"多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療に使用するための、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号:3のHCDR3、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域、および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体と、aサリドマイドもしくはその類似体、またはbプロテアソーム阻害剤との相乗的組み合わせ。請求項1に記載の組み合わせにおいて、前記抗体が、配列の可変重鎖、および配列の可変軽鎖を含むことを特徴とする組み合わせ。請求項1または2に記載の組み合わせにおいて、前記抗体がIgG1のFc領域を含むことを特徴とする組み合わせ。請求項1乃至3の何れか1項に記載の組み合わせにおいて、前記抗体が改変されたFc領域を含み、前記改変はADCC活性を亢進させることを特徴とする組み合わせ。請求項1乃至4の何れか1項に記載の組み合わせにおいて、前記CD38特異抗体と前記サリドマイドもしくはその類似体またはプロテアソーム阻害剤が個別に投与されることを特徴とする組み合わせ。請求項1乃至5の何れか1項に記載の組み合わせにおいて、レナリドミドおよび/またはボルテゾミブのみの場合と比べて、少なくとも2倍の有効性で骨溶解を減少させることができることを特徴とする組み合わせ。請求項1乃至6の何れか1項に記載の組み合わせにおいて、前記CD38特異抗体がサリドマイドまたはその類似体と併用されることを特徴とする組み合わせ。請求項7に記載の組み合わせにおいて、前記サリドマイド類似体がレナリドミドを含むことを特徴とする組み合わせ。請求項1乃至8の何れか1項に記載の組み合わせにおいて、前記CD38特異抗体の投与前にレナリドミドが投与されることを特徴とする組み合わせ。請求項1乃至9の何れか1項に記載の組み合わせにおいて、前記CD38特異抗体の投与の少なくとも72時間前に、レナリドミドが投与されることを特徴とする組み合わせ。請求項7乃至10の何れか1項に記載の組み合わせにおいて、単離されたヒトPBMCの存在下に、レナリドミド単独の場合と比べて少なくとも2倍の有効性で、CD38発現AMO-1細胞および/またはNCI-H929細胞のADCCによる殺滅を媒介することができることを特徴とする組み合わせ。請求項1乃至6の何れか1項に記載の組み合わせにおいて、前記CD38特異抗体とプロテアソーム阻害剤を含むことを特徴とする組み合わせ。請求項12に記載の組み合わせにおいて、前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブであることを特徴とする組み合わせ。請求項12または13に記載の組み合わせにおいて、単離されたヒトPBMCの存在下に、ボルテゾミブ単独の場合と比べて少なくとも2倍の有効性で、CD38発現LP-1細胞および/またはNCI-H929細胞のADCCによる殺滅を媒介することができることを特徴とする組み合わせ。多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療に使用するための、配列GFTFSSYYMN配列番号:1のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体と、レナリドミドまたは他のサリドマイド類似体との相乗的組み合わせ。多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療に使用するための、配列GFTFSSYYMN配列番号:1のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体と、ボルテゾミブまたは他のプロテアソーム阻害剤との相乗的組み合わせ。相乗作用synergy、相乗作用synergismまたは相乗的なsynergisticとは、ある組み合わせの予期される相加効果より大きいことを意味する。ある組み合わせの相乗作用synergy、相乗作用synergismまたは相乗的なsynergistic効果は、本明細書では、Chouらおよび/またはClarkeらの方法により決定する。Ting-ChaoChou,TheoreticalBasis,ExperimentalDesign,andComputerizedSimulationofSynergismandAntagonisminDrugCombinationStudies,PharmacolRev58:621-6812006その全体が参照により組み込まれるを参照されたい。Chouらには、相乗作用を決定する複数の方法が開示されており、本明細書ではこれらの方法の少なくとも1つを使用する。また、Clarkeetal.,Issuesinexperimentaldesignandendpointanalysisinthestudyofexperimentalcytotoxicagentsinvivoinbreastcancerandothermodels,BreastCancerResearchandTreatment46:255-2781997その全体が参照により組み込まれるを参照されたい。用語抗体は、IgG、IgM、IgA、IgDおよびIgEなどの任意のアイソタイプを含む、モノクローナル抗体を意味する。IgG抗体は、ジスルフィド結合で結合している2つの同一の重鎖および2つの同一の軽鎖を含む。重鎖および軽鎖のそれぞれは、定常領域および可変領域を含む。各可変領域は、相補性決定領域CDRまたは高度可変領域と呼ばれ、主として抗原のエピトープに結合する役割を担う、3つのセグメントを含む。これらは、CDR1、CDR2およびCDR3と称され、N末端から順次番号が付けられている。CDR外の可変領域の比較的高度に保存された部分はフレームワーク領域と呼ばれる。抗体フラグメントは、Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab’Fab’2フラグメント、または、それぞれがCDRおよびフレームワーク領域を含む、少なくとも1つの可変重鎖または可変軽鎖を含む他のフラグメントを意味する。デキサメタゾンと組み合わせたTHALOMID登録商標サリドマイドは、新たに多発性骨髄腫と診断された患者の治療用と指示されており、Celgeneから市販されている。サリドマイド類似体には、サリドマイド自身、レナリドミドCC-5013、Revlimid商標、ポマリドマイドCC4047、Actimid商標、並びに国際公開第2002/068414号パンフレットおよび国際公開第2005/016326号パンフレットこれらは、その全体が参照により組み込まれるに開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されない。この用語は、サリドマイド構造を骨格として使用している合成化合物例えば、側鎖が付加されるか、またはそのような基が親構造から除去されているをいう。類似体は、サリドマイドおよびその代謝化合物とは、アルキル鎖の長さの違い、分子フラグメント、1つ以上の官能基、またはイオン化における変化などによって構造的に異なる。用語サリドマイド類似体にはまた、サリドマイドの代謝物も含まれる。サリドマイド類似体には、各化合物のS-およびR-エナンチオマーのラセミ混合物や、S-エナンチオマーまたはR-エナンチオマーが個々に含まれる。ラセミ混合物が望ましい。サリドマイド類似体には次の構造の化合物が含まれる。ここで、R21、R22、R23およびR24はそれぞれ独立にH、アルコキシ基、アミノ基またはアルキルアミン基であるおよびここで、R21、R22、R23およびR24はそれぞれ独立にH、アルコキシ基、アミノ基またはアルキルアミン基である。レナリドミドは、現在、Revlimid登録商標としてCelegeneから多発性骨髄腫の治療用に市販されている。レナリドミドは、腫瘍の治療に関連して、少なくとも次の特性を有するといわれている。