"式I:の化合物またはその薬学的に許容される塩式中、AはCHまたはNであり、XはO、NR、S、CONR、NRCO、COO、-CR=CR-または-C≡C-であり、nは0または1であり、Qは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を含む8~10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環であり、R5は、H、C1~6脂肪族;窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む3~7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を含む8~10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環であり、R5は1~5個のJ5基で必要に応じて置換されており、J5はハロ、オキソ、CN、NO2、X1-Rまたは-X1p-Q4であり、X1は、C1~10脂肪族であり、ここで、前記C1~10脂肪族の1~3個のメチレン単位は、-NR’-、-O-、-S-、CO、SO2またはSOで必要に応じて置き換えられており、X1は、1~4個のNH2、NHC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、OC1~4脂肪族、NO2、CN、COC1~4脂肪族、CO2H、CO2C1~4脂肪族、CONH2、CONHC1~4脂肪族、CONC1~4脂肪族2、SOC1~4脂肪族、SO2C1~4脂肪族、SO2NHC1~4脂肪族、SO2NC1~4脂肪族2、NHCOC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族COC1~4脂肪族、NHSO2C1~4脂肪族またはNC1~4脂肪族SO2C1~4脂肪族で必要に応じて独立して置換されており、前記C1~4脂肪族は1~3個のハロで必要に応じて置換されており、Q4は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する8~10員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、それぞれのQ4は1~5個のJQ4で必要に応じて置換されており、JQ4はハロ、CN、またはC1~4アルキルであり、ここで、最大で2個のメチレン単位は、O、NR、S、CO、SOもしくはSO2で必要に応じて置き換えられており、Rは、HまたはC1~4アルキルであり、ここで、前記C1~4アルキルは、1~4個のハロで必要に応じて置換されており、J2はハロ、CNもしくはVまたはVt-R1であり、VはC1~10脂肪族基であり、ここで、最大で2個のメチレン単位は、O、NR、CO、S、SOまたはSO2で必要に応じて置き換えられており、前記C1~10脂肪族基は1~3個のハロまたはCNで必要に応じて置換されており、R1は、酸素、窒素または硫黄から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族または非芳香族単環式環であり、前記単環式環は1~3個のC1~6脂肪族で必要に応じて置換されており、最大で3個のメチレン単位はNR’、O、S、CO、ハロ、CNまたはC3~6シクロアルキルで置き換えられていてよく、qは0、1または2であり、pは0または1であり、tは0または1であり、R’、RおよびRはそれぞれ独立してHまたはC1~C4アルキルである。AがNである、請求項1に記載の化合物。R5が、必要に応じて置換されたC1~6脂肪族;窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む3~7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を含む8~10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環である、請求項1に記載の化合物。nが0である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。Qが、テトラヒドロピリド-4-イルまたはピリ-2-オン-5-イルである、請求項4に記載の化合物。Qが芳香環である、請求項4に記載の化合物。Qが5~6員環である、請求項6に記載の化合物。Qがフェニルである、請求項6に記載の化合物。qが1である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。qが1であり、環Qがパラ位でJ2で置換された6員芳香環である、請求項7に記載の化合物。J2がVである、請求項9または10に記載の化合物。VがC1~6脂肪族基であり、1個のメチレン単位がSO2で必要に応じて置き換えられている、請求項11に記載の化合物。Vが-SO2C1~4アルキルである、請求項12に記載の化合物。VがSO2CHCH32である、請求項13に記載の化合物。J2が、CNであり、オルト位で置換されている、請求項9に記載の化合物。J2が-Vt-R1である、請求項9または10に記載の化合物。Vが-SO2である、請求項16に記載の化合物。R1が、酸素、窒素または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する4~6員の非芳香族単環式環である、請求項17に記載の化合物。前記ヘテロ原子が窒素または酸素である、請求項18に記載の化合物。J2が-SO2-ピペリジンまたは-SO2-テトラヒドロピランである、請求項19に記載の化合物。R5が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む3~7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。R5が、酸素、窒素または硫黄から選択される1~2個のヘテロ原子を含む芳香環である、請求項21に記載の化合物。R5がフェニル、ナフチル、チエニルまたはピリジニルである、請求項21に記載の化合物。R5がフェニルである、請求項23に記載の化合物。R5がメタ位でJ5で置換されている、請求項24に記載の化合物。J5がハロ、オキソ、CN、X1-Rまたは-X1p-Q4であり、X1は、C1~10脂肪族であり、ここで、前記C1~10脂肪族の1~2個のメチレン単位は、CO、-NR’-または-O-で必要に応じて置き換えられており、Q4は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環であり、それぞれのQ4は1~5個のJQ4で必要に応じて置換されており;JQ4がハロ、CNまたはC1~4アルキルであり、RがHまたはC1~4アルキルであり、ここで、前記C1~4アルキルは1~4個のハロで必要に応じて置換されている、請求項24または25に記載の化合物。J5が、ハロ、CN、C1~4アルキル、OH、OC1~4アルキル、-NHC1~4アルキル、-O-C1~4アルキル-NHC1~4アルキル、-O-C1~4アルキル-NC1~4アルキル2、-O-C1~4アルキル-NH2、-C1~4アルキル-NHC1~4アルキル、-C1~4アルキル-NH2、-C1~4アルキル-NC1~4アルキル2または-O-C1~4アルキル-モルホリニルである、請求項26に記載の化合物。J5が、ハロ、C1~4アルキル、OH、NH2、フェニル、-NHC1~4アルキルまたはOC1~4アルキルである、請求項26に記載の化合物。J5がOHまたはNH2である、請求項28に記載の化合物。R5が3~6員のシクロアルキル環である、請求項21に記載の化合物。式Ia:を有する、請求項1に記載の化合物式中、R5は窒素または硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を必要に応じて含む芳香環であり、J2はVまたは-Vt-R1であり、VはC1~6脂肪族基であり、ここで、1個のメチレン単位がSO2で必要に応じて置き換えられており、R1は、酸素、窒素または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する5~6員の非芳香族単環式環であり、tは0または1である。R5が、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項31に記載の化合物。J2がSO2C1~6アルキルである、請求項32に記載の化合物。J2がSO2CHCH32である、請求項33に記載の化合物。R5がフェニルであり、J5がフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、OH、OCH3、-OCH22NCH32、-OCH23NCH32、CH2NHCH3、NH2、CHCH3OH、NHCOCH3、NHCOCH2NH2、-CONH2、CH2OH、CHOHCH2NH2、ピペラジニルまたは-O-CH22-モルホリニルである、請求項31に記載の化合物。R5が、メタ位で、1個のJ5で置換されている、請求項32から35のいずれか一項に記載の化合物。以下のから選択される化合物。請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与する段階を含む、患者における癌を治療するための方法。前記患者に、DNA損傷因子から選択される追加の治療剤を投与する段階をさらに含み、前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており;前記追加の治療剤が、単一剤形として前記化合物と一緒に、または複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される、請求項39に記載の方法。前記DNA損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、請求項40に記載の方法。前記DNA損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、請求項40に記載の方法。前記DNA損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、または抗生物質から選択される、請求項42に記載の方法。前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポI阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポII阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオTEPA、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、請求項43に記載の方法。前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポI阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され、前記トポII阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、6-メルカプトプリン、または5-フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、請求項44に記載の方法。前記DNA損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、請求項43に記載の方法。前記癌が、以下の癌:口腔:頬腔、唇、舌、口腔、咽頭;心臓:肉腫血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、胞巣状細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫、胃癌、リンパ腫、平滑筋腫、膵臓管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ、小腸腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、大腸腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫、結腸、結腸-直腸、結腸直腸;直腸、尿生殖路:腎臓腺腫、ウィルム腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫、膀胱および尿道扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫、前立腺腺腫、肉腫、精巣セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫;肝臓:ヘパトーム肝細胞癌、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路;骨:骨原性肉腫骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫骨軟骨性外骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎、髄膜髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫;婦人科:子宮子宮内膜癌、子宮頚部子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成、卵巣卵巣癌[漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌]、顆粒膜-髄膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰部扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ、膣明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫胎児性横紋筋腫、ファロピウス管癌、乳房;皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬;甲状腺:乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫2A型、多発性内分泌腺腫2B型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫;ならびに副腎:神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項39から46のいずれか一項に記載の方法。前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、請求項47に記載の方法。請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、癌細胞における細胞死を促進する方法。請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、DNA損傷からの細胞修復を予防する方法。生物学的試料におけるATRを阻害する方法であって、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物を前記生物学的試料と接触させる段階を含む方法。前記生物学的試料が細胞である、請求項51に記載の方法。請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、DNA損傷因子に細胞を感作させる方法。前記細胞が、ATMシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、請求項39から53のいずれか一項に記載の方法。前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1またはH2AXの1種または複数種の変化した発現または活性である、請求項54に記載の方法。前記細胞が、DNA損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、請求項39から53のいずれか一項に記載の方法。前記癌細胞が、K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンAおよびRbの1種または複数種の変化した発現または活性を有する、請求項56に記載の方法。放射線増感剤または化学療法増感剤としての請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物の使用。癌を治療するための単一剤単剤療法としての請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物の使用。DNA損傷応答DDR欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物の使用。前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXの突然変異または欠失である、請求項60に記載の使用。発明の概要本発明は、ATRタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピラジンおよびピリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物;本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害および状態を治療する方法;本発明の化合物を調製するためのプロセス;本発明の化合物の調製のための中間体;ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究;このようなキナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究;および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ利用において本化合物を使用する方法に関する。これらの化合物は、単剤として癌を治療する予想外の能力を有している。これらの化合物は、シスプラチンなどの他の抗癌剤との併用で驚くべき相乗効果も示す。発明の詳細な説明本発明の一態様では、式I:の化合物またはその薬学的に許容される塩式中、AはCHまたはNであり、XはO、NR、S、CONR、NRCO、COO、-CR=CR-または-C≡C-であり、nは0または1であり、Qは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を含む8~10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環であり、R5は、H、C1~6脂肪族;窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む3~7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を含む8~10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環であり、R5は1~5個のJ5基で必要に応じて置換されており、J5はハロ、オキソ、CN、NO2、X1-Rまたは-X1p-Q4であり、X1は、C1~10脂肪族であり、ここで、前記C1~10脂肪族の1~3個のメチレン単位は、-NR’-、-O-、-S-、CO、SO2またはSOで必要に応じて置き換えられており、X1は、1~4個のNH2、NHC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、OC1~4脂肪族、NO2、CN、COC1~4脂肪族、CO2H、CO2C1~4脂肪族、CONH2、CONHC1~4脂肪族、CONC1~4脂肪族2、SOC1~4脂肪族、SO2C1~4脂肪族、SO2NHC1~4脂肪族、SO2NC1~4脂肪族2、NHCOC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族COC1~4脂肪族、NHSO2C1~4脂肪族またはNC1~4脂肪族SO2C1~4脂肪族で必要に応じて独立して置換されており、前記C1~4脂肪族は1~3個のハロで必要に応じて置換されており、Q4は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する8~10員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、それぞれのQ4は1~5個のJQ4で必要に応じて置換されており、JQ4はハロ、CN、またはC1~4アルキルであり、ここで、最大で2個のメチレン単位は、O、NR、S、CO、SOもしくはSO2で必要に応じて置き換えられており、Rは、HまたはC1~4アルキルであり、ここで、前記C1~4アルキルは、1~4個のハロで必要に応じて置換されており、J2はハロ、CNもしくはVまたはVt-R1であり、VはC1~10脂肪族基であり、ここで、最大で2個のメチレン単位は、O、NR、CO、S、SOまたはSO2で必要に応じて置き換えられており、前記C1~10脂肪族基は1~3個のハロまたはCNで必要に応じて置換されており、R1は、酸素、窒素または硫黄から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族または非芳香族単環式環であり、前記単環式環は1~3個のC1~6脂肪族で必要に応じて置換されており、最大で3個のメチレン単位はNR’、O、S、CO、ハロ、CNまたはC3~6シクロアルキルで置き換えられていてよく、qは0、1または2であり、pは0または1であり、tは0または1であり、R’、RおよびRはそれぞれ独立してHまたはC1~C4アルキルであるが提供される。本発明の一態様では、式I:の化合物またはその薬学的に許容される塩式中、AはCHまたはNであり、XはO、NR、S、CONR、NRCO、COO、-CR=CR-または-C≡C-であり、nは0または1であり、Qは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を含む8~10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環であり、R5は、H、C1~6脂肪族;窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む3~7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を含む8~10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環であり、R5は1~5個のJ5基で必要に応じて置換されており、J5はハロ、オキソ、CN、NO2、X1-Rまたは-X1p-Q4であり、X1は、C1~10脂肪族であり、ここで、前記C1~10脂肪族の1~3個のメチレン単位は、-NR’-、-O-、-S-、CO、SO2またはSOで必要に応じて置き換えられており、X1は、1~4個のNH2、NHC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、OC1~4脂肪族、NO2、CN、COC1~4脂肪族、CO2H、CO2C1~4脂肪族、CONH2、CONHC1~4脂肪族、CONC1~4脂肪族2、SOC1~4脂肪族、SO2C1~4脂肪族、SO2NHC1~4脂肪族、SO2NC1~4脂肪族2、NHCOC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族COC1~4脂肪族、NHSO2C1~4脂肪族またはNC1~4脂肪族SO2C1~4脂肪族で必要に応じて独立して置換されており、前記C1~4脂肪族は1~3個のハロで必要に応じて置換されており、Q4は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を有する8~10員の飽和または不飽和の二環式環であり、それぞれのQ4は1~5個のJQ4で必要に応じて置換されており、JQ4はハロ、CN、またはC1~4アルキルであり、ここで、最大で2個のメチレン単位は、O、NR、S、CO、SOもしくはSO2で必要に応じて置き換えられており、Rは、HまたはC1~4アルキルであり、ここで、前記C1~4アルキルは、1~4個のハロで必要に応じて置換されており、J2はハロ、CNもしくはVまたはVt-R1であり、VはC1~10脂肪族基であり、ここで、最大で2個のメチレン単位は、O、NR、CO、S、SOまたはSO2で必要に応じて置き換えられており、前記C1~10脂肪族基は1~3個のハロまたはCNで必要に応じて置換されており、R1は、酸素、窒素または硫黄から選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~7員の芳香族または非芳香族単環式環であり、前記単環式環は1~3個のC1~6脂肪族で必要に応じて置換されており、最大で3個のメチレン単位はNR’、O、S、CO、ハロ、CNまたはC3~6シクロアルキルで置き換えられていてよく、qは0、1または2であり、pは0または1であり、tは0または1であり、R’、RおよびRはそれぞれ独立してHまたはC1~C4アルキルであるが提供される。