"式:を有する化合物若しくは立体異性体又はその医薬上許容される塩式中、mは0、1又は2であり;R0は、置換若しくは非置換のヒドロキシC1-6アルキル又は置換若しくは非置換のR4-カルボニルC1-6アルキルであり;各Rは、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、パーハロC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、パーハロC1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、R9-カルボニルC1-6アルキル、R9-スルホニルC1-6アルキル、R9-カルボニル及びR9-スルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換された、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、C4-6アリールオキシ、ヘテロC1-5アリールオキシ、C1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C4-6アリールC1-3アルキル、ヘテロC1-5アリールC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロC1-5シクロアルキル、C4-6アリール及びヘテロC1-5アリールからなる群より独立して選択され;R1は、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、C3-6シクロアルキル、C4-6アリール、オキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換された、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、ヘテロC1-5シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C4-6シクロアルケニル、スルホニル、ヘテロC3-5シクロアルケニル、C4-6アリール及びヘテロC1-5アリールからなる群より選択され、ここで該アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル及びアミノスルホニルは、それぞれ、非置換であるか又はC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、パーハロC1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される1~2個の置換基でさらに置換されている;R2は、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、非置換アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及びC4-6アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換された、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-6アルコキシ、C4-6アリールオキシ、ヘテロC1-5アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、カルボニルC1-6アルキル、チオカルボニルC1-6アルキル、スルホニルC1-6アルキル、スルフィニルC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ヘテロC1-5シクロアルキルC1-3アルキル、C4-6アリールC1-3アルキル、ヘテロC1-5アリールC1-3アルキル、ヘテロC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロC1-5シクロアルキル、C4-6アリール及びヘテロC1-5アリールからなる群より選択され、但し、R3が水素であり、かつR1がアルキルである場合、R2はアリールでもヘテロアリールでも複素環でもない;R3は、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、パーハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロC1-5シクロアルキル、C4-6アリール及びヘテロC1-5アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換された、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-6アルコキシ、C4-6アリールオキシ、ヘテロC1-5アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、カルボニルC1-6アルキル、チオカルボニルC1-6アルキル、スルホニルC1-6アルキル、スルフィニルC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ヘテロC1-5シクロアルキルC1-3アルキル、C4-6アリールC1-3アルキル、ヘテロC1-5アリールC1-3アルキル、ヘテロC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロC1-5シクロアルキル、C4-6アリール及びヘテロC1-5アリールからなる群より選択され;R4は、ヒドロキシ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルからなる群より選択され;R9は、ヒドロキシ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルからなる群より選択される。式:を有する、請求項1記載の化合物。式:を有する、請求項1記載の化合物。式:を有する請求項1記載の化合物式中、R21は、-CR233、-CR23R23’p-CR233、-CR23R23’pOH、-CR23R23’pCOR10、-CR23R23’pSO2R10及び-OCR23R23’pOHからなる群より選択され;R10は、ヒドロキシ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルからなる群より選択され;R22は、それぞれ置換又は非置換の、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル及びハロC1-6アルキルからなる群より選択され;R23及びR23’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル及びC1-6シクロアルキルからなる群より選択され;pは1、2、3又は4である。式:を有する請求項1記載の化合物式中、R21は、-CR233、-CR23R23’p-CR233、-CR23R23’pOH、-CR23R23’pCOR10、-CR23R23’pSO2R10及び-OCR23R23’pOHからなる群より選択され;R10は、ヒドロキシ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルからなる群より選択され;R22は、それぞれ置換又は非置換の、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル及びハロC1-6アルキルからなる群より選択され;R23及びR23’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル及びC1-6シクロアルキルからなる群より選択され;pは1、2、3又は4である。式:を有する請求項1記載の化合物式中、R21は、-CR233、-CR23R23’p-CR233、-CR23R23’pOH、-CR23R23’pCOR10、-CR23R23’pSO2R10及び-OCR23R23’pOHからなる群より選択され;R10は、ヒドロキシ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルからなる群より選択され;R22は、それぞれ置換又は非置換の、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル及びハロC1-6アルキルからなる群より選択され;R23及びR23’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル及びC1-6シクロアルキルからなる群より選択され;pは1、2、3又は4である。式:を有する請求項1記載の化合物式中、R21は、-CR233、-CR23R23’p-CR233、-CR23R23’pOH、-CR23R23’pCOR10、-CR23R23’pSO2R10及び-OCR23R23’pOHからなる群より選択され;R10は、ヒドロキシ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルからなる群より選択され;R22は、それぞれ置換又は非置換の、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル及びハロC1-6アルキルからなる群より選択され;R23及びR23’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル及びC1-6シクロアルキルからなる群より選択され;pは1、2、3又は4である。式:を有する請求項1記載の化合物式中、R21は、-CR233、-CR23R23’p-CR233、-CR23R23’pOH、-CR23R23’pCOR10、-CR23R23’pSO2R10及び-OCR23R23’pOHからなる群より選択され;R10は、ヒドロキシ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルからなる群より選択され;R22は、それぞれ置換又は非置換の、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル及びハロC1-6アルキルからなる群より選択され;R23及びR23’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル及びC1-6シクロアルキルからなる群より選択され;pは1、2、3又は4である。式:を有する請求項1記載の化合物式中、R21は、-CR233、-CR23R23’p-CR233、-CR23R23’pOH、-CR23R23’pCOR10、-CR23R23’pSO2R10及び-OCR23R23’pOHからなる群より選択され;R10は、ヒドロキシ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルからなる群より選択され;R22は、それぞれ置換又は非置換の、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル及びハロC1-6アルキルからなる群より選択され;R23及びR23’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル及びC1-6シクロアルキルからなる群より選択され;pは、1、2、3又は4である。各Rが、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、パーハロC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、パーハロC1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、R9-カルボニルC1-6アルキル、R9-スルホニルC1-6アルキル、R9-カルボニル及びR9-スルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換された、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より独立して選択され;かつR9が、ヒドロキシ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。各Rが、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシハロC1-6アルキル及びハロC1-6アルコキシC1-6アルキルからなる群より独立して選択される、請求項1記載の化合物。各Rが、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、-OCHF2、-OCF3、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、-CHF2、-CF3、-CCH3OHCF3、-CH2OCH2CF3、-COOCH3、-OCHCH32、アミノC1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルアミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルアミノC1-6アルキル及びC1-6アルキルカルボニルアミノC1-6アルキルからなる群より独立して選択される、請求項1記載の化合物。R0がであり;R21が、-CR233、-CR23R23’p-CR233、-CR23R23’pOH、-CR23R23’pCOR10、-CR23R23’pSO2R10及び-OCR23R23’pOHからなる群より選択され;R10が、ヒドロキシ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルからなる群より選択され;R22が、それぞれ置換又は非置換の、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル及びハロC1-6アルキルからなる群より選択され;R23及びR23’がそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル及びC1-6シクロアルキルからなる群より選択され;かつpが1、2、3又は4である、請求項1~3及び10~12のいずれか1項に記載の化合物。R0がであり;qが1、2、3又は4であり;R21が、-CR233、-CR23R23’p-CR233、-CR23R23’pOH、-CR23R23’pCOR10、-CR23R23’pSO2R10及び-OCR23R23’pOHからなる群より選択され;R10が、ヒドロキシ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルからなる群より選択され;R22が、それぞれ置換又は非置換の、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル及びハロC1-6アルキルからなる群より選択され;R23及びR23’がそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル及びC1-6シクロアルキルからなる群より選択され;かつpが1、2、3又は4である、請求項1~3及び10~12のいずれか1項に記載の化合物。R0がであり;kが1、2、3又は4であり;R8が-CR23R23’pOHであり;R10が、ヒドロキシ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルからなる群より選択され;R23及びR23’がそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル及びC1-6シクロアルキルからなる群より選択され;かつpが1、2、3又は4である、請求項1~3及び10~12のいずれか1項に記載の化合物。R0が、-CCH3CH2OHOH、-CCH3CH2CH2OHOH、-CCH3CHCH3OHOH、-CCH3CHCH2CH3OHOH、-CCH3CHシクロプロピルOHOH、-CCF3CH2OHOH、-CCF3CH2CH2OHOH、CCF3CHCH3OHOH、-CCF3CHCH2CH3OHOH、-CCF3CHシクロプロピルOHOH、-CHCH2OHOH、-CHCH2CH2OHOH、-CCH3COOHOH、-CCH3CONH2OH、-CCH3SO2NH2OH及び-CCH3SO2NH2OHからなる群より選択される、請求項1~3及び10~12のいずれか1項に記載の化合物。R0が-CCH3CH2OHOHである、請求項1~3及び10~12のいずれか1項に記載の化合物。R0が-CCH32OHである、請求項1~3及び10~12のいずれか1項に記載の化合物。R1が、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ジヒドロキシC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキル、アミノカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシスルホニルC1-6アルキル及びアミノスルホニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルアミノC1-6アルキルからなる群より選択され、ここで該アミノカルボニルC1-6アルキル、アミノスルホニルC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルアミノC1-6アルキル及びC1-6アルキルスルホニルアミノC1-6アルキルのアミノが、それぞれ非置換であるか又はモノ-若しくはジ-C1-6アルキル置換されている、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物。