"式Iの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも1つの化合物:式中、QはCおよびNから選択され;WはCおよびNから選択され;XはCH2およびOから選択され;YはNR12、O、およびSから選択され;ZはO、S、NR13、CO、SO、SO2、およびCR13R14から選択され;R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、CN、NR13R14、OR13、COR13、CO2R13、CONR13R14、CNR14R15、NR13COR14、NR13CONR14R15、NR13CO2R14、SO2R13、NR13SO2NR14R15、NR13SO2R14、およびNR13SO2アリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよく、またはR1およびR2、およびもしくはR3およびR4、およびもしくはR5およびR6は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;ただし、QがNである場合、R1は存在せず、かつWがNである場合、R5は存在せず;R7は水素、ハロゲン、アルキル、Oアルキル、およびSアルキルから選択され;R12は水素およびアルキルから選択され;R13、R14およびR15は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか;またはR13およびR14およびもしくはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環をそれぞれ形成し;R16はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、CN、OR、NRR、COR、CO2R、CONRR、CNRR、NRCOR、NRCONRR、NRCO2R、SO2R、SO2アリール、NRSO2NRR、NRSO2R、およびNRSO2アリールから選択され、ここでR、R、およびRはH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択されるか、またはRおよびRおよびもしくはRおよびRは、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。式IIの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物:式中、QはCおよびNから選択され;XはCH2およびOから選択され;YはNR12、O、およびSから選択され;ZはO、S、NR13、CO、SO、SO2、およびCR13R14から選択され;R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10およびR11は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、CN、NR13R14、OR13、COR13、CO2R13、CONR13R14、CNR14R15、NR13COR14、NR13CONR14R15、NR13CO2R14、SO2R13、NR13SO2NR14R15、およびNR13SO2R14から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R16でそれぞれ置換されていてもよく、またはR1およびR2、およびもしくはR3およびR4、およびもしくはR8およびR9、およびもしくはR9およびR10、およびもしくはR10およびR11は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;ただし、QがNである場合、R1は存在せず;R7は水素、ハロゲン、アルキル、Oアルキル、およびSアルキルから選択され;R12は水素およびアルキルから選択され;R13、R14およびR15は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか;またはR13およびR14およびもしくはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環をそれぞれ形成し;R16はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、CN、OR、NRR、COR、CO2R、CONRR、CNRR、NRCOR、NRCONRR、NRCO2R、SO2R、SO2アリール、NRSO2NRR、NRSO2R、およびNRSO2アリールから選択され、ここでR、R、およびRはH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択されるか、またはRおよびRおよびもしくはRおよびRは、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。式IIIの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物:式中、XはCH2およびOから選択され;ZはO、S、NR13、CO、SO、SO2、およびCR13R14から選択され;AはCH2、CH2CH2、CHCH、CH、NR13、CH2O、O、およびSから選択され;MはCHおよびCから選択されるか;またはMは存在せず;R1、R2、R8、R9、R10およびR11は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、CN、NR13R14、OR13、COR13、CO2R13、CONR13R14、CNR14R15、NR13COR14、NR13CONR14R15、NR13CO2R14、SO2R13、SO2アリール、NR13SO2NR14R15、およびNR13SO2R14から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R16でそれぞれ置換されていてもよく、またはR1およびR2、およびもしくはR8およびR9、およびもしくはR9およびR10、およびもしくはR10およびR11は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;R12は水素およびアルキルから選択され;R13、R14およびR15は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか;またはR13およびR14およびもしくはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環をそれぞれ形成し;R16はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、CN、OR、NRR、COR、CO2R、CONRR、CNRR、NRCOR、NRCONRR、NRCO2R、SO2R、SO2アリール、NRSO2NRR、NRSO2R、およびNRSO2アリールから選択され、ここでR、R、およびRはH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択されるか、またはRおよびRおよびもしくはRおよびRは、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。式IVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物:式中、BはCH2、O、およびNR13から選択され;XはCH2およびOから選択され;R1、R2、R8、R9、R10およびR11は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、CN、NR13R14、OR13、COR13、CO2R13、CONR13R14、CNR14R15、NR13COR14、NR13CONR14R15、NR13CO2R14、SO2R13、SO2アリール、NR13SO2NR14R15、およびNR13SO2R14から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R16でそれぞれ置換されていてもよく、またはR1およびR2、およびもしくはR8およびR9、およびもしくはR9およびR10、およびもしくはR10およびR11は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;R12は水素およびアルキルから選択され;R13、R14およびR15は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか;またはR13およびR14およびもしくはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環をそれぞれ形成し;R16はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、CN、OR、NRR、COR、CO2R、CONRR、CNRR、NRCOR、NRCONRR、NRCO2R、SO2R、SO2アリール、NRSO2NRR、NRSO2R、およびNRSO2アリールから選択され、ここでR、R、およびRはH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択されるか、またはRおよびRおよびもしくはRおよびRは、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。式Vの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物:式中、XはCH2およびOから選択され;R8、R9、R10およびR11は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、NR13R14、OR13、COR13、CO2R13、CONR13R14、CNR14R15、NR13COR14、NR13CONR14R15、NR13CO2R14、SO2R13、SO2アリール、NR13SO2NR14R15、およびNR13SO2R14から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R16でそれぞれ置換されていてもよく、またはR8およびR9、およびもしくはR9およびR10、およびもしくはR10およびR11は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;R13、R14およびR15は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか;またはR13およびR14およびもしくはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環をそれぞれ形成し;R16はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、CN、OR、NRR、COR、CO2R、CONRR、CNRR、NRCOR、NRCONRR、NRCO2R、SO2R、SO2アリール、NRSO2NRR、NRSO2R、およびNRSO2アリールから選択され、ここでR、R、およびRはH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択されるか、またはRおよびRおよびもしくはRおよびRは、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。以下の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも1つの化合物。Raf酵素アッセイにおいて10μM以下のIC50に対応するRaf阻害活性を有する、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物。少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、かつ請求項1に記載の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を活性成分として含む、薬学的組成物。Rafキナーゼの阻害に反応性のがんを処置する方法であって、それを必要としていると認められる対象に、Rafキナーゼを阻害するのに有効な量の請求項1~6のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む方法。Rafキナーゼの活性を阻害するための医薬を作製するための方法であって、請求項1~6のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を医薬に含める段階を含む方法。本明細書において用いられる以下の単語、語句および記号は一般に、それらが用いられる文脈がそうではないと示す範囲を除き、以下に示す意味を有することが意図される。以下の略語および用語は終始示した意味を有する。本明細書におけるアルキルなる用語は、1から12個などの、さらには1から6個などの、1から18個の炭素原子を含む、直鎖および分枝飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、1プロピルまたはnプロピルnPr、2プロピルまたはイソプロピルiPr、1ブチルまたはnブチルnBu、2メチル1プロピルまたはイソブチルiBu、1メチルプロピルまたはsブチルsBu、および11ジメチルエチルまたはtブチルtBuから選択されうる。アルキル基の他の例は、1ペンチルnペンチル、CH2CH2CH2CH2CH3、2ペンチルCHCH2CH2CH3、3ペンチルCH2、2メチル2ブチルC2CH2CH3、3メチル2ブチルCHCH2、3メチル1ブチルCH2CH2CH2、2メチル1ブチルCH2CHCH2CH3、1ヘキシルCH2CH2CH2CH2CH2CH3、2ヘキシルCHCH2CH2CH2CH3、3ヘキシルCH、2メチル2ペンチルC2CH2CH2CH3、3メチル2ペンチルCHCHCH2CH3、4メチル2ペンチルCHCH2CH2、3メチル3ペンチルC2、2メチル3ペンチルCHCH2、23ジメチル2ブチルC2CH2および33ジメチル2ブチルCHC3基から選択されうる。本明細書におけるアルケニルなる用語は、少なくとも1つのCC二重結合および2から6個などの、2から18個の炭素原子を含む、直鎖および分枝炭化水素基から選択される炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニルまたはビニルCHCH2、プロパ1エニルCHCHCH3、プロパ2エニルCH2CHCH2、2メチルプロパ1エニル、ブタ1エニル、ブタ2エニル、ブタ3エニル、ブタ13ジエニル、2メチルブタ13ジエン、ヘキサ1エニル、ヘキサ2エニル、ヘキサ3エニル、ヘキサ4エニル、およびヘキサ13ジエニル基から選択されうる。本明細書におけるアルキニルなる用語は、少なくとも1つのC≡C三重結合および2から6個などの、2から18個の炭素原子を含む、直鎖および分枝炭化水素基から選択される炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニルC≡CH、1プロピニルC≡CCH3、2プロピニルプロパルギル、CH2C≡CH、1ブチニル、2ブチニル、および3ブチニル基が含まれる。本明細書におけるシクロアルキルなる用語は、単環式および多環式例えば、二環式および三環式基を含む、飽和および部分不飽和環式炭化水素基から選択される炭化水素基を意味する。例えば、シクロアルキル基は、3から8個などの、さらには3から6個、3から5個、または3から4個などの3から12個の炭素原子を含みうる。さらには、例えば、シクロアルキル基は、3から8個、3から6個などの3から12個の炭素原子を含む、単環式基から選択されうる。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1シクロペンタ1エニル、1シクロペンタ2エニル、1シクロペンタ3エニル、シクロヘキシル、1シクロヘキサ1エニル、1シクロヘキサ2エニル、1シクロヘキサ3エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシル基が含まれる。二環式シクロアルキル基の例には、44、45、55、56および66環系から選択される二環式環として、またはビシクロ221ヘプタン、ビシクロ222オクタ、およびビシクロ322ノナンから選択される架橋二環式環として配置された、7から12個の環原子を有するものが含まれる。環は飽和であってもよく、または少なくとも1つの二重結合を有していてもよいがすなわち、部分不飽和、完全に共役ではなく、かつ芳香族はではなく、芳香族は本明細書において定義される。本明細書におけるアリールなる用語は、下記から選択される基を意味する:5および6員の芳香族炭素環、例えば、フェニル;少なくとも1つの環が、例えば、ナフタレン、インダン、および1234テトラヒドロキノリンから選択される、炭素環式および芳香族である、7から12員の二環式環系などの二環式環系;および少なくとも1つの環が、炭素環式および芳香族、例えば、フルオレンである、10から15員の三環式環系などの三環式環系。例えば、アリール基は、N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいてもよい5から7員の複素環またはシクロアルキルに縮合した5および6員の芳香族炭素環から選択され、ただし、芳香族炭素環が複素環と縮合している場合、結合点は芳香族炭素環にあり、芳香族炭素環がシクロアルキル基と縮合している場合、結合点は芳香族炭素環またはシクロアルキル基にありうる。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価の基は、置換フェニレン基と呼ばれる。自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することにより、名前がイルで終わる一価の多環式炭化水素基から誘導される二価の基は、対応する一価の基の名前にイデンを加えて呼ばれ、例えば、2つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼ばれる。しかし、アリールは、以下に別に定義されるヘテロアリールを包含することはなく、またはいかなる様式でも重複することはない。したがって、1つまたは複数の芳香族炭素環が芳香族複素環と縮合している場合、生じる環系は、本明細書において定義されるヘテロアリールであって、アリールではない。本明細書におけるハロゲンまたはハロなる用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。本明細書におけるヘテロアリールなる用語は、下記から選択される基を意味する:N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4個、または、いくつかの態様において、1から3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、5から7員の芳香族単環式環;N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4個、または、いくつかの態様において、1から3個、または、他の態様において、1もしくは2個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、8から12員の二環式環であって、少なくとも1つの環は芳香族であり、かつ芳香環に少なくとも1つのヘテロ原子が存在する環;およびN、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4個、または、いくつかの態様において、1から3個、または、他の態様において、1もしくは2個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、11から14員の三環式環であって、少なくとも1つの環は芳香族であり、かつ芳香環に少なくとも1つのヘテロ原子が存在する環。