"式I:の化合物、またはその立体異性体、N-オキシド、もしくは塩[式中、環Aは、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり;R1およびR2は、i独立してC1~4アルキルであるか、またはiiそれらが結合している炭素原子と一緒になって、アダマンタニル、ビシクロ[221]ヘプタニル、ビシクロ[222]オクタニル、C3~7シクロアルキル、および4~6員ヘテロシクロアルキルから選択される環状基を形成し、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は各々0~4のRaで置換されていてもよく;R3は各々独立して、iF、Cl、C1~4アルキル、-CF3、-OC1~4アルキル、-OCF3、-SOmC1~4アルキル、および/または-NH2であり、および/またはii-CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1、および/または-CH2SO2A1であって、A1はF、Cl、-NH2、C1~4アルキル、-CF3、C1~4アルコキシ、および/または-SC1~4アルキルから独立して選択される0~2の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり;L1は、a-CRbRb2~4-、b-CH20~3-CRc=CRc-CH20~3-、またはc-CH20~3OCH21~3-または-CH20~3SCH21~3-であり;L2は、a結合、b-CRbRb1~4-、c-CH20~3-CRc=CRc-CH20~3-、またはd-CH20~3OCH21~3-または-CH20~3SCH21~3-であり;Qは、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであって、F、Cl、C1~3アルキル、-CN、-NO2、-NH2、C1~2フルオロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~2フルオロアルコキシ、-NHCOC1~3アルキル、-NHCOOC1~3アルキル、-NHSO2C1~3アルキル、および/または-SC1~3アルキルから独立して選択される0~3の置換基で置換されていてもよく;Raは各々独立して、F、Cl、C1~3アルキル、および/または-SO2Rdであり、および/または2つのRaがそれらと同じ炭素原子に結合して=Oを形成し;Rbは各々独立して、H、-CH3、F、Cl、-OH、および/またはC1~3アルコキシであるが、但し1つのRbが-OHならば、それと同じ炭素に結合している2つ目のRbは-OH、F、またはClではなく;Rcは各々独立して、H、F、および/またはC1~2アルキルであり;Rdは、フェニルであって、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、および/または-OCF3から独立して選択される0~2の置換基で置換されていてもよく;mは、0、1、または2であり;並びにnは、0、1、2、または3である]。環Aが、フェニルまたは少なくとも1つのNもしくはSヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールであり;R1およびR2が、i独立してC1~3アルキルであるか、またはiiそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3~7シクロアルキルおよび4~6員ヘテロシクロアルキルから選択される環状基を形成し、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は各々0~4のRaで置換されていてもよく;R3が各々独立して、iF、Cl、C1~4アルキル、-CF3、-OC1~3アルキル、-OCF3、-SOmC1~2アルキル、および/または-NH2であり、および/またはii-CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1、および/または-CH2SO2A1であって、A1はF、Cl、-NH2、C1~3アルキル、-CF3、および/またはC1~2アルコキシから独立して選択される0~2の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり;L1が、a-CRbRb2~4-、b-CH20~2-CRc=CRc-CH20~2-、またはc-CH20~2OCH21~2-であり;L2が、a結合、b-CRbRb1~4-、c-CH20~2-CRc=CRc-CH20~2-、またはd-CH20~2OCH21~2-であり;Qが、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであって、F、Cl、C1~3アルキル、-CN、-NO2、-NH2、-CF3、C1~2アルコキシ、および/または-OCF3から独立して選択される0~3の置換基で置換されていてもよく;Raが各々独立して、F、Cl、および/または-CH3であり、および/または2つのRaがそれらと同じ炭素原子に結合して=Oを形成し;Rbが各々独立して、H、-CH3、F、-OH、および/またはC1~2アルコキシであるが、但し1つのRbが-OHならば、それと同じ炭素に結合している2つ目のRbは-OHまたはFではなく;並びにRcが各々独立して、H、F、および/または-CH3である、請求項1の化合物、またはその立体異性体、N-オキシド、もしくは塩。環Aが、フェニル、少なくとも1つのSヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール、または少なくとも1つのNヘテロ原子を有する6員ヘテロアリールであり;R1およびR2が、i独立してC1~2アルキルであるか、またはiiそれらが結合している炭素原子と一緒になって、0~3のRaで置換されていてもよいC3~7シクロアルキルを形成し;R3が各々独立して、iF、Cl、C1~4アルキル、-CF3、-OC1~2アルキル、-OCF3、および/または-NH2であり、および/またはii-CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1、および/または-CH2SO2A1であって、A1はF、Cl、-NH2、C1~2アルキル、-CF3、および/または-OCH3から独立して選択される0~2の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり;L1が、a-CRbRb2~4-、またはb-CH20~2OCH21~2-であり;L2が、a結合、b-CRbRb1~4-、またはc-CH20~2OCH21~2-であり;Qが、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであって、F、Cl、C1~2アルキル、-CN、-NH2、-CF3、-OCH3、および/または-OCF3から独立して選択される0~3の置換基で置換されていてもよく;並びにRbが各々独立して、H、-CH3、および/または-OHであるが、但し1つのRbが-OHならば、それと同じ炭素に結合している2つ目のRbは-OHまたはFではない、請求項2の化合物、またはその立体異性体、N-オキシド、もしくは塩。環Aが、フェニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、またはピリジノニルであり;R1およびR2が、i-CH3であるか、またはiiそれらが結合している炭素原子と一緒になって、0~2のRaで置換されていてもよいC4~6シクロアルキルを形成し;R3が各々独立して、iF、Cl、C1~4アルキル、-CF3、-OCH3、-OCF3、および/または-NH2であり、および/またはii-CH2A1、-OA1、-OCH2A1、-CH2OA1、および/または-CH2SO2A1であって、A1はF、Cl、-NH2、C1~2アルキル、-CF3、および/または-OCH3から独立して選択される0~2の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり;L1が、-CRbRb2~4-または-CH20~2OCH21~2-であり;L2が、結合または-CRbRb1~4-であり;Qが、フェニルであって、F、Cl、-CH3、-CN、および/または-CF3から独立して選択される0~3の置換基で置換されていてもよく;Raが各々独立して、Fおよび/または-CH3であり、および/または2つのRaがそれらと同じ炭素原子に結合して=Oを形成し;並びにRbが各々独立して、H、-CH3、および/または-OHであるが、但し1つのRbが-OHならば、それと同じ炭素に結合している2つ目のRbは-OHまたはFではない、請求項3の化合物、またはその立体異性体、N-オキシド、もしくは塩。