a腫瘍細胞に対する細胞毒性、Gandhietal.,LenalidomideinhibitsproliferationofNamalwaCSN.70cellsandinterfereswithGab1phosphorylationandadaptorproteincomplexassembly,LeukRes.,307:849-582006その全体が参照により組み込まれる;bナチュラルキラーNk細胞の活性化、Gandhietal.,Dexamethasonesynergizeswithlenalidomidetoinhibitmultiplemyelomatumorgrowth,butreduceslenalidomide-inducedimmunomodulationofTandNKcellfunction,CurrCancerDrugTargets,1;102:155-67March2010その全体が参照により組み込まれる;およびcCD38の腫瘍細胞上での発現の上方制御、Lapalombellaetal.,Lenalidomidedown-regulatestheCD20antigenandantagonizesdirectandantibody-dependentcellularcytotoxicityofrituximabonprimarychroniclymphocyticleukemiacells,Blood,112:13,5180-518915December2008その全体が参照により組み込まれるを参照。LENはレナリドミドの記載のために使用する。説明したように、サリドマイド類似体は腫瘍細胞上でのCD38の発現を上方制御する。腫瘍細胞の表面でCD38の発現を上方制御する他の薬剤は、国際公開第00/40265号パンフレット、米国特許出願第09/226,895号明細書その全体が参照により組み込まれるResearchDevelopmentFoundationに記載されている。プロテアソーム阻害剤は、プロテアソーム、すなわち、例えばp53タンパク質などのタンパク質を分解する細胞複合体の作用をブロックする化合物をいう。プロテアソーム阻害剤には数種類のクラスが知られている。ペプチドボロン酸エステルのクラスには、ボルテゾミブINN、PS-341;Velcade登録商標、再発した多発性骨髄腫の治療用として米国で承認されている化合物が含まれる。他のペプチドボロン酸エステルはCEP-18770である。プロテアソーム阻害剤の他のクラスには、ペプチドアルデヒド例えば、MG132、ペプチドビニルスルホン、ペプチドエポキシケトン例えば、エポキソミシン、カーフィルゾミブ、βラクトン阻害剤例えば、ラクタシスチン、MLN519、NPI-0052、サリノスポラミドA、金属とジチオカルバミン酸錯体を生成する化合物例えば、ジスルフィラム、慢性アルコール中毒の治療にも使用される薬剤、およびある種の抗酸化剤例えば、エピガロカテキン-3-ガレートカテキン-3-ガレート、およびサリノスポラミドAが含まれる。VHは、抗体または抗体フラグメントの免疫グロブリン重鎖の可変領域をいう。VLは、抗体または抗体フラグメントの免疫グロブリン軽鎖の可変領域をいう。用語CD38は、CD38として知られるタンパク質をいい、次の同義語がある。ADP-リボシルシクラーゼ1、cADPrヒドロラーゼ1、環状ADPリボースヒドロラーゼ1、T10。ヒトCD38は、のアミノ酸配列を有する。MOR202、アミノ酸配列が図11で与えられる抗CD38抗体。MOR202およびMOR03087は、図11に示した抗体を記載する同義語として使用される。MOR202の可変重鎖ドメインをコードするDNA配列は、である。MOR202の可変軽鎖ドメインをコードするDNA配列は、である。抗体RefmAB5は、アミノ酸配列が以下に与えられる抗CD38抗体であるCDRは下線を付した太字で記す:RefmAB5のCDRはKabatらにより定義され、RefmAB5と同じCDRを有する抗体が、国際公開第2008/047242号パンフレット、米国特許出願第12/441,466号明細書その全体が参照により組み込まれるに記載されている。Fc領域は、抗体の定常領域を意味し、ヒトではこれはIgG1、2、3、4サブクラスまたはその他のものであり得る。ヒトFc領域の配列はIMGT、HumanIGHC-REGIONs,http://www.imgt.org/IMGTrepertoire/Proteins/protein/human/IGH/IGHC/Hu_IGHCallgenes.htmlから取得することができる2011年5月16日に取得。ADCC活性を亢進させるとは、抗体依存性細胞毒性の媒介の増加を意味する。ADCC活性の亢進をもたらすFc領域内のアミノ酸の改変については、国際公開第2000/42072号パンフレットGenentech、国際公開第2004/029207A2号パンフレットXencorおよび国際公開第2004/063351A2号パンフレットMacrogenicsに開示されており、これらは全て、その全体が参照により組み込まれる。MOR03207はアミノ酸配列が、の抗体である。MOR03207はリソザイムlysosymeに結合し、IgG1のようにアイソタイプコントロールとして使われる。組み合わせとは、2つ以上の項目、例えば、抗体やレナリドミドなどの化合物をいう。本開示はまた、組み合わせ、医薬品、および上記組み合わせを含む医薬組成物に関する。本発明の相乗作用を有する組み合わせの2つの成分、例えばCD38特異抗体とレナリドミドは、一緒に、または別々に投与することができる。一緒に投与するときは、2つの成分を1つの医薬組成物中に一緒に配合することができ、それには、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有させることができる。あるいは、2つの成分はまた、異なる医薬組成物に配合してもよいであろう。この場合、2つの成分は同時に、または続けて投与することができる。一実施形態では、サリドマイドまたはその類似体、例えば、レナリドミドは、CD38特異抗体、例えばMOR202の投与に先立って、および/または別々に投与される。他の実施形態では、レナリドミドはCD38特異抗体、例えばMOR202の投与の少なくとも72時間前に投与される。この時間によって、レナリドミドは、標的細胞中でCD38の上方制御を媒介することができる。医薬組成物には、ヒトの治療用として活性薬剤、例えば抗体が含まれる。医薬組成物は許容可能な担体または賦形剤を含んでもよい。投与されたまたは投与には、例えば、静脈内、筋肉内、皮内もしくは皮下経路などの注入可能な形態、または、例えば吸入のための鼻内噴霧もしくはエアロゾルとしての粘膜経路などによる送達、あるいは摂取可能な溶液、カプセルもしくは錠剤としての送達が含まれるが、これらに限定されない。化合物または組み合わせの治療に有効な量とは、所与の病気または障害、およびその合併症の臨床症状を治療、緩和または部分的に阻止するのに十分な量をいう。特定の治療目的に有効な量は、病気または傷害の重篤度ばかりでなく患者の体重や全身状態にも依るであろう。適切な用量の決定については、ルーチンの実験を行い、値のマトリックスを作成し、マトリックス中の異なる点を試験することにより達成できることは理解されるであろう。それらは全て、当業者の医師または臨床科学者が有する通常の技能の範囲内にある。驚いたことに、特定の抗CD38抗体とレナリドミドの組み合わせは、AMO-1およびNCI-H929の両多発性骨髄腫細胞において、抗体依存性細胞毒性ADCCを相乗的レベルで媒介することがわかった。さらに、また予期しなかったことに、特定の抗CD38抗体は、レナリドミドと組み合わされると、NCI-H929のSCIDマウスモデルにおいて、骨溶解の減少を相乗的レベルで媒介し、RAMOSのSCIDマウスモデルでは生存日数の中央値を相乗的に増大させた。したがって、例示したCD38特異抗体とレナリドミドの組み合わせは、多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫に関係しているインビトロおよびインビボの両モデルにおいて、相乗的な挙動を示した。したがって、この組み合わせは、ヒトの多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療において相乗的な結果を与える。レナリドミドはサリドマイド類似体であり、したがって、抗CD38特異抗体と組み合わせて使用すれば、ポマリドマイドまたはサリドマイド自身などの他のサリドマイド類似体もまた、相乗的効果をもたらすと期待される。さらに、サリドマイドまたはその類似体が多発性骨髄腫細胞株においてCD38の発現を上方制御することから、したがって、腫瘍細胞の表面でCD38の発現を上方制御する他の薬剤、例えばトランス-レチノイン酸と抗CD38抗体を組み合わせて使用すれば相乗効果が得られるものと期待される。驚いたことに、特定の抗CD38抗体とボルテゾミブの組み合わせが、NCI-H929およびLP-1多発性骨髄腫細胞株において、高レベルで抗体依存性細胞毒性ADCCを媒介することがわかった。