一部の実施形態では、AはNである。一部の実施形態では、R5は、必要に応じて置換されたC1~6脂肪族;窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む3~7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~6個のヘテロ原子を含む8~10員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環である。一実施形態では、nは0である。一部の実施形態では、Qは、テトラヒドロピリド-4-イルまたはピリ-2-オン-5-イルである。他の実施形態では、Qは芳香環である。一部の実施形態では、Qは5~6員環である。他の実施形態では、Qはフェニルである。一部の実施形態では、qは1である。他の実施形態では、qは1であり、環Qはパラ位でJ2で置換された6員芳香環である。一部の実施形態では、J2はVである。ある特定の実施形態では、VはC1~6脂肪族基であり、1個のメチレン単位はSO2で必要に応じて置き換えられている。一部の実施形態では、Vは-SO2C1~4アルキルである。他の実施形態では、VはSO2CHCH32である。一部の実施形態では、J2は、CNであり、オルト位で置換されている。他の実施形態では、J2は-Vt-R1である。一部の実施形態では、Vは-SO2である。他の実施形態では、R1は、酸素、窒素または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する4~6員の非芳香族単環式環である。一部の実施形態では、前記ヘテロ原子は窒素または酸素である。他の実施形態では、J2は-SO2-ピペリジンまたは-SO2-テトラヒドロピランである。さらに他の実施形態では、J2はSO2C1~6アルキルである。一部の実施形態では、J2はSO2CHCH32である。別の実施形態では、R5は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む3~7員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環である。一部の実施形態では、R5は、酸素、窒素または硫黄から選択される1~2個のヘテロ原子を含む芳香環である。一部の実施形態では、R5はフェニル、ナフチル、イミダゾリル、インダゾリル、ピリジルまたはチエニルである。ある特定の実施形態では、R5はフェニル、ナフチル、チエニルまたはピリジニルである。一部の実施形態では、R5はフェニルである。一部の実施形態では、R5は、必要に応じて置換されたフェニルである。一部の実施形態では、R5はメタ位でJ5で置換されている。一部の実施形態では、R5は、1個のJ5で置換されている。一部の実施形態では、J5はR5のメタ位にある。別の実施形態では、R5は、H、C1~6アルキル、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、イミダゾリル、インダゾリル、ピリジル、チエニルまたはCH2Phであり、前記C1~6アルキルはOHまたはメチルで必要に応じて置換されている。別の実施形態では、J5はハロ、オキソ、CN、X1-Rまたは-X1p-Q4であり、X1は、C1~10脂肪族であり、ここで、前記C1~10脂肪族の1~2個のメチレン単位は、CO、-NR’-または-O-で必要に応じて置き換えられており、Q4は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環であり、それぞれのQ4は1~5個のJQ4で必要に応じて置換されており;JQ4はハロ、CNまたはC1~4アルキルであり、RはHまたはC1~4アルキルであり、ここで、前記C1~4アルキルは1~4個のハロで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、J5は、ハロ、CN、C1~4アルキル、OH、OC1~4アルキル、-NHC1~4アルキル、-O-C1~4アルキル-NHC1~4アルキル、-O-C1~4アルキル-NC1~4アルキル2、-O-C1~4アルキル-NH2、-C1~4アルキル-NHC1~4アルキル、-C1~4アルキル-NH2、-C1~4アルキル-NC1~4アルキル2または-O-C1~4アルキル-モルホリニルである。他の実施形態では、J5は、ハロ、C1~4アルキル、OH、NH2、フェニル、-NHC1~4アルキルまたはOC1~4アルキルである。さらに他の実施形態では、J5はOHまたはNH2である。別の実施形態によると、R5はフェニルであり、J5はフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、OH、OCH3、-OCH22NCH32、-OCH23NCH32、CH2NHCH3、NH2、CHCH3OH、NHCOCH3、NHCOCH2NH2、-CONH2、CH2OH、CHOHCH2NH2、ピペラジニルまたは-O-CH22-モルホリニルである。一部の実施形態では、J5はR5のメタ位で置換されている。一部の実施形態では、Q4は3~8員の飽和もしくは不飽和単環式環である。一部の実施形態では、Q4はシクロプロピルまたはモルホリニルである。一部の実施形態では、R5は3~6員のシクロアルキル環である。別の実施形態では、式Ia:の化合物式中、R5は窒素または硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を必要に応じて含む芳香環であり、J2はVまたは-Vt-R1であり、VはC1~6脂肪族基であり、ここで、1個のメチレン単位がSO2で必要に応じて置き換えられており、R1は、酸素、窒素または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する5~6員の非芳香族単環式環であり、tは0または1であるが提供される。別の実施形態によれば、R5は必要に応じて置換されたフェニルであり、J2はSO2CHCH32である。一部の実施形態では、R5はメタ位でJ5で置換されている。別の実施形態では、以下の表:からの化合物が提供される。一部の実施形態では、その可変基は、上記表の化合物を含む開示化合物において示されているとおりである。本発明の化合物は、本明細書で一般的に記載されるものを含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種でさらに例示される。本明細書で用いられる場合、特に断りのない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学的元素は、元素の周期律表、CASバージョン、HandbookofChemistryandPhysics第75版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、OrganicChemistry、ThomasSorrell、UniversityScienceBooks、Sausalito:1999年、およびMarch’sAdvancedOrganicChemistry、第5版、Smith,M.BおよびMarch,J.編、JohnWileySons、NewYork:2001年に記載されており、それらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で記載される場合、原子の特定の数値範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、1~4個の原子を有する基は、1、2、3、または4個の原子を有し得る。本明細書で記載される場合、本発明の化合物は、本明細書で一般的に説明されるか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種で例示されるとおりの1種または複数種の置換基で必要に応じて置換され得る。必要に応じて置換されたという表現は、置換されたかもしくは非置換のという表現と交換して用いられる。一般に、必要に応じてという用語が、前に置かれるか否かにかかわらず、置換されたという用語は、所与の構造における水素ラジカルの特定の置換基のラジカルによる置き換えを指す。特に断りのない限り、必要に応じて置換された基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造における2つ以上の位置が、特定の群から選択される2個以上の置換基で置換することができ、該置換基は、あらゆる位置で同じかまたは異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは好ましくは、安定かまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。特に断りのない限り、環の中心から引かれた結合で連結される置換基は、その置換基が環の任意の位置に結合できることを意味する。例えば、以下の例iでは、J1は、ピリジル環上の任意の位置に結合することができる。二環式環については、両方の環を通して引かれた結合は、その置換基が、二環式環の任意の位置から結合できることを示す。例えば、以下の例iiでは、J1は、5員環に例えば、窒素原子上に、および6員環に結合することができる。本明細書で用いられる場合、安定なという用語は、本明細書で開示される1つ以上の目的で、それらの生成、検出、回収、精製、および使用を可能にする条件下に置いた場合、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分または他の化学的反応性条件の非存在下、40°C以下の温度で少なくとも1週間保存される場合に、実質的に変化しないものである。本明細書で用いられる場合、脂肪族または脂肪族基という用語は、完全に飽和しているか、または分子の残部への単一の結合点を有する1つもしくは複数の不飽和を含む、直鎖すなわち、非分枝鎖、分枝鎖、または環状の、置換されているかまたは非置換の炭化水素鎖を意味する。特に断りのない限り、脂肪族基は、1~20個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態では、脂肪族基は、1~10個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、1~8個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、1~6個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は1~4個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖または分枝鎖の、置換されているかまたは非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり得る。具体的な例には、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、sec-ブチル、ビニル、n-ブテニル、エチニル、およびtert-ブチルが含まれるが、これらに限定されない。脂肪族基は、環状基であっても、直鎖状または分枝鎖状基と環状基の組合せを有していてもよい。そうした脂肪族基の種類の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、-CH2-シクロプロピル、CH2CH2CHCH3-シクロヘキシルが含まれる。脂環式または炭素環もしくはカルボシクリルという用語は、分子の残部への単一の結合点を有する、完全に飽和しているかまたは1個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式C3~C8炭化水素または二環式C8~C12炭化水素を指し、ここで、前記二環式環系における任意の個々の環は、3~7員を有する。脂環式基の例には、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が含まれるが、これらに限定されない。具体的な例には、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる複素環、ヘテロシクリル、または複素環式という用語は、1つまたは複数の環員が、独立して選択されるヘテロ原子である非芳香族の、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。一部の実施形態では、複素環、ヘテロシクリル、または複素環式基は、1つまたは複数の環員が、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である、3から14の環員を有し、系における各環は、3から7つの環員を含む。複素環の例には、3-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン、3-1-アルキル-ベンゾイミダゾール-2-オン、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、2-モルホリノ、3-モルホリノ、4-モルホリノ、2-チオモルホリノ、3-チオモルホリノ、4-チオモルホリノ、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-テトラヒドロピペラジニル、2-テトラヒドロピペラジニル、3-テトラヒドロピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、5-ピラゾリニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2-チアゾリジニル、3-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、5-イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オンが含まれるが、これらに限定されない。環式基例えば、脂環式および複素環は、線状に縮合していても、架橋していても、スピロ環式であってもよい。ヘテロ原子という用語は、1種または複数種の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態;任意の塩基性窒素の四級化形態または;複素環式環の置換可能な窒素、例えば、N3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるような、NHピロリジニルにおけるようなまたはNRN-置換ピロリジニルにおけるようなを含むを意味する。本明細書で用いられる場合、不飽和のという用語は、ある部分が1つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。当業者に公知であるように、不飽和基は、部分的に不飽和または完全に不飽和であり得る。部分的不飽和基の例には、ブテン、シクロヘキセン、およびテトラヒドロピリジンが含まれるが、これらに限定されない。完全不飽和基は、芳香族、反芳香族、または非芳香族であり得る。完全不飽和基の例には、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、および1-メチルピリジン-21H-オンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる場合、アルコキシ、またはチオアルキルという用語は、酸素原子アルコキシまたは硫黄原子チオアルキルを介して結合した、前に定義されたとおりのアルキル基を指す。ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロ脂肪族、およびハロアルコキシという用語は、場合によっては、1個または複数のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語には、例えば、-CF3および-CF2CF3などのペルフルオロアルキル基が含まれる。ハロゲン、ハロ、およびハラhalという用語は、F、Cl、Br、またはIを意味する。単独で、またはアラルキル、アラルコキシ、もしくはアリールオキシアルキルにおけるようなより大きな部分の一部として用いられるアリールという用語は、合計5から14個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式の環系を指し、系における少なくとも1つの環は芳香族であり、系における各環は3から7つの環員を含む。アリールという用語は、アリール環という用語と交換して用いることができる。単独で、またはヘテロアラルキルもしくはヘテロアリールアルコキシにおけるようにより大きな部分の一部として用いられるヘテロアリールという用語は、合計で5から14個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式の環系を指し、系における少なくとも1つの環は芳香族であり、系における少なくとも1つの環は、1個または複数のヘテロ原子を含み、系における各環は3から7個の環員を含む。ヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール環という用語または複素環式芳香族という用語と交換して用いることができる。ヘテロアリール環の例には、2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル例えば、3-ピリダジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル例えば、5-テトラゾリル、トリアゾリル例えば、2-トリアゾリルおよび5-トリアゾリル、2-チエニル、3-チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル例えば、2-インドリル、ピラゾリル例えば、2-ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニル例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、およびイソキノリニル例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、または4-イソキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールという用語は、2つの異なる形態間で平衡にある特定の種類のヘテロアリール環を含むことを理解すべきである。より具体的には、例えばヒドロピリジンおよびピリジノンなどの種ならびにヒドロキシピリミジンおよびピリミジノンのようなはヘテロアリールの定義に包含されることを意味するものとする。本明細書で用いられる保護基protectinggroupおよび保護基protectivegroupという用語は交換可能であり、複数の反応性部位を有する化合物における1個または複数の所望の官能基を一時的に封鎖するために用いられる作用物質を指す。ある特定の実施形態では、保護基は、以下の特性の1つもしくは複数、または好ましくはすべてを有する:a官能基に対して良好な収率で選択的に付加されて、保護された基質を与え、これは、b他の反応性部位の1つまたは複数で行われる反応に安定であり;c再生されて、脱保護された官能基を攻撃しない反応剤で良好な収率で選択的に除去可能である。当業者に理解されるように、一部の場合に、この反応剤は、化合物における他の反応性基を攻撃しない。他の場合に、この反応剤はまた、化合物における他の反応性基と反応し得る。保護基の例は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Greene,T.W.、Wuts,P.GのProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、JohnWileySons、NewYork:1999年およびこの本の他の版に詳述されている。本明細書で用いられる場合、窒素保護基という用語は、多官能性化合物における1個または複数の所望の窒素反応性部位を一時的に封鎖するために用いられる作用物質を指す。好ましい窒素保護基は、上記保護基について例示された特性も保有し、ある特定の例示的な窒素保護基は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Greene,T.W.、Wuts,P.G.における、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、JohnWileySons、NewYork:1999年の第7章にも詳述されている。一部の実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基で必要に応じて置き換えられる。このような原子または基の例には、窒素、酸素、硫黄、-CO-、-C=N-CN-、-C=NR-、-C=NOR-、-SO-、および-SO2-が含まれるが、これらに限定されない。これらの原子または基は、より大きな基を形成するために組み合わせることができる。このようなより大きな基の例には、-OCO-、-COCO-、-CO2-、-CONR-、-C=N-CN、-NRCO-、-NRCOO-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRCONR-、-OCONR-、および-NRSO2NR-ここで、Rは、例えば、HまたはC1~6脂肪族であるが含まれるが、これらに限定されない。これらの基は、単結合、二重結合、または三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位に結合できることが理解されるべきである。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している任意選択の置き換えの例この場合は、窒素原子は、-CH2CH=N-CH3である。一部の場合に、特に終末端において、任意選択の置き換えは、三重結合を介して脂肪族基に結合することができる。この一例は、CH2CH2CH2C≡Nである。この状況において、末端窒素は、別の原子に結合していないことが理解されるべきである。メチレン単位という用語が分枝鎖状メチレン単位または置換されたメチレン単位を指すこともできることも理解すべきである。例えば、イソプロピル部分[-CHCH32]では、最初に挙げたメチレン単位を窒素原子例えば、NRで置き換えるとジメチルアミン[-NCH32]がもたらされることになる。こうした場合、当業者は、窒素原子はそれと結合した追加の原子をもたず、この場合NRからのRは存在しないことを理解されよう。特に断らない限り、この任意選択の置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。任意選択の置き換えは、鎖内および鎖のいずれかの末端の両方で、または鎖内もしくは鎖のいずれかの末端で、すなわち、結合点および終末端の両方で、または結合点もしくはさらに終末端でも行われ得る。2つの任意選択の置き換えは、それが化学的に安定な化合物をもたらす限り、分子鎖内で互いに隣接していてもよい。例えば、C3脂肪族は、2個の窒素原子で必要に応じて置き換えられ、-C-N≡Nを形成し得る。