"式I:[式中、mは、0~6の整数であり;R1は、水素、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、OH、OR5、NR6R7、NR8COR9、COOH、COOR10、CONR11R12、又は、直鎖もしくは分枝C1-C8アルキル、C2-C8アルケニルもしくはC2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり、ここで、R5及びR10は、それぞれ独立に、直鎖又は分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり;R6、R7、R8、R9、R11及びR12は、同じか又は異なっており、それぞれ独立に、水素、又は直鎖もしくは分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、R6及びR7のほか、R8及びR9、並びにR11及びR12のいずれかは、S、O、N又はNHから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよいヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよく;R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、ニトロ、OR13、又は直鎖もしくは分枝C1-C8アルキル及びC3-C8シクロアルキルから選ばれる置換されていてもよい基であり、ここで、R13は、直鎖又は分枝C1-C8アルキル及びC3-C8シクロアルキルから選ばれる、置換されていてもよい基であり;R4は、から選ばれるヘテロアリール基であり、式中、R14は、水素、又は、直鎖もしくは分枝C1-C8アルキル及びC3-C8シクロアルキルから選ばれる置換されていてもよい基であり;Xは、CH又はNであり;R15は、水素、直鎖又は分枝C1-C8アルキル及びC3-C8シクロアルキルから選ばれる置換されていてもよい基、ハロゲン、シアノ、NR16R17、CONR18R19、COOR20、OR20、SR20又はSO2R20であり、ここで、R16及びR17は、独立に、水素、又は、直鎖もしくは分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか;又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、R16及びR17は、S、O、N又はNHから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよい3~8員のヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよいか;又はR16は水素で、R17はCOR21であり、ここで、R21は、OR22、NR23R24、又は、直鎖もしくは分枝C1-C8アルキル、C2-C8アルケニルもしくはC2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり、ここで、R22は、直鎖又は分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり;R23及びR24は、それぞれ独立に、直鎖又は分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか;又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、R23及びR24は、S、O、N又はNHから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよい3~8員のヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよく;R18及びR19は、独立に、水素、又は、直鎖もしくは分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか;又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、R18及びR19は、S、O、N又はNHから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよい3~8員のヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよく;R20は、直鎖又は分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基である]の化合物、及びその製薬学的に許容しうる塩ただし、N-[3-1-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミドは除く。式I:[式中、mは、0~6の整数であり;R1は、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、OH、OR5、NR6R7、NR8COR9、COOH、COOR10、CONR11R12、又は、直鎖もしくは分枝C1-C8アルキル、C2-C8アルケニルもしくはC2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり、ここで、R5及びR10は、それぞれ独立に、直鎖又は分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり;R6、R7、R8、R9、R11及びR12は、同じか又は異なっており、それぞれ独立に、水素、又は、直鎖もしくは分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、R6及びR7のほか、R8及びR9、並びにR11及びR12のいずれかは、S、O、N又はNHから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよいヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよく;R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、ニトロ、OR13、又は直鎖もしくは分枝C1-C8アルキル及びC3-C8シクロアルキルから選ばれる置換されていてもよい基であり、ここで、R13は、直鎖又は分枝C1-C8アルキル及びC3-C8シクロアルキルから選ばれる置換されていてもよい基であり;R4は、から選ばれるヘテロアリール基であり、式中、R14は、水素、又は、直鎖もしくは分枝C1-C8アルキル及びC3-C8シクロアルキルから選ばれる置換されていてもよい基であり;Xは、CH又はNであり;R15は、水素、直鎖又は分枝C1-C8アルキル及びC3-C8シクロアルキルから選ばれる置換されていてもよい基、ハロゲン、シアノ、NR16R17、CONR18R19、OR20、SR20又はSO2R20であり、ここで、R16及びR17は、独立に、水素、又は、直鎖もしくは分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか;又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、R16及びR17は、S、O、N又はNHから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよい3~8員のヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよいか;又はR16は水素で、R17はCOR21であり、ここで、R21は、OR22、NR23R24、又は、直鎖もしくは分枝C1-C8アルキル、C2-C8アルケニルもしくはC2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり、ここで、R22は、直鎖又は分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であり;R23及びR24は、それぞれ独立に、直鎖又は分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか;又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、R23及びR24は、S、O、N又はNHから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよい3~8員のヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよく;R18及びR19は、独立に、水素、又は、直鎖もしくは分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基であるか;又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、R18及びR19は、S、O、N又はNHから選ばれる一つの追加ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてもよい、置換されていてもよい3~8員のヘテロサイクリル又はヘテロアリールを形成してもよく;R20は、直鎖又は分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換されていてもよい基である]の化合物、及びその製薬学的に許容しうる塩ただし、N-[3-1-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミドは除く。mが0~3の整数である、請求項1及び2のいずれか1項に記載の化合物。mが0、1又は2である、請求項1~2のいずれか1項に記載の化合物。R1が、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、OR5、NR6R7、COOR10、CONR11R12、又はC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルから選ばれる置換されていてもよい基からなる群から選ばれる、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。R1が、C3-C8シクロアルキル又はヘテロサイクリルから選ばれる置換されていてもよい基である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。R1が水素である、請求項1に記載の化合物。R2及びR3が水素及びハロゲンから独立に選ばれる、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。R4が構造IIIを有し、R14が水素であるか、又はR4が構造IVを有し、R15が、水素、ハロゲン又はNH2からなる群から選ばれる、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。R4が構造Vを有し、R14が水素であり、XがNであるか、又はR4が構造VIを有し、R15が、水素、ハロゲン又はNH2からなる群から選ばれる、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。12,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;2N-{3-[1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;3N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;4N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;52,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;6N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;72,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-フルオロ-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;82,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;92,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-イソプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド;10N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;11N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;12N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;13N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;14N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;15N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;162,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;17N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;18N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;192,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-オキセタン-3-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド;20N-3-{4-[2-2-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ-ピリミジン-4-イル]-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;21N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;222,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-フルオロピリジン-4-イル-1-1-メチルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド;23N-{3-[1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;24N-{4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド;252,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-フルオロピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド;262,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチルピペリジン-4-イル-4-2-メチルピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド;272,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-メチルピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド;28N-{4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-2-メチルプロパンアミド;29N-{4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-1-メチルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド;から選ばれる化合物及びその製薬学的に許容しうる塩。12,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;2N-{3-[1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;3N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;4N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;52,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;6N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;72,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-フルオロ-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;82,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;92,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-イソプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド;10N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;11N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;12N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;13N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;14N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;15N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;162,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;17N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;18N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;192,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-オキセタン-3-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド;20N-3-{4-[2-2-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ-ピリミジン-4-イル]-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;及び21N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミドから選ばれる、請求項11に記載の化合物。12,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;2N-{3-[1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;3N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;4N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;52,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;6N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;72,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-フルオロ-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;82,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;92,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-イソプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド;10N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;11N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;12N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;13N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;14N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;15N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;162,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;17N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;18N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;192,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-オキセタン-3-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド;20N-3-{4-[2-2-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ-ピリミジン-4-イル]-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド;及び21N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミドから選ばれる、請求項1に記載の化合物。請求項1及び2のいずれか1項に定義された式Iの化合物を製造するための方法であって、該方法は、下記のステップを含むことを特徴とする方法:a式1:[式中、Halは、ハロゲン原子であり、R29は、-CH2mR1又はPG2であり、ここで、m及びR1は請求項1に定義の通りであり、PG2は、ピラゾール環の適切な保護基であり、PG1は、アニリン又はスルホンアミドの適切な保護基であり、そしてR30は、水素又は基SO2PhR2R3のいずれかであり、ここで、R2及びR3は請求項1に定義の通りである]の化合物を、式R4M[式中、R4は請求項1に定義の通りであり、Mは、BOH2、BOAlk2、SnAlk3、AlAlk2、ZnHal、MgHal又はZrCp2Halである]の有機金属化合物とカップリングさせるか、又は、b上記定義の式1の化合物を、アルキルホウ素化合物又は又はアルキルスズ化合物のような有機金属化合物と反応させ;c得られた式3:[式中、M’は、BOAlk2又はSnAlk3であり、R29、PG1及びR30は上記定義の通りである]の化合物を、式R4L’[式中、R4は上記定義の通りであり、L’は、ハロゲン原子、トシレート、メシレート又はトリフレートのような脱離基として働くことができる基である]の適切な求電子試薬とクロスカップリングさせ;任意に、dステップa又はcで得られた結果の化合物2:[式中、R29はPG2であり、PG2、PG1及びR30は上記定義の通りである]から基R29を除去し;e得られた式4A:[式中、R4は請求項1に定義の通りであり、PG1及びR30は上記定義の通りである]の化合物を、式L-CH2mR1[式中、Lは、OH、リビング基又は-BOH2である]の適切なアルキル化剤との反応によってアルキル化し、必要であれば、得られた位置異性体を分離して、R29が-CH2mR1である式2の化合物を得;f得られた式2[式中、R29は-CH2mR1であり、ここでm及びR1は上記定義の通りであり、R30はSO2PhR2R3であり、ここで、R2及びR3は請求項1に定義の通りである]の化合物からPG1基を除去するか;又はg得られた式2[式中、R29は-CH2mR1であり、ここでm及びR1は上記定義の通りであり、R30は水素である]の化合物からPG1基を除去し;h得られた式5A:[式中、R4、m及びR1は上記定義の通りである]の化合物を、式Cl-SO2PhR2R3の塩化スルホニルと反応させて、式Iの化合物を得、任意にそれを製薬学的塩に変換する。請求項1~11に定義の式Iの一つ又は複数の化合物を含む医薬組成物。一つ又は複数の化学療法薬をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。請求項1~13に定義の式Iの化合物、又は請求項15~16に定義のその医薬組成物と、抗がん療法における同時、分離又は逐次使用のための組合せ製剤として一つ又は複数の化学療法薬とを含む製品又はキット。医薬として使用するための請求項1~13のいずれかに定義の式Iの化合物。がん、細胞増殖障害、ウィルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患からなる群から選ばれる疾患の治療に使用するための、請求項1~13のいずれかに定義の式Iの化合物。がんが、上皮性悪性腫瘍、例えば膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん小細胞肺がんを含む、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、頸がん、甲状腺がん、前立腺がん、及び皮膚がん扁平上皮がんを含む;リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、S細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫;骨髄系の造血器腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病;間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫及び横紋筋肉腫;中枢及び末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫;その他の腫瘍、例えば黒色腫、精上皮腫、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞がん及びカポジ肉腫からなる群から選ばれる、請求項19に記載の使用のための化合物。細胞増殖障害が、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄からなる群から選ばれる、請求項20に記載の使用のための化合物。0012別に明記しない限り、以下の定義が適用される。式Iの化合物自体ならびにそのいずれかの医薬組成物、又はそれらを含むいずれかの治療法に言及する場合、本発明は、本発明の化合物のすべての異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、N-オキシド及び製薬学的に許容しうる塩を含む。式Iの化合物の代謝産物とは、この同じ式Iの化合物が、例えばそれを必要としている哺乳動物への投与によってインビボで変換されるあらゆる化合物である。典型的にはしかしながら、制限的な例を表しているのではない、式Iの化合物を投与すると、この同じ誘導体は、例えば容易に排泄されるヒドロキシル化誘導体のようなより可溶性誘導体を含む様々な化合物に変換されうる。従って、このようにして生じる代謝経路に応じて、これらのヒドロキシル化誘導体のいずれも式Iの化合物の代謝産物と見なすことができる。0013プロドラッグは、インビボで式Iの活性な親薬物を放出するいずれかの共有結合化合物である。N-オキシドは、窒素及び酸素が配位結合を通じて連結されている式Iの化合物である。本発明の化合物にキラル中心又は別の形態の異性体中心が存在する場合、エナンチオマー及びジアステレオマーを含むそのような異性体一つ又は複数のすべての形態も本発明に包含されるものとする。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー的富化混合物として使用しても、又はラセミ混合物は周知の技術を用いて分離できるので、個別のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素炭素二重結合を有している場合、シスZ及びトランスE異性体のどちらも本発明の範囲に含まれる。化合物が互変異性体で存在できる場合、各形態は、平衡状態で存在していようと主に一つの形態で存在していようと、本発明の範囲内に含まれると想定される。ケト-エノール互変異性体のように化合物が他の互変異性体で存在しうる場合、各互変異性体は、平衡状態で存在していようと主に一つの形態で存在していようと、本発明の範囲内に含まれると想定される。0014用語直鎖又は分枝C1-C8アルキルとは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどこれらに限定されないを含む基のいずれのことも言う。0015用語C3-C8シクロアルキルとは、別に規定されない限り、一つ又は複数の二重結合を含有していてもよいが、完全共役π電子系を持たない3~8員のすべて炭素の単環式環を意味する。シクロアルキル基の例は、制限なしに、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン及びシクロヘキサジエンである。0016用語ヘテロサイクリルとは、一つ又は複数の炭素原子が窒素、酸素及び硫黄などのヘテロ原子によって置換されている3~8員の飽和又は部分不飽和炭素環のことを言う。ヘテロサイクリル環は、さらに芳香族及び非芳香族炭素環及びヘテロ環に縮合又は連結されていてもよい。ヘテロサイクリルの例は、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キヌクリジンなどであるが、これらに限定されない。0017用語C2-C8又はC3-C8アルケニルとは、少なくとも一つの炭素炭素二重結合を含有し、直鎖でも分枝鎖でもよい脂肪族C2-C8又はC3-C8炭化水素鎖のことを言う。代表例は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-又は2-ブテニルなどであるが、これらに限定されない。0018用語C2-C8又はC3-C8アルキニルとは、少なくとも一つの炭素炭素三重結合を含有し、直鎖でも分枝鎖でもよい脂肪族C2-C8又はC3-C8炭化水素鎖のことを言う。代表例は、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-又は2-ブチニルなどであるが、これらに限定されない。0019用語アリールとは、1~4個の環系を有し、さらに縮合又は単結合によって互いに連結していてもよい、単-、二-又は多-炭素環式炭化水素のことを言い、炭素環の少なくとも一つは芳香族であり、用語芳香族とは、完全共役π電子結合系のことを言う。そのようなアリール基の非制限的例は、フェニル、α-又はβ-ナフチル及びビフェニル基などである。0020用語ヘテロアリールとは、芳香族ヘテロ環、典型的にはN、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を有する5~8員のヘテロ環のことを言う。ヘテロアリール環は、さらに芳香族及び非芳香族炭素環及びヘテロ環に縮合又は連結されていてもよい。そのようなヘテロアリール基の非制限的例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル-ピロリル、フリル、フェニル-フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3-トリアゾリル、1-フェニル-1,2,3-トリアゾリル、2,3-ジヒドロインドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、2,3-ジヒドロベンゾオキサジニル、2,3-ジヒドロキノキサリニルなどであるが、これらに限定されない。