さらに、また驚いたことに、特定の抗CD38抗体とボルテゾミブの組み合わせが、NCI-H929のSCIDマウスモデルにおいて、骨溶解の減少を相乗的レベルで媒介し、RAMOSのSCIDマウスモデルでは生存日数の中央値を相乗的に増大させることがわかった。したがって、例示したCD38特異抗体とボルテゾミブの組み合わせは、多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫に関係するインビボモデルにおいて、相乗的な挙動を示した。したがって、この組み合わせは、ヒトの多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療において相乗的な結果を与える。ジスルフィラム、エピガロカテキン-3-ガレートおよびサリノスポラミドAなどの他のプロテアソーム阻害剤は、抗CD38抗体と組み合わせて使用すると、類似の効果が得られるであろうことが期待される。本明細書では、CDRは、Chothiaら、Kabatら、または内部番号付与方法internalnumberingconventionのいずれかにより定義される。ChothiaC,LeskAM.1987Canonicalstructuresforthehypervariableregionsofimmunoglobulins.JMolBiol.,1964:901-17その全体が参照により組み込まれるを参照されたい。KabatE.A,WuT.T.,PerryH.M.,GottesmanK.S.andFoellerC.1991SequencesofProteinsofImmunologicalInterest.5thedit.,NIHPublicationno.91-3242,USDept.ofHealthandHumanServices,Washington,DCその全体が参照により組み込まれるを参照されたい。実施形態本開示の一態様は、多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療で使用するための、CD38特異抗体とaサリドマイドもしくはその類似体、またはbプロテアソーム阻害剤との相乗的組み合わせを含む。本開示の一態様は、CD38特異抗体とサリドマイドまたはその類似体との組み合わせを含む。実施形態では、組み合わせは相乗的である。実施形態では、CD38特異抗体は、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域、および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含む。実施形態では、CD38特異抗体は、配列DYWMQ配列番号:15のHCDR1領域、配列TIYPGDGDTGYAQKFQG配列番号:16のHCDR2領域、配列GDYYGSNSLDY配列番号17、配列KASQDVSTVVA配列番号:18のLCDR1領域、配列SASYRYI配列番号:19のLCDR2領域、および配列QQHYSPPYT配列番号:20のLCDR3領域を含む。一態様では、組み合わせは、多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療に使用される。実施形態は、サリドマイド類似体がレナリドミドである組み合わせを含む。一態様は、組み合わせを含む医薬組成物に関する。実施形態では、組成物は許容可能な担体を含む。実施形態では、組成物は有効量投与される。本開示の一態様は、多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療のために、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域、および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体とレナリドミドとの相乗的組み合わせを含む。他の実施形態は、抗体が配列の可変重鎖と、配列の可変軽鎖とを含む組合せを含む。本開示の一態様は、多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療のために、配列DYWMQ配列番号:15のHCDR1領域、配列TIYPGDGDTGYAQKFQG配列番号:16のHCDR2領域、配列GDYYGSNSLDY配列番号:17のHCDR3領域、配列KASQDVSTVVA配列番号:18のLCDR1領域、配列SASYRYI配列番号:19のLCDR2領域、および配列QQHYSPPYT配列番号:20のLCDR3領域を含むCD38特異抗体とレナリドミドとの相乗的組み合わせを含む。他の実施形態は、抗体が配列の可変重鎖と、配列の可変軽鎖とを含む組合せを含む。実施形態では、抗体はIgG1のFc領域を有する。実施形態では、抗体は改変されたFc領域を有し、前記改変はADCC活性を亢進させる。他の態様では、組み合わせの成分、すなわち、CD38特異抗体とレナリドミドは別々に投与される。ある実施形態では、レナリドミドは、CD38特異抗体の投与の前に投与される。さらに他の実施形態では、レナリドミドはCD38特異抗体の投与の少なくとも72時間前に投与される。他の態様では、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域、および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体とレナリドミドの相乗的組み合わせは、単離されたヒトPBMCの存在下に、レナリドミド単独の場合と比べて少なくとも2倍、3倍、4倍または5倍の有効性で、CD38発現AMO-1細胞および/またはNCI-H929細胞のADCCによる殺滅を媒介することができる。他の態様では、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域、および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体とレナリドミドの相乗的組み合わせは、レナリドミド単独の場合と比べて少なくとも2倍、3倍、4倍または5倍の有効性で、骨溶解を減少させることができる。他の態様は、治療を必要としている個体の多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療法を含み、この方法は、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域、および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体とレナリドミドを、多発性骨髄腫または非ホジキンスリンパ腫に罹患した個体に投与することを含む。実施形態では、組み合わせは有効量投与される。他の態様は、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域、および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体とレナリドミドを含む組み合わせを含む。一実施形態では、この組み合わせは癌の治療に使用される。さらに他の実施形態では、癌は多発性骨髄腫および非ホジキンスリンパ腫から選択される。他の態様は、CD38特異抗体とプロテアソーム阻害剤の組み合わせを含む。実施形態では、この組み合わせは相乗的である。実施形態では、CD38特異抗体は、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域、および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含む。一態様では、この組み合わせは多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療に使用される。実施形態では、この組み合わせは、ボルテゾミブのプロテアソーム阻害剤を含む。一態様は、この組み合わせを含む医薬組成物に関する。実施形態では、この組成物は許容可能な担体を含む。実施形態では、この組成物は有効量投与される。本開示の一態様は、多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療のために、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体とボルテゾミブとの相乗的組み合わせを含む。さらなる実施形態は、抗体が配列の可変重鎖と、配列の可変軽鎖とを含む組み合わせを含む。実施形態では、抗体はIgG1のFc領域を有する。実施形態では、抗体は改変されたFc領域を含み、前記改変はADCC活性を亢進させる。