"一般式Iの化合物であって、式中、X1は、NまたはCR3aであり、X2は、NまたはCR3bであり、R3aおよびR3bは、独立して、H、1-6Cアルキル、CF3、F、Cl、CN、または3-6Cシクロアルキルであり、R1は、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、C=ONRaRb、3-6Cシクロアルキル、またはN-1-3Cアルキルピリジノニルであり、hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択される1~3個の環ヘテロ原子を有し、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、hetAra1-2Cアルキル、および1-4Cアルキルスルホニル1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、hetCycaは、NおよびOから独立して選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素環であり、1-6Cアルキルで任意に置換され、hetAraは、1~2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、hetAr2は、3個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、hetAr3は、1~2個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキル、hetCycb、および1-6Cアルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、hetCycbは、1~2個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、Ar1は、hetCycc、hetCycd、hetArb、トリフルオロ1-6Cアルキル、および1-6Cアルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、hetCyccは、NおよびOから独立して選択される1~2個の環ヘテロ原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、hetCycdは、NおよびOから独立して選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環であり、hetArbは、1~2個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、Ar2は、5~6員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、Raは、Hであり、Rbは、1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、またはhetArcであり、hetArcは、1~2個の環窒素原子を有する6員ヘテロアリールであり、R2は、水素、ハロゲン、1-4Cアルキル、CF3、CN、3-4Cシクロアルキル、アゼチジニル、またはオキセタニルであり、R3は、水素、1-6Cアルキル、CF3、F、Cl、CN、または3-6Cシクロアルキルであり、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル1個以上のハロゲンで任意に置換される、hetCyce、Ara、またはhetArdであるか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2hetCycf、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、-C=OCR′R′′CF3、hetAre、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される、4~6員のアザ環式環を形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4員のオキサ環式環を形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキルで任意に置換される3~6員の炭素環式環を形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、7~9員の二環式スピロ炭素環を形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する、7~9員の二環式スピロ複素環を形成し、前記環窒素原子は、存在する場合、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換され、hetCyceは、環窒素原子を有し、C=O1-6Cアルキルから選択される置換基で置換される5~6員の複素環であり、Araは、ハロゲン、CF3、1-6Cアルキル、および1-6Cアルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、hetArdは、1~2個の環窒素原子を有し、ハロゲン、1-6Cアルコキシ、1-6Cアルキル、およびCF3から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、hetCycfは、6員のオキサ環式環であり、R′およびR′′は、独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、R′およびR′′は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成し、hetAreは、1~2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリール環であり、Rcは、1-6Cアルキル、フルオロ1-3Cアルキル、ジフルオロ1-3Cアルキルトリフルオロ1-3Cアルキル、テトラフルオロ1-3Cアルキル、ペンタフルオロ1-3Cアルキル、3-6Cシクロアルキル1-6Cアルキルで任意に置換される、またはフェニル1-6Cアルキル、CF3、CF3O-、およびハロゲンから独立して選択される1個以上の基で任意に置換されるであり、R6は、水素またはメチルであり、R7は、水素または1-6Cアルキルである、化合物、及びその立体異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物。X1は、NまたはCR3aであり、X2は、NまたはCR3bであり、X1およびX2のうちの1つだけが、Nであり得、R3aおよびR3bは、独立して、H、1-6Cアルキル、またはCF3であり、R1は、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、またはC=ONRaRbであり、hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択される1~3個の環ヘテロ原子を有し、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、およびhetAra1-2Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、hetCycaは、NおよびOから独立して選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素環であり、1-6Cアルキルで任意に置換され、hetAraは、1~2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、hetAr2は、3個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、hetAr3は、1~2個の環窒素原子を有し、1-6CアルキルおよびhetCycbから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、hetCycbは、1~2個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、Ar1は、hetCycc、hetCycd、およびhetArbから選択される置換基で置換されるフェニルであり、hetCyccは、NおよびOから独立して選択される1~2個の環ヘテロ原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、hetCycdは、NおよびOから独立して選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環であり、hetArbは、1~2個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、Ar2は、5~6員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、Raは、Hであり、Rbは、1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、またはhetArcであり、hetArcは、1~2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、R2は、水素、F、Cl、またはCNであり、R3は、水素または1-6Cアルキルであり、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル、hetCyce、Ara、またはhetArdであるか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2hetCycf、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、-C=OCR′R′′CF3、hetAre、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2hetCycf、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、-C=OCR′R′′CF3、hetAre、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、および-SO2Rcから選択される置換基で置換される6員のアザ環式環を形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4員のオキサ環式環を形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3~6員の炭素環式環を形成し、hetCyceは、環窒素原子を有し、C=O1-6Cアルキルから選択される置換基で置換される5~6員の複素環であり、Araは、ハロゲン、CF3、1-6Cアルキル、および1-6Cアルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、hetArdは、1~2個の環窒素原子を有し、ハロゲン、1-6Cアルコキシ、1-6Cアルキル、およびCF3から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、hetCycfは、6員のオキサ環式環であり、R′およびR′′は、独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、R′およびR′′は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成し、hetAreは、1~2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリール環であり、Rcは、1-6Cアルキル、フルオロ1-3Cアルキル、ジフルオロ1-3Cアルキルトリフルオロ1-3Cアルキル、テトラフルオロ1-3Cアルキル、ペンタフルオロ1-3Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、またはフェニルであり、R6は、水素であり、R7は、水素または1-6Cアルキルである、請求項1に記載の化合物。R1は、hetAr1またはhetAr2である、請求項1に記載の化合物。R1は、hetAr1である、請求項1または2に記載の化合物。hetAr1は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、およびhetAra1-2Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはチオフェニルである、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-イソプロポキシエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、4-メチルピペラジニルエチル、およびピリド-3-イルメチルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、または1,3,4-チアジアゾール-2-イルである、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-イソプロポキシエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、4-メチルピペラジニルエチル、およびピリド-3-イルメチルから選択される置換基で任意に置換される、ピラゾール-4-イルである、請求項1~5のいずれかに記載の化合物。R1は、hetAr2である、請求項1または2に記載の化合物。hetAr2は、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニルである、請求項1、2、または7のいずれかに記載の化合物。R1は、hetAr3である、請求項1または2に記載の化合物。hetAr3は、1-6CアルキルまたはhetCycbから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピリジルまたはピリミジルである、請求項1、2、または9のいずれかに記載の化合物。R1は、メチルまたは4-メチルピペリジニルで任意に置換されるピリジルである、請求項1、2、9、または10のいずれかに記載の化合物。R1は、Ar1およびAr2から選択される、請求項1に記載の化合物。R1は、Ar1である、請求項1または12に記載の化合物。Ar1は、iモルホリニル、ii1-6Cアルキルで任意に置換されるピペリジニル、iii1-6Cアルキルで任意に置換されるピペラジニル、ivオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、およびv1-6Cアルキルで任意に置換されるピラゾリル、から選択される置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項1、12、または13のいずれかに記載の化合物。Ar1は、モルホリン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、および1-メチル-1H-ピラゾリルから選択される置換基で置換されるフェニルである、請求項1、13、または14のいずれかに記載の化合物。R1は、Ar2である、請求項1または12に記載の化合物。Ar2は、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルまたは1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルである、請求項1、12、または16のいずれかに記載の化合物。Ar2は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、または2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルである、請求項1、12、16、または17のいずれかに記載の化合物。R1は、C=ONRaRbである、請求項1に記載の化合物。R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル、hetCyce、Ara、またはhetArdである、請求項1~19のいずれかに記載の化合物。R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、H、メチル、t-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シアノメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-アセチルピペリジン-4-イル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、またはブロモピリジルである、請求項1~20のいずれかに記載の化合物。R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである、請求項1~21のいずれかに記載の化合物。R4は、Hである、請求項1~22のいずれかに記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2hetCycf、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、-C=OCR′R′′CF3、hetAre、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される、4員のアザ環式環を形成する、請求項1~19のいずれかに記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2-hetCycf、3-6Cシクロアルキル、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1~19または24のいずれかに記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、およびペンタフルオロ1-6Cアルキルから選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1~19、24、または25のいずれかに記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、3-フルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、1,3-ジフルオロプロパ-2-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、および2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1~19、24、25、または26のいずれかに記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、-C=OCR′R′′CF3で置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1~19、または24のいずれかに記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、hetAreで置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1~19、または24のいずれかに記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジン-2-イルで置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1~19、24、または29のいずれかに記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-SO2Rcで置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1~19、24、または25のいずれかに記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CHCH32、-SO2CH2CH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロヘキシル、または-SO2-フェニルで置換される4員のアザ環式環を形成する、請求項1~19、24、25、または31のいずれかに記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2hetCycf、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、-C=OCR′R′′CF3、hetAre、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、および-SO2Rcから選択される置換基で置換される6員のアザ環式環を形成する、請求項1~19のいずれかに記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、または-C=OO1-6Cアルキルで置換されるピペリジン-4-イル環を形成する、請求項1~19、または33のいずれかに記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2hetCycf、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、-C=OCR′R′′CF3、hetAre、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される、5員のアザ環式環を形成する、請求項1に記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4員のオキサ環式環を形成する、請求項1~19のいずれかに記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3~6員の炭素環式環を形成する、請求項1~19のいずれかに記載の化合物。R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、7~9員の二環式スピロ炭素環を形成するか、あるいはR4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、OおよびNから選択される1個の環ヘテロ原子を有する7~9員の二環式スピロ複素環を形成し、前記環窒素原子は、存在する場合、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。R7は、水素である、請求項1~37のいずれかに記載の化合物。R7は、1-6Cアルキルである、請求項1~37のいずれかに記載の化合物。R2は、Hである、請求項1~39のいずれかに記載の化合物。R2は、Clである、請求項1~39のいずれかに記載の化合物。R2は、CNである、請求項1~39のいずれかに記載の化合物。R3は、水素である、請求項1~42のいずれかに記載の化合物。R3は、1-6Cアルキルである、請求項1~42のいずれかに記載の化合物。X1は、Nであり、X2は、CR3bである、請求項1~44のいずれかに記載の化合物。X1は、CR3aであり、X2は、Nである、請求項1~44のいずれかに記載の化合物。X1は、CR3aであり、X2は、CR3bである、請求項1~44のいずれかに記載の化合物。R3aは、Hである、請求項1~44、46、または47のいずれかに記載の化合物。R3aは、1-6Cアルキルである、請求項1~44、46、または47のいずれかに記載の化合物。R3bは、Hである、請求項1~45、または47のいずれかに記載の化合物。R3bは、1-6Cアルキルである、請求項1~45、または47のいずれかに記載の化合物。請求項1~51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む、薬学的組成物。哺乳動物において、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項1~51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。哺乳動物において、臓器、組織、または細胞の移植による拒絶反応を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項1~51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。哺乳動物において、悪性腫瘍を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項1~51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。療法に使用するための、請求項1~51のいずれか1項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。a式II式中、L1は、脱離原子であり、R1およびR2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式III式中、R3、R4、R5、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであり、RxおよびRyは、Hまたは1-6Cアルキルであるか、あるいは、RxおよびRyは、それらが結合する原子と一緒になって、1-3Cアルキルから選択される1~4個の置換基で任意に置換される5~6員の環を形成するを有する対応する化合物と、カップリングさせることであって、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、かつ任意にリガンドの存在下で行われることか、bR2が水素である、式Iの化合物について、式IV式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、X1、およびX2は、R1がC=ONRaRbではないことを除いて式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物またはその保護誘導体を、2-クロロアセトアルデヒドを用いて、塩基の存在下で、環化することか、cR1が、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、またはAr2であり、R2が、水素である、式Iの化合物について、式V式中、R2は、水素であり、R3、R4、R5、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであり、L2は、脱離原子であるを有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式VIAまたはVIB式中、R1は、式Iについて定義される通りであり、RxおよびRyは、Hまたは1-6Cアルキルであるか、あるいは、RxおよびRyは、それらが結合する原子と一緒になって、1-3Cアルキルから選択される1~4個の置換基で任意に置換される5~6員の環を形成するを有する化合物と、カップリングさせることであって、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、かつ任意にリガンドの存在下で行われることか、dR2が、水素であり、R4が、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5が、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル、hetCyce、Ara、またはhetArdである、式Iの化合物について、式VII式中、R2は、水素であり、R1、R3、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物を、式式中、R7は、式Iについて定義される通りであり、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル、hetCyce、Ara、またはhetArdであるを有する対応するアクリロニトリル試薬と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、eR2が、水素であり、R4およびR5が、4員のオキサ環式環、5~6員の炭素環式環、または非置換の4員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式VII式中、R2は、水素であり、R1、R3、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物を、式VIII-a、VIII-b、またはVIII-cをそれぞれ有する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、fR4およびR5が、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、または-CH2hetCycfで置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R1、R2、R3、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物を、式L3~R10L3は、脱離基もしくは原子であり、R10は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、または-CH2hetCycfであるを有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、gR4およびR5が、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、または-CH2hetCycfで置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R1、R2、R3、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物を、式式中、R11は、1-5Cアルキル、フルオロ1-5Cアルキル、ジフルオロ1-5Cアルキル、トリフルオロ1-5Cアルキル、テトラフルオロ1-5Cアルキル、ペンタフルオロ1-5Cアルキル、3Cアルキニル、シアノ1-3Cアルキル、フェニル、-3-6Cシクロアルキル、または-hetCycfであるを有する対応するアルデヒドと、塩基および還元剤の存在下で、カップリングさせることか、hR4およびR5が、シクロプロピルまたはオキセタニルで置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R1、R2、R3、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する化合物を、式をそれぞれ有する対応するケトンもしくはそのアセタール誘導体と、塩基および還元剤の存在下で、カップリングさせることか、iR4およびR5が、-C=O1-6Cアルキルまたは-C=OCR′R′′CF3で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R1、R2、R3、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物を、R12が-1-6Cアルキルまたは-CR′R′′CF3である式R12CO2Hを有する対応する化合物またはその対応する無水物と、塩基の存在下で、および任意にカップリング試薬の存在下で、カップリングさせることか、jR4およびR5が、SO2CF3で置換される4または6現在、ある種の5,7置換イミダゾ[1,2-c]ピリミジン化合物は、1つ以上のJAKキナーゼの阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植した臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的疾患および悪性腫瘍、およびそれらの併存疾患を治療するのに有用であることを見出している。より具体的には、本発明のある態様は、式Iの化合物、ならびにその立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1、およびX2は、本明細書に定義される通りである。本発明の別の態様は、1つ以上のJAKキナーゼによって調節された疾患または障害を治療する方法を提供し、本方法には、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することが含まれる。一実施形態において、疾患または障害は、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに臓器、組織、および細胞の移植による拒絶反応から選択される。別の実施形態において、疾患または障害は、血液学的疾患および悪性腫瘍から選択される。本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物を提供する。本発明の別の態様は、療法に使用するための、本発明の化合物を提供する。本発明の別の態様は、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに臓器、組織、および細胞の移植による拒絶反応から選択される疾患または障害の治療で用いるために、本発明の化合物を提供する。本発明の別の態様は、血液学的疾患および悪性腫瘍の治療で用いるために、本発明の化合物を提供する。本発明の別の態様は、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに臓器、組織、および細胞の移植による拒絶反応から選択される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。本発明の別の態様は、血液学的疾患および悪性腫瘍の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。本発明の別の態様は、式Iの化合物を調製するための中間体を提供する。本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法を含む。化合物およびその薬学的組成物が、本明細書に提供され、これらは、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器、組織、および細胞の移植による拒絶反応、ならびに血液学的疾患および悪性腫瘍から選択される疾患または障害の治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、一般式Iの化合物、ならびにその立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供し、式中、X1は、NまたはCR3aであり、X2は、NまたはCR3bであり、R3aおよびR3bは、独立して、H、1-6Cアルキル、CF3、F、Cl、CN、または3-6Cシクロアルキルであり、R1は、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、C=ONRaRb、3-6Cシクロアルキル、またはN-1-3Cアルキルピリジノニルであり、hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択される1~3個の環ヘテロ原子を有し、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、hetAra1-2Cアルキル、および1-4Cアルキルスルホニル1-6Cアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、hetCycaは、NおよびOから独立して選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素環であり、1-6Cアルキルで任意に置換され、hetAraは、1~2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、hetAr2は、3個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、hetAr3は、1~2個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキル、hetCycb、および1-6Cアルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員ヘテロアリールであり、hetCycbは、1~2個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、Ar1は、hetCycc、hetCycd、hetArb、トリフルオロ1-6Cアルキル、および1-6Cアルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、hetCyccは、NおよびOから独立して選択される1~2個の環ヘテロ原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、hetCycdは、NおよびOから独立して選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環であり、hetArbは、1~2個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、Ar2は、5~6員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、Raは、HでありRbは、1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、またはhetArcであり、hetArcは、1~2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、R2は、水素、ハロゲン、1-4Cアルキル、CF3、CN、3-4Cシクロアルキル、アゼチジニル、またはオキセタニルであり、R3は、水素、1-6Cアルキル、CF3、F、Cl、CN、または3-6Cシクロアルキルであり、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル1個以上のハロゲンで任意に置換される、hetCyce、Ara、またはhetArdであるか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2hetCycf、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、-C=OCR′R′′CF3、hetAre、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される、4~6員のアザ環式環を形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4員のオキサ環式環を形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキルで任意に置換される3~6員の炭素環式環を形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、7~9員の二環式スピロ炭素環を形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する、7~9員の二環式スピロ複素環を形成し、前記環窒素原子は、存在する場合、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換され、hetCyceは、環窒素原子を有し、C=O1-6Cアルキルから選択される置換基で置換される5~6員の複素環であり、Araは、ハロゲン、CF3、1-6Cアルキル、および1-6Cアルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、hetArdは、1~2個の環窒素原子を有し、ハロゲン、1-6Cアルコキシ、1-6Cアルキル、およびCF3から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、hetCycfは、6員のオキサ環式環であり、R′およびR′′は、独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、R′およびR′′は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成し、hetAreは、1~2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリール環であり、Rcは、1-6Cアルキル、フルオロ1-3Cアルキル、ジフルオロ1-3Cアルキルトリフルオロ1-3Cアルキル、テトラフルオロ1-3Cアルキル、ペンタフルオロ1-3Cアルキル、3-6Cシクロアルキル1-6Cアルキルで任意に置換される、またはフェニル1-6Cアルキル、CF3、CF3O-、およびハロゲンから独立して選択される1個以上の基で任意に置換されるであり、R6は、水素またはメチルであり、R7は、水素または1-6Cアルキルである。式Iの一実施形態において、X1は、NまたはCR3aであり、X2は、NまたはCR3bであり、X1およびX2のうちの1つのみが、Nであり得、R3aおよびR3bは、独立して、H、1-6Cアルキル、またはCF3であり、R1は、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、またはC=ONRaRbであり、hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択される1~3個の環ヘテロ原子を有し、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、およびhetAra1-2Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、hetCycaは、NおよびOから独立して選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する6員の複素環であり、1-6Cアルキルで任意に置換され、hetAraは、1~2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、hetAr2は、3個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、hetAr3は、1~2個の環窒素原子を有し、1-6CアルキルおよびhetCycbから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールであり、hetCycbは、1~2個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、Ar1は、hetCycc、hetCycd、およびhetArbから選択される置換基で置換されるフェニルであり、hetCyccは、NおよびOから独立して選択される1~2個の環ヘテロ原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環であり、hetCycdは、NおよびOから独立して選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環であり、hetArbは、1~2個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環であり、Ar2は、5~6員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換され、Raは、Hであり、Rbは、1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、またはhetArcであり、hetArcは、1~2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリールであり、R2は、水素、F、Cl、またはCNであり、R3は、水素または1-6Cアルキルであり、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル、hetCyce、Ara、またはhetArdであるか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2hetCycf、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、-C=OCR′R′′CF3、hetAre、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2hetCycf、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、-C=OCR′R′′CF3、hetAre、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、および-SO2Rcから選択される置換基で置換される6員のアザ環式環を形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4員のオキサ環式環を形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3~6員の炭素環式環を形成し、hetCyceは、1個の環窒素原子を有し、C=O1-6Cアルキルから選択される置換基で置換される5~6員の複素環であり、Araは、ハロゲン、CF3、1-6Cアルキル、および1-6Cアルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、hetArdは、1~2個の環窒素原子を有し、ハロゲン、1-6Cアルコキシ、1-6Cアルキル、およびCF3から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される6員のヘテロアリールであり、hetCycfは、6員のオキサ環式環であり、R′およびR′′は、独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、R′およびR′′は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成し、hetAreは、1~2個の環窒素原子を有する6員のヘテロアリール環であり、Rcは、1-6Cアルキル、フルオロ1-3Cアルキル、ジフルオロ1-3Cアルキルトリフルオロ1-3Cアルキル、テトラフルオロ1-3Cアルキル、ペンタフルオロ1-3Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、またはフェニルであり、R6は、水素であり、R7は、水素または1-6Cアルキルである。式Iの一実施形態において、R1は、hetAr1であり、hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択される1~3個の環ヘテロ原子を有し、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、hetAra1-2Cアルキル、および1-4Cアルキルスルホニル1-6Cアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環である。式Iの一実施形態において、R1は、hetAr1であり、hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択される1~3個の環ヘテロ原子を有し、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、およびhetAra1-2Cアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環である。一実施形態において、hetAr1は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、およびhetAra1-2Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはチオフェニルである。一実施形態において、hetAr1は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、およびhetAra1-2Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはチオフェニルである。一実施形態において、hetAr1は、該置換基のうちの1個または2個で置換される。一実施形態において、hetAr1は、該置換基のうちの1個で置換される。hetAr1のための1-6Cアルキル置換基の特定の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびtert-ブチルが含まれる。hetAr1のためのフルオロ1-6Cアルキル置換基の特定の例には、フルオロメチルおよびフルオロエチルが含まれる。hetAr1のためのジフルオロ1-6Cアルキル置換基の特定の例には、ジフルオロメチルおよびジフルオロエチルが含まれる。hetAr1のためのトリフルオロ1-6Cアルキル置換基の特定の例には、トリフルオロメチルおよび2,2,2-トリフルオロエチルが含まれる。hetAr1のための1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル置換基の特定の例には、メトキシメチル、エトキシエチル、エトキシエチル、および2-イソプロポキシエチルが含まれる。hetAr1のためのトリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル置換基の特定の例は、トリメチルシリルエトキシメチルである。hetAr1のための3-6Cシクロアルキル置換基の特定の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。hetAr1のための4~6員のオキサ環式環置換基の特定の例には、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニル基が含まれる。hetAr1のためのhetCyca1-2Cアルキル置換基の特定の例には、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルメチル、およびモルホリニルメチルが含まれる。特定の一例は、4-メチルピペラジニルエチルである。hetAr1のためのhetAra1-2Cアルキル置換基の特定の例には、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、およびピリミジニルエチルが含まれる。特定の一例は、ピリド-3-イルメチルである。hetAr1のための1-4Cアルキルスルホニル1-6Cアルキル置換基の特定の例には、例えば、CH3SO2CH2CH2-等のCH3SO21-6Cアルキルが含まれる。一実施形態において、hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-イソプロポキシエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、4-メチルピペラジニルエチル、ピリド-3-イルメチル、およびCH3SO2CH2CH2-から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態において、hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-イソプロポキシエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、4-メチルピペラジニルエチル、およびピリド-3-イルメチルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態において、hetAr1は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、hetAra1-2Cアルキル、および1-4Cアルキルスルホニル1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、またはイミダゾリルである。一実施形態において、hetAr1は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、およびhetAra1-2Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、またはイミダゾリルである。一実施形態において、hetAr1は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、hetAra1-2Cアルキル、および1-4Cアルキルスルホニル1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、または1,3,4-チアジアゾール-2-イルである。一実施形態において、hetAr1は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、およびhetAra1-2Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、または1,3,4-チアジアゾール-2-イルである。