"7-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩。前記塩は、式IIによって示される請求項1に記載の塩。無水和物形態の、請求項1に記載の塩。水和物形態の、請求項1に記載の塩。a治療上有効な量の請求項1~4のいずれかに記載の塩、およびb少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、媒体、または賦形剤を含む医薬組成物。サイクリン依存性キナーゼ活性の阻害に反応する疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療上有効な量の請求項1~4のいずれかに記載の塩を投与するステップを含む方法。式Iの化合物を調製する方法であって、1ととを反応させてを形成することと、2をに変換することとを含む方法。ステップ1が、PdOAc2、BINAP、およびCs2CO3の存在下で行われる、請求項7に記載の方法。ステップ2が、HCl水溶液およびトルエンの存在下で行われる、請求項7に記載の方法。がさらにに変換される、請求項7に記載の方法。前記変換は、IPAおよびの存在下で行われる、請求項10に記載の方法。式IIIの化合物を調製する方法であって、を変換することを含む方法。の変換は、MnO2、NaCN、、およびTHFの存在下で行う、請求項12に記載の方法。は、から形成される、請求項12に記載の方法。式IIIの化合物を調製する方法であって、1ととを反応させてを形成することと、2を変換してを形成することと、3を変換してを形成することと、4を変換してを形成することとを含む方法。式IVの化合物を調製する方法であって、1ととを反応させてを形成することと、2を変換してを形成することと、3を変換してを形成することとを含む方法。前記反応は、n-BuOHの存在下で行う、請求項16に記載の方法。式IVの化合物を調製する方法であって、1ととを反応させてを形成することと、2をさらに変換してを形成することとを含む方法。本発明は、7-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩を対象とする。コハク酸塩は式IIで示される。7-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩は、無水和物形態、水和物形態、またはその混合物でもよい。一実施形態において、コハク酸塩は、無水和物の形態において99.9超である。一実施形態において、コハク酸塩は、無水和物の形態において99超である。一実施形態において、コハク酸塩は、無水和物の形態において97超である。一実施形態において、コハク酸塩は、無水和物の形態において95超である。一実施形態において、コハク酸塩は、無水和物の形態において90超である。7-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の無水和物形態は、優れた安定性、非吸湿性、および優れた溶解性を有する。本発明は、式Iの化合物および式IIの化合物を調製する方法も対象とする。本発明はさらに、式IIIの化合物を調製する方法を対象とする。式IIIの化合物を製造する従来の方法と比較して、本プロセスは、式IIIの化合物すなわちA1の全収率を4から30に改善した。さらに、従来の方法に必要とされる5つのカラム精製段階は、改善された本プロセスにおいては不要である。本発明はさらに、式IVの化合物を調製する方法も対象とする。式IVの化合物すなわちA2のこの合成において、n-ブタノールを溶媒として使用してA2dの塩化物をA2cで置き換えるための簡便法が開発されている。このプロセスにより、式IVの化合物の収率が上昇し、さらなるプロセスのためのクロマトグラフィー精製が回避された。要約すれば、出発原料A1式IIIの化合物、A2式IVの化合物、遊離塩基A4式Iの化合物、およびコハク酸塩A6式IIの化合物を製造する、量りやすく、より安全で、より簡単で、より高収率で、より費用効率の優れたプロセスが開発されている。従来の合成プロセスと比較して、全体の手順において、合成ステップが短くなり、全収率が0.9から12に上昇した。本発明はさらに、式IIの塩および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、媒体、または賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。