"ポリエチレングリコール構造部分と10以上のカルボキシ基を有するポリマーとのブロック共重合体の側鎖カルボキシ基に,一般式Iあるいは一般式II[式中,R7,R8はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基を示し,R6は水素原子,置換基を有していてもよいC1~C40アルキル基,置換基を有していてもよいC1~C40アラルキル基,置換基を有していてもよい芳香族基,カルボキシ基が保護されたアミノ酸残基又は置換基を有していてもよい糖残基を示し,CX-CYはCH-CH又はC=C二重結合を示し,Aはシチジン系代謝拮抗剤の4位アミノ基を除いた残基を示す]で表わされる置換基が結合しているシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。10以上のカルボキシ基を有するポリマーがポリアミノ酸又はその誘導体である請求項1に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。ポリアミノ酸がポリグルタミン酸である請求項2に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体が一般式III[式中,R1は水素原子又はC1~C6アルキル基を示し,R3は結合基を示し,R4は水素原子又はC1~C6アシル基を示し,R5は一般式Iあるいは一般式II[式中,R6,R7,R8,CX-CY及びAは前記と同じ意味を示す]で表わされる置換基を示し,bは5~11500の整数を示し,p及びqはそれぞれ独立に1~3の整数を示し,iは5~200の整数を示し,nは0~200の整数を示し,且つinは10~300の整数を示す]で表される化合物である請求項1~3のいずれか一項に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。R1がC1~C3アルキル基,R3が式IV,V又はVI[式中,rは1~6の整数を示す]で表される結合基,R4がC1~C3アシル基であり,bが100~300の整数であり,R3によりp及びqはそれぞれ1又は2であり,iが5~90の整数,nが0~90の整数で,且つinが10~100の整数である請求項4に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。R1がメチル基,R3がトリメチレン基,R4がアセチル基,R5におけるR7,R8が共に水素原子であり,CX-CYがCH-CHである請求項5に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。シチジン系代謝拮抗剤がゲムシタビン,5’-デオキシ-5-フルオロシチジン,シタラビン又は3’-エチニルシチジンである請求項1~6のいずれか一項に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。請求項1~7のいずれか一項に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分とする抗がん剤。請求項1~7のいずれか一項に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分とする抗ウイルス剤。水中でミセルを形成することを特徴とする請求項1~9のいずれか一項に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。本発明の目的は,シチジン系代謝拮抗剤を高分子誘導体化することにより従来以上の高い薬効を有する新規な抗がん剤又は抗ウイルス剤を提供することにある。本発明者等は前記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果,ポリエチレングリコール構造部分と10以上のカルボキシ基を有するポリマーとのブロック共重合体,特に,ポリエチレングリコール-ポリグルタミン酸ブロック共重合体の側鎖カルボキシ基に,コハク酸モノアミド構造を有する特定のリンカーを介してシチジン系代謝拮抗剤の4位アミノ基を結合させたシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体を見出した。本発明の高分子誘導体は,リンカーの構成要素であるアミン成分を適宜選択することによって,結合しているシチジン系代謝拮抗剤の放出速度を自在に調節することが出来,高い薬効を有することを可能することを特徴としている。即ち,本発明は以下の1~10に関する。1ポリエチレングリコール構造部分と10以上のカルボキシ基を有するポリマーとのブロック共重合体の側鎖カルボキシ基に,一般式Iあるいは一般式II[式中,R7,R8はそれぞれ独立して水素原子又はC1~C6アルキル基を示し,R6は水素原子,置換基を有していてもよいC1~C40アルキル基,置換基を有していてもよいC1~C40アラルキル基,置換基を有していてもよい芳香族基,カルボキシ基が保護されたアミノ酸残基又は置換基を有していてもよい糖残基を示し,CX-CYはCH-CH又はC=C二重結合を示し,Aはシチジン系代謝拮抗剤の4位アミノ基を除いた残基を示す]で表わされる置換基が結合しているシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。210以上のカルボキシ基を有するポリマーがポリアミノ酸又はその誘導体である前記1に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。3ポリアミノ酸がポリグルタミン酸である前記2に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。4シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体が一般式III[式中,R1は水素原子又はC1~C6アルキル基を示し,R3は結合基を示し,R4は水素原子又はC1~C6アシル基を示し,R5は一般式Iあるいは一般式II[式中,R6,R7,R8,CX-CY及びAは前記と同じ意味を示す]で表わされる置換基を示し,bは5~11500の整数を示し,p及びqはそれぞれ独立に1~3の整数を示し,iは5~200の整数を示し,nは0~200の整数を示し,且つinは10~300の整数を示す]で表される化合物である前記1~3のいずれか1つに記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。5R1がC1~C3アルキル基,R3が式IV,V又はVI[式中,rは1~6の整数を示す]で表される結合基,R4がC1~C3アシル基であり,bが100~300の整数であり,R3によりp及びqはそれぞれ1又は2であり,iが5~90の整数,nが0~90の整数で,且つinが10~100の整数である前記4に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。6R1がメチル基,R3がトリメチレン基,R4がアセチル基,R5におけるR7,R8が共に水素原子であり,CX-CYがCH-CHである前記5に記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。7シチジン系代謝拮抗剤がゲムシタビン,5’-デオキシ-5-フルオロシチジン,シタラビン又は3’-エチニルシチジンである前記1~6のいずれか1つに記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。