"哺乳動物の腫瘍の治療方法であって、哺乳動物に、i下記式を有する二極性トランスカロテノイド塩、およびii前記腫瘍に対する放射線を投与するステップを含み、前記二極性トランスカロテノイド塩を、前記放射線の投与前、その最中、または後に投与する方法。YZ-TCRO-ZY[式中、Y=カチオン互いに同じであっても異なっていてもよいであり、Z=カチオンと結合する極性基互いに同じであっても異なっていてもよいであり、TCRO=共役した炭素-炭素二重結合および単結合、ならびにペンダント基X互いに同じであっても異なっていてもよいを有する直鎖のトランスカロテノイド骨格であり、前記ペンダント基Xが、10以下の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素基、あるいはハロゲンである]前記放射線を、線量約6000~6500cGyで数週間にわたって投与する、請求項1に記載の方法。前記腫瘍が、グリア芽種、扁平上皮癌、黒色腫、リンパ腫、肉腫、サルコイド、骨肉腫、皮膚癌、乳癌、頭頚部癌、婦人科癌、泌尿器および男性生殖器癌、膀胱癌、前立腺癌、骨の癌、内分泌線の癌、消化管の癌、主な消化腺/器官の癌、CNS癌ならびに肺癌に関連した腫瘍からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。前記腫瘍が脳腫瘍である、請求項1に記載の方法。前記二極性トランスカロテノイド塩が下記構造を有するトランスナトリウムクロセチネートである、請求項1に記載の方法。前記トランスナトリウムクロセチネートを、前記放射線の投与前に0.02~2mg/kgで投与する、請求項5に記載の方法。前記哺乳動物がヒトである、請求項1又は6に記載の方法。哺乳動物の癌の治療方法であって、哺乳動物に、i下記式を有する二極性トランスカロテノイド塩、およびii化学療法を投与するステップを含み、前記二極性トランスカロテノイド塩を、前記化学療法の投与前、その最中、または後に投与する方法。YZ-TCRO-ZY[式中、Y=カチオン互いに同じであっても異なっていてもよいであり、Z=カチオンと結合する極性基互いに同じであっても異なっていてもよいであり、TCRO=共役した炭素-炭素二重結合および単結合、ならびにペンダント基X互いに同じであっても異なっていてもよいを有する直鎖のトランスカロテノイド骨格であり、前記ペンダント基Xが、10以下の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素基、あるいはハロゲンである]前記癌が、グリア芽種、扁平上皮癌、黒色腫、リンパ腫、肉腫、サルコイド、骨肉腫、皮膚癌、乳癌、頭頚部癌、婦人科癌、泌尿器および男性生殖器癌、膀胱癌、前立腺癌、骨の癌、内分泌線の癌、消化管の癌、主な消化腺/器官の癌、CNS癌ならびに肺癌からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。前記腫瘍が脳腫癌である、請求項8に記載の方法。前記二極性トランスカロテノイド塩が下記構造を有するトランスナトリウムクロセチネートである、請求項8に記載の方法。前記トランスナトリウムクロセチネートを、前記化学療法の投与前に0.02~2mg/kgで投与する、請求項11に記載の方法。前記哺乳動物がヒトである、請求項8又は12に記載の方法。前記二極性トランスカロテノイド塩が、シクロデキストリンとの組成物を形成している、請求項1又は8に記載の方法。前記Yが一価の金属イオンである、請求項1又は8に記載の方法。前記YがNa、KまたはLiである、請求項1又は8に記載の方法。前記Yが有機カチオンである、請求項1又は8に記載の方法。前記Yが、R4N及びR3Sからなる群より選ばれる有機化合物であり、前記RがHまたはCnH2n1であり、前記nが1~10である、請求項1又は8に記載の方法。前記ZがTCROの末端炭素を含む、請求項1又は8に記載の方法。前記Zが、カルボキシルCOO-基、CO基およびヒドロキシル基からなる群より選ばれる、請求項1又は8に記載の方法。前記CO基が、エステル、アルデヒドまたはケトン基である、請求項20に記載の方法。前記Zが、硫酸基OSO3-、一リン酸基OPO3-、OPOHO2-、二リン酸基及び三リン酸基からなる群より選ばれる、請求項1又は8に記載の方法。前記ZがCOORのエステル基であり、前記RがCnH2n1である、請求項1又は8に記載の方法。前記TCROの炭素数が100未満である、請求項1又は8に記載の方法。前記TCROが対称性を有する、請求項1又は8に記載の方法。前記ペンダント基Xがメチル基である、請求項1又は8に記載の方法。前記ペンダント基Xが、4以下の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素基である、請求項1又は8に記載の方法。前記ペンダント基Xが、メチル基CH3およびエチル基C2H5からなる群より選ばれる、請求項1又は8に記載の方法。[実施例]実施例の略語リストa/a[]相対的純度AP水層Approx.約COA分析証明corr.修正d日数DCMジクロロメタンDSC示差走査熱量E-No.個々の各化合物の参照番号Eq当量EtOAc酢酸エチルFW式量GMP良好な製造原理h時間H-NMR水素核磁気共鳴HPLC高圧液体クロマトグラフィーHVHerstellungsvorschrift合成手順IPC工程管理IT内部温度JTジャケット温度LC-MS液体クロマトグラフィー質量分析MeOHメタノールmin分ML母液MORマスター操作記録nc修正なしOP有機層RT室温約22°Csat.飽和soln.溶液sm出発材料Temp.温度TFA.トリフルオロ酢酸Th.理論的TPPOトリフェニルホスフィンオキシドTLC薄層クロマトグラフィーTSCトランスナトリウムクロセチネートC-013229UV紫外分光法y.収率実施例1TSC165gの小スケール合成化学反応の概説化合物Eジエチル2,6,11,15-テトラメチル-ヘキサデカ-2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E-ヘプタエン-1,16-ジオテートの合成サイズ:化合物A130g0.792mol修正なしTh.量:化合物E304.4gPr.量:化合物D139.6g0.736mol修正なし化合物E143.2g収率修正なし:92.9純度:93.6896.99a/aHPLC手順1.フラスコを真空にし、窒素でパージした。2.フラスコを、JT=20°Cで、化合物A1および化合物D2で充填した。3.酸化ブチレン3およびトルエン4をフラスコにJT=20°Cで充填した。フラスコを真空にし、窒素で2回パージした。反応混合物をJT=100°Cに温めた。均質な溶液を得た。4.溶液をJT=100°Cで6.5時間撹拌したITは約93°Cであった。5.IPCに対するサンプルを取得した。6.混合物を、IT=20°Cにゆっくり冷却した15時間。7.赤色懸濁液を形成した。懸濁液を、2時間以内でIT=1°Cに冷却した。8.懸濁液を、ろ過乾燥機で数分以内ろ過した。9.2°Cに冷却したエタノール5を使用して、フラスコをすすいだ。リンス液をろ過乾燥機に移した。10.ろ過ケーキを、22°Cで、メチルシクロヘキサン6で洗浄した。11.