"関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性を予測するための方法であって、1対象関節リウマチ患者から単離された末梢血単核球における、表1の薬効マーカー遺伝子1~87からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の発現レベルを測定すること;並びに21において測定した発現レベルと、関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性とを相関付けることを含む、方法。抗ヒトIL6受容体阻害性抗体がトシリズマブである、請求項1記載の方法。表1の薬効マーカー遺伝子1~87からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の転写産物又はその相補的核酸を特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマー、或いは表1の薬効マーカー遺伝子1~87からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物に特異的に結合し得る抗体を含む、関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性を予測するための診断薬。以下のA及びBを含むキット:A抗ヒトIL6受容体阻害性抗体、及びB表1の薬効マーカー遺伝子1~87からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の転写産物又はその相補的核酸を特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマー、或いは表1の薬効マーカー遺伝子1~87からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物に特異的に結合し得る抗体。抗ヒトIL6受容体阻害性抗体がトシリズマブである、請求項4記載のキット。従来のインフリキシマブおよびトシリズマブの薬効予測マーカーの抽出では、末梢血全血を試料としてDNAマイクロアレイ解析がなされている。しかしながら、本発明者らが鋭意検討したところ、自己免疫疾患である関節リウマチのバイオマーカー検索では、リンパ球及び単球系細胞、例えば単球やマクロファージ等における遺伝子発現が重要であり、全血中に存在する顆粒球が遺伝子発現解析の妨げとなっている可能性があることが判明した。更に、特許文献2において見出されたバイオマーカーは、血液中の炎症反応を含む効果判定を用いて抽出されている。しかしながら、トシリズマブ投与患者では治療効果の有無に関わらず高率に炎症反応が著明に低下するため、効果判定基準に問題がある可能性が判明した。本発明の目的は、従来法よりも高い感度で、関節リウマチに対する抗IL6受容体抗体療法の有効性を予測する方法を提供することである。本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、末梢血白血球から顆粒球を除くことにより得られる末梢血単核球の遺伝子発現変動を解析し、更に遺伝子抽出のための薬効判定に炎症反応マーカーを用いず、且つCDAIを含めた複数の判定方法を採用することにより、新たな薬効マーカー遺伝子を抽出することに成功した。そしてこの新たな薬効マーカー遺伝子を用いることにより、より高い感度で、関節リウマチに対する抗IL6受容体抗体療法の有効性を予測し得ることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は以下に関する。[1]関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性を予測するための方法であって、1対象関節リウマチ患者から単離された末梢血単核球における、表1の薬効マーカー遺伝子1~87からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の発現レベルを測定すること;並びに21において測定した発現レベルと、関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性とを相関付けることを含む、方法。[2]抗ヒトIL6受容体阻害性抗体がトシリズマブである、[1]記載の方法。[3]表1の薬効マーカー遺伝子1~87からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の転写産物又はその相補的核酸を特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマー、或いは表1の薬効マーカー遺伝子1~87からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物に特異的に結合し得る抗体を含む、関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性を予測するための診断薬。[4]以下のA及びBを含むキット:A抗ヒトIL6受容体阻害性抗体、及びB表1の薬効マーカー遺伝子1~87からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の転写産物又はその相補的核酸を特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマー、或いは表1の薬効マーカー遺伝子1~87からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物に特異的に結合し得る抗体。