8前記1~7のいずれか1つに記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分とする抗がん剤。9前記1~7のいずれか1つに記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分とする抗ウイルス剤。10水中でミセルを形成することを特徴とする前記1~9のいずれか1つに記載のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体,特に,ポリエチレングリコールとポリグルタミン酸とのブロック共重合体における側鎖カルボキシ基に,特定のリンカーを介してシチジン系代謝拮抗剤の4位アミノ基が結合した高分子誘導体は,シチジン系代謝拮抗剤の結合様式が1種類であることから均質で製造制御が容易な高分子化合物であり,高い薬効を発揮することが期待される。又,本発明の高分子誘導体は生理的条件下,生体の加水分解酵素に依存することなくシチジン系代謝拮抗剤を放出することが可能であるため,個体差に影響されることなく有効な薬効を示すものである。更に,該リンカーの構成要素であるアミン成分を適宜選択することによって,結合しているシチジン系代謝拮抗剤の放出速度をその薬剤の使用目的に合わせて調節することが出来る。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体は,ポリエチレングリコール構造部分と10以上のカルボキシ基を有するポリマーとのブロック共重合体の側鎖カルボキシ基に,一般式Iあるいは一般式II[式中,R7,R8はそれぞれ独立して水素原子又はC1~C6アルキル基を示し,R6は水素原子,置換基を有していてもよいC1~C40アルキル基,置換基を有していてもよいC1~C40アラルキル基,置換基を有していてもよい芳香族基,カルボキシ基が保護されたアミノ酸残基又は置換基を有していてもよい糖残基を示し,CX-CYはCH-CH又はC=C二重結合を示し,Aはシチジン系代謝拮抗剤の4位アミノ基を除いた残基を示す]で表わされる置換基が結合している。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体におけるポリエチレングリコール構造部分と10以上のカルボキシ基を有するポリマーとのブロック共重合体における10以上のカルボキシ基を有するポリマーとしては,側鎖にカルボキシ基を有する低分子モノマーが重合して構成されたポリマーあるいは水酸基等カルボキシ基以外の官能基を有する低分子モノマーの重合体に,例えば,ハロゲノ酢酸等を用いてカルボキシ基を導入したポリマーが挙げられる。該カルボキシ基を有するポリマーあるいは該カルボキシ基を有するポリマーの製造に使用し得る重合体としては,例えば,ポリグルタミン酸,ポリアスパラギン酸,ポリセリン,ポリシステイン,ポリチロシン,ポリリジン,ポリリンゴ酸,デキストラン又はその部分酸化体,ポリウロン酸等が挙げられる。該カルボキシ基を有するポリマーとして好ましくは,ポリアミノ酸又はその誘導体が挙げられ,ポリ酸性アミノ酸であるポリグルタミン酸が特に好ましい。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体におけるポリエチレングリコール構造部分と10以上のカルボキシ基を有するポリマーとのブロック共重合体におけるポリエチレングリコール構造部分としては,エチレングリコール構造部分を1~15000程度有していれば特に限定されない。好ましくは直鎖状のポリエチレングリコールと,10以上のカルボキシ基を有するポリマーとの結合基を含めた構造部分である。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体におけるポリエチレングリコール構造部分と10以上のカルボキシ基を有するポリマーとのブロック共重合体としては,ポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸のブロック共重合体が好ましい。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体の10以上のカルボキシ基を有するポリマーに結合している一般式Iあるいは一般式IIの置換基において,R7,R8はそれぞれ独立に水素原子又はC1~C6アルキル基である。C1~C6アルキル基とは,例えば,メチル基,エチル基,n-プロピル基,イソプロピル基,n-ブチル基,s-ブチル基,t-ブチル基,n-ペンチル基,n-ヘキシル基,シクロプロピル基,シクロペンチル基,シクロヘキシル基等が挙げられる。該置換基におけるR7,R8としては両者共に水素原子が特に好ましい。該置換基において,R6は水素原子,置換基を有していてもよいC1~C40アルキル基,置換基を有していてもよいC1~C40アラルキル基,置換基を有していてもよい芳香族基,カルボキシ基が保護されたアミノ酸残基又は置換基を有していてもよい糖残基である。置換基を有していてもよいC1~C40アルキル基におけるC1~C40アルキル基としては直鎖状でも分岐していてもよく,例えば,メチル基,エチル基,n-プロピル基,イソプロピル基,n-ブチル基,s-ブチル基,イソブチル基,n-ペンチル基,n-ヘキシル基,n-ステアリル基等が挙げられ,該置換基としては,例えば,フェニル基,ナフチル基,メトキシ基,エトキシ基,ジメチルアミノ基,アダマンチル基等が挙げられる。置換位置は置換可能であれば特に限定されない。置換基を有していてもよいC1~C40アラルキル基におけるC1~C40アラルキル基としては,芳香族炭化水素基が結合したアルキル基であれば特に限定されず,例えば,ベンジル基,ナフチルメチル基,フェネチル基,4-フェニルブチル基等が挙げられ,芳香族炭化水素基部分の置換基としては,例えば,メチル基,エチル基,ニトロ基,塩素原子,臭素原子,ジメチルアミノ基等が挙げられる。置換位置,置換基数は置換可能であれば特に限定されない。置換基を有していてもよい芳香族基としては,例えば,ベンゼン,ナフタレン,フルオレン,アニリン,ニトロアニリン,クロロアニリン,アミノフルオロベンゾニトリル,アミノナフタレン,アミノフラボン,アミノフルオレン等から導かれる置換基が挙げられる。該芳香族化合物から導かれる置換基と,一般式Iあるいは一般式IIの置換基との結合位置は置換可能であれば特に限定されない。カルボキシ基が保護されたアミノ酸残基のアミノ酸としては,通常のペプチド合成で用いられるカルボキシ基が保護されたアミノ酸が挙げられ,該アミノ酸のカルボキシ基がエステルあるいはアミドにより保護されている化合物が好ましく,例えば,アラニンのC1~C12アルキルエステル,アスパラギン酸のα若しくはβC1~C12アルキルエステル,グルタミン酸のα若しくはγC1~C12アルキルエステル,フェニルアラニンのC1~C12アルキルエステル,システインのC1~C12アルキルエステル,グリシンのC1~C12アルキルエステル,ロイシンのC1~C12アルキルエステル,イソロイシンのC1~C12アルキルエステル,ヒスチジンのC1~C12アルキルエステル,プロリンのC1~C12アルキルエステル,セリンのC1~C12アルキルエステル,スレオニンのC1~C12アルキルエステル,バリンのC1~C12アルキルエステル,トリプトファンのC1~C12アルキルエステル,チロシンのC1~C12アルキルエステル等又はそれらのフェニル基等の置換体が挙げられ,特に,フェニルアラニンメチルエステル,グリシンメチルエステル,グリシン4-フェニル-1-ブタノールエステル,ロイシンメチルエステル,フェニルアラニンベンジルエステル,フェニルアラニン4-フェニル-1-ブタノールエステル等が好ましい。