放射性医薬品を製造するためのシステムであって、5MeV以上の最低エネルギーを有する粒子から本質的になる、約200W以下の最大ビーム出力を有する荷電粒子のビームを発生し、荷電粒子の前記ビームを経路にそって導くための粒子加速器と、荷電粒子の前記ビームと相互作用しているときに放射性物質を製造するために選択された組成を有する標的物質を受けるために使用される、荷電粒子の前記ビームの前記経路内に位置する標的と、前記放射性物質を受け、少なくとも1つの試薬を受け、前記放射性医薬品を合成するための、少なくとも1つのマイクロリアクターおよび/またはマイクロ流体チップを有する放射性医薬品マイクロ合成システムとを備えるシステム。放射性医薬品を製造するためのバイオマーカー発生器であって、標的物質の核結合エネルギー以上のエネルギーに加速された荷電粒子を照射されたときに選択された放射性同位体を生成する前記標的物質を保持するための標的と、平均エネルギーが前記標的物質の前記核結合エネルギーに少なくとも等しい荷電粒子を含む、200Wの最大ビーム出力を有する粒子ビームを発生するための、前記荷電粒子で前記標的物質を照射し、前記選択された放射性同位体を生成するように構成された粒子加速器と、少なくとも1つのマイクロリアクターまたはマイクロ流体チップを備える、前記選択された放射性同位体から放射性医薬品を合成する放射性医薬品マイクロ合成システムとを備えるバイオマーカー発生器。前記荷電粒子の前記平均エネルギーは、5MeVから18MeV、5MeVから10MeV、7MeVから10MeV、8MeVから10MeV、または7MeVから18MeVの範囲からなる群から選択された範囲内ある請求項2に記載のバイオマーカー発生器。前記荷電粒子の前記平均エネルギーは、5MeVから10MeVの範囲内にある請求項3に記載のバイオマーカー発生器。前記粒子加速器は、サイクロトロンであり、前記荷電粒子は、陽子および重陽子からなる群から選択される請求項2に記載のバイオマーカー発生器。標的は、前記サイクロトロンが発生する磁界内に配置され、前記粒子ビームは前記磁界を出ることなく前記標的物質を照射する請求項5に記載のバイオマーカー発生器。前記荷電粒子は、陽子および重陽子からなる群から選択され、前記荷電粒子の前記平均エネルギーは、5MeVから10MeVの範囲内にあり、前記最大ビーム出力は、200Wである請求項2に記載のバイオマーカー発生器。前記最大ビーム出力は、50W、75W、100W、125W、150W、および175Wからなる群から選択される請求項2に記載のバイオマーカー発生器。前記最大ビーム出力は、50Wである請求項8に記載のバイオマーカー発生器。前記選択された放射性同位体を1回の製造で約2.59GBq70mCiの最大量で製造する請求項2に記載のバイオマーカー発生器。前記選択された放射性同位体は、18Fであり、前記放射性医薬品は、[18F]2-フルオロ-2-デオキシ-D-グルコースであり、前記粒子加速器は最大放射能が約0.666GBq18mCiおよび約0.185GBq5mCiからなる群から選択される1回分のフッ素18を製造する請求項2に記載のバイオマーカー発生器。1単位用量程度の放射性医薬品を製造するためのバイオマーカー発生器であって、標的物質の核結合エネルギー以上のエネルギーに加速された荷電粒子を照射されたときに選択された放射性同位体を生成する前記標的物質を保持するための標的と、200Wの範囲内の最大ビーム出力を有する粒子ビームを発生するためのサイクロトロンであって、前記粒子ビームは平均エネルギーが5MeVから10MeVの範囲内にある陽子および重陽子からなる群から選択される荷電粒子を含み、前記粒子加速器は前記標的物質を前記荷電粒子で照射し、前記選択された放射性同位体を製造するように構成されているサイクロトロンと、マイクロ流体リアクターおよびマイクロ流体チップからなる群から選択されたコンポーネントを備える、前記選択された放射性同位体から放射性医薬品を合成するためのマイクロ反応デバイスとを備えるバイオマーカー発生器。標的は、前記サイクロトロンが発生する磁界内に配置され、前記粒子ビームは前記磁界を出ることなく前記標的物質を照射する請求項12に記載のバイオマーカー発生器。前記選択された放射性同位体を1回の製造で約2.59GBq70mCiの最大量で製造する請求項12に記載のバイオマーカー発生器。前記選択された放射性同位体は、18Fであり、前記放射性医薬品は、[18F]2-フルオロ-2-デオキシ-D-グルコースであり、前記粒子加速器は最大放射能が約0.666GBq18mCiおよび約0.185GBq5mCiからなる群から選択される1回分のフッ素18を製造する請求項12に記載のバイオマーカー発生器。前記最大ビーム出力は、50W、75W、100W、125W、150W、および175Wからなる群から選択される請求項12に記載のバイオマーカー発生器。前記最大ビーム出力は、50Wである請求項16に記載のバイオマーカー発生器。1単位用量程度の放射性医薬品を製造する方法であって、標的物質の核結合エネルギー以上のエネルギーに加速された荷電粒子を照射されたときに選択された放射性同位体を生成する前記標的物質を供給するステップと、200Wの最大ビーム出力を有する荷電粒子の粒子ビームを発生するステップであって、前記荷電粒子は陽子および重陽子からなる群から選択され、前記荷電粒子は前記標的物質の核結合エネルギーに少なくとも等しい平均エネルギーになるまで加速される、ステップと、前記標的物質を前記荷電粒子で照射することによって前記標的物質から1前駆体単位用量程度で1回の製造当たり最大量の前記放射性同位体を製造するステップと、マイクロ流体リアクターおよびマイクロ流体チップからなる群から選択されたマイクロ反応デバイスを使用して1単位用量程度で前記放射性同位体を最大量の放射性医薬品中に合成して入れるステップとを含む方法。