"本明細書中に記載される発明。発明の要旨本明細書に記載されている本発明は、細胞におけるテロメラーゼ活性を増大させる方法およびこのような方法に用いられる組成物に関する。このような方法および組成物は、細胞培養、すなわちインビトロまたはエキソビボにおける細胞、またはヒト対象および非ヒト動物、特に非ヒト動物などの対象の組織において増殖している細胞などのインビボ細胞に使用できる。特定の実施例において、該組成物は、下記の式I、IIまたはIIIの化合物を含んでなる。本発明の態様は、化粧品、栄養剤および薬剤の適用、特に細胞内のテロメラーゼ活性増大が有益であることが示されているか、または有益であると考えられている場合の適用における使用のための、このような化合物の処方物を含む。細胞または組織内のテロメラーゼ活性を増大させる必要性、またはその利益が判断された後で、このような処方物を適用または投与するための方法を含む、このような適用のための化合物またはそれらの処方物の使用法もまた提供される。本発明は、一態様において、細胞または組織内のテロメラーゼ活性を増大させる方法を含む。該方法は、細胞または組織を、下記の式I、式IIまたは式IIIの単離化合物の処方物と接触させることを含んでなる。好ましい実施形態において、該化合物は、下記の式Iまたは式IIの化合物である。さらに該方法は、テロメラーゼ活性の増大が望まれる細胞または組織を同定する予備工程を含んでなる。式I:の化合物において、X1、X2、およびX3の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケト、およびグリコシドから独立して選択され;OR1は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され;前記グリコシド上の任意のヒドロキシル基は、前記化合物が最大3つのグリコシドを含むように、さらにグリコシド、低級アルキル、または低級アシルにより置換され得;R2は、メチルであり、以下:は、9位の炭素と11位の炭素との間の二重結合を表すか;または好ましい実施形態において、R2は、9位の炭素と一緒になって縮合シクロプロピル環を形成し、以下:は、9位の炭素と11位の炭素との間の単結合を表す。好ましくは、該化合物は、ゼロ、1つまたは2つ、より好ましくはゼロまたは2つのグリコシドを含み、該グリコシドのいずれもさらなるグリコシドで置換されない。グリコシドは、D天然の立体配置のものであることが好ましい。式Iの選択された実施形態において、X1およびX2の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから独立して選択され、X3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケト、およびグリコシドから選択される。さらなる実施形態において、X1は、OHまたはグリコシドであり、X2およびOR1の各々は、独立してOHまたはグリコシドであり、X3は、OHまたはケトである。式Iの例示的化合物としては、アストラガロシドIV、シクロアストラゲノール、アストラゲノール、アストラガロシドIV16-オン、シクロアストラゲノール6-β-D-グルコピラノシド、およびシクロアストラゲノール3-β-D-キシロピラノシドが挙げられる。選択された実施形態において、該化合物は、アストラガロシドIV、シクロアストラゲノール、アストラゲノールおよびアストラガロシドIV16-オンから選択される。一実施形態において、該化合物は、アストラガロシドIVである。式II:の化合物において、X4およびX5の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケト、およびグリコシドから独立して選択され、OR3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され、前記グリコシド上の任意のヒドロキシル基は、該化合物が最大3つのグリコシドを含むように、さらにグリコシド、低級アルキル、または低級アシルにより置換され得る。好ましくは、該化合物は、ゼロ、1つ、または2つのグリコシドを含み、該グリコシドのいずれもさらなるグリコシドで置換されないD立体配置のものであることが好ましい。式IIの選択された実施形態において、X4およびOR3の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され、X5は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびケト=Oから選択される。さらなる実施形態において、X4は、OHまたはグリコシドであり、X5およびOR3の各々は、OHである。一実施形態においてX4は、OHである。式III:の化合物において、X6、X7、およびX8の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケトおよびグリコシドから独立して選択され;OR4は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され;前記グリコシド上の任意のヒドロキシル基は、前記化合物が最大3つのグリコシドを含むように、さらにグリコシド、低級アルキル、または低級アシルにより置換され得る。好ましくは、該化合物は、ゼロ、1つ、または2つのグリコシドを含み、該グリコシドのいずれもさらなるグリコシドで置換されていない、D立体配置のものであることが好ましい。式IIIの選択された実施形態において、X6、X7、X8およびOR4の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから独立して選択され、ヒドロキシおよびグリコシドから選択されることが好ましい。さらなる実施形態において、X8およびOR4の各々は、OHであり、X6およびX7の各々が、ヒドロキシおよびグリコシドから独立して選択される。なお、さらなる実施形態において、OR4、X6およびX8の各々は、OHであり、X7は、グリコシドである。式IIIの例示的化合物は、ギンセノシドRH1である。1μg/mlの濃度で溶媒中に処方した式I、IIまたはIIIの好ましい化合物は、本明細書に記載されたTRAPアッセイで測定した時、前記溶媒で処理されたケラチノサイトまたは線維芽細胞中のテロメラーゼ活性レベルをTRAPアッセイにおいて測定した時よりも、前記細胞における少なくとも50超で、テロメラーゼ活性レベルを生じる上で有効である。さらに好ましい実施形態において、該化合物は、前記溶媒で処理されたケラチノサイトまたは線維芽細胞中のテロメラーゼ活性レベルをTRAPアッセイにおいて測定した時よりも、前記細胞における少なくとも100超で、テロメラーゼ活性レベルを生じるのに有効である。式I~IIIの例示的化合物としては、図1に示されたものが挙げられ、本明細書において、1アストラガロシドIV、2シクロアストラゲノール、3アストラゲノール、4アストラガロシドIV16-オン、52OR,24S-エポキシ-3β,16β,25-トリヒドロキシ-9β-メチル-19-ノルラノスタ-1,5-ジエン、6シクロアストラゲノール6-β-D-グルコピラノシド、7シクロアストラゲノール3-β-D-キシロピラノシド、および8ギンセノシドRH1と指定される。選択された実施形態において、該化合物は、本明細書において、1アストラガロシドIV、2シクロアストラゲノール、3アストラゲノール、4アストラガロシドIV16-オン、520R,24S-エポキシ-3β,16β,25-トリヒドロキシ-9β-メチル-19-ノルラノスタ-1,5-ジエン、6シクロアストラゲノール6-β-D-グルコピラノシド、および7シクロアストラゲノール3-β-D-キシロピラノシドと指定されるものから選択される。さらなる実施形態において、該化合物は、本明細書において、1、2、3、4および5と指定されるものから選択される。一実施形態において、該化合物は、アストラガロシドIV1またはシクロアストラゲノール2である式I、IIまたはIIIの単離化合物の処方物を、細胞または組織に接触させる方法は、前記接触前に、テロメラーゼ活性の増大が望まれる細胞または組織を同定することを含み得る。細胞または組織におけるテロメラーゼ活性の増大によって実現すべき利益としては、例えば、前記細胞または前記組織内の細胞の複製能力の増強および/または寿命の延長が挙げられる。該方法は、対象の細胞または組織におけるテロメラーゼ活性の増大が望まれるような対象における状態の診断、およびその対象への処方物の投与を含み得る。該対象は、ヒト対象またはヒト患者などの哺乳動物対象であることが好ましい。このような状態としては、例えば、HIV感染、神経変性疾患、骨または関節の変性疾患、黄斑変性、アテローム硬化症および貧血などの種々の変性疾患を挙げることができる。このような状態としては、例えば、火傷、擦過傷、切創、移植片部位、感染性因子により生じる病変部、慢性静脈潰瘍、糖尿病性潰瘍、圧迫潰瘍、床擦れ、粘膜潰瘍、およびケロイド形成など、表皮の創傷または他の急性もしくは慢性の状態を挙げることもできる。したがって、本発明は、上記の患者などの患者の細胞または組織におけるテロメラーゼ活性を増大させることにより、前記患者における状態を治療する方法を提供し、前記方法は、そのような治療を必要とする患者に、上記に定義した式I、式IIまたは式IIIの単離化合物の処方物を投与することを含んでなる。該組成物は、種々の経路、例えば、経口、局所または非経口で投与できる。本発明は、対象の細胞または組織におけるテロメラーゼ活性を増大させることにより、対象における治療を必要とする対象に、薬学的ビヒクル中の上記式I、IIまたはIIIの化合物、好ましくは、式IまたはIIの化合物を投与する方法をさらに提供する。さらなる態様において、本発明は、表皮細胞を、上記に定義された式I、式IIまたは式IIIの単離化合物の局所処方物と接触させることを含んでなる、表皮の急性もしくは慢性状態を治療する方法を提供する。好ましい実施形態において、該化合物は、式Iまたは式IIの化合物である。さらなる実施形態において、該化合物は、アストラガロシドIV、シクロアストラゲノール、アストラゲノール、アストラガロシドIV16-オン、シクロアストラゲノール6-β-D-グルコピラノシド、シクロアストラゲノール3-β-D-キシロピラノシド、および20R,24S-エポキシ-3β,16β,25-トリヒドロキシ-9β-メチル-19-ノルラノスタ-1,5-ジエン本明細書において、5と指定から選択される。該処方物を接触させる細胞としては、また、例えば、細胞ベースの療法のためのエキソビボで接触される外植細胞または培養における他の細胞を挙げることもできる。したがって、本発明は、上記に定義した化合物の選択された実施形態を含む、前記細胞を、上記に定義した式I、式IIまたは式IIIの化合物を含んでなる組成物の有効量に接触させることを含む、インビトロまたはエキソビボで細胞の複製能力を高める方法を提供する。好ましい実施形態において、該化合物は、上記に定義した化合物の選択された実施形態を含む、式Iまたは式IIの化合物である。一般に、該細胞は、非形質転換哺乳動物細胞であり;選択された実施形態において、該細胞は、骨髄幹細胞などの幹細胞、骨髄間質細胞、幼若または初期継代皮膚線維芽細胞、小島前駆体細胞、ニューロスフェア細胞、副腎皮質細胞、筋衛星細胞、骨芽細胞、網膜色素上皮細胞およびHIV制限CD8細胞である。関連した一態様において、本発明は、薬学的に受容可能なビヒクルにおける上記に示された式Iの化合物を含んでなる薬学的組成物を提供し、式中:X1およびX2の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケト、およびグリコシドから独立して選択され;X3は、ケトであり;OR1は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され;前記グリコシド上の任意のヒドロキシル基は、前記化合物が最大3つのグリコシドを含むように、さらにグリコシド、低級アルキル、または低級アシルにより置換され得;およびR2が、メチルであり、以下:が、9位の炭素と11位の炭素との間の二重結合を表すか;または、好ましい実施形態において、R2が、9位の炭素と一緒になって縮合シクロプロピル環を形成し、以下:が、9位の炭素と11位の炭素との間の単結合を表す。該化合物は、ゼロ、1つまたは2つのグリコシドを含み、該グリコシドのいずれもさらなるグリコシドで置換されないことが好ましく、グリコシドは、D立体配置のものであることが好ましい。該組成物の選択された実施形態において、X1は、OHまたはグリコシドであり、X2およびOR1の各々は、独立してOHまたはグリコシドである。一実施形態において、該化合物は、アストラガロシドIV16-オン本明細書において4と指定である。