例えば、ヘテロアリール基には、5から7員のシクロアルキル環に縮合した5から7員の芳香族複素環が含まれる。環の1つだけが少なくとも1つのヘテロ原子を含む、そのような縮合二環式ヘテロアリール環系について、結合点は芳香族複素環またはシクロアルキル環にあってもよい。ヘテロアリール基におけるSおよびO原子の総数が2以上である場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。いくつかの態様において、ヘテロアリール基におけるSおよびO原子の総数は2以下である。いくつかの態様において、ヘテロアリール基におけるSおよびO原子の総数は1以下である。ヘテロアリール基の例には、優先順位1に割り当てられた連結位置から番号付けたピリジル2ピリジル、3ピリジル、または4ピリジルなど、シンノリニル、ピラジニル、24ピリミジニル、35ピリミジニル、24イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル1Hピロロ23bピリジン5イルなど、ピラゾロピリジニル1Hピラゾロ34bピリジン5イルなど、ベンゾキサゾリルベンゾdオキサゾール6イルなど、プテリジニル、プリニル、1オキサ23ジアゾリル、1オキサ24ジアゾリル、1オキサ25ジアゾリル、1オキサ34ジアゾリル、1チア23ジアゾリル、1チア24ジアゾリル、1チア25ジアゾリル、1チア34ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリルベンゾdチアゾール6イルなど、インダゾリル1Hインダゾール5イルなどおよび5678テトラヒドロイソキノリンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書における複素環式または複素環またはヘテロシクリルなる用語は、酸素、硫黄、および窒素から選択される、1~4個のヘテロ原子などの、さらには1~3個などの、またはさらには1もしくは2個のヘテロ原子などの、少なくとも1つのヘテロ原子に加えて、少なくとも1つの炭素原子を含む、4から12員の単環式、二環式および三環式、飽和および部分不飽和環から選択される環を意味する。本明細書における複素環は、5、6、およびまたは7員のシクロアルキル、芳香族炭素環または芳香族複素環と縮合した、N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5から7員の複素環であって、ただし、複素環が芳香族炭素環または芳香族複素環と縮合している場合、結合点は複素環にあり、複素環がシクロアルキルと縮合している場合、結合点はシクロアルキルまたは複素環にありうる環も意味する。本明細書における複素環は、N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環であって、ただし、結合点が複素環にある環も意味する。環は飽和であってもよく、または少なくとも1つの二重結合を有していてもよいすなわち、部分不飽和。複素環はオキソで置換されていてもよい。結合点は複素環中の炭素またはヘテロ原子であってもよい。複素環は、本明細書において定義されるヘテロアリールではない。複素環の例には、優先順位1に割り当てられた連結位置から番号付けた1ピロリジニル、2ピロリジニル、24イミダゾリジニル、23ピラゾリジニル、1ピペリジニル、2ピペリジニル、3ピペリジニル、4ピペリジニル、25ピペラジニル、ピラニル、2モルホリニル、3モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、12ジチエタニル、13ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、14オキサチアニル、14ジオキセパニル、14オキサチエパニル、14オキサアゼパニル、14ジチエパニル、14チアゼパニルおよび14ジアゼパン14ジチアニル、14アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1ピロリニル、2ピロリニル、3ピロリニル、インドリニル、2Hピラニル、4Hピラニル、14ジオキサニル、13ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリミジノニル、11ジオキソチオモルホリニル、3アザビシクロ310ヘキサニル、3アザビシクロ410ヘプタニルおよびアザビシクロ222ヘキサニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。置換複素環には、ピペリジニルNオキシド、モルホリニルNオキシド、1オキソ1チオモルホリニルおよび11ジオキソ1チオモルホリニルなどの、1つまたは複数のオキソ部分で置換された環系も含まれる。本明細書における縮合環なる用語は、2つの環が2つの環原子および1つの結合だけを共有している、多環式環系、例えば、二環式または三環式環系を意味する。縮合環の例は、前述の44、45、55、56および66環系から選択される二環式環として配置された、7から12個の環原子を有するものなどの縮合二環式シクロアルキル環;前述の7から12員の二環式アリール環系などの縮合二環式アリール環、前述の10から15員の三環式アリール環系などの縮合三環式アリール環;前述の8から12員の二環式ヘテロアリール環などの縮合二環式ヘテロアリール環、前述の11から14員の三環式ヘテロアリール環などの縮合三環式ヘテロアリール環;ならびに前述の縮合二環式または三環式ヘテロシクリル環を含みうる。本明細書に記載の化合物は不斉中心を含んでいてもよく、したがって鏡像異性体として存在してもよい。本明細書に記載の化合物が2つ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在してもよい。鏡像異性体およびジアステレオマーはより広いクラスの立体異性体に入る。実質的に純粋な分割された鏡像異性体、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物などの、すべての可能な立体異性体は、含まれることが意図される。本明細書において開示する化合物のすべての立体異性体およびまたはその薬学的に許容される塩は、含まれることが意図される。特に記載がないかぎり、1つの異性体への言及は任意の可能な異性体に適用される。異性体組成が明記されていない場合はいつも、すべての可能な異性体が含まれる。本明細書において用いられる実質的に純粋ななる用語は、目的の立体異性体が、30重量以下などの、さらには25重量以下などの、さらには20重量以下などの、35重量以下の任意の他の立体異性体を含むことを意味する。いくつかの態様において、実質的に純粋ななる用語は、目的の立体異性体が、10重量以下、例えば、1重量以下などの5重量以下の任意の他の立体異性体を含むことを意味する。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に記載がないかぎり、そのような二重結合はEおよびZ両方の幾何異性体を含むことになる。本明細書に記載の化合物のいくつかは、互変異性体と呼ばれる、水素結合点が異なる状態で存在してもよい。例えば、カルボニルCH2C基ケト型を含む化合物は互変異性を起こしてヒドロキシルCHC基エノール型を生成しうる。ケト型およびエノール型の両方は、個別にならびにその混合物が、該当する場合には含まれることが意図される。反応生成物を互いに、およびまたは出発原料から分離することは有利でありうる。各段階または一連の段階の所望の生成物を、当技術分野において一般的な技術により、所望の程度の均質性まで分離およびまたは精製以下分離する。典型的にはそのような分離は多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィは、例えば:逆相および順相;サイズ排除;イオン交換;高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィ法および機器;小規模分析;疑似移動床SMBおよび調製用薄層または厚層クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィの技術を含む任意の数の方法を含みうる。当業者であれば、所望の分離を最も達成しそうな技術を適用するであろう。ジアステレオマー混合物を、それらの物理化学的な差に基づき、クロマトグラフィおよびまたは分別結晶などの当業者には周知の方法によって、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適切な光学活性化合物例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換例えば、加水分解することによって分離することができる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラムの使用によって分離することもできる。単一の立体異性体、例えば、実質的に純粋な鏡像異性体を、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを生成するなどの方法を用いての、ラセミ混合物の分割によって得てもよいElielEandWilenSStereochemistryofOrganicCompoundsNewYorkJohnWileySonsInc1994;LochmullerCHetalChromatographicresolutionofenantiomersSelectivereviewJChromatogr113pp283302。本発明のキラル化合物のラセミ混合物を、下記を含む任意の適切な方法によって分離および単離することができる:1キラル化合物とのイオン性ジアステレオマーの塩の生成および分別結晶または他の方法による分離、2キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の生成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに3実質的に純粋または濃縮された立体異性体のキラル条件下での直接分離。WainerIrvingWEdDrugStereochemistryAnalyticalMethodsandPharmacologyNewYorkMarcelDekkerInc1993を参照されたい。薬学的に許容される塩には、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、および硝酸塩から選択される、無機酸との塩;ならびに、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩、2ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩などのアルカン酸塩、およびnが0から4から選択されるHOOCnCOOHとの塩から選択される、有機酸との塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、薬学的に許容されるカチオンの例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。加えて、本明細書において開示する化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は酸性塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、薬学的に許容される付加塩などの付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための通常の手順に従い、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって生成してもよい。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために、過度の実験を行うことなく用いうる様々な合成法を理解するであろう。本明細書において定義されるその薬学的に許容される塩は、式I、II、III、IV、およびまたはVの少なくとも1つの化合物の塩、ならびに鏡像異性体の塩、およびまたはジアステレオマーの塩などの、式I、II、III、IV、およびまたはVの少なくとも1つの化合物の立体異性体の塩を含む。処置すること、処置する、または処置あるいは軽減とは、本明細書において開示する少なくとも1つの化合物およびもしくはその少なくとも1つの立体異性体、ならびにまたはその少なくとも1つの薬学的に許容される塩を、例えば、がんを有する、それを必要としていると認められる対象に投与することを意味する。有効量なる用語は、本明細書において開示する少なくとも1つの化合物およびもしくはその少なくとも1つの立体異性体、ならびにまたはその少なくとも1つの薬学的に許容される塩の、対象の疾患または障害を前述の定義のとおり処置するために有効な量を意味する。本明細書において開示する少なくとも1つの置換基なる用語は、例えば、1つから3つなどの、さらには1つまたは2つなどの、1つから4つの置換基を含む。例えば、本明細書において開示する少なくとも1つの置換基R16は、本明細書に記載のR16のリストから選択される、1つから3つなどの、さらには1つまたは2つなどの、1つから4つの置換基を含む。式Iの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物を提供する:式中、QはCおよびNから選択され;WはCおよびNから選択され;XはCH2およびOから選択され;YはNR12、O、およびSから選択され;ZはO、S、NR13、CO、SO、SO2、およびCR13R14から選択され;R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、CN、NR13R14、OR13、COR13、CO2R13、CONR13R14、CNR14R15、NR13COR14、NR13CONR14R15、NR13CO2R14、SO2R13、NR13SO2NR14R15、NR13SO2R14、およびNR13SO2アリールから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよく、またはR1およびR2、およびもしくはR3およびR4、およびもしくはR5およびR6は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;ただし、QがNである場合、R1は存在せず、かつWがNである場合、R5は存在せず;R7は水素、ハロゲン、アルキル、Oアルキル、およびSアルキルから選択され;R12は水素およびアルキルから選択され;R13、R14およびR15は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか;またはR13およびR14およびもしくはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環をそれぞれ形成し;R16はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、CN、OR、NRR、COR、CO2R、CONRR、CNRR、NRCOR、NRCONRR、NRCO2R、SO2R、SO2アリール、NRSO2NRR、NRSO2R、およびNRSO2アリールから選択され、ここでR、R、およびRはH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択されるか、またはRおよびRおよびもしくはRおよびRは、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。いくつかの態様において、XはCH2である。いくつかの態様において、XはOである。いくつかの態様において、YはNHであり、かつWはCである。いくつかの態様において、YはSであり、かつWはCである。いくつかの態様において、QはCである。いくつかの態様において、QはNであり、かつR1は存在しない。いくつかの態様において、ZはOである。いくつかの態様において、R1およびR2はそれぞれ水素である。いくつかの態様において、R3およびR4は、それらが結合している環と一緒に、ナフチリジニル例えば、ジヒドロナフチリジニル、ピロロピリジニル例えば、ピロロ23bピリジン4イル、およびプリニルなどの複素環またはヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し、該環は、オキソなどの少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよい。いくつかの態様において、R3およびR4は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、CONHCH3などのCONR13R14、および少なくとも1つのハロアルキルなどの少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロアリール例えば、イミダゾールから選択され、ここでハロアルキルは、例えば、CF3である。いくつかの態様において、R5およびR6はそれらが結合している環と一緒に、ベンゾイミダゾリル例えば、1Hベンゾdイミダゾール2イル、およびイミダゾピリジニル例えば、3Hイミダゾ45cピリジン2イルなどの、ヘテロアリール環である縮合環を形成し、該ヘテロアリール環は、ハロアルキル例えば、CF3、アルキル例えば、メチル、tertブチル、ハロゲン、CN、ハロアルキルオキシ例えば、OCF3、アルキルオキシ例えば、メトキシ、ヒドロキシル、およびフェニルなどの少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよい。いくつかの態様において、R5およびR6は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、フェニルなどのアリール、ならびにハロアルキル例えば、CF3、アルキル例えば、メチル、tertブチル、ハロゲン、CN、ハロアルキルオキシ例えば、OCF3など、アルキルオキシ例えば、メトキシ、ヒドロキシル、およびフェニルなどの少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロアリール例えば、ピリジルから選択される。