"顆粒を含む医薬組成物であって、顆粒が、a式I[式中、R1は、ナフチルまたはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン;非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されている低級アルキル;シクロアルキル;低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されているアミノ;非置換であるかまたは低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されているピペラジニル;2-オキソ-ピロリジニル;低級アルコキシ低級アルキル;イミダゾリル;ピラゾリル;ならびにトリアゾリルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されており;R2は、OまたはSであり;R3は、低級アルキルであり;R4は、非置換であるか、あるいはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは非置換であるかもしくは低級アルキルによって置換されているピペラジニルによって置換されているピリジル;非置換であるかまたは低級アルコキシによって置換されているピリミジニル;非置換であるかまたはハロゲンによって置換されているキノリニル;キノキサリニル;またはアルコキシで置換されているフェニルであり、R5は、水素またはハロゲンであり;nは、0または1であり;R6は、オキシドであり;ただし、n=1の場合、ラジカルR6を有するN原子は、正電荷を有し;R7は、水素またはアミノである]の治療用化合物またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物、b前記組成物の約15~約80重量の量のビタミンETPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤、およびcポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む、前記医薬組成物。式Iの治療用化合物が、2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルまたはそのモノトシレート塩である、請求項1に記載の医薬組成物。式Iの化合物またはその塩が、前記組成物の全重量に対して約30~約60重量の範囲の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。ビタミンETPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤が、前記組成物の約15~約45重量の範囲の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。少なくとも1種の溶解促進剤が、前記組成物の約1~約15重量の範囲の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。少なくとも1種の溶解促進剤がポリエチレングリコールである、請求項1に記載の医薬組成物。少なくとも1種の溶解促進剤がPEG3350である、請求項6に記載の医薬組成物。前記組成物が、経口剤形、好ましくはカプセルまたはサシェに製剤化される、請求項1に記載の医薬組成物。前記医薬組成物が、過飽和系である、請求項1に記載の医薬組成物。請求項1に記載の医薬組成物の作製方法であって、a式Iの治療用化合物、前記組成物の約15~約80の範囲の量の少なくとも1種の非イオン性界面活性剤ビタミンETPGS、ならびにポリエチレングリコールPEG、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも1種の溶解促進剤を組み合わせるかまたは混合するステップ、bビタミンETPGSの融点未満の製品温度まで混合物を加熱しながら、押出機または他の適切な機器を使用して混合物を造粒するステップ、およびc顆粒を室温まで冷却させるステップを含む、前記方法。請求項1に記載の医薬組成物の作製方法であって、a非イオン性界面活性剤ビタミンETPGSを第1の部分および第2の部分に分割するステップ、b式Iの治療用化合物、非イオン性界面活性剤ビタミンETPGSの第1の部分、ならびにポリエチレングリコールPEG、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される溶解促進剤を組み合わせるかまたは混合するステップ、c非イオン性界面活性剤ビタミンETPGSの第2の部分を加熱するステップ、d非イオン性界面活性剤ビタミンETPGの第2の部分を混合物にゆっくりと添加し、約38°C未満の製品温度に維持しながら、押出機または他の適切な機器を使用して混合物を造粒するステップ、およびe顆粒を室温まで冷却させるステップを含む、前記方法。増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置のための、請求項1に記載の医薬組成物の使用。前記医薬組成物が、被験体の血漿中に約200~約70,000ngh/mLの式Iの化合物、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物のAUCを提供するのに十分な量で投与される、請求項12に記載の使用。a式Iの治療用化合物と、組成物の約15~80重量の範囲の量のビタミンETPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む経口医薬組成物、およびbそのような経口医薬組成物を食物の体内摂取の30分前から食物の体内摂取の約2時間後の間に服用できることを示す説明書を含む、キット。その処置を必要としている被験体に請求項1に記載の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置のための請求項1に記載の医薬組成物の使用であって、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、前記医薬組成物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して、式Iの化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる、使用。式Iの特定のイミダゾキノリン誘導体化合物、特に2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルもしくは8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン、またはそれらの互変異性体または医薬的に許容可能な塩または水和物もしくは溶媒和物を、該化合物の治療上の利益を必要としている患者に届けることができるように、医薬組成物、特に固体経口剤形dosageformに製剤化することが必要とされている。この必要性を解決するために課題となるのは、そのような治療用化合物の生理化学的性質である。式Iの化合物、特に2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルおよびその医薬的に許容可能な塩は、低い浸透性および強いpH依存性溶解性pHが3より大きい場合、おおよそ0の溶解性を有する。これらの化合物は、製剤化および送達することすなわち、経口摂取されるingestedorallyと生物学的に利用可能となることが困難であり、胃の酸性条件で溶解し、その後、中性pH条件下の腸で沈殿する傾向を示す。本発明の目的は、それを必要としている被験体への投与時に治療用化合物の溶解および吸収を改善することができる医薬組成物を提供することである。さらに、患者が摂取することができる経口剤形の形態の医薬組成物を提供することも本発明の目的である。驚くべきことに、本発明の医薬組成物が、予想外にも、それを必要としている被験体への治療用化合物の投与時に治療用化合物の溶解および吸収を著しく改善することが見出された。さらに、本発明の医薬組成物は、胃腸管における酸性から中性へのpH遷移時に過飽和となるように、それを必要としている被験体が安全に摂取することができる経口剤形に製剤化することができることが見出された。発明の要旨本発明は、以下で定義する式Iの治療用化合物の経口投与用の医薬組成物であって、式Iの治療用化合物と、該組成物の約15~80重量の範囲の量のビタミンETPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物に関する。該医薬組成物は、必要に応じて、医薬的に許容可能な崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、充填剤、希釈剤、着色剤、香料または保存剤をさらに含み得る。本発明の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、過飽和系である。式Iの治療用化合物、特に化合物Aまたは化合物Bは、約1~約99、好ましくは約30~約60、より一層好ましくは約35~約60の範囲の量で存在する。ビタミンETPGSは、医薬組成物中に、組成物の約15~約80重量、例えば、約15~約45、約15~約35、または約30~45の範囲の量で存在する。溶解促進剤は、医薬組成物中に、組成物の約1~約15重量、例えば、約1~約10、例えば、約4~約8、例えば、約4~約7の範囲の量で存在する。本発明は、さらに、前記顆粒を溶融造粒により形成し、次いで、前記顆粒を経口剤形に製剤化することによる本発明の医薬組成物の作製方法に関する。本発明は、さらに、本発明の医薬組成物を含む経口剤形に関する。本発明は、さらに、増殖性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用に関する。本発明は、さらに、mTORキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用に関する。本発明は、さらに、a式Iの治療用化合物と、組成物の約15~80重量の範囲の量のビタミンETPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む経口医薬組成物と、bそのような経口医薬組成物を食物の体内摂取consumptionoffoodの30分前から食物の体内摂取の約2時間後の間に服用できることを示す説明書とを含むキットに関する。