"下記:式Iの化合物と式IIの化合物とを反応させ、式IIIの化合物を得るステップ:式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基、およびアミノ基から選ばれ、ただし、R1とR2は同時に4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基となることはなく、R3は、ハロゲンおよびアミノ基から選ばれ、ただし、R1およびR2のうちのいずれか1つがアミノ基であるときに、R3はアミノ基以外の基であり、R4は、C1-C6のアルコキシ基または置換されたC1-C6のアルコキシ基である、を含む、ダサチニブの合成方法。前記式IIの化合物および前記式IIIの化合物におけるR4が、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、またはヘキシルオキシ基である、請求項1に記載の方法。前記式Iの化合物および前記式IIIの化合物におけるR1がハロゲンである時に、前記方法は、式IIIの化合物を加水分解させることによって、式IVの化合物を得るステップ:前記式IVの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Vの化合物を得るステップ:前記式Vの化合物を2-クロロ-6-メチルアニリンと反応させて、式VIの化合物を得るステップ:前記式VIの化合物を1-2-ヒドロキシエチルピペラジンと反応させ、ダサチニブを得るステップ、をさらに含み、式中、式IVの化合物、式Vの化合物および式VIの化合物におけるR1がハロゲンである、請求項1に記載の方法。前記式Iの化合物および前記式IIIの化合物におけるR1がハロゲンである時に、前記方法は、前記式IIIの化合物を1-2-ヒドロキシエチルピペラジンと反応させることによって、式VIIの化合物を得るステップ:前記式VIIの化合物を加水分解させて、式VIIIの化合物を得るステップ:前記式VIIIの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式IXの化合物を得るステップ:前記式IXの化合物を2-クロロ-6-メチルアニリンと反応させ、前記ダサチニブを得るステップ、または前記式VIIIの化合物をアミド縮合剤の存在下で2-クロロ-6-メチルアニリンと反応させ、前記ダサチニブを得るステップ、をさらに含み、式中、式VIIの化合物におけるR4の定義は、式IIIにおけるR4の定義と同様である、請求項1に記載の方法。前記式Iの化合物および前記式IIIの化合物におけるR1が4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基である時に、前記方法は、前記式IIIの化合物すなわち式VIIの化合物を加水分解させ、式VIIIの化合物を得るステップ:前記式VIIIの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式IXの化合物を得るステップ:前記式IXの化合物を2-クロロ-6-メチルアニリンと反応させ、前記ダサチニブを得るステップ、または前記式VIIIの化合物をアミド縮合剤の存在下で2-クロロ-6-メチルアニリンと反応させ、前記ダサチニブを得るステップ、をさらに含む、請求項1に記載の方法。前記酸クロリド化試薬が、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、および塩化オキサリルから選ばれ、好ましくは、塩化オキサリルである、請求項3、4または5のいずれか1項に記載の方法。前記アミド縮合剤が、ジクロロリン酸フェニルPDCP、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、ジイソプロピルカルボジイミドDIC、2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドEDCIから選ばれ、好ましくはジクロロリン酸フェニルPDCPである、請求項4または5に記載の方法。ダサチニブ粗生成物を、有機溶剤に加えるステップと、撹拌しながら、加熱して溶解させるステップと、水と有機溶媒との混合溶剤系を滴下するステップと、撹拌しながら、温度を徐々に0~10°Cまでに下げて、固体の結晶を完全に析出させ、ろ過して固体を収集し、乾燥することによって、99.50よりも高い純度のダサチニブを得るステップと、を含む、ダサチニブの精製方法。前記ダサチニブ粗生成物の純度が、95超であり、好ましくは97超であり、前記有機溶剤が、非プロトン性の極性溶剤であり、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物であり、前記撹拌しながら加熱して溶解させるステップにおいて、加熱の温度が、室温から還流温度までから選ばれ、好ましくは40~100°Cであり、前記水と有機溶媒との混合溶剤系を滴下するステップにおいて、前記有機溶媒が、ダサチニブが溶けないまたは溶けにくい1種または複数種の混合物である、請求項8に記載の方法。下記式III:式中、R1は、ハロゲン、4-2-ヒドロキシエチル-ピペラジニル基およびアミノ基から選ばれ、R4は、ヒドロキシル基、C1-C6のアルコキシ基またはハロゲンから選ばれる、の化合物。前記R1が、ハロゲンおよび4-2-ヒドロキシエチルピペラジニル基から選ばれ、前記R4が、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、クロロ基またはブロモ基である、請求項10に記載の化合物。前記R1が、4-2-ヒドロキシエチルピペラジニル基から選ばれ、前記R4が、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、クロロ基またはブロモ基である、請求項10に記載の化合物。前記化合物は、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-ヨード-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-ヨード-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-ヨード-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-ヨード-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-ヨード-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-ベンゾイルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-ベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-メトキシメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-メチルチオメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-エトキシエトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-ベンゾイルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-ベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エステル、2-6-4-2-メトキシメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-メチルチオメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-エトキシエトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-ベンゾイルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-ベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-メトキシメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-メチルチオメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-エトキシエトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-ベンゾイルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-ベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-メトキシメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-メチルチオメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-エトキシエトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-4-2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-4-2-ベンゾイルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-4-2-ベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-4-2-p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-4-2-メトキシメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-4-2-メチルチオメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、または、2-6-4-2-エトキシエトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、のうちのいずれか1つの化合物から選ばれる、請求項7に記載の化合物。しかしながら、本分野において、工業化の生産に適用し、入手しやすい原料を用いて高純度のダサチニブを簡易に合成する新しい方法は、まだ必要とされている。本発明の発明者らは、大量の研究を行って、工業化の生産に簡易に適用し、且つ入手しやすい原料から高純度のダサチニブを合成する新しい方法の開発に成功し、従来の技術に存在する問題を克服した。本発明の目的は、ダサチニブの合成方法を提供することにある。本発明の他の目的は、ダサチニブを合成するための中間体化合物を提供することにある。本発明の第3の目的は、高純度のダサチニブの調製方法を提供することにある。具体的、本発明は、以下の技術的な解決手段によって実現される。