"式I:の化合物若しくはその立体異性体[ここで、Het1は式a-1、a-2、a-3若しくはa-4を有する複素環でありR3はC1-4アルキルであり;R4、R5、R6およびR8はそれぞれ独立に、水素、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;R7aは水素、ハロ若しくはC1-4アルキルであり;R7bおよびR7cはそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキルオキシ、シクロC3-7アルキル、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;XaはCH若しくはNであり;XbはO若しくはSであり;A1はCR9若しくはNであり;ここでR9は水素、ハロ若しくはC1-4アルキルオキシであり;A2、A3およびA4はそれぞれ独立にCH若しくはNであるが;但し、A1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;L1は、O、カルボニル、NR10、NH-C=O若しくはC=O-NHであり;ここでR10は水素若しくはC1-4アルキルであり;R1は、シクロC3-7アルキル;C2-6アルケニル;または、ハロ、シアノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、NR11aR12a、シクロC3-7アルキルおよびC1-6アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-6アルキルであり;ここで、各シクロC3-7アルキルは、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;L2は、直接結合;C2-6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S=Op;NR13a;NR13b-C1-3アルカンジイル;C1-3アルカンジイル-NR13c;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-3アルカンジイル;または2個のジェミナル水素原子がC2-6アルカンジイルにより置換されていてよいC1-3アルカンジイルを表し;pは1若しくは2を表し;R2は、ピロリジニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;テトラヒドロピラニル;モルホリニル;ピペラジニル;シクロC3-7アルキル;ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル;1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル;2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル;3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;1,2-ジヒドロピリジニル;インダニル;1,3-ベンゾジオキソリル;若しくはArであり;ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロC3-7アルキル、ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル、3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル、3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル、1,2-ジヒドロピリジニル、インダニルおよび1,3-ベンゾジオキソリルは、C2-6アルケニル、シクロC3-7アルキル、C1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;ここで、各Arは独立に、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11bR12b、モルホリニル、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1-4アルキルオキシ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11cR12c、モルホリニル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;各R11a、R11bおよびR11cは独立に水素、C1-4アルキル若しくはC1-4アルキルカルボニルであり;各R12a、R12bおよびR12cは独立に水素若しくはC1-4アルキルであり;各R13a、R13bおよびR13cは独立に水素、またはハロおよびシクロC3-7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり];またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。Het1が式a-1、a-2、a-3a若しくはa-4を有する複素環でありR3がC1-4アルキルであり;R4、R5、R6およびR8がそれぞれ独立に、水素、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;R7aが水素、ハロ若しくはC1-4アルキルであり;R7bおよびR7cがそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキルオキシ、シクロC3-7アルキル、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;XaがCH若しくはNであり;XbがO若しくはSであり;A1がCR9若しくはNであり;ここでR9は水素、ハロ若しくはC1-4アルキルオキシであり;A2、A3およびA4がそれぞれ独立にCH若しくはNであるが;但し、A1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;L1が、O、カルボニル、NR10、NH-C=O若しくはC=O-NHであり;ここでR10は水素若しくはC1-4アルキルであり;R1が、シクロC3-7アルキル;または、ハロ、シアノ、NR11aR12a、シクロC3-7アルキルおよびC1-6アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-6アルキルであり;ここで、各シクロC3-7アルキルは、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;L2が、直接結合;C2-6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S=Op;NR13a;NR13b-C1-3アルカンジイル;C1-3アルカンジイル-NR13c;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-3アルカンジイル;または2個のジェミナル水素原子がC2-6アルカンジイルにより置換されていてよいC1-3アルカンジイルを表し;pが1若しくは2を表し;R2が、ピロリジニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;テトラヒドロピラニル;モルホリニル;ピペラジニル;シクロC3-7アルキル;1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル;2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル;3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;1,2-ジヒドロピリジニル;インダニル;1,3-ベンゾジオキソリル;若しくはArであり;ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロC3-7アルキル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル、3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル、3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル、1,2-ジヒドロピリジニル、インダニルおよび1,3-ベンゾジオキソリルは、C2-6アルケニル、C1-4アルキルカルボニル、オキソ、ハロ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;ここで、各Arは独立に、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11bR12b、モルホリニル、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1-4アルキルオキシ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11cR12c、モルホリニル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;各R11a、R11bおよびR11cが独立に水素、C1-4アルキル若しくはC1-4アルキルカルボニルであり;各R12a、R12bおよびR12cが独立に水素若しくはC1-4アルキルであり;各R13a、R13bおよびR13cが独立に水素、またはハロおよびシクロC3-7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルである、請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体;またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。Het1が式a-1、a-2若しくはa-3を有する複素環であり;R3がC1-4アルキルであり;R4が水素であり;R5が水素若しくはC1-4アルキルであり;R6が水素若しくはC1-4アルキルであり;R7aが水素若しくはC1-4アルキルであり;R7bが、水素、C1-4アルキルオキシ、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;R7cが水素若しくはC1-4アルキルであり;XaがCH若しくはNであり;XbがOであり;A1がCR9であり;ここでR9は水素、ハロ若しくはC1-4アルキルオキシであり;A2がCH若しくはNであり;A3およびA4がCHであり;L1がカルボニル、NR10、NR-C=O若しくはC=O-NHであり;ここでR10が水素若しくはC1-4アルキルであり;R1が、シクロC3-7アルキル;C2-6アルケニル;またはNR11aR12a、1-ピロリジニルおよびC1-6アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-6アルキルであり;L2が、直接結合;O;NR13a;若しくはC1-3アルカンジイルを表し;R2が、ピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピペラジニル;ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル;1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル;2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;2-オキソ-5-トリフルオロメチル-12H-ピリジニル;若しくはArであり;ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イルは、シクロC3-7アルキル、C1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;ここで、各Arは独立に、ハロ、モルホリニル、C1-4アルキルオキシ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;各R11aが独立に水素若しくはC1-4アルキルであり;各R12aが独立に水素若しくはC1-4アルキルであり;R13aが水素である、請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体;またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。R1が、シクロC3-7アルキル;C2-6アルケニル;またはハロ、シアノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、NR11aR12a、シクロC1-7アルキルおよびC1-6アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-6アルキルであり;ここで、各シクロC3-7アルキルは、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;L2が、直接結合;C2-6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S=Op;NR13a;NR13b-C1-3アルカンジイル;C1-3アルカンジイル-NR13c;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-3アルカンジイル;または2個のジェミナル水素原子がC2-6アルカンジイルにより置き換えられていてよいC1-3アルカンジイルを表し;pが1若しくは2を表し;R2が、ピロリジニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;テトラヒドロピラニル;モルホリニル;ピペラジニル;シクロC3-7アルキル;ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル;1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル;2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル;3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;2-オキソ-5-トリフルオロメチル-12H-ピリジニル;インダニル;1,3-ベンゾジオキソリル;若しくはArであり;ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロC3-7アルキル、ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル、3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル、3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル、インダニルおよび1,3-ベンゾジオキソリルは、C2-6アルケニル、シクロC3-7アルキル、C1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができる、請求項1に記載の化合物。Het1が式a-1、a-2若しくはa-3を有する複素環である、請求項1に記載の化合物。A1がCR9であり;ここでR9が水素、ハロ若しくはC1-4アルキルオキシであり;A2がCH若しくはNであり;ならびにA3およびA4がCHである、請求項1に記載の化合物。L1がNHである、請求項1に記載の化合物。Het1が式a-1、a-2、a-3a若しくはa-4を有する複素環である、請求項1に記載の化合物。化合物が5-2-クロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチル-1-ピペリジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.2.2HCl.2.7H2O、5-2-クロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.2.7H2O、N-[3-メトキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチル-1-ピペリジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[2-トリフルオロメチルフェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.H2O、若しくはN-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチルフェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.1.5H2O、それらの立体異性体、またはそれらの製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。製薬学的に許容できる担体、および有効成分としての治療上有効な量の請求項1ないし9のいずれか1つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。医薬品としての使用のための請求項1ないし9のいずれか1つに記載の化合物。アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防での使用のための請求項1ないし9のいずれか1つに記載の化合物。疾患がアルツハイマー病である、請求項12に記載の化合物。γセクレターゼ活性の調節のための医薬品の製造のための請求項1ないし9のいずれかに記載の化合物の使用。[発明の詳細な記述]本発明の化合物を記述する場合、使用される用語は、文脈が別の方法で指図しない限り以下の定義に従って解釈されるべきである。本発明において置換されているという用語が使用される場合はいつも、別の方法で文脈から示され若しくは明らかでない限り、置換されているを使用する表現で示される原子若しくは基上の1個若しくはそれ以上の水素、具体的には1から4個までの水素、好ましくは1から3個までの水素、より好ましくは1個の水素が、示される基からの1選択で置換されているが、但し、通常の原子価が超えられないこと、ならびに、該置換が化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離および治療薬への処方を生き延びるのに十分に堅牢である化合物をもたらすことを示すことを意味している。基若しくは基の一部としてのハロという用語は、別の方法で文脈から示され若しくは明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードに包括的なものである。基若しくは基の一部としてのC1-6アルキルという用語は、nが1から6までの範囲にわたる数である式CnH2n1のヒドロカルビル基を指す。C1-6アルキル基は、1から6個までの炭素原子、好ましくは1から4個までの炭素原子、より好ましくは1から3個までの炭素原子、なおより好ましくは1ないし2個の炭素原子を含んでなる。アルキル基は直鎖状若しくは分枝状であることができ、そして本明細書に示されるとおり置換されていてよい。下付き文字が炭素原子の後で本明細書で使用される場合、該下付き文字は言及される基が含有しうる炭素の数を指す。従って、例えば、C1-6アルキルは、1と6個の間の炭素原子をもつ全部の直鎖状若しくは分枝状アルキル基を包含し、そして従って例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2-メチル-エチル、ブチルおよびその異性体例えばn-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチル、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などのようなを包含する。基若しくは基の一部としてのC1-4アルキルという用語は、nが1から4までの範囲にわたる数である式CnH2n1のヒドロカルビル基を指す。C1-4アルキル基は、1から4個までの炭素原子、好ましくは1から3個までの炭素原子、より好ましくは1ないし2個の炭素原子を含んでなる。C1-4アルキルは、1と4個の間の炭素原子をもつ全部の直鎖状若しくは分枝状アルキル基を包含し、そして従って例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2-メチル-エチル、ブチルおよびその異性体例えばn-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルなどのようなを包含する。基若しくは基の一部としてのC2-6アルキルという用語は、nが2から6までの範囲にわたる数である式CnH2n1のヒドロカルビル基を指す。C2-6アルキル基は、2から6個までの炭素原子、具体的には2から4個までの炭素原子、より具体的には2から3個までの炭素原子を含んでなる。アルキル基は直鎖状若しくは分枝状であることができ、そして本明細書に示されるとおり置換されていてよい。下付き文字が炭素原子の後で本明細書で使用される場合、該下付き文字は言及される基が含有しうる炭素原子の数を指す。従って、例えば、C2-6アルキルは、2と6個の間の炭素原子をもつ全部の直鎖状若しくは分枝状アルキル基を包含し、そして従って例えばエチル、n-プロピル、i-プロピル、2-メチル-エチル、ブチルおよびその異性体例えばn-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチル、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などのようなを包含する。基若しくは基の一部としてのC1-6アルキルオキシという用語は、RbがC1-6アルキルである式ORbを有する基を指す。適するアルキルオキシの制限しない例は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを包含する。基若しくは基の一部としてのC1-4アルキルオキシという用語は、RcがC1-4アルキルである式ORcを有する基を指す。適するC1-4アルキルオキシの制限しない例は、メチルオキシまたメトキシ、エチルオキシまたエトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシおよびtert-ブチルオキシを包含する。