"下記一般式1で表されるオキサゾロン誘導体。[式1中、Xはハロゲン原子フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよいを表す]一般式1で表される化合物が、4-6-メトキシ-3-ピリジニルメチレン-2-5-フルオロ-2-チエニル-54H-オキサゾロン、4-6-メトキシ-3-ピリジニルメチレン-2-5-クロロ-2-チエニル-54H-オキサゾロン、4-6-メトキシ-3-ピリジニルメチレン-2-5-ブロモ-2-チエニル-54H-オキサゾロン、4-6-メトキシ-3-ピリジニルメチレン-2-5-ヨード-2-チエニル-54H-オキサゾロン、のいずれかである、請求項1に記載のオキサゾロン誘導体。請求項1又は2に記載のオキサゾロン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1ε阻害剤。請求項1又は2に記載のオキサゾロン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を有効成分とする、カゼインキナーゼ1δあるいは1εの酵素活性化機序が病態に関与する疾患の治療のための医薬組成物。前記疾患が睡眠障害を含む概日リズム周期障害である、請求項4に記載の医薬組成物。前記疾患が神経変性疾患である、請求項4に記載の医薬組成物。前記疾患が癌である、請求項4に記載の医薬組成物。請求項1又は2に記載のオキサゾロン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物を投与することにより、カゼインキナーゼ1δあるいは1εの酵素活性化機序が病態に関与する疾患を治療する方法。前記疾患が睡眠障害を含む概日リズム周期障害である、請求項8に記載の方法。前記疾患が神経変性疾患である、請求項8に記載の方法。前記疾患が癌である、請求項8に記載の方法。本発明は、オキサゾロン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1ε阻害剤の提供を目的とする。また、本発明は、本発明のカゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1εの選択的阻害剤を医薬上の有効性成分として含む、カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの生体内での機能を調節することにより、カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの酵素活性化が病態の発生過程に関連している疾患の治療及び/又は予防に有用な医薬を提供することを目的とする。カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの酵素活性化が病態の発生過程に関連している疾患のうち、概日リズム周期障害睡眠障害を含む、中枢神経変性疾患、癌の治療及び/又は予防に有用な医薬を提供することを目的とする。さらに、本発明は、上記医薬を用いた概日リズム周期障害睡眠障害を含む、中枢神経変性疾患、癌の治療及び/又は予防方法を提供することを目的とする。さらに、本発明は、新規オキサゾロン誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物の提供を目的とする。これまで、カゼインキナーゼ1アイソフォームに対して非特異的なカゼインキナーゼ1阻害作用を有する研究用試薬としての化合物は知られており、その代表的な化合物を例としてあげるならば、IC261、D4476、SB203580などを示すことができる非特許文献10、11及び12。これら化合物は未だ課題を解決するのに十分な性質を有していない。これら化合物は、当初単純にカゼインキナーゼ1選択的阻害作用を期待したのであって、そのアイソフォームとしてカゼインキナーゼ1δを対象とした。他方、カゼインキナーゼ1ε選択的阻害作用を期待した結果得られた化合物として、PF-670462があるが、この化合物とて他のキナーゼに対する阻害作用を有しており、偶然そのうち、カゼインキナーゼ1δに対する阻害作用をも有することが薬理学的に有意義であることに気付いたにすぎない非特許文献4。さらに同様にカゼインキナーゼ1ε選択的阻害作用を標榜する化合物が示されているものの、そのアイソフォーム阻害の選択性についての言及はあいまいである特許文献1、2。また、対象タンパク質の立体構造情報に基づいたモデルを構築した上での所謂バーチャルスクリーニングを実施した報告があるが、得られた化合物の作用はカゼインキナーゼ1δを対象とした阻害作用について述べているにとどまる非特許文献13。すなわち、これまで、本発明者らの如く、カゼインキナーゼ1に選択性の高い阻害作用であって、かつ、そのアイソフォーム阻害の選択性についてはカゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1εの選択的阻害作用を有することが治療的に有意義であることに着目して、目的とする化合物を探索するために鋭意検討を行った事実は知られていない。本発明者らは、上記課題を解決すべく、カゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1εのリン酸化能に対する阻害作用を有する各種化合物を見出す目的で、カゼインキナーゼ1δを含めその他の類似タンパク質の立体構造情報に基づいた複合体モデルを構築した上で、市販化合物データベースに対してコンセンサススコアを導入したDOCK4を用いたバーチャルスクリーニングを実施しカゼインキナーゼ1δの立体構造情報については、ProteinDataBankヘの登録がなされるなど既に知られている非特許文献14、化合物の絞り込みを行った。これらの化合物を購入、若しくは新規に合成して、実際に生物活性のスクリーニングを実施した。その結果、下記の一般式1で表される化合物がカゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1εのリン酸化能に対する阻害作用を有することを見出した。さらに、該化合物はこれまでに知られていない程度に選択性の高い阻害作用を有することを見出した。よって該化合物が上記の疾患の治療のための医薬の有効成分として有用であることを明らかにした。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。