"a構造式I:式中、Rは、水素原子またはハロゲン原子であり、R1およびR2は両方とも塩素原子、フッ素原子である、または一緒になって、オキソ基=Oを形成するによって定義される化合物および医薬として許容されるそれらの塩または水和物、ならびにbアルキル化剤またはアルキル化様剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、有糸分裂阻害剤および放射線からなる群から選択される1種または複数の抗新生物剤を含む組合せ。アルキル化剤またはアルキル化様剤が、カルボプラチン、シスプラチン、テモゾロミド、ダカルバジンからなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ。代謝拮抗物質が、ゲムシタビンである、請求項1または2に記載の組合せ。トポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択される、請求項1から3に記載の組合せ。トポイソメラーゼII阻害剤が、ネモルビシンである、請求項1から4に記載の組合せ。有糸分裂阻害剤が、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択される、請求項1から5に記載の組合せ。式Iにおいて、iRが水素原子であれば、R1およびR2が両方ともフッ素原子であり、Rがフッ素原子であれば、R1およびR2が両方とも塩素原子、フッ素原子である、もしくは一緒になって、オキソ基=0を形成する、またはiiRが、水素原子またはフッ素原子であり、R1およびR2が両方ともフッ素原子である、またはiiiR、R1およびR2がすべてフッ素原子である、請求項1から6に記載の組合せ。式Iの化合物が、2-[1-4,4-ジフルオロシクロヘキシルピペリジン-4-イル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボキサミド;2-[1-4,4-ジフルオロシクロヘキシルピペリジン-4-イル]-6-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボキサミド;6-フルオロ-3-オキソ-2-[1-4-オキソシクロヘキシルピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボキサミド、および2-[1-4,4-ジクロロシクロヘキシルピペリジン-4-イル]-6-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボキサミドからなる群から選択される、請求項1から7に記載の組合せ。同時の、別々のまたは逐次的な投与のための、請求項1から8に記載の組合せ。医薬組成物として製剤化されている、請求項1から9に記載の組合せ。前記作用剤aおよびbを、同時の、別々のまたは逐次的なそれらの使用のための使用説明書と一緒に適した容器中に含む、キットオブパーツの形態の、請求項1から10に記載の組合せ。療法において使用するための、請求項1から11に記載の組合せ。腫瘍を治療するまたはその進行を遅らせるのに使用するための、請求項1から12に記載の組合せ。前記腫瘍が、癌腫、例えば、乳癌トリプルネガティブおよびBRCA突然変異を含む、卵巣癌BRCA突然変異を含む、胃癌、結腸直腸癌、腎癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞および非小細胞肺がんを含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮頸癌、子宮癌、ファロピーオ管癌、腹膜癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌PTEN陰性を含む、扁平上皮癌を含む皮膚癌など;白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血器腫瘍;ユーイング肉腫、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;星細胞腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、多形性膠芽腫および神経鞘腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍;副腎皮質がん、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、中皮腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマおよびカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される、請求項13に記載の組合せ。