"ベンゾ[b]アゼピンTLR8アゴニストおよび医薬的に許容される担体を含む製剤を含む、癌を治療するための組み合わせ治療における使用のための医薬組成物であって、前記組み合わせ治療が、1つまたはそれ以上のさらなる治療法をさらに含むものである医薬組成物。前記TLR8アゴニストが、2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-4-ピロリジン-1-カルボニルフェニル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドまたはその医薬的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。前記癌が、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、リンパ腫およびこれらの組み合わせからなる群から選択される固形癌である、請求項1または2に記載の医薬組成物。1つまたはそれ以上のさらなる治療法が、有効量の抗癌剤を投与することを特徴とするものである、請求項1~3のいずれかに記載の医薬組成物。前記抗癌剤が、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シクロホスファミドまたはその医薬的に許容される塩である、請求項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。前記TLR8アゴニストおよび抗癌剤が、同時に、または連続して投与されるものである、請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物。前記TLR8アゴニストおよび抗癌剤が、別々に5日で投与されるものである、請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物。前記癌が、卵巣癌であり、前記抗癌剤が、ドキソルビシンのペグ化リポソーム形態である、請求項1または2に記載の医薬組成物。前記ドキソルビシンが、静脈内に投与されるものである、請求項8に記載の医薬組成物。前記癌が、乳癌であり、前記抗癌剤が、ゲムシタビンまたはシクロホスファミドである、請求項1または2に記載の医薬組成物。前記患者が、哺乳類である、請求項1~10のいずれかに記載の医薬組成物。前記製剤が、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路または経皮経路によって注入されるものである、請求項1~11のいずれかに記載の医薬組成物。前記製剤が、皮下に投与されるものである、請求項1~11のいずれかに記載の医薬組成物。1つまたはそれ以上のさらなる治療法が、化学治療剤、サイトカイン、抗体、ホルモン療法および放射線治療から選択されるものである、請求項1~13のいずれかに記載の医薬組成物。前記TLR8アゴニストが、患者の体重の約0.02~約10mg/kgまたは約0.04~約5mg/kgの濃度で投与されるものである、請求項1~14のいずれかに記載の医薬組成物。前記TLR8アゴニストが、患者の体重の約0.02mg/kg、約0.05mg/kg、約0.075mg/kg、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kgまたは約5mg/kgの濃度で投与されるものである、請求項1~14のいずれかに記載の医薬組成物。前記TLR8アゴニストが、患者の体表面積の約2.5~3.5mg/m2の濃度で投与されるものである、請求項1~14のいずれかに記載の医薬組成物。前記TLR8アゴニストが、患者の体重の0.002mg/kg~0.006mg/kgの濃度で投与されるものである、請求項1~14のいずれかに記載の医薬組成物。前記TLR8アゴニストが、1週間に1回または2週間に1回の頻度で患者に投与されるものである、請求項1~18のいずれかに記載の医薬組成物。ドキソルビシンが、患者の体重の約0.02~10mg/kgまたは約0.04~5mg/kgの用量で投与されるものである、請求項4~9および11~19のいずれかに記載の医薬組成物。前記製剤が、約1重量/体積~約30重量/体積、約5重量/体積~15重量/体積または約5重量/体積~約10重量/体積のシクロデキストリンをさらに含むものである、請求項1~20のいずれかに記載の医薬組成物。前記製剤が、約1重量/体積、約5重量/体積、約10重量/体積、約15重量/体積、約20重量/体積、約25重量/体積または約30重量/体積のシクロデキストリンをさらに含むものである、請求項1~20のいずれかに記載の医薬組成物。前記製剤が、約15w/vのシクロデキストリンをさらに含むものである、請求項1~20のいずれかに記載の医薬組成物。前記シクロデキストリンが、ベータ-シクロデキストリンである、請求項21~23のいずれかに記載の医薬組成物。前記癌が、リンパ腫であり、1つまたはそれ以上の治療法が、放射線治療を含むものである、請求項1に記載の医薬組成物。前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、請求項25に記載の医薬組成物。ベンゾ[b]アゼピンTLR8アゴニストを0.002mg/kg/週~0.006mg/kg/週の用量で含む、癌の治療のための医薬組成物。前記ベンゾ[b]アゼピンTLR8アゴニストが、2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-4-ピロリジン-1-カルボニルフェニル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドである、請求項27に記載の医薬組成物。前記TLR8アゴニストが、2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-4-ピロリジン-1-カルボニルフェニル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドまたはその医薬的に許容される塩である、請求項27に記載の医薬組成物。抗癌剤およびベンゾ[b]アゼピンTLR8アゴニストの製剤を含む、医薬組成物。前記TLR8アゴニストが、2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-4-ピロリジン-1-カルボニルフェニル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドまたはその医薬的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。前記抗癌剤が、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シクロホスファミドまたはその医薬的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。ドキソルビシンが、ペグ化されたリポソーム形態中に存在するものである、請求項32に記載の医薬組成物。前記製剤が、TLR8アゴニストの約0.01~50mg/mlの濃度を有するものである、請求項30に記載の医薬組成物。前記製剤が、前記TLR8アゴニストの約0.5mg/ml~約50mg/ml、約1mg/ml~約40mg/mlまたは約2mg/ml~約15mg/mlの濃度を有するものである、請求項30に記載の医薬組成物。前記製剤が、TLR8アゴニストの約0.5mg/ml~約10mg/ml、約0.5mg/ml~約8mg/ml、約0.5mg/ml~約15mg/ml、約0.5mg/ml~約4mg/mlまたは約0.5mg/ml~約2mg/mlの濃度を有するものである、請求項30に記載の医薬組成物。前記製剤が、TLR8アゴニストの約0.01mg/ml、約0.5mg/ml、約1mg/ml、約2mg/ml、約4mg/ml、約15mg/ml、約8mg/ml、約10mg/ml、約15mg/ml、約20mg/ml、約25mg/ml、約30mg/ml、約40mg/mlまたは約50mg/mlの濃度を有するものである、請求項30に記載の医薬組成物。前記製剤が、シクロデキストリンの約1重量/体積~約30重量/体積、約5重量/体積~15重量/体積または約5重量/体積~約10重量/体積をさらに含むものである、請求項30に記載の医薬組成物。前記製剤が、シクロデキストリンの約1重量/体積、約5重量/体積、約10重量/体積、約15重量/体積、約20重量/体積、約25重量/体積または約30重量/体積をさらに含むものである、請求項30に記載の医薬組成物。前記製剤が、シクロデキストリンの約15重量/体積をさらに含むものである、請求項30に記載の医薬組成物。前記シクロデキストリンが、ベータ-シクロデキストリンである、請求項38~40のいずれかに記載の医薬組成物。前記ベータ-シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルベータ-シクロデキストリンである、請求項41に記載の医薬組成物。請求項30~42のいずれかに記載の医薬組成物を、液体または凍結乾燥された形態で充填された1つまたはそれ以上の容器を含む、医薬パックまたはキット。前記医薬組成物が、水性製剤中に存在する、請求項43に記載の医薬パックまたはキット。ベンゾ[b]アゼピンTLR8アゴニストの製剤を液体または凍結乾燥された形態で充填された1つまたはそれ以上の第1の容器、および抗癌剤で充填された1つまたはそれ以上の第2の容器を含む、医薬パックまたはキット。前記TLR8アゴニストが、2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-4-ピロリジン-1-カルボニルフェニル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドまたはその医薬的に許容される塩である、請求項45に記載の医薬パックまたはキット。前記抗癌剤が、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シクロホスファミドまたはその医薬的に許容される塩である、請求項45に記載の医薬パックまたはキット。発明の詳細な説明本発明の1つまたはそれ以上の実施態様の詳細は、下記に記載の明細書で説明される。本明細書に記載の方法および材料と同様または同等のものが本発明の実施または試験で用いることができるが、好ましい方法および材料が記載される。本発明の他の特徴、目的および有利な点は、これらの記載から明らかである。本明細書において、単数形には、特に示されていない限り、複数形も含まれるものである。他で定義されていない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。矛盾する場合、本明細書が優先される。本発明は、ベンゾ[b]アゼピンTLR8アゴニスト例えば、VTX-2337および別の治療法例えば、抗癌剤、例えば、ドキソルビシンを使用して、本明細書に記載の癌または他の障害を治療し、軽減し、または予防する組成物および方法を提供する。VTX-2337は、新規の強力かつ選択的な低分子TLR8アゴニストである。VTX-2337の製剤は、PCT国際公開第WO10/014913に記載される。本発明の製剤は、本明細書に記載されるヒト癌の治療方法における使用に適する。特に断りがなければ、本明細書で用いられる用語は、特定の実施態様を説明するためのものであって、限定することが意図されるものではないことが理解されるべきである。本明細書および下記の特許請求の範囲において、下記に説明される定義を有するものとして、多くの用語が参照される。本発明の文脈において患者は、好ましくは、哺乳類である。前記哺乳類として、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマまたはウシを挙げることができるが、これらの例に限定されるものではない。患者は、雄または雌でありうる。患者は、癌にかかっていると以前に診断されているか、または同定されているものであり得、適宜、ドキシル治療または放射線治療などの癌に対する治療介入をすでに受けていたか、または受けていてもよい。あるいは、患者はまた、癌にかかっていると以前に診断されていないが、かかる疾患を発症するリスクを有するものであってもよい。例えば、患者は、1種類またはそれ以上の癌の症状を示すものでありうる。用語疾患、障害および病気は、本明細書で相互に交換可能に用いられ、正常な体の機能の阻害またはいずれかのタイプの病変の出現を意味する。正常な生理機能の阻害を引き起こす病原因子は、公知であってもよく、または公知でなくてもよい。さらに、2人の患者が同一の疾患と診断されうるが、その特定の病状は、それぞれによって呈される特定の症状は、同一であってもよく、同一でなくてもよい。本明細書で用いられる用語治療するおよび治療は、症状の重症度および/または頻度の減少、症状および/または根本原因の排除、症状および/またはそれらの根本原因の発生の予防、ならびに損傷の改良または改善を意味する。例えば、本発明の抗癌剤の投与による患者の治療には、癌を発症しやすい例えば、遺伝学的素因、環境因子などの結果として高いリスクを有する患者および/または癌再発のリスクを有する癌を克服したヒトにおける化学予防、ならびに障害または疾患を抑制し、または障害または疾患の退縮を引き起こすことによる癌患者の治療が包含される。本明細書で用いられる用語軽減するまたは改善するは、疾患障害または病気の少なくとも1つの症状を軽減することを意味する。本明細書で用いられる用語予防するには、リスクを有する個体において、臨床的に明らかな疾患の進行を全体的に予防し、またはその発症を遅延させるか、あるいは疾患の前臨床的な明らかな段階を予防し、またはその発症を遅延させることが含まれる。これらには、疾患を進行するリスクを有する患者の予防的治療が含まれる。本発明の化合物を示す場合、出願人は、用語化合物には、特定の分子物質だけではなく、その医薬的に許容される薬理学的に活性な類似体例えば、以下に限定されないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、抱合体、活性な代謝物および他のかかる誘導体、類似体および関連化合物が挙げられるが含まれることを意図するものとする。本化合物の用語有効量および治療上の有効量は、所望する効果を供するために薬物または薬剤の毒性はないが十分な量を意味する。医薬的に許容されるは、生物学的ではなく、または望ましくないものではない物質を意味し、すなわち、前記物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または含有される組成物の他の構成成分のいずれとも有害な方法で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に取り入れられる。用語医薬的に許容されるが医薬担体または賦形剤を意味するように用いられる場合、この担体または賦形剤が毒物学的製造試験で必要とされる基準に適合し、あるいは米国食品医薬品局によって作成された不活性成分基準InactiveIngredientGuideに含まれることを意味する。薬理学的に活性なまたは単に活性なは、薬理学的に活性な誘導体または類似体などのように、親化合物として同一タイプの薬理学的活性およびほぼ同程度の同等物を有する誘導体または類似体を意味する。