本発明は、ダサチニブの合成方法を提供し、式Iの化合物と式IIの化合物とを反応させ、式IIIの化合物を得るステップを含む:この際、式Iおよび式III中、R1およびR2は、それぞれ独立して、ハロゲンすなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基、4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された4-2-ヒドロキシエチル-1ピペラジニル基、およびアミノ基から選ばれ、R1およびR2は、同一であってもよく異なっていてもよく、ただし同時に4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基となることはない;、好ましくは、R1は、ハロゲンすなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基、および4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基またはヒドロキシ基が保護された4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基から選ばれ、R2は、ハロゲンすなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基およびアミノ基から選ばれ;前記ヒドロキシル基の保護基としては、本分野の当業者に熟知されたものであり、エーテル、C1-C4のアルカン酸エステルまたは置換のC1-C4のアルカン酸エステル、および炭酸エステル保護基から選ばれてもよく;前記エーテルは、置換または未置換のC1-C4のアルキルエーテル、置換または未置換のベンジルエーテルおよびシリルエーテルから選ばれてもよく;前記置換のC1-C4のアルキルエーテルは、好ましくは置換のメチルエーテルおよびエチルエーテルから選ばれ、より好ましくは、メトキシメチルエーテル、tert-ブトキシメチルエーテル、2-メトキシエトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、フェニルジメチルシリルメトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、4-メトキシフェノキシメチルエーテル、メントキシmenthoxyメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロフランエーテル、1-エトキシエチルエーテル、およびアリルエーテルなどから選ばれ;前記置換のベンジルエーテルは、好ましくはp-メトキシベンジルエーテル、3,4-ジメトキシベンジルエーテルおよびp-ニトロベンジルエーテルなどから選ばれ;前記シリルエーテルは、好ましくはジイソプロピルシリルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル、tert-ブチルジフェニルシリルエーテルなどから選ばれ;前記アルカン酸エステルは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基およびp-フェニルベンゾイル基などから選ばれ;前記炭酸エステルは、メトキシメチルエステル、9-フルオレニルメチルエステル、2-トリメチルシリルエチルエステル、イソブチルエステル、ビニルエステル、アリルエステル、p-ニトロフェニルエステルまたはベンジルエステルなどから選ばれ、詳細は、PETERG.M.WUTSらのGREENESPROTECTIVEGROUPINORGANICSYNTHESIS、第4版、2007年、AJohnWileySons,Inc.,出版、第16-366頁を参照する;式IIの化合物および式IIIの化合物において、R3は、ハロゲンすなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基、およびアミノ基から選ばれ;R2がハロゲンすなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基から選ばれる場合に、R3はアミノ基である;R2がアミノ基である場合に、R3は、ハロゲンすなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基から選ばれる;式IIの化合物および式IIIの化合物において、R4は、C1-C6のアルコキシ基または置換基を有するC1-C6のアルコキシ基であり、前記置換基は、C1-C6のアルキル基、アリール基または置換のアリール基から選ばれ;前記アリール基は、フェニル基から選ばれ;前記置換のアリール基は、1つまたは複数のC1-C4のアルキル基もしくはアルコキシ基、ハロゲンおよびニトロ基で置換されたフェニル基から選ばれ、好ましくは、R4は、メトキシ基、ベンジルオキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ、またはヘキシルオキシ基である;前記合成方法には、R1およびR2が共にクロロ基であり、R3がアミノ基である時に、式Iの化合物を式IIの化合物と反応させ、式IIIの化合物を得ることは含まれない。本発明の実施形態において、式Iおよび式III中のR1がハロゲンすなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基である時に、本発明により提供される前記合成方法は、下記:式IIIの化合物を加水分解させることによって、式IVの化合物を得るステップ:この際、式IIIの化合物におけるR4の定義は前記と同様である;その後、式IVの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Vの化合物を得るステップ:式Vの化合物を2-クロロ-6-メチルアニリンと反応させ、式VIの化合物を得るステップ:または式IVの化合物を、アミド縮合剤の存在下で2-クロロ-6-メチルアニリンと反応させ、式VIの化合物を得るステップこの際、式IVの化合物、式Vの化合物および式VIの化合物におけるR1はハロゲンである。;および式VIの化合物を、1-2-ヒドロキシエチルピペラジンと反応させて、ダサチニブを得るステップ、をさらに含むことができる。好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記酸クロリド化試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、および塩化オキサリルから選ばれ、好ましくは塩化オキサリルであり;好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記アミド縮合剤は、ジクロロリン酸フェニルPDCP、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、ジイソプロピルカルボジイミドDIC、2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドEDCI等から選ばれる。本発明の実施形態において、式Iおよび式IIIにおけるR1がハロゲンすなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基である時に、本発明により提供される前記合成方法は、下記:式IIIの化合物を1-2-ヒドロキシエチルピペラジンと反応させることによって、式VIIの化合物を得るステップ:この際、式IIIの化合物および式VIIの化合物におけるR4の定義は前記と同様である;式VIIの化合物を加水分解させて、式VIIIの化合物を得るステップ:式VIIIの化合物をヒドロキシル基保護試薬と反応させることによって、式IXの化合物を得るステップ:式IXの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Xの化合物を得るステップ:式IXの化合物および式Xの化合物におけるPgは、ヒドロキシル基の保護基である;式Xの化合物を2-クロロ-6-メチルアニリンと反応させ、その後、ヒドロキシル基の保護基Pgを除去し、ダサチニブを得るステップ;または、式IXの化合物をアミド縮合剤の存在下で2-クロロ-6-メチルアニリンと反応させ、その後、ヒドロキシル基における保護基Pgを除去し、ダサチニブを得るステップ、をさらに含むことができる。好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記ヒドロキシル基の保護試薬は以下の:C1-C4のアルカン酸エステル、置換のC1-C4アルカン酸、または炭酸エステル保護基である;前記アルカン酸エステルは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基およびp-フェニルベンゾイル基などから選ばれ;前記炭酸エステルは、メトキシメチルエステル、9-フルオレニルメチルエステル、2-トリメチルシリルエチルエステル、イソブチルエステル、ビニルエステル、アリルエステル、p-ニトロフェニルエステルまたはベンジルエステルなどから選ばれ、詳細は、PETERG.M.WUTSらのGREENESPROTECTIVEGROUPINORGANICSYNTHESIS、第4版、2007年、AJohnWileySons,Inc.,出版、第16-366頁を参照する;好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記酸クロリド化試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、および塩化オキサリルから選ばれ、好ましくは塩化オキサリルであり;好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記アミド縮合剤は、ジクロロリン酸フェニルPDCP、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、ジイソプロピルカルボジイミドDIC、2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドEDCI等から選ばれる。本発明の実施形態において、式Iおよび式IIIにおけるR1がハロゲンすなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基である時に、本発明により提供される前記合成方法は、下記:式IIIの化合物とヒドロキシル基保護の1-2-ヒドロキシエチルピペラジンとを反応させることによって、式XIの化合物を得るステップ:式中、式IIIおよび式XIの化合物におけるR4の定義は前記と同様であり;Pgは、ヒドロキシル基の保護基であり水素ではない;式XIの化合物を加水分解させ、式IXの化合物を得るステップ:式XIの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Xの化合物を得るステップ:式Xの化合物を2-クロロ-6-メチルアニリンと反応させ、その後、ヒドロキシル基の保護基Pgを除去することによって、ダサチニブを得るステップ;または式IXの化合物をアミド縮合剤の存在下で2-クロロ-6-メチルアニリンと反応させ、その後、ヒドロキシル基における保護基Pgをすることによって、ダサチニブを得るステップ式中、式IXの化合物および式Xの化合物におけるPgがヒドロキシル基保護基であり、水素ではない、をさらに含むことができる。