"以下の式の化合物:式中、R1は、-C1-5アルキル、-CCH32OCH3、-CCF3-シクロプロピルおよび-CCH3-シクロプロピルから選択され、R2は、ハロ、-CH3、-CF3、および-CHF2から選択され、R3は、H、ハロ、および-CH3から選択されるまたはその薬学的に許容される塩。R1が、-CCH33、-CHCH32、-CCH32OCH3、-CCF3-シクロプロピル、および-CCH3-シクロプロピルから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R2が、Br、Cl、-CH3、-CF3、および-CHF2から選択される、請求項1または2に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩。R2が、Cl、-CF3、および-CHF2から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、H、F、および-CH3から選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、Hまたは-CH3である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、Hである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。である化合物、またはその薬学的に許容される塩。請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のうちの少なくとも1つとを含む、医薬組成物。請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、骨関節炎由来の炎症について、患者を治療する方法。請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、骨関節炎由来の疼痛について、患者を治療する方法。医薬として使用するための請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。療法に使用するための請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。骨関節炎の治療に使用するための請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。骨関節炎由来の疼痛の治療に使用するための請求項16に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。本発明は、式Iの化合物:式中、R1は、-C1-5アルキル、-CCH32OCH3、-CCF3-シクロプロピルおよび-CCH3-シクロプロピルから選択され、R2は、ハロ、-CH3、-CF3、および-CHF2から選択され、R3は、H、ハロ、および-CH3から選択されるまたはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩式中、R1は好ましくは、-CCH33、-CHCH32、-CCH32OCH3、-CCF3-シクロプロピル、および-CCH3-シクロプロピルから選択されるを提供する。より好ましくは、R1は-CCH33または-CHCH32である。本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩式中、R2は、Br、Cl、-CH3、-CF3、および-CHF2から選択されるを提供する。より好ましくは、R2はCl、-CF3、および-CHF2から選択される。さらにより好ましくは、R2はClである。本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩式中、R3は、H、F、および-CH3から選択されるを提供する。より好ましくは、R3はHまたは-CH3である。さらにより好ましくはR3はHである。本発明はまた、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩式中、R1は、-C1-5アルキル、-CCH32OCH3、-CCF3-シクロプロピルおよび-CCH3-シクロプロピルから選択され、R2は、Br、Cl、-CH3、-CF3、および-CHF2から選択されるを提供する。より好ましくは、R2は、Cl、-CF3、および-CHF2である。さらにより好ましくは、R2はClである。本発明はまた、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩式中、R1は、-C1-5アルキル、-CCH32OCH3、-CCF3-シクロプロピルおよび-CCH3-シクロプロピルから選択され、R2は、ハロ、-CH3、-CF3、および-CHF2から選択され、R3は、H、F、および-CH3であるを提供する。より好ましくは、R3は、Hまたは-CH3から選択され、さらにより好ましくはR3はHである。本発明はまた、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩式中、R1は、-CCH33、-CHCH32、-CCH32OCH3、-CCF3-シクロプロピル、および-CCH3-シクロプロピルから選択され、R2は、Br、Cl、-CH3、-CF3、および-CHF2から選択され、R3は、H、ハロ、および-CH3から選択されるを提供する。より好ましくは、R3は、H、F、および-CH3から選択される。さらにより好ましくは、R3は、Hまたは-CH3から選択され、なおさらにより好ましくはR3はHである。本発明はまた、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩式中、R1は、-CCH33、-CHCH32、-CCH32OCH3、-CCF3-シクロプロピル、および-CCH3-シクロプロピルから選択され、R2は、Cl、-CF3、および-CHF2から選択され、R3はHまたは-CH3であり、なおさらにより好ましくはR3はHであるを提供する。本発明はまた、式IIの化合物:またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、式IもしくはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のうちの少なくとも1つを提供する。