得ることが認められている。リン酸緩衝液または0.01NHClを用いても、同様の結果が得られると考えられる。今日までの経験的結果に基づくと、溶解速度は、圧縮前の粉砕押出物の粒径および錠剤における含水量によって決まるように思われ、DCPを加えることでごくわずかに低下する。これは錠剤における浸食に基づく薬剤放出機序を裏付けるものであると思われ、溶解速度は見かけ上、錠剤組成の関数である。F.製剤および投与法本明細書で、経口的に送達可能な、経口投与および経口投与されたという用語は、対象者への経口でのp.o.投与、すなわち、その組成物が、例えば、好適な容量の水または他の飲用に適した液体の補助で、直ちに嚥下される投与を指す。経口投与は、本明細書で、その組成物の即時の嚥下を必要としない口内投与、例えば、舌下もしくは口腔投与または歯周組織などの口内組織への局所投与と区別される。有効成分の形態例えば、親化合物または塩、ポリマー担体、界面活性剤および他の場合による成分を選択し、これらの成分を相対量で用いて、経口投与される場合に許容される生体吸収を有する固体分散体または製剤を与えるようにしなければならない。このような生体吸収は、例えば、固体分散体または製剤の薬物動態PKプロファイルによって、より詳細には、CmaxまたはAUC、例えば、特定の用量でまたは用量の範囲にわたってのAUC0-24またはAUC0-∞によって表すことができる。例を挙げると、生物学的利用能は、例えば、経口用量とi.v.用量の間の差を考慮して、好適な溶媒中の薬剤の静脈i.v.送達に対するAUCのパーセントとして試験組成物の経口送達のAUCを計算するパラメータFを用いてパーセントとして表すことができる。生物学的利用能は、ヒトまたは任意の好適なモデル生物におけるPK試験によって決定することができる。それに関しては、イヌモデルが一般に適している。各種の例示的な実施形態では、本発明の組成物は、絶食または非絶食動物に約2.5から約10mg/kgの単一用量として投与される場合、イヌモデルにおいて、少なくとも約15、少なくとも約20、少なくとも約25または少なくとも約30、約50までまたはそれを超える経口生物学的利用能を示す。本発明に包含される組成物は、本明細書で一般的にまたは特定することによって記載される組成物を含めて、式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩である薬剤を対象者に経口的に送達する上で有用である。従って、このような薬剤を対象者に送達するための本発明の方法は、上記の組成物を経口投与する段階を含む。対象者は、ヒトまたは非ヒト例えば、家畜、動物園の動物、労働用動物もしくはペット、またはモデルとして使用される実験動物であることができるが、重要な実施形態では、対象者は、例えば、アポトーシス機能不全および/または抗アポトーシスBcl-2ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療する薬剤を必要としているヒト患者である。ヒト対象者は、男性または女性、および任意の年齢であることができる。患者は通常、成人であるが、本発明の方法は、小児科の患者における白血病、例えば、急性リンパ球性白血病などの小児癌を治療する上で有用であり得る。当該組成物は通常、薬剤の治療上有効な1日用量を与える量で投与される。本明細書で1日用量という用語は、投与回数とは無関係に、1日当たり投与される薬剤の量を意味する。例えば、対象者が、1日2回150mgの単位用量を投与される場合、その1日用量は300mgである。1日用量という用語の使用は、特定の投与量が1日1回投与されることを必ずしも意味しないと理解される。しかしながら、特定の実施形態では、投与回数は、1日1回q.d.であり、その1日用量および単位用量は、この実施形態では同じことである。何が治療上有効な用量を構成するかは、特定の化合物、対象者対象の動物種および体重など、治療される疾患例えば、特定の種類の癌、疾患の病期および/または重度、化合物の個々の患者の耐容性当該化合物が、単独療法でまたは1以上の他薬剤、例えば、癌治療のための他の化学療法剤との併用で投与されるかとは無関係に、ならびに他の要因によって決まる。従って、1日用量は、十分な範囲内、例えば、約10から約1,000mgで変動し得る。特定の状況では、それより多いか少ない1日用量が適切な場合がある。治療上有効な用量の本明細書での説明は、この場合、例えば単一のこのような用量が投与されるとしても、薬剤が治療上有効であることを必ずしも要せず、通常、治療効力は、適切な投与回数および投与期間が関与する投与法に従って反復して投与される組成物によって決まることは明らかである。非常に好ましくは、選択される1日用量が、癌治療に関して効果を発揮するのに十分であるが、許容されないか耐容されない程に副作用を引き起こすものであってはならない。適切な治療上有効な用量は、通常の技術を有する医師であれば、上記のものなどの要因を考慮にいれて、本明細書での開示および本明細書で引用された技術に基づいて、不要な実験を行うことなく選択することができる。医師は、例えば、比較的低い1日用量で癌患者に治療過程を開始し、数日または数週間の期間をかけて用量を徐々に増量することで、副作用の危険を低減させることができる。例を挙げると、式Iの化合物の好適な用量は、一般に、約3時間から約7日間、例えば、約8時間から約3日間、または約12時間から約2日間の平均投与間隔で投与して、約25から約1,000mg/日、より代表的には約50から約500mg/日または約200から約400mg/日、例えば、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450または約500mg/日である。ほとんどの場合、1日1回q.d.の投与法が適切である。本明細書での平均投与間隔は、期間、投与される単位用量の回数で除したその期間、例えば、1日間または1週間と定義される。例えば、薬剤が、1日3回、午前8時頃、正午頃および午後6時頃投与される場合、平均投与間隔は、8時間24時間の期間を3で除したである。薬剤が、錠剤またはカプセルなどの個別製剤として製剤されている場合、一度に投与される複数例えば、2から約10の製剤が、平均投与間隔を定義するための単位用量と考えられる。組成物がカプセルの形態である場合、通常は、嚥下過程を助ける水その他の飲用可能な液体の補助で、1個ないし数個のカプセルが全部嚥下され得る。適切なカプセルシェル材料には、ゼラチン硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルの形態で、デンプン、カラギーナンおよびHPMCなどがあるが、これらに限定されるものではない。投与は、食物と一緒または食物を摂取せずに、即ち、非絶食状態でまたは絶食状態で行うことができる。一般に、本組成物を非絶食患者に投与することが好ましい。G.単独療法および併用療法本発明の組成物は、単独療法、または、例えば、他の化学療法剤もしくは電離放射線との併用療法での使用に適切である。本発明の特定の利点は、1日1回の投与法で他の経口投与される薬剤で治療を受けている患者に都合のよい投与法である、1日1回経口投与を可能にすることである。経口投与は、患者の自身によって、または患者の家庭における介護者によって容易に行われ;それはまた、病院または居住看護環境の患者のための投与の簡便な経路である。併用療法は例として、例えばボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、イリノテカン、パクリタキセル、ラパマイシン、リツキシマブ、ビンクリスチンなどの1以上と、例えば、CHOPシクロホスファミドドキソルビシンビンクリスチンプレドニゾン、RCVPリツキシマブシクロホスファミドビンクリスチンプレドニゾン、R-CHOPリツマキシブCHOPまたはDA-EPOCH-R用量調整したエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブなどの多剤療法と同時の本発明の組成物の投与を含む。本発明の組成物は、アルキル化剤、血液形成阻害剤、抗体、抗代謝産物、抗分裂剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシス誘発剤例えば、Bcl-xL、Bcl-wおよびBfl-1阻害剤、細胞死受容体経路の活性化剤、Bcr-Ablキナーゼ阻害剤、BiTE二重特異性T細胞誘引体抗体、抗体-薬物複合体、生物反応調節剤、サイクリン依存性キナーゼCDK阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ-2COX-2阻害剤、二重可変ドメイン結合タンパク質DVD、ヒト上皮増殖因子受容体2ErbB2またはHER/2neu受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質HSP-90阻害剤、ヒストンデアセチラーゼHDAC阻害剤、ホルモン療法、免疫剤、アポトーシスタンパク質阻害剤IAP、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、JAK2阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的mTOR阻害剤、マイクロRNA、マイトジェン-活性化細胞外シグナル-制御キナーゼMEK阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド抗炎症薬NSAID、ポリ-ADPアデノシンジホスフェート-リボースポリメラーゼPARP阻害剤、白金化学療法薬、ポロ-様キナーゼPlk阻害剤、ホスホイノシチド-3キナーゼPI3K阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド、デルトイド、植物アルカロイド、阻害的低分子リボ核酸siRNA、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤などこれらに限定されるものではないの1以上の治療剤との併用療法で投与することができる。BiTE抗体は、二つの細胞を同時に結合させることによって、T細胞に癌細胞を攻撃するように指向させる二重特異性抗体である。次いで、T細胞は、標的癌細胞を攻撃する。BiTE抗体の例には、アデカツムマブMicrometMT201、ブリナツモマブMicrometMT103などがあるが、これらに限定されるものではない。理論に制限されるものではないが、T細胞がそれによって標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機序の一つは、パーフォリンおよびグランザイムBを含む細胞障害性顆粒成分の開口放出による。