0021別に規定されない限り、上記R1、R2、R3、R4基のいずれも、それらの任意の自由な位置において、下記から独立に選ばれる一つ又は複数の基、例えば1~6個の基によって置換されていてもよい。すなわち、ハロゲン、ニトロ、オキソ基=O、シアノ、C1-C8アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキルオキシカルボニル-アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロサイクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロサイクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネート。次に上記の基について、必要な場合はいつでも、上記置換基のそれぞれは上記基の一つ又は複数でさらに置換されていてもよい。一部の態様において、R1、R2、R3又はR4が上記基の一つ又は複数で置換されている場合、存在する上記基のそれぞれは、非置換であるか、又は3個までの、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、CN、CONR’2、COOR’、OH、-NR’2、及び-SOqR’[式中、qは0~2であり、各R’は独立にH又はC1-C4アルキルである]から選ばれる基で置換されている。0022用語ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子のことである。用語シアノは-CN残基のことである。用語ニトロは-NO2基のことである。用語ポリフッ素化アルキル又はポリフッ素化アルコキシは、2個以上のフッ素原子で置換されている任意の上記直鎖又は分枝C1-C8アルキル又はアルコキシ基のことを言い、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどであるが、これらに限定されない。用語ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシル基を持つ任意の上記C1-C8アルキルのことを言い、例えばヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピルなどであるが、これらに限定されない。0023本明細書において、式Iの化合物の治療上有効量という用語は、プロテインキナーゼの活性を調節するのに有効な量のことを言う。従って、式Iの化合物は、プロテインキナーゼ活性の調節異常によって引き起こされる疾患の治療に有用である。0024本明細書において、患者とは、プロテインキナーゼ活性の調節によって影響される疾患及び状態の治療を必要としている者のことであるか、又は本明細書中に記載の範囲内の疾患又は状態の一つ又は複数に罹患している者であるか、又は主治医もしくは臨床医による診断で本明細書中に記載の疾患又は状態の一つ又は複数を発症するリスクが認識されている者である。本明細書中で特定された状態の治療を必要としている患者の識別は、十分当業者の能力及び知識の範囲内である。専門の臨床医であれば、臨床検査、身体検査及び病歴/家族歴を使用することによって、そのような治療を必要としている患者を容易に識別することができる。患者は、プロテインキナーゼ活性の調節を必要としている哺乳動物などの温血動物を含む。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、及びヒトは、該用語の意味の範囲内に含まれる動物の例であることは理解されるであろう。上記すべてのことから、当業者には、その名称がアリールアミノのように複合名であるいずれの基も、その派生元の部分によって従来的に解釈されるものとすべきであることは明白である。例えば、アリールアミノはアミノ基によって解釈され、それがアリールによってさらに置換されており、アリールは上記定義の通りであるというようなことである。同様に、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの用語のいずれも、アルキル、アルコキシ、アリール、C3-C8シクロアルキル及びヘテロサイクリル部分が上記定義の通りである基を含む。0025式Iの化合物の製薬学的に許容しうる塩は、無機又は有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸との酸付加塩を含む。式Iの化合物の製薬学的に許容しうる塩は、無機又は有機塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム又はマグネシウムの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩、非環状又は環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も含む。0026一部の態様において、mは0~3の整数である。一部の態様において、mは0、1又は2である。一部の態様において、R1は、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、OR5、NR6R7、COOR10、CONR11R12、又はC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル及びヘテロサイクリルから選ばれる置換されていてもよい基である。一部の態様において、R1は、C3-C8シクロアルキル又はヘテロサイクリルから選ばれる置換されていてもよい基である。一部の態様において、R2及びR3は、水素及びハロゲンから独立に選ばれる。一部の態様において、R4が、の場合、R14が水素;又はR4が、の場合、R15が、水素、ハロゲン又はNH2。0027一部の態様において、式Iの化合物は下記のいずれか一つ又は複数を含む。12,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド2N-{3-[1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド3N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド4N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド52,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド6N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド72,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-フルオロ-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド82,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド92,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-イソプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド10N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド11N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド12N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド13N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド14N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド15N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド162,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド17N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド18N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド19N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド20N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド212,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-オキセタン-3-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド22N-3-{4-[2-2-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ-ピリミジン-4-イル]-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド及び23N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド242,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-フルオロピリジン-4-イル-1-1-メチルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド25N-{3-[1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド26N-{4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド272,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-フルオロピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド282,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチルピペリジン-4-イル-4-2-メチルピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド292,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-メチルピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド30N-{4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-2-メチルプロパンアミド;及び31N-{4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-1-メチルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド。0028一部の態様において、式Iの化合物は下記のいずれか一つ又は複数を含む。12,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド2N-{3-[1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド3N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド4N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド52,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド6N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド72,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-フルオロ-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド82,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド92,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-イソプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド10N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド11N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド12N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド13N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド14N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド15N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド162,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド17N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド18N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド192,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-オキセタン-3-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド20N-3-{4-[2-2-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ-ピリミジン-4-イル]-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド及び21N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド222,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-フルオロピリジン-4-イル-1-1-メチルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド23N-{3-[1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド24N-{4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド252,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-フルオロピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド262,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチルピペリジン-4-イル-4-2-メチルピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド272,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-メチルピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド28N-{4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-2-メチルプロパンアミド29N-{4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-1-メチルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド。0029一部の態様において、式Iの化合物は下記のいずれか一つ又は複数を含む。12,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド2N-{3-[1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド3N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド4N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド52,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド6N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド72,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-フルオロ-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド82,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド92,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-イソプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド10N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド11N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド12N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド13N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド14N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド15N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド162,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド17N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド18N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド19N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド20N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド212,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-オキセタン-3-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド22N-3-{4-[2-2-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ-ピリミジン-4-イル]-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド及び23N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド。0030一部の態様において、式Iの化合物は下記のいずれか一つ又は複数を含む。12,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド2N-{3-[1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド3N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド4N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド52,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド6N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド72,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-フルオロ-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド82,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド92,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-イソプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド10N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド11N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド12N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド13N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド14N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド15N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド162,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド17N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド18N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド192,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-オキセタン-3-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド20N-3-{4-[2-2-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ-ピリミジン-4-イル]-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド及び21N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド。0031一部の態様において、それぞれ置換された直鎖又は分枝C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル又はC2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールが、ハロゲン、ニトロ、オキソ基=O、シアノ、C1-C8直鎖又は分枝アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキルオキシカルボニル-アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロサイクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロサイクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネートから選ばれる4個までの置換基で置換されている式Iの化合物を開示する。0032一部の態様において、それぞれ置換された直鎖又は分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールが、ハロゲン、ニトロ、オキソ基=O、シアノ、C1-C8直鎖又は分枝アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、C3-C8シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキルオキシカルボニル-アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロサイクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロサイクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネートから選ばれる4個までの置換基で置換されている式Iの化合物を開示する。0033好適な態様において、それぞれ置換された直鎖又は分枝C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールが、ハロゲン、ニトロ、オキソ基=O、シアノ、C1-C4直鎖又は分枝アルキル、C1-C4直鎖又は分枝アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、ヒドロキシ、CONR’2、COOR’、-NR’2、及び-SOqR’[式中、qは0~2であり、各R’は独立にH又はC1-C4直鎖もしくは分枝アルキルである]から選ばれる4個までの置換基で置換されている式Iの化合物を開示する。0034一側面において、式Iで表されるピラゾロフェニル-ベンゼンスルホンアミド化合物の、標準的合成変換からなるプロセスを通じて製造される製造法を開示する。0035別の側面において、調節異常のプロテインキナーゼ活性、特に、RAFファミリー、PLKファミリー、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼC、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、オーロラA、オーロラB、オーロラC、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI3K、weelキナーゼ、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、Cdk/サイクリンキナーゼファミリー、より特定的にはRAFファミリーによって引き起こされる及び/又はそれに関連する疾患の治療法を開示し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、有効量の上記定義の式Iによって表されるピラゾロフェニル-ベンゼンスルホンアミド化合物を投与することを含む。一態様において、がん、細胞増殖障害、ウィルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患からなる群から選ばれる、プロテインキナーゼ活性の調節異常によって引き起こされる及び/又はそれに関連する疾患の治療法を開示する。0036別の側面において、特定タイプのがん、例えば、これらに限定されないが、上皮性悪性腫瘍、例えば膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん小細胞肺がんを含む、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、頸がん、甲状腺がん、前立腺がん、及び皮膚がん扁平上皮がんを含む;リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫;骨髄系の造血器腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病;間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫及び横紋筋肉腫;中枢及び末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫;その他の腫瘍、例えば黒色腫、精上皮腫、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞がん及びカポジ肉腫の治療法を開示する。0037一態様において、特定の細胞増殖障害、例えば、これらに限定されないが、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄の治療法を開示する。一態様において、ウィルス感染の治療法、特にHIV感染個人におけるAIDS発症の予防法を開示する。さらに、方法は、腫瘍の血管新生及び転移の抑制、並びに臓器移植拒絶及び宿主対移植片疾患の治療も提供する。0038一態様において、方法はさらに、治療を必要としている哺乳動物に、少なくとも一つの細胞増殖抑制又は細胞毒性薬と併用して、放射線療法又は化学療法計画を受けさせることを含む。さらに、RAFファミリータンパク質活性を抑制するためのインビトロの方法も開示し、該方法は前記タンパク質を有効量の式Iの化合物と接触させることを含む。0039一側面において、一つ又は複数の式Iの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩と、製薬学的に許容しうる賦形剤、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を開示する。一態様において、式Iの化合物を公知抗がん剤と組み合わせて含む医薬組成物を開示する。公知抗がん剤は、例えば、細胞増殖抑制又は細胞毒性薬、抗生物質型薬剤、アルキル化薬、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害薬例えばCOX-2阻害薬、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、テロメラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗増殖因子受容体薬、抗HER薬、抗EGFR薬、抗血管新生薬例えば血管新生阻害薬、ファメシルトランスフェラーゼ阻害薬、ras-rafシグナル伝達経路阻害薬、細胞周期阻害薬、その他のcdks阻害薬、チューブリン結合薬、トポイソメラーゼI阻害薬、トポイソメラーゼII阻害薬などである。さらに、上記定義の式Iの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、又はその医薬組成物と、抗がん療法における同時、分離又は逐次使用のための組合せ製剤としての一つ又は複数の抗がん剤とを含む製品又はキットも開示する。0040別の側面において、医薬として使用するための上記定義の式Iの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を開示する。さらに、抗腫瘍活性を有する医薬の製造における上記定義の式Iの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩の使用も開示する。上記のいずれかの方法に使用するための上記定義の式Iの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩も開示する。0041一側面において、上記定義の式Iの化合物を、当該技術分野で利用可能な技術及び容易に入手可能な出発材料を用い、下記の反応経路及び合成スキームを使用することによって製造するためのプロセスを開示する。一定の態様の製造法を以下の実施例中に記載するが、当業者であれば、記載された製造法は他の態様を製造するのにも容易に適応できることは分かるであろう。例えば、例示されていない化合物の合成は、当業者に明白な変更によって、例えば干渉する基の適切な保護によって、当該技術分野で公知の他の適切な試薬への変更によって、又は反応条件の日常的修正によって実施することができる。あるいは、本明細書中で参照された又は当該技術分野で公知の他の反応も、他の化合物を製造するための適応性を有することは分かるであろう。0042ピラゾール環が以下の実施例に従って定義されたPG2のような保護基を有する場合、保護基は、ピラゾール環の任意の窒素原子に結合して、一般式IIa及びIIbの異性体化合物を提供することができる。前記異性体化合物は、別に規定のない限り、前記保護基の位置は式Iの化合物の製造に無関係であるので、包含されると考えられる。0043別段記載のない限り、一般式IIの化合物が下記の式IIa又はIIbの位置異性体の一つでしか示されていない場合、残りの一つもなお、一般式の意味の範囲内に含まれるものとする。