"下記式Iに記載の化合物であって、式中、RxはCN、Cl、Br、NO2またはRx1であり;RyはCH3、CF3またはハロゲンであり;Rzは水素であるか、または任意にC1~3アルキル、C2~3アルケニル、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルキル、NO2、NH2、OMe、ハロゲンまたはOHであり;あるいはRyおよびRzは一緒になってを形成し;式中、Ry’は任意に、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキルおよびOHからなる群から選択される置換基であり;Rx1は5員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはから選択されR’は水素であるか、または任意にC1~C2アルキル、CF3またはハロゲンであり;あるいはRxおよびRyは、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、から選択される5員芳香環を形成し;式中、R’’は各々独立に水素であるか、または任意にCF3またはC1~C2アルキルであり;P1は水素または代謝的に不安定な基であり;RaおよびRbは各々独立に水素またはC1~C3アルキルから選択され;XはCH2、OまたはNRcであり;式中Rcは水素またはC1~C3アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩。RxはCNである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。RyはCF3またはClである、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。RzはH、CH3、CF3またはClである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。RxはCNであり;RyはCF3またはClであり;RzはHまたはCH3である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。P1は水素であるか、またはC=O-C1~6アルキルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。P1は水素である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。RaおよびRbは各々独立に水素およびCH3から選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。RaはCH3であり、Rbは水素であるか;またはRaおよびRbは各々水素である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。RaはCH3であり、Rbは水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。RaおよびRbは各々水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。XはCH2、OまたはNCH3である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。X1はOである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。X1はCH2である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。環外立体化学中心が下記構造Ia:に示す通りである、請求項1~14のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。環外立体化学中心が下記構造Ibに示す通りである、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。4-R-2-オキソ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;4-R-2-オキソ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;3-メチル-4-R-2-オキソ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;3-メチル-4-S-2-オキソ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;S-1-ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-2-オン;S-1-ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-2-オン;4-R-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;4-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;2-クロロ-4-S-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-4-S-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-R-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;3-メチル-4-R-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;3-メチル-4-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-4S,5R-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-4S,5R-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;2-クロロ-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;3-メチル-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;3-メチル-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;4-R-3-メチル-2-オキソ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルイミダゾリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;および4-R-3-メチル-2-オキソ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルイミダゾリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルから選択される化合物。4-R-2-オキソ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;3-メチル-4-R-2-オキソ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;4-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;2-クロロ-4-S-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;3-メチル-4-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;2-クロロ-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;および2-クロロ-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリルから選択される化合物。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。細胞内のアンドロゲン受容体を調節する方法であって、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項17または請求項18に記載の化合物、または請求項19に記載の組成物の投与を含む方法。アンドロゲン受容体を調節することができる化合物を同定する方法であって、アンドロゲン受容体を発現している細胞を請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物と接触させること、および前記化合物の前記細胞に対する作用をモニタリングすることを含む方法。サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、AIDs消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、II型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュhotflush、ホットフラッシュhotflash、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病または障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満の処置を必要とする哺乳動物のサルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、AIDs消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、II型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュhotflush、ホットフラッシュhotflash、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病または障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満を処置する方法であって、請求項1~18のいずれか1項に記載の有効量の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項19に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌の処置を必要とする哺乳動物の前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌を処置する方法であって、請求項1~18のいずれか1項に記載の有効量の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項19に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、AIDs消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、II型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、高コレステロール血症、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュhotflush、ホットフラッシュhotflash、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病または障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満を処置する薬物の製造における、請求項1~18に記載の化合物または請求項19に記載の組成物の使用。前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌を処置する薬物の製造における、請求項1~18に記載の化合物または請求項19に記載の組成物の使用。請求項1に記載の式Iの化合物の製造に有用な下記式Bの化合物の調製方法であって、a下記式Aの化合物をカルボニル化試薬と反応させることを含み、式中:Rx、Ry、Rz、RaおよびRbは各々独立に請求項1~11のいずれか1項に定義された通りであり;R1は水素または好適なカルボン酸保護基である方法。前記方法は塩基の存在下で行われる、請求項26に記載の方法。R1はC1~6アルキル、ベンジルまたはオルガノシランである、請求項26または27に記載の方法。前記カルボニル化剤はホスゲン、トリホスゲン、N,N’-カルボニルジイマダゾールまたはジアルキルカルボネートである、請求項26~28のいずれか1項に記載の方法。R-1-3,4-ジクロロフェニル-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-2-オン;R-1-3,4-ジクロロフェニル-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-2-オン;2-クロロ-4-R-2-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-オキソピロリジン-1-イル-3-メチルベンゾニトリル;2-クロロ-4-R-2-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-オキソピロリジン-1-イル-3-メチルベンゾニトリル;2-クロロ-4-R-2-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-オキソピロリジン-1-イルベンゾニトリル;2-クロロ-4-R-2-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-オキソピロリジン-1-イルベンゾニトリル;4-4S,5R-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチル-3-メチルベンゾニトリル;4-4S,5R-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチル-3-メチルベンゾニトリル;4-4S,5R-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;4-4S,5R-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;2-クロロ-4-4S,5R-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;および2-クロロ-4-4S,5R-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリルから選択される化合物。請求項30に記載の化合物、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。細胞内のアンドロゲン受容体を調節する方法であって、請求項30に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、請求項31に記載の組成物の投与を含む方法。アンドロゲン受容体を調節することができる化合物を同定する方法であって、アンドロゲン受容体を発現している細胞を請求項30に記載の化合物と接触させること、および前記細胞に対する前記化合物の作用をモニタリングすることを含む方法。サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、AIDs消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、II型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュhotflush、ホットフラッシュhotflash、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病または障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満の処置を必要とする哺乳動物のサルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、AIDs消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、II型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュhotflush、ホットフラッシュhotflash、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病または障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満を処置する方法であって、請求項30に記載の有効量の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項31に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌の処置を必要とする哺乳動物の前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌を処置する方法であって、請求項30に記載の有効量の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項31に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、AIDs消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、II型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、高コレステロール血症、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュhotflush、ホットフラッシュhotflash、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病または障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満を処置する薬物の製造における、請求項30に記載の化合物または請求項31に記載の組成物の使用。前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌を処置する薬物の製造における、請求項30に記載の化合物または請求項31に記載の組成物の使用。理想的には、アンドロゲンは、アンドロゲンアゴニストの利点を保持しつつ、雄の前立腺に対する刺激作用のほか、女性の男性化および両性でのアクネの増加などアンドロゲンの他の好ましくない作用の一部を最小限に抑えると考えられる。ベンチマークのテストステロンおよび/またはジヒドロテストステロンと比較して組織選択的作用を示すアンドロゲンは典型的にはアンドロゲン受容体モジュレーター、あるいは、より多くの場合、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターSARMと呼ばれる。選択性の可能性を突き詰めていくと、理想的なSARMは、前立腺の刺激作用を示さない一方で、筋肉を維持または成長させるようテストステロンまたはジヒドロテストステロンの作用を効果的に模倣するものと考えられる。アンドロゲン活性が望まれる多くの治療分野でSARMが果たし得る明確な貢献に対する評価が高まり、この重要分野に関する研究が多く行われている。副作用を低下し得る新規で効果的なアンドロゲン療法に対する差し迫った必要性から、新規で効果的なSARM化合物が緊急に求められている。ある種の実施形態では、本発明は下記式Iの化合物であり、式中、RxはCN、Cl、Br、NO2またはRx1であり;RyはCH3、CF3またはハロゲンであり;Rzは水素であるか、または任意にC1~3アルキル、C2~3アルケニル、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルキル、NO2、NH2、OMe、ハロゲンまたはOHであり;あるいはRyおよびRzは一緒になってを形成し;式中、Ry’は任意に、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキルおよびOHからなる群から選択される置換基であり;Rx1は5員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはから選択されR’は水素であるか、または任意にC1~C2アルキル、CF3またはハロゲンであり;あるいはRxおよびRyは、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、から選択される5員芳香環を形成し;式中、R’’は各々独立に水素であるか、または任意にCF3またはC1~C2アルキルであり;P1は水素または代謝的に不安定な基であり;RaおよびRbは各々独立に水素またはC1~C3アルキルから選択され;XはCH2、OまたはNRcであり;式中Rcは水素またはC1~C3アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩について記載する。ある種の実施形態では、本発明は下記式Iの化合物であり、式中、RxはCN、Cl、Br、NO2またはRx1であり;RyはCH3、CF3またはハロゲンであり;Rzは水素であるか、または任意にC1~3アルキル、C2~3アルケニル、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルキル、NO2、NH2、OMe、ハロゲンまたはOHであり;あるいはRyおよびRzは一緒になってを形成し;式中、Ry’は任意に、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキルおよびOHからなる群から選択される置換基であり;Rx1は5員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはから選択されR’は水素であるか、または任意にC1~C2アルキル、CF3またはハロゲンであり;あるいはRxおよびRyは、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、から選択される5員芳香環を形成し;式中、R’’は各々独立に水素であるか、または任意にCF3またはC1~C2アルキルであり;P1は水素または代謝的に不安定な基であり;RaおよびRbは各々独立に水素またはC1~C3アルキルから選択され;XはCH2、OまたはNRcであり;式中Rcは水素またはC1~C3アルキルである、化合物またはその薬学的に許容される塩について記載する。本発明のいくつかの実施形態では、式Iの化合物は下記構造Iaの化合物である。本発明のある種の実施形態では、式Iの化合物は下記式Ibの化合物である。ある種の実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物を投与される動物は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、その哺乳動物はヒトである。本発明のある種の実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のRxはCNである。本発明のある種の実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のRyはCF3またはClである。本発明のある種の実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のRzはC1~3アルキル、水素、ハロゲン、C1~3ヒドロキシアルキルまたはC2アルケニルである。本発明のいくつかの実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のRzは水素である。本発明のある種の実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のRxはCNであり、RyはCF3またはClであり、RzはCH3または水素である。いくつかの実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のXはCH2である。ある種の実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のXはNCH3である。いくつかの実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のXはOである。ある種の実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のRaは水素であり、Rbも水素である。いくつかの実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のRaはCH3であり、Rbは水素である。ある種の実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のRaは水素であり、Rbはメチルである。いくつかの実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のRaおよびRbは各々メチルである。いくつかの実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のP1は水素、または哺乳動物に経口投与後、水素としてP1を遊離する代謝的に不安定な基である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。ある種の実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のP1は、最大20個の炭素を含むアルキルアシル基、最大18個の炭素を含むアリールアシル基、最大12個の炭素を含むアルキルエーテル、スルフェートまたはホスフェートである。ある種の実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のP1は水素、SO3-、PO32-、C1~3アルキル、C=O-C1~10アルキルおよびC=OO-アリールである。いくつかの実施形態では、式I、IaまたはIbの化合物のP1は水素またはC=O-C1~6アルキルである。いくつかの実施形態では、P1は水素である。本発明のいくつかの実施形態では、下記式II、IIaおよびIIbの化合物について記載し:式中、RxはCNであり、RyはCF3またはClであり、Rzは水素またはCH3であり;RaはCH3であり、Rbは水素であり;P1は水素である。いくつかの実施形態では、式II、IIaおよびIIbの化合物において:RxはCNであり、RyはCF3またはClであり、Rzは水素またはCH3であり;Raは水素であり、Rbも水素であり;P1は水素である。