本発明は、骨関節炎に関連する疼痛および/または炎症について患者を治療する方法を提供する。その方法は、有効量の式IまたはIIに係る化合物、またはその薬学的に許容される塩を必要とする患者に投与することを含む。一形態において、その方法は、骨関節炎由来の疼痛について患者を治療することである。別の形態において、その方法は、骨関節炎由来の炎症について患者を治療することである。本発明はまた、医薬として使用するための、式IもしくはIIに係る化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、療法に使用するための、式IもしくはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、骨関節炎に関連する疼痛および/または炎症の治療に使用するための、式IもしくはIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。より好ましくは、本発明は、骨関節炎病態に由来するかまたは骨関節炎病態に関連する疼痛および/または炎症の治療に使用するための、式IもしくはIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。薬学的に許容される塩という用語は、臨床および/または獣医学的使用に許容可能であるとみなされる本発明の化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩およびそれらを調製するための一般的な方法は当該技術分野において周知である。例えば、P.Stahlら,HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,VCHA/Wiley-VCH,2002;S.M.Bergeら,PharmaceuticalSalts,JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.66,No.1,1977年1月を参照のこと。患者とは、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。本発明の化合物、またはその塩は、当該技術分野において公知の様々な手段により調製され得、それらの一部は以下のスキーム、調製例および実施例に例示する。記載している経路の各々についての特定の合成工程は、式Iの化合物、またはその塩を調製するために異なる方法で、または異なるスキームからの工程と共に組み合わされてもよい。以下のスキームにおける各工程の生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、および結晶化を含む、従来の方法により回収され得る。さらに、以下のスキームに記載している中間体は複数の保護基を含む。可変の保護基は、実施される特定の反応条件および特定の変換に応じて各々の発生において同じであっても、異なっていてもよい。保護および脱保護条件は、当業者に周知であり、文献に記載されている。例えば、GreeneおよびWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisを参照のこと。本明細書に使用した略語は、AldrichimicaActa,Vol.17,No.1,1984に従って定義される。他の略語は以下のように定義する:Prepは調製例を示し、Exは実施例を示し、minは分を示し、kPaGはキロパスカルゲージを示し、BOPはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを示し、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを示し、DCCはジシクロヘキシルカルボジイミドを示し、DICはジイソプロピルカルボジイミドを示し、DMAPはジメチルアミノピリジンを示し、DMFはジメチルホルムアミドを示し、DMSOはジメチルスルホキシドを示し、EDCIは1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドを示し、Et2Oはジエチルエーテルを示し、EtOAcは酢酸エチルを示し、HATUは2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムを示し、HBTUはO-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェートを示し、HOAtは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールを示し、HOBtはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールを示し、MeOHはメチルアルコールまたはメタノールを示し、PyBOP登録商標はベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを示し、TBTUはo-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを示し、TFAはトリフルオロ酢酸を示し、THFはテトラヒドロフランを示し、IC50は薬剤についての可能な50の最大阻害反応を生じるその薬剤の濃度を示し、EDTAはエチレンジアミン四酢酸を示す。以下のスキームにおいて、他に示さない限り、全ての置換基は以前に定義した通りである。試薬および開始物質は一般に当業者に容易に入手可能である。他は、公知の構造的に類似の化合物の合成と同様である有機および複素環化学の標準的な技術ならびに任意の新規手順を含む以下の調製例および実施例に記載されている手順により作製され得る。式Iの化合物はスキームAに示した反応に従って調製できる。スキームAは、式Iの化合物を調製するための2つのバリエーションを示す。工程1は、ベンジルアミド1のアミドへのアシル化を示す。工程2におけるエステルの脱保護の後、2-アミノイミダゾールおよび置換安息香酸のカップリングを達成して、式Iの化合物を得る。工程1aは、置換安息香酸の選択的アルキル化、その後のカップリング反応を示し、式Iの化合物を得る。PGは、エステルなどの酸、ならびにまたカルバメートおよびアミドなどのアミノ基のために開発した保護基である。