一実施形態において、hetAr1は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、hetAra1-2Cアルキル、および1-4Cアルキルスルホニル1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、またはイミダゾール-1-イルである。一実施形態において、hetAr1は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、hetCyca1-2Cアルキル、およびhetAra1-2Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、またはイミダゾール-1-イルである。一実施形態において、hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-イソプロポキシエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、4-メチルピペラジニルエチル、ピリド-3-イルメチル、およびCH3SO2CH2CH2-から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、または1,3,4-チアジアゾール-2-イルである。一実施形態において、hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-イソプロポキシエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、4-メチルピペラジニルエチル、およびピリド-3-イルメチルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、または1,3,4-チアジアゾール-2-イルである。一実施形態において、hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-イソプロポキシエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、4-メチルピペラジニルエチル、ピリド-3-イルメチル、およびCH3SO2CH2CH2-から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、またはイミダゾール-1-イルである。一実施形態において、hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-イソプロポキシエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、4-メチルピペラジニルエチル、およびピリド-3-イルメチルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、またはイミダゾール-1-イルである。一実施形態において、hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-イソプロポキシエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、4-メチルピペラジニルエチル、ピリド-3-イルメチル、およびCH3SO2CH2CH2-から選択される置換基で任意に置換されるピラゾール-4-イルである。一実施形態において、hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-イソプロポキシエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、4-メチルピペラジニルエチル、およびピリド-3-イルメチルから選択される置換基で任意に置換されるピラゾール-4-イルである。一実施形態において、hetAr1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、および2,2,2-トリフルオロエチルから選択される置換基で任意に置換されるピラゾール-4-イルである。R1の特定の例には、hetAr1によって表される場合、構造:が含まれる。一実施形態において、R1は、hetAr2であり、式中、hetAr2は、3個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、9員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環である。一実施形態において、hetAr2は、メチルまたはエチル等の1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニルである。R1の特定の例には、hetAr2によって表される場合、構造:が含まれる。一実施形態において、R1は、hetAr3であり、式中、hetAr3は、1~2個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキル、hetCycb、および1-6Cアルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールである。一実施形態において、R1は、hetAr3であり、式中、hetAr3は、1~2個の環窒素原子を有し、1-6CアルキルおよびhetCycbから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールである。一実施形態において、hetAr3は、1-6Cアルキル、hetCycb、および1-6Cアルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピリジルまたはピリミジルである。一実施形態において、hetAr3は、1-6CアルキルおよびhetCycbから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピリジルまたはピリミジルである。hetAr3のための1-6Cアルキル置換基の例には、メチルおよびエチルが含まれる。hetAr3のためのhetCycb置換基の例には、メチルまたはエチル等の1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピペリジニルおよびピペラジニル環が含まれる。hetCycbの特定の一例には、4-メチルピペラジニルが含まれる。hetAr3のための1-6Cアルコキシ置換基の例には、メトキシおよびエトキシが含まれる。一実施形態において、hetAr3は、メチル、4-メチルピペラジニル、またはメトキシで任意に置換されるピリジルである。一実施形態において、hetAr3は、メチルまたは4-メチルピペラジニルで任意に置換されるピリジルである。R1の特定の例には、hetAr3によって表される場合、構造:が含まれる。一実施形態において、R1は、Ar1であり、Ar1は、hetCycc、hetCycd、hetArb、トリフルオロ1-6Cアルキル、および1-6Cアルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルである。一実施形態において、R1は、Ar1であり、Ar1は、hetCycc、hetCycd、およびhetArbから選択される置換基で置換されるフェニルである。一実施形態において、Ar1は、hetCyccで置換されるフェニルであり、hetCyccは、NおよびOから独立して選択される1~2個の環ヘテロ原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員の複素環である。hetCyccの例には、例えば、メチルおよびエチル等の、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニル環が含まれる。hetCyccの特定の例には、1-メチルピペリジン-4-イル、1-メチルピペラジン-4-イル、およびモルホリニルが含まれる。一実施形態において、Ar1は、hetCycdで置換されるフェニルであり、hetCycdは、NおよびOから独立して選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する8員の架橋複素環式環である。hetCycdの一例は、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。一実施形態において、Ar1は、hetArbで置換されるフェニルであり、hetArbは、1~2個の環窒素原子を有し、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、5員のヘテロアリール環である。hetArbの例には、例えば、メチルおよびエチル等の、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピロリルおよびピラゾリル環が含まれる。hetArbの特定の一例は、1-メチルピラゾール-3-イルである。一実施形態において、Ar1は、iモルホリニル、ii1-6Cアルキルで任意に置換されるピペリジニル、iii1-6Cアルキルで任意に置換されるピペラジニル、ivオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、v1-6Cアルキルで任意に置換されるピラゾリル、viトリフルオロ1-6Cアルキル、およびvi1-6Cアルコキシ、から選択される置換基で任意に置換されるフェニルである。一実施形態において、Ar1は、iモルホリニル、ii1-6Cアルキルで任意に置換されるピペリジニル、iii1-6Cアルキルで任意に置換されるピペラジニル、ivオキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、およびv1-6Cアルキルで任意に置換されるピラゾリル、から選択される置換基で任意に置換されるフェニルである。一実施形態において、Ar1は、モルホリン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、1-メチルピペラジン-4-イル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、1-メチル-1H-ピラゾリル、メトキシ、またはトリフルオロメチルから選択される置換基で任意に置換されるフェニルである。一実施形態において、Ar1は、モルホリン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、1-メチルピペラジン-4-イル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、および1-メチル-1H-ピラゾリルから選択される置換基で任意に置換されるフェニルである。一実施形態において、Ar1は、トリフルオロ1-6Cアルキルまたは1-6Cアルコキシで置換されるフェニルである。一実施形態において、Ar1は、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されるフェニルである。R1の特定の例には、Ar1によって表される場合、構造:が含まれる。一実施形態において、R1は、Ar2であり、Ar2は、5~6員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、メチルまたはエチル等の、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態において、Ar2は、1-6Cアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルまたは1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルである。R1の特定の例には、Ar2によって表される場合、構造:が含まれる。一実施形態において、R1は、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、およびAr2から選択される。一実施形態において、R1は、hetAr1およびhetAr2から選択される。一実施形態において、R1は、Ar1およびAr2から選択される。一実施形態において、R1は、C=ONRaRbである。一実施形態において、Rbは、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはピリジルである。R1の特定の例には、C=ONRaRbによって表される場合、構造:が含まれる。一実施形態において、R1は、N-1-3Cアルキルピリジノニルである。一実施形態において、R1は、N-メチルピリドニルである。一実施形態において、R1は、1-メチルピリジン-21H-オン-5-イルまたは1-ジメチルピリジン-21H-オン-4-イルであり、これらは、それぞれ、構造:によって表すことができる。一実施形態において、R1は、3-6Cシクロアルキルである。一実施形態において、R1は、シクロプロピルである。一実施形態において、X1は、Nであり、X2は、CR3bであり、それによって、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン環の5位での残基は、構造A式中、波線は、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン環の5位への結合点を表し、R3、R3b、R4、R5、R6、およびR7は、式Iについて定義される通りであるとして示される構造を有する。構造Aの一実施形態において、R3およびR3bは、両方とも水素である。一実施形態において、X1は、CR3aであり、X2は、CR3bであり、それによって、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン環の5位での基は、構造B式中、波線は、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン環の5位への結合点を表し、R3、R3a、R3b、R4、R5、R6、およびR7は、式Iについて定義される通りであるとして示される構造を有する。構造Bの一実施形態において、R3、R3a、およびR3bの各々は、水素である。一実施形態において、X1は、CR3aであり、X2は、Nであり、それによって、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン環の5位での基は、構造C式中、波線は、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン環の5位への結合点を表し、R3、R3a、R4、R5、R6、およびR7は、式Iについて定義される通りであるとして示される構造を有する。構造Cの一実施形態において、R3aおよびR3bは、両方とも水素である。一実施形態において、X1は、Nであり、X2は、Nであり、それによって、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン環の5位での残基は、構造D式中、波線は、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン環の5位への結合点を表し、R3、R4、R5、R6、およびR7は、式Iについて定義される通りであるとして示される構造を有する。構造Dの一実施形態において、R3は、水素である。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル1個以上のハロゲンで任意に置換される、hetCyce、Ara、またはhetArdである。一実施形態において、R4は、Hである。一実施形態において、R4は、1-6Cアルキル、例えば、メチルまたはエチル等の1-4Cアルキルである。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル、hetCyce、Ara、またはhetArdである。一実施形態において、R4は、Hである。一実施形態において、R4は、1-6Cアルキル、例えば、メチルまたはエチル等の1-4Cアルキルである。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、水素である。一実施形態において、R4は、Hまたはメチルであり、R5は、水素である。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、1-6Cアルキルである。R4は、Hまたはメチルであり、R5は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル、または2,2-ジメチルプロピルである。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、-CH2CNである。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、1個以上のハロゲンで任意に置換される3-6Cシクロアルキルである。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、1個以上のフッ素で任意に置換される3-6Cシクロアルキルである。一実施形態において、R4は、Hまたはメチルであり、R5は、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、3-6Cシクロアルキルである。一実施形態において、R4は、Hまたはメチルであり、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、hetCyceであり、hetCyceは、1個の環窒素原子を有し、C=O1-6Cアルキルから選択される置換基で置換される5~6員の複素環である。hetCyceの例には、C=O1-6Cアルキルから選択される置換基で置換されるピロリジニルおよびピペリジニル環が含まれる。C=O1-6Cアルキル置換基の例には、C=OMeおよびC=OEtが含まれる。hetCyceの特定の一例は、1-アセチルピペリジン-4-イルである。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、Araであり、Araは、ハロゲン、CF3、1-6Cアルキル、および1-6Cアルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、Araであり、Araは、ハロゲンおよびCF3から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。Araの例には、ClおよびCF3から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるフェニルが含まれる。一実施形態において、R4は、Hまたはメチルであり、R5は、Araであり、Araは、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、または3-トリフルオロメチルフェニルである。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、hetArdであり、hetArdは、1~2個の環窒素原子を有し、ハロゲン、1-6Cアルコキシ、1-6Cアルキル、およびCF3から独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールである。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、hetArdであり、hetArdは、1~2個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよび1-6Cアルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、6員のヘテロアリールである。hetArdの例には、例えば、メトキシおよびブロモから独立して選択される1個以上の置換基等の、ハロゲンおよび1-6Cアルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換される、ピリジルおよびピリミジルが含まれる。一実施形態において、R4は、Hまたはメチルであり、R5は、hetArdであり、hetArdは、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、5-メトキシピリド-3-イル、および5-ブロモピリド-3-イルである。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、H、メチル、t-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シアノメチル、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-アセチルピペリジン-4-イル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、またはブロモピリジルである。一実施形態において、R4は、Hまたはメチルである。一実施形態において、R4は、水素である。一実施形態において、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、H、メチル、t-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シアノメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-アセチルピペリジン-4-イル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、またはブロモピリジルである。一実施形態において、R4は、Hまたはメチルである。一実施形態において、R4は、水素である。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2hetCycf、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、-C=OCR′R′′CF3、hetAre、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される、4~6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2hetCycf、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、-C=OCR′R′′CF3、hetAre、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される、4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換される、アゼチジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2-hetCycf、3-6Cシクロアルキル、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される、4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換される、アゼチジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、3-フルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、1,3-ジフルオロプロプ-2-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、プロパ-2-イニル、ブタ-2-イニル、シアノメチル、2-シアノエチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル、シクロプロピル、SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、SO2CHCH32、SO2CH2CH2CF3、SO2CF3、SO2CF2CF3、SO2シクロプロピル、SO2シクロヘキシル、およびSO2フェニルから選択される置換基で任意に置換される、4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換される、アゼチジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、およびペンタフルオロ1-6Cアルキルから選択される置換基で任意に置換される、4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換される、アゼチジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、3-フルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、1,3-ジフルオロプロパ-2-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、および2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される、4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびイソブチルから選択される置換基で任意に置換される、4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、3-フルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、1,3-ジフルオロプロパ-2-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、および2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される、4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、2,2,2-トリフルオロエチルおよび2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される、4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4~6員のオキサ環式環で任意に置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキセタン-3-イルで任意に置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、および-C=OCR′R′′CF3から選択される置換基で任意に置換される、4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換される、アゼチジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-C=OOCCH33、-C=OCH3、C=OCH2CF3、およびC=OシクロプロピリジンCF3から選択される置換基で任意に置換される、4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、hetAreで置換される4員のアザ環式環を形成する。hetAreの例には、ピリジルおよびピリミジルが含まれる。hetAreの特定の一例は、ピリミジン-2-イルである。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、hetAreで任意に置換されるアゼチジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジニル環で置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジニル環で任意に置換されるアゼチジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-SO2Rcで置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、SO2Rc基は、アザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、SO2Rcで任意に置換されるアゼチジン-3-イルを形成する。一実施形態において、Rcは、1-6Cアルキル、フルオロ1-3Cアルキル、ジフルオロ1-3Cアルキルトリフルオロ1-3Cアルキル、テトラフルオロ1-3Cアルキル、ペンタフルオロ1-3Cアルキル、3-6Cシクロアルキル1-6Cアルキルで任意に置換される、またはフェニル1-6Cアルキル、CF3、CF3O-、およびハロゲンから独立して選択される1個以上の基で任意に置換されるである。一実施形態において、Rcは、1-6Cアルキル、フルオロ1-3Cアルキル、ジフルオロ1-3Cアルキルトリフルオロ1-3Cアルキル、テトラフルオロ1-3Cアルキル、ペンタフルオロ1-3Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、またはフェニルである。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CHCH32、-SO2CH2CH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロヘキシル、または-SO2-フェニルで置換される4員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、4員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2hetCycf、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、-C=OCR′R′′CF3、hetAre、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピロリジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2-hetCycf、3-6Cシクロアルキル、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピロリジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、3-フルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、1,3-ジフルオロプロパ-2-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、プロパ-2-イニル、ブタ-2-イニル、シアノメチル、2-シアノエチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル、シクロプロピル、SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、SO2CHCH32、SO2CH2CH2CF3、SO2CF3、SO2CF2CF3、SO2シクロプロピル、SO2シクロヘキシル、およびSO2フェニルから選択される置換基で任意に置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピロリジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、およびペンタフルオロ1-6Cアルキルから選択される置換基で任意に置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピロリジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、3-フルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、1,3-ジフルオロプロパ-2-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、および2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびイソブチルから選択される置換基で任意に置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、3-フルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、1,3-ジフルオロプロパ-2-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、および2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、2,2,2-トリフルオロエチルおよび2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4~6員のオキサ環式環で任意に置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキセタン-3-イルで任意に置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、および-C=OCR′R′′CF3から選択される置換基で任意に置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるアゼチジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-C=OCH3で任意に置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-C=OOCCH33、-C=OCH3、C=OCH2CF3、およびC=OシクロプロピリジンCF3から選択される置換基で任意に置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、hetAreで置換される5員のアザ環式環を形成する。hetAreの例には、ピリジルおよびピリミジルが含まれる。hetAreの特定の一例は、ピリミジン-2-イルである。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、hetAreで任意に置換されるピロリジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジニル環で置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジニル環で任意に置換されるピロリジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-SO2Rcで置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、SO2Rc基は、アザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、SO2Rcで任意に置換されるピロリジン-3-イルを形成する。一実施形態において、Rcは、1-6Cアルキル、フルオロ1-3Cアルキル、ジフルオロ1-3Cアルキルトリフルオロ1-3Cアルキル、テトラフルオロ1-3Cアルキル、ペンタフルオロ1-3Cアルキル、3-6Cシクロアルキル1-6Cアルキルで任意に置換される、またはフェニル1-6Cアルキル、CF3、CF3O-、およびハロゲンから独立して選択される1個以上の基で任意に置換されるである。一実施形態において、Rcは、1-6Cアルキル、フルオロ1-3Cアルキル、ジフルオロ1-3Cアルキルトリフルオロ1-3Cアルキル、テトラフルオロ1-3Cアルキル、ペンタフルオロ1-3Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、またはフェニルである。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CHCH32、-SO2CH2CH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロヘキシル、または-SO2-フェニルで置換される5員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、5員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2hetCycf、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、-C=OCR′R′′CF3、hetAre、3-6Cシクロアルキル、4~6員のオキサ環式環、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、6員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピペリジン-4-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2-hetCycf、3-6Cシクロアルキル、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、6員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピペリジン-4-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、3-フルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、1,3-ジフルオロプロパ-2-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、プロパ-2-イニル、ブタ-2-イニル、シアノメチル、2-シアノエチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル、シクロプロピル、SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、SO2CHCH32、SO2CH2CH2CF3、SO2CF3、SO2CF2CF3、SO2シクロプロピル、SO2シクロヘキシル、およびSO2フェニルから選択される置換基で任意に置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、6員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピペリジン-4-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、およびペンタフルオロ1-6Cアルキルから選択される置換基で任意に置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、6員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピペリジン-4-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、3-フルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、1,3-ジフルオロプロパ-2-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、および2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびイソブチルから選択される置換基で任意に置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、3-フルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、1,3-ジフルオロプロパ-2-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、および2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、2,2,2-トリフルオロエチルおよび2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4~6員のオキサ環式環で任意に置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキセタン-3-イルで任意に置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-C=OO1-6Cアルキル、-C=O1-6Cアルキル、および-C=OCR′R′′CF3から選択される置換基で任意に置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、6員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるアゼチジン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-C=OCH3で任意に置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-C=OOCCH33、-C=OCH3、C=OCH2CF3、およびC=OシクロプロピリジンCF3から選択される置換基で任意に置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、hetAreで置換される6員のアザ環式環を形成する。hetAreの例には、ピリジルおよびピリミジルが含まれる。hetAreの特定の一例は、ピリミジン-2-イルである。一実施形態において、置換基は、6員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、hetAreで任意に置換されるピペリジン-4-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジニル環で置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジニル環で任意に置換されるピペリジン-4-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-SO2Rcで置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、SO2Rc基は、アザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、SO2Rcで任意に置換されるピペリジン-4-イルを形成する。一実施形態において、Rcは、1-6Cアルキル、フルオロ1-3Cアルキル、ジフルオロ1-3Cアルキルトリフルオロ1-3Cアルキル、テトラフルオロ1-3Cアルキル、ペンタフルオロ1-3Cアルキル、3-6Cシクロアルキル1-6Cアルキルで任意に置換される、またはフェニル1-6Cアルキル、CF3、CF3O-、およびハロゲンから独立して選択される1個以上の基で任意に置換されるである。一実施形態において、Rcは、1-6Cアルキル、フルオロ1-3Cアルキル、ジフルオロ1-3Cアルキルトリフルオロ1-3Cアルキル、テトラフルオロ1-3Cアルキル、ペンタフルオロ1-3Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、またはフェニルである。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CHCH32、-SO2CH2CH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロヘキシル、または-SO2-フェニルで置換される6員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、6員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4員のオキサ環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキセタン-3-イルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキルで任意に置換されるで任意に置換される3~6員の炭素環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、またはプロピルで置換される3~6員の炭素環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、非置換である3~6員の炭素環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、非置換である5~6員の炭素環式環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、7~9員の二環式スピロ炭素環を形成する。本明細書で使用される二環式スピロ炭素環という用語は、同じ原子で別の炭素環式環に結合される炭素環式環系を指す。一実施形態において、複素環式環系は、同じ原子で炭素環式環系に結合される。二環式スピロ炭素環の例には、構造:が含まれる。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4,4-二環式スピロ炭素環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4,5-二環式スピロ炭素環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、4,6-二環式スピロ炭素環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する7~9員の二環式スピロ複素環を形成し、該環窒素原子は、存在する場合、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される。本明細書で使用される二環式スピロ複素環という用語は、同じ原子で別の環系に結合される少なくとも1つの複素環式環系を指す。一実施形態において、複素環式環系は、同じ原子で炭素環式環系に結合される。二環式スピロ複素環の例には、例えば、構造:等のオキサおよびアザ二環式スピロ複素環が含まれ、式中、アザ二環式スピロ複素環の窒素原子は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環酸素原子を有する4,4-二環式スピロ複素環を形成する。一実施形態において、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環酸素原子を有する4,6-二環式スピロ複素環を形成する。一実施形態において、二環式スピロ複素環は、非置換である。一実施形態において、R6は、水素である。一実施形態において、R6は、メチルである。一実施形態において、R7は、水素である。一実施形態において、R7は、1-6Cアルキルである。特定の一例は、メチルである。一実施形態において、R3は、水素である。一実施形態において、R3は、1-6Cアルキルである。特定の一例は、メチルである。一実施形態において、R3は、CF3である。一実施形態において、R3は、Fである。一実施形態において、R3は、Clである。一実施形態において、R3は、CNである。一実施形態において、R3は、3-6Cシクロアルキルである。一実施形態において、R3は、シクロプロピルである。一実施形態において、R3は、Hまたはメチルである。一実施形態において、R3は、水素、1-6Cアルキル、CF3、F、およびClから選択される。一実施形態において、R3は、水素、メチル、F、およびClから選択される。一実施形態において、R3aは、水素である。一実施形態において、R3aは、1-6Cアルキルである。特定の一例は、メチルである。一実施形態において、R3aは、CF3である。一実施形態において、R3aは、Fである。一実施形態において、R3aは、Clである。一実施形態において、R3aは、CNである。一実施形態において、R3aは、3-6Cシクロアルキルである。一実施形態において、R3aは、シクロプロピルである。一実施形態において、R3bは、水素である。一実施形態において、R3bは、1-6Cアルキルである。特定の一例は、メチルである。一実施形態において、R3bは、CF3である。一実施形態において、R3bは、Fである。一実施形態において、R3bは、Clである。一実施形態において、R3bは、CNである。一実施形態において、R3bは、3-6Cシクロアルキルである。一実施形態において、R3bは、シクロプロピルである。一実施形態において、R3aおよびR3bは、H、1-6Cアルキル、CF3、F、およびClから独立して選択される。一実施形態において、R3aおよびR3bは、H、F、Cl、CF3、およびメチルから独立して選択される。一実施形態において、R3aおよびR3bは、Hおよび1-6Cアルキルから独立して選択される。一実施形態において、R3aおよびR3bは、Hおよびメチルから独立して選択される。イミダゾ[1,2-c]ピリミジン環の5位での残基の特定の例は、構造Aによって表される場合、構造:が含まれ、これには、それらの鏡像異性体が含まれる。イミダゾ[1,2-c]ピリミジン環の5位での残基の特定の例は、構造Bによって表される場合、構造:が含まれ、これには、それらの鏡像異性体が含まれる。イミダゾ[1,2-c]ピリミジン環の5位での残基の特定の例は、構造Cによって表される場合、構造:が含まれ、これには、それらの鏡像異性体が含まれる。一実施形態において、R2は、ハロゲンである。一実施形態において、R2は、F、Cl、またはBrである。一実施形態において、R2は、FまたはClである。一実施形態において、R2は、Fである。一実施形態において、R2は、Clである。式Iの一実施形態において、R2は、1-4Cアルキルである。一実施形態において、R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはtert-ブチルである。式Iの一実施形態において、R2は、1-3Cアルキルである。一実施形態において、R2は、メチルである。式Iの一実施形態において、R2は、CF3である。式Iの一実施形態において、R2は、H、F、Cl、Br、メチル、またはCNである。式Iの一実施形態において、R2は、H、F、Cl、またはCNである。式Iの一実施形態において、R2は、水素、Cl、またはCNである。式Iの一実施形態において、R2は、Hである。式Iの一実施形態において、R2は、CNである。式Iの一実施形態において、R2は、3-4Cシクロアルキルである。式Iの一実施形態において、R2は、シクロプロピルである。式Iの一実施形態において、R2は、アゼチジニルである。式Iの一実施形態において、R2は、アゼチジン-3-イルである。式Iの一実施形態において、R2は、オキセタニルである。式Iの一実施形態において、R2は、オキセタン-3-イルである。式Iの一実施形態において、R2は、水素、ハロゲン、1-4Cアルキル、CF3、およびCNから選択される。式Iの一実施形態において、R2は、水素、F、Cl、メチル、CF3、およびCNから選択される。一実施形態において、式Iは、化合物:3-シクロプロピル-3-4-7-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、および5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イル-N-イソプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボキサミドを含まない。式Iの一実施形態において、R1は、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、およびAr2から選択され、R2は、Hであり、R3は、Hであり、R4は、Hであり、R5は、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル1個以上のハロゲンで任意に置換される、hetCyce、Ara、またはhetArdであり、R6は、Hであり、R7は、Hである。式Iの一実施形態において、R1は、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、およびAr2から選択され、R2は、Hであり、R3は、Hであり、R4は、Hであり、R5は、H、メチル、t-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シアノメチル、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-アセチルピペリジン-4-イル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、またはブロモピリジルであり、R6は、Hであり、R7は、Hである。式Iの一実施形態において、X1は、NまたはCR3aであり、X2は、NまたはCR3bであり、R3aおよびR3bは、Hであり、R1は、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、およびAr2から選択され、R2は、Hであり、R3は、Hであり、R4は、Hであり、R5は、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル、hetCyce、Ara、またはhetArdであり、R6は、Hであり、R7は、Hである。一実施形態において、X1は、Nであり、X2は、CHである。