いくつかの態様において、式Iの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物は、以下の式IIの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される:式中、QはCおよびNから選択され;XはCH2およびOから選択され;YはNR12、O、およびSから選択され;ZはO、S、NR13、CO、SO、SO2、およびCR13R14から選択され;R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10およびR11は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、CN、NR13R14、OR13、COR13、CO2R13、CONR13R14、CNR14R15、NR13COR14、NR13CONR14R15、NR13CO2R14、SO2R13、NR13SO2NR14R15、およびNR13SO2R14から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R16でそれぞれ置換されていてもよく、またはR1およびR2、およびもしくはR3およびR4、およびもしくはR8およびR9、およびもしくはR9およびR10、およびもしくはR10およびR11は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;ただし、QがNである場合、R1は存在せず;R7は水素、ハロゲン、アルキル、Oアルキル、およびSアルキルから選択され;R12は水素およびアルキルから選択され;R13、R14およびR15は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか;またはR13およびR14およびもしくはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環をそれぞれ形成し;R16はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、CN、OR、NRR、COR、CO2R、CONRR、CNRR、NRCOR、NRCONRR、NRCO2R、SO2R、SO2アリール、NRSO2NRR、NRSO2R、およびNRSO2アリールから選択され、ここでR、R、およびRはH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択されるか、またはRおよびRおよびもしくはRおよびRは、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。いくつかの態様において、式IIのXはOである。いくつかの態様において、式IIのXはCH2である。いくつかの態様において、式IIのYはSである。いくつかの態様において、式IIのZはOである。いくつかの態様において、式IIのQはCである。いくつかの態様において、式IIのQはNであり、かつ式IIのR1は存在しない。いくつかの態様において、R3およびR4は、それらが結合している環と一緒に、ナフチリジニル例えば、ジヒドロナフチリジニル、ピロロピリジニル例えば、ピロロ23bピリジン4イル、およびプリニルなどの複素環またはヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し、該環は、オキソなどの少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよい。いくつかの態様において、R1およびR2はそれぞれ水素である。いくつかの態様において、R3およびR4は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、CONHCH3などのCONR13R14、および少なくとも1つのハロアルキルなどの少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロアリール例えば、イミダゾールから選択され、ここでハロアルキルは、例えば、CF3である。いくつかの態様において、式IIのR8、R9、R10、およびR11は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれアルキル例えば、メチル、tertブチル、水素、ハロアルキル例えば、CF3、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、Oアルキル例えば、メトキシ、およびOハロアルキル例えば、OCF3、およびアリール例えば、フェニルから選択される。いくつかの態様において、式Iの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物は、式IIIの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される:式中、XはCH2およびOから選択され;ZはO、S、NR13、CO、SO、SO2、およびCR13R14から選択され;AはCH2、CH2CH2、CHCH、CH、NR13、CH2O、O、およびSから選択され;MはCHおよびCから選択されるか;またはMは存在せず;R1、R2、R8、R9、R10およびR11は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、CN、NR13R14、OR13、COR13、CO2R13、CONR13R14、CNR14R15、NR13COR14、NR13CONR14R15、NR13CO2R14、SO2R13、SO2アリール、NR13SO2NR14R15、およびNR13SO2R14から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R16でそれぞれ置換されていてもよく、またはR1およびR2、およびもしくはR8およびR9、およびもしくはR9およびR10、およびもしくはR10およびR11は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;R12は水素およびアルキルから選択され;R13、R14およびR15は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか;またはR13およびR14およびもしくはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環をそれぞれ形成し;R16はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、CN、OR、NRR、COR、CO2R、CONRR、CNRR、NRCOR、NRCONRR、NRCO2R、SO2R、SO2アリール、NRSO2NRR、NRSO2R、およびNRSO2アリールから選択され、ここでR、R、およびRはH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択されるか、またはRおよびRおよびもしくはRおよびRは、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。いくつかの態様において、式IIIのAMはCH2CH2Cである。いくつかの態様において、式IIIのAMはCHCHである。いくつかの態様において、式IIIのAMはCH2OCである。いくつかの態様において、式IIIのR12はHである。いくつかの態様において、式IIIのXはOである。いくつかの態様において、式IIIのXはCH2である。いくつかの態様において、式IIIのZはOである。いくつかの態様において、式IIIのR8、R9、R10、およびR11は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれアルキル例えば、メチル、tertブチル、水素、ハロアルキル例えば、CF3、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、Oアルキル例えば、メトキシ、Oハロアルキル例えば、OCF3、およびアリール例えば、フェニルから選択される。いくつかの態様において、式Iの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物は、式IVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される:式中、BはCH2、O、およびNR13から選択され;XはCH2およびOから選択され;R1、R2、R8、R9、R10およびR11は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、CN、NR13R14、OR13、COR13、CO2R13、CONR13R14、CNR14R15、NR13COR14、NR13CONR14R15、NR13CO2R14、SO2R13、SO2アリール、NR13SO2NR14R15、およびNR13SO2R14から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R16でそれぞれ置換されていてもよく、またはR1およびR2、およびもしくはR8およびR9、およびもしくはR9およびR10、およびもしくはR10およびR11は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;R12は水素およびアルキルから選択され;R13、R14およびR15は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか;またはR13およびR14およびもしくはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環をそれぞれ形成し;R16はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、CN、OR、NRR、COR、CO2R、CONRR、CNRR、NRCOR、NRCONRR、NRCO2R、SO2R、SO2アリール、NRSO2NRR、NRSO2R、およびNRSO2アリールから選択され、ここでR、R、およびRはH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択されるか、またはRおよびRおよびもしくはRおよびRは、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。いくつかの態様において、R1およびR2は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、およびハロから選択される。いくつかの態様において、式IVのR12はHである。いくつかの態様において、式IVのXはOである。いくつかの態様において、式IVのXはCH2である。いくつかの態様において、式IVのR8、R9、R10、およびR11は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれアルキル例えば、メチル、tertブチル、水素、ハロアルキル例えば、CF3、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、Oアルキル例えば、メトキシ、Oハロアルキル例えば、OCF3、およびアリール例えば、フェニルから選択される。いくつかの態様において、式Iの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物は、式Vの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される:式中、XはCH2およびOから選択され;R8、R9、R10およびR11は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、NR13R14、OR13、COR13、CO2R13、CONR13R14、CNR14R15、NR13COR14、NR13CONR14R15、NR13CO2R14、SO2R13、SO2アリール、NR13SO2NR14R15、およびNR13SO2R14から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R16でそれぞれ置換されていてもよく、またはR8およびR9、およびもしくはR9およびR10、およびもしくはR10およびR11は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;R13、R14およびR15は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか;またはR13およびR14およびもしくはR14およびR15は、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも1つの置換基R16で置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環をそれぞれ形成し;R16はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、CN、OR、NRR、COR、CO2R、CONRR、CNRR、NRCOR、NRCONRR、NRCO2R、SO2R、SO2アリール、NRSO2NRR、NRSO2R、およびNRSO2アリールから選択され、ここでR、R、およびRはH、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択されるか、またはRおよびRおよびもしくはRおよびRは、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。いくつかの態様において、少なくとも1つの式Vの化合物は光学的に純粋である。いくつかの態様において、式VのXはOである。いくつかの態様において、式VのXはCH2である。いくつかの態様において、式IIIのR8、R9、R10、およびR11は同じでも、または異なっていてもよく、それぞれアルキル例えば、メチル、tertブチル、水素、ハロアルキル例えば、CF3、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、Oアルキル例えば、メトキシ、Oハロアルキル例えば、OCF3、およびアリール例えば、フェニルから選択される。以下の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物も本明細書において提供する。以下の立体化学を示す以下の化合物から選択される少なくとも1つの化合物も本明細書において提供する。本明細書において開示する化合物、およびまたはその薬学的に許容される塩は、本明細書における開示とあわせれば、市販の出発原料から合成することができる。以下のスキームは、本明細書において開示する化合物のいくつかの調製法を例示する。スキームIPr保護基;PrO保護ヒドロキシ基;Alkアルキル基;Haloハロゲン。このスキームにおいて、式1の市販のヒドロキシルベンゾフランまたはヒドロキシルインデンのヒドロキシル基をヒドロキシル保護基メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、pメトキシベンジル、トリチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルアセチル、ベンゾアート、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tertブチルジメチルシリルまたはtertブチルジフェニルシリルなど、さらには臭化ベンジルからのベンジル、およびTBSClからのtertブチルジフェニルシリルなどで保護して、式2の保護ヒドロキシベンゾフランまたはヒドロキシインデンを提供する。式2の化合物はジアゾ酢酸アルキルジアゾ酢酸エチルなどとRhまたはCu触媒存在下で反応して、式3のシクロプロパン誘導体を提供する。式3のキラル誘導体を、Cu2から系内insituで形成されるキラル触媒およびキラルアミノアルコールを用いて、または市販のキラルRh触媒を用いて得てもよい。式3の化合物を前述のとおりに脱保護して、式4のフェノール誘導体を提供する例えば、TBS保護基をフッ化水素ピリジンで処理することにより除去してもよい。得られた式4のフェノール誘導体は式5のハロヘテロアリール誘導体式5のフルオロ置換ヘテロアリール誘導体などと反応して、式6の化合物を提供し、これを続いて水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて式7の遊離酸に加水分解する。酸7のさらなるカップリングおよび環化を当技術分野において公知の標準の条件下で達成して、式Iの化合物を提供する。Rafキナーゼの阻害に反応性のがんを処置する方法であって、がんの処置を必要としている哺乳動物またはヒトなどの対象に、本明細書に記載の式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を投与する段階を含む方法も本明細書において提供する。式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物は、単独でまたは処置のための少なくとも1つの他の治療剤との組み合わせで用いてもよい。いくつかの態様において、式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの追加の治療剤との組み合わせで用いることもできる。少なくとも1つの追加の治療剤は、例えば、抗過剰増殖剤、抗がん剤、および化学療法剤から選択することができる。本明細書において開示する少なくとも1つの化合物およびまたは少なくとも1つの薬学的に許容される塩は、少なくとも1つの他の治療剤と共に、単一の剤形中で、または別々の剤形として投与してもよい。別々の剤形として投与する場合、少なくとも1つの他の治療剤は、本明細書において開示する少なくとも1つの化合物およびまたは少なくとも1つの薬学的に許容される塩の投与の前、同時、または後に投与してもよい。化学療法剤は、作用機作に関係なく、がんの処置において有用な化学化合物である。化学療法剤には、標的療法および通常の化学療法において用いられる化合物が含まれる。適切な化学療法剤は、例えば、下記から選択することができる:アポトーシスを誘導する剤;ポリヌクレオチド例えば、リボザイム;ポリペプチド例えば、酵素;薬物;生物学的模倣物;アルカロイド;アルキル化剤;抗腫瘍抗生物質;代謝拮抗剤;ホルモン;白金化合物;抗がん薬、毒素、およびまたは放射性核種とコンジュゲートしたモノクローナル抗体;生物学的応答調節物質例えば、IFNaなどのインターフェロンおよびIL2などのインターロイキン;養子免疫療法剤;造血成長因子;腫瘍細胞分化を誘導する剤例えば、全トランス型レチノイン酸;遺伝子療法試薬;アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド;腫瘍ワクチン;ならびに血管新生阻害剤。