[5]抗ヒトIL6受容体阻害性抗体がトシリズマブである、[4]記載のキット。本発明の方法は、末梢血単核球における遺伝子発現解析を用いている。従って、本発明の方法を用いれば、従来の全血を用いた方法と比較して、顆粒球の影響を排除し、免疫機能を適切に反映した、感度の高い、関節リウマチに対する抗IL6受容体抗体療法の有効性の予測が可能である。また、本発明の方法に用いられる薬効マーカー遺伝子は、炎症反応マーカーを含まない薬効判定により、抗IL6受容体抗体療法の効果と有意な相関が認められた遺伝子である。従って、本発明の方法を用いれば、炎症反応の低下という表面的な作用ではなく、関節リウマチの根本治療への有効性の予測が可能となる。本発明の方法を用いれば、治療の有効性を予め確認した上で、抗IL6受容体抗体療法を実施することができる。その結果、例えば、当該療法の有効性が見込める患者に対しては、抗IL6受容体抗体療法を行い、有効性が見込めない患者に対しては治療方針を変更する等、治療方針の選択判断が可能となる。従って、本発明の方法は、寛解に至るまでの期間を短縮し、非可逆的な関節破壊を最小限にとどめると共に、医薬の使用効率を上げることにより、医療経済に貢献する。1.関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性を予測するための方法本発明は、関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性を予測するための方法であって、1対象関節リウマチ患者から単離された末梢血単核球における、表1の薬効マーカー遺伝子1~87からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の発現レベルを測定すること;並びに21において測定した発現レベルと、関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性とを相関付けることを含む、方法を提供するものである。抗ヒトIL6受容体阻害性抗体とは、ヒトIL6受容体好ましくはヒトIL6受容体の細胞外ドメインに特異的に結合し、ヒトIL6の当該受容体への結合を阻止することにより、ヒトIL6刺激による当該受容体を介した生体反応を阻害する抗体をいう。ヒトIL6受容体は公知の受容体であり、そのアミノ酸配列も公知である。ヒトIL6受容体の代表的なアミノ酸配列を配列番号160NP0005561REGION20468に示す。ヒトIL6は公知のサイトカインであり、そのアミノ酸配列も公知である。ヒトIL6の代表的なアミノ酸配列を配列番号161NP0005911REGION30212に示す。本明細書において、タンパク質について、生物Xタンパク質Yとは、タンパク質Yのアミノ酸配列が、生物Xにおいて天然に発現している該タンパク質のアミノ酸配列と同一又は実質的に同一のアミノ酸配列を有することを意味する。同様に、本明細書において、遺伝子について、生物X遺伝子Zとは、遺伝子Zのヌクレオチド配列好ましくはcDNA配列が、生物Xにおいて天然に発現している該遺伝子のヌクレオチド配列好ましくはcDNA配列と同一又は実質的に同一のヌクレオチド配列を有することを意味する。実質的に同一とは、着目したアミノ酸配列又はヌクレオチド配列が、生物Xにおいて天然に発現している因子のアミノ酸配列又はヌクレオチド配列と70以上好ましくは80以上、より好ましくは90以上、更に好ましくは95以上、最も好ましくは99以上の同一性を有しており、且つ当該タンパク質又は遺伝子の機能が維持されていることを意味する。本明細書において、抗体の抗原Agへの特異的な結合とは、抗原抗体反応における、抗体の抗原Agに対するアフィニティが、抗原Ag以外の抗原に対するアフィニティよりも強いことを意味する。本明細書において、抗体には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体mAb等の天然型抗体;及び遺伝子組換技術を用いて製造され得るキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体や一本鎖抗体等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、抗体はモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体である。抗体のクラスは、特に限定されず、IgG、IgM、IgA、IgDあるいはIgE等のいずれのアイソタイプを有する抗体をも包含する。抗ヒトIL6受容体阻害性抗体は、該ヒトIL6受容体タンパク質やその抗原性を有する部分ペプチドを免疫原として用い、既存の一般的な製造方法によって抗ヒトIL6受容体抗体のクローンを複数作成し、その中から、所望の阻害活性を有するクローンを選択することにより得ることができる。モノクローナル抗体は、ケーラー及びミルシュタインらの方法[Naturevol256p495]や、組換えDNA法Cabillyら、米国特許第4816567号を用いて作製することができる。キメラ抗体は、ヒト以外の哺乳動物由来抗体の可変領域とヒト抗体由来の定常領域とからなる。キメラ抗体は、ヒト以外の哺乳動物由来モノクローナル抗体のV領域をコードするDNAを、ヒト抗体C領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得られる。ヒト化抗体は、再構成reshapedヒト抗体とも称され、ヒト以外の哺乳動物由来抗体の相補性決定領域と、ヒト抗体由来のフレームワーク領域およびC領域とからなる。