式Iの一実施形態において、X1は、NまたはCR3aであり、X2は、NまたはCR3bであり、R3aおよびR3bは、Hであり、R1は、hetAr1およびhetAr2から選択され、R2は、Hであり、R3は、Hであり、R4は、Hであり、R5は、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル、hetCyce、Ara、またはhetArdであり、R6は、Hであり、R7は、Hである。一実施形態において、X1は、Nであり、X2は、CHである。式Iの一実施形態において、X1は、NまたはCR3aであり、X2は、NまたはCR3bであり、R3aおよびR3bは、Hであり、R1は、hetAr1であり、R2は、Hであり、R3は、Hであり、R4は、Hであり、R5は、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル、hetCyce、Ara、またはhetArdであり、R6は、Hであり、R7は、Hであり、hetCyce、Ara、またはhetArdは、式Iについて定義される通りである。一実施形態において、X1は、Nであり、X2は、CHである。式Iの一実施形態において、X1は、NまたはCR3aであり、X2は、NまたはCR3bであり、R3aおよびR3bは、Hであり、R1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-イソプロポキシエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、4-メチルピペラジニルエチル、およびピリド-3-イルメチルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるピラゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、または1,3,4-チアジアゾール-2-イルであり、R2は、Hであり、R3は、Hであり、R4は、Hであり、R5は、3-6Cシクロアルキルであり、R6は、Hであり、R7は、Hである。一実施形態において、X1は、Nであり、X2は、CHである。式Iの一実施形態において、X1は、NまたはCR3aであり、X2は、NまたはCR3bであり、R3aおよびR3bは、Hであり、R1は、hetAr1であり、R2は、Hであり、R3は、Hであり、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、-CH23-6Cシクロアルキル、-CH2-hetCycf、3-6Cシクロアルキル、および-SO2Rcから選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成し、R6は、Hであり、R7は、Hである。一実施形態において、X1は、Nであり、X2は、CHである。式Iの一実施形態において、X1は、NまたはCR3aであり、X2は、NまたはCR3bであり、R3aおよびR3bは、Hであり、R1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-イソプロポキシエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、4-メチルピペラジニルエチル、およびピリド-3-イルメチルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるピラゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、または1,3,4-チアジアゾール-2-イルであり、R2は、Hであり、R3は、Hであり、R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、3-フルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、1,3-ジフルオロプロパ-2-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、および2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される4員のアザ環式環を形成し、R6は、Hであり、R7は、Hである。一実施形態において、X1は、Nであり、X2は、CHである。式Iの一実施形態において、X1は、NまたはCR3aであり、X2は、NまたはCR3bであり、R3aおよびR3bは、Hであり、R1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-イソプロポキシエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、4-テトラヒドロ-2H-ピラニル、4-メチルピペラジニルエチル、およびピリド-3-イルメチルから独立して選択される1個以上の置換基で任意に置換されるピラゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イミダゾール-1-イル、または1,3,4-チアジアゾール-2-イルであり、R2は、Hであり、R3は、Hであり、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CHCH32、-SO2CH2CH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3,-SO2-シクロプロピル、-SO2-シクロヘキシル、または-SO2-フェニルで置換される4員のアザ環式環を形成し、R6は、Hであり、R7は、Hである。一実施形態において、X1は、Nであり、X2は、CHである。本発明によれば、ある種の化合物は、非対称の1つ以上の中心を含有してもよく、それ故に、ラセミもしくはジアステレオマー混合物等の異性体の混合物として、または鏡像異性的もしくはジアステレオマー的に純粋な形態で、調製および単離してもよいことを認識されよう。ジアステレオマー、鏡像異性体、アトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体は、本発明の一部を形成することが意図される。本明細書に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が、特定されていない場合、全ての立体異性体は、企図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が、特定の構造を示す実線の楔または破線により特定されている場合、その立体異性体が、そのように特定され、定義される。本明細書で使用される1-6Cアルキルという用語は、1~6個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、1-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、2-メチル-2-プロピル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される1-4Cアルコキシおよび1-6Cアルコキシという用語は、それぞれ、1~4個の炭素原子または1~6個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、このラジカルは、酸素原子上にある。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが含まれる。本明細書で使用されるフルオロ1-6Cアルキルという用語は、1~6個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの1個が、フッ素で置換される。例には、フルオロメチル、3-フルオロプロピル、および2-フルオロエチルが含まれる。本明細書で使用されるジフルオロ1-6Cアルキルという用語は、1~6個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの2個が、フッ素で置換される。例には、ジフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、および1,3-ジフルオロプロパ-2-イルが含まれる。本明細書で使用されるトリフルオロ1-6Cアルキルおよびトリフルオロ1-3Cアルキルという用語は、それぞれ、1~6個の炭素原子および1~3個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの3個が、フッ素で置換される。例には、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、および3,3,3-トリフルオロプロピルが含まれる。本明細書で使用されるテトラフルオロ1-6Cアルキルという用語は、1~6個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの4個が、フッ素で置換される。一例は、1,1,2,2-テトラフルオロプロパンである。本明細書で使用されるペンタフルオロ1-6Cアルキルという用語は、1~6個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの5個が、フッ素で置換される。一例は、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルである。本明細書で使用される1-4Cアルコキシ1-6Cアルキルという用語は、1~6個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの1個が、本明細書に定義される通りに、1-4Cアルコキシ基で置換される。例には、メトキシメチルCH3OCH2-およびメトキシエチルCH3OCH2CH2-が含まれる。本明細書で使用されるトリメチルシリル1-4Cアルコキシ1-6Cアルキルという用語は、1~6個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの1個が、トリメチルシリル1-4Cアルコキシ基で置換される。一例には、トリメチルシリルエトキシメチルMe3SiCH2CH2OCH2-が含まれる。本明細書で使用されるトリメチルシリル1-4Cアルコキシという用語は、1~4個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、このラジカルは、酸素原子上にあり、水素原子のうちの1個が、トリメチルシリル基で置換される。本明細書で使用される1-4Cアルキルスルホニル1-6Cアルキルという用語は、1~6個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの1個が、1-4Cアルキルスルホニル基、つまり、1-4CSO2-基で置換される。ハロゲンという用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。複素環という用語が使用される例では、この用語は、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を指すことが意図される。一実施形態において、本明細書で使用される複素環という用語は、飽和複素環式環を指す。また、式Iのある種の化合物は、式Iのさらなる化合物の調製のための中間体として使用され得ることも認識されよう。式Iの化合物には、その塩が含まれる。ある実施形態において、その塩は、薬学的に許容される塩である。加えて、式Iの化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Iの化合物の調製および/もしくは精製のための、ならびに/または式Iの化合物の鏡像異性体の分離のための中間体として有用となり得る、そのような化合物の他の塩を含む。特定の塩の例には、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。薬学的に許容されるという用語は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および/またはそれによって治療される哺乳動物と、化学的および/または毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。式Iの化合物およびそれらの塩が、溶媒和物の形態で単離され得、したがって、任意のそのような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれることをさらに認識されよう。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する1個以上の原子で、原子同位体の非天然の比率を含むこともできる。つまり、特に、式Iの化合物に関して記載される場合に、原子は、天然存在度でもしくは同位体濃縮状態で、天然に存在するかもしくは合成的に製造される、全ての同位体およびその原子の同位体混合物を含む。例えば、水素が記載される場合、それは、1H、2H、3H、またはその混合物を指すと理解され、炭素が記載される場合、それは、11C、12C、13C、14C、またはその混合物を指すと理解され、窒素が記載される場合、それは、13N、14N、15N、またはその混合物を指すと理解され、酸素が記載される場合、それは、14O、15O、16O、17O、18O、またはその混合物を指すと理解され、フッ素が記載される場合、それは、18F、19F、またはその混合物を指すと理解される。したがって、本発明の化合物はまた、1個以上の非放射性原子がその放射性濃縮同位体の1つで置換されている、放射性化合物を含む、1個以上の原子の1つ以上の同位体およびその混合物を有する化合物も含む。放射性標識化合物は、治療剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断剤、例えば、インビボ造影剤として有用である。放射能があるかどうかにかかわらず、本発明の化合物の全ての同位体の変形例は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明は、本明細書に定義される通りの式Iの化合物またはその塩の調製のためのプロセスをさらに提供し、本方法には、a式II式中、L1は、脱離原子であり、R1およびR2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式III式中、R3、R4、R5、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであり、RxおよびRyは、Hまたは1-6Cアルキルであるか、あるいは、RxおよびRyは、それらが結合する原子と一緒になって、1-3Cアルキルから選択される1~4個の置換基で任意に置換される5~6員の環を形成するを有する対応する化合物と、カップリングさせることであって、該カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、ならびに任意にリガンドの存在下で行われることか、bR2が水素である、式Iの化合物について、式IV式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、X1、およびX2は、R1がC=ONRaRbではないことを除いて式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物またはその保護誘導体を、2-クロロアセトアルデヒドを用いて、塩基の存在下で、環化することか、cR1が、hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、またはAr2であり、R2が、水素である、式Iの化合物について、式V式中、R2は、水素であり、R3、R4、R5、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであり、L2は、脱離原子であるを有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式VIAまたはVIB式中、R1は、式Iについて定義される通りであり、RxおよびRyは、Hまたは1-6Cアルキルであるか、あるいは、RxおよびRyは、それらが結合する原子と一緒になって、1-3Cアルキルから選択される1~4個の置換基で任意に置換される5~6員の環を形成するを有する化合物と、カップリングさせることであって、該カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、かつ任意にリガンドの存在下で行われることか、dR2が、水素であり、R4が、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5が、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル、hetCyce、Ara、またはhetArdである、式Iの化合物について、式VII式中、R2は、水素であり、R1、R3、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物を、式式中、R7は、式Iについて定義される通りであり、R4は、Hまたは1-6Cアルキルであり、R5は、H、1-6Cアルキル、-CH2CN、3-6Cシクロアルキル、hetCyce、Ara、またはhetArdであるを有する対応するアクリロニトリル試薬と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、eR2が、水素であり、R4およびR5が、4員のオキサ環式環、5~6員の炭素環式環、または非置換の4員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式VII式中、R2は、水素であり、R1、R3、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物を、式VIII-a、VIII-b、またはVIII-cをそれぞれ有する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、fR4およびR5が、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、または-CH2hetCycfで置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R1、R2、R3、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物を、式L3~R10L3は、脱離基もしくは原子であり、R10は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、または-CH2hetCycfであるを有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、gR4およびR5が、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、テトラフルオロ1-6Cアルキル、ペンタフルオロ1-6Cアルキル、3-4Cアルキニル、シアノ1-4Cアルキル、ベンジル、-CH23-6Cシクロアルキル、または-CH2hetCycfで置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R1、R2、R3、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物を、式式中、R11は、1-5Cアルキル、フルオロ1-5Cアルキル、ジフルオロ1-5Cアルキル、トリフルオロ1-5Cアルキル、テトラフルオロ1-5Cアルキル、ペンタフルオロ1-5Cアルキル、3Cアルキニル、シアノ1-3Cアルキル、フェニル、-3-6Cシクロアルキル、または-hetCycfであるを有する対応するアルデヒドと、塩基および還元剤の存在下で、カップリングさせることか、hR4およびR5が、シクロプロピルまたはオキセタニルで置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R1、R2、R3、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する化合物を、式をそれぞれ有する対応するケトンもしくはそのアセタール誘導体と、塩基および還元剤の存在下で、カップリングさせることか、iR4およびR5が、-C=O1-6Cアルキルまたは-C=OCR′R′′CF3で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R1、R2、R3、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物を、R12が-1-6Cアルキルまたは-CR′R′′CF3である式R12CO2Hを有する対応する化合物またはその対応する無水物と、塩基の存在下で、および任意にカップリング試薬の存在下で、カップリングさせることか、jR4およびR5が、SO2CF3で置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R1、R2、R3、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する化合物を、塩基の存在下で、トリフリン酸無水物と反応させることか、kR4およびR5が、SO2Rc式中、Rcが式Iについて定義される通りであるで置換される4または6員のアザ環式環を形成する、式Iの化合物について、式IX式中、mおよびnは、それぞれ、1であるか、あるいはmおよびnは、それぞれ、2であり、R1、R2、R3、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物を、式Cl-SO2Rcを有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、lR1がC=ONRaRbである、式Iの化合物について、式X式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物を、式HNRaRbを有する対応する化合物と、塩基およびカップリング剤の存在下で、カップリングさせることか、mR2がClである、式Iの化合物について、式XI式中、R2は、水素であり、R1、R3、R4、R5、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるの対応する化合物を、1-クロロピロリジン-2,5-ジオンと反応させることか、nR2がCNである、式Iの化合物について、式XI式中、R2は、水素であり、R1、R3、R4、R5、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるの対応する化合物を、1-ヨードピロリジニン-2,5-ジオンと反応させ、続いて、得られたXIの3-ヨード置換誘導体を、CuCNを用いて処理することか、oR4が水素であり、R5がCH2CNである、式Iの化合物について、式XII式中、R1、R2、R3、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるを有する対応する化合物を、脱水剤と反応させることか、pR2がFである、式Iの化合物について、式XI式中、R2は、水素であり、R1、R3、R4、R5、R6、R7、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるの対応する化合物を、求電子フッ素化剤と、反応させることか、qR2がFである、式Iの化合物について、式XIIIの対応する化合物を、アルキルリチウムまたはアルキルマグネシウムのハロゲン化試薬と反応させ、続いて、求電子フッ素化剤を用いて処理することか、あるいは、rR2がFである、式Iの化合物について、式IVの対応する化合物を、2-クロロ-2-フルオロアセトアルデヒドまたは2-ブロモ-2-フルオロアセトアルデヒドと反応させることと、任意に、いずれかの保護基を除去することと、任意に、その塩を調製することと、を含む。方法aを参照すると、好適なパラジウム触媒には、PdPPh34、Pd2dba3、PdOAc2、およびPdPPh32Cl2が含まれる。好適なリガンドには、XPHOS、DIPHOS、またはrac-BINAPが含まれる。例えば、塩基は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、もしくは酢酸カリウム等の、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、アルコキシド、または酢酸塩であり得る。簡便な溶媒には、エーテル例えば、テトラヒドロフランまたはp-ジオキサン、トルエン、DMF、またはDME等の非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、周囲温度から120°C、例えば、80から110°Cの温度で簡便に行うことができる。脱離原子L1は、塩化物等のハロゲン原子であり得る。式IIの化合物は、対応する5-ヒドロキシ誘導体II-aを、POCl3等のハロゲン化剤を用いて処理することにより、調製することができる。式II-a式中、R2は、水素であり、R1は、式Iについて定義される通りであるの化合物は、対応する7-クロロ誘導体を、適切なボロン酸エステル誘導体と、パラジウム触媒の存在下で、カップリングさせることによって形成することができる。式IIIの化合物は、対応する臭化物誘導体を、式BORaORbを有する試薬と反応させることによって調製することができる。BORaORbの例には、ボロン酸すなわち、RaおよびRbはともに、水素である、ならびにボロン酸エステルが含まれる。ボロン酸エステルの例には、ジオキサボロランすなわち、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換される5員環を形成する、ならびにジオキサボリナンすなわち、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換される6員環を形成するが含まれる。ジオキサボリナンの特定の一例は、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-オクタメチル-2,2′-ビ1,3,2-ジオキサボロランビスピナコラートジボロンとしても知られているであり、これは、対応する臭化物誘導体を、ピナコールジボランと、パラジウムII触媒例えば、PdCl2-dppf-DCMおよび塩基例えば、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、アルコキシド、または酢酸塩の存在下で、かつ任意に、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセンdppf等のリガンドの存在下で、反応させることによって調製することができる。方法bを参照すると、塩基は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくはナトリウムtert-ブトキシド等の、アルカリ金属酢酸塩、炭酸塩、水酸化物、またはアルコキシドであり得る。好適な溶媒には、エタノール等のアルコール溶媒が含まれる。反応は、リン酸緩衝液等のpH7緩衝液の存在下で、簡便に行われる。反応は、90~100°Cの昇温で、簡便に行われる。式IVの化合物は、対応するクロロ誘導体IV-aを、式IV-bを有する適切なボロン酸エステル誘導体または他の好適なボロン酸エステル誘導体と、パラジウム触媒の存在下で、カップリングさせることによって調製することができる。化合物IV-aは、R1が、R1がC=ONRaRbでないことを除いて式Iについて定義される通りである場合、2,6-ジクロロピリミジン-4-アミンを、適切なボロン酸エステル誘導体で処理することによって調製することができる。方法cを参照すると、好適なパラジウム触媒には、PdPPh34、Pd2dba3、PdOAc2、およびPdPPh32Cl2が含まれる。適切なリガンドには、XPHOS、DIPHOS、またはrac-BINAPが含まれる。例えば、塩基は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、もしくは酢酸カリウム等の、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、アルコキシド、または酢酸塩であり得る。簡便な溶媒には、エーテル例えば、テトラヒドロフランまたはp-ジオキサン、トルエン、DMF、またはDME等の非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、周囲温度から120°C、例えば、80から110°Cの温度で簡便に行うことができる。式Vの化合物は、式V-aを有する対応する化合物を、式を有する対応するアクリロニトリル試薬と、カップリングさせることによって調製することができる。式V-aの化合物は、式V-bを有する対応する化合物を、2-クロロアセトアルデヒドを用いて、塩基の存在下で、環化することによって調製することができる。方法dを参照すると、好適な塩基には、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンDBU等のアミン塩基または水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物塩基が含まれる。好適な溶媒には、エーテル例えば、テトラヒドロフランまたはp-ジオキサンまたはDMF等の非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、0°Cから50°Cの温度で、簡便に行われる。式VIIの化合物は、式VII-aの化合物を、適切なボロン酸エステル誘導体と、カップリングさせることによって調製することができる。式VII-aの化合物は、R1が、R1がC=ONRaRbでないことを除いて式Iについて定義される通りである場合、式VII-bを有する化合物を、適切なボロン酸エステル誘導体と、カップリングさせ、続いて、POCl3等の塩素化試薬による処理によって調製することができる。方法eを参照すると、好適な塩基には、DBU等のアミン塩基または水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物塩基が含まれる。好適な溶媒には、エーテル例えば、テトラヒドロフランまたはp-ジオキサンまたはDMF等の非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、0°Cから50°Cの温度で、簡便に行われる。方法fを参照すると、好適な塩基には、DIEAジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミン等のアミン塩基、または例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が含まれる。好適な溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、THF、アセトニトリル、およびDMFが含まれる。反応は、0°Cから周囲温度で、簡便に行われる。脱離原子L3は、例えば、クロロ等のハロゲン原子であり得る。あるいは、L3は、トリフラートOTfまたはスルホニルクロリドSO2Cl等の脱離基であり得る。方法gおよびhを参照すると、好適な塩基には、DIEAジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等のアミン塩基が含まれる。好適な還元剤には、NaOAc3BHおよびNaCNBH3が含まれる。好適な溶媒には、アセトニトリル、THF、またはジクロロエタン等の中性溶媒が含まれる。反応は、周囲温度で簡便に行われる。方法iおよびlを参照すると、好適なカップリング試薬には、HATU、HBTU、TBTU、DCC、EDC、および当業者には公知の任意の他のアミドカップリング試薬が含まれる。好適な塩基には、DIEAジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等のアミン塩基が含まれる。好適な溶媒には、THF、DMF、ジクロロメタン、およびジクロロエタン等の中性溶媒が含まれる。方法jおよびkを参照すると、好適な塩基には、DIEAまたはトリエチルアミン等のアミン塩基が含まれる。好適な溶媒には、ジクロロメタンおよびジクロロエタン等の中性溶媒が含まれる。反応は、0°Cから周囲温度で、簡便に行われる。方法mを参照すると、好適な溶媒には、ジクロロメタンおよびジクロロエタンが含まれる。反応は、0°Cから周囲温度で、簡便に行われる。方法nを参照すると、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオンによる反応のために好適な溶媒には、ジクロロメタンおよびジクロロエタンが含まれる。反応は、0°Cから周囲温度で、簡便に行われる。CuCNによるヨード中間体の反応のために好適な溶媒は、DMFである。方法oを参照すると、好適な脱水剤には、2,2,2-トリクロロアセチルクロリド、オキシ塩化リン、および当業者には周知の他の好適な脱水剤が含まれる。式XIIの化合物は、式XII-aを有する対応する酸を、カルボニルジイミダゾール等のカップリング剤の存在下で、アンモニアを用いて処理することにより、調製することができる。式XII-aを有する酸は、式VII-a式中、R1、R2、R3、X1、およびX2は、式Iについて定義される通りであるの化合物を、E-ジメチルペント-2-エンジオエートを用いて処理し、続いて、得られたジエステルを鹸化することにより、調製することができる。方法pおよびqを参照すると、求電子フッ素化剤の一例は、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビステトラフルオロホウ酸塩Selectfluorとしても知られるである。反応は、周囲温度または昇温で、方法pではアセトニトリル等の好適な溶媒、または方法qではエーテル溶媒中で、簡便に行われる。方法rを参照すると、反応は、周囲温度または昇温で、エーテルまたはアルコール溶媒等の好適な溶媒中で、簡便に行われる。上の方法のいずれかに記載される化合物におけるアミン基は、例えば、GreeneWuts,eds.,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,2nded.NewYork;JohnWileySons,Inc.,1991に記載される、任意の簡便なアミン保護基で保護することができる。アミン保護基の例には、t-ブトキシカルボニルBOCおよび[2-トリメチルシリルエトキシ]メチルSEM等のアシルおよびアルコキシカルボニル基が含まれる。同様に、カルボキシル基は、例えば、GreeneWuts,eds.,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,2nded.NewYork;JohnWileySons,Inc.,1991に記載される、任意の簡便なカルボキシル保護基で保護することができる。カルボキシル保護基の例には、メチル、エチル、およびt-ブチル等の1-6Cアルキル基が含まれる。アルコール基は、例えば、GreeneWuts,eds.,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,2nded.NewYork;JohnWileySons,Inc.,1991に記載される、任意の簡便なアルコール保護基で保護することができる。アルコール保護基には、ベンジル、トリチル、シリルエーテル等が含まれる。また、式IV、V、VII、VII-a、IX、X、XI、およびXIIの化合物は、新規であると考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。式Iの化合物は、1つ以上のJAKキナーゼの新規の阻害剤を表す。特に、化合物は、Tyk2、JAKl、JAK2、および/またはJAK3の阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植した臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的疾患および悪性腫瘍およびそれらの併存疾患等のサイトカインまたはJAKキナーゼ関連疾患の治療に有用である。Tyk2の阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Aに記載のアッセイによって立証することができる。JAK1の阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Bに記載のアッセイによって立証することができる。JAK2の阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Cに記載のアッセイによって立証することができる。JAK3の阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Dに記載のアッセイによって立証することができる。式Iの化合物は、自己免疫疾患および炎症性疾患等のJAKキナーゼ関連疾患の治療に有用であり得る。自己免疫疾患および炎症性疾患の例としては、iリウマチ性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、および血清反応陰性関節症を含む、関節炎;iiクローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、および好酸球性胃腸炎を含む、腸炎;iii重症難治性喘息、慢性喘息、気道過敏性、気管支炎、アレルギー性喘息、および慢性閉塞性肺疾病を含む喘息および他の閉塞性気道疾患を含む、気道疾患;iv重度のアレルギー反応アナフィラキシーを含むを含む、アレルギー反応;v眼の自己免疫疾患、ベーチェット病、水晶体起因性ブドウ膜炎、および視神経炎に伴うブドウ膜炎を含むブドウ膜炎を含む、眼疾患、障害、もしくは状態;vi乾癬、アトピー性皮膚炎、重度の皮膚炎、湿疹、硬皮症、掻痒症、および他の掻痒状態、円形脱毛症、および肥満細胞症を含む、皮膚疾患、状態、または障害;vii敗血症、全身性炎症反応症候群、および好中球減少性発熱;viii肝線維症、特発性肺線維症、骨髄線維症、および硬皮症を含む、線維症;ix痛風痛風結節への変換;x皮膚ループス、ループス腎炎、神経精神ループス等の兆候、および他の兆候を含む、ループス全身性紅斑性ループスとしても知られている;xi多発性硬化症、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、および脳卒中における虚血再潅流傷害等の脱髄疾患を含む、神経変性疾患;xiiI型糖尿病、糖尿病による合併症、メタボリックシンドローム、および肥満を含む、糖尿病、ならびにxiii軸性脊椎関節症軸性SpA。自己免疫疾患および炎症性疾患のさらなる例には、腎症、サルコイドーシス、膵臓炎、自己免疫性甲状腺炎、線維筋痛、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変症、慢性悪性肝炎、膜性糸球体症、シェーグレン症候群、ライター症候群、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、水疱性類天疱瘡、コーガン症候群、ヴェグナー肉芽腫症、嚢胞性線維症、混合結合組織疾患、抗リン脂質症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、膜性腎症、原発性硬化性胆管炎、重度の慢性じんましん、巨細胞性動脈炎、好酸球性食道炎、および好酸球性胃炎が含まれる。したがって、本発明は、自己免疫疾患および炎症性疾患から選択される疾患または障害を、それらの治療を必要とする哺乳動物において治療するための方法をさらに提供し、本方法には、治療有効量の式Iの少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む。一実施形態において、自己免疫または炎症性疾患は、ループス、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、および炎症性腸疾患から選択される。本発明の化合物はまた、骨髄移植を含む臓器、組織、または細胞の移植を治療するため、ならびに自己免疫および炎症性疾患ならびにそれらから生じる合併症の治療においてにも有用であり得る。したがって、本発明は、臓器、組織、または細胞の移植による拒否反応を、それらの治療を必要とする哺乳動物において治療するための方法をさらに提供し、本方法には、治療有効量の式Iの少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む。本発明の化合物はまた、固体腫瘍、皮膚癌を含むある種の悪性腫瘍、ならびにリンパ腫および白血病等の血液学的悪性腫瘍を治療するのに有用であり得、さらに、血液学的悪性腫瘍の後遺症例えば、骨髄線維症における脾腫の治療時、ならびに固体腫瘍を有する患者における悪液質を含む、それらの合併症を治療するのに有効であり得る。したがって、本発明は、哺乳動物における悪性腫瘍を治療する方法をさらに提供し、本方法には、該哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物を投与することが含まれる。式Iの化合物は、単独療法として、単独で投与され得るか、または同じまたは異なる作用機構で働く1つ以上の他の物質および/もしくは治療と組み合わせて投与することができる。これらの薬剤としては、シクロスポリンA例えば、Sandimmune登録商標またはNeoral登録商標、ラパマイシン、FK-506タクロリマスtacrolimus、レフルノマイド、デオキシスペルグアリン、マイコフェノレート例えば、Cellcept登録商標、アザチオプリン例えば、Imuran登録商標、ダクリツマブ例えば、Zenapax登録商標、OKT3例えば、Orthocolone登録商標、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、抗炎症性ステロイド類例えば、プレドニソロンまたはデキサメタソン、メトトレキサート、スタチン、抗TNF剤例えば、Enbrel登録商標エタネルセプトもしくはHumira登録商標アダリムマブ、Orencia登録商標アバタセプト、シクロホスファアミド、ミコフェノール酸、ヒドロキシクロロキン、およびメトホルミンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬剤は、同一剤形の一部または別個の剤形として、同一または異なる投与経路により、当業者に知られている標準薬学実施に従う同一または異なる投与スケジュールで式Iの化合物とともに投与することができる。内科的腫瘍学の分野において、癌に罹患するそれぞれの患者を治療するために、異なる治療の形態を併用して用いることは、通常の治療の範囲内である。内科的腫瘍学において、本発明の組成物に加えてそのような共同治療の他の構成物は、例えば、外科手術、放射線療法、化学療法、シグナル伝達組成物、および/またはモノクローナル抗体であり得る。したがって、式Iの化合物は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物質、アンチセンスDNAもしくはRNA、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾因子、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン、標的化抗体、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、およびプレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される1つ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。これらの薬剤は、同一剤形の一部または別個の剤形として、同一または異なる投与経路により、当業者に知られている標準薬学実施に従う同一または異なる投与スケジュールで式Iの化合物とともに投与することができる。本明細書で使用される治療するまたは治療という用語は、療法的、予防的、緩和的、または防止的手段を指す。有益または所望の臨床結果としては、検出可能である場合でも検出可能でない場合でも、症候の軽減、疾患の程度縮小、疾患状態の安定化すなわち、悪化しないこと、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善または緩和、ならびに寛解部分的であれ、全体的であれが挙げられるが、これらに限定されない。治療はまた、治療を受けていない場合に予期される生存と比較して延長している生存も意味し得る。治療を必要とするものとしては、既に症状または障害を有するもの、ならびに症状または障害を有する傾向があるもの、あるいは症状または障害が防止されるべきであるものが挙げられる。一実施形態において、本明細書で使用される治療または治療することという用語は、障害または状態例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植した臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的疾患および悪性腫瘍、および本明細書に記載のそれらの併存疾患に伴う症状の、これらの症状の全体もしくは一部における緩和、またはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の遅延、または停止を意味する。一実施形態において、本明細書で使用される防止することという用語は、障害または状態例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植した臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的疾患および悪性腫瘍、および本明細書に記載のそれらの併存疾患、またはそれらの症状の全体もしくは一部における、発症、再発、または蔓延の防止を意味する。有効量および治療有効量という用語は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与される場合、i特定の疾患、状態、もしくは障害を治療または予防する、ii特定の疾患、状態、もしくは障害のうちの1つ以上の症状を軽減、改善、または排除する、あるいは、iii本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害のうちの1つ以上の症状の発症を予防または遅延させるために十分な化合物の量を指す。そのような量に応答する式Iの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態、およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の識別情報例えば、体重等の因子に依存して変動するが、それでも当業者により慣例的に決定され得る。本明細書で使用される哺乳動物という用語は、本明細書に記載の疾患を有する、またはその発症のリスクを有する温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物は、任意の好都合な経路で、例えば、胃腸管例えば、経直腸もしくは経口で、鼻、肺、筋肉、または脈管内に、あるいは、皮膚を通してまたは経皮的に投与することができる。化合物は、任意の好都合な投与形態で、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液、分散剤、懸濁液、シロップ、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョン、パッチ等で投与することができる。そのような組成物は、薬学的製剤において従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性剤を含有し得る。非経口投与が望ましい場合、組成物は無菌であり、注射または注入に好適な溶液または懸濁液の形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。本発明は、上に定義される、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物をさらに提供する。一実施形態において、薬学的組成物には、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、式Iの化合物が含まれる。好適な経口剤形の一例は、約90~30mgの無水ラクトース、約5~40mgのクロスカルメロースナトリウム、約5~30mgのポリビニルピロリドンPVPK30、および約1~10mgのステアリン酸マグネシウムで調合される、約25mg、50mg、100mg、250mg、または500mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分が最初に混合され、次いで、PVPの溶液と混合される。得られた組成物は、乾燥したり、粒状にしたり、ステアリン酸マグネシウムと混合したり、従来の機器を用いて錠剤の形状に圧縮することができる。エアロゾル製剤は、例えば、リン酸緩衝液のような好適な緩衝溶液に、本発明の化合物、例えば、5~400mgを、溶解することによって、必要に応じて、例えば、塩化ナトリウム等の塩である強壮化剤tonicifierを加えることによって調製することができる。溶液は、一般的には、不純物や混入物質を除去するために、例えば、0.2ミクロンのフィルターを用いて濾過される。