あるいは、該組成物は、薬学的に受容可能なビヒクルにおける上記に示された式Iの化合物を含んでなり、式中:X1およびX2のうちの1つは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびケトから選択され、および他は、グリコシドであり;X3およびOR1の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから独立して選択され;前記グリコシド上の任意のヒドロキシル基は、前記化合物が最大3つのグリコシドを含むように、さらにグリコシド、低級アルキル、または低級アシルにより置換され得;およびR2が、メチルであり、以下:が、9位の炭素と11位の炭素との間の二重結合を表すか;または、好ましい実施形態において、R2が、9位の炭素と一緒になって縮合シクロプロピル環を形成し、以下:が、9位の炭素と11位の炭素との間の単結合を表す。該化合物は、1つのグリコシドを含み、該グリコシドがさらなるグリコシドで置換されていないことが好ましく、グリコシドは、D立体配置のものであることが好ましい。一実施形態において、該化合物は、シクロアストラゲノール6-β-D-グルコピラノシド本明細書中に6と指定およびシクロアストラゲノール3-β-D-キシロピラノシド本明細書中に7と指定から選択される。あるいは、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なビヒクルにおける上記に定義された式IIの化合物を含んでなる。また、該化合物の選択された実施形態は上記に定義されている。一実施形態において、該化合物は、本明細書において5と指定される化合物である。また、本発明は、上記に定義され選択された実施形態を含む、上記に定義された式IIの化合物も提供する。一実施形態において、該化合物は、本明細書において5と指定される化合物である。関連した一態様において、本発明は、上記に定義された式I、式IIまたは式IIIの単離化合物の局所用製薬処方物を提供する。また、該化合物の選択された実施形態は上記に定義されている。好ましい実施形態において、該化合物は、式Iまたは式IIの化合物である。上記でさらなる実施形態において、該化合物は、アストラガロシドIV、シクロアストラゲノール、アストラゲノール、アストラガロシドIV16-オン、シクロアストラゲノール6-β-D-グルコピラノシド、シクロアストラゲノール3-β-D-キシロピラノシド、および20R,24S-エポキシ-3β,16β,25-トリヒドロキシ-9β-メチル-19-ノルラノスタ-1,5-ジエン本明細書において、5と指定から選択される。局所処方物は、乳化剤、増粘剤および皮膚軟化剤からなる群より選択される1種以上の成分を、典型的に含んでなる。このような組成物は、表皮の創傷または他の急性もしくは慢性状態の治療に使用できる。他の関連した一態様において、本発明は、上記に定義された式I、式IIまたは式IIIの単離化合物の栄養剤処方物を含んでなる栄養剤組成物を提供する。また、該化合物の選択された実施形態は上記に定義されている。好ましい実施形態において、上記に定義された選択された実施形態を含む、式Iまたは式IIの化合物である。さらなる実施形態において、該化合物は、アストラガロシドIV、シクロアストラゲノール、アストラゲノール、アストラガロシドIV16-オン、シクロアストラゲノール6-β-D-グルコピラノシド、シクロアストラゲノール3-β-D-キシロピラノシド、および20R,24S-エポキシ-3β,16β,25-トリヒドロキシ-9β-メチル-19-ノルラノスト-1,5-ジエン本明細書において、5と指定から選択される。さらなる実施形態において、該栄養処方物は、式I、IIまたはIIIの単離化合物に加えて、Astragalusmembranaceusの抽出エキスであり得る栄養草本抽出エキスを含んでなる。上記の選択された実施形態を含めて、上記に定義された式I、IIまたはIIIの単離化合物は、細胞または組織におけるテロメラーゼ活性を増大させることによる治療を必要とする疾病を治療する薬剤の製造にも使用できる。そのような疾病の例は、下記でより詳細に検討されている。同様に、上記の選択された実施形態を含めて、上記に定義された式I、IIまたはIIIの単離化合物はまた、表皮の急性もしくは慢性状態の治療用の薬剤製造に使用できる。そのような使用法の好ましい実施形態において、該単離化合物は、上記式Iまたは式IIの選択された実施形態を含めて、式Iまたは式IIの単離化合物である。細胞内のテロメラーゼ活性を増大させるために有効な化合物を選択する方法もまた提供される。本法によれば、上記に定義された式I、式II、式IIIの化合物の誘導体が、本明細書に記載されたTRAPアッセイにより測定された時にケラチノサイトまたは線維芽細胞内のテロメラーゼ活性を増大させるその能力に関して試験される。もし1μg/ml以下の濃度において溶媒中に処方された誘導体が、TRAPアッセイで測定された時、前記溶媒で処理したケラチノサイトまたは線維芽細胞内のテロメラーゼ活性の測定されたレベルよりも、前記細胞における少なくとも50超、好ましくは少なくとも100超のテロメラーゼ活性レベルを生じる上で有効である場合に選択される。次いで、この誘導体を、局所用、処方用または栄養ビヒクルと共に処方できる。また、関連した一実施形態において、表皮の急性もしくは慢性状態の治療用薬剤を選択する方法も提供される。本法によれば、上記に定義された式I、式II、式IIIの化合物の誘導体は、本明細書に記載されたスクラッチアッセイにおいて、ケラチノサイトまたは線維芽細胞内の創傷治癒活性に関して試験される。該誘導体は、スクラッチアッセイにおいて測定した時に、1μg/mlの濃度で、溶媒コントロールの創傷治癒活性よりも50超、好ましくは溶媒コントロールの創傷治癒活性よりも100超で創傷治癒活性を有する場合に選択される。次いでこの誘導体を、局所用ビヒクルと共に処方できる。本発明のこれらの、および他の目的のならびに特徴は、添付の図面と関連させて、以下の本発明の詳細な説明を読むことにより、さらに十分に明らかとなろう。例えば、本発明は以下を提供する:項目1テロメラーゼ活性の増大が望まれる細胞または組織を同定すること、および該細胞または組織を、式I:の単離化合物の処方物と接触させることを含んでなる、細胞または組織においてテロメラーゼ活性を増大させる方法であって、式中、X1、X2、およびX3の各々が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケト、およびグリコシドから独立して選択され;OR1が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され;該グリコシド上の任意のヒドロキシル基は、該化合物が最大3つのグリコシドを含むように、さらにグリコシド、低級アルキル、または低級アシルにより置換され得;R2が、メチルであり、以下:が、9位の炭素と11位の炭素との間の二重結合を表すか;またはR2が、9位の炭素と一緒になって縮合シクロプロピル環を形成し、以下:が、9位の炭素と11位の炭素との間の単結合を表す、方法。項目2前記化合物が、ゼロ、1つ、または2つのグリコシドを含み、該グリコシドはいずれもさらなるグリコシドで置換されない、項目1に記載の方法。項目3前記化合物が、ゼロまたは2つのグリコシドを含み、該グリコシドはいずれもさらなるグリコシドで置換されない、項目2に記載の方法。項目4前記グリコシドが存在する場合、その各々が、D立体配置のものである、項目1に記載の方法。項目5R2が、9位の炭素と一緒になって縮合シクロプロピル環を形成し、以下:が、9位の炭素と11位の炭素との間の単結合を表す、項目1に記載の方法。項目6X1およびX2の各々が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから独立して選択され、X3が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケト、およびグリコシドから選択される、項目2に記載の方法。項目7X1が、OHまたはグリコシドであり、X2およびOR1の各々が、独立して、OHまたはグリコシドであり、X3が、OHまたはケトである、項目2に記載の方法。項目8前記化合物が、アストラガロシドIV、シクロアストラゲノール、アストラゲノール、アストラガロシドIV16-オン、シクロアストラゲノール6-β-D-グルコピラノシド、およびシクロアストラゲノール3-β-D-キシロピラノシドから選択される、項目2に記載の方法。項目9前記化合物が、アストラガロシドIV、シクロアストラゲノール、アストラゲノール、およびアストラガロシドIV16-オンから選択される、項目8に記載の方法。項目10前記化合物が、アストラガロシドIVである、項目9に記載の方法。項目11テロメラーゼ活性の増大が望まれる細胞または組織を同定すること、および該細胞または組織を、式II:の単離化合物の処方物と接触させることを含んでなる、細胞または組織においてテロメラーゼ活性を増加させる方法であって、式中、X4およびX5の各々が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケト、およびグリコシドから独立して選択され、OR3が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され、該グリコシド上の任意のヒドロキシル基は、該化合物が最大3つのグリコシドを含むように、さらにグリコシド、低級アルキル、または低級アシルにより置換され得る、方法。項目12前記化合物が、ゼロ、1つ、または2つのグリコシドを含み、該グリコシドはいずれもさらなるグリコシドで置換されない、項目11に記載の方法。項目13前記グリコシドが存在する場合、その各々が、D立体配置のものである、項目11に記載の方法。項目14X4およびOR3の各々が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され、X5が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびケト=Oから選択される、項目12に記載の方法。項目15X4が、OHまたはグリコシドであり、X5およびOR3の各々が、OHである、項目12に記載の方法。項目16X4が、OHである、項目15に記載の方法。項目17テロメラーゼ活性の増加が望まれる細胞または組織を同定すること、および該細胞または組織を、式III:の単離化合物の処方物と接触させることを含んでなる、細胞または組織においてテロメラーゼ活性を増大させる方法であって、式中、X6、X7、およびX8の各々が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケト、およびグリコシドから独立して選択され、OR4が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され、前記グリコシド上の任意のヒドロキシ基は、該化合物が最大3つのグリコシドを含むように、さらにグリコシド、低級アルキル、または低級アシルにより置換され得る、方法。項目18前記化合物が、ゼロ、1つ、または2つのグリコシドを含み、該グリコシドはいずれもさらなるグリコシドで置換されない項目17に記載の方法。項目19前記グリコシドが存在する場合、その各々が、D立体配置のものである、項目17に記載の方法。項目20X6、X7、X8およびOR4の各々が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから独立して選択される、項目17に記載の方法。項目21X6、X7、X8およびOR4の各々が、ヒドロキシおよびグリコシドから独立して選択される項目20に記載の方法。項目22X8およびOR4の各々が、OHであり、X6およびX7の各々が、ヒドロキシルおよびグリコシドから独立して選択される、項目21に記載の方法。項目23OR4、X6およびX8の各々が、OHであり、X7が、グリコシドである、項目22に記載の方法。項目24前記化合物が、ギンセノシドRH1である、項目23に記載の方法。項目25患者の細胞または組織においてテロメラーゼ活性を増大させることにより該患者の状態を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする患者に、項目1に定義された式Iの単離化合物、項目11に定義された式IIの単離化合物、または項目17に定義された式IIIの単離化合物の有効量の処方物を投与する工程を含んでなる、方法。項目26前記単離化合物が、式Iまたは式IIのものである、項目25に記載の方法。項目27前記状態が、HIV感染または変性疾患である、項目25に記載の方法。項目28前記変性疾患が、神経変性疾患、骨または関節の変性疾患、黄斑変性症、アテローム硬化症、および貧血からなる群より選択される、項目25に記載の方法。項目29前記状態が、表皮の創傷または他の急性もしくは慢性状態である、項目25に記載の方法。