ろ過ケーキを、55°Cで5時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。12.化合物E139.6gを、赤色固体として得た。1H-NMRによって識別を確認した。純度は、HPLCで決定して93.68a/aであった。さらに、シス異性体2.903.00も観測された。収率修正なしは45.9であった。13.母液約3Lを、その体積の40に濃縮し依然として赤色溶液、JT=100°Cで15時間撹拌したITは約100°Cであった。14.赤色懸濁液を形成した。IPCに対するサンプルを取得した。15.混合物を、酸化ブチレン7およびトルエン8、依然として懸濁液で希釈し、3.5時間以内でIT=2.9°Cに冷却した。16.懸濁液を、ろ過乾燥機で10分以内ろ過した。17.約2°Cに冷却したエタノール9を使用して、フラスコをすすいだ。リンス液を、ろ過乾燥機に移した。18.ろ過ケーキを、18°Cで、メチルシクロヘキサン10で洗浄した。19.ろ過ケーキを、50°Cで15時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。20.粗生成物384.5gを、赤色固体として得た。1H-NMRは、所望の生成物に加えて、TPPOの存在を明らかにした。21.粗生成物を、メタノール11で処理し、JT=60°Cで30分間撹拌した。22.懸濁液を、60分以内にJT=0°Cに冷却した。23.懸濁液を、ろ過乾燥機で数分以内ろ過した。24.メタノール11を使用して、フラスコをすすいだ。リンス液を、ろ過乾燥機に移した。25.ろ過ケーキを、55°Cで2時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。26.粗生成物143.2gを、赤色固体として得た。1H-NMRによって識別を確認した。純度は、HPLCによれば96.99a/aであった。さらに、シス異性体1.021.26が観測された。収率修正なしは47.0であった。1H-NMRは、TPPO約11.5を示した。注記1最初のIPCを、2.5時間後に取得した。これによって、アルデヒドおよびさらなるシス異性体の完全な消費が示された。異性体の比は、反応時間と共に改善された。化合物EからのTSCの合成サイズ:化合物A185g0.481mol修正なしTh.量:TSC179.2gPr.量:TSC164.9g0.443mol修正なし収率修正なし:92.0純度:97.56a/aHPLC手順1.フラスコを真空にし、窒素でパージした。2.フラスコを、JT=20°Cで、化合物E1で充填した。3.エタノール2および30NaOH3を、JT=20°Cでフラスコに充填した。フラスコを真空にし、窒素で2回パージした。反応混合物をJT=90°Cに温めた。濃い橙色懸濁液を得た。4.懸濁液を、JT=90°Cで47時間撹拌したIT約77°C。5.混合物を、16時間以内でIT=21°Cに冷却した。IPCに対するサンプルを取得した。6.混合物を、水4で希釈した。7.懸濁液を、ろ過乾燥機で50分以内ろ過した。8.3°Cに冷却した水5を使用してフラスコをすすぎ、ろ過ケーキを洗浄した。9.ろ過ケーキを、5°Cおよび2°Cに冷却した水67でさらに洗浄した。10.ろ過ケーキを、55°Cで20時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。11.TSC164.9gを橙色固体として得た。1H-NMRによって識別を確認した。純度は、HPLCで測定して97.56a/aであった。収率修正なしは92.0であった。含水量は、1.89w/wと測定され、421nmと254nmのUV比は、8.42であった。分析的計算C20H22O4Na2-0.5H2O-0.2NaOH:C,61.41;H,6.03;Na,12.93;O,19.63。実測値:C,61.5;H,6.2;Na,13.0;O,19.8。実施例2cGMP条件下での大スケール2kgTSCの生成反応スキーム概説原料出発材料化合物AおよびDの質を検証し、試験結果を以下に示す。全ての材料は、所与の仕様書を満たしていた化合物D:≧97.0;化合物A:≧94.0。さらに、全ての材料は、いかなる動物性成分または動物性生成物に由来するいかなる成分も使用せずに、合成的に調製した。C-10ジアール化合物Aは、黄色結晶性粉末であった。ホスホランである化合物Dは、白色から黄色の粉末であった。1H-NMRによって識別をチェックした。化合物Eの合成サイズ:化合物A2.99kg18.21mol修正なしTh.量:化合物E7.00kgPr.量:化合物E3.79kg化合物E705g11.69mol修正なし収率修正なし:64.2純度:93.7090.01a/aHPLC手順1.100L反応器を真空にし、窒素で2回パージした。2.100L反応器を、JT=20°Cで、化合物A1および化合物D2で充填した。3.酸化ブチレン3およびトルエン4を、JT=20°Cで反応器に充填した。100L反応器を真空にし、窒素で2回パージした。反応混合物を、JT=100°Cに温めた。均質な溶液を得た。4.溶液をJT=100°Cで4時間撹拌したITは約98°Cであった。5.溶液を、わずかな減圧下、JT=110°Cで濃縮した。溶媒9.0Lを除去した。混合物をJT=110°Cで13時間撹拌したITは約105°Cであった。6.混合物を酸化ブチレン5で希釈し、IT=20°Cに冷却した2.75時間。赤色懸濁液を形成した。7.IPCに対するサンプルを取得した。8.混合物をIT=0°Cに冷却した80分。9.懸濁液を、ろ過乾燥機で100分以内ろ過した。10.冷却したエタノール6を使用して、100L反応器をすすいだ。リンス液を、ろ過乾燥機に移した。11.ろ過ケーキを、メチルシクロヘキサン7で洗浄した。12.ろ過ケーキを、55°Cで4.5時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。13.粗生成物5.246kgを、赤色固体として得た。1H-NMRスペクトルは、所望の生成物に加えて、著しい量のTPPO約25~30の存在を明らかにした。14.粗生成物をろ過乾燥機に移し、メタノール8で洗浄した。15.ろ過ケーキを55°Cで19時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。16.化合物E3.787kgを、赤色固体として得た粗原料31。1H-NMRによって識別を確認した。純度はHPLで測定して93.70a/aであった。さらに、シス異性体3.172.54も観測された。収率修正なしは54.1であった。17.母液約81Lを、わずかな減圧下、JT=100°Cで濃縮した。溶媒30Lを除去した。混合物を、JT=110°Cで12.5時間、撹拌したITは約105°Cであった。18.混合物を、酸化ブチレン9およびトルエン10で希釈し、IT=20°Cに冷却した2.75時間。赤色懸濁液を形成した。19.IPCに対するサンプルを取得し、0°Cに冷却し、ろ過した。20.混合物を酸化ブチレン11およびトルエン12で希釈し、JT=60°Cに温め、再びIT=20°Cに冷却した。21.ろ過したサンプルを取得し、メタノールで洗浄した。22.懸濁液を、60分以内で1°Cに冷却し、ろ過乾燥機で60分以内ろ過した。