この点で、Bcl-2は、パーフォリンおよびグランザイムBの両方によるアポトーシスの誘導を弱めることが示された。これらのデータは、癌細胞を標的とする場合、Bcl-2の阻害は、T細胞によって誘発される細胞毒性効果を増強させ得ることを示唆するSuttonら1997年J.Immunol.158:5783-5790頁。siRNAは、内因性RNA塩基または化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。この修飾は、細胞活性をなくさず、むしろ安定性の増加および/または細胞能力の増加を与える。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、2′-デオキシヌクレオチド、2′-OCH3-含有リボヌクレオチド、2′-F-リボヌクレオチド、2’-メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組合せなどがある。siRNAは、様々な長さ例えば、10から200bpsおよび構造例えば、ヘアピン、一本/二本鎖、バルジ、ニック/ギャップ、ミスマッチを有することができ、細胞中で処理されて、活性な遺伝子サイレンシングを与える。二本鎖siRNAdsRNAは、それぞれの鎖平滑末端または非対称末端オーバーハング上に同じ数のヌクレオチドを有し得る。1から2個のヌクレオチドのオーバーハングは、センスおよび/またはアンチセンス鎖上に存在し、同様に、所与の鎖の5′-および/または3′-末端上に存在し得る。例えば、Mcl-1を標的とするsiRNAは、種々の腫瘍細胞株でABT-263またはABT-737の活性を増強することが示されたTseら2008年CancerRes.68:3421-3428頁およびその中の引用文献。多価結合タンパク質は、2以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、3以上の抗原結合部位を有するように操作され、一般に天然の抗体ではない。多特異的結合タンパク質という用語は、2以上の関連したまたは関連しない標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメインDVD結合タンパク質は、2以上の抗原結合部位を含むタンパク質に結合する四価または多価の結合タンパク質である。このようなDVDは、単一特異性すなわち、一つの抗原に結合することができるまたは多特異性すなわち、2以上の抗原に結合することができるであり得る。2本の重鎖DVDポリペプチドおよび2本の軽鎖DVDポリペプチドを含むDVD結合タンパク質は、DVDIgと称される。DVDIgのそれぞれの半分は、重鎖DVDポリペプチド、軽鎖DVDポリペプチド、および二つの抗原結合部位を含む。それぞれの結合部位は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、抗原結合部位当たり合計6個のCDRが抗原結合に関与している。アルキル化剤には、アルトレタミン、AMD-473、AP-5280、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチンBCNU、クロラムブシル、Cloretazine商標名ラロムスチン、VNP40101M、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、KW-2170、ロムスチンCCNU、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードN-オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トロホスファミドなどがある。血管形成阻害剤には、上皮成長因子受容体EGFR阻害剤、内皮-特異的受容体チロシンキナーゼTie-2阻害剤、インスリン成長因子-2受容体IGFR-2阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ-2MMP-2阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ-9MMP-9阻害剤、血小板由来成長因子受容体PDGFR阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼVEGFR阻害剤などがある。代謝拮抗剤には、Alimta商標名ペメトレキセド二ナトリウム、LY231514、MTA、5-アザシチジン、Xeloda商標名カペシタビン、カルモフール、Leustat商標名クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、EICAR5-エチニル-1-β-D-リボフラノシルイミダゾール-4-カルボキサミド、エノシタビン、エテニルシチジン、フルダラビン、5-フルオロウラシル5-FU単独またはロイコボリンと併用、Gemzar商標名ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、Alkeran商標名メルファラン、メルカプトプリン、6-メルカプトプリンリボシド、メトトレキセーテ、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスフェート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、S-1、トリアピン、トリメトレキサート、TS-1、チアゾフリン、テガフール、ビダラビン、UFTなどがある。抗ウイルス剤には、リトナビール、ヒドロキシクロロキンなどがある。オーロラキナーゼ阻害剤には、ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、オーロラA-特異的キナーゼ阻害剤、オーロラB-特異的キナーゼ阻害剤、パン-オーロラキナーゼ阻害剤などがある。本明細書における式Iの化合物以外のBcl-2ファミリータンパク質阻害剤には、AT-101-ゴシポール、Genasense商標名Bcl-2標的アンチセンスオリゴヌクレオチドG3139またはオブリメルセン、IPI-194、IPI-565、ABT-737、ABT-263、GX-070オバトクラックスなどがある。Bcr-Ablキナーゼ阻害剤には、ダサチニブBMS-354825、Gleevec商標名イマチニブなどがある。CDK阻害剤には、AZD-5438、BMI-1040、BMS-387032、CVT-2584、フラボピリドール、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、セリシクリブCYC-202またはR-ロスコビチン、ZK-304709などある。COX-2阻害剤には、ABT-963、Arcoxia商標名エトリコキシブ、Bextra商標名バルデコキシブ、BMS-347070、Celebrex商標名セレコキシブ、COX-189ルミラコキシブ、CT-3、Deramaxx商標名デラコキシブ、JTE-522、4-メチル-2-3,4-ジメチルフェニル-1-4-スルファモイルフェニル-1H-ピロール、MK-663エトリコキシブ、NS-398、パレコキシブ、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、Vioxx商標名ロフェコキシブなどがある。EGFR阻害剤には、ABX-EGF、抗-EGFR免疫リポソーム、EGF-ワクチン、EMD-7200、Erbitux商標名セツキシマブ、HR3、IgA抗体、Iressa商標名ゲフィチニブ、Tarceva商標名エルロチニブまたはOSI-774、TP-38、EGFR融合タンパク質、Tykerb商標名ラパチニブなどがある。ErbB2受容体阻害剤には、CP-724714、CI-1033カネルチニブ、Herceptin商標名トラスツズマブ、Tykerb商標名ラパチニブ、Omnitarg商標名2C4、ペツズマブ、TAK-165、GW-572016イオナファミブ、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2HER2ワクチン、APC-8024HER2ワクチン、抗-HER/2neu二重特異性抗体、B7.her2IgG3、ASHER2三官能二重特異性抗体、mABAR-209、mAB2B-1などがある。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、デプシペプチド、LAQ-824、MS-275、トラポキシン、サブクロイルアニリドヒドロキサム酸SAHA、TSA、バルプロ酸などがある。HSP-90阻害剤には、17AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、ゲルダナマイシン、IPI-504、KOS-953、Mycograb商標名HSP-90に対するヒト組換え抗体、nab-17AAG、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、ラジシコール、SNX-2112、STA-9090、VER-49009などがある。アポトーシスタンパク質の阻害剤には、HGS-1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242などがある。抗体-薬剤複合体には、抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-veMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19A、SGN-35、SGN-75などがある。アポトーシス受容体経路の活性化剤には、TRAIL、およびTRAIL、またはアポトーシス受容体例えば、DR4およびDR5を標的とする抗体または他の薬剤、例えば、アポマブ、コナツムマブ、ETR2-ST01、GDC0145レキサツムマブ、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762、トラスツズマブなどがある。キネシン阻害剤には、Eg5阻害剤AZD-4877およびARRY-520など、CENPE阻害剤GSK-923295Aなどなどがある。JAK2阻害剤には、CEP-701レサウルチニブ、XL019、INCB-018424などがある。MEK阻害剤には、ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059などがある。