項目30式I:の化合物を、薬学的に受容可能なビヒクル中に含んでなる薬学的組成物であって、式中、X1およびX2の各々が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケト、およびグリコシドから独立して選択され;X3が、ケトであり;OR1が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され;該グリコシド上の任意のヒドロキシル基は、該化合物が最大3つのグリコシドを含むように、さらにグリコシド、低級アルキル、または低級アシルにより置換され得;R2が、メチルであり、以下:が、9位の炭素と11位の炭素との間の二重結合を表すか;またはR2が、9位の炭素と一緒になって縮合シクロプロピル環を形成し、以下:が、9位の炭素と11位の炭素との間の単結合を表す、薬学的組成物。項目31前記化合物が、ゼロ、1つ、または2つのグリコシドを含み、該グリコシドはいずれもさらなるグリコシドで置換されない、項目30に記載の組成物。項目32前記グリコシドが存在する場合、その各々が、D立体配置のものである、項目30に記載の組成物。項目33R2が、9位の炭素と一緒になって縮合シクロプロピル環を形成し、以下:が、9位の炭素と11位の炭素との間の単結合を表す、項目30に記載の組成物。項目34X1が、OHまたはグリコシドであり、X2およびOR1の各々が、独立してOHまたはグリコシドである、項目30に記載の組成物。項目35前記化合物が、アストラガロシドIV16-オンである、項目30に記載の組成物。項目36式I:の化合物を、薬学的に受容可能なビヒクル中に含んでなる薬学的組成物であって、式中、X1およびX2のうちの一方が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびケトから選択され、他方がグリコシドであり;そしてX3およびOR1の各々が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから独立して選択され;該グリコシド上の任意のヒドロキシル基は、該化合物が最大3つのグリコシドを含むように、さらにグリコシド、低級アルキル、または低級アシルにより置換され得;R2が、メチルであり、以下:が、9位の炭素と11位の炭素との間の二重結合を表すか;またはR2が、9位の炭素と一緒になって縮合シクロプロピル環を形成し、以下:が、9位の炭素と11位の炭素との間の単結合を表す、薬学的組成物。項目37前記化合物が、1つのグリコシドを含み、該グリコシドはさらなるグリコシドで置換されない、項目36に記載の組成物。項目38前記グリコシドの各々が、D立体配置のものである、項目36に記載の組成物。項目39R2が、9位の炭素と一緒になって縮合シクロプロピル環を形成し、以下:が、9位の炭素と11位の炭素との間の単結合を表す、項目36に記載の組成物。項目40前記化合物が、シクロアストラゲノール6-β-D-グルコピラノシド本明細書中で6と表されるおよびシクロアストラゲノール3-β-D-キシロピラノシド本明細書中で7と表されるから選択される、項目36に記載の組成物。項目41式II:の化合物を、薬学的に受容可能なビヒクル中に含んでなる薬学的組成物であって、式中、X4およびX5の各々が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケト、およびグリコシドから独立して選択され、OR3が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され、該グリコシド上の任意のヒドロキシル基は、該化合物が最大3つのグリコシドを含むように、さらにグリコシド、低級アルキル、または低級アシルにより置換され得る、薬学的組成物。項目42前記化合物が、ゼロ、1つ、または2つのグリコシドを含み、該グリコシルはいずれもさらなるグリコシドで置換されない、項目41に記載の組成物。項目43X4およびOR3の各々が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され、X5が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびケト=Oから選択される、項目41に記載の組成物。項目44X4が、OHまたはグリコシドであり、X5およびOR3の各々が、OHである、項目43に記載の組成物。項目45前記化合物が、少なくとも0.1w/vの濃度で前記組成物中に存在する、項目30、36、および41のいずれか一項に記載の組成物。項目46表皮細胞を、項目1に定義された式Iの単離化合物、項目11に定義された式IIの単離化合物、または項目17に定義された式IIIの単離化合物の局所処方物と接触させる工程を含んでなる、表皮の急性もしくは慢性状態を治療する方法。項目47前記単離化合物が、式Iまたは式IIのものである、項目46に記載の方法。項目48前記化合物が、少なくとも0.1w/vの濃度で前記処方物中に存在する、項目46に記載の方法。項目49前記急性もしくは慢性状態が、創傷、火傷、擦過傷、切創、移植部位、感染性因子により生じる病変、慢性静脈潰瘍、糖尿病性潰瘍、圧迫潰瘍、褥瘡、粘膜潰瘍、およびケロイド形成からなる群より選択される、項目46に記載の方法。項目50項目1に定義された式Iの単離化合物、項目11に定義された式IIの単離化合物、または項目17に定義された式IIIの単離化合物の局所処方物を含んでなる、薬学的組成物。項目51前記単離化合物が、式Iまたは式IIのものである、項目50に記載の組成物。項目52前記化合物が、少なくとも0.1w/vの濃度で前記処方物中に存在する、項目50に記載の組成物。項目53前記局所処方物が、乳化剤、増粘剤、および皮膚軟化剤からなる群より選択される1種以上の成分を含んでなる、項目50に記載の組成物。項目54細胞または組織においてテロメラーゼ活性を増大させることによる治療の対象となる、疾患を治療するための医薬を製造するための、項目1に定義された式Iの単離化合物、項目11に定義された式IIの単離化合物、または項目17に定義された式IIIの単離化合物の使用。項目55前記疾患が、HIV感染または変性疾患である、項目54に記載の使用。項目56前記疾患が、HIV感染である、項目55に記載の使用。項目57前記変性疾患が、神経変性疾患、骨または関節の変性疾患、黄斑変性症、アテローム硬化症、および貧血からなる群より選択される、項目55に記載の使用。項目58表皮の急性もしくは慢性状態の治療用の医薬の製造のための、項目1に定義された式Iの化合物、項目11に定義された式IIの化合物、または項目17に定義された式IIIの化合物の使用。項目59前記急性もしくは慢性状態が、創傷、火傷、擦過傷、切創、移植部位、感染性因子により生じる病変、慢性静脈潰瘍、糖尿病性潰瘍、圧迫潰瘍、褥瘡、粘膜糜爛または潰瘍、およびケロイド形成からなる群より選択される、項目58に記載の使用。項目60前記単離化合物が、式Iまたは式IIのものである、項目54または項目59に記載の使用。項目61前記化合物が、アストラガロシドIV、シクロアストラゲノール、アストラゲノール、アストラガロシドIV16-オン、シクロアストラゲノール6-β-D-グルコピラノシド、シクロアストラゲノール3-β-D-キシロピラノシド、および20R,24S-エポキシ-3β,16β,25-トリヒドロキシ-9β-メチル-19-ノルラノスト-1,5-ジエン本明細書中で5と表されるから選択される、項目60に記載の使用。項目62インビトロまたはエキソビボでの細胞の複製能力を増強させる方法であって、該細胞においてテロメラーゼ活性を増大させる量で、項目1に定義された式Iの化合物、項目11に定義された式IIの化合物、または項目17に定義された式IIIの化合物に、前記細胞を接触させる工程を含んでなる、方法。項目63前記化合物が、式Iまたは式IIのものである、項目62に記載の方法。項目64前記化合物が、アストラガロシドIV、シクロアストラゲノール、アストラゲノール、アストラガロシドIV16-オン、シクロアストラゲノール6-β-D-グルコピラノシド、シクロアストラゲノール3-β-D-キシロピラノシド、および20R,24S-エポキシ-3β,16β,25-トリヒドロキシ-9β-メチル-19-ノルラノスト-1,5-ジエン本明細書中で5と表されるから選択される、項目62に記載の使用。項目65前記細胞が、患者から得られた外植細胞である、項目62に記載の使用。項目66前記細胞が、幹細胞である、項目62に記載の使用。項目67前記細胞が、HIV制限CD8細胞である、項目62に記載の方法。項目68前記細胞が、骨髄間質細胞、副腎皮質細胞、筋衛星細胞、骨芽細胞、網膜色素上皮細胞、および軟骨細胞から選択される、項目62に記載の方法。項目69細胞内のテロメラーゼ活性を増大させるのに有効な化合物を選択する方法であって、TRAPアッセイにおいて測定されるケラチノサイトまたは線維芽細胞におけるテロメラーゼ活性を増大させる能力に関して、項目1に定義された式Iの化合物、項目11に定義された式IIの化合物、または項目17に定義された式IIIの化合物の誘導体を試験する工程、および溶媒中1μg/mlの濃度で該TRAPアッセイにおいて測定した場合に、該溶媒で処理された該細胞で測定したものよりも少なくとも50超で、ケラチノサイトまたは線維芽細胞におけるテロメラーゼ活性レベルを生じるのに有効かどうかで該誘導体を選択する工程、を含んでなる、方法。項目70溶媒中1μg/mlの濃度でTRAPアッセイにおいて測定した場合に、該TRAPアッセイで測定して、該溶媒で処理された細胞で測定されたものよりも少なくとも100超で、ケラチノサイトまたは線維芽前記細胞におけるテロメラーゼ活性レベルを生じるのに有効であるかどうかで前記誘導体が選択される、項目69に記載の方法。項目71前記選択された誘導体を、局所用ビヒクル、栄養ビヒクルまたは薬学的ビヒクルと共に処方する工程をさらに含んでなる、項目69に記載の方法。項目72表皮の急性もしくは慢性状態の治療のための薬剤を選択する方法であって、ケラチノサイトまたは線維芽細胞のスクラッチアッセイにおいて、創傷治癒活性に関して、項目1に定義された式Iの化合物、項目11に定義された式IIの化合物、または項目17に定義された式IIIの化合物の誘導体を試験する工程、および1μg/mlの濃度で、溶媒コントロールよりも少なくとも50超の創傷治癒活性を有するかどうかで該誘導体を選択する工程を含んでなる、方法。項目73スクラッチアッセイにおいて、1μg/mlの濃度で測定した場合に、溶媒コントロールよりも少なくとも100超の創傷治癒活性を有するかどうかで前記誘導体が選択される、項目72に記載の方法。項目74前記選択された誘導体を、局所用ビヒクルと共に処方する工程をさらに含んでなる、項目73に記載の方法。項目75項目1に定義された式Iの単離化合物、項目11に定義された式IIの単離化合物、または項目17に定義された式IIIの単離化合物の栄養処方物を含んでなる、栄養組成物。項目76前記単離化合物が、式Iまたは式IIのものである、項目75に記載の組成物。項目77前記化合物が、アストラガロシドIV、シクロアストラゲノール、アストラゲノール、アストラガロシドIV16-オン、シクロアストラゲノール6-β-D-グルコピラノシド、シクロアストラゲノール3-β-D-キシロピラノシド、および20R,24S-エポキシ-3β,16β,25-トリヒドロキシ-9β-メチル-19-ノルラノスト-1,5-ジエン本明細書中で5と表されるから選択される、項目76に記載の組成物。項目78前記栄養処方物が、前記化合物に加えて栄養草本抽出エキスを含んでなる、項目75に記載の組成物。項目79前記抽出エキスが、Astragalusmembranaceusの抽出エキスである、項目78に記載の組成物。項目80前記単離化合物が、少なくとも0.1w/vの濃度で前記処方物中に存在する、項目75に記載の組成物。項目81式II:の化合物であって、式中、X4およびX5の各々が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケト、およびグリコシドから独立して選択され、OR3が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され、前記グリコシド上の任意のヒドロキシル基が、さらにグリコシド、低級アルキル、または低級アシルにより置換され得る化合物。項目82前記化合物が、ゼロ、1つ、または2つのグリコシドを含む、項目81に記載の化合物。項目83存在する場合、前記グリコシドの各々が、D立体配置のものである、項目81に記載の化合物。項目84X4およびOR3の各々が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され、X5が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびケト=Oから選択される、項目81に記載の化合物。項目85X4が、OHまたはグリコシドであり、X5およびOR3の各々が、OHである、項目81に記載の化合物。