"式I[式中、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、COO1-6C-アルキル、COOH、所望によりヒドロキシで置換されていてよい1-6Cアルキル、所望によりCOO1-6CアルキルまたはCONR7R8で置換されていてよい2-6Cアルケニル、アリールここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、1-6C-アルコキシ、-SO2-1-6C-アルキル、-SO2-NR7R8、1-6C-アルキル、1-6C-アルキレンOH、COO1-6C-アルキル、COOH、CONR7R8から選択される群より、1または2回、独立して置換されていてよい、またはヘテロアリールここで、ヘテロアリール環は、所望により1-3C-アルキル、ヒドロキシ、またはCOO1-6Cアルキルで置換されていてよいであり、R2は、水素、ハロゲン、1-4Cアルキル、1-4Cアルコキシ、OCF3、またはNO2であり、R3は、水素、NH3-7C-シクロアルキル、またはNH1-6C-アルキルであり、R4は、所望により1-6C-アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されていてよいフェニルであり、R5は、水素、またはハロゲンであり、Xは、-CH2-であり、Yは、-CH2-、または-CHOH-であり、R6は、水素、またはCOO1-6C-アルキルであり、R7、R8は、同一または異なっていてよく、水素、1-6C-アルキル所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ-またはジ-1-6C-アルキルアミノから選択される基で独立して1回またはそれ以上置換されていてよい、1-6C-アルコキシ、または3-7C-シクロアルキルであるか、または、-NR7R8の場合に、R7およびR8は、それらが結合する窒素と共に3-6C-ヘテロ環式環を形成していてもよい]で示される化合物、またはそのN-オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N-オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。R1が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、COOH、COO1-4C-アルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてよい1-4Cアルキル、所望によりCOO1-4CアルキルまたはCONR7R8で置換されていてよい2-4Cアルケニル、フェニルここで、フェニル環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、1-4C-アルコキシ、1-4C-アルキル-SO2、1-4C-アルキル、ヒドロキシ1-4C-アルキル、COO1-4C-アルキル、CONR7R8から選択される群より独立して1回または2回置換されていてよい、またはヘテロアリールここで、ヘテロアリール基は、所望により1-3C-アルキル、ヒドロキシまたはCOO1-4Cアルキルで置換されていてよいであり、R2が水素であり、R3が、水素、NH3-6C-シクロアルキル、またはNH1-4C-アルキルであり、R4がフェニルであり、R5が水素であり、Xが-CH2-であり、Yが-CH2-、または-CHOH-であり、R6が、水素、またはCOO1-4C-アルキルであり、R7、R8が、同一または異なっていてよく、水素、1-4C-アルキル所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ-またはジ-1-6C-アルキルアミノから選択される基で独立して1回またはそれ以上置換されていてよい、1-4C-アルコキシ、または3-7C-シクロアルキルであるか、または、-NR7R8の場合に、R7およびR8は、それらが結合する窒素と共に3-6C-ヘテロ環式環を形成していてもよい]で示される請求項1記載の式Iの化合物、またはそのN-オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N-オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。R1が、F、Br、シアノ、ヒドロキシ、COOCH3、CH2OH、-C2H2-COOCH3、-C2H2CONH2、-CH=CH-CO-OCH3、-CH=CH-CO-NH2、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピラゾール-5-イル、3-ピリジルここで、ピラゾールおよびピリジニル基は、所望によりメチル、ヒドロキシまたはCOOCH3で置換されていてよい、またはフェニルここで、フェニル環は、F、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、SO2CH3、SO2NH2、メチル、CH2OH、COOCH3、CONH2から選択される基で独立して1回または2回置換されているであり、R2が水素であり、R3が水素、NHシクロプロピル、またはNHCH3であり、R4がフェニルであり、R5が水素であり、Xが-CH2-であり、Yが-CH2-であり、R6が、水素、またはCOOCCH33である]で示される請求項1記載の式Iの化合物、またはそのN-オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N-オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。1-[4-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチルアミン2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-N-シクロプロピル-9-フルオロ-3-フェニル-ピリミド[1,2-b]インダゾール-4-アミン2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-N-メチル-9-フルオロ-3-フェニル-ピリミド[1,2-b]インダゾール-4-アミン3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニル-ピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イル}ベンゾニトリル1-{4-[8-4-メシルフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]-フェニル}シクロブチルアミン1-{4-[8-4-フルオロフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]-フェニル}シクロブチルアミン塩酸1-[4-8-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチルアミン5-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イル}-2-フルオロベンジルアルコールギ酸5-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イル}-2-フルオロフェノール1-{4-[8-4-フルオロ-3-メトキシフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}シクロブチルアミンギ酸1-{4-[8-3-メシルフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}シクロブチルアミン2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-8-カルボン酸メチルエステル3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イル}ベンズアミド4-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イル}ベンズアミド1-{4-[3-フェニル-8-1H-ピラゾール-4-イルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]-フェニル}シクロブチルアミン5-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イル}ピリジン-2-オール5-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イル}ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル1-{4-[9-4-フルオロフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}-シクロブチルアミン1-[4-3-フェニル-9-p-トリルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチルアミン3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-9-イル}安息香酸メチルエステル3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-9-イル}ベンゾニトリル1-[4-9-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチルアミンギ酸4-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-9-イル}ベンゾニトリルギ酸3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-9-イル}ベンジルアルコールギ酸4-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-9-イル}ベンジルアルコール4-{2-[4-1-アミギ酸ノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-9-イル}ベンゼンスルホンアミド5-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-9-イル}-2-フルオロベンジルアルコール1-{4-[3-フェニル-9-1H-ピラゾール-4-イルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}-シクロブチルアミンギ酸4-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-10-イル}ベンゾニトリル1-[4-3-フェニル-10-p-トリルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチルアミンx0.5ギ酸ギ酸1-{4-[10-4-フルオロフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]-フェニル}シクロブチルアミンギ酸4-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-10-イル}ベンジルアルコール3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル}ベンゾニトリル塩酸1-[4-7-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチルアミン1-{4-[7-4-フルオロフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]-フェニル}シクロブチルアミンギ酸4-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル}ベンジルアルコール1-{4-[7-3-メシルフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]-フェニル}シクロブチルアミン1-{4-[3-フェニル-7-1H-ピラゾール-4-イルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]-フェニル}シクロブチルアミンx0.5ギ酸2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-カルボニトリル2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-カルボン酸メチルエステル2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-オール{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル}メタノールE-3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル}アクリル酸メチルエステルE-3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル}アクリルアミド1-{4-[3-フェニル-8-1H-ピラゾール-5-イル-ピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]-フェニル}シクロブチルアミン1-{4-[8-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}シクロブチルアミン1-{4-[3-フェニル-9-1H-ピラゾール-5-イルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]-フェニル}シクロブチルアミン1-{4-[9-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}シクロブチルアミンE-3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-9-イル}アクリル酸メチルエステルE-3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-9-イル}アクリルアミドからなる群から選択される、請求項1記載の式Iの化合物。III[式中、R1、R2、R3およびR4は、請求項1に定義の意味を有し、Xaは脱離基である]で示される化合物を一般式IV[式中、R5、XおよびYは、請求項1に定義の意味を有し、Mは、-BOH2、-Sn1-4C-アルキル3、-ZnCl、-ZnBr、-ZnIまたはであり、Rxは、R6または保護基であり、Ryは、水素または保護基であるか、またはRxおよびRyは共に、環状保護基を形成する]で示される化合物と反応させて、一般式IIで示される化合物を形成し、その後、要すれば脱保護して、一般式Iで示される化合物を形成することを特徴とする、請求項1記載の式Iの化合物の製造方法。式II[式中、R1は、三環式環系の7、8または9位の臭素であり、R2は水素であり、R3、R4、R5、X、Yは、請求項1に定義の意味を有し、RxおよびRyは請求項5に定義の意味を有する]で示される中間体。疾患の処置または予防のための、請求項1ないし5のいずれか一項記載の一般式I記載の化合物の使用。該疾患が、良性または悪性新生物である、請求項7記載の一般式I記載の化合物の使用。少なくとも1種の請求項1ないし4のいずれか一項記載の一般式I記載の化合物を少なくとも1種の薬学的に許容される補助剤と共に含む、医薬組成物。良性または悪性新生物の処置のための、請求項9記載の組成物。請求項1ないし4のいずれか一項記載の一般式I記載の化合物から選択される1種またはそれ以上の第一有効成分、ならびに化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される1種またはそれ以上の第二有効成分を含む、組合せ剤請求項1記載の一般式I記載の化合物を含む、キット。実施例UPLC-MS標準的操作法以下の通りに分析UPLC-MSを行った。質量m/zは、ネガティブモードES-を記載していない場合は、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化法から報告されるES-。この場合のほとんどにおいて、方法Aが使用される。そうでない場合、それは記載される。UPLC-MS方法A装置:WatersAcquityUPLC-MSZQ4000;カラム:AcquityUPLCBEHC181750x21mm;溶離剤A:水0.1ギ酸、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0-1.6分1-99B、1.6-2.0分99B;流速0.8ml/分;温度:60°C;注入:2μl;DADスキャン:210-400nmUPLC-MS方法B装置:WatersAcquityUPLC-MSSQD3001;カラム:AcquityUPLCBEHC181750x21mm;溶離剤A:水0.2アンモニア、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0-1.6分1-99B、1.6-2.0分99B;流速0.8ml/分;温度:60°C;注入:2μl;DADスキャン:210-400nm;ELSDUPLC-MS方法C装置:WatersAcquityUPLC-MSZQ4000;カラム:AcquityUPLCBEHC181750x21mm;溶離剤A:水0.05ギ酸、溶離剤B:アセトニトリル0.05ギ酸;勾配:0-1.6分1-99B、1.6-2.0分99B;流速0.8ml/分;温度:60°C;注入:2μl;DADスキャン:210-400nmUPLC-MS方法D装置:WatersAcquityUPLC-MSZQ4000;カラム:AcquityUPLCBEHC181750x21mm;溶離剤A:水0.2アンモニア、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0-1.6分1-99B、1.6-2.0分99B;流速0.8ml/分;温度:60°C;注入:2μl;DADスキャン:210-400nm;ELSD中間体例Int-1-0:2-クロロ-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール工程1:9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2,4-ジオール14.3g60.2mmolのフェニルマロン酸ジエチル、9.1g60.2molの5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イルアミンおよび25.3mLのトリブチルアミンを、180°Cにて15時間加熱した。反応混合物を、2M水酸化ナトリウムおよび水で処理し、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を捨て、水層を濃塩酸で酸性化した。沈殿を濾過により集め、水で洗浄して、14gの所望の生成物を90純度で得た。MSCI、M1:2961H-NMRδ769-779750-768726-739713-722.工程2:2,4-ジクロロ-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール14g47.4mmolの9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2,4-ジオール、26.5ml284mmolのオキシ塩化リンおよび8.9ml70.5mmolのN,N-ジメチルアニリンを、100°Cにて6時間加熱した。反応混合物を、氷水に注ぎゆっくり、注意深く:熱の強力な発生、1時間激しく撹拌した。沈殿を濾取し、乾燥させて、14.3g91の表題化合物を不純物の混ざった状態で得た。MSES、M1:3321H-NMRδ795-808748-768.工程3:2-クロロ-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール7.2g21.7mmolの2,4-ジクロロ-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾールを、551mLのエタノール、392mLの水および211mLのテトラヒドロフランの混合物中に懸濁させた。5.5g102.7mmolの塩化アンモニウムおよび9.1g138.7mmol亜鉛を添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をガラス繊維フィルターを介して濾過し、有機溶媒を除去した。沈殿した生成物を濾取した3.4g=51.9。3.4g42.2の出発物質を、亜鉛スラリーを1Lの酢酸エチルと共に撹拌し、亜鉛をガラス繊維フィルターを介して濾過し、有機溶媒を蒸発させて、再び得た。生成物には9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール25が混入していた。UPLC-MS:RT=1.42分;m/z=298ES、M11H-NMRδ955782-801742-762.中間体例Int-1-1:8-ブロモ-2-クロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール工程1:8-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2,4-ジオール9.9g46.7mmolの6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イルアミン、11g46.7mmolのフェニルマロン酸ジエチルおよび19.8mL83.1mmolのトリブチルアミンを、180°Cで15時間加熱した。反応混合物を2M水酸化ナトリウムおよび水で処理し、tert-ブチルメチルエーテルで3回抽出した。有機層を捨て、水層を濃塩酸で酸性化した。沈殿を濾過により集め、水で洗浄して、不純物の混入した所望の生成物16.2gを得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。MSES、M1:356/358Br同位体工程2:8-ブロモ-2,4-ジクロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール11.2g31.4mmolの8-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2,4-ジオール、17.6mL188.5mmolのオキシ塩化リンおよび5.9mL46.8mmolのN,N-ジメチルアニリンを、100°Cで2日間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎゆっくり、注意深く:熱の強力な発生、1時間激しく撹拌した。