アルキル化剤またはアルキル化様剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、有糸分裂阻害剤および放射線からなる群から選択される抗新生物剤によって引き起こされる副作用を低下させるのに使用するための請求項1に記載の式Iの化合物であって、副作用の前記低下が、前記抗新生物剤を前記式Iの化合物と組み合わせて投与することによって得られる、前記化合物。治療的処置を最適化するために、抗がん剤が継続して必要である。抗がん研究は典型的に、腫瘍細胞に対するより高い選択性およびホストに対するより少ない毒性を有する新しい作用剤に主眼を置く。特に、単独で使用される場合の対応する作用剤の抗腫瘍活性を相乗的に増強することができ、したがって細胞毒性化合物の量の大幅な低減を可能にする、新しい抗がん剤の組合せが必要である。加えて、ホストに対する毒性の対応する増加を引き起こすことなく、長期の抗腫瘍活性を示すことができる、新しい抗腫瘍組成物が必要である。本発明は、選択される群のPARP-1阻害剤の、特定のクラスの抗新生物剤との新しい組合せを提供することによってこれらの必要性を満たし、これらの組合せは、腫瘍の治療に特に適していることが見出された。本発明の組合せは、抗腫瘍剤として療法において非常に有用であり、毒性および副作用の両方に関して、現在利用可能な抗腫瘍薬に伴う欠点を欠く。したがって、該組合せは、対応する毒性増加を伴わずに、顕著な相乗効果ならびに長期の腫瘍退縮活性を提供する。本発明は、第1の態様において、a選択される群のPARP-1阻害剤に属する化合物およびb1種または複数の選択される抗新生物剤を含む治療用組合せを提供する。化合物aは、以下の構造式I式中、Rは、水素原子またはハロゲン原子であり、R1およびR2は両方とも塩素原子、フッ素原子である、または一緒になって、オキソ基=Oを形成するによって定義されるもの、および医薬として許容されるそれらの塩または水和物である。第1の好ましい実施形態において、式Iにおいて、Rが水素原子であれば、R1およびR2は両方ともフッ素原子であり、Rがフッ素原子であれば、R1およびR2は両方とも塩素原子、フッ素原子である、または一緒になって、オキソ基=Oを形成する。第2の好ましい実施形態において、式Iにおいて、Rは、水素原子またはフッ素原子であり、R1およびR2は両方ともフッ素原子である。第3のより好ましい実施形態において、式Iにおいて、R、R1およびR2はすべてフッ素原子である。特定の式Iの化合物は、以下のものである:化合物1:2-[1-4,4-ジフルオロシクロヘキシルピペリジン-4-イル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボキサミド;化合物2:2-[1-4,4-ジフルオロシクロヘキシルピペリジン-4-イル]-6-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボキサミド;化合物3:6-フルオロ-3-オキソ-2-[1-4-オキソシクロヘキシルピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-カルボキサミドおよび化合物4:2-[1-4,4-ジクロロシクロヘキシルピペリジン-4-イル]-6-フルオロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4カルボキサミド、ならびにそれらの水和物または医薬として許容される塩。これらの化合物およびそれらの調製方法は、本発明の出願人の名義において同時係属中の出願PCT/EP2010/059607において記載されている。式Iの化合物の医薬として許容される塩は、無機または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸などとの酸付加塩を含む。式Iの化合物と組み合わせて使用しようとする抗新生物剤は、アルキル化剤またはアルキル化様剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、有糸分裂阻害剤および放射線からなる群から選択されるものである。本発明はまた、療法において使用するための、上記の化合物aおよび作用剤bの組合せにも関する。本発明はさらに、腫瘍を治療するまたはその進行を遅らせるための、上記の化合物aおよび作用剤bの組合せに関する。本発明はまた、腫瘍を治療するまたはその進行を遅らせるための医薬の調製における、上記の化合物aおよび作用剤bの組合せの使用を含む。さらなる態様において本発明は、それを必要とする患者への、上記の化合物aおよび作用剤bの組合せの投与を含む、腫瘍を治療するまたはその進行を遅らせる方法に関する。上記の組合せ、使用および方法はすべて、化合物aおよび作用剤bの同時の、別々のまたは逐次的な投与によって区別なく実施することができ、前記組合せ、使用および方法は、化合物それ自体または医薬組成物ここで、化合物aおよび作用剤bは、一緒に製剤化することができるまたは別々にすることができる。