R1が、それぞれ非置換であるか又はモノ-若しくはジ-C1-6アルキル置換された、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキC1-6アルキル及びC1-6アルキルスルホニルC1-6アルキルからなる群より選択される、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物。R1が、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、ビニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、メチルスルホニルメチル、2-ヒドロキシプロパン-2-イル及び1,2-ジヒドロキシエチルからなる群より選択される、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物。R1が、それぞれ非置換であるか又は前記1~3個の置換基で置換された、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びメチルスルホニルメチルからなる群より選択される、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物。R1が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びメチルスルホニルメチルからなる群より選択される、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物。R1が、メチル及びエチルからなる群より選択される、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物。R1がシクロプロピルである、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物。R1が、メチル、エチル及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物。R2が、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及びC4-6アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換された、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、カルボニルオキシ、C1-6アルコキシ、C4-6アリールオキシ、ヘテロC1-5アリールオキシ、スルホニル、スルフィニル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、カルボニルC1-6アルキル、チオカルボニルC1-6アルキル、スルホニルC1-6アルキル、スルフィニルC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ヘテロC1-5シクロアルキルC1-3アルキル、C4-6アリールC1-3アルキル、ヘテロC1-5アリールC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル及びヘテロC1-5シクロアルキルからなる群より選択される、請求項1~6及び10~26のいずれか1項に記載の化合物。R2が、水素、ハロ、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルがそれぞれ独立して、非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C3-6シクロアルキル及びC4-6アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換されている、請求項1~6及び10~26のいずれか1項に記載の化合物。R2が、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ジヒドロキシC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキル、アミノカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシスルホニルC1-6アルキル及びアミノスルホニルC1-6アルキルからなる群より選択され、ここで該アミノカルボニルC1-6アルキル及びアミノスルホニルC1-6アルキルのアミノが、それぞれ非置換であるか又はモノ-若しくはジ-C1-6アルキル置換されている、請求項1~6及び10~26のいずれか1項に記載の化合物。R2が、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、ビニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、メチルスルホニルメチル、2-ヒドロキシプロパン-2-イル及び1,2-ジヒドロキシエチルからなる群より選択される、請求項1~6及び10~26のいずれか1項に記載の化合物。R2が、水素、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及びC3-6シクロアルキルC1-3アルキルからなる群より選択される、請求項1~6及び10~26のいずれか1項に記載の化合物。R2がハロである、請求項1~6及び10~26のいずれか1項に記載の化合物。R2が水素である、請求項1~6及び10~26のいずれか1項に記載の化合物。R2がシアノである、請求項1~6及び10~26のいずれか1項に記載の化合物。R2が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及びC3-6シクロアルキルC1-3アルキルである、請求項1~6及び10~26のいずれか1項に記載の化合物。R3が、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、パーハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロC1-5シクロアルキル、C4-6アリール及びヘテロC1-5アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換された、水素、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC3-6シクロアルキルからなる群より選択される、請求項1~35のいずれか1項に記載の化合物。R3が、水素、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及びC3-6シクロアルキルC1-3アルキルからなる群より選択される、請求項1~35のいずれか1項に記載の化合物。R3が、水素、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びフェニルメチルからなる群より選択される、請求項1~35のいずれか1項に記載の化合物。R3がC1-6アルキルである、請求項1~35のいずれか1項に記載の化合物。R3が水素である、請求項1~35のいずれか1項に記載の化合物。R3がハロである、請求項1~35のいずれか1項に記載の化合物。R3が、クロロ、ブロモ及びメチルからなる群より選択される、請求項1~35のいずれか1項に記載の化合物。R1が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル及びC1-3アルキルスルホニルC1-3アルキルからなる群より選択され;R2が、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ジヒドロキシC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニルC1-6アルキル、アミノカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシスルホニルC1-6アルキル及びアミノスルホニルC1-6アルキルからなる群より選択され;かつR3が、水素、ハロ及びC1-6アルキルからなる群より選択される、請求項1~6及び10~42のいずれか1項に記載の化合物。R4が、ヒドロキシ、C1-6アルキル、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ及びジ-C1-6アルキルアミノからなる群より選択される、請求項1、2及び10~43のいずれか1項に記載の化合物。R21が、それぞれ置換又は非置換の、C1-6アルキル及びヒドロキシC1-6アルキルからなる群より選択される、請求項30~32のいずれか1項に記載の化合物。R21がメチルである、請求項4~45のいずれか1項に記載の化合物。R21が-CH2OHである、請求項4~45のいずれか1項に記載の化合物。R21が-CH2CH2OHである、請求項4~45のいずれか1項記に載の化合物。R21が、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CHシクロプロピルOH、-CHCH3OH、-CHCH2CH3OH、-OCH2CHOHCH2OH、-COOH、-CONH2及び-SO2NH2からなる群より選択される、請求項4~45のいずれか1項に記載の化合物。R21がヒドロキシメチルである、請求項4~45のいずれか1項に記載の化合物。R22が、それぞれ置換又は非置換の、C1-3アルキル及びヒドロキシC1-3アルキルからなる群より選択される、請求項4~50のいずれか1項に記載の化合物。R22が水素である、請求項4~50のいずれか1項に記載の化合物。R22がメチルである、請求項4~50のいずれか1項に記載の化合物。R22がCF3である、請求項4~50のいずれか1項に記載の化合物。以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:N-1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;N-3-ブロモ-1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;N-3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;N-1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;R-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド;R-N-3-クロロ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;N-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;R-N-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;R-N-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;R-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド;N-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;R-N-3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;4-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-メチルスルホニルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド;R-N-3-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;R-N-3-クロロ-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;N-3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;N-2,3-ジクロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;S-N-3-クロロ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;R-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3-メチルベンズアミド;N-3-クロロ-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルベンズアミド;S-N-3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;S-N-2,3-ジクロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;R-N-3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;R-N-2,3-ジクロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド;及びR-N-3-クロロ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-3-メチルベンズアミド。立体異性体の混合物で存在する、請求項1~55のいずれか1項に記載の化合物。単一の立体異性体を含む、請求項1~55のいずれか1項に記載の化合物。活性成分としての請求項1~57のいずれか1項に記載の化合物及び医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。請求項1~57のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、病態を治療する方法であって、ASK1がその病態の病理及び/又は症候に寄与する活性を有している、方法。請求項1~57のいずれか1項記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性脂質異常症、耐糖能障害IGT、空腹時血糖異常IFG、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲抑制、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症を含む糖尿病に関連する肥満及び合併症、炎症性腸疾患、クローン病、化学療法誘導性腸炎、口腔粘膜炎、短腸症候群、腎臓疾患、高脂血症、動脈硬化症;高血圧症;心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリックシンドロームからなる群より選択される病態を治療する方法。請求項1~57のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、代謝性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、感染症、誘導性炎症促進性タンパク質が媒介する疾患及び状態、脳卒中における再灌流/虚血、心肥大、呼吸器疾患、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大、肝虚血、肝臓疾患、うっ血性心不全、病的免疫応答、トロンビン誘導性血小板凝集、消化器疾患、血液疾患及び泌尿器疾患からなる群より選択される病態を治療する方法。請求項1~57のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性膵臓炎、慢性膵臓炎、喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患及び成人呼吸促迫症候群からなる群より選択される病態を治療する方法。請求項1~57のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症ALS、てんかん、発作、ハンチントン病、ポリグルタミン病、外傷性脳損傷、虚血性及び出血性脳卒中、脳虚血、又は外傷性損傷、急性低酸素症、虚血若しくはグルタミン酸神経毒性により引き起こされるアポトーシス駆動神経変性疾患を含む神経変性疾患からなる群より選択される病態を治療する方法。請求項1~57結果として、ASK1の活性を効果的に調節可能な薬剤に対する長年にわたる要求が未だに存在する。低分子量阻害剤が、ASK1活性を調節するための有効な手段であることが試験され得る。本発明は、ASK1を阻害する活性を有する化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物、製品及びキットも提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物の製造方法並びにかかる方法で有用な中間体に関する。