必要とするは、必要とする投与またはそれを必要とするなどのように、症状が観察される場合、または症状の出現が予想される場合、患者および/または医師が望ましくない症状例えば、癌から生じる症状を治療的にまたは予防的に治療することが適当とされる場合、製剤が患者に投与されることを意味する。本発明のTLRアゴニスト製剤VTX-2337製剤には、下記の構造を有する活性な化合物が含まれる。本発明の製剤は、患者、特に、ヒト患者への皮下投与に適するが、他の方法による投与に用いることができる。本発明のVTX-2337製剤には、1つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤が含まれる。本明細書で用いられる用語賦形剤は、前記製剤の活性な薬剤と組み合わせて使用される生物学的に不活性な物質を広く意味する。賦形剤は、例えば、可溶化剤、安定化剤、希釈剤、不活担体、保存剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、香料または着色剤として用いることができる。好ましくは、少なくとも1つの賦形剤は、製剤に1つまたはそれ以上の有益な物理特性例えば、活性薬剤の安定性および/または溶解性の増加を供するように選択される。本明細書に記載されるVTX-2337は、本発明の製剤中の主要な活性薬剤である。しかしながら、VTX-2337は、他の活性薬剤例えば、本明細書に記載される他のTLRアゴニスト、抗癌剤または抗ウイルス薬と共に製剤化されていてもよい。医薬的に許容される賦形剤は、動物における使用、好ましくは、ヒトにおける使用のための州または連邦取締機関によって認可され、あるいは動物における使用、好ましくは、ヒトにおける使用のために米国薬局方、欧州薬局方または他の一般的に認められている薬局方に記載されるものである。賦形剤の例としては、一定の不活性タンパク質例えば、アルブミン;親水性ポリマー例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸例えば、アスパラギン酸または、アスパラテートとも呼ばれうる、グルタミン酸または、グルタメートとも呼ばれる、リジン、アルギニン、グリシンおよびヒスチジン;脂肪酸およびリン脂質例えば、スルホン酸およびカプリル酸アルキル;界面活性剤例えば、ドデシル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート;非イオン性界面活性剤例えば、TWEEN登録商標、PLURONICS登録商標またはポリエチレングリコールPEG;炭水化物例えば、グルコース、ショ糖、マンノース、マルトース、トレハロースおよびデキストリンシクロデキストリンを含む;ポリオール例えば、マンニトールおよびソルビトール;キレート剤例えば、EDTA;ならびに塩形成対イオン例えば、ナトリウムが挙げられる。VTX-2337の製剤は、TLRアゴニストの水溶解度を増加させるシクロデキストリンを含有しうる。シクロデキストリンは、α-D-グルコピラノースの結晶性非吸湿性環状オリゴマーである。グルコピラノース単位を繋ぐ結合に関する回転の欠如の結果として、シクロデキストリンは円筒型ではなく、トロイダル型である。この回転の制限のため、これらは、分子中のグルコピラノース単位の数によってサイズが変動する中央の空洞を有する固定された構造である。3つの最も一般的なシクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンであり、それぞれ、6個、7個または8個のグルコピラノース単位からなる。シクロデキストリン分子内のヒドロキシル基の配置および分子の形のため、空洞の内部表面は疎水性であり、外部表面は親水性である。主要なヒドロキシル基は、トロイダル分子の狭い内部側面に局在し、次のヒドロキシル基は、広い外部の端に局在する。この配置は、シクロデキストリンが、包接錯体を形成することによって様々な小さい疎水性分子を疎水性の空洞内に受容することを可能にする。本発明の製剤における使用のための適当なシクロデキストリンは、当該技術分野で知られている。例えば、TRAPPSOL登録商標および他のシクロデキストリンは、CTD,Inc.HighSprings,FLによって製造され、CAPTISOL登録商標スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンは、市販品として入手可能な注射物質例えば、ABILIFYIM登録商標、GEODONおよびVFENDIV中に存在する。好ましくは、CAPTISOL登録商標は、本発明の製剤中で用いられる。他の水溶解性薬剤が用いられうる。他のこのような薬剤の例としては、ポロキサマー、ポビドンK17、ポビドンK12、Tween80、エタノール、クレモホール/エタノール、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400およびプロピレングリコールが挙げられる。好ましい実施態様において、本発明の製剤は、かかる製剤の10v/v以下を含有する。ある実施態様において、油を基質とした可溶化剤例えば、リピオドールまたは落花生油が用いられる。ある実施態様において、VTX-2337の製剤は、粉末、錠剤、丸剤またはカプセル剤などの液体または固形の形態として調製されうる。液体製剤は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態であり得、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤のような製剤化薬剤formulatoryagentを含有しうる。ある実施態様において、前記製剤は、水溶液である。別の態様において、最終製剤は、凍結乾燥されている。他の実施態様において、前記製剤には、コロイド性薬物系が含まれる。このような薬物送達系には、例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル剤が含まれる。ある実施態様において、VTX-2337は、哺乳類、好ましくは、ヒトにおける注射に適する液体または凍結乾燥製剤である。ある実施態様において、前記製剤は、滅菌されている。別の態様において、前記製剤は、水性担体の量で再構成されることによって注射に適切である滅菌された凍結乾燥製剤である。ある実施態様において、前記液体または凍結乾燥製剤は、下記に記載される単位用量として調製される。前記製剤は、添加された保存剤を含有していてもよく、または含有していなくてもよい。ある実施態様において、VTX-2337は、1つまたはそれ以上のアジュバントをさらに含む。適当なアジュバントの例としては、免疫応答増強剤、例えば、微生物誘導体例えば、細菌生成物、毒素コレラ毒素およびE.coliに由来する易熱性毒素など、脂質、リポタンパク質、核酸、ペプチドグリカン、炭水果物、ペプチド、細胞、サイトカイン例えば、樹状細胞、IL-12およびGM-CSF、ホルモンおよび低分子が挙げられる。包含されるアジュバントとしては、以下に限定されないが、油を基質としたアジュバント例えば、フロイントアジュバント、CpGオリゴヌクレオチド、アルミニウム塩アジュバント、カルシウム塩アジュバント、乳濁液および界面活性剤を基質にした製剤例えば、MF59、AS02、モンタナイド、ISA-51、ISA-720およびQA21が挙げられる。ある実施態様によれば、VTX-2337は、約0.5~約50mg/mlの濃度で製剤化される。ある実施態様において、ベンゾ[b]アゼピンTLRアゴニストは、約1mg/ml~約5mg/ml、約1mg/ml~約10mg/ml、約1mg/ml~約20mg/mlまたは約1mg/ml~約30mg/mlの濃度で製剤化される。他の実施態様において、VTX-2337は、約0.5mg/ml~約1mg/ml、約0.5mg/ml~約2mg/mlまたは約0.5mg/ml~約5mg/mlの濃度で製剤化される。ある実施態様において、VTX-2337は、0.5~10mg/ml、0.5~5mg/mlまたは1~5mg/mlの濃度で製剤化される。他の実施態様において、VTX-2337は、10~20mg/ml、20~30mg/mlまたは30~50mg/mlの濃度で製剤化される。特定の実施態様において、VTX-2337は、約1mg/ml、約2mg/ml、約4mg/ml、約5mg/ml、約6mg/ml、約8mg/ml、約10mg/ml、約15mg/ml、約20mgml、約25mg/ml、約30mg/mlまたは約40mg/mlの濃度で製剤化される。VTX-2337の製剤化は、適宜、単位製剤として調製することができる。単位製剤は、目的の用途に適する物理的に別個の単位、すなわち、治療される患者への単一投与として意味する。各単位は、適当な医薬的に許容される賦形剤と共に製剤化された所定量の活性薬剤を含有する。例えば、1バイアルあたりの単位用量には、活性薬剤の特定濃度を含有する、1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、15mLまたは20mLのような一定量が含有されうる。製剤には、単一の活性薬剤、すなわち、本明細書に記載のVTX-2337、その誘導体および類似体、または組み合わせ治療における使用のための他の薬剤例えば、ドキソルビシンなどの抗癌剤とのその混合物が含まれうる。好ましい実施態様において、単位製剤には、約15mg/ml~約40mg/mlのVTX-2337が含まれる。前記製剤は、適宜、単位用量または複数回用量容器中に、例えば、密封アンプルまたはバイアル中に含有されていてもよく、凍結乾燥条件であってもよい。即時注射溶剤および懸濁剤は、当該技術分野で公知の方法に従って、滅菌した散剤、顆粒剤および錠剤から調製されうる。単位製剤の例としては、以下に限定されないが、錠剤;カプレット;カプセル剤例えば、軟ゼラチンカプセル剤;カシュ剤;トローチ;トローチ剤;分散剤;座剤;軟膏剤;パップ剤湿布;ペースト剤;散剤;包帯剤;クリーム剤;膏薬;溶剤;貼付剤;エアロゾル例えば、経鼻スプレーまたは吸入剤;ゲル剤;患者への経口または粘膜投与に適する液体製剤懸濁剤例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型乳濁液または油中水型液体乳濁剤、溶剤およびエリキシル剤を含む;患者への皮下投与に適する液体製剤;ならびに再構成して患者への皮下投与に適する液体製剤を供することができる滅菌固形物例えば、結晶またはアモルファス固形が挙げられる。本発明による組成物および製剤ならびに組成物および製剤を含む構成成分の製造方法に関するさらなる情報は、当該分野で標準的な文献、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCoEastonPAなどの中で見出すことができる。使用方法VTX-2337および1つまたはそれ以上のさらなる治療法例えば、抗癌剤ドキソルビシンなどの組み合わせは、癌の治療方法で有用である。好ましくは、VTX-2337製剤は、癌の治療計画において1つまたはそれ以上のさらなる治療法と組み合わせて用いられる。ある実施態様において、前記癌は、固形腫瘍である。ある実施態様において、前記癌は、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、メラノーマおよびリンパ腫、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施態様において、前記癌は、リンパ腫である。ある実施態様において、前記リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。癌を治療するためのTLR8アゴニストまたは癌を治療するための抗癌剤およびTLR8アゴニストの組み合わせの有効性を試験する方法としては、以下に限定されないが、インビトロアッセイ例えば、ヒトPBMC、HEK細胞またはIHCを使用する方法および浸潤細胞に対するFACSおよび腫瘍細胞の溶解、ならびにインビボアッセイ例えば、卵巣細胞株を注射したNSG-HISマウスまたはヒト化マウスNSG-HIS、あるいはヒト患者を用いる方法が挙げられる。組み合わせ治療組み合わせ治療には、VTX-2337の投与に加えて、癌の予防または治療に役に立つ1つまたはそれ以上の方法の補助的な使用が包含される。このような方法には、以下に限定されないが、化学療法剤、免疫治療剤、抗血管新生薬、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、放射線および光線力学療法薬が含まれる。具体的な実施態様において、組み合わせ治療は、癌の再発を予防し、転移を阻害し、または癌または転移の増殖および/または広がりを防ぐために用いることができる。本明細書で用いられるように、と組み合わせては、本発明のVTX-2337製剤が、下記の項目でより詳細に説明されるように1つまたはそれ以上のさらなる治療法を含む治療計画の一部として投与されることを意味する。ある実施態様において、VTX-2337は、1つまたはそれ以上の他の治療剤の投与の前、同時または後に投与される。ある実施態様において、VTX-2337は、抗癌剤例えば、ドキソルビシンの投与前または投与後例えば、5日後に投与される。ある実施態様において、VTX-2337は、1つまたはそれ以上の方法で製剤化される。別の態様において、1つまたはそれ以上の他の方法は、別々の医薬組成物中で投与される。この実施態様によれば、1つまたはそれ以上の他の方法は、VTX-2337を投与するために用いられる投与経路と同一または異なる経路によって患者に投与されうる。ドキソルビシンとの組み合わせある実施態様において、VTX-2337を含む前記製剤は、ドキソルビシンと組み合わせて投与される。好ましくは、ドキソルビシンは、ペグ化されたリポソーム形態中にある。ドキソルビシンの化学構造は、下記に示される:。他の抗癌剤との組み合わせある実施態様において、本発明のVTX-2337を含む前記製剤は、1つまたはそれ以上の抗癌剤、好ましくは、化学療法剤と組み合わせて投与される。このような化学療法剤としては、以下に限定されないが、下記の化合物群:細胞毒性抗生物質、代謝拮抗物質、抗有糸分裂薬、アルキル化剤、白金化合物、ヒ素化合物、DNAトポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、ヌクレオシド類似体、植物アルカロイドおよび毒素;ならびにこれらの合成誘導体が挙げられる。下記は、これらの群内の特定の化合物の非限定的な例である。アルキル化剤には、ナイトロジェンマスタード例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミドおよびクロランブシル;ニトロソ尿素例えば、カルムスチンBCNUおよびロムスチンCCNU;アルキルスルホネート例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン;ならびにトリアゼン例えば、ダカルバジンが含まれる。白金を含有する化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチンaroplatinおよびオキサリプラチンが含まれる。植物アルカロイドには、ビンカアルカロイド例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン;およびタキソイド系例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルが含まれる。