沈殿を濾取し、乾燥させて、不純物の混入した12.2gの表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。MSES、M1:392/394/396BrおよびCl同位体工程3:8-ブロモ-2-クロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール7g17.8mmolの8-ブロモ-2,4-ジクロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾールを、453mLのエタノール、322mLの水および173mLのテトラヒドロフランの混合物中に懸濁した。4.5g84.4mmolの塩化アンモニウムおよび7.5g114mmolの亜鉛を添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をガラス繊維フィルターを介して濾過し、THFで洗浄し、有機溶媒を除去した。残渣を、水および酢酸エチルの混合物で処理し、有機層を分離させた。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を、生成物が既に沈殿していたため、先に乾燥させることなく蒸発させた。3.7g57.9の表題化合物を単離した。UPLC-MS:RT=1.55分;m/z=358/360ES、M11H-NMRδ959819810745-769741.以下の中間体例は、対応するブロモ-1H-インダゾール-3-イルアミンとフェニルマロン酸ジエチルを反応させ、次いでオキシ塩化リンと反応させて、亜鉛で還元することにより、中間体例Int-1-1と同様に製造された。中間体例Int-2-0{1-[4-9-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル30mLのジオキサンおよび4.2mLの水中の、1g2.9mmolの9-ブロモ-2-クロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール中間体例Int-1-2、1.09g2.9mmolの{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル、322mg0.28mmolのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムおよび886mg8.4mmolの炭酸ナトリウムを、105°Cで一晩加熱した。反応混合物を水/ジクロロメタンに注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をHPLCにより精製して、346.4mg20.6の表題化合物を得た。MSES、M1:569/571Br同位体δ943842780772759722-748219-243184-205163-184095-148.以下の中間体例は、対応するブロモ-2-クロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾールと{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルとを反応させ、次いでHPLCにより精製することにより、中間体例Int-2-0と同様に製造された。中間体例Int-3-01.8mLのジオキサンおよび0.3mLの水両溶媒は脱気されている中の、5-[2-4-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロブチル}フェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イル]-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル100mg0.18mmolの{1-[4-8-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]-シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体例Int-2-2、74.5mg0.35mmolの[1-tert-ブトキシカルボニル-1H-ピラゾール-5-イル]ボロン酸、14.3mg0.02mmolの1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロ-パラジウムIIおよび55.8mg0.53mmolの炭酸ナトリウムを、105°Cにて30分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物を、水/ジクロロメタン/飽和塩化アンモニウムに注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で2回洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗残渣181mg>100を、さらに精製することなく次工程に用いた。UPLC-MS:RT=1.67分;m/z557ES、M1-Boc残留以下の中間体例は、対応するブロモ化合物と適当なボロン酸とを反応させることにより、中間体例Int-3-0と同様に製造された。中間体例Int-4-0E-3-[2-4-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロブチル}フェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-9-イル]アクリル酸メチルエステル1.9mLの脱気したアセトニトリル中の、150mg0.26mmolの{1-[4-9-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]-シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体例Int-2-0、43.4mg0.53mmolのアクリル酸メチルエステル、13.63mg0.045mmolのトリ-2-トリルホスファン、5.9mg0.026mmolの酢酸パラジウムIIおよび0.04mL0.3mmolのトリエチルアミンを、110°Cにて60分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物を、水/飽和塩化アンモニウム/ジクロロメタンに注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物186.8mg>100を、さらに精製することなく次工程に用いた。UPLC-MS:RT=1.76分;m/z=575ES、M1以下の中間体例は、対応するブロモ化合物とアクリルアミドとを反応させることにより、中間体例Int-4-0と同様に製造された。実施例1:1-[4-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチルアミン工程1:{1-[4-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル7.2mLの1,2-ジメトキシエタン中の、620mg2.1mmolの2-クロロ-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール中間体例Int-1-0および1.1g2.9mmolの{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルに、3.8mLの炭酸ナトリウム水溶液10および170mg0.2mmolの1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIを添加した。反応混合物を、100°Cにてマイクロ波中、30分間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣770mg=72.7を、さらに精製することなく次工程に用いた。工程2:1-[4-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]-シクロブチルアミン770mg1.5mmolの{1-[4-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]-シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルを、9mLのジオキサン中に溶解させた。40mLのジオキサン中の4M塩化水素を添加後、反応混合物を、室温にて5時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。酢酸エチルで抽出後3回、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。第二の実験において、420mg0.83mmolの{1-[4-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルを5mLのジオキサン中に溶解後、22mLのジオキサン中の4M塩化水素で処理した。反応混合物を第一の実験に記載の通り後処理した。両実験の粗生成物を、アミンシリカゲル上のジョイントクロマトグラフィー溶離剤:ジクロロメタン/メタノールにより精製して、129.5mgの所望の生成物を得た。UPLC-MS:RT=0.99分;m/z=392ES、M-NH21H-NMRδ940792-803781-792749-753720-748221-241185-220150-170.実施例2:2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-N-シクロプロピル-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-4-アミン工程1:2-クロロ-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-4-イルシクロプロピルアミン1g7.5mmolの2,4-ジクロロ-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール中間体例Int-1-0、工程2および430mg8.4mmolのシクロプロピルアミンを、8.4mLのDMF中に溶解し、マイクロ波中、100°Cにて20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー溶離剤:ジクロロメタン/メタノールにより精製して、560mg52.7の所望の化合物を得た。UPLC-MS:RT=1.55分;m/z=353/355ES、M11H-NMRδ828772-789735-758190-202052-063005-019.工程2:1-{4-[4-シクロプロピルアミノ-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルエステル300mg0.9mmolの2-クロロ-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-4-イル-シクロプロピルアミン、444.4mg1.2mmolの{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル、1.6mLの炭酸ナトリウム水溶液10および31.2mg0.04mmolの1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIを、2.9mLのジメトキシエタン中に溶解し、マイクロ波中、120°Cにて40分間加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で2回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去し、粗残渣720mgを、さらに精製することなく次工程に用いた。