"生理学的薬物動態モデルを使用して、患者に注入されたコントラスト増強剤を含む造影剤の伝播をモデル化する方法であって、生理学的薬物動態モデルに、少なくとも一つの末梢静脈コンパートメント内の非線形飽和期間、または少なくとも一つのコンパートメントを通しての少なくとも一つの設定可能な伝達遅延期間を組み込むことを含む方法。前記生理学的薬物動態モデルが、前記患者の関心領域について時間造影効果曲線を推定するために適応される、請求項1の方法。前記少なくとも一つの設定可能な伝達遅延が、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者特異的な変数に基づき設定可能な、請求項1の方法。前記生理学的薬物動態モデルが、造影剤の注入を中止した後の造影剤の伝播をモデル化するために適応される、請求項1の方法。前記生理学的薬物動態モデルが、血液の体積流量および造影剤の伝播に対するその効果をモデル化する、請求項4の方法。前記生理学的薬物動態モデルが、造影剤の注入後のコントラスト増強剤を含まない流体の注入時の、造影剤の伝播に対する効果をモデル化する、請求項5の方法。コントラスト増強剤を含まない流体が、生理食塩水を含む、請求項5の方法。前記生理学的薬物動態モデルが離散化可能である、請求項1の方法。前記生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に複数の個人からのデータに基づき決定される、請求項1の方法。前記生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者特異的な変数に基づき決定される、請求項1の方法。前記生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に、造影剤の注入により結果的に生成される、前記患者の少なくとも一つの時間造影効果曲線から決定される、請求項1の方法。請求項1の方法であって、生理学的薬物動態モデルの次数を低減させることをさらに含む方法。少なくとも部分的に前記患者の少なくとも一つの時間造影効果曲線に基づき、前記生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータが決定される、請求項12の方法。前記生理学的薬物動態モデルが、注入システムおよび撮像システムを備え、注入処置のための少なくとも一つのパラメータの生成に使用されるシステムに組み込まれる、請求項1の方法。前記生理学的薬物動態モデルが、注入システムおよび撮像システムを備え、注入処置のための少なくとも一つのパラメータの生成に使用されるシステムに組み込まれる、請求項8の方法。請求項2の方法であって、前記患者についての時間造影効果曲線を推定するために、生理学的薬物動態モデルを使用することと、注入処置の少なくとも一つのパラメータを、少なくとも部分的に前記推定時間造影効果曲線に基づき決定することをさらに含む方法。請求項16の方法であって、診断用造影剤の注入時に時間造影効果曲線を使用して前記モデルを更新し、前記注入処置の少なくとも一つのパラメータを変更することをさらに含む方法。生理学的薬物動態モデルを使用して患者に注入する造影剤の伝播をモデル化する方法であって、血液の体積流量および造影剤の注入を終止した後の造影剤の伝播に対するその効果をモデル化することを含む方法。前記生理学的薬物動態モデルが、造影剤の注入後のコントラスト増強剤を含まない流体の注入時の、造影剤の伝播に対する効果をモデル化する、請求項18の方法。コントラスト増強剤を含まない流体が生理食塩水を含む、請求項19の方法。前記生理学的薬物動態モデルが離散化可能である、請求項19の方法。前記生理学的薬物動態モデルが、前記患者の関心領域について時間造影効果曲線を推定するために適応される、請求項19の方法。前記生理学的薬物動態モデルが、末梢静脈コンパートメント内の少なくとも一つの非線形飽和期間、または少なくとも一つのコンパートメントを通しての少なくとも一つの設定可能な伝達遅延期間を含む、請求項19の方法。前記少なくとも一つの設定可能な伝達遅延が、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者特異的な変数に基づき設定可能な、請求項23の方法。前記生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に複数の個人からのデータに基づく、請求項19の方法。前記生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者特異的な変数に基づき決定される、請求項19の方法。前記生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に、造影剤の注入により結果的に生成される、前記患者の少なくとも一つの時間造影効果曲線に基づき決定される、請求項19の方法。請求項19の方法であって、前記生理学的薬物動態モデルの次数を低減させることをさらに含む方法。前記生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に前記患者の少なくとも一つの時間造影効果曲線に基づき決定される、請求項28の方法。前記生理学的薬物動態モデルが、注入システムおよび撮像システムを備え、注入処置のための少なくとも一つのパラメータの生成に使用されるシステムに組み込まれる、請求項19の方法。前記生理学的薬物動態モデルが、注入システムおよび撮像システムを備え、注入処置のための少なくとも一つのパラメータの生成に使用されるシステムに組み込まれる、請求項30の方法。請求項22の方法であって、前記生理学的薬物動態モデルを使用して前記患者について時間造影効果曲線を推定することと、注入処置の少なくとも一つのパラメータを、少なくとも部分的に前記推定時間造影効果曲線に基づき決定することをさらに含む方法。請求項32の方法であって、診断用造影剤の注入時に時間造影効果曲線を使用して前記モデルを更新し、前記注入処置の少なくとも一つのパラメータを変更することをさらに含む方法。注入処置のための少なくとも一つのパラメータを決定するためのパラメータ生成システムを含むシステムであって、前記パラメータ発生装置システムが、末梢静脈コンパートメント内の少なくとも一つの非線形飽和期間、少なくとも一つのコンパートメントを通しての少なくとも一つの設定可能な伝達遅延期間、または血液の体積流量および造影剤の注入を終止した後の造影剤の前記伝播に対するその効果をモデル化するための適応を含む、患者に注入された造影剤の伝播をモデル化するための生理学的薬物動態モデルを含むシステム。前記生理学的薬物動態モデルが離散化可能である請求項34のシステム。前記生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に前記患者の少なくとも一つの時間造影効果曲線から決定される、請求項34のシステム。請求項34のシステムであって、さらに、前記生理学的薬物動態モデルの次数が低減されているシステム。前記生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に前記患者の少なくとも一つの時間造影効果曲線から決定される、請求項37のシステム。請求項34のシステムであって、患者に注入された造影剤の伝播をモデル化するためのノンパラメトリックモデルをさらに含むシステム。前記ノンパラメトリックモデルが、少なくとも部分的に打ち切り特異値分解tSVD逆重畳積分法に基づく、請求項39のシステム。少なくとも一つのパラメータが前記生理学的薬物動態モデルに基づく最適化方法を使用して決定される、請求項34のシステム。前記最適化方法が、条件付き最適化方法である、請求項41のシステム。前記少なくとも一つのパラメータが、生理学的薬物動態モデルまたはノンパラメトリックモデルのうち少なくとも一つに基づく最適化方法を使用して決定される、請求項39のシステム。前記ノンパラメトリックモデルが、少なくとも部分的に前記患者の関心領域についての少なくとも一つの時間造影効果曲線に基づく、請求項39のシステム。一態様において、生理学的薬物動態モデルを使用して患者に注入する造影剤の伝播をモデル化する方法これには、撮像処置に使用するためのコントラスト増強剤が含まれるには、生理学ベースの薬物動態モデルに、末梢静脈コンパートメント内の少なくとも一つの非線形飽和期間、または少なくとも一つのコンパートメントコンパートメントを通過しての少なくとも一つの設定可能な伝達遅延期間を組み込むことが含まれる。生理学的薬物動態モデルは、例えば、患者の一つ以上の関心領域についての時間造影効果曲線をモデル化、予測または推定するように適応しうる。数多くの実施形態において、生理学的薬物動態モデルが離散化可能である。少なくとも一つの設定可能な伝達遅延は、例えば、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者特異的な変数例えば、身長、年齢、体重、性別、などに基づき設定可能である。生理学的薬物動態モデルは、例えば、造影剤の注入を中止した後の造影剤の伝播をモデル化するために適応できる。モデルは、例えば、血液の体積流量および造影剤の伝播に対するその効果を予測、推定またはモデル化することができる。生理学的薬物動態モデルは、例えば、造影剤の注入後のコントラスト増強剤を含まない流体の注入に対する造影剤の伝播の効果を予測、推定またはモデル化することができる。コントラスト増強剤を含まない流体には、例えば、生理食塩水例えば、造影剤の注入後の生理食塩水フラッシュの場合などを含みうる。生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータは、例えば、複数の個人からのデータをもとに決定できる。生理学的薬物動態モデルのための少なくとも一つのパラメータは、例えば、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者特異的な変数に基づき決定できる。生理学的薬物動態学的モデルのための少なくとも一つのパラメータは、例えば、少なくとも部分的に、造影剤の注入により結果的に生成される少なくとも一つの患者の時間造影効果曲線に基づき決定できる。複数の関心領域についての時間造影効果曲線を、モデルの一つ以上のパラメータの決定に使用できる。この方法には、さらに、生理学的薬物動態モデルの次数を低減させることも含まれうる。次数低減モデルの数多くの実施形態において、少なくとも一つのパラメータが、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者の時間造影効果曲線に基づき決定される。複数の関心領域についての時間造影効果曲線は、モデルの一つ以上のパラメータの決定に使用しうる。生理学的薬物動態モデルは、例えば、注入システムおよび撮像システムを備えたシステムに組み込むことができる。このモデルは、例えば、注入処置のための少なくとも一つのパラメータの生成に使用できる。数多くの実施形態において、この方法はさらに、生理学的薬物動態モデルを使用して、患者についての時間造影効果曲線を推定し、少なくとも部分的に推定時間造影効果曲線について注入処置の少なくとも一つのパラメータを決定することが含まれうる。この方法にはさらに、診断造影剤の注入例えば、ボーラス追跡法で中の時間造影効果曲線を使用して、モデルを更新例えば、モデル予測制御法でし、例えば、注入処置の少なくとも一つのパラメータを変更することが含まれうる。別の態様において、生理学的薬物動態モデルを使用して患者に注入する造影剤の伝播をモデル化する方法には、血液の体積流量および造影剤の注入を終止した後の造影剤の伝播に対するその効果のモデル化が含まれる。生理学的薬物動態学的モデルは、例えば、造影剤の注入後のコントラスト増強剤を含まない流体の注入に対する造影剤の伝播の効果の予測、推定またはモデル化をしうる。コントラスト増強剤を含まない流体には、例えば、生理食塩水を含みうる。生理学的薬物動態学的モデルは、例えば、離散化可能としうる。生理学的薬物動態学的モデルは、例えば、患者の一つ以上の関心領域についての時間造影効果曲線を予測、推定またはモデル化するように適応できる。生理学的薬物動態学的モデルは、例えば、末梢静脈コンパートメント内の少なくとも一つの非線形飽和期間または少なくとも一つのコンパートメントコンパートメントを通過しての少なくとも一つの設定可能な伝達遅延期間を含みうる。少なくとも一つの設定可能な伝達遅延は、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者特異的な変数に基づき設定可能としうる。生理学的薬物動態学的モデルのための少なくとも一つのパラメータは、例えば、少なくとも部分的に複数の個人からのデータに基づき決定しうる。生理学的薬物動態学的モデルのための少なくとも一つのパラメータは、例えば、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者特異的な変数に基づき決定しうる。生理学的薬物動態学的モデルのための少なくとも一つのパラメータは、例えば、少なくとも部分的に、造影剤の注入により結果的に生成される少なくとも一つの患者の時間造影効果曲線に基づき決定しうる。この方法は、さらに、生理学的薬物動態モデルの次数を低減させること例えば、一つ以上のパラメータ、コンパートメントおよび/またはサブシステムの除去または連結を含みうる。数多くの実施形態において、こうした次数低減生理学的薬物動態モデルのための、少なくとも一つのパラメータは、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者の時間造影効果曲線に基づき決定される。生理学的薬物動態モデルは、例えば、注入システムおよび撮像システムこれは分離、部分的に統合または完全に統合としうるを含むシステムに組み込むことができる。このモデルは、例えば、注入処置のための少なくとも一つのパラメータの生成に使用できる。数多くの実施形態において、生理学的薬物動態モデルは、患者についての時間造影効果曲線を推定するため、また少なくとも部分的に推定時間造影効果曲線について注入処置の少なくとも一つのパラメータを決定するために使用できる。数多くの実施形態において、この方法には、さらに、診断用造影剤の注入中の時間造影効果曲線を使用してモデルを更新し、注入処置の少なくとも一つのパラメータを変更することが含まれる。本明細書に記載したモデルのいずれも、例えば、システム例えば、少なくとも一つのプロセッサおよび少なくとも一つのプロセッサと通信状態にある少なくとも一つの記憶システムを含むに、ソフトウェア、ハードウェアまたはその組合せとして含めることができる。別の態様において、システムには、注入処置のための少なくとも一つのパラメータ例えば、注入プロトコルのパラメータまたは撮像システムパラメータを決定するためのパラメータ生成システムが含まれ、そのパラメータ発生装置システムには、末梢静脈コンパートメント内の少なくとも一つの非線形飽和期間、少なくとも一つのコンパートメントを通過しての少なくとも一つの設定可能な伝達遅延期間、または血液の体積流量および造影剤の注入を中止した後の造影剤の伝播に対するその効果をモデル化するための適応を含めた、患者に注入された造影剤の伝播をモデル化するための生理学的薬物動態モデルが含まれる。生理学的薬物動態モデルは、例えば、離散化可能としうる。少なくとも一つの生理学的薬物動態モデルのためのパラメータは、例えば、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者の時間造影効果曲線から決定されうる。本明細書の全てのモデルと同様に、一つ以上のパラメータ全てのパラメータを含むは、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者の時間造影効果曲線から決定されうる。生理学的薬物動態モデルの次数は、例えば、低減ができる。こうした次数低減モデルのための少なくとも一つのパラメータは、例えば、少なくとも部分的に少なくとも一つの患者の時間造影効果曲線から決定しうる。このシステムは、さらに、患者に注入された造影剤の伝播を推定、モデル化または予測するためのノンパラメトリックモデルを含みうる。ノンパラメトリックモデルは、例えば、少なくとも部分的に患者の関心領域について少なくとも一つの時間造影効果曲線に基づくことができる。ノンパラメトリックモデルは、例えば、少なくとも部分的に打ち切り特異値分解tSVD逆重畳積分法に基づくことができる。少なくとも一つのパラメータは、例えば、生理学的薬物動態モデルに基づく最適化方法を使用して決定できる。最適化方法は、例えば、条件付き最適化方法としうる。少なくとも一つのパラメータは、例えば、生理学的薬物動態学的モデルまたはノンパラメトリックモデルのうち少なくとも一つに基づく最適化方法を使用して決定できる。本明細書に記載したモデル、方法およびシステムは、例えば、数多くの放射線撮像手順で使用するための様々な造影剤に関連して使用できる。その上、本明細書に記載したモデル、方法およびシステムは、造影剤ではない医薬品と関連しても使用できる。様々な実施形態により提供される利点には、その後の画像処理用のための一貫した造影効果、一部の患者について負荷する造影剤または流体の低減、必要に応じて十分な像コントラストを達成するための造影剤用量の増加、溢血の可能性の減少、画像アーチファクトの低減、撮り直し数の低減、全てのスライスに最適な像コントラストが含まれる、病気の進行または治療を時間経過と共に観察するスキャン間での一貫性の向上、および、選択的に早い撮像時間などが含まれるが、これに限定されない。本明細書で説明した技術は、その属性および付随的な利点と共に、以下の詳細な説明を添付図面と関連付けることで最もよく認識および理解される。本明細書および添付した請求項で使用するとき、単数形a、anおよびtheには、文脈からそうでないことが明瞭に表示されていない限り、複数形も含まれることが意図される。従って、例えば、aパラメータへの言及には、複数のこうしたパラメータおよび当業者に周知のその同等物などが含まれ、またtheパラメータへの言及は、一つ以上のこうしたパラメータおよび当業者に周知のその同等物などが含まれる。いくつかの代表的実施形態において、生理学的薬物動態またはPBPKモデル化パラダイムを使用した。数多くの実施形態において、PBPKモデルは、例えば、離散時間領域に変換できる。その上、モデルの数多くの実施形態は、薬物動態における伝達遅延の明白な導入を提供するすなわち、例えば、肺の脈管構造を通した造影剤の伝播時間。身体全体の血管構造内の薬物の分布を描写しうる。本明細書に記載したモデルは、医薬品一般の分布のモデル化に使用できるが、いくつかの代表的実施形態において、モデルの被験者は、造影剤配分の動脈相中のCT血管造影である。本明細書に記載したモデルは、数多くのモデル化トポロジーを組み合わせ、またBae造影剤モデルの方法でパラメータ化を含むため、こうしたモデルは、本明細書では集合的にハイブリッドモデルという。ただし、上述のとおり、例えば、Baeモデルとは異なり、ハイブリッドモデルは、離散時間領域に変換できる。