一般式I:式中、Xは、CH2、S及びOからなる群より選択され;Dは、O又はSであり;R8は、水素又はアルキルであり;Eは、場合により置換されたフェニレン基であり;Yは、N及びSから選択される1以上のヘテロ原子を含み、少なくとも1つの芳香族環を含む、単環性又は二環性の置換又は非置換の6~9員環系であり;nは、0又は1であり;そして、qは、0又は1である。で表される化合物の、NメチルDグルカミンNMG塩、ジエチルアミンDEA塩、コリン塩、Lアルギニン塩、及び4モルホリンHEM塩を含む群より選択される塩、又はその水和物ただし、XCH2、q0、Y非置換フェニルであり、E非置換フェニレンである化合物を除く。R8が水素又はメチルである、請求項1記載の塩又はその水和物。Yが置換された又は置換されていないフェニルである、請求項1又は2記載の塩又はその水和物。Qが0である、請求項1~3のいずれか1項記載の塩又はその水和物。Eが、非置換のフェニレン基、又はハロゲン、ニトロ及びアルコキシから独立に選択される1以上の基で置換されるフェニレン基である、請求項1~4のいずれか1項記載の塩又はその水和物。Yが、非置換のフェニル基、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル及びCNから独立に選択される1以上の基で置換されるフェニル基である、請求項1~5のいずれか1項記載の塩又はその水和物。Eが、メトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選択される1以上の基、より好ましくはメトキシで置換されるフェニル基である、請求項1~5のいずれか1項記載の塩又はその水和物。式Iの化合物が、2シクロペント1エンカルボン酸である、請求項1~7のいずれか1項記載の塩又はその水和物。前記塩が、NメチルDグルカミン塩及びジエチルアミン塩から選択される、請求項1~8のいずれか1項記載の塩又はその水和物。薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に、請求項1~9のいずれか1項で定義された塩又はその水和物を含む医薬組成物。医薬として使用するための請求項1~9のいずれか1項記載の塩又はその水和物。リウマチ、急性免疫疾患、自己免疫疾患、悪性細胞増殖によって起こる疾患、炎症性疾患、ヒト及び動物での原生動物蔓延によって起こる疾患、ウイルス感染及びニューモシスティスカリニPneumocystiscariniiによって起こる疾患、線維症、ブドウ膜炎、鼻炎、喘息、及び関節症から成る群より選択される疾患又は治療的症候の治療における使用のための医薬の製造のための、請求項1~9のいずれか1項記載の塩又はその水和物の使用。前記疾患又は治療的症候が、移植片対宿主反応及び宿主対移植片反応、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、及び乾癬から成る群より選択される、請求項12記載の使用。請求項9で定義された塩又はその水和物の製造方法であって、以下:a請求項1~8のいずれか1項で定義された式Iの化合物の遊離酸を有機溶媒に溶解bNメチルDグルカミンの懸濁液を有機溶媒に加えるか、あるいはジエチルアミンを加え;c当該有機溶媒を少なくとも一部濃縮し;そして、d場合により、ステップcで得られた混合物から回収加納である固体を再結晶化させること、を含む、方法。Eは、好ましくは、フェニレ基、あるいは、ハロゲン、ニトロ及びアルコキシから独立に選択される1以上の基で置換されるフェニレ基であり;より好ましくは、Eは、1つフッ素、1つの塩素原子、1つのメトキシ基又は4つのフッ素原子で置換されるフェニレン基である。さらにより好ましくは、Eは、1又は4つのフッ素原子で置換されるフェニレン基であり、さらにより好ましくは1つのフッ素原子で置換されるフェニレン基である。Yは、好ましくは、場合により置換されたフェニル、ピリジン、又はベンゾチオフェン基である。より好ましくは、Yは、非置換フェニル、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル及びCNから独立に選ばれる1以上の基で置換されるフェニル基である。さらにより好ましくは、Yは、フッ素、塩素、CN、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立に選ばれる1以上の基で置換されるフェニル基である。さらにより好ましくは、Yは、メトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選ばれる1以上の基、さらにより好ましくはメトキシで置換されるフェニル基である。好ましくは、本発明の塩は、NメチルDグルカミンNMG塩、及びジエチルアミンDEA塩より選択される。前記塩は、その高い溶解性に加えて、医薬に化合物を製剤化する点で望ましい、吸湿性に関する好ましい性質を示す。アルキル基は、他に言及しない限り、好ましくは、1~6個の炭素原子を飽和直鎖又は分岐鎖であり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tブチル、イソブチル、ペンチル、へキシル基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はtブチル基が好ましく、メチル又はエチル基がさらにより好ましく、メチル基がさらになお好ましい。アルコキシは、アルキル基が上で定義されたOアルキル基を言う。ハロアルキル基は、アルキル基が上で定義された、1以上のハロゲン原子によって置換されるアルキル基を言う;トリフルオロメチルが好ましい。ハロアルキル基は、アルコキシ基が上で定義される、1以上のハロゲン原子によって置換されるアルコキシ基を言う;OCF3が好ましい。