23.ろ過ケーキを、メチルシクロヘキサン13で洗浄した。24.ろ過ケーキを、メタノール1415で2回洗浄した。25.ろ過ケーキを、55°Cで4.5時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。26.粗生成物705gを、赤色固体として得た粗原料21。1H-NMRによって識別を確認した。純度は、HPLCで測定して90.01a/aであった。さらに、HPLCで、シス異性体3.835.34を観測した。収率修正なしは10.1であった。全修正収率は、63.0であった。注記1異性体の比は、HPLCによれば約60:40トランス/シスであった。化合物EからのTSCの合成サイズ:化合物A3.70kg9.62mol修正なしTh.量:TSC3.58kgPr.量:TSC2.19kg5.88mol修正なし収率修正なし:61.2純度:98.76a/aHPLC手順1.100L反応器を真空にし、窒素で2回パージした。2.100L反応器を、JT=20°Cで、化合物E1で充填した。3.エタノール2および30NaOH3を、JT=20°Cで100L反応器に充填した。100L反応器を真空にし、窒素で2回パージした。反応混合物を、JT=90°Cに温めた。濃い橙色の懸濁液を得た。4.懸濁液を、JT=90°Cで63時間撹拌したIT81°C。5.混合物を、IT=21°Cに2時間以内冷却した。IPCに対するサンプルを取得した。6.混合物を、水4で希釈した。7.懸濁液を、ろ過乾燥機で15時間以内ろ過した。8.エタノール5を使用して、100L反応器をすすいだ。9.ろ過ケーキを、0°C~5°Cの間の冷却水6、78で3回洗浄した。10.ろ過ケーキを、エタノール9で洗浄した。11.ろ過ケーキを、50°Cで5時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。12.TSC2.186kgを、橙色固体として得た。1H-NMRによって識別確認した。純度は、HPLCで測定して97.96a/aであった。収率修正なしは、61.2であった。注記1参照。含水量は、1.58w/wと測定され、421nmと254nmのUV比は、8.9であった。分析的計算C20H22O4Na2-0.34H2O:C,63.47;H,6.04;Na,12.15;O,18.35。実測値:C,63.81;H,5.64;Na,12.21;O,18.34。13.粗原料112.184kgを、RTで4日間、ブレンダーで振とうした。残りの塊を、すりこぎで簡単に粉砕した。粗原料212.183kgAA-013329-バッチ-01-2004に対応である橙色固体を得た。純度は98.76a/aHPLCであった。DSC測定値には違いがないことが明らかになった。注記1生成物は水溶性である。したがって、長時間のろ過ならびにさらなる水洗浄は、この特定の場合において観測された低収率をもたらした可能性があった。3度目の水洗浄を行って、生成物に所望のナトリウム量を含有させた。分析論HPLC法方法:HPLC-TSC-M.1.2代替法:HPLC-TSC-M.1.1方法が有効となるもの:C-009594、化合物A、TSC、化合物D、化合物E化学物質:アセトニトリル、HPLCグレードJ.T.Bakerまたは相当物水、HPLCグレード精製されたミリQ系または相当物トリフルオロ酢酸Merckまたは相当物THF、安定剤なしのHPLCグレードScharlauまたは相当物MeOH、HPLCグレードScharlauまたは相当物装置:HP-1100系または相当物カラム:YMCPackProC18、100×4.6mm、3μm移動相調製:溶液A:H2O/ACN90:10v/v中TFA0.1溶液B:CANサンプル調製:混合溶媒:THF、MeOH、H2O、ACNC-009594、C-013327:粗材料6~7mg正確に秤量をMeOHに溶かす。C-014679:粗材料6~7mg正確に秤量をACN30mLに溶かし、100mL線まで水で満たす。C-014681:粗材料6~7mg正確に秤量をTHF100mLに溶かす。C-013329:粗材料6~7mg正確に秤量をH2O10mLに溶かし、100mLまでTHFで満たす。積分パラメータ:NAUV法この合成のための改変方法方法:UV-TSC-M.2.1代替法:-方法が有効となるもの:TSC化学物質:水、HPLCグレード精製されたミリQ系または相当物装置:PerkinElmerLambda25系または相当物キュベット:石英ガラス1cmUVパラメータ:波長:421nm;350nm;254nmサンプル調製:10mg正確に秤量を、水50mLに溶かした。サンプルを、45~50°Cで30分間、超音波処理した。この溶液1mLを、さらなる水49mLで希釈した全溶液体積50mlを製造した。ドキュメント履歴および方法履歴:線形範囲内で測定するために改変したカスタマー法のサンプル調製。実施例3トランスカリウムクロセチネート二カリウム2,6,11,15-テトラメチルヘキサデカ-2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E-ヘプタン-1,16-ジオテートの合成トランスカリウムクロセチネートを、以下、TPCまたは化合物Fとも呼ぶ。化学的合成を以下に示す。鹸化反応合成の最後のステップを、先の実施例1および2で使用したプロセスと同じように実施した。ジエチルエステルである化合物Eを、先の実施例1および2に記載したように調製した。この実施例では、化合物Eを、90°Cで4日間、エタノールEtOH1.5ml/mmol中30水酸化カリウムKOH1.5ml/mmolで処理した。プロセス中にいくらかの溶媒が損失することから、混合物をエタノールで希釈した。室温22°Cでろ過し、水中50エタノール3回で洗浄することによって、橙色生成物を単離した。生成物を、JT=60°Cで5時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。これによって、反応収率86を得た12gスケールの実験12gexperiment。1H-NMRスペクトルおよびLC-MSスペクトルによって、所望の生成物がトランスカリウムクロセチネートであることを確認した。HPLCの質は、先の実施例2に記載したHPLC法を使用して、検出波長421nmで98.3であった。実施例4トランスリチウムクロセチネート二リチウム2,6,11,15-テトラメチルヘキサデカ-2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E-ヘプタン-1,16-ジオテートの合成トランスリチウムクロセチネートを、以下にTLCまたは化合物Gとも呼ぶ。化学的合成を以下に示す。鹸化反応を、実施例1~3で概説したプロセスに類似のプロセスによって実施した。ただしこの場合、水酸化リチウムを鹸化剤として使用した。この実施例では、化合物Eを、再び実施例1および2に記載のように合成した。化合物Eを、90°Cで4日間、エタノールEtOH1.5ml/mmol中10水酸化リチウムLiOH2.8ml/mmolで処理した。濃い橙色懸濁液を室温22°Cでろ過し、水中50エタノール3回および純粋エタノールで洗浄した。