DNAトポイソメラーゼ阻害剤としては、エピポドフィロトキシン例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、カンプトテシンおよびクリスナトール;ならびにマイトマイシン例えば、マイトマイシンCが挙げられる。葉酸代謝拮抗剤としては、DHFR阻害剤例えば、メトトレキサートおよびトリメトレキサート;IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ヒドロキシ尿素およびEICAR;ならびにリボヌクレオチド還元酵素阻害剤例えば、デフェロキサミンが挙げられる。ピリミジン類似体としては、ウラシル類似体例えば、5-フルオロウラシル、フロキシウリジン、ドキシフルリジンおよびラルチトレキセドratitrexed;およびシトシン類似体例えば、シタラビンaraC、シトシンアラビノシドおよびフルダラビンが挙げられる。プリン類似体としては、メルカプトプリンおよびチオグアニンが挙げられる。DNA代謝拮抗剤としては、3-HP、2’-デオキシ-5-フルオロウリジン、5-HP、アルファ-TGDR、アフィジコリングリシネート、ara-C、5-アザ-2’-デオキシシチジン、ベータ-TGDR、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒドinosineglycodialdehyde、マセベシンmacebecinIIおよびピラゾロイミダゾールが挙げられる。有糸分裂阻害剤としては、アロコルヒチン、ハリコンドリンB、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン10、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチンおよびトリチルシステインが挙げられる。本発明のベンゾ[b]アゼピンTLRアゴニスト製剤と共に使用するための化学療法剤の他の例としては、イソプレニル化阻害剤;ドーパミン作動性神経毒例えば、1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン;細胞周期阻害剤例えば、スタウロスポリン;アクチノマイシン例えば、アクチノマイシンDおよびダクチノマイシン;ブレオマイシン例えば、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2およびペプロマイシン;アントラサイクリン例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシンアドリアマイシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシンおよびミトキサントロン;MDR阻害剤例えば、ベラパミル;ならびにCa2ATPアーゼ阻害剤例えば、タプシガルジンが挙げられる。1つまたはそれ以上の化学療法剤例えば、FLAG、CHOPを含む組成物はまた、本発明のVTX-2337と組み合わせて使用することが意図される。FLAGには、フルダラビン、シトシンアラビノシドAra-CおよびG-CSFが含まれる。CHOPには、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびプレドニゾンが含まれる。前記記載の各々は、例示であって、限定することが意図されるものではない。ある実施態様において、VTX-2337は、下記のうちの1つまたはそれ以上と組み合わせて投与される:IFNα、IL-2、ダカルバジンBayer、テモゾロマイドSchering、タモキシフェンAZ、カルムスチンBMS、メルファランGSK、プロカルバジンSigma-Tau、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、シクロホスファミド、ドキソルビンdoxorubin、リツキサンGenentech/Roche、ハーセプチンGenentech/Roche、グリベック、イレッサAZ、アバスチンGenentech/RocheまたはタルセバGenentech/Roche。別の実施態様において、本発明のVTX-2337は、下記のうちの1つまたはそれ以上と組み合わせて投与される:エンジイン例えば、カリチアマイシンおよびエスペラミシン;デュオカルマイシン、メトトレキサート、ドキソルビシン、メルファラン、クロランブシル、Ara-C、ビンデシン、マイトマイシンC、シス白金、エトポシド、ブレオマイシンおよび5-フルオロウラシル。本発明のベンゾ[b]アゼピンTLRアゴニスト製剤と組み合わせて用いることができる適当な毒素および化学療法剤は、Remington’sPharmaceuticalSciences19thEdMackPublishingCo1995およびGoodmanandGilmansthePharmacologicalBasisofTherapeutics7thEdMacMillanPublishingCo1985に記載される。他の適当な毒素および/または化学療法剤は、当業者に公知である。本発明のVTX-2337と組み合わせて使用することができる抗癌剤のさらなる例としては、下記に限定されないが、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾールacodazole塩酸塩;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アムボマイシンambomycin;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビスアントレン塩酸塩;メシル酸ビスナフィド;ビセレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼルシン;セデフィンゴール;クロランブシル;シロレマイシンcirolemycin;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;ドロモスタノロンプロピオン酸塩;デュアゾマイシン;エダトレキサート;エフロールニチン塩酸塩;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;エトポシドリン酸塩;エトプリン;ファドロゾール塩酸塩;ファザラビン;フェンレチニド;フロキシウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルオシタビン;ホスキドン;フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イルモホシン;インターロイキンII組み換え体インターロイキンIIまたはrIL2を含む、インターフェロンアルファ-2a;インターフェロンアルファ-2b;インターフェロンアルファ-n1;インターフェロンアルファ-n3;インターフェロンベータ-Ia;インターフェロンガンマ-Ib;イプロプラチン;イリノテカン塩酸塩;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアロゾール塩酸塩;ロメテレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;メイタンシン;メクロレタミン塩酸塩;メゲストロール酢酸塩;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリンmetoprine;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペルmitosper;ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペグアスパラガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;スパルホセートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トレミフェンクエン酸塩;トレストロン酢酸塩;トリシビリンリン酸塩;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジン硫酸塩;ビングリシネート硫酸塩;ビンロイロシン硫酸塩;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジン硫酸塩;ビンゾリジン硫酸塩;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾルビシン塩酸塩が挙げられる。使用することができる他の抗癌剤としては、以下に限定されないが、5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管形成阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス;抗背側形成タンパク質1antidorsalizingmorphogeneticprotein1;抗アンドロゲン薬前立腺癌;抗エストロゲン剤;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシネート;アポトーシス遺伝子修飾因子;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ-アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビスアントレン;ビサジリジニルスペルミンbisaziridinylspermine;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフラートbreflate;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシイミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリア痘IL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRestM3;CARN700;軟骨由来阻害剤;カルゼルシン;カゼインキナーゼ阻害剤ICOS;カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロリン類chlorlns;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタアントラキノン類;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスフェート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール、9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルフォシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;エトポシドリン酸塩;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;フルオロダウノルビシンfluorodaunorunicin塩酸塩;フォルフェニメックス;フォルメスタン;フォストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモフォシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫刺激ペプチド;インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール,4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリン-N;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球インターフェロンα;ロイプロリドエストロゲンプロゲステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リッソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;細胞溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテフォシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;ミトトキシン繊維芽細胞増殖因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体,ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドAミオバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;複数腫瘍抑制因子1に基づく治療;マスタード抗癌剤;ミカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ;ナロキソンペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素修飾因子;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン;06-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導因子;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルフォスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;ピロカルピン塩酸塩;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫調節因子;プロテインAに基づく免疫修飾因子;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤微細藻類;プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン類;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;エチドロン酸レニウムRe186;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣剤;セムスチン;老化誘導阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達修飾因子;一本鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォシン酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメライシン阻害剤;スルフィノシン;過活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロマイド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣剤;チマルファシン;チモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン類;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来増殖阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子治療;ベラレソール;ベラミン;ベルジン類;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブおよびジノスタチンスチマラマーが挙げられる。