"下記式の化合物式中、XおよびYは、それぞれ独立して、H、アルキル、若しくはハロゲンであるか、または、XおよびYは一緒になって、-CH2-、-CH22-、-CH2CRaRbCH2-、-CH2NRaCH2-、若しくは-CH2OCH2-であり、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、アルキル、-CO-アルキル、-CO-シクロアルキル、-CO-NH-アルキル、若しくは-CO-NH-シクロアルキルであり;かつ、R1、R2、R3、R4、R5、R1’、R2’、R3’、R4’、およびR5’は、それぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、OH、Rc-O-、RdSO2-O-、またはRd2PO-O-であり、Rcは無置換のアルキル、若しくは、ハロゲン、OH、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールで置換されたアルキルであり、かつ、Rdは、H、OH、アルキル、アルコキシ、アミノ、またはアリールであり;ここで、R1は、R1’若しくはR5’とは異なり、R2は、R2’若しくはR4’とは異なり、R3は、R3’とは異なり、R4は、R2’若しくはR4’とは異なり、または、R5は、R1’若しくはR5’とは異なる。R2はOHである、請求項1に記載の化合物。R2’はRc-O-であり、Rcはアミノで置換されたアルキルである、請求項2に記載の化合物。XおよびYはそれぞれHである、請求項3に記載の化合物。XおよびYは一緒になって、-CH2NRaCH2-である、請求項3に記載の化合物。RaはCO-R、CONRR’、またはシクロアルキルで置換されたアルキルであり;RおよびR’は、それぞれ独立して、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項5に記載の化合物。R2はRdSO2-O-またはRd2PO-O-である、請求項1に記載の化合物。XおよびYはそれぞれHである、請求項7に記載の化合物。化合物1~4、7、11、19~21、30~45、47~51、54~59、62、64、67、68、70~77、および79からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。下記式の化合物式中、XおよびYは、それぞれ独立して、H、アルキル、若しくはハロゲンであるか、または、XおよびYは一緒になって、-CH2-、-CH22-、-CH2CRaRbCH2-、-CH2NRaCH2-、若しくは-CH2OCH2-であり、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、アルキル、-CO-アルキル、-CO-シクロアルキル、-CO-NH-アルキル、若しくは-CO-NH-シクロアルキルであり;かつ、R1、R2、R3、R4、R5、R1’、R2’、R3’、R4’、およびR5’は、それぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、OH、Rc-O-、RdSO2-O-、Rd2PO-O-、またはRdO2PO-O-であり、Rcは無置換のアルキル、若しくは、ハロゲン、OH、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールで置換されたアルキルであり、かつ、Rdは、H、OH、アルキル、アルコキシ、アミノ、またはアリールであり;ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R1’、R2’、R3’、R4’、およびR5’の少なくとも一つは、RdSO2-O-、Rd2PO-O-、またはRdO2PO-O-である。XおよびYはそれぞれHである、請求項10に記載の化合物。R2はRaSO2-O-、Ra2PO-O-またはRaO2PO-O-である、請求項11に記載の化合物。R2’はR-O-であり、Rはアミノで置換されたアルキルである、請求項12に記載の化合物。R2’はRaSO2-O-、Ra2PO-O-、またはRaO2PO-O-である、請求項12に記載の化合物。R1’、R3’、およびR4’のうち、何れか一つはRaSO2-O-、Ra2PO-O-、またはRaO2PO-O-である、請求項14に記載の化合物。R2はC2H5SO2-O-、C2H52PO-O-、またはC2H5O2PO-O-である、請求項12に記載の化合物。化合物5~11、14、18、22~30、32~34、37、40、43、48~51、53、60、65、66、69、70、74、76、77、および79からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。下記式の化合物式中、XはそれぞれNまたはCHであり;R1、R2、R3、R4、R5、R1’、R2’、R3’、R4’、およびR5’は、それぞれ独立して、H、アルキル、ハロゲン、OH、Rc-O-、RdSO2-O-、Rd2PO-O-、またはRdO2PO-O-であり、Rcは無置換のアルキル、若しくはハロゲン、OH、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールで置換されたアルキルであり、かつ、Rdは、H、アルキル、またはアリールであり;かつ、R6はCO-Re、CONReRf、またはアルキルであり;ReおよびRfは、それぞれ独立して、アルキルまたはシクロアルキルである。XはNである、請求項18に記載の化合物。R6はシクロプロピルカルボニルである、請求項19に記載の化合物。R2はR-O-であり、Rは、アミノで置換されたアルキルである、請求項20に記載の化合物。R2はOHである、請求項20に記載の化合物。