好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記ヒドロキシル基保護基は、エーテル保護基から選ばれ;前記エーテルは、置換のまたは未置換のC1-C4のアルキルエーテル、置換または未置換のベンジルエーテルおよびシリルエーテルから選ばれ;前記置換のC1-C4アルキルエーテルは、好ましくは置換のメチルエーテルまたはエチルエーテルから選ばれ、より好ましくは、メトキシメチルエーテル、tert-ブトキシメチルエーテル、2-メトキシエトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、フェニルジメチルシリルメトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、4-メトキシフェノキシメチルエーテル、メントキシmenthoxyメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロフランエーテル、1-エトキシエチルエーテル、アリルエーテルなどから選ばれ;前記置換のベンジルエーテルは、好ましくはp-メトキシベンジルエーテル、3,4-ジメトキシベンジルエーテル、p-ニトロベンジルエーテルなどから選ばれ;前記シリルエーテルは、好ましくはジイソプロピルシリルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル、tert-ブチルジフェニルシリルエーテルなどから選ばれ、詳細は、PETERG.M.WUTSらのGREENESPROTECTIVEGROUPINORGANICSYNTHESIS第4版、2007年、AJohnWileySons,Inc.,出版、第16-366頁を参照する;好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記酸クロリド化試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルおよび塩化オキサリルから選ばれ、好ましくは塩化オキサリルであり;好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記アミド縮合剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、ジイソプロピルカルボジイミドDIC、2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドEDCIから選ばれる。本発明の実施形態において、式IIIにおけるR1が4-2-ヒドロキシエチル-1ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された4-2-ヒドロキシエチル-1ピペラジニル基である時に、本発明により提供される前記合成方法は、下記:式IIIの化合物すなわち式XIの化合物を加水分解させて、式IXの化合物を得るステップ:式中、式IXの化合物またはXIの化合物におけるPgはヒドロキシル基の保護基または水素原子であり、式XIの化合物におけるR4の定義は前記と同様である;式IXの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Xの化合物を得るステップ:式Xの化合物を2-クロロ-6-メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の保護基Pgを除去することによって、ダサチニブを得るステップ;または、式IXの化合物をアミド縮合剤の存在下で2-クロロ-6-メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の保護基Pgを除去することによって、ダサチニブを得るステップをさらに含むことができる。好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記ヒドロキシル基の保護基は、エーテル保護基から選ばれ;前記エーテルは、置換または未置換のC1-C4のアルキルエーテル、置換または未置換のベンジルエーテルおよびシリルエーテルから選ばれ;前記置換のC1-C4アルキルエーテルが好ましくは置換のメチルエーテルまたはエチルエーテルから選ばれ、より好ましくは、メトキシメチルエーテル、tert-ブトキシメチルエーテル、2-メトキシエトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、フェニルジメチルシリルメトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、4-メトキシフェノキシメチルエーテル、メントキシmenthoxyメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロフランエーテル、1-エトキシエチルエーテルおよびアリルエーテルなどから選ばれ;前記置換のベンジルエーテルは、好ましくはp-メトキシベンジルエーテル、3,4-ジメトキシベンジルエーテル、p-ニトロベンジルエーテルなどから選ばれ;前記シリルエーテルは、好ましくはジイソプロピルシリルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル、tert-ブチルジフェニルシリルエーテルなどから選ばれ、詳細は、PETERG.M.WUTSらのGREENESPROTECTIVEGROUPINORGANICSYNTHESIS、,第4版、2007年、AJohnWileySons,Inc.,出版、第16-366頁を参照する;好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記酸クロリド化試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、または塩化オキサリルから選ばれ、好ましくは塩化オキサリルである。本発明の実施形態において、本発明により提供される前記合成方法は、下記:式IIIの化合物を2-クロロ-6-メチルアニリンと反応させ、式XIIの化合物を得るステップ:式中、式IIIおよび式XII中のR1は、ハロゲンすなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基、4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基から選ばれ、式IIIの化合物におけるR4の定義は前記と同様であり;R1がハロゲンである時に、式XIIの化合物すなわちは、VIの化合物であり、前記方法を使用してダサチニブを合成でき;R1が4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基である時に、式XIIの化合物は、すなわちダサチニブであり;R1がヒドロキシル基が保護された4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基である時に、ヒドロキシル基の保護基を除去することによって、ダサチニブを得る。本発明により提供される前記実施形態において、前記ヒドロキシル基保護基の除去は、PETERG.M.WUTSらのGREENESPROTECTIVEGROUPINORGANICSYNTHESIS第4版、2007年、AJohnWileySons,Inc.,出版を参考でき、本分野の当業者はそれに基づいて除去するための適宜な条件を選択することができる。また、本発明はダサチニブを合成するための中間体化合物、すなわち式XIIIの化合物をさらに提供する:式中、R1は、ハロゲン、4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基から選ばれ、ただしR1はクロロ基ではなく;R4は、ヒドロキシル基、C1-C6のアルコキシ基、置換基を含有するC1-C6のアルコキシ基、またはハロゲンであり、前記置換基は、C1-C6のアルキル基、アリール基または置換のアリール基から選ばれ、前記アリール基は、フェニル基から選ばれ、前記置換のアリール基は、1つまたは複数のC1-C4のアルキル基またはアルコキシ基、ハロゲンまたはニトロ基で置換したフェニル基から選ばれ、好ましくは、R4は、ヒドロキシル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、クロロ基、またはブロモ基である。好ましくは、本発明により提供される式XIIIの化合物において、R1は、フルオロ基、ブロモ基、ヨード基、4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基から選ばれ、ただしR1はクロロ基ではなく;R4は、ヒドロキシル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、クロロ基、またはブロモ基である。より好ましくは、本発明により提供される式XIIIの化合物において、R1は、4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル基から選ばれ、R4は、ヒドロキシル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、クロロ基、またはブロモ基である。本発明は、ダサチニブを合成するための中間体化合物を提供し、下記:2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-ヨード-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-ヨード-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-ヨード-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-ヨード-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-ヨード-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-ベンゾイルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-ベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-メトキシメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-メチルチオメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-エトキシエトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-ベンゾイルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-ベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-メトキシメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-メチルチオメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-エトキシエトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチル、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-ベンゾイルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-ベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-メトキシメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-メチルチオメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-エトキシエトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピル、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-ベンゾイルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-ベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-メトキシメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-メチルチオメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-エトキシエトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-4-2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-4-2-ベンゾイルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-4-2-ベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-4-2-p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-4-2-メトキシメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、2-6-4-2-メチルチオメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、または、2-6-4-2-エトキシエトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド、のうちのいずれか1つの化合物から選ばれる。本発明は、さらにダサチニブの精製方法を提供し、以下:反応完了後、濃縮または吸引ろ過の手段によって得たダサチニブ粗生成物を、有機溶剤に加えるステップと、撹拌しながら、加熱して溶解させるステップと、水と有機溶媒との混合溶剤系を滴下するステップと、撹拌しながら、温度を徐々に0~10°Cまでに下げて、固体の結晶を完全に析出させ、ろ過して固体を収集し、乾燥することによって、99.50よりも高い純度のダサチニブを得るステップと、を含む。前記精製方法において、前記ダサチニブ粗生成物の純度は、95以上であり、好ましくは97以上である。前記精製方法において、前記有機溶剤は、非プロトン性の極性溶剤であり、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物である。前記精製方法において、前記撹拌しながら加熱して溶解させるステップにおいて、加熱の温度は、室温から還流の温度までから選ばれても良く、好ましくは40~100°Cである。前記精製方法において、前記水と有機溶媒との混合溶剤系を滴下するステップにおいて、前記有機溶媒は、ダサチニブが溶けないまたは溶けにくい1種または複数種の混合物であってもよい。本発明に係るダサチニブの精製方法において、ダサチニブ粗生成物を加熱しながらジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド溶液に溶解させ、一定の温度を維持しながら、所定量の、ダサチニブが溶けない有機溶媒または水と有機溶媒との混合液を加え、ダサチニブを析出させた後、ろ過または遠心分離の手段によって固体を得、乾燥させることによって高純度のダサチニブを得ることができる。本発明の精製方法の一実施様態において、ダサチニブ粗生成物をジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドと混合させる時に、不純物の含有量が約3であるダサチニブ粗生成物の重量が、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドとの質量容積比は、通常1:1~200g:mlであり、好ましくは1:2~200の割合で混合させ、最も好ましくは1:3~200の割合混合させる。室温から加熱の下でダサチニブ粗生成物を溶解させ、具体的な加熱温度は、還流温度以下であってもよく、好ましくは120°C以下であり、最も好ましくは100°C以下であり、溶解温度を維持しながら、所定量の、ダサチニブが溶けない有機溶媒または水と有機溶媒との混合液を加え、加えた有機溶媒または水と有機溶媒との混合液と、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドとの体積比は、通常1~200:1であり、好ましくは2~200:1であり、最も好ましくは3~200:1であり、撹拌しながら、固体を析出させ、さらに温度を0~10°Cまで下げ、1~2時間保温した後ろ過し、乾燥を行う。従来の技術と比べ、本発明の有益な技術的効果は、以下の通りである:1.本発明により提供される各合成ルートおよび方法は、簡易であり、産業上の生産においてより適用されやすい。本発明の合成ルートにおいて、幅広く入手できる、一般的な市販の原料を使用することができ、例えば、本発明における適当なルートに係る一般的な市販原料である2-アミノチアゾールギ酸エステルを、置換のハロゲン化ピリミジニルと縮合させ、加水分解後2-メチル-6-クロロアニリンと縮合させてダサチニブを得る。これは、従来の技術における、Boc基を利用して2-アミノチアゾールギ酸エステル中のアミノ基を保護してから反応を行う複雑なステップに対して、反応ステップを6つから4つに短縮することができた。本発明は、反応ステップおよび複雑な合成工程を減少できただけでなく、さらに3廃廃水、廃ガス、固体廃棄物の生成量を大幅に減少することができ、環境保護に貢献しやすく、コストを大幅に低減することができた。同時に、本発明に使用される反応条件が穏やかであり、後処理の方法が簡単であり、中間体の精製が簡単であるため、プロセス化の生産においてより適用されやすい。2.従来のダサチニブ合成方法はいずれも、異なる合成ルートまたは調製方法によって2-6-クロロ-2-メチルピリミジニル-4-アミノ-N-2-クロロ-6-トルエンチアゾール-5-ホルムアミドを得、その後1-2-ヒドロキシエチルピペラジンと縮合させダサチニブを得る。一方、本発明は、新規な合成ルートを提供し、すなわち、最後のステップにおいて4-ヒドロキシエチルピペラジンを使用せず、簡易なダサチニブの合成ルートおよび方法を提供し、製品の品質制御および向上においてより有利である。3.本発明により提供される合成方法の各ステップにおける収率は高い。公開された資料に記載の各既知方法において、係る収率は15~49間である。本発明における最も簡易な合成ルートを選択し、例えば、本発明の実施例1~実施例4における、2-メチル-4,6-ジクロロピリミジニルおよび1-2-ヒドロキシエチルピペラジンを原料として、縮合、加水分解の4ステップの反応を経てダサチニブを合成する方法において、その総収率は、従来方法の合成収率より高い。4.ダサチニブおよびその中間体の溶解性が悪いため、高純度のダサチニブを調製するのは困難であり、従来の合成ルートに基づき高純度の当該製品を調製するのは難しい。一方、本発明が提供するプロセスおよび精製方法によれば、99.9の高純度のダサチニブを調製することができる。以下は本発明を説明するための各種の実施例であるが、本発明は下記の実施例に限定されない。実施例12-4-6-クロロ-2-メチルピリミジニル-4-ピペラジン-1-イルエタノール化合物4の調製1-2-ヒドロキシエチルピペラジン化合物316.6g,127.6mmol、2-メチル-4,6-ジクロロピリミジン化合物210.4g,63.8mmolおよびジクロロメタン80mlを反応フラスコに投入し、30°Cで2.5時間撹拌する。トリエチルアミン1.8mlを加えて、保温しながら一晩反応させる。吸引ろ過して、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄する。ろ液を乾固するまで減圧濃縮して、ノルマルヘキサン40mlを加え、撹拌して1時間をかけて結晶を析出させる。吸引ろ過して、ノルマルヘキサン20mlでろ過ケーキを洗浄し、恒量まで40°Cで乾燥して、14.7gの白色固体状の目的化合物4を得る収率89.8。元素分析:C11H17ClN4O理論値:C,51.46;H,6.67;N,21.82;実測値:C,51.45;H,6.69;N,21.82実施例22-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物6の調製2-4-6-クロロ-2-メチルピリミジニル-4-ピペラジン-1-イルエタノール化合物425.7g,0.1mol、および2-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物518.9g,0.12mol、炭酸セシウム45.6g,0.14mol、酢酸パラジウム2.2g,0.01mol、BINAP6.2g,0.01molおよびトルエン1100mlを反応フラスコに投入し、撹拌しながら温度を還流まで上げて16時間反応させる。温度を下げて、2mol/Lの塩酸を加えて10分間撹拌し、吸引ろ過する。ろ液を分液して、分液して得た水層を500mlトルエンで抽出洗浄を行う。分液して得た水層を10~15°C下で6mol/LのNaOH溶液を使用して中和を行い、保温しながら1時間をかけて結晶を成長させ、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、28.5gの黄色固体状の目的化合物6を得る収率75.2。融点:243°C純度:97.5HPLC、面積百分率法元素分析:C16H22N6O3S理論値:C,50.78;H,5.86;N,22.21;実測値:C,50.75;H,5.87;N,22.401H-NMR500MHz,DMSO-d6δppm:2.416~2.438t,3H,2.480~2.489d,2H,2.547~2.583s,4H,3.486~3.546m,6H,3.797s,1H,4.471s,1HD2O交換後消失,6.063s,1H,8.060s,1H,10.232s,1HD2O交換後消失。13C-NMR500MHz,DMSO-d6δppm:25.987,43.955,44.081,51.264,52.197,53.162,58.924,60.547,83.355,120.180,146.107,157.222,162.778,164.276,165.578。ESIM1:379.23前記合成方法を応用して:2-アミノチアゾール-5-蟻酸エチルおよび化合物4によって、6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチルを調製し得る収率:70.5。