粒子ビームを発生する前記ステップは、粒子ビームを発生するようにサイクロトロンを構成するステップをさらに含み、前記標的物質を前記サイクロトロンが発生する磁界内に配置するステップと、前記粒子ビームが前記磁界から出ることなく前記標的物質を前記粒子で照射するステップとを含む請求項18に記載の方法。1回の製造当たりの製造される前記選択された放射性同位体の前記最大量は、約2.59GBq70mCiである請求項18に記載の方法。前記選択された放射性同位体は、18Fであり、前記放射性医薬品は、[18F]2-フルオロ-2-デオキシ-D-グルコースであり、1回の製造当たりの製造される前記選択された放射性医薬品の前記最大量は約0.666GBq18mCiおよび約0.185GBq5mCiからなる群から選択される請求項18に記載の方法。前記最大ビーム出力は、50W、75W、100W、125W、150W、および175Wからなる群から選択される請求項18に記載の方法。前記最大ビーム出力は、50Wである請求項22に記載のバイオマーカー発生器。前記荷電粒子の前記平均エネルギーは、5MeVから18MeV、5MeVから10MeV、7MeVから10MeV、8MeVから10MeV、または7MeVから18MeVの範囲からなる群から選択された範囲内にある請求項18に記載の方法。前記荷電粒子の前記平均エネルギーは、5MeVから10MeVの範囲内にある請求項24に記載の方法。前記荷電粒子は、陽子および重陽子からなる群から選択され、前記荷電粒子の前記平均エネルギーは、5MeVから10MeVの範囲内にあり、前記最大ビーム出力は、200Wである請求項18に記載の方法。0013改善されたバイオマーカー発生器および単位用量程度の量の短命の放射性医薬品を効率よく製造するのに適した方法について、ここで説明し、添付図面に例示する。改善されたバイオマーカー発生器は、粒子加速器と放射性医薬品マイクロ合成システムとを備える。改善されたバイオマーカー発生器のマイクロ加速器は、1単位用量程度の量の放射性医薬品を合成する際に有用な放射性同位体を製造する過程に最適化されており、従来の放射性医薬品サイクロトロンと比べたときにサイズ、必要電力、および重量の面で著しい軽減が可能である。改善されたバイオマーカー発生器の放射性医薬品マイクロ合成システムは、マイクロリアクターおよび/またはマイクロ流体チップを備え、1単位用量程度の量の放射性医薬品を合成する過程に最適化され、従来の放射性医薬品処理システムと比べたときに必要な放射性同位体の量および処理時間の著しい低減が可能な少量化学合成システムである。0014改善されたバイオマーカー発生器は、特定の分子に化学的に結合された例えば、共有結合またはイオン結合された、約1単位用量の放射性同位体を製造するための小型低出力粒子加速器これ以降マイクロ加速器と称するを備える。マイクロ加速器は、1回の作動当たり最大量の放射性同位体を製造し、この最大量は、放射性医薬品マイクロ合成システムが単位用量のバイオマーカーを合成するのに必要とする放射性同位体の量とほぼ等しい。マイクロ加速器は、さまざまな新規性のある特徴を、独立して、または組み合わせて利用して、サイズ、重量、必要電力、および消費電力の低減を果たす。説明されているマイクロ加速器の特徴により、平均エネルギーが5MeVから18MeVの範囲内、またはそのさまざまな部分範囲内にあり、最大ビーム出力が50Wから200Wの範囲内にある粒子ビームを使用して約2.59GBq70mCiの最高放射能を有する放射性同位体を製造することができる。0015マイクロ加速器の一特徴は、永久磁石を使用して、加速時にイオンを封じ込め、従来の放射性医薬品サイクロトロンに共通の電磁コイルを排除する点にある。永久磁石およびディー電極はそれぞれ、くさび形であり、実質的に円形の配列となるように配置される。選択されたディー電極内の一連のコリメータチャンネルは、最初に、導入されるイオンの経路を配列の中心に導く。一連のコリメータチャンネルを出た後のイオンは、所望のエネルギー準位に達するまでディー電極の主チャンネルを通過する。永久磁石サイクロトロンは、従来の放射性医薬品サイクロトロンに比べてコスト、信頼性、サイズ、重量、必要なインフラストラクチャ、および必要な電力の面で実質的改善をもたらす。0016マイクロ加速器の別の一特徴は、RF整流電源から電力を供給される改善された無線周波RFシステムの使用である。整流された入力は高電圧トランスにつながっており、RF発振器に電力を供給する。RFシステムが発生するRF信号は、線間電圧周波数によってエンベロープされるRF発振器の共振周波数における高いピーク-ピーク出力電圧である。荷電粒子は、線間電圧サイクルの一部においてのみ加速される。その結果のRF電源は、電流を増大させることによって低下した活動を補償する。0017マイクロ加速器のさらなる特徴は、標的が磁界内に置かれ、粒子ビームがまだ磁界内にありながら内部標的を照射する内部標的サイクロトロンの使用である。これは、磁石システムは、標的物質を放射性同位体に変換する原子核反応に関係する有害な放射線を閉じ込めるのを支援することができ、従来の陽イオンサイクロトロンに内在する主な放射線源が不要になる。その結果、マイクロ加速器は、陽イオン粒子ビームに通常は付随する著しい欠点を持たない利点を活かすことができる。正に帯電した粒子のビームは、一般的に負に帯電した粒子のビームに比べて安定しているが、それは、荷電粒子がサイクロトロン内で曝される高速で電子を喪失する可能性が低いからである。電子を失うと、通常は、荷電粒子がサイクロトロンの内面に衝突し、さらなる放射線を発生する。