として、化合物aおよび作用剤bを投与することによって実施することができる。投与が同時でない場合、化合物および作用剤は、任意の順序で投与することができる。治療しようとする、またはその進行を遅らせる腫瘍は、本発明によると、-癌腫、例えば、乳癌トリプルネガティブおよびBRCA突然変異を含む、卵巣癌BRCA突然変異を含む、胃癌、結腸直腸癌、腎癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞および非小細胞肺がんを含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮頸癌、子宮癌、ファロピーオ管癌、腹膜癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌PTEN陰性を含む、扁平上皮癌を含む皮膚癌など;-白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血器腫瘍;-ユーイング肉腫、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;-星細胞腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、多形性膠芽腫および神経鞘腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍;-副腎皮質がんadenocorticalcancer、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、中皮腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマkeratoxanthomaおよびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含むがこれらに限定されない。なおさらなる態様において本発明は、医薬として許容される担体、賦形剤または添加剤と混合された、上記の化合物aおよび作用剤bの組合せを含む医薬組成物を提供する。本発明の好ましい実施形態によれば、アルキル化剤またはアルキル化様剤は、ナイトロジェンマスタードメクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランおよびクロラムブシル、アジリジンチオテパ、ニトロソ尿素カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、トリアゼンダカルバジンおよびテモゾロミドおよび白金誘導体シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびサトラプラチンからなる群から選択される。シスプラチンは、例えば、例えばCDDP登録商標という商標で市場に出ている形態で、投与することができる。テモゾロミドは、例えば、例えばTEMODAR登録商標という商標で市場に出ている形態で、投与することができる。本発明のより好ましい実施形態によれば、アルキル化剤またはアルキル化様剤は、カルボプラチン、シスプラチン、テモゾロミド、ダカルバジンの中の1種または複数である。代謝拮抗剤は、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキセートおよびエダトレキサートを含むがこれらに限定されない。カペシタビンは、例えば、例えばXELODA登録商標という商標で市場に出ている形態で、投与することができる。ゲムシタビンは、例えば、例えばGEMZAR登録商標という商標で市場に出ている形態で、投与することができる。ペメトレキセドは、例えば、例えばALIMTA登録商標という商標で市場に出ている形態で、投与することができる。本発明のより好ましい実施形態によれば、代謝拮抗物質は、ゲムシタビンである。トポイソメラーゼI阻害剤は、トポテカン、イリノテカンCPT-11、SN-38および9-ニトロカンプトテシンを含むがこれらに限定されない。イリノテカンは、例えば、例えばCAMPTOSAR登録商標という商標で市場に出ている形態で、投与することができる。トポテカンは、例えば、例えばHYCAMTIN登録商標という商標で市場に出ている形態で、投与することができる。本発明のより好ましい実施形態によれば、トポイソメラーゼI阻害剤は、イリノテカンおよびトポテカンの中の1種または複数である。トポイソメラーゼII阻害剤は、アントラサイクリンドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ネモルビシンおよびイダルビシン、ポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシド、アントラキノンミトキサントロンおよびロソザントロンlosozanthroneおよびアクリジンアクチノマイシンD、ブレオマイシンおよびマイトマイシンを含むがこれらに限定されない。