元素分析:C17H24N6O3S理論値:C,52.02;H,6.16;N,21.41;実測値:C,52.08;H,6.15;N,21.422-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピルおよび化合物4によって、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピルを調製し得る収率:65.2。元素分析:C18H26N6O3S理論値:C,53.18;H,6.45;N,20.67;実測値:C,53.15;H,6.48;N,20.65実施例32-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物7の調製方法A:NaOH8.0g,0.2molおよび水190mlを反応フラスコに加えて、撹拌しながら溶解させる。2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物637.8g,0.1molを加えて、室温で撹拌しながら一晩反応させる。温度を20~25°Cに制御して6mol/Lの塩酸を使用してpHを6~6.5まで調節し、保温しながら2時間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、乾燥して29.6gの目的化合物7を得る収率81.4。元素分析:C15H20N6O3S理論値:C,49.44;H,5.53;N,23.06実測値:C,49.46;H,5.54;N,23.03前記合成方法Aを応用して:6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチルによって化合物7を調製し得る収率:75.3。2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピルによって化合物7を調製し得る収率:76.8。方法B:4つ口のフラスコに水酸化リチウム23.4g,0.35molおよび水265mlを加えて、撹拌しながら溶解させる。2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物637.8g,0.1molを加える。50°Cで3時間反応させ、温度を室温まで下げて6Nの塩酸でpHを6~6.5まで調節する。冷蔵して一晩結晶を成長させる。吸引ろ過して、恒量まで乾燥する。35.2gの目的化合物7を得る収率:96.7。融点:>250°CHPLC純度:98.2元素分析:C15H20N6O3S理論値:C,49.44;H,5.53;N,23.06;実測値:C,49.43;H,5.53;N,23.051H-NMR500MHz,DMSO-d6:δppm2.448~2.509d,3H,3.119s,2H,3.206s,2H,3.596s,2H,3.817s,4H,4.316s,2H,5.405s,1HD2O交換後消失、6.197s,1H,7.978s,1H,10.962~11.759d,1HD2O交換後消失、12.835s,1HD2O交換後消失。13C-NMR500MHz,DMSO-d6:δppm25.939,40.495,41.027,51.154,55.561,58.315,84.083,122.135,145.401,157.660,162.451,163.731,165.847.ESIM1:365.43,M-1:363.42実施例4ダサチニブ化合物1の調製方法A-1:2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物736.4g,0.1mol、THF180mlおよびDMF5mlを反応フラスコに加えて、温度を10~20°Cに制御しながら塩化オキサリル25.4g,0.2molのジクロロメタン溶液75mlを加え、滴下完了後、室温で6時間撹拌しながら反応させる。乾固するまで減圧濃縮し、アセトニトリル300mlを用いてそれを反応フラスコに移す。撹拌し、温度を10~15°Cに制御して2-クロロ-6-メチルアニリン化合物821.3g,0.15molのアセトニトリル溶液500mlを滴下する。滴下完了後、DIPEA56g,0.4molを加えて温度を30°Cに制御して一晩反応させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリル100mlで洗浄する。ろ過ケーキを取り出して水200mlを加えて30分間撹拌して洗浄を行い、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄する。ろ過ケーキを取り出して80のエタノール-水300ml溶液中に加えて温度を上げて溶解させ、1gの活性炭を加えて脱色を行い、吸引ろ過し、ろ液を冷蔵して一晩結晶を析出させる。吸引ろ過し、乾燥してダサチニブ化合物128.5gを得る収率:58.4,純度:99.4。元素分析:C22H26ClN7O2S理論値:C,54.15;H,5.37;N,20.09;実測値:C,54.17;H,5.38;N,20.09方法A-2:2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物718.2g,0.05mol、THF90mlおよびDMF2.5mlを反応フラスコに加えて、温度を10~20°Cに制御しながら塩化オキサリル12.7g,0.1molのジクロロメタン溶液40mlを加え、滴下完了後、室温で6時間撹拌反応させる。乾固するまで減圧濃縮し、アセトニトリル150mlを用いてそれを反応フラスコに移す。撹拌し、温度を10~15°Cに制御して2-クロロ-6-メチルアニリン化合物810.8g,0.08molのアセトニトリル溶液250mlを滴下する。滴下完了後、DIPEA28g,0.2molを加えて温度を30°Cに制御して一晩反応させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリル50mlで洗浄する。ろ過ケーキを取り出して水100mlを加えて30分間撹拌して洗浄を行い、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄する。ジメチルスルホキシド75mlを加えて撹拌しながら温度を60~70°Cに上げ、溶解した後保温しながら230mlの水とアセトンとの混合液1:1を加え、撹拌しながら結晶を析出させた後温度を0°Cまで下げて10分間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後水とアセトンとの混合液1:1を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約50°Cで減圧-0.095MPa乾燥し、五酸化二リンを使用して補助乾燥する。吸引ろ過し、乾燥してダサチニブ化合物113.7gを得る収率:56.2,純度:99.92。元素分析:C22H26ClN7O2S理論値:C,54.15;H,5.37;N,20.09;実測値:C,54.21;H,5.46;N,20.13方法B-1:ダサチニブ化合物1の調製2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物736.4g,0.1mol、DMF720mlおよび2-クロロ-6-メチルアニリン化合物817.0g,0.12molを反応フラスコに加えて、温度を20°Cに制御してHATU49.4g,0.13molおよびトリエチルアミン25.3g,0.25molを加え、室温で一晩撹拌して反応させる。水3600mlを加えて、吸引ろ過する。ろ過ケーキを取り出して水300mlを加えて30分間撹拌して洗浄し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄する。ろ過ケーキを取り出して80のエタノール-水600ml溶液中に加えて温度を上げて溶解させ、1.5gの活性炭を加えて脱色を行い、吸引ろ過し、ろ液を冷蔵して一晩結晶を析出させる。吸引ろ過し、乾燥して、ろ過ケーキをさらに精製し、ダサチニブ化合物135.4gを得る収率:72.5,純度:99.7。元素分析:C22H26ClN7O2S理論値:C,54.15;H,5.37;N,20.09;実測値:C,54.14;H,5.37;N,20.07方法B-2:ダサチニブ化合物1の調製2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物736.4g,0.1mol、DMF720mlおよび2-クロロ-6-メチルアニリン化合物817.0g,0.12molを反応フラスコに加えて、温度を20°Cに制御してHATU49.4g,0.13molおよびトリエチルアミン25.3g,0.25molを加え、室温で一晩撹拌して反応させる。水3600mlを加えて、吸引ろ過する。ろ過ケーキを取り出して水300mlを加えて30分間撹拌して洗浄し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄する。ジメチルスルホキシド150mlを加えて撹拌しながら温度を60~70°Cに上げ、溶解した後保温しながら600mlの水とエタノールとの混合液1:1を加え、撹拌下で結晶を析出させた後温度を0°Cまで下げて10分間結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後水とエタノールとの混合液1:1を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約50°Cで減圧-0.095MPa乾燥し、五酸化二リンを使用して補助乾燥して、ダサチニブ化合物138.6gを得る収率:79.1,純度:99.91。元素分析:C22H26ClN7O2S理論値:C,54.15;H,5.37;N,20.09;実測値:C,54.09;H,5.45;N,20.13方法C:ダサチニブ化合物1の調製窒素ガスの雰囲気下で、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物77.3g,0.02mol、PDCP3.4ml,0.023molおよび2-クロロ-6-メチルアニリン化合物82.8ml,0.023molをジクロロメタン35ml中に加え、撹拌して温度を下げ、0°Cでトリエチルアミン8.4ml,0.062molを滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて15分間撹拌した後吸引ろ過して、ダサチニブ化合物1粗生成物純度97.2を得る。ろ過ケーキをジメチルスルホキシド36ml中に加えて撹拌しながら温度を60~70°Cに上げ、溶解した後保温しながら145mlの水とエタノールとの混合液1:1を加え、撹拌しながら結晶を析出させた後温度を0°Cまで下げて10分間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後水とエタノールとの混合液1:1を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約50°Cで減圧-0.095MPa乾燥し、五酸化二リンを使用して補助乾燥して、ダサチニブ化合物17.9gを得る収率:80.9,純度:99.95。図1を参照する。