ヒト化抗体は、ヒト以外の哺乳動物、例えばマウス抗体の相補性決定領域CDRcomplementaritydeterminingregionをヒト抗体の相補性決定領域へ移植することにより作成することができ、その一般的な遺伝子組換え手法も知られているEP125023、WO9602576参照。キメラ抗体及びヒト化抗体のC領域には、ヒト抗体のものが使用され、例えばH鎖では、Cγ1、Cγ2、Cγ3、Cγ4を、L鎖ではCκ、Cλを使用することができる。また、抗体またはその産生の安定性を改善するために、ヒト抗体C領域を修飾してもよい。ヒト抗体は、免疫する非ヒト動物としてヒト抗体産生マウス特許第3030092号、US6632976、US2004073957、US2009253902等を用いることにより、上述のモノクローナル抗体の製造方法と同様にして製造することが出来る。ヒト化抗体及びヒト抗体は、ヒトに対する抗原性が低いため、関節リウマチの治療のためにヒトに投与する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体として好ましい。また、本明細書において、抗体には、上記ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体等の天然型抗体、遺伝子組換技術を用いて製造され得るキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体や一本鎖抗体の結合性断片が包含される。結合性断片とは、特異的結合活性を有する前述の抗体の一部分の領域を意味し、具体的には例えばF2、Fab、Fab、Fv、sFv、dsFv、sdAb等が挙げられるExpOpinTherPatents,Vol6No5p4414561996。抗ヒトIL6受容体阻害性抗体は市販されており、これらの市販品を使用することもできる。市販の抗ヒトIL6受容体阻害性抗体としては、トシリズマブを挙げることが出来る。抗ヒトIL6受容体阻害性抗体は、最も好ましくはトシリズマブである。トシリズマブは、配列番号162で表されるアミノ酸配列を含む2本の軽鎖、及び配列番号163で表されるアミノ酸配列を含む2本の重鎖を含む。関節リウマチの診断は、1984年米国リウマチ学会診断基準に基づき実施することが出来る。本発明の方法の対象となる関節リウマチ患者は、好ましくはDAS28が32を上回る患者である。本発明の方法の対象となる関節リウマチ患者は、ヒトである。関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性とは、当該治療による関節リウマチの寛解の程度又は有無をいう。関節リウマチの寛解の程度又は有無は、骨の変形や破壊、関節の腫れ、痛み等の症状の改善の程度を、EULAR改善基準又はCDAI好ましくは、CDAIに基づき評価することにより判断することが出来る。好ましくは、治療の有効性は、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の開始から、遅くとも6ヶ月以内に関節リウマチが部分的又は完全に寛解するか否かで判断される。尚、関節の腫れ、痛み、こわばり等の症状の改善を伴わず、CRP等の炎症性マーカーの低下のみが認められるケースは、関節リウマチの寛解改善には含まない。本発明の方法においては、対象関節リウマチ患者から単離された末梢血単核球における、表1の薬効マーカー遺伝子1~87好ましくは1~82、より好ましくは1~77からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の発現レベルを測定する。表中、EntrezGeneIDは、NCBIが提供するGeneデータベース中の各薬効マーカー遺伝子のID番号を示す。相関は、各薬効マーカー遺伝子の末梢血単核球における発現レベルと、関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性との相関を示す。downは、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が有効な患者において、該治療が無効な患者と比較して、末梢血単核球における当該薬効マーカー遺伝子の発現レベルが低いことを意味する。upは、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が有効な患者において、該治療が無効な患者と比較して、末梢血単核球における当該薬効マーカー遺伝子の発現レベルが高いことを意味する。cDNA配列は、各薬効マーカー遺伝子の代表的なcDNA配列の配列番号を意味する。アミノ酸配列は、各薬効マーカー遺伝子の翻訳産物の代表的なアミノ酸配列の配列番号を意味する。プローブ名は、AgilentTechnologiesが提供する核酸アレイ上の、各薬効マーカー遺伝子に対応するプローブのコード番号を示す。尚、薬効マーカー遺伝子83~87は、AgilentTechnologiesの各プローブにより特異的に検出されるcRNAに対応する遺伝子を意味する。末梢血からの単核球の単離は、ヘパリンやクエン酸等の抗凝固剤で処理した末梢血を、単核球分離用に適切に比重が調整された分離剤例、フィコール、リンホプレップに積層、又は該分離剤と混合し、遠心分離に付し、単核球を単核球以外の血球成分から分離することにより実施することが出来る。細胞の単離とは、目的とする細胞以外の細胞を除去する操作がなされていることを意味する。単離された単核球における単核球の純度は、通常70以上、好ましくは80以上、より好ましくは90以上、最も好ましくは実質的に100である。尚、本発明の方法において使用する単核球からは、顆粒球が出来る限り除かれていることが好ましい。