前記説明書は、そのような経口医薬組成物を食物の体内摂取の直後~約30分後に服用できることを示していることが好ましい。本発明は、さらに、その処置を必要としている被験体に、式Iの治療用化合物と、組成物の約15~80重量の範囲の量のビタミンETPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む、増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用であって、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、該医薬組成物を絶食状態の被験体に投与した場合と比較して、式Iの化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる、使用に関する。本発明は、さらに、その処置を必要としている被験体に、式Iの治療用化合物と、組成物の約15~80重量の範囲の量のビタミンETPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む、増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用であって、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、式Iの化合物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して、式Iの化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる、使用に関する。本発明は、さらに、その処置を必要としている被験体に、治療有効量の式Iの化合物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む、増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置方法であって、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、該医薬組成物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して式Iの化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる、方法に関する。本発明は、さらに、それを必要としている被験体に治療有効量の式Iの化合物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置方法であって、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、式Iの化合物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して、式Iの化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる、方法に関する。本明細書に組み込まれ本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の代表的な実施形態を例示するものである。発明の詳細な説明本発明は、式Iの治療用化合物の経口投与用の医薬組成物であって、式Iの治療用化合物と、該組成物の約15~80重量の範囲の量のビタミンETPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物に関する。該医薬組成物は、必要に応じて、医薬的に許容可能な崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、充填剤、希釈剤、着色剤、香料および保存剤をさらに含み得る。本明細書において使用する場合、医薬組成物という用語は、哺乳動物に影響を及ぼす特定の疾患または状態を予防、処置または制御するために哺乳動物、例えばヒトに投与される、治療用化合物を含有する物理的混合物を意味する。医薬組成物という用語は、本明細書において使用する場合、例えば、高温および高圧で形成される均質なintimate物理的混合物も包含する。本明細書において使用する場合、医薬的に許容可能なという用語は、健全な医学的判断の範囲内であり、妥当な利益/リスク比に見合った過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答および他の問題となる合併症を伴わずに、哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適している化合物、材料、組成物および/または剤形を指す。本明細書において使用する場合、治療用化合物という用語は、治療または薬理学的効果を有する任意の化合物、物質、薬物、医薬、または活性成分を意味し、これは、特に経口投与に適した組成物での哺乳動物、例えばヒトへの投与に適している。本発明において治療用化合物として特に有用なのは、2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルおよびそのモノトシレートmonotosylate塩化合物Aならびに8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン化合物Bおよび医薬的に許容可能なその塩である。本明細書において使用する場合、治療有効量という用語は、哺乳動物に影響を及ぼす疾患または状態の症状を低減、排除、処置、予防または制御するのに効果的な量または濃度を指す。制御するという用語は、哺乳動物に影響を及ぼす疾患および状態の進行を遅延、中断、阻止または停止させることを含み得る全てのプロセスを指すことを意図したものである。しかし、制御するは、全ての疾患および状態の症状の完全な排除を示すとは限らない。本明細書において使用する場合、即時放出という用語は、治療用化合物の大部分、例えば、約50、約60、約70、約80または約90超の、比較的短時間、例えば、経口摂取後100分、60分、40分または30分以内の急速な放出を指す。特定の治療用化合物の特定の即時放出条件は、当業者により認識されるか、または知られている。本明細書において使用する場合、処置治療treatmentという用語は、予防的prophylactic予防的preventiveおよび治療的な処置ならびに疾患または障害の進行の遅延を含む。進行の遅延という用語は、本明細書において使用する場合、処置すべき増殖性疾患の前段階prestageまたは初期段階にある患者への医薬組成物の投与を意味し、この場合の患者は、例えば、対応する疾患の前形態preformであると診断されるか、または患者は、ある状態、例えば、医学的処置の最中もしくは事故により生じる状態にあり、対応する疾患が生じる可能性が高い状態にある。本明細書において使用する場合、食物と共に投与するadministeredwithfoodという用語は、例えば、カロリー含量を有する固形または液体の任意の食品を指す。食物は、胃で急速に溶解および吸収されない十分な嵩および脂肪含量を有する固形の食物であることが好ましい。式Iの化合物の投薬量dosageは、例えば、食物を食べる30分前から体内摂取後約2時間の間に被験体に投与することができる。好ましくは、式Iの化合物の投与は、食物体内摂取の直後から体内摂取後約30分までに行うことができる。本明細書において使用する場合、食物なしまたは絶食fastedという用語は、例えば、体内摂取の約1時間以上前から体内摂取後約2時間を超えるまで固形の食物を体内摂取していない状態を指す。本発明の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、過飽和系である。過飽和系という用語は、平衡で存在するより溶液中に高い濃度の活性成分化合物を有する系を指す。WO2006/122806は、イミダゾキノリン誘導体について記載しており、これは、リピドキナーゼ、例えばPI3-キナーゼなどの活性を阻害すると説明されている。本発明に適した特定のイミダゾキノリン誘導体、それらの調製およびそれらを含有する適切な医薬組成物は、WO2006/122806に記載されており、式I[式中、R1は、ナフチルまたはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン;非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されている低級アルキル;シクロアルキル;低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されているアミノ;非置換であるかまたは低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されているピペラジニル;2-オキソ-ピロリジニル;低級アルコキシ低級アルキル;イミダゾリル;ピラゾリル;ならびにトリアゾリルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基によって置換されており;R2は、OまたはSであり;R3は、低級アルキルであり;R4は、非置換であるか、あるいはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは非置換であるかもしくは低級アルキルによって置換されているピペラジニルによって置換されているピリジル;非置換であるかまたは低級アルコキシによって置換されているピリミジニル;非置換であるかまたはハロゲンによって置換されているキノリニル;キノキサリニル;またはアルコキシで置換されているフェニルであり、R5は、水素またはハロゲンであり;nは、0または1であり;R6は、オキシドであり;ただし、n=1の場合、ラジカルR6を有するN原子は、正電荷を有し;R7は、水素またはアミノである]の化合物またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を含む。式Iの化合物の定義において使用しているラジカルおよび記号は、ここで参照により本出願に組み込むWO2006/122806で開示されている意味を有する。