本発明は、サイクリン依存性キナーゼ特に、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、およびCDK9から選択されるサイクリン依存性キナーゼの阻害に反応する疾患を治療する方法も対象とし、そのような治療を必要とする対象に、治療上有効な量の式IIの化合物を投与するスップを含む。サイクリン依存性キナーゼの阻害に反応するそのような疾患には、乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化管癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭部および/もしくは頸部癌、もしくは膀胱癌、またはより広い意味では、腎renal癌、脳腫瘍、もしくは胃癌gastriccancer;白血病、過形成、胃癌stomachcancer、結腸癌、喉頭癌、リンパ系癌、尿生殖路癌、骨癌、前立腺癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、腎癌kidneycancer、表皮癌、肝癌、食道癌、造血器癌、リンパ腫、骨髄腫、甲状腺濾胞癌;線維肉腫もしくは横紋筋肉腫などの間葉由来の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、もしくは神経鞘腫などの中枢神経系または末梢神経系の腫瘍;黒色腫;精上皮腫;奇形癌;骨肉腫;色素性乾皮症;角化棘細胞腫;甲状腺濾胞癌;カポジ肉腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫が含まれるが、限定されない。治療上有効な量は、必要とする対象に投与される場合に、サイクリン依存性キナーゼ活性の阻害により緩和される疾患状態の治療を果たすために十分な、本発明の塩の量を意味することを意図している。治療に有効となる本発明の所定の化合物の量は、疾患状態およびその重症度、それを必要とする対象の独自性などの因子に応じて変動するであろうが、その量は当業者によって通常決定できる。少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、媒体、または賦形剤は、当業者により容易に選択でき、望ましい投与態様によって決定されることになる。適切な投与態様の実例には、経口、経鼻、非経口、局所、経皮、および経直腸が含まれる。本発明の医薬組成物は、適切であると当業者に認識できるあらゆる医薬形態をとることがある。適切な医薬的形態には、錠剤、散剤、カプセル剤、坐薬、懸濁剤、リポソーム、およびエアゾールなどの固体、半固体、液体、または凍結乾燥製剤が含まれる。ここで、本発明の具体的な実施形態を以下の例を参照することにより示す。これらの例は、本発明を例示するだけのために開示され、本発明の範囲を制限するものとは決して解釈するべきではないことを理解されたい。実施例1化合物A1すなわち式IIIの化合物の調製化合物A1すなわち式IIIの化合物である2-クロロ-7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを以下の合成スキームに従って調製する。ステップそれぞれの詳細は、以下のステップ1.1~1.4で示す。ステップ1.5は、任意の精製ステップである。1.15-ブロモ-2-クロロ-N-シクロペンチルピリミジン-4-アミンA1f窒素置換した適切に備え付けられた5Lの四ツ口丸底フラスコに、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンA1h250g1.097mol、140.4mL、1.0eq.および酢酸エチル1127g,1250mLを入れる。内容物を20°Cで撹拌し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン283.5g2.194mol、382.0mL、2.0eq.を加える。酢酸エチル1127g,1250mLにシクロペンチルアミンA1g102.8g1.207mol、119mL、1.1eq.を溶解した溶液を60分間にわたって加える。18°Cから36°Cへの発熱が認められる。溶液を40°Cに加温する。この温度を、少なくとも6時間、または、HPLC分析によって判定した場合に、出発原料A1hのすべてが消費されるまで維持する。生じたスラリーを25°Cに冷却し、水500g500mLを加える。内容物を15分間撹拌して、相を分離させる。下水性層を除去し、有機層を水500g500mLでさらに1回洗浄する。試料を15分間撹拌して、相を分離させる。下水性層を除去する。