このような保護基は周知であり、当該技術分野において理解される上記。工程1において、ベンジルアミンは、ジクロロメタンまたはTHFなどの非プロトン性溶媒中のトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどの塩基の存在下で酸塩化物を使用してアシル化されて、所望のアミドを得ることができる。代替として、ベンジルアミンは、カップリング剤を使用する適切なカルボン酸でアシル化されてもよい。当業者は、カルボン酸およびアミンの反応から得られるアミド形成についての多くの方法および試薬が存在することを認識するだろう。例えば、カップリング試薬およびDIEAまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下で適切な酸を用いる適切な化合物1の反応により、式2の化合物が得られる。カップリング試薬としては、DCC、DIC、EDCIなどのカルボジイミドならびにHOBtおよびHOAtなどの芳香族オキシムが挙げられる。さらに、HBTU、HATU、BOP、PyBOP登録商標、およびTBTUなどの非求核アニオンのウロニウムまたはホスホニウム塩が、より慣用的なカップリング試薬の代わりに使用されてもよい。DMAPなどの添加剤が反応を高めるために使用されてもよい。工程2において、保護された安息香酸は、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液を使用して典型的に塩基性条件下で脱保護され、得られた塩は、塩酸などの酸水溶液で酸性化され得る。工程3は2-アミノイミダゾールを用いる安息香酸のカップリングを例示する。典型的なカップリング条件はスキームA、工程1に記載し、当業者に公知の標準的なカップリング試薬を使用して式Iの化合物を得る。代替として、工程1aは、硫酸などの酸および所望のヒドロキシメチルアミドを用いたフリーデルクラフツアルキル化による置換安息香酸のアルキル化を例示する。得られた生成物である、化合物3は、次いで、スキームA、工程1に記載しているような典型的なカップリング条件下で適切な2-アミノイミダゾールとカップリングされて、式Iの化合物を得ることができる。スキームBは、式Iの化合物を形成するために、安息香酸位置においてイミダゾールを構成し、次いでベンジルアミンをアシル化することによる式Iの化合物の調製を例示する。スキームBの工程1において、化合物1、置換保護安息香酸のベンジルアミドは、トリエチルアミンなどの有機塩基を使用するt-ブトキシカルボニルなどの保護基を用いて保護されて、化合物5を得る。保護された安息香酸は次いで、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基水溶液で脱保護されて化合物6を得、次いでその化合物6は、2-アミノイミダゾールでカップリングされて、化合物7を得る。カップリング条件はスキーム1、工程3に記載されている。次いでアミン保護基は、塩酸などの酸性条件下で除去されて、化合物8を得ることができる工程4。次いで化合物8におけるアミン基は、スキームA、工程1に記載されている適切なカルボン酸または酸塩化物でカップリングされて、式Iの化合物を得ることができる。調製例および実施例反対に示さない限り、本明細書に例示した化合物は、Symyx登録商標Drawバージョン3.2SymyxSolutions,Inc.またはIUPACNAMEACDLABSを使用して命名し、番号付けした。調製例13-ブロモ-4-ジブロモメチルベンゾニトリル四塩化炭素200mL中の3-ブロモ-4-メチルベンゾニトリル25.0g、127.5mmol、1.0当量およびNBS5.53g、306.1mmol、2.4当量の混合物を、2日間95°Cで加熱する。得られた懸濁液を冷却し、濾過により固体を除去する。減圧下で濾液を濃縮し、得られた粗物質を、2~5のTHF/ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して、標題化合物37.09g、82を得る。1HNMRCDCl3,400MHz:δ8.10d,1H,J=8.2Hz,7.79d,1H,J=1.3Hz,7.67dd,1H,J=8.2,1.3Hz,6.99s,1H。調製例23-ブロモ-4-ジフルオロメチルベンゾニトリル窒素雰囲気下でジクロロメタン200mL中の3-ブロモ-4-ジブロモメチルベンゾニトリル19.2g、54.3mmol、1.0当量の溶液に、テトラフルオロホウ酸銀26.69g、135.7mmol、2.5当量を加え、室温で一晩攪拌する。濾過により固体を除去し、減圧下で濾液を濃縮し、得られた粗物質を、2~5のTHF/ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して、標題化合物9.0g、71を得る。GS/MSm/z79Br/81Br231/233M。調製例3メチル5-シアノ-2-ジフルオロメチルベンゾエート3-ブロモ-4-ジフルオロメチルベンゾニトリル8.87g、38.2mmol、1.0当量、トリエチルアミン16.0mL、114.7mmol、3.0当量、メタノール70mL、およびDMF120mLの混合物を窒素でパージし、次いで混合物を、酢酸パラジウムII867mg、3.82mmol、0.1当量および1.3-ビスジフェニルホスフィノプロパン1.61g、3.82mmol、0.1当量で処理する。室温にて2日間、138kPaGの一酸化炭素下で混合物を攪拌し、次いで80°Cで1日間攪拌する。混合物を室温まで冷却し、Et2O300mLで希釈する。水および飽和NaCl水溶液で混合物を洗浄し、有機層を分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗物質を、10~15のTHF/ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して、標題化合物6.19g、77を得る。GC/MSm/z211M。調製例4ベンジル5-シアノ-2-トリフルオロメチルベンゾエート窒素雰囲気下で、DMA45mL中の5-クロロ-2-トリフルオロメチル安息香酸5.02g、22.35mmol、1.0当量の溶液に、シアン化亜鉛II1.77g、15.07mmol、0.67当量、亜鉛末<10μM、330mg、5.05mmol、0.23当量、およびビストリ-tert-ブチルホスフィノパラジウム540mg、1.06mmol、0.05当量を加える。