式II:の構造を有する、請求項4の化合物、またはその立体異性体、N-オキシド、もしくは塩[式中、Qは、フェニルであって、0~2のFで置換されていてもよく;R3は各々独立して、iF、Cl、C1~4アルキル、-CF3、-OCH3、-OCF3、および/または-NH2から選択され;および/またはii-CH2ジクロロイミダゾリル、-Oトリフルオロメチルピリジニル、-OCH2メチルチアゾリル、-OCH2クロロチアゾリル、-OCH2フェニル、-OCH2フルオロフェニル、-OCH2クロロフェニル、-OCH2ジクロロフェニル、および/または-CH2SO2クロロフェニルから選択され;並びにnは、0、1、または2である]。式III:の構造を有する、請求項4の化合物、またはその立体異性体、N-オキシド、もしくは塩[式中、Qは、フェニルであって、0~1のClで置換されていてもよく;環Aは、フェニルであり;R3は各々独立して、F、Cl、C1~4アルキル、-CF3、-OCH3、-OCF3、および/または-NH2から選択され;並びにnは、0、1、または2である]。以下:3-5-2-1-3,5-ジフルオロフェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-6-メチル-21H-ピリジノン1;4-5-2-1-3,5-ジフルオロフェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-21H-ピリジノン2;3-3-フルオロ-4-メチルフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール3;3-3,5-ビストリフルオロメチルフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール4;3-4-フルオロフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール5;3-4-メチルフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール6;3-フェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール7;5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-3-3-トリフルオロメチルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール8;3-3-メチルフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール9;3-4-クロロフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール10;5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-3-4-トリフルオロメチルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール11;3-3,4-ジフルオロフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール12;3-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール13;3-4-メトキシフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール14;3-4-tert-ブチルフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール15;5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-3-4-トリフルオロメトキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール16;3-2,4-ジクロロフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール17;3-4-ベンジルオキシフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール18;3-3,5-ジメトキシフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール19;3-4-2-フルオロベンジルオキシフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール20;3-3-4-クロロフェニルスルホニルメチルフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール21;3-4-2-メチル-1,3-チアゾール-4-イルメトキシフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール22;3-4-2-クロロ-1,3-チアゾール-5-イルメトキシフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール23;3-3-4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチルフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール24;3-4-2,4-ジクロロベンジルオキシフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール25;3-2,5-ジメトキシフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール26;3-4-4-クロロベンジルオキシフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール27;3-2,4-ジフルオロフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール28;4-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-2-ピリジンアミン29;2-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピリジン30;3-5-クロロ-2-メチルフェニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール31:2-クロロ-4-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピリジン32:3-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-2-ピリジンアミン33;4-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピリジン1-オキシド34;3-2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール35;2-4-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェノキシ-5-トリフルオロメチルピリジン36;4-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピリジン37;3-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピリジン38;3-メチル-2-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピリジン39;3-3-メチル-2-チエニル-5-2-1-フェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール40;および3-2-クロロ-4-メチルフェニル-5-1-4-クロロフェニルシクロブチルメトキシメチル-1,2,4-オキサジアゾール41から選択される請求項1の化合物、またはその立体異性体、N-オキシド、もしくは塩。請求項1~7のいずれか一つの化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。自己免疫疾患または慢性炎症疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1~7のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。