該アミノ酸はD体でもL体でもそれらの混合物であってもよい。置換基を有していてもよい糖残基の糖としてはアミノ糖であれば特に限定されず,例えば,グルコサミン,ガラクトサミン,マンノサミン等が挙げられ,該置換基としてはアセチル基,ピバロイル基,ベンジル基,メチル基等が挙げられる。該糖としてはD体でもL体でもそれらの混合物であってもよい。又,置換基の置換位置及び置換基数は可能であれば位置や数は限定されない。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体においてリンカーとなる一般式Iあるいは一般式IIの置換基においてCX-CYは,リンカー部分が環状イミド中間体を形成出来ればよく,CH-CH若しくはC=C二重結合であり,例えば,コハク酸モノアミド誘導体やマレイン酸モノアミド誘導体等が挙げられる。CX-CYはCH-CHが特に好ましい。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体においてリンカーにシトシン塩基の4位アミノ基でアミド結合しているシチジン系代謝拮抗剤A-NH2としては,例えば,ゲムシタビン,5’-デオキシ-5-フルオロシチジン,シタラビン又は3’-エチニルシチジン等が挙げられる。以下に,ゲムシタビン,5’-デオキシ-5-フルオロシチジン,シタラビン,3’-エチニルシチジンについて構造式を示す。ゲムシタビン5’-デオキシ-5-フルオロシチジンシタラビン3’-エチニルシチジン本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体としては,前記一般式III[式中,R1は水素原子又はC1~C6アルキル基を示し,R3は結合基を示し,R4は水素原子又はC1~C6アシル基を示し,R5は一般式Iあるいは一般式II[式中,R6,R7,R8,CX-CY及びAは前記と同じ意味を示す]で表わされる置換基を示し,bは5~11500の整数を示し,p及びqはそれぞれ独立に1~3の整数を示し,iは5~200の整数を示し,nは0~200の整数を示し,且つinは10~300の整数を示す]で表される化合物が好ましい。R1におけるC1~C6アルキル基としては,C1~C6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ,好ましくはC1~C4アルキル基が挙げられ,例えば,メチル基,エチル基,n-プロピル基,n-ブチル基等が挙げられる。式IIIにおけるR1としてはメチル基が特に好ましい。R4におけるC1~C6アシル基としては特に限定されず,好ましくはC1~C3アシル基が挙げられ,例えば,ホルミル基,アセチル基,プロピオニル基等が挙げられる。式IIIにおけるR4としてはアセチル基が特に好ましい。R5は一般式Iあるいは一般式IIで表わされる置換基であり,該置換基は前記した通りであり,好ましい基も同様である。R3の結合基は,ポリエチレングリコール構造部分と10以上のカルボキシ基を有するポリマーとのブロック共重合体においてポリエチレングリコール構造部分の10以上のカルボキシ基を有するポリマーとの結合側の末端部を構成する構造部分であり,ヘテロ原子を介していてもよい直鎖又は分岐鎖のC1~C20アルキレン基である。該ヘテロ原子としては酸素原子,窒素原子,硫黄原子等が挙げられる。該結合基としては,例えば,前記の式IV,式V,式VIで表される基が挙げられる。ここでメチレン数rは1~6の整数であり,2~4が好ましく,3が特に好ましい。R3の結合基としては式IV[r=3]で表されるトリメチレン基が殊更好ましい。一般式IIIにおけるp及びqはそれぞれ独立に1~3の整数であるが,R3の結合基によって規定される。例えば,結合基が式IVで表される基の場合,p=q=1であり,結合基が式Vで表される基の場合,p=2,q=1であり,結合基が式VIで表される基の場合,p=2,q=2である。一般式IIIにおけるbは5~11500程度の整数であり,好ましくは8~2300程度の整数であり,更に好ましくは100~300程度の整数である。ポリエチレングリコール構造部分の分子量としては300~500000程度であり,好ましくは500~100000程度であり,更に好ましくは1000~50000程度である。なお,本発明における分子量とはGPC法で測定した重量平均分子量である。一般式IIIにおけるiは5~200の整数,好ましくは5~90であり,nは0~200の整数,好ましくは0~90であり,且つ全グルタミン酸数inは10~300の整数、好ましくは10~100程度,特に好ましくは10~60程度である。全グルタミン酸数inに対するシチジン系代謝拮抗剤の結合したグルタミン酸数iの割合は10~100であり,好ましくは20~100であり,更に好ましくは40~100である。一般式IIIにおけるポリグルタミン酸の各構成部分は,その結合順は限定されず,ブロック型でもランダム型でもよい。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体の分子量は1000~600000程度,好ましくは1100~110000程度,更に好ましくは1500~80000程度である。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体中の一般式Iあるいは一般式IIの置換基は,1分子中にそれぞれが混在していても一方のみであってもよく,R6,R7,R8の基も1分子中で同一であっても異なっていてもよい。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体は,水中でポリエチレングリコール構造部分を外殻とし,シチジン系代謝拮抗剤がリンカーを介して結合している疎水性であるポリマーを内殻とするミセルを形成してもよい。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体の製造について以下に例示するが,製造法がこれらに限定されるわけではない。まず,前記一般式Iあるいは一般式IIで表されるリンカー部分の付いたシチジン系代謝拮抗剤誘導体を製造する。即ち,保護したアミノ基とカルボキシ基を有するコハク酸モノアミド誘導体又は保護したアミノ基とカルボキシ基を有するマレイン酸モノアミド誘導体と,シチジン系代謝拮抗剤とを有機溶媒中,脱水縮合剤を用いてシチジン系代謝拮抗剤の4位アミノ基とアミド結合させ,保護基を脱保護して,アミノ基を有しシチジン系代謝拮抗剤が結合したコハク酸モノアミド誘導体又はアミノ基を有しシチジン系代謝拮抗剤が結合したマレイン酸モノアミド誘導体を得る。次いで,文献に記載又はそれを応用して得られるポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸とのブロック共重合体の側鎖カルボキシ基と該誘導体を有機溶媒中,脱水縮合剤を用いてアミド結合させる方法である。より詳細に説明する。