本発明は、療法に使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるサイトカインまたはJAKキナーゼ関連疾患の治療で用いるための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患および炎症性疾患の治療で用いるための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、哺乳動物における移植による拒絶反応の治療で用いるための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、哺乳動物における血液学的疾患および悪性腫瘍の治療で用いるための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる態様によれば、本発明は、哺乳動物におけるサイトカインまたはJAKキナーゼ関連疾患の治療において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、哺乳動物における臓器、組織、または細胞の移植による拒絶反応の治療において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、哺乳動物における悪性腫瘍の治療において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、式Iの化合物は、以下から選択される:3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタンジニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの鏡像異性体1、3-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの鏡像異性体2、3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタンジニトリル、3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-ピリジン-2-イルプロパンニトリル、3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-ピリジン-4-イルプロパンニトリル、3-5-メトキシピリジン-3-イル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-5-ブロモピリジン-3-イル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-フェニルプロパンニトリル、3-2-クロロフェニル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-3-クロロフェニル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-4-クロロフェニル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-3-トリフルオロメチルフェニルプロパンニトリル、3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-フェニルブタンニトリル、3-シクロペンチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、4,4-ジメチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタンニトリル、3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロブチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、tert-ブチル4-シアノメチル-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボン酸塩、2-1-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキシルアセトニトリル、2-1-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルシクロペンチルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルオキセタン-3-イルアセトニトリル、3-4-3-クロロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピルプロパンニトリル、5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イル-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボニトリル、3-1-アセチルピペリジン-4-イル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、2-1-メチル-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-4-イルアセトニトリル、2-1-エチル-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-4-イルアセトニトリル、2-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-プロピルピペリジン-4-イルアセトニトリル、2-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-4-イルアセトニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-4-7-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-1-2-イソプロポキシエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-4-7-1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-オキサゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-1-2-4-メチルピペラジン-1-イルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-チアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-6-メチルピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-2-メチルピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-6-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-4-7-4-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピルプロパンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、Tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-アセチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-3,3,3-トリフルオロプロパノイルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-オキセタン-3-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-ピリミジン-2-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-2,2-ジフルオロエチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-エチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2,2′-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1,3-ジイルジアセトニトリル、2-1-3-フルオロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-ブタ-2-イニル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-プロパ-2-イニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-2-フルオロエチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、3-3-シアノメチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-イルプロパンニトリル、2-1-1,3-ジフルオロプロパン-2-イル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,3,3-テトラフルオロプロピルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-プロピルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-イソプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-メチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-シクロプロピルメチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-イソブチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-3,3,3-トリフルオロプロピルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-シクロブチルメチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-ベンジル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-3-クロロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-イソプロピルスルホニル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-メチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-プロピルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-シクロヘキシルスルホニル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-シクロプロピルスルホニル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-エチルスルホニル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-3,3,3-トリフルオロプロピルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-フェニルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-イソプロピル-1-H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、3-3-メチル-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-5-メチル-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、2-3-3-メチル-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、3-シクロプロピル-3-3-メチル-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロペンチル-3-4-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロペンチル-3-4-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの鏡像異性体1、3-シクロペンチル-3-4-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの鏡像異性体2、3-シクロペンチル-3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロペンチル-3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの鏡像異性体1、3-シクロペンチル-3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの鏡像異性体2、3-メチル-3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルブタンニトリル、3-シクロプロピル-3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルブタンニトリル、2-メチル-3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、3-シクロペンチル-3-3-メチル-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、N-tert-ブチル-5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボキサミド、5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イル-N-シクロヘキシルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボキサミド、5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イル-N-シクロブチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボキサミド、5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イル-N-ピリジン-2-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボキサミド、3-シクロプロピル-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピロール-1-イルプロパンニトリル、2-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピロール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピロール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、Tert-ブチル3-シアノメチル-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩、2-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、3-シクロプロピル-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルピロリジン-3-イルアセトニトリル、2-1-アセチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピロリジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピロリジン-3-イルアセトニトリル、2-1-シクロプロピルスルホニル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-シクロプロピルスルホニル-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-シクロプロピルスルホニル-3-4-7-2-メトキシピリミジン-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-2-メトキシピリミジン-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-3-7-1-2-メチルスルホニルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-3-7-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-3-7-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-4-トリフルオロメチルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、3-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、S-3-S-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、R-3-S-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、S-3-R-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、R-3-R-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、2-6-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアセトニトリル、2-3-4-7-シクロプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-2-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イルアセトニトリル、3-シクロプロピル-3-4-3-フルオロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル、2-3-4-3-クロロ-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-3-フルオロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-3-クロロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-2,2-ジフルオロエチル-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-3-4-7-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-1-シクロプロピルスルホニル-3-4-7-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル、2-2-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルアセトニトリル、2-2-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.4]オクタン-2-イルアセトニトリル、2-2-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルアセトニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。一実施形態において、塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。以下の実施例は、本発明を例示する。以下に記載される実施例において、別途記述されない限り、全ての温度は、摂氏温度で記述されている。試薬は、AldrichChemicalCompany、Lancaster、Alfa、Aesar、TCI、Maybridge、または他の好適な供給者等の市販の供給者から購入され、別途記述されない限り、さらに精製することなく使用された。THF、DCM、トルエン、DMF、およびジオキサンは、Sure/Seal商標ボトルに入れてAldrichから購入され、受領時に使用された。以下で説明する反応は、概して、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または無水溶媒中で別途指定のない限り乾燥管を用いて行い、反応フラスコには、一般に、シリンジを介する基質および試薬の導入用のゴム隔膜が装着されているものとした。ガラス製品は、炉乾燥および/または熱乾燥または乾燥窒素気流下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、別途特定されない限り、シリカゲルもしくはC-18逆相カラムを有するBiotagesystem製造業者:DyaxCorporation、またはシリカSepPakカートリッジWaters、またはシリカゲル上で従来のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、行われた。本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する。一般的な酵素阻害アッセイ法Tyk2、JAK1、JAK2、およびJAK3キナーゼ活性の判定のために実施例A、B、C、およびDに説明されるアッセイは、それぞれ、Omnia登録商標キナーゼ蛍光ペプチド基質に基づいた技術Invitrogenを使用した。アッセイ混合物の具体的な成分は、実施例A、B、C、およびDに説明される。これらのアッセイでは、キナーゼによってOmniaペプチドがリン酸化反応させると、Mg2が、キレート化され、キレート化促進フルオロフォアSoxとリン酸塩との間で架橋が形成され、360nMで励起したとき、485nMで蛍光発光の増加を生じる。したがって、反応は、励起360nmで読み出され、発光は、PerkinElmerEnVisionMultilabelPlateReaderを用いて、50秒ごとに45分間、485nmで測定された。Tyk2、JAK1、JAK2、およびJAK3のアッセイのための最終緩衝液の条件は、以下の通りである:25mMHEPES、pH7.4、10mMMgCl2、0.01のTritonX-100、および1mMDTT。IC50の判定:DMSO中に最終濃度の50倍で、化合物を調製し、500μMの中間体希釈から3倍連続希釈を行うことにより、高用量の10μMを有する10ポイント用量曲線を得た。アッセイ緩衝液での10倍の中間体希釈のために、これらのうちの2μLのアリコートを、未使用のプレートに移した。次いで、希釈した化合物のうちの5μLのアリコートを、2のDMSOの最終濃度のために、実施例A、B、C、およびDに説明される20μLのアッセイ混合物に移した。標準または参照化合物を、一般に、そのプレートを確認するために、それぞれのアッセイプレート上に含めた。それぞれのプレートについて、対照のパーセントPOC値は、以下の等式に従って、それぞれのウェルに対して計算された:IC50は、標準4パラメーターロジスティックモデルを用いて、POCから推定された:式中、A=最小Y下部漸近線B=最大Y上部漸近線C=EC50D=勾配因子X=化合物濃度nMY=POCIC50は、POCが近似曲線で50に等しい、阻害剤の濃度として定義される。実施例ATyk2阻害アッセイ式Iの化合物は、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いて、Tyk2を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングされ、このアッセイ混合物には、20μLの総体積中に、10μMKmappまたは1mMATP、8μMOmnia登録商標Y12ペプチドカタログ番号IVGNKPZ3121C;InvitrogenCorporation,Carlsbad,CA、および2nMTyk2を含有した。カルボキシ末端上に10個のさらなるヒスチジン残基ヒスチジンタグを有するアミノ酸886~1187を含むヒトTyk2キナーゼドメインは、ArrayBioPharmaInc.Boulder,CO社内のバキュロウイルスから発現され、精製された。ヒスチジンタグは、標準条件を用いて、精製後、切断された。実施例BJAK1阻害アッセイ式Iの化合物は、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いて、JAK1を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングされ、このアッセイ混合物には、20μLの総体積中に、40μMKmappまたは1mMATP、8μMOmnia登録商標Y12ペプチドカタログ番号IVGNKPZ3121C;InvitrogenCorporation,Carlsbad,CA、および15nMJAK1を含有した。JAK1は、InvitrogenCorporation,Carlsbad,CAカタログ番号IVGNPV4775から購入された。実施例CJAK2阻害アッセイ式Iの化合物は、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いて、JAK2を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングされ、このアッセイ混合物には、20μLの総体積中に、25μMKmappまたは1mMATP、10μMOmnia登録商標Y7ペプチドカタログ番号IVGNKNZ3071C;InvitrogenCorporation,Carlsbad,CA、および5nMJAK2を含有した。JAK2は、InvitrogenCorporation,Carlsbad,CAカタログ番号IVGNPV4288から購入された。実施例DJAK3阻害アッセイ式Iの化合物は、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いて、JAK3を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングされ、このアッセイ混合物には、20μLの総体積中に、10μMKmappまたは1mMATP、10μMOmnia登録商標Y7ペプチドカタログ番号IVGNKNZ3071C;InvitrogenCorporation,Carlsbad,CA、および2.5nMJAK3を含有した。JAK3は、InvitrogenCorporation,Carlsbad,CAカタログ番号IVGNPV4080から購入された。式Iの化合物は、Tyk2、JAK1、JAK2、および/またはJAK3の阻害剤である。実施例A、B、C、またはDの上のアッセイにおいて試験されたとき、それぞれが、1000nM以下のIC50値を有する場合、化合物が、Tyk2、JAK1、JAK2、および/またはJAK3の阻害剤であると考えられる。表Aは、実施例A、B、C、およびDに説明されるアッセイにおいて試験した場合の、実施例において説明される化合物について、平均化したIC50値域を提供する。表Aに示される各IC50値について、Aは、10nM未満のIC50値を示し、Bは、10nM~100nMのIC50値を示し、Cは、100nMを上回り、1000nM未満のIC50値を示し、Dは、1000nMを上回るIC50値を示す。表A調製物A3-ベチルブタ-2-エンニトリルNaH1.634g、40.86mmolを、THF100mL中に懸濁し、0°Cまで冷却した。ジエチルシアノメチルホスホン酸塩6.856mL、43.58mmolを、5°Cより下に温度を維持しながら、滴加した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで、プロパン-2-オン2.000mL、27.24mmolを徐々に添加した。反応混合物を、5時間還流で加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。反応混合物を、NH4Cl飽和水溶液とEtOAcに分配した。有機物を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離液:100のDCMで精製して、3-メチルブタ-2-エンニトリル0.755g、9.31mmolを得た。1HNMRCDCl3δ5.13-5.09m,1H,2.06s,3H,1.93s,3H。調製物B3-シクロプロピルアクリロニトリルジエチルシアノメチルホスホン酸塩1.914mL、11.92mmolおよびシクロプロパンカルバルデヒド1.000mL、13.12mmolを、THF20mL中に懸濁し、0°Cまで冷却した。KOtBu1.605g、14.31mmolを、少量ずつ添加した反応物が熱くなった。反応混合物が、高粘度になり、撹拌が困難になった。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、NH4Cl飽和水溶液とEtOAcに分配した。有機層を、NaHCO3飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、シスおよびトランス異性体の混合物として、粗物3-シクロプロピルアクリロニトリル1.055g、11.33mmol、収率95.02を得て、これをさらに精製することなく使用した。1HNMRCDCl3約1:1の比率のE/Zδ6.13dd,1H,5.79t,1H,5.35d,1H,5.17d,1H,2.06-1.96m,1H,1.64-1.53m,1H,1.11-1.04m,2H,1.04-0.97m,2H,0.70-0.63m,4H。適切な出発材料を用いて調製物Bの方法に従って、表1の化合物を調製した。表1調製物C1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールステップA:テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホン酸塩の調製:DCM40mL中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール2.5g、24.5mmolの溶液に、0°CでDIEA6.40mL、36.7mmolを添加し、窒素下で10分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド2.18mL、28.1mmolを徐々に添加した。0°Cで1時間、反応を継続させた。反応物を、100mLのDCMと50mLの0.5M塩酸に分配した。層を分離し、次いで、有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインの順次に洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空で乾燥させて、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホン酸塩4.4g、24.4mmol、収率99.7を得た。ステップB:1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの調製:8mLのN,N-ジメチルホルムアミド中で、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.75g、3.87mmol、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホン酸塩1.04g、5.80mmol、およびCs2CO32.01g、6.18mmolをガラス製の球形容器glassbomb中で合わせ、次いで、窒素下で密閉し、100°Cまで加熱した。1時間後、反応物を冷却し、水を添加して、全ての固体を溶解した。溶液を水で希釈し、次いで、EtOAc250mLで抽出した。次いで、有機層を水およびブラインで洗浄した。次いで、合わせた水層をEtOAc200mLで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、高真空で一晩乾燥させた。粗物を、DCM中15~25のEtOAc勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.176g、0.633mmol、収率16.4を得た。MSapcim/z=279.2MH。適切な出発材料を用いて調製物Cの方法に従って、表2の化合物を調製した。表2調製物D1-2-4-メチルピペラジン-1-イルエチル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸ステップA:2-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルエタノールの調製:4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1.000g、5.154mmol、Cs2CO32.687g、8.246mmol、および2-ブロモエタノール0.5479mL、7.730mmolで充填させたフラスコに、10mLのDMFを添加し、フラスコを窒素下で密閉し、100°Cまで48時間加熱した。反応物を、酢酸エチル100mLで希釈し、30分間撹拌した後、ガラスマイクロファイバーフィルターを通過させ、このケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機物を減圧下で濃縮した。次いで、粗物を、ヘキサン中75~100の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルエタノール0.4290g、1.622mmol、収率31.47を得た。MSapcim/z=239.2MH。ステップB:2-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルエチルメタンスルホン酸塩の調製:5mLのDCM中の2-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルエタノール0.150g、0.630mmolおよびTEA0.132mL、0.945mmolの溶液に、0°Cで撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド0.0536mL、0.693mmolを添加した。0°Cで30分間、反応を継続させた。反応物を、ヘキサン中50の酢酸エチルで予め湿らせ、溶離したシリカゲルカラムに直接負荷して、2-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルエチルメタンスルホン酸塩0.169g、0.513mmol、収率81.4を得た。MSapcim/z=317.1MH。ステップC:1-2-4-メチルピペラジン-1-イルエチル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸の調製:0.5mLのN,N-ジメチルホルムアミド中の2-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルエチルメタンスルホン酸塩0.080g、0.253mmolの溶液に、1-メチルピペラジン0.281mL、2.53mmolを添加し、反応物を窒素下で密閉し、50°Cまで2.5時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン3mLで希釈し、次いで、1の水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中15のメタノールで予め湿らせ、溶離したシリカゲルに直接負荷して、メタノールおよび水酸化アンモニウムの存在下で、シリカ上の加水分解の結果として、1-2-4-メチルピペラジン-1-イルエチル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸0.038g、0.160mmol、収率63を得た。MSapcim/z=239.1MH。調製物E4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾールDMF100mL中の4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール10.00g、51.54mmolの溶液を、氷浴中で0°Cまで冷却し、水素化ナトリウム油中60分散3.092g、77.30mmolで一度に処理した。反応混合物を0°Cで2分間、次いで、周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を0°Cまで冷却し、2-クロロメトキシエチルトリメチルシラン11.82mL、67.00mmolを添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を、氷約100mLを含有する塩化アンモニウム飽和水溶液100mLに注ぎ入れ、氷が溶けるまで撹拌した。氷が溶けた後、冷却した混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物14.45g、44.56mmol、収率86.46を得た。MSapcim/z=325.0MH。調製物FTert-ブチル3-シアノメチル-3-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩ステップA:tert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:5Lのフラスコ中で、500mLのTHF中のNaH24.531g、613.34mmolの懸濁液を、氷浴中で冷却した。THF200mL中のジエチルシアノメチルホスホン酸塩104.08mL、648.39mmolの溶液を、滴加した。添加した後、さらに120mLのTHFを添加して、撹拌を助長した。反応物を、周囲温度まで1時間加温し、次いで、0°Cに戻るまで1時間冷却して、乳黄白色の溶液を得た。次いで、THF400mL中のtert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸塩100.00g、584.13mmolの溶液を1時間かけて滴加した。得られた反応混合物を15時間撹拌し、次いで、水で反応停止させ、濃縮して、THFを除去した。得られた水溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾液を、黄色油まで濃縮し、これは、一晩撹拌した後、黄色固体を沈殿した。この固体を、冷却したEtOAc中に希釈し、超音波で処理し、濾過し、冷却したEtOAcおよびヘキサンで洗浄して、82.09gのクリーム色の固体80を得た。さらなる生成物を、真空内で濾液を濃縮し、20~30のEtOAc/ヘキサンの勾配を用いて、シリカクロマトグラフィーによって精製することにより単離して、さらに18.6g18のtert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボン酸塩を得た。1HNMRCDCl3δ5.38m,1H,4.69-4.72m,2H,4.60-4.63m,2H,1.46s,9H。ステップB:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:5Lのフラスコ中で、tert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボン酸塩調製物FのステップA;94.2g、485mmolおよび4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール85.6g、441mmolを、アセトニトリル882mL中に溶解した。次いで、これに、DBU33.0mL、220mmolを添加した。得られた透明な橙褐色の混合物を周囲温度で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶媒を除去して、濃い赤みがかかった橙色油を得た。固体結晶を、周囲温度で数時間以内に形成した。これを、溶解を防ぐために慎重に冷却したEt2Oおよび冷却したEtOAcで洗浄することにより単離して、110g収率64の表題化合物を得た。再結晶を繰り返して、さらに13.7g収率8を得た。さらなる化合物を、上記の再結晶からの濾液を精製することにより単離した。これを、20~50のEtOAc/ヘキサン勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製して、さらに22.7g13の表題化合物を得た。MSapcim/z=289.2MH-Boc。調製物G7-クロロ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンステップA:6-クロロ-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-4-アミンの調製:フラスコを、ジオキサン40mL中の2,6-ジクロロピリミジン-4-アミン10.0g、61.0mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール調製物E;29.7g、91.5mmol、およびK2CO325.3g、183mmolで充填させた後、300mLのジオキサンおよび11mLの水を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を、30分間アルゴンでパージした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム03.52g、3.05mmolを、この反応物に一度に添加し、次いで、さらに30分間アルゴンでパージした。次いで、反応混合物を密閉し、50°Cで一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル300mLと重炭酸ナトリウム飽和水溶液300mLに分配した。次いで、水層をさらに2回酢酸エチルで抽出し、分離した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中20~100の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-クロロ-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-4-アミン5.00g、15.3mmol、収率25.2を得た。MSapcim/z=326.1MH。構造および位置異性体を、観察されたnOeにより確認した。ステップB:7-クロロ-5-1-2トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:60mLの1:1の無水エタノール:pH=7のリン酸緩衝液中の6-クロロ-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-4-アミン2.750g、8.439mmolの溶液に、酢酸ナトリウム1.385g、16.88mmolおよび2-クロロアセトアルデヒド1.905mL、14.77mmolを添加し、次いで、反応混合物に、凝縮器を取り付け、95°Cまで一晩加熱した。反応は、完了しなかったため、酢酸ナトリウム1.385g、16.88mmolおよび2-クロロアセトアルデヒド1.905mL、14.77mmolを添加し、反応混合物を95°Cまで4時間加熱した。この後、反応物を周囲温度まで冷却し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液50mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン1L中30~45の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物1.16g、3.315mmol、収率39.29を得た。MSapcim/z=350.1MH。調製物H7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オンステップA:7-クロロ-5-メチルチオイミダゾ[1,2-c]ピリミジン塩酸塩の調製:1,4-ジオキサン50mL中の6-クロロ-2-メチルチオピリミジン-4-アミン25.17g、143.3mmolおよび2-クロロアセトアルデヒド27.73mL、215.0mmol50の水性の溶液を、95°Cで14時間加熱した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、次いで、氷浴中で冷却した。反応混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄して、黄褐色粉末として7-クロロ-5-メチルチオイミダゾ[1,2-c]ピリミジン塩酸塩24.01g、101.7mmol、収率70.96を得た。MSapcim/z=200.0MH。ステップB:7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オンの調製:7-クロロ-5-メチルチオイミダゾ[1,2-c]ピリミジン塩酸塩10.5g、44.5mmolを、MeOH40mL中に部分的に溶解し、次いで、水100mL中の水酸化カリウム11.2g、200mmolを徐々に添加し、反応物を還流まで加熱した。反応物は、メタンチオールを発生するため、フード中にこの有害ガスを含有することに注意を払った。2時間後、反応物を冷却し、次いで、6から7のpHを達するように、1NHClの溶液で中和した。反応物を濾過し、固体をMeOHで洗浄した。固体を、濾過ケーキで乾燥させ、次いで、高真空ポンプで乾燥させて、白色固体として7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オン6.6g、収率87を得た。MSapcim/z=170.1MH。調製物I7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オンイソプロピルアルコール400mL中の7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オン調製物H;10.0g、59.0mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール19.0g、88.5mmol、およびXPHOS2.81g、5.90mmolの混合物に、2MK3PO488.5mL、177mmolを添加した。混合物を、激しく混合しながら、N2で15分間パージし、Pd2dba32.70g、2.95mmolを添加した。混合物を、N2雰囲気下で、20時間還流で加熱した。この混合物に、さらに1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール6.00gおよびPd2dba31.00gを充填し、さらに20時間還流で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、シロップ水溶液まで濃縮した。このシロップを、H2O500mLと50のEtOAc-ヘキサン250mLに分配し、混合した。混合物を、濾紙を通して濾過し、橙色の有機層を除去した。水層を50のEtOAc/ヘキサンで洗浄し、氷浴中で冷却した。溶液を、撹拌しながら、濃HClでpH6まで処理し、得られた微細沈殿物を回収し、H2OおよびEt2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、淡灰色固体として表題化合物9.65g、収率76を得た。MSapcim/z=216.2MH。調製物J5-クロロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン乾燥DCM90mL中の7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オン調製物I;9.60g、44.6mmolの懸濁液に、DIEAを添加し、懸濁液を周囲温度で5分間撹拌した。混合物を0°Cまで冷却し、POCl312.3mL、134mmolを5分間かけて添加した。混合物を、周囲温度に到達させ、得られた濃いスラリーを乾燥DCM50mLで処理した。混合物を周囲温度で23時間激しく撹拌した。得られた淡褐色懸濁液を、ヘキサン90mLで希釈し、真空濾過により回収した。回収された固体をEt2Oで洗浄し、真空内で乾燥させて、粗生成物の塩を得た。この塩を、5:20:75のMeOH/DIEA/EtOAc200mL中に懸濁し、周囲温度で30分間撹拌した。混合物を、5のMeOH/EtOAcで溶離するセライト層で覆ったSiO2プラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留固体を真空内で乾燥させて、淡クリーム色の固体として表題化合物5.65g、収率54を得た。MSapcim/z=234.2MH。調製物K-17-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン方法1DME4mL中の5-クロロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物J、132mg、0.565mmolおよび4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール164mg,0.847mmolの混合物に、1MK2CO31.69mL、1.69mmolを添加し、得られた溶液をN2で15分間パージした。PdPPh3465.3mg,0.0565mmolを添加し、フラスコを密閉し、混合物を90°Cで15時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、H2O10mLで希釈した。水性混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、ヘキサン1容量で希釈した。15分間放置した後、得られた沈殿物を真空濾過により回収し、50のEtOAc-ヘキサンで洗浄して、所望の生成物を得た。EtOAc濾液を1MNaOHで抽出し、抽出物を上述の水性部分と合わせた。水性混合物を、pH4まで6MHClで処理し、次いで、飽和状態までNaClで処理した。混合物をDCMで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留生成物を上述のバッチで合わせ、真空内で乾燥させて、淡黄色固体として表題化合物133mg、収率89を得た。MSapcim/z=266.2MH。調製物K-27-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン塩酸塩方法2ステップA:6-クロロ-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-4-アミンおよび2-クロロ-6-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-4-アミンの調製:2,6-ジクロロピリミジン-4-アミン4.00g、24.4mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール調製物E;14.0g、36.6mmol、およびK3PO415.5g、73.2mmolを、ジオキサン120mL、24.4mmolおよびH2O4.39mL、244mmol中に懸濁した。窒素下で脱気した後、PdPPh341.41g、1.22mmolを添加し、反応物を密閉し、50°Cで15時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。有機物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃い黄色がかった橙色の油として粗材料を得た。粗混合物を、20~100のEtOAc/ヘキサン勾配を用いてシリカクロマトグラフィーによって精製して、6-クロロ-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-4-アミン4.00g、50.3および2-クロロ-6-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-4-アミン2.96g、収率37.2を得た。MSapcim/z=326.1MH。生成物の構造および位置異性体を、観察されたnOeにより確認した。ステップB:6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1-2-トリメチルシリルエトキシ-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-4-アミンの調製:6-クロロ-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-4-アミン1.00g、3.07mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.958g、4.60mmol、K3PO41.95g、9.21mmol、およびPdPPh340.355g、0.307mmolを、ジオキサン15.3mLおよびH2O0.829mL中に懸濁した。窒素で脱気した後、反応混合物を100°Cまで一晩加熱した。冷却した後、反応混合物をEtOAc中に希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機物を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色油を得た。0~10のMeOH/EtOAcの勾配を用いてシリカクロマトグラフィーによる得られた粗材料の精製により、濃い黄色油として6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-4-アミン0.623g、1.68mmol、収率54.7を得た。MSapcim/z=372.4MH。ステップC:7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシ-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:6-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-4-アミン2.0g、5.4mmolを、40mLのpH7リン酸緩衝液および16mLのEtOHの混合物中に懸濁した。乳白色の混合物に、NaOAc0.79g、9.7mmolを添加し、続いて、2-クロロアセトアルデヒド1.0mL、8.1mmolを添加した。次いで、反応混合物を95°Cまで加熱した。5時間後、反応が不完全であり、さらなる分量の2-クロロアセトアルデヒド0.10mL、0.81mmolを添加し、さらに1時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を、EtOAcおよび飽和NaHCO3中で希釈した。分離した後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル中で希釈し、濾過して、オフホワイト色の固体として0.88gの7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシ-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンを得た。さらなる生成物を、濾液を濃縮し、0~10のMeOH/EtOAcを用いてシリカクロマトグラフィーによって精製することにより得た。これにより、さらに0.80gの中間体を得た。MSapcim/z=396.2MH。ステップD:7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン塩酸塩の調製:7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン75mg、0.19mmolを、DCM950μL、0.19mmol中に溶解した。これに、ジオキサン950μL、0.95mmol中4NHClを添加し、周囲温度で1時間撹拌し、混合物を乾燥するまで濃縮して、表題化合物を得た。MSapcim/z=266.2MH。調製物L7-4-ブロモフェニル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンステップA:3-アミノ-3-4-ブロモフェニルアクリロニトリルの調製:オーブン乾燥させたフラスコを、300mLのテトラヒドロフランおよびジイソプロピルアミン31.4mL、223mmolで充填し、窒素下で0°Cまで冷却した。次いで、反応混合物に、ブチルリチウムヘキサン中2.5M79.1mL、198mmolを、10分間かけて、注射器で徐々に添加した。次いで、反応混合物を、0°Cで20分間撹拌した。次いで、反応混合物を-78°Cまで冷却し、アセトニトリル10.8mL、206mmolを、5分間かけて添加した。反応混合物を、10分間撹拌させた後、4-ブロモベンゾニトリル30.0g、165mmolを、100mLのテトラヒドロフラン中の溶液として、10分間かけて添加した。反応混合物を、-78°Cでさらに10分間継続させた後、周囲温度まで徐々に加温し、一晩継続させた。反応混合物を0°Cまで冷却し、200mLの水を徐々に添加した。反応混合物を10分間撹拌し、固体を真空濾過によって回収し、高真空下で乾燥させた。固体をジクロロメタン中に懸濁し、得られた固体を真空濾過によって回収して、3-アミノ-3-4-ブロモフェニルアクリロニトリル34.2g、153mmol、収率93.0を得た。MSapcim/z=222.0M-H。