放射線治療との組み合わせ別の態様において、本発明のVTX-2337は、癌の治療のための放射線治療の投薬計画と組み合わせて投与される。前記方法には、体外照射療法、放射性同位体I-125、パラジウム、イリジウムの壁内着床、放射性同位体例えば、ストロンチウム-89、胸部放射線治療、腹腔内P-32放射線治療および/または腹式子宮および骨盤放射線治療を含む投薬計画が包含される。適当な細胞毒性放射性核種または治療上の放射線同位体は、放射線治療の投薬計画で用いられうる。ある実施態様において、前記同位体は、アルファ粒子放出同位体、例えば、225Ac、224Ac、211At、212Bi、213Bi、212Pb、224Raまたは223Raである。他の実施態様において、細胞毒性放射性核種は、ベータ粒子放出同位体、例えば、186Re、188Re、90Y、131I、67Cu、177Lu、153Sm、166Hoまたは64Cuである。ある実施態様において、細胞毒性放射性核種は、オージェおよび低エネルギー電子を放出する同位体、例えば、125I、123Iまたは77Brである。他の実施態様において、前記同位体は、198Au、32Pなどである。ある実施態様において、患者に投与される放射性核種の量は、約0.001mCi/kg~約10mCi/kgである。ある実施態様において、患者に投与される放射性核種の量は、約0.1mCi/kg~約1.0mCi/kgである。他の実施態様において、患者に投与される放射性核種の量は、約0.005mCi/kg~0.1mCi/kgである。治療抗体との組み合わせ別の態様において、本発明のVTX-2337は、1つまたはそれ以上の免疫治療剤例えば、抗体またはワクチンと組み合わせて投与される。ある実施態様において、前記抗体は、癌に対するインビボでの治療上および/または予防上の用途を有する。本発明のベンゾ[b]アゼピンTLRアゴニスト製剤と組み合わせて用いることができる治療および予防抗体の非限定的な例としては、MDX-010Medarex,NJ前立腺癌の治療について現在臨床段階にあるヒト化抗CTLA4抗体;SYNAGIS登録商標MedImmune,MDRSV感染の治療のためのヒト化抗呼吸器合胞体ウイルスRSVモノクローナル抗体である;ならびにハーセプチン登録商標トラスツズマブGenentech,CA転移性乳癌の治療のためのヒト化抗HER2モノクローナル抗体が挙げられる。他の例は、ヒト化抗CD18Fab’2Genentech;CDP860ヒト化抗CD18Fab’2Celltech,UK;PRO542CD4と融合した抗HIVgp120抗体Progenics/Genzyme遺伝子組み換え体;オスタビルOstavirヒト抗B型肝炎ウイルス抗体ProteinDesignLab/Novartis;PROTOVIR登録商標ヒト化抗CMVIgG1抗体ProteinDesignLab/Novartis;MAK-195SEGARDマウス抗TNF-αFab’2KnollPharma/BASF;IC14抗CD14抗体ICOSPharm;ヒト化抗VEGFIgG1抗体Genentech;OVAREX登録商標マウス抗CA125抗体Altarex;PANOREX登録商標マウス抗17-IA細胞表面抗原IgG2a抗体GlaxoWellcome/Centocor;BEC2マウス抗イディオタイプGD3エピトープIgG抗体ImCloneSystem;IMC-C225キメラ抗EGFRIgG抗体ImCloneSystem;VITAXIN登録商標ヒト化抗αVβ3インテグリン抗体AppliedMolecularEvolution/MedImmune;キャンパス1H/LDP-03ヒト化抗CD52IgG1抗体Leukosite;SmartM195ヒト化抗CD33IgG抗体ProteinDesignLab/Kanebo;RITUXAN登録商標キメラ抗CD20IgG1抗体IDECPharm/Genentech、Roche/Zettyaku;LYMPHOCIDE登録商標ヒト化抗CD22IgG抗体Immunomedics;SmartID10ヒト化抗HLA抗体ProteinDesignLab;ONCOLYM登録商標Lym-1放射性標識化マウス抗HLA診断用試薬抗体Techniclone;ABX-IL8ヒト抗IL8抗体Abgenix;抗CD11aヒト化IgG1抗体Genentech/Xoma;ICM3ヒト化抗ICAM3抗体ICOSPharm;IDEC-114霊長類抗CD80抗体IDECPharm/Mitsubishi;ZEVALIN登録商標放射性標識化マウス抗CD20抗体IDEC/ScheringAG;IDEC-131ヒト化抗CD40L抗体IDEC/Eisai;IDEC-151霊長類抗CD4抗体IDEC;IDEC-152霊長類抗CD23抗体IDEC/Seikagaku;SMART抗CD3ヒト化抗CD3IgGProteinDesignLab;5G1.1ヒト化抗補体因子5C5抗体AlexionPharm;D2E7ヒト化抗TNF-α抗体CAT/BASF;CDP870ヒト化抗TNF-αFabフラグメントCelltech;IDEC-151霊長類抗CD4IgG1抗体IDECPharm/SmithKlineBeecham;MDX-CD4ヒト抗CD4IgG抗体Medarex/Eisai/Genmab;CDP571ヒト化抗TNF-αIgG4抗体Celltech;LDP-02ヒト化抗α4β7抗体LeukoSite/Genentech;OrthocloneOKT4Aヒト化抗CD4IgG抗体OrthoBiotech;ANTOVA登録商標ヒト化抗CD40LIgG抗体Biogen;ANTEGREN登録商標ヒト化抗VLA-4IgG抗体Elan;MDX-33ヒト抗CD64FcγR抗体Medarex/Centeon;SCH55700ヒト化抗IL-5IgG4抗体Celltech/Schering;SB-240563およびSB-240683各々、ヒト化抗IL-5およびIL-4抗体SmithKlineBeecham;rhuMab-E25ヒト化抗IgEIgG1抗体Genentech/Norvartis/TanoxBiosystems;ABX-CBLマウス抗CD-147IgM抗体Abgenix;BTI-322ラット抗CD2IgG抗体Medimmune/BioTransplant;Orthoclone/OKT3マウス抗CD3IgG2a抗体orthoBiotech;SIMULECT登録商標キメラ抗CD25IgG1抗体NovartisPharm;LDP-01ヒト化抗β2-インテグリンIgG抗体LeukoSite;抗LFA-1マウス抗CD18Fab’2Pasteur-Merieux/Immunotech;CAT-152ヒト抗TGF-β2抗体CambridgeAbTech;およびコルセビンMキメラ抗因子VII抗体Centocorが挙げられる。上記に列挙した免疫活性化試薬、ならびに他の免疫活性化試薬は、免疫活性化試薬の供給者によって推奨される投薬計画を含む当業者に公知の投薬計画に従って投与されうる。他の治療剤との組み合わせ抗癌剤および治療抗体に加えて、本発明のVTX-2337は、他の治療剤、例えば、抗血管新生薬例えば、固形腫瘍の治療方法および転移の治療および予防方法においておよび抗ホルモン剤特に、乳癌および前立腺癌などのホルモン依存性癌の治療方法においてと組み合わせて投与することができる。ある実施態様において、本発明のVTX-2337は、1つまたはそれ以上の抗血管新生薬と組み合わせて投与される。このような薬剤としては、以下に限定されないが、アンジオスタチン、サリドマイド、クリングル5、エンドスタチン、セルピンセリンプロテアーゼ阻害剤抗トロンビン、フィブロネクチンの29kDaのN末端および40kDaのC末端タンパク質分解フラグメント、プロラクチンの16kDaのタンパク質分解フラグメント、血小板因子4の7.8kDaのタンパク質分解フラグメント、血小板因子4のフラグメントに相当する13アミノ酸ペプチドMaioneetal1990CancerRes5120772083、コラーゲンIのフラグメントに相当する14アミノ酸ペプチドTolmaetal1993JCellBiol122497511、トロンボスポンジンIのフラグメントに相当する19アミノ酸ペプチドTolsmaetal1993JCellBiol122497511、SPARCのフラグメントに相当する20アミノ酸ペプチドSageetal1995JCellBiochem5713291334、あるいはこれらのフラグメント、ファミリーまたは変異体その医薬的に許容される塩を含むが挙げられる。血管形成を阻害し、ラミニン、フィブロネクチン、プロコラーゲンおよびEGFのフラグメントに相当する他のペプチドもまた、記載されている例えば、CaO1998ProgMolSubcellBiol20161176を参照のこと。RGDタンパク質すなわち、ペプチドモチーフArg-Gly-Aspを有するに結合する一定のインテグリンを阻害するモノクローナル抗体および環状ペンタペプチドは、抗血管新生活性を有することが示されているBrooksetal1994Science264569571;Hammesetal1996NatureMedicine2529533。さらに、受容体アンタゴニストによるウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体の阻害は、血管形成、腫瘍増殖および転移を抑制するMinetal1996CancerRes56242833;Crowleyetal1993ProcNatlAcadSci90:502125。別の態様において、本発明のVTX-2337は、ホルモン治療法と組み合わせて用いられる。このような治療法としては、ホルモンアンタゴニスト例えば、フルタミド、ビカルタミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ロイプロリド酢酸塩LUPRON、LH-RHアンタゴニスト、ホルモン生合成およびプロセッシングの阻害剤、およびステロイド例えば、デキサメタゾン、レチノイド、デルトイドdeltoid、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、鉱質コルチコイド、エストロゲン、テストステロン、プロゲスチン、ビタミンA誘導体例えば、オールトランスレチノイン酸ATRA;ビタミンD3類似体;抗ゲスターゲンantigestagen例えば、ミフェプリストン、オナプリストン、および抗アンドロゲン例えば、シプロテロン酢酸塩の投与が挙げられる。別の態様において、本発明のVTX-2337は、ポリヌクレオチド化合物例えば、アンチセンスポリヌクレオチド、リボザイム、RNA干渉分子、三重らせんポリヌクレオチドなどを利用する治療法と組み合わせて用いられる。免疫調節剤との組み合わせある実施態様において、本発明のVTX-2337は、免疫調節剤と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ベンゾ[b]アゼピンTLRアゴニストは、免疫調節剤と共に製剤化される。免疫調節剤は、投与される患者の免疫系を抑制し、マスクし、または増強する物質である。典型的な薬剤は、サイトカインの産生を抑制し、自己抗原の発現を下流調節もしくは抑制し、あるいはMHC抗原をマスクするものである。かかる薬剤の例としては、2-アミノ-6-アリール-5-置換ピリミジン米国特許第4,665,077号を参照、アザチオプリンまたはアザチオプリンに対して有害反応が存在する場合、シクロホスファミド;ブロモクリプチン;グルタルアルデルヒドMHC抗原をマスクする、米国特許第4,120,649号に記載;MHC抗原およびMHCフラグメントに対する抗イディオタイプ抗体;サイクロスポリンA;ステロイド系例えば、糖質コルチコステロイド例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンおよびデキサメタゾンなど;サイトカインまたはサイトカイン受容体アンタゴニスト抗インターフェロン-γ、-β、または-α抗体を含む;抗腫瘍壊死因子-α抗体;抗腫瘍壊死因子-β抗体;抗インターロイキン-2抗体および抗IL-2受容体抗体;抗L3T4抗体;異種性抗リンパ球グロブリン;パン-T抗体、好ましくは、抗CD3または抗CD4/CDa抗体;LFA-3結合ドメインを含有する可溶性ペプチド;ストレプトキナーゼ;TGF-β;ストレプトキナーゼ;FK506;RS-61443;デオキシスパガリン;およびラパマイシンが挙げられる。サイトカインの例としては、以下に限定されないが、リンホカイン、モノカインおよび伝統的なポリペプチドホルモンが挙げられる。前記サイトカインには、成長ホルモン、例えば、ヒト成長ホルモン、N-メチオニルヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモン;副甲状腺ホルモン;チロキシン;インスリン;プロインスリン;リラキシン;プロリラキシン;糖タンパク質ホルモン、例えば、卵胞刺激ホルモンFSH、甲状腺刺激ホルモンTSHおよび黄体ホルモンLH;肝細胞増殖因子;線維芽細胞増殖因子;プロラクチン;胎盤性ラクトゲン;腫瘍壊死因子-α;ミュラー管阻害物質;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;血管内皮増殖因子;インテグリン;トロンボポエチンTPO;神経成長因子、例えば、NGF-α;血小板増殖因子;形質転換増殖因子TGF、例えば、TGF-αおよびTGF-α;インスリン様増殖因子-Iおよび-II;エリスロポエチンEPO;骨誘導因子osteoinductivefactor;インターフェロン;コロニー刺激因子CSF、例えば、マクロファージ-CSFM-CSF;顆粒球マクロファージCgPGM-CSP;および顆粒球CSFG-CSF;インターロイキンIL、例えば、IL-1、IL-la、IL-2、1L-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-1I、IL-12、IL-15;腫瘍壊死因子、例えば、TNF-αまたはTNF-β;および他のポリペプチド因子LIFおよびキットリガンドKLを含むが含まれる。本明細書で用いられるように、用語サイトカインには、天然源由来または組み替え細胞培養由来のタンパク質および内因性配列のサイトカインの生物学的に活性な等価物が含まれる。ある実施態様において、前記方法は、患者に、1つまたはそれ以上の免疫調節剤、好ましくは、サイトカインを投与することをさらに特徴とする。好ましいサイトカインは、インターロイキン-1IL-1、IL-2、IL-3、IL-12、IL-15、IL-18、G-CSF、GM-CSF、トロンボポエチンおよびγインターフェロンからなる群から選択されるものである。単球またはマクロファージの機能を亢進する化合物との組み合わせある実施態様において、単球またはマクロファージの機能を亢進する化合物例えば、少なくとも約25、50、75、85、90、9またはそれ以上は、本発明のベンゾ[b]アゼピンTLRアゴニスト製剤と組み合わせて用いることができる。