GLP1アナログの誘導体であって、アナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、前記延長部分は、Chem2、Chem1、およびChem3Chem2HOOCC6H4OyCOChem1HOOCxCOChem3R2C6H4zCOから選択され、前記リンカーは、Chem4を含む、誘導体またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。前記延長部分が、Chem1およびChem2から選択される、請求項1に記載の誘導体。前記第2のK残基が、KTと示される、請求項1または2に記載の誘導体。Tが、19~37の範囲から選択される、請求項3に記載の誘導体。Tが、22、26、27、30、31、34、または37であり、好ましくは、Tが、26、27、または31であり、またはより好ましくは、Tが、26または31である、請求項4に記載の誘導体。前記アナログが、式I式IXaa7Xaa8GluGlyThrXaa12ThrSerAspXaa16SerLysXaa19Xaa20GluXaa22Xaa23AlaXaa25Xaa26Xaa27PheIleXaa30Xaa31LeuXaa33Xaa34Xaa35Xaa36Xaa37Xaa38のGLP1アナログを含み、式中、Xaa7は、Lヒスチジン、イミダゾプロピオニル、αヒドロキシヒスチジン、Dヒスチジン、デスアミノヒスチジン、2アミノヒスチジン、βヒドロキシヒスチジン、ホモヒスチジン、Nαアセチルヒスチジン、Nαホルミルヒスチジン、αフルオロメチルヒスチジン、αメチルヒスチジン、3ピリジルアラニン、2ピリジルアラニン、または4ピリジルアラニンであり、Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、またはカルボン酸であり、Xaa12は、PheまたはLeuであり、Xaa16は、ValまたはLeuであり、Xaa19は、TyrまたはGlnであり、Xaa20は、LeuまたはMetであり、Xaa22は、Gly、Glu、Lys、またはAibであり、Xaa23は、Gln、Glu、またはArgであり、Xaa25は、AlaまたはValであり、Xaa26は、Val、His、Lys、またはArgであり、Xaa27は、Glu、His、Leu、またはLysであり、Xaa30は、Ala、Glu、Lys、またはArgであり、Xaa31は、Trp、Lys、またはHisであり、Xaa33は、ValまたはLysであり、Xaa34は、Lys、Glu、Asn、Gly、Gln、Arg、His、または存在せず、Xaa35は、Gly、Aib、または存在せず、Xaa36は、Arg、Gly、Lys、または存在せず、Xaa37は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在せず、Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在しない、請求項1から5のいずれか一項に記載の誘導体。xが、10、12、14、または16であり、好ましくは、xが、12または14である、請求項1から6のいずれか一項に記載の誘導体。yが、7、8または9であり、好ましくは、yが、9である、請求項1から6のいずれか一項に記載の誘導体。前記アナログが、C末端アミドを含むように修飾されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の誘導体。前記アナログが、C末端カルボン酸を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の誘導体。下記から選択される化合物Chem20、Chem21、Chem22、Chem23、Chem24、Chem25、Chem26、Chem27、Chem28、Chem29、Chem30、Chem31、Chem32、Chem33、Chem34、Chem35、Chem36、Chem37、Chem38、Chem39、Chem40、Chem41、Chem42、Chem43、Chem44、Chem45、Chem46、Chem47、Chem48、Chem49、Chem50、Chem51、Chem52、Chem53、Chem54、Chem55、Chem56、Chem57、Chem58、Chem59、Chem60、Chem61、Chem62、Chem63、Chem64、Chem65、Chem66、Chem67、Chem68、Chem69、Chem70、Chem71、Chem72、Chem73、Chem74、Chem75、Chem76、Chem77、Chem78、Chem79、Chem80、Chem81、Chem82、Chem83、Chem84、Chem85、Chem86、Chem87、Chem88、Chem89、Chem90、Chem91、Chem92、Chem93、Chem94、Chem95、Chem96、Chem97、Chem98、Chem99、Chem100、Chem101、Chem102、Chem103、Chem104、Chem105、Chem106、Chem107、Chem108、Chem109、Chem110、Chem111、Chem112、Chem113、Chem114、Chem115、Chem116、Chem117、Chem118、Chem119、Chem120、Chem121、Chem122、Chem123、Chem124、Chem125、Chem126、Chem127、Chem128、Chem129、Chem130、Chem131、Chem132、Chem133、Chem134、Chem135、Chem161、Chem162、Chem163、Chem164、Chem165、Chem166、Chem167、Chem168、Chem169、Chem170、Chem171、Chem172、Chem173、Chem174、Chem175、Chem176、Chem177、Chem178、Chem179、Chem180、Chem181、Chem182、Chem183、Chem189、Chem190、Chem191、Chem192、Chem193、Chem194、およびChem195またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。医薬として使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の誘導体。全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療およびもしくは予防において使用するため、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の誘導体。全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療およびもしくは予防のため、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の誘導体の使用。医薬的活性量の請求項1から11のいずれか一項に記載の誘導体を投与することにより、全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群を治療もしくは予防するため、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための方法。本発明は、GLP1ペプチドの誘導体に関する。誘導体は、18位における天然セリンを置換しているリシンにおいて、および別のリシン残基においてアシル化されている。他のリシン残基は、天然リシン、または別のアミノ酸残基を置換しているリシンでよい。側鎖は、アルブミン結合部分である。側鎖は、好ましくは、両方とも任意選択で置換されている末端もしくは遠位のフェニルまたはフェノキシ基を有する、脂肪二酸、および脂肪酸から選択される延長部分を含む。脂肪酸または脂肪二酸のカルボキシ基は、任意選択でリンカーを介して、好ましくは、そのεアミノ基において、GLP1ペプチドのリシン残基にアシル化されている。GLP1ペプチドは、GLP1と比較して全部で12個までのアミノ酸の差異を有するGLP1のアナログであり得る。延長部分は、リンカーを介してペプチドに付着している。リンカーは、モノまたはオリゴエチレングリコール単位として一緒に逐次的に連結し得る1つもしくは複数のエチレングリコール単位を含み得る。さらに特に、本発明は、GLP1アナログの誘導体、またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステルに関し、このアナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、それぞれ、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、各延長部分は、Chem1、Chem2、およびChem3Chem1HOOCxCOChem2HOOCC6H4OyCOChem3R2C6H4zCOから選択され、リンカーは、Chem4を含む。本発明はまた、医薬として使用するため、特に、全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療およびもしくは予防において使用するため、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、このような誘導体に関する。本発明はさらに、対応するGLP1ペプチドおよび側鎖の形態の中間生成物に関する。本発明の誘導体は、生物活性がある。また、または代わりに、本発明の誘導体は、延長性の薬物動態プロファイルを有する。また、または代わりに、本発明の誘導体は、高い経口バイオアベイラビリティーを有する。また、または代わりに、本発明の誘導体は、良好な生物物理学的特性を有する。これらの特性は、皮下、静脈内、およびまたは特に、経口投与のための次世代のGLP1化合物の開発において重要である。以下において、ギリシャ文字は、それらの記号または対応する記載された名称によって表してもよい。また、ギリシャ文字のμは、uで表してもよい。化学式におけるアスタリスクは、i付着点、iiラジカル、およびまたはiii非共有電子を示す。本発明は、GLP1アナログの誘導体、またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステルに関し、このアナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、延長部分は、Chem1、Chem2、およびChem3Chem1HOOCxCOChem2HOOCC6H4OyCOChem3R2C6H4zCOから選択され、リンカーは、Chem4を含む。GLP1アナログGLP1アナログまたはGLP1のアナログという用語は、本明細書において使用する場合、ヒトグルカゴン様ペプチド1のバリアントであるペプチド、または化合物を意味し、この配列は、配列リストにおいて配列番号1として含まれている。配列番号1の配列を有するペプチドはまた、天然GLP1と示し得る。配列リストにおいて、配列番号1の第1のアミノ酸残基を、第1番と割り当てる。しかし以下において、当技術分野の慣習によると、このヒスチジン残基は、第7番と称され、それに続くアミノ酸残基は、それに応じて付番され、グリシン第37番で終わる。したがって一般に、本明細書においてアミノ酸残基番号またはGLP1配列の位置番号について任意に参照することは、7位におけるHisで開始し、37位におけるGlyで終了する配列について参照することである。本発明の誘導体のGLP1アナログは、i変化しているアミノ酸残基に対応する天然GLP1におけるアミノ酸残基の数について、およびii実際の変化について参照することにより記載し得る。本発明の誘導体のGLP1アナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のリシン残基を含む。このアナログのアミノ酸配列が天然GLP1のアミノ酸配列とその他の点で同一である場合、このようなアナログは、K18GLP1と示し得る。この命名は、天然GLP1のアミノ酸配列をそれに応じて表し、ここで18位におけるセリンは、リシンで置換されている。付け加えて言うと、このアナログは、26位において第2のLys残基、および34位において第3のLys残基を含むの天然リシン。本発明の誘導体のGLP1アナログは、別の位置において第2のリシン残基をさらに含み、この位置は、Tと示し得る。Tは、それに応じて18位以外の任意の他の位置を表す。例えば、Tは、26を表してもよく、この場合、アナログは、18位におけるリシンに加えて、天然GLP1における26位に対応する位置においてリシンを含む。このようなアナログは、やはりK18GLP1と示されるが、ただし、K18置換を除いて、そのアミノ酸配列は、天然GLP1のアミノ酸配列と同一である。別の例として、Tは、34を表してもよく、この場合、アナログは、18位におけるリシンに加えて、天然GLP1における34位に対応する位置においてリシンを含む。このようなアナログは、またさらにK18GLP1と示されるが、ただし、K18置換を除いて、そのアミノ酸配列は、天然GLP1のアミノ酸配列と同一である。しかし、Tはまた、18、26、または34以外の7~37の範囲の数を表し得る。このようなアナログは、K18、KTGLP1と示されるが、ただし、K18置換およびKT置換を除いて、そのアミノ酸配列は、天然GLP1のアミノ酸配列と同一である。本発明の誘導体の部分を形成するGLP1アナログは、天然GLP1と比較したときに、最大で12個のアミノ酸の変化を含み、好ましくは有する。すなわち、これは、いくつかのアミノ酸残基が、天然GLP1と比較したときに変化している、GLP1ペプチドである。これらの変化は、独立に、1つまたは複数のアミノ酸の置換、付加、およびまたは欠失を表し得る。下記は、適正なアナログ命名法の非限定的な例である。例えば、アナログAib8、Lys18、Glu22、Arg26、Arg34、Lys37GLP1は、GLP1ペプチドを示し、これは、天然GLP1と比較したとき、下記の置換によって変化しているAibによる8位におけるアラニンの置換、リシンによる18位におけるセリンの置換、グルタミン酸による22位におけるグリシンの置換、アルギニンによる26位におけるリシンの置換、アルギニンによる34位におけるリシンの置換、およびリシンによる37位におけるグリシンの置換。このアナログはまた、と短く示し得る。別の例として、アナログLys18、Glu22、Arg26、Lys27、His31、Gly34GLP1は、GLP1ペプチドを示し、これは、天然GLP1と比較したとき、リシンによる18位におけるセリンの置換、グルタミン酸による22位におけるグリシンの置換、アルギニンによる26位におけるリシンの置換、リシンによる27位におけるグルタミン酸の置換、ヒスチジンによる31位におけるトリプトファンの置換、グリシンによる34位におけるリシンの置換によって、および35位、36位、37位におけるグリシンアルギニングリシンのC末端の欠失によって変化している。このアナログはまた、GLP1への言及が暗示される場合、と短く示してもよく、desは、欠失を表す。またさらなる例として、Imp7、およびまたはを含むアナログは、GLP1ペプチドを意味し、これは、天然GLP1と比較したとき、イミダゾプロピオン酸による7位におけるヒスチジンの置換、およびまたはαアミノイソ酪酸、もしくはセリンによる8位におけるアラニンの置換を含む。このアナログは、配列番号1と比較してさらなる変化を含み得る。上記の例から明らかなように、アミノ酸残基は、これらの完全な名称、これらの1文字コード、およびまたはこれらの3文字コードによって同定し得る。これらの3つの方法は、完全に同等である。と等しい位置または対応する位置という表現を使用して、天然GLP1を参照することにより、GLP1配列における変化の部位を特徴付けることができる。同等または対応する位置は、例えば、単純な筆記および目視によって容易に推定され、かつまたはNeedlemanWunschアラインメントであるアラインメントなどの、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用し得る。アルゴリズムは、NeedlemanSBおよびWunschCD、、JournalofMolecularBiology、48443~453頁、およびMyersおよびWMiller、OptimalAlignmentsinLinearSpace、CABIOS411~17頁によるアラインプログラムに記載されている。アラインメントのために、デフォルトスコアリングマトリックスBLOSUM62およびデフォルト同一性マトリックスを使用してもよく、ギャップにおける第1の残基についてのペナルティは、10で設定してもよく、ギャップにおけるさらなる残基についてのペナルティは、05で設定してもよい。このようなアラインメントの一例は、本明細書において下記で挿入されており、ここで、配列第1番は、配列番号1であり、配列第2番は、そのアナログである。1GLP12GLP1アナログマトリックスEBLOSUM62ギャップペナルティ100伸長ペナルティ05長さ31同一性2231類似性2431ギャップ331スコア1050非天然アミノ酸、例えば、ImpおよびまたはAibが配列に含まれている場合、これらは、アラインメントの目的のために、Xで置き換えてもよい。必要に応じて、Xは、後で手作業によって補正することができる。ペプチドという用語は、例えば、本発明の誘導体のGLP1アナログの状況において使用されるように、アミド結合によって相互結合している一連のアミノ酸を含む化合物を意味する。本発明のペプチドは、ペプチド結合によって結合している少なくとも5個の構成アミノ酸を含む。特定の実施形態において、ペプチドは、少なくとも10個の、好ましくは、少なくとも15個の、より好ましくは、少なくとも20個の、さらにより好ましくは、少なくとも25個の、または最も好ましくは、少なくとも27個のアミノ酸を含む。特定の実施形態では、ペプチドは、少なくとも5個の構成アミノ酸から構成され、好ましくは、少なくとも10個の、少なくとも15個の、少なくとも20個の、少なくとも25個のアミノ酸から構成され、または最も好ましくは、少なくとも27個のアミノ酸から構成される。またさらなる特定の実施形態において、ペプチドは、少なくとも28個の、少なくとも29個の、少なくとも30個の、少なくとも31個の、または少なくとも32個のアミノ酸から構成される。またさらなる特定の実施形態において、ペプチドは、ペプチド結合によって相互結合しているアミノ酸からなる。アミノ酸は、アミン基およびカルボン酸基、ならびに任意選択で、アミノ酸側鎖と称されることが多い1種または複数のさらなる基を含有する分子である。アミノ酸という用語には、タンパク新生アミノ酸、ならびに非タンパク新生アミノ酸、ならびに合成アミノ酸が含まれる。したがって、アミノ酸は、タンパク新生アミノ酸、非タンパク新生アミノ酸、およびまたは合成アミノ酸の群から選択し得る。遺伝コードによってコードされないアミノ酸の非限定的な例は、γカルボキシグルタメート、オルニチン、およびホスホセリンである。合成アミノ酸の非限定的な例は、アミノ酸のD異性体、例えば、DアラニンおよびDロイシン、Aib、βアラニン、およびデスアミノヒスチジンである。以下において、光学異性体が述べられていない全てのアミノ酸は、L異性体を意味すると理解される。本発明のGLP1誘導体およびアナログは、GLP1活性を有する。この用語は、GLP1受容体に結合し、シグナル伝達経路を開始させて、当技術分野において公知のようなインスリン分泌性作用または他の生理学的作用をもたらす能力を意味する。例えば、本発明のアナログおよび誘導体は、本明細書において実施例148に記載されているインビトロの効力アッセイを使用して、GLP1活性について適切に試験し得る。GLP1誘導体誘導体という用語は、GLP1ペプチドまたはアナログとの関連で本明細書において使用する場合、化学修飾されたGLP1ペプチドまたはアナログを意味し、ここで、1個または複数の置換基は、ペプチドに共有結合で付着している。置換基はまた、側鎖と称してもよい。特定の実施形態において、側鎖は、アルブミンと共に非共有結合性凝集物を形成することができ、それによって血流による誘導体の循環を促進し、また、GLP1誘導体およびアルブミンの凝集物はゆっくりとのみ崩壊して、活性医薬成分を放出するという事実によって、誘導体の作用時間を延長させる作用を有する。したがって、置換基、または側鎖は、全体として、アルブミン結合部分と称してもよい。別の特定の実施形態において、アルブミン結合部分は、特に、アルブミン結合、それによって延長に関連した一部分を含み、この一部分は、それに応じて延長部分と称してもよい。延長部分は、ペプチドへのその付着点に対して、アルブミン結合部分の反対の末端に、または反対の末端の付近にあってよい。またさらなる特定の実施形態において、アルブミン結合部分は、延長部分とペプチドへの付着点との間の一部分を含み、この一部分は、リンカー、リンカー部分、スペーサーなどと称してもよい。特定の実施形態では、延長部分は、生理学的pHで、親油性であり、かつまたは負に帯電している。アルブミン結合部分、延長部分、またはリンカーは、アシル化によってGLP1ペプチドのリシン残基に共有結合で付着し得る。好ましい実施形態において、好ましくは、延長部分およびリンカーを含む、アルブミン結合部分の活性エステルは、アミド結合の形成下で、リシン残基のアミノ基、好ましくは、そのεアミノ基に共有結合で連結している。特に明記しない限り、リシン残基のアシル化について参照するとき、そのεアミノ基への参照と理解される。リンカーを介して第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含む誘導体は、第1および第2のリシン残基のεアミノ基において、例えば、GLP1ペプチドのそれぞれ、18位およびTにおいて、2回アシル化された、二重アシル化された、または二連アシル化された誘導体と称してもよい。本目的のために、アルブミン結合部分、延長部分、およびリンカーという用語は、分子自体およびそのラジカルを含む。1つまたは他の形態が意味されるかどうかは、用語か使用される状況から明らかである。好ましい実施形態において、これらの用語は、ラジカルを意味する。ラジカルは好ましくは、カルボニル基およびまたはアミノ基と関連して、すなわち、1つまたは2つの非共有電子によって1つまたは複数のアミド結合を形成するのに適している。このようなラジカルの例は、Chem1~Chem3であり、これらの構造を下記に示す。一態様において、各延長部分は、Chem1、Chem2、およびChem3から独立に選択される延長部分を含み、またはこれらからなるChem1HOOCxCOChem2HOOCC6H4OyCOChem3R2C6H4zCO。一実施形態において、xは、直鎖状または分岐状、好ましくは、直鎖状アルキレンを意味する。別の実施形態において、yは、直鎖状または分岐状、好ましくは、直鎖状アルキレンを意味する。またさらなる実施形態において、zは、直鎖状または分岐状、好ましくは、直鎖状アルキレンを意味する。またさらなる実施形態において、zは、環状アルキレンを意味する。命名法は当技術分野で通常の通りであり、例えば、上記の式において、COOHは、カルボキシを意味し、C6H4は、フェニレンを意味し、COは、カルボニルを意味する。特定の実施形態では、芳香族化合物、例えば、フェノキシ、およびフェニレンラジカルは、独立に、オルト、メタ、またはパラでよい。化学物質のモル質量は、1モルの物質の質量である。モル質量は、ダルトンで引用され、1Da1gmolと定義される。モル質量は標準的原子量から計算してもよく、化学カタログに一覧表示されていることが多い。化合物のモル質量は、化合物を形成する原子の標準的原子量の合計にモル質量定数、Muを乗ずることによって与えられる。一例として、tertブチルのモル質量は、M×1gmol57Daである。標準的原子量は、国際純正および応用化学連合によって公表されており、また多種多様のテキスト、商業的カタログ、掛図などにおいて転載されている。本目的のために、化合物のモル質量を、化合物の各構成原子の最も豊富な同位体の正確な質量を使用して計算する。正確な質量は、標準である炭素12に基づいている。化合物のモル質量を計算する前に、各構成原子の正確な質量を整数にする。例えば、CF3について、モル質量は、下記のように計算する。最も豊富な炭素同位体の正確な質量は、整数にすると12である。最も豊富なフッ素原子の正確な質量は、整数にすると19である。したがって、CF3のモル質量は、×1gmol69Daである。上記で説明した通り、本発明のGLP1誘導体は、二重アシル化されており、すなわち、2つのアルブミン結合部分は、GLP1ペプチドに共有結合で付着している。特定の実施形態において、2つのアルブミン結合部分は、同様であり、好ましくは、実質的に同一であり、または最も好ましくは、同一である。他の特定の実施形態において、2つの延長部分は、同様であり、好ましくは、実質的に同一であり、または最も好ましくは、同一である。またさらなる特定の実施形態において、2つのリンカーは、同様であり、好ましくは、実質的に同一であり、または最も好ましくは、同一である。実質的に同一なという用語は、1種もしくは複数の塩、エステル、およびまたはアミドの形成好ましくは、1種もしくは複数の塩、メチルエステル、および単純なアミドの形成より好ましくは、2種以下の塩、メチルエステル、およびまたは単純なアミドの形成さらにより好ましくは、1種以下の塩、メチルエステル、およびまたは単純なアミドの形成あるいは最も好ましくは、1種以下の塩の形成による、同一であることからの差異を含む。化合物、例えば、アルブミン結合部分、延長部分、およびリンカーとの関連で、類似性およびまたは同一性は、当技術分野において公知の任意の適切なコンピュータプログラムおよびまたはアルゴリズムを使用して決定し得る。例えば、2つの延長部分、2つのリンカー、およびまたは2つの全側鎖の類似性は、分子フィンガープリントを使用して適切に決定し得る。フィンガープリントは、化学構造を表す数学的方法である、WileyVCHVerlag、2003年を参照されたい。適切なフィンガープリントの例には、これらに限定されないが、UNITYフィンガープリント、MDLフィンガープリント、およびまたはECFPフィンガープリント、例えば、ECFP6フィンガープリントが含まれる。特定の実施形態では、2つの延長部分、2つのリンカー、およびまたは2つの全側鎖は、aECFP6フィンガープリントbUNITYフィンガープリントおよびまたはcMDLフィンガープリントとして表される。2つのフィンガープリントの類似性を計算するために、a、bまたはcが使用されようとも、谷本係数を好ましくは使用する。特定の実施形態では、a、bまたはcを使用しようとも、それぞれ、2つの延長部分、2つのリンカー、およびまたは2つの全側鎖は、少なくとも05好ましくは、少なくとも06より好ましくは、少なくとも07、または少なくとも08さらにより好ましくは、少なくとも09または最も好ましくは、少なくとも099の類似性、例えば、10の類似性を有する。UNITYフィンガープリントは、プログラムSYBYLを使用して計算し得る。ECFP6およびMDLフィンガープリントは、プログラムPipelinePilotを使用して計算し得る。さらなる詳細については、例えば、JChemInfModel、2008年、48、542~549頁JChemInfComputSci、2004年、44、170~178頁JMedChem、2004年、47、2743~2749頁JChemInfModel、2010年、50、742~754頁およびSciTegicPipelinePilotChemistryCollectionBasicChemistryUserGuide、2008年3月、SciTegicPipelinePilotDataModelingCollection、2008年、ならびにガイドhttpwwwtriposcomtriposresourcesfilerootpdfsUnity111408pdf、およびhttpwwwtriposcomdataSYBYLSYBYL072505pdfを参照されたい。類似性計算の一例を本明細書において下記で挿入し、そこにおいて、Chem36の全側鎖を、そのメチルエステルと比較した。Chem36aaECFP6フィンガープリントを使用して、類似性は0798であり、bUNITYフィンガープリントを使用して、類似性は0957であり、MDLフィンガープリントを使用して、類似性は0905である。2つの同一の側鎖の場合、誘導体は、対称的と示し得る。本発明の誘導体の2つのリンカーのそれぞれは、下記の第1のリンカー要素Chem4を含む。特定の実施形態において、k1およびn1であるとき、このリンカー要素は、OEG、または8アミノ36ジオキサオクタン酸と示してもよく、かつまたはこのリンカー要素は、下記の式Chem4aNH2O2OCH2COによって表してもよい。他の特定の実施形態において、本発明の誘導体の各リンカーは、独立に、p回含まれてもよい、下記の第2のリンカー要素Chem5をさらに含んでもよい。この第2のリンカー要素はまた、これが別のリンカー要素への、またはリシンのεアミノ基への結合のためにここで使用される、アミノ酸であるグルタミン酸のγカルボキシ基であるという事実によって、γGlu、または短くgGluと称し得る。Chem5の構造は、GluのL型、およびD型を包含する。特定の実施形態では、Chem5は、aL型、またはbD型である。他の特定の実施形態において、本発明の誘導体の各リンカーは、独立に、下記の第3のリンカー要素Chem6NHqCHR3COであるを含んでもよい。Chem6において、基qは、直鎖状または分岐状、好ましくは、直鎖状アルキレンを表してもよく、qは、2~12の範囲の整数である。またさらなる特定の実施形態において、リンカーは、a6~41個のC原子およびまたはb4~28個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子の特定および非限定的な例は、N原子、およびO原子である。H原子は、ヘテロ原子ではない。特定の実施形態において、各リンカーは、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5および2回のChem4からなり、このように形成されたリンカーは、その遊離アミノ末端において延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端においてGLP1アナログの、それぞれ第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している。他の特定の実施形態において、各リンカーは、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、2回のChem4および1回のChem5からなり、このように形成されたリンカーは、その遊離アミノ末端において延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端においてGLP1アナログの、それぞれ第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している。言うまでもなく、良好な秩序のためだけに、ここでおよび下記において、示した配列においてという語句は、最初に言及したリンカー要素のNH末端が、延長部のCO末端に結合しており、最後に言及したリンカー要素のCO末端が、GLP1アナログの当該のK残基のεアミノ基に結合していることを意味する。またさらなる特定の実施形態において、本発明は、以下に関するGLP1アナログの誘導体であって、このアナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、GLP1の26位において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で4個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、延長部分は、Chem1HOOCxCOであり、リンカーは、Chem4を含む、誘導体またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。GLP1アナログの誘導体であって、このアナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、GLP1の26位において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で4個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、延長部分は、Chem2HOOCC6H4OyCOであり、リンカーは、Chem4を含む、誘導体またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。リンカーが、アミド結合を介して相互結合している2回のChem4からなり、リンカーが、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、またはの誘導体。リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem4、1回のChem5a、および1回のChem4からなり、リンカーが、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、またはの誘導体。アナログが、変化K18に加えて、Q34をさらに含む、、、、またはのいずれかの誘導体。アナログが、Aib8を含む、、、、、またはのいずれかの誘導体。アナログが、E22を含む、、、、、、またはのいずれかの誘導体。アナログが、式IXaa7Xaa8GluGlyThrXaa12ThrSerAspXaa16SerLysXaa19Xaa20GluXaa22Xaa23AlaXaa25Xaa26Xaa27PheIleXaa30Xaa31LeuXaa33Xaa34Xaa35Xaa36Xaa37Xaa38を含み、好ましくは有し、式中、Xaa7は、Hisまたはデスアミノヒスチジンであり、Xaa8は、Aibであり、Xaa12は、PheまたはLeuであり、Xaa16は、Valであり、Xaa19は、Tyrであり、Xaa20は、Leuであり、Xaa22は、Gluであり、Xaa23は、Gln、Glu、またはArgであり、Xaa25は、AlaまたはValであり、Xaa26は、Lysであり、Xaa27は、Glu、His、Leu、またはLysであり、Xaa30は、Ala、Glu、またはLysであり、Xaa31は、Trp、Lys、またはHisであり、Xaa33は、Valであり、Xaa34は、Glnであり、Xaa35は、Glyまたは存在せず、Xaa36は、Argまたは存在せず、Xaa37は、Gly、Lys、または存在せず、Xaa38は、存在しない、、、、、、、またはのいずれかの誘導体。Xaa7が、Hisであり、Xaa12が、Pheであり、Xaa16が、Valであり、Xaa19が、Tyrであり、Xaa20が、Leuであり、Xaa22が、Gluであり、Xaa23が、Glnであり、Xaa25が、Alaであり、Xaa26が、Lysであり、Xaa27が、Gluであり、Xaa30が、Alaであり、Xaa31が、Trpであり、Xaa33が、Valであり、Xaa34が、Glnであり、Xaa35が、Glyであり、Xaa36が、Argであり、Xaa37が、Glyであり、Xaa38が、存在しない、の誘導体。アナログが、GLP1と比較して、下記のアミノ酸の変化を含み、好ましくは有する、、、、、、、、、またはのいずれかの誘導体。Chem21、Chem57、Chem101、Chem103、Chem104、Chem105、Chem107、およびChem109から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。その名称によって特徴付けられ、実施例2、38、82、84、85、86、88、および90の化合物の名称のそれぞれのリストから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。500pM未満、好ましくは、400pM未満、より好ましくは、300pM未満、さらにより好ましくは、200pM未満、または最も好ましくは、100pM未満のEC50に対応する効力を有し、効力は、安定的なトランスフェクトされた細胞系、例えば、BHK46712Aを使用して、ヒトGLP1受容体を含有する培地におけるcAMPの形成の刺激についてのEC50として決定され、cAMPは、例えば、内因的に形成されたcAMPと外因的に加えたビオチン標識cAMPとの間の競合に基づき、かつ、例えば、特異的抗体を使用してcAMPを捕捉する、機能的受容体アッセイ、例えば、実施例148に記載されているような、例えば、AlphaScreencAMPアッセイを使用して決定される、実施形態、、、、、、、、、、、またはのいずれかの誘導体。GLP1受容体結合親和性が、0005HSAの存在下で、10nM未満、好ましくは、80nM未満、またより好ましくは、60nM未満、さらにより好ましくは、40nM未満、または最も好ましくは、200nM未満であり、GLP1受容体への結合親和性が、例えば、SPA結合アッセイを使用して、受容体からの125IGLP1の移動によって測定され、GLP1受容体が、安定的なトランスフェクトされたベビーハムスター腎細胞系、例えば、BHKtkts13を使用して調製され、IC50値が、受容体からの125IGLP1の50を移動させる濃度として決定される、実施形態、、、、、、、、、、、、またはのいずれかの誘導体。