ステップB:6-アミノ-4-4-ブロモフェニルピリミジン-21H-チオンの調製:600mLの無水エタノールで充填したフラスコに、触媒量の銅II硫酸塩10mgでナトリウム14.86g、646.5mmolを溶解した。反応容量を、減圧下で半分だけ減少させ、チオ尿素49.22g、646.5mmolおよび3-アミノ-3-4-ブロモフェニルアクリロニトリル38.46g、172.4mmolを周囲温度で添加し、反応混合物に凝縮器を取り付け、週末にかけて還流まで加熱した。水400mLを添加し、混合物を、pH=7まで濃塩酸水溶液で酸性化した。反応混合物を5分間撹拌し、得られた固体を真空濾過によって回収して、6-アミノ-4-4-ブロモフェニルピリミジン-21H-チオン53.90g、191.0mmol、収率110.8を得た。MSapcim/z=282.0MH。ステップC:6-4-ブロモフェニル-2-エチルチオピリミジン-4-アミンの調製:200mLのDMSO中の4-アミノ-6-4-ブロモフェニルピリミジン-21H-チオン53.90g、191.0mmolおよびヨードエタン16.96mL、210.1mmolの溶液に、撹拌しながら、周囲温度で200mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加した。反応物を、1時間撹拌させた後、ヨードエタン8.0mL、99.1mmolを添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、500mLの水に注ぎ入れ、20分間撹拌した。固体を真空濾過によって回収し、高真空下で一晩乾燥させて、6-4-ブロモフェニル-2-エチルチオピリミジン-4-アミン51.0g、156.2mmol、収率81.76を得た。MSapcim/z=310.0MH。ステップD:7-4-ブロモフェニル-5-エチルチオイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:20mLのTHFおよび200mLの水中の6-4-ブロモフェニル-2-エチルチオピリミジン-4-アミン35.00g、112.8mmolのスラリーに、周囲温度で2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン38.14g、225.7mmolを添加した。反応フラスコに、凝縮器を取り付け、一晩還流で混合の撹拌を継続させた。24時間後、反応混合物を冷却し、400mLの水に注ぎ入れた。固体を真空濾過によって回収した。湿潤固体を500mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に懸濁し、ガス発生を観察した。混合物を、DCM8×500mLで抽出する前に、周囲温度で10分間撹拌した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗物を、高真空下で一晩乾燥させて、7-4-ブロモフェニル-5-エチルチオイミダゾ[1,2-c]ピリミジン31g、87.18mmol、収率77.27を得た。MSapcim/z=334.0MH。ステップE:7-4-ブロモフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オンの調製:7-4-ブロモフェニル-5-エチルチオイミダゾ[1,2-c]ピリミジン62.34g、186.5mmol、メタノール250mL、および水酸化カリウム52.32g、932.6mmolで充填させたフラスコに、水250mLを添加し、反応物に凝縮器を取り付け、4時間還流まで加熱した。反応混合物を水500mLで希釈し、pH=5まで濃塩酸で酸性化した。固体を真空濾過によって回収し、次いで、水3×500mLで洗浄し、このケーキを乾燥させた。半乾燥固体を、高真空下で2日間、減圧デシケーターに置いて、7-4-ブロモフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オン51.25g、176.7mmol、収率94.71を得た。MSapcim/z=290.0MH。ステップF:7-4-ブロモフェニル-5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:7-4-ブロモフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オン25.00g、86.173mmol、三塩化ホスホリル31.554mL、344.69mmol、およびN,N-ジエチルアニリン27.420mL、172.35mmolで充填したフラスコに、アセトニトリル200mLを添加し、混合物を50°Cまで一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水およびDCMで希釈した。水溶液を、炭酸カリウムで中和し、二相性混合物を、セライトパッドを通過させて、不溶性材料を除去した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、ヘキサンで粉砕し、固体を濾過によって回収して、7-4-ブロモフェニル-5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン10.369g、33.604mmol、収率38.997を得た。MSapcim/z=310.0MH。ステップG:7-4-ブロモフェニル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:7-4-ブロモフェニル-5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン2.68g、8.685mmol、炭酸カリウム3.601g、26.06mmol、および4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール調製物E;6.628g、17.37mmolで充填したフラスコに、ガラス製の球形容器中で合わせて、容器を真空にし、アルゴンで逆充填した。反応物に、100mLのDME、次いで、水1.252mL、69.48mmolを添加し、反応物を通して、アルゴンを20分間発泡させた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.004g、0.8685mmolを一度に添加した。反応物にセプタムを取り付け、アルゴンを10分間発泡させた後、反応物を密閉し、70°Cまで4時間加熱し、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール調製物E;3.3g、8.6mmolを添加した。アルゴンを10分間発泡させた後、反応物を密閉し、70°Cまで3時間加熱した。反応物を、DCM300mL中の10のメタノールで希釈し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた粗物を、ヘキサン中30~75の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物1.625g、3.454mmol、収率39.77を得た。MSapcim/z=470.1MH。調製物M3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピルプロパンニトリルステップA:7-クロロ-5-1H-ピラゾール-4イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:3.5mLのDCM中の7-クロロ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物G;0.250g、0.715mmolの溶液に、2,2,2,-トリフルオロ酢酸2.2mL、28.6mmolを添加し、周囲温度で1時間撹拌させた後、反応混合物を5mLのトルエンで希釈し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、メタノール中の2mLの7Mアンモニア中に溶解し、周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、1の水酸化アンモニウムを含むDCM中2~5のメタノールの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、7-クロロ-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.107g、0.468mmol、収率65.5を得た。MSapcim/z=220.1MH。ステップB:3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピルプロパンニトリルの調製:2mLのアセトニトリル中の7-クロロ-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.107g、0.4872mmolおよび3-シクロプロピルアクリロニトリル調製物B;0.3403g、3.654mmolの溶液に、DBU0.1457mL、0.9744mmolを添加した。反応混合物を密閉し、50°Cまで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に、さらに3-シクロプロピルアクリロニトリル0.100g、0.107mmolおよびDBU0.072mL、0.448mmolを添加し、反応混合物を密閉し、60°Cまで4時間加熱した。反応混合物を、シリカゲルのカラムに直接負荷し、0.5の水酸化アンモニウムを含むヘキサン中50~75の酢酸エチルの勾配で溶離して、表題化合物0.119g、0.3729mmol、収率76.54を得た。MSapcim/z=313.1MH。調製物Ntert-ブチル3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シアノメチルアゼチジン-1-カルボン酸塩3-シクロプロピルアクリロニトリルをtert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボン酸塩調製物FのステップAで置き換えて、調製物Mと同じ様式で調製することにより、表題化合物0.050g、0.1208mmol、収率71.71を得た。MSapcim/z=414.1MH。調製物OTert-ブチル3-シアノメチル-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピロール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩ステップA:7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピロール-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:5-クロロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物J;0.150g、0.642mmol、1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロール-3-イルボロン酸0.257g、0.963mmolおよびリン酸カリウム0.321mL、0.642mmolで充填させたフラスコに、6mLのジオキサンを添加し、混合物を通して、アルゴンを15分間発泡させた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.0742g、0.0642mmolを添加し、反応物を通して、アルゴンを15分間発泡させた。フラスコをアルゴン下で密閉し、混合物を、一晩撹拌しながら、75°Cで加熱した。次いで、反応物を、減圧下で濃縮し、DCM5mL中に取り込んだ。沈殿物を、形成し、真空濾過によって回収し、DCM10mLで洗浄した。固体は、トリイソプロピルシリル保護および無機塩のない生成物を含んだ。さらなる精製は行われなかったため、7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピロール-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.220g、0.832mmol、収率130を得た。MSapcim/z=265.1MH。ステップB:tert-ブチル3-シアノメチル-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピロール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピロール-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.0500g、0.189mmol、tert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボン酸塩調製物FのステップA;0.0459g、0.237mmol、およびDBU0.0283mL、0.189mmolで充填させたフラスコに、周囲温度で1mLのアセトニトリルを添加した。次いで、懸濁液を撹拌し、50°Cまで一晩加熱した。反応物を、シリカゲルに直接負荷し、酢酸エチルおよび0.5の水酸化アンモニウムの混合物で溶離して、高純度で表題化合物0.0860g、0.188mmol、収率99.14を得た。MSapcim/z=459.2MH。調製物P3-シクロプロピル-3-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール2.44g、12.6mmol、3-シクロプロピルアクリロニトリル調製物B;2.34g、25.1mmol異性体の混合物として、およびDBU1.88mL、12.6mmolを、MeCN10mL中に懸濁し、40°Cで3日間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離液:25~35のEtOAc/ヘキサンによって精製して、3-シクロプロピル-3-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル2.48g、8.64mmol、収率68.8を得た。MSapcim/z=288.2MH。実施例13-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタンジニトリルステップA:ジメチル3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタンジオエートの調製:7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物K;0.165g、0.622mmolを、CH3CN5mL中に懸濁し、E-ジメチルペント-2-エンジオエート0.295g、1.87mmolを添加し、続いて、DBU0.0947g、0.622mmolを添加した。反応物を、55°Cまで加温し、9時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルDCM中1~4のメタノール上で精製して、ジメチル3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタンジオエート205mg、収率78を得た。MSapcim/z=424.2MH。ステップB:3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタン二酸の調製:水酸化リチウム水和物0.0813g、1.94mmolを、水2mL中に溶解し、MeOH4mL中のジメチル3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタンジオエート0.205g、0.484mmolの溶液に添加した。3日間撹拌した後、反応物を濃縮して、MeOHを除去し、次いで、1NHCl約2mLを用いて、pH4まで酸性化した。冷却により固体を得、これを濾過し、MeOHで洗浄した。濾液をわずかに濃縮して、第2の収穫物の生成物を得、これを合わせて、3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタン二酸125mg、収率65を得た。MSapcim/z=396.2MH。ステップC:3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタンジアミドの調製:3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタン二酸60mg、0.15mmolを、DMF1mL中に溶解し、0°Cまで冷却した。カルボニルジイミダゾール69mg、0.42mmolを添加し、5分間後、反応物を周囲温度まで加温した。2時間撹拌した後、NH3ガスを約10分間発泡させた。約2mLのCH3CNを反応物に添加し、フラスコの側面をすすぎ、反応物をさらに14時間撹拌した。次いで、反応物を水11mLで希釈し、EtOAc3×15mLで洗浄した。水相を濃縮し、MeOHで共沸して、所望の生成物3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタンジアミド60mg、収率101を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MSapcim/z=394.1MH。ステップD:3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタンジニトリルの調製:3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタンジアミド0.047g、0.12mmolを、DMF0.3mLおよびDCM0.5mL中に部分的に溶解し、トリエチルアミン0.08g、0.79mmolを添加した。2,2,2-トリクロロアセチルクロリド0.08g、0.44mmolを0°Cで添加し、反応物を1時間撹拌した。さらなる試薬40mgのEt3Nおよび30mgの酸塩化物を添加し、反応を完了した。反応物を濃縮し、乾燥するまでポンプした。最少量の水1.5mLを添加し、粗生成物を溶解した。過剰な塩化ナトリウムを水層に添加し、この混合物をEtOAc10×10mLで抽出して、所望の生成物を回収した。有機相を、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮して、3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタンジニトリル42mg、収率98を得た。MSapcim/z=358.1MH。1HNMRd6-DMSOδ9.12s,1H,8.59s,1H,8.41s,1H,8.25s,1H,8.17s,1H,7.78s,1H,7.76s,1H,5.30-5.29m,1H,3.91s,3H,1.22-1.10m,4H。実施例23-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル乾燥DMF2mL中の7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物;K-1;0.130g、0.490mmolの溶液に、DBU89.5mg、0.588mmolおよび3-シクロプロピルアクリロニトリル調製物B;0.183g、1.96mmolを添加した。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。さらなる3-シクロプロピルアクリロニトリル0.046g、0.49mmolを添加し、反応混合物を周囲温度で72時間撹拌した。反応混合物をH2O8mLに添加し、混合し、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物を飽和NaClで洗浄し、MgSO4/活性炭で乾燥させた。溶液を短いSiO2カラム15mLのコースフリット漏斗、全体の1/2のSiO2を通して溶離し、これは、まず、EtOAcで溶離し、次いで、10のMeOH/EtOAcで溶離した。10のMeOH/EtOAc画分を濃縮し、得られた残渣をEt2Oで処理し、超音波で処理して、粒状懸濁物を得た。沈殿物を沈着させ、Et2Oを移し、固体をEt2Oで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、白色粉末として3-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル40mg、収率23を得た。MSapcim/z=359.2MH。実施例33-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの鏡像異性体1ピーク13-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例2;0.010g、0.028mmolを、キラルHPLCChiralTech.OD-H;1cm×250mm;220nm、5mL/分;20のエタノール:80のヘキサンにより分離した。ピーク1を、単離して、3-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル3.0mg、収率30の鏡像異性体1のピーク1を得た。MSapcim/z=359.2MH。クロロホルム10mg/mL中[α]20/D=56.5°。実施例43-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの鏡像異性体2ピーク23-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例2;0.010g、0.028mmolを、キラルHPLCChiralTech.OD-H;1cm×250mm;220nm、5mL/分;20のエタノール:80のヘキサンにより分離した。ピーク2を単離して、3-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル2.5mg、収率25の鏡像異性体2を得た。MSapcim/z=359.2MH。クロロホルム10mg/mL中[α]20/D=-58.5°。実施例53-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタンジニトリル7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物K;0.040mg、0.15mmolを、ジメチルホルムアミド0.6mL中に溶解し、5,5-ジメチルヘキシ-2-エンニトリル表1、化合物k;56mg、0.045mmolおよび2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン34mg、0.23mmolを添加し、反応物を50°Cで7時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、溶媒を除去した。粗反応物を、勾配1~4のMeOH/DCMを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固体として3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルペンタンジニトリル37mg、収率63を得た。MSapcim/z=389.2MH。適切な出発材料を用いて実施例5の方法に従って、表3の化合物を調製した。表3実施例253-4-3-クロロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピルプロパンニトリル3-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例246mg、0.13mmolおよび1-クロロピロリジン-2,5-ジオン26mg、0.19mmolを、DCM1.3mL、0.13mmol中に懸濁し、周囲温度で1時間撹拌した。これを、0~10のMeOH/EtOAc勾配を用いてシリカクロマトグラフィーにより直ちに精製して、薄黄色固体として表題化合物18mg、収率34を得た。MSapcim/z=393.2MH。実施例265-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イル-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボニトリルステップA:3-シクロプロピル-3-4-3-ヨード-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの調製:3-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例2;84.6mg,0.236mmolおよび1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン79.7mg、0.354mmolを、DCM2.36mL、0.236mmol中に懸濁し、周囲温度で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc中に希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0~5のMeOH/EtOAc勾配を用いたシリカクロマトグラフィーによる得られた粗材料の精製により、3-シクロプロピル-3-4-3-ヨード-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル86.5mg、収率75.7を得た。MSapcim/z=485.2MH。ステップB:5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イル-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボニトリルの調製:マイクロ波で使用できるフラスコ中で、3-シクロプロピル-3-4-3-ヨード-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル22.4mg、0.0463mmolおよびシアノ銅4.56mg、0.0509mmolを、DMF463μL、0.0463mmol中に懸濁した。反応混合物を160°Cで1時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび10のNH4OH10mL中で希釈した。混合物を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。15のMeOH/EtOAc中の分取TLCを用いた精製により、5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イル-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボニトリル11.0mg、収率62.0を得た。MSapcim/z=384.4MH。実施例273-1-アセチルピペリジン-4-イル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルステップA:tert-ブチル4-2-シアノ-1-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルエチルピペリジン-1-カルボン酸塩の調製:7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物K;50mg、0.19mmolに、DMF950μL、0.19mmol、tert-ブチル4-2-シアノビニルピペリジン-1-カルボン酸塩表1、化合物l;67mg、0.28mmol、およびDBU185μL、1.3mmolを添加した。反応混合物を、45°Cまで8時間加熱し、次いで、EtOAc中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。0~100のアセトニトリル/水勾配を用いた逆相HPLCによる得られた粗材料の精製により、tert-ブチル4-2-シアノ-1-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルエチルピペリジン-1-カルボン酸塩59mg、収率62を得た。MSapcim/z=502.2MH。ステップB:3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-ピペリジン-4-イルプロパンニトリル塩酸塩の調製:Tert-ブチル4-2-シアノ-1-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルエチルピペリジン-1-カルボン酸塩59.4mg、0.118mmolを、DCM592μL、0.118mmol中に溶解した。これに、ジオキサン中4NHCl296μL、1.18mmolを添加し、周囲温度で1時間撹拌した。1時間後、完全な変換が観察され、反応混合物を乾燥するまで濃縮して、3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-ピペリジン-4-イルプロパンニトリル56.0mg、収率99.7のHCl塩を得た。MSapcim/z=402.3MH。ステップC:3-1-アセチルピペリジン-4-イル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの調製:3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-ピペリジン-4-イルプロパンニトリル塩酸塩10.0mg、0.021mmolを、THF211μL、0.0211mmol中に懸濁した。これに、トリエチルアミン8.81DIPHOS、0.0632mmolを添加し、遊離塩基にした。無水酢酸2.38μL、0.0253mmolを添加し、反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよびEtOAc中で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。0~100のアセトニトリル/水勾配を用いた逆相HPLCによる得られた粗材料の精製により、表題化合物7.2mg、収率77を得た。MSapcim/z=444.3MH。実施例282-1-メチル-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-4-イルアセトニトリルステップA:2-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-4-イルアセトニトリル塩酸塩の調製:Tert-ブチル4-シアノメチル-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボン酸塩実施例21;17mg、0.035mmolを、DCM170μL、0.035mmol中に溶解し、ジオキサン中4NHCl170μL、0.70mmolで処理した。90分間後、反応混合物を真空内で濃縮して、2-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-4-イルアセトニトリル塩酸塩16mg、収率98を得た。MSapcim/z=388.3MH。ステップB:2-1-メチル-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-4-イルアセトニトリルの調製:2-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-4-イルアセトニトリル塩酸塩15.8mg、0.0318mmolを、アセトニトリル318μL、0.0318mmol中に懸濁した。これに、トリエチルアミン17.7μL、0.127mmolを添加し、遊離塩基にし、続いて、ホルムアルデヒド25.8mg、0.318mmolを添加した。30分間後、NaBHOAc333.7mg、0.159mmolを添加した。30分間撹拌した後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよびEtOAc中で希釈した。水層をDCMで逆抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0~100のアセトニトリル/水勾配を用いた逆相HPLCによる得られた粗材料の精製により、2-1-メチル-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-4-イルアセトニトリル2.0mg、収率16を得た。MSapcim/z=402.1MH。実施例292-1-エチル-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-4-イルアセトニトリル2-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-4-イルアセトニトリル塩酸塩実施例28のステップA;27.0mg、0.0543mmolを、アセトニトリル543μL、0.0543mmol中に懸濁した。これに、トリエチルアミン30.3μL、0.217mmolを添加し、遊離塩基にし、続いて、アセトアルデヒド30.5μL、0.543mmolを添加した。30分間後、NaBHOAc357.6mg、0.272mmolを添加して、還元した。30分間撹拌した後、反応混合物を、飽和重炭酸塩およびEtOAc中で希釈した。水層をDCMで逆抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0~100のアセトニトリル/水勾配を用いた逆相HPLCによる得られた粗材料の精製により、2-1-エチル-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-4-イルアセトニトリル5.9mg、収率26を得た。MSapcim/z=416.2MH。実施例302-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-プロピルピペリジン-4-イルアセトニトリル2-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-4-イルアセトニトリル塩酸塩実施例28のステップA;30.0mg、0.0604mmolを、アセトニトリル604μL、0.0604mmol中に懸濁した。これに、トリエチルアミン33.7μL、0.242mmolを添加し、続いて、プロピオンアルデヒド43.6μL、0.6043mmolを添加した。30分間後、NaBHOAc364.0mg、0.302mmolを添加した。30分間撹拌した後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよびEtOAc中で希釈した。水層をDCMで逆抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0~100のアセトニトリル/水勾配を用いた逆相HPLCによる得られた粗材料の精製により、2-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-プロピルピペリジン-4-イルアセトニトリル7.0mg、収率23を得た。MSapcim/z=430.3MH。実施例312-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-4-イルアセトニトリル2-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-4-イルアセトニトリル塩酸塩実施例28のステップA;0.050g、0.11mmolを、超音波で処理しながら、DIEA0.12mL、0.70mmolおよびDMF0.2mL中に溶解した。2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩0.025g、0.11mmolを添加し、反応物を周囲温度で撹拌した。4時間後、反応物をシリカカプレットに適用し、乾燥するまでポンプした。このカプレットをシリカカラムに適用し、0.5~2のMeOH/DCMで溶離した。精製した生成物を単離して、固体として2-4-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-4-イルアセトニトリル5.0mg、収率10を得た。MSapcim/z=470.2MH。実施例323-シクロプロピル-3-4-7-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルステップA:7-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オンの調製:フラスコを、7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オン調製物H;1.02g、6.00mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール調製物E、3.24g、9.00mmol、K3PO42.55g、12.0mmol、およびXPHOS0.572g、1.20mmolで充填させた。脱気したiPrOH24mLおよび脱気したH2O2mLを添加し、懸濁液を1~2分間超音波で処理した。混合物を、激しく混合しながら、N2で10分間パージし、Pd2dba30.549g、0.600mmolを添加した。混合物を、N2雰囲気下で、24時間還流で還流し、周囲温度まで冷却した。混合物をEtOAc20mLで希釈し、5分間超音波で処理した。懸濁液を、充填したセライトプラグEtOAc溶離を通して濾過し、濃縮して、橙色の油状固体を得た。この固体をEt2Oで処理し、粒状懸濁物が形成されるまで撹拌した。固体を回収し、Et2OおよびH2Oで洗浄し、真空内で乾燥させて、淡黄褐色粉末として表題化合物1.51g、収率76を得た。MSapcim/z=332.3MH。ステップB:5-クロロ-7-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製。乾燥DCM15mL中の7-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オンステップB、772mg、2.33mmolの溶液に、DIEA1.22mL、6.99mmolを添加し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。混合物を0°Cまで冷却し、POCl3855μL、9.32mmolを添加した。混合物を、0°Cで1時間、次いで、周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留シロップをEtOAc15mL中に溶解した。溶液を、0°Cまで冷却した撹拌した1MK2CO320mLに滴加し、30分間撹拌した。混合物は、周囲温度に到達させて、EtOAc層を除去した。残りの水層をEtOAc2回で抽出し、合わせたEtOAc画分を飽和NaClで洗浄した。EtOAc溶液を、MgSO4/活性炭で乾燥させ、充填したセライトプラグEtOAc溶離を通して濾過し、濃縮した。残留した濃いシロップを、Et2O中に溶解し、活性炭で処理し、充填したセライトプラグEt2O溶離を通して濾過した。Et2O溶液を濃縮して、脆性黄褐色の発泡体を得て、これを、流通固体に微粉化し、真空内で乾燥させた。これにより、淡黄褐色固体として表題化合物416mg、収率51.0を得た。MSapcim/z=350.1MH。ステップC:3-シクロプロピル-3-4-7-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの調製:フラスコを、5-クロロ-7-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンステップC、150mg、0.429mmol、3-シクロプロピル-3-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル調製物P;185mg、0.643mmolおよびK3PO4273mg、1.29mmolで充填させた。DME2.5mLおよびH2O1.5mLを添加し、得られた溶液をN2で15分間パージした。PdPPh3449.5mg、0.0429mmolを添加し、フラスコを密閉し、混合物を80°Cで3.5時間撹拌した。混合物を、周囲温度まで冷却し、H2O5mLで希釈した。混合物を50のEtOAc/ヘキサンで抽出し、合わせた抽出物を飽和NaClで洗浄し、MgSO4/活性炭で乾燥させた。乾燥させた溶液を、50のEtOAc/ヘキサン、EtOAc、および10のMeOH/EtOAcで溶離するSiO2カラムを通して溶離した。EtOAcおよび10のMeOH/EtOAcプールを合わせ、濃縮して、金色シロップを得た。このシロップを、Et2O中に溶解し、濃縮して、脆性の淡いベージュ色発泡体として表題化合物153mg、収率75.0を得た。MSapcim/z=475.3MH。実施例333-4-7-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピルプロパンニトリルDCM2mL中の3-シクロプロピル-3-4-7-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例32、65.0mg、0.137mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸2mLを添加し、混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、EtOAc3mLと飽和NaHCO33mLに分配した。二相混合物を15分間撹拌し、飽和するまでNaClを添加した。EtOAc層を除去し、残りの水性部分をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、MgSO4で乾燥させ、セライトプラグを通して濾過し、濃縮した。残留固体を、10のMeOH/EtOAc中に溶解し、溶離のために10のMeOH/EtOAcを用いて、SiO2カラムを通して溶離した。溶液を濃縮して、白色固体として表題化合物46mg、収率98を得た。MSapcim/z=345.2MH。実施例343-シクロプロピル-3-4-7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルステップA:7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:7-クロロ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物G;0.200g、0.572mmol、1-イソプロピル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.202g、0.857mmol表2、化合物a、およびリン酸カリウム0.857mL、1.71mmolを充填させたフラスコに、5mLのジオキサンを添加し、アルゴンを10分間発泡させた後、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル2-イルホスフィン0.0545g、0.114mmolおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0.0523g、0.0572mmolを迅速に添加し、反応物を通して、アルゴンを10分間発泡させた後、それを密閉し、65°Cで一晩加熱した。反応物を酢酸エチル100mLで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液40mLおよびブライン40mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよび0.5の水酸化アンモニウムの混合物で溶離して、7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.191g、0.446mmol、収率78.1を得た。MSapcim/z=424.2MH。ステップB:7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:2.5mLのDCM中の7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.191g、0.451mmolの溶液に、不活性雰囲気下で撹拌しながら、周囲温度で2,2,2-トリフルオロ酢酸1.5mL、19.5mmolを徐々に添加した。4時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、週末にかけて高真空で乾燥させた。粗残渣を5mLの1MNaOH中に取り込み、10分間撹拌した後、この水溶液を飽和させるのに十分な量で、固体の塩化ナトリウムを添加した。次いで、この水溶液をクロロホルムで抽出し、次いで、DCM50mL中の10のMeOHで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、シリカゲルクロマトグラフィーに備えて、DCM中に溶解し、すぐに、大量の沈殿物が観察された。この固体を真空濾過によって回収し、固体をDCMですすぎ、7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.070g、0.239mmol、収率52.9を得た。MSapcim/z=294.1MH。ステップC:3-シクロプロピル-3-4-7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの調製:7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.0600g、0.2046mmolおよび3-シクロプロピルアクリロニトリル調製物B;0.1048g、1.125mmolで充填させたフラスコに、撹拌しながら、周囲温度で1mLのアセトニトリルおよびDBU0.04588mL、0.3068mmolを添加した。次いで、フラスコを密閉し、50°Cまで一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルカラムに直接負荷し、0.5の水酸化アンモニウムを含む酢酸エチルで溶離して、表題化合物0.047g、0.1204mmol、収率58.86を得た。MSapcim/z=387.2MH。ステップA中の1-イソプロピル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールを表2からの適切なボロン酸エステルで置き換えて、実施例34のステップA~Cの手順に従って、表4の化合物を調製した。表4実施例383-シクロプロピル-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピルプロパンニトリル調製物M;0.050g、0.16mmol、1-オキセタン-3-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール表2、化合物f;0.078g、0.21mmol、およびリン酸カリウム0.24mL、0.48mmolで充填させたフラスコに、2mLのジオキサンを添加し、アルゴンを5分間発泡させた後、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル2-イルホスフィン0.015g、0.032mmolおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0.015g、0.016mmolを添加した。反応物にセプタムを取り付け、アルゴンを10分間発泡させた後、それを密閉し、次いで、75°Cまで2時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5の水酸化アンモニウムを含有する酢酸エチルで予め湿らせ、溶離したシリカゲルカラムに直接負荷し、表題化合物0.034g、0.081mmol、収率50を得た。MSapcim/z=401.2MH。1-オキセタン-3-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールを適切なボロン酸エステルまたはボロン酸で置き換えて、実施例38の手順に従って、表5の化合物を調製した。表5実施例453-シクロプロピル-3-4-7-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルステップA:メチル5-ヒドロキシイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸塩の調製:7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オン調製物H;3.56g、21.0mmol、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-ジクロロパラジウム0.864g、1.05mmolおよびトリエチルアミン8.78mL、63.0mmolを、ステンレス製の球形容器内で、MeOH70mL中に懸濁した。このシステムを密閉し、次いで、150psiの一酸化炭素COで充填させた。このシステムをパージし、次いで、COで再度充填させ、続いて、120°Cで15時間加熱した。このシステムを30°Cまで冷却し、次いで、慎重に放出して、COgを除去し、窒素でパージして、あらゆる過剰なものを除去した。反応混合物を500mLのフラスコに移し、濃縮して、粗物の表題化合物4.00g、収率98.0を得た。MSapcim/z=194.1MH。ステップB:メチル5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸塩の調製:メチル5-ヒドロキシイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸塩4.0g、21mmolおよびN,N-ジエチルアニリン6.6mL、41mmolをPOCl380mL、870mmol中に懸濁し、50°Cで30分間加熱した。反応混合物が不均一であったため、温度を100°Cまで上昇させた。30分間後、LCMS分析は、大部分は、5,7-ジクロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン前のステップから持ち越された7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-オールから形成されたと推定されるとともに、表題化合物を示した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮して、POCl3を除去した。残渣を氷浴中で冷却し、水を用いて慎重に反応停止させた。固体K2CO3を添加して、pH7までこの溶液を中和させ、次いで、これをDCMで抽出した。合わせた有機層を、Biotage相分離装置を通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮して、濃い深緑がかった茶色の残渣を得た。一晩放置すると、沈殿物を形成した。得られた固体を、DCMおよびEt2O中で粉砕して、赤れんが色の固体としてメチル5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸塩6.4g、21mmol、収率100を得た。この固体は、純度70であったが、その不溶性により、この段階では、精製できなかった。粗材料を次のステップで直接用いた。MSapcim/z=212.2MH。ステップC:メチル5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸塩の調製:メチル5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸塩1.00g、4.73mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール調製物E;1.53g、4.73mmol、K3PO42.01g、9.45mmol、Pd2dba30.433g、0.473mmol、およびXPHOS0.563g、1.18mmolを乾燥状態で合わせた。これに、イソプロパノール20mLおよび水0.34mL、19mmolを添加した。10分間脱気した後、フラスコを密閉し、80°Cまで15時間加熱した。反応混合物をEtOAc中で希釈し、非溶解固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、50~100のEtOAc/ヘキサン勾配を用いてシリカクロマトグラフィーによって精製して、橙褐色の固体としてメチル5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸塩0.477g、1.28mmol、収率27.0を得た。MSapcim/z=374.1MH。ステップD:5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ-[1,2-c]ピリミジン-7-カルボヒドラジドの調製:20mLのフラスコに、メチル5-1-2-トリメチルシリル-エトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸塩実施例122;ステップC50mg、0.13mmolをEtOH540μL、0.13mmol中に溶解した。これに、大過剰のヒドラジン水和物104μL、3.3mmolを添加した。反応混合物を1時間還流し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣をEtOAc中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色油として5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボヒドラジド45mg、収率90を得た。MSapcim/z=374.4MH。