項目86X4が、OHである、項目85に記載の化合物。発明の詳細な説明I.定義本明細書に用いられる以下の用語は、他に指示されない限り、下記の意味を有する。本明細書に記載された化合物の命名に用いられた一般的な炭素原子番号付け体系は、下記に示されている構造IIの化合物は、この体系に示された19位炭素を欠き、構造IIIの化合物は、18位炭素を欠いていることに注意されたい。したがって、この番号付け体系は、本発明の組成物を限定する意図はない。アルキルは、分枝状または線状であり得る、炭素および水素を含有する完全に飽和した非環式の一価の基を言う。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-ブチル、t-ブチル、n-ヘプチルおよびイソプロピルがある。アルコキシは、Rが上記に定義したアルキルである式ORの基を言う。アシルオキシは、Rが上記に定義したアルキルである式-OC=ORの基を言う。したがって、アシルは、-C=OR基を言う。低級アルキルまたは、低級アルコキシまたは低級アシルオキシは、1個から6個の炭素原子を有するような基を言い、選択された実施形態において、このような基は、1個から4個の炭素原子、1個から2個の炭素原子または1個の炭素原子を含むすなわち、メチル、メトキシ、アセチルオキシ。幹細胞は、出生後の寿命をとおして分裂し、サイクルする能力を保持する共通系列の比較的未分化の細胞を言い、さらに分化し、特殊化し得る細胞を提供する例えば、皮膚の基底層における、または種々のあらゆるタイプの血液細胞が由来する骨髄における原始細胞などの造血組織における幹細胞。化合物に関して細胞内テロメラーゼ活性の増大に有効なとは、1μg/ml以下の濃度で、該化合物を含有する組成物が、本明細書に記載されたTRAPアッセイで測定された時に、該化合物を含有しない同様の処方物をTRAPアッセイで測定された時に生じるレベルより、少なくとも1.5の因数でより高いすなわち、少なくとも50超ケラチノサイトまたは線維芽細胞内のテロメラーゼ活性レベルを生じさせるために有効であることを意味する。好ましい実施形態において、該化合物は、本明細書に記載されたTRAPアッセイで測定された時に、該化合物を含有しない同様の処方物により生じるレベルよりも少なくとも2の因数でより高くすなわち、少なくとも100超、このような細胞内のテロメラーゼ活性レベルを生じさせるために1μg/ml以下の濃度で有効である。患者への化合物の投与に関して、有効量とは、所望の治療結果が達成されるような、患者の細胞または組織内のテロメラーゼ活性を増大させるための有効な量を言う。インビトロまたはエキソビボでの細胞の治療に関して、有効量とは、細胞内のテロメラーゼ活性を増大させ、それによって細胞の複製能力を増大および/または寿命を延長させるために有効な量を言う。本明細書においてw/vで表される濃度において、100w/vは、1gの溶質/ml溶媒に相当する。例えば、0.1w/v=1mg/ml。単離化合物の処方物とは、処方物を作製するために、単離化合物を1種以上の他の成分活性成分であっても、または不活性成分であってもよいと組合わせることにより調製される処方物を言う。該化合物が天然源から直接精製された場合、単離化合物の語句は、該化合物処方前のが、天然源における該化合物の純度に比較して、100倍以上精製されていることを必要とする。該化合物が天然源から直接精製されていない場合、単離化合物の語句は、処方前に1つ以上の化学合成工程を含む方法によって製造され、該化合物の調製物が、5w/w以上の純度を生じさせる化合物を言う。II.テロメラーゼ活性を増大させるための方法および組成物本発明によれば、細胞内のテロメラーゼ活性を増大させるために、組成物および方法が提供される。本法によれば、細胞または組織を、該化合物の不在下における細胞または組織内のテロメラーゼ活性レベルに比較して、細胞または組織内のテロメラーゼ活性を増大させるための有効な量において、本明細書に開示された式I、IIまたはIIIの単離化合物の処方物と接触させる。また、該方法は、テロメラーゼ活性の増大が望まれる細胞または組織を同定する予備工程を含み得る。一実施形態において、該化合物は、式I:により表される。式Iにおいて、X1、X2、およびX3の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケト、およびグリコシドから独立して選択され、OR1基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択される。選択された実施形態において、X1およびX2の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシおよびグリコシドから独立して選択される。式Iの選択された実施形態において、R2は、メチルであり、以下:は、9位の炭素と11位の炭素との間の二重結合を表す。他の実施形態において、R2は、9位の炭素と一緒になって縮合シクロプロピル環を形成し、以下:は、例えば、化合物1図1を参照に示されるように、9位の炭素と11位の炭素との間の単結合を表す。式I、IIまたはIIIの対象化合物または、それらの誘導体のいずれに関しても、本明細書で用いられるグリコシドは、公知のグリコシドすなわち、リボシド、アラビノシド、キシロシド、リキソシド、アルトロシド、グルコシド、マンノシド、グロシド、イドシド、ガラクトシドおよびタロシドの1つを意味する。該グリコシドは、典型的に6員環ピラノース形態、例えば、グルコピラノシドまたはマンノピラノシドである。選択された実施形態において、該グリコシドは、D-グリコシドである。すなわち、それは、天然単糖に見られる立体配置を有する。具体的な例としては、D-リボピラノシド、D-アラビノピラノシド、D-キシロピラノシド、D-グルコピラノシド、マンノピラノシドおよびD-ガラクトピラノシドが挙げられる。好ましいグリコシドとしては、D-グルコピラノシドおよびD-キシロピラノシドが挙げられる。さらなる実施形態において、該結合は、β立体配置の結合、例えば、β-D-グルコピラノシドである。式I、IIまたはIIIの対象化合物または、それらの誘導体に存在するグリコシド環上のいずれの遊離ヒドロキシル基も、さらなるグリコシド、低級アルキルまたは低級アシル、例えばメトキシまたはアセチルオキシによってさらに置換されてもよい。このようなヒドロキシル基の多くて1つが、さらなるグリコシドによって置換されることが好ましい。このようなヒドロキシル基が、さらなるグリコシドによって置換されない;すなわち、置換基は、アセチルなどの低級アシルまたはメチルなどの低級アルキルであることが、より好ましい。一実施形態において、該グリコシド1つまたは複数の上の全てのヒドロキシル基は非置換である。式I、IIまたはIIIの対象化合物または、それらの誘導体は、最大3つのグリコシドを含むことが好ましく、また最大2つのグリコシドを含むことがより好ましい。選択された実施形態において、該化合物は、ゼロ、1つまたは2つのグリコシドを含み、該グリコシドのいずれもさらなるグリコシドによって置換されない。さらなる選択された実施形態において、特に式Iに関して、該化合物は、ゼロまたは2つのグリコシドを含み、該グリコシドのいずれもさらなるグリコシドによって置換されない。式Iの選択された実施形態において、X1およびX2の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、グルコピラノシドおよびキシログリコシドから独立して選択され、X3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケト、グルコピラノシドおよびキシログリコシドから、好ましくは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシおよびケトから選択される。式Iのさらなる実施形態において、X1は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシおよびβ-D-キシロピラノシドから選択され;X2は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシおよびβ-D-グルコピラノシドから選択され;X3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシおよびケト=Oから選択され;OR1は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシおよびβ-D-グルコピラノシドから選択される。式Iのさらなる選択された実施形態において、X1は、OHまたはグリコシドであり、X2およびOR1の各々は、独立してOHまたはグリコシドであり、X3は、OHまたはケトである。さらなる実施形態において、X1およびX2の各々は、OHまたはグリコシドであり、OR1は、OHであり、X3は、OHである。なおさらなる実施形態において、X1は、β-D-キシロピラノシドであり、X2は、β-D-グルコピラノシドであり、OR1は、OHであり、X3は、OHである。他の実施形態において、X1、X2、X3およびOR1の各々は、OHである。これらの記載された実施形態の各々に関して、さらなる実施形態は、R2が、メチルであり、以下:が、二重結合を表す化合物を含み、一般に好ましい他の実施形態は、R2が、9位の炭素と一緒になって縮合シクロプロピル環を形成する化合物を含む。本発明の方法に用いられる構造Iの例示的化合物としては、図1に示され、本明細書において、1アストラガロシドIV、2シクロアストラゲノール、3アストラゲノール、4アストラガロシドIV16-オン、6シクロアストラゲノール6-β-D-グルコピラノシド、および7シクロアストラゲノール3-β-D-キシロピラノシドと指定されるものが挙げられる。3-β-D-グリコピラノシドによって置換されたシクロアストラゲノール2の骨格構造を有する他の化合物もまた、本発明の方法における使用が考慮されている。該化合物は、骨格構造の別個の炭素に結合した合計1つまたは2つのグリコシドを含むことが好ましいすなわち、1つのグリコシドは、さらなるグリコシドと結合していない。例としては、天然化合物のアストラガロシドA、1、2および7ならびにアストラベルシンastraverrucinIおよびIIAstragalusverrucosusから単離できるが挙げられる。本発明はまた、X1およびX2の1つは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびケトから選択され、他は、グリコシドである式Iの1つ以上の化合物を含んでなる薬学的組成物を提供する。さらなる実施形態において、該化合物は、6および7と指定されるものから選択される。他の実施形態において、該薬学的組成物は、X3がケトである式Iの化合物を含み;一実施形態において、該化合物は、4と指定される化合物である。他の態様において、本発明は、式IIによって表される化合物を含んでなる薬学的組成物を提供する。式IIにおいて、X4およびX5の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびケト、ならびにグリコシドから独立して選択され、OR3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され;グリコシドおよびその種々の実施形態は、上記のとおりである。上記のとおり、該化合物は、最大3つのグリコシドを含み、より好ましくは、最大2つのグリコシドを含む。選択された実施形態において、該化合物は、ゼロ、1つまたは2つのグリコシドを含み、該グリコシドのいずれもさらなるグリコシドによって置換されない。式IIの選択された実施形態において、X4は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択される。さらなる実施形態において、X4、X5およびOR3の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、グルコピラノシドおよびキシロピラノシドから独立して選択される。式IIのさらなる実施形態において、X4およびOR3の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシおよびグリコシド、好ましくは、D-キシロピラノシドまたはD-グルコピラノシドから選択され、X5は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシおよびケト=Oから選択される。これらの実施形態において、OR3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシから選択されることが好ましく、ヒドロキシであることがより好ましい。式IIのさらなる実施形態において、X4、X5およびOR3の各々は、独立してOHまたはグリコシド、例えば、D-キシロピラノシドまたはD-グルコピラノシドである。