"炎症性眼疾患の治療及び/又は予防に使用される式I:式中、nは6又は8であり;Aは、結合、CH2基、CHOH基、CHF基、CHOCH3基、CH2NH基、又は、CH2O基であり;RはH又はCH3であるで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。N-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-カルバミン酸の2-[[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]アミノ]-2-オキソエチルエステル又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。N-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-カルバミン酸の2-[[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]アミノ]-2-オキソエチルエステルの三塩酸塩である、請求項2に記載の化合物。N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-カルバミン酸の2-[[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]アミノ]-2-オキソエチルエステル又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-カルバミン酸の2-[[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]アミノ]-2-オキソエチルエステルの四塩酸塩である、請求項4に記載の化合物。非感染性ぶどう膜炎の治療又は予防に使用される、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。春季角結膜炎等の重度の結膜炎の治療又は予防に使用される、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。ドライアイ症候群の治療又は予防に使用される、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。糖尿病性網膜症の治療又は予防に使用される、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。点眼薬として投与される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。注射剤又はインプラント可能なシステムとして投与される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。抗VEGF剤、抗TNF剤、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質又は免疫抑制剤と組み合わせて投与される、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物を単独の有効成分として含み、且つ、局部投与に好適な薬学的に許容される賦形剤を1つ以上含む水性局部製剤であって、前記有効成分の濃度が0.001~1.5、好ましくは0.01~1.5である水性局部製剤。pHが実質的に中性の点眼薬の形態である、請求項13に記載の水性局部製剤。ヒアルロン酸若しくはその誘導体、及び/又は、塩化ナトリウム若しくはグリセリンを含む、請求項14に記載の水性局部製剤。請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物を単独の有効成分として含み、且つ、眼への注射投与に好適な薬学的に許容される賦形剤を1つ以上含む水性注射製剤であって、前記有効成分の濃度が0.1μM~100mM、好ましくは1μM~10mMである水性注射製剤。眼内用又は眼周囲用製剤である、請求項16に記載の水性注射製剤。pHが実質的に中性の硝子体内注射液の形態である、請求項17に記載の水性注射製剤。塩化ナトリウム又はグリセリンを含む、請求項16~18のいずれか1項に記載の水性注射製剤。インプラントである、請求項17に記載の水性注射製剤。炎症性眼疾患、特にぶどう膜炎、重度の結膜炎、ドライアイ症候群又は糖尿病性網膜症の治療又は予防に有用な薬剤の調製における請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、特にトレスペリムス又はアニスペリムスの使用。炎症性眼疾患を治療又は予防する方法であって、治療又は予防を必要とする患者又は患畜に対して請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を治療上有効な量投与することを含む方法。前記炎症性眼疾患は、ぶどう膜炎、重度の結膜炎、ドライアイ症候群又は糖尿病性網膜症である、請求項22に記載の方法。前記式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩は点眼薬として投与される、請求項22又は23に記載の方法。前記式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩は注射剤又はインプラント可能なシステムとして投与される、請求項22又は23に記載の方法。本発明は、1つ以上の式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩の新規な使用、とりわけ、ぶどう膜炎、重度の結膜炎、ドライアイ症候群又は糖尿病性網膜症等の炎症性眼疾患の治療及び/又は予防におけるそれらの使用を提供することにより、従来技術の問題点を克服するものである。また、本発明は、式Iの化合物を含み、且つ、後眼房まで到達可能な水性医薬組成物を提供する。これは、炎症性眼疾患の治療が大きく前進したことを意味する。更に、本発明の化合物は全身性免疫応答に対してほとんど又は全く影響を及ぼさない。従って、上記化合物の投与に伴って起こり得る副作用を顕著に抑制できる。本発明は、予測されなかった以下の結果に基づいている。すなわち、式Iの化合物以下、本発明の化合物という及びその薬学的に許容される塩は、局所投与時に、全身性免疫応答を変化させることなく、ぶどう膜炎モデルにおける臨床徴候を改善すること、特に血液眼関門や前眼房及び後眼房の眼組織を保護することが可能である。また、本発明の化合物は、重度の結膜炎、ドライアイ症候群、及び、糖尿病性網膜症の治療に有用である。本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩、特にトレスペリムスtresperimus及びアニスペリムスanisperimusの各種薬理学モデルにおいて得られた有益な効果から、これらの化合物は、マクロファージの活性化や、眼においてTリンパ球が媒介する反応を制御できることが示唆される。本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、直線構造を持つことから、水性媒体に対して可溶で且つ安定である。従って、完全に生体適合でき、且つ、刺激又は目のかすみを引き起こさない水性製剤として局所投与できる。第一の態様によれば、本発明は、炎症性眼疾患、特にぶどう膜炎、重度の結膜炎、ドライアイ症候群及び糖尿病性網膜症の治療及び/又は予防に有用な薬剤の調製における本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩、特にトレスペリムス及びアニスペリムスの使用に関する。第二の態様によれば、本発明は、炎症性眼疾患、特にぶどう膜炎、重度の結膜炎、ドライアイ症候群又は糖尿病性網膜症を治療及び/又は予防する方法であって、治療及び/又は予防を必要とする患者又は患畜に対して1つ以上の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態によれば、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、トレスペリムス又はアニスペリムスである。