このような化合物は、当該技術分野で公知であり、以下に限定されないが、インターロイキン例えば、IL-12およびインターフェロン例えば、アルファまたはガンマインターフェロンなどのサイトカインが含まれる。ある実施態様において、単球またはマクロファージの機能を亢進する化合物は、VTX-233と共に製剤化され、それによりVTX-2337と同時に投与される。他の実施態様において、単球またはマクロファージの機能を亢進する化合物は、VTX-2337とは別個に投与され、VTX-2337と同時に相互に数時間以内、治療の同一過程の間に、または連続して投与することができる。かかる実施態様において、単球またはマクロファージの機能を亢進する化合物は、好ましくは、ヒト患者に投与される。ある実施態様において、ヒト患者は、ヒトの正常の範囲内である白血球、単球、好中球、リンパ球および/または好塩基球の数を有する。ヒトの白血球の正常な範囲総数は、約3.5~10.5109/Lである。ヒト好中球の正常な範囲は、約1.7~7.0109/Lであり、単球は、約0.3~0.9109/Lであり、リンパ球は、約0.9~2.9109/Lであり、好塩基球は、約0~0.3109/Lであり、好酸球は、約0.05~0.5109/Lである。他の実施態様において、ヒト患者は、ヒトの正常な範囲、例えば、少なくとも約0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7または0.8109/L以下の白血球である白血球の数を示す。標的の癌本発明の方法によって治療される癌のタイプは、固形癌、例えば、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、結腸直腸癌またはリンパ腫、あるいはこれらの組み合わせである。本発明の方法によって治療することができる癌の他のタイプとしては、以下に限定されないが、ヒト肉腫および癌、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫,横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫;白血病、例えば、急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病;慢性白血病慢性骨髄性顆粒球白血病および慢性リンパ性白血病;および真性赤血球増加症、リンパ腫ホジキン病および非ホジキン病、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症および重鎖病が挙げられる。投与および用量本発明のVTX-2337は、好ましくは、注射、最も好ましくは、皮下投与のために製剤化される。ある実施態様において、本発明のVTX-2337は、経皮、静脈内または筋肉内経路による投与のために製剤化される。本発明の製剤は、目的の用途に有効であるVTX-2337の量を含有する。特定の用量はまた、患者の年齢、性別、種および状態を含む他の因子の数に基づいて選択される。有効量はまた、インビトロ試験系または動物モデルに由来する用量応答曲線から推定することができる。ある実施態様において、VTX-2337の用量は、体重のmg/kgの単位で測定される。他の実施態様において、前記用量は、除脂肪体重のmg/kgの単位すなわち、体重から体脂肪含有量を引いた単位で測定される。他の実施態様において、前記用量は、体表面積のmg/m2の単位で測定される。他の実施態様において、前記用量は、患者に投与される1用量あたりmgの単位で測定される。用量の測定は、本発明の組成物および方法と組み合わせて用いることができ、用量単位は、当該技術分野で標準的な方法によって変換することができる。本発明の方法で用いることができる投薬計画の例としては、以下に限定されないが、1日1回、1週間に3回間欠的に、2週間に1回、または14日に1回が挙げられる。ある実施態様において、投薬計画としては、以下に限定されないが、1月に1回の投与または6~8週間に1回の投与が挙げられる。好ましい態様において、本発明のベンゾ[b]アゼピンTLRアゴニスト製剤は、患者好ましくは、ヒト患者における癌の治療のための適当な治療法と組み合わせて、1週間に1回または2週間に1回で皮下注射によって投与される。VTX-2337の典型的な用量としては、患者のキログラムあたりミリグラム量が挙げられる。ある実施態様において、前記用量は、体重の約0.02~10mg/kgまたは体重の約0.04~5mg/kgである。具体的な実施態様において、前記用量は、患者の体重の約0.05mg/kg、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約5mg/kgまたは約10mg/kgである。癌の治療方法のある実施態様において、VTX-2337は、患者の体重の約0.02~10mg/kgまたは体重の約0.04~5mg/kgの用量で患者に、単独で、または癌治療の組み合わせ治療において投与される。ある実施態様において、ベンゾ[b]アゼピンTLRアゴニストは、患者の体重の約0.05mg/kg、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約5mg/kgまたは約10mg/kgの用量で投与される。あるさらなる実施態様において、VTX-2337は、患者に1週間または2週間に1回の頻度で投与される。具体的な実施態様において、1日の用量は、少なくとも0.05mg、0.50mg、1.0mg、5.0mg、10mg、15mg、20mg、30mgまたは少なくとも50mgである。ある実施態様において、単独で、または癌治療の組み合わせ治療で投与されるベンゾ[b]アゼピンTLR8アゴニスト例えば、VTX-2337の用量は、0.1~10mg/m2例えば、0.1~0.3mg/m2、0.1~3.9mg/m2、0.1~1mg/m2、0.1~2mg/m2、0.1~4mg/m2、2~4mg/m2、2.5~3.5mg/m2、2~6mg/m2、2~8mg/m2である。これには、0.1mg/m2、1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2およびその間が含まれる。1.5m2の体表面積が70kgの体重に相当すると仮定した場合、2.5~3.5mg/m2は、~0.05~0.075mg/kgに相当することに留意すべきである。投与頻度は、好ましくは、7~21日ごとに1回例えば、7、10、14、18、21日ごとに1回である。ある実施態様において、投与頻度は、好ましくは、7~21日ごとに1、2または3回例えば、7、10、14、18、21日に1回である。ベンゾ[b]アゼピンTLRアゴニストは、疾患の進行を遅らせるか、または許容されない毒性が減少するまで付与されうる。ある実施態様において、2~20回の投薬が付与される例えば、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20回の投薬。好ましい投与経路は皮下である。癌の治療方法のある実施態様において、ドキソルビシンは、患者の体重の約0.02~10mg/kgまたは体重の約0.04~5mg/kgの用量で、あるいは患者の体表面積の50mg/m2以下の用量で患者に、単独でまたは本発明の組み合わせ治療において投与される。皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外または静脈内投与のための推奨される用量は、1日あたり体重の約0.02~10mg/kgの範囲内である。局所投与に適当な用量は、投与部位に応じて、約0.001ミリグラム~約50ミリグラムの範囲内である。当業者は、維持投薬計画と比較して初期治療に対して一般的に用量が高いか、および/または投与頻度が高いことを評価する。ドキソルビシンは、好ましくは、注射、最も好ましくは、静脈内投与のために製剤化される。ある実施態様において、ドキソルビシンは、皮内、経皮、皮下または筋肉内経路による投与のために製剤化される。ある実施態様において、ドキソルビシンの用量は、体重のmg/kgの単位で測定される。他の実施態様において、前記用量は、除脂肪体重のmg/kgの単位すなわち、体重から体脂肪含有量を引いた単位で測定される。他の実施態様において、前記用量は、体表面積のmg/m2の単位で測定される。他の実施態様において、前記用量は、患者に投与される1回の投薬あたりmgの単位で測定される。用量の測定は、本発明の組成物および方法とともに用いることができ、用量単位は、当該分野で標準的な方法によって変換することができる。ある実施態様において、ドキソルビシンは、VTX-2337の投与の前、同時または後に投与される。癌の治療方法のある実施態様において、ドキソルビシンは、患者の体重の約0.02~10mg/kgまたは約0.04~5mg/kgの用量で患者に投与される。癌の治療のための典型的な投薬計画特定の実施態様において、本発明のVTX-2337製剤は、患者好ましくは、ヒト患者における癌の治療のための既存の治療投薬計画と組み合わせて用いられる。本実施態様によれば、ベンゾ[b]アゼピンTLRアゴニスト製剤は、癌の治療に適する抗癌剤の前、後または同時に投与することができる。好ましくは、VTX-2337の投与は、癌のタイプ、患者の既往歴および状態、ならびに特定の選択された抗癌剤に応じて、抗癌剤の用量および時期に適合する。ある実施態様において、前記投薬計画には、乳癌の治療のための5-フルオロウラシル、シスプラチン、ドセタキセル、ハーセプチン登録商標、ゲムシタビン、IL-2、パクリタキセルおよび/またはVP-16エトポシドが含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、前立腺癌の治療のためのパクリタキセル、ドセタキセル、ミトキサントロンおよび/またはアンドロゲン受容体アンタゴニスト例えば、フルタミドが含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、白血病の治療のためのフルダラビン、シトシンアラビノシド、ゲムツズマブMYLOTARG、ダウノルビシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、6-メルカプトプリン、イダルビシン、ミトキサントロン、エトポシド、アスパラギナーゼ、プレドニゾンおよび/またはシクロホスファミドが含まれる。ある実施態様において、前記投薬計画には、ミエローマの治療のためのデキサメタゾンが含まれる。ある実施態様において、前記投薬計画には、メラノーマの治療のためのダカルバジンが含まれる。ある実施態様において、前記投薬計画には、結腸直腸癌の治療のためのイリノテカンが含まれる。ある実施態様において、前記投薬計画には、肺癌の治療のためのパクリタキセル、ドセタキセル、エトポシドおよび/またはシスプラチンが含まれる。ある実施態様において、前記投薬計画には、非ホジキンリンパ腫の治療のためのシクロホスファミド、CHOP、エトポシド、ブレオマイシン、ミトキサントロンおよび/またはシスプラチンが含まれる。ある実施態様において、前記投薬計画には、胃癌の治療のためのシスプラチンが含まれる。ある実施態様において、前記投薬計画には、膵臓癌の治療のためのゲムシタビンが含まれる。抗癌剤を用いた治療期間は、用いられる特定の治療剤によって変動しうる。ある実施態様において、前記投与は、不連続であり、すなわち、1日1回の投与は、数回の部分投与に分割される。ある実施態様によれば、治療方法には、単一治療剤または順次治療剤が投与される間に少なくとも1周期、好ましくは、1周期以上が含まれる。適当な1周期の期間は、当業者による通常の方法、ならびに合計の周期数および周期間の間隔によって決定することができる。具体的な実施態様において、前記投薬計画には、ゲムシタビンの100~1000mg/m2/周期の範囲の用量が含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、ダカルバジンの200~4000mg/m2/周期の範囲の用量が含まれる。好ましい態様において、ダカルバジンの700~1000mg/m2/周期の範囲の用量が含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、フルダラビンの25~50mg/m2/周期の範囲の用量が含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、シトシンアラビノシドAra-Cの200~2000mg/m2/周期の範囲の用量が含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、ドセタキセルの1.5~7.5mg/kg/周期の範囲の用量が含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、パクリタキセルの5~15mg/kg/周期の範囲の用量が含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、シスプラチンの5~20mg/kg/周期の範囲の用量が含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、5-フルオロウラシルの5~20mg/kg/周期の範囲の用量が含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、ドキソルビシンの2~8mg/kg/周期の範囲の用量が含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、エピポドフィロトキシンの40~160mg/kg/周期の範囲の用量が含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、シクロホスファミドの50~200mg/kg/周期の範囲の用量が含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、イリノテカンの50~75、75~100、100~125または125~150mg/m2/周期の範囲の用量が含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、ビンブラスチンの3.7~5.4、5.5~7.4、7.5~11または11~18.5mg/m2/周期の範囲の用量が含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、ビンクリスチンの0.7~1.4または1.5~2mg/m2/周期の範囲の用量が含まれる。さらに別の実施態様において、前記投薬計画には、メトトレキサートの3.3~5、5~10、10~100または100~1000mg/m2/周期の範囲の用量が含まれる。ある実施態様において、前記投薬計画には、化学療法剤の低用量の使用が含まれる。本実施態様によれば、本発明のVTX-2337による患者の最初の治療は、抗癌剤による後の誘発に対して腫瘍の感受性を増加させる。よって、前記抗癌剤は、単独で投与される薬剤について許容可能な用量のより低い範囲付近またはそれ以下の用量で患者に投与することができる。