1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δppm2.245s,3H,2.413~2.446s,5H,2.491~2.509m,4H,3.521~3.557q,6H,4.46s,1H,6.05s,1H,7.248~7.305m,3H,8.226s,1H,9.883s,1H,11.476s,1H1H-NMR500MHz,DMSO-d6,D2O:δppm2.233s,3H,2.403~2.435,s,5H,2.473~2.507d,4H,6.047s,1H,7.238~7.292m,2H,7.386~7.400d,1H,8.218s,1H13C-NMR500MHz,DMSO-d6:δppm18.756,26.034,44.098,53.186,58.997,60.658,83.098,126.157,127.458,128.612,129.474,132.910,134.002,139.285,141.286,157.410,160.393,162.964,165.629ESIM1:490.27実施例52-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物11の調製60の水素化ナトリウム12.0g,0.30molをTHF300ml中に懸濁させ、温度を0°Cまで下げる。4-アミノ-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル化合物918.7g,0.1molを複数回に分けて加え、30分間撹拌する。2-クロロチアゾール-5-蟻酸メチル化合物1017.7g,0.1molを複数回に分けて加え、温度を上げて4時間還流反応させ、室温まで温度を下げて一晩反応させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、乾燥して25.8gの目的化合物11を得る収率78.4。元素分析:C10H9BrN4O2S理論値:C,36.49;H,2.76;N,17.02;実測値:C,36.51;H,2.77;N,16.991H-NMR500MHz,DMSO-d6δppm2.580s,3H,3.820s,3H,6.960S,1H,8.160s,1H,12.376s,1HD2O交換後消失;13C-NMR500MHz,DMSO-d6:δppm25.700,52.800,104.161,121.662,146.010,157.910,159.124,162.412,162.949,167.871;前記合成方法を応用して:2-クロロチアゾール-5-蟻酸エチルおよび化合物9によって、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチルを調製し得る収率:75.5。元素分析:C11H11BrN4O2S理論値:C,38.50;H,3.23;N,16.32;実測値:C,38.62;H,3.21;N,16.302-クロロチアゾール-5-蟻酸イソプロピルおよび化合物9によって、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピルを調製し得る収率:76.9。元素分析:C12H13BrN4O2S理論値:C,40.35;H,3.67;N,15.68;実測値:C,40.37;H,3.66;N,15.70実施例62-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物6の調製1-2-ヒドロキシエチルピペラジン化合物365g,0.5mol、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物1132.9g,0.1mol、n-ブチルアルコール280mlおよびDIPEA28.3g,0.2molを反応フラスコに加えて、8時間還流反応させる。温度を室温まで下げて一晩結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキをn-ブチルアルコールで洗浄する。乾燥して31.7gの白色固体状の目的化合物6を得る収率83.8。融点:242.5°C元素分析:C16H22N6O3S理論値:C,50.78;H,5.86;N,22.21;実測値:C,50.76;H,5.86;N,22.22前記合成方法を応用して:2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチルおよび化合物3によって、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチルを調製し得る収率:80.6。元素分析:C17H24N6O3S理論値:C,52.02;H,6.16;N,21.41;実測値:C,52.08;H,6.14;N,21.412-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピルおよび化合物3によって、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピルを調製し得る収率:77.2。元素分析:C18H26N6O3S理論値:C,53.18;H,6.45;N,20.67;実測値:C,53.21;H,6.45;N,20.64実施例72-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物12の調製2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物1132.9g,0.1molを事前に調製したNaOH8.0g,0.2molの水溶液250ml中に加え、室温で撹拌して一晩反応させる。吸引ろ過し、ろ液を反応フラスコに移し、温度を20~25°Cに制御して6Nの塩酸を使用してpHを6~6.5に調節し、撹拌して2時間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、乾燥して21.2gの目的化合物12を得る収率:78.3。元素分析:C9H7BrN4O2S理論値:C,34.30;H,2.24;N,17.78;実測値:C,34.26;H,2.27;N,17.77前記合成方法を応用して:2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸エチルによって、化合物12を調製し得る収率:81.5。元素分析:C9H7BrN4O2S理論値:C,34.30;H,2.24;N,17.78;実測値:C,34.32;H,2.24;N,17.772-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸イソプロピルによって、化合物12を調製し得る収率:76.3。元素分析:C9H7BrN4O2S理論値:C,34.30;H,2.24;N,17.78;実測値:C,34.29;H,2.24;N,17.78実施例82-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノ-N-2-クロロ-6-トルエンチアゾール-5-ホルムアミド化合物14の調製方法A:2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物1231.5g,0.1mol、THF315mlおよびDMF3mlを反応フラスコに加えて、温度を10~20°Cに制御して塩化オキサリル25.4g,0.2molのジクロロメタン溶液100mlを滴下し、滴下完了後、室温で5時間撹拌反応させる。乾固するまで減圧濃縮して2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-カルボニルクロリド化合物13を得、500mlのアセトニトリルを使用してそれを反応フラスコに移す。撹拌し、温度を10~15°Cに制御して2-クロロ-6-メチルアニリン化合物821.2g,0.15molのアセトニトリル溶液500mlを滴下する。滴下完了後、DIPEA56g,0.4molを加え、温度を30°Cに制御して一晩反応させる。温度を0~5°Cまで下げて1mol/Lの塩酸1000mlを加え、1時間撹拌する。吸引ろ過し、水でろ過ケーキを洗浄し、乾燥して23.3gの目的化合物14を得る収率:53.2。元素分析:C16H13BrClN5OS理論値:C,43.80;H,2.99;N,15.96;実測値:C,43.83;H,2.96;N,15.97方法B:2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物1231.5g,0.1mol、DMF630mlおよび2-クロロ-6-メチルアニリン化合物817.0g,0.12molを反応フラスコに加えて、温度を20°Cに制御してHATU45.6g,0.2molおよびトリエチルアミン25.3g,0.25molを加え、室温で一晩撹拌反応させる。水3150mlを加えて30分間撹拌し、吸引ろ過する。乾燥して31.2gの目的化合物14を得る収率:71.1。元素分析:C16H13BrClN5OS理論値:C,43.80;H,2.99;N,15.96;実測値:C,43.86;H,2.95;N,15.98方法C:窒素ガスの雰囲気下で、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物1215.8g,0.05mol、PDCP9.0ml,0.06molおよび2-クロロ-6-メチルアニリン化合物87.4ml,0.06molをジクロロメタン650mlに加え、撹拌して温度を下げ、0°Cでトリエチルアミン20.4ml,0.15molを滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて15分間撹拌した後吸引ろ過する。ろ過ケーキを取り出してジメチルスルホキシド80ml中に加え、撹拌しながら温度を60~70°Cまで上げ、溶解した後保温しながら320mlの水とエタノールと1:1の混合液を加え、撹拌しながら結晶を析出させ、温度を0°Cまで下げて1時間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後水とエタノールと1:1の混合液を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約50°Cで減圧-0.095MPa乾燥し、五酸化二リンを使用して補助乾燥して、17.0gの目的化合物14を得る収率:77.5。実施例9ダサチニブ化合物1の調製方法A:1-2-ヒドロキシエチルピペラジン化合物365g,0.5mol、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノ-N-2-クロロ-6-トルエンチアゾール-5-ホルムアミド化合物1443.9g,0.1mol、n-ブチルアルコール670mlおよびDIPEA28.3g,0.2molを反応フラスコに加えて、7時間還流反応させる。室温まで温度を下げて一晩結晶を析出させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを取り出し、500mln-ブチルアルコールを加えて30分間撹拌して洗浄し、吸引ろ過し、乾燥して42.9gの白色固体状の目的化合物1を得る収率87.9,純度:99.3。元素分析:C22H26ClN7O2S理論値:C,54.15;H,5.37;N,20.09;実測値:C,54.15;H,5.39;N,20.06方法B:1-2-ヒドロキシエチルピペラジン化合物365g,0.5mol、2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノ-N-2-クロロ-6-トルエンチアゾール-5-ホルムアミド化合物1443.9g,0.1mol、イソプロピルアルコール650mlおよびDIPEA28.3g,0.2molを反応フラスコに投入し、5時間還流反応させる。