本発明の化合物は、点眼薬として、眼内若しくは眼周囲経路で注射できる溶液として、又は、インプラント可能なシステムとして投与される。本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩、特にトレスペリムス及びアニスペリムスは、ぶどう膜炎、ドライアイ症候群又は糖尿病性網膜症の治療及び/又は予防に特に有用である。第三の態様によれば、本発明は、炎症性眼疾患の患者又は患畜への局所投与のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を単独の有効成分として含む医薬組成物の好適な製剤に関する。より詳細には、本発明は、局所投与に好適な薬学的に許容される水性製剤に関する。第四の態様によれば、本発明の化合物、特にトレスペリムス及びアニスペリムス、並びに、その薬学的に許容される塩は、抗VEGF剤、抗TNF剤、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質又は免疫抑制剤と組み合わせて投与できる。本発明の性質及び利点については、本明細書の他の部分及び特許請求の範囲を参照することで更に理解できる。特に記載のない限り、本明細書中で用いる技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。また、本発明を実施する読者を助けるため、以下の定義を記載する。患者又は患畜とは、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトである。本明細書中、治療及び/又は予防への使用を意図したとは、特定の疾患の治療及び/又は予防のために上記化合物又はその塩を直接的に使用することを包含すると解されるべきである。治療及び/又は予防する方法とは、特定の疾患を治療及び/又は予防するために化合物又はその誘導体若しくは塩を投与する方法を包含すると解されるべきである。炎症性眼疾患とは、眼又は周辺組織の任意の部分に影響を及ぼす炎症を意味する一般的な用語である。眼に関する炎症とは、よくある花粉症によるアレルギー性結膜炎から、失明を引き起こし得る珍しい症状にまでおよび、例えば、重度の結膜炎春季角結膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、角膜炎、眼窩偽腫瘍、網膜血管炎、ドライアイ症候群、糖尿病性網膜症及び加齢黄斑変性AMDや、眼組織、すなわち網膜を損傷し、最終的には失明に導き得る全身性疾患における眼症状などが挙げられる。炎症の部位によって炎症性眼疾患の診断名が決まる。炎症性眼疾患には原因となり得る複数の要因がある。本発明によれば、ぶどう膜炎は非感染性であり、薬剤により誘発される外傷的要因、免疫媒介性要因、悪性要因又は眼科手術後要因等に起因する。また、本発明の医薬組成物は、眼炎症を引き起こす眼科手術角膜移植等の後に使用してもよい。ぶどう膜炎は、ぶどう膜、すなわち虹彩、毛様体及び脈絡膜で構成される眼球血管膜の炎症をいう。その部位、臨床経過及び偏側性によって分類される。前部は、虹彩、角膜、瞳孔、房水又は毛様体の関与を意味する。例えば、川崎病は前部ぶどう膜炎として挙げられる。中間部は、硝子体、毛様体扁平部、周辺部網膜及び強膜をいう。後部は、脈絡膜又は網膜をいい、ひいては中心窩及び視神経をもいう。非感染性後部ぶどう膜炎として、ベーチェット病、フォークト小柳原田病、扁平部炎、サルコイドーシス、特発性網膜血管炎、及び、多巣性網脈絡膜炎が挙げられる。汎ぶどう膜炎は、二部位以上が冒されている場合に用いる。本発明によれば、結膜炎は非感染性であり、重大且つ決定的な失明のリスクを常に伴う潰瘍を引き起こす場合もあることから深刻と言える眼アレルギーが主な原因である。アレルギー性結膜炎は、結膜眼と眼瞼内部を覆う薄膜の炎症反応である。その際、眼が赤くなったり、刺すように痛んだり、ひりひりしたり、むずむずしたり、ちくちくしたり、涙が出たりする。光に耐え難くなる光恐怖症。多くの場合、眼瞼は赤く腫れ、時には、結膜の腫脹結膜浮腫が見られたり、更には眼の周りに濃い痕ができたり、多量の粘液分泌が見られたりする。結膜炎は角膜にはほとんど影響しない。結膜炎は、比較的頻繁に起こるものではあるが、深刻さの低い眼アレルギーと考えられる。このI型反応は、春から夏にかけて発生するおびただしい量の花粉樹木及び牧草花粉によって生じることが多い。アレルギー性角結膜炎という語は、結膜だけでなく角膜にも損傷が及ぶ場合に用いられる。他に、より珍しく特異的であるばかりか深刻さも高いアレルギー型も存在し、I型感受性とIV型感受性との混合型である場合もある。例えば、春季結膜炎は、重大且つ決定的な失明のリスクを常に伴う潰瘍を引き起こす場合もあることから深刻な眼アレルギーである。これらの潰瘍は多くの場合角膜上部に位置し、結膜、特に上眼瞼に乳頭ができる。ぶどう膜炎と同様に、重度の結膜炎についても、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤又は免疫抑制剤で治療される。ドライアイ症候群、乾性角結膜炎又は眼の乾燥とは、涙腺から分泌される涙液の量又は質が不十分なために生じるあらゆる眼の病変をいう。また、本明細書中、ドライアイ症候群は、あらゆる涙液欠乏型自己免疫性シェーグレン症候群及び非シェーグレン性涙液欠乏を含む及び涙液蒸発型に関係する。ドライアイは涙液機能単位の乱れとしても知られている。涙腺機能単位とは、涙腺、眼表面角膜、結膜及びマイボーム腺及び眼瞼、並びに、それらをつなぐ感覚神経で構成される統合システムである。糖尿病性網膜症は、慢性高血糖症による網膜及び脈絡膜微小循環への損傷損傷器官は網膜、脈絡膜、乳頭及び虹彩をいう。単純型あるいは非増殖型及び増殖型の2つのタイプが存在する。場合によっては、網膜浮腫大抵は黄斑浮腫が生じる。また、網膜毛細血管の閉塞が起こって、網膜虚血を引き起こす場合もある。更に、これら二つの主要な特徴が互いに合わさって、網膜周辺部の虚血や滲出型黄斑を引き起こし得る。本発明の化合物はまた、加齢黄斑変性AMDの治療にも有用である。本発明の化合物は、式I:式中、nは6又は8であり;Aは結合、CH2基、CHOH基、CHF基、CHOCH3基、CH2NH基、又は、CH2O基であり;Rは水素原子又はCH3であるで表される。本発明の化合物の塩は、以下に記載する、無機又は有機酸と式Iの化合物との化学反応によって得られる。塩の形成に好ましい無機酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸が挙げられる。塩の形成に好ましい有機酸としては、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸及びスルホン酸類メタンスルホン酸~ドデカンスルホン酸が挙げられる。