1つの実施形態では、この組み合わせは癌の治療に使用される。さらなる一実施形態では、癌は多発性骨髄腫および非ホジキンスリンパ腫から選択される。他の一態様では、この組み合わせの成分、すなわち抗体とプロテアソーム阻害剤は、個別に投与される。他の一態様では、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体とボルテゾミブの相乗的組み合わせは、単離されたヒトPBMCの存在下に、ボルテゾミブ単独の場合と比べて少なくとも2倍、3倍、4倍または5倍の有効性で、CD38発現LP-1細胞および/またはNCI-H929細胞のADCCによる殺滅を媒介することができる。他の一態様では、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体とボルテゾミブの相乗的組み合わせは、ボルテゾミブ単独の場合と比べて少なくとも2倍、3倍、4倍または5倍の有効性で、骨溶解を減少させることができる。他の一態様では、本開示は、治療を必要としている個体の多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療法であって、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体とボルテゾミブを、多発性骨髄腫または非ホジキンスリンパ腫に罹患した個体に投与することを含む方法を含む。実施形態では、この組み合わせが有効量投与される。他の一態様は、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体とボルテゾミブを含む組み合わせを含む。ある態様は、多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療で使用するための、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体と、aサリドマイドもしくはその類似体、またはbプロテアソーム阻害剤との相乗的組み合わせを含む。実施形態は、抗体が配列の可変重鎖と配列の可変軽鎖とを含む組合せを含む。実施形態は、抗体がIgG1のFc領域を含む組み合わせを含む。実施形態は、抗体が改変されたFc領域を含み、前記改変はADCC活性を亢進させる組み合わせを含む。実施形態は、前記CD38特異抗体と前記サリドマイドもしくはその類似体またはプロテアソーム阻害剤が個別に投与される組み合わせを含む。実施形態は、レナリドミドおよび/またはボルテゾミブのみの場合と比べて、少なくとも2倍の有効性で骨溶解を減少させることができる組み合わせを含む。実施形態は、前記CD38特異抗体をサリドマイドまたはその類似体と組み合わせた組み合わせを含む。実施形態は、サリドマイドの類似体がレナリドミドを含む組み合わせを含む。実施形態は、レナリドミドがCD38特異抗体の投与の前に投与される組み合わせを含む。実施形態は、レナリドミドがCD38特異抗体投与の少なくとも72時間前に投与される組み合わせを含む。実施形態は、単離されたヒトPBMCの存在下に、レナリドミド単独の場合と比べて少なくとも2倍の有効性で、CD38発現AMO-1細胞および/またはNCI-H929細胞のADCCによる殺滅を媒介することができる、CD38特異抗体とレナリドミドの組み合わせを含む。実施形態は、前記CD38特異抗体とプロテアソーム阻害剤を含む組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである。実施形態は、単離されたヒトPBMCの存在下に、ボルテゾミブ単独の場合と比べて少なくとも2倍の有効性で、CD38発現LP-1細胞および/またはNCI-H929細胞のADCCによる殺滅を媒介することができる、CD38特異抗体とボルテゾミブの組み合わせを含む。ある態様は、多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療に使用するための、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体とレナリドミドまたは他のサリドマイド類似体の相乗的組み合わせを含む。ある態様は、多発性骨髄腫および/または非ホジキンスリンパ腫の治療で使用するための、配列GFTFSSYYMN配列番号:1または配列SYYMN配列番号:14のHCDR1領域、配列GISGDPSNTYYADSVKG配列番号:2のHCDR2領域、配列DLPLVYTGFAY配列番号3のHCDR3領域、配列SGDNLRHYYVY配列番号:4のLCDR1領域、配列GDSKRPS配列番号:5のLCDR2領域および配列QTYTGGASL配列番号:6のLCDR3領域を含むCD38特異抗体とボルテゾミブまたは他のプロテアソーム阻害剤の相乗的組み合わせを含む。実施例1:各種細胞株表面でのCD38の発現表1の細胞株について、CD38の発現レベルを試験した。KlinikumrechtsderIsarKrdIMunich,Germanyによるインフォームドコンセント後、多発性骨髄腫患者からの骨髄試料4~10mlの吸引液および骨髄外腫瘍の形質細胞腫試料を採取した。試料を遠心分離にかけ、さらに磁気活性化細胞分離法により形質細胞の濃縮を行った。CD38に特異性を有する、直接標識したQuantiBRITE商標CD38-PE抗体BectonDickinsonGmbH,CloneHB7,CAT342371で、細胞を染色した。細胞1個当たりの結合抗体数ABCを、細胞1個当たりの幾何平均GeoMeanを測定する、フローサイトメトリーをベースとしたQuantiBRITE商標システムを使用して測定した。GraphPadPRISM商標ソフトウェアにより、測定したGeoMeanを、相関する細胞1個当たりのABC量へ変換した。QuantiBRITE商標のCD38-PEは抗体1個当たり1つのPE分子を保有しているため、ABC値は細胞1個当たりのCD38分子の数と相関すると仮定する。結果を表2に示す。実施例2:各種細胞株におけるCD38の上方制御に対するレナリドミドの効果の評価レナリドミドが、表1に示す多発性骨髄腫および形質細胞腫の細胞においてCD38の上方制御を誘発するかどうかを調べるために、細胞株を100μMのレナリドミドとともにインキュベートし、その後、CD38の表面発現をFACSにより解析した。材料および方法表1に示した各細胞株の細胞をそれぞれ約2×105個、48ウェルディッシュの標準RPMI培地に蒔いた。SelleckChemicalsから購入したレナリドミドLLCS1029,CASNo.191732-6;バッチ:S10290を、20のFCSおよび0.1のDMSOを含有する750μlの体積中に、最終濃度が100μMとなるよう、それぞれのウェルに加えた。陰性のコントロールとして、DMSOを0.1含有するFCS補充培地を使用し、37°C、5CO2の加湿インキュベータ中で24時間、48時間および72時間、プレートをインキュベートした。やさしくピペッティングして細胞を再懸濁させ、1回のインキュベーションにつき250μlの細胞懸濁物を96ウェル丸底プレートのウェルに移した。700×gで1分間遠心分離して細胞を洗浄し、150μlの冷FACS緩衝液3FCSを補った1×PBS中に再懸濁させた。再び、遠心分離により細胞をペレットへと沈降させ、15μg/mlの抗CD38抗体MOR202、IgG1またはコントロール抗体MOR03207を含有する150μlのFACS緩衝液中に再懸濁させ、氷上で1時間インキュベートした。その後、遠心分離により細胞を3回洗浄し、PE標識二次抗体PE-Fab2フラグメント、ヤギ抗ヒトIgG、Fcフラグメント特異性;JacksonImmunoResearch;CAT:109-116-098;Lot:80938を補ったFACS緩衝液中に再懸濁させた。氷上で45分間、細胞をインキュベートし、その後、遠心分離により3回洗浄し、FACS緩衝液中に再懸濁させた。その後、細胞懸濁物を、FACSアレイデバイスを使用したFACS解析に供した。各細胞株のCD38基底発現と、CD38の発現に対するレナリドミドの影響を表2に示す。さらに、AMO-1細胞のCD38発現に対するレナリドミドの影響を図1に、そして、NCI-H929細胞のCD38発現に対するレナリドミドの影響を図5に示す。実施例3:レナリドミドの単独使用によるAMO-1細胞の増殖の阻害レナリドミドの細胞毒性をAMO-1細胞で試験した。細胞を採取し、96ウェルプレートに、1ウェル当たり5000個分配した。レナリドミドの量を増加させながらウェルに加え、プレートを、37°Cの加湿インキュベータ5CO2で、24時間、48時間および72時間インキュベートした。