例えば,tert-ブトキシカルボニル基Bocでアミノ基を保護したコハク酸モノアミド誘導体と3’-エチニルシチジンを両者が溶解する有機溶媒,好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドDMF,1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンDMI,N-メチルピロリドンNMP等の非プロトン性極性溶媒に溶解し,0~180°C,好ましくは5~50°CでジシクロヘキシルカルボジイミドDCC,ジイソプロピルカルボジイミドDIPCI,1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドWSC塩酸塩,1-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキシキノリノンEEDQ,4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリドDMT-MM,O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HBTU,O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HATU,1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシジメチルアミノ-2-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩COMU等の脱水縮合剤を用いた反応に付して,縮合体を得る。反応物から必要により分離精製工程を経てシトシン塩基の4位アミノ基とのアミド結合体を得てもよい。又,脱水縮合剤としてジイソプロピルカルボジイミドDIPCI若しくは1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドWSC塩酸塩,反応補助剤として1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールHOBt若しくは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールHOAtの使用,あるいは,1-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキシキノリノンEEDQ,4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリドDMT-MM,1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシジメチルアミノ-2-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩COMUの脱水縮合剤のみの使用により目的とするシトシン塩基の4位アミノ基とのアミド結合体を優先的に製造することが出来,その製造方法が実用上好ましい。更に,シチジン系代謝拮抗剤がカルボキシ基と反応する他の官能基を保護して縮合反応に付し,反応後に適当な段階で脱保護してもよい。次いで,Bocを脱保護し国際公開2006/120914号パンフレットに記載の方法によって調製されるメトキシポリエチレングリコール-ポリグルタミン酸ブロック共重合体と,前記と同様な溶媒中,前記と同様な脱水縮合剤を用い,必要に応じて反応補助剤を使用してアミド結合させ,本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体とする。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体は,結合しているシチジン系代謝拮抗剤の薬効に相当する疾患を適応症とする医薬として使用出来る。例えば,抗がん剤,抗ウイルス剤等である。このような用途も本発明に含まれる。該高分子誘導体は,注射剤,錠剤,散剤等の通常使用されている剤型にて使用され得る。製剤化に当たり通常使用されている薬学的に許容される担体,例えば,結合剤,滑沢剤,崩壊剤,溶剤,賦形剤,可溶化剤,分散剤,安定化剤,懸濁化剤,保存剤,無痛化剤,色素,香料等を使用してもよい。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体は注射剤としての使用が好ましく,通常,例えば,水,生理食塩水,5ブドウ糖又はマンニトール液,水溶性有機溶媒例えば,グリセロール,エタノール,ジメチルスルホキシド,N-メチルピロリドン,ポリエチレングリコール,クレモホール等及びそれらの混合液並びに水と該水溶性有機溶媒の混合液等に溶解して使用される。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体の投与量は,そのシチジン系代謝拮抗剤の特性,患者の性別,年齢,生理的状態,適応症,病態等により当然変更され得るが,非経口的に,通常,成人1日当たり,活性成分として0.01~500mg/m2,好ましくは0.1~250mg/m2を投与する。注射による投与は,静脈,動脈,患部腫瘍部等に行われる。本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体の使用に際し,本発明のシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体に含まれる2以上の化合物を混ぜて使用してもよい。以下,本発明を実施例により更に説明する。ただし,本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。なお,実施例中で本発明の化合物が水溶液中でミセル等の粒子を形成する場合,該粒子の大きさ粒径は動的光散乱法によるガウス分布分析又は静的光散乱法によるRMS半径で示し,前者はZetaPotential/ParticlesizerNICOMPTM380ZLSParticleSizingSystems社製により,後者はDAWNEOSTMWyattTechnology社製により測定し算出した。合成例1N-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-1-フェニルブチルアミド-4-ベンジルエステル化合物1の合成4.27gのN-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-4-ベンジルエステル株ペプチド研究所製と2.1mLの1-フェニルブチルアミンを40mLのDMFに溶解後,2.70gのWSC塩酸塩と1.93gのHOBtを加え,室温にて6時間攪拌した。反応液に水を加え,酢酸エチルにて抽出し,有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥後,減圧下で酢酸エチルを留去し,次いで真空乾燥して化合物1を3.94g得た。MS:m/z477MNa:C26H34N2O5MNaとしての計算値477合成例2N-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-1-フェニルブチルアミド化合物2の合成合成例1で得られた3.50gの化合物1を酢酸エチル15mLに溶解し,5パラジウム炭素水分含量500.656gを加えた後,系内を水素置換し,室温にて一夜攪拌し水素化分解した。5パラジウム炭素を濾過し,酢酸エチル80mLで洗浄後,有機層を併せ,減圧下で酢酸エチルを留去し,次いで真空乾燥して化合物2を2.58g得た。