任意選択の置き換えは、鎖中の炭素原子のすべてを完全に置き換え得る。例えば、C3脂肪族は、-NR-、-CO-、および-NR-で必要に応じて置き換えられ、-NRCONR-尿素を形成し得る。特に断らない限り、置き換えが終末端で行われる場合、その置き換え原子は、終末端上の水素原子に結合している。例えば、-CH2CH2CH3のメチレン単位が、-O-で必要に応じて置き換えられる場合、得られる化合物は、-OCH2CH3、-CH2OCH3、または-CH2CH2OHであり得る。末端原子が、遊離の原子価電子をまったく含まない場合、水素原子は、終末端で必要でないことが理解されるべきである例えば、-CH2CH2CH=Oまたは-CH2CH2C≡N。特に断らない限り、本明細書で表現される構造は、その構造の異性体例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、および回転異性体型すべてを含むことも意図される。例えば、それぞれの不斉中心に対するRおよびS配置、ZおよびE二重結合異性体、ならびにZおよびE配座異性体は、本発明に含まれる。当業者に理解されるように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転できる。例えば、として描かれた置換基は、も表す。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、および回転異性体の混合物は、本発明の範囲内である。特に断らない限り、本発明の化合物の互変異性体のすべては、本発明の範囲内である。さらに、特に断らない限り、本明細書で表現される構造は、1種または複数種の、同位体富化された原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または13Cもしくは14C富化炭素による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。薬学的に許容される塩本発明の化合物は、処理のために遊離の形態で、または適切な場合は、薬学的に許容される塩として存在し得る。薬学的に許容される塩は、受容者に投与した際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に供与することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩を意味する。本明細書で用いられる場合、その阻害的に活性な代謝産物または残基という用語は、その代謝産物または残基も、ATRタンパク質キナーゼの阻害剤であることを意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、参照により本明細書で組み込まれる、J.PharmaceuticalSciences、1997年、66巻、1~19頁に薬学的に許容される塩について詳細に記述している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸、有機酸、無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。これらの塩は、本化合物の最終的な単離および精製の最中にインサイチュで調製され得る。酸付加塩は、1その遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させ、2このように形成された塩を単離することによって調製され得る。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸もしくは有機酸例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。塩基付加塩は、1酸形態の精製化合物を適切な有機塩基または無機塩基と反応させ、2そのようにして形成された塩を単離することによって調製され得る。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム、アルカリ土類金属例えば、マグネシウムおよびカルシウム、アンモニウムおよびNC1~4アルキル4の塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を、このような四級化により得ることができる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合に、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオンが含まれる。他の酸および塩基それら自体は薬学的に許容されないがは、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に用いることができる。略語以下の略語が用いられる:DMSOジメチルスルホキシドATPアデノシン三リン酸1HNMRプロトン核磁気共鳴HPLC高性能液体クロマトグラフィーLCMS液体クロマトグラフィー-質量分析TLC薄層クロマトグラフィーRt保持時間。化合物の使用本発明の一態様では、ATRキナーゼの阻害剤であり、したがって、ATRが、疾患、状態、または障害に関与している疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有用である化合物が提供される。本発明の別の態様では、過剰または異常細胞増殖を特徴とする疾患、障害、および状態の治療に有用である化合物が提供される。このような疾患は、増殖性または過剰増殖性疾患を含む。増殖性および過剰増殖性疾患の例には、癌および骨髄増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、前記化合物は式Iの化合物からなる群から選択される。癌という用語には、以下の癌が含まれるが、これらに限定されない:口腔:頬腔、唇、舌、口腔、咽頭;心臓:肉腫血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、胞巣状細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫、胃癌、リンパ腫、平滑筋腫、膵臓管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ、小腸smallbowelorsmallinstestine腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、大腸largebowelorlargeintestine腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫、結腸、結腸-直腸colon-rectum、結腸直腸colorectal;直腸、尿生殖路:腎臓腺腫、ウィルム腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫、白血病、膀胱および尿道扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫、前立腺腺腫、肉腫、精巣セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫;肝臓:ヘパトーム肝細胞癌、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路;骨:骨原性肉腫骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫osteochronfroma骨軟骨性外骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫chondromyxofibroma、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎、髄膜髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫;婦人科:子宮子宮内膜癌、子宮頚部子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成、卵巣卵巣癌[漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌]、顆粒膜-髄膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰部扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ、膣明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫胎児性横紋筋腫、ファロピオ管癌、胸;血液学的:血液骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキンス病、非ホジキンスリンパ腫[悪性リンパ腫]毛髪様細胞、リンパ性障害;皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑molesdysplasitcnevi、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬;甲状腺:乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫2A型、多発性内分泌腺腫2B型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫;ならびに副腎:神経芽細胞腫。したがって、本明細書で与えられる癌細胞という用語は、上で特定された状態のいずれか1つを罹っている細胞を含む。一部の実施形態では、癌は、結腸直腸癌、甲状腺癌、または乳癌から選択される。骨髄増殖性障害という用語には、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生症、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性肥満細胞疾患、および造血器障害、特に急性骨髄性白血病AML、慢性骨髄性白血病CML、急性前骨髄球性白血病APL、および急性リンパ球性白血病ALLなどの障害が含まれる。薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、本明細書で特定される障害を治療または予防するための組成物に用いることもできる。本発明の化合物は、薬学的に許容される誘導体としても存在し得る。薬学的に許容される誘導体は、必要としている患者に投与した際に、本明細書で別に記載されるとおりの化合物、またはその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる付加体または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例には、エステルおよびこのようなエステルの塩が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、受容者に投与した際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩または他のその誘導体もしくは塩を意味する。特に好都合な誘導体またはプロドラッグは、親種に比べて、このような化合物が患者に投与される場合に本発明の化合物の生物学的利用能を増加させる例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることによってか、または親化合物の生物学的区画例えば、脳またはリンパ系への送達を増強するものである。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。薬学的組成物本発明は、ATRキナーゼの阻害剤として有用である化合物および組成物も提供する。本発明の一態様は、本明細書で記載される化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的に許容される組成物を提供する。本明細書で用いられる場合、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、所望される特定の剤形に適した溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などのすべてを含む。Remington’sPharmaceuticalSciences、第16版、E.W.MartinMackPublishingCo.、Easton、Pa.、1980年には、薬学的に許容される組成物を製剤化において使用される種々の担体およびその調製のための公知技術が開示されている。例えば任意の望ましくない生物学的効果をもたらす、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分複数可と有害な様式で相互作用することによって、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と配合禁忌である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあることが企図される。薬学的に許容される担体として役立ち得る物質の一部の例には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質ヒト血清アルブミンなど、緩衝物質リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウムなど、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムなど、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、羊毛脂、糖類ラクトース、グルコースおよびスクロースなど;デンプントウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど;セルロースおよびその誘導体カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど;粉末状トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤ココアバターおよび坐薬ワックスなど;油落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など;グリコールプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど;エステルオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど;寒天;緩衝剤水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張生理食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑沢剤が含まれるが、これらに限定されず、また、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も、製剤者の判断に従って本組成物中に存在してもよい。併用療法本発明の別の態様は、癌の治療を必要としている被験体において癌を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤を投与する段階を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、本化合物またはその薬学的に許容される塩、および追加の治療剤を逐次的にまたは共投与する段階を含む。一部の実施形態では、前記追加の治療剤は抗癌剤である。他の実施形態では、前記追加の治療剤はDNA損傷因子である。さらに他の実施形態では、前記追加の治療剤は、放射線療法剤、化学療法剤、または放射線療法もしくは化学療法と併用して通常使用される他の作用物質、例えば、放射線増感剤および化学療法増感剤などから選択される。当業者に公知であるように、放射線増感剤は、放射線療法と併用して使用され得る作用物質である。放射線増感剤は、限定されるものではないが、癌細胞を放射線療法に対してより感受性にさせること、放射線療法と相乗効果で働いて、改善された相乗効果を与えること、放射線療法と加算的に作用すること、または周囲の健康な細胞を放射線療法で引き起こされる損傷から保護することを含む様々な異なる仕方で働く。同様に、化学療法増感剤は、化学療法と併用して使用され得る作用物質である。同様に、化学療法増感剤は、限定されるものではないが、癌細胞を化学療法に対してより感受性にさせること、化学療法と相乗効果で働いて、改善された相乗効果を与えること、化学療法に対して加算的に作用すること、または健康な細胞を化学療法で引き起こされる損傷から保護することを含む様々な異なる仕方で働く。本発明の化合物と併せて使用され得るDNA損傷因子の例には、白金酸塩剤Platinatingagent、例えば、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体;トポI阻害剤、例えば、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンおよび他の誘導体;代謝拮抗物質、例えば、葉酸ファミリーメトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質;プリン拮抗剤およびピリミジン拮抗剤チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル5FUおよび関連物質;アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードシクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロールエタミン、イホスファミドおよび関連物質;ニトロソ尿素例えば、カルムスチン;トリアゼンダカルバジン、テモゾロミド;アルキルスルホネート例えば、ブスルファン;プロカルバジンおよびアジリジン;抗生物質、例えば、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリンドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体;アントラセンジオンミトキサントロンおよび関連物質;ストレプトマイセスファミリーブレオマイシン、マイトマイシンC、アクチノマイシン;ならびに紫外線が含まれるが、これらに限定されない。本発明の発明作用物質と併用して使用され得る他の療法または抗癌剤には、外科的処置、放射線療法ほんの数例において、数例を挙げると、ガンマ放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身放射性同位体、内分泌療法、生物学的反応修飾物質数例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子TNF、発熱療法および凍結療法、任意の有害事象を軽減する作用物質例えば、制吐剤、ならびに他の認可化学療法薬物本明細書で記載されるDNA損傷因子、紡錘体毒ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタクセル、ポドフィロトキシンエトポシド、イリノテカン、トポテカン、ニトロソ尿素カルムスチン、ロムスチン、無機イオンシスプラチン、カルボプラチン、酵素アスパラギナーゼ、およびホルモンタモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール、グリベック商標、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが含まれるが、これらに限定されないが含まれる。本発明の化合物はまた、以下の治療剤を併用する癌の治療において有用であり得る:アバレリクスPlenaxisdepot登録商標、アルデスロイキンProkine登録商標、アルデスロイキンProleukin登録商標、アレムツズマブCampath登録商標、アリトレチノインPanretin登録商標、アロプリノールZyloprim登録商標;アルトレタミンHexalen登録商標、アミフォスチンEthyol登録商標、アナストロゾールArimidex登録商標、三酸化ヒ素Trisenox登録商標、アスパラギナーゼElspar登録商標、アザシチジンVidaza登録商標、ベバクチマブbevacuzimabAvastin登録商標、ベキサロテンカプセルTargretin登録商標、ベキサロテンゲルTargretin登録商標、ブレオマイシンBlenoxane登録商標;ボルテゾミブVelcade登録商標、ブスルファン静脈用Busulfex登録商標、ブスルファン経口用Myleran登録商標、カルステロンMethosarb登録商標、カペシタビンXeloda登録商標、カルボプラチンParaplatin登録商標、カルムスチンBCNU登録商標、BiCNU登録商標、カルムスチンGliadel登録商標、Polifeprosan20インプラント付カルムスチンGliadelWafer登録商標、セレコキシブCelebrex登録商標、セツキシマブErbitux登録商標、クロラムブシルLeukeran登録商標、シスプラチンPlatinol登録商標、クラドリビンcladribineLeustatin登録商標、2-CdA登録商標、クロファラビンClolar登録商標、シクロホスファミドCytoxan登録商標、Neosar登録商標、シクロホスファミドCytoxanInjection登録商標、シクロホスファミドCytoxanTablet登録商標、シタラビンCytosar-U登録商標、シタラビンリポソームcytarabineliposomalDepoCyt登録商標、ダカルバジンDTIC-Dome登録商標、ダクチノマイシン、アクチノマイシンDCosmegen登録商標、ダルベポエチンアルファAranesp登録商標、ダウノルビシンリポソームDanuoXome登録商標、ダウノルビシン、ダウノマイシンDaunorubicin登録商標、ダウノルビシン、ダウノマイシンCerubidine登録商標、デニロイキンディフチトクスDenileukindiftitoxOntak登録商標、デクスラゾキサンZinecard登録商標、ドセタキセルTaxotere登録商標、ドキソルビシンAdriamycinPFS登録商標、ドキソルビシンAdriamycin登録商標、Rubex登録商標、ドキソルビシンAdriamycinPFSInjection登録商標、ドキソルビシンリポソームDoxil登録商標、プロピオン酸ドロモスタノロンdromostanolone登録商標、プロピオン酸ドロモスタノロンmasteroneinjection登録商標、ElliottのB溶液Elliott’sBSolution登録商標、エピルビシンEllence登録商標、エポエチンアルファepogen登録商標、エルロチニブTarceva登録商標、エストラムスチンEmcyt登録商標、エトポシドホスフェートEtopophos登録商標、エトポシド、VP-16Vepesid登録商標、エキセメスタンAromasin登録商標、フィルグラスチムNeupogen登録商標、フロクスウリジン動脈内用FUDR登録商標、フルダラビンFludara登録商標、フルオロウラシル、5-FUAdrucil登録商標、フルベストラントFaslodex登録商標、ゲフィチニブIressa登録商標、ゲムシタビンGemzar登録商標、ゲムツズマブオゾガマイシンMylotarg登録商標、酢酸ゴセレリンZoladexImplant登録商標、酢酸ゴセレリンZoladex登録商標、酢酸ヒストレリンhistrelinacetateHistrelinimplant登録商標、ヒドロキシ尿素Hydrea登録商標、イブリツモマブチウキセタンZevalin登録商標、イダルビシンIdamycin登録商標、イホスファミドIFEX登録商標、メシル酸イマチニブGleevec登録商標、インターフェロンアルファ2aRoferonA登録商標、インターフェロンアルファ-2bIntronA登録商標、イリノテカンCamptosar登録商標、レナリドマイドRevlimid登録商標、レトロゾールFemara登録商標、ロイコボリンWellcovorin登録商標、Leucovorin登録商標、酢酸ロイプロリドEligard登録商標、レバミゾールErgamisol登録商標、ロムスチン、CCNUCeeBU登録商標、メクロレタミンmeclorethamine、ナイトロジェンマスタードMustargen登録商標、酢酸メゲストロールMegace登録商標、メルファラン、L-PAMAlkeran登録商標、メルカプトプリン、6-MPPurinethol登録商標、メスナMesnex登録商標、メスナMesnextabs登録商標、メトトレキサートMethotrexate登録商標、メトキサレンUvadex登録商標、マイトマイシンCMutamycin登録商標、ミトタンLysodren登録商標、ミトキサントロンNovantrone登録商標、ナンドロロンフェンプロピオネートnandrolonephenpropionateDurabolin-50登録商標、ネララビンArranon登録商標、ノフェツモマブNofetumomabVerluma登録商標、オプレルベキンNeumega登録商標、オキサリプラチンEloxatin登録商標、パクリタキセルPaxene登録商標、パクリタキセルTaxol登録商標、パクリタキセルタンパク質結合粒子Abraxane登録商標、パリフェルミンpaliferminKepivance登録商標、パミドロネートAredia登録商標、ペガデマーゼpegademaseAdagenPegademaseBovine登録商標、ペグアスパラガーゼOncaspar登録商標、ペグフィルグラスチムNeulasta登録商標、ペメトレキセド二ナトリウムAlimta登録商標、ペントスタチンNipent登録商標、ピポブロマンVercyte登録商標、プリカマイシン、ミトラマイシンMithracin登録商標、ポルフィマーナトリウムPhotofrin登録商標、プロカルバジンMatulane登録商標、キナクリンAtabrine登録商標、ラスブリカーゼElitek登録商標、リツキシマブRituxan登録商標、サルグラモスチムLeukine登録商標、サルグラモスチムProkine登録商標、ソラフェニブNexavar登録商標、ストレプトゾシンZanosar登録商標、マレイン酸スニチニブSutent登録商標、タルクSclerosol登録商標、タモキシフェンNolvadex登録商標、テモゾロマイドTemodar登録商標、テニポシド、VM-26Vumon登録商標、テストラクトンTeslac登録商標、チオグアニン、6-TGThioguanine登録商標、チオテパThioplex登録商標、トポテカンHycamtin登録商標、トレミフェンFareston登録商標、トシツモマブBexxar登録商標、トシツモマブ/I-131トシツモマブBexxar登録商標、トラスツズマブHerceptin登録商標、トレチノイン、ATRAVesanoid登録商標、ウラシルマスタードUracilMustardCapsules登録商標、バルルビシンValstar登録商標、ビンブラスチンVelban登録商標、ビンクリスチンOncovin登録商標、ビノレルビンNavelbine登録商標、ゾレドロネートzoledronateZometa登録商標およびボリノスタットZolinza登録商標。