化合物12、13、15~17、22、45、および46からなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。請求項1に記載の化合物の有効量を、必要とする対象者に投与する、癌の治療方法。前記癌は、大腸癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、卵巣癌、神経膠腫、メラノーマ、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病である、請求項24に記載の方法。請求項10に記載の化合物の有効量を、必要とする対象者に投与する、癌の治療方法。前記癌は、大腸癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、卵巣癌、神経膠腫、メラノーマ、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病である、請求項26に記載の方法。請求項18に記載の化合物の有効量を、必要とする対象者に投与する、癌の治療方法。前記癌は、大腸癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、卵巣癌、神経膠腫、メラノーマ、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病である、請求項28に記載の方法。詳細な説明上記化合物は、技術的に公知の方法によって調製される。以下のスキーム1、2、および3に、式I、II、およびIIIの化合物をそれぞれ合成するために用いられる一般的な合成経路を示す。上記スキーム1に示されるように、塩基性条件下、ベンズアルデヒドは過剰量のアセトンと縮合され、4-フェニルブチル-3-エン-2-オン化合物を与え、当該化合物は、第二のベンズアルデヒド化合物と縮合され、式Iの化合物を与える。こうして得られた生成物は、式Iの他の化合物を調製するためにさらに修飾されうる。上記スキーム2に示されるように、ヒドロキシル木で置換された1,5-ジフェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン化合物当該化合物は、上記の方法によって調製されうるは、スルホニルクロライドまたはクロロホスフィン/リン酸クロライド塩化ホスホリルまたはアシルクロライドと縮合され、式IIの化合物を与える。同様に、3,5-ジベンジリデンピペリジン-4-オン化合物は、スルホニルクロライド/クロロホスフィン/アシルクロライドと縮合され、式IIで表される化合物もまた与えうる。上記スキーム3に示されるように、ピペリジン-4-オンは、アシルクロライドまたはブロモアルカンと反応し、N-置換されたピペリジン-4-オンを与え、当該化合物は、その後、2当量のベンズアルデヒドと縮合され、式IIIで表される、対称な3,5-ジベンジリデンピペリジン-4-オン化合物を与える。まず、N-置換されたピペリジン-4-オンを、1当量のベンズアルデヒドと反応させ、その後、1当量の第二のベンズアルデヒドと反応させて非対称な3,5-ジベンジリデンピペリジン-4-オン化合物を調製してもよい。そして、当該化合物もまた、式IIIによって表される。以下に、上記方法により調製される式I、II、およびIIIの例示化合物を示す:上記化合物は、STATタンパク質を不活性化させる。したがって、本発明は、一以上の化合物の有効量を、癌、炎症性疾患、または自己免疫疾患を患っている患者に投与する方法を含む。治療するまたは治療の語は、一以上の化合物を、前述した疾患、疾患のような兆候、または疾患の傾向のある対象者へ、治療効果を与える目的で、投与することを意味する。治療効果とは、たとえば、上記障害、その兆候、またはその素因を、治す、和らげる、変化させる、影響を与える、改善する、または予防することである。有効量とは、治療される対象者に対して治療効果を与えるために必要な、活性化合物の量を意味する。当業者によって認識されるように、治療対象の疾患の種類、投与経路、賦形剤の使用、及び他の療法の併用の可能性に応じて、有効量は変動するだろう。本発明の方法により治療される癌は、様々な器官の、固形腫瘍および血液系腫瘍の両方を含む。固形腫瘍の例としては、膵臓癌、膀胱癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌たとえば、転移性乳癌、前立腺癌たとえば、アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、または去勢抵抗性前立腺癌、腎臓癌たとえば、転移性腎細胞癌、肝細胞癌、肺癌たとえば、非小細胞肺癌、細気管支肺胞上皮癌、または肺腺癌、卵巣癌たとえば、進行性の上皮または原発性腹膜癌、子宮頚癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌たとえば、頭頸部扁平上皮癌、メラノーマ、神経内分泌癌たとえば、転移性神経内分泌腫瘍、脳腫瘍たとえば、神経膠腫、退形成型希突起膠腫、成人多形性膠芽腫または成人未分化星細胞腫、骨癌、軟部組織肉腫が挙げられる。血液系腫瘍の例としては、各種白血病たとえば、骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病またはCML[CML移行期およびCMLの急性期]、急性リンパ性白血病、または慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫たとえば、濾胞性リンパ腫またはマントル細胞リンパ腫、B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、骨髄異形成症候群たとえば、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、過剰芽細胞を伴う不応性貧血若しくはRAEB、または移行期のRAEB、および骨髄増殖症候群などが挙げられる。