以上および以下で使用している一般的用語は、別段の指示がない限り、本開示の文脈内で以下の意味を有することが好ましい。接頭語低級は、最大で7個以下、特に最大で4個以下の炭素原子を有するラジカルを示し、対象とするラジカルは、直鎖状または単一もしくは複数の分枝を有する分岐状のいずれかである。化合物、塩等に複数形を使用している場合、これは、単一の化合物、塩等も意味するものとされる。好ましい実施形態において、アルキルは、最大で12個までの炭素原子を有し、特に低級アルキルである。低級アルキルは、好ましくは1個以上で最大で7個以下、好ましくは1個以上で4個以下を有するアルキルであり、直鎖状または分岐状であり;好ましくは、低級アルキルは、例えばn-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどのブチル、例えばn-プロピルまたはイソプロピルなどのプロピル、エチル、または好ましくはメチルである。シクロアルキルは、好ましくは3個以上で最大で6個以下の炭素原子を環内に有するシクロアルキルであり;シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ハロゲンによって置換されているアルキルは、好ましくはペルフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチルなどである。ハロゲンは、特に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特に、フッ素、塩素または臭素である。新規の化合物の遊離形態と、例えば、新規の化合物の精製または同定において中間体として使用することができる塩を含めたそれらの塩の形態との間の密接な関係を考慮して、以上および以下の遊離化合物へのいかなる言及も、適切な場合および便宜上、対応する塩にも言及するものとして理解される。塩は、例えば、塩基性の窒素原子を有する式Iの化合物から、好ましくは有機または無機酸との酸付加塩、特に医薬的に許容可能な塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などである。適切な有機酸は、例えば、カルボン、ホスホン、スルホンまたはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸など、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン-もしくはエタン-スルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、2-もしくは3-メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N-シクロヘキシルスルファミン酸、N-メチル-、N-エチル-もしくはN-プロピル-スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸などである。形成される塩は、4-トルエンスルホン酸であることが好ましい。単離または精製の目的のために、医薬として許容可能でない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途については、医薬調製物の形態で適用可能である場合医薬的に許容可能な塩または遊離化合物のみを採用し、したがって、これらが好ましい。好ましい本発明に係る化合物は、WO2006/122806に具体的に記載されている化合物である。非常に好ましい本発明に係る化合物は、2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルおよびそのモノトシレート塩化合物Aである。2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルおよびそのモノトシレート塩の合成は、例えば、ここでその全体を本明細書に組み込むWO2006/122806に、それぞれ実施例7および実施例152-3として記載されている。別の非常に好ましい本発明に係る化合物は、8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン化合物Bである。8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンの合成は、例えば、WO2006/122806に実施例86として記載されている。治療用化合物複数可は、本医薬組成物中に治療有効量または濃度で存在する。そのような治療有効量または濃度は、使用される治療組成物および扱われる適応により変動する量または濃度として、当技術分野の通常の技術を有する医師、臨床医または獣医に知られている。治療用化合物の治療有効量または濃度は、さらに、患者のタイプ、種、年齢、重量、性別および医学的状態;処置すべき状態の重症度;投与の経路;患者の腎臓および肝臓の機能;ならびに採用される特定の化合物を含めた様々なさらなる要因に左右される。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、容易に、状態の進行の予防、対抗または阻止に必要とされる薬物の有効量を決定および処方することができる。効力を生じる範囲内の薬物の濃度を達成する際の最適な精度は、標的部位に対する薬物の利用能の動力学に基づいたレジメンを必要とする。これは、治療用化合物の分布、平衡および排除の検討を伴う。例えば、体重がおおよそ70kgの個人の式Iの治療用化合物またはその医薬的に許容可能な塩の用量doseは、約3mg~おおよそ5g、おおよそ10mg~おおよそ1.5g、好ましくは1人当たりおおよそ100mg~約1600mg、好ましくは1人当たりおおよそ800mg~約1600mg、好ましくは1人当たり約800mg~約1400mg、好ましくは1人当たり1日約100mg~約1000mg、または1人当たり1日約200mg~約400mgの範囲であり、例えば同じサイズであってよい1~3つの単回用量に分割することが好ましい。通常、小児は、成人の用量の半分の投与を受ける。一実施形態において、医薬組成物中の式Iの治療用化合物は、結晶質である。医薬組成物は、化合物Aの結晶形態を含むことが好ましい。本発明において、式Iの治療用化合物、特に化合物Aまたは化合物Bは、約1~約99、好ましくは約30~約60、さらにより好ましくは約35~約60の範囲の量で存在する。非イオン性界面活性剤ビタミンE-TPGS水溶性D-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートsuccinateは、両親媒性賦形剤であり、自然源ビタミンEの水溶性誘導体である。これらとしては、例えば、EastmanFineChemicalsKingsport、Tex.、USAから市販されているおおよそ1000の重合数を有するものが挙げられる。ビタミンETPGSは、水溶性ビタミンE源として機能することに加えて、使用される乳化剤、可溶化剤およびバイオアベイラビリティー増強剤とすることができる親水性非イオン性界面活性剤としての使用が示唆されてきた。本発明において使用する非イオン性界面活性剤ビタミンE-TPGSは、式Iの化合物の沈殿の低減または阻害を援助すると考えられている。ビタミンETPGS、すなわちPEG化ビタミンEは、ポリエチレングリコールサブユニットがビタミンE分子の環ヒドロキシルにコハク酸ジエステルにより付着したビタミンE誘導体である。ビタミンETPGS。様々な化学的部分のエステルおよびエーテル結合を含めたビタミンETPGSの様々な化学的誘導体が、ビタミンETPGSの定義に含まれる。特に好ましいのは、約500から6000Daの間のPEG分子量を有するD-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートビタミンETPGS誘導体である。好ましい実施形態において、本発明において使用するビタミンETPGSは、D-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートビタミンETPGS、トコフェルロサンtocopherlosanである。本発明において、ビタミンETPGSは、医薬組成物中に、該組成物の約15~約80重量、例えば、約15~約45、約15~約35、または約30~45の範囲の量で存在する。一実施形態において、ビタミンETPGSは、該組成物中に約15~約35存在して、実質的に均一な粒径分布を有する医薬組成物を生成する。本発明に係る溶解促進剤は、ポリエチレングリコールPEG、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される。好ましい実施形態において、溶解促進剤はPEGであり、これは、一般に、式HOCH2CH2nOH式中、nは、ポリマーの平均分子量を表すに一致するエチレンオキシドのポリマーである。本発明において有用なPEGのタイプは、その物質の状態、すなわち、室温および室内圧力で物質が固形または液体形態のいずれで存在するのかにより分類することができる。本明細書において使用する場合、液体PEGは、物質が室温および室内圧力で液体または半液体状態となるような分子量を有するPEGを指す。例えば、100から950未満の間の範囲の分子量を有するPEGは、液体PEGである。そのようなPEGとしては、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600およびPEG800が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用する場合、固体PEGは、室温および室内圧力で物質が固体状態となるような分子量を有するPEGを指す。例えば、950から10,000の間の範囲の分子量を有するPEGは、固体PEGである。そのようなPEGとしては、PEG1000、PEG1550、PEG2000、PEG3000、PEG3350、PEG4000またはPEG8000が挙げられるが、これらに限定されない。特に有用な固体PEGは、1,450から8,000の間の分子量を有するものである。固体PEGとして特に有用なのは、PEG1450、PEG3350、PEG4000、PEG8000、その誘導体およびそれらの混合物である。様々な分子量のPEGがDowChemicalsDanbury、CTからCARBOWAXSENTRYシリーズとして市販されている。