"式I:の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩であって、式中Xは、-OCH2-または-CH2O-であり;Het1は、i1~3の窒素原子を含む9または10員ヘテロアリール;またはii1~3の窒素原子を含む6、9または10員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、Y1およびY2より選択される1~3の置換基によって独立に置換され;Y1およびY2は、F;Cl;CN;C3-C8シクロアルキルまたは1~3のFによって場合によって置換されるC1-C8アルキル;1~3のFによって場合によって置換されるC3-C8シクロアルキル;NR7R8;1~3のR9によって場合によって独立に置換されるC1-C8アルキルオキシ;C3-C8シクロアルキルオキシ;1~3のR10によって場合によって独立に置換されるフェニル;Het2およびHet3より独立に選択され;ここで、C3-C8シクロアルキルオキシは、場合によってフェニル環に融合していてもよく、または1~3のR10によって独立に置換されていてもよく;R1は、C1-C6アルキルまたはC3-C8シクロアルキルであって、その各々は、1~3のFによって場合によって置換され;R2、R3、R4は、独立に、H、F、Clまたは-OCH3であり;R5は、H、CN、F、ClまたはR6であり;R6は、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルキルオキシより選択される基であり、ここで各基は、結合価が許す1~5のFによって場合によって置換され;R7およびR8は、独立に、H;1~3のR11によって場合によって独立に置換されるC1-C8アルキル;C3-C8シクロアルキル;またはC連結Het2であり;ここで、C3-C8シクロアルキルは、場合によってフェニル環に融合していてもよく、または1~3のR10によって独立に置換されていてもよく;あるいはR7およびR8は、これらが結合した窒素原子と一緒に、飽和架橋7~9員環を形成し;R9は、F;C1-C6アルキルオキシ;1~3のFによって場合によって置換されたC3-C8シクロアルキル;Het2;または1~3のR6によって場合によって独立に置換されたフェニルであり;R10は、F、ClまたはR6であり;R11は、F;C1-C6アルキルオキシ;1~3のFによって場合によって置換されたC3-C8シクロアルキル;C連結Het2;または1~3のR6によって場合によって独立に置換されたフェニルであり;Het2は、-NR12-および-O-より選択される1または2環員を含む3~8員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、F、C1-C6アルキル、C1-C4アルキルオキシC0-C4アルキレンおよびC3-C8シクロアルキルより独立に選択される1~3の置換基によって場合によって置換され;Het3は、1~3の窒素原子を含む5または6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、F、Cl、CNおよびR6より選択される1~3の置換基によって場合によって置換され;そしてR12は、H、C1-C6アルキルまたはC3-C8シクロアルキルであり、ここでC1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルは、1~3のFによって場合によって置換され;あるいはHet2がN連結である場合、存在しない前記化合物。Xが-OCH2-である、請求項1記載の化合物。Xが-CH2O-である、請求項1記載の化合物。Het1が、1または2の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールが、Y1およびY2より選択される1~3の置換基によって独立に置換されている、先行する請求項いずれか記載の化合物。Het1が、1または2の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールが、Y1およびY2より選択される1または2の置換基によって独立に置換されている、先行する請求項いずれか記載の化合物。Het1が、Y1およびY2より選択される1または2の置換基によって独立に置換されたピリジルである、先行する請求項いずれか記載の化合物。Het1が、1または2のYによって独立に置換されたピリジルであり、そして前記ピリジルが、以下:に示すように配向されている、先行する請求項いずれか記載の化合物。前記ピリジルが、Y1によって2位置換されるか、Y2によって3位置換されるか、または二置換される場合、Y1によって2位置換されそしてY2によって3位置換される、請求項7記載の化合物。Y1が、C3-C8シクロアルキルまたは1~3のFによって場合によって置換されたC1-C8アルキル;1~3のFによって場合によって置換されたC3-C8シクロアルキル;1~3のFによって場合によって置換されたC1-C6アルキルオキシ;C3-C8シクロアルキルオキシ;またはHet2である、E1~E8のいずれか記載の、先行する請求項いずれか記載の化合物。Y2が、F、Cl、CN、C3-C8シクロアルキルまたは1~3のFによって場合によって置換されたC1-C8アルキル;1~3のFによって場合によって置換されたC3-C8シクロアルキル;1~3のFによって場合によって置換されたC1-C6アルキルオキシ;C3-C8シクロアルキルオキシ;あるいはHet2である、先行する請求項いずれか記載の化合物。R1が、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキル、例えばメチルである、先行する請求項いずれか記載の化合物。R2、R3およびR4が、独立に、H、FまたはClである、先行する請求項いずれか記載の化合物。R5が、H;CN;F;Cl;1~3のFによって場合によって置換されたC1-C4アルキル;または1~3のFによって場合によって置換されたC1-C4アルキルオキシである、先行する請求項いずれか記載の化合物。R5が、H、CN、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、-OCH3、-OC2H5または-OCF3である、先行する請求項いずれか記載の化合物。請求項1~14のいずれかに定義されるような式Iの化合物またはその薬学的に許容されうる塩を、1またはそれより多い薬学的に許容されうる賦形剤と一緒に含む、薬学的組成物。1またはそれより多いさらなる療法剤を含む、請求項15記載の薬学的組成物。薬剤として使用するための、請求項1~14のいずれかに定義されるような、式Iの化合物またはその薬学的に許容されうる塩。Nav1.7阻害剤が指示される障害の治療において使用するための、請求項1~14のいずれかに定義されるような、式Iの化合物またはその薬学的に許容されうる塩。Nav1.7阻害剤が指示される障害が、疼痛、好ましくは神経障害性、侵害受容性または炎症性疼痛である、請求項18記載の使用のための化合物。Nav1.7阻害剤が指示される障害の治療用の薬剤調製のための、請求項1~14のいずれかに定義されるような、式Iの化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用。Nav1.7阻害剤が指示される、ヒトまたは動物における障害を治療する方法であって、前記ヒトまたは動物に、請求項1~14のいずれかに定義されるような、式Iの化合物またはその薬学的に許容されうる塩の療法的有効量を投与する工程を含む、前記方法。しかし、優れた薬剤候補である、新規Nav1.7阻害剤を提供する必要は依然としてある。好ましくは、化合物は、選択的Nav1.7チャネル阻害剤である。すなわち、好ましい化合物は、他のNavチャネルよりもNav1.7チャネルに対してアフィニティを示す。特に、これらは、Nav1.5チャネルに対するアフィニティよりも高く、Nav1.7チャネルに対するアフィニティを示すべきである。好適には、化合物は、Nav1.5チャネルに対してほとんどまたはまったくアフィニティを示してはならない。Nav1.5に勝るNav1.7チャネルに対する選択性は、潜在的には、副作用プロファイルの1またはそれより多い改善を導きうる。理論によって束縛されることは望ましくないが、こうした選択性は、Nav1.5チャネルに対するアフィニティと関連しうるいかなる心臓血管副作用も減少させると考えられる。好ましくは、化合物は、Nav1.5チャネルに対する選択性に比較した際、Nav1.7チャネルに対して10倍、より好ましくは30倍、最も好ましくは100倍の選択性を示す一方、Nav1.7チャネルに対して優れた有効性を維持する。さらに、好ましい化合物は、以下の特性の1またはそれより多くを有するべきである:胃腸管からよく吸収される;代謝的に安定である;優れた代謝プロファイル、特に形成されるいかなる代謝産物の毒性またはアレルゲン性に関しても優れたプロファイルを有する;または好ましい薬物動態学的特性を所持する一方、なお、Nav1.7チャネル阻害剤としての活性プロファイルを保持する。これらは非毒性でなければならないし、そして副作用をほとんど示してはならない。理想的な薬剤候補は、安定で、非吸湿性であり、そして容易に配合される物理的形で存在しなければならない。本発明者らは、現在、新規スルホンアミドNav1.7チャネル阻害剤を発見した。本発明の第一の側面にしたがって、式I:の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩であって、式中Xは、-OCH2-または-CH2O-であり;Het1は、i1~3の窒素原子を含む9または10員ヘテロアリール;またはii1~3の窒素原子を含む6、9または10員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、Y1およびY2より選択される1~3の置換基によって独立に置換され;Y1およびY2は、F;Cl;CN;C3-C8シクロアルキルまたは1~3のFによって場合によって置換されるC1-C8アルキル;1~3のFによって場合によって置換されるC3-C8シクロアルキル;NR7R8;1~3のR9によって場合によって独立に置換されるC1-C8アルキルオキシ;C3-C8シクロアルキルオキシ;1~3のR10によって場合によって独立に置換されるフェニル;Het2およびHet3より独立に選択され;ここで、C3-C8シクロアルキルオキシは、場合によってフェニル環に融合していてもよく、または1~3のR10によって独立に置換されていてもよく;R1は、C1-C6アルキルまたはC3-C8シクロアルキルであって、その各々は、1~3のFによって場合によって置換され;R2、R3、R4は、独立に、H、F、Clまたは-OCH3であり;R5は、H、CN、F、ClまたはR6であり;R6は、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルキルオキシより選択される基であり、ここで各基は、結合価が許す1~5のFによって場合によって置換され;R7およびR8は、独立に、H;1~3のR11によって場合によって独立に置換されるC1-C8アルキル;C3-C8シクロアルキル;またはC連結Het2であり;ここで、C3-C8シクロアルキルは、場合によってフェニル環に融合していてもよく、または1~3のR10によって独立に置換されていてもよく;あるいはR7およびR8は、これらが結合した窒素原子と一緒に、飽和架橋7~9員環を形成し;R9は、F;C1-C6アルキルオキシ;1~3のFによって場合によって置換されたC3-C8シクロアルキル;Het2;または1~3のR6によって場合によって独立に置換されたフェニルであり;R10は、F、ClまたはR6であり;R11は、F;C1-C6アルキルオキシ;1~3のFによって場合によって置換されたC3-C8シクロアルキル;C連結Het2;または1~3のR6によって場合によって独立に置換されたフェニルであり;Het2は、-NR12-および-O-より選択される1または2環員を含む3~8員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、F、C1-C6アルキル、C1-C4アルキルオキシC0-C4アルキレンおよびC3-C8シクロアルキルより独立に選択される1~3の置換基によって場合によって置換され;Het3は、1~3の窒素原子を含む5または6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、F、Cl、CNおよびR6より選択される1~3の置換基によって場合によって置換され;そしてR12は、H、C1-C6アルキルまたはC3-C8シクロアルキルであり、ここでC1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルは、1~3のFによって場合によって置換され;あるいはHet2がN連結である場合、存在しない前記化合物を提供する。以下に記載するのは、本発明の第一の側面のいくつかの態様Eであり、便宜上、E1は該側面に同一である。E1上に定義するような式Iの化合物またはその薬学的に許容されうる塩。E2Xが-OCH2-である、E1記載の化合物。E3Xが-CH2O-である、E1記載の化合物。E4Het1が、1または2の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールが、Y1およびY2より選択される1~3の置換基によって独立に置換されている、E1~E3いずれか記載の化合物。E5Het1が、1または2の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールが、Y1およびY2より選択される1または2の置換基によって独立に置換されている、E1~E4いずれか記載の化合物。E6Het1が、Y1およびY2より選択される1または2の置換基によって独立に置換されたピリジルである、E1~E5いずれか記載の化合物。E7Het1が、Y1およびY2より選択される1または2の置換基によって独立に置換されたピリジルであり、そして前記ピリジルが、以下:に示すように配向されている、E1~E6いずれか記載の化合物。E8前記ピリジルが、Y1によって2位置換されるか、Y2によって3位置換されるか、または二置換される場合、Y1によって2位置換されそしてY2によって3位置換される、E7記載の化合物。E9Y1が、C3-C8シクロアルキルまたは1~3のFによって場合によって置換されたC1-C8アルキル;1~3のFによって場合によって置換されたC3-C8シクロアルキル;1~3のFによって場合によって置換されたC1-C6アルキルオキシ;C3-C8シクロアルキルオキシ;またはHet2である、E1~E8のいずれか記載の化合物。E10Y1が、C3-C6シクロアルキルまたは1~3のFによって場合によって置換されたC1-C6アルキル;1~3のFによって場合によって置換されたC3-C6シクロアルキル;1~3のFによって場合によって置換されたC1-C6アルキルオキシ;C3-C8シクロアルキルオキシ;4~6員あるいはHet2である、E1~E9のいずれか記載の化合物。E11Y2が、F、Cl、CN、C3-C8シクロアルキルまたは1~3のFによって場合によって置換されたC1-C8アルキル;1~3のFによって場合によって置換されたC3-C8シクロアルキル;1~3のFによって場合によって置換されたC1-C6アルキルオキシ;C3-C8シクロアルキルオキシ;あるいはHet2である、E1~E10いずれか記載の化合物。E12Y2が、F、Cl、CN、C3-C6シクロアルキルまたは1~3のFによって場合によって置換されたC1-C4アルキル;1~3のFによって場合によって置換されたC3-C6シクロアルキル;1~3のFによって場合によって置換されたC1-C6アルキルオキシ;C3-C6シクロアルキルオキシ;あるいは4~6員Het2である、E1~E11いずれか記載の化合物。E13R1が、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルである、E1~E12いずれか記載の化合物。E14R1が、C1-C3アルキルまたはC3-C4シクロアルキルである、E1~E13いずれか記載の化合物。E15R1が、メチルまたはシクロプロピル、例えばメチルである、E1~E14のいずれか記載の化合物。E16R2、R3およびR4が、独立に、HまたはFである、E1~E15いずれか記載の化合物。E17R2がFであり;そしてR3およびR4が、独立に、HまたはFである、E1~E16いずれか記載の化合物。E18R5が、H;CN;F;Cl;1~3のFによって場合によって置換されたC1-C4アルキル;または1~3のFによって場合によって置換されたC1-C4アルキルオキシである、E1~E17いずれか記載の化合物。E19R5が、H、CN、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、-OCH3、-OC2H5または-OCF3である、E1~E18いずれか記載の化合物。E20R5が、FまたはClである、E1~E19いずれか記載の化合物。必要な数の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン、およびアルコキシ基は、分枝していなくてもまたは分枝していてもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、1,1-エチレン、1,2-エチレン、1,1-プロピレン、1,2-プロピレン、1,3-プロピレンおよび2,2-プロピレンが含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。式Iの定義において用いられる用語C連結は、問題の基が環炭素を通じて連結されていることを意味する。式Iの定義において用いられる用語N連結は、問題の基が環窒素を通じて連結されていることを意味する。式Iの定義において用いられる5または6員ヘテロアリールの特定の例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。上に明らかに定義するものを除いて、こうしたヘテロアリールが置換される場合、置換基は、環炭素すべての場合または適切な結合価の環窒素置換基が炭素原子を通じて連結する場合上に位置してもよい。式Iの定義において用いられる9または10員ヘテロアリールの特定の例には、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジル、ピロロ[2,3-c]ピリジル、ピロロ[3,2-c]ピリジル、ピロロ[3,2-b]ピリジル、イミダゾ[4,5-b]ピリジル、イミダゾ[4,5-c]ピリジル、ピラゾロ[4,3-d]ピリジル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナフチリジニル、2,6-ナフチリジニル、2,7-ナフチリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピラジニルおよびピリド[3,4-b]ピラジニルが含まれる。上に明らかに定義するものを除いて、こうしたヘテロアリールが置換される場合、置換基は、環炭素すべての場合または適切な結合価の環窒素置換基が炭素原子を通じて連結する場合上に位置してもよい。Het2の特定の例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルが含まれる。以後、本発明の化合物に対するすべての言及には、以下により詳細に論じるような、式Iの化合物またはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはその多構成要素複合体、あるいは式Iの化合物の薬学的に許容されうる塩の薬学的に許容されうる溶媒和物または多構成要素複合体が含まれる。本発明の好ましい化合物は、式Iの化合物またはその薬学的に許容されうる塩である。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸xinofoate塩が含まれる。適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミンolamine、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。酸および塩基のヘミ塩hemisalt、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた形成可能である。当業者は、前述の塩には、対イオンが光学的に活性であるもの、例えばd-乳酸塩またはl-リジン、あるいはラセミ体、例えばdl-酒石酸塩またはdl-アルギニンが含まれることを認識するであろう。適切な塩に関する概説に関しては、StahlおよびWermuthによるHandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUseWiley-VCH,Weinheim,Germany,2002を参照されたい。式Iの化合物の薬学的に許容されうる塩は、3つの方法の1またはそれより多くによって調製可能である:i所望の酸または塩基と式Iの化合物を反応させることによって;ii所望の酸または塩基を用いて、式Iの化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去することによって:あるいはiii適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、式Iの化合物の1つの塩を変換することによって。3つの反応はすべて、典型的には溶液中で行われる。生じた塩を沈殿させて、そしてろ過によって収集してもよいし、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。生じた塩のイオン化の度合いは、完全にイオン化したものからほぼイオン化していないものまで多様でありうる。式Iの化合物またはその薬学的に許容されうる塩は、非溶媒和型および溶媒和型の両方で存在しうる。用語溶媒和物は、本明細書において、式Iの化合物またはその薬学的に許容されうる塩および1またはそれより多い薬学的に許容されうる溶媒分子、例えばエタノールを含む、分子複合体を記載する。用語水和物は、前記溶媒が水である場合に使用される。本発明記載の薬学的に許容されうる溶媒和物には、結晶化溶媒が同位体置換されているもの、例えばD2O、d6-アセトンおよびd6-DMSOが含まれる。有機水和物に関して現在認められている分類系は、単離部位、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものである-本明細書に援用される、K.R.MorrisによるPolymorphisminPharmaceuticalSolidsH.G.Brittain監修,MarcelDekker,1995を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子を介在させることによって、水分子が互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物においては、水分子は格子チャネル中にあり、他の水分子の隣に存在する。金属イオン配向水和物においては、水分子は金属イオンと結合している。溶媒または水が緊密に結合している場合、複合体は、湿度から独立に、よく定義された化学量論を有するであろう。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合、水/溶媒内容物は、湿潤および乾燥条件に依存するであろう。こうした場合、不定比性であることが一般的であろう。本発明の化合物は、完全に無定形から完全に結晶の範囲の連続した固形状態で存在可能である。用語無定形は、分子レベルでの長距離秩序を欠き、そして温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指す。典型的には、こうした物質は、特徴的なX線回折パターンを生じず、そして固体の特性を示す一方で、より正式には液体として記載される。加熱すると、典型的には、二次である状態変化ガラス転移によって特徴付けられる、固体から液体特性への変化が生じる。用語結晶は、物質が、分子レベルで通常の順序の内部構造を有し、そして定義されたピークを伴う特徴的なX線回折パターンを生じる固形相を指す。こうした物質は、十分に加熱すると、また、液体の特性も示すが、固形から液体への変化は、典型的には一次である相変化融点によって特徴付けられる。本発明の範囲内にやはり含まれるのは、薬剤および少なくとも1つの他の構成要素が化学量論的または不定比の量で存在する、式Iの化合物またはその薬学的に許容されうる塩の多構成要素複合体塩および溶媒和物以外である。このタイプの複合体には、包接体薬剤-宿主包接複合体および共結晶が含まれる。後者は、典型的には、非共有相互作用を通じて一緒に結合する中性分子構成要素の結晶複合体と定義されるが、塩を含む中性分子の複合体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶化によって、または構成要素を一緒に物理的にすりつぶすことによって、調製可能である-本明細書に援用される、O.AlmarssonおよびM.J.ZaworotkoによるChemCommun,17,1889-18962004を参照されたい。多構成要素複合体の一般的な概説に関しては、本明細書に援用される、HaleblianによるJPharmSci,648,1269-12881975年8月を参照されたい。本発明の化合物はまた、適切な条件にさらされた際、中間形態mesomorphic状態中間相または液晶で存在することも可能である。中間形態状態は、真の結晶状態および真の液体状態溶解または溶液いずれかの間の中間である。温度変化の結果として生じる中間形態は、サーモトロピックと記載され、そして第二の構成要素、例えば水または別の溶媒の添加から生じるものはリオトロピックと記載される。リオトロピック中間相を形成する潜在能力を有する化合物は、両親媒性と記載され、そしてイオン性例えば-COO-Na、-COO-K、または-SO3-Naまたは非イオン性例えば-N-NCH33極性頭部を所持する分子からなる。さらなる情報に関しては、本明細書に援用される、N.H.HartshorneおよびA.StuartによるCrystalsandthePolarizingMicroscope,第4版EdwardArnold,1970を参照されたい。本発明の化合物は、プロドラッグとして投与可能である。