リスペリドンおよびその代謝産物もしくはそのいずれか、またはそのあらゆる組合せのプロドラッグである薬剤を含み、少なくとも、乳酸およびグリコール酸をベースとする共重合体である生体適合する重合体で、乳酸とグリコール酸の割合が50:50~75:25の範囲であり、少なくとも、双極子モーメント約39~43Dの水混和性溶媒であり、重合体と溶媒を含む溶液の粘度が05~30Pasであり、溶媒薬剤の質量比が10~4であり、また薬剤プラス重合体に対する薬剤の重量パーセントで表された、薬剤重合体の質量比が25~35である構成を特徴とする注射用デポ型組成物。溶媒がジメチルスルホキシドDMSOである、請求項1に記載の組成物。薬剤重合体質量比が約33である、請求項1又は2に記載の組成物。溶媒薬剤体質量比が5~4に間である、請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。溶媒薬剤体質量比が約466である、請求項4に記載の組成物。薬剤の粒子サイズ配分が、粒子10未満が10ミクロンより小さく、粒子10未満が225ミクロンより大きく、d05値が60~130ミクロンの範囲である、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。重合体と溶媒から成る溶液の重量と薬剤の質量比が15~5の間である、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。重合体と溶媒から成る溶液の重量と薬剤の質量比が12~5の間である、請求項7に記載の組成物。重合体と溶媒から成る溶液の重量と薬剤の質量比が7~65の間である、請求項8に記載の組成物。重合体と溶媒から成る溶液の重量と薬剤の質量比が約666である、請求項9に記載の組成物。Mg2に対する薬剤のモル相関を表したモル相関が23から25であるMg2を追加的に含有する、請求項1~10のいずれか1項に記載の組成物。無菌組成物である、請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物。統合失調症または双極性障害の人体治療向き、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物。薬剤と生体適合性のある重合体が最初の容器に入れられ、溶媒が二つ目の別の容器に入れられている、請求項1~13のいずれかに記載の組成物から成る、生体分解性人体インプラントのその場形成型用に適した医薬品キット。最初と二番目の容器の少なくとも一つが、注射器、バイアルまたはカートリッジで、使い捨てもしくはそうでない、請求項14に記載の医薬品キット。最初と二番目の容器がいずれも使い捨て注射器である、請求項15に記載の医薬品キット。注射器が、接続デバイスまたは直接スレッドを通じて接続可能な請求項16に記載の医薬品キット。以下の実施例は、発明を具体的に説明しているが、それについて制限的な意味で考察されるべきではない。本発明の意味では、制限なく体内実施例に関連し、初期バーストもしくは初期放出とは、リスペリドンの血漿中濃度に9OHリスペリドンの血漿中濃度を加えた相加を意味し、かかる相加は、本明細書を通じて注射された時点から投与3日後までの活性部分とも呼ばれる。また、この発明の意味では、制限なく実施例に関連し、投与量を、犬ではリスペリドン25mgkg、ウサギではリスペリドン5mgkgとする場合、初期バースト段階中の活性部分の許容可能な血漿中濃度は、ビーグル犬およびニュージーランドホワイト種ウサギで100ngml以下である。比較例1:不水溶性溶媒を含む植え込み型組成物発明によらない例この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。リスペリドンの植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させて、調合される。体外放出特性:本比較例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注射される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図1に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。この図1でわかる通り、当初24時間のリスペリドン放出は、注射された量の20近く、また当初48時間では50近くとなった。この低水混和性溶媒は、明らかに重合体マトリックスからのリスペリドン初期拡散を制御できていないため、この試験結果は、米国特許第6673767号などの先の発表内容に一致しない。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本比較例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、および28日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図2に表示。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。この図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する組成物の量をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、初期血漿中濃度が非常に高くなった後、引き続き急速に減少、3日後以降は有意な血漿中濃度は見られない結果となった。