濃い橙色の固体を、ジャケット温度JT=60°Cで5時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。これによって、濃い橙色の固体9.5gを生成した。この化合物のHPLC分析は、所望の生成物に加えて、38a/aの出発材料が残ったことを示した。著しい量の残りの出発材料は、この鹸化反応において、あまり濃縮されていない塩基性溶液LiOHを使用した結果である可能性が高い。この場合、LiOHの水溶性には限界があることを鑑み、わずか10のLiOH水溶液を使用した。他の実施例本明細書に記載した1~3では、30塩基性水溶液を使用した。反応収率を改善するために、前のステップから単離した生成物を、95°Cでさらに2日間、水中50EtOH2.9ml/mmol中、固体LiOH13当量で処理した。水酸化リチウムを用いたこの第2の処理から得られた橙色生成物を、室温でろ過し、水中50EtOH3回および純粋EtOHで洗浄することによって単離した。得られた固体を、ジャケット温度=60°Cで3時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。これによって、生成物14gの収量を得た。これは、理論的な収量を超えることから、水中でのさらなるスラリー化1.6ml/mmolを実施して、過剰のLiOHを除去した。室温でろ過し、水中50EtOH3回および純粋EtOHで洗浄することによって、橙色生成物を単離した。生成物を、ジャケット温度=60°Cで2時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。これによって、全体的反応収率6712gスケールの実験に相当する8.5gの収量を得た。1H-NMRおよびLC-MSスペクトルの両方によって、所望の生成物であるトランスリチウムクロセチネートを得たことを確認した。HPLCの質は、先の実施例1に記載した分析手順を使用して、検出波長を421nmに設定して99.7であった。実施例5TSCのC-14誘導体二ナトリウム4,9-ジメチルドデカ-2E,4E,6E,8E,10E-ペンタン-1,12ジオテートの合成TSCより短い鎖長の対称性化合物の合成には、実施例1~4に示される化合物Bとは異なるウィッティヒ剤の使用が必要であった。短い鎖長のBPTC化合物は、以前使用した化合物AであるC-10ジアルデヒドを使用して合成する。次いで化合物Aを、市販のC2またはC3-ホスホン酸塩またはホスホニウムブロミド化合物Hとのホルナー-エモンズ反応またはウィッティヒカップリング反応を介して変換して、それぞれ対応するC14-およびC16-エステルを形成した。NaOH/EtOHとの加水分解によって反応が完了し、その結果、TSCの所望のC14またはC16-誘導体を形成した。TSCのC-14誘導体である化合物Jの合成は、化合物Aおよび化合物Hエトキシカルボニル-メチル-トリフェニルホスホニウムブロミドの反応を介して完了した。以下に示すように、化合物AおよびHが反応して、化合物Jを生成する鹸化ステップの前に、最終中間体である化合物Iを形成した。化合物Iを形成するためのカップリング反応化合物Iの最も良好な形成方法は、C2ホスホニウムブロミド化合物Hの使用であった。このカップリング反応は、先の実施例1~4で使用したように、酸化ブチレン/トルエン2:10.7ml1.4ml/mmol中で実施した。ウィッティヒ試薬3当量を用いて、ジャケット温度=100°Cで良好な生成物が形成した。0°Cでろ過し、続いてメチルシクロヘキサンで2回洗浄することによって、黄色生成物を単離した。このステップの収率は、56~6110gスケールであった。純度は、HPLCを使用して、検出波長369nm11.5分でトランス異性体83.4a/aと測定された。化合物Iに加えて、HPLCトレースにおいてさらなる3つの化合物の存在が観測されたが、それらは化合物Iのシス異性体であると推測される1.0a/a、10.5分;13.4a/a、11.2分;2.0a/a、11.9分。最終生成物化合物Jを形成するための鹸化反応化合物Iを化合物Jに変換するための鹸化反応を、実施例1~4に記載したものに類似のやり方で実施した。ジエチルエステルである化合物Iを、90°Cで3日間、EtOH4ml/mmol中30NaOH2ml/mmolで処理した。室温でろ過し、水中50EtOH5回および純粋EtOH3回で洗浄することによって、黄色生成物を単離した。鹸化反応によって、約100の粗原料収率を得た。純度を改善するために、混合物を、90°Cで4時間、EtOH1ml/mmol中30NaOH0.5ml/mmol中でスラリー化した。懸濁液を0°Cでろ過し、EtOH3回で洗浄し、未修正収率7910gスケールに相当する黄色生成物を得た。1H-NMRによって、所望の生成物である化合物Jを、383nmに設定された検出波長で、HPLCの質97.8で合成したことを確認した。実施例6TSCのC-15誘導体二ナトリウム2,4,9-トリメチルドデカ-2E,4E,6E,8E,10Eペンタエン-1,12-ジオテートの合成化合物Aは、化合物K1-エトキシカルボニル-エチルトリフェニルホスホニウムブロミドであるC3ホスホニウム塩/C3ウィッティヒエステル臭化物と反応して、この反応順序における最初の中間体である化合物Mを生成した。あるいは、この最初のステップにおいて、化合物Aが化合物Lトリエチル-2-ホスホノプロピオネートであるC3ホスホノエステルと反応して中間化合物Mを生成する場合、同じ結果を実現することができる。第2のカップリング反応において、化合物Mは化合物Hエトキシカルボニル-メチルトリフェニルホスホニウムブロミドであるC2ホスホニウム塩/C2ウィッティヒエステル臭化物と反応して、最後から2番目の中間体である化合物Oを形成した。あるいは、化合物Oは、化合物Mと化合物Nトリエチル-ホスホノアセテートであるC2ホスホノエステルとの間の反応を介して形成することができる。最終反応ステップでは、化合物Oが鹸化反応して、TSCのC-15非対称性誘導体である化合物Pを形成した。反応スキームを下の図に示す。C15誘導体は、2つの異なる単一カップリング反応を連続的に使用することを必要とした。第1反応はC3ホスホノエステルまたはホスホニウムブロミドとの反応であり、第2反応は、C2ホスホニウムブロミドとの反応である。あるC16ジエチルエステルの形成に起因して、第1の単一カップリング反応からの粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。化合物Mを形成するための第1のカップリング反応化合物Aを、100°Cで1日間、1当量のC-3ホスホニウムブロミド化合物Kで処理した。このカップリング反応を、酸化ブチレン/トルエン2:10.7ml1.4ml/mmol中で実施し、良好な生成物形成を示した。室温に冷却し、後に0°Cに冷却する間、沈殿物は観測されなかった。次いで、橙色混合物をシリカゲルでろ過した0.33g/mmol。ろ過ケーキをトルエン1.7ml/mmolで洗浄した。ろ液を混合し、蒸発させてJT=45°Cで乾燥させて、橙色の油として現れる粗生成物を得た。次に、反応混合物を蒸発させて乾燥させた。残渣をMeOH中でスラリー化して、固体の形態の粗生成物を得て、次いで、MeOH3回で洗浄した。