したがって、それ自体ではほとんどまたはまったく薬理学的活性を持たない可能性もある、式Iの化合物の特定の誘導体は、体内にまたは体の上に投与した際、例えば加水分解的切断によって、所望の活性を有する式Iの化合物に変換可能である。こうした誘導体は、プロドラッグと称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、‘Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,ACSSymposiumSeriesTHiguchiおよびWStellaおよび‘BioreversibleCarriersinDrugDesign’,PergamonPress,1987EBRoche監修,AmericanPharmaceuticalAssociationに見出されうる。プロドラッグは、例えば、式Iの化合物中に存在する適切な官能性を、例えばHBundgaardによるDesignofProdrugsElsevier,1985に記載されるようなプロ部分として当業者に知られる特定の部分で置換することによって産生可能である。プロドラッグの例には、リン酸プロドラッグ、例えば二水素またはジアルキル例えばジ-tert-ブチルリン酸プロドラッグが含まれる。前述の実施例記載の置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前述の参考文献に見出されうる。本発明の範囲内にやはり含まれるのは、式Iの化合物の代謝産物、すなわち薬剤投与に際してinvivoで形成される化合物である。本発明記載の代謝産物のいくつかの例には、式Iの化合物がフェニルPh部分を含有する場合、そのフェノール誘導体-Ph>-PhOHが含まれる;1またはそれより多い非対称炭素原子を含有する本発明の化合物は、2またはそれより多い立体異性体として存在しうる。本発明の範囲内に含まれるのは、本発明の化合物のすべての立体異性体およびその1またはそれより多くの混合物である。個々のエナンチオマーの調製/単離のための慣用技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィーHPLCを用いたラセミ体あるいは塩または誘導体のラセミ体の分割が含まれる。あるいは、ラセミ体またはラセミ前駆体を、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと、あるいは式Iの化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合、塩基または酸、例えば1-フェニルエチルアミンまたは酒石酸と反応させてもよい。生じたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離して、そして当業者に周知の手段によって、ジアステレオ異性体の一方または両方を、対応する純粋エナンチオマーに変換してもよい。本発明のキラル化合物およびそのキラル前駆体は、体積0~50、典型的には2~20のイソプロパノール、および体積0~5のアルキルアミン、典型的には0.1ジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて、非対称樹脂上、クロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いて、エナンチオマー的に濃縮された型で得られうる。溶出物の濃縮によって、濃縮混合物が得られる。立体異性体の混合物は、当業者に知られる慣用的技術によって分離可能である;例えば、E.L.ElielおよびS.H.WilenによるStereochemistryofOrganicCompoundsWiley,NewYork,1994を参照されたい。本発明の範囲には、本発明の化合物のすべての結晶型が含まれ、これには、そのラセミ体およびラセミ混合物集合体が含まれる。立体異性体集合体はまた、本明細書のすぐ上に記載するような慣用的技術によっても分離可能である。本発明の範囲には、すべての薬学的に許容されうる本発明の同位体標識化合物であって、1またはそれより多い原子が同じ原子番号を有するが、天然に優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている、前記化合物が含まれる。本発明の化合物中に含まれるのに適した同位体の例には、水素の同位体、例えば2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば32P、ならびにイオウの同位体、例えば35Sが含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を取り込んでいるものは、薬剤および/または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体、トリチウム、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14Cは、取り込みが容易であり、そして検出手段が容易であるという観点で、この目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち2Hでの置換は、特定の療法的利点を提供して、より大きな代謝安定性、例えばinvivo半減期増加または投薬必要量減少を生じることも可能であり、そしてしたがって、いくつかの状況においては好ましい可能性もある。ポジトロン放出同位体、例えば11C、18F、15Oおよび13Nでの置換は、基質受容体占有を調べるため、ポジトロン放出断層撮影PET研究において有用でありうる。式Iの同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られる慣用的技術によって、または先に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、付随する実施例および調製物に記載されるものに類似のプロセスによって、調製可能である。やはり本発明の範囲内であるのは、式Iの化合物の以後定義するような中間体化合物、そのすべての塩、溶媒和物および複合体、ならびに以前定義したような塩のすべての溶媒和物および複合体である。本発明には、前述の種および晶癖のすべての多形体が含まれる。本発明記載の式Iの化合物を調製する際、当業者は、この目的のため、特徴の最適な組み合わせを提供する中間体の型をルーチンに選択可能である。こうした特徴には、中間体型の融点、溶解度、プロセス可能性および収量、ならびにその結果の、産物が単離に際して精製されうる容易さが含まれる。本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製に関して、当該技術分野に知られる任意の方法によって調製可能である。特に、本発明の化合物は、以下のスキームを参照することにより記載される方法によって、または実施例に記載する特定の方法によって、あるいはいずれかに類似のプロセスによって、調製可能である。当業者は、以下のスキームに示す実験条件が、示す変換を達成するのに適した条件の例示であり、そして式Iの化合物の調製に使用する正確な条件を変化させることが必要であるかまたは望ましい可能性もあることを認識するであろう。スキームに記載するものと異なる順序で変換を実行するか、あるいは1またはそれより多い変換を修飾して、本発明の望ましい化合物を提供することが必要であるかまたは望ましい可能性もあることがさらに認識されるであろう。さらに、当業者は、本発明の化合物の合成における任意の段階で、望ましくない副反応を防止するために、1またはそれより多い感受性基を保護することが必要であるかまたは望ましい可能性もあることを認識するであろう。特に、アミノまたはカルボン酸基を保護することが必要であるかまたは望ましい可能性もある。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、慣用的手段で使用可能である。例えば、こうした基の除去法もまた記載する、本明細書に援用される、TheodoraWGreeneおよびPeterGMWutsによる‘Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’第3版JohnWileyandSons,1999、特に第7章ProtectionfortheAminoGroupおよび第5章ProtectionfortheCarboxylGroupを参照されたい。以下の一般的方法において、R1、R2、R3、R4、R5およびHet1は、別に記載しない限り、式Iの誘導体に関して、先に定義する通りである。Pgは、適切なカルボン酸保護基、例えばtertブチル、メチル、エチル、またはトリルである。Lgは、適切な脱離基、例えばハロ例えばBrまたはスルホン酸エステル例えばメシレート、トリフレートまたはトシレートである。溶媒の比が提供される場合、比は体積比である。第一のプロセスにしたがって、Xが-CH2O-である式Iの化合物は、スキーム1に例示するプロセスによって調製可能である。スキーム1式Iの化合物は、酸基を塩化オキサリル、プロパンホスホン酸環状無水物、カルボニルジイミダゾールCDI、ウロニウムuroniumに基づくペプチド共役剤またはカルボジイミド試薬などの試薬で活性化し、続いて求核塩基、例えば4-ジメチルアミノピリジンの存在下で、式VIのスルホンアミドで置換することによって、反応工程iiiにしたがって、式IIの化合物より調製可能である。典型的な条件は、ジクロロメタン中、N,N-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドおよび4-ジメチルアミノピリジンを含む。式IIの化合物は、工程iiにしたがって、酸性または塩基性法のいずれかによって、式IIIの化合物中のエステル官能基の加水分解によって調製可能である。好ましい条件は、60°C、THF/水中の水酸化リチウムである。式IIIの化合物は、工程iにしたがって、式Vのアルコールおよび塩基を用いた求核芳香族置換反応SNArによって、式IVの化合物から作製可能である。適切な条件には、室温~150°Cの間のDMFまたはDMSO中の炭酸カリウム、NMPまたはDMF中の水素化ナトリウム、1,4-ジオキサンおよび水またはDMSO中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、あるいはTHF中のカリウムtert-ブトキシドが含まれる。好ましい条件は、80°C16時間のTHF/DMSO中の1当量のカリウムtert-ブトキシドを含む。第二のプロセスにしたがって、Xが-CH2O-である式Iの化合物は、スキーム2に例示するプロセスによって調製可能である。スキーム2式Iの化合物は、スキーム1工程iiiに記載する条件下で、反応工程iiiにしたがって、式IIおよびVIの化合物から調製可能である。典型的な条件は、ジクロロメタン中、N,N-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドおよび4-ジメチルアミノピリジンを含む。式IIの化合物は、スキーム1工程iiに記載する条件下で、式IIIの化合物中のエステル官能基の加水分解によって調製可能である。好ましい条件は、60°Cのテトラヒドロフラン/水中の水酸化リチウムである。式IIIの化合物は、塩基の存在下で、式VIIの化合物との求核置換SN2反応によって、工程iにしたがって、式VIIIの化合物から作製可能である。適切な条件には、室温~150°Cの、DMFまたはDMSO中の炭酸カリウム、NMPまたはDMF中の水素化ナトリウム、1,4ジオキサンおよび水またはDMSO中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、あるいはテトラヒドロフラン中のカリウムtert-ブトキシドが含まれる。好ましい条件は、室温で48時間のテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムを含む。第三のプロセスにしたがって、Xが-OCH2-である式Iの化合物は、スキーム1に例示するプロセスによって調製可能である。スキーム3式Iの化合物は、式XIIのアルコールによるハロゲン基の求核置換によって、工程iiiにしたがって、式XIの化合物から調製可能である。好適には、反応は、室温~150°Cの、NMP、1,4-ジオキサン、DMSOまたはDMFなどの多様な溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの補助塩基の存在下で行われる。好ましい条件は、室温のDMSO中の炭酸カリウムである。式XIの化合物は、ハロゲン化試薬を用いて、工程iiにしたがって、式Xの化合物中のメチル基のハロゲン化によって調製可能である。好適には、ハロゲン化は、しばしば過酸化ジベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリルなどの開始剤の存在下で、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸および水などの多様な溶媒中、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、臭素酸ナトリウムなどの試薬を用いて達成される。好ましい条件は、還流状態の、1,2-ジクロロエタン中、アゾビスイソブチロニトリルの存在下のN-ブロモスクシンイミドである。式Xの化合物は、酸基を塩化オキサリル、プロパンホスホン酸環状無水物、カルボニルジイミダゾールCDI、ウロニウムに基づくペプチド共役剤またはカルボジイミド試薬などの試薬で活性化し、続いて求核塩基、例えば4-ジメチルアミノピリジンの存在下で、式VIのスルホンアミドで置換することによって、反応工程iにしたがって、式IXの化合物より作製可能である。好ましい条件は、メタンスルホンアミドを含むテトラヒドロフラン中、プロパンホスホン酸環状無水物およびジイソプロピルエチルアミンを含む。第四のプロセスにしたがって、Xが-OCH2-である式Iの化合物は、スキーム4に例示するプロセスによって調製可能である。スキーム4式Iの化合物は、スキーム1工程iに記載する条件下で、反応工程ivにしたがって、式VIIおよびXIIIの化合物から調製可能である。好ましい条件は、ジクロロメタン中、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンを含む。式XIIIの化合物は、酸性または塩基性条件下で、工程iiiにしたがって、式XIVの化合物中のエステル官能基の加水分解によって調製可能である。酸性条件には、1,4-ジオキサンまたはジクロロメタンなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸またはHClガスが含まれる。塩基性条件には、テトラヒドロフラン、メタノールまたは1,4-ジオキサンなどの溶媒中の水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが含まれる。好ましい条件は、室温のテトラヒドロフラン/水中の水酸化リチウムである。式XIIIの化合物は、式XIIのアルコールによるハロゲン基の置換によって、工程iiにしたがって、式XVの化合物から調製可能である。好適には、反応は、室温~150°Cの、NMP、1,4-ジオキサン、DMSOまたはDMFなどの多様な溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの補助塩基の存在下で行われる。好ましい条件は、室温のDMSO中の炭酸カリウムである。式XV式中、ハロはBrまたはIであるの化合物は、ハロゲン化試薬を用いて、工程iにしたがって、式XVIの化合物中、メチル基のハロゲン化によって調製可能である。好適には、ハロゲン化は、しばしば過酸化ジベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリルなどの開始剤の存在下で、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸および水などの多様な溶媒中、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、臭素酸ナトリウムなどの試薬を用いて達成される。好ましい条件は、還流状態の四塩化炭素中のN-ブロモスクシンイミドおよび過酸化ジベンゾイルである。式IV、V、VI、VII、VIII、IX、XIIおよびXVIの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から知られるか、当業者に周知の方法によって容易に調製されるか、または本明細書に記載する調製にしたがって作製可能である。式Iの化合物を調製するためのすべての新規プロセス、およびこうしたプロセスで使用される対応する新規中間体は、本発明のさらなる側面を形成する。薬学的使用を意図される本発明の化合物は、結晶または無定形産物として投与可能であるし、あるいは完全に無定形から完全に結晶の範囲の連続する固形状態で存在可能である。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固形プラグ、粉末またはフィルムとして得られうる。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的で用いてもよい。これらを、単独で、あるいは本発明の1またはそれより多い他の化合物と組み合わせて、あるいは1またはそれより多い他の薬剤と組み合わせてあるいはその任意の組み合わせとして投与してもよい。一般的に、これらは、1またはそれより多い薬学的に許容されうる賦形剤と関連させた配合物として投与されるであろう。用語賦形剤は、本明細書において、本発明の化合物単数または複数以外の任意の成分を記載する。賦形剤の選択は、広い度合いまで、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに投薬型の性質などの要因に依存するであろう。別の側面において、本発明は、1またはそれより多い薬学的に許容されうる賦形剤と一緒に、本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。本発明の化合物の送達に適した薬学的組成物、およびその調製法は、当業者には容易に明らかであろう。こうした組成物およびその調製法は、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences,第19版MackPublishingCompany,1995に見出されうる。投与の適切な様式には、経口、非経口、局所、吸入/鼻内、直腸/膣内、および目/耳投与が含まれる。前述の投与様式に適した配合物を、即時および/または修飾放出用に配合してもよい。修飾放出配合物には、遅延、持続、パルス、調節、ターゲット化およびプログラム放出が含まれる。本発明の化合物を経口投与してもよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を含んでもよく、あるいは化合物が口から直接血流に進入する、頬側または舌下投与を使用してもよい。経口投与に適した配合物には、錠剤、微粒子含有カプセル、液体、または粉末、ロゼンジ液体充填されたものを含む、チューズchews、マルチおよびナノ粒子、ジェル、固溶体、リポソーム、フィルム、膣坐剤ovule、スプレー、液体配合物および頬側/粘膜付着性パッチなどの固形配合物が含まれる。液体配合物には、懸濁物、溶液、シロップおよびエリキシルが含まれる。こうした配合物は、軟または硬カプセル中の充填剤として使用可能であり、そして典型的には、キャリアー、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、および1またはそれより多い乳化剤および/または懸濁剤を含む。液体配合物はまた、例えばサシェ剤からの固体の再構成によっても調製可能である。本発明の化合物はまた、迅速溶解、迅速崩壊投薬型、例えばLiangおよびChenによるExpertOpinioninTherapeuticPatents,116,981-9862001に記載されるものにおいても使用可能である。錠剤投薬型のため、用量に応じて、薬剤は、投薬型の1重量~80重量、より典型的には投薬型の5重量~60重量を構成してもよい。薬剤に加えて、錠剤は、一般的に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低次アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、プレゼラチン化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、投薬型の1重量~25重量、好ましくは5重量~20重量を含むであろう。結合剤は、一般的に、錠剤配合物に粘着性を与えるために用いられる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、希釈剤、例えばラクトース一水和物、スプレー乾燥一水和物、無水物等、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物も含有してもよい。錠剤はまた、場合によって、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80、ならびに流動促進剤、例えば二酸化シリコンおよびタルクも含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の0.2重量~5重量を構成してもよく、そして流動促進剤は、錠剤の0.2重量~1重量を構成してもよい。錠剤はまた、一般的に、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムの混合物などの潤滑剤を含有する。潤滑剤は、一般的に、錠剤の0.25重量~10重量、好ましくは0.5重量~3重量を構成する。他のありうる成分には、酸化防止剤、着色剤、フレーバー剤、保存剤および矯味剤が含まれる。例示的な錠剤は、約80までの薬剤、約10重量~約90重量の結合剤、約0重量~約85重量の希釈剤、約2重量~約10重量の崩壊剤、および約0.25重量~約10重量の潤滑剤を含有する。錠剤ブレンドを直接圧縮するか、またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成してもよい。錠剤形成する前に、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、代わりに、湿性、乾性または融解顆粒化、融解凝結化してもよいし、あるいは押し出してもよい。最終配合物は、1またはそれより多い層を含んでもよく、そしてコーティングされていてもまたはされていなくてもよい;配合物はさらに被包されていてもよい。錠剤の配合は、H.LiebermanおよびL.LachmanによるPharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1MarcelDekker,NewYork,1980に議論される。本発明の目的に適した修飾放出配合物は、米国特許第6,106,864号に記載される。高エネルギー分散、ならびに浸透粒子およびコーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、VermaらによるPharmaceuticalTechnologyOn-line,252,1-142001に見出される。調節放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO00/35298に記載される。本発明の化合物はまた、血流内、筋内、または内臓内に直接投与可能である。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内および皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針マイクロニードルを含む注射器、針不含注射器および注入技術が含まれる。非経口配合物は、典型的には、賦形剤、例えば塩、炭水化物および緩衝剤好ましくは3~9のpHにするものを含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用に関しては、これらは無菌非水性溶液として、または無菌発熱物質不含水などの適切なビヒクルと組み合わせて用いられる乾燥型として、より適切に配合されうる。例えば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口配合物の調製は、当業者に周知の標準的薬学的技術を用いて、容易に達成可能である。非経口溶液の調製に用いる式Iの化合物の溶解度は、適切な配合技術の使用、例えば溶解度増進剤の取り込みによって、増加させることも可能である。非経口投与のための配合物は、即時および/または修飾放出用に配合可能である。修飾放出配合物には、遅延、持続、パルス、調節、ターゲット化およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の修飾放出を提供する移植デポーとして投与するため、固形、半固形、またはチキソトロピック液体として配合可能である。こうした配合物の例には、薬剤をコーティングしたステントおよびポリdl-乳酸-コグリコール酸PGLA微小球体が含まれる。本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所投与可能であり、すなわち皮膚または経皮投与可能である。この目的のための典型的な配合物には、ジェル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、泡、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、移植物、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームもまた使用可能である。典型的なキャリアーには、アルコール、水、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透増進剤が取り込まれてもよい-例えば、FinninおよびMorganによるJPharmSci,8810,955-9581999年10月を参照されたい。局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよびマイクロニードルまたは針不含例えばPowderjectTM、BiojectTM等注射による送達が含まれる。