3匹全ては、注射の15分後、リスペリドンの活性部分の血漿中濃度の大幅な上昇に関連する深刻な副作用を見せた。これは、この組成物による初期薬剤放出制御がかなり乏しいことを示している。実施例1:双極子モーメントが異なる各種水溶性溶媒に関する研究この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。リスペリドン植え込み型製剤は、双極子モーメントが異なる前述の水混和性溶媒DMSOまたは14ジオキサンのいずれかに重合体を完全に溶解させ、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させ調合される。体外放出特性:本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。製剤から放出されたリスペリドンの特性は、図3に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。この図3にてわかる通り、図1比較例1に該当と比較すると、本発明の植え込み型組成物における水混和性溶媒に対し不水混和性溶媒を使用することにより、重合体マトリックスからの初期リスペリドン拡散のより正確な制御が可能となる。本実施例は、発明の植え込み型組成物からのリスペリドン放出における、溶媒の双極子モーメントの影響も同様に示している。双極子モーメントがより低い溶媒ジオキサンの使用は、約39~43Dという双極子モーメントが高い溶媒DMSOを含む溶媒に比べ、より優れたリスペリドン拡散をもたらす。実施例2:リスペリドンに対する溶解度が高い溶媒に関する研究この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。本実施例のリスペリドン植え込み型製剤は、リスペリドンに対する溶解度が優れる水混和性溶媒ベンジルアルコールに重合体を完全に溶解し、続いてかかる高分子溶液に懸濁させて調合される。体外放出特性:本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注射される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。製剤から放出されたリスペリドンの特性は、図4に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図4でわかる通り、本実施例の結果にあるようなリスペリドンに対する溶解度が高い溶媒を使用すると、大量の初期リスペリドン拡散、また重合体マトリックスからの薬剤放出が当初3日間および第1週目を通じて30近いという結果を示す。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度本比較例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、および28日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図5に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。前述の図でわかる通り、リスペリドン15mg相当量の検査済み組成物をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、初期血漿中濃度が非常に高くなった後、引き続き急速に減少、5日後以降は有意な血漿中濃度は見られない結果となった。3匹全ては、注射の15分後、リスペリドンの活性部分の血漿中濃度の大幅に上昇に関連する副作用を見せた。これは、この組成物による初期薬剤放出制御が非常に乏しいことを示している。実施例3:リスペリドンに対する溶解度が高い溶媒に関する研究:本事例では、リスペリドン植え込み型製剤は、リスペリドンに対する溶解度が低中程度いずれも65mgml以下である各種溶媒NMP、PEGおよびDMSOに重合体Resomer登録商標RG503RG503、5050の乳酸グリコール酸重合体ベーリンガーインゲルハイム社製に完全に溶解し、続いてそれぞれの溶媒にリスペリドンを懸濁させ調合される。体外放出特性:本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。製剤から放出されたリスペリドンの特性は、図6に表示される。この結果は、時間に応じて製剤から放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図6でわかる通り、リスペリドンの溶解度が低い溶媒実例2の図4のような高溶解度との比較を使うと、制御された重合体マトリックスからの初期リスペリドン拡散および最高28日まで制御された放出がもたらされる。よって、本実例の通り、DMSOのようにリスペリドンに対する溶解度が低い溶媒の使用により、溶媒の拡散および重合体沈殿の間、薬剤放出のより正確な制御が可能となる。実施例4:溶媒に対し異なる重合体濃度に関する研究この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。リスペリドン植え込み型製剤は、異なる割合の溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させ調合される。体外放出特性:本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。本例の製剤から放出されたリスペリドンの特性は、図7に表示される。