過剰な放射線の発生を最小限度に抑えることで、必要な遮蔽の量を減らせる。それに加えて、陽イオンサイクロトロンで必要な真空ポンプ機器を著しく減らせる。遮蔽および真空ポンプ機器の量を減らすことで、サイクロトロンのサイズ、重量、コスト、複雑さ、必要な電力、および消費電力が低減される。0018処理時間を短縮し、化学プロセスのさまざまな段階を正確に制御する、マイクロリアクターおよびマイクロ流体チップを使用することによって、放射性医薬品マイクロ合成システムは、所望のバイオマーカーを合成するために必要な放射性同位体の量の直接的に減らす処理時間の著しい短縮をもたらす。0019改善されたバイオマーカー発生器を使用して放射性医薬品を製造するための方法は、マイクロ加速器を構成し、荷電粒子を生成し、荷電粒子を加速し、粒子ビームを形成して標的物質を照射し、放射性同位体を製造することを必要とする。改善されたバイオマーカー発生器では、放射性医薬品の製造分野においては異常なくらいに少ない量の標的物質を使用する操作が可能になる。照射した後、放射性同位体および少なくとも1つの試薬を放射性医薬品マイクロ合成システムに送る。放射性同位体は、必要に応じて処理に通される。最終的に、放射性医薬品マイクロ合成システムが、放射性同位体を1つまたは複数の試薬と組み合わせてバイオマーカーを合成する。0020システムは、少なくとも1つのマイクロリアクターおよび/またはマイクロ流体チップを有する放射性医薬品マイクロ合成システムを備える。放射性同位体および少なくとも1つの試薬の単位用量または前駆体単位用量precursoryunitdoseを使用することで、放射性医薬品マイクロ合成システムは1単位用量程度のバイオマーカーを合成する。マイクロリアクターまたはマイクロ流体チップまたは両方を用いた化学合成は、従来の大規模化学合成技術を用いた化学合成より著しく効率的である。収率はより高く、反応時間はより短く、それにより、単位用量のバイオマーカーを合成するのに必要な放射性同位体の量を著しく低減する。したがって、マイクロ加速器は1回の製造でそのような比較的少量の放射性同位体のみを製造するため、マイクロ加速器の最大ビーム出力は、従来の粒子加速器のビーム出力よりおよそ2桁から3桁小さい。最大ビーム出力のこの劇的な低減の直接的な結果として、マイクロ加速器は、従来の粒子加速器より著しく小型かつ軽量であり、さほど厳格でない基礎構造要件を有し、はるかに小さい電力を必要とする。それに加えて、RF発振器を含む、磁石、磁石コイル、真空ポンプ、および電源など、小型低出力加速器のコンポーネントの多くは、比較的安価で、あまり高度でない。0021マイクロ加速器と少なくとも1つのマイクロリアクターおよび/またはマイクロ流体チップを有する放射性医薬品マイクロ合成システムとを組み合わせた結果相乗効果が得られることは決して誇張ではない。この組み合わせは、改善されたバイオマーカー発生器の本質であるが、これにより、1単位用量のバイオマーカーのほぼオンデマンドの合成と併せておおよそ1単位用量の放射性同位体を製造することが可能になる。改善されたバイオマーカー発生器は、小規模な地域病院の場合でも撮像現場での社内バイオマーカー生成を実現可能な選択肢にする経済的代替的手段である。0022本発明の上述の特徴は、図面とともに読まれる本発明の以下の詳細な説明からより明確に理解されるようになるであろう。0023改善されたバイオマーカー発生器および単位用量程度の量の短命の放射性医薬品を効率よく製造するのに適した方法について、ここで説明し、添付図面に例示する。改善されたバイオマーカー発生器は、粒子加速器と放射性医薬品マイクロ合成システムとを備える。改善されたバイオマーカー発生器のマイクロ加速器は、1単位用量程度の量の放射性医薬品を合成する際に有用な放射性同位体を製造する過程に最適化されており、従来の放射性医薬品サイクロトロンと比べたときにサイズ、必要電力、および重量の面で著しい軽減が可能である。改善されたバイオマーカー発生器の放射性医薬品マイクロ合成システムは、マイクロリアクターおよび/またはマイクロ流体チップを備え、1単位用量程度の量の放射性医薬品を合成する過程に最適化され、従来の放射性医薬品処理システムと比べたときに必要な放射性同位体の量および処理時間の著しい低減が可能な少量化学合成システムである。0024本明細書で使用されているように、マイクロリアクターおよびマイクロ流体チップという用語は、マイクロスケール、ナノスケール、およびピコスケールのシステムを含む広い意味で体積の小さな反応システムを指す。本明細書で使用されているように、放射性医薬品という用語は、共有結合された放射性同位体例えば、2-デオキシ-2-[18F]フルオロ-D-グルコース[18F]FDG、無機放射性イオン溶液例えば、Na[18F]Fイオン溶液、または任意の放射性ガス例えば、[11C]CO2を含む、特に撮像を目的として患者もしくは被検体に例えば、吸入、摂取、または静脈注射により投与することを意図されている放射性分子撮像プローブを含む、有機または無機化合物を包含する。このようなプローブは、当技術分野では放射性トレーサーおよび放射性リガンドとして、またより一般的には放射化学物質とも称される患者および被検体という用語は、人間または動物の被検体を指し、特にすべての哺乳類を含む。単位用量は、特定のクラスの患者もしくは被検体に画像診断のため投与される放射能の量を指す。1単位用量の放射性医薬品は、1単位用量の放射性同位体を必ず含む。0025前に説明したように、従来の放射性医薬品の製造では、放射性同位体に対して処理および配給がなされる比較的長い時間にわたって生じる著しい放射性崩壊を認識したうえで、大量の放射性同位体を、典型的にはキューリーのオーダーで生成することを重視している。