インキュベート後、細胞の増殖について、細胞増殖キットIIROCHE、CellProliferationKitII、Cat.No.:11465015001を使用し、XTTベースの定量的比色分析法により、プレートを分析した。その後の測定のために、TecanGeniosReaderに供し、492nmの吸収を検出した。結果を図2に示す。実施例4:AMO-1細胞におけるMOR0202とレナリドミドの相乗的組み合わせMOR0202とレナリドミドの組み合わせを試験するために、AMO-1細胞を選択した。AMO-1細胞とヒトの形質細胞腫細胞とは、表2に示すように、両者ともCD38基底発現が低く、かつレナリドミドによる処理で両者ともCD38が大きく上方制御するという点で類似している。新たに採取した人の血液を密度勾配遠心分離してPBMCを単離した。異なるドナーから単離した血液を、ファルコンチューブ内の規定体積のBiocollBiochromeAG;CATNo.:L6115;LOTNo.:1050T上に重ね、380gで遠心分離を行った。PBMCを単離し、RPMI培地を補充した。72時間後、細胞を計数し、PBMCの濃度が6.6×106/mlとなるよう調節し、一方、AMO-1細胞は最終濃度が2.5×105/mlとなるよう調節した。フローサイトメトリーにおける後の同定のために、AMO-1細胞を0.1μg/mlのCalceinAMCalcein:1mg/mlストック溶液、Invitrogen、CatNo.:C3099で3分間染色し、弱い遠心分離により3回洗浄した。100μlの標的細胞懸濁液を100μlのPBMCと混合し、1:30の比とした。抗体MOR202または抗体MOR03207陰性コントロールを、最終濃度が15μg/mlとなるように加えた。細胞懸濁液を37°Cでさらに4時間インキュベートした。AMO-1細胞死を検出するために、細胞懸濁液をヨウ化プロピジウムPIに曝露し、次いでフローサイトメトリーで分析した。標的細胞をCalceinAM陽性細胞集団のゲーティングにより分離し、ADCCにより殺滅した細胞を定量した。MOR202とレナリドミドの組み合わせによる、AMO-1細胞に対するADCC媒介を測定するために、全部で6回の実験を行った。3回の実験では、MOR202による処理の前に、レナリドミドによりPBMCとAMO-1細胞を処理した。結果を表3a~cおよび図3に示す。さらなる3回の実験では、MOR202による処理の前に、レナリドミドによりPBMCのみを処理した。結果を表4a~cおよび図4に示す。表3エフェクターおよびAMO-1細胞を共に、MOR202による処理の前にレナリドミドにより処理した。単一の場合と組み合わせた場合の用量として、10μMのLENと、15μg/mlのMOR03207およびMOR202を使用した。データを次の3つの方法、すなわちa生データ死細胞、bMOR202処理グループを1100として、正規化した比殺滅データ、および理論的組み合わせを1100として、正規化した比殺滅データで示す。表3aは生データを示す。掲げた値の単位は、死細胞である。DMSO、MOR03207、MOR03207DMSO、LEN0、PBMC非含有LEN10、およびPBMC非含有DMSOのグループはコントロールである。表3bは表3aのデータを示すが、正規化されており、MOR202処理グループが1100とされている。表3b~cにおいて、理論的組み合わせは、MOR202単独の値とLEN単独の値の和を示す。表3bの正規化データは次のように計算される。表3aは死細胞の数を示す。したがって、表3bの比殺滅値は、コントロールの値を減じることにより計算される。その後、比殺滅値は、1に設定したMOR202グループと比較される。表3bの結果の平均値を図3に示す。1.相乗性の決定1.1ChouらChou-Talalayの方法を使用して相乗性を決定した。ChouTC,TalalayP,Quantitativeanalysisofdose-effectrelationships:thecombinedeffectsofmultipledrugsorenzymeinhibitors.AdvEnzymeRegul22:27-551984その全体が参照により組み込まれるを参照されたい。相乗性の解析はCI-イソボール法を使用して行う。50有効式50有効式は、阻害剤薬剤などの効果をFa/Fu=D/D50^mでモデル化するものであり、ここで、Dは用量、FaおよびFuは用量Dによって影響を受けたシステム分率および影響を受けなかったシステム分率FaFu=1;D50は50効果が得られた用量例えば、IC50、ED50、LD50である。定数mは用量-効果曲線の形を決定する。我々は、ExcelFitソフトウェアを使用して線形回帰計算を行い、パラメータmおよびD50を推定した。AMO-1細胞に対する組み合わせの効果は、上述したように細胞死を測定する。我々は、分率Fuを、処理した細胞株の細胞死とコントロールに曝露した細胞株の細胞死の比と定義している。すなわち:Fu=細胞死処理細胞株/細胞死非処理細胞株その結果、細胞株の細胞死は、50有効式の定数D50となり、これは上述の線形回帰によって推定することができる。CI-イソボール法CI-イソボール法は、薬剤間の相乗性の定量的評価を提供する。単独および組み合わせの薬剤処理の用量-効果データから組み合わせ指数CIが推定される。1未満のCI値は相乗性を示し;CI=1は相加効果を示し;そしてCI>1は拮抗性を示す。ChouおよびTalahayは、さらに相乗性の範囲を定義しており、CI値<0.1を非常に強い相乗性、CI値0.1~0.3を強い相乗性、CI値0.3~0.7を相乗性、CI値0.7~0.9を弱いないしやや弱い相乗性としている。薬剤の相互作用相乗性または拮抗性は、CI値が1から離れるほど顕著になる。正式には、組み合わせ薬剤処理の組み合わせ指数CIは、CI=D1/Dx1D2/Dx2で定義される。ここで、D1およびD2は、組み合わせにおける薬剤1および薬剤2それぞれの用量であり;各Dx1およびDx2は、それぞれ、組み合わせたときと同じ効果を与えるであろう薬剤1および薬剤2単独による治療用量である。用量Dx1およびDx2は、単一薬剤治療の用量-効果データから推定する必要がある。50有効式を各薬剤のデータに適合させることは必須である。薬剤の50有効式から、我々は一定の効果すなわち、Fa、Fuを得るために必要な容量すなわち、Dを推定することができる。ある点が相加曲線から離れるほど、1とそのCIの差は大きくなり、したがって、相乗的または拮抗的な効果は大きくなる。上記の方法は、ChouTC、TalalayP、Quantitativeanalysisofdose-effectrelationships:thecombinedeffectsofmultipledrugsorenzymeinhibitors.AdvEnzymeRegul22:27-551984に記載されており、その全体が参照により組み込まれる。上記Chouの方法のさらなるレビューもまた、Ting-ChaoChou、TheoreticalBasis,ExperimentalDesign,andComputerizedSimulationofSynergismandAntagonisminDrugCombinationStudies,PharmacolRev58:621-6812006に記載されており、参照によりその全体が組み込まれる。Chouに基づく相乗計算用に作成した曲線を図12~18に示す。図12では、aMOR202の濃度が低すぎて効果が得られなかったデータ点と、b濃度が飽和に近かったデータ点を除くことにより、最良の適合曲線を決定した。適当なデータ点、約80の細胞殺滅点で、CI値は1未満となり、明確な相乗性を示している。図13~18は表3および4からの6つの実験を示しており、それぞれにおいて、MOR202とレナリドミドの組み合わせ効果に100到達するために必要なDx1MOR202の用量は無限大になる。したがって、D1/Dx1は1未満であり、レナリドミドは細胞の殺滅に関し、AMO-1に対して何らの効果を有さず、Dx2値もまた無限大に近づくため、D2/Dx2は0に近づく。したがって、6つの実験のそれぞれのCI値は1未満となり、明確な相乗性を示している。表3cは、理論的組み合わせを1100とした正規化データを示し、またCIについてのChouの計算を含む。表3cに示したデータは表3aおよび3bとは異なっている。表3cで選択した濃度は抗体のEC50生データは示さずに近く、表3cは表3aで示したものとは異なる生データ点に基づいている。