すなわち、本発明は、カゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1εに対する阻害作用を有する一般式1で表されるオキサゾロン誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの溶媒和物もしくは水和物である。[式1中、Xはハロゲン原子フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよいを表す]さらに、本発明は、上記一般式1で表されるオキサゾロン誘導体、またはその薬剤上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物もしくは水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ1δおよびカゼインキナーゼ1ε阻害剤である。また、本発明は、上記一般式1で表されるオキサゾロン誘導体、またはその薬剤上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を有効成分として含む、カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの酵素活性化が病態の発生過程に関連している疾患の治療及び/又は予防に有用な医薬である。また本発明は、上記一般式1で表されるオキサゾロン誘導体、またはその薬剤上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物若もしくはそれらの水和物を有効成分として含む、概日リズム周期障害睡眠障害を含む、中枢神経変性疾患、癌の治療及び/又は予防のための医薬である。さらに、本発明は、上記医薬を患者に投与することを含む、カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの酵素活性化機序が病態に関与する疾患の治療方法である。本発明の化合物は、カゼインキナーゼ1δならびにカゼインキナーゼ1ε活性を阻害することができる。その結果、カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの活性化機序が病態に関与する疾患を治癒せしめることができる。本発明の化合物及びこれを薬学的有効成分として含有する医薬は、カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの活性化機序が病態に関与する疾患の治療のために用いることができる。本発明の化合物及びこれを薬学的有効成分として含有する医薬は、従来のカゼインキナーゼ1阻害活性を有する化合物と比較して、よりカゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1εに対して高い選択性を有している。その結果、本発明の化合物及びこれを薬学的有効成分として含有する医薬は、カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの活性化機序が病態に関与する疾患の治療に対して、既存化合物と比較してより臨床的な有効性が期待できると同時に、既存化合物と比較してより高い安全性が期待できる。本発明の好ましい態様は、一般式1で表されるオキサゾロン誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの溶媒和物もしくは水和物である。該化合物は、カゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1εに対する阻害作用を有する。一般式1で表される化合物は、本発明において新規に合成されたものである。さらに、一般式1で表される化合物がカゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1ε活性の阻害活性を有することは、本発明により初めて開示される。本発明の一般式1で表される新規オキサゾロン誘導体は、後述の実施例で示す化学的合成方法を用いて製造することができる。本発明に係るカゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1ε阻害剤及び医薬の有効成分として含まれる一般式1で表されるオキサゾロン誘導体には、特に断らない限り、その互変異性体、幾何異性体例えば、E体、Z体なども含まれる。また、鏡像異性体についても、存在する場合には、本発明の範囲に含まれる。一般式1で示される化合物及びその塩並びに水和物としては、限定はしないが、例えば次のものが挙げられる。4-6-メトキシ-3-ピリジニルメチレン-2-5-フルオロ-2-チエニル-54H-オキサゾロン及びその許容される塩並びに水和物、4-6-メトキシ-3-ピリジニルメチレン-2-5-クロロ-2-チエニル-54H-オキサゾロン及びその許容される塩並びに水和物、4-6-メトキシ-3-ピリジニルメチレン-2-5-ブロモ-2-チエニル-54H-オキサゾロン及びその許容される塩並びに水和物、4-6-メトキシ-3-ピリジニルメチレン-2-5-ヨード-2-チエニル-54H-オキサゾロン及びその許容される塩並びに水和物。さらに、本発明の他の好ましい態様によれば、一般式1で表されるオキサゾロン誘導体、またはその薬剤上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物もしくは水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ1δおよびカゼインキナーゼ1ε阻害剤が提供される。また、本発明のさらなる好ましい態様によれば、該化合物を薬理学的に有効な成分として含有する、カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの活性化がその病態に関連している疾患、とりわけ概日リズム周期障害睡眠障害を含む、中枢神経変性疾患、癌の治療のための医薬が提供される。本発明におけるカゼインキナーゼ1δとは、カゼインキナーゼ1デルタ、CaseinKinase1delta、Caseinkinase1isoformdelta、CK1delta、CK1d、HCKID、CaseinKinase1δ、Caseinkinase1isoformδ、CK1δなどの類縁名あるいは別名で称されることもあり、NationalCenterforBiotechnologyInformationNCBIが公開しているNCBIReferenceSequencesのデータベース内において、アミノ酸配列として登録されている右記番号のNP0018842、NP6206931、NP6206901、NP0821501と同一又は実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質のことである。