ラットにおけるiv投与後の末端半減期が、セマグルチドの末端半減期の少なくとも3倍であり、半減期は、例えば、実施例154に記載されているように、ラットにおけるインビボの薬物動態研究において決定される、実施形態、、、、、、、、、、、、、またはのいずれかの誘導体。本発明の誘導体は、同じ分子式および結合した原子の配列を有する異なる立体異性体の形態で存在し得るが、空間中のこれらの原子の三次元の配向のみが異なる。本発明の例示的な誘導体の立体異性は、実験セクションにおいて、標準的な命名法を使用して名称および構造で示される。特に明記しない限り、本発明は、特許請求した誘導体の全ての立体異性体の形態に関する。本発明のGLP1誘導体の血漿中濃度は、任意の適切な方法を使用して決定し得る。例えば、LCMS、または免疫アッセイ、例えば、RIA、ELISA、およびLOCIを使用し得る。適切なRIAおよびELISAアッセイのための一般のプロトコルは、例えば、WO09030738、116~118頁に見出される。好ましいアッセイは、本明細書において150に記載されているLOCIアッセイである。中間生成物本発明の中間生成物の1タイプは、GLP1と比較して下記の変化8Aib、18K、34R8Aib、18K、34Q8Aib、18K、22E、34R8Aib、18K、22E、34Q8Aib、12L、18K、34Q7Imp、18K、22E、34Q18K、34R18K、34Q18K、22E、34R18K、22E、34Q18K、26R、31K、34R18K、26H、31K、34R18K、26H、27K、34Q18K、22K、26R、34Q18K、25V、26R、31K、34R18K、22E、26R、31K、34R18K、22E、26H、27K、34R18K、22E、26H、27K、34Q18K、22E、26H、27K、31H、34R18K、22E、26H、27K、31H、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34R18K、22E、25V、26R、31K、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34G18K、22E、25V、26R、27K、34R18K、22E、25V、26R、27K、34Q18K、22E、25V、26R、27K、31H、34R18K、22E、25V、26R、27K、31H、34Q18K、22E、23E、25V、26R、27K、34R18K、22E、23E、25V、26R、27K、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34G、des353718K、22E、25V、26R、31H、des353718K、22E、25V、26R、30K、34G、des353718K、22E、25V、26R、30K、31H、34G、des353718K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des353718K、22E、26R、31K、34G、des353718K、22E、26R、27K、31H、34G、des35377Imp、18K、22E、26R、34R、37K7Imp、18K、22E、26R、27K、31H、34G、des35377Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35377Imp、8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378S、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、26V、27K、34R8Aib、18K、26H、30K、34R、des36378Aib、18K、25V、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、34R、des36378Aib、18K、22E、26R、34R、37K8Aib、18K、22E、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、26R、30K、34R、des36378Aib、18K、22E、26R、30K、34R8Aib、18K、22E、26R、27K、31H、34R、des36378Aib、18K、22E、25V、26R、31K、des34378Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、30E、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27L、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27K、34Q8Aib、18K、22E、25V、26R、27K、31H、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27H、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26H、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、23R、25V、26R、31K、34G、des353718K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des35377Imp、18K、22E、26R、27K、34Q34Hおよび8Aib、18K、34Hを含むGLP1アナログまたは~のアナログのいずれかの薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステルの形態をとる。本発明の中間生成物の別のタイプは、Chem137~160、およびChem184~188から選択される、アルブミン結合部分、または側鎖中間体またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステルの形態をとる。特定の実施形態において、保護基は、化合物を可逆的に非反応性とし、かつ選択的に除去することができる基である。保護基の非限定的な例は、活性化エステル、例えば、これらに制限されないが、OPfp、OPnp、およびOSucとして官能化された基である。例えば、MBodanszky、PrinciplesofPeptideSynthesis、第2版、SpringerVerlag、1993年の教示によって、他の適切な活性化エステルを選択し得る。薬学的に許容される塩、アミド、またはエステル本発明の誘導体は、薬学的に許容される塩、アミド、またはエステルの形態でよい。塩は、例えば、塩基および酸の間の化学反応、例えば2NH3H2SO4→2SO4によって形成される。塩は、塩基性塩、酸性塩でよく、または塩は、どちらでなくてもよい。塩基性塩は、水中で、水酸化イオンを生成し、酸性塩は、ヒドロニウムイオンを生成する。本発明の誘導体の塩は、それぞれ、アニオン基またはカチオン基と反応する、加えたカチオンまたはアニオンによって形成し得る。これらの基は、本発明の誘導体のペプチド部分において、およびまたは側鎖において位置し得る。本発明の誘導体のアニオン基の非限定的な例には、側鎖における、もしあれば、ペプチド部分における遊離カルボキシル基が含まれる。ペプチド部分は、C末端において遊離カルボン酸基を含むことが多く、ペプチド部分はまた、内部の酸アミノ酸残基、例えば、AspおよびGluにおいて遊離カルボキシル基を含み得る。ペプチド部分におけるカチオン基の非限定的な例には、N末端における遊離アミノ基、および存在する場合、内部の塩基性アミノ酸残基、例えば、His、Arg、およびLysの任意の遊離アミノ基が含まれる。本発明の誘導体のエステルは、例えば、遊離カルボン酸基とアルコールまたはフェノールとの反応によって形成されてもよく、これによって、アルコキシまたはアリールオキシ基による少なくとも1つのヒドロキシル基の置換えがもたらされる。エステル形成は、ペプチドのC末端における遊離カルボキシル基、およびまたは側鎖中の任意の遊離カルボキシル基が関与し得る。本発明の誘導体のアミドは、例えば、遊離カルボン酸基の活性型とアミンもしくは置換アミンとの反応によって、または遊離もしくは置換アミノ基とカルボン酸の活性型との反応によって形成し得る。アミド形成は、ペプチドおよびまたは側鎖における、ペプチドのC末端における遊離カルボキシル基、側鎖中の任意の遊離カルボキシル基、ペプチドのN末端における遊離アミノ基、およびまたはペプチドの任意の遊離もしくは置換アミノ基が関与し得る。特定の実施形態において、ペプチドまたは誘導体は、薬学的に許容される塩の形態である。他の特定の実施形態において、誘導体は、薬学的に許容されるアミドの形態であり、好ましくは、ペプチドのC末端におけるアミド基を有する。またさらなる特定の実施形態において、ペプチドまたは誘導体は、薬学的に許容されるエステルの形態である。機能特性第1の態様において、本発明の誘導体は、良好な効力を有する。また、または代わりに、第2の態様において、本発明の誘導体は、延長性の薬物動態プロファイルを有する。また、または代わりに、第3の態様において、本発明の誘導体は、高い経口バイオアベイラビリティーを有する。また、または代わりに、第4の態様において、本発明の誘導体は、良好な生物物理学的特性を有する。生物活性第1の態様によると、本発明の誘導体、および構成物GLP1ペプチドそれ自体またはそのアナログなどは、生物活性があり、または強力である。特定の実施形態において、効力およびまたは活性とは、インビトロの効力、すなわち、機能的GLP1受容体アッセイにおける能力を意味し、さらに特にクローン化ヒトGLP1受容体を発現している細胞系におけるcAMP形成を刺激する能力を意味する。ヒトGLP1受容体を含有する培地におけるcAMPの形成の刺激は、好ましくは、安定的なトランスフェクトされた細胞系、例えば、BHK46712Aを使用して、かつまたはcAMPの決定のために、例えば、内因的に形成されたcAMPと外因的に加えたビオチン標識cAMPとの間の競合に基づいた機能的受容体アッセイを使用して決定してもよく、このアッセイにおいて、cAMPはより好ましくは、特異的抗体を使用して捕捉され、かつまたはさらにより好ましいアッセイは、AlphaScreencAMPアッセイであり、最も好ましくは、実施例148に記載されているものである。最大半減有効濃度という用語は一般に、用量反応曲線を参照することにより、ベースラインと最大との中間の反応を誘発する濃度を意味する。EC50は、化合物の効力の尺度として使用され、その最大作用の50が観察される濃度を表す。本発明の誘導体のインビトロの効力は、上記のように決定してもよく、当該の誘導体のEC50が決定される。EC50が低いほど、効力は良好である。特定の実施形態において、培地は、下記の組成を有する50mMのTRISHCl5mMのHEPES10mMのMgCl2、6H2O150mMのNaCl001Tween01BSA05mMのIBMX1mMのATP1uMのGTP。第1の代替の培地は、50mMのTRISHCl5mMのHEPES10mMのMgCl2、6H2O150mMのNaCl001Tweenである。第2の代替の培地は、50mMのTrisHCl、1mMのEGTA、15mMのMgSO4、17mMのATP、20mMのGTP、2mMの3イソブチル1メチルキサンチン、001Tween20、pH74である。さらなる特定の実施形態において、本発明の誘導体は、10000pM以下、より好ましくは、5000pM未満、さらにより好ましくは、1000pM未満、または最も好ましくは、500pM未満のEC50に対応するインビトロの効力を有する。GLP1受容体に結合する本発明の誘導体の能力はまた、GLP1活性の尺度として使用し得る。この能力は、実施例149に記載されているように決定し得る。一般に、低アルブミン濃度でのGLP1受容体への結合は、低いIC50値に対応して、できる限り良好であるべきである。別の特定の実施形態において、本発明の誘導体は、インビボで強力であり、これは任意の適切な動物モデルにおいて、および臨床試験において、当技術分野において公知のように決定してもよい。糖尿病性dbdbマウスは、適切な動物モデルの一例であり、血中グルコース低下作用、および体重低下作用は、例えば、実施例151に記載されているように、このようなマウスにおいてインビボで決定し得る。また、または代わりに、インビボでの食物の摂取に対する作用は、例えば、実施例153に記載されているように、ブタの薬力学的研究において決定し得る。延長受容体結合低アルブミンおよび高アルブミン第2の態様によると、本発明の誘導体は、延長性である。それぞれ、低濃度および高濃度のアルブミンの存在下で、本発明の誘導体がGLP1受容体に結合する能力は、実施例149に記載されているように決定し得る。一般に、低アルブミン濃度でのGLP1受容体への結合は、低いIC50値に対応して、できる限り良好であるべきである。高アルブミン濃度でのIC50値は、GLP1受容体への誘導体の結合に対するアルブミンの影響の尺度である。公知のように、GLP1誘導体はまた、アルブミンに結合する。これは一般に、血漿中のGLP1誘導体の寿命を延長させる望ましい作用である。したがって、高アルブミンでのIC50値は一般に、GLP1受容体への結合と競合するアルブミン結合に起因する、GLP1受容体への結合の減少に対応して、低アルブミンでのIC50値より高い。したがって、高い比IC50値は、当該の誘導体がアルブミンに良好に結合し、かつまたそれ自体がGLP1受容体に良好に結合するは高く、IC50値は低いという指標と考えてもよい。他方、アルブミン結合は、必ずしも望ましいとは限らないことがあり、またはアルブミンへの結合は、強力となり得る。したがって、IC50IC50についての望ましい範囲、および高低の比は、使用目的およびこのような使用を取り巻く状況によって、ならびに潜在的な当該の他の化合物の特性によって、化合物毎に変化し得る。一例として、特定の一実施形態において、比、すなわち、20ヒト血清アルブミンの存在下でのGLP1受容体結合親和性を、0005HSAの存在下でのGLP1受容体結合親和性で割った商は、少なくとも1、好ましくは、少なくとも10、より好ましくは、少なくとも20、さらにより好ましくは、少なくとも30、または最も好ましくは、少なくとも50である。延長ミニブタにおけるインビボでの半減期第2の態様によると、本発明の誘導体は、延長性である。延長は、実施例154に記載されているように、iv投与後のラットにおけるインビボでの末端半減期として決定し得る。特定の実施形態では、ラットにおける半減期は、少なくとも7時間、好ましくは、少なくとも10時間、さらにより好ましくは、少なくとも20時間、または最も好ましくは、少なくとも30時間である。あるいは、延長は、実施例152に記載されているように、例えば、iv投与後のミニブタにおけるインビボでの末端半減期として別の動物種において決定し得る。特定の実施形態では、末端半減期は、少なくとも8時間、好ましくは、少なくとも24時間、さらにより好ましくは、少なくとも40時間、または最も好ましくは、少なくとも60時間である。驚いたことに、本発明者らは、高い効力、および同時に好ましくは、良好な半減期を有する、本発明の目的である新規なクラスのGLP1誘導体を同定した。経口バイオアベイラビリティー第3の態様によると、本発明の誘導体は、高い経口バイオアベイラビリティーを有する。市販のGLP1誘導体の経口バイオアベイラビリティーは、非常に低い。ivまたはsc投与のために開発中のGLP1誘導体の経口バイオアベイラビリティーはまた低い。したがって、当技術分野で改善された経口バイオアベイラビリティーのGLP1誘導体が求められている。このような誘導体は、主にこれらの効力が一般に満足できる限り、およびまたはこれらの半減期がまた一般に満足できる限り、経口投与のための適切な候補であり得る。驚いたことに、本発明者らは、驚くほど高い経口バイオアベイラビリティー、ならびに同時に満足できる効力、およびまたは半減期を有する、本発明の目的である新規なクラスのGLP1誘導体を同定した。一般に、バイオアベイラビリティーという用語は、未変化で体循環に達する、活性医薬成分、例えば、本発明の誘導体の投与した用量の画分を意味する。定義によると、APIを静脈内に投与するとき、そのバイオアベイラビリティーは、100である。しかし、APIを他の経路によって投与するとき、そのバイオアベイラビリティーは減少する。バイオアベイラビリティーについての知識は、非静脈内投与経路についての投与量を計算するときに重要である。絶対的経口バイオアベイラビリティーは、経口投与の後の体循環におけるAPIのバイオアベイラビリティーと、静脈内投与の後の同じAPIのバイオアベイラビリティーとを比較する。絶対的経口バイオアベイラビリティーは、同じAPIの対応する静脈内投与と比較した、非静脈内投与によって吸収されるAPIの画分である。異なる用量が使用される場合、比較は用量標準化しなくてはならない。結果的に、各AUCは、投与された対応する用量で割ることによって補正される。血漿API濃度対時間のプロットを、経口および静脈内投与の両方の後に作製する。絶対的バイオアベイラビリティーは、用量補正AUC経口をAUC静脈内で割った商である。特定の実施形態において、本発明の誘導体は、セマグルチドの絶対的経口バイオアベイラビリティーより、好ましくは、少なくとも10高い、より好ましくは、少なくとも20高い、さらにより好ましくは、少なくとも30高い、または最も好ましくは、少なくとも40高い絶対的経口バイオアベイラビリティーを有する。さらなる特定の実施形態において、本発明の誘導体は、セマグルチドの絶対的経口バイオアベイラビリティーの少なくとも15倍、好ましくは、少なくとも20倍、より好ましくは、少なくとも30倍、さらにより好ましくは、少なくとも40倍、または最も好ましくは、少なくとも50倍である絶対的経口バイオアベイラビリティーを有する。経口バイオアベイラビリティーを試験する前に、本発明の誘導体は、例えば、WO2008145728に記載されている製剤の任意の1つまたは複数を使用して、インスリン分泌性化合物の経口製剤の当技術分野において公知のように適切に製剤し得る。実施例150に記載されている試験が開発されたが、これは経口バイオアベイラビリティーの許容される予測を与えることが見出された。この試験によると、ラットの腸管腔中へのGLP1誘導体の直接の注入後に、血漿中のその濃度を決定し、血漿濃度を、投与溶液の濃度で割った比をt30分について計算する。この比は、腸のバイオアベイラビリティーの尺度であり、実際の経口バイオアベイラビリティーデータと相関することが予想される。生物物理学的特性第4の態様によると、本発明のペプチド誘導体は、良好な生物物理学的特性を有する。これらの特性には、これらに限定されないが、物理的安定性およびまたは溶解性が含まれる。これらおよび他の生物物理学的特性は、タンパク質化学の当技術分野において公知の標準的方法を使用して測定し得る。特定の実施形態において、これらの特性は、天然GLP1と比較して改善されている。ペプチド誘導体の変化したオリゴマー特性は、改善された生物物理学的特性に少なくとも部分的に関与し得る。本発明の誘導体のさらなる特定の実施形態は、実験セクションの前の特定の実施形態およびさらなる特定の実施形態と見出しがあるセクションに記載されている。生成工程ペプチド様GLP1およびGLP1アナログの生成は、当技術分野で周知である。本発明の誘導体のGLP1部分、すなわち、K18GLP1またはそのアナログは、例えば、古典的ペプチド合成、例えば、tBocもしくはFmoc化学または他の確立された技術を使用した固相ペプチド合成によって生成し得る。例えば、GreeneおよびWuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileySons、1999年、FlorencioZaragozaDorwald、OrganicSynthesisonsolidPhase、WileyVCHVerlagGmbH、2000年、およびFmocSolidPhasePeptideSynthesis、編WCChanおよびPDWhite、OxfordUniversityPress、2000年を参照されたい。また、または代わりに、これらは、組換え法によって、すなわち、アナログをコードし、かつペプチドの発現を可能とする条件下で適切な栄養培地中でペプチドを発現することができる、DNA配列を含有する宿主細胞を培養することによって産生し得る。これらのペプチドの発現に適した宿主細胞の非限定的な例は、大腸菌、サッカロマイセスセレビシエ、および哺乳動物のBHKまたはCHO細胞系である。非天然アミノ酸およびまたは共有結合で付着したN末端モノまたはジペプチド模倣物を含む本発明のこれらの誘導体は、例えば、実験パートに記載されているように生成し得る。または例えば、HodgsonらThesynthesisofpeptidesandproteinscontainingnonnaturalaminoacids、ChemicalSocietyReviews、第33巻、第7番、422~430頁およびSemirecombinantpreparationofGLP1analoguesという表題のWO2009083549A1を参照されたい。いくつかの本発明の誘導体を調製する方法の具体例を、実験パートに含める。医薬組成物本発明の誘導体、またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物は、当技術分野において公知のように調製し得る。添加剤という用語は、活性治療成分以外の任意の構成要素を広範に意味する。添加剤は、活性のない物質、不活性物質、およびまたは非医学的活性物質でよい。添加剤は、例えば、担体、ビヒクル、賦形剤、錠剤助剤として、ならびにまたは活性物質の投与およびもしくは吸収を改善するための、様々な目的を果たし得る。様々な添加剤を有する医薬的活性成分の製剤は、当技術分野において公知である。例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、および任意のより最近の版を参照されたい。添加剤の非限定的な例は、溶剤、賦形剤、緩衝液、保存剤、等張化剤、キレート剤、および安定剤である。製剤の例には、液体製剤、すなわち、水性製剤、すなわち、水を含む製剤が含まれる。液体製剤は、溶液剤または懸濁剤でよい。水性製剤は典型的には、少なくとも50wwの水、または少なくとも60ww、70ww、80ww、またはさらに少なくとも90wwの水を含む。代わりに、医薬組成物は、固体製剤、例えば、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥した組成物でよく、これはそのまま使用してもよく、またはこれに、医師もしくは患者が、溶剤およびもしくは賦形剤を使用前に加える。水性製剤におけるpHは、pH3~pH10のいずれか、例えば、約70~約95、または約30~約70でよい。医薬組成物は、緩衝液を含み得る。緩衝液は、例えば、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、シトレート、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リシン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびトリスアミノメタン、ビシン、トリシン、リンゴ酸、スクシネート、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、およびこれらの混合物からなる群から選択し得る。医薬組成物は、保存剤を含み得る。保存剤は、例えば、フェノール、oクレゾール、mクレゾール、pクレゾール、pヒドロキシ安息香酸メチル、pヒドロキシ安息香酸プロピル、2フェノキシエタノール、ブチルpヒドロキシベンゾエート、2フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、およびチメロサール、ブロノポル、安息香酸、イミド尿素、クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、クロロクレゾール、pヒドロオキシ安息香酸エチル、塩化ベンゼトニウム、クロルフェネシン、およびこれらの混合物からなる群から選択し得る。保存剤は、01mgml~20mgmlの濃度で存在し得る。医薬組成物は、等張剤を含み得る。等張剤は、例えば、塩、糖または糖アルコール、アミノ酸、アルジトール、12プロパンジオール、13プロパンジオール、13ブタンジオール、ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物からなる群から選択し得る。任意の糖、例えば、単糖類、二糖類、もしくは多糖類、または水溶性グルカン、例えば、フルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、αおよびβHPCDを含み、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、ならびにカルボキシメチルセルロースNaを使用し得る。糖アルコールは、少なくとも1つのOH基を有するC4~C8炭化水素と定義され、例えば、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、ガラクチトール、ズルシトール、キシリトール、およびアラビトールが含まれる。医薬組成物は、キレート剤を含み得る。キレート剤は、例えば、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、およびアスパラギン酸の塩、ならびにこれらの混合物から選択し得る。医薬組成物は、安定剤を含み得る。安定剤は、例えば、1種もしくは複数の酸化阻害剤、凝集阻害剤、界面活性剤、およびまたは1種もしくは複数のプロテアーゼ阻害剤でよい。凝集物形成という用語は、可溶性のままであり得るオリゴマー、または溶液から沈殿する大きな目に見える凝集物の形成をもたらす、ポリペプチド分子の間の物理的相互作用を意味する。液体医薬組成物の貯蔵の間のポリペプチドによる凝集物形成は、このポリペプチドの生物活性に悪影響を与えることが可能であり、医薬組成物の治療有効性の喪失をもたらす。さらに、凝集物の形成によって、注入システムを使用してポリペプチド含有医薬組成物が投与されたとき、管類、膜、またはポンプの閉塞などの他の問題をもたらし得る。医薬組成物は、組成物の貯蔵の間のペプチドの凝集物形成を減少させるのに十分な量のアミノ酸塩基を含み得る。アミノ酸塩基という用語は、1種もしくは複数のアミノ酸、またはそのアナログを意味する。任意のアミノ酸は、その遊離塩基の形態でまたはその塩の形態で存在し得る。アミノ酸塩基の任意の立体異性体が存在し得る。ペプチドが、このような酸化の影響を受けやすい少なくとも1つのメチオニン残基を含むポリペプチドであるとき、メチオニンを加えて、メチオニンスルホキシドへのメチオニン残基の酸化を阻害してもよい。メチオニンの任意の立体異性体またはこれらの組合せを使用することができる。医薬組成物は、高分子ポリマーまたは低分子化合物の群から選択される安定剤を含み得る。安定剤は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシヒドロキシセルロースまたはその誘導体、シクロデキストリン、イオウ含有物質、例えば、モノチオグリセロール、チオグリコール酸および2メチルチオエタノール、ならびに異なる塩から選択し得る。医薬組成物は、これらに限定されないがメチオニンおよびEDTAなどのさらなる安定化剤、および非イオン性界面活性剤を含み得る。医薬組成物は、1種または複数の界面活性剤、例えば、界面活性剤、少なくとも1種の界面活性剤、または2種の異なる界面活性剤を含み得る。界面活性剤という用語は、水溶性パート、および脂溶性パートから構成される任意の分子またはイオンを意味する。界面活性剤は、例えば、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、およびまたは双性イオン性界面活性剤からなる群から選択し得る。医薬組成物は、1種または複数のプロテアーゼ阻害剤、例えば、EDTA、およびまたはベンズアミジンHClを含み得る。医薬組成物のさらなる任意選択の成分には、例えば、湿潤剤、乳化剤、抗酸化剤、増量剤、金属イオン、油性ビヒクル、タンパク質、ならびにまたは双生イオンが含まれる。またさらに、医薬組成物は、例えば、WO2008145728に記載されている製剤の任意の1つまたは複数を使用して、インスリン分泌性化合物の経口製剤の当技術分野において公知のように製剤し得る。投与された用量は、001mg~100mgの誘導体、または001~50mg、または001~20mg、または001mg~10mgの誘導体を含有し得る。誘導体は、医薬組成物の形態で投与し得る。誘導体は、それを必要としている患者に、いくつかの部位で、例えば、局所部位、例えば、皮膚または粘膜部位で吸収を迂回する部位で、例えば、動脈中、静脈中、または心臓中および吸収が関与する部位で、例えば、皮膚中、皮膚下、筋肉中、または腹部中に投与し得る。投与経路は、例えば、舌舌下口腔口中経口胃内腸内経鼻肺、例えば、細気管支、肺胞、もしくはこれらの組合せを通して非経口、表皮皮膚経皮的結膜尿道膣直腸およびまたは眼でよい。特定の実施形態において、投与経路は、経口による。組成物は、例えば、溶液剤懸濁剤乳剤マイクロエマルジョン多層乳剤フォーム剤膏薬ペースト剤貼付剤軟膏剤錠剤コーティング錠剤チューインガムリンスカプセル剤、例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤坐剤直腸用カプセル剤ドロップ剤ゲル剤スプレー剤散剤エアゾール剤吸入剤点眼薬眼病用軟膏剤眼病用リンス膣のペッサリー膣のリング膣用軟膏剤注射液インサイチュで変形する溶液剤、例えば、インサイチュでゲル化、硬化、沈殿し、インサイチュで結晶化するもの輸液またはインプラントとしていくつかの剤形で投与し得る。組成物は、例えば、安定性、バイオアベイラビリティー、およびまたは溶解性を改善するために、薬物担体または薬物送達系中にさらに配合し得る。組成物は、共有結合性、疎水性、およびまたは静電相互作用によって、このような系に付着し得る。このような配合の目的は、例えば、有害作用を減少させ、時間療法を達成し、かつまたは患者の薬剤服用順守を増加させることでよい。組成物はまた、制御放出、持続性放出、延長性放出、遅延放出、およびまたは持続放出の薬物送達系の製剤において使用し得る。非経口投与は、シリンジ、任意選択でペン様シリンジを用いて、または注入ポンプを用いて、皮下、筋内、腹腔内、または静脈内注射によって行ってもよい。組成物は、溶液剤、懸濁剤、もしくは散剤の形態で経鼻で投与してもよく、または組成物は、液体もしくは粉末スプレーの形態で肺に投与し得る。経皮的投与は、またさらなるオプションである。組成物は、安定化した製剤でよい。安定化した製剤という用語は、増加した物理的およびまたは化学的安定性、好ましくは、両方を有する製剤を意味する。一般に、製剤は、有効期限に到達するまで使用および貯蔵の間安定的でなくてはならない。物理的安定性という用語は、熱機械的応力への曝露、ならびにまたは不安定な界面および表面との相互作用の結果として、生物学的に不活性およびまたは不溶性の凝集物を形成するポリペプチドの傾向を意味する。水性ポリペプチド製剤の物理的安定性は、外観検査によって、およびまたは異なる温度での様々な期間の機械的物理的応力への曝露の後の混濁度測定によって評価し得る。代わりに、物理的安定性は、分光学的薬剤、またはポリペプチドの立体配置的状態のプローブ、例えば、チオフラビンTまたは疎水性パッチプローブを使用して評価し得る。化学的安定性という用語は、未変化のポリペプチドと比較して、減少した生物学的効力、およびまたは増加した免疫原性作用を潜在的に有する化学分解生成物の形成をもたらす、ポリペプチド構造における化学的変化を意味する。化学的安定性は、例えば、SECHPLC、およびまたはRPHPLCによって、異なる環境条件への曝露の後の様々な時点での化学分解生成物の量を測定することによって評価することができる。本発明による誘導体による治療はまた、例えば、抗糖尿病剤、抗肥満剤、食欲調節剤、降圧剤、糖尿病からもたらされる、またはそれと関連する合併症の治療およびもしくは予防のための薬剤、ならびに肥満症からもたらされる、またはそれと関連する合併症および障害の治療およびもしくは予防のための薬剤から選択される1種または複数のさらなる薬理学的活性物質と合わせてもよい。これらの薬理学的活性物質の例は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、DPPIV阻害剤、糖新生およびまたはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素阻害剤、グルコース取込みモジュレーター、脂質代謝を変化させる化合物、例えば、抗高脂血症剤、例えば、HMGCoA阻害剤、胃抑制ポリペプチド、食物摂取量を減少させる化合物、RXRアゴニスト、およびβ細胞のATP依存性カリウムチャネルに対して作用する薬剤コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロサイロキシン、ナテグリニド、レパグリニドβ遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ACE阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、ならびにα遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンCARTアゴニスト、NPYアンタゴニスト、PYYアゴニスト、Y2受容体アゴニスト、Y4受容体アゴニスト、混合Y2Y4受容体アゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRFBPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、オキシントモジュリンおよびアナログ、MSHアゴニスト、MCHアンタゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、UCP2または3モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト、リパーゼアミラーゼ阻害剤、RXRモジュレーター、TRβアゴニストヒスタミンH3アンタゴニスト、胃抑制ポリペプチドアゴニストまたはアンタゴニスト、ガストリンおよびガストリンアナログである。本発明による誘導体による治療はまた、グルコースレベル、およびまたは脂質恒常性に影響を与える手術、例えば、胃緊縛または胃バイパスと合わせてもよい。医薬品の適応症本発明はまたは、医薬として使用するための本発明の誘導体に関する。特定の実施形態では、本発明の誘導体は、好ましくは全てがどちらにしても糖尿病に関連する、下記の医学的治療のために使用してもよい。全ての形態の糖尿病、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY、妊娠糖尿病の予防およびまたは治療、ならびにあるいはHbA1Cの低下糖尿病性疾患の進行の遅延または予防、耐糖能異常からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、およびまたはインスリンを必要としない2型糖尿病からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延β細胞機能の改善、例えば、β細胞のアポトーシスの減少、β細胞機能およびまたはβ細胞塊の増加、ならびにあるいはβ細胞に対するグルコース感受性の回復認知障害の予防およびまたは治療例えば、食物摂取量を減少させ、体重を低下させ、食欲を抑制し、満腹を誘発し過食障害、神経性過食症、およびまたは抗精神病剤もしくはステロイドの投与によって誘発される肥満症を治療または予防し胃運動性を低下させかつあるいは胃内容物排出を遅延させることによる、摂食障害、例えば、肥満症の予防およびまたは治療糖尿病性合併症、例えば、末梢性ニューロパシーを含めたニューロパシーネフロパシーあるいは網膜症の予防およびまたは治療脂質パラメーターの改善、例えば、異脂肪血症の予防およびまたは治療、総血清脂質の低下HDLの低下小さく密なLDLの低下VLDLの低下トリグリセリドの低下コレステロールの低下HDLの増加ヒトにおけるリポタンパク質の血漿レベルの低下インビトロおよびまたはインビボでのアポリポタンパク質の生成の阻害心血管疾患、例えば、症候群Xアテローム性動脈硬化症心筋梗塞冠動脈心疾患脳卒中、脳虚血早期心臓疾患もしくは早期心血管疾患、例えば、左室肥大冠動脈疾患本態性高血圧症急性高血圧性緊急症心筋症心臓不全運動耐性慢性心不全不整脈心律動異常失神アテローム性動脈硬化症軽度の慢性心不全狭心症心臓バイパス再閉塞間欠性跛行拡張機能障害およびまたは収縮機能障害の予防およびまたは治療胃腸疾患、例えば、炎症性腸症候群小腸症候群、もしくはクローン病消化不良およびまたは胃潰瘍の予防およびまたは治療重篤疾患の予防およびまたは治療、例えば、危篤状態の患者、重篤疾患ポリネフロパシー患者、およびまたは潜在的CIPNP患者の治療重篤疾患またはCIPNPの発生の予防患者における全身性炎症反応症候群の予防、治療およびまたは治癒ならびにあるいは入院の間に菌血症、敗血症、およびまたは敗血症性ショックを患う患者の可能性の予防または減少のためならびにあるいは多嚢胞性卵巣症候群の予防およびまたは治療。