MS:m/z387MNa:C19H28N2O5MNaとしての計算値387合成例3N-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-1-フェニルブチルアミド-4-3’-エチニルシチジンアミド化合物3の合成合成例2で得られた754mgの化合物2,500mgの3’-エチニルシチジン及び275mgのHOBtを4mLのDMFに溶解後,系内をアルゴン置換し,353mgのWSC塩酸塩を加えて20°Cにて10時間攪拌した。次いで,377mgの化合物2と177mgのWSC塩酸塩を加えて20°Cにて3時間,続いて177mgのWSC塩酸塩を加えて20°Cにて2時間,更に,189mgの化合物2と177mgのWSC塩酸塩を加えて20°Cにて2時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し,有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後,減圧下で酢酸エチルを留去し,得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーCHCl3/MeOHにて精製し,化合物3を716mg得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6,ppm:1.35s,9H,1.3-1.6m,4H,2.55m,2H,2.6-2.7m,2H,3.06m,2H,3.16s,1H,3.54s,1H,3.6-3.7m,2H,3.96m,1H,4.14d,1H,4.3br,1H,5.0br,1H,5.87d,1H,5.93br,1H,7.01d,1H,7.1-7.2m,5H,7.80br,1H,8.31d,1H,10.87s,1HMS:m/z614MH:C29H37N5O9MHとしての計算値614合成例4アスパラギン酸-1-フェニルブチルアミド-4-3’-エチニルシチジンアミド化合物4の合成合成例3で得られた860mgの化合物3を酢酸エチル3.5mLに溶解後,3.5mLの4N-HCl/AcOEtを加えて室温にて1時間攪拌した。反応終了後,減圧下で酢酸エチルを留去して化合物4を710mg得た。MS:m/z514MH:C25H31N5O7MHとしての計算値514実施例1分子量12000のメトキシポリエチレングリコール構造部分と重合数が21のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体と,アスパラギン酸-1-フェニルブチルアミド-4-3’-エチニルシチジンアミドとのアミド結合体:一般式IIIのR1=メチル基,R3=トリメチレン基,R4=アセチル基,R7及びR8=水素原子,R6=1-フェニルブチル基,p=q=1,in=21,b=273化合物5の合成国際公開2006/120914号パンフレットに記載された方法によって調製した503mgのメトキシポリエチレングリコール-ポリグルタミン酸ブロック共重合体を9mLのDMFに溶解した。合成例4で得られた600mgの化合物4,197μLのトリエチルアミン,227μLのDIPCI及び96mgのHOBtを加えて,20°Cにて24時間攪拌した。更に,55μLのトリエチルアミンと114μLのDIPCIを加えて3時間攪拌後,反応液をエタノール9mL及びジイソプロピルエーテル72mLの混合溶液にゆっくり滴下した。室温にて1時間攪拌し,沈析物を濾取してエタノール/ジイソプロピルエーテル1/8v/v,20mLで洗浄した。沈析物をアセトニトリル12mLに溶かし,エタノール15mL及びジイソプロピルエーテル90mLの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて1時間攪拌し,沈析物を濾取してエタノール/ジイソプロピルエーテル1/8v/v,20mLで洗浄した。沈析物をアセトニトリル10mL及び水10mLに溶解し,イオン交換樹脂ダウケミカル製ダウエックス50H,2mLを加え攪拌し,樹脂を濾取してアセトニトリル/水1/1v/v,30mLにて洗浄した。得られた溶液からアセトニトリルを減圧下留去し,次いで凍結乾燥して化合物5を580mg得た。化合物5に結合した3’-エチニルシチジンの含量は,化合物5に1N-水酸化ナトリウム水溶液を加えて37°Cで1時間攪拌後,遊離した3’-エチニルシチジンをHPLC高速液体クロマトグラフィーで分析し,予め3’-エチニルシチジンにより得られた検量線を用いて計算し求めた。その結果,結合した3’-エチニルシチジンの含量は19.4w/wだった。化合物5の水溶液1mg/mLを用いてガウス分布分析及び静的光散乱法によるRMS半径の算出を行ったところ,それぞれ18nmvolumeweighting,11nmだった。このことから化合物5は水中でミセルを形成していると考えられる。合成例5N-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-1-ブチルアミド-4-ベンジルエステル化合物6の合成4.27gのN-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-4-ベンジルエステルと1.31mLのn-ブチルアミンを25mLのDMFに溶解後,2.93gのWSC塩酸塩と1.93gのHOBtを加え,室温にて一夜攪拌した。反応液に水を加え,酢酸エチルにて抽出し,有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥後,減圧下で酢酸エチルを留去し,次いで真空乾燥して化合物6を5.12g得た。合成例6N-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-1-ブチルアミド化合物7の合成合成例5で得られた5.09gの化合物6を酢酸エチル15mLに溶解し,5パラジウム炭素水分含量500.656gを加えた後,系内を水素置換し,室温にて一夜攪拌し水素化分解した。5パラジウム炭素を濾過し,酢酸エチルで洗浄後,有機層を併せ,減圧下で酢酸エチルを留去し,次いで真空乾燥して化合物7を4.05g得た。合成例7N-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-1-ブチルアミド-4-3’-エチニルシチジンアミド化合物8の合成合成例6で得られた596mgの化合物7,500mgの3’-エチニルシチジン及び275mgのHOBtを4mLのDMFに溶解後,系内をアルゴン置換し,353mgのWSC塩酸塩を加えて20°Cにて9時間攪拌した。次いで,298mgの化合物7と177mgのWSC塩酸塩を加えて20°Cにて3時間,更に,298mgの化合物7と177mgのWSC塩酸塩を加えて20°Cにて3時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し,有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥後,減圧下で酢酸エチルを留去し,得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーCHCl3/MeOHにて精製し,化合物8を590mg得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6,ppm:0.85t,3H,1.2-1.3m,4H,1.36s,9H,2.5-2.7m,2H,3.03m,2H,3.53s,1H,3.6-3.7m,2H,3.96m,1H,4.14m,1H,4.28m,1H,5.08m,1H,5.87d,1H,5.92m,2H,7.00d,1H,7.20d,1H,7.75m,1H,8.32d,1H,10.86s,1HMS:m/z538MH:C23H33N5O9MHとしての計算値538合成例8アスパラギン酸-1-ブチルアミド-4-3’-エチニルシチジンアミド化合物9の合成合成例7で得られた590mgの化合物8を酢酸エチル3mLに溶解後,2.7mLの4N-HCl/AcOEtを加え室温にて1時間攪拌した。