最新の癌療法の総合的な検討には、それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、http://www.nci.nih.gov/、http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htmにおけるFDA承認の腫瘍学薬剤の一覧、およびTheMerckManual、第17版、1999年を参照されたい。被験体への投与のための組成物ATRキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、動物またはヒトへの投与のために、薬学的組成物へと製剤化され得る。本明細書で記載される疾患または状態を治療または予防するのに有効な量のATR阻害剤、および薬学的に許容される担体を含むこれらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。治療に必要な化合物の正確な量は、被験体の種、年齢、および全般的な状態、感染の重症度、特定の作用物質、その投与方式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は好ましくは、投与の容易性および投薬量の均一性のために、投薬量単位の形態に製剤化される。本明細書で用いられる投薬量単位の形態という表現は、治療される患者に適した作用物質の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の総一日使用は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医師により決定される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効な用量レベルは、治療される障害およびその障害の重症度;用いられる特定の化合物の活性;用いられる特定の組成;患者の年齢、体重、全般的健康、性および食事;投与時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排泄率;治療期間;用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。本明細書で用いられる場合、患者という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。一部の実施形態では、これらの組成物は、1種または複数種の追加の治療剤を必要に応じてさらに含む。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖性疾患および癌を治療するために、本発明の化合物と組み合わせることができる。これらの組成物が組み合わせることができる公知の作用物質の例は、併用療法のセクションにて上記の通り列挙されており、また本明細書全体を通して記載される。一部の実施形態では、組み合わせた調製物の同時使用、別個での使用、または逐次使用が提供される。投与方式および剤形本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療される感染の重症度に依存して、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所粉末、軟膏または点滴剤によってのように、頬側経口または鼻腔スプレーとしてなどで投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日当たり被験体の体重に対して約0.01mg/kg体重から約50mg/kg体重、好ましくは約1mg/kg体重から約25mg/kg体重の投薬量レベルで、1日1回または複数回、経口または非経口投与され得る。経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。本活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、プロピレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤なども含まれ得る。注射調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術によって製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルション、例えば、1,3-ブタンジオール溶液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させ得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を取り込むことによって滅菌され得る。本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋内注射からの本化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水難溶性の結晶性または非晶質の物質の液体懸濁液を使用することによって行われ得る。次いで、本化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、そして次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、本化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコシドなどの生分解性ポリマー中に本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作製される。化合物対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリオルトエステルおよびポリ酸無水物が含まれる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するマイクロエマルションまたはリポソーム中に本化合物を捕捉させることによっても調製される。直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解して本活性化合物を放出する坐薬ワックスと混合することにより調製され得る坐薬である。経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、本活性化合物は、少なくとも1種の不活性の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムおよび/またはa充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、c保湿剤、例えば、グリセロール、d崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、e溶解遅延剤、例えば、パラフィン、f吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、g湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、h吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、およびi滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質充填soft-filledおよび硬質充填hard-filledゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。それらは、乳白剤を必要に応じて含有し得、また、腸管の特定の部分のみでまたは優先的にその部分で、必要に応じて遅延様式で、本活性成分複数可を放出する組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質充填および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることができる。本活性化合物は、1種または複数種の上記賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形では、本活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1種の不活性な希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣例と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、乳白剤を必要に応じて含有し得、また、腸管の特定の部分のみでまたは優先的にその部分で、必要に応じて遅延様式で、本活性成分複数可を放出する組成のものであり得る。用いることのできる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。本活性成分は、薬学的に許容される担体、および必要に応じて任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼液も、本発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明では、身体への化合物の制御された送達をもたらすという追加の利点を有する経皮パッチの使用が企図される。このような剤形は、本化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を横断する本化合物のフラックスを増加させるために用いられ得る。その速度は、速度制御膜を与えるかまたは本化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより制御され得る。本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーで、局所的に、直腸に、鼻腔に、頬側に、膣にまたは包埋貯蔵器を介して投与され得る。本明細書で用いられる非経口のという用語には、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝内、病変内および頭蓋内の注射または輸液技術が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール溶液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来通りに用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めて、任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンで、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、またはエマルションおよび懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤において通常用いられる同様の分散剤も含有し得る。他の通常用いられる界面活性剤、例えば、Tween、Span、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に通常用いられる他の乳化剤または生物学的利用能増強剤も、製剤目的で使用され得る。本発明の薬学的組成物は、限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または液剤を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用するための錠剤の場合、通常用いられる担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセル剤の形態での経口投与をするために、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、本活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と混合される。必要に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤も添加され得る。あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与するための坐薬の形態で投与され得る。これらは、本剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって、直腸で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。このような物質には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含めて、局所適用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所投与され得る。適当な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。下部腸管に対する局所適用は、直腸坐薬製剤上記参照または適当な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも使用され得る。局所適用するために、本薬学的組成物は、1種または複数種の担体に懸濁または溶解させた本活性成分を含有する適当な軟膏で製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、本薬学的組成物は、1種または複数種の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた本活性成分を含有する適当なローションまたはクリームに製剤化され得る。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。眼科的使用のために、本薬学的組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と一緒にまたはそれ無しで、等張性のpH調整滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、等張性のpH調整滅菌食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼科的使用のために、本薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。本発明の薬学的組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。このような組成物は、薬学的製剤の技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中溶液として調製され得る。単一剤形を作製するために担体材料と組み合わされ得るタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、治療される宿主、特定の投与方法に依存して変わる。好ましくは、本組成物は、0.01~100mg/kg体重/日の投薬量の阻害剤がこれらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるべきである。任意の特定の患者のための特定の投薬量および治療計画は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性、食事、投与時間、排泄率、薬物組合せ、および治療する医師の判断ならびに治療される特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存する。阻害剤の量は、本組成物中の特定の化合物にも依存する。別の薬剤と一緒の投与治療または予防される特定のタンパク質キナーゼ媒介状態に依存して、その状態を治療または予防するために通常投与される追加の薬剤が、本発明の化合物と一緒に投与され得る。追加の薬剤は、多剤投与計画の一部として、本タンパク質キナーゼ阻害剤含有化合物または組成物と別個に投与され得る。あるいは、そういった追加の薬剤は、単一組成物中のタンパク質キナーゼ阻害剤と一緒に混合された単一剤形の一部であり得る。本発明の別の態様は、癌の治療を必要としている被験体の癌を治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および抗癌剤を逐次的に投与するかまたは共投与する段階を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記抗癌剤は、白金酸塩剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンおよび他の誘導体;トポI阻害剤、例えば、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンおよび他の誘導体;代謝拮抗物質、例えば、葉酸ファミリーメトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質;プリンファミリーチオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、6-メルカプトプリンおよび関連物質;ピリミジンファミリーシタラビン、ゲンシタビン、5-フルオロウラシルおよび関連物質;アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードシクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロールエタミン、イホスファミドおよび関連物質;ニトロソ尿素例えば、カルムスチン;トリアゼンダカルバジン、テモゾロミド;アルキルスルホネート例えば、ブスルファン;プロカルバジンおよびアジリジン;抗生物質、例えば、ヒドロキシ尿素;アントラサイクリンドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体;アントラセンジオンミトキサントロンおよび関連物質;ストレプトマイセスファミリーブレオマイシン、マイトマイシンC、アクチノマイシン;ならびに紫外線から選択される。生物学的試料ATRキナーゼの阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、生物学的試料にも有用である。本発明の一態様は、生物学的試料におけるATRキナーゼ活性の阻害に関し、この方法は、前記生物学的試料を本明細書で記載される化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる段階を含む。本明細書で用いられる場合、生物学的試料という用語は、限定なしに、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物;血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液、またはこれらの抽出物を含めて、インビトロまたはエクスビボの試料を意味する。本明細書で記載される化合物という用語は、式Iの化合物を含む。生物学的試料におけるATRキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的に有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、および生物学的試料の保存が含まれるが、これらに限定されない。タンパク質キナーゼの研究本発明の別の態様は、生物学的および病理学的現象におけるタンパク質キナーゼの研究;このようなタンパク質キナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究;および新規のタンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。このような使用の例には、酵素アッセイおよび細胞系アッセイなどの生物学的アッセイが含まれるが、これらに限定されない。タンパク質キナーゼ阻害剤としての本化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株でアッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化キナーゼのキナーゼ活性またはATP合成酵素活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。代わりのインビトロアッセイは、阻害剤がタンパク質キナーゼに結合する能力を定量し、結合前に阻害剤を放射性標識化し、阻害剤/キナーゼ複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、または新規の阻害剤が公知の放射性リガンドに結合したキナーゼと一緒にインキュベートされる場合、競争実験を行うことによって測定され得る。