特定の実施形態において、適応症は、~および~、例えば、適応症、、およびもしくはまたは適応症、適応症、適応症、およびもしくは適応症からなる群から選択される。他の特定の実施形態において、適応症は、である。さらなる特定の実施形態において、適応症は、である。またさらなる特定の実施形態において、適応症は、である。下記の適応症が、特に好ましい2型糖尿病、およびまたは肥満症。特定の実施形態下記は、本発明の特定の実施形態である1GLP1アナログの誘導体であって、このアナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つのアルブミン結合部分を含み、アルブミン結合部分は、Chem1、Chem2、およびChem3Chem1HOOCxCOChem2HOOCC6H4OyCOChem3R2C6H4zCOから選択される延長部分を含み、ただし、延長部分が、Chem1であるとき、アルブミン結合部分は、Chem4式のリンカーChem4をさらに含む、誘導体またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。2GLP1アナログの誘導体であって、このアナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つのアルブミン結合部分を含み、アルブミン結合部分は、延長部分を含み、延長部分は、Chem2Chem2HOOCC6H4OyCOである、誘導体またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。3GLP1アナログの誘導体であって、このアナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つのアルブミン結合部分を含み、アルブミン結合部分は、延長部分を含み、延長部分は、Chem3Chem3R2C6H4zCOである、アナログまたはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。4アルブミン結合部分が、リンカーをさらに含む、実施形態2~3のいずれかの誘導体。5リンカーが、iGluジラジカルおよびまたはiiChem4式のリンカーChem4を含む、実施形態4の誘導体。6Gluジラジカルが、Chem5a、およびまたはChem5bChem5aChem5b好ましくは、Chem5aから選択される、実施形態5の誘導体。7GLP1アナログの誘導体であって、このアナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つのアルブミン結合部分を含み、アルブミン結合部分は、iChem1式の延長部分Chem1HOOCxCOおよびiiChem4を含むリンカーChem4を含む、誘導体またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。8GLP1アナログの誘導体であって、このアナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、延長部分は、Chem1、Chem2、およびChem3Chem1HOOCxCOChem2HOOCC6H4OyCOChem3R2C6H4zCOから選択され、リンカーは、Chem4を含む、誘導体またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。9Chem4が、第1のリンカー要素である、実施形態1~8のいずれかの誘導体。10kが、1である、実施形態9の誘導体。11nが、1である、実施形態9~10のいずれかの誘導体。12Chem4が、m回含まれ、mが、1~10の範囲の整数である、実施形態9~11のいずれかの誘導体。13mが、1~6の範囲の整数である、実施形態12の誘導体。14mが、1、2、4または6である、実施形態12~13のいずれかの誘導体。15mが、1である、実施形態12~14のいずれかの誘導体。16mが、2である、実施形態12~14のいずれかの誘導体。17mが、4である、実施形態12~14のいずれかの誘導体。18mが、6である、実施形態12~14のいずれかの誘導体。19mが1と異なるとき、Chem4要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態12~14、および16~18のいずれかの誘導体。20リンカーが、第2の任意選択のリンカー要素を含む、実施形態8~19のいずれかの誘導体。21第2のリンカー要素が、Chem5aおよびChem5bから選択される、実施形態20の誘導体。Chem5aChem5b22第2のリンカー要素が、Chem5aである、実施形態20~21のいずれかの誘導体。23Chem5aが、p回含まれ、pが、0、または1~3の範囲の整数である、実施形態22の誘導体。24pが、0である、実施形態23の誘導体。25pが、1である、実施形態23の誘導体。26pが、2である、実施形態23の誘導体。27pが、3である、実施形態23の誘導体。28Chem5aが、LGluまたはDGluのジラジカルである、実施形態21~27のいずれかの誘導体。29Chem5aが、LGluのジラジカルである、実施形態28の誘導体。30pが0と異なり、かつ1と異なるとき、Chem5a要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態23~29のいずれかの誘導体。31リンカーが、第3の任意選択のリンカー要素を含む、実施形態23~30のいずれかの誘導体。32第3のリンカー要素が、Chem6NHqCHR3COであるである、実施形態31の誘導体。33qが、4である、実施形態32の誘導体。34qが、6である、実施形態32の誘導体。35qが、10である、実施形態32の誘導体。36R3が、水素である、実施形態32~35のいずれかの誘導体。37Chem6が、アミノヘキサン酸、アミノオクタン酸、またはアミノドデカン酸のジラジカルである、実施形態32~36のいずれかの誘導体。38リンカーが、m回のChem4およびp回のChem5aからなる、実施形態23~30のいずれかの誘導体。39が、またはである、実施形態38の誘導体。40が、である、実施形態38~39のいずれかの誘導体。41が、である、実施形態38~39のいずれかの誘導体。42が、である、実施形態38~39のいずれかの誘導体。43が、である、実施形態38~39のいずれかの誘導体。44が、である、実施形態38~39のいずれかの誘導体。45が、である、実施形態38~39のいずれかの誘導体。46が、である、実施形態38~39のいずれかの誘導体。47が、である、実施形態38~39のいずれかの誘導体。48が、である、実施形態38~39のいずれかの誘導体。49m回のChem4要素およびp回のChem5a要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態38、39~48のいずれかの誘導体。50リンカーが、m回のChem4、p回のChem5a、およびChem6からなる、実施形態32~37のいずれかの誘導体。51m回のChem4要素、p回のChem5a要素、およびChem6要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態50の誘導体。52リンカーおよび延長部分が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態1、4~7、および8~51のいずれかの誘導体。53リンカーおよびGLP1アナログが、アミド結合を介して相互結合している、実施形態1、4~7、および8~52のいずれかの誘導体。54リンカーが、第1または第2のK残基のεアミノ基に付着している、実施形態1、4~7、および8~53のいずれかの誘導体。55リンカーが、6~41個のC原子を有する、実施形態1、4~7、および8~54のいずれかの誘導体。56リンカーが、11個のC原子を有する、実施形態1、4~7、および8~55のいずれかの誘導体。57リンカーが、12個のC原子を有する、実施形態1、4~7、および8~55のいずれかの誘導体。58リンカーが、16個のC原子を有する、実施形態1、4~7、および8~55のいずれかの誘導体。59リンカーが、17個のC原子を有する、実施形態1、4~7、および8~55のいずれかの誘導体。60リンカーが、22個のC原子を有する、実施形態1、4~7、および8~55のいずれかの誘導体。61リンカーが、24個のC原子を有する、実施形態1、4~7、および8~55のいずれかの誘導体。62リンカーが、27個のC原子を有する、実施形態1、4~7、および8~55のいずれかの誘導体。63リンカーが、28個のC原子を有する、実施形態1、4~7、および8~55のいずれかの誘導体。64リンカーが、29個のC原子を有する、実施形態1、4~7、および8~55のいずれかの誘導体。65リンカーが、30個のC原子を有する、実施形態1、4~7、および8~55のいずれかの誘導体。66リンカーが、34個のC原子を有する、実施形態1、4~7、および8~55のいずれかの誘導体。67リンカーが、41個のC原子を有する、実施形態1、4~7、および8~55のいずれかの誘導体。68リンカーが、4~28個のヘテロ原子好ましくは、8~28個のヘテロ原子例えば、8個、11個、12個、16個、17個、18個、20個、または28個のヘテロ原子を有する、実施形態1、4~7、および8~67のいずれかの誘導体。69リンカーが、8個のヘテロ原子を有する、実施形態1、4~7、および8~67のいずれかの誘導体。70リンカーが、11個のヘテロ原子を有する、実施形態1、4~7、および8~67のいずれかの誘導体。71リンカーが、12個のヘテロ原子を有する、実施形態1、4~7、および8~67のいずれかの誘導体。72リンカーが、16個のヘテロ原子を有する、実施形態1、4~7、および8~67のいずれかの誘導体。73リンカーが、17個のヘテロ原子を有する、実施形態1、4~7、および8~67のいずれかの誘導体。74リンカーが、18個のヘテロ原子を有する、実施形態1、4~7、および8~67のいずれかの誘導体。75リンカーが、20個のヘテロ原子を有する、実施形態1、4~7、および8~67のいずれかの誘導体。76リンカーが、28個のヘテロ原子を有する、実施形態1、4~7、および8~67のいずれかの誘導体。77ヘテロ原子が、N原子およびまたはO原子である、実施形態1、4~7、および8~67のいずれかの誘導体。78リンカーが、1~7個のN原子を有する、実施形態1、4~7、および8~77のいずれかの誘導体。79リンカーが、2、3、4、5または7個のN原子を有する、実施形態1、4~7、および8~78のいずれかの誘導体。80リンカーが、2個のN原子を有する、実施形態1、4~7、および8~78のいずれかの誘導体。81リンカーが、3個のN原子を有する、実施形態1、4~7、および8~78のいずれかの誘導体。82リンカーが、4個のN原子を有する、実施形態1、4~7、および8~78のいずれかの誘導体。83リンカーが、5個のN原子を有する、実施形態1、4~7、および8~78のいずれかの誘導体。84リンカーが、7個のN原子を有する、実施形態1、4~7、および8~78のいずれかの誘導体。85リンカーが、3~21個のO原子好ましくは、6~21個のO原子例えば、6個、7個、9個、12個、13個、15個、または21個のO原子を有する、実施形態1、4~7、および8~84のいずれかの誘導体。86リンカーが、6個のO原子を有する、実施形態1、4~7、および8~85のいずれかの誘導体。87リンカーが、7個のO原子を有する、実施形態1、4~7、および8~85のいずれかの誘導体。88リンカーが、9個のO原子を有する、実施形態1、4~7、および8~85のいずれかの誘導体。89リンカーが、12個のO原子を有する、実施形態1、4~7、および8~85のいずれかの誘導体。90リンカーが、13個のO原子を有する、実施形態1、4~7、および8~85のいずれかの誘導体。91リンカーが、15個のO原子を有する、実施形態1、4~7、および8~85のいずれかの誘導体。92リンカーが、21個のO原子を有する、実施形態1、4~7、および8~85のいずれかの誘導体。93リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、2回のChem4からなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~14、16、19、20~24、39~41、50、53~56、58、68~69、77~80および85~86のいずれかの誘導体。94リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、4回のChem4からなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~14、17、20~24、38~39、44、49、52~55、61、68、73、77~79、83、85および89のいずれかの誘導体。95リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、2回のChem5a、および2回のChem4からなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~14、16、19、20~23、26、28~30、38~39、41、49、52~55、60、68、72、77~79、82、85、および89のいずれかの誘導体。96リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、2回のChem4、および1回のChem5aからなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~14、16、19、20~23、25、28~30、38~39、48、49、52~55、59、68、71、77~79、81、85、および88のいずれかの誘導体。97リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、3回のChem5a、および2回のChem4からなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~14、16、19、20~23、27、28~30、38~39、43、49、52~55、62、68、75、77~79、83、85、および91のいずれかの誘導体。98リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5a、および2回のChem4からなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~14、16、19、20~23、25、28~30、38~39、42、49、52~55、59、68、71、77~79、81、85、および88のいずれかの誘導体。99リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5a、2回のChem4、および1回のChem5aからなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~14、16、19、20~23、26、28~30、38~39、41、49、52~55、60、68、72、77~79、82、85、および89のいずれかの誘導体。100リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5a、および4回のChem4からなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~14、17、19、20~23、25、38~39、45、49、52~55、64、68、75、77~79、83、85、および91のいずれかの誘導体。101リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5a、および6回のChem4からなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~14、18~19、20~23、25、28~29、38~39、46、49、52~55、67、68、76、77~79、84、85、および92のいずれかの誘導体。102リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5a、および1回のChem4からなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~15、20~23、25、28~29、38~39、47、49、52~55、57、68~69、77~80、および85~86のいずれかの誘導体。103リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem4、1回のChem5a、および1回のChem4からなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~14、16、19、20~23、25、28~29、38~39、42、49、52~55、59、68、71、77~79、81、85、および88のいずれかの誘導体。104リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5a、1回のChem4、および1回のChem5aからなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~15、20~23、26、28~30、38~39、41、49、52~55、58、68、71、77~79、81、85、および88のいずれかの誘導体。105リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5a、1回のChem6、1回のChem5a、および2回のChem4からなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~14、16、19、20~23、26、28~32、35~36、37、50~55、66、68、74、77~79、83、85、および90のいずれかの誘導体。106リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5a、1回のChem6、1回のChem5a、および2回のChem4からなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~14、16、19、20~23、26、28~33、36、37、50~55、63、68、74、77~79、83、85、および90のいずれかの誘導体。107リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5a、1回のChem6、1回のChem5a、および2回のChem4からなり、リンカーは、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1、4~7、8~14、16、19、20~23、26、28~32、34、36、37、50~55、65、68、74、77~79、83、85、および90のいずれかの誘導体。108延長部分が、Chem1である、実施形態1、7、および8~107のいずれかの誘導体。109xが、偶数である、実施形態108の誘導体。110xが、10~16の範囲の整数である、実施形態108~109のいずれかの誘導体。111xが、10である、実施形態108~110のいずれかの誘導体。112xが、12である、実施形態108~110のいずれかの誘導体。113xが、14である、実施形態108~110のいずれかの誘導体。114xが、16である、実施形態108~110のいずれかの誘導体。115延長部分が、Chem2である、実施形態1~107のいずれかの誘導体。116yが、奇数である、実施形態115の誘導体。117yが、7~11の範囲の整数である、実施形態115~116のいずれかの誘導体。118yが、7~9の範囲の整数である、実施形態115~118のいずれかの誘導体。119yが、7である、実施形態115~118のいずれかの誘導体。120yが、8である、実施形態115~118のいずれかの誘導体。121yが、9である、実施形態115~118のいずれかの誘導体。122延長部分が、Chem3である、実施形態1~107のいずれかの誘導体。123zが、奇数である、実施形態122の誘導体。124zが、1である、実施形態122~123のいずれかの誘導体。125zが、3である、実施形態122~123のいずれかの誘導体。126zが、5である、実施形態122~123のいずれかの誘導体。127zが、直鎖状アルキレンを意味する、実施形態122~126のいずれかの誘導体。128zが、環状アルキレンを意味する、実施形態122~126のいずれかの誘導体。129R2が、127Da以下のモル質量を有する基である、実施形態122~128のいずれかの誘導体。130R2が、1~127Daの範囲のモル質量を有する基である、実施形態122~129のいずれかの誘導体。131R2が、1~111Daの範囲のモル質量を有する基である、実施形態122~130のいずれかの誘導体。132R2が、1~69Daの範囲のモル質量を有する基である、実施形態122~130のいずれかの誘導体。133R2が、1~46Daの範囲のモル質量を有する基である、実施形態122~130のいずれかの誘導体。134R2が、1~35Daの範囲のモル質量を有する基である、実施形態122~130のいずれかの誘導体。135R2が、Hである、実施形態122~134のいずれかの誘導体。136R2が、NO2である、実施形態122~133のいずれかの誘導体。137R2が、ハロゲン原子を含む、実施形態122~132のいずれかの誘導体。138R2が、CF3である、実施形態122~132および137のいずれかの誘導体。139R2が、OFである、実施形態122~131および137のいずれかの誘導体。140R2が、4フルオロフェノキシである、実施形態122~131、137および139のいずれかの誘導体。141R2が、ハロゲンラジカルである、実施形態122~134および137のいずれかの誘導体。142R2が、lである、実施形態122~130、137および141のいずれかの誘導体。143R2が、Clである、実施形態122~134、137および141のいずれかの誘導体。144Chem1が、Chem1aによって表される、実施形態1、7および8~114のいずれかの誘導体。Chem1a145Chem2が、Chem2aによって表される、実施形態1~107および115~121の誘導体。Chem2a146Chem3が、Chem3aによって表される、実施形態1~107および122~143のいずれかの誘導体。Chem3a1472つの延長部分が、実質的に同一である、実施形態1~146のいずれかの誘導体。1482つの延長部分が、少なくとも05好ましくは、少なくとも06より好ましくは、少なくとも07、または少なくとも08さらにより好ましくは、少なくとも09または最も好ましくは、少なくとも099の類似性、例えば、10の類似性を有する、実施形態1~147のいずれかの誘導体。1492つのリンカーが、実質的に同一である、実施形態1~148のいずれかの誘導体。1502つのリンカーが、少なくとも05好ましくは、少なくとも06より好ましくは、少なくとも07、または少なくとも08さらにより好ましくは、少なくとも09または最も好ましくは、少なくとも099の類似性、例えば、10の類似性を有する、実施形態1~149のいずれかの誘導体。151延長部分およびリンカーからなる2つの側鎖が、実質的に同一である、実施形態1~150のいずれかの誘導体。152延長部分およびリンカーからなる2つの側鎖が、少なくとも05好ましくは、少なくとも06の類似性より好ましくは、少なくとも07の類似性、または少なくとも08の類似性さらにより好ましくは、少なくとも09の類似性または最も好ましくは、少なくとも099の類似性、例えば、10の類似性を有する、実施形態1~151のいずれかの誘導体。153比較する2つの化学構造が、フィンガープリント、例えば、aECFP6フィンガープリントbUNITYフィンガープリントおよびまたはcMDLフィンガープリントとして表され、a、bおよびcのそれぞれについて、谷本係数が、2つのフィンガープリントの類似性を計算するために好ましくは使用される、実施形態147~152のいずれかの誘導体。154第1のK残基が、K18と示される、実施形態1~153のいずれかの誘導体。155第2のK残基が、GLP1のT位に対応する位置にある、実施形態1~154のいずれかの誘導体。156第2のK残基が、KTと示される、実施形態1~155のいずれかの誘導体。157Tが、7~17の範囲からまたは19~37の範囲から選択される整数である、実施形態155~156のいずれかの誘導体。158Tが、12~17の範囲から選択される整数である、実施形態155~157のいずれかの誘導体。159Tが、19~37の範囲から選択される、実施形態155~157のいずれかの誘導体。160Tが、22、26、27、30、31、34、および37からなる群から選択される、実施形態155~157および159のいずれかの誘導体。161T22である、実施形態155~157および159~160のいずれかの誘導体。162T26である、実施形態155~157および159~160のいずれかの誘導体。163T27である、実施形態155~157および159~160のいずれかの誘導体。164T30である、実施形態155~157および159~160のいずれかの誘導体。165T31である、実施形態155~157および159~160のいずれかの誘導体。166T34である、実施形態155~157および159~160のいずれかの誘導体。167T37である、実施形態155~157および159~160のいずれかの誘導体。168GLP1の18位に対応する位置が、筆記および目視によって同定される、実施形態1~167のいずれかの誘導体。169GLP1のT位に対応する位置が、筆記および目視によって同定される、実施形態155~168のいずれかの誘導体。170アミノ酸の変化の数が、GLP1と比較して、筆記および目視によって同定される、実施形態1~169のいずれかの誘導体。171GLP1の18位に対応する位置が、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって同定される、実施形態1~170のいずれかの誘導体。172GLP1のT位に対応する位置が、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって同定される、実施形態155~171のいずれかの誘導体。173アミノ酸の変化の数が、GLP1と比較して、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって同定される、実施形態1~172のいずれかの誘導体。174アラインメントプログラムが、NeedlemanWunschアラインメントである、実施形態171~173のいずれかの誘導体。175デフォルトスコアリングマトリックスおよびデフォルト同一性マトリックスが使用される、実施形態171~174のいずれかの誘導体。176スコアリングマトリックスが、BLOSUM62である、実施形態171~174のいずれかの誘導体。177ギャップにおける第1の残基についてのペナルティが、10である、実施形態171~174のいずれかの誘導体。178ギャップにおけるさらなる残基についてのペナルティが、05である、実施形態171~174のいずれかの誘導体。179アナログが、第1および第2のK残基以外のK残基を含まない、実施形態1~178のいずれかの誘導体。180最大で12個のアミノ酸の変化が、GLP1における下記の位置に対応する1つまたは複数の位置にある、実施形態1~179のいずれかの誘導体。181最大で12個のアミノ酸の変化が、GLP1における下記の位置に対応する1つまたは複数の位置にある、実施形態1~179のいずれかの誘導体。182アナログが、K18を含む、実施形態1~181のいずれかの誘導体。183アナログが、下記の変化Imp7、Aib8またはS8、L12、K22またはE22、R23またはE23、V25、R26またはH26またはV26、K27またはL27またはH27、K30またはE30、K31またはH31、G34またはR34またはQ34またはDes34またはH34、Des35、Des36、K37またはDes37の少なくとも1つを含む、実施形態1~180および182のいずれかの誘導体。184第2のK残基が、K22であり、アナログが、変化K18に加えて、iDes34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにiiR26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1~183のいずれかの誘導体。185第2のK残基が、K22であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34およびR26をさらに含む、実施形態1~184のいずれかの誘導体。186第2のK残基が、K26であり、アナログが、変化K18に加えて、G34、R34、H34、およびQ34から選択される変化をさらに含む、実施形態1~183のいずれかの誘導体。187第2のK残基が、K26であり、アナログが、変化K18に加えて、R34をさらに含む、実施形態1~183および186のいずれかの誘導体。188第2のK残基が、K26であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34をさらに含む、実施形態1~183および186のいずれかの誘導体。189第2のK残基が、K26であり、アナログが、変化K18に加えて、H34をさらに含む、実施形態1~183および186のいずれかの誘導体。190第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、iDes34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにiiR26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1~183のいずれかの誘導体。191第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34およびR26をさらに含む、実施形態1~183および190のいずれかの誘導体。192第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびR26をさらに含む、実施形態1~183および190のいずれかの誘導体。193第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、G34およびR26をさらに含む、実施形態1~183および190のいずれかの誘導体。194第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34およびH26をさらに含む、実施形態1~183および190のいずれかの誘導体。195第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびH26をさらに含む、実施形態1~183および190のいずれかの誘導体。196第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびV26をさらに含む、実施形態1~183および190のいずれかの誘導体。197第2のK残基が、K30であり、アナログが、変化K18に加えて、iDes34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにiiR26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1~183のいずれかの誘導体。198第2のK残基が、K30であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびR26をさらに含む、実施形態1~183および197のいずれかの誘導体。199第2のK残基が、K30であり、アナログが、変化K18に加えて、G34およびR26をさらに含む、実施形態1~183および197のいずれかの誘導体。200第2のK残基が、K30であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびH26をさらに含む、実施形態1~183および197のいずれかの誘導体。201第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、iDes34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにiiR26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1~183のいずれかの誘導体。202第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、Des34およびR26をさらに含む、実施形態1~183および201のいずれかの誘導体。203第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34およびR26をさらに含む、実施形態1~183および201のいずれかの誘導体。204第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびR26をさらに含む、実施形態1~183および201のいずれかの誘導体。205第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、G34およびR26をさらに含む、実施形態1~183および201のいずれかの誘導体。206第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびH26をさらに含む、実施形態1~183および201のいずれかの誘導体。207第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、G34およびH26をさらに含む、実施形態1~183および201のいずれかの誘導体。208第2のK残基が、K34であり、アナログが、変化K18に加えて、R26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1~183のいずれかの誘導体。209第2のK残基が、K34であり、アナログが、変化K18に加えて、R26をさらに含む、実施形態1~183および208のいずれかの誘導体。210第2のK残基が、K37であり、アナログが、変化K18に加えて、iDes34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにiiR26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1~183のいずれかの誘導体。211第2のK残基が、K37であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびR26をさらに含む、実施形態1~183および210のいずれかの誘導体。212アナログが、下記の変化Imp7、Aib8もしくはS8、L12、E22、R23もしくはE23、V25、L27またはH27、E30、H31、Des34、Des35、Des36、またはDes37の少なくとも1つを含む、実施形態1~211のいずれかの誘導体。213アナログが、下記の変化Imp7、Aib8、E22、R23もしくはE23、V25、L27またはH27、E30、H31、Des34、Des35、Des36、またはDes37の少なくとも1つを含む、実施形態1~212のいずれかの誘導体。21434位に対応する位置におけるアミノ酸残基が欠失している場合、35~37位に対応する位置におけるアミノ酸残基がまた欠失している、実施形態183~213のいずれかの誘導体。21535位に対応する位置におけるアミノ酸残基が欠失している場合、36~37位に対応する位置におけるアミノ酸残基がまた欠失している、実施形態183~213のいずれかの誘導体。21636位に対応する位置におけるアミノ酸残基が欠失している場合、37位に対応する位置におけるアミノ酸残基がまた欠失している、実施形態183~213のいずれかの誘導体。217アナログが、Imp7を含む、実施形態1~216のいずれかの誘導体。218アナログが、Aib8を含む、実施形態1~217のいずれかの誘導体。219アナログが、S8を含む、実施形態1~212および214~218のいずれかの誘導体。220アナログが、L12を含む、実施形態1~212および214~219のいずれかの誘導体。221アナログが、E22を含む、実施形態1~183および187~220のいずれかの誘導体。222アナログが、R23を含む、実施形態1~221のいずれかの誘導体。223アナログが、E23を含む、実施形態1~221のいずれかの誘導体。224アナログが、V25を含む、実施形態1~223のいずれかの誘導体。225アナログが、L27を含む、実施形態1~188および197~224のいずれかの誘導体。226アナログが、H27を含む、実施形態1~188および197~224のいずれかの誘導体。