鎖長および末端基を別にすればPEGと同一の構造を有するポリエチレンオキシドPEOも、本発明において使用するのに適切である。様々な等級のPEOがDowChemicalsからPOLYOXとして市販されている。PEOは、例えば、約100,000から7,000,000の範囲の分子量を有する。本発明における溶解促進剤は、PEG、PEO、および前述のものの任意の組合せを含むことができる。好ましい実施形態において、溶解促進剤は、固体PEGである。最も好ましいのは、PEG3350である固体PEGである。代替の代表的実施形態において、担体の溶解促進剤は、単一の溶解促進剤、例えば、固体PEG、例えば、PEG1450、PEG3350、PEG4000およびPEG8000からなる。例えば、該医薬組成物がPEG3350を含む場合、該医薬組成物は、他の溶解促進剤は含有していないであろう。さらに別の代替の代表的実施形態において、担体の溶解促進剤は、固体PEGの混合物からなる。例えば、溶解促進剤は、PEG1450、PEG3350、PEG4000、PEG8000、その誘導体ならびにそれらの任意の組合せおよびそれらの混合物を含む。本発明において、溶解促進剤は、医薬組成物中に、該組成物の約1~約15重量、例えば、約1~約10、例えば、約4~約8、例えば、約4~約7の範囲の量で存在する。好ましい実施形態において、医薬組成物は、即時放出組成物である。本発明は、さらに、前記顆粒を溶融造粒により形成し、次いで、前記顆粒を経口剤形に製剤化することによる本発明の医薬組成物の作製方法に関する。本明細書において使用する場合、溶融造粒という用語は、次のステップを含む以下の配合プロセスを指す:a式Iの治療用化合物と、ビタミンETPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコールPEG、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも1種の溶解促進剤との混合物を形成するステップ、bビタミンETPGSである非イオン性界面活性剤の軟化温度を超える温度まで混合物を加熱しながら、押出機または他の適切な機器、例えばジャケット付き高剪断ミキサーを使用して混合物を造粒するステップ本明細書において使用する場合、軟化温度は、非イオン性界面活性剤が、温度の関数としての粘度減少率の変化を生じる温度を指す;およびc顆粒を室温まで、例えば制御された速度で、冷却させるステップ。式Iの化合物と、ビタミンETPGSである少なくとも界面活性剤、ならびにポリエチレングリコールPEG、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも1種の溶解促進剤との、溶融造粒顆粒を形成するための加熱および混合は、例えば、流動床造粒機または高剪断混合手段を搭載した槽の使用により達成することができる。ビタミンETPGSは、医薬組成物中に、該組成物の約15~約80重量、例えば、約15~約45、約15~約35、または約30~45存在する。溶解促進剤は、医薬組成物中に、該組成物の約1~約15重量、例えば、約1~約10、例えば、約4~約8、例えば、約4~約7存在する。式Iの化合物、特に化合物Aまたは化合物Bは、約1~約99、好ましくは約30~約60、さらにより好ましくは約35~約60の量で存在し得る。溶融造粒プロセスを実行するのに有用なのは、押出機である。一般に、押出機は、固定バレル内に回転スクリュー複数可を含み、ダイがバレルの一端に位置している。スクリューの全長に沿って、材料例えば、治療用化合物、放出抑制材料releaseretardingmaterial、および任意の他の必要な賦形剤の分散混合がバレル内のスクリュー複数可の回転により行われる。概念的に、押出機は、少なくとも3つのセクション:供給セクション;加熱セクションおよび計量セクションに分割することができる。供給セクションにおいて、原材料は、例えばホッパーから、押出機に供給される。原材料は、溶媒を必要とせずに、直接ホッパーに添加することができる。加熱セクションにおいて、原材料は、放出抑制材料の軟化温度より高い温度まで加熱される。加熱セクションの後は、計量セクションであり、そこでは、混合材料は、ダイを通して押し出され、特定の形状、例えば顆粒またはヌードルとなり、さらに、顆粒を形成するようにミル粉砕される。本発明において特に有用な押出機のタイプは、必要に応じて混練パドルを用いて構成された、一軸、二軸および多軸スクリュー押出機である。当業者に知られている任意のタイプのミル、例えば、2mmのスクリーンを使用したFrewittハンマーミルを2000rpmの速度で本発明において使用することができる。本発明の医薬化合物を作製するために、式Iの治療用化合物および非イオン性界面活性剤ビタミンETPGSを、約1:10~約10:1、例えば、1:1、1:2、1:9、2:6、または3:2の範囲の比でブレンドする。該比は、約1:1または1:2の範囲であることが好ましい。構成成分の混合は、加熱の間または後に行うことができる。例えば、構成成分は、最初に混合し、次いで溶融するか、または同時に混合および溶融することができる。一実施形態において、本発明の方法は、a式Iの治療用化合物、非イオン性界面活性剤ビタミンETPGS、ならびにポリエチレングリコールPEG、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される溶解促進剤の総量を組み合わせるかまたは混合するステップ、bビタミンETPGSの融点約38°C~約41°C未満の製品温度まで混合物を加熱しながら、押出機または他の適切な機器、例えばジャケット付き高剪断ミキサーを使用して混合物を造粒するステップ;およびc顆粒を室温まで、例えば、制御された速度で、冷却させるステップを含む。さらなる実施形態において、本発明の方法は、a非イオン性界面活性剤ビタミンETPGSの総量を第1の部分および第2の部分に分割するステップ、a式Iの治療用化合物の総量と、非イオン性界面活性剤ビタミンETPGSの第1の部分と、ポリエチレングリコールPEG、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せからなる群から選択される溶解促進剤の総量とを組み合わせるかまたは混合するステップ、b非イオン性界面活性剤ビタミンETPGの第2の部分を混合物にゆっくりと添加し、約38°C未満の製品温度に維持しながら、押出機または他の適切な機器、例えばジャケット付き高剪断ミキサーを使用して混合物を造粒するステップ、およびc顆粒を室温まで、例えば制御された速度で、冷却させるステップを含む。当業者は、ビタミンETPGSの第1の部分および第2の部分の適切な量を決定することができよう。非イオン性界面活性剤の第2の部分は、最初に約50°C~約70°Cの範囲の温度まで加熱することが好ましい。混合物は、造粒の間、約38°Cから約41°CであるビタミンETPGSの溶融温度未満の温度まで加熱する。混合物自体の温度を製品温度と呼ぶ。製品温度は、造粒の間、約38°C未満に維持することが好ましい。冷却後、顆粒は、ミル粉砕し、その後、篩を通してスクリーニングすることができる。顆粒の適切な粒径としては、約0.2~約3mm、約0.5~約2.5mm、約1~約2mm、または約1.25~約2mmの間の範囲が挙げられるが、これらに限定されない。溶融造粒顆粒が得られると、該顆粒は、固体経口剤形例えば、錠剤、丸薬、舐剤、カプレット、カプセルまたはサシェまたは液体経口剤形例えば、ドリンク、溶液または飲料に製剤化することができる。顆粒は、カプセルまたはサシェに製剤化することが好ましい。顆粒は、カプセルまたはサシェに手で充填することができる。あるいは、顆粒は、Zinaziカプセル化装置を使用してカプセルに充填することができる。本発明は、さらに、式Iの治療用化合物の医薬組成物を含む経口剤形に関し、これは、少なくとも式I以下を参照されたいの治療用化合物、特に2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルもしくは8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物と;前記組成物の約15~約80重量の範囲の量のビタミンE-TPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と;ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む。本発明に有用な経口剤形としては、固体または液体剤形の両方が挙げられる。適切な固体経口剤形の例としては、錠剤、丸薬、舐剤、カプレット、カプセルまたはサシェが挙げられるが、これらに限定されない。適切な液体剤形の例としては、ドリンク、溶液または飲料が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、経口剤形は、固体経口剤形である。経口剤形は、カプセルまたはサシェであることが好ましい。本発明において、医薬組成物は、口内、舌下で溶解する単回もしくは複数回用量のサシェにパッケージ化することができるか、または錠剤の形態に製剤化する。錠剤は、適切な経口剤形として使用することができる。顆粒を冷却し篩にかけた後、混合物はさらに、例えばV-ブレンダーを通して、ブレンドし、その後、圧縮するか、または成形してモノリシック錠剤monolithictabletとすることができる。錠剤は、必要に応じて、当技術分野において知られている機能性または非機能性コーティングでコーティングすることができる。コーティング技術の例としては、糖コーティング、フィルムコーティング、マイクロカプセル化および圧縮コーティングが挙げられるが、これらに限定されない。コーティングのタイプとしては、腸溶コーティング、持続放出性コーティングおよび放出制御コーティングが挙げられるが、これらに限定されない。当技術分野において知られている任意のカプセルを使用して、本発明の医薬組成物をカプセル化することができる。そのようなカプセルの一例は、硬質ゼラチンカプセル、例えばMorrisPlains、N.JのCapsugelにより製造されているCONI-SNAPである。そのようなカプセルの適切なサイズとしては、サイズ番号00から5が挙げられるが、これらに限定されない。当技術分野において知られている任意のサシェを本発明の医薬組成物の剤形として使用することができる。そのようなサシェの一例は、ZambonSwitzerlandLtd.