本出願の枠組みにおいて、C2-6アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-プロペン-2-イル、ヘキセニルなどのような1個の二重結合を含有する2から6個までの炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝状炭化水素基である。単独若しくは組合せでのシクロC3-7アルキルという用語は、3から7個までの炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を指す。適するシクロC3-7アルキルの制限しない例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。基若しくは基の一部としてのC1-3アルカンジイルという用語は、例えばメチレンすなわちメタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,2-ジイルなどのような1から3個までの炭素原子を有する二価の直鎖状若しくは分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義する。基若しくは基の一部としてのC2-6アルカンジイルという用語は、例えばエタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、2-メチルブタン-1,4-ジイル、3-メチルペンタン-1,5-ジイルなどのような2から6個までの炭素原子を有する二価の直鎖状若しくは分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義する。特定の一態様において、C1-3アルカンジイルおよびC2-6アルカンジイルは二価の直鎖飽和炭化水素基を定義する。基若しくは基の一部としてのC2-6アルケンジイルという用語は、例えば1,2-エテンジイル、2-プロペンジイル、3-ブテンジイル、2-ペンテンジイル、3-ペンテンジイル、3-メチル-2-ブテンジイルなどのような1個の二重結合を含有しかつ2から6個までの炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝状鎖炭化水素基を定義する。特定の一態様において、C2-6アルケンジイルは二価の直鎖炭化水素基を定義する。チオフェニルという用語はチエニルに同等である。L1が例えばNH-C=Oと定義される場合、これは、窒素がA1、A2、A3およびA4を含有する6員環構造に結合されていること、ならびにカルボニル基がトリアゾール部分に結合されていることを意味している。L1が例えばC=O-NHと定義される場合、これは、カルボニル基がA1、A2、A3およびA4を含有する6員環構造に結合されていること、ならびに窒素がトリアゾール部分に結合されていることを意味している。L2が例えばNR13b-C1-3アルカンジイルと定義される場合、これは、NR13bの窒素がトリアゾール部分に結合されておりかつC1-3アルカンジイルがR2基に結合されていることを意味している。L2が例えばC1-3アルカンジイル-NR13cと定義される場合、これは、C1-3アルカンジイルがトリアゾール部分に結合されておりかつNR13bの窒素がR2基に結合されていることを意味している。記号-は分子の残部への結合の点を示す。本発明の化合物の化学名は、ChemicalAbstractsServiceにより合意された命名規則に従って、AdvancedChemicalDevelopment,Inc.,命名法ソフトウェアACD/Name製品バージョン10.01;ビルド15494、2006年12月1日を使用して生成した。互変異性体の場合、他の描かれない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることが明らかであるはずである。いずれかの変数がいずれかの構成要素中で1度以上存在する場合、各定義は独立である。式Iの化合物ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および立体異性体のいくつかは1個若しくはそれ以上のキラリティーの中心を含有することができ、そして立体異性体として存在しうることが認識されるであろう。上で使用されるところの立体異性体という用語は、式Iの化合物が有しうる全部の可能な異性体を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体化学異性体の混合物を示す。より具体的には、ステレオジェン中心はR若しくはS配置を有することができ;二価の環状部分的飽和基上の置換基はシス若しくはトランスいずれかの配置を有しうる。二重結合を包含する化合物は前記二重結合でE若しくはZの立体化学を有し得る。式Iの化合物の立体異性体は本発明の範囲内に包含される。特定の一立体異性体が示される場合、これは、前記形態が他の異性体1種若しくは複数を実質的に含まない、すなわちその50未満、好ましくは20未満、より好ましくは10未満、なおより好ましくは5未満、さらに好ましくは2未満および最も好ましくは1未満を伴うことを意味している。特定の一位置異性体が示される場合、これは、前記形態が他の異性体1種若しくは複数を実質的に含まない、すなわちその50未満、好ましくは20未満、より好ましくは10未満、なおより好ましくは5未満、さらに好ましくは2未満および最も好ましくは1未満を伴うことを意味している。治療的使用のため、式Iの化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製で使用を見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容できようとできなかろうと本発明の範囲内に包含される。上若しくは下で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸および塩基付加塩は、式Iの化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸および塩基付加塩の形態を含んでなることを意味している。製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸;または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸すなわちエタン二酸、マロン酸、コハク酸すなわちブタン二酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。酸性プロトンを含有する式Iの化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態にも転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、4種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ-n-ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミン;ベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、塩の形態は酸での処理により遊離酸の形態に転化し得る。溶媒和物という用語は、式Iの化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加の形態ならびにそれらの塩を含んでなる。こうした形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。下述される方法で製造されるところの式Iの化合物は、技術既知の分割手順に従って相互から分離され得る鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成されうる。式Iの化合物の鏡像異性体の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体にもまた由来しうるが、但し反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合、前記化合物を立体特異的製造方法により合成することができるであろう。これらの方法は、有利には鏡像異性的に純粋な出発原料を使用することができる。本出願の枠組みにおいて、本発明の化合物は、本質的に、その化学元素の全部の同位体の組合せを含んでなることを意図している。本出願の枠組みにおいて、化学元素は、とりわけ式Iの化合物に関して挙げられる場合、この元素の全部の同位体および同位体混合物を含んでなる。例えば、水素が挙げられる場合、1H、2H、3Hおよびそれらの混合物を指すことが理解される。本発明の化合物は、従って、1種若しくはそれ以上の非放射活性原子がその放射活性同位体の1種により置き換えられている放射標識化合物ともまた呼ばれる放射化性化合物を包含する、1種若しくはそれ以上の元素の1種若しくはそれ以上の同位体およびそれらの混合物を含む化合物を本質的に含んでなる。放射標識化合物という用語により、最低1個の放射活性原子を含有する式Iのいかなる化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩も意味している。例えば、化合物は陽電子若しくはγ線を発射する放射活性同位体で標識し得る。放射リガンド結合技術のため、3H原子若しくは125I原子が置換されるために選択すべき原子である。画像化のために、最も普遍的に使用される陽電子放射PET放射活性同位体は11C、18F、15Oおよび13Nであり、その全部が加速器で製造されかつそれぞれ20、100、2および10分minの半減期を有する。これらの放射活性同位体の半減期は非常に短いため、それらの製造のために現場に加速器を有する施設でそれらを使用することのみ実現可能であり、かようにそれらの使用を制限する。これらの最も広範に使用されるものは18F、99mTc、201Tlおよび123Iである。これらの放射活性同位体の取り扱い、それらの製造、単離および分子中への取り込みは当業者に既知である。具体的には、放射活性原子は水素、炭素、窒素、イオウ、酸素およびハロゲンの群から選択される。具体的には、放射活性同位体は3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Brおよび82Brの群から選択される。本明細および付随される請求の範囲で使用されるところの単数の形態あるa、anおよび該theは、文脈が別の方法で明瞭に指示しない限り複数の指示対象もまた包含する。例えば、ある化合物acompoundは1種の化合物若しくは1種以上の化合物を意味している。上述される用語および本明細中で使用される他者は当業者に十分に理解されている。本発明の化合物の好ましい特徴を今や示す。一態様において、本発明は、式I:の新規化合物およびそれらの立体異性体[ここで、Het1は式a-1、a-2、a-3a若しくはa-4を有する複素環であり;R3はC1-4アルキルであり;R4、R5、R6およびR8はそれぞれ独立に、水素、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;R7aは水素、ハロ若しくはC1-4アルキルであり;R7bおよびR7cはそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキルオキシ、シクロC3-7アルキル、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;XaはCH若しくはNであり;XbはO若しくはSであり;A1はCR9若しくはNであり;ここでR9は水素、ハロ若しくはC1-4アルキルオキシであり;A2、A3およびA4はそれぞれ独立にCH若しくはNであるが;但し、A1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;L1は、O、カルボニル、NR10、NH-C=O若しくはC=O-NHであり;ここでR10は水素若しくはC1-4アルキルであり;R1は、シクロC3-7アルキル;C2-6アルケニル;または、ハロ、シアノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、NR11aR12a、シクロC3-7アルキルおよびC1-6アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-6アルキルであり;ここで、各シクロC3-7アルキルは、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;L2は、直接結合;C2-6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S=Op;NR13a;NR13b-C1-3アルカンジイル;C1-3アルカンジイル-NR13c;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-3アルカンジイル;または2個のジェミナル水素原子がC2-6アルカンジイルにより置換されていてよいC1-3アルカンジイルを表し;pは1若しくは2を表し;R2は、ピロリジニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;テトラヒドロピラニル;モルホリニル;ピペラジニル;シクロC3-7アルキル;ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル;1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル;2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル;3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;1,2-ジヒドロピリジニル;インダニル;1,3-ベンゾジオキソリル;若しくはArであり;ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロC3-7アルキル、ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル、3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル、3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル、1,2-ジヒドロピリジニル、インダニルおよび1,3-ベンゾジオキソリルは、C2-6アルケニル、シクロC3-7アルキル、C1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;ここで、各Arは独立に、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11bR12b、モルホリニル、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1-4アルキルオキシ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11cR12c、モルホリニル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;各R11a、R11bおよびR11cは独立に水素、C1-4アルキル若しくはC1-4アルキルカルボニルであり;各R12a、R12bおよびR12cは独立に水素若しくはC1-4アルキルであり;各R13a、R13bおよびR13cは独立に水素、またはハロおよびシクロC3-7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり];ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。一態様において、本発明は、式I:の新規化合物およびそれらの立体異性体[ここで、Het1は式a-1、a-2、a-3a若しくはa-4を有する複素環でありR3はC1-4アルキルであり;R4、R5、R6およびR8はそれぞれ独立に、水素、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;R7aは水素、ハロ若しくはC1-4アルキルであり;R7bおよびR7cはそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキルオキシ、シクロC3-7アルキル、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;XaはCH若しくはNであり;XbはO若しくはSであり;A1はCR9若しくはNであり;ここでR9は水素、ハロ若しくはC1-4アルキルオキシであり;A2、A3およびA4はそれぞれ独立にCH若しくはNであるが;但し、A1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;L1は、O、カルボニル、NR10、NH-C=O若しくはC=O-NHであり;ここでR10は水素若しくはC1-4アルキルであり;R1は、シクロC3-7アルキル;または、ハロ、シアノ、NR11aR12a、シクロC3-7アルキルおよびC1-6アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-6アルキルであり;ここで、各シクロC3-7アルキルは、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;L2は、直接結合;C2-6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S=Op;NR13a;NR13b-C1-3アルカンジイル;C1-3アルカンジイル-NR13c;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-3アルカンジイル;または2個のジェミナル水素原子がC2-6アルカンジイルにより置換されていてよいC1-3アルカンジイルを表し;pは1若しくは2を表し;R2は、ピロリジニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;テトラヒドロピラニル;モルホリニル;ピペラジニル;シクロC3-7アルキル;1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル;2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル;3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;1,2-ジヒドロピリジニル;インダニル;1,3-ベンゾジオキソリル;若しくはArであり;ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロC3-7アルキル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル、3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル、3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル、1,2-ジヒドロピリジニル、インダニルおよび1,3-ベンゾジオキソリルは、C2-6アルケニル、C1-4アルキルカルボニル、オキソ、ハロ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;ここで、各Arは独立に、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11bR12b、モルホリニル、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1-4アルキルオキシ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11cR12c、モルホリニル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;各R11a、R11bおよびR11cは独立に水素、C1-4アルキル若しくはC1-4アルキルカルボニルであり;各R12a、R12bおよびR12cは独立に水素若しくはC1-4アルキルであり;各R13a、R13bおよびR13cは独立に水素、またはハロおよびシクロC3-7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり];ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。