"多発性骨髄腫薬として使用する薬剤の調製における、aN-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-2-メチル-1H-インドール-3-イル-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩とb抗血小板減少症薬との組合せの使用。抗血小板減少症薬が、TPO模倣薬である、請求項1に記載の使用。抗血小板減少症薬が、エルトロンボパグ、ロミプロスチム、またはその両方である、請求項1または2に記載の使用。組合せが、多発性骨髄腫の治療に有効な追加の薬物をさらに含む、請求項1から3のいずれかに記載の使用。薬物が、プロテアソーム阻害剤である、請求項4に記載の使用。プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、請求項5に記載の使用。組合せが、デキサメタゾンをさらに含む、請求項1から6のいずれかに記載の使用。MDSおよび/またはAML薬として使用する薬剤の調製における、aパノビノスタット、ロミデプシン、ボリノスタット、およびその組合せからなる群から選択されるHDACi阻害剤と、bエルトロンボパグ、ロミプロスチム、またはその両方からなる群から選択される抗TCP薬と、c任意選択で、5-アザシチジン、デシタビン、またはその両方からなる群から選択される代謝拮抗薬との組合せの使用。本発明は、増殖性疾患、好ましくは血液の癌、より好ましくはMDSまたはAML、最も好ましくは多発性骨髄腫の、進行遅延または治療のための方法を提供する。当該方法は、増殖性疾患の治療に有効な薬物の投与とTCPの治療に有効な薬物の投与とを組合せる。好ましくは、当該方法は、HDACiの投与と抗TCP薬の投与とを組合せる。より好ましくは、当該方法は、HDACiの投与と抗TCP薬の投与とを組合せ、さらに追加の抗癌薬例えば、代謝拮抗薬の投与とを組合せる。疾患の進行遅延という用語は、本明細書で使用するとき、いかなる治療も行わない場合に観察または予期される進行に関する。HDAC阻害剤本発明の一実施形態は、増殖性疾患好ましくは多発性骨髄腫の進行遅延または治療のための、かかる治療を必要とする対象における方法であって、前記対象に、有効量の式Iのヒドロキサム酸塩のHDACi:a式IのHDAC:[式中、R1は、H、ハロ、または直鎖C1~C6アルキル、特にメチル、エチルまたはn-プロピルであり、メチル、エチルおよびn-プロピル置換基は、置換されていないか、または下記でアルキル置換基について述べられる1または複数の置換基で置換されており、R2は、H、C1~C10アルキル、好ましくはC1~C6アルキル例えば、メチル、エチルまたは-CH2CH2-OH、C4~C9シクロアルキル、C4~C9ヘテロシクロアルキル、C4~C9ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル例えば、シクロプロピルメチル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル例えば、ベンジル、ヘテロアリールアルキル例えば、ピリジルメチル、-CH2nCOR6、-CH2nOCOR6、アミノアシル、HON-CO-CH=CR1-アリール-アルキル-、および-CH2nR7から選択され、R3およびR4は、同一または異なって、独立して、H、C1~C6アルキル、アシル、またはアシルアミノであるか、R3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒に、C=O、C=SまたはC=NR8を表すか、あるいは、R2は結合している窒素とともに、R3は結合している炭素とともに、C4~C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、または混合アリールおよび非アリール複素多環を形成することができ、R5は、H、C1~C6アルキル、C4~C9シクロアルキル、C4~C9ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル例えば、ベンジル、ヘテロアリールアルキル例えば、ピリジルメチル、芳香族多環、非芳香族多環、混合アリールおよび非アリール多環、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、ならびに混合アリールおよび非アリール複素多環から選択され、n、n1、n2およびn3は、同一または異なって、独立して0~6から選択され、n1が1~6のとき、各炭素原子は、任意選択的に、独立してR3および/またはR4で置換され得、XおよびYは、同一または異なって、独立してH、ハロ、C1~C4