反応終了後,減圧下で酢酸エチルを留去して化合物9を500mg得た。MS:m/z438MH:C19H27N5O7MHとしての計算値438実施例2分子量12000のメトキシポリエチレングリコール構造部分と重合数が21のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体と,アスパラギン酸-1-ブチルアミド-4-3’-エチニルシチジンアミドとのアミド結合体:一般式IIIのR1=メチル基,R3=トリメチレン基,R4=アセチル基,R7及びR8=水素原子,R6=1-ブチル基,p=q=1,in=21,b=273化合物10の合成国際公開2006/120914号パンフレットに記載された方法によって調製した438mgのメトキシポリエチレングリコール-ポリグルタミン酸ブロック共重合体を8mLのDMFに溶解し,35°Cにて15分攪拌後,20°Cにて1時間攪拌した。合成例8で得られた450mgの化合物9,172μLのトリエチルアミン,198μLのDIPCI及び84mgのHOBtを加えて,20°Cにて24時間攪拌した。更に,48μLのトリエチルアミンと99μLのDIPCIを加えて3時間攪拌後,反応液をエタノール8mL及びジイソプロピルエーテル64mLの混合溶液にゆっくり滴下した。室温にて1時間攪拌し,沈析物を濾取してエタノール/ジイソプロピルエーテル1/8v/v,18mLで洗浄した。沈析物を1mlのDMF及び7mLのアセトニトリルの混合溶媒に溶解し,エタノール8mL及びジイソプロピルエーテル64mLの混合溶液にゆっくり滴下し,室温にて1時間攪拌し,沈析物を濾取してエタノール/ジイソプロピルエーテル1/8v/v,18mLで洗浄した。沈析物をアセトニトリル13.5mL及び水4.5mLに溶解後,イオン交換樹脂ダウケミカル製ダウエックス50H,5mLを加え攪拌し,樹脂を濾取してアセトニトリル/水1/1v/v,25mLにて洗浄した。得られた溶液からアセトニトリルを減圧下留去し,次いで凍結乾燥して化合物10を560mg得た。化合物10に結合した3’-エチニルシチジンの含量は,実施例1と同様に加水分解後にHPLC高速液体クロマトグラフィーを用いて分析した。結合した3’-エチニルシチジンの含量は20.9w/wだった。化合物10の水溶液1mg/mLを用いてガウス分布分析を行ったところ,散乱強度が弱く,この濃度で化合物10は水中でミセルを形成していないと考えられた。合成例9N-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-1-アダマンタンメチルアミド-4-ベンジルエステル化合物11の合成10.3gのN-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-4-ベンジルエステルと5.17gの1-アダマンタンメチルアミンを100mLのDMFに溶解後,7.15gmのWSC塩酸塩と4.72gのHOBtを加え,室温にて一夜攪拌した。反応液に水を加え,酢酸エチルにて抽出し,有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥後,減圧下で酢酸エチルを留去し,次いで真空乾燥して化合物11を15.0g得た。1H-NMR400MHz,CDCl3,ppm:1.42s,6H,1.46s,9H,1.61d,3H,1.70d,3H,1.97s,3H,2.71-2.76m,1H,2.91-2.96m,2H,3.03dd,1H,4.50br,1H,5.11d,1H,5.16d,1H,5.74br,1H,6.56br,1H,7.38-7.31m,5HMS:m/z493MNa:C27H38N2O5MNaとしての計算値493合成例10N-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-1-アダマンタンメチルアミド化合物12の合成合成例9で得られた15.0gの化合物11を酢酸エチル75mLに溶解し,10パラジウム炭素水分含量501.5gを加えた後,系内を水素置換し,室温にて2日間攪拌し水素化分解した。10パラジウム炭素を濾過し,酢酸エチル20mLで洗浄後,有機層を併せ,減圧下で酢酸エチルを留去し,次いで真空乾燥して化合物12を9.22g得た。1H-NMR400MHz,CDCl3,ppm:1.46s,15H,1.61d,3H,1.70d,3H,1.96s,3H,2.71-2.77m,1H,2.89-3.06m,3H4.49br,1H,5.76br,1H,6.77br,1HMS:m/z403MNa:C20H32N2O5MNaとしての計算値403合成例11N-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-1-アダマンタンメチルアミド-4-3’-エチニルシチジンアミド化合物13の合成合成例10で得られた1.88gの化合物12,1.10gの3’-エチニルシチジン及び658mgのHOBtを20mLのDMFに溶解後,凍結脱気を行った。914mgのWSC塩酸塩を加えて20°Cにて9時間攪拌した。次いで,313mgの化合物12と141mgのWSC塩酸塩を加えて20°Cにて2時間攪拌した。反応液に水を加え,酢酸エチルにて抽出し,有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥後,減圧下で酢酸エチルを留去し,得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーCHCl3/n-Hexaneにて精製し,化合物13を1.47g得た。1H-NMR400MHz,CDCl3,ppm:1.41s,9H,1.45s,6H,1.58d,3H,1.67d,3H,1.93s,3H,2.64br,2H,2.92-3.22m,5H,4.00br,1H,4.30br,1H,4.49br,1H,4.68br,1H,5.18br,1H,5.85br,1H,5.26br,1H,7.01br,1H,7.45br,1H,7.71br,1H,8.22br,1H,10.5br,1HMS:m/z630MH:C31H43N5O9MHとしての計算値630合成例12アスパラギン酸-1-アダマンタンメチルアミド-4-3’-エチニルシチジンアミド化合物14の合成合成例11で得られた1.47gの化合物13を酢酸エチル6mLに溶解後,6mLの4N-HCl/AcOEtを加えて室温にて1時間攪拌した。反応終了後,減圧下で酢酸エチルを留去し,次いで真空乾燥して化合物14を1.20g得た。