化学療法剤の例には、エルロチニブTARCEVA、GenentechOSIPharm;ボルテゾミブVELCADE、MillenniumPharm;フルベストラントFASLODEX、AstraZeneca;スニチニブSUTENT、Pfizer;レトロゾールFEMARA、Novartis;メシル酸イマチニブGLEEVEC、Novartis;PTK787ZK222584Novartis;オキサリプラチンEloxatin、Sanofi;5FU5フルオロウラシル;ロイコボリン;ラパマイシンシロリムス、RAPAMUNE、Wyeth;ラパチニブTYKERB、GSK572016、GlaxoSmithKline;ロナファルニブSCH66336;ソラフェニブNEXAVAR、Bayer;イリノテカンCAMPTOSAR、PfizerおよびゲフィチニブIRESSA、AstraZeneca;AG1478、AG1571SU5271、Sugen;チオテパおよびCYTOXANシクロスホスファミドcyclosphosphamideなどのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホナート;ベンゾドーパbenzodopa、カルボコン、メツレドーパmeturedopa、およびウレドーパuredopaなどのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロメラミンなどのエチレンイミンおよびメチラメラミンmethylamelamine;アセトゲニンブラタシンおよびブラタシノンなど;カンプトテシン合成類縁体トポテカンなど;ブリオスタチン;カリスタチン;CC1065およびそのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類縁体;クリプトフィシンクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8など;ドラスタチン;デュオカルマイシンならびにKW2189およびCB1TM1などのその合成類縁体;エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;クロラムブシル、クロマファジンchlomaphazine、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチンranimnustineなどのニトロス尿素nitrosurea;エンジイン抗生物質例えば、カリケアミシンガンマ1IおよびカリケアミシンオメガI1などのカリケアミシンAngewChemIntlEdEngl33183186などの抗生物質;ジネミシンAなどのジネミシン;クロドロナートなどのビスホスホナート;エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシンauthramycin、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシンcactinomycin、カラビシンcarabicin、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6ジアゾ5オキソLノルロイシン、ADRIAMYCINドキソルビシン、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、2ピロリノドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシンquelamycin、ロドルビシンrodorubicin、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキサートおよび5フルオロウラシル5FUなどの代謝拮抗剤;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類縁体;フルダラビン、6メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類縁体;アンシタビン、アザシチジン、6アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類縁体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤;フロリン酸frolinicacidなどの葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサートedatraxate;デフォファミンdefofamine;デメコルシン;ジアジコン;エルフォルミチンelformithine;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモールmopidanmol;ニトラエリンnitraerine;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK多糖複合体JHSNaturalProductsEugeneOreg;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;222トリクロロトリエチルアミン;トリコテセンT2毒素、ベラクリンverracurinA、ロリジンAおよびアングイジンなど;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシンgacytosine;アラビノシドAraC;シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、TAXOLパクリタキセル;BristolMyersSquibbOncologyPrincetonNJ、ABRAXANECremophorを含まない、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤AmericanPharmaceuticalPartnersSchaumbergIll、およびTAXOTEREドキセタキセルdoxetaxel;RhonePoulencRorerAntonyFrance;クロランブシル;GEMZARゲムシタビン;6チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類縁体;ビンブラスチン;エトポシドVP16;イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINEビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビンXELODA;イバンドロナート;CPT11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチンDMFO;レチノイン酸などのレチノイド;および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が含まれる。化学療法剤は、例えば、下記からも選択することができる:i腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するようにはたらく抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェンNOLVADEX;クエン酸タモキシフェンを含む、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびFARESTONクエン酸トレミファインtoremifineを含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーターSERM;ii副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば、4イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE酢酸メゲストロール、AROMASINエキセメスタン;Pfizer、ホルメスタニーformestanie、ファドロゾール、RIVISORボロゾール、FEMARAレトロゾール;Novartis、およびARIMIDEXアナストロゾール;AstraZeneca;iii抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン;ならびにトロキサシタビン13ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体;ivタンパク質キナーゼ阻害剤;v脂質キナーゼ阻害剤;viアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、PKCアルファ、RalfおよびHRas;viiリボザイム、例えば、VEGF発現阻害剤例えば、ANGIOZYMEおよびHER2発現阻害剤;viiiワクチン、例えば、遺伝子療法ワクチン、例えば、ALLOVECTIN、LEUVECTIN、およびVAXID;PROLEUKINrIL2;トポイソメラーゼ1阻害剤、例えば、LURTOTECAN;ABARELIXrmRH;ix抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブAVASTIN、Genentech;およびx上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体。化学療法剤は、例えば、治療用抗体、例えば、アレムツズマブCampath、ベバシズマブAVASTIN、Genentech;セツキシマブERBITUX、Imclone;パニツムマブVECTIBIX、Amgen、リツキシマブRITUXAN、GenentechBiogenIdec、ペルツズマブOMNITARG、2C4、Genentech、トラスツズマブHERCEPTIN、Genentech、トシツモマブBexxar、Corixia、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシンMYLOTARG、Wyethからも選択することができる。式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物との組み合わせで化学療法剤としての治療上の可能性を有するヒト化モノクローナル抗体は、例えば、下記から選択してもよい:アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブaselizumab、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブcidfusituzumab、シドツズマブcidtuzumab、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブmotovizumab、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブnolovizumab、ヌバビズマブnumavizumab、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブpecfusituzumab、ペクツズマブpectuzumab、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブralivizumab、ラニビズマブ、レスリビズマブreslivizumab、レスリズマブ、レシービズマブresyvizumab、ロベリズマブrovelizumab、ルプリズマブruplizumab、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブsontuzumab、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブtadocizumab、タリズマブ、テフィバズマブtefibazumab、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブtucotuzumabセルモロイキン、ツクシツズマブtucusituzumab、ウマビズマブumavizumab、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブ。式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む組成物も本明細書において提供する。式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物を含む組成物は、経口、局所、直腸、非経口、吸入噴霧、または埋め込みレザバーなどの、様々な公知の様式で投与することができるが、任意の所与の症例において最も適した経路は、特定の宿主、ならびに活性成分を投与している対象となる状態の性質および重症度に依存することになる。本明細書において用いられる非経口なる用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。本明細書において開示する組成物は、単位剤形で都合よく提示し、当技術分野において周知の任意の方法によって調製してもよい。式I例えば、式II、III、IVおよびV、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物は、カプセル剤、錠剤、トローチ、糖衣丸、顆粒剤および散剤などの固体剤形、またはエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤、および懸濁剤などの液体剤形で経口投与することができる。本明細書において開示する式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物は、分散剤、懸濁剤または液剤などの滅菌液体剤形で非経口投与することもできる。局所投与用の軟膏、クリーム、滴剤、経皮パッチもしくは散剤として、眼への投与用の眼用液剤もしくは懸濁剤製剤、すなわち点眼剤として、吸入もしくは鼻内投与用のエアロゾル噴霧剤もしくは粉末組成物として、または直腸もしくは膣投与用のクリーム、軟膏、噴霧剤もしくは坐剤として、本明細書において開示する式I例えば、式II、III、IVおよびV、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与するために他の剤形も用いることができる。本明細書において開示する少なくとも1つの化合物およびまたはその少なくとも1つの薬学的に許容される塩ならびに乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含むゼラチンカプセル剤も用いることができる。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作製することもできる。錠剤およびカプセル剤はいずれも、ある期間にわたって薬剤の持続的放出を提供するための徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクし、錠剤を環境から保護するために、糖コーティングもしくはフィルムコーティングすることができ、または胃腸管における選択的崩壊のために、腸溶コーティングすることもできる。経口投与用の液体剤形は、患者の受容を高めるために、着色剤および着香剤から選択される少なくとも1つの作用物質をさらに含むことができる。一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロースグルコース、および関連する糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口液剤に適した担体の例でありうる。非経口投与用の液剤は、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物の水溶性塩、少なくとも1つの適切な安定化剤、および必要があれば、少なくとも1つの緩衝化物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独または組み合わせのいずれかで、適切な安定化剤の例でありうる。クエン酸およびその塩ならびにEDTAナトリウムも、適切な安定化剤の例として用いうる。加えて、非経口液剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン、ならびにクロロブタノールから選択される少なくとも1つの保存剤をさらに含みうる。薬学的に許容される担体は、例えば、組成物の活性成分と適合性でありかつ、いくつかの態様において、活性成分を安定化することができ、治療する対象に対して有害でない担体から選択される。例えば、シクロデキストリンこれは本明細書において開示する少なくとも1つの化合物およびまたは少なくとも1つの薬学的に許容される塩と共に、特定の、より可溶性の複合体を形成しうるなどの可溶化剤を、活性成分の送達のための薬学的賦形剤として用いることができる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびDCYellow10などの色素が含まれる。適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野において標準的な参照テキストであるRemingtonsPharmaceuticalSciencesAOsolに記載されている。本明細書において開示する式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物を、がんの処置における有効性について、インビボアッセイによりさらに試験することができる。例えば、本明細書において開示する少なくとも1つの化合物およびまたはその少なくとも1つの薬学的に許容される塩を、がんを有する動物例えば、マウスモデルに投与し、その治療的有効性を評価することができる。そのような試験の1つまたは複数において陽性結果が得られれば、科学的知識の宝庫を増大させるのに十分で、したがって試験した化合物およびまたは塩の実用性を示すのに十分である。結果に基づき、ヒトなどの動物に対する適切な用量範囲および投与経路も決定することができる。吸入による投与のために、本明細書において開示する式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物を、エアロゾル噴霧剤の形態で圧縮パックまたはネブライザーから都合よく送達してもよい。本明細書において開示する式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物を、製剤化されていてもよい散剤として送達してもよく、粉末組成物を吹送粉末吸入装置を利用して吸入してもよい。吸入のための1つの例示的送達系は、定量吸入MDIエアロゾルでありえ、これは本明細書において開示する式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物の、例えば、フッ化炭化水素および炭化水素から選択される少なくとも1つの適切な噴射剤中の懸濁液または溶液として製剤化してもよい。眼への投与のために、眼用製剤は、本明細書において開示する式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物を眼表面と十分な期間接触させ続けて、化合物を眼の角膜および内部領域に浸透させるように、適切な眼用媒体中の適切な重量パーセンテージの本明細書において開示する式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物の溶液または懸濁液を用いて製剤化してもよい。本明細書において開示する式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物の投与のために有用な薬学的剤形には、ゼラチン硬および軟カプセル剤、錠剤、非経口注射剤、ならびに経口懸濁剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。投与する用量は、受容者の年齢、健康および体重、疾患の程度、併用処置があればその種類、処置の頻度、ならびに所望の効果の性質などの因子に依存することになる。一般に、活性成分の1日用量は、例えば、1日に01から2000ミリグラムまで変動しうる。例えば、所望の結果を得るために1日に10~500ミリグラムを1回または複数回が有効でありうる。いくつかの態様において、標準の2部分からなるゼラチン硬カプセルにそれぞれ、例えば、粉末の本明細書において開示する式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物100ミリグラム、乳糖150ミリグラム、セルロース50ミリグラム、ならびにステアリン酸マグネシウム6ミリグラムを充填することにより、多数の単位カプセル剤を調製することができる。