理論的組み合わせはMOR202単独の値とLEN単独の値の和を示している。表4エフェクター細胞をMOR202で処理する前にレナリドミドでのみ処理。単一の場合と組み合わせた場合の用量として、10μMのLENと、15μg/mlのMOR03207およびMOR202を使用した。データを次の3つの方法、すなわちa生データ死細胞、bMOR202処理グループを1100として、正規化した比殺滅データ、およびc理論的組み合わせを1100として、正規化した比殺滅データで示す。表4aは生データを示す。掲げた値の単位は、死細胞である。DMSO、MOR03207、MOR03207DMSO、LEN0、PBMC非含有LEN10、およびPBMC非含有DMSOはコントロールである。表4bは表4aのデータを表すが、MOR202処理グループを1100として正規化されている。表4b~cで、理論的組み合わせはMOR202単独の値とLEN単独の値の和を示している。表4bに示したデータの正規化は、表3bで述べたようにコントロールを減じることにより計算する。表4bの結果の平均を図4に示す。表4cは、理論的組み合わせを1100とした、データの正規化を示し、上記実施例4で説明した方法論を使用したCIについてのChouらの計算を含む。表4cは表4aおよび4bとは異なっている。表4cで選択した濃度は抗体のEC50生データは示さずに近く、表4cは表4aに示したものとは異なる生データ点に基づいている。1.相乗性の決定1.2Clarkeらの相乗性レナリドミド単独ではAMO-1細胞に対する細胞毒性が低い本明細書の場合のように、1つの薬剤の活性が低い場合、相乗性は、組み合わせでは阻害剤単独の場合と大きく異なるという統計的証拠によって決定することもできる。Clarkeら、Issuesinexperimentaldesignandendpointanalysisinthestudyofexperimentalcytotoxicagentsinvivoinbreastcancerandothermodels,BreastCancerResearchandTreatment46:255-2781997その全体が参照により組み込まれるを参照されたい。本明細書では、相乗性の決定に、上述したChouらと、Clarkeらの方法を共に使用した。データは次のようにして解析する。阻害性AB/C<A/C×B/C相加性AB/C=A/C×B/C相乗性AB/C>A/C×B/Cただし、AはLEN単独による処理であり、BはMOR202単独による処理であり、Cは処理用ビヒクルに対する応答であり、ABは処理Aと処理Bの組み合わせである。各実験でAB/CはA/C×B/Cより大きく、明確な相乗性を示している。各実験でAB/CはA/C×B/Cより大きく、明確な相乗性を示している。結果Clarkeらの解析を適用したところ、LENは、6つの実験全てでAMO-1細胞におけるMOR202のADCC活性を亢進した。Chouらの解析を適用したところ、LENは、6つの実験のうち6つでAMO-1細胞におけるMOR202のADCC活性を亢進した。この活性の亢進は、直接の細胞毒性、エフェクター細胞の活性化、およびMM細胞上のCD38発現レベルの上方制御など、数種のメカニズムによるものであることが確認された。実施例4の実験はまた、他のCD38特異抗体、例えば、RefmAB5抗体を使用しても実施される。実施例5:レナリドミド単独使用によるNCI-H929の増殖阻害実施例3で説明した方法により、NCI-H929におけるレナリドミドの細胞毒性を試験した。結果を図2に示す。要約すると、レナリドミド単独の処理で、NCI-929細胞の増殖が大きく阻害された。実施例6:NCI-H929細胞におけるMOR202とレナリドミドの相乗的組み合わせ。MOR202とレナリドミドの組み合わせによる試験を実施するために、NCI-H929細胞を選択した。NCI-H929細胞はAMO-1細胞よりCD38を高レベルで発現し、したがって、多発性骨髄腫または非ホジキンスリンパ腫に罹患したヒト患者に見出されるある種の細胞種の代表的なものである。NCI-H929細胞に対するMOR202とレナリドミドの組み合わせによるADCCの媒介を調べるために、実施例4で説明した方法を使用して、全部で6つの実験を行った。3つの実験では、PBMCとNCI-H929細胞を、MOR202による処理の前にレナリドミドで処理した。結果を表7a~bおよび図6に示す。3つの追加実験では、MOR202による処理の前にPBMCのみをレナリドミドで処理した。結果を表8a~bおよび図7に示す。表7エフェクターおよびNCI-H929細胞を共にMOR202による処理の前にレナリドミドで処理した。単一の場合と組み合わせた場合の用量として、5μMのLENと、15μg/mlのMOR03207と、0.2または0.07μg/mlのMOR202を使用した。データを次の方法、すなわちa生データ死細胞、およびbフラクショナルプロダクトコンビネーションfractionalproductcombinationを1100として正規化した比殺滅データで示す。表7aは生データを示す。掲げた値の単位は死細胞である。DMSO、MOR03207、MOR03207DMSO、LEN0、PBMC非含有LEN10およびPBMC非含有DMSOはコントロールである。表7bは、フラクショナルプロダクトコンビネーションを1100とした正規化データを示す。Ting-ChaoChou、TheoreticalBasis,ExperimentalDesign,andComputerizedSimulationofSynergismandAntagonisminDrugCombinationStudies,PharmacolRev58:621-6812006その全体が参照により組み込まれるに記載されるように、フラクショナルプロダクトコンビネーションを、次式、1-[1-A1-B]=fpcを使用して計算する。表7bは表7aに示した生データに基づいている。表7bに示したデータの正規化は、表3bで説明したように、コントロールを減じることにより計算する。表7bにおいて、LENとMOR202の組み合わせは、フラクショナルプロダクトの概念に基づく組み合わせより大きく、したがって、明確な相乗性が存在する。さらに、実施例4で記載したように、Chouらの方法を使用して、組み合わせ指数値を計算した。表7bの結果の平均を図6に示す。表8エフェクター細胞をMOR202で処理する前にレナリドミドでのみ処理。単一の場合と組み合わせた場合の用量として、5μMのLENと、15μg/mlのMOR03207と、0.2または0.07μg/mのMOR202を使用した。データを次の方法、すなわちa生データ死細胞と、bフラクショナルプロダクトコンビネーションを1100として、正規化した比殺滅データで示す。表8aは生データを示す。掲げた値の単位は死細胞である。DMSO、MOR03207、MOR03207DMSO、LEN0、PBMC非含有LEN10およびPBMC非含有DMSOはコントロールである。表8bは、フラクショナルプロダクトコンビネーションを1100とした正規化データを表す。表8bは表8aに示した生データに基づいている。表8aに示したデータの正規化は、表3bで説明したように、コントロールを減じることにより計算する。表8bでは、LENとMOR202の組み合わせは、フラクショナルプロダクトの概念に基づく組み合わせより大きく、したがって、明確な相乗性が存在する。さらに、実施例4で説明したように、Chouらの方法を使用して、組み合わせ指数値を計算した。表8bの結果の平均を図7に示す。相乗性の決定1.3フラクショナルプロダクトの概念この実施例におけるデータの評価は、実施例4のAMO-1細胞に対するMOR202およびLENの組み合わせ効果を解析する際に使用したものとは異なっている。ここでは、NCI-H929細胞を試験しており、実施例5で示したように、LEN単独でNCI-H929細胞の増殖に大きな効果を示すため、フラクショナルプロダクトの概念を使用する。フラクショナルプロダクトの概念は、Ting-ChaoChou、TheoreticalBasis,ExperimentalDesign,andComputerizedSimulationofSynergismandAntagonisminDrugCombinationStudies,PharmacolRev58:621-6812006その全体が参照により組み込まれるに記載されている。そこで、Chouらは、AとBがそれぞれ60の阻害を示すとき、相加効果は84の阻害になるというのは過度の単純化であると述べている。Webb1963の論法に基づけば、この種の問題は1-0.61-0.6=0.16、1-0.16=0.84と解くことができる。