1態様において、本発明は、式:を有する化合物若しくは立体異性体又はその医薬上許容される塩に関する式中、mは0、1又は2であり;R0は、置換若しくは非置換のヒドロキシC1-6アルキル又は置換若しくは非置換のR4-カルボニルC1-6アルキルであり;各Rは、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、パーハロC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、パーハロC1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、R9-カルボニルC1-6アルキル、R9-スルホニルC1-6アルキル、R9-カルボニル及びR9-スルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換された、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、C1-6アルコキシ、C4-6アリールオキシ、ヘテロC1-5アリールオキシ、C1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C4-6アリールC1-3アルキル、ヘテロC1-5アリールC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロC1-5シクロアルキル、C4-6アリール及びヘテロC1-5アリールからなる群より独立して選択され;R1は、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、C3-6シクロアルキル、C4-6アリール、オキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換された、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、ヘテロC1-5シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C4-6シクロアルケニル、スルホニル、ヘテロC3-5シクロアルケニル、C4-6アリール及びヘテロC1-5アリールからなる群より選択され、ここで該アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル及びアミノスルホニルは、それぞれ、非置換であるか又はC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、パーハロC1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より独立して選択される1~2個の置換基でさらに置換されている;R2は、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、非置換アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及びC4-6アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換された、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-6アルコキシ、C4-6アリールオキシ、ヘテロC1-5アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、カルボニルC1-6アルキル、チオカルボニルC1-6アルキル、スルホニルC1-6アルキル、スルフィニルC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ヘテロC1-5シクロアルキルC1-3アルキル、C4-6アリールC1-3アルキル、ヘテロC1-5アリールC1-3アルキル、ヘテロC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロC1-5シクロアルキル、C4-6アリール及びヘテロC1-5アリールからなる群より選択され、但し、R3が水素であり、かつR1がアルキルである場合、R2はアリールでもヘテロアリールでも複素環でもない;R3は、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、パーハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロC1-5シクロアルキル、C4-6アリール及びヘテロC1-5アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換された、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1-6アルコキシ、C4-6アリールオキシ、ヘテロC1-5アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、カルボニルC1-6アルキル、チオカルボニルC1-6アルキル、スルホニルC1-6アルキル、スルフィニルC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、ヘテロC1-5シクロアルキルC1-3アルキル、C4-6アリールC1-3アルキル、ヘテロC1-5アリールC1-3アルキル、ヘテロC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロC1-5シクロアルキル、C4-6アリール及びヘテロC1-5アリールからなる群より選択され;R4は、ヒドロキシ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルからなる群より選択され;R9は、ヒドロキシ、非置換アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシ及びC1-6アルキルからなる群より選択される。上記実施形態の全てに関して、イオン化形態又は溶媒和形態で医薬を投与することは当該分野で周知であるので、かかるイオン化形態及び溶媒和物が特定されているかどうかにかかわらず、本発明は、前記化合物の全ての医薬上許容されるイオン化形態例えば塩及び溶媒和物例えば水和物を包含する意図であることに留意すべきである。特段の立体化学が特定されない限り、化合物の記述は、化合物が個々の異性体として存在するか異性体混合物として存在するかにかかわらず、全ての可能な立体異性体例えば、キラル中心の数に基づくエナンチオマー又はジアステレオマーを包含する意図であることも留意すべきである。さらに、特記しない限り、化合物の記述は、全ての可能な共鳴形態及び互変異性体を包含する意図である。請求項に関して、語句式~を含む化合物、式~を有する化合物及び式~の化合物は、特定の請求項中で具体的に別途特定されない限り、その化合物、及び全ての医薬上許容されるイオン化形態及び溶媒和物、全ての可能な立体異性体、並びに全ての可能な共鳴形態及び互変異性体を包含する意図である。別の態様では、本発明は、活性成分として本発明に従うASK1阻害剤を含む医薬組成物に関する。本発明に従う医薬組成物は、1以上の本発明の阻害剤を、0.001~100含んでいてもよい。これらの医薬組成物は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋内、直腸内、経頬transbuccally、鼻腔内、リポソームによる、吸入を介する、経膣、眼内intraoccularly、局所送達を介する例えば、カテーテル又はステントによる、皮下、脂肪内intraadiposally、関節内又は髄腔内intrathecallyを含む種々の広範な経路によって投与又は同時投与され得る。組成物はまた、徐放性剤形で投与又は同時投与され得る。別の態様において、本発明は、ASK1に関連する病態を治療するためのキット及び製品に関する。1態様において、キットは、指示書と組合わせて、少なくとも1種の本発明のASK1阻害剤を含む組成物を含む。指示書は、組成物を投与すべき病態、保存情報、投薬情報及び/又は組成物の投与方法に関する指示を示し得る。キットは包装材料も含み得る。包装材料は、組成物を収納するための容器を含み得る。キットは、さらなる構成要素例えば、組成物の投与用のシリンジを含んでいてもよい。キットは、単一用量形態又は複数用量形態で組成物を含み得る。別の態様において、本発明は、包装材料と組合わせて、少なくとも1種の本発明のASK1阻害剤を含む組成物を含む製品に関する。包装材料は、組成物を収納するための容器を含み得る。容器は、組成物を投与すべき病態、保存情報、投薬情報及び/又は組成物の投与方法に関する指示を示すラベルを含んでいてもよい。製品は、さらなる構成要素例えば、組成物の投与用のシリンジを含んでいてもよい。製品は、単一用量形態又は複数用量形態で組成物を含み得る。なお別の態様において、本発明は、本発明に従う化合物、組成物、キット及び製品を調製する方法に関する。例えば、いくつかの合成スキームが、本発明に従う化合物を合成するために本明細書中に提供される。なおさらなる態様において、本発明は、本発明に従う化合物、組成物、キット及び製品の調製に有用な中間体に関する。なお別の態様において、本発明は、本発明に従う化合物、組成物、キット及び製品を使用する方法に関する。1実施形態において、化合物、組成物、キット及び製品は、ASK1を阻害するために使用される。別の実施例において、化合物、組成物、キット及び製品は、病態を治療するために使用され、ASK1がその病態の病理及び/又は症候に寄与する活性を有している。別の実施例において、化合物が対象に投与され、対象内のASK1活性が変更され、好ましくは低減される。別の実施例において、化合物のプロドラッグが対象に投与され、該プロドラッグはinvivoで該化合物に変換され、そこでASK1を阻害する。別の実施例において、ASK1を本発明に従う化合物と接触させることを含む、ASK1を阻害する方法が提供される。別の実施例において、invivoでASK1を阻害するために、本発明に従う化合物を対象内に存在させることを含む、ASK1を阻害する方法が提供される。別の実施例において、ASK1に媒介されることが公知の病態又はASK1阻害剤によって治療されることが公知の病態の治療に使用するための医薬を製造するために、本発明に従う化合物を使用する方法が提供される。本発明の化合物を使用する種々の方法において、プロドラッグの送達が特定されているか否かにかかわらず、本発明に従う化合物にinvivoで変換されるプロドラッグの投与を包含する意図であることに留意すべきである。本発明の特定の化合物は、ASK1を阻害する前にinvivoで変更され得ること、従って、それ自体が別の化合物のプロドラッグであり得ることにも、留意すべきである。別の化合物のかかるプロドラッグは、それ自体独立してASK1阻害活性を有していてもいなくてもよい。実施例1:中間体1I、1M及び1Qの調製工程A:200mlの丸い密封キャップガラス圧力容器中で、メチル2-アミノアセテート塩酸塩8.2g、80mmol及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール43ml、400mmolを合わせ、次いでEt3N18ml、160mmolを添加した。混合物を一晩135°Cで加熱した。冷却して丸底フラスコ中に移した後、揮発性物質を、反応混合物から真空中で除去し、ジクロロメタン100ml及びジエチルエーテル50mlで希釈した。沈殿した塩Et3N.HClを濾過し、50mlジクロロメタンで洗浄した。濾液を留去し、ゴム状暗色液体として得られた粗製生成物メチル3-ジメチルアミノ-2-ジメチルアミノメチレンアミノアクリレート1Aを、さらに精製することなしに次の工程で使用した。工程B:1B:500mlの丸底フラスコ中で、メチル3-ジメチルアミノ-2-ジメチルアミノメチレンアミノアクリレート1A、24g、120mmolを、酢酸60ml及びTFA20ml中に溶解した。1-メチル-1H-ピロール10.56ml、119mmolを添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、反応が完了するまで110°Cで4時間撹拌した。次いで、揮発性物質を反応混合物から留去し、残渣を氷浴中で冷却した。氷冷飽和K2CO3溶液約200mlをこれにゆっくりと添加した。混合物をEtOAc3x250mlで抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去した。粗製生成物を、ヘキサン-EtOAc0~100を使用してシリカカラムで精製した。所望の生成物メチル1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート1B、8.5g、38が粘性褐色油として得られた。1F:500mlの丸底フラスコ中で、メチル3-ジメチルアミノ-2-ジメチルアミノメチレンアミノアクリレート1A、24g、120mmolを、酢酸60ml及びTFA20ml中に溶解した。1-エチル-1H-ピロール11g、120mmolを添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、反応が完了するまで110°Cで4時間撹拌した。次いで、揮発性物質を反応混合物から留去し、残渣を氷浴中で冷却し、氷冷飽和K2CO3溶液約200mlをこれにゆっくりと添加した。混合物をEtOAc3x250mlで抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去した。粗製生成物を、ヘキサン-EtOAc0~100を使用してシリカカラムで精製した。所望の生成物1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート1F、8.6g、35が得られた。1HNMR400MHz,CHLOROFORM-dδppm1.51t,J=7.33Hz,2H2.76s,3H4.04s,2H4.25q,J=7.33Hz,1H7.33s,1H8.22s,1H8.92s,1H.1J:500mlの丸底フラスコ中で、メチル3-ジメチルアミノ-2-ジメチルアミノメチレンアミノアクリレート1A、12g、61mmolを、酢酸45ml及びTFA15ml中に溶解した。1,3-ジメチル-1H-ピロール5.8g、61mmolを添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで110°Cで4時間撹拌した。次いで、揮発性物質を反応混合物から留去し、残渣を氷浴中で冷却し、氷冷飽和K2CO3溶液約200mlをこれにゆっくりと添加した。混合物をEtOAc3x250mlで抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去した。粗製生成物を、ヘキサン-EtOAc0~100を使用してシリカカラムで精製した。所望の生成物メチル1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート1J、6.8g、55が得られた。1N:500mlの丸底フラスコ中で、メチル3-ジメチルアミノ-2-ジメチルアミノメチレンアミノアクリレート1A、12g、61mmolを、酢酸45ml及びTFA15ml中に溶解した。1-エチル-3-メチル-1H-ピロール6.7g、61mmolを添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで110°Cで4時間撹拌した。次いで、揮発性物質を反応混合物から留去し、残渣を氷浴中で冷却し、氷冷飽和K2CO3溶液約200mlをこれにゆっくりと添加した。混合物をEtOAc3x250mlで抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去した。粗製生成物を、ヘキサン-EtOAc0~100を使用してシリカカラムで精製した。純粋な画分を合わせ、留去して、生成物メチル1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート1N、6.1g、収率46を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6dppm1.34t,J=7.20Hz,3H2.34d,J=1.01Hz,3H3.88s,3H4.26q,J=7.24Hz,2H7.48d,J=1.01Hz,1H8.20d,J=1.01Hz,1H8.85d,J=1.01Hz,1H.工程C:1C:500mLのナシフラスコ中で、メタノール71.0ml中にメチル1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート1B、14g、71mmolを添加した。0°Cで1N水酸化ナトリウム溶液140ml、140mmolを添加した。これを次いで0°Cで1時間撹拌したところで、反応が完了した。ブライン25mlを添加し、メタノールを真空中で除去した。水性混合物をEtOAcで2回洗浄した。次いで水層をpH4まで酸性化した;得られた沈殿物をフリットガラス漏斗で収集し、窒素流下で一晩乾燥させて、所望の生成物1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸1C、10g、収率83をオフホワイトの粉末として得た。これを、さらに精製することなしに次の工程で使用した。1G:1Lのナシフラスコ中で、メタノール99ml中にメチル1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート1F、16g、79mmolを添加した。