"10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。構造において、以下の表A又はBに示す化合物に対応する、請求項1に記載の10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。構造において表Aに示す化合物に対応する、請求項2に記載の10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。構造において表Bに示す化合物に対応する、請求項2に記載の10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が10’-フルオロビンブラスチンである、請求項1に記載の10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が10’-フルオロアンヒドロビンブラスチンである、請求項1に記載の10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が10’-フルオロビンクリスチンである、請求項1に記載の10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩。生理学的に許容可能な担体に溶解又は分散させた請求項1に記載の10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩を微小管の形成を阻害する又は有糸分裂を阻害する量で含む医薬組成物。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が構造において以下の表A又はBに示す化合物に対応する、請求項8に記載の医薬組成物。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が構造において表Aに示す化合物に対応する、請求項9に記載の医薬組成物。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が構造において表Bに示す化合物に対応する、請求項9に記載の医薬組成物。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が10’-フルオロビンブラスチンである、請求項8に記載の医薬組成物。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が10’-フルオロアンヒドロビンブラスチンである、請求項8に記載の医薬組成物。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が10’-フルオロビンクリスチンである、請求項8に記載の医薬組成物。非経口投与用に適合される、請求項8に記載の医薬組成物。請求項8に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、がん、リンパ腫又は白血病に罹患した哺乳動物の治療方法。前記医薬組成物を前記哺乳動物に複数回投与する、請求項16に記載の治療方法。前記治療を非経口的に行う、請求項16に記載の治療方法。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が構造において以下の表A又はBに示す化合物に対応する、請求項18に記載の治療方法。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が構造において表Aに示す化合物に対応する、請求項19に記載の治療方法。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が構造において表Bに示す化合物に対応する、請求項19に記載の治療方法。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が10’-フルオロビンブラスチンである、請求項19に記載の治療方法。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が10’-フルオロアンヒドロビンブラスチンである、請求項19に記載の治療方法。前記10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物が10’-フルオロビンクリスチンである、請求項19に記載の治療方法。10-フルオロカタランチン。本発明は、10’-フルオロ-ビンカアルカロイドである改良されたビンカアルカロイド分子化合物又はその薬学的に許容可能な塩、その調製方法及び使用方法を意図する。意図される化合物は、3種類の細胞株の少なくとも1種に対して、生体外アッセイにおいて、非フッ素化10’-ヒドリド;H親化合物より強化された活性を示す。ここで3種類の細胞株とは、L1210マウス白血病細胞株、HCT116ヒト結腸直腸がん株及びHCT116/VM46多剤耐性ヒト結腸直腸がん株である。意図される化合物を、典型的には及び好ましくは、生理学的に薬学的に許容可能な担体に溶解又は分散させて使用することによって医薬組成物を得る。このような組成物を、好ましくは、静注のような非経口投与用に適合させる。意図される化合物は、微小管形成を阻害する又は有糸分裂を阻害するのに有効な量でそのような組成物中に存在する。このような量は、典型的には、同じ疾患状態を治療するための同じ組成における親ビンカアルカロイドの使用量と同様である。がん、白血病又はリンパ腫の治療方法もまた意図される。その方法では、上記の医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与する。この投与を、このような治療で通例であるように複数回継続する。更に、幾種類かの意図される10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物の合成における中間体であるところの10-フルオロ-カタランチンを意図する。本発明は、幾つかの便益及び利点を有する。本発明の1つの便益は、意図される10’-フルオロビンカアルカロイドが、無置換の親ビンカアルカロイドより、白血病又はがん細胞株に対する細胞障害性薬として約8倍強力なことである。本発明の1つの利点は、意図される化合物が、無置換の親ビンカアルカロイド化合物より多剤耐性がん細胞株に対して約8倍強力なことである。本発明の別の便益は、意図される化合物の合成が比較的簡単なことである。本発明は、10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物又はその薬学的に許容可能な塩を意図する。予想外なことに、意図される10’-フルオロ-ビンカアルカロイドが、正常な薬剤感受性白血病及びがん細胞株に対するアッセイにおいて、無置換の親10-ヒドリドビンカアルカロイド化合物が示すものの約8倍の効力の抗がん性の生物活性細胞障害性を示すと判明した。更に予想外なことに、意図される10’-フルオロ-置換ビンカアルカロイドは、多剤耐性がん細胞株に対して、無置換の親ビンカアルカロイドより約8倍強化された細胞障害性も示した。無置換の10’-ヒドリド親ビンカアルカロイドparental,unsubstituted10’-hydridovincaalkaloidという表現及び同様の表現は、本明細書において、ビンブラスチン、ビンクリスチン等のビンカアルカロイドを指す際に使用され、その生物活性が、本明細書において、10’-フルオロビンブラスチン、10’-フルオロビンクリスチン等の意図される化合物とそれぞれ比較される。したがって、両者を同じ細胞株に対してスクリーニングをする場合、10’-フルオロ-ビンブラスチンの活性をビンブラスチンの活性と比較する。同様に、10’-フルオロビンクリスチンの活性をビンクリスチンと比較する。同様の比較を、10’-フルオロビンカアルカロイドと10’-ヒドリドビンカアルカロイド10’-フルオロアンヒドロビンブラスチンとアンヒドロビンブラスチンとの対等との他の対で行う。本発明の実例となる化合物を、以下の表A、Bに挙げる。意図される化合物を、分子の10’位でのフルオロ置換が改良点である改良されたビンカアルカロイド分子として説明することもできる。この改良されたビンカアルカロイド分子化合物の中でも特に好ましいものは、10’-フルオロビンブラスチン19b及び10’-フルオロアンヒドロビンブラスチン19aである。幾種類かの意図される10’-フルオロ-ビンカアルカロイド化合物の合成における中間体である10-フルオロカタランチンも本明細書において意図する。10-フルオロカタランチンは、構造において以下の化合物19に対応する。医薬組成物意図される化合物を、フッ素化していない10’-ヒドリド親化合物のように、それを必要とする患者の少なくともがん、リンパ腫又は白血病の治療に有用な薬物医薬組成物の製造にも使用し得る。このようにして使用する場合、薬学的に許容可能な塩、緩衝剤等が存在し、これらには、生体外アッセイの場合のような医薬品用途ではない組成物中に存在し得るものと比較して、薬学的に許容可能な希釈剤として集合的に言及する。本発明の化合物を、単独での使用又は薬学的に許容可能な塩として提供し得る。意図される化合物及びその親10’ヒドリド化合物はテトラアミンである。親10’-ヒドリド化合物のビンブラスチンは、5.4~7.4のpKa報告値を有し、ビンクリスチンは、6.04~7.67のpKa報告値を有するMerckIndex,13thed.MerckCo.,WhitehouseStation,NJ,2001,pp.1778-1779。化合物は両方共、そのサルフェート塩として市販されている。意図される化合物に有用な例示的な塩には、以下に限定するものではないが、サルフェート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ブチレート、カンフォレート、カンファースルホネート、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニコチネート、2-ナフタレンスルホネート、オキサレート、パルモエートpalmoate、ペクチネートpectinate、パーサルフェート、3-フェニル-プロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート、メシレート及びウンデカノエートが含まれる。医薬化合物との薬学的に許容可能な塩を形成する、一般に使用される薬学的に許容可能な酸及び塩基のリストに関しては、読み手はBerge,1977J.Pharm.Sci.681:1-19を参照のこと。場合によっては、塩を、本発明の化合物の単離、精製又は分割における補助物としても使用し得る。このような場合、使用する酸及び調製される塩が薬学的に許容可能である必要はない。以下のデータから見て取れるように、意図される化合物は、生体外アッセイ研究においてナノモル~マイクロモル量で活性である。生体外アッセイ等のアッセイで使用する場合、意図される化合物は、組成物中に、アッセイ対象である接触細胞に対して濃度が約0.5nM~約1000nM、好ましくは約1nM~約50nMとなるのに十分な量で存在する。意図される医薬組成物は、生理学的に薬学的に許容可能な担体に溶解又は分散させた意図される10’-フルオロ-ビンカアルカロイド又はその薬学的に許容可能な塩の化合物を、微小管の形成を阻害する又は有糸分裂を阻害する量で含有する。このような組成物を哺乳動物の細胞に細胞培養の場合のように生体外投与する又はそれを必要とする生きている宿主哺乳動物の場合のように生体内投与し得る。より一般的には、抗悪性腫瘍薬を、投与対象者の体表面積bsa1平方メートルあたりの質量で生体内投与する。成人の場合、この量は典型的には約1~約20mg/m2bsaであり、小児の場合はこの約半分の量であり、量は、最大量が白血球減少を引き起こさないように選択される。体重が約10キロ以下の小児には、典型的には約0.05mg/kgで投薬する。意図される組成物を、典型的には、それを必要とする患者に1ヵ月以内毎週等に複数回投与する。また、数ヵ月から数年の期間にわたって投与し得る。より一般的には、意図される組成物を、治療過程において複数回投与する。通常の診療では、意図される10’-フルオロ-ビンカアルカロイドを親10’-ヒドリド-ビンカアルカロイドと同量及び同じ間隔で投与することによって同じ疾患状態の治療を行う。意図される10’-フルオロ-ビンカアルカロイドを最初の治療として利用し得て、好ましくは、最初又は後の治療の終了後に再発があった場合、特には多剤耐性が見られる又は疑われる示される場合に投与する。意図される医薬組成物を、経口又は非経口で非経口が好ましい、慣用の毒性のない薬学的に許容可能な担体、アジュバント及びビヒクルを必要に応じて含有する製剤として投与し得る。本明細書で使用の用語非経口parenteralには、皮下注射、静注これが最も好ましい、筋肉内投与、胸骨内注射又は注入技法が含まれる。薬剤の処方は、例えばHoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania;1975及びLiberman,Η.A.andLachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980で論じられている。経口投与向けの固形の剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれ得る。固形の剤形における意図される化合物の量は前述した通りであり、血清又は血漿中で濃度が約0.5nM~約1000nM、好ましくは約1nM~約50nMとなるのに十分な量である。固形の剤形も、1週間の間に複数回投与し得る。このような固形の剤形において、本発明の化合物は通常、記載の投与経路に適した1種以上のアジュバントと組み合わされる。経口で投与する場合、本発明の化合物を、乳糖、ショ糖、でんぷん粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン並びに/又はポリビニルアルコールと混合し、続いて簡便な投与のために打錠又はカプセル化し得る。このようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させて得られるような徐放性になり得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム等の緩衝剤も含み得る。更に、錠剤及び丸薬に腸溶コーティングを施し得る。意図される医薬組成物を、好ましくは、非経口投与用に適合させる。したがって、医薬組成物は好ましくは投与時に液体形態にあり、最も好ましくは、この液体は水性の液体である。ただし、後述するように他の液体も意図され、現時点で最も好ましい組成物は注射剤である。したがって、注射剤、例えば無菌の注射可能な水性又は油性の溶液又は懸濁液を、従来技術に則り、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して処方し得る。この無菌注射剤は、毒性のない非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液にもなり得て、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液である。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、等張食塩水及びリン酸緩衝食塩水がある。他の液体の医薬組成物には、例えば、非経口投与に適した溶液が含まれる。10’-フルオロ-ビンカアルカロイド有効成分の無菌水溶液又は水、エタノール若しくはプロピレングリコールを含む溶媒中の有効成分の無菌溶液は、非経口投与に適した液体組成物の例である。態様によっては、意図される10’-フルオロ-ビンカアルカロイドを、その使用に先立って注射に適した液体媒質中に溶解させる乾燥粉末として提供する。