本発明の方法により治療されうる炎症性疾患としては、喘息、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、虚血性心疾患、心筋症、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、B型またはC型肝炎ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染肺、およびギラン-バレー症候群が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法により治療されうる自己免疫疾患としては、アレルギー性脳症、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、乾癬性関節炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、関節リウマチ、および特発性血小板減少性紫斑病が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法を実施するにあたり、一以上の上記化合物を含有する組成物は、非経口で、経口で、経鼻で、経直腸で、局所に、または口腔に投与することができる。本明細書において非経口の語は、皮下の、皮内の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、動脈内の、滑液嚢内の、胸骨内の、髄腔内の、病巣内の、頭蓋内の注射、及びその他の好適な注入技術を意味する。注射可能な滅菌組成物は、たとえば1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口で許容される希釈液または溶媒中の、溶液及び懸濁液である。適用可能な媒体及び溶剤としては、マンニトール、水、Ringer溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶剤または懸濁媒体として、固定油たとえば、合成モノまたはジグリセライドが従来使用されている。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油及びヒマシ油特にこれらのポリオキシエチレン化体のような製薬上許容されうる天然油のように、注射剤の調製に有効である。これらの油溶液または懸濁液は、また、長鎖アルコール希釈剤または洗剤、カルボキシメチルセルロース、または同様の試薬を含みうる。その他の通常使用される界面活性剤、たとえば、TweenまたはSpanまたは他の類似の乳化剤、または、製薬上許容されうる固体、液体、または他の剤形の製造時に一般的に使用されている、バイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用されうる。経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳化剤、及び水性の懸濁液、分散液、並びに溶液などの経口で許容されうる任意の剤形をとりうる。錠剤の場合、一般的に用いられる担体としては、乳糖及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も、また、一般的に添加される。カプセル形態での経口投与の目的で、有用な希釈剤としてはラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性の懸濁液または乳化剤を経口で投与する場合、乳化剤や懸濁化剤と組み合わされた油相中に、活性成分を懸濁または分散させればよい。所望により、ある種の甘味料、香料、または着色剤を添加してもよい。経鼻噴霧または吸入組成物は、医薬の製剤の分野において公知の技術により、調製されうる。たとえば、ベンジルアルコール及び他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを改善する吸収促進剤、フルオロカーボン、及び/または、本技術分野において公知な他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されうる。一以上の活性化合物を含有した組成物は、また、直腸投与用に坐薬の形態で投与されうる。製剤組成物の担体は、前記組成物の活性成分と適合し好ましくは、活性成分を安定化し、治療対象者に対して有害でないという意味で、許容されうるものでなければならない。一以上の可溶化剤は、活性1,5-ジフェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン化合物を送達するための医薬の賦形剤として用いられうる。他の担体の例としては、コロイド状シリコン酸化物、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びDC黄色10番などが挙げられる。上記1,5-ジフェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン化合物は、インビトロでの分析において、STATタンパク質の不活性化および上記疾患の治療における効果を予めスクリーニングされた後、動物実験及び臨床実験により確認されうる。他の方法は、本技術分野における当業者にとって自明である以下の具体例は単に例示のためのものであって、開示の残部をいかようにも制限するものではない。さらに実験することなく、当業者であれば、本明細書の記載に基づいて本発明をその全体にわたって実施可能であると考えられる。本明細書で引用されている全ての文献は、その全体が参照により本明細書に引用される。<化学合成>本明細書中で用いられる場合の融点は、フィッシャー-ジョンFisher-John融点装置によって決定され、校正されていないものである。