自己免疫疾患または慢性炎症疾患の治療に使用するための、請求項1~7のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩。実施例以下の実施例は、本発明の具体的な好ましい態様を示すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限り、化学用語および記号並びに科学用語および記号は、通常の習慣的な意味を持つ。実施例および本明細書の別の箇所で用いられる他の略語は、上述の通り定義されている。一般的な中間体は、通常1つ以上の実施例の製造に有用であり、連続的に識別され例えば、中間体1、中間体2、Int.1、Int.2などのように省略される。実施例の化合物は、それが製造された実施例および工程例えば、1-Aは実施例1、工程Aを示すによってか、あるいは、化合物が実施例の表題化合物である場合は実施例のみによって特定される例えば、1は実施例1の表題化合物を示す。場合によっては、中間体もしくは実施例の別の製法が記載される。合成の分野に熟練した化学者によって、1つ以上の検討事項例えば、より短い反応時間、より安価な出発物質、操作の容易さ、触媒作用の受けやすさ、有害な試薬の回避、特定の機器使用のアクセス性、および/または直線的な工程数の減少に基づく望ましい別の製法がしばしば考案されうる。別の製法を記載する意図は、本発明の実施例の製造をさらに可能にすることである。場合によっては、実施例および特許請求の範囲で記載の官能基のいくつかは、当業者に周知のバイオステリックbiosteric置換によって置き換えてもよくて、例えば、カルボン酸基をテトラゾールまたはホスフェート部位に置き換えてもよい。中間体15-クロロ-N’-ヒドロキシ-2-メチルベンズイミドアミド5-クロロ-2-メチルベンゾニトリル15g、989mmol、ヒドロキシルアミン塩酸塩138g、1979mmolおよび炭酸水素ナトリウム333g、396mmolのメタノール溶液100mLを70°Cで6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノール100mLで希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、水で希釈し、EtOAc100mL、3回で抽出した。EtOAc抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の5-クロロ-N’-ヒドロキシ-2-メチルベンズイミドアミド18g、粗収率99を得た。LCMSme18501HNMRδppm730729723236中間体23-1-フェニルシクロヘキシルプロパン酸Int.2-A:3-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシルプロパンニトリル参照:BachmannWEetalJACS723388TritonB界面活性剤500μLを、攪拌した、2-フェニルシクロヘキサノン5g、287mmolのジオキサン溶液40mLに加えた。アクリロニトリル18g、339mmolのジオキサン溶液5mLを滴下して加えた。わずかな発熱が観察された。溶液を室温で3時間攪拌し、濃縮した。残渣をEtOAc50mLで希釈し、水20mL、2回で洗浄した。EtOAc抽出物を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣油状物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーし2EtOAcのヘプタン溶液、次いで5EtOAcのヘプタン溶液で溶出、3-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシルプロパンニトリルInt.2-A、505g、収率77を無色の油状物として得た。HPLCtR273分YMCCombiS5ODS46x50mm4分グラジエント検出波長220nm開始溶媒10aqMeOH02H3PO4最終溶媒90aqMeOH02H3PO4LCMSme2282625014Int.2-B:3-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシルプロパン酸3-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシルプロパンニトリル505g、2222mmolの、酢酸111mL、濃HCl332mL、および水111mLの混合溶液を16時間N2下で還流し、室温に冷却し、水66mLに注いだ。生成物を油状物の層として分離した。時折グルグル回しながら懸濁液を氷浴中で30分間、0°Cに冷却し、結晶生成物を濾過により集め、水で数回すすぎ、減圧中で乾燥して、3-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシルプロパン酸Int.2-B、477g、収率85を白色の結晶性固形物として得た。HPLCtR247分YMCCombiscreenODSA46x50mm4分グラジエント検出波長220nm開始溶媒10aqMeOH01TFA最終溶媒90aqMeOH01TFALCMSme24722292Int.2:3-1-フェニルシクロヘキシルプロパン酸3-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシルプロパン酸1g、406mmol、水酸化カリウム0770g、1372mmol、ヒドラジン一水和物0348mL、609mmol、およびエチレングリコール5mLの混合物を130°Cで15時間加熱した。コンデンサーcondenserを除去し、混合物を200°Cで30分間加熱した。次いで、反応混合物を還流冷却器でさらなる15時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、1NHClで希釈し、反応液の総量を25mLにした。沈殿物を濾過により回収し、水で数回洗浄し、減圧中で乾燥して、3-1-フェニルシクロヘキシルプロパン酸を白色の固形物Int.2、923mg、収率93として得た。HPLCtR37分ChromolithSpeedRod46x50mm4分グラジエント検出波長220nm開始溶媒10aqMeOH02H3PO4最終溶媒90aqMeOH02H3PO4LCMSme21519中間体33-1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキシルプロパン酸Int.3-A:1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキサンカルボニトリル2-3,4-ジフルオロフェニルアセトニトリル2g、1306mmolのDMF20mL溶液に0°Cで、60水素化ナトリウム1149g、287mmolを加え、混合物を同じ温度で5分間攪拌した。次いで、1,5-ジブロモペンタン1779mL、1306mmolのDMF溶液20mLを滴下して加え、混合物を0°C~室温の範囲で5時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合物を水および食塩水で洗浄した。水層を合わせて、EtOAcで逆抽出し1回、食塩水で洗浄した。抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、油状残渣を得た。それをCombiflash120gシリカゲル1:9=EtOAc:ヘキサンで溶出により精製し、1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキサンカルボニトリルInt.3-A、252g、1139mmol、収率87を得た。1HNMRδppm712735214175195164175Int.3-B:1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキサンカルバルデヒド1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキサンカルボニトリルInt.3-A、1g、452mmolのトルエン溶液10mLに0°Cで、1MDiBAL-H994mL、994mmolのジクロロメタン溶液を加え、混合物を0°C~室温の範囲で5時間攪拌した。MeOH08mLを滴下して加え、反応をクエンチし、5分間攪拌した。ゆっくり攪拌しながら、混合物に2NHCl15mLを加えた。20分間攪拌後、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および食塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキサンカルバルデヒドを油状物として得た。