mTOR阻害剤には、AP-23573、CCI-779、エベロリムス、RAD-001、ラパマイシン、テムシロリムス、ATP-競合性TORC1/TORC2阻害剤PI-103、PP242、PP30およびTorin1を含むなどがある。非ステロイド抗炎症薬には、Amigesic商標名サルサレート、Dolobid商標名ジフルニサル、Motrin商標名イブプロフェン、Orudis商標名ケトプロフェン、Relafen商標名ナブメトン、Feldene商標名ピロキシカム、イブプロフェン軟膏、Aleve商標名およびNaprosyn商標名ナプロキセン、Voltaren商標名ジクロフェナック、Indocin商標名インドメタシン、Clinoril商標名スリンダク、Tolectin商標名トルメチン、Lodine商標名エトドラク、Toradol商標名ケトロラク、Daypro商標名オキサプロジンなどがある。PDGFR阻害剤には、CP-673451、CP-868596などがある。白金化学療法薬には、シスプラチン、Eloxatin商標名オキサリプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、Paraplatin商標名カルボプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなどがある。ポロ様キナーゼ阻害剤には、BI-2536などがある。ホスホイノシチド-3キナーゼ阻害剤には、ウォルトマンニン、LY-294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765などがある。トロンボスポンジン類似体には、ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1などがある。VEGFR阻害剤には、Avastin商標名ベバシズマブ、ABT-869、AEE-788、Angiozyme商標名血管形成を阻害するリボザイムRibozymePharmaceuticalsBoulder,COおよびChironEmeryville,CA、アキシチニブAG-13736、AZD-2171、CP-547632、IM-862、Macugen商標名パガプタニブ、Nexavar商標名ソラフェニブ、BAY43-9006、パゾパニブGW-786034、バタラニブPTK-787またはZK-222584、Sutent商標名スニチニブまたはSU-11248、VEGFトラップ、Zactima商標名バンデタニブまたはZD-6474などがある。抗生物質には、挿入性抗生物質、例えば、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アンナマイシン、Adriamycin商標名ドキソルビシン、Blenoxane商標名ブレオマイシン、ダウノルビシン、Caelyx商標名およびMyocet商標名リポソーマルドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、Valstar商標名バルルビシン、ジノスタチンなどがある。トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、9-アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、BN-80915、Camptosar商標名イリノテカン塩酸塩、カンプトテシン、Cardioxane商標名デクスラゾキサン、ジフロモテカン、エドテカリン、Ellence商標名およびPharmorubicin商標名エピルビシン、エトポシド、エクサテカン、10-ヒドロキシカンプトテシン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルブシン、ピクサトロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN-38、タフルポシド、トポテカンなどがある。抗体には、Avastin商標名ベバシズマブ、CD40-特異的抗体、chTNT-1/B、デノスマブ、Erbitux商標名セツキシマブ、Humax-CD4商標名ザノリムマブ、IGFIR-特異的抗体、リンツズマブ、Panorex商標名エドレコロマブ、Rencarex商標名WXG250、Rituxan商標名リツキシマブ、チシリムマブ、トラスツズマブ、CD20抗体タイプIおよびIIなどがある。ホルモン療法剤には、Arimidex商標名アナストロゾール、Aromasin商標名エクセメスタン、アルゾキシフェン、Casodex商標名ビカルタミド、Cetrotide商標名セトロレリックス、デガレリックス、デスロレリン、Desopan商標名トリロスタン、デキサメタゾン、Drogenil商標名フルタミド、Evista商標名ラロキシフェン、Afema商標名ファドロゾール、Fareston商標名トレミフェン、Faslodex商標名フルベストラント、Femara商標名レトロゾール、フォルメスタン、グルココルチコイド、Hectorol商標名ドキセルカルシフェロール、Renagel商標名セベラマーカーボネート、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、Megace商標名メゲストロール、Mifeprex商標名ミフェプリストン、Nilandron商標名ニルタミド、Nolvadex商標名クエン酸タモキシフェンを含むタモキシフェン、Plenaxis商標名アバレリックス、プレドニゾン、Propecia商標名フィナステリド、リロスタン、Suprefact商標名ブセレリン、Trelstar商標名トリプトレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRH、Vantas商標名ヒストレリンインプラントを含むヒストレリン、Modrastane商標名トリロスタン、Zoladex商標名ゴセレリンなどがある。デルトイドおよびレチノイドには、セオカルシトールEB1089またはCB1093、レキサカルシトールKH1060、フェンレチニド、Panretin商標名アリトレチノイン、Atragen商標名リポソマールトレチノインを含むトレチノイン、Targretin商標名ベキサロテン、LGD-1550などがある。PARP阻害剤には、ABT-888、オラパリブ、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231などがある。植物アルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどがある。プロテアソーム阻害剤には、Velcade商標名ボルテゾミブ、MG132、NPI-0052、PR-171などがある。免疫剤の例には、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ-1a、Actimmune商標名インターフェロンガンマ-1b、インターフェロンガンマ-n1、これらの組合せなどがある。他の薬剤には、AlfaferoneIFN-α、BAM-002酸化グルタチオン、Beromun商標名タソネルミン、Bexxar商標名トシツモマブ、Campath商標名アレムツズマブ、CTLA4細胞毒性リンパ球抗原4、デカルバジン、デニロイキン、クプラツズマブ、Granocyte商標名レノグラスチム、レンチナン、ロイコサイトアルファインターフェロン、イミキモド、MDX-010抗CTLA-4、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、Mylotarg商標名ゲムツズマブオゾガミシン、Neupogen商標名フィルグラスチム、OncoVAC-CL、Ovarex商標名オレゴボマブ、ペムツモマブY-muHMFG1、Provenge商標名シプロイセル-T、サルガラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、Theracys商標名BCGまたはカルメット-ゲラン桿菌、ウベニメクス、Virulizin商標名免疫療法剤、LorusPharmaceuticals、Z-100Maruyamaの特定物質またはSSM、WF-10テトラクロロデカオキシドまたはTCDO、Proleukin商標名アルデスロイキン、Zadaxin商標名サイマルファシン、Zenapax商標名ダクリズマブ、Zevalin商標名90Y-イブリツモマブチウキセタンなどがある。生物応答調節剤は、生体の防御機構または、組織細胞の生存、成長もしくは分化などの生物応答を、それらが抗腫瘍活性を有するように方向づけるように調節する薬剤であり、これには、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、PF-3512676CpG-8954、ウベニメクスなどがある。ピリミジン類似体には、シタラビンシトシンアラビノシド、アラCまたはアラビノシドC、ドキシフルリジン、Fludara商標名フルダラビン、5-FU5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、Gemzar商標名ゲムシタビン、Tomudex商標名ラルチトレキセド、トリアセチルウリジン、Troxatyl商標名トロキサシタビンなどがある。プリン類似体には、Lanvis商標名チオグアニン、Purinethol商標名メルカプトプリンなどがある。抗分裂剤には、バタブリン、エポチロンDKOS-862、N-2-4-ヒドロキシ-フェニルアミノピリジン-3-イル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロンBMS-247550、パクリタキセル、Taxotere商標名ドセタキセル、ラロタキセルPNU-100940、RPR-109881またはXRP-9881、パツピロン、ビンフルニン、ZK-EPO合成エポチロンなどがある。ユビキチンリガーゼ阻害剤には、MDM2阻害剤ヌトリンなど、NEDD8阻害剤MLN4924などなどがある。本発明の組成物は、放射線治療の効力を増強させる放射線感受性増強物質としても使用され得る。放射線治療の例には、外照射治療XBRT、遠隔治療、近接照射治療、密封線源放射線治療、非密封線源放射線治療などがあるが、これらに限定されるものではない。