プロトン核磁気共鳴1HNMRおよび13CNMRスペクトルについては、テトラメチルシランTMSを内部標準として、ヴァリアンジェミニVarianGemini300またはイノヴァInova400スペクトロメーターによって測定した。化学シフトはδppmとして報告された。質量スペクトルMSについては、島津LCMS-2010によって得た。コンビフラッシュクロマトグラフィシステムについては、一般的な分離精製用のグレースGraceシリカゲルカートリッジを用いて行った。シリカゲルプレート60F254100mmを用いた分取薄層クロマトグラフィもまた、分離および精製のために用いた。予め被覆されたシリカゲルプレートキーセルゲル60F254、025mmを、薄層クロマトグラフィTLC分析に用いた。すべての試薬および溶媒は、アルドリッチ、フィッシャー、VWR、または他の業者から購入した。<化合物1~4および21の合成>化合物1~4および21を、以下のスキーム4に示すように調製した:氷浴中4°Cで、ヒドロキシベンズアルデヒドのDMF溶液に、K2CO3それぞれのヒドロキシ基に対して2当量およびメチルクロロメチルエーテルMOMクロライドそれぞれのヒドロキシ基に対して1.3当量を加えた。3~5時間、当該溶液を室温で撹拌してTLCによって観察した後、ヘキサン/ジクロロメタン1:1を加え、30分間撹拌した。固体を濾別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をEtOAcで希釈し、H2Oで二回洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、グレースシリカゲルカラムおよびヘキサン/酢酸エチル溶離液としてを用いたコンビフラッシュクロマトグラフィシステムによって精製し、MOM保護されたヒドロキシベンズアルデヒドを得た。得られた化合物を、10NaOH1.2当量NaOHにより触媒されたエタノール中で過剰量のアセトンと反応させた。1~5時間、室温で撹拌してTLCによって観察した後、当該反応混合物をCH2Cl2で希釈し、H2Oで二回洗浄し、CH2Cl2で二回抽出した。溶離液としてヘキサン/酢酸エチルを用いたコンビフラッシュシステムによって精製した後、MOM保護されたヒドロキシ-フェニル-ブチル-3-エン-2-オンを得た。得られた化合物を適当なMOM保護されたヒドロキシベンズアルデヒドと反応させ、MOM保護されたヒドロキシル1,5-ジフェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オンを得た。そして、当該化合物を、50酢酸水溶液中で加熱することにより脱保護し、目的の生成物を得た。<化合物20、30、31、38、39、41、42、44、62~64、73、および75の合成>化合物20、30、31、38、39、41、42、44、62~64、73、および75を、以下のスキーム5に示すように調製した:上記と同様の方法で、メトキシ置換ベンズアルデヒドをアセトンと反応させた後、第2のメトキシ置換ベンズアルデヒドと縮合させ、メトキシ置換1,5-ジフェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン化合物30および31、またはメチルメトキシ置換された1,5-ジフェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オンを得た。CH2Cl2中、BBr3それぞれのメトキシ基に対して2当量を用いて、-78°Cから0°C、さらに室温まで昇温して、脱メチル化または部分的脱メチル化することにより、目的のフェノール粗生成物を得た。TLCによって反応を追跡した。反応終了後、反応混合物を酸性の氷/水に注ぎ、その後、エチルエーテルで抽出した。コンビフラッシュクロマトグラフィシステムで精製した後、目的の生成物すなわち、化合物20、62~64を得た。上記スキーム5に示されるように、エタノール/20NaOH水溶液中、置換されたベンズアルデヒドとE-4-3-ヒドロキシフェニルブチル-3-エン-2-オンとを室温で反応させることにより、化合物38、39、41、42、44、73、および75を合成した。TLCによって反応を追跡した。反応終了後、当該溶液を酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、濃縮することによって目的の生成物を得た。化合物44を得るため、エタノール溶液中、室温において0.1当量のピリジニウムp-トルエンスルホン酸で処理することにより、3-メトキシ-4-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-ベンズアルデヒドを得るために導入されるTHP保護基を除去した。<化合物12、13、および15-17の合成>化合物12、13および15~17を、RobertaCostiらによる、BioorganicMedicinalChemistry200412199215に開示された方法を基に、これを修正した方法により、以下のスキーム6に示すように調製した。ピペリジン-4-オンのDMF溶液に、トリエチルアミン1.5当量およびN,N-ジエチルアセトアミドクロライド1.5当量を加えた。当該溶液を室温で5時間、またはTLCで反応終了が観測されるまで撹拌した。溶媒を留去し、残渣をH2OおよびEtOAcで分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカートリッジおよびCH2Cl2/MeOH勾配溶離液を用いたコンビフラッシュクロマトグラフィシステムによって精製し、4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ジエチルアミドを得た。