加えて、無菌の不揮発性油を慣用的に溶媒又は懸濁媒質として使用する。これを目的として、いずれのブランドの不揮発性油も使用し得て、合成モノ又はジグリセリドが含まれる。加えて、脂肪酸オレイン酸等を、注射用組成物の調製に使用し得る。ジメチルアセトアミド、イオン性及び非イオン性洗剤を含む界面活性剤、ポリエチレングリコールを使用し得る。溶媒及び湿潤剤上述したもの等の混合物も有用である。無菌溶液を、有効成分を所望の溶媒系に溶解させ、次に得られた溶液を薄膜フィルタに通して滅菌することによって、あるいは無菌の化合物を事前に滅菌した溶媒に無菌条件下で溶解させることによって調製し得る。治療を必要としている及び意図される化合物を含有する医薬組成物を投与する哺乳動物患者は、霊長類ヒト等、類人猿チンパンジー、ゴリラ等、サルマカクザル等、実験動物ラット、マウス、ウサギ等、コンパニオンアニマルイヌ、ネコ、ウマ等又は食用動物雌牛、雄牛、ヒツジ、子羊、ブタ、ヤギ、ラマ等等になり得る。生体外アッセイを意図する場合、細胞、組織等のアッセイ対象となる試料を使用し得る。これらの生体外アッセイ用組成物は典型的には水、塩化ナトリウム又は塩化カリウム、1種以上の緩衝塩酢酸塩、リン酸塩、HEPES等、金属イオンキレート剤EDTA等を含有し、周知のように、実行するアッセイに応じて4.0~8.5、好ましくは約7.2~7.4等の所望のpH値に緩衝される。好ましくは、医薬組成物は単位剤形の形態にある。このような剤形において、組成物は、適当な量の活性化合物を含有する単位用量に分割される。単位剤形は包装された製剤になり得て、パッケージには1回分の製剤が入っている例えば、バイアル、アンプル。別の好ましい実施形態においては、意図される10’-フルオロ-ビンカアルカロイドを、1種以上の他の抗悪性腫瘍性化合物と共に投与する。このような併用療法は当該分野で周知であり、他の薬剤シスプラチン、5-フルオロウラシル等を同時に投与する。この同時投与では通常、各化合物を物理的に分けて投与するが、投与は、2種以上の活性物質が協働的に作用するようにタイミングが計られている。化学的調査C-16メチルエステルの電子求引性が、カタランチンとビンドリンとのカップリングの鍵になると予想された。このため、ごく少数の別の電子求引性置換基R=CO2Et、CONH2、CN、CHO、CO2Hを、電子求引性置換基を除去したR=H又はアルキルR=CH2OH、CH3若しくはアルコールR=OH置換基で置換した誘導体と共に調査した以下の表1A、1B基質の調製についての詳細は以下に記載。予想されたように、カップリング5当量のFeCl3、0.05NのaqHC1-CF3CH2OH10:1、25°C、2時間はC16電子求引性置換基の存在を必要とし、化合物4~7では対応するアンヒドロビンブラスチン類似体への同程度の転化が起き、アルデヒド化合物8では生成物の収率が見てわかるほど低く、NaBH4でのイミニウムイオンの還元による若干のアルデヒドの還元を反映している。興味深いことに、カルボン酸誘導体化合物9は、C16電子求引性置換基を欠いたカタランチン類似体化合物10~13と同じく化合物3とカップリングしなかった。このビンブラスチン部位については還元又はメチルエステル加水分解及び続く脱カルボキシル化より詳しいことがわかっていないため参考文献:Neussetal.,InTheAlkaloids;BrossietalEds.;Academic:SanDiego,1990;Vol.37:229;Potieretal.,Comp.Rend.1979,173:414;Barnettetal.,J.Med.Chem.1978,21:88、アンヒドロビンブラスチン類似体を、C20’三級アルコールをつけ加えてC15’-C20’二重結合を酸化させるために作り出された条件に曝露することによってFe2OX3-NaB4H、空気、0°C、30分Ishikawaetal.,J.Am.Chem.Soc.2009,131:4904;Sakamotoetal.,JP04164087Chem.Abstr.1992:117,192139;Tanetal.,US5037977Chem.Abstr.1990,113:6663又はより直接的にワンポット二段階式のカップリング手順及びインシチュでの酸化Ishikawaet.al.,J.Am.Chem.Soc.2008,130:420;Ishikawaetal.,J.Am.Chem.Soc.2009,131:4904を利用することによって、各誘導体を、対応するビンブラスチン類似体にも転化した。カップリング反応におけるC16メチルエステルの重要な役割は予想できたものの、得られるアンヒドロビンブラスチン及びビンブラスチン類似体の特性のこの部位での修飾に対する目覚ましい感受性は予期せぬものだった。どちらの化合物も、C-16’置換基の存在及び性質に対して際立った感受性を示した。単純にC-16’メチルエステルを対応するエチルエステルと置換したところ活性が10分の1に低下し、ニトリル又はアルデヒド置換では活性が100分の1に低下し、ヒドロキシメチル基の取り込みは活性における1000分の1への低下につながり、一級カルボキサミド置換によって、活性は1000分の1を超えて低下した。明らかに、C-16’メチルエステルの役割は天然物の生合成におけるカップリング反応の促進に留まらずそれをはるかに超えるものであり、むしろビンブラスチンとチューブリンとの相互作用を安定化すると考えられる天然物の生物学的特性の確立において不可欠な役割を果たす。調査した第2群の誘導体では、カタランチンにおいて、インドールのNHに対してパラの位置でC-10インドール置換が起きた。一連の系統的な電子供与性及び電子求引性置換基について調査した。この調査から、FeIII促進カップリングの詳しいメカニズムについて更なる知見が得られると思われる以下の表2A、2B基質の調製についての詳細は以下に記載。表2A、2Bでは個別に評価したが、以下の表2Cでは10’-フルオロビンブラスチン化合物19b、10’-フルオロビンクリスチン化合物28とビンブラスチン化合物1、ビンクリスチンとを直接並べて比較する。表2Cの値は、幾つかの独立した試料を使用しての複数の試験のものである。結果は、これらの化合物が天然物より約8倍強力であることを示している。更に、C-10’はビンブラスチンの酸化的代謝の部位であり、代謝物である10’-ヒドロキシビンブラスチン化合物23bが生成されるNeussetal.,Helv.Chem.Acta1974,57:1886。このため、この代謝物の生成をブロックする置換が、このような誘導体の特質であると考えられた。加えて、またチューブリンに結合したビンブラスチンのX線構造に描かれるようにGigantetal.,Nature2005,435:519、この部位は、チューブリン結合分子のT形コンフォメーションの上部の一端にあり、これがタンパク質と立体相互作用に感受性のある部位にて決定的な接触をすることを示唆している。一部の明らかな例外を除いて、電子求引性置換基がビンドリンとのカップリングを遅延させる又は妨げると観察されているが、中性又は電子供与性C-10置換基を有するカタランチン誘導体は効率的にカップリング反応に関与する5当量のFeCl3、0.05NのaqHCl-CF3CH2OH10:1、25°C、2時間。これらの一般化の例外はC-10アミン誘導体化合物24~26及びフェノール化合物23であり、競合酸化反応p-キノジイミン又はp-キノイミン生成を経て、カップリング反応を支援しなかった。電子求引性置換基ではカップリングしやすさの低下にきれいな傾向が観察されH90>F65>Cl、Br、I約30>CN約5>NO20、中性及び弱い電子供与性置換基は並外れてよくカップリングし例えば、H90、Me95、SMe70、より一層強力な電子供与性置換基R=OMe、62を有する1つの誘導体は、全体的な傾向を評価するには抽出した試料の量が少なすぎたにも関わらず、効率的に反応に関与した。それでもなお全体的な傾向ははっきりしており、またインドール窒素の求核特性その相対的な塩基性度対酸性度又はインドールの酸化電位がカップリング及びC16-C21結合の酸化的フラグメンテーションの支援において重要な役割を果たすことを示す。N-メチルカタランチンによるカップリングの欠如を考慮し式1を参照のこと、また三級アミンの不在下でのFeIII介在性インドール酸化に近い先例をベースとするならばBergmanetal.,TetrahedronLett.1989,30:5337、結果は、最初のラジカルカチオンの脱プロトン化が第2の酸化及び続くフラグメンテーションの誘起に必要となるカタランチンインドール内で起きる両方のFeIII介在性一電子酸化と矛盾しない以下の式2。各C-10’置換基も、アンヒドロビンブラスチン誘導体の直接酸化又はワンポット二段階カップリング及び酸化プロトコルを利用して対応するビンブラスチン類似体に取り込まれたIshikawaetal.,J.Am.Chem.Soc.2009,131:4904。カップリング反応にカタランチンC-10置換基が与える影響についての明解な描写と同様に、天然物の生物学的特性への影響も同じくはっきりしているVossetal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19:1245;Shaoetal.,J.Nat.Prod.2009,72:1170;Shengetal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18:4602;Passarellaetal.,Bioorg.Med.Chem.2008,16:6269。細胞を使用したアッセイでは10’-置換ビンカアルカロイド類似体の細胞障害活性と置換基の電子特性との間に明らかな関係性は見られず、むしろC-10’置換基のサイズ及び形状と相関する活性が見られたR=F>H>Cl>Me、Br>>I、SMe10分の1>>CN100分の1。したがって、サイズが小さい疎水性C-10’置換基は許容範囲内であり、誘導体によっては天然物の効力に本質的に匹敵するがR=H対Cl、Me、Br、より大きなR=I、SMe、OMe又はより拡張されたR=CNC-10’置換基を有する誘導体の効力は10~100分の1であると判明した。更に、アンヒドロビンブラスチン系及びビンブラスチン系にはわずかな違いがあると判明していて、この部位での潜在的な立体相互作用だけでなく、C-20’置換基の配置との関係を反映している。このため、小さなC-10’置換基を有するアンヒドロビンブラスチン類似体もアンヒドロビンブラスチンと本質的に効力が等しいがR=F>H、Cl、Br、Me、活性はビンブラスチンの10分の1である。しかしながら、これらの化合物は、この部位でのよりサイズの大きい置換基に対してより高い耐性を示した例えば、R=SMe、CN。ただしIはない。ビンブラスチンの上方サブユニットにおけるこれら2つの位置C-10’及びC-20’は、タンパク質に深く埋め込まれたチューブリン結合分子のT形コンフォメーションの上部の2つの端部を表すGigantetal.,Nature2005,435:519。恐らく、C-20’をsp3からsp2中心に変えてC-20’エチル置換基の配置を変化させると、より大きなC-10’置換基を有する誘導体の全てではないが一部をチューブリンに効果的に結合させ、また同等の生物活性を示させることができる。しかしながら、研究から明らかとなった最も際立った観察結果は、10’-フルオロビンブラスチン化合物19b及び10’-フルオロアンヒドロビンブラスチン化合物19aの挙動であると考えられた。C-10’でのフッ素置換は天然物の特性をこの部位で最小限にしか変化させないこの2種類の類似体の細胞障害活性を強化し約8倍、この部位での酸化的代謝をブロックすると期待される置換基を代表し、また最も重要なことに、ビンブラスチン耐性細胞株HCT116/VM46に対する活性を著しく上昇させた化合物19bの場合、約8倍。細胞表面の薬剤排出ポンプPgpの過剰発現に由来するビンブラスチン耐性はLampidisetal.,Biochemistry1997,36:2679;Peregoetal.,CancerRes.2001,61:6034、典型的には、耐性再発時にビンブラスチンの有効性を限定してしまうが、化合物19bの改善された活性は、この化合物が、一次医療又は腫瘍の再出現時の二次治療の両方のための改良された薬剤となり得ることを示唆している。その特性及び役割に寄与するビンブラスチンのより詳しい構造的特徴についての研究は現在も続けられており、いずれ報告する予定であるIshikawaetal.,J.Am.Chem.Soc.2006,128:10596;Elliottetal.,J.Am.Chem.Soc.2006,128:10589;Wilkieetal.,J.Am.Chem.Soc.2002,124:11292.。カタランチン414.8mg、0.044mmolを、1MのナトリウムエトキシドNaOEt2mLの溶液に溶解させ、16時間にわたって室温で撹拌した。酢酸エチルEtOAc5mLを添加し、得られた混合物を飽和水性NaCl5mLで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、50EtOAc-CH2Cl2により57.6mg、収率49が得られた。5:1HNMR400MHz、CDCl3δ7.69brs、NH、1H、7.49d、J=7.8Hz、1H、7.24d、J=8.0Hz、1H、7.15t、J=8.1Hz、1H、7.11t、J=7.0Hz、1H、5.94d、J=4.9Hz、1H、4.23-4.16m、2H、3.60-3.56m、1H、3.41-3.38m、1H、3.33-3.27m、1H、2.94-2.92m、1H、2.87-2.85m、3H、2.74-2.71m、2H、2.37-2.32m、1H、2.19-2.14m、1H、1.78d、J=11.1Hz、1H、1.27t、J=8.8Hz、3H、1.07t、J=7.3Hz、3H;13CNMR100MHz、CDCl3δ176.6、173.7、136.5、134.9、129.0、123.6、121.8、119.4、118.2、110.5、110.4、61.8、55.2、53.0、49.1、38.7、30.7、29.7、26.5、21.3、14.1、10.6;IR膜νmax3232、2969、2360、1736、1459、1235、1085、746cm1;HRMSESI-TOFm/z351.2054C22H26N2O2H、351.2067を必要とした;[α]23D36c0.14、CHCl3。化合物762mg、0.19mmolを、無水CH2Cl22mLに溶解させ、ピリジン94μL、1.16mmolを添加し、続いてトリフルオロ酢酸無水物161μL、1.16mmolを滴加した。反応混合物を5分間にわたって撹拌した後、EtOAc5mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム5mLで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、25EtOAc-ヘキサンにより627mg、収率46が得られた。6:1HNMR400MHz、CDCl3δ8.35brs、NH、1H、7.50d、J=7.8Hz、1H、7.34d、J=8.0Hz、1H、7.21t、J=7.4Hz、1H、7.14d、J=7.2Hz、1H、6.05d、J=5.3Hz、1H、3.88s、1H、3.46-3.38m、3H、3.08d、J=8.2Hz、1H、2.88-2.86m、2H、2.78-2.74m、1H、2.45-2.38m、3H、2.10d、J=13.4Hz、1H、1.18t、J=7.3Hz、3H;13CNMR100MHz、CDCl3δ149.9、134.2、132.3、129.3、122.34、122.30、121.9、119.9、118.2、110.82C、64.0、52.6、47.5、44.2、41.1、29.6、27.1、20.4、10.4;IR膜νmax3347、2849、2231、1457、1123、906、727cm1;HRMSESI-TOFm/z304.1819C20H21N3H、304.1808を必要とした;[α]23D-0.11c0.46、CHCl3。