式Iの化合物は、N-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-カルバミン酸の2-[[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]アミノ]-2-オキソエチルエステル;N-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-N’-[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]-プロパンジアミド;N-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-N’-[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]-2-ヒドロキシ-プロパンジアミド;N-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-N’-[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]-2-フルオロ-プロパンジアミド;N-[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]-N’-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-2-メトキシ-プロパンジアミド;N-[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]-2-[[[[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]アミノ]カルボニル]アミノ]-アセトアミド;N-[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]-N’-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-エタンジアミド;N-[8-[アミノイミノメチルアミノ]オクチル]-N’-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-エタンジアミド;N-[8-[アミノイミノメチルアミノ]オクチル]-N’-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-プロパンジアミド;N-[8-[アミノイミノメチルアミノ]オクチル]-N’-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-2-ヒドロキシ-プロパンジアミド;N-[8-[アミノイミノメチルアミノ]オクチル]-N’-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-2-フルオロ-プロパンジアミド;N-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-2-メトキシ-N’-[8-[アミノイミノメチルアミノ]オクチル]-プロパンジアミド;N-[8-[アミノイミノメチルアミノ]オクチル]-2-[[[[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]アミノ]カルボニル]アミノ]-アセトアミド;N-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-カルバミン酸の2-[[8-[アミノイミノメチルアミノ]オクチル]アミノ]-2-オキソエチルエステル;N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-カルバミン酸の2-[[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]アミノ]-2-オキソエチルエステル;N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-N’-[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]-エタンジアミド;N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-N’-[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]-プロパンジアミド;2-[[[[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]アミノ]カルボニル]アミノ]-N-[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]-アセトアミド;N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-N’-[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]-2-ヒドロキシ-プロパンジアミド;N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-N’-[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]-2-フルオロ-プロパンジアミド;N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-N’-[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]-2-メトキシ-プロパンジアミド;N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-N’-[8-[アミノイミノメチルアミノ]オクチル]-エタンジアミド;N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-N’-[8-[アミノイミノメチルアミノ]オクチル]-プロパンジアミド;N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-カルバミン酸の2-[[8-[アミノイミノメチルアミノ]オクチル]アミノ]-2-オキソエチルエステル;2-[[[[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]アミノ]カルボニル]アミノ]-N-[8-[アミノイミノメチルアミノ]オクチル]-アセトアミド;N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-N’-[8-[アミノイミノメチルアミノ]オクチル]-2-ヒドロキシ-プロパンジアミド;N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-N’-[8-[アミノイミノメチルアミノ]オクチル]-2-フルオロ-プロパンジアミド;及び、N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-N’-[8-[アミノイミノメチルアミノ]オクチル]-2-メトキシ-プロパンジアミド、並びに、それらの薬学的に許容される塩から選択されることが有利である。好ましい式Iの化合物は、N-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-カルバミン酸の2-[[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]アミノ]-2-オキソエチルエステルトレスペリムス及びN-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-カルバミン酸の2-[[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]アミノ]-2-オキソエチルエステル、並びに、それらの薬学的に許容される塩から選択される。特に好ましい式Iの化合物は、N-[4-[3-アミノプロピルアミノ]ブチル]-カルバミン酸の2-[[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]アミノ]-2-オキソエチルエステルの三塩酸塩、及び、N-[4-[3-アミノブチルアミノ]ブチル]-カルバミン酸の2-[[6-[アミノイミノメチルアミノ]ヘキシル]アミノ]-2-オキソエチルエステルの四塩酸塩である。本発明の医薬組成物は、通常、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を単独の有効成分として含み、且つ、薬学的に許容される担体又は賦形剤を1つ以上含む。