本発明の化合物はまた、鼻内または吸入によって、典型的には乾燥粉末単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド中で、または混合構成要素粒子、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された粒子としての形で乾燥粉末吸入装置から、あるいはエアロゾルスプレーとして加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー好ましくは細かいミストを生じるために電気水力学を用いたアトマイザー、またはネブライザーから、適切な噴霧剤、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンの使用を伴いまたは伴わずに、投与可能である。鼻内使用のため、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノール、あるいは活性剤を分散させるか、可溶化するか、またはその放出を延長するのに適した別の剤、溶媒としての噴霧剤単数または複数および場合による界面活性剤、例えば三オレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含む、本発明の化合物単数または複数の溶液または懸濁物を含有する。乾燥粉末または懸濁配合物において使用する前に、薬剤製品を吸入による送達に適したサイズまで微粉末化する典型的には5ミクロン未満。これは、任意の適切な粉末化法、例えばスパイラルジェット製粉、流動層ジェット製粉、ナノ粒子を形成する超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイズ、またはスプレー乾燥によって、達成可能である。吸入装置または注入器において使用するためのカプセル例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプン、および性能修飾剤、例えばl-ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムを含有するように配合可能である。ラクトースは、無水、または一水和物の形であってもよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。電気水力学を用いて細かいミストを産生するアトマイザーにおいて使用するのに適した溶液配合物は、発動あたり、本発明の化合物を1μg~20mg含有してもよく、そして発動体積は1μl~100μlで多様であってもよい。典型的な配合物は、式Iの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでもよい。プロピレングリコールの代わりに使用可能な別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。適切なフレーバー、例えばメントールおよびレボメントール、あるいは甘味料、例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムを、吸入/鼻内投与が意図される本発明の配合物に添加してもよい。乾燥粉末吸入装置およびエアロゾルの場合、投薬単位は、計測量を送達するバルブによって決定される。本発明にしたがった装置は、式Iの化合物の1μg~100mgを含有する計測用量またはパフを投与するよう準備される。全1日用量は、典型的には、1μg~200mgの範囲であり、これを単回用量、またはより一般的には1日全体の分割用量で投与可能である。本発明の化合物は、直腸または膣投与してもよく、例えば、座薬、ペッサリー、消毒薬、膣リングまたは浣腸の形で投与してもよい。ココアバターは、伝統的な座薬基剤であるが、多様な代替物を適切なように使用してもよい。本発明の化合物はまた、目または耳に直接投与してもよく、典型的には、等張pH調整無菌生理食塩水中のミクロ化懸濁物または溶液の滴の形で投与してもよい。目および耳投与に適した他の配合物には、軟膏、生体分解性例えば吸収可能ゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生体分解性例えばシリコン移植物、ウェーハ、レンズおよび微粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームが含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に取り込んでもよい。こうした配合物はまた、イオントフォレーシスによっても送達可能である。本発明の化合物を、投与の前述の様式のいずれかで使用するため、溶解度、溶解速度、矯味性、生物学的利用能および/または安定性を改善するために、可溶性巨大分子実体、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせてもよい。薬剤-シクロデキストリン複合体は、例えば、大部分の投薬型および投与経路に関して、一般的に有用であることが見出されている。封入および非封入複合体の両方が使用可能である。薬剤との直接複合体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的付加剤として、すなわちキャリアー、希釈剤、または可溶化剤として用いてもよい。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、アルファ-、ベータ-およびガンマ-シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第WO91/11172号、第WO94/02518号および第WO98/55148号に見出されうる。ヒト患者に投与するため、本発明の化合物の総1日用量は、典型的には、1mg~10g、例えば10mg~1g、例えば25mg~500mgの範囲であり、もちろん、投与様式および有効性に応じる。例えば、経口投与は50mg~100mgの総1日用量を必要とする可能性もある。総1日用量は、単回または分割用量で投与可能であり、そして医師の判断で、本明細書に提供する典型的な範囲外に属する可能性もある。これらの投薬量は、約60kg~70kgの体重を有する平均的なヒト被験体に基づく。医師は、その体重がこの範囲外に属する被験体、例えば幼児および高齢者のための用量を容易に決定可能である。上に示すように、本発明の化合物は、動物において薬理学的活性、すなわちNav1.7チャネル阻害を示すために有用である。より具体的には、本発明の化合物は、Nav1.7阻害剤が指示される障害の治療において役立つ。好ましくは動物は哺乳動物、より好ましくはヒトである。本発明のさらなる側面において、薬剤として使用するための、本発明の化合物を提供する。本発明のさらなる側面において、Nav1.7阻害剤が指示される障害の治療のための、本発明の化合物を提供する。本発明のさらなる側面において、Nav1.7阻害剤が指示される障害の治療用の薬剤調製のための、本発明の化合物の使用を提供する。本発明のさらなる側面において、Nav1.7阻害剤が指示される、動物好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける障害を治療する方法であって、前記動物に、本発明の化合物の療法的有効量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。Nav1.7阻害剤が指示される障害には、疼痛、特に、神経障害性、侵害受容性または炎症性疼痛が含まれる。生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に傷害性である刺激による危険を警告するよう設計された、重要な防御機構である。この系は、特定のセットの一次感覚ニューロンを通じて作動し、そして末梢伝達機構を通じた侵害刺激によって活性化される概説に関しては、Millan,1999,Prog.Neurobiol.,57,1-164を参照されたい。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られ、そして緩慢な伝導速度を持つ小さい直径の軸索が特徴的である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、期間および性質をコードし、そして脊髄に対して組織分布的に構成された突起によって、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害性神経線維上に見られ、該線維には、2つの主要なタイプ、A-デルタ線維ミエリン化およびC線維非ミエリン化がある。侵害受容器インプットによって生じる活性は、後角における複雑なプロセシング後、直接、または脳幹中継核を通じてのいずれかで、基底腹側視床に、そして次いで皮質に伝達され、ここで疼痛感覚が生じる。疼痛は、一般的に、急性または慢性として分類されうる。急性疼痛は突然始まり、そして短期である通常12週またはそれ未満。これは通常、特定の原因、例えば特定の傷害と関連し、そしてしばしば鋭くそして重症である。これは、手術、歯科治療、筋捻挫または捻挫から生じる、特定の傷害後に生じうる種類の疼痛である。急性疼痛は、一般的に、いかなる持続する心理学的反応も生じない。対照的に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には3ヶ月より長く持続し、そして重大な心理学的および情動的問題を導く。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛例えば有痛性糖尿病神経障害、ヘルペス後神経痛、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎疼痛および慢性術後疼痛である。疾患または外傷を通じて実質的な傷害が体組織に生じる際、侵害受容器活性化の特徴が改変され、そして末梢、傷害周囲の局所、および侵害受容体が終結する中枢で感作が起こる。これらの影響は、疼痛の増大された感覚を導く。急性疼痛において、これらの機構は、修復プロセスが行われることがよりよく可能になりうる、防御性の振る舞いを促進する際に有用でありうる。傷害が治癒した際には、感覚が通常に戻ることが一般的に期待されるであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態において、過敏は、治癒プロセスよりもはるかに長引き、そしてこれはしばしば、神経系傷害のためである。この傷害はしばしば、適応不全および異常な活性と関連する感覚神経線維の異常を導くWoolfSalter,2000,Science,288,1765-1768。臨床的疼痛は、不快感および異常な感覚が患者症状の中の特徴である場合に存在する。患者は、非常に不均一である傾向があり、そして多様な疼痛症状を示しうる。こうした症状には:1重く、焼け付くようであるか、または刺すようでありうる自発的な疼痛;2侵害刺激に対する悪化した疼痛反応痛覚過敏;および3通常は非侵害性である刺激によって生じる疼痛異痛症-Meyerら,1994,TextbookofPain,13-44が含まれる。多様な型の急性および慢性疼痛に苦しむ患者は、類似の症状を有しうるが、根底にある機構は異なる可能性もあり、そしてしたがって、異なる治療戦略が必要でありうる。したがって、疼痛はまた、異なる病理生理学にしたがって、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を含む、いくつかの異なるサブタイプに分割されうる。侵害受容性疼痛は、組織傷害によって、または傷害を引き起こす潜在能力を伴う強力な刺激によって誘導される。疼痛求心路は、傷害部位の侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、そしてその終結レベルで脊髄におけるニューロンを活性化する。これは次いで、脊髄路から脳に中継されて、ここで疼痛が知覚されるMeyerら,1994,TextbookofPain,13-44。侵害受容器の活性化は、2つのタイプの求心神経線維を活性化する。ミエリン化A-デルタ線維は、迅速に伝達し、そして鋭い、そして刺すような疼痛感覚の原因であり、一方、非ミエリン化C線維はより緩慢な速度で伝達し、そして鈍いまたはうずくような疼痛感覚を伝達する。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、筋捻挫/捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎、術後疼痛あらゆる種類の手術処置後の疼痛、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背部痛による疼痛の主な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛例えば骨疼痛、頭痛、顔面疼痛または内臓痛または癌療法と関連する疼痛例えば化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群または放射線後症候群である可能性もある。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に反応しても起こりうる。背部痛は、椎間板ヘルニアまたは破裂、あるいは腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群または後縦靱帯の異常のためでありうる。背部痛は、自然に解決する可能性もあるが、痛みが12週間を超えて続いている患者では、特に衰弱性でありうる慢性状態になる。神経障害性疼痛は、現在、神経系における原発病変または機能不全によって開始されるかまたは引き起こされる疼痛と定義される。神経損傷は外傷および疾患によって引き起こされる可能性もあり、そしてしたがって、用語神経障害性疼痛は、多様な病因を有する多くの障害を含む。これらには、限定されるわけではないが、末梢神経障害、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌神経障害、HIV神経障害、幻肢疼痛、手根管症候群、中枢性脳卒中後疼痛、ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄傷害、パーキンソン病、癲癇およびビタミン不足に関連する疼痛が含まれる。神経障害性疼痛には防御役がないため、病的である。しばしば、元来の原因が消散した十分に後でも、疼痛が存在し、一般的に何年も続き、患者の生活の質を非常に減少させるWoolfおよびMannion,1999,Lancet,353,1959-1964。神経障害性疼痛の症状は、しばしば、同じ疾患を持つ患者の間でも不均一であるため、治療が困難であるWoolfDecosterd,1999,PainSupp.,6,S141-S147;WoolfおよびMannion,1999,Lancet,353,1959-1964。これらには、連続性であり、そして発作性または異常に誘発される疼痛であることも可能な、自発的疼痛、例えば痛覚過敏侵害性刺激に対する増加した感受性および異痛症正常な非侵害性刺激に対する感受性が含まれる。炎症プロセスは、一連の複雑な生化学的および細胞性事象であり、組織傷害に反応して、または外来物質の存在で活性化され、腫脹および疼痛を生じるLevineおよびTaiwo,1994,TextbookofPain,45-56。関節炎疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国において最も一般的な慢性炎症性状態の1つであり、そして関節リウマチは身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は知られていないが、現在の仮説は、遺伝的および微生物的要因の両方が重要でありうることを示唆するGrennanJayson,1994,TextbookofPain,397-407。ほぼ1600万人のアメリカ人が症候性の変形性関節症OAまたは変性性関節疾患を有し、その大部分は年齢60歳を超え、そして集団の年齢が増加するに連れて、これは4000万人に増えると予期され、非常な度合いの公衆衛生上の問題となるHougeMersfelder,2002,AnnPharmacother.,36,679-686;McCarthyら,1994,TextbookofPain,387-395。変形性関節症の患者の大部分は、関連する疼痛のため、治療を求めている。関節炎は、心理社会的および身体的機能に重要な影響を有し、そしてその後の生活において、身体障害の主因となることが知られる。強直性脊椎炎もまたリウマチ性疾患であり、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こす。該疾患は、人生を通じて起こる背部痛の断続的エピソードから、脊椎、末梢関節および他の体の臓器を攻撃する重度の慢性疾患まで、多様である。別のタイプの炎症性疼痛は、内臓痛であり、これには、炎症性腸疾患IBDに関連する疼痛が含まれる。内臓痛は、腹腔の臓器を含む内臓と関連する疼痛である。これらの臓器には、性器、脾臓および消化系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化系内臓痛および非消化系内臓痛に分けられうる。疼痛を引き起こす、一般的に出会う胃腸GI障害には、機能性腸障害FBDおよび炎症性腸疾患IBDが含まれる。これらのGI障害には、現在、穏やかにしか調節されていない広範囲の疾患状態が含まれ、これには、FBDに関しては、胃食道逆流、胃腸障害、過敏性腸症候群IBSおよび機能性腹痛症候群FAPS、ならびにIBDに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎が含まれ、これらはすべて、規則的に内臓痛を生じる。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵炎に関連する疼痛、ならびに骨盤痛が含まれる。いくつかのタイプの疼痛は、多数の病因を有し、そしてしたがって、1より多い分野に分類される可能性もあり、例えば背部痛および癌性疼痛は、侵害受容性および神経障害性構成要素の両方を有することに注目されたい。他のタイプの疼痛には:筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性非リウマチ性関節疾患、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む、筋骨格障害から生じる疼痛;アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、強皮症および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む、心臓および血管疼痛;偏頭痛オーラを伴う偏頭痛およびオーラを伴わない偏頭痛を含む、群発頭痛、緊張型頭痛、混合頭痛、および血管障害と関連する頭痛などの、頭痛;肢端紅痛症;ならびに歯科疼痛、耳疼痛、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛を含む、口腔顔面痛が含まれる。Nav1.7阻害剤は、別の薬理学的活性化合物と、あるいは2またはそれより多い他の薬理学的活性化合物と、特に疼痛の治療において、有用に組み合わされうる。こうした組み合わせは、患者コンプライアンス、投薬の容易さおよび相乗活性を含む、重大な利点の可能性を提供する。以下の組み合わせにおいて、本発明の化合物を、単数または複数の他の療法剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別個に投与することも可能である。上に定義するような、式IのNav1.7阻害剤、またはその薬学的に許容されうる塩を、以下から選択される1またはそれより多い剤と組み合わせて投与してもよい:代替Nav1.7チャネル調節剤、例えば本発明の別の化合物またはWO2009/012242に開示される化合物;代替ナトリウムチャネル調節剤、例えばNav1.3調節剤例えばWO2008/118758に開示されるようなもの;またはNav1.8調節剤例えばWO2008/135826に開示されるようなもの、より具体的にはN-[6-アミノ-5-2-クロロ-5-メトキシフェニルピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;神経成長因子シグナル伝達の阻害剤、例えば:NGFに結合し、そしてNGF生物学的活性および/またはNGFシグナル伝達によって仲介される下流経路単数または複数を阻害する剤例えばタネズマブ、TrkAアンタゴニストまたはp75アンタゴニスト;エンドカンナビノイドのレベルを増加させる化合物、例えば脂肪酸アミド加水分解酵素阻害FAAH活性を持つ化合物、特にWO2008/047229に開示されるもの例えば、N-ピリダジン-3-イル-4-3-{[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ベンジリデンピペリデン-1-カルボキサミド;オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン;非ステロイド性抗炎症性薬剤薬剤NSAID、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナルdiflusinal、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック;バルビツール酸鎮痛剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラールtheamylalまたはチオペンタール;鎮痛作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム;鎮痛作用を有するH1アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン;鎮痛剤、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾン;骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジンorphrenadine;NR2Bアンタゴニスト、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジルまたは--R-6-{2-[4-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-21H-キノリノンを含む、NMDA受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナンまたはその代謝産物デキストロルファン-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス-4-ホスホノメチル-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231MorphiDex登録商標、モルヒネおよびデキストロメトルファンの併用配合物、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンフォーテルperzinfotel;アルファ-アドレナリン作用剤、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジンdexmetatomidine、モダフィニル、または4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-2-イル-5-2-ピリジルキナゾリン;三環抗鬱剤、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン;抗痙攣剤、例えばカルバマゼピン、ラモトリジン、トピラメートまたはバルプロエート;タキキニンNKアンタゴニスト、特にNK-3、NK-2またはNK-1アンタゴニスト、例えばαR,9R-7-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-4-メチルフェニル-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-13-ジオンTAK-637、5-[[2R,3S-2-[1R-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エトキシ-3-4-フルオロフェニル-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾル-3-オンMK-869、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは3-[[2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシフェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン2S,3S;ムスカリンアンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウムtropsiumchloride、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム;COX-2選択的阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ;コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール;神経遮断剤、例えばドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾールsonepiprazole、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドーレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキシオン登録商標またはサリゾタン;バニロイド受容体アゴニスト例えばレシンフェラトキシンresinferatoxinまたはアンタゴニスト例えばカプサゼピン;ベータ-アドレナリン作用剤、例えばプロプラノロール;局所麻酔剤、例えばメキシレチン;コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン;5-HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に5-HT1B/1Dアゴニスト、例えばエレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン;5