いくつかの実施形態では、本発明は下記式III、IIIaおよびIIIbの化合物について記載し、式中、RxはCNであり、RyはCF3またはClであり、Rzは水素またはCH3であり;RaはCH3であり、Rbは水素であり;P1は水素である。いくつかの実施形態では、式III、IIIaおよびIIIbの化合物において:RxはCNであり、RyはCF3またはClであり、Rzは水素またはCH3であり;Raは水素であり、Rbも水素であり;P1は水素である。いくつかの実施形態では、式IV、IVaおよびIVbの化合物において:式中、RxはCNであり、RyはCF3またはClであり、Rzは水素またはCH3であり;RaはCH3であり、Rbは水素であり、RcはCH3であり;P1は水素である。いくつかの実施形態では、式IV、IVaおよびIVbの化合物において:RxはCNであり、RyはCF3またはClであり、Rzは水素またはCH3であり;Raはである水素、Rbは水素であり、RcはCH3であり;P1は水素である。ある種の実施形態では、本発明は式Iの~IVの化合物を含み、式I~IVの化合物は主に1つのジアステレオマーである。この文脈で主にという用語は、式I~IVの化合物の50超が単一のジアステレオマーであることを意味する。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物の60超が単一のジアステレオマーである。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物の70超が単一のジアステレオマーである。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物の80超が単一のジアステレオマーである。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物の90超が単一のジアステレオマーである。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物の95超が単一のジアステレオマーである。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物の98超が単一のジアステレオマーである。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物の99超が単一のジアステレオマーである。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物の99.9超が単一のジアステレオマーである。ある種の実施形態では、本発明は式I~IVの化合物を含み、式I~IVの化合物は主に1つのエナンチオマーである。この文脈で主にという用語は、式I~IVの化合物のeeが50超であることを意味する。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物のeeは60超である。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物のeeは70超である。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物のeeは80超である。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物のeeは90超である。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物のeeは95超である。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物のeeは98超である。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物のeeは99超である。いくつかの実施形態では、式I~IVの化合物のeeは99.9超である。本発明のいくつかの実施形態では、式I~IVの化合物は、以下のリストから選択される。リスト内の化合物名は、ChemDraw登録商標バージョン8.0、9.0および/または11.0CambridgeSoftCorporation,100CambridgeParkDrive,Cambridge,MA02140USAを用いて命名した。化合物名にキラル中心の立体化学を明示していない場合は、調製したサンプルがこの中心に異性体の混合物を含んでいたことを示す。4-R-2-オキソ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;4-R-2-オキソ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;3-メチル-4-S-2-オキソ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;3-メチル-4-S-2-オキソ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;S-1-ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-2-オン;S-1-ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-2-オン;4-R-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;4-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;2-クロロ-4-S-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-4-S-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-R-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;3-メチル-4-R-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;3-メチル-4-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-4S,5R-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-4S,5R-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;2-クロロ-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;3-メチル-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;3-メチル-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;4-R-3-メチル-2-オキソ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルイミダゾリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;および4-R-3-メチル-2-オキソ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルイミダゾリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル。本発明のいくつかの実施形態では、式I~IVの化合物は、以下のリストから選択される。リスト内の化合物名は、ChemDraw登録商標バージョン8.0、9.0および/または11.0CambridgeSoftCorporation,100CambridgeParkDrive,Cambridge,MA02140USAを用いて命名した。化合物名にキラル中心の立体化学を明示していない場合は、調製したサンプルがこの中心に異性体の混合物を含んでいたことを示す。4-R-2-オキソ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;3-メチル-4-R-2-オキソ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;4-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;2-クロロ-4-S-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;3-メチル-4-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;2-クロロ-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル;および2-クロロ-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル。本発明はさらに、式I~IVの化合物、または本明細書に記載の構造実施形態のいずれか、および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、細胞内のアンドロゲン受容体を調節する方法であって、前記細胞に化合物を投与することを含み、前記化合物は構造式I~IV、または本明細書に記載の構造実施形態のいずれか、またはその薬学的に許容される塩を有する方法も提供する。本発明は、アンドロゲン受容体を調節することができる化合物を同定する方法であって、アンドロゲン受容体を発現している細胞を式I~IVによる化合物と接触させること、および化合物の細胞に対する作用をモニタリングすることを含む方法を提供する。本発明また、不十分なアンドロゲンレベルに関連する疾患、症候群、疾病または症状の処置たとえば、不十分なアンドロゲンレベルに関連する症状の予防もしくは軽減、あるいは不十分なアンドロゲンレベルに関連する疾患、症候群、疾病または症状の発生率の低下、病因の抑制、回復の促進、または発症の遅延を必要とする哺乳動物の不十分なアンドロゲンレベルと関連する疾患、症候群、疾病または症状を処置するたとえば、それに関連する症状を予防もしくは軽減する、またはその発生率を低下させる、その病因を抑制する、その回復を促進する、またはその発症を遅延させる方法であって、有効量の式I~IVの化合物、または本明細書に記載の構造実施形態のいずれか1つ、またはその薬学的に許容される塩、あるいは、式I~IVの化合物、または本明細書に記載の構造実施形態の1つ、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、本発明は、サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、AIDs消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、II型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュhotflush、ホットフラッシュhotflash、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病または障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満の処置たとえば、それらに関連する症状の予防もしくは軽減、あるいはそれらの発生率の低下、病因の抑制、回復の促進、または発症の遅延を必要とする哺乳動物のサルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、AIDs消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、II型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低いインスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュhotflush、ホットフラッシュhotflash、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病または障害、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満を処置するたとえば、それらに関連する症状を予防もしくは軽減する、あるいはそれらの発生率を低下させる、病因を抑制する、回復を促進する、または発症を遅延させる方法であって、式I~IVの構造による有効量の化合物、または本明細書に記載の構造実施形態の1つ、またはその薬学的に許容される塩、あるいは、構造式I~IVの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書に記載の構造実施形態の1つと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。ある態様では、本発明は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣の処置たとえば、それらに関連する症状の予防もしくは軽減、あるいはそれらの発生率の低下、病因の抑制、回復の促進、または発症の遅延を必要とする哺乳動物の前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣を処置するたとえば、それらに関連する症状を予防もしくは軽減する、あるいはそれらの発生率を低下させる、病因を抑制する、回復を促進する、または発症を遅延させる方法であって、式I~IVの構造による化合物、または本明細書に記載の構造実施形態の1つ、またはその薬学的に許容される塩、あるいは構造式I~IVの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書に記載の構造実施形態の1つと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法について記載する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。本開示の文脈では、式I~IVという語句は、それぞれの場合、式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVaおよびIVbの化合物を含むことを意図しているいくつかの実施形態では、XがOである式I、IaおよびIbの化合物の調製方法であって:a下記式Aの化合物をカルボニル化試薬と反応させることを含む下記式Bの化合物の調製方法を含む、調製方法について記載し、式中:Rx、Ry、Rz、RaおよびRbは各々独立に式Iまたはそれに関連する実施形態のいずれかに定義した通りであり;R1は水素または好適なカルボン酸保護基である。本発明のある種の実施形態では、式Bの化合物の調製方法を塩基の存在下で行う。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、R1はC1~6アルキル、ベンジルまたはオルガノシランである。本明細書に記載の方法のある種の実施形態では、前記カルボニル化剤はホスゲン、トリホスゲン、N,N’-カルボニルジイマダゾールまたはジアルキルカルボネートである。ある種の実施形態では、式II、IIaおよびIIbの化合物の製造方法は、付加されるトリフルオロメチルアニオン等価体を生成し、続いてプロトン供与を行うことができる試薬と式Cの化合物を試薬を反応させることを含む。いくつかの実施形態では、トリフルオロメチルアニオン生成等価体は、トリフルオロメチルシランを含む。ある種の実施形態では、トリフルオロメチルを含むシランはトリメチルシリルトリフルオロメタンである。いくつかの実施形態では、前記トリフルオロメチルアニオンをフッ化物アニオンの存在下でトリフルオロメチルシランから生成する。アルケニルという用語は、本明細書で使用する場合、特定の範囲以内の炭素原子数を有する炭化水素骨格のラジカルをいう。たとえば、C2~3アルケニルは、2~3個の炭素原子のいずれかを含み得、他に記載がない限り、残りの原子価が水素原子で飽和されている炭化水素ラジカルが結合していることを意味する。この用語はまた、各順列が個別に記載されているかのように、各順列も個別に含む。よって、C2~3アルケニルは、エテニル、1-プロペニルおよび2-プロペニルを含む。アルキルという用語は、本明細書で使用する場合、特定の範囲以内の炭素原子数を有する直鎖炭化水素ラジカルおよび分岐鎖炭化水素ラジカルの両方をいう。たとえば、C1~4アルキルは、1~4個の炭素原子を含み得、残りの原子価は水素原子で飽和されている炭化水素ラジカルが結合していることを意味する。この定義はまた、各順列が個別に記載されているかのように、各順列も個別に含む。よって、C1~2アルキルは、メチルおよびエチルを含む。C1~3アルキルという用語は、メチル、エチル、プロピルおよび2-プロピルを含む。C1~4アルキルという用語は、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、2-ブチル、イソ-ブチルおよびtert-ブチルを含む。C1~5アルキルという用語は、メチル、エチル、2-プロピル、n-ブチル、2-メチルブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ペンタン-2-イル、ペンタン-3-イルおよびtert-ペンチル、イソ-ペンチルを含む。ハロゲンという用語、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のラジカルをいう。ハロアルキルという用語はアルキルラジカルをいい、前記アルキルラジカルは、アルキルラジカルがアルキル鎖に結合した1~5個のハロゲン原子をさらに有すること以外、アルキルという用語で定義されたものと同じである。たとえば、C1ハロアルキルは、-CH2F、-CHF2、-CF3および同種のものを含み、C2ハロアルキルは、-CH2F、CHF2、CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CHF2、-CF2CF3および同種のものを含む。C1~3ハロアルキルは、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-CHClCH3、-CH2CH2Cl、-CH2CH2CF3および同種のものを含むものと定義される。C1~4ハロアルキルは、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-CHClCH3、-CH2CH2Cl、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、CHClCF2CH2CH3、CF2CH2CH2CHF2、CH2CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2CH2Clおよび同種のものを含むものと定義される。ヒドロキシアルキルという用語は、アルキルラジカルをいい、前記アルキルラジカルは、アルキル鎖に1個または2個のヒドロキシル基がさらに結合していること以外は、アルキルという用語で定義されたものと同じである。たとえば、C2~4ヒドロキシアルキルは、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、2,4-ジヒドロキシブチルおよび同種のものを含む。5員ヘテロアリールという用語とは、ヘテロアリール環系ラジカルをいい、前記ヘテロアリールは、N、OおよびSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子、およびN、OおよびSからなる群から選択される最大3個の追加のヘテロ原子を含む。他に定義しない限り、5員環系は任意に、ハロゲン、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキルまたはCNから選択される1~2つの置換基で置換されている。任意の置換基単数または複数および分子の残部の結合点は、自由原子価が存在する任意の位置から選択され得る。5員ヘテロアリールのいくつかの例として下記が挙げられる。代謝的に不安定な基という用語は、生体への投与後しばらくして水素になるように代謝される基をいう。生体には、化学基が分子の残部から除去される多くの代謝過程が存在する。これらの代謝過程は、エステルを加速的に加水分解的に除去することができる酵素、あるいは、様々な代謝酵素により酸化され得るアルキル基または他の官能基の作用を含み、最終的に代謝的に不安定な基が除去され、水素で置換される。本発明の文脈では、代謝的に不安定な基は酸素に結合するため、その基が標的生体内で代謝的に除去される場合、最終的に代謝機構のある時点で水素で置換される。ここで言及する代謝は典型的には酵素を利用するものであるが、利用しなくてもよい。したがって、代謝的に不安定な基は、化学的除去が生体への投与後に起こるのであれば、化学的に除去してもよい。たとえば、ある種の代謝的に不安定な基は、胃、腸または血液における単純な化学的加水分解により除去してもよい。代謝的に不安定な基は、当業者が理解するプロドラッグの考えに関係しており、第二級アルコールでよく知られている。これらの代謝的に不安定な基には、エステル、カーボネート、カルバメート、単純なアルキル基、ホスフェート、ホスフィット、スルフィット、スルフェートおよび同種のものがある。本発明のある種の実施形態では、言及される生体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物ヒトである。本発明の化合物は固体として存在してもよく、固体として存在する場合、無定形状でも、または結晶性でもよい。本発明の化合物が結晶形である場合、単一の結晶多形または結晶多形の混合物として存在しても、あるいは、1種または複数種の結晶多形と無定形材料との混合物として存在してもよい。本発明は、任意の特定の固体状態または液体状態の形態により限定されるものではない。本発明の化合物は、少なくとも1つの立体中心を含むものであり、したがって、様々な立体異性体として存在する。立体異性体は、空間的な位置のみが異なる化合物である。エナンチオマーとは、最も多くの場合、キラル中心となる非対称的に置換された炭素原子を含むため、鏡像を重ね合わすことのできない立体異性体の対である。エナンチオマーは、相互に鏡像になっているが、重ね合わすことのできない1対の分子の一方を意味する。ジアステレオマーとは、最も多くの場合、2つ以上の非対称的に置換された炭素原子を含むため、鏡像の関係にない立体異性体である。RおよびSは、1つまたは複数のキラル炭素原子の置換基の配置を表す。このため、RおよびSは、1つまたは複数のキラル炭素原子の置換基の相対的な位置を示す。開示された化合物の立体化学を構造により命名または図示する場合、命名または図示された立体異性体の純度は、他の立体異性体に対して少なくとも50重量、60重量、70重量、80重量、90重量、95重量、98重量、99重量または99.9重量である。単一のエナンチオマーを構造により命名または図示する場合、図示または命名されたエナンチオマーの光学純度は、少なくとも50重量、60重量、70重量、80重量、90重量、95重量、98重量、99重量または99.9重量である。光学純度の重量パーセントは、エナンチオマーの重量にその光学異性体の重量を加えた和に対するエナンチオマーの重量の比である。本発明の化合物は、ある特定の異性体を導入するか、もしくはある特定の異性体から出発することにより調整しても、異性体特異的な合成により調整しても、ジアステレオマーの分離により調整しても、あるいは異性体混合物の分割により調整してもよい。従来の分割技術として、光学活性な酸を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成する技術続いて分別結晶、および遊離塩基の再生成を行う、光学活性なアミンを用いて異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成する技術続いて分別結晶、および遊離酸の再生成を行う、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを用いて異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを形成する技術続いてクロマトグラフ分離、およびキラル補助基の除去を行う、あるいは、周知の様々なクロマトグラフ法を用いて出発材料または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割する技術が挙げられる。本発明の化合物がアミンなどの1つまたは複数の塩基性部位を含む場合、酸付加塩を生成することができ、本発明は、そうした酸付加塩を含む。いくつかの代表的な非限定的な酸付加塩として、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、アセテート、ベンゼンスルホネート、メシレート、ベシレート、ベンゾエート、トシレート、シトレート、タルトレート、スルフェート、ビスルフェート、ラクテート、マレエート、マンデレート、バレレート、ラウレート、カプリレート、プロピオネート、スクシネート、ホスフェート、サリチレート、ナプシレート、ニトレート、タンネート、レゾルシネート、および多塩基塩を含む同種のもの、ならびに酸付加塩の混合物がある。また、アミンが存在する場合、本発明は、そのアミンの四級化アンモニウム塩も包含する。アミンのN-オキシドも本発明の化合物の定義に包含されることを理解されたい。同様に、本発明の化合物がカルボン酸、フェノールおよび同種のものなど1つまたは複数の酸部位を含む場合、塩基付加塩を生成することができ、本発明は、そうした塩基付加塩も含む。たとえば、本発明のいくつかの代表的な非限定的な酸性化合物は、そのリチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、トリアルキアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、バリウムおよび同種のものとして存在してもよい。また、本発明の化合物は溶媒和物として存在してもよく、明示的に記載していない場合でも、そうした溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。そうした溶媒和物は、好ましくは水和物であるが、他の溶媒からなる溶媒和物であってもよく、好ましくはその溶媒は無毒であるか、または哺乳動物、好ましくはヒトへの投与に少なくとも許容可能であると考えられる。溶媒和物は、単独または組み合わせて化学量論的であっても、または非化学量論的であってもよい。いくつかの例示的溶媒和物として、水、エタノール、酢酸および同種のものがある。これらの化合物の治療上の有用性として、哺乳動物、好ましくはヒトを処置することが挙げられる。処置するとは、検討中の症候群、疾病、病気または状態に関連する症状を処置、予防もしくは軽減する、あるいは検討中の症候群、疾病、病気または状態の発生率を低下させる、病因を抑制する、回復を促進する、または発症を遅延させることを含むものと理解される。また、本発明の化合物は、明らかな異常、疾病または病気自体は認知されないものの、本発明の化合物を用いた治療介入により好ましい状態、感覚、機能、能力または状況が得られる状況または状態にも有用である。