医薬担体とは、薬学的に許容される賦形剤、又は、薬学的に許容される賦形剤を複数種混合したものをいい、有効成分の投与を可能にするものである。医薬担体によって、組成物の調製を容易にしたり、改善したりすることができ、組成物を安定化することができる。また、薬学的に許容される担体は、組成物の効果を高めたり、有効成分に対する眼の忍容性を改善したり、及び/又は、その放出プロファイルを変化させたりすることができる。また、これらの担体は、組成物中の他成分との適合性の点で薬学的且つ生理学的に許容される必要があり、さらに生体適合性を有し且つ毒性を持たないことが必要である。これらの担体は、局所投与等の所望の投与剤形に応じて様々な形態を取ることができる。局所投与とは、あらゆる眼経路、すなわち、局部投与、注射投与、及び、インプラント可能なシステムを利用した投与をいうと解されるべきである。局部投与は、点眼薬、洗眼剤、点眼剤、スプレー、クリーム、軟膏、ジェル、ヒドロゲル、オレオゲル、親水性レンズ、挿入物及びインプラント等の形態であるが、これらに限定されない。剤形としては、溶液、懸濁液、コロイド系リポソーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、微粒子、ナノ粒子、マイクロスフェア、ニオソーム、デンドリマー等、ミセル、混合ミセル、複合系シクロデキストリン溶液等などや、さらにディスク、フィルム及びストリップ等の形態の非埋込型挿入物などが挙げられるが、これらに限定されない。注射投与としては、眼内硝子体内、IVT投与、並びに、結膜下、テノン嚢下、眼球後及び強膜内を含む眼周囲投与等が挙げられるが、これらに限定されない。硝子体内投与は、注射又はインプラント可能なシステムとして行われる。剤形としては、溶液、懸濁液、コロイド系リポソーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、微粒子、ナノ粒子、マイクロスフェア、ニオソーム、デンドリマー等、ミセル、混合ミセルなどや、さらに棒状、釘状、ペレット状等の生物分解性又は非生物分解性インプラントなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中、濃度がm/Vで表される場合、溶液の密度は1とする。いずれの投与経路局部投与及び注射投与であっても、送達される化合物に応じて、上掲した剤形のほとんどについて、眼表面又は硝子体内における有効成分の滞留時間を長くしたり、封入された化合物を徐放させたり、及び/又は、毒性を避けて眼の忍容性を高めたりすることが可能であると考えられる。本発明によれば、炎症性眼疾患、特にぶどう膜炎、重度の結膜炎、ドライアイ症候群又は糖尿病性網膜症を治療及び/又は予防するために、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、局部投与好ましくは点眼投与又は注射投与好ましくは硝子体内投与に好適な薬学的に許容される水性組成物又は製剤として投与できる。局部投与又は注射投与の場合、賦形剤は、薬学的に許容され、且つ、このような眼投与に好適なものでなければならない。本発明で使用される水性媒体は、生理学的且つ眼科学的に不適切な薬剤を含まない水で構成される。本発明の医薬組成物は、眼経路に生理学的に適合するpHを有する水性剤形である。眼経路に生理学的に適合するpHとは、約5.5~約8、好ましくは約6.0~約7.5の範囲のpHを意味するものである。製剤のpHは、酢酸、ホウ酸、乳酸、塩酸等の酸;水酸化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基;又は、リン酸ナトリウムバッファ、リン酸カリウムバッファ、クエン酸ナトリウムバッファ等の薬学的に許容される緩衝液で調整される。本発明の水性製剤は等張であり、眼投与、局部投与及び眼内投与に対して生理学的に適合している。製剤の浸透圧は生理的圧力に近く、通常は約200~約400mOsm、好ましくは約260~約340mOsmである。必要に応じて、適量の生理学的且つ眼科学的に許容される賦形剤で浸透圧を調整することができる。通常、塩化ナトリウムが等張化剤として0.9を超えない濃度単位:m/Vで使用される。同様に、カチオン及びアニオンからなる塩を1つ以上、それぞれ等量使用してもよい。本発明の治療適応に応じて、糖類又はポリオール類を単独で又は混合物として加えて浸透圧を補正してもよい。本発明の製剤の粘度は0~約2000センチポアズであり、好ましくは約100センチポアズ未満であり、より好ましくは約30センチポアズ未満である。本発明の組成物は、粘度を高める薬剤を含んでいてもよく、これにより点眼後の有効成分の角膜前滞留時間を延ばすことができる。これらの増粘剤は粘膜付着性であってもよい。本発明において、とりわけ結膜中に存在する糖タンパク質と非共有結合を形成できる粘膜付着性ポリマーを使用してもよく、これにより製剤を眼に局所的に留めることができ、製剤の滞留時間を局所的に最適化して眼における有効成分の生物学的利用能を潜在的に引き上げることができ、さらに、投与頻度を減らすことで治療コンプライアンスを改善することができる。これらのポリマーは、通常、高分子の親水コロイドである。本発明において、これらは単独で又は組み合わせて使用でき、これらの例として、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体;ポリアクリル酸塩及びその官能基誘導体又はポリカルボフィル等のアクリル酸誘導体;カルボマー;アルギン酸塩、キトサン、ペクチン、ヒアルロン酸及びその誘導体等の天然物;ゲランガム及びその誘導体、キサンタンガム及びカラギーナン等の多糖誘導体;並びに、ポロキサマー等の共重合体が挙げられる。本発明の医薬組成物の製剤には、その場でゲル化可能なポリマーが配合されていてもよい。いわゆる相転移系は液体であり、pH及び温度に応じてイオン活性化によって、眼の機能と適合したゲルが形成されることとなる。例えば、ポリアクリル酸誘導体、カルボマー、セルロース誘導体及びメチルセルロース等のポリマー、共重合体及びポロキサマーが挙げられる。本発明の組成物は、当業者に周知の賦形剤を含んでいてもよく、例えば、界面活性剤、補助界面活性剤、共溶媒、浸透剤、ゲル化剤、乳化剤、酸化防止剤、保存料及び徐放用ポリマー等が挙げられる。上記医薬組成物は、眼投与及び有効成分の徐放を可能とする挿入物又は固体インプラントの形態であってもよい。例えば、挿入物は水溶性固体ポリマーを用いて調製できる。眼経路で生体適合性を有する不活ポリマーは、眼経路に好適な挿入物の調製に使用できるが、合成品であっても、半合成品であっても、天然由来物であってもよい。また、固体インプラントの組成は、合成ポリマー、半合成ポリマー又は天然ポリマーからなっていてもよく、例えばポリビニルアルコール、乳酸グリコール酸共重合体、ポリε-カプロラクトン、ヒアルロン酸エステル等の生物分解性ポリマーからなることが好ましい。これらの生物分解性ポリマーを使用すれば、マイクロスフェア、ナノスフェア又はナノカプセルに有効成分を封入したものを水溶液に分散させることで、有効成分の徐放及び標的放出を達成できる。有効成分を含浸させた又は含有するその他のマトリクス水溶性レンズ等によって、眼表面における有効成分の滞留時間を長くしてもよい。これらの製剤を製造及び無菌化する原理は、剤形技術の分野で従来周知である。第一の好適な実施形態によれば、点眼薬又は注射液の形態の医薬組成物は、トレスペリムス等の本発明の化合物を有効量含み、該化合物は、主な担体である生理的水溶液に溶解している。上記医薬組成物の張度が約260~約340mOsmとなるように、上記溶液は、好ましい濃度が0.9m/V以下の塩化ナトリウム水溶液又は好ましい濃度が2.5m/V以下のグリセリン水溶液を含むことが理想である。上記溶液のpHは、水酸化ナトリウム等で6.5付近に調整される。生体付着性ポリマーヒアルロン酸又はその誘導体等が好ましいが添加される。この剤形はγ線で無菌化するのが好ましい。