ここで、実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質とは、上記RefSeq番号NP0018842、NP6206931、NP6206901、NP0821501で表わされるアミノ酸配列と約60以上、好ましくは約70以上、より好ましくは約80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,最も好ましくは約99のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、タンパク質リン酸化酵素活性を有するタンパク質である。あるいは、RefSeq番号NP0018842、NP6206931、NP6206901、NP0821501で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質としては、RefSeq番号NP0018842、NP6206931、NP6206901、NP0821501で表わされるアミノ酸配列中の1又は数個好ましくは、1~30個程度、より好ましくは1~10個程度、さらに好ましくは1~5個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、タンパク質リン酸化酵素活性を有するタンパク質である。本発明におけるカゼインキナーゼ1εとは、カゼインキナーゼ1イプシロン、CaseinKinase1epsilon、Caseinkinase1isoformepsilon、CK1epsilon、CK1e、HCKIE、CaseinKinase1ε、Caseinkinase1isoformε、CK1εなどの類縁名あるいは別名で称されることもあり、NationalCenterforBiotechnologyInformationNCBIが公開しているNCBIReferenceSequencesのデータベース内において、アミノ酸配列として登録されている右記番号のNP0018851、NP6894071、NP0387953と同一又は実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質のことである。ここで、実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質とは、上記RefSeq番号NP0018851、NP6894071、NP0387953で表わされるアミノ酸配列と約60以上、好ましくは約70以上、より好ましくは約80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,最も好ましくは約99のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、タンパク質リン酸化酵素活性を有するタンパク質である。あるいは、RefSeq番号NP0018851、NP6894071、NP0387953で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質としては、RefSeq番号NP0018851、NP6894071、NP0387953で表わされるアミノ酸配列中の1又は数個好ましくは、1~30個程度、より好ましくは1~10個程度、さらに好ましくは1~5個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、タンパク質リン酸化酵素活性を有するタンパク質である。カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの活性化機序がその病態に関連している疾患としては、限定はしないが、例えば、概日リズム周期障害睡眠障害を含む、神経変性疾患、癌などが挙げられる。本明細書において概日リズム周期障害とは、限定はしないが、気分障害及び睡眠障害を含み、その睡眠障害が概日リズム性睡眠障害であって、概日リズム性睡眠障害が交代勤務睡眠障害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群から成るグループから選択される疾患を含む。かつ睡眠障害が、不眠症、睡眠関連呼吸障害、中枢性過眠症、睡眠時随伴症、睡眠関連運動障害からなるグループから選択される疾患を含む。さらに、上記記載の気分障害が抑うつ障害又は双極性障害から選択され、抑うつ障害が大うつ病性障害であり、また、気分障害が抑うつ障害又は双極性障害から選択され、双極性障害が双極I型障害及び双極II型障害から成るグループから選択される疾患を含む。更には、例えば、不眠症、睡眠関連呼吸障害、中枢性過眠症、概日リズム性睡眠障害、睡眠時随伴症、睡眠関連運動障害やその他の原因による睡眠障害などが挙げられる。本明細書において不眠症としては、ストレス等による精神生理性不眠、内科的疾患による不眠などが挙げられる。睡眠関連呼吸障害としては、中枢性睡眠時無呼吸症候群、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、睡眠関連低換気低酸素血症候群などが上げられる。中枢性過眠症としてはナルコレプシー、特発性過眠症、反復性過眠症などが上げられる。概日リズム性睡眠障害としては、交代勤務睡眠障害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群などが上げられる。睡眠時随伴症としては、睡眠時遊行症、レム睡眠行動障害などが上げられる。睡眠関連運動障害としてはむずむず脚症候群、周期性四肢運動障害等が上げられる。本明細書において神経変性疾患としては、限定はしないが、例えば、中枢性神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症を背景とする神経変性疾患、神経の物理的損傷脳挫傷等の脳組織損傷、頭部外傷等により生じる神経損傷に起因する神経変性、虚血若しくは虚血再灌流後における神経損傷脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳虚血、クモ膜下出血、動脈瘤出血、心筋梗塞、低酸素症、無酸素症による外発作/大脳虚血等により生じる神経損傷神経変性などが上げられる。