一態様において、本発明は、式Iの新規化合物およびそれらの立体異性体[ここで、Het1は式a-1、a-2、a-3a若しくはa-4を有する複素環でありR3はC1-4アルキルであり;R4、R5、R6およびR8はそれぞれ独立に、水素、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;R7aは水素、ハロ若しくはC1-4アルキルであり;R7bおよびR7cはそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキルオキシ、シクロC3-7アルキル、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;XaはCH若しくはNであり;XbはO若しくはSであり;A1はCR9若しくはNであり;ここでR9は水素、ハロ若しくはC1-4アルキルオキシであり;A2、A3およびA4はそれぞれ独立にCH若しくはNであるが;但し、A1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;L1は、O、カルボニル、NR10、NH-C=O若しくはC=O-NHであり;ここでR10は水素若しくはC1-4アルキルであり;R1は、シクロC3-7アルキル;または、ハロ、シアノ、NR11aR12a、シクロC3-7アルキルおよびC1-6アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-6アルキルであり;ここで、各シクロC3-7アルキルは、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;L2は、直接結合;C2-6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S=Op;NR13a;NR13b-C1-3アルカンジイル;C1-3アルカンジイル-NR13c;または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-3アルカンジイルを表すか;あるいは、前記C1-3アルカンジイル中の一個の炭素原子に結合されている2個のジェミナル水素原子がC2-6アルカンジイルにより場合によっては置換されていてよく;pは1若しくは2を表し;R2は、テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;ピペラジニル;シクロC3-7アルキル;1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル;2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル;3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;1,2-ジヒドロピリジニル;インダニル;1,3-ベンゾジオキソリル;若しくはArであり;ここで、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シクロC3-7アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル、3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル、3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル、1,2-ジヒドロピリジニル、インダニルおよび1,3-ベンゾジオキソリルは、C2-6アルケニル、C1-4アルキルカルボニル、オキソ、ハロ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;ここで、各Arは独立に、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11bR12b、モルホリニル、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1-4アルキルオキシ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;または、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11cR12c、モルホリニル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;各R11a、R11bおよびR11cは独立に水素、C1-4アルキル若しくはC1-4アルキルカルボニルであり;各R12a、R12bおよびR12cは独立に水素若しくはC1-4アルキルであり;各R13a、R13bおよびR13cは独立に水素、またはハロおよびシクロC3-7アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり];ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。本発明の一態様は、以下の制限すなわちiHet1が式a-1、a-2若しくはa-3を有する複素環であり;iiR3がC1-4アルキルであり;iiiR4、R5およびR6がそれぞれ独立に水素、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;ivR7aが水素、ハロ若しくはC1-4アルキルであり;R7bおよびR7cがそれぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキルオキシ、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;vR1が、シクロC3-7アルキル;C2-6アルケニル;またはハロ、シアノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、NR11aR12a、シクロC3-7アルキルおよびC1-6アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-6アルキルであり;viL2が、直接結合;C2-6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S=Op;NR13a;NR13b-C1-3アルカンジイル;C1-3アルカンジイル-NR13c;または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-3アルカンジイルを表し;ここでpは1若しくは2を表し;viiR2が、ピロリジニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;テトラヒドロピラニル;モルホリニル;ピペラジニル;シクロC3-7アルキル;ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル;1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル;2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル;3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;2-オキソ-5-トリフルオロメチル12H-ピリジニル;インダニル;1,3-ベンゾジオキソリル;若しくはArであり;ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロC3-7アルキル、ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル、3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル、3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル、インダニルおよび1,3-ベンゾジオキソリルは、C2-6アルケニル、シクロC3-7アルキル、C1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;ここで、各Arは独立に、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11bR12b、モルホリニル、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1-4アルキルオキシ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;viii各R11aおよびR11bが独立に水素、C1-4アルキル若しくはC1-4アルキルカルボニルであり;ix各R12aおよびR12bが独立に水素若しくはC1-4アルキルであり;x各R13a、R13bおよびR13cが独立に水素、またはハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルである、の1種若しくはそれ以上が当てはまる、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。一態様において、本発明はHet1が式a-1、a-2若しくはa-3を有する複素環であり;R3がC1-4アルキル;具体的にはメチルであり;R4が水素であり;R5が水素若しくはC1-4アルキル;具体的には水素若しくはメチルであり;R6が水素若しくはC1-4アルキル;具体的には水素若しくはメチルであり;R7aが水素若しくはC1-4アルキル;具体的には水素若しくはメチルであり;R7bが、水素、C1-4アルキルオキシ、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキル、具体的には水素、メチル、トリフルオロメチル若しくはメトキシであり;R7cが水素若しくはC1-4アルキル;具体的には水素若しくはメチルであり;XaがCH若しくはNであり;XbがOであり;A1がCR9であり;ここでR9は水素、ハロ若しくはC1-4アルキルオキシであり;具体的にはR9は水素、フルオロ若しくはメトキシであり;A2がCH若しくはNであり;A3およびA4がCHであり;L1がカルボニル、NR10、NR-C=O若しくはC=O-NHであり;ここでR10が水素若しくはC1-4アルキルであり;具体的にはR10が水素若しくはメチルであり;R1が、シクロC3-7アルキル;C2-6アルケニル;または、NR11aR12a、1-ピロリジニルおよびC1-6アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-6アルキルであり;具体的には、R1がシクロプロピル;1-プロペン-3-イル;または、1-ピロリジニル、NR11aR12aおよびメトキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;L2が、直接結合;O;NR13a;若しくはC1-3アルカンジイルを表し;具体的にはL2が直接結合;O;NR13a;若しくはメチレンを表し;R2が、ピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピペラジニル;ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル;1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル;2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;2-オキソ-5-トリフルオロメチル-12H-ピリジニル;若しくはArであり;ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イルは、シクロC3-7アルキル、C1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;具体的には、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イルは、シクロプロピル、アセチル、ヒドロキシル、フルオロ、イソプロピルオキシ、メトキシメチル、tert-ブトキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のフルオロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;ここで、各Arは独立に、ハロ、モルホリニル、C1-4アルキルオキシ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;具体的には、各Arは独立に、クロロ、フルオロ、モルホリニル、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;各R11aが、水素、C1-4アルキル若しくはC1-4アルキルカルボニル;具体的には水素、イソプロピル、メチル若しくはメチルカルボニルであり;各R12aが、水素若しくはC1-4アルキル;具体的には水素若しくはメチルであり;R13aが水素である、式Iの化合物およびそれらの立体異性体;ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。一態様において、本発明は、Het1が式a-1、a-2若しくはa-3を有する複素環であり;R3がC1-4アルキル;具体的にはメチルであり;R4が水素であり;R5が水素若しくはC1-4アルキル;具体的には水素若しくはメチルであり;R6が水素若しくはC1-4アルキル;具体的には水素若しくはメチルであり;R7aが水素若しくはC1-4アルキル;具体的には水素若しくはメチルであり;R7bが水素、C1-4アルキルオキシ、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキル、具体的には水素、メチル、トリフルオロメチル若しくはメトキシであり;R7cが水素若しくはC1-4アルキル;具体的には水素若しくはメチルであり;XaがCH若しくはNであり;XbがOであり;A1がCR9であり;ここでR9は水素、ハロ若しくはC1-4アルキルオキシであり;具体的にはR9は水素、フルオロ若しくはメトキシであり;A2がCH若しくはNであり;A3およびA4がCHであり;L1がカルボニル、NR10、NH-C=O若しくはC=O-NHであり;ここでR10は水素若しくはC1-4アルキルであり;具体的にはR10は水素若しくはメチルであり;R1が、シクロC3-7アルキル;C2-6アルケニル;または、NR11aR12a、1-ピロリジニルおよびC1-6アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-6アルキルであり;具体的には、R1が、シクロプロピル;1-プロペン-3-イル;または、1-ピロリジニル、NR11aR12aおよびメトキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルであり;L2が、直接結合;O;NR13a;若しくはC1-3アルカンジイルを表し;具体的にはL2が直接結合;O;NR13a;若しくはメチレンを表し;R2が、ピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピペラジニル;ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル;1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル;2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;2-オキソ-5-トリフルオロメチル-12H-ピリジニル;若しくはArであり;ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イルは、シクロC3-7アルキル、C1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;具体的には、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イルは、シクロプロピル、アセチル、ヒドロキシル、フルオロ、イソプロピルオキシ、メトキシメチル、tert-ブトキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のフルオロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;ここで、各Arは独立に、ハロ、モルホリニル、C1-4アルキルオキシ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;具体的には、各Arは独立に、クロロ、フルオロ、モルホリニル、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;各R11aは水素若しくはC1-4アルキル;具体的には水素、イソプロピル若しくはメチルであり;各R12aは水素若しくはC1-4アルキル;具体的には水素若しくはメチルであり;R13aは水素である、式Iの化合物およびそれらの立体異性体;ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。一態様において、本発明は、Het1が式a-1、a-2若しくはa-3aを有する複素環でありR3がC1-4アルキルであり;R4、R5およびR6がそれぞれ独立に水素若しくはC1-4アルキルであり;R7aが水素若しくはC1-4アルキルであり;R7bおよびR7cがそれぞれ独立に水素若しくはC1-4アルキルであり;XaがCH若しくはNであり;XbがOであり;A1がCR9であり;ここでR9は水素、ハロ若しくはC1-4アルキルオキシであり;A2、A3およびA4がそれぞれ独立にCH若しくはNであるが;但しA1、A2、A3およびA4の最大2個がNであり;L1がNR10、カルボニル若しくはC=O-NHであり;ここでR10は水素若しくはC1-4アルキルであり;R1がC1-6アルキル、または1個若しくはそれ以上のNH2置換基で置換されているC2-6アルキルであり;L2が直接結合;O;NH;若しくはC1-3アルカンジイルを表し;R2が、ピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;若しくはArであり;ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニルは、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;ここで、各Arは独立に、ハロ、C1-4アルキルオキシ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、式Iの化合物およびそれらの立体異性体;ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。本発明の一態様は、以下の制限すなわちaHet1が式a-1、a-2若しくはa-3を有する複素環であり;具体的にはHet1が式a-1、a-2若しくはa-3aを有する複素環であり;bR3がC1-4アルキルであり;cR4、R5およびR6がそれぞれ独立に水素若しくはC1-4アルキルであり;dR7aが水素若しくはC1-4アルキルであり;eR7bおよびR7cがそれぞれ独立に水素若しくはC1-4アルキルであり;fXbがOであり;gA1がCR9であり;ここでR9は水素、ハロ若しくはC1-4アルキルオキシであり;hA2がCH若しくはNであり;ならびにA3およびA4がCHであり;iL1がNR10、カルボニル若しくはC=O-NHであり;ここでR10は水素若しくはC1-4アルキルであり;jR1がC1-6アルキル、または1個若しくはそれ以上のNH2置換基で置換されているC2-6アルキルであり;kL2が直接結合;O;NH;若しくはC1-3アルカンジイルを表し;lR2がピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;若しくはArであり;ここでピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニルは、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;ここで、各Arは独立に、ハロ、C1-4アルキルオキシ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、の1つ若しくはそれ以上が当てはまる、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、以下の制限すなわちaHet1が式a-1、a-2若しくはa-3aを有する複素環であり;bR3がメチルであり;cR4、R5およびR6がそれぞれ独立に水素若しくはメチルであり;dR7aが水素若しくはメチルであり;eR7bおよびR7cがそれぞれ独立に水素若しくはメチルであり;fXbがOであり;gA1がCR9であり;ここでR9は水素、フルオロ若しくはメトキシであり;hA2がCH若しくはNであり;ならびにA3およびA4がCHであり;iL1がNR10、カルボニル若しくはC=O-NHであり;ここでR10は水素若しくはメチルであり;jR1がC1-4アルキル若しくは2-アミノエチルであり;具体的にはR1がメチル、エチル、イソプロピル若しくは2-アミノエチルであり;kL2が直接結合;O;NH;若しくはC1-3アルカンジイルを表し;lR2がピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;若しくはArであり;ここでピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニルは、Ar、および1個若しくはそれ以上のフルオロ置換基で場合によっては置換されているメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;ここで、各Arは独立に、クロロ、メトキシ、および1個若しくはそれ以上のフルオロ置換基で場合によっては置換されているメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、の1つ若しくはそれ以上が当てはまる、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、以下の制限すなわちiHet1が式a-1若しくはa-3a;とりわけa-1を有する複素環でありiiR3がC1-4アルキル;具体的にはメチルであり;iiiR4が水素であり;ivR7aおよびR7bが水素であり;R7cがC1-4アルキルであり;具体的にはR7cがメチルであり;vXaがNであり;viA1がCR9であり、ここでR9がC1-4アルキルオキシであり;具体的にはR9はメトキシであり;A2、A3およびA4がCHであり;viiL1がNHであり;viiiR1がC1-6アルキル;具体的にはC1-4アルキル;より具体的にはイソプロピルであり;ixL2が直接結合を表し;xR2が、1個若しくはそれ以上のC1-4アルキル置換基で場合によっては置換されているピペリジニルであり、ここでC1-4アルキルは1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されており;具体的にはR2は1個のトリフルオロメチル部分で置換されているピペリジニルであり;より具体的にはR2は1個のトリフルオロメチル部分で置換されている1-ピペリジニルであり;なおより具体的にはR2はメタ位の1個のトリフルオロメチル部分で置換されている1-ピペリジニルである、の1つ若しくはそれ以上が当てはまる、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、Het1が式a-1若しくはa-3;具体的にはa-1若しくはa-3aを有する複素環である、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、Het1が式a-3、具体的にはa-3aを有する複素環である、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、Het1が式a-2若しくはa-3;具体的にはa-2若しくはa-3aを有する複素環である、