ChouとTalalay1984は、これをフラクショナルプロダクト法と称した。この方法によれば、組み合わせによる阻害効果が100を超えることは決してないであろう。しかしながら、ChouとTalalay1984はまた、この方法は有効性例えば、阻害分率を考慮しているが、用量-効果曲線の形状例えば、双曲線状、またはS字状を無視しているため、有効性が限られることを示した。用量-効果曲線における形状の重要性は、図1に示されている。ChouおよびTalalay1984は、Webbの方法は両薬剤が双曲線を描くときすなわち、用量-効果曲線が双曲線状、すなわち、中央値-効果プロットでm=1のときの、単純なミカエリスメンテンの反応速度論においてのみ有効であり、S字状m>1またはフラットなS字状m<1曲線など、mが1に等しくないときは有効でないことを示した。さらに、Webbの方法は、2つの薬剤の効果が互いに非排他的である例えば、完全に独立しているときは有効であり、互いに排他的なとき例えば、古典的なアイソボログラムで仮定されているような、類似の機構または作用様式、下記を参照は無効である。Clarkeの方法は1つの単剤療法の効果が低いときに最も適切であることから、Clarkeらの方法は使用しなかった。図12を参照されたい。aMOR202の濃度が低すぎていかなる効果も得られなかったデータ点、およびb濃度が飽和に近いデータ点を除くことにより、最良適合曲線を決定した。適当なデータ点、約80の細胞殺滅点で、CI値は1より小さく、明確な相乗性を支持している。結果フラクショナルプロダクトの概念の解析を適用すると、LENは、6つの実験中6つで、NCI-H929細胞におけるMOR202活性を相乗的に亢進した。Chouらの解析を適用すると、LENは、6つの実験中6つで、NCI-H929細胞におけるMOR202活性を相乗的に亢進した。表7a~bおよび8a~bを参照されたい。実施例7:NCI-H929骨溶解SCIDマウスMMモデルにおけるMOR202およびLENの単独および組み合わせ材料レナリドミドSYNthesismedchem;Shanghai,China;Lotno:ZHM-066-051。MOR202MorphoSysAG,Lot100706-5KLE18。ビヒクルコントロール:Ora-Plus:Ora-SweetSFPaddockLaboratories,Minneapolis,MN,USA,Lotno.9499528。SCIDマウスUniversityofAdelaide,WaiteCampus,Urrbaraie,SA,Australia,StrainC.B.-17-Igh-1b-Prkdcscid。NCI-H929ヒト多発性骨髄腫細胞表1参照。InvitrogenAustraliaMtWaverley,VIC,AustraliaのRPMI1640細胞培地、ウシ胎児血清FBS、メルカプトエタノール、ハンクス平衡塩溶液HBSSおよびペニシリン-ストレプトマイシン;ならびにSigma-AldrichCastleHill,NSW,Australiaのトリパン青およびグルコース。方法骨溶解を引き起こすために、-7日目の日に63匹のマウスの右脛骨に2.5×106個のNCI-H929MM細胞5μl中を接種した。接種後3日目-4日目に、60匹のSCIDマウスを体重に関してランダムに、1グループ当たり10匹として、表13に示すようにグループ分けした。投与計画を表9に示す。レナリドミドグループAおよびDおよびビヒクルコントロールグループCによる治療を、-1日目に開始した。MOR202による治療グループBおよびDは0日目に開始した。処理は6週間続けた。骨溶解を評価するために、マイクロCTスキャンを使用したが、これには総骨容積TBV、海綿骨容積Tb.BV、骨梁配列因子Tb.Pfおよび構造モデル指数SMIを含む3次元解析が含まれた。表10はこれらのパラメータのそれぞれを定義する。各マイクロCTスキャンパラメータの結果を表11に示す。総骨容積TBVの結果は図19に示す。Clarkeらの理論に従って、相乗的活性の各パラメータの解析を行った。表12に、MOR202とレナリドミドの組み合わせの相乗性を決定するために行った計算を示す。表12に示した数値は、各グループの各パラメータについて表11に示した平均値から直接取ったものである。A、B、CおよびABと記したグループは、表9、11および12の全てで、同じ治療グループである。総骨容積では、AB/CはA/C×B/Cより大きく、明確な相乗性を示している。骨梁配列因子および構造モデル指数では、表10に記載したように、値が小さいほど、骨溶解が少ないことを示しており治療の効果、したがって、A/C×B/Cより小さいAB/Cは、両パラメータにおける明確な相乗性を示している。結果マイクロCTスキャンによる骨溶解の測定で示されているように、本研究では、多発性骨髄腫細胞NCI-H929の接種は、メスのSCIDマウスの脛骨にかなりの骨溶解を誘起した。骨溶解の程度は、マイクロCTスキャンが示しているように、MOR202とレナリドミドの組み合わせで治療したマウスの脛骨で大きく低減した。マイクロCTスキャンの各パラメータ:総骨容積TBV、海綿骨容積Tb.BV、骨梁配列因子Tb.Pfおよび構造モデル指数SMIにおいて、MOR202とレナリドミドの組み合わせグループABは、多発性骨髄腫細胞NCI-H929によって引き起こされる骨溶解の低減に明確な相乗性を示した。コントロールグループ非接種の腫瘍がない対側性脛骨では骨溶解が0と見做し、グループCビヒクルコントロール0.9塩化ナトリウム注射剤で骨溶解が100であると見做して、表11の値を調節すると、12mg/kgのMOR202単独で、ビヒクルコントロールと比べて骨溶解を55まで用量に依存して減少させた。50mg/kgのLEN単独では、骨溶解を20阻害した。3mg/kgのMOR202と50mg/kgのLENの組み合わせでは、骨溶解を完全に消滅させた。これらの知見は、併用療法の相乗的効果を支持する。さらに、組み合わせグループでは、Mタンパクの血清中の濃度が低下>90したが、これは腫瘍細胞量が大きく減少したことを示している。実施例8メスSCIDマウスにおける、ヒト非ホジキンRAMOS腫瘍に対するMOR202およびレナリドミドの単独および組み合わせ、生存モデル材料シクロホスファミドFluka,BuchsSwitzerland,Lot.No.07551661。レナリドミドSYNthesisMedChem;Shanghai,China;Lot.ZHM-066-051。MOR202MorphoSysAG,Lot100706-5KLE18。ビヒクルコントロール:Ora-Plus:Ora-SweetSF,1:1,v/vSYNthesisMedChem;Shanghai,China。SCIDマウスUniversityofAdelaide,WaiteCampus,Urrbaraie,SA,Australia,StrainC.B.-17-Igh-1b-Prkdcscid。RAMOS細胞Oncodesign,DijonCedex,Franceを、RPMI164020熱不活性化代替ソースFBS1GlutamaxMedium2中で培養した。RAMOS非ホジキンリンパ腫細胞の培養試薬を、次の供給元から入手した:RPMI1640細胞培地、FBS、Glutamax、HEPES、ピルビン酸ナトリウム、HBSSおよびペニシリン-ストレプトマイシンは、InvitrogenAustraliaMtWaverley,VIC,Australiaから;そして、トリパン青およびグルコースはSigma-AldrichCastleHill,NSW,Australiaから。方法RAMOS細胞接種前の2日間-5および-4日目、シクロホスファミド75mg/kg、腹腔内、1日2回で68匹のメスSCIDマウスに前処置を施した。接種の日-3日目に、1×106個のRAMOS細胞を、全マウスそれぞれの尾静脈内に接種した。64匹のマウスを体重でランダム化して8匹づつの8グループに分けた。各グループの投与計画を表13に示す。研究は98日間継続し、測定終了は生存の終了とした。各グループの結果を表14に示す。実施例4に示すように、Clarkeらの理論にしたがって、相乗的活性の解析を行った。MOR202とレナリドミドの組み合わせの相乗性の決定で行った計算を表15に示す。表15に示した数値は、各グループについて表14に示した生存期間中央値から直接取ったものである。A、B、CおよびABと記したグループは、表13~15と同じ治療グループである。コントロールグループでは、RAMOS細胞の接種により、20日の生存期間中央値内で死に至った。