UPLC-MS:RT=1.73分;m/z=564ES、M1工程3:2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-N-シクロプロピル-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-4-アミン720mg1.3mmolの粗{1-[4-9-フルオロ-4-シクロプロピルアミノ-3-フェニル-ピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル工程2に記載を、36mLのジオキサン中に溶解した。36mLのジオキサン中の4M塩化水素を添加後、反応混合物を室温にて5時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発後、残渣をHPLCにより精製して、44.3mgの所望の化合物を90純度で得た。UPLC-MS:RT=1.15分;m/z=447ES、M-NH21H-NMRδ769-790709-757217-238182-213149-168043-060001-019.実施例3:2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-9-フルオロ-N-メチル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-4-アミン工程1:2-クロロ-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-4-イルメチルアミン2g7.5mmolの2,4-ジクロロ-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール中間体例Int-1-0、工程2および7.5mL15mmolのテトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン溶液を、16.8mLのN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解し、マイクロ波中、100°Cで20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶離剤:ジクロロメタン/メタノールにより精製して、960mg46.4の所望の化合物を得た。MSES、M1:3271H-NMRδ835731-738725-731742-753241工程2:1-{4-[9-フルオロ-4-メチルアミノ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルエステル化合物を、300mg0.92mmolの2-クロロ-9-フルオロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-4-イルメチルアミンを上記の例で記載の条件下で反応させて製造した。粗生成物608mgを、さらに精製することなく次工程に用いた。UPLC-MS:RT=1.63分;m/z=538ES、M1工程3:2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-9-フルオロ-N-メチル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-4-アミン608mg1.13mmolの1-{4-[9-フルオロ-4-メチルアミノ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを、上記の例に記載の通り、ジオキサン中の4M塩化水素で処理した。HPLCにより精製して、54.3mg10.4の表題化合物を得た。UPLC-MS:RT=1.05分;m/z=421ES、M-NH21H-NMRδ795-808771-785740-752713-740241222-236199-211185-199150-165.実施例4:3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イル}-ベンゾニトリル工程1:3-2-クロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イルベンゾニトリル3mLのジメトキシエタン中の、300mg0.84mmolの8-ブロモ-2-クロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール中間体例Int-1-1、122.9mg0.84mmolの3-シアノフェニルボロン酸、68.3mg0.084mmolのビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIおよび1.5mLの炭酸ナトリウム水溶液10を、マイクロ波中、100°Cにて45分間加熱した。反応混合物を水/ジクロロメタンに注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で2回洗浄した。乾燥および濾過後、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶離剤:ジクロロメタン/メタノールにより精製して、179mgの表題化合物の混合物UPLC/MSによりを得た。副生成物は3-[2-3-シアノフェニル-3-フェニル-ピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イル]-ベンゾニトリルである。この混合物をさらに精製することなく次工程に用いた。UPLC-MS:RT=1.50分;m/z=381ES、M1工程2:1-{4-[8-3-シアノフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}-シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルエステル1.6mLのジメトキシエタン中、179mgの工程1に記載の混合物3-2-クロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イルベンゾニトリルおよび副生成物3-[2-3-シアノフェニル-3-フェニル-ピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イル]ベンゾニトリル、210.5mg0.56mmolの{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル、38.4mg0.047mmolのビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIおよび0.87mLの炭酸ナトリウム水溶液10を、マイクロ波オーブン中、120°Cにて60分間加熱した。工程1に記載の通常の後処理後、混合物239.4mgを、さらに精製することなく次工程に用いた。UPLC-MS:RT=1.67分;m/z=592ES、M1工程3:3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イル}-ベンゾニトリル239.4mg1-{4-[8-3-シアノフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}-シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルエステルと副生成物3-[2-3-シアノフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イル]ベンゾニトリルとを、17mLのジオキサン中の4M塩化水素に溶解した。室温で一晩撹拌後、溶媒を蒸発乾固させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を上記の通りに後処理した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー溶離剤:ジクロロメタン/メタノールにより精製し、さらにHPLCにより精製して、18.2mgの表題化合物を得た。UPLC-MS:RT=1.1分;m/z=475ES、M-NH21H-NMRδ899849795-810768-779759-768748-759730-748245-265198-229158-192.以下の実施例化合物は、8-ブロモ-2-クロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール中間体例Int-1-1と適当なボロン酸を反応させ、次いで{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルと反応させ、保護基を切断し、次いでHPLCにより精製することにより、実施例4に記載の方法と同様に製造された。さらなる実施例は、{1-[4-8-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体例Int-2-2を適当なボロン酸と反応させ、次いで保護基を切断し、実施例4.3の場合には保護基を直接切断して、精製することにより、実施例8に記載の方法と同様に製造された。実施例4.8は、実施例10と同様に製造された。実施例5:1-{4-[9-4-フルオロフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}-シクロブチルアミン工程1:2-クロロ-9-4-フルオロフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール10mLのジメトキシエタン中の、300mg0.84mmolの9-ブロモ-2-クロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール中間体例Int-1-2、128.7mg0.92mmolの4-フルオロフェニルボロン酸、68.3mg0.084mmolのビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIおよび1.5mLの炭酸ナトリウム水溶液10を、マイクロ波オーブン中、110°Cにて45分間加熱した。反応混合物を水/ジクロロメタンに注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で2回洗浄した。乾燥および濾過後、溶媒を蒸発させ、残渣194mgの表題化合物の混合物UPLC/MSにより、位置異性体9-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-3-フェニル-ピリミド[1,2-b]インダゾールおよび副生成物2,9-ビス-4-フルオロフェニル-3-フェニル-ピリミド[1,2-b]インダゾールを得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。