1H-NMR400MHz,CD3OD,ppm:1.57s,6H,1.70br,3H,1.79br,3H,2.00s,3H,2.82br,2H,3.15-3.20m,5H,4.05br,1H,4.22br,1H,4.36br,1H,6.04br,1H,7.37br,1H,8.60br,1HMS:m/z530MH:C26H35N5O7MHとしての計算値530実施例3分子量12000のメトキシポリエチレングリコール構造部分と重合数が21のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体と,アスパラギン酸-1-アダマンタンメチルアミド-4-3’-エチニルシチジンアミドとのアミド結合体:一般式IIIのR1=メチル基,R3=トリメチレン基,R4=アセチル基,R7及びR8=水素原子,R6=1-アダマンチルメチル基,p=q=1,in=21,b=273化合物15の合成国際公開2006/120914号パンフレットに記載された方法によって調製した489mgのメトキシポリエチレングリコール-ポリグルタミン酸ブロック共重合体を10mLのDMFに溶解した。合成例12で得られた600mgの化合物14,192μLのトリエチルアミン,221μLのDIPCI及び94.0mgのHOBtを加えて,20°Cにて19時間攪拌した。更に,53μLのトリエチルアミンと55μLのDIPCIを加えて4時間攪拌後,反応液をエタノール10mL及びジイソプロピルエーテル90mLの混合溶液にゆっくり滴下した。室温にて1時間攪拌し,沈析物を濾取してエタノール/ジイソプロピルエーテル1/9v/v,10mLで洗浄した。沈析物を8mLのDMFに溶かし,エタノール10mL及びジイソプロピルエーテル90mLの混合溶液にゆっくり滴下し,室温にて1時間攪拌し,沈析物を濾取してエタノール/ジイソプロピルエーテル1/9v/v,4mLで洗浄した。沈析物をアセトニトリル10mL及び水10mLに溶解後,イオン交換樹脂ダウケミカル製ダウエックス50H,1mLを加え攪拌し,樹脂を濾取してアセトニトリル/水1/1v/v,10mLにて洗浄した。得られた溶液からアセトニトリルを減圧下留去し,次いで凍結乾燥することにより化合物15を775mg得た。化合物15に結合した3’-エチニルシチジンの含量は,実施例1と同様に加水分解後にHPLC高速液体クロマトグラフィーを用いて分析し計算した。結合した3’-エチニルシチジンの含量は19.5w/wだった。化合物15の水溶液1mg/mLを用いてガウス分布分析及び静的光散乱法によるRMS半径の算出を行ったところ,それぞれ20nmvolumeweighting,13nmだった。よって,化合物15は水中でミセルを形成しているものと考えられた。合成例13フェニルアラニンフェニルブチルエステル化合物16の合成5.03gのフェニルアラニンと22.8gの4-フェニル-1-ブタノールを1,4-ジオキサン17mL中に加え,17mLの4N-HCl/1,4-dioxaneを加えて室温にて4日間攪拌した。濾過をして濾液にジエチルエーテル450mLを加えて室温にて1.5時間攪拌した。沈析物を濾取し,ジエチルエーテル50mLで洗浄後,真空乾燥して化合物16を5.90g得た。1H-NMR400MHz,CDCl3,ppm:1.44-1.55m,4H,2.53t,2H,3.31dd,2H,3.44dd,2H,4.05t,2H,4.44dd,1H,7.11-7.29m,10H,8.74br,2HMS:m/z298MH:C19H23NO2MHとしての計算値298合成例14N-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-1-フェニルアラニン-4-フェニルブチルエステルアミド-4-ベンジルエステル化合物17の合成2.08gのN-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-4-ベンジルエステルと合成例13で得られた2.18gの化合物16を20mLのDMFに溶解後,1.43gのWSC塩酸塩と0.943gのHOBtを加えて,室温にて一夜攪拌した。反応液に水を加え,酢酸エチルにて抽出し,有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥後,減圧下で酢酸エチルを留去し、次いで真空乾燥して化合物17を1.18g得た。1H-NMR400MHz,CDCl3,ppm:1.42s,6H,1.57-1.61m,4H,2.60t,2H,2.69dd,1H,3.02-3.08m,3H,4.04-4.13m,2H,4.52br,1H,4.78dd,1H,5.11d,1H,5.14d,1H,5.62br,1H,6.95br,1H,7.12-7.38m,15HMS:m/z625MNa:C35H42N2O7MNaとしての計算値625合成例15N-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-1-フェニルアラニン-4-フェニルブチルエステルアミド化合物18の合成合成例14で得られた1.18gの化合物17を酢酸エチル5mLに溶解し,10パラジウム炭素水分含量500.118gを加えた後,系内を水素置換し,室温にて一夜攪拌した。10パラジウム炭素を濾過し,酢酸エチル20mLで洗浄後,有機層を併せ,減圧下で酢酸エチルを留去し,次いで真空乾燥して化合物18を1.18g得た。1H-NMR400MHz,CDCl3,ppm:1.42s,19H,1.58m,4H,2.60t,2H,2.70dd,1H,2.98-3.09m,3H,4.03-4.12m,2H,4.52br,1H,4.79dd,1H,5.61d,1H,7.06-7.38m,11HMS:m/z535MNa:C28H36N2O7MNaとしての計算値535合成例16N-tert-ブトキシカルボニルアスパラギン酸-1-フェニルアラニン-4-フェニルブチルエステル-4-3’-エチニルシチジンアミド化合物19の合成合成例15で得られた200mgの化合物18,87.0mgの3’-エチニルシチジン及び55.0mgのHOBtを2mLのDMFに溶解後,凍結脱気を行った。次いで,70.6mgのWSC塩酸塩を加えて20°Cにて6時間攪拌した。続いて,35.3mgのWSC塩酸塩を加え,20°Cにて2時間攪拌した。反応液に水を加え,酢酸エチルにて抽出し,有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥後,減圧下で酢酸エチルを留去し,得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーCHCl3/n-Hexaneにて精製し,化合物19を155mg得た。MS:m/z784MNa:C39H47N5O11MNaとしての計算値784合成例17アスパラギン酸-1-フェニルアラニン-4-フェニルブチルエステル-4-3’-エチニルシチジンアミド化合物20の合成合成例16で得られた155mgの化合物19を酢酸エチル1mLに溶解後,510μLの4N-HCl/AcOEtを加えて室温にて1時間攪拌した。反応終了後,減圧下で酢酸エチルを留去し,次いで真空乾燥して化合物20を105mg得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6,ppm:1.51s,4H,2.22-2.24m,3H,2.78-3.07m,4H,3.31-4.18m,6H,4.50s,1H,5.83d,1H,5.89d,1H,6.28br,1H,7.19-7.26m,11H,8.34br,2H,8.94s,1H,9.09br,2H,10.1br,1H,11.3br,1HMS:m/z684MNa:C34H39N5O9MNaとしての計算値684実施例4分子量12000のメトキシポリエチレングリコール構造部分と重合数が21のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体と,アスパラギン酸-1-フェニルアラニン-4-フェニルブチルエステル-4-3’-エチニルシチジンアミドとのアミド結合体:一般式IIIのR1=メチル基,R3=トリメチレン基,R4=アセチル基,R7及びR8=水素原子,R6=1-フェニルアラニン-4-フェニルブチルエステル基,p=q=1,in=21,b=273化合物21の合成国際公開2006/120914号パンフレットに記載された方法によって調製した66mgのメトキシポリエチレングリコール-ポリグルタミン酸ブロック共重合体を2mLのDMFに溶解した。