-HT2A受容体アンタゴニスト、例えばR-アルファ-2,3-ジメトキシ-フェニル-1-[2-4-フルオロフェニルエチル]-4-ピペリジンメタノールMDL-100907;5-HT3アンタゴニスト、例えばオンダンセトロンコリン作動性ニコチン性鎮痛剤、例えばイスプロニクリンTC-1734、E-N-メチル-4-3-ピリジニル-3-ブテン-1-アミンRJR-2403、R-5-2-アゼチジニルメトキシ-2-クロロピリジンABT-594またはニコチン;トラマドール登録商標;PDEV阻害剤、例えば5-[2-エトキシ-5-4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニルフェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンシルデナフィル、6R,12aR-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-3,4-メチレンジオキシフェニル-ピラジノ[2’,1’:6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンIC-351またはタダラフィル、2-[2-エトキシ-5-4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オンバルデナフィル、5-5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル-3-エチル-2-1-エチル-3-アゼチジニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル-3-エチル-2-1-イソプロピル-3-アゼチジニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-4-エチルピペラジン-1-イルスルホニルピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[3-クロロ-4-メトキシベンジルアミノ]-2-[2S-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]-N-ピリミジン-2-イルメチルピリミジン-5-カルボキサミド、3-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル-N-[2-1-メチルピロリジン-2-イルエチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド;アルファ-2-デルタリガンド、例えばガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンチン、1α,3α,5α3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-イル-酢酸、3S,5R-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、2S,4S-4-3-クロロフェノキシプロリン、2S,4S-4-3-フルオロベンジル-プロリン、[1R,5R,6S-6-アミノメチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]酢酸、3-1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル-4H-[1,2,4]オキサジアゾル-5-オン、C-[1-1H-テトラゾル-5-イルメチル-シクロヘプチル]-メチルアミン、3S,4S-1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル-酢酸、3S,5R-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、3R,4R,5R-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸および3R,4R,5R-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸;代謝型グルタミン酸サブタイプ1受容体mGluR1アンタゴニスト;セロトニン再取り込み阻害剤、例えばセルトラリン、セルトラリン代謝産物、デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチンフルオキセチン脱メチル代謝産物、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物脱メチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン;ノルアドレナリンノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばマプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジンVivalan登録商標、特に選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン、特にS,S-レボキセチン;二重セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物、O-脱メチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物、脱メチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン;誘導性一酸化窒素シンターゼiNOS阻害剤、例えばS-[2-[1-イミノエチルアミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[1-イミノエチル-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[1-イミノエチルアミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、2S,5Z-2-アミノ-2-メチル-7-[1-イミノエチルアミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリル-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル;2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、2S,4R-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-6-トリフルオロメチル-3ピリジンカルボニトリル、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-3-クロロベンジルアミノエチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル;プロスタグランジンE2サブタイプ4EP4アンタゴニスト、例えばN-[{2-[4-2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルフェニル]エチル}アミノ-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドまたは4-[1S-1-{[5-クロロ-2-3-フルオロフェノキシピリジン-3-イル]カルボニル}アミノエチル]安息香酸;ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ1型mPGES-1阻害剤;ロイコトリエンB4アンタゴニスト;例えば1-3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル-シクロペンタンカルボン酸CP-105696、5-[2-2-カルボキシエチル-3-[6-4-メトキシフェニル-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸ONO-4057またはDPC-11870;および5-リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばジロートン、6-[3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロンZD-2138、または2,3,5-トリメチル-6-3-ピリジルメチル、1,4-ベンゾキノンCV-6504。本発明の範囲内にはまた、本発明の化合物の代謝速度を遅らせ、それによって患者において曝露増加を導く、1またはそれより多いさらなる療法剤を伴う、本発明の化合物の組み合わせも含まれる。こうした方式での曝露増加は、ブースティングとして知られる。これは、本発明の化合物の有効性を増加させるか、またはブーストされていない用量として同じ有効性を達成するのに必要な用量を減少させるという利点を有する。本発明の化合物の代謝には、P450CYP450酵素、特にCYP3A4によって実行される酸化プロセス、ならびにUDPグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素によるコンジュゲート化が含まれる。したがって、本発明の化合物に対する患者の曝露を増加させるのに使用可能な剤の中には、チトクロムP450CYP450酵素の少なくとも1つのアイソフォームの阻害剤として作用しうるものがある。有益に阻害されうるCYP450のアイソフォームには、限定されるわけではないが、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4が含まれる。CYP3A4を阻害するのに使用可能な適切な剤には、リトナビル、サキナビル、ケトコナゾール、N-3,4-ジフルオロベンジル-N-メチル-2-{[4-メトキシピリジン-3-イルアミノ]スルホニル}ベンズアミドおよびN-1-2-5-4-フルオロベンジル-3-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾル-1-イルアセチルピペリジン-4-イルメタンスルホンアミドが含まれる。そのうちの少なくとも1つが本発明の化合物を含有する、2またはそれより多い薬学的組成物を、好適に、組成物の同時投与に適したキットの形で組み合わせてもよいことが、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも1つが本発明の化合物を含有する、2またはそれより多い別個の薬学的組成物、および前記組成物を別個に保持するための手段、例えば容器、分割瓶、または分割ホイルポケットを含む。こうしたキットの例は、錠剤、カプセル等のパッケージングのために用いる、よく知られたブリスターパックである。本発明のキットは、異なる投薬型、例えば経口および非経口を投与するために、異なる投薬間隔で別個の組成物を投与するために、または互いに対して別個の組成物を力価決定するtitratingために特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットは、典型的には、投与のための指示を含み、そしていわゆる記憶補助とともに提供されてもよい。別の側面において、本発明は、Nav1.7阻害剤が指示される障害の治療において、同時に、別個にまたは連続して使用するための併用調製物として、1またはそれより多いさらなる療法的活性剤と一緒に、本発明の化合物を含む、薬学的製品例えばキットの形のものを提供する。本明細書における治療に対するすべての言及には、治癒的、緩和的および予防的治療が含まれることが認識されるものとする。後の説明中に示される限定されない実施例および調製物において、そして前述のスキームにおいて、以下の略語、定義および分析法は、以下のものを指す可能性もある:AcOHは、酢酸でありCs2CO3は、炭酸セシウムであり;Cuacac2は、アセチルアセトン酸銅IIであり;CuIは、ヨウ化銅Iであり;CuOAc2は、酢酸銅IIであり;DADは、ダイオードアレイ検出器であり;DCMは、ジクロロメタン;塩化メチレンであり;DIPEAは、N-エチルジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり;DMAPは、4-ジメチルアミノピリジンであり;DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドであり;DMSOは、ジメチルスルホキシドであり;EDCIは、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸であり;EDTAは、エチレンジアミン四酢酸であり;ELSDは、蒸発光散乱検出であり;Et2Oは、ジエチルエーテルであり;EtOAcは、酢酸エチルであり;EtOHは、エタノールであり;HClは、塩酸であり;IPAは、イソプロパノールであり;Ir2OMe2COD2は、ビス1,5-シクロオクタジエンジ-μ-メトキシジイリジウムIであり;K2CO3は、炭酸カリウムであり;KHSO4は、硫酸水素カリウムであり;KOAcは、酢酸カリウムであり;KOHは、水酸化カリウムであり;K3PO4は、三塩基性リン酸カリウムであり;LCMSは、液体クロマトグラフィー質量分析Rt=保持時間でありLiOHは、水酸化リチウムであり;MeOHは、メタノールであり;MgSO4は、硫酸マグネシウムであり;NaHは、水素化ナトリウムであり;NaHCO3は、炭酸水素ナトリウムであり;Na2CO3は、炭酸ナトリウムであり;NaHSO3は、重硫酸ナトリウムであり;NaHSO4は、硫酸水素ナトリウムであり;NaOHは、水酸化ナトリウムであり;Na2SO4は、硫酸ナトリウムであり;NH4Clは、塩化アンモニウムであり;NMPは、N-メチル-2-ピロリドンであり;Pd/Cは、パラジウム炭素であり;PdPPh34は、パラジウムテトラキスであり;Pddppf2Cl2は、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII、ジクロロメタンとの複合体であり;TBMEは、tert-ブチルメチルエーテルであり;TFAは、トリフルオロ酢酸でありTHFは、テトラヒドロフランであり;THPは、テトラヒドロピランであり;TLCは、薄層クロマトグラフィーであり;そしてWSCDIは、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸である。1H核磁気共鳴NMRスペクトルは、すべての場合で、提唱される構造と一致した。主要ピークの指定のために、慣用的な略語:例えばs、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br、ブロードを用いて、テトラメチルシランからの100万分率低磁場で、特徴的な化学シフトδを提供する。一般的な溶媒に関して、以下の略語が用いられてきている:CDCl3、ジュウテロクロロホルム;d6-DMSO、ジュウテロジメチルスルホキシド;およびCD3OD、ジュウテロメタノール。エレクトロスプレーイオン化ESIまたは大気圧化学イオン化APCIのいずれかを用いて、質量分析、MSm/zを記録した。適切な場合、提供するm/zデータには、同位体、35Cl、37Cl、79Br、81Brおよびその組み合わせが含まれてもよい。自動化調製用高性能液体クロマトグラフィー自動HPLC自動化調製用高性能液体クロマトグラフィーHPLCを用いて、実施例および調製物の特定の化合物を精製した。逆相HPLC条件は、FractionLynx系またはTrilution系のいずれかであった。Fractionlynx系の場合、1mLのDMSO中に溶解した試料を受け取った。化合物の性質およびプレ分析の結果に応じて、酸性A-HPLCまたは塩基性B-HPLC条件のいずれかのもと、周囲温度で精製を行った。SunfirePrepC18OBDカラム19x100mm、5μm上でA-HPLCを行った。XterraPrepMSC1819x100mm、5μm上でB-HPLCを行い、これらはどちらもWatersのものであった。移動相A:水0.1修飾剤v/vおよびB:アセトニトリル0.1修飾剤v/vで18mL/分の流速を用いた。酸性実験に関しては、修飾剤はギ酸であり、塩基性実験に関しては修飾剤はジエチルアミンであった。Waters2525二元LCポンプは、5Bの組成で1分間の移動相を供給し、次いで、6分間に渡って5~98Bで作動し、その後、98Bで2分間維持した。225nmに設定したWaters2487二重波長吸光度検出装置を用いて、その後、連続して、PolymerLabsPL-ELS2100検出装置およびWatersZQ20004ウェイMUX質量分析計を平行して用いて、検出を達成した。窒素を1.6L/分で供給しながら、PL2100ELSDを30°Cに設定した。WatersZQMSを以下のパラメータで調整した:ESコーン電圧:30vキャピラリー:3.20kvES-コーン電圧:-30vキャピラリー:-3.00kv脱溶媒和ガス:600L/時間供給源温度:120°Cスキャン範囲150~900DaMSおよびELSDの両方によって、分画収集を誘発した。LCMS法を用いて品質管理QC分析を行った。酸性流動をSunfireC184.6x50mm、5μmで行い、塩基性流動をXterraC184.6x50mm、5μmで行い、これらはいずれもWatersのものであった。移動相A:水0.1修飾剤v/vおよびB:アセトニトリル0.1修飾剤v/vで1.5mL/分の流速を用いた。酸性流動に関しては、修飾剤はギ酸であり、塩基性流動に関しては修飾剤はアンモニアであった。Waters1525二元LCポンプは、3分間に渡って5~95の勾配溶出で流動し、その後、95Bで1分間維持した。225nmに設定したWatersMUXUV2488検出装置を用いて、その後、連続して、PolymerLabsPL-ELS2100検出装置およびWatersZQ20004ウェイMUX質量分析計を平行して用いて、検出を達成した。窒素を1.6L/分で供給しながら、PL2100ELSDを30°Cに設定した。WatersZQMSを以下のパラメータで調整した:ESコーン電圧:25vキャピラリー:3.30kvES-コーン電圧:-30vキャピラリー:-2.50kv脱溶媒和ガス:800L/時間供給源温度:150°Cスキャン範囲160~900Da逆相Trilution系を用いた場合T-HPLC、条件は以下の通りであった:移動相A:水中の0.1ギ酸移動相B:アセトニトリル中の0.1ギ酸カラム:5ミクロン粒子particuleサイズのPhenomenexC18Luna21.5mm×15cm勾配:15分間に渡って95~5A、15分間維持、流速15ml/分UV:200nm~400nm温度:室温液体クロマトグラフィー質量分析上述のように、または以下の実施例および調製物に特に示すように、自動HPLCA-HPLCまたはB-HPLCの条件下によって行わない限り、以下に提供する条件の1つにしたがって、LCMS条件を実行した溶媒の比が提供される場合、比は体積によるものである。酸性2分間LCMS移動相A:水中の0.1ギ酸移動相B:70メタノール:30イソプロパノール中の0.1ギ酸カラム:3ミクロン粒子サイズのC18相Phenomenex20x4.0mm勾配:1.5分間に渡って98~10A、0.3分間維持、0.2分間再平衡化、流速2ml/分UV:210nm~450nmDAD温度:75°Cまたは移動相A:水中の0.1ギ酸移動相B:アセトニトリル中の0.1ギ酸カラム:3ミクロン粒子サイズのC18相Phenomenex20x4.0mm勾配:1.5分間に渡って70~2A、0.3分間維持、0.2分間再平衡化、流速1.8ml/分UV:210nm~450nmDAD温度:75°C酸性4.5分間LCMS移動相A:水中の0.05ギ酸移動相B:アセトニトリルカラム:5ミクロン粒子サイズのPhenomenexGeminiC1845x45mm勾配:0.5分間に渡って80~50A、3分間に渡って50~2A、1分間維持、0.2分間再平衡化、流速2.0ml/分UV:220nm~254nmDAD温度:40°C酸性8分間LCMS移動相A:水中の0.05ギ酸移動相B:アセトニトリルカラム:5ミクロン粒子サイズのPhenomenexGeminiC1845x45mm勾配:0.5分間に渡って80~50A、3分間に渡って50~2A、4.5分間維持、0.2分間再平衡化、流速2.0ml/分UV:220nm~254nmDAD温度:40°C酸性6分間LCMS移動相A:水中の0.1ギ酸移動相B:アセトニトリル中の0.1ギ酸カラム:5ミクロン粒子サイズのC18相WatersSunfire50x4.6mm勾配:3分間に渡って95~5A、1分間維持、2分間再平衡化、流速1.5ml/分UV:210nm~450nmDAD温度:50°C塩基性6分間LCMS移動相A:水中の0.1水酸化アンモニウム移動相B:アセトニトリル中の0.1水酸化アンモニウムカラム:5ミクロン粒子サイズのC18相Fortis50x4.6mm勾配:3分間に渡って95~5A、1分間維持、2分間再平衡化、流速1ml/分UV:210nm~450nmDAD温度:50°C酸性30分間LCMS移動相A:水中の0.1ギ酸移動相B:アセトニトリル中の0.1ギ酸カラム:5ミクロン粒子サイズのPhenomenexC18相Gemini150x4.6mm勾配:18分間に渡って98~2A、2分間維持、流速1ml/分UV:210nm~450nmDAD温度:50°C塩基性30分間LCMS移動相A:水中の10mM酢酸アンモニウム移動相B:メタノール中の10mM酢酸アンモニウムカラム:5ミクロン粒子サイズのPhenomenexフェニルヘキシル150x4.6mm勾配:18分間に渡って98~2A、2分間維持、流速1ml/分UV:210nm~450nmDAD温度:50°C以下の表にした実験詳細において、対応する参照法すなわち方法A、方法B、調製法34等にしたがって、実施例および調製物を調製した。当業者は、いかなる特定の実施例または調製物の合成においても、参照法の反応条件に対する重大でない変動例えば溶媒、温度等に関するものを行うことが望ましい可能性もあることを認識するであろう。実施例1方法Aを例示する4-{[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]メチル}-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミドジエチルアミン塩ジクロロメタン10mL中の4-5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシメチル-2,5-ジフルオロ安息香酸調製物5、113mg、0.30mmolに、O-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート127mg、0.30mmol、メチルスルホンアミド87mg、0.91mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.17ml、0.92mmolを添加し、そして混合物を、窒素下、40°Cで一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル10mLに溶解し、そして飽和水性塩化アンモニウム溶液2x10mLで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてろ過した。減圧下で溶媒を除去して油を得た210mg。未精製残渣をジメチルスルホキシド50mg/mL中に溶解して、そしてB-HPLCによって精製し、ジエチルアミン塩として表題化合物88.8mg、66を得た。LCMSRt=4.23分LCMSRt=4.23分MSm/z449[MH]、方法Aにしたがって、上記実施例1に記載するように、対応する安息香酸を用いて、以下の実施例を調製した。実施例7方法Bを例示する4-{[6-メトキシピリジン-3-イルオキシ]メチル}-N-メチルスルホニルベンズアミド炭酸カリウム138mg、1.0mmol、DMF中のメチル4-ブロモメチルベンゾエートの溶液0.476M、1.05mL、0.5mmolおよびDMF1.5mL中の6-メトキシピリジン-3-オール62.5mg、0.5mmolを、ArQuleTMバイアル内に添加した。反応容器を密封し、そして65°Cで6時間加熱した。冷却後、残渣をEtOAcおよび水2.5mLの間で分配した。有機層を分離し、そして真空中で濃縮した。生じた残渣をTHF2.5mL中に溶解し、そして水性水酸化リチウム5M、0.5mLを添加した。反応混合物を55°Cで18時間攪拌した。次いで、水3mLを添加し、そして生じた混合物をジエチルエーテル1mLで洗浄し、水性塩酸2M、2mLで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を蒸発させ、そして残った残渣に、DCM中のN、N-ジメチルピリジン-4-アミン1M、1mL、DCM中のN-[3-ジメチルアミノプロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩1M、1mLおよびDCM中のメタンスルホンアミド1M、1mLを添加した。反応容器を密封し、そして室温で18時間攪拌した。生じた混合物をDCM2mLおよび水性塩酸2M、2mL間で分配した。有機層を相分離カートリッジTMに通過させ、そして蒸発乾固した。未精製残渣をDMSO50mg/mL中に溶解し、そして調製用HPLCによって精製して、表題化合物21.4mg、15を得た。LCMSRt=3.00分MSm/z337[MH]、335[M-H]-、調製用酸性条件カラム:SunFireC18、5μm19x100mm温度:周囲検出:ELSD-MSFractionlynx1注入体積:1000μL流速:18mL/分移動相:A:H2O0.1ギ酸、B:アセトニトリル0.1ギ酸勾配時間/分、B-0-1、5、1-7、5-98、7-9、98、9-9.1、98-5、9.1-10、5酸性分析用QCカラム:SunFireC18、5μm4.6x50mm温度:周囲検出:UV225nm-ELSD-MS系/データファイル:CTC-MUX1注入体積:5μL流速:1.5mL/分移動相:A:H2O0.1ギ酸、B:アセトニトリル0.1ギ酸勾配時間/分、B-0、5、3、95、4、95、4.1、5、5、5。実施例84-{[2-エトキシピリジン-3-イルオキシ]メチル}-N-メチルスルホニルベンズアミド上記実施例7と同じ方法を用い、2-エトキシピリジン-3-オールを用いて、これを調製して、表題化合物41.2mg、23を得た。