95°Cにて9.5時間、窒素雰囲気下で混合物を攪拌する。炭酸セシウム13.3g、40.82mmol、1.83当量、次いで臭化ベンジル3.0mL、25.15mmol、1.13当量を加え、室温にて3.5時間、空気下で攪拌する。減圧下で濃縮し、水を加え、EtOAcで抽出する。有機相を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗物質を、0~50のEtOAc/ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供して、標題化合物3.9g、57を得る。MSm/z306M1。調製例55-アミノメチル-2-トリフルオロメチル安息香酸ベンジル5-シアノ-2-トリフルオロメチルベンゾエート3.9g、12.78mmol、1.0当量、パラジウム炭素上10wt、400mg、0.38mmol、0.03当量、およびメタノール128mLを合わせ、混合物を水素でパージする。水素雰囲気下で一晩攪拌する。珪藻土のパッドで混合物を濾過し、次いでそのパッドを温メタノール3×150mLでリンスして、沈殿した生成物を得る。減圧下で濾液を濃縮して標題化合物1.4g、50を得る。MSm/z220M1。調製例6N-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチルプロパンアミド2,2-ジメチルプロパンアミド5.0g、49.4mmol、1.0当量および水酸化ナトリウム水溶液1M、0.494mL、0.494mmol、0.01当量の混合物に、水性ホルムアルデヒド13.31M、3.71mL、49.4mmol、1.0当量を加える。室温にて2時間攪拌し、減圧下で濃縮して、白色固体を得る。粗物質をジクロロメタンで希釈し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体6.4g、99として標題化合物を得る。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ8.14brs,1H,5.40t,1H,J=6.7Hz,4.46appt,2H,J=6.6Hz,1.06s,9H。調製例7N-ヒドロキシメチル-2-メチルプロパンアミド適切なアミドを使用して本質的に調製例6の方法により調製する。1HNMRCDCl3,400MHz6.51brs,1H,4.72dd,2H,J=7.5,6.8Hz,3.63t,1H,J=7.7Hz,2.35sep,1H,J=6.9Hz,1.13d,6H,J=6.9Hz。調製例85-[2,2-ジメチルプロパノイルアミノメチル]-2-メチル安息香酸硫酸3.67mLを0°Cまで冷却し、2-メチル安息香酸500mg、3.67mmol、1.0当量およびN-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチルプロパンアミド506mg、3.86mmol、1.05当量を加える。混合物を室温まで加温し、一晩攪拌する。水25mLで希釈し、EtOAc50mLで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得る。水中の0.1TFA中の5~50アセトニトリル中の0.1TFAの勾配で溶出する、XBridgePrepC185μMOBD30×75mmカラムでの逆相HPLCにより物質を精製して、標題化合物255mg、28を得る。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ12.76s,1H,8.09t,1H,J=6.0Hz,7.67d,1H,J=1.6Hz,7.25dd,1H,J=8.0,1.6Hz,7.21d,1H,J=8.0Hz,4.22d,2H,J=6.0Hz,2.46s,3H,1.10s,9H。適切な安息香酸およびN-ヒドロキシメチルアミドを用いて本質的に調製例11の方法により以下の表1の化合物を調製する。調製例12メチル5-アミノメチル-2-ジフルオロメチルベンゾエート塩酸塩メチル5-シアノ-2-ジフルオロメチルベンゾエート9.37g、44.4mmol、1.0当量、パラジウム炭素上10、3.00g、2.82mmol、0.064当量、およびメタノール50mLの混合物を窒素でパージし、次いで塩酸37wt水溶液、8.0mL、105.6mmol、2.38当量を加え、室温にて一晩、275kPaGの水素下で得られた懸濁液を攪拌する。濾過により固体を除去し、減圧下で濾液を濃縮し、40°Cの真空オーブン中で一晩、得られた材料を乾燥させて、薄茶色の固体7.01g、83として標題化合物を得る。MSm/z216M1。調製例13メチル5-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-ジフルオロメチルベンゾエートメタノール30mL中のメチル5-アミノメチル-2-ジフルオロメチルベンゾエート塩酸塩1.76g、6.99mmol、1.0当量の溶液に、トリエチルアミン2.14mL、15.39mmol、2.2当量およびジ-tert-ブチルジカルボネート1.89g、8.39mmol、1.2当量を加える。混合物を室温にて30分間攪拌し、減圧下で濃縮する。EtOAc100mLで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質を、5~10のTHF/ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供して、標題化合物2.0g、90を得る。MSm/z314M-1。適切なアンモニウム塩または第一級アミンを用いて以下の化合物を本質的に調製例13の方法により調製する。調製例162-ジフルオロメチル-5-[2-メチルプロパノイルアミノメチル]安息香酸室温にてジクロロメタン50mL中のメチル5-アミノメチル-2-ジフルオロメチルベンゾエート塩酸塩1.30g、5.17mmol、1.0当量およびトリエチルアミン1.51mL、10.85mmol、2.1当量の混合物に、塩化イソブチリル0.571mL、5.42mmol、1.05当量を加え、1時間攪拌する。ジクロロメタンで混合物を希釈し、水、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗物質を1,4-ジオキサン10mLに溶解し、水酸化ナトリウム5Nの水溶液、2mL、10mmol、1.93当量を加える。