UPLC-MS:RT=1.61分;m/z=374ES、M1工程2:1-{4-[9-フルオロフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}-シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルエステル1.8mLのジメトキシエタン中の、194mgの工程1に記載の混合物、2-クロロ-9-4-フルオロフェニル-3-フェニル-ピリミド[1,2-b]インダゾール、位置異性体9-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-3-フェニル-ピリミド[1,2-b]インダゾールおよび副生成物2,9-ビス-4-フルオロフェニル-3-フェニル-ピリミド[1,2-b]インダゾール、213.2mg0.57mmolの{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル、42mg0.052mmolのビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIおよび0.96mLの炭酸ナトリウム水溶液10を、マイクロ波オーブン中、120°Cにて60分間加熱した。工程1に記載の通常の後処理後、混合物260.3mgをさらに精製することなく次工程に用いた。工程3:1-{4-[9-4-フルオロフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル}フェニル}-シクロブチルアミン15mLのジオキサン中の4M塩化水素中の、260mgの工程2に記載の混合物を、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発後、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。この水溶液をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を上記の通りに後処理した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー溶離剤:ジクロロメタン/メタノールにより精製し、さらにHPLCにより精製して、24.1mgの表題化合物1-{4-[9-4-フルオロフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル}フェニル}シクロブチルアミンおよび12.1mgの位置異性体1-{4-[2-4-フルオロフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-9-イル}フェニル}-シクロブチルアミンを得た。UPLC-MS:RT=1.09分;m/z=468ES、M-NH2;方法C1H-NMRδ895854782-800762-780750708-745243-260199-229169-200.以下の実施例化合物は、9-ブロモ-2-クロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール中間体例Int-1-2と適当なボロン酸を反応させ、次いで{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルと反応させ、保護基を切断し、その後位置異性体をHPLCにより分離することにより、実施例5と同様に製造された。実施例6:3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-9-イル}-ベンゾニトリル工程1:1-{4-[9-3-シアノフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}-シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルエステル1.8mLのジオキサンおよび0.3mLの水中の、100mg0.18mmolの{1-[4-9-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]-シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体例Int-2-0、51.6mg0.35mmolの3-シアノフェニルボロン酸、14.3mg0.02mmolのビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIおよび55mg0.53mmolの炭酸ナトリウムを、マイクロ波キャップで密封したマイクロ波バイアル中、105°Cにて18時間加熱した加熱ブロック。通常の後処理後、粗混合物131.2mgを、さらに精製することなく次工程に用いた。UPLC-MS:RT=1.65分;m/z=592ES、M1工程2:3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-9-イル}-ベンゾニトリル7mLのジオキサン中の4M塩化水素中の、126.9mg0.21mmolの1-{4-[9-3-シアノフェニル3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。ジクロロメタンで抽出3回後、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、濾過した。溶媒を除去し、残渣102mgをHPLCにより精製して、42mg37.9の表題化合物を得たUPLC-MS:RT=1.11分;m/z=475ES、M-NH21H-NMRδ919857800-811796788759-772749730-742268-280248-260214-230185-202以下の実施例化合物は、{1-[4-9-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体例Int-2-0と適当なナボロン酸を反応させ、次いで保護基を切断し、実施例6.1の場合には保護基を直接切断して、精製することにより、実施例6と同様に製造された。実施例7:ギ酸4-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-10-イル}-ベンゾニトリル工程1:4-2-クロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-10-イルベンゾニトリル12mLの脱気したジオキサンおよび1.68mLの水中の、400mg1.12mmolの10-ブロモ-2-クロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール中間体例Int-1-3、172.1mg1.17mmolの4-シアノフェニルボロン酸、91mg0.112mmolのビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIおよび354.6mg3.35mmolの炭酸ナトリウムを、マイクロ波中、105°Cにて45分間加熱した。反応混合物を水/飽和塩化アンモニウム/ジクロロメタンの混合物に注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で2回洗浄し、乾燥させた硫酸ナトリウム。濾過および溶媒の蒸発後、残渣をHPLCにより精製して、114mgの表題化合物を得た。UPLC-MS:RT=1.51分;m/z=381ES、M11H-NMRδ959780-805773742-767738.工程2:1-{4-[10-4-シアノフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}-シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルエステル3.2mLのジオキサンおよび0.45mLの水中の、114mg0.3mmolの4-2-クロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-10-イルベンゾニトリル、122.9g0.3mmolの{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル、34.6mg0.03mmolのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0および95mg0.90mmolの炭酸ナトリウムを、マイクロ波キャップで密封したマイクロ波バイアル中、105°Cにて一晩加熱した加熱ブロック。通常の後処理後、粗混合物235mgを、さらに精製することなく次工程に用いた。工程3:ギ酸4-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-10-イル}-ベンゾニトリル15mLのジオキサン中の4M塩化水素中の、235mgの1-{4-[10-4-シアノフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}-シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。ジクロロメタンで瞬間trice抽出後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた硫酸ナトリウム。溶媒を蒸発させ、残渣189mgをHPLCにより精製して、50mgの表題化合物を得た。1H-NMRδ948821815803790773728-745225-242209-222191-207158-170.以下の実施例化合物は、10-ブロモ-2-クロロ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール中間体例Int-1-3と適当なボロン酸を反応させ、次いで得られた中間体と{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルを反応させ、保護基を切断し、その後精製することにより、実施例7と同様に製造された。実施例8:3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル}-ベンゾニトリル工程1:1-{4-[7-3-シアノフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}-シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルエステル1.5mLのジオキサンおよび0.2mLの水中の、80mg0.14mmolの{1-[4-7-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]-シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体例Int-2-1、41.3mg0.28mmolの3-シアノフェニルボロン酸、11.5mg0.014mmolのビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIおよび44.6mg0.42mmolの炭酸ナトリウムを、マイクロ波中、105°Cにて30分間加熱した。反応混合物を水/飽和塩化アンモニウム/ジクロロメタンの混合物に注ぎ、30分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で2回洗浄し、乾燥させた硫酸ナトリウム。濾過および溶媒の蒸発後、粗残渣172mgを、さらに精製することなく次工程に用いた。工程2:3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル}-ベンゾニトリル12mLのジオキサン中の4M塩化水素中の、172mg0.21mmolの1-{4-[9-3-シアノフェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。