有機相を体積1500mLに濃縮大気圧するバッチ温度=82°C。ヘプタン684g1Lを加え、体積1500mLに再度濃縮するバッチ温度=85°C。再びヘプタン684g1Lを加え、体積1500mLに再度濃縮するバッチ温度=96°C。試料を50°Cに冷却し、導入seedする。冷却を4°Cまで続け、温度を4°Cで1時間維持する。固体を濾過し、濾過ケーキを冷4°Cヘプタン137g200mLで1回洗浄する。固体を50°Cで16時間乾燥させ、化合物A1fを白色の結晶性固体、mp=95~96°Cとして259.0g88.0、補正得る。1.23-[2-クロロ-4-シクロペンチルアミノピリミジン-5-イル]プロパ-2-イン-1-オールA1d窒素置換した適切に備え付けられた5Lの四ツ口丸底フラスコに5-ブロモ-2-クロロ-N-シクロペンチルピリミジン-4-アミンA1f200g0.723mol、1.0eq.およびテトラヒドロフラン2303g,2600mLを入れる。混合物を撹拌し、加熱還流67°Cさせ、蒸留液200mLを収集する。試料を25°Cに冷却し、プロパルギルアルコールA1e52.7g0.940mol、55.6mL、1.3eq.、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物570.3g1.808mol、2.5eq.、および二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウムII25.4g0.036mol、0.05eq.を加える。試料を撹拌し、加熱還流67°Cさせ、この温度を2時間、または、HPLC分析によって判定した場合に、出発原料A1fの5~7が残留するまで維持する。試料を25°Cに冷却し、減圧下100mbar、最高内部温度30°Cで体積1150mLに濃縮してテトラヒドロフランを除去する。酢酸エチル541g,600mLを入れる。試料を、再び減圧下100mbar、最高内部温度30°Cで体積1150mLに濃縮して残留テトラヒドロフランを除去する。酢酸エチル2706g3000mL、および水1500g1500mLに重炭酸ナトリウム63gを溶解した溶液を加える。試料を25°Cで10分間撹拌し、相を分離する。有機上相を水1500g1500mLで1回洗浄する。試料を10分間撹拌し、相を分離する。有機上相を減圧下100mbar、最高内部温度30°Cで体積625mLに濃縮して酢酸エチルを除去する。アセトン1582g2000mLを濃縮物に加える。試料を撹拌し、加熱還流58°Cさせ、この温度で30分間維持する。次いで40°Cに冷却し、フィルターセルのパッドを通した濾過により浄化する。フラスコおよび濾過ケーキを、アセトン158g200mL、洗浄1回につき100mLを2回で2回洗浄する。試料を減圧下100mbar、最高内部温度30°Cで体積460mLに濃縮する。次いで4°Cに冷却し、この温度で1時間保持する。固体を濾過し、濾過ケーキを、冷4°Cアセトン158g100mLを2回で2回洗浄する。固体を50°Cで16時間乾燥させ、化合物A1dを黄褐色の結晶性固体、mp=162~163°Cとして85.6g47.4、補正得る。1.32-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメタノールA1c乾燥窒素で置換した5Lの四ツ口丸底フラスコに、3-2-クロロ-4-シクロペンチルアミノピリミジン-5-イルプロパ-2-イン-1-オール,A1d100g純度:98、0.389mol1.0eq.、過酸化物非含有テトラヒドロフラン880g1000mL、およびフッ化テトラブチルアンモニウム753g856mLの1.0MTHF溶液を入れる。内容物を25°Cで10分間撹拌し、次いで溶液を60°Cに加温する。この温度を、HPLC分析によって判定した場合に、出発原料であるA1dが≦2.5±0.5になるまで、1.5時間維持する。生じた溶液を30±3°C2未満に冷却し、減圧下で蒸留してTHFを除去する。2-プロパノール79g100mLを加える。試料を15分間撹拌し、次いで水1000g1000mLを30分間にわたって徐々に加える。試料を20±3°Cで30分間撹拌し、次いで濾過する。ケーキを水200g100mLを2回で2回洗浄する。固体を50°Cで16時間乾燥させ、化合物A1cを黄褐色の結晶性固体、mp=174~176°Cとして得る。