本明細書において膵臓から発生した癌としては、限定はしないが例えば、膵管癌及び浸潤性膵管癌、膵内分泌腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍、粘液性嚢胞腫瘍、腺房細胞癌、転移性膵癌などが挙げられる。本発明の医薬の有効成分としては、上記一般式1で表される化合物のほか、生理学的に許容されるその塩を用いてもよい。塩としては、例えば、酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩;アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、N,N-ビスヒドロキシエチルピペラジン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、エタノールアミン、N-メチルグルカミン、L-グルカミン等のアミンの塩;又はリジン、δ-ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩を形成することができる。塩基性基が存在する場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩;又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。さらに、本発明の医薬の有効成分として、一般式1で表される化合物又はその塩の溶媒和物若しくは水和物を用いることもできる。本発明の医薬は、有効成分である一般式1で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物自体を投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記物質と1又は2以上の製剤用添加物、薬理学的に許容される担体とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の2種以上を組み合わせて用いることができ、上記医薬組成物には、カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの活性化機序がその病態に関連している疾患の治療及び/又は予防に対する他の医薬の有効成分を配合することも可能である。それら疾患のうち、概日リズム周期障害睡眠障害を含む、中枢神経変性疾患、癌の治療及び/又は予防に対する他の医薬の有効成分を配合することも可能である。医薬組成物の種類は特に限定されず、剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。尚、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な溶媒に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水或いはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。経口投与用又は非経口投与用の任意の製剤形態で提供される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の形態の経口投与用医薬組成物、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用などの注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などの形態の非経口投与用医薬組成物として調製することができる。注射剤や点滴剤などは、凍結乾燥形態などの粉末状の剤形として調製し、用時に生理食塩水などの適宜の水性媒体に溶解して用いることもできる。また、高分子などで被覆した徐放製剤を脳内に直接投与することも可能である。医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物の種類、有効成分に対する製剤用添加物の割合、又は医薬組成物の製造方法は、組成物の形態に応じて当業者が適宜選択することが可能である。製剤用添加物としては無機又は有機物質、或いは固体又は液体の物質を用いることができ、一般的には、有効成分重量に対して1重量から90重量の間で配合することができる。具体的には、その様な物質の例として乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、蔗糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イオン性界面活性剤、プロピレングルコール、水等が挙げられる。経口投与用の固形製剤を製造するには、有効成分と賦形剤成分例えば乳糖、澱粉、結晶セルロース、乳酸カルシウム、無水ケイ酸などと混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するには、これらの散剤及び顆粒剤をそのまま或いはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸-メタクリル酸メチルポリマーなどの腸溶剤基剤で被覆して腸溶剤製剤、或いはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造するには、散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、有効成分をそのまま或いはグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解した後ゼラチン膜で被覆し軟カプセルとすることができる。注射剤を製造するには、有効成分を必要に応じて塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸、ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのpH調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤と共に注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空凍結乾燥し、用事溶解型の注射剤としてもよい。また、有効成分にレチシン、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射剤用乳剤とすることもできる。直腸投与剤を製造するには、有効成分をカカオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレングリコールなどの座剤用基材と共に加湿して溶解し型に流し込んで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解した後、ゼラチン膜で被覆すればよい。