アルキル例えば、CH3およびCF3、NO2、COR1、OR9、SR9、CN、およびNR10R11から選択され、R6は、H、C1~C6アルキル、C4~C9シクロアルキル、C4~C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル例えば、シクロプロピルメチル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル例えば、ベンジル、および2-フェニルエテニル、ヘテロアリールアルキル例えば、ピリジルメチル、OR12、およびNR13R14から選択され、R7は、OR15、SR15、SOR16、SO2R17、NR13R14、およびNR12SO2R6から選択され、R8は、H、OR15、NR13R14、C1~C6アルキル、C4~C9シクロアルキル、C4~C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル例えば、ベンジル、およびヘテロアリールアルキル例えば、ピリジルメチルから選択され、R9は、C1~C4アルキル例えば、CH3およびCF3、CO-アルキル例えば、COCH3、およびCOCF3から選択され、R10およびR11は、同一または異なって、独立してH、C1~C4アルキル、および-CO-アルキルから選択され、R12は、H、C1~C6アルキル、C4~C9シクロアルキル、C4~C9ヘテロシクロアルキル、C4~C9ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリールおよび非アリール多環、ヘテロアリール、アリールアルキル例えば、ベンジル、およびヘテロアリールアルキル例えば、ピリジルメチルから選択され、R13およびR14は、同一または異なって、独立してH、C1~C6アルキル、C4~C9シクロアルキル、C4~C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル例えば、ベンジル、ヘテロアリールアルキル例えば、ピリジルメチル、アミノアシルから選択されるか、あるいは、R13およびR14は、それらが結合している窒素とともに、C4~C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族複素多環、または混合アリールおよび非アリール複素多環であり、R15は、H、C1~C6アルキル、C4~C9シクロアルキル、C4~C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびCH2mZR12から選択され、R16は、C1~C6アルキル、C4~C9シクロアルキル、C4~C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびCH2mZR12から選択され、R17は、C1~C6アルキル、C4~C9シクロアルキル、C4~C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され、mは、0~6から選択される整数であり、Zは、O、NR13、S、およびSOから選択される]またはその薬学的に許容される塩を、抗TCP薬と組合せて投与することを含む方法を提供する。当該組合せは、さらに、細胞増殖を抑制する抗癌薬例えば、代謝拮抗薬の投与を任意選択的に含むことができる。薬学的に許容される塩としては、適当であるとき、薬学的に許容される塩基付加塩、および酸付加塩、例えば、金属塩アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩など、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、およびアミノ酸付加塩、およびスルホン酸塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸付加塩塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩など、ならびに有機酸付加塩アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および乳酸塩などが挙げられる。乳酸塩が好ましい。金属塩の例は、アルカリ金属塩リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩マグネシウム塩、カルシウム塩など、アルミニウム塩、および亜鉛塩である。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリジンとの塩である。