1.42-クロロ-7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドA1乾燥した、窒素で置換したACE-100L反応容器に、シアン化ナトリウム97.3g、2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメタノールであるA1c2,500g、ジメチルアミンであるA1a2.0MTHF溶液16,680g19.5L、および無水N,N-ジメチルホルムアミド28,320g30.0Lを入れる。混合物を20±3°Cで15分間撹拌する。次いで、酸化マンガンIV2.06kgを加える。暗色のスラリーを30分間撹拌し、酸化マンガンIV12.36Kgを3回に分割して1回分:2.06kg、2回分:4.12g、3回分:6.18kg30分ごとに加える。最後の分を加えた後で、試料を1時間保持し、次いで酸化マンガンIVを6.18kg加える。試料を1時間保持する。次いで反応混合物を採取する。HPLC分析により判定した場合に、出発原料であるA1cが≦1.0±0.5である場合、反応は完了していると考えられる。次いで、Celiteのパッドを通して反応混合物を濾過し、酸化マンガンIVを除去する。反応器およびケーキを酢酸エチル23Lですすぐ。減圧下45±3°C、20mbarで濾液と蒸留液とを合わせ、THF、ジメチルアミン、酢酸エチルを除去する。試料を減圧下70±5°C、5mbarでさらに蒸留してDMFを除去する。濃縮物を酢酸エチル35Lで希釈する。生じた暗色の溶液を、硫酸鉄II水溶液水14LにFeSO47H2O1kg、水15L、および最後に10NaCl水溶液15Lで洗浄する。各洗浄の後で相を分離する。有機相を蒸留45°C、50mbarして水を共沸除去する。生じた粗製A1暗色で粘度の高い半固体残渣2,788gを次のステップで直接使うことができる。1.5手順:粗製A1から純粋A1の単離場合により、以下の方法1または2によって、ステップ1.4から粗製A1を精製することができる。方法1粗製A110gおよび1-プロパノール9mLを、均質な暗色の溶液が得られるまで静かに加温する。溶液を25±3°Cに冷却し、ヘキサン30~40mLを徐々に加える。試料を導入し、結晶が観察されるまで撹拌する。追加のヘキサン50~60mLを徐々に加える。加えたヘキサンの総体積は約90mLである。スラリーを22±3°Cで2時間保持し、次いで4°Cに冷却し、追加で2時間保持する。固体を濾過する。フラスコおよび濾過ケーキを、必要に応じてヘキサンで洗浄する。濾過ケーキを50°C、50mbarで乾燥させ、精製したA1を淡黄褐色の結晶性固体として6.35g得る。回収:63.5。方法2粗製A110gのEtOAc10mL中溶液を調製し、シリカゲルベッド100gに載せる。EtOAc/ヘキサン2/8300mLでカラムを溶離し、溶離液を廃棄する。次いで、EtOAc/ヘキサン5/5800mLでカラムを溶離し、生成物を単離するために溶離液を収集する2。溶離液2を粘度の低い油に濃縮する。ヘキサン100mLを徐々に加え、試料を22±3°Cで2時間撹拌する。試料を4°Cに冷却し、追加で2時間保持する。固体を濾過する。フラスコおよび濾過ケーキを、必要に応じてヘキサンで洗浄する。濾過ケーキを50°C、50mbarで乾燥させ、精製したA1を淡黄褐色の結晶性固体として6.05g得る。回収60.5。実施例2化合物A2すなわち、式IVの化合物であるtert-ブチル4-6-アミノピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレートの調製化合物A2すなわち、式IVの化合物であるtert-ブチル4-6-アミノピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレートを以下の合成スキームに従って調製する。ステップそれぞれの詳細は、以下のステップ2.1~2.4で示す。2.11-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジン塩酸塩A2b窒素置換した適切に備え付けられた22Lの四ツ口丸底フラスコに5-クロロ-2-ニトロピリジンA2d1392g8.78mol、1.0eq.、ピペラジンA2c1512g17.56mol、2.0eq.、およびn-ブタノール11,340g14,000mLを入れる。生じた懸濁液を撹拌し、95°Cに加熱する。この温度を少なくとも24時間、または、HPLC分析により判定した場合に、残留出発原料であるA2dが≧2面積の正規化になるまで維持する。生じたスラリーを、1時間にわたって25°Cに冷却する。固体を、ポリプロピレン濾過パッドを通して濾過する。濾過ケーキを、酢酸イソプロピル計2267g1300mLを2回で2回洗浄する。