いくつかの態様において、式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物の、ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチン中に注入して、活性成分100ミリグラムを含むゼラチン軟カプセル剤を形成することができる。カプセル剤を洗浄して乾燥する。いくつかの態様において、用量単位が、例えば、式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物100ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素02ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム5ミリグラム、微結晶セルロース275ミリグラム、デンプン11ミリグラムおよび乳糖988ミリグラムを含むように、通常の手順によって、多数の錠剤を調製することができる。嗜好性を高める、または吸収を遅らせるために、適切なコーティングを適用してもよい。いくつかの態様において、注射による投与に適した非経口組成物は、10体積プロピレングリコール中15重量の本明細書において開示する少なくとも1つの化合物およびまたはその少なくとも1つの鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容される塩を撹拌することにより調製することができる。溶液を注射用水で望まれる量にして、滅菌する。いくつかの態様において、経口投与用に水性懸濁剤を調製することができる。例えば、式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物の微粒子100ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム100ミリグラム、安息香酸ナトリウム5ミリグラム、ソルビトール溶液USP10グラム、ならびにバニリン0025ミリリットルを含む水性懸濁剤各5ミリリットルを用いることができる。式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物を、少なくとも1つの他の治療剤と段階的に、または共に投与する場合、同じ剤形を一般に用いることができる。薬物を物理的組み合わせで投与する場合、剤形および投与経路は組み合わせた薬物の適合性に応じて選択すべきである。したがって、同時投与なる用語は、少なくとも2つの剤の同時もしくは逐次投与、または少なくとも2つの活性成分の固定用量の組み合わせとしての投与を含むと理解される。本明細書において開示する式I例えば、式II、III、IVおよびVの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物は、唯一の活性成分として、または、例えば、患者のがんを処置するのに有用であることが公知の他の活性成分から選択される少なくとも1つの第二の活性成分との組み合わせで投与することができる。以下の実施例は、純粋に例示的であることが意図され、いかなる様式でも限定的であると考えられるべきではない。用いる数値例えば、量、温度などに関して正確さを保証するよう努力してきたが、幾分の実験誤差および偏りが含まれるであろう。特に記載がないかぎり、温度は摂氏度である。試薬はSigmaAldrich、AlfaAesar、またはTCIなどの商業的供給業者から購入し、特に記載がないかぎり、それ以上精製せずに用いた。特に記載がないかぎり、以下に示す反応は窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中、乾燥チューブを用いて実施し;反応フラスコには基質および試薬をシリンジから導入するためのゴム栓を取り付け;ガラス器具は乾燥器で乾燥およびまたは熱乾燥した。特に記載がないかぎり、カラムクロマトグラフィ精製は、シリカゲルカラムを有するBiotageシステム製造者:DyaxCorporationもしくはシリカSepPakカートリッジWatersで行うか、またはTeledyneIscoCombiflash精製システムであらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジを用いて行った。1HNMRスペクトルはVarian機器で400MHzで操作して記録した。1HNMRスペクトルは溶媒としてCDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6DMSO、d6アセトンまたは2COおよび参照標準としてテトラメチルシラン000ppmまたは残留溶媒CDCl3:725ppm;CD3OD:331ppm;D2O:479ppm;d6DMSO:250ppm;d6アセトン:205;2CO:205を用いて得た。ピーク多重度を報告する場合、以下の略語を用いる:s一重線、d二重線、t三重線、q四重線、qn五重線、sx六重線、m多重線、br幅広、dd二重線の二重線、dt三重線の二重線。カップリング定数を示す場合、ヘルツHzで報告する。試薬以外のすべての化合物名はChemDrawバージョン120で作成した。以下の実施例において、以下の略語を用いる。AcOH酢酸Aq水性食塩水塩化ナトリウム飽和水溶液BnベンジルBnBr臭化ベンジルCH2Cl2ジクロロメタンDMFNNジメチルホルムアミドDppf11ビスフェロセンDBU18ジアザビシクロ540ウンデカ7エンDIEAまたはDIPEANNジイソプロピルエチルアミンDMAP4NNジメチルアミノピリジンDMFNNジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEtOAc酢酸エチルEtOHエタノールEt2OまたはエーテルジエチルエーテルGグラムhまたはhr時間HATU21133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウムHCl塩酸HPLC高性能液体クロマトグラフィIPA2プロパノールiPrOHイソプロピルアルコールMgミリグラムmLミリリットルMmolミリモルMeCNアセトニトリルMeOHメタノールMin分msまたはMSマススペクトルNa2SO4硫酸ナトリウムPE石油エーテルPPAポリリン酸Rt保持時間Rtまたはrt室温TBAFフッ化テトラブチルアンモニウムTBSCl塩化tertブチルジメチルシリルTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィμLマイクロリットル実施例1:化合物11~13の合成化合物11段階A:623ジヒドロインデン1オンDMF300mL中の6ヒドロキシ23ジヒドロインデン1オン30g、0203molの溶液を撹拌し、これにK2CO370g、0507molを加え、続いてBnBr382g、0225molを0°Cで滴加した。混合物を周囲温度に戻し、20時間撹拌した。混合物をEtOAc500mLで希釈し、次いでろ過して固体を除去した。ろ液を食塩水200mL×5で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をエーテル中で再結晶して、表題化合物445g、92を白色固体で得た。段階B:623ジヒドロ1Hインデン1オールMeOH500mL中の段階Aからの生成物44g、0185molの溶液を撹拌し、これにNaBH471g、0186molを0°Cで分割して加えた。混合物を周囲温度に戻し、20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、200mLのNaOH水溶液20を加えた。得られた混合物をEtOAc200mL×3で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水200mL×3で洗浄し、乾燥し、濃縮して、表題化合物320g、72を白色固体で得た。段階C:51Hインデントルエン200mL中の段階Bからの生成物150g、625mmolの溶液を撹拌し、これにpTsOH10g、625mmolを周囲温度で加え、混合物を80°Cで15時間加熱した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィPE:EtOAc=30:1で溶出で精製して、表題化合物123g、89を白色固体で得た。段階D:エキソ311a66aテトラヒドロシクロプロパaインデン1カルボン酸エチルジクロロメタントルエンとの2:1複合体、023g、45mmolの溶液に、ジクロロメタン50mL中のジアゾ酢酸エチル47mL、450molをシリンジポンプから室温で10時間かけて加えた。混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィPE=100で溶出で精製して、表題化合物を黄色油状物55g、40で得た。段階E:エキソ3ヒドロキシ11a66aテトラヒドロシクロプロパaインデン1カルボン酸エチルMeOH20mL中のPdC04gの混合物に、MeOH20mL中の段階Dからの生成物4g、0013molの溶液を室温で加えた。混合物をH2雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィEtOAc:PE=1:10で溶出で精製して、表題化合物23g、82を無色油状物で得た。段階F:エキソ3オキシ11a66aテトラヒドロシクロプロパaインデン1カルボン酸エチルDMF30mL中の段階Eからの生成物20g、9mmol、5フルオロ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン15g、9mmolおよび炭酸セシウム6g、18mmolの混合物を120°Cで2時間撹拌した。反応混合物を水30mLで希釈し、酢酸エチル2×40mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィEtOAc:PE=1:5~1:1で溶出で精製して、表題化合物14g、42を白色固体で得た。段階G:エキソ3オキシ11a66aテトラヒドロシクロプロパaインデン1カルボン酸中間体I水酸化ナトリウム溶液77mL、2M、15mmolを、THF24mLおよびメタノール24mL中の段階Fからの生成物14g、38mmolの撹拌溶液に室温で加えた。混合物を60°Cで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水20mLに溶解した。溶液をHCl1molLでpH=7まで中性化し、白色固体が溶液から沈澱した。白色固体をろ取し、風乾して、表題化合物09g、70を得た。段階H:エキソN3オキシ11a66aテトラヒドロシクロプロパaインデン1カルボキサミドDMF1mL中の中間体I30mg、0089mmol、ベンゼン12ジアミン96mg、0089mmolおよびHATU37mg、0101mmolの溶液にDIPEA01mLを室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水5mLで希釈し、酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。MSMe427。段階I:エキソ511a66aテトラヒドロシクロプロパaインデン3イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン化合物11酢酸2mL中の段階Hからの生成物38mg、0089mmolの混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶媒を除去し、NaOHの溶液2mL、2molLを残渣に加えた。混合物をEtOAc2×10mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物を白色固体で得た。化合物12:エキソ51Hベンゾdイミダゾール2イル11a66aテトラヒドロシクロプロパaインデン3イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オンDMF10mL中の中間体I338mg、10mmol、4ベンゼン12ジアミン190mg、11mmolおよびDIPEA500mg、39mmolの溶液に、HATU405mg、11mmolを室温で加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をエチルEtOAc50mLで希釈した。混合物を食塩水3×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸10mLに溶解し、混合物を90°Cで5時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をEtOAc50mLで希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液2×20mL、食塩水2×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィDCM:MeOH=50:1~20:1で溶出で精製して、表題化合物245mg、51を白色固体で得た。化合物12を、キラル調製用HPLCにより、2つの鏡像立体異性体化合物12a、前のピーク、および化合物12b、後ろのピークに分離した。キラル分離条件を以下に示す。化合物13段階A:エキソN3オキシ11a66aテトラヒドロシクロプロパaインデン1カルボキサミドCH2Cl230mL中の中間体I34mg、01mmolの溶液に2003mL、04mmolおよびDMF触媒量をN2下、室温で加えた。混合物を15時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl230mLに溶解し、次いでDIPEA007mL、04mmolおよび2アミノベンゼンチオール14mg、011mmolをN2下、0°Cで加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を調製用TLCCH2Cl2:MeOH=10:1で精製して、粗生成物20mgを黄色固体で得、これを次の段階で直接用いた。段階B:エキソ511a66aテトラヒドロシクロプロパaインデン3イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン化合物13トルエン40mL中の段階Aからの生成物20mg、粗製の溶液にPPA200mgを加えた。混合物を140°Cで3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。残渣をCH2Cl210mLで溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、CH2Cl22×15mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧化で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物38mg、9、2段階を淡黄色固体で得た。実施例2:化合物21~237の合成化合物21段階A:ジメチルシランDMF50mL中のベンゾフラン5オール52g、0039molの溶液を撹拌し、これにイミダゾール53g、0078molおよびTBSCl61g、0041molを室温で加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、飽和NaHCO3溶液150mLを反応混合物に加え、混合物をEtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水3×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ100PEで溶出で精製し、表題化合物78g、81を無色油状物で得た。段階B:エキソ5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルジクロロメタン200mL中の段階Aからの生成物925g、0037molおよびトリフルオロメタンスルホン酸銅トルエンとの2:1複合体、19g、37mmolの溶液に、ジクロロメタン50mL中のジアゾ酢酸エチル387mL、037molをシリンジポンプから10時間かけて加えた。次いで、混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィPE=100で溶出で精製して、表題化合物を得た。生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階C:エキソ5ヒドロキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルTHF25mL中の段階Bからの生成物10g、0030molの溶液に、THF中のTBAF15mL、1M、0015molを0°Cで滴加した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水30mLで希釈し、酢酸エチル2×50mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィEtOAc:PE=1:10で溶出で精製して、表題化合物38g、2段階の収率46無色油状物で得た。段階D:エキソ5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルDMF50mL中の段階Cからの生成物38g、0017mol、5フルオロ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン285g、0017molおよび炭酸セシウム112g、0034molの混合物を120°Cで2時間撹拌した。反応混合物を水20mLで希釈し、酢酸エチル2×30mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィEtOAc:PE=1:5~1:1で溶出で精製して、表題化合物28g、44を白色固体で得た。段階E:エキソ5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸中間体II水酸化ナトリウム水溶液18mL、2M、36mmolをTHF54mLおよびメタノール54mL中の段階Dからの生成物28g、77mmolの撹拌溶液に室温で加えた。混合物を60°Cで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水20mLに溶解した。溶液をHCl1molLでpH=7に中和し、白色固体が溶液から沈澱した。白色固体をろ取し、風乾して、表題化合物24g、927を得た。段階F:エキソN5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボキサミドDMF1mL中の段階Eからの生成物30mg、0088mmol、ベンゼン12ジアミン96mg、0088mmol、DIPEA172mg、0130mmolおよびHATU37mg、0101mmolの混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水5mLで希釈し、酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。