227アナログが、E30を含む、実施形態1~196および201~226のいずれかの誘導体。228アナログが、H31を含む、実施形態1~200および208~227のいずれかの誘導体。229アナログが、Imp7、およびまたはを含む、実施形態1~228のいずれかの誘導体。230アナログが、Imp7、およびまたはAib8を含む、実施形態1~229のいずれかの誘導体。231アナログが、Q34を含む、実施形態1~186、189~191、194、197、201、203、210および217~230のいずれかの誘導体。232アナログが、R34を含む、実施形態1~184、186~187、190、192、195~198、200~201、204、206、210~211および217~230のいずれかの誘導体。233アナログが、G34を含む、実施形態1~184、186、190、193、197、199、201、205、207、210および217~230のいずれかの誘導体。234アナログが、H34を含む、実施形態1~184、186、190、193、197、199、201、205、207、210および217~230のいずれかの誘導体。235アナログが、R26を含む、実施形態1~185、190~193、197~199、201~205、208~234のいずれかの誘導体。236アナログが、H26を含む、実施形態1~184、190、194~195、197、200、201、206~208、210および212~233のいずれかの誘導体。237アナログが、V26を含む、実施形態1~184、190、196~197、201、208、210および212~233のいずれかの誘導体。238アナログが、Des37を含む、実施形態1~209および212~237のいずれかの誘導体。239アナログが、Des37およびDes36を含む、実施形態1~208および212~238のいずれかの誘導体。240アナログが、Des37、Des36およびDes35を含む、実施形態1~208および212~239のいずれかの誘導体。241アナログが、Des37、Des36、Des35、およびDes34を含む、実施形態1~184、190、197、201~202、210、および212~240のいずれかの誘導体。242アナログにおける変化の決定のために、アナログのアミノ酸配列を、天然GLP1のアミノ酸配列と比較する、実施形態1~241のいずれかの誘導体。243天然GLP1における特定の位置に対応するアナログにおける位置を決定するために、アナログのアミノ酸配列を、天然GLP1のアミノ酸配列と比較する、実施形態1~242のいずれかの誘導体。244アナログのアミノ酸配列と、GLP1のアミノ酸配列との比較が、筆記および目視によって行われる、実施形態1~243のいずれかの誘導体。245アナログのアミノ酸配列と、GLP1のアミノ酸配列との比較が、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって行われる、実施形態1~244のいずれかの誘導体。246アラインメントプログラムが、NeedlemanWunschアラインメントである、実施形態245の誘導体。247デフォルトスコアリングマトリックスおよびデフォルト同一性マトリックスが使用される、実施形態245~246のいずれかの誘導体。248スコアリングマトリックスが、BLOSUM62である、実施形態245~246のいずれかの誘導体。249ギャップにおける第1の残基についてのペナルティが、10である、実施形態245~248のいずれかの誘導体。250ギャップにおけるさらなる残基についてのペナルティが、05である、実施形態245~249のいずれかの誘導体。251GLP1の示した位置のいずれかに対応する位置を、筆記および目視によって同定する、実施形態1~250のいずれかの誘導体。252GLP1の示した位置のいずれかに対応する位置を、実施形態171~172、および174~178のいずれかにおいて18位およびT位について記載されているように同定する、実施形態1~251のいずれかの誘導体。253GLP1の誘導体である、実施形態1~184、190、197、20~202、210、および212~252のいずれかの誘導体。254GLP1の誘導体である、実施形態1~252のいずれかの誘導体。255GLP1の誘導体である、実施形態1~252のいずれかの誘導体。256アナログが、最大で11個のアミノ酸の変化、好ましくは、最大で10個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。257アナログが、最大で9個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。258アナログが、最大で8個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。259アナログが、最大で7個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。260アナログが、最大で6個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。261アナログが、最大で5個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。262アナログが、最大で4個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。263アナログが、最大で3個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。264アナログが、最大で2個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。265アナログが、最小で1個のアミノ酸の修飾を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。266アナログが、最小で2個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。267アナログが、最小で3個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。268アナログが、最小で4個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。269アナログが、最小で5個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。270アナログが、最小で6個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。271アナログが、最小で7個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。272アナログが、最小で8個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。273アナログが、最小で9個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。274アナログが、最小で10個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。275アナログが、最小で11個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。276アナログが、1個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。277アナログが、2個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。278アナログが、3個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。279アナログが、4個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。280アナログが、5個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。281アナログが、6個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。282アナログが、7個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。283アナログが、8個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。284アナログが、9個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。285アナログが、10個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。286アナログが、11個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~255のいずれかの誘導体。287変化が、独立に、置換、付加、およびまたは欠失である、実施形態1~286のいずれかの誘導体。288変化が、独立に、置換、およびまたは欠失である、実施形態1~287のいずれかの誘導体。289変化が、置換である、実施形態1~288のいずれかの誘導体。290変化が、欠失である、実施形態1~287のいずれかの誘導体。291アナログが、a式IのGLP1アナログを含み、かつまたはb式IのGLP1アナログ式IXaa7Xaa8GluGlyThrXaa12ThrSerAspXaa16SerLysXaa19Xaa20GluXaa22Xaa23AlaXaa25Xaa26Xaa27PheIleXaa30Xaa31LeuXaa33Xaa34Xaa35Xaa36Xaa37Xaa38であり、式中、Xaa7は、Lヒスチジン、イミダゾプロピオニル、αヒドロキシヒスチジン、Dヒスチジン、デスアミノヒスチジン、2アミノヒスチジン、βヒドロキシヒスチジン、ホモヒスチジン、Nαアセチルヒスチジン、Nαホルミルヒスチジン、αフルオロメチルヒスチジン、αメチルヒスチジン、3ピリジルアラニン、2ピリジルアラニン、または4ピリジルアラニンであり、Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、またはカルボン酸であり、Xaa12は、PheまたはLeuであり、Xaa16は、ValまたはLeuであり、Xaa19は、TyrまたはGlnであり、Xaa20は、LeuまたはMetであり、Xaa22は、Gly、Glu、Lys、またはAibであり、Xaa23は、Gln、Glu、またはArgであり、Xaa25は、AlaまたはValであり、Xaa26は、Val、His、Lys、またはArgであり、Xaa27は、Glu、His、Leu、またはLysであり、Xaa30は、Ala、Glu、Lys、またはArgであり、Xaa31は、Trp、Lys、またはHisであり、Xaa33は、ValまたはLysであり、Xaa34は、Lys、Glu、Asn、Gly、Gln、Arg、His、または存在せず、Xaa35は、Gly、Aib、または存在せず、Xaa36は、Arg、Gly、Lys、または存在せず、Xaa37は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在せず、Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在しない、実施形態1~286のいずれかの誘導体。292式Iのペプチドが、GLP1のアナログである、実施形態291の誘導体。293Xaa37が存在しない場合、Xaa38もまた存在しない、実施形態291~292のいずれかの誘導体。294Xaa36が存在しない場合、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態291~293のいずれかの誘導体。295Xaa35が存在しない場合、Xaa36、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態291~294のいずれかの誘導体。296Xaa34が存在しない場合、Xaa35、Xaa36、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態291~295のいずれかの誘導体。297Xaa7が、Hisまたはデスアミノヒスチジンであり、Xaa8が、Ala、SerまたはAibであり、Xaa12が、PheまたはLeuであり、Xaa16が、Valであり、Xaa19が、Tyrであり、Xaa20が、Leuであり、Xaa22が、Gly、Glu、またはLysであり、Xaa23が、Gln、Glu、またはArgであり、Xaa25が、AlaまたはValであり、Xaa26が、Val、His、Lys、またはArgであり、Xaa27が、Glu、His、Leu、またはLysであり、Xaa30が、Ala、Glu、またはLysであり、Xaa31が、Trp、Lys、またはHisであり、Xaa33が、Valであり、Xaa34が、Lys、Gly、Gln、Arg、His、または存在せず、Xaa35が、Glyまたは存在せず、Xaa35が、Argまたは存在せず、Xaa37が、Gly、Lys、または存在せず、Xaa38が、存在しない、実施形態291~296のいずれかの誘導体。298Xaa7が、Hisまたはデスアミノヒスチジンであり、Xaa8が、AlaまたはAibであり、Xaa12が、Pheであり、Xaa16が、Valであり、Xaa19が、Tyrであり、Xaa20が、Leuであり、Xaa22が、Gly、Glu、またはLysであり、Xaa23が、Gln、Glu、またはArgであり、Xaa25が、AlaまたはValであり、Xaa26が、Val、His、Lys、またはArgであり、Xaa27が、Glu、His、Leu、またはLysであり、Xaa30が、Ala、Glu、またはLysであり、Xaa31が、Trp、Lys、またはHisであり、Xaa33が、Valであり、Xaa34が、Lys、Gly、Gln、Arg、His、または存在せず、Xaa35が、Glyまたは存在せず、Xaa36が、Argまたは存在せず、Xaa37が、Gly、Lys、または存在せず、Xaa38が、存在しない、実施形態291~297のいずれかの誘導体。299Xaa7が、Hisである、実施形態291~298のいずれかの誘導体。300Xaa7が、デスアミノヒスチジンである、実施形態291~298のいずれかの誘導体。301Xaa8が、Alaである、実施形態291~300のいずれかの誘導体。302Xaa8が、Serである、実施形態291~300のいずれかの誘導体。303Xaa8が、Aibである、実施形態291~300のいずれかの誘導体。304Xaa12が、Pheである、実施形態291~303のいずれかの誘導体。305Xaa12が、Leuである、実施形態291~303のいずれかの誘導体。306Xaa16が、Valである、実施形態291~305のいずれかの誘導体。307Xaa19が、Tyrである、実施形態291~306のいずれかの誘導体。308Xaa20が、Leuである、実施形態291~307のいずれかの誘導体。309Xaa22が、Glyである、実施形態291~308のいずれかの誘導体。310Xaa22が、Gluである、実施形態291~308のいずれかの誘導体。311Xaa22が、Lysである、実施形態291~308のいずれかの誘導体。312Xaa23が、Glnである、実施形態291~311のいずれかの誘導体。313Xaa23が、Gluである、実施形態291~311のいずれかの誘導体。314Xaa23が、Argである、実施形態291~311のいずれかの誘導体。315Xaa25が、Alaである、実施形態291~314のいずれかの誘導体。316Xaa25が、Valである、実施形態291~314のいずれかの誘導体。317Xaa26が、Hisである、実施形態291~316のいずれかの誘導体。318Xaa26が、Lysである、実施形態291~316のいずれかの誘導体。319Xaa26が、Argである、実施形態291~316のいずれかの誘導体。320Xaa27が、Gluである、実施形態291~319のいずれかの誘導体。321Xaa27が、Hisである、実施形態291~319のいずれかの誘導体。322Xaa27が、Leuである、実施形態291~319のいずれかの誘導体。323Xaa27が、Lysである、実施形態291~319のいずれかの誘導体。324Xaa30が、Alaである、実施形態291~323のいずれかの誘導体。325Xaa30が、Gluである、実施形態291~323のいずれかの誘導体。326Xaa30が、Lysである、実施形態291~323のいずれかの誘導体。327Xaa31が、Trpである、実施形態291~326のいずれかの誘導体。328Xaa31が、Lysである、実施形態291~326のいずれかの誘導体。329Xaa31が、Hisである、実施形態291~326のいずれかの誘導体。330Xaa33が、Valである、実施形態291~329のいずれかの誘導体。331Xaa34が、Lysである、実施形態291~330のいずれかの誘導体。332Xaa34が、Glyである、実施形態291~330のいずれかの誘導体。333Xaa34が、Glnである、実施形態291~330のいずれかの誘導体。334Xaa34が、Argである、実施形態291~330のいずれかの誘導体。335Xaa34が、Hisである、実施形態291~330のいずれかの誘導体。336Xaa34が、存在しない、実施形態291~330のいずれかの誘導体。337Xaa35が、Glyである、実施形態291~336のいずれかの誘導体。338Xaa35が、存在しない、実施形態291~336のいずれかの誘導体。339Xaa36が、Argである、実施形態291~338のいずれかの誘導体。340Xaa36が、存在しない、実施形態291~338のいずれかの誘導体。341Xaa37が、Glyである、実施形態291~340のいずれかの誘導体。342Xaa37が、Lysである、実施形態291~340のいずれかの誘導体。343Xaa37が、存在しない、実施形態291~340のいずれかの誘導体。344Xaa38が、存在しない、実施形態291~343のいずれかの誘導体。345アナログが、GLP1と比較して、下記のアミノ酸の変化8Aib、18K、34R8Aib、18K、34Q8Aib、18K、22E、34R8Aib、18K、22E、34Q8Aib、12L、18K、34Q7Imp、18K、22E、34Q18K、34R18K、34Q18K、22E、34R18K、22E、34Q18K、26R、31K、34R18K、26H、31K、34R18K、26H、27K、34Q18K、22K、26R、34Q18K、25V、26R、31K、34R18K、22E、26R、31K、34R18K、22E、26H、27K、34R18K、22E、26H、27K、34Q18K、22E、26H、27K、31H、34R18K、22E、26H、27K、31H、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34R18K、22E、25V、26R、31K、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34G18K、22E、25V、26R、27K、34R18K、22E、25V、26R、27K、34Q18K、22E、25V、26R、27K、31H、34R18K、22E、25V、26R、27K、31H、34Q18K、22E、23E、25V、26R、27K、34R18K、22E、23E、25V、26R、27K、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34G、des353718K、22E、25V、26R、31H、des353718K、22E、25V、26R、30K、34G、des353718K、22E、25V、26R、30K、31H、34G、des353718K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des353718K、22E、26R、31K、34G、des353718K、22E、26R、27K、31H、34G、des35377Imp、18K、22E、26R、34R、37K7Imp、18K、22E、26R、27K、31H、34G、des35377Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35377Imp、8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378S、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、26V、27K、34R8Aib、18K、26H、30K、34R、des36378Aib、18K、25V、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、34R、des36378Aib、18K、22E、26R、34R、37K8Aib、18K、22E、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、26R、30K、34R、des36378Aib、18K、22E、26R、30K、34R8Aib、18K、22E、26R、27K、31H、34R、des36378Aib、18K、22E、25V、26R、31K、des34378Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、30E、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27L、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27K、34Q8Aib、18K、22E、25V、26R、27K、31H、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27H、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26H、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、23R、25V、26R、31K、34G、des353718K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des35377Imp、18K、22E、26R、27K、34Qまたは8Aib、18K、34Hを含む、実施形態1~183、242~252、および291~298のいずれかの誘導体。346アナログが、GLP1と比較して、下記のアミノ酸の変化8Aib、18K、34R8Aib、18K、34Q8Aib、18K、22E、34R8Aib、18K、22E、34Q8Aib、12L、18K、34Q7Imp、18K、22E、34Q18K、34R18K、34Q18K、22E、34R18K、22E、34Q18K、26R、31K、34R18K、26H、31K、34R18K、26H、27K、34Q18K、22K、26R、34Q18K、25V、26R、31K、34R18K、22E、26R、31K、34R18K、22E、26H、27K、34R18K、22E、26H、27K、34Q18K、22E、26H、27K、31H、34R18K、22E、26H、27K、31H、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34R18K、22E、25V、26R、31K、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34G18K、22E、25V、26R、27K、34R18K、22E、25V、26R、27K、34Q18K、22E、25V、26R、27K、31H、34R18K、22E、25V、26R、27K、31H、34Q18K、22E、23E、25V、26R、27K、34R18K、22E、23E、25V、26R、27K、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34G、des353718K、22E、25V、26R、31H、des353718K、22E、25V、26R、30K、34G、des353718K、22E、25V、26R、30K、31H、34G、des353718K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des353718K、22E、26R、31K、34G、des353718K、22E、26R、27K、31H、34G、des35377Imp、18K、22E、26R、34R、37K7Imp、18K、22E、26R、27K、31H、34G、des35377Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35377Imp、8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378S、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、26V、27K、34R8Aib、18K、26H、30K、34R、des36378Aib、18K、25V、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、34R、des36378Aib、18K、22E、26R、34R、37K8Aib、18K、22E、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、26R、30K、34R、des36378Aib、18K、22E、26R、30K、34R8Aib、18K、22E、26R、27K、31H、34R、des36378Aib、18K、22E、25V、26R、31K、des34378Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、30E、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27L、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27K、34Q8Aib、18K、22E、25V、26R、27K、31H、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27H、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26H、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、23R、25V、26R、31K、34G、des353718K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des35377Imp、18K、22E、26R、27K、34Qまたは8Aib、18K、34Hを有する、実施形態1~183、242~252、および291~298のいずれかの誘導体。347アナログが、C末端アミドを含むように修飾されている、実施形態1~346のいずれかの誘導体。348アナログのC末端アミノ酸のカルボン酸基が、カルボン酸アミドに変換されている、実施形態1~347のいずれかの誘導体。349カルボン酸アミドに変換されたカルボン酸基が、C末端アミノ酸の側鎖中に存在しない、実施形態347の誘導体。350アナログが、C末端カルボン酸を有する、実施形態1~346のいずれかの誘導体。351下記から選択される、好ましくは、実施形態1~350のいずれかによる化合物Chem20、Chem21、Chem22、Chem23、Chem24、Chem25、Chem26、Chem27、Chem28、Chem29、Chem30、Chem31、Chem32、Chem33、Chem34、Chem35、Chem36、Chem37、Chem38、Chem39、Chem40、Chem41、Chem42、Chem43、Chem44、Chem45、Chem46、Chem47、Chem48、Chem49、Chem50、Chem51、Chem52、Chem53、Chem54、Chem55、Chem56、Chem57、Chem58、Chem59、Chem60、Chem61、Chem62、Chem63、Chem64、Chem65、Chem66、Chem67、Chem68、Chem69、Chem70、Chem71、Chem72、Chem73、Chem74、Chem75、Chem76、Chem77、Chem78、Chem79、Chem80、Chem81、Chem82、Chem83、Chem84、Chem85、Chem86、Chem87、Chem88、Chem89、Chem90、Chem91、Chem92、Chem93、Chem94、Chem95、Chem96、Chem97、Chem98、Chem99、Chem100、Chem101、Chem102、Chem103、Chem104、Chem105、Chem106、Chem107、Chem108、Chem109、Chem110、Chem111、Chem112、Chem113、Chem114、Chem115、Chem116、Chem117、Chem118、Chem119、Chem120、Chem121、Chem122、Chem123、Chem124、Chem125、Chem126、Chem127、Chem128、Chem129、Chem130、Chem131、Chem132、Chem133、Chem134、Chem135、Chem161、Chem162、Chem163、Chem164、Chem165、Chem166、Chem167、Chem168、Chem169、Chem170、Chem171、Chem172、Chem173、Chem174、Chem175、Chem176、Chem177、Chem178、Chem179、Chem180、Chem181、Chem182、Chem183、Chem189、Chem190、Chem191、Chem192、Chem193、Chem194、およびChem195またはChem20~135、Chem161~183、およびChem189~195のいずれかの薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。352その名称によって特徴付けられ、本明細書において実施例1~116、118~140、および141~147の化合物の名称のそれぞれのリストから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。353実施形態351の化合物である、実施形態352の化合物。354GLP1活性を有する、実施形態1~353のいずれかの誘導体。355GLP1活性が、ヒトGLP1受容体を活性化する能力を意味する、実施形態354の誘導体。356ヒトGLP1受容体の活性化が、cAMP生成の効力としてインビトロのアッセイにおいて測定される、実施形態355の誘導体。357a18000pM未満、好ましくは、10000pM未満、より好ましくは、5000pM未満、さらにより好ましくは、4000pM未満、または最も好ましくは、3000pM未満b2000pM未満、好ましくは、1200pM未満、より好ましくは、1000pM未満、さらにより好ましくは、800pM未満、または最も好ましくは、600pM未満c400pM未満、好ましくは、300pM未満、より好ましくは、200pM未満、さらにより好ましくは、150pM未満、または最も好ましくは、100pM未満あるいはd80pM未満、好ましくは、60pM未満、より好ましくは、50pM未満、さらにより好ましくは、40pM未満、または最も好ましくは、30pM未満のEC50に対応する効力を有する、実施形態1~356のいずれかの誘導体。358効力が、好ましくは、安定的なトランスフェクトされた細胞系、例えば、BHK46712Aを使用して、かつまたはcAMPの決定のために、例えば、内因的に形成されたcAMPと外因的に加えたビオチン標識cAMPとの間の競合に基づいた機能的受容体アッセイを使用して、ヒトGLP1受容体を含有する培地におけるcAMPの形成の刺激についてのEC50として決定され、アッセイにおいて、cAMPはより好ましくは、特異的抗体を使用して捕捉され、かつまたはさらにより好ましいアッセイが、AlphaScreencAMPアッセイ、最も好ましくは、実施例148において記載したものである、実施形態357の誘導体。359比20HSAの存在下でのGLP1受容体結合親和性を、0005HSAの存在下でのGLP1受容体結合親和性で割った商が、a少なくとも1、好ましくは、少なくとも10、より好ましくは、少なくとも20、さらにより好ましくは、少なくとも30、または最も好ましくは、少なくとも40b少なくとも50、好ましくは、少なくとも60、より好ましくは、少なくとも70、さらにより好ましくは、少なくとも80、または最も好ましくは、少なくとも90c少なくとも100、好ましくは、少なくとも200、より好ましくは、少なくとも300、またより好ましくは、少なくとも400、さらにより好ましくは、少なくとも500、または最も好ましくは、少なくとも600あるいはd少なくとも700、好ましくは、少なくとも800、より好ましくは、少なくとも900、またより好ましくは、少なくとも1000、さらにより好ましくは、少なくとも1200、または最も好ましくは、少なくとも1400である、実施形態1~358のいずれかの誘導体。3600005HSAの存在下でのGLP1受容体結合親和性が、a1000nM未満、好ましくは、500nM未満、より好ましくは、100nM未満、または最も好ましくは、50nM未満b10nM未満、好ましくは、80nM未満、またより好ましくは、60nM未満、さらにより好ましくは、50nM未満、または最も好ましくは、200nM未満あるいはc100nM未満、好ましくは、050nM未満、さらにより好ましくは、025nM未満、または最も好ましくは、015nM未満である、実施形態1~359のいずれかの誘導体。36120HSAの存在下でのGLP1受容体結合親和性が、a1000nM未満b800nM未満、好ましくは、700nM未満、より好ましくは、500nM未満あるいはc300nM未満、好ましくは、200nM未満、さらにより好ましくは、100nM未満、または最も好ましくは、50nM未満である、実施形態1~360のいずれかの誘導体。362GLP1受容体への結合親和性を、好ましくは、SPA結合アッセイを使用して、受容体からの125IGLP1の移動によって測定する、実施形態359~361のいずれかの誘導体。363GLP1受容体を、安定的なトランスフェクトされた細胞系、好ましくは、ハムスター細胞系、より好ましくは、ベビーハムスター腎細胞系、例えば、BHKtkts13を使用して調製する、実施形態362の誘導体。364IC50値が、受容体からの125IGLP1の50を移動させる濃度として決定される、実施形態359~363のいずれかの誘導体。365セマグルチドの経口バイオアベイラビリティーより高い、経口バイオアベイラビリティー、好ましくは、絶対的経口バイオアベイラビリティーを有する、実施形態1~364のいずれかの誘導体。366リラグルチドの経口バイオアベイラビリティーより高い、経口バイオアベイラビリティー、好ましくは、絶対的経口バイオアベイラビリティーを有する、実施形態1~365のいずれかの誘導体。367経口バイオアベイラビリティーを、ラットにおいて腸管腔中への直接の注入後の血漿中曝露としてインビボで測定する、実施形態365~366のいずれかの誘導体。368ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度を、注入した溶液の濃度で割った商が、a少なくとも20、好ましくは、少なくとも40、より好ましくは、少なくとも45、さらにより好ましくは、少なくとも50、または最も好ましくは、少なくとも60あるいはb少なくとも70、好ましくは、少なくとも80、または最も好ましくは、少なくとも100である、実施形態1~367のいずれかの誘導体。369ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度を、注入した溶液の濃度で割った商が、少なくとも110、好ましくは、少なくとも120、より好ましくは、少なくとも130、またより好ましくは、少なくとも140、さらにより好ましくは、少なくとも150、または最も好ましくは、少なくとも160である、実施形態1~367のいずれかの誘導体。370ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度を、注入した溶液の濃度で割った商が、少なくとも180、好ましくは、少なくとも190、より好ましくは、少なくとも200、またより好ましくは、少なくとも210、さらにより好ましくは、少なくとも220、または最も好ましくは、少なくとも230である、実施形態1~367のいずれかの誘導体。371ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度を、注入した溶液の濃度で割った商が、少なくとも240、好ましくは、少なくとも250、より好ましくは、少なくとも260、または最も好ましくは、少なくとも270である、実施形態1~367のいずれかの誘導体。372GLP1誘導体を、55mgmlのカプリン酸ナトリウムの溶液中で1000uMの濃度で試験する、実施形態368~371のいずれかの誘導体。373好ましくは、概ね240gの到着時の体重を有する雄性SpragueDawleyラットを使用する、実施形態368~372のいずれかの誘導体。374ラットを、実験の前に概ね18時間絶食させる、実施形態368~373のいずれかの誘導体。375絶食させた後、および空腸中への誘導体の注入前に、ラットに全身麻酔をかける、実施形態368~374のいずれかの誘導体。376誘導体を、空腸の近位部または中腸に投与する、実施形態368~375のいずれかの誘導体。377100μlの誘導体を、1mlのシリンジを有するカテーテルを通して空腸管腔中に注入し、続いて200μlの空気を、別のシリンジで空腸管腔中に押し入れ、次いでカテーテルへの逆流を防止するために、これをカテーテルに結合したままとする、実施形態368~376のいずれかの誘導体。378血液試料を、尾静脈からEDTAチューブ中に所望の間隔で集め、5分遠心分離する、実施形態368~377のいずれかの誘導体。379血漿を分離し、直ちに冷凍し、誘導体の血漿濃度について分析するまで20°Cで保持する、実施形態368~378のいずれかの誘導体。380LOCIを、誘導体の血漿濃度を分析するために使用する、実施形態368~379のいずれかの誘導体。381誘導体が、dbdbマウスにおいて血中グルコースをインビボで低下させるのに有効である、実施形態1~380のいずれかの誘導体。382誘導体が、dbdbマウスにおいて体重をインビボで低下させるのに有効である、実施形態1~380のいずれかの誘導体。383dbdbマウスを、適切な範囲の用量のGLP1誘導体でsc処置し、血中グルコースおよびまたは体重を適正な間隔で決定する、実施形態381~382のいずれかの誘導体。384GLP1誘導体の用量が、03nmolkg、10nmolkg、30nmolkg、10nmolkg、30nmolkg、および100nmolkgであり、kgが、マウスの体重を意味する、実施形態381~383のいずれかの誘導体。385対照群を、ビヒクル、好ましくは、GLP1誘導体が溶解される培地を有するで処置する、実施形態381~384のいずれかの誘導体。38612時間の時点の30分前で、ならびに1時間、2時間、4時間、および8時間の時点で、血中グルコースを決定し、かつまたはマウスを秤量する、実施形態381~385のいずれかの誘導体。387グルコースオキシダーゼ法を使用して、グルコース濃度を測定する、実施形態381~386のいずれかの誘導体。388ED50を、誘導体の皮下投与の8時間後の、δBWに対する最大半量効果を生じさせる用量として計算しかつまたはED50を、アナログの皮下投与の8時間およびまたは24時間後の、AUCδBGに対して最大半量効果を生じさせる用量として計算する、実施形態381~387のいずれかの誘導体。389好ましくは、最大反応を明確に定義して、シグモイド用量反応関係が存在する、実施形態381~388のいずれかの誘導体。390ED508時間が、50nmolkg未満、好ましくは、40nmolkg未満、より好ましくは、30nmolkg未満、さらにより好ましくは、20nmolkg未満、または最も好ましくは、10nmolkg未満である、実施形態381~389のいずれかの誘導体。391ED508時間が、a10nmolkg未満、好ましくは、8nmolkg未満、さらにより好ましくは、60nmolkg未満、または最も好ましくは、50nmolkg未満あるいはb40nmolkg未満、好ましくは、30nmolkg未満、さらにより好ましくは、20nmolkg未満、または最も好ましくは、10nmolkg未満である、実施形態381~390のいずれかの誘導体。392リラグルチドより延長性の作用プロファイルを有する、実施形態1~391のいずれかの誘導体。393延長とは、関連する動物種、例えば、dbdbマウス、ラット、ブタ、およびまたは、好ましくは、ミニブタにおけるインビボでの半減期を意味し誘導体を、isc、およびまたは、iiiv好ましくは、iiivで投与する、実施形態392の誘導体。394ラットにおけるiv投与後の末端半減期が、セマグルチドの末端半減期より高い、実施形態1~393のいずれかの誘導体。395ラットにおけるiv投与後の末端半減期が、セマグルチドの末端半減期の少なくとも2倍である、実施形態1~394のいずれかの誘導体。396ラットにおけるiv投与後の末端半減期が、セマグルチドの末端半減期の少なくとも3倍である、実施形態1~395のいずれかの誘導体。397ラットにおけるiv投与後の末端半減期が、セマグルチドの末端半減期の少なくとも4倍である、実施形態1~396のいずれかの誘導体。398ラットにおけるiv投与後の末端半減期が、セマグルチドの末端半減期の少なくとも5倍である、実施形態1~397のいずれかの誘導体。399例えば、実施例154に記載されているように、半減期をラットにおいてインビボの薬物動態研究において決定する、実施形態1~398のいずれかの誘導体。400ミニブタにおけるiv投与後の末端半減期が、a少なくとも8時間、好ましくは、少なくとも16時間、より好ましくは、少なくとも24時間、さらにより好ましくは、少なくとも32時間、または最も好ましくは、少なくとも40時間あるいはb少なくとも50時間、好ましくは、少なくとも58時間、より好ましくは、少なくとも70時間、さらにより好ましくは、少なくとも80時間、または最も好ましくは、少なくとも84時間である、実施形態1~399のいずれかの誘導体。401ミニブタが、雄性Gottingenミニブタである、実施形態393~400のいずれかの誘導体。402ミニブタが、7~14カ月齢であり、好ましくは、16~35kgの体重である、実施形態393~401のいずれかの誘導体。403ミニブタを、個々に収容し、好ましくは、SDSミニブタ食餌を1日1回または2回摂食させる、実施形態393~402のいずれかの誘導体。404少なくとも2週間の順化の後に、誘導体をivで投与する、実施形態393~403のいずれかの誘導体。405動物を投与の前に概ね18時間、および投与の後に少なくとも4時間絶食させ、全期間の間に水に自由にアクセスさせる、実施形態393~404のいずれかの誘導体。406GLP1誘導体が、50mMのリン酸ナトリウム、145mMの塩化ナトリウム、005Tween80、pH74に、適切な濃度、好ましくは、20~60nmolmlで溶解している、実施形態393~405のいずれかの誘導体。407誘導体の静脈内注射が、1~2nmolkgに対応する容量で与えられる、実施形態393~406のいずれかの誘導体。408ブタにおいて、対照に対して食物摂取量の減少をもたらし、任意選択で食物摂取量が、ビヒクル処置対照に対して、90以下、好ましくは、80以下、より好ましくは、70以下、さらにより好ましくは、60以下、または最も好ましくは、50以下でよく、食物摂取量とは、誘導体またはビヒクルの投与後最初の24時間を意味する、実施形態1~407のいずれかの誘導体。409ブタが、雌性LandraceYorkshireDurocブタである、実施形態408の誘導体。410LYDブタが、3カ月齢であり、好ましくは、30~35kgの体重を有する、実施形態408~409のいずれかの誘導体。411動物が、順化のために1~2週間群で収容される、実施形態408~410のいずれかの誘導体。412実験期間の間、動物を、個々の食物摂取量の測定のために月曜日の朝から金曜日の午後まで個々の檻に入れる、実施形態408~411のいずれかの誘導体。413動物にブタ飼料を自由に摂食させる、実施形態408~412のいずれかの誘導体。414好ましくは、Mpigwinシステムを使用して、飼料の重量を15分毎にロギングすることによって、食物摂取量をオンラインでモニターする、実施形態408~413のいずれかの誘導体。415より好ましくは、12nmolml、40nmolml、120nmolml、400nmolml、または1200nmolmlの濃度で、好ましくは、リン酸緩衝液に溶解させて、03nmolkg、10nmolkg、30nmolkg、10nmolkg、または30nmolkgで投与する、実施形態408~414のいずれかの誘導体。416リン酸緩衝液が、ビヒクルとしての役割を果たす、実施形態408~415のいずれかの誘導体。417動物に1日目の朝に、誘導体またはビヒクルの単回皮下用量を投与し、食物摂取量を、投与後に4日間測定する、実施形態408~416のいずれかの誘導体。418GLP1と比較して下記の変化を含む、GLP1アナログの形態の中間生成物8Aib、18K、34R8Aib、18K、34Q8Aib、18K、22E、34R8Aib、18K、22E、34Q8Aib、12L、18K、34Q7Imp、18K、22E、34Q18K、34R18K、34Q18K、22E、34R18K、22E、34Q18K、26R、31K、34R18K、26H、31K、34R18K、26H、27K、34Q18K、22K、26R、34Q18K、25V、26R、31K、34R18K、22E、26R、31K、34R18K、22E、26H、27K、34R18K、22E、26H、27K、34Q18K、22E、26H、27K、31H、34R18K、22E、26H、27K、31H、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34R18K、22E、25V、26R、31K、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34G18K、22E、25V、26R、27K、34R18K、22E、25V、26R、27K、34Q18K、22E、25V、26R、27K、31H、34R18K、22E、25V、26R、27K、31H、34Q18K、22E、23E、25V、26R、27K、34R18K、22E、23E、25V、26R、27K、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34G、des353718K、22E、25V、26R、31H、des353718K、22E、25V、26R、30K、34G、des353718K、22E、25V、26R、30K、31H、34G、des353718K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des353718K、22E、26R、31K、34G、des353718K、22E、26R、27K、31H、34G、des35377Imp、18K、22E、26R、34R、37K7Imp、18K、22E、26R、27K、31H、34G、des35377Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35377Imp、8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378S、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、26V、27K、34R8Aib、18K、26H、30K、34R、des36378Aib、18K、25V、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、34R、des36378Aib、18K、22E、26R、34R、37K8Aib、18K、22E、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、26R、30K、34R、des36378Aib、18K、22E、26R、30K、34R8Aib、18K、22E、26R、27K、31H、34R、des36378Aib、18K、22E、25V、26R、31K、des34378Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、30E、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27L、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27K、34Q8Aib、18K、22E、25V、26R、27K、31H、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27H、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26H、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、23R、25V、26R、31K、34G、des353718K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des35377Imp、18K、22E、26R、27K、34Q34Hまたは8Aib、18K、34Hまたは~のアナログのいずれかの薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。419GLP1の下記のアナログから選択される、GLP1アナログの形態の中間生成物8Aib、18K、34R8Aib、18K、34Q8Aib、18K、22E、34R8Aib、18K、22E、34Q8Aib、12L、18K、34Q7Imp、18K、22E、34Q18K、34R18K、34Q18K、22E、34R18K、22E、34Q18K、26R、31K、34R18K、26H、31K、34R18K、26H、27K、34Q18K、22K、26R、34Q18K、25V、26R、31K、34R18K、22E、26R、31K、34R18K、22E、26H、27K、34R18K、22E、26H、27K、34Q18K、22E、26H、27K、31H、34R18K、22E、26H、27K、31H、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34R18K、22E、25V、26R、31K、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34G18K、22E、25V、26R、27K、34R18K、22E、25V、26R、27K、34Q18K、22E、25V、26R、27K、31H、34R18K、22E、25V、26R、27K、31H、34Q18K、22E、23E、25V、26R、27K、34R18K、22E、23E、25V、26R、27K、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34G、des353718K、22E、25V、26R、31H、des353718K、22E、25V、26R、30K、34G、des353718K、22E、25V、26R、30K、31H、34G、des353718K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des353718K、22E、26R、31K、34G、des353718K、22E、26R、27K、31H、34G、des35377Imp、18K、22E、26R、34R、37K7Imp、18K、22E、26R、27K、31H、34G、des35377Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35377Imp、8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378S、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、26V、27K、34R8Aib、18K、26H、30K、34R、des36378Aib、18K、25V、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、34R、des36378Aib、18K、22E、26R、34R、37K8Aib、18K、22E、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、26R、30K、34R、des36378Aib、18K、22E、26R、30K、34R8Aib、18K、22E、26R、27K、31H、34R、des36378Aib、18K、22E、25V、26R、31K、des34378Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、30E、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27L、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27K、34Q8Aib、18K、22E、25V、26R、27K、31H、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27H、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26H、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、23R、25V、26R、31K、34G、des353718K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des35377Imp、18K、22E、26R、27K、34Q34Hおよび8Aib、18K、34Hまたは~のアナログのいずれかの薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。420C末端アミドを含む、実施形態418~419のいずれかのアナログ。421アナログのC末端アミノ酸のカルボン酸基が、カルボン酸アミドに変換されている、実施形態418~420のいずれかのアナログ。422カルボン酸アミドに変換されたカルボン酸基が、C末端アミノ酸の側鎖中に存在しない、実施形態421のアナログ。423C末端カルボン酸を含む、実施形態418~419のいずれかのアナログ。424GLP1との比較が、筆記および目視によって行われる、実施形態418~420のいずれかのアナログ。425GLP1との比較が、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって行われる、実施形態418~424のいずれかのアナログ。426アラインメントプログラムが、NeedlemanWunschアラインメントである、実施形態425のアナログ。427デフォルトスコアリングマトリックスおよびデフォルト同一性マトリックスが使用される、実施形態425~426のいずれかのアナログ。428スコアリングマトリックスが、BLOSUM62である、実施形態425~427のいずれかのアナログ。429ギャップにおける第1の残基についてのペナルティが、10である、実施形態425~428のいずれかのアナログ。430ギャップにおけるさらなる残基についてのペナルティが、05である、実施形態425~429のいずれかのアナログ。431下記Nε182222224アミノ4カルボキシブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチル、Nε272222224アミノ4カルボキシブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8、Lys18、Val26、Lys27、Arg34GLP1ペプチドChem137Chem138Chem139Chem140Chem141Chem142Chem143Chem144Chem145Chem146Chem147Chem148Chem149Chem150Chem151Chem152Chem153Chem154Chem155Chem156Chem157Chem158Chem159Chem160Chem184Chem185Chem186Chem187およびChem188から選択される中間生成物またはChem137~160、およびChem184~188のいずれかの薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。432Rが、水素、低級アルキル、または低級アルキルのアラルキルである、実施形態431の中間生成物。433Rが、水素である、実施形態431~432のいずれかの中間生成物。434Rが、低級アルキルである、実施形態431~432のいずれかの中間生成物。435Rが、低級アルキルのアラルキルである、実施形態431~432のいずれかの中間生成物。436低級アルキルが、直鎖状、環状、または分岐状C1~C6アルキル、好ましくは、分岐状C3~C6アルキルである、実施形態431~432、434~435のいずれかの中間生成物。437低級アルキルが、直鎖状、環状、または分岐状C1~C4アルキル、好ましくは、分岐状C3~C4アルキルである、実施形態431~432、434~436のいずれかの中間生成物。438低級アルキルが、メチルである、実施形態431~432、および434~437のいずれかの中間生成物。439アラルキルが、1~3個の芳香族基を含む、実施形態431~432、および434~438のいずれかの中間生成物。440Rが、tertブチル、ベンジル、またはトリチルである、実施形態431~432、434~439のいずれかの中間生成物。441COPGが、COOHまたは活性化エステルである、実施形態431~440のいずれかの中間生成物。442COPGが、COOHである、実施形態431~441のいずれかの、好ましくは、実施形態434~440のいずれかの中間生成物。443COPGが、活性化エステルである、実施形態431~441のいずれかの、好ましくは、実施形態432~440のいずれかの中間生成物。444活性化エステルが、pニトロフェノール245トリクロロフェノールNヒドロキシスクシンイミドNヒドロキシスルホスクシンイミド34ジヒドロ3ヒドロキシ123ベンゾトリアジン4オン5クロロ8ヒドロキシキノリンNヒドロキシ5ノルボルネン23ジカルボン酸イミドペンタフルオロフェノールpスルホテトラフルオロフェノールNヒドロキシフタルイミド1ヒドロキシベンゾトリアゾール1ヒドロキシ7アザベンゾトリアゾールNヒドロキシマレイミド4ヒドロキシ3ニトロベンゼンスルホン酸のエステルまたは当技術分野において公知の任意の他の活性化エステルである、実施形態441~443のいずれかの中間生成物。445医薬として使用するための、実施形態1~417のいずれかの誘導体。446全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療およびもしくは予防において使用するため、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、実施形態1~417のいずれかの誘導体。447全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療およびもしくは予防のため、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための医薬の製造における、実施形態1~417のいずれかの誘導体の使用。448医薬的活性量の実施形態1~417のいずれかに記載の誘導体を投与することにより、全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群を治療もしくは予防するための、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための方法。さらなる特定の実施形態下記は、本発明のさらなる特定の実施形態である。1GLP1アナログの誘導体であって、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の修飾を含み、誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、前記延長部分は、Chem1、Chem2、およびChem3Chem1HOOCxCOChem2R1COC6H4OyCOChem3R2C6H4zCOから選択され、前記リンカーは、Chem4を含む、誘導体またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。2Chem4が、第1のリンカー要素である、実施形態1の誘導体。3kが、1である、実施形態1~2のいずれか1つの誘導体。4nが、1である、実施形態1~3のいずれか1つの誘導体。5Chem4が、m回含まれ、mが、1~10の範囲の整数である、実施形態1~4のいずれか1つの誘導体。6mが、1~6の範囲の整数であり、好ましくは、mが、1、2、4、または6であり、より好ましくは、mが、1、2、または4であり、さらにより好ましくは、mが、1または4であり、または最も好ましくは、mが、2である、実施形態5の誘導体。7mが1と異なるときに、Chem4要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態5~6のいずれか1つの誘導体。8リンカーが、第2のリンカー要素をさらに含む、実施形態1~7のいずれか1つの誘導体。9第2のリンカー要素が、Chem5である、実施形態8の誘導体。10Chem5が、p回含まれ、pが、1~3の範囲の整数である、実施形態9の誘導体。11pが、1、2、または3であり、好ましくは、2または3であり、または最も好ましくは、1である、実施形態10の誘導体。12Chem5が、LGluまたはDGluの、好ましくは、LGluのラジカルである、実施形態9~11のいずれか1つの誘導体。13pが1と異なるとき、Chem5要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態10~12のいずれか1つの誘導体。14リンカーが、第3のリンカー要素をさらに含む、実施形態1~13のいずれか1つの誘導体。15第3のリンカー要素が、Chem6NHqCHR3COであるである、実施形態14の誘導体。16qが、4、6、または10である、実施形態15の誘導体。17Chem6が、アミノヘキサン酸、アミノオクタン酸、またはアミノドデカン酸のラジカルである、実施形態15~16のいずれか1つの誘導体。18ラジカル化されたアミノ基が、ε位にある、実施形態17の誘導体。19リンカーが、m回のChem4およびp回のChem5からなる、実施形態10~12のいずれか1つの誘導体。20が、、、、、、、または好ましくは、、、またはまたは最も好ましくはである、実施形態19の誘導体。21m回のChem4要素およびp回のChem5要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態19~20のいずれか1つの誘導体。22リンカーが、m回のChem4、p回のChem5、およびChem6からなる、実施形態15~18のいずれか1つの誘導体。23が、、または好ましくはである、実施形態22の誘導体。24m回のChem4要素、p回のChem5要素、およびChem6要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態22~23のいずれか1つの誘導体。25リンカーおよび延長部分が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態1~24のいずれか1つの誘導体。26リンカーおよびGLP1アナログが、アミド結合を介して相互結合している、実施形態1~25のいずれか1つの誘導体。27リンカーが、第1または第2のK残基のεアミノ基に付着している、実施形態26の誘導体。28リンカーが、6~41個のC原子好ましくは、11~41個のC原子例えば、11個、12個、17個、22個、24個、27個、28個、29個、30個、34個、もしくは41個のC原子より好ましくは、12個、17個、22個、27個、もしくは29個のC原子または11個、24個、28個、30個、34個、もしくは41個のC原子さらにより好ましくは、12個、17個、もしくは22個のC原子または最も好ましくは、17個のC原子を有する、実施形態1~27のいずれか1つの誘導体。29リンカーが、4~28個のヘテロ原子好ましくは、8~28個のヘテロ原子例えば、8個、11個、12個、16個、17個、18個、20個、もしくは28個のヘテロ原子より好ましくは、8個、12個、16個、18個、もしくは20個のヘテロ原子さらにより好ましくは、8個、16個、18個、もしくは20個のヘテロ原子または最も好ましくは、12個のヘテロ原子を有する、実施形態1~28のいずれか1つの誘導体。30ヘテロ原子が、N原子、およびまたはO原子である、実施形態29の誘導体。31リンカーが、1~7個のN原子好ましくは、2~7個のN原子例えば、2個、3個、4個、5個、もしくは7個のN原子好ましくは、2個、3個、4個、もしくは5個のN原子さらにより好ましくは、3個、4個、もしくは5個のN原子例えば、4個または5個のN原子または最も好ましくは、3個のN原子を有する、実施形態28~30のいずれか1つの誘導体。32リンカーが、3~21個のO原子好ましくは、6~21個のO原子例えば、6個、7個、9個、12個、13個、15個、もしくは21個のO原子好ましくは、6個、9個、12個、13個、もしくは15個のO原子例えば、6個、12個、13個、もしくは15個のO原子または最も好ましくは、9個のO原子を有する、実施形態28~31のいずれか1つの誘導体。33リンカーが、アミド結合を介して相互結合している2回のChem4からなり、その遊離アミノ末端において、延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端において、GLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1~7のいずれか1つの誘導体。34リンカーが、アミド結合を介して相互結合している4回のChem4からなり、その遊離アミノ末端において、延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端において、GLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1~7のいずれか1つの誘導体。35リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、2回のChem5および2回のChem4からなり、リンカーは、その遊離アミノ末端において、延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端において、GLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態9~13のいずれか1つの誘導体。36リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、2回のChem4および1回のChem5からなり、リンカーは、その遊離アミノ末端において、延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端において、GLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態9~13のいずれか1つの誘導体。37リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、3回のChem5および2回のChem4からなり、リンカーは、その遊離アミノ末端において、延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端において、GLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態9~13のいずれか1つの誘導体。38リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5および2回のChem4からなり、リンカーは、その遊離アミノ末端において、延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端において、GLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態9~13のいずれか1つの誘導体。39リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5、2回のChem4および1回のChem5からなり、リンカーは、その遊離アミノ末端において、延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端において、GLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態9~13のいずれか1つの誘導体。40リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5および4回のChem4からなり、リンカーは、その遊離アミノ末端において、延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端において、GLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態9~13のいずれか1つの誘導体。41リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において1回のChem5および6回のChem4からなり、リンカーは、その遊離アミノ末端において、延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端において、GLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態9~13のいずれか1つの誘導体。42リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5および1回のChem4からなり、リンカーは、その遊離アミノ末端において、延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端において、GLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態9~13のいずれか1つの誘導体。43リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem4、1回のChem5および1回のChem4からなり、リンカーは、その遊離アミノ末端において、延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端において、GLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態9~13のいずれか1つの誘導体。44リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5、1回のChem6、1回のChem5、および2回のChem4からなり、リンカーは、その遊離アミノ末端において、延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端において、GLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態15~18のいずれか1つの誘導体。45リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5、1回のChem6、1回のChem5、および2回のChem4からなり、リンカーは、その遊離アミノ末端において、延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端において、GLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態15~18のいずれか1つの誘導体。46リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、1回のChem5、1回のChem6、1回のChem5、および2回のChem4からなり、リンカーは、その遊離アミノ末端において、延長部分の遊離カルボニル基に結合しており、その遊離カルボニル末端において、GLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態15~18のいずれか1つの誘導体。48延長部分が、Chem3である、実施形態1~46のいずれか1つの誘導体。49延長部分が、Chem1またはChem2である、実施形態1~46のいずれか1つの誘導体。50延長部分が、Chem2である、実施形態49の誘導体。51延長部分が、Chem1である、実施形態49の誘導体。52xが、偶数である、実施形態1~46、49、および51のいずれか1つの誘導体。53xが、10~16の範囲の整数である、実施形態1~46、49、および51~52のいずれか1つの誘導体。54xが、16である、実施形態53の誘導体。55xが、10または12である、実施形態53の誘導体。56xが、10である、実施形態55の誘導体。57xが、12である、実施形態55の誘導体。58yが、奇数である、実施形態1~46、および49~50のいずれか1つの誘導体。59yが、7~9の範囲の整数である、実施形態1~46、49~50、および58のいずれか1つの誘導体。60yが、7または8である、実施形態59の誘導体。61yが、8である、実施形態60の誘導体。