本発明の改善されたバイオマーカー発生器は、数十ミリキューリー程度の1回の作動当たりの最大量の放射性同位体を製造するように設計されているという点で確立されている慣例から著しく逸脱する。マイクロ加速器は、1回の製造当たり最大約2.59GBq70mCiの所望の放射性同位体を製造する。このスケールで放射性同位体を製造する粒子加速器が必要とするビーム出力は、放射性医薬品の製造に使用される従来の粒子加速器に比べて著しく小さい。マイクロ加速器は、200Wの最大ビーム出力を有する粒子ビームを発生する。さまざまな実施形態において、マイクロ加速器は、約200W、175W、150W、125W、100W、75W、または50Wの最大ビーム出力を有する粒子ビームを発生する。最大ビーム出力のこの劇的な低減の直接的な結果として、マイクロ加速器は、放射性医薬品の製造で使用される従来の粒子加速器より著しく小型かつ軽量であり、必要とする電力は少なくて済む。マイクロ加速器のコンポーネントの多くは、放射性医薬品の製造で使用される従来のサイクロトロンに比べて安価であり、またあまり高度でない。0026図3は、上側および下側プラットフォームが開放構成である永久磁石10aを使用するサイクロトロンこれ以降永久磁石サイクロトロンと称するの形態のマイクロ加速器の選択された部分の一実施形態を例示している。図4は、下側プラットフォーム内のコンポーネントを遮るもののない状態で示すように上側プラットフォームを省いてある。図5は、上側および下側プラットフォーム29が閉鎖構成であるように示されている図3のマイクロ加速器の断面図である。上側および下側プラットフォーム29のそれぞれは、その内側に空洞を画成し、これにより、上側および下側プラットフォーム29が係合したときに、空洞31が加速室27を画成する。複数の永久磁石20が、上側および下側プラットフォーム29のそれぞれの空洞内に円形配列の形態で配置され、磁極を形成する。上側プラットフォームに搭載されるそれぞれの永久磁石20は、下側プラットフォームに搭載される対応する永久磁石20と対向する対を形成する。永久磁石20の各対の間の谷は、複数のディー電極45によって占有され、それぞれの谷にディー電極が1つずつ配設される。中心に配置されたイオン入射開口部33は、上側および下側プラットフォーム29を通して画成され、これにより、イオン源82はディー電極45と永久磁石20の円形配列の中心でイオンを発生することができる。図5に示されているように、マイクロ加速器は、下側プラットフォームによって画成される複数の貫通開口部を介してディー電極45のそれぞれと電気的に連通するRFシステム44を備える。それぞれのディー電極45に取り付けられているディー電極支持体46は、対応する貫通開口部を貫通し、取り付けられているディー電極をRFシステム44に電気的に接続する。0027永久磁石20およびディー電極45のそれぞれはくさび形の形状となっている。それぞれの永久磁石20は、配列の中心の近くに位置する第1の端部と配列の周囲の近くに位置する第2の端部とを有する。同様に、それぞれのディー電極45は、配列の中心の近くに位置する第1の端部と配列の周囲の近くに位置する第2の端部とを有する。ディー電極45のそれぞれは、イオンが加速されたときに通過する主チャンネル14を画成する。ディー電極45が、谷とともに配設されている場合、永久磁石の磁極先端部の面は、主チャンネル14を画成するディー電極の対応する水平部材の側と実質的に同じ平面内に配設される。例示されている実施形態では、ディー電極の水平内面は、磁石の対の対応する磁極面と実質的に同一平面上にある。上側および下側プラットフォーム29が係合した場合、上側および下側プラットフォーム29の対応する永久磁石20の間の磁石の間隙が画成される。したがって、チャンネル全体が、その中で加速されるイオンに対する遮られない飛行経路を構成する、実質的に均質な高さを有する。0028上側および下側プラットフォーム29は、複数の脚部37によって支持される。図5に最もよく示されている、例示的な実施形態において、それぞれの脚部37は、空気圧または油圧シリンダ38の本体部によって画成される。下側プラットフォームは、シリンダ38のそれぞれのピストンロッド39を摺動可能に受け入れるための複数の貫通開口部35を画成する。それぞれのピストンロッド39の遠位端42は、上側プラットフォームに接続される。そのため、上側および下側プラットフォーム29の係合は、ピストンロッド39を各シリンダ38内に引っ込めることによって達成される。上側および下側プラットフォーム29の分離は、ピストンロッド39をシリンダ38内から伸長させることによって達成される。この構造が開示されているが、他の構成も同様に企図されることは理解されるであろう。0029図6は、イオン飛行経路を示す永久磁石サイクロトロン10aの上面断面図である。一連のコリメータチャンネル13a、13b、13cは、最初に、導入されるイオンの経路を配列の中心に導くために使用される。それぞれのコリメータチャンネル13a、13b、13cは、上側および下側プラットフォーム29に搭載される対応する永久磁石20の間の間隙内への出口を画成する。例示されている実施形態では、第1のコリメータチャンネル13aは、所望の初期エネルギーに励起される配列の中心に導入されるイオンを受け入れる。第1のコリメータチャンネル13aを出たイオンは、一般的に弓形のコースにそって間にある丘を横切って進み、第2のコリメータチャンネル13bに入る。同様に、第2のコリメータチャンネル13bを出たイオンは、間にある丘を横切って進み、第3のコリメータチャンネル13cに入る。