0°Cで1N水酸化ナトリウム溶液200ml、200mmolを添加した。これを次いで0°Cで1時間撹拌した。水を添加し、メタノールを真空中で除去した。水性残渣をEtOAcで2回洗浄し、次いでpH4まで酸性化した。混合物をEtOAcで2回抽出し、次いで水層を真空中で約200mlまで凝縮させ、その後4日間フリーズドライした。1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸1Gを含む得られた粉末を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。1K:200mlの丸底フラスコ中で、メチル1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート1J、1.9g、9.30mmolをTHF20mL中に溶解し、混合物に2MNaOH9.30mL、18.61mmol溶液を添加した。反応を室温で3時間撹拌した。完了後、揮発性物質を除去し、残渣を氷浴中で冷却し、希HClでpH=4.0~4.5に中和した。沈殿した生成物1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸1K、1.7g、97を濾過により収集し、乾燥させ、さらに精製することなしに次の工程で使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.40s,3H3.95s,3H7.69d,J=1.01Hz,1H8.42s,1H9.02s,1H.1O:200mlの丸底フラスコ中で、メチル1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート1N、6.0g、28mmolをTHF50ml中に溶解した。混合物に2MNaOH28ml、55mmol溶液を添加した。反応を室温で3時間撹拌した。完了後、揮発性物質を除去し、残渣を氷浴中で冷却し、希HClでpH=4.0~4.5に中和した。水性混合物を酢酸エチル2x100mlで洗浄し、次いで凍結乾燥して粗製生成物1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸1Oを得、これを、さらに精製することなしに次の工程で使用した。工程D:1D:500mlの丸底フラスコ中で、1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸1B、10g、57mmol、ジフェニルホスホリルアジド16ml、74mmol及びTEA10ml、74mmolを、THF60ml中に溶解し、t-BuOH60mlを添加し、油浴中85°Cで3時間加熱した。揮発性物質を真空中で反応混合物から除去し、残渣を水150mlでさらに洗浄し、酢酸エチル3x150ml中に抽出した。合わせた有機層をブライン100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータベーパーrotavaporを使用して濃縮した。残渣を、ヘキサン-酢酸エチル0~100混合物を用いカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、濃縮して、生成物1D、10.5g、74.8を淡黄色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.49s,9H3.73s,3H6.48dd,J=3.16,0.88Hz,1H7.29d,J=3.28Hz,2H7.78s,1H8.49d,J=1.01Hz,1H9.44s,1H1H:500mLのナシフラスコ中で、ジオキサン90ml及びt-ブタノール90ml中に1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸1G、推定30.4mmolを添加して、褐色懸濁液を得た。次いでこれにトリエチルアミン5.5ml、40mmolを添加し、混合物を次いで85°Cに加熱した。7時間後、反応は、最初の2時間で達成された25の変換からそれほど変化しなかった。さらに4.3mlのジフェニルホスホリルアジド0.65当量を次の朝添加し、5時間後には反応は顕著に進行していた。ブラインを添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーSiO2、20~30の勾配のEtOAc/ヘキサンで溶出で精製して、tert-ブチル1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート1H、3.6g、45を得た。1L:100mlの密封キャップガラス圧力容器中で、1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸1K、1.7g、9.0mmol、ジフェニルホスホリルアジド2.1ml、9.8mmol及びTEA2.5ml、18mmolをTHF10ml中に溶解した。この混合物に、t-BuOH10mlを添加し、キャップを密封し、混合物を油浴中85°Cで4時間加熱した。冷却後、混合物をTHFを使用して丸底フラスコ中に移し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチル0~100を使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、溶媒を留去して、生成物tert-ブチル1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート1L、1.3g、56を綿状の白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.49s,9H2.25d,J=1.01Hz,3H3.66s,3H7.02d,J=1.01Hz,1H7.59-7.78m,1H8.43d,J=1.01Hz,1H9.40s,1H.1P:50mlの密封キャップガラス容器中で、1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸1O、1.75g、8.57mmol、ジフェニルホスホリルアジド2.408ml、11.14mmol及びTEA2.389ml、17.14mmolを、THF比率:1.000、体積:6.00ml中に溶解し、t-BuOH比率:1.000、体積:6mlを添加し、キャップを密封し、油浴中85°Cで2時間加熱した。次いで、THFを使用して丸底フラスコ中に移し、反応混合物を留去し、カラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチル混合物を使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、濃縮して、生成物tert-ブチル1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート1P、0.9g、収率38を綿状の白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.32t,J=7.20Hz,3H1.49s,9H2.26d,J=1.26Hz,3H4.06q,J=7.24Hz,2H7.10d,J=1.01Hz,1H7.73s,1H8.33-8.51m,1H9.49br.s.,1H.工程E:1I:200mLのナシフラスコ中で、ジクロロメタン20ml中にtert-ブチル1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート1H、1g、3.83mmolを添加した。0°Cで、TFA5mlを添加し、混合物を冷蔵庫中に一晩保存し、その後、反応は、UPLC分析によれば完了していた。次いで混合物を真空中で濃縮した。残渣にトルエンを添加し、混合物を真空中でもう一度濃縮した;この手順をもう一度繰り返し、その後残渣をEt2Oで粉砕して、所望の生成物1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-アミン1IのTFA塩を赤紫色固体として得、次いでこれを、さらに精製することなしに次の工程で使用した。1M:125mlの丸底フラスコ中で、tert-ブチル1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート1L、0.7g、2.7mmolを4NHCl15ml中に溶解し、室温で3時間続けた。完了後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、所望の生成物1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-アミン1MのHCl塩を含む残渣を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。1Q:125mlの丸底フラスコ中で、tert-ブチル1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート1P、0.65g、2.4mmolを4NHCl15ml中に溶解し、室温で3時間続けた。完了後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、所望の生成物1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-アミン1QのHCl塩を含む残渣を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。実施例2:中間体2C及び2Dの調製工程A:2Atert-ブチル1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート1.0g、4.6mmolのDMF20ml中混合物に、水素化ナトリウム油中600.4g、10mmolを添加し、室温で3時間撹拌した。この混合物に、ブロモメチルシクロプロパン1.2g、9.2mmolを添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:EtOAc=50:50で精製して、tert-ブチル1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート2A、1.1g、4.0mmol、収率88を黄色油として得た。1HNMR400MHz,CHLOROFORM-dδppm0.16-0.23m,2H0.44-0.51m,2H0.99-1.11m,1H1.48s,9H3.84d,J=7.07Hz,2H6.45-6.47m,1H7.19d,J=3.03Hz,1H7.96s,1H8.79s,1H.工程B:2BDCM5ml及びTFA5ml中のtert-ブチル1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート2A、1.1g、4.0mmolの混合物を、50°Cで15時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸2B、0.9g、4.0mmolを褐色油として得た。この物質を、さらに精製することなしに次の反応で使用した。ESI-MS:m/z217.1MH.工程C:2Cジフェニルホスホリルアジド1.7g、6.2mmol、Et3N2.9ml、21mmol及び1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸2B、0.9g、4.0mmolの2-メチルプロパン-2-オール10g、140mmol中混合物を、室温で1時間、及び80°Cで3時間撹拌した。混合物をEtOAct/H2Oで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:EtOAc=50:50で精製して、tert-ブチル1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート2C、300mg、収率25を白色粉末として得た。1HNMR400MHz,CHLOROFORM-dδppm0.35-0.44m,2H0.57-0.70m,2H1.19-1.33m,1H1.57s,9H3.97d,J=6.82Hz,2H6.52-6.54m,1H7.19d,J=3.28Hz,1H7.59br.s.,1H7.93s,1H8.56d,J=1.01Hz,1H.工程D:2Dtert-ブチル1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート2C、260mg、0.91mmolの、ジオキサン中4MのHCl3ml中の混合物を、室温で15時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ピリジン3ml、37mmol中に溶解した。混合物に、メチル4-クロロカルボニルベンゾアート270mg、1.4mmolを添加し、室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィーNH-SiO2、EtOAcで精製して、メチル4-1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバモイルベンゾアート2D、270mg、0.77mmol、収率85を白色粉末として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.39-0.47m,2H0.50-0.59m,2H1.17-1.33m,1H3.89s,3H4.06d,J=7.07Hz,2H6.57-6.59m,1H7.52d,J=3.28Hz,1H8.03-8.09m,2H8.14-8.19m,2H8.34s,1H8.65s,1H10.86s,1H.ESI-MS:m/z350.0MH.実施例3:中間体3D及び3Hの調製工程A:3ADCM5ml中のメチル1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート1F、700mg、3.43mmolの氷冷溶液に、NBS610mg、3.43mmolを添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーSiO2、EtOAcで精製して、メチル3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート3A、950mg、3.36mmol、収率98を白色粉末として得た。1HNMR400MHz,CHLOROFORM-dδppm1.52t,J=7.33Hz,3H4.04s,3H4.25q,J=7.33Hz,2H7.33s,1H8.22d,J=0.76Hz,1H8.92d,J=1.01Hz,1H.3E125mlの丸底フラスコ中で、メチル1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート1B、6.0g、31.5mmolをCH2Cl220ml中に溶解し、混合物を氷浴中で0°Cに冷却した。次いで、N-ブロモスクシンイミド5.6g、32mmolをこの反応混合物にゆっくりと添加し、撹拌を30分間続けて、反応の完了を確実にした。次いで、溶液を留去し、残渣をジクロロメタン2x150mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去して、生成物メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート3E、8.4g、99を褐色固体として得た。工程B:3BEtOH10ml及び1NNaOH10ml中のメチル3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート3A、3.0g、11mmolの混合物を、80°Cで5日間撹拌した。反応混合物を1NHClで酸性化し、真空中で濃縮し、乾燥させて、3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸3B、2.8g、10mmol、収率98を淡褐色粉末として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.42t,J=7.20Hz,3H4.49q,J=7.33Hz,2H8.35s,1H8.65s,1H8.91s,1H.3F200mlの丸底フラスコ中で、メチル3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート3E、8.5g、32mmolをTHF50ml中に溶解し、NaOH32ml、63mmol溶液を混合物に添加し、撹拌を室温で一晩続けた。もう1当量の塩基を添加し、混合物を水浴中で温め、反応を完了させた。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を氷浴中で冷却し、希HClでpH4.0~4.5に中和した。沈殿した生成物を濾過により収集して、生成物3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸3F、7.3g、91を得た。工程C:3Cジフェニルホスホリルアジド4.3g、16mmol、Et3N7.3ml、52mmol及び3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸3B、2.8g、10mmolのDMF30ml中混合物を、0°Cで1時間撹拌した。