合成例17で得られた100mgの化合物20,23μLのトリエチルアミン,39μLのDIPCI及び13mgのHOBtを加えて20°Cにて4時間攪拌した。更に,19μLのトリエチルアミンと20μLのDIPCIを加えて16時間攪拌後,反応液をエタノール4mL及びジイソプロピルエーテル36mLの混合溶液にゆっくり滴下した。室温にて0.5時間攪拌し,沈析物を濾取してエタノール/ジイソプロピルエーテル1/9v/v,4mLで洗浄した。沈析物を少量のDMFに溶かし,酢酸エチル4mL及びジイソプロピルエーテル24mLの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて3時間攪拌し,沈析物を濾取して酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル1/6v/v,4mLで洗浄した。沈析物をアセトニトリル2.5mL及び水2.5mLに溶解後,イオン交換樹脂ダウケミカル製ダウエックス50H,0.5mLを加え攪拌し,樹脂を濾取してアセトニトリル/水1/1v/v,3mLにて洗浄した。得られた溶液からアセトニトリルを減圧下留去し,次いで凍結乾燥して化合物21を36.5mg得た。化合物21に結合した3’-エチニルシチジンの含量は,実施例1と同様に加水分解後にHPLC高速液体クロマトグラフィーを用いて分析し計算した。結合した3’-エチニルシチジンの含量は22.5w/wだった。化合物21の水溶液1mg/mLを用いてガウス分布分析及び静的光散乱法によるRMS半径の算出を行ったところ,それぞれ41nmvolumeweighting,40nmだった。よって,化合物21は水中でミセルを形成しているものと考えられた。実施例5分子量5000の二本のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が21のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体と,アスパラギン酸-1-アダマンタンメチルアミド-4-3’-エチニルシチジンアミドとのアミド結合体:一般式IIIのR1=メチル基,R3=式Vの結合基,r=3,R4=アセチル基,R7及びR8=水素原子,R6=1-アダマンチルメチル基,in=21,b=114化合物22の合成国際公開2006/120914号パンフレットに記載された方法を応用してメトキシポリエチレングリコール2アミンSUNBRIGHTGL2-100PA;日油株製から調製した413mgのメトキシポリエチレングリコール2-ポリグルタミン酸ブロック共重合体を8.3mLのDMFに溶解した。次いで,合成例12で得られた570mgの化合物14,183μLのトリエチルアミン,210μLのDIPCI及び89mgのHOBtを加えて,20°Cにて17時間攪拌した。更に,51μLのトリエチルアミンと105μLのDIPCIを加えて3時間攪拌後,反応液をエタノール10mL及びジイソプロピルエーテル90mLの混合溶液にゆっくり滴下した。室温にて0.5時間攪拌し,沈析物を濾取してエタノール/ジイソプロピルエーテル1/9v/v,10mLで洗浄した。沈析物を8mLのDMFに溶かし,エタノール10mL及びジイソプロピルエーテル90mLの混合溶液にゆっくり滴下し,室温にて0.5時間攪拌し,沈析物を濾取してエタノール/ジイソプロピルエーテル1/9v/v,4mLで洗浄した。沈析物をアセトニトリル35mL及び水17.5mLに溶解し,イオン交換樹脂ダウケミカル製ダウエックス50H,5mLを加え攪拌し,樹脂を濾取してアセトニトリル/水1/1v/v,10mL×2にて洗浄した。得られた溶液からアセトニトリルを減圧下留去し,次いで凍結乾燥することにより化合物22を685mg得た。化合物22に結合した3’-エチニルシチジンの含量は,実施例1と同様に加水分解後,HPLC高速液体クロマトグラフィーを用いて分析し計算した。結合した3’-エチニルシチジンの含量は20.2w/wだった。化合物22の水溶液1mg/mLを用いてガウス分布分析及び静的光散乱法によるRMS半径の算出を行ったところ,それぞれ14nmvolumeweighting,8nmだった。よって,化合物22は水中でミセルを形成しているものと考えられた。試験例13’-エチニルシチジン高分子誘導体の酵素非存在下での薬剤放出化合物5,化合物10,化合物15,化合物21及び化合物22と,比較化合物として国際公開第2006/120914号パンフレット記載の方法で作成したポリエチレングリコール-ポリグルタミン酸ブロック共重合体に3’-エチニルシチジン誘導体が結合しているPEG-Glu-ECyd,ポリエチレングリコール-ポリグルタミン酸ブロック共重合体に3’-エチニルシチジンとフェニルアラニンベンジルエステルが結合しているPEG-Glu-ECyd,PheOBzlをそれぞれPBS溶液リン酸緩衝生理食塩水;pH7.4に1mg/mLの濃度で溶解し,37°Cにてインキュベートした。各高分子誘導体から放出された3’-エチニルシチジンを,HPLCを用いて定量した。定量値と高分子誘導体の薬剤含有量から求めた高分子誘導体中の全薬剤量との比を図1~図3に示した。図1,図2及び図3から明らかなように,本発明の高分子誘導体化合物5,化合物10,化合物15,化合物21及び化合物22は加水分解酵素が存在しなくても3’-エチニルシチジンを放出し,アスパラギン酸に結合しているR6の置換基によって放出速度を大きく変化させることが出来,比較化合物に比べて放出速度は同等以上であった。特に化合物5及び化合物10は,PEG-Glu-ECydよりも十分速く3’-エチニルシチジンを放出することが出来た。一方,比較化合物は,ブロック共重合体にコハク酸モノアミド構造部分を持たないことから放出速度を速くすることが出来ない。これらの結果は,本発明の高分子結合体が薬剤放出速度の調整能に優れていることを示している。試験例23’-エチニルシチジン誘導体の抗腫瘍活性試験ラット皮下で継代しているヒト肺癌LC-11-JCKを約2mm角のブロックにし,套管針を用いてF344ヌードラットの背側部皮下に移植した。腫瘍移植後13日目から本発明の高分子誘導体化合物5,化合物10を表1に示す投与量で静脈内に単回投与した。又,対照薬3’-エチニルシチジン;ECydは,Alzetpumpを用い24時間かけて皮下にinfusion投与した。なお,各化合物は5ブドウ糖溶液で溶解して使用した。投与量は,体重変動が最大減少率10程度までを最大投与量として,その投与量より投与を行った。投与開始日及び投与開始後23日目の腫瘍体積を,腫瘍の長径Lmm及び短径Wmmをノギスで計測し,腫瘍体積をLxW2/2により計算して無処置群コントロールの腫瘍体積に対する相対腫瘍体積比として表1に示した。この結果,本発明の高分子誘導体である化合物5,化合物10は,対照薬である3’-エチニルシチジンと比較して,体重変動が最大減少率10程度以下の最大投与量において強い抗腫瘍効果を示し,且つその半量で対照薬の最大投与量と同等の効果を有することを示した。"