ATRの阻害剤として本発明で用いられる化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例で示される。本発明の別の態様では、本明細書で記載される化合物をATRキナーゼと接触させることにより酵素活性を調節するための方法が提供される。治療の方法一態様では、本発明では、ATRキナーゼが疾患状態に関与している疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、本発明では、酵素活性の阻害が疾患の治療に関与しているATRキナーゼ疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、本発明では、ATRキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物で、疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。別の態様では、ATRキナーゼの酵素活性をATRキナーゼ阻害剤で阻害することによりキナーゼ疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減するための方法が提供される。本発明の一態様は、患者におけるATRキナーゼ活性を阻害する方法であって、患者に本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する段階を含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、増殖性および過剰増殖性疾患、例えば、癌から選択される状態を治療または予防するために使用される。本発明の別の態様では、増殖性または過剰増殖性疾患を治療もしくは予防するか、またはその重症度を軽減するための方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それを必要としている被験体に投与する段階を含む方法が提供される。一部の実施形態では、前記被験体は患者である。本明細書で用いられる場合、患者という用語は、動物、好ましくはヒトを意味する。一部の実施形態では、前記方法は、癌を治療または予防するために使用される。一部の実施形態では、前記方法は、固形腫瘍を伴うある種の癌を治療または予防するために使用される。さらに別の実施形態では、前記癌は、以下の癌から選択される:口腔:頬腔、唇、舌、口腔、咽頭;心臓:肉腫血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、胞巣状細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫、胃癌、リンパ腫、平滑筋腫、膵臓管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ、小腸smallbowelorsmallinstestines腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、大腸largebowelorlargeintestines腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫、結腸、結腸-直腸colon-rectum、結腸直腸colorectal;直腸、尿生殖路:腎臓腺腫、ウィルム腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫、膀胱および尿道扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫、前立腺腺腫、肉腫、精巣セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫;肝臓:ヘパトーム肝細胞癌、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路;骨:骨原性肉腫骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫骨軟骨性外骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎、髄膜髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫;婦人科:子宮子宮内膜癌、子宮頚部子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成、卵巣卵巣癌[漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌]、顆粒膜-髄膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰部扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ、膣明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫胎児性横紋筋腫、ファロピウス管癌、乳房;皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑molesdysplasitcnevi、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬;甲状腺:乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫2A型、多発性内分泌腺腫2B型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫;ならびに副腎:神経芽細胞腫。一部の実施形態では、癌は、本明細書で記載される癌から選択される。一部の実施形態では、前記癌は、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、または脳腫瘍braincancerである。ある特定の実施形態では、本化合物または薬学的に許容される組成物の有効量は、前記疾患を治療するのに有効な量である。本発明の方法によって、本化合物および組成物は、前記疾患を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与され得る。一態様では、患者におけるATRを阻害するための方法であって、本明細書で記載されるとおりの、本明細書で記載される化合物を投与する段階を含む方法が提供される。別の実施形態では、癌を治療する方法であって、前記可変基は本明細書で定義されるとおりである本明細書で記載される化合物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。一部の実施形態では、DNA損傷因子から選択される追加の治療剤を前記患者に投与する段階を含み;ここで、前記追加の治療剤は、治療される疾患に適切であり、前記追加の治療剤は、単一剤形として前記化合物と一緒にまたは複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される。一部の実施形態では、前記DNA損傷因子は、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、白金酸塩剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質または抗生物質から選択される。他の実施形態では、前記DNA損傷因子は、電離放射線、白金酸塩剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、または抗生物質から選択される。白金酸塩剤の例には、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチンおよび他の誘導体が含まれる。他の白金酸塩剤には、ロバプラチン、およびトリプラチンが含まれる。他の白金酸塩剤には、テトラニトレート、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンが含まれる。トポI阻害剤の例には、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンおよび他の誘導体が含まれる。他のトポI阻害剤にはベロテカンが含まれる。トポII阻害剤の例には、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドが含まれる。代謝拮抗物質の例には、葉酸ファミリー、プリンファミリープリンアンタゴニスト、またはピリミジンファミリーピリミジンアンタゴニストのメンバーが含まれる。葉酸ファミリーの例は、メトトレキサート、ペメトレキセドおよび関連物質が含まれ、プリンファミリーの例には、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、6-メルカプトプリン、および関連物質が含まれ、ピリミジンファミリーの例には、シタラビン、ゲンシタビン、5-フルオロウラシル5FUおよび関連物質が含まれる。代謝拮抗物質の一部の他の具体例には、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素が含まれる。アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジンおよびアジリジンが含まれる。ナイトロジェンマスタードの例には、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシルおよび関連物質が含まれ、ニトロソ尿素の例には、カルムスチンが含まれ、トリアゼンの例には、ダカルバジンおよびテモゾロミドが含まれ、アルキルスルホネートの例には、ブスルファンが含まれる。アルキル化剤の他の具体例には、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオTEPA、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンが含まれる。抗生物質の例には、マイトマイシン、ヒドロキシ尿素;アントラサイクリン、アントラセンジオン、ストレプトマイセスファミリーが含まれる。アントラサイクリンの例には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体が含まれ、アントラセンジオンの例には、ミトキサントロンおよび関連物質が含まれ、ストレプトマイセスファミリーの例には、ブレオマイシン、マイトマイシンC、およびアクチノマイシンが含まれる。ある特定の実施形態では、前記白金酸塩剤は、シスプラチンまたはオキサリプラチンであり、前記トポI阻害剤はカンプトテシンであり、前記トポII阻害剤はエトポシドであり、前記抗生物質はマイトマイシンである。他の実施形態では、前記白金酸塩剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポI阻害剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され、前記トポII阻害剤は、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、葉酸ファミリー、プリンファミリー、またはピリミジンファミリーのメンバーから選択され、前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される。別の実施形態では、癌細胞における細胞死を促進する方法であって、本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。さらに別の実施形態では、癌細胞におけるDNA損傷の細胞修復を予防する方法であって、本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。さらに別の実施形態では、癌細胞におけるDNA損傷によって引き起こされる細胞修復を予防する方法であって、式Iの化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。別の実施形態では、DNA損傷因子に対して細胞を感作させる方法であって、本明細書で記載される化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む方法が提供される。一部の実施形態では、該方法は、ATMシグナル伝達カスケードに欠陥を有する癌細胞に対して使用される。一部の実施形態では、前記欠陥は、以下の1種または複数種の変化した発現または活性である:ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1またはH2AX。別の実施形態では、該細胞は、DNA損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である。一部の実施形態では、前記癌細胞は、以下の1種または複数種の変化した発現または活性を有する:K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンAおよびRb。さらに別の実施形態では、放射線増感剤または化学療法増感剤としての本明細書で記載される化合物の使用が提供される。さらに他の実施形態では、癌を治療するための単一の薬剤単独療法としての式Iの化合物の使用が提供される。一部の実施形態では、式Iの化合物は、DNA損傷応答DDR欠陥を持つ癌を有する患者を治療するために使用される。他の実施形態では、前記欠陥は、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXの突然変異または損失である。スキーム本開示の化合物は、一般に当業者に公知の工程を用いて本明細書に照らして調製することができる。これらの化合物は、これらに限定されないが、LCMS液体クロマトグラフィー質量分析およびNMR核磁気共鳴を含む公知の方法で分析することができる。以下に示すのは、本開示の化合物の調製の仕方を概略的に例示する一連の一般的スキームである。スキームAは式Iの化合物を作製するための一般的方法を表す。化合物Aを、SNAr反応か、またはこれらに限定されないが、鈴木反応、スティルカップリング、ブッフバルト-ハートウィッグ反応およびカルボニル化反応などの様々な公知の金属媒介反応によって官能化して式A-iの化合物を得る。環Q上のJ2置換基に、これらに限定されないが、光延反応およびアシル化などの公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。次いでこれらの化合物を、これらに限定されないが、N-ブロモスクシンイミドを用いた処理などの当業者に公知の標準的な条件下で臭素化して式A-iiの化合物を得る。薗頭条件下でのこれらの化合物の反応によって式Iの化合物を得る。R5上のJ5置換基に、これらに限定されないが、光延反応およびアシル化などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。スキームBは式Iの化合物を作製するための一般的方法を表す。化合物Bを、薗頭条件下で適切なアルキンと反応させて式B-iの化合物を得る。この段階で、R5上のJ5置換基に、これらに限定されないが、光延反応およびアシル化などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。式B-iの化合物を、SNAr反応か、またはこれらに限定されないが、鈴木反応、スティルカップリング、ブッフバルト-ハートウィッグ反応およびカルボニル化反応などの様々な公知の金属媒介反応によって官能化して式Iの化合物を得る。R5上のJ5置換基または環Q上のJ2置換基に、これらに限定されないが、光延反応およびアシル化などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。スキームCは式Iの化合物を作製するための一般的方法を表す。化合物Aを、SNAr反応か、またはこれらに限定されないが、鈴木反応、スティルカップリング、ブッフバルト-ハートウィッグ反応およびカルボニル化反応などの様々な公知の金属媒介反応によって官能化して式C-iの化合物を得る。環Q上のJ2置換基に、これらに限定されないが、光延反応およびアシル化などの当業者に公知の反応によってさらなる官能化を施すことができる。次いでこれらの化合物を、これらに限定されないが、N-ブロモスクシンイミドを用いた処理などの当業者に公知の標準的な条件下で臭素化して式C-iiの化合物を得る。薗頭条件下でのこれらの化合物と、適切に保護されたアルキンとの反応によって式C-iiiの化合物を得る。適切なアルキン保護基PGには、これらに限定されないが、TMS、TESまたはTIPSが含まれる。次いで式C-iiiの化合物を、これらに限定されないが、BOCtブチルカルバメートなどの適切なアミン保護基PG’で保護して式C-ivの化合物を得る。次いで、この例の化合物を、これらに限定されないが、水性塩基を用いた処理などの当業者に公知の標準的な条件下で選択的に脱保護し、アルキン保護基PGを除去して式C-vの化合物を得る。薗頭条件下でのこれらの化合物と、適切なカップリングパートナーとの反応によって式C-viの化合物を得る。これらに限定されないが、HClまたはTFAを用いた処理などの当業者に公知の標準的な条件下で窒素保護基PG’を除去して式Iの化合物を得る。スキームDは、R5がHである式Iの化合物を作製するための一般的方法を表す。上記スキームCで概要を示した手順に従って、式C-vの化合物を化合物Aから合成する。これらに限定されないが、BOCtブチルカルバメートであってよい窒素保護基PG’を、これらに限定されないが、HClまたはTFAを用いた処理などの当業者に公知の標準的な条件下で除去して式Iの化合物を得ることができる。スキームEは、式C-vの化合物ここでR5はHであるを作製するための代替の一般的方法を表す。化合物Bを薗頭条件下で適切に保護されたアルキンと反応させて式E-iの化合物を得る。適切なアルキン保護基PGには、これらに限定されないが、TMS、TESまたはTIPSが含まれる。次いで式E-iの化合物を、これらに限定されないが、BOCtブチルカルバメートなどの適切なアミン保護基PG’で保護して式E-iiの化合物を得る。式E-iiの化合物を、SNAr反応か、またはこれらに限定されないが、鈴木反応、スティルカップリング、ブッフバルト-ハートウィッグ反応およびカルボニル化反応などの様々な公知の金属媒介反応によって官能化する。これらの条件下で、アルキン保護基PGを除去して式C-vの化合物を得る。これらの化合物を、スキームCで説明したようにしてさらに官能化して式Iの化合物を得る。実施例本発明がより完全に理解されるように、以下の調製実施例および試験実施例を示す。これらの実施例は単に例示目的であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではまったくない。1H-NMRスペクトルは、BrukerDPX400装置を用いて400MHzで記録した。質量分析試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いて単一MSモードで操作されるMicroMassQuattroMicro質量分析計で分析した。実施例13-[2-[3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]エチニル]フェノール化合物I-35方法A:工程1:5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン5-ブロモピラジン-2-アミン5g、28.74mmol、4-イソプロピルスルホニルフェニルボロン酸7.866g、34.49mmolおよびK3PO412.20g、57.48mmolをMeCN100mL/水25mL中で合わせて、Pd[PtBu3]2734.4mg、1.437mmolを添加した。反応物を60°Cで1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc×3で抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をDCMと摩砕し、ろ過により単離して副表題化合物をオレンジ色の固体6.43g、76収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.17d,6H,3.43七重線,1H,6.86s,2H,7.87d,2H,8.00s,1H,8.20d,2Hおよび8.67s,1Hppm;MSES278.2。工程2:3-ブロモ-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン10g、36.06mmolを乾燥DMF70mLに溶解させ、N-ブロモスクシンイミド6.418g、36.06mmolを少量ずつ添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を水200mLに注加し、5分間撹拌した。固体をろ過により単離し、水で洗浄した。湿潤固体を酢酸エチルに溶解させ、不溶性物質をろ過により除去した。水層を分離し、有機相をNa2S2O3飽和水溶液×1で洗浄し、乾燥したMgSO4。有機抽出物を、酢酸エチルで溶出しながらFlorisil200メッシュ充填物を通してろ過した。ろ液を約50mLまで濃縮し、得られた沈殿物をろ過により単離し、石油エーテルで洗浄した。固体を高減圧下でさらに乾燥して副表題化合物を淡いオレンジ色の固体8.0g、62収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.17d,6H,3.41-3.49m,1H,7.16brs,2H,7.89d,2H,8.17d,2Hおよび8.76s,1Hppm;MSES356.1。工程3:3-[2-[3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]エチニル]フェノール3-エチニルフェノール187.0mg、103.7μL、1.583mmolを、DMF5mL中の3-ブロモ-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン500mg、1.319mmol、Et3N1.335g、1.839mL、13.19mmol、ヨウ化銅I30.15mg、0.1583mmolおよびPdPPh3476.21mg、0.06595mmolの溶液に添加し、得られた溶液を封管中、100°Cで90分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcおよび1MHCl/ブライン1:1で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル×2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーISCOCompanion商標、40gカラム、0~100EtOAc/石油エーテルで溶出してで精製して表題生成物を黄色の固体352mg、68収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,3.44七重線,1H,6.87-6.90m,1H,7.13-7.15m,3H,7.19-7.21m,1H,7.27t,1H,7.90d,J=8.6Hz,2H,8.24d,J=8.6Hz,2H,8.75s,1Hおよび9.77s,1Hppm;MSES394.2。以下の化合物もまた、方法Aで概説したのと同様の順序で調製した:化合物I-1:3-[2-3-フルオロフェニルエチニル]-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン。MSES396。化合物I-2:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-[2-1-ナフチルエチニル]ピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.19d,6H,3.46七重線,1H,7.21s,2H,7.61-7.68m,2H,7.72-7.76m,1H,7.93d,2H,8.05-8.14m,3H,8.29d,2Hおよび8.40;MSES428.1。