この結果は、時間に応じて製剤から放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図7にてわかる通り、重合体濃度が低い10ww重合体マトリックスを使用すると、リスペリドンの極めて高い初期放出が生じ、そのためリスペリドン拡散の制御が非常に困難になる。重合体濃度を20wwに上昇すると、重合体マトリックスからのリスペリドン放出の制御能力が著しく向上するが、初期リスペリドン拡散放出を完全に制御するには至らず、かかる放出は、最初の24時間で15近くとなる。濃度が30および40の重合体は、効果的な初期薬剤放出制御につながり、最高35から42日まで制御された放出特性が得られる。実施例5:溶媒に対し重合体の濃度が低レベル10、溶媒がリスペリドンに対して非常に高い溶解度である場合の研究この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。リスペリドン植え込み型製剤は、リスペリドンに対する溶解度が優れた溶媒ベンジルアルコールに重合体を完全に溶解し、続いてかかる高分子溶液に懸濁させ調合される。溶媒に対する重合体濃度が低い10。体外放出特性:本実施例の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注射される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、3日、6日、8日、10日、13日、17日、21日、23日、28日、31日、35日、42日で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。インプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図8に表示される。この結果は、時間に応じて製剤から放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図8にてわかる通り、実施例4の図7で表示される結果と一致し、高分子溶液の重合体濃度が10の場合、植え込み型製剤のリスペリドンを維持するには十分ではなく、そのため最初の数日間、過度のリスペリドンの初期放出が生じる。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度リスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日および28日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図9に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。この図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、非常に高い初期血漿中濃度が放出された後、引き続き急速に減少、5日後以降は有意な血漿中濃度は見られない結果となった。3匹全ては、注射の15分後、リスペリドンの活性部分の血漿中濃度の大幅な上昇に関連する副作用を見せた。これは、重合体マトリックスに低濃度の重合体が含まれるこの組成物により得られる初期薬剤放出制御は、非常に乏しいことを示している。実施例6:溶媒に対する重合体濃度が中間レベル25の場合の研究この例における植え込み型組成物の構成は、以下の通りである。リスペリドン植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させ調合される。溶媒に対する重合体濃度は中レベルである25。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度リスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図10に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。前述の図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、適度な初期血漿中濃度を示した後、引き続き2日目まで減少する結果となり、最低24日間は血漿中濃度が維持された。この実施例から得られた結果は、実施例4の結果と一致し、高分子溶液に対し重合体の濃度が20もしくはそれ以上となると、初期のリスペリドン拡散を制御することができ、徐々に長期にわたる放出が得られことを示す。実施例7:異なる薬剤装填の研究本実施例のリスペリドン植え込み型製剤は、DMSOに重合体Resomer登録商標RG503RG503、乳酸グリコール酸比率5050ベーリンガーインゲルハイム社製を完全に溶解し、続いて最終薬剤装填7~13組成物の総量に対するリスペリドンの重量が得られるよう適量の薬剤を分散させ調合される。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度本実施例のリスペリドン製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図11に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。前述の図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する量の組成物をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、穏やかで制御された初期血中濃度を示す結果が得られた。薬剤装填の増加は、より少ない初期薬剤拡散および放出につながり、結果として初期血漿中濃度の減少をもたらす。