混合物をEtOAc/H2Oで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をトルエン30ml中に溶解し、2-メチルプロパン-2-オール3.9g、52mmolを添加した。混合物を70°Cで2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:EtOAc=1:1で精製して、tert-ブチル3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート3C、340mg、0.99mmol、収率9.5を白色粉末として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.35t,J=7.20Hz,3H1.49s,9H4.14q,J=7.33Hz,2H7.60s,1H7.83d,J=0.76Hz,1H8.36d,J=0.76Hz,1H9.59s,1H.3G50mlの密封キャップガラス容器中で、3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸3F、4.0g、15.68mmol、ジフェニルホスホリルアジド3.73ml、17.25mmol及びTEA4.37ml、31.4mmolを、THF15ml及びt-BuOH15ml中に溶解した。容器を密封し、油浴中85°Cで2時間加熱した。THFを用いて丸底フラスコ中に移し、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc混合物を使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、真空中で濃縮して、生成物tert-ブチル3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート3G、1.3g、24を綿状の白色固体として得た。工程D:3Dジオキサン中4MのHCl3ml中のtert-ブチル3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート3C、340mg、0.99mmolの混合物を、室温で1時間及び70°Cで2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ピリジン3ml中に溶解した。混合物に、メチル4-クロロカルボニルベンゾアート220mg、1.1mmolを添加し、室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAc/H2Oで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、混合物を真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィーベーシック-SiO2、ヘキサン:EtOAc=3:1で精製して、メチル4-3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバモイルベンゾアート3D、350mg、0.87mmol、収率87を白色粉末として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.40t,J=1.00Hz,3H3.90s,3H4.21q,J=7.16Hz,2H7.72s,1H7.99-8.11m,2H8.11-8.20m,2H8.35d,J=0.76Hz,1H8.52d,J=1.01Hz,1H10.96s,1H.3H125mlの丸底フラスコ中で、tert-ブチル3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート3G、0.6g、1.839mmolを4NHCl15ml中に溶解し、混合物を室温で3時間撹拌した。完了後、揮発性物質を留去し、混合物をDMA10ml中に再溶解した。これにメチル4-クロロカルボニルベンゾアート0.44g、2.2mmolを添加し、混合物を50°Cで5時間撹拌した。反応を氷水中に注いだ。沈殿した生成物を収集し、乾燥させて、生成物メチル4-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバモイルベンゾアート3H、0.6g、84を得た。少量の脱臭素化生成物が観察された。実施例4:中間体4A、4Bの調製4A125mlの丸底フラスコ中で、tert-ブチル1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート1P、0.65g、2.4mmolを4NHCl15ml中に溶解し、撹拌を室温で3時間続けた。完了後、揮発性物質を反応混合物から留去した。残渣をDMA10ml中に再溶解し、メチル4-クロロカルボニルベンゾアート0.56g、2.8mmolを添加した。反応を50°Cで3時間継続し、次いで反応混合物を氷水中に注いだ。沈殿した生成物メチル4-1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバモイルベンゾアート4A、630mg、78を収集し、乾燥させ、さらに精製することなしに次の工程で使用した。4B125mlの丸底フラスコ中で、tert-ブチル1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート1L、0.7g、2.7mmolを4NHCl15ml中に溶解し、撹拌を室温で3時間続けた。完了後、揮発性物質を反応混合物から留去した。残渣をDMA10ml中に再溶解し、メチル4-クロロカルボニルベンゾアート0.638g、3.21mmolを添加した。反応を50°Cで3時間継続し、次いで反応混合物を氷水中に注いだ。沈殿した生成物メチル4-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバモイルベンゾアート4B、800mg、92を収集し、乾燥させ、さらに精製することなしに次の工程で使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm2.35d,J=1.26Hz,1H3.88t,J=12.63Hz,7H8.05s,4H8.08-8.20m,2H8.29d,J=8.59Hz,1H4C500mlの丸底フラスコ中で、tert-ブチル1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート1D、11g、43mmolを4NHCl75ml中に溶解し、混合物を室温で3時間撹拌した。完了後、揮発性物質を反応混合物から留去し、残渣をDMA10ml中に再溶解した。これにメチル4-クロロカルボニルベンゾアート10g、51mmolを添加し、混合物を50°Cで5日間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水中に注ぎ、沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて生成物を得た。これをさらに精製することなしに使用する。実施例5:中間体5Aの調製5A:50mLのナシフラスコ中で、ピリジン200ml中に1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-アミン、TFA1I、5.2g、19mmolを添加した。0°Cで4-プロプ-1-エン-2-イルベンゾイルクロリド3.8g、21mmolを添加した。15分後、水素化ナトリウム0.53g、13mmolを添加し、反応を室温で4時間撹拌した。0°Cで、さらに0.55当量の4-プロプ-1-エン-2-イルベンゾイルクロリドを添加し、反応混合物を室温でもう15時間撹拌した。反応を、0°Cで飽和NaHCO3を添加することでクエンチし、30分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製混合物を順相カラムクロマトグラフィーSiO2、溶出20-50EtOAcで精製して、所望の生成物N-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-プロプ-1-エン-2-イルベンズアミド5A、4.7g、15mmol、収率81を得た。1HNMRDMSO-d6δ:10.61s,4H,8.64s,4H,8.32s,4H,8.04-8.10m,9H,7.62-7.67m,9H,7.47d,J=3.3Hz,4H,6.57dd,J=3.2,0.9Hz,5H,5.58s,4H,5.23t,J=1.4Hz,4H,4.21q,J=7.2Hz,9H,2.16d,J=0.5Hz,13H,1.39t,J=7.2Hz,3H;m.p.125-8°C.実施例6:中間体6A及び6Bの調製6A50mlの丸底フラスコ中で、4-プロプ-1-エン-2-イル安息香酸580mg、3.6mmolを15mlトルエン中に溶解し、ジクロロメタン中2.0Mの塩化オキサリル3.6ml、7.2mmolをゆっくりと添加した。撹拌を3時間続け、次いで揮発性物質を反応混合物から留去した。残渣に5mlトルエンを添加し、混合物を真空中で濃縮し、残留水を共沸により除去した。次いで残渣をDMA12ml中に溶解し、3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-アミン400mg、1.8mmolを添加した。撹拌を50°Cでもう3時間続けた。次いで混合物を次いで混合物を氷水中に注いだ。沈殿物を収集し、乾燥させて、生成物N-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-プロプ-1-エン-2-イルベンズアミド6A、440mg、67を得た。これをさらに精製することなしに次の工程で使用した。6B50mlの丸底フラスコ中で、4-プロプ-1-エン-2-イル安息香酸1.0g、6.3mmolを、15mlトルエン中に溶解し、ジクロロメタン中2.0Mの二塩化オキサリル6.3ml、13mmolをゆっくりと添加した。撹拌を3時間続け、次いで揮発性物質を反応混合物から留去した。残渣に5mlトルエンを添加し、混合物を真空中で濃縮し、残留水を共沸により除去した。次いで残渣をDMA10ml中に溶解し、1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-アミン1Q、550mg、3.14mmolを添加した。撹拌を50°Cで一晩続けた。次いで混合物を氷水中に注いだ。沈殿物を収集し、乾燥させて、生成物N-1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-プロプ-1-エン-2-イルベンズアミド6B、820mg、82を得た。これをさらに精製することなしに次の工程で使用した。実施例7:中間体7の調製工程A:7A2Lの丸底フラスコ中で、1,2-ジクロロエタン240ml中に酢酸銅II8.9g、49mmol及び2,2’-ビピリジン7.8g、49mmolを添加した。これを70°Cに加熱した。1,2-ジクロロエタン240ml中に6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン15g、98mmol及びシクロプロピルボロン酸17g、200mmolを個別に懸濁した。第1の加熱混合物に炭酸ナトリウム21g、200mmolを添加し、その後第2の混合物を添加したところ、得られた混合物は緑色から暗赤色に変わった。混合物を70°Cで一晩加熱した。次の日、変換は約50であり、もう0.25当量のCuOAc24.5g、0.25当量のBiPy3.9g及び1.0当量のシクロプロピルボロン酸8.5gを添加した。混合物を70°Cで12時間撹拌し続けた。室温まで冷却した後、250mlブライン及び250mlEtOAcを添加した。層分離し、水層をEtOAcで2回抽出した2x150ml。銅塩を有機層から濾過し、次いでこれを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を粘性黒色油として得た。MeOH中に溶解し、粗製生成物をシリカ上にロードし、その後シリカカラムクロマトグラフィーを行った。収集した画分をプールし、濃縮して、ビピリジンを含む粘性黄色油を得た。この油に、100mlEtOAc及び100ml飽和CuSO4水溶液を添加した。層分離し、水層を分離して、青色の銅塩を除去した。次いで濾液をEtOAcで2回抽出した2x50ml。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物6-クロロ-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン7A、11g、57を淡黄色固体として得た。工程B:7B500mlの圧力容器中に、6-クロロ-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン7A、6.2g、32mmol、4-プロプ-1-エン-2-イルベンズアミド6.2g、39mmol、酢酸パラジウムII0.29g、1.3mmol及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル2.2g、3.9mmolを添加した。次いで、すり潰した第三リン酸カリウム15g、45mmolを添加し、その後1,4-ジオキサン130ml及びt-ブタノール32mlを添加した。容器を窒素で30分間パージし、その後密封して、130°Cで24時間加熱した。冷却後、250mlの水及び250mlEtOAcを連続して添加した。層分離し、水層をもう1度200mlEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中のEtOAc10~40で溶出する順相カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、生成物N-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-プロプ-1-エン-2-イルベンズアミド7B、約4.2g、41を黄色固体として得た。実施例8:中間体8の調製工程A:8Atert-ブチル1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート1.0g、4.6mmolのDMF20ml中混合物に、水素化ナトリウム油中600.41g、10mmolを添加し、室温で3時間撹拌した。混合物に、クロロメチルメチルスルファン0.89g、9.2mmolを添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:EtOAc=50:50で精製して、tert-ブチル1-メチルチオメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート8A、920mg、3.3mmol、収率72を黄色油として得た。1HNMR400MHz,CHLOROFORM-dδppm1.61s,9H1.94s,3H5.15s,2H6.64d,J=3.28Hz,1H7.34d,J=3.28Hz,1H8.15s,1H8.93d,J=1.01Hz,1H.工程B:8Btert-ブチル1-メチルチオメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート8A、920mg、3.3mmol及びオキソン4.2g、6.8mmolのMeOH:H2O=1:120ml中混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc:H2Oで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィーSiO2、EtOAcで精製して、tert-ブチル1-メチルスルホニルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート8B、820mg、収率80を無色非晶質として得た。1HNMR400MHz,CHLOROFORM-dδppm1.70s,9H2.75s,3H5.40s,2H6.88dd,J=3.41,0.88Hz,1H7.50d,J=3.54Hz,1H8.21s,1H9.09d,J=1.01Hz,1H.工程C:8CDCM5ml及びTFA5ml中のtert-ブチル1-メチルスルホニルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキシレート8B、820mg、2.7mmolの混合物を、50°Cで15時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、1-メチルスルホニルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸8C、650mg、2.6mmol、収率97を褐色油として得た。この物質を、さらに精製することなしに次の反応で使用した。ESI-MS:m/z255.1MH.工程D:8Dジフェニルホスホリルアジド1.1g、3.8mmol、Et3N1.8ml、13mmol及び1-メチルスルホニルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸8C、650mg、2.6mmolの2-メチルプロパン-2-オール10g、140mmol中混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで80°Cで3時間撹拌した。