0044結果として、以下の実施例に従って定義されたR29がPG2の意味を有している場合、該基はピラゾール環の任意の窒素原子に結合して、一般式IIc及びIIdの異性体化合物を提供することができる。異性体化合物は、別に規定のない限り、包含されると考えられる。保護基の位置は、提供される式Iの化合物の製造に無関係である。0045別段記載のない限り、一般式IIの化合物が下記の式IIc又はIIdの位置異性体の一つのみを示している場合、残りの一つもなお、一般式の意味の範囲内に含まれるものとする。0046式Iの化合物は、以下の方法A及び方法Bに記載された一般的合成プロセスに従って製造できる。0047一般式1及び9の中間体化合物は、以下に示された方法Cに従って、式14の化合物から出発して製造される。0048一般式14A及び14Bの中間体化合物は、以下に示された方法Dに従って、式20の化合物から出発して製造される。0049方法A及び方法Bに従って製造された一般式2の中間体化合物は、以下の方法D及び方法Fに従って、式2の別の化合物に変換することもできる。0050当業者であれば、これらの方法に従って実施されるいずれの変換も、妨害基の保護、当該技術分野で公知の他の適切な試薬への変更、又は反応条件の日常的修正などの標準的変更を必要としうることは分かるであろう。方法A0051方法Aの上記スキームにおいて、Halは、ヨウ化物又は臭化物のようなハロゲン原子であり、R29は、-CH2mR1又はPG2であり[式中、m及びR1は上記定義の通りである]、PG2は、ピラゾール環の適切な保護基、例えばp-メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、トリチル又はシリル誘導体、例えばトリメチルシリルエトキシメチルSEM及び2-トリメチルシリルエタンスルホニルSESである。一態様において、保護基はテトラヒドロピラニルである。PG1は、アニリン又はスルホンアミドの適切な保護基、例えばt-ブトキシカルボニルBOC、ベンジルオキシカルボニル、メトキシメチルMOM、2-メトキシエトキシメチルMEMなど、アセチル、エトキシカルボニルなどであり、R30は、水素又は基SO2PhR2R3のいずれかであり、式中R2及びR3は上記定義の通りである。Mは、BOH2、BOAlk2、SnAlk3、AlAlk2、ZnHal、MgHal又はZrCp2Halである、M’は、BOAlk2又はSnAlk3である。L’は、ハロゲン原子、トシレート、メシレート又はトリフレートのような脱離基として働くことができる基である。R4も上で定義されている。0052方法Aに記載されている式Iの化合物を製造するための合成プロセスを参照する。ステップaで、式1の化合物は、炭素炭素結合の形成に適切な何らかのクロスカップリング反応を利用することによって式2の化合物に変換することができる。当該技術分野で周知のそのような反応は、有機ホウ素、有機スズ、有機亜鉛、有機アルミニウム又は有機ジルコニウム化合物などのような適切な有機金属試薬を用いたカップリングを意味する。あるいは、ステップbで、式1の化合物を式3の有機金属誘導体、例えばホウ素-ピラゾロ誘導体に変換し、次にこれをステップcで、式2の化合物を形成するためのステップaの条件に従って、適切な求電子試薬にクロスカップリングする。式2の化合物においてR29がPG2の場合、そのような保護基はステップdに従って除去し、式4Aの化合物を形成させる。そして、ステップeで、そのような式4Aの化合物を、R29が-CH2mR1である式2の化合物に戻す。そのような基の導入は、式L-CH2mR1[式中、Lは、OH又は脱離基として働くことができる基、例えばハロゲン原子、トシレート、メシレート又はトリフレートであるか、又はLは-BOH2である]の適切なアルキル化剤を用いたN-アルキル化を通じて達成される。そのようなアルキル化は位置異性体の混合物をもたらしうるので、そこから所望の異性体をシリカゲルクロマトグラフィー又は分取HPLCのような公知方法によって精製する。ステップfで、R29が-CH2mR1で、R30がSO2PhR2R3である式2の化合物を、保護基PG1を除去することによって式Iの化合物に変換する。あるいは、式2の化合物においてR29が-CH2mR1で、R30が水素の場合、ステップgによる保護基の除去は、一般式5Aの化合物をもたらす。これをステップhで適切な塩化スルホニルとの反応によって一般式Iの化合物に変換する。0053方法Aのステップaに従って、式1の化合物を一般式R4Mの適切な有機金属化合物、例えば有機ホウ素化合物鈴木反応、有機スズ化合物Stille反応、有機亜鉛、有機アルミニウム又は有機ジルコニウム化合物根岸反応などにクロスカップリングさせる。そのような反応は当業者には周知である。一つの合成法において、鈴木反応は、適切なボロン酸アリール又はヘテロアリールを、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのようなパラジウム系触媒、及びCs2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、NaOH、CsFなどのような適切な塩基の存在下で使用する。そのような反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランなど、及びそれらの混合物のような溶媒中において、約20°C~還流の範囲の温度で約30分~約24時間の範囲の時間、実施できる。0054方法Aのステップbに従って、式1の化合物は、式3の適切な有機金属誘導体、例えば有機ホウ素、有機スズなどに変換できる。一態様において、有機金属が使用される。該有機金属は、式1の化合物をビスピナコラトジボロン、ピナコールボランなどのような適切なホウ素化合物と、酢酸パラジウムPdOAc2、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体PddppfCl2CH2Cl2又はPdCH3CN2Cl2のような適切なパラジウム触媒及びKOAc、トリエチルアミンなどのような適切な塩基の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンなどのような溶媒中において、約20°C~還流の範囲の温度で約30分~約24時間の範囲の時間、反応させることによって得られる有機ホウ素化合物でありうる。0055方法Aのステップcに従って、式3の有機金属誘導体を、式R4L’の適切な求電子試薬、例えばアリールハライド又はトリフルオロメタンスルホネートトリフレート、メタンスルホネートメシレート又はp-トルエンスルホネートトシレートと、パラジウムテトラキスフェニルホスフィンのようなパラジウム又はニッケル系の触媒及びCs2CO3、K2CO3、Rb2CO3、NaOH、CsFなどのような適切な塩基の存在下でクロスカップリングさせ、式2の化合物を得る。そのような反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランなど、及びそれらの混合物のような溶媒中において、約20°C~還流の範囲の温度で約30分~約24時間の範囲の時間、実施できる。0056方法Aのステップdに従ってこれはR29がPG2の場合に適用される、保護基PG2の除去は、保護基の性質に応じていくつかの方法で達成できる。例えば、PG2がテトラヒドロピラニル基の場合、式2の化合物から式4Aの化合物への変換は、p-トルエンスルホン酸又は塩酸のような酸を使用し、メタノール又はエタノール中で達成できる。前記保護基がp-メトキシベンジル又はトリチルの場合、式2の化合物から式4Aの化合物への変換は、トリフルオロ酢酸のような強酸を使用し、ジクロロメタンのような適切な共溶媒中において20°C~還流又はそれ以上の範囲の温度でただし、反応が密封バイアル中で実施され、例えばマイクロ波オーブンで加熱されるならば、30分~約24時間の範囲の時間で達成できる。0057方法Aのステップeに従って、式4AのN-非置換ピラゾールからR29が-CH2mR1である式2の化合物への変換は、式L-CH2mR1の化合物を用いて達成できる。LがOHの場合、よく知られた光延ミツノブ条件を使用できる。その場合、反応は、ジアルキルアゾジカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレートDEAD、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIADなどを、トリアルキル又はトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、又はアセトニトリルのような適切な溶媒中で使用して達成できる。Lが、任意に活性化されると脱離基として働きうる基、例えばハロゲン原子、トシレート、メシレート、トリフレートなどの場合、変換は、NaH、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデカ-7-エンDBU、リチウムビストリメチルシリルアミドLiHMDSなどのような適切な塩基を用い、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどのような適切な溶媒中で達成できる。前記反応は、約0°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間、実施できる。Lがボロン酸基-BOH2の場合、反応は通常、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3などのような塩基、CuOAc2のような銅塩、及びさらに[2,2’]ビピリジニルのような銅リガンドの存在下で実施される。その反応は、ジクロロエタン、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中で実施され、約0°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間、実施できる。必要であれば、そのようにして得られた式2の化合物は、シリカゲルクロマトグラフィー又は分取HPLCによって分離及び精製できる。0058方法Aのステップfに従ってこれはR29が-CH2mR1及びR30がSO2PhR2R3の場合に適用される、式Iの化合物を得るための保護基PG1の除去は、保護基の性質に応じていくつかの方法で達成できる。例えば、PG1がアセチル又はエトキシカルボニルの場合、保護基の除去は、塩基性条件下、例えばメタノール又はエタノール中でトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンDIPEAのような塩基を使用して、又は炭酸ナトリウム又はカリウム、水酸化ナトリウム又はカリウムなどの無機塩基の水溶液を使用して達成できる。そのような反応は、約0°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間、実施できる。PG1がBOC、MOM、MEMなどのような基の場合、脱保護反応は、酸性条件下、例えば1,4-ジオキサン、ジメトキシエタンなどのような溶媒中で塩酸を使用して、又は水、ジクロロメタンなどのような溶媒中でトリフルオロ酢酸を使用して実施できる。前記反応は、約0°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間、実施できる。そのような基がベンジルオキシカルボニルの場合、脱保護反応は、適切な水素化触媒の存在下、H2を使用して実施できる。水素化触媒は、通常、金属、ほとんどの場合パラジウムである。これは、そのまま又は炭素上に担持させて、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、酢酸エチル、及びそれらの混合物のような適切な溶媒中で使用することができる。0059方法Aのステップgに従ってこれはR29が-CH2mR1で、R30が水素の場合に適用される、式5Aの化合物を得るための保護基PG1の除去は、方法Aのステップfにおいて記載したように、保護基の性質に応じていくつかの方法で達成できる。0060方法Aのステップhに従って、式5Aの化合物は、ピリジン、N-メチルモルホリン、又はDIPEAのような適切な塩基の存在下、ピリジン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中において約0°C~還流の範囲の温度で約1時間~約7日間までの様々な時間、適切な塩化スルホニルとの反応によって、式Iの化合物に変換できる。方法B0061上記スキームにおいて、m、R1、R2、R3、R4、R29、R30及びPG1は上記定義の通りであり、R15’は上記定義のR15の通りであるが、ハロゲンは含まない。0062方法Bに記載されている式IBの化合物を製造するための合成プロセスを参照する。ステップaで、式1の化合物をトリメチルシリルアセチレンとの薗頭ソノガシラ型反応に付し、式6の中間体を形成する。ステップbで、後者の脱シリル化後、ステップcで実施される中間体アルキンの水和により、式8の化合物を得る。あるいは、ステップdで、式1の化合物を、適切なエノールエーテル又はエノールエーテル有機金属誘導体とのクロスカップリングとその後のエノールエーテル中間体の加水分解とを含む二連続ステップによって式8の化合物に変換する。0063式8の化合物は、代替的に、ステップeに従って、式9の化合物の古典的フリーデルクラフツ条件下でのアシル化によって製造することもできる。ステップfで、式8の化合物は、式10のエナミノン誘導体に変換される。これを、ステップgで適切なグアニジン又はアミジン誘導体又はS-アルキルイソチオウレア誘導体と縮合して、式2Bの化合物を得る。式2Bの化合物においてR29がPG2の場合、保護基をステップhに従って除去し、式4Bの化合物を形成させる。そしてステップiで、そのような式4Bの化合物を、R29が-CH2mR1である式2Bの化合物に戻す。そのような基の導入は、通常、適切なアルキル化剤L-CH2mR1[式中、Lは上記定義の通り]を用いたN-アルキル化を通じて達成される。後者の反応は位置異性体の混合物をもたらしうるので、そこから所望の異性体をシリカゲルクロマトグラフィー又は分取HPLCのような公知方法によって精製する。ステップkで、R29が-CH2mR1で、R30がSO2PhR2R3である式2Bの化合物を、保護基PG1を除去することによって式IBの化合物に変換する。あるいは、式2Bの化合物においてR29が-CH2mR1で、R30が水素の場合、ステップjによる保護基の除去は、一般式5Bの化合物をもたらす。これをステップlで適切な塩化スルホニルとの反応によって一般式IBの化合物に変換する。0064方法Bのステップaに従って、式1の化合物を、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリドPdCl2PPh32、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムPdPPh34などのような適切なパラジウム触媒及びCuIのような適切な銅触媒の存在下で、トリメチルシリルアセチレンと反応させる。前記反応は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどのような適切な塩基の存在下、任意にトリフェニルホスフィンのようなホスフィンリガンドの存在下で実施される。反応は、通常、約-20°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間、実施される。0065方法Bのステップbに従って、トリメチルシリル基を、メタノール、エタノールなどのような溶媒中でKOH、NaOH、K2CO3のような塩基を使用して、又はテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミドなどのような溶媒中でKF、n-Bu4NFのような適切なフッ化物塩を使用して、除去する。0066方法Bのステップcに従って、式8の化合物を得るための式7のアルキンの水和は、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、エタノールなどのような適切な水性溶媒中で、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、水銀トリフラートHgOTf2、NaHSO3などを用いて達成される。0067方法Bのステップdに従って、式1の化合物を1-エトキシビニルトリ-n-ブチルスズのような適切なエノールエーテル有機金属誘導体とクロスカップリングさせ、次いで該エノールエーテル中間体を加水分解する。クロスカップリングは、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0Pd2dba3、PdOAc2、PdCl2PPh32、PdPPh34などのような適切なパラジウム触媒、及びトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はCsFなどのような適切な塩基の存在下、任意にトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンなどのようなホスフィンリガンドの存在下で実施される。得られたエノールエーテルの加水分解は、通常、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、エタノールなどのような適切な水性溶媒中で、例えば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などを用い、酸性条件下で実施される。0068方法Bのステップeに従って、式8の化合物は、式9の化合物から出発して、三塩化アルミニウム、塩化スズなどのような適切なルイス酸の存在下、塩化アセチル又は無水酢酸のような適切な求電子試薬との反応によって製造することができる。そのような反応は、通常、二硫化炭素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素などのような溶媒中、約-70°C~還流の範囲の温度で実施される。0069方法Bのステップfに従って、式10のエナミノン誘導体の合成は、N,N-ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール、例えばN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、N,N-ジメチルホルムアミドジtertブチルアセタールなどを用い、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのような適切な溶媒中において約0°C~還流の範囲の温度及び約30分~約24時間の範囲の時間で達成される。0070方法Bのステップgに従って、式2Bの化合物を形成するための式10の化合物と式13の化合物との縮合は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、水、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物のような溶媒を用い、任意にナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、K2CO3、NaOH、DBUなどのような適切な塩基の存在下、約20°C~還流の範囲の温度及び約30分~約48時間の範囲の時間で達成される。0071方法Bのステップhに従って、式2Bの化合物から式4Bの化合物への変換は、方法Aのステップdで記載したようにして達成される。0072方法Bのステップiに従って、式4Bの化合物から式2Bの別の化合物への変換は、方法Aのステップeで記載したようにして達成される。0073方法Bのステップkに従って、式2Bの化合物から式IBの化合物への変換は、方法Aのステップfで記載したようにして達成される。0074方法Bのステップjに従って、式2Bの化合物から式5Bの化合物への変換は、方法Aのステップgで記載したようにして達成される。0075方法Bのステップlに従って、式5Bの化合物から式IBの化合物への変換は、方法Aのステップhで記載したようにして達成される。0076一般的合成プロセスにおいて、一般式1及び9の中間体化合物は、以下に示す方法Cに従って式14の化合物から出発して製造される。方法C0077上記スキームにおいて、m、R1、R29、R30、PG1、PG2、L及びMは上記定義の通りである。0078方法Cに記載されている一般式1及び9の化合物を製造するための合成プロセスを参照する。ステップaで式14の化合物を、一般式19の適切な有機金属誘導体とのクロスカップリング反応によって式9の化合物に変換する。ステップhに従って、化合物9のハロゲン化により一般式1の化合物を得る。ステップbに従って、式14の化合物を、適切なエノールエーテル有機金属誘導体とのクロスカップリングとその後のエノールエーテル中間体の加水分解とを含む二連続ステップによって式15の化合物に変換する。ステップcで式15の化合物を式16のエナミノン誘導体に変換し、これをステップdでヒドラジンと縮合して式17のピラゾールを形成させる。後者は、式9の化合物から、R29がPG2の場合、ステップeに従って保護基PG2を除去することによって得ることもできる。ステップfで、一般式17の化合物をR29が-CH2mR1である式9の化合物に戻す。そのような基の導入は、通常、適切なアルキル化剤L-CH2mR1[式中、Lは上記定義の通り]を用いたN-アルキル化を通じて達成される。後者の反応は位置異性体の混合物をもたらしうるので、そこから所望の異性体をシリカゲルクロマトグラフィー又は分取HPLCのような公知方法によって精製する。ステップgに従って、化合物17のハロゲン化により一般式18の化合物を得る。後者は、式1の化合物から、R29がPG2の場合、ステップiに従って保護基PG2を除去することによって得ることもできる。ステップkで一般式18の化合物は、R29が-CH2mR1である式1の化合物に戻される。そのような基の導入は、通常、適切なアルキル化剤L-CH2mR1[式中、Lは上記定義の通り]を用いたN-アルキル化を通じて達成される。後者の反応は位置異性体の混合物をもたらしうるので、そこから所望の異性体をシリカゲルクロマトグラフィー又は分取HPLCのような公知方法によって精製する。0079方法Cのステップaに従って、式14の化合物を一般式19の有機金属誘導体、例えば有機ホウ素化合物とクロスカップリングさせる。そのような反応は当業者には周知である。適切なボロン酸ピラゾリル誘導体を使用した場合、反応は、PdPPh34のようなパラジウム系触媒、及びCs2CO3、K2CO3、Rb2CO3、NaOH、CsFなどのような適切な塩基の存在下で実施できる。そのような反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランなど、及びそれらの混合物のような溶媒中において約20°C~還流の範囲の温度で約30分~約24時間の範囲の時間、実施できる。0080方法Cのステップbに従って、式14の化合物を1-エトキシビニルトリ-n-ブチルスズのような適切なエノールエーテル有機金属誘導体とクロスカップリングさせた後、エノールエーテル中間体を加水分解する。クロスカップリングは、Pd2dba3、PdOAc2、PdCl2PPh32、PdPPh34などのような適切なパラジウム触媒、及びトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はCsFなどのような適切な塩基の存在下、任意に、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンなどのようなホスフィンリガンドの存在下で実施される。得られたエノールエーテルの加水分解は、通常、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、エタノールなどのような適切な水性溶媒中で、例えば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などを用い、酸性条件下で実施される。0081方法Cのステップcに従って、式15の化合物から式16の化合物への変換は、方法Bのステップfで記載したようにして達成される。0082方法Cのステップdに従って、式16の化合物から式17の化合物への変換は、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物のような適切な溶媒中において約0°C~還流の範囲の温度で約30分~約24時間の範囲の時間、ヒドラジンを使用することによって達成される。0083方法Cのステップeに従って、式9の化合物から式17の化合物への変換は、方法Aのステップdで記載したようにして達成される。0084方法Cのステップfに従って、式17の化合物から式9の別の化合物への変換は、方法Aのステップeで記載したようにして達成される。0085方法Cのステップgに従って、式17の化合物から式18の化合物への変換は、いくつかのハロゲン化剤を用いて達成できる。一態様において、式17の化合物は、例えば、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン又は水などのような溶媒中において約-20°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間、N-ブロモスクシンアミドを使用して臭素化される。0086方法Cのステップhに従って、式9の化合物から式1の化合物への変換は、方法Cのステップgで記載したようにして達成される。0087方法Cのステップiに従って、式1の化合物から式18の化合物への変換は、方法Aのステップdで記載したようにして達成される。0088方法Cのステップkに従って、式18の化合物から式1の別の化合物への変換は、方法Aのステップeで記載したようにして達成される。0089一般的合成プロセスにおいて、一般式14A及び14Bの中間体化合物は、以下に示す方法Dに従って式20の化合物から出発して製造できる。方法D0090上記スキームにおいて、PG1、R2及びR3は上記定義の通りである。0091方法Dに記載されている一般式14の化合物を製造するための合成プロセスを参照する。ステップaで式20の化合物を保護し、式14Aの化合物を得る。ステップbで、式20の化合物を適切な塩化スルホニルと反応させて一般式21の化合物を得る。これをステップcで適切な保護基で保護し、式14Bの化合物を得る。0092方法Dのステップaに従って、式20のアニリン誘導体の保護は、保護基の性質に応じて、当業者に周知のいくつかの方法で達成できる。例えば、保護は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジンなどのような溶媒中、任意にトリエチルアミン、DIPEAなどのような適切な塩基の存在下、約20°C~還流の範囲の温度で約30分~約24時間の範囲の時間、ジtert-ブチルジカーボネート又はベンジルオキシカルボニルクロリドを用いて実施できる。0093方法Dのステップbに従って、式20の化合物は、ピリジン、N-メチルモルホリン、DIPEA、又はエチルアミンのような適切な塩基の存在下、ピリジン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中において約0°C~還流の範囲の温度で約1時間~約7日間までの様々な時間、適切な塩化スルホニルとの反応によって、式21の化合物に変換できる。そのような反応は、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、又はアセトニトリルのような様々な溶媒を使用し、約0°C~還流の範囲の温度で約30分~約24時間の範囲の時間、実施できる。0094方法Dのステップcに従って、一般式21の化合物の保護は、保護基の性質に応じて、当業者に周知のいくつかの方法で達成できる。例えば、保護は、MEMクロリド又はMOMクロリドこれらも現場製造できるのような試薬を用いて実施できる。そのような反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどのような溶媒中、DIPEAのようなプロトン捕捉剤の存在下、約0°C~還流の範囲の温度で約1時間~約7日間までの様々な時間、実施される。そのような保護は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどのような溶媒中、DIPEAのようなプロトン捕捉剤の存在下、約0°C~還流の範囲の温度で約1時間~約7日間までの様々な時間、塩化アセチル又はエトキシカルボニルクロリドなどのような試薬を用いて実施できる。0095方法A及び方法Bに従って製造された一般式2の化合物はさらに、当業者に周知の手順に従って式2の別の化合物に変換することもできる。0096方法Aに従って製造された一般式2の化合物[式中、R30はSO2PhR2R3で、R4は式IVの基である{式中、XはCH基を表し、R15は水素であるか式2Aの化合物、又はR15はハロゲンである式2Cの化合物}]はさらに、当業者に周知の手順に従って一般式2の別の化合物に変換できる。例えば、そのような化合物はさらに、以下に示す方法Eに従って式2D、2E、2F及び2Gの別の化合物に変換できる。方法E0097上記スキームにおいて、R2、R3、R16、R17、R18、R19、R29、PG1及びHalは上記定義の通りである。0098方法Eに記載されている式2D、2E、2F、及び2Gの化合物を製造するための合成プロセスを参照する。ステップaで、式2Aの化合物のピリジン窒素を酸化して、式22のN-オキシド誘導体を形成する。ステップb、c及びdで、後者とトシル無水物のような適切な求電子種との、第二級アミンNHR16R17、第一級アミンNH2R16、又はシアニド源CN-のような適切な求核試薬の存在下での反応又は反応後それらによる処理によって、それぞれ式2F、2G及び2Dの化合物を得る。あるいは、それぞれステップb1及びc1で、式2Cの化合物を第二級アミンNHR16R17又は第一級アミンNH2R16のような適切な求核試薬と反応させて、それぞれ式2F及び2Gの化合物を得る。任意に、ステップeで、R16がt-ブチル基、ベンジル基などを表す場合、該基を、例えば酸による処理又は還元条件下で除去し、式IAの化合物を得ることもできる。ステップfで、式2Dの化合物をさらに加水分解して一般式2Eの別の化合物にすることもできる。次に、後者をステップgで適切なアミンと縮合させて式21の化合物を形成させる。0099方法Eのステップaに従って、ピリジン窒素の酸化は、当業者に周知の酸化剤、例えば酢酸又はm-クロロ過安息香酸のような溶媒中の過酸化水素を、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフランなどのような溶媒中において約0°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間使用して実施できる。00100方法Eのステップb及びcに従って、式22の化合物から式2F及び2Gの化合物への変換は、ピリジンN-オキシドを活性化し、それを第二級又は第一級アミンと反応させることによって達成される。活性化は通常、塩化オキサリル、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、塩化トシル、塩化ホスホリルPOCl3、塩化ベンゾイル、無水酢酸、トシル無水物などのような適切な求電子試薬を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、トリフルオロメチルベンゼンなどのような溶媒中で使用して実施される。一部の態様において、トリフルオロメチルベンゼン中トシル無水物が使用される。反応は通常、第二級又は第一級アミンの存在下で実施され、約20°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間実施されうる。00101方法Eのステップdに従って、式22の化合物から式2Dの化合物への変換は、ピリジンN-オキシドを活性化し、それをシアン化剤と反応させることによって達成される。活性化は通常、塩化オキサリル、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、塩化トシル、塩化ホスホリルPOCl3、塩化ベンゾイル、無水酢酸、トシル無水物などのような適切な求電子試薬を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、トリフルオロメチルベンゼンなどのような溶媒中で使用して実施される。一部の態様において、トリフルオロメチルベンゼン中トシル無水物が使用される。反応は、トリメチルシリルシアニドのようなシアン化剤の存在下で実施でき、約20°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間実施されうる。00102方法Eのステップb1及びc1に従って、式2Cの化合物から式2F及び2Gの化合物への変換は、それを、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エタノールなどのような溶媒中において任意にK2CO3、NaOH、又はトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、約20°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間、第二級又は第一級アミンと反応させることによって達成される。