従って、薬剤放出の全期間でよりバランスのよい血漿中濃度を得るために、薬剤を大量に装填するのは長期処方の事例用が好ましい。一般的に、好ましい薬剤装填の範囲を組成物の総量に対する薬剤の重量パーセントで表すと、4~16であるが、より好ましい範囲は7~13である。実施例8:異なる粒子サイズの研究本実施例では、発明に従い、植え込み型組成物の以下の組成物を検査している。すなわち:リスペリドン植え込み型製剤は、溶媒に重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させ調合される。以下に示す各種スペリドンの粒子サイズ配分を同じ処方で評価:25~350ミクロン:d01、25ミクロンおよびd09、350ミクロン粒子サイズが25ミクロンより小さい薬剤粒子10以下、350ミクロンより大きい粒子10以下25~225ミクロン:d01、25ミクロンおよびd09、225ミクロン粒子サイズが25ミクロンより小さい薬剤粒子10以下、225ミクロンより大きい粒子10以下90~150ミクロン:ふるいにかけた90~150ミクロンの粒子45~90ミクロン:ふるいにかけた45~90ミクロンの粒子粉砕、10ミクロン:d09、10ミクロンに粉砕した薬剤10ミクロンより大きい粒子10以下体外放出特性:組成物Bに相当する製剤からのリスペリドンの放出が、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後最高35日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図12に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図12でわかる通り、小さな薬剤粒子10ミクロン以下は、植え込み型製剤の投与後の数日間、体外薬剤拡散に良好な結果であるが、一方、大小の粒子サイズを混合して使用する場合、初期拡散が減少する。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度本実施例の組成物AおよびBに該当するリスペリドン製剤が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。組成物Aおよび組成物Bのリスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、それぞれ図13および図14に示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。前述の図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する量の組成物AおよびBをニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、穏やかで制御された初期血漿中濃度を示し、以後最低21日間、かなりの血漿中濃度が続く結果となった。小さな粒子サイズにより、血漿中濃度の初期上昇が生じ、治療域の血漿中濃度となる時間を短縮する。小さな粒子を避け、大きいサイズの粒子を使用すると、薬剤拡散を減少させることにより、初期バースト効果の劇的な低下を示し、それに伴い重合体マトリックスの分解まで薬剤放出を遅らせるという結果となった。図14にて示す通り、制御した上で薬剤粒子のサイズを混合して使用する場合、拡散段階の間、より制御された初期放出が誘発され、引き続き重合体の分解が開始次第、血漿中濃度の上昇につながる。ビーグル犬への筋肉内投与後の体内血漿中濃度本実施例の組成物Bのリスペリドン製剤が、平均体重10kgのビーグル犬に筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン25mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。犬の数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図15に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。本実例の組成物Bにあたるリスペリドン組成物につき、図15にてわかる通り、リスペリドン25gに相当する量をビーグル犬に注射した場合、制御された初期血漿中濃度を示した後、最低28日までかなりの初期血漿中濃度が続く結果となった。組成物Bのウサギへの筋肉内投与に関連した先の言及の通り図13および図14、同じ組成物を犬に投与し、薬剤の粒子サイズに従い、同様の様々な効果が見られた。すなわち、小さな粒子<10ミクロンでは初期血漿中濃度を上昇させ、大小の粒子25~225ミクロンを含む粒子サイズの混合使用に比べると、比較的急速に減少するため、このような組合せは、初期血漿中濃度を減少させることが可能で、血漿中濃度のより長時間にわたる維持に良好な結果を示す。実施例9:高分子溶液の粘性の研究本実施例のリスペリドン植え込み型製剤は、DMSOまたはNMPを溶媒として重合体を完全に溶解し、続いて薬剤をかかる高分子溶液に懸濁させ調合される。製剤は、異なる粘度の高分子溶液となるため以下の通りとする:体外放出特性:製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後最高42日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図16に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図16にてわかる通り、高分子溶液の粘性が低いと、完全に制御が不可能となり003Pas、急速かつ大量のリスペリドン拡散018Pasにつながる。