追加的または代替的に、本発明の組成物は、Abraxane商標名ABI-007、ABT-100ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、Advexin商標名Ad5CMV-p53ワクチンまたはコンツスゲンラデノベックcontusugeneladenovec、Altocor商標名またはMevacor商標名ロバスタチン、Ampligen商標名ポリI-ポリC12U、合成RNA、Aptosyn商標名エキシスリンド、Aredia商標名パミドロン酸、アルグラビン、L-アスパラギナーゼ、アタメスタン1-メチル-3,17-ジオン-アンドロスタ-1,4-ジエン、Avage商標名タザロテン、AVE-8062コンブレタスタチン誘導体、BEC2ミツモマブ、カケクチンまたはカケキシン腫瘍壊死因子、Canvaxin商標名メラノーマワクチン、CeaVac商標名癌ワクチン、Celeuk商標名セルモロイキン、Ceplene商標名ヒスタミンジ二塩酸塩を含むヒスタミン、Cervarix商標名AS04アジュバント吸着ヒトパピローマウイルスHPVワクチン、CHOPCytoxan商標名シクロホスファミドAdriamycin商標名ドキソルビシンOncovin商標名ビンクリスチンプレドニゾン、コンブレタスタチンA4P、Cypat商標名シプロテロン、DAB389EGFHis-Alaリンカーを介してヒト上皮細胞成長因子に融合したジフテリア毒素の触媒および転移ドメイン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、Dimericine商標名T4N5リポソームローション、5,6-ジメチルキサンテノン-4-酢酸DMXAA、ジスコデルモリド、DX-8951fメシル酸エクサテカン、エニルウラシルエチニルウラシル、Evizon商標名乳酸スクアラミンを含むスクワラミン、エンザスタウリン、EPO-906エポチロンB、Gardasil商標名四価ヒトパピローマウイルスタイプ6、11、16、18組換えワクチン、Gastrimmune商標名、Genasense商標名オブリメルセン、GMKガングリオシド結合型ワクチン、GVAX商標名前立腺癌ワクチン、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQRシントレデキンベスドトクス、IL-13-シュードモナス外毒素、インターフェロン-α、インターフェロン-γ、Junovan商標名およびMepact商標名ミファムルチド、ロナファルニブ、5,10-メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテフォシンヘキサデシルホスホコリン、Neovastat商標名AE-941、Neutrexin商標名グルクロン酸トリメトレキサート、Nipent商標名ペントスタチン、Onconase商標名ランピルナセ、リボヌクレアーゼ酵素、Oncophage商標名ビテスペン、黒色腫ワクチン治療剤、OncoVAX商標名IL-2ワクチン、Orathecin商標名ルビテカン、Osidem商標名抗体系細胞薬物、Ovarex商標名MAbマウスモノクローナル抗体、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子、パクリタキセル、Pandimex商標名20S-プロトパナキサジオールaPPDおよび20S-プロトパナキサトリオールaPPTを含む朝鮮人参からのアグリコンサポニン、パニツムマブ、Panvac商標名-VF治験癌ワクチン、ペガスパルガーセ、ペグインターフェロンアルファPEGインターフェロンA、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、Removab商標名カツマキソマブ、Revlimid商標名レナリドミド、RSR13エファプロキシラル、Somatuline商標名LAランレオチド、Soriatane商標名アシトレチン、スタウロスポリンストレプトミセススタウロスポレスStreptomycesstaurospores、タラボスタットPT100、Targretin商標名ベキサロテン、Taxoprexin商標名ドコサヘキサエン酸DHAパクリタキセル、Telcyta商標名カンホスファミド、TLK-286、Temodar商標名テモゾロミド、テスミリフェン、テトランドリン、タリドミド、Theratope商標名STn-KLHワクチン、Thymitaq商標名ノラトレキセド2塩酸塩、TNFerade商標名アデノベクター:腫瘍壊死因子-αのための遺伝子を含有するDNAキャリア、Tracleer商標名またはZavesca商標名ボセンタン、TransMID-107R商標名KSB-311、ジフテリア毒素、トレチノインレチン-A、Trisenox商標名三酸化ヒ素、Ukrain商標名クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体、Virulizin商標名、Vitaxin商標名抗-αvβ3抗体、Xcytrin商標名モテキサフィンガドリニウム、Xinlay商標名アトラセンタン、Xyotax商標名パクリタキセルポリグルメクス、Yondelis商標名トラベクテジン、ZD-6126N-アセチルコルキノール-O-ホスフェート、Zinecard商標名デクスラゾキサン、ゾレドロン酸、ゾルビシンなどから選択される1以上の抗腫瘍剤または化学療法剤との併用療法で投与され得る。一実施形態では、本発明の組成物は、処置を必要とする対象者に、抗アポトーシスBcl-2タンパク質、抗アポトーシスBcl-XLタンパク質および抗アポトーシスBcl-wタンパク質の1種または複数が過剰発現される疾患を治療する上で治療上有効な量で投与される。別の実施形態では、本発明の組成物は、処置を必要とする対象者に、異常細胞増殖および/または無調節なアポトーシスの疾患を治療する上で治療上有効な量で投与される。このような疾患の例には、癌、中皮腫、膀胱癌、膵癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃腸胃、結腸直腸および/または十二指腸癌、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、肝細胞肝臓および/または胆管癌、原発性または二次性中枢神経系腫瘍、原発性または二次性脳腫瘍、ホジキンス病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞またはB細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓および/または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、膵臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫またはこれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。より特定の実施形態では、本発明の組成物は、処置を必要とする対象者に、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞またはB細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療する上で治療上有効な量で投与される。これらの実施形態のいずれかによれば、当該組成物は、単独療法または1以上の別の治療剤との併用療法で投与される。例えば、対象者における中皮腫、膀胱癌、膵癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃腸胃、結腸直腸および/または十二指腸癌、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、肝細胞肝臓および/または胆管癌、原発性または二次性中枢神経系腫瘍、原発性または二次性脳腫瘍、ホジキンス病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞またはB細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓および/または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、膵臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫またはこれらの組合せを治療する方法は、その対象者に、治療上有効量のa本発明の組成物およびbエトポシド、ビンクリスチン、CHOP、リツキシマブ、ラパマイシン、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-Rまたはボルテゾミブのうちの1以上を投与する段階を含む。特定の実施形態では、本発明の組成物は、処置を必要とする対象者に、B細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫などのリンパ系腫瘍の治療のために、治療上有効量のエトポシド、ビンクリスチン、CHOP、リツキシマブ、ラパマイシン、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-Rもしくはボルテゾミブとの併用療法で、治療有効量で投与される。他の特定の実施形態では、本発明の組成物は、処置を必要とする対象者に、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ球性白血病の治療のために、単独療法でまたは治療上有効量のエトポシド、ビンクリスチン、CHOP、リツキシマブ、ラパマイシン、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-Rもしくはボルテゾミブとの併用療法で、治療有効量で投与される。本発明はまた、ヒト癌患者の血流中で、式Iの化合物および/またはその1種もしくは複数の代謝産物の治療上有効な血漿中濃度を維持する方法であって、当該対象者に、医薬として許容される水溶性ポリマー担体および医薬として許容される界面活性剤を含む基材中で本質的に非結晶形態の当該化合物またはそれの医薬として許容される塩の固体分散体を、1日当たり約50から約500mgの親-化合物-相当投与量で約3時間から約7日間の平均投与間隔で投与する段階を含む方法も提供する。何が治療上有効な血漿中濃度を構成するかは、とりわけ、特定の式Iの化合物、患者に存在する特定の癌、癌の病期、重度および侵襲性、ならびに求められる転帰例えば、安定性、腫瘍増殖の減少、腫瘍縮小、転移のリスク減少などによって決まる。非常に好ましくは、血漿中濃度が癌を治療する点で利益を与えるのに十分であるが、一方で許容されないまたは耐容できない程度に副作用を引き起こすほどであってはならない。