00103方法Eのステップeに従って、t-ブチルアミン又はベンジルアミンのような第一級アミンが方法Eのステップc又はステップc1で使用された場合、そのようなアミンのアルキル残基を除去すれば、一般式IAの化合物を得ることができる。反応は通常、トリフルオロ酢酸のような強酸を、任意にジクロロメタン又は水のような適切な共溶媒の存在下、約20°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間使用して実施される。あるいは、反応は、適切な水素化触媒の存在下、H2のような還元条件を用いて実施される。水素化触媒は、通常、パラジウムのような金属である。これは、そのまま又は炭素上に担持させて、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、酢酸エチル、及びそれらの混合物のような適切な溶媒中で使用することができる。00104方法Eのステップfに従って、式2Dの化合物を式2Eのカルボン酸誘導体に変換する。反応は、例えば水酸化ナトリウム水溶液又は塩酸水溶液などを使用して塩基性又は酸性条件下で、約0°C~還流の範囲の温度で適切な時間、例えば約30分~約96時間、実施できる。00105方法Eのステップgに従って、式2Eの化合物を適切なアミンとの縮合によって式21のアミドに変換する。当業者には明白なことであるが、この反応は、カルボキサミドの製造に関して当該技術分野で広く知られている様々な方法及び操作条件で達成できる。例として、反応は、2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTBTU、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-プロピルオキシメチルポリスチレン又はN-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-メチルポリスチレンのようなカップリング剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、又はN,N-ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中において約-10°C~還流の範囲の温度で適切な時間、例えば約30分~約96時間、実施できる。前記反応は、任意に、適切な触媒、例えば4-ジメチルアミノピリジンの存在下、又はN-ヒドロキシベンゾトリアゾールのような更なるカップリング剤の存在下で実施される。あるいは、この同じ反応は、例えば、エチル、イソブチル、又はイソプロピルクロロホルメートのようなアルキルクロロホルメートを、トリエチルアミン、DIPEA又はピリジンのような第三級塩基の存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、又はN,N-ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中において約-30°C~室温の範囲の温度で使用することによって、混合無水物法を通じても実施される。00106方法A及び方法Bに従って製造された一般式2の化合物はさらに、当業者に周知の手順に従って式2の別の化合物に変換することもできる。00107例えば、R4が式IV[式中、Xは窒素原子を表し、R15はチオメチルであるか式2Jの化合物、又はR15はハロゲンである式2Mの化合物]によって表される基の場合、それらの化合物は、以下に示す方法Fに従って式2K、2L、2N及び2Pの別の化合物に変換できる。方法F00108上記スキームにおいて、R2、R3、R16、R17、R29、PG1及びHalは上記定義の通りである。00109方法Fに記載されている式2K、2L、2N、及び2Pの化合物を製造するための合成プロセスを参照する。ステップaで式2Jの化合物と酸化剤との反応によって式2Kのスルホニル誘導体を得、これを次に適切な求核試薬で処理する。ステップbにおいて、そのような求核試薬は第二級アミンであり、一般式2Lの化合物を得る。ステップcにおいて、そのような求核試薬は第一級アミンであり、一般式2Nの化合物を得る。ステップdにおいて、そのような求核試薬は酢酸アンモニウムのようなアンモニア等価物であり、一般式2Pの化合物を得る。あるいは、ステップb1、c1及びd1で、式2Mの化合物を第二級アミン、第一級アミン又は酢酸アンモニウムのようなアンモニア等価物などの適切な求核試薬と反応させて、それぞれ式2L、2N又は2Pの化合物を得る。任意に、ステップeで、R16がt-ブチル基、ベンジル基などを表す場合、前記基を、例えば酸による処理又は還元条件下で除去し、式2Pの化合物を得ることもできる。00110方法Fのステップaに従って、チオメチル基の酸化は、当業者に周知の酸化剤、例えば、任意に共溶媒として水の存在下、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトンのような適切な溶媒中のオキソン、又はジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフランなどのような溶媒中のm-クロロ過安息香酸を約0°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間使用して実施される。00111方法Fのステップb及びb1に従って、式2K又は2Mの化合物から式2Lの化合物への変換は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エタノールなどのような溶媒中、任意にK2CO3、NaOH、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、約20°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間、式R16R17NHの第二級アミンを使用して実施される。00112方法Fのステップc及びc1に従って、式2K又は2Mの化合物から式2Nの化合物への変換は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エタノールなどのような溶媒中、任意にK2CO3、NaOH、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、約20°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間、式R16NH2の第一級アミンを使用して実施される。00113方法Fのステップd及びd1に従って、式2K又は2Mの化合物から化合物2Pの形成は、ジクロロメタン、エタノールなどのような適切な溶媒中のアンモニア溶液、又はN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどのような溶媒中のアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムを、約20°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間使用して達成される。00114方法Fのステップeに従って、t-ブチルアミン又はベンジルアミンのような第一級アミンが方法Fのステップc又はステップc1で使用された場合、そのようなアミンのアルキル残基を除去すれば、一般式2Pの化合物を得ることができる。反応は、トリフルオロ酢酸のような強酸を、任意にジクロロメタン又は水のような適切な共溶媒の存在下、約20°C~還流の範囲の温度で約30分~約48時間の範囲の時間使用して実施できる。あるいは、反応は、適切な水素化触媒の存在下、H2のような還元条件を用いて実施される。水素化触媒は、通常、金属、ほとんどの場合パラジウムである。これは、そのまま又は炭素上に担持させて、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、酢酸エチル、及びそれらの混合物のような適切な溶媒中で使用することができる。00115プロセスのいずれかの変形に従って式Iの化合物を製造する場合、出発材料、試薬、又はその中間体の中にある、そして望まざる副反応を引き起こしかねない任意の官能基は、従来技術に従って適切に保護される必要がある。00116これらのプロセスの出発材料は、いずれの可能な変形も、それらのいずれの反応物も包括的に含み、公知化合物であり、それ自体市販されていない場合、周知の方法に従って製造できる。薬理学アッセイインビトロ細胞増殖アッセイ00117指数増殖中のヒト黒色腫細胞A375変異B-RAFを有する及びヒト黒色腫細胞Mewo野生型B-Rafを有するを播種し、加湿された5CO2雰囲気下37°Cでインキュベートした。24時間後、スカラー用量の化合物を培地に加え、細胞を72時間インキュベートした。処理終了時、細胞を洗浄し、計数した。細胞数は、細胞アデノシン三リン酸モニターシステムによって決定された。細胞増殖を対照細胞と比較し、細胞増殖を50阻害する濃度を計算した。p-MAPKT202/Y204アレイスキャンアッセイ00118変異B-RAFを有するA375ヒト黒色腫細胞を384ウェルのポリリシン被覆プレートMatrixに、10FCSを補充した適切な培地と共に1000細胞/ウェルの密度で播種し、16~24時間インキュベートした。細胞を漸増用量の化合物開始用量10μM、希釈係数2.5で1.5又は2時間処理した。処理終了時、細胞をp-ホルムアルデヒド3.7で15~30分間固定した後、D-PBSで2回洗浄し80μl/ウェル、0.1TritonX-100及び1BSASigma-Aldrichを含有するD-PBSで15分間室温で透過処理した染色液。1:100に希釈された抗ホスホMAPKT202/Y204モノクローナル抗体E10CellSignaling,cat.番号9106を染色液に加え、37°Cで1時間インキュベートした。一次抗体溶液の除去後、2μg/mlのDAPIを含有する染色液中で1:500に希釈された抗マウスCy登録商標2-結合Green二次抗体Amershamを加えた。プレートを37°Cで1時間インキュベートし、2回洗浄した後、CellomicsのArrayScanVTI4フィールド/ウェル、CytoNucTransアルゴリズムを用いて読み取った。00119p-MAPK染色に伴う平均細胞質蛍光強度を測定するパラメーターMEAN_RingAvgIntenCh2を最終結果として報告する。00120キナーゼを構成的に活性化するB-RAF変異は、ほとんどの黒色腫と結腸直腸がん及び甲状腺乳頭がんの大部分で確認された。活性化されたB-RAFを有する細胞の増殖は、厳密にB-RAF活性に依存する。00121式Iによるいくつかの化合物を試験した。結果を以下の表1に示す。これらの結果から明らかなように、式Iの化合物は細胞増殖の抑制に顕著な活性を有し、変異B-Rafを有する細胞系A375に対して、野生型B-Rafを有する細胞系Mewoに対するよりも強力な、0.030μM未満のIC50値を有している。00122同じ表に、アレイスキャンアッセイで式Iの化合物について得られたデータも報告されており、式Iの化合物が、変異B-RAFを有するA375細胞系においてB-RAF活性によって制御されているシグナル伝達経路を阻害する能力も示されている。IC50値は常に0.030μM未満で、同じ細胞系に対する増殖アッセイで得られたIC50値と一致しており、化合物の抗増殖活性は、B-RAF活性の阻害によるものであることが確認された。00123参照化合物すなわち、WO2010/010154の化合物番号60に相当する特許請求されていない化合物は、本化合物と比較すると、少なくとも4倍低い0.084抗増殖活性しか示さなかったことに注意する。00124上記すべてのことから、式Iの新規化合物は、がんなどのプロテインキナーゼ活性調節異常によって引き起こされる疾患の療法に特に有益であるように思われる。00125本明細書中に開示された化合物は、単剤として、又は代替的に公知の抗がん治療と組み合わせて投与することができる。公知の抗がん治療とは、例えば、抗エストロゲン、抗アンドロゲン及びアロマターゼ阻害薬のような抗ホルモン剤、トポイソメラーゼI阻害薬、トポイソメラーゼII阻害薬、微小管を標的とする薬剤、プラチン系薬剤、アルキル化薬、DNA損傷又は挿入剤、抗新生物性代謝拮抗剤、その他のキナーゼ阻害薬、その他の血管新生阻害薬、キネシン阻害薬、治療的モノクローナル抗体、mTOR阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、及び低酸素応答阻害薬を併用した放射線療法又は化学療法計画などである。00126多剤混合薬として製剤化される場合、そのような組合せ製品は、下記用量範囲内の本明細書中に開示された化合物及び認可用量範囲内のその他の薬学的活性薬を使用する。00127組合せ製剤が不適切な場合、式Iの化合物は公知抗がん剤と逐次的に使用することができる。00128本明細書中に開示されている式Iの化合物は、哺乳動物、例えばヒトへの投与に適切であり得、通常の経路、例えば経口、静脈内、局所、経粘膜などの経路によって投与でき、用量レベルは、患者の年齢、体重、及び状態、並びに投与経路に依存する。00129例えば、式Iの化合物の経口投与に採用される適切な用量は、1~500mg/kgを含む。一部の態様において、用量は5~100mg/kgである。00130本明細書中に開示されている化合物は、様々な剤形で投与できる。例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠又はフィルムコート錠、液体溶液又は懸濁液の形態で経口的に;坐剤の形態で直腸内に;例えば筋肉内に、又は静脈内及び/又は髄腔内及び/又は脊髄内の注射又は点滴を通じて非経口的に投与できる。00131式Iの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を製薬学的に許容しうる賦形剤担体又は希釈剤でありうると共に含む医薬組成物も開示する。00132本明細書中に開示された化合物を含有する医薬組成物は、通常、従来法に従って製造され、適切な医薬形態で投与される。00133例えば、固体の経口剤形は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ又はジャガイモデンプン;滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び/又はポリエチレングリコール;結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン;崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム;発砲混合物;色素;甘味剤;湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩;及び、一般に、医薬製剤に使用されている非毒性及び薬理学的に不活性な物質を含有する。これらの医薬製剤は、公知様式で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣、又はフィルムコーティングプロセスによって製造できる。00134経口投与用の液体分散物は、例えばシロップ、エマルジョン及び懸濁液でありうる。00135例として、シロップは、担体としてサッカロース又はサッカロースとグリセリン及び/又はマンニトール及びソルビトールを含有しうる。00136懸濁液及びエマルジョンは、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含有しうる。00137筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、製薬学的に許容しうる担体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えばプロピレングリコール、及び所望の場合、適切な量の塩酸リドカインを含有しうる。00138静脈内注射又は点滴用の溶液は、担体として無菌水を含有しうるか、又は好ましくは無菌、水性、等張性の生理食塩水の形態であり得るか、又は担体としてプロピレングリコールを含有しうる。00139坐剤は、活性化合物と共に、製薬学的に許容しうる担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含有しうる。00140本明細書で使用されている用語治療、治療すること及び治療するは、それらの一般的に認められている意味を含む。すなわち、本明細書中に記載された疾患、障害、又は病状の、予防、所定の状態又は疾患を招く又は発症するリスクの軽減、禁止、抑制、緩和、改善、緩徐化、停止、遅延、又は進行もしくは重症度の逆転、及び阻止及び/又は既存の特徴の治療を目的として患者を管理及びケアすること、例えば疾患、障害、又は状態の、症状又は合併症の緩和又は除去、又は治癒もしくは排除の意味を含む。本方法は、必要に応じて、医学的療法及び/又は予防的処置の両方を含む。実験の部00141本明細書中に開示されているいずれかの特定の式Iの化合物製薬学的に許容しうる塩の形態でもよいについて参照する場合、実験の部及び特許請求の範囲を参照する。以下の実施例に関して、化合物は、本明細書中に記載の方法を用いて、又は当該技術分野で周知の他の方法を用いて合成された。00142本明細書中で使用されている短縮形及び略語は以下の意味を有する。gグラムmgミリグラムmlミリリットルmMミリモルμMマイクロモルmmolミリモルh時間MHzメガヘルツmmミリメートルHzヘルツMモルmin分molモルTLC薄層クロマトグラフィーr.t.室温TEAトリエチルアミンTFAトリフルオロ酢酸DMFN,N-ジメチルホルムアミドDIPEAN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミンDCMジクロロメタンTHFテトラヒドロフランHexヘキサンMeOHメタノールDMSOジメチルスルホキシドTIPSトリイソプロピルシリルbsブロードな一重線TBDMSジメチル-tert-ブチルシリルBOCtert-ブチルオキシカルボニルNaH=水素化ナトリウム、鉱油中60Ac2O無水酢酸Dppf1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンESI=エレクトロスプレーイオン化mCPBAm-クロロ過安息香酸AcアセチルTBTU2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートRP-HPLC逆相高速液体クロマトグラフィー00143次に、本開示をより良く説明するために、それに対して何ら制限を課すことなしに以下の実施例を提供する。00144本明細書において、プロセス、スキーム及び実施例で使用されている記号及び慣例は、現代の科学文献、例えばJournaloftheAmericanChemicalSociety又はJournalofBiologicalChemistryで使用されているものと一致する。00145特に断りのない限り、すべての材料は、商業的供給業者から入手し、最高級のものであり、更なる精製をせずに使用した。DMF、THF、CH2Cl2及びトルエンのような無水溶媒はAldrichChemicalCompanyから入手した。空気感受性又は感湿性化合物が関与するすべての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。一般的な精製法及び分析法00146フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル上で実施したMerckグレード9395、60A。HPLCは、WatersXTerraRP184,6×50mm、3.5μmカラム上で、996WatersPDA検出器を備えたWaters2790HPLCシステムと、エレクトロスプレーESIイオン源を備えたMicromassモジュールZQシングル四重極型質量分析計を用いて実施した。移動相Aは酢酸アンモニウム5mM緩衝液酢酸-アセトニトリル95:5によりpH5.5、及び移動相Bは水-アセトニトリル5:95であった。8分間で10~90Bのグラジエント、2分間90Bに保持。220nm及び254nmでUV検出。流速1mL/分。注入量10マイクロL。フルスキャン、質量範囲100~800amu。キャピラリー電圧は2.5KV;ソース温度は120°C;コーン電圧は10Vであった。リテンションタイムHPLC室温は220nm又は254nmで分の単位で示す。質量はm/z比として示す。00147必要な場合、化合物は、WatersSymmetryC1819×50mm、5umカラム上又はWatersXTerraRP1830×150mm、5μmカラム上で、996WatersPDA検出器を備えたWaters分取HPLC600及びMicromassモジュールZMDシングル四重極型質量分析計、電子スプレーイオン化、ポジティブモードを用いて分取HPLCによって精製された。移動相Aは水-0.01トリフルオロ酢酸、及び移動相Bはアセトニトリルであった。8分間で10~90Bのグラジエント、2分間90Bに保持。流速20mL/分。代替の場合、移動相Aは水-0.1NH3、及び移動相Bはアセトニトリルであった。8分間で10~100Bのグラジエント、2分間100Bに保持。流速20mL/分。001481H-NMR分光法は、5mmの二重共鳴プローブを備え、400.45MHzで動作するMercuryVX400上で実施された[1H15N-31PID_PFGVarian]。調製例1N-[3-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式18、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル方法D、ステップbN-3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式21、式中R2、R3=F001493-ブロモ-2-フルオロアニリン10g、52.63mmolを、窒素雰囲気下でDCM100mLに溶解した。乾燥ピリジン6mL、73.68mmol、1.4当量を、続いて2,5-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド7.08mL、52.63mmol、1当量を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いでこれをDCMで希釈し、0.5NのHCl水溶液3×80mLおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。固体をエチルエーテルと一緒にし、30分間撹拌した。次いでこれを濾過し、減圧下40°Cで乾燥して、N-3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド17.8gを淡黄色固体として得た92。HPLC254nm:Rt:6.28分;方法D、ステップcN-3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式14B、式中PG1=メトキシメチル;R2、R3=F00150N-3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド17.8g、48.61mmolの無水DCM160mL溶液に、0°CでDIPEA12.5mL、73mmol1.5当量を、続いてMOMCl5.7mL、73mmol、1.5当量を加えた。反応混合物を0°Cで10分間撹拌し、次いで室温に加温した。2時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。次いでこれをDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をHexで処理し、30分間撹拌した。固体を濾過し、乾燥して、標題化合物18.52g93を白色粉体として得た。HPLC254nm:Rt:6.88分;方法C、ステップa2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式9、式中PG1=メトキシメチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル;R29=テトラヒドロ-ピラン-2-イル00151N-3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド12g、29.25mmolを1,4-ジオキサン156mLに溶解し、アルゴンを溶液に10分間吹き込んだ。次いで1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールWO2010/010154に記載された通りに調製した10.6g、38.03mmol、1.3当量を、続いて炭酸セシウム9.5g、29.25mmol、2当量、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体PddppfCl2CH2Cl21.2g、1.46mmol、0.05当量および水0.9mLを加え、反応混合物を100°Cに加熱し、この温度で2時間撹拌した。更に1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール4g、0.5当量の添加を行い、加熱を2時間続けた。次いで混合物を減圧下で濃縮し、AcOEt200mLと一緒にし、セライトのパッド上で濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗製物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーシクロヘキサン/AcOEt7:3により精製して、N-テトラヒドロピラニルピラゾールを不純物として含む2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼン-スルホンアミド18gを得た。方法C、ステップe2,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-2H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-N-メトキシメチル-ベンゼン-スルホンアミド式17、式中PG1=メトキシメチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル00152粗製の2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼン-スルホンアミド1.39gのMeOH20mL溶液に、p-トルエンスルホン酸100mgを加え、溶液を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、AcOEt100mLと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液2×50mLおよびブライン50mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーシクロヘキサン/AcOEt濃度勾配6:4から1:1により精製して、2,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-2H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-N-メトキシメチル-ベンゼン-スルホンアミド630mg2ステップかけて80収率を白色粉体として得た。HPLC254nm:Rt:5.86分;方法C、ステップgN-[3-4-ブロモ-2H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式18、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル001532,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-2H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド620mg、1.56mmolのDCM15mL中撹拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド277mg、1.56mmol、1当量を加え、溶液を室温で1.5時間撹拌した。次いで混合物をDCM100mLで希釈し、10NaHSO3水溶液2×30mLおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固して、標題生成物714mg96を白色発泡体として得た。HPLC254nm:Rt:6.22分;2,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-イソプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド表1中の化合物9式I、式中m=0;R1=イソプロピル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル方法C、ステップkN-[3-4-ブロモ-1-イソプロピル-3H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式1、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R29=イソプロピル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00154炭酸セシウム164mg、0.504mmolおよびイソプロピルヨージド50μL、0.504mmolを、N-[3-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド調製例1に記載した通りに調製した160mg、0.336mmolのDMF1mL溶液に加え、懸濁液を50°Cで3時間撹拌した。混合物を水およびAcOEtで処理した。有機層を水およびブラインで再度1回洗浄し、次いでこれをNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーHex:AcOEt7:3により精製して、標題化合物120mg68収率を得た。