得られた粗生成物の質は、所望のC13単一カップリング生成物である化合物Mに加えて、C16ジエチルエステルが存在したことに起因して、不十分であった。したがって、10:1メチルシクロヘキサン/EtOAcを用いたシリカゲルでの精製ステップを実施した。粗生成物をジクロロメタンに溶かした粗生成物0.3ml/g。C-16ジエチルエステル約7が、溶出する最初の化合物であった。このステップの実施後、収率は4520gスケールの実験であった。小スケールでは、収率は70もの高さであった。最高の質の生成物は、検出波長383nm9.22分で、98.1a/aのトランス異性体を有していると測定された。化合物Mのシス異性体と推測されるさらなる化合物が存在していた1.7a/a、9.47分。化合物Oを形成するための第2のカップリング反応化合物Mを、100°Cで1.5当量のC-2ホスホニウムブロミド化合物Hで処理した。このカップリング反応を、酸化ブチレン/トルエン2:10.5ml1ml/mmol中で実施し、良好な生成物形成を示した。0°Cでろ過し、メチルシクロヘキサンで2回洗浄することによって、黄色生成物を単離した。このステップでの収率は36であった。収率を改善するために、母液を元の体積の約半分に濃縮し、0°Cに冷却して、収率27の第2の収穫物を得た。混合した両方の収穫物の全収率は、63であった13gスケール。最高の質の生成物化合物Oは、検出波長383nm12.4分で、87.0a/aのトランス異性体を有していると測定された。さらに、第2の化合物をHPLCトレースで認めた11.3a/a、11.8分が、これは化合物Oのシス異性体であり得る。最終生成物化合物Pを形成するための鹸化反応ジエチルエステルである化合物Oを、90°Cで3日間、EtOH4ml/mmol中30NaOH2ml/mmolで処理した。緑黄色生成物をRTでろ過し、水中50EtOH5回およびEtOH3回で洗浄することによって単離した。鹸化反応によって、収率83がもたらされた6gスケール。1H-NMR実験によって、所望の生成物である化合物Pを確認した。HPLCの質は、検出波長383nmで97.0化合物Pであった。さらに、1.4a/a1.2a/aに相当する他の可能なシス異性体を観測した。LCMSデータによって、所与の構造を確認した。実施例7TSCのC-16誘導体二ナトリウム2,4,9,11-テトラメチルドデカ-2E,4E,6E,8E,10E-ペンタエン-1,12-ジオテートの合成化合物Aは、化合物Lトリエチル-2-ホスホノプロピオネートであるC3ホスホノエステルと反応して、この合成における重要な中間体である化合物Qを形成した。あるいは、化合物Qは、化合物Aと、化合物K1-エトキシカルボニル-エチルトリフェニルホスホニウムブロミドであるC3ホスホニウム塩/C3ウィッティヒエステル臭化物との間の反応によって生成することができる。最初の反応物化合物A、K、およびLは、実施例6に見出されるように同じであるが、ここで使用した反応条件は、異なる対称性中間体である化合物Qを産出した。反応の最終ステップでは、化合物Qが、鹸化反応において水酸化ナトリウムおよびエタノールと反応し、最終生成物である化合物Rが生成した。化合物R二ナトリウム2,4,9,11-テトラメチルドデカ-2E,4E,6E,8E,10E-ペンタエン-1,12-ジオテートは、TSCのC-16対称性誘導体である。反応スキームを、以下の図に示す。化合物Qを形成するためのカップリング反応反応物として化合物Lを使用C16-誘導体化合物Rの合成を、実施例6に示した化合物Aと化合物Lとの間のカップリング反応に類似のやり方で開始した。化合物Aを、100°Cでトルエン/酸化ブチレン2:1中、化合物Lで処理した。化学反応は塩基の添加なしでは観測されず、この場合、混合物を0°Cに冷却し、NaOMe3当量を添加した。C-3ホスホノエステル2×1.5当量およびDCM中NaOMeから2回調製した第2の量の試薬を、反応混合物に添加した。混合物をJT=65°Cで撹拌し、高い割合の所望の生成物を観測した。HPLCトレースは、ごくわずかの割合の未反応化合物Aが残っていた2.3a/aことを示した。反応混合物を水でクエンチし、有機相を、水、飽和NaHCO3溶液、および50飽和NaCl溶液からなる溶液で洗浄した。蒸発後、化合物Q36.4gが得られた。シリカゲル、10:1メチルシクロヘキサン/EtOAcを使用して、化合物Qの精製を行った。淡黄色生成物化合物Q0.26gおよび黄色固体化合物M4.0gを得た。エステル交換生成物である化合物Qジエチルエステルではなくジメチルエステルを、MeOHを溶媒として使用して、収率32で単離した。アルコール溶媒も、カップリング反応に適していたと考えられる。全体としてこのステップからの生成物の質は、純度85.7と優れていた。HPLC実験により、不純物の大部分は化合物Qのシス異性体であることが示された。化合物Qを形成するためのカップリング反応化合物Kを反応物として使用化合物Qを合成するための第2の実験では、カップリング反応における、化合物Lを化合物Kで置き換えた。この置換によって、全体的により良好な反応交換が示された。化合物Aと化合物Kとの間のカップリング反応を、酸化ブチレン/トルエン2:10.9ml1.8ml/mmolの混合物中で実施し、3当量のウィッティヒ試薬を用いて、JT=100°C22時間で良好な生成物の形成を示した。0°Cでろ過し、メチルシクロヘキサンで2回洗浄することによって、黄色生成物を単離した。収率は、61~6210gスケールであった。HPLC分析によって、化合物Qの純度は、369nm13.3分でトランス異性体85.2a/aであり、不純物の大部分はシス異性体であることが示された。最終生成物化合物Rを形成するための鹸化反応化合物Rを生成するための鹸化反応を、実施例5に記載のものに類似のやり方で実施した。ジエチルエステル化合物Qを、90°Cで3日間、EtOH4ml/mmol中30NaOH2ml/mmolで処理した。鹸化によって、RTでのろ過と、水中50EtOH3回およびEtOH3回での洗浄の後に、収率8512.5gスケールを得た。1H-NMRによって、所望の生成物が化合物Rであることを確認した。HPLCの質は、検出波長383nmで95.7であった。さらに、シス異性体3.8が観測された。LCMSデータによって、所与の構造を確認した。実施例8TSCのC-17誘導体二ナトリウム2,6,11-トリメチルテトラデカ-2E,4E,6E,8E,10E,12Eヘキサエン-1,14-ジオテートの合成TSCの長鎖の非対称性誘導体の調製を、実施例1~2のように、化合物AおよびDを出発材料として使用して実施した。ただしこの場合、第1のカップリング中間体である化合物Sを好都合に形成するために、反応条件を変化させた。次いで化合物Sを、第2のカップリング反応で化合物Hと反応させて、化合物Tを形成した。この反応順序の最終ステップで、化合物Tを水酸化ナトリウムおよびエタノールと鹸化反応させて、所望の最終生成物である化合物Uを形成した。化合物Uは、TSCのC-17誘導体であり、ジエン主鎖の周りのペンダントメチル基の位置で非対称である。合成順序の詳細を以下の図に示す。