化合物I-3:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-[2-3-メトキシフェニルエチニル]ピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,3.45七重線,1H,3.82s,3H,7.04-7.07m,1H,7.18brs,2H,7.36-7.41m,3H,7.91d,2H,8.24d,2Hおよび8.76s,1Hppm;MSES408.5。化合物I-4:2R-4-[3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]ブタ-3-イン-2-オール。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.17d,6H,1.44d,3H,3.44七重線,1H,4.69q,1H,5.62s,1H,6.96s,2H,7.88d,2H,8.20d,2Hおよび8.72s,1Hppm;MSES346.1。化合物I-6:N-[3-[2-[3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]エチニル]フェニル]アセトアミド。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,2.08s,3H,3.45t,1H,7.16s,2H,7.40t,1H,7.47t,1H,7.49s,1H,7.89-7.91m,2H,8.01d,1H,8.25dd,2H,8.76s,1Hおよび10.11s,1Hppm;MSES435.26。化合物I-7:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-2-フェニルエチニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.19d,6H,3.41-3.50m,1H,7.14brs,2H,7.48-7.49m,3H,7.78-7.81m,2H,7.91d,2H,8.24d,2Hおよび8.76s,1Hppm;MSES378.2。化合物I-8:3-2-シクロヘキシルエチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン。MSES384.1。化合物I-9:3-[2-3-クロロフェニルエチニル]-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,3.45t,1H,7.25s,2H,7.48-7.57m,2H,7.73dt,1H,7.91d,2H,8.00t,1H,8.24dd,2Hおよび8.78s,1Hppm;MSES412.8。化合物I-10:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-3-フェニルプロパ-1-イニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.19d,6H,3.45m,1H,4.19s,2H,6.47s,1H,7.25-7.28m,1H,7.35d,4H,7.95d,2H,8.39d,2H,8.89s,1Hおよび12.25s,1Hppm;MSES392.21。化合物I-11:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-[2-m-トリルエチニル]ピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,2.36s,3H,3.45七重線,1H,7.14s,2H,7.29-7.30m,1H,7.36t,1H,7.58d,1H,7.64s,1H,7.91d,2H,8.24d,2Hおよび8.76s,1Hppm;MSES392.4。化合物I-12:3-[2-2-クロロフェニルエチニル]-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,3.45t,1H,7.15brs,2H,7.46-7.54m,2H,7.65dd,1H,7.90-7.97m,3H,8.24dd,2Hおよび8.81s,1Hppm;MSES412.18。化合物I-13:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-[2-3-ピリジルエチニル]ピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,3.45t,1H,7.27s,2H,7.52dd,1H,7.91d,2H,8.20-8.25m,3H,8.64d,1H,8.79s,1Hおよび8.97s,1Hppm;MSES379.18。化合物I-14:3-[2-4-フルオロフェニルエチニル]-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン。MSES396。化合物I-15:4-[2-[3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]エチニル]ベンゾニトリル。MSES403。化合物I-19:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-[2-2-メトキシフェニルエチニル]ピラジン-2-アミン。MSES408.1。化合物I-21:3-[2-3-アミノフェニルエチニル]-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,3.44七重線,1H,5.39brs,2H,6.66-6.69m,1H,6.93d,2H,7.06-7.13m,3H,7.90d,2H,8.24d,2Hおよび8.74s,1Hppm;MSES393.1.化合物I-22:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-[2-2-チエニルエチニル]ピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,3.45七重線,1H,7.19brs,2H,7.18-7.21m,1H,7.67-7.69m,1H,7.70-7.79m,1H,7.90d,2H,8.23d,2Hおよび8.76s,1Hppm;MSES384.1。化合物I-27:3-2-シクロプロピルエチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ0.94-0.97m,4H,1.17d,6H,1.65-1.71m,1H,3.43七重線,1H,6.89s,2H,7.87d,2H,8.18d,2Hおよび8.65s,1Hppm;MSES342.2。化合物I-29:2S-4-[3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]ブタ-3-イン-2-オール。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.17d,6H,1.44d,3H,3.43七重線,1H,4.69q,1H,5.61brs,1H,6.97brs,2H,7.88dd,2H,8.20dd,2Hおよび8.72s,1Hppm;MSES346.1。化合物I-31:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-[2-3-チエニルエチニル]ピラジン-2-アミン。MSES384。化合物I-32:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-[2-4-ピリジルエチニル]ピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,3.45七重線,1H,7.32s,2H,7.76d,2H,7.91d,2H,8.24d,2H,8.68d,2Hおよび8.82s,1Hppm;MSES379.1。化合物I-33:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-[2-2-ピリジルエチニル]ピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,3.45s,1H,7.23s,2H,7.50d,1H,7.89-7.96m,4H,8.25-8.27m,2H,8.66s,1Hおよび8.82s,1Hppm;MSES379.18。化合物I-37:3-2-アミノフェニルエチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,J=6.9Hz,6H,3.44t,J=6.8Hz,1H,5.67s,2H,6.59t,J=7.5Hz,1H,6.77d,J=8.0Hz,1H,7.07s,2H,7.15dd,J=1.5,15.4Hz,1H,7.43dd,J=1.4,7.7Hz,1H,7.90d,J=8.5Hz,2H,8.25d,J=8.5Hz,2Hおよび8.72s,1Hppm;MSES393.0。化合物I-38:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルエチニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,J=6.8Hz,6H,3.43-3.46m,1H,3.78s,3H,7.12s,2H,7.53brs,1H,7.86brs,1H,7.90d,J=8.5Hz,2H,8.23d,J=8.5Hz,2Hおよび8.77s,1Hppm;MSES382.0。化合物I-39:3-2-フルオロフェニルエチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,J=6.8Hz,6H,3.45t,J=6.8Hz,1H,7.15s,2H,7.33td,J=7.5,2.8Hz,2H,7.55s,1H,7.90-7.93m,3H,8.24d,J=8.5Hz,2Hおよび8.80s,1Hppm;MSES396.3。実施例25-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-[2-[3-2-モルホリノエトキシフェニル]エチニル]ピラジン-2-アミン化合物I-36方法B:工程1:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-[2-[3-2-モルホリノエトキシフェニル]エチニル]ピラジン-2-アミン4-2-クロロエチルモルホリン塩酸塩31.93mg、0.1716mmolを、DMF1mL中の3-[2-[3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]エチニル]フェノール45mg、0.1144mmolおよびK2CO339.53mg、0.2860mmolの撹拌溶液に添加し、反応混合物を65°Cで16時間加温した。反応混合物をDCMとNaHCO3飽和水溶液に分配し、5分間撹拌した。層を、相分離カートリッジを通すろ過により分離し、保持された水層をDCM×2で洗浄した。合わせた有機抽出物を5gのSCX-2カートリッジに通し、MeOHで洗浄した。生成物を、MeOH中のNH32Mでカートリッジ洗浄して溶出した。溶媒を減圧下で除去し、この物質を逆相分取HPLC[WatersSunfireC18、10μM、100Åカラム、勾配10~95のB溶媒A:0.05TFA水溶液、溶媒B:CH3CN、25mL/分で16分間かけて]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物のモノTFA塩を黄色の固体29mg、41収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.09d,6H,3.22-3.25m,2H,3.41-3.74m,7H,4.01d,2H,4.43s,2H,6.98s,2H,7.14d,1H,7.41-7.48m,3H,7.92d,2H,8.23d,2H,8.78s,1Hおよび9.88s,1Hppm;ES507.3。以下の化合物もまた、方法Bで概説したのと同様の順序で調製した:化合物I-20:3-[2-[3-[3-ジメチルアミノプロポキシ]フェニル]エチニル]-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,2.11-2.15m,2H,2.84d,6H,3.21-3.27m,2H,3.45七重線,1H,4.13t,2H,7.05-7.08m,1H,7.17s,2H,7.40d,3H,7.91d,2H,8.23d,2H,8.77s,1Hおよび9.34s,1Hppm;MSES479.3。化合物I-26:3-[2-[3-2-ジメチルアミノエチルオキシフェニル]エチニル]-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.20d,6H,2.91d,6H,3.45七重線,1H,3.55-3.57m,2H,4.39-4.41m,2H,7.11-7.14m,1H,7.18s,2H,7.41-7.47m,3H,7.91d,2H,8.23d,2H,8.78s,1Hおよび9.60s,1Hppm;MSES465.3。実施例33-[2-[3-3-アミノプロポキシフェニル]エチニル]-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン化合物I-24方法C:工程1:tert-ブチル3-3-3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イルエチニルフェノキシプロピルカルバメートtert-ブチルN-3-ブロモプロピルカルバメート40.86mg、0.1716mmolを、DMF1mL中の3-[2-[3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]エチニル]フェノール45mg、0.1144mmolおよびK2CO339.53mg、0.2860mmolの撹拌溶液に添加し、反応混合物を65°Cで16時間加温した。反応混合物をDCMとNaHCO3飽和水溶液に分配し、5分間撹拌した。層を、相分離カートリッジを通すろ過により分離し、保持された水層をDCM×2で洗浄した。合わせた有機物を減圧濃縮し、次の工程で直接使用した。工程2:3-[2-[3-3-アミノプロポキシフェニル]エチニル]-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミンTFA1mLを、DCM5mL中のtert-ブチル3-3-3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イルエチニルフェノキシプロピルカルバメート工程1からの粗製残留物を直接使用の撹拌溶液に周囲温度で添加した。反応物をこの温度で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM×2およびエーテル×2と共沸させた。反応混合物を5gのSCX-2カートリッジに通し、MeOHで洗浄した。生成物を、MeOH中のNH32Mでカートリッジ洗浄して溶出した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相分取HPLC[WatersSunfireC18、10μM、100Åカラム、勾配10~95のB溶媒A:0.05TFA水溶液、溶媒B:CH3CN、25mL/分で16分間かけて]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物のモノTFA塩を黄色の固体24mg、37収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,2.00-2.06m,2H,2.97-3.02m,2H,3.46七重線,1H,4.13t,2H,7.05-7.08m,1H,7.17s,2H,7.39-7.41m,3H,7.71s,3H,7.91d,2H,8.23d,2Hおよび8.77s,1Hppm;MSES451.2。以下の化合物もまた、方法Cで概説したのと同様の順序で調製した:化合物I-25:3-[2-[3-2-アミノエトキシフェニル]エチニル]-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,3.26-3.29m,2H,3.45七重線,1H,4.24t,2H,7.09-7.12m,1H,7.18s,2H,7.42-7.44m,3H,7.91d,2H,7.95s,3H,8.24d,2Hおよび8.78s,1Hppm;MSES437.3。実施例43-[2-[3-アミノ-6-2-メチルスルフィニルフェニルピラジン-2-イル]エチニル]フェノール化合物I-23方法D:工程1:3-[2-3-アミノ-6-ブロモ-ピラジン-2-イルエチニル]フェノール3-エチニルフェノール560.5mg、310.9μL、4.745mmolを、DMF10mL中の3,5-ジブロモピラジン-2-アミン1g、3.954mmol、トリエチルアミン4.001g、5.511mL、39.54mmol、ヨウ化銅I90.37mg、0.4745mmolおよびPdPPh34228.5mg、0.1977mmolの溶液に滴下し、得られた溶液を120°Cで3時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcおよび1MHCl/ブライン1/1で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc×2で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン×2で洗浄し、乾燥しMgSO4、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーISCOCompanion商標、120gカラム、0~40EtOAc/石油エーテルで溶出し、また、ドライロードしたdryloadedで精製して副表題生成物を黄色の固体815mg、71収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ6.88dd,1H,7.00brs,2H,7.11-7.11m,1H,7.17d,1H,7.25t,1H,8.12s,1Hおよび9.77s,1Hppm;MSES292.0。工程1:3-[2-[3-アミノ-6-2-メチルスルフィニルフェニルピラジン-2-イル]エチニル]フェノール3-[2-3-アミノ-6-ブロモ-ピラジン-2-イルエチニル]フェノール72mg、0.2482mmol、2-メチルスルフィニルフェニルボロン酸54.80mg、0.2978mmolおよびK3PO4105.4mg、0.4964mmolをMeCN2mL/水中で合わせて、Pd[PtBu3]26.342mg、0.01241mmolを添加した。反応物を60°Cで15時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、EtOAcおよび1MHClで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc×3で抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーISCOCompanion商標、12gカラム、0~100EtOAc/石油エーテルで溶出し、また、ドライロードしたで精製し、凍結乾燥して表題生成物を黄色の固体24mg、26収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ3.34s,3H,5.15d,1H,6.88dd,1H,7.09brs,2H,7.19d,1H,7.27t,1H,7.60-7.69m,2H,7.89d,1H,8.17d,1H,8.60s,1Hおよび9.76s,1Hppm;MSES350.1。以下の化合物もまた、方法Dで概説したのと同様の順序で調製した:化合物I-18:2-[5-アミノ-6-[2-3-ヒドロキシフェニルエチニル]ピラジン-2-イル]ベンゾニトリル。1HNMR400.0MHz,DMSOδ6.89dd,1H,7.12d,1H,7.14brs,2H,7.18d,1H,7.25t,1H,7.59dt,1H,7.79dt,1H,7.85d,1H,7.94d,1H,8.46s,1Hおよび9.77s,1Hppm;MSES313.1。実施例55-[5-アミノ-6-[2-3-ヒドロキシフェニルエチニル]ピラジン-2-イル]-1-イソプロピル-ピリジン-2-オン化合物I-16方法E:工程1:5-ブロモ-1-イソプロピルピリジン-21H-オンカリウムtert-ブトキシド16.80g、18.63mL、142.2mmolを、DME247.5mL中の5-ブロモ-1H-ピリジン-2-オン25g、142.2mmolの懸濁液に添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物に、炭酸カリウム13.76g、99.54mmolおよび2-ブロモプロパン34.98g、26.70mL、284.4mmolを添加し、反応混合物を還流下で64時間加熱した。反応混合物をろ過し、得られた沈殿物を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をDCM/ヘキサンから再結晶化して副表題生成物を灰白色の固体19.1g、62収率として得た。1HNMR400.0MHz,CDCl3δ1.36d,6H,5.22dt,1H,6.49d,1H,7.31dd,1Hおよび7.41d,1Hppm;MSES217.3。工程2:1-イソプロピル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-オン酢酸カリウム10.23g、104.2mmolおよびPddppfCl2-CH3CN914.6mg、1.250mmolを、ジオキサン100mL中の5-ブロモ-1-イソプロピルピリジン-21H-オン9g、41.65mmolおよびビスジピナコラトジボロン15.87g、62.50mmolの撹拌溶液に添加した。N2を15分間バブリングして溶媒を脱ガスし、次いで反応物を窒素雰囲気下、100°Cで16時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水×2およびブライン×1で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーISCOCompanion商標、330gカラム、5~60EtOAc/DCMで溶出してで精製して副表題生成物を薄いオレンジ色の固体7.9g、72収率として得た。1HNMR400.0MHz,CDCl3δ1.31s,12H,1.39d,6H,5.26七重線,1H,6.52d,1H,7.56dd,1Hおよび7.78s,1Hppm;MSES264.3。工程3:5-[5-アミノ-6-[2-3-ヒドロキシフェニルエチニル]ピラジン-2-イル]-1-イソプロピル-ピリジン-2-オン3-[2-3-アミノ-6-ブロモ-ピラジン-2-イルエチニル]フェノール100mg、0.3447mmol、1-イソプロピル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-オン108.8mg、0.4136mmolおよびK3PO4146.3mg、0.6894mmolをMeCN2mL/水0.5mL中で合わせて、Pd[PtBu3]28.811mg、0.01724mmolを添加した。反応物を60°Cで15時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、EtOAcおよび1MHClで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc×3で抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーVARIAN971-FP商標、8gカラム、0~10MeOH/DCMで溶出し、また、ドライロードしたで精製して表題化合物を黄色の固体25.2mg、21収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.38d,6H,5.11七重線,1H,6.49d,1H,6.77s,2H,6.87dd,1H,7.12s,1H,7.18d,1H,7.25t,1H,7.99dd,1H,8.20d,1H,8.55s,1Hおよび9.74s,1Hppm;MSES347.1。