"TNFα活性が有害である疾患の治療方法であって、該疾患が治療されるよう、低用量の療法にてTNFαインヒビターの有効量を被験体に投与することを含んでなる方法。D2E7の低用量での投与の効力の研究慢性関節リウマチRAのトランスジェニックTg197マウスモデルを使用した多発性関節炎の予防における低用量のD2E7、インフリキシマブinfliximabおよびエタネルセプトetanerceptの効力を判定するための研究を行った。インフリキシマブはヒト-マウスキメラ抗体であり、エタネルセプトはp75TNF受容体構築物である。D2E7は、ヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリーから誘導された完全ヒト抗体である。トランスジェニックマウスTg197はヒトTNF遺伝子を含有し、ヒト慢性関節リウマチに類似した疾患を自然に発症するKeffer,J.ら,1991,EMBOJ.10:4025。慢性関節リウマチを含む関節炎疾患の徴候には、体重増加の低下、関節歪曲および腫脹、関節変形および強直ならびに運動阻害が含まれる。組織病理学的所見には、滑膜の過形成、白血球浸潤、パンヌス形成、関節軟骨および骨破壊が含まれる。抗TNF剤の投与は多発性関節炎の発生を用量依存的に妨げる。A.D2E7、レミカドおよびエンブレルの結合特性の比較、インフリキシマブレミカドRemicadeおよびエンタネルセプトエンブレルEnbrelは、慢性関節リウマチに関して承認されている2つの抗TNF薬である。レミカドはヒト-マウスキメラIgG1抗体であり、エンブレルは、p75TNF受容体の細胞外ドメインとIgG1分子の定常領域とから構成される融合タンパク質である。D2E7は、ヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリーから選択されたIgG1κクラスの完全ヒト抗体である。3つ全ての抗TNF剤が、比較的類似した強度でヒトTNFに結合する。TNFに対するD2E7、レミカドおよびエンブレルの固有アフィニティーはそれぞれ8.6×10-11、9.5×10-11および15.7×10-11MKd値である。TNFへの結合の速度論は抗体D2E7およびレミカドに関しては類似している。一方、エンブレルはTNFに速く結合し、TNFから速く解離する。したがって、エンブレル:TNF複合体の16分間の半減期は、レミカドおよびD2E7:TNF複合体のそれぞれ184分間および255分間の半減期よりかなり短い。BIAcore3000装置を使用して、ヒトTNFと抗TNF剤との結合の速度論的パラメーターを誘導した。バイオセンサーチップをヤギ抗ヒトFc抗体に共有結合させた。ついで抗TNF剤D2E7、レミカドおよびエンブレルを該チップ上に捕捉し、種々の濃度のhuTNFを加えた。結合データを解析して速度論的パラメーターを誘導した。それを表1に示す。B.関節炎の症状の予防慢性関節リウマチに一般に関連している症状の軽減に対するD2E7、レミカドおよびエンブレルの低用量法の効果を研究するためのモデルとして、Tg197マウスを使用した。ヒトTNFトランスジェニックマウスはPCRにより同定し確認した。1週齢から、Tg197マウスの別々の同腹子を、異なる研究群に割り当てた。ヒトTNF遺伝子に関してヘテロ接合であるTg197マウスにはD2E7、レミカドまたはエンブレルを毎週腹腔内投与した。各薬物処理群は、単一の同腹子からのマウスよりなるものであった。対照群にはリン酸緩衝食塩水希釈剤を投与し、該対照群は、4匹の同腹子からのマウスよりなるものであった。各群の動物の体重を、投与前に毎週記録した。以下のとおり、各群には毎週1回のi.p.注射を行った。以下のスコア系を用いて、各群における関節炎スコアを毎週記録した:0関節炎は認められない;1軽度の関節炎関節歪曲;2中等度の関節炎腫脹、関節変形;3重度の関節炎屈曲の際の強直および著しい運動阻害。処理を10週間継続した。該スコアアッセイからの結果を図1、2および3に示す。図4は、処理Tg197マウスにおける第10週でのそれらの3つの抗体に関する最終関節炎スコアを示す。これらの結果は、関節炎スコアの発生を妨げるためには、より高いエンブレル用量が必要であったことを示している。エンブレルのED50値は1mg/kgに近かった。一方、D2E7およびレミカドのED50値は0.5mg/kg未満であった。それらの2つの抗体においては、D2E7は、同じ用量で、レミカドより優れた防御をもたらした。さらに、0.5mg/kgのD2E7で処理したマウスでは5週まで、0.1mg/kg用量のD2E7で処理したマウスでは4週まで、疾患の発症が遅延した図1。これに対して、0.1mg/kgまたは0.5mg/kgのレミカドで処理したマウスにおいては、疾患の発症は僅か3週間遅延したに過ぎなかった図2。要約すると、D2E7、レミカドおよびエンブレルの3つ全ての物質がTg197マウスにおける関節炎の発症を用量依存的に予防した。処理マウスは、未処理マウスより低い関節炎スコアおよびより軽い炎症および関節損傷を有し、より大きな体重増加を示した。応答のパターンは全3種のTNFアンタゴニストで類似していたが、防御の程度はそれらの3つの物質の間で様々であった。