第1、第2の、および第3のコリメータチャンネル13a、13b、13cは、加速時にイオンの第1の回転を画成するように構成される。所望の初期エネルギー準位を有しないイオンは、そのようなイオンが第1のコリメータチャンネル13aに入れないようにすることによってはじかれる。第3のコリメータチャンネル13cを出た後のイオンは、所望のエネルギー準位に達するまでディー電極45のそれぞれによって画成される主チャンネル14を通過する。0030永久磁石サイクロトロン10aは、電磁石または超電導磁石を使用する10MeV以下のエネルギーを持つ粒子ビームを生成する従来のサイクロトロンと比較してコストおよび信頼性の面で実質的改善をもたらす。永久磁石サイクロトロン10aにより、従来の放射性医薬品サイクロトロンに共通の電磁波コイルが不要になるため、体積および重量が著しく低減される。一実施形態では、マイクロ加速器の体積および重量は、従来の放射性医薬品サイクロトロンの40であり、対応する最小機器コスト節約は従来の放射性医薬品サイクロトロンの機器コストの約25となっている。それに加えて、従来のサイクロトロン磁石の電磁石コイルを励起するために必要な電力が不要になるため、必要電力が大幅に低減され、またエネルギー使用についても著しい節約が実現される。必要電力は、8MeVから10MeV以下とより低い加速電圧がディー電極に印加される結果、さらに低減される。これらの改善の結果、永久磁石サイクロトロン10aの信頼性は、従来の放射性医薬品サイクロトロンと比較して高まった。サイズが小さくなり、軽量化された結果、より多くの施設が、特にスペースが問題となる状況において本発明を運用することができる。さらに、最終的に購入費用および運転費用が低減されるため、永久磁石サイクロトロン10aは、より手頃なものともなる。永久磁石サイクロトロン10aは、現在のところ永久磁石の磁界要件が高まるためより高い加速電圧に対しては実用的でないが、そのような実施形態は本発明の精神から除外されるわけではない。0031図7は、マイクロ加速器の一実施形態で使用される改善されたRFシステムのブロック図であるこれ以降改善されたRFサイクロトロンと称する。改善されたRFシステムは、線間電圧を受け付け、整流電圧信号を発生する整流器回路220を備える。整流器回路220は、二重ダイオード整流器などの、2つまたはそれ以上のダイオードを組み込んだ全波整流器である。一実施形態では、整流電圧信号は、線間電圧の正の部分である。整流電圧信号は、高電圧および大電流のRF供給信号を供給することができる高電圧昇圧器222の入力に送られる。一実施形態では、昇圧器は、線間電圧周波数、例えば、60Hzで30kVの出力電圧を発生する単巻変圧器である。RF発振器224は、RF供給信号を使用して、RF発振器の224の共振周波数に基づく選択された周波数の、RF供給信号のピーク電圧に対応するピーク-ピーク電圧を有するRF信号を発生する。共振周波数およびピーク-ピーク電圧は、荷電粒子を選択されたエネルギー準位まで加速するように選択される。その結果得られるRF信号は、ディー電極の極性を駆動して荷電粒子を加速する。しかし、正に帯電した粒子の加速は、60Hzサイクルの正の部分でのみ生じる。全波整流を適用することによって、加速期間は2倍の頻度で生じる。陽電子放射断層撮影法で有用な放射性同位体の製造のために、ごくわずかの量の放射能が必要である。ビーム電流を増大することによって、改善されたRFサイクロトロンは、60Hzサイクルのうちのごくわずかの部分での加速を有することを補償する。例示されている実施形態では、RF発振器の共振周波数は、72MHzであり、60Hzの線間電圧周波数でエンベロープされる30kVの最大ピーク-ピーク電圧を有する72MHzの周波数を有するRF信号を発生する。0032低出力動作を円滑に行わせるために、マイクロ加速器の一実施形態のイオン源は、陽イオン生成用に最適化されている。正に帯電した粒子のビームは、一般的に負に帯電した粒子のビームに比べて安定しているが、それは、荷電粒子がサイクロトロン内で曝される高速で電子を喪失する可能性が低いからである。電子を失うと、通常は、荷電粒子がサイクロトロンの内面に衝突し、さらなる放射線を発生する。過剰な放射線の発生を最小限度に抑えることで、必要な遮蔽の量を減らせる。それに加えて、陽イオンサイクロトロンで必要な真空ポンプ機器を著しく減らせる。遮蔽および真空ポンプ機器の量を減らすことで、サイクロトロンのサイズ、重量、コスト、複雑さ、必要な電力、および消費電力が低減される。一実施形態では、イオン源は、陽子H生成用に最適化されている。代替的実施形態では、イオン源は、重陽子2H生成用に最適化されている。別の実施形態では、イオン源は、α粒子He2生成用に最適化されている。0033図8は、陽イオンサイクロトロンこれ以降内部標的サイクロトロンと称するの形態のマイクロ加速器10bの一実施形態を例示しており、標的183これ以降内部標的と称するは、磁界内に置かれる。この実施形態では、陽イオン粒子ビーム184は、反対符号の磁極186、188によって生じる磁界182内にまだある間に内部標的183を照射する。その結果、磁石システムは、標的物質を放射性同位体に変換する原子核反応に関係する有害な放射線を閉じ込める過程を補助する。内部標的183は、従来の抽出ブロックを不要にすることによって従来の陽イオンサイクロトロンに内在する主要な放射線源を不要なものとする。これらが存在しなければ、発生する有害な放射線もかなり低減される。したがって、内部標的183は、陽イオンサイクロトロンの少なからぬ欠点をなくす。有害な放射線の発生が低減されることで、延いては、遮蔽の量が低減され、上述の付随する利点が得られることになる。