ステップE:N′-アセチル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボヒドラジドの調製:20mLのフラスコに、5-1-2-トリメチルシリル-エトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボヒドラジド45.1mg、0.121mmolをDCM604μL、0.121mmol中に溶解した。0°Cまで冷却した後、トリエチルアミン20.2μL、0.145mmolおよび塩化アセチル9.45μL、0.133mmolを添加した。反応混合物を、周囲温度まで15時間加温させた。次いで、これをEtOAc中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体としてN′-アセチル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボヒドラジド40.9mg、収率81.5を得た。MSapcim/z=416.2MH。ステップF:2-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル-5-メチル-1,3,4-チアジアゾールの調製:20mLのフラスコに、N′-アセチル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボヒドラジド40.9mg、0.0984mmolをジオキサン984μL、0.0984mmol中に溶解した。これに、五硫化二リン21.9mg、0.0492mmolおよびビストリメチルシリルエーテル32.0mg、0.197mmolを添加した。反応混合物を100°Cまで72時間加熱した。冷却した後、反応混合物を、H2O1mL中のK2CO345.5mgの溶液で反応停止させた。混合物を20分間撹拌し、次いで、真空内で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を水中で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色固体としてチアジアゾール17.4mg、収率62.4を得た。粗材料を次にステップに用いた。MSapcim/z=284.2MH。ステップG:3-シクロプロピル-3-4-7-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルイミダゾ-[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの調製:20mLのフラスコに、2-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール17.4mg、0.0614mmolおよび3-シクロプロピルアクリロニトリル調製物B;17.2mg,0.184mmolをDMF614μL、0.0614mmol中に溶解した。これに、DBU23.0μL、0.154mmolを添加し、周囲温度で40時間撹拌した。反応が不完全であったため、さらなる分量のDBU23.0μL、0.154mmolおよび3-シクロプロピルアクリロニトリル17.2mg、0.184mmolを添加した。4時間後、反応混合物をEtOAc中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。粗材料を、0~10のMeOH/EtOAc勾配を用いてシリカクロマトグラフィーによって精製して、3-シクロプロピル-3-4-7-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル7.2mg、収率31を得た。MSapcim/z=377.2MH。実施例463-シクロプロピル-3-4-7-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルステップA:7-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:4-メチル-1H-イミダゾール0.117g、1.43mmolおよび1mLのN,N-ジメチルホルムアミドで充填させたフラスコに、撹拌しながら、0°Cで水素化ナトリウム油中60分散0.0514g、1.29mmolを添加した。次いで、反応混合物を窒素下で置き、周囲温度まで加温させ、30分間撹拌した。反応物に、7-クロロ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物G;0.100g、0.286mmolを添加し、反応物を通して、アルゴンを5分間発泡させた。反応物を密閉し、100°Cまで加熱した。反応物をジクロロメタン50mLで希釈し、5mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次いで、50°Cで、減圧下で乾燥するまで濃縮し、高真空で一晩乾燥させた。粗材料を、1:1の酢酸エチル:5のメタノールを含むジクロロメタン100mL中に取り込み、1時間超音波で処理した。この懸濁液を濾過し、このケーキをEtOAc50mLで洗浄し、次いで、すすいだものを減圧下で濃縮した。得られた残渣を、0.5の水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の1のメタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、7-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.053g、0.077mmol、収率27を得た。MSapcim/z=396.2MH。ステップB:3-シクロプロピル-3-4-7-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの調製:7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンを7-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンで置き換えて、実施例34のステップBおよびCと同じ様式で調製して、表題化合物0.010g、0.0163mmol、収率44を得た。MSapcim/z=359.1MH。実施例473-シクロプロピル-3-4-7-チアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピルプロパンニトリル調製物M;0.020g、0.064mmol、5-トリブチルスタンニルチアゾール0.029g、0.077mmol、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル2-イルホスフィン0.0061g、0.013mmol、およびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0.0059g、0.0064mmolで充填させ、真空にし、アルゴンで逆充填させたフラスコに、1.5mLのジオキサンを添加した。反応物を通して、アルゴンを5分間発泡させ、フラスコを密閉し、100°Cまで3時間加熱した。反応混合物を、0.5の水酸化アンモニウムを含有する酢酸エチルで予め湿らせ、溶離したシリカゲルカラムに負荷して、表題化合物0.018g、0.050mmol、収率78を得た。MSapcim/z=362.1MH。実施例483-シクロプロピル-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル5-トリブチルスタンニルチアゾールを2-メチル-5-トリエチルスタンニルチアゾールで置き換えて、実施例47と同じ様式で調製して、表題化合物0.021g、0.056mmol、収率70を得た。MSapcim/z=376.1MH。実施例493-シクロプロピル-3-4-7-6-メチルピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルジオキサン5mL中の3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピル-プロパンニトリル調製物M;50mg、0.16mmolに、K2CO366mg、0.48mmol、ジアセトキシパラジウム1.8mg、0.0080mmol、6-メチルピリジン-3-イルボロン酸44mg、0.32mmol、およびナトリウム2′-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,6-ジメトキシビフェニル-3-スルホン酸塩8.2mg、0.016mmolを添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、密閉し、80°Cまで5時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM/MeOH10:1によって精製して、最終生成物20mg、収率34を得た。MSapcim/z=370.2MH。6-メチルピリジン-3-イルボロン酸を適切な市販のボロン酸エステルで置き換えて、実施例49の手順に従って、表6の化合物を調製した。表6実施例523-シクロプロピル-3-4-7-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルジオキサン5mL中の3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピル-プロパンニトリル調製物M;50mg、0.16mmolに、K2CO366mg、0.48mmol、ジアセトキシパラジウム1.8mg、0.0080mmol、2-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルボロン酸89mg、0.32mmolおよびナトリウム2′-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,6-ジメトキシビフェニル-3-スルホン酸塩8.2mg、0.016mmolを添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、密閉し、80°Cまで5時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM/MeOH10:1によって精製して、中間体生成物を得、これにDCM/TFA1mL/1mLを添加した。反応混合物を30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM/MeOH/NH4OH10:1:0.1によって精製して、最終生成物20mg、収率31を得た。MSapcim/z=410.3MH。実施例533-シクロプロピル-3-4-7-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルDCM/MeOH1mL/1mL中の3-シクロプロピル-3-4-7-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例52;10mg、0.024mmolに、ホルムアルデヒド49mg、0.49mmolおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド16mg、0.073mmolを添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM/MeOH/NH4OH10:1:0.1によって精製して、最終生成物5.0mg、収率48を得た。MSapcim/z=424.3MH。実施例543-シクロプロピル-3-4-7-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル2-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルボロン酸を2-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルボロン酸で置き換えて、実施例52と同じ様式で調製して、表題化合物20mg、収率31を得た。MSapcim/z=410.3MH。実施例553-シクロプロピル-3-4-7-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルDCM/MeOH1mL/1mL中の3-シクロプロピル-3-4-7-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例54;10mg、0.024mmolに、ホルムアルデヒド49mg、0.49mmolおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド16mg、0.073mmolを添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM/MeOH/NH4OH10:1:0.1によって精製して、最終生成物5.0mg、収率48を得た。MSapcim/z=424.3MH。実施例563-シクロプロピル-3-4-7-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルジオキサン10mL中の3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピル-プロパンニトリル調製物M;100mg、0.320mmolに、K2CO388.4mg、0.639mmol、ジアセトキシパラジウム7.18mg、0.0320mmol、トリフェニルホスフィン16.8mg、0.0639mmolおよびtert-ブチル5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-78H-カルボン酸塩107mg、0.480mmolを添加した。反応物を密閉し、95°Cまで5時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM/MeOH/NH4OH10:1:0.1によって精製して、最終生成物33mg、収率26を得た。MSapcim/z=400.4MH。実施例573-シクロプロピル-3-4-7-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルDCM/MeOH1mL/1mL中の3-シクロプロピル-3-4-7-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例56;10mg、0.025mmolに、ホルムアルデヒド50mg、0.50mmolおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド16mg、0.075mmolを添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM/MeOH/NH4OH10:1:0.1によって精製して、最終生成物5.0mg、収率48を得た。MSapcim/z=414.4MH。実施例583-4-7-4-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピルプロパンニトリルステップA:3-4-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニル-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの調製:7-4-ブロモフェニル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物L;0.250g、0.531mmol、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン0.430g、3.80mmol、およびカリウム2-メチルプロパン-2-オレート0.119g、1.06mmolで充填させたフラスコに、撹拌しながら、周囲温度で6mLのTHFを添加した。反応物を通して、アルゴンを10分間発泡させた後、ジシクロヘキシル2′,6′-ジメトキシビフェニル-2-イルホスフィン0.0436g、0.106mmolおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0.0487g、0.0531mmolを添加した。反応物を通して、アルゴンを15分間発泡させた後、反応物を密閉し、40°Cで4時間継続させた。反応物をさらにトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0.0487g、0.0531mmolで充填させ、アルゴンで5分間パージした後、それを密閉し、40°Cで7時間継続させた。反応混合物を、DCMおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液2mLで希釈し、30分間撹拌した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、DCM中1のメタノールで溶離したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3-4-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニル-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン0.133g、0.265mmol、収率49.0を得た。MSapcim/z=503.2MH。ステップB:3-4-7-4-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シクロプロピルプロパンニトリルの調製:7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンを3-4-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニル-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンで置き換えて、実施例34のステップBおよびCと同じ様式で調製して、表題化合物0.042g、0.08751mmol、収率52を得た。MSapcim/z=466.2MH。実施例593-シクロプロピル-3-4-7-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルステップA中の8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを1-メチルピペラジンで置き換えて、実施例58のステップA~Cと同じ様式で調製して、表題化合物0.030g、0.06298mmol、収率44を得た。MSapcim/z=453.2MH。実施例603-シクロプロピル-3-4-7-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルステップA:7-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルフェニル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:7-4-ブロモフェニル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物L;0.200g、0.425mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.195g、0.935mmol、リン酸カリウム0.271g、1.28mmol、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル2-イルホスフィン0.0507g、0.106mmol、およびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0.0389g、0.0425mmolで充填させたフラスコを、真空にし、アルゴンで逆充填させた。この反応物に、4mLのイソプロパノール30分間アルゴンで脱気したおよび水0.0460mL、2.55mmolを添加した。反応物を密閉し、100°Cで4時間継続させた。次いで、反応物を、DCM100mLで希釈し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物を、DCM中1~5のメタノールの直線勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、7-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルフェニル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.174g、0.365mmol、収率85.9を得た。MSapcim/z=472.2MH。ステップB:3-シクロプロピル-3-4-7-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの調製:7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンを7-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルフェニル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンで置き換えて、実施例34のステップBおよびCと同じ様式で調製して、表題化合物0.036g、0.08120mmol;収率73を得た。MSapcim/z=435.2MH。実施例61Tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩頭上機械的撹拌器を備えた5Lの4口フラスコに、粉末漏斗を用いて、5-クロロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物J;34.83g、149.1mmol、tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩調製物F;86.82g、223.6mmol、およびK3PO494.92g、447.2mmolを添加した。ジオキサン745.3mL、149.1mmolを添加し、漏斗をすすいだ。PdPPh3417.23g、14.91mmolを添加し、続いて、74.5mLの水を添加した。反応混合物を、内部温度プローブによって測定されるように、70°Cまで徐々に加熱した。6時間加熱した後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。反応混合物をEtOAc500mLおよび水100mL中で希釈し、次いで、得られた固体を濾過した。固体をEtOAc2×500mLで洗浄して、灰色がかった白色固体を得、これを、5Lの4口フラスコに戻して再導入し、1Lの水および300mLのEtOAcで希釈した。これを、3時間撹拌し、次いで、固体を濾過によって単離した。EtOAc2×500mLで洗浄した後、固体を乾燥させて、tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩60.83g、132.4mmol、収率88.81を得た。MSapcim/z=460.1MH。実施例622-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩5Lの4口フラスコに、頭上撹拌器を備え、N2でパージした。これに、tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩実施例61;60.83g、132.4mmolおよびジオキサン661.9mL、132.4mmolを添加し、フラスコを冷水浴中に入れた。ジオキサン661.9mL、2648mmol中の4NHClを、高速流水に添加した。さらなる50mLのジオキサンを添加し、側面を洗い流した。2時間後、反応が停滞したため、ジオキサン中のさらに140mLのHClを添加した。4時間後、ジオキサン中のさらに50mLのHClを添加し、反応を完了した。固体を濾過し、ジオキサンで洗浄し、次いで、Et2Oで洗浄した。得られた固体を、高真空下で乾燥させて、粉末状の白色固体として76g77重量、収率103の表題化合物を得た。MSapcim/z=360.2MH。実施例632-1-アセチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルTHF460μL、0.046mmol中の2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩実施例62;20mg、0.046mmolの溶液に、トリエチルアミン19μL、0.14mmolおよび無水酢酸5.7mg、0.056mmolを添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、反応混合物を水中で希釈した。反応混合物を、0~100のアセトニトリル/水勾配を用いた逆相HPLCにより直接精製して、綿毛状の白色固体として2-1-アセチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル15mg、0.038mmol、収率82を得た。MSapcim/z=402.2MH。実施例642-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-3,3,3-トリフルオロプロパノイルアゼチジン-3-イルアセトニトリル乾燥DMF0.50mL中の2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩実施例62、50.0mg、0.116mmolおよびHATU52.8、0.139mmolの溶液に、3,3,3-トリフルオロプロパン酸19.3mg、0.150mmolを添加し、混合物を周囲温度で2分間撹拌した。DIEA80.6μL、0.463mmolを添加し、得られた均一溶液を、周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を、H2O5.0mLに添加し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、H2O、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。この溶液を、EtOAc、次いで、10のMeOH/EtOAcで溶離するシリカゲルカラムを通して溶離した。10のMeOH/EtOAcプールを濃縮して、白色固体として表題化合物32mg、収率59を得た。MSapcim/z=470.2MH。実施例652-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル3,3,3-トリフルオロプロパン酸を1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸で置き換えて、実施例64の方法に従って、表題化合物を調製した。白色固体として化合物25mg、収率44を得た。MSapcim/z=496.3MH。実施例662-1-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル2:1のMeOH/酢酸0.60mL中の2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩実施例62、50.2mg、0.107mmolの微細懸濁液に、1-エトキシシクロプロピルトリメチルシラン94.2mg、0.535mmolを添加し、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム42.5mg、0.642mmolを一度に添加し、混合物を50°Cで3時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣白色固体を、DCMと1MK2CO3各3mLに分配し、この混合物を、両方の層が均一になるまで撹拌した。DCM層を除去し、水層をDCMで抽出した。合わせたDCM抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、無色ガラスを得た。このガラスを、EtOAc、5のMeOH/EtOAc、および10のMeOH/EtOAcのステップ勾配で溶離するシリカゲルカラム上で精製して、白色固体として表題化合物35mg、収率82を得た。MSapcim/z=400.2MH。実施例672-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-オキセタン-3-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル乾燥MeOH1.0mL中の2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩実施例62、78.4mg、0.181mmolの懸濁液に、3-オキセタノン39.2mg、0.544mmolおよび酢酸0.30mLを順次添加した。混合物を周囲温度で5分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム72.0mg、1.29mmolを、5分間かけて少量ずつ徐々に添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、さらに3-オキセタノン2.0当量を添加した。撹拌を4時間継続し、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣固体を、DCMと1MK2CO3各3mLに分配し、1MNaOHを添加し、pHを13に調節した。混合物を、両方の層が均一になるまで撹拌し、DCM層を除去し、水層をDCMで抽出した。DCM抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。この溶液を、DCM、10のMeOH/EtOAc、および次いで、209:1MeOH/NH4OH/EtOAcで溶離するシリカゲルプラグを通して溶離した。20のプールを濃縮して、無色ガラスを得た。このガラスを、最少量のDCM中に溶解し、ヘキサンにより処理して、粒状の白色沈殿物を得た。懸濁液を濃縮して、白色固体として表題化合物54mg、収率72を得た。MSapcim/z=416.2MH。実施例682-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-ピリミジン-2-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルアセトニトリル690μL、0.069mmol中の2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩実施例62;30mg、0.069mmolの溶液に、K2CO338mg、0.28mmolおよび2-ブロモピリミジン12mg、0.076mmolを添加した。反応混合物を45°Cまで3日間加熱した。EtOAc中で希釈した後、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、無色透明な油を得た。この油を、0~100のアセトニトリル/水勾配を用いた逆相HPLCによって精製して、白色固体として2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-ピリミジン-2-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル6.1mg、収率20を得た。MSapcim/z=438.2MH。実施例692-1-2,2-ジフルオロエチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルアセトニトリル694μL、0.0694mmol中の2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩実施例62;30.0mg、0.0694mmolの溶液に、K2CO338.4mg、0.278mmolおよび2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩29.7mg、0.139mmolを添加した。45°Cまで2時間加熱した後、反応が不完全であり、さらなる分量の2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩20.0mg、0.0936mmolを添加して、反応を完了した。逆相HPLCによる粗反応混合物の精製により、2-1-2,2-ジフルオロエチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル13.2mg、収率45を得た。MSapcim/z=424.2MH。実施例702-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアゼチジン-3-イルアセトニトリルアセトニトリル694μL、0.0694mmol中の2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩実施例62;30.0mg、0.0694mmolの溶液に、トリエチルアミン38.7μL、0.278mmolおよび2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホン酸塩39.1mg、0.139mmolを添加した。反応混合物を45°Cまで2時間加熱した。粗反応混合物を、逆相HPLCによって精製して、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアゼチジン-3-イルアセトニトリル2.0mg、収率5.9を得た。MSapcim/z=492.2MH。実施例712-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルアセトニトリル1.2mL、0.12mmol中の2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩実施例62;50mg、0.12mmolの溶液に、K2CO348mg、0.35mmolおよび2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩30mg、0.13mmolを添加した。反応混合物を45°Cまで15時間加熱し、次いで、冷却した。水中で希釈した後、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。0~100のアセトニトリル/水勾配を用いた逆相HPLCによる粗材料の精製により、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル24mg、収率48.0を得た。MSapcim/z=442.2MH。適切な出発材料を用いて実施例71の方法アルキル化に従って、表7の化合物を調製した。表7実施例812-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-プロピルアゼチジン-3-イルアセトニトリル2mLのフラスコに、2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩実施例62;15mg、0.035mmolをアセトニトリル350μL、0.035mmol中に懸濁した。これに、トリエチルアミン19μL、0.14mmolを添加し、続いて、プロピオンアルデヒド25μL、0.35mmolを添加した。30分間撹拌した後、NaBHOAc337mg、0.17mmolを添加した。反応が完了した後、それを重炭酸塩飽和水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、0~100のアセトニトリル/水勾配を用いた逆相HPLCによって精製して、白色固体として2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ-[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-プロピルアゼチジン-3-イルアセトニトリル7.1mg、収率51を得た。MSapcim/z=402.2MH。適切な出発材料を用いて実施例81の方法還元的アミノ化に従って、表8の化合物を調製した。表8実施例902-3-4-3-クロロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルDCM1.5mL中の2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル実施例71、100mg、0.227mmolの溶液に、飽和したNaHCO31.0mLを添加し、続いて、N-クロロスクシンイミド46.3mg、0.340mmolを一度に添加した。二相性混合物を、周囲温度で17時間激しく撹拌し、DCM2mLで希釈した。この溶液を、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルプラグを通して溶離したEtOAc溶離。この溶液を濃縮し、残渣ガラスを、最少量のDCM中に溶解し、ヘキサンを添加して、粒状懸濁物を得た。この懸濁物を濃縮し、残渣固体を温かい25のEtOAc/ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、象牙色粉末として表題化合物22mg、収率20を得た。MSapcim/z=476.1MH。実施例912-1-イソプロピルスルホニル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩実施例62;7.1mg、0.016mmolを、DCM90μL、0.018mmol中に懸濁し、氷浴中で冷却した。これに、トリエチルアミン7.5μL、0.054mmolを添加し、続いて、プロパン-2-スルホニルクロリド2.7mg、0.019mmolを添加した。反応混合物を、周囲温度まで加温させた。15時間後、反応混合物をEtOAc中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色油として2-1-イソプロピルスルホニル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル4.8mg、0.010mmol、収率58を得た。MSapcim/z=466.6MH。適切な出発材料を用いて実施例91の方法に従って、表9の化合物を調製した。表9実施例1002-3-4-7-1-イソプロピル-1-H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:3-シクロプロピルアクリロニトリルをtert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボン酸塩調製物FのステップAで置き換えて、実施例34のステップCと同じ様式で7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン実施例34のステップBを反応させて、tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩0.090g、0.1846mmol、収率64を得た。MSapcim/z=488.3MH。ステップB:2-3-4-7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩の調製:1.5mLのジオキサン中のtert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩0.090g、0.185mmolの懸濁液に、周囲温度で撹拌しながら、ジオキサン中の塩化水素1.8mL、7.20mmolを添加した。2時間後、0.5mLのメタノールを添加し、全ての固体を溶解し、反応物を減圧下で濃縮した。粗物をDCM中に懸濁し、超音波で処理し、3回濃縮し、得られた粗物を高真空で3時間乾燥させて、2-3-4-7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩0.116g、0.217mmol、収率93を得た。MSapcim/z=388.2MH。ステップC:2-3-4-7-1-イソプロピル-1-H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:2-3-4-7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩0.050g、0.10mmolで充填させたフラスコに、周囲温度で撹拌しながら、1mLのアセトニトリル、炭酸カリウム0.10g、0.75mmol、および2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩0.040g、0.17mmolを添加した。次いで、反応フラスコを密閉し、週末にかけて周囲温度で継続させた。反応物をDCMで希釈し、懸濁液を1の水酸化アンモニウムを含むヘキサン中75の酢酸エチルで予め湿らせ、溶離したシリカゲルカラムに直接負荷し、表題化合物0.022g、0.047mmol、収率47を得た。MSapcim/z=470.2MH。実施例1012-3-4-7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル2-3-4-7-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩実施例100のステップB;0.050g、0.1006mmol、TEA0.08416mL、0.6038mmol、および1mLのDCMで充填させたフラスコに、撹拌しながら、0°Cでトリフルオロ酢酸無水物0.01862mL、0.1107mmolを添加した。反応物を周囲温度まで加温させ、一晩撹拌した。反応物をDCM2mLで希釈し、次いで、シリカに直接負荷し、1の水酸化アンモニウムを含むヘキサン中75の酢酸エチルで溶離して、表題化合物0.018g、0.03465mmol、収率34.43を得た。MSapcim/z=520.1MH。実施例1022-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:2-メチル-5-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルチアゾールの調製:7-クロロ-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物G;0.200g、0.572mmolおよび2-メチル-5-トリエチルスタンニルチアゾール0.165g、0.629mmolで充填させたフラスコを真空にし、アルゴンで逆充填した後、4mLのジオキサンを添加し、アルゴンを5分間発泡させた。トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0.0523g、0.0572mmolおよびジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル2-イルホスフィン0.0545g、0.114mmolを添加し、アルゴンを、反応物を通して10分間発泡させた。反応フラスコを密閉し、2時間撹拌しながら、100°Cまで加熱した。反応混合物を、1の水酸化アンモニウムを含む25~100の酢酸エチルで予め湿らせ、この勾配で溶離したシリカゲルカラムに直接負荷して、2-メチル-5-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルチアゾール0.196g、0.475mmol、収率83.1を得た。MSapcim/z=413.1MH。ステップB:5-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イル-2-メチルチアゾールの調製:2-メチル-5-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルチアゾール0.196g、0.475mmolを、3mLのDCM中に溶解した後、TFA2.0mL、26.0mmolを室温で徐々に添加した。反応物を室温で8時間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗材料を得た。粗材料を、1のNH4OHを含むDCM中5のMeOHで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.087g、収率64.9を得た。MSapcim/z=283.1MH。ステップC:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:3-シクロプロピルアクリロニトリルをtert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボン酸塩調製物FのステップA;0.0096g、0.050mmolで置き換えて、実施例34のステップCと同じ様式で、2-メチル-5-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルチアゾール14mg、0.50mmolを反応させて、tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩0.018g、0.03702mmol、収率75を得た。MSapcim/z=477.1MH。ステップD:2-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-イソプロピル-H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩をtert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩で置き換えて、実施例100のステップBおよびCと同じ様式で調製して、表題化合物0.012g、0.022mmol、収率54を得た。MSapcim/z=459.1MH。実施例1032-3-4-7-1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:tert-ブチル3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シアノメチルアゼチジン-1-カルボン酸塩0.080g、0.19mmol調製物N、1-シクロブチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール表2、化合物e;0.072g、0.29mmol、およびリン酸カリウム0.29mL、0.58mmolを、3mLのジオキサン中で合わせ、アルゴンを10分間発泡させた後、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル2-イルホスフィン0.018g、0.039mmolおよびPd2dba30.018g、0.019mmolを添加した。アルゴンを、反応物を通して15分間発泡させた。反応フラスコを密閉し、2.5時間撹拌し、次いで、周囲温度で一晩撹拌して、75°Cまで加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗物を0.5のNH4OHを含有するEtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩0.094g、0.19mmol、収率97を得た。MSapcim/z=500.3MH。ステップB:2-3-4-7-1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-イソプロピル-H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩をtert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩で置き換えて、実施例100のステップBおよびCと同じ様式で調製して、表題化合物0.023g、0.044mmol、収率45を得た。MSapcim/z=482.2MH。実施例1042-3-4-7-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:2-3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩の調製:1mLのジオキサン中のtert-ブチル3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シアノメチルアゼチジン-1-カルボン酸塩調製物N;0.050g、0.12mmolの懸濁液に、ジオキサン中4M溶液として塩化水素0.5mL、2.0mmolを周囲温度で添加した。反応混合物を2.5時間撹拌した。次いで、窒素気流下、周囲温度で一晩、溶媒を除去した。約5の出発材料が観察されたため、上に概説された反応条件下に粗材料を1時間供し、窒素気流下で溶媒を再度除去して、2-3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩0.059g、0.13mmol、収率106を得た。MSapcim/z=314.1MH。ステップB:2-3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:1.5mLのDMF中で、2-3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩0.059g、0.14mmol、DIEA0.15mL、0.84mmol、および2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩0.049g、0.21mmolを合わせ、周囲温度で撹拌を継続させた。2時間後、DMFを、加熱しながら、減圧下で除去し、粗物を、0.25のNH4OHを含有する1:1のEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2-3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル0.034g、0.086mmol、収率62を得た。MSapcim/z=396.1MH。ステップC:2-3-4-7-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:2-3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル0.015g、0.038mmol、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸0.0080g、0.057mmol、およびK3PO40.057mL、0.11mmolを含有するフラスコに、1mLのジオキサンを添加し、アルゴンを10分間発泡させた後、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル2-イルホスフィン0.0036g、0.0076mmolおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0.0035g、0.0038mmolを添加し、次いで、反応物を密閉し、80°Cまで6時間加熱した。反応混合物を、シリカゲルカラムに直接負荷し、0.5のNH4OHを含有するEtOAcで溶離して、表題化合物0.015g、0.031mmol、収率83を得た。MSapcim/z=456.2MH。実施例1052-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸を1-オキセタン-3-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール表2、化合物fで置き換えて、実施例104のステップCと同じ様式で調製して、表題化合物2-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル0.010g、0.021mmol、収率55を得た。MSapcim/z=484.0MH。実施例1063-3-メチル-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルステップA:7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:5-クロロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物J;0.650g、2.78mmol、3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.868g、4.17mmol、および2MK3PO44.17mL、8.35mmolで充填させたフラスコに、20mLのDMEを添加し、アルゴンを15分間発泡させた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.321g、0.278mmolを添加した。フラスコを密閉し、反応物を100°Cまで4時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却させ、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc300mLで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液50mLで洗浄した。有機層をブライン50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。沈殿物が形成し始めたとき、クロマトグラフィーに備えて、粗材料をDCM中に取り込んで、時間とともにそれを継続して濃くした。さらなる最少量のMeOH0.5mLは、この沈殿物を溶解しなかった。固体を真空濾過によって回収し、保持した。