スフィンゴシン-1-ホスフェート受容体アゴニストである第一剤および脳変性疾患または進行性認知症の軽減または処置に有用な第二剤を含む、組合せ剤。第二剤がAMPA受容体アゴニスト、向知性剤、鎮痛剤および抗炎症剤から選択される、請求項1に記載の組合せ剤。第一剤が式I式中、R1は直線状または分枝状炭素鎖であり-これは、鎖中に二重結合、三重結合、O、S、NR6、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、および/または-これは、置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよい;またはR1は-フェニルアルキル炭素鎖である;または-フェニルアルキルただし、アルキルは直線状または分枝状炭素鎖であるであって、該フェニルアルキルは-所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝状炭素鎖、-所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝状アルコキシ鎖、-直線状または分枝状アルケニルオキシ、-フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、-C6-20アルキルで置換されているシクロアルキルアルキル、-C6-20アルキルで置換されているヘテロアリールアルキル、-ヘテロ環式C6-20アルキルまたは-C2-20アルキルで置換されているヘテロ環式アルキルで置換されており、そして上記におけるアルキル部分は-炭素鎖中、二重結合、三重結合、O、S、スルフィニル、スルホニル、またはNR6から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、かつ-置換基として、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そしてR2、R3、R4およびR5の各々は、独立して、H、C1-4アルキルまたはアシルである。で示される化合物またはその薬学的に許容される塩;または式IVaまたはIVb式中、XaはO、S、NR1sまたは基-na-であり;naは1または2であり、R1sはHまたはアルキルであり;R1aはH、OH、アルキルまたはOアルキルであり;R1bはH、OHまたはアルキルであり;各R2aは独立してHまたはアルキルから選択され、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されており;R3aはH、OH、ハロゲンまたはOアルキルであり;そしてR3bはH、OH、ハロゲン、アルキル、またはOアルキルであり;Yaは-CH2-、-C-、-CH-、-C-、OまたはSであり、そしてR4aはアルキルまたはアルケニルである。で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項1または2に記載の組合せ剤。第一剤が遊離形または薬学的に許容される塩形の2-アミノ-2-2-エチルプロパン-13-ジオールまたはFTY720-ホスフェートである、請求項1または2に記載の組合せ剤。第一剤が2-アミノ-2-2-エチルプロパン-13-ジオール塩酸塩またはFTY720-ホスフェートである、請求項1または2に記載の組合せ剤。認知能の損失の減少または阻害のための、進行性認知症または脳変性の処置のための、またはβ-アミロイド関連炎症性疾患または障害の処置のための、請求項1~5のいずれかに記載の組合せ剤。遊離形または薬学的に許容される塩形の2-アミノ-2-2-エチルプロパン-13-ジオールまたはFTY720-ホスフェートである薬剤の、脳変性疾患または進行性認知症の軽減または処置に有用な第二剤と組み合わせた使用。第二剤がAMPA受容体アゴニスト、向知性剤、抗炎症剤および鎮痛剤から選択される、請求項7に記載の使用。第二剤を第一剤と同時にまたは連続的に併用投与する、請求項7または8に記載の使用。第一剤が2-アミノ-2-2-エチルプロパン-13-ジオール塩酸塩である、請求項7から9のいずれかに記載の使用。A1末梢血単核細胞を、健常ボランティアの末梢静脈血から得る。LymphoprepR密度勾配遠心分離後、末梢血単核細胞を回収し、3回生理食塩水で洗浄する。単球の正の選択を、モノクローナル抗ヒトCD14抗体と接合したMACSコロイド状超常磁性マイクロビーズを、MACS緩衝液中の冷却した、新たに調製した末梢血単核細胞調製物に、製造業者の指示に従い添加することにより行う。細胞およびマイクロビーズを15分、4-6°Cでインキュベートする。その間に、分離カラムをMACS磁場中に置き、MACS緩衝液で室温で洗浄する。該細胞をMACS緩衝液で洗浄し、再懸濁し、分離カラムの頂上に負荷する。CD14-細胞含有溶離剤を回収し、カラムを磁場から離した後、捕捉された単球を6倍量の冷MACS緩衝液で溶出し、遠心分離し、05BSA含有培地に再懸濁する。免疫細胞化学によると、調製物は約98の純度である。走化性アッセイ白血球移動を、単球走化性のための5μm孔径ニトロセルロースフィルターを備えた改変48-ブラインドウェルマイクロケモタキシスチャンバーを使用して行う。