減圧濃縮してダサチニブ化合物1粗生成物純度95.4を得る。ダサチニブ化合物1粗生成物を180mlのDMF中に加え、温度を60°Cまで上げて溶解させ、保温しながら540mlの水とアセトンとの混合液1:1を加え、撹拌しながら結晶を析出させた後温度を0°Cまで下げて1.5時間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後水とアセトンとの混合液1:1を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約50°Cで減圧-0.095MPa乾燥し、五酸化ニリンを使用して補助乾燥して、35.9gの白色固体状の目的化合物1を得る収率73.6,純度:99.56。元素分析:C22H26ClN7O2S理論値:C,54.15;H,5.37;N,20.09;実測値:C,54.19;H,5.42;N,20.001H-NMR500MHz,DMSO-d6:δppm2.243s,3H,2.411~2.446d,5H,2.494~2.500d,4H,3.396~3.523q,6H,4.333~4.456q,1H,6.047s,1H,7.252~7.304t,2H,7.398~7.414d,1H,8.217s,1H,9.875s,1H,11.467s,1HESIM1:490.33実施例102-6-4-2-ベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物16、Pgはベンジル基であるの調製4つ口フラスコに2-6-ブロモ-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物115.46g,0.017mol、ベンジルオキシエチルビペラジン化合物15、Pgはベンジル基である11g,0.05molおよびn-ブチルアルコール50mlを加える。撹拌しながらDIPEA5.5mlを加えて、還流するまで温度を上げて4時間反応させ、反応した後室温で一晩結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを適量の冷凍したn-ブチルアルコールで洗浄する。恒量まで60°C送風乾燥し、4.95gの黄色固体状の目的化合物16Pgはベンジル基であるを得る収率:63.7。元素分析:C23H28N6O3S理論値:C,58.95;H,6.02;N,17.94;実測値:C,58.84;H,6.11;N,17.91前記合成方法を応用して:p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジンによって、2-6-4-2-p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチルを表す化合物16Pgはp-メトキシベンジル基であるを調製し得る収率:59.7。元素分析:C24H30N6O4S理論値:C,57.81;H,6.06;N,16.86;実測値:C,57.76;H,6.13;N,16.79メトキシメトキシエチルピペラジンによって、2-6-4-2-メトキシメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチルを表す化合物16Pgはメトキシメチル基であるを調製し得る収率:61.2。元素分析:C18H26N6O4S理論値:C,51.17;H,6.20;N,19.89;実測値:C,51.11;H,6.31;N,19.92エトキシエトキシエチルピペラジンによって、2-6-4-2-エトキシエトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチルを表す化合物16Pgはエトキシエチル基であるを調製し得る収率:55.2。元素分析:C20H30N6O4S理論値:C,53.32;H,6.71;N,18.65;実測値:C,53.25;H,6.84;N,18.61メチルチオメトキシエチルピペラジンによって、2-6-4-2-メチルチオメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチルを表す化合物16Pgがメチルチオメチル基であるを調製し得る収率:50.3。元素分析:C18H26N6O3S2理論値:C,49.30;H,5.98;N,19.16;実測値:C,49.37;H,6.04;N,19.11実施例112-6-4-2-ベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物17、Pgはベンジル基であるを調製し得る。4つ口フラスコに水酸化ナトリウム1.27g,0.032molおよび水25mlを加え、60°C以下で2-6-4--2-ベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物16、Pgはベンジル基である4.95g,0.011molを加える。温度を80°Cまで上げて4時間反応させ、反応完了後、温度を室温まで下げて6Nの塩酸でpHを2まで調節する。室温で一晩結晶を成長させる。吸引ろ過し、恒量まで60°C送風乾燥し、淡黄色固体状の目的化合物17Pgはベンジル基である4.7gを得る収率:97.9。元素分析:C22H26N6O3S理論値:C,58.13;H,5.77;N,18.49;実測値:C,58.18;H,5.83;N,18.43前記合成方法を応用して:2-6-4-2-p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物16、Pgはp-メトキシベンジル基であるによって、2-6-4-2-p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物17、Pgはp-メトキシベンジル基であるを調製し得る収率:92.2。元素分析:C23H28N6O4S理論値:C,57.01;H,5.82;N,17.34;実測値:C,57.10;H,5.90;N,17.302-6-4-2-メトキシメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物16、Pgはメトキシメチル基であるによって、2-6-4-2-メトキシメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物17、Pgはメトキシメチル基であるを調製し得る収率:94.7。元素分析:C17H24N6O4S理論値:C,49.99;H,5.92;N,20.57;実測値:C,50.03;H,5.99;N,20.612-6-4-2-エトキシエトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物16、Pgはエトキシエチル基であるによって、2-6-4-2-エトキシエトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸を表す化合物17Pgはエトキシエチル基であるを調製し得る収率:95.2。元素分析:C19H28N6O4S理論値:C,52.28;H,6.47;N,19.25;実測値:C,52.25;H,6.43;N,19.212-6-4-2-メチルチオメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物16、Pgはメチルチオメチル基であるによって、2-6-4-2-メチルチオメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸を表す化合物17Pgはメチルチオメチル基であるを調製し得る収率:91.5。元素分析:C17H24N6O3S2理論値:C,48.09;H,5.70;N,19.80;実測値:C,48.13;H,5.79;N,19.77実施例12ベンジル基で保護したダサチニブ化合物19、Pgはベンジル基であるの調製窒素ガスの雰囲気下で、2-6-4-2-ベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物17,Pgはベンジル基である13.6g,0.03mol、PDCP5.4ml,0.036molおよび2-クロロ-6-メチルアニリン化合物84.4ml,0.036molをジクロロメタン55ml中に加え、撹拌し、0°Cまで温度を下げてトリエチルアミン12.3ml,0.09molを滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて10分間撹拌した後吸引ろ過する。恒量まで60°C送風乾燥し、目的化合物19Pgはベンジル基である11.2gを得る収率:64.7。元素分析:C29H32ClN7O2S理論値:C,60.25;H,5.58;N,16.96;実測値:C,60.21;H,5.51;N,16.92前記合成方法を応用して:2-6-4-2-p-メトキシベンジルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物17、Pgはp-メトキシベンジル基であるによって、p-メトキシベンジル基で保護したダサチニブを表す化合物19Pgはp-メトキシベンジル基であるを調製し得る収率:59.1。元素分析:C30H34ClN7O3S理論値:C,59.25;H,5.64;N,16.12;実測値:C,59.21;H,5.70;N,16.182-6-4-2-メトキシメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物17、Pgはメトキシメチル基であるによって、メトキシメチル基で保護したダサチニブを表す化合物19Pgはメトキシメチル基であるを調製し得る収率:66.4。元素分析:C24H30ClN7O3S理論値:C,54.18;H,5.68;N,18.43;実測値:C,54.22;H,5.71;N,18.402-6-4-2-エトキシエトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物17、Pgはエトキシエチル基であるによって、エトキシエチル基で保護したダサチニブを表す化合物19Pgはエトキシエチル基であるを調製し得る収率:48.6。元素分析:C26H34ClN7O3S理論値:C,55.75;H,6.12;N,17.50;実測値:C,55.71;H,6.19;N,17.542-6-4-2-メチルチオメトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物17、Pgはメチルチオメチル基であるによって、メチルチオメチル基で保護したダサチニブを表す化合物19Pgはメチルチオメチル基であるを調製し得る収率:59.5。元素分析:C24H30ClN7O2S2理論値:C,52.59;H,5.52;N,17.89;実測値:C,52.61;H,5.60;N,17.83実施例13ダサチニブ化合物1の調製ベンジル基で保護したダサチニブ化合物19,Pgはベンジル基である5.8g,0.01molを無水ジクロロメタン20ml中に加え、温度を-15°Cまで下げ、1M三塩化ほう素のジクロロメタン60ml,0.06mol溶液を滴下し、保温して5時間撹拌反応した後室温で一晩反応させる。反応液を徐々に氷水中に加える。