化合物981mg、0.25mmolを無水DMF500μL及び無水THF2.5mLに溶解させた。1、1’-カルボニルジイミダゾール203mg、1.25mmolを添加し、得られた混合物を45分間にわたって室温で撹拌した。溶液を0°Cにまで冷却してからNH4OH3mLを添加した。得られた混合物を室温まで温め、16時間にわたって撹拌した。水を添加し5mL、混合物をEtOAc3×10mLで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、5:47:47MeOH/EtOAc/CH2Cl2により752mg、収率65が得られた。7:1HNMR400MHz、CDCl3δ7.99brs、NH、1H、7.24d、J=8.1Hz、1H、7.50d、J=7.4Hz、1H、7.16t、J=6.9Hz、1H、5.96d、J=5.5Hz、1H、5.60brs、2H、3.95s、1H、3.62-3.56m、1H、3.40-3.35m、1H、3.32-3.28m、1H、3.02-2.96m、1H、2.85-2.81m、2H、2.76-2.74m、1H、2.38-2.24m、1H、2.24d、J=5.5Hz、1H、2.04-1.99m、2H、1.62d、J=12.67Hz、1H、1.08t、J=7.3Hz、3H;13CNMR100MHz、CDCl3δ174.9、148.0、137.1、135.4、128.5、123.2、122.1、119.3、118.2、111.2、110.4、63.8、55.5、53.1、49.4、36.5、30.39、26.93、21.5、10.5;IR膜νmax3291、2962、1676、1460、1363、1105、745cm1;HRMSESI-TOFm/z322.1924C20H23N3OH、322.1914を必要とした;[α]23D0.48c0.17、CHCl3。カタランチン484mg、0.25mmolを、無水THF4mLに溶解させ、0°Cにまで冷却した。LiAlH49.2mg、0.25mmolを溶液に小分けして添加し、得られた懸濁液を5分間にわたって撹拌した。飽和水性NH4Cl溶液5mLの添加により反応を慎重にクエンチし、EtOAc10mLで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、10MeOH-EtOAcにより828mg、収率37が得られた。8:1HNMR400MHz、CDCl3δ9.51s、1H、7.83brs、1H、7.52d、J=7.8Hz、1H、7.25d、J=8.0Hz、1H、7.16t、J=6.9Hz、1H、7.12t、J=7.9Hz、1H、5.99d、J=7.8Hz、1H、3.95s、1H、3.57-3.52m、1H、3.45-3.35m、2H、3.00d、J=8.6Hz、1H、2.94-2.88m、2H、2.80-2.79m、1H、2.56dt、J=13.0、3.0Hz、1H、2.37-2.32m、1H、2.11-2.05m、1H、1.77dd、J=13.0、2.1Hz、1H、1.08t、J=7.3Hz、3H;13CNMR100MHz、CDCl3δ201.4、148.2、135.2、134.0、129.0、124.3、123.0、119.5、118.1、112.7、110.6、62.1、59.4、53.2、49.4、35.3、30.5、26.8、21.1、10.6;IR膜νmax3383、3051、2843、1708、1458、740cm1;HRMSESI-TOFm/z307.1798C20H22N2OH、307.1805を必要とした;[α]23D0.52c0.48、CHCl3。カタランチン485mg、0.25mmolを、無水EtOH2mLに溶解させ、1NのNaOHの溶液3mLを添加した。得られた混合物を70°Cにまで16時間にわたって温めた。反応混合物を0°Cにまで冷却してから2NのHClの滴加によって酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した3×15mL。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、1:2:2MeOH/EtOAc/CH2Cl2により956mg、収率70が得られた。スペクトルデータは上で報告した通りであるKutneyetal.,Helv.Chim.Acta1978,61:690。カタランチン485mg、0.25mmolを無水EtOH2mLに溶解させ、1NのNaOHの溶液3mLを添加した。得られた混合物を70°Cにまで16時間にわたって温めた。反応混合物を、2NのHClの滴加によって酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した3×15mL。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、1:2:2MeOH/EtOAc/CH2Cl2により1059mg、収率85が得られた。スペクトルデータは上で報告した通りであるKutneyetal.,Helv.Chim.Acta1978,61:690。カタランチン444.6mg、0.133mmolをTHF2mL中のLiAlH49.9mg、0.27mmolの懸濁液に0°Cで添加し、溶液を10分間にわたって撹拌した。飽和水性NH4Cl溶液5mLの添加により反応を慎重にクエンチし、EtOAc10mLで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、15MeOH-EtOAcにより1132mg、収率77が得られた。11:1HNMR400MHz、CDCl3δ9.28brs、NH、1H、7.48-7.46m、1H、7.31-7.28m、1H、7.15-7.13m、2H、5.89d、J=7.1Hz、1H、3.68d、J=11.1Hz、1H、3.65s、1H、3.57d、J=11.1Hz、1H、3.32-3.29m、2H、3.17-3.14m、2H、2.93-2.90m、1H、2.84-2.82m、1H、2.72-2.63m、2H、2.50-2.44m、1H、2.28-2.20m、1H、1.63d、J=12.3Hz、1H、1.49d、J=12.8Hz、1H、1.15t、J=7.3Hz、3H;13CNMR100MHz、CDCl3δ176.6、150.1、134.7、128.4、121.4、120.9、118.9、118.1、110.6、109.7、68.8、62.4、52.6、50.7、47.7、36.3、30.2、26.7、20.6、10.3;IR膜νmax3352、2926、1736、1461、1240、1045、741cm1;HRMSESI-TOFm/z309.1971C20H24N2OH、309.1961を必要とした;[α]23D0.07c0.83、MeOH。無水1:1CH2Cl2/DMF2.5mL中の化合物1179mg、0.26mmolの溶液0°Cを、メタンスルホニル無水物54mg、0.31mmol及びEt3N109μL、0.78mmolで処理した。得られた反応混合物が室温にまで温まるにまかせ、16時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィSiO2、10MeOH-EtOAcで精製した。無水THF440μL中のLiAlH43.3mg、0.088mmolの溶液をメシレート生成物17mg、0.044mmolで0°Cで処理した。反応混合物を1時間にわたって撹拌した後、NH4Clの水溶液の液滴で慎重にクエンチを行った。EtOAc2mLを添加し、溶液を飽和水性NH4Cl1mLで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、10MeOH-EtOAcにより1227mg、収率32が得られた。12:1HNMR400MHz、CDCl3δ7.97brs、NH、1H、7.48d、J=8.3Hz、1H、7.30d、J=7.7Hz、1H、7.17-7.09m、2H、5.89d、J=6.8Hz、1H、3.49-3.43m、2H、3.37-3.29m、1H、2.96-2.87m、2H、2.73-2.71m、1H、2.54-2.45m、1H、2.20-2.11m、1H、1.86d、J=10.8Hz、2H、1.53d、J=11.8Hz、2H、1.29s、3H、1.13t、J=7.3Hz、3H;13CNMR100MHz、CDCl3δ142.7、134.1、130.1、128.9、121.4、119.4、118.12C、110.2、109.1、65.6、53.0、47.7、41.54、41.52、30.4、27.8、27.2、23.5、10.3;IR膜νmax2928、1461、1261、1100、730cm1;HRMSESI-TOFm/z293.2017C20H24N2H、293.2012を必要とした;[α]23D17c0.26、CHCl3。CH2Cl20.5mL中の臭化フェニルセレニル22mg、0.09mmolの溶液を、CH2Cl21.5mL中の920mg、0.06mmol及びEt3N18μLの溶液に室温、Ar雰囲気下で滴加した。30分後、混合物をCH2Cl25mLで希釈し、H2O2mLで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、10MeOH-EtOAcにより136mg、収率29が得られた。スペクトルデータは上で報告した通りであるKutneyetal.,Helv.Chim.Acta1978,61:690。塩化鉄III六水和物42mg、0.16mmolを、CF3CH2OH0.12mL、0.1Nの水性HCl0.59mL及びH2O0.59mL中のビンドリン3、14mg、0.031mmol及び511mg、0.031mmolの溶液に25°C、Ar下で添加した。反応混合物を2時間にわたって25°Cで撹拌した。溶液を0°Cにまで冷却し、H2O0.1mL中のNaBH41.2mg、0.031mmolの溶液を添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、30の水性NH4OH0.5mLの添加によりクエンチを行った。混合物を、CH2Cl2中の10のMeOHで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィSiO2、0-10MeOH/EtOAcによる精製で5a22mg、82が得られた。5a:1HNMR500MHz、CDCl3δ9.81brs、1H、8.06s、1H、7.53-7.50m、1H、7.18-7.10m、3H、6.61-6.60m、1H、6.12s、1H、5.85dd、J=10.0、3.5Hz、1H、5.49-5.47m、2H、5.28d、J=9.0Hz、1H、4.10-4.01m、2H、3.81s、3H、3.80s、1H、3.79s、3H、3.72s、1H、3.61s、1H、3.53-3.50m、1H、3.39-3.35m、2H、3.31-3.26m、2H、3.22-3.19m、1H、3.09-2.94m、2H、2.84-2.78m、1H、2.71s、3H、2.65s、1H、2.61-2.57m、1H、2.47-2.40m、2H、2.11s、3H、1.96-1.91m、1H、1.87-1.85m、1H、1.83-1.79m、2H、1.73-1.68m、1H、1.42-1.36m、1H、1.34-1.30m、1H、1.13t、J=7.2Hz、3H、0.99t、J=7.4Hz、3H、0.94t、J=7.4Hz、3H;IR膜νmax3467、2963、1738、1458、1226、1040、748cm1;HRMSESI-TOFm/z807.4351C47H58N4O8H、807.4255を必要とした;[α]23D36c0.38、CHCl3。H2O80mL中のシュウ酸鉄III六水和物90mg、0.19mmolの溶液を0°Cにまで冷却し、混合物を10分間にわたって空気でバブリングした。CF3CH2OH0.9mL、0.1Nの水性HCl0.45mL及びH2O0.45mLに溶解させた化合物5a15mg、0.019mmolの溶液をピペットでこの水性シュウ酸鉄III溶液に移し、H2O1mL中のNaBH414mg、0.37mmolを混合物に0°Cで添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、30の水性NH4OH3mLの添加によりクエンチを行った。混合物を、CH2Cl2中の10のMeOHで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、Et3N:MeOH:EtOAc=3:3:97により5b4mg、26が得られた。5b:1HNMR500MHz、CDCl3δ8.07s、1H、7.52d、J=7.66Hz、1H、7.17-7.08m、3H、6.62s、1H、6.11s、1H、5.86-5.83m、1H、5.48s、1H、5.28d、J=9.9Hz、1H、4.07-4.01m、2H、3.94t、J=14.7Hz、1H、3.80s、3H、3.79s、1H、3.78s、3H、3.73s、2H、3.67-3.61m、2H、3.41-3.36m、2H、3.30-3.28m、2H、3.15-3.13m、2H、2.83-2.80m、3H、2.71s、3H、2.65s、1H、2.46-2.42m、2H、2.32-2.30m、2H、2.20-2.15m、1H、2.10s、3H、1.88-1.77m、2H、1.50-1.40m、2H、1.33-1.30m、2H、1.11t、J=6.4Hz、3H、0.88t、J=7.3Hz、3H、0.80t、J=7.2Hz、3H;IR膜νmax3467、2927、1737、1226、1039、735cm1;HRMSESI-TOFm/z825.4422C47H60N4O9H、825.4433を必要とした;[α]23D37c0.14、CHCl3。塩化鉄III六水和物53mg、0.20mmolを、CF3CH2OH0.14mL、0.1Nの水性HCl0.74mL及びH2O0.74mL中のビンドリン3、18mg、0.04mmol及び612mg、0.04mmolの溶液に25°C、Ar下で添加した。反応混合物を2時間にわたって25°Cで撹拌した。溶液を0°Cにまで冷却し、H2O0.1mL中のNaBH41.5mg、0.04mmolの溶液を添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、30の水性NH4OH0.5mLの添加によりクエンチを行った。混合物を、CH2Cl2中の10のMeOHで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィSiO2、0-10MeOH/EtOAcによる精製で6a57mg、95が得られた。6a:1HNMR600MHz、CDCl3δ7.53brs、1H、7.16-6.99m、3H、6.89d、J=8.2Hz、1H、6.29dd、J=8.2、2.2Hz、1H、6.07d、J=2.2Hz、1H、5.94-5.89m、1H、5.85dd、J=10.2、4.9Hz、1H、5.45s、2H、5.27-5.23m、2H、3.79s、1H、3.787s、3H、3.782s、3H、3.75s、1H、3.66s、1H、3.61-3.56m、2H、3.51-3.47m、1H、3.44-3.40m、1H、3.32s、1H、3.13-3.10m、1H、2.68s、1H、2.67s、3H、2.66s、2H、2.55-2.49m、1H、2.41-2.26m、2H、2.17s、2H、2.09s、1H、2.07s、3H、1.66-1.62m、2H、1.27-1.25m、2H、0.88t、J=5.3Hz、3H、0.49t、J=7.4Hz、3H;IR膜νmax3454、2961、1737、1230、1039、732cm1;HRMSESI-TOFm/z760.4089C45H53N5O6H、760.4068を必要とした;[α]23D9c0.14、CHCl3。