得られた懸濁液を40°Cにて一晩攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、pHが3になるまで、1Nの塩酸水溶液で処理する。得られた懸濁液をEtOAc2×30mLで抽出する。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体1.32g、94として標題化合物を得る。MSm/z272M1。調製例175-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-ジフルオロメチル安息香酸1,4-ジオキサン20mL中のメチル5-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-ジフルオロメチルベンゾエート1.43g、4.54mmol、1.0当量の溶液を水酸化ナトリウム5Nの水溶液、1.81mL、9.07mmol、2.0当量で処理し、室温にて一晩、混合物を攪拌する。減圧下で濃縮し、HCl水溶液でpHを4に調整する。EtOAc2×40mLで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、分離し、Na2SO4で有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物1.21g、88を得る。MSm/z319M18。調製例185-[tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-クロロ-N-1H-イミダゾール-2-イルベンズアミド2-アミノイミダゾールモノサルフェート1.29g、7.0mmol、1.0当量および5-[tert-ブトキシカルボニルアミノメチル]-2-クロロ安息香酸2.00g、7.0mmol、1.0当量の混合物に、DMF14.0mL、DIEA5.13mL、29.4mmol、4.2当量およびBOP3.83g、8.4mmol、1.2当量を加える。60°Cにて5時間攪拌する。得られた白色の沈殿物を濾過により分離する。10MeOH/ジクロロメタン800mLで固体を粉砕し、シリカゲルのパッドにより混合物を濾過する。減圧下で濾液を濃縮し、得られた固体をEt2O10mLで粉砕し、濾過により標題化合物を白色固体1.01g、41として分離する。MSm/z35Cl/37Cl351/353M1。適切な安息香酸を用いて以下の化合物を本質的に調製例18の方法によって調製する。調製例215-アミノメチル-2-クロロ-N-1H-イミダゾール-2-イルベンズアミド二塩酸塩5-[tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-クロロ-N-1H-イミダゾール-2-イルベンズアミド640mg、1.82mmol、1.0当量を塩酸ジオキサン中に4M、4.56mL、18.24mmol、10.0当量に溶解し、室温にて1時間攪拌する。反応混合物を、激しく回転させているEtOAc50mLに注ぎ、得られた白色沈殿物を濾過により分離し、EtOAc25mLで洗浄し、40°Cの真空オーブン中で一晩乾燥させて、白色固体590mg、100として標題化合物を得る。1HNMRD2O,400MHzδ7.53d,1H,J=2.0Hz,7.48d,1H,J=8.3Hz,7.46dd,1H,J=8.3,2.0Hz,7.04s,2H,4.05s,2H。適切なtert-ブチルカルバメートを使用して以下の化合物を、本質的に調製例21の方法により調製する。調製例24メチル2-クロロ-5-[2,2-ジメチルプロパノイルアミノメチル]ベンゾエート熱的に制御された反応器に、メチル5-アミノメチル-2-クロロベンゾエート塩酸塩700g、3.51mol、1.0当量、ジクロロメタン4.9L、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.71L、9.82mol、2.8当量を加える。塩化ピバロイル515mL、4.21mol、1.2当量を、内部温度が21°Cを超えないような速度で滴下して加える。添加が完了してから、室温で1時間、反応混合物を攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10Lでクエンチする。混合物をジクロロメタン2×1Lで抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油1.1kgを得、それをさらに精製せずに粗物質で保持した。MSm/z35Cl/37Cl284/286M1。調製例252-クロロ-5-[2,2-ジメチルプロパノイルアミノメチル]安息香酸メチル2-クロロ-5-[2,2-ジメチルプロパノイルアミノメチル]ベンゾエート1.05kg、3.7mol、1,4-ジオキサン5.25Lおよび水3.15Lを一緒に加え、次いで水酸化リチウム407.8g、9.6molを加える。得られた懸濁液を室温にて1時間攪拌する。5NのHCl水溶液を、内部温度が30°Cを超えないような速度で滴下して加えて混合物をpH1に酸性化する。溶液を濃縮して、約6Lの溶媒を除去し、得られた懸濁液を10°Cに冷却する。濾過し、得られた固体物質を水8Lで洗浄し、シンター上で3時間乾燥させる。固体を回収し、40°Cにて48時間、真空オーブン中で物質を乾燥させて、自由流動性白色固体775g、77.7として標題化合物を得る。MSm/z35Cl/37Cl270/272M1。実施例12-クロロ-N-1H-イミダゾール-2-イル-4-メチル-5-[2-メチルプロパノイルアミノメチル]ベンズアミドDMF0.56mL中の2-クロロ-4-メチル-5-[2-メチルプロパノイルアミノメチル]安息香酸75.0mg、0.28mmol、1.0当量および2-アミノイミダゾールモノサルフェート51.4mg、0.28mmol、1.0当量の混合物に、DIEA0.204mL、1.17mmol、4.2当量およびBOP152mg、0.33mmol、1.2当量を加える。60°Cにて5時間攪拌し、得られた沈殿物を濾過により分離する。9:1のジクロロメタン:メタノール800mLで粉砕し、シリカゲルのパッドで濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、白色固体57mg、61収率として標題化合物を得る。