混合物をEtOAc/H2Oで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:EtOAc=50:50で精製して、tert-ブチル1-メチルスルホニルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート8D、410mg、1.3mmol、収率50を白色粉末として得た。1HNMR400MHz,CHLOROFORM-dδppm0.35-0.44m,2H0.57-0.70m,2H1.19-1.33m,1H1.57s,9H3.97d,J=6.82Hz,2H6.52-6.54m,1H7.19d,J=3.28Hz,1H7.59br.s.,1H7.93s,1H8.56d,J=1.01Hz,1H.工程E:8Eジオキサン中4MのHCl3ml中のtert-ブチル1-メチルスルホニルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバメート8D、420mg、1.3mmolの混合物を、50°Cで3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をピリジン3ml、37.1mmol中に溶解した。混合物に、メチル4-クロロカルボニルベンゾアート385mg、1.936mmolを添加し、室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAc/H2Oで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、混合物を真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィーNH-SiO2、EtOAcで精製して、メチル4-1-メチルスルホニルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバモイルベンゾアート8E、160mg、0.40mmol、収率31を白色粉末として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.02s,3H3.90s,3H5.88s,2H6.73d,J=2.78Hz,1H7.49d,J=3.28Hz,1H8.01-8.12m,2H8.12-8.19m,2H8.46s,1H8.70s,1H10.93s,1H.実施例9:N-1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミドTHF5ml中のメチル4-1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバモイルベンゾアート2D、270mg、0.773mmolの氷冷溶液に、3MメチルマグネシウムブロミドTHF溶液1.288ml、3.86mmolを添加した。反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。混合物をEtOAc/H2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィーNH-SiO2、EtOAcで精製した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物N-1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド110mg、0.32mmol、収率40を白色粉末として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.39-0.45m,2H0.51-0.58m,2H1.20-1.31m,1H1.46s,6H4.05d,J=7.07Hz,2H5.16s,1H6.57d,J=3.03Hz,1H7.50d,J=3.28Hz,1H7.59d,J=8.59Hz,2H8.01d,J=8.59Hz,2H8.35s,1H8.63d,J=1.01Hz,1H10.51s,1H;m.p156-157°C.実施例10:N-3-ブロモ-1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミドN-1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド実施例9、75mg、0.215mmolのDCM4ml中氷冷溶液に、NBS38.2mg、0.215mmolを添加した。反応混合物を50°Cで1時間撹拌し、次いでクロマトグラフィーNH-SiO2、EtOAcに供した。画分を真空中で濃縮し、分取HPLCで精製して、表題化合物N-3-ブロモ-1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド60mg、0.14mmol、収率65を白色粉末として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.40-0.48m,2H0.52-0.59m,2H1.20-1.32m,1H1.46s,6H4.05d,J=7.07Hz,2H5.17s,1H7.59d,J=8.59Hz,2H7.74s,1H8.02d,J=8.59Hz,2H8.40s,1H8.51s,1H10.69s,1H;m.p.193-194°C.実施例11:N-3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミドメチル4-3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバモイルベンゾアート3D、300mg、0.75mmolのTHF5ml中氷冷溶液に、THF中3MのMeMgBr溶液2.5ml、7.5mmolを0°Cで添加した。反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をEtOAcから結晶化して、表題化合物N-3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド290mg、0.72mmol、収率97を白色粉末として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.40t,J=14.40Hz,3H1.47s,6H4.22q,J=7.07Hz,2H5.13s,1H7.60d,J=8.34Hz,2H7.71s,1H8.02d,J=8.34Hz,2H8.37d,J=0.76Hz,1H8.51s,1H10.63s,1H;mp209-210°C.実施例12:N-1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド50mlの丸底フラスコ中で、メチル4-3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバモイルベンゾアート4A、530mg、1.571mmolをTHF体積:12ml中に溶解し、溶液を氷浴中で0°Cに冷却した。次いで、メチルマグネシウムブロミド2.6ml、7.9mmol、エーテル中3M溶液を滴下した。次いで混合物を室温まで1時間温めた。次いで反応を飽和NH4Cl溶液で0°Cでクエンチし、混合物をEtOAc3x50mLで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLCTFAモード、20~55を使用して精製した。純粋な画分を留去して最少量にし、飽和NaHCO3で塩基性化した。混合物をEtOAc2x75mlで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題生成物12、160mg、30を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.36t,J=7.20Hz,3H1.46s,5H2.30d,J=0.76Hz,3H3.29s,1H4.12q,J=7.24Hz,2H5.12s,1H7.19d,J=1.01Hz,1H7.59m,J=8.59Hz,2H8.01m,J=8.34Hz,2H8.16-8.32m,1H8.57s,1H10.44s,1H;m.p.198-200°C.実施例13:R-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド300mLの丸底フラスコ中で、t-ブタノール77ml中にN-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-プロプ-1-エン-2-イルベンズアミド4.7g、15mmol及びメタンスルホンアミド5A、1.5g、15mmolを添加した。これに0°Cで水77ml及びAD-mixβ27gを添加した。これを、氷浴中で徐々に温めながら一晩激しく撹拌した。UPLCにより、所望の生成物への完全な変換が示された。この混合物に、亜硫酸ナトリウム2.4g、19mmolを添加し、これを室温で30分間撹拌した。反応混合物をブラインと酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機層を2NNaOHで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をEtOAc及びエーテルから再結晶化して、表題生成物R-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド13、3.8g、11mmol、収率73を淡黄色固体として得た。1HNMRDMSO-d6δ:10.52s,1H,8.63s,1H,8.32s,1H,8.02s,2H,7.58d,J=8.3Hz,2H,7.47d,J=3.3Hz,1H,6.57dd,J=3.3,0.8Hz,1H,5.05s,1H,4.77t,J=5.8Hz,1H,4.21q,J=7.2Hz,2H,3.46dd,J=5.7,2.4Hz,2H,1.43s,4H,1.36-1.42m,3H;ESI-MS:m/z340MH.実施例14:R-N-3-クロロ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド200mLのナシフラスコ中で、無水DMF45ml中にR-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド13、3.2g、7.1mmolを添加して、褐色懸濁液を得た。室温でN-クロロスクシンイミド0.94g、7.1mmolを添加し、混合物を60°Cで4時間加熱した。さらに0.2当量のN-クロロスクシンイミドを室温で添加した。さらに1.5時間60°Cで加熱した後、混合物を室温まで冷却した。ブラインを添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、沈殿物が形成されるまで濃縮した。エーテルを添加し、赤色固体をフリットフィルタ上で収集し、一方で濾液を濃縮した。次いでこの油をカラムクロマトグラフィーSiO2、75~100EtOAc/ヘキサン0.25MeOHで精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮した。残渣を先に収集した赤色固体と合わせて、混合物を熱EtOAc/メタノール混合物中に再縣濁した。冷却後、かなり明るい色の固体を、窒素下フリットガラスフィルタ上で収集し、Et2Oで洗浄して着色不純物のほとんどを除去して、表題化合物R-N-3-クロロ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド14、1.7g、収率64を明るいピンク色の固体として得た。1HNMRDMSO-d6d:10.68s,1H,8.60s,1H,8.38s,1H,8.01d,J=8.3Hz,2H,7.69s,1H,7.58d,J=8.6Hz,2H,5.05s,1H,4.76t,J=5.8Hz,1H,4.19q,J=7.2Hz,2H,3.40-3.50m,2H,1.42s,3H,1.38t,J=7.3Hz,3H;ESI-MS:m/z374MH;m.p.224.4-225.1°C実施例15:N-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド125mlの丸底フラスコ中で、メチル4-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバモイルベンゾアート3H、400mg、1.0mmolをTHF体積:20ml中に溶解し、混合物を氷浴中で0°Cに冷却した。メチルマグネシウムブロミド1.7ml、5.2mmolのエーテル中3M溶液を滴下した。混合物を室温にし、撹拌を2時間続けた。反応を飽和NH4Cl溶液で0°Cでクエンチし、混合物をEtOAc3x50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を分取HPLCTFA-15~65で溶出を使用して精製した。純粋な画分を留去して最少量にし、飽和NaHCO3で塩基性化した。水性混合物をEtOAc2x75mlで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物15、80、320mgを白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6dppm1.46s,6H3.80s,3H5.13s,1H7.51-7.69m,3H8.02d,J=8.08Hz,2H8.34s,1H8.50s,1H10.62br.s.,1H.実施例16:R-N-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド50mlのナシフラスコ中で、t-ブタノール5ml中にN-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-プロプ-1-エン-2-イルベンズアミド6A、400mg、1.1mmol及びメタンスルホンアミド100mg、1.1mmolを添加して、黄色溶液を得た。水5mlを添加した後、混合物を0°Cに冷却し、次いでAD-mixβ1.9gを添加した。オレンジ色の二相性混合物を徐々に温めながら氷浴中に一晩維持した。次いで、反応を亜硫酸ナトリウム180mg、1.4mmolで0°Cでクエンチした。15分後、ブライン及びEtOAcを添加し、層分離した;水層をEtOAcでもう一度抽出した。合わせた有機物を2NKOH溶液で、次いでブラインで洗浄し、その後MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取HPLCTFA-15~65法で精製した。純粋な画分を収集し、最少量まで濃縮した。残渣を凍結乾燥して、表題化合物R-N-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド16、52mg、収率11.3を得、TFA塩として登録した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.43s,3H3.46d,J=2.78Hz,2H3.83s,3H4.06d,J=8.84Hz,1H4.23d,J=8.84Hz,1H7.62d,J=8.59Hz,2H7.77s,1H8.01d,J=8.59Hz,2H8.23s,1H8.62s,1H10.92s,1H;ESI-MS:m/z406MH.実施例17:R-N-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド1リットルの丸底フラスコ中で、N-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-プロプ-1-エン-2-イルベンズアミド7B、8.3g、26mmol及びメタンスルホンアミド2.5g、26mmolをt-BuOH130mlに添加し、混合物を氷浴中で冷却した。水130ml及びAD-mix-β46gを添加し、二相性のオレンジ色溶液を得た。反応を氷浴中で3.5時間撹拌し、この時点で反応は完了し、亜硫酸ナトリウム4.29g、34.0mmolで氷浴中30分間クエンチした。ブライン200mlを添加し、混合物をEtOAc2x200mlで抽出した。合わせた有機層を2NKOH100mlで1回、その後ブライン100mlで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、半固体を得た。粗製生成物をシリカゲルカラム上にロードし、ヘキサン中10~40EtOAcで溶出した。しかし、生成物はあまり可溶性ではなく、ほとんどがカラムの上部から回収された。回収された固体をEtOAcで洗浄し、濾過により収集して、生成物R-N-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド17をオフホワイトの固体として得た。濾液を濃縮し、固体残渣をEtOAcで洗浄し、フィルタ上で収集して、さらに0.91gの17をオフホワイトの固体として得た。固体を合わせ4.9g、53、次の工程で使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.94-1.02m,2H1.07-1.14m,2H1.43s,3H3.42-3.51m,3H4.71t,J=5.81Hz,1H4.99s,1H6.51dd,J=3.28,1.01Hz,1H7.37d,J=3.28Hz,1H7.55-7.62m,2H8.01d,J=8.59Hz,2H8.46t,J=1.01Hz,1H8.60d,J=1.01Hz,1H10.45s,1H;ESI-MS:m/z352MH;90.8ee.