ジクロロメタンで抽出3回後、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、濾過した。溶媒を除去し、粗残渣117mgを、HPLCにより精製して、23mgの表題化合物を得た。UPLC-MS:RT=1.28分;m/z=475ES、M-NH21H-NMRδ958868849836799789775730-748228-243189-218154-170.以下の実施例化合物は、{1-[4-7-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体例Int-2-1と適当なボロン酸を反応させ、次いで保護基を切断し、実施例8.1の場合には保護基を直接切断して、精製することにより、実施例8と同様に製造された。実施例9:2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-カルボニトリル2.2mLのN,N-ジメチルアセトアミド脱気した中の、150mg0.26mmolの{1-[4-7-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]-シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体例Int-2-1、1.7mg0.026mmolの亜鉛、21.6mg0.026mmolのビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIおよび61.8mg0.53mmolのシアン化亜鉛を、マイクロ波中、110°Cにて4時間撹拌した。さらに当量のシアン化亜鉛および鱗片状亜鉛末spatelspitzeofzincを添加後、ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIの撹拌を、110°Cにて3時間継続した。反応未完であったが、混合物を後処理した。酢酸エチルの添加後、有機層を水および飽和塩化アンモニウムで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。274mgの{1-[4-7-シアノ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル-フェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルを得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた保護基の切断。目的のため、粗残渣を、13.4mLのジオキサン中の4M塩化水素と共に、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。ジクロロメタンで瞬間trice抽出後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をHPLCにより精製して、28.9mgの表題化合物を得た。UPLC-MS:RT=1.06分;m/z=399ES、M-NH21H-NMRδ963862823730-748225-239220189-210153-169.実施例10:ギ酸2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-カルボン酸メチルエステル3mLのジメチルアセトアミド脱気した中の、130mg0.23mmolの{1-[4-7-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]-シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体例Int-2-1、0.028mL0.68mmolのメタノール、60.3mg0.23mmolのヘキサカルボニルモリブデン、6.6mg0.023mmolのトリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート、104.2mg0.69mmolの1.8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、および17.3mg0.023mmolのトランス-ビス-アセテート-ビス-[o-ジ-o-トリルホスフィノベンジル]ジパラジウムIIを、マイクロ波中、105°Cにて30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水および飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の除去後、203mgの2-[4-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチル-フェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-カルボン酸メチルエステルを得た。この粗残渣203mgを、15mLのジオキサン中の4M塩化水素と共に、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。ジクロロメタンで瞬間trice抽出後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をHPLCにより精製して、42.7mgの表題化合物を得た。UPLC-MS:RT=0.97分;m/z=449ES、M11H-NMRδ959857831822722-752393232-250215-232192-212159-179。実施例11:2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-オール2mLの脱気したテトラヒドロフラン中の、200mg0.35mmolの{1-[4-7-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]-シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体例Int-2-1、98mg0.39mmolのビス-ピナコラトジボロン酸、103.4mg1.05mmolの酢酸カリウム、28.7mg0.035mmolのビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIを、マイクロ波バイアル中で、80°Cにて3時間加熱した加熱ブロック。反応が不完全なために、さらなる触媒を添加し、加熱を100°Cにて4時間継続した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。86mgの1-{4-[3-フェニル-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル]ピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。86mgの粗1-{4-[3-フェニル-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル]-ピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを、テトラヒドロフラン3.9mL、酢酸1.3mLおよび水1.3mLの混合物に溶解した。0.14mLの過酸化水素を添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈し、15分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発後、68.4mgの粗{1-[4-7-ヒドロキシ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。この粗残渣を、2.3mLのジオキサン中の4M塩化水素と共に室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。ジクロロメタンで瞬間trice抽出後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をHPLCにより精製して、12.6mgの表題化合物を得た。UPLC-MS:RT=0.82分;m/z=390ES、M-NH2方法C1H-NMRδ935883767720-752709690228-245189-220152-174。実施例12:{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル}-メタノール135.7mg0.247mmolの2-[4-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-カルボン酸メチルエステル実施例10に記載を、5mLのテトラヒドロフラン中に溶解した。18.8mg0.5mmolの水素化リチウムアルミニウムを-78°Cにて添加後、反応混合物を4時間撹拌した。さらに当量の水素化リチウムアルミニウムを添加後、撹拌をその温度にて3時間継続した。撹拌を室温にてさらに一晩継続した。さらに4当量の水素化リチウムアルミニウムを添加し、反応混合物を、室温にて24時間撹拌した。96mgの{1-[4-7-ヒドロキシメチル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]-シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルを、6mLのジオキサン中の4M塩化水素中で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。ジクロロメタンで瞬間trice抽出後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をHPLCにより制せして、2.3mgの表題化合物を得た。UPLC-MS:RT=0.85分;m/z=404ES、M-NH2実施例13:E-3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル}-アクリル酸メチルエステル工程1:E-3-{2-[4-1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチルフェニル]-3-フェニル-ピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル}アクリル酸メチルエステル200mg0.351mmolの{1-[4-7-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]-シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体例Int-2-1、60.5mg0.7mmolのアクリル酸メチルエステル、18.2mg0.06mmolのトリ-2-トリルホスファンおよび7.9mg0.035mmolの酢酸パラジウムIIを、2.47mLの脱気したアセトニトリル中に加えた。40.5mg0.4mmolのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を、マイクロ波中、110°Cにて1時間撹拌した。反応が不完全であったため、さらにアクリル酸メチルエステル30mgおよび触媒4mgを添加し、撹拌を110°Cにて2時間継続した。