続いて、当該化合物を酢酸99.7中、3-ヒドロキシベンズアルデヒド2.5当量と反応させ、HClガスをパージした0.5~1h。室温にて3時間撹拌後、溶媒を留去し、粗生成物を、ヘキサン/EtOAcを溶離液とするコンビフラッシュクロマトグラフィシステムを用いて精製し、MeOHから結晶化させ、黄色結晶性固体として化合物12を得た。N,N-ジエチルアセトアミドクロライドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロライド1.5当量を用いたことを除いては、上記の方法と同様にして、化合物16を調製した。DMF中、K2CO3存在下、ピペリジン-4-オンと1-ブロモ-ブタン1.5当量またはブロモメチル-シクロプロパン1.5当量とを反応させることにより、化合物15および17を合成した。室温で24時間撹拌し、またはMSによる測定後、反応溶媒を留去した。残渣をH2OおよびEtOAcで分離し、有機層をH2Oで2回洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、抽出液をNa2SO4で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカートリッジおよびCH2Cl2/MeOH勾配溶離液を用いたコンビフラッシュクロマトグラフィシステムによって精製した。得られたN-置換4-オキソ-ピペリジン化合物を3-ヒドロキシベンズアルデヒド2.5当量と縮合し、上記と同様の方法で目的の生成物を得た。DMF中、オキソ-4-オキソ-シクロヘキシル-酢酸を出発として、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド2当量および4-ジメチルアミノピリジン触媒量で処理することにより、化合物13を合成した。室温で約10分撹拌した後、反応混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルアミン1.5当量を加えた。TLCで反応追跡しながら得られた混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を留去した。残渣をEtOAcで希釈し、H2Oで二回洗浄した。その後、水層をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。シリカゲルカートリッジおよびCH2Cl2/MeOH勾配溶離液を用いたコンビフラッシュクロマトグラフィシステムによって精製した後、目的の中間体であるN,N-ジエチル-2-オキソ-2-4-オキソ-シクロヘキシル-アセトアミドを得た。さらに当該化合物を上記と同様の方法に従って3-ヒドロキシベンズアルデヒド2.5当量と縮合し、目的の生成物を黄色固体として得た。<化合物5~11、14、18、22~29、32~34、37、40、43、53、65~66、69~70、74、77、および78の合成>これら化合物の合成を、スキーム7に示す。1,5-ビス-3-ヒドロキシ-フェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オンスキーム4において示された方法により合成されたのCH2Cl2少量のDMFを含む溶液に、エタンスルホニルクロライド~10当量およびEt3N~10当量をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で4~5時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で二回洗浄し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をクイックカラム濾過で精製し、その後結晶化し、さらにEtOAcから結晶化させて目的の生成物化合物6を淡黄色結晶性固体として得た。収率>78。化合物5、7-11、22、26、27、40、43、53、65~66、69~70、74、および77は、上記と同様の方法によって合成された。1,5-ビス-3-ヒドロキシ-フェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オンを合成した方法と同様の方法で化合物78を合成した。エタンスルホニルクロライドの代わりに、酢酸クロライド3当量を用いた。室温で3~4時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、その後食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、淡黄色固体の粗生成物を得た。n-ヘキサン/EtOAcを溶離液として用いたコンビフラッシュクロマトグラフによる精製により、目的の化合物を定量的収率で得た。化合物14および24を1,5-ビス-3-ヒドロキシ-フェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オンを合成した方法と同様の方法で合成した。エタンスルホニルクロライドの代わりに、クロロリン酸ジエチルエステル化合物14に対して~10当量またはクロロリン酸ジメチルエステル化合物24に対して~10当量を用いた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した、その後、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濾過し、黄色固体粗生成物を得た。CH2Cl2/MeOHを溶離液として用いたコンビフラッシュクロマトグラフによる精製により、目的の化合物を定量的収率で得た。化合物18、23、25、32~34、および37を上記と同様の方法で合成した。化合物18、35、および38を合成するために、ジエチルクロロホスフィン~10-15当量を用い、化合物23を合成するためにジフェニルクロロホスフィン~10当量を用い、化合物25、32、および33を合成するためにジメチルクロロホスフィン~10当量を用いた。