0034例示されている実施形態では、内部標的183は、標的物質を導くステンレス管192を備える。ステンレス管192は、加速の最終増分に続いて粒子ビーム184が進行する経路内の中心に位置する標的セクションを有する。標的セクションの縦軸は、磁石システムによって生成される磁界182に実質的に平行であり、RFシステムによって生成される電界に実質的に垂直である。ステンレス管192の残り部分は、粒子ビーム184がその加速中に、または加速後に辿る経路を他のいかなる形でも遮らないように選択的に形状が決められ、位置決めされる。内部標的183は、粒子ビーム184の経路内に位置決めされた開口部196を画成する。標的窓198は、アルミニウムなどの箔の非常に薄い層を備え、開口部196を封止し、標的物質の漏出を防ぐ。また、弁200の対が、標的物質の流れを制御し、粒子ビーム184による照射のために選択された体積の標的溶液を適所に保持する。0035ステンレス管192の直径は、内部標的サイクロトロン10bの構成に応じて変わる。一般に、直径は、1つの軌道の上の荷電粒子の軌道半径の増加以下であり、この実施形態では約4ミリメートルである。したがって、一実施形態では、ステンレス管192の直径は約4ミリメートルである。荷電粒子はビームの軌道半径の増分的な固定増加量によって示される所定の一定量のエネルギーを獲得するので、荷電粒子は、加速の最後の増分前にステンレス管192と相互作用せず、その結果、粒子ビーム184の効率を低下させる望ましくない状況が生じる。0036マイクロ加速器は、荷電粒子が標的同位元素の結合エネルギーを十分に克服できる平均エネルギーを有する粒子ビームを発生するように設計される。放射性医薬品の製造の分野では、荷電粒子の最小有効平均エネルギーは5MeVである。平均粒子エネルギーが高ければ高いほど、放射性同位体の生成効率は高くなり、生成時間も短縮される。マイクロ加速器112は、5MeVから18MeVの範囲内の平均エネルギーを有する荷電粒子の粒子ビームを発生する。一実施形態では、荷電粒子は、5MeVから10MeVの範囲内の平均エネルギーを有する。別の実施形態では、荷電粒子は、7MeVから10MeVの範囲内の平均エネルギーを有する。マイクロ加速器112の別の実施形態では、荷電粒子は、8MeVから10MeVの範囲内の平均エネルギーを有する。マイクロ加速器112のさらに別の実施形態では、荷電粒子は、7MeVから18MeVの範囲内の平均エネルギーを有する。マイクロ加速器112のより具体的な実施形態では、荷電粒子は、陽子、重陽子、またはα粒子であり、その平均エネルギーは5MeVから18MeV、5MeVから10MeV、7MeVから10MeV、8MeVから10MeV、または7MeVから18MeVの範囲内にある。さらなる実施形態では、マイクロ加速器112は、約7MeVのエネルギーを有する陽子から本質的になる約1μAのビーム電流を持つ粒子ビームを発生し、粒子ビームは約7Wのビーム出力を有し、約1mmの直径にコリメートされる。0037低い平均粒子エネルギーでは、より少ない荷電粒子が標的同位体を不安定にすることに成功し、生成時間が長くなる。生成時間が長くなり放射性同位体の半減期に関して無視できなくなると、生成された放射性同位体の一部は崩壊する。マイクロ加速器が設計される放射性同位体の量は、生成と崩壊との比が小さいとしても実用的であるように十分に少ない。マイクロ加速器のさまざまな実施形態は、1回の製造当たり約2.59GBq70mCiの最大放射能を持つ放射性同位体を製造することに限定されている。一実施形態では、マイクロ加速器は、1回の製造当たり最大約0.666GBq18mCiのフッ素18を製造する。別の実施形態では、マイクロ加速器は、1回の製造当たり最大約0.185GBq5mCiのフッ素18を製造する。さらに別の実施形態では、マイクロ加速器は、1回の製造当たり最大約1.11GBq30mCiの炭素11を製造する。さらなる実施形態では、マイクロ加速器は、1回の製造当たり最大約1.48GBq40mCiの窒素13を製造する。なおもさらなる実施形態では、マイクロ加速器は、1回の製造当たり最大約2.22GBq60mCiの酸素15を製造する。マイクロ加速器のこのような実施形態は、PET画像診断を受けるさまざまなクラスの患者および被検体のそれぞれについて適切な量の放射性同位体を用意できるという点で柔軟性を有する。0038本発明の改善されたバイオマーカー発生器は、多くの異なる形態で具現化されうる。永久磁石サイクロトロン10a、改善されたRFサイクロトロン、および内部標的サイクロトロン10bは、マイクロ加速器として最適化されている粒子加速器で使用するのに適したコンポーネントの例である。さらに、永久磁石サイクロトロン10a、改善されたRFサイクロトロン、および内部標的サイクロトロン10bは、混合し、単一のマイクロ加速器においてマッチングすることができる。そのため、マイクロ加速器の一実施形態は、永久磁石サイクロトロン10aと内部標的サイクロトロン10bの内部標的183との組み合わせである。マイクロ加速器の別の実施形態は、永久磁石サイクロトロン10aと改善されたRFシステムとの組み合わせである。マイクロ加速器のさらに別の実施形態は、内部標的サイクロトロン10bと改善されたRFシステムとの組み合わせである。マイクロ加速器のなおもさらなる実施形態は、永久磁石サイクロトロン10aと改善されたRFシステムおよび内部標的サイクロトロン10bの内部標的183との組み合わせである。0039マイクロ加速器および放射性医薬品マイクロ合成システムの全体的アーキテクチャの変更形態が企図される。例えば、一実施形態では、マイクロ加速器は二極サイクロトロンである。