一方、高分子溶液の粘性が112~677Pasの範囲であると、植え込み型製剤を投与した後の最初の数日間、体外薬剤拡散が十分に制御され、引き続き、適度な薬剤放出が最高35~42日間続く結果となった。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度本比較例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日および28日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図17、図18および図19に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表わされる。先述の図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する量の高分子溶液の粘度が低い01Pas組成物がニュージーランドホワイト種ウサギに注射されると、初期血漿中濃度が高くなるが、かかる濃度は急速に減少する結果となる。高分子溶液の粘性が中間レベルの場合、粘度が低い場合に比べより穏やかに減少するが、依然として高い初期血漿中濃度を引き起こす。逆に、高分子溶液の粘度が05Pasを超えると、制御された初期血漿中濃度を示した後、最低21日間著しい血漿中濃度上昇が続く結果となっている。一般に、好ましい高分子溶液の粘度は05~70Pasの範囲、より好ましい範囲は07から20Pasである。実施例10:異なる薬剤重合体質量比の研究リスペリドン植え込み型製剤は、溶媒に重合体Resomer登録商標RG503を完全に溶解し、その後、重合体にリスペリドンを加えた重量に対するリスペリドンの割合として表記される、以下の薬剤重合体質量比が得られる適量の薬剤を分散させ、調合される:体外放出特性:本実施例のうち一部の製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後最高42日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。製剤から放出されたリスペリドンの特性は、図20に表示される。この結果は、時間に応じて製剤から放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。本実施例で紹介されるリスペリドン重合体比率範囲15~35では、許容できる体外初期リスペリドン拡散および28日以上にわたる放出期間を示す。一方、ほぼ40程度の比率の場合、体外薬剤放出の不適切な制御を示したが、おそらく、これは組成物に含まれる重合体の量が、マトリックスへの適切なリスペリドン封入に不十分だったことがその理由に挙げられる。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度本実施例うち一部のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図21および図22に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。言及の図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、この実例で紹介される全ての事例で、初日から最低24日目まで血漿中濃度を示す結果となった。しかし、いくつかの結果では、組成物は穏やかで十分制御された初期血漿中濃度を示し、その後24日間は濃度が維持され、また初期血漿濃度初日およびその後数日間に見られる濃度の間に大きな差異は見られなかった。だが他の事例では、組成物は初期血漿中濃度の制御が不適切で、初日の間、高い血漿中濃度を示した後、血漿中濃度が安定して薬剤が完全に放出されるまで、数日間にわたる著しい減少が続く結果となった。薬剤を封入し維持する重合体の存在により、薬剤重合体質量比が低いほど、初期放出がより適切に制御されると予想されていたため、これはかなり驚くべき結果となった。しかし、ここでの発見は、25以下の割合では、適切なリスペリドン放出を誘発せず、投与後の初期に組成物から大量の拡散を見せたことである。一方、間隔が25~35の割合では、初期濃度初日とその後の濃度翌数日間との間により小さい差異を示す当初から、さらに維持された血漿中濃度を生じさせることができる。最後に、比率が35以上での上昇は、翌数日間に得られる濃度と比べ初期血漿中濃度がより高いという結果が得られ、そのため、この比率の35という値が、組成物マトリックスへの十分なリスペリドン封入をもたらすために必要な重合体最低量の限界を表しているとみなされる。一般に、リスペリドン重合体質量比の好ましい範囲は、25~35である。特に望ましい値は、33前後である。ビーグル犬への筋肉内投与後の体内血漿中濃度薬剤重合体質量比20および333に相当するこの実施例のリスペリドン製剤が、平均体重10Kgのビーグル犬に筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン25mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。犬の数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図23に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。