本発明の化合物は、療法剤として使用する場合、経口投与、頬粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、皮内投与、血管内投与、経鼻投与、舌下投与、頭蓋内投与、直腸内投与、腫瘍内投与、膣内投与、腹腔内投与、経肺投与、経眼投与および腫瘍内投与など当業者に公知のどのような方法により投与してもよい。本明細書で使用する場合、有効量という用語は、適切な投与レジメンで投与した場合、治療的にまたは予防的に標的障害を処置するのに十分な量をいう。たとえば、有効量は、処置対象の障害の重症度、期間または進行を抑制または軽減する、処置対象の障害の進行を予防する、処置対象の障害を回復させる、あるいは、別の治療剤の予防効果または治療効果を強化または改善するのに十分な量である。本発明の化合物および組成物を投与する場合、1日1回投与しても、または1日2回、1日3回および1日4回など1日に複数回投与してもよい。本発明の一実施形態では、本化合物を経口投与するが、化合物は、固体剤形投与用に製剤化しても、または液体剤形投与用に製剤化してもよい。固体剤形投与は、錠剤、顆粒、カプセル、丸剤、ペレット、散剤および同種のものの形態をとってもよい。液体剤形の製剤としては、シロップ、溶液、ゲル、懸濁液、エリキシル剤、乳剤、コロイド、油および同種のものがある。前述したように、本発明の化合物は固体であってもよく、固体として存在する場合、規定の粒度にしてもよい。特に本発明の化合物が水溶性でない場合、一定の粒度を有する、すなわち、平均粒度径が100ミクロン未満、または75ミクロン未満、または50ミクロン未満、または35ミクロン未満、または10ミクロン未満、または5ミクロンである、好ましい範囲の粒度を有する化合物を投与すると好ましいことがある。固形剤形の製剤は、本発明の少なくとも1種の化合物と共に1種または複数種の医薬品賦形剤を含む。こうした賦形剤は当業者に公知であり、非限定的な例として希釈液単糖類、二糖類および多価アルコール類、たとえばデンプン、マンニトール、デキストロース、スクロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、フルクトースおよび同種のもの、バインダーデンプン、ゼラチン、天然糖、ガム、ワックスおよび同種のもの、錠剤分解物質アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セルロース、クロカルメロース、クロスポビドン、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天および同種のもの、酸性または塩基性緩衝剤シトレート、ホシュフェート、グルコネート、アセテート、カーボネート、ビカルボネートおよび同種のもの、キレート化剤エデト酸、エデト酸カルシウム、エデト酸二ナトリウムおよび同種のもの、防腐剤安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、安息香酸ナトリウムおよび同種のもの、流動促進剤および滑沢剤ステアリン酸カルシウム、油、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、フマル酸ナトリウム、コロイド状シリカ、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸および同種のもの、酸化防止剤および/または防腐剤トコフェロール、アスコラブト、フェノールおよび同種のものおよび酸性化剤クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸および同種のもののほか、着色剤、コーティング剤、着香剤、懸濁化剤、乾燥剤、湿潤剤および当業者に公知の他の賦形剤が挙げられる。本発明の固形剤形の製剤は、通常錠剤およびカプセルなど様々な形態で調製してもよい。錠剤は、たとえば、1種または複数種の賦形剤と組み合わせて薬剤物質の乾燥粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化し、錠剤に圧縮し、任意に錠剤を腸溶コーティングまたは非腸溶コーティングでコーティングするなど当業者に公知の多岐にわたる方法により製剤化することができる。最終的なコーティングは典型的には、酸化チタンなどの遮光色素、および錠剤を乾燥および安定状態に保つセラックまたはワックスを含む。理論または事例に束縛されるわけでなないが、場合によっては、1種または複数種の賦形剤を用いて薬剤を湿式造粒し、次いでその造粒した材料を押し出すことにより錠剤を調製すると好ましい場合がある。また、本発明の固形剤形はカプセルを含む。薬剤を任意の賦形剤と共に散剤として、あるいは、通常薬剤と共に1種または複数種の賦形剤などを含む顆粒剤としてカプセル内に封入し、次いで顆粒剤は任意に、たとえば、腸溶性コーティングしても、または非腸溶性コーティングしてもよい。本発明のある種の実施形態では、本発明の固形剤形の製剤を徐放性剤として製剤化する。こうした製剤は当業者に公知であり、一般にアンドロゲン受容体モジュレーターの放出を遅延させることにより消化路での化合物の寿命を延ばすことで化合物の半減期を延長させる1種または複数種のマトリックス形成物質と薬剤を同時に製剤化することによる。いくつかの非限定的なマトリックス形成物質として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび同種のものが挙げられる。本発明のいくつかの実施形態では、固体経口剤形以外で送達するための化合物を製剤化する。たとえば、場合によっては、本発明の化合物を経肺経路で送達すると好ましいことがある。経肺投与経路は典型的には、本発明の化合物が肺に吸入され、循環血中に吸収されることを意味する。こうした投与経路には、肝初回通過効果を回避することでバイオアベイラビリティーを高めるのみならず、肝酵素の増加および/またはHDLの減少など肝臓に対するアンドロゲンアゴニストの望ましくない作用を抑制または解消し得るという利点がある。経肺送達用に本発明の化合物を製剤化することは、本発明の化合物を、典型的には平均直径が20ミクロン未満、または10ミクロン未満、または2~5ミクロンの非常に微細な大きさの粒子に微小化することにより達成することができる。次いで粉末そのものを吸入してもよいし、あるいは、より一般的にはラクトースまたはマルトースなど1種または複数種の賦形剤と混合してもよい。その後粉末は、特定の化合物および患者の必要性に応じ、乾燥粉末吸入装置を用いて1日1回あるいは1日複数回吸入することができる。また、経肺剤形の他の種類も本発明に包含される。乾燥粉末の送達の代替手段として、本発明の化合物をエアロゾル化媒体に懸濁し、定量吸入器またはネブライザーにより懸濁液として吸入してもよい。本発明の化合物は、経皮送達用に製剤化してもよい。本化合物は、経皮の様々な選択肢により効果的に利用することができる。たとえば、本発明の化合物は好ましくは、処置される被検体の循環血中への化合物の拡散を遅延させるマトリックスに組み込み、受動拡散パッチ用に製剤化してもよい。このため、化合物は好ましくは、非限定的な例としてエタノール、水、プロピレングリコールおよびKlucelHFの1つまたは複数などの溶媒に溶解または懸濁する。場合によっては、ポリマーマトリックスたとえばアクリレート接着剤は、経皮製剤の大部分を構成する。場合によっては、経皮製剤は、別の経皮送達技術に適合するように設計してもよい。たとえば、一部の経皮技術を用いれば、高周波、熱、超音波または電気を使用して皮膚に細孔を形成することでより多くのおよび/またはより一定した送達が達成される。場合によっては、本発明の化合物をマイクロニードル技術と併用して、真皮を貫通しなくても効果を発揮する非常に小さな針に化合物を充填してもよい。本発明の化合物は、単独で利用しても、または他の治療薬と組み合わせて利用してもよい。非限定的な例として、本発明の化合物は、抗高脂血症薬スタチン、フィブラート、ω-3油、ナイアシネートおよび同種のもの、骨吸収抑制剤ビスホスポネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節因子SERM、カルシトニンおよび同種のもの、骨形成促進薬PTHおよびフラグメント、たとえばテリパラチド、PTHRP、およびアナログ、たとえばBaO58、抗糖尿病薬たとえばインスリン増感剤、グルコース吸収および合成阻害剤たとえばメトホルミン、抗不安薬、抗鬱薬、抗肥満薬、避妊薬、抗癌剤、PPARγアゴニストたとえばピオグリタゾンおよび同種のものと組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物を組み合わせて使用する場合、同時に製剤化しても、または併用投与してもよく、前記併用投与は、正確に同時に投与する必要はなく、むしろ患者が本発明の選択的アンドロゲンモジュレーターの処置期間に1種または複数種の別の作用物質で処置を受けていることを示す。したがって、併用処置のための別の薬剤は、同時投与しても、連続的に投与しても、または本発明の化合物と別に投与してもよい。本発明の化合物は、異なる投与計画に従い投与してもよく、投与量は、被検体に必要と考えられる場合、または好ましくは資格のある医師と相談して被検体に必要と考えられる場合、調整してもよい。本発明の化合物の投与は、複数の経路で行ってもよく、したがって、投与のスケジュールおよび量は、個々の被検体の体重、性別、年齢、予定される治療法等だけでなく、選択した薬剤の経路によっても異なる。非限定的な例として、本発明の化合物は、その被検体の個々の必要性、薬剤の剤形等に応じて1日1回、1日2回、1日3回または1日3回を超えて経口経路による投与を検討してもよい。投与量は典型的には1日投与量当たり約0.01mg~500mgの薬剤、たとえば約0.1mg~約3mgなど約0.1mg~約10mg、または1日投与量当たり約0.1mg~約250mgの薬剤、または1日投与量当たり約1mg~約150mgの薬剤、または1日投与量当たり約5mg~約100mgの薬剤である。1日に投与される化合物の量を毎日、1日おき、2日おき、3日おき、4日おき、5日おき等に投与してもよいことが理解されよう。たとえば、1日おきに投与する場合、1日用量5mgを月曜日に開始し、その後の第1の1日用量5mgを水曜日に投与し、その後第2の1日用量5mgを金曜日に投与し、以下同様に投与すればよい。一実施形態では、本発明の化合物を7日おきに投与する。また、本発明の化合物は月ベースで投与してもよく、つまり投与を月に1回行う。さらに、本発明の化合物は、毎週ベース週1回、1週間おき、3週間おき、または4週間おきに1日または複数日投与してもよい。本発明の化合物の投与間隔は、使用する個々の化合物、その投与量、処置される症状ならびに患者および/または医師の判断によって調整してもよいことを理解されたい。また、本発明の化合物は、必要に応じて、すなわち随時prorenata、適宜prnスケジュールで要求に応じて投与してもよい。この種の投与においては、本発明の化合物の治療効果が望まれる活性の開始前のある時期に本発明の化合物を治療有効用量で投与する。投与は、製剤に応じてそうした活性の約0分前、約10分前、約20分前、約30分前、約1時間前、約2時間前、約3時間前、約4時間前、約5時間前、約6時間前、約7時間前、約8時間前、約9時間前または約10時間前など、そうした活性の直前に投与してもよい。本発明の化合物は、当業者に公知の様々な合成経路および技術により調製してもよい。本明細書に開示されたプロセスは、いかなる意味においても本発明の例または範囲に限定されるものと解釈すべきものではなく、むしろ本発明の化合物を調製できる、または調製した代表的な方法のごく一部を提供するものである。場合によっては、本発明の化合物の合成に保護基を利用する。有機合成に利用できる多様な保護基および戦略がありその全体を本明細書に援用するT.W.GreenandP.G.M.Wuts2006Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、保護基とは一般に、任意の適切な保護基を考慮すべきであることを理解されたい。場合によっては、本発明の化合物の合成に脱離基を利用する。特定の脱離基について言及する場合、他の脱離基を使用してもよいことを理解されたい。脱離基は典型的には、アニオンを安定化することができる基を含む。芳香族求核置換の場合、脱離基はアニオンでも、または中性電荷の基でもよい。場合によっては、芳香族求核置換の脱離基は、典型的には安定化アニオンと見なされない基でもよいたとえばフッ化物または水素化物。理論または例に拘泥するわけではないが、一部の典型的な求核性脱離基として、ハロゲン、スルホネートO-メシレート、O-トシレート等、水素化物、四級化アミン、ニトロおよび同種のものが挙げられる。別の考察および例については、たとえば、本明細書にその全体を援用するMarch’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,5thEditionなど有機化学に関する主要な指導書で確認できる。立体化学の帰属-本明細書に記載の本発明の例は、少なくとも2つの立体中心を有する。本発明の特定の例を調製するのに使用した化学合成の性質上、合成した化合物ごとに一組のジアステレオマーが得られた。これらのジアステレオマーは、EtOAcおよびヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより極めて容易に分離されることが観察された。ジアステレオマーの絶対立体化学は、ジアステレオマー対の1つ実施例19および20の化合物のうち1つのジアステレオマー実施例20の化合物に対して得られた単結晶X線解析結果との類似性によって帰属を行った。実施例20は低極性異性体であり、カーンインゴルドプレローグ順位則に基づく4R側鎖の立体化学を有する図示した構造を持つことが示された。実施例20は4R側鎖の立体化学を有したため、実施例19は、カーンインゴルドプレローグ順位則に基づく4S立体化学を持つ他方のジアステレオマーとして帰属を行った。さらに、実施例20は、実施例19よりアンドロゲン受容体結合親和性が低いことも証明された。本発明の個々の例のすべてにおいて、各ジアステレオマー対は、他方より低極性である一方の異性体を含んでいたEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲル薄層クロマトグラフィー。この低極性異性体はさらに、本明細書に記載のアッセイにより測定すると、アンドロゲン受容体に対する親和性も弱かった。このため、どの場合も活性の低い異性体でもあったこの低極性異性体は、実施例20の化合物と同じ4R側鎖の立体化学に帰属した。上記のようなジアテレオマーの各対について実際の構造式を判定しようと努力しても、1つまたは複数の対を意図せずに誤った絶対立体化学に帰属し得る可能性がある。当業者であれば、考えられるジアステレオマーの両方がCF3基の付加後に生成され得、かつ、これらのジアステレオマーを分離することができることを理解する。一方のジアステレオマーは他方より、アンドロゲン受容体に対して若干高い、ないし非常に高い親和性を有するものの、多くの場合、どちらもインビトロ結合実験および/またはラットのハーシュバーガーHerschbergerアッセイなどのインビボ実験で実証可能な活性を有する。どちらの異性体も本発明の種々の実施形態に含まれる。実験手順実施例1および24-アミノ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル1a5.0g、26.9mmolをCH3CN50mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これに亜硝酸イソアミル6mL、40.9mmolを加え、30分間撹拌した。次いで温度を0°Cに維持しながら、この反応混合物にCuBr27.1g、32.0mmolを数回に分けて加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに4時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を飽和NaCl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した3×70mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してブロモ1b5g、74をシロップとしてを得た。TLC:30EtOAc/ヘキサンRf:0.81HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位:7.95s,1H,7.85d,J=8.5Hz,1H,7.71d,J=8.5Hz,1H。R-4-2-オキソ-5-トリチルオキシメチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル1c1,4-ジオキサン40mLに溶解させたブロモ1b3g、12.0mmolの溶液に、R-5-トリチルオキシメチルピロリジン-2-オン1c4g、11.2mmol、続いてCs2CO34.2g、13mmolを室温で加え、アルゴンガスを30分間パージした。反応混合物にPd2dba30.5g、0.55mmolおよびキサントホス0.8g、1.38mmolを室温で加えた。次いで、得られた反応混合物を100°Cまで16時間加熱した。反応の終了後TLCによる、反応混合物をセライト床で濾過した。セライト床をEtOAc5mLで洗浄し、濾液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してトリチルエーテル1d3.1g、50をオフホワイトの固体として得た。TLC:40EtOAc/ヘキサンRf:0.31HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位:8.30s,1H,8.09d,J=9.0Hz,1H,7.88t,J=8.5Hz,1H,7.22-7.19m,10H,7.15-7.14m,5H,4.81d,J=6.0Hz,1H,3.21dd,J=10.5Hz,3.0Hz,1H,3.13dd,J=10.5Hz,3.5Hz,1H,2.83-2.76m,1H,2.56-2.54m,1H,2.36-2.25m,1H,2.03-1.99m,1H。質量ESI:527.2[M1]。R-4-2-ヒドロキシメチル-5-オキソピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル1eR-4-2-オキソ-5-トリチルオキシメチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル1d3g、5.69mmolを1,4-ジオキサン30mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これに2MのHClを含むジオキサン30mLを加えた。次いで反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。終了後TLCによる、反応混合物をH2O20mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×75mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール1e1.6g、93を白色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.21HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位:8.48s,1H,8.16d,J=8.5Hz,1H,7.98dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H,4.93t,J=5.5Hz,1H,4.63-4.60dd,J=8.5,4.0Hz,1H,3.58-3.53m,1H,3.48-3.44m,1H,2.75-2.68m,1H,2.46-2.40m,1H,2.25-2.17m,1H,2.05-1.99m,1H.4-R-2-オキソ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル実施例1および4-R-2-オキソ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル実施例2実施例1および2R-4-2-ヒドロキシメチル-5-オキソピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル1e1.0g、3.53mmolをCH2Cl250mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにデス-マーチンペルヨージナン2.9g、7.0mmolを加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、6時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液50mLでクエンチし、EtOAcで抽出した3×75mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド1f1.0g、粗原料を得、これを以後、何ら精製を行うことなく次のステップに使用した。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.5粗アルデヒド1f1.0g、3.56mmolを乾燥THF50mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、これにCsF0.6g、3.97mmol、続いてCF3TMS6mL、35.0mmolを加え、6時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物をNH4Cl水でクエンチし、EtOAcで抽出した3×75mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗シリルエーテル1g1.2gをジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料は、精製せずに次のステップに使用した。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.7および0.8粗シリルエーテル1g1.2g、2.83mmolをTHF50mLに加え、H2O50mLに溶解させたKOH0.46g、8.36mmolを0°Cで加え、1時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物をH2O20mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×75mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例10.1gおよび実施例20.4gをどちらも白色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.2実施例1および0.4実施例2実施例11HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位実施例1:8.22d,J=1.5Hz,1H,8.16t,J=8.5Hz,1H,8.02dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H,6.69d,J=6.5Hz,1H,4.97t,J=6.0Hz,1H,4.31-4.27m,1H,2.81-2.76m,1H,2.45-2.35m,2H,2.07-2.03m,1H.質量ESI:351.0[M-1]HPLC純度:98.26実施例21HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位:8.29s,1H,8.24d,J=8.0Hz,1H,7.93d,J=9.0Hz,1H,6.74d,J=6.5Hz,1H,4.98d,J=5.5Hz,1H,4.09t,J=7.5Hz,1H,2.70-2.65m,1H,2.50-2.48m,1H,2.24-2.19m,2H.質量ESI:351.0[M-1]HPLC純度:97.1実施例3および実施例44-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン3a0.5g、2.55mmolを乾燥THF8mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにEt3N0.4mL、2.76mmol、続いてPivCl0.34mL、2.8mmolを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水20mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×15mL。合わせた有機抽出物を水30mLで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをn-ヘキサンでトリチュレートして所望のアミド3b0.45g、60を白色の固体として得た。TLC:35EtOAc/ヘキサンRf:0.41HNMR200MHz,CDCl3,δppm単位:7.87d,J=2.6Hz,1H,7.74dd,J=8.8Hz,2.6Hz,1H,7.44d,J=8.6Hz,2H,1.33s,9H.質量ESI:280.1[M]N-4-クロロ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルピバルアミド3cN-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルピバルアミド3b3g、10.7mmolを乾燥THF30mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、n-BuLi15.6mL、25.7mmolを加えた。3時間後、温度を0°Cに維持しながら、反応混合物に、MeI0.66mL、10.56mmolをTHF7mLに溶かした溶液を加え、さらに3時間撹拌し、NH4Cl水溶液でクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出した3×30mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してN-4-クロロ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルピバルアミド3c2.0g、64をオフホワイトの固体として得た。TLC:40EtOAc/ヘキサンRf:0.51HNMR200MHz,CDCl3,δppm単位:7.76d,J=8.8Hz,1H,7.35d,J=8.6Hz,1H,7.21brs,1H,2.38-2.34m,3H,1.35s,9H.質量ESI:293.9[M1]N-4-シアノ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルピバルアミド3dN-4-クロロ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルピバルアミド3c0.4g、1.36mmolをNMP5mLに溶かした溶液に、CuCN0.3g、34.0mmolを窒素雰囲気下、室温で加え、220°Cまで36時間加熱した。