段階G:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン化合物21酢酸1mL中の段階Fからの生成物37mg、0088mmolの混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶媒を除去し、NaOHの溶液2mL、2molLを残渣に加えた。混合物をEtOAc2×10mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物10mg、41を白色固体で得た。5ヒドロキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチル中間体IIIの立体選択的合成段階A:5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルトリフルオロメタンスルホン酸銅トルエンとの2:1複合体、250mg、24および22イソプロピリデンビス2オキサゾリン205mg、34をジクロロメタン15mL中、N2雰囲気下、周囲温度で1時間撹拌した。ジクロロメタン85mL中のジメチルシラン50g、202mmolの溶液を加え、続いてジアゾエタン酸エチル40mL、380mmolをシリンジポンプを用いて10時間の間にゆっくり加えた。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して粗製化合物73gを得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階B:5ヒドロキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチル中間体IIIフッ化テトラnブチルアンモニウムTBAF、THF中1M、4mmolをTHF100mL中の段階Aの生成物73g、粗製の溶液に0°Cで滴加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を固体で得た252g、2段階で57、72ee。化合物22:エキソ51Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オンDMF5mL中の中間体II1g、296mmol、4ベンゼン12ジアミン052g、296mmol、DIPEA115g、888mmolおよびHATU169g、444mmolの混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル2×30mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸10mLに溶解した。混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶媒を除去し、NaOHの溶液20mL、2molLを残渣に加えた。混合物をEtOAc2×30mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物330mg、236を白色固体で得た。化合物22を、キラル調製用HPLCにより、2つの鏡像立体異性体化合物22a、前のピーク、および化合物22b、後ろのピークに分離した。キラル分離条件を以下に示す:化合物22b:511Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン段階A:5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルDMF20mL中の中間体III400mg、18mmol、5フルオロ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン250mg、15mmolおよび炭酸セシウム801mg、23molの混合物を120°Cで2時間撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィEtOAc:PE=3:1で溶出で精製して、表題化合物360mg、546を白色固体で得た。段階B:5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸THF3mLおよびメタノール3mL中の段階Aのエステル生成物360mg、098mmolの溶液を撹拌し、これに水酸化ナトリウム水溶液1mL、2M、2mmolを室温で加えた。混合物を60°Cで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水5mLに溶解した。溶液をHCl2molLでpH=7に中和し、白色固体が溶液から沈澱した。白色固体をろ取し、風乾して、表題化合物230mg、693を得た。段階C:511Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オンDMF1mL中の段階Bの生成物50mg、015mmol、4ベンゼン12ジアミン26mg、015mmol、DIPEA01mLおよびHATU84mg、022mmolの混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水5mLで希釈し、酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸1mLに溶解した。混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶媒を除去し、NaOHの溶液2mL、2molLを残渣に加えた。混合物をEtOAc2×5mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物10mg、収率141;696eeを白色固体で得た。化合物23:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オンDMF10mL中の中間体II600mg、18mmol、45ジクロロベンゼン12ジアミン312mg、18mmol、DIPEA069g、54mmolおよびHATU101g、27mmolの混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル2×30mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸10mLに溶解した。混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶媒を除去し、NaOHの溶液10mL、2molLを残渣に加えた。混合物をEtOAc2×30mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物320mg、376を白色固体で得た。化合物23を、キラル調製用HPLCにより、2つの鏡像立体異性体化合物23a、前のピーク、および化合物23b、後ろのピークに分離した。キラル分離条件を以下に示す:化合物24:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オンDMF7mL中の中間体II338mg、10mmol、4フルオロ5メチルベンゼン12ジアミン169mg、12mmol、およびトリエチルアミン300mg、30mmolの溶液にHATU420mg、11mmolを室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水30mLで希釈し、白色固体が沈澱した。混合物をろ過し、固体を減圧下で十分に乾燥した。固体を酢酸7mLに溶解し、混合物を85°Cで8時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をDCM20mLで希釈し、有機相をNaOHの溶液2molL、5mLで洗浄した。水相をさらに50mLのDCMで抽出した。合わせた有機相を食塩水2×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィDCM:MeOH=50:1~20:1で溶出で精製して、表題化合物230mg、52を褐色固体で得た。化合物24を、キラル調製用HPLCにより、2つの鏡像立体異性体化合物24a、前のピーク、および化合物24b、後ろのピークに分離した。キラル分離条件を以下に示す:化合物25:エキソ51Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オンDMF5mL中の中間体II300mg、0887mmolおよびトリエチルアミン500mg、5mmolの溶液にHATU370mg、097mmolを0°Cで加えた。混合物を15分間撹拌した後、DMF1mL中の4クロロ5ベンゼン12ジアミン228mg、109mmolを反応混合物に加えた。混合物を室温に戻し、20時間撹拌した。反応混合物を水50mLで希釈し、白色固体が沈澱した。混合物をろ過し、固体を減圧下で十分に乾燥した。固体を酢酸5mLに溶解し、混合物を85°Cで5時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィDCM:MeOH=50:1~20:1で溶出で精製して、表題化合物205mg、45を淡黄色固体で得た。化合物25を、キラル調製用HPLCにより、2つの鏡像立体異性体化合物25a、前のピーク、および化合物25b、後ろのピークに分離した。キラル分離条件を以下に示す:化合物26~225を、当業者であれば理解しうる適切な条件下で、出発原料として対応するベンゾフランおよびジアミンを用い、化合物21について記載した手順に従って調製した。化合物26化合物27化合物28化合物29化合物210化合物211化合物212化合物213化合物214化合物215化合物216化合物217化合物218化合物219化合物220化合物221化合物222化合物223化合物224化合物225化合物226:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オンピリジン1mL中の中間体II30mg、009mmolおよび3クロロ2ニトロベンゼンアミン153mg、009mmolの溶液に三塩化ホスホリル2滴を0°Cで加えた。次いで、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸2mLに溶解し、鉄粉末15mg、027mmolを反応混合物に加えた。混合物を70°Cで2時間撹拌した。反応混合物をメタノール20mlで希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物6mg、15を白色固体で得た。化合物227:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン段階A:4オキシ2ニトロアニリンDMF10mL中の4アミノ3ニトロフェノール10g、65mmolおよびTBSCl132g、88mmolの溶液に、イミダゾール088g、130mmolを室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル300mLで希釈し、食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィPE:EtOAc2:1で溶出で精製して、表題化合物185g、100を灰色固体で得た。段階B:4オキシベンゼン12ジアミンEtOH10mL中の42ニトロベンゼンアミン05g、19mmol、Fe粉末11g、19mmolおよび酢酸10mL、18mmolの混合物を還流温度で4時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル100mLで希釈し、飽和NaHCO3溶液3×30mLおよび食塩水30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィPE:EtOAc2:1で溶出で精製して、表題化合物034g、77を灰色液体で得た。段階C:エキソ5オキシ1Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オンDMF2mL中の中間体II30mg、009mmol、4ベンゼン12ジアミン96mg、0089mmol、DIPEA05mLおよびHATU37mg、0101mmolの混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。酢酸2mL中の前述の生成物の混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、2NNaOHでpH7~8に調節した。混合物をDCM2×10mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物を白色固体で得た20mg、40。段階D:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン化合物227THF2mL中の前述の生成物30mg、0037mmolの溶液に、THF中のTBAF001mL、1M、001mmolを0°Cで滴加した。次いで,混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機相を食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物10mg、63を白色固体で得た。化合物228:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オンジオキサンおよび水の混合溶液2mL、41中の51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン22mg、0045mmol、フェニルボロン酸165mg、0135mmol、Pd420mg、0017mmolおよびK2CO321mg、015mmolの混合物を、N2下、還流温度で5時間撹拌した。混合物を食塩水2mLで希釈し、酢酸エチル2mL×3で抽出した。合わせた有機物を食塩水2mL×3で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物12mg、55を白色固体で得た。化合物229:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン段階A:エキソNメチル5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボキサミドDMF1mL中の中間体II30mg、0088mmol、Nヒドロキシベンズイミドアミド12mg、0088mol、HATU37mg、01mmolおよびDIEPA17mg、013mmolの混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル2×15mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水2×5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣50mgをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。段階B:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン化合物229ピリジン1mL中の段階Aからの生成物50mg、粗製の混合物を100°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物10mg、26を白色固体で得た。化合物230:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン段階A:エキソ5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸2オキソ2フェニルエチルDMF1mL中の中間体II30mg、0088mmol、2ブロモ1フェニルエタノン35mg、0176molおよびK2CO336mg、0264mmolの混合物を室温で05時間撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル2×15mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣50mgをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。段階B:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン化合物230AcOH1mL中の段階Aからの生成物50mg、粗製およびNH4OAcの混合物を120°Cで10時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物を飽和NaHCO3溶液30mLで希釈し、酢酸エチル2×15mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物7mg、18を白色固体で得た。化合物231化合物231を、化合物230について記載した手順に従い、2ブロモ1エタノンを用いて調製した。化合物232化合物232を、化合物230について記載した手順に従い、2ブロモ1エタノンを用いて調製した。化合物233:エキソ51Hイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン段階A:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オンTHF10mL中の5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチル中間体II、217mg、059mmolの混合物に、LiAlH427mg、071mmolを加えた。反応混合物を室温で025時間撹拌した。水10mLを滴加し、混合物を酢酸エチル2×15mLで抽出した。合わせた有機層を食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣190mgをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。段階B:エキソ5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルバルデヒドDCM5mL中の段階Aの生成物190mg、粗製およびPCC255mg、12mmolの混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和水30mLで希釈し、DCM2×15mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用TLCDCMMeOH=151で精製して、表題化合物35mg、2段階で17を白色固体で得た。段階C:エキソ51Hイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン化合物23333ジブロモ111トリフルオロプロパン2オン30mg、011mmolおよびNaOAc8mg、011mmolを水1mLに溶解し、100°Cで1時間加熱した。混合物をメタノール3mL中の段階Bの生成物35mg、01mmolおよび水酸化アンモニウム05mLの溶液に加えた。得られた混合物を室温で40分間撹拌し、次いで1時間加熱還流した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物8mg、19を白色固体で得た。