ハロゲンは好ましくは、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素であり、フッ素、塩素又は臭素が好ましく、フッ素がより好ましい。本発明はまた、上記の式Iの化合物の特定の塩を、その薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。別の局面では、本発明はまた、上記の式Iの化合物の特定の塩の有効量を投与することを含む、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼDHODHを阻害する利点がある症状の治療又は予防のための方法を提供する。本発明は、ピリミジン生合成の阻害が有利である、疾患の予防及び治療のための医薬の製造のための、上記の式Iの化合物の特定の塩の使用にも関する。本発明はまた、前記塩から得られる結晶は、本明細書に記載の式Iの化合物の1分子当たり、特定の化学量論量又不足化学量論量の水、例えば05、1又は2つの水分子を含むことを特定する、本発明の塩の水和物も包含する。本発明のさらに好ましい局面は、以下の事項1~8に纏められる。1カルシウムCa、ジエチルアミンDEA、NメチルDグルカミンNMG、リチウムLi、亜鉛Zn、Lアルギニン、4モルホリンHEM、LリジンLYS、コリンCHO及びアンモニアシクロペント1エンカルボン酸の塩である、1項の化合物。31項~2項のいずれかで定義される化合物及びその薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。4医薬として使用するための1項~2項の化合物。5ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ及び又はインターロイキン17IL17が有効である、疾患又は医学的症状の治療における使用のための医薬の製造における、1項~2項のいずれかで定義される式1aの化合物の使用。6前記疾患又は症状が自己免疫疾患である、5項の使用。7前記自己免疫疾患が、強直性脊椎炎、自己免疫性甲状腺炎、シリアック病、グレーブス病、炎症性大腸疾患クーロン病、潰瘍性大腸炎、1型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、白斑、変形性関節症、乾癬、乾癬性関節炎、及びリウマチ様関節炎からなる群より選択される、6項の使用。8新生物の任意の形態の治療において使用する医薬の製造における1項~2項のいずれかで定義される式1aの化合物の使用。加えて、本発明は、本発明の化合物、例えば式Iの所望のアミド及び上記のその特定の塩を調製する方法を提供する。式Iのアミドの合成のための第1の方法は、式IIの酸無水物と式IIIのアミンとを反応させるステップを含む。式Iの化合物を調製するための本発明の第2の方法は、式IVのアミンと一般式Vのアリールホウ酸:2BEDnqYとを反応させることを含むMPWintersTetrahedronLett3929332936。式Iの化合物を調製するための本発明の第3の方法は、式VIのハロゲン誘導体を一般式VIIのアリールホウ酸と反応させるステップを含むNELeadbeaterSMResoulyTetrahedron5519991188911894。Qは、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素などのハロゲン基であり、臭素が好ましい。本明細書に記載の式II~VIIの構造において、残基X、E、D、Y、Rg並びに変数n及びqは、式Iについて本明細書で定義した意味を有する。好ましくは、本発明の塩は、以下の化合物1~76を含む群から選択される化合物から誘導される上記塩である:12フェニルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸132カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸142カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸152カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸162オキシフェニルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸172カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸182カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸192カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸222フェニルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸232カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸242オキシフェニルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸252オキシフェニルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸262カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸272カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸29435ジブロモフェニルカルバモイル25ジヒドロチオフェン3カルボン酸302カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸312カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸322カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸332カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸342カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸35211ビフェニル4イルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸362カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸372カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸382カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸カルバモイル392カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸402オキシフェニルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸414カルバモイル25ジヒドロチオフェン3カルボン酸422フェニルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸43211ビフェニル4イルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸442フェニルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸4522フルオロフェニルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸462カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸474カルバモイル25ジヒドロフラン3カルボン酸502カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸524オキシフェニルカルバモイル25ジヒドロチオフェン3カルボン酸532カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸542カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸562カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸572カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸582カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸622カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸632カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸64211ビフェニル4イルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸652カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸662カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸672カルバモイルシクロペント1エンカルボン酸682ベンジルオキシフェニルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸692オキシフェニルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸7223クロロフェニルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸742オキシフェニルカルバモイルシクロペント1エンカルボン酸762オキシカルボニルシクロペント1エンカルボン酸。好ましくは、本発明の塩は、式Iの化合物が以下表1に示される化合物を含む群より選択される、上記の特定の塩である。式Iの化合物は、JPA50121428に記載の方法を含む様々な方法によって得られる。本発明の方法の好ましい態様では、2つの以下の合成方法が使用される。方法1第1のステップでは、シクロアルケン12ジカルボン酸は、RNMcDonald及びRRReitzJOrgChem3724182422によって記載される対応するααジブロモアルカンジカルボン酸から得られる。シクロペンテン12ジカルボン酸はまた、ピメリン酸から大量に得られるDCOwsleyundJJBloomfieldOrgPrepProcInt36170RWillstatterJChemSoc655663。環系内又は環系上で置換されたジカルボン酸は、シアノヒドリン合成によって一般に合成されるShwuJhanLeeetalBullInstChemAcademiaSinicaNumber40110、又はBRBakeratalJOrgChem131948123133及びBRBakeratalJOrgChem121947328332LAPaquetteetalJAmChemSoc9761246134。次いで、上記ジカルボン酸は、それを酢酸無水物と反応させることによって、対応する酸無水物に変換されるPSinghandSMWeinrebTetrahedron3223792380。