別の実施形態では、本発明の組成物を、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量で投与して、免疫障害または自己免疫障害を治療する。そのような障害には、後天性免疫不全症候群AIDS、自己免疫性リンパ増殖症候群、溶血性貧血症、炎症性疾患、血小板減少症、臓器移植関連の急性および慢性免疫疾患、アジソン病、アレルギー性疾患、脱毛症、円形脱毛症、アテローム性疾患/動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節炎骨関節炎、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム病関節炎、乾癬性関節炎および反応性関節炎を含む、自己免疫性水疱性疾患、無βリポタンパク血症、後天性免疫不全関連疾患、臓器移植に伴う急性免疫疾患、後天性肢端チアノーゼ、急性および慢性の寄生過程または感染過程、急性膵臓炎、急性腎不全、急性リウマチ熱、急性横断性脊髄炎、腺癌、空気異所性収縮、成人急性呼吸窮迫症候群、AIDSによる認知症、アルコール性肝硬変、アルコール性肝臓損傷、アルコール性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギーおよびぜんそく、同種移植拒絶反応、α-1-抗トリプシン欠乏症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血症、狭心症、強直性脊椎炎関連肺疾患、前角細胞疾患、抗体媒介細胞毒性、抗リン脂質症候群、抗受容体超過敏反応、大動脈瘤および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、関節症、無力、ぜんそく、運動失調、アトピー性アレルギー、心房性細動持続性または発作性、心房粗動、房室ブロック、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性1型肝炎古典的自己免疫性またはルポイド肝炎、自己免疫媒介低血糖症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、B細胞リンパ腫、骨移植拒絶反応、骨髄移植BMT拒絶反応、閉塞性細気管支炎、脚ブロック、熱傷、悪液質、心不整脈、心機能不全症候群cardiacstunsyndrome、心臓腫瘍、心筋ミオパチー、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性症、小脳疾患、無秩序型または多源性心房性頻拍、化学治療付随疾患、クラミジア、胆汁うっ滞choleosatatis、慢性アルコール依存症、慢性活動性肝炎、慢性疲労症候群、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、慢性好酸球性肺炎、慢性炎症性病変、慢性粘膜皮膚カンジダ症、慢性閉塞性肺疾患COPD、慢性サリチル酸塩中毒、結腸直腸分類不能型免疫不全症両室肥大commonvariablehypogammaglobulinaemia、結膜炎、結合組織病関連間質性肺疾患、接触性皮膚炎、クームス試験陽性溶血性貧血、肺性心、クロイツフェルトヤコブ病、特発性自己免疫性肝炎、特発性間質性肺炎、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン治療付随疾患、クローン病、拳闘家認知症、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、強皮症皮膚炎dermatitisscleroderma、皮膚病変、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、糖尿病、糖尿病性アシドーシス動脈硬化性疾患、真性糖尿病、びまん性レビー小体病、拡張型心筋ミオパチー、拡張型うっ血性心筋ミオパチー、円盤状紅斑性狼瘡、基底核疾患、播種性血管内凝固、中年期のダウン症候群、薬物誘発性間質性肺疾患、薬物誘発性肝炎、CNSドーパミン、受容体をブロックする薬物によって誘発される薬物誘発性運動障害、薬物過敏、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌障害、腸炎性滑膜炎、喉頭蓋炎、エプスタインバーウイルス感染症、肢端紅痛症、錐体外路および小脳の疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球増多症、胎児胸腺移植片拒絶反応、フリードライヒ運動失調症、機能性末梢動脈障害、女性不妊症、線維症、線維性肺疾患、真菌性敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症橋本甲状腺炎、痛風性関節炎、任意の臓器または組織の組織不適合性の移植片対宿主拒絶反応、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、細胞内生物に起因する肉芽、B群溶連菌GBS感染症、グレーブス病、ヘモジデリン沈着症関連肺疾患、ヘアリー細胞白血病、ハレルフォルデンスパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心移植拒絶反応、ヘモクロマトーシス、造血器悪性腫瘍白血病およびリンパ腫、溶血性貧血、溶血性尿毒症症候群/血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、ヘノッホシェーンライン紫斑病、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV感染症/HIVニューロパチー、ホジキン病、副甲状腺機能低下症、ハンチントン舞踏病、多動運動障害、超過敏反応、過敏性肺炎、甲状腺機能亢進症、運動低下性運動障害、視床下部-下垂体-副腎皮質系評価hypothalamic-pituitary-adrenalaxisevaluation、特発性アジソン病、特発性白血球減少症、特発性肺線維症、特発性血小板減少症、特異体質性肝疾患、乳児脊髄性筋萎縮症、感染症、大動脈の炎症、炎症性大腸炎、インスリン依存性真性糖尿病、間質性肺炎、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血再かん流傷害、虚血性脳梗塞、若年性悪性貧血、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、川崎病、腎移植拒絶反応、レジオネラ菌、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、線状IgA病、脂質血症、肝移植拒絶反応、ライム病、リンパ水腫、リンパ球浸潤性肺疾患、マラリア、特発性男性不妊またはNOS、悪性組織球増殖症、悪性メラノーマ、髄膜炎、髄膜炎菌血症、腎臓の顕微鏡的脈管炎、片頭痛、ミトコンドリア多臓器障害、混合結合組織病、混合結合組織病関連肺疾患、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性症メンセル、ドゥジュリーヌ-トーマス、シ-ドレーガーおよびマシャドジョセフ、筋痛性脳炎/ロイヤルフリー病、重症筋無力症、腎臓の顕微鏡的脈管炎、マイコバクテリウムアビウムイントラセルラーレ、ヒト結核菌、骨髄異形成症候群、心筋梗塞症、心筋虚血障害、鼻咽腔癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、神経変性疾患、神経原性I型筋萎縮症、好中球減少性発熱、非アルコール性脂肪性肝炎、腹大動脈およびこの分枝閉塞、閉塞性動脈障害、臓器移植拒否反応、精巣炎/精巣上体炎、精巣炎/精管復元術、臓器肥大症、変形性関節症、骨粗しょう症、卵巣障害、膵臓移植拒否反応、寄生虫性疾患、副甲状移植拒否反応、パーキンソン病、骨盤炎症性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、水晶体起因性ブドウ膜炎、ニューモシスティスカリニ肺炎、肺炎、POEMS症候群多発性神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症および皮膚症状症候群、かん流後症候群、ポンプ後症候群、MI心臓切開後症候群、感染後間質性肺疾患、早期卵巣機能不全、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性肝炎、原発性粘液水腫、原発性肺高血圧症、原発性硬化性胆管炎、原発性脈管炎、進行性核上麻痺、乾癬、1型乾癬、2型乾癬、乾癬性関節症、結合組織病に後続する肺高血圧症、結節性多発性動脈炎の肺症状、炎症後間質性肺疾患、放射線線維症、放射線治療、レイノー現象およびレイノー病、レイノー病、レフサム病、規則性で狭いQRS頻拍症、ライター病、腎疾患NOS、腎血管性高血圧症、再かん流傷害、拘束型心筋ミオパチー、関節リウマチ関連間質性肺疾患、リウマチ様脊椎炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、敗血症候群、敗血症性ショック、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血症、シェーグレン病関連肺疾患、シェーグレン症候群、皮膚同種移植拒絶反応、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶反応、精子自己免疫、多発性硬化症すべてのサブタイプ、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性症、脊椎関節症、散発性多内分泌腺機能低下I型散発性、多内分泌腺機能低下II型、スティル病、連鎖球性筋炎、脳梗塞、小脳の構造的病変、亜急性硬化性汎脳炎、交感性眼炎、失神、心臓血管系梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、ループス腎炎、全身性硬化症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、T細胞またはFABALL、高安病/動脈炎、毛細血管拡張症、Th2型およびTh1型媒介疾患、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、甲状腺炎、毒性、毒素性ショック症候群、移植、外傷/出血、2型自己免疫性肝炎抗LKM抗体肝炎、黒色表皮症に伴うB型インスリン抵抗性、III型過敏反応、IV型過敏症、潰瘍性大腸炎関節症、潰瘍性大腸炎、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんま疹、ブドウ膜炎、心臓弁膜症、静脈瘤、脈管炎、血管炎性びまん性肺疾患、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、白斑症性急性肝疾患、ウイルスおよび真菌感染症、ウイルス性脳炎/無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ウェルニッケコルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器および組織の異種移植拒絶反応、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症などがある。