実施例18:R-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド50mLのナシフラスコ中で、t-ブタノール12ml中にN-1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-プロプ-1-エン-2-イルベンズアミド6B、640mg、2.0mmol及びメタンスルホンアミド190mg、2.0mmolを添加して、黄色溶液を得た。水12mlを添加した後、混合物を0°Cに冷却し、次いでAD-mixβ3.5gを添加した。オレンジ色の二相性混合物を、一晩徐々に温めながら氷浴中に維持した。反応をクエンチするために、亜硫酸ナトリウム330mg、2.6mmolを0°Cで添加した。15分後、ブライン及びEtOAcを添加し、層分離した;水層をEtOAcでもう一度抽出した。合わせた有機物を2NKOH溶液で及び次いでブラインで洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、分取逆相HPLCTFAモード、水中10~45ACNを使用して精製した。純粋な画分を合わせ、最少量まで濃縮し、フリーズドライして、表題化合物R-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-エチル-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド18、58mg、収率8.2をTFA塩として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.33-1.46m,5H2.27-2.43m,3H3.34-3.57m,2H4.11-4.36m,2H7.53-7.77m,3H7.85-8.07m,3H8.92br.s.,1H11.37br.s.,1H;ESI-MS:m/z354MH.実施例19:N-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド50mlの丸底フラスコ中で、メチル4-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバモイルベンゾアート4B、530mg、1.571mmolをTHF12ml中に溶解し、混合物を氷浴中で0°Cに冷却した。次いで、メチルマグネシウムブロミド2.6ml、7.9mmolのエーテル中3M溶液を滴下した。次いで混合物を室温まで温め、撹拌を2時間続けた。次いで反応を飽和NH4Cl溶液で0°Cでクエンチし、水性物をEtOAc3x50mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLCTFAモード、20~55ACN/H2Oで精製した。純粋な画分を濃縮して最少量にし、飽和NaHCO3溶液で塩基性化した。水性混合物をEtOAc2x75mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題生成物19、160mg、20を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.46s,6H2.30s,3H3.72s,3H5.12s,1H7.11s,1H7.59m,J=8.34Hz,2H8.01m,J=8.34Hz,2H8.22s,1H8.57s,1H10.44s,1H;m.p.196-197°C.実施例20:R-N-3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド50mLのナシフラスコ中で、ジクロロメタン3.7ml中にR-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド13、125mg、0.368mmolを添加した。0°Cで、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン66mg、0.37mmolを混合物に添加し、混合物を冷蔵庫中で週末の間維持した。真空中で濃縮後、粗製生成物を分取HPLCTFAモード、15~65ACN/水で精製した。合わせた画分をNaHCO3で中和し、濃縮し、EtOAc中に溶出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで残渣をACN及び水中に再縣濁し、次いでフリーズドライして、所望の生成物R-N-3-ブロモ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド20、10mg、7を明るいオレンジ色の粉末として得た。1HNMRDMSO-d6δ10.62s,1H,8.50s,1H,8.36s,1H,7.97-8.05m,2H,7.70s,1H,7.54-7.61m,2H,5.00s,1H,4.71t,J=5.8Hz,1H,4.21d,J=7.1Hz,2H,3.46dd,J=5.8,2.3Hz,2H,1.42s,4H,1.39t,J=7.2Hz,3H;ESI-MS:m/z418MH.実施例21:4-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-メチルスルホニルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミドTHF20ml中のメチル4-1-メチルスルホニルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバモイルベンゾアート8E、160mg、0.40mmolの氷冷溶液に、3MメチルマグネシウムブロミドTHF溶液0.67ml、2.0mmolを添加した。反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。混合物をEtOAc/H2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィーNH-SiO2、EtOAcに供した。画分を真空中で濃縮し、分取HPLCで精製して、4-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-メチルスルホニルメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド21、1.1mg、3.9μmol、収率0.96を白色粉末として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.28s,6H2.85s,3H4.99s,1H5.69s,2H6.54s,1H7.29s,1H7.42d,J=7.58Hz,2H7.84d,J=7.07Hz,2H8.30s,1H8.51s,1H10.41br.s.,1H;ESI-MS:m/z387MH.実施例22:R-N-3-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド250mlの丸底フラスコ中で、N,N-ジメチルホルムアミド31ml中にR-N-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド17、3.2g、9.2mmolを添加した。混合物を氷浴中で冷却し、その後N-ブロモスクシンイミド1.477g、8.30mmolを一部づつ添加した。混合物を氷浴中で30分間撹拌したが、この時点では約10の出発物質が残存していた。もう0.1当量160mgのN-ブロモスクシンイミドを反応混合物に添加し、これを氷浴中でもう30分間撹拌した。ブライン200mlを添加し、その後EtOAc2X200mLで抽出した。有機層を合わせた。乾燥及び濾過後、濃縮により懸濁物を得た。固体をフィルタ上で収集し、次いで10mlEtOAcで洗浄した。得られた2gの濾過された固体を、EtOAc中5~10のMeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して固体を得、これをEtOAcで2回2x10ml洗浄した。表題化合物22、0.62g、16をピンク色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.98-1.04m,2H1.05-1.13m,2H1.42s,3H3.42-3.54m,3H4.71t,J=5.81Hz,1H4.99s,1H7.58d,J=8.59Hz,2H7.62s,1H8.01d,J=8.59Hz,2H8.48d,J=0.76Hz,2H8.51d,J=0.76Hz,2H10.63s,1H;ESI-MS:m/z432MH.濾液を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで再精製することで、追加量の表題化合物が得られた。実施例23:R-N-3-クロロ-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド100mLの丸底フラスコ中で、N,N-ジメチルホルムアミド2.8mL中にR-N-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド200mg、0.57mmolを添加して、明るい黄色の溶液を得た。これに室温でN-クロロスクシンイミド76mg、0.57mmolを添加し、混合物を60°Cに加熱した。4時間後、もう0.1当量のN-クロロスクシンイミドを添加し、混合物をもう1時間加熱した。混合物を直接シリカゲルカラム上にロードし、ヘキサン中20~70のEtOAcで溶出して精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒留去によりピンク色がかった固体が形成された。固体を収集し、5mlEtOAcで洗浄して、表題化合物23、71mg、32を明るいピンク色の生成物として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.99-1.06m,2H1.10dd,J=7.07,4.55Hz,2H1.43s,3H3.42-3.54m,3H4.72br.s.,1H5.00s,1H7.56-7.62m,3H8.02d,J=8.59Hz,2H8.52d,J=0.76Hz,1H8.56-8.60m,1H10.64s,1H;ESI-MS:m/z386MH.実施例24:N-3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド工程A:250mlの丸底フラスコ中で、メチル4-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルカルバモイルベンゾアート4C、4.5g、15mmolをTHF30ml中に溶解し、混合物を氷浴中で0°Cに冷却した。これに、メチルマグネシウムブロミド24ml、73mmolをエーテル中3M溶液として滴下した。混合物を室温まで温め、撹拌を1.5時間続けた。混合物を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。水性混合物をEtOAc3x250mLで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により収集して、所望の生成物4-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド2.2g、49を得た;m.p.173-175°C。この固体をさらに精製することなしに次の工程で使用した。工程B:125mlの丸底フラスコ中で、4-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド2.8g、9.05mmolをDMF25ml中に溶解した。これにN-クロロスクシンイミド1.5g、11mmolを添加し、混合物を50°Cで3時間撹拌した。次いで混合物を50mlの水中に注ぎ、次いで酢酸エチル3x100mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCRFA-モード:水中25~55ACNで溶出で精製した。所望のモノ塩素化生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。残渣に飽和NaHCO3を添加し、水性混合物を酢酸エチル2x100mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物840mg、収率27を黄褐色として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.25-1.26m,1H1.46s,139H3.66-3.86m,3H5.17s,1H7.40-7.69m,3H8.01d,J=8.59Hz,2H8.34s,1H8.59s,1H10.68s,1H実施例25:N-2,3-ジクロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド表題化合物は、実施例24の合成で副産物として得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.46s,5H3.76s,3H5.17s,1H7.59m,J=8.34Hz,2H8.01m,J=8.34Hz,2H8.37s,1H8.58br.s.,1H10.74s,1H実施例26:S-N-3-クロロ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド50mLのナシフラスコ中で、DMF2ml中にS-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド92mg、0.27mmolを添加して溶液を得た。室温で1-クロロピロリジン-2,5-ジオン36mg、0.27mmolを添加し、混合物を60°Cで4時間加熱した。この時点で反応は失速していたようであった。さらに0.2当量の1-クロロピロリジン-2,5-ジオンを添加し、混合物をもう1時間60°Cで加熱した。次いで混合物を冷却し、ブラインとEtOAcとの間で分配した。水層をさらにEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで残渣を熱EtOAcで粉砕し、得られた沈殿物をフリットガラス漏斗上で収集した。次いで、収集した固体をEtOHから再結晶化して、生成物S-N-3-クロロ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド23mg、0.062mmol、収率22をピンク色固体として得た。1HNMRDMSO-d6δ10.68s,1H,8.60s,1H,8.37s,1H,8.02s,2H,7.69s,1H,7.59s,2H,5.05s,1H,4.76t,J=5.8Hz,1H,4.19q,J=7.1Hz,2H,3.40-3.50m,2H,1.34-1.45m,6H;m.p.223.0-223.9°C.実施例27:R-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3-メチルベンズアミドN-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3-メチル-4-プロプ-1-エン-2-イルベンズアミド100mg、0.31mmol及びメタンスルホンアミド30mg、0.31mmolに、t-BuOH1.6mLを添加した。混合物を氷浴中で冷却し、次いで水1.6mL及びAD-mix-β550mg、0.39mmolを添加して、二相性のオレンジ色の溶液を得た。反応を、ゆっくりと室温まで温めながら一晩0°Cで撹拌した。次の日、混合物を再度氷浴中で冷却し、合計500mgのAD-mix-βを添加した。6時間後にさらなる変換は観察されなかった。氷浴中で冷却した反応混合物に、120mgの亜硫酸ナトリウムを添加した。20分間撹拌した後、混合物にブライン5mlを入れ、混合物をEtOAc2x5mlで抽出した。合わせた有機層を2NKOH5mlで1回及び次いでブライン5mlで1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。1HNMRDMSO-d6δ:10.47br.s.,1H,8.65br.s.,1H,8.29br.s.,1H,7.81d,J=8.3Hz,2H,7.56d,J=8.1Hz,1H,7.48d,J=3.3Hz,1H,6.58d,J=3.0Hz,1H,4.91s,1H,4.76br.s.,1H,4.16-4.28m,2H,3.60br.s.,2H,2.59s,3H,1.48s,3H,1.39t,J=7.2Hz,3H;ESI-MS:m/z354MH.実施例28:N-3-クロロ-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルベンズアミド工程A:マイクロ波バイアル中に、6-クロロ-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン250mg、1.3mmol、4-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-メチルプロパン-2-イルベンズアミド400mg、1.3mmol、酢酸パラジウムII44mg、0.20mmol及び2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル90mg、0.156mmolを添加した。次いでこの混合物に、粉末リン酸カリウム590mg、1.8mmolを添加し、その後1,4-ジオキサン4.3mL及びt-ブタノール1.1mLを添加した。さらに50mgのPdOAc2を溶液に添加した。