化合物234:エキソ551Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン段階A:2フェニルアミノエタノールTHF10mL中の2アミノエタノール176g、288mmolの溶液に、1フルオロ2ニトロ4ベンゼン20g、96mmolを0°Cで加えた。溶液を室温に戻し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc100mLで希釈し、食塩水30mL×3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物24g、100を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階B:Nオキシエチル2ニトロ4アニリンDMF15mL中の段階Aの生成物24g、96mmolおよびTBSCl173g、115mmolの溶液に、イミダゾール13g、192mmolを室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、食塩水30mL×3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィPEで溶出で精製して、表題化合物35g、100を黄色固体で得た。段階C:N1オキシエチル4ベンゼン12ジアミンMeOH20mL中の段階Bの生成物35g、96mmolおよびPdC03gの混合物をH2雰囲気下、室温で4時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル100mLで希釈し、食塩水30mL×3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物31g、90を紫色固体で得た。段階D:エキソ551Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン化合物234DMF5mL中の中間体II300mg、09mmol、段階Cの生成物440mg、145mmol、DIPEA1mL、およびHATU551mg、145mmolの混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。酢酸5mL中の粗生成物の混合物を80°Cで8時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈した。得られた混合物のpH値を、2NNaOHを用いて7~8に調節した。混合物をDCM2×10mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィPE:EtOAc1:3で溶出で精製して粗生成物を得、これを次いで調製用HPLCでさらに精製して、表題化合物を白色固体で得た61mg、13。化合物235:エキソ51Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン段階A:2ブロモ4メトキシフェノールCHCl350mL中の4メトキシフェノール10g、81mmolの溶液に、BR24mL、78mmolを0°Cで加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで室温に戻し、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン500mLで希釈し、飽和NaHSO33×100mLおよび食塩水200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物166g、100をオフホワイト固体で得、これを次の段階で用いた。段階B:2ブロモ14メトキシベンゼンDMF10mL中の段階Aからの生成物101g、5mmol、2ブロモ11ジエトキシエタン105g、525mmolおよびCs2CO3204g、6mmolの混合物を120°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物をEtOAc200mLで希釈し、食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィPE:EtOAc=6:1で溶出で精製して、表題化合物27g、85を油状物で得た。段階C:7ブロモ5メトキシベンゾフラントルエン10mL中の段階Bからの生成物27g、85mmolの混合物に、PPA10mLを加えた。反応混合物を70°Cで1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物をEtOAc200mLで希釈し、水相をNaOH2molLでpH7~8に調節した。有機相を食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィPEで溶出で精製して、表題化合物027g、16を油状物で得た。段階D:5メトキシ7メチルベンゾフラン14ジオキサン50mLおよびH2O10mL中の段階Cからの生成物36g、16mmol、メチルボロン酸14g、24mmol、Pd2Cl2065g、08mmolおよびCs2CO3130g、40mmolの混合物をN2雰囲気下で3時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液をEtOAc200mLで希釈し、食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィPEで溶出で精製し、表題化合物10g、38を油状物で得た。段階E:7メチルベンゾフラン5オールアセトニトリル10mL中の段階Dからの生成物850mg、52mmolおよびK2CO3の混合物に、TMSI11mLを加えた。混合物を2時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物をEtOAc100mLで希釈し、食塩水30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィPE:EtOAc=5:1で溶出で精製して、表題化合物200mg、25を油状物で得た。段階F:tertブチルジメチルオキシシランDMF5mL中の段階Eからの生成物200mg、14mmol、TBSCl225mg、15mmolおよびイミダゾール190mg、28mmolの溶液を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAc100mLで希釈し、食塩水30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィPEで溶出で精製して、表題化合物を油状物で得た260mg、71。段階G:エキソ5オキシ3メチル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルジクロロメタン2mL中の段階Fからの生成物260mg、1mmolおよびトリフルオロメタンスルホン酸銅トルエンとの2:1複合体、1mg、003mmolの溶液に、ジクロロメタン10mL中のジアゾ酢酸エチル10mL、10molをシリンジポンプから10時間かけて加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィPEで溶出で精製して、表題化合物200mg、粗製を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階H:エキソ5ヒドロキシ3メチル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルTHF5mL中の段階Gからの生成物200mg、06mmolの溶液に、THF中のTBAF015mL、1M、015mmolを0°Cで滴加した。次いで、混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィEtOAc:PE=1:10で溶出で精製して、表題化合物100mg、2段階の収率43を無色油状物で得、これを次の段階で直接用いた。段階I:エキソ3メチル5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルDMF5mL中の段階Hからの生成物90mg、038mmol、5フルオロ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン64mg、038mmolおよび炭酸セシウム188mg、058mmolの混合物を120°Cで2時間撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル2×20mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階J:エキソ3メチル5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸水酸化ナトリウム溶液3mL、2Mをメタノール9mL中の段階Iからのエステル生成物60mg、38mmolの撹拌溶液に室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水10mLに溶解した。溶液をHCl2molLでpH=7に中和し、EA2×10mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階K:エキソ51Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン化合物235DMF2mL中の段階Jからの生成物45mg、013mmol、4ベンゼン12ジアミン25mg、014mmol、DIPEA05mlおよびHATU61mg、016mmolの混合物を室温で2時間撹拌した。水2mLを加え、沈澱した固体を回収し、水2mLで洗浄して、中間体アミド生成物を得た。酢酸2mL中の中間体アミド生成物の溶液を80°Cで2時間撹拌した。溶媒を除去し、NaOHの水溶液2mL、2molLを残渣に加えた。混合物をEtOAc2×10mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物6mg、95を白色固体で得た。化合物236:エキソ51Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン段階A:エキソ4クロロ5ヒドロキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルアセトニトリル10mL中の5ヒドロキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチル化合物21の合成における段階Cからの生成物、500mg、23mmolの溶液に、NCS302mg、23mmolを室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水20mLで希釈し、EtOAc2×10mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階B:エキソ4クロロ5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルDMF20mL中の段階Aからの生成物A577mg、23mmol、5フルオロ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン377mg、23mmolおよび炭酸セシウム11g、34mmolの混合物を120°Cで2時間撹拌した。反応混合物を水40mLで希釈し、酢酸エチル2×30mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水40mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィEtOAc:PE=1:5~1:1で溶出で精製して、表題化合物320mg、80を白色固体で得た。段階C:エキソ4クロロ5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸水酸化ナトリウム溶液1mL、2Mをメタノール3mL中の段階Bからのエステル生成物320mg、08mmolの撹拌溶液に室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水10mLに溶解した。溶液をHCl1molLでpH=7に中和し、白色固体が溶液から沈澱した。白色固体をろ取し、風乾して、表題化合物230mg、772を得た。段階D:エキソ51Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン化合物236DMF2mL中の段階Cからの生成物60mg、016mmol、4フルオロ5メチルベンゼン12ジアミン226mg、016mmol、およびDIPEA01mLの溶液に、HATU92mg、024mmolを室温で加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をEtOAc5mLで抽出した。混合物を食塩水3×5mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸5mLに溶解し、混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶媒を除去し、NaOHの溶液2molL、10mLを残渣に加えた。水相をEtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物20mg、260を白色固体で得た。化合物237:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オン化合物237を、化合物236の合成における段階Cの生成物から、当業者には理解されうる適切な条件下で4フルオロ5メチルベンゼン12ジアミンを用いることにより、化合物236について記載する手順に従って調製した。実施例3:化合物31~38の合成化合物31:エキソNメチル41Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシピコリンアミド段階A:エキソ5ピリジン4イルオキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルDMF4mL中の5ヒドロキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチル化合物21における段階Cからの化合物、50mg、023mmol、4クロロNメチルピコリンアミド39mg、023mol、および炭酸セシウム225mg、069mmolの混合物を120°Cで30分間撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用TLCEtOAc:PE=1:2で精製して、表題化合物40mg、50を白色固体で得た。段階B:エキソ5ピリジン4イルオキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸段階Aからの生成物60mg、017mmol、水酸化ナトリウム水溶液034mL、2M、068mmol、THF2mLおよびメタノール2mLの混合物を60°Cで1時間撹拌した。溶液をHCl2molLでpH=7に中和し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル3×30mLで溶解し、水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物57mg、100を得、これを次の段階で直接用いた。MSMe327。段階C:エキソNメチル41Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシピコリンアミド化合物31DMF3mL中の段階Bからの生成物B57mg、017mmol、4ベンゼン12ジアミン34mg、019mmol、DIPEA0035mL、020mmolおよびHATU72mg、019mmolの混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル3×20mLで抽出し、食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。粗生成物を酢酸3mLに溶解し、60°Cで6時間撹拌した。混合物をEtOAc50mLで抽出し、NaHCO3水溶液で塩基性化し、食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用TLCEtOAc:PE=1:2で精製して、表題化合物50mg、63を白色固体で得た。化合物32:エキソ21a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1イル61Hベンゾdイミダゾール段階A:エキソ5ヒドロキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸メタノール135mL中の5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチル化合物21の合成における段階Bからの生成物、15g、45mmolの溶液を撹拌し、これに水酸化ナトリウム水溶液45mL、2M、90mmolを室温で加えた。混合物を60°Cで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水30mLに溶解した。溶液をHCl2molLでpH=7に中和し、白色固体が溶液から沈澱した。白色固体をろ取し、風乾して、表題化合物450mg、52を得、これを次の段階で直接用いた。段階B:エキソ11Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5オールDMF5mL中の段階Aからの生成物100mg、052mmol、4ベンゼン12ジアミン101mg、057mmol、DIPEA011mL、062mmolおよびHATU217mg、057mmolの混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物はCH2Cl23×30mLであり、食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。粗生成物を酢酸3mLに溶解し、60°Cで15時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液で塩基性化し、EtOAc3×30mLで抽出し、食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用TLCEtOAc:PE=1:2で精製して、表題化合物30mg、17を褐色油状物で得た。段階C:エキソ21a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1イル61Hベンゾdイミダゾール化合物32DMF2mL中の段階Bからの生成物20mg、006mmol、4クロロピリミジン8mg、006molおよび炭酸セシウム60mg、018mmolの混合物を100°Cで2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用TLCEtOAc:PE=1:2で精製して、粗製化合物16mgを淡黄色固体で得、次いで調製用HPLCでさらに精製して、所望の生成物5mg、246を淡黄色固体で得た。