スルホン酸塩としては、メシル酸塩、トシル酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。一実施形態においては、ダシノスタットdacinostatがHDACiである。本発明の好ましい一実施形態において、HDACiは、パノビノスタットすなわち、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-2-メチル-1H-インドール-3-イル-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは式III別名パノビノスタットの乳酸塩である。また、本発明は、ヒドロキサム酸塩ではないHDAC阻害剤の使用にも及ぶ。例えば、本発明は、イストダックスIstodax登録商標ロミデプシン、二環式テトラペプチド、およびゾリンザZolinza登録商標ボリノスタットの使用も包含し、これらはヒドロキサミン酸サブエロイルアニリドである。抗TCP薬本発明は、抗血小板減少症薬とHDACiとの、血液の癌の治療のための組合せも意図している。抗血小板減少症薬には、トロンボポイエチンTPOが包含され、この中には、組換えTPO、ペグ化ヒト巨核球増殖発達因子PEG-rhMGDF、および、TPO受容体のアゴニストとしてTCPを効果的に治療するために設計された、いわゆるTPO模倣薬が含まれる。TPO模倣薬には、非ペプチド分子とペプチドの両方がある。例えば、エヌプレートNplate登録商標ロミプロスチム、別名AMG531は、最新のTPO模倣薬の一つであり、TPO受容体結合ペプチドと、lgG1抗体のFcドメインとの融合タンパク質である。エルトロンボパグは、例示的な非ペプチドTPO模倣薬である。さらなる適切なTPO模倣薬は、米国特許第7,160870号に記載されており、例えば、3’-{N’-[3-シクロプロピル-1-3,4-ジメチルフェニル-5-オキソ-1,5-ジヒドロピラゾール-4-イリデン]ヒドラジノ}-2’-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;[1-4-フルオロ-3-メチルフェニル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2’-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;3’-{N’-[3-メチル-5-オキソ-1-4-トリフルオロメチルフェニル-1,5-ジヒドロピラゾール-4-イリデン]ヒドラジノ}-2’-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;3-{N’-[1-3,4-ジメチルフェニル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロピラゾール-4-イリデン-]ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-3’-テトラゾール-5-イルビフェニル;3’-{N’-1-3,4-ジメチルフェニル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロピラゾール-4-イリデン-}ヒドラジノ}-2’-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;3’-{N’-[1-3-フルオロ-4-メチルフェニル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロピラゾール-4-イリデン]ヒドラジノ}-2’-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;3’-{N’-[1-3,4-ジメチルフェニル-3-エチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロピラゾール-4-イリデン-]ヒドラジノ}-2’-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;および3-{N’-[1-3,4-ジメチルフェニル-3-エチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-3’-テトラゾール-5-イルビフェニル、および好ましくは3’-{N’-[1-3,4-ジメチルフェニル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロピラゾール-4-イリデン]ヒドラジノ}-2’-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸、および薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびそのエステルがある。本明細書に記述したように、HDACiと抗TCP薬剤との組合せは、さらに、追加の薬剤、好ましくは抗癌薬、と組合せることができる。より好ましくは、抗癌薬は、血液の癌例えば、多発性骨髄腫、MDSおよび/またはAMLの治療に有効な抗癌薬である。かかる薬物としては、代謝拮抗薬、例えば、ビダーザVidaza登録商標[5-アザシチジンおよび/またはダコジェンDacogen登録商標デシタビン]、ならびにプロテアソーム阻害剤、例えばベルケイドVelcade登録商標ボルテゾミブを挙げることができる。血小板減少症は、血小板の量が異常に少ない状態、例えば1マイクロリットルあたり50000未満の血小板、または特定のヒト集団に関する標準平均値または中央値血小板数の2.5未満である状態におけるあらゆる障害である。TCPには多くの病因があるが、HDACi起因性TCPの根底にある病因は明らかにされていなかった。本発明者らは、HDACi起因性TCPが、血小板産生の減少または巨核球からの血小板放出の減少に基づくものであり、当該分野で一般的に考えられているような骨髄抑制もしくは骨髄破壊または血小板の寿命短縮例えば、アポトーシスによるものではないことを見出した。したがって、理論に固執することも制約されることもないが、本発明は、HDACiと、血小板産生に特に関わる抗TCP薬との併用により認められるTCPの治療を提供するものである。これによって、従来のほとんどの抗TCP薬剤の投与で観察されていた副作用を、阻止または回避することができる。本発明の好ましい一実施形態において、TCPを治療するための薬物は、エルトロンボパグまたはロミプロスチムである。好ましい一実施形態において、エルトロンボパグまたはロミプロスチムは、HDACi例えばパノビノスタットまたはその薬学的に許容される塩と組合せて使用される。さらに、本発明は、増殖性疾患の治療に使用する薬剤の調製のための、HDAC阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステルと抗血小板減少症薬との組合せの使用を提供するものである。組合せとは、ある量のHDAC阻害剤の投与と、ある量の抗血小板減少症薬の投与とを、相乗効果が得られるように組合せることをいい、この相乗効果は、HDAC阻害剤を、個別、同時または逐次的な抗血小板減少症薬の投与を行わずに投与したのでは得られないものである。抗血小板減少症薬の投与は、連続的、逐次的または散発的であり得る。したがって、薬剤とは、本明細書で使用するとき、本発明の組合せを含む単一製剤に限定すべきでなく、本発明の組合せの活性剤を別個の剤形で投与することを含むレジメンおよび治療に利用可能であるべきである。好ましくは、組合せとは、ある量のHDAC阻害剤の投与と、ある量の抗血小板減少症薬の投与とを、相乗的な抗増殖効果および/またはクローン原性細胞殺傷効果が得られるように組合せることをいい、この相乗的な効果は、aHDACの投与を、抗TCP薬の事前、同時または事後の投与なしに行う場合ここで、投与は、連続的、逐次的または散発的であり得る、あるいは、b抗血小板減少症薬の投与を、HDAC阻害剤の事前、同時または事後の投与なしに行う場合ここで、投与は連続的、逐次的または散発的であり得るには、得ることのできないものである。したがって、組合せには、aHDAC阻害剤HDAC阻害剤は、遊離形態、薬学的に許容される塩の形態、および任意選択的に少なくとも1種の薬学的に許容される担体による形態で存在し得ると、b抗血小板減少症薬とが含まれ、この組合せを、以下において、本発明の組合せと称する。HDACiと抗TCP薬剤との間において、抗TCP薬剤が、HDACi併用治療を行わない場合に必要とされる用量よりも低い用量で、TCPの治療に効果を奏し得るような相乗作用を確認できる。例えば、ロミプロスチムの推奨用量は、1mg/kg~10mg/kgの範囲である。これに応じて、互いに関係し合う抗血小板減少症薬の投与量とHDAC阻害剤の投与量とは、好ましくは相乗的な比率にある。本発明の一実施形態においては、HDACiとの併用治療により、TCPの有効投与量を、5または10、好ましくは15または20、最も好ましくは30~40、減らすことができる。逆に、HDACiと抗TCP薬剤との間において、HDACiが、TCP併用治療を行わない場合に必要とされる用量よりも低い用量で癌の治療に効果を奏し得るような相乗作用も確認できる。例えば、パノビノスタットの推奨用量は、20~40mgを1週間に3回、または15mg/kg~20mg/kgとして表すことができる。