その上、モデル構造への設定可能な伝達遅延期間の組み込み、および入力末梢静脈コンパートメントでの非線形の飽和に加えて、ハイブリッドモデルの数多くの実施形態は、注入相またはコントラスト増強剤がわずかしか、もしくは全くふくまれていない流体を注入する相を含め、様々な造影剤濃度の注入相のシミュレーションを提供する例えば、希釈剤または生理食塩水の注入相で、これはときには造影剤の注入の後でのフラッシュまたはチェイサー相と呼ばれる。例えば、造影剤の伝播についてのこれまでの生理学的薬物動態モデルでは、例えば、こうした生理食塩水またはその他のフラッシュ相これは一般に、例えば、CTA撮像処置時に使用されるの生体内でのコントラスト増強効果に対する効果のモデル化はなされない。本明細書のハイブリッドモデルは、末梢コンパートメント内の血液の体積流量が、造影剤または生理食塩水またはコントラスト増強剤を含まないその他のボーラスの体積流量により増大するために、造影剤の注入を終了させた後でさえも、例えば、造影剤移動のモデル化が可能である。コントラスト増強剤の血液の体積流量および質量流量は、独立的に扱われる。数多くの実施形態において、ハイブリッドモデルには、例えば、全身Baeモデルと比較したときと比べて少ない数の状態が含まれるが、ハイブリッドモデルの出力と全身Baeモデルとの間の比較が望ましい。例えば、ハイブリッドモデルを使用して低めの予測誤差が測定された。ある一定の場合において、ハイブリッドモデルは、両方のモデルの性能を比較するために臨床データが使用されるとき、Baeモデルよりも優れている。数多くの実施形態において、例えば、造影剤の試験注入からの一つ以上の造影剤時間造影効果曲線TECを使用した医薬品の伝播を予測またはモデル化するためにデータ駆動型の方法が使用される。数多くの実施形態において、モデルベースの、またはパラメトリック同定法が、上述のハイブリッドモデルなどのPBPKモデルのための一つ以上のパラメータを同定するために使用される。数多くのこうした実施形態において、ハイブリッドモデルのほとんどの関連性のあるコンパートメント例えば、末梢静脈コンパートメント、右心コンパートメント、肺コンパートメントおよび左心/大動脈コンパートメントが造影剤の初回通過中に考慮される、モデル低減方法が採用された。本明細書の代表的研究においては、試験的ボーラスTECから利用可能なデータの長さの制限を考慮して、ハイブリッドモデルの全てのパラメータに適合する試みはなされなかった。しかし、十分なデータがあれば、ハイブリッドモデルの全てのパラメータの同定ができる。ノンパラメトリックまたはモデルに依存しない同定技術も、医薬品の伝播のノンパラメトリック推定を生成するために使用できる。いくつかの実施形態において、医薬品/患者システムのノンパラメトリック推定は、打ち切り特異値分解tSVD逆重畳積分法を使用して、逆問題を解くことにより生成された。本明細書に記載したモデルは、ヒト心血管系における医薬品造影剤または材料などの薬物動態を予測するために使用できるだけではなく、例えば、個別の患者および処置について先見的に選択した造影効果標的を達成しつつも、低減した容積または最小容積の造影剤物質を使用して、注入処置の一つ以上のパラメータ例えば、注入プロトコルおよび/またはスキャンの一つ以上のパラメータを生成または計算するためのシステムおよび/または方法も提供しうる。例えば、数多くの実施形態において、上記のデータ駆動型のコントラスト増強効果予測方法が、処置および患者変数の範囲全体でコントラスト増強効果プロフィールを首尾よく生成する、プロトコル/パラメータ生成の方法、システムまたはアルゴリズムで使用された。本書で注入処置に関して使用するとき、注入プロトコルまたはプロトコルという用語は、注入処置中に患者に送達される流体のタイミング、量、および/または性質を定義する、流量、注入した容積、注入持続時間、造影剤濃度などの、一群の注入の変数またはパラメータを意味する。こうしたパラメータは、注入処置の過程で変化しうる。本書で使用するとき、相という用語は、一般に、例えば、注入処置の合計持続時間よりも短い可能性のある、ある期間の時間または相持続時間中に患者に送達される流体のタイミング、量、および/または性質を定義する一群のパラメータを意味する。従って、相のパラメータは、その相の持続時間に対応する時間インスタンスについての描写をする。特定の注入処置についての注入プロトコルは、例えば、単相性単一の相、二相性2つの相または多相性複数の相であるが、一般に3つ以上の相として描写しうる。多相性の注入には、少なくとも注入処置の一部についてパラメータが連続的に変化しうる注入も含まれる。決定が可能なスキャナーパラメータには、患者に伝達される放射線の量、電源入力例えば、電圧または電流、タイミング例えば、スキャン開始時間、停止時間、遅延時間および/または持続時間が含まれるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載したモデルを含むシステムは、例えば、図1Bに図示した二重注入器注入システム100を含む、注入システムを含みうる。二重注入器注入システムは、例えば、米国特許番号第6,643,537号、公開済み米国出願公開番号第2004-0064041号およびPCT国際特許出願番号第PCT/US2007/026194号に開示されている。注入システム100は、例えば、第一の流体および/または第二の流体例えば、コントラスト増強効果流体、生理食塩水などを、患者に独立的に例えば、同時に、互いに異なる流量比率で同時にか、または逐次的にまたは前後してすなわち、Aの次にB、またはBの次にA導入する働きをする、2つの流体送達供給源本明細書ではときには供給源Aおよび供給源Bといい、これには注入器などがあるを含みうる。図1Bの実施形態において、供給源Aは、駆動部材110Aなどの加圧機構と動作できるかたちで連結され、また供給源Bは、ドライブ部材110Bなどの加圧機構と動作できるかたちで連結されている。注入システムは、供給源Aからの流体A例えば、造影剤の注入および供給源Bからの流体B例えば、生理食塩水の注入をそれぞれ制御する駆動部材110Aおよび110Bの動作を制御する働きをする注入システム100に動作できるかたちで連結された制御システム200が含まれる。制御システム200は、例えば、ディスプレー210を備えたユーザーインタフェースを含みうるか、それと通信しうる。図1Bの図解した実施形態において、スクリーンディスプレーの一つの実施形態の一部が図示されており、これには例えば、流体Aおよび/または流体Bの三相の注入について注入流量、注入容積および注入持続時間のパラメータの領域が表示されている。一つ以上のこうした相についてのパラメータは、パラメータ生成システムおよびその方法を使用して自動的に入力が可能である。図1Cは、スクリーンディスプレーの別の実施形態を図示したものである。生成されたプロトコルまたはパラメータを調節および/または無効化するオプション例えば、コンピュータ技術で周知の、キーパッド、キーボード、マウスなどの手動入力システム205によりをユーザーに提供しうる。制御システム200は、記憶または記憶システム230と動作できるかたちで接続されたプロセッサ220例えば、当技術で周知のデジタルマイクロプロセッサを含みうる。当業者にとって明瞭であるとおり、例えば、米国特許番号第7,326,186号、第7,094,216号、第6,866,654号、第6,972,001号、第6,699,219号、第6,471,674号、第6,306,117号、第6,149,627号、第6,063,052号、第5,920,054号、第5,843,037号、第5,827,219号、第5,739,508号および第5,569,181号で開示されている、複数患者流体送達システムを含む、数多くの注入器または流体送達システムもまた、本明細書のモデルと関連した使用に適切である。撮像システム300は、例えば、上述のとおり、CTシステム、磁気共鳴映像法MRIシステム、超音波撮像システム、またはポジトロン放出断層撮影法PETシステムまたは単一光子放出型コンピュータ断層撮影法SPECTシステムとしうる。注入システムは、撮像システム300と通信できるかたちで接続することも、あるいはそれと部分的にまたは完全に統合することもできる。撮像システム300と注入システム100は、例えば、当技術で周知のとおり入出力ポート図2Bの矢印で示した終端で表示を経由して通信できるように接続することができる。図1Bにおいて、撮像システム300および注入システム100は、例えば、共通の通信ハブ400を経由して通信できるかたちで接続されるよう図示されている。別の方法として、直接的な通信リンクを確立しうる。さらに、撮像システム300および注入システム100のうち1つからのデータは、コンピュータ技術で周知の一つ以上の手動入力システム例えば、キーパッド、キーボード、マウスなどを使用して手動で入力できる。撮像システム300および注入システムまたは注入器100は、公開済みPCT国際特許出願番号第WO2008/011401号に記載のあるとおり部分的にまたは完全に統合することもでき、その開示内容を参照によって本書に組込む。注入システムおよび撮像システム300の図示した全ての構成要素のうち一つ、いくつかは、代替的に、その他のシステム構成要素と通信できるように接続して配置された別の個別の構成要素と統合することも、その内部に組み込むこともできる。本明細書で説明したシステムおよび方法を具体化するソフトウェアおよび/またはハードウェア、またはその任意の部分は、例えば、システムの1つ以上の構成要素内例えば、注入システム100内および/または撮像システム300内、またはシステム500で表示された一つ以上の個別またはスタンドアロンシステム内に具体化または組み込むができ、これには、例えば、少なくとも一つのプロセッサ例えば、デジタルマイクロプロセッサ、記憶システム520、ディスプレー510および手動入力システム505が含まれうる。図1Bに図示した実施形態において、システム500は、通信ハブ400と通信できるように接続されたものとして表示されている。上述のとおり、直接的な通信リンクを確立することもできる。さらに、一つ以上のシステムからのデータは、コンピュータ技術で周知の一つ以上の手動入力システム例えば、キーパッド、キーボード、マウスなどを使用して一つ以上のその他のシステムに入力できる。本発明のシステムおよび方法を具体化するソフトウェア例えば、そのための一つ以上の実行可能なコンピュータアルゴリズムを含むは、例えば、記憶530に保存してプロセッサ520により実行できる。当業者にとって明らかなとおり、モデル化および/またはパラメータ生成の方法および/またはシステムの機能性の全てまたは一部分は、代替的に、撮像システム300これには、例えば、少なくとも一つのプロセッサ320、記憶システム330、ディスプレー310および手動入力システム305が含まれうる内、および/または注入システム100内に常駐させることができる。いくつかの代表的実施形態において、本明細書に記載した方法およびシステムは、心胸郭脈管構造のCTに関連して使用される。ところが、心胸郭脈管構造の患者特異的なコントラスト増強効果CTのための、本明細書で説明した方法および/またはシステムは、身体のその他の解剖学的な領域への適用性も持つ。特に、脚の動脈の末梢動脈血管造影は、近代的なCTスキャナーの取得速度が原因で困難を伴う。数多くの事例において、スキャナーは、造影用ボーラスを脈管構造を通して伝達する生理的プロセスを説明するために遅くする必要がある。一般に末梢動脈CTA研究を必要とする患者は、糖尿病でもあるか、またはその他の腎臓の機能不全も持つことがあり、潜在的に大量の造影剤による腎臓損傷を受けやすい。したがって、本明細書で説明したとおり、例えば、患者の低減した容積または最小容積の造影剤用量を計算することが望ましい。本明細書で説明した方法および/またはシステムは、神経CT撮像にも使用できる。正確かつ個別に時間を測った造影剤の短時間のボーラスが、脳動脈のCTAにとって重要である。これらの研究では、造影剤が頭部の静脈に充満する前に、スキャンを同期化することが重要である。本明細書で説明した方法および/またはシステムは、試験的ボーラスが投与されない予測的なコントラスト増強効果シナリオでも使用できる。一部の放射線医は、スキャンの取得を造影剤の到達と同期化するのに、試験的ボーラス法よりも、ボーラス追跡ソフトウェアを好む。これらのケースでは、望ましい標的を達成するために反復的な方法で、事前に造影剤注入プロトコルを決定するために、ハイブリッドモデル患者人口統計データが入手可能であると想定を使用することができる。患者の真の血行動態状態は、造影プロトコルの構築時には、一般に入手できない。また、心肺回路を通過した造影剤の伝播には伝達遅延があるため、いったんボーラスが注入されると、特定の患者についてのボーラスに対して及ぼすことのできる制御はない。にもかかわらず、このオープンループのアプローチでこのモデルを使用することは、なおも患者の体質や生理機能をなんら考慮することのない投薬よりも優れている。その上、ハイブリッドモデル、およびスキャナーのボーラス追跡取得中に収集されたデータをモデル予測制御フレームワークに使用することが可能である。ガドリニウムGdベースの造影剤が、動脈および静脈の構造MR血管造影法の可視化の改善を提供するために、MRI磁気共鳴像検査時に日常的に送達される。本明細書で説明した方法および/またはシステムは、例えば、MRおよびその他の撮像用途に使用でき、一方、例えば、信号強度と例えばGd造影剤の血漿濃度の間の関係は、CT造影剤ではそうであるような線形ではないことが認識される。ハイブリッドモデル生理学的薬物動態モデル化PBPKは、モデル構造の決定をするとき、関連性のある生理機能および機能を考慮するモデル化アプローチである。PBPKモデルでは、身体が解剖学的な領域に相当する数多くの相互接続したコンパートメントに分離される。各コンパートメントは、生物体の生理的および解剖学的な考慮事項に基づきパラメータ化され容積、血流、灌流、それぞれがコンパートメントを出入りする種の対流的伝達を促進する血管コンパートメントにより結合されている。このアプローチの利点は、モデルの構造を変化させることなく、種間でモデルの規模を拡大縮小する能力である。PBPKモデルの数学的根拠は、様々なコンパートメント間での質量保存である。本明細書の造影剤ハイブリッドモデルの一実施形態のコンパートメントを図1Aに示す。このモデルにおける各サブシステムは、解剖学的な身体の領域を表す。PBPKモデルのサブシステムは、3つのコンパートメント-細胞内、細胞外および血管内の空間に分けられる。造影剤物質は、細胞内空間には侵入しないため、数多くの造影剤伝播のPBPKモデルの実施形態で無視される。PBPKハイブリッドモデルのいくつかの実施形態についての状態変数、x、は、コンパートメントxi内の造影剤の質量である。ithコンパートメント内の血液の体積流量/造影剤はQiで示され、容積は変数Viで示される。サブシステム、Cl、からの造影剤のクリアランスは、不可逆的なプロセスで起こる。造影剤の抽出は、腎臓を通した糸球体ろ過によって起こる。モデルがCT血管造影時の造影剤の分布の研究および予測を意図している実施形態において、薬剤の身体への初回通過時の血液血漿濃度の数量化が、第一の関心事であり、全身の器官および実質を通して分散するときの造影剤物質の吸収および分布の描写には、肺サブシステムを除いてはあまり関心がない。こうした実施形態において、モデルは、末梢静脈、右心および左心、および全身循環の血管コンパートメントのみを考慮する必要がある。モデルのコンパートメントを出入りする質量流束Jは:方程式1において、Qは体積流量であり、Vはそのコンパートメントの見かけの容積である。流れの部分fBODY、およびfPERは、心拍出量の規模をそれぞれの身体セグメントに応じてスケール変更したものである。流れの部分を加算したものは、心拍出量QCO:fPERQCOfBODYQCO=QCOと等しくなる必要がある。このモデルの血管コンパートメントについて、見かけの容積は、血管内血液容積である。このモデルのサブシステムの質量収支を適用すると、図1Aのサブシステム、末梢、肺、右心、左心、および身体i=1:5について以下の全般的な式が得られる。方程式2において、uexogtは、造影剤の外因性投与である。これは、末梢コンパートメントにおいて非ゼロのみで、次により定義される。これは、投与流量Qinjt、または投与した造影剤の濃度Cinjt、が時間の関数として変化しうるためである。体積流量と造影剤濃度の積は、ヨウ素投与レートと呼ばれる。造影剤は、ヒトの左または右の腕の末梢静脈に注入される。腕の末梢静脈を通して排出される血液の内在性の流量は、2~4ml/秒の範囲である。おそらくは、小さな末梢静脈への高い流量の造影剤は血流を引き込むため、注入レートは、末梢静脈内の血液の内在性の流量に対して追加的なものである。一般的なCTA検査での流量は、末梢静脈を通して排出される血液の内在性の流量よりも大きい。末梢静脈への造影剤の注入は、結果として、その静脈を通しての内在性の流量に追加的な貢献をすることになる。数学的には、末梢静脈サブシステムは、末梢サブシステムにおける質量収支の線形時変化公式であり、そのため、造影剤の注入により:方程式4において、QPER_ENDは末梢静脈を通した血液の内在性の流量であり、TBODYは全身を通って再循環して末梢静脈を通って戻る造影剤の伝達遅延である。モデル全体についての時変化モデルの公式化を避けるため、方程式4は、注入後に、QPERt=QPER_ENDであることと、注入時に、流量はQPER_ENDQInjの合計であることを考慮して、作り直すことができる。循環系に導入される伝達遅延は、TPERおよびTBODYにより示され、末梢および身体サブシステムからの造影剤の出力遅延を表す。時間遅延は、定数またはそれぞれのシステム内の血液の容積および流量の関数としうる。時間遅延に関する詳細は、以下で考察される。その後の展開において、Tinjは、造影剤注入の持続時間を表す。これらの前提のもと、末梢サブシステム動力学は、次の、標準LTI、状態空間公式で表現しうる。方程式5において、yPERtは、末梢サブシステムを出る造影剤の質量流束単位gI/秒である。末梢サブシステムの濃度は、xPERtを末梢静脈の血液容積で割ったものである。方程式4の一般的な解は:飽和挙動は、末梢コンパートメントへの注入流量に影響を及ぼす。経験的な証拠から、末梢静脈の迎合的な性質によるか、または右心房を通った下大静脈への造影剤の逆流によって、注入が8~10ml/秒を越えると飽和状態になることが示唆されている。よって、末梢コンパートメント動力学の全般的な描写は:式中、非線形外因性の入力関数は:図1の右心サブシステムに適用される質量の変換は:毛細血管床と肺の間の透過性の役割がモデル化されるという点で、肺サブシステムは、純粋な血管サブシステムとは異なる。完全性について、および組織における造影剤の再循環および蓄積の効果が関心となる実施形態について、組織コンパートメントについての考慮がなされる。方程式10において、QCOは心拍出量、kLUNG_BTは血液コンパートメントから組織コンパートメントへの造影剤の流量伝達係数、kLUNG_TBは組織コンパートメントから血液コンパートメントに戻る流量伝達係数、CLLUNG_Tは組織コンパートメントを出る不可逆的なクリアランス期間を表す。