すすぎ物を、1のNH4OHを含有するEtOAc中5~10のMeOHの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。これは、上の固体と合わせた出発材料で成功して、7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.215g、0.770mmol、収率27.7を得た。MSapcim/z=280.1MH。ステップB:3-3-メチル-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの調製:7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.025g、0.090mmolおよびアクリロニトリル0.032mL、0.49mmolで充填させたフラスコに、1mLのアセトニトリルおよびDBU0.027mL、0.18mmolを添加し、このフラスコを窒素下で密閉し、周囲温度で一晩継続させた。反応物を3mLのDCMで希釈し、シリカゲルカラムに直接負荷し、1のNH4OHを含有するEtOAc中1のMeOHで溶離して、N-1およびN-2でのアルキル化から位置異性体の混合物を得た。この混合物を、0.5のNH4OHを含むDCM中1.0~5.0のMeOHの勾配で溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物5.0mg、0.0150mmol、収率17を得た。MSapcim/z=333.1MH。この構造および位置異性体を、観察されたnOe信号により確認した。実施例1073-5-メチル-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル表題化合物を実施例106から単離した。この副異性体を、1のNH4OHを含有するDCM中10のMeOHで溶離する分取TLCによって精製して、表題化合物4.0mg、0.0120mmol、収率13を得た。MSapcim/z=333.2MH。実施例1082-3-3-メチル-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:tert-ブチル3-シアノメチル-3-3-メチル-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:アクリロニトリルをtert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボン酸塩調製物FのステップAで置き換えて、実施例106のステップBと同じ様式で調製して、tert-ブチル3-シアノメチル-3-3-メチル-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩0.064g、0.135mmol、収率76を得た。MSapcim/z=474.2MH。ステップB:2-3-3-メチル-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-イソプロピル-H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩をtert-ブチル3-シアノメチル-3-3-メチル-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩で置き換えて、実施例100のステップBおよびCと同じ様式で調製して、表題化合物0.018g、0.038mmol、収率53を得た。MSapcim/z=456.2MH。実施例1093-シクロプロピル-3-3-メチル-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルアクリロニトリルを3-シクロプロピルアクリロニトリル調製物Bで置き換えて、実施例106のステップBと同じ様式で調製して、表題化合物0.029g、0.0778mmol、収率87を得た。MSapcim/z=373.2MH。実施例1103-シクロペンチル-3-4-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルステップA:tert-ブチル4-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルピペリジン-1-カルボン酸塩の調製:ジオキサン40mL中のtert-ブチル4-4-ブロモフェニルピペリジン-1-カルボン酸塩13.5g、39.7mmolの溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン8.64mL、59.5mmolおよびトリエチルアミン16.6mL、119mmolを添加した。この溶液をアルゴンで5分間パージした。次いで、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム0.309g、1.19mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジメトキシビフェニル1.95g、4.76mmolを添加し、この反応混合物をアルゴンで5分間再度パージした。次いで、反応混合物を密閉し、110°Cで90分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ガラス繊維濾紙を通して濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中5~10のEtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体としてtert-ブチル4-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルピペリジン-1-カルボン酸塩9.13g、23.6mmol、収率59.4を得た。MSapcim/z=288.3MH-Boc。ステップB:tert-ブチル4-4-5-ヒドロキシイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルピペリジン-1-カルボン酸塩の調製:7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-one調製物H;1.75g、10.3mmol、tert-ブチル4-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルピペリジン-1-カルボン酸塩4.00g、10.3mmol、リン酸カリウム4.38g、20.6mmol、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル2-イルホスフィン0.738g、1.55mmol、およびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0.473g、0.516mmolで充填させたフラスコを、真空にし、アルゴンで逆充填させた。イソプロパノール50mLおよび水0.744mL、41.3mmolを添加した。反応物にセプタムを取り付け、反応物を通して、アルゴンを20分間発泡させた後、それを密閉し、90°Cで6時間継続させた。反応物を触媒で再充填し、アルゴンを10分間発泡させ、この反応物を密閉し、90°Cで2日間反応させた。この溶媒を減圧下で濃縮し、200mLの2:1の2.5M水酸化カリウム/メタノールを添加し、反応物を1時間撹拌した。大量の固体が観察されたため、さらに200mLの上述の混合物を添加し、固体の多くを溶解した。この固体を、セライトパッドを通して真空濾過によって回収し、次いで、200mLの上述した混合物で洗浄した。すすぎ物を単離し、pHを、pH=9まで1M塩酸で調節した。得られた固体を真空濾過によって回収した。この固体を、300mLの水中に取り込み、30分間撹拌させた後、固体を真空濾過によって回収し、水で洗浄した。この固体を高真空で乾燥させ、メタノールで粉砕した。混合物を濾過し、固体を高真空で乾燥させて、tert-ブチル4-4-5-ヒドロキシイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルピペリジン-1-カルボン酸塩1.75g、4.44mmol、収率43.0を得た。MSapcim/z=395.2MH。ステップC:7-4-ピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-オールの調製:40mLのジクロロメタン中のtert-ブチル4-4-5-ヒドロキシイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルピペリジン-1-カルボン酸塩1.75g、4.44mmolで充填させたフラスコに、周囲温度で3時間2,2,2-トリフルオロ酢酸15mL、195mmolを添加した。この溶媒を減圧下で濃縮し、得られた粗物をメタノール10mL中に取り込み、それに、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加した。得られた固体を真空濾過によって回収し、高真空で一晩乾燥させた。この固体を水50mLで粉砕し、固体を真空濾過によって回収し、高真空で乾燥させて、7-4-ピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-オール1.03g、3.50mmol、収率78.9を得た。MSapcim/z=295.1MH。ステップD:7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オンの調製:テトラヒドロフラン35mLおよびN,N-ジメチルアセトアミド2.5mL中の7-4-ピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-オール1.03g、3.50mmolの懸濁液に、ホルムアルデヒド5.21mL、70.0mmol、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド3.71g、17.5mmolを添加し、窒素下で30分間、周囲温度での反応物の撹拌を継続させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加し、ガス発生を観察した。この水溶液に、ジクロロメタン100mLを添加し、濃い白色沈殿物を観察した。有機物を回収し、ジクロロメタンによる第2の抽出により、均一な乳白色の混合物を得た。二相性混合物を濾過し、この固体をジクロロメタンで洗浄し、保持した。二相性混合物を分離し、この水溶液をDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を真空濾過によって回収した。固体の2つの収穫物を合わせて、7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-オール0.935g、3.03mmol、収率86.6を得た。MSapcim/z=309.2MH。ステップE:5-クロロ-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:三塩化ホスホリル12mL、131.1mmol中の7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オン0.728g、2.361mmolの懸濁液に、窒素下でN,N-ジエチルアニリン0.9390mL、5.902mmolを添加した。次いで、反応物を50°Cまで4時間加熱した。反応物を濃縮し、得られた残渣を15mLの1:1の氷および重炭酸ナトリウム飽和水溶液の混合物で処理した。得られた混合物をジクロロメタン4×30mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、この固体を真空濾過によって回収した。この固体を保存した。濾液を濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン中20のメタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、この材料を粉砕した固体と合わせて、5-クロロ-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン550mg、1.68mmol、収率63を得た。MSapcim/z=327.1MH。ステップF:7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:5-クロロ-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.120g、0.367mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.107g、0.551mmol、および炭酸カリウム0.152g、1.10mmolを、DME5mLおよび水2mLの混合物中に懸濁し、アルゴンで5分間パージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.02121g、0.01836mmolを添加し、反応物を密閉し、100°Cで18時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、濾過した。この固体をアセトンで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.0310g、0.0865mmol、収率23.55を得た。MSapcim/z=359.2MH。ステップG:3-シクロペンチル-3-4-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの調製:7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン0.130g、0.363mmolおよび3-シクロペンチルアクリロニトリル表1、化合物g;0.220g、1.81mmolを、DMF10mL中に懸濁し、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン0.2169mL、1.451mmolを一度に添加した。反応混合物を周囲温度で66時間撹拌した。反応混合物を、1NNaOH飽和水溶液とEtOAcに分配した。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離液:2~69:1、MeOH:NH4OH/DCMによって精製して、3-シクロペンチル-3-4-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル0.096g、0.200mmol、収率55.19を得た。MSapcim/z=480.3MH。実施例1113-シクロペンチル-3-4-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの鏡像異性体1ピーク13-シクロペンチル-3-4-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例110;0.010g、0.021mmolを、キラルHPLCChiralTech.OD-H;2.2cm×250mm;220nm、12mL/分;40のエタノール:60のヘキサンにより分離した。ピーク1を単離して、3-シクロペンチル-3-4-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル2.9mg、収率29の単一鏡像異性体1を得た。MSapcim/z=480.3MH。実施例1123-シクロペンチル-3-4-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの鏡像異性体2ピーク23-シクロペンチル-3-4-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例110;0.010g、0.021mmolを、キラルHPLCChiralTech.OD-H;2.2cm×250mm;220nm、12mL/分;40のエタノール:60のヘキサンにより分離した。ピーク2を単離して、3-シクロペンチル-3-4-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル3.6mg、収率36の単一鏡像異性体2を得た。MSapcim/z=480.3MH。実施例1133-シクロペンチル-3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルステップA:4-4-5-メチルチオイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルモルホリンの調製:イソプロパノール25mL中の7-クロロ-5-メチルチオイミダゾ[1,2-c]ピリミジン塩酸塩1.85g、7.83mmol;調製物HのステップA、4-モルホリノフェニルボロン酸1.78g、8.62mmolおよびリン酸カリウム3.33g、15.7mmolの懸濁液を、アルゴンで5分間パージし、次いで、Pd2dba30.717g、0.783mmolおよびXPHOS1.49g、3.13mmolを添加した。反応物をアルゴンで5分間再度パージした後、密閉し、90°Cまで18時間加熱した。反応混合物をEtOAc75mLで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をDCM中10~15~20のアセトンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として4-4-5-メチルチオイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルモルホリン0.663g、収率25.9を得た。MSapcim/z=327.1MH。ステップB:7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オンの調製:4-4-5-メチルチオイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルモルホリン0.4000g、1.225mmolおよび水酸化カリウム1.021mL、6.127mmolを、DMSO3mL中に懸濁し、マイクロ波中で、100°Cで1.5時間加熱した。反応混合物を水40mLで希釈し、酢酸1.052mL、18.38mmolで酸性化した。得られた固体を、濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-56H-オン0.3460g、収率95.28を得た。MSapcim/z=297.2MH。ステップC:4-4-5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルモルホリンの調製:POCl31.54mL、16.9mmol中の7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-オール0.500g、1.69mmolの懸濁液を、100°Cまで加熱し、一晩継続させた。反応物を、ジクロロメタンが入ったフラスコに移し、有機物を減圧下で濃縮した。この粗材料に、水を添加し、混合物を周囲温度で20分間撹拌した後、それを1NNaOHを用いて中和して、pHを7にした。固体を真空濾過によって回収し、水で洗浄した。固体を、ジクロロメタン中15のアセトンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-4-5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルモルホリン0.0400g、0.127mmol、収率7.53を得た。MSapcim/z=315.1MH。ステップD:4-4-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルモルホリンの調製:4-4-5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルモルホリン0.0400g、0.127mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.0370g、0.191mmol、および炭酸カリウム0.0527g、0.381mmolを、DME2mLおよび水1mLの混合物中に懸濁し、アルゴンで5分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.00734g、0.00635mmolを添加し、反応物を密閉し、100°Cで2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、NaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離液:0.5~69:1MeOH:NH4OH/DCMによって精製して、4-4-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルモルホリン0.0160g、0.046mmol、収率36.4を得た。MSapcim/z=347.1MH。ステップE:3-シクロペンチル-3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの調製:4-4-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルモルホリン0.0300g、0.0866mmolおよび3-シクロペンチルアクリロニトリル表1、化合物g;0.0175g、0.144mmolを、DMF3mL中に懸濁し、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン0.0324mL、0.217mmolを一度に添加した。反応混合物を週末にかけて周囲温度で撹拌した。反応混合物を、1NNaOH飽和水溶液とEtOAcに分配した。この固体を濾過によって単離した。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離液:0.5~39:1,MeOH:NH4OH/DCMによって精製して、3-シクロペンチル-3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル0.0190g、0.04064mmol、収率46.9を得た。MSapcim/z=468.2MH。実施例1143-シクロペンチル-3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの鏡像異性体1ピーク13-シクロペンチル-3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例113;0.015g、0.032mmolを、キラルHPLCChiralTech.OD-H;2.2cm×250mm;220nm、21mL/分;50のエタノール:50のヘキサンにより分離した。ピーク1を単離して、3-シクロペンチル-3-4-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル6.0mg、収率40の単一鏡像異性体1を得た。MSapcim/z=468.2MH。実施例1153-シクロペンチル-3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの鏡像異性体2ピーク23-シクロペンチル-3-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例113;0.015g、0.032mmolを、キラルHPLCChiralTech.OD-H;2.2cm×250mm;220nm、21mL/分;50のエタノール:50のヘキサンにより分離した。ピーク2を単離して、3-シクロペンチル-3-4-7-4-1-メチルピペリジン-4-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル5.0mg、収率33の単一鏡像異性体2を得た。MSapcim/z=468.2MH。適切な出発材料を用いて実施例113の方法に従って、表9の化合物を調製した。表9実施例1213-シクロペンチル-3-3-メチル-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルステップA:4-4-5-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルモルホリンの調製:4-4-5-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルモルホリン実施例113のステップD0.120g、0.381mmol、5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.119g、0.572mmol、および炭酸カリウム0.158g、1.144mmolを、DME5mLおよび水2mLの混合物中に懸濁し、アルゴンgで脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.0220g、0.0191mmolを添加し、反応物を密閉し、100°Cで4時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。この固体をアセトンで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、4-4-5-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルモルホリン0.0660g、0.1831mmol、収率48.0を得た。MSapcim/z=361.1MH。ステップB:3-シクロペンチル-3-3-メチル-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの調製:4-4-5-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-イルフェニルモルホリン0.0690g、0.191mmol、3-シクロペンチルアクリロニトリル表1、化合物g;0.0696g、0.574mmolおよびDBU0.0661mL、0.479mmolを、DMF3mL中に懸濁し、一晩撹拌した。反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離液:0.5~29:1、MeOH:NH4OH/DCMによって精製して、3-シクロペンチル-3-3-メチル-4-7-4-モルホリノフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル0.0380g、0.078905mmol、収率41.2を得た。MSapcim/z=482.2MH。実施例122N-tert-ブチル-5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボキサミドステップA:メチル5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボキシレート塩酸塩の調製:100mLのフラスコに、メチル5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸塩0.477g、1.28mmol実施例45;ステップCを、DCM12.8mL、1.28mmol中に溶解した。これに、ジオキサン中4NHCl4.79mL、19.2mmolを添加した。周囲温度で4時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。得られた固体をDCM中で希釈し、超音波で処理し、濾過して、淡黄色固体として0.363g収率100のHCl塩を得た。MSapcim/z=244.3MH。ステップB:メチル5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸塩の調製:100mLのフラスコに、メチル5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボキシレート塩酸塩0.300g、1.07mmolおよび3-シクロプロピルアクリロニトリル調製物B;0.300g、3.22mmolを、DMF5.36mL、1.07mmol中に懸濁し、DBU0.722mL、4.83mmolを一度に添加した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。50~100のEtOAcの勾配を用いたシリカクロマトグラフィーによる粗材料の精製により、黄色油としてメチル5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸塩0.127g、0.378mmol、収率35.2を得た。MSapcim/z=337.2MH。ステップC:5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸の調製:20mLのフラスコに、メチル5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸塩0.127g、0.378mmolをMeOH1.89mL、0.378mmol中に溶解し、LiOH0.755mL、0.755mmolで処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮し、次のステップで直接使用した。MSapcim/z=323.1MH。ステップD:N-tert-ブチル-5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボキサミドの調製:2mLのフラスコに、5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボン酸6.5mg、0.020mmolおよびHATU9.2mg、0.024mmolを、DMF101μL、0.020mmol中に溶解した。5分間後、2-メチルプロパン-2-アミン4.4mg、0.061mmolおよびジイソプロピルエチルアミン11μL、0.061mmolを添加し、反応混合物を周囲温度で45分間撹拌した。反応混合物をEtOAc中で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインの順次に洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗材料を、40~100のアセトニトリル/水の勾配を用いた逆相HPLCによって精製して、N-tert-ブチル-5-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボキサミド1.0mg、0.0026mmol、収率13を得た。MSapcim/z=378.3MH。実施例1235-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イル-N-シクロヘキシルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボキサミドメチルプロパン-2-アミンをシクロヘキサンアミン9.2mg、0.093mmolで置き換えて、実施例122のステップGの方法に従って調製して、5.5mg収率44を得た。MSapcim/z=404.2MH。実施例1245-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イル-N-シクロブチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボキサミドメチルプロパン-2-アミンをシクロブタンアミン6.62mg、0.0931mmolで置き換えて、実施例122のステップGの方法に従って調製して、7.8mg収率67を得た。MSapcim/z=376.3MH。実施例1255-1-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-1H-ピラゾール-4-イル-N-ピリジン-2-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-7-カルボキサミドメチルプロパン-2-アミンをピリジン-2-アミン10.5mg、0.112mmolで置き換え、80°Cまで2日間加熱して、実施例122のステップGの方法に従って調製して、3.2mg収率22を得た。MSapcim/z=399.2MH。実施例1263-シクロプロピル-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピロール-1-イルプロパンニトリルtert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボン酸塩を3-シクロプロピルアクリロニトリル調製物Bで置き換えて、調製物OのステップBと同じ様式で調製して、表題化合物0.010g、0.026mmol、収率23を得た。MSapcim/z=358.1MH。実施例1272-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピロール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩乾燥DCM1.5mL中のtert-ブチル3-シアノメチル-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピロール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩調製物O、79.0mg、0.172mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸2mLを添加し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣ゲルをEtOAcで処理し、白色懸濁物となるまで超音波で処理した。EtOAcを移して、残留固体をEtOAcで洗浄し、真空中で乾燥させて、象牙色固体として表題化合物トリフルオロ酢酸塩、100mg、収率99を得た。MSapcim/z=359.2。実施例1282-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピロール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル乾燥DMF1.0mL中の2-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピロール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩実施例127、100mg、0.182mmolの溶液を、氷浴上で冷却し、DIEA191μL、1.09mmolおよび2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩63.5mg、0.273mmolを順次に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で17時間撹拌した。混合物をH2O5mLに添加し、混合し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を0.5MNa2CO3およびH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗材料を、まず、DCMで溶離し、次いで、10のMeOH/EtOAcで溶離するSiO2プラグを通して溶離した。10のMeOH/EtOAcプールを濃縮して、無色ガラスを得た。このガラスを、最少量のDCM中に溶解し、ヘキサンで処理して、白色懸濁物を得た。この懸濁物を濃縮して、白色固体として表題化合物25mg、収率31を得た。MSapcim/z=441.2。実施例129Tert-ブチル3-シアノメチル-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩ステップA:3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾールの調製:乾燥DMF2.6mL中の3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール250mg,1.3mmolの溶液を0°Cまで冷却し、NaH77mg、1.9mmolを一度に添加した。混合物を周囲温度で30分間加温し、次いで、0°Cまで冷却し、2-トリメチルシリルエトキシメチルクロリド290μL、1.7mmolを添加した。反応混合物を、周囲温度まで一晩加温させた。翌日、3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール、1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-3-イルボロン酸、および1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾールの混合物が観察された。反応混合物を、冷却した塩化アンモニウム5mLで反応停止させ、Et2Oで希釈した。層を分離し、さらなる分量のEt2Oで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明な油を得た。粗混合物を、精製することなく、次のステップに用いた。MSapcim/z=242.9MH。ステップB:7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシ-メチル-1H-ピラゾール-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンおよび7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジンの調製:5-クロロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物J;100mg、0.428mmol、3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾールステップA、208mg、0.642mmol;一部の1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール-3-イルボロン酸も含有する、およびK3PO4273mg、1.28mmolを、ジオキサン2.14mL、0.428mmol中に懸濁した。これに、PdPPh3449.5mg、0.0428mmolを添加し、続いて、0.21mLの水を添加した。反応混合物を70°Cで15時間加熱した。次いで、反応混合物をEtOAc中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。得られた残渣を、0~10のMeOH/EtOAc勾配を用いたシリカクロマトグラフィーによって精製して、2つの表題異性体3:1の比率、0.120g、収率71を得た。MSapcim/z=396.2MH。ステップC:7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン塩酸塩の調製:ステップBからの異性体の混合物0.120g、0.302mmolを、DCM1.51mL、0.302mmol中に溶解し、ジオキサン中4NHCl1.51mL、6.04mmolで処理した。周囲温度で90分間撹拌した後、反応混合物を真空内で濃縮して、黄色固体として7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン塩酸塩0.104g、0.307mmol、収率100を得た。MSapcim/z=266.2MH。ステップD:tert-ブチル3-シアノメチル-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン塩酸塩50.2mg、0.148mmolおよびtert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボン酸塩調製物FのステップA;31.7mg、0.163mmolを、アセトニトリル742μL、0.148mmol中に懸濁した。DBU88.8μL、0.594mmolを反応混合物に添加し、周囲温度で15時間一晩撹拌した。反応混合物を、0~100のアセトニトリル/水勾配を用いた逆相HPLCによって精製し、続いて、シリカクロマトグラフィー0~10のMeOH/EtOAcを用いた第2の精製によって、tert-ブチル3-シアノメチル-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩29.6mg、収率43.4を得た。MSapcim/z=460.1MH。実施例1302-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩Tert-ブチル3-シアノメチル-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩実施例129;28.3mg、0.0616mmolを、DCM308μL、0.0616mmol中に溶解し、ジオキサン中4NHCl308μL、1.23mmolで処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮して、白色固体として2-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩14.3mg、収率53.7を得た。MSapcim/z=360.2MH。実施例1312-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル2-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル塩酸塩実施例130;13.0mg、0.0301mmolを、DMF301μL、0.0301mmol中に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン31.4μL、0.180mmolおよび2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩9.07mg、0.0391mmolで処理した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した。さらなる分量の2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩2.0mg、0.87mmolを添加し、さらに24時間撹拌した。次いで、反応混合物を、0~100のアセトニトリル/水勾配を用いた逆相HPLCによって精製し、続いて、10のMeOH/EtOAcを用いた分取TLCによって精製して、2-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル9.6mg、収率72を得た。MSapcim/z=442.3MH。実施例1323-シクロプロピル-3-3-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン塩酸塩実施例129のステップC;50.2mg、0.148mmolおよび3-シクロプロピルアクリロニトリル調製物B;69.1mg、0.742mmolを、アセトニトリル742μL、0.148mmol中に懸濁した。DBU88.8μL、0.594mmolを反応混合物に添加し、45°Cで15時間加熱した。反応混合物を、0~100のアセトニトリル/水勾配を用いて、逆相HPLCによって精製した。得られた固体をEt2O中で希釈し、超音波で処理し、濾過し、Et2Oで洗浄して、淡黄色固体として表題化合物9.3mg、収率17を得た。MSapcim/z=359.2MH。実施例1332-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルピロリジン-3-イルアセトニトリルステップA:Tert-ブチル3-シアノメチレンピロリジン-1-カルボン酸塩の調製:ジエチルシアノメチルホスホン酸塩4.247mL、26.99mmolを、THF135.0mL中に懸濁し、0°Cまで冷却した。カリウム2-メチルプロパン-2-オレート32.39mL、32.39mmolを少量ずつ添加し、0°Cで10分間撹拌した。tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボン酸塩5g、26.99mmolを、THF25mL中の溶液として滴加した。得られた混合物を周囲温度まで一晩加温させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をNH4Cl飽和水溶液とEtOAcに分配した。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを、DCMで溶離するセライト登録商標のパッドおよびシリカを通過させて、tert-ブチル3-シアノメチレンピロリジン-1-カルボン酸塩2.5g、12.00mmol、収率44.47を得た。1HNMRCDCl3δ5.8s,1H,4.26t,2H,3.85s,2H,2.28t,2H,2.06-1.96m,1H,1.54s,9H。ステップB:Tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピロリジン-1-カルボン酸塩の調製:3-シクロプロピルアクリロニトリルをtert-ブチル3-シアノメチレンピロリジン-1-カルボン酸塩で置き換えて、実施例2に従って調製して、収率31.6の表題化合物を得た。MSapcim/z=474.2MH。ステップC:2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルピロリジン-3-イルアセトニトリルの調製:MeOH中のtert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピロリジン-1-カルボン酸塩の溶液に、4MHCl/ジオキサンを添加した。周囲温度で20分間後、得られた溶液を固体まで濃縮した。この固体に、DCMおよびDIEAを添加した。得られた溶液を-70°Cまで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加した。得られた混合物を周囲温度まで一晩加温させた。反応混合物を油まで濃縮し、この油をクロマトグラフィーにかけて、収率82.7の表題化合物を得た。MSapcim/z=406.2MH。実施例1342-1-アセチル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルピロリジン-3-イルアセトニトリルトリフルオロメタンスルホン酸無水物を塩化アセチルで置き換えて、実施例133と同じ様式で調製して、収率26.2の表題化合物を得た。MSapcim/z=416.1MH。実施例1352-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピロリジン-3-イルアセトニトリルトリフルオロメタンスルホン酸無水物を2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩で置き換えて、実施例133に従って調製して、収率33.3の表題化合物を得た。MSapcim/z=456.1MH。実施例1362-1-シクロプロピルスルホニル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩をシクロプロパンスルホニルクロリドで置き換えて、実施例128に従って調製して、収率9.5の表題化合物を得た。MSapcim/z=463.1MH。実施例1372-3-4-7-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:Tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:1-オキセタン-3-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールを1-メチル-4-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルピペラジンで置き換えて、実施例103のステップに従って調製して、収率58.2の表題化合物を得た。MSapcim/z=554.2MH。ステップB:2-3-4-7-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:Tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩250mg、0.4515mmolを、MeOH5mL中に溶解し、4MHCl/ジオキサン溶液5mLを添加した。得られた混合物を20分間撹拌し、次いで、固体まで濃縮した。この固体に、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミン787μL、4.52mmolを添加した。10分間後、得られた混合物を-40°Cまで冷却し、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩210mg、0.903mmolを添加した。反応混合物を、周囲温度まで一晩加温させた。得られた混合物を油まで濃縮し、この油をクロマトグラフィーにかけて、7.5mg3.1の表題化合物を得た。MSapcim/z=536.2.1MH。実施例1382-3-4-7-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で置き換えて、実施例137に従って調製して、収率34の表題化合物を得た。MSapcim/z=586.1MH。実施例1392-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:1-オキセタン-3-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールを2-メチル-5-トリエチルスタンニルチアゾールで置き換えて、実施例103のステップAに従って調製して、収率46.8の表題化合物を得た。MSapcim/z=477.1MH。ステップB:2-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩225mg,0.4515mmolを、MeOH5mL中に溶解し、4MHCl/ジオキサン溶液5mLを添加した。得られた混合物を20分間撹拌し、次いで、固体まで濃縮した。この固体に、ジクロロメタン15mLおよびジイソプロピルエチルアミン787μL、4.52mmolを添加した。10分間後、得られた混合物を-40°Cまで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物232mg、0.823mmolを添加した。反応混合物を、一晩かけて周囲温度になるようにした。得られた混合物を油まで濃縮し、この油をクロマトグラフィーにかけて、142.6mg68.1の表題化合物を得た。MSapcim/z=509.0MH。実施例1402-1-シクロプロピルスルホニル-3-4-7-2-メチルチアゾール-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩をシクロプロパンスルホニルクロリドで置き換えて、実施例139に従って調製して、収率36.8の表題化合物を得た。MSapcim/z=481.1MH。実施例1412-1-シクロプロピルスルホニル-3-4-7-2-メトキシピリミジン-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-2-メトキシピリミジン-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:1-オキセタン-3-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールを2-メトキシピリミジン-5-イルボロン酸で置き換えて、実施例103のステップAに従って調製して、収率52の表題化合物を得た。MSapcim/z=488.1MH。ステップB:2-1-シクロプロピルスルホニル-3-4-7-2-メトキシピリミジン-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-2-メトキシピリミジン-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩150mg、0.308mmolを、MeOH5ml中に溶解し、4MHCl/ジオキサン溶液5mLを添加した。得られた混合物を20分間撹拌し、次いで、固体まで濃縮した。この固体に、ジクロロメタン15mLおよびジイソプロピルエチルアミン787μL、4.52mmolを添加した。10分間後、得られた混合物を-40°Cまで冷却し、シクロプロパンスルホニルクロリド43.3mg、0308mmolを添加した。反応混合物を、一晩かけて周囲温度になるようにした。得られた混合物を油まで濃縮し、この油をクロマトグラフィーにかけて、70.8mg46.8の表題化合物を得た。MSapcim/z=509.0MH。実施例1422-3-4-7-2-メトキシピリミジン-5-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリルシクロプロパンスルホニルクロリドをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で置き換えて、実施例141に従って調製して、収率91.7の表題化合物を得た。MSapcim/z=520.2MH。