固体を60°Cで16時間乾燥させ、A2bを黄色の結晶性固体、mp>230°C分解として1769g82.3、未補正得る。2.2tert-ブチル4-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレートA2a窒素置換した適切に備え付けられた22Lの四ツ口丸底フラスコに、1-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジン塩酸塩A2b589g2.41mol、1.0eq.を入れる。テトラヒドロフラン10,223g11,500mL中の二炭酸ジ-tert-ブチル630.5g2.89mol、1.2eqの溶液を調製し、フラスコに入れる。生じた懸濁液を撹拌し、8±3°Cに冷却する。窒素置換した適切に備え付けられた5Lの四ツ口丸底フラスコに、炭酸カリウム499g3.61mol、1.5eq.を入れる。5Lのフラスコに、水3,600g3,600mLを加える。撹拌すると溶液が得られる。この溶液を25±3°Cに冷却し、30分間にわたって反応混合物へと移す。加える間中、バッチ温度を≦12±3°Cに維持する。混合物を22±3°Cに加温し、この温度を追加で1時間、またはTLC分析によって判定した場合に、出発原料であるA2bが見えなくなるまで保持する。2相の混合物を、Celiteのパッド250gを通して濾過する。濾過ケーキを、テトラヒドロフラン計800g450mLを2回で2回洗浄する。洗浄液と濾液とを合わせる。相を分離し、水性下相を廃棄する。濾液を、減圧下100mbar、最高内部温度40°Cで粘度の高いペーストに濃縮する。この全体のプロセスをさらに2回繰り返す。全3回の行程からの濃縮物と、窒素置換した適切に備え付けられた22Lの四ツ口丸底フラスコとを合わせる。ヘプタン4,719g6,900mLを濃縮バッチに加える。試料を撹拌し、減圧下100mbar、最高内部温度40°Cで粘度の高いペーストに濃縮する。再び、ヘプタン3,146g4,600mLを濃縮バッチに加える。生じた懸濁液を、37±3°Cで1時間撹拌し、22±3°Cに冷却し、15分間保持する。固体を、ポリプロピレン濾過パッドを通して濾過し、ヘプタン615g450mLを2回で2回洗浄する。固体を窒素掃引2により55°Cで16時間乾燥させ、化合物A2aを、黄色の結晶性固体、mp173~174°Cとして2,088g93.8得る。2.3tert-ブチル4-6-アミノピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレートA2窒素置換した2.5L厚肉Parrボトル定格圧力60psiに、tert-ブチル4-6-アミノピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレートA2a68g0.22mol,、50含水触媒である10炭素上パラジウム6.8g、およびメタノール807g1020mLを入れる。反応容器を窒素約30psiで3回不活性化し、反応混合物上の雰囲気を各回排出する。容器を水素約30psiで2回加圧し、反応混合物上の雰囲気を各回排出する。反応容器を水素で45psiまで加圧する。振とう器のモーターを起動する。反応は発熱的である。19°Cから54°Cへの温度の上昇が15分間にわたって認められ、その後水素の取り込みが止まる。混合物を1時間にわたって30°Cに冷却し、その時点で振とう器を止める。水素雰囲気を、上記のように窒素で置き換える反応容器を不活性化する。フィルターセルのパッド10gを通した濾過により触媒を除去する。この全プロセスをさらに1回繰り返し、両方の濾液を合わせ、清浄な3Lの四ツ口丸底フラスコに入れる。2.4生成物の単離ステップ2.3からの濾液を撹拌し、減圧下50mbar、最高内部温度40°Cで粘度の高いペーストに濃縮する。tert-ブチルメチルエーテル190g250mLを残渣に加える。試料を再び撹拌し減圧下50mbar、最高内部温度30°Cで粘度の高いペーストに濃縮する。ヘプタン342g500mLを残渣に加え、生じた懸濁液を22±3°Cで15分間撹拌する。固体を濾過し、濾過ケーキをヘプタン68g100mLで洗浄する。固体を50°Cで16時間乾燥させ、化合物A2を、黄褐色の板状晶、mp124~126°Cとして112.3g93.4得る。実施例37-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドすなわち式Iの化合物の調製化合物A4すなわち式Iの化合物である7-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドを、以下の合成スキームに従って調製する。