エトポシドは、例えば、例えばEPOSIN登録商標という商標で市場に出ている形態で、投与することができる。本発明のより好ましい実施形態によれば、トポイソメラーゼII阻害剤は、ネモルビシンである。有糸分裂阻害剤は、タキサンパクリタキセルおよびドセタキセルを含むがこれらに限定されない。パクリタキセルは、例えば、例えばTAXOL登録商標という商標で市場に出ている形態で、投与することができる。本発明のより好ましい実施形態によれば、有糸分裂阻害剤は、パクリタキセルおよびドセタキセルの中の1種または複数である。本明細書において使用される放射線という用語は、すべての利用可能な技術に従って実施される、電離放射線によるすべての抗腫瘍治療を含み、それらの非限定的なリストは、全身照射、分割放射線療法、加速照射、強度変調放射線療法、画像誘導放射線療法、外部ビーム放射線療法、密封線源放射線療法または小線源療法、非密封線源放射線療法、全身の放射性同位体療法、3次元原体放射線療法、プロトン療法などを含む。放射線療法を受けている患者は、物理的化合物を投与される放射性同位体の場合、またはされない。後者の場合には、本明細書において使用される組合せという用語は、放射線および式Iの化合物によってもたらされる作用の相乗的な混合物と広く理解される。本発明において、組合せの活性成分のそれぞれは、相乗的抗新生物作用をもたらすのに有効な量である。本発明はまた、それを必要とするヒトを含む哺乳動物において、抗新生物剤を用いる抗新生物療法によって引き起こされる副作用を低下させるための、上記に定義されている式Iの化合物ならびにアルキル化剤またはアルキル化様剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、有糸分裂阻害剤および放射線からなる群から選択される1種または複数の抗新生物剤を含む組み合わせた調合剤を前記哺乳動物に投与して、相乗的抗新生物作用をもたらすステップを含む方法も提供する。本明細書において使用される相乗的抗新生物作用という用語は、上記に定義されている式Iの化合物ならびにアルキル化剤またはアルキル化様剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、有糸分裂阻害剤および放射線の有効量の組合せを、ヒトを含む哺乳動物に投与することによる、成長腫瘍の阻害またはその進行を遅らせることを意味する。本明細書において使用される組み合わせた調合剤という用語はまた、上記に定義されている組合せパートナーaおよびbが、独立してまたは区別された量の組合せパートナーaおよびbを含む異なる固定された組合せを使用することによって、すなわち、同時にまたは異なる時点で投薬することができる、キットオブパーツkitofpartsの形態の調合剤を含む。次いで、キットオブパーツの構成要素は、例えば、同時にまたは時間をずらして、換言すれば、キットオブパーツの任意の構成要素について異なる時点で等しいまたは異なる時間間隔で、投与することができる。非常に好ましくは、時間間隔は、構成要素の組み合わせた使用における、治療されている疾患に対する作用が、組合せパートナーaおよびbのいずれか1つのみの使用によって得られる作用より大きくなるように選ばれる。組み合わせた調合剤における、投与しようとする組合せパートナーbに対する組合せパートナーaの総量の比は、例えば、治療しようとする患者部分集団の必要性または異なる必要性が患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などに起因し得る単一の患者の必要性に対処するために、様々とすることができる。少なくとも1つの有益な作用があり、例えば、組合せパートナーaおよびbの作用の相互増強、特に相乗作用、例えば、相加的作用を超える作用、追加の有利な作用、少ない副作用、有効ではない投薬量の組合せパートナーaおよびbの一方または両方での組み合わせた治療効果、非常に好ましくは組合せパートナーaおよびbの強い相乗作用がある。本発明の組合せの作用は、平行した毒性増加を伴わずに、顕著に増加する。言い換えると、本発明の併用療法は、本発明の組合せのパートナーaおよび/またはパートナーbの抗腫瘍作用を増強し、したがって、腫瘍の最も有効で毒性の少ない治療をもたらす。そのうえ、パートナーaおよびbの組合せは、投与後のより長い腫瘍退縮活性という追加の利点を提供し、これは、対応する生物への毒性増加に反映されない。本明細書において使用される投与されたadministerdまたは投与することadministeringという用語は、非経口および/または経口投与を意味する。非経口は、静脈内、皮下および筋肉内投与を意味する。主題発明の方法において、式Iの化合物の投与について、一般に用いられる療法のコースは、以下である。遊離塩基として1mg/m2から1g/m2までの範囲。