式IIの異なった酸無水物を調製するための他の方法は、VAMontero他JOrgChem5436643667PtenHakenJHeterocyclChem712111213KAlderHHolzrichterJLiebAnnalendChem524145180AlderEWindemuthJLiebAnnalendChem5435678及びWFlaigJLiebAnnalendChem568133に記載されている。これらの無水物は次いで対応するアミンと反応させて、式Iの所望のアミドを得ることができる。この反応は、JVdeJulianOrtizetalJMedChem423308に載の反応条件の使用によって、あるいは4ジメチルアミノピリジン実施例1の所定のルートBの使用によって実施できる。方法2式Iのアミドはまた、式IVのアミンと一般式Vのアリールホウ酸とを反応させることによって合成できるMPWintersTetrahedronLett3929332936。ビアリールアニリンは、一般的にパラジウムカップリングによって合成できるGWKabalkaetalChemCommun775ADemeterTetrahedronLett3852195222VSnieckusChemCommun2222592260。方法3式Iのアミドは、式VIのハロゲン誘導体を一般式VIIのアリールホウ酸と反応させることによっても合成できるNELeadbeaterSMResoulyTetrahedron5519991188911894。本発明の塩は、ピリミジン代謝の阻害が有利である様々なヒト及び動物疾患、好ましくはヒト疾患のために使用できる。かかる疾患は、以下である:線維症、ブドウ膜炎、鼻炎、喘息又は関節症、特に、関節;リウマチのすべての形態;急性免疫学的事象及び障害、例えば、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、急性呼吸不全症候群、卒中、再潅流損傷、CNS損傷、アレルギーの重大な形態、対宿主移植片反応、アルツハイマー又は発熱、再狭窄、慢性肺炎症性疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患。免疫学的事象は免疫系の所望の調節及び抑制をも含む;すべての種類の自己免疫疾患、特にリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病及び非インシュリン依存性糖尿病、及び紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、モルブスクローン病、炎症性大腸疾患、並びに他の慢性炎症、慢性の下痢;皮膚病学的な障害、例えば乾癬;進行性網膜萎縮症;日和見感染を含むすべての種類の感染症。本発明の塩及びそれを用いて調製された医薬は、一般的に、細胞増殖性疾患の治療、免疫疾患及び症状例えば、炎症性疾患、神経免疫疾患、自己免疫疾患その他の治療又は予防に有用である。本発明の塩はまた、免疫調節及び抗炎症性医薬の開発、より一般的には、ピリミジン生合成の阻害が有利である疾患の治療のために有用である。本発明の塩はまた、悪性細胞増殖、例えば血液及び固形腫瘍のすべての形態によって起こる疾患の治療のために有用である。したがって、本発明の化合物及びそれを用いて調製された医薬は、一般的に、細胞活性化、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、細胞周期、細胞成熟及び細胞死を調節するために、又は糖類、脂質もしくはタンパク質代謝における変化のような代謝の全身的変化を誘導するために、有用である。それらはまた、例えば毒性物質、放射線、免疫療法、成長欠陥、栄養失調、吸収不良、免疫異常調節、貧血等によって起こる細胞の枯渇又は破壊後の血液細胞の成長及び発生前造血効果を含む細胞発生形成を支持するために使用し、あるいは組織発生及び崩壊の治療的制御、細胞及び組織維持の治療的修飾、及び血液細胞ホメオスタシスを提供できる。これら疾患及び症状は、血液の癌例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫又は固形腫瘍例えば、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、性尿器癌、胃腸癌、皮膚癌、すい臓癌、脳腫瘍、子宮癌、結腸癌、頭頸部癌、及び卵巣癌、黒色腫、星状細胞腫、小細胞肺癌、神経膠腫、基底細胞癌及び扁平上皮癌、カポジ肉腫及び骨肉腫のような肉腫、T細胞に関連する障害の治療、例えば再生不良性貧血、DiGeorge症候群、グレーヴス病、を含むがこれらに限定されない。レフルノミドは、細胞培養中でHCMV複製を阻害することが先に見出された。眼ヘルペスは、発展途上国で感染性失明の最も一般的な原因couseである。米国のみでも年に約50000事例があり、そのうちの90は、初期感染の再発である。再発は、抗ウイルス剤及びコルチコステロイドで治療される。サイトメガロウイルスの他のヘルペスウイルスは、エイズに罹患した患者の網膜の障害及び失明の一般的な原因である。本発明の化合物は、かかる疾患を治療するために、単独で又は他の抗ウイルス剤、例えばガンシクロビル及びフォスカーネットを組み合わせて使用できる。また、本発明の塩は、ヒト及び動物において、原生動物感染により引き起こされる疾病にさらに使用できる。そのような獣医及び人間病原性原生動物は、好ましくは、アピコンプレクサ門又は肉質鞭毛虫門の細胞内活動寄生虫、特にトリパノソーマ、プラースモーディア、リーシュマニア、バベシア及びタイレリア、クリプトスポリジアCryptosporidia、サクロシスチダSacrocystida、アメーバ症、コクシジウム類及びトリチョモナジアTrichomonadiaである。