LCMSRt=3.06分MSm/z351[MH]実施例9方法Cを例示するN-メチルスルホニル-4-{[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]メトキシ}ベンズアミドホルメート塩DCM1mL中のメチル4-ヒドロキシベンゾエート22.8mg、0.15mmolおよび[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]メタノール22.1mg、0.125mmolに、N,N,N’N’-テトラメチルアゾジカルボキシレート43mgおよびポリマー支持トリフェニルホスフィン3mmol/g、125mg、0.375mmolを添加した。反応を30°Cで16時間振盪し、ろ過し、クエン酸水溶液2.5、1mLで希釈し、そしてDCM3x1mLで抽出した。合わせた有機物を真空中で濃縮した。生じた未精製残渣をTHF0.625mL中で溶解し、水酸化リチウム水溶液2M、0.625mL、1.25mmolで処理し、そして混合物を50°Cで16時間振盪した。溶媒を真空中で除去し、残渣をクエン酸水溶液4M、0.4mL、1.6mmol中に溶解し、そしてEtOAc3x1mLで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去した。生じた未精製残渣に、DCM1mL、メタンスルホンアミド12mg、0.126mmol、1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCI72mg、0.377mmolおよびDMAP23mg、0.188mmolを添加し、そして混合物を30°Cで16時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして生じた未精製産物を調製用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。LCMSRt=3.00分MSm/z375[MH]LCMS条件カラムXbridgeC182.1×50mm5μm温度50°C移動相A水中の0.0375TFA移動相Bアセトニトリル中の0.01875TFA勾配-最初1B時間0.00分1B時間0.60分5B時間4.00分100B時間4.30分1B時間4.70分1B流速0.8mL/分注入体積2μlAgilent1200HPLC/1956MSD/SEDEX75ELSDイオン化モードAPI-ES極性陽性HPLC条件カラム:KromasilEternity-5-C1815030mm5μm検出:UV流速30mL/分移動相:A水0.225ギ酸;Bアセトニトリル勾配時間/分、B-0-10、10-60、10-11、100実施例10方法Dを例示する4-5-クロロピリジン-3-イルオキシメチル-N-メチルスルホニルベンズアミドTHF6mL中の4-{[5-クロロピリジン-3-イルオキシ]メチル}安息香酸調製物17、0.16g、0.60mmolの懸濁物に、WSCDI0.1g、0.62mmolを添加し、そして反応を還流で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてメタンスルホンアミド0.060g、0.64mmolおよびDBU0.09g、0.060mmolを添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、そして次いで、DCM30mLおよび水性塩酸1M、8mL間で分配した。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させた。生じた未精製物を、ジエチルエーテル4mLおよびメタノール1mLを加えてすりつぶしtriturated、ベージュ固体として、表題化合物0.053g、51を得た。1HNMRδ338515778783795812818。LCMSRt=2.11分MSm/z341[MH]。実施例11方法Eを例示する4-{[5-クロロ-6-3,3,3-トリフルオロプロポキシピリジン-3-イル]オキシ}メチル-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド炭酸カリウム61mg、0.229mmolをDMSO2mL中の5-クロロ-6-3,3,3-トリフルオロプロポキシピリジン-3-オール調製物67、45mg、0.19mmolの溶液に添加し、そして反応混合物を窒素大気下、室温で5分間攪拌した。次いで、4-ブロモメチル-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製物10、63mg、0.19mmolを添加し、そして生じた混合物を、窒素下、室温で120時間攪拌した。反応混合物を塩酸水溶液2M、15mLで希釈し、EtOAc20mLで抽出した。有機層を塩酸水溶液2M、2x10mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させた。生じた未精製固体にTBME/ヘプタン2:1を加えてすりつぶし、ヘプタンで洗浄し、そして真空中で乾燥させて、オフホワイト固体として、表題化合物73mg、74を得た:1HNMRδ270288336449524759786797。LCMSRt=1.62分MSm/z487[M-H]-。対応するピリジノールおよび臭化ベンジルを用い、上記実施例11に記載するように、方法Eにしたがって、以下の実施例を調製した。実施例49方法Fを例示する4-{[5-クロロ-6-2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエトキシピリジン-3-イル]オキシ}メチル-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミドDMSO1.0mL中の4-{[5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イルオキシ]メチル}-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド実施例23、0.092g、0.233mmolの溶液に、1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール0.120g、0.937mmolおよび炭酸セシウム0.305g、0.936mmolを添加した。加圧バイアル中、100°Cで16時間混合物を攪拌した。次いで、1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール0.120g、0.937mmolを混合物に添加し、そして125°Cでさらに24時間加熱した。反応混合物をEtOAc15.0mLで希釈し、水10.0mLで洗浄し、クエン酸水溶液10、10.0mLおよび水2x10.0mLで洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。生じた残渣をヘプタンおよびアセトンの混合物8:2、5.0mL中で懸濁し、そして2分間超音波処理した。混合物をろ過して、オフホワイト固体として、表題化合物0.023g、20を得た。1HNMRδ176344516740741741745779783787881885。LCMSRt=2.79分MSm/z503[MH]。実施例50方法Gを例示する5-クロロ-2-フルオロ-4-[3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イルメトキシ]-N-メチルスルホニルベンズアミドTHF3mL中の3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イルメタノール調製物28、116mg、0.61mmolの攪拌溶液に、水素化ナトリウムの60分散物25.6mg、0.64mmolを添加した。最初の泡立ちが弱まったら、混合物を55°Cに30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして蒸発乾固した。残渣をDMSO2mL中の5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製物29、75mg、0.278,mmolの溶液で処理した。生じた溶液を室温で18時間攪拌し、水7mLで希釈し、そしてDCM3x5mLで抽出した。水性層を水性塩酸2Mで~pH6に酸性化し、そして生じたエマルジョンをDCM2x5mLで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させた。1~100のEtOAc/ペンタン、その後、EtOAc中の0.1酢酸で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残った残渣を精製し、固体として、表題化合物25mg、20を得た。LCMSRt=1.60分MSm/z440[MH]1HNMRδ122305312490650675715720728768780。実施例51方法Hを例示する3-クロロ-4-[5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルメトキシ]-N-メチルスルホニルベンズアミドTHF5mL中の3-クロロ-4-[5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルメトキシ]ベンズアミド調製物31、27mg、0.082mmolの溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド0.205mL、0.205mmolを添加し、そして混合物を20分間攪拌した。次いで、塩化メタンスルホニル15.9μL、0.205mmolを添加し、そして反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで水性クエン酸10mLで反応停止し、そしてEtOAc10mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。生じた残渣をDMSO1mL中に溶解し、そして調製用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。LCMSRt=3.4分MSm/z405[MH]実施例524-[イソキノリン-5-イルオキシメチル]-N-メチルスルホニルベンズアミドジクロロメタン3mL中の4-[イソキノリン-5-イルオキシメチル]安息香酸140mg、0.50mmol、2-1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート209mg、0.55mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.28mL;1.6mmolの溶液を、窒素下、室温で10分間攪拌した。透明溶液に、メタンスルホンアミド143mg、1.50mmolを添加し、そして反応混合物を、窒素下、室温で18時間攪拌して放置した。混合物を蒸発乾固し、そして調製用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。LCMS酸性2分間Rt=0.97分MSm/z357[MH]、355[MH]-。実施例534-[イソキノリン-7-イルオキシメチル]-N-メチルスルホニルベンズアミドジクロロメタン3mL中の4-[イソキノリン-7-イルオキシメチル]安息香酸140mg、0.50mmol、2-1H-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート209mg、0.55mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.28mL;1.6mmolの溶液を、窒素下、室温で10分間攪拌した。透明溶液に、メタンスルホンアミド143mg、1.50mmolを添加し、そして反応混合物を、窒素下、室温で18時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、そして調製用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。LCMS酸性2分間Rt=0.91分MSm/z357[MH]、355[MH]-。実施例54N-メチルスルホニル-4-{[2-2,2,2-トリフルオロエトキシピリジン-3-イル]オキシ}メチルベンズアミド上記実施例7方法Bと同じ方法を用い、2-2,2,2-トリフルオロエトキシピリジン-3-オールWO2001/074823、参照例98、200ページを用いて、これを調製して、表題化合物44mg、22を得た。LCMSRt=2.55分MSm/z405[MH]、403[M-H]-、調製用酸性条件カラム:SunFireC18、5um19x100mm温度:周囲検出:ELSD-MSFractionlynx1注入体積:1000uL流速:18mL/分移動相:A:H2O0.1ギ酸、B:アセトニトリル0.1ギ酸勾配時間/分、B-0-1、5、1-7、5-98、7-9、98、9-9.1、98-5、9.1-10、5酸性分析用QCカラム:SunFireC18、5um4.6x50mm温度:周囲検出:UV225nm-ELSD-MS系/データファイル:CTC-MUX1注入体積:5uL流速:1.5mL/分移動相:A:H2O0.1ギ酸、B:アセトニトリル0.1ギ酸勾配時間/分、B-0、5、3、95、4、95、4.1、5、5、5対応するピリジノールおよび臭化ベンジルを用い、上記実施例11に記載するように、方法Eにしたがって、以下の実施例を調製した。実施例624-{[5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}メチル-N-メチルスルホニルベンズアミド2-4-ブロモベンジルオキシ-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン調製物106、0.2g、0.54mmol、メタンスルホンアミド0.13g、0.162mmol、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート26mg、0.027mmol、Herrmannのパラダサイクル26mg、0.027mmolおよびモリブデンヘキサカルボニル142mg、0.54mmolの溶液をジオキサン2mL中で攪拌した。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン0.25mL、0.162mmolを一部分添加し、そしてバイアルを密封し、そしてマイクロ波中、150°Cで15分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。ジクロロメタン30mLで残渣を抽出し、そして水10mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させた。生じた固体を10gシリカカートリッジ溶出液:ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン中の3メタノール上で精製して、ベージュ固体として、表題化合物55mg、25を得た。1HNMRδ388545722780790818。LCMSRt=3.50分MSm/z409[MH]。実施例634-{[5-クロロピリジン-2-イルオキシ]メチル}-N-メチルスルホニルベンズアミド2-4-ブロモベンジルオキシ-5-クロロピリジン調製物107、0.12g、0.40mmol、メタンスルホンアミド0.10g、0.12mmol、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート12mg、0.04mmol、Herrmannのパラダサイクル18mg、0.02mmolおよびモリブデンヘキサカルボニル105mg、0.40mmolの溶液をジオキサン2mL中で攪拌した。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン0.18mL、0.12mmolを一部分添加し、次いでバイアルを密封し、そしてマイクロ波中、140°Cで15分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。ジクロロメタン30mLで残渣を抽出し、そして水10mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させた。生じた固体を10gシリカカートリッジ溶出液:ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン中の3メタノール上で精製して、ベージュ固体として、表題化合物51mg、37を得た。これをさらに調製用HPLCによって精製した。LCMSRt=2.75分MSm/z341[MH]。実施例644-[5-クロロピリジン-2-イルメトキシ]-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミドジエチルアミン塩ジクロロメタン5mLおよびトリエチルアミン0.02mL、0.157mmol中の5-クロロピリジン-2-イルメタノール15mg、0.105mmolの溶液に、塩化メタンスルホニル0.01mL、0.115mmolを添加した。反応を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して残渣を得て、これをDMSO5mL中に取った。炭酸カリウム43mg、0.315mmol、その後、2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製物110、29mg、0.115mmolを添加し、そして反応を50°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水10mLで希釈し、そして酢酸エチル3×10mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。生じた残渣を調製用HPLCによって精製して、表題化合物を得た。LCMS酸性、4.5分間Rt=2.88分MSm/z377[MH]当業者は、上記実施例において、式Iの化合物が塩の形で調製されており、慣用的条件下でまたは実施例の前に上述する自動HPLC条件による精製から生じる塩の場合、適切な別の調製用HPLC条件を使用することによって、この塩を対応する遊離塩基または遊離酸に変換することも可能であることを認識するであろう。特に、式Iの以下の化合物を調製可能である:4-{[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]メチル}-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド;4-5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イルメトキシ-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド;4-{[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]メチル}-N-メチルスルホニルベンズアミド;4-5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシメチル-3-メトキシ-N-メチルスルホニルベンズアミド;N-メチルスルホニル-4-{[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]メトキシ}ベンズアミド;5-クロロ-4-{[5,6-ジシクロプロピルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド;5-クロロ-4-{[6-シクロプロピル-5-ジフルオロメトキシピリジン-3-イル]オキシ}メチル-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド;および4-[5-クロロピリジン-2-イルメトキシ]-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド。調製物15-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-オール0°Cに冷却した酢酸/水1:120mL中の5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルボロン酸3.02g、13.1mmolの懸濁物に、過酢酸3.9mL、20.0mmolをゆっくりと添加し、そして反応混合物を0°Cで1.5時間、そして次いで室温で1時間維持した。さらなる過酢酸3.9mL、20.0mmolを添加し、そして反応を室温で40分間攪拌すると、この時間が経過した後、懸濁物は溶解した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液15mLで反応停止し、そして5分間攪拌した。混合物を酢酸エチル2x30mLで抽出し、そして合わせた有機抽出物を塩水30mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてろ過した。減圧下で溶媒を除去して、黄色油3.66gを得た。ジクロロメタン/メタノール100から90から80の勾配で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotageTM50gシリカカートリッジによる精製によって、白色固体として、表題化合物1.94g、73を得た。1HNMRδ102211405603731765LCMSRt=2.51分MSm/z200[M-H]-。調製物2メチル2,5-ジフルオロ-4-メチルベンゾエートメタノール10mLを2,5-ジフルオロ-4-メチル-ベンゾイルクロリド500mg、2.6mmolに添加し、そして溶液を蒸発させて油を得た。該油を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液20mLおよび塩水2x20mLで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、透明無色固体として、表題化合物300mg、62を得た。1HNMRδ232393696700755759。LCMSRt=1.32分MSm/z187[MH]。調製物3メチル4-ブロモメチル-2,5-ジフルオロベンゾエート四塩化炭素10mL中に溶解したメチル2,5-ジフルオロ-4-メチルベンゾエート調製物2、500mg、2.69mmol、N-ブロモスクシンイミド526mg、2.96mmolおよび過酸化ジベンゾイル20mg、0.08mmolの溶液を、還流で85°C、18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン20mLを添加し、そして混合物を分液漏斗内に注いだ。生じた有機層を分離し、そして連続して、水20mLおよびチオ硫酸ナトリウム水溶液20mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてろ過した。減圧下で溶媒を除去して、油748mgを得た。ヘプタン中の10酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotageTM50gシリカカートリッジによって未精製産物を精製し、油として表題化合物479mg、67を得た。1HNMRδ393445720763LCMSRt=2.66分MSm/z265、267[MH]。調製物4メチル4-{[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]メチル}-2,5-ジフルオロベンゾエートDMSO15mL中の5-クロロ-6-イソブトキシ-ピリジン-3-オール調製物1、364mg、1.8mmolに、メチル4-ブロモメチル-2,5-ジフルオロベンゾエート調製物3、479mg、1.8mmol、その後、炭酸カリウム500mg、3.6mmolを添加し、そして生じた混合物を、窒素下、室温で18時間攪拌した。混合物を水20mL上に注ぎ、そして酢酸エチル3x40mLで抽出した。合わせた抽出物を水20mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去して、淡褐色油として、表題化合物623mg、89を得た。LCMSRt=4.11分。MSm/z386[MH]。調製物54-{[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]メチル}-2,5-ジフルオロ安息香酸THF10mL中のメチル4-5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシメチル-2,5-ジフルオロベンゾエート調製物4、623mg、1.6mmolの溶液に水酸化リチウム1.8mLの水中の1M溶液を添加し、そして混合物を、窒素下、室温で18時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色固体として表題化合物352mg、59を得て、そしてこれを次の工程で直接用いた。LCMSRt=3.97分。MSm/z372[M-H]-。調製物63-クロロ-2-イソプロポキシピリジン滴下漏斗、温度計および冷却器を装備した3つ口フラスコに、水素化ナトリウム64.10g、油中の60w/w分散、1.07mol、その後、THF1.65Lを添加した。懸濁物を5°Cに冷却し、そしてイソプロパノール128mL、1.07molを1滴ずつ50分間に渡って添加した。添加が完了したら、氷槽を取り除き、そして混合物を室温にして、そして1時間攪拌させた。次いで、2,3-ジクロロピリジン154.6g、1.11molを添加し、そして反応混合物を穏やかな還流にし、そして18時間攪拌させた。反応混合物を5~10°Cに冷却し、そして塩水:水混合物50:50;100mL、その後、水300mLで注意深く反応停止した。水性層を酢酸エチル3x600mLで抽出し、有機層を合わせ、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させて、暗赤色油として、表題化合物164g、89を得た。1HNMRδ14053668076805。LCMSRt=3.09分MSm/z130[M-iPr]調製物73-クロロ-2-イソプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン丸底フラスコに、ヘプタン1.55L中の3-クロロ-2-イソプロポキシピリジン調製物6、154g、898mmol、ビスピナコラトジボロンbispinacolatodiboron274g、1.08molおよび4,4-ジ-tert-ブチル-2,2-ジピリジル2.45g、8.97mmolを装填した。