該剤形は単回投与量がパッケージングされたものであってもよい。他の好ましい実施形態によれば、生物分解性インプラントとして投与するための注射液は、少なくとも本発明の化合物を有効量含み、該化合物は好ましくはポリε-カプロラクトン製の微粒子又はナノ粒子に封入されている。本発明の主な利点としては、例えば薬学的に許容される水性組成物を投与した際に、全ての眼組織前房及び後房が本発明の化合物に曝露される点が挙げられる。雄性ニュージーランドウサギに1溶液を1日2回4日間にわたり点眼してトレスペリムスの眼分布を評価した試験から図4、単純な1水溶液を1日2回繰り返し点眼した後24時間にわたって、網膜/脈絡膜後房及び毛様体/虹彩前房は、それぞれ0.5~0.7μM及び0.3~0.7μMのトレスペリムス濃度に曝露されていたことが分かった。従って、本発明の化合物を局部投与すると、眼内注射又はインプラント等の他の局所投与と比較して、コンプライアンスが向上すると共に、有効成分の眼組織内濃度をより良好に制御できる。また、血漿中濃度が低く点眼後5分~2時間は50ng/mL未満、点眼してから短時間の間は定量限界未満Blq投与後4時間で2ng/mLとなることも観察された。これにより、望ましくない免疫抑制性の全身効果を避けることができる。硝子体内経路用製剤中の治療有効成分の濃度は0.1μM~100mM、好ましくは1μM~10mM、更に好ましくは10μM~0.1mMであってもよい。局部点眼用製剤中の治療有効成分の濃度は0.001~5単位:m/V、好ましくは0.001~1.5、更に好ましくは0.01~1.5であってもよい。これらの濃度は他の眼局所投与経路にも適用でき、治療適応に応じて変更できる。投与経路及び投与量は、患者又は患畜、その症状及びその病状の程度に応じて医師の判断に委ねられる。これらの組成物は、製薬技術の分野で周知の任意の剤形製造法により調製される。他の態様によれば、本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせてもよいし、併用してもよい。例えば、炎症性眼疾患を治療するための他の従来薬と共に、1つ以上の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、特にトレスペリムス及び/又はアニスペリムスを使用して患者又は患畜を治療してもよい。種々の有効成分を同時に投与しても、逐次的に投与しても、一定期間にわたって投与してもよい。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩をLck酵素阻害剤と組み合わせて投与するのは好ましくない。一実施形態によれば、本発明は、ぶどう膜炎を治療するのに使用される1つ以上の薬剤と組み合わせて、少なくとも1つの式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物に関する。ここで、上記薬剤は、コルチコイドデキサメタゾン、プレドニゾロン及びトリアムシノロン等;本発明の化合物とは異なる作用機構を有する免疫抑制剤シクロホスファミド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリンA、タクロリムス、シロリムス及びミコフェノール酸モフェチル等;並びに、抗TNF剤リツキシマブ、ダクリズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ及びエタネルセプト等から選択される。一実施形態によれば、本発明は、重度の結膜炎を治療するのに使用される1つ以上の薬剤と組み合わせて、少なくとも1つの式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物に関する。上記薬剤は、コルチコイドデキサメタゾン及びプレドニゾロン等;非ステロイド性抗炎症剤ネドクロミル、ロドキサミド及びオロパタジン等;抗生物質、抗真菌物質及び抗菌性物質トブラマイシン、ナタマイシン及びモキシフロキサシン等;並びに、本発明の化合物とは異なる作用機構を有する免疫抑制剤シクロスポリンA、タクロリムス及びシロリムス等から選択される。他の実施形態によれば、本発明は、ドライアイ症候群を治療するのに使用される1つ以上の薬剤と組み合わせて、少なくとも1つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物に関する。上記薬剤は、本発明の化合物とは異なる作用機構を有する免疫抑制剤シクロスポリンA及びミコフェノール酸モフェチル等;コルチコステロイドロテプレドノール、リメキソロン及びフルオロメトロン等;並びに、テトラサイクリンから選択される。これらの物質は、人工涙液及び分泌促進物質と組み合わせて使用してもよい。他の実施形態によれば、本発明は、糖尿病性網膜症を治療するのに使用される1つ以上の薬剤と組み合わせて、少なくとも1つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物に関する。上記薬剤は、抗VEGF剤ラニビズマブ、ペガプタニブ及びベバシズマブ等;抗TNF剤リツキシマブ、ダクリズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ及びエタネルセプト等;コルチコステロイドデキサメタゾン、プレドニゾロン及びトリアムシノロン等;並びに、本発明の化合物とは異なる作用機構を有する免疫抑制剤シクロスポリンA、タクロリムス、エベロリムス及びシロリムス等から選択される。これらの薬剤は、レーザー治療光凝固術と併用してもよい。トレスペリムスに関する以下の実施例において本発明を更に詳細に説明するが、当業者であれば、本発明がこの式Iの化合物に限定されないことを理解するであろう。本明細書で記載した実施例及び実施形態は、本発明を説明するためだけのものであり、当業者であれば、上記実施例及び実施形態を参照して、本出願及び特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれる範囲において各種変更や改変を行うことができると解されるべきである。好ましい方法及び材料を記載するが、本明細書に記載した方法及び材料と同様なものであれば実用時に又は本発明の試験に使用できる。実施例1:ぶどう膜炎眼は免疫特権部位であるが、免疫系の不均衡に起因して眼疾患が発症し、視力障害の原因となり、失明につながり得る。動物モデル、主に実験的自己免疫性ぶどう膜炎EAUとエンドトキシン誘発ぶどう膜炎EIUは、眼疾患に関連する臨床モデルと考えられ、免疫機構を研究してヒトの疾患を制御するのに大事なツールである。精製網膜抗原主にS抗原S-Agで免疫して誘発したラットEAUは、ヒトにおける後部ぶどう膜炎の機構の研究のための関連臨床モデルと考えられ、ぶどう膜炎の新規な治療戦略を発展させるものと考えられる。EIUは、自然消退する急性ぶどう膜炎モデルであり、自然免疫系の構成要素に関係する。眼炎症の局所的な面を研究するのに有用なモデルであり、ヒト前部ぶどう膜炎の関連モデルと考えられる。本発明において、式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩の局所的眼投与は、ヒトぶどう膜炎の関連臨床モデルと考えられる上記二つの実験モデルにおいて非常に有益であることが初めて示された。EAUモデルEAUモデルは、生理病理学的機構、特に、網膜破壊の機構におけるCD4分化抗原群4リンパ球、マクロファージ及び炎症性サイトカインの関与を理解するのに役立つ。EAUは、交感性眼炎、散弾状脈絡網膜炎、フォークト小柳原田症候群、ベーチェット病及びサルコイドーシス等のヒトぶどう膜炎と共通した多くの臨床的及び病理組織学的特徴を有する炎症疾患モデルである。EAUは、ヒト眼炎症と臨床的に関連したモデルである。EAUは、ぶどう膜炎患者又は患畜によっても認識される精製網膜自己抗原であるS抗原S-Agで免疫して誘発される。EAUはエフェクター細胞CD4Th1インターフェロンγ産生細胞及びCD4Th17インターロイキン17産生細胞に依存しており、各エフェクター表現型は病理学的反応を誘発し得る。