これらの有効物質又は相応する薬物は、熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる熱帯型マラリア、三日熱マラリア原虫又は卵形マラリア原虫により引き起こされる三日熱マラリアの治療、及び四日熱マラリア原虫により引き起こされる四日熱マラリアの治療に特に適している。これらの物質は、更にトキソプラズマゴンジToxoplasmagondiiにより引き起こされるトキソプラズマ症、例えば、イソスポラベリーIsosporabelliにより引き起こされるコクシジウム症、ブタ肉胞子虫により引き起こされるインテスチナルサーコスポリジオシスIntestinalSarcosporidiosis、赤痢アメーバにより引き起こされる赤痢、クリプトスポリジウムパルヴムにより引き起こされるクリプトスポリジウム症、クルーズトリパノソーマにより引き起こされるシャーガス病、トリパノソーマブルーセイローデシエンスTrypanosomabruceirhodesiens又はガンビエンスgambienseにより引き起こされる睡眠病、皮膚と内臓のみならず、他の形態のリーシュマニオシスLeishmaniosisの治療に適している。これらの物質は、更にウシの東海岸熱を引き起こす病源体であるタイレリアパルブアTheileriaparva、アフリカで家畜のナガナ病を引き起こす病源体であるトリパノソーマコンゴレンゼコンゴレンゼTrypanosomacongolensecongolense又はトリパノソーマビバクスビバクスTrypanosomavivaxvivax、トリパノソーマブルーセイブルーセイTrypanosomabruceibrucei、スーラ病を引き起こすトリパノソーマブルーセイエバンシTrypanosomabruceievansi、ウシ及びバッファローのテキサス熱を引き起こす病源体であるバベシアビゲミナ、ヨーロッパ牛のバベシア症のみならず、イヌやネコ、及びヒツジのバベシア症を引き起こす病源体であるバベシアボビス、ヒツジやウシ、及びブタのサーコシスチオシスSarcocystiotisを引き起こす病源体であるサーコシスチスオビカニスSarcocystisovicanisとサーコシスチスオビフェリスSarcocystisovifelis、ウシ及びトリ類のクリプトスポリジウム症を引き起こすクリプトスポリジアCryptosporidia、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ及びトリ類、特に、ニワトリと七面鳥のコクシジウム症を引き起こす病源体であるアイメリア属及びイソスポラ属種のような、獣医病原性原生動物により感染された動物の治療に適している。本発明の化合物の用途は、コクシジウム症又はマラリア感染の治療、又は疾病治療用の薬物、又は飼料の製造に特に好ましい。そのような治療は予防的又は治癒的に使用できる。マラリアの治療の際、本発明の化合物を他の抗マラリア剤と併用できる。本発明の化合物の使用は、コクシジウム症又はマラリア感染症の治療のために、又はこれらの疾患の治療のための薬物又は飼料原料の調製ために特に好ましい。この治療は、予防的でも又は治癒的でもよい。マラリアの治療において、本発明の化合物は他の抗マラリア剤と共に組み合わされてよい。本発明の塩は、更に、ウイルス感染、また例えばニューモシスティスカリニにより引き起こされた他の感染に使用できる。好ましくは、本発明のカルシウム塩によって治療又は予防されるべき疾患又は病状は、対宿主移植片反応、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、炎症性大腸炎及び乾癬を含む群より選択される。本発明の式Iの化合物の特定の塩は、治療薬そのものとして、他のものとの混合物として、あるいは腸内又は非経口的使用を可能にし、そして慣用的な医薬的に無害な賦形剤及び添加物と共に活性成分として本発明の式Iの化合物の特定の上記塩の少なくとも1つの有効量を含む、医薬組成物の形態で、動物、好ましくは哺乳動物、及び特にはヒト、イヌ、及びニワトリに投与される。当該治療薬は、経口的に、例えばピル、錠剤、コート錠剤、糖コート錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、シロップ、エマルジョン又は懸濁液、又はそのアエロゾル混合物として投与できる。しかし、投与は、直腸的に、例えば座薬の形態で、又は非経口的に、例えば注射又は輸液の形態で、あるいは経皮的に、例えば軟膏、クリーム又はチンキの形態でも実施できる。式Iの活性化合物の上記塩に加えて、医薬組成物は、慣用的な通常不活性な担体材料又は賦形剤を更に含むことができる。したがって、医薬調製物は、添加物、例えばフィラー、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存料、甘味剤、着色剤、芳味剤又は芳香剤、緩衝物質、及びさらに溶媒又は溶解剤又はデポー効果を達成するための薬剤、並びに浸透圧を変化させるために塩、コーティング剤又は抗酸化剤を含んでもよい。それらは、式Iの2以上の化合物の上記の塩、及び他の治療上活性な物質を含んでもよい。したがって、本発明の塩は、単独で、あるいは、他の活性化合物、例えば上記疾患の治療のために既に知られている医薬と組み合わせて使用できる、それによって後者の場合には、効果を増幅する好ましい添加剤が注目される。ヒトに投与される好適な量は、5~500mgの範囲である。医薬調製物を調製するために、薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤が使用できる。ピル、錠剤、コート錠剤及び硬ゼラチンカプセルを調製するためには、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が使用できる。