H2O100mL中のシュウ酸鉄III六水和物122mg、0.25mmolの溶液を0°Cにまで冷却し、混合物を10分間にわたって空気でバブリングした。CF3CH2OH0.12mL、0.1Nの水性HCl0.6mL及びH2O0.6mLに溶解させた化合物6a19mg、0.025mmolの溶液をピペットでこの水性シュウ酸鉄III溶液に移し、H2O1.2mL中のNaBH419mg、0.5mmolを混合物に0°Cで添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、30の水性NH4OH3mLの添加によりクエンチを行った。混合物を、CH2Cl2中の10のMeOHで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、Et3N:MeOH:EtOAc=3:3:97により6b2.9mg、15が得られた。6b:1HNMR500MHz、CDCl3δ8.22brs、1H、7.55-7.51m、1H、7.23-7.21m、3H、7.08-7.07m、1H、6.98d、J=6.1Hz、1H、6.14s、1H、6.05s、1H、5.96-5.91m、1H、5.82-5.81m、1H、5.51-5.39m、2H、5.29s、1H、5.24d、J=10.7Hz、1H、5.18s、1H、4.06t、J=6.7Hz、1H、3.83s、1H、3.81s、3H、3.80s、3H、3.68-3.63m、1H、3.58-3.56m、2H、3.41d、J=6.5Hz、1H、3.38-3.33m、2H、3.15-3.05m、1H、2.85-2.81m、1H、2.74s、3H、2.68s、1H、2.65s、1H、2.53-2.46m、3H、2.42-2.40m、1H、2.08s、3H、2.02-2.00m、1H、1.71-1.66m、1H、1.62-1.58m、1H、1.42-1.36m、2H、0.88t、J=7.3Hz、3H、0.75t、J=7.3Hz、3H;IR膜νmax3455、2927、1740、1615、1459、1241、1040、740cm1;HRMSESI-TOFm/z778.4182C45H55N5O7H、778.7174を必要とした;[α]23D-18c0.17、CHCl3.塩化鉄III六水和物61mg、0.22mmolを、CF3CH2OH0.17mL、0.1Nの水性HCl0.84mL及びH2O0.84mL中のビンドリン3、20mg、0.045mmol及び714mg、0.045mmolの溶液に25°C、Ar下で添加した。反応混合物を2時間にわたって25°Cで撹拌した。溶液を0°Cにまで冷却し、H2O0.1mL中のNaBH41.7mg、0.045mmolの溶液を添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、30の水性NH4OH0.5mLの添加によりクエンチを行った。混合物を、CH2Cl2中の10のMeOHで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィSiO2、0-10MeOH/EtOAcによる精製で7a29mg、79が得られた。7a:1HNMR500MHz、CDCl3δ9.84brs、1H、8.37s、1H、7.52d、J=7.7Hz、1H、7.21-7.09m、3H、6.73brs、1H、6.14s、1H、5.83dd、J=9.3、4.4Hz、1H、5.47brs、2H、5.45s、2H、5.26d、J=9.7Hz、1H、5.22s、1H、3.82s、3H、3.79s、3H、3.49-3.29m、6H、3.19-3.11m、2H、2.99-2.97m、1H、2.96-2.80m、2H、2.79s、1H、2.71s、3H、2.63s、1H、2.46-2.42m、2H、2.22-2.15m、1H、2.10s、3H、1.96-1.89m、2H、1.77-1.68m、2H、1.67-1.58m、1H、1.42-1.34m、1H、0.98t、J=7.5Hz、3H、0.93t、J=7.4Hz、3H;IR膜νmax3366、2963、1742、1674、1241、1040、748cm1;HRMSESI-TOFm/z778.4165C45H55N5O7H、778.4174を必要とした;[α]23D23c0.82、CHCl3。塩化鉄III六水和物64mg、0.24mmolを、CF3CH2OH0.18mL、0.1Nの水性HCl0.89mL及びH2O0.89mL中のビンドリン3、22mg、0.0483mmol及び715.3mg、0.048mmolの溶液に25°C、Ar下で添加した。反応混合物を2時間にわたって25°Cで撹拌した。その間、別のフラスコにおいて、H2O199mL中のシュウ酸鉄III六水和物230mg、0.48mmolの溶液を0°Cにまで冷却し、混合物を10分間にわたって空気でバブリングした。カップリング溶液をピペットでこの水性シュウ酸鉄III溶液に移し、H2O2.0mL中のNaBH436mg、0.94mmolを混合物に0°Cで添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、30の水性NH4OH3mLの添加によりクエンチを行った。混合物を、CH2Cl2中の10のMeOHで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、Et3N:MeOH:EtOAc=3:3:97により7b4.2mg、11が得られた。7b:1HNMR500MHz、CDCl3δ8.64brs、1H、7.48d、J=7.8Hz、1H、7.18-7.13m、3H、7.08t、J=7.5Hz、1H、6.87-6.85brs、1H、6.13s、1H、5.82dd、J=10.3、4.2Hz、1H、5.45s、1H、5.23d、J=10.4Hz、1H、4.25-4.17m、2H、4.06dd、J=6.77Hz、1H、3.79s、6H、3.76s、1H、3.67-3.62m、2H、3.55-3.50m、2H、3.37dd、J=16.1、5.4Hz、1H、3.31-3.20m、2H、3.08-3.05m、2H、2.95-2.91m、2H、2.81d、J=16.3Hz、1H、2.72s、3H、2.61s、1H、2.46-2.42m、2H、2.25-2.19m、2H、2.09s、3H、2.07-2.00m、2H、1.77-1.69m、1H、1.56-1.53m、1H、1.38-1.35m、1H、1.31-1.30m、2H、0.92t、J=8.7Hz、3H、0.86t、J=7.3Hz、3H;IR膜νmax3415、2962、1740、1668、1612、1228、1035、732cm1;HRMSESI-TOFm/z796.4275C45H57N5O8H、796.4280を必要とした;[α]23D25c0.15、CHCl3。塩化鉄III六水和物41mg、0.15mmolを、CF3CH2OH0.11mL、0.1Nの水性HCl0.57mL及びH2O0.57mL中のビンドリン3、14mg、0.03mmol及び89.2mg、0.03mmolの溶液に25°C、Ar下で添加した。反応混合物を2時間にわたって25°Cで撹拌した。溶液を0°Cにまで冷却し、H2O0.1mL中のNaBH41.1mg、0.03mmolの溶液を添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、30の水性NH4OH0.5mLの添加によりクエンチを行った。混合物を、CH2Cl2中の10のMeOHで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィSiO2、0-10MeOH/EtOAcによる精製で8a30mg、49が得られた。8a:1HNMR600MHz、C6D6δ9.59s、1H、8.99s、1H、7.51d、J=8.0Hz、1H、7.13-7.03m、3H、6.61s、1H、6.17s、1H、5.90dd、J=9.9、3.9Hz、1H、5.47s、1H、5.27d、J=10.2Hz、1H、4.06d、J=6.7Hz、1H、4.03s、1H、3.84s、1H、3.80s、3H、3.76s、3H、3.67-3.62m、2H、3.50-3.48m、1H、3.41-3.39m、2H、3.28-3.26m、2H、3.10-3.04m、2H、2.90-2.87m、1H、2.73s、1H、2.67s、3H、2.58-2.53m、2H、2.30-2.25m、3H、2.10s、3H、1.96s、1H、1.95-1.93m、2H、1.85-1.82m、1H、1.61-1.58m、1H、1.39-1.35m、1H、1.04t、J=7.3Hz、3H、0.78t、J=7.2Hz、3H;IR膜νmax3456、2930、1738、1240、1041、737cm1;HRMSESI-TOFm/z763.4066C45H54N4O7H、763.4065を必要とした;[α]23D19c0.32、CHCl3。H2O33mL中のシュウ酸鉄III六水和物38mg、0.08mmolの溶液を0°Cにまで冷却し、混合物を10分間にわたって空気でバブリングした。CF3CH2OH38μL、0.1Nの水性HCl0.19mL及びH2O0.19mLに溶解させた化合物8a6mg、7.7μmolの溶液をピペットでこの水性シュウ酸鉄III溶液に移し、H2O0.1mL中のNaBH46mg、0.16mmolを混合物に0°Cで添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、30の水性NH4OH1mLの添加によりクエンチを行った。混合物を、CH2Cl2中の10のMeOHで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、Et3N:MeOH:EtOAc=3:3:97により11b1.5mg、24が得られた。11b:1HNMR500MHz、CDCl3δ9.10s、1H、8.47s、1H、7.63d、J=8.2Hz、1H、7.39d、J=4.0Hz、1H、7.19-7.08m、3H、6.10d、J=14.6Hz、1H、5.81-5.76m、1H、5.47-5.39m、1H、5.28-5.21m、1H、5.11d、J=9.2Hz、1H、4.80d、J=11.1Hz、1H、4.06t、J=6.6Hz、1H、4.03s、1H、3.93s、1H、3.81s、3H、3.78s、3H、3.67-3.64m、1H、3.62s、1H、3.60-3.54m、2H、3.46s、1H、3.41dd、J=10.3、3.6Hz、1H、3.01d、J=13.8Hz、1H、2.90s、1H、2.81s、1H、2.72s、3H、2.67-2.62m、2H、2.45-2.40m、2H、2.32s、1H、2.25-2.21m、1H、2.09s、3H、1.66-1.57m、3H、1.42-1.29m、6H、1.00t、J=7.4Hz、3H、0.91t、J=6.6Hz、3H;IR膜νmax3367、2925、1735、1615、1238、1039、733cm1;HRMSESI-TOFm/z783.4333C45H58N4O8H、783.4327を必要とした;[α]23D32c0.12、CHCl3.化合物14CHCl31.0mL及びAcOH1.0mL中のカタランチン4、46.9mg、0.14mmol、1当量の溶液をHNO329μL、0.28mmol、2当量で-20°Cで処理した。-20°Cで2時間にわたって撹拌した後、反応混合物を、飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチした。有機物質をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、EtOAcにより10-ニトロカタランチン14、24.1mg、0.063mmol、45が黄色の固形物として得られた。14:1HNMR500MHz、CDCl3δ8.34brs、1H、8.20d、J=2.0Hz、1H、7.99dd、J=9.0、2.0Hz、1H、7.49d、J=9.0Hz、1H、5.97-5.93m、1H、4.18s、1H、3.78s、3H、3.51-3.50m、1H、3.49-3.48m、2H、2.94-2.82m、3H、2.36-2.24m、1H、2.16-2.06m、1H、1.78d、J=11.5Hz、1H、1.08t、J=7.0Hz、3H;13CNMR125MHz、CDCl3δ173.5、149.1、143.0、142.9、133.7、133.2、123.7、118.0、115.2、112.3、107.4、61.8、56.0、52.6、49.3、38.4、30.6、29.7、26.2、21.3、10.7;IR膜νmax3349、2960、1737、1509、1331cm1;HRESI-TOFMSm/z382.1748C21H23N3O4H、382.1761を必要とした;[α]D239.5c0.2、アセトン。化合物25アセトン3.5mL、MeOH3.5mL及びH2O3.5mL中の10-ニトロカタランチン14、271mg、0.71mmol、1当量の溶液をFe1.98g、35.5mmol、50当量及びNH4Cl2.03g、37.9mmol、70当量で処理した。室温で1時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、28~30の水性NH4OHの添加によりクエンチした。懸濁液をセライトのプラグを通して濾過したEtOAcリンス。有機物質をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、EtOAcにより10-アミノカタランチン25、154mg、0.063mmol、62が得られた。25:1HNMR500MHz、CDCl3δ7.50brs、1H、7.24d、J=8.5Hz、1H、6.55dd、J=8.5、2.0Hz、1H、6.51d、J=2.0Hz、1H、5.95-5.90m、1H、4.17d、J=1.5Hz、1H、3.71s、3H、3.55ddd、J=14.0、10.5、4.0Hz、1H、3.34dt、J=13.5、4.5Hz、1H、3.21ddd、J=16.5、10.5、4.5Hz、1H、2.90-2.80m、3H、2.74-2.67m、2H、2.38-2.26m、1H、2.16-2.05m、1H、1.76d、J=10.5Hz、1H、1.07t、J=7.5Hz、3H;13CNMR125MHz、CDCl3δ174.2、149.3、142.1、136.3、134.0、123.6、122.4、118.8、110.4、110.0、96.1、61.8、55.0、53.1、52.2、49.3、38.6、30.7、26.1、21.3、10.6;IR膜νmax3367、2843、1714、1630、1459、906、724cm1;HRESI-TOFMSm/z352.2018C21H25N3O2H、352.2019を必要とした;[α]D2318c0.7、CHCl3。無水CH3CN1.3mL中の10-アミノカタランチン25、27.3mg、0.078mmol、1当量を0°Cにまで冷却し、HBF419μL、0.10mmol、純度90、1.3当量を滴加した。反応混合物を15分間にわたって0°Cで撹拌し、次に室温にまで温め、30分間にわたって撹拌した。反応混合物を0°Cにまで再冷却し、t-ブチルニトリル12μL、0.10mmol、48水性、1.3当量を滴加した。反応混合物を1時間にわたって0°Cで撹拌し、次にカニューレCH3CNリンスを介してH2O13mL中のCuCl385mg、3.9mmol、50当量及びCuCl2621mg、4.7mmol、60当量の懸濁液に0°Cで滴加した。