しかしながら、IL-17インターロイキン17が、IRBPタンパク質光受容体間レチノイド結合タンパク質により誘発されるEAUにおいて主要な役割を果たす。IL-17を中和することで、疾患を予防したりその進行を食い止めたりできる。また、Th17エフェクター細胞は、インターフェロンIFNγの非存在下でEAUを誘発する。この際、マクロファージ及び小膠細胞は反応を局所的に増幅し、光受容体及び網膜組織の破壊を誘発する。単球/マクロファージ、さらに好中球はEAUの重要なエフェクター細胞である。一方、T細胞はさらに作用して応答を開始及び維持する。マクロファージは血液網膜関門を越えて網膜に浸潤し、そこでNO一酸化窒素及びTNF腫瘍壊死因子等の媒介物質が放出されて重度の網膜損傷が引き起こされ、最終的に患者又は患畜が失明し得る。トレスペリムスを局所投与した際のEAU、並びに、S-Ag免疫化により誘発した眼内及び全身性免疫応答への効果を調べた。材料と方法I.LewisラットにおけるEAU誘発既述の方法deKozakY,Sainte-LaudyJ,BenvenisteJ,FaureJP,EurJImmunol.1981;11:612-617で精製した網膜自己抗原であるS抗原S-Ag40μgにより、8週齢Lewis雌性ラットR.Janvier,LeGenestSaintIsle,フランスを全身免疫した。II.処置プロトコルS-Agで免疫してから6日目、9日目及び12日目に、トレスペリムスを両眼の硝子体内IVTに注射投与5μLした。実験終了時、すなわち免疫後19~20日目に、ペントバルビタールSanofi-Aventis,フランスを腹腔内注射してラットに麻酔をかけてから、心臓穿刺により血液を採取した。その後、致死量のペントバルビタールでラットを安楽死させ、両眼を摘出するとともに血液サンプルを採取して分析した。第一実験では、ラット群に対して、トレスペリムス9mMを含有する実質的に等浸透圧性の無菌生理食塩水を与え、硝子体内で最終溶液が1mMとなるようにした。コントロールラット群にビヒクル生理食塩水を与え、別のコントロールラット群には何の処置も行わなかった。S-Ag免疫後、9日目から安楽死させる時まで、動物を細隙灯で臨床的に検査した。眼の病理組織学的検査を行い、クリオスタットを用いて作製した切片を免疫染色した。鼠径リンパ節を採取してサイトカインのRT-PCR分析を行った。第二実験では、ラット群に対してトレスペリムスを三回、硝子体内注射した。コントロールラットには生理食塩水を注射した。ラットを臨床的に観察し、遅延型過敏症DTHについて分析した。三回目の注射をしてから1時間後、3日後及び8日後に血漿中及び眼組織内のトレスペリムス濃度を測定した。III.EAU重度の評価1.臨床的評価7日目、その後は11日目から安楽死させる時まで毎日、細隙灯で動物を検査して、疾患の発症時期及び重度を評価した。既述の方法deKozak,EurJImm,2004によって臨床的眼炎症の程度を各眼につき0~7でスコア化した。2.病理組織学的検査安楽死させた時免疫後19~20日目に、摘出したラットの眼を固定後に処理し、パラフィン切片を作製し、ヘマトキシリン-エオシン-サフランで染色して病理組織学的に評価した。各切片のEAU重度を、以下に示す0~7の半定量的基準に基づいて評価及びスコア化した。0組織破壊なし1~2桿体外節及び錐体外節の破壊3~4外顆粒層の破壊5~6内顆粒層の破壊7神経節細胞層の破壊3.免疫組織化学的検査免疫後19~20日目に眼2個/群を摘出し、クリオスタット切片10μmを作製した後、上述の通り染色して免疫化学的検査を行った。抗NOS-2一次抗体BecktonDickinsonBiosciences,Transductionlaboratories,SanJose,米国;抗NF-κB/p65一次抗体の後にAlexaFluor登録商標488MolecularProbes,Eugene,オレゴンで標識した二次抗体;抗macrosialinCD68一次抗体クローンED1Serotec,Oxford,英国の後にAlexa564redで標識した二次抗体を用いた。切片を蛍光顕微鏡撮影Microphot-FXA,Nikon,Melville,ニューヨークにより観察し、デジタルカメラSpot,BFIOptilas,Evry,フランスで撮影したデジタル化顕微鏡写真を得た。IV.免疫応答評価1.遅延型過敏症免疫後18日目に、特異的な抗S-Ag応答を測定する耳介試験を実施してDTHを評価した。ラットの右耳をS-Ag10μgで、左耳を生理食塩水で感作した。感作の24時間後及び48時間後に特異的な耳介腫脹を測定し、両耳の厚さの差mmを算出した。2.リンパ節及び眼細胞におけるRNA単離、逆転写PCR免疫後19~20日目に免疫部位の流入領域リンパ節から、また、各群の眼から房水/硝子体を遠心分離した後に採取した細胞から全RNAを単離した。V.統計的分析データは平均±平均の標準誤差SEMで表す。EAU及びDTHの臨床的及び組織学的評価結果をノンパラメトリックなマンホイットニーのU検定、次いでボンフェローニの多重比較検定により比較する。各実験について、これらの多重比較検定で調整されたp値を算出した。VI.結果1.硝子体内注射後の眼組織内及び血漿中のトレスペリムスの薬物動態トレスペリムスをLewisラットの硝子体内に注射した後の血漿、房水/硝子体、及び、網膜/脈絡膜におけるトレスペリムス濃度を表1に示す。トレスペリムスを硝子体内注射してから最初の1時間が経過した時点でのみ試験サンプルの血漿濃度を定量したが、該時点で平均濃度は約0.1μM約40ng/mLと低かった。眼組織はトレスペリムスに高濃度で曝露され、注射後8日目には網膜/脈絡膜において有意な含有量10μM超であった。2.トレスペリムスの硝子体内注射はEAUの治療に有効である;臨床的観察トレスペリムスで処置すると、生理食塩水を注射したラット又はいずれの眼内処置も施さなかったラットと比較して、免疫後13日目からEAUの臨床的重度が有意に減少した生理食塩水注射ラットとの比較:13日目でp<0.02、14~19日目でp<0.0006;未処置ラットとの比較:12日目でp<0.02、19日目でp<0.0006図1。疾患の重度は、処置によって免疫後19日目までには有意に減少したが、これは眼内治療が非常に有効であることを示している。3.トレスペリムスの眼内注射によって、網膜が破壊から守られ、マクロファージ活性が変調するトレスペリムスを三回注射して処置したラットの場合、生理食塩水を注射したコントロールラット及びいずれの眼内処置も施さなかったラットで観察された病変と比較して、組織学的なEAU度は非常に低かったトレスペリムス処置ラット:平均EAU重度は1.45±0.26、n=10、p=0.007;生理食塩水注射コントロールラット:平均EAU重度は3.25±0.5、n=10;未処置ラット:平均EAU重度は3.15±0.6、n=10、p=0.08図2A。病理組織学的な平均EAUスコアは、網膜の変化に基づいている。生理食塩水を注射したコントロールラットから得られた網膜を病理組織的に検査すると図2B、重度の後部ぶどう膜炎が見られ、光受容細胞層がひどく破壊されa及びb、白色アスタリスク、網膜下の空間に炎症細胞が浸潤し矢印、硝子体内でのフィブリン滲出矢じりを伴っていた。多数の炎症細胞が硝子体内において視神経乳頭部に存在していたc、矢印。一方、トレスペリムスで処置したラットの場合図2C、光受容細胞層は大部分が破壊を免れているかe、白色アスタリスク、あるいは、脈絡膜に炎症細胞が浸潤d、矢じりして外節が部分的に損なわれていたd、矢印。視神経乳頭部では炎症は見られなかったf、矢印。生理食塩水を注射したコントロールラットに対する免疫染色から分かるように、多数の炎症細胞の浸潤が見られる硝子体において主に、多数のED1陽性マクロファージ及びリンパ球がNF-kappaBp65を細胞質及び核で発現していた。