本発明の方法において使用する単離された単核球中に混入する顆粒球の頻度は、通常1以下、好ましくは01以下、より好ましくは001以下である。最も好ましくは、単離された単核球は、顆粒球の混入を実質的に含まない。各薬効マーカー遺伝子の発現レベルは、各薬効マーカー遺伝子の翻訳産物即ち、タンパク質に特異的に結合する抗体を用いて、免疫学的手法により、該翻訳産物量を定量することにより測定することができる。免疫学的手法としては、フローサイトメトリー解析、放射性同位元素免疫測定法RIA法、ELISA法MethodsinEnzymol70419439、ウェスタンブロッティング、免疫組織染色等を挙げることができる。また、各薬効マーカー遺伝子の発現レベルは、各薬効マーカー遺伝子の転写産物即ち、各遺伝子をコードするmRNAやその相補的核酸cRNA又はcDNAを特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマーを用いて、自体公知の方法により測定することが出来る。該測定方法としては、例えば、cDNAアレイ、RTPCR、ノザンブロッティング、insituハイブリダイゼーション等を挙げることができる。各遺伝子の転写産物やその相補的核酸を特異的に検出し得る核酸プローブとしては、各遺伝子のcDNA配列に含まれる、約15塩基以上、好ましくは約18~約500塩基、より好ましくは約18~約200塩基、いっそう好ましくは約18~約50塩基の連続したヌクレオチド配列又はその相補配列を含むポリヌクレオチドを挙げることが出来る。各薬効マーカー遺伝子の転写産物やその相補的核酸を特異的に検出し得る核酸プライマーは、各薬効マーカー遺伝子のcDNA配列からなるポリヌクレオチドの一部又は全部の領域を特異的に増幅し得るように設計されたものであればいかなるものであってもよい。例えば、各薬効マーカー遺伝子のcDNA配列の相補配列の一部にハイブリダイズする、約15~約50塩基、好ましくは約18~約30塩基のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドと、このハイブリダイゼーション部位より3’側の当該cDNA配列の一部にハイブリダイズする、約15~約50塩基、好ましくは約18~約30塩基のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドとの組み合わせであり、それらによって増幅される核酸の断片長が約50~約1000塩基、好ましくは約50~約500塩基、より好ましくは約50~約200塩基である、一対のポリヌクレオチドが挙げられる。核酸プローブ及び核酸プライマーは、特異的検出に支障を生じない範囲で付加的配列検出対象のポリヌクレオチドと相補的でないヌクレオチド配列を含んでいてもよい。また、核酸プローブ及び核酸プライマーは、適当な標識剤、例えば、放射性同位元素例:125I、131I、3H、14C、32P、33P、35S等、酵素例:β-ガラクトシダーゼ、β-グルコシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、パーオキシダーゼ、リンゴ酸脱水素酵素等、蛍光物質例:フルオレスカミン、フルオレッセンイソチオシアネート等、発光物質例:ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、ルシゲニン等、ビオチンなどで標識されていてもよい。あるいは、蛍光物質例:FAM、VIC等の近傍に該蛍光物質の発する蛍光エネルギーを吸収するクエンチャー消光物質がさらに結合されていてもよい。かかる実施態様においては、検出反応の際に蛍光物質とクエンチャーとが分離して蛍光が検出される。核酸プローブ及び核酸プライマーは、DNAであってもRNAであってもよく、また、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。二本鎖の場合は二本鎖DNA、二本鎖RNA、DNA/RNAハイブリッドのいずれであってもよい。従って、本明細書においてあるヌクレオチド配列を有する核酸について記載する場合、特に断らない限り、該ヌクレオチド配列を有する一本鎖ポリヌクレオチド、該ヌクレオチド配列と相補的な配列を有する一本鎖ポリヌクレオチド、それらのハイブリッドである二本鎖ポリヌクレオチドをすべて包含する意味で用いられていると理解されるべきである。上記核酸プローブ及び核酸プライマーは、例えば、本明細書に記載されたヌクレオチド配列の情報に基づいて、DNARNA自動合成機を用いて常法に従って合成することができる。測定対象の各薬効マーカー遺伝子の翻訳産物に特異的に結合する抗体や、各薬効マーカー遺伝子の転写産物やその相補的核酸を特異的に検出し得る核酸プローブを、適切な支持体の上に結合して、抗体アレイや、核酸アレイとして提供してもよい。支持体としては、当該分野で通常用いられている支持体であれば特に限定されず、例えば、メンブレン例えば、ナイロン膜、ビーズ、ガラス、プラスチック、金属などが挙げられる。次に、工程1において測定した薬効マーカー遺伝子の発現レベルと、関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性とを相関付ける。例えば、測定した薬効マーカー遺伝子の発現レベルを、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が有効であった関節リウマチ患者の当該治療開始前の末梢血単核球における当該薬効マーカー遺伝子の発現レベル、及び抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が無効であった関節リウマチ患者の当該治療開始前の末梢血単核球における当該薬効マーカー遺伝子の発現レベルと比較する。