軟ゼラチンカプセル及び座薬用の賦形剤は、例えば、脂質、ワックス、半固体及び液状のポリオール、天然又は硬化したオイル等である。液剤及びシロップの製造のための好適な賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオール等である。注射液剤の製造のための好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリセロール、ポリオール又は植物油である。投薬量は広い制限内で変動し得、各々の場合に個々の症状に適合されることになる。上記の使用のために、好適な投薬量は、投与形式、処置されるべき具体的な症状、及び所望の効果によって変動することになる。しかし、一般的に、満足できる結果は、約1~100mgkg動物体重、好ましくは1~50mgkgの投薬率で達成される。例えばヒトのような大きな哺乳動物に好適な投薬率は、約10mg~3g日のオーダーであり、便利には、1回、日に2~4回に分割投薬量で又は徐放形態で投与される。一般的には、ヒト当たり約10mg~5000mg、好ましくは50~500mgの日量は、本発明の投与の好ましい形態である経口投与の場合に好適である。他の投与形態の場合にも、日量は同様の範囲である。本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。上記の表1に記載の特定の化合物について示されたデータは、本発明の特定の実施例にも関する。実験機器設定1HNMR1HNMRスペクトルは、30013MHz、30°励起パルスのプロトン周波数を有するブルッカーDPX300スペクトロメータで記録し、1s16スキャンのリサイクル遅延を蓄積した。D2OMeOD又はd6DMSOを溶媒として使用した。溶解性:溶解性は、005mLの溶媒中の10mgのサンプルの懸濁液に005mL部の溶媒を滴下することによって測定した。当該物質が合計10mLの溶媒の添加によって溶解しない場合には、溶解性は1mgmL未満として示される。DSCPerkinElmerDSC7装置N2雰囲気下での閉じた金サンプルパンを用いて示差走査熱量測定を実施した。当該サンプルを1OK分の速度で融点まで加熱し、次いで、冷却し冷却速度200K分、その後、1OK分の速度で再度加熱した。DVSSurfaceMeasurementSystemsLtdのDVS1水蒸気吸収sorptionアナライザ。サンプルをプラチナサンプルパン上に置き、所定の相対湿度rh、通常50rhで平衡化した。次いで、予め確定した湿度プログラムをスキャン速度5rh電荷時間で開始した。第1ステップ:50rh~0rh出発物質として可能性のある水和物の場合には、50~95rh、第2ステップ:0rh~95rh出発物質として可能性のある水和物の場合には、95~0rh。FTラマン分光分析FTラマンスペクトルは、1064nmで作動する近赤外NdYAGレーザー及び液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を有するBrukerRFS100FTラマン装置で記録した。各サンプルについて、2cm1の分解能を有する最低64スキャンを積算した。300mWの見かけレーザーを使用した。FTラマンデータは3500~100cm1の領域に見られる。100cm1以下では、当該データはレイリー波フィルターカットオフのために信頼できない。光学顕微鏡LeicaDFC280カメラ及びIM50v5画像獲得ソフトウェアを備えたLeitzOrthoplan110680顕微鏡。画像は、交差偏光子を用いて又は用いずに4x、1Ox又は25xの拡大率で記録した。粉末X線回折BrukerD8CopperKa放射線、40kV40mALynxEye検出器、002°2Θステップ時間、37sステップ時間。サンプル調製:サンプルは、一般に、平面を得るために軽圧の適用以外の特定の処理をせずに測定した。シリコン単一結晶サンプルホルダーを使用した01、05又は1mm深度。サンプルは測定中回転させた。ラマン分光分析RenishawinViaReflexRamanSystem。検出器としての、785nm励起を有する安定化ダイオードレーザー、及びNIR増加Peltier冷却CCDカメラ。測定は、長い作動距離対物レンズ20xで行った。波長範囲2000~100cm1、10s検出時間、3累積スペクトル。溶媒:すべての実験について、FlukaMerck又はABCR分析グレード溶媒を使用した。TGFTIRBrakerFTIRSpectrometerVector22又はIFS28に接続したNetzschThermoMicrobalanceTG209ピンホールのあるサンプルパン、N2雰囲気、10°C分の加熱速度、25°C~350°Cの範囲で熱重量分析を行った。HPLCHPLCは、溶媒ラック、真空脱ガス機、バイナリポンプ、スタティックミキサー500μl、オートサンプラ、25μlサンプルループ、100μlシリンジ、カラムオーブン、及びUV分析のために設定したDAD検出器セミミクロ測定セルを含む、DionexUltiMate登録商標3000液体クロマトグラフで行った。データ分析はChromeleon680SP3で行った。化合物は、PhenomenexOnyx商標MonlithicC1850x2mmカラム上で30°Cで分離した。注入体積は、2μlであり、検出波長は305nmであった。移動相として、01ギ酸の、HPLCグレードの水アセトニトリル中でのグラジエントを使用し、5アセトニトリルの濃度で開始した。出発濃度は1分間維持し、次いで2分間に渡って95アセトニトリルの濃度に直線的に傾け、95アセトニトリルで07分維持し、その後、01分内に5アセトニトリルに戻し、07分間一定に維持し、カラムを再平衡化した。