より好ましくは、用いられるコース療法は、遊離塩基として約50mg/m2/日から約500mg/m2/日まで。典型的なレジメンは、以下の投与スケジュールを含む:21日間まで連続して毎日;7日間連続して毎日、その後1週間の休止期間で合計して14日サイクル2週間サイクル;14日間毎日、その後1週間の休止期間3週間サイクル;4週間サイクルの1日目から7日目および15日目から21日目に毎日;疾患進行まで連続的。式Iの化合物は、様々な剤形で、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠またはフィルムコート錠、液体の液剤または懸濁剤の形態で経口的に;坐剤の形態で直腸に;非経口的に、例えば、筋肉内に、または静脈内および/もしくは、くも膜下および/もしくは髄腔内注射または注入を介して、投与することができる。主題発明の方法において、アルキル化剤、例えばテモゾロミドの投与について、一般に用いられる療法のコースは、1日に15mg/m2から300mg/m2までである。より好ましくは、一般に用いられる療法のコースは、42日間まで連続して1日に約50mg/m2から150mg/m2までである。白金誘導体、例えばシスプラチンの投与について、一般に用いられる療法のコースは、2-4週間ごとに10mg/m2/日から100mg/m2/日までである。より好ましくは、一般に用いられる療法のコースは、3-4週間ごとに1回、1日目に約50mg/m2から100mg/m2までである。カルボプラチンの投与について、一般に用いられる療法のコースは、全身曝露量AUC値と表される、患者の腎機能および投与のスケジュールに依存する。2から4週スケジュールにわたって4mg/mL/minから6mg/mL/minまでのAUCを標的化するレジメンが通常採用される。より好ましくは、4週スケジュールにわたって5mg/mL/minのAUCを標的化するレジメンが使用される。代謝拮抗剤、例えばゲムシタビンまたはペメトレキセドの投与について、一般に用いられる療法のコースは、週に1回投与として200mg/m2から2000mg/m2までである。より好ましくは、一般に用いられる療法のコースは、21日間サイクルの1日目および8日目もしくは28日サイクルの1、8、15日目ゲムシタビンまたは21日サイクルの1日目ペメトレキセドに約500mg/m2から1250mg/m2までである。トポイソメラーゼI阻害剤、例えばイリノテカンの投与について、一般に用いられる療法のコースは、42日サイクルの1、8、15、22日目または42日サイクルの1、15、29日目または21日サイクルの1日目に35mg/m2から350mg/m2までである。より好ましくは、一般に用いられる療法のコースは、42日サイクルの1、8、15、22および29日目に125mg/m2である。トポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシドの投与について、一般に用いられる療法のコースは、21もしくは28日サイクルの3から5日間または21もしくは28日サイクルの1、3、5日目に、1日に10mg/m2から200mg/m2まで、好ましくは1日に35から100mg/m2である。これらの投薬量はi.v.投与用であり、経口投与の場合には用量は2倍になる。有糸分裂阻害剤、例えばパクリタキセルの投与について、一般に用いられる療法のコースは、14もしくは21日サイクルの1日目に50mg/m2から175mg/m2までまたは週に1回30mg/m2からである。より好ましくは、一般に用いられる療法のコースは、21日サイクルの1日目に175mg/m2である。本発明は、適した容器手段中に、同時の、別々のまたは逐次的なそれらの使用のための使用説明書と一緒に、a上記に定義されている式Iの化合物およびb上述した1種または複数の抗新生物剤を含み、活性成分が各場合に遊離形態でまたは医薬として許容されるそれらの塩または任意の水和物の形態で存在する、商業用パッケージキットオブパーツをさらに提供する。本発明によるパッケージにおいて、パートナーaおよびbのそれぞれは、単一の容器手段内にまたは別個の容器手段内に存在する。本発明の別の実施形態は、上述した医薬組成物または製品を含む商業用パッケージである。本発明の組合せの活性は、例えば以下の、本発明を例示するが限定しないことを意図しているインビトロおよびインビボ試験によって示される。インビトロでの相乗作用の評価材料および方法。指数関数的に増殖しているヒトがん細胞系MDA-MB-436、MDA-MB-468、A-375、HCT-116、KM-12を播種し、37°Cで加湿した5CO2雰囲気中でインキュベートした。薬物を実験培養物に添加し、37°Cで6日間、暗所でインキュベーションを行った。連続希釈曲線を、リキッドハンドラーMultiprobeIIPerkinElmerを使用することによって培地において調製した。スカラー用量の式Iの化合物および抗新生物剤を、播種の24時間後に培地に添加した。