化合物Sを形成するための第1のカップリング反応化合物Aを、100°Cで1日間、1当量の化合物Dで処理した。このカップリング反応を、実施例1で使用したように、酸化ブチレン/トルエン2:10.44ml0.88ml/mmol中で実施し、良好な生成物の形成を示した。その後の0°Cでの冷却ステップ中に、元の濃いdark赤色溶液から、懸濁液を形成した。最終的に、0°Cでろ過し、メチルシクロヘキサン3回で洗浄することによって、赤色-橙色固体を単離した。この赤色-橙色固体を、実施例1~4に前述の化合物Eと同定した。この場合の化合物Eの収率は、約4であった。前述のステップからの母液を、蒸発させてJT=45°Cで乾燥させて、粗化合物S生成物を赤色油として得た。得られた粗生成物の質は、所望の生成物である化合物Sに加えて、いくらかの化合物Eが存在したことに起因して不十分であった。化合物Sを単離するために、8:1メチルシクロヘキサン/EtOAcを用いたシリカゲルでの精製ステップを実施した。そのために、粗生成物を、まずジクロロメタン粗生成物0.3ml/g中で溶媒和した。この混合物から最初に溶出した生成物は、C-20ジエチルエステル化合物Eであった。残りの画分fractionは、所望の化合物Sを含む、化合物の混合物を含有していた。このステップ後の収率は、橙色固体が4630gスケールの実験であった。質は、検出波長369nm10.4分でトランス異性体71.2a/aと測定されたHPLCによる。さらに、化合物Sのシス異性体である可能性が高い2つのさらなる化合物が同定された0a/a4.9a/a。化合物Tを形成するための第2のカップリング反応化合物Sを、100°Cで1.5当量の化合物Hと反応させた。このカップリング反応を、酸化ブチレン/トルエン2:10.6ml1.2ml/mmol中で実施し、良好な生成物の形成を示した。0°Cでろ過し、メチルシクロヘキサンで2回洗浄することによって、赤色生成物である化合物Tを単離した。収率は5810gスケールであった。質は、検出波長421nm14.2分でトランス異性体97.2a/aと測定された。さらに、他の2つの化合物を検出したが、それらは化合物Tのシス異性体であると推測される。化合物Uを形成するための鹸化反応鹸化反応を、実施例1~4に類似のやり方で実施した。化合物Tを、90°Cで4日間、EtOH2ml/mmol中30NaOH2ml/mmolで処理した。2日後、混合物を水で希釈した1ml/mmol。RTでろ過し、水中50EtOH2回およびEtOH3回で洗浄することによって、黄色生成物である化合物Uを単離した。鹸化反応は、収率937gスケールを示した。1H-NMRによって、所望の生成物が化合物Uであることを確認した。HPLCの質は、検出波長399nmで98.4であり、ある主な不純物0.7が見出された。実施例9TSCのC-18誘導体二ナトリウム2,4,9,13-テトラメチルテトラデカ-2E,4E,6E,8E,10E,12Eヘキサエン-1,14-ジオテートの合成TSCのC18誘導体である化合物Wを、本出願の実施例6および8に見られるように、2つの連続した単一カップリング反応を介して調製した。第1のカップリング反応を、実施例8のように開始して、化合物Sを形成した。第2のカップリング反応では、化合物Sを化合物Kと反応させて、最後から2番目の中間体である化合物Vを形成した。所望の最終生成物である化合物Wを、化合物Vの鹸化反応を介して生成した。以下の図は、合成順序の詳細を示す。化合物Sを形成するための第1のカップリング反応化合物Sを形成する上記の第1のカップリング反応は、本願の実施例8で先に述べている。この実施例で使用した方法は、同じものである。化合物Vを形成するための第2のカップリング反応化合物SC15モノエステルとしても公知を、100°Cで1.5当量の化合物KC-3ホスホニウムブロミドと反応させることによって、第2のカップリング反応を実施した。このカップリング反応を、酸化ブチレン/トルエン2:10.6ml1.2ml/mmol中で実施し、良好な生成物の形成を示した。0°Cでろ過し、メチルシクロヘキサン中で2回洗浄するステップによって、橙色生成物を単離した。このステップの収率は、569gスケールであった。化合物Vの質を、HPLCを使用して測定し、検出波長369nm14.2分で、トランス異性体96.7a/aであることを見出した。さらに、観測された主な不純物1.7a/a、13.6分は、化合物Vのシス異性体であると推測される。化合物Wを形成するための鹸化反応鹸化反応を、先の実施例に類似のやり方で実施した。化合物Vを、90°Cで4日間、EtOH3.4ml/mmol中30NaOH2.2ml/mmolで処理した。2日後、混合物を水で希釈した1.1ml/mmol。RTでろ過し、水中50EtOH2回およびEtOH3回で洗浄することによって、黄色生成物を単離した。鹸化反応によって、収率986gスケールを得た。1H-NMRによって、得られた生成物が所望の生成物、化合物Wであることを確認した。HPLC分析によって、化合物Wの純度が、検出波長405nmで99.2であることが示された。さらに、不純物0.3a/aが観測されたが、それは化合物Wのシス異性体であると思われる。実施例10TSCのC-24誘導体二ナトリウム4,8,13,17-テトラメチルエイコサ-2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E,16E,18Eノナエン-1,10-ジオテートの合成TSCの長鎖誘導体は、還元および酸化ステップを伴う多段階合成プロセスの使用を要した。この実施例は、TSCのC24誘導体二ナトリウム4,8,13,17-テトラメチルエイコサ-2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E,16E,18Eノナエン-1,10-ジオテートの合成を例示する。化合物Eを用いて合成を開始したが、これは本明細書に既に記載したいくつかの実施例の出発点である。化合物Eジエチルエステルを、還元ステップを介して、ジアルコールである化合物Xに変換した。反応順序における第3のステップは、化合物XをMnO2で酸化して化合物Yを形成するステップであった。次のステップは、化合物Hとカップリング反応して化合物Zを形成するステップであり、最終鹸化ステップで、所望の生成物である化合物AAを形成したTSCのC-24誘導体。反応順序を以下に示す。化合物Eを形成するための反応化合物Eを形成するための化合物AとDとの間のカップリング反応は、既に実施例1~4に記載した。化合物Xを形成するための還元反応ジエチルエステル化合物E40gをトルエンに懸濁し、JT=-70°Cで、DiBAl6当量で処理した。混合物をJT=-70°Cで4.5時間撹拌した。IPCによって、完全な変換が明らかになった。混合物を、-77°Cで、2MのHClでクエンチした。混合物を3つの部分に分割した。各部分を、水およびTHFで希釈した。有機層をブラインで3回洗浄した。混合有機層を、JT=45°Cで蒸発させて、収率98に相当する橙色固体30.63gを得た。水性層の再抽出によって、橙色固体をさらに1.48g得た。上記のプロセスから、HPLCによって測定して89.0a/aの質の橙色生成物を得た。さらに、アルデヒド副反応生成物と思われる不純物を、異性体4.8a/aの濃度で得た。