しかしながら、MOR202とレナリドミドの組み合わせでは、生存期間中央値が増大し、明確な相乗性を示した。実施例9:ボルテゾミブ単独は各種多発性骨髄腫細胞株の増殖を阻害する。複数の細胞株について、多発性骨髄腫細胞の増殖に対するボルテゾミブの阻害効果を解析した。量を増加させながら、ボルテゾミブVelcade登録商標,Lot:No.:9AZSY00を、AMO-1、LP-1、NCI-H929およびRPMI-8226細胞に適用し、24時間、48時間および72時間インキュベートした。インキュベート後、細胞増殖キットIIROCHE、CellProliferationKitII、Cat.No.:11465015001を使用し、XTTベースの定量的比色分析法により、細胞増殖について、時間ごとのプレートを分析した。その後の測定のために、プレートをTecanGeniosReaderに供し、492nmの吸収を検出した。試験した細胞株全ての細胞増殖が、図8に示したようにボルテゾミブにより阻害され、IC50濃度は、それぞれAMO-1細胞で3.9nM、LP-1細胞で6.1nM、NCI-H929細胞で3.3nM、そしてRPMI-8226細胞で9.0nMであった。実施例10:MOR202とボルテゾミブの組み合わせによるADCC実施例4で説明した方法を使用して、ボルテゾミブとMOR202の組み合わせのADCC効果を解析した。ここでは、標的細胞をMOR202による処理の前にボルテゾミブで処理した。2種の標的細胞、NCI-H929細胞およびLP-1細胞を試験した。結果を図9および図10に示す。ボルテゾミブによるMOR202活性の亢進は、MM細胞に対する直接の細胞毒性によって媒介された。実施例11:ヒト多発性骨髄腫NCI-H929骨溶解SCIDマウスモデルにおける、MOR202およびBORの単独および組み合わせ材料ボルテゾミブSYNthesisMedChem.Shanghai,China;Lot.ZHM-066-054。ボルテゾミブを投与用の滅菌済み0.9塩化ナトリウム溶液に配合した。MOR202MorphoSysAG,Lot100706-5KLE18。ビヒクルコントロール:0.9塩化ナトリウム注射剤。SCIDマウスUniversityofAdelaide,WaiteCampus,Urrbaraie,SA,Australia,StrainC.B.-17-Igh-1b-Prkdcscid。方法骨溶解を引き起こすために、-7日目に、63匹のSCIDマウスの脛骨内に2.5×106個のNCI-H929MM細胞を接種した。接種後3日目-4日目に、60匹のSCIDマウスを体重に関してランダム化し、1グループ当たり10匹として表16に示したグループに分けた。投与計画を表16に示す。ボルテゾミブグループAおよびABおよびビヒクルコントロールグループCの治療を、-1日目に開始した。MOR202治療グループBおよびABを0日目に開始した。治療を6週間続けた。骨溶解を評価するために、マイクロCTスキャンを使用したが、これには総骨容積TBV、海綿骨容積Tb.BV、骨梁配列因子Tb.Pfおよび構造モデル指数SMIを含む3次元解析が含まれた。上記の表10はこれらのパラメータのそれぞれを定義する。各マイクロCTスキャンパラメータの結果を表17に示す。総骨容積TBVの結果は図20に示す。実施例4で記載したように、Clarkeらの理論に従い、相乗的活性の各パラメータの解析を行った。表18に、MOR202とボルテゾミブの組み合わせの相乗性を決定するために行った計算を示す。表18に示した数値は、各グループの各パラメータについて表17に示した平均値から直接取ったものである。A、B、CおよびABと記したグループは、表16~18と同じ治療グループである。総骨容積および海綿骨容積では、AB/CはA/C×B/Cより大きく、明確な相乗性を示している。骨梁配列因子および構造モデル指数では、表10に記載したように、値が小さいほど、骨溶解が少ないことを示しており治療の効果、したがって、A/C×B/Cより小さいAB/Cは、両パラメータ共に、明確な相乗性を支持している。結果マイクロCTスキャンによる骨溶解の測定で示されているように、本研究では、多発性骨髄腫細胞NCI-H929の接種は、メスのSCIDマウスの脛骨にかなりの骨溶解を誘起した。骨溶解の程度は、マイクロCTスキャンが示しているように、MOR202とボルテゾミブの組み合わせで治療したマウスの脛骨で大きく低減した。マイクロCTスキャンの各パラメータ:総骨容積TBV、海綿骨容積Tb.BV、骨梁配列因子Tb.Pfおよび構造モデル指数SMIにおいて、MOR202とボルテゾミブの組み合わせグループABは、NCI-H929多発性骨髄腫細胞によって引き起こされる骨溶解の減少に明確な相乗性を示した。コントロールグループ非接種の腫瘍がない対側性脛骨では骨溶解が0と見做し、グループCビヒクルコントロール0.9塩化ナトリウム注射剤で骨溶解が100であると見做して、表17の値を調節すると、12mg/kgのMOR202単独で、ビヒクルコントロールと比べて骨溶解を55まで用量に依存して減少させ、0.6mg/kgのBOR単独では、骨溶解を40阻害し、より少ない用量の3mg/kgのMOR202と0.6mg/kgのBORの組み合わせでは、骨溶解を完全に消滅させた。これらの知見は、併用療法の相乗的効果を支持する。さらに、組み合わせグループでは、Mタンパクの血清中の濃度が低下>90したが、これは腫瘍細胞量が大きく減少したことを示している。実施例12メスSCIDマウスにおける、ヒト非ホジキンRAMOS腫瘍に対するMOR202およびボルテゾミブの単独および組み合わせ、生存モデル材料シクロホスファミドFluka,BuchsSwitzerland,WB10468。ボルテゾミブSYNthesisMedChem.,Shanghai,China;Lot.no.ZHM-066-054。ボルテゾミブを投与用の滅菌済み0.9塩化ナトリウム溶液に配合した。MOR202MorphoSysAG,Lot100706-5KLE18。ビヒクルコントロール:0.9塩化ナトリウム注射剤。SCIDマウスUniversityofAdelaide,WaiteCampus,Urrbaraie,SA,Australia,StrainC.B.-17-Igh-1b-Prkdcscid。RAMOS細胞Oncodesign,DijonCedex,Franceを、RPMI164020熱不活性化代替ソースFBS1GlutamaxMedium2中で培養した。RAMOS非ホジキンリンパ腫細胞の培養試薬を、次の供給元から入手した:RPMI1640細胞培地、FBS、Glutamax、HEPES、ピルビン酸ナトリウム、HBSSおよびペニシリン-ストレプトマイシンは、InvitrogenAustraliaMtWaverley,VIC,Australiaから;そしてトリパン青およびグルコースはSigma-AldrichCastleHill,NSW,Australiaから。方法RAMOS細胞接種前の2日間-5および-4日目、シクロホスファミド75mg/kg、腹腔内、1日2回で55匹のメスSCIDマウスに前処置を施した。接種の日-3日目に、1×106個のRAMOS細胞100μLでを、全マウスそれぞれの尾静脈内に接種した。48匹のマウスを体重でランダム化して8匹づつの6グループに分けた。各グループの投与計画を表19に示す。研究は98日間継続し、測定終了は生存の終了とした。各グループの結果を表20に示す。Clarkeらの理論にしたがって、相乗的活性の解析を行った。MOR202とボルテゾミブの組み合わせの相乗性の決定で行った計算を表21に示す。表21に示した数値は、各グループについて表20に示した生存期間中央値から直接取ったものである。A、B、CおよびABと記したグループは、表19~21と同じ治療グループである。コントロールグループでは、RAMOS細胞の接種により、20.5日の生存期間中央値内で死に至った。しかしながら、MOR202とボルテゾミブの組み合わせでは、生存期間中央値が増大し、明確な相乗性を示した。重要なことに、MOR202とボルテゾミブの組み合わせグループABを使用すると、5匹のマウスのうち2匹が研究期間中生存した。これは、MOR202とボルテゾミブの組み合わせにおける相乗性の発見を強力に支持する。本説明、具体的な例およびデータは、代表的実施形態を示しつつ、説明のために示されたものであって、本発明を限定することを意図するものではないことは、理解されるべきである。当業者であれば、本明細書に含まれる議論、開示およびデータから、本発明における様々な変更形態や修正形態は明らかであり、それらは本発明の一部であると見做される。"