反応混合物を、水10mL、飽和塩化アンモニウム60mLおよびジクロロメタン150mLの混合物に注いだ。激しく撹拌後、有機層を分け、水層をジクロロメタン50mLで再び抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた硫酸ナトリウム。溶媒の除去後、粗生成物275mg、>100を、さらに精製することなく次工程に用いた。UPLC-MS:RT=1.70分;m/z=575ES、M1工程2:E-3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル}アクリル酸メチルエステル275mgの粗E-3-{2-[4-1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル}アクリル酸メチルエステルを、15mLのジオキサン中の4M塩化水素中で、室温にて18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムと共に、室温にて1時間撹拌した。ジクロロメタンの添加後、撹拌をさらに1時間継続した。有機層を分け、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をHPLCにより精製して、35.7mg15.7の表題化合物を得た。UPLC-MS:RT=1.12分;m/z=458ES、M-NH2δ932841805782761754730-749382248-263219-238198-218169-189.実施例14:E-3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル}-アクリルアミド工程1:E-3-[2-4-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロブチル}フェニル-3-フェニル-ピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル]アクリルアミド200mg0.351mmolの{1-[4-7-ブロモ-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イルフェニル]-シクロブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体例Int-2-1、49.9mg0.7mmolのアクリルアミド、18.2mg0.06mmolのトリ-2-トリルホスファンおよび7.9mg0.035mmolの酢酸パラジウムIIを、実施例13工程1に記載の通り、2.47mLの脱気したアセトニトリルで処理した。後処理後、281mg>100の粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。UPLC-MS:RT=1.42分;m/z=560ES、M1工程2:E-3-{2-[4-1-アミノシクロブチルフェニル]-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル}アクリルアミド281mgの粗E-3-[2-4-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロブチル}フェニル-3-フェニル-ピリミド[1,2-b]インダゾール-7-イル]アクリルアミドを、実施例13工程2に記載の通り、15.9mLのジオキサン中の4M塩化水素中で、室温にて18時間撹拌した。通常の後処理後、HPLCにより精製して、28.5mg12.4の表題化合物を得た。UPLC-MS:RT=0.82分;m/z=460ES、M1δ922833792775771751723-748245-263219-232198-218169-184.実施例15-01-{4-[3-フェニル-8-1H-ピラゾール-5-イルピリミド[1,2-b]インダゾール-2-イル]フェニル}-シクロブチルアミン206.7mgの粗5-[2-4-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロブチル}フェニル-3-フェニルピリミド[1,2-b]インダゾール-8-イル]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体例Int-3-0を、15mLのジオキサン中の4M塩化水素中に溶解した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール中に溶解し、PoraPakRxnCXカラム上に付した。該カラムを100mLのメタノールで洗浄し、生成物をメタノール/アンモニアで溶出した。溶媒を除去し、残渣をHPLCにより精製して、32.8mgの表題化合物を得た。UPLC-MS:RT=0.91分;m/z=440ES、M-NH21H-NMRδ1300940828821772-792725-748692220-240189-210153-168.以下の実施例化合物は、対応する中間体例の保護基を切断し、その後精製することにより、実施例15-0と同様に製造された。生物学的試験発明の化合物の商業的有用性を例示するために以下のアッセイを使用し得る。生物学的アッセイ1.0:Akt1キナーゼアッセイ本発明の化合物のAkt1阻害活性は、以下の段落に記載されるAkt1TR-FRETアッセイを使用して定量される。昆虫細胞で発現されたHis標識ヒト組換えキナーゼ完全長Akt1を、Invitrogen部品番号PV3599から購入した。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthanGmbHBerlin-BuchGermanyから購入できるビオチン化ペプチドビオチン-Ahx-KKLNRTLSFAEPGアミド型のC末端を使用した。アッセイのために、DMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液50μlを、黒い少容量384ウェルマイクロタイタープレートGreinerBio-OneFrickernhausenGermanyにピペットで入れ、アッセイ緩衝液[50mMトリス/HCl、pH7.5、5mMMgCl2、1mMジチオスレイトール、0.02トライトンX-100Sigma]中の2μlのAkt1溶液を加え、混合物を22°Cにて15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に、試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、アッセイ緩衝液中アデノシン三リン酸ATP、16.7μM→5μlアッセイ容量中の最終濃度は10μMと基質1.67μM→5μlアッセイ容量中の最終濃度は1μMの溶液の3μlを添加して、キナーゼ反応を開始し、生じた混合物を22°Cで60分間の反応時間でインキュベートした。酵素のロットによりアッセイ中のAkt1の濃度を調整し、直線範囲にアッセイがある適切なものが選択され、典型的な酵素濃度は、約0.05ngμl5μlのアッセイ容量中の最終濃度の範囲であった。EDTA水溶液50mMHEPES/NaOH、pH7.5中、100mMEDTA、0.1ウシ血清アルブミン中の、HTRF検出試薬の溶液5μl200nMのストレプトアビジン-XL665[Cisbio]および1.5nM抗ホスホ-セリン抗体[Milliporecat35-001]および0.75nMLANCEEu-W1024標識抗マウスIgG抗体[PerkinElmer]を加えて、反応を停止させた。得られた混合物を22°Cで1時間インキュベートして、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XL665および抗体に結合させた。その後、リン酸化基質の量を、抗マウスIgG-Eu-キレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動の測定により評価した。すなわち、350nmで励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光をHTRFリーダー、例えばRubystarBMGLabtechnologiesOffenburgGermanyまたはViewluxPerkinElmerで測定した。665nmと622nmでの発光の比を、リン酸化基質の量の尺度とした。データを標準化したインヒビターが無い場合の酵素反応=0阻害、酵素以外の他のすべてのアッセイ成分による酵素反応=100阻害。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上の20μM~1nMの範囲内の10個の異なる濃度20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM、および1nM、100倍濃縮ストック溶液のレベルで連続1:3希釈で、アッセイの前に調製した希釈シリーズで各濃度について二重測定で試験し、社内のソフトウェアを使用して4パラメータフィッティングによりIC50値を算出した。生物学的アッセイ2.0:Akt2キナーゼアッセイ本発明の化合物のAkt2阻害活性を、以下の段落に記載されるAkt2TR-FRETアッセイを使用して定量した。昆虫細胞で発現され、PDK1により活性化されたHis標識されたヒト組換えキナーゼ完全長Akt2を、Invitrogen部品番号PV3975から購入した。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthanGmbHBerlin-BuchGermanyから購入できるビオチン化ペプチドビオチン-Ahx-KKLNRTLSFAEPGアミド型のC末端を使用した。アッセイのために、DMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液50μlを、黒い少容量384ウェルマイクロタイタープレートGreinerBio-OneFrickernhausenGermanyにピペットで入れ、アッセイ緩衝液[50mMトリス/塩酸、pH7.5、5mMMgCl2、1mMジチオスレイトール、0.02トリトンX-100Sigma]中の2μlのAkt2溶液を加え、混合物を22°Cで15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に、試験化合物を酵素に予め結合させた。その後、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸ATP、16.7μM→5μlアッセイ容量中の最終濃度は10μMおよび基質1.67μM→5μlアッセイ容量中の最終濃度は1μMの溶液の3μlを添加して、キナーゼ反応を開始し、生じた混合物を22°Cで60分間の反応時間でインキュベートした。酵素のロットによりアッセイ中のAkt2の濃度を調整し、直線範囲にアッセイがある適切なものが選択され、典型的な酵素濃度は、約0.2ngμl5μlのアッセイ容量中の最終濃度の範囲であった。EDTA水溶液50mMHEPES/NaOH、pH7.5中、100mMEDTA、0.1ウシ血清アルブミン中のHTRF検出試薬の溶液5μl200nMのストレプトアビジン-XL665[Cisbio]と1.5nM抗ホスホセリン抗体[Milliporecat35-001]および0.75nMLANCEEu-W1024標識抗マウスIgG抗体[PerkinElmer]を加えて、反応を停止させた。