皮膚用外用剤を製造するには、有効成分を白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどに加えて必要ならば加湿して練合し軟膏剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤と練合した後ポリアルキルなどの不織布に展延してテープ剤とする。本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、治療対象疾患の悪化進展の防止及び/又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢などの条件に応じて、医師の判断により適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は0.01~1000mg有効成分重量程度であり、一日1回又は数回に分けて、あるいは数日ごとに投与することができる。注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量0.001~100mg有効成分重量を連続投与又は間欠投与することが望ましい。本発明の医薬は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。例えば、エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びPEG誘導ホスファチジルエタノールPEG-PEを含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。本発明の医薬は、医薬組成物としてキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明に係る薬剤組成物がキットとして供給される場合、該薬剤組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。キット中に含まれる試薬は、構成成分が活性を長期間有効に持続し、容器の材質によって吸着されず、変質を受けないような何れかの種類の容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性ガスの下において包装されたバッファーを含む。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料などから構成される。他の適切な容器の例には、アンプルなどの類似物質から作られる簡単なボトル、及び内部がアルミニウム又は合金などのホイルで裏打ちされた包装材が含まれる。他の容器には、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はその類似物が含まれる。容器は、皮下用注射針で貫通可能なストッパーを有するボトルなどの無菌のアクセスポートを有する。また、キットには使用説明書も添付される。当該医薬組成物からなるキットの使用説明は、紙又は他の材質上に印刷され、及び/又はフロッピー登録商標ディスク、CD-ROM、DVD-ROM、Zipディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体として供給されてもよい。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、あるいは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていてもよい。さらに、本発明は、本発明の一般式1で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物の有効成分を含む医薬又は医薬組成物を患者に投与することで対象の疾患を治療する、治療方法を提供する。本発明の治療方法には、カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの活性化機序がその病態に関連して発症する疾患又は疾病に罹患した哺乳動物の該疾患に関する治療方法が含まれる。ここで治療とは、疾患に罹患するおそれがあるか又は罹患した哺乳動物において、該疾患の病態の進行及び悪化を阻止又は緩和することを意味し、これによって該疾患の諸症状等の進行及び悪化を阻止又は緩和することを目的とする治療的処置の意味として使用される。また、疾患とは、カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの活性化機序が病態に関与する疾患全般のことを意味し、特に限定されるものではなく、例えば、不眠症、睡眠関連呼吸障害、中枢性過眠症、概日リズム性睡眠障害、睡眠時随伴症、睡眠関連運動障害などを含み、概日リズム周期障害の睡眠障害が概日リズム性睡眠障害であって、交代勤務睡眠障害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群を含み概日リズム周期障害の気分障害が抑うつ障害又は双極性障害を含むのであって、加えて、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症を背景とする神経変性疾患、脳血管障害に起因する中枢神経変性疾患、更に、癌種を特定しない癌全般、及び特に膵臓由来の癌として、膵管癌、浸潤性膵管癌、膵内分泌腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍、粘液性嚢胞腫瘍、腺房細胞癌、転移性膵癌等を含む概念である。治療の対象は、哺乳動物であり、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコ、ウサギなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい哺乳動物は、ヒトである。次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。実施例14-6-メトキシ-3-ピリジニルメチレン-2-5-フルオロ-2-チエニル-54H-オキサゾロンチオフェン環にフルオロ基を導入することは一般には非常に困難であるため、特願2009-245477の実施例に例示した合成方法と比較して多くの合成段階を含む以下のスキーム1に示す工程で、式2で示される化合物の合成を試みた結果、製造することに成功した。