別の実施形態では、マイクロ加速器は四極サイクロトロンである。四極サイクロトロンを使用するのは、四極サイクロトロンは同等の加速電圧を使用する二極サイクロトロンに比べてより迅速に荷電粒子を加速するため、いくつかの用途では有利な場合がある。本明細書で説明されているマイクロ加速器では、正に帯電した粒子ビームの発生を強調しているが、しかし、負に帯電した粒子の加速は、用途によっては必要であり、本発明の範囲内で企図される。本明細書で説明されているマイクロ加速器では、磁石の使用を強調しているが、しかし、小型の電磁石最大約3トンまでの重量の使用は、より高いビーム出力が必要ないくつかの用途について本発明の範囲外ではない。前記の説明ではマイクロ加速器の使用を強調しているが、他の種類の粒子加速器も、粒子ビームの発生に使用することができる。サイクロトロンの許容可能な代替的手段として、直線加速器、高周波四重極加速器、およびタンデム型加速器が挙げられる。製造量、イオン源の種類、ならびに粒子ビームのエネルギー、範囲、直径、粒子、および出力が、マイクロ加速器のさまざまな実施形態および修正形態に適用される。0040図9は、マイクロ加速器112および放射性医薬品マイクロ合成システム114を備える改善されたバイオマーカー発生器110の一実施形態を例示しており、これはすでに示されているようにマイクロリアクターおよびマイクロ流体チップのうちの少なくとも1つを組み込む。改善されたバイオマーカー発生器全体の一部として、放射性医薬品マイクロ合成システム114は、必ず、マイクロ加速器112によって製造される量の放射性同位体を処理するように構成される。マイクロリアクターおよびマイクロ流体チップは、典型的には、それらの各機能を15分以内、場合によっては2分以内に実行する。処理時間のこのように著しい短縮により、直接的に、所望のバイオマーカーを合成するために必要な放射性同位体の量を減らすことができる。マイクロ流体チップは、化学的プロセスのさまざまな段階の持続時間などの変数のデジタル制御を実行し、これにより、滞留時間の正しく定義された狭い分布が得られる。このような制御により、マイクロ流体チップ内の流れパターンを極端に正確に制御することも可能になる。マイクロ流体チップを使用することで、多重、並列、および/または逐次的化学的プロセスの自動化が円滑にできる。0041図10は、改善されたバイオマーカー発生器を使用して放射性医薬品を製造するための方法の一実施形態の流れ図である。この方法は、マイクロ加速器を構成し、荷電粒子を生成し、荷電粒子を加速し、粒子ビームを形成して標的物質を照射し、放射性同位体を製造することを必要とする。一例として、キャリア無添加フッ素18の製造において、陽子の粒子ビームが[18O]水の標的物質を照射する。粒子ビーム中の陽子は、[18O]水分子中の酸素18同位体と相互作用する。改善されたバイオマーカー発生器では、放射性医薬品の製造分野においては異常なくらいに少ない量の標的物質を使用する操作が可能になる。約1mLの体積の[18O]水標的物質を使用して十分な量のフッ素18を製造することができるが、それは、1単位用量の放射性医薬品を製造するのに必要な放射性同位体の最大質量がナノグラム程度であるからである。上で述べた内部標的183は、このスケールで標的物質の体積を取り扱うのに特に適切である。この例では、液体の標的物質の使用を企図しているが、当業者であれば、放射性同位体または放射性標識前駆体を製造するいくつかの方法が、気体または固体の標的物質を受け入れることができる内部標的を必要とすることを理解するであろう。さらに、与えられた例では、フッ素18の製造を企図しているが、内部標的は、研究で広く使用されている[11C]CO2および[11C]CH4を含む、他の放射性同位体または放射性標識前駆体の製造を可能にするように修正することができる。このような実施形態は、本発明の範囲および精神の内にあると考えられる。0042照射した後、放射性同位体および少なくとも1つの試薬を放射性医薬品マイクロ合成システム114に送る。放射性同位体は、必要に応じて濃縮などの処理に通される。最終的に、放射性医薬品マイクロ合成システム114が、放射性同位体を試薬と組み合わせてバイオマーカーを合成する。この文脈では、試薬は、バイオマーカーを合成する際に使用される物質であるが、それはこの物質に化学的活性または生物学的活性があるからである。試薬の例として、溶媒、触媒、阻害剤、生体分子、および反応性前駆体が挙げられる。反応性前駆体は、バイオマーカーまたは他の放射性医薬品を合成する際に、放射性同位体と、典型的には求核置換反応、求電子置換反応、またはイオン交換によって反応する有機または無機の非放射性分子である。反応性前駆体の性質は、撮像用に選択された生理学的プロセスに応じて異なり、また依存する。有機反応性前駆体の例として、糖類、アミノ酸、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、小分子薬剤、およびこれらの誘導体が挙げられる。合成は、化学元素、基、またはより単純な化合物の結合による、または複雑な化合物の分解による、またはその両方による、バイオマーカーの製造を指す。したがって、合成は、バイオマーカーを製造するときに、またはバイオマーカーを合成する際に使用する標的物質を処理するときに使用される放射性同位体およびプロセス例えば、濃縮、蒸発、蒸留、富化、中性化、および精製を伴うタグ付けまたは標識反応を含む。後者は、1標的物質の体積が大きすぎて放射性医薬品マイクロ合成システムの内部構造の一部の中では効率よく操作できない、および/または2標的物質中の兵営放射性同位体の濃度がバイオマーカーを生成する合成反応複数可を最適化するのに必要とされる以上に低い場合に特に重要である。