により製造されているMONUROLホスホマイシントロメタミンサシェである。被験体が安全に体内摂取することができる任意の液体または半液体のドリンク/食物を使用して、本発明の医薬組成物を投与することができる。当業者は、そのような液体または半液体ドリンク/食物中の式Iの化合物の適当な投薬量を計算し投与する方法を理解し得る。そのような実施形態において、医薬組成物の顆粒は、液体ドリンク例えば、水、ミルクまたはソーダ水または半液体食物例えばヨーグルトに混合することができる。本発明の経口剤形は、必要に応じて、医薬品に使用されるさらなる従来の賦形剤をさらに含み得る。そのような賦形剤の例としては、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、安定剤、および充填剤、希釈剤、着色剤、香料および保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、固体経口剤形の特定の所望の性質に関して、定石の実験により過度の負担を全く強いられることなく、前述の賦形剤の1種または複数を選択することができる。使用する各賦形剤の量は、当技術分野の慣行の範囲内で変動し得る。全てここで参照により組み込む以下の参考文献は、経口剤形を製剤化するのに使用される技術および賦形剤を開示している。TheHandbookofPharmaceuticalExcipients、第4版、Roweら編、AmericanPharmaceuticalsAssociation2003;およびRemington:theScienceandPracticeofPharmacy、第20版、Gennaro編、LippincottWilliamsWilkins2003を参照されたい。これらの任意選択のさらなる従来の賦形剤は、1種もしくは複数の従来の賦形剤を溶融造粒の前もしくは間に最初の混合物に組み込むステップ、または1種もしくは複数の従来の賦形剤と経口剤形の顆粒とを組み合わせるステップのいずれかにより経口剤形に組み込むことができる。後者の実施形態において、組み合わせた混合物は、例えばV-ブレンダーを通して、さらにブレンドし、その後、圧縮または成形して、錠剤、例えばモノリシック錠剤とするか、カプセルによりカプセル化するか、またはサシェに充填することができる。医薬的に許容可能な崩壊剤の例としては、デンプン;クレー;セルロース;アルギン酸塩;ガム;架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば、InternationalSpecialtyProductsWayne、NJからのPOLYPLASDONEXL;架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えばFMCからのAC-DI-SOL;および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム;ダイズ多糖類;ならびにグアーガムが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤は、組成物の約0重量~約10重量の量で存在し得る。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の約0.1重量~約5重量の量で存在する。医薬的に許容可能な結合剤の例としては、デンプン;セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、例えば、FMCPhiladelphia、PAからのAVICELPH、DowChemicalCorp.Midland、MIからのヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロースMETHOCEL;スクロース;デキストロース;トウモロコシシロップ;多糖類;ならびにゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。結合剤は、組成物の約0~約50、例えば、2~20重量の量で存在し得る。医薬的に許容可能な潤滑剤および医薬的に許容可能な滑剤の例としては、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末状セルロースおよび微結晶性セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。潤滑剤は、組成物の約0重量~約10重量の量で存在し得る。一実施形態において、潤滑剤は、組成物の約0.1重量~約1.5重量の量で存在し得る。滑剤は、約0.1重量~約10重量の量で存在し得る。医薬的に許容可能な充填剤および医薬的に許容可能な希釈剤の例としては、粉砂糖、圧縮可能糖compressiblesugar、デキストレートdextrates、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されない。充填剤および/または希釈剤は、例えば、組成物の約0重量~約80重量の量で存在し得る。全ての本発明の医薬組成物の有用性は、標準的臨床試験、例えば、治療用化合物の治療上有効な血液レベルをもたらす、知られている薬物投薬量drugdosageの適用indicationにおいて;例えば、同じサイズであってよい1~3つの単回用量に分割することが好ましい、例えば、約3mg~おおよそ5g、おおよそ10mg~おおよそ1.5g、好ましくは1人当たりおおよそ100mg~約1600mg、好ましくは1人当たりおおよそ800mg~約1600mg、好ましくは1人当たり約800mg~約1400mg、好ましくは1人当たり1日約100mg~約1000mg、または1人当たり1日約200mg~約400mgの範囲の投薬量を使用して観察することができる。本発明の医薬組成物は、増殖性疾患、特に、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管癌、特に結腸癌もしくは直腸結腸腺腫または頸部および頭部の腫瘍、表皮過剰増殖、子宮体癌、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮形質の新生物neoplasiaofepithelialcharacter、リンパ腫、乳癌または白血病から選択されるリピドキナーゼおよび/またはPI3キナーゼに関連したタンパク質キナーゼの阻害に応答する増殖性疾患の処置に有用である。その他の疾患としては、カウデン症候群、レルミットデュドスLhermitteDudos病およびバナヤンゾナナ症候群、またはPI3K/PKB経路が異常に活性化された疾患が挙げられる。本発明の医薬組成物で処置することができるさらなる疾患は、参照により本明細書に組み込むWO2006/122806に開示されている。処置される疾患は、PI3キナーゼの阻害に応答する増殖性疾患であることが最も好ましい。本発明の医薬組成物は、さらに、参照により本明細書に組み込むWO2008/103636に開示されているmTORキナーゼ依存性疾患の処置に有用であり得る。mTORキナーゼ活性の調節異常に対して証明されたまたは潜在的な分子的なつながりを有する症候群は、例えば、そこで列挙されている参考文献を含めて、全てここで参照により本出願に組み込むKInokiら;DisregulationoftheTSCmTORpathwayinhumandisease、NatureGenetics、37巻、19~24;DMSabatini;mTORandcancerinsightsintoacomplexrelationship、NatureReviews、6巻、729~734;およびBTHennessyら;ExploitingthePI3KAktpathwayforcancerdrugdiscovery、NatureReviews、4巻、988~1004に記載されており、以下の通りである:例えば、心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜などの移植組織のレシピエントの処置に関する臓器または組織移植片拒絶反応;例えば骨髄移植後の、移植片対宿主疾患;再狭窄結節性硬化症;リンパ管平滑筋腫症;網膜色素変性症;脳脊髄炎、インスリン依存性糖尿病、ループス、皮膚筋炎、関節炎およびリウマチ性疾患を含めた自己免疫疾患;ステロイド抵抗性急性リンパ芽球性白血病;強皮症、肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症を含めた線維性疾患;肺高血圧症;免疫調節;多発性硬化症;VHL症候群;カーニー複合体;家族性アデノナムタスadenonamtousポリポーシス;若年性ポリポーシス症候群;バートホッグデュークbirtHoggDuke症候群;家族性肥大型心筋症;ウォルフパーキンソンホワイト症候群;神経変性障害、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病およびタウ変異により引き起こされる認知症、脊髄小脳失調症3型、SOD1変異により引き起こされる運動ニューロン疾患、神経セロイドリポフスチンlipofucinoses症/バッテン病小児神経変性など;滲出型および乾燥型黄斑変性症;筋消耗萎縮、悪液質およびミオパチー、例えばダノン病など;結核菌、A群連鎖球菌、HSVI型、HIV感染を含めた細菌およびウイルス感染;神経線維腫症1型を含めた神経線維腫症;ポイツジェガーズ症候群またはそれらのさらなる任意の組合せ。本発明の医薬組成物は、被験体の血漿中に、約200~約70,000ngh/mLの式Iの化合物、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物のAUCを提供するのに十分な量で投与することができる。他のそのような実施形態において、投与される量は、被験体の血漿中に約500~43,000ngh/mLのAUCを提供するのに十分である。他のそのような実施形態において、AUCは、被験体の血漿中に約1,000~21,000ngh/mLである。本発明の医薬組成物は、被験体への投与後に、被験体の血漿中に、約200~約70,000ngh/mLの式Iの化合物、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物のAUCを提供するのに十分なカプセルまたはサシェ中に存在することができる。