あるいは、測定した薬効マーカー遺伝子の発現レベルを、あらかじめ求めておいた、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が有効であった関節リウマチ患者の当該治療開始前の末梢血単核球における当該薬効マーカー遺伝子の発現レベルの平均値、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が無効であった関節リウマチ患者の当該治療開始前の末梢血単核球における当該薬効マーカー遺伝子の発現レベルの平均値、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が有効/無効であった多数の関節リウマチ患者の当該治療開始前の末梢血単核球における当該薬効マーカー遺伝子の発現レベルの分布図などと比較してもよい。遺伝子発現レベルの比較は、好ましくは、有意差の有無に基づいて行われる。後述の実施例に示すように、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が有効な関節リウマチ患者においては、表1において相関がupで表示された各薬効マーカー遺伝子の末梢血単核球における発現が、当該治療が無効な関節リウマチ患者と比較して高かった。即ち、末梢血単核球における、表1において相関がupで表示された薬効マーカー遺伝子の発現レベルと、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性との間の正の相関に基づき、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性を予測することができる。例えば、末梢血単核球における、表1において相関がupで表示された薬効マーカー遺伝子からなる群から選択される少なくとも1つの薬効マーカー遺伝子の発現レベルが相対的に高い場合には、当該関節リウマチ患者は抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が有効である可能性が高いと判定することができる。一方、後述の実施例に示すように、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が有効な関節リウマチ患者においては、表1において相関がdownで表示された各薬効マーカー遺伝子の末梢血単核球における発現が、当該治療が無効な関節リウマチ患者と比較して低かった。即ち、末梢血単核球における、表1において相関がdownで表示された薬効マーカー遺伝子の発現レベルと、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性との間の負の相関に基づき、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性を予測することができる。例えば、末梢血単核球における、表1において相関がdownで表示された薬効マーカー遺伝子からなる群から選択される少なくとも1つの薬効マーカー遺伝子の発現レベルが相対的に低い場合には、当該関節リウマチ患者は抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が有効である可能性が高いと判定することができる。また、末梢血単核球中の各薬効マーカー遺伝子の発現レベルのカットオフ値をあらかじめ設定しておき、測定した対象関節リウマチ患者の末梢血単核球中の各薬効マーカー遺伝子の発現レベルとこのカットオフ値とを比較してもよい。例えば、表1において相関がupで表示された各薬効マーカー遺伝子の末梢血単核球における発現レベルが、前記カットオフ値以上である場合には、当該関節リウマチ患者は抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が有効である可能性が高いと判定することができる。また、表1において相関がdownで表示された各薬効マーカー遺伝子の末梢血単核球における発現レベルが、前記カットオフ値以下である場合には、当該関節リウマチ患者は抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が有効である可能性が高いと判定することができる。カットオフ値は、その値を基準として治療の有効性の判定をした場合に、高い診断感度及び高い診断特異度の両方を満足できる値である。例えば、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が有効である関節リウマチ患者で高い陽性率を示し、かつ、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が無効である関節リウマチ患者で高い陰性率を示す、末梢血単核球中の薬効マーカー遺伝子の発現レベルをカットオフ値として設定することが出来る。カットオフ値の算出方法は、この分野において周知である。例えば、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が有効であった関節リウマチ患者及び抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療が無効であった関節リウマチ患者の、当該治療開始前に採取した末梢血単核球中の各薬効マーカー遺伝子の発現レベルを測定し、測定された値における診断感度および診断特異度を求め、これらの値に基づき、市販の解析ソフトを使用してROCReceiverOperatingCharacteristic曲線を作成する。