HPLC254nm:Rt:7.23分;00155適切なアルキル化剤を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の中間体を調製した:N-[3-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシ-メチル-ベンゼンスルホンアミド式1、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R29=エチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00156HPLC254nm:Rt:6.92分;N-{3-[4-ブロモ-1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式1、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R29=2-メトキシ-エチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00157HPLC254nm:Rt:6.74分;N-[3-4-ブロモ-1-シアノメチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式1、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R29=シアノメチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00158HPLC254nm:Rt:6.55分;N-{3-[4-ブロモ-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式1、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R29=2,2,2-トリフルオロ-エチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00159HPLC254nm:Rt:7.08分;4-ブロモ-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-ピラゾール-1-イル-酢酸エチルエステル式1、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R29=2-エトキシカルボニル-メチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00160HPLC254nm:Rt:6.90分;2-4-ブロモ-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-ピラゾール-1-イル-アセトアミド式1、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R29=2-アセトアミジル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00161HPLC254nm:Rt:5.74分;N-{3-[4-ブロモ-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式1、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R29=テトラヒドロ-ピラン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00162HPLC254nm:Rt:7.02分;N-{3-[4-ブロモ-1-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式1、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R29=4,4-ジフルオロ-シクロヘキサ-1イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00163HPLC254nm:Rt:7.68分;方法A、ステップa2,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-イソプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=4-ピリジニル;PG1=メトキシメチル;R29=イソプロピル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00164アルゴン脱気したN-[3-4-ブロモ-1-イソプロピル-3H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド100mg、0.193mmolの1,2-ジメトキシエタン:水9:12mL溶液に、マイクロ波バイアル中4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン59mg、0.289mmol、炭酸セシウム126mg、0.386mmolおよびPddppfCl2CH2Cl216mg、0.0193mmolをアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中100°Cで30分間加熱し、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過した。溶液をAcOEtと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM:MeOH:MeOH中7NのNH397:2:1により精製して、標題化合物80mg80収率を得た。HPLC254nm:Rt:6.97分;00165適切な置換出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の中間体を調製した:2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-メトキシ-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=4-ピリジニル;PG1=メトキシメチル;R29=2-メトキシ-エチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00166HPLC254nm:Rt:5.92分;N-[3-1-シアノメチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、R4=4-ピリジニル;PG1=メトキシメチル;R29=シアノメチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00167HPLC254nm:Rt:5.85分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=4-ピリジニル;PG1=メトキシメチル;R29=2,2,2-トリフルオロ-エチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00168HPLC254nm:Rt:6.39分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-フルオロ-ピリジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=2-フルオロ-4-ピリジニル;PG1=メトキシメチル;R29=イソプロピル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00169HPLC254nm:Rt:6.94分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-フルオロ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=2-フルオロ-4-ピリジニル;PG1=メトキシメチル;R29=テトラヒドロ-ピラン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00170HPLC254nm:Rt:6.76分;方法A、ステップf2,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-イソプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド表1中の化合物9式I、式中m=0;R1=イソプロピル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル001712,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-イソプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド80mg、0.155mmolをTFA:水9:1混合物1.7mLに溶解し、60°Cで1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでNaHCO3の飽和溶液と一緒にし、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーHex:AcOEt2:8により精製して、標題化合物44mg60収率を得た。HPLC254nm:Rt:6.03分;00172適切な置換出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-メトキシ-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=2;R1=メトキシ;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル00173HPLC254nm:Rt:5.5分;N-[3-1-シアノメチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=1;R1=シアノ;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル00174HPLC254nm:Rt:5.44分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=1;R1=トリフルオロメチル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル00175HPLC254nm:Rt:6.03分;2-{3-[3-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ-2-フルオロ-フェニル]-4-ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル}-アセトアミド式I、式中m=1;R1=カルボキサミド;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル00176HPLC254nm:Rt:4.69分;2-{3-[3-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ-2-フルオロ-フェニル]-4-ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル}-N-メチル-アセトアミド式I、式中m=1;R1=N-メチル-カルボキサミド;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル00177HPLC254nm:Rt:4.88分;2-{3-[3-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ-2-フルオロ-フェニル]-4-ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド式I、式中m=1;R1=N,N-ジメチル-カルボキサミド;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル00178HPLC254nm:Rt:5.07分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-フルオロ-ピリジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=イソプロピル;R2、R3=F;R4=2-フルオロ-ピリジン-4-イル00179HPLC254nm:Rt:6.56分;N-{3-[1-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-イル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル00180HPLC254nm:Rt:6.12分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-フルオロピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-F-ピリジン-4-イル00181HPLC254nm:Rt:6.31分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド表1中の化合物5式I、式中m=0;R1=1-メチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル方法C、ステップk4-4-ブロモ-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル式1、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R29=N-Boc-ピペリジン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00182炭酸セシウム10.07g、30.91mmol、2.2当量および4-メタンスルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7.95g、28.46mmol、2当量を、N-[3-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼン-スルホンアミド6.69g、14.05mmol調製例1に記載した通りに調製したの無水DMF100mL溶液に加え、懸濁液を60°Cで16時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をAcOEtと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗製の2種の位置異性体をシリカゲル上でのクロマトグラフィーn-Hex/AcOEt8:2から7:3により分離して、過剰の4-メタンスルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと混合している所望のN1-アルキル化位置異性体7.63gを得た。4-4-ブロモ-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシ-メチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに関する分析データは以下を含む:HPLC254nm:Rt:7.68分;00183アルキル化剤として3-ヨード-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸ベンジルエステルを用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の中間体を調製した:3-4-ブロモ-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-ピラゾール-1-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸ベンジルエステル式1、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R29=N-ベンジルオキシカルボニル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00184HPLC254nm:Rt:8.14分;方法A、ステップa4-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-4-ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル式2、式中R4=4-ピリジニル;PG1=メトキシメチル;R29=N-Boc-ピペリジン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル001854-4-ブロモ-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6.71mmolの10:1ジオキサン/水混合物66mL溶液を、アルゴンを5分間吹き込むことにより脱気した。次いで4-ピリジニルボロン酸ピナコールエステル2.06mg、10.07mmol、1.5当量を、続いて炭酸セシウム4.37g、13.42mmol、2当量およびPddppfCl2CH2Cl2547mg、0.670mmol、0.1当量を加え、混合物を100°Cで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をAcOEtと一緒にし、セライトのパッド上で濾過した。濾液を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーAcOEt/Hex7:3から8:2により精製して、標題化合物4.0g最後の2ステップかけて43を得た。HPLC254nm:Rt:7.03分;00186適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の中間体を調製した:4-[3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-4-2-フルオロ-ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル式2、式中R4=2-フルオロ-ピリジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R29=N-Boc-ピペリジン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル00187HPLC254nm:Rt:7.69分;2,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=4-ピリジニル;PG1=メトキシメチル;R29=ピペリジン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル001884-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-4-ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.2g、3.35mmolの無水1,4-ジオキサン17mL溶液に、窒素下室温で4NのHClの1,4-ジオキサン溶液17mL、67mmol、20当量を滴下添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。標題化合物1.8g96を得、精製せずに以下のステップに使用した。HPLC254nm:Rt:5.23分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=4-ピリジニル;PG1=メトキシメチル;R29=N-メチル-ピペリジン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル001892,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド1.8g、3.23mmolのMeOH20mL溶液に、37ホルムアルデヒド水溶液0.36mL、4.85mmol、1.5当量を、続いて酢酸0.554mL、9.69mmol、3当量およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム325mg、5.17mmol、1.6当量を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をAcOEtと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固して、標題化合物1.62g88を得、これを更には精製せずに以下のステップに使用した。HPLC254nm:Rt:5.46分;方法A、ステップf2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド表1の化合物5式I、式中m=0;R1=1-メチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル001902,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド1.62g、2.83mmolを9:1TFA/水混合物に溶解し、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでAcOEtと一緒にし、NaHCO3の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH/MeOH中7MのNH385:10:5により精製した。純粋な画分をエチルエーテルで処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物780mg52を白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:4.59分。00191還元アミノ化ステップにおいてまたは鈴木カップリングにおいて適切な試薬を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-フルオロ-ピリジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=1-メチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-フルオロ-ピリジン-4-イル00192HPLC254nm:Rt:4.87分;N-{3-[1-1-シクロプロピルピペリジン-4-イル-4-2-フルオロピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-フルオロ-ピリジン-4-イル00193HPLC254nm:Rt:6.49分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチルピペリジン-4-イル-4-2-メチルピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=1-メチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-メチル-ピリジン-4-イル00194HPLC254nm:Rt:3.72分;N-{3-[4-2-クロロピリジン-4-イル-1-1-メチルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=1-メチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-クロロ-ピリジン-4-イル00195HPLC254nm:Rt:4.06分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-メトキシピリジン-4-イル-1-1-メチルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=1-メチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-メトキシ-ピリジン-4-イル00196HPLC254nm:Rt:4.04分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0、R1=8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、R2、R3=F、R4=4-ピリジニル00197HPLC254nm:Rt:4.72分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド化合物1式I、式中m=0;R1=1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=ピリジン-4-イル]00198HPLC254nm:Rt:4.81分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-フルオロ-ピリジン-4-イル-1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-フルオロ-ピリジン-4-イル00199HPLC254nm:Rt:4.98分;N-{3-[1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物2式I、式中m=0、R1=1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル、R2、R3=F、R4=4-ピリジニル00200HPLC254nm:Rt:5.67分;3-4-{3-[3-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ-2-フルオロ-フェニル]-4-ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル}-ピペリジン-1-イル-プロピオン酸エチルエステル式I、式中m=0、R1=1-2-エトキシカルボニル-エチル-ピペリジン-4-イル、R2、R3=F、R4=4-ピリジニル00201HPLC254nm:Rt:5.54分;3-4-{3-[3-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ-2-フルオロ-フェニル]-4-ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル}-ピペリジン-1-イル-プロピオン酸メチルエステル式I、式中m=0、R1=1-2-メトキシカルボニル-エチル-ピペリジン-4-イル、R2、R3=F、R4=4-ピリジニル00202HPLC254nm:Rt:5.20分;2,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0、R1=ピペリジン-4-イル、R2、R3=F、R4=4-ピリジニル002034-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-4-ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル47mg、0.072mmolを9:1TFA/水混合物2mLに溶解し、70°Cで2時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、AcOEtと一緒にし、NaHCO3の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。メタノールで溶離する小シリカゲルカラム上で粗製物を溶離した。標題化合物12mgを白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:4.52分;N-{3-[1-1-アセチル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0、R1=1-アセチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル002042,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド135mg、0.242mmol実施例2に記載した通りに調製したのDCM2mL溶液に、トリエチルアミン0.040mL、0.290mmol、1.2当量を、続いてアセチルクロリド0.019mL、0.266mmol、1.1当量を加え、溶液を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH97:3により精製して、N-{3-[1-1-アセチル-ピペリジン-4-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼン-スルホンアミド81mg56を得た。次いでこの中間体を9:1TFA/水混合物1mLで処理し、60°Cで1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでAcOEtと一緒にし、NaHCO3の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH95:5により精製して、標題化合物9mgを得た。HPLC254nm:Rt:5.22分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド表1中の化合物10式I、式中m=0;R1=i-Pr;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリミジン-4-イル方法A、ステップb2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-イソプロピル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式3、式中M’=4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル;PG1=メトキシメチル;R29=イソプロピル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00205アルゴン脱気したN-[3-4-ブロモ-1-イソプロピル-3H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド実施例1、方法C、ステップk参照295mg、0.569mmolのトルエン4mL溶液に、マイクロ波バイアル中4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン728mg、5.69mmol、TEA0.2mL、1.42mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル35mg、0.085mmolおよびビスアセトニトリルジクロロパラジウムIIPdCl2CH3CN28mg、0.028mmolをアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中90°Cで1時間加熱し、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過した。溶液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーHex:AcOEt7:3により精製して、標題化合物330mg定量的収率を得た。HPLC254nm:Rt:7.59分;00206適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の中間体を調製した:N-{3-[1-エチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式3、M’=4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル;PG1=メトキシメチル;R29=エチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00207HPLC254nm:Rt:6.37分;方法A、ステップcN-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=2-アミノ-ピリミジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R29=イソプロピル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00208アルゴン脱気した2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-イソプロピル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド330mg、0.569mmolの1,2-ジメトキシエタン:水9:16mL溶液に、マイクロ波バイアル中4-クロロ-ピリミジン-2-イルアミン110mg、0.853mmol、炭酸セシウム371mg、1.138mmolおよびPddppfCl2CH2Cl246mg、0.057mmolをアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中100°Cで90分間加熱し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。溶液をAcOEtと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM:MeOH97:3により精製して、標題化合物100mg33収率を得た。HPLC254nm:Rt:6.1分;00209適切な出発物質およびアリールハライドを用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-メチル-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=2-メチル-ピリジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R29=テトラヒドロ-ピラン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00210HPLC254nm:Rt:6.27分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-クロロ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=2-クロロ-ピリジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R29=テトラヒドロ-ピラン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル]00211HPLC254nm:Rt:6.87分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R29=テトラヒドロ-ピラン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00212HPLC254nm:Rt:4.70分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、PG1=メトキシメチル、R29=エチル、R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00213HPLC254nm:Rt:5.77分;方法A、ステップfN-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド表1中の化合物10式I、式中m=0;R1=i-Pr;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリミジン-4-イル00214N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド100mg、0.188mmolをTFA:水9:1混合物1mLに溶解し、60°Cで5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでNaHCO3の飽和溶液と一緒にし、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM:MeOH:アセトン94:3:3により精製して、標題化合物26mg28収率を得た。