なおさらなる実施形態において、X4は、OHまたはグリコシドであり、X5およびOR3の各々は、OHである。一実施形態において、X4、X5およびOR3の各々は、OHである。この化合物正式の名称は、20R,24S-エポキシ-3β,16β,25-トリヒドロキシ-9β-メチル-19-ノルラノスタ-1,5-ジエンは、本明細書において、5と指定される。本発明はまた、X4およびX5の各々が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケトおよびグリコシドから独立して選択され、OR3が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから選択され、前記グリコシド上のいずれかのヒドロキシル基が、さらなるグリコシド、低級アルキルまたは低級アシルによって置換されてもよい、上記式IIの化合物を提供する。選択された実施形態において、該化合物はゼロ、1つまたは2つのグリコシドを含む。前記各グリコシドが存在する場合、D立体配置であることが好ましい。さらなる実施形態において、X4およびOR3の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシおよびグリコシドから選択され、X5は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシおよびケト=Oから選択される。なおさらなる実施形態において、X4は、OHまたはグリコシドであり、X5およびOR3の各々は、OHである。一実施形態において、X4、X5およびOR3の各々は、OH;すなわち本明細書で5と指定される化合物である。さらなる一態様において、本発明は、細胞または組織を、式IIIの単離化合物の処方物と接触させることにより、細胞または組織内のテロメラーゼを増加させる方法を提供する。該方法はやはり、テロメラーゼ活性の増大が望まれる細胞または組織を同定する工程を含み得る。式IIIにおいて、X6、X7、X8およびOR4の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ケトおよびグリコシドから独立して選択され、グリコシドおよびその実施形態は、上記に定義されたとおりである。該化合物は、いずれもさらなるグリコシドによって置換されていない、好ましくは、最大2つのグリコシド、より好ましくは、最大1つのグリコシドを含む。好ましいグリコシドとしては、D-グルコピラノシドおよびD-キシロピラノシドが挙げられる。構造IIIの選択された実施形態において、X6、X7、X8およびOR4の各々は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、およびグリコシドから独立して選択され、好ましくは、ヒドロキシおよびグリコシドから選択される。構造IIIのさらなる実施形態において、X8およびOR4の各々は、OHであり、X6およびX7の各々は、ヒドロキシおよびグリコシド、例えば、β-D-グルコピラノシドから独立して選択される。さらなる実施形態において、OR4は、OHである。好ましくは、X6およびX8の各々も、OHであり、X7は、グリコシドである。構造IIIの例示的化合物の1つは、本明細書において8と指定されるギンセノシドRH1である。III.式I~IIIの化合物の出所および合成式I、IIおよびIIIの化合物は、一般に天然物から単離または合成できる。例えば、アストラガロシドI~VIIは、例えば、A.Kadotaら、特開昭62-012791号1987に記載されているとおり、Astragalusmembranaceusの根から単離できる。そこで報告されているとおり、有益な薬草の種々の出所から商品として入手できる根組織8kgを、MeOHと共に還流し、その濃縮抽出エキス200gをMeOHに再溶解して、溶出液としてCHCl3/MeOH/H2Oの混液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分画する。同様の溶媒混合物を用いて、逆相クロマトグラフィにより、各画分を後処理して、凡そ以下の量の単離化合物を得る:アセチルアストラガロシドI0.2g、アストラガロシドI3.5g、イソアストラガロシドI0.3g、アストラガロシドII2.3g、アストラガロシドIII1.0g、アストラガロシドIV0.8g、アストラガロシドV0.1g、アストラガロシドVI0.3gおよびアストラガロシドVII0.1g。また、Kitagawaら、Chem.Pharm.Bull.312:p.698-7081983bも参照されたい。アストラガロシドIV本明細書において1と指定はまた、AiChunmei、Chengdu610041、P.R.Chinaの本著者によっても得られた。シクロアストラゲノール2は、下記の実験の節実施例1に記載されるとおり、アストラガロシドIV1をメタノール性HClで処理した後、中和し、標準的な後処理をし、クロマトグラフィにより精製することにより調製できる。また、シクロアストラゲノールは、P-HWangら、J.ChineseChem.Soc.49:p.103-62002により記載されたように、Astragalusmembranaceusのブタノール抽出物を酸化的分解酸素およびナトリウム元素による処理することによっても得ることができる。また、アストラゲノール3およびシクロアストラゲノール2は、Kitagawaら、Chem.Pharm.Bull.312:p.689-6971983aの方法によっても得ることができる。本明細書において6と指定される化合物シクロアストラゲノール6-β-D-グルコピラノシドおよび7と指定される化合物シクロアストラゲノール3-β-D-キシロピラノシドは、下記の実験の節実施例2に記載されるとおり、メタノール中、アストラガロシドIVおよび硫酸溶液を還流後、標準的な後処理およびシリカゲルクロマトグラフィにより得られた。また、転移生成物5およびアグリコン、すなわちシクロアストラゲノール2も得られた。16-ケト化合物4は、アストラガロシドIVのグリコシドヒドロキシル基のアセチル化後、16-ヒドロキシルのピリジニウムクロロクロメート酸化および水素化ホウ素ナトリウムを用いた処理によるグリコシドヒドロキシルの回復により調製された上記引用のKitagawaら、1983bを参照。式I~IIIの種々の実施形態、例えば、様々な程度にアルキル化またはアシル化した、またはケト基を有する化合物は、シクロアストラゲノール、アストラゲノール、アストラガロシド類またはアストラベルシン類またはパナキサトリオールなどの天然の、および/または商品として入手できる出発物質を用い、必要ならば生成物を分離して、有機合成の公知の方法によって調製することができる。下記の実験の節に幾つかの例が提供されている。例えば、立体障害の少ない3-、6-および/または16-ヒドロキシル基を、一般に例えば、アシル化によって選択的に修飾できる。所望の場合、次いで未反応のヒドロキシル基を、例えば、アルキル化後、任意にアシル基を除去することにより、別々に修飾することができる。縮合シクロプロピル環を有する式Iの化合物例えば、シクロアストラゲノール類は、硫酸処理によって、19-メチル基および9-11二重結合を有する化合物例えば、アストラゲノール類へと変換できる。この反応は、下記の実施例9Bおよび10Bの反応に示される脱グリコシル化によって達成できる。IV.生物学的活性の決定A.TRAPアッセイプロトコル細胞内のテロメラーゼ活性を増大させる化合物の能力は、当業界に公知のTRAPテロメア反復増幅プロトコルアッセイを用いて決定することができる例えば、Kimら、米国特許第5,629,154号;Harleyら、米国特許第5,891,639号。本明細書に用いられるTRAPアッセイで測定されたテロメラーゼ活性とは、以下のプロトコルに従って、ケラチノサイトまたは線維芽細胞において測定されたテロメラーゼ活性を言う。該活性は、典型的にこのような細胞のコントロールアッセイにおいて、同様に測定された活性と比較される例えば、溶媒コントロールにおいて見られたものより50超のテロメラーゼ活性。該アッセイにおける使用に好適な細胞系、好ましくは、正常ヒト線維芽細胞NHFまたは正常ヒトケラチノサイトNHKは、CascadeBiologics、オレゴン州ポートランド所在または4CBiotech、ベルギー国Seneffe所在、などの商業的供給源、またはATCCAmericanTypeCultureCollectionから得ることができる。ATCCウェブサイトで探索できるATCC正常ヒト線維芽細胞系としては、例えば、CCL135、CCL137およびCCL151が挙げられる。細胞は、増殖培地例えば、CascadeBiologics社により供給されるEpi-Life培地ケラチノサイト増殖因子補足物60mMCaCl2中、2日間、凡そ5000細胞/ウェルで平板培養される。95エタノールまたはDMSOなどの好適な溶媒中、試験組成物を、ある範囲の濃度で選択されたウェルに加え、16~24時間温置する。本明細書に報告されたデータに関して、使用された溶媒はDMSOであった。細胞溶解溶液は、5.0mLのDNアーゼ、RNアーゼの無いH2ODNアーゼ、RNアーゼの無いH2Oは、DEPCジエチルピロカーボネート処理により作製できるか、またはSigmaなどの販売会社から購入できるに、3.0mLのNonidet登録商標P40、1.0mLのCHAPS溶解緩衝液下記参照および1.0mLの10XTRAP緩衝液下記参照を加えることによって調製される。処理された細胞の形態を先ず、顕微鏡下で観察し、異常な増殖の目視できる兆候がないことを確認する。培地をウェルから取り出し、細胞をPBSCaおよびMgのないにて2回濯ぐ。ディッシュを、好ましくは氷上で冷却し、細胞溶解緩衝液下記参照を加え1ウェル当たり凡そ100μL、ピペットを用いて数回上下して砕く。該細胞を、氷上で1時間培養する。aCHAPS界面活性剤を、該溶解緩衝液の使用直前に加える。さらに、AEBSF4-2-アミノエチル-ベンゼンスルホニルフルオリドHClを、抽出工程の直前に、該溶解緩衝液に加える。以下の材料を合わせて、基本PCR混合物を作製する。a40μlのPCR混合物プラス10μlの細胞溶解液=50μlの最終容量に基づく。PCR混合物は、以下の成分を含む:Cy5-TSプライマー、配列5’-AATCCGTCGAGCAGAGTT-3’配列番号:1を有する5’-Cy5標識オリゴヌクレオチドは、テロメラーゼの基質である。培地のテロメラーゼ活性に依存して、テロメラーゼ反復配列..AGGGTT..を有するが基質に付加され、テロメラーゼ産物またはTRAP産物とも称されるテロメラーゼ延長産物を形成する。配列5’-GCGCGGCTTACCCTTACCCTTACCCTAACC-3’配列番号:2を有するACXプライマーは、テロメラーゼ延長産物とハイブリダイズする固定復帰プライマーである。定量目的で、少量の制限量のTSU2内部基準、配列5’-AATCCGTCGAGCAGAGTTAAAAGGCCGAGAAGCGAT-3’;配列番号:3を有するオリゴヌクレオチド、TSプライマー配列の延長が加えられる。配列5’-ATCGCTTCTCGGCCTTTT配列番号:4を有するU2プライマーは、内部標準の3’領域にハイブリダイズするようにデザインされた復帰プライマーである。反応管中、このPCR混合物40μLに、細胞溶解液サンプル10μLを加え、この混合物を室温30°Cで30分間温置する。以下に示された温度と時間、該混合物を温置することによりPCRを実施する:94°C/30秒、60°C/30秒、72°C/30秒;この3工程サイクルを20~30サイクル、好ましくは31サイクル繰り返す。例えば、ブロモフェノールブルーおよびキシレンシアノールを含有する添加染料を添加し、ブロモフェノールブルーがゲルから消えるまで、該サンプルを0.6xTBE中、10~15非変性PAGEに供する。CY5-標識テロメラーゼ産物の検出650nmで最大励起;670nmで最大発光のため、例えば、蛍光画像を用いて産物形成を観察する。増幅後のTSU2内部標準の最終量は、一般に50μLの反応混合物当たり5~10アモルである。この内部コントロールは、第1のテロメア付加産物の下に、ゲル上の明瞭な1本のバンドとして現れる特定の36量体PCR増幅産物すなわち、TSオリゴヌクレオチドへの1つのテロメア付加後、ACX復帰プライマーによる増幅産物を提供する。この内部コントロールバンドは、種々のサンプルのPCR増幅を正規化するために用いることができる。該アッセイで生成したテロメラーゼ産物分子TMの相対数は、下式:TM=TTRAP産物-TBKD1/T内部標準-TBKD2によって決定され、式中:TTRAP産物は、全てのテロメラーゼ産物に関してゲル上に測定された合計強度であり、TBKD1は、テロメラーゼ産物によって囲まれた面積と等しい大きさの面積に関して空白レーンにおいて測定された背景強度であり、T内部標準は、内部標準に関する強度であり、TBKD2は、内部標準バンドよって囲まれた面積と等しい大きさの面積に関して空白レーンにおいて測定された背景強度である。