さらに、還元反応が、LAHまたはNaBH4を用いて実施できるかどうかを決定するための別の研究を実施した。THF中、0°CでのLAHの還元2当量と共に、4時間以内でRTにゆっくり温めることによって、1gスケールの実験で収率約80を得たが、その質は、DiBAl-H法を用いたほど高くはなかった。しかし、この試薬は、このステップでのさらなる評価の選択肢となり得る。逆に、THF中NaBH42当量での還元は、このステップでは不適切であることが見出された。さらに、MeOHの共溶媒としての添加は、反応を改善しなかった。化合物Yを形成するための酸化反応化合物Yを形成するための酸化反応を最適化するために、2つの実験を実施した。第1の実験では、アセトン中、低濃度の化合物X1.7および過剰のMnO230当量を使用して、酸化反応を実施した。反応を0°Cで開始し、1日かけてRTに温めた。試薬をセライトまたはシリカゲルでのろ過および蒸発によって除去して、収率42~57で紫色固体生成物を得た。生成物の質を、検出波長421nmでHPLC87.7a/aと測定した。この手法は、HPLCで測定して、高い純度の生成物をもたらした。酸化反応を実施するための第2の手法として、小スケールの実験を、結晶化手順に焦点を合わせて実施した。アセトン/水2:3の比0.013g/mlの混合物を溶媒として使用して、このステップで最高の結果を得た。ジオキサン/MCH1:2、THF、およびEtOAcなどの他の溶媒では、良好な結晶化の結果が得られなかった。結晶化を改善した1つのパラメータは、ジャケット温度の変化であった。ジャケット温度を75°Cに上昇させると、生成のための変換が顕著に改善され、全体の反応に要するMnO2の量が30当量から10当量に低減した。この改変された手法に取り入れたステップのより詳細な説明を、以下の段落に記載する。化合物X5gをアセトンに懸濁させ、JT=75°Cで、MnO25当量で処理した。混合物を75°Cで2日間撹拌した。IPCによって、出発材料に加えて、ジアルデヒドおよびモノアルデヒド種の存在が明らかになった。結果として、さらなるMnO25当量を添加して、反応を完了するためにさらに促進させた。8時間の反応時間後には、ほとんどの出発材料および中間体が消費された。混合物を冷却し、まずシリカゲルでろ過し、続いてセライトでろ過した。二重ろ過ステップは、MnO2を除去するために必要であった。膜での第3のろ過ステップを実施した。全体として、ろ過ケーキをTHFで洗浄することによって、微量のマンガンを伴う濃い褐色生成物1.95g2.51gに加えて、赤色生成物0.7gを生成した。反応の全質量の収量は、5.16g99.6であった。IPCのHPLC:463nmで61.05.419.3異性体を含む。酸化反応に対するこの第2の手法では、生成物の収率は、第1の合成順序より高いが、HPLCの質は、化合物Y生成物中に残る酸化マンガンの残量が起因して高くはなかった。いずれの手法でも、中間体モノアルデヒドは、良好な収率および質を実現するために消費されなければならないことに留意されたい。マンガン残渣は、高温のTHFまたはEtOAcでの溶媒交換を介して、ろ過ステップの前に除去することができる。化合物Zを形成するためのカップリング反応C24ジエチルエステル化合物Zの合成を、実施例5、6、および8に類似のやり方で、化合物Hを使用して実施した。C20ジアール化合物Yを、100°Cで1日間、トルエン/酸化ブチレン2:11mlおよび0.5ml/mmol中、化合物Hで処理した。RTに冷却する間、沈殿物は観測されなかった。依然として澄んだ濃い赤色溶液であった。次いで、混合物を蒸発させて、JT=40~50°Cで乾燥させた。残渣をMeOH1.25ml/mmolで処理し、0°Cに冷却した。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを2回、メタノールで洗浄した。このステップによって、JT=50°Cのロータリーエバポレーターでの乾燥後に、赤褐色生成物を得た。この反応の収率は、19~22であった。この収率は、母液からの生成物のさらなる再生で改善することができた。最高の質は、検出波長421nm16.8分で、化合物Zのトランス異性体92.4a/aと測定された。HPLCスペクトルで観測されたさらなる化合物は、化合物Zのシス異性体であると思われる。化合物AAを形成するための鹸化反応鹸化反応を、本願に先に報告したものに類似のやり方で実施した。ジエチルエステル化合物Zを、90°Cで3日間、EtOH3ml/mmol中30NaOH3ml/mmolで処理した。水6ml/mmolおよびエタノール3ml/mmolで希釈し、RTでろ過し、水中50EtOH12ml/mmolおよびEtOH12ml/mmolで洗浄した後、鹸化反応によって収率830.8gスケールを得た。HPLCの質は、463nmで、シス異性体0.5に加えて化合物AA95.3であった。実施例11TSCのC-26誘導体二ナトリウム2,4,8,13,17,19-ヘキサメチルエイコサ-2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E,16E,18Eノナエン-1,10-ジオテートの合成化合物Yを形成するための反応順序化合物Yを形成するために要する反応順序は、実施例10に前述した。この実施例では同じ順序に従った。化合物BBを形成するためのカップリング反応C26ジエチルエステルの合成を、実施例9に記載のように、化合物Yの生成から開始した。化合物Yを、100°Cで1日間、トルエン/酸化ブチレン2:12mlおよび1ml/mmol中、化合物Kで処理した。RTに冷却する間、沈殿物は観測されなかった。依然として澄んだ濃い赤色溶液であった。混合物を0°Cに冷却した。得られた懸濁液をろ過した。その後、ろ過ケーキをMeOHで3回洗浄して、JT=45°Cのロータリーエバポレーターでの乾燥後に、濃い紫色固体を得た。このステップでの収率は17~26の間であった。主な理由の1つは、母液中に生成物のいくらかが残留したことであった。最高の質の生成物は、検出波長463nmでトランス異性体83.9a/aと測定されたHPLCによる。観測されたさらなる化合物は、化合物BBのシス異性体であると推測される。この実験は、1.5gスケールで実施した。化合物CCからの鹸化反応鹸化反応を、実施例9に記載のものに類似のやり方で実施した。ジエチルエステル化合物BBを、90°Cで3日間、EtOH3ml/mmol中30NaOH3ml/mmolで処理した。水6ml/mmolおよびエタノール3ml/mmolで希釈し、RTでろ過し、水中50EtOH12ml/mmolおよびEtOH12ml/mmolで洗浄した後に、鹸化反応によって収率840.8gスケールを得た。1H-NMRによって、所望の生成物化合物CCを得たことを確認した。HPLCの質は、検出波長460nmで91.5であった。さらに、シス異性体0.2が観測された。実施例12シクロデキストリン-マンニトールでのTSCの配合1.等モル濃度のシクロデキストリンおよびTSCを含有する溶液を製造する。溶液ml当たりTSC20mg超を含有する溶液をこのやり方で製造することができる。