Int.3-C:E-3-1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキシルアクリル酸エチルホスホノ酢酸トリエチル1802mL、900mmolのTHF溶液20mLに0°Cで、1Mカリウムt-ブトキシド900mL、900mmolを滴下して加え、混合物を同じ温度で攪拌した。15分後、1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキサンカルバルデヒドInt.3-B、1009g、45mmolのTHF溶液10mLを加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。残渣をCombiflash80gシリカゲル5:95=EtOAc:ヘキサンで溶出により精製し、E-3-1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキシルアクリル酸エチルInt.3-C、608mg、2段階で収率459を油状物として得た。1HNMRδppm698716691560417183206140161127Int.3-D:3-1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキシルプロパン酸エチルE-3-1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキシルアクリル酸エチルInt.3-C、550mg、1869mmolのMeOH溶液20mLに10Pd/C~150mg、ウェット、50を加え、混合物を水素下50psiで6時間攪拌した。触媒をセライト濾過で除去し、溶媒を蒸発させて、3-1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキシルプロパン酸エチルを油状物として得た。LCMSme29716Int.3:3-1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキシルプロパン酸3-1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキシルプロパン酸エチルInt.3-D、540mg、1822mmolのMeOH溶液15mLに1NNaOH364mL、364mmolを加え、混合物を室温で20時間攪拌した。TLCによると反応が完了していなかったので、さらなる1NNaOH182mLを加え、攪拌を3時間続けた。TLCは反応が完了したことを示した。次に、反応混合物を1NHCl6mLの添加によって酸性化し、生成物をEtOAcで抽出した。抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、3-1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキシルプロパン酸Int.3、489mg、1822mmol、収率100を白色の固形物として得た。中間体4E-3-1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキシルアクリル酸E-3-1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキシルアクリル酸エチルInt.3-C、53mg、0180mmolのMeOH溶液1mLに1MNaOH0216mL、0216mmolを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を1NHCl03mLにより酸性化し、生成物をEtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、E-3-1-3,4-ジフルオロフェニルシクロヘキシルアクリル酸を油状物として得た。1HNMRδppm1194711702698706562183206137165中間体5E-4-1-4-フルオロフェニルシクロヘキシル-3-ブテン酸攪拌した、1-4-フルオロフェニルシクロヘキサンカルバルデヒド160mg、0776mmolおよび2-カルボキシエチルトリフェニルホスホニウムブロミド483mg、1164mmolのTHF懸濁液7mLに-78°Cで、1Mリチウムビストリメチルシリルアミド2172mL、2172mmolのTHF溶液を滴下して加え、混合物を-78°Cで30分間および-78°C~室温の範囲で30分間攪拌した。次に、混合物を終夜室温で攪拌した。1NHCl3mLの添加後、混合物をEtOAcで抽出し2回、抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。残渣をCombiflash24gシリカゲル5:95後、3:7=EtOAc:ヘキサンで溶出により精製し、E-4-1-4-フルオロフェニルシクロヘキシル-3-ブテン酸377mg、0144mmol、収率1853およびそれと一緒に未反応の出発物質415mgを得た。1HNMRδppm728733693699597558259186196154176122133中間体6E-4-1-4-フルオロフェニルシクロヘキシルブタン酸E-4-1-4-フルオロフェニルシクロヘキシル-3-ブテン酸373mg、0142mmolのMeOH溶液10mLに、10Pd/C約50mg、50ウェットを加え、溶液をH2下で50psi4時間攪拌した。セライト濾過で触媒を除去し、溶媒を蒸発させて、4-1-4-フルオロフェニルシクロヘキシルブタン酸30mg、0113mmol、収率80を油状物として得た。1HNMRδppm980742749721727698211197207117161中間体74-1-フェニルシクロヘキシルブタン酸Int.7A:2-アリル-2-フェニルシクロヘキサノン2-フェニルシクロヘキサノン2g、1148mmolの無水DME溶液50mLに氷浴中で、1Mナトリウムビストリメチルシリルアミド1263mL、1263mmolを滴下して加え、溶液を同じ温度で20分間攪拌した。別のフラスコに、アリルパラジウムクロリドダイマー0104g、0287mmolを無水DME10mL中に溶解させ、トリフェニルホスフィン0151g、0574mmolを加えた。それを20分間室温で攪拌し、次いで酢酸アリル1300mL、1205mmolを加えた。この溶液をアニオン溶液に滴下して加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、ヘキサンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した。水層を合わせて、ヘキサンで逆抽出し1回、それらを合わせた。Na2SO4で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。それをCombiflash120gシリカゲルヘキサン後、1:9=EtOAc:ヘキサンで溶出により精製し、2-アリル-2-フェニルシクロヘキサノン224gを得た。1HNMRδppm735721727712718535552482497261272239255224238189199162181Int.7B:1-アリルシクロヘキシルベンゼン2-アリル-2-フェニルシクロヘキサノン197g、919mmolのエチレングリコール溶液8mL、143mmolに、ヒドラジン08mL、255mmolおよび水酸化カリウム1547g、276mmolを加え、混合物を100°Cで1時間攪拌し、180°Cの油浴で25時間還流した。TLCは、ヒドラゾン形成がほぼ完了したことを示した。次いで、過剰ヒドラジンおよび水を200°Cの油浴中で蒸留し、同じ温度で4時間加熱し続けた。室温に冷却後、混合物にエーテルを加え、水および食塩水で洗浄した。水層を合わせて、エーテルで逆抽出し2回、それらを合わせて、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。それをCombiflash80gシリカゲルヘキサン後、5:95=EtOAc:ヘキサンで溶出により精製し、生成物825mgを得た。1HNMRδppm731717532545489483487226207133163Int.7C:2-1-フェニルシクロヘキシルアセトアルデヒド1-アリルシクロヘキシルベンゼン210mg、1048mmolのTHF溶液5mLに、過ヨウ素酸ナトリウム538mg、252mmolの水溶液500mLおよび25OsO4のt-BuOH溶液0105mLを加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。水層を合わせて、EtOAcで逆抽出し、それらを合わせた。生じた物質をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。1HNMRδppm936718742258134181Int.7D:E-4-1-フェニルシクロヘキシル-2-ブテン酸エチルホスホノ酢酸トリエチル0601mL、300mmolのTHF溶液10mLに0°Cで、1Mカリウムtert-ブトキシド300mL、300mmolのTHF溶液を滴下して加え、混合物を同じ温度で30分間攪拌した。