一方、トレスペリムス処置ラットの場合、眼組織では炎症細胞の浸潤がほとんど見られず、眼組織及び中間透光体への浸潤細胞数は減少し、NF-kappaBp65は細胞質でのみ発現が見られた。4.トレスペリムスの硝子体内注射はinvivo全身性免疫応答に影響を及ぼさないa鼠径リンパ節のサイトカインRT-PCR治療ラットとコントロールラットとの間で、鼠径リンパ節においてTNFα、IL-2、IFNγ及びIL-17の濃度に違いは検出されなかった。これは治療が全身性の影響を及ぼさないことを示している。b遅延型過敏症特異的な抗S-Ag応答を測定する耳介試験を実施してDTHを評価した。トレスペリムスで処置したラットでは、生理食塩水をIVT注射したコントロールラットと比較して、24時間及び48時間の時点で耳介腫脹に有意な減少は見られなかったそれぞれ、p=0.8、p=0.4。これは、トレスペリムスで処置しても、invivoでのS-Agに対するT細胞の反応性が減少しないことを示しており、該処置が全身性の影響を及ぼさないことが確認された図3。結論として、EAUにおける前部及び後部眼炎症に対する有益な効果から示されるように、トレスペリムスを眼球の後極及び毛様体の後部領域に注射すると、前眼部及び後眼部で拡散が見られた。また、血漿中のトレスペリムス濃度は低く90ng/mL未満、免疫系応答には何の影響もないことが分かった。実際、トレスペリムスの効果は眼に限定されており、体循環系では有効な拡散は起こらないことが確認された。S-Agで免疫した後、疾患に対して末梢から中枢に向かう時期afferentphaseにトレスペリムスを三回6日目、9日目、12日目硝子体内注射した場合、臨床的眼炎症を抑制し、網膜の光受容体を保護するのに有効であることが示された。トレスペリムスがどのくらいの濃度で作用するか調べるために、S-Agに対する遅延型過敏症DTHを耳介試験で評価した場合、コントロールラットと治療ラットとで違いは見られなかった図3。これは、治療がS-Agに対する全身性T細胞の反応性を変化させなかったことを示唆している。また、眼治療は全身性免疫応答に影響を及ぼさないことが示された。実際、免疫部位の流入領域鼠径リンパ節では、トレスペリムスによる治療によって炎症性サイトカインTNFα等及びTリンパ球が産生したサイトカインIL-2、IFNγインターフェロンγ及びIL-17等の濃度が変化することはなかった。EIUモデルエンドトキシン誘発ぶどう膜炎モデルは、ラット又はマウスにグラム陰性細菌のリポ多糖LPSを全身又は局所注射して誘発される急性眼炎モデルである。クローン病、強直性脊椎炎及びブラウ症候群等の全身性疾患を伴うことが多いヒト急性前部ぶどう膜炎のモデルである。EIUの特徴として、血液眼関門が破壊されること、後眼部及び前眼部へ炎症細胞が眼内浸潤すること、さらに、浸潤した炎症細胞主にマクロファージ及び多形核白血球PMN並びに血管内皮、網膜色素上皮、小膠細胞及びミュラー細胞の眼細胞がNO、炎症性サイトカイン及びケモカインを産生することが挙げられる。このような炎症性ぶどう膜炎は、自然免疫系が関与すれば数日で自然に消退するが、眼組織に重大な病変をもたらす原因となる。各種濃度のトレスペリムスを点眼した場合のラットの上記EIUモデルに対するトレスペリムスの効果を試験した。材料と方法I.エンドトキシンによるぶどう膜炎誘発本試験では、体重約250gの8週齢雌性LewisラットR.Janvier,LeGenestSaintIsle,フランスを使用し、ネズミチフス菌Salmonellatyphimurium、Sigma由来LPS200μgを0.1mL無菌水に溶解した溶液を1つの足の肉球に注射した。II.処置プロトコル1日2回4日間、0.1m/mヒアルロン酸ナトリウム水溶液中5m/m及び0.5m/mのトレスペリムスを各眼に点眼投与した。3日目に足の肉球にLPSを投与し、その24時間後にトレスペリムスを最後の1回として投与した。その後、動物を細隙灯で調べ、血液を採取してから屠殺した。その後、眼を摘出して分析した。III.臨床的検査LPS投与から24時間後ぶどう膜炎の臨床的炎症のピークに相当、動物を細隙灯で調べた。既述の通りDeKozakY.etal,J.Neuroimmunol,1998;862:171-181、以下のように炎症の程度を各眼につき1~6でスコア化した。0:炎症の徴候なし1:虹彩及び結膜で別々の炎症2:虹彩及び結膜血管の拡張3:前房でのチンダル現象を伴った虹彩の充血4-6:評価3と同様な徴候だが、さらに癒着症、フィブリノイド滲出又は前房蓄膿を伴う評点が1以上の場合、臨床的EIUは陽性とする。IV.病理組織学的検査及び炎症細胞のカウント動物を安楽死させた後すなわちLPS注射から24時間後、ラットの眼を摘出してから固定し、加工した。パラフィン切片を作製して組織学的評価を行った。組織学的評価のためにヘマトキシリン-エオシン-サフランで染色した後、前眼部で作製した切片各眼につき5切片において、浸潤した炎症細胞をカウントした。既述の通りdeKozakY.etal,IOVS1999Sep;4010:2275-82、細胞数は、各動物の各眼につき細胞総数の平均±SEMで表す。V.統計的分析結果を平均±SEMで表し、マンホイットニーのU検定で比較する。P<0.05であれば統計的に有意であるとする。VI.結果ラットEIUモデルでトレスペリムスの効果を評価した。LPS注射で誘発される急性両側性眼炎症は、注射後4時間で炎症細胞の浸潤が見られることを特徴とする。18~24時間で最大となり、4日後には見られなくなる。0.1ヒアルロン酸ナトリウム水溶液中5m/m及び0.5m/mのトレスペリムスを1日2回4日間、点眼投与した。結果は、各眼につき臨床スコア±SEMで表す図5。コントロール動物と比較して、トレスペリムスで処置すると、眼炎症の有意な減少が見られたそれぞれp=0.001、p=0.0001。トレスペリムスを用いて観察された臨床効果を確認するため、前眼房の細胞総数をカウントしたところ、図6に示されるように、コントロール動物と比較して、炎症細胞の浸潤が有意に減少したことが明らかとなったトレスペリムス群:平均細胞数/切片=7.7±0.9、n=13切片、p=0.003、及び、7.3±0.7、n=13切片、p=0.0004;コントロール群:平均細胞数/切片=12.2±0.8、n=17切片。これらの結果から、ラットの眼にトレスペリムスを点眼すると、エンドトキシン誘発ぶどう膜炎モデルにおける眼炎症が減少するという有益な効果が得られることが分かる。また、上記結果から、トレスペリムスを点眼すれば、ぶどう膜炎、ひいては重度の結膜炎の臨床徴候を治療できることが示唆される。なお、これらの病変については、今まで、上記2種類の動物薬理学的モデルに活性を示すコルチコイド及び免疫抑制剤で治療するのが主流だった。実施例2:ドライアイ症候群現在の治療法は、本質的に一時的に緩和するものでしかなく、人工涙液を頻繁に与えて患者又は患畜の涙液と置き換える又は涙液を維持することを目的としている。重度の角膜損傷を特徴とする重度のドライアイは、二次感染のリスクが高いので、時には抗炎症治療を施して治療することもある。KCSに関係する各種病態生理学的機構を反映する動物モデルがいくつか開発されてきた。トレスペリムスの効果は、ドライアイモデルマウスにおいて、涙液の産生を薬理学的に阻害して、眼表面の上皮にヒトKCSと類似する変化を誘発して研究した。該変化は、乾燥性環境ストレスにより悪化する。涙腺のムスカリン性コリン作動性受容体を遮断するスコポラミンを併用することに加え、湿度を下げて気流を増やす換気フードextractorhoodにマウスを入れることで、マウスにドライアイが誘発される。涙液の産生性及び量体積、涙液クリアランス、並びに、角膜の関門機能を処置前に評価し、さらに処置後は週2回評価する。未処置コントロールマウス群と、換気フードに入れて抗コリン作用剤であるスコポラミンで処置し、且つ、トレスペリムスで処置した又は処置していないマウス群とで結果を比較する。このドライアイを実験的に誘発させたモデルでは、眼表面の上皮が変化し角膜のフルオレセイン染色を伴う、角膜上皮の関門機能が変化し、結膜杯細胞の密度が減少し、結膜上皮の増殖が高まる。