結果として得られた数は、本明細書において、TMを決定する目的で30分と指定される所与の温置時間に生成したテロメラーゼ産物の分子数である。上記式I、IIまたはIIIの好ましい化合物は、1μg/ml以下の濃度で線維芽細胞またはケラチノサイトにおいて、溶媒コントロールにおいて見られるテロメラーゼ活性レベルより、少なくとも25超のテロメラーゼ活性を生じさせることができる。より好ましくは、該化合物は、1μg/ml以下の濃度で溶媒コントロールにおいて見られるよりも、少なくとも50超のテロメラーゼ活性を生じさせることができる。1μg/ml以下の濃度で、記載されたTRAPアッセイで測定した時、溶媒コントロールにおいて見られるテロメラーゼ活性レベルより、少なくとも約75、100または500超のテロメラーゼ活性を生じさせる化合物など、さらに強力な活性が、幾つかの適用に関しては適切であり得る。B.TRAPアッセイ結果の例上記式Iの化合物に関して、種々の濃度においてテロメラーゼ活性増大における有効性を評価した。アッセイは、上記のプロトコルに従い、HEKneoP細胞新生児ケラチノサイトにおいて実施された。濃度は、DMSO中凡そ0.03μMから10μMの範囲であった。図2に示されているように、化合物1アストラガロシドIVを含有する組成物に関して、テロメラーゼ活性は、1.0μMにおいて、コントロールの約360まで、濃度の増加につれて増加し、その後、濃度をさらに10μMへ増加させるにつれて低下した。図2に示されているように、2シクロアストラゲノールを含有する組成物に関して、テロメラーゼ活性は、0.1μMにおいて、コントロールの約300まで増加し10nMのEGF上皮成長因子によって処理された細胞における約200に比較して、その後、濃度をさらに増加させるにつれて低下した。表1は、図1A~Gに示された各化合物を含有する組成物に関して、DMSOコントロールにおいて見られるテロメラーゼ活性レベルの2倍すなわち、100超のテロメラーゼ活性レベルを生じさせる化合物の最低有効濃度MECを提供している。C.創傷治癒アッセイプロトコル式I~IIIの化合物は、下記でさらに検討されるように、創傷、火傷、擦過傷または表皮の他の急性もしくは慢性状態の治癒を促進するために使用できる。本明細書で用いられるスクラッチアッセイで測定された創傷治癒活性は、以下のプロトコルに従って、ケラチノサイトまたは線維芽細胞において測定され、下式で示されたWHの数値で表される活性を言う。細胞をフラスコに塗布し1つのフラスコ当たり5×105細胞、5CO2、37°Cの加湿チャンバ内で2日間培養する。創傷を作出するために、2mlのプラスチックピペットを静かに引き動かして細胞表面をスクラッチする。理想的な創傷は、幅が約2~3mm、長さが50mm組織培養フラスコの長軸に沿ってである。ビヒクルDMSO;コントロールサンプルまたは複数濃度の試験組成物のいずれかを含有する培地によって、該細胞を再処理する。細胞培養の連続3~4日間に亘って、創傷範囲を確認し、フラスコに印を付け、細胞の外観を写真により記録する。ビヒクル処理細胞または他のコントロール細胞に対する化合物処理サンプルの創傷の幅を、経時的に測定することにより創傷閉包の量が決定される。測定は、1日目スクラッチング直後、2日目、3日目、および4日目に各サンプルに関して、撮られた写真から行われる。創傷治癒のパーセンテージ創傷治癒活性としても表されるを、下式:WH=100-[100×Wn/Wo]から算出し、式中、Wnは、n日目の創傷の幅であり、Woは、1日目の創傷の幅である。上記の式I~IIIの好ましい化合物は、1μg/ml以下の濃度で、上記のケラチノサイトまたは線維芽細胞のスクラッチアッセイにおいて未処理細胞またはコントロール細胞に見られる創傷閉包量創傷治癒活性の少なくとも25大きな創傷閉包量を生じさせることができる。1μg/ml以下の濃度で、ケラチノサイトまたは線維芽細胞のスクラッチアッセイにおいて未処理細胞またはコントロール細胞に見られる創傷閉包量の少なくとも約50または100大きな創傷閉包量を生じさせる化合物など、さらに強力な活性が、幾つかの適用に関しては適切であり得る。D.スクラッチアッセイ結果の例本発明の化合物1アストラガロシドIVおよび2シクロアストラゲノールの創傷治癒活性を、上記のスクラッチアッセイにより、老化ケラチノサイトにおいて評価した。典型的なアッセイ結果が図4に示されており、ここで、上段の画像は、コントロール細胞溶媒、DMSOにより処理を示し、下段は、同じ溶媒中、0.1μg/ml約0.13μMの1で処理した細胞を示している。大きさの見分けられる創傷が、4日目に残っていたコントロール細胞とはコントロール的に処理細胞は、4日目で集密的であった。図5に示されるように、幼若ケラチノサイトにおいて、この組成物および0.01μM2シクロアストラゲノールにより、同様の結果が見られた。図6は、テロメラーゼ阻害オリゴヌクレオチドGRN163およびコントロールオリゴヌクレオチドGRN137227の存在下および不在下において、同様のアッセイで測定した。老齢の成人ケラチノサイトにおける1アストラガロシドIVを含有する組成物の創傷治癒活性を示している。示されているように、テロメラーゼ阻害オリゴGRN163は、1の組成物の創傷治癒作用を妨げるが;コントロールオリゴGRN137226の効果は、ごく小さいGRN163は、テロメラーゼRNA成分のテンプレート領域を標的にするテロメラーゼ阻害オリゴヌクレオチドである。すなわち、GRN163は、PCT国際公開第01/18015号に詳述されている13単量体単位のN3’→P5’チオホスホルアミデートオリゴヌクレオチドである。GRN137227は、ミスマッチ配列を有する13単量体単位のN3’→P5’チオホスホルアミデートコントロールオリゴヌクレオチドである。下記の表2は、図5および図6に示されたスクラッチアッセイの結果に基づき、上記に示された式を用いて、それらのアッセイに用いられた化合物1および化合物2に関するWH値創傷治癒活性を示している。図7は、テロメラーゼ阻害剤GRN163の存在下および不在下において、また50mg/mL約2mLのPDGF血小板由来成長因子と比較した、老化新生児ケラチノサイトにおける、本発明の化合物1アストラガロシドIVに関する、コントロールのパーセントとしての創傷閉包をグラフで示している。示されているように、1の効果は、PDGFの効果に匹敵し、やはりGRN163の添加によって妨害された。V.追加化合物の選択また、本発明は、本明細書に記載されたTRAPアッセイにおいて、式I、IIおよびIIIの化合物の誘導体をスクリーニングすることによりテロメラーゼ活性を増大させる上で効果的な追加化合物を選択する方法を提供する。この態様において、誘導体は、以下の方法の1つ以上において、式I、IIおよびIIIの化合物の修飾により作製される化合物を含む:低級アルキルカルバメート基、ハロゲン基、チオール基、低級アルキルチオエーテル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミド基、アルデヒド基、またはヒドロキシル基のケト基への変換;そのようなアルデヒド基もしくはケト基への、または既存のケト基への低級アルキル基の付加例えば、さらなるヒドロキシル基を形成するアルキル化;炭素-炭素二重結合への、ハロゲン、ヒドロキシル、および/または水素の付加;ヒドロキシル基の除去すなわち、水素への転換;1つ以上のキラル中心、好ましくは、酸素担持キラル中心における立体化学の反転。本明細書中、このような修飾により生成される誘導体は、上記に定義した式I、IIおよびIIIの化合物そのものを除く。これらの修飾は全て、求核置換など、周知の合成反応を用いて、標準的な合成法を用いて達成することができるが、これらには、トシレートなどのより良好な脱離基へのヒドロキシル基の変換;エステル化;アルキル化;酸化;還元;ハロゲン化;水和;水素化などが挙げられる。1つ以上の濃度において好適な溶媒ビヒクル中、処方された式I、IIまたはIIIの化合物の誘導体は、上記のケラチノサイトまたは線維芽細胞のTRAPアッセイにおいてスクリーニングされる。選択される好ましい誘導体としては、1μg/ml以下の濃度で、溶媒中に処方された際に、TRAPアッセイで測定した時、前記溶媒で処理したケラチノサイトまたは線維芽細胞において測定されたテロメラーゼ活性レベルより少なくとも50超、前記細胞におけるテロメラーゼ活性レベルを生じさせる上で有効な誘導体が挙げられる。あるいは、またはそれに加えて、1つ以上の濃度において好適な溶媒ビヒクル中、処方された式I、IIまたはIIIの誘導体は、上記のスクラッチアッセイにおける創傷治癒活性に関してアッセイされる。選択される好ましい誘導体としては、1μg/ml以下の濃度で、溶媒コントロールの創傷治癒活性より、少なくとも25超、より好ましくは、少なくとも50超の創傷治癒活性を有する誘導体が挙げられる。VI.治療上の効能および治療法本発明は、細胞または組織を細胞内のテロメラーゼ活性を増大させる上で有効な量の上記II節で開示された式I、IIまたはIIIの単離化合物の処方物に接触されることにより、細胞内のテロメラーゼ活性を増大させる方法を提供する。該方法は、テロメラーゼ活性の増大が望まれる細胞または組織を同定する予備工程を含み得る。該細胞は、培養されているもの、すなわち、インビトロもしくはエキソビボでもよいし、またはインビボで対象または患者内にあってもよい。細胞または組織内のテロメラーゼ活性の増大によって実現すべき利益としては、例えば、接触させた細胞の複製能力の増強および/または寿命の延長が挙げられる。該方法は、患者の細胞または組織におけるテロメラーゼ活性の増大が望まれる対象または患者における状態の診断、例えば、細胞または組織におけるテロメラーゼ活性の増大による治療を必要とする疾病の診断をさらに含み得る。したがって、本発明は、患者の細胞または組織におけるテロメラーゼ活性の増大により、前記患者における状態を治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要とする対象に、上記II節に開示された式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を投与することを含んでなる。有効量とは、治療成果が得られるように、患者の細胞または組織におけるテロメラーゼ活性を増大させるための有効な量を言う。このような状態には、例えば、細胞の老化に関連するか、またはテロメア反復の損失促進を導く、テロメラーゼ不在下における細胞増殖速度の増加に関連する状態が含まれる。増殖速度の増加とは、その細胞タイプの正常な細胞と比較して、またはその細胞タイプの他の個体内の正常な細胞と比較して、より高い細胞分裂速度を意味する。異常に早い年齢におけるそれらの細胞群の老化は、結局は疾病に至り得るWestら、米国特許第6,007,989号を参照。ある一定の細胞タイプにおけるテロメラーゼ活性の増大が、有益であり得る種々の疾病状態が存在する。したがって、本発明は、患者の細胞内のテロメラーゼ活性を増大させることによる治療を必要とする対象に、上記の式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を投与することを含んでなり、患者の細胞内のテロメラーゼ活性を増大させることにより、以下から選択される状態を患者において治療する方法を提供する。幾つかの場合、状態は、関連した細胞タイプ括弧内に示されているを用いて下記でさらに記載されているエキソビボ細胞療法による治療に供することもできる。aアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、および脳卒中ニューロン、グリア細胞、例えば、星状細胞、内皮細胞、線維芽細胞、b皮膚の萎縮および非薄化、もしくは弾性衰弱および皮膚のしわ皮脂腺の過形成または形成不全、老年性ほくろおよび他の色素沈着異常、白髪化および抜毛または非薄化、もしくは慢性皮膚潰瘍などの皮膚の加齢関連疾患線維芽細胞、皮脂腺細胞、メラニン形成細胞、ケラチノサイト、ランゲルハンス細胞、微小血管内皮細胞、毛嚢細胞、c変性関節疾患軟骨細胞および軟骨小腔ならびに滑膜細胞などの関節軟骨の細胞、d骨粗鬆症および骨格系の他の変性状態骨芽細胞、骨髄間質細胞または間充織細胞、骨芽前駆細胞などの骨格系の細胞、eアテローム硬化症、カルシウム沈着、血栓形成および動脈瘤などの血管系の加齢関連およびストレス関連疾患内皮細胞、平滑筋細胞および外膜線維芽細胞などの心血管系細胞、f加齢関連黄斑変性色素沈着上皮細胞および血管内皮細胞などの眼細胞gAIDSHIV制限CD8細胞;およびh自然的加齢、癌、癌療法、急性および慢性感染に伴って生じ、または細胞ターンオーバーの加速を生じる遺伝子障害に伴って生じる組織ターンオーバーの障害ならびに関連貧血および他の変性状態などの加齢関連およびストレス関連免疫系障害Bリンパ球ならびにTリンパ球、単球、循環性および特殊化組織マクロファージ、好中球、好酸球、好塩基球、NK細胞およびそれらの各々の前駆体など、リンパ系、骨髄系および赤血球系の細胞を含む免疫系の他の細胞上記の細胞タイプに加えて、テロメラーゼ活性の増大が治療的に有益であるさらなる細胞タイプとしては、限定はしないが。