得られた混合物を22°Cで1時間インキュベートして、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XL665および抗体に結合させた。その後、リン酸化基質の量を、抗マウスIgG-Eu-キレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動の測定により評価した。すなわち、350nmで励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光をTR-FRETリーダー、例えばRubystarBMGLabtechnologiesOffenburgGermanyまたはViewluxPerkinElmerで測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とした。データを標準化したインヒビターが無い場合の酵素反応=0阻害、酵素以外の他のすべてのアッセイ成分による酵素反応=100阻害。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上の20μM~1nMの範囲内の10個の異なる濃度20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、100倍濃縮ストック溶液のレベルで連続1:3希釈で、アッセイの前に調製した希釈シリーズで各濃度について二重測定で試験し、社内のソフトウェアを使用して4パラメータフィッティングによりIC50値を算出した。本発明の好適な化合物は、Akt1またはAkt2キナーゼアッセイで、平均IC50<5μM、さらに好ましくは平均IC50<0.5μM、さらにより好ましくは平均IC50≦0.1μMを示す。以下の表Iは、本発明の実施例化合物のデータを示す。細胞アッセイ3.0:p-AKT1/2/3-S473、-T308およびp-4E-BP1-T70アッセイKPL4乳房腫瘍細胞株PIK3CAH1047R、HER2O/Eおよびホルモン非依存的のような応答性細胞株において、PI3K-AKT-mTOR経路の阻害を評価するために、作用の分子機序を実験にて調査した。PI3K-AKT-mTOR軸のリン酸化基質を、経路阻害を評価するために読み出しとして用いた。細胞を、96ウェル細胞培養プレート上に1ウェル当たり60-80コンフルエントで播種した。37°C、5CO2で一晩インキュベート後、細胞を、37°Cにて2時間、化合物およびビヒクルで処置した。その後、細胞を150μlの溶解緩衝液で溶解させ、T308およびS473部位のリン酸化-AKTレベルおよびT70部位のp-4E-BP1を、対応するAlphaScreen登録商標SureFire登録商標アッセイキットPerkinElmer4E-BP1アッセイキットCatTRG4E2S10KAkt1/2/3p-Ser473TGRA4S500およびAkt1/2/3p-Thr308TGRA3S500ならびにIgG検出キット6760617Mを用いてマニュアルに記載の通りに決定した。全ての測定は、少なくとも二重試験で行われ、独立した繰り返しによって確認された。あるいは、pAKT-S473を、MULTI-SPOT登録商標アッセイシステムFaMesoScaleDiscoveryCatN41100B-1のAktDuplexを指示書の記載に従って使用して測定した。各アッセイは、20μgのタンパク質抽出物を用い、1ウェル中の全AKTおよびp-AKT含有量を同時に測定した。全ての測定は、少なくとも二重試験で行われ、独立した繰り返しによって確認された。P-AKTの値は、抽出物の全AKT含有量と比較したP-AKTレベルの割合として表す。生物学的アッセイ4.0:腫瘍細胞増殖アッセイ72時間の薬剤曝露後に、腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞ベースのアッセイで、化合物を試験した。細胞生存性は、CellTiter-Glow登録商標CTG、Promega、catG7571/2/3を用いて測定される。CellTiter-Glow発光細胞生存性アッセイは、培養中の生存細胞の数を決定するための方法である。検出は、生存細胞からのATP量の測定のための発光反応の使用に基づく。細胞中のATP量は、細胞生存性と相関する。膜の完全性の喪失後数分以内に、細胞はATP合成能を失い、内性ATPasesが残留ATPを破壊する。故に、ATPレベルは急速に低下する。細胞を、MTPCorning;3603、黒プレート、透明平底に90μLの増殖培地中の3000~5000細胞/ウェル細胞株により異なるで播種した。測定した各細胞株について、t=0時間およびt=72時間の時点の蛍光の測定のために別々のプレートに細胞を播種した。37°Cで一晩インキュベーション後、10μlの培地および100μlのCTG溶液を製造業者のプロトコールに従って加えた後、t=0時点での試料の発光値を測定した。t=72時間の時点のプレートを、細胞培養プレートに10μl加えた、最終濃度の10倍で増殖培地中に希釈した化合物を用いて処置した。次に細胞を37°Cで72時間インキュベートした。t=72時間のサンプルの発光値を測定した。データ分析は、簡単に説明すると、100増殖阻害Ciおよび増殖阻害されなかったDMSO対照データC0を示すために使用された24時間処置プレートからのデータを用い、IC50およびHill係数のためのMTSソフトウェアパッケージを用いて分析された。実験は、標準として参照化合物を用いて対照とした。実施例5.0-インビボラット薬物動態インビボ薬物動態実験について、試験化合物を雄ウィスターラットに0.3ないし1mgの用量で静脈内投与し、良好な耐容性を示す量のPEG400のような可溶化剤を用いて溶液として製剤された0.6ないし10mg/kgの用量で胃内部に投与された。静脈内投与後の薬物動態に関して、試験化合物を静脈内ボーラス投与し、血液サンプルを、投与後2分、8分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間で採取した。予期される半減期によって、さらなるサンプルをより後の時点例えば、48時間、72時間で採取した。胃内投与後の薬物動態学的に関して、試験化合物を絶食ラットに胃内投与し、血液サンプルを投与後5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間で採取した。予期される半減期によって、さらなるサンプルをより後の時点例えば、48時間、72時間で採取した。血液は、リチウム-HeparintubesMonovetten登録商標、Sarstedt中に集められ、3000rpmで15分間遠心した。上清血漿からの100μLのアリコートを取り、400μLの冷アセトニトリルを添加して沈殿させ、-20°Cにて一晩冷凍した。その後、サンプルを解凍し、3000rpmで、4°Cにて20分間遠心した。上清のアリコートを、LCMS/MS検出を備えるAgilent1200HPLC-システムを用いて分析試験するために使用した。PKパラメーターは、PK計算ソフトウェアを用いて非線形コンパートメント分析により計算した。PKパラメーターは、静脈内投与後の濃度-時間プロフィールに由来した:CLplasma:試験化合物の全血漿クリアランスL/kg/h;CLblood:試験化合物の全血液クリアランス:血漿/血中間の濃度比であるCp/Cbを含むCLplasmaCp/CbL/kg/時。PKパラメーターは、胃内投与後の濃度-時間プロフィールから計算した:Cmax:最大血漿濃度mg/L;Cmaxnorm:投与した用量で割ったCmaxkg/L;Tmax:Cmaxが観察された時間点h。パラメーターは、静脈内投与および胃内投与の両方の濃度-時間プロフィールから計算した:AUCnorm:投与された用量kgh/Lで割った、t=0hから無限推定されたの濃度-時間曲線下の面積;AUC0-tlastnorm:投与された用量kgh/Lで割った、t=0hから測定され得る結晶濃度についての最終時間点までの濃度-時間曲線下の面積;t1/2:終末半減期h;F:経口バイオアベイラビリティ:静脈内投与後のAUCnormで割った、胃内投与後のAUCnorm。当業者は、本発明の方法が抗癌性化合物のインビボ効果を示すことを認識し得る。例として、以下の実施例は、マウス異種移植片モデルにおけるインビボ効果の定量化法法を記載する。当業者は、代替の腫瘍材料からモデルを得るために、そのような原理を使用し得る。実施例6.0インビボ異種移植作用機序実験化合物が予想された作用経路で腫瘍に作用することを実証するために、AKTタンパク質のリン酸化を、PC3前立腺腫瘍を50mg/kgの化合物で一度処置して調査した。これに関して、PC3ヒト前立腺腫瘍を胸腺欠損ヌードマウスに異種移植した。PC3腫瘍細胞を、10FCSを含む推奨媒体中でATCCプロトコールに従って培養し、サブコンフルエント70状態で移植片を剥がした。50Matrigel中に懸濁した3x106腫瘍細胞を、雄マウスの鼠径部に皮下移植した。腫瘍を、60-80mm2の予め定められたサイズに増大させた。腫瘍がほぼ該サイズであったとき、動物を処置群と対照群に無作為化しグループサイズ:9匹の動物、処置を開始した。動物を、胃チューブを介して行われる、50mg/kgの化合物またはビヒクルの経口投与p.o.で1日1回処置した。各動物の処置は、個々の体重に基づいた。処置の2、5および24時間後に、各3匹の動物を屠殺し、PC3腫瘍を切除した。約5x5x5mmの腫瘍サンプルを、TissueLyzerQiagen、Germanyを用いて、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤の存在下で、氷下のMSD溶解バッファー中で溶解させた。腫瘍組織からの抽出物中のp-AKTS473のレベルを、ELISAベースのアッセイにおいて分析した。このアッセイは、製造業者の指示書に従い、MULTI-SPOT登録商標アッセイシステムFaMesoScaleDiscoveryCatN41100B1のAktDuplexに基づく。各アッセイは、20μgのタンパク質抽出物を使用し、1ウェル中の全AKTおよびp-AKT含有量を同時に測定した。全ての測定は、少なくとも二重試験で行われ、独立した繰り返しによって確認された。P-AKTの値は、抽出物の全AKT含有量と比較したP-AKTレベルの割合として表す。ビヒクル処置した腫瘍は、このモデルにおけるP-AKTの基底レベルを決定するために分析され、ビヒクルレベルと比較してP-AKTを決定するために標準化対照として使用された。実施例6.1インビボ異種移植片効果の実験化合物の治療有効性および耐容性を決定するために、ヌードマウスに異種移植したPC3前立腺腫瘍の腫瘍増殖が観察され得る。マウスを、ビヒクルまたは化合物で処置した。これに関して、PC3異種移植片を上記の通りに確立した。腫瘍を25-35mm2の予め定められたサイズに増大させた。腫瘍がほぼ該サイズであったとき、動物を処置群と対照群に無作為化しグループサイズ:8匹の動物、処置を開始した。各動物の処置は個々の体重に基づき、経口投与p.o.は、胃チューブを介して行われた。経口投与量は、マウス当たり10ml/kgであった。マウスを50mg/kgの化合物で1日1回処置した。腫瘍応答を、測径器を用いて腫瘍面積最も長い直径およびその垂直線から得るを決定することにより評価した。動物の体重を、処置に関連する毒性を測定するためにモニターした。腫瘍面積および体重の測定を、1週間に2-3回行った。統計分析をSigmaStatソフトウェアを用いて評価した。一元配置分散分析法を行い、対照との相違を、一対比較法Dunn’s法により比較した。T/C比処置/対照を、試験の最後での最終腫瘍重量で計算した。"