本発明の好ましい一実施形態において、抗TCPとの併用治療により、パノビノスタットの有効投与量を、5または10、好ましくは15または20、最も好ましくは30~40、減らすことができる。例えば、ロミプロスチムとの併用投与により、パノビノスタットの有効用量を、20mg/kgから15mg/kgに減少させることができた。HDACiと追加の薬剤との間においても、HDACiを抗TCP薬剤と組合せて使用するときに相乗作用を認めることができる。例えば、パノビノスタットとデキサメタゾンとの間において、HDACiが、デキサメタゾン併用治療を行わない場合に必要とされる用量よりも低い用量で多発性骨髄腫の治療に効果を奏し得るような相乗作用を確認できる。本発明の一実施形態において、デキサメタゾンなどの追加の薬物とのさらなる組合せにより、HDACiの有効投与量を、5または10、好ましくは15または20、最も好ましくは30~40、減らすことができる。本発明の組合せにおいて、HDAC阻害剤ならびに薬学的に許容される塩およびプロドラッグ誘導体は、好ましくは医薬製剤の形態で使用され、この医薬製剤には、関連する治療有効量の活性成分が、投与に適した無機もしくは有機、固体もしくは液体の薬学的に許容される担体と任意選択的に一緒にまたは混合して、含有される。好ましくは、HDAC薬学的組成物は、経口投与に適合させたものである。HDACiおよび抗TCP薬学的組成物は、個々に、または組合せにおいて、例えば、経腸用経口、直腸、エアロゾル吸入または鼻内投与などの組成物、非経口用静脈内投与または皮下投与などの組成物、経皮投与用例えば、受動型またはイオン注入型の組成物、または局所投与用の組成物であり得る。調製本発明による薬学的組成物は、それ自体公知の任意の方法で調製することができ、ヒトを含む哺乳動物温血動物への経腸例えば、経口または直腸投与および非経口投与に適したものであり、治療有効量の少なくとも1種の薬理学的に活性な組合せパートナーを、単独で、または1種もしくは複数の薬学的に許容される担体特に経腸または非経口適用に適した担体と組合せて、含むものである。新規薬学的組成物は、例えば、約10~約100、好ましくは約20~約60の活性成分を含有する。経腸または非経口投与用の、併用療法のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、または坐剤、さらにはアンプルなどの単位剤形のものである。他に示されない限り、薬学的組成物は、それ自体公知の手法、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣、溶解または凍結乾燥手法により調製される。個別用量の各剤形に含有される組合せパートナーの単位含有量は、それ自体で有効量を構成する必要はないことを認識すべきである。その理由は、必要な有効量は、複数の投薬単位の投与によって達成され得るからである。経口剤形用の組成物の調製においては、任意の通常の薬学的媒体を利用することができ、経口固体製剤例えば、散剤、カプセル剤、および錠剤などの場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存料、着色剤、または担体デンプン、糖、微結晶セルロースなど、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いることができる。固体経口製剤は、液体製剤よりも好適に用いられる。投与の容易性のため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位剤形であり、この場合、固形の薬学的担体が利用されることは明らかである。本発明の組合せの各組合せパートナーの治療有効量を、同時または逐次的に任意の順序で投与することができ、各成分は、別個に、または一定の組合せで投与することができる。例えば、本発明による増殖性疾患の進行遅延または治療方法は、i第1の組合せパートナーの投与と、ii第2の組合せパートナーの投与とを含むことができ、ここで、組合せパートナーの投与は、同時にまたは逐次的に任意の順序であり得、共同で治療的に有効な量で、好ましくは相乗的に有効な量で、例えば、本明細書に記載の量に対応する1日単位または1週間単位の用量において、投与することができる。本発明の組合せの個々の組合せパートナーは、治療法の過程における異なる時間に別個に、または並行して投与することもできる。好ましい一実施形態において、抗血小板減少症薬は、前治療として、すなわち、HDACiによる治療が開始される前に投与され、抗血小板減少症薬単独で、所定の時間、患者に投与される。投与さらに、用語投与するには、生体内で上記のような組合せパートナーに変換されるHDAC阻害剤または抗TCP薬のプロドラッグの使用も包含される。