実施例1432-3-3-7-1-2-メチルスルホニルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:1-2-メチルスルホニルエチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの調製:4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール5.3g、27.31mmol、メチルビニルスルホン4.349g、40.97mmolおよびDBU2.042mL、13.66mmolを、密閉したガラス製の球形容器内で、乾燥アセトニトリル54.63mL中に懸濁し、90°Cで一晩、砂浴中で加熱した。得られた反応混合物を固体まで濃縮し、この固体をヘキサンで洗浄して、5.2g63.4の表題化合物を得た。ステップB:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-2-メチルスルホニルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:1-オキセタン-3-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールを2-メトキシピリミジン-5-イルボロン酸で置き換えて、実施例103のステップAに従って調製して、収率53の表題化合物を得た。MSapcim/z=552.2MH。ステップC:2-3-3-7-1-2-メチルスルホニルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:Tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-2-メチルスルホニルエチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩150mg、0.2725mmolを、MeOH5mL中に溶解し、4MHCl/ジオキサン溶液5mLを添加した。得られた混合物を20分間撹拌し、次いで、固体まで濃縮した。この固体に、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミン474μL、4.52mmolを添加した。10分間後、得られた混合物を-40°Cまで冷却し、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩126mg、0.543mmolを添加した。反応混合物を、一晩かけて周囲温度になるようにした。得られた混合物を油まで濃縮し、この油をクロマトグラフィーにかけて、75mg51.7の表題化合物を得た。MSapcim/z=534.1MH。実施例1442-3-3-7-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:tert-ブチル3-シアノメチル-3-3-7-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:1-オキセタン-3-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールを1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-21H-オンで置き換えて、実施例103のステップに従って調製して、収率70.9の表題化合物を得た。MSapcim/z=487.1MH。ステップB:2-3-3-7-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:tert-ブチル3-シアノメチル-3-3-7-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩250mg、0.514mmolを、MeOH5mL中に溶解し、4MHCl/ジオキサン溶液5mLを添加した。得られた混合物を20分間撹拌し、次いで、固体まで濃縮した。この固体に、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミン478μL、4.54mmolを添加した。10分間後、得られた混合物を-40°Cまで冷却し、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩239mg1.03mmolを添加した。反応混合物を、一晩かけて周囲温度になるようにした。得られた混合物を油まで濃縮し、この油をクロマトグラフィーにかけて、54.7mg22.7の表題化合物を得た。MSapcim/z=469.1MH。実施例1452-3-3-7-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-21H-オンを1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-21H-オンで置き換えて、実施例144に従って調製して、収率22.7の表題化合物を得た。MSapcim/z=487.1MH。実施例1462-3-4-7-4-トリフルオロメチルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-4-トリフルオロメチルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:tert-ブチル3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シアノメチルアゼチジン-1-カルボン酸塩調製物N;490mg、1.18mmol、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸337mg、1.78mmol、Pd2dba3108mg、0.118mmol、XPHOS113mg、0.237mmol、およびリン酸カリウム3.55mmol;2M水溶液で充填させたバイアルに、1,4-ジオキサン10mLを添加した。混合物を窒素で15分間スパージした。次いで、このバイアルを密閉し、磁気撹拌しながら、75°Cで3時間加熱した。混合物を塩化メチレン20mLで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液20mLを添加した。混合物を塩化メチレン2×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた材料を、エーテルで粉砕し、固体を回収し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として所望の生成物410mgを得た。MSapcim/z=524.2MH。ステップB:2-3-4-7-4-トリフルオロメチルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルジヒドロクロリドの調製:1,4-ジオキサン5mL中のtert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-4-トリフルオロメチルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩400mg、0.764mmolの溶液に、2つの等しい分量の塩化水素溶液31mmol;1,4-ジオキサン中4Mを添加した。得られた懸濁液を、密閉バイアル中で2日間、周囲温度で撹拌した。この溶媒を、窒素気流下で蒸発させ、得られた固体を真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体370mgを得た。MSapcim/z=424.1MH。ステップC:2-3-4-7-4-トリフルオロメチルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:塩化メチレン3mL中の2-3-4-7-4-トリフルオロメチルフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルジヒドロクロリド100mg、0.201mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン1.2mg、0.01mmolの溶液を、窒素下で0°Cまで冷却した。TEA225mL、1.61mmolを添加し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物68mL、0.403mmolを添加した。混合物を、3時間撹拌した。混合物を塩化メチレン20mLで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液20mLで洗浄した。水相を塩化メチレン20mLで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム、濾過し、減圧下で蒸発させた。材料を、メタノール中の塩化メチレン/6のアンモニア50:1で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色の固体76mgを得た。MSapcim/z=556.1MH。実施例1473-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルステップA:2,2-ジフルオロシクロプロパンカルバルデヒドの調製:DMSO50mL中の2-ヨードキシ安息香酸7.12g、25.4mmolの溶液に、2,2-ジフルオロシクロプロピルメタノール2.50g、23.1mmolを添加し、混合物を、窒素下で3時間撹拌した。水200mLを添加した。白色固体を濾過によって除去し、揮発性生成物を蒸発させないようにして、濾過ケーキをエーテルで洗浄した。最少量のエーテルを濾液に添加し、水相を分離した。エーテル溶液を水で洗浄し、次いで、乾燥させた硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム。この溶液を、過度の減圧下で用いないようにして、窒素下で濾過した。得られたエーテル溶液約90mLを、次のステップに直接取り入れた。ステップB:3-2,2-ジフルオロシクロプロピルアクリロニトリルの調製:乾燥THF200mL中のジエチルシアノメチルホスホン酸塩4.09g、23.1mmolの溶液に、0°Cで、窒素下でカリウムt-ブトキシド23.1mmol;THF中1M溶液を添加した。混合物を、1時間撹拌した。ステップAからの2,2-ジフルオロシクロプロパンカルバデヒドの溶液を添加し、この混合物を、周囲温度まで加温させながら、撹拌した。一分量の溶媒を減圧下で除去し、残りの溶液を塩化アンモニウム溶液50mLで希釈した。混合物を酢酸エチル2×50mLで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム、濾過し、減圧下で蒸発させた。この材料を、ヘキサン/酢酸エチル3:1で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として3-2,2-ジフルオロシクロプロピルアクリロニトリル0.50gを得た一部の酢酸エチルを含有する。ステップC:3-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの調製:アセトニトリル10mL中の7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン200mg、0.754mmolおよびDBU56μL、0.37mmolの混合物に、3-2,2-ジフルオロシクロプロピルアクリロニトリル0.75mmolを添加した。混合物を、密閉バイアル中で、50°Cで24時間撹拌した。さらに、3-2,2-ジフルオロシクロプロピルアクリロニトリル0.4mmolを添加し、混合物を、50°Cでさらに24時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、この材料を、メタノール中の塩化メチレン/6の水酸化アンモニウム50:1~15:1で溶離するシリカゲル上で精製して、ジアステレオ異性体の混合物として3-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル160mgを得た。MSapcim/z=395.1MH。実施例147AS-3-S-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの単離3-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例147に従って調製の混合物を、キラルクロマトグラフィーに供して、単一鏡像異性体としてS-3-S-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルを得る。あるいは、3-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの混合物を、カラムクロマトグラフィーに供して、2つのジアステレオマーを分離する。次いで、それぞれのジアステレオマー対をキラルクロマトグラフィーに供して、2つの鏡像異性体を得て、単一鏡像異性体としてS-3-S-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルを得る。実施例147BR-3-S-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの単離3-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例147に従って調製の混合物を、キラルクロマトグラフィーに供して、R-3-S-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルを得る。あるいは、3-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの混合物を、カラムクロマトグラフィーに供して、2つのジアステレオマーを分離する。次いで、それぞれのジアステレオマー対をキラルクロマトグラフィーに供して、2つの鏡像異性体を得て、単一鏡像異性体としてR-3-S-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルを得る。実施例147CS-3-R-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの単離3-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例147に従って調製の混合物を、キラルクロマトグラフィーに供して、S-3-R-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルを得る。あるいは、3-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの混合物を、カラムクロマトグラフィーに供して、2つのジアステレオマーを分離する。次いで、それぞれのジアステレオマー対をキラルクロマトグラフィーに供して、2つの鏡像異性体を得て、単一鏡像異性体としてS-3-R-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルを得る。実施例147DR-3-R-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの単離3-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例147に従って調製の混合物を、キラルクロマトグラフィーに供して、R-3-R-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルを得る。あるいは、3-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルの混合物を、カラムクロマトグラフィーに供して、2つのジアステレオマーを分離する。次いで、それぞれのジアステレオマー対をキラルクロマトグラフィーに供して、2つの鏡像異性体を得て、単一鏡像異性体としてR-3-R-2,2-ジフルオロシクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリルを得る。実施例1482-6-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアセトニトリルステップA:6-フェニルスルホニル-2-オキサスピロ[3.3]ヘプタンの調製:乾燥THF40mL中のメチルスルホニルベンゼン2.00g、12.8mmolの溶液に、0°Cで、窒素下でブチルリチウム25.6mmol;ヘキサン中2.5M溶液を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで、-20°Cまで冷却した。テトラメチルエチレンジアミン1.93mL、12.8mmolを添加し、続いて、乾燥THF10mL中の3,3-ビスクロロメチルオキセタン1.98g、12.8mmolの溶液を添加した。混合物を0°Cまで加温させ、次いで、12時間かけて徐々に15°Cに到達するようにした。水100mLを添加し、混合物を酢酸エチル4×50mLで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、ヘキサン/酢酸エチル2:1~1:2の勾配で溶離するシリカゲルBiotagesystem、2つの120gのカラムを順次に使用する上で精製した。オフホワイト色の固体として所望の生成物700mgを得た。ステップB:2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-オンの調製:乾燥THF5mL中の6-フェニルスルホニル-2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン300mg、1.26mmolの溶液を、窒素下、-78°Cで撹拌した。ブチルリチウム1.38mmol;ヘキサン中2.5M溶液を添加し、混合物を15分間撹拌した。ペルオキシビストリメチルシラン247mg、1.38mmolを、THF溶液2mLとして添加し、混合物を、12時間かけて撹拌しながら、周囲温度まで加温させた。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液50mLに添加し、酢酸エチル5×25mLで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、ヘキサン/酢酸エチル1:1で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、油として生成物52mgを得た。ステップC:2-2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イリデンアセトニトリルの調製:THF2mL中のジエチルシアノメチルホスホン酸塩82mg、0.464mmolの溶液に、窒素下、0°Cでカリウムt-ブトキシド0.51mmol;THF中1M溶液を添加し、混合物を0°Cで1時間撹拌した。THF1mL中の2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-オン52mg、0.464mmolの溶液を添加した。沈殿物が形成され、さらにTHF1mLを添加して、撹拌を促進した。反応混合物を、周囲温度で4時間撹拌させた。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液10mLと酢酸エチル10mLに分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル3×10mLで抽出した。この抽出物を合わせ、乾燥させ硫酸ナトリウム、濾過し、減圧下で蒸発させた。この材料を、ヘキサン/酢酸エチル3:2で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色油として生成物20mgを得た。ステップD:2-6-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアセトニトリルの調製:アセトニトリル1mL中の7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン25mg、0.094mmol、2-2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イリデンアセトニトリル19mg、0.14mmol、およびDBU7.2mg、0.047mmolの混合物を、密閉バイアル中で、50°Cで24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この材料を、メタノール中6の水酸化アンモニウム/塩化メチレン1:25~1:15の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として純粋な所望の生成物27.5mgを得た。MSapcim/z=401.1MH。実施例1492-3-4-7-シクロプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-シクロプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:バイアルに、tert-ブチル3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シアノメチルアゼチジン-1-カルボン酸塩調製物N;400mg、0.967mmol、シクロプロピルボロン酸830mg、9.67mmol、Pd2dba3177mg、0.193mmol、XPHOS92mg、0.913mmol、S-Phos79mg、0.913mmol、リン酸カリウム3.87mmol;2M水溶液、および1,4-ジオキサン10mLを添加した。混合物を窒素で15分間スパージし、このバイアルを密閉した。混合物を、6時間撹拌しながら、75°Cで加熱した。混合物を冷却させ、塩化メチレン30mLで希釈した。重炭酸ナトリウム水溶液20mLを添加した。相を分離し、水相を塩化メチレン2×30mLで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料をメタノール中の塩化メチレン/6の水酸化アンモニウム98:2~96:4の勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物260mgを得た。ステップB:2-3-4-7-シクロプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル三塩酸塩の調製:1,4-ジオキサン1mL中のtert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-シクロプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩100mg、0.238mmolの溶液に、1,4-ジオキサン2.4mL;4M溶液中の塩化水素を添加した。混合物を、密閉バイアル中で、3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、オフホワイト色の固体として、生成物100mgを得た。MSapcim/z=320.1MH。ステップC:2-3-4-7-シクロプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:2-3-4-7-シクロプロピルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル三塩酸塩100mg、0.233mmolおよびアセトニトリル2mLの混合物に、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩108mg、0.466mmolおよびTEA118mg、1.17mmolを添加した。混合物を、密閉バイアル中で、15時間撹拌した。水40mLを添加し、混合物を塩化メチレン3×30mLで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料をメタノール中の塩化メチレン/6の水酸化アンモニウム98:2~96:4の勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、白色発泡体として所望の生成物56mgを得た。MSapcim/z=402.1MH。実施例1502-2-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イルアセトニトリルステップA:4-メチレンテトラヒドロ-2H-ピランの調製:THF50mL中のジヒドロ-2H-ピラン-43H-オン2.50g;25.0mmolの溶液を、窒素で15分間スパージした。この溶液を、撹拌しながら、窒素下で5°Cまで冷却した。Tebbe試薬ビスシクロペンタジエニル-μ-クロロジメチルアルミニウム-μ-メチレンチタニウム25.0mmol;トルエン中0.50M溶液;Sigma-AldrichChemicalCo.の溶液を添加した。混合物を、周囲温度まで加温させた。エーテル400mLを添加した。この試薬を、0.1M水酸化ナトリウム10mLを慎重に添加することによって反応停止したこの反応停止は、かなりの発泡性があり、発熱しやすい。得られた溶液を、乾燥させ硫酸ナトリウム、セライト登録商標およびアルミナの混合物を通して濾過し、エーテルで濾過ケーキを洗浄した。濾液を部分的に濃縮し、エーテルの大部分を50°C、580mmHgの圧力で除去した。得られた混合物をペンタンで希釈し、セライト登録商標を通して濾過し、次いで、前述のように揮発性生成物を損なわないようにして部分的に濃縮した。トルエン/ペンタン中の得られた溶液を、生成物を特徴付けることなく、次のステップを継続した。ステップB:1,1-ジクロロ-7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-オンの調製:亜鉛を、公開された手順Synthesis1971;415に従って活性化した。水和した硫酸銅14gを、水150mL中に溶解し、亜鉛粉末60gに添加した。混合物を窒素下で2時間撹拌した。活性亜鉛を濾過によって単離し、アセトンで洗浄し、使用前に、真空オーブン中で、100°Cで乾燥させた。ステップAからの4-メチレンテトラヒドロ-2H-ピランの溶液を硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライト登録商標を通して濾過したエーテルで濾過ケーキを洗浄。これにより、沈殿した一部の橙色固体を除去した。乾燥エーテル250mL中のトリクロロアセチルクロリド5.00g;27.5mmolの溶液を、乾燥エーテル250mL中の4-メチレンテトラヒドロ-2H-ピランおよび活性亜鉛5.00g;76.5mmolの撹拌還流した混合物に、窒素下で徐々に4時間かけて添加した。混合物を、16時間還流で撹拌した。この溶液を、セライト登録商標を通して濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、10:1のヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、無色油として純粋な生成物160mgを得て、これを次のステップに直接継続した。ステップC:7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-オンの調製:ステップBからの不純物1,1-ジクロロ-7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-オンを、亜鉛150mg、2.30mmolおよび5mLの酢酸/水1:1で4時間撹拌した。混合物を-20°Cで1日間保存し、エーテル20mLで希釈し、セライト登録商標のパッドを通して濾過した。この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、エーテル5×20mLで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ硫酸ナトリウム、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、1:1の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、無色油として生成物61mgを得た。ステップD:2-7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イリデンアセトニトリルの調製:これを、実施例148のステップCに類似した様式で、7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-オン45mg;0.321mgから精製して、所望の生成物43mgを得た。ステップE:2-2-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イルアセトニトリルの調製:これを、実施例148のステップDに類似した様式で、7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン40mg、0.151mmolおよび2-7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イリデンアセトニトリル37mg、0.226mmolから精製して、所望の生成物39mgを得た。MSapcim/z=429.2MH。実施例1512-2-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.5]ノナン-2-イルアセトニトリルステップA:1,1-ジクロロスピロ[3.5]ノナン-2-オンの調製:これを、参考文献の手順Tetrahedron1993,4936,8159に従って調製した。乾燥エーテル100mL中の、活性亜鉛5.00g;76.5mmol実施例150のステップBに従って調製およびメチレンシクロヘキサン2.40g;25.0mmolを、窒素下で、追加漏斗および凝縮器を備えた250mLの3口フラスコ中で混合した。混合物を、25°Cで超音波浴中に置いた。この溶液を超音波で処理するとき、乾燥エーテル50mL中のトリクロロアセチルクロリド5.91g;32.5mmolを滴加した。超音波処理を3時間継続した。混合物を、セライト登録商標を通して濾過し、この溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液50mLおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液50mLで洗浄した。この溶液を乾燥させ硫酸ナトリウム、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、エーテルを用いてシリカゲルプラグを通過させた。濾液を蒸発させて、黄色油として生成物5.03gを得た。ステップB:スピロ[3.5]ノナン-2-オンの調製:参考文献の手順Tetrahedron1993,4936,8159に従って。1,1-ジクロロスピロ[3.5]ノナン-2-オン5.00g;24.1mmolおよび亜鉛粉末4.74g;72.4mmolの混合物を、酢酸60mLおよび水30mL中で4時間撹拌した。次いで、この溶液を-20°Cで15時間保存した。混合物を、セライト登録商標を通して濾過し、これをエーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで、濾液を水酸化ナトリウム飽和水溶液2N;4×100mLで洗浄したこれにより、白色塩の沈殿物が生じ、これは、濾過によって除去する必要があった。有機相を、水30mLで洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、ヘキサン/エーテル10:1で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、ほぼ無色の油として所望の生成物2.56gを得た。ステップC:2-スピロ[3.5]ノナン-2-イリデンアセトニトリルの調製:これを、実施例148のステップCに記載される手順を用いて、スピロ[3.5]ノナン-2-オン1.25gから調製して、所望の生成物1.14gを得た。ステップD:2-2-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.5]ノナン-2-イルアセトニトリルの調製:これを、実施例148のステップDに記載される手順を用いて、7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン100mg、0.377mmolおよび2-スピロ[3.5]ノナン-2-イリデンアセトニトリル91mg、0.565mmolを得て、所望の生成物60mgを得た。MSapcim/z=427.2MH。実施例1523-シクロプロピル-3-4-3-フルオロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル3-シクロプロピル-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル実施例2;0.200g、0.558mmol、Selectfluor登録商標0.395g、1.12mmolおよび酢酸0.320mL、5.58mmolを、MeCN20mL中に懸濁し、80°Cまで一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを1~29:1MeOH:NH4OH/ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-シクロプロピル-3-4-3-フルオロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパンニトリル0.042g、0.112mmol、収率20を得た。MSapcim/z=377.1MH。実施例1532-3-4-3-クロロ-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル2-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル実施例105;0.040g、0.08274mmolを、DCM3mLおよびNaHCO3飽和水溶液1mL中に懸濁した。n-クロロスクシンイミド0.017g、0.124mmolを一度に添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらに、n-クロロスクシンイミド0.033g、0.248mmolを添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌させた。反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液とDCMに分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを1~29:1のMeOH:NH4OH/DCMで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-3-4-3-クロロ-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,2-トリフルオロエチルアゼチジン-3-イルアセトニトリル0.012g、0.023mmol、収率28を得た。MSapcim/z=518.1MH。実施例1542-3-4-3-フルオロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル実施例96;0.200g、0.407mmol、Selectfluor0.288g、0.814mmol、および酢酸0.233mL、4.07mmolを、MeCN20mL中に懸濁し、80°Cまで一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを1~29:1のMeOH:NH4OH/ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-3-4-3-フルオロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル0.043g、0.084mmol、収率21を得た。MSapcim/z=510.1MH。実施例1552-3-4-3-クロロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル2-3-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル実施例96;0.150g、0.305mmolを、DCM5mLおよびNaHCO3飽和水溶液2mL中に懸濁した。n-クロロスクシンイミド0.204g、1.53mmolを一度に添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液とDCMに分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを2~39:1のMeOH:NH4OH/DCMで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-3-4-3-クロロ-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル0.027g、0.051mmol、収率17を得た。MSapcim/z=526.0MH。実施例1562-1-2,2-ジフルオロエチル-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:tert-ブチル3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シアノメチルアゼチジン-1-カルボン酸塩調製物N;2.00g、4.83mmol、1-オキセタン-3-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール表2、化合物f;1.81g、7.25mmol、XPHOS0.461g、0.967mmol、およびK3PO47.25mL、14.5mmolを、1,4-ジオキサン50mL中に懸濁し、アルゴンgで10分間パージした。Pd2dba30.443g、0.483mmolを添加し、このシステムを密閉し、75°Cで一晩加熱した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、NaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを2~59:1のMeOH:NH4OH/DCMで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩1.46g、2.91mmol、収率60.2を得た。MSapcim/z=502.2MH。ステップB:2-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルビス2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の調製:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩0.75g、1.5mmolを、DCM15mLおよびTFA5mL中に懸濁し、周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。この材料を、DCMおよびMeOHを有する別のフラスコに移し、減圧下で濃縮して、粗物2-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルビス2,2,2-トリフルオロ酢酸塩1.31g、1.46mmol、収率97.4を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ステップC:2-1-2,2-ジフルオロエチル-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:2-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルビス2,2,2-トリフルオロ酢酸塩0.080g、0.089mmol、2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩0.038g、0.178mmol、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.093mL、0.534mmolを、DMF5mL中に懸濁し、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを2.5~3.59:1のMeOH:NH4OH/DCMで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-1-2,2-ジフルオロエチル-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル0.005g、0.011mmol、収率12を得た。MSapcim/z=466.2MH。実施例1572-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアゼチジン-3-イルアセトニトリル1トリフルオロメタンスルホン酸塩を2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホン酸塩で置き換えて、2-3-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアゼチジン-3-イルアセトニトリルを、実施例156の手順に従って調製した。MSapcim/z=534.1MH。実施例1582-3-4-7-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩の調製:tert-ブチル3-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-3-シアノメチルアゼチジン-1-カルボン酸塩調製物N;2.80g、6.76mmol、4-メトキシベンゼンボロン酸1.54g、10.1mmol、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル2-イルホスフィン0.644g、1.35mmol、およびK3PO410.1mL、20.3mmolを、1,4-ジオキサン30mL中に懸濁し、アルゴンgでパージした。Pd2dba30.619g、0.676mmolを添加し、このシステムを密閉し、75°Cで一晩加熱した。反応混合物をEtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液で希釈した。二相性混合物を、セライト登録商標のパッドを通過させて、固体を除去した。セライト登録商標をDCMおよびMeOHで洗浄した。有機層を分離し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して、いくらかの粗材料を得た。これをDCMおよびMeOHと合わせ、セライト登録商標を洗い流して、粗物の全材料を得た。粗材料を、DCM中に懸濁して、カラムに負荷させた。多くの固体は、溶解せず、回収され、所望の粗材料として確認された。この粗材料をカラムに負荷し、2~49:1のMeOH:NH4OH/DCMで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩3.42g、7.044mmol、収率104.3を得た。MSapcim/z=486.2MH。ステップB:2-3-4-7-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル二塩酸塩の調製:tert-ブチル3-シアノメチル-3-4-7-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-1-カルボン酸塩1.60g、3.30mmolを、20mLの1,4-ジオキサン中に懸濁し、次いで、HCl41.2mL、165mmolジオキサン中4Mを一度に添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ステップC:2-3-4-7-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリルの調製:2-3-4-7-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル二塩酸塩0.300g、0.655mmolおよびDIEA0.57mL、3.3mmolを、DCM10mL中に懸濁し、0°Cまで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物0.165mL、0.982mmolを滴加し、反応混合物を周囲温度まで一晩加温させた。反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液とDCMに分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、粗材料を29:1のMeOH:NH4OH/DCMで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-3-4-7-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-トリフルオロメチルスルホニルアゼチジン-3-イルアセトニトリル0.188g、0.363mmol、収率55.5を得た。MSapcim/z=518.1MH。実施例1592-1-シクロプロピルスルホニル-3-4-7-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル1トリフルオロメタンスルホン酸無水物をシクロプロパンスルホニルクロリドで置き換えて、実施例158の手順に従って、2-1-シクロプロピルスルホニル-3-4-7-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルを調製した。MSapcim/z=490.1MH。実施例1602-2-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルアセトニトリルステップA:1,1-ジクロロスピロ[3.3]ヘプタン-2-オンの調製:メチレンシクロブタン5.00g、70.5mmolおよび亜鉛粉末13.8g、211mmolを、追加漏斗および還流凝縮器を備えた3口丸底フラスコ中で、乾燥Et2O200mL中に懸濁し、25°Cで超音波浴中に置いた。このシステムを超音波処理し、2,2,2-トリクロロアセチルクロリド10.282mL、91.607mmol50mLの乾燥Et2O中の溶液としてを滴加し、この間、反応物は温かくなり、Et2Oが還流し始めた。超音波処理を4時間継続した。反応混合物を、セライト登録商標のパッドを通して濾過し、有機層を、NH4Cl、NaHCO3、およびブラインの順次に洗浄した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを精製することなく次のステップで用いた。ステップB:スピロ[3.3]ヘプタン-2-オンの調製:前述のステップからの粗物1,1-ジクロロスピロ[3.3]ヘプタン-2-オン12.6g、70.5mmolを、酢酸80mL、1400mmolおよび水50mL中に懸濁し、周囲温度で5時間撹拌した。反応混合物をセライト登録商標のパッドを通過させ、Et2Oで溶離した。有機層を1NNaOH、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを精製することなく次のステップで用いた。ステップC:2-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イリデンアセトニトリルの調製:ジエチルシアノメチルホスホン酸塩3.15mL、20.0mmolを、THF30mL中に懸濁し、0°Cまで冷却した。カリウム2-メチルプロパン-2-オレート2.35g、21.0mmolを少量ずつ添加し、0°Cで15分間撹拌した。THF20mL中の溶液としてスピロ[3.3]ヘプタン-2-オン2.100g、19.06mmolを滴加し、反応混合物を周囲温度まで一晩加温させた。反応混合物を、水、NH4Cl飽和水溶液、およびEtOAcに分配した。有機層をNH4Cl飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。粗物を、2.5のEtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イリデンアセトニトリル1.40g、10.5mmol、収率55を得た。1HNMRCDCl3δ5.14-5012m,1H,2.93-2.91m,2H,2.82-2.80m,2H,2.10-2.04m,4H,1.91-1.85m,2H。ステップD:2-2-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルアセトニトリルの調製:7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物K-1;0.050g、0.189mmol、2-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イリデンアセトニトリル0.050g、0.377mmolおよび2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン0.014mL、0.094mmolを、MeCN3mL中に懸濁し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗材料を1~49:1のMeOH:NH4OH/DCMで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-2-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルアセトニトリル0.032g、0.080mmol、収率42を得た。MSapcim/z=399.2MH。実施例1612-2-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.4]オクタン-2-イルアセトニトリル2-2-4-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.4]オクタン-2-イルアセトニトリルを、適切な出発材料を用いて、実施例160の方法に従って調製した。MSapcim/z=413.2MH。実施例1622-2-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルアセトニトリルステップA:2-2-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルアセトニトリルの調製:7-クロロ-5-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン調製物M,ステップA;0.380g、1.73mmol、2-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イリデンアセトニトリル実施例160のステップA~C;0.461g、3.46mmol、およびDBU0.130mL、0.865mmolを、MeCN10mL中に懸濁し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、NH4Cl飽和水溶液とEtOAcに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを2~39:1のMeOH:NH4OH/DCMで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-2-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルアセトニトリル0.493g、1.40mmol、収率81を得た。MSapcim/z=353.1MH。ステップB:2-2-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルアセトニトリルの調製:2-2-4-7-クロロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルアセトニトリル0.200g、0.567mmol、1-オキセタン-3-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール表2、化合物f;0.213g、0.850mmol、ジシクロヘキシル2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル2-イルホスフィン0.054g、0.113mmol、およびK3PO40.85mL、1.7mmolを、1,4-ジオキサン10mL中に懸濁し、アルゴンgでパージした。Pd2dba30.052g、0.057mmolを添加し、システムを密閉し、80°Cで一晩加熱した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、NaHCO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを2~39:1のMeOH:NH4OH/DCMで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-2-4-7-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イルスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルアセトニトリル0.184g、0.418mmol、収率74を得た。MSapcim/z=441.2MH。"