反応混合物を真空および窒素の間で、15分間に渡って6回サイクリングした。ジ-ミュー-メタノラトジイリジウムmethanolatodiiridiumIr-Ir-シクロオクタ-1,5-ジエン1:22.45g、4.49mmolを添加し、そして反応を窒素下で18時間攪拌させた。すべての出発物質が消費されたら、反応混合物を5°Cに冷却し、そしてメタノール70mLで反応停止した。完全に添加した後、反応混合物を真空中で蒸発させ、そして生じた赤い粘性油を、さらなる精製を伴わずに次の工程で用いた。1HNMRδ120132135440796838。LCMSRt=4.55分。調製物85-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-オール0°Cの酢酸:水2.2L:1.0L中の3-クロロ-2-イソプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン調製物7、297.6g、897.9mmolの溶液に過酢酸191mL、1.077molを添加し、そして反応が次第に室温に温まるのを可能にした。4時間後、反応は完了し、そしてこれをチオ硫酸ナトリウムの0.5M溶液225mLで停止した。生じた暗色溶液を蒸発乾固し、そして残渣をシリカのプラグに通過させて純neatヘプタン、その後、10酢酸エチル:ヘプタンまでの勾配でフラッシュ、ベースラインのボロン酸塩を除去した。ろ過物を真空中で蒸発させて、淡黄色粘性油を得た後、さらにヘプタン中の30酢酸エチルを溶出剤として用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行い80gの物質に対して1.5kg、淡黄色固体を得て、これにヘプタンを加えてすりつぶし、吸引下で乾燥させて、白色固体として、表題化合物を得た。1HNMRδ138420725770LCMSRt=2.15分MSm/z186[M-H]-。調製物92,5-ジフルオロ-4-メチル-N-メチルスルホニルベンズアミドTHF200mL中の2-5-ジフルオロ-4-メチル安息香酸6.0g、34.9mmol、ジイソプロピルエチルアミン13.5g、105.0mmol、プロパンホスホン酸環状無水物50mL、酢酸エチル中、50w/w溶液、84.0mmolおよびメチルスルホンアミド6.6g、69.7mmolの混合物をN2下で攪拌しながら18時間、還流下で加熱した。冷却後、溶液を真空中で蒸発させ、そして残渣を水中で懸濁した。混合物を酢酸エチル300mLで抽出し、そして有機物を抽出し、次いで塩水2x80mLで洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させて固体を得た。ヘキサンを加えてすりつぶして、乾燥後、オフホワイト固体として、表題化合物7.6g、87を得た。1HNMRδ226334733744。LCMSRt=1.24分。MSm/z248[M-H]-。調製物104-ブロモメチル-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド1,2-ジクロロエタン100mL中の2,5-ジフルオロ-4-メチル-N-メチルスルホニルベンズアミド調製物9、5.07g、20.3mmol、N-ブロモスクシンイミド新鮮に再結晶化させ、そして乾燥させたもの、4.7g、26.4mmolおよびアゾビスイソブチロニトリル0.05g、0.30mmolの混合物を、窒素下、還流で加熱する一方、ランプから光で照射した。2時間後、さらなるアゾビスイソブチロニトリル0.05g、0.30mmolを添加し、そして反応を還流下でさらに2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして真空中で蒸発させた。残渣を塩水200mLおよび酢酸エチル2x150mL間で分配した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させて、淡黄色油を得て、これを立たせて固化させた7.88g。ジクロロメタン20mL中で装填し、溶出剤としてヘプタンから20酢酸エチル/ヘプタンから30酢酸エチル/ヘプタンを用い、ISCOTM系120gカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として、表題化合物3.71g、56を得た。1HNMRδ334469758。LCMSRt=1.37分MSm/z328[M-H]-。調製物11メチル4-{[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]メチル}ベンゾエートアセトン20mL中のメチル4-ブロモメチルベンゾエート250mg、1.09mmolの溶液に、炭酸カリウム302mg、2.18mmolおよび5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-オール調製物1、220mg、1.09mmolを添加し、そして反応を還流で一晩加熱した。反応を室温に冷却させ、減圧下で溶媒を除去し、そして生じた黄色固体を酢酸エチル30mL中に溶解した。溶液を、水50mLを含有する分液漏斗に移し、有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチル2x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水酸化ナトリウム1.0M水溶液、30mL、次いで塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてろ過して、淡黄色固体として表題化合物369mg、97を得た。1HNMRδ103205217393407510737748775807。LCMSRt=4.00分MSm/z350[MH]。調製物124-{[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]メチル}安息香酸リチウム塩メタノール30mL中のメチル4-{5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシメチル}ベンゾエート調製物11、369mg、1.06mmolの懸濁物に水性水酸化リチウム1.0M、1.16mL、1.16mmolを添加し、そして反応を60°Cで16時間攪拌した。この時間経過後、反応は残った出発物質を示した。水酸化リチウム1.0M水溶液、0.21mL、0.21mmolを添加し、そして反応を還流でさらに5.5時間攪拌した。反応を室温に冷却させ、そして減圧下で溶媒を除去して、淡黄色固体として、表題化合物362mg、94を得た。1HNMRδ096201403511731785779791。LCMSRt=3.58分MSm/z334[M-H]-。調製物13tert-ブチル4-5,6-ジクロロピリジン-3-イルメトキシ-2,5-ジフルオロベンゾエートDMSO5mL中の5,6-ジクロロピリジン-3-イルメタノール275mg、1.55mmolの溶液に、tert-ブチル2,4,5-トリフルオロベンゾエート調製物97、300mg、1.30mmol、および炭酸カリウム535mg、3.88mmolを添加し、そして混合物を窒素大気下、室温で18時間攪拌した。水10mLを添加し、そして混合物をEtOAc3x20mLで抽出した。合わせた有機物を水20mLで洗浄し、そして真空中で濃縮して表題化合物490mg、96を得た。1HNMRδ150530735760825850。LCMSRt=3.95分MSm/z分子イオンは観察されない。調製物144-5,6-ジクロロピリジン-3-イルメトキシ-2,5-ジフルオロ安息香酸DCM5mL中のtert-ブチル4-5,6-ジクロロピリジン-3-イルメトキシ-2,5-ジフルオロベンゾエート調製物13、490mg、1.27mmolの溶液にTFA5mLを添加した。30分後、反応混合物を真空中で濃縮し、そしてH2O/MeCN/HCOOH95/5/0.1から5/95/0.1、BiotageTM40gC18-シリカゲルで溶出させる逆相クロマトグラフィーによって、生じた残渣を精製して、表題化合物210mg、50を得た。1HNMRδ530740765825850。LCMSRt=2.78分MSm/z332[M-H]-。調製物154-5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イルメトキシ-2,5-ジフルオロ安息香酸THF5mL中の4-5,6-ジクロロピリジン-3-イルメトキシ-2,5-ジフルオロ安息香酸調製物14、210mg、0.67mmolの溶液に、NaH60、157mg、3.93mmolの油分散物、その後、イソプロパノール5mLを添加し、そして反応混合物を80°Cに温め、そして窒素大気下で、18時間攪拌した。塩化水素水溶液1M、20mLを添加し、そして混合物をEtOAc3x30mLで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去した。H2O/MeCN/HCOOH95/5/0.1から5/95/0.1、BiotageTM40gC18-シリカゲルで溶出させる逆相クロマトグラフィーによって、生じた未精製物を精製して、表題化合物105mg、46を得た。1HNMRδ135520530740760800825。LCMSRt=3.77分MSm/z356[M-H]-。調製物164-{[5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルオキシ]メチル}安息香酸アセトン15mL中の4-ブロモメチル安息香酸270mg、1.25mmolの溶液に炭酸カリウム520mg、3.76mmolおよび5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-オール調製物56、200mg、1.25mmolを添加した。反応混合物を、窒素下、還流で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAc20mLおよび水20mL間で分配した。水性相をEtOAc20mLでさらに抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、ピンク固体として表題化合物400mgを得て、さらなる精製を伴わずに次の工程で用いた。LCMSRt=1.47分MSm/z293[MH]。調製物174-{[5-クロロピリジン-3-イルオキシ]メチル}安息香酸アセトン10mL中の5-クロロ-3-ヒドロキシピリジン0.6g、4.6mmolおよび炭酸カリウム1.27g、9.2mmolの懸濁物に4-カルボキシベンジルブロミド1.0g、4.6mmolを添加した。反応を還流で18時間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAc80mLおよび飽和塩化アンモニウム水溶液140mL間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させて、表題化合物0.65g、53を得て、さらなる精製を伴わずに次の工程で用いた。1HNMRδ52765790805820。LCMSRt=2.15分MSm/z264[MH]。調製物18エチル2,5-ジフルオロ-4-メチルベンゾエートエタノール100mL中の2,5-ジフルオロ-4-メチル安息香酸5g、2.904mmolの溶液に濃硫酸1mLを添加した。反応混合物を還流で18時間攪拌した。LCMSは、出発物質の完全な消費を示したため、溶媒を真空中で除去し、そして生じた残渣をEtOAc50mL中に再溶解し、そして飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、そして水性層をEtOAc2x50mLで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させて、淡黄色油として、表題化合物5.502g、95を得た。1HNMRδ138230437695755。LCMSRt=3.06分.MSm/z分子イオンは観察されない。調製物19エチル4-ブロモメチル-2,5-ジフルオロベンゾエート1,2-ジクロロエタン70mL中のエチル2,5-ジフルオロ-4-メチルベンゾエート調製物18、4.674g、23.35mmolの溶液に、N-ブロモスクシンイミド4.57g、25.68mmolおよび過酸化ベンゾイル56mg、0.23mmolを添加し、そして混合物を70°Cに2日間加熱した。反応混合物を冷却させ、飽和水性チオ硫酸ナトリウム20mLで反応停止し、そして水50mLで希釈した。有機層を分離し、そして水性層をDCM2x80mLで抽出した。合わせた有機物を飽和水性炭酸水素ナトリウム、その後、塩水で洗浄し、次いで相分離装置を通じてろ過し、そして真空中で濃縮した。生じた黄色油をEtOAc70mL中に再溶解し、そしてN,N-ジイソプロピルエチルアミン4.04mL、23.35mmolを添加した。混合物を0°Cに冷却し、そしてリン酸ジエチル2.29mL、23.35mmolを添加した。0°Cで90分間攪拌した後、LCMSは、ジブロモメチル不純物が、所望のモノ-ブロモメチル産物に完全に変換されたことを示した。反応を、水70mL、その後、水性塩酸2N、10mLで停止した。有機層を分離し、塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して黄色残渣を得た。ヘプタン中の0~3のEtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、透明油として、表題化合物5.78g、89を得た:1HNMRδ139439444720760。LCMSRt=3.08分MSm/z分子イオンは観察されない。調製物20メチル5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルベンゾエート200mLのメタノール中の1-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルベンゼン10g、44.7mmolの溶液に1,1’-ビナフタレン-2,2’-ジイルビスジフェニルホスフィン-ジクロロパラジウム1:1358mg、0.447mmolおよびN,N-ジエチルエタンアミン8.11mL、58.2mmolを添加した。生じた反応混合物をボム中に入れ、80psiの一酸化炭素で加圧し、そして80°Cで18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して半固体を得て、これをEtOAc300mL中に溶解し、そして水200mLで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させた。生じた未精製産物を、ヘプタン中の0~20のEtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色結晶固体として、表題化合物8.47g、93を得た。1HNMRδ240392703791。LCMSRt=1.64分MSm/z分子イオンは観察されない。調製物215-クロロ-2-フルオロ-4-メチル安息香酸12mLのジオキサン/水5:1中のメチル5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルベンゾエート調製物20、340mg、1.68mmolの攪拌溶液に水性水酸化ナトリウム5M、1.63mL、8.39mmolを添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、そして次いで真空中で蒸発させた。生じた残渣を水中に懸濁し、そしてジエチルエーテル3x20mLで抽出した。水性層を氷槽中で冷却し、水性塩酸6Mで酸性化し、そしてEtOAc30mLで抽出した。有機層を分離し、塩水2x20mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させて、白色固体として、表題化合物266mg、84を得た。1HNMRδ236738780。LCMSRt=1.39分MSm/z187[M-H]-。調製物225-クロロ-2-フルオロ-4-メチル-N-メチルスルホニルベンズアミドDCM1.4L中の5-クロロ-2-フルオロ-4-メチル安息香酸調製物21、200g、1.06molの溶液に、メタンスルホンアミド152g、1.6mol、4-ジメチルアミノピリジン183g1.6molおよびN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩306g、1.6molを添加した。最初の30分間は、30°Cの発熱が観察され、次いで、窒素大気下、混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水性塩酸4M、0.8Lで洗浄した。有機層を分離し、水500mLで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させて、黄褐色固体を得て、n-ヘプタン100mLを添加することによって、これを熱EtOAc0.9Lから再結晶化させ、そして冷却して、表題化合物118g、45を得た。1HNMRδ242342710805878。調製物234-ブロモメチル-5-クロロ-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド1,2-ジクロロエタン1.25L中の5-クロロ-2-フルオロ-4-メチル-N-メチルスルホニルベンズアミド調製物22、118g、0.45molの懸濁物に、N-ブロモスクシンイミド91g、0.51molおよび過酸化ベンゾイル5g、20mmolを添加し、そして混合物を還流で18時間加熱した。N-ブロモスクシンイミド30g、0.17molを添加し、そして混合物をさらに24時間加熱した。次いで、N-ブロモスクシンイミド20g、0.11molを添加し、そして混合物をさらに3時間加熱し、次いで冷却し、そして水1Lおよび水性チオ硫酸ナトリウム0.5M、200mLで洗浄した。有機層を水500mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。生じた未精製黄褐色固体をEtOAc1Lに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン130mL、0.75molおよび亜リン酸ジエチル27.6g、0.2molを添加し、そして混合物を窒素大気下で5時間攪拌した。次いで、反応混合物を水性塩酸2M、1Lで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて暗色固体を得て、これにジエチルエーテル200mLを加えてすりつぶし、黄褐色固体として、表題化合物68gを得た。DCM中の10EtOAcおよび1酢酸で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、ろ過物を精製した後、MeCN130mLで再結晶化して、表題化合物の第二の収穫物を得た。1HNMRδ341454738814878。調製物242-メトキシ-4-メチル-N-メチルスルホニルベンズアミド2-メトキシ-4-メチル-安息香酸1.0g.6mmol,メタンスルホンアミド1.14g.12mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩2.31g.12mmol、4-ジメチルアミノピリジン1.47g.12mmolおよびDCM50mLを合わせ、そして窒素下、室温で18時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を水中に懸濁し、そして水性硫酸水素カリウム0.5Mで酸性化した。混合物をEtOAc1x30mLで抽出した。有機層を分離し、塩水2x20mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて固体を得て、これにヘキサン:ジエチルエーテル4:1を加えてすりつぶし、白色固体として、表題化合物0.92g、63を得た。1HNMRδ2433414036836958081018。LCMSRt=1.01分。MSm/z244[MH]。調製物252-メトキシ-4-ブロモメチル-N-メチルスルホニルベンズアミド2-メトキシ-4-メチル-N-メチルスルホニルベンズアミド調製物24、500mg、2.06mmol、N-ブロモスクシミド402mg、2.36mmol、アゾビスイソブチロニトリル10mg、0.06mmolおよび四塩化炭素20mLを合わせ、そして窒素下、還流で攪拌する一方、ランプから光で1時間照射した。冷却後、混合物を蒸発させ、残渣を水30mLに懸濁し、そしてEtOAc1x30mLで抽出した。有機層を分離し、飽和塩水2x20mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて固体を得て、これにジエチルエーテル:ヘキサン1:4を加えてすりつぶし、白色固体として、表題化合物375mg、57を得た。LCMSRt=1.07分。MSm/z322[MH]。調製物26メチル6-[イソブチリルアミノメチル]ニコチネートDCM10mL中のメチル6-アミノメチルニコチネート塩酸塩1.00g、4.18mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン1.89g、2.55mL、14.6mmolの氷冷懸濁物に、DCM3mL中の塩化イソブチリル535mg、526μL、5.02mmolの溶液を、一滴ずつ添加した。反応混合物を室温まで温め、水5mL、10クエン酸水溶液5mL、飽和重炭酸ナトリウム水溶液5mL、塩水5mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて、淡橙色固体として、表題化合物0.988g、100を得た:1HNMRδ122245255395462667668732736826830915。LCMSRt=1.72分MSm/z237[MH]。調製物27メチル3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレートトルエン10mL中のメチル6-[イソブチリルアミノメチル]ニコチネート調製物26、935mg、3.96mmolの懸濁物に塩化ホスホリル3.03g、1.84mL、19.8mmolを添加し、そして混合物を窒素下で3時間還流した。生じた暗色溶液を室温で冷却し、そして真空中で濃縮して油を得た。次いで、この油をトルエン10mL中に溶解し、そして再び真空中で濃縮した。生じた残渣をEtOAc20mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2x5mL間で分配した。有機層を塩水5mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて暗色油を得て、これをメタノール10mL中に溶解し、チャコールで処理し、そして5分間還流した。Celiteを通じて混合物をろ過し、そしてろ過物を真空中で濃縮して、淡黄色油として、表題化合物830mg、82を得て、これをさらなる精製を伴わずに、次の工程に直接用いた。1HNMRδ145332346393715735743858。LCMSRt=1.44分MSm/z219[MH]。調製物283-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イルメタノールTHF4mL中のメチル3-イソプロピルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート調製物27、234mg、1.07mmolの氷冷溶液に、THF中の水素化アルミニウムリチウム溶液2M、61mg、804μL、1.61mmolを添加した。混合物を室温に温めた。3時間後、反応を氷槽中で再び冷却し、そして硫酸ナトリウムの飽和溶液1mLで反応停止した。混合物を30分間攪拌し、そして次いでCeliteを通じてろ過した。ろ過物を低体積まで蒸発させ、そして水性残渣をDCM3x5mLで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させた。ペンタン中の10~100のEtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、生じた残渣を精製して、黄色ゴムとして、表題化合物120mg、59を得た。1HNMRδ140325335463663732738778。LCMSRt=0.56分MSm/z191[MH]。調製物295-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸0.291g、1.511mmol、N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩0.438g、2.285mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン0.420g、3.438mmolをDCM5mL中に懸濁した。メタンスルホンアミド0.222g、2.334mmolを添加し、そして混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をDCM10mLで希釈し、そして塩酸水溶液2M、2x15mLで洗浄した。有機層を相分離カートリッジで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、白色固体として、表題化合物0.388gを得た。1HNMRδ338765795。LCMSRt=1.43分MSm/z268[MH]-。調製物303-クロロ-4-[5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルメトキシ]ベンゾニトリルDMF3mL中の5-クロロ-3-ヒドロキシメチル-6-メトキシピリジン50mg、0.29mmolの溶液に、油中の水素化ナトリウム分散物60、13.8mg、0.576mmolを添加し、そして反応を0°Cで30分間攪拌した。次いで、3-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル45mg、0.288mmolを添加し、そして反応を攪拌し、室温に2時間温めた。反応を水10mL上に注ぎ、そしてEtOAc10mLで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、表題化合物89mg、72を得た。LCMSRt=1.75分MSm/z309[MH]1HNMRδ395425745785805825。