室温で二時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濾過し、濃縮して粗生成物化合物を黄色固体として得た。CH2Cl2/MeOHを溶離液として用いたコンビフラッシュクロマトグラフによる精製により、目的の化合物を定量的収率で得た。化合物28および29は以下の方法で合成された。1,5-ビス-3-ヒドロキシ-フェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オンスキーム4において示された方法により合成された0.16mmolのアセトニトリル溶液を-78°Cに冷却した。ここへ、Et3N20当量および新たに蒸留されたPOCl310当量のアセトニトリル溶液を加えた。得られた混合物を-78°Cで2.5時間撹拌し、TLCにより観察した。反応終了後、反応溶液を0°Cまで昇温し、水~1mLおよびピリジン0.4mLを加えた。得られた反応混合物を1.5時間撹拌し、0°Cから室温として濃縮し、乾燥させた。化合物28または29の混合物としての粗生成物を、C18シリカゲルおよびMeOH/H2Oを用いた逆相カラムクロマトグラフを用いて精製し、目的の生成物を得た。<化合物19、35~36、45~46、48、52、54~59、および76の合成>化合物19、35、36、67、68、71、および72は、1,5-ビス-3-ヒドロキシ-フェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オンまたは化合物20および62~64から合成されたスキーム8。化合物19を調製するため、DMF中、K2CO32.5当量の存在下、2-ブロモ-エチル-ジエチル-アミン臭化水素酸塩1当量を用いた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。固体を濾別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2で希釈し、水で二回洗浄した。水層をCH2Cl2で二回抽出し、Na2SO4で乾燥した。グレースシリカゲルカートリッジおよびCH2Cl2/MeOHを用いたコンビフラッシュクロマトグラフィシステムによって精製した後、化合物19を得た。化合物52、54、および58を、DMF中、炭酸水素カリウムの存在下、1-ブロモブタン化合物52および54についてそれぞれ3.0当量および1.2当量または1-ブロモ-3-クロロプロパン化合物58について1.2当量と反応させることにより、1,5-ビス-3-ヒドロキシ-フェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オンスキーム4において示された方法により合成されたから合成した。反応混合物を室温で化合物52および58または80°C化合物58にで一晩、またはTLC観察して撹拌した。減圧下、溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルおよび水で分離した。有機層を水で2回洗浄し、線状に用いた水を酢酸エチルで二回抽出した。Na2SO4で乾燥させて濾別し、濃縮し、油状粗生成物をn-ヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いたコンビフラッシュシステムによって精製し、目的の化合物52、54、および58を得た。化合物55~57および59は、化合物58化合物57および59に対してまたは化合物58ここで、R1基が3-クロロプロポキシで置換されたの類縁体から得られたスキーム8。化合物58のDMF溶液に、ピペリジン~4当量を加えた。得られた反応混合物を80°Cに加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下、溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルおよび水で分離した。有機相を2回水で洗浄し、水性洗浄液を酢酸エチルで2回抽出した。Na2SO4で乾燥した後、濾別し、濃縮し、粗生成物を塩化メチレン/メタノールを溶離液として用いたコンビフラッシュシステムによって精製し、その後、メタノールから結晶化させて化合物57を得た。非晶質。3-クロロプロポキシ基で置換された1,5-ビス-3-置換-フェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オンとジエチルアミンとの反応により、化合物55を上記と同様の方法で合成した。収率:40、非晶質。3-クロロプロポキシ基で置換された1,5-ビス-3-置換-フェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オンピペリジンとの反応により、化合物56を上記と同様の方法で合成した。非晶質。化合物58とピペリジンとの反応により、化合物59を上記と同様の方法で合成した。収率:35、非晶質。DMF中、K2CO32.5当量存在下、化合物16と1当量の2-ブロモ-エチル-ジエチル-アミン臭化水素酸塩とを反応させることにより、化合物45を合成したスキーム7。反応混合物を一晩室温で撹拌し、TLCによって観察した。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンおよび水で分離した。有機相を水で3回洗浄しpH~6-7となるようにし、水性洗浄液を塩化メチレンで2回抽出した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状の粗生成物を、塩化メチレン/メタノールを溶離液として用いたコンビフラッシュシステムにより精製し、目的の化合物を黄色固体として得た。