他のそのような実施形態において、投与される量は、被験体の血漿中に約500~43,000ngh/mLのAUCを提供するのに十分である。他のそのような実施形態において、AUCは、被験体の血漿中に約1,000~21,000ngh/mLである。本発明の医薬組成物は、被験体への投与後に、被験体の血漿中に、少なくとも約400~約15,000ngh/mLの式Iの化合物、またはそれらの互変異性体、または医薬的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物のAUCを提供するのに十分なサシェ中に存在することもできる。本発明は、さらに、式Iの治療用化合物により治療可能な疾患、状態または障害に苦しむ被験体の処置方法であって、治療有効量の本発明の医薬組成物をそのような処置を必要としている被験体に投与するステップを含む方法に関する。上述した疾患および薬物動態学的属性は、本発明のこの態様のさらなる実施形態であり、参照により本明細書に組み込むものである。さらに、本発明は、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管癌、特に結腸癌もしくは直腸結腸腺腫または頸部および頭部の腫瘍、表皮過剰増殖、子宮体癌、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮形質の新生物、リンパ腫、乳癌または白血病、カウデン症候群、レルミットデュドス病、バナヤンゾナナ症候群、またはPI3K/PKB経路が異常に活性化された疾患から選択される増殖性疾患の処置のための医薬の製造における、式Iの化合物、特に化合物Aまたは化合物Bを含む本発明の医薬組成物の使用に関する。本発明は、さらに、WO2008/103636において定義されているmTORキナーゼ依存性疾患の処置のための医薬の製造における、式Iの化合物、特に化合物Aまたは化合物Bを含む本発明の医薬組成物の使用に関する。本発明は、さらに、a式Iの治療用化合物と、組成物の約15~80重量の範囲の量のビタミンETPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む経口医薬組成物と、bそのような経口医薬組成物を食物体内摂取の30分前から食物体内摂取の約2時間後の間に服用できることを示す説明書とを含むキットに関する。前記説明書は、そのような経口医薬組成物を食物体内摂取の直後~約30分後に服用できることを示していることが好ましい。キットは、上述の説明書の他に、例えば同じサイズであってよい1~3つの単回用量に分割することが好ましい、約3mg~おおよそ5g、おおよそ10mg~おおよそ1.5g、好ましくは1人当たりおおよそ100mg~約1600mg、好ましくは1人当たりおおよそ800mg~約1600mg、好ましくは1人当たり約800mg~約1400mg、好ましくは1人当たり1日約100mg~約1000mg、または1人当たり1日約200mg~約400mgを含み得る。本発明は、さらに、増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用であって、その処置を必要としている被験体に、式Iの治療用化合物と、該組成物の約15~80重量の範囲の量のビタミンETPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む使用に関し、ここで、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、該医薬組成物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して、式Iの化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる。一実施形態において、増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用を提供し、ここで、該医薬組成物は、その処置を必要としている被験体に食物と共に投与し、Cmaxは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、Cmaxは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して少なくとも20増大する。一実施形態において、増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用を提供し、ここで、該医薬組成物は、その処置を必要としている被験体に食物と共に投与し、AUClastは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、AUClastは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して少なくとも15増大する。本発明は、さらに、増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用であって、その処置を必要としている被験体に、式Iの治療用化合物と、該組成物の約15~80重量の範囲の量のビタミンETPGSである少なくとも1種の非イオン性界面活性剤と、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および前述のものの任意の組合せから選択される少なくとも1種の溶解促進剤とを含む顆粒を含む医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む使用に関し、ここで、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、式Iの化合物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して式Iの化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる。一実施形態において、増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用を提供し、ここで、該医薬組成物は、その処置を必要としている被験体に食物と共に投与し、Cmaxは、式Iの化合物を被験体に食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、Cmaxは、式Iの化合物を食物なしで投与する場合と比較して少なくとも20増大する。一実施形態において、増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置のための本発明の医薬組成物の使用を提供し、ここで、該医薬組成物は、その処置を必要としている被験体に食物と共に投与し、AUClastは、式Iの化合物を被験体に食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、AUClastは、式Iの化合物を食物なしで投与する場合と比較して少なくとも15増大する。本発明は、さらに、それを必要としている被験体に治療有効量の式Iの化合物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置方法に関し、ここで、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、該医薬組成物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して式Iの化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる。一実施形態において、その処置を必要としている被験体に治療有効量の式Iの化合物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置方法を提供し、ここで、AUClastは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、AUClastは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して少なくとも15増大する。一実施形態において、その処置を必要としている被験体に治療有効量の医薬組成物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置方法を提供し、ここで、Cmaxは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、Cmaxは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して少なくとも20増大する。本発明は、さらに、その処置を必要としている被験体に治療有効量の式Iの化合物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置方法に関し、ここで、そのような医薬組成物を食物と共に投与することにより、式Iの化合物を被験体に食物なしで投与した場合と比較して式Iの化合物のバイオアベイラビリティーの増大がもたらされる。一実施形態において、その処置を必要としている被験体に治療有効量の式Iの化合物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置方法を提供し、ここで、AUClastは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、AUClastは、式Iの化合物を被験体に食物なしで投与する場合と比較して少なくとも15増大する。一実施形態において、その処置を必要としている被験体に治療有効量の該医薬組成物を含む本発明の医薬組成物を食物と共に投与するステップを含む増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置方法を提供し、ここで、Cmaxは、該医薬組成物を食物なしで投与する場合と比較して増大する。さらなる実施形態において、Cmaxは、式Iの化合物を被験体に食物なしで投与する場合と比較して少なくとも20増大する。以下の実施例は例示的なものであるが、本明細書に記載の本発明の範囲を限定するものではない。実施例は、単に、本発明を実施する方法を示唆することを意図したものである。