調製物313-クロロ-4-[5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルメトキシ]ベンズアミドDMSO5mL中の3-クロロ-4-[5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルメトキシ]ベンゾニトリル調製物30、64mg、0.21mmolおよび炭酸カリウム57mg、0.414mmolの懸濁物に過酸化水素141mL、4.14mmolを添加し、そして反応を室温で1時間攪拌した。反応を水10mLで停止し、そしてEtOAc10mLで抽出した。有機層を水2x10mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して白色固体を得て、これにEtOAcを加えてすりつぶし、表題化合物30mg、44を得た。LCMSRt=1.53分MSm/z327[MH]1HNMRδ39552073578579580825。調製物32エチル4-5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルオキシメチル-2,5-ジフルオロベンゾエートアセトン10mL中の5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-オール調製物56、98mg、0.612mmolの溶液にエチル4-ブロモメチル-2,5-ジフルオロベンゾエート調製物19、171mg、0.612mmolおよび炭酸カリウム170mg、1.224mmolを添加した。混合物を、窒素下、室温で18時間攪拌した。反応混合物を水20mLで希釈し、そしてDCM2x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させて黄色固体とした。DCM/ヘプタン3:2で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、この固体を精製して、白色固体として、表題化合物112mg、51を得た。1HNMRδ140400440510730735740760770780。LCMSRt=3.95分MSm/z358[MH]。調製物334-5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルオキシメチル-2,5-ジフルオロ安息香酸THF3mL中のエチル4-5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルオキシメチル-2,5-ジフルオロベンゾエート調製物32、112mg、0.313mmolの溶液を、水性水酸化リチウム1M、1.6mL、1.60mmolで処理し、そして室温で攪拌した。2.5時間後、反応混合物を塩酸水溶液2N、15mLで酸性化し、そしてEtOAc2x25mLで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて、白色固体として、表題化合物100mg、97を得た。1HNMRδ390520749765782795。LCMSRt=2.94分MSm/z330、[MH]。調製物34メチル4-5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシメチル-3-メトキシベンゾエートアセトン20.0mL中のメチル4-ブロモメチル-3-メトキシベンゾエート250mg、0.965mmolの溶液に炭酸カリウム267mg、1.93mmolおよび5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-オール調製物1、195mg、0.965mmolを添加し、そして反応混合物を還流で16時間加熱し、次いで室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去して、黄色固体を得て、これをEtOAc30.0mLおよび水50.0mL間で分配した。水性相を、EtOAc2x30mLでさらに抽出した。合わせた有機物を水酸化ナトリウム溶液1M、30mL、次いで塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去して、淡黄色固体として、表題化合物を得た。1HNMRδ103206219393408512739750757767777。LCMSRt=4.10分MSm/z380[MH]。調製物354-5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシメチル-3-メトキシ安息香酸メタノール30.0mL中のメチル4-5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシメチル-3-メトキシベンゾエート調製物34、405mg、1.07mmolの懸濁物に水性水酸化リチウム1M、1.17mmol、1.17mLを添加し、そして60°Cで16時間加熱した。次いで、水性水酸化リチウム1M、0.212mmol、0.212mLを添加し、そして反応混合物を60°Cで5.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、そして減圧下で溶媒を除去して、淡黄色固体として、表題化合物を得た:1HNMRδ096202381403506727746755770786。LCMSRt=3.66分MSm/z364[M-H]-。調製物363,3-ジフルオロシクロブチルメタノール3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸5.0g、36.7mmolをTHF50.0mL中に溶解し、そして氷槽で、窒素下、0°Cに冷却した。次いで、チオジメタン-ボラン1:15.23mL、61.4mmolを一滴ずつ添加し、そして混合物を0°Cで4時間攪拌した。HClの水溶液1M、75mLおよびEtOAc100mLを添加し、そして、次いで、有機層を収集し、そしてさらに、水30mLで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物3.25g、73を得た。1HNMRδ215240240260340475。調製物373-クロロ-2-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]ピリジン水素化ナトリウムミネラルオイル中、60分散物、1.017g、70.6mmolをTHF30.0mL中に懸濁して、そして反応を氷槽で、窒素下、0°Cに冷却した。温度を0°Cに維持しながら、THF30mL中の3,3-ジフルオロシクロブチルメタノール調製物36、2.95g、24.2mmolを混合物に一滴ずつ添加した。30分間攪拌した後、2,3-ジクロロピリジン3.25g、22.0mmolを添加し、そして懸濁物を還流まで16時間加熱した。HClの水溶液1M、20mLを添加し、そして反応をEtOAc2x100mLで抽出した。次いで、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーBiotage登録商標、ヘプタン中の0~50EtOAc勾配によって、残渣を精製して、表題化合物4.82g、85を得た。1HNMRδ240250260280440700790810。LCMSRt=3.11分MSm/z234[MH]。調製物383-クロロ-2-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン3-クロロ-2-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]ピリジン調製物37、4.82g、20.6mmolを1,4-ジオキサン50mL中に溶解し、そして4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン10.48g、41.2mmolを添加した。反応混合物を脱気し、そしてジ-μ-メタノラトジイリジウムIr-Ir-シクロオクタ-1,5-ジエン1:20.41g、0.62mmolおよび4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン0.33g、1.23mmolもまた添加した。次いで、反応混合物を、窒素下、室温で60時間攪拌した。メタノール20mLを添加し、そして泡立ちが観察された。泡立ちが停止したら、混合物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーBiotage登録商標、ヘプタン中の0~40EtOAcの勾配によって、残渣を精製して、表題化合物6.4g、86を得た。1HNMRδ130250260280440790830。LCMSRt=5.24分。調製物395-クロロ-6-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]ピリジン-3-オール3-クロロ-2-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン調製物38、4.5g、12.5mmolをメタノール30mL中に懸濁した。過酸化水素1.6mL、21.3mmolを添加し、そして混合物を、窒素下、室温で16時間攪拌した。チオスルファイト水溶液10、10mLを添加し、そして混合物をEtOAc2x200mLで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーBiotage登録商標、ヘプタン中の0~50EtOAcの勾配によって、残渣を精製して、表題化合物2.53g、81を得た。1HNMRδ250260280425735760975。LCMSRt=2.50分MSm/z248[M-H]-。調製物403-クロロ-2-シクロプロピルピリジン3-クロロ-2-ブロモピリジン5.0g、26mmolおよび三塩基性リン酸カリウム19.3g、90.9mmolをトルエン40.0mLおよび水2.0mL中に懸濁した。混合物を、10分間超音波処理し、次いでシクロプロピルボロン酸1.12g、13.0mmol、二酢酸パラジウム0.093g、0.414mmolおよびトリシクロヘキシルホスフィン0.243g、0.867mmolを反応混合物に添加し、あらかじめ加熱したDrySyn登録商標内で、これを窒素大気下、100°Cで2時間加熱した。次いで、シクロプロピルボロン酸1.12g、13.0mmol、二酢酸パラジウム0.093g、0.414mmolおよびトリシクロヘキシルホスフィン0.243g、0.867mmolを反応混合物に添加し、そして混合物を2時間攪拌した。次いで、シクロプロピルボロン酸1.12g、13.0mmol、二酢酸パラジウム0.093g、0.414mmolおよびトリシクロヘキシルホスフィン0.243g、0.867mmolを反応混合物に添加し、そして混合物をさらに2時間攪拌した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、EtOAc40.0mLおよび水40.0mLで希釈し、そして窒素流下、arbocel登録商標のパッド上でろ過した。有機層を分離し、そして水性クエン酸10、3x25.0mL、その後、水性塩酸1M、3x20.0mLで洗浄した。有機層を廃棄し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液100.0mLを注意深く添加して、水性層を再び塩基性化した。産物をTBME3x20.0mLで抽出した。合わせた有機物を、水性クエン酸10、25.0mLでもう一度洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、淡褐色油として、表題化合物2.45g、16.02mmol、62を得た。1HNMRδ094101240248713716778781833834。LCMSRt=2.27分MSm/z154[MH]。調製物413-クロロ-2-シクロプロピル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン丸底フラスコに、ヘキサン10mL中の3-クロロ-2-シクロプロピルピリジン調製物40、0.475g、3.092mmol、ビスピナコラトジボロン0.980g、3.859mmolおよび4,4-ジ-tert-ブチル-2,2-ジピリジル0.025g、0.093mmolを装填した。反応混合物を、真空および窒素間で、15分間に渡って6回サイクリングした。次いで、ジ-μ-メタノラトジイリジウムIr-Ir-シクロオクタ-1,5-ジエン1:20.063g、0.093mmolを添加し、そして反応を窒素大気下、室温で18時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固して、赤色粘性油として、表題化合物を得て、これをさらなる精製を伴わずに、次の工程に用いた。調製物425-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-オール3-クロロ-2-シクロプロピル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン調製物41、先の工程で100だったと仮定して3.092mmolをアセトン10.0mL中に溶解し、そして氷槽で0°Cに冷却した。次いで、水10.0mL中のペルオキシ一硫酸カリウム2.55g、4.15mmolを一滴ずつ混合物に添加し、そしてこの温度で1時間攪拌した。次いで、反応をTBME25.0mL中で希釈し、そして塩水3x25.0mLで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。ヘプタン中の0~30EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで、生じた未精製産物を精製して、淡黄色固体として、表題化合物0.220g、1.28mmol、2工程に渡って、42を得た。1HNMRδ0810850860912262327197947951005。LCMSRt=1.85分MSm/z170[MH]。調製物432-tert-ブチル-3-クロロピリジン2,3-ジクロロピリジン1.0g、6.8mmolおよびヨウ化銅0.065g、0.341mmolをTHF6mL中に溶解した。混合物を3回脱気し、次いで氷槽で0°Cに冷却した。次いで、氷槽で温度を0°Cに維持しながら、ジエチルエーテル中のtert-ブチルクロロマグネシウム5.10mL、10.2mmolを、窒素大気下で反応混合物に一滴ずつ添加した。添加が完了したら、放置して室温まで16時間温めた。塩水を反応混合物にゆっくりと添加し20mL、そして産物をTBME20mLで抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。ヘプタン中の5EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、生じた未精製物を精製して、黄色油として、表題化合物0.108g、0.6392mmolを得た。1HNMRδ151707710761763842844。LCMSRt=1.55分MSm/z170[MH]。調製物443-クロロ-2-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロピルピリジンN-エチル-N-トリフルオロ-ラムダ~4~-スルファニルエタンアミン5.29mL、0.040molを、窒素大気下で、DCM20mL中の1-3-クロロピリジン-2-イル-2-メチルプロパン-1-オン0.74g、0.4mmolの溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で240時間攪拌した。DCM10mL、その後、飽和塩水水溶液3mLおよび水5mLを反応混合物に添加した。水性層をDCM2x15mLでさらに抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。ヘプタン中の0~10EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、生じた未精製物を精製して、褐色油として、表題化合物0.803g、1.95mmolを得た。1HNMRδ106107274290732735777780850853。調製物453-クロロ-2-ジフルオロメトキシピリジン窒素大気下、室温で、2-ヒドロキシピリジン1.0g、7.7mmolを、乾燥アセトニトリル中のNaH0.34g、8.5mmolの懸濁物にゆっくりと添加し、そして10分間攪拌した。次いで、フッ化セシウム0.12g、0.77mmolを添加した後、トリメチルシリルジフルオロフルオロスルホニルアセテート1.7mL、2.1g、8.5mmolをゆっくりと添加した。反応混合物を水で反応停止し、そして溶媒の大部分を真空中で除去した。残渣を水およびEtOAc間で分配した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色油として、表題化合物1.3gを得た。1HNMRδ709748778810。LCMSRt=1.37分MSm/z180[MH]調製物466-d9-tert-ブトキシ-5-クロロピリジン-3-オール過酸化水素溶液30、0.462mL、4.52mmolを、5部分で、MeOH/H2O30mL:10mL中の2-tert-d9-ブトキシ-3-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン調製物76、1.21g、3.773mmolの溶液に0°Cで添加した。反応混合物を室温で3.5時間攪拌した。水性チオ硫酸ナトリウム0.1M、20mLを添加し、次いで室温で5分間攪拌し、そしてEtOAc50mLで抽出した。有機物を塩水2x30mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させて、黄色油として未精製物質を得た。ヘプタン中の0~60EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製物質を精製して、蝋様白色固体として、表題化合物を得た。1HNMRδ473724769。LCMSRt=1.27分MSm/z209[M-H]-。調製物473-クロロ-2-d7-イソプロポキシピリジン無水THF10mL中のd8-イソプロピルアルコール4.71mL、61.5mmolの溶液を、無水THF50mL中のNaHミネラルオイル中、602.46g、61.5mmolの懸濁物に、1分間に渡って添加した。10分後、THF10mL中の2-フルオロ-3-クロロピリジン5.05g、38.4mmolの溶液を、5分間に渡って5°C氷槽で添加した。次いで、反応を室温に温め、18時間攪拌した。反応をTHF20mLで希釈し、5°C氷槽に冷却し、そして水50mLで反応停止した。混合物をEtOAc50mLで抽出した。塩水を添加して、分離を補助した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、ヘプタン中の0~30EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製油を精製して、無色油として、表題化合物5.37gを得た。1HNMRδ678681760762803804。LCMSRt=1.41分分子イオンは観察されない。調製物485-クロロ-6-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシピリジン-3-オール過酸化水素溶液30水溶液、30.2mL、0.26molを、メタノール500mL中の3-クロロ-2-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン調製物49、81.0g、0.22molの溶液に0°Cで添加し、そして反応を室温に4時間温めた。反応混合物を水性チオ硫酸ナトリウム10、100mLで反応停止し、そしてメタノールを真空中で除去した。生じた混合物をEtOAc2x250mLで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過しそして蒸発させて、黄色油を得て、これを、ヘプタン中の10EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粘性無色油として、表題化合物46.7g、82を得た。1HNMRδ460560595620736770。LCMSRt=2.43分MSm/z257[MH]-。調製物493-クロロ-2-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン3つ口フラスコに、3-クロロ-2-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシピリジン調製物50、71.0g、0.3molおよびヘプタン350mLを装填した。混合物を、窒素および真空間で3回サイクリングした。次いで、ビスピナコラトジボロン74.0g、0.3molおよびジ-tert-ブチルジピリジル4.70g、17.5mmolを添加し、そして混合物を再び脱気し、そして窒素大気下で維持した。次いで、ジ-μ-メタノラトジイリジウムIr-Ir-シクロオクタ-1,5-ジエン1:26.00g、9.05mmolを添加し、そして生じた混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、そしてMeOH70mLを一滴ずつ添加し、次いで真空中で濃縮し、そして生じた混合物をEtOAc500mLおよび水300mL間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて、褐色油を得た。この油を、ヘプタン中の0~10EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色油として、表題化合物81g、75を得た。1HNMRδ136482595623805840。MSm/z370[M]。調製物503-クロロ-2-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシピリジン2,2,3,3-テトラフルオロプロパン-1-オール60.0g、0.45molを無水THF450mL中のNaH油中、60分散、15.20g、0.63molのスラリーに0°Cで添加し、そして反応混合物を室温に温め、次いで1時間攪拌した。2,3-ジクロロピリジン45.0g、0.30molを添加し、そして反応を穏やかな還流に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をEtOAc300mLおよび塩水200mL間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて、黄色油として、表題化合物71g、96を得た。1HNMRδ47559562695765812。LCMSRt=3.07分分子イオンは可視ではない。調製物513-クロロ-2-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ-5-ニトロピリジン1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール1.74g、10.35mmolを無水THF10mL中のミネラルオイル中の水素化ナトリウム60、450mg、11.25mmolの懸濁物に、0°Cでそして15分間に渡って添加した。生じた懸濁物を30分間攪拌し、そして2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン1.50g、7.77mmolを少しずつ添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、そして次いで真空中で濃縮した。生じた未精製物をEtOAc50mLおよび水50mL間で分配した。水性層をEtOAc2x25mLで抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、橙色油として、表題化合物2.55g、100を得た。1HNMRδ648858900。19FNMRδ730LCMSRt=3.48分MS分子イオンは観察されない。調製物525-クロロ-6-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-アミン3-クロロ-2-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ-5-ニトロピリジン調製物51、2.55g、7.9mmol、塩化アンモニウム2.50g、46.7mmolおよび鉄粉末1.70g、30.4mmolを、エタノール10mLおよび水3mLの混合物中で懸濁した。懸濁物を還流下で3時間加熱し、次いで室温に冷却させた。反応混合物をceliteパッド上でろ過し、そしてエタノールで洗浄した。ろ過物を真空中で濃縮し、そして残渣を水およびEtOAc間で分配した。水性層をEtOAc2x25mLでさらに抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ヘプタン中の50ジエチルエーテルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、生じた未精製物を精製して、淡黄色油として、表題化合物2.0g、87を得た。1HNMRδ360630715750。19FNMRδ735LCMSRt=3.24分MSm/z295[MH]。調製物535-クロロ-6-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-ジアゾニウムテトラフルオロボレートテトラフルオロホウ酸水溶液48重量、1.86mL、14.2mmolを、エタノール3mL中の5-クロロ-6-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-アミン調製物52、2.0g、6.79mmolの溶液に-5°Cで添加した。亜硝酸イソペンチル960μL、7.0mmolを一滴ずつ添加し、そして反応混合物を-5°Cで30分間攪拌した。懸濁物をろ過し、そして固体を冷エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、そしてピンク固体として、表題化合物728mg、27を得た。1HNMRδ730920950。