そして、診断感度と診断特異度が可能な限り100に近いときの値を求めて、その値をカットオフ値とすることができる。また、例えば、検出された値における診断効率全症例数に対する、治療が有効であった患者を有効と正しく診断した症例と、治療が無効であった患者を無効と正しく診断した症例との合計数の割合を求め、最も高い診断効率が算出される値をカットオフ値とすることができる。尚、本発明の方法においては、対象関節リウマチ患者の末梢血単核球中の、薬効マーカー遺伝子1~87からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の発現レベルを測定すれば足りるが、これらの遺伝子のうちの複数例えば2以上、好ましくは10以上の濃度を測定し、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性と相関付けることにより、より高い精度での、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性の予測が期待できる。2.診断薬本発明は、表1の薬効マーカー遺伝子1~87好ましくは1~82、より好ましくは1~77からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の転写産物又はその相補的核酸を特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマー、或いは表1の薬効マーカー遺伝子1~87好ましくは1~82、より好ましくは1~77からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の翻訳産物に特異的に結合し得る抗体を含む、関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性を予測するための診断薬を提供するものである。本発明の診断薬を用いれば、上記本発明の方法により、容易に関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性を予測することが可能となる。測定対象の各薬効マーカー遺伝子の翻訳産物に特異的に結合する抗体や、各薬効マーカー遺伝子の転写産物やその相補的核酸を特異的に検出し得る核酸プローブを、適切な支持体の上に結合して、抗体アレイや、核酸アレイとして提供してもよい。支持体としては、当該分野で通常用いられている支持体であれば特に限定されず、例えば、メンブレン例えば、ナイロン膜、ビーズ、ガラス、プラスチック、金属などが挙げられる。本発明の診断薬は、単核球分離用に適切に比重が調整された分離剤例、フィコール、リンホプレップを更に含んでいてもよい。本発明の診断薬に含まれる各構成要素は、各々別個にあるいは可能であれば混合した状態で水もしくは適当な緩衝液例:TEバッファー、PBSなど中に適当な濃度となるように溶解されるか、あるいは凍結乾燥された状態で、適切な容器中に収容される。本発明の診断薬は、薬効マーカー遺伝子の発現レベルの測定方法に応じて、当該方法の実施に必要な他の成分を構成としてさらに含んでいてもよい。例えば、本発明の診断薬が、薬効マーカー遺伝子の翻訳産物に特異的に結合する抗体を含むものであれば、免疫学的手法により薬効マーカー遺伝子の発現レベルを測定することにより、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性を予測することができる。この場合、本発明の診断薬は、標識二次抗体、発色基質、ブロッキング液、洗浄緩衝液、ELISAプレート、ブロッティング膜等をさらに含むことができる。本発明の診断薬が、薬効マーカー遺伝子の転写産物又はその相補的核酸を特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマーを含むものであれば、RTPCR、ノザンブロッティング、insituハイブリダイゼーション、cDNAアレイ等により薬効マーカー遺伝子の発現レベルを測定することにより、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性を予測することができる。RTPCRを測定に用いる場合には、本発明の診断薬は、10×PCR反応緩衝液、10×MgCl2水溶液、10×dNTPs水溶液、TaqDNAポリメラーゼ5UμL、逆転写酵素等をさらに含むことができる。ノザンブロッティングや核酸アレイを測定に用いる場合には、本発明の診断薬は、ブロッティング緩衝液、標識化試薬、ブロッティング膜等をさらに含むことができる。insituハイブリダイゼーションを測定に用いる場合には、本発明の診断薬は、標識化試薬、発色基質等をさらに含むことができる。また、本発明は、上記本発明の診断薬と抗ヒトIL6受容体阻害性抗体とを組み合わせて含む、キットを提供するものである。本発明のキットは、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による慢性関節リウマチの治療用キットであり得る。本発明のキットを用いることにより、抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性を上記本発明の方法により予測した上で、該治療が有効と見込まれる患者に対して抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療を施すことが可能である。本発明のキットに含まれる抗ヒトIL6受容体阻害性抗体は、最も好ましくはトシリズマブである。本発明の診断薬及び本発明のキットに関連する各用語の定義は、1.