懸濁液は速やかに室温にまで温まるにまかせられ、45分間にわたって撹拌した。反応混合物を、飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチした。有機物質をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、50-100EtOAc-ヘキサン、グラジエントにより10-クロロカタランチン18、16.3mg、0.044mmol、57が得られた。18:1HNMR500MHz、CDCl3δ7.66brs、1H、7.36d、J=8.5Hz、1H、7.22d、J=2.0Hz、1H、7.06dd、J=8.5、2.0Hz、1H、5.93d、J=4.5Hz、1H、4.16s、1H、3.73s、3H、3.55ddd、J=14.5、10.5、4.0Hz、1H、3.36dt、J=14.0、4.5Hz、1H、3.26ddd、J=16.5、10.5、4.5Hz、1H、2.90-2.80m、3H、2.75-2.67m、2H、2.35-2.25m、1H、2.15-2.05m、1H、1.76dd、J=12.5、2.0Hz、1H、1.07t、J=7.0Hz、3H;13CNMR125MHz、CDCl3δ174.0、149.3、137.1、135.3、127.7、127.6、123.6、120.1、119.1、110.9、110.4、61.8、55.4、52.9、52.4、49.2、38.7、30.7、26.2、21.3、10.7;IR膜νmax3366、2963、1712、1461、1266、1078、909、731cm1;HRESI-TOFMSm/z371.1524C21H23ClN2O2H、371.1521を必要とした;[α]D2311c1.2、CHCl3。無水CH3CN0.84mL中の10-アミノカタランチン25、29.6mg、0.084mmol、1当量を0°Cにまで冷却し、HBF420μL、0.09mmol、純度90、1.1当量を滴加した。反応混合物を15分間にわたって0°Cで撹拌し、次に室温にまで温め、30分間にわたって撹拌した。反応混合物を0°Cにまで再冷却し、t-ブチルニトリル9μL、0.09mmol、48水性、1.1当量を滴加した。反応混合物を1時間にわたって0°Cで撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をメシチレン0.84mLに懸濁させた。懸濁液を140°Cにまで温め、1時間にわたって撹拌した。反応混合物を0°Cにまで冷却した後、飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチを行った。有機物質をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、33-100EtOAc-ヘキサン、グラジエントにより10-フルオロカタランチン19、7.7mg、0.022mmol、26が得られた。19:1HNMR600MHz、CDCl3δ7.62brs、1H、7.37t、J=6.0Hz、1H、6.91d、J=9.6Hz、1H、6.85t、J=9.0Hz、1H、5.92d、J=6.0Hz、1H、4.15s、1H、3.74s、3H、3.58-3.50m、1H、3.37dt、J=13.8、4.2Hz、1H、3.27ddd、J=15.6、10.8、4.2Hz、1H、2.90-2.80m、3H、2.75-2.67m、2H、2.35-2.25m、1H、2.15-2.05m、1H、1.77d、J=12.6Hz、1H、1.06t、J=7.2Hz、3H;13CNMR150MHz、CDCl3δ174.1、159.8d、J=236Hz、149.4、136.6、134.8d、J=12.3Hz、125.6、123.5、118.9d、J=9.9Hz、110.7、108.0d、J=24.2Hz、96.9d、J=24.1Hz、61.9、55.4、52.9、52.4、49.1、38.8、30.7、26.2、21.4、10.6;IR膜νmax3364、2924、1729、1461、1264、750cm1;HRESI-TOFMSm/z355.1818C21H23FN2O2H、355.1816を必要とした;[α]D2312.5c0.84、CHCl3。CH2Cl20.2mL中のカタランチン4、33.9mg、0.10mmol、1当量の溶液を、TFA0.2mL及びNBSN-ブロモスクシンイミド、17.9mg、0.10mmol、1.0当量で-40°Cで処理した。反応混合物を-40°Cで2時間にわたって撹拌した後、反応混合物を、飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチした。有機物質をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、EtOAcにより10-ブロモカタランチン17、7.4mg、0.018mmol、18が得られた。17:1HNMR600MHz、CDCl3δ7.72brs、1H、7.59s、1H、7.21dd、J=8.4、1.8Hz、1H、7.10d、J=8.4Hz、1H、5.95-5.90m、1H、4.15s、1H、3.74s、3H、3.53ddd、J=13.8、10.2、3.6Hz、1H、3.36dt、J=13.8、4.2Hz、1H、3.24ddd、J=16.2、10.3、4.3Hz、1H、2.90-2.78m、3H、2.76-2.68m、2H、2.35-2.25m、1H、2.14-2.05m、1H、1.76d、J=10.8Hz、1H、1.06t、J=7.2Hz、3H;13CNMR150MHz、CDCl3δ173.9、149.3、137.8、133.5、130.8、124.6、123.6、120.9、112.7、111.9、110.4、61.8、55.4、52.8、52.5、49.2、38.7、30.6、26.1、21.2、10.6;IR膜νmax3363、2960、1725、1464、1265、1079、731cm1;HRESI-TOFMSm/z415.1017C21H23BrN2O2H、415.1016を必要とした;[α]D2320c0.8、CHCl3.化合物16CH3NO25.4mL中のカタランチン4、916mg、2.7mmol、1当量の溶液を、TFA5.4mL及びNISN-ヨードスクシンイミド、916mg、4.1mmol、1.5当量で-40°Cで処理した。反応混合物を-40°Cで2時間にわたって撹拌した後、混合物を、飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチした。有機物質をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、10-50EtOAc-ヘキサン、グラジエントにより10-ヨードカタランチン16、693mg、1.5mmol、55が得られた。16:1HNMR500MHz、CDCl3δ7.81brs、1H、7.80s、1H、7.38dd、J=8.5、1.5Hz、1H、7.00d、J=8.5Hz、1H、5.95-5.90m、1H、4.15d、J=1.5Hz、1H、3.74s、3H、3.53ddd、J=14.0、10.5、4.0Hz、1H、3.34dt、J=14.0、4.5Hz、1H、3.23ddd、J=15.0、10.5、4.5Hz、1H、2.86-2.79m、3H、2.74-2.67m、2H、2.35-2.26m、1H、2.15-2.05m、1H、1.74dd、J=14.0、3.5Hz、1H、1.07t、J=7.0Hz、3H;13CNMR125MHz、CDCl3δ173.9、149.3、137.4、133.9、131.6、130.0、127.2、123.6、112.4、110.2、82.7、61.8、55.4、52.8、52.4、49.2、38.7、30.6、26.1、21.2、10.6;IR膜νmax3366、2960、1712、1462、1267、752cm1;HRESI-TOFMSm/z463.0879C21H23IN2O2H、463.0877を必要とした;[α]D2314c1.0、CHCl3。CH3CN0.45mL中の10-ヨードカタランチン16、20.9mg、0.045mmolの溶液を、PdPPh347.8mg、0.0068mmol、15mol、CuI2.6mg、0.014mmol、30mol及びKCN8.8mg、0.14mmol、3当量で室温で処理した。反応混合物を80°Cで30分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、水の添加によりクエンチした。有機物質をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、50EtOAc-ヘキサンにより10-シアノカタランチン15、15.5mg、0.043mmol、95が得られた。15:1HNMR600MHz、CDCl3δ8.09brs、1H、7.81s、1H、7.36dd、J=8.4、1.2Hz、1H、7.28d、J=8.4Hz、1H、5.93d、J=4.8Hz、1H、4.15s、1H、3.75s、3H、3.55ddd、J=14.4、10.8、4.2Hz、1H、3.37dt、J=13.8、4.2Hz、1H、3.28ddd、J=15.0、10.8、4.2Hz、1H、2.90-2.82m、3H、2.76-2.70m、2H、2.34-2.24m、1H、2.14-2.02m、1H、1.76d、J=11.4Hz、1H、1.06t、J=7.2Hz、3H;13CNMR150MHz、CDCl3δ174.7、150.1、139.8、137.5、129.8、125.7、124.7、124.5、121.7、112.4、112.1、103.3、62.8、56.4、53.5、53.4、50.0、39.6、31.5、27.1、22.1、11.6;IR膜νmax3338、2960、2218、1730、1474、1266、732cm1;HRESI-TOFMSm/z362.1863C22H23N3O2H、362.1863を必要とした;[α]D2311c0.2、CHCl3。DMF0.66mL中の10-ヨードカタランチン16、30.4mg、0.066mmol、1当量の溶液をMeSNa18.6mg、0.26mmol、4当量及びPddppfCl214.4mg、0.020mmol、30molで室温で処理した。反応混合物を80°Cで6時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、水の添加によりクエンチした。有機物質をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、50EtOAc-ヘキサンにより10-メチルチオカタランチン20、14.9mg、0.039mmol、59が得られた。20:1HNMR500MHz、CDCl3δ7.67brs、1H、7.51s、1H、7.19dd、J=8.0、1.5Hz、1H、7.16d、J=8.5Hz、1H、5.92d、J=4.5Hz、1H、4.16s、1H、3.73s、3H、3.55ddd、J=14.5、10.5、4.0Hz、1H、3.36dt、J=14.0、5.0Hz、1H、3.27ddd、J=15.0、10.5、4.5Hz、1H、2.92-2.80m、3H、2.75-2.68m、2H、2.50s、3H、2.37-2.25m、1H、2.15-2.05m、1H、1.76d、J=11.0Hz、1H、1.06t、J=7.5Hz、3H;13CNMR125MHz、CDCl3δ174.0、149.3、137.3、133.7、129.7、127.5、124.1、123.6、119.6、111.0、110.4、61.8、55.4、52.9、52.4、49.2、38.6、30.7、26.1、21.3、19.2、10.6;IR膜νmax3368、2960、1713、1461、1266、1079、731cm1;HRESI-TOFMSm/z383.1789C22H26N2O2SH、383.1788を必要とした;[α]D2313c0.7、CHCl3。トルエン2.3mL中の10-ヨードカタランチン16、105mg、0.23mmolの溶液を、PddppfCl224.9mg、0.034mmol、15mol及びAlMe345μL、0.908mmol、4当量、トルエン中の2.0M溶液で室温で処理した。反応混合物を100°Cで2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を0°Cでの水の添加によりクエンチした。有機物質をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、50EtOAc-ヘキサンにより10-メチルカタランチン21、50.2mg、0.14mmol、63が得られた。21:1HNMR500MHz、CDCl3δ7.65brs、1H、7.29s、1H、7.14d、J=8.0Hz、1H、6.99d、J=8.0Hz、1H、5.94d、J=5.0Hz、1H、4.19s、1H、3.74s、3H、3.57ddd、J=14.0、10.5、4.0Hz、1H、3.37dt、J=13.5、4.5Hz、1H、2.28ddd、J=15.5、10.5、4.5Hz、1H、2.94-2.80m、3H、2.75-2.68m、2H、2.46s、3H、2.40-2.28m、1H、2.20-2.08m、1H、1.78d、J=10.5Hz、1H、1.09t、J=7.0Hz、3H;13CNMR125MHz、CDCl3δ174.1、149.4、136.5、133.2、129.1、128.6、123.5、123.3、117.9、110.4、110.2、110.1、61.8、55.4、53.1、52.3、49.3、38.6、30.7、26.1、21.5、21.3、10.6;IR膜νmax3375、2960、1716、1457、1266、752cm1;HRESI-TOFMSm/z351.2068C22H26N2O2H、351.2067を必要とした;[α]D2016c0.6、CHCl3.化合物S1CH3CN1.3mL中の10-ヨードカタランチン16、307mg、0.66mmol、1当量の溶液を、Boc2Oジ-tert-ブチルピロカーボネート、290mg、1.3mmol、2当量、Et3N280μL、2.0mmol、3当量及びDMAP4-ジメチルアミノピリジン、40.6mg、0.33mmol、50molで0°Cで処理した。反応混合物を60°Cで12時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を水の添加によりクエンチした。有機物質をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、50EtOAc-ヘキサンによりN-tert-ブチルオキシカルボニル-10-ヨードカタランチンS1、242mg、0.43mmol、65が得られた。S1:1HNMR500MHz、CDCl3δ7.80d、J=1.5Hz、1H、7.66d、J=8.5Hz、1H、7.52dd、J=9.0、2.0Hz、1H、5.97d、J=6.5Hz、1H、4.14s、1H、3.64dt、J=15.0、4.2Hz、1H、3.53s、3H、3.19ddd、J=17.0、14.0、6.0Hz、1H、3.03dt、J=8.0、3.0Hz、1H、2.92-2.81m、2H、2.78dt、J=13.0、2.5Hz、1H、2.65-2.60m、1H、2.47d、J=8.5Hz、1H、2.38-2.28m、1H、1.94-1.85m、1H、1.68dd、J=13.5、2.5Hz、1H、1.62s、9H、1.08t、J=7.5Hz、3H;13CNMR125MHz、CDCl3δ172.5、150.0、147.2、140.4、134.5、132.4、131.9、127.2、123.3、117.6、117.3、86.0、84.4、58.6、55.9、52.8、52.0、38.4、31.5、28.1、26.7、21.8、10.3;IR膜νmax2937、1735、1454、1353、1315、1136、730cm1;HRESI-TOFMSm/z563.1402C26H31IN2O4H、562.1401を必要とした;[α]D2319c0.6、CHCl3。