下記の実施例は、説明のためのものに過ぎず、いかなる形でも本開示を制限するものではない。例えば、本明細書で言及されている実験室規模の組成物または製剤または押出ブレンドは通常、本願の所期の範囲から逸脱しない限り、詳細な説明を考慮して規模拡大することが可能であることは明らかであろう。他の供給者からの同等の成分で置き換えることが可能である実施例中で使用される商標登録されている成分には、UniqemaのTween商標名80ポリソルベート80界面活性剤、およびBASFのソルプラス商標名ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマーなどがある。これら実施例において、API活性医薬成分は、実質的に無水の親化合物すなわち、塩ではない型で加えられた式Iの化合物であることができる。これらの実施例による製剤においては、下記の化合物がより具体的に想到されるものである。4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{3-ニトロ-4-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノ]フェニル}-スルホニルベンズアミド-化合物89;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-インドール-5-イルオキシ-N-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-ベンズアミド-化合物91;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物5;トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミノ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物9;シス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物29;トランス-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メトキシシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物34;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物37;N-[5-クロロ-6-{[4-フルオロ-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物277;N-{5-ブロモ-6-[1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピペリジン-4-イルアミノ]ピリジン-3-イル}スルホニル-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物61;4-4-{[2-4-クロロフェニル-5-メトキシ-5-メチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{3-ニトロ-4-[テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアミノ]フェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物378;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[3R-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物149;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[トランス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物337;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物338;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[4-{3-[シクロプロピルオキセタン-3-イルアミノ]プロピル}アミノ-3-ニトロフェニル]スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物311;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{[3-ニトロ-4-{[3R-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピロリジン-3-イル]メチル}アミノフェニル]-スルホニル}-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物118;4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-[4-{[4-メチルモルホリン-2-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物134;N-[5-クロロ-6-{[1-シアノメチルピペリジン-4-イル]メトキシ}ピリジン-3-イルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物253;N-[4-{[4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル]アミノ}-3-ニトロフェニルスルホニル]-4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物108;および4-4-{[2-4-クロロフェニル-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル-N-{4-[4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ]-3-ニトロフェニル}スルホニル-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシベンズアミド-化合物234。[実施例1]:溶融押出図1について説明すると、固体分散体品を形成する上で有用な溶融押出を含む方法の1実施形態を100で示している。造粒段階105は、1以上の医薬として許容されるポリマー、1以上の界面活性剤、および1以上の他の適宜の成分を合わせること、ならびにこれらの成分を顆粒形態に変換することを含む。例えば、医薬として許容されるポリマーをペレットなどの貯蔵型で提供することができ、それを次に粉砕し、界面活性剤と混和する。顆粒化段階105で凝固阻止剤または乳化剤などの他の成分を含ませることができる。次に、115で顆粒化ポリマー、界面活性剤および適宜の成分を混合/篩い分けし、API120を加える。例えば、APIを顆粒化ポリマー、界面活性剤および適宜の成分と好適に混合して実質的に均一な混合物を形成したら、混合物をさらに篩分けして均一な粒径を選択することができる。この時点で、混合および篩い分けされた混合物を、押出およびカレンダー処理段階125によって処理することができ、その混合物を、少なくとも混合物の一部を溶融させるのに十分な圧力および/または熱で処理する。例えば、スクリュー型押出機をこの段階で用いることができる。好適なスクリュー型押出機には、LeistritzMicro18またはMicro27二軸スクリュー押出機などがある。押出後、混合物または押出物について、ローラーまたは一連のローラーによるプレスによってカレンダー処理を行うことができる。すなわち、125で示したように、混合/篩分け段階115からの混合物を最初に押し出し、次にカレンダー処理する。カレンダー処理は、押出物をプレスしてレンズ形状その他の形状とする1以上の洞部を有するローラーで押出物を処理する操作を含むことができる。適宜に、押出物について125でカレンダー処理せずに不図示、図1に示したプロセスの残りの部分で続けて処理することができる。押し出しおよびカレンダー処理された材料を冷却し、実質的に固相に戻してから130に示したように粉砕し、そこでは固体は粉砕、破砕または破壊されてより小さい粒子となる。次に、1以上の適宜の成分140を加えた後に、粉砕材料を混合および/または篩い分けする135。圧縮段階145によって、混合および/または篩い分け材料を所望の最終形態、例えば特定の用量のAPIを提供する錠剤とする。最終的に、150で示したように、圧縮材料にコーティングを施すことができる。ポリマーコーティングなどのコーティングによって、圧縮材料の滑らかさおよび飲み込み易さを高めることができ、APIの放出速度を制御することができ、環境に対する材料の耐性を高めることができ貯蔵寿命の延長、および/または錠剤の外観を向上させることができる。別の実施形態では、造粒段階105の一部として界面活性剤を組成物に導入するのではなく、プロセスにおける異なる時点で液体添加システム不図示を用いて、組成物に液体界面活性剤例えば、Tween80を加えても良い。例えば、ある別の実施形態では、押出段階125中に、液体添加システムを用いて、液体界面活性剤を組成物に加えても良い。[実施例2]:溶融押出を含むプロセスによって形成される錠剤下記の成分重量を合わせ、溶融押出して押出物を形成する。12API;80コポビドン60/40;7Tween商標名80;および1コロイド状二酸化ケイ素。特に、これらの成分を、図示1に示したように、造粒105、混合および/または篩分け115、押出およびカレンダー処理125によって処理することができる。