関節リウマチに対する抗ヒトIL6受容体阻害性抗体による治療の有効性を予測するための方法の項で述べた通りである。本明細書中で挙げられた特許及び特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載された内容は、本明細書での引用により、その全てが明示されたと同程度に本明細書に組み込まれるものである。以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下に示す実施例によって何ら限定されるものではない。実施例11984年米国リウマチ学会診断基準により関節リウマチと診断され、DAS28が32を上回る20歳以上の同意患者19例で、薬効予測バイオマーカーの抽出を行った。ヘパリン採血試料より末梢血中の単核球を分離し、その遺伝子発現をDNAマイクロアレイを用いて網羅的に解析した。I.患者末梢血からの末梢血単核球PBMCの分離およびtotalRNAの抽出は以下の要領で行った。PBMCの分離予めLeucoSepリンパ球分離チューブでFicollPaqueTMPLUS15mLを遠心分離した。ヘパリン入り採血管で採取した関節リウマチ患者の末梢血15mLをPBS15mLと混和し、上記LeucoSepリンパ球分離チューブに加え、遠心分離した。上清を除去し、残りの水層をピペットマンで50mL遠沈管に移し、PBSで2回洗浄した。ACKバッファー2mLで撹拌、2分間常温に置いたのち、PBSで2回洗浄した。トリパンブルー染色で生存細胞数を計測した。PBMCのtotalRNA抽出分離したPBMCを再度遠心分離した。上清除去後のペレット状の細胞にTrizol1mlを加えピペッティングを行い、細胞を溶解させた。クロロホルム200mlを加え、遠心分離し、水層を抽出した。抽出した水層にエタノールを終濃度55になるように加えた。溶液をピペッティングした後、RNeasyKitのRNeasyカラムに溶液を移し、遠心分離後ろ液を捨てた。次に、RW1バッファー700μlをカラムに加え、遠心分離した。続いてコレクションチューブを新しくし、RPEバッファー500μlを加え、遠心分離後、ろ液を捨てた。再度RPEバッファー500μlを加え、遠心分離後、ろ液を捨て再度遠心分離した。最後に15mlエッペンドルフチューブにカラムを換え、Nucleasefreewater30μl加え、1分間室温で放置した後、遠心分離を行いtotalRNAを抽出した。得られたtotalRNAはサンプルごとに全て80°Cで保存した。濃度測定及びクオリティーチェック抽出したtotalRNAの1μlを用いて、NanoDropにより吸光度測定を行い、濃度の算出及びクオリティーチェックを行ったOD260nmOD280nmが18から20の間の値、OD260nmOD230nmが15倍以上。続いてtotalRNAの1μlを用いて、Agilent2100Bioanalyzerにより、RNAのクオリティーチェックを行った28SrRNA18SrRNAが15以上、RIN値が70以上。クオリティーが低いものは、細胞からの再抽出またはエタノール沈殿による再精製を行った。エタノール沈殿による再精製抽出したtotalRNAに全量が50μlになるようにNucleasefreeWaterを加え、3M酢酸ナトリウム5μlと100エタノール125μlを加え、ピペッティング後、80°C30min放置した。続いて遠心分離を行い、上清を取り除き、70エタノール180μlを加え、さらに遠心分離を行い、上清を取り除き、室温で放置して乾燥させた。最後にNucleasefreewater30μlを加えて、再度濃度測定及びクオリティーチェックを行い、精製できたことを確認した。DNAマイクロアレイは、以下の要領で実施した。ラベル化cRNAの合成末梢血由来totalRNAから、QuickAmpLabelingKitを用いて、各々のラベル化cRNAを調製した。詳細は以下の1~4のとおりである。1cDNAの合成11SpikeMixの調製キット付属のSpikeMixをヒートブロックでインキュベーションし37°C5min、ボルテックス、遠心分離を行った。SpikeMix2μlにDilutionBuffer38μlを加え、ボルテックス、遠心分離を行い、SpikeMix希釈溶液1を調製した。2μlのSpikeMix希釈溶液1にDilutionBuffer8μlを加え、ボルテックス、遠心分離を行い、SpikeMix希釈溶液2を調製した。4μlのSpikeMix希釈溶液2にDilutionBuffer16μlを加え、ボルテックス、遠心分離を行い、SpikeMix希釈溶液3を調製した。10μlのSpikeMix希釈溶液3にDilutionBuffer30μlを加え、ボルテックス、遠心分離を行い、SpikeMix希釈溶液4を調製した。12cDNAの合成1サンプル当たりtotalRNA250ng、SpikeMix希釈溶液1μl、T7PromoterPrimer06μl、Nucleasefreewaterを全量が575μlになるように加え反応溶液を調製した。ヒートブロックでインキュベーション後、氷上で5min放置した。続いて1サンプル当たり5×FirstStrandBuffer2μl、01MDTT1μl、10mMdNTPmix05μl、MMLVRT05μl、RNaseInhibitor025μlを加え、cDNAマスターミックスを調製した。ピペッティング後、各反応溶液にcDNAマスターミックスを425μlずつ加え、ウォーターバスでインキュベーションしたcRNAの増幅及びラベル化1サンプル当たりNucleasefreewater765μl、4×TranscriptionBuffer10μl、01MDTT3μl、NTPmix4μl、50PEG32μl、RNaseInhibitor025μl、InorganicPyrophosphatase03μl、T7RNAPolymerase04μl、Cyanine3CTP12μlを加え、Cy3Transcriptionmixを調製した。