肺の脈管構造を通しての造影剤の遅延は、左心サブシステムの動力学での入力遅延期間としてモデル化される:また、yLUNGtは肺サブシステムを出る造影剤の質量流束である。TLUNGは、肺の脈管構造を通って移動するボーラスの遅延時間である。これはスカラー定数または心拍出量および肺の血液容積の関数としうる。造影用ボーラスの初回通過の分布および伝播は、CT血管造影の用途では重要な関心事である。器官、筋肉、および脂肪のコンパートメントは、何回かの再循環の後での造影剤の分布に影響するため、いくつかの実施形態では考慮されない。その他の数多くの実施形態では、全身循環が一つの大きな血管コンパートメントに統合され、全身循環がその方法でモデル化される。方程式4~12を統合したモデルの統合公式を、数値的シミュレーションでの実施を容易にするために規定することができる。表記上の便宜を図り、伝達遅延のみが入力および出力の遅延として現れることを確保するために、モデルの各セクションについての状態変数からなる拡張状態ベクトルが定義される。右心、肺および左心サブシステムが、心肺CP状態ベクトルに統合される:式中、心肺CP状態ベクトルは、右心、肺および左心状態変数からなる:合計システムは以下のとおり表現される。末梢サブシステムへの入力ベクトルは、末梢静脈を通した外因性の造影剤注入と、身体サブシステムから再循環される造影剤とで構成される。身体サブシステム内の造影剤の血漿濃度は、流れ部分fPERによりスケール変更する。方程式16におけるスカラー関数φuexogは、注入部位と方程式8で説明した右心との間での静脈システムの非線形の飽和挙動を定義する。状態行列は:ここで、末梢循環を通る時変化流れ、QPERtは、方程式4で定義される。Bの制御行列は:このモデルの総合積分器ビューの実施形態を図2に示す。数値的シミュレーションについてのモデルパラメータ値の選択において、厳密さと妥当な実現可能性の間のバランスをとることができる。個人の真の生理学的なパラメーターと一致するそれぞれの部分サブコンパートメントに対するパラメータ値を推論することは困難なことがありうる。数多くの実施形態において、母集団データについて回帰分析によって決定される標準的な生理的ルックアップテーブルおよび関係を、一つ以上のパラメータを決定するために使用した。任意の数の関係を、例えば、一つ以上のパラメータを決定するために使用できる。下述のとおり、患者からの試験的ボーラス造影効果データを使用した様々なPBPKモデル同定法も、パラメータを決定するために使用できる。数多くのシミュレーション研究において、人口統計データ身長、体重、性別、年齢および造影剤物質の流量、容積および濃度などの処置固有の値のみに基づくパラメータ値を使用した。年齢について修正した回帰式を、Guyton,A.,Circulatoryphysiology:cardiacoutputanditsregulation.1963,PhiladelphiaPA:Saundersに記載のあるとおり、心拍出量および血液容積を推定するために使用できる。数多くの実施形態において、心拍出量推定がここでは使用され、またモデルをシミュレートしたとき心拍出量推定が提供される。推定量は:式中、パラメータh、w、およびaは、身長[インチ]、体重[ポンド]および年齢[歳]である。心拍出量の推定または測定は、米国公開特許出願番号第2010/0030073号でも考察されている。モデルにおける中心血液の容積推定量は、同様に、開示された回帰式から導き出され、また身長、体重、および性別の関数である。男性についての推定血液容積は:また、女性については:モデル全体での局所的な血液容積パラメータは、方程式28または方程式29により推定される合計血液容積と等しい。各サブコンパートメントを通る血液の体積流量は、末梢を除き、方程式27で計算した心拍出量である。異なるサブシステムにおける血液容積を、例えば、Bae,K.T.,J.P.Heiken,andJ.A.Brink,AorticandhepaticcontrastmediumenhancementatCT.PartI.Predictionwithacomputermodel.Radiology,1998.2073:p.647-55に記載のある関係に従い設定することができる。ただし、左心血液容積をBaeらによるとおり合計血液容積の3.6に設定する代わりに、計算に上行大動脈を含めるために、ここに追加的な血液100mlがPBPKモデルのいくつかの実施形態で追加される。数多くの実施形態において、所定の被験者について血液容積を設定するための手順は、身長、体重、年齢および性別を用いて心拍出量および血液容積の推定を計算することである。次に、局所的な血液量が表1の関係を使用して計算される。追加的なモデルパラメータには、肺、血液および組織のコンパートメント間での流量伝達係数、および中心血液コンパートメントからの造影剤クリアランスが含まれる。血液供給および組織コンパートメントからの造影剤物質の抽出は、ボーラス注入後数分で起こるため、クリアランス時間CLUNG_Tはゼロに設定できる。同様に、造影剤物質の初回通過において、肺毛細血管床をとおした造影剤物質の通過はほとんどなく、その後の組織への蓄積はごく少ない。肺の伝達速度定数は、よってゼロに設定できる。考慮される最後のパラメータは、末梢静脈循環を通る造影用ボーラス伝播遅延TPER、肺システムを通る伝播時間TLUNG、および循環系全体におけるボーラスの再循環遅延TBODYである。数多くの実施形態において、システム再循環遅延は、一定、例えば、30秒に保持される。ただし、一つ以上の患者別または患者特異的な変数または値の考慮は、その他2つの伝播遅延についてなされる。TPERは、末梢静脈サブシステム内の血液容積および、注入速度と内在性の静脈流れの合計の関数である。同様に、肺コンパートメントを通しての伝播遅延は、各被験者について肺の血液量と推定心拍出量の関数である。システム再循環遅延は、一つ以上の患者特異的な変数に応じたものとすることもできる。いくつかの実施形態において、プラグ流れの仮定がTPERおよびTLUNG遅延についてなされる。このモデルで使用した伝達遅延の描写を表2に示す。様々なパラメータおよび入力の関数としてのこのモデルの性能を、下記に提示し、またBaeモデルによる予測と比較しているどちらも開示済みでSimulinkのモデルの実施による。ヒトデータセット内でコントラスト増強効果を予測する新しいモデルの能力を説明し、これもまたBaeモデル予測と比較している。数多くのシミュレーション研究において、注入パラメータおよびモデルパラメータを、造影剤動力学の既知の挙動を模倣するモデルの能力を示すために変化させた。コントラスト増強効果に対する心拍出量の変動の効果を再現するモデルの能力を示すシミュレーションを実行した。注入速度の増大にともなうコントラスト増強効果の飽和挙動が、モデルのシミュレーションにより、造影剤注入後の生理食塩水フラッシュの効果と同様に示された。図3は、名目的な属性を備えた仮想的な患者についての肺動脈および上行大動脈内をシミュレートしたコントラスト増強効果を示す。このモデルは、MATLABR2008bで実行し、シミュレートした。この例の患者パラメータは、体重=170ポンド、身長=68インチ、性別=男性、年齢=35歳であった。方程式27を使用して、推定心拍出量は6.60L/分であった。造影剤注入プロトコルは、濃度370mgI/mlの造影剤を、体積流量Qinjt5ml/秒で、20秒間容積=100ml注入することで構成された。容積30mlの生理食塩水を5ml/秒で6秒間注入した。上行大動脈内の造影効果が、期待通り、肺動脈内の最大造影効果後5~6秒でピークに達することが注目される。同様に、上行大動脈コンパートメント内の造影効果レベルは、肺動脈幹と上行大動脈の間でボーラスが希釈されたため、期待通り肺動脈内のそれより~100HU低い。造影剤物質の全身の再循環は、肺動脈内の50秒での第二のコントラスト増強効果ピークと、上行大動脈内で60秒付近で第二のピークが現れることに注目することで理解できる。一連のシミュレーションを実施した別の実験を実行した。シミュレートした一人の患者について、コントラスト増強効果に対する心拍出量の影響を複製するモデルの能力を示すために、造影剤注入パラメータをセット全体で一定に保った。注入パラメータは:濃度370mgI/mlの造影剤を5ml/秒で10秒間容積=50ml注入した後、生理食塩水フラッシュ相30mlを5ml/秒で行った。仮想的な患者の心拍出量は、低い値3L/分から高い値8L/分に1L/分の増分で調節した。この実験では、心拍出量は、血液容積とは独立的に操作できるものと仮定した。仮想的な患者についての血液容積は、各心拍出量値について一定に保った前の実験と同一のパラメータを使用:170ポンド、68インチ、35歳男性。低い心拍出量値で何らかの再循環現象が発生することを避けるために、前の例のものよりも短い注入持続時間を使用した。上行大動脈におけるピークコントラスト増強効果レベル、および最大コントラスト増強効果の時間を記録したので、図4にグラフで示す。心拍出量の増大に伴い、血管領域での造影用ボーラスの到達時間が減少することがわかるはずである。同様に、心拍出量の増大にともない、前の研究において理論的におよび経験的に実証されたとおり、血管構造内のコントラスト増強効果が低下することが期待される。ハイブリッドモデルについても、仮想的な35歳男性、身長68インチ、体重170ポンドを使用してMATLAB/Simulinkでシミュレートした。この組のシミュレーションでは、3つの異なる注入プロトコル、すなわち、370mgI/mlの造影剤を5ml/秒で10秒間容積=50mlの後、生理食塩水チェイサーを5ml/秒で6秒間容積=30ml、生理食塩水チェイサーを流量2.5ml/秒で6秒間容積=15ml、または生理食塩水チェイサーなしを使用した。その結果の時間造影効果曲線を図5に示す。このシミュレーションでは、生理食塩水フラッシュを造影用ボーラスと同一の流量で注入したプロトコルにおいて、ピーク大動脈の造影効果の14の増大が示された。ピーク造影効果までの時間にも、0.8秒だけ遅延があった。生理食塩水を造影用ボーラスの半分の流量で注入した注入については、ピーク造影効果の増大は、生理食塩水フラッシュを投与しなかったときよりも7大きかった。ピーク造影効果時間には、0.6秒のずれがあった。これらの結果は、Baeモデルでは複製できないが、これはBaeモデルでは、造影用ボーラスの投与後の生理食塩水チェイサーまたは希釈剤フラッシュ相の効果を考慮できるようには公式化されていないためである。この結果は、動物モデルおよびヒトにおいて他で実証された結果とのモデル応答の定性的な一致を実証するものである。上述のとおり、ハイブリッドPBPKモデルの結果を、Baeモデルからの結果と比較した。Bae,K.T.,J.P.Heiken,andJ.A.Brink,AorticandhepaticcontrastmediumenhancementatCT.PartI.Predictionwithacomputermodel.Radiology,1998.2073:p.647-55に開示されている試験コホートからの総合データによって、比較が促進されている。患者は、造影剤注入プロトコルに基づき3群に登録された。これらは研究で使用した、二相性低流量プロトコル、単相性低流量プロトコル、および単相性高流量プロトコルの3つの造影プロトコルであった。生理食塩水フラッシュ相は、この研究のどの群でも使用しなかった。単相性、高流量コホートからのデータは、新しいモデルの評価のために使用した。その群において、27人の被験者の平均体重は177ポンドで、値の範囲は44.1~135.0ポンドであった。造影プロトコルは、320mgI/mlの造影剤を5.0ml/秒で25秒間容積=125ml注入することで構成された。コホートについて身長、性別または年齢の構成に関するデータは報告されていないが、著者はそのモデルのシミュレーション時に平均身長68インチおよび性別は男性を使用する。単一レベルのスキャニングをそれぞれの被験者に対して腹大動脈中心部で15秒毎に120秒間実施した後、60秒毎に最高300秒間実施した。1cm2ROIを腹大動脈上の腹腔動脈に配置した後、肝実質に別のものを配置して、TECが治験担当医師により作成された。ハイブリッドPBPKモデルを、MATLAB/Simulinkで実行した。経験的な結果は300秒まで収集されたため、造影剤は血管系を通して再循環する十分な時間があった。時間造影効果曲線またはTECにおける適切な下り勾配/再循環の動力学を確保するために、クリアランス期間をモデルに追加した。シミュレートした腎動脈での血液の体積流量の19に設定されたクリアランス期間として、一般的な糸球体ろ過率GFRを、Baeモデル公称50~70ml/分のシミュレーションで設定した。ハイブリッドモデルの数多くの実施形態には、腎臓コンパートメントは含まれておらず、またこうした実施形態において、クリアランスを模倣するメカニズムは、例えば、肺コンパートメントを通したものとしうる。公開されたBae経験的データを比較するシミュレーションにおいて、この問題では時間尺度が1秒よりも小さい有意な生理的プロセスがないことから、60ml/分クリアランス速度と近似させるために、血液-組織の伝達係数kLUNG_BT0.08秒-1およびコンパートメント除去値CLLUNG_T0.1秒を使用した。より長い時間のステップで得られるものと同等の結果を出すには過剰な時間がかかるため、ステップの時間が短すぎると非効率的なシミュレーションとなる。0.01および0.001の時間ステップで実施したシミュレーションでは、予測造影効果に何も差異はみられなかった。Bae研究からの総合患者データを使用したハイブリッドモデルシミュレーションの結果を、図6で総合造影効果データからの結果の隣に示す。このモデルのシミュレーションは、固定ステップのソルバーRunge-Kuttaで、ステップ時間が0.1秒で実施された。造影効果データは、経験的データとより適切な視覚的比較をするためにダウンサンプリングした。Bae,K.T.,J.P.Heiken,andJ.A.Brink,AorticandhepaticcontrastmediumenhancementatCT.PartI.Predictionwithacomputermodel.Radiology,1998.2073:p.647-55にある高流量群の平均ピーク造影効果は、313.7HUとして報告されており、また新しいモデルでは、ピーク造影効果317.3HU、差パーセント値1.15.で大動脈の造影効果曲線が生成された。Bae全身モデルでは、ピーク造影効果321.3HU、差パーセント値2.42で造影効果曲線が生成された。このモデルにより予測されたピーク造影効果までの時間は31秒で、Bae全身モデルにより予測されたピーク造影効果までの時間は31秒で、経験的データは、平均ピーク造影効果時間32秒であった。Bae,K.T.,J.P.Heiken,andJ.A.Brink,AorticandhepaticcontrastmediumenhancementatCT.PartI.Predictionwithacomputermodel.Radiology,1998.2073:p.647-55に提示されている検証結果では、個別のコントラスト増強効果プロフィールのシミュレーションにおけるモデルの有用性の評価はなされていない。Bae全身モデルおよび本明細書のPBPKモデルの、個別のコントラスト増強効果プロフィールを予測する能力を判断するために、シミュレーション結果は、両方のモデルをパラメータ化するために、CTA撮像治験の被験者からの個別の患者の属性身長、体重、年齢、性別を用いて提示されている。次に、これらの患者の撮像データの対応する造影効果プロフィール臨床画像から抽出されたデータが、2つのモデルの出力を比較するために使用される。両方のモデルの予測的な能力を評価するために、二乗平均平方根誤差RMSE、最大造影効果差パーセント値PDME、およびBae,K.T.,J.P.Heiken,andJ.A.Brink,AorticandhepaticcontrastmediumenhancementatCT.PartI.Predictionwithacomputermodel.Radiology,1998.2073:p.647-55に造影効果差指数EDIとして記載のある判定基準次式のとおり、臨床撮像データセットから得られたシミュレートした造影効果曲線と経験的な造影効果曲線の差の合計を、経験的データの曲線下面積で割ったものの3つの判定基準を使用した。式中、下付き文字SimおよびEmpは、それぞれシミュレートした応答データおよび経験的データを表す。CT血管造影研究データセットを、ハイブリッドモデルおよびBae全身モデルの性能を比較するために使用した。研究の目的は、肺動脈幹のレベルでのタイミングボーラススキャンの特徴を使用して、患者特異的な最適化された造影剤送達アルゴリズムを評価することである。定期的な冠動脈CTAcCTAを受ける70人の被験者を、この研究に登録したが、合計20人からのデータをここで提示する比較検定で使用した。これは、試験的ボーラス造影効果データおよび下行大動脈データは、不完全な軸方向のCTデータセットの保管および転送のためこの数についてのみ取得できたためである。この分析で使用した20人の被験者の人口統計は、表3に要約している。この標本の平均体重は、米国内の成人についての平均Flegal,K.M.,etal.,PrevalanceandtrendsinobesityamongUSadults,1999-2000.JAMA,2002.288:p.4に記載のあるとおりであり、平均年齢は一般的にcCTAが適応された母集団全体の代表である。研究の全ての被験者を、DualSourceCTスキャナーDefinitionDS、SiemensMedical、およびMalvernPAで、標準スキャンパラメータを使用してスキャンした。全ての被験者に、300mgI/ml造影剤物質の20ml試験的ボーラスの後、30ml生理食塩水フラッシュを流量5ml/秒で投与した。タイミングボーラススキャンを、造影剤注入の開始からおよそスキャナーソフトウェアにより変動が生じる5秒後に開始し、上行大動脈でのピーク造影効果の後およそ5秒まで2秒毎に、単一レベルのスキャンを取得した。スキャナーオペレータの裁量で、被験者への過度の放射線照射を低減するために、データ取得の停止をしたため、一貫した長さの取得データは得られなかった。スキャナーオペレータによって肺動脈幹および上行大動脈内に描かれた関心領域またはROIに基づき、スキャナーソフトウェアでTECが作成された。患者特異的な造影剤の流量、容積、造影剤/生理食塩水の混合物、および診断CTスキャンについての個別のスキャン遅延を計算するために、これら2つの領域でのピークまでの時間およびピーク造影効果が、治験ソフトウェアにより使用された。要約した処置固有の結果を表3および表4に示す。スキャナー設定、患者の心拍数、および撮像する生体構造の長さを含む、数多くの要因が、CTA検査のスキャン持続時間に影響する。このデータセットにおけるスキャン遅延が、公開済みのPCT出願番号第WO2009/012023号に記載のある治験ソフトウェアにより計算された。治験ソフトウェアにより計算される造影プロトコルは、造影剤のみの部分、造影剤および生理食塩水の混合物相、および最後に生理食塩水のみのフラッシュ相の3相から構成されたものであった。