薬物溶液を、使用の直前に調製した。処理の終了時に、細胞増殖を、EnvisionPerkinElmerリーダーを使用して細胞内アデノシン三リン酸モニタリングシステムCellTiterGlo-Promegaによって決定した。AssayExplorerMDLプログラムを使用して処理対対照データを比較して阻害活性を評価した。細胞成長の50を阻害する用量を、S字型補間曲線を使用して計算した。実施例6および7において、MDA-MB-468細胞を播種し、24時間後、PARP阻害剤および細胞毒性薬物で処理した。化合物の添加後、プレートをインキュベーターに48時間戻し、次いで、生細胞核染色Hoechst33342吸収最大346nm蛍光発光最大460nm4’,6-ジアミジニdiamidini-2-フェニインドールphenyindole、ジラクテートSigmacat.N°D9564高感度色素を用いて染色して核酸を検出した。濃縮断片化された核を有する細胞のパーセントを、ArrayScanvTi商標CellomicsThermoScientific自動顕微鏡リーダーを使用することによって計算した。Zeiss5×0.5N.A.対物レンズを用いたArrayScanvTi機器、XF100フィルターを用いたCytotoxity.V3アルゴリズムCellomics/ThermoFisherを適用。少なくとも900細胞を、各ウェルについて読み取った。自家製のExcelマクロを使用して、未処理の試料と比較して、濃縮断片化された核を有する細胞のパーセントを計算した。組合せ指数C.I.を、1未満のC.I.は相加的作用を超える作用:3を超えるC.I.は強い拮抗作用;1.3-3は拮抗作用;1.2-0.8は相加性;0.8-0.3は相乗作用;0.3未満は強い相乗作用を示す、相互排他的ではない薬物についてのChou-TalalayAdvEnzymeRegul1984;22:27-55の方程式に基づいて、複数の薬物作用解析のための、独占権を持つコンピュータプログラムを使用して計算した。[実施例1]テモゾロミドと組み合わせた式Iの化合物2のインビトロでの細胞毒性活性。MDA-MB-436ヒト乳がんBRCA-1突然変異細胞系について、組み合わせた薬物を用いて得られた結果を、表1に示している。結果は、ヒト腫瘍細胞において式Iの化合物2はアルキル化剤テモゾロミドと効率的に組み合わせることができ、強い相乗効果をもたらすことを示している。[実施例2]テモゾロミドと組み合わせた式Iの化合物2のインビトロでの細胞毒性活性。A-375ヒトメラノーマ細胞系について、組み合わせた薬物を用いて得られた結果を、表2に示している。結果は、ヒト腫瘍細胞において式Iの化合物2はアルキル化剤テモゾロミドと効率的に組み合わせることができ、メラノーマ細胞において強い相乗効果をもたらすことを示している。[実施例3]シスプラチンと組み合わせた式Iの化合物2のインビトロでの細胞毒性活性。MDA-MB-468ヒト乳がんPTEN陰性細胞系について、組み合わせた薬物を用いて得られた結果を、表3に示している。結果は、ヒト腫瘍細胞において式Iの化合物2はアルキル化剤シスプラチンと効率的に組み合わせることができ、乳がん細胞において相乗効果をもたらすことを示している。[実施例4]SN-38イリノテカンの活性代謝産物と組み合わせた式Iの化合物2のインビトロでの細胞毒性活性。HCT-116ヒト結腸がん細胞系について、組み合わせた薬物を用いて得られた結果を、表4に示している。結果は、ヒト腫瘍細胞において式Iの化合物2はトポイソメラーゼI阻害剤と効率的に組み合わせることができ、この結腸がん細胞において強い相乗効果をもたらすことを示している。[実施例5]SN-38イリノテカンの活性代謝産物と組み合わせた式Iの化合物2のインビトロでの細胞毒性活性。KM-12ヒト結腸がん細胞系について、組み合わせた薬物を用いて得られた結果を、表5に示している。結果は、ヒト腫瘍細胞において式Iの化合物2はトポイソメラーゼI阻害剤と効率的に組み合わせることができ、このPTEN突然変異結腸がん細胞系においてもまた相乗効果をもたらすことを示している。[実施例6]パクリタキセルと組み合わせた式Iの化合物2のインビトロでの細胞毒性活性。MDA-MB-468ヒト乳がん細胞系について、組み合わせた薬物を用いて得られた結果を、表6に示している。結果は、ヒト腫瘍細胞において式Iの化合物2はパクリタキセルと効率的に組み合わせることができ、このPTEN突然変異乳がん細胞系において相乗効果をもたらすことを示している。[実施例7]ネモルビシンと組み合わせた式Iの化合物2のインビトロでの細胞毒性活性。MDA-MB-468ヒト乳がん細胞系について、組み合わせた薬物を用いて得られた結果を、表7に示している。結果は、ヒト腫瘍細胞において式Iの化合物2はネモルビシンと効率的に組み合わせることができ、このPTEN突然変異乳がん細胞系において相乗効果をもたらすことを示している。