2当量の2-ブロモ-エチル-ジエチル-アミン臭化水素酸塩および5当量のK2CO3を用いたことを除いては、化合物46を上記と同様の方法で合成した。CH2Cl2中、化合物19および59を、それぞれエタンスルホニルクロライド~1.3当量およびEt3N~1.5当量と反応させることにより、化合物48および76を合成したスキーム8。室温にて4~5時間撹拌して反応を行った。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、水で2回洗浄した。水層をCH2Cl2で2回抽出した。CH2Cl2/MeOHを溶離液として用いたコンビフラッシュクロマトグラフによる精製により、化合物48を淡褐色固体として、定量的収率で得た。アセトン中で化合物19をコハク酸と反応させることにより、化合物47を調製した。上記スキーム9を参照。コハク酸0.397g,3.36mmolのアセトン9.5mL溶液に3~4mLのアセトン中の化合物191.23g,3.36mmolを、撹拌しながらゆっくりと加えた。添加している間、淡黄色結晶性固体が形成し、沈殿した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を冷蔵庫中に一晩保存した。濾過により固体を回収し、アセトンで洗浄して、淡黄色結晶性固体として収率85で化合物47を得た。化合物48から、同様の方法で化合物49を調製した。上記スキーム9を参照。アセトン中、化合物48をリン酸85水溶液と反応させることにより、化合物50を調製した。上記スキーム9を参照。化合物480.28g,3.36mmolのアセトン0.5mL溶液に85H3PO4水溶液1質量のH3PO4,0.6mmolを、撹拌しながら0°Cでゆっくりと加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を冷蔵庫中に一晩保存した。溶媒を留去した後、残渣を7mLのH2O中に溶解させ、その後凍結させた。凍結乾燥により、黄色結晶性固体として化合物50を収率95で得た。化合物19から、同様の方法で淡黄色結晶性固体として化合物51を調製した。上記スキーム9を参照。化合物48を2.0M塩酸のエチルエーテル溶液と反応させることにより、黄色結晶性固体として化合物79を調製した。化合物48のメタノール溶液に2.0M塩酸のエチルエーテル溶液を、0°Cで撹拌しながらゆっくりと加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を冷蔵庫中に一晩保存した。溶媒を留去した後、残渣をt-ブチルメチルエーテルで3回洗浄した。凍結乾燥により、黄色結晶性固体として化合物79を定量的収率で得た。化合物48のメタノール溶液に2.0M塩酸のエチルエーテル溶液を、0°Cで撹拌しながらゆっくりと加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を冷蔵庫中に一晩保存した。溶媒を留去した後、残渣をt-ブチルメチルエーテルで3回洗浄した。凍結乾燥により、黄色結晶性固体として化合物79を定量的収率で得た。<化合物60および61の合成>化合物60および61をα-ブロモメチル-トルニトリルから合成した。α-ブロモメチル-トルニトリル15.3mmolのトルエン30mL溶液に、THF中のDIBAL-H1.0M,1.4当量を、30分間かけて0°Cで加えた。0°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を40mLの塩化メチレンおよび100mLの10HClの混合物に加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、有機層を水で洗浄し、その後、食塩水で洗浄し、水層を塩化メチレンで2回抽出した。Na2SO4で乾燥させて濾過し、濃縮して、得られた半油状生成物を冷蔵庫中に保存し、3-ブロモメチルベンズアルデヒドを白色結晶性固体として定量的収率で得た。スキーム4に記載された方法に従って得られた化合物とアセトンとエタノール中で反応させ、化合物61を淡黄色結晶性固体として得た。CH2Cl2中化合物61を、水中のエタンスルホニルクロライド2当量、亜硫酸ナトリウム4当量、重炭酸ナトリウム4当量の混合物と反応させることにより、化合物60を得た。得られた混合物を35~36°Cで一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、その後、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、n-ヘキサン/EtOAcを溶離液として用いたコンビフラッシュシステムにより精製し、淡黄色固体として目的の生成物を得た。収率:44。<生物学的アッセイ>ヒトレンネルトT細胞リンパ腫KT-3の増殖に対する抑制効果Lennert’sT細胞リンパ腫KT-3細胞、IL-6-依存性細胞株の成長に対する本発明の化合物の抑制効果を、以下のように測定した。簡単に言えば、KT-3細胞を96-ウェルプレートのウェル内に移入し2.5×103/ウェル、ペニシリン25U/ml、ストレプトマイシン25μg/ml、10非働化ウシ胎児血清FBS、およびhIL-62.5ng/ml、RDシステムズを含むRPMI-1640培地GIBCO内で培養した。細胞を配置した後、試験用のセルに、様々な濃度3種類の試験化合物を速やかに加えた。コントロールのウェルには、同体積の賦形剤、DMSO0.1v/vを加えた。化合物が添加された細胞または賦形剤中の細胞を48時間培養した後、CellTiterGloLuminescentCellViabilityアッセイキットを用いて、細胞の生存を評価した。結果として生じる発光を、製造元のプロトコールに従ってMicroplateLuminometerLB96Vを用いて定量化した。