表4で相2について報告された容積は、その相での造影剤の容積を指し、一方、相3容積は、フラッシュで送達された生理食塩水の量である。造影剤は、相2で希釈されたため、表4で報告された濃度は、原液の濃度300mgI/mlではない。半自動の細分化ソフトウェアツールを、20人の被験者撮像セットから時間造影効果データを抽出するために使用したヘリカル撮像データは、診断スキャンから。各軸方向のCT画像は、0.375mmだけ分離した。取得データのブロック間の時間は、0.75~1秒の間で変動があった。データセットの一例被験者1を図7に示す。この特定の取得についてのスキャン遅延は23秒で、そのため時間軸は23秒で始まる。造影効果データは、時間および空間の関数であるため、データセット全体での対応する空間的寸法を、図のx軸上に重ねている。PKモデルは、個々のコンパートメントでの時間に関する予測を生成するため、ここで採用した比較は、20人の被験者の大動脈から抽出した画像データを時間的に見たものである。HU値と造影剤物質の血漿濃度の間の関係を決定するために、希釈した量の造影剤物質での実験を治験の前に使用されたスキャナで実施した。希釈した造影剤物質を、放射線不透過の容器内に配置し、治験時に使用したものと同一のパラメータを使用してスキャンを実施した。HUとmgI/mlとの間の変換係数は、直線回帰により計算し、27.1HU/mgI/mlであった。この定数をハイブリッドモデルおよびBaeモデルシミュレーションで使用して、ヨウ素の血漿濃度をHUに変換した。臨床の撮像データを使用してBaeモデルに対するハイブリッドモデルの比較を提供するために、Bae全身PKモデルをMATLAB/Simulink内に導入した。Bae,K.T.,J.P.Heiken,andJ.A.Brink,AorticandhepaticcontrastmediumenhancementatCT.PartI.Predictionwithacomputermodel.Radiology,1998.2073:p.647-55に記載があり、米国特許番号第5,583,902号でさらに詳述されているこのモデルのパラメータをモデルの設定に使用した。固定時間ステップソルバーRunge-Kuttaにより、モデルを0.1秒毎に実行した。個別の被験者人口統計データ身長、体重、性別、および年齢は、方程式27、28および29を使用して計算し、これらは、シミュレートした各被験者について心拍出量および中心血液合計容積の推定値を計算するために使用した。開示されているとおりBaeモデルでは、生理食塩水フラッシュ相のモデル化が許容されないため、モデルのシミュレーションに使用された造影プロトコルには、造影剤のみが含まれていた。変換係数27.1HU/mgI/mlを、血漿濃度からHU値への変換に使用した。ハイブリッドモデルは、セクション4.1.2に提示されたパラメータおよび方法を使用してシミュレートした。Baeモデルと同様、被験者人口統計データおよび方程式27、28および29で定義されている関係により、心拍出量および血液容積の値が提供された。表1~3のパラメータ値を、モデルを構成するために使用した。各患者についてのモデルをシミュレートするために、患者パラメータについての臨床データおよび生理食塩水フラッシュ相を含めた診断相造影剤注入プロトコルを使用して、MATLAB/SimulinkR2008bを使用した。Baeモデルと同様、変換係数27.1HU/mgI/mlにより血漿濃度をHU値に変換した。各被験者について予測したHU値は、撮像データ1秒/標本からの造影効果曲線の時間的な解と一致させるためにダウンサンプリングした。撮像データの時間セグメントにあたる予測造影効果曲線の部分のみを比較判定基準MSE、PDME、EDIの計算に使用した。全部で20組の人口統計、処置、および撮像データは、十分なモデルのシミュレーションを許容し、判定基準の計算を許容するのに十分であった。被験者11の人口統計および処置データを使用したシミュレーション出力例を、図8の撮像データからコントラスト増強効果プロフィールと共にプロットする。各撮像データポイントのエラーバーは、大動脈内のそれぞれの取得位置での全ての画素の分析により決定されたコントラスト増強効果の標準偏差である。各ポイントでのノイズの原因となるのは、CTスキャナー内の内因性の撮像ノイズ、造影剤流動力学ダ、画像処理メカニズム、および構造の動作である。体重280ポンド、身長68インチの60歳女性である被験者11からのデータを使用したハイブリッドモデルにより、その患者の大動脈撮像データから取得した造影効果曲線と都合よくRMSEが15HU一致する造影効果曲線が生成された。予測造影効果曲線が測定データと非常に都合よく一致しているため、またより体重の重い患者では従来的な造影剤投薬プロトコルに課題が存在するため、この患者についての結果を図8に示す。合計61mlの300mgI/ml造影剤を4.1ml/秒で送達し、スキャン持続時間は11秒であった。Baeモデルでは、適切な造影効果曲線が生成されたが、経験的データを20~40HUだけ下回る。ハイブリッドモデルでは、Baeモデルよりも高いピーク造影効果値が予測された。臨床データの線形外挿法により、実際の大動脈内の生体内でコントラスト増強効果を10~20秒以上測定する能力を想定ピーク造影効果値は、Baeモデルで示唆されるよりも大きな値であるべきであり、ハイブリッドモデル予測と一致することが示唆される。モデルからの造影効果予測と2組の撮像データを比較するさらに多くの例を、図9Aおよび9Bに示す。図9Aの比較は、体重110ポンド、身長61インチの37歳女性である被験者6についてであって、心拍数が80回/分であった。300mgI/mlの造影剤物質77mlを、流量5.9ml/秒で送達し、9秒間スキャンした。図9Bの被験者8は、体重223ポンド、身長70インチの53歳男性であった。この男性の心拍数の平均は58回/分であった。300mgI/mlの造影剤74mlを、4.1ml/秒で注入し、スキャン持続時間は12秒であった。Baeモデルおよびハイブリッドモデルのどちらも、ある一定のケースで経験的データと異なるコントラスト増強効果プロフィールが予測されている。被験者6では、Baeおよびハイブリッドモデルのどちらも経験的データよりも200HU小さい造影効果最大値が予測されている。被験者8では、ハイブリッドモデルで、経験的データの最大値よりも79HU小さい最大造影効果が予測されている。Bae最大予測は、経験的データの最大値より111HU小さい。Baeおよびハイブリッドモデルの両方で、経験的データよりも200HU小さい造影効果最大値が予想されている。ハイブリッドおよびBaeモデルの予測を比較する統計結果を、下記の表およびプロットで示す。各被験者について、患者および処置データを両方のモデルで使用した。各事例において、大動脈コンパートメントについてのモデルの造影効果出力を撮像データセットと比較した。スキャン遅延に相当する時点で開始され、スキャンが完了するまで続くシミュレーションデータセグメントを、二乗平均平方根誤差および造影効果差指数の計算に含めた。表にした結果を表5に示す。3つの比較判定基準は、ハイブリッドモデルシミュレーションについて小さいが、Mann-WhitneyU検定では、全ての測定値についてのメジアンRMSE-U=455、p=0.229;PDME-U=445、p=0.351;EDI-U=470、p=0.064間での有意な差は明らかにならなかった。3つの比較検定についての箱髭図により、データの分布の歪みと、メジアンの同等性が明らかになっている。図10の箱髭図は、メジアンよりも大きいかまたは小さい四分位範囲IQRの1.5倍のデータポイントまで伸びる髭部分で描かれている。図10の十字は、メジアンから1.5IQRよりも離れたデータポイントであるアウトライナーを示す。データを別のかたちで可視化したものが、図11の一連の散布図として提供されている。チャートの目視検査により、被験者6、8、12、16および19の結果がシミュレーション性能において最も大きな変動を示すことが明らかになっている。被験者15~20についてのハイブリッドモデル予測は、いくらかBaeデータよりも臨床データによく一致していることを示す。ハイブリッドモデルでは、20人の被験者のうち14人で低いRMSE値、20人の被験者のうち13人で低いPDME結果、また20人の被験者のうち17人で低いEDIとなった。Baeらの公開済みの全身的な生理的薬物動態と比較して、本明細書のハイブリッドモデルは、低減した次数を持ち、離散化可能であり、造影剤伝播遅延を明瞭にモデル化し、CTA処置時に通常実施される生理食塩水フラッシュ注入の効果をモデル化し、および末梢静脈循環における血漿/造影剤の相互作用の時変化効果をモデル化する。上述のとおり、ハイブリッドモデルの出力を、Baeらにより開示された臨床データと比較したものは、良好な一致を示している。さらに、ハイブリッドモデルの、ヘリカルCTAデータから得られたコントラスト増強効果プロフィールとの比較により、Baeモデルとの密接な一致、および数多くの事例において、臨床データに適合する、より適切な能力が明らかになった。試験的ボーラスデータセットからのモデルを同定する方法を試験するためのハイブリッドモデルの使用を、下記に説明する。数多くの研究において、ハイブリッドモデルの全てのパラメータの適合を試みるよりも、低減方法が採用されている。このモデル低減は、例えば、計算の負担および数値的予測の信頼性を低減するために実行することができる。データ駆動型の方法数多くの実施形態において、本明細書に記載した方法、システムおよびモデルは、試験的ボーラス注入から得られたコントラスト増強データを使用して、患者特異的なコントラスト増強効果の予測を作成するために使用される。2つの技法を評価したが、一方は、モデル構造パラメトリックを想定し、および他方は、ノンパラメトリックブラックボックスアプローチを使用した。モデルベースのアプローチにおいて、モデルパラメータの特定時の計算上の負担を軽減するために、また時変化システムのモデル化の課題を克服するために、モデル低減方法を上述のハイブリッド薬物動態モデルに適用した。パラメトリックおよびノンパラメトリックのアプローチを含めた、その他のアプローチは、例えば、公開済み米国特許出願番号第2007/0255135号、公開済み米国特許出願番号第2007/0282263号、公開済み米国特許出願番号第2008/0097197号、公開済み米国特許出願番号第20080097197号、公開済み米国特許出願番号第2010/0113887号、公開済み米国特許出願番号第2010/0030073号、および公開済みPCT国際特許出願番号第WO2009/012023号に考察があり、その開示内容を参照することにより本書に組込む。パラメトリックモデルベースの同定データ依存型の患者特異的な造影剤伝播モデルを上述のハイブリッドPBPKモデルの次数低減形態を用いて構成するための数多くの実施形態において、モデルパラメータは、例えば、少量の同定用造影剤ボーラス10~20mlの注入の結果得られる2つのCT時間-造影効果曲線肺動脈幹のレベルでの連続的な低レベルのCTスキャンの取得後に推定される。造影剤は、一般に前腕静脈または肘前窩の血管内アクセスにより末梢循環系に注入される。数秒後に、造影剤のボーラスが右心に到達する。次に、右心室が、造影用ボーラスを肺循環に押し出す。この時点で、造影用ボーラスの移動は、中心循環パラメータ、特に心拍出量により支配される。6~20秒後、造影剤は、心臓の左側に到達し、左心室により大動脈および冠状脈管構造に放出される。軸方向のCT取得を肺動脈幹のレベルに位置決めして、CT画像をそのレベルでn秒毎に取得することにより、造影剤の移動の数値的および画像による描写が生成される。図12は、CT血管造影を受けている患者から取得した断面画像データの軸方向スライスを示す。造影剤20ml、350mgI/mlの小さな試験的ボーラスを、末梢的に注入し、スキャンを肺動脈幹のレベルで2秒毎に行なった。造影剤が生体構造を通って流れると、血管構造の画像造影効果または明るさが増大する。軸方向の画像が取得されると、スキャナーまたはオフラインの処理ソフトウェアが、各画像について関心領域ROI’s内での表面統合を実施し、時間に関して平均した減衰値をプロットする。標準的な臨床方法では、造影剤注入の開始から5~10秒後に取得を開始し、標準管電圧120kVではあるが、低い時間積10~30mAsで、20~30秒間画像を取得する。ヒト被験者についての一般的な時間造影効果曲線またはTECを図13に示す。図12に示すとおり、関心領域ROIマーカーが、被験者の肺動脈幹および上行大動脈に配置される。試験的ボーラスTECから入手可能な限定的な長さのデータを使用して、本明細書のハイブリッドモデルの全てのパラメータを適合させる試みは、なされなかった。むしろ、ハイブリッドモデルのほとんどの関連性のあるコンパートメント末梢静脈コンパートメント、右心コンパートメント、肺コンパートメントおよび左心/大動脈のコンパートメントが、造影剤の初回通過時に考慮される、モデル低減方法を採用した。このアプローチは、CTA撮像が造影剤物質の初回通過時に実施されることと、スキャナーの短いスキャン取得時間のために、一般に造影剤注入の開始から30秒後に終了することを認識することにより正当化される。また、フィードバックがシステム内に存在するとき、統計的同定技術には内因性の課題がある。造影剤の再循環は、ハイブリッドモデル内での一種のフィードバックとみなされる。図14は、パラメータ推定に使用したハイブリッドモデルサブシステムの図である。PERおよびRHのコンパートメントは、一つの伝達関数、He1、にまとめられるが、ここで造影剤注入は入力関数uinjnで、測定したTEC図13のROI1は、パラメータ推定に使用したハイブリッドモデルサブシステムを図示したものである。PERおよびRHのコンパートメントは、一つの伝達関数、He1、にまとめられるが、ここで造影剤注入は入力関数uinjnで、肺動脈幹で測定したTEC、yRHn図13のROI1は出力信号である。yRHnは、スキャナー構成に依存し、較正により決定される倍数を使用して血漿濃度に変換される。モデル全体で直線性が想定されるため、注入部位から肺動脈までの造影用ボーラスの伝播遅延を描写する伝達遅延は、He1ブロック内の任意の位置に配置できる。同様に、LUNG_BおよびLHサブシステムは、伝達関数He2を持つ一つのサブシステムにまとめられる。He2ブロックについての入力関数は、yRHnで、出力信号は、肺動脈幹、yRHn内の、ROI図13のROI2試験的ボーラススキャン時に大動脈に配置されたから導かれた測定濃度TECyLHnである。yRHnは、スキャナー構成に依存し、較正によって決定される倍数を使用して血漿濃度に変換される。モデル全体で直線性が想定されるため、注入部位から肺動脈までの造影用ボーラスの伝播遅延を描写する伝達遅延は、He1ブロック内の任意の位置に配置できる。同様に、LUNG_BおよびLHサブシステムは、伝達関数He2を持つ一つのサブシステムにまとめられる。He2ブロックの入力関数はyRHnで、出力信号は、試験的ボーラススキャン時に大動脈内に配置されたROI図13のROI2から導かれた測定濃度TECyLHnである。2つの異なる演算でパラメータ推定を実施することにより、計算の複雑さが低減される。計算の複雑さの低減に加えて、入出力データを使用して少な目のパラメータが同定されるとき、パラメータ分散の理論的な低減が実現できる。その上、一対の入出力データにより同定されるパラメータの合計数が減少すると、過剰適合の防止に役立つ。予備的なパラメータ推定時に、HE1システムにRHおよびPERコンパートメントのみを含めると、実験的データの非収束や適合不良が生じた。末梢静脈コンパートメントと右心コンパートメントの間に中間コンパートメントを導入することで、He1システムの次数を増やすと、その結果、パラメータ推定量が収束した。末梢コンパートメント間の質量流束は、注入流量と右心に流入する血液流量のどちらでもない新しい体積流量期間QPERにより駆動されるため、この中間コンパートメントは、末梢コンパートメント内での注入流量の効果をモデル化する方法も提供する。モデル構造を図15に示すが、これは、uinjt、末梢静脈への造影剤ボーラス注入、およびyRHt、肺動脈で測定されたTECおよびHUから濃度単位への変換を示す。He1についての連続時間状態空間公式化:また、ここで、測定データが肺動脈などの右心構造で収集されたCTデータから入手可能なとき、yHelt=yRHtである。末梢静脈循環を通した造影剤の伝達遅延は、TPERである。方程式32の入力関数は、投与流量Qinj、試験的ボーラスの濃度Cinj、および造影用ボーラス持続時間TDURによりパラメータ化される:式中、utは、単位ステップ関数である。造影剤注入流量Qinjは、方程式31の公式化では省略されているが、これは、同定データセットは、生理食塩水ボーラスフラッシュが試験的ボーラス造影剤容積の後に続くときに取得されると想定されているためである。試験的ボーラスの後の生理食塩水の注入により、末梢コンパートメントQPER内の流量が持続時間10~14秒のあいだ維持される造影剤および生理食塩水の容積を流量で割ったもの。一般的な診断用ボーラスは、持続時間が10~14秒造影剤であるため、診断用注入中の末梢流量は、試験的ボーラス注入中と同一であると想定される。CTデータは、個別の時間ステップでの単一レベルのスキャニングにより取得されるため、同定手順で使用されるデータは、離散化される。方程式31で定義された連続的な状態空間システムの離散化は、線形システム理論の標準的変換により得られる。下付き文字Dは、離散化した状態空間行列の形態、またΔは、単一レベルのスキャンの間の時間で定義されたサンプリング間隔を意味する。このアプローチにより、以下の状態空間行列が得られる。このモデルの第二のサブシステムは、肺および左心コンパートメントの組み合わせで、図14でHe2で表示される。CT血管造影についてのコントラスト増強効果の予測時に、初回通過の循環の効果が支配的であるため、血管領域から肺組織への造影剤の移動は無視できる。ハイブリッドモデルの派生物と同様、心肺回路を通しての造影剤物質の伝播遅延は、伝達遅延TLUNGに一まとめにされる。単離したHe2サブシステムの図式による表示を図16に示す。He2についての連続時間状態空間動力学は:また、TECデータが上行大動脈などの左心構造から入手できるとき、yHe2t=yLHtである。方程式34をシステム方程式に適用すると、AおよびBの行列についての離散時間表現となりCおよびDの行列は連続時間表現と同等、Δはサンプリング時間を表す。2つの離散システムは、本明細書で開発したデータ駆動型のパラメータ推定技術の実施形態の基礎としての役割をする。第一の離散システムHe1Dへの入力は、サンプリングした注入入力信号、uinjn方程式33の離散形であり、また出力は、肺動脈幹で測定したTEC、yRHn図13のROI1である。第二の離散システム、He2D、への入力は、yRHnで、出力ベクトルは、上行大動脈で測定されたTEC、yLHn図13のROI2である。図17は、2つの離散システムおよびシステムのそれぞれの入力および出力についてのブロック図を示す。