化合物S2DMF3.0mL中のS161.1mg、0.11mmol、1当量の溶液を、酢酸カリウム106mg、1.1mmol、10当量及びビスピナコラトジボロン138mg、0.55mmol、5当量で室温で処理した。混合物を10分間にわたってArでバブリングした。反応混合物をPddppfCl217.8mg、0.0218mmol、20molで室温で処理した。反応混合物を80°Cで16時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、0°Cでの水の添加によりクエンチした。有機物質をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、50EtOAc-ヘキサンによりS254.5mg、0.097mmol、89が得られた。S2:1HNMR500MHz、CDCl3δ7.97s、1H、7.88d、J=8.0Hz、1H、7.70d、J=8.5Hz、1H、5.95d、J=6.5Hz、1H、4.16s、1H、3.62ddd、J=11.5、4.5、3.0Hz、1H、3.51s、3H、3.21ddd、J=16.0、13.5、5.0Hz、1H、3.09dt、J=19.2、3.5Hz、1H、3.01dt、J=8.5、3.0Hz、1H、2.85dt、J=4.0、12.5Hz、1H、2.76dt、J=13.5、3.0Hz、1H、2.64-2.58m、1H、2.45d、J=8.0Hz、1H、2.28-2.18m、1H、1.94-1.85m、1H、1.69dd、J=13.0、3.0Hz、1H、1.60s、9H、1.35s、12H、1.06t、J=7.5Hz、3H;13CNMR125MHz、CDCl3δ172.7、150.2、147.3、139.4、137.2、130.3、129.0、125.3、123.1、118.7、114.6、83.9、83.5、58.6、55.8、52.8、51.8、38.4、31.5、28.0、26.6、24.8、22.5、21.7、10.2;IR膜νmax2976、1735、1322、1137、730cm1;HRESI-TOFMSm/z563.3288C32H43N2O6H、563.3288を必要とした;[α]D2322c0.5、CHCl3。化合物S3THF0.57mL及び水性NaOH0.57mL、2溶液中のS232.3mg、0.057mmolの溶液を、H2O256μL、0.57mmol、35溶液、10当量で室温で処理した。反応混合物を室温で12時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、飽和NH4Cl/NH4OH緩衝液の添加によりクエンチした。有機物質をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、50EtOAc-ヘキサンによりN-tert-ブチルオキシカルボニル-10-ヒドロキシカタランチンS3、19.2mg、0.042mmol、74が得られた。S3:1HNMR600MHz、CDCl3δ7.67d、J=8.4Hz、1H、6.82d、J=1.8Hz、1H、6.73d、J=8.4Hz、1H、5.99d、J=6.0Hz、1H、4.19s、1H、3.69-3.60m、1H、3.56s、3H、3.20-3.12m、1H、3.10-3.04m、1H、2.90-2.77m、3H、2.66s、1H、2.48d、J=8.4Hz、1H、2.30-2.20m、1H、1.95-1.84m、1H、1.70d、J=11.4Hz、1H、1.61s、9H、1.06t、J=7.2Hz、3H;13CNMR150MHz、CDCl3δ173.4、152.0、150.3、147.1、139.8、130.5、129.4、123.5、118.5、116.2、113.0、103.6、83.6、58.7、53.3、52.0、38.2、31.5、28.1、26.7、21.9、10.3;IR膜νmax3372、2939、1725、1458、1347、1126、729cm1;HRESI-TOFMSm/z453.2379C26H32N2O5H、453.2384を必要とした;[α]D2327c0.9、CHCl3。化合物23CH2Cl21.2mL中の化合物S354.9mg、0.12mmolの溶液を、TFA1.2mLで0°Cで処理した。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチした。有機物質をCH2Cl2で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、EtOAcにより10-ヒドロキシカタランチン23、17.9mg、0.051mmol、42が得られた。23:1HNMR500MHz、CDCl3δ7.52brs、1H、7.07d、J=8.5Hz、1H、6.87d、J=2.0Hz、1H、6.70dd、J=9.0、2.5Hz、1H、5.93d、J=4.5Hz、1H、4.17s、1H、3.73s、3H、3.58-3.50m、1H、3.36dt、J=14.0、4.5Hz、1H、3.22ddd、J=16.0、10.5、4.0Hz、1H、2.90-2.78m、3H、2.77-2.68m、2H、2.36-2.27m、1H、2.15-2.05m、1H、1.77d、J=11.0Hz、1H、1.05t、J=7.5Hz、3H;13CNMR125MHz、CDCl3δ174.0、149.8、149.3、137.4、130.0、129.8、123.7、111.5、111.1、110.2、103.0、62.0、55.3、53.1、52.4、49.6、38.5、30.6、26.1、21.3、10.6;IR膜νmax3380、2962、1726、1455、1220、732cm1;HRESI-TOFMSm/z353.1871C21H24N2O3H、353.1860を必要とした;[α]D2316c1.0、CHCl3。化合物22DMF0.26mL中の化合物S360.7mg、0.13mmol、1当量の溶液を、NaH4.6mg、2.0mmol、1.5当量で0°Cで処理した。反応混合物を0°Cで10分間にわたって撹拌した後、MeI17μL、0.27mmol、2当量を得られた混合物に添加した。反応混合物を0°Cで10分間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、飽和水性NH4Cl/NH4OH緩衝液の添加によりクエンチした。有機物質をEtOAcで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮することによって化合物S4を得た。S4のCH2Cl21.2mL溶液を、TFA1.2mLで0°Cで処理した。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を、飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチした。有機物質をCH2Cl2で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、EtOAcにより10-メトキシカタランチン22、14.2mg、0.039mmol、2段階で29が得られた。22:1HNMR500MHz、CDCl3δ7.52s、1H、7.12d、J=8.5Hz、1H、6.93d、J=2.5Hz、1H、6.80dd、J=9.0、2.5Hz、1H、5.92d、J=5.0Hz、1H、4.16s、1H、3.85s、3H、3.73s、3H、3.55ddd、J=14.0、10.5、3.5Hz、1H、3.38dt、J=14.0、5.0Hz、1H、3.27ddd、J=16.5、11.0、4.5Hz、1H、2.89-2.80m、3H、2.75-2.67m、2H、2.35-2.26m、1H、2.16-2.06m、1H、1.81-1.74m、1H、1.06t、J=7.5Hz、3H;13CNMR125MHz、CDCl3δ174.1、154.1、149.4、137.3、130.0、129.4、123.5、111.8、111.2、110.6、100.5、62.0、56.0、55.5、53.0、52.3、49.2、38.6、30.7、26.2、21.4、10.6;IR膜νmax3378、2947、1716、1486、1218、1137、753cm1;HRESI-TOFMSm/z367.2018C22H26N2O3H、367.2016を必要とした;[α]D2315c0.7、CHCl3。塩化鉄III六水和物38.1mg、0.14mmol、5当量を、CF3CH2OH0.12mL、0.1Nの水性HCl0.6mL及びH2O0.6mL中の--ビンドリン3、12.9mg、0.028mmol、1当量及び10-シアノカタランチン15、10.2mg、0.028mmol、1当量の溶液に室温で添加した。反応混合物を20時間にわたって室温で撹拌した後、0°Cにまで冷却し、H2O0.5mL中のNaBH41.1mg、0.028mmol、1当量を添加した。得られた混合物を30分間にわたって0°Cで撹拌した後、28~30のNH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、EtOAcにより10’-シアノヒドロビンブラスチン15a、1.7mg、0.0021mmol、7が白色の固形物として得られた。15a:1HNMR500MHz、CDCl3δ9.72brs、1H、8.32s、1H、7.85s、1H、7.38dd、J=8.5、1.5Hz、1H、7.13d、J=8.0Hz、1H、6.44s、1H、6.12s、1H、5.87dd、J=10.0、5.0Hz、1H、5.46brs、1H、5.44s、1H、5.30d、J=10.5Hz、1H、3.82s、3H、3.80s、3H、3.73s、1H、3.65s、3H、3.53brd、J=16.5Hz、1H、3.45-3.15m、6H、3.05-2.95m、2H、2.78d、J=16.5Hz、2H、2.71s、3H、2.58s、1H、2.68-2.58m、2H、2.48-2.37m、2H、2.10s、3H、1.92dd、J=12.0、7.0Hz、2H、1.85-1.75m、2H、1.40-1.25m、2H、0.99t、J=7.5Hz、3H、0.73t、J=7.0Hz、3H;IR膜νmax3460、2960、2218、1741、1614、1460、1232、1041、750cm1;HRESI-TOFm/z818.4120C47H55N5O8H、818.4123を必要とした;[α]D235c0.8、CHCl3。この反応を2時間にわたって室温で行うと、微量の15a0~3しか検出されなかった。塩化鉄III六水和物80.1mg、0.30mmol、5当量を、CF3CH2OH1.2mL、0.1Nの水性HCl1.2mL及びH2O1.2mL中の--ビンドリン3、27.1mg、0.059mmol、1当量及び10-ヨードカタランチン16、27.4mg、0.059mmol、1当量の溶液に室温、Ar下で添加した。反応混合物を2時間にわたって室温で撹拌した後、0°Cにまで冷却し、H2O0.5mL中のNaBH42.2mg、0.059mmol、1当量を添加した。得られた混合物を30分間にわたって0°C、Ar下で撹拌した後、28~30のNH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、EtOAcにより10’-ヨードアンヒドロビンブラスチン16a、15.8mg、0.017mmol、29が白色の固形物として得られた。16a:1HNMR400MHz、CDCl3δ9.74brs、1H、8.07brs、1H、7.82d、J=1.2Hz、1H、7.40dd、J=8.8、1.6Hz、1H、6.89d、J=8.4Hz、1H、6.48s、1H、6.11s、1H、5.86dd、J=10.4、3.6Hz、1H、5.47brs、1H、5.44s、1H、5.29d、J=10.0Hz、1H、3.81s、3H、3.79s、3H、3.72s、1H、3.63s、3H、3.54brd、J=17.2Hz、1H、3.45-3.15m、6H、3.04-2.92m、2H、2.81d、J=16.0Hz、2H、2.71s、3H、2.62s、1H、2.64-2.58m、1H、2.48-2.37m、2H、2.20-2.08m、1H、2.10s、3H、1.92dd、J=12.0、7.0Hz、2H、1.85-1.70m、2H、1.38-1.25m、2H、0.99t、J=7.6Hz、3H、0.75t、J=7.2Hz、3H;IR膜νmax3451、2958、1741、1615、1461、1243、1042、750cm1;HRESI-TOFMSm/z919.3109C46H55IN4O8H、919.3137を必要とした;[α]D230.1c1.0、CHCl3。この反応を20時間又は60時間にわたって室温で行うと、化合物16aが収率40又は48でそれぞれ単離された。塩化鉄III六水和物66.0mg、0.24mmol、5当量を、CF3CH2OH0.98mL、0.1Nの水性HCl0.98mL及びH2O0.98mL中の--ビンドリン3、22.3mg、0.049mmol、1当量及び10-ブロモカタランチン17、20.2mg、0.049mmol、1当量の溶液に室温で添加した。反応混合物を2時間にわたって室温で撹拌した後、0°Cにまで冷却し、H2O0.5mL中のNaBH41.8mg、0.049mmol、1当量を添加した。得られた混合物を30分間にわたって0°Cで撹拌した後、28~30のNH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、EtOAcにより10’-ブロモアンヒドロビンブラスチン17a、11.5mg、0.013mmol、27が白色の固形物として得られた。17a:1HNMR500MHz、CDCl3δ9.75brs、1H、8.07brs、1H、7.62d、J=1.5Hz、1H、7.23s、1H、6.97d、J=8.5Hz、1H、6.49s、1H、6.11s、1H、5.86dd、J=10.5、4.0Hz、1H、5.46brs、1H、5.45s、1H、5.29d、J=10.0Hz、1H、3.81s、3H、3.79s、3H、3.73s、1H、3.63s、3H、3.53brd、J=16.5Hz、1H、3.42-3.15m、6H、3.05-2.92m、2H、2.81d、J=16.0Hz、2H、2.71s、3H、2.61s、1H、2.64-2.55m、1H、2.46-2.38m、2H、2.20-2.10m、1H、2.10s、3H、1.92dd、J=12.0、7.0Hz、2H、1.85-1.70m、2H、1.44-1.25m、2H、0.99t、J=7.5Hz、3H、0.75t、J=7.0Hz、3H;IR膜νmax2926、1739、1614、1462、1228、1040cm1;HRESI-TOFMSm/z871.3235C46H55BrN4O8H、871.3276を必要とした;[α]D239c0.15、CHCl3。塩化鉄III六水和物20.3mg、0.075mmol、5当量を、CF3CH2OH0.07mL、0.1Nの水性HCl0.35mL及びH2O0.35mL中の--ビンドリン3、6.9mg、0.015mmol、1当量及び10-クロロカタランチン18、5.6mg、0.015mmol、1当量の溶液に室温で添加した。反応混合物を2時間にわたって室温で撹拌した後、0°Cにまで冷却し、H2O0.5mL中のNaBH40.6mg、0.015mmol、1当量を添加した。