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、Het1が式a-1、a-2若しくはa-3を有する複素環である、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、Het1が式a-1、a-2、a-3a若しくはa-4を有する複素環である、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、Het1が式a-1、a-2若しくはa-3を有する複素環であり;具体的にはHet1がa-2若しくはa-3である、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、R9が水素若しくはC1-4アルキルオキシ;具体的にはC1-4アルキルオキシである、式Iの化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、A1、A2、A3およびA4の最低1個がCH以外である、式Iの化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、A1、A2、A3およびA4の最低1個がNであり;好ましくはA1、A2、A3およびA4の正確に1個がNである、式Iの化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、A3およびA4がCHである、式Iの化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、A1、A2、A3およびA4の最大1個がNである式Iの化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、ピロリジニルが1-ピロリジニルであり、ピペリジニルが1-ピペリジニルであり、およびモルホリニルが4-モルホリニルである、式Iの化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、R4、R5、R6およびR8がそれぞれ独立に水素若しくはC1-4アルキルである、式Iの化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、L2がO若しくは共有結合;具体的にはOである、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、L2がC2-6アルケンジイル;S;S=Op;NR13b-C1-3アルカンジイル;C1-3アルカンジイル-NR13c;または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1-3アルカンジイルである、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、L2がO若しくは共有結合、具体的にはOであり;およびR2がAr、若しくは1個のトリフルオロメチル基で置換されているピペリジニルであり;具体的には、R2がAr、若しくは1個のトリフルオロメチル基で置換されている1-ピペリジニルであり;より具体的にはR2がArである、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、R2が、適用可能な場合は、L2がNR13a、S、S=Op、O若しくはC1-3アルカンジイル-NR13cを表す場合にその窒素原子若しくはその窒素原子の1個でL2に結合されておらず;具体的には、R2が、適用可能な場合は、L2がNR13a若しくはC1-3アルカンジイル-NR13cを表す場合にその窒素原子若しくはその窒素原子の1個でL2に結合されていない、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、R2が窒素原子でL2に結合されている場合にL2がS、S=Op、O、NR13a若しくはC1-3アルカンジイル-NR13cを表さず;具体的には、R2が窒素原子でL2に結合されている場合にL2がNR13a若しくはC1-3アルカンジイル-NR13cを表さない、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、ピロリジニルが1-ピロリジニルであり、ピペリジニルが1-ピペリジニルであり、モルホリニルが4-モルホリニルであり、ピペラジニルが1-ピペラジニルである、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、L2が、直接結合;C2-6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S=Op;NR13b-C1-3アルカンジイル;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-3アルカンジイル;または2個のジェミナル水素原子がC2-6アルカンジイルにより置き換えられていてよいC1-3アルカンジイルである、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、L2が、直接結合;C2-6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S=Op;NR13b-C1-3アルカンジイル;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-3アルカンジイル;または2個のジェミナル水素原子がC2-6アルカンジイルにより置き換えられていてよいC1-3アルカンジイルを表し;および、ピロリジニルが1-ピロリジニルであり、ピペリジニルが1-ピペリジニルであり、モルホリニルが4-モルホリニルであり、ピペラジニルが1-ピペラジニルである、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、L1がO、カルボニル、NR10、NH-C=O若しくはC=O-NHであり;ここでR10はC1-4アルキルである、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、R2がArであり;具体的には、R2がハロ若しくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;より具体的には、R2がハロ若しくはトリフルオロメチルから選択される1置換基で置換されているフェニルであり;好ましくは、R2が1個のクロロ原子で置換されているフェニルであり;最も好ましくは、R2がオルト位の1個のクロロ原子で置換されているフェニルである、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、L1が直接結合若しくはO;具体的には直接結合であり;ならびに、R2が、双方がオルト若しくはメタ位の1置換基で置換されているフェニル若しくはピペリジニルであり、前記置換基はハロおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され;具体的には、R2がフェニル若しくはピペリジニルであり、ここでフェニルおよびピペリジニルはオルト若しくはメタ位で1個のトリフルオロメチル部分で置換されている、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、各Arが独立に、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11bR12b、モルホリニル、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1-4アルキルオキシ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、R1がC1-6アルキル;好ましくはC1-4アルキル;より好ましくはイソプロピルである、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、以下の制限、すなわちR2がピロリジニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;テトラヒドロピラニル;モルホリニル;ピペラジニル;シクロC3-7アルキル;1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル;2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル;3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;1,2-ジヒドロピリジニル;インダニル;1,3-ベンゾジオキソリル;若しくはArであり;ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロC3-7アルキル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル、3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル、3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル、1,2-ジヒドロピリジニル、インダニルおよび1,3-ベンゾジオキソリルは、C2-6アルケニル、C1-4アルキルカルボニル、ハロ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;各Arは独立に、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11bR12b、モルホリニル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、が当てはまる、式Iの化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、以下の制限すなわちR2が、ピロリジニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;テトラヒドロピラニル;モルホリニル;ピペラジニル;シクロC3-7アルキル;1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル;2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル;3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;1,2-ジヒドロピリジニル;インダニル;若しくは1,3-ベンゾジオキソリルであり;ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロC3-7アルキル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル、3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル、3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル、1,2-ジヒドロピリジニル、インダニルおよび1,3-ベンゾジオキソリルは、C2-6アルケニル、C1-4アルキルカルボニル、オキソ、ハロ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキル;具体的にはC2-6アルケニル、C1-4アルキルカルボニル、ハロ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができる、が当てはまる、式Iの化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、R1が、シクロC3-7アルキル;C2-6アルケニル;または、ハロ、シアノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、NR11aR12a、シクロC3-7アルキルおよびC1-6アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているC1-6アルキルであり;ここで、各シクロC3-7アルキルは、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;L2が、直接結合;C2-6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S=Op;NR13a;NR13b-C1-3アルカンジイル;C1-3アルカンジイル-NR13c;1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-3アルカンジイル;または2個のジェミナル水素原子がC2-6アルカンジイルにより置き換えられていてよいC1-3アルカンジイルを表し;pが1若しくは2を表し;R2が、ピロリジニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;テトラヒドロピラニル;モルホリニル;ピペラジニル;シクロC3-7アルキル;ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル;1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル;2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル;3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル;3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル;2-オキソ-5-トリフルオロメチル-12H-ピリジニル;インダニル;1,3-ベンゾジオキソリル;若しくはArであり;ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロC3-7アルキル、ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル、3,4-ジヒドロ-12H-キノリニル、3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル、インダニルおよび1,3-ベンゾジオキソリルは、C2-6アルケニル、シクロC3-7アルキル、C1-4アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル、Ar、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ;ここで、各Arは独立に、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11bR12b、モルホリニル、1個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているC1-4アルキルオキシ、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル;または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5若しくは6員ヘテロアリールは、ハロ、C1-4アルキルオキシ、シアノ、NR11cR12c、モルホリニル、および1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-4アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができる、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、L2が直接結合を表す式Iの化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、Het1が式a-1を有する複素環である式Iの化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、R4、R5、R6およびR8がそれぞれ独立に水素若しくはC1-4アルキルである、式Iの化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、L1がNHである式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の一態様は、L2が直接結合;C2-6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S=Op;NR13a;NR13b-C1-3アルカンジイル;C1-3アルカンジイル-NR13c;または1個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているC1-3アルカンジイルを表し;ここでpが1若しくは2を表す、式Iの化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、複素環a-3の構造がa-3aに制限される、式Iの化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。本発明の別の態様は、1個若しくはそれ以上のCH2基上のという表現が1若しくは2個のCH2基上のに制限される、式Iの化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。一態様において、式Iの化合物は、N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-3-フェニル-1-ピペリジニル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-2-クロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル-N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-2-クロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[2-3-メチルフェニル-4-モルホリニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イル-N-[1-メチル-5-[[3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-ベンズアミド、N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチル-1-ピペリジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-5-[3-3-メトキシフェニル-1-ピロリジニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリニル-N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、3-[[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]アミノ]-5-[[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル]-1H-1,2,4-トリアゾル-1-エタンアミン、5-2-クロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N5-2-クロロフェニル-N3-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン、2-ピリジナミン、6-メトキシ-N-[1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-5-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イル-N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-メチル-5-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、1-メチル-N-[4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-5-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-2,6-ジメチル-4-モルホリニル-N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-[2R,6S-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]-N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[3-メトキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチル-1-ピペリジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル][1-メチル-5-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-メタノン、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチル]-1-ピペリジニル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.2.2HCl.2.7H2O、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチル-1-ピペリジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl、5-2-クロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.2.7H2O、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[2-トリフルオロメチルフェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.H2O、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチルフェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