なお、式2で示される化合物の合成方法は、スキーム1に示す工程に限定されるものではない。<第一工程>三口フラスコに5-ニトロ-2-チオフェンカルボニトリル3.0g化合物3、19.5mmol、フッ化カリウム5.66g9.75mmol、テトラフェニルフォスフォニウムブロミド0.82g1.95mmol、スロホラン70ml、二塩化フタロイル2.81ml19.5mmolを順次加え、内温180°Cで2時間過熱攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、水300mlを加え、ジエチルエーテル200mlで3回抽出した。有機層を集め、1N水酸化ナトリウム200mlで2回、水200ml、飽和食塩水100mlで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去し、シリカゲルクロマトグラフペンタン/ジエチルエーテル=2/1で精製を行い、化合物4を150mg得た。<第二工程>ナス型フラスコに化合物4138mg1.07mmol、1N水酸化ナトリウム5mlを加え、2時間外温100°Cで加熱攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、水5mlを加え、1N塩酸10mlを加えpH=1にし、ジクロロメタン30mlで2回抽出した。有機層を集め硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去し、化合物5を110mg得た。<第三工程>ナス型フラスコに化合物5100mg0.68mmol、塩化チオニル3ml、ホルムアミド50μlを加え、2時間外温100°Cで加熱攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、塩化チオニルを減圧除去しさらにトルエンで2回共沸させ、化合物6を定量的に112mg得た。<第四工程>ナス型フラスコにグリシン51mg0.68mmol、6N水酸化ナトリウム1mlを加え氷冷下攪拌し、化合物6のジエチルエーテル溶液5mlを加え、3時間室温で攪拌した。反応終了後氷冷し、水10mlを加え、1N塩酸10mlを加えpH=1にし、ジクロロメタン30mlで3回抽出した。有機層を集め飽和食塩水30mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去し、化合物7を24mg得た。<第五工程>ナス型フラスコに化合物721.7mg0.107mmol、無水酢酸200μl、ピリジン65μlを加え、1時間外温100°Cで加熱攪拌した。反応終了後室温まで冷却し、溶媒を減圧除去し分取薄層クロマトグラフトルエン/ジエチルエーテル=5/1で精製し、化合物2を14mg0.046mmol、総収率0.3得た。MALDITOFFMS計算値C14H9FN2O3S30403実測値30423なお、化合物2を合成するための工程中、第一工程でのチオフェン環へのフルオロ基導入が極めて困難であり総収率および純度は低いものであった。その結果、最終生成物である化合物2の純度が低く確度が高いとは言えないが、ブルカ社製核磁気共鳴装置AV500を用いてDMSOd6に化合物2を溶解することにより観測されたピークについて以下に示す。1HNMR873819772736726719391上述のスキーム1に示した方法で、式2で示される化合物を合成することができたが、生成物の純度が低いことが問題であった。そこで、他の合成方法も検討した結果、以下に示すスキーム2の方法により、生成物の総収率及び純度を著しく改善することに成功した。<第一工程>三口フラスコに5-フルオロチオフェンカルボン酸1.00g純度95,5.91mmol、塩化チオニル1ml13.8mmol、ベンゼン10mlを加え、2時間バス温105°Cで加熱攪拌した。室温まで冷却し、塩化チオニルを蒸留で除去、さらにベンゼン、四塩化炭素で共沸させ、褐色油状物を得た。別途用意した三口フラスコにグリシン621.0mg8.27mmol、0,5N水酸化ナトリウム30mlを加え攪拌し、先に得た褐色油状物を加え、1時間室温で攪拌した。反応終了後氷浴で冷却し、6N塩酸1mlを加え、析出した固形物を濾取し、冷水30mlで洗浄した。固形物中の水をアセトンで共沸除去した後、室温で減圧乾燥し化合物9を432.3mg2.13mmol,36.0淡黄色固体で得た。生成物のHPLC分析において溶離時間9.04分、純度は90であった。<第二工程>三口フラスコに化合物9を100mg純度90.0,0.44mmol、6-メトキシ-3-ピリジンカルボアルデヒド80.9g0.59mmol、無水酢酸102μl1.08mmol、ピリジン100μl1.24mmol、を加え、15分オイルバス100度で加熱攪拌した。反応終了後4°Cで冷却し、析出した固形物をエタノール5mlに溶かし、不溶物を濾取した。得られた固形物をエタノールで洗浄し、化合物2を40.1mg0.13mmol,29.5黄色固体で得た。化合物2のHPLC純度254nm吸収波長は98.7であった。化合物2をHPLCESILITTOFMS装置NanoFrontierLDを用いて測定した結果、mz35503560MCH4OHが確認された。また、化合物2をブルカ社製核磁気共鳴装置AV500を用いて測定した結果観測されたピークについて以下に示す。1HNMRδppm40266368671375586086713CNMRδppm53911001101111811741175123512761306130613171409152115821653166516941718今回得られた化合物2はHPLC純度98.7、質量分析およびNMRスペクトルパターンからも、化合物2の生成が支持される。上述のように、スキーム2の合成方法を用いることにより、スキーム1の場合と比較して、総工程数を5から3に削減できたことに加え、総収率は約7倍、最終生成物である化合物2の純度も著しく改善することができた。これらのことから、化合物の安定供給への可能性も拡がったと考えられる。実施例24-6-メトキシ-3-ピリジニルメチレン-2-5-クロロ-2-チエニル-54H-オキサゾロン式2で示されるフルオロ基を導入した化合物とともに、式11で示されるクロロ基を導入した化合物についても製造を実施した。なお、式11で示されるクロロ基を導入した化合物の合成方法は、スキーム3に示す工程に限定されるものではない。<第一工程>三口フラスコに5-クロロチオフェンカルボン酸1.00g6.15mmol、塩化チオニル1ml13.8mmol、ベンゼン10mlを加え、2時間バス温105°Cで加熱攪拌した。