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ11.76brs,2H,8.20t,1H,J=6.0Hz,7.33および7.33sおよびs,1Hおよび1H,アイソクロナス,6.75brs,2H,4.21d,2H,J=5.7Hz,2.42sep,1H,J=6.8Hz,2.28s,3H,1.00d,6H,J=6.8Hz.MSm/z35Cl/37Cl335/337M1。適切な安息香酸を用いて以下の化合物を、本質的に実施例1の方法によって調製する。HNMRDMSO-d6,400MHz実施例2:11.72brs,2H,8.05t,1H,J=5.9Hz,7.32s,1H,7.20および7.20sおよびs,1Hおよび1H,アイソクロナス,6.72brs,2H,4.23d,2H,J=6.2Hz,2.34s,3H,1.10s,9H。実施例3:11.88brs,2H,8.29t,1H,J=5.6Hz,7.71brs,1H,7.62d,1H,J=8.0Hz,7.56brt,1H,J=58Hz,7.40dd,1H,J=8.0,0.8Hz,6.78s,2H,4.28d,2H,J=5.8Hz,2.39sep,1H,J=6.8Hz,0.99d,6H,J=6.9Hz。実施例4:11.81brs,2H,8.32t,1H,J=5.6Hz,7.49d,1H,J=10.0Hz,7.47d,1H,J=7.9Hz,6.77s,2H,4.27d,2H,J=6.0Hz,2.40sep,1H,J=6.8Hz,0.99d,6H,J=6.8Hz。実施例5:11.77s,2H,8.14t,1H,J=6.2Hz,7.59d,1H,J=8.3Hz,7.34d,1H,J=2.1Hz,7.20dd,1H,J=8.0,2.1Hz,6.75brs,2H,4.23d,2H,J=6.0Hz,1.10s,9H。実施例62-クロロ-N-1H-イミダゾール-2-イル-5-[[1-メチルシクロプロパンカルボニルアミノ]メチル]ベンズアミド5-アミノメチル-2-クロロ-N-1H-イミダゾール-2-イルベンズアミド二塩酸塩100mg、0.35mmol、1.0当量および1-メチルシクロプロパンカルボン酸45.3mg、0.45mmol、1.3当量をDMF0.697mLに溶解し、トリエチルアミン82.5μL、0.59mmol、1.7当量およびBOP231mg、0.52mmol、1.5当量を加える。混合物を60°Cにて一晩攪拌し、粗物質を、20から60EtOA/ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。EtOAcから物質を再結晶化し、濾過し、EtOAcで洗浄して、白色固体116mg、55として標題化合物を得る。1HNMRDMSO-d6,400MHzδ11.76brs,2H,8.13t,1H,J=6.0Hz,7.43d,1H,J=8.2Hz,7.39d,1H,J=1.3Hz,7.29dd,1H,J=8.2,1.3Hz,6.74brs,2H,4.25d,2H,J=6.0Hz,1.26s,3H,0.93appq,2H,J=3.1Hz,0.50appq,2H,J=3.2Hz.MSm/z35Cl/37Cl333/335M1。適切なアンモニウム塩およびカルボン酸を用いて以下の化合物を、本質的に実施例6の方法によって調製する。1HNMRDMSO-d6,400MHz実施例7:11.62brs,2H,8.39t,1H,J=6.1Hz,7.43d,1H,J=8.2Hz,7.40d,1H,J=2.1Hz,7.30dd,1H,J=8.2,2.1Hz,6.73s,2H,4.25d,2H,J=6.3Hz,3.13s,3H,1.24s,6H。実施例8:11.95brs,2H,8.36t,1H,J=5.6Hz,7.76brs,1H,7.66d,1H,J=8.0Hz,7.59brt,1H,J=55Hz,7.45d,1H,J=8.0Hz,6.80s,2H,4.33d,2H,J=5.6Hz,2.22appsextet,1H,J=7.2Hz,1.53ddq,1H,J=13.6,7.6,7.6Hz,1.32ddq,1H,J=13.6,6.4,6.4Hz,1.01d,3H,J=6.4Hz,0.80appt,3H,J=7.4Hz。実施例92-クロロ-N-1H-イミダゾール-2-イル-5-[[[1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボニル]アミノ]メチル]ベンズアミドTHF1.55mL中の1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸54mg、0.34mmol、1.1当量および5-アミノメチル-2-クロロ-N-1H-イミダゾール-2-イルベンズアミド二塩酸塩100mg、0.31mmol、1.0当量の懸濁液に、DIEA0.189mL、1.08mmol、3.5当量、HOBt59.2mg、0.386mmol、1.08当量、EDCI74mg、0.386mmol、1.08当量を加え、室温にて3日間、反応混合物を攪拌する。減圧下で濃縮し、粗混合物を、水中の0.1TFA中の5~60アセトニトリル中の0.1TFA勾配で溶出するC18逆相固定相上でクロマトグラフィーに供して、白色固体39mg、33として標題化合物を得る。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ11.80brs,2H,8.41t,1H,J=5.8Hz,7.46d,1H,J=8.3Hz,7.40d,1H,J=2.1Hz,7.30dd,1H,J=8.3,2.1Hz,6.75brs,2H,4.28d,2H,J=6.0Hz,1.33-1.20m,4H.MSm/z35Cl/37Cl387/389M1。実施例102-クロロ-5-[2-メチルプロパノイルアミノメチル]-N-1H-イミダゾール-2-イルベンズアミドTHF0.77mL中の5-アミノメチル-2-クロロ-N-1H-イミダゾール-2-イルベンズアミド二塩酸塩50mg、0.154mmol、1.0当量の懸濁液に、トリエチルアミン80μL、0.57mmol、3.7当量および塩化イソブチリル16.3μL、0.154mmol、1.0当量を加え、反応混合物を、室温にて1時間攪拌する。