ピペッティングでよく混合させた後、Cy3Transcriptionmixを各反応溶液に30μlずつ加えて、ウォーターバスでインキュベーションしたラベル化cRNAの精製ラベル化cRNAの精製は、RNAeasyKitを用いて行った。各反応溶液にNucleasefreewater60μl、RLTバッファー350μl、100エタノール250μlを加えた。ピペッティングでよく混合した後、RNeasyカラムに反応溶液を500μl程度移し、遠心分離を行い、ろ液は捨てた。この作業を繰り返し、サンプルごとに溶液全量をRNeasyカラムに移した。各RNeasyカラムを新しいコレクションチューブに移し、RPEバッファー500μlをカラムに加え、遠心分離を行い、ろ液は捨てた。再度RPEバッファー500μlをカラムに加え、遠心分離を行い、ろ液は捨てた。各RNeasyカラムを新しいコレクションチューブに移し、遠心分離を行った。各RNeasyカラムを15mlエッペンドルフチューブに移し、Nucleasefreewater30μl加えて室温で1分間遮光放置した後、遠心分離、カラムを捨て、ろ液を80°Cで遮光して保存した。4ラベル化cRNAの濃度測定とクオリティーの確認3で得られたラベル化cRNA1μlを用いて、NanoDropにより吸光度測定を行い、濃度とラベル化cRNAの取り込み率の算出を行った。続いてtotalRNAの1μlを用いてAgilent2100Bioanalyzerによりラベル化cRNAのクオリティーチェックを行った。ハイブリダイゼーション各ラベル化cRNAを氷上で融解した後、遠心分離を行った。15mllowbindNucleasefreetubeにラベル化cRNA165μg、10×BlockingAgent11μl、25×FragmentationBuffer22μl、Nucleasefreewaterを最終液量55μlになるように加え、ボルテックス、遠心分離後、ヒートブロックでインキュベーションし、氷上で1min放置した。遠心分離後、2×GEHybridizationBufferHIRPM55μlを加えピペッティング、遠心分離後、氷上で放置し、ハイブリダイゼーション溶液を調製した。ハイブリダイゼーションチャンバーを用意した。チャンバーベースの上に4×44kガスケットスライドをセットし、ハイブリダイゼーション溶液100μlをガスケットのウェルにアプライした後、WholeHumanGenome4×44kマイクロアレイスライドをガスケットスライドの上に載せ、チャンバーカバーをマイクロアレイスライドの上に載せ、クランプアッセンブリでチャンバーを固定した。チャンバーを回転させハイブリ溶液がガスケットスライド全面に行きわたることを確認した。チャンバーをハイブリダイゼーションオーブンにセットし、ハイブリダイゼーションを行った。反応終了後、ガスケット解体用AgilentGeneExpressionWashBuffer1中でガスケットとマイクロアレイスライドを取り外し、新しいAgilentGeneExpressionWashBuffer1の中で室温1分間洗浄し、続いて37°CでインキュベーションしてあるAgilentGeneExpressionWashBuffer2の中で1分間洗浄した後、溶液からゆっくりマイクロアレイスライドを取り出し、遮光スライドケースに入れて乾燥保存した。測定及びクオリティーチェックと数値化マイクロアレイスライドをスライドホルダーに入れ、AgilentDNAmicroarrayScannerにセットし測定を行った。測定した画像データはFeatureextractionsoftwareを用いて、クオリティーチェックと数値化を行った。II.DNAアレイ試料採取後速やかにトシリズマブ8mgkg4weekの加療を開始し、6ヶ月後に医師全般評価、EULAR改善基準、CDAIの変化値、効果発現の早さにより治療効果判定を行った。効果発現の早さにより著効、有効ならびに無効のいずれかを判定し、著効群n5と無効群n3の治療前の単核球遺伝子発現を比較したところ、正規化したシグナル値に2群間で有意に差がありt検定、p005、かつ平均値に2群間で15倍を超える差があるプローブ1107個が抽出された。それらの2群間における遺伝子発現パターンをクラスター解析したところ、著効例と無効例が分離可能であることが示された図1。これらの候補遺伝子をさらに正規化シグナル値の強さ少なくとも片方の群において補正シグナル値が0以上と有意水準p001により限定し、87プローブを抽出した。それらのプローブに対応する各遺伝子を薬効予測候補遺伝子とした表2。表中、プローブ名は、アレイ上の抽出されたプローブの名称AgilentTechnologiesのコード番号を示す。GeneSymbolは、各プローブに対応する遺伝子名を示す。EntrezGeneIDは、NCBIが提供するGeneデータベース中の各遺伝子のID番号を示す。ttestwelchpvalueは、T検定による危険率を示す。FCAbsoluteは、無効群に対する著効群のシグナル値平均値の比を絶対値にした値を示す。regulationは、無効群のシグナルと比較した著効群のシグナルの差異を示す。downは無効群よりも著効群のシグナルが低いことを意味する。upは無効群よりも著効群のシグナルが高いことを意味する。無効群は、トシリズマブ治療による効果が認められない群を示す。著効群は、トシリズマブ治療による著効が認められた群を示す。"