反応混合物を徐々に室温に戻し、水10mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×15mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してニトリル3d0.2g、52を白色の固体として得た。TLC:30EtOAc/ヘキサンRf:0.51HNMR200MHz,CDCl3,δppm単位:8.43d,J=8.4Hz,1H,7.69d,J=8.4Hz,1H,7.51brs,1H,2.39d,J=1.2Hz,3H,1.36s,9H.質量ESI:284.9[M1]4-アミノ-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル3eN-4-シアノ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルピバルアミド3d1.5g、5.28mmolをEtOH/HCl30mL、1:1に加え、80°Cまで12時間加熱した。反応物を徐々に室温に戻し、氷冷水30mLに注ぎ、この間に白色の固体が沈殿し、これを濾過した。固体をヘキサンで洗浄し3×20mL、真空下で乾燥させてアミン3e0.9g、90を白色の固体として得た。TLC:40EtOAc/ヘキサンRf:0.31HNMR200MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.51d,J=8.2Hz,1H,6.91d,J=8.6Hz,1H,6.45brs,2H,2.15-2.12m,3H.質量ESI:198.9[M-]4-ブロモ-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル3f4-アミノ-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル3e0.8g、4.0mmolを水2mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これに48HBr10mL、18.5mmol水、続いて水2mLに加えたNaNO20.33g、4.8mmolを加え、10分間撹拌した。反応混合物に、CuBr2.7g、18.8mmolをHBr10mLに溶かした溶液を0°Cで加え、室温まで徐々に加温し、次いで50°Cまで1時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、水50mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×20mL。合わせた有機抽出物を水で洗浄し2×20mL、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してブロモ3f0.6g、60を淡褐色の固体として得た。TLC:10EtOAc/ヘキサンRf:0.61HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位:7.88d,J=9.0Hz,1H,7.52d,J=8.0Hz,1H,2.62s,3H.R-3-メチル-4-2-オキソ-5-トリチルオキシメチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル3hブロモ化合物3f0.5g、1.89mmolを1,4-ジオキサン10mLに溶解させ、R-5-トリチルオキシメチルピロリジン-2-オン3g0.54g、1.51mmol、続いてCs2CO31.2g、3.78mmolを室温で加えた。反応混合物をアルゴンガスで30分間脱気し、Pd2dba30.17g、0.18mmolおよびキサントホス0.21g、0.37mmolを加え、80°Cまで12時間加熱した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水20mLで希釈し、セライト床で濾過し、濾液を水で洗浄した2×20mL。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してR-3-メチル-4-2-オキソ-5-トリチルオキシメチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル3h0.26g、26を褐色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.21HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.07d,J=7.5Hz,1H,7.87d,J=8.0Hz,1H,7.23s,10H,7.02s,5H,4.62brs,1H,3.09-2.07m,1H,2.99-2.97m,1H,2.46-2.45m,1H,2.29brs,2H,2.07s,3H,1.99-1.95m,1H.質量ESI:541.3[M1]R-4-2-ヒドロキシメチル-5-オキソピロリジン-1-イル-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル3iR-3-メチル-4-2-オキソ-5-トリチルオキシメチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル3h0.48g、0.93mmolを1,4-ジオキサン15mLに溶かした溶液に、2MのHClを含む1,4-ジオキサン5mLを0°Cで加え、4時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水20mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×15mL。合わせた有機抽出物を水で洗浄し2×30mL、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール3i0.22g、79を白色の固体として得た。TLC:80EtOAc/ヘキサンRf:0.21HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.02d,J=7.5Hz,1H,7.83brs,1H,4.82brs,1H,4.34brs,1H,3.39-3.33m,2H,2.56-2.53m,1H,2.46-2.41m,1H,2.31s,3H,2.28-2.25m,1H,2.08-2.01m,1H.3-メチル-4-R-2-オキソ-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル3および3-メチル-4-R-2-オキソ-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル43iから3jアルコール3i0.29g、0.97mmolをCH3CN10mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、デス-マーチンペルヨージナン0.62g、1.46mmolを加え、3時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物をNaHCO3水溶液20mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2×15mL。合わせた有機抽出物を水で洗浄し2×20mL、分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド3j0.22g、粗原料を白色の固体として得、これを精製せずに次のステップに用いた。TLC:10MeOH/CH2Cl2Rf:0.53jから3kアルデヒド3j0.22g、0.87mmolを乾燥THF10mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、CsF0.13g、0.87mmol、続いてCF3TMS1.2mL、8.43mmolを加え、1時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した2×20mL。合わせた有機抽出物を水で洗浄し2×10mL、分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗シリルエーテル3k0.23g、粗原料をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料をさらに精製せずに使用した。TLC:60EtOAc/ヘキサンRf:0.4および0.63kから実施例3および4シリルエーテル3k0.23g、0.52mmolを乾燥THF5mLに加え、0°Cまで冷却し、KOH0.088g、1.57mmolをH2O2mLに溶かした溶液をゆっくりと加え、1時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物をH2O20mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×15mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例30.022gおよび実施例40.018gをどちらも白色の固体として得た。TLC:80EtOAc/ヘキサンRf:実施例30.2および実施例40.6。実施例31HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.99d,J=8.0Hz,1H,7.90d,J=8.0Hz,1H,6.64d,J=6.0Hz,1H,4.60m,1H,4.27-4.26m,1H,2.68-2.64m,1H,2.50-2.36m,2H,2.31s,3H,2.08m,1H.質量ESI:365.3[M-1]HPLC純度:98.10実施例41HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.07d,J=8.0Hz,1H,7.93d,J=8.0Hz,1H,6.69d,J=6.5Hz,1H,4.69brs,1H,3.91-3.82m,1H,2.36-2.29m,6H,2.16brs,1H.質量ESI:365.1[M-1]HPLC純度:96.33実施例5および66-ニトロベンゾ[d]チアゾール5a10g、55.5mmolをEtOH100mLに溶かした溶液に、ヒドラジン水和物39g、77.9mmolを窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、揮発物を減圧下で除去し、残渣を1NのHCl100mLで中和させ、EtOAcで抽出した3×150mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して2-アミノ-5-ニトロベンゼンチオール5b7.0g、粗原料を得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。TLC:30EtOAc/ヘキサンRf:0.25bから5c6-ニトロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール2-アミノ-5-ニトロベンゼンチオール5b6.0g、35.3mmolをn-BuOH30mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これに、亜硝酸イソアミル5.0mL、37.1mmolをn-BuOH30mLに溶かした溶液、続いて濃HCl5.0mlを加えた。反応混合物を室温まで加温し、5時間撹拌した。得られた反応混合物にアセトアミド0.4mlを加え、さらに30分間室温で撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物をH2O80mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×150mL。合わせた有機抽出物をブライン溶液100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して6-ニトロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール5c3.5g、54を黄色の固体として得た。TLC:30EtOAc/ヘキサンRf:0.81HNMR200MHz,CDCl3,δppm単位:9.05d,J=1.8Hz,1H,8.80d,J=9.0Hz,1H,8.51dd,J=9.2Hz,2.2Hz,1H.5cから5dベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-アミン6-ニトロベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール5c4.0g、22.1mmolを濃HCl100mLに加え、0°Cまで冷却し、濃HCl80mLに溶解させたSnCl2.H2O15g、66.5mmolを加えた。得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、5時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水50mLで希釈し、飽和NaHCO3溶液pH約8~9で中和させ、EtOAcで抽出した3×150mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアミン5d2.8g、82を得た。TLC:30EtOAc/ヘキサンRf:0.21HNMR200MHz,CDCl3,δppm単位:8.34d,J=9.0Hz,1H,7.14d,J=2.2Hz,1H,6.93dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H,4.23brs,2H.質量ESI:152.0[M1]5dから5e6-ブロモベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾールベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-アミン5d0.5g、3.31mmolをH2O10mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これに、HBr13mL、続いてNaNO2252mg、3.65mmolをH2O4mLに溶かした溶液を滴下して加えた。1時間後、温度を0°Cに維持しながら、反応混合物に、CuBr0.62g、4.33mmolをHBr13mLに溶かした溶液を加えた。得られた反応混合物を80°Cまで2時間加熱した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水30mLで希釈し、飽和NaHCO3溶液で中和させ、Et2Oで抽出した3×35mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してブロモ5e0.25g、35を得た。TLC:30EtOAc/ヘキサンRf:0.81HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位:8.49d,J=8.5Hz,1H,8.28d,J=1.5Hz,1H,7.76d,J=8.0Hz,1H.5eから5gR-1-ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル-5-トリチルオキシメチルピロリジン-2-オン6-ブロモベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール5e175mg、0.81mmolと、R-5-トリチルオキシメチルピロリジン-2-オン5f290mg、0.81mmolとを1,4-ジオキサン20mLに溶かした溶液に、Cs2CO30.292g、0.89mmolを室温で加え、アルゴンで30分間脱気した。反応混合物に、Pd2dba30.040g、0.04mmolおよびキサントホス0.057g、0.09mmolを室温で加え、90°Cまで16時間加熱した。反応の終了後TLCによる、反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してトリチルエーテル5g0.3g、75を得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.61HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.64d,J=9.0Hz,1H,8.51s,1H,7.95d,J=9.5Hz,1H,7.19-7.12m,15H,4.76-4.74m,1H,3.22dd,J=10.0Hz,2.5Hz,1H,3.05dd,J=10.0Hz,3.0Hz,1H,2.80-2.74m,1H,2.57-2.53m,1H,2.36-2.28m,1H,1.99t,J=10.5Hz,1H.5gから5hR-1-ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル-5-ヒドロキシメチルピロリジン-2-オンR-1-ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル-5-トリチルオキシメチルピロリジン-2-オン5g0.3g、0.61mmolを乾燥THF10mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これに、1,4-ジオキサン1mLに加えた2MのHClを加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水10mLで希釈し、飽和NaHCO3溶液pH約8~9で塩基性にし、EtOAcで抽出した3×35mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルコール5h0.12g、80を得、これを精製せずに次のステップに用いた。TLC:60EtOAc/ヘキサンRf:0.21HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.68d,J=9.0Hz,1H,8.59d,J=1.5Hz,1H,8.03dd,J=9.0Hz,2.0Hz,1H,4.89t,J=5.5Hz,1H,4.55-4.54m,1H,3.57-3.52m,1H,3.49-3.46m,1H,2.72-2.65m,1H,2.47-2.41m,1H,2.29-2.21m,1H,2.09-2.04m,1H.質量ESI:249.9[M1]5hから実施例5および6R-1-ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-2-オン5R-1-ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-6-イル-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-2-オン65hから5iアルコール5h0.12g、0.48mmolを乾燥CH2Cl210mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにデス-マーチンペルヨージナン0.23g、0.54mmolを加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水20mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した3×35mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルデヒド5i0.1g、83を得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.65iから5j粗アルデヒド5i0.15g、0.6mmolを乾燥THF10mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、CsF90mg、0.6mmol、続いてCF3TMS0.8mL、60.0mmolを加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物をNH4Cl水溶液20mLでクエンチし、EtOAcで抽出した3×20mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル5j0.15g、粗原料をジアステレオマーの混合物として得、これを精製せずに次のステップに用いた。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.7および0.85jから実施例5および6シリルエーテル100.15g、0.38mmolをTHF10mLに加え、0°Cまで冷却し、KOH60mg、1.1mmolをH2O5mLに溶かした溶液を加え、2時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物をH2O10mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×15mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例50.020gおよび実施例60.011gをどちらも白色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.3実施例5および0.6実施例6。実施例51HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位5:8.67d,J=9.0Hz,1H,8.53d,J=1.5Hz,1H,7.88dd,J=9.0Hz,2.0Hz,1H,6.66d,J=6.5Hz,1H,4.92m,1H,4.27-4.20m,1H,2.77-2.68m,1H,2.46-2.39m,2H,2.12t,J=11.0Hz,1H.質量ESI:318.0[M1]HPLC純度:98.58実施例61HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位6:8.75d,J=9.0Hz,1H,8.53d,J=1.5Hz,1H,7.90dd,J=9.0Hz,1.5Hz,1H,6.73d,J=6.5Hz,1H,4.89-4.87dd,J=8.0,3.5Hz,1H,4.07-4.0m,1H,2.68-2.61m,1H,2.47-2.46m,1H,2.29-2.20m,2H.質量ESI:318.1[M1]HPLC純度:95.39実施例7および87aから7bR-2-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパン酸D-セリン13.65gm、34.8mmolをDMSO30mLに溶かした溶液に、K2CO34.36gm、31.6mmol、続いて4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル7a3.0gm、15.8mmolを加え、反応物を80°Cまで4時間加熱した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水100mLで希釈し、EtOAc150mLで抽出した。水層をクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した2×100mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをヘキサン/EtOAcでトリチュレートして酸7b2.1gm、48を結晶性固体として得た。TLC:30MeOH/DCMRf:0.31HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.72d,J=9.0Hz,1H,7.32d,J=8.0Hz,1H,7.20s,1H,6.90d,J=8.0Hz,1H,4.28-4.25m,1H,3.81-3.74m,2H.7bから7cR-メチル-2-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパノアートR-2-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパン酸7b2.1gm、7.66mmolをTHF20mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、反応混合物にジアゾメタン[N-ニトロソメチルウレア2.32gm、22.9mmolと、40KOH溶液100mLを含むエーテル60mLとから調製]を加え、1時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水80mLに注ぎ、EtOAcで抽出した2×100mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル7c2.0gm、90を得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.71HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.74d,J=8.5Hz,1H,7.41d,J=8.5Hz,1H,7.23s,1H,6.91d,J=8.0Hz,1H,5.19t,J=5.0Hz,1H,4.43-4.40m,1H,3.85-3.80m,1H,3.77-3.73m,1H,3.67s,3H.7cから7dR-メチル-3-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレートR-メチル-2-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパノアート7c1.0g、3.47mmolを乾燥CH2Cl220mLに溶かした撹拌溶液を-78°Cまで冷却し、これに、DIPEA1.71mL、10.4mmol、続いてCH2Cl210mLに溶解させたトリホスゲン1.54gm、5.2mmolを窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、16時間を撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を氷冷水60mLに注ぎ、CH2Cl2で抽出した2×100mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン7d0.091g、84をシロップとして得た。