室温まで冷却し、塩化チオニルを蒸留で除去し、さらにベンゼン、四塩化炭素で共沸させ、褐色油状物を得た。別途用意した三口フラスコにグリシン323.2mg4.31mmol、0.5N水酸化ナトリウム15mlを加え攪拌し、先に得た褐色油状物を加え、1時間室温で攪拌した。反応終了後氷浴で冷却し、6N塩酸1mlを加え、析出した固形物を濾取し、冷水30mlで洗浄した。固形物を室温で減圧乾燥し化合物13を386.2mg1.76mmol,53淡黄色固体で得た。生成物のHPLC分析において溶離時間10.06分、純度は99.5以上であった。<第二工程>三口フラスコに化合物13を100mg0.46mmol、6-メトキシ-3-ピリジンカルボアルデヒド73.9g0.54mmol、無水酢酸102μl1.08mmol、ピリジン48μl0.59mmol、1,4-ジオキサン1mlを加え、15分オイルバス100度で加熱攪拌した。反応終了後4°Cで冷却し、析出した固形物をエタノール5mlに溶かし、不溶物を濾取した。得られた固形物をエタノールで洗浄し、化合物11を10.1mg0.031mmol,6.0黄色固体で得た。化合物11のHPLC純度254nm吸収波長は99.5であった。化合物11をHPLCESILITTOFMS装置NanoFrontierLDを用いて測定した結果、mz35103520MCH4OHが確認された。また、化合物11をブルカ社製核磁気共鳴装置AV500500MHzを用いて測定した結果観測されたピークについて以下に示す。1HNMRδppm40268670376586286713CNMRδppm5401118123612671269128012811317132214091522157716541665今回得られた化合物11はHPLC純度99.5以上、質量分析およびNMRスペクトルパターンからも、化合物2の生成が支持される。実施例34-6-メトキシ-3-ピリジニルメチレン-2-5-ブロモ-2-チエニル-54H-オキサゾロン式2で示されるフルオロ基を導入した化合物とともに、式14で示されるブロモ基を導入した化合物についても製造を実施した。なお、式14で示されるブロモ基を導入した化合物の合成方法は、スキーム4に示す工程に限定されるものではない。<第一工程>三口フラスコに5-ブロモチオフェンカルボン酸1.00g、塩化チオニル5ml68.9mmol、ベンゼン4mlを加え、2時間バス温105°Cで加熱攪拌した。室温まで冷却し、塩化チオニルを蒸留で除去、さらにベンゼン、四塩化炭素で共沸させ、褐色油状物を得た。別途用意した三口フラスコにグリシン412.9mg、6N水酸化ナトリウム5mlを加え攪拌し、先に得た褐色油状物を加え、1時間室温で攪拌した。反応終了後氷浴で冷却し、6N塩酸1mlを加え、析出した固形物を濾取し、冷水30mlで洗浄した。固形物中の水をアセトンで共沸除去した後、室温で減圧乾燥し化合物16を492.6mg淡黄色固体で得た。生成物のHPLC分析において溶離時間10.39分、純度は99.7であった。<第二工程>三口フラスコに化合物16を242.7mg0.92mmol、6-メトキシ-3-ピリジンカルボアルデヒド138.1mg1.01mmol、無水酢酸1ml10.6mmol、ピリジン350μl1.24mmol、を加え、15分オイルバス100度で加熱攪拌した。反応終了後4°Cで冷却し、析出した固形物をエタノール5mlに溶かし、不溶物を濾取した。得られた固形物をエタノールで洗浄し、化合物14を32.2mg0.088mmol,10.0黄色固体で得た。化合物14のHPLC純度254nm吸収波長は95.8であった。化合物14をHPLCESILITTOFMS装置NanoFrontierLDを用いて測定した結果、mzmz39693979MCH4OHが確認された。また、化合物14をブルカ社製核磁気共鳴装置AV500を用いて測定した結果観測されたピークについて以下に示す。1HNMRδppm40268671771776086386713CNMRδppm5401118121512361282129913171317132814091522157616541665今回得られた化合物14はHPLC純度95.8、質量分析およびNMRスペクトルパターンからも、化合物14の生成が支持される。式2に示される化合物及び式11、式14、に示される化合物と、式2のチオフェン環にハロゲン基等を導入していない化合物4-6-メトキシ-3-ピリジニルメチレン-2-2-チエニル-54H-オキサゾロンのDMSO溶液に対する溶解性を比較した。式2の化合物及び式11、式14の化合物は、それぞれ最終濃度35mM、10mM、20mMにおいて容易に溶解した。一方、チオフェン環にハロゲン基等を導入していない化合物では最終濃度10mMにおいては激しく撹拌することで溶解した。このことにより、式2及び式11、式14の化合物が、従来技術のカゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1ε選択的阻害剤と比較して溶解性が向上していることを示すことができた。実験例1.オキサゾロン誘導体のカゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1ε阻害作用当該化合物のカゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1ε阻害活性は、ヒトリコンビナントカゼインキナーゼ1δもしくは、ヒトリコンビナントカゼインキナーゼ1εを酵素源として使用し、Z’LYTESerThr11Peptideをリン酸化基質として測定した。阻害活性測定アッセイ時の組成最終濃度は下記の通りである。カゼインキナーゼ1δのアッセイカゼインキナーゼ1δ3.0μg/ml、あるいは1.0μg/ml、当該化合物0.3μg/ml、Peptide1.0μM、ATP20μM、HEPESpH7.450mM、MgCl210mM、Brij-350.01、DMSO0.5カゼインキナーゼ1εのアッセイカゼインキナーゼ1ε0.5μg/ml、当該化合物0.3μg/ml、Peptide1.0μM、ATP20μM、HEPESpH7.450mM、MgCl210mM、Brij-350.01、DMSO0.5あらかじめ当該化合物と酵素を15分間室温で反応させたのち、2時間後の残存するリン酸化活性を、Z’LYTEKinaseAssayKitSerThr11Peptideを用いて測定した。化合物を添加しない場合のカゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1ε酵素のリン酸化活性に対する、当該化合物による阻害率を算出した。