したがって、本発明は、かかる同時または代替治療をすべて包含するものと理解されるべきであり、用語投与するも、これに準じて解釈されるべきである。温血動物がヒトの場合、式Iの化合物の投与量は、好ましくは1日あたり100~1500mg、例えば、200~1000mg/日200、400、500、600、800、900または1000mg/日などの範囲における適当な用量であり、1日に1回または2回の用量で投与される。死受容体リガンドの適切な投与量および投与頻度は、治療される適応症の性質および重症度、所望される応答、患者の状態などの因子に依存する。HDAC阻害剤の特定の投与方法および投与量は、担当医が患者の特質、特に、年齢、体重、生活様式、活動レベルなどを考慮して選択し得る。同様に、HDAC阻害剤の投与量は、種々の因子、例えば、活性成分の作用の有効性および持続期間、投与方法、電離放射線の作用の有効性および持続期間、ならびに/または治療される対象の性別、年齢、体重および個々の状態などに依存し得る。電離放射線の投与量は、種々の因子、例えば、電離放射線の作用の有効性および持続期間、投与方法、投与部位、HDAC阻害剤の作用の有効性および持続期間、ならびに/または治療を受ける対象の性別、年齢、体重および個々の状態などに依存し得る。電離放射線の用量は、一般的には放射線の吸収線量、時間および割合の観点から定義され、担当医により慎重に定義されるべきものである。本発明の好ましい一実施形態において、組合せは、抗血小板減少症薬、例えばエルトロンボパグと、上記式IIIのN-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-2-メチル-1H-インドール-3-イル-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含む。本発明の別の好ましい一実施形態において、組合せは、抗血小板減少症薬例えば、ロミプロスチムと、上記式IIIのN-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-2-メチル-1H-インドール-3-イル-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含む。両方の実施形態において、組合せは、さらに、細胞増殖を阻害する薬物例えば、ボルテゾミブの優先的投与を含むこともできる。さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物の治療方法であって、共同で増殖性疾患に対して治療効果があるようにヒト患者に投与するステップを含み、組合せパートナーが、薬学的に許容される塩の形態で存在することもできる方法に関する。当該組合せは、血小板減少症またはその関連症状を阻害するように作用し得る。さらに、本発明は、本発明の組合せの、増殖性疾患の進行遅延または治療のための使用、および、増殖性疾患の進行遅延または治療のための薬剤の調製における使用に関する。実施例以下の実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定することを決して意図していない。ホジキンリンパ腫患者における式IIIの化合物とエルトロンボパグとの組合せホジキンリンパ腫を有する患者に、推奨投与量の化合物IIIを与える。患者の血小板数が低下し始める。次いで、患者にエルトロンボパグを与えると、患者の血小板数は、許容されるレベルまで上昇し始める。ホジキンリンパ腫患者における式IIIの化合物とエルトロンボパグとの組合せホジキンリンパ腫を有する患者を、血小板減少症に関して検査する。患者は、血球数が少ない、または血小板減少症のバイオマーカーを有することが分かる。患者に、化合物IIIとエルトロンボパグとの併用レジメンを実施する。患者は、血小板減少症を発症しない。多発性骨髄腫患者における式IIIの化合物とエルトロンボパグとの組合せ多発性骨髄腫を有する患者に、推奨投与量の化合物IIIを与える。患者の血小板数が低下し始める。次いで、患者にエルトロンボパグを与えると、患者の血小板数は、許容されるレベルまで上昇し始める。多発性骨髄腫患者における式IIIの化合物とエルトロンボパグとの組合せホジキンリンパ腫を有する患者を、血小板減少症に関して検査する。患者は、血球数が少ない、または、血小板減少症のバイオマーカーを有することが分かる。患者に、化合物IIIとエルトロンボパグとの併用レジメンを実施する。患者は、血小板減少症を発症しない。血小板クリアランスの解析および網状血小板の染色マウスに、600μgのNHS-ビオチンを含むリン酸緩衝生理食塩水PBSと、10のジメチルスルホキシドDMSOとを、1時間の間隔をあけて2回、静脈内注射IVした。