62yが、7または9である、実施形態59の誘導体。63yが、7である、実施形態62の誘導体。64yが、9である、実施形態62の誘導体。65zが、3である、実施形態1~48のいずれか1つの誘導体。66R2が、127Da以下のモル質量を有する基である、実施形態1~48、および65のいずれかの誘導体。67R2が、1~127Daの範囲のモル質量を有する基である、実施形態66の誘導体。68R2が、Hである、実施形態67の誘導体。69R2が、ハロゲンラジカルである、実施形態67の誘導体。70R2が、Iである、実施形態69の誘導体。71Chem1が、Chem1aChem1aによって表される、実施形態1~46、49、および51~57のいずれか1つの誘導体。72Chem2が、Chem2aChem2aによって表される、実施形態1~46、49~50、および58~64のいずれか1つの誘導体。73Chem3が、Chem3aChem3aによって表される、実施形態1~48および65~70のいずれか1つの誘導体。742つの延長部分が、実質的に同一である、実施形態1~73のいずれか1つの誘導体。752つの延長部分が、少なくとも05好ましくは、少なくとも06より好ましくは、少なくとも07、または少なくとも08さらにより好ましくは、少なくとも09または最も好ましくは、少なくとも099の類似性、例えば、10の類似性を有する、実施形態1~74のいずれか1つの誘導体。762つのリンカーが、実質的に同一である、実施形態1~75のいずれか1つの誘導体。772つのリンカーが、少なくとも05好ましくは、少なくとも06より好ましくは、少なくとも07、または少なくとも08さらにより好ましくは、少なくとも09または最も好ましくは、少なくとも099の類似性、例えば、10の類似性を有する、実施形態1~76のいずれか1つの誘導体。78延長部分およびリンカーからなる2つの側鎖が、実質的に同一である、実施形態1~77のいずれか1つの誘導体。79延長部分およびリンカーからなる2つの側鎖が、少なくとも05好ましくは、少なくとも06の類似性より好ましくは、少なくとも07の類似性、または少なくとも08の類似性さらにより好ましくは、少なくとも09の類似性または最も好ましくは、少なくとも099の類似性、例えば、10の類似性を有する、実施形態1~78のいずれか1つの誘導体。80比較する2つの化学構造が、フィンガープリント、例えば、aECFP6フィンガープリントbUNITYフィンガープリントおよびまたはcMDLフィンガープリントとして表され、a、bおよびcのそれぞれについて、谷本係数が、2つのフィンガープリントの類似性を計算するために好ましくは使用される、実施形態75、77、および79のいずれか1つの誘導体。81第1のK残基が、K18と示される、実施形態1~80のいずれか1つの誘導体。82第2のK残基が、GLP1のT位に対応する位置にある、実施形態1~81のいずれか1つの誘導体。83第2のK残基が、KTと示される、実施形態1~82のいずれか1つの誘導体。84Tが、1~17の範囲からまたは19~37の範囲から選択される整数である、実施形態82~83のいずれか1つの誘導体。85Tが、19~37の範囲から選択される、実施形態84の誘導体。86Tが、26、27、30、31、34、および37からなる群から選択される、実施形態85の誘導体。87Tが、26、27、30、および31からなる群から選択される、実施形態86の誘導体。88Tが、26、27、または31からなる群から選択される、実施形態87の誘導体。89Tが、26もしくは2726もしくは31または27もしくは31である、実施形態88の誘導体。90T26である、実施形態86の誘導体。91T27である、実施形態86の誘導体。92T30である、実施形態86の誘導体。93T31である、実施形態86の誘導体。94T34である、実施形態86の誘導体。95T37である、実施形態86の誘導体。96GLP1の18位に対応する位置が、筆記および目視によって同定される、実施形態1~95のいずれか1つの誘導体。97GLP1のT位に対応する位置が、筆記および目視によって同定される、実施形態82~96のいずれか1つの誘導体。98GLP1の18位に対応する位置が、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって同定される、実施形態1~95のいずれか1つの誘導体。99GLP1のT位に対応する位置が、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって同定される、実施形態82~96のいずれか1つの誘導体。100アラインメントプログラムが、NeedlemanWunschアラインメントである、実施形態98および99のいずれか1つの誘導体。101デフォルトスコアリングマトリックスおよびデフォルト同一性マトリックスが使用される、実施形態98~100のいずれか1つの誘導体。102スコアリングマトリックスが、BLOSUM62である、実施形態101の誘導体。103ギャップにおける第1の残基についてのペナルティが、10である、実施形態98~102のいずれか1つの誘導体。104ギャップにおけるさらなる残基についてのペナルティが、05である、実施形態98~103のいずれか1つの誘導体。105アナログが、第1および第2のK残基以外のK残基を含まない、実施形態1~104のいずれか1つの誘導体。106最大で12個のアミノ酸の修飾が、GLP1における下記の位置に対応する1つまたは複数の位置にある、実施形態1~105のいずれか1つの誘導体。107GLP1の示した位置のいずれかに対応する位置が、筆記および目視によって同定される、実施形態106の誘導体。108GLP1の示した位置のいずれかに対応する位置が、実施形態98~104のいずれか1つにおいて18位およびT位について記載されているように同定される、実施形態106の誘導体。109第2のK残基が、K26であり、アナログが、修飾K18に加えて、Des34、G34、Q34、およびR34から選択される修飾ならびにまたさらに任意選択で、下記のさらなる修飾Imp7、、E22、、V25、、E30、Des35、Des36、およびあるいはDes37の少なくとも1つをさらに含み、Des35およびあるいはDes36が含まれる場合、これらは好ましくは、、ならびにから選択される組合せに含まれる、実施形態83~90および96~108のいずれか1つの誘導体。110第2のK残基が、K34であり、アナログが、修飾K18に加えて、H26、R26、V26から選択される修飾ならびにまたさらに任意選択で、下記のさらなる修飾Imp7、、E22、、V25、、E30、Des35、Des36、およびあるいはDes37の少なくとも1つを含み、Des35およびあるいはDes36が含まれる場合、これらは好ましくは、、ならびにから選択される組合せに含まれる、実施形態83~86、94および96~108のいずれか1つの誘導体。111第2のK残基が、K27であり、アナログが、修飾K18に加えて、H26、R26、およびV26から選択される修飾、ならびにDes34、G34、Q34、およびR34から選択される修飾ならびにまたさらに任意選択で、下記のさらなる修飾Imp7、、E22、、V25、E30、Des35、Des36、およびあるいはDes37の少なくとも1つを含み、Des35およびあるいはDes36が含まれる場合、これらは好ましくは、、ならびにから選択される組合せに含まれる、実施形態83~89、91、および96~108のいずれか1つの誘導体。112第2のK残基が、K30であり、アナログが、修飾K18に加えて、H26、R26、およびV26から選択される修飾、ならびにDes34、G34、Q34、およびR34から選択される修飾ならびにまたさらに任意選択で、下記のさらなる修飾Imp7、、E22、、V25、、Des35、Des36、およびあるいはDes37の少なくとも1つを含み、Des35およびあるいはDes36が含まれる場合、これらは好ましくは、、ならびにから選択される組合せに含まれる、実施形態83~87、92、および96~108のいずれか1つの誘導体。113第2のK残基が、K31であり、アナログが、修飾K18に加えて、H26、R26、およびV26から選択される修飾、ならびにDes34、G34、Q34、およびR34から選択される修飾ならびにまたさらに任意選択で、下記のさらなる修飾Imp7、、E22、、V25、、E30、Des35、Des36、およびあるいはDes37の少なくとも1つを含み、Des35およびあるいはDes36が含まれる場合、これらは好ましくは、、ならびにから選択される組合せに含まれる、実施形態83~89、93、および96~108のいずれか1つの誘導体。114第2のK残基が、K37であり、アナログが、修飾K18に加えて、H26、R26、およびV26から選択される修飾、ならびにDes34、G34、Q34、およびR34から選択される修飾ならびにまたさらに任意選択で、下記のさらなる修飾Imp7、、E22、、V25、、E30、Des35およびあるいはDes36の少なくとも1つより好ましくは、Imp7、Aib8、S8、E22、E23、R23、V25、H27、L27、およびまたはE30を含む、実施形態83~86、95、および96~108のいずれか1つの誘導体。115アナログが、Imp7、およびまたはを含む、実施形態1~114のいずれか1つの誘導体。116アナログが、Imp7、およびまたはAib8を含む、実施形態1~115のいずれか1つの誘導体。117アナログが、Aib8を含む、実施形態1~116のいずれか1つの誘導体。118アナログが、E22を含む、実施形態1~117のいずれか1つの誘導体。119アナログが、Q34またはR34好ましくはR34を含む、実施形態1~118のいずれか1つの誘導体。120アナログが、V25を含む、実施形態1~119のいずれか1つの誘導体。121アナログが、R26を含む、実施形態1~120のいずれか1つの誘導体。122アナログが、Des37を含む、実施形態1~121のいずれか1つの誘導体。123アナログが、Des37およびDes36を含む、実施形態1~122のいずれか1つの誘導体。124アナログが、Des37、Des36およびDes35を含む、実施形態1~123のいずれか1つの誘導体。125アナログが、Des37、Des36、Des35およびDes34を含む、実施形態1~124のいずれか1つの誘導体。126GLP1の誘導体である、実施形態1~125のいずれか1つの誘導体。127GLP1の誘導体である、実施形態1~126のいずれか1つの誘導体。128GLP1の誘導体である、実施形態1~127のいずれか1つの誘導体。129アナログが、最大で11個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~128のいずれか1つの誘導体。130アナログが、最大で10個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~129のいずれか1つの誘導体。131アナログが、最大で9個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~130のいずれか1つの誘導体。132アナログが、最大で8個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~131のいずれか1つの誘導体。133アナログが、最大で7個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~132のいずれか1つの誘導体。134アナログが、最大で6個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~133のいずれか1つの誘導体。135アナログが、最大で5個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~134のいずれか1つの誘導体。136アナログが、最大で4個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~135のいずれか1つの誘導体。137アナログが、最大で3個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~136のいずれか1つの誘導体。138アナログが、最大で2個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~137のいずれか1つの誘導体。139アナログが、最大で1個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~138のいずれか1つの誘導体。140アナログが、最小で1個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~139のいずれか1つの誘導体。141アナログが、最小で2個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~140のいずれか1つの誘導体。142アナログが、最小で3個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~141のいずれか1つの誘導体。143アナログが、最小で4個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~142のいずれか1つの誘導体。144アナログが、最小で5個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~143のいずれか1つの誘導体。145アナログが、最小で6個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~144のいずれか1つの誘導体。146アナログが、最小で7個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~145のいずれか1つの誘導体。147アナログが、最小で8個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~146のいずれか1つの誘導体。148アナログが、最小で9個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~147のいずれか1つの誘導体。149アナログが、最小で10個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~148のいずれか1つの誘導体。150アナログが、1個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~149のいずれか1つの誘導体。151アナログが、2個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~150のいずれか1つの誘導体。152アナログが、3個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~151のいずれか1つの誘導体。153アナログが、4個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~152のいずれか1つの誘導体。154アナログが、5個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~153のいずれか1つの誘導体。155アナログが、6個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~154のいずれか1つの誘導体。156アナログが、7個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~155のいずれか1つの誘導体。157アナログが、8個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~156のいずれか1つの誘導体。158アナログが、9個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~157のいずれか1つの誘導体。159アナログが、10個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~158のいずれか1つの誘導体。160アナログが、11個のアミノ酸修飾を有する、実施形態1~159のいずれか1つの誘導体。161修飾が、独立に、置換、付加、およびまたは欠失である、実施形態1~160のいずれか1つの誘導体。162修飾が、独立に、置換、およびまたは欠失である、実施形態1~161のいずれか1つの誘導体。163修飾が、置換である、実施形態1~162のいずれか1つの誘導体。164修飾が、欠失である、実施形態1~163のいずれか1つの誘導体。165下記Chem20、Chem21、Chem22、Chem23、Chem24、Chem25、Chem26、Chem27、Chem28、Chem29、Chem30、Chem31、Chem32、Chem33、Chem34、Chem35、Chem36、Chem37、Chem38、Chem39、Chem40、Chem41、Chem42、Chem43、Chem44、Chem45、Chem46、Chem47、Chem48、Chem49、Chem50、Chem51、Chem52、Chem53、Chem54、Chem55、Chem56、Chem57、Chem58、Chem59、Chem60、Chem61、Chem62、Chem63、Chem64、Chem65、Chem66、Chem67、Chem68、Chem69、Chem70、Chem71、Chem72、Chem73、Chem74、Chem75、Chem76、Chem77、Chem78、Chem79、Chem80、Chem81、Chem82、Chem83、Chem84、Chem85、Chem86、Chem87、Chem88、Chem89、Chem90、Chem91、Chem92、Chem93、Chem94、Chem95、Chem96、Chem97、Chem98、Chem100、Chem101、Chem102、Chem103、Chem104、Chem105、Chem106、Chem107、Chem108、Chem109、Chem110、Chem111、Chem112、Chem113、Chem114、Chem115、Chem116、Chem117、Chem118、Chem119、Chem120、Chem121、Chem122、Chem123、Chem124、Chem125、Chem126、Chem127、Chem128、Chem129、Chem130、Chem131、Chem132、Chem133、Chem134、およびChem135から選択される化合物。166その名称によって特徴付けられ、本明細書において実施例1~79、および81~116の化合物の名称のそれぞれのリストから選択される化合物。167実施形態165の化合物である、実施形態166の化合物。168実施形態1~164のいずれか1つに記載の誘導体である、実施形態165および166のいずれか1つの化合物。169下記Nε182222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチル、Nε262222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem21Nε182222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチル、Nε312222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Arg26Lys31Arg34GLP1ペプチドChem22Nε182222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチル、Nε312222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem38Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチル、Nε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys18Glu22Val25Arg26Lys31Arg34GLP1ペプチドChem62Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチル、Nε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys18Glu22Val25Arg26Lys31Gln34GLP1ペプチドChem63Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチル、Nε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Arg34GLP1ペプチドChem93Nε182222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチル、Nε312222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys18Glu22Val25Arg26Lys31Arg34GLP1ペプチドChem94Nε182222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチル、Nε312222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Arg34GLP1ペプチドChem95Nε184カルボキシ422222210デカノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイル、Nε264カルボキシ422222210デカノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem101Nε184カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイル、Nε314カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys18Glu22Val25Arg26Lys31Arg34GLP1ペプチドおよびChem130から選択される、実施形態1~168のいずれか1つの誘導体。170a10000pM以下、好ましくは、10000pM未満、より好ましくは、5000pM未満、さらにより好ましくは、4000pM未満、または最も好ましくは、3000pM未満b2000pM未満、好ましくは、1000pM未満、より好ましくは、800pM未満、さらにより好ましくは、600pM未満、または最も好ましくは、500pM未満c400pM未満、好ましくは、300pM未満、より好ましくは、200pM未満、さらにより好ましくは、150pM未満、または最も好ましくは、100pM未満あるいはd80pM未満、好ましくは、60pM未満、より好ましくは、50pM未満、さらにより好ましくは、40pM未満、または最も好ましくは、30pM未満の効力を有する、実施形態1~169のいずれか1つの誘導体。171効力を、好ましくは、安定的なトランスフェクトされた細胞系、例えば、BHK46712Aを使用して、かつまたはcAMPの決定のために、例えば、内因的に形成されたcAMPと外因的に加えたビオチン標識cAMPとの間の競合に基づいた機能的受容体アッセイを使用して、ヒトGLP1受容体を含有する培地におけるcAMPの形成の刺激として決定し、このアッセイにおいて、cAMPはより好ましくは、特異的抗体を使用して捕捉され、かつまたはさらにより好ましいアッセイが、AlphaScreencAMPアッセイであり、最も好ましくは、実施例148に記載されているものである、実施形態1~170のいずれか1つの誘導体。172比20HSAの存在下でのGLP1受容体結合親和性を、0005HSAの存在下でのGLP1受容体結合親和性で割った商が、a少なくとも1、好ましくは、少なくとも10、より好ましくは、少なくとも20、さらにより好ましくは、少なくとも30、または最も好ましくは、少なくとも40b少なくとも50、好ましくは、少なくとも60、より好ましくは、少なくとも70、さらにより好ましくは、少なくとも80、または最も好ましくは、少なくとも90あるいはc少なくとも100、好ましくは、少なくとも200、より好ましくは、少なくとも300、またより好ましくは、少なくとも400、さらにより好ましくは、少なくとも500、または最も好ましくは、少なくとも600である、実施形態1~171のいずれか1つの誘導体。1730005HSAの存在下でのGLP1受容体結合親和性が、a100000nM未満、好ましくは、50000nM未満、より好ましくは、10000nM未満、または最も好ましくは、5000nM未満あるいはb1000nM未満、好ましくは、500nM未満、またはより好ましくは、100nM未満である、実施形態1~172のいずれか1つの誘導体。17420HSAの存在下でのGLP1受容体結合親和性が、a100000nM未満あるいはb50000nM未満、好ましくは、10000nM未満、またはより好ましくは、5000nM未満である、実施形態1~173のいずれか1つの誘導体。175GLP1受容体への結合親和性が、好ましくは、SPA結合アッセイを使用して、受容体からの125IGLP1の移動によって測定される、実施形態172~174のいずれか1つの誘導体。176GLP1受容体が、安定的なトランスフェクトされた細胞系、好ましくは、ハムスター細胞系、より好ましくは、ベビーハムスター腎細胞系、例えば、BHKtkts13を使用して調製される、実施形態172~175のいずれか1つの誘導体。177IC50値が、受容体からの125IGLP1の50を移動させる濃度として決定される、実施形態172~176のいずれか1つの誘導体。178ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度を、注入した溶液の濃度で割った商が、少なくとも40、好ましくは、少なくとも50、より好ましくは、少なくとも60、またより好ましくは、少なくとも70、さらにより好ましくは、少なくとも80、または最も好ましくは、少なくとも100である、実施形態1~177のいずれか1つの誘導体。179ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度を、注入した溶液の濃度で割った商が、少なくとも110、好ましくは、少なくとも120、より好ましくは、少なくとも130、またより好ましくは、少なくとも140、さらにより好ましくは、少なくとも150、または最も好ましくは、少なくとも160である、実施形態1~178のいずれか1つの誘導体。180ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度を、注入した溶液の濃度で割った商が、少なくとも180、好ましくは、少なくとも190、より好ましくは、少なくとも200、またより好ましくは、少なくとも210、さらにより好ましくは、少なくとも220、または最も好ましくは、少なくとも230である、実施形態1~179のいずれか1つの誘導体。181ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度を、注入した溶液の濃度で割った商が、少なくとも240、好ましくは、少なくとも250、より好ましくは、少なくとも260、または最も好ましくは、少なくとも270である、実施形態1~180のいずれか1つの誘導体。182GLP1誘導体を、55mgmlのカプリン酸ナトリウムと混合して、1000uMの濃度で試験する、実施形態178~181のいずれか1つの誘導体。183好ましくは、概ね240gの到着時の体重を有する雄性SpragueDawleyラットを使用する、実施形態178~182のいずれか1つの誘導体。184ラットを実験の前に概ね18時間絶食させる、実施形態178~183のいずれか1つの誘導体。185絶食させた後、および空腸への誘導体の注入の前に、ラットに全身麻酔をかける、実施形態178~184のいずれか1つの誘導体。186誘導体を、空腸の近位部または中腸に投与する、実施形態178~185のいずれか1つの誘導体。187100μlの誘導体を、1mlのシリンジを有するカテーテルを通して空腸管腔中に注入し、続いて200μlの空気を別のシリンジで空腸管腔中に押し入れ、次いでカテーテルへの逆流を防止するために、これをカテーテルに結合したままとする、実施形態178~186のいずれか1つの誘導体。188血液試料を、尾静脈からEDTAチューブ中に所望の間隔で集め、5分遠心分離する、実施形態178~187のいずれか1つの誘導体。189血漿を分離し、直ちに冷凍し、誘導体の血漿濃度のために分析するまで20°Cで保持する、実施形態178~188のいずれか1つの誘導体。190LOCIを、誘導体の血漿濃度を分析するために使用する、実施形態178~189のいずれか1つの誘導体。191誘導体が、dbdbマウスにおいてインビボで血中グルコースを低下させるのに有効である、実施形態1~190のいずれか1つの誘導体。192誘導体が、dbdbマウスにおいてインビボで体重を低下させるのに有効である、実施形態1~191のいずれか1つの誘導体。193dbdbマウスを適切な範囲の用量のGLP1誘導体でsc処置し、血中グルコースおよびまたは体重を適正な間隔で決定する、実施形態191および192のいずれか1つの誘導体。194GLP1誘導体の用量が、03nmolkg、10nmolkg、30nmolkg、10nmolkg、30nmolkg、および100nmolkgであり、kgが、マウスの体重を意味する、実施形態193の誘導体。195対照群を、ビヒクル、好ましくは、GLP1誘導体が溶解される培地を有するで処置する、実施形態191~194のいずれか1つの誘導体。19612時間の時点の30分前で、ならびに1時間、2時間、4時間、8時間、24時間、48時間、72時間、および96時間の時点で、血中グルコースを決定し、かつまたはマウスを秤量する、実施形態191~195のいずれか1つの誘導体。197グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ法を使用して測定する、実施形態191~196のいずれか1つの誘導体。198ED50を、誘導体の皮下投与の24時間後に、δBWに対して最大半量効果を生じさせる用量として計算しかつまたはED50を、アナログの皮下投与の8時間後に、AUCδBGに対して最大半量効果を生じさせる用量として計算する、実施形態191~197のいずれか1つの誘導体。199好ましくは、最大反応を明確に定義して、シグモイド用量反応関係が存在する、実施形態191~198のいずれか1つの誘導体。200ED50が、500nmolkg未満、好ましくは、400nmolkg未満、より好ましくは、300nmolkg未満、さらにより好ましくは、200nmolkg未満、または最も好ましくは、100nmolkg未満である、実施形態191~199のいずれか1つの誘導体。201ED50が、500nmolkg未満、好ましくは、400nmolkg未満、より好ましくは、300nmolkg未満、さらにより好ましくは、200nmolkg未満、または最も好ましくは、100nmolkg未満である、実施形態191~200のいずれか1つの誘導体。202ミニブタにおけるiv投与後の末端半減期が、a少なくとも8時間、好ましくは、少なくとも16時間、より好ましくは、少なくとも24時間、さらにより好ましくは、少なくとも32時間、または最も好ましくは、少なくとも40時間あるいはb少なくとも48時間、好ましくは、少なくとも60時間、より好ましくは、少なくとも72時間、さらにより好ましくは、少なくとも80時間、または最も好ましくは、少なくとも84時間である、実施形態1~201のいずれか1つの誘導体。203ミニブタが、雄性Gottingenミニブタである、実施形態202の誘導体。204ミニブタが、7~14カ月齢であり、好ましくは、16~35kgの体重である、実施形態202~203のいずれか1つの誘導体。205ミニブタが、個々に収容され、好ましくは、SDSミニブタ食餌を1日1回または2回摂食させる、実施形態202~204のいずれか1つの誘導体。206少なくとも2週間の順化後に、誘導体をiv投与する、実施形態202~205のいずれか1つの誘導体。207動物を投与の前に概ね18時間および投与の後に少なくとも4時間絶食させ、全期間の間に水に自由にアクセスさせる、実施形態202~206のいずれか1つの誘導体。208GLP1誘導体を、50mMのリン酸ナトリウム、145mMの塩化ナトリウム、005Tween80、pH74に、適切な濃度、好ましくは、20~60nmolmlまで溶解する、実施形態202~207のいずれか1つの誘導体。209誘導体の静脈内注射を、1~2nmolkgに対応する容量で与える、実施形態202~208のいずれか1つの誘導体。210ミニブタにおいてグルコースによって刺激されるインスリン分泌を増加させる、実施形態1~209のいずれか1つの誘導体。211ミニブタが、雄性Gottingenミニブタである、実施形態210の誘導体。212ミニブタが、7~14カ月齢である、実施形態210~211のいずれか1つの誘導体。213ミニブタを単一の檻に収容し、好ましくは、SDSミニブタ飼料を1日1回または2回摂食させる、実施形態210~212のいずれか1つの誘導体。214任意選択で漸増法の期間後に、単回用量を、耳の後ろの薄い皮膚にiv、またはscで与える、実施形態202~213のいずれか1つの誘導体。215動物を投与前に概ね18時間絶食させる、実施形態202~214のいずれか1つの誘導体。216ベースライン群、および2~6つの異なる血漿濃度レベルに対応するいくつかの誘導体投与群を試験し、ベースライン群が、aビヒクル処置、またはb未処置である、実施形態202~215のいずれか1つの誘導体。217血漿濃度レベルが3000~80000pMである、実施形態202~216のいずれか1つの誘導体。2181時間または2時間の静脈内グルコース負荷試験が行われる、実施形態202~217のいずれか1つの誘導体。21903gkgのグルコースを、ivで30秒の期間に亘って与え、血液試料を、適切な時点で、例えば、下記の時点で採取する、実施形態202~218のいずれか1つの誘導体。220誘導体、グルコース、およびインスリンの血漿中濃度を決定する、実施形態219の誘導体。221誘導体濃度を、t0分に、および任意選択で、試験の終わりに測定する、実施形態220の誘導体。222グルコースを、グルコースオキシダーゼ法を使用して分析する、実施形態202~221のいずれか1つの誘導体。223インスリン曲線下面積を計算し、インスリン分泌の尺度として使用する、実施形態202~222のいずれか1つの誘導体。224少なくともその1つの濃度について、AUCインスリンが、ベースラインのAUCインスリンより高く、好ましくは、少なくともその110、より好ましくは、少なくともその120、さらにより好ましくは、少なくともその130、または最も好ましくは、少なくともその140高い、実施形態202~223のいずれか1つの誘導体。225ブタにおいて対照に対して餌の摂取の減少をもたらし、任意選択で餌の摂取は、ビヒクル処置対照に対して、90以下、好ましくは、80以下、より好ましくは、70以下、さらにより好ましくは、60以下、または最も好ましくは、50以下でよく、餌の摂取とは、誘導体またはビヒクルの投与後最初の24時間を意味する、実施形態1~224のいずれか1つの誘導体。226ブタが、雌性LandraceYorkshireDurocブタである、実施形態225の誘導体。227LYDブタが、3カ月齢であり、好ましくは、30~35kgの体重を有する、実施形態226の誘導体。228動物を、順化のために1~2週間群で収容する、実施形態225~227のいずれか1つの誘導体。229動物を、実験期間の間に、個々の食物摂取量の測定のために、月曜日の朝から金曜日の午後まで個々の檻に入れる、実施形態225~228のいずれか1つの誘導体。230動物にブタ飼料を自由に摂食させる、実施形態225~229のいずれか1つの誘導体。231好ましくは、Mpigwinシステムを使用して、飼料の重量を15分毎にロギングすることによって、食物摂取量をオンラインでモニターする、実施形態225~230のいずれか1つの誘導体。232より好ましくは、12nmolml、40nmolml、120nmolml、400nmolml、または1200nmolmlの濃度で、好ましくは、リン酸緩衝液に溶解して、03nmolkg、10nmolkg、30nmolkg、10nmolkg、または30nmolkgで投与する、実施形態225~231のいずれか1つの誘導体。233リン酸緩衝液が、ビヒクルの役割を果たす、実施形態225~232のいずれか1つの誘導体。234動物に、1日目の朝に、誘導体、またはビヒクルの単回皮下用量を与え、食物摂取量を投与後4日間測定する、実施形態225~233のいずれか1つの誘導体。235GLP1と比較して下記の修飾およびを含むGLP1アナログの形態の中間生成物であって、このアナログは、好ましくは、GLP1の下記のアナログおよびから選択される中間生成物、またはもしくはのアナログのいずれかの薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。