得られた混合物を30分間にわたって0°Cで撹拌した後、28~30のNH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、EtOAcにより10’-クロロアンヒドロビンブラスチン18a、4.0mg、0.0048mmol、32が白色の固形物として得られた。18a:1HNMR500MHz、CDCl3δ9.75brs、1H、8.02brs、1H、7.40d、J=8.5Hz、1H、7.09s、1H、7.08d、J=9.0Hz、1H、6.52s、1H、6.11s、1H、5.88dd、J=10.5、4.5Hz、1H、5.48brs、1H、5.46s、1H、5.30d、J=10.0Hz、1H、3.81s、3H、3.80s、3H、3.73s、1H、3.63s、3H、3.58-3.50m、1H、3.45-3.16m、6H、3.08-2.95m、2H、2.84d、J=16.0Hz、2H、2.72s、3H、2.65s、1H、2.48-2.38m、2H、2.20-2.10m、1H、2.11s、3H、2.00-1.90m、2H、1.88-1.75m、2H、1.40-1.25m、2H、1.00t、J=7.5Hz、3H、0.77t、J=7.2Hz、3H;IR膜νmax3464、2925、1739、1615、1503、1460、1231、1040、750cm1;HRESI-TOFMSm/z827.3764C46H55ClN4O8H、827.3781を必要とした;[α]D2324c0.2、CHCl3。塩化鉄III六水和物25.9mg、0.096mmol、5当量を、CF3CH2OH0.08mL、0.1Nの水性HCl0.38mL及びH2O0.38mL中の--ビンドリン3、8.8mg、0.019mmol、1当量及び10-フルオロ-カタランチン19、6.8mg、0.019mmol、1当量の溶液に室温で添加した。反応混合物を2時間にわたって室温で撹拌した後、0°Cにまで冷却し、H2O0.5mL中のNaBH40.7mg、0.019mmol、1当量を添加した。得られた混合物を30分間にわたって0°Cで撹拌した後、28~30のNH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、EtOAcにより10’-フルオロアンヒドロビンブラスチン19a、10.1mg、0.012mmol、65が白色の固形物として得られた。19a:1HNMR600MHz、CDCl3δ9.78brs、1H、8.01brs、1H、7.40dd、J=9.0、5.4Hz、1H、6.87dt、J=2.4、9.6Hz、1H、6.78dd、J=9.6、2.4Hz、1H、6.51brs、1H、6.11s、1H、5.88dd、J=10.2、3.6Hz、1H、5.50brs、1H、5.45s、1H、5.30d、J=10.2Hz、1H、3.81s、3H、3.79s、3H、3.73s、1H、3.63s、3H、3.60-3.50m、1H、3.45-3.15m、6H、3.08-2.90m、2H、2.82d、J=15.6Hz、2H、2.71s、3H、2.64s、1H、2.50-2.38m、2H、2.15-2.05m、1H、2.11s、3H、1.98-1.90m、2H、1.86-1.72m、2H、1.40-1.20m、2H、1.00t、J=7.2Hz、3H、0.77t、J=7.2Hz、3H;IR膜νmax3461、2956、1740、1618、1234cm1;HRESI-TOFMSm/z811.4063C46H55FN4O8H、811.4076を必要とした;[α]D2315c1.0、CHCl3。塩化鉄III六水和物62.8mg、0.233mmol、5当量を、CF3CH2OH0.19mL、0.1Nの水性HCl0.93mL及びH2O0.93mL中の--ビンドリン3、21.2mg、0.047mmol、1当量及び10-チオメチルカタランチン20、17.8mg、0.047mmol、1当量の溶液に室温で添加した。反応混合物を2時間にわたって室温で撹拌した後、0°Cにまで冷却し、H2O0.5mL中のNaBH41.8mg、0.047mmol、1当量を添加した。得られた混合物を30分間にわたって0°Cで撹拌した後、28~30のNH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、EtOAcにより10’-チオメチルアンヒドロビンブラスチン20a、27.3mg、0.033mmol、70が白色の固形物として得られた。20a:1HNMR500MHz、CDCl3δ9.76brs、1H、8.03brs、1H、7.50s、1H、7.21dd、J=8.0、1.5Hz、1H、7.06d、J=9.0Hz、1H、6.52brs、1H、6.11s、1H、5.87dd、J=10.5、4.0Hz、1H、5.51brs、1H、5.45s、1H、5.30d、J=10.5Hz、1H、3.82s、3H、3.79s、3H3.73s、1H、3.63s、3H、3.58brd、J=14.0Hz、1H、3.45-3.10m、6H、3.10-2.94m、2H、2.80d、J=13.5Hz、2H、2.71s、3H、2.64s、1H、2.68-2.58m、2H、2.52s、3H、2.50-2.38m、2H、2.10s、3H、2.00-1.90m、2H、1.85-1.72m、2H、1.40-1.25m、2H、1.00t、J=7.5Hz、3H、0.77t、J=7.5Hz、3H;IR膜νmax3566、2961、1739、1614、1461、1228、1041、731cm1;HRESI-TOFMSm/z839.4022C47H58N4O8SH、839.4048を必要とした;[α]D2313c0.2、CHCl3。塩化鉄III六水和物97.3mg、0.36mmol、5当量を、CF3CH2OH0.29mL、0.1Nの水性HCl1.4mL及びH2O1.4mL中の--ビンドリン3、32.9mg、0.072mmol及び10-メチルカタランチン21、25.3mg、0.072mmol、1当量の溶液に室温で添加した。反応混合物を2時間にわたって室温で撹拌した後、0°Cにまで冷却し、H2O0.5mL中のNaBH42.7mg、0.072mmol、1当量を添加した。得られた混合物を30分間にわたって0°Cで撹拌した後、28~30のNH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、EtOAcにより10’-メチルアンヒドロビンブラスチン21a、55.4mg、0.069mmol、95が白色の固形物として得られた。21a:1HNMR600MHz、CDCl3δ9.84brs、1H、7.93brs、1H、7.28s、1H、7.02d、J=7.8Hz、1H、6.98d、J=7.8Hz、1H、6.69s、1H、6.11s、1H、5.85dd、J=9.6、3.6Hz、1H、5.46brs、2H、5.30d、J=9.6Hz、1H、3.81s、3H、3.79s、3H、3.73s、1H、3.61s、3H、3.50d、J=15.0Hz、1H、3.45-3.12m、6H、3.08-2.90m、2H、2.83d、J=14.4Hz、1H、2.72s、3H、2.68s、1H、2.65-2.53m、1H、2.46s、3H、2.46-2.28m、2H、2.22-2.10m、1H、2.11s、3H、2.00-1.88m、2H、1.82-1.70m、2H、1.39-1.21m、2H、0.95t、J=7.8Hz、3H、0.80t、J=6.6Hz、3H;IR膜νmax3467、2958、1740、1615、1501、1458、1432、1370、1228、1041、744cm1;HRESI-TOFMSm/z807.4315C47H58N4O8H、807.4327を必要とした;[α]D2314c0.75、CHCl3。塩化鉄III六水和物30.5mg、0.11mmol、5当量を、CF3CH2OH0.09mL、0.1Nの水性HCl0.45mL及びH2O0.45mL中の--ビンドリン3、10.3mg、0.023mmol、1当量及び10-メトキシカタランチン22、8.3mg、0.023mmol、1当量の溶液に室温、Ar下で添加した。反応混合物を2時間にわたって室温で撹拌した後、0°Cにまで冷却し、H2O0.5mL中のNaBH40.9mg、0.023mmol、1当量を添加した。得られた混合物を30分間にわたって0°C、Ar下で撹拌した後、28~30のNH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、EtOAcにより10’-メトキシアンヒドロビンブラスチン22a、11.5mg、0.014、62が白色の固形物として得られた。22a:1HNMR600MHz、CDCl3δ9.81brs、1H、7.92s、1H、7.02d、J=9.0Hz、1H、6.82s、1H、6.83dd、J=8.4、1.8Hz、1H、6.57brs、1H、6.11s、1H、5.86dd、J=10.2、4.2Hz、1H、5.51brs、1H、5.45s、1H、5.30d、J=10.8Hz、1H、3.86s、3H、3.81s、3H、3.79s、3H、3.73s、1H、3.62s、3H、3.65-3.55m、1H、3.45-3.20m、6H、3.05-2.95m、2H、2.82d、J=16.2Hz、2H、2.71s、3H、2.67s、1H、2.50-2.38m、2H、2.10s、3H、2.00-1.90m、2H、1.85-1.72m、2H、1.40-1.25m、2H、1.00t、J=7.2Hz、3H、0.79t、J=7.2Hz、3H;IR膜νmax3464、2931、1739、1615、1486、1226、1038、732cm1;HRESI-TOFMSm/z823.4265C47H58N4O9H、823.4276を必要とした;[α]D2315c0.6、CHCl3。H2O93mL中のシュウ酸鉄III六水和物112.4mg、0.23mmol、10当量の混合物を2時間にわたって撹拌し、0°Cにまで冷却し、混合物を10分間にわたって空気でバブリングした。H2O0.5mL、0.1Nの水性HCl0.5mL及びCF3CH2OH0.1mL中の10’-ヨードアンヒドロビンブラスチン16a、21.3mg、0.023mmol、1当量の溶液をピペットで混合物に移し、H2O1mL中のNaBH417.6mg、0.464mmol、20当量を混合物に0°Cで添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、28~30の水性NH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2中の10のMeOHで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、Et3N:MeOH:EtOAc=3:3:97により白色の固形物としての10’-ヨードビンブラスチン16b、5.8mg、0.062mmol、27及び10’-ヨードロイロシジン2.3mg、0.0025mmol、11が得られた。16b。16b:1HNMR600MHz、CDCl3δ9.79brs、1H、8.07brs、1H、7.83s、1H、7.39d、J=8.4Hz、1H、6.88d、J=9.0Hz、1H、6.52s、1H、6.09s、1H、5.86dd、J=10.2、4.8Hz、1H、5.46s、1H、5.29d、J=9.6Hz、1H、3.92t、J=13.8Hz、1H、3.79s、6H、3.73s、1H、3.75-3.65m、1H、3.62s、3H、3.45-3.25m、3H、3.11dd、J=13.0、4.8Hz、1H、3.00dd、J=15.0、5.4Hz、1H、2.82s、1H、2.80s、2H、2.70s、3H、2.62s、1H、2.48-2.39m、2H、2.27brd、J=14.4Hz、1H、2.20-2.12m、1H、2.11s、3H、1.85-1.75m、3H、1.55-1.20m、6H、0.89t、J=7.5Hz、3H、0.76t、J=7.2Hz、3H;IR膜νmax3465、2925、1739、1614、1501、1460、1432、1370、1228、1040、750cm1;HRESI-TOFMSm/z937.3228C46H57IN4O9H、937.3243を必要とした;[α]D23-3.4c0.3、CHCl3。H2O41mL中のシュウ酸鉄III六水和物148.2mg、0.31mmol、30当量の混合物を0°Cにまで冷却し、混合物を10分間にわたって空気でバブリングした。H2O0.5mL、0.1Nの水性HCl0.5mL及びCF3CH2OH0.1mL中の10’-ブロモアンヒドロビンブラスチン17a、8.9mg、0.010mmol、1当量の溶液をピペットで混合物に移し、H2O1mL中のNaBH47.7mg、0.20mmol、20当量を混合物に0°Cで添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、28~30の水性NH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2中の10のMeOHで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、Et3N:MeOH:EtOAc=3:3:97により10’-ブロモ-ビンブラスチン17b、2.0mg、0.0022mmol、22及び10’-ブロモロイロシジン1.3mg、0.0015mmol、14が得られた。17b:1HNMR600MHz、CDCl3δ9.78brs、1H、8.07brs、1H、7.62s、1H、7.22d、J=8.4Hz、1H、6.97d、J=8.4Hz、1H、6.51s、1H、6.09s、1H、5.86dd、J=10.2、4.8Hz、1H、5.46s、1H、5.29d、J=10.2Hz、1H、3.92t、J=13.2Hz、1H、3.79s、6H、3.73s、1H、3.75-3.62m、1H、3.63s、3H、3.44-3.22m、3H、3.18-3.08m、1H、3.05-2.95m、1H、2.81s、2H、2.70s、3H、2.61s、1H、2.45-2.38m、2H、2.28brd、J=15.0Hz、1H、2.22-2.12m、1H、2.11s、3H、1.88-1.70m、3H、1.50-1.20m、6H、0.88t、J=7.3Hz、3H、0.76t、J=7.2Hz、3H;IR膜νmax3451、2924、1739、1613、1502、1463、1433、1371、1230、1040、798cm1;HRESI-TOFMSm/z889.3351C46H57BrN4O9H、889.3381を必要とした;[α]D236c0.2、CHCl3。H2O中のシュウ酸鉄III六水和物52.6mg、0.109mmol、30当量の混合物を0°Cにまで冷却し、混合物を10分間にわたって空気でバブリングした。H2O0.5mL、0.1Nの水性HCl0.5mL及びCF3CH2OH0.1mL中の10’-クロロアンヒドロビンブラスチン18a、3.0mg、0.0036mmol、1当量の溶液をピペットで混合物に移し、H2O1mL中のNaBH42.7mg、0.073mmol、20当量を混合物に0°Cで添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、28~30の水性NH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2中の10のMeOHで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、Et3N:MeOH:EtOAc=3:3:97により白色の固形物としての10’-クロロビンブラスチン18b、1.3mg、0.0015mmol、42及び10’-クロロロイロシジン0.8mg、0.00095mmol、26が得られた。