ある実験において、細胞を20分、GFX500nM、スタウロスポリン10ng/mL、チルホスチン-2310ng/mL、ウォルトマニン10nM、コレラ毒素1nM、DMS20pg/mLから20μg/mLまたは百日咳毒素1nMとインキュベートする。fMLPへの単球走化性に影響するAβの効果を決定するために、細胞とAβ1aMから1μMを20分インキュベートする。2回洗浄後、50μlの細胞懸濁液1×106細胞/mLを走化性チャンバーの上部区画に置き、細胞をfMLPに向けて90分移動させる。これらの移動時間の後、フィルターを脱水し、固定し、ヘマトキシリン-エオシンで染色する。移動の深さを顕微鏡で、定量し、フィルター表面から3細胞の先端までの距離を測定する。データを指向性移動と非指向性移動の間の比率である走化性指数として示す。半定量的RT-PCR全RNAを8×106細胞からフェノール-クロロホルム-イソアミルアルコール抽出により単離する。逆転写酵素反応を、1μgのRNA上で、無作為ヘキサマー逆転写酵素を使用して行う。10μLの該逆転写酵素反応混合物を、次いで、PerkinElmerサーモサイクラー中で、1pmolのセンスおよびアンチセンスプライマー対を含む50μL反応混合物を、35サイクルのPCRに付す:95°C-30秒、53°C-60秒、72°C-30秒。HotStartTaqポリメラーゼはQiagenIncからである。プライマーを、受容体の約400bpコード配列の増幅のために設計する。プライマーは下記の通り設計する:スフィンゴシン-1-ホスフェート受容体1センス:CTGTGAACAATGCACTGG、アンチセンス:CCTACGTACTCAACATAGCC。S1PR3センス:ATCTGCAGCTTCATCGTC、アンチセンス:AGATTGAGGCAGTTC。S1PR2センス:ACCACGCACAGCACATAATG、アンチセンス:AAACAGCAAGTTCCACTCGG。S1PR4センス:TGAACATCACGCTGAGTG、アンチセンス:ATCATCAGCACCGTCTTC。S1PR5センス:GAAATGCAGCCAAAGGTG、アンチセンス:TTATCACCCACAAGGTCCTTC。PCR産物をアガロースゲル分析に付す。結果Aβ-およびAβ前駆体タンパク質誘導走化性。Aβが単球走化性を誘導することを確認するためおよびAβ前駆体タンパク質が同等に作用するか否かを調べるために、単球を異なる濃度のAβ10nmol/Lから1μmol/LまたはAβ-PP10nmol/Lから1μmol/Lに対して90分移動させた。単球の指向性移動を、単球走化性のための5μm孔径ニトロセルロースフィルターを備えた改変48-ブラインドウェルマイクロケモタキシスチャンバーを使用して測定する。移動の深さを顕微鏡で定量し、フィルター表面から3細胞の先端までの距離を測定する。データを指向性移動と非指向性移動の間の比率である走化性指数として示す。非指向性移動の距離は57±45μmであった。結果はAβは、ヒト単球で走化性を誘導し、最大応答が1pmol/Lであることを確認する。Aβ-PPは、走化性を濃度依存的方法で誘導し、最大応答はまた1pMである。ニューロペプチドによるAβおよびAβ-前駆体タンパク質誘導単球移動の阻害。単球誘引性ニューロペプチドがAβ-およびAβ-PP誘導単球移動に影響するか否かを線引きするために、細胞をニューロペプチド、例えばボンベシン、CGRP、SP、SNまたはVIPに暴露し、AβおよびAβ-PPに向かう走化性を上記の通り試験する。全てのニューロペプチドは、走化性を濃度依存的に阻害する。シグナル伝達酵素阻害剤はAβ誘導移動に影響する単球を数種の酵素遮断剤とインキュベートする。タンパク質キナーゼC阻害剤GFX、チロシンキナーゼ阻害剤チルホスチン-23、およびホスホリパーゼ-3阻害剤WTNを、最初に、シグナル伝達酵素阻害に使用する;次いで、Gタンパク質の関与をGiタンパク質を誘導することが既知のPTX、およびGsタンパク質を誘導することが既知のCTXで試験する。洗浄後、AβおよびAβ-PPに対する走化性実験を行う。データを指向性移動と無作為移動の間の比率である走化性指数で示す。無作為移動の平均距離は54±32μmである。NN-ジメチルスフィンゴシンはAβ-およびAβ-PP誘導単球移動を阻害するヒト単球を様々な濃度の選択的スフィンゴシンキナーゼ阻害剤、DMSで処置する。fMLPを対照誘引剤として使用する。DMSでの処置は、Aβ-およびAβ-PP誘導走化性を阻害し、一方fMLP誘導走化性には影響しない。S1P受容体アゴニストは、ヒト単球のAβおよびケモカインに対する移動を不活性化する単球をDMS、化合物Aまたは培地と20分インキュベートする。洗浄後、Aβ1pmol/Lに対する走化性実験を行う。データは指向性移動と無作為移動の間の比率である走化性指数で示す。無作為移動の平均距離は56±56μmである。DMSおよびS1P受容体アゴニスト単独では、細胞移動を阻害しないが、両剤での併用処置はAβおよびAβ-PPの走化性作用を回復させる。