HPLC254nm:Rt:5.68分;00215適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-2-メチルピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-メチル-ピリジン-4-イル00216HPLC254nm:Rt:5.84分;N-{3-[4-2-クロロピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-クロロ-ピリジン-4-イル00217HPLC254nm:Rt:6.46分;N-{3-[4-6-アミノピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル}-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=6-アミノ-ピリミジン-4-イル00218HPLC254nm:Rt:5.13分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]00219HPLC254nm:Rt:5.44分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物3式I、式中m=1;R1=メチル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリミジン-4-イル]00220HPLC254nm:Rt:5.33分;00221この合成の間、以下の副生成物を得た:N-3-{4-[2-2-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ-ピリミジン-4-イル]-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物22式I、式中m=1;R1=メチル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ-ピリミジン-4-イル00222HPLC254nm:Rt:4.83分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物11式I、式中m=2;R1、R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリミジン-4-イル方法C、ステップhN-{3-[4-ブロモ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式1、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R29=テトラヒドロ-ピラン-2-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル002232,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼン-スルホンアミド4g、8.3mmol調製例1に記載した通りに得たのDCM30mL溶液に、N-ブロモスクシンイミド2.2g、12.46mmol、1.5当量を加え、溶液を室温で4時間撹拌した。次いで混合物をDCMで希釈し、10NaHSO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固して、N-{3-[4-ブロモ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシ-メチル-ベンゼンスルホンアミド4.1g88を黄色蝋状物として得た2種の位置異性体の混合物。HPLC254nm:Rt:7.27分;方法A、ステップb2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼン-スルホンアミド式3、式中M’=4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル;PG1=メトキシメチル;R29=テトラヒドロピラン-2-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00224マイクロ波管中、N-{3-[4-ブロモ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシ-メチル-ベンゼンスルホンアミド2g、3.569mmolを乾燥トルエン34mLに溶解し、アルゴンをこれに10分間吹き込むことにより溶液を脱気した。次いでトリエチルアミン1.24mL、8.92mmol、2.5当量を、続いてS-Phos146mg、0.1当量、PdCl2CH3CN246mg、0.05当量およびピナコールボラン5.2mL、35.69mmol、10当量を加えた。管を密封し、混合物をマイクロ波オーブン中90°Cで30分間照射した。反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、これをAcOEtで充分洗浄した。濾液を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーHex/AcOEt7:3により精製して、脱臭素化した副生成物を不純物として含む所望のピラゾールボロネート1.9mgを得た。方法A、ステップcN-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=2-アミノ-ピリミジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R29=テトラヒドロピラン-2-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00225アルゴン脱気した2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド383mg、0.63mmolの1,2-ジメトキシエタン:水9:14mL溶液に、マイクロ波バイアル中4-クロロ-ピリミジン-2-イルアミン122mg、0.94mmol、炭酸セシウム410mg、1.26mmolおよびPddppfCl2CH2Cl251mg、0.063mmolをアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中100°Cで3時間加熱し、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過した。溶液をDCMと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM:MeOH:アセトン96:2:2により精製して、標題化合物135mg37収率を得た。HPLC254nm:Rt:6.19分;方法A、ステップdN-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式4A、式中R4=2-アミノ-ピリミジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00226N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド135mg、0.23mmolの溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物90mg、0.47mmolを加え、反応混合物を60°Cで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、AcOEtで溶解し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。残留物は更なる精製を必要としなかった45mg、40収率。HPLC254nm:Rt:5.11分;方法A、ステップeN-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=2-アミノ-ピリミジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R29=2-フルオロエチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00227炭酸セシウム100mg、0.306mmolおよび1-フルオロ-2-ヨード-エタン54mg、0.306mmolを、N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド45mg、0.091mmolのDMF2mL溶液に加え、懸濁液を50°Cで1時間撹拌した。混合物を水およびDCMで処理した。有機層を水およびブラインで再度1回洗浄し、次いでこれをNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM:MeOH:アセトン94:3:3により精製して、標題化合物36mg73収率を得た。HPLC254nm:Rt:5.64分;00228適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-フルオロ-エチル-4-1-メトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=1-メトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R29=2-フルオロ-エチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00229HPLC254nm:Rt:6.41分;方法A、ステップfN-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物11式I、式中m=0;R1=2-フルオロ-エチル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリミジン-4-イル00230N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド36mg、0.067mmolをTFA:水9:1混合物1mLに溶解し、100°Cで16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでNaHCO3の飽和溶液と一緒にし、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーHex:AcOEt:EtOH4:4:2により精製して、標題化合物16mg50収率を得た。HPLC254nm:Rt:5.23分;00231適切なアルキル化剤を用い、標準の官能基変換を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリミジン-4-イル00232HPLC254nm:Rt:4.31分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物6式I、式中m=0;R1=1-メチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリミジン-4-イル00233HPLC254nm:Rt:4.37分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物19式I、式中m=0;R1=1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリミジン-4-イル00234HPLC254nm:Rt:6.30分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物15式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリミジン-4-イル00235HPLC254nm:Rt:5.3分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-フルオロ-エチル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=2;R1=2-フルオロ-エチル;R2、R3=F;R4=1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル00236HPLC254nm:Rt:5.631分;N-{3-[1-エチル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=1;R1=メチル;R2、R3=F;R4=1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル方法A、ステップcN-{3-[1-エチル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル、PG1=メトキシメチル、R29=エチル、R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00237マイクロ波管中、N-{3-[1-エチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシ-メチル-ベンゼンスルホンアミド実施例4に記載した通りに調製した273mg、0.496mmolのDME/H2O9:15mL溶液を、アルゴンを5分間吹き込むことにより脱気した。次いで4-ヨード-7-アザインドール121mg、0.496mmol、1当量を、続いて炭酸セシウム242mg、0.744mmol、1.5当量およびPddppfCl2.CH2Cl230mg、0.037mmol、0.075当量を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中100°Cで1時間照射し、次いでAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーDCM/MeOH96:4により精製して、生成物220mgを得た。AcOEt/Hex混合物から再結晶化した後、純粋なN-{3-[1-エチル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド122mg45を白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:6.12分;方法A、ステップfN-{3-[1-エチル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=1;R1=メチル;R2、R3=F;R4=1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル00238N-{3-[1-エチル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド116mg、0.214mmolを、TFA/H2O9:12mLで55°Cにて1時間処理した。次いで反応混合物を蒸発乾固し、AcOEtと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をHex/MTBE5:1混合物2mLと一緒にし、30分間撹拌し、濾過し、乾燥して、標題化合物93mg87を白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:5.79分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物4式I、式中m=1;R1=メチル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル方法A、ステップaN-[3-1-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=4-ピリジニル、PG1=メトキシメチル、R29=エチル、R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル00239マイクロ波管中、N-[3-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシ-メチル-ベンゼンスルホンアミド実施例1に記載した通りに調製した420mg、0.833mmolのDME/H2O9:110mL溶液を、アルゴンを5分間吹き込むことにより脱気した。次いで4-ピリジニルボロン酸ピナコールエステル256mg、1.249mmol、1.5当量を、続いて炭酸セシウム543mg、1.666mmol、2当量およびPddppfCl2CH2Cl268mg、0.083mmol、0.1当量を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中100°Cで30分間照射した。次いでこれをセライトのパッド上で濾過し、これをAcOEtで充分洗浄した。濾液を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーDCM/MeOH97:3により精製し、N-[3-1-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド370mg88を白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:6.10分;方法E、ステップaN-{3-[1-エチル-4-1-オキシ-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式22、式中PG1=メトキシメチル;R29=エチル;R2、R3=F00240N-[3-1-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド370mg、0.736mmolのDCM5mL溶液に、m-クロロ過安息香酸380mg、2.209mmol、3当量を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。更にm-クロロ過安息香酸190mg、1.1mmol、1.5当量の添加を行い、撹拌を1時間続けた。次いで反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固して、粗製のN-{3-[1-エチル-4-1-オキシ-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド413mgを得、これを精製せずに以下のステップに使用した。HPLC254nm:Rt:5.21分;方法E、ステップcN-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2G、式中PG1=メトキシメチル;R2、R3=F;R16=tert-ブチル;R29=エチル00241粗製のN-{3-[1-エチル-4-1-オキシ-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド0.736mmolをトリフルオロメチルベンゼン/DCM2:1混合物9mLに溶解し、0°Cに冷却した。tert-ブチルアミン0.387mL、3.68mmol、5当量を、続いてp-トルエンスルホン酸無水物480mg、1.472mmol、2当量を少しずつ加え、混合物を0°Cで撹拌した。tert-ブチルアミンおよびp-トルエンスルホン酸無水物の両方を多量に加えた後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーDCM/MeOH98:2から95:5後、N-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド256mg2ステップかけて61収率を得た。HPLC254nm:Rt:7.23分;方法E、ステップeN-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物4式I、式中m=1;R1=メチル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル00242N-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド250mg、0.436mmolを、TFA/H2O9:13mLを用いて70°Cで4.5時間処理した。次いで反応混合物を蒸発乾固し、AcOEtと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーDCM/MeOH/MeOH中7MのNH390:8:2により精製し、次いでエチルエーテルで処理し、濾過し、乾燥して、N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホンアミド78mgを白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:5.13分;00243適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物12式I、式中m=0;R1=イソプロピル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル00244HPLC254nm:Rt:5.48分;N-{3-[4-2-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=イソプロピル;R2、R3=F;R4=2-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル00245HPLC254nm:Rt:6.73分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=シクロプロピル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル00246HPLC254nm:Rt:5.31分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物13式I、式中m=2;R1、R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル方法A、ステップa2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=4-ピリジニル、PG1=メトキシメチル、R29=テトラヒドロ-ピラン-2-イル、R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル00247アルゴン脱気したN-{3-[4-ブロモ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド900mg、1.607mmol実施例5に記載した通りに調製したの1,2-ジメトキシエタン:水9:111mL溶液に、マイクロ波バイアル中4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン494mg、2.41mmol、炭酸セシウム1.048g、3.214mmolおよびPddppfCl2CH2Cl2131mg、0.16mmolをアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中100°Cで45分間加熱し、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過した。溶液をAcOEtと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーAcOEt:Hex9:1により精製して、標題化合物770mg85収率を得た。HPLC254nm:Rt:6.51分;方法E、ステップa2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-1-オキシ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式22、式中PG1=メトキシメチル;R29=テトラヒドロ-ピラン-2-イル;R2、R3=F002482,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド770mg、1.38mmolのDCM10mL溶液に、3-クロロ-過安息香酸715mg、4.14mmolを加え、反応物を室温で終夜撹拌した。更に1当量の酸化剤を加え、更に30分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、AcOEtと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。中間体を更には精製せずに次のステップに使用した。方法E、ステップcN-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2G、式中PG1=メトキシメチル;R2、R3=F;R16=tert-ブチル;R29=テトラヒドロ-ピラン-2-イル002492,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-1-オキシ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド1.38mmolのトリフルオロトルエン20mL懸濁液に、tert-ブチルアミン728mL、6.9mmolを加え、混合物を0°Cに冷却した。p-トルエンスルホン酸無水物900mg、2.76mmolを少しずつ加え、反応物を0°Cで撹拌した。30分後、更に試薬tert-ブチルアミン、146μL、p-トルエンスルホン酸無水物、225mgを加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、AcOEtと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーHex:AcOEt:EtOH70:25:5により精製して、標題化合物572mg66収率、2ステップを得た。HPLC254nm:Rt:7.57分;方法A、ステップdN-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式4A、式中R4=2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R2、R3=F;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル00250N-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-2-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド572mg、0.91mmolの溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物346g、1.818mmolを加え、反応混合物を60°Cで3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、AcOEtと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。残留物は更なる精製を必要としなかった420mg、85収率。HPLC254nm:Rt:6.51分;方法A、ステップeN-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R29=2-フルオロエチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル00251炭酸セシウム90mg、0.275mmolおよび1-フルオロ-2-ヨード-エタン48mg、0.275mmolを、N-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド100mg、0.183mmolのDMF2mL溶液に加え、懸濁液を50°Cで1時間撹拌した。混合物を水およびAcOEtで処理した。有機層を水およびブラインで再度1回洗浄し、次いでこれをNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーHex:EtOH8:2により精製して、標題化合物49mg45収率を得た。HPLC254nm:Rt:7.04分;00252適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の中間体を調製した:N-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R29=テトラヒドロ-ピラン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル00253HPLC254nm:Rt:7.59分;方法E、ステップeN-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物13式I、式中m=2;R1、R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル00254N-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-2-フルオロ-エチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド49mg、0.082mmolをTFA:水9:1混合物1.4mLに溶解し、70°Cで3.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでNaHCO3の飽和溶液と一緒にし、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーHex:AcOEt:EtOH4:4:2により精製して、標題化合物26mg63収率を得た。HPLC254nm:Rt:5.01分;00255適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物17式I、式中m=0;R1=シクロペンチル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル00256HPLC254nm:Rt:6.05分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=シクロヘキシル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル]00257HPLC254nm:Rt:6.32分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物14式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル00258HPLC254nm:Rt:5.09分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=1-メチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル方法E、ステップa4-[3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-4-1-オキシ-ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル式22、式中PG1=メトキシメチル;R2、R3=F;R29=1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル002594-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-4-ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.8g、2.737mmol実施例2に記載した通りに調製したの溶液に、安息香酸1.42g、8.210mmol、3当量を加え、溶液を室温で5時間撹拌した。更にm-クロロ過安息香酸350mg、0.75当量の添加を行い、撹拌を終夜続けた。