18b:1HNMR600MHz、CDCl3δ9.82brs、1H、8.02brs、1H、7.41d、J=8.4Hz、1H、7.08s.1H、7.06d、J=8.4Hz、1H、6.56s、1H、6.10s、1H、5.88dd、J=9.6、3.6Hz、1H、5.47s、1H、5.30d、J=10.2Hz、1H、3.93t、J=13.8Hz、1H、3.79s、6H、3.73s、1H、3.75-3.62m、1H、3.62s、3H、3.44-3.22m、3H、3.12d、J=13.2Hz、1H、3.08-3.02m、1H、2.83s、1H、2.80s、2H、2.71s、3H、2.65s、1H、2.48-2.39m、2H、2.27brd、J=15.1Hz、1H、2.22-2.15m、1H、2.11s、3H、1.85-1.75m、3H、1.50-1.20m、6H、0.89t、J=6.6Hz、3H、0.81t、J=7.2Hz、3H;IR膜νmax3463、2926、1740、1614、1460、1231、1040、750cm1;HRESI-TOFMSm/z845.3879C46H57ClN4O9H、845.3887を必要とした;[α]D2320c0.2、CHCl3。H2O50mL中のシュウ酸鉄III六水和物60.4mg、0.125mmol、10当量の混合物を2時間にわたって撹拌した。反応混合物を0°Cにまで冷却し、混合物を10分間にわたって空気でバブリングした。H2O0.5mL、0.1Nの水性HCl0.5mL及びCF3CH2OH0.1mL中の10’-フルオロアンヒドロブラスチン19a、10.1mg、0.0125mmol、1当量の溶液を混合物にピペットで移し、H2O1mL中のNaBH49.5mg、0.25mmol、1当量を混合物に0°Cで添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、28~30の水性NH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2中の10のMeOHで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、Et3N:MeOH:EtOAc=3:3:97により白色の固形物としての10’-フルオロビンブラスチン19b4.0mg、0.0048mmol、39及び10’-フルオロロイロシジン2.7mg、0.0033mmol、26が得られた。19b:1HNMR600MHz、CDCl3δ9.81brs、1H、8.00brs、1H、7.40dd、J=8.4、5.4Hz、1H、6.86t、J=9.0Hz、1H、6.77dd、J=9.6、1.8Hz、1H、6.56s、1H、6.10s、1H、5.88dd、J=10.2、4.2Hz、1H、5.47s、1H、5.30d、J=10.2Hz、1H、3.91t、J=14.4Hz、1H、3.79s、6H、3.74s、1H、3.70-3.60m、1H、3.63s、3H、3.44-3.26m、3H、3.20-3.00m、2H、2.86-2.75m、3H、2.70s、3H、2.64s、1H、2.50-2.38m、2H、2.32-2.24m、1H、2.22-2.14m、1H、2.11s、3H、1.90-1.75m、3H、1.50-1.20m、6H、0.89t、J=7.2Hz、3H、0.78t、J=7.2Hz、3H;IR膜νmax2947、1740、1650、1618、1504、1459、1235、1140、1041cm1;HRESI-TOFMSm/z829.4179C46H57FN4O9H、829.4182を必要とした;[α]D235c0.44、CHCl3。H2O77mL中のシュウ酸鉄III六水和物280.3mg、0.58mmol、30当量の混合物を0°Cにまで冷却し、混合物を10分間にわたって空気でバブリングした。H2O0.5mL、0.1Nの水性HCl0.5mL及びCF3CH2OH0.1mL中の10’-チオメチルアンヒドロビンブラスチン20a、16.2mg、0.019mmolの溶液をピペットで混合物に移し、H2O1mL中のNaBH414.6mg、0.39mmol、1当量を混合物に0°Cで添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、28~30の水性NH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2中の10のMeOHで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、Et3N:MeOH:EtOAc=3:3:97により白色の固形物としての10’-チオメチルビンブラスチン20b、5.1mg、0.0060mmol、31及び10’-チオメチルロイロシジン2.5mg、0.0029mmol、15が得られた。20b:1HNMR500MHz、CDCl3α9.81brs、1H、8.03s、1H、7.53s、1H、7.19dd、J=8.5、2.0Hz、1H、7.05d、J=8.5Hz、1H、6.58s、1H、6.10s、1H、5.86dd、J=10.5、5.0Hz、1H、5.46s、1H、5.29d、J=11.0Hz、1H、3.94t、J=14.0Hz、1H、3.79s、6H、3.73s、1H、3.70-3.60m、1H、3.61s、3H、3.42-3.25m、3H、3.15-3.05m、2H、2.83s、1H、2.81s、1H、2.71s、3H、2.64s、1H、2.52s、3H、2.48-2.38m、2H、2.30-2.24m、1H、2.20-2.12m、1H、2.10s、3H、1.85-1.74m、3H、1.50-1.20m、6H、0.89t、J=7.5Hz、3H、0.79t、J=7.4Hz、3H;IR膜νmax3467、2961、2823、1739、1614、1503、1461、1434、1371、1231、1040cm1;HRESI-TOFMSm/z857.4136C47H60N4O9SH、857.4154を必要とした;[α]D238c0.3、CHCl3。H2O37mL中のシュウ酸鉄III六水和物45.0mg、0.093mmolの混合物を0°Cにまで冷却し、混合物を10分間にわたって空気でバブリングした。H2O0.5mL、0.1Nの水性HCl0.5mL及びCF3CH2OH0.1mL中の10’-メチルアンヒドロビンブラスチン21a、7.5mg、0.0093mmol、1当量の溶液をピペットで混合物に移し、H2O1mL中のNaBH414.6mg、0.39mmol、1当量を混合物に0°Cで添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、28~30の水性NH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2中の10のMeOHで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、Et3N:MeOH:EtOAc=3:3:97により白色の固形物としての10’-メチルビンブラスチン21b、3.1mg、0.0038mmol、40及び10’-メチルロイロシジン1.5mg、0.0018mmol、19が得られた。21b:1HNMR500MHz、CDCl3δ9.86brs、1H、7.94brs、1H、7.30s、1H、7.01d、J=8.5Hz、1H、6.97d、J=8.0Hz、1H、6.65s、1H、6.10s、1H、5.84dd、J=9.5、4.0Hz、1H、5.46s、1H、5.29d、J=10.0Hz、1H、3.96t、J=13.5Hz、1H、3.79s、6H、3.72s、1H、3.70-3.60m、1H、3.60s、3H、3.45-3.25m、3H、3.15-3.07m、2H、2.85s、1H、2.81s、2H、2.70s、3H、2.67s、1H、2.48-2.35m、2H、2.45s、3H、2.32-2.23m、1H、2.20-2.12m、1H、2.10s、3H、1.85-1.74m、3H、1.50-1.20m、6H、0.89t、J=7.5Hz、3H、0.81t、J=7.0Hz、3H;IR膜νmax3465、2959、1740、1615、1502、1231、1040、756cm1;HRESI-TOFMSm/z825.4400C47H60N4O9H、835.4433を必要とした;[α]D2310c0.5、CHCl3。H2O22mL中のシュウ酸鉄III六水和物79.4mg、0.13mmol、30当量の混合物を0°Cにまで冷却し、混合物を10分間にわたって空気でバブリングした。H2O0.5mL、0.1Nの水性HCl0.5mL及びCF3CH2OH0.1mL中の10’-メトキシアンヒドロ-ビンブラスチン22a、4.5mg、0.0055mmol、1当量の溶液をピペットで混合物に移し、H2O1mL中のNaBH44.1mg、0.11mmol、20当量を混合物に0°Cで添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、28~30の水性NH4OH10mLの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2中の10のMeOHで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、Et3N:MeOH:EtOAc=3:3:97により白色の固形物として10’-メトキシビンブラスチン22b、2.2mg、0.0026mmol、48及び10’-メトキシロイロシジン1.3mg、0.0015mmol、28が得られた。22b:1HNMR600MHz、CDCl3δ9.85brs、1H、7.91brs、1H、7.01d、J=8.4Hz、1H、6.95s、1H、6.82d、J=9.0Hz、1H、6.64s、1H、6.10s、1H、5.86dd、J=9.0、3.6Hz、1H、5.47s、1H、5.30d、J=9.6Hz、1H、3.95t、J=13.2Hz、1H、3.86s、3H、3.79s、6H、3.73s、1H、3.70-3.60m、1H、3.61s、3H、3.45-3.25m、3H、3.20-3.00m、2H、2.84s、1H、2.81s、2H、2.71s、3H、2.67s、1H、2.48-2.35m、2H、2.30-2.12m、2H、2.11s、3H、1.90-1.75m、3H、1.50-1.20m、6H、0.89t、J=6.6Hz、3H、0.80t、J=7.2Hz、3H;IR膜νmax3463、2923、1738、1662、1615、1452、1224、1038、750cm1;HRESI-TOFMSm/z841.4351C47H60N4O10H、841.4382を必要とした;[α]D233c0.3、CHCl3。塩化鉄III六水和物30.5mg、0.11mmol、5当量を、CF3CH2OH0.09mL、0.1Nの水性HCl0.45mL及びH2O0.45mL中のN-デスメチルビンドリン10.0mg、0.023mmol、1当量Ishikawaetal.,J.Am.Chem.Soc.2009,131,4904-4916及び10-フルオロカタランチン8.0mg、0.023mmol、1当量の溶液に室温で添加した。反応混合物を2時間にわたって撹拌することによりカップリング溶液を調製した。同時に、別のフラスコにおいて、H2O90mL中のシュウ酸鉄III六水和物110mg、0.23mmol、10当量の溶液を0°Cにまで冷却し、混合物を10分間にわたって空気でバブリングした。カップリング溶液をピペットでこの水性シュウ酸鉄III溶液に移し、H2O0.5mL中のNaBH417mg、0.45mmol、20当量を混合物に0°Cで添加した。得られた混合物を30分間にわたって撹拌した後、30の水性NH4OHの添加によりクエンチを行った。混合物をCH2Cl2中の10のMeOHで抽出し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLCSiO2、Et3N:MeOH:EtOAc=3:3:97により1-デメチル-10’-フルオロビンブラスチン274.1mg、0.0049mmol、22が白色の固形物として得られた。27:1HNMR600MHz、CDCl3δ9.80brs、1H、7.99brs、1H、7.41dd、J=9.0、5.4Hz、1H、6.85dt、J=9.6、1.8Hz、1H、6.76dd、J=9.0、1.8Hz、1H、6.59brs、1H、6.21s、1H、5.86dd、J=10.2、3.6Hz、1H、5.51brs、1H、5.30d、J=9.0Hz、1H、4.61d、J=3.0Hz、1H、4.13d、J=3.0Hz、1H、3.91t、J=13.8Hz、1H、3.77s、3H、3.75s、3H、3.62s、1H、3.45-3.33m、2H、3.30-3.22m、2H、3.15-3.04m、2H、2.85-2.75m、2H、2.49s、1H、2.46-2.38m、2H、2.26d、J=12.6Hz、2H、2.23-2.16m、1H、2.13s、3H、2.00-1.92m、2H、1.75-1.65m、2H、1.50-1.20m、6H、0.89t、J=7.2Hz、3H、0.78t、J=7.2Hz、3H;IR膜νmax3466、2934、1737、1620、1450、1461、1235、1038、753cm1;HRESI-TOFMSm/z815.4019C46H55FN4O8H、815.4026を必要とした;[α]D233c0.4、CHCl3。Ac2O0.1mLを、ギ酸1mL中の1-デスメチル-10’-フルオロビンブラスチン3.1mg、0.0038mmolの溶液にAr下で添加した。2時間後、CH2Cl210mLを添加し、続いて飽和水性NaHCO3を滴加した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2で2度抽出した。有機溶液を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、EtN:MeOH:EtOAc=3:3:97により白色の固形物として10’-フルオロビンクリスチン2.6mg、0.0031mmol、81が得られた。10’-フルオロビンクリスチン28が2つの回転異性体の混合物として得られた。28:1HNMR500MHz、CDCl3δ9.33brs、1H、8.76s、0.6H、8.17s、0.4H、8.03brs、0.6H、7.74brs、0.4H、7.43dd、J=8.5、5.5Hz、1H、6.92-6.78m、2H、5.96-5.88m、1H、5.41d、J=10.5Hz、1H、5.25s、0.4H、5.21s、0.6H、4.74s、0.6H、4.51s、0.4H、4.02-3.93m、1H、3.89s、1.2H、3.87s、1.8H、3.78s、1.2H、3.72s、1.8H、3.68s、3H,3.67s、1H、3.42-3.32m、2H、3.30-3.20m、2H、3.18-3.02m、2H、2.92-2.84m、2H、2.79brs、2H、2.62-2.55m、1H、2.40-2.28m、2H、2.20-2.10m、1H、2.09s、1.2H、2.06s、1.8H、1.80-1.60m、2H、1.48-1.20m、6H、0.95-0.79m、6H、0.63-0.58m、1H;IR膜νmax2926、1738、1679、1458、1366、1226、1032cm1;HRESI-TOFMSm/z843.3970C46H55FN4O10H、843.3975を必要とした;[α]D2310c0.3、CHCl3。本明細書で引用した各特許、特許出願及び論文は、参照により本明細書に組み込まれる。冠詞1つのの使用は、1つ以上を含むことを意図している。ここまでの記載及び実施例は説明のためのものであり、本発明を限定すると解釈されるべきではない。本発明の精神及び範囲内の更に別の変化形も可能であり、当業者には明白である。"