肝臓、内分泌腺、平滑筋系または骨格筋系の細胞が挙げられる。一例として、HIV感染個体の場合、CD8細胞は、HIV感染CD4細胞濃度の制御を図る際に、CD8細胞のターンオーバーを増大させる。AIDS上記gの項において、HIV制限CD8細胞の早期老化により、疾患が生じると考えられる。このような細胞の老化は、単に1回の細胞倍加当たりのテロメラーゼ配列損失の異常量によるだけでなく、それに加えて、複製速度が増大する結果、テロメラーの損耗が、その細胞群の通常のテロメラーゼ損耗より増大することによる。したがって、本発明は、HIV感染の治療を必要とする対象に、上記II節に開示された式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を投与することにより、HIV感染対象を治療する、より具体的には、HIV感染対象におけるHIV制限CD8細胞の早期老化を低下させる方法を提供する。テロメラーゼ活性の増大は、例えば、心不全または脳卒中における虚血など、ストレスによる細胞死に対する脆弱性増大に関連した状態において、増殖細胞と同様、非分裂細胞を益することができる例えば、OhおよびSchneider、JMolCellCardiol347:p.717-24;Mattson、ExpGerontol.354:p.489-502を参照。したがって、本発明は、ストレスまたはDNA損傷に誘導された細胞死を減少させる治療を必要とする対象に、上記II節に開示された式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を投与することを含んでなり、対象の細胞内テロメラーゼ活性の増大により、心不全または脳卒中による組織におけるストレスまたはDNA損傷に誘導された細胞死を減少させる方法を提供する。上記のとおり、該方法は、対象における指示された状態を診断する予備的工程を含み得る。他の態様において、患者における1つ以上の細胞タイプが限界を与えており、それらの細胞が複製を続ける能力またはストレス誘導細胞死に抵抗する能力を拡大することにより、患者の生命を延長することのできる個体の治療に該組成物が使用できる。このような細胞群の一例は、ダウン症候群の患者に存在するリンパ球である。したがって、本発明は、ダウン症候群の患者に上記II節に開示された式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を投与することを含んでなり、前記患者のリンパ球におけるテロメラーゼ活性の増大により、前記患者に存在するリンパ球の複製能を高める、および/または寿命を延長する方法を提供する。また、該組成物は、通常の老化時に生じるストレス誘導細胞死に対する抵抗性を改善するためにも使用できる。本発明のさらなる態様において、テロメラーゼ活性の増大は、創傷、火傷、擦過傷または表皮の他の急性もしくは慢性状態の治癒を促進するために有効である。したがって、本発明は、表皮の急性もしくは慢性状態の治療を必要とする患者、好ましくは、その幹部に局所的に、上記II節に開示された式I、IIまたはIIIの単離化合物の処方物の有効量を投与することにより、表皮の急性もしくは慢性状態を治療する方法を提供する。本明細書に用いられる表皮の急性もしくは慢性状態としては、創傷、火傷、擦過傷、手術切開部、ドナー移植部位における患部および感染性因子により生じた病変部ならびに、慢性静脈潰瘍、糖尿病性潰瘍、圧迫潰瘍、褥瘡、および粘膜潰瘍または糜爛などの慢性状態が挙げられる。また、永続的な炎症性状態または感染により、または遺伝子欠陥により生じた皮膚または表皮表面の病変ケロイド形成および凝固異常なども挙げられる。例えば、PCT国際公開第02/91999号を参照されたい。このような治療におけるテロメラーゼ活性増大の望ましい効果としては、治療部位における細胞増殖または細胞移動、表面の上皮形成、存在する場合は創傷の閉包、または正常な生理学的機能の回復が挙げられる。治療部位の上皮形成または再上皮形成とは、適用された療法の結果としての該部位における上皮細胞の密度増加を意味する。該方法は、移植された細胞の成長を高めるためにも使用できる。このような治療におけるテロメラーゼ活性増大の望ましい効果としては、治療部位の被覆、移植細胞の存続、免疫拒絶が無いこと、存在する場合は創傷の閉包、または正常な生理学的機能の回復が挙げられる。移植細胞は、治癒過程に直接寄与する例えば、治癒組織の一部となることによるか、または創傷を被覆し、それによって、宿主細胞による治癒を促進する環境を提供することによって、創傷閉包に寄与できる。本発明はまた、化粧上の向上など、他の目的のための皮膚の処置および皮膚表面における何らかの認められる欠陥の治癒を考慮している。さらなる一態様において、本発明の方法および組成物は、例えば、エキソビボ細胞療法において、またはモクローナル抗体産生において、培養中の細胞におけるテロメラーゼ活性を増大させることにより、前記細胞の複製能力を高め、および/または前記細胞の寿命を延長させるために使用できる。テロメラーゼ活性の増大は、細胞増殖時のテロメラーゼ反復の損失を緩速化し、および/またはストレス誘導細胞死に対する抵抗性を改善することにより、このような細胞の複製能力を増大させる。エキソビボ適用の場合、上記の式I、IIまたはIIIの化合物の有効量が、対象から得られた外植細胞に加えられる。有効量とは、該細胞内のテロメラーゼ活性を増大させ、それによって、該細胞の複製能力を増大させ、および/または該細胞の寿命を延長させるための有効な量を言う。外植細胞としては、例えば、骨髄幹細胞米国特許第6,007,989号、骨髄間質細胞Simonsenら、NatBiotechnol206:p.592-6、2002年、または副腎皮質細胞Thomasら、NatBiotechnol181:p.39-42、2000年などの幹細胞を挙げることができる。上記a~g項に記載されたものなどの状態もまた、エキソビボ細胞ベース療法の対象となり得る。例としては、筋ジストロフィ治療のための筋衛星細胞、骨粗鬆症治療のための骨芽細胞、加齢関連黄斑変性に対する網膜色素沈着上皮細胞、骨関節炎に対する軟骨細胞の使用が挙げられる。例えば、AIDS患者においては、感染したCD4細胞の増大を制御する機能的CD8細胞が限界を与えているという認識によって、AIDSが、最初に検出された時の早い段階で、HIV感染個体からHIV制限CD8細胞を取り出し、バンクに依存し、その後、その個体に必要な利用できるCD8細胞が、もはや無くなった時の後の段階で、その個体に再導入するという治療プロトコルを考案することができる。したがって、適切な時点で、個体の限界を与えている細胞の継続的投与を含むプロトコルによって、その個体の寿命を延長することができる。これらの適切な時点は、その後のCD8細胞の老化により、または、それらの細胞が老化する時の1つの兆候として、このようなCD8細胞内のテロメアの長さを測定することにより決定することができる。本発明により、テロメア反復の損失を緩速化する薬剤、すなわち、上記II節に開示された式I、IIまたはIIIの化合物の存在下で保存細胞の数を増加させることができる。したがって、本発明は、対象から細胞集団を得て、前記細胞集団をエキソビボで増加させることを含み、前記細胞集団のテロメラーゼ活性を増大させ、それによって、該細胞集団の複製能力を増大させ、および/または該細胞集団の寿命を延長させるための有効な量の上記II節に開示された式I、IIまたはIIIの化合物によって前記細胞集団が処理される、エキソビボ細胞ベース療法の方法を提供する。該方法は、対象において、エキソビボ細胞ベース療法による治療の対象となる上記の状態などの状態を診断することを一般に含む。さらなる一実施形態において、本発明は、前記幹細胞集団のテロメラーゼ活性を増大させ、それによって、該幹細胞集団の複製能力を増大させ、および/または該幹細胞集団の寿命を延長させるための有効な量の上記II節に開示された式I、IIまたはIIIの化合物によって前記幹細胞集団が処理される幹細胞増殖の方法を提供する。VII.投与剤形および投与方法本発明は、細胞内のテロメラーゼ活性を増大させ、および/または創傷治癒を促進するために有用な薬学的組成物を調製する方法を包含する。したがって、上記II節に記載された式I、IIまたはIIIの単離化合物は、製薬用賦形剤および任意に活性成分および非活性成分であり得る他の薬剤、アジュバントなどと組合わされる。該組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、徐放処方物、液剤、懸濁剤、乳剤、坐剤、クリーム、軟膏、ローション、エアロゾルなどの固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体剤形の形態をとることができる。該処方物は、正確な用量の簡単な投与に好適な単位剤形において提供できる。また、式I、IIまたはIIIの単離化合物は、経口投与用の食物サプリメントまたは栄養剤として処方することもできる。栄養処方物または経口薬処方物に関して、好適な賦形剤としては、マンニトール、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、澱粉、セルロース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、および/またはカルボン酸マグネシウムなどの医薬品用担体が挙げられる。経口液体処方物における使用に関して、該組成物は、例えば、生理食塩水、デキストロース水、グリセロールまたはエタノールなどの水性担体、好ましくは、水または通常の生理食塩水における水和に好適な固体または液体形態のいずれかで供給される液剤、懸濁剤、乳剤またはシロップ剤として調製できる。所望の場合、該組成物はまた、湿潤剤、乳化剤または緩衝液などの微量の非毒性補助物質を含有してもよい。式I、IIまたはIIIの単離化合物はまた、Astragalusmembranaceusの抽出エキスなどの植物抽出エキスも含み得る従来の入手できるような、既存の栄養処方物に組み込んでもよい。創傷治癒または表皮の他の急性もしくは慢性状態の治療における使用のために、式I、IIまたはIIIの化合物は、局所投与用に処方される。局所適用のためのビヒクルは、種々の形態のうちの1つ、例えば、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、スティック、スプレーまたはパスタであり得る。これらの製品形態は、周知の方法に従って処方できる。それらは、限定はしないが、溶液、エアロゾル、乳液、ゲルおよびリポソームなどの種々のタイプの担体を含み得る。該担体は、例えば、水中油基剤または油中水基剤を有する乳剤として処方できる。乳剤中に用いられる好適な疎水性油性成分としては、例えば、植物油、動物油脂、合成炭化水素およびそれらのポリエステルなどのエステル類およびアルコール類ならびに有機ポリシロキサン油が挙げられる。このような乳剤はまた、連続相内の不連続相を分散および懸濁させるために、乳化剤および/または界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤を含んでもよい。局所処方物は、典型的に構造化剤、増粘剤またはゲル化剤および皮膚軟化剤または潤滑剤から選択される1種以上の成分を含有する。多用される構造化剤としては、ステアリルアルコールなどの長鎖アルコール類およびグリセリルエーテル類またはそれらのエステル類ならびにオリゴエチレンオキシドエーテル類またはそれらのエステル類が挙げられる。増粘剤およびゲル化剤としては、例えば、アクリル酸またはメタクリル酸のポリマー類およびそれらのエステル類、ポリアクリルアミド類ならびに寒天、カラゲナン、ゼラチンおよびガーゴムなどの天然増粘剤が挙げられる。皮膚軟化剤の例として、トリグリセリドエステル類、脂肪酸エステル類およびアミド類、蜜蝋、鯨蝋、カルナウバ蝋などの蝋、レシチンなどのリン脂質、ならびにステロール類およびそれらの脂肪酸エステル類が挙げられる。該局所処方物は、当業界で公知の他の成分、例えば、収斂剤、芳香剤、色素、皮膚浸透増強剤、日焼け止めなどをさらに含んでもよい。該薬学的組成物は、非経口、経皮または吸入による投与用に処方することもできる。非経口投与のための注射用組成物は、典型的に滅菌生理食塩水などの好適なIV溶液中に活性化合物を含有する。該組成物はまた、脂質またはリン脂質中、リポソーム懸濁液中、または水性乳液中の懸濁剤として処方できる。吸入による投与のために、該活性化合物は、固体または液体のエアロゾル粒子として処方される。該処方物はまた、噴射剤および/またはエアロゾル形成を容易にするために乳糖などの分散剤を含んでもよい。