TLC:10MeOH/DCMRf:0.61HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.31d,J=1.5Hz,1H,8.20d,J=8.0Hz,1H,7.85dd,J=9.0,2.0Hz,1H,5.60dd,J=9.0,2.5Hz,1H,4.75-4.66m,2H,3.73s,3H.7dから7eR-4-4-ヒドロキシメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルR-メチル-3-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート7d1.3gm、4.14mmolをEtOH50mLに溶かした撹拌溶液に、NaBH4172mg、4.55mmolを窒素雰囲気下、0°Cで加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和NH4Cl溶液100mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×100mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール7e0.65g、55を白色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.21HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.38d,J=1.5Hz,1H,8.18d,J=9.0Hz,1H,7.97dd,J=9.0,2.0Hz,1H,5.14t,J=5.5Hz,1H,4.87-4.84m,1H,4.53t,J=9.0Hz,1H,4.38-4.35m,1H,3.67-3.63m,1H,3.51-3.47m,1H.7eから実施例7および84-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル7および4-R-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル87eから7fS-4-4-ヒドロキシメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル7e0.4g、1.4mmolをCH3CN30mLに溶かした溶液に、デス-マーチンペルヨージナン1.19g、2.8mmolを窒素雰囲気下、0°Cで加えた。得られた反応混合物を10時間0°Cで撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物に飽和NaHCO3溶液40mLを加え、EtOAcで抽出した2×50mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してアルデヒド7f0.3g、粗原料を得た。この粗材料を何ら精製を行うことなく次のステップに用いた。TLC:10MeOH/DCMRf:0.67fから7g粗アルデヒド7f0.3gm、1.05mmolをTHF10mLに溶解させ、CsF0.16g、1.05mmol、続いてCF3TMS1.5g、10.5mmolを窒素雰囲気下、0°Cで加えた。得られた反応混合物を3時間0°Cで撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を0.1NのNH4Cl溶液30mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2×80mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル7g0.3g、粗原料をジアステレオマーの混合物として得た。粗残渣をさらに精製を行うことなく次のステップに用いた。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.6。7gから実施例7および8粗シリルエーテル7g0.3gm、0.7mmolをTHF10mLに溶かした撹拌溶液に、水5mLに溶解させたKOH118mg、2.11mmolを0°Cで加え、30分間撹拌した。反応混合物を水30mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×60mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して718.7mgおよび810.0mgをどちらも白色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.37および0.78実施例71HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.20d,J=8.5Hz,2H,8.02t,J=8.5Hz,1H,6.98d,J=7.0Hz,1H,5.24t,J=5.5Hz,1H,4.59t,J=8.5Hz,1H,4.46-4.42m,2H.質量ESI353.2[M--1]HPLC純度:97.56実施例81HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.25d,J=6.0Hz,2H,7.90d,J=9.0Hz,1H,7.08d,J=6.5Hz,1H,5.26t,J=6.0Hz,1H,4.56d,J=6.5Hz,2H,4.30t,J=7.5Hz,1H.質量ESI:353.6[M--1]HPLC純度:98.06実施例9および109aから9bR-2-3-クロロ-4-シアノフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパン酸D-セリン2.98gm、28.4mmolをDMSO30mLに溶かした撹拌溶液に、K2CO33.5gm、25.3mmol、続いて2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル9a2.0gm、12.8mmolを窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を80°Cまで加熱し、12時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水50mLで希釈し、EtOAcで抽出した20mL。水層をクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した3×30mL。合わせた有機抽出物を水で洗浄し2×30mL、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して酸9b1.7gm、粗原料を白色の固体として得、これを精製せずに次のステップに用いた。TLC:10MeOH/DCMRf:0.41HNMR200MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.54d,J=8.4Hz,1H,7.09d,J=8.4Hz,1H,6.86d,J=1.8Hz,1H,6.69dd,J=8.8,2.2Hz,1H,4.21-4.12m,1H,3.74dd,J=4.6,2.6Hz,2H.9bから9cR-メチル2-3-クロロ-4-シアノフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパノアートR-2-3-クロロ-4-シアノフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパン酸9b3.1gm、12.9mmolをTHF30mLに溶解させ、ジアゾメタン[N-ニトロソメチルウレア6.5gm、64.3mmolと、40KOH溶液40mLを含むエーテル30mLとにより調製]を窒素雰囲気下、0°Cで加えた。得られた反応混合物を3時間0°Cで撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水30mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×50mL。合わせた有機抽出物を水で洗浄し2×25mL、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル9c3.0gm、93を白色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.61HNMR200MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.55d,J=8.8Hz,1H,7.18d,J=8.6Hz,1H,6.89d,J=2.2Hz,1H,6.70dd,J=8.6,2.0Hz,1H,5.18t,J=5.4Hz,1H,4.38-4.23m,1H,3.84-3.72m,2H,3.66s,3H.質量ESI:255[M1]9cから9dR-メチル3-3-クロロ-4-シアノフェニル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレートR-メチル2-3-クロロ-4-シアノフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパノアート9c1.0gm、4.44mmolを乾燥CH2Cl225mLに溶かした撹拌溶液を-78°Cまで冷却し、これにDIPEA2.1mL、13.2mmol、続いてトリホスゲン1.9gm、6.4mmolを含むCH2Cl210mLを窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、12時間を撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水20mLで希釈し、CH2Cl220mLで抽出した。有機抽出物を飽和ブライン溶液で洗浄し2×15mL、分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン9d0.95gm、79を白色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.71HNMR200MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.02-7.98m,2H,7.62dd,J=8.8,2.2Hz,1H,5.52dd,J=8.8,3.4Hz,1H,4.75-4.56m,2H,3.73s,3H.9dから9eS-2-クロロ-4-4-ヒドロキシメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリルR-メチル-3-3-クロロ-4-シアノフェニル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート9d0.6gm、2.14mmolをEtOH15mLに溶かした撹拌溶液を0°Cまで冷却し、これにNaBH484mg、2.22mmolを窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温に戻し、さらに4時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をNH4Cl水10mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×20mL。合わせた有機抽出物を水で洗浄し2×20mL、分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣をヘキサンでトリチュレートしてアルコール9e0.2gm、37を白色の固体として得た。TLC:40EtOAc/ヘキサンRf:0.31HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.05s,1H,7.98d,J=8.5Hz,1H,7.75d,J=8.5Hz,1H,5.13t,J=5.5Hz,1H,4.78-4.76m,1H,4.50t,J=8.5Hz,1H,4.35dd,J=8.5,3.0Hz,1H,3.65-3.61m,1H,3.48-3.45m,1H.9eから実施例9および102-クロロ-4-S-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル9および2-クロロ-4-S-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル109eから9fS-2-クロロ-4-4-ヒドロキシメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル9e0.5gm、1.78mmolをCH3CN20mLに溶かした撹拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン1.1gm、2.6mmolを窒素雰囲気下、0°Cで加えた。得られた反応混合物を室温に戻し、2時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物に飽和NaHCO3溶液40mLを加え、EtOAcで抽出した2×20mL。合わせた有機抽出物を水で洗浄し2×20mL、分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してアルデヒド9f0.35gm、粗原料を得た。この粗材料を何ら精製を行うことなく次のステップに用いた。TLC:10MeOH/DCMRf:0.79fから9g粗アルデヒド9f0.3gm、1.01mmolをTHF10mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、CsF0.15gm、1.0mmol、続いてCF3TMS1.4gm、9.8mmolを加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を飽和NH4Cl溶液20mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2×20mL。合わせた有機抽出物を水で洗浄した2×20mL。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル9g0.2gm、粗原料をジアステレオマーの混合物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.8および0.99gから実施例9および10シリルエーテル9g0.2gm、0.5mmolをTHF5mLに溶かした撹拌溶液に、水5mLに加えたKOH85mg、1.5mmolを0°Cで加えた。得られた反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水5mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×10mL。合わせた有機抽出物を水で洗浄し2×10mL、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、この間に9および10を分離したが、なお不純物が混入していた。不純物を含む9を分取HPLCにより精製して純粋な化合物0.016gを白色の固体として得た。一方、不純物を含む10についてはカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、n-ペンタンでトリチュレートして純粋な化合物0.020gを白色の固体として得た。TLC:60EtOAc/ヘキサンRf:9は0.3、および10は0.5実施例91HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.00d,J=9.0Hz,1H,7.96s,1H,7.72d,J=8.5Hz,1H,6.96d,J=7.0Hz,1H,5.15brs,1H,4.56t,J=8.5Hz,1H,4.46-4.40m,2H.質量ESI320.1[M]HPLC純度:95.7実施例101HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.06d,J=9.0Hz,1H,7.98s,1H,7.61dd,J=8.5,2.0Hz,1H,7.10d,J=7.0Hz,1H,5.18t,J=6.0Hz,1H,4.56-4.52m,2H,4.25t,J=7.5Hz,1H.質量ESI:319.8[M--1]HPLC純度:98.0実施例11および1211aから11bR-2-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパン酸2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルベンゾニトリル11a1.0gm、5.8mmolをDMSO10mLに溶かした撹拌溶液に、D-セリン1.4gm、13.3mmol、続いてK2CO31.7gm、12.3mmolを室温で加えた。得られた反応混合物を90°Cまで12時間加熱した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を氷冷水300mLに注ぎ、EtOAc100mLで抽出した。水層をクエン酸pH約3で酸性化し、EtOAcで抽出した2×100mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して酸11b0.3gm、粗原料をオフホワイトの固体として得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。TLC:10MeOH/DCMRf:0.21HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.2-10.2brs,1H,7.54d,J=8.5Hz,1H,6.57d,J=9.0Hz,1H,5.79d,J=7.5Hz,1H,4.20t,J=3.0Hz,1H,3.86-3.79m,2H,3.22brs,1H,2.25s,3H.11bから11cR-メチル2-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパノアートR-2-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパン酸11b0.3g、1.1mmolをTHF20mLに溶かした溶液に、ジアゾメタン[N-ニトロソメチルウレア0.35g、3.4mmolと、40KOH溶液20mLを含むエーテル30mLとにより調製]を0°Cで加え、得られた反応混合物を0°Cで3時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水30mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×50mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル11c0.25g、80を白色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.61HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.54d,J=9.0Hz,1H,6.57d,J=9.0Hz,1H,5.83d,J=8.5Hz,1H,5.24t,J=6.0Hz,1H,4.39-4.37m,1H,3.88-3.84m,2H,3.66s,3H,2.26s,3H.11cから11dR-メチル3-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレートR-メチル2-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパノアート11c250mg、0.92mmolを乾燥CH2Cl210mLに溶かした溶液を-78°Cまで冷却し、これに、DIPEA0.5mL、3.0mmol、続いてトリホスゲン0.4g、1.3mmolを含むCH2Cl25mLを窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、12時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水30mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した2×50mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン11d0.150g、55を得た。TLC:10MeOH/DCMRf:0.51HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.92d,J=8.5Hz,1H,7.64d,J=8.5Hz,1H,5.31-5.28m,1H,4.82t,J=9.0Hz,1H,4.60-4.58m,1H,3.63s,3H,2.34s,3H.11dから11eS-2-クロロ-4-4-ヒドロキシメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-3-メチルベンゾニトリルR-メチル3-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート11d0.15g、0.5mmolをEtOH20mLに溶かした撹拌溶液を0°Cまで冷却し、これにNaBH421mg、0.56mmolを加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、4時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を水40mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×50mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール11e0.085g、65を得た。TLC:10MeOH/DCMRf:0.31HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.92d,J=8.5Hz,1H,7.59d,J=8.5Hz,1H,5.08t,J=5.0Hz,1H,4.60t,J=9.0Hz,1H,4.46bs,1H,4.34-4.32m,1H,3.42-3.38m,1H,3.34-3.31m,1H,2.31s,3H.11eから実施例11および122-クロロ-3-メチル-4-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル112-クロロ-3-メチル-4-R-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル1211eから11fS-2-クロロ-4-4-ヒドロキシメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-3-メチルベンゾニトリル11e0.8g、3.0mmolをCH3CN100mLに溶かした撹拌溶液を0°Cまで冷却し、これにデス-マーチンペルヨージナン2.5gm、6.0mmolを加え、得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、さらに2時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物に飽和NaHCO3溶液80mLを加え、EtOAcで抽出した2×100mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド11f0.45g、粗原料を固体として得、これを精製せずに次のステップに用いた。TLC:10MeOH/DCMRf:0.611fから11gアルデヒド11f0.45gm、1.5mmolをTHF10mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにCsF0.22g、1.5mmol、続いてCF3TMS0.22g、1.5mmolを加え、2時間0°Cで撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を飽和NH4Cl溶液40mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2×100mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮してシリルエーテル11g0.5g、粗原料をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料を以後精製せずに使用した。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.8および0.911gから実施例11および12粗シリルエーテル11g0.5g、1.2mmolをTHF20mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、水20mLに加えたKOH0.2g、3.6mmolを加えた。得られた反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水50mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×100mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得、これをカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLCにより精製して110.040gおよび120.130gをどちらもオフホワイトの固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:11は0.3および12は0.6実施例111HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.88d,J=8.0Hz,1H,7.68d,J=8.5Hz,1H,6.86d,J=7.0Hz,1H,4.82brs,1H,4.69t,J=9.0Hz,1H,4.37-4.32m,2H,2.33s,3H.HPLC純度:95.82実施例121HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.97d,J=8.5Hz,1H,7.66brs,1H,7.10brs,1H,4.85brs,1H,4.61t,J=8.5Hz,1H,4.53t,J=7.0Hz,1H,3.99-3.95m,1H,2.31s,3H.HPLC純度:98実施例13および1413aから13b4-フルオロ-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1.4mL、8.2mmolを乾燥THF4mLに溶かした溶液を-78°Cまで冷却し、これにn-BuLi2.9mL、2.5Mのヘキサン溶液、8.2mmolを窒素雰囲気下で滴下して加えた。30分間-78°Cで撹拌後、得られた溶液を-20°Cにしてさらに30分間撹拌した。4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル13a1.0g、5.2mmolを乾燥THF8mLに溶解させ、-78°Cまで冷却し、上記の調製したリチウム化ピペリジン溶液を窒素雰囲気下で加えた。5時間後、温度を-78°Cに維持しながら、反応混合物にMeI0.6mL、9.3mmolを加えた。得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、16時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物にNH4Cl水20mLを加え、EtOAcで抽出した2×20mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してニトリル13b0.25g、25を黄色油として得た。