パラメータ推定で使用される2つの離散した状態空間システムは:第一のシステム、He1D、で推定されるパラメータは、VPER1、VPER2、VRH、QPER、QCO、および伝達遅延TPERである。第二のシステムで推定されるパラメータは:VLH、VLUNG、QCO、および肺システムを通しての伝達遅延TLUNGである。最尤推定量造影剤または物質の小さいボーラスを患者に注入した後で取得したスキャンデータからパラメータを推定する数多くの実施形態において、パラメータ推定は、2つの異なるステップで発生する。測定した2つの信号、yRHnおよびyLHnを使用し、2つのシステムを連続的に推定することで、収束時間、計算の負荷およびパラメータ変動性は低減されるが、これは、数値最適化による一つの単一同定ステップで同定することが必要なパラメータが少ないためである。例えば、試験的ボーラス造影効果データを用いて10個のパラメータを推定する代わりに、6個のパラメータが、He1D内で、既知の入力関数、uinjnおよび出力信号yRHnこれは10個のデータポイントしかないこともあるを使用して同定された後、次にHe2Dについて4個のみのパラメータが、別の個別のパラメータ推定ステップyRHnおよびyLHnを入出力データとして使用で同定される。まず、He2システムは、試験的ボーラス注入からのスキャンデータと、肺動脈および上行大動脈で測定した結果得られるTECs-yRHnおよびyLHnを使用してパラメータ化される。次に、He1システムは、信号uinjnおよびyRHn、入力注入関数および肺動脈で測定されたTECを使用してパラメータ化される。パラメータを推定した後、患者についての個別のモデルが、方程式39および40を使用して構成される。上行大動脈での試験的ボーラス注入により予測造影効果を測定データに対して比較することにより、適合度が決定される。多数のノイズ供給源が、ゼロ次サンプリングプロセスを含めた測定プロセスに影響を及ぼすため、例えば、誤差は、通常はシステム全体に配分しうると想定できる。ガウス分布誤差の仮定および独立したノイズプロセスにより、最尤推定MLEを、未知のモデルパラメータの推定に使用できる。その他の方法は、例えば、当業者にとって明らかなように未知のパラメータの推定に使用できる。He1DおよびHe2Dのパラメータの推定時にMLEで使用される費用関数は、測定した試験的ボーラスTECデータyRHnおよびyLHnと、それらの構造内の推定試験的ボーラス応答、の差の二乗を合計したものである。式中、パラメータ推定ベクトルhat表記、^、は推定パラメータを意味するは:最尤推定は、ノイズプロセスがガウス分布であるとき、最小二乗法適合と同等であることが認識される。方程式42および42の分散項、は、費用関数の一部とならず、また測定したTECからのノイズ推定値に基づき、後で推定しうる。方程式41および方程式42の加算において、Nは、試験的ボーラス造影効果データから入手可能なTEC標本の数であり、指数変数、i、は、離散時間標本の全体にわたる。行列記法において、問題は、推定パラメータの関数によって、残差の二乗の合計を最小化することとして記述される。式中、は、p-値パラメータ推定値および入力が与えられると、LHおよびRH信号を推定するn-ベクトルである。ベクトルは、He1DおよびHe2Dシステムの推定値の残差である。ここで、ηnはモデルおよび測定の不確実さを表す。n×pヤコビ行列、VRTθHe1DおよびVLHθHe2Dは、パラメータベクトルに関する残差ベクトルの第一の誘導体から構成される。太字のV表記は、ヤコビ行列に使用され、一方でV太字ではないは容積に使用されることに注意する。ヤコビ行列の要素ithおよびjthは:パラメータベクトルの最尤推定値は、通常はΣ=σ2VTV-1の共分散で分布し、ここで分散の推定量は[55]である。パラメータ推定値の分散は、フィッシャー情報行列ヘッセ行列の逆の逆としても表現でき、これはよく、MATLABの最適化ツールボックスなどの数値的計算パッケージからアクセスできる。推定パラメータと真のパラメータの間の差であるパラメータバイアスについての近似式は、ヤコビ行列に関連して表現できる。式中、であり、式中、Hは、p×pヘッセ行列ヤコビの導関数である。方程式39および方程式40で定義されるモデルは、パラメータが非線形であるため、費用関数の最小化は、非線形最小二乗法NLS問題である。NLS問題を解くための多数の反復法がある。この問題についての最適化の仕組みは、非負であることの制約をパラメータに供給できる。また、パラメータ推定値に生理的な限界を行使することが妥当である。この問題は条件付き最小化であるため、ガウスニュートンなどの線分探索技術、古典的なレーベンバーグ丸カートなどの単性単純性またはハイブリッド技術は適用されない。この理由から、内部-反射ニュートン法に基づく、部分空間信頼領域法を、MATLAB最適化ツールボックスnonlinsqに導入したものを、方程式43でのパラメータベクトルの推定に使用した。アルゴリズムは、ソルバーの毎回の反復時に、必須条件結合勾配PCG法を使用して近似解を計算する。ヤコブおよびヘッセ行列を構成するために、解決プロセス中に有限差分近似を使用した。下記の実験において、最小化は、費用関数評価に対する収斂条件10-5、およびパラメータに対する許容範囲10-5を用いて実行した。最大関数評価数400を設定し、および各解のステップで許容される最大反復数は500とした。この実験で使用するについてのパラメータ限界を表6に提示する。パラメータは、推定の開始前に、パラメータの上限および下限の50中点で初期化した。初期的な条件選択に対するソルバーの感度を調査するために、5つのソルバー実行をパラメータ推定ごとに実行した。最適合出力曲線を持つ初期化ベクトルを当初の推定として選択した。He1Dシステムの推定出力ベクトル、を、コントラスト増強効果の前方予測を実施する際にHe2Dシステムへの入力として使用した。パラメトリック推定量評価方法パラメータ推定技術の有効性を実証するために、3つの異なる実験を実施した。最初の2つの実験では、推定量バイアス、分散の性質と、データの時間的サンプリングでの打ち切られた入出力データおよび変形物に対するそのロバスト性を決定するために、合成的なデータを使用した。次に、回顧的な臨床データを使用して、ヒト被験者における大動脈のコントラスト増強効果の予測における推定量の性能を、肺動脈幹および上行大動脈で測定したタイミングボーラススキャンTECに基づき判断した。モデル間の比較。推定量を特性付けるために、推定量によって使用されるものと同一の方程式である方程式39および40で定義したシステムを使用して合成的なデータセットを作成した。よって、ハイブリッドモデルでは、これらの実験で使用されるデータは生成しなかった。この方法の意図は、推定量の性能を測定データから独立して分離することであった。このタイプの比較は、参考資料でモデル間比較という用語があてられ、モデル精度、サンプリングノイズおよびノイズ過程の変動性など、その他の要因に依存しない推定量の挙動の研究にとって有用である。モデル間という用語は、パラメータを推定するために使用した同一のモデルがデータを生成したことを示す。また、真のパラメータ、i=1,2についてが既知であるため、解間隔を可視化し、推定量の性能を評価することが有用である。データセットは、表7に指定したパラメータ値を使用して計算した。方程式33の入力関数、uinjtは、持続時間5秒TDUR、流量5ml/秒Qinjでの造影剤濃度370mgI/mlCinjによりパラメータ化された。シミュレーションはMATLABで時間ステップ0.10秒/標本を使用して実施した。CTスキャナーによるTECに対するサンプリングの効果を模倣するために、シミュレートしたTECは、1秒/標本、2秒/標本および5秒/標本の速度でダウンサンプリングした。また、バイアスおよび分散の推定値を求めるために、方程式46および47で標準偏差0、1および2HUηnを持つ合成的な測定ノイズAWGNで改悪した真のパラメータでもシミュレーションを実行した。ノイズレベルおよび標本時間の各組み合わせについて、30回のパラメータ推定を実行した。各シミュレーション実行について、初期的なパラメータ推定値は、公称値の25の変化があった。5つのパラメータ推定値を計算し、最適なパラメータセットを、パラメータ推定から予測造影効果曲線と、モデル、により生成されたものとの差の最小残差平均二乗誤差を生成するセットを選択することにより決定した。最後に、/-20で、2の増分で変化する真のパラメータ値でノイズのないシミュレーションを実行し、費用関数JRHθHe1D、およびJLHθHe2Dのグラフ表示を生成した。また、これらのシミュレーションは、初期的な条件選択に対する推定量の感度の分析もできる。表7の値の25以内で無作為に変化する初期的な条件を使用しての5つのシミュレーションを実行した。それぞれの初期的な条件セットについて予測した試験的ボーラスとシミュレートした試験的ボーラス造影効果との間の二乗平均平方根誤差を記録して分析した。ハイブリッドモデルデータを使用した推定量性能。推定量の性能は、打ち切った試験的ボーラス造影効果データに対するノイズおよび感度の存在下で、ハイブリッドモデルデータを使用して決定した。上述のパラメータおよび方法を使用してハイブリッドモデルをシミュレートしたが、ここでシミュレートした被験者人口統計データ、および方程式27、28および29で定義した関係により、心拍出量および血液容積の値が提供された。表1~3のパラメータ値により、モデルが構成された。MATLAB/SimulinkR2008bを使用して、各患者について、患者パラメータの臨床データ、および生理食塩水フラッシュ相を含む診断phase造影剤注入プロトコルを使用して、モデルをシミュレートした。同一のパラメータセットを、方程式9および11から合成的な離散型試験的ボーラスデータを作成するために使用したが、ここで上付き文字試験Hは、ハイブリッドモデルから作成した、シミュレートした試験的ボーラス注入応答を表す。上述のシミュレーションに使用した患者人口統計により、方程式15で規定したとおり、モデルシステムがパラメータ化された。一定の流量および造影剤容積注入信号uDiagnを、シミュレートしたそれぞれの被験者に伝達して、シミュレートした造影効果曲線を生成した。注入プロトコル、uDiagnは、以下の値を用いてパラメータ化した:Qinj=5ml/秒、Cinj=350mgI/mlで、25秒間の後、生理食塩水相を流量5ml/秒で持続時間8秒間。ガウスノイズベクトルにより、標準偏差0.1、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、10、および20HUをハイブリッドモデル試験的ボーラスデータに追加したものを用いて、パラメータ推定を実施した。20のデータセットについてハイブリッドモデルによってシミュレートした真の造影効果に対する予測造影効果の性能を、4.0-RMSE、最大造影効果差パーセント値PDME、および造影効果差指数EDIで得られた判定基準を使用して評価した。研究を実行する技術者にとって、ピークコントラスト増強効果の直後に試験的ボーラススキャンからのデータ収集を停止することは、一般的な慣習である。データ取得を停止する理由には、患者に対する過剰な放射線照射の懸念、および研究時間を短縮する要求が含まれる。試験的ボーラスデータ記録には、ピーク造影効果後の少数のデータ標本しか含まれていないことがあるため、患者特異的な造影剤送達アルゴリズムが、打ち切られたデータセットの存在下で、機能する必要がある。MLEパラメータ推定量に対する打ち切られた試験的ボーラススキャンデータの効果を決定するために、シミュレートしたハイブリッドモデルで作成した打ち切られた試験的ボーラスデータベクトルで実験を実施した。ベクトルは、追加的ノイズなしで、持続時間20、25、30、および35秒で打ち切った。次に、シミュレートした試験的ボーラスTECは、25および35秒で打ち切り、ノイズを追加した。標準偏差0.1、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、10、および20HUでAWGNを作成した。全てのケースで、最初のデータポイントは、注入開始後5秒であった。打ち切り時間25および35は、25秒の取得持続時間は臨床方法で期待でき、また35秒により造影剤ピークやほとんどの処置について左心コンパートメント内のピーク後の数多くの標本の取り込みが確保されるため、特定の試験ポイントとして選択した。回顧的に収集した臨床データを使用した推定量の性能。推定量の性能は、MedicalUniversityofSouthCarolinaSomatomDefinitionDS、SiemensHealthcareMalvernPAでのIRB承認の治験中に収集された臨床データと比較して評価した。データの収集に使用されたデータセットおよび方法は上述のとおりである。治験中に収集された試験的ボーラスTECは、パラメータ推定値を導き出すために使用し、また半自動の大動脈コントラスト増強データを、上述の方法と同一な推定量の予測された出力を比較するために使用した。治験中に、スキャナーのオペレータは、肺動脈幹および上行大動脈上にROIを配置することにより、試験的ボーラススキャンデータを取得した。データ収集は、造影剤の注入開始から5秒後に開始した。単一レベルのスキャン取得は、上行大動脈でのコントラスト増強効果のピークが観察されてから2~4秒後にオペレータによって停止された。次にスキャナーソフトウェアはデータを処理し、TECを作成したが、これがデータファイルにエクスポートされ、保存された。診断スキャン造影効果プロフィールデータは、上述のとおり抽出した。実験的な方法の概要は:1試験ボーラスTECデータの抽出;2MLE法を使用したパラメトリック推定の実施;3臨床データセットからの診断注入プロトコルと、2で同定されたパラメータを使用した予測コントラスト増強効果の生成;4臨床データセットからの造影効果曲線の抽出;5予測されたコントラスト増強効果の、臨床データスキャン遅延からスキャン取得の終了までとの比較である。データ駆動の推定量から予測した出力を、RMSE、PDME、およびEDIを使用した実際の臨床データと比較した。全てのシミュレーションおよび分析は、MATLABr2008b、最適化ツールボックスv4.1およびSimulinkv7.2で実施した。モデル間の比較に使用する推定量性能。モデル間シミュレーションからの結果を表9~表12に示す。心肺系、He2D、における各パラメータについて結果として得られる平均推定量バイアスは表9にリストしたとおりである。推定量の性能を測るために使用する適合度の基準は、予測されたおよび推定yLHの間の平均二乗誤差である。30のシミュレーション全体のMSEの平均およびMSEの平方根が各パラメータについてのバイアスのパーセント値に加えて表になっている。He1Dサブシステムパラメータ推定についてのバイアスの結果は、表10に要約したとおりである。パラメータ推定バイアスは、サンプリング期間0.5および1秒/標本でのQcoおよびTLUNGパラメータを除き、He2Dサブシステムでの追加的ノイズとは独立して増加した。適合のMSEは、3つ全ての標本期間についてノイズシグマの関数として同様に増加することから、サンプリング期間とは独立しているようである。パラメータ推定バイアスは、データサンプリング期間が1秒/標本を越えたとき、He1Dサブシステムで増大した。推定量の予測および真の値の間の残差のMSEは、ノイズの寄与が増大するにつれて、また1秒/標本を越えるサンプリング期間について増大した。両方のシステムについてのパラメータ推定値の分散を、表8および表9に示す。パラメータ推定分散は、ノイズ寄与の標準偏差が2HUのとき、全てのサンプリング回について最大であった。伝達遅延パラメータ、TLung、の分散は、全てのパラメータ中で最大であった。左心および右心の推定量方程式44および45についてのノイズのない費用関数の等高線図を、パラメータの範囲について作成したが、これを図18および図19に示す。各プロットにおいて、2つのパラメータは、公称値の前後で変動したが、一方でモデルのその他のパラメータは一定であった。結果的なプロットは、指定した範囲についてパラメータ空間を定義するn-空間超平面の2D投影である。解空間の最小付近で楕円が細長いとき、数値的ソルバーにおいて真の最小に収束するのに問題があり、分散が増大する可能性を示す。等高線図は、単一の最小値を表示する。数多くのパラメータ対、特に、He2DサブシステムのVLH、VLUNGの対では、最小値付近で長く細い楕円が示される。ハイブリッドモデルパラメータ推定結果。20人の被験者についての造影効果データの供給源としてハイブリッドモデルを使用したパラメータ推定実験からの結果を以下に示す。20人の被験者全員において、ハイブリッドモデルの左および右心コンパートメントにおいて、入力注入20ml、濃度350mgI/mlの造影剤を5ml/秒で注入した後、40ml生理食塩水をそれに続けることで、試験的ボーラス造影効果データが生成された。AWGN標準偏差=2.5HUを、シミュレーション応答ベクトルに追加し、試験的ボーラス造影効果信号を35秒で打ち切った。シミュレートしたデータセットについての診断用注入は、350mgI/mlのボーラス75mlを5ml/秒で注入した後、生理食塩水40mlを5ml/秒で注入した。推定とシミュレートしたデータとの間の比較各被験者についてのスキャン遅延およびスキャン持続時間は臨床データセットからのものとしたには、図20に図示したとおり、スキャン遅延とスキャンの終了の間のデータのみを使用した。全ての被験者について、2本の垂直線の間のデータポイントを、上記に定義したとおり、RMSE、PDME、およびEDIの計算に含めた。シミュレートおよび推定応答の間の二乗平均平方根誤差の平均は、7.78/-4.40HUであった。20人の被験者全員について両方の曲線の最大造影効果間の平均最大差パーセント値PDMEは、1.29/-1.12であり、平均の造影効果差指数は1.57/-1.16であった。試験的ボーラスデータの長さおよび追加的ノイズの推定量の性能に対する影響を、図22に示す。臨床設定における20人の被験者のハイブリッドモデルシミュレーションは、全ての被験者について同一の診断用注入を使用して実施した濃度350mgI/mlの造影剤75mlを5ml/秒での後、生理食塩水40ml。図22を生成した実験において、追加的ノイズはゼロであった。試験的ボーラスデータベクトルが減少すると、RMSEおよびPDMEは増大した。患者の放射線照射が増大するために、造影剤の不透明化ピークが現れてから長い秒数が経過した後まで、スキャナーのオペレータが試験的ボーラスデータを取得することは期待されない。試験的ボーラス注入からの上行大動脈での一般的なピーク時間は、17~24秒である。シミュレーションコホートでのピークまでの平均時間は、21.1/-2.1秒であった。試験的ボーラス曲線を20秒で打ち切ったとき、ピーク造影効果は、ほとんどの事例で失われた。にもかかわらず、推定量はなおも12HURMS誤差でシステム動力学の推定値を生成することができた。図23は、0.1~20HUの間の追加的ノイズが、25および35秒で打ち切った試験的ボーラス造影効果データに追加されたときの推定量の性能を図示したものである。