実施例61-[4-[5-アミノ-6-[2-3-ヒドロキシフェニルエチニル]ピラジン-2-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]プロパン-1-オン化合物I-30方法F:工程1:1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]プロパン-1-オンTFA14.75g、9.966mL、129.4mmolを、DCM40mL中のtert-ブチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート5000mg、16.17mmolの撹拌溶液に0°Cで添加し、反応物をこの温度で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeCN×3と共沸させた。残留物をDCM50mLに再溶解させ、0°Cに冷却した。Et3N6.545g、9.015mL、64.68mmolを添加し、次いでDCM5mL中のプロピオニルクロリド1.646g、1.546mL、17.79mmolの溶液を添加した。反応混合物を周囲温度まで1時間かけて加温した。混合物をDCMで希釈し、1:1の1MHCl/ブライン×2で洗浄し、乾燥しNa2SO4、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーISCOCompanion商標、120gカラム、20~80EtOAc/石油エーテルで溶出してで精製して副表題生成物を白色の固体3.87g、90収率として得た。1HNMR400.0MHz,CDCl3δ1.15t,3H,1.27s,12H,2.20-2.44m,4H,3.47t,1H,3.64s,1H,4.06d,2Hおよび6.48d,1Hppm;MSES266.3。工程2:1-[4-[5-アミノ-6-[2-3-ヒドロキシフェニルエチニル]ピラジン-2-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]プロパン-1-オン3-[2-3-アミノ-6-ブロモ-ピラジン-2-イルエチニル]フェノール100mg、0.3447mmol、1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]プロパン-1-オン109.7mg、0.4136mmolおよびK3PO4146.3mg、0.6894mmolをMeCN2mL/水0.5mL中で合わせて、Pd[PtBu3]28.811mg、0.01724mmolを添加した。反応物を60°Cで15時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、EtOAcおよび1MHClで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc×3で抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーVARIAN971-FP商標、8gカラム、0~10MeOH/DCMで溶出し、また、ドライロードしたで精製して表題化合物を黄色の固体43mg、35収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.03t,3H,1.29d,2H,2.32-2.43m,2H,3.60-3.67m,2H,4.14d,2H,6.47s,1H,6.74s,2H,6.86dd,1H,7.09s,1H,7.15d,1H,7.24t,1H,8.21s,1Hおよび9.74s,1Hppm;MSES349.1。実施例73-[2-[3-アミノ-6-4-テトラヒドロピラン-4-イルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]エチニル]フェノール化合物I-34方法G:工程1:4-4-ブロモフェニルスルファニルテトラヒドロピラン4-ヨードテトラヒドロピラン9g、42.45mmolを、DMF15mL中の4-ブロモベンゼンチオール7.296g、38.59mmolおよび炭酸カリウム10.67g、77.18mmolの撹拌懸濁液に添加し、反応物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物をEt2Oで希釈し、水×2およびブライン×1で洗浄した。有機抽出物を乾燥しMgSO4、減圧濃縮した。石油エーテルを残留物に添加し、得られた沈殿物をろ過により除去した。ろ液を減圧濃縮して副表題化合物を淡黄色油状物9.0g、85収率として得た。1HNMR400.0MHz,CDCl3δ1.63-1.73m,2H,1.89-1.93m,2H,3.23-3.30m,1H,3.45td,2H,3.99dt,2H,7.31d,2Hおよび7.45d,2Hppm。工程2:4-4-ブロモフェニルスルホニルテトラヒドロピラン4-4-ブロモフェニルスルファニルテトラヒドロピラン9g、32.94mmolをDCM150mLに溶解させ、0°Cに冷却した。mCPBA14.21g、82.35mmolを15分間かけて少量ずつ添加し、反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで周囲温度で1時間加温した。反応物を、50/50のNaHCO3飽和水溶液/Na2S2O4飽和水溶液50mLを添加してクエンチし、10分間撹拌した。有機層を分離し、NaHCO3飽和水溶液×2、水×1およびブライン×1で洗浄した。有機抽出物を乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮して副表題化合物を白色の固体9.05g、90収率として得た。1HNMR400.0MHz,CDCl3δ1.80qd,2H,1.90-1.94m,2H,3.15tt,1H,3.34dt,2H,4.08dd,2Hおよび7.764H,sppm。工程3:4,4,5,5-テトラメチル-2-4-テトラヒドロピラン-4-イルスルホニルフェニル-1,3,2-ジオキサボロラン4-4-ブロモフェニルスルホニルテトラヒドロピラン10g、32.77mmolをジオキサン179.2mLに溶解させ、ビスピナコラトジボロン12.52g、49.32mmolおよび酢酸カリウム9.681g、98.64mmolを添加した。反応物を脱ガスして窒素で満たすことを5回行い、次いでPddppfCl2.DCM2.676g、3.277mmolを添加し、反応物を90°Cで2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCM×3で抽出し、合わせた有機抽出物を水×1およびブライン×1で洗浄し、乾燥しMgSO4、減圧濃縮した。残留物を、30EtOAc/石油エーテルで溶出しながらFluorosil充填物に通し、画分を含む生成物を合わせて、減圧濃縮して副表題化合物を淡褐色の固体10.8g、94収率として得た。1HNMR400.0MHz,CDCl3δ1.49H,s,1.78-1.924H,m,3.1-3.21H,m,3.322H,t,4.02-4.12H,m,7.872H,dおよび8.022H,dppm。工程4:3-[2-[3-アミノ-6-4-テトラヒドロピラン-4-イルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]エチニル]フェノール3-[2-3-アミノ-6-ブロモ-ピラジン-2-イルエチニル]フェノール50mg、0.1723mmol、4,4,5,5-テトラメチル-2-4-テトラヒドロピラン-4-イルスルホニルフェニル-1,3,2-ジオキサボロラン85.70mg、0.2068mmolおよびK3PO473.15mg、0.3446mmolをMeCN2mL/水0.5mL中で合わせて、Pd[PtBu3]24.403mg、0.008615mmolを添加した。反応物を60°Cで15時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、EtOAcおよび1MHClで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc×3で抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーISCOCompanion商標、12gカラム、0~100EtOAc/石油エーテルで溶出し、また、ドライロードしたで精製し、次いで逆相分取HPLC[WatersSunfireC18、10μM、100Åカラム、勾配10~95のB溶媒A:0.05TFA水溶液、溶媒B:CH3CN、25mL/分で16分間かけて]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物を黄色の固体14mg、17収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.30-1.41m,2H,1.56d,2H,3.07-3.12m,2H,3.34-3.40m,2H,3.71dd,J=3.9,11.4Hz,1H,6.67-6.70m,1H,6.94brs,2H,6.95d,1H,7.01d,1H,7.07t,1H,7.70d,2H,8.05d,2H,8.55s,1Hおよび9.57s,1Hppm;MSES436.1。実施例83-[2-[3-アミノ-6-[4-4-ピペリジルスルホニルフェニル]ピラジン-2-イル]エチニル]フェノール化合物I-17方法H:工程1:tert-ブチル4-4-ブロモフェニルスルホニルピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート260.8mg、274.5μL、1.195mmolを、DCM10mL中の4-4-ブロモフェニルスルホニルピペリジン塩酸塩370mg、1.086mmolおよびEt3N241.7mg、332.9μL、2.389mmolの撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を150mLの相分離カートリッジ中で、NaHCO3飽和水溶液×2およびブライン×1で洗浄し、有機抽出物を乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーISCOCompanion商標、40gカラム、0~50EtOAc/石油エーテルで溶出し、また、DCMでロードしたで精製して副表題生成物を無色油状物として得た。これは静置すると結晶化して白色の固体375mg、85収率となった。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.29dd,2H,1.37s,9H,1.83d,2H,2.73brs,2H,3.51-3.56m,1H,4.00brd,2H,7.78d,2Hおよび7.91d,2Hppm;MSES350.0。工程2:tert-ブチル4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]スルホニルピペリジン-1-カルボキシレートジオキサン5mL中のtert-ブチル4-4-ブロモフェニルスルホニルピペリジン-1-カルボキシレート374mg、0.9250mmol、ビスピナコラトジボロン281.9mg、1.110mmolおよび酢酸カリウム272.3mg、2.775mmolの混合物を脱ガスし、窒素雰囲気下に置いた。PddppfCl2DCM37.77mg、0.04625mmolを一括添加し、反応混合物を95°Cで15時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、EtOAc/ブラインで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc×3で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮した。粗製残留物をFluorsil充填物に通し、50EtOAc/ペトロールで溶出して副表題化合物を白色の固体399mg、96収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.31d,12H,1.28-1.33m,2H,1.36s,9H,1.81brd,2H,2.68brs,2H,3.46-3.52m,1H,3.94-4.06m,2H,7.85d,2Hおよび7.94d,2Hppm;MSES314.1。工程3:tert-ブチル4-[4-[5-アミノ-6-[2-3-ヒドロキシフェニルエチニル]ピラジン-2-イル]フェニル]スルホニルピペリジン-1-カルボキシレート3-[2-3-アミノ-6-ブロモ-ピラジン-2-イルエチニル]フェノール100mg、0.3447mmol、tert-ブチル4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]スルホニルピペリジン-1-カルボキシレート186.7mg、0.4136mmolおよびK3PO4146.3mg、0.6894mmolをMeCN2mL/水0.5mL中で合わせて、Pd[PtBu3]28.811mg、0.01724mmolを添加した。反応物を60°Cで15時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、EtOAcおよび1MHClで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc×3で抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮した。この物質を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。工程4:3-[2-[3-アミノ-6-[4-4-ピペリジルスルホニルフェニル]ピラジン-2-イル]エチニル]フェノール粗製tert-ブチル4-[4-[5-アミノ-6-[2-3-ヒドロキシフェニルエチニル]ピラジン-2-イル]フェニル]スルホニルピペリジン-1-カルボキシレート184.3mg、0.3447mmol工程3から定量的収率であると仮定をDCM5mLに溶解させ、TFA1mL、12.98mmolを添加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM×2およびエーテル×2と共沸させた。この物質を逆相分取HPLC[WatersSunfireC18、10μM、100Åカラム、勾配10~95のB溶媒A:0.05TFA水溶液、溶媒B:CH3CN、25mL/分で16分間かけて]で精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物のモノTFA塩を黄色の固体10.3mg、5収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.65-1.74m,2H,2.06d,2H,2.85-2.90m,2H,3.36d,2H,3.59-3.65m,1H,6.89dd,1H,7.14-7.21m,2H,7.27t,1H,7.90d,2H,8.23brs,1H,8.28d,2H,8.54brs,1H,8.77s,1Hおよび9.78s,1Hppm;MSES435.1。実施例93-エチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン化合物I-5方法I:工程1:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-2-トリメチルシリルエチニルピラジン-2-アミントリエチルアミン47.58g、65.54mL、470.2mmolを、無水DMF234.5mL中の3-ブロモ-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン33.5g、94.04mmolの撹拌懸濁液に添加した。次いでヨウ化銅I2.148g、11.28mmolを添加し、続いてPdPPh345.433g、4.702mmolを添加した。撹拌混合物を氷浴中で0°Cに冷却し、トリメチルシリルアセチレン12.01g、17.28mL、122.3mmolを10分間かけて滴下した。次いで氷浴を取り外し、混合物を2時間かけて周囲温度に加温した。混合物をEtOAc/水500mL/300mLに注加し、混合物をセライト充填物を通してろ過した。有機相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を水×1およびブライン×1で洗浄し、乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーISCOCompanion商標、750gカラム、0~15DCM/EtOAcで溶出し、また、ドライロードしたで精製して副表題生成物を暗黄色の固体28.0g、78収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ0.15s,9H,1.03d,6H,3.29七重線,1H,6.80brs,2H,7.74d,2H,8.05d,2Hおよび8.60s,1Hppm;MSES375.1。工程2:tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-2-トリメチルシリルエチニルピラジン-2-イル]カルバメートトリエチルアミン18.42g、25.37mL、182.0mmolを、DCM1.020L中の5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-2-トリメチルシリルエチニルピラジン-2-アミン34g、91.02mmolの撹拌溶液に添加した。DMAP1.112g、9.102mmolを添加し、次いでtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカーボネート59.60g、62.74mL、273.1mmolを少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水500mLに注加し、有機層を分離した。有機層をブライン×1で洗浄し、乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を、20~30EtAOc/石油エーテルで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して副表題生成物をオレンジ色の泡状物42.6g、82収率として得た。1HNMR400.0MHz,CDCl3δ0.15s,9H,1.19d,6H,1.28s,18H,3.10七重線,1H,7.89d,2H,8.12d,2Hおよび8.75s,1Hppm;MSES574.1。工程3:tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[3-エチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]カルバメートtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-2-トリメチルシリルエチニルピラジン-2-イル]カルバメート42.6g、74.25mmolをメタノール510mL中に溶解/懸濁させ、2M炭酸ナトリウム水溶液425.8mL、851.6mmolを、急速に撹拌している混合物に添加した。油状物が分離し、メタノール100mLをさらに加えて溶解させた。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。スラリーをEtOAc/水800mL/1Lの混合液に注加した。有機相を分離し、水相をEtOAc2×250mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を5EtOAc/石油エーテル中でスラリーとし、周囲温度で90分間撹拌した。沈殿物をろ過により単離し、石油エーテルで洗浄し、乾燥して副表題生成物を白色の固体33.1g、89収率として得た。1.18d,6H,1.37s,18H,3.50七重線,1H,4.99s,1H,8.03d,2H,8.44d,2Hおよび9.35s,1Hppm;MSES502.1。工程4:3-エチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミンTFA34.45g、23.28mL、302.1mmolを、DCM200mL中のtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[3-エチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]カルバメート5g、9.968mmolの撹拌溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCMに再溶解させ、NaHCO3飽和水溶液と一緒に30分間撹拌した。層を分離し、有機層をNaHCO3飽和水溶液×3で洗浄した。合わせた水層をDCM×3で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をDCMと摩砕し、沈殿物をろ過により単離し、減圧下で乾燥して表題生成物をベージュ色の固体2.8g、93収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,3.44t,1H,4.76s,1H,7.01s,2H,7.89d,2H,8.20d,2Hおよび8.75s,1Hppm;MSES302.12。実施例105-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-[2-[3-メチルアミノメチルフェニル]エチニル]ピラジン-2-アミン化合物I-28方法J:工程1:tert-ブチル3-ブロモベンジルメチルカルバメートBOC2O1.309g、1.378mL、5.998mmolを、DCM20mL中の1-3-ブロモフェニル-N-メチル-メタンアミン1g、4.998mmolおよびEt3N606.9mg、836.0μL、5.998mmolの撹拌溶液に周囲温度で添加し、反応物を16時間撹拌した。反応混合物を0.5MHCl×1、水×2およびブライン×1で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーISCOCompanion商標、40gカラム、0~50EtOAc/石油エーテルで溶出してで精製して副表題生成物を無色油状物1.44g、96収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOd1.38-1.432xbrs,9H,2.77s,3H,4.37s,2H,7.23d,1H,7.33t,1H,7.41s,1Hおよび7.48d,1Hppm;MSES302.1。工程2:ジ-tert-ブチル3-3-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノメチルフェニルエチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イルイミノジカーボネートトリエチルアミン234.1mg、322.5μL、2.313mmolを、DMF2mL中のtert-ブチルN-[5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-エチニルピラジン-2-イル]-N-tertブトキシカルボニル-カルバメート116mg、0.2313mmol、tert-ブチル3-ブロモベンジルメチルカルバメート83.33mg、0.2776mmol、ヨウ化銅I5.287mg、0.02776mmolおよびPdPPh3413.37mg、0.01157mmolの撹拌溶液に添加し、反応物を封管中、100°Cで1.