各実施例において使用する、医薬組成物の重量パーセントで表す成分の量を以下に明記する。カプセルまたはサシェについて、医薬組成物の重量すなわち、カプセルまたはサシェ充填重量を計算する場合、カプセルの殻またはサシェ自体の重量は、計算から除外する。上記した成分の各々は、個々に測定および秤量する。ビタミンETPGSは、EastmanFineChemicals社、Kingsport、Tex.、USAから市販されている。マンニトールは、RoquetteGMBH社から市販されている。PEG3350は、ClariantGMBH社から市販されている。クロスポビドンは、InternationalSpecialtyProductsCorporation社から市販されている。その後、ビタミンETPGSの総量を、総量の56パート1および44パート2を有する2つの部分に分割する。ビタミンETPGSのパート1を、適切なサイズの容器に充填し、一晩またはドライアイスにより凍結させ、次いで、凍結したビタミンETPGSを中程度の速度で乾式粉砕し、スクリーン0079が取り付けられたFitzmillhomoloidmachineJTを通して篩にかける。造粒プロセスのため、以下の成分の各々を、Collette商標GRAL商標高シヤーミキサーの適切なサイズの造粒機ボウルに充填する:12-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩、2マンニトール、3クロスポビドン、4PEG3350、および5ビタミンEPEGスクシニエートSucciniateパートI。低速に設定したすきPLOWを用いて材料を5分間ドライミックスし、混合した粉末の温度を記録する。次いで、22°C以下の温度になるまで造粒機において混合物を冷却させる。ビタミンETPGSのパート2を適切なサイズの容器に充填し、溶融するまで50°C~70°Cの温度範囲まで加熱する。すきを低速に設定してCollette商標GRAL商標高シヤーミキサーを起動させた後、必要量のビタミンETPGSのパート2を2分以内に混合物に添加する。すきおよび細断機を高速に設定した高シヤーミキサーにおいて、その後の混合物の混合をさらに1分継続させる。すきおよび細断機を低速に設定した後、高シヤー造粒機において、適当な顆粒が形成されるまで、混合物の混合を最大で25分間継続させる。製品温度は、混合の間中、38°C未満に維持すべきである。形成された顆粒は、サイズ14メッシュスクリーンを使用して手で篩にかけ、適切な容器に入れる。篩分の完了後、冷凍庫またはドライアイスのいずれかを使用して、全ての顆粒を0°C以下の温度まで冷却させる。サイズ14のメッシュスクリーンが取り付けられたFrewittGLA振動機を使用して、冷却された顆粒をさらに篩にかけて、大きすぎる顆粒を低減または除去する。前述のプロセスから得た篩にかけた顆粒を適切なサイズのビンブレンダーの運搬ビンbintoteofabinblenderに充填し、一緒に150回転ブレンドする。ブレンド後、顆粒を手でサシェに充填する。実施例2は、実施例1について開示しているのと同じ方法を使用して行う。しかし、最後の顆粒は、Zanasiカプセル化機を使用することによりカプセルに充填する。実施例3は、実施例1について開示しているのと同じ方法を使用して行う。しかし、D-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートの総量を最初の混合物に添加し、顆粒は、17mm溶融物押出機を使用して溶融押出により形成し、その後、スクリーン0079番が取り付けられたFitzHomoloidMillを使用して篩にかけ、最終的に手でカプセルに充填する。273.4mgおよび68.4mgの2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩は、それぞれ、200mgおよび50mgの遊離塩基と等価であるequivalent。実施例4は、実施例1と同じプロセスを使用して行う。しかし、マンニトールもクロスポビドンも最初の混合物に添加しない。イヌでの研究以下の2つの製剤変形例は、イヌへの投与の前にinsituで調製する:いずれの製剤も、実施例1と同じプロセスに従って作製する。しかし、D-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートの総量を最初の混合物に添加し、顆粒は、17mm溶融物押出機を使用して溶融押出により形成し、次いで、引き続き、スクリーン0079番が取り付けられたFitzHomoloidMillを使用して篩にかける。2ステップ溶解試験化合物A単独、製剤変形例1または2のいずれかを含有するカプセルを、2ステップ溶解試験を使用して別個に評価する。この分析により、単位当たり68.5mgの2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩50mgの2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルの遊離塩基と等価を含有するカプセルのpH2およびpH6.8での溶解プロファイルを比較した。この分析のために、化合物A単独、製剤変形例1または変形例2のいずれかを含有するカプセルを、900mLのpH2のHClに入れ、次いで、50rpmで回転するUSP装置IIで10~100分間撹拌する約60分から90分の時点までは急速撹拌。おおよそ100分の時点で、この媒体のpHを6.8、体積を1000mlに調整し、次いで、50rpmで回転するUSP装置IIで撹拌する。試料は、100μmのVarianフルフローフィルターを使用して濾過し、HPLCにより分析する。図2に示している通り、この2ステップ溶解試験の結果により、本発明の医薬組成物が、化合物単独と比較して化合物Aの溶解を著しく改善することが明白に証明された。さらに、本発明の医薬組成物は、pH2およびpH6.8のいずれでも同様の薬物放出を有するが、一方、化合物A単独では、pH6.8での薬物放出がおおよそ0である。このデータにより、さらに、医薬組成物が化合物Aをその過飽和濃度に首尾よく維持することが確認される。イヌでの研究この研究において、2つの群群当たりn=3の雄のピュアブレッドpurebreadビーグルイヌMarshall農場、NorthRose、NYに由来するADMEコロニーに由来するに、合計で50mgの遊離塩基と等価の量の2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩この研究の説明のために50mgの化合物Aと呼ぶを含有する2個のカプセルを経口投与する。各イヌは、8から13kgの間の重さであった。研究の間、各イヌは、適当にマークを付けた檻に個々に収容し、連続した番号により識別した。各イヌは、投薬の前の週に加重する。投与については、群1および2の各イヌは、25mgの化合物Aを含有する2個のカプセルを投与され、その後、経口強制飼養によって50mLの水を投与される。群1には、製剤変形例1の同等物を有する2個の25mgのカプセルを経口投与し、一方、群2には、製剤変形例2の同等物を有する2個の25mgのカプセルを経口投与する。投薬前ならびに投与後0.25、0.5、1、2、3、4、6、8および24時間で、一連の血液試料を各イヌから採取する。おおよそ2mLの静脈全血を採取する。血液試料は、EDTAを抗凝固剤として使用しながら、橈側皮静脈を介して2.5mLの採血管に採取する。各試料を遠心分離し、血漿を分離し、ポリプロピレンクライオバイアルに移す。血漿試料は、分析の前に-20°C以下で貯蔵する。妥当性が実証された液体クロマトグラフィー-タンデム型質量分析アッセイLC-MS/MSEastHanover、NJにあるBioanalyticsにより血漿中の化合物Aの濃度を測定する。以下の器具および設定をLC-MS/MSに使用する:器具:TomTecQuadra96LC条件:カラム:ACEフェニル、3μm、50×4.6mm、Mac-ModAnalytical;温度:30°C;定組成溶離:[A:水中の0.1ギ酸、B:アセトニトリル:メタノール50:50、v/v中の0.1ギ酸、A:B、30:70、v/v];流量:1.0mL/分;注入量:10μL。LC系:ポンプ:ShimadzuLC-20AD;オートサンプラー:SimadzuSIL20-AC;オーブン:ShimadzuCTO20-AC。質量分光計:API4000、AppliedBiosystems質量分光計の設定:MS条件ESI:源温度:450°C、電圧:5500V、滞留時間:化合物Aおよび[m4]化合物Aについて150ms;質量化合物A前駆イオン:m/z470.3;プロダクトイオン:m/z443.1;衝突エネルギーCE:49eV;デクラスタリング電位DP:146eV;質量ISTD前駆イオン:m/z474.3;プロダクトイオン:m/z447.3;衝突エネルギーCE:55eV;デクラスタリング電位DP:141eV。WinNonlinバージョン5.2プログラムPharsightCorporation、MountainView、CAを用いた非コンパートメント法を使用して濃度時間曲線を分析する。最高の血漿中親化合物濃度Cmaxおよび発生する時点Tmaxを記録する。線形台形法則を使用してAUClastを計算する。以下の結果が上記したイヌでの研究から得られる:このイヌでの研究の結果により、本発明の医薬組成物が、治療用化合物のinvivoでの吸収およびバイオアベイラビリティーを著しく改善することが明白に示されている。閉経後または外科的に不妊のいずれかの18~55歳の健康な女性のヒトボランティアに、合計で25mgの遊離塩基と等価の用量の2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩を経口投与する。患者に、合計で25mgの遊離塩基と等価の用量の2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩を、硬質ゼラチンカプセル標準製剤または本発明の医薬組成物を含む硬質ゼラチンカプセル硬質ゼラチンカプセルSDSのいずれかとして経口投与する。硬質ゼラチンカプセル標準製剤は、合計で25mgの遊離塩基と等価の量の2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩を含む湿式造粒医薬組成物であり、以下の組成各量は、カプセル充填重量のパーセンテージであるに対応する:136.7mgの2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩は、2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルの100mgの遊離塩基と等価である。