吸引ろ過し、ダサチニブ化合物1粗生成物純度:98.3を得、ろ過ケーキをジメチルスルホキシド20ml中に直接に加え、撹拌しながら温度を60~70°Cまで上げ、溶解した後保温しながら80mlの水とエタノールとの混合液1:1を加え、撹拌しながら結晶を析出させた後、0°Cまで温度を下げて10分間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後、水とエタノールとの混合液1:1で洗浄して、真空乾燥する。ろ過ケーキを約50°Cで減圧-0.095MPa乾燥し、五酸化二リンで補助乾燥し、ダサチニブ化合物14.01gを得る収率:82.2,純度:99.92。前記合成方法を応用して:p-メトキシベンジルで保護したダサチニブ化合物19、Pgはp-メトキシベンジル基であるによって、ダサチニブ、すなわち化合物1を調製し得る収率:77.3,純度:99.72。メトキシメチル基で保護したダサチニブ化合物19、Pgはメトキシメチル基であるによって、ダサチニブ、すなわち化合物1を調製し得る収率:70.6,純度:99.80。エトキシエチル基で保護したダサチニブ化合物19、Pgはエトキシエチル基であるによって、ダサチニブ、すなわち化合物1を調製し得る収率:72.5,純度:99.53。メチルチオメチル基で保護したダサチニブ化合物19、Pgはメチルチオメチル基であるによって、ダサチニブ、すなわち化合物1を調製し得る収率:80.7,純度:99.61。実施例142-6-4-2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物17、Pgはアセチル基であるの調製4つ口フラスコに2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物730g,0.082mol、ピリジン300mlおよびDMAP0.3gを加え、温度を30°Cに制御して無水酢酸25mlを滴下する。滴下完了後温度を50°Cまで上げて保温して一晩反応させる。反応完了後、温度を室温まで下げて結晶を成長させる。吸引ろ過し、適量のジクロロメタンで洗浄する。ろ過ケーキを取り出してジクロロメタン150mlを加えて室温で30分間撹拌し、吸引ろ過し、恒量まで60°C送風乾燥し、淡黄色~オフホワイト固体状の目的化合物17Pgはアセチルである24gを得る収率:71.7。融点:241°C純度:98.3HPLC、面積百分率法元素分析:C17H22N6O4S理論値:C,50.23;H,5.46;N,20.68;実測値:C,50.25;H,5.48;N,20.621H-NMR500MHz,DMSO-d6δppm2.093s,3H,2.455s,3H,2.548s,4H,3.118~3.214d,4H,3.591s,2H,4.340s,2H,6.165s,1H,7.984s,1H,11.312~11.736d,1HD2Oを加えた後消失、12.824s,1HD2O交換後消失。13C-NMR500MHz,DMSO-d6:δppm21.262,25.943,40.916,41.092,51.096,54.578,58.671,84.015,122.143,145.407,157.651,162.424,163.743,165.864,170.532。ESI:M1:406.48,M:405.47前記合成方法を応用して:安息香酸無水物によって、2-6-4-2-ベンゾイルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸を表す化合物17Pgはベンゾイル基であるを調製し得る収率:74.2。元素分析:C22H24N6O4S理論値:C,56.40;H,5.16;N,17.94;実測値:C,56.45;H,5.11;N,17.92実施例15アセチル基で保護したダサチニブ化合物19、Pgはアセチルであるの調製方法A:4つ口フラスコに2-6-4-2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物17、Pgはアセチル基である30g,0.074mol、ジクロロメタン270mlおよびDMF3mlを加える。温度を下げて、0°C~5°C以下で塩化オキサリル12.7mlのジクロロメタン溶液30mlを滴下する。滴下完了後、温度を室温まで上げて3時間反応させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキおよびジクロロメタン300mlを反応フラスコに加え、撹拌して温度を0°Cまで下げて、2-クロロ-6-メチルアニリン化合物813.6ml,0.11molを加え、DIPEA21ml,0.12molのジクロロメタン溶液30mlを滴下する。滴下完了後、室温で2時間反応させる。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて30分間撹拌した後吸引ろ過する。恒量まで60°C送風乾燥し、目的化合物19Pgはアセチル基である16gを得る収率:40.8。融点:295.2°C純度:98.5HPLC、面積百分率法元素分析:C24H28ClN7O3S理論値:C,54.38;H,5.32;N,18.50;実測値:C,54.42;H,5.40;N,18.551H-NMR500MHz,DMSO-d6:δppm2.030s,3H,2.245s,3H,2.372~2.414d,3H,2.584~2.605t,6H,3.517s,4H,4.133~4.155t,2H,6.056s,1H,7.248~7.305m,2H,7.400~7.414t,1H,8.226s,1H,9.883s,1H,11.845s,1H1H-NMR500MHz,DMSO-d6,D2O:δppm2.020~2.055d,3H,2.240~2.278d,3H,2.367~2.441t,3H,2.491~2.501d,4H,2.546~2.592q,2H,3.423s,1H,3.514s,1H,4.122~4.144t,1H,6.054s,1H,7.240~7.296m,2H,7.391~7.406d,1H,8.230m,1H。13C-NMR500MHz,DMSO-d6:δppm18.759,21.237,26.034,44.053,52.866,56.480,61.695,83.198,126.080,127.458,128.594,129.473,132.921,134.036,139.297,141.320,157.532,160.411,163.001,165.617,170.780ESI:M531.29前記合成方法Aを応用して:2-6-4-2-ベンゾイルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物17、Pgはベンゾイル基であるによって、ベンゾイル基で保護したダサチニブを表す化合物19Pgはベンゾイル基であるを調製し得る収率:43.1。元素分析:C29H30ClN7O3S理論値:C,58.83;H,5.11;N,16.56;実測値:C,58.89;H,5.19;N,16.58方法B:窒素ガス雰囲気下で、2-6-4-2-アセトキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物17,Pgはアセチル基である8.5g,0.021mol、PDCP3.4ml,0.023molおよび2-クロロ-6-メチルアニリン化合物82.81ml,0.023molをジクロロメタン34ml中に加え、撹拌し、0°Cまで温度を下げてトリエチルアミン8.4ml,0.062molを滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて10分間撹拌した後吸引ろ過する。恒量まで60°C送風乾燥し、淡黄色~ホワイト固体状の目的化合物19Pgはアセチル基である7.98gを得る収率:71.7。融点:295.5°C。元素分析:C24H28ClN7O3S理論値:C,54.38;H,5.32;N,18.50;実測値:C,54.32;H,5.38;N,18.57前記合成方法Bを応用して:2-6-4-2-ベンゾイルオキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸化合物17、Pgはベンゾイル基であるによって、ベンゾイル基で保護したダサチニブを表す化合物19Pgはベンゾイル基であるを調製し得る収率:76.3。元素分析:C29H30ClN7O3S理論値:C,58.83;H,5.11;N,16.56;実測値:C,58.87;H,5.19;N,16.61実施例16ダサチニブ化合物1の調製4つ口フラスコに水酸化ナトリウム9.5g,0.24mol、水150ml、アセチル基で保護したダサチニブ化合物19、Pgはアセチル基である30g,0.057molを加え、50°Cで保温して2時間反応させる。温度を25°C以下まで下げて6Nの塩酸でpHを4まで調節する。室温で一晩結晶を成長させる。吸引ろ過し、ダサチニブ化合物1粗生成物純度97.6を得る。これをジメチルスルホキシド100ml中に加えて撹拌しながら温度を60~70°Cに上げ、溶解した後、保温しながら400mlの水とエタノールとの混合液1:1を加え、撹拌しながら結晶を析出させた後、温度を0°Cまで下げて2時間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後、水とエタノールとの混合液1:1を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約50°Cで減圧-0.095MPa乾燥し、五酸化二リンを使用して補助乾燥して、ダサチニブ化合物124.5gを得る收率:88.7,度:99.93。1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δppm2.243s,3H,2.411~2.440s,3H,2.484~2.507d,4H,3.513~3.554q,6H,4.443~4.464t,1H,6.052s,1H,7.246~7.304m,2H,7.398~7.413d,1H,8.223s,1H,9.881s,1H,11.474s,1H同様な方法で、ベンゾイル基で保護したダサチニブ化合物19、Pgはベンゾイル基であるによって、ダサチニブ、すなわち化合物1を調製し得る収率:82.5、純度:99.55。実施例17ダサチニブ化合物1の調製窒素ガス雰囲気下で、2-6-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル-2-メチルピリミジニル-4-アミノチアゾール-5-蟻酸メチル化合物60.5g,1.3mmol、PDCP0.2ml,1.5mmolおよび2-クロロ-6-メチルアニリン化合物80.18ml,1.5mmolをジクロロメタン10ml中に加え、撹拌し、0°Cまで温度を下げてトリエチルアミン0.55ml,4mmolを滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて10分間撹拌した後吸引ろ過する。恒量まで60°C送風乾燥し、ダサチニブ化合物10.2gを得る収率:32.0。1H-NMR300MHz,DMSO-d6:δppm2.238s,3H,2.406~2.431d,5H,2.497~2.502d,4H,3.398~3.524q,6H,4.335~4.457q,1H,6.049s,1H,7.254~7.305t,2H,7.386~7.410d,1H,8.218s,1H,9.876s,1H,11.469s,1HESIM1:490.33"