236下記から選択される中間生成物Nε182222224アミノ4カルボキシブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチル、Nε272222224アミノ4カルボキシブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8、Lys18、Val26、Lys27、Arg34GLP1ペプチドChem137Chem138Chem139Chem140Chem141Chem142Chem143Chem144Chem145Chem146Chem147Chem148Chem149Chem150Chem151Chem152Chem153Chem154Chem155Chem156Chem157Chem158Chem159およびChem160OH、またはii活性エステル、例えば、Oスクシンイミジルエステル、またはiii同種のものを表すまたはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。237医薬として使用するための、実施形態1~236のいずれか1つに記載の誘導体。238全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療およびもしくは予防において使用するため、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、実施形態1~236のいずれか1つに記載の誘導体。239全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療およびもしくは予防のため、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための医薬の製造における、実施形態1~236のいずれか1つに記載の誘導体の使用。この実験パートは、略語のリストから開始し、本発明のアナログおよび誘導体を合成し特徴付けるための一般の方法を含むセクションが続く。次いで、特定のGLP1誘導体の調製に関するいくつかの実施例が続き、最後に、これらのアナログおよび誘導体の活性および特性に関するいくつかの実施例が含まれる。実施例は、本発明を例示する役割を果たす。略語の一覧Aibαアミノイソ酪酸API活性医薬成分AUC曲線下面積BG血中グルコースBHKベビーハムスター腎臓BW体重BoctブチルオキシカルボニルBomベンジルオキシメチルBSAウシ血清アルブミンBzlベンジルCAS化学情報検索サービス機関Clt2クロロトリチルコリジン246トリメチルピリジンDCMジクロロメタンDde1エチルDesHデスアミノヒスチジンDICジイソプロピルカルボジイミドDIPEAジイソプロピルエチルアミンDMEMダルベッコ変法イーグル培地EDTAエチレンジアミン四酢酸EGTAエチレングリコール四酢酸FCSウシ胎仔血清Fmoc9フルオレニルメチルオキシカルボニルHATU1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHEPES41ピペラジンエタンスルホン酸HFIP111333ヘキサフルオロ2プロパノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールHOAt1ヒドロキシ7アザベンゾトリアゾールHOBt1ヒドロキシベンゾトリアゾールHPLC高速液体クロマトグラフィーHSAヒト血清アルブミンIBMX3イソブチル1メチルキサンチンImpイミダゾプロピオン酸iv静脈内ivDde13メチルブチルIVGTT静脈内グルコース負荷試験LCMS液体クロマトグラフィー質量分析LYDLandraceYorkshireDurocMALDIMSMALDITOFMSを参照されたいMALDITOFMSマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析MeOHメタノールMmt4メトキシトリチルMtt4メチルトリチルNMPNメチルピロリドンOBzベンゾイルエステルOEG8アミノ36ジオキサオクタン酸OPfpペンタフルオロフェノキシOPnpパラニトロフェノキシOSuOスクシンイミジルエステルOtButertブチルエステルPbf22467ペンタメチルジヒドロベンゾフラン5スルホニルPBSリン酸緩衝生理食塩水PD薬力学PenStrepペニシリンストレプトマイシンPK薬物動態学RP逆相RPHPLC逆相高速液体クロマトグラフィーRT室温Rt保持時間sc皮下SD標準偏差SECHPLCサイズ排除高速液体クロマトグラフィーSEM平均の標準誤差SPAシンチレーション近接アッセイSPPS固相ペプチド合成tButertブチルTFAトリフルオロ酢酸TISトリイソプロピルシランTLC薄層クロマトグラフィーTosトシレートTrisトリスアミノメタンまたは2アミノ2ヒドロキシメチルプロパン13ジオールTrtトリフェニルメチルTrxトラネキサム酸UPLC超高速液体クロマトグラフィー材料および方法材料NαNβジFmocL23ジアミノプロピオン酸35ジtertブチル4ヒドロキシ安息香酸35ジtertブチル安息香酸Fmoc8アミノ36ジオキサオクタン酸179アザ361215テトラオキサ10オンヘプタデカン酸FmocLグルタミン酸1tertブチルエステル2酢酸NαNεビスLリシン1カルボニルピペリジン4カルボン酸FMOC8アミノカプリル酸4フェニル酪酸4酪酸4酪酸FMOC6アミノヘキサン酸FMOC12アミノドデカン酸4安息香酸tertブチルエステル4安息香酸tertブチルエステル4安息香酸tertブチルエステル。化学的方法このセクションは、2つに分かれる一般の方法に関するセクションAならびに検出および特徴付け、ならびにセクションB。A、一般の方法A1、調製方法このセクションは、固相ペプチド合成のための方法、ならびにこのように得られたペプチドを検出し特徴付けるための方法に関する。ペプチドの固相合成は、場合によっては、ジペプチドアミド結合上で酸性条件下にて切断することができる基で保護されたジペプチドを使用することによって改善し得る。セリンまたはトレオニンがペプチド中に存在する場合、疑似プロリンジペプチドを使用し得る、JPepSci、5、403をまた参照されたい。使用されるFmoc保護されたアミノ酸誘導体は、推奨される標準であったFmocAlaOH、FmocArgOH、FmocAsnOH、FmocAspOH、FmocCysOH、FmocGlnOH、FmocGluOH、FmocGlyOH、FmocHisOH、FmocIleOH、FmocLeuOH、FmocLysOH、FmocMetOH、FmocPheOH、FmocProOH、FmocSerOH、FmocThrOH、FmocTrpOH、FmocTyrOH、または、FmocValOHなど。これ以上特定されない場合、アミノ酸の天然L型を使用する。N末端アミノ酸は、αアミノ基においてBoc保護されていたOH、またはBocHisOH。SPPSを使用するモジュールアルブミン結合部分付着の場合、下記の適切に保護された構造単位安息香酸tertブチルエステルなどを使用した。下記で述べた全ての操作は、250μmolの合成スケールで行った。1樹脂結合保護ペプチド骨格の合成方法SPPSPSPPSPを、樹脂充填に対して6倍過剰なFmocアミノ酸、例えば、低充填FmocGlyWangを使用して、ProteinTechnologiesからのPrelude固相ペプチド合成機で250μmolスケールにて行った。NMP中の20ピペリジンを使用して、Fmoc脱保護を行った。NMP中の3334のアミノ酸HOAtDICコリジンを使用して、カップリングを行った。脱保護およびカップリングステップの間に、NMPおよびDCMのトップ洗浄を行った。カップリング時間は一般に、60分であった。これらに限定されないが、FmocArgOH、FmocAibOHまたはBocHisOHを含めたいくつかのアミノ酸を、二重カップリングさせた。これは、最初のカップリングの後、樹脂から液体を排出させ、さらなる試薬を加え、混合物を再び反応させることを意味する。方法SPPSLSPPSLを、樹脂充填に対して6倍過剰なFmocアミノ酸、例えば、低充填FmocGlyWangを使用して、CEMCorpからのマイクロ波ベースのLibertyペプチド合成機で250μmolまたは100μmolスケールにて行った。75°Cまでで30秒間、NMP中の5ピペリジンを使用してFmoc脱保護を行ったが、樹脂から液体を排出させ、NMPで洗浄した後、Fmoc脱保護を、今回は75°Cで2分間繰り返した。NMP中の111のアミノ酸HOAtDICを使用して、カップリングを行った。カップリング時間および温度は一般に、75°Cまでで5分であった。より大きなスケールの反応のためにより長いカップリング時間、例えば、10分を使用した。ヒスチジンアミノ酸を、50°Cで二重カップリングし、または前のアミノ酸に立体障害があった場合、四重カップリングした。アルギニンアミノ酸をRTで25分間カップリングし、次いで、75°Cに5分間加熱した。これらに限定されないがAibなどのいくつかのアミノ酸を、二重カップリングしたが、これは最初のカップリング後に、樹脂から液体を排出させ、さらなる試薬を加え、混合物を再び加熱することを意味する。脱保護およびカップリングステップの間に、NMP洗浄を行った。方法SPPSA保護されたペプチジル樹脂を、Fmoc保護基の脱保護のNMPおよびUVモニタリングにおけるHBTU1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートまたはHATU1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを媒介するカップリングを用いる、メーカーが供給するFastMocUVプロトコルを使用して、AppliedBiosystems433ペプチド合成機でFmoc戦略に従って、3倍または4倍過剰なFmocアミノ酸で、250μmolまたは1000μmolスケールにて合成した。場合によっては二重カップリングを使用したが、これは、最初のカップリングの後に、樹脂から液体を排出させ、さらなるFmocアミノ酸および試薬を加えることを意味する。ペプチドアミドの合成のために使用される出発樹脂は、Rinkアミド樹脂および事前充填Wangwang、またはカルボキシC末端を有するペプチドについてクロロトリチル樹脂であった。使用された保護されたアミノ酸誘導体は、非天然アミノ酸、例えば、FmocAibOHを例外として、ABI433A合成機に適した事前秤量したカートリッジ中で供給される標準的Fmocアミノ酸であった。N末端アミノ酸を、αアミノ基においてBoc保護したOHまたはBocHisOHを使用した。配列中のリシンのεアミノ基を、アルブミン結合部分およびスペーサーの付着のための経路によって、Mtt、Mmt、Dde、ivDde、またはBocで保護した。ペプチドの合成は、場合によっては、ジペプチドアミド結合上で酸性条件下にて切断することができる基で保護されたジペプチドを使用することによって改善し得る。セリンまたはトレオニンがペプチド中に存在する場合、疑似プロリンジペプチドの使用を使用し得る、JPepSci、5、403を参照されたい。方法SPPSMSPPSMは、手作業のFmoc化学を使用した保護されたペプチジル樹脂の合成を意味する。カップリング化学は、4~10倍モル過剰の、NMP中のDICHOAtコリジンであった。カップリング条件は、室温で1~6時間であった。NMP中の20~25ピペリジン、それに続くNMP洗浄によってFmoc脱保護を行った。2側鎖の合成脂肪二酸のモノエステルトルエン中のBoc無水DMAPtブタノールによるC8、C10、C12、C14、C16およびC18二酸の一晩の還流によって、主にtブチルモノエステルを得る。得られるのは、後処理後の一酸、二酸およびジエステルの混合物である。洗浄、ショートプラグシリカ濾過および結晶化によって、精製を行う。中間体の合成実施例117を参照されたい。3樹脂結合保護ペプチド骨格への側鎖の付着アシル化がリシン側鎖上に存在するとき、アシル化されるリシンのεアミノ基を、延長部分およびリンカーの付着のための経路によって、Mtt、Mmt、Dde、ivDde、またはBocで保護した。NMP中の2ヒドラジン、それに続くNMP洗浄によって、Dde脱保護またはivDde脱保護を行った。DCM中の2TFAおよび2~3TIS、それに続くDCM、DCM中の10MeOHおよび5DIPEA、およびNMP洗浄によって、またはヘキサフルオロイソプロパノールDCMによる処理、続いて上記のような洗浄によって、MttまたはMmt脱保護を行った。場合によっては、Mtt基を、Libertyペプチド合成機の自動化ステップによって除去した。室温で30分間ヘキサフルオロイソプロパノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールDCMによって、それに続くDCMによる洗浄、それに続くNMP洗浄によって、Mtt脱保護を行った。延長部分およびまたはリンカーは、樹脂結合ペプチドのアシル化によって、または保護されていないペプチドの溶液中のアシル化によって、ペプチドに付着させることができる。保護されたペプチジル樹脂への延長部分およびまたはリンカーの付着の場合、付着は、SPPSを使用したモジュールおよび適切に保護された構造単位でよい。方法SCPNεリシン保護基を、上記のように除去し、上記のような適切に保護された構造単位を使用して、Preludeペプチド合成機による1つまたは複数の自動化ステップによってリシンの化学修飾を行った。二重カップリングを、SPPSPに記載されているようにカップリング毎に3時間行った。方法SCLNεリシン保護基を、上記のように除去し、上記のような適切に保護された構造単位を使用して、Libertyペプチド合成機による1つまたは複数の自動化ステップによってリシンの化学修飾を行った。二重カップリングを、SPPSLに記載されているように行った。方法SCANεリシン保護基を上記のように除去し、SPPSAに記載されているように、適切に保護された構造単位を使用して、ABIペプチド合成機による1つまたは複数の自動化ステップによってリシンの化学修飾を行った。方法SCM1Nεリシン保護基を、上記のように除去した。活性化された延長部分またはリンカー、例えば、オクタデカン二酸モノエステルを、NMPに溶解し、樹脂に加え、室温で一晩振盪した。反応混合物を濾過し、樹脂をNMP、DCM、2プロパノール、メタノールおよびジエチルエーテルで十分に洗浄した。方法SCM2Nεリシン保護基を、上記のように除去した。延長部分を、NMPDCMに溶解した。活性化試薬、例えば、HOBtおよびDICを加え、溶液を15分間撹拌した。溶液を樹脂に加え、DIPEAを加えた。樹脂を室温で2~24時間振盪した。樹脂をNMP、NMPDCMおよびDCMで洗浄した。方法SCM3活性化された延長部分またはリンカー、例えば、オクタデカン二酸モノエステルを、有機溶媒、例えば、アセトニトリル、THF、DMF、DMSOまたは水有機溶媒の混合物に溶解し、10モル当量のDIPEAと一緒に、ペプチドの水溶液に加えた。延長部分上の保護基、例えば、tertブチルの場合、反応混合物を一晩凍結乾燥し、単離した粗ペプチドをその後脱保護した。tertブチル保護基の場合、トリフルオロ酢酸、水およびトリイソプロピルシランの混合物にペプチドを溶解することによって脱保護を行った。30分後、混合物を真空中で蒸発させ、粗ペプチドを下記で記載するように分取HPLCによって精製した。4付着した側鎖を有する、または有さない樹脂結合ペプチドの切断、および精製方法CPM1合成後、樹脂をDCMで洗浄し、TFATIS水による2~3時間の処理、それに続くジエチルエーテルによる沈殿によって、ペプチドを樹脂から切断した。ペプチドを適切な溶媒に溶解し、アセトニトリル水TFAを使用するC18、5μMのカラム上での標準的RPHPLCによって精製した。画分を、UPLC、MALDIおよびLCMS法の組合せによって分析し、適正な画分をプールし、凍結乾燥した。方法CPL1合成後、樹脂をDCMで洗浄し、CEMAccentMicrovawe切断システムを使用することによってペプチドを樹脂から切断した。樹脂からの切断を、TFATIS水による処理、それに続くジエチルエーテルによる沈殿によって38°Cで30分間行った。ペプチドを適切な溶媒に溶解し、アセトニトリル水TFAを使用して、C18、5μMカラム上の標準的RPHPLCによって精製した。画分を、UPLC、MALDIおよびLCMS法の組合せによって分析し、適正な画分をプールし、凍結乾燥した。A2、検出および特徴付けのための一般の方法1LCMS法方法LCMS1Agilent1200シリーズHPLCシステムからの溶出の後、AgilentTechnologiesLCMSDTOF質量分析計を使用して、試料の質量を同定した。タンパク質スペクトルのデコンボリューションを、Agilentのタンパク質確認ソフトウェアで計算した。溶離液A水中の01トリフルオロ酢酸Bアセトニトリル中の01トリフルオロ酢酸。カラムZorbax5u、300SBC3、48×50mm。勾配15分に亘り25~95B。方法LCMS2PerkinElmerシリーズ200HPLCシステムからの溶出の後、PerkinElmerSciexAPI3000質量分析計を使用して、試料の質量を同定した。溶離液A水中の005トリフルオロ酢酸Bアセトニトリル中の005トリフルオロ酢酸。カラムWatersXterraMSC18×3mm、id、5μm。勾配15ml分で75分に亘り5~90B。方法LCMS3WatersAllianceHTHPLCシステムからの溶出の後、WatersMicromassZQ質量分析計を使用して、試料の質量を同定した。溶離液A水中の01トリフルオロ酢酸Bアセトニトリル中の01トリフルオロ酢酸。カラムPhenomenex、JupiterC450×460mm、id、5μm。勾配75分に亘り10ml分で10~90B。方法LCMS4LCMS4を、WatersAcquityUPLCシステムおよびMicromassからのLCTPremierXE質量分析計からなる設定で行った。溶離液A水中の01ギ酸、Bアセトニトリル中の01ギ酸。分析は、適正な容量の試料をカラムに注入することによってRTで行った。UPLC条件、検出器の設定および質量分析計の設定は、カラムWatersAcquityUPLCBEH、C18、17μm、21mm×50mmであった。勾配40分の間、04ml分で直線状の5~95アセトニトリル。検出214nmからのアナログの結果MSイオン化モードAPIESスキャン100~2000原子質量単位、ステップ01原子質量単位。方法LCMSAPMicromassQuatromicroAPI質量分析計を使用して、Waters2525二成分勾配モジュール、Waters2767サンプルマネージャー、Waters2996フォトダイオードアレイ検出器およびWaters2420ELS検出器から構成されるHPLCシステムからの溶出の後、試料の質量を同定した。溶離液A水中の01トリフルオロ酢酸Bアセトニトリル中の01トリフルオロ酢酸。カラムPhenomenexSynergiMAXRP、4um、75×46mm。勾配7分に亘り10ml分で5~95B。2UPLC法方法05B51RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10CH3CNB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。60A、40Bから30A、70B、8分に亘り040ml分の流量。方法05B71RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10CH3CNB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。80A、20Bから40A、60B、8分に亘り040ml分の流量。方法05B91RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10CH3CNB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。70A、30Bから20A、80B、8分に亘り040ml分の流量。方法04A21RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A90H2O、10CH3CN、025Mの炭酸水素アンモニウムB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。90A、10Bから60A、40B、16分に亘り040ml分の流量。方法04A31RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A90H2O、10CH3CN、025Mの炭酸水素アンモニウムB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。75A、25Bから45A、55B、16分に亘り040ml分の流量。方法04A41RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A90H2O、10CH3CN、025Mの炭酸水素アンモニウムB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。65A、35Bから25A、65B、16分に亘り040ml分の流量。方法04A61RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A10mMのTRIS、15mMの硫酸アンモニウム、80H2O、20CH3CN、pH73B80CH3CN、20H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95A、5Bから10A、90B、16分に亘り035ml分の流量。方法04A71RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A10mMのTRIS、15mMの硫酸アンモニウム、80H2O、20CH3CN、pH73B80CH3CN、20H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95A、5Bから40A、60B、16分に亘り040ml分の流量。方法B21RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A9995H2O、005TFAB9995CH3CN、005TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95A、5Bから40A、60B、16分に亘り040ml分の流量。方法B41RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A9995H2O、005TFAB9995CH3CN、005TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95A、5Bから95A、5B、16分に亘り040ml分の流量。方法05B101RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10CH3CNB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。40A、60Bから20A、80B、8分に亘り040ml分の流量。方法10B141RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEHShieldRP18、17um、21mm×150mmカラム、50°Cを使用して集めた。UPLCシステムを、A9995H2O、005TFAB9995CH3CN、005TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。70A、30Bから40A、60B、12分に亘り040ml分の流量。方法05B81RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10CH3CNB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。50A、50Bから20A、80B、8分に亘り040ml分の流量。方法08B291RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。215nmおよび254nmでのUV検出を、kinetex17uC18、100A、21×150mmカラム、60°Cを使用して集めた。UPLCシステムを、A0045Mの2HPO4を有する90水および10CH3CN、pH36、B20イソプロパノール、20水および60CH3CNを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記のステップ勾配を使用した2分に亘り35Bおよび65A、次いで、15分に亘り35B、65Aから65B、35A、次いで、3分に亘り65B、35Aから80B、20A、05ml分の流量。方法10B291RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。215nmおよび254nmでのUV検出を、kinetex17uC18、100A、21×150mmカラム、60°Cを使用して集めた。UPLCシステムを、A0045Mの2HPO4を有する90水および10CH3CN、pH36、B20イソプロパノール、20水および60CH3CNを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記のステップ勾配を使用した2分に亘り35Bおよび65A、次いで、15分に亘り35B、65Aから65B、35A、次いで、3分に亘り65B、35Aから80B、20A、05ml分の流量。方法10B311RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。215nmおよび254nmでのUV検出を、kinetex17uC18、100A、21×150mmカラム、60°Cを使用して集めた。UPLCシステムを、A0045Mの2HPO4を有する90水および10MeCN、pH36、B20イソプロパノール、20水および60CH3CNを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記のステップ勾配を使用した2分に亘り25Bおよび75A、次いで、15分に亘り25B、75Aから55B、45A、次いで、3分に亘り55B、45Aから80B、20A、05ml分の流量。方法APB41RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A9995H2O、005TFAB9995CH3CN、005TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95A、5Bから5A、95B、16分に亘り030ml分の流量。方法04A91RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEHShieldRP18を使用して集めた。UPLCシステムを、A90H2O10CH3CN中の200mMのNa2SO420mMのNa2HPO420mMのNaH2PO4、pH72B70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記のステップ勾配を使用した3分に亘り90A、10Bから80A、20B、17分に亘り80A、20Bから50A、50B、040ml分の流量。方法B21RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A9995H2O、005TFAB9995CH3CN、005TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95A、5Bから40A、60B、16分に亘り040ml分の流量。3MALDIMS法方法MALDIMS分子量を、マトリックス支援レーザー脱離およびイオン化飛行時間型質量分析を使用して決定し、MicroflexまたはAutoflexに記録した。αシアノ4ヒドロキシケイ皮酸のマトリックスを使用した。B、特定の実施例の化合物Nε182222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチル、Nε372222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8、Lys18、Glu22、Arg26、Arg34、Lys37GLP1ペプチドChem20調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt215分、mz50297M31677M41258M51006UPLC法B41Rt845分UPLC法04A31Rt855分Nε82222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε262222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem21調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt229分、mz49023UPLC法B41Rt883分UPLC法04A61Rt477分Nε182222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Arg26Lys31Arg34GLP1ペプチドChem22調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt218分mz49005M31634M41226M5980UPLC法B41Rt790分UPLC法04A31Rt568分Nε182222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε372222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルlmp7Lys18Glu22Arg26Arg34Lys37GLP1ペプチドChem23調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt253分mz50006M51001M41250M31667UPLC法B41Rt856分UPLC法04A31Rt819分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチル、Nε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8、Lys18、Glu22、Val25、Arg26、Lys31、Gly34GLP1ペプチドChem24調製方法SPPSLSCLCPM144591Daの理論的分子量を、方法MALDIMSによって確認したmz4457UPLC法B41Rt91分UPLC法04A31Rt73分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25Arg26Glu30Lys31Gly34GLP1ペプチドChem25調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt314分、mz45160UPLC法B21Rt1425分UPLC法04A31Rt620分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25His26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem26調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt293分、mz44390UPLC法B21Rt1391分UPLC法05B51Rt667分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem27調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt287分mz44018M3146807M411013UPLC法B41Rt84分UPLC法04A31Rt53分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε272222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Arg26Lys27His31Arg34GLP1ペプチドChem28調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt266分mz45943M315321M4114933M59149UPLC法B41Rt79分UPLC法04A31Rt55分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys18Glu22Val25Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem29調製方法SPPSLSPPSMSCLLCMS法LCMS4Rt260分m31481m41111m5889UPLC法B21Rt1367分UPLC法04A21Rt1496分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys18Glu22Val25Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem30調製方法SPPSLSPPSMSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt260分mzm31463m41097m5877UPLC法B21Rt1264分UPLC法04A21Rt1365分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルlmp7Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem31調製方法SPPSLSPPSMSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt265分mzm31476m41107m5886UPLC法B21Rt1411分UPLC法04A31Rt706分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルlmp7Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem32調製方法SPPSLSPPSMSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt253分m31458m41093m5874UPLC法B21Rt1301分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルSer8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem33調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt270分mzm31487m41115m5892UPLC法B21Rt1392分UPLC法05B51Rt688分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys18Glu22Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem34調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt263分m31472m41104m5883UPLC法B21Rt1339分UPLC法05B51Rt595分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem35調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt267分mzm31477m41107m5886UPLC法B21Rt1342分UPLC法05B51Rt610分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Arg23Val25Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem36調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS2Rt432分mzm31496UPLC法B41Rt872分UPLC法04A31Rt796分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25Arg26His27Lys31Gly34GLP1ペプチドChem37調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt273分mzM314890M411168UPLC法B41Rt869分UPLC法04A31Rt795分Nε182222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem38調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt291分、mzm315