RMSEについておよそ3HUの一貫した分離があり、また長めの試験的ボーラス造影効果曲線については小さめのRMSEがある。最大コントラスト増強効果の予測は、試験的ボーラス測定データベクトルの長さに対してそれほど感応性がない。臨床試験的ボーラス造影効果データに対する一般的なノイズは、2~10HUの範囲である。25と35秒の間の試験的ボーラスベクトルのPDMEの差は、0.5未満である。両方の比較基準は、追加的ノイズシグマが2HUを越えるまで一定のままである。その後、誤差が直線的に増大する。臨床データでの最尤推定結果。このセクションは、回顧的な臨床データセットを使用して、コントラスト増強効果を予測する推定量の能力を示す。各被験者について、肺動脈幹および上行大動脈で測定した試験的ボーラスTECデータを、MLEアルゴリズムへの入力として使用した。推定モデルMLE適合に基づくと大動脈での診断スキャンコントラスト増強効果の間の比較を行った。比較にあたり臨床データセットからの注入プロトコルおよびスキャンパラメータを使用し、スキャン遅延とスキャン終了の間のデータポイントのみをRMSE、PDMEおよびEDI図20に図示したとおりの計算に含めた。図24は、試験的ボーラスデータおよびMLE法を使用して推定した20人の被験者全員についての結果を示す。水平の点線は、各性能判定基準についての標本の平均を示す。被験者7、9および15は、3つある全てのカテゴリーにわたり最大の誤差がある。MLEを使用した分析からの数値的結果は、表13に、被験者人口統計データのみによってパラメータ化されたハイブリッドモデルを使用するときの予測結果と共に示すとおりである。MLE法は、結果的に、より低い平均RMSE、PDMEおよびEDIPDMEは著しく異なり、p.05であった、3つある全ての判定基準についてより狭い範囲のデータ、およびより低い値の標準偏差をもたらした。ハイブリッドシミュレーションについての最大RMSEは、142.3HUで、一方、RMSEは、MLEを使用して70.5HUであった。図25は、2人の被験者6および8について予測されたコントラスト増強効果および診断コントラスト増強効果をプロットしたものである。これらの患者についてハイブリッドモデルを使用した予測造影効果を、図9に示した。その予測性能は、20人の被験者全員中で最悪であった。臨床データからの試験的ボーラスTECおよびMLE法を使用して、これら2人の被験者について、より適切なコントラスト増強効果予測が達成されたRMSEが、被験者6について39HU対160HUで、被験者8について21HU対57HU-MLEおよびハイブリッドの結果。図26は、20人の被験者全員についてハイブリッドモデルおよびMLEによる結果を図表で比較した箱髭図を示す。それぞれの箱にある水平線は、メジアンデータ値を示し、縦の箱の端部は、データの第1および第3四分位を示す。ノンパラメトリック同定試験ボーラスパラダイムを使用した、コントラスト増強効果の予測のためのノンパラメトリック同定法の実施形態についての方法および結果シミュレーションおよび臨床データを以下に説明する。打ち切り特異値分解法が紹介されており、シミュレーションに対するその性能および回顧的な臨床データが提示され、MLE法との比較が提示されている。上述のとおり、パラメトリック同定法は、次数低減薬物動態学的モデルをパラメータ化するために、試験ボーラス造影効果データを使用して、コントラスト増強効果を個別的に推定および予測するために開発された。代替的に、試験ボーラス注入およびスキャンからのデータに依存するが、例えば、一ヶ所のスキャン位置からのみのデータを必要とする、ノンパラメトリックまたはモデル独立的アプローチが使用できる。いくつかの研究において、上行大動脈がスキャン位置として使用される。ノンパラメトリックアプローチの一つの利点は、モデル構造および次数といった仮定を必要としないことである。ただし、例えば、内在的なシステム動力学をLTIシステムとしてモデル化できるという仮定をすることができる。ノンパラメトリック法は、出力試験ボーラス投与時の上行大動脈からの画像データおよび入力試験的ボーラスヨウ素投与プロフィールが既知の逆問題としての、コントラスト増強効果の問題を引き起こす。薬物および心肺系のインパルス応答または残差関数を推定するために、正規化法、下記に説明する打ち切り特異値分解tSVDが使用される。当業者にとって明らかなように、インパルス応答を予測するために、その他の方法を使用できる。測定ノイズを測定するよう適応され、残差誤差および解誤差のバランスをとる打ち切り指数は、望ましい結果が得られるようにtSVDに対して選択できる。この明細書の最後にある本書の付録1で考察するとおり、そのアプローチにおいては、一定のカットオフ周波数を持つローパスフィルターのみが使用されるため、適応性のある打ち切り指数およびtSVDは、Fleischmann/Hittmairフーリエ逆重畳積分法よりもデータ変動に対してより強固である。予測的コントラスト増強効果技術を作成するときの正規化法の利点を、tSVDと同様、一例を挙げて示す。臨床データセット試験的ボーラスTECデータでの被験者7についての推定インパルス応答、hsysを、標準線形最小二乗法MATLABの行列左部分の演算子を使用して生成した。造影効果動力学は、インパルス応答と付録1の入力関数A1:yLH=Uinjhsysにより形成した下三角Toeplitz行列との行列の積により定義した。図27は、5ml/秒で20秒間濃度350mgI/mlの造影剤注入した試験的ボーラスから生成した、左心からの臨床の造影効果データを使用した、hsysについての線形最小二乗法の解をプロットしたものである。明らかに確かなのは、測定ノイズによって変動がもたらされていることである。線形最小二乗法でノイズのフィルタリングができないことが、システムインパルス応答の確固とした推定をできなくしている。単純最小二乗法を使用したインパルス応答推定とは対照的なものは、図28のプロットで、これはこのセクションで展開したtSVD法を使用した被験者7についての推定インパルス応答である。tSVDを使用してコントラスト増強効果予測を作成する詳細なアルゴリズムを下記の表14に示す。特異値分解における打ち切り指数、k、の選択についての2つのアプローチを調査して実施したが、これは、Kohらの区分的線形適合法と、Hansenetal.KohTS,W.X.,CheongLH,LimCCT,AssesmentofPerfusionbyDynamicContrast-EnhancedImagingUsingaDeconvolutionApproachBasedonRegressionandSingularValueDecomposition.IEEETransMedImaging,2004.2312:p.1532-1542.Hansen,P.C.,ThetruncatedSVDasamethodforregularization.BIT,1987.27:p.534-55の適応枝刈りL-曲線基準であった。インターネットで自由に配布されている正規化ツールボックスに供給されている打ち切り特異値分解法tsvd.mを使用して、インパルス応答推定を作成した。Hansen,P.C.,Regularizationtools:aMATLABpackageforanalysisandsolutionofdiscreteill-posedproblems.Numer.Algorithms,1994.6:p.35。付録1に提示したとおり、Kohの方法は、ピカールプロットを区分的な一次関数により近似することで、打ち切り指数を計算する。ピカールプロットは、観測ベクトル、におけるデータ標本の長さ全体にわたる指数変数に対するフーリエ係数の対数プロットである。この問題の一次方程式のシステムは:これは、線形システムについての標準記法であるAx=bに類似している。フーリエ係数は、左の特異ベクトル特異値分解からの左の特異行列の列と観測ベクトルの積の絶対値である。ピカールプロットに対する近似のための係数は、次を解くことにより決定された。式中、Yは、フーリエ係数、のベクトルである。X行列は、付録1に記載したとおり公式化された。MATLABの内部行列乗算および反転ユーティリティを使用して、方程式53を解いた。最後に、二乗誤差の合計からなるベクトル、指数kの付いたSSE、を構成した。Kohのアルゴリズムに従い、最適な打ち切り指数を、最も小さな値を持つSSEアレイの要素に属する指数として選択した。打ち切り指数を決定するための適応枝刈りアルゴリズムは、Hansen,P.C.,T.K.Jensen,andG.Rodriguez,AnadaptivepruningalgorithmforthediscreteL-curvecriterion.JournalofComputandApplMath,2007.198:p.9に全体の記載がある。要約すると、この技法は、単純に解ノルムを残差ノルムに対してプロットした離散L-曲線を作図する。Hensenの適応枝刈りアルゴリズムでは、2段階にわたり離散L-曲線から点を体系的に除去することにより、L-曲線の角を探す。Hansenの正規化ツールボックスの角の関数は、枝刈りアルゴリズムを実施し、それが、打ち切り指数、kを計算するするために使用された。Hansen,P.C.,Regularizationtools:aMATLABpackageforanalysisandsolutionofdiscreteill-posedproblems.Numer.Algorithms,1994.6:p.35。ハイブリッドモデルのシミュレーションが、打ち切り指数を計算するために好ましい方法を決定するために使用された。セクション5.1.4.2でシミュレートした同一の20人の被験者を、全てのシミュレーションについての注入として一定の流量および容積の造影剤350mgI/ml造影剤を5ml/秒で4秒間を使用してシミュレートした。2回のシミュレーション実行を行った。第一は、L-曲線適応枝刈りアルゴリズムを使用して、tSVDのための最適な打ち切り指数を決定し、第二は、Koh法を使用して打ち切り指数を選択した。2つの方法間のRMSEの比較を行い、好ましい方法を決定した。20人の被験者全員の3つの性能判定基準、RMSE、PDMEおよびEDIについての平均値を表15に示す。Koh法により、RMS誤差11減、最大差分誤差22減、および平均EDIパーセント値10減の予測造影効果が得られる。また、結果として得られるインパルス応答および再構成された試験的ボーラス曲線は、Koh技法で打ち切り指数を計算したとき、より滑らかとなった。また、Koh法では、この問題について適応枝刈りアルゴリズムよりも低い値の打ち切り指数が計算された。これらの結果から、その後の実験についてKoh法を選択した。評価方法造影効果データを生成するためにハイブリッドPBPKモデルを使用して、ノンパラメトリック推定量の性能を判定するために、追加的ノイズの存在下で、かつ打ち切られた試験的ボーラス測定ベクトルを使用して、一組の実験が実施された。次に、回顧的な臨床データ上述のパラメトリックMLE法で使用したものと同一を使用して、ヒト被験者データでノンパラメトリック技法の性能を確認した。次に、性能判定基準を、上述のパラメトリック法によるものと比較した。ハイブリッドモデルシミュレーション実験。再び、一組20人の被験者を、ハイブリッドPBPKモデルおよび臨床データセットからの患者人口統計を使用して、上述したものと同一の方法を用いてシミュレートした。システムのノンパラメトリック推定の生成にあたり、左心コンパートメント、での試験的ボーラス応答のみを使用した。20人の被験者のブロックでは、AWGNを試験的ボーラスデータ0、0.1、0.25、0.5、1、2、5、10、20HUに追加した。試験的ボーラスベクトルの性能に対する影響を、可変長の試験的ボーラス造影効果データを用いたシミュレーションを実施することで調べた。臨床データ実験。回顧的な臨床データセットを使用した実験を、これも上述の方法を使用して実行した。同一の性能判定基準、RMSE、PDMEおよびEDIを使用して、推定および予測技法の性能を描写した。MLE法を使用した結果との比較も実施した。tSVDを使用する20人の被験者全員について、ハイブリッドモデルシミュレーションからのシミュレートしたデータを使用してコントラスト増強効果を予測するための、平均RMSE、PDMEおよびEDI結果を図29に示す。比較は、同一の診断注入プロトコルを、シミュレートした患者20人全員に送達したとき、左心コンパートメント内でシミュレートした造影効果と予測造影効果との間でおこなった。これらの結果は、MLE方法により、これら20人の被験者についてコントラスト増強効果を推定した図21のものと比較可能である。造影効果値間でのRMSE平均/-標準偏差は7.3/-5.1HU、PDMEは1.8/-1.3、およびEDIは1.6/-1.3であった。これら同一のデータでMLEを使用すると、その結果、RMSE、PDME、およびEDIが7.78/-4.40HU、1.29/-1.1、および1.57/-1.2であった図21を参照。可変長の試験的ボーラス造影効果データ20~40秒のtSVD推定量性能に対する影響を図30に示す。データは、20人の被験者全員について各試験的ボーラス造影効果ベクトル長でとった平均値である。これらの実験では、試験的ボーラス造影効果データにノイズは追加しなかった。試験的ボーラス造影効果データをAWGNで改悪したときのtSVD推定量の性能を図31に示す。臨床データセットからの人口統計データを使用して、20のシミュレーションを実施した。試験的ボーラスベクトルを、全てのシミュレーションについて35秒で打ち切った。標準偏差が0、0.1、0.25、0.5、1.0、2.5、5.0、10および20HUの追加的なガウスノイズを各ブロックの20人の被験者についての試験的ボーラスデータに追加した。tSVDとMLE推定量についての平均RMSE値を、一緒に図にプロットした。追加的ノイズが、2.5HUよりも大きいとき、MLEの性能の方が良好であったことが注目される。低レベルの追加ノイズ0.1、0.2、0.5、および1.0HUシグマでは、tSVDの性能の方がわずかに良かった。試験的ボーラスおよび診断造影効果データの供給源として臨床データを使用したtSVDおよびMLE法についての比較結果を図31に示す。MLE推定法では、より低いRMSE、PDMEおよびEDIの造影効果の推定値がそれぞれ14/20人、13/20人、および13/20人の被験者で得られた。3つの性能判定基準RMSE、PDME、およびEDIについての要約結果は平均/-SD:49.1/-24.7HU、14.9/-10.5、および13.6/-9.6であった。図33の箱髭図は、MLE法で、20人の被験者でより低いRMSE、PDMEおよびEDIが得られたことを示すが、差異は統計的に有意なものではなかった。箱髭図から、tSVDを使用して推定した造影効果は、メジアン付近でより大きな変動性をもつことが明らかである。これらの判定基準の3組に対するマンホイットニーのU検定により、有意な差異は、PDME結果p0.05のみであることが明らかになった。ところが、一部の場合において、3つの判定基準全てについての統計的有意性が、2つの方法間で示された。被験者5、12、および19は、MLEよりもtSVDでの平均RMSEおよびPDMEが有意に高かったp0.05、符号付き順位検定。これらの被験者では、2つのデータ駆動型の推定技術間で最も大きな不一致が示された。結果は、MLE法が患者特異的なコントラスト増強効果の予測について、特に実際の臨床実務の制約および実用性を考慮したとき、tSVD法よりも優れていることを示すものである。具体的には、MLEは、試験的ボーラス造影効果データベクトル長の変化に対してより強固で、好ましいノイズ除去特性を持ち、また患者の状態例えば、心拍出量推定を数量化するにあたり、有用性を持ちうる、生理的変数のパラメトリック推定値が提供される。コントラスト増強効果のピークを超えて数秒間延長された試験的ボーラス造影効果データが利用できる場合には、tSVD法およびMLE法の性能は同様である。ところが、臨床実務において、試験的ボーラススキャン中のデータ取得に、ピークに達した後のデータポイントがいつも含まれるよう確保することは困難である。tSVDは、低レベルのAWGNについて優れたノイズ免疫性を示すのに対して、MLEは、試験的ボーラスデータが大きな値のAWGNで改悪されたときには、より良好なノイズ免疫性を持つ。tSVDには、推定には一つのTEC曲線のみを必要とし、また計算的に負担が少ないという主な利点がある。ところが、MLE内での最適化は、PentiumIII例外的なハードウェアではないおよび広く利用可能な数値的方法を使用して数秒で実行された。MLEを使用したパラメトリックバイアスおよび分散は、好ましいものであった。解空間の可視化によって、一部の事例においては長くて広かったにもかかわらず、明確に定義された最小値も明らかとなった。よって、MLEで使用された費用関数が、患者特異的なコントラスト増強効果の予測に必要なパラメトリック推定の計算において適切なことを、ハイブリッドモデルシミュレーションデータでMLE法を検定したときの性能判定基準に基づき、裏付ける証拠がある。一部のケースにおける予測データと臨床データとの間の一致の乏しさは、臨床データセットからのノイズが多いおよび/または不完全な試験的ボーラスTECに起因しうる。MLEおよびtSVDの両方の実験における被験者15での大きな誤差は、不完全な試験的ボーラス曲線に直接的に起因したものでありうる。被験者15のTECは、図24にプロットしている。肺動脈および上行大動脈でのピーク造影効果値は、取得されなかった。これらの不利な特徴にもかかわらず、MLEはなおも、時間的なずれはあるものの、臨床データとそれほど異ならない形態のコントラスト増強効果を生成することができた。ところが、この被験者についてtSVDを使用した3つの性能判定基準は、標本の平均を大きく上回り、tSVDの性能に対する限定的な試験的ボーラスデータの影響を例証するものであった。MLE結果についてEDIスコアが2番目に悪かったのは、被験者7についてであった。診断造影効果データおよび予測造影効果プロフィールの点検により、造影効果の予測は診断臨床データをなぞるものであるが、40~80HUだけずれていることが示されている。おそらくは、この被験者についてのベースライン減衰は、50HUよりも低かったと考えられる。被験者5は、MLEデータについて最も高いRMSE誤差があった。この被験者について予測コントラスト増強効果と臨床データの間には、一般的な一致があるが、予測造影効果プロフィールには、数秒間早く開始される上行部分がある。おそらく、試験的ボーラスデータが不適切に計時されたか、または臨床データセットスキャン遅延が不適切に記録されたかである。tSVD予測での最も高いRMSE結果は、被験者5、12、および16で見られた。被験者15は、3つの全ての判定基準で最悪の性能であったが、これは、その被験者についての試験的ボーラスデータの質が悪かったことに起因する。一般に、この章で使用した臨床スキャンデータは、試験的ボーラス注入プロトコルとは異なる流量を持つ診断注入プロトコルを用いて生成されたため、同定法の検定にとって理想的ではない。上述のとおり、注入流量により、末梢コンパートメント流量が変化する。