腫瘍成長阻害および毒性の評価材料および方法。HarlanイタリアのBalb、Nu/Nu雄マウス、またはCRIのCD1Nu/Nu雌マウスを、欧州共同体理事会指令EuropeanCommunitiesCouncilDirective第86/609/EEC号に従って、ペーパーフィルターカバー、滅菌した食物および床敷ならびに酸性化水を備えたケージ中に維持した。Capan-1ヒト膵臓がん腫瘍、MX-1ヒト乳がん腫瘍およびHCT-116ヒト結腸癌の断片を皮下に移植した。KM-12細胞をインビトロで成長させ、0.2ml中の3×106を皮下に移植した。腫瘍が触診可能であるときに、処理を開始した。式Iの化合物を、経口経路によって10ml/kgの体積で、1日目から12日目まで示されている用量で投与した。テモゾロミドを、5日間62.5mg/kgの用量で経口投与した。組み合わせた場合、式Iの化合物を1日目から12日目まで、テモゾロミドを3日目から7日目まで投与した。イリノテカンを、4日間ごとに2または3回45mg/kgの用量で静脈内に投与した。組み合わせた場合、式Iの化合物を1日目から8日目までまたは12日目まで、イリノテカンを3日目および7日目にまたはならびに1、5および9日目に投与した。ドセタキセルを、1週間に1回、3回にわたって5mg/kgの用量で静脈内に投与した。組み合わせた場合、式Iの化合物を1日目から12日目まで、ドセタキセルを1、8および15日目に投与した。腫瘍成長および体重を3日ごとに測定した。腫瘍成長は、カリパスによって評価した。2つの直径を記録し、腫瘍重量は、以下の式:長さmm×幅2/2に従って計算した。抗腫瘍治療の作用を、腫瘍の指数関数的な成長の開始の遅れとして評価した参考文献について、Anticancerdrugs7:437-60、1996を参照されたい。この遅れT-C値は、処理群Tおよび対照群C腫瘍が所定の大きさ1gに達するのに必要とした時間日数の差異と定義した。毒性は、実験の間の死亡動物の数に基づいて評価した。結果を、表6、7、8および9において報告している。[実施例8]テモゾロミドと組み合わせた式Iの化合物1のインビボでの抗腫瘍活性。Capan-1BRCA-2突然変異ヒト膵臓異種移植片モデルについて、単一の作用剤としてのおよび組み合わせた薬物を用いて得られた結果を、表8に示している。結果:式Iの化合物1をテモゾロミドと組み合わせた場合に観察されるT-Cは、単一の処理によって得られるT-Cの単純な相加によって予期されるよりも高く、強い相乗作用を示した。処理群のいずれにおいても毒性は観察されなかった。[実施例9]テモゾロミドと組み合わせた式Iの化合物2のインビボでの抗腫瘍活性Capan-1ヒト膵臓異種移植モデルについて、単一の作用剤としてのおよび組み合わせた薬物を用いて得られた結果を、表9に示している。結果:式Iの化合物2をテモゾロミドと組み合わせた場合に観察されるT-Cは、単一の処理によって得られるT-Cの単純な相加によって予期されるよりも高く、強い相乗作用を示した。処理群のいずれにおいても毒性は観察されなかった。[実施例10]イリノテカンと組み合わせた式Iの化合物2のインビボでの抗腫瘍活性。KM-12ヒト結腸直腸のがん異種移植片モデルPTEN突然変異について、単一の作用剤としてのおよび組み合わせた薬物を用いて得られた結果を、表10に示している。結果:式Iの化合物2をイリノテカンと組み合わせた場合に観察されるT-Cは、単一の処理によって得られるT-Cの単純な相加によって予期されるよりも高く、強い相乗作用を示した。処理群のいずれにおいても毒性は観察されなかった。[実施例11]イリノテカンと組み合わせた式Iの化合物2のインビボでの抗腫瘍活性。HCT-116ヒト結腸直腸のがん異種移植片モデルについて、単一の作用剤としてのおよび組み合わせた薬物を用いて得られた結果を、表11に示している。結果:式Iの化合物2をイリノテカンと組み合わせた場合に観察されるT-Cは、単一の処理によって得られるT-Cの単純な相加によって予期されるよりも高く、この結腸直腸がんモデルにおいてもわずかな相乗作用を示した。より高い用量レベルで投与されたイリノテカンおよび化合物2の組合せは、91の最大腫瘍成長阻害を示した。処理群のいずれにおいても毒性は観察されなかった。[実施例12]ドセタキセルと組み合わせた式Iの化合物2のインビボでの抗腫瘍活性。MX-1ヒト乳がん異種移植片モデルBRCA-1突然変異について、単一の作用剤としてのおよび組み合わせた薬物を用いて得られた結果を、表12に示している。結果:式Iの化合物2をドセタキセルと組み合わせた場合に観察されるT-Cは、単一の処理によって得られるT-Cの単純な相加によって予期されるよりも高く、このトリプルネガティブがんモデルにおいて強い相乗作用を示した。ドセタキセルおよび式Iの化合物2の組合せは、79の最大腫瘍成長阻害を示し、1/7動物は腫瘍を有さなかった。処理群のいずれにおいても毒性は観察されなかった。"