移動相の流速は15ml分であった。実施例1式Iの化合物の合成は、詳細に、本明細書に参考として援用されている国際公開第WO20030006425号に記載されている。実施例2DHODH活性の阻害アッセイ標準アッセイ混合物は50μMのデシクロユビチノン、100μMのジヒドロオロ塩、60μMの26ジクロロインドフェノール、及び20mUDHODHを含んだ。使用した組換え酵素の容積活性は、30Umlであった。測定は、1mlの最終体積中で、30°Cで、50mMTrisHClで行った。成分を混合し、ジヒドロオロテートを加えることによって反応を出発させた。反応の進行は、2分間での吸収の減少を分光学的に測定することによって追跡した。阻害試験は、阻害剤の追加の変化量と共に標準アッセイで行った。IC50値50阻害のために必要とされる阻害剤の濃度の決定のために、少なくとも5つの異なった阻害剤濃度を適用した。これらの試験は、組換えヒト、及びProfMLofflerMarburgGermanyMLofflerChemBiolInteract1246176によって提供された組換えネズミDHODHによって実施した。参照として、レフルノミドA771726化合物12の活性代謝物を使用したJJockel他BiochemicalPharmacology5610531060。阻害アッセイの結果を表1に示す。本発明の塩の調製に使用される化合物が、レフルノミドの活性代謝物よりも、ヒト酵素に対して匹敵するか又はより優れた阻害活性を有するのみならず、ヒト酵素により高い特異性を有すうことは、IC50値の比較から明らかである。実施例3ヒトT細胞の増殖アッセイヒト末梢血単核球細胞PBMCは、健常ボランティアから入手し、10透析済みウシ胎児血清を含むPMRI1640細胞培養培地に移した。80000細胞ウェルを96ウェルプレートにピペッティングし、フィトヘマグルチニンPHAを、20gmlの最終濃度になるようにリン酸緩衝生理食塩水に加え、T細胞増殖を刺激した。ビドフルジムスをジメチルスルホキシドに加え、20nM~50μMの最終濃度とした。48時間のインキュベーション後に、細胞増殖ELISABrdURocheを用いて製造者の教示に従って細胞増殖を定量した。4パラメータシグモイド曲線を用いて半数の最大阻害IC50を計算した。T細胞増殖をビドフルジムスによって阻害し、41μMのIC50であった図1参照。実施例4NMG塩の調製3012mgのビドフルジムス遊離酸を18mLのDCMMeOHに溶解した。1654mgのNメチルDグルカミンを5mLのDCMMeOHに懸濁した。NMGの溶液は、ビドフルジムス遊離酸の溶液にゆっくりと加えた。溶液の色は、黄色から薄黄色に変化した。溶液を25°Cで終夜撹拌した。溶媒を窒素気流下に25°Cで濃縮した。回収した無定形固体を10mLDCMMeOHに懸濁した。当該懸濁液を25°Cで5日間撹拌した。当該固体を濾過によって回収した。当該固体を減圧下で15分間乾燥したサンプルA。サンプルBサンプルAから作製した約15の固体を500μlの14ジオキサンTBMEに懸濁し、25°Cで3日間撹拌した。部分的に結晶性の物質サンプルBを得た。上で作製した2539mgのサンプルAを2mLの14ジオキサンTBMEに懸濁し、サンプルBで播種した。この懸濁液を25°Cで7日間撹拌した。当該固体を減圧濾過によって回収し、14ジオキサンTBMEで洗浄した。サンプルを減圧下に15分間乾燥した。当該物質は以下に記載の方法を用いて結晶であることが明らかになった。元素分析から、窒素のフッ素に対する割合を計算した:元素組成分析は、本質的に11塩と一致する。新しく形成された化合物のラマンスペクトルは、遊離酸のものとの差異を証明した2つのスペクトルについて図3参照。ラマンスペクトルは、単に、遊離酸、先の塩、及び溶媒スペクトル、例えば新しいピーク又はシフトしたピークが観察されるラマンスペクトルは塩に該当するかもしれない、の重ね合わせではない、ことに留意されたい。しかしながら、ラマンスペクトルのみからは、結晶塩の形成が生じたか否かを決定することができない。ピークシフトはまた、原則的には、遊離酸及び無定形生成物としての先の塩の錯化、遊離酸又は先の塩のいずれかの多形体、純度、あるいは崩壊生成物に起因する。そのため、分子構造全体は1HNMRによって確認された非表示。加えて、図5に示す粉末X線回折は、結晶性物質が得られたことを示すが、遊離酸のパターンとは異なったパターンを有する図2参照。光学顕微鏡検査を用いてこの結晶を視覚化し図4、DSC示差走査熱量測定は約143°Cの融点を示し、TGFTIRFourier変換赤外分光/質量分析法と連結した熱重量分析計は、おそらく水和物が形成され08水、動的水蒸気吸脱着測定装置は約85rhで03、95rhで05の水取り込みを与えた可逆的。実施例5DEA塩の調製2011mgのビドフルジムス遊離酸を235mLのアセトンに50°Cで溶解した。58μLのジエチルアミンを加えた。この溶液を脱色した。当該溶液を窒素気流下で25°Cで濃縮した。白色結晶固体を14mLのアセトンに懸濁した。当該懸濁液を25°Cで5時間撹拌した。この固体を02μmPTFE遠心フィルターを有する遠心濾過によって回収した。以下に記載にようにして、この物質の結晶性を決定した。元素組成分析データを以下の表に示す;データは、水を含む11塩と一致する。新しく形成された化合物のラマンスペクトルは、遊離酸のものとの差異を証明した2つのスペクトルについて図6参照。先の実施例ですでにお気づきのように、さらなる分析は、分子構造の全体性を確認するために行った1HNMR。PXRDはまた、新規結晶構造の形成を確認した図8参照。当該塩は、さらに、光学顕微鏡検査図7、DSC融点約161°C、TGFTIRおそらく非溶媒和化形態、及び動的水蒸気吸脱着測定装置約85rhで02、95rhで05の水取り込み、可逆的によってさらに特徴付けられた。