モデルの動力学は、試験的ボーラス注入およびスキャン中の一流量で試験的ボーラスを適合させるために作成されたため、異なる流量を持つ診断用注入ではわずかに異なりうる。同定法を比較するための理想的な診断注入プロトコルは、ハイブリッドモデル比較で使用したもの全ての患者について一定の流量および同一の容積と類似したものとなる。診断造影効果データが生成される方法では、TECはタイミングボーラスTECが構成されたものと同一レベルである単一レベルのスキャンからは生成されないため、分析の限界も考慮する必要がある。むしろ、データは、大動脈内の造影剤の空間時間的分布から構成されたものである。ヘリカルデータセットからの造影効果データの生成は、予期しない誤差および変動性につながることがある。プロットの診断スキャンTECにあるエラーバーを調べると、TECデータには相当な変動性があることが示される主に、それらの分析用に薄いスライスのCTデータを選択した結果である。残念ながら、被験者が照射を受けることになる過剰な放射線および造影剤物質のために、単一レベルのスキャンが診断用注入中に上行大動脈で実施される、理想的な検証シナリオは、ヒトでは実現可能ではない。これらの理由から、造影剤予測モデルおよび造影プロトコル生成技術を適切に研究するためには、動物およびファントムモデルが必要である。動物実験は、高価なことがあり、そのため造影剤物質の移動および分布を模倣する有効かつ現実的な心血管のファントムには、大きな価値がある。こうしたファントムは、例えば、米国特許出願番号第12/397,713号に記載がある。データ駆動型の同定推定技術では、システムから導き出されたデータが使用されるため試験的ボーラスを使用、より高い予測精度が得られるはずである。期待されるとおり、推定量は被験者から取得された画像データに依存するため、上述のとおりハイブリッドモデルで最も高い予測誤差を持つ被験者6、8および12での予測誤差は低下した。大き目の臨床データセットでは、予測誤差の統計的に有意な低減を実現しうる。MLE法は優れたアプローチであることがわかったが、例えば、2つのTECが利用できるとき、臨床アルゴリズムに、2つのROIを配置できないときや、第一のROIからのデータが壊れたときの考慮を入れておく必要がある。よって、臨床アルゴリズムは、いま言及したシナリオでコントラスト増強効果を推定するために、tSVDまたはその他のノンパラメトリック法を、第二のアプローチとして使用すべきであることが期待される。分類は、例えば、TECデータをMLE法による使用に適しているかどうかを判断するために使用できる。要約すると、2つのデータ駆動型のコントラスト増強効果法の比較により、MLEが臨床で遭遇する現実の考慮事項に対してより強固であることが明らかになった。具体的には、比較的短い試験ボーラス造影効果データのセグメントが利用可能なとき、MLEは、より適切にコントラスト増強効果を予測しうる。ところが、tSVD方法は、配置が必要とされるのは1つのROIのみで、また潜在的に計算的な負担が少ない。患者特異的なコントラスト増強効果の予測を可能にするために開発された次数低減PBPKモデルの同定で、最尤推定が首尾よく使用された。ハイブリッドモデルおよび回顧的な臨床データを使用した比較検定では、MLEがtSVDよりも優れていることが実証された。上述のとおり、臨床のシステム、方法またはアルゴリズムでは、患者特異的なコントラスト増強効果の推定に、例えば、両方のデータ駆動型の技術パラメトリックおよびノンパラメトリックが考慮されうるが、これは、パラメトリック技法でパラメータを決定するために試験的ボーラス注入から十分または適切なデータ例えば、2つのTECが生成できない状況があるためである。こうした場合において、アルゴリズムでは、例えば、tSVD方法を使用してコントラスト増強効果予測を生成する試みがなされうる。患者特異的な造影プロトコル/パラメータ生成ヒトの心血管系における造影剤薬物動態を同定し予測するための患者特異的なおよびデータ駆動型の技術は、上記に説明した。こうした技術は、コントラスト増強効果の予測だけでなく、個別の患者および処置について予め選択された造影効果の標的を達成し、一方で最小容積の造影剤物質を使用する、注入プロトコルを計算する方法の提供にも適している。数多くの代表的実施形態において、造影剤増強した心胸郭CT血管造影のための個別化された注入プロトコルを計算するためのシステムおよび方法が描写されている。こうしたシステムおよび方法を、ヒトデータの代理として上述のとおり、ハイブリッドPBPKモデルを使用して検定した。この問題は、例えば、非負の制約が入力関数に課された非線形最小化問題として提示しうる。ここで開発されたアプローチと、およびこれまでに開示されている個別化された造影プロトコルを計算するための試みとの間の明白な差異は、予測されたコントラスト増強効果を無理に特定の台形関数にする努力がなされないことである。数多くのこうしたアプローチにおいて、スキャンの持続時間全体にわたり一定で均一のコントラスト増強効果を達成することを試みた造影剤注入プロトコルが導かれた。これらのアプローチの好ましくない効果は、ピーク造影効果の達成に焦点を当てる試みと比較して、均一のピーク造影効果を達成するために、過剰な制御エネルギー造影剤容積が発揮されたことである。過去において、一般的なCTAスキャンの取得時間は20~40秒の範囲であった。現世代のCTスキャナーでは、CTAデータの取得枠は、めったに10秒を超えない。非常に短時間のスキャン取得では、歪みやピークのある造影効果プロフィールを最小化または阻止する注入プロトコルの設計は、さほど重要ではない。むしろ、現代の注入プロトコル生成技術では、例えば、スキャンがピークコントラスト増強効果時に発生したり、十分なコントラスト増強効果がデータ取得の開始時およびスキャン取得の終了時に達成されるようにする試みができる。上述の比較で使用された臨床データセットのスキャン持続時間は、平均10秒であり、2006年および2007年に収集されたものである。過去数年間で、CT技術は進歩したので、今ではそれらのスキャン時間が、一般的なスキャン持続時間よりも長いものとなった。CTAコントラスト増強効果のいくつかの目標、および本明細書で説明したプロトコル生成方法を導くものを、図35でグラフで示した。ハイブリッドPBPKモデルシミュレーションにより、その図に示すコントラスト増強効果プロフィールが生成された。垂直線は、4秒のCTA取得枠、すなわち現代のCTスキャナーで一般的なスキャン持続時間を表す。造影効果プロフィール上に配置されて、ピーク造影剤不透明化がスキャン取得中に得られるようにするために、スキャンは計時される。スキャン取得の開始時スキャン遅延およびスキャンの終了時に、造影剤の減衰は、350HUよりも大きい。この例でスキャン持続時間が8秒であり、かつ望ましい造影効果標的が300HUであった場合には、スキャンが300HUで開始されるようスキャン遅延が適切に調節されると仮定した注入プロフィールにより、目標も満足されたことになる。最適なスキャン取得時間は、注入プロトコル、患者の血行動態および選択したコントラスト増強効果標的の関数として変化するため、個別のプロトコル生成アルゴリズムは、個別のスキャン遅延の計算もすることができる。コントラスト増強効果レベルは、例えば、放射線医による選択が自由としうるパラメータであり、また適切な造影効果標的は、疑われる病理によって影響を受ける放射線医の嗜好、および何らかの手続き上の制約に依存する。心胸郭CTA時にプラーク、血栓およびその他の病態から脈管構造管腔を区別するためには、最小コントラスト増強効果250HUが容認できるという、一般的な合意が台頭してきた。冠動脈CTAでは、最近になって、冠動脈コントラスト増強効果が320HUよりも高いとき、正確な冠動脈狭窄を検出するための感度の上昇が示された。ある一定の事例において、患者に腎不全または腎疾患があるとき、その造影剤容積が腎障害を阻止または軽減するのに役立つよう最小化されていることを意味する場合には、造影効果レベルを低くすることが許容されうる。正確な臨床的動機付けに関係なく、合理的かつ患者特異的な造影プロトコル生成アルゴリズムは、例えば、個別の患者について、事前にコントラスト増強効果レベルを標的化する能力を提供しうる。次にこのアルゴリズムは、スキャン持続時間全体において、望ましい最大コントラスト増強効果および最小造影効果を達成する試みを行いうる。合理的な造影プロトコル生成アルゴリズムの重要な考慮事項については、上述した。こうした目標を達成するために、造影プロトコルまたはパラメータ生成の方法、システムまたはアルゴリズムの数多くの実施形態の構成要素である費用関数を提示する。費用関数は、数値最適化により最小化される。数多くの実施形態において、最小化の結果は、費用を最小限に抑えるために十分な最小流量および注入持続時間を持つ注入プロトコルである。造影プロトコルアルゴリズムにより使用される費用関数は、上記に記載したデータ駆動型の推定法により生成される左心コンパートメントでの予測コントラスト増強効果の関数である。これは:であり、式中、TsDlyはプロトコル生成アルゴリズムにより計算したCT研究のスキャン遅延、TsDurはCTA取得のスキャン持続時間、TPkは、最大コントラスト増強効果の時間、およびMHUは望ましい標的造影効果レベルである。全てのパラメータは、図35で識別される。コントラスト増強効果がピークとなり、造影効果プロフィールを平坦化する何の努力もなされないことを認識して、50HUがピーク標的造影効果に追加される。コントラスト増強効果に50HUの差異がある大動脈の脈管構造の2つのコンパートメントには一般に臨床的に関連がないため、50HUが標的として選択された。シミュレーションおよび計算は離散時間で実行されるため、費用関数における時間パラメータTsDur、TsDly、およびTPkは、離散時間値である。予測された左心造影効果は、パラメータベクトルおよび造影剤注入の関数である。また、予測造影効果のための入力関数は、パルスである。方程式55で定義した費用関数の最後の項は、標的造影効果レベルよりも50HU以上大きい造影効果の偏差にペナルティを科すもので、標的HUが達成されたものの、ピークが必要よりもずっと高いよって、標的目標を達成するために必要とされるよりも多くの造影剤を使用するという状況を阻止するために、費用関数に加算される。注入プロトコル生成の文脈で、最小化処置は次のとおり記述される。式中、ベクトルφの引数は、注入プロトコルの流量および注入の持続時間であり、である。これは入力関数、方程式57をパラメータ化する。注入流量および注入持続時間に上限および下限が設定されているため、最小化には限界がある。明らかな下限の制約は非負性であるが、上限は問題固有である。例えば、最大流量は、血管内カテーテルの内径または看護職員の好みの関数として決定しうる。最大注入持続時間は、注射器で使用できる造影剤の最大容積の関数である。流量および容積の上限は、臨床的制約の影響を受け、またユーザー設定可能であるため、注入持続時間の上限は、最大容積を最小流量で割ったものである。流量の下限は3ml/秒に、最小注入持続時間は8秒に設定される。3ml/秒未満の流量での注入は、大部分の患者にとって250HU未満の造影効果となる可能性が高いため、CTAではふさわしくない。最低流量3ml/秒での8秒未満の注入持続時間も、試験的ボーラスと等価な造影剤容積となる可能性がある。費用関数における局所的最小点や不連続点の存在を、例えば、数値的実験を実施する前に、調査することができるが、そのために、方程式55によって与えられる費用関数のいくつかの表面プロットを、ハイブリッドPBPKモデルで生成したシミュレートしたコントラスト増強データを使用して生成した。入力関数のパラメータは、2~7ml/秒Qinjについての範囲で、0.1ml/秒の増分および6~22秒で0.5秒の増分であった。臨床データセットからの被験者6の人口統計データを使用して、注入流量および持続時間のそれぞれの対について、コントラスト増強効果予測yLHnを生成した。費用関数空間のプロットを生成するために使用したコントラスト増強効果の標的およびスキャン持続時間は、それぞれ250HU、350HUの標的、および2および8秒であった。これらの値は、現在のCTスキャン技術および臨床的嗜好に基づき、一般的な上限および下限を表す。4つのケースの3次元表面プロットを、図36に示し、および解空間の2D投影を等高線図として図37に示す。費用関数の表面の点検では、患者一人をとっても、処置のパラメータの変化に伴い、解空間の形態に幅広い多様性があることを示している。8秒のスキャンには、2個の最小点が表示されているが、明確に定義された大域的最小点である。2秒のスキャン持続時間のケースについては、大域的最小点は明確であるが、これは長いトラフ内にあって、数値的ソルバーが真の大域的最小点に到達することの潜在的な困難さを示している。長いトラフは、標的の基準スキャン持続時間と等しい間隔について、希望の標的コントラスト増強効果を達成を満足しうる複数の対の注入持続時間および流量がある可能性を示している。これらの知見は、下記に説明したプロトコルまたはパラメータ生成の方法の開発に影響を及ぼした。上述のとおり、強固な造影プロトコル生成アルゴリズムでは、各被験者およびスキャン持続時間への適応、放射線医による望ましいコントラスト増強効果標的選択の許容、およびこれらの標的がスキャン取得の開始および終了時に満たされることの確認がなされるべきである。また、患者特異的なスキャン遅延の計算、下限および上限のパラメータ制約内での要件の満足、および造影剤の合計容積の最小化もなされるべきである。この目標を達成するために、方程式55および58で定義された費用関数を使用して、初期的な条件およびパラメータ上限可能なときを適応させ、次に解を標的造影効果目標に対して検定する反復手順を持つ数値的最小化の仕組みが開発された。プロトコル生成技術にとって絶対的なのは、コントラスト増強効果の患者特異的な推定値を生成するためのタイミングボーラスの使用である。アルゴリズムの一般的なステップは、1患者に試験的ボーラスを注入する、2タイミングボーラスのスキャンデータを処理し、の初期的な条件を使用して、患者特異的なコントラスト増強効果モデルを生成する上述の技術を使用、および3望ましい標的造影効果レベルHUおよびスキャン持続時間で、方程式58を満足する流量および持続時間で注入プロトコルを計算する、である。方程式55の費用関数にある一部のパラメータは、放射線医の好みによって標的コントラスト増強効果MHUおよび処置によってスキャン持続時間TsDur、最大容積Vmaxおよび流量Qmax決定される一方、最大コントラスト増強効果の時間TPkは、予測コントラスト増強効果および入力関数uinjnにより決定される。TsDlyは、放射線医またはスキャナーオペレータによって簡単には定義されないため、パラメータ化を考慮することができる。これは、スキャン取得を開始すべき時点のコントラスト増強効果の上行部分上の時間であり、またこれは左心コンパートメント大動脈で測定された試験的ボーラス造影効果の最大造影効果までの時間の関数、である。試験的ボーラスは、完全な診断用注入よりも注入持続時間が短いため、最大試験的ボーラスコントラスト増強効果に到達する時間は、診断スキャン時にスキャン取得を開始する時間であってはならない。試験的ボーラスTECからの最大造影効果の時間に、オフセット時間TOffsetを加えた時間として、診断スキャンのためのスキャン遅延を計算することは一般的な方法である。前の研究において、TOffsetは、スキャンの持続時間に基づき、4または6秒であった。短いスキャンについては、短いスキャン枠をコントラスト増強効果のピーク上に配置する試みから、長めのオフセット時間が使用される。スキャンが長いときには、スキャンは、ピークおよび標的の閾値がスキャン枠内に収まるようにするために、早めに開始すべきである。このスキャンタイミングアプローチは以下のとおり表現される。式中、は、試験的ボーラスTECのピーク時間である。TOffsetは、スキャン持続時間が4秒以上である場合は4秒で、スキャン持続時間が4秒よりも短い場合は6秒である。アルゴリズム的記述を表16に示す。VMaxは、最小化についての最大上限の制約であり、放射線医により選択される。Qmaxは、静脈アクセスまたはIVカテーテルゲージにより決定される、個別の患者についての最大流量である。QmaxおよびVmaxは両方とも、最小化ルーチンについて上限の制約を決定する。以前に公開された結果との比較は、FleischmannおよびHittmairアルゴリズムを実装し、Fleischmann,D.andK.Hittmair,MathematicalanalysisofarterialenhancementandoptimizationofbolusgeometryforCTangiographyusingthediscretefouriertransform.JComputAssistTomogr,1999.233:p.474-84に公開された試験的ボーラス造影効果データを、入力および出力データとして使用して行った。同一の試験的ボーラス造影効果データが、表16にあるプロトコル生成アルゴリズムでも使用され、また両方の方法で生成した造影プロトコルを比較した。ここに提示したプロトコル生成アルゴリズムの検証を、上述のハイブリッドモデルを用いて作成したものと同一の20個のシミュレートしたデータセットを使用して実行した。スキャン持続時間および標的造影効果の複数の組合せにより、処置データが定義された。数値的最小化およびプロトコルアルゴリズムから生成された注入プロトコルを、各被験者についてのハイブリッドPKモデルシミュレーションのための入力として使用した。アルゴリズムにより生成されたコントラスト増強効果プロフィールが、スキャンの持続時間TsDurの標的造影効果MHUを超えた場合に、結果は成功であると見なされた。最適なツールボックス関数fminconを数値的最適化方法として使用して、このアルゴリズムをMATLABR2008bに実装して実行した。fmincon関数は、逐次二次計画法SQP問題として、非線形の条件付き最適化を実行する。SQP技術は、大きな問題を、ソルバーの各反復において小さな二次計画法QP部分問題に分解する。この方法では、線分探索法ヘッセの近似が毎回の反復でなされ、準ニュートン法でラグランジアンが更新されるおよびメリット関数を使用して、各部分問題を解く。ソルバーについての詳細は、ColemanandBranch,OptimizationToolboxforUsewithMATLAB,User’sGuide,T.Mathworks,Editor2007に記載がある。ソルバー固有の制約は、パラメータに対する収束誤差TolX=1E-4、関数に対する収束誤差TolFun=1E-4、有限差分サブルーチンについての最小増分DiffMinChange=0.01、有限差分サブルーチンについての最大増分DiffMaxChange=2.0、および各反復での最大関数評価数は400であった。最大反復数maxIterは100に設定された。