次いで、2-1-フェニルシクロヘキシルアセトアルデヒド405mg、20mmolのTHF溶液4mLを滴下して加え、混合物を0°Cで05時間および室温で15時間攪拌した。混合物にEtOAcを加え、水2回および飽和NH4Clで洗浄した。生じた物質をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。それをCombiflash80gシリカゲル5:95=EtOAc:ヘキサンで溶出により精製し、E-4-1-フェニルシクロヘキシル-2-ブテン酸エチル2137mgを得た。1HNMRδppm727737715723660566412239211133166124Int.7E:4-1-フェニルシクロヘキシルブタン酸エチルE-4-1-フェニルシクロヘキシル-2-ブテン酸エチル140mg、0514mmolのMeOH溶液15mLに10Pd/C約50mgを加え、混合物をH2下で30psi1時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、4-1-フェニルシクロヘキシルブタン酸エチルを油状物として得た。1HNMRδppm731730713720406204213133163124132120Int.7:4-1-フェニルシクロヘキシルブタン酸4-1-フェニルシクロヘキシルブタン酸エチル0211g、077mmolのMeOH溶液5mLに1M水酸化ナトリウム1155mL、1155mmolを加え、混合物を室温で5時間攪拌した。次いで、追加の1MNaOH039mLを加え、攪拌を3時間続けた。混合物に1NHCl2mLを加え、EtOAcで抽出した2回。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、油状残渣を得た。それを室温で貯蔵していると、白色の固形物になった。中間体84-6-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[45]デカン-6-イルブタン酸Int.8A:6-アリル-6-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[45]デカン2-アリル-2-フェニルシクロヘキサノン370mg、1727mmol、エチレングリコール0481mL、863mmol、およびトス酸tosicacid328mg、0173mmolのベンゼン溶液10mLをディーンスタークトラップで15時間還流した。次いで、追加のエチレングリコール03mLおよびトス酸~20mgを加え、混合物をさらなる15時間還流した。冷却後、飽和NaHCO32mLを加え、生成物をEtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、水層を合わせて、EtOAcで逆抽出し1回、それらを合わせた。抽出物をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。それをCombiflash40gシリカゲル1:9=EtOAc:ヘキサンで溶出により精製し、ケタール4445mgを油状物として得た。1HNMRδppm756724731715721522535499486377367357285304267226150192Int.8B:2-6-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[45]デカン-6-イルアセトアルデヒド6-アリル-6-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[45]デカン444mg、1719mmolのTHF溶液5mLに、過ヨウ素酸ナトリウム441mg、2062mmolの水溶液500mLおよび25OsO4のt-BuOH溶液0175mLを加え、混合物を3時間攪拌した。次いで攪拌を終え、混合物にEtOAcを加え、水、Na2S2O3水溶液、および食塩水で洗浄した。生じた物質をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、油状残渣を得た。Int.8C:E-4-6-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[45]デカン-6-イル-2-ブテン酸メチル2-6-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[45]デカン-6-イルアセトアルデヒド0448g、172mmolおよびトリフェニルホスホラニリデン-酢酸メチル1150g、344mmolのTHF溶液7mLを18時間還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をCombiflash40gシリカゲル1:9=EtOAc:ヘキサンで溶出により精製し、E-4-6-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[45]デカン-6-イル-2-ブテン酸メチルを油状物136mgとして得た。LCMSme31720Int.8D:4-6-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[45]デカン-6-イルブタン酸メチルE-4-6-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[45]デカン-6-イル-2-ブテン酸メチル136mg、0430mmolのMeOH溶液15mLに10Pd/C約50mgを加え、混合物をH2下25psiで35時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させて油状残渣を得た。LCMSme31910Int.8:4-6-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[45]デカン-6-イルブタン酸4-6-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[45]デカン-6-イルブタン酸メチル0137g、043mmolのMeOH溶液3mLに1N水酸化ナトリウム1290mL、1290mmolを加え、混合物を室温で4時間攪拌した。混合物に1NHCl14mLを加え、生成物をEtOAcで抽出した2回。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、固形残渣128mgを得た。中間体93-4-3-トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロパン酸Int.9A:4-3-トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル2-3-トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル2g、108mmolのDMF溶液10mLを、水素化ナトリウム105g、263mmol、60油中に分散のDMF懸濁液10mLに滴下して加え、0°Cに氷水浴中で冷却した。添加後、混合物を室温に温め、30分間攪拌した。懸濁液を0°Cに冷却し、1-クロロ-2-2-クロロエトキシエタン2g、1398mmolのDMF溶液20mLを30分間にわたり滴下して加えた。色が濃い懸濁液を室温に温め、さらなる15時間攪拌した。混合物に10LiCl水溶液50mLを添加してクエンチし、EtOAc100mLで希釈した。有機抽出物を分離し、水層をEtOAcで抽出した30mL、2回。EtOAc抽出物を合わせて、10LiCl水溶液30mL、3回および食塩水25mL、2回で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、濃い褐色油状物を得たHPLCおよびLC/MS。粗油状物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーして10EtOAcのヘプタン溶液の後、20EtOAcのヘプタン溶液で溶出、4-3-トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリルを淡黄色の固形物231g、収率84として得た。