コポビドン、Tween商標名80およびコロイド状二酸化ケイ素を110で造粒段階105に提供することができ、APIを120で、混合/篩分け段階115に提供することができる。押出/カレンダー処理段階125をスクリュー型押出機を用いて行い、、押出プロセスパラメータには下記のものなどがある。次に、得られた押出物を、図1に示したように、製粉130、混合/篩分け135、圧縮145およびコーティング150によって処理することができる。押出物をさらに、下記の成分図1のように140で提供されると組み合わせて、下記の錠剤製剤を提供する。押出物:78.5リン酸二カルシウム:20.0フマル酸ナトリウムステアリル:0.5コロイド状二酸化ケイ素:1.0。[実施例3]:溶融押出によって製造される固体分散体下記の成分重量を合わせ、実施例2に記載の方法によって溶融押出して押出物を形成する。10API;82コポビドン60/40;7TPGS;1コロイド状二酸化ケイ素。次に、得られた押出物を、実施例2に記載の方法に従って処理することができる。[実施例4]:溶融押出によって製造される固体分散体下記の成分重量を合わせ、実施例2に記載の方法によって溶融押出して押出物を形成する。12API;78コポビドン60/40;7TPGS;2プロピレングリコールラウレート;および1コロイド状二酸化ケイ素。次に、得られた押出物を、実施例2に記載の方法に従って処理することができる。[実施例5]:溶融押出によって製造される固体分散体下記の成分重量を合わせ、実施例2に記載の方法によって溶融押出して押出物を形成する。12API;80ソルプラス商標名;7ポロキサマー;および1コロイド状二酸化ケイ素。次に、得られた押出物を、実施例2に記載の方法に従って処理することができる。[実施例6]:溶融押出の実用可能性試験実用可能性実験を行って、非晶質薬剤を包埋した押出物に対する各種賦形剤の影響を評価した。これらの実験では、製剤は、基材ポリマーとしてのコポビドンKollidonVA64;ビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー、活性医薬成分APIとしての化合物5および各種界面活性剤/可塑剤を含んでいた。10gから30gの規模でのバッチを調製した。界面活性剤/可塑剤および基材ポリマーを、ラボミルlab-mill例えばIKAラボミルA10ベーシックまたはRotorGT95を用いて前混合した。前混合した混合物を4から48時間放置してから、その前混合した混合物に化合物5を混合した。ブレンド全体を小規模単スクリュー押出機例えば、MicrocompounderHaakeMiniLabExtruderによって押し出した。下記の表1に、押出温度および界面活性剤/可塑剤の関数としての押出物の外観を示してある。単軸スクリュー押出から、外観が、温度ならびに混合物/ブレンド中に存在する各種成分の濃度の関数であることが認められた。例えば、一部の場合で、135°Cという低い押出温度では均一に透明な押出物が得られず、160°Cまでの押出温度では観察可能な改善が生じた。しかしながら、特に、押出物には結晶がなかった。上記の実用可能性試験からの特定の押出物の分散性を、37°Cで0.1NHCl250mL中の投薬カプセル製粉押出物500mgおよびマンニトール/Aerosil99:1250mgを含有によって調べた。所定の時間点後に、サンプル採取し、HPLCによって分析したHPLC条件:Agilent1100シリーズ;カラム:AgilentZorbaxXDBC18、150×4.6mm、3.5μm;流量:1.0mL/分;注入量:25μL;オーブン温度:30°C;検出波長:314nm;溶媒A:0.1TFAトリフルオロ酢酸水溶液;溶媒B:ACNアセトニトリル:メタノール50:50;方法では勾配を使用:0分=60B;7分=95B;7.1分=60B;10分=60B。いくつかの製剤例えば9P01-05が満足な量の化合物5を放出することができたが、分散体の全てが長期間にわたって安定であったわけではない。実用可能性試験および分散性試験から、ビタミンE-TPGSおよびTween20が、より好適な界面活性剤候補剤であるように思われた。[実施例7].押出試験シリーズIさらなる試験を行って、薬剤負荷量、界面活性剤レベルおよび押出温度が押出物の外観に与える影響を評価した。各バッチで、化合物5およびAerosil1をそれぞれ薬剤および流動促進剤として用いた。押出物は残留結晶を含んでいなかった。結果を表2にまとめてある。これらの結果は、より好適な押出温度が150°Cであることを示している。特定の押出物の分散性を、37°Cで化合物55mg相当量の未製粉押出物を0.1NHCl75mL中に分配することで調べた。所定の時間点後に、サンプル採取し、HPLCによって分析した分散体200μLをアセトニトリル800μLで希釈して、透明溶液を得た。HPLC条件:Agilent1100シリーズ;カラム:PhenomenexGemini-NX3μC18110A;流量:0.3mL/分;注入量:5μL;オーブン温度:30°C;検出波長:220nm;溶媒A:0.1TFAトリフルオロ酢酸水溶液;溶媒B:ACNアセトニトリル;方法は定組成:溶媒A45、溶媒B55;ピークは2.5分から3.5分で溶出。いくつかの製剤が、満足できる量の化合物5を放出することができた。全般の傾向として、薬剤負荷量が低くなるほど、薬剤放出が良好となり、20薬剤負荷量では分散性が低くなることが認められた。押出物のHPLC分析によって、押出物の含有量が不均一であり、分散性試験で認められた含有量に相関していることが明らかになった。これは、押出プロセス前のAPIと他の成分の混合が不均一であったことによる結果であると考えられた。[実施例8].押出試験シリーズII12の薬剤負荷が達成可能であるか否かを確認するため、10から12の化合物5を含む押出ブレンドの外観を150°Cで記録した表3。それのブレンドは不均一性を示したことから、押し出しもされず、分散性の試験も行っていない。[実施例9].ブレンド均一性を向上させるための混合実験押出ブレンドの均一性を高め、従って押出物の品質を高めるため、高速回転ナイフを取り付けたブレンダーIKAmill、RotorSwissを用いて得られた結果および手動混合プラスチック製乳鉢または手袋で保護した手によりボールを用いることで実施から得られた結果を比較した。ブレンドの均一性を確認するため、5種類のランダムサンプルを採取し、各場合で化合物5APIの含有量押出ブレンド:12化合物5;80KollidonVA64;7Tween80;および1AerosilをHPLC表5によって求めたHPLC条件:Agilent1100シリーズ;カラム:PhenomenexGemini-NX3μC18110A;流量:0.3mL/分;注入量:5μL;オーブン温度:30°C;検出波長:220nm;溶媒A:0.1TFAトリフルオロ酢酸水溶液;溶媒B:ACNアセトニトリル;方法は定組成:溶媒A45、溶媒B55;ピークは2.5分から3.5分で溶出。これらの結果は、手動混合で均一なブレンドが得られることを示した。[実施例10].押出試験シリーズIIIこのシリーズでは、10薬剤負荷量APIとしての化合物5の製剤を、12薬剤負荷量流動促進剤としての1Aerosil、150°Cの製剤と比較した表6。特定の押出物の分散性を、37°Cで化合物525mg相当量の未製粉押出物を0.1NHCl75mL中に分配することで調べた。所定の時間点後に、サンプル採取し、HPLCによって分析したHPLC条件:Agilent1100シリーズ;カラム:PhenomenexGemini-NX3μC18110A;流量:0.3mL/分;注入量:5μL;オーブン温度:30°C;検出波長:220nm;溶媒A:0.1TFAトリフルオロ酢酸水溶液;溶媒B:ACNアセトニトリル;方法は定組成:溶媒A45、溶媒B55;ピークは2.5分から3.5分で溶出。概して、本試験におけるほとんどの製剤が、240分以内にほぼ全量90から100のAPIを放出した。両方のTween20製剤0P31-01および0P32-01が、遅い放出速度を示し、約60を超えるAPIを放出した。7ビタミンETPGSおよび10薬剤負荷量0P27-02の製剤は実質的に全てのAPIを放出したが、同じ界面活性剤および12薬剤負荷量0P28-01の製剤は約60のAPIを放出したのみであった。両方Tween80製剤0P33-01および0P21-01が同様にAPIを放出した240分以内に約100。[実施例11].押出試験シリーズIV-Tween80製剤このシリーズでは、Tween80製剤について試験を行って、APIとして12表7、13表8、14表9および15表10の化合物5を含む押出物の製造における適切な温度および界面活性剤レベルを見いだした。全てのバッチが、流動促進剤として1Aerosilを有している。特定の押出物の分散性を、37°Cで化合物525mg相当量の未製粉押出物を0.1NHCl75mL中に分配することで調べた。所定の時間点後に、サンプル採取し、HPLCによって分析したHPLC条件:Agilent1100シリーズ;カラム:PhenomenexGemini-NX3μC18110A;流量:0.3mL/分;注入量:5μL;オーブン温度:30°C;検出波長:220nm;溶媒A:0.1TFAトリフルオロ酢酸水溶液;溶媒B:ACNアセトニトリル;方法は定組成:溶媒A45、溶媒B55;ピークは2.5分から3.5分で溶出。結果は、少なくとも160°Cで製造した押出物が240分以内に80から100のAPIを放出することを示した。全般に、薬剤負荷量が大きい製剤ほど低い放出速度を示し、界面活性剤レベルが高いほど放出速度が高くなった。[実施例12].押出物の薬物動態プロファイル分散性試験の結果に基づいて、イヌでの薬物動態試験を、下記の3種類の製剤の押出物について行った。製剤1バッチ0P21-02:12化合物5、80コポビドン、7Tween80、1Aerosil製剤2バッチ0P27-01:10化合物5、82コポビドン、7ビタミンETPGS、1Aerosil製剤3バッチ0P38-01:12化合物5、78コポビドン、7Tween80、2ラウログリコール、1Aerosil。50mg用量強度のカプセルを、充填剤としてAerosil/マンニトールを用いて製造した。2個のカプセル100mgを、ビーグル犬4頭2頭が雄、2頭が雌のそれぞれに経口投与した。動物を終夜絶食させ、飼料を摂取させてから30分後に投与を行い、試験期間を経過させた。用量投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、24および48時間で血漿サンプルを採取した。血漿サンプル中の化合物5レベルを、LC-MS/MSによって分析した表11。