TLC:7EtOAc/ヘキサンRf:0.51HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位:7.69dd,J=8.0Hz,5.5Hz,1H,7.34d,J=8.5Hz,1H,2.45s,3H.13bから13cR-2-4-シアノ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパン酸D-セリン0.85g、4.2mmolをDMSO20mLに室温で溶かした溶液に、K2CO31.13g、8.3mmol、続いて4-フルオロ-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル13b0.88g、8.3mmolを加えた。次いで、得られた反応混合物を80°Cまで16時間加熱し、水20mLで希釈し、クエン酸を用いてpH約3まで酸性化した。水層をEtOAcで抽出した3×20mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを10EtOAc/ヘキサンでトリチュレートして酸13c0.65g、54をオフホワイトの固体として得た。TLC:30EtOAc/ヘキサンRf:0.31HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.30-9.50brs,1H,7.66d,J=9.0Hz,1H,6.87d,J=9.0Hz,1H,5.92d,J=7.5Hz,1H,4.28-4.26m,1H,3.89-3.84m,2H,3.30-3.50brs,1H,2.26s,3H.質量ESI:286.9[M-1]13cから13dR-メチル2-4-シアノ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパノアートR-2-4-シアノ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパン酸13c0.8g、2.7mmolをTHF20mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにジアゾメタン[N-ニトロソメチルウレア0.84g、8.3mmolと、40KOH溶液20mLを含むエーテル20mLとにより調製]を窒素雰囲気下で加え、15分間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水20mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×20mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してエステル13d0.7g、粗原料を白色の固体として得、これを以後精製せずに次のステップに使用した。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.71HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位:7.53d,J=8.5Hz,1H,6.71d,J=8.5Hz,1H,5.30d,J=7.0Hz,1H,4.29-4.26m,1H,4.13-4.09m,1H,4.08-4.00m,1H,3.84s,3H,2.33s,3H,1.98t,J=6.0Hz,1H.質量ESI:303.9[M1]13dから13eR-メチル3-4-シアノ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレートR-メチル2-4-シアノ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシプロパノアート13d0.7g、2.3mmolを乾燥CH2Cl220mLに溶かした溶液を-78°Cまで冷却し、これにDIPEA1.1mL、6.9mmol、続いて乾燥CH2Cl25mLに溶解させたトリホスゲン1.1g、3.6mmolを窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水30mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した3×15mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン13e0.65g、85を白色の固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位:7.73d,J=8.5Hz,1H,7.66d,J=7.5Hz,1H,4.83-4.77m,2H,4.56dd,J=9.0,4.5Hz,1H,3.74s,3H,2.49d,J=1.5Hz,3H.TLC:5CH3OH/CH2Cl2Rf:0.813eから13fS-4-4-ヒドロキシメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルR-メチル3-4-シアノ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート13e0.6g、1.8mmolをEtOH10mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにNaBH40.084g、2.2mmolを窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、揮発物を減圧下で除去し、残渣を飽和NH4Cl溶液20mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×15mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール13f0.35g、64を白色のシロップ状のものとして得た。TLC:100EtOAcRf:0.451HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.07d,J=8.0Hz,1H,7.91d,J=8.0Hz,1H,5.11s,1H,4.61t,J=9.0Hz,1H,4.34t,J=8.0Hz,1H,3.42-3.40m,2H,2.39d,J=2.0Hz,3H.13fから実施例13および143-メチル-4-R-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル13および3-メチル-4-R-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル1413fから13gS-4-4-ヒドロキシメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル13f0.45g、1.5mmolをCH3CN20mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにデス-マーチンペルヨージナン1.27g、3.0mmolを加えた。反応物を0°Cで16時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液20mLでクエンチし、CH2Cl2で抽出した3×15mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド13g0.36g、粗原料を得た。この粗材料は、精製せずに次のステップに使用した。TLC:10MeOH/CH2Cl22回溶出Rf:0.6513gから13h粗アルデヒド13g0.36g、1.2mmolをTHF20mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、CsF174mg、1.15mmol、続いてCF3TMS1.8mL、12.0mmolを加えた。反応混合物を0°Cで4時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を飽和NH4Cl溶液20mLでクエンチし、EtOAcで抽出した3×20mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル13h0.3g、粗原料をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。TLC:100EtOAcRf:0.7および0.813hから実施例13および14粗シリルエーテル13h0.3g、0.68mmolをTHF10mLに加え、0°Cまで冷却し、水10mLに溶解させたKOH0112g、2.03mmolを加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、水20mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×10mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLCにより精製して130.050gおよび140.018gをどちらも白色の固体として得た。TLC:60EtOAc/ヘキサンRf:13は0.3、および14は0.7実施例131HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位:7.73d,J=8.0Hz,1H,7.60brs,1H,4.74t,J=9.5Hz,1H,4.65m,1H,4.50-4.47t,J=9.0Hz,1H,4.17m,1H,2.61s,1H,2.50s,3H.HPLC純度:98.13質量ESI:367.7[M-1]実施例141HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.12d,J=8.0Hz,1H,8.07brs,1H,7.13s,1H,5.05brs,1H,4.62-4.53m,2H,4.02t,J=8.0Hz,1H,2.38s,3H.HPLC純度:92.98質量ESI:481.1[MTFA]実施例15および1615aから15b2R,3R-メチル2-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタノエート2R,3R-2-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタン酸国際公開第2009/105214号パンフレットに記載された手順に従い調製することができる15a3g、11.16mmolを乾燥THF20mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにジアゾメタン[N-ニトロソメチルウレア2g、19.8mmolと、40KOH90mLを含むエーテル100mL溶液とから調製]を加えた。得られた反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。反応の終了後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル15b2.2g、69を白色の固体として得た。TLC:10MeOH/CH2Cl2Rf:0.81HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.56d,J=8.5Hz,1H,6.57d,J=9.0Hz,1H,5.90d,J=8.0Hz,1H,5.27d,J=5.5Hz,1H,4.15-4.07m,2H,3.65s,3H,2.26s,3H,1.21d,J=6.0Hz,3H.15bから15c4R,5R-メチル3-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート2R,3R-メチル2-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタノエート15b1.7g、6.0mmolを乾燥CH2Cl230mLに溶かした溶液を-78°Cまで冷却し、これにDIPEA3.0mL、18.2mmol、続いてCH2Cl210mLに溶解させたトリホスゲン2.66g、9.0mmolを加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、16時間を撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を氷冷水40mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した2×50mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン15c1.5g、81を白色の固体として得た。TLC:5MeOH/CH2Cl2Rf:0.81HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.90d,J=8.5Hz,1H,7.60d,J=9.0Hz,1H,5.35d,J=8.0Hz,1H,5.23-5.20m,1H,3.70s,3H,2.38s,3H,1.26d,J=5.5Hz,3H.15cから15d2-クロロ-4-4S,5R-4-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-3-メチルベンゾニトリル4R,5R-メチル3-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート15c1.5g、4.8mmolをEtOH100mLに溶かした撹拌溶液を0°Cまで冷却し、これにNaBH40.2g、5.3mmolを加え、得られた反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、揮発物を減圧下で除去し、残渣を冷水30mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×50mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール15d1.1g、80をシロップとして得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.41HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.92d,J=8.5Hz,1H,7.59d,J=8.0Hz,1H,5.05-5.01m,1H,4.70-4.65m,1H,4.05brs,1H,3.47-3.39m,1H,3.35-3.31m,1H,2.33s,3H,1.49d,J=6.5Hz,3H.質量ESI:279.4[M-1]15dから実施例15および162-クロロ-3-メチル-4-4S,5R-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル15および2-クロロ-3-メチル-4-4S,5R-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル1615dから15e2-クロロ-4-4S,5R-4-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-3-メチルベンゾニトリル15d0.5g、1.8mmolをCH3CN30mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにデス-マーチンペルヨージナン1.45g、3.42mmolを加えた。得られた反応混合物を徐々に室温に戻し、30分間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物に飽和NaHCO3溶液30mLを加え、EtOAcで抽出した2×50mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド15e0.45g、粗原料をシロップとして得、これをさらに精製を行うことなく次のステップに用いた。TLC:10MeOH/DCMRf:0.7。15eから15f粗アルデヒド15e0.45g、1.6mmolをTHF50mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、CsF245mg、1.6mmol、続いてCF3TMS2.3g、16.2mmolを加えた。得られた反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を飽和NH4Cl溶液50mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2×100mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル15f0.6g、粗原料をジアステレオマーの混合物として得、これを以後精製せずに使用した。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.6および0.815fから実施例15および16シリルエーテル15f0.6gm、1.4mmolをTHF20mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにKOH0.24gm、4.3mmolを含む水20mLを加えた。得られた反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、水40mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×80mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得、これをカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLCにより精製して1535mgおよび1618mgをどちらも白色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:15は0.3および16は0.6実施例151HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.89d,J=8.5Hz,1H,7.74brs,1H,6.93d,J=6.5Hz,1H,4.66t,J=5.5Hz,1H,4.40d,J=8.0Hz,2H,2.33s,3H,1.53d,J=6.0Hz,3H質量ESI:347.1[M-1]HPLC純度:99.75実施例161HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.97d,J=8.5Hz,1H,7.75brs,1H,7.11brs,1H,4.90t,J=6.0Hz,1H,4.55bs,1H,3.96t,J=6.0Hz,1H,2.31s,3H,1.50d,J=6.0Hz,3H.質量ESI:347.0[M-1]HPLC純度:98.68実施例17および18D-トレオニン4.63g、38.8mmolをDMSO50mLに溶かした撹拌溶液を0°Cまで冷却し、これにK2CO34.7g、34.8mmolを加えた。15分間撹拌した後、反応混合物に2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルベンゾニトリル3.0g、17.7mmolを加えた。得られた反応混合物を80°Cまで36時間加熱した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を室温に戻し、水50mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×30mL。水層をクエン酸pH2~3で酸性化し、EtOAcで抽出した3×50mL。合わせた有機抽出物を氷冷水で洗浄し5×30mL、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を10EtOAc/ヘキサンでトリチュレートして酸17a2.0g、42をオフホワイトの固体として得た。TLC:30MeOH/DCMRf:0.21HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.54d,J=8.5Hz,1H,6.58d,J=9.0Hz,1H,5.46d,J=9.0Hz,1H,4.25-4.23dd,J=6.5,3.5Hz,1H,4.13-4.11dd,J=8.5,3.0Hz,1H,2.26s,3H,1.19d,J=6.5Hz,3H.17aから17b2R,3S-メチル-2-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタノエート2R,3S-2-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタン酸17a2.0g、7.9mmolをTHF20mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにジアゾメタン[N-ニトロソメチルウレア2.2gと、40KOH溶液90mLを含むエーテル40mLとにより調製]を加え、15分間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水50mLで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをヘキサンでトリチュレートしてエステル17b1.8g、86を白色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.61HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位:7.38d,J=8.5Hz,1H,6.45d,J=8.5Hz,1H,5.06d,J=8.0Hz,1H,4.36brs,1H,4.04dd,J=8.5,2.5Hz,1H,3.79s,3H,2.32s,3H,2.20d,J=3.5Hz,1H,1.33d,J=6.5Hz,3H.質量ESI:283[M1]17bから17c4R,5S-メチル3-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート2R,3S-メチル2-3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタノエート17b1.8g、6.3mmolを乾燥CH2Cl220mLに溶かした溶液を-78°Cまで冷却し、これにDIPEA3mL、続いてCH2Cl210mLに加えたトリホスゲン2.8g、9.5mmolを加えた。反応混合物を徐々に室温に戻し、16時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水50mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した3×50mL。合わせた有機抽出物を水で洗浄し3×50mL、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン17c1.2g、61をオフホワイトの固体として得た。TLC:40EtOAc/ヘキサンRf:0.61HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位:7.56d,J=8.0Hz,1H,7.30d,J=8.0Hz,1H,4.77t,J=6.0Hz,1H,4.43d,J=5.5Hz,1H,3.73s,3H,2.43s,3H,1.70d,J=6.5Hz,3H.17cから17d2-クロロ-4-4S,5S-4-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-3-メチルベンゾニトリルオキサゾリジノン17c1.2gm、4.0mmolをEtOH20mLに加え、0°Cまで冷却し、NaBH40.176g、4.6mmolを加え、0°Cで4時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をNH4Cl水30mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×50mL。合わせた有機抽出物をNH4Cl水で洗浄した2×50mL。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール17d1.0g、91をオフホワイトの固体として得た。TLC:60EtOAc/ヘキサンRf:0.31HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.92d,J=8.5Hz,1H,7.59d,J=8.5Hz,1H,5.06t,J=5.0Hz,1H,4.70-4.65m,1H,4.05brs,1H,3.44-3.40m,1H,3.35-3.31m,1H,2.30s,3H,1.49d,J=6.5Hz,3H.17dから実施例17および182-クロロ-3-メチル-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル17および2-クロロ-3-メチル-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル1817dから17e2-クロロ-4-4S,5S-4-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-3-メチルベンゾニトリル17d0.6g、2.14mmolをCH3CN20mLに溶かした撹拌溶液を0°Cまで冷却し、これにデス-マーチンペルヨージナン1.8g、4.2mmolを窒素雰囲気下で数回に分けて加えた。反応混合物を0°Cでさらに3時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物をNaHCO3水溶液20mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した2×50mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド17e0.5g、粗原料をオフホワイトの固体として得、これを精製せずに次のステップに用いた。TLC:10MeOH/DCMRf:0.517eから17f粗アルデヒド17e0.5g、1.79mmolを乾燥THF30mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにCsF0.271g、1.7mmol、続いてCF3TMS3.6mL、17.6mmolを窒素雰囲気下で加えた。この反応を0°Cで16時間継続した。反応の終了後TLCによる、反応混合物をNH4Cl水30mLでクエンチし、EtOAcで抽出した3×30mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル17f0.4g、粗原料をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料は、精製せずに次のステップに使用した。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.3および0.617fから実施例17および18粗シリルエーテル17f0.4gm、0.95mmolをTHF20mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、水20mLに加えたKOH0.156g、0.28mmolを加えた。