経皮投与のために、選択された皮膚領域への化合物の緩徐な送達を考慮し、また脂肪族アルコール類またはグリセロールなどの浸透増強物質も含み得る経皮パッチに、該活性化合物が含まれることが好ましい。このような処方物を調製する方法は、当業者に公知であるか、または明らかになろう;例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences第19版、WilliamsWilkins、1995年を参照されたい。投与される該組成物は、標的細胞または標的組織におけるテロメラーゼ活性増大のために、薬学的に安全かつ有効な量において選択された化合物量を含有する。該薬学的組成物または栄養剤組成物は、好ましくは、少なくとも0.1w/v、好ましくは、0.1w/v超で約10w/vまで、好ましくは、約5w/vまで、より好ましくは、約1w/vまでの上記式I、IIまたはIIIの化合物を含有する。好適な濃度の選択は、該活性剤の所望の用量、送達の頻度および方法などの因子に依存する。哺乳動物またはヒト患者などの対象または患者の治療に関して、用量は、対象の体重および全身の健康状態、治療を受ける状態、症状の重症度などの因子に基づいて決定される。用量および濃度は、所望の利益を生み出すと同時に、望ましくない副作用を避けるように決定される。対象化合物に典型的な用量は、ヒト患者に対して、約0.5mg/日から、500mg/日の範囲、好ましくは、約1mg/日から100mg/日の範囲である。例えば、高用量療法としては、例えば、50~100mg/日、75~100mg/日または50~75mg/日が挙げられ、低用量療法としては、例えば、1~50mg/日、25~50mg/日または1~25mg/日が挙げられる。特定の実施形態において、例えば、本明細書において2と指定される化合物シクロアストラゲノールが、少なくとも1mg/日、好ましくは少なくとも5mg/日のレベルで投与されるか、または本明細書において1と指定される化合物アストラガシドIVが、少なくとも50mg/日、好ましくは、少なくとも100mg/日のレベルで投与される。本発明を支持する試験により、式I~IIIの化合物は、優れた生物学的利用能を有し、かつ低毒性であることが示されている。例えば。代表的な化合物、シクロアストラゲノール2は、ネズミチフス菌テスト株TA98、TA100,TA1535、TA1537および大腸菌テスト株WP2uvrAを用いたエイムズ試験において、5000μg/プレートのレベルまで、細菌の復帰突然変異可能性に関して陰性であった。それは、Sprague-Dawleyラットにおいて、10mg/kgまでの単回静脈注射後、全身的に、十分に耐容された。挙動飲食、全体重、臓器重量心臓、肺臓、肝臓、腎臓、副腎および脾臓、血液学、臨床化学において、オスまたはメスに関して、有意な用量依存的変化は認められなかった。実施例1.アストラガロシドIV1のシクロアストラゲノール2への変換アストラガロシドIV15.00g、mmolに、HCl-MeOH10TCIアメリカ500mLを加え、この混合物を、室温で7日間攪拌した。反応混合物は、20°C加熱せずで減圧下、約半分の容量に濃縮した。この混合物を、重炭酸ナトリウム水および酢酸エチルに分配した。水層を、再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ20:1~14:1クロロホルム/メタノールにより精製した。残渣の溶媒をエタノールに置き換えるために、精製物質をエタノールに溶解し、この溶媒を減圧留去して22.1g、64を得た。ESI-MS正のm/z491MH、負のm/z549MAcO-。TLCMerck、Kieselgel60Rf=0.336:1クロロホルム/メタノール。実施例2.アストラガロシドIV1から化合物5、6および7の調製:同時転移の有り無しのアストラガロシドIV1からグリコシドの除去アストラガロシドIV1、1.00g、1.28mmolのメタノール80mL溶液に、硫酸0.4mLを加え、この混合物を1.5時間還流した。室温に冷却後、この混合物を酢酸エチルおよび水に注いだ。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ20:1~10:1~7:1クロロホルム/メタノールにより精製して、転移生成物524mg、4.0、モノグリコシド6172mg、21および729mg、3.6ならびにアグリコン、シクロアストラゲノール2326mg、52を得た。GRN140724:ESI-MSm/z623MHC35H58O9=622GRN140725:ESI-MSm/z653MHC36H60O10=652GRN140726:ESI-MSm/z473MHC30H48O4=472実施例3.1のアセチル化;16-ケトン10の形成下記の化合物9および10は、上記に引用された1983bのKitagawaの方法に従って得られた。簡潔に述べると、アストラガロシドIV1のアセチル化により、少量の16-アセテート対応物と共に9を得た。9のピリジニウムクロロクロメート酸化により10を得た。実施例4:10の脱アセチル化による4の調製図1を参照上記の1010mg、0.0093mmolのメタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウム10mg、0.26mmolを加え、この混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物をクロロホルム3mLで希釈し、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィ3:1クロロホルム/メタノールに供し、48.0mg、定量的を得た。ESI-MSm/z783MHC41H66O14=782。実施例5:シクロアストラゲノール2のトリオン11の形成シクロアストラゲノールの3,6,16-トリオン誘導体11は、Kitagawaら、Chem.Pharm.Bull.312:p.689-6971983aの方法により、2のCrO3酸化により得られた。実施例6.シクロアストラゲノール2の3-または6-ヒドロキシル基のアシル化シクロアストラゲノール250mg、0.10mmolのジクロロメタン5mL溶液に、トリエチルアミン0.030mL、0.22mmolおよび塩化ピバロイル0.014mL、0.12mmolを加え、この混合物を0°Cで一晩攪拌した。この混合物を、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィ1:1~1:2ヘキサン/酢酸エチルに供し、1217mg、30および133.3mg、2.9を得た。12:ESI-MSm/z575MHC35H58O6=574。13:ESI-MSm/z575MHC35H58O6=574。実施例7A.シクロアストラゲノール2の第二級ヒドロキシルのアセチル化本反応は、上記に引用されたKitagawa1983aの方法に従って実施された。簡潔に述べると、無水酢酸/ピリジンによるアセチル化により、14主生成物および15副生成物の混合物を得た。実施例7B.アセチル基を保持したまま3,6-ジアセチルシクロアストラゲノール14のメチル化1430mg、0.052mmolのジメチルホルムアミド3mL溶液に、窒素下、ヨードメタン0.75mL、12mmolおよび水素化ナトリウム60油分散、40mg、1.0mmolを0°Cで加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ4:1ヘキサン/酢酸エチルにより精製し、化合物1629mg、92を得た。ESI-MSm/z603MHC36H58O7=602。実施例7C.16,25-ジメトキシシクロアストラゲノール、17の調製:16からアセチル基の除去1628mg、0.046mmolおよびナトリウムメトキシドメタノール中0.5mol/L、6mLの混合物を、室温で48時間攪拌した。水を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ2:3ヘキサン/酢酸エチルにより精製し、ジメトキシジオール化合物1723mg、96を得た。ESI-MSm/z519MHC32H54O5=518。実施例7D.アセチル基を保持したまま3,6-ジアセチルシクロアストラゲノール14のアルキル化14109mg、0.190mmolのジクロロメタン10mL溶液に、ジイソプロピルエチルアミン1.0mLおよびクロロメチルメチルエーテル0.5mLを加え、この混合物を室温で24時間攪拌した。水を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ3:1ヘキサン/酢酸エチルにより精製し、化合物18114mg、90を得た。実施例7E.18からアセチル基の除去上記シクロアストラゲノールの3,6-ジアセチル-16,25-ジメトキシメチルエーテル誘導体18102mg、0.150mmolおよびナトリウムメトキシドメタノール中0.5mol/L、10mLを、室温で48時間攪拌した。水を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ1:1ヘキサン/酢酸エチルにより精製し、ジメトキシメチルエーテル化合物1980mg、92を得た。ESI-MSm/z579MHC34H58O7=578。実施例8.トリアセチルシクロアストラゲノール15のアルキル化に次いでアセチル基の除去1530mg、0.049mmolのジメチルホルムアミド3mL溶液に、窒素下、ヨードメタン0.75mL、12mmolおよび水素化ナトリウム60油分散、40mg、1.0mmolを0°Cで加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。この残渣に、メタノール中ナトリウムメトキシド0.5mol/L、6mLを加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。10塩酸を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ1:2ヘキサン/酢酸エチルにより精製し、2023mg、93を得た。ESI-MSm/z505MHC31H52O5=504。実施例9A.シクロアストラゲノールモノグリコシド6の遊離ヒドロキシルのアルキル化650mg、0.077mmolのジメチルホルムアミド4mL溶液に、窒素下、ヨードメタン1.0mL、16mmolおよび水素化ナトリウム60油分散、60mg、1.5mmolを0°Cで加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ3:1ヘキサン/酢酸エチルにより精製してペルメトキシ化合物2133mg、57を得た。ESI-MSm/z751MHC43H74O10=750。実施例9B.3,16,25-トリメトキシアストラゲノール、22の調製:同時転移を伴うペルメトキシ化合物21からグリコシドの除去2130mg、0.040mmolのメタノール10mL溶液に、硫酸0.2mLを加え、この混合物を10時間還流した。水を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ4:1ヘキサン/酢酸エチルにより精製して223.6mg、17を得た。ESI-MSm/z533MHC33H56O5=532。実施例10A.シクロアストラゲノールモノグリコシド7の遊離ヒドロキシルのアルキル化化合物2318mg、53を、上記化合物21の調製のために用いられた手法に従って730mgから得た。ESI-MSm/z707MHC41H70O9=706。実施例10B.6,16,25-トリメトキシアストラゲノール、24の調製:同時転移を伴うペルメトキシ化合物23からグリコシドの除去化合物247.1mg、56を、上記化合物22の調製のために用いられた手法に従って2317mgから得た。ESI-MSm/z533MHC33H56O5=532。実施例11.3,6-ジメトキシシクロアストラゲノール25の調製:ジメトキシメチルエーテル基の除去を伴う16,25-ジメトキシメチルエーテル化合物19のメチル化1930mg、0.052mmolのジメチルホルムアミド3mL溶液に、窒素下、ヨードメタン0.75mL、12mmolおよび水素化ナトリウム60油分散、40mg、1.0mmolを0°Cで加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。この残渣に、テトラヒドロフラン5mLおよび10塩酸1mLを加え、この混合物を室温で一晩攪拌してから1時間還流した。水を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ3:1~1:1ヘキサン/酢酸エチルにより精製し、2513mg、48および少量7.4mg、25の3,6-ジメトキシ-16-メトキシメチルエーテル化合物26を得た。25:ESI-MSm/z563MHC34H58O6=562。26:ESI-MSm/z519MHC32H54O5=518。"