下記の主要薬物動態パラメータを求めた。結果は、4種類全ての製剤が満足できる薬物動態プロファイルを示したことを示している。製剤2および3からの結果は、基準脂質製剤と同等であった。製剤1は、基準と比較して、例外的に高い薬物動態速度を示した。[実施例13].化合物5押出物についての相分離試験相分離の可能性を調べるため、示差走査熱量測定DSCサイクル試験を、実施例13における製剤1の押出物について実施した。その押出物を標準的な実験室用ボールミルを用いて製粉し、密閉DSC坩堝に量り入れ、装置MettlerToledoDSC1/700/183内に設置した。サンプルを-60°Cに冷却してから、-60°Cから100°Cまで加熱した1サイクル。この手順を5回5サイクルまで繰り返した。結果は、製剤1の押出物が製造後は単相系であり、製剤を長期間およびそれのガラス転移温度以下またはそれに近い加速的条件で保存した場合に相分離は起こりにくいことを示していた。[実施例14].大規模押出製剤および条件イヌPK試験における結果により、製剤112化合物5、80コポビドン、7Tween80、1Aerosilを大規模生産に選択した。Micro18型の押出機に、重量測定フィーダーシステムおよびカレンダーを搭載して、ブレンドから中間製品としての押出物レンズ体への連続工程を行った。実験を行って、供給速度、スクリュー速度および温度が製品品質に与える影響を評価した。混和特性が良好であることから、スクリュー設計Micro18-24を選択した。この工程中30分ごとに定期的にサンプルを採取し、結晶性、アッセイおよび含水量に関して分析を行った。工程パラメータは操作を通じて安定であり、生成物に有意な逸脱を示さなかった。サンプルに関する分析結果から、工程の安定性が確認された。バッチ生産に関する押出機条件は次の通りであった。ここで得られた結果を考慮すると、これらの工程条件またはより大型の押出機例えば、Micro27押出機用に適切に改変された工程条件を用いて、さらなる規模拡大が可能であることが確認された。[実施例15].押出物製粉数百グラムのバッチ規模での製剤1の化合物5の活性押出物ガラス転移温度Tg約78°Cを、開口径が813、610または406ミクロンであるQuadroU5ComilおよびConidureC型篩を用いて製粉した。相対的に大きい開口径を有する篩によって、製粉押出物粒径が大きくなった。操作終了時と比較して開始時における粒径分布に差はなかった。製粉バッチサイズを変えても127gから500g、粒径分布における変化は無視できるものであった。製粉化合物5およびプラシーボ押出物の粒径分布を、MalvernMastersizer2000を用いるレーザー回折によって測定し、結果を表12にまとめてある。粉砕工程時に、篩および生成物の両方の温度が安定状態に達し、篩温度は最高で約43°Cとなり、生成物温度は30°C以下であった。この条件下では、押出物溶融による篩目詰まりのリスクは軽微であった。走査型電子顕微鏡写真SEMでは、平滑表面、接着性の比較的小さい粒子および微粉を有する表面、そして貝がら状破面を有する領域が混在した不規則形状粒子から構成されていることが示された。813ミクロン篩から得られたサンプルでは、微粉が最も少なかった。[実施例16].圧縮による錠剤製造PressterMetropolitanComputingCorporationを用いて、錠剤圧縮試験を行った。10mm直径の平滑面工具を用いて圧縮を行い、目的の錠剤重量は360mgから370mgであり、滞留時間は6ミリ秒とした。あるいは、Carver実験室プレスC型FredS.CarverInc、資産番号LC013794を用いて手動で錠剤を圧縮することができる。50mg錠および100mg錠を圧縮するのに用いた工具は、それぞれP29628-10BおよびA-2238であった。各種の化合物5製剤を、Pressterを用いて評価した表13。MCCPresster打錠シミュレータでこれら製剤の圧縮から得られたデータを、1圧縮率圧密圧力の関数としての固相率;2成形性固相率の関数としての抗張力;および3打錠性圧密圧力の関数としての抗張力に関して集めた。押出物の透明性が、20DCP処方または充填剤未添加処方を用いて製造した製剤の打錠性に影響することが認められた。透明押出物を用いて製造した化合物5製剤では、濁った押出物を用いて製造したものと比較して、圧密圧力範囲例えば50から400MPaにわたって高い抗張力となった。7Tween80では、押出温度が180°Cまで上昇した時であってもプラシーボ押出物は濁ったままであった。従って、透明プラシーボ押出物と濁ったプラシーボ押出物の間の打錠性の比較は行わなかった。さらに、透明化合物5押出物の場合と同じ条件下で製粉した濁ったプラシーボ押出物を用いて製造したブレンドを、Pressterを用いて打錠性評価した。しかしながら、20DCP処方と充填剤未添加処方のいずれでも、プラシーボブレンドは十分な強度の錠剤に圧縮されなかった。製粉した若干濁った化合物5押出物に5クロスカルメロースナトリウムSCCを添加しても、打錠性に対する改善は全く示されなかった。しかしながら、同じ製粉押出物に15のリン酸二カルシウムDCPを加えると、打錠性に改善が生じた。さらに、化合物5の粉砕押出物の顆粒外extragranularブレンド406および610μmの両方のC-篩を使用に20DCPを加えることで打錠性が改善することが示された。開口径が406ミクロンより大きいComil篩を用いて製粉した押出物は全て、低い打錠性を示し、20DCPを加えた場合であっても、圧密圧力200MPaで1MPa未満の抗張力であった。対照的に、406ミクロンC-篩によって製粉した微細材料は圧密されて、比較的強い錠剤を与えることができる200MPaの圧密圧力で約1.5MPaの抗張力。上記の結果に基づいて、錠剤成分の組成を臨床試験用に決定した表14。50mg化合物5錠剤の平均硬度は13kpであり、平均錠剤重量は532mgであり、錠剤厚さは約5.2mmであった。X線断層撮影では、50mg錠剤に内部亀裂や割れ目は示されなかった。[実施例17].化合物5錠剤の溶解プロファイル化合物5錠剤50mgについての溶解試験を、900mLの溶解媒体0.05Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH6.8、0.2SDS含有中にてUSP装置2法を用いて実施した。パドル速度75rpmを180分間用い、その後150rpmに上げた。所定の時間点でサンプルを回収し、化合物5の濃度をHPLCによって分析した。6から8時間以内に、実質的に全ての化合物5約90から100が錠剤から放出された。異なる溶解媒体例えば、0.5CTABを含む0.05Mリン酸ナトリウム緩衝液pH6.8または0.5CTABを含む0.01NHClを用いても、同様の溶解プロファイルとなった。溶解プロファイルは製粉押出物の粒径から独立であり、押出後充填剤としての20DCPの添加によって、錠剤からの薬剤放出速度は若干低下した。さらに、25°C/60RH開放シャーレ条件に2週間曝露した後に、溶解プロファイルは未変化のままであり、錠剤における含水量はかなり高くなった>9。これらの結果は、溶解中に、化合物5錠は崩壊するのではなく浸食され、薬剤放出が浸食機構によって制御されることを示している。[実施例18].化合物5錠のイヌ薬物動態プロファイル飼育犬6頭の群でイヌ試験を行った。イヌには、期間1で単回100mg経口用量の脂質製剤クレモホールEL:PEG-400:オレイン酸、10:10:80重量比中10mg/mL;1頭10mL投与、期間2で充填剤未添加製剤実施例17、および期間3で20DCP製剤実施例17の投与を行った。1週間のウオッシュアウト期間によって、隣り合う投与期間を隔てた。イヌは終夜絶食させ、飼料を動物に戻してから30分後に投与を行った飼育犬。投与期間終了時点で、HPLC-MS/MSによって化合物5の血漿濃度を測定した表15.基準脂質製剤と比較して、2種類の錠剤から得られた血漿濃度は同様であり、投与後7から10時間で最初のTmaxがあり、その後12から24時間で第2のピークがあった。20DCP製剤錠剤から得られたピーク濃度は、充填剤未添加製剤の錠剤から得られたものより若干高かった。2種類の製剤間でのAUCにおける差に有意差はなかった。製剤Cの脂質基準との比較についての点推定値は、平均でCmaxにおいて1.1であり、AUCにおいて0.73であった。これらの結果は、これら錠剤におけるAPIの良好な生物学的利用能を確認するものであり、顆粒外extragranular賦形剤としての20DCPの添加によって、イヌでのAPIの生物学的利用能に変化がないことが示された。[実施例19].ヒトでの薬物動態プロファイル-化合物5の1相試験ファーストインヒューマンfirst-in-human1相非盲検試験を行って、再発性もしくは難治性慢性リンパ性白血病CLL;治療群Aまたは非ホジキンリンパ腫NHL;治療群Bのヒト被験者での化合物5の安全性、PK、MTDおよび予備効力プロファイルを求めた。CLL治療群の第1のコホートでは被験者3名を登録した。全ての被験者が、化合物5の初回投与50mg錠剤形態で後に腫瘍溶解症候群TLSを有していた。被験者1:巨大病変、初期用量=200mg被験者2:非巨大病変、初期用量=200mg被験者3:巨大病変、初期用量=100mgCLL治療群についての投与計画は次の通りであった。すなわち第1週第3日に単回投与;第1週第1日にQD投与開始とした。第1週第3日と第3週第1日にPKサンプリングを行った。これら3名のヒト被験者における化合物5の用量正規化平均血漿濃度-時間プロファイルから、予備PK結果を、表16にまとめたように得た。これらのデータによって示されるように、化合物5は7時間付近でCmaxに達した。化合物5の最終排出半減期は31時間であった予想値15時間より長いことが認められた。200mg用量に対して正規化した実測平均AUC58μgh/mLは、予想AUC30μgh/mLの約2倍であった。化合物5クリアランスは、4.7L/h予想値10L/hより小さかった。本開示またはそれの好ましい実施形態の要素を導入する場合に、一つの、1個の、そのおよび前記という冠詞は、その要素が1以上あることを意味するものである。包含する、含むおよび有するという用語は、包括的であり、列記された要素以外の別の要素が存在する可能性があることを意味するものである。本会時の範囲から逸脱しない限りにおいて、上記の装置および方法において各種の変更を行うことが考えられることから、上記説明に含まれ、添付の図面で示される全ての事項が例示的なものであり、限定的な意味ではないと解釈されるものである。"