実施例6アルギニン塩の調製2980mgのビドフルジムス遊離酸を34mLのアセトンに50°Cで溶解した。少量の当該物質は溶解しなかった。1464mgのLアルギニンを10mLの水に溶解し、ゆっくりと懸濁液に加えた。当該先の塩溶液を含む溶液を100μLの水ですすぎ;この溶液もビドフルジムス酸懸濁液に加えた。沈殿が観察された。50°Cで数分間、音波処理及び撹拌した後、容器の底の無定形フィルムが観察された。サンプルを超波処理で0分間処理し、その後、5°Cで撹拌した。1時間後、無定形フィルムのそばに沈殿を観察した。懸濁液を25°Cで終夜撹拌した。白色結晶固体を02μmPTFE遠心フィルターを有する遠心濾過によって回収し、500μlのアセトンで洗浄した。この物質を25°Cで減圧下に数分間乾燥した。以下に記載にようにして、この物質の結晶性を決定した。元素組成分析データを以下の表に示す;データは、水を含む11塩と一致する。新たに形成されたアルギニン塩のラマンスペクトルは、遊離酸のラマンスペクトルとの差異を証明した図9参照。先の実施例で既にお気づきのように、更なる分析は、分子構造の全体性を確認するために行った1HNMR。PXRDはまた、新規な結晶構造の形成を確認した図11。当該塩は、光学顕微鏡検査図10参照、DSC融点は約156°C、TGFTIRおそらくアセトン溶媒和物、及び動的水蒸気吸脱着測定装置約85相対湿度での17水取り込み>約95相対湿度での12水取り込み、不可逆的によってさらに特徴付けられた。実施例7コリン塩の調製3007mgのビドフルジムス酸を18mLのDCMMeOHに溶解した。239μLのコリン溶液に懸濁した。当該懸濁液を25°Cで2日間撹拌した。当該固体を濾過によって回収し、DCMMeOHで洗浄した。当該物質を減圧下で15分間乾燥した。当該物質の結晶性を以下に記載ようにして決定した。元素組成分析データを以下の表に纏め、水を含む11塩と一致する。新たに形成されたコリン塩のラマンスペクトルは、遊離酸のラマンスペクトルとの差異を証明した2つのスペクトルについて図12参照。先の実施例で既にお気づきのように、更なる分析は、分子構造の全体性を確認するために行った1HNMR。PXRDはまた、新規な結晶構造の形成を確認した図14。当該塩は、光学顕微鏡検査図13参照、DSC融点は約138°C、TGFTIRおそらく半水和物、及び動的水蒸気吸脱着測定装置半水和物について約2の水、及び約85rhでの04水取り込み、約95rhでの12水取り込み、ほとんど不可逆的によってさらに特徴付けられた。実施例84モルホリン塩の調製2699mgのビドフルジムス酸を35mLのアセトンに50°Cで溶解した。少量の当該物質は溶解しなかった。102μlの4モルホリンを15mLのアセトンに溶解し、ゆっくりとFA懸濁液に加えた。当該懸濁液は溶液となり、その色は黄色から薄黄色に変化した。この溶液を02μmPTFEフィルターで濾過した。当該溶液を25°Cで窒素気流下に一部濃縮し、沈殿を観察した。この懸濁液を25°Cで終夜撹拌した後、一部を再度濃縮した。白色結晶固体を02μmPTFE遠心フィルターを有する遠心濾過によって回収し、500μlのアセトンで洗浄した。この物質を25°Cで減圧下に数分間乾燥した。以下に記載にようにして、この物質の結晶性を決定した。元素組成分析データを以下の表に纏め、水を含む11塩と一致する。新たに形成されたコリン塩のラマンスペクトルは、遊離酸のラマンスペクトルとの差異を証明した2つのスペクトルについて図15参照。先の実施例で既にお気づきのように、更なる分析は、分子構造の全体性を確認するために行った1HNMR。PXRDはまた、新規な結晶構造の形成を確認した図17。当該塩は、光学顕微鏡検査図16参照、DSC融点は約152°C、TGFTIRおそらく非水和物形態、01水、及び動的水蒸気吸脱着測定装置約85rhでの07水取り込み、約95rhでの15水取り込み、ほとんど不可逆的によってさらに特徴付けられた。実施例9本化合物の溶解性の試験各々の化合物の水溶性はHPLCによって決定し、得られた飽和溶液のpHを測定した。試験した各化合物について、懸濁液を調製し、25°Cで24時間平衡化した。当該懸濁液を濾過し、濾液を希釈し、HPLCで分析した。データは、塩のすべてが溶解性を増加させないことを示している。実施例10生物学的利用性の決定ビドフルジムス遊離酸、NメチルDグルカミン塩、及びジエチルアミン塩の経口生物学的利用能を、ウィスターラットで比較した。当該遊離酸及び上記の塩は、ゼラチンカプセルに充填し、約10mg遊離酸等価物キログラム体重の投薬レベルで動物に1回投与した。4匹の雄性ウィスターラット体重範囲250275g群をビドフルジムス遊離酸又は上記の塩のいずれかで処置した。適用装置を用いて動物の食道に当該カプセルを投与した。投与後の以下の時点:30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、32時間及び48時間で、イソフルラン麻酔下で動物から静脈血サンプルを採取した。凝固はNaヘパリンを用いて抑制し、血漿を血液サンプルの遠心によって得た。血漿サンプルは、LCMSMSによってビドフルジムスについて分析し、薬物動力学的パラメーAUCは、混合log線形台数法mixedloglineartrapezoidalmethodによって計算した。当該塩の経口生物学的利用能は、当該塩の投与後のビドフルジムスの血漿中濃度時間曲線AUC下の面積及び平均最大血漿濃度Cmax値を、当該遊離酸の投与後に観察された当該値と比較することによって評価した。これらの比を表3に示す。実施例11長期間安定性の決定本化合物を周囲温度で18ヶ月保存し20~25°C、30~60相対湿度、次いで純度をHPLCによって分析した。