.1.5H2O、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-メチル-5-[3-トリフルオロメチル-1-ピペリジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.1.6HCl.2H2O、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-メチル-5-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、1-メチル-N-[4-4-ピリジニルフェニル]-5-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[3-フルオロ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-メチル-5-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-2-クロロフェノキシ-1-1-メチルエチル-N-[4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-2-クロロフェノキシ-N-[3-フルオロ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.H2O、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-メチル-5-[2-トリフルオロメチルフェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、1-メチル-5-[3-トリフルオロメチルフェニル]-N-[4-[2-トリフルオロメチル-4-ピリジニル]フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-2-クロロ-5-メトキシフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.H2O、5-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェノキシ]-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl、5-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェノキシ]-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-4-フルオロ-2-メチルフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェノキシ]-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[4-トリフルオロメチル-1-ピペリジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.2HCl.2H2O、N3-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-メチル-N5-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3,5-ジアミン、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[4-2,2,2-トリフルオロエチル-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.1.6HCl.2.1H2O、5-4-フルオロ-2-メチルフェノキシ-1-1-メチルエチル-N-[4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、1-1-メチルエチル-N-[4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-5-[3-トリフルオロメチル-1-ピペリジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.1.8HCl.2.2H2O、N-[3-フルオロ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチル-1-ピペリジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.2.2HCl.2.3H2O、5-2,5-ジクロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、4-[3-[[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]アミノ]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-5-イル]-1-ピペラジンカルボン酸1,1,-ジメチルエチルエステル、5-3-クロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-2,4-ジフルオロフェノキシ-1-1-メチルエチル-N-[4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.1.5H2O、5-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.H2O、5-2-クロロ-5-フルオロフェノキシ-1-1-メチルエチル-N-[4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-2-クロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-3-メトキシプロピル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.2HCl、5-2-クロロフェノキシ-1-2-メトキシエチル-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.2HCl、5-2-クロロ-6-メチルフェノキシ-1-1-メチルエチル-N-[4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-2-クロロフェノキシ-3-[[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]アミノ]-1H-1,2,4-トリアゾル-1-エタンアミン.2HCl、1-1-メチルエチル-N-[4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-5-[2-トリフルオロメチル-4-モルホリニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.2HCl.2H2O、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、1-1-メチルエチル-N-[4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-5-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[3-フルオロ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-3-クロロ-2-メチルフェノキシ-1-1-メチルエチル-N-[4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-2-クロロフェノキシ-1-2,2-ジメトキシエチル-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル-1-1-メチルエチル-5-[3-4-モルホリニルフェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-3,3-ジメチル-1-ピペリジニル-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.2HCl.2.5H2O、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-1-ピペリジニル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-2-フルオロ-6-メチルフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.H2O、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-5-[3-1-メチルエトキシ-1-ピペリジニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-[3-メトキシメチル-1-ピペリジニル]-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.2HCl、5-[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシフェノキシ]-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.1.2HCl1.3H2O、1-[3-[[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]アミノ]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-5-イル]-5-トリフルオロメチル-21H-ピリジノン、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-3-プロピル-1-ピペリジニル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.1.8HCl.2H2O、5-3-シクロプロピル-1-ピペリジニル-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.1.5HCl.1.3H2O、5-2-クロロ-6-メチルフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.1.5H2O、5-2-クロロフェノキシ-3-[[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]アミノ]-N-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-エタンアミン、5-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ-1-1-メチルエチル-N-[4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-[ヘキサヒドロ-4-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル]-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.2HCl.2.6H2O、5-2-クロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-2-プロペニル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-2-クロロフェノキシ-1-シクロプロピル-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.1.4HCl.H2O、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[[3-トリフルオロメチルシクロヘキシル]オキシ]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.2.4HCl.1.6H2O、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[[3-トリフルオロメチルシクロヘキシル]オキシ]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.1.7HCl.2.4H2O、5-4-フルオロ-2-メチルフェノキシ-1-1-メチルエチル-N-[4-[2-トリフルオロメチル-4-ピリジニル]フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、3-シクロプロピル-1-[3-[[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]アミノ]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-5-イル]-3-ピペリジノール.HCl.H2O、5-4-フルオロ-2-メチルフェノキシ-N-[4-2-メトキシ-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-4-フルオロ-2-メチルフェノキシ-1-1-メチルエチル-N-[4-4-ピリジニルフェニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、1-アセチルヘキサヒドロ-4-[3-[[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]アミノ]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-5-イル]-1H-1,4-ジアゼピン、5-2-クロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-[2-1-ピロリジニルエチル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.2HCl、5-2-クロロフェノキシ-3-[[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]アミノ]-N,N-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-エタンアミン.2HCl、5-4-フルオロ-2-メチルフェノキシ-N-[4-6-メトキシ-3-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[2-[3-[[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]アミノ]-5-[[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル]-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イル]エチル]-アセトアミド、N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-メチル-5-[3-トリフルオロメチル-1-ピペリジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-2-クロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン0.4HCl1.5H2O、5-2-クロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[3-メトキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチルフェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[3-メトキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチル-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン2.3HCl3.3H2O、N-[3-メトキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[4-メチル-3-トリフルオロメチル-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.H2O、5-3-クロロ-2-メチルフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、5-4-フルオロ-2-メチルフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド、5-4-フルオロフェニル-N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、それらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩、遊離塩基および溶媒和物を含んでなる群から選択される。一態様において、式Iの化合物は、5-2-クロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-4-メチル-1H-イミダゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチル-1-ピペリジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.2.2HCl.2.7H2O、5-2-クロロフェノキシ-N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.2.7H2O、N-[3-メトキシ-4-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチル-1-ピペリジニル]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[2-トリフルオロメチルフェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.H2O、N-[3-メトキシ-4-2-メチル-4-ピリジニルフェニル]-1-1-メチルエチル-5-[3-トリフルオロメチルフェノキシ]-1H-1,2,4-トリアゾル-3-アミン.HCl.1.5H2O、それらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩、遊離塩基および溶媒和物を含んでなる群から選択される。上で示された興味深い態様の全部の可能な組合せが本発明の範囲内に包含されるとみなされる。化合物の製造法本発明は式Iの化合物およびそれらの下位群の製造方法もまた包含する。記述される反応において、反応性官能基例えばヒドロキシ、アミノ若しくはカルボキシ基を、これらが最終生成物中で望ましい場合は反応へのそれらの不要な参画を回避するために保護することが必要であり得る。慣習的保護基を標準的実務に従って使用し得る。例えば、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JohnWileyandSons、1999中のT.W.GreeneとP.G.M.Wutzを参照されたい。式Iの化合物およびそれらの下位群は下述されるところの段階の連続により製造し得る。それらは、一般に、商業的に入手可能であるか若しくは当業者に明らかな標準的手段により製造されるかのいずれかである出発原料から製造される。本発明の化合物は、有機化学の当業者により普遍的に使用される標準的合成方法を使用してもまた製造し得る。いくつかの典型的な例の一般的製造法を下に示す。全部の変数は、別の方法で示されない限り上で挙げられたとおり定義される。実験手順1一般に、L1がNHを表し、これにより式I-aの化合物と命名される式Iの化合物は、スキーム1に下に示されるとおり製造し得、ここでHaloはCl、Br若しくはIと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。すなわち式1-aの化合物は、式IIの中間体と式IIIの中間体の間のカップリング反応、若しくは、あるいは、式IVの中間体と式Vの中間体の間のカップリング反応を介して製造し得るスキーム1。この反応は例えばCs2CO3若しくはナトリウムtert-ブトキシドのような適する塩基の存在下で実施しうる。該反応は例えばトルエン、DMF、tert-ブタノールt-BuOH若しくはジオキサンのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的には、酢酸パラジウムIIPdOAc2若しくはトリスジベンジリデンアセトンジパラジウムPd2dba3のような適する触媒、および9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイルビス[ジフェニルホスフィン]キサントホス、[1,1’-ビナフタレン]-2,2’-ジイルビス[ジフェニルホスフィン]BINAP若しくはジシクロヘキシル[2’,4’,6’-トリス1-メチルエチル[1,1’-ビフェニル]-2-イル]-ホスフィンX-phosのようなリガンドから構成される触媒系の存在下で実施する。好ましくは、この反応は窒素若しくはアルゴンのような不活性雰囲気下で実施する。反応速度および収量はマイクロ波に補助される加熱により高めることができる。実験手順2L1がC=O-NHを表し、これにより式I-bの化合物と命名される式Iの化合物は、アミン源として式Vの中間体およびカルボン酸源として式VIの中間体を使用する標準的なアミド結合形成反応により製造し得る。あるいは、式I-bの化合物は、式IVの中間体と式Vの中間体の間のPdに触媒されるCO挿入反応により製造し得る。双方の合成プロトコルをスキーム2に具体的に説明し、ここでHaloはCl、Br若しくはIと定義され、また、全部の他の変数は前で挙げられたとおり定義される。高温例えば150°Cおよび/若しくは圧での攪拌が反応の速度を高めうる。該反応をCOガスで充填し得、また、典型的にはTHFのような有機溶媒中で実施しうる。該反応は、適切なリガンドとともにの例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムPdPPh34、PdOAc2若しくはPd2dba3のようなPd源により触媒し得る。