化合物33段階A:エキソ5エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イルオキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルトルエン5mL中の5ヒドロキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチル化合物21の合成における段階Cからの化合物、100mg、046mmol、4ブロモ1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン180mg、046mol、K2CO3158mg、115mmol、Pd23触媒量、XPHOS22mg、0046mmolの混合物を脱気し、マイクロ波内、130°Cで60分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を調製用TLCEtOAc:PE=1:4で精製して、表題化合物120mg、56を黄色油状物で得た。段階B:エキソ5エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イルオキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸水酸化ナトリウム水溶液054mL、2M、108mmolをTHF4mLおよびメタノール4mL中の段階Aからの生成物125mg、027mmolの撹拌溶液に室温で加えた。混合物を60°Cで10分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水5mLに溶解した。溶液をHCl2molLでpH=7に中和し、酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物120mg、100を得、これを次の段階で直接用いた。段階C:エキソ62エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イルオキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1イル1HベンゾdイミダゾールDMF5mL中の段階Bからの生成物120mg、028mmolの溶液に、DIPEA0049mL、033mmolおよびHATU115mg、031mmolを加えた。30分間撹拌した後、4ベンゼン12ジアミン534mg、031mmolを室温で終夜かけて加えた。混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル3×20mLで抽出し、食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。粗生成物を酢酸5mLに溶解し、混合物を60°Cで6時間撹拌した。混合物をEtOAc3×20mLで抽出し、NaHCO3水溶液で塩基性化し、食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用TLCEtOAc:PE=1:2で精製して、表題化合物100mg、63を白色固体で得た。MSMe579。段階D:エキソ2オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1イル61Hベンゾdイミダゾール化合物33THF10mL中の段階Cからの生成物43mg、0074mmol、エタン12ジアミン05mLおよびTHF中のTBAFの溶液03mL、10Mの溶液をN2雰囲気下、60°Cで撹拌した。10時間撹拌した後、さらにTHF中のTBAF05mL、10Mを加え、さらに10時間撹拌した。反応混合物をEtOAc10mLで処理し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、調製用TLCEtOAc:PE=1:2で精製して、表題生成物20mg、603を白色固体で得た。化合物34:エキソ621Hイミダゾール2イルピリジン4イルオキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1イル1Hベンゾdイミダゾール段階A:エキソ5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルDMF6mL中の5ヒドロキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチル化合物21の合成における段階Cからの化合物、100mg、046mmol、4クロロピコリノニトリル64mg、046molおよび炭酸セシウム450mg、13mmolの混合物を100°Cで120分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用TLCEtOAc:PE=1:3で精製して、表題化合物100mg、675を白色固体で得た。段階B:エキソ5オキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸メチルメタノール3mL中の段階Aからの生成物45mg、014mmolの溶液に、NaOMe15mg、028mmolを室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、NH4Cl12mg、021mmolを室温で加え、混合物を1時間撹拌し、次いで60°Cで15時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。段階C:エキソ51Hイミダゾール2イルピリジン4イルオキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸メチルCH3CN3mL中の段階Bからの粗生成物の溶液に、K2CO378mg、056mmolおよび3ブロモ111トリフルオロプロパン2オン32mg、017mmolを室温で加えた。混合物を60°Cで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル100mLに溶解した。有機相を食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用TLCEtOAc:PE=1:2で精製して、表題化合物10mg、17を黄色固体で得た。段階D:エキソ51Hイミダゾール2イルピリジン4イルオキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸水酸化ナトリウム水溶液028mL、2M、056mmolをTHF1mLおよびメタノール1mL中の段階Cからの生成物60mg、014mmolの撹拌溶液に室温で加えた。混合物を50°Cで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl220mLおよび水5mLに溶解した。溶液をHCl2molLでpH=7に中和し、CH2Cl23×30mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物40mg、72を黄色固体で得、これを次の段階で直接用いた。MSMe404。段階E:エキソ621Hイミダゾール2イルピリジン4イルオキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1イル1Hベンゾdイミダゾール化合物34DMF2mL中の段階Dからの生成物40mg、01mmol、4ベンゼン12ジアミン19mg、011mmol、DIPEA002mL、012mmolの溶液にHATU42mg、011mmolを加えた。混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル3×30mLで抽出し、食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。粗生成物を酢酸2mLに溶解し、60°Cで2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物51mg、10を白色固体で得た。化合物35:エキソ61Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ9Hプリン段階A:エキソ5エトキシメチル9Hプリン6イルオキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルトルエン5mL中の5ヒドロキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチル化合物21の合成における段階Cからの化合物、61mg、028mmol、6クロロ9エトキシメチル9Hプリン80mg、028mol、K2CO3966mg、070mmol、Pd23触媒量、XPhOS133mg、0028mmolの混合物を脱気し、マイクロ波内、130°Cで25時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を調製用TLCEtOAc:PE=1:2で精製して、表題化合物73mg、56を無色油状物で得た。MSMe469。段階B:エキソ5エトキシメチル9Hプリン6イルオキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸段階Aからの生成物65mg、014mmol、水酸化ナトリウム水溶液028mL、2M、056mmolおよびTHF4mLの溶液を撹拌し、これを6時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をHCl2molLでpH=4~5に中和し、酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物62mg、100を得、これを次の段階で直接用いた。段階C:エキソ61Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ9エトキシメチル9HプリンDMF5mL中の段階Bからの生成物62mg、014mmolの溶液に、DIPEA217mg、0188mmolおよびHATU585mg、0154mmolを加えた。05時間撹拌した後、ベンゼン12ジアミン271mg、015mmolを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。粗生成物を酢酸5mLに溶解し、60°Cで5時間撹拌した。混合物をEtOAc3×20mLで抽出した。合わせた有機相をNa2CO3水溶液および食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用TLCEtOAcで精製して、表題化合物50mg、614を白色固体で得た。MSMe581。段階D:エキソ61Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ9Hプリン化合物35THF10mL中の段階Cからの生成物50mg、0086mmol、エタン12ジアミン05mLの溶液に、THF中のTBAFの溶液03mL、10MをN2雰囲気下で加えた。混合物を60°Cで5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc20mLで処理し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を調製用TLCCH2Cl2:MeOH=10:1で精製して、表題生成物10mg、26を白色固体で得た。化合物36:エキソ21a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1イル61Hベンゾdイミダゾール段階A:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチルDMF5mL中の5ヒドロキシ1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸エチル化合物21の合成における段階Cからの化合物、150mg、069mmol、4ブロモピリジン塩酸塩134mg、069mol、炭酸セシウム681mg、207mmolおよび銅粉末触媒量の混合物を、マイクロ波内、150°Cで30分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を水20mLで希釈し、酢酸エチル5×10mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用TLCEtOAc:PE=1:2で精製して、表題化合物20mg、10を無色油状物で得た。MSMe298。段階B:エキソ51a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1カルボン酸THF4mL中の段階Aからの生成物20mg、0077mmolおよび水酸化ナトリウム水溶液015mL、2M、030mmolの混合物を60°Cで5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物をHCl2molLでpH=7に中和し、減圧下で濃縮して、表題粗製化合物を得、これを次の段階で直接用いた。段階C:エキソ21a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン1イル61Hベンゾdイミダゾール化合物36DMF3mL中の段階Bからの生成物0077mmolの溶液に、DIPEA20mg、0155mmolおよびHATU324mg、00853mmolを加えた。30分後、4ベンゼン12ジアミン15mg、00853mmolを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。粗生成物を酢酸4mLに溶解し、混合物を60°Cで6時間還流した。混合物をEtOAc3×20mLで抽出した。合わせた有機相をNa2CO3水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物10mg、316、3段階を白色固体で得た。化合物37:エキソ51Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロHシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ1Hピリド23d13オキサジン2オン段階A:カルバミン酸tertブチルTHF20mL中の4フルオロピリジン2イルカルバミン酸tertブチル1g、472mmolの溶液を撹拌し、これにnBuLi47mL、118mmolを78°Cで滴加した。05時間撹拌した後、THF2mL中のDMF2mLの溶液を78°Cで滴加した。TLCにより、反応の完了が示された。1NHClにより78°CでpH=4にして反応を停止した。次いで、水20mLを加え、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィEtOAc:PE=1:2で精製して、表題化合物065g、57を白色固体で得た。段階B:4フルオロ3ピリジン2イルカルバミン酸tertブチルMeOH3mL中の段階Aの生成物480mg、2mmolの溶液に、NaBH476mg、2mmolを0°Cで加えた。反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。飽和NH4Cl1mLおよび水5mLで反応を停止し、酢酸エチル2×15mLで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物460mg、95を白色固体で得、これを次の段階で直接用いた。段階C:34フルオロピリジン2イルカルバミン酸tertブチルCBr4531mg、16mmolをTHF3mL中の段階Bの生成物242mg、1mmolの溶液に加えた。次いで、THF中のトリフェニルホスフィンの溶液1mLを滴加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムにロードした。EtOAc:PE=1:3で溶出して、表題化合物160mg、52を白色固体で得た。段階D:5フルオロ1Hピリド23d13オキサジン2オンDMSO1mL中の段階Cの生成物120mg、04mmolの溶液をN2下、60°Cで4時間撹拌した。次いで、水10mLを加え、酢酸エチル3×15mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用TLCEtOAc:PE=1:1で精製して、表題化合物20mg、30を固体で得た。段階E:エキソ51Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ1Hピリド23d13オキサジン2オンDMF2mL中の化合物32の段階Bの生成物16mg、01mmol、段階Dの生成物33mg、01mmolおよびCs2CO398mg、03mmolの混合物を110°Cで3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水10mLを加え、酢酸エチル3×15mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、表題化合物7mg、15を白色固体で得た。化合物38:エキソ6クロロ51Hベンゾdイミダゾール2イル1a6bジヒドロ1Hシクロプロパbベンゾフラン5イルオキシ34ジヒドロ18ナフチリジン2オンAcOH2mL中の化合物2270mg、015mmolの溶液を撹拌し、これにNCS19mg、015mmolを周囲温度で加え、混合物を60°Cで3時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に2NNaOH水溶液2mLを加え、EtOAc2mL×3で抽出した。合わせた抽出物を食塩水2mL×3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用TLCで精製して、表題化合物9mg、12を白色固体で得た。RafIC50アッセイプロトコル本明細書において開示する化合物を、BRafV600EPV3849、InvitrogenまたはCRafY340DY341DPV3805、Invitrogenに対して、時間分解蛍光エネルギー転移アッセイで試験した。アッセイを、00625nMBRafまたは05nMCRaf、25mMトリスpH74、10mMMgCl2、05mMEGTA、05mMNa3BO4、5mMベータグリセロリン酸、001トリトンX100、25mMDTT、01BSA、01mMATP、137nMGST標識MEK1K97R突然変異を有する全長タンパク質、細菌発現系から精製した組換えタンパク質および0~5μMの本明細書において開示する化合物最終濃度1DMSOを含む反応混合物10μL中で実施した。酵素を化合物と共に室温で60分間インキュベートし、ATPおよびGSTMEK1の添加により反応を開始した。室温で60分間インキュベートした後、25mMトリスpH74、400mMKF、50mMEDTA、001BSA、001トリトンX100、Eu3クリプタートコンジュゲートウサギポリクローナル抗体抗ホスホMEK12Ser217221の1試験分およびd2コンジュゲートマウスモノクローナル抗体抗グルタチオンSトランスフェラーゼの1試験分を含む、同量の停止緩衝液を加えて、反応を停止した。プレートを密封し、室温で2時間インキュベートし、次いでTRFRETシグナルをBMGPHERAstarFS装置で読み取った。各化合物のIC50をGraphpadPrismソフトウェアでの非線形回帰により計算した。化合物11~13、21~237および31~38は01nMから10μMの範囲のIC50値で、BRafV600ECRafを阻害した。表1IC50"