減圧下で反応混合物を濃縮し、水10mL、ヘキサン10mL、およびジエチルエーテル10mLの混合物で粗固体を粉砕し、濾過により白色固体を分離し、40°Cの真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物19mg、38収率を得る:1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ11.74brs,2H,8.30t,1H,J=6.0Hz,7.42d,1H,J=8.0Hz,7.36d,1H,J=2.0Hz,7.26dd,1H,J=8.0,2.0Hz,6.73brs,2H,4.22d,2H,J=5.9Hz,2.37septet,1H,J=6.6Hz,0.97d,6H,J=6.8Hz.MSm/z35Cl/37Cl321/323M1。適切なアンモニウム塩および酸塩化物を用いて以下の化合物を、本質的に実施例10の方法によって調製する。1HNMRDMSO-d6,400MHz実施例11:11.88brs,2H,8.11t,1H,J=6.0Hz,7.70brs,1H,7.61d,1H,J=8.0Hz,7.57brt,1H,J=55Hz,7.38d,1H,J=8.0Hz,6.78s,2H,4.28d,2H,J=5.8Hz,1.09s,9H。実施例12:11.84s,2H,8.20t,1H,J=6.2Hz,7.74d,1H,J=8.1Hz,7.48s,1H,7.45d,1H,J=8.2Hz,6.75s,2H,4.33d,2H,J=6.0Hz,1.12s,9H。実施例13:14.12brs,2H,7.63brs,1H,7.42および7.42アイソクロナスbrsおよびs,1Hおよび1H,7.01s,2H,6.43t,1H,J=5.6Hz,4.48d,2H,J=5.5Hz,1.55q,2H,J=7.4Hz,1.16s,6H,0.81t,3H,J=7.3Hz。実施例142-クロロ-5-[2,2-ジメチルプロパノイルアミノメチル]-N-1H-イミダゾール-2-イルベンズアミド熱的に制御された反応容器に、2-クロロ-5-[2,2-ジメチルプロパノイルアミノメチル]安息香酸420g、1.56mol、1.0当量、2-アミノイミダゾールモノサルフェート349g、1.87mol、1.2当量、N,N-ジメチルホルムアミド2.94L、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート722g、2.18mol、1.4当量、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン869mL、4.98mol、3.2当量を加える。得られた懸濁液を、80°Cの内部温度で18時間加熱する。反応混合物を10°Cに冷却し、混合物を氷水14Lに注ぎ、90分間攪拌する。濾過により固体を回収し、空気中の物質を24時間乾燥させ、さらに真空オーブン中で50°Cにて24時間乾燥させる。固体物質をイソプロパノール7L中でスラリーにし、73°Cの内部温度で3時間加熱し、10°Cまで冷却する。懸濁液を濾過して、固体物質を分離する。その物質を空気中で24時間、および真空オーブン中で55°Cにて48時間乾燥させて、オフホワイト固体435g、83.4として標題化合物を得る。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ11.84s,2H,8.13t,1H,J=6.0Hz,7.47d,1H,J=8.3Hz,7.40d,1H,J=1.7Hz,7.31dd,1H,J=8.3,2.0Hz,6.73s,2H,4.27d,2H,J=5.9Hz,1.12s,9H.MSm/z35Cl/37Cl335/337M1。生物学的アッセイヒトmPGES-1酵素阻害アッセイヒトmPGES-1Invitrogen商標カタログ番号97002RG、クローンID6374722をpcDNA3.1内でサブクローニングし、293E細胞内で一時的に発現させた。ミクロソームを、公開された方法Oulletら,PurificationandcharacterizationofrecombinantmicrosomalprostaglandinEsynthase-1,ProteinExpressionandPurification,26pp489-4952002;およびThorenら,HumanMicrosomalProstanglandinESynthase-1,J.BiolChem.27825pp22199-222092003に基づいて細胞ペレットから調製する。手短に述べると、ペレットを均質緩衝液15mMのTris-HCl、pH8.0;0.25Mのスクロース;0.1mMのEDTA;1mMのグルタチオンに入れ、氷上で5×30秒超音波処理する。ホモジネートを4°Cにて10分間、5000×gで遠心分離する。上清画分をデカントし、BeckmanQuick-Seal登録商標管内に負荷し、4°Cにて90分間、150,000×gで遠心分離する。上清画分をデカンテーションにより捨て、ペレットをアッセイ緩衝液10mMのリン酸ナトリウム、pH7.0;10グリセロール;2.5mMのグルタチオン;コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテルRoche中に再懸濁する。PierceCoomassiePlus商標試薬を使用してタンパク質濃度を決定する。酵素アッセイに関して、ミクロソームをアッセイ緩衝液中に希釈し、7μL/ウェルを384ウェルプレートに加える。化合物希釈プレートNuncカタログ番号249944をMultimek商標上で生成し、1μL/ウェルをアッセイプレートに加える。プロスタグランジンH2PGH2を、使用直前にアッセイ緩衝液中に希釈し、7μL/ウェルを加える。最終濃度は4.4μg/mLミクロソーム、および1.69μMPGH2である。室温での2.5分のインキュベーション後、0.5NのHCl中の2.5μL/ウェルの1mg/mLのSnCl2を加えて反応を停止させる。5μLの反応物を384ウェルプレートに移し、内部標準として重水素化PGE2を含有するアセトニトリル45μLをマルチドロップMultidropを用いて加え、プレートを-20°Cに保存する。PGE2のための標準的なLC/MS分析のためにプレートをBiociusLifesciencesWakefield,MA01880に載せる。そのデータを使用してIC50μMを算出する。例示した化合物は、10μM未満のIC50μM値でヒトmPGES-1を阻害する。