次いで反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH95:5により精製して、4-[3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-4-1-オキシ-ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.23g67を白色発泡体として得た。HPLC254nm:Rt:6.22分;方法E、ステップc4-4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル式2G、式中PG1=メトキシメチル;R2、R3=F;R16=tert-ブチル;R29=1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル002604-[3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-4-1-オキシ-ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.727mg、1.079mmolをトリフルオロメチル-ベンゼン5mLに溶解し、0°Cに冷却した。tert-ブチルアミン0.567mL、5.395mmol、5当量を、続いてp-トルエンスルホン酸無水物704mg、2.158mmol、2当量を少しずつ加え、混合物を0°Cで撹拌した。tert-ブチルアミン5当量およびp-トルエンスルホン酸無水物2当量の両方を更に2回加えた後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH95:5から9:1後、4-4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル574mg73を得た。HPLC254nm:Rt:7.97分;N-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2G、式中PG1=メトキシメチル;R2、R3=F;R16=tert-ブチル;R29=ピペリジン-4-イル002614-4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル235mg、0.322mmolの無水ジオキサン1mL溶液に、窒素下室温で4NのHClのジオキサン溶液1mL、4mmol、12当量を滴下添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物220mgを得、これを精製せずに以下のステップに使用した。HPLC254nm:Rt:5.89分;N-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2G、式中PG1=メトキシメチル;R2、R3=F;R16=tert-ブチル;R29=1-メチル-ピペリジン-4-イル00262N-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド69mg、0.11mmolのMeOH1mL溶液に、37ホルムアルデヒド水溶液0.013mL、0.165mmol、1.5当量を、続いて酢酸0.019mL、0.33mmol、3当量およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム13mg、0.176mmol、1.6当量を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をAcOEtおよび飽和NaHCO3水溶液と一緒にし、2相を分離した。水酸化アンモニウムを加えることにより水相をpH10に塩基性化し、AcOEtで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物66mgMOM-保護化および脱保護化生成物の混合物を得、これを精製せずに以下のステップに使用した。[MH]643。方法E、ステップeN-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=1-メチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル00263粗製のN-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド66mg、0.103mmolを9:1TFA/水混合物1mLに溶解し、60°Cで8時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでAcOEtと一緒にし、NaHCO3の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH/MeOH中7MのNH380:15:5により精製して、標題化合物57mgを白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:4.15分;00264還元アミノ化ステップにおいて適切な試薬を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル00265HPLC254nm:Rt:4.36分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-1-エチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=1-エチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル]00266HPLC254nm:Rt:4.25分;N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド化合物23式I、式中m=0;R1=1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル00267HPLC254nm:Rt:5.12分;00268場合によっては、以下の部分的に脱保護化された生成物も単離した:N-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル00269HPLC254nm:Rt:5.27分;N-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=1-メチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル00270HPLC254nm:Rt:5.45分;N-{3-[1-1-アセチル-ピペリジン-4-イル-4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=1-アセチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イルN-{3-[1-1-アセチル-ピペリジン-4-イル-4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2G、式中PG1=メトキシメチル;R2、R3=F;R16=tert-ブチル;R29=1-アセチル-ピペリジン-4-イル00271N-{3-[4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド100mg、0.159mmol実施例8に記載した通りに調製したのDCM1.5mL溶液に、トリエチルアミン0.024mL、0.175mmol、1.1当量を、続いてアセチルクロリド0.011mL、0.159mmol、1当量を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。水相をDCMで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH/MeOH中7NのNH394:5:1により精製して、N-{3-[1-1-アセチル-ピペリジン-4-イル-4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド93mg87を得た。HPLC254nm:Rt:6.59分;方法E、ステップeN-{3-[1-1-アセチル-ピペリジン-4-イル-4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=1-アセチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-アミノ-ピリジン-4-イル00272N-{3-[1-1-アセチル-ピペリジン-4-イル-4-2-tert-ブチルアミノ-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド85mg、0.127mmolを9:1TFA/水混合物2mLに溶解し、60°Cで8時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでDCMと一緒にし、NaHCO3の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH9:1により精製して、標題化合物63mg87を白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:4.75分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド化合物16式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル方法A、ステップd2,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-4-ピリジン-4-イル-2H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式4A、式中R4=4-ピリジニル;PG1=メトキシメチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル002732,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド950mg、1.61mmol実施例8に記載した通りに調製したをMeOH10mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物700mg、3.68mmolを加えた。溶液を2時間加熱還流し、これを減圧下で濃縮し、次いでDCMと一緒にし、NaHCO3の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン/AcOEt4/6から2/8により精製して、標題化合物550mg72を無色固体として得た。HPLC254nm:Rt:5.00分;方法A、ステップe2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=4-ピリジル;PG1=メトキシメチル;R29=テトラヒドロ-ピラン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00274炭酸セシウム260mg、0.8mmolおよびメタンスルホン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステル108mg、0.6mmolを、2,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-4-ピリジン-4-イル-2H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド190mg、0.4mmolのDMF3mL溶液に加え、懸濁液を70°Cで終夜撹拌した。混合物を水およびAcOEtで処理した。有機層を水およびブラインで再度1回洗浄し、次いでこれをNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーAcOEt:Hex95:5により精製して、標題化合物60mg27収率を得た。[MH]559。方法A、ステップf2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル002752,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド60mg、0.107mmolをTFA:水9:1混合物1mLに溶解し、70°Cで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでNaHCO3の飽和溶液と一緒にし、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーAcOEtにより精製して、標題化合物47mg85収率を得た。HPLC254nm:Rt:5.63分;00276適切な出発物質を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-フルオロ-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド化合物7式I、式中m=2;R1;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル00277HPLC254nm:Rt:5.54分;2,5-ジフルオロ-N-2-フルオロ-3-{1-[2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-エチル]-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル}-フェニル-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=2;R1=4-メチル-ピペラジン-1-イル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル方法C、ステップkN-3-{4-ブロモ-1-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-エチル]-1H-ピラゾール-3-イル}-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式1、式中Hal=Br;PG1=メトキシメチル;R29=2-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-エチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00278N-[3-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド346mg、0.726mmol調製例1に記載した通りに調製したの無水DMF4mL溶液を、アルゴン雰囲気下で0°Cに冷却し、水素化ナトリウム鉱油中60、87mg、2.179mmol、3当量を加えた。混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで2-2-ブロモ-エトキシ-テトラヒドロ-ピラン0.165mL、1.089mmol、1.5当量を滴下添加し、混合物を0°Cで1時間撹拌した。次いで反応混合物をAcOEtで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン/AcOEt55:45により精製して、所望の位置異性体N-3-{4-ブロモ-1-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-エチル]-1H-ピラゾール-3-イル}-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド243mg55を得た。HPLC254nm:Rt:7.21分;方法A、ステップa2,5-ジフルオロ-N-2-フルオロ-3-{4-ピリジン-4-イル-1-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-エチル]-1H-ピラゾール-3-イル}-フェニル-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=4-ピリジニル;PG1=メトキシメチル;R29=2-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-エチル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00279アルゴン脱気したN-3-{4-ブロモ-1-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-エチル]-1H-ピラゾール-3-イル}-2-フルオロ-フェニル-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド233mg、0.385mmolの1,2-ジメトキシエタン:水9:14.5mL溶液に、マイクロ波バイアル中4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン118mg、0.578mmol、1.5当量、炭酸セシウム251mg、0.770mmol、2当量およびPddppfCl2CH2Cl231mg、0.038mmol、0.1当量をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中100°Cで30分間加熱し、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過し、これをAcOEtで充分洗浄した。濾液を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH97:3により精製して、標題化合物210mg90を得た。HPLC254nm:Rt:6.38分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-ヒドロキシ-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=4-ピリジニル、PG1=メトキシメチル、R29=2-ヒドロキシ-エチル、R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル002802,5-ジフルオロ-N-2-フルオロ-3-{4-ピリジン-4-イル-1-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-エチル]-1H-ピラゾール-3-イル}-フェニル-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド205mg、0.340mmolのMeOH2mL溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物78mg、0.408mmol、1.2当量を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いでこれをDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物181mgを更には精製せずに以下のステップに使用した。HPLC254nm:Rt:5.27分;2,5-ジフルオロ-N-2-フルオロ-3-{1-[2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-エチル]-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル}-フェニル-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=4-ピリジニル、PG1=メトキシメチル、R29=2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-エチル、R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル002812,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-ヒドロキシ-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド177mg、0.341mmolの無水DCM2mL溶液に、トリエチルアミン0.047mL、0341mmol、1当量を、続いてメシルクロリド0.034mL、0.341mmol、1当量を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いでN-メチルピペラジン0.040mL、1当量を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで溶媒をアセトニトリルに変え、反応物を80°Cに加熱した。1時間後、更に2当量のN-メチルピペラジンを加え、加熱を続けた。更に2当量のN-メチルピペラジンを加え、更に3時間加熱した後、反応物をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水相をpH11に塩基性化し、AcOEtで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM/EtOH/MeOH中7NのNH390:8:2により精製して、標題化合物114mgを得た。2,5-ジフルオロ-N-2-フルオロ-3-{1-[2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-エチル]-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル}-フェニル-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=2;R1=4-メチル-ピペラジン-1-イル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル]002822,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド57mg、0.095mmolをTFA:水9:1混合物2mLに溶解し、60°Cで1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでNaHCO3の飽和溶液と一緒にし、AcOEtで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM/EtOH/MeOH中7NのNH380:15:5により精製して、標題化合物44mg、少量の位置異性体の不純物を得た。AcOEtから結晶化した後、純粋な2,5-ジフルオロ-N-2-フルオロ-3-{1-[2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-エチル]-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル}-フェニル-ベンゼンスルホンアミド33mgを白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:4.59分;00283求核置換において適切な求核剤を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-2-ピペリジン-1-イル-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=2;R1=ピペリジン-1-イル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル00284HPLC254nm:Rt:4.96分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド化合物8式I、式中m=2;R1=1-メチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル方法A、ステップb4-[3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル式3、式中M’=4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル、PG1=メトキシメチル、R29=1-tert-ブトキシカルボニル、R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00285アルゴン脱気した4-4-ブロモ-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル実施例2、方法C、ステップk参照730mg、1.1073mmolのトルエン11mL溶液に、マイクロ波バイアル中4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン1.411g、11.07mmol、TEA0.385mL、2.77mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル46mg、0.111mmolおよびビスアセトニトリルジクロロパラジウムII14mg、0.056mmolをアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中90°Cで30分間加熱し、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過した。溶液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーHex/AcOEt8:2により精製して、標題化合物354mg45収率を得た。[MH]707。方法A、ステップc4-[3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル式2、式中R4=1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル、PG1=メトキシメチル、R29=2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-エチル、R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00286マイクロ波管中、4-[3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル354mg、0.501mmolのDME/H2O9:15mL溶液を、アルゴンを5分間吹き込むことにより脱気した。次いで4-ヨード-7-アザインドール134mg、0.501mmol、1当量を、続いて炭酸セシウム325mg、1.0mmol、2当量およびPddppfCl2CH2Cl282mg、0.050mmol、0.2当量を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中90°Cで1時間照射し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーDCM/MeOH98:2により精製して、標題化合物270mg35収率を白色固体として得た。[MH]697。2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-ピペリジン-4-イル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=2;R1=ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル002874-[3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル130mg、0.187mmolを9:1TFA/水混合物1mLに溶解し、60°Cで1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでトルエンと一緒にし、3回濃縮乾固した。粗製物を更には精製せずに以下のステップに使用した。[MH]553。2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=2;R1=1-メチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル002882,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-ピペリジン-4-イル-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド103mg、0.187mmolのMeOH2mL溶液に、37ホルムアルデヒド水溶液0.021mL、0.281mmol、1.5当量を、続いて酢酸0.032mL、0.56mmol、3当量およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム19mg、0.299mmol、1.6当量を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をAcOEtと一緒にし、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーDCM/MeOH/NH3水溶液90:10:1により精製した。このように得られた物質をジエチルエーテルで溶解し、濾過して、標題化合物16mg2ステップかけて15収率を白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:4.66分;N-[3-1-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=1;R1=CH3;R2=H;R3=F;R4=4-ピリジニル方法C、ステップa{2-フルオロ-3-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル式9、式中PG1=tert-ブトキシカルボニル、R30=H、R29=テトラヒドロ-ピラン-2-イル00289マイクロ波管中、N-Boc-3-ブロモ-2-フルオロ-アニリン300mg、1.034mmolを9:1DME/H2O混合物12mLに溶解し、アルゴンを溶液に10分間吹き込んだ。次いで1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールWO2010/010154に記載した通りに調製した576mg、2.071mmol、2当量を、続いて炭酸セシウム1.0g、3当量およびPddppfCl2CH2Cl284mg、14.6mmol、0.1当量を加え、反応混合物を100°Cで30分間照射した。更に1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1当量の添加を行い、2回目のマイクロ波サイクルを100°Cで30分間行った。次いで混合物をセライトのパッド上で濾過し、これをAcOEtで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗製物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーHex/AcOEt8:2により精製して、N-テトラヒドロピラニル-ピラゾールNMRタイトル約57を不純物として含む{2-フルオロ-3-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル570mgを得た。HPLC254nm:Rt:6.82分;方法C、ステップe[2-フルオロ-3-2H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル式17、式中PG1=tert-ブトキシカルボニル、R30=H00290粗製の{2-フルオロ-3-[2-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル最大理論量1.034mmolを含む570mgのMeOH10mL溶液に、p-トルエンスルホン酸48mgを加え、溶液を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、AcOEt100mLと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液2×50mLおよびブライン50mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物400mgを得た。[MH]278。方法C、ステップg[3-4-ブロモ-2H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル式18、式中Hal=Br、PG1=tert-ブトキシカルボニル、R30=H00291[2-フルオロ-3-2H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル400mg、最大理論量1.034mmolを含むのDCM5mL撹拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド160mg、0.9mmolを加え、溶液を室温で16時間撹拌した。