ある実施態様において、前記投薬計画には、ドセタキセルを6~60mg/m2/日またはそれ以下で後に投与することが含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、パクリタキセルを10~135mg/m2/日またはそれ以下で後に投与することが含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、フルダラビンを2.5~25mg/m2/日またはそれ以下で後に投与することが含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、シトシンアラビノシドAra-Cを0.5~1.5g/m2/日またはそれ以下で後に投与することが含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、ゲムシタビンを10~100mg/m2/周期で後に投与することが含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、シスプラチン、例えば、PLATINOLまたはPLATINOL-AQBristolMyersを、5~10、10~20、20~40または40~75mg/m2/周期の範囲の用量で後に投与することが含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、シスプラチンを7.5~75mg/m2/周期の範囲で後に投与することが含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、カルボプラチン、例えば、PARAPLATINBristolMyersを、2~4、4~8、8~16、16~35または35~75mg/m2/周期の範囲の用量で後に投与することが含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、ドセタキセル、例えば、タキソテールRhonePoulencRorerを、6~10、10~30または30~60mg/m2/周期の範囲の用量で後に投与することが含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、パクリタキセル、例えば、タキソールBristolMyersSquibbを、10~20、20~40、40~70または70~135mg/kg/周期の範囲の用量で後に投与することが含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、5-フルオロウラシルを0.5~5mg/kg/周期の範囲の用量で後に投与することが含まれる。別の態様において、前記投薬計画には、ドキソルビシン、例えば、アドリアマイシンPharmaciaUpjohn、ドキシルAlza、RUBEXBristolMyersSquibbを、2~4、4~8、8~15、15~30または30~60mg/kg/周期の範囲の用量で後に投与することが含まれる。上記に記載の投与スケジュールは、例示のためのみに供されるものであって、限定するものと考慮されるべきではない。キット本発明は、液体または凍結乾燥されたVTX-2337および/またはドキソルビシンで充填された1つまたはそれ以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。好ましい実施態様において、液体または凍結乾燥された製剤は、滅菌されている。ある実施態様において、前記キットには、1つまたはそれ以上の容器内の本発明の液体または凍結乾燥された製剤、および癌または感染症の治療に有用である1つまたはそれ以上の他の予防剤または治療剤が含まれる。1つまたはそれ以上の他の予防剤または治療剤は、VTX-2337と同じ容器中、または1つまたはそれ以上の他の容器中に存在しうる。好ましくは、VTX-2337は、約0.5mg/ml~約50mg/ml、約1mg/ml~約40mg/mlまたは約2mg/ml~約15mg/mlの濃度で製剤化され、前記製剤は、注射、好ましくは、皮下注射に適する。好ましくは、前記キットは、単位製剤中でVTX-2337を含有しうる。最も好ましくは、前記単位製剤は、治療される患者の体重の約0.02~10mg/kgまたは約0.04~5mg/kgの単位用量を提供するために適する形態である。ある実施態様において、前記キットは、癌の治療の使用例えば、本発明の液体製剤を単独で、または別の予防剤または治療剤と組み合わせての使用ならびに副作用および1つまたはそれ以上の投与経路のための投与情報に関する説明書がさらに含まれる。かかる容器には、医薬品または生物薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって定められた形式の書類前記書類は、ヒト投与のための製造、使用または販売の機関による認可を反映するが適宜添付されていてもよい。本明細書で引用される全ての刊行物および特許文献は、各かかる刊行物および文献が出典明示により本明細書に取り込まれると特に個別に示されている場合、出典明示により本明細書に取り込まれるものである。刊行物および特許文献の引用は、適切な先行技術と認められるものとされるものではなく、その内容または日付として認められるものでもない。本発明は、本発明の範囲を限定するものとされるものではない下記の実施例を参照してさらに定義されるものである。材料および方法の両方に対する多くの改変が本発明の目的と利益から逸脱することなく行われうることは、当業者にとって明らかである。実施例1:TLR8アゴニストおよびドキシルの化学療法は、ヒト免疫系マウスモデルにおいてヒト抗腫瘍免疫応答を高度に活性化するマウスとヒトの免疫系の相違により、免疫調節剤の効果の多くは、同系マウスモデルでは十分に研究することができない。ヒト免疫系を有する新規の腫瘍保有マウスモデルHISを作成して化学療法と免疫調節治療との相互作用を研究した。ドキソルビシン免疫原性腫瘍細胞死を誘発し、抗原提示細胞を活性化する薬およびVTX-2337強力な活性化とヒト骨髄性DCの1型極性化を誘発するTLR8アゴニストの各効果および相互作用を試験し、マウス白血球における活性の減少が示された。Nod/SCID/ILRγcノックアウトNSGマウスを、HLA-A2ヒトドナーに由来するヒトCD34臍帯血細胞で接種し;ヒトHLA-A2OVCAR5卵巣癌腫瘍で皮下注射にて移植し;続いてペグ化リポソームドキソルビシンドキシルまたはPLD;VTX-2337;またはこれらの2つの薬剤の組み合わせで処理した。NSG-HISマウスは、完全なヒト造血系ヒト単球、マクロファージおよび形質細胞様樹状DCおよび骨髄性DCならびにT細胞サブセットを含むを示した。NSG-HISマウスにおいて、VTX-2337は、6時間以内にインビボでヒトCD14およびCD11c細胞の用量依存的活性化を誘導した。VTX-2337で処理したマウスの血漿において、ヒトTh1サイトカインに加えてIL-10の一時的な用量依存的な上方調節が観察され、これは、6時間以内にピークに達し、24時間以内に下がった。ドキシルのみはまた、インビボでCD11cDCの弱い活性化およびTh1サイトカインの弱い上方調節を誘導した。2つの薬剤の組み合わせは、CD11cDCおよび単球の強力な活性化を誘導し、Th1サイトカインで著しく増加したが、IL-10では増加しなかった。HLA-A2OVCAR5腫瘍は移植に成功し、ヒト白血球による浸潤を示した。VTX-2337およびドキシル治療は、独立して、腫瘍浸潤ヒト白血球を誘発し、用量依存的にヒト卵巣腫瘍異種移植の増殖を制限する一方、2つの薬剤の組み合わせは、最も高い頻度で腫瘍浸潤ヒト白血球を誘発し、卵巣腫瘍の増殖を強く制限した。VTX-2337およびドキシルによる自然および獲得免疫の活性化の組み合わせ、ならびにドキシルによる腫瘍細胞の獲得および自然免疫エフェクター機構に対する感作は、腫瘍増殖を抑制する相互作用の観察に基づくものであった。NSG-HISは、TLR8アゴニストおよびドキシル化学療法時に相互作用を確立するための適当なツールを提供し、その結果で臨床試験が認可される。材料および方法試薬:VTX-2337製剤:40mg/mLの2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-4-ピロリジン-1-カルボニルフェニル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド10mMクエン酸緩衝液pH=6.5中で15w/vCaptisol登録商標スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンと包接錯体として製剤化される。前記製剤は、使用前に0.9の滅菌した塩化ナトリウムで適当な濃度までさらに希釈した。PLDすなわち、BenVenueLaboratoriesIncBedfordOH4414146によって製造されたドキシルは、ペンシルバニア大学病院薬局から購入した。NSG-HISマウスの作成:全てのインビボでのマウス実験は、アメリカ国立衛生研究所NIHの指針に従ってペンシルバニア大学動物実験委員会UniversityofPennsylvaniaInstitutionalAnimalCareandUseCommitteeによって認可された。ペンシルバニア大学異種移植施設から得たNOD-scidIL2rγヌルNSGマウスを、前もって放射線で照射し250Rad、翌日、1~2×105個のCD34LONZA,2C-101を含有するT細胞欠乏ヒト臍帯血細胞を静脈内i.v.に注射した。約3ヶ月後、ヒト造血系の移植および再構成のレベルは、出血およびhCD45染色BDPharmingen,クローン2D1cat557833APC-CY7によって調べた。サイトカインの測定:ある実験において、NSG-HISは、0.5または5mg/kgのVTX-2337を単独で皮下s.c.に、またはPLDを最大耐容用量MTD,50mg/m2で組み合わせて腹腔内i.p.に注射した。他の実験において、ヒトPBMCは、VTX-2337を用いてインビトロで活性化した。全ての実験において、血漿または培地の上澄み液は、VTX-2337投与6時間後に収集した。VTX-2337またはVTX-2337およびPLD投与によって誘導されたサイトカインのレベルは、処置した動物から収集した培養上澄み液または血漿サンプルのいずれかにおける96個のヒト検体レベルを測定するルミネックスに基づく技術を用いるRulesBasedMedicineAustin,TXによってインビトロおよびインビボの両方で測定した。OVCAR5腫瘍を保有するNSG-HISマウスの治療:OVCAR5細胞は、HLA-A2CD34を移植したNSG-HISマウスに皮下で注射した5x106細胞。処置していない対照マウスでは、腫瘍が徐々に成長して、腫瘍誘発90日に動物は死んだ。腫瘍は、1週間に2回測定し、腫瘍体積は、以下のように算出した:長さx長さx幅/2。腫瘍を保有するマウスは、平均腫瘍体積が約50mm3または腫瘍細胞移植~30日後に達したら、4つの処置群にランダムに分けたn=8~10/群。処置群は、ベヒクル対照、PLD2週間に1回腹腔内で50mg/m2付与、VTX-2337各周期間に3回1日おきに皮下注射で0.5mg/kg付与またはPLDおよびVTX-2337の組み合わせVTX-2337処置はPLDの5日後に開始からなった。処置周期は14日間であり、3回の処置周期で各群に投与した。各処置周期の過程について、PLDを付与した群は、1日目に当該化学療法剤を受容し、VTX-2337を単独で、またはPLDと組み合わせて付与した群は、周期の5、7および9日目にVTX-2337を受容した。フローサイトメトリー:白血球のフローサイトメトリー解析について、腫瘍、骨髄または脾臓を6cmのペトリ皿に置いてすりつぶし、15mLのチューブに移し、RPMICellgro1640CV中に2mg/mlのコラゲナーゼSigmaC9407およびDNアーゼSigmaD5025-15KOを含有する溶液中で持続回転下にて2時間インキュベートした。該懸濁液は、シリンジプランジャーを用いて70μmのセルストレイナーに通し、洗浄し、遠心分離し、続いて沈殿物を2FBSのPBSGIBCO10437中に再懸濁させた。溶解後、3~5x106細胞を0.5μg/mlのAbで4°Cにて30分間染色し、洗浄し、続いてフローサイトメトリーFACS-CantoBDPharmingenにより解析した。細胞は、ヒトhCD45BDPharmingenクローン2D1カタログ557833APC-CY7、hCD3BiolegendクローンUCHT1300429PerCP/Cy5.5、hCD4BDPharmingenクローンRPA-T4555349APC、hCD8eBioscienceクローンRPA-T811-0088FITC、hCD11bBDPharmingenクローンICRF44555388PE、hCD11cBiolegend、クローン3.9301608Pe-Cy7、hCD123BDPharmingenクローン7G3558714PerCP-Cy5.5、hCD14eBioscienceクローン61D325-0149PE-Cy7、hCD40eBioscienceクローン5C311-0409FITC、hCD80Biolegendクローン2D10305216AF647およびhCD86[BDPharmingenクローン2331FUN-1555658PE]を用いて染色した。インビトロでのT細胞増殖、反応性選択および養子移入実験:腫瘍浸潤白血球TILは、他で報告されているように例えば、DudleyMEetal2003JImmunother26332342およびRiddellSRandGreenbergPD1990JImmunolMethods128189201を参照のこと、最初に、高濃度の組み換え体ヒトインターロイキン2rhIL-2,600IU/mlを用いて培養した異なる処置群に由来する腫瘍片から増殖させた。簡単に説明すると、異なる処置群に由来する腫瘍片~2x2mmを、5のヒト血清ValleyBiomedicalInc1017および600I.U./mlのhIL-2PeproTechAF-200-02を補充したAIMV培地GIBCO12055中に入れた。指数関数的に増殖するまで、培地の半分を3日ごとに交換し;培地は、細胞の濃度を1mLあたり~5x105~1x106細胞の範囲内に保ちながら必要に応じて分配した。十分な数の細胞を得たら、全ての培養物は、インビトロでOVCAR5反応性について測定した。続いて、OVCAR5特異的な反応性のTILを、以前に記載された技術例えば、DudleyMEetal2003JImmunother26332342を参照のことを用いて増殖させた。簡単に説明すると、2x108個の同種の照射したフィーダー細胞HLA-A2ヒトPBMCを、30μg/mLOKT3抗体eBioscienceクローンOKT316-0037-85、600IU/mLrhIL-2PeproTechAF-200-02および1x106TILを合わせ、混合し、続いて175cm2の組織培養フラスコにアリコートした。次いで、フラスコを、5CO2中で37°Cにて直立でインキュベートした。5日目、培地の半分を、600IU/mLのrhIL-2を含有するAIMの1:1混合物と交換した。細胞密度を約0.5~1x106細胞/mLに保つように必要に応じて培地をこれらのフラスコに加えた。各最初のウェルは、依存していないTIL培養物と考えられ、他のウェルとは別個に維持した。養子移入実験では、非ヒトCD34移植NSGマウスを、1x107個に増殖させたT細胞の静脈内i.v.注射30~40日後に、5x106個のOVCAR5細胞の皮下注射で誘発した。