言及の図に見られる通り、リスペリドン25mgに相当する量の製剤をビーグル犬に注射すると、十分制御された初期血漿中濃度を示し、維持された濃度が最低35日まで続く結果となっている。ウサギの例で先に述べたように、25~35の高比率の薬剤重合体質量比の場合、低比率25以下に比べ、驚くほど薬剤放出の制御がうまく作用する結果となり、よって制御された初期拡散の後、より安定した放出が続く。そのため、さらにバランスの取れた血漿中濃度が得られる。実施例11:異なる高分子溶液薬剤質量比の研究本実施例のリスペリドン植え込み型製剤は、ジメチルスルホキシドに重合体Resomer登録商標RG503RG503、乳酸グリコール酸比率5050ベーリンガーインゲルハイム社製を完全に溶解し、続いて前述の高分子溶液に薬剤を分散させ調合される。この高分子溶液は、異なる高分子溶液薬剤質量比67、10、114、14および19に調整されている。なお、この値は薬剤に対する高分子溶液の重量パーセントとして表わされている。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図24に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。言及の図で示す通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、投与後4時間の初期血漿中濃度が十分に制御される結果となった。かかる血漿中濃度は、高分子溶液リスペリドン比率が低いほど、より安定した濃度が得られたものの、高分子溶液リスペリドンの全事例で28日間まで維持された。しかし、この値が19の場合、初期放出および血漿中濃度を最初の24時間前後は制御が可能だが、その後数日2日目から5日目は制御不能なため、かかる値は不適切とみなされる。従って、適切な組成物は、高分子溶液薬剤質量比が15以下を示すものとするが、これは少なくとも最終値が検査されるまでとする4。実施例12:異なる溶媒薬剤比率の研究リスペリドン植え込み型製剤は、ジメチルスルホキシドに重合体Resomer登録商標RG503RG503、乳酸グリコール酸比率5050ベーリンガーインゲルハイム社製を完全に溶解し、続いて前述の高分子溶液に薬剤を分散させ調合される。この高分子溶液は、薬剤に対する溶媒の重量パーセントとして表わすと、47~114となる異なる溶媒薬剤比率に調整されている。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図25に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。言及の図で示す通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、投与後4時間の初期血漿中濃度となり、かかる血漿中濃度は、溶媒リスペリドン比率が低いほど、より安定した濃度が得られるものの、あらゆる溶媒リスペリドン比率でそれが28日間まで維持された。研究された全比率は、最初の24時間、初期血漿中濃度の適切な制御を示したが、比率が114では、翌数日間2日目から5日目、後から薬剤拡散放出の非制御を見せることから、かかる比率は不適切とみなされる。従って、適切な溶媒リスペリドン比率は10以下とし、これは少なくとも最低値が検査されるまでとする4。実施例13:pH調整剤の添加に関する研究同じリスペリドン植え込み型製剤が、溶媒DMSOに完全に溶解し、その後、水酸化マグネシウムなどアルカリ性剤を任意で添加した、かかる高分子溶液に薬剤を拡散させ調合される。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図26に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。言及の図に見られる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、投与4時間後以降最低23日間まで、初期血漿中濃度を示す結果となっている。だが、重合体マトリックス内にアルカリ性剤を使用することにより、投与後4時間後に始まり、血漿中濃度がさらに長期にわたり維持され、リスペリドンの治療域血漿中濃度を示した期間の延長が最低32日間まで達成される。実施例14:製剤の再構成に関する研究リスペリドン植え込み型組成物を、以下の構成で調合。この実施例用に選択された組成物は、通常の粒子サイズである25~225ミクロン粒子サイズが25ミクロンより小さい薬剤粒子10以下、225ミクロンより大きい粒子10以下の配分を示している。組成物の再構成に3通りの方法を適用:Aバイアルこの高分子溶液は、適量の高分子と溶媒の重量を加え、高分子が完全に溶媒に溶解するまでボルテックスして混合させ、調合される。その後、適量のリスペリドンを高分子溶液に添加し、ボルテックスにより均一な懸濁が得られている。B注射器リスペリドン、重合体および溶媒が、個別に注射器に加えられる。高分子溶液は、溶媒が入った注射器から重合体が入った注射器に溶媒が移動するよう、流体コネクタで各注射器を連結してから、それぞれの押子プランジャーを押し、一方の注射器からもう一方へ前後方向に数回循環させて調合される。重合体が溶媒に完全に溶解したら、リスペリドンが入った3本目の注射を連結し、さらに数回循環させ均一な懸濁を得ている。Cフリーズドライ重合体とリスペリドンは注射器に予め充填されてフリーズドライにし、溶媒は別の注射器にセットされる。これらの注射器は、流体コネクタにより連結され、溶媒はフリーズドライにした重合体リスペリドン混合物が入った注射器に移され、最後に前後方向に数回循環させ、均一な懸濁を得ている。