まず、シクロデキストリンを注射用水に添加し、次いでその溶液にTSCを添加する。2.d-マンニトールを添加し、それによって最終濃度が、溶液中マンニトール約20~50mg/mlになるようにする。3.この溶液を、希釈し、適切な浸透圧に維持するために、等張の生理食塩水に添加することができる。溶液を生理食塩水に添加する、または生理食塩水を溶液に添加する。実施例13マンニトール/酢酸を用いたTSCの配合1.蒸留水中0.01M酢酸溶液を製造する。2.この溶液を、最終酢酸濃度が0.0005Mになるように、注射用水と適切な割合で混合する。注記:強すぎる酢酸を使用しない。例えば0.0006Mは可、0.001MではTSCを溶解しない。3.0.0005M酢酸溶液をTSCにゆっくり添加する。最大溶解度は溶液ml当たりTSC約6~6.5mgである。4.適切な浸透圧を得るために、d-マンニトールを上記溶液に50mg/mlの濃度で添加する。この溶液のpHは、約8~8.5である。その溶液は等張溶液に近くすべきであり、それ自体、血流に直接注射することができる。実施例14肺内投与TSCは、ラットでは、肺内投与後に血流に吸収されることが証明されている。この方法では、ラットに挿管し、少量通常0.1mLのTSC溶液を注射し、その後2回、空気パフ3mLを注射する。所与の投与量の40~70が、急速に血流に存在することが見出された最大血漿濃度に達するまでの時間は5分未満であった。気管に注射される液体の体積、ならびに配合済み薬剤生成物の形態としてのTSCの使用の効果を調査する、経肺投与に関するさらなる研究が実施されてきた。配合済み薬剤生成物は、滅菌水で再構成した、γ-シクロデキストリン8、マンニトール2.3、および50mMグリシン、ならびにTSC20mg/mLを含有していた。所望の用量を実現するために、これらの研究では滅菌生理食塩水0.9を希釈剤として添加した。同じ用量937μg/kgを、全てのラットに投与した。γ-シクロデキストリンの組込みは、TSCの全身循環への吸収と共に、血漿クリアランスの全体的な増加効果を高めるらしいことが見出された。また、注射量を増加すると、より長期にわたってTSCの吸収がさらに高まる。したがって、同じ投薬でも多量に注射するほど、バイオアベイラビリティーが高くなる。ラットの出血性ショックは、経肺経路を介したTSC投与によって、首尾よく治療できることを見出したことにも留意されたい。実施例15筋肉内投与TSCは、単に脱イオン水に溶解させると、筋肉内経路を介して吸収されないが、シクロデキストリンを添加すると配合済み薬剤生成物として、血流に吸収される。2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはγ-シクロデキストリンと配合し、水に溶かしたTSCを含む少量0.05mlを、ラットの各大腿筋に注射した。体重kg当たり3347μgの筋肉内投与体重kg当たり2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン14mgと共にによって、最高の血漿TSC濃度4.8μg/mLおよびバイオアベイラビリティー0.27を得た。γ-シクロデキストリンをTSCと共に投与することによって、全身循環への首尾よい吸収性も得られた。ラットの出血性ショックは、筋肉内注射を介してTSCを投与することによって、首尾よく治療された。実施例16経皮投与TSCは、ラットでは、経皮投与後に血流に吸収されることが証明されている。これらの研究では、角質層を露出させるために、腹部周りおよび/または外部大腿部の選択領域を切り、および/または削った。配合済み薬剤生成物γ-シクロデキストリン8、マンニトール2.3、および50mMグリシン、ならびにTSC20mg/mLを露出した角質層に塗布し、所与の用量の0.25~0.5が、投与後15~30分で血流に存在していた。実施例17経口投与PE-50管を使用して、配合済みTSCをラットの胃に供給し、その後血漿濃度を測定した。各実験の前に、ラットを24時間断餌させた。水は任意に与え、ワイヤメッシュの床を備えるケージを使用することによって食糞を防止した。ある研究ではTSC投与後に任意に食餌させたラットを使用し、別の研究ではTSC投与後に食餌を与えないラットを使用した。両グループの所与のTSCの用量は55mg/kgであり、投与量の1~2が、投与後15~30分で血流に存在していた。実施例18γ-シクロデキストリンのエンドトキシン除去製造者から得た市販の薬剤グレードのγシクロデキストリンは、静脈注射に適合しないエンドトキシンレベルを有する。静脈注射を企図したTSC配合物にγシクロデキストリンを使用するためには、エンドトキシンレベルを低減しなければならない。エンドトキシン除去フィルタミリポア0.22ミクロンのデュラポアフィルターを介する、シクロデキストリン溶液の多重ろ過パスを使用するプロセスが開発され、それによってエンドトキシンレベルが約10~30分の1に低下した。シクロデキストリンの回収率は、90~100である。8γシクロデキストリン溶液に対してこのプロセスを使用することによって得られた結果の一例が、以下の表である。実施例19凍結乾燥水分3未満のケーキを生成するための凍結乾燥プロセスは以下の通りである。希釈剤浸透圧をマンニトールで調節したグリシン緩衝液の希釈液例えば、マンニトール2~4を含む50mMグリシン緩衝液を、希釈剤として使用することができる。実施例20放射線増感剤0.25および0.35cm3の間であると測定されたHCT116ヒト結腸癌腫瘍を、無胸腺の雄マウス購入時6~7週の後足で増殖させ、それを使用前に2~3週成長させる必要があった。患者は通常、放射線治療中は麻酔されないので麻酔は、腫瘍への血流を減少させ、より低酸素にすることがある、研究は、麻酔しない動物で実施した。研究グループ1から6と指定した、グループ当たり5匹のラットの6つの研究グループ合計30匹のマウスであった。研究では、全てのマウスに、TSC用量または生理食塩水の対照を、連続5日間静脈注射した。以下に示すように、研究グループ1、2、および3には、TSC用量A、B、およびCを投与した。研究Bについては、それぞれ0.07、0.14、および0.28mg/kgに対応し、研究Aについては、それぞれ1.35、0.54、および0.18mg/kgに対応する。グループ4には、生理食塩水対照を注射した。連続5日間のそれぞれの注射の45分後に、研究グループ1~4の腫瘍に、2Gy照射を施した。研究グループ5には、TSCのみを与え、研究グループ6には、生理食塩水のみを与え、研究グループ5にも6にも照射しなかった。全てのグループの腫瘍の体積を、毎週4週間の早期に、または腫瘍が治療開始時の体積の4倍に達するまで測定した。これらの試験の結果を以下に示す。研究Aの最適な投与量は、0.18mg/kgであり、研究Bについては、投与量0.07および0.14mg/kgが同様に良好に機能した。TSCのみの使用も研究した。それらの結果を放射線のみの効果と共に以下に示す上のグラフにも示す。TSCだけでは、腫瘍の増殖に明らかな影響を与えないことがわかる。当業者には、本発明の化合物および組成物両方、ならびに関連する方法に対して、開示する本発明から逸脱することなく、数々の修正および追加を加えられることが理解されよう。"