サイトカイン放出および細胞毒性アッセイ:TIL活性および特異性は、サイトカイン分泌および直接のCTLの解析によって調べた。インターフェロン-γIFNγアッセイについては、TILおよびコントロールT細胞株を共培養アッセイ前に2回洗浄して、rhIL-2を取り除いた。1x105個のTILおよび1x105個の刺激細胞を、96ウェル平底プレートの各ウェルに入れた。TIL培養物は、一般的に、OVCAR5および2つのコントロールHLA-A2メラノーマ腫瘍細胞株526melおよび624melで刺激した。いくつかのウェルにおいて、MHCの独立した活性を確かめるために、標的細胞を抗HLA-A、BおよびC中和抗体eBioscienceクローンw6/3216-9983-85で前もって処理した。終夜共培養し、上澄み液を回収し、IFNγ分泌をELISABiolegend430102で定量した。CTLアッセイにおいて、OVCAR5をクロム-55でパルスし、異なる比率のTIL:標的細胞を96ウェルプレート中に入れ、4時間インキュベートした。いくつかのウェルにおいて、OVCAR5は、前もって抗HLA-A、BおよびC中和抗体とインキュベートした。インキュベーション後、共培養物からの30μlの培地をLumaPlate上にスポットし、終夜乾燥させた。液体シンチレーションカウンターWallac1450MicrobetaPlusで放射能を検出した。細胞生存性アネキシンV/7AAD:アポトーシスを検出するために、腫瘍細胞をアネキシンV/7AADBDPharmingen559763で染色した。アポトーシス細胞は、製造業者のプロトコールに従ってフローサイトメトリーによって分析した。簡単に説明すると、増殖させ、異なる処置を施したOVCAR5細胞を収集し、1200rpmで沈殿させ、続いて氷冷PBSで2回洗浄し、1x106細胞/mLの濃度で結合緩衝液Pharmingen51-66121E中に再懸濁させ;100μLの溶液1x105細胞を2つの5mLの培地チューブに各々移した。5μlのアネキシンV-PEPharmingen51-65875Yを各100Lの溶液に加え、軽くボルテックスをし、暗中にて室温で15分間インキュベートし、PBSで洗浄し、5μLの7AADBDPharmingen51-68981Eで10分間インキュベートし、FACSにより1時間以内に分析した。タンパク質抽出およびウェスタンブロット解析:総細胞タンパク質は、溶解緩衝液[M-PER哺乳類タンパク質抽出試薬78501ThermoScientific]で氷上にて30分間で抽出した。続いて、各サンプルからの50μgのタンパク質を、2xローディング緩衝液中で100°Cにて5分間変性させ、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動SDS-PAGEゲル上で分離し、続いてニトロセルロース膜上にトランスファーした。続いて、該膜を5脱脂乳中にて室温で2時間インキュベートし、一次抗体CellSignaling3210ラビットと4°Cで終夜インキュベートした。該膜を、0.5Tween20Sigmaを含有するリン酸緩衝生理食塩水PBSで3回洗浄し、二次抗体BioRad172-1019と室温で2時間インキュベートした。タンパク質バンドをXフィルムBioexpressF-9023と共にECLAmershamRPN2132を用いて可視化した。インビトロでヒトPBMCの抗腫瘍エフェクター機構を活性化するTLR8アゴニストVX-2337は、ヒトmDCおよび単球の両方を効果的に活性化する選択性の強力なTLR8アゴニストである。その活性は、主にこれらの集団に限られ、他のヒト白血球集団は、間接的な活性化により単球およびDCの活性化を生じうるが、直接的に活性化されることはない。ヒト白血球におけるTLR8活性の広範囲の効果を試験するために、健常なヒトボランティアn=6からの末梢血単核細胞PBMCを、広い濃度範囲でVTX-2337と24時間インキュベートした。VTX-2337によるTLR8活性化に用量依存的に応答して、高いレベルのTNFα、IFNγおよびIL-12p70が誘導された。よって、PBMCのTLR8活性化の優れた特徴は、細胞を介した癌に対する免疫反応において重要な役割を果たすことが知られているエフェクター介在因子を誘導することにある。その結果として、TLR8アゴニストはヒト免疫治療に有用である。TLR8アゴニストは、ヒトAPCを強く活性化し、NSG-HISマウスにおけるインビボでのTh1免疫活性化を促進するVTX-2337の活性は、NSGマウスがヒトCD34臍帯血細胞で再構成される新たなマウスモデルで測定した。ヒト造血性幹細胞が骨髄を再構成し、造血が開始されると、前記動物では、ヒト免疫系B細胞、CD3、CD4、CD8、NK、mDC、pDCおよび単球を含むの完全な再構成が3~4ヶ月以内に示される。VTX-2337刺激によりヒトPBMCにおいて見られる免疫刺激効果のため、NSG-HISマウスは、VTX-2337に対して高度に応答することが予想された。実際に、これらのマウスに対するVTX-2337の投与は、移植したヒトCD14単球、CD11cのmDCおよびCD123のpDC上で多数の共刺激分子CD83、CD86およびMHCクラスIIを含むの表面発現で用量依存的に増加したヒトPBMCにてすでに示した免疫刺激効果を再現した。腫瘍に対する免疫応答で重要であり、TLR8の活性化にも伴うことが知られているヒトサイトカインの血液レベルの増加もまた示された。これらには、IFNγ、TNFαおよびIL-12p40が含まれる。TLR8タンパク質の構造は、種によって変化しており、VTX-2337がマウスにおいて活性を有するが、該分子は、ヒトTLR8に対して強力であり、選択的であるために最適であった。ヒトTLR8に対するVTX-2337の選択性のため、NSG-HISをヒト造血系で再構成されたマウス宿主モデルとして選択して、インビボでヒト白血球におけるVTX-2337の効果を調べた。様々な構成;血液中の総細胞の35~75、脾臓中の総細胞の40~68および骨髄中の総細胞の40~70を示すhCD45細胞においてヒトhCD45定量法によって測定されるように図1A、IV経路によって6週齢のNSGマウスに投与したヒト臍帯血CD34細胞の移行14~22週間後に、高いレベルのヒト造血リンパ系細胞移植が観察された。インビボでVTX-2337の活性を示すために、VTX-2337は、移植後完全に再構成されたNSG-HISマウスに0.5または5mg/kgで皮下注射にて投与した。脾臓細胞を6時間後に収集して、活性化マーカーのレベルを測定した。0.5または5mg/kgのいずれかのVTX-2337で処理したマウスは、対照の未処理マウスと比較して、単球CD45CD14、骨髄性DCmDC,CD45CD11cおよび形質細胞様DCpDC,CD45CD123におけるCD83、CD86ならびにMHCクラスIIの発現の著しい増加を示した図1B。ヒトサイトカインプロファイルは、ルミネックスに基づくアッセイを用いて、VTX-2337の単一皮下注射投与0.5または5mg/kg後のマウス血漿において調べた図1C。Th1極性化サイトカインIFNγ、TNFαおよびIL-12p40を含むの濃度における用量依存的な増加が6時間で観察された。IL-10血漿レベルの著しい増加もまた、対照と比較して、VTX-2337で処理した動物で検出された。よって、VTX-2337は、IL-10産生の増加も観察されたが、インビボにおいてヒト単球/DC構成物の直接的な活性、続いてヒト免疫系の強力なTh1活性を誘導した。PLD後のTLR8活性化は、Th1サイトカイン応答を生じる段階的投与スケジュールを試し、最大耐容用量のPLDMTD,50mg/m2、腹腔内を20~28週齢のhCD34移植NSGマウスに最初に投与して、腫瘍細胞の損傷および免疫原性抗原の放出を生じさせ;VTX-23370.5mg/kgを5日後に投与して、APCを活性化させた。多数のサイトカインのレベルは、VTX-2337の注射6時間後に血漿中で測定した。未処理のNSG-HISは、血漿中でインターフェロンガンマIFNγを検出できないことを示した。同様に、PLD単独で処理したマウスでは、IFNγが誘導されなかったが;VTX-2337およびPLDの組み合わせで処理したマウスでは図2、有意レベルのIFNγが誘導され、VTX-2337単独で誘導されたIFNγレベルと同様であった図1C。さらに、VTX-2337およびPLDを組み合わせて処理すると、未処理の対照を超えたTNFαの上方調節を誘導し、PLDまたはVTX-2337を単独で処理した場合と同様であった。よって、PLD後の投与は、VTX-2337がTh1応答を誘導することを可能にする。重要なことに、PLDならびにVTX-2337は単独で付与された場合にIL-10の上方調節を生じるが図2、この効果は、当該2つの薬剤を組み合わせると弱まる図2。概して、これらのデータは、PLDとVTX-2337との投与の5日の間隔が、VTX-2337によって誘導されるTh1サイトカインプロファイルを維持し、さらにIL-10レベルを減少させることを示す。したがって、この組み合わせは、最適なサイトカイン応答を誘発した。PLDおよびVTX-2337の同時投与は、IFNγ応答が抑制されるように、負の相互作用を生じた。TNFαおよびIL-10の血漿レベルの増加は、PLDによるNSG-HISマウスの処理が免疫の活性化を誘発することを示した。この免疫活性化は、正常な細胞および腫瘍細胞の両方において抗原細胞死を誘導するドキソルビシンと一致し、VTX-2337によるTLR8活性が、抗腫瘍応答を高めることを支持する。VTX-2337およびPLD登録商標の投与は、抗炎症介在因子のIL-10の血漿レベルでの減少およびIFNγおよびTNFαレベルの増加を引き起こした。TLR8活性化は、インビボでPLDの抗腫瘍活性を亢進する続いて、MTDのPLDおよび0.5mg/kg臨床腫瘍学試験で評価できる用量に相当するマウス用量のVTX-2337の組み合わせを用いて、腫瘍を保有するNSG-HISマウスを処置した。処置計画は、複数の14日処置周期を用いて、PLDおよびVTX-2337の薬力学的活性を利用するように設計した。腫瘍を保有するNSG-HISマウスにPLDを最初に付与して、腫瘍細胞死を誘導した。続いて、5日後に複数のVTX-2337で処置して、免疫スカベンジャー細胞mDC、単球およびマクロファージを含むを活性化し、死滅した腫瘍細胞を取り除いた。予想されるように、MTDのPLDは、ベヒクル対照と比較して腫瘍増殖速度の著しい減少を生じ、一方で、VTX2337単独では腫瘍増殖速度のわずか効果が見られたのみであった。当該2つの薬剤の組み合わせは、14日処置周期にわたり、PLDを単独で処置した場合より腫瘍増殖速度の著しい減少を生じた。ヒト卵巣癌に対するPLDとVTX-2337とを組み合わた効果の実験過程において、hCD34を移植したNSG-HIS-A2マウスに、HLA-A2適合ヒト卵巣癌細胞株OVCAR55x106を接種した。腫瘍が十分に定着したら、マウス群n=8~9/群をベヒクル、ドキシル単独、VTX-2337単独またはVTX-2337およびドキシルの組み合わせで処理した。興味深いことに、VTX-2337の免疫調節効果にもかかわらず、TLR8アゴニストのみで処理したマウスは、コントロール未処理マウスと同様の腫瘍増殖を示した。MTD50mg/m2,i.p.のPLDで処理したマウスは、コントロール未処理マウスと比較して腫瘍増殖の減少を示した。重要なことに、2つの薬物間の強い正の相互作用が存在した;PLDの効果は、VTX-2337P=0.04と組み合わせることによって著しく高まり図3B、ほぼ完全に腫瘍増殖を抑制した。この薬の相互作用をさらに特徴づけるステップにおいて、実験終了後の各処置群から腫瘍を収集し、免疫組織化学およびフローサイトメトリーによって白血球の浸潤について評価した。相対的に少ないヒトCD45細胞は、コントロール群からの腫瘍中に存在するが図3C、全ての処置はCD45浸潤の増加を生じた。PLDおよびVTX-2337の組み合わせで処理したマウスからの腫瘍は、PLDまたはVTX-2337のいずれか単独のものと比較して浸潤ヒトCD45細胞の最も大きな増加を示した図3C。フローサイトメトリーを用いて、異なる群で腫瘍を浸潤するヒト白血球集団の組成および成熟状態をさらに特徴付けた。PLD単独では、基準線を超えた腫瘍浸潤白血球における顕著な変化は誘導されなかった。興味深いことに、TLR8アゴニストは、CD8T細胞の割合、ならびにCD69活性化CD3CD8T細胞の割合における総CD3T細胞の顕著な増加を誘導した。PLDおよびTLR8アゴニストの組み合わせは、同様の変化を生じた。さらに、VTX-2337、PLD単独またはそれらの組み合わせで処理したマウスにおいて、腫瘍浸潤CD40活性化マクロファージCD45CD11b、pDCCD45CD123およびmDCCD45CD11cの増加が見られた図3D。興味深いことに、各薬物単独と比較して組み合わせで処理したマウスにおいて、腫瘍浸潤マクロファージのpDCに対する比率およびmDCのpDCに対する比率において相対的な増加が生じた。TLR8活性化はPLD後に腫瘍特異的なCTLの発生を促進する上記の結果は、腫瘍に対するPLDおよびVTX-2337の強い正の相互作用を示す。CD8T細胞を介在する拒絶反応は、抗腫瘍免疫応答の重要な要素であり、上記相互作用を介在するメカニズムのうちの1つでありうる。重要なことに、VTX-2337およびPLDの組み合わせは、有効な腫瘍抑制を生じた。この相互作用を調べる過程において、T細胞浸潤の特性は、PLD、VTX-2337またはそれらの組み合わせに応じて解析した。薬物単独、PLDおよびVTX-2337の組み合わせまたはコントロール/ベヒクルで処理したNSG-HIS-A2マウスから収集した腫瘍からのTILを単離し、rhIL-2600IU/mLを用いて増殖させた。T細胞は、コントロールとして腫瘍を保有していないNSG-HIS-A2マウスの脾臓から単離した。エクスビボで増殖させたTILは、OVCAR5腫瘍を保有するNSGマウスに養子導入した腫瘍撒種30および40日後。ベヒクルコントロールまたはPLD処理ドナーのいずれかから単離したTIL、ならびに腫瘍を保有するレシピエントに養子導入した腫瘍を保有していないマウスの脾臓からのT細胞は、レシピエントマウスにおいて腫瘍増殖を制御できなかった図4B。しかしながら、PLDおよびVTX-2337の組み合わせPLD/VTX-2337またはVTX-2337/ドキシルで処理したマウスに由来するTILは、レシピエントマウスにおいてOVCAR5腫瘍の増殖を効率的に制御することができた図4B。これらの結果は、PLDおよびTLR8アゴニストは、インビボで組み合わされて効果的にT細胞抗腫瘍免疫応答を誘導することを確認する。TILは、インビボで腫瘍特異的CTLの存在について試験した。PLDおよびVTX-2337の組み合わせで処理したドナーマウスに由来するTILは、51Cr標識OVCAR5標的細胞を効果的に溶解し図4A、PLD単独で処理したドナーマウスに由来するTILは、溶解活性がより低かった。標的細胞を溶解するそれらの能力は、コントロール/ベヒクルで処理した群に由来するTILより非常に高かった。全ての処理群において、TILによる標的細胞の溶解は、抗MHCクラスI中和抗体の付加がCTLによる傷害を減少させるため、MHC-I拘束性抗原に応答するCTLによるものであった図4C。TILは、OVCAR5細胞またはメラノーマ細胞株のいずれかと共培養した。