調合法BおよびCは、また、オスルアーメスルアー注射器を直接連結しても実施可能である。体外放出特性:この3通りの製法に該当する製剤からのリスペリドンの放出は、以下の工程に従い評価された。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済み注射器からフラスコに注射され、引き続き予め加熱された放出溶媒が慎重に添加される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、3日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。インプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図27に表示される。この結果は、時間に応じて製剤から放出されるリスペリドンの割合を百分率で表記したものである。図27でわかる通り、この3通りの製法で調合した植え込み型製剤の放出特性は、最初の2週間は同一である。しかし、14日以降、調合法Aバイアルは若干遅い放出比率を示す結果となったが、その理由は、再構成工程の間、製剤に空気が入り込んだためで、おそらく他の2通りの調合法により形成されたインプラントは、多孔性がより高いためと考えられる。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度本実施例のリスペリドン組成物が、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。ウサギの数は合計2匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図28に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。言及の図に見られる通り、リスペリドン15mgに相当する量の製剤をニュージーランドホワイト種ウサギに注射すると、投与後4時間後から開始し最低28日間まで、初期血漿中濃度を示す結果となっている。異なる容器に予め充填され、その混合による再構成から成る製法調合法BおよびCでは、わずかだがより高い初期血漿中濃度が生じている。これは、調合法Aバイアル内に調合に比べ、この2つの調合法で用意した植え込み型製剤の多孔性がより高く、そのためより大量の初期拡散が生じるためである可能性がある。この事実は、投与後第1週目の間、血漿中濃度がより高い理由でもあるといえるだろう。ビーグル犬への筋肉内投与後の体内血漿中濃度本実施例の組成物Bのリスペリドン製剤が、平均体重10kgのビーグル犬に筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン25mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。犬の数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、17日、21日、24日、28日、31日、35日、38日および42日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図29に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。言及の図で見られるように、リスペリドン25mgに相当する製剤の量をビーグル犬に注射する場合、予め高分子溶液を用意した後に薬剤添加がされる調合法バイアル、調合法A、または固形組成物から直接再構成注射器、調合法Bされる調合法を用いてことにより、十分制御された初期血漿中濃度を示し、維持された濃度が最低35日まで続く結果となっている。実施例15:照射殺菌処理による滅菌効果に関する研究本実施例では、リスペリドン植え込み型製剤の組成物は以下の通りで、常に同量の薬剤、重合体および溶媒を保持している:植え込み型製剤は、予め充填された注射器2本の直接再構成で調合され、1本目は重合体とリスペリドンの混合物、2本目には溶媒が充填されている。注射器は連結されている。重合体にリスペリドンを加えた混合物の入った注射器は、10~25KGyの範囲のβ照射殺菌で殺菌される。表に示すように、2種類の重合体を検査したが、ひとつは、平均分子量27020gmol、非照射殺菌または10、15もしくは25KGyで照射殺菌済のエンドキャップされた比率5050の重合体、もう一方は、平均分子量39708gmol、非照射殺菌または25KGyで照射殺菌済のエンドキャップされた比率5050の重合体である。製剤AおよびEは照射殺菌を受けており、その処理中に様々な重合体分子量損失があったために、異なる組成物が生み出された。また一方、固有粘度は、いずれの場合も025dLg以下という結果は得られなかったが、高分子溶液の粘度は、この種の長期植え込み型製剤に適しているとして既に研究された範囲05~7Pasに維持されている実施例9。体外放出特性:本実例の組成物からのリスペリドン放出は、以下の工程に従い評価されている。リスペリドン25mgに相当する量の製剤が、21G針を用いた薬剤充填済の射器から予め加熱された放出溶媒が入ったフラスコに注入される。放出溶媒は、pH74のリン酸緩衝液250mlである。フラスコは、その後温度37°Cに温めたオーブンに入れられ、50rpmの水平振動を受け続ける。既に予定されていた時点2時間、1日、その後28日まで定期的に実施で、溶媒5mlを採取し新しい緩衝液と入れ替え、サンプルに含まれるリスペリドン量を紫外分光光度法によって測定。