実験手順3L1がNH-C=Oを表し、これにより式I-cの化合物と命名される式Iの化合物は、スキーム3に従い式IIIの中間体と式IIの中間体の間のPdに触媒されるCO挿入反応により製造することができ、ここでHaloはCl、Br若しくはIと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。高温例えば150°Cおよび/若しくは圧での攪拌が反応の速度を高めうる。該反応をCOガスで充填し、そして典型的には例えばTHFのような有機溶媒中で実施する。該反応は例えばPdOAc2、Pd2dba3若しくはPdPPh34のようなPd源により触媒し得る。適切なリガンドを該反応に添加してよい。あるいは、式I-cの化合物は、式IIのアミン源および式IIIの中間体の対応するカルボン酸誘導体を使用する標準的なアミド結合形成反応によってもまた製造し得る。この反応は、実験手順2に記述される条件に同様に、典型的な反応条件で実施し得る。実験手順4全部の変数が前で挙げられたとおり定義される式IVの中間体は、ザンドマイヤー反応として知られる式IIの中間体中のアミノ部分のハロ基への転化により製造し得るスキーム4。スキーム4で、HaloはI、Br若しくはClと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。中間体IIを、最初に、酸性条件下のNaNO2のような亜硝酸塩源での処理により対応するジアゾニウム塩に転化し、その後例えばKI、CuBr若しくはCuClのようなハロゲン化物源で処理する。当業者に既知の典型的な反応条件を使用し得る。実験手順5全部の変数が前で挙げられたとおり定義される式IIの中間体は、スキーム5に従った式VIIの中間体の還元により製造し得る。式VIIの中間体の式IIの中間体への還元は、金属若しくは金属塩および酸[例えば、Feのような金属若しくはSnCl2のような金属塩および無機酸HCl、H2SO4など若しくは有機酸酢酸などのような酸]での還元の還元的水素化のような慣習的方法により実施し得る。あるいは、ニトロ基のその対応するアミンへの他の公知の転化方法を使用してよい。実験手順6Het1が、RaがNO2若しくはNH2と定義され、また、他の変数が前で挙げられたとおり定義される式a-1を有する複素環に制限され、これにより式Xの中間体と命名される式VII若しくはIIの中間体は、スキーム6に従った式IXの中間体の式VIIIの中間体での求核芳香族置換を介して製造し得、ここでLGは例えばF、Cl、Br、I、トシレート、メシレート若しくはトリフラート、とりわけF、Cl、Br若しくはI、より具体的にはCl、Br若しくはIのような脱離基と定義され;また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。該反応は例えばN2のような不活性雰囲気下で実施しうる。高温例えば70~170°Cの間および/若しくは圧での攪拌が反応の速度を高めうる。該反応は、典型的に、K2CO3、Cs2CO3若しくはEt3Nのような塩基の存在下にDMSO、DMF若しくはNMPN-メチルピロリジノンのような有機溶媒中で実施する。該反応は銅触媒の存在下で実施し得る。例えばCu2O、CuI若しくはCuBrのような銅塩を触媒若しくは化学量論的量で使用し得る。実験手順7Het1がR6で置換されているオキサゾールに制限され、これにより式XIIIの中間体と命名される式VIIの中間体は、スキーム7に具体的に説明されるところの式XIの中間体の式XIIの中間体との縮合反応により製造し得る。中間体XIは商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。この縮合反応は、例えばK2CO3若しくはナトリウムエトキシドNaOEtのような適する塩基の存在下で実施する。該反応は例えばメタノールMeOH若しくはエタノールEtOHのようなプロトン性溶媒中で実施し得る。攪拌および/若しくは高温例えば70~110°Cの間が反応の速度を高めうる。スキーム7で、全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。実験手順8Het1が2位でR5および4位でCH3で置換されているオキサゾールに制限され、これにより式XIVの中間体と命名される式VIIの中間体は、スキーム8に従った式XIの中間体の式XVの中間体との縮合反応により製造し得、ここで全部の変数は上のとおり定義される。双方の中間体は商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。この縮合反応は、典型的にはピリジンのような溶媒中で実施し得る。攪拌および/若しくは高温例えば70~110°Cの間が反応の速度を高めうる。実験手順9Het1が複素環a-2、a-3若しくはa-4に制限され、これにより式XVIIの中間体と命名される式VII若しくはIIの中間体は、スキーム9に従い、Het1が式a-2、a-3若しくはa-4に従った複素環に制限される式XVIの中間体と、RaがNO2若しくはNH2であり得る式IXの中間体の間のスズキ-ミヤウラクロスカップリング反応により製造しうる。式IXで、LGaは例えばCl、Br、I、トシレート、メシレート若しくはトリフラート、とりわけCl、Br若しくはIのような脱離基と定義され;また、式XVIで、BOR2はボロン酸BOH2若しくはピナコールエステルのようなその対応するボロン酸エステルを指す。この反応は、例えばPdPPh34若しくは[1,1’-ビスジフェニルホスフィノ-κPフェロセン]ジクロロパラジウムPdCl2dppfのようなPd触媒により触媒される。該反応は、例えばK2CO3若しくはK3PO4のような適する塩基の存在下、およびトルエン、DMF、MeCNのような反応不活性溶媒中で実施され、ならびにH2Oもまた包含しうる。高温例えば50~120°Cの間および/若しくは圧での攪拌が反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波照射を使用して若しくは慣習的加熱により実施し得る。実験手順10A1若しくはA3の最低1個がNを表し、およびHet1が式a-1に制限され、ならびに全部の他の変数が前で挙げられたとおり定義され、これにより式XIXの中間体と命名される式IVの中間体は、スキーム10に従った、A1若しくはA3の最低1個がNを表す式XVIIIの中間体の式VIIIの場合によっては置換されているイミダゾール若しくはトリアゾールでの求核芳香族置換を介して製造し得、ここでLGは前で挙げられたとおり定義され、HaloはBr、Cl若しくはIと定義され、および全部の他の置換基は前で挙げられたとおり定義される。該反応は実験手順4について記述されたと類似の反応条件下で実施しうる。実験手順11Het1が、XaがCHに制限される式a-1の基を表し、および全部の他の変数が前で挙げられたとおり定義され、これにより式XXIVの中間体と命名される式IVの中間体は、スキーム11に従い、例えばTHFのような反応不活性溶媒および場合によってはEt3Nのような適する塩基の存在下で、中間体XXIを生じるための中間体XXのアシル化を介して製造し得る。式XXIIIの中間体はその後、例えばDMFのような反応不活性溶媒、および例えばCs2CO3若しくはK2CO3のような適する塩基の存在下、ならびに場合によっては例えばKI若しくはNaIのような触媒量のヨウ化物塩の存在下での式XXIの中間体の式XXIIの中間体でのアルキル化を介して製造し得る。最後に、例えば酢酸アンモニウムNH4OAcのようなアンモニア源との中間体XXIIIの縮合反応が式XXIVの化合物を生じる。スキーム11で、HaloはCl、Br若しくはIと定義され、HaloaはCl若しくはBrと定義され、そして全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。実験手順12全部の変数が前で挙げられたとおり定義される式IIIの中間体は、中間体V中のアミノ部分のザンドマイヤー反応を介するハロ基への転化により製造し得るスキーム12。スキーム12で、HaloはI、Br若しくはClと定義され、そして全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。中間体Vを最初に、酸性条件下のNaNO2、またはCH3CNのような有機溶媒中の亜硝酸イソアミル若しくは亜硝酸t-ブチルのような亜硝酸塩源での処理により対応するジアゾニウム塩に転化し、その後KI、CuBr若しくはCuClのようなハロゲン化物源で処理する。当業者に既知の典型的反応条件を使用し得る。実験手順13L2がL2aに制限され、L2aがNR13a、O若しくは直接結合であり;R2がR2aに制限され、R2aがピペリジニル、モルホリニル若しくはピロリジニルであり;HaloがBr、I若しくはClを表し;および全部の他の変数が前で挙げられたとおり定義され、これにより式III-a1の中間体と命名される、式IIIの中間体は、スキーム13に従い、例えばアルキルハロゲン化物でのアルキル化を介する式XXVの中間体のR1での置換により開始し、次いで式XXVIの得られる中間体とアミン若しくはアルコール種XXVIIの間の位置選択的置換反応で製造しうる。スキーム13で、HaloはI、Br若しくはClと定義され、およびH-L2a-R2aはアミン若しくはアルコール誘導体を指す。該置換反応は、例えばK2CO3のような適する塩基の存在下、およびDMF、CH3CNのような反応不活性溶媒中で実施され、ならびにH2Oを包含してもまたよい。この反応は典型的には室温r.t.で実施されるが、しかしマイクロ波中高温例えば40~160°Cおよび/若しくは圧下が反応の速度を高めうる。実験手順14L2がL2bに制限され、L2bが直接結合を表し;HaloがI、Br若しくはClと定義され、そして全部の他の変数が前で挙げられたとおり定義され、これにより式III-a2の中間体と命名される式IIIの中間体は、スキーム14に従い、式XXXVIおよびXXVII-aの中間体の間のスズキ-ミヤウラクロスカップリング反応により製造しうる。式XXVIIで、BOR2はボロン酸BOH2若しくはピナコールエステルのようなその対応するボロン酸エステルを指す。この反応は例えばPdPPh34若しくはPdCl2dppfのようなPd触媒により触媒される。該反応は例えばK2CO3若しくはK3PO4のような適する塩基の存在下およびトルエン、DMF若しくはMeCNのような反応不活性溶媒中で実施され、ならびにH2Oを包含してもまたよい。高温例えば50~120°Cの間および/若しくは圧での攪拌が反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波照射を使用して若しくは慣習的加熱により実施し得る。実験手順15L2がL2cに制限され、L2cがNR13aであり、これにより式V-a1の中間体と命名される式Vの中間体は、r.t.でTHFのような反応不活性溶媒中、LiHMDSのような適切な塩基の存在下での式XXIXのアミンによる例えばジフェニルシアノカーボンイミデートcyanocarbonimidateのようなシアノカーボンイミデートの置換スキーム15に示されるにより出発して製造しうる。中間体XXXをその後、プロパン-2-オールのようなアルコール性溶媒中で式XXVIIIの適切なヒドラジンR1-NHNH2と、一般には位置選択的様式で縮合させ得る。高温例えば40~160°Cの間および/若しくは圧での攪拌が反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波照射を使用して若しくは慣習的加熱により実施し得る。上述されるスキーム中の出発原料は商業的に入手可能であるか、若しくは当業者により製造され得る。必要若しくは所望の場合、以下のさらなる段階のいずれか1つ若しくはそれ以上を、いずれかの順序で実施しうる、すなわち式Iの化合物、それらのいずれかの下位群、それらの付加塩、溶媒和物および立体化学異性体を、当該技術分野で既知の手順を使用して本発明のさらなる化合物に転化し得る。上述された方法で、中間体化合物の官能基が保護基により封鎖されることが必要でありうることが、当業者により認識されるであろう。中間体化合物の官能基が保護基により封鎖された場合は、それらを一反応段階後に脱保護し得る。薬理学本発明の化合物はγセクレターゼ活性を調節することが見出された。本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物は、従って、AD、TBI、MCI、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症、好ましくはADの処置若しくは予防で有用でありうる。本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物は、AD、TBI、MCI、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防で有用でありうる。本明細書で使用されるところのγセクレターゼ活性の調節という用語は、γセクレターゼ複合体によるAPPのプロセシングに対する効果を指す。好ましくは、それは、APPのプロセシングの全体的速度を本質的に前記化合物の適用を伴わないように残存するがしかしプロセシングされた産物の相対量をより好ましくは産生されるAβ42ペプチドの量が減少されるような方法で変化させる効果を指す。例えば、多様なAβ種が産生され得る例えば、Aβ42の代わりにAβ38すなわちより短いアミノ酸配列の他のAβペプチド種か、若しくは産物の相対量が異なる例えばAβ42に対するAβ40の比が変えられる、好ましくは増大される。γセクレターゼ複合体はノッチタンパク質のプロセシングにもまた関与していることが以前に示されている。ノッチは発達過程で極めて重要な役割を演じているシグナル伝達タンパク質である例えばSchweisguthF2004Curr.Biol.14、R129に総説されている。治療におけるγセクレターゼ調節物質の使用に関して、推定上の望ましくない副作用を回避するためにγセクレターゼ活性のノッチプロセシング活性を妨害しないことがとりわけ有利であるようである。γセクレターゼ阻害剤はノッチプロセシングの同時阻害による副作用を示す一方、γセクレターゼ調節物質は、より小型のより少なく凝集可能な形態のAβすなわちAβ38の産生を低下させることなくかつノッチプロセシングの同時阻害を伴わずに、高度に凝集可能かつ神経毒性の形態のAβすなわちAβ42の産生を選択的に低下させるという利点を有しうる。従って、γセクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に対する影響を示さない化合物が好ましい。本明細書で使用されるところの処置という用語は、疾患の進行の遅延、中断、停止若しくは中止が存在しうる全過程を指すことを意図しているが、しかし全症状の完全な排除を必ずしも示さない。本発明は、医薬品としての使用のための一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物に関する。本発明は、γセクレターゼ活性の調節における使用のための一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。本発明は、AD、TBI、MCI、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防での使用のための、一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。一態様において、前記疾患若しくは状態は好ましくはADである。本発明は、前記疾患の処置での使用のための一般式Iの化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。本発明は、前記疾患の処置若しくは予防のための一般式Iの化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。本発明は、γセクレターゼ媒介性の疾患若しくは状態の処置若しくは予防、とりわけ処置のための一般式Iの化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。本発明は、医薬品の製造のための一般式Iの化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。本発明は、γセクレターゼ活性の調節のための医薬品の製造のための一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。本発明は、上で挙げられた疾患状態のいずれか1種の処置若しくは予防のための医薬品の製造のための一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。本発明は、上で挙げられた疾患状態のいずれか1種の処置のための医薬品の製造のための一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。本発明において、下の実施例で使用されるアッセイのような適するアッセイにより測定されるところの1000nM未満、好ましくは100nM未満、より好ましくは50nM未満、なおより好ましくは20nM未満のAβ42ペプチドの産生の阻害のIC50値をもつ式Iの化合物若しくはそれらのいずれかの下位群がとりわけ好ましい。本発明の化合物は、上で挙げられた疾患のいずれか1種の処置若しくは予防のため哺乳動物、好ましくはヒトに投与し得る。式Iの化合物の利用性を鑑みれば、上で挙げられた疾患のいずれか1種に苦しめられているヒトを包含する温血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物のそれに苦しめられることの予防方法が提供される。前記方法は、有効量の式Iの化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物のヒトを包含する温血動物への投与、すなわち全身若しくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。こうした疾患の処置の当業者は、下に提示される試験結果から有効治療1日量を決定し得る。有効治療1日量は、約0.005mg/kgから50mg/kgまで、とりわけ0.01mg/kgないし50mg/kg体重、より具体的には0.01mg/kgから25mg/kg体重まで、好ましくは約0.01mg/kgから約15mg/kgまで、より好ましくは約0.01mg/kgから約10mg/kgまで、なおより好ましくは約0.01mg/kgから約1mg/kgまで、最も好ましくは約0.05mg/kgから約1mg/kg体重までであることができる。治療的に効果を達成するのに必要とされる、ここで有効成分ともまた称される本発明の化合物の量は、もちろん、個別的に、例えば特定の化合物、投与経路、受領体の齢および状態、ならびに処置されている特定の障害若しくは疾患とともに変動することができる。一処置方法は、1日あたり1と4回の間の摂取の投与計画で有効成分を投与することもまた包含しうる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは投与前に処方される。下に本明細書に記述されるとおり、適する製薬学的製剤は公知かつ容易に入手可能な成分を使用して既知の手順により製造される。アルツハイマー病若しくはその症状を処置若しくは予防するのに適する可能性がある本発明の化合物は、単独でまたは1種若しくはそれ以上の付加的な治療薬と組合せで投与しうる。併用療法は、式Iの化合物および1種若しくはそれ以上の付加的な治療薬を含有する単一製薬学的投薬製剤dosageformulationの投与、ならびに、それ自身の別個の製薬学的投薬製剤中の式Iの化合物および各付加的な治療薬の投与を包含する。例えば、式Iの化合物および1種の治療薬を錠剤若しくはカプセル剤のような単一の経口投薬組成物中で一緒に患者に投与しうるか、または各剤を別個の経口投薬製剤中で投与しうる。有効成分を単独で投与することが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体および有効成分として治療上有効な量の式Iの化合物を含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。該担体若しくは希釈剤は、組成物の他成分と適合性でありかつその受領体に有害でないという意味で許容できなければならない。投与の容易さのため、主題の化合物は投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。本発明の化合物、とりわけ式Iの化合物、それらの製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、またはそれらのいかなる下位群若しくは組合せも、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身に投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての場合によっては付加塩の形態の特定の化合物の有効量を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ、経口で、直腸で、経皮で、非経口注入による、若しくは吸入による投与に適する単位剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合は水、グリコール、油、アルコールなど;若しくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれも使用しうる。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を代表し、この場合には固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含んでなることができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他成分を包含しうる。例えば担体が食塩溶液、グルコース溶液若しくは食塩溶液およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。例えば担体が食塩溶液、グルコース溶液若しくは食塩溶液およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。式Iの化合物を含有する注入可能な溶液は持続的作用のため油中で処方しうる。