反応物を0°Cで2時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水20mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×30mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して粗混合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して170.032gおよび180.016gをどちらも白色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:17は0.3、および18は0.4実施例171HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.89d,J=8.5Hz,1H,7.73brs,1H,6.93d,J=6.0Hz,1H,4.67d,J=5.0Hz,1H,4.39d,J=7.0Hz,2H,2.33s,3H,1.53d,J=6.5Hz,3H.質量:347.3[M-1]HPLC純度:96.3実施例181HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.97d,J=8.0Hz,1H,7.78brs,1H,7.11brs,1H,4.89t,J=5.5Hz,1H,4.44-4.42brs,1H,3.95m,1H,2.30s,3H,1.49d,J=6.5Hz,3H.質量:347.3[M-1]HPLC純度:99.4実施例19および2019aから19b2R,3S-2-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタン酸D-トレオニン4.14g、34.8mmolをDMSO30mLに溶かした溶液に、K2CO34.36g、31.6mmol、続いて4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル19a3.0g、15.8mmolを室温で加えた。反応物を80°Cまで16時間加熱した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水100mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×50mL。水層をクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した2×100mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して酸19b2.02g、粗原料をシロップとして得、これを精製せずに次のステップに用いた。TLC:30MeOH/DCMRf:0.41HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.71d,J=9.0Hz,1H,7.27brs,1H,7.15d,J=8.5Hz,1H,6.93brs,1H,4.24-4.21m,1H,4.15-4.13m,1H,3.32brs,1H,1.19-1.16m,3H.19bから19c2R,3S-メチル2-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタノエート2R,3S-2-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタン酸19b2.0g、6.94mmolをTHF20mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、ジアゾメタン[N-ニトロソメチルウレア2.1g、20.8mmolと、40KOH溶液100mLを含むエーテル40mLとにより調製]を加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、30分間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水80mLに注ぎ、EtOAcで抽出した2×100mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル19c1.8g、86をシロップとして得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.51HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.20d,J=8.5Hz,1H,7.30brs,1H,7.23d,J=8.5Hz,1H,6.93brs,1H,5.16d,J=5.5Hz,1H,4.32dd,J=9.0,3.0Hz,1H,4.25-4.22m,1H,3.66s,3H,1.19-1.14m,3H.19cから19d4R,5S-メチル3-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート2R,3S-メチル2-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタノエート19c1.8g、5.96mmolを乾燥CH2Cl230mLに溶かした溶液を-78°Cまで冷却し、これにDIPEA2.93mL、17.8mmol、続いて乾燥CH2Cl210mLに加えたトリホスゲン2.63g、8.9mmolを加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに16時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を氷冷水100mLに注ぎ、CH2Cl2で抽出した2×150mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン19d1.4g、71を濃厚な液体として得た。TLC:60EtOAc/ヘキサンRf:0.6。1HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.27d,J=2.0Hz,1H,8.20d,J=8.5Hz,1H,7.85dd,J=8.5,1.5Hz,1H,5.37-5.35m,1H,4.99-4.95m,1H,3.73s,3H,1.52d,J=6.5Hz,3H.19dから19e4-4S,5S-4-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル4R,5S-メチル3-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート19d1.4g、4.26mmolをEtOH80mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにNaBH40.192g、5.07mmolを加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに1時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、揮発物を減圧下で除去し、残渣を飽和NH4Cl溶液120mLで希釈し、30分間室温で撹拌し、EtOAcで抽出した2×100mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール19e1.0gm、83を白色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.21HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.33d,J=1.5Hz,1H,8.18d,J=8.5Hz,1H,7.97dd,J=9.0,2.0Hz,1H,5.12t,J=5.5Hz,1H,4.70-4.65m,1H,4.48-4.46m,1H,3.66-3.62m,1H,3.53-3.49m,1H,1.42d,J=6.0Hz,3H.19eから実施例19および204-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル194-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル2019eから19f4-4S,5S-4-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル19e0.5g、1.66mmolをCH3CN20mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにデス-マーチンペルヨージナン1.41g、3.32mmolを加え、この反応を0°Cで3時間継続した。反応の終了後TLCによる、反応混合物に飽和NaHCO3溶液50mLを加え、CH2Cl2で抽出した2×50mL。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液50mLで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド19f0.7gを得、これを以後精製せずに用いた。TLC:10MeOH/DCMRf:0.619fから19g粗アルデヒド19f0.7g、2.35mmolをTHF20mLに溶解させ、0°Cまで冷却した。この反応物に、温度を0°Cに維持しながら、CsF0.356g、2.34mmol、続いてCF3TMS3.3g、23.2mmolを加えた。反応物を0°Cで3時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液50mLでクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出し2×20mL、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗残渣を、短いシリカパッドを通してシリルエーテル19g0.360g、24をジアステレオマーの混合物として得、これを何ら精製を行うことなく次のステップに直ちに使用した。TLC:30EtOAc/ヘキサンRf:0.6および0.819gから実施例19および20シリルエーテル19g0.36g、0.81mmolの粗混合物をTHF10mLに溶解させ、これに、水5mLに加えたKOH0.131g、2.45mmolを0°Cで加えた。得られた反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水30mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×25mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製して190.030gを白色の固体として、200.040gをオフホワイトの固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:19は0.2、および20は0.5実施例191HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.23s,1H,8.19d,J=9.0Hz,1H,8.09d,J=9.0Hz,1H,6.98d,J=7.5Hz,1H,4.93d,J=2.0Hz,1H,4.70d,J=5.0Hz,1H,4.46dd,J=12.0,7.0Hz,1H,1.44d,J=6.5Hz,3H.HPLC純度:99.68質量ESI:481.1[MTFA]実施例201HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.27-8.24m,2H,7.97dd,J=8.5,2.0Hz,1H,7.08d,J=6.5Hz,1H,4.92-4.89m,2H,4.29-4.23m,1H,1.44d,J=6.5Hz,3H.HPLC純度:98.78質量ESI:481.1[MTFA]実施例21および2221aから21b2R,3S-2-3-クロロ-4-シアノフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタン酸D-トレオニン1.7g、14.2mmolをDMSO10mLに溶かした溶液に、K2CO31.77g、12.8mmol、続いて2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル21a1.0g、6.43mmolを室温で加えた。得られた反応混合物を90°Cまで加熱し、16時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を室温に戻し、水10mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×20mL。合わせた水層をクエン酸pH3で酸性化し、EtOAcで抽出した3×20mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して酸21b0.8g、粗原料をシロップとして得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。TLC:30EtOAc/ヘキサンRf:0.3。1HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.52d,J=8.5Hz,1H,6.92s,1H,6.88d,J=9.0Hz,1H,6.73d,J=7.5Hz,1H,4.21-4.17m,1H,4.07-4.05m,1H,3.35brs,1H,1.14d,J=6.5Hz,3H.質量ESI:253[M-1]21bから21c2R,3S-メチル2-3-クロロ-4-シアノフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタノエート2R,3S-2-3-クロロ-4-シアノフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタン酸21b0.8g、3.15mmolをTHF20mLに溶かした撹拌溶液に、ジアゾメタン[N-ニトロソメチルウレア0.8gと、40KOH溶液30mLを含むエーテル20mLとにより調製]を0°C、窒素雰囲気下で加え、0°Cで30分間撹拌した。反応の終了後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を水20mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×20mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してメチルエステル21c0.8g、94をオフホワイトの固体として得た。TLC:70EtOAc/ヘキサンRf:0.61HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位:7.42d,J=9.0Hz,1H,6.69d,J=2.0Hz,1H,6.54dd,J=9.0Hz,2.0Hz,1H,5.10d,J=8.5,1H,4.34brs,1H,3.99dd,J=9.0Hz,2.5Hz,1H,3.79s,3H,2.19d,J=4.5Hz,1H,1.31d,J=6.5Hz,3H.質量ESI:269.2[M1]21cから21d4R,5S-メチル3-3-クロロ-4-シアノフェニル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート2R,3S-メチル-2-3-クロロ-4-シアノフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタノエート21c0.8g、2.98mmolを乾燥CH2Cl230mLに溶かした撹拌溶液を-78°Cまで冷却し、これにDIPEA1.5mL、9.0mmol、続いてトリホスゲン1.3g、4.4mmolを含むCH2Cl210mLを加えた。次いで、得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、16時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水30mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した3×20mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン21d0.8g、95を白色の固体として得た。TLC:10MeOH/CH2Cl2Rf:0.81HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.99d,J=8.0Hz,1H,7.96d,J=2.0Hz,1H,7.61dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H,5.26d,J=3.5Hz,1H,4.93dd,J=6.0Hz,3.5Hz,1H,3.73s,3H,1.50d,J=5.5Hz,3H.21dから21e2-クロロ-4-4S,5S-4-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリルオキサゾリジノン21d0.8g、2.8mmolをEtOH50mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにNaBH40.120g、3.1mmolを加えた。得られた反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を冷水30mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×15mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール21e0.7g、97をシロップとして得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.31HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.02d,J=2.0Hz,1H,7.97d,J=9.0Hz,1H,7.74dd,J=8.5Hz,2.5Hz,1H,5.11t,J=5.0Hz,1H,4.68-4.64m,1H,.4.39-4.37m,1H,3.64-3.60m,1H,3.51-3.48m,1H,1.41d,J=6.5Hz,3H.質量ESI:266.1[M]21eから実施例21および222-クロロ-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル212-クロロ-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル2221eから21fアルコール21e0.7g、2.77mmolをCH3CN50mLに溶解させ、デス-マーチンペルヨージナン2.3g、5.42mmolを0°Cで数回に分けて加えた。得られた反応混合物を15°Cまで徐々に加温し、2時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を飽和NaHCO3溶液30mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した3×30mL。合わせた有機抽出物を再びNaHCO3溶液30mL、続いて水30mLで洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してアルデヒド21f0.5g、粗原料をシロップとして得、これを精製せずに次のステップに使用した。TLC:10MeOH/DCMRf:0.821fから21gアルデヒド21f0.5g、2.0mmolを乾燥THF50mLに溶解させ、CsF0.3g、2.0mmol、続いてCF3-TMS3.0mL、20.3mmolを窒素雰囲気下、0°Cで加えた。得られた反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、NH4Cl水溶液50mLでクエンチした。反応混合物をEtOAc3×30mLで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル21g0.7g、粗原料をジアステレオマーの混合物として得、これを以後さらに精製を行うことなく次のステップに用いた。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.8および0.921gから実施例21および22粗シリルエーテル21g0.7g、1.8mmolをTHF50mLに溶かした溶液に、水50mLに溶解させたKOH0.3gm、5.4mmolを0°Cで加えた。得られた反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水30mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×20mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製して210.100gおよび220.100gをどちらも白色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:21は0.3、および22は0.7実施例211HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.0-7.98m,2H,7.78d,J=8.5Hz,1H,6.97d,J=6.5Hz,1H,,4.82s,1H,4.75d,J=6.0Hz,1H,4.42dd,J=11.5Hz,7.5Hz,1H,1.42d,J=6.5Hz,3H.HPLC純度:99.43質量ESI:333.1[M-1]実施例221HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.05d,J=8.5Hz,1H,8.01s,1H,7.69d,J=9.0Hz,1H,7.10d,J=6.0Hz,1H,4.86d,J=6.0Hz,1H,4.84s,1H,4.23-4.18m,1H,1.43d,J=6.0Hz,3H.HPLC純度:99.87質量ESI:333.1[M-1]実施例23および242R,3S-2-4-シアノ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタン酸23aから23bD-トレオニン3.8g、31.9mmolをDMSO30mLに溶かした溶液に、K2CO34.0g、28.9mmol、続いて4-フルオロ-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル23a3.0g、14.7mmolを窒素雰囲気下、0°Cで加えた。次いで、得られた反応混合物を80°Cまで16時間加熱した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水30mLで希釈し、クエン酸を用いてpH約3まで酸性化した。水層をEtOAcで抽出した3×75mL。合わせた有機抽出物を水で洗浄した3×50mL。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料を10EtOAc/ヘキサンでトリチュレートして酸23b2.5g、57を白色の固体として得た。TLC:30MeOH/CH2Cl2Rf:0.11HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:7.66d,J=9.0Hz,1H,6.86d,J=9.0Hz,1H,5.59d,J=9.0Hz,1H,4.27-4.25m,1H,4.18dd,J=8.5Hz,3.5Hz,1H,2.27s,3H,1.20d,J=6.5Hz,3H.質量ESI:303.0[M1]23bから23c2R,3S-メチル2-4-シアノ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタノエートTHF10mLに溶解させた2R,3S-2-4-シアノ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタン酸23b2.5g、8.27mmolの溶液を0°Cまで冷却し、これにジアゾメタン[N-ニトロソメチルウレア2.5g、24.7mmolと、40KOH溶液100mLを含むエーテル20mLとから調製]を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物をさらに30分間0°Cで撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水30mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×30mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してエステル23c2.2g、粗原料を白色の固体として得、これがTLCおよび1HNMRにより純粋であったため、精製せずに次のステップに使用した。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.61HNMR500MHz,CDCl3,δppm単位:7.53d,J=8.5Hz,1H,6.70d,J=8.5Hz,1H,5.20d,J=8.0Hz,1H,4.40-4.39m,1H,4.06dd,J=9.0Hz,3.0Hz,1H,3.80s,3H,2.33s,3H,2.20d,J=4.0Hz,1H,1.34d,J=6.5Hz,3H.質量ESI:316.9[M1]23cから23d4R,5S-メチル3-4-シアノ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート2R,3S-メチル2-4-シアノ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-3-ヒドロキシブタノエート23c2.2g、6.96mmolを乾燥CH2Cl220mLに溶かした溶液を-78°Cまで冷却し、これにDIPEA3mL、20.7mmol、続いて乾燥CH2Cl210mLに溶解させたトリホスゲン3.0g、10.3mmolを窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温し、さらに16時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水30mLで希釈し、CH2Cl2で抽出した3×50mL。合わせた有機抽出物を水で洗浄した3×50mL。