バイアルをN2でパージした後、混合物を油浴中140°Cで一晩加熱した。この暗色混合物に、室温でEtOAc及び水を添加した。混合物を濾過してPdを除去した。次いで二相性濾液を分配し、水相を10mlEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーSiO2、20~60EtOAc/ヘキサンで精製して、所望の生成物4-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-メチルプロパン-2-イル-N-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミドを黄色油40mgとして得た。工程B:4-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-メチルプロパン-2-イル-N-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド40mg、0.086mmolに、N,N-ジメチルホルムアミド0.43mLを添加して、明るい黄色の溶液を得た。これにNCS10mg、0.078mmolを添加し、混合物を60°Cで3時間加熱した。水5mlを添加し、混合物をEtOAc2X5mlで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物4-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-メチルプロパン-2-イル-N-3-クロロ-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミドを、さらに精製することなしに次の工程で使用した。工程C:4-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-メチルプロパン-2-イル-N-3-クロロ-1-シクロプロピル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド20mg、0.040mmolに、THF800μlを添加した。室温で、TBAFTHF中1.0M溶液、50μlを添加した。混合物を60°Cで1時間加熱した。反応完了後、2ml飽和NH4Clを添加し、混合物をEtOAc3x2mlで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取HPLCTFAモード、水中20~45ACNで精製した。生成物含有画分を合わせ、次いでEtOAcで抽出して残留TBAFを除去して、表題化合物を白色固体として得た13mg、84。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.98-1.05m,1H1.05-1.12m,1H1.26d,J=1.52Hz,7H3.44-3.55m,3H4.77br.s.,1H7.50dd,J=8.59,2.27Hz,2H7.62d,J=6.06Hz,1H7.96-8.05m,2H8.34d,J=1.01Hz,1H8.51d,J=1.01Hz,1H8.61d,J=1.01Hz,1H8.57d,J=0.76Hz,1H10.64d,J=9.09Hz,1H;ESI-MS:m/z384MH.実施例29:S-N-3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド工程A:N-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-プロプ-1-エン-2-イルベンズアミド900mg、3.1mmol及びメタンスルホンアミド290mg、3.1mmolをt-ブタノール10ml中に懸濁した。水10mlを添加した後、混合物を0°Cに冷却し、次いでAD-mixα5.4g、3.9mmolを添加した。オレンジ色の二相性混合物を、一晩徐々に温めながら氷浴中に維持した。反応を亜硫酸ナトリウム510mg、4.0mmolで0°Cでクエンチした。15分後、ブライン及びEtOAcを添加し、層分離した;水層をEtOAcでもう一度抽出した。合わせた有機層を2NKOH溶液及び次いでブラインで洗浄し、その後MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取HPLCTFAモード、水中15~65ACNで精製した。純粋な化合物画分を合わせ、最少量まで濃縮し、次いで飽和NaHCO3溶液を添加し、EtOAc2X100ml中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去して、所望の生成物S-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミドを得た。工程B:S-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド650mg、2.0mmolをDMF25ml中に溶解し、NCS270mg、2.0mmolを混合物に添加し、これを50°Cで16時間撹拌した。次いで混合物を50mlの氷水中に注ぎ、酢酸エチル3x100ml中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取HPLCTFAモード、水中15~50ACNで精製した。所望のモノ塩素化生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、次いで酢酸エチル2x100ml中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物S-N-3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド120mg、0.32mmol、16を褐色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.43s,2H2.43-2.64m,1H3.46dd,J=5.56,2.53Hz,2H3.69-3.84m,2H4.76t,J=5.81Hz,1H5.04s,1H7.40-7.67m,2H8.02d,J=8.59Hz,1H8.21-8.40m,1H8.59s,1H10.65s,1H;ESI-MS:m/z360MH;m.p.210-212°C.実施例30:S-N-2,3-ジクロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド表題化合物は、実施例29の合成で副産物として得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.43s,2H1.44-1.45m,1H3.46d,J=2.53Hz,1H3.79s,2H4.06d,J=8.84Hz,2H4.23d,J=8.84Hz,3H7.60d,J=8.59Hz,1H7.87-8.12m,1H8.63s,1H;ESI-MS:m/z394MH;m.p.205-208°C.実施例31:R-N-3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド工程A:N-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-プロプ-1-エン-2-イルベンズアミド900mg、3.1mmol及びメタンスルホンアミド290mg、3.1mmolをt-ブタノール10ml中に懸濁した。水10mlを添加した後、混合物を0°Cに冷却し、次いでAD-mixβ5.4g、3.9mmolを添加した。オレンジ色の二相性混合物を一晩徐々に温めながら氷浴中に維持した。反応を亜硫酸ナトリウム510mg、4.0mmolで0°Cでクエンチした。15分後、ブライン及びEtOAcを添加し、層分離した;水層をEtOAcでもう一度抽出した。合わせた有機層を2NKOH溶液及び次いでブラインで洗浄し、その後MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取HPLCTFAモード、水中15~65ACNで精製した。純粋な化合物画分を合わせ、最少量まで濃縮し、次いで飽和NaHCO3溶液を添加し、EtOAc2X100ml中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去して、所望の生成物R-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミドを得た。工程B:R-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イルベンズアミド750mg、2.3mmolをDMF20ml中に溶解し、NCS310mg、2.3mmolをそれに添加した。撹拌を50°Cで3時間続けた。混合物を50mlの氷水中に注ぎ、酢酸エチル3x100ml中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取HPLCTFAモード、水中15~50ACNで精製した。所望のモノ塩素化生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、次いで酢酸エチル2x100ml中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物R-N-3-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド18mg、0.49mmol、21を淡黄色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.42s,3H3.45dd,J=5.81,2.53Hz,2H3.78s,2H4.74t,J=5.81Hz,1H5.03s,1H7.46-7.69m,2H8.01d,J=8.59Hz,2H8.34d,J=0.76Hz,1H8.59d,J=0.76Hz,1H10.64s,1H;ESI-MS:m/z360MH;m.p.210-212°C.実施例32:R-N-2,3-ジクロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド表題化合物は、実施例31の合成で副産物として得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.43s,2H1.44-1.45m,1H3.46d,J=2.53Hz,1H3.79s,2H4.06d,J=8.84Hz,2H4.23d,J=8.84Hz,3H7.60d,J=8.59Hz,1H7.87-8.12m,1H8.63s,1H;ESI-MS:m/z394MH.実施例33:R-N-3-クロロ-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-3-メチルベンズアミドR-4-1,2-ジヒドロキシプロパン-2-イル-N-1-エチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3-メチルベンズアミド40mg、0.11mmolをN,N-ジメチルホルムアミド0.57mL中に溶解して、明るい黄色の溶液を得た。次いでNCS14mg、0.10mmolを室温で添加した。混合物を60°Cで加熱し、3時間後、もう15mgのNCSを添加した。反応は1時間後に完了した。混合物をMeOH1mlで希釈し、次いで分取HPLCベーシックモード、水中20~70ACNで精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、フリーズドライして、表題化合物を黄褐色固体として得た10mg、23。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.38t,J=7.20Hz,3H1.48s,3H2.58s,3H3.58-3.64m,2H4.19q,J=7.24Hz,2H4.77br.s.,1H4.92br.s.,1H7.55d,J=8.34Hz,1H7.68s,1H7.76-7.88m,2H8.36d,J=0.76Hz,1H8.59d,J=1.01Hz,1H10.58s,1H;ESI-MS:m/z388MH.実施例A:ASK1タンパク質の調製ヒトASK1をコードするcDNAのクローニングを、プライマー:5’-AAAAGTCGACATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGGTGAACACCATTACCGAAGAGAAGGGGA-3’配列番号1及び5’-AAAGCGGCCGCTCAAGTCTGTTTGTTTCGAAAGTCAATG-3’配列番号2を使用するPCRによって、ヒト心臓cDNAライブラリーBecton,DickinsonandCompanyから実施した。PCR産物をアガロースゲル1電気泳動に供し、ASK1遺伝子を含む2.2kbのDNA断片をゲルから回収し、次いで制限酵素NotI及びSalIで消化し、プラスミドpFASTBAC1Invitrogen中に挿入して、プラスミドpFB-ASK1を調製した。挿入物はシーケンシングによって確認した。組換えバキュロウイルスを、Bac-to-Bacバキュロウイルス発現系Invitrogenの手順に従って調製した。Sf-21細胞を播種して、10胎仔ウシ血清を含むSf-900IISFM培地Invitrogen100mL中に1x106細胞/mLにし、次いで27°Cで24時間培養した。細胞中でASK1を発現させるために、0.15mLの組換えバキュロウイルスウイルスストックを細胞に添加し、次いで60時間培養した。細胞を、3000rpmで10分間の遠心分離によって培養溶液から分離し、PBSで1回洗浄した。細胞を10mLの溶解緩衝液25mMHEPESpH7.5、1TritonX、130mMNaCl、1mMEDTA、1mMDTT、25mMβ-グリセロリン酸、プロテアーゼ阻害剤コンプリートRoche、1mMバナジン酸ナトリウム中に懸濁し、ホモジナイザーPOLYTRONで20000rpmで30秒間の処理4回によって破壊した。活性ASK1タンパク質を、抗FLAGM2AffinityGelSigmaを使用して、40000rpmで45分間の遠心分離によって得た上清から精製した。実施例B:ASK1に対する本発明の例示的化合物の阻害効果を測定するためのシンチレーションアッセイDMSO中に溶解した試験化合物2.5μLを、30ngの活性ASK1タンパク質及び1μgのミエリン塩基性タンパク質Wakoを含む反応溶液25mMHEPESpH7.5、10mM酢酸マグネシウム、1mMDTT37.5μLを含むウェルに添加し、室温で5分間インキュベートした。反応を開始するために、10μLのATP溶液2.5μMATP、0.1μCi[γ-32P]ATPをウェルに添加した。室温で30分間インキュベートした後、50μLの20TCA溶液を添加して反応を停止させた。反応溶液を4°Cで30分間インキュベートし、CellHarvesterPackardを用いて酸不溶性画分をGF/CフィルタPackard上に移し、250mMリン酸で洗浄した。45°Cで60分間乾燥した後、40μLのMicroscint0Packardを添加し、放射能をTopCountPackardで測定した。キナーゼ活性の50阻害に必要な試験化合物の濃度IC50値を、PRISM3.0GraphpadSoftwareで計算した。実施例C:ASK1に対する本発明の例示的化合物の阻害効果を測定するためのホモジニアス時間分解蛍光HTRFアッセイ組換えヒトASK1はMilliporeカタログ番号14-606から購入する。ASK1の酵素活性は、HTRF登録商標KinEASETMSTKS3キット、UniversalAssayforSerine/ThreonineKinasesキットCisBioを使用して設定する。ASK1に対する化合物の阻害特性は、以下の反応条件下で白色384ウェルプレート形式を使用して決定し得る:25nMASK1、1μMCisBioSTKS3-ビオチンペプチド、100μMATP、並びにキナーゼアッセイ緩衝液50mMHEPES、pH7.3、10mMNaCl、10mMMgCl2、0.01Brij35、0.2mMEDTA及び1mMDTT中1-2DMSO。反応産物は、検出試薬SA-XL665及びSTK-抗体-クリプテートの添加後に、HTRFで定量的に決定する。アッセイ反応は、以下のように開始し得る:3μMCisBioSTKS3-ビオチンペプチド及び300μMATPの混合物2μlと、3~6DMSOを含む試験化合物各阻害剤につき11のデータポイントの2倍段階希釈2μlを、プレートの各ウェルに添加し、その後、2μLの75nMASK1を添加して反応を開始するASK1の最終酵素濃度は25nMであった。次いで反応混合物を、室温で1時間インキュベートし、CisbioHTRF検出緩衝液50mMHEPES、pH7.0、0.1BSA、0.8MKF及び20mMEDTA中の100倍希釈したSTK-抗体-クリプテート及び250nMSA-XL6656μLによってクエンチし、発色させ得る。蛍光強度を、620nmクリプテート及び665nmXL665で、室温で1~2時間のインキュベーション後に測定する。各ウェルについて比率を計算し665/620、標準IC50曲線にフィッティングして、阻害定数IC50を決定する。実施例D.ASK1に対する本発明の化合物のinvitroIC50値ASK1に対する本発明の化合物の酵素活性を、実施例B及びCに開示したアッセイを使用して決定した。得られたIC50値を表1に報告する。"