この目的上適切な油は、例えばラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁液もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。液体の形態の製剤に使用直前に転化されることを意図している固体の形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中で、担体は、小さい比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられた浸透増強剤および/若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、この添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を導入しない。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができかつ/若しくは所望の組成物を製造するために有用でありうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオンとして、軟膏剤として投与しうる。式Iの化合物の酸若しくは塩基付加塩は、対応する塩基若しくは酸の形態を上回るそれらの増大された水溶解性により、水性組成物の製造でより適する。投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位剤形は単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤割線付き錠剤若しくはコーティング錠を包含する、カプセル剤、丸剤、散剤小包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁液など、ならびにそれらの分離された倍数である。本発明の化合物は強力な経口で投与可能な化合物であるため、経口で投与のための前記化合物を含んでなる製薬学的組成物はとりわけ有利である。製薬学的組成物中の式Iの化合物の溶解性および/若しくは安定性を高めるために、α-、β-若しくはγ-シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、具体的にはヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン若しくはスルホブチル-β-シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールのような補助溶媒は、製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性および/若しくは安定性を改良しうる。投与様式に依存して、該製薬学的組成物は、好ましくは、0.05から99重量まで、より好ましくは0.1から70重量まで、なおより好ましくは0.1から50重量までの式Iの化合物、および1から99.95重量まで、より好ましくは30から99.9重量まで、なおより好ましくは50から99.9重量までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは組成物の総重量に基づく。以下の実施例は本発明を具体的に説明する。下で、THFという用語はテトラヒドロフランを意味しており;DCMはジクロロメタンを意味しており;MeOHはメタノールを意味しており;EtOHはエタノールを意味しており;HPLCは高速液体クロマトグラフィーを意味しており;sat.は飽和を意味しており;aq.は水性を意味しており;EtOAcは酢酸エチルを意味しており;r.t.は室温を意味しており;r.m.は反応混合物を意味しており;HOAcは酢酸を意味しており;Et3Nはトリエチルアミンを意味しており;RPは逆相を意味しており;minは分1若しくは複数を意味しており;conc.は濃を意味しており;hは時間1若しくは複数を意味しており;q.s.は適量を意味しており;NaBHOAc3はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを意味しており;I.D.は内径を意味しており;Et2Oはジエチルエーテルを意味しており;SFCは超臨界流体クロマトグラフィーを意味しており;DCEは1,2-ジクロロエタンを意味しており;DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを意味しており;eq.は等量を意味しており;DIPEはジイソプロピルエーテルを意味しており;DMEは1,2-ジメトキシエタンを意味しており;DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを意味しており;HBTUは1-[ビスジメチルアミノメチレン]-1H-ベンゾトリアゾル-1-イウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味しており;PdPPh34はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを意味しており;PdOAc2は酢酸パラジウムIIを意味しており;Pd2dba3はトリスジベンジリデンアセトンジパラジウムを意味しており;X-phosはジシクロヘキシル[2’,4’,6’-トリス1-メチルエチル[1,1’-ビフェニル]-2-イル]-ホスフィンを意味しており;デス-マーチンペルヨージナンは1,1,1-トリスアセチルオキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソル-31H-オンを意味しており;racはラセミ混合物を意味しており;そしてiPrOHは2-プロパノールを意味している。A.中間体の製造a中間体1の製造イソチオシアン酸エトキシカルボニル2.91g、22.2mmolをジオキサン80ml中の3-クロロ-ピラジン-2-イルアミン2.5g、19.3mmolの混合物にr.t.で一滴ずつ添加した。該r.m.をr.t.で24h攪拌した。溶媒をその後減圧下で蒸発させた。生じる固形物をDIPE中で摩砕し、濾過しかつ真空下に乾燥して、2.9gの中間体158を生じた。b中間体2の製造DIPEA3.57g、27.6mmolをMeOH100mlおよびEtOH100ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩3.2g、46mmolの攪拌混合物にr.t.で一滴ずつ添加した。中間体12.4g、9.2mmolを一部分ずつ添加し、そして該r.m.を70°Cで4h攪拌した。該r.m.をr.t.に冷却しかつ減圧下に蒸発させた。残渣をDCMと水の間で分配した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH100/0から98/2までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して1gの中間体264を生じた。c中間体3の製造DME8mlおよび水4ml中の3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸1.34g、7mmol、中間体20.8g、4.7mmolおよびCs2CO34.77g、14.6mmolの混合物にPdPPh340.436g、0.377mmolを添加し、そして該混合物を脱気した。生じる混合物を95°Cで18h攪拌かつ加熱した。該r.m.をr.t.に冷却しかつ水とDCMの間で分配した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH100/0から99/1までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、1.30gの中間体3を生じた。d中間体4の製造中間体421.41g、4.66mmol、Pd2dba3426mg、0.466mmol、X-phos444mg、0.93mmolおよびCs2CO36.07g、18.6mmolをN2雰囲気下2-メチル-2-プロパノール50ml中の中間体31.3g、4.66mmolの溶液に添加した。該r.m.を100°Cで20h加熱した。その後、該r.m.をr.t.に冷却し、水を添加しそして該混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH100/0から99/1までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をDIPE中で摩砕して、0.95gの中間体444を生じた。実施例A2a中間体5の製造2-クロロ-アニリン5g、39.2mmolおよびジフェニルシアノカーボンイミデートcyanocarbon-imidate8.89g、37.3mmolの混合物を2-プロパノール35ml中還流で20h加熱した。該r.m.をその後減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに摩砕し、そして生じる固形物を濾過しかつ真空中で乾燥して、LC-MS分析により93純度の1.6gの中間体5を生じた収率15。b中間体6の製造メチルヒドラジン0.31ml、5.9mmolを2-プロパノール中の中間体51.6g、5.9mmolの混合物に添加した。該r.m.を還流で2h加熱した。該r.m.をその後減圧下に濃縮した。生じる固形物をジエチルエーテルとともに摩砕し、濾過しかつ真空下に乾燥して、493mgの中間体637を生じた。実施例A3a中間体7の製造中間体7は、中間体24およびRS-2-トリフルオロメチルピペラジンから出発して、実施例A8.cに記述される製造法に従って製造した。b中間体8の製造DCM10ml中の中間体7500mg、1.46mmolの溶液にaq.ホルムアルデヒド溶液37、2.2ml、29mmolおよびNaBHOAc31.86g、8.77mmolを添加した。該r.m.をr.t.で30min攪拌した。Na2SO46.2gを添加し、そして該r.m.をr.t.で一夜さらに攪拌した。該r.m.を水とDCMの間で分配した。合わせた有機抽出液を乾燥しMgSO4かつ減圧下に濃縮して、LC-MS分析により83純度の粗中間体8570mgを生じ91収率、これをそれ自体次の段階で使用した。実施例A4a中間体9の製造DMF20ml中の4-フルオロ-2-メチルフェノール2.35g、18.6mmol、中間体245.0g、18.6mmolおよびK2CO35.14g、37.2mmolの混合物を100°Cで18h加熱した。該r.m.を冷却し、そしてその後H2Oに注ぎかつDCMで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥しMgSO4かつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:n-ヘプタン/EtOAc100/0から70/30までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、3.52gの中間体960を生じた。b中間体10の製造THF/MeOH30ml/10mL中の中間体93.52g、11.2mmol、PdOAc251mg、0.224mmolおよび1,3-ビスジフェニルホスフィノプロパン185mg、0.45mmolの混合物をステンレス鋼製オートクレーブ中でN2雰囲気下に調製した。容器を閉鎖しかつ20barCOgに加圧し、そして125°Cで16h加熱される確保する反応混合物。冷却された反応混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をDIPEに懸濁し、そして生じる沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して、2.25gの中間体1068を生じた。c中間体11の製造THF10ml中の中間体10587mg、2.0mmolの溶液にaq.1NNaOH溶液10mL、10mmolを添加し、そして該r.m.をr.t.で1h攪拌した。その後aq.1NHCl溶液を添加しそして生じる混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥しMgSO4かつ減圧下に濃縮した。冷却された反応混合物を減圧下に蒸発させて543mgの中間体1197を生じた。実施例A5a中間体12の製造アセトン70ml中の塩化4-フルオロベンゾイル1.5g、9.5mmolの溶液にチオシアン酸アンモニウム864mg、11.4mmolを添加し、そして該r.m.をr.t.で1.5h攪拌した。その後、アセトン20mL0中の中間体412.12g、10.4mmolの溶液を一滴ずつ添加し、そして生じるr.m.をr.t.で一夜攪拌した。該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を水とDCMの間で分配した。合わせた有機抽出液を乾燥しMgSO4かつ減圧下に濃縮した。残渣をCH3CNとともに摩砕し、そして生じる沈殿物を真空中で乾燥して、2.8gの中間体1277を生じた。b中間体13の製造アセトン200ml中の中間体122.88g、7.5mmolの溶液にK2CO31.04g、7.5mmolを添加し、そして該r.m.をr.t.で30min攪拌した。その後ヨウ化メチル1.06g、7.5mmolを添加し、そして生じるr.m.をr.t.で30min攪拌した。該混合物を氷水中に注ぎかつDCMで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥しMgSO4かつ減圧下に濃縮して、2.8gの粗中間体1394を生じ、これをそれ自体次の段階で使用した。実施例A8a中間体24の製造NaH鉱物油中60分散系;5.29g、132mmolをr.t.でN2雰囲気下DMF中の3,5-ジブロモトリアゾール20.0g、88.2mmolの攪拌溶液に添加した。30min後に2-ヨードプロパン10.6ml、106mmolをゆっくりと添加し、そして該r.m.を40°Cで2~3h加熱した。内容物を氷/H2O1l上に慎重に注ぎそして該混合物をDIPEで抽出した。合わせた有機抽出液をH2O4×200ml、その後塩水で洗浄しかつ乾燥したNa2SO4。濾過および減圧下の濃縮が黄色油状物を生じた。収量:16.50gの中間体2470。b中間体25の製造DMF20ml中の2-クロロフェノール0.72g、5.6mmol、中間体241.5g、5.6mmolおよびK2CO31.54g、11mmolの混合物を、マイクロ波照射を使用して160°Cで45min加熱した。該r.m.を冷却しそしてその後H2O上に注ぎかつDCMで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥しMgSO4かつ減圧下に濃縮した。残渣をDIPE/n-ヘプタンの溶液中で摩砕した。生じる固形物を濾過しかつ真空中50°Cで乾燥して1gの中間体2556を生じた。c中間体26の製造DMF20ml中の中間体242.2g、7.4mmol、2-m-トリル-モルホリン2.0g、7.4mmolおよびK2CO34.1g、30mmolの混合物をマイクロ波中160°Cで45min.加熱した。該r.m.を冷却し、そしてその後H2O上に注ぎかつDCMで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥しMgSO4かつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:n-ヘプタン/EtOAc100/0から50/50までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、0.25gの中間体269を生じた。d中間体27の製造中間体27は、中間体24および1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから出発して、実施例A8.cに記述される製造法に従って製造した。e中間体28の製造中間体28は、中間体24および3-3-メトキシフェニルピロリジンから出発して、実施例A8.cに記述される製造法に従って製造した。f中間体29の製造中間体29は、中間体24およびDL-3-トリフルオロメチルピペリジンから出発して、実施例A8.cに記述される製造法に従って製造した。g中間体30の製造中間体30は、中間体24および3-フェニルピペリジンから出発して、実施例A8.cに記述される製造法に従って製造した。h中間体31の製造中間体31は、中間体24およびシス-2,6-ジメチルモルホリンから出発して、実施例A8.cに記述される製造法に従って製造した。実施例A9a中間体32の製造中間体32は、3,5-ジブロモトリアゾールおよびヨウ化メチルから出発して、実施例A8.aに記述される製造法に従って製造した。b中間体33の製造DMF20ml中の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン1.1g、8.3mmol、中間体320.2g、8.3mmol、K2CO32.3g、16.6mmolの混合物をマイクロ波照射を使用して160°Cで45min加熱した。該r.m.を冷却し、そしてその後H2O上に注ぎかつDCMで抽出した。有機層を乾燥しMgSO4かつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH100/0から97/3までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して900mgの中間体3340を生じた。c中間体34の製造中間体34は、中間体32および2-クロロフェノールから出発して、実施例A8bに記述された合成プロトコルに従って製造した。実施例A10a中間体35の製造3-アミノベンゾトリフルオリド15g、93mmolおよびジフェニルシアノカーボンイミデート22.2g、93mmolの混合物をTHF100ml中還流で20h加熱した。該r.m.をその後減圧下に濃縮した。H2Oをその後添加し、そして生じる固形物を濾過しかつ真空中で乾燥して、20.7gの中間体3572を生じた。b中間体36の製造メチルヒドラジン2.1ml、39mmolを2-プロパノール250ml中の中間体3510g、33mmolの混合物に添加した。該r.m.を還流で20h加熱した。該r.m.をその後減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOHNH3100/0から97/3までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、6.70gの中間体3675を生じた。実施例A11a中間体37および中間体38の製造1-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン821mg、4.80mmol、5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール800mg、9.63mmol、K2CO34.80mmolおよびDMSO8mlの混合物を120°Cで1h加熱した。冷却した後に該r.m.を氷水中に注いだ。固形物を濾過分離し、水で洗浄しかつ真空中50°Cで乾燥した。収量:0.55gの中間体3749。aq.層をNaClで飽和し、DCMで抽出しそして有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー溶出液:DCMにより精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:0.15gの中間体3813。b中間体39の製造MeOH50mlをN2雰囲気下Pd/C10150mgに添加した。その後、DIPE中の0.4チオフェン溶液1mlおよび中間体37550mg、2.35mmolを添加した。該r.m.を、3eq.のH2が吸収されるまでH2雰囲気下25°Cで攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離した。濾液を蒸発させ、そして残渣をDIPEに懸濁し、濾過分離しかつ真空中で乾燥した。収量:0.35gの中間体3973。実施例A12a中間体40の製造2-フルオロ-5-ニトロアニソール50g、0.29molを、ステンレス鋼製オートクレーブ中N2雰囲気下DMSO150ml中の4-メチル-1H-イミダゾール36.0g、0.44molおよびK2CO340.38g、0.29molの溶液に添加した。容器を閉鎖しかつ該r.m.を125°Cで16h加熱した。その後該混合物を冷却しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。H2Oq.s.を残渣に添加し、そして沈殿された生成物を濾過により収集した。この固形物をその後DIPEとともに摩砕しかつ濾過により収集して淡褐色固形物を生じた。収量:53.8gの中間体4079。b中間体41の製造中間体40215g、0.92molをMeOH中4チオフェン溶液700ml中の10Pd/C10gの攪拌混合物に添加した。該r.m.をH2雰囲気下50°Cで加熱した。3eq.のH2が吸収された後に、触媒をケイソウ土での濾過により除去した。濾液を減圧下に蒸発させ、そして粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー溶出液:MeOH/DCM10/90により精製した。生成物画分を合わせかつ蒸発させて淡褐色固形物を生じた。収量:180gの中間体4196。c中間体42の製造濃H2SO4160ml中のNaNO27.47g、108mmolの攪拌溶液を10°Cに冷却した。HOAc200ml中の中間体4120.0g、98.4mmolの溶液を、該r.m.の温度が10°Cより下に維持されるような速度で添加した。添加が完了した後に該混合物をr.t.で30min攪拌した。この溶液を、48HBr200ml中のCuBr28.2g、197mmolの攪拌溶液にr.t.で一滴ずつ添加した。この混合物を1h攪拌しかつその後氷水1lで希釈した。生じる白色沈殿物を濾過により収集しかつH2Oで洗浄して、固形物aおよび母液bを生じた。固形物aをDCMおよびsat.aq.Na2CO3溶液の混合物に懸濁した。生じるスラリーをケイソウ土で濾過した。濾液の有機層を青色の消失まで希NH4OH溶液で洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ蒸発させて褐色固形物を生じた。母液bを固体Na2CO3で塩基性化しそしてその後DCMで抽出した。合わせた有機抽出液を青色の消失まで希NH4OH溶液で洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ蒸発させて褐色固形物を生じた。