HPLCtR275分YMCCombiS5ODS46x50mm4分グラジエント検出波長220nm開始溶媒10aqMeOH02H3PO4最終溶媒90aqMeOH02H3PO4LCMSme2560622902Int.9B:3-4-3-トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアクリル酸エチル1M水素化ジイソブチルアルミニウム1834mL、1834mmolのトルエン溶液を、4-3-トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル231g、917mmolのトルエン溶液25mLに滴下して加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、EtOAcおよび2NHCl水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を合わせて、2NHCl水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、減圧下で蒸発させて、橙色の油状物083gを得た。それをシリカゲルでクロマトグラフィーしTeledyne-IscoRediSep40gカラム20EtOAcのヘキサン溶液の後、30EtOAcのヘキサン溶液で溶出、4-3-トリフルオロメチルフェニル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド970mg、収率41を黄色の粘稠性の油状物として得た。1HNMRδppm944737772393360245197224N,N-ジイソプロピルエチルアミン295mL、169mmolおよび無水リチウムブロミド489mg、563mmolを、4-3-トリフルオロメチルフェニル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド485mg、188mmolの攪拌THF溶液15mLに加えた。20分後、ホスホノ酢酸トリエチル112mL、563mmolを加え、混合物を室温で16時間攪拌した。さらなるN,N-ジイソプロピルエチルアミン980μL、564mmolを加え、攪拌をさらなる160分間続けた。反応混合物をEtOAcおよび1NHCl水溶液で希釈した。有機層を分離し、1NHCl水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、減圧濃縮して、薄い黄色の油状物を得た。それをシリカゲルでクロマトグラフィーしTeledyne-IscoRediSep12gカラム5、10、および20EtOAcのヘキサン溶液で溶出、3-4-3-トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアクリル酸エチル569mg、収率92を粘稠性の黄色の油状物として得た。1HNMRδppm738768698571419376206234129Int.9:3-4-3-トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロパン酸3-4-3-トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアクリル酸エチル101mg、308μmolおよび酸化白金IV103mg、46μmolのエタノール溶液2mLを1気圧で425時間、水素化した。触媒をWhatmanAutovialフィルターで濾過して除去し、濾液を減圧濃縮し、3-4-3-トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロパン酸エチル99mg、収率97を粘稠性の無色の油状物として得た。1HNMRδppm7347604023813433632072231972041841961193-4-3-トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロパン酸エチル99mg、302μmolの、THFおよびMeOH混合溶液1:11088mLを、278MNaOH水溶液544μL、1512mmolで処理し、混合物を室温で80分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を1NHCl水溶液8mLで希釈した。簡単な<1分超音波処理後、沈殿が観察された。沈殿物を濾過により回収し、水で数回洗浄し、減圧下で乾燥し、3-4-3-トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルプロパン酸77mg、収率84を白色の固形物として得た。1HNMRδppm738762381354208229193204中間体103-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸Int.10A:2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オールδ-バレロラクトン1854mL、1998mmolのTHF溶液20mLに1Mフェニルマグネシウムブロミド1998mL、1998mmolを室温で滴下して加え発熱、混合物を室温で5時間攪拌した。次いで、反応を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、水層を合わせて、EtOAcで逆抽出し1回、それらを合わせた。抽出物をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。それをCombiflash120gシリカゲル4:6の後、1:1=EtOAc:ヘキサンで溶出により精製し、2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール197gを油状物として得た。1HNMRδppm792800717760367303225237175192154171130143Int.10B:2-アリル-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール1066g、598mmolおよびアリルトリメチルシラン1901mL、1196mmolのCH2Cl2溶液25mLに0°Cで、BF3OEt20758mL、598mmolを滴下して加え、混合物を同じ温度で1時間攪拌した。次いで、反応を飽和NaHCO3でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、水層を合わせて、EtOAcで逆抽出し1回、それらを合わせた。抽出物をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。それをCombiflash80gシリカゲル1:9の後に、4:6=EtOAc:ヘキサンで溶出により精製し、2-アリル-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピランを油状物0954gとして得た。1HNMRδppm710745547565484500364378341357235248220235155181135154Int.10C:3-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン-1-オール2-アリル-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン700mg、346mmolのTHF溶液7mLに0°Cで、1Mボラン-テトラヒドロフラン錯体1730mL、1730mmolを滴下して加え、混合物を終夜室温で攪拌した。0°Cに冷却後、水007mlを加えて、過剰ボランを解消した。10分間攪拌後、3MNaOH042mL、1260mmolを加え、10分間攪拌した。次いで、30H202042mL、411mmolを加え、冷却槽を除去した。それを15時間還流し、室温に冷却した。それをEtOAcで抽出し2回、抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて3-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン-1-オールを油状物として得た。1HNMRδppm711744366381348359222237135189Int.10:3-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸3-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン-1-オール640mg、291mmolのアセトン溶液10mLに0°Cで、07MJones試薬415mLを加え、混合物を30分間0°Cで、および1時間室温で攪拌した。それをCH2Cl2に加え、水で洗浄した2回。抽出物をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。残渣をCombiflashで精製し40gシリカゲル4:6=EtOAc:ヘキサンで溶出、3-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロパン酸346mgを得た。