調製物543-クロロ-2-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ-5-ヨードピリジンヨウ化カリウム421mg、2.53mmolを、アセトン10mL中の5-クロロ-6-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-ジアゾニウムテトラフルオロボレート調製物53、200mg、0.51mmolの溶液に添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。生じた未精製残渣をEtOAcおよび水間で分配した。水性層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ヘプタン中の10ジエチルエーテルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製物質を精製して、橙色油として、表題化合物を得た。1HNMRδ630795819。LCMSRt=3.84分分子イオンは観察されない。調製物553-クロロ-2-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン3-クロロ-2-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ-5-ヨードピリジン調製物54、300mg、0.74mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII27mg、0.07mmol、ビスピナコラトジボロン225mg、0.89mmol、および酢酸カリウム218mg、2.22mmolをジオキサン10mL中に懸濁し、そして窒素で30分間脱気し、次いで90°Cで18時間加熱した。反応混合物を1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII27mg、0.07mmol、ビスピナコラトジボロン225mg、0.89mmolおよび酢酸カリウム218mg、2.22mmolとともに再装填し、そして90°Cでさらに18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてarbocelパッド上でろ過した。パッドをEtOAcおよびMTBEで洗浄した。ろ過物を、真空中で濃縮して、暗褐色固体として、表題化合物を得て、これをさらなる精製を伴わずに次の工程に用いた。調製物8に関して記載する方法にしたがって、対応するボロン酸またはボロン酸エステルを用いて、以下の実施例を調製した。調製物42に関して記載する方法にしたがって、対応するボロン酸エステルを用いて、以下の実施例を調製した。調製物46に関して記載する方法にしたがって、対応するボロン酸エステルを用いて、以下の実施例を調製した。調製物33に関して記載する方法にしたがって、対応するピリジンを用いて、以下の実施例を調製した。上記の調製物32に関して記載する方法にしたがって、対応するピリジンおよびアルコール前駆体を用いて、以下の実施例を調製した。調製物97tert-ブチル2,4,5-トリフルオロベンゾエート2,4,5-トリフルオロ安息香酸10.0g、56.8mmolをtert-ブタノール280mL中に溶解した。ジ-tert-ブチルジカーボネート24.8g、114mmolを少しずつ添加し、その後、DMAP0.694g、5.68mmolを添加して、そして混合物を、窒素下、30°Cで16時間攪拌した。EtOAc400mLを添加し、そして混合物をHClの水溶液1.0M、2x50mL、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液2x50mL、そして最後に塩水2x50mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、無色油として、表題化合物12.31g、93を得た:1HNMRδ158693699668674。調製物982,3-ジシクロプロピルピリジン3-クロロ-2-ブロモピリジン5.0g、26.0mmolおよび三塩基性リン酸カリウム19.3g、90.9mmolをトルエン40mLおよび水2mL中に懸濁した。反応混合物を10分間超音波処理し、そして次いでシクロプロピルボロン酸1.12g、13.0mmol、酢酸パラジウム0.093g、0.414mmolおよびトリシクロヘキシルホスフィン0.243g、0.867mmolを反応混合物に添加し、これを次いであらかじめ加熱した100°CのDrySyn登録商標槽に入れた。次いで、反応混合物を、窒素下で2時間攪拌して放置した。さらなるシクロプロピルボロン酸1.12g、13.0mmol、酢酸パラジウム0.093g、0.414molおよびトリシクロヘキシルホスフィン0.243g、0.867mmolを反応混合物に再び添加し、これをさらに2時間攪拌した。さらなるシクロプロピルボロン酸1.12g、13.0mmol、酢酸パラジウム0.093g、0.414mmolおよびトリシクロヘキシルホスフィン0.243g、0.867mmolを反応混合物に再び添加し、これをさらに2時間攪拌した。次いで混合物を攪拌しながら室温で16時間放置した。反応混合物を酢酸エチル40mLおよび水40mL中で希釈し、そして窒素流下、arbocel登録商標のパッド上でろ過した。次いで有機層を分離し、そしてクエン酸の10水溶液25mLで3回洗浄した。有機層を廃棄し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液100mLを注意深く添加して、水性層を塩基性pHに戻した。産物をtert-ブチルメチルエーテル20mLで3回抽出した。有機層を合わせ、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。橙色油として、表題化合物0.66g、16を単離した:1HNMRδ060064088096206214245252699727817LCMSRt=0.74分MSm/z160[MH]。調製物995,6-ジシクロプロピルピリジン-3-オール丸底フラスコに、ヘプタン10mL中の調製物98由来の化合物0.660g;4.15mmol、ビスピナコラトジボロン1.3g、5.1mmolおよび4,4-ジ-tert-ブチル-2,2-ジピリジル0.033g;0.12mmolを装填した。反応混合物を、真空および窒素の間で15分間に渡って3回サイクリングした。次いで、ジ-μ-メタノラトジイリジウムIr-Ir-シクロオクタ-1,5-ジエン1:20.084g;0.12mmolを添加し、そして反応を、窒素下、85°Cで18時間、攪拌しながら放置した。反応混合物を蒸発乾固し、赤色粘性油を得た。未精製物質をアセトン10mL中に溶解し、そして氷槽で0°Cに冷却した。次いで、水10mL中のオキソン3.40g、5.53mmolを、混合物に一滴ずつ添加して、これをこの温度で1時間攪拌した。次いで、反応をtert-ブチルメチルエーテル25mL中に希釈して、そして飽和塩水水溶液25mLで3回洗浄した。有機層を廃棄し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液100mLを注意深く添加して、水性層を塩基性pHに戻した。産物をtert-ブチルメチルエーテル20mLで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。ヘプタン中の0~50EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーISCO登録商標12gカートリッジによって、生じた未精製産物を精製して、淡黄色固体として、表題化合物0.21g、29を得た:1HNMRδ055059080090095203208229235665774775935LCMSRt=0.91分MSm/z176[MH]。調製物1002-イソプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン5-ブロモ-2-イソプロキシピリミジン171g、787.8mmol、ビスピナコラトジボロン290g、1.14mol、酢酸カリウム237g、2.36molおよび1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド9.10g、12.44mmolを、ジオキサン1L中、窒素下、室温で混合した。混合物を95°Cで30分間、そして次いで105°Cで、反応が完了するまで加熱した。溶液を水1Lおよびジクロロメタン2Lで希釈し、そしてceliteを通じてろ過した。層を分離し、そして有機層を水1Lで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて、油を得た。ヘキサン中の0~5EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、この油を精製して、白色固体として、表題化合物162g、54を得た。1HNMRδ130132522528870。分子イオンは観察されない。調製物1012-イソプロポキシピリミジン-5-オールペルオキシ一硫酸カリウム1.40g、2.27mmolの水溶液5mLを、窒素大気下、0°Cで、アセトン5ml中の2-イソプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン調製物100、500mg、1.89mmolの溶液に一滴ずつ添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いでろ過し、ろ過物を水30mLで希釈し、そしてEtOAc1x20mLで抽出した。有機層を塩水2x20mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させた。生じた油をジクロロメタン中に溶解し、そしてジクロロメタン中の0~5MeOH10水性アンモニアを含むで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。この固体をジエチルエーテルに懸濁し、そして蒸発させて、白色固体として、表題化合物100mg、34を得た:1HNMRδ137197514531820。LCMSRt=10分Msm/z153[M-H]-。調製物1022-ブロモ-3-ジフルオロメトキシピリジンDMF35mLおよび水5mL中の2-ブロモ-3-ピリジノール1.26g、7.23mmolの溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム2.93g、18.1mmol、その後、炭酸セシウム4.71g、14.5mmolを添加した。反応を100°Cに36時間加熱した後、EtOAcおよび水間で分配した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。EtOAc:ヘプタン1:3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、残渣を精製して、無色油として、表題化合物570mg、35を得た。1HNMRδ715755755780825。LCMSRt=1.91分MSm/z226[M79BrH]。調製物1032-シクロプロピル-3-ジフルオロメトキシピリジンシクロプロピルボロン酸383mg、4.5mmolおよび三塩基性リン酸カリウム1.89g、8.9mmolを、2-ブロモ-3-ジフルオロメトキシピリジン調製物102、570mg、2.5mmolの溶液に添加した。混合物を80°Cに加熱し、そして混合物を通じて窒素をバブリングすることによって、完全に脱気した。30分後、反応を95°Cに加熱し、そしてトリシクロヘキシルホスフィン84mg、0.30mmol、その後、酢酸パラジウム32mg、0.14mmolを添加した。反応を95°Cで18時間攪拌し、次いで室温に冷却した。arbocelを通じて混合物をろ過し、EtOAcで洗浄して、そしてろ過物を真空中で濃縮した。次いで、EtOAc:ヘプタン1:5で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、無色油として、表題化合物273mg、58を得た。1HNMRδ09523070574271575825。LCMSRt=2.09分MSm/z186[MH]。調製物1042-シクロプロピル-3-ジフルオロメトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジンビスピナコラトジボロン444mg、1.8mmolをジオキサン5mL中の2-シクロプロピル-3-ジフルオロメトキシピリジン270mg、1.5mmolの溶液に添加した。溶液を通じてN2をバブリングすることによって、溶液を30分間脱気した。次いで、溶液を90°Cに加熱し、そして4,4-ジ-tert-ブチル-2,2-ジピリジル4mg、0.015mmolおよびシクロオクタジエンジメトキシイリジウムI二量体10mg、0.015mmolを添加した。フラスコをN2x3で脱気し、そして90°Cで18時間放置した。反応を冷却し、次いでメタノール20mLをゆっくり添加することによって、停止し、そして乾燥するまで濃縮して、赤褐色油として、表題化合物454mgを得た。これをさらなる精製を伴わずに次の反応に用いた。LCMSRt=1.55分MSm/z230[MH]。調製物1056-シクロプロピル-5-ジフルオロメトキシピリジン-3-オールメタノール5mLを未精製2-シクロプロピル-3-ジフルオロメトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン調製物103、450mg、1.5mmolに添加し、そして生じた溶液を攪拌しながら0°Cに冷却した。過酸化水素溶液水中、35、0.70mLを20分間に渡って添加した。次いで反応混合物を室温に温め、そして5時間攪拌した。1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液10mLの添加によって反応を停止し、そして室温で15分間、迅速に攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、そして塩水50mLを添加した。残渣を酢酸エチル3x50mL内に抽出し、そして合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を除去して褐色油を残した。EtOAc:ヘプタン1:1で溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この油を精製して、白色固体として、表題化合物168mg、58収率を得た。1HNMRδ0802102206957007407851000。LCMSRt=1.68分MSm/z202[MH]。調製物1062-4-ブロモベンジルオキシ-5-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン0°Cで、テトラヒドロフラン8mL中の4-ブロモベンジルブロミド0.43g、2.3mmolの溶液に水素化ナトリウム油中、60w/w分散物;138mg、3.45mmolを添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、2,5-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン0.5g、2.3mmolを一部分ずつ添加し、そして反応を還流下で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル30mLおよび水10mL間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させて、未精製表題化合物0.61g、71を得た。これをさらなる精製を伴わずに用いた。1HNMRδ525705730750812。調製物1072-4-ブロモベンジルオキシ-5-クロロピリジンテトラヒドロフラン10mL中の4-ブロモベンジルブロミド1.26g、6.7mmolの溶液に、0°Cで、水素化ナトリウム油中、60w/w分散物;0.40g、10mmolを添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで2,5-ジクロロピリジン1g、6.7mmolを一部分添加し、そして反応混合物を、還流下で一晩加熱した。TLC反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル40mLおよび冷水10mL間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させて、未精製表題化合物1.54g、76を得た。これをさらなる精製を伴わずに用いた。1HNMRδ515718735738805。調製物1082,4,5-トリフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド2,4,5-トリフルオロ安息香酸3.00g、17.0mmol、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン8.9mL、6.6g、51.1mmol、EtOAc/DMF中の2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド50溶液12.7mL、13.6g、42.6mmolおよびメタンスルホンアミド3.24g、34.1mmolを、THF40mL中に懸濁し、そして窒素大気下、還流で18時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、そして残渣を水中に懸濁したpH=4。硫酸水素カリウムの水溶液0.5Mで、混合物をpH=2に酸性化した。混合物をEtOAc1x100mLで抽出した。有機層を塩水2x50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて、未精製固体を得た。この未精製固体にヘキサンを加えてすりつぶし、オフホワイト結晶固体として、表題化合物3.08g、72を得た。1HNMRδ34571071379780287419FNMRδ112412191385。調製物1094-tert-ブトキシ-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミドカリウムtert-ブトキシド1.46g、13.0mmolを、DMSO10mL中の2,4,5-トリフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製物108、1.5g、5.924mmolの溶液に添加し、そして室温で攪拌した。3時間後、カリウムtert-ブトキシド140mg、1.3mmolをさらに添加し、そしてさらに18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcおよび10クエン酸水溶液で希釈した。水層のpHは酸性であった。有機層を、さらなる10水性クエン酸および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、クリーム固体として表題化合物1.76g、100を得た。調製物1102,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-N-メチルスルホニルベンズアミドジオキサン中の塩酸溶液4M、30mLを、4-tert-ブトキシ-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製物109、1.76g、5.73mmolに添加し、そして生じた溶液を室温で攪拌した。3時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をDCMと繰り返し共沸しazeotroped、白色固体として、表題化合物1.49g、100を得た。1HNMRδ32566066874575598099510501065。LCMSRt=0.72分。MSm/z250[M-H]-、252[MH]以下に記載するアッセイを用いて、式Iの化合物が、Nav1.7またはSCN9Aチャネルを遮断する能力を測定した。細胞株構築および維持リポフェクタミン試薬Invitrogenを用い、標準的技術を用いて、ヒト胚性腎HEK細胞をhSCN9A構築物でトランスフェクションした。G-418400μg/mlに対する耐性によって、hSCN9A構築物を安定して発現している細胞を同定した。全細胞電位固定技術を用いて、発現に関してクローンをスクリーニングした。細胞培養hSCN9Aで安定トランスフェクションされたHEK細胞を、10熱不活化ウシ胎児血清および400μgmlG-418を補ったDMEM培地中、10CO2の加湿大気を伴うインキュベーター中、37°Cで維持した。HTSのため、トリプシン処理によって、細胞をフラスコから採取し、そしてプレーティング24時間以内に集密confluenceが達成されるように、適切なマルチウェルプレート典型的には96ウェルまたは384ウェル/プレート中に再プレーティングした。電気生理学的研究のため、簡単なトリプシン処理によって、細胞を培養フラスコから除去し、そしてガラスカバースリップ上に、低密度で再プレーティングした。典型的には、細胞をプレーティング後、24~72時間以内に、電気生理学的実験に用いた。電気生理学的記録hSCN9Aを発現しているHEK細胞を含有するカバースリップを倒立顕微鏡のステージ上の槽に入れ、そして以下の組成:138mMNaCl、2mMCaCl2、5.4mMKCl、1mMMgCl2、10mMグルコース、および10mMHEPES、NaOHでpH7.4の細胞外溶液で灌流したおよそ1ml/分。ピペットを、以下の組成:135mMCsF、5mMCsCl、2mMMgCl2、10mMEGTA、10mMHEPES、NaOHでpH7.3の細胞内溶液で満たし、そしてこれは、1~2メガオームの抵抗を有した。細胞外および細胞内溶液のモル浸透圧濃度は、それぞれ、300mOsm/kgおよび295mOsm/kgであった。AXOPATCH200B増幅装置およびPCLAMPソフトウェアAxonInstruments、カリフォルニア州バーリンゲームを用いて、室温22~24°Cですべての記録を作成した。パッチクランプ技術Hamillら、1981の全細胞配置を用いて、HEK細胞中のhSCN9A電流を測定した。非補償性直列抵抗は、典型的には、2~5メガオームであり、そして>85の直列抵抗補償がルーチンに達成された。その結果、電位エラーは無視できる程度であり、そして補正は適用されなかった。電流記録を20~50KHzで獲得し、そして5~10KHzでフィルター処理した。hSCN9Aで安定トランスフェクションされたHEK細胞をホフマンコントラスト光学下で視覚化し、そして対照または化合物含有細胞外溶液のいずれかを放出する流動パイプアレイの正面に置いた。すべての化合物をジメチルスルホキシドに溶解して10mMストック溶液を作製し、これを次いで、細胞外溶液で希釈して、望ましい最終濃度を得た。ジメチルスルホキシドの最終濃度<0.3ジメチルスルホキシドは、hSCN9Aナトリウム電流には有意な影響を持たないことがわかった。負の保持電位から、一連の脱分極プレパルス10mV増分で長さ8秒間を適用することによって、不活性化の電位依存を決定した。次いで、電位を直ちに0mVにステッピングして、ナトリウム電流の大きさを評価した。0mVで誘発される電流を、プレパルス電位の関数としてプロットして、チャネルの50が不活性化される電位不活性化中点またはV1/2の概算を可能にした。実験的に決定したV1/2までの8秒間の調整プレパルスconditioningprepulse後、20m秒電位ステップで0mVまでチャネルを活性化することによって、化合物がhSCN9Aナトリウムチャネルを阻害する能力に関して試験した。試験化合物の適用前および後の電流振幅の相違によって、化合物効果阻害を決定した。比較を容易にするため、以下の等式試験濃度μMx100-阻害/阻害によって、単一点電気生理学データから、概算IC-50EIC50値を計算した。<20および>80の阻害値は計算から排除した。PatchXpress7000ハードウェアおよび関連ソフトウェアMolecularDevicesCorpで、電気生理学的アッセイを行った。すべてのアッセイ緩衝液および溶液は、上記の慣用的な全細胞電位固定実験で用いたものと同一であった。hSCN9A細胞は、上記のように、50~80集密まで増殖し、そしてこれをトリプシン処理によって採取した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、そして1x106細胞/mlの濃度で、細胞外緩衝液中に再懸濁した。PatchXpressの搭載液体取り扱い設備を用いて、細胞の分配および試験化合物の適用を行った。不活性化電位中点の決定は、慣用的な全細胞記録に関して記載される通りであった。次いで、実験的に決定されたV1/2まで細胞を電位固定し、そして0mVまでの20m秒電圧ステップによって、電流を活性化した。また、IonworksQuattro自動化電気生理学的プラットホームMolecularDevicesCorpを用いて、電気生理学的アッセイを行ってもよい。細胞内および細胞外溶液は、以下の変化を伴うが、上述の通りであった。100μg/mlアンホテリシンを細胞内溶液に添加して、膜を穿孔処理し、そして細胞への電気的アクセスを可能にした。hSCN9A細胞を増殖させ、そしてPatchXpress用に採取し、そして3~4x106細胞/mlの濃度で細胞を細胞外溶液中に再懸濁した。IonworksQuattroの搭載液体取り扱い設備を用いて、細胞の分配および試験化合物の適用を行った。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電位ステップ、その後、ブロッキングされていないナトリウムチャネルの不活性化からの部分的回復を可能にする短期過分極回復期間、その後、試験化合物による阻害の度合いを評価する試験脱分極電位ステップで構成される電位プロトコルを適用した。化合物添加前および化合物添加後スキャンの間の電流振幅相違に基づいて、化合物効果を決定した。PatchXpressプラットホームを用いて、上述のアッセイで実施例の化合物を試験し、そしてこれらの化合物が、以下の表に明記するNav1.7EIC50uM値を有することが見出された。NT=未試験式Iの化合物が、Nav1.5またはSCN5Aチャネルを遮断する能力もまた、上述のものと類似であるが、SCN9A遺伝子をSCN5A遺伝子と置き換えたアッセイを用いて、測定可能である。すべての他の条件は、同じ細胞株および細胞増殖のための条件を含めて、同じままである。概算されるIC50は、Nav1.5に関する半不活性化で決定される。これらの結果をNav1.7チャネルでのEIC50値と比較して、Nav1.7対Nav1.5に関する所定の化合物の選択性を決定してもよい。"