ステップそれぞれの詳細は、以下のステップ3.1~3.2で示す。3.1tert-ブチル4-6-7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノピリリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレートA3窒素置換した3LのArgonaut反応器系に2-クロロ-7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド,上記ステップ1.4からの粗製A143.9g0.15mol.1.0eq、tert-ブチル4-6-アミノピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレートA245.9g0.165mol、1.1eq.、酢酸パラジウムII0.67g3.0mmol、0.02eq、±2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフタレンである±BINAP2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル3.73g6.0mmol、0.04eq、および4-メチル-2-ペンタノン275g344mLを入れる。生じた懸濁液を撹拌し、40±3°Cに加熱する。炭酸セシウム73.3g0.225mol、1.5eqを5~10gの分量で15分間にわたって加える。生じた懸濁液を撹拌し、100±3°Cに加熱する。この温度を3時間、または、HPLC分析により判定した場合に、残留出発原料であるA1が≦2面積の正規化になるまで維持する。プロセスステアリングコントロールProcessSteeringControlを使用して反応の進行を確認する。試料を70±3°Cに冷却し、水344g344mLを5分間にわたって加える。試料を50±3°Cに冷却し、この温度を30分間保持する。ヘプタン353g516mLを30分間にわたって加え、試料を2時間撹拌する。次いで混合物を22±3°Cに冷却し、少なくとも4時間保持するホールドポイント。固体を、ポリプロピレン濾過パッドを通して濾過する。4-メチル-2-ペンタノン24g30mLおよびヘプタン41g60mLの、冷却した4°C混合物で、濾過ケーキを洗浄する。HSGCPSCが、有機溶媒が≦1になることを示すまで、固体を60°Cで乾燥させ、A3を黄褐色の固体、mp215~217°C分解として72.6g得る。3.27-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドA4窒素置換した3LのArgonaut反応器系に、tert-ブチル4-6-7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノピリジン-3-イルピペラジン-1-カルボキシレートA367.4g0.126mol、1.0eq.、およびトルエン329g380mLを入れる。懸濁液を撹拌し、12±3°Cに冷却する。6N塩酸水溶液138g126mL、6.0eqを30分間にわたって加え、バッチ温度を≦15±3°Cに維持する。生じた2相溶液を25±3°Cに加温し、この温度を30分間、または、HPLC分析により判定した場合に、残留出発原料であるA3が≦2面積の正規化になるまで保持する。プロセスステアリングコントロールを使用して、反応の進行を確認する。1N塩酸水溶液250g250mLを加え、混合物を5分間撹拌する。2相反応混合物を、フィルターセル25gを通して濾過する。相を分離する。水性相生成物を含有するを、2Lの四ツ口丸底フラスコ使用装置一覧Apparatusentryの4に記載のように装備しているに入れ、15±3°Cに冷却する。50水酸化ナトリウム水溶液62g41mLを徐々に加えて、pHを3.2±0.3に調整し、加える間中、バッチ温度≦27±3°Cを維持する。Si-チオール官能性シリカゲル16.4gを加える。スラリーを50±3°Cで3時間撹拌する。樹脂を濾別し、フラスコおよび濾過ケーキを水50mLですすぐ。洗浄液と濾液とを合わせる。濾液をフラスコに移し戻し、Si-チオール官能性シリカゲル16.4gを加える。スラリーを50±3°Cで3時間撹拌する。シリカゲルを濾別する。フラスコおよび濾過ケーキを水50mLですすぐ。洗浄液と濾液とを合わせる。