化合物処理された細胞の発光値を賦形剤処理された細胞の発光値で割ることにより、細胞生存率を算出した。化合物1~79のすべてが、IL-6-誘導KT-3細胞増殖に対して抑制効果を示した。いくつかの化合物、すなわち、化合物6,16,18,19,26,27,35,36,45~51,56,57および79は、予想外にも、0.05μMと同じ、またはこれよりも低いIC50値化合物が細胞増殖を50抑制する濃度を有していた。加えて、すべての化合物1~79は、用量依存的にKT-3細胞増殖を抑制した。さまざまなヒト腫瘍細胞株の成長抑制以下の記載のように、大腸癌細胞、結腸線癌細胞、前立腺腺癌細胞、前立腺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、肺腺癌細胞、大細胞肺癌細胞、転移性乳癌細胞、乳管癌細胞、乳腺癌細胞、肝細胞癌細胞、膵臓癌細胞、子宮頚部腺癌細胞、IL-6-依存性Lennert’sT細胞リンパ腫細胞、IL6依存性多発性骨髄腫細胞、多発性骨髄腫細胞、骨髄性白血病細胞、およびT細胞白血病細胞の成長に対する、化合物6の抑制効果を評価した。簡潔に言えば、癌細胞を1×103~4×103/ウェルまでの範囲の密度で96-ウェルマイクロテストIII組織培養プレートファルコン、NJ内に播種した。ペニシリン25ユニット/ミリリットル、ストレプトマイシン25マイクログラム/ミリリットル、および10非働化FBSを含むDMEMGIBCO中で12時間培養した後、細胞を、0から5μMに及ぶさまざまな濃度の化合物6で72時間処理した。その後、腫瘍細胞の生存能力をテトラゾリウム熱量測定アッセイMTTを用いて、Suらによる、JMolCellCardiol199830587598に記載されたように評価した。細胞をMTT色素5mg/mLとともに37°Cで3時間培養した。得られるホルマザン結晶を、MTT溶解バッファーで可溶化し、595nmにおける吸収を、Benchmarkマイクロプレートリーダー、細胞を採取し、氷上で30分間、2×107セル/mlで溶解バッファー1.0トリトンX-100、50mMトリス-HClpH7.5、0.1mMEDTA、150mMNaCl、200μMNa3VO4、50mMNaF、1mMジチオトレイトール、0.4mMフェニルメチルスルホニルフルオリド、3μg/mlのアプロチニン、2μg/mlのペプスタチンA、1μg/mlのロイペプチンを用いて溶解させた。12,000xgで15分間遠心分離することにより細胞の溶解物を採取した。サンプル1×105細胞当量/レーンをドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動し、その後、Immobilonフィルター上へ転写した。5BSAでブロックキングした後、フィルターについて、antipSTAT3、STAT3、STAT5、STAT1、MRGまたはActin抗体をプローブとした。ウサギポリクローナルantiSTAT3、antiSTAT5、antiSTAT1、およびantiActin抗体、ならびにマウスモノクローナルantipSTAT3抗体をサンタクルーズバイオテクノロジーから調達した。アフィニティー精製したAffinitypurifiedantiMRG抗体を、以前にHiroseらにより、JBiolChem27658215828に記載されたように調製した。フィルターをさらにHRP標識二次抗体とともに培養した。最終的に、タンパク質を増強化学発光システムアマシャムを用いて可視化した。結果は、化合物6が、時間依存的かつ、用量依存的にMRGタンパク質、STAT3、およびSTAT5タンパク質の発現を低下させ、ならびにKT-3細胞においてSTAT3タンパク質のリン酸化反応を抑制したことを示した。一方で、当該化合物は、試験環境下、KT3細胞におけるSTAT1の発現に対して影響を与えなかった。マウス異種移植モデルにおけるヒト大腸癌HCT-116の抑制効果動物管理使用委員会承認のプロトコールの下で、研究における人間による動物の使用についての委員会指針に従って、インビボ実験を行った。6週齢の雌の無胸腺ヌードマウスをハーレンラボラトリーから購入した。8匹のマウスのそれぞれに、マトリゲルを混合した1×106個のHCT-116細胞を左脇腹に皮下注射した。注射した後、処置する前に腫瘍を5日間成長させ、触知できる大きさ体積~100mm3とした。マウスをランダムに2つの群に分けた1群当たりn=4。コントロール群には、賦形剤溶液のみすなわち、10DMSOおよび90コーンオイルを注射し、一方、実験群には化合物61回の投与量40mg/kg体重、賦形剤溶液中に溶解させたを、0日目注射を行った日から4日目および7~10日目に毎日注射したi.p.。ノギスを用い、以下の式式:長さ×幅×高さ×0.5236によって計算することにより、Rockwellらによる、JNatlCancerInst197249735747に記載されたようにして腫瘍の大きさを1週間に二回測定した。結果は、化合物6が、異種移植片マウスモデルにおいて、ヒト大腸癌の成長を阻害することを示した。他の実施形態本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせられうる。本明細書に開示されたそれぞれの特徴は、同一の、均等な、または類似の目的を達成する他の特徴により置換されうる。よって、特記しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、広範な一連の均等な、または類似の特徴の一例に過ぎない。当業者であれば、上述した記載から本発明の本質的な特徴を容易に認識することができ、本発明の思想および範囲から逸脱することがなく、発明に種々の変更および修飾を施し、種々の用途および条件に適合させることができる。よって、他の実施形態もまた、以下の特許請求の範囲に包含される。"