LCMSme23521中間体112-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル酢酸Int.11A:2-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセトアルデヒド2-アリル-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン370mg、1829mmol、Int.10BのTHF溶液25mLに、N-メチルモルホリン-N-オキシド321mg、274mmolの水溶液25mLを加え、次いで25OsO4の水溶液037mLも加えた。混合物を室温で1日間攪拌した。反応をNa2S2O3水溶液でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、水層を合わせて、EtOAcで逆抽出し1回、それらを合わせた。抽出物をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。残渣をMeOH5mLに溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム469mg、2195mmolの水溶液5mLを0°Cで滴下して加えた。添加を開始するとすぐに、白い沈殿が形成された。混合物を30分間同じ温度で攪拌し、EtOAcに注いだ。抽出物を食塩水で洗浄し、水層を合わせて、EtOAcで逆抽出し、それらを合わせた。抽出物をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて油状残渣を得た。残渣をCombiflash40gシリカゲル1:9=EtOAc:ヘキサンで溶出により精製し、2-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセトアルデヒドを油状物239mgとして得た。1HNMRδppm964968736746725731374381355364258275229239180192159175140158Int.11:2-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル酢酸2-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセトアルデヒド100mg、0490mmolおよびスルファミン酸570mg、0587mmolのTHF溶液15mLに、亜塩素酸ナトリウム531mg、0587mmolの水溶液15mLを滴下して加え、混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、生成物をEtOAcで抽出し3回、抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、2-2-フェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル酢酸を油状物として得た。LCMSme22114中間体122-1-4-フルオロフェニルシクロヘキシルメトキシ酢酸1-4-フルオロフェニルシクロヘキシルメタノール108mg、521μmolのトルエン溶液を0°Cに冷却し、50NaOH水溶液500μL、次いで硫酸水素テトラブチルアンモニウム44mg、130μmolで処理した混合物を0°Cで30分間攪拌し、ブロモ酢酸tert-ブチル152mg、781μmolを加えた。氷浴を除去し、攪拌を室温で2時間続けた。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濃縮した。粗油状物をシリカゲルでクロマトグラフィーしTeledyne-IscoRediSep12gシリカゲルカラムヘキサンの後、1および3EtOAcのヘキサン溶液で溶出、2-1-4-フルオロフェニルシクロヘキシルメトキシ酢酸tert-ブチル100mg、収率60を無色の粘稠性の油状物として得た。1HNMRδppm7287466927093783392091671861471591441311382-1-4-フルオロフェニルシクロヘキシルメトキシ酢酸tert-ブチル100mg、310μmolのトリフルオロ酢酸溶液1mLを室温で85分間攪拌した。TFAを減圧下で除去し、エーテルと同時蒸発させて、粗製の2-1-4-フルオロフェニルシクロヘキシルメトキシ酢酸79mg、収率96を白色の固形物として得た。1HNMRδppm730743693717391346213160176155126144中間体132-1-4-クロロフェニルシクロブチルメトキシ酢酸1-4-クロロフェニルシクロブチルメタノール15g、763mmolのトルエン溶液21mLを0°Cに冷却し、33NaOH水溶液743mL、次いで硫酸水素テトラブチルアンモニウム647mg、191mmolで処理した。混合物を0°Cで10分間攪拌し、ブロモ酢酸tert-ブチル111mL、763mmolを加えた。氷浴を除去し、攪拌を室温で50分間続けた。さらなるブロモ酢酸tert-ブチル111mL、763mmolを加え、混合物を室温で16時間攪拌した。さらなるブロモ酢酸tert-ブチル111mL、763mmolを加え、混合物を室温でさらに24時間攪拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濃縮した。粗油状物をシリカゲルでクロマトグラフィーしTeledyne-IscoRediSep80gシリカゲルカラムヘキサンの後、1および2EtOAcのヘキサン溶液で溶出、2-1-4-クロロフェニルシクロブチルメトキシ酢酸tert-ブチル177g、収率75を白色の固形物として得た。1HNMRδppm7257287067193853642222491982181731931452-1-4-フルオロフェニルシクロヘキシルメトキシ酢酸tert-ブチル177g、569mmolのトリフルオロ酢酸溶液40mLを室温で37分間攪拌した。TFAを減圧下で除去し、次いでエーテルと同時蒸発させて、粗製の2-1-2-1-4-クロロフェニルシクロブチルメトキシ酢酸136g、収率94を白色の固形物として得た。1HNMRδppm727733697719399371221245199220178198実施例13-5-2-1-3,5-ジフルオロフェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-6-メチル-21H-ピリジノン3-1-3,5-ジフルオロフェニルシクロヘキシルプロパン酸20mg、0075mmolおよびZ-N’-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシイミドアミド1246mg、0075mmolのアセトニトリル溶液1mLに、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド0013mL、0082mmolを加え、混合物を25時間室温で攪拌した。TBAF0112mL、0112mmolを加え、混合物を室温で攪拌した。オキサジアゾール形成はとてもゆっくり進んだ。攪拌して1日後、追加の1MTBAF0112mLを加え、混合物をさらに5日間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、油状残渣を得た。それをCombiflashで精製し12gシリカゲル7:93=MeOH:CH2Cl2で溶出、白色の固形物を得た。それを、prepHPLCでさらに精製して、純粋な3-5-2-1-3,5-ジフルオロフェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-6-メチルピリジン-21H-オン80mg、収率267を白色の固形物として得た。HPLCtR395分WatersSunfireC1846x50mm4分グラジエント検出波長220nm開始溶媒10aqMeOH01TFA最終溶媒90aqMeOH01TFALCMSme400121HNMRδppm819684686665621244254204206139161実施例24-5-2-1-3,5-ジフルオロフェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-21H-ピリジノン3-1-3,5-ジフルオロフェニルシクロヘキシルプロパン酸20mg、0075mmolおよびZ-N’-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシイミドアミド1142mg、0075mmolのアセトニトリル溶液1mLにN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド0013mL、0082mmolを加え、混合物を25時間室温で攪拌した。TBAF0112mL、0112mmolを加え、混合物を40時間室温で攪拌した。