濾液をフラスコに移し戻し、再びSi-チオール官能性シリカゲル16.4gを加える。スラリーを50±3°Cで3時間撹拌する。シリカゲルを濾別する。フラスコおよび濾過ケーキを水50mLですすぐ。洗浄液と濾液とを合わせる。窒素置換した3LのArgonaut反応器系に濾液を入れ、15±3°Cに冷却する。50水酸化ナトリウム水溶液17g18mLを徐々に加えてpHを12.5±0.5に調整して、生成物バッチ体積=900mL、最大体積を沈殿させる。試料を22±3°Cで少なくとも6時間撹拌する。固体を、ポリプロピレン濾過パッドを通して濾過する。濾過ケーキを、洗浄液のpHが≦9になるまで、水340g85mLを4回で4回洗浄する。固体を60°Cで少なくとも16時間、または、LODが≦1になるまで乾燥させ、化合物A4を黄褐色の固体、mp194~195°Cとして45.7g84.9、補正得る。実施例47-シクロペンチル-2-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩すなわち化合物A6である式IIの化合物の調製化合物A6すなわち式IIの化合物である7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドコハク酸塩を、以下の合成スキームに従って調製する。窒素置換した1Lの四ツ口丸底フラスコに、コハク酸A511.16g0.0945mol、1.05eq.、2-プロパノール245g312mLを入れる。懸濁液を撹拌し、65±3°Cに加温して透明な溶液を得る。加温しながら、グラスファイバー濾紙を通して溶液を濾過する。A4に加えるために、濾液を30±3°Cで保持する。窒素置換した2Lの四ツ口丸底フラスコに、7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドA439.11g0.09mol、1.0eq、および2-プロパノール1115g1420mLを入れる。生じた懸濁液を撹拌し、80±3°Cに加熱して濁った黄色い溶液を得る。溶液を70±3°Cに冷却し、Celiteのパッド25gを通して濾過する。温かい、濾過したA4溶液を、窒素置換した3LのArgonaut反応器系に移し、80±3°Cに再加熱する。コハク酸/2-プロパノール溶液を1時間にわたって加え、加える間中、80±3°Cを維持する。コハク酸溶液の80を加えたら、バッチを導入する。加え終えたら、試料を80±3°Cで1時間撹拌し、1時間にわたって20±3°Cに冷却し、30分間保持し、固体を濾過する。濾過ケーキを2-プロパノール78g100mLで洗浄する。固体を60°Cで少なくとも16時間、またはLODが≦1になるまで乾燥させ、化合物A6を、黄色い結晶性固体、mp202~203°Cとして47.16g94.9、補正得る。実施例590RH下における式IIの化合物の物理的形態の特性評価実施例4で得た化合物A6の吸湿性を理解するために、0~90~0RHの湿度サイクル2回に曝露する。表1および図1は、各サイクルの90RHで化合物A6が2まで湿度を吸収することを示し、高湿度条件でのわずかな吸湿挙動を反映する。各サイクルにおいて、90RHの条件で水分吸収の急激な上昇も認められ、吸着挙動と脱着挙動との差は、90RHの条件で水和物形態の形成が起こっていることを反映している。100°C周辺で3の重量減少を示す吸熱転移を伴う別の結晶形が観察されるように、図2、3、および4は、化合物A6を90RHに曝露した際の物理的形態の変化を示し、双方とも90RH曝露後の水和物形態への変換を示す。実施例4で得られる化合物A6の約7.35は、90RHで無水和物形態から水和物形態に変換される。実施例690RH下における式IIの化合物の物理的形態の特性評価90RH下において観察された形態の変化が80RHでは起きていないことを確認するために、実施例4で得られた化合物A6を0~80~0RHの湿度サイクルに曝露する。表2および図5は、80RHで化合物A6が湿度を0.5まで吸湿することを示し、80°Cでほぼ非吸湿性の挙動を反映する。図5および6は、無水和物形態を反映する80RHに曝露する際に、式IIの化合物の物理的形態の安定性を示す。原体および製剤の安定性に関して、75RHでの物理的形態の安定性が望ましいので、式IIの化合物無水和物が開発に適している。実施例4で得られる化合物A6の約0.52のみが、80RHで無水和物形態から水和物形態へと変換される。実施例7溶解性水中における無水和物形態の溶解性は、約30mg/mlである。対照的に、水和物形態の溶解性は著しく低く、0.5mg/ml未満である。"