更にNBS16mgを加え、更に1時間撹拌した後、次いで混合物をDCM50mLで希釈し、10NaHSO3水溶液2×10mLおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン/AcOEt8:2から7:3により精製して、標題化合物310mg3ステップかけて84収率を得た。HPLC254nm:Rt:6.28分;方法C、ステップk[3-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル式1、式中Hal=Br、PG1=tert-ブトキシカルボニル、R30=H、R29=エチル00292[3-4-ブロモ-2H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル305mg、0.856mmolをDCM4.5mLに溶解し、32NaOH水溶液4.5mLを、続いてヨウ化エチル0.076mL、0.942mmol、1.1当量およびテトラブチルアンモニウムブロミド28mg、0.086mmol、0.1当量を加え、2相混合物を室温で1時間激しく撹拌した。次いで更にテトラブチルアンモニウムブロミド26mgおよびヨウ化エチル0.030mLを加え、反応混合物を更に3時間撹拌した。次いで混合物をDCMおよび水で希釈し、2相を分離した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。2種の位置異性体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン/AcOEt9:1により分離して、N1-アルキル化生成物153mg46N-[3-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミドおよびN2-アルキル化生成物78mgを得た。HPLC254nm:Rt:7.03分;方法A、ステップa[3-1-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル式2、式中R4=4-ピリジニル、PG1=tert-ブトキシカルボニル、R30=H、R29=エチル00293アルゴン脱気したN-[3-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド153mg、0.398mmolの1,2-ジメトキシエタン:水9:14mL溶液に、マイクロ波バイアル中4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン122mg、0.597mmol、1.5当量、炭酸セシウム260mg、0.798mmol、2当量およびPddppfCl2CH2Cl233mg、0.040mmol、0.1当量をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中100°Cで30分間加熱し、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過した。溶液をAcOEtと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を更には精製せずに以下のステップに使用した。[MH]383。方法A、ステップg3-1-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニルアミン式5A、式中m=1;R1=メチル;R4=4-ピリジニル00294[3-1-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル200mg、0.523mmolのDCM3mL溶液に、トリフルオロ酢酸2mLを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物を蒸発乾固し、残留物をDCMと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH98:2により精製して、標題化合物86mg2ステップかけて77収率を得た。HPLC254nm:Rt:4.54分;方法A、ステップhN-[3-1-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=2;R1、R2=H;R3=F;R4=4-ピリジニル002953-1-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニルアミン40mg、0.142mmolの無水ピリジン2mL溶液に、0°Cで3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド0.018mL、1当量を加え、混合物を0°Cで1時間撹拌した。次いでこれをDCMで希釈し、0.5NのHCl水溶液3×80mLおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH98:2により精製して、標題化合物30mgを白色粉体として得た。HPLC254nm:Rt:5.71分;00296適切なスルホニルクロリドを用いることにより、これと同じ方法に従って、以下の化合物も調製した:N-[3-1-エチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼン-スルホンアミド式I、式中m=2;R1、R3=H;R2=F;R4=4-ピリジニル00297HPLC254nm:Rt:5.55分;2,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=H;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル方法A、ステップf002982,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド2.86g、5.102mmol実施例8、方法A、ステップa参照を9:1TFA/水混合物15mLに溶解し、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでAcOEtと一緒にし、NaHCO3の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH95:5により精製して、標題化合物936mgを白色固体として得た43収率。HPLC254nm:Rt:5.00分;2,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-1-オキセタン-3-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド化合物21式I、式中m=0;R1=オキセタン-3-イル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル方法C、ステップk002992,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド200mg、0.465mmol実施例15に記載した通りに調製したの無水DMF4mL溶液を、予めn-ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム鉱油中6046mg、1.162mmol、2.5当量にアルゴン雰囲気下で加え、0°Cに冷却した。0°Cで40分間撹拌した後、乾燥DMF1mLに溶解した調製したての3-オキセタノールトリフルオロメタンスルホニルエステル144mg、0.689mmol、1.5当量を加え、混合物を0°Cで1時間撹拌した。次いで更に水素化ナトリウム40mgおよび3-オキセタノールトリフルオロ-メタンスルホニルエステル40mgの添加を行い、次いで反応混合物を一晩室温に加温した。次いで反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水相を2NのHClでpH4~5にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/n-ヘキサン7:3により精製して、標題生成物24mgを白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:6.99分;00300この合成の間、以下の副生成物も単離した:2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-オキセタン-2-イル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=オキセタン-2-イル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル00301HPLC254nm:Rt:5.44分;00302適切なアルキル化剤を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-3-メチル-オキセタン-3-イルメチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=1;R1=3-メチル-オキセタン-3-イル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル00303HPLC254nm:Rt:5.70分;2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[4-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=1;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル00304HPLC254nm:Rt:5.70分;N-[3-1-シクロプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=シクロプロピル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル方法A、ステップeN-[3-1-シクロプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=4-ピリジニル、PG1=メトキシメチル、R29=シクロプロピル、R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル003052,5-ジフルオロ-N-[2-フルオロ-3-4-ピリジン-4-イル-2H-ピラゾール-3-イル-フェニル]-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド300mg、0.632mmol実施例11、方法A、ステップd参照、シクロプロピルボロン酸131mg、1.32mmol、2.5当量および炭酸ナトリウム162mg、1.32mmol、2.5当量を懸濁し、ジクロロエタン6mL中室温で撹拌した。この懸濁液に、70°Cに加温した酢酸銅II138mg、0.758mmol、1.2当量および[2,2’]ビピリジニル115mg、0.758mmol、1.2当量のジクロロエタン8.5mL溶液を滴下方法で加えた。混合物を70°Cで3時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をDCMで希釈し、NH4Clの飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH98:1.5により精製して、標題化合物290mg89収率を得た。HPLC254nm:Rt:6.25分;方法A、ステップfN-[3-1-シクロプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=シクロプロピル;R2、R3=F;R4=4-ピリジニル00306N-[3-1-シクロプロピル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド71mg、0.138mmolをTFA:水9:1混合物1mLに溶解し、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでNaHCO3の飽和溶液と一緒にし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテルと一緒にし、濾過して、標題化合物64mg99収率を得た。HPLC254nm:Rt:5.85分;N-{4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-アセチルアミノ-ピリジン-4-イル00307N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド65mg、0.123mmol実施例8に記載した通りに調製したのDCM1mL溶液に、0°Cで塩化アセチル0.030mL、0.369mmolおよびトリエチルアミン0.068mL、0.492mmol、4当量を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で、次いでブラインで1回洗浄した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の過アセチル化生成物をMeOH1mLで溶解し、1NのNaOH0.5mLで処理して、2種の所望しないアセチル基を加水分解した。室温で1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、AcOEtと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM:MeOH:MeOH中7NのNH398:1:1により精製して、標題化合物49mg61収率を得た。HPLC254nm:Rt:5.65分;00308適切なアシル化剤を用いた以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:N-{4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-2-メチル-プロパンアミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-メチルプロパンアミド-ピリジン-4-イル00309HPLC254nm:Rt:6.32分;00310N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド実施例9に記載した通りに調製したから出発した以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:N-{4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド式I、式中m=0;R1=1-メチル-ピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-アセチルアミノ-ピリジン-4-イル00311HPLC254nm:Rt:4.41分;N-{3-[4-2-シアノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-シアノ-ピリジン-4-イル方法A、ステップb2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式3、式中M’=4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル;PG1=メトキシメチル;R29=テトラヒドロピラン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00312マイクロ波バイアル中、N-{3-[4-ブロモ-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド590mg、1.053mmol実施例1に記載した通りに調製したを乾燥トルエン10mLに溶解し、これを脱気するためにアルゴンを5分間溶液に吹き込んだ。次いでトリエチルアミン0.367mL、2.633mmol、2.5当量を、続いてS-Phos43mg、0.105mmol、0.1当量、PdCl2CH3CN214mg、0.053mmol、0.05当量およびピナコールボラン1.5mL、10.53mmol、10当量を加えた。次いでバイアルを密封し、混合物をマイクロ波オーブン中90°Cで30分間照射した。次いで更にS-Phos43mgおよびPdCl2CH3CN214mgを加え、混合物を2回目のマイクロ波サイクルに供した。次いでこれをセライトのパッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで充分洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーn-ヘキサン/AcOEt7:3により精製して、脱臭素化副生成物を不純物として含む標題生成物890mgを得た。生成物を更には精製せずに以下のステップに使用した。方法A、ステップcN-{3-[4-2-シアノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=2-シアノピリジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R29=テトラヒドロ-ピラン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00313マイクロ波管中、2,5-ジフルオロ-N-{2-フルオロ-3-[1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-フェニル}-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド420mg、0.691mmolのDME/H2O9:110mL溶液を、アルゴンを5分間吹き込むことにより脱気した。次いで4-ブロモ-2-シアノ-ピリジン252mg、1.383mmol、2当量を、続いて炭酸セシウム563mg、1.728mmol、2.5当量およびPddppfCl2CH2Cl256mg、0.069mmol、0.1当量を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中100°Cで30分間照射し、次いで酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。2相を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で、次いでブラインで再度洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーシクロヘキサン/酢酸エチル濃度勾配1:1から1:2により精製して、標題化合物210mg52収率を白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:6.69分;方法A、ステップfN-{3-[4-2-シアノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-シアノ-ピリジン-4-イル00314N-{3-[4-2-シアノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド60mg、0.103mmolのジオキサン2mL溶液に、濃HCl0.5mLを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。更に2回濃HCl各0.5mLを加え、更に5時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、32NaOHで中和した。次いでこれを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題生成物と4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミドとの1:1混合物を得た。2種の生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン/AcOEt濃度勾配2:8から純粋なAcOEtにより分離して、標題化合物21mgおよび4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド15mgを白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:6.26分;4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-カルボキサミド-ピリジン-4-イル00315HPLC254nm:Rt:5.61分;メチル4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキシレート式I、m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-メトキシカルボニル-ピリジン-4-イル00316パイレックス製スクリューキャップチューブ中、N-{3-[4-2-シアノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼン-スルホンアミド140mg、0.240mmol実施例19に記載した通りに調製したをメタノール2.5mLに溶解し、ジオキサン中4N塩酸2mLを加えた。密封管を80°Cに30時間加熱した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーDCM/MeOH濃度勾配98:2から90:10後に、MOM-保護化メチルエステルと脱保護化メチルエステルとの混合物130mgを得た。この混合物40mgをトリフルオロ酢酸と水との9:1混合物1mLで処理し、70°Cに50分間加熱して脱保護化を完全にした。溶媒を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。粗製物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーDCM/MeOH97:3により精製し、エチルエーテルで摩砕して、標題化合物25mgを白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:5.87分;4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-カルボキサミド-ピリジン-4-イル]方法A、ステップc4-4-2-シアノ-ピリジン-4-イル-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル式2、式中R4=2-シアノピリジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R29=N-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル00317マイクロ波管中、4-[3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシメチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.708mmol実施例13に記載した通りに調製したのDME/H2O9:110mL溶液を、アルゴンを5分間吹き込むことにより脱気した。次いで4-ブロモ-2-シアノ-ピリジン259mg、1.416mmol、2当量を、続いて炭酸セシウム577mg、1.770mmol、2.5当量およびPddppfCl2CH2Cl258mg、0.071mmol、0.1当量を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中100°Cで30分間照射し、次いで酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。2相を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーシクロヘキサン/酢酸エチル1:1により精製して、標題化合物425mgを得た。HPLC254nm:Rt:7.62分;N-{3-[4-2-シアノ-ピリジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド式2、式中R4=2-シアノピリジン-4-イル;PG1=メトキシメチル;R29=1-メチル-ピペリジン-4-イル;R30=2,5-ジフルオロ-ベンゼン-スルホニル003184-4-2-シアノ-ピリジン-4-イル-3-{3-[2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル-メトキシ-メチル-アミノ]-2-フルオロ-フェニル}-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル420mg、0.615mmolに、4NのHClのジオキサン溶液3mL、12mmolを滴下添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をDCMと一緒にし、3回蒸発乾固した。残留物をMeOH6mLに溶解し、37ホルムアルデヒド水溶液0.070mL、0.923mmol、1.5当量を、続いて酢酸0.106mL、1.845mmol、3当量およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム73mg、0.984mmol、1.6当量を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をAcOEtおよび飽和NaHCO3水溶液と一緒にし、2相を分離した。有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーDCM/MeOH/MeOH中7NのNH395:4:1から93:6:1により精製して、標題生成物140mgを得た。HPLC254nm:Rt:5.25分;方法E、ステップfおよびg4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-カルボキサミド-ピリジン-4-イル00319N-{3-[4-2-シアノ-ピリジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド68mg、0.114mmolを9:1トリフルオロ酢酸/水混合物2mLに溶解し、70°Cで7時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をトルエンと一緒にし、2回蒸発乾固した。粗生成物をアルゴン下乾燥DMF2mLに溶解し、DIPEA0.060mL、0.342mmol、3当量を、続いて酢酸アンモニウム93mg、1.206mmol、10当量およびTBTU60mg、0.187mmol、1.6当量を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれを水および酢酸エチルで希釈し、相を分離した。水相を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーDCM/MeOH/MeOH中7NのNH390:10:1から85:15:1により精製して、標題化合物18mgを白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:4.41分;4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-N-メチルカルボキサミド-ピリジン-4-イル00320パイレックス製スクリューキャップチューブ中、N-{3-[4-2-シアノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼン-スルホンアミド140mg、0.240mmol実施例19に記載した通りに調製したをメタノール2.5mLに溶解し、ジオキサン中4N塩酸2mLを加えた。密封管を80°Cに30時間加熱した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーDCM/MeOH濃度勾配98:2から90:10後、MOM-保護化メチルエステルと脱保護化メチルエステルとの混合物130mgを得た。この混合物85mgをエタノール1mLに溶解し、33メチルアミンのエタノール溶液1.5mLで70°Cにて5分間処理した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をトリフルオロ酢酸と水との9:1混合物1mLで処理し、60°Cに40分間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルと一緒にし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。粗製物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーDCM/MeOH97:3により精製し、エチルエーテルで摩砕して、標題化合物56mgを白色固体として得た。HPLC254nm:Rt:5.92分;00321N-{3-[4-2-シアノ-ピリジン-4-イル-1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド実施例21に記載した通りに調製したから出発した以外は、これと同じ方法に従って、以下の化合物を調製した:4-[3-3-{[2,5-ジフルオロフェニルスルホニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-1-1-メチルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド式I、式中m=0;R1=1-メチルピペリジン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-N-メチル-カルボキサミド-ピリジン-4-イル00322HPLC254nm:Rt:4.69分;2,5-ジフルオロ-N-2-フルオロ-3-{4-[2-メチルアミノピリジン-4-イル]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル}フェニルベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-メチルアミノ-ピリジン-4-イル00323N-{3-[4-2-アミノ-ピリジン-4-イル-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2,5-ジフルオロ-N-メトキシメチル-ベンゼンスルホンアミド55mg、0.095mmol実施例4に記載した通りに調製したのMeOH1mL溶液に、室温で無水酢酸0.011mL、0.2mmol、ホルムアルデヒド37水溶液、0.008mL、0.1mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム7mg、0.11mmolを加え、反応物を室温で1時間撹拌した。全ての試薬を同一量2回目として加え、反応混合物を更に1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をTFA:水9:1混合物1.5mLに溶解し、70°Cで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで1NのNaOHと一緒にし、AcOEtで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH/MeOH中7NのNH396:3:1により精製して、2,5-ジフルオロ-N-2-フルオロ-3-{4-[2-メチルアミノピリジン-4-イル]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル}フェニルベンゼンスルホンアミド3mg6収率およびN-3-{4-[2-ジメチルアミノピリジン-4-イル]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-フルオロフェニル-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド29mg54収率を得た。HPLC254nm:Rt:4.44分;N-3-{4-[2-ジメチルアミノピリジン-4-イル]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル}-2-フルオロフェニル-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド式I、式中m=0;R1=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル;R2、R3=F;R4=2-ジメチルアミノ-ピリジン-4-イル00324HPLC254nm:Rt:5.16分;"