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してオキサゾリジノン42.1g、88をオフホワイトの固体として得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.15d,J=8.5Hz,1H,8.0d,J=8.5Hz,1H,5.17brs,1H,4.95m,1H,3.60s,3H,2.40s,1H,1.6d,J=6.5Hz,3H.TLC:40EtOAc/ヘキサン2回溶出Rf:0.55質量ESI:343.6[M1]23dから23e4-4S,5S-4-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリルオキサゾリジノン23d2.1g、6.14mmolをEtOH20mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにNaBH40.279g、7.3mmolを窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和NH4Cl溶液30mLで希釈し、30分間室温で撹拌し、EtOAcで抽出した3×30mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール23e1.6g、84をオフホワイトの固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.21HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.07d,J=8.0Hz,1H,7.92brs,1H,5.08brs,1H,4.72-4.67m,1H,4.18brs,1H,3.46-3.42m,1H,3.34-3.31m,1H,2.38s,3H,1.50d,J=6.0Hz,3H.質量ESI:315.0[M1]23eから実施例23および243-メチル-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル3-メチル-4-4S,5S-5-メチル-2-オキソ-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル23eから23fアルコール23e1.6g、5.1mmolをCH3CN30mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、デス-マーチンペルヨージナン4.8g、11.3mmolを窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を0°Cで4時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物に飽和NaHCO3溶液50mLを加え、CH2Cl2で抽出した2×30mL。合わせた有機抽出物を再び飽和NaHCO3溶液で洗浄した2×30mL。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド23f1.2g、粗原料を白色の固体として得た。この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。TLC:10MeOH/CH2Cl2Rf:0.423fから23gアルデヒド23f1.2g、3.8mmolをTHF20mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにCsF0.574g、3.8mmol、続いてCF3TMS4.0mL、38mmolを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を0°Cで3時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を飽和NH4Cl溶液50mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2×50mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してシリルエーテル23g1.0g、粗原料をジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料を以後精製せずに次のステップに使用した。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.823gから実施例23および24粗シリルエーテル23g1.0g、2.2mmolをTHF20mLに加え、0°Cまで冷却し、水20mLに加えたKOH363mg、6.6mmolを加えた。得られた反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を水30mLで希釈し、EtOAcで抽出した3×30mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例230.093gを白色の固体として、実施例240.092gを淡黄色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサン[Rf:実施例23は0.3、および実施例24は0.45]実施例231HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.09brs,1H,8.05d,J=8.5Hz,1H,6.98d,J=7.0Hz,1H,4.68t,J=5.5Hz,1H,4.49m,1H,4.41m,1H,2.42s,3H,1.55d,J=6.0Hz,3H.HPLC純度:94.44質量ESI:381.2[M-1]実施例241HNMR500MHz,DMSO-d6,δppm単位:8.12m,2H,7.12brs,1H,4.92t,J=6.0Hz,1H,4.58brs,1H,4.00t,J=7.0Hz,1H,2.38s,3H,1.51d,J=6.0Hz,3H.HPLC純度:97.84質量ESI:383.0[M1]実施例25および264-R-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル実施例254-R-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル実施例26R-1-tert-ブチル5-ベンジル2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート25aTHF4mLに加えたBoc-D-アスパラギン酸-1-ベンジルエステル0.250g、0.77mmolの溶液を-10°Cまで冷却し、これにエチルクロロホルマート0.11ml、1.1mmolおよびTEA0.34ml,2.47mmolを加え、30分間撹拌した。NaN30.25g、0.386mmolを水4mlに溶解させ、温度を-10°Cに維持しながら、反応混合物に分割して加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに2時間撹拌した。反応の終了後TLCによる、反応混合物を飽和NaCl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した2×10mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で量を半分に濃縮して、PhMe15mLを加え、80°Cまで4時間加熱した。終了後TLCによる、反応混合物を飽和NaCl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した2×15mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して25a0.11g、44を褐色の固体として得た。TLC:80EtOAc/ヘキサンRf:0.81HNMRDMSO-d6,500MHz:δ7.47brs,1H,7.39-7.34m,5H,5.20d,J=1.5Hz,2H,4.74dd,J=10.5,3.5Hz,1H,3.63-3.59m,1H,3.19dd,J=9.5,3.0Hz,1H,1.34s,9H.R-1-tert-ブチル5-ベンジル3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート25bR-ベンジル2-オキソオキサゾリジン-5-カルボキシレート25a0.1g0.312mmolをTHF2mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これに水素化ナトリウム13.9mg、0.37mmol、鉱油中50分散液を加え、60分間撹拌した。反応混合物にMeI0.048g、0.343mmolを滴下して加え、室温まで徐々に加温し、2時間撹拌した。終了後TLCによる、反応混合物を飽和NH4Cl溶液10mLに注ぎ、EtOAcで抽出した2×5mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して25b0.070g、67を褐色のシロップとして得た。TLC:60EtOAc/ヘキサンRf:0.31HNMRDMSO-d6,500MHz:δ7.39-7.35m,5H,5.20s,2H,4.71dd,J=10.5,3.5Hz,1H,3.64t,J=10.0Hz,1H,3.33m,1H,2.68s,3H,1.33s,9H.R-ベンジル1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキシレート25cR-1-tert-ブチル5-ベンジル3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1,5-ジカルボキシレート25b0.650g、1.95mmolをDCM20mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにTFA3mL、2.9mmolを加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに1時間撹拌した。終了後TLCによる、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和させ、EtOAcで抽出した3×10mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して25c0.320g、70をオフホワイトの固体として得た。TLC:60EtOAc/ヘキサンRf:0.41HNMRDMSO-d6,500MHz:δ7.39-7.33m,5H,6.94s,1H,5.17s,2H,4.27dd,J=9.5,5.0Hz,1H,3.58t,J=9.5Hz,1H,3.99dd,J=8.5,4.0Hz,1H,3.16s,3H.R-ベンジル-3-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル-1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキシレート25d1,4-ジオキサン5mLに溶解させた4-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル0.1g、0.4mmolに、R-ベンジル1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキシレート25c0.093g、0.4mmol、続いてCs2CO30.260g、0.8mmolを室温で加え、アルゴンガスを30分間パージした。反応混合物にPd2dba30.036g、0.04mmolおよびキサントホス0.034g、0.058mmolを室温で加えた。次いで、得られた反応混合物を100°Cまで5時間加熱した。終了後TLCによる、反応混合物をセライト床で濾過した。セライト床をEtOAcで洗浄し2×5mL、濾液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して25d0.075g、46を無色のシロップとして得た。TLC:60EtOAc/ヘキサンRf:0.41HNMRDMSO-d6,500MHz:δ8.35d,J=2.0Hz,1H,8.04d,J=8.5Hz,1H,7.75dd,J=9.0,2.5Hz,1H,7.34t,J=3.0Hz,3H,7.26-7.25m,2H,5.42dd,J=2.5,10.0,Hz,1H,5.21-5.14m,2H,3.82t,J=9.5Hz,1H,3.64m,1H,3.80s,3H.R-3-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル-1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸25eR-ベンジル3-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル-1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキシレート25d0.4g、0.99mmolをMeOH10mLに溶かした溶液に、10Pd/C50mgを加え、H2雰囲気下で2時間撹拌した。終了後TLCによる、反応混合物をセライト床で濾過し、セライト床をMeOH10mLで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して酸25e0.280g、90を白色の固体として得た。TLC:60EtOAc/ヘキサンRf:0.91HNMRDMSO-d6,500MHz:δ13.6brs,1H,8.42s,1H,8.08d,J=8.5Hz,1H,7.69d,J=8.0Hz,1H,5.17dd,J=10.0,2.5Hz,1H,3.81-3.77m,1H,3.59-3.57m,1H,2.80s,3H.R-メチル3-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル-1-メチル-2オキソイミダゾリジン-4-カルボキシレート25fR-3-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル-1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸25e0.280g、0.894mmolをTHF10mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにジアゾメタン[N-ニトロソメチルウレア0.276g、2.68mmolと、40KOH溶液15mLを含むエーテル10mLとから調製]を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。終了後TLCによる、反応混合物を飽和NaCl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した2×10mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してメチルエステル25f0.210g、72を無色のシロップとして得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.71HNMRDMSO-d6,500MHz:δ8.47d,J=2.0Hz,1H,8.08d,J=8.5Hz,1H,7.65dd,J=8.5,2.0Hz,1H,5.34dd,J=10.0,2.5Hz,1H,3.82-3.78m,1H,3.71s,3H,3.64-3.61m,1H,2.79s,3H.2-トリフルオロメチル-4-R-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イルベンゾニトリル25gR-メチル3-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル-1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキシレート25f0.330g、1.01mmolをEtOH20mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これに、温度を0°Cに維持しながら水素化ホウ素ナトリウム0.045g、1.21mmolを数回に分けて加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、さらに6時間撹拌した。終了後TLCによる、揮発物を減圧下で除去し、粗残渣をEtOAcで抽出した3×20mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗反応混合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール25g0.21g、69を白色の固体として得た。TLC:60EtOAc/ヘキサンRf:0.41HNMRDMSO-d6,500MHz:δ8.49d,J=1.5Hz,1H,8.05d,J=8.5Hz,1H,7.83dd,J=9.0,2.0Hz,1H,5.04t,J=5.5Hz,1H,4.5m,1H,3.60-3.46m,3H,3.36dd,J=9.0,3.0Hz,1H,2.79s,3H.4-R-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル実施例254-R-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル実施例262-トリフルオロメチル-4-R-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イルベンゾニトリル25g0.1g、0.33mmolをCH2Cl210mLに溶かした溶液を0°Cまで冷却し、これにデス-マーチンペルヨージナン0.212g、0.49mmolを加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、1時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液10mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2×20mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してアルデヒド0.99g、粗原料を得、これを以後何ら精製を行うことなく次のステップに使用した。TLC:10MeOH/DCMRf:0.5粗アルデヒド0.099g、0.33mmolを乾燥THF5mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、CsF0.025g、1.49mmol、続いてCF3TMS0.213g、0.166mmolを加え、1時間撹拌した。終了後TLCによる、反応混合物をNH4Cl水でクエンチし、EtOAcで抽出した2×20mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して粗シリルエーテル0.147gをジアステレオマーの混合物として得た。この粗材料は、精製せずに次のステップに使用した。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.7および0.8粗シリルエーテル0.147g、0.334mmolをTHF5mLに加え、0°Cまで冷却し、H2O2mLに溶解させたKOH0.093g、1.67mmolを加え、1時間撹拌した。終了後TLCによる、反応混合物をH2O20mLで希釈し、EtOAcで抽出した2×15mL。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例250.008gおよび実施例260.010gをどちらも白色の固体として得た。TLC:50EtOAc/ヘキサンRf:0.2実施例25および0.4実施例26実施例251HNMRDMSO-d6,500MHz:δ8.32d,J=1.5,1H,8.07d,J=8.5,1H,7.93-7.91m,1H,6.86d,J=7.0Hz,1H,4.94t,J=7.5Hz,1H,4.34-4.30m,1H,3.64m,1H,3.47d,J=9.5Hz,1H,2.79s,3H.実施例261HNMRDMSO-d6,500MHz:δ8.35d,J=1.5Hz,1H,8.14d,J=9.0Hz,1H,7.72dd,J=9.0,2.0Hz,1H,6.87d,J=6.0Hz,1H,5.02-4.99m,1H,4.25-4.22m,1H,3.60d,J=7.0Hz,2H,2.8s,3H.実施例1~4と同様の方法を用いて適切な出発材料から以下の化合物を調製した:実施例27および28R-1-3,4-ジクロロフェニル-5-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-2-オン実施例27およびR-1-3,4-ジクロロフェニル-5-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルピロリジン-2-オン実施例28実施例29および302-クロロ-4-R-2-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-オキソピロリジン-1-イル-3-メチルベンゾニトリル実施例29および2-クロロ-4-R-2-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-オキソピロリジン-1-イル-3-メチルベンゾニトリル実施例30実施例31、32および332-クロロ-4-R-2-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-オキソピロリジン-1-イルベンゾニトリル実施例31、2-クロロ-4-R-2-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-オキソピロリジン-1-イルベンゾニトリル実施例32および2-クロロ-4-R-2-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-オキソピロリジン-1-イルベンゾニトリル実施例33実施例7~24と同様の方法を用いて適切な出発材料から以下の化合物を調製した:実施例34および354-4S,5R-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチル-3-メチルベンゾニトリル実施例34および4-4S,5R-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチル-3-メチルベンゾニトリル実施例35実施例36および374-4S,5R-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル実施例36および4-4S,5R-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル実施例37実施例38および392-クロロ-4-4S,5R-4-S-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル実施例38および2-クロロ-4-4S,5R-4-R-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾニトリル実施例39生物活性の測定本発明の化合物の有用性を証明するため、アンドロゲン受容体結合アッセイを行ったところ、本発明の化合物の多くが、アンドロゲン受容体に対して顕著な親和性を示すことが明らかにされる。アッセイは、製造者Invitrogen,Madison,WIが指定した通り行った。簡単に説明すると、1.5mlエッペンドルフチューブ中の500μlのARスクリーニング緩衝液に10mMの化合物1μlを加えて2×10-5Mのストック溶液を作製した。10-5M~10-12Mの濃度範囲の被検化合物の10倍希釈系列を調製した。各希釈液をブラック384-マイクロタイタープレートに3ウェルずつ加えた。最終反応物中の被検化合物は2倍希釈される。2nMのFlourmoneALGreen商標および30nMのARを用いて2×AR-Fluormone商標複合体を調製した。25μlの2×複合体を各反応ウェルにアリコートに分けて、最終反応容量が50μl/ウェルになるようにした。プレートをホイルカバーでシールし、暗所、室温で4時間インキュベートした。各ウェルの偏光値を測定した。偏光値は、被検化合物の濃度に対してプロットした。最大値の半値となる被検化合物の濃度が被検化合物のIC50に相当する。対照として、アッセイごとにR1881メチルトリエノロンの競合曲線を作成した。GraphPad商標SoftwareInc.製のGraphPadPrism登録商標ソフトウェアを用いてカーブフィッティングを行った。結果を表1に示す。アンドロゲンのインビボラットモデル、および同化活性ラットのハーシュバーガーHERSCHBERGERアッセイ以下は、本発明の選択的アンドロゲンのインビボ評価の典型的な手順である。具体的には、本アッセイは主に本発明の選択的アンドロゲンが幼若去勢ラットの筋肉を肥大させる能力を調べる。さらに、アンドロゲン作用は主として前立腺および精嚢の重量を測定することによっても調べられる。選択的化合物は、テストステロン処置した去勢動物または処置していない無処置動物と比較して前立腺および精嚢より肛門挙筋でより大きな増大を示す。幼若SpragueDawley雄ラットを入手したCharlesRiverLaboratoriesStoneridge,NY。動物はすべて、明期12時間:暗期12時間のサイクル、温度および湿度の管理された部屋に収容し、飼料TD291615,Teklad,Madison,WIおよび水を自由に摂取させた。ラットを麻酔し、精巣摘出手術GDXまたはシャム手術SHAMを行った。7日間の回復期間の後、動物を体重を基準として無作為化法により、処置群n=5、SHAM群、OVXビヒクル群、OVXCpd処置群に割り付けた。プロピオン酸テストステロン5DMSO/95トウモロコシ油中TP1mg/kgを1日1回皮下注射により投与したのに対し、本発明の化合物はビヒクル0.5カルボキシメチルセルロースを用いて投与し、1日1回強制経口投与した。次いでラットに1日1回4日間投与した。最終投与から24時間後、すべての動物を二酸化炭素吸入により安楽死させた。前立腺、精嚢、ならびに肛門挙筋組織および球海綿体筋LABC組織を切除し、重量を測定し、記録した。LABCの平均値の増加から、試験した最大用量1mg/kg~30mg/kgにおいて典型的にはその個々の化合物の経口投与に関する同化活性が示される。表1を参照されたい。骨減少症のインビボモデルおよび予防本発明の化合物をインビボでアッセイして、本発明の化合物が骨減少症動物モデルの骨減少を予防する作用を判定してもよい。骨減少症動物モデルは当業者によく知られている。骨減少症モデルの例には、ラットおよびマウスの卵巣摘出モデルがある。こうしたの例は当該技術分野において豊富にあり、いくつかの非限定的な方法および例については、Cesnjaj,etalEuropeanJournalofClinicalChemistryandClinicalBiochemistry1991,294,211-219;Y.L.Maetal.,JapaneseJournalofBoneandMineralResearch23Suppl.:62-682005;Ornoy,etal,Osteoporosis:AnimalModelsfortheHumanDisease;AnimalModelsofHumanRelatedcalciumMetabolicDisorders1995,105-126に記載されている。追加データを表2に示す。"