本例のインプラントから放出されたリスペリドンの特性は、図30および図31に表示される。この結果は、時間に応じてインプラントから放出される薬剤の割合を百分率で表記したものである。図30にてわかる通り、非照射殺菌組成物Aでも10~25KGy範囲の各種レベルで照射殺菌組成物B、CおよびDしても、同じ製剤からのリスペリドン放射は、非常に類似した特性を示す結果となった。これは、高分子溶液の粘度が、依然、粘度の好ましい範囲である07~20Pasに維持されたことがその理由に挙げられる。図31は、より高い分子量39708gmolで、わずかに遅い放出特性を示す別の重合体組成物Eが、照射殺菌された後組成物F、如何に、照射殺菌をせず分子量がより低い重合体組成物Aにさらに類似した放出特性を示すかを表している。これは、殺菌処理中の分子量損失によるもので、これが、高分子溶液の粘度の重要なパラメータである好ましい範囲内07~20Pasにおさまる組成物の生成につながっている。ニュージーランド種ウサギへの筋肉内投与後の体内血漿中濃度:本実施例のリスペリドン組成物A、B、C、DおよびGが、平均体重3kgのニュージーランドホワイト種ウサギに筋肉内注射される。注射量は、リスペリドン15mgの服用量に相当し、組成物は20G針の注射器を使って左後脚に投与される。各組成物に対するウサギの数は合計3匹である。注射後、0時間、4時間、1日、2日、5日、7日、10日および定期的に28日まで血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図32および図33に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。これら図でわかる通り、リスペリドン15mgに相当する組成物量をニュージランドホワイト種ウサギに注射すると、投与後の体外反応が非常に似ていることから、予想通り、類似した血漿中濃度を示す結果となった。図32は、平均分子量27020gmolの重合体組成物Aを含む製剤が、10、15もしくは25KGyで照射殺菌される場合それぞれ組成物B、CおよびDリスペリドン活性部分の血漿中濃度に大きな変化が見られないことがわかる。これは、高分子溶液の粘度のような重要なパラメータが、依然、好ましい範囲として先に定義された範囲内07~20Pasにあるためである。分子量が高い重合体39708gmolで、高分子溶液の粘度が好ましい範囲外である597Pas組成物Eは、25KGyで照射殺菌すると分子量が高い重合体は、それに比例し、照射殺菌中、より多くの分子量損失を招くため、固有粘度がより低くなり、その結果高分子溶液の粘度がより低くなるものの、依然、高分子溶液の適正粘度である178Pasを維持する重合体組成物Fをもたらす。25KGyで照射殺菌後、分子量がより高い重合体は、分子量および高分子溶液の粘度について、照射殺菌を全くしない低分子量のそれと極めて近いという結果となり、そのため、この方法で高分子溶液の粘度パラメータを満足し、本発明に一致する適切な長期にわたる植え込み型システムをもたらし、また図33に示す通り、非常に類似した体外反応血漿中濃度特性となっている。比較例2発明によらない例リスペリドン植え込み型製剤は、米国特許第5688801号荷説明される工程に従い調合される。ビーグル犬への筋肉内投与後の体内血漿中濃度本比較例のリスペリドン製剤が、25カルボキシメチルセルロース水溶液2ml重量を微粒子に再懸濁した後、平均体重10Kgのビーグル犬に筋肉注射される。注射量は、リスペリドン25mgの服用量に相当し、組成物は左後脚に投与される。犬の数は合計6匹である。注射後、0時間、1日、2日、6日、9日、13日、15日、17日、19日、21日、23日、26日、29日、33日、35日、42日および56日に血漿中濃度を測定。リスペリドンの活性部分に相当する血漿中濃度の動態は、血漿サンプルのリスペリドンおよびその活性代謝産物9OHリスペリドンを測定して評価される。リスペリドン活性部分の血漿中濃度の特性は、図34に表示される。9OHリスペリドンの治療活性は、リスペリドンの治療活性と実質的に同等であるため、この結果は、時間に応じたリスペリドン濃度と9OHリスペリドン濃度ngmlの相加で表される。言及の図にて見られる通り、この試験の結果は、先行技術で説明される工程に従い、あらかじめ形成された微粒子によるリスペリドン投与をすると、投与後3週間までリスペリドン活性部分の血漿中濃度がわずかしか犬に供給されていないことを示している。また、動物6匹に見られる血漿中濃度は、乏しい再現性も示し、その上昇は、概して投与後21日目前後から28日目頃まで認められるものの、その後同じ割合で減少、従って約2週間にわたる血漿中濃度のピークがもたらされている。このような特性は、発明に従った実施例に認められる特性とは完全に異なり、先行技術に従い得られた血漿中濃度と比較し、発明に従った組成物で得られるかかる濃度とのが違いが明らかに示されている。前述の実験から、薬剤放出の制御に大きな影響を与えるのではないかと思われた重合体の性質やその濃度といった他の各種要因以上に、高分子溶液重合体溶媒の粘度が、意外にも、これに大きな影響を及ぼしていることが結論づけられる。これは、先行技術を踏まえ、予期しなかった驚くべき結果である。また、特定量の重合体が、一定量のリスペリドンで除去されつまり、言い換えれば、薬剤重合体質量比が増加する場合、初期放出は低くなり、それに伴い血漿中濃度特性は平らな曲線を描くとも結論づけられる。重合体の量がより少ないということは、経験的に、薬剤保持能力が低く初期放出の制御がより劣ると関連付けられることから、この効果は同様に驚くべき効果である。