この明細書の最後にある本明細書の付録2に要約したFleischmannおよびHittmairの方法の実施を、公開された試験的ボーラス造影効果データFleischmann,D.andK.Hittmair,MathematicalanalysisofarterialenhancementandoptimizationofbolusgeometryforCTangiographyusingthediscretefouriertransform.JComputAssistTomogr,1999.233:p.474-84の付録として数値による表となっているものと、望ましい造影効果レベルを使用してMATLABで行った。ヒト被験者からの試験的ボーラス造影効果応答Fleischmann,D.andK.Hittmair,MathematicalanalysisofarterialenhancementandoptimizationofbolusgeometryforCTangiographyusingthediscretefouriertransform.JComputAssistTomogr,1999.233:p.474-84で報告されている造影効果値は、図38に示すとおりで、造影プロトコルの生成で使用した。試験的ボーラス造影効果応答は、CTスキャナーにより下行大動脈で測定される短いボーラス注入で一般的なものである。望ましい造影効果は、試験的ボーラス造影効果のピーク時に開始される200HUのレベルとして定義された。0から200HUへの範囲での増大ランプと、200HUから0への減少ランプが望ましい造影効果プロフィールの立ち上がり部分および立ち下がり部分に追加されて、台形の造影効果プロフィールが生成された。立ち上りおよび立ち下がりランプの勾配は、FleischmannおよびHittmairにより報告されたものと一致するものであった。図39A~Dは、FleischmannとHittmairによる技法を使用して計算した注入プロトコルを示す。図39Aは、このアルゴリズムによって計算した未加工のプロトコルを示す。注入プロトコルは、いくつかのセクションで負であり、また特に粘性の13~20cPoise高ヨウ素濃度造影剤が投与されたときに、一般に採用される流量を超える。図39Bは、同一の計算されたプロトコルであるが、負の流量は切り捨てられてゼロになっている。図39CおよびDは、最大流量を任意に7ml/秒に設定して計算したプロトコルを示す。図39CおよびDのプロトコルは、下記に説明するとおり、異なる標本点での入力プロトコルが切り捨てられる。図38の試験的ボーラス造影効果でのピーク造影効果までの時間は14秒で、造影剤が血管上行大動脈に到達する伝達遅延、または造影剤伝播時間は、およそ8~10秒である。造影剤伝播時間は、注入プロトコルの造影剤の寄与を、スキャンの終了の前10秒未満の標本に対して制限する。図39Cのプロトコルは、34秒で切り捨てられ、これに対し、図39Dのプロトコルは、32秒で切り捨てられている。台形数値積分が毎回の注入における造影剤の合計容積を計算するために使用され、また容積には図39A~Dで注釈が付けられている。これらの造影剤容積は、この論文で提示されている技術と比較する基礎としての役目を果たすため計算された。合計造影剤容積は、プロトコルが修正されると減少したが、これらの結果を生成するためにとられたアプローチに明らかに恣意性がある。FleischmannおよびHittmairは、造影剤容積を最小化するための最適化アルゴリズムは提示していない。フーリエ逆重畳積分FleischmannおよびHittmairの技法を使用から推定インパルス応答を使用した予測造影効果プロフィール、および図39A~Dの計算済みプロトコルを、図40A~Dに示す。予測値と望ましい造影効果の間の最小の残差は、プロトコルAについてであり、最大はプロトコルDについてである。同一の試験的ボーラスおよび処置データを使用して、表16に記載したアルゴリズムでも造影プロトコルが作成された。Fleischmann,D.andK.Hittmair,MathematicalanalysisofarterialenhancementandoptimizationofbolusgeometryforCTangiographyusingthediscretefouriertransform.JComputAssistTomogr,1999.233:p.474-84には、一つの試験的ボーラス曲線のみが、提示されているため、tSVD法を、患者モデルを同定するために使用した。結果的に生じたコントラスト増強曲線を、望ましい30秒のスキャン持続時間に重ねたものを、図41に示す。望ましい造影効果標的を達成するためにこのアルゴリズムにより計算された造影剤は、流量4.1ml/秒で容積は114.9mlであった。容積は、FleischmannおよびHittmairアルゴリズム図39Dの最低の容積予測よりも20ml少なく、また時間経過に伴う流量の調節も必要とせず、これは、末梢脈管構造における望ましくない造影用ボーラス拡張につながりうる。プロトコル生成アルゴリズムを、ハイブリッドPBPKモデルで生成した20のシミュレートしたデータセットを使用して、現実的な条件下で検定した。被験者人口統計身長、体重、性別、年齢データは、上述の研究で使用した回顧的な臨床データセットのものと同一であった。表1および2で定義した生理的パラメータの関係を、シミュレーション実行のためのハイブリッドモデルのパラメータを設定するために使用した。各被験者について、5ml/秒での40ml生理食塩水フラッシュ相を伴う20ml試験的ボーラスを入力関数として、モデルを実行シミュレーション標本期間=0.01秒/標本し、対応する試験的ボーラスTECをダウンサンプリングした。臨床試験的ボーラスTECにより良く似せるため、ベクトルの時間枠を5秒とし起点に対して、25秒で打ち切った。また、標準偏差1HUのゼロ平均AWGNを両方のTECに追加した。試験ボーラス造影効果曲線が生成された後、それらを上述の通り開発されたMLEアルゴリズムの入力および出力データとして使用した。パラメータ化した患者特異的なモデルパラメータは、表16に定義したプロトコル生成アルゴリズムにより使用された。例えば、プロトコル生成のシステム、方法またはアルゴリズムは、異なる処置に固有のパラメータおよび制約に対応することが望ましい。したがって、シミュレートしたデータを、処置設定の組み合わせ下で注入プロトコルの生成に使用した。20人の被験者全員をシミュレートし、心胸郭CTAとして容認できるとみなされる最小許容血管造影剤造影効果の範囲である、望ましい標的造影効果MHU250HU、300HUおよび350HUで検定をした。それぞれの造影効果標的値で、実験をスキャン持続時間2、4および8秒で実施した。これらのスキャン持続時間の範囲は、最近のMDCTスキャナー64、128、256、320スライスおよび二重供給源で心胸郭CTAスキャニング処置を実施するときに一般に遭遇するものである。全ての被験者について、最大流量Qmaxは7ml/秒で、最大容積Vmaxは150mlであった。全ての実験での最小流量は3ml/秒で、最小注入持続時間は8秒に設定した。3ml/秒を下回るCTAは実現可能性がなく、また造影用ボーラス持続時間が8秒未満だと、最小流量3ml/秒で望ましいボーラス容積例えば21mlに満たなくなるということが一般に受け入れられているため、これらの値を選択した。計算した注入プロトコルをハイブリッドPKモデルへの入力信号として使用して、プロトコル生成アルゴリズムの性能を評価した。計算した注入プロトコルでモデルのシミュレーションをすると、望ましいMHUより大きな造影効果の持続時間が記録された。実験的なそれぞれのセットについて造影効果持続時間をスキャン持続時間と比較し、指定したスキャン持続時間について、造影効果が標的よりも大きい場合を合格と定義した。丸め誤差ほとんどがTECを1秒/標本にダウンサンプリングすることによってもたらされるおよびその他の無作為な効果のために、許容性はスキャン持続時間/-0.5秒に拡張された。実験的な構成のフローチャートを図42に示す。実験的なデータセットからの一般的な結果の一例を図43に示す。この事例臨床データセットからの被験者8において、スキャン持続時間は4秒で、MHUは300HUであった。アルゴリズムにより、4.52ml/秒で15秒間造影剤67.8mlの診断注入プロトコルが計算され、スキャン持続時間について標的造影効果を超えるハイブリッドモデルTECがもたらされた。シミュレートした20人の被験者について標的造影効果MHUを超える時間を示す2つの要約プロットを、図44および図45に示す。両方の図において、水平の点線は特定の実験についてのスキャン持続時間を表す。図44において、スキャン持続時間は2秒で、標的造影効果は350HUであった。20人の被験者全員について、造影効果はスキャン持続時間計算したスキャン遅延TsDlyで開始についてMHUを超えた。図45は、スキャン持続時間が8秒でMHUが250HUであったとき試験した20人の被験者全員についての結果を示す。この実験において、2人の被験者で、結果得られた造影効果時間が標的よりもわずかに低かった被験者3で7.8秒、被験者8で7.6秒が、規定された許容範囲内であった。その他の被験者は、結果得られた造影効果曲線が、スキャン持続時間よりも大きいかまたは等しく、一部の事例において、過剰な造影効果標本時間であった。ところが、2秒のスキャン持続時間および350HUの標的結果と比較して、最適化によって、より効率的な最小流量および注入持続時間プロトコルがもたらされたように見える。計算した診断注入プロトコル流量、容積の要約統計を含めて、全ての実験について表にした結果を、表17に示す。全ての実験的事例において、非線形オプティマイザによって実現可能な解が見つかり、解に収束させた。各被験者の推定およびプロトコル最適化のための平均実行時間は、5.6/-1.2秒であったPentiumIIIPC、windowsXPPro、2GBRAM。ハイブリッドPKモデルを使用したプロトコル生成アルゴリズムの検定により、その技法は、異なる患者タイプおよび処置の設定に渡って強固であると検証された。表17の結果は、コントラスト増強効果の原理と一貫した傾向を明らかにしている。例えば、各標的造影効果群について、注入持続時間および造影剤容積は、スキャン持続時間の増加にともない増加する。また、スキャン持続時間が短くなると、計算された流量は増加するが、これは取得時間が短い場合、スキャン持続時間はコントラスト増強効果のピーク付近に配置すべきであるために期待される。短い持続時間、高い流量で注入することで、より大きなピーク造影効果が達成できる。図44に示す結果において、全てのケースで、標的造影効果を数秒だけ超えた。これらの結果は、短いスキャン持続時間では、費用関数は、例えば、短い注入持続時間となるように修正しうることを示しうる。また、短いスキャン持続時間では、造影効果曲線上でのスキャン持続時間の配置を考慮しなおすことができる。例えば、TsDlyは、Tpkからスキャン持続時間の半分を差し引いたものとして設定できる。ただし、スキャン時間が8秒以上のときにはこのアプローチは理想的な結果は生成しないが、これは長い注入時間ではTEC形態が右に歪む傾向があるためである。上記の説明および添付図面は、数多くの代表的実施形態を記載している。当然ながら、上述の教示に照らして、本明細書の範囲を逸脱することなく、様々な変形、追加および代替設計が当業者にとって明らかであり、これを、上述の説明によってではなく以下の請求項によって示す。請求項と同等な意味および範囲に収まる全ての変更および変形は、その範囲に含まれるものとする。付録1Ostergaardらは、フーリエ逆重畳積分およびその他の逆重畳積分アプローチを、残差関数の抽出に、またはコントラスト増強効果CEMRI磁気共鳴像灌流における虚血性脳卒中の評価のための、栄養動脈と排出静脈との間の脳組織のインパルス応答に適用した。Ostergaard,L.,etal.,Highresolutionmeasurementofcerebralbloodflowusingintravasculartracerboluspassages.PartI:Mathematicalapproachandstatisticalanalysis.MagnResonMed,1996.365:p.715-25。MRI磁気共鳴像灌流用途は、現行の問題とは異なるが、測定が生理的血流システムについて血管内薬剤を使用してなされるという点で、造影剤/患者の同定問題との類似性がある。したがって、類似したノイズプロセスが期待される。Ostergaardは、打ち切り特異値分解tSVDは、SNRが10である場合でも、組織インパルス応答の逆問題の解決のために、最も強固な方法であることを見出した。Ostergaard,L.,etal.,Highresolutionmeasurementofcerebralbloodflowusingintravasculartracerboluspassages.PartII:Experimentalcomparisonandpreliminaryresults.MagnResonMed,1996.365:p.726-36。最近になって、Kohらも、特異値分解の打ち切り指数を選択するための新規の技法を使用してMR灌流評価におけるtSVDの強固さを実証した。KohTS,W.X.,CheongLH,LimCCT,AssesmentofPerfusionbyDynamicContrast-EnhancedImagingUsingaDeconvolutionApproachBasedonRegressionandSingularValueDecomposition.IEEETransMedImaging,2004.2312:p.1532-1542。tSVDの目標はその他の逆重畳積分技術と同様、ノイズのあるy測定ベクトルとU行列が入力標本uから作成されると仮定して、hを推定することである。また、εは、iid無作為プロセスであると仮定される。hを解く前に、Hは、特異値分解によって、特異ベクトル左Uおよび右Vと、特異値行列Σに分解される式中、Σは、非負の特異値Hを対角に持つ正方行列である。hの解は、方程式A2のHを方程式A1に代入すれば、代数演算により求めることができる。hの明らかな解は:ところが、小さな特異値は、測定ベクトル内に存在するノイズを増幅しうる。ノイズの影響を制限するために、閾値の値より大きな特異値Σを無視することで、方程式の階数を低減することができる。hの解ベクトルは:ただし、所定の問題について打ち切り指数kの正しい選択の根拠を考慮する必要がある。tSVDは正規化技法であり、データの適合と解の滑らかさとの間でのトレードオフをするような、悪い状態の逆問題を解決するためのノンパラメトリックアプローチである。標準的な正規化技法は、以下の最小化問題を解くTikhonovの正規化である線形システムAx=bの標準記法を仮定:式中、λは、残差ノルムに対して、解ノルムに重みをつける正規化パラメータである。Hansenは、Tikhonov正規化とtSVDとの間の関係、および方程式A5の解をSVDの観点からどのように表現できるかを示した。式中、σiは特異値で、λは正規化パラメータである。加算の第一の項は、Tikhonovフィルター因子として知られている。Hansen,P.C.,ThetruncatedSVDasamethodforregularization.BIT,1987.27:p.534-55。tSVDからの打ち切り指数kが既知の場合には、正規化パラメータはλ=σkで、式中、σkは指数kでの特異値である。L-曲線は、様々な値の正規化パラメータについての解ノルム対残差ノルムの対数‐対数プロット図47が一例である。L-曲線上の最大曲率指標点は、解および残差誤差の間の最適なトレードオフの推定値として使用される。ただし、この技法の欠点は、時々、コーナー点がノイズにより不明瞭になることである。Kohらは、tSVDしたがって正規化パラメータλ=σkについて、区分的線形曲線を、特異値の指数ではなく、SVDのフーリエ係数の対数プロットに適合させることにより、打ち切り指数を求めるための自動化技法を提示した。フーリエ係数の対数プロット表現は、ピカールプロットと呼ばれる。ノイズの存在下で、ピカールプロットにおけるフーリエ係数の対数は、線の勾配が減少し、水平になり始める点まで単調に減少する傾向がある図46の例を参照。次に、変曲点または転移点の指数は、tSVDについての打ち切り指数である。指数での特異値は、Tikhonovフィルター因子で使用される。Kohらは、転移点を決定するのに、異なる2つの線形モデルをピカールプロットのデータに適合させ、自乗誤差基準の合計を使用して、転移点を決定した。付録2FleischmannおよびHittmairは、フーリエ法を使用して、患者/薬物伝達関数の推定に必要な逆重畳積分を行った。utnが離散時間型試験的ボーラス単位ml/秒とすると、ytnは、スキャナーで測定した患者および薬物の応答を表現する離散時間信号であるHounsfieldUnits。造影剤および血管系が線形時変系として挙動すると仮定して、推定システムインパルス応答は、逆重畳積分により求められた。Z-領域において、逆重畳積分演算、はスペクトルの除算である。式中、Z-1は、逆z変換演算子を表す。患者応答信号、ytnは、CTスキャナーにより1または2秒ごとにサンプリングされたため、離散時間演算が実行された。コントラスト増強効果は、円形の関心領域ROIを腸骨動脈に近位の腹大動脈上に適用することで測定した。高い周波数のノイズ非生理学的なものであると仮定の影響を低減するために、FleischmannおよびHittmairは、指数カーネルmは、倍率で乗算することで出力スペクトルのフィルタリングを行なった。方程式[sic]の分母がゼロまたは小さな値であると、数値的な不安定性の原因となりうるため、フィルタリングした出力スペクトルに、以下のとおり定義されるマスキング符号関数、sgnxを掛けることによってUtkがゼロのとき、Hkはゼロであることを確保した。患者/薬物システムの推定伝達関数は:ここで:伝達関数の推定が際限なく大きくなることを防止する符号マスキング関数。彼らの目標は、診断CTスキャン時に望ましい造影効果応答を与えるために必要な入力を決定することであった。理想的な造影剤入力関数は、次式により計算された。方程式B7の離散逆フーリエ変換により、望ましい時間での造影効果レベルを達成するために必要な入力関数が決定された。一般に、計算済みの未加工の入力関数は、負の流量が生成され、また流量がよく8ml/秒を越えることがあるため、実現ができない。流量は、臨床上、およびシステム制約により、注射器、チューブおよびカテーテルの材料の強度限界のために6~7ml/秒に制限される。システム内で生成される圧力は、造影剤の粘性、カテーテルゲージまたは内径、チューブの長さや直径、および患者の血管の状態の関数である。したがって、数多くの放射線医は、血管アクセス部位の状態、患者の健康状態、または薬物を投与する臨床医の自信に応じて、患者に対する最大流量を減少させる。実現可能な注入プロフィールを作成するために、FleischmannおよびHittmairは、造影剤注入システムで注入が実現できるように、負の流量を回避し、連続的に変化する関数をまるめる発見的手法heuristicを造影剤注入プロトコルに適用した。ところが、その打切りを描写する明示的なアルゴリズムは、一部のMATHEMATICAコードは[8]には含まれているものの、[9]または[36]には記載されていない。"