したがって、放射性医薬品マイクロ合成システムの一実施形態は、放射性同位体を濃縮する能力を備える統合分離コンポーネントを組み込む。好適な分離コンポーネントの例として、イオン交換樹脂、半透膜、またはナノファイバーが挙げられる。半透膜を介したそのような分離は、通常、化学勾配または電気化学勾配によって推進される。標的物質を処理する別の例として、溶媒交換が挙げられる。上からの例を続けると、[18O]水の陽子衝撃から得られるフッ素18の濃度は、通常、1ppm未満である。バイオマーカー合成反応の反応速度を最適化するために、この希釈溶液を約100ppmに濃縮する必要がある。この処理は、放射性医薬品マイクロ合成システム114において行われる。0043改善されたバイオマーカー発生器により、放射性同位体の小規模現場製造およびバイオマーカーの合成が可能になる。そのため、マイクロ加速器112は、放射性医薬品マイクロ合成システム114はバイオマーカーの1単位用量程度でバイオマーカーを合成するために十分な量の放射性同位体を製造する。一実施形態では、マイクロ加速器112は、1単位用量程度の量の放射性同位体を生成する。別の実施形態では、マイクロ加速器112は、放射性同位体の1前駆体単位用量程度の量の放射性同位体を生成する。1前駆体単位用量の放射性同位体は、バイオマーカーを合成するのに要する時間におおよそ等しい時間にわたって崩壊した後、PET診断を受ける特定のクラスの患者または被検体に適切な単位用量におおよそ等しい量の放射能を有する一定量のバイオマーカーを生成する1用量の放射性同位体である。例えば、放射化学合成システムが炭素11を含む1単位用量のバイオマーカーを合成するのに20分かかるt1/2=20分場合、その前駆体単位用量の炭素11放射性同位体は、放射性崩壊を補償するために1単位用量のバイオマーカーの放射能のおおよそ200に等しい放射能を有する。同様に、放射性医薬品マイクロ合成システムが酸素15で標識された1単位用量のバイオマーカーを合成するのに4分かかるt1/2=2分場合、その前駆体単位用量の酸素15放射性同位体は、放射性崩壊を補償するために1単位用量のバイオマーカーの放射能のおおよそ400に等しい放射能を有する。0044いくつかの場合において、その前駆体単位用量の放射性同位体を使用して、供給される放射能の100より著しく低い収率を有する放射性医薬品マイクロ合成システムを補償することができる。さらに、その前駆体単位用量を使用して、バイオマーカーを患者または被検体に投与する際に要する時間にわたって放射性崩壊を補償することができる。当業者であれば、陽電子放出放射性同位体を含むバイオマーカーの合成を、その単位または前駆体単位用量の製造の直後に放射性同位体のほぼ2半減期以内に完了させ、完了させないと結果として生じるであろう不効率さの著しい増大を回避すべきであることを理解するであろう。0045前記の説明では、[18F]FDGなどのフッ素18で標識されたバイオマーカーの製造を強調しているけれども、放射性医薬品マイクロ合成システムは、柔軟性を有しており、炭素11、窒素13、または酸素15などの他の放射性同位体で標識されたバイオマーカーを合成するために使用することができる。さらに、本明細書で説明されている改善されたバイオマーカー発生器は、陽電子を放出しない放射性同位体で標識された一単位用量程度の量のバイオマーカーを製造する、またはバイオマーカー以外の小用量の放射性医薬品を製造する十分な柔軟性を有する。当業者であれば、放射性医薬品マイクロ合成システムは、並列回路を備えることができ、これにより単位用量のさまざまなバイオマーカーを同時製造することが可能になる。最後に、当業者であれば、改善されたバイオマーカー発生器は頻繁に単位用量のバイオマーカーを製造するように設計されうることを理解するであろう。0046前記の説明から、当業者であれば、改善されたバイオマーカー発生器が実現されていることを理解するであろう。本明細書で説明されている改善されたバイオマーカー発生器を使用することで、1単位用量程度の量のバイオマーカーのほぼオンデマンドの製造を行うことができる。生命体の安全な分子撮像に最も適した放射性同位体の半減期は、非常に短いので、単位用量のバイオマーカーのほぼオンデマンドの製造は、臨床医学および生物医学的研究の両方について著しい進歩を示している。マイクロ加速器のサイズ、重量、およびコストの低減、必要なインフラストラクチャ電力および構造の軽減、ならびに信頼性向上と放射性医薬品マイクロ合成システムの速度および全体的効率とが合わさって、社内バイオマーカー生成が小規模地域病院にとって実現可能な一選択肢となった。マイクロ加速器のさまざまな実施形態は、永久磁石を使用して磁界を発生し、磁石システムを放射性同位体の製造時に発生する放射線を閉じ込めるのに役立てられるように標的を磁界内に移動し、本明細書で説明されている改善されたRFシステムを組み込み、これらの特徴の組み合わせを使用して放射性医薬品の製造で使用される従来のサイクロトロンに勝る前述の改善をもたらす。0047本発明をいくつかの実施形態の記述により例示し、また実例となる実施形態をかなり詳細に記述したが、添付の特許請求の範囲をそのような詳細に制限またはどのような形であれ限定することは本出願者の意図ではない。追加の利点および修正点は、当業者に容易にわかるであろう。したがって、そのより広い態様における本発明は、図示し述べた特定の詳細、代表的な装置および方法法ならびに実施例に限定されない。したがって、本出願者の一般的な発明の概念の精神または範囲から逸脱することなく、そのような詳細からの逸脱を行うことができる。