この動物モデルは、ヒトのドライアイ症候群を構成する涙液欠乏型及び蒸発型に似た症状を呈する。材料と方法I.コリン作動性受容体の遮断及び換気フードでの乾燥によるドライアイ誘発本試験では、129SV/CD-1雄性マウスを用い、スコポラミン2.5mg/mLの生理食塩水溶液200μlを3回21日間にわたって皮下注射した。実験の間中、マウスを換気フード湿度:50未満に入れたままとした。II.涙液産生フェノールレッドZone-quick;メニコン,日本を含浸させた綿糸を外眼角の眼表面に60秒間当てて涙液産生PRTTを測定した。綿糸に表示された目盛りで、糸の濡れをミリメートル単位で測定した。III.涙膜の安定性涙膜安定性試験TBUTを行って、しっかりまばたきをしてから涙膜に最初のドライスポット徴候が現れるまでにかかった時間を測定することで眼の乾燥度を評価する。0.1フルオレセインナトリウム1μLを結膜嚢に塗布し、3回まばたきしてからドライスポットが現れるまでの時間秒を測定した。90秒後、角膜上皮の損傷を測定し、コバルトブルー照明下、細隙灯顕微鏡で写真撮影した。ドレイズDraizeスコアに基づいて臨床スコアを決定した。結果フェノールレッド試験により、C57B16マウスの涙液量体積を3週間測定した。図7に示す結果は、平均涙液量ミリメートル±標本平均の標準誤差SEMで表す。これらの結果から、スコポラミンを皮下注射してから2日後に涙液量が劇的に減少したことが分かる。0.1ヒアルロン酸ナトリウム生理食塩水溶液0.6NaCl中1m/mのトレスペリムス投与量で1日2回点眼したところ、0.1ヒアルロン酸ナトリウム生理食塩水溶液0.9NaClで構成されるビヒクルで処置したマウスと比較して、6~20日目で涙液量が大幅に改善されたボンフェローニの多重比較検定による二要因分散分析、p<0.0001。一方、0.1デキサメタゾンを1日2回点眼しても、涙液量に有意な効果は見られなかった。図8より、スコポラミンで処置して乾燥空気にさらすことで、涙膜破壊試験で測定されたように、涙膜の安定性が減少したことが分かる。ここでは、最初の3日間で大きく減少し、その後、21日目まで段階的に減少している。1のトレスペリムス溶液を1日2回点眼投与した場合、0.1ヒアルロン酸ナトリウム生理食塩水溶液0.9NaClで構成されるビヒクルで処置したマウスと比較して、7~21日目で涙膜の安定性が有意に改善されたp<0.0001。一方、デキサメタゾンのみでは大きな効果は見られず、21日目までは持続しなかった。結論として、これらの結果から、トレスペリムスを局部投与すると、ドライアイの2つの特徴的な臨床パラメータである涙液分泌量及び涙膜安定性が向上して、ドライアイ症候群に対して有益な効果が得られることが分かった。また、トレスペリムスの点眼はドライアイの臨床徴候の治療に有益であると証明された。実施例3:糖尿病性網膜症レーザー光凝固術は依然として一般的な治療法であり、網膜剥離の場合には硝子体切除術が行われる。しかしながら、著しい割合の患者又は患畜に対してレーザー光凝固術は効果がなく、時間の経過と共に、レーザー痕に関連した網膜色素上皮の萎縮が中心窩下で進行する場合があり、視力が低下してしまう。最近になって、ラニビズマブが黄斑浮腫の治療に対して認可されたが、他の抗VEGF剤ベバシズマブは認可外である。抗VEGF剤と併用治療すれば、レーザー治療を遅らせることができるであろう。コルチコステロイドを用いれば、黄斑浮腫及び血管新生の退行が見られるが、副作用が頻繁に見られる高眼圧症、白内障、眼内炎等。さらに、レーザー治療と比較して、糖尿病性黄斑浮腫に対する長期の有益な効果は示されていない。一般的な糖尿病性網膜症モデルであるストレプトゾトシン誘発性1型糖尿病モデルラットを用いてトレスペリムスの効果が評価されている。このラットモデルは、膵臓β細胞通常、インスリンホルモンを産生して血糖を制御する細胞の破壊に伴って高血糖を誘発して、ヒトの疾患に似た症状を呈する。このモデルでは血管の変化が見られるが、ヒトで観察されるような血管障害から血管新生への進行は見られない。絶食させたラットにストレプトゾトシンを静注する。ストレプトゾトシンで処置してから5日間で高血糖症が急速に発現する。糖尿病を誘発してから3週間後、硝子体内のVEGF濃度及び炎症性バイオマーカー濃度を測定する。網膜電図ERG検査においてα波、β波及び律動様小波を分析して、光受容体の損傷を確認する。非糖尿病ラットのコントロール群における結果と、トレスペリムス又はビヒクルで処置した糖尿病ラット群における結果を比較する。材料と方法I.ストレプトゾトシンによる糖尿病誘発一晩絶食させたSpragueDawleySDラット200gに、ストレプトゾトシン60mg/kg、Sigmaのクエン酸ナトリウムバッファ溶液pH4.5を単回静注して、糖尿病を誘発させた。非糖尿病コントロール動物には、クエン酸塩バッファのみを与えた。5日後に5g/Lより高い血糖を有する動物を糖尿病とした。1.炎症バイオマーカーストレプトゾトシンで糖尿病を誘発してから3週間後にラットの眼を摘出し、硝子体を単離した。ラット用のLuminexマルチプレックスアッセイキットVEGF、MCP-1、ICAM-1、IL-6、IL-1beta;Procartaを使用し、メーカー推奨に従っていくつかの炎症バイオマーカーを測定した。2.網膜電図写真ERG糖尿病ラットを一晩かけて暗順応させ、網膜電位計LKC社を用いてERG検査を行った。ガンツフェルトの一連のフラッシュを用いて暗順応時の一連の強度応答を記録して、桿細胞媒介網膜応答を得た。従来の方法で、各ERG波形成分α波、β波、フリッカーの振幅及び潜時並びに律動様小波を測定した。II.結果ストレプトゾシンで糖尿病性網膜症を誘発した実験モデルSDラットについてトレスペリムスの効果を評価した。ストレプトゾシンは膵臓β細胞を破壊して高血糖を誘発することで、1型糖尿病を再現した。糖尿病動物の網膜には、炎症と相関する生化学的及び電気生理学的異常が見られた。0.1ヒアルロン酸ナトリウム生理食塩水溶液0.9NaCl中0.2m/mのトレスペリムス投与量で1日2回2週間点眼投与したが、0.1ヒアルロン酸ナトリウム生理食塩水溶液0.9NaClで構成されるビヒクルで処置した糖尿病ラットと比較しても、血糖又は体重に変化は無かった。Luminexマルチプレックスアッセイ技術により、硝子体サンプルのサイトカイン濃度及びケモカイン濃度を評価した。図9に示した結果から、ストレプトゾシンで糖尿病を誘発してから3週間後に硝子体媒体中のMCP-1濃度及びIL-6濃度が劇的に増加したことが分かる。7日目から21日目までの2週間、0.2のトレスペリムス投与量で1日2回、両眼に点眼して処置することで、糖尿病ラットの硝子体におけるMCP-1濃度及びIL-6濃度が有意に減少した。これは、炎症過程において単球の動員を阻害する効果を示唆しているダネットの多重比較検定を用いた1要因分散分析、p≦0.001。ストレプトゾシン処置から3週間後のERG検査によれば、暗順応させた糖尿病ラットでは、フラッシュ光の強度に関わらず、α波及びβ波の振幅減少、律動様小波の異常、並びに、フリッカーの大きな低下が見られた図10。錐体細胞及び桿体細胞は、高血糖の影響を受ける2種類の光受容体である。図10によれば、0.2トレスペリムスを1日2回2週間、点眼投与した場合、コントロール群ビヒクルで処置した糖尿病ラットと比較して、トレスペリムスによってフリッカーの振幅が有意に改善し、さらにα波、β波及び律動様小波の振幅も改善した。これは、糖尿病ラットの網膜機能、特に錐体細胞及び桿体細胞の神経保護効果を示唆している。結論として、これらの結果から、トレスペリムスを局部投与すると、網膜炎症度が低下し、神経網膜機能、特に錐体細胞及び桿体細胞が高血糖から保護されて、糖尿病ラットの網膜に対して有益な効果が得られることが分かる。従って、トレスペリムス点眼がヒト糖尿病性網膜症の治療、及び、糖尿病患者又は患畜の視力障害の予防に有益であると証明された。"