様々な時間点で尾から末梢血を単離し、1μlの血液を、PBSおよび10mMのEDTAで2回洗浄した。血小板を、フィコエリトリン結合ラット抗CD41およびアロフィコシアニン結合ストレプトアビジンAPC-Aを用いて、30分間、氷上で染色した。試料を再度洗浄し、0.125μg/mlのチアゾールオレンジとともにインキュベートを90分行い、これにより、RNA高含有血小板の取り込みを増加させ、新鮮な網状血小板の画分を染色した。次いで、フローサイトメトリーを、LSRフローサイトメーターで実施した。ビオチン化血小板の数を時間に対してプロットすることにより、血小板の寿命の推定値を直線外挿法により得て、一方でチアゾールオレンジ陽性非ビオチン化血小板の数により新たな血小板産生の推定値を得た。HDACi起因性血小板減少症は、直接的血小板アポトーシスdirectplateletapoptosisが原因ではない直接的血小板アポトーシスは、HDACi起因性TCPの原因ではないことをさらに確認するために、マウス血小板の寿命を、HDACiで治療したマウスで、NHS-ビオチンをIV注射することにより評価した。次いで、マウスを、毎日10mg/kgのパノビノスタットのIPもしくは1mg/kgのロミデプシンのIPまたはビヒクルで7日間処置し、末梢血におけるビオチン化血小板の数を判定した。経時的な標識化血小板の減少は、パノビノスタット-またはロミデプシン-治療マウスは、ビヒクル処置マウスと類似していた。対照的に、ビオチン化血小板の数は、ABT-737によりマウスを治療した後で、急速に減少し、化合物の投与後2時間で血小板数が50減少した。ABT-737は、Bcl-xLを阻害するBH3の模倣薬であり、直接的血小板アポトーシスを引き起こす。カルボプラチンは、巨核球を損傷することによってTCPを誘導可能な化学療法剤であるが、血小板の寿命には影響を与えなかった図1。巨核球は、血小板の産生において役割を有する造血細胞であり、骨髄内に存在している。HDACi起因性血小板減少症は、血小板産生の減少に因るものである血小板産生を評価するために、C57BL/6マウスを、パノビノスタット、カルボプラチンおよびABT-737で治療し、RNA含有血小板画分すなわち、新しい血小板を、チアゾールオレンジによる染色によって判定した図2。ビヒクル処置マウスにおける新しい網状血小板の数は、実験の6日の期間にわたって比較的一定であった。対照的に、パノビノスタットを用いた治療によって、網状血小板の絶対数は顕著に減少した。血小板数は、実験過程の全体を通して、基底レベルより十分に低い値を維持していた。ABT-737は、血小板アポトーシスの急速な誘導に対する補償反応として、新たな血小板産生の実質的な増加を引き起こした。カルボプラチンによりマウスを治療した場合は、治療の最初の4日間は新たな血小板産生に顕著な影響はなかったが、治療の開始から6日目に網状血小板の絶対数が顕著に減少した。これらのデータをまとめると、ABT-737、カルボプラチンおよびパノビノスタットは、異なる機構を介してTCPを媒介していることが示唆される。本発明者らは、HDACi起因性TCPが、カルボプラチンおよびABT-737でそれぞれ見られるような骨髄破壊または直接的血小板アポトーシスというよりはむしろ、不十分な血小板産生または巨核球からの不十分な血小板放出に因るものである、と仮定した。パノビノスタットとロミプロスチムとの組合せ野生型C57BL/6マウスを、10mg/kgのパノビノスタットのIP投与で毎日治療しこれにより、先の結果と一致する12日間にわたる持続的なTCPが引き起こされた、または、20μg/kgのTPO模倣薬AMP-4で3日間および6日間治療した。TPO模倣薬の投与によりTCPが改善されるかを判定するために、一部のパノビノスタット治療マウスについては、0日目と6日目に20μg/kgのAMP-4で併用治療を行った図3。AMP-4は、別のTPO模倣薬であり、ロミプロスチムと同一の結合ペプチドを有するが、マウスFc受容体を有している。ロミデプシンとロミプロスチムとの組合せ同様に、野生型C57BL/6マウスを、10mg/kgのロミデプシンのIP投与で毎日治療しこれにより、先の結果と一致する12日間にわたる持続的なTCPが引き起こされた、または、20μg/kgのTPO模倣薬AMP-4で3日間および6日間治療した。TPO模倣薬の投与によりTCPが改善されるかを判定するために、一部のロミデプシン治療マウスについては、0日目と6日目に20μg/kgのAMP-4で併用治療を行った図4。AMP-4は、別のTPO模倣薬であり、ロミプロスチムと同一の結合ペプチドを有するが、マウスFc受容体を有している。これらのデータから、HDACi起因性TCPを克服する治療レジメンの第1の証拠が提供される。"