PLDおよびPLD/VTX-2337で処理したドナーの両方に由来するTILは、メラノーマ細胞よりOVCAR5細胞に応じて非常に多くのIFNγを放出した図4D。コントロール未処理マウスに由来するTILは、OVCAR5刺激に応答して最小量の特異的なIFNγを生じた。腫瘍を有していないマウスの脾臓から増殖させたリンパ球は、OVCAR5細胞に応答してIFNγ産生の細胞溶解活性を示さなかった。PLD/VTX-2337で処理したマウスに由来するCTL細胞傷害性T細胞または細胞傷害性リンパ球は、PLD単独で処理したマウスに由来するCTLより非常に高いレベルの細胞毒性活性を有し、このことは、APCのTLR8活性化が抗腫瘍特異的T細胞の発生を亢進することを確認する。CTL活性は、mAbのMHCクラスIへの付加および無関係のHLA-A2標的細胞に対する活性の欠如によって示されるように、MHCクラスI拘束性であり、OVCAR5特異的である。養子導入実験を用いて、PLD/VTX-2337処置から生じる腫瘍特異的なCTL活性の増加は、インビボで抗腫瘍活性を付与することが示された。OVCAR5で誘発30日および40日後に1x107個のT細胞を養子導入した非拘束性NSG腫瘍を保有するマウスにおいて、VTX-2337/PLD登録商標を投与したマウスに由来する増殖させた腫瘍浸潤細胞は、有効に腫瘍増殖を制御することができた。興味深いことに、PLD登録商標単独で処理したマウスの腫瘍に由来する細胞は、コントロールで処理したマウスに由来する細胞より有効ではなかった。結果から、VTX-2337によるAPC活性化がアントラサイクリンによって誘導される適応免疫応答の発生を高めることがさらに示される。腫瘍特異的CTLの発生がPLDを付与した場合にVTX-2337の治療効果の重要な構成成分であるが、抗腫瘍活性を有するメディエーターの放出は、補完的でありうる。高いレベルのIFNγの放出は、NK細胞を活性化し、腫瘍細胞の溶解を増加することができる。VTX-2337によるIL-12の放出はまた、腫瘍に対する免疫応答の発生の成功に重要な意味を持つ。このメディエーターは、NK細胞を活性化し、抗血管形成経路を増強し、Th1およびCTL応答を増加させることが報告されており、TNFαによって亢進される直接的な抗腫瘍活性を有する。よって、VTX-2337によるTLR8の選択的な活性化によって誘導されるメディエーターは、OVCAR5腫瘍細胞に対する直接的な活性について測定した。TNFαは、TLR8活性化およびPLDの間の相互作用を部分的に介在するドキシル/VTX-2337の組み合わせで観察される抗腫瘍活性を高めることに関連することを示すために実験を行った。新たに調製したヒトPBMCをVTX-23371μg/mlまたは抗CD3/28ビーズで活性化させ、培地を6時間後に収集した。OVCAR5細胞を培地に暴露し、アポトーシスを24時間で測定し、細胞生存率を48時間で測定した。腫瘍特異的CTL以外に、TLR8活性化はまた、腫瘍細胞に直接作用してアポトーシスを誘導することができる自然抗腫瘍応答TNFファミリーのメンバーなどの可溶性メディエーターの放出を含むにも関連しうる。TLR8活性化は、図1に示すように、高いレベルのTNFαの産生に関連するため、TNFαは、VTX-2337の効果のメディエーターである可能性がある。OVCAR5細胞におけるTNFα受容体1TNFR1の発現は、ウェスタンブロットによって試験し、実証した図5C。OVCAR5細胞のTNFαに対する感受性試験の間、細胞は20ng/mlのTNFα細胞毒性効果を直接発揮する用量で24時間インキュベートした。TNFR1を発現しているにもかかわらず、OVCAR5細胞は、アネキシン-Vおよび7AAD染色によって測定されるように図5D、TNFα介在アポトーシスに耐性を示した。腫瘍細胞は、FADD様IL-1h変換酵素FLICE様抑制タンパク質またはFLIPPの過剰発現を介してTNFα介在アポトーシスに耐性を有しうる。FLIPは、長い型FLIPL,55KDaおよび短い型FLIPS,28KDaの両方で存在することができ、異なる細胞タイプにおいてTNFαファミリーメンバーTNFαおよびTRAILを含むによって誘導されたアポトーシスを阻害することができる。OVCAR5細胞は、FLIPの55Kd型であるFLIPLを発現した図5E,CTRLレーン:コントロール未処理細胞。ドキソルビシンは細胞死を誘発し、インビボでのその活性はVTX-2337によって高められるため、ドキソルビシンがOVCAR5細胞をTNFαで誘発されたアポトーシスに対してより感受性にすることを試験した。OVCAR5細胞は、コントロール培地またはPLDを1μg/mLで含有する培地で前もって24時間インキュベートし、続いてコントロール培地またはTNFα20ng/mlを含有する培地で12時間インキュベートした。TNFαおよびドキシル単独では、最小のアポトーシスが誘導され、細胞がこれらの2つの薬剤の組み合わせで処理された場合、アポトーシスの顕著な増加が検出された図5D。OVCAR5細胞をPLDで処理することにより、ウェスタンブロットで示されるように図5E、FLIP発現が抑制されることが見出された。TNFαは、図1Cおよび図2に示されるように、VTX-2337または組み合わせ処理によってインビボで顕著に上方調節された。腫瘍細胞におけるTNFα受容体のファミリーの活性化は、カスパーゼ8の活性化を生じ、これによってアポトーシスを誘導することができる。OVCAR5細胞は、TNFα受容体1を発現することが見出されたが、TNFαのみにほぼ完全に耐性を有した。しかしながら、OVCAR5細胞を単一薬剤と比較して組み合わせ薬剤で処理した場合、アポトーシスの増加が検出された。ドキソルビシンは、DNAに挿入されてDNA複製を妨げ、翻訳を阻害して高分子の生合成を阻害し、ROSの産生によりDNAを損傷させることによって細胞を死滅させる。PLDで前処理したOVCAR5細胞によるFLIP発現の阻害も示し、このことにより、新たなタンパク質合成の妨げがこれらの腫瘍細胞をTNFファミリーメンバーによって介在されるアポトーシスに対してより感受性を与えることが示される。要するに、ドキソルビシンによって介在される腫瘍の細胞死は、免疫学的にサイレントではなく、免疫系の活性化および腫瘍細胞の制御に関与する適応免疫応答の発生が介在する。しかしながら、ドキソルビシンの活性はまた、免疫系細胞傷害による防御免疫応答の発生をも損ないうる。予想外なことに、TLR8アゴニストVTX-2337を治療計画に加えると、腫瘍を保有するNSG-HISマウスを用いた新規な卵巣癌マウスモデルにおいて、PLD登録商標の抗腫瘍効果を高めることがわかった。VTX-2337で処理すると、免疫細胞の腫瘍への遊走を増加させ、OVCAR5細胞をインビトロで溶解し、インビボで腫瘍増殖を制御できる腫瘍特異的CTLの発生を高めることがわかった。TLR8の活性はまた、抗腫瘍活性を有する複数のメディエーターTNFα、IL-12およびIFNγを含むの放出を生じ、抗腫瘍応答をさらに高めることができる。TLR8活性を生じる高レベルのTNFαは、OVCAR5細胞に直接作用して、アポトーシスを誘導できるが、前記細胞は、タンパク質合成におけるドキソルビシンの効果のため、このアポトーシス経路により感受性を有するようになる。よって、これらの結果は、免疫療法が卵巣癌における現在の癌治療の効果を増加させることができることを示す。進行性の再発した卵巣癌を有する患者のための二次治療としてPLD登録商標と組み合わせたVTX-2337の実験は、現在継続中である。実施例2:VTX-2337の効力および選択性TLR8およびTLR7のVTX-2337活性の半数効果濃度EC50は、15人の健常なドナーに由来する末梢血単核細胞PBMCおよびTLR8またはTLR7およびNF-κB駆動レポーター遺伝子でトランスフェクトしたHEK293細胞中でも測定した。図6に示されるように、PBMCにおいて、VTX-2337で刺激したTNFα産生74nMのEC50を有するTLR8活性のマーカーおよびIFNα産生EC50>3,333nMを有するTLR7活性のマーカーは、VTX-2337がTLR7と比較してTLR8に対して>45倍の選択性を有することを示す。TLR7およびTLR8のHEK293形質転換体からのデータは、TLR8について70nMおよびTLR7について2,005nMのEC50を有するPBMCを用いて得たデータに密接に相関した。VTX-2337は、25μMまでの濃度でTLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6またはTLR9に対して活性を有さないことが観察された。実施例3:VTX-2337は、ヒト全血中の様々なサイトカインおよびケモカインを活性化するVTX-2337の免疫刺激特性は、炎症プロセスに関連する98個の異なる分析物サイトカイン、ケモカインおよびTLR7/8活性に応じて白血球によって作り出される他のタンパク質を含むのレベルを定量するために、humanmultipleanalytepanelMAP,version1.8RulesBasedMedicineを用いて特徴付けした。全血は、6人の正常なヒトボランティアから収集し、InstantLeukocyteCultureSystemを用いて、VTX-2337を0.1、0.3、1.0および3.0μMの濃度でインビトロにて活性化した。VTX-2337と共培養して、図7に示されるように、多くの免疫メディエーターTNFα、IL-12p40、IL-1βおよびMIP-1βを含むで用量依存的な増加を生じた。実施例4:VTX-2337は、単球および骨髄性樹状細胞mDCを活性化するが、形質細胞様樹状細胞pDCを活性化しないVTX-2337の細胞特異性を評価するために、健常なドナーに由来するヒトPBMCを0.8μMVTX-2337で刺激し、PBMC中に存在する特異的な細胞サブセットの産生細胞内サイトカインをフローサイトメトリーで測定した。図8に示されるように、データは、単球CD14、pDCCD123およびmDCCD11c中のIL-12、TNFαおよびIFNαに陽性である細胞の割合として表す。各データポイントは、各ドナーn=10からの応答を表す。水平バーは、その群の平均を表す。IL-12およびTNFαの細胞内レベルは、TLR8の細胞発現パターンと一致して、VTX-2337で処理した単球およびmDCで上昇したが、pDCでは上昇しなかった。実施例5:VTX-2337の第I相臨床試験用量漸増試験は、進行性の固形腫瘍またはリンパ腫にかかっている成人患者に投与した場合、VTX-2337の安全性、忍容性および薬理を評価するために実施した。この試験の主な目的は、VTX-2337の安全性および薬物動態を測定し、用量制限毒性を同定することであった。前記試験の第2の目的は、VTX-2337に対する薬力学的応答を測定し、VTX-2337を用いた単一治療周期のための最大耐容用量MTDを調べることであった。試験方法:VTX-2337は、2周期の28日投薬周期のうちの1、8および15日目に皮下注射により1週間に1回投与した。フィボナッチ漸増スケジュールを改変して用いて、連続するコホートは、VTX-2337の0.1mg/m2から3.9mg/m2の範囲である用量を受容した。血漿サンプルは、最初の治療周期の最初の投薬後の薬物動態解析のために、および最初と2回目の治療周期の最初の投薬後に薬力学的解析のために収集した。臨床反応は、RECISTによって測定し、CRすなわち、完全な応答、PRすなわち、部分的な応答またはSDすなわち、安定な疾患を示す患者は、さらなる治療周期を受けた。患者の人口統計:様々な後期固形腫瘍にかかっている33人の患者は、8つの連続コホートで評価した。。評価した癌の分布は以下のとおりであった:結腸直腸n=9、または登録される患者の27、膵臓n=6/18、メラノーマn=5/15、胆管癌n=2/6、腎臓細胞n=2/6、ならびに肝細胞、乳房、子宮内膜、前立腺、卵巣、舌の腺様嚢胞癌、転移性基底細胞、十二指腸および肝臓の神経内分泌癌、起源不明の腫瘍をそれぞれ有する1人の患者3。VTX-2337の最初の用量の皮下投与0.5、1、1.5、2、4、8および24時間後にサンプルを収集し、VTX-2337の血漿レベルをLC-MS/MSによって定量した。VTX-2337は、投薬0.5~0.8時間の間に平均Tmaxを生じつつ全身循環血流に急速に吸収された。VTX-2337は、1.7~6.7時間の間の平均半減期t1/2で循環血流から急速に消失した。ピーク血漿レベルCmaxおよび総全身暴露量の両方は、用量の増加に伴って増加した。CmaxおよびAUC0-∞についての用量標準化DN値を算出した。一般に、評価される用量範囲に関して、VTX-2337の薬物動態は、直線であるように見える。薬物動態的結果は、下記の図9および表1に示す。表1VTX-2337に対する薬力学的PD応答を評価するために、血液は、VTX-2337の最初の周期の最初の投薬の皮下投与0、4、8、24時間後に収集した。免疫メディエーターの血漿レベルは、humanmultipleanalytepanelMAP,version1.8RulesBasedMedicineを用いて定量した。多くのバイオマーカーG-CSF、MCP-1、MIP-1βおよびTNFαを含むでの用量依存的な増加が、投薬4~8時間後に、一般的に24時間までに基底線に戻るレベルで観察された。9人の健常なボランティアから収集した血漿中のメディエーターのレベルは、腫瘍集団との比較のために示す。VTX-2337の皮下投与後の薬力学的応答は、下記の表2に示す。表2VTX-2337に対する薬力学的応答は、繰り返し投与が同等の効果を生じるかどうかを評価するために、VTX-2337による一次および二次治療周期の両方の最初の投与後に測定した1日目および29日目。図10Aおよび10Bにおけるバーは、複数の周期のVTX-2337を受容した各コホートにおける各患者からのG-CSFおよびMIP-1βの血漿レベルを表す。VTX-2337による治療周期後の免疫応答の増強または脱感作を生じた。すなわち、薬力学的応答は、複数の治療周期について一致する。有害事象プロファイル:VTX-2337は、一般に、安全であり、十分に耐容性を示した。最も一般的な薬物関連有害事象は、注射部位の反応、微熱およびインフルエンザ様症状であった。これらの観察は、免疫調節剤の投与後に予想されなかったわけではなかった。薬物に関連する血液または胃腸の有害事象は観察されなかった。要するに、新規のTLR8アゴニストであるVTX-2337の1週間に1回の皮下投与は、一般に安全であり、十分に忍容性を有することが観察された。すなわち、VTX-2337の血漿レベルおよびVTX-2337に対するPD応答は、用量依存的に増加し、VTX-2337の皮下投与は、自然免疫応答の活性と一致する複数の炎症メディエーターサイトカインおよびケモカインを含むを刺激する。参照による引用本明細書で引用する特許文献および科学論文の各々の全体の開示は、出典明示により本明細書に取り込まれる。同等物本発明は、その精神または必須な特性から逸脱することなく他の具体的な形態で実施することができる。よって、前記の実施態様は、本明細書に記載の発明として限定されるものではなく、むしろ例示されるものと考えられるべきである。本発明の範囲は、上記の明細書によるものではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の同等の意味と範囲内にあるあらゆる変形は、本発明に含まれるものとされる。"