化合物Aでの結果は下記の通りである:S1P受容体mRNA発現はAβにより制御される様々な濃度20pg/mLから20μg/mLの化合物Aでの20分の前処置後、細胞を洗浄し、AβおよびAβ-PP1pMに対する走化性を上記の通り試験する。データを指向性移動と非指向性移動の間の比率である走化性指数として示す。インキュベーション時間の後、RT-PCRを行い、等量のcDNAをアガロースゲル電気泳動に付す。S1PR2およびS1PR5mRNAのAβ処置細胞での誘導を観察する。B臨床試験治験を、軽度から中程度のアルツハイマー型認知症を示すと同定された6名から10名の対照を含む群を用いて、DSM-IIIに従って行い、重度の心臓血管疾患、低血圧、重度の内分泌疾患、重度の肝臓疾患、腎不全を示す対象を除外する。本治験は0時のEEGおよび神経心理試験で開始する。次いで対照は下記の通りプラセボ、または治験薬投与を受け、EEGおよび神経心理試験を投与後60分、120分および180分に繰り返す。用いる神経心理試験は下記を含む:Buschkeの選択的記憶試験SelectiveRemindingforAnalysisofMemoryandLearningJVerbalLearningandVerbalBehaviour12543550;作文能の試験;および幾何学図形の記憶。治験の進行中、対象はプラセボまたはS1P受容体アゴニスト、例えば化合物Aの何れかを約025から約10mgの用量でpo投与で1回または分割用量で2または3回受ける。下記の付加的パラメータをモニターする:血液学:RBC、HB、HCT、WBC、白血球分画、沈降速度、血中グルコース。尿:アルブミン、グルコース。血清:アルカリホスファターゼ、ALT、AST、S-GT、S-ビリルビン、S-T4、S-T3、S-TSH、クレアチニン。上記要領でS1P受容体アゴニスト、例えば化合物Aを投与されている対象は、EEGの結果および神経心理試験の結果により証明される通り、プラセボを投与されている対象と比較して、状態の改善を示す。S1P受容体アゴニストを使用するとき、本発明の方法の実施に必要な1日投与量は、例えば、使用する化合物、宿主、投与の形態および処置すべき状態の重症度に依存して変化するであろう。好ましい1日投与量範囲は、1回量または分割用量で、約01から100mgである。患者のための適当な1日投与量は、例えば01から50mgpoの桁である。本S1P受容体アゴニストは任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル、飲用液、経鼻、肺の形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与し得る。経口投与用の適当な単位投与形態は、約01から30mg、通常025から30mgのS1P受容体アゴニスト、例えば化合物Aを、1個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。本S1P受容体アゴニストは任意の慣用の経路で、特に経腸的、例えば経口で、例えば飲用液、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で、または局所的に投与し得る。S1P受容体アゴニスト、例えば式Iの化合物を含む医薬組成物は慣用法で、例えばEP-A1-627406またはEP-A1-1002792に記載の通り製造し得る。本S1P受容体アゴニストは、唯一の成分として、または、他の脳変性疾患または進行性認知症の軽減または処置に有用な薬剤、例えばAMPA受容体アゴニスト、向知性剤、鎮痛剤または抗炎症剤と共に投与し得る。本明細書で使用する用語AMPA受容体アンタゴニストは、例えばWO98/17672に記載のキノキサリン-ジオンアミノアルキルホスホネート、またはEGIS8332-89-ジヒドロ-8-メチル-7H-13-ジオキソロ45-h23ベンゾジアゼピン-8-カルボニトリル、GYKI472614--フェニルアミン、イランパネルフェノキシエタナミン、KRP199-アミノカルボニルオキシメチル-1H-イミダゾル-1-イル-34-ジヒドロ-3-オキソ-6--2-キノキサリンカルボン酸、NS1209-スルホニルフェニル-126789-ヘキサヒドロ-8-メチル-2-オキソ-3H-ピロロ32-hイソキノリン-3-イリデンアミノオキシ-4-ヒドロキシブタン酸一ナトリウム塩、例えばWO98/14447に記載の通り製造、トピラメイト-ベータ-D-フルクトピラノーススルファメート、例えばUS535475に記載の通り製造およびタランパネル-7-アセチル-5--89-ジヒドロ-8-メチル-7H-13-ジオキソロ45-h23ベンゾ-ジアゼピン、例えばEP492485に記載の通り製造、YM90K、S-34730-キノリノン-3-ホスホン酸、Zonampanel-酢酸、GYKI-52466-フェニルアミン、ZK-200775-ホスホン酸、CP-465022-2-2--ビニル-6-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン、SYM-2189-6-メトキシ-1-メチル-1