3つの実施例の結果を表8に示す。その結果により、例示した化合物が、単離した酵素調製物中のmPGES-1酵素の有効な阻害剤であることが実証される。エイコサノイド選択性を測定するための細胞ベースのアッセイヒト上皮肺癌細胞株A549をATCCCCL-185から得、Kaighn’sF12F12K10ウシ胎仔血清、FBSプレーティング培地、および5CO2中に維持する。細胞を1週間に2回、1:3で継代する。アッセイのために、リン酸緩衝生理食塩水PBSで一度、次いでトリプシン/EDTAで一度、細胞を洗浄することによってフラスコから放す。37°Cで3~5分後、細胞を10mLのプレーティング培地に懸濁し、2000rpm、25°Cで5分間、遠心分離する。上清を吸引し、細胞ペレットを10mLのF12Kに再懸濁する。PBSおよびトリパンブルーで希釈している細胞のアリコートを血球計で計数することによって細胞数を決定する。細胞を処理する24時間前に、96ウェルFalconプレート中で40,000/ウェルにて播種する。化合物を、ScreenMates管内で100倍の最終濃度までDMSO中で希釈する。培地を細胞から除去し、新鮮な培地90μL/ウェルを細胞に加える。化合物を1μL/ウェル、n=2に加えて、各々7つの濃度を得る。細胞を、37°C、5CO2で30分間、調製する。プロスタグランジンE2産物を、10倍の最終濃度までプレーティング培地で希釈した組換えヒトインターロイキン1βrhIL-1βを加えることによって誘導した。10μL/ウェルのアリコートを加えて、最終的に0.1~0.2ng/mLのrhIL-1β濃度を得る。処理時間は約18時間である。馴化培地をv底ポリプロピレンプレートに移す。無血清F12Kを、CellTiter96試薬Promega商標10μL/ウェルと共に細胞50μL/ウェルに加える。プレートを室温にて30~45分間インキュベートし、次いでA490にてプレートリーダーで読み取り、生存能力を決定する。コントロールウェルは、毒性コントロールとして機能するように10μL/ウェルの10TritonX-100を入れる。馴化培地を、製造業者のプロトコルCaymanに従って、特異的酵素免疫アッセイEIAによりPGE2およびPGI2のレベルについてアッセイする。手短に述べると、馴化培地1μLを、捕捉抗体でコーティングし、製造業者により供給されるEIA緩衝液49μLを含有する96ウェルプレートの各ウェルに加える。トレーサーをEIA緩衝液50μLで希釈する。検出抗体をEIA緩衝液50μLで希釈する。プレートを接着封止フィルムで覆い、100rpmにてオービタルシェーカーで室温にて1時間インキュベートする。洗浄緩衝液をMillipore精製水中で希釈し、プレート洗浄機を使用して、プレートを5×350μL/ウェルで洗浄する。基質エルマン試薬をMillipore精製水200μL/ウェルで希釈する。100rpmにてオービタルシェーカーで室温にて約45分後、プレートをプレートリーダーでA412にて読み取る。PGE2の標準曲線を使用して、未知のものを校正する。表9に示した例示した化合物はPGE2形成を阻害する。その結果は、実施例がPGE2合成を阻害することを支持する。ヒト全血アッセイ健常志願者のドナーから血液をヘパリンナトリウムバキュテナー管内に採取する。ドナーは、彼らが供与の2週間以内にNSAID、アスピリン、Celebrex、またはグルココルチコイドを服用していない彼らの確認に基づいて部分的に選択される。全ての管/ドナーを250mLのCorning円錐遠心分離管内にプールし、436.5μL/ウェルを深いウェルのポリプロピレンプレート内に分配する。化合物を100倍の最終濃度でDMSO中に希釈し、2連または3連で4.5μL/ウェルを加えて、7点曲線を得る。血液を、湿気のある環境中で37°C、5CO2で前処理し、シリコーンキャップマットで30分間、ゆるく覆い、その後、9μL/ウェルの、1mg/mLのウシ血清アルブミンBSA/PBS中の5mg/mLのリポ多糖LPSSigma0111:B4の溶液を加えて、最終的に100μg/mLのLPS濃度を得る。プレートを、緩く覆い、約100rpmにてオービタルシェーカーで、湿気のある環境中で37°C、5CO2にて、20~24時間、インキュベートする。プレートをシリコーンキャップマットできつく密閉し、約1時間氷上で冷却する。次いでプレートを、エッペンドルフ5810R遠心分離機で、1800×g、10分、4°Cにて遠心分離する。滅菌濾過したチップを用いてRaininL200を使用して血漿を細胞層から除去し、v底ポリプロピレンプレートに移す。100マイクロリットルを、Costarクラスター管ブロックに定量的に移し、400μL/ウェルのメタノール停止試薬および内部標準、d-4PGE2、d-4PGF2α、およびd-4TX2βを加える。試料を5分間ボルテックスし、少なくとも1時間、-20°Cで置く。試料を、エッペンドルフ5810Rで4000rpmにて10分間、遠心分離する。真空マニホルドでWatersHLB30mg/ベッド96ウェルプレートを使用して固相抽出を実施する:1マトリックスを、メタノール1mL、続いて水1mL中の0.1ギ酸で洗浄する;2400μLの試料を、水900μL中の0.1ギ酸と共に適用し、5分間結合させる;3マトリックスを、水600μL中の0.1ギ酸、続いて80/20の水/メタノール600μLで洗浄する;4生成物を2~500μL体積の酢酸エチルで溶出する;5試料を窒素下で乾燥させ、0.1ギ酸50μLを含む75/25の水/アセトニトリル中で再構成する。生成物をLC/MS/MSにより分析した。表10に記載した実施例はPGE2生成を阻害する。その結果は、実施例がPGE2合成を阻害することを支持する。本発明の例示した化合物は、Remington’sPharmaceuticalSciences,Gennaro,Ed.,MackPublishingCo.EastonPa.1990に見出されるような許容される実務に従って医薬組成物に容易に製剤化され得る。好ましい医薬組成物は経口投与のための錠剤またはカプセル剤として製剤化され得る。錠剤またはカプセル剤は有効量で本発明の化合物を含む。医薬組成物は、骨関節炎、より具体的には骨関節炎に関連する疼痛および/または炎症を治療するのに有効な量で患者に投与される。患者を治療するのに適切な量または有効な用量はヘルスケア提供者により決定され得る。"