硬質ゼラチンカプセルSDSは、合計で25mgの遊離塩基と等価の量の2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩を含み、本明細書の実施例3で開示している製剤に対応する。研究は、a患者に硬質ゼラチンカプセル標準製剤を投与する場合の薬物曝露量に対する軽食の効果を試験するための3つの処置期間および6つのシーケンスn=18、ならびにb硬質ゼラチンカプセル標準製剤と硬質ゼラチンカプセルSDSとを比較するための、薬物製剤および軽食の存在の効果を試験するための5つの処置期間および10の処置シーケンスn=20を伴う2つのパートで実行する。各健康な被験体に、最大で2週間のスクリーニング期間、各投与より前の日に開始するベースライン期間、院内投薬inhousedosingおよび各投与後少なくとも24時間の試料採取期間、各投与後少なくとも7日間の洗い出し期間、ならびに最後の治験来院studyvisitを設定する。25mg約0.3mg/kgの硬質ゼラチンカプセル標準製剤または硬質ゼラチンカプセルSDSのいずれかを空の胃に投与する前に健康な被験体を一晩絶食させ、その後、標準的昼食の前にさらに4時間絶食させるすなわち絶食か、または軽食の後にさらに30分絶食させるすなわち摂食。血液は、各投与後24時間の期間にわたって、選択した時点で採取する。試料は、絶食および摂食条件下の健康な被験体から採取する。絶食条件下の硬質ゼラチンカプセル標準製剤について、薬物曝露量は、投薬後最大で10時間定量可能であり、一方、試験した他方の条件は、投薬後最大で12時間定量可能である。静脈全血試料を遠心分離し、血清または血漿を単離する。これらの血清または血漿試料は、妥当性が実証された液体クロマトグラフィー-タンデム型質量分析アッセイLC-MS/MSBioanalytics、EastHanover、NJによる分析のために発送する前に≦-15°Cで貯蔵する。おおよそ1ng/mLの定量の下限未満の値は、0.0ng/mLと報告される。定量の下限は、おおよそ1ng/mlである。非コンパートメント法を使用して濃度時間曲線を分析するPharsightWinNonlinバージョン5.2。AUC0-tlastは、最後の測定可能濃度までの濃度時間曲線下の面積である。AUC0-infは、無限大時間まで外挿した濃度時間曲線下の面積である。Cmaxは、経口薬物投与後の最大ピーク濃度である。Tlastは、最後の測定可能濃度までの時間である。Tmaxは、経口薬物投与後の最大ピーク濃度に達するまでの時間である。以下の結果が上記した研究から得られる:絶食条件下では、SDSカプセル製剤は、HGカプセル製剤と同様の平均合計薬物曝露量AUC0-infおよび平均最大薬物曝露量Cmaxをもたらす。硬質ゼラチンカプセルSDSの相乗平均比ならびに90CIは、無効範囲noeffectboundary0.8~1.25内であり、したがって、絶食条件下では、硬質ゼラチンカプセル標準製剤および硬質ゼラチンカプセルSDSは、生物学的に匹敵するbiocomparable。しかし、絶食条件下では、硬質ゼラチンカプセルSDSの合計平均薬物曝露量の変動性は、硬質ゼラチンカプセル標準製剤で見られる変動性より小さく46対68のCVAUC0-inf、このことは、硬質ゼラチンカプセルSDSの薬物曝露量に対するプラスの効果を示唆している。硬質ゼラチンカプセル標準製剤については、軽食の存在下で、合計平均薬物曝露量の変動性は51であり、このことは、食物の存在により硬質ゼラチンカプセル標準製剤の薬物吸収の一貫性が改善することを示唆している。硬質ゼラチンカプセルSDSの合計平均薬物曝露量の変動性も、軽食の存在下で改善する46対40のCVAUC0-inf。軽食の存在下で投与すると、硬質ゼラチンカプセルSDSは、硬質ゼラチンカプセル標準製剤と比較して合計および最大平均薬物曝露量の両方を改善する絶食および摂食条件下の両方。相乗平均比に基づくと、絶食条件下の硬質ゼラチンカプセル標準製剤と比較して、軽食の存在下でSDSカプセル製剤を使用した合計平均薬物曝露量は、4090信頼区間1.16~1.70改善し、最大平均薬物曝露量は、3190信頼区間1.03~1.67改善する。さらに、平均合計薬物曝露量は、軽食の存在下で、硬質ゼラチンカプセル標準製剤を用いた45.8ngh/mlから硬質ゼラチンカプセルSDSを用いた55.2ngh/mlまで改善20増大し、このことは、薬物曝露量の増大が、食物の効果だけに起因するものではないことを示唆している。最大平均薬物曝露量Cmaxは、軽食の存在下で、硬質ゼラチンカプセル標準製剤を用いた14.6ng/mlから硬質ゼラチンカプセルSDSを用いた18.3ng/mlまで改善25増大し、このことは、薬物曝露量の増大が、食物の効果だけに起因するものではないことをさらに確認するものである。さらに、軽食の存在下でのSDSカプセル製剤は、絶食状態の硬質ゼラチンカプセルSDSと比較して、AUC0-inf、AUClast、およびCmaxを含めたバイオアベイラビリティーを改善する。転移性/進行性固形腫瘍を有する患者に、本発明の医薬組成物を含む硬質ゼラチンカプセルこの研究の説明のために特別な送達系カプセルspecialdeliverysystemcapsuleすなわちSDSカプセルと呼ぶ、または本発明の医薬組成物を含むサシェこの研究の説明のために特別な送達系サシェspecialdeliverysystemsachetすなわちSDSサシェと呼ぶのいずれかを経口投与する。各患者に適切な量の2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩を投与する。研究において、11人の患者を、1000mgの遊離塩基と等価の2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩の総量を含有するSDSカプセルで処置し、6人の患者を、800mgの遊離塩基と等価の2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩の総量を含有するSDSカプセルで処置し、5人の患者を、400mgの遊離塩基と等価の2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩の総量を含有するSDSカプセルで処置する。研究において使用するSDSカプセルは、200mgの遊離塩基と等価の用量で利用可能であり、本明細書の実施例3で開示している製剤に対応する。SDSカプセルは、連日投薬スケジュールcontinuousdailydosingscheduleで食物と共に1日当たり1回経口投与する。6人の患者を、800mgの遊離塩基と等価の2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩の総量を含有するSDSサシェで処置し、4人の患者を、1000mgの遊離塩基と等価の2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩の総量を含有するSDSサシェで処置し、9人の患者を、1400mgの遊離塩基と等価の2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩の総量を含有するSDSサシェで処置し、7人の患者を、1600mgの遊離塩基と等価の2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルモノトシレート塩の総量を含有するSDSサシェで処置する。研究において使用する800mgのSDSサシェは、400mgの遊離塩基と等価の用量で利用可能であり、本明細書の実施例1で記載している400mg製剤の組成を有する。研究において使用する1000mg、1200mgおよび1600mgのSDSサシェは、本発明の製剤の組成を有する。SDSサシェを投与するために、患者に、SDSサシェをグラス1杯の新鮮な水おおよそ1dLに懸濁し、次いで、内容物を飲み、次いで、グラスをおおよそ0.25dLの水ですすぎ、次いで、飲み込む前に口をすすぐように内容物を飲むように指示する。SDSサシェは、連日投薬スケジュールで食物と共に1日当たり1回経口投与する。研究の各患者から血液試料を採取する。全ての血液試料は、直接静脈穿刺または前腕静脈に挿入された留置カニューレのいずれかにより採取する。特定の時点で、EDTAを含有する管に2mLの血液を採取する。該管は、試料採取期間の間、おおよそ4°Cの氷水浴中に≦60分間維持した。該管を3°Cから5°Cの間で10分間、おおよそ100gで遠心分離して、血漿を分離する。遠心分離の直後、ドライアイス上で維持した2mLのポリプロピレンねじ口管に1mLの血漿を移す。該管は、分析まで<-15°Cに設定した冷凍庫に入れておく。得られた血漿試料は、妥当性が実証された液体クロマトグラフィー-タンデム型質量分析アッセイLC-MS/MSを使用して薬物濃度についてアッセイする。おおよそ1ng/mLの定量の下限未満の値は、0.0ng/mLと報告される。以下の結果が上記した研究から得られる:800mgの用量では、SDSサシェによるtmaxは、SDSカプセルと比較してわずかに短く、中央値は1.5から4時間の間であるが、1400mgおよび1600mg用量では4から6時間まで増大する。蓄積accumulationは、患者毎に変動する。蓄積比は、800および1400mg用量については中程度のままであり、3.7および2.7中央であるが、1600mgでは6.9まで増大する。この蓄積にもかかわらず、中央t1/2は、4から8時間の間と推定され、用量間および来院日visit間には大きな差がない。表1および2で示す結果から示される通り、SDSカプセルおよびSDSサシェ製剤は、いずれも治療用化合物への曝露量を改善し、このことは、SDS組成物が該化合物の溶解および吸収を改善することを示している。驚くべきことに、SDSサシェ製剤で処置した患者は、それらの薬物動態プロファイルにおいて、SDSカプセル製剤について見られるものより高い一貫性を示す。SDSサシェの合計平均薬物曝露量の変動性はSDSカプセルについて見られる変動性より小さい。予備データに基づいた図3を参照されたい"