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc20mLおよび1MHCl/ブライン10mL/10mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン1×20mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーISCOCompanion商標、24gカラム、0~50EtOAc/石油エーテルで溶出してで精製して副表題生成物を黄色油状物60mg、36収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.20d,6H,1.36-1.452xs,27H,2.82s,3H,3.53七重線,1H,4.43s,2H,7.39-7.41m,1H,7.46s,1H,7.53-7.55m,2H,8.06d,2H,8.48d,2Hおよび9.36s,1Hppm;MSES721.5。工程3:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-[2-[3-メチルアミノメチルフェニル]エチニル]ピラジン-2-アミンジ-tert-ブチル3-3-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノメチルフェニルエチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イルイミノジカーボネート60mg、0.08323mmolをDCM5mLに溶解させ、TFA379.6mg、256.5μL、3.329mmolを添加した。反応物を周囲温度で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM×3と共沸させた。残留物をEtOAcに溶解させ、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。水層をEtOAc×3で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥しMgSO4、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーISCOCompanion商標、12gカラム、0~10MeOH/DCMで溶出してで精製した。画分を収集し、凍結乾燥して表題化合物を黄色の固体6.5mg、18収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,2.27s,3H,3.41-3.50m,1H,3.68s,2H,7.16brs,2H,7.41-7.42m,2H,7.64-7.66m,1H,7.75s,1H,7.90d,2H,8.24d,2Hおよび8.76s,1Hppm;MSES421.4。実施例113-[2-[3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]エチニル]ベンズアミド化合物I-37方法K:工程1:3-[2-[3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]エチニル]ベンズアミドトリエチルアミン151.3mg、208.4μL、1.495mmolを、DMF1.5mL中のtert-ブチルN-[5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-エチニルピラジン-2-イル]-N-tertブトキシカルボニル-カルバメート75mg、0.1495mmol、3-ブロモベンズアミド44.85mg、0.2242mmol、ヨウ化銅I3.417mg、0.01794mmolおよびPdCl2PPh325.247mg、0.007475mmolの撹拌溶液に添加し、反応物を、一定電力300Wのマイクロ波条件下、120°Cで5分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcおよび1MHCl/ブライン1:1で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル×2で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン×2で洗浄し、乾燥しMgSO4、減圧濃縮した。残留物をDCM5mLに溶解させ、TFA1mL、12.98mmolを添加した。反応物を周囲温度で40時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM×2およびエーテル×2と共沸させた。この物質を逆相分取HPLC[WatersSunfireC18、10μM、100Åカラム、勾配10~95のB溶媒A:0.05TFA水溶液、溶媒B:CH3CN、25mL/分で16分間かけて]で精製した。画分を収集し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥して表題化合物をベージュ色の固体11mg、17収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,3.45七重線,1H,7.22brs,2H,7.53brs,1H,7.57t,1H,7.91d,2H,7.94d,2H,8.10s,1H,8.24d,2H,8.29d,1Hおよび8.78s,1Hppm;MSES421.1。実施例123-6-アミノピリジン-2-イルエチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン化合物I-40方法L:工程1:3-6-アミノピリジン-2-イルエチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン3-ブロモ-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン75mg、0.2105mmol、6-エチニルピリジン-2-アミン29.84mg、0.2526mmol、PdEnCat3033.68mg、0.01347mmolおよびDBU70.50mg、69.25μL、0.4631mmolをアセトニトリル1.500mL中で合わせた。反応混合物をマイクロ波条件下、100°Cで1.5時間加熱した。続いて、固体残留物をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーISCOCompanion商標、12gカラム、0~100EtOAc/石油エーテルから10MeOH/DCMで溶出してで精製して表題生成物をベージュ色の固体21mg、26収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,6H,3.45七重線,1H,6.20s,2H,6.52d,1H,7.06d,1H,7.07brs,2H,7.45dd,1H,7.90d,2H,8.25d,2Hおよび8.78s,1Hppm;MSES394.1。実施例132-アミノ-1-4-3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イルエチニルフェニルエタノール化合物I-41方法M:工程1:tert-ブチルtert-ブトキシカルボニル3-4-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-ヒドロキシエチルフェニルエチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イルカルバメートトリエチルアミン302.6mg、416.8μL、2.990mmolを、DMF1.500mL中のtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[3-エチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]カルバメート150mg、0.2990mmol、[1-4-ブロモフェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル]tert-ブチルカーボネート186.7mg、0.4485mmol、ヨウ化銅6.833mg、0.03588mmolおよびジクロロパラジウム;トリエチルホスファン6.184mg、0.01495mmolの溶液に添加し、得られた溶液を封管中、120°Cで7分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcおよび1MHCl/ブライン1:1で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、減圧濃縮した。工程2:2-アミノ-1-4-3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イルエチニルフェニルエタノールDCM2.503mL中の[1-[4-[2-[3-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イル]エチニル]フェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル]tert-ブチルカーボネート250.3mg、0.2990mmolの溶液にTFA1mL、12.98mmolを添加し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。続いて、エーテルを反応混合物に添加し、得られた沈殿物をろ過により単離し、減圧下で乾燥した。ろ液を沈殿物と再度合わせて、DCMに再溶解させた。ポリマー支持された3-メルカプトプロピルエチルスルフィドをその溶液に添加し、これを周囲温度で15分間撹拌放置した。続いて、樹脂をろ過により除去し、DCMで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、この物質を逆相分取HPLC[WatersSunfireC18、10μM、100Åカラム、勾配10~95のB溶媒A:0.05TFA水溶液、溶媒B:CH3CN、25mL/分で16分間かけて]で精製した。画分を収集し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させて表題生成物を固体15.01mg、11.5収率として得た。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,J=6.8Hz,6H,2.65dd,J=8.1,12.8Hz,2H,3.45t,J=6.8Hz,1H,4.58dd,J=3.7,7.9Hz,1H,5.60brs,1H,7.15s,2H,7.43d,J=8.3Hz,2H,7.76d,J=8.2Hz,2H,7.91d,J=8.5Hz,2H,8.24d,J=8.5Hz,2Hおよび8.75s,1Hppm;MSES437.1。化合物I-42:5-4-イソプロピルスルホニルフェニル-3-2-ピペラジン-1-イルフェニルエチニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.20dd,J=6.9,9.0Hz,6H,2.80s,2H,2.92-2.94m,2H,3.09-3.11m,2H,3.33d,J=9.5Hz,2H,3.45-3.50m,1H,7.00-7.30m,3H,7.40-7.50m,1H,7.70-7.98m,2H,8.25d,J=8.5Hz,1.5H,8.44s,0.5H,8.76s,0.7Hおよび8.96s,0.3Hppm;MSES462.1。化合物I-43:3-1H-インダゾール-4-イルエチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.186H,m,3.451H,m,7.162H,brs,7.451H,t,7.601H,m,7.681H,m,7.912H,m,8.27-8.313H,m,8.801H,sおよび11.401H,brsppm;MSES418.0。化合物I-44:3-1H-インダゾール-5-イルエチニル-5-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-アミン。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.186H,m,3.41-3.481H,m,7.152H,brs,7.621H,m,7.721H,m,7.902H,m,8.19-8.314H,m,8.741H,sおよび13.361H,s;MSES418.0。化合物I-45:2-3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イルエチニルフェニルメタノール。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.21d,J=6.7Hz,6H,3.35s,1H,4.68s,2H,6.99s,1H,7.45-7.50m,2H,7.65d,1H,7.75d,1H,7.97d,J=8.5Hz,2H,8.45d,J=8.5Hz,2Hおよび8.98s,1Hppm;MSES-406.0。化合物I-46:3-3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イルエチニル-4-メチルフェノール。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,J=6.7Hz,6H,2.40s,3H,3.35s,1H,6.80d,1H,7.05brs,2H,7.11d,J=2.5Hz,2H,7.90d,J=8.5Hz,2H,8.23d,J=8.5Hz,2Hおよび8.75s,1Hppm;MSES408.1。化合物I-47:3-3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イルエチニル-5-クロロフェニルメタノール。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,J=6.8Hz,6H,3.45s,1H,4.55d,J=5.8Hz,2H,5.47t,J=5.8Hz,1H,7.25s,2H,7.47s,1H,7.67s,1H,7.85s,1H,7.91d,J=8.5Hz,2H,8.23-8.25m,2Hおよび8.78s,1Hppm;MSES442.0。化合物I-48:2-アミノ-N-3-3-アミノ-6-4-イソプロピルスルホニルフェニルピラジン-2-イルエチニルフェニルアセトアミド。1HNMR400.0MHz,DMSOδ1.18d,J=6.8Hz,6H,3.45s,1H,7.17s,2H,7.42d,J=7.9Hz,1H,7.49s,1H,7.70d,1H,7.90d,J=8.5Hz,2H,8.07s,1H,8.25d,J=8.5Hz,2Hおよび8.77s,1Hppm;MSES450.1。分析データ:実施例14細胞ATR阻害アッセイヒドロキシ尿素で処理した細胞中のATR基質ヒストンH2AXのリン酸化を検出するために免疫蛍光顕微鏡アッセイを用いて細胞内ATRを阻害するそれらの能力について、化合物をスクリーニングすることができる。10ウシ胎児血清JRHBiosiences12003、1:100に希釈したペニシリン/ストレプトマイシン溶液SigmaP7539および2mMのL-グルタミンSigmaG7513を補充したマッコイ5A培地SigmaM8403において、HT29細胞を、96ウェル黒色イメージングプレートBD353219に1ウェル当たり14,000個の細胞で蒔き、5CO2中37°Cで一晩付着させる。次いで、最終濃度25μMから細胞培地に3倍の連続希釈で化合物を添加し、細胞を5CO2中37°Cでインキュベートする。15分後、ヒドロキシ尿素SigmaH8627を添加して最終濃度2mMにする。ヒドロキシ尿素で45分間処理した後、すべて室温において、細胞をPBSで洗浄し、PBSPolysciencesInc18814で希釈した4ホルムアルデヒド中で10分間固定し、PBS中0.2Tween-20洗浄緩衝液で洗浄し、PBS中0.5TritonX-100に10分間浸透させる。次いで、細胞を洗浄緩衝液で1回洗浄し、洗浄緩衝液ブロック緩衝剤で希釈した10ヤギ血清SigmaG9023中、室温で30分間ブロッキングする。H2AXリン酸化レベルを検出するために、次いで細胞を、ブロック緩衝液中1:250に希釈した一次抗体マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンH2AXSer139抗体;最新情報05-636中室温で1時間インキュベートする。次いで、細胞を、洗浄緩衝液で5回洗浄し、その後、それぞれ、洗浄緩衝液で1:500および1:5000に希釈した、二次抗体ヤギ抗マウスAlexaFluor488複合抗体;InvitrogenA11029とHoechst染色液InvitrogenH3570の混合物中、暗所にて室温で1時間インキュベートする。次いで、細胞を洗浄緩衝液で5回洗浄し、最後に100μLのPBSをそれぞれのウェルに添加し、その後画像化する。リン酸化H2AXSer139およびDNA染色を定量化するために、BDPathway855BioimagerおよびAttovisionソフトウェアBDBiosciences、バージョン1.6/855をそれぞれ用いて、AlexaFluor488およびHoechst強度について画像化する。次いで、BDImageDataExplorerソフトウェアBDBiosciencesバージョン2.2.15を用いて、20×の倍率での9画像のモンタージュにおけるリン酸化H2AX-ポジティブ核のパーセンテージを、それぞれのウェルについて計算する。リン酸化H2AX-ポジティブ核は、ヒドロキシ尿素で処理されていない細胞における平均AlexaFluor488強度の1.75倍のAlexaFluor488強度を有する目的のHoechst-ポジティブ領域と定義する。H2AXポジティブ核のパーセンテージを最終的に、それぞれの化合物について濃度に対してプロットし、細胞内ATR阻害についてのIC50を、PrismソフトウェアMacintosh用GraphPadPrismバージョン3.0cx、GraphPadSoftware、SanDiegoCalifornia、USAを用いて決定する。本明細書で記載される化合物は、当業界で公知の他の方法に従って試験することもできるSarkariaら、InhibitionofATMandATRKinaseActivitiesbytheRadiosensitizingAgent,Caffeine:CancerResearch59巻:4375~5382頁1999年;Hicksonら、IdentificationandCharacterizationofaNovelandSpecificInhibitoroftheAtaxia-TelangiectasiaMutatedKinaseATM、CancerResearch64巻:9152~9159頁2004年;Kimら、SubstrateSpecificitiesandIdentificationofPutativeSubstratesofATMKinaseFamilyMembers、TheJournalofBiologicalChemistry、274巻53号:37538~37543頁1999年;およびChiangら、DeterminationofthecatalyticactivitiesofmTORandothermembersofthephosphoinositide-3-kinase-relatedkinasefamily、MethodsMol.Biol.281巻:125~41頁2004年を参照されたい。実施例15ATR阻害アッセイ:放射性ホスフェート取り込みアッセイradioactive-phosphateincorporationassayを用いて、化合物がATRキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイは、50mMのTris/HClpH7.5、10mMのMgCl2および1mMのDTTの混合物中で実施した。最終基質濃度は、10μM[γ-33P]ATP3mCi33PATP/mmolATP、PerkinElmerおよび800μM標的ペプチドASELPASQPQPFSAKKKであった。アッセイは、5nMの完全長ATRの存在下25°Cで実施した。アッセイ原液緩衝液は、ATPおよび目的の試験化合物を除いて、上に挙げた試薬すべてを含めて調製した。13.5μLの原液を96ウェルプレートに入れ、続いて2連で試験化合物の連続希釈液通常、15μMの最終濃度から出発し、3倍の連続希釈でを含む2μLのDMSO原液を添加した最終DMSO濃度7。プレートを25°Cで10分間プレインキュベートし、15μL[γ-33P]ATPを添加して反応を開始させた最終濃度10μM。2mMのATPを含む30μLの0.1Mリン酸を添加して、反応を24時間後に停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター96ウェルプレートMillipore、カタログ番号MAPHN0B50を100μLの0.2Mリン酸で前処理し、次いで45μLの停止アッセイ混合物を添加した。プレートを5×200μLの0.2Mリン酸で洗浄した。乾燥後、100μLのOptiphase[SuperMix]液体シンチレーションカクテルPerkinElmerをウェルに添加し、次いでシンチレーション計数1450MicrobetaLiquidScintillationCounter、Wallacを実施した。データ点のすべてについて平均バックグラウド値を除いた後、PrismソフトウェアパッケージMacintosh用GraphPadPrismバージョン3.0cx、GraphPadSoftware、SanDiegoCalifornia、USAを用いて、Kiappデータを初速度データの非線形回帰分析から計算した。以下は、本開示の化合物のATR阻害Ki値を示す表である。100nM以下のKi値を有する化合物はで印される。100nMを超え、1μM以下のKi値を有する化合物はで印される。1μMを超え、13μM以下のKi値を有する化合物はで印される。ただし、阻害率値で報告する化合物はで印を付けている。阻害率あるいは、単一濃度での化合物の阻害率を報告することもできる。化合物I-46は15μMで30のATR阻害率を有していた。実施例14シスプラチン感作アッセイ96時間細胞生存率MTSアッセイを用いて、HCT116結腸直腸癌細胞をシスプラチンに感作させる化合物の能力について、化合物をスクリーニングすることができる。10ウシ胎児血清JRHBiosciences12003、1:100に希釈したペニシリン/ストレプトマイシン溶液SigmaP7539および2mML-グルタミンSigmaG7513を補充した150μlのマッコイ5A培地SigmaM8403において、シスプラチンへのATMシグナル伝達において欠陥を有するHCT116細胞Kimら;Oncogene21巻:3864頁2002年を参照されたい。また、Takemuraら;JBC281巻:30814頁2006年も参照されたいを、96ウェルポリスチレンプレートCostar3596に、ウェル当たり470個の細胞で蒔き、5CO2中37°Cで一晩付着させる。次いで、化合物とシスプラチンを、200μlの最終細胞容積でいくつかの濃度の完全マトリックスとして、10μMの最高最終濃度から2倍の連続希釈で細胞培地に同時に添加し、次いで細胞を5CO2中37°Cでインキュベートする。96時間後、40μlのMTS試薬PromegaG358aを各ウェルに添加し、細胞を5CO2中37°Cで1時間インキュベートする。最後に、SpectraMaxPlus384リーダーMolecularDevicesを用いて490nmで吸光度を測定し、シスプラチンだけのIC50を、1/3以下に小数第1位まで低減させるのに要する化合物の濃度を報告し得るCP3シフト。本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、本発明者らの基本実施例は、本発明の化合物、方法およびプロセスを利用する他の実施形態を与えるように変更され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書で例として示された特定の実施形態による範囲よりは、むしろ添付の特許請求の範囲により定義されるべきであることが理解される。"