最高の飽和用量はそれらの物質間の違いを示さなかったが、中間用量での防御効力はD2E7処理マウスにおいて最高であり、これはインフリキシマブレミカド処理マウスの場合より高く、エタネルセプトエンブレル処理マウスでは最低であった。C.処理マウスにおける循環huTNFレベルの分析該研究の5週および10週の時点で血液を集めた。血清を準備し、ヒトTNFのレベルをMedgenixヒトTNFELISAキットで測定した。TNFレベルは、処理群の各マウスについて測定した。該研究の結果を図6に示す。このグラフには、各処理群について、TNFレベルの平均±標準誤差が示されている。各グラフにおいては、基準値を示す目的で、2ng/mLTNFレベルに実線が引かれている。未処理群においては、血清huTNFレベルは低く、5週および10週でそれぞれ0.1および0.2ng/mLであった。抗TNF剤の毎週の投与は該血清中のTNFの隔離sequestrationをもたらした。血清huTNFのレベルはD2E7処理マウスまたはレミカド処理マウスでは類似していた。平均huTNFレベルは投与量の関数として2ng/mLから0.1ng/mLへと減少した。一方、エンブレル処理マウスは、遥かに高い血清huTNFを示し、20ng/mLのレベルに達した。要約すると、遊離TNFおよび結合TNFの両方を検出するMedgenixELISAによるヒトTNFの測定は、これらの抗TNF剤がTNFを複合体内に隔離していることを示した。処理マウスの血清においては、検出可能なレベルのTNFが認められたが、未処理マウスにおいてはそれは非常に低レベルであった。興味深いことに、エタネルセプトに関する未クリアランスTNF複合体のレベルは、インフリキシマブまたはD2E7で処理されたマウスの場合より10倍高かった。エタネルセプトの場合のTNFのクリアランスの遅延は、公開されている動物モデルおよび臨床研究において認められている。D.処理マウスの顕微鏡的分析10週間の処理の後、すべてのマウスを犠死させた。各処理群の2匹のマウスから右および左の後脚を摘出した。脚を10中性緩衝ホルマリンで固定し、ついで脱灰した。各脚サンプルからの3つの連続的な断片をスライド上にマウントし、記号が付されたそれらのスライドを、病理学者による独立した評価に送った。スライドはヘマトキシリン/エオシンで染色された。該病理学者は、血管分布、炎症、軟骨および骨侵食の程度に関して1~4のスケールで各スライドをスコア化した。結果を以下の表2に示す。この実験からの結果を図5にも示す。図5においては、各脚からの3枚のスライドを検査した。したがって、各マウスに6枚のスライドおよび各処理群に12枚のスライドを組織病理学に関してスコア化した。このグラフには、各処理群について、組織病理学的スコアの平均±標準偏差が示されている。該病変のほとんどは脚関節に伴っており、すべては対称に出現したすなわち、ある与えられたマウスの左および右の脚に関して類似したスコアが認められた。軟骨分解は主に骨内膜の侵食病変から生じ、一般には骨侵食ほど広範ではなかった。炎症は主に、少数のPMNを伴う単核細胞であったが、稠密なPMN座は認められなかった。それらの3つの抗TNF剤の間の相違は、関節炎スコアとして測定される外的徴候よりも、関節炎関節における疾患活性の顕微鏡的徴候において最も顕著であった。関節における骨侵食は0.5mg/kg用量のD2E7により完全に阻止された。レミカドまたはエンブレルで同じ効果を達成するためには、遥かに高い用量5mg/kgが必要であった。関節における軟骨侵食は0.1mg/kg用量のD2E7により完全に阻止された。レミカドまたはエンブレルで同じ効果を達成するためには、遥かに高い用量レミカドは1mg/kg、エンブレルは5mg/kgが必要であった。関節における炎症は0.5mg/kg用量のD2E7により完全に阻止された。他の薬物で同じ効果を達成するためには、遥かに高い用量レミカドは5mg/kg、エンブレルは10mg/kgが必要であった。関節における血管分布は0.5mg/kg用量のD2E7またはレミカドにより完全に阻止された。エンブレルで同じ効果を達成するためには、遥かに高い用量5mg/kgが必要であった。顕微鏡的関節損傷の予防における用量-反応においては、D2E7,インフリキシマブおよびエタネルセプトの間で明らかな相違が認められた。D2E7は0.5-mg/kg用量で骨侵食、軟骨分解、炎症および血管分布を完全に予防したが、インフリキシマブおよびエタネルセプトは共に、同様の効力レベルに達するためには1または5mg/kgの用量を要した。要約すると、ヒトTNFトランスジェニックマウスTg197においては、D2E7は特に低用量で、エタネルセプトまたはインフリキシマブより強力に多発性関節炎を予防した。等価物当業者は、通常の実験のみを用いて、本明細書に記載の発明の具体的な実施形態の多数の等価物を認識し又は確認しうるであろう。そのような等価物は特許請求の範囲に含まれると意図される。本出願の全体において引用されている全ての参考文献、特許および特許出願の内容は、参考として本明細書に援用されている。米国特許第6,090,382号および第6,258,562Bl号ならびに米国特許出願第09/540,018号および第09/801,185号の全体は、参考として本明細書に援用されている。"