200m411403m59127UPLC法B21Rt1385分UPLC法04A31Rt768分Nε182224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルNε312224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem39調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt293分m31389m41042m5833UPLC法B21Rt1407分UPLC法05B51Rt839分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルlmp7Aib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem40調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt280分m31481m41111m5888UPLC法B21Rt1432分UPLC法05B51Rt838分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルlmp7Aib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem41調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt270分m31462m41097m5877UPLC法B21Rt687分UPLC法05B51Rt1330分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε262222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem42調製方法SPPSLSCLSCM1LCMS法LCMS4Rt278分m31638m41228m5983UPLC法B41Rt1040分UPLC法04A41Rt566分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε272222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys27His31Gly34GLP1ペプチドChem43調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt265分、mzm314707m411030m58829UPLC法B21Rt1227分UPLC法04A31Rt650分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルSer8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem44調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt269分、mz13146871411018UPLC法B21Rt1280分UPLC法04A31Rt597分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε272222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys27His31Gly34GLP1ペプチドChem45調製方法SPPSLSCLCPM1446713Daの理論的分子量を、方法MALDIMSによって確認したmz44663UPLC法B41Rt852分UPLC法04A31Rt706分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25His26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem46調製方法SPPSLSCLCPM143899Daの理論的分子量を、MALDIMSによって確認したmz43826UPLC法B21Rt128分Nε18222222エトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε27222222エトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys18Glu22Arg26Lys27His31Gly34GLP1ペプチドChem47調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS2Rt422分mz41668M31390M41043UPLC法B41Rt881分UPLC法05B81Rt464分UPLC法04A31Rt852分Nε184カルボキシ4222222エトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルNε274カルボキシ4222222エトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys18Glu22Arg26Lys27His31Gly34GLP1ペプチドChem48調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS2Rt413分mz44250M31476M41108UPLC法B41Rt843分UPLC法05B81Rt420分Nε182222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε272222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys18Glu22Arg26Lys27His31Gly34GLP1ペプチドChem49調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt196分mz45251M31509M41132UPLC法05B51Rt529分UPLC法B41Rt818分Νε18222222エトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルΝε27222222エトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルlmp7Lys18Glu22Arg26Lys27His31Gly34GLP1ペプチドChem50調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt217分、mz41518M31385M41039UPLC法05B81Rt445分UPLC法041Rt888分UPLC法04A31Rt896分Nε184カルボキシ4222222エトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルNε274カルボキシ4222222エトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルlmp7Lys18Glu22Arg26Lys27His31Gly34GLP1ペプチドChem51調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt212分、mz44100M31470M41103UPLC法05B51Rt657分UPLC法05B81Rt381分UPLC法B41Rt859分UPLC法04A31Rt660分Nε182222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε272222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルlmp7Lys18Glu22Arg26Lys27His31Gly34GLP1ペプチドChem52調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法LCMS4Rt204分mz45101M31504M41128UPLC法05B51Rt579分UPLC法B41Rt836分UPLC法04A31Rt557分Nε182222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε262222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys18Gln34GLP1ペプチドChem53調製方法SPPSLSCLCPM148164Daの理論的分子量を、MALDIMSによって確認したmz48195UPLC法B41Rt885分UPLC法05B81Rt342分Nε18222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε272222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys18Glu22His26Lys27Gln34GLP1ペプチドChem54調製方法SPPSLSCLCPM148965Daの理論的分子量を、MALDIMSによって確認したmz4896UPLC法B41Rt865分UPLC法05B81Rt298分Nε184カルボキシ4222222エトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルNε314カルボキシ4222222エトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルAib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Gly34GLP1ペプチドChem55調製方法SPPSLSCLCPM144591Daの理論的分子量を、MALDIMSによって確認したmz44588UPLC法B41Rt928分UPLC法05B81Rt56分Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルA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0デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε262222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18His34GLP1ペプチドChem190調製方法SPPSPSCPCPM1UPLC法10B311Rt165分UPLC法04A61Rt52分4839Daの理論的分子量を、方法MaldiMSによって確認したmz4837Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε262222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem191調製方法SPPSLSCLCPM1UPLC法B41Rt956分UPLC法08B291Rt915分LCMS法LCMS4Rt248分、mz4859m31620m41215m5972m6810m7695Nε182222222222222222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222222222222222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Arg34GLP1ペプチドChem192調製方法SPPSLSCLCPM1UPLC法B41Rt778分UPLC法04A61Rt501分UPLC法10B291Rt831分LCMS方法LCMS4Rt201分m41498m51199Nε182224カルボキシ4222エトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルNε312224カルボキシ4222エトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Arg34GLP1ペプチドChem193調製方法SPPSASCACPM1UPLC法10B291Rt1056分UPLC法B41Rt835分UPLC法04A61Rt537分LCMS法LCMS4Rt212分m31611m41208m5967Nε182224カルボキシ4222エトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルNε312224カルボキシ4222エトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Arg34GLP1ペプチドChem194調製方法SPPSASCACPM1UPLC法10B291Rt1363分UPLC法B41Rt902分UPLC法04A91Rt1376分LCMS法LCMS4Rt227分m31629m41222m5978Nε182222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルNε272222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルImp7Lys18Glu22Arg26Lys27Gln34GLP1ペプチドChem195調製方法SPPSLSCLCPM1UPLC法B41Rt93分UPLC法04A61Rt65分LCMS法LCMS4Rt252分m31619m41215生物学的方法インビトロでの効力この実施例の目的は、GLP1誘導体のインビトロでの活性または効力を試験することである。実施例1~79、81~116、および118~146のGLP1誘導体の効力を、下記のように、すなわち、ヒトGLP1受容体を発現している膜を含有する培地におけるサイクリックAMPの形成の刺激として決定した。原理ヒトGLP1受容体を発現している安定的なトランスフェクトされた細胞系、BHK46712Aからの精製した形質膜を、当該のGLP1誘導体で刺激し、cAMP生成の効力を、PerkinElmerLifeSciencesからのAlphaScreenTMcAMPアッセイキットを使用して測定した。AlphaScreenアッセイの基本的原理は、内因性cAMPと外因的に加えたビオチンcAMPとの間の競合である。cAMPの捕捉は、アクセプタービーズに結合している特異的抗体を使用することによって達成される。膜の細胞培養および調製安定的なトランスフェクトされた細胞系および高発現しているクローンを、スクリーニングのために選択した。細胞を、5CO2で、DMEM、10FCS、1PenStrepおよび10mgmlの選択マーカーG418中で増殖させた。概ね80コンフルエンスの細胞を、PBSで2回洗浄し、Verseneと共に収集し、1000rpmで5分遠心分離し、上清を除去した。さらなるステップは、全て氷上で行った。細胞ペレットを、10mlの緩衝液1中でUltrathuraxによって20~30秒間ホモジナイズし、20000rpmで15分遠心分離し、ペレットを10mlの緩衝液2に再懸濁させた。懸濁液を20~30秒間ホモジナイズし、20000rpmで15分遠心分離した。緩衝液2への懸濁、ホモジナイゼーションおよび遠心分離を1回繰り返し、膜を緩衝液2に再懸濁させた。タンパク質濃度を決定し、膜を使用するまで80°Cで保存した。12面積96ウェルプレートでアッセイを行った。ウェル毎の最終容量は、50μlであった。溶液および試薬PerkinElmerLifeSciencesからのAlphaScreencAMPアッセイキット抗cAMPアクセプタービーズ、ストレプトアビジンドナービーズおよびビオチン化cAMPを含有。AlphaScreen緩衝液、pH7450mMのTRISHCl5mMのHEPES10mMのMgCl2、6H2O150mMのNaCl001Tween。下記を、使用前にAlphaScreen緩衝液に加えたBSA01IBMX05mMATP1mMGTP1uM。cAMP標準cAMP溶液5μLのcAMPストック495μLのAlphaScreen緩衝液。AlphaScreen緩衝液中の適切な希釈系列を、cAMP標準、および試験するGLP1誘導体、例えば、GLP1化合物の下記の8つの濃度、ならびに、例えば、106~3×1011の系列のcAMPについて調製した。膜アクセプタービーズhGLP1BHK46712A膜を使用06mgmlに対応する3μgウェル膜なしAlphaScreen緩衝液中のアクセプタービーズ3μgウェルの膜AlphaScreen緩衝液中の膜アクセプタービーズ10μlの膜なしを、cAMP標準ならびに陽性および陰性対照に加える。10μlの3μgウェルの膜を、GLP1誘導体に加える。陽性対照10μlの膜なし10μlのAlphaScreen緩衝液。陰性対照10μlの膜なし10μlのcAMPストック溶液。ビーズは直接の光に対して感受性であるため、いかなる取扱いも、暗中で、または緑色の光の中であった。全ての希釈は氷上で行った。手順1AlphaScreen緩衝液を作製する。2GLP1誘導体cAMP標準をAlphaScreen緩衝液に溶解および希釈する。3ドナービーズ溶液を作製するおよびビオチン化cAMPを混合し、暗中RTで20~30分インキュベートすることによって。4cAMPGLP1誘導体を、プレートに加えるウェル毎に10μl。5膜アクセプタービーズ溶液を調製し、これをプレートに加えるウェル毎に10μl。6ドナービーズを加えるウェル毎に30μl。7プレートをアルミホイルで包み、振盪機上でRTにて3時間インキュベートする。8AlphaScreenで計数する。各プレートをAlphaScreenにおいて計数の前に3分間プレインキュベートする。結果EC50nM値は、GraphPadPrismソフトウェアを使用して計算した。インビトロでの全ての誘導体の効力を確認した。138種の誘導体は、2000pM以下のEC50に対応するインビトロの効力を有した131種の誘導体は、1200pM未満のEC50を有してさらにより強力であった110種の誘導体は、500pM以下でのEC50に対応してまたさらに改善された効力を有した78種の誘導体は、200pM以下でのEC50に対応して非常に強力であった52種の誘導体は、100pM以下のEC50に対応する非常に良好な効力を有した。比較のために、JournalofMedicinalChemistry、第43巻、第9号、1664~669頁の表1における化合物番号13は、1200pMのEC50に対応するインビトロの効力を有した。必要に応じて、GLP1に関して倍の変動は、EC50EC5036932として計算し得る。GLP1受容体結合この実験の目的は、GLP1受容体へのGLP1誘導体の結合、および結合がアルブミンの存在によってどのように潜在的に影響されるかを調査することである。これは、インビトロの実験で下記のように行われる。ヒトGLP1受容体への、実施例1~116および118~147のGLP1誘導体の結合親和性を、受容体から125IGLP1を移動させるGLP1誘導体の能力によって測定した。アルブミンの存在下での受容体への誘導体の結合を試験するために、低濃度のアルブミン、および高濃度のアルブミンでアッセイを行った。結合親和性、IC50におけるシフトは、当該の誘導体がアルブミンに結合する指標であり、それによって動物モデルにおける当該の誘導体の潜在的な延長性の薬物動態プロファイルの予測となる。条件種ハムスター生物学的エンドポイント受容体結合アッセイ法SPA受容体GLP1受容体細胞系BHKtkts13膜の細胞培養および調製安定的なトランスフェクトされた細胞系および高発現しているクローンを、スクリーニングのために選択した。細胞を、5CO2で、DMEM、10FCS、1PenStrepおよび10mgmlの選択マーカーG418中で増殖させた。概ね80コンフルエンスの細胞を、PBSで2回洗浄し、Verseneと共に収集し、1000rpmで5分遠心分離し、上清を除去した。さらなるステップは、全て氷上で行った。細胞ペレットを、適切な量の緩衝液1中でUltrathuraxによって20~30秒間ホモジナイズし、20000rpmで15分遠心分離し、ペレットを適切な量の緩衝液2に再懸濁させた。懸濁液を20~30秒間ホモジナイズし、20000rpmで15分遠心分離した。緩衝液2への懸濁、ホモジナイゼーションおよび遠心分離を、もう一度繰り返し、膜を緩衝液2に再懸濁させた。タンパク質濃度を決定し、膜を使用するまで80°Cで保存した。SPA結合アッセイ試験化合物、膜、SPA粒子および125IGLP1NH2を、アッセイ緩衝液に希釈した。25ulの試験化合物を、Optiplateに加える。HSA、または緩衝液を加えた。01~02mgのタンパク質mlに対応する5~10ugのタンパク質試料を、加えた。SPA粒子を、05mgウェルの量で加えた。インキュベーションを、125IGLP1NH2と共に開始した。プレートをPlateSealerで密封し、振盪しながら30°Cで120分間インキュベートした。プレートを遠心分離し、Topcounterで計数した。アッセイ緩衝液50mMのHEPES5mMのEGTA5mMのMgC120005Tween20pH74HSAは、SIGMAA1653であった。計算IC50値は、受容体からの125IGLP1の50を移動させる濃度として曲線から読み取り、高HSA低HSAの比を決定した。一般に、低アルブミン濃度でのGLP1受容体への結合は、低いIC50値に対応して、できる限り良好であるべきである。高アルブミン濃度でのIC50値は、GLP1受容体への誘導体の結合に対するアルブミンの影響の尺度である。公知のように、GLP1誘導体はまた、アルブミンに結合する。これは一般に、血漿中のGLP1誘導体の寿命を延長させる望ましい作用である。したがって、高アルブミンでのIC50値は一般に、GLP1受容体への結合と競合するアルブミン結合に起因する、GLP1受容体への結合の減少に対応して、低アルブミンでのIC50値より高い。したがって、高い比IC50値は、当該の誘導体がアルブミンに良好に結合し、かつまたそれ自体がGLP1受容体に良好に結合するは高く、IC50値は低いという指標と考えてもよい。結果下記の結果を得たが、比とは、高HSA低HSAを意味する。全ての誘導体は、10超の比を有し116種の誘導体は、10超であり、86種の誘導体は、50超であり、56種の誘導体は、100超であり、17種の誘導体は、500超であり、7種の誘導体は、1000超の比を有した。さらにIC50に関して、全ての誘導体は、1000nM未満のIC50を有し144種の誘導体は、500nM未満であり、137種の誘導体は、100nM未満であり、126種の誘導体は、50nM未満であり、95種の誘導体は、10nM未満であり、70種の誘導体は、50nM未満であり、34種の誘導体は、10nM未満であり、21種の誘導体は、050nM未満であった。最後に、IC50に関して、110種の誘導体は、1000nM未満のIC50を有し79種の誘導体は、500nM未満であり、28種の誘導体は、100nM未満であった。経口バイオアベイラビリティーの推定この実験の目的は、GLP1誘導体の経口バイオアベイラビリティーを推定することである。この目的のために、実施例2~3、10、17、19~20、26、28~29、31、34~35、38~39、41~53、55~64、67、70、74~80、82~86、88、90、92~95、98、100、106、および118~123のGLP1誘導体の腸管腔中への直接の注入後の血漿中曝露を、下記に記載されているように、ラットにおいてインビボで研究した。GLP1誘導体を、55mgmlのカプリン酸ナトリウムの溶液中で1000uMの濃度で試験した。概ね240gの到着時の体重を有する32匹の雄性SpragueDawleyラットをTaconicから得て、単純な無作為化によって群毎に4匹のラットで異なる処置に割り当てた。ラットを実験の前に概ね18時間絶食させ、全身麻酔にかけた。GLP1誘導体を、空腸の近位部または中腸に投与した。PE50カテーテルを空腸に挿入し、空腸中に少なくとも15cm進め、投与前に先端の遠位で30縫合糸によって消化管およびカテーテルの周りを結紮することによって固定し、漏れまたはカテーテルの移動を防止した。カテーテルをシリンジおよび針を伴わずに入れ、切開部を創傷クリップで閉じる前に、2mlの食塩水を腹部に投与した。100μlのそれぞれのGLP1誘導体を、1mlのシリンジを有するカテーテルを通して空腸管腔中に注入した。続いて、200μlの空気を別のシリンジで空腸管腔中に押し入れ、カテーテルをフラッシュした。カテーテルへの逆流を防止するために、このシリンジをカテーテルに結合したままとした。血液試料を、尾静脈からEDTAチューブ中に所望の間隔で集め、5分遠心分離した。血漿をMicronicチューブに分離し、直ちに冷凍し、PoulsenおよびJensen、JournalofBiomolecularScreening、2007年、第12巻、240~247頁によってインスリンの決定について一般に記載されているように、LOCIによってそれぞれのGLP1誘導体の血漿濃度について分析するまで20°Cで保持した。ドナービーズは、ストレプトアビジンでコーティングし、一方、アクセプタービーズは、ペプチドの中央C末端エピトープを認識するモノクローナル抗体と結合させた。N末端に特異的な別のモノクローナル抗体を、ビオチン化した。3種の反応物を分析物と合わせ、2部位免疫複合体を形成させた。複合体を照射すると、ドナービーズから一重項酸素原子が放出し、これはアクセプタービーズ中に導かれ、化学発光を誘発したが、これをEnvisionプレートリーダーで測定した。光の量は、化合物の濃度と比例した。血液採取後、ラットを麻酔下で屠殺し、腹部を開き、正確なカテーテルの配置を確認した。平均血漿濃度を、時間の関数として決定した。血漿濃度を投与溶液の濃度で割った比を、各処置について計算し、腸のバイオアベイラビリティーの代替的測定値として、t30分についての結果を評価した。用量補正した曝露は、実際のバイオアベイラビリティーと相関すると予想される。下記の結果を得たが、30分での用量補正した曝露とは、を、で割った商を意味する。3種以外の全ての誘導体は、45超の30分での用量補正した曝露を有した64種の誘導体は、50超であった49種の誘導体は、100超であった25種の誘導体は、150超であった13種の誘導体は、200超であった2種の誘導体は、250超であった。比較のために、JournalofMedicinalChemistry、第43巻、第9号、1664~669頁の表1における化合物番号13は、45未満の30分での用量補正した曝露を有し、セマグルチドについての30分での用量補正した曝露は、45未満で同じ範囲内であった。血中グルコースおよび体重に対する作用研究の目的は、糖尿病性の状態における血中グルコースおよび体重に対するGLP1誘導体の作用を検証することである。下記に記載されているように、実施例2および5のGLP1誘導体を、肥満の糖尿病性マウスモデルで用量反応研究において試験した。生まれたときからNIH31食餌を摂食させた50匹のdbdbマウスを、7~9週齢で研究に登録した。マウスは標準的飼料および水道水に自由にアクセスさせ、24°Cに保持した。1~2週間の順化後、基礎血中グルコースを、連続2日で2回評価した。最も低い血中グルコース値を有する8匹のマウスを、実験から除外した。平均血中グルコース値に基づいて、残りの42匹のマウスをさらなる実験法のために選択し、対応する血中グルコース値を有する7つの群に割り当てた。マウスを、5日の期間、4回まで実験において使用した。最後の実験の後に、マウスを安楽死させた。7つの群は、下記のように処置を受けた。1ビヒクル、sc2GLP1誘導体、03nmolkg、sc3GLP1誘導体、10nmolkg、sc4GLP1誘導体、30nmolkg、sc5GLP1誘導体、10nmolkg、sc6GLP1誘導体、30nmolkg、sc7GLP1誘導体、100nmolkg、scビヒクル50mMのリン酸ナトリウム、145mMの塩化ナトリウム、005Tween80、pH74。GLP1誘導体を、005nmolml、017nmolml、05nmolml、17nmolml、50nmolmlおよび170nmolmlの濃度に、ビヒクルに溶解した。動物に、6mlkgの投与容量でsc投与した。投与の日に、12時間の時点で血中グルコースを評価した。GLP1誘導体を、概ね9amに投与した。投与の日において、1時間、2時間、4時間および8時間の時点で血中グルコースを評価した。それに続く日に、血中グルコースを、投与後、24時間、48時間、72時間、および96時間の時点で評価した。毎日、血中グルコースの試料採取に続いてマウスを秤量した。マウスを個々にデジタルウェイトで秤量した。血中グルコースの測定のための試料は、意識のあるマウスの尾の先端の毛細管から得た。血液をヘパリン処理した毛細管に集め、500μlのグルコース緩衝液に移した。グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ法を使用して測定した。分析まで試料を室温で1時間まで保持した。分析を延期しなくてはならない場合、試料を4°Cで最大で24時間保持した。ED50は、最大半減効果を生じさせる用量である。この値は、下記で説明するように、誘導体が体重を低下させる能力、および血中グルコースを低下させる能力を基準として計算する。体重についてのED50は、誘導体の皮下投与の24時間後に、δBWに対して最大半量効果を生じさせる用量として計算する。例えば、24時間後の体重の最大減少が40gである場合、ED50体重は、24時間後に20gの体重減少を生じさせる用量である。この用量は、用量反応曲線から読み取ってもよい。血中グルコースについてのED50は、アナログの皮下投与の8時間後に、AUCδBGに対して最大半量効果を生じさせる用量として計算する。ED50値は、最大反応を明確に定義して、適切なシグモイド用量反応関係が存在する場合のみ計算し得る。したがって、これが当てはまらない場合、当該の誘導体を、シグモイド用量反応関係が得られるまで、異なる範囲の用量で再試験する。下記の結果を得た。試験した誘導体は、血中グルコースに対して、および体重に対して予想される作用を有した。さらに、それぞれ、上記で説明したような、血中グルコースおよび体重についてのED50値の計算を可能とする、シグモイド用量反応曲線を得た。ミニブタにおける半減期この研究の目的は、ミニブタへのiv投与の後のGLP1誘導体のインビボでの延長、すなわち、これらの作用時間の延長を決定することである。これは、当該の誘導体の末端半減期を決定する薬物動態学的研究において行われる。末端半減期とは一般に、最初の分布相の後に測定して、特定の血漿濃度を半減させるのにかかる期間を意味する。概ね7~14カ月齢および概ね16~35kgの体重の雄性Gottingenミニブタを、研究において使用した。ミニブタを個々に収容し、SDSミニブタ食餌を1日1回または2回制限的に摂食させた。少なくとも2週間の順化の後、2つの永久中心静脈カテーテルを、各動物の下大静脈または上大静脈にインプラントした。動物は手術後に1週間回復させ、次いで投与の間に適切な休薬期間を取って繰り返される薬物動態研究のために使用した。動物に投与の前概ね18時間および投与の後少なくとも4時間絶食させたが、全期間の間に水に自由にアクセスさせた。実施例2、10、17、20、23、28~29、43~44、74~76、82、84~86、90、92、および118のGLP1誘導体を、50mMのリン酸ナトリウム、145mMの塩化ナトリウム、005Tween80、pH74に通常20~60nmolmlの濃度まで溶解した。化合物の静脈内注射を、1つのカテーテルによって与え、投与後13日まで事前に定めた時点において血液を試料採取した。血液試料をEDTA緩衝液中で集め、次いで、4°Cおよび1942Gで10分間遠心分離した。血漿を、ドライアイス上のMicronicチューブ中にピペットで移し、ELISAまたは同様の抗体をベースとするアッセイまたはLCMSを使用してそれぞれのGLP1化合物の血漿濃度について分析するまで20°Cで保持した。個々の血漿濃度時間プロファイルを、WinNonlinv50でノンコンパートメントモデルによって分析し、このように得られた末端半減期を決定した。下記の結果を得た全ての誘導体は、8時間超18種の誘導体は、10時間超16種の誘導体は、20時間超10種の誘導体は、40時間超6種の誘導体は、60時間超および2種の誘導体は、80時間超の末端半減期を有した。食物摂取量に対する作用この実験の目的は、ブタにおいて食物摂取量に対するGLP1誘導体の作用を調査することである。これは、下記のような薬力学的研究において行う。食物摂取量を、ビヒクル処置対照群と比較して、単回用量のGLP1誘導体の投与の1日、2日、3日、および4日後に測定する。概ね3カ月齢、概ね30~35kgの体重の雌性LandraceYorkshireDurocブタを使用した。動物は、動物施設への順化の間、1~2週間群で収容した。実験期間の間、動物を、個々の食物摂取量の測定のために、月曜日の朝から金曜日の午後まで個々の檻に入れた。動物に順化および実験期間の間の両方で常に、ブタ飼料を自由に摂食させた。食物摂取量は、15分毎に飼料の重量をロギングすることによってオンラインでモニターした。使用したシステムは、Mpigwinであった。GLP1誘導体を、リン酸緩衝液に、03nmolkg、1nmolkg、3nmolkg、10nmolkgまたは30nmolkgの用量に対応する、12nmolml、40nmolml、120nmolml、400nmolmlまたは1200nmolmlの濃度で溶解した。リン酸緩衝液は、ビヒクルの役割を果たした。動物に、1日目の朝にGLP1誘導体またはビヒクルの単回皮下用量を投与し、投与後に食物摂取量を4日間測定した。各研究の最終日の投与4日後に、GLP1誘導体の血漿曝露の測定のための血液試料を、麻酔した動物の心臓から採取した。動物はその後、ペントバルビトンの心臓内過剰投与によって安楽死させた。GLP1誘導体の血漿含量を、ELISAまたは同様の抗体をベースとするアッセイを使用して分析した。食物摂取量を、4日の24時間食物摂取量の平均±SEMとして計算した。ビヒクル群対GLP1誘導体群における4日の24時間食物摂取量の統計的比較は、一元配置または二元配置ANOVA反復測定、続いてボンフェローニ事後試験を使用して行った。実施例2~3、5、43~45、48、52、66、61、74~78、80、82、86、および92の誘導体を、3nMkgの投与量で上記のように試験した。13種の誘導体について、食物摂取量は、1日目に、ビヒクル処置群と比較して減少した。8種の誘導体について、食物摂取量は、2日目に減少した。6種の誘導体について、食物摂取量は、3日目に減少した。4種の誘導体について、4日目に食物摂取量は減少した。予想どおりに、誘導体の食物摂取量を減少させる作用は、誘導体の末端半減期によって、研究期間中に1日毎に減少した。ラットにおける半減期PKラットこの実施例の目的は、ラットにおけるインビボでの半減期を調査することである。ラットにおいてインビボの薬物動態研究を、下記に記載されているように、実施例5、17、20、23、28、29、34、39、43~45、47、52、55、59、61、71、74~77、80、82、84、86、90、92、101、114、118、137、143、および144のGLP1誘導体で行った。400~600gの体重を有する同じ週齢の雄性SpragueDawleyラットをTaconicから得て、各群における全ての動物が同様の体重であるように、体重について単純な無作為化によって群毎に概ね3~6匹のラットで処置に割り当てる。GLP1誘導体は、50mMのリン酸ナトリウム、145mMの塩化ナトリウム、005Tween80、pH74に溶解した。化合物の静脈内注射を、右頸静脈にインプラントしたカテーテルによって与えた。投与後5日間、血液を舌下静脈から試料採取した。血液試料を、EDTA緩衝液中に集め、次いで4°Cおよび10000Gで5分間遠心分離した。血漿試料を、それぞれのGLP1化合物の血漿濃度について分析するまで20°Cで保持した。GLP1化合物の血漿濃度は、PoulsenおよびJensen、JournalofBiomolecularScreening、2007年、第12巻、240~247頁によってインスリンの決定について一般に記載されているように発光酸素チャネリング免疫アッセイを使用して決定した。ドナービーズは、ストレプトアビジンでコーティングし、一方、アクセプタービーズは、ペプチドの中央C末端エピトープを認識するモノクローナル抗体と結合させた。N末端特異的な別のモノクローナル抗体を、ビオチン化した。3種の反応物を分析物と合わせ、2部位免疫複合体を形成させた。複合体を照射すると、ドナービーズから一重項酸素原子が放出し、これはアクセプタービーズ中に導かれ、化学発光を誘発したが、これをEnvisionプレートリーダーで測定した。光の量は、化合物の濃度と比例した。血漿濃度時間プロファイルを、WinNonlinを使用して分析し、半減期を、各動物からの個々の血漿濃度時間プロファイルを使用して計算した。試験した誘導体の内、31種は、7時間以上の半減期を有し、23種は、10時間以上の半減期を有し、14種は、20時間以上の半減期を有し、9種は、25時間以上の半減期を有し、3種は、30時間以上の半減期を有した。本発明の特定の特徴を本明細書に例示および記載してきた一方で、多くの修正、置換、変化、および同等物がいまや当業者には思い当たるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の範囲に入るものとして全てのこのような修正および変更を包含することを意図することが理解される。