EtOAcの添加後、混合物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、油状残渣を得た。それをCombiflashで精製し12gシリカゲル7:93=MeOH:CH2Cl2で溶出、白色の固形残渣を得て、それをさらにprepHPLCで精製し、4-5-2-1-3,5-ジフルオロフェニルシクロヘキシルエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピリジン-21H-オン48mg、収率1664を白色の固形物として得た。HPLCtR395分WatersSunfireC1846x50mm4分グラジエント検出波長220nm開始溶媒10aqMeOH01TFA最終溶媒90aqMeOH01TFALCMSme386131HNMRδppm74572468468866525626205207123163実施例3~42以下の一般的なプロトコールに従って、実施例3~42を合成した。適当なアミドキシム90μmolを、3-1-フェニルシクロヘキシルプロパン酸1742mg、80μmol、EDAC1582mg、83μmol、HOBT1115mg、83μmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン144μL、83μmolのDMF溶液750μLに加えた。溶液を室温で30分間、攪拌した。反応混合物をDMF250μLで希釈し、次いで125°Cに終夜加熱した。反応混合物を次いで自動化プレパラティブHPLCで精製した。WatersXBridge19x100mm5μmC18流速20mL分グラジエント時間15分移動相溶媒A5aqMeOH005TFA溶媒B95aqMeOH005TFAaWatersXBridge46x50mm5μmC18移動相溶媒A5aqAcCN10mMNH4OAc溶媒B95aqAcCN10mMNH4OAcbBEHC18421x50mm17μ移動相溶媒A100H20005TFA溶媒B100AcCN、005TFAcChromolithSpeedROD46x50mm移動相溶媒A10aqMeOH02H3PO4溶媒B90aqMeOH02H3PO4dYMCCombiscreenODSA46x50mm移動相溶媒A10aqMeOH01TFA溶媒B90aqMeOH01TFA比較実施例423-フェニル-5-1-フェニルシクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール1-フェニルシクロヘキサンカルボン酸1g、49mmol、EDAC1032g、539mmol、HOBT825mg、539mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン257mL、1469mmolのDMF溶液5mLを室温で30分間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。E-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド733mg、539mmolを加え、反応混合物を95°Cで8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、一部~10を自動化プレパラティブHPLCにより精製して、3-フェニル-5-1-フェニルシクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール60mgを得た[PHENOMENEXLunaAxia212x100mm5μm流速20mL分グラジエント時間15分移動相溶媒A5aqMeOH005TFA溶媒B95aqMeOH005TFA]。HPLCtR395分WatersSunfireC1846x50mm4分グラジエント検出波長220nm開始溶媒10aqMeOH01TFA最終溶媒90aqMeOH01TFALCMSme30521HNMRδppm795814747766731744717731257275201218171151165127151生物学的アッセイS1P1結合アッセイヒトS1P1を発現しているCHO細胞から、膜を調製した。細胞ペレット1×108細胞/ペレットを、20mMHEPES、pH75、50mMNaCl、2mMEDTAおよびプロテアーゼインヒビターカクテルRocheを含むバッファー中で懸濁し、氷上でポリトロンホモジナイザーを用いて破壊した。該ホモジネートを20,000rpm48,000Gで遠心分離して、上清を捨てた。該膜ペレットを、50mMHEPES、pH75、100mMNaCl、1mMMgCl2、2mMEDTAを含むバッファー中に再懸濁させ、タンパク質濃度を測定した後、一定分量を-80°Cにて保存した。膜2μg/ウェルおよび003nM最終濃度の33P-S1Pリガンド1mCi/ml、AmericanRadiolabeledChemicalsをアッセイバッファー50mMHEPES、pH74、5mMMgCl2、1mMCaCl2、05遊離脂肪酸BSA、1mMNaFで希釈し、化合物プレートに加えた384ファルコンV底プレート、11ポイントに05μl/ウェル、3倍希釈。結合を室温で45分間行い、384ウェルミリポアFBフィルタープレート上に該膜を集めることによって終了させ、そして、TOPCOUNT登録商標によって放射活性を測定した。様々な濃度にわたる試験化合物の競合データを、放射性リガンド特異的結合のパーセント阻害としてプロットした。IC50は、特異的結合を50まで低下させるのに必要な競合リガンドの濃度と定義される。以下の表Aは、上述のS1P1結合アッセイにおいて測定された本発明の以下の実施例からの、S1P1結合IC50値を記載する。表A中の結果は2桁の有効数字に四捨五入したものである。受容体[35S]GTPγS結合アッセイ化合物を、384ファルコンV底プレート11ポイントに05μl/ウェル、3倍希釈にロードした。S1P1/CHO細胞もしくはEDG3-Ga15-blaHEK293T細胞から調製した膜を、MULTIDROP登録商標とともに、該化合物プレートに加えた40μl/ウェル、最終的にタンパク質3μg/ウェル。[35S]GTP1250Ci/mmol、PerkinElmerを、アッセイバッファー20mMHEPES、pH75、10mMMgCl2、150mMNaCl、1mMEGTA、1mMDTT、10μMGDP、01脂肪酸フリーBSA、および10μg/mlサポニンにおいて04nMまで希釈した。40μlの該[35S]GTP溶液を、該化合物プレートに、最終濃度02nMで加えた。該反応液を45分間室温で維持した。インキュベーションの終わりに、化合物プレート中の全ての混合液を、VELOCITY11登録商標Vprepliquidhandlerによって384ウェルのFBフィルタープレートに移した。該フィルタープレートを、マニフォールドEmblaプレートウォッシャーを用いて水で4回洗浄し、60°Cで45分間乾燥させた。PackardTOPCOUNT登録商標で測定するために、30μlのMicroScint20シンチレーション流体scintillationfluidを各ウェルに加えた。EC50は、試験した各個々の化合物について得られたYmax最大反応の50に相当するアゴニスト濃度と定義される。表B中の結果は2桁の有効数字に四捨五入したものである。GTPγSS1P1結合アッセイにおいて、GTPγSS1P1EC50値がより小さい値であるほど化合物に対する活性がより大きいことを示唆していた。GTPγSS1P3結合アッセイにおいて、GTPγSS1P3EC50値がより大きい値であるほど、活性がより小さいことを示唆していた。本発明の化合物は、表B中の実施例により例示されるように、15μMまたはそれ未満のGTPγSS1P1EC50値を示していた。本発明の化合物は、S1P1のアゴニストとしての活性を有し、従って、様々なS1P1受容体関連症状の治療、予防、もしくは治癒に用いられうる。本発明の化合物の驚くべき活性は、それらを、自己免疫性および炎症性疾患例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、または乾癬の治療、予防、もしくは治癒において用いることができる可能性を示唆する。本発明の化合物のその他の利用可能性としては、移植器官の拒絶反応を最小化もしくは減少させることが挙げられる。表Cで比較するのは、実施例7、つまりオキサジアゾリル基とシクロヘキシル基がC2アルキレニル基で結合している化合物L1は-CH2CH2-、および、比較実施例42、つまりオキサジアゾリル基とシクロヘキシル基が直接結合している化合物対応するL1=結合である。実施例7は、33nMのS1P1結合IC50値および130nMのGTPγSS1P1EC50値を有した。これに対して実施例42は、12,000nMのS1P1結合IC50値および>62,000nMのGTPγSS1P1EC50値を有した。"