その結果、上記に示すスキーム1により得られた式2の化合物は純度が低かったが、上述の条件下でカゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1εに対して有意な阻害活性が認められた。スキーム2により得られた高純度の式2の化合物、及び式11、式14で示される化合物は、表1に示す通り、カゼインキナーゼ1δ、カゼインキナーゼ1εに対して高い酵素阻害活性がみられた。カゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1ε阻害化合物の各種キナーゼに対する阻害特異性は、ProfilerProkitキャリパーライフサイエンス社製を用い、添付書類の方法に従って調べることができる。式2、11ならびに14で示される化合物を、10μM、1μMあるいは0.1μMが最終濃度となるように各種キナーゼと15分間反応させた。反応後酵素活性を検討した。その結果、酵素阻害による細胞増殖抑制等の副作用発現が懸念される各種キナーゼに対する有意な阻害活性が認められなかった。当該化合物がカゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1εに対してより選択性の高い阻害化合物であることを示すことができた。一方、式2、11ならびに14で示される化合物は、ProfilerProkitキャリパーライフサイエンス社製の方法を用いることで、カゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1εと比べ阻害効果は弱いものの、Dualspecificitytyrosinephosphorylationregulatedkinase1ADYRK1Aに対して化合物濃度1μMを添加することで、酵素活性をそれぞれ65、78、85阻害することを見出した。DYRK1Aは、カゼインキナーゼ1δと同様、タウタンパク質をリン酸化する候補キナーゼならびに概日リズム周期を制御するキナーゼとして知られている。カゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1εとDYRK1Aをそれぞれ阻害することで、当該化合物はより効果的な概日リズム周期障害治療薬、神経変性疾患治療薬となりうる。2.本発明の化合物の有効性についてカゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1ε阻害化合物の概日リズム周期障害治療に対する有効性は、以下の動物モデルで証明することができる。すなわち、ラットを、12時間明期:12時間暗期の明暗light/darkLD条件に1週間以上馴化させる。暗期直前に式11で示される化合物を、溶解補助剤と混合し、60mg/kgの用量で腹腔投与した。投与直後より式11で示される化合物を投与したラットでは、化合物未処置ラットと比較して、統計的有意な行動量の低下およびノンレム睡眠量の増加が観察された。一方、式2のチオフェン環にハロゲン基等を導入していない化合物4-6-メトキシ-3-ピリジニルメチレン-2-2-チエニル-54H-オキサゾロンについても同様の試験をおこなった。その結果、有意な行動量の低下およびノンレム睡眠量の増加が観察されたが、式11で示される化合物はチオフェン環にハロゲン基等を導入していない化合物4-6-メトキシ-3-ピリジニルメチレン-2-2-チエニル-54H-オキサゾロンよりもより飛躍的に薬効が向上した。式11で示される化合物は概日リズム周期障害治療に対して有効であることを示している。当該化合物のタウを基質とするカゼインキナーゼ1δ阻害活性は、ヒトリコンビナントカゼインキナーゼ1δを酵素源として使用し、ヒトリコンビナントタウをリン酸化基質として調べることができる。阻害活性検出アッセイ時の組成最終濃度は下記のとおりである。カゼインキナーゼ1δ25μg/ml、タウ10μg/ml、当該化合物25μM~1μM、ATP200μM、HEPESpH7.450mM、MgCl210mM、Brij-350.01、Na3VO4200μM、DMSO0.25あらかじめ当該化合物と酵素を15分間室温で反応させたのち、タウを加えて2時間リン酸化反応を行う。リン酸化反応後の反応液を用いてウエスタンブロットをおこない、PVDF膜上に転写したヒトリコンビナントタウのリン酸化をPhostagを用いて化学発光法により検出する。リン酸化反応検出後のPVDF膜は、Phostagのプロトコルにしたがって脱プローブをおこなったのち、抗体反応により全タウ蛋白質量を検出することができる。一次抗体として抗タウ抗体と反応させたのち、IRDye680LT標識ヤギ抗ウサギ二次抗体との反応をおこない、赤外蛍光を検出して全タウ蛋白質のシグナルとする。化学発光によるリン酸化反応検出と、赤外蛍光による全タウ蛋白質の検出には、それぞれTyphoonとOdysseyを使用し、全タウ蛋白質のシグナル強度に対するリン酸化タウのシグナル強度の比を求めてこれをタウのリン酸化率とする。このリン酸化率を、当該化合物の非添加反応液と添加反応液で比較した結果、式2、11で示される化合物を添加した反応液において、基質のリン酸化に有意な阻害を観察することができた。式2、11で示される化合物が中枢神経変性疾患アルツハイマー病などにおける病的な過剰なタウのリン酸化を阻害する可能性があることを示している。カゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1ε阻害化合物の中枢神経変性疾患の有効性は、以下の動物モデルで証明することができる。神経原線維変化を呈する変異タウタンパク質を脳内に過剰に発現するトランスジェニックマウスを用いて、阻害化合物を混餌あるいは飲水により長期投与する。非投与群と比較してシナプス消失,神経脱落が起こる程度が減少することを病理学的に検討することにより証明することができる。カゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1ε阻害化合物の膵癌の有効性は、以下の動物モデルで証明することができる。すなわち、ヒト膵臓癌の細胞株をinvitroで約500万個培養したのち、SCIDマウスの背面に皮下注射する。14日後より、阻害化合物を、溶解補助剤カルボキシメチルセルロースなどと混合し、経口あるいは腹腔投与する。皮下の腫瘍サイズを経日的に観察する。さらに投与後10日目に、皮下より腫瘍を摘出し、腫瘍重量を計測することで阻害剤の有効性を証明することができる。"