H-フタラジン-2-カルボン酸プロピルアミド、SYM-2206-5-メチル-5H-13ジオキソロ45-gフタラジン-6-カルボン酸プロピルアミド、RPR-117824-酢酸、LY-293558-エチル-デカヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語向知性剤は向知性植物抽出物、カルシウムアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン、ピラセタム、プリン誘導体、ピリチノール、ビンカミンおよびビンポセチンを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語向知性植物抽出物は、イチョウ葉からの抽出物を含むが、これに限定されない。本明細書で使用する用語カルシウムアンタゴニストは、シナリジンおよびニモジピンを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル塩酸塩、リバスチグミンおよびガランタミン臭化水素酸塩を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語プリン誘導体は、ペンチフィリンを含むが、これに限定されない。本明細書で使用する鎮痛剤はイブプロフェンを含むが、これに限定されない。好適な抗炎症剤は、例えばNSAID、例えばナプロキセンである。イチョウ葉からの抽出物は、例えば商品名GinkodilatTMの下に、例えば市販されている形で、添付文書の情報に従い投与できる。シナリジンは、例えば商品名CinnarizinforteratiopharmTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ニモジピンは、例えば商品名NimotopTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ドネペジル塩酸塩は、例えば商品名AriceptTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。リバスチグミンはUS5602176に記載の通り製造できる。それは、例えば商品名ExelonTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ガランタミン臭化水素酸塩は、例えば商品名ReminylTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ジヒドロエルゴトキシンは、例えば商品名HyderginTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ニセルゴリンは、例えば商品名SermionTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ピラセタムは、例えば商品名CerebroforteTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ペンチフィリンは、例えば商品名CosaldonTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ピリチノールは、例えば商品名EncephabolTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。ビンポセチンは、例えば商品名CavintonTMの下に、例えば、市販の形で投与できる。コード番号、一般名または商品名により同定した活性成分の構造式は、標準概論TheMerckIndexの現行版からまたはデータベース、例えばPatentsInternationalから取り得る。それらの対応する内容を引用により本明細書に包含させる。当業者は、活性成分を同定することが十分可能であり、これらの引用文献に基づき、同様に製造できる。S1P受容体アゴニストを他剤と共に投与するとき、併用投与する化合物の投与量は、もちろん、用いる併用剤のタイプ、用いる具体的薬剤、処置すべき状態などに依存して変化するであろう。本明細書で使用する用語併用投与または組み合わせ投与などは、選択した治療剤の単独の患者への投与を包含することを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。前記によって、本発明はなおさらなる局面において、下記を提供する:5aS1P受容体アゴニスト、例えば式Iの化合物、例えば化合物A、またはその薬学的に許容される塩である第一剤、およびb併用剤、例えば上記で定義の通りの第二剤を含む医薬的組み合わせ物。6治療的有効量のS1P受容体アゴニスト、例えば式Iの化合物、例えば化合物A、またはその薬学的に許容される塩、および例えば上記で定義の通りの、第二医薬物質を併用投与、例えば同時または連続的に投与することを含む、上記で定義の方法。S1P受容体アゴニストは本発明に従った使用で必要な投与量で、十分に容認性である。例えば、化合物Aはラットおよびサルで10mg/kgpoより大きい急性LD50を有する。