該2種の褐色固形物を合わせ、24.0gの中間体4291を生じた。d中間体65の製造ステンレス鋼製オートクレーブ中のTHF/H2O300ml/3ml中の中間体4224.0g、89.8mmolの溶液に、N2雰囲気下でPdOAc2403mg、1.80mmolおよび1,3-ビスジフェニルホスフィノプロパン1.48g、3.59mmolを添加した。容器を閉鎖しかつ20barCO気体に加圧しそして150°Cで24h加熱した。冷却された反応混合物を減圧下に蒸発させ、そしてその後30aq.HOAc溶液で酸性化した。Et2Oを添加し、そして生じる混合物を結晶化が起こるまで蒸発させた。淡褐色結晶を濾過により収集した。収量:18.1gの中間体6587。e中間体43の製造DCM300ml中の中間体653.24g、13.95mmol、塩化オキザリル1.68g、13mmolおよびDMF5mlの混合物を還流で1h攪拌かつ加熱した。該r.m.をその後濃縮しそしてトルエンと共蒸発させた。残渣をそれ自体次の反応段階で使用した。収量:3.5g定量的の中間体43。実施例A13a中間体44の製造K2CO39.6g、69.5mmolおよび1-メチル-1-トシルメチルイソシアニド8g、38.2mmolをMeOH150ml中の2-ホルミル-5-ニトロアニソール6.29g、34.7mmolの溶液に添加し、そして該r.m.を4h還流した。該r.m.を減圧下に濃縮し、残渣をDCMに溶解しかつ有機層をH2Oで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー溶出液:n-ヘプタン/EtOAc100/0から50/50までにより精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:6.24gの中間体4477。b中間体45の製造MeOH150mlをN2雰囲気下にPd/C101gに添加した。その後、DIPE中0.4チオフェン溶液1mlおよび中間体446.24g、26.6mmolを添加した。該r.m.を3eqのH2が吸収されるまでH2雰囲気下25°Cで攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量:5.4gの中間体4599。実施例A14a中間体46の製造ヨードベンゼンジアセタート5.49g、18.44mmolおよびトリフルオロメタンスルホン酸6.08ml、69.17mmolをCH3CN100ml中N2下r.t.で1h攪拌した。2’-メトキシ-4’-ニトロ-アセトフェノン3.0g、15.37mmolをr.t.で該溶液に全部一度に添加し、そして該r.m.をその後2h還流し、その後r.t.に冷却しかつNa2CO3の攪拌飽和水性溶液500mlに慎重に添加した。生成物をDCMで抽出しかつ有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。生じる暗褐色油状物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH95/5により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。収量:3.0gの中間体4675。b中間体47の製造MeOH50mlをN2雰囲気下にPd/C100.250gに添加した。その後、DIPE中0.4チオフェン溶液2mlおよび中間体460.946g、4.04mmolを添加した。該r.m.を、3eqのH2が吸収されるまでH2雰囲気下25°Cで攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。生成物をDIPE中で摩砕し、濾過分離しかつ真空下に乾燥した。収量:0.66gの中間体4780。実施例A15a中間体48の製造2-メチルピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル3.18g、14.5mmolおよびPdPPh341.22g、1.06mmolをDME40mlおよびH2O16ml中の2-ブロモ-5-ニトロアニソール3.06g、13.2mmolおよびCs2CO31.33g、40.9mmolの溶液に添加した。該r.m.を還流で16h攪拌かつ加熱した。該r.m.をr.t.に冷却しかつH2OとDCMの間で分配した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH100/0から98/2までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、2.04gの中間体4863を生じた。b中間体49の製造中間体482.04g、9.50mmolを10Pd/C500mgおよびMeOH中4チオフェン溶液1mlの攪拌混合物に添加した。該r.m.をH2雰囲気下50°Cで加熱した。3eq.のH2が吸収された後に触媒をケイソウ土での濾過により除去した。濾液を減圧下に蒸発させ、そして粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー溶出液:MeOH/DCM10/90により精製した。生成物画分を合わせかつ蒸発させて淡褐色固形物を生じた。収量:1.70gの中間体4995。実施例A16a中間体50の製造2-メチルピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル5.54g、25mmolおよびPdPPh341.95g、1.68mmolをDME40mlおよびH2O25ml中の4-ブロモ-3-フルオロアニリン4.0g、21mmolおよびCs2CO321.3g、65.3mmolの溶液に添加した。生じる混合物を95°Cで16h攪拌かつ加熱した。該r.m.をr.t.に冷却しかつ水とDCMの間で分配した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH100/0から98/2までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、4.1gの中間体5096を生じた。実施例A17b中間体51の製造2,6-ジメチルピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル5.96g、26mmolおよびPdPPh342150mg、1.86mmolをDME40mlおよびH2O25ml中の4-ブロモアニリン4g、23mmolおよびCs2CO321.3g、65.3mmolの溶液に添加した。生じる混合物を95°Cで16h攪拌かつ加熱した。該r.m.をr.t.に冷却しかつH2OとDCMの間で分配した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH100/0から98/2までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して2.50gの中間体5154を生じた。実施例A18a中間体52の製造2-メチルピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル5g、22.8mmolおよびPdPPh341.92g、1.66mmolをDME40mlおよび水25ml中の1-ヨード-4-ニトロベンゼン5.17g、20.7mmolおよびCs2CO321g、64.3mmolの溶液に添加した。生じる混合物を還流で16h攪拌かつ加熱した。該r.m.をr.t.に冷却しかつ水とDCMの間で分配した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH100/0から98/2までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して3.1gの中間体5270を生じた。b中間体53の製造中間体522.0g、9.34mmolを10Pd/C1gおよびMeOH中4チオフェン溶液2mlの攪拌混合物に添加した。該r.m.をH2雰囲気下25°Cで加熱した。3eq.のH2が吸収された後に触媒をケイソウ土での濾過により除去した。濾液を減圧下に蒸発させ、そして粗生成物をそれ自体次の段階で使用した。収量:1.5gの中間体5387。実施例A19a中間体54の製造濃HCl6.2ml中のNaNO25.63g、81.7mmolの攪拌溶液を10°Cに冷却した。HOAc100ml中の4-ブロモ-2-メトキシ-フェニルアミン15g、74mmolを、該r.m.の温度が10°Cより下に維持されるような速度で添加した。添加が完了した後に該混合物をr.t.で30min攪拌した。この溶液を48HBr200ml中のKI37g、223mmolの攪拌溶液にr.t.で一滴ずつ添加した。この混合物を1h攪拌しそしてその後氷水1000mlで希釈した。生じる白色沈殿物を濾過により収集しかつH2Oで洗浄して、固形物aおよび母液bを生じた。固形物aをDCMおよびsat.aq.Na2CO3溶液の混合物に懸濁した。生じるスラリーをケイソウ土で濾過した。濾液の有機層を青色の消失まで希NH4OH溶液で洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ蒸発させて褐色固形物を生じた。母液bを固体Na2CO3の添加により塩基性化しそしてその後DCMで抽出した。合わせた有機抽出液を青色の消失まで希NH4OH溶液で洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ蒸発させて褐色固形物を生じた。該2種の褐色固形物を合わせ、24.0gの中間体5491を生じた。b中間体55の製造2-メチルピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル5.49g、25.1mmolおよびPdPPh343.62g、3.1mmolを、ジオキサン200ml、H2O50ml中の中間体549.8g、31.3mmolの溶液およびK2CO313g、94mmolに添加した。生じる混合物を100°Cで18h攪拌かつ加熱した。該r.m.をr.t.に冷却しそしてH2OとDCMの間で分配した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH100/0から98/4までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して4.5gの中間体5552を生じた。実施例A22中間体66の製造中間体66は、中間体32および3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から出発して、実施例A1.aに記述される合成プロトコルに従って製造した。実施例A23a中間体67の製造中間体67は、4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒドおよび4-メチルイミダゾールから出発して、実施例A12.aに記述される合成プロトコルに従って製造した。b中間体68の製造-75°CのTHF1ml中の中間体66500mg、1.63mmolの溶液にn-ブチルリチウム0.65ml、1.63mmol、ヘキサン中2.5Mを添加した。該r.m.を-75°Cで1min.攪拌し、その後THF1ml中の中間体67283mg、1.31mmolの溶液を添加した。該r.m.をその後-75°Cで60min.攪拌し、そしてNH4Clのsat.aq.溶液5mlの添加によりクエンチした。該反応をr.t.に温まらせそして減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOHNH3100/0から99/1までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して150mgの中間体6821を生じた。実施例A24中間体69および70の製造2,2’-ビピリジン3.12、20mmol、酢酸銅3.63g、20mmolおよび炭酸ナトリウム4.24g、40mmolをDCE150ml中の3,5-ジブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール4.54g、20mmolおよびシクロプロピルボロン酸3.44g、40molの溶液に添加した。該r.m.を70°Cで16h加熱し、そしてその後r.t.に冷却しかつ塩化アンモニウムのsat.aq.溶液で洗浄した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄しかつ乾燥したMgSO4。濾過および減圧下の濃縮が残渣を生じ、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:ヘプタン/EtOAc100/0から50/50までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、1gの中間体69および中間体70の70/30混合物21を生じ、これをそれ自体次の反応段階で使用した。B.化合物の製造実施例B1化合物64の製造r.t.のDCM5mL中の中間体68120mg、0.27mmolの溶液にデス-マーチンペルヨージナン172mg、0.41mmolを添加した。該r.m.をその後1h攪拌した。該r.m.をその後減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOHNH3100/0から99/1までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して21mgの化合物6418を生じた。実施例B2化合物69の製造中間体49237mg、1.1mmol、Pd2dba3145mg、0.16mmol、X-phos151mg、0.32mmolおよびCs2CO31.54g、4.7mmolをN2雰囲気下2-メチル-2-プロパノール20ml中の中間体25500mg、1.58mmolの溶液に添加した。該r.m.を100°Cで16h加熱した。その後該r.m.をr.t.に冷却し、水を添加しかつ該混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH100/0から95/5までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をDIPEに溶解し、そして2-プロパノール中6NHCl溶液を該攪拌溶液に一滴ずつ添加した。HCl塩をその後濾過により収集し、そして生成物を真空中で乾燥して172mgの化合物69.HCl.2.7H2O;21を生じた。実施例B3化合物59、108、109の製造中間体392.7g、13.2mmol、Pd2dba31.2g、1.3mmol、X-phos1.3g、2.6mmolおよびCs2CO312.9g、40mmolをN2雰囲気下2-メチル-2-プロパノール100ml中の中間体294.5g、13.2mmolの溶液に添加した。該r.m.を110°Cで20h加熱した。その後該r.m.をr.t.に冷却し、水を添加しかつ該混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH100/0から95/5までにより精製して4.4gの化合物5972;racを生じた。化合物58を、調製的SFCChiralpakDiacelOJ20×250mm;移動相CO2、0.22-プロピルアミンを含むMeOHによりその鏡像異性体に分離した。双方の鏡像異性体をDIPEから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中60°Cで乾燥した。収量:1.38gの化合物10823;カラムからの第一の画分;鏡像異性体Aおよび1.25gの化合物10920;カラムからの第二の画分;鏡像異性体B。実施例B4a化合物48の製造MeOH150mlをN2雰囲気下にPd/C10200mgに添加した。HCl/iPrOH6N;0.97ml中の中間体40.9g、1.93mmolの混合物を添加した。該r.m.を2eq.のH2が吸収されるまでH2雰囲気下25°Cで攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をDCMと水の間で分配した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をDIPEに懸濁し、濾過しかつ乾燥して、0.6gの化合物4862を生じた。b化合物1の製造トリエチルアミン0.028ml、0.2mmolをDCM1ml中の化合物4880mg、0.17mmolの溶液に添加した。DCM1ml中の塩化アセチル0.012mL、0.17mmolの溶液をr.t.で一滴ずつ添加し、そして該r.m.をr.t.で1h攪拌した。その後水1mlを添加し、そして該混合物をisoluteHM-Nフィルターケイソウ土で濾過しかつ濾液を濃縮した。残渣をDIPEおよびCH3CNに懸濁し、濾過しかつ乾燥して、0.037gの化合物142を生じた。実施例B5化合物49の製造中間体42594mg、2.22mmol、Pd2dba3203mg、0.222mmol、X-phos233mg、0.489mmolおよびCs2CO32.17g、6.67mmolをN2雰囲気下2-メチル-2-プロパノール20ml中の中間体6700mg、2.22mmolの溶液に添加した。該r.m.を110°Cで週末にわたり加熱した。その後該r.m.をr.t.に冷却し、水およびDCMを添加しかつ該混合物をケイソウ土で濾過した。層を分離しかつaq.層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOHNH3100/0から98/2までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して15mgの純粋な化合物49および不純な画分を生じ、それをRP調製的HPLC[RPVydacDenaliC18-10μm、250g、I.D.5cm;移動相:H2O中0.25NH4HCO3溶液/MeOHの勾配]を介してさらに精製した。生成物画分を収集しかつ処理したworkup。収量:111mgの化合物49合わせた収率14。実施例B6化合物50の製造DMF2ml中の中間体6575mg、0.32mmolおよびDIPEA64mg、0.48mmolの混合物にHBTU160mg、0.42mmolを添加した。該r.m.をr.t.で10min攪拌した。その後中間体36100mg、0.39mmolを添加しそして該r.m.をr.t.で一夜攪拌した。該r.m.を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOHNH3100/0から95/5までにより精製した。生成物を含有する画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をRP調製的HPLC[RPVydacDenaliC18-10μm、250g、I.D.5cm;移動相:H2O中0.25NH4HCO3溶液/MeOHの勾配]を介してさらに精製した。生成物画分を収集しかつ処理した。収量:11mgの化合物50合わせた収率7。実施例B7化合物3の製造中間体39260mg、1.27mmol、Pd2dba3166mg、0.18mmol、X-phos173mg、0.36mmolおよびCs2CO31.78g、5.5mmolをN2雰囲気下2-メチル-2-プロパノール20ml中の中間体25576mg、1.82mmolの溶液に添加した。該r.m.を100°Cで16h加熱した。その後該r.m.をr.t.に冷却し、水を添加しそして該混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH100/0から95/5までにより精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をCH3CNに溶解し、そして2-プロパノール中6NHCl溶液を該攪拌溶液に一滴ずつ添加した。沈殿物をその後濾過により収集しかつ生成物を真空中で乾燥して、225mgの化合物30.4.HCl.1.5H2O;26を生じた。実施例B8化合物4の製造中間体391.8g、8.81mmol、Pd2dba31.15g、1.26mmol、X-phos1.2g、2.52mmolおよびCs2CO312.3g、37.8mmolをN2雰囲気下2-メチル-2-プロパノール200ml中の中間体253.99g、12.6mmolの溶液に添加した。該r.m.を80°Cで16h加熱した。その後該r.m.をr.t.に冷却し、水を添加しかつ該混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH100/0から95/5までにより精製した。生成物を含有する画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:n-ヘプタン/EtOAc100/0から50/50までによりさらに精製した。生成物を含有する画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をRP調製的HPLC[RPVydacDenaliC18-10μm、250g、I.D.5cm;移動相:H2O中0.25NH4HCO3溶液/MeOHの勾配]を介してさらに精製した。生成物画分を収集しかつ処理した。残渣をDIPEから結晶化した。収量:1.31gの化合物4収率24。実施例B9化合物9の製造DMF25ml中の中間体11540mg、1.93mmol、中間体41327mg、1.61mmolおよびDIPEA1.39ml、8.06mmolの混合物にHBTU921mg、2.42mmolを添加した。該r.m.をr.t.で30min攪拌した。該混合物を水とDCMの間で分配した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出液:DCM/MeOH100/0から95/5までにより精製した。生成物を含有する画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をRP調製的HPLC[RPVydacDenaliC18-10μm、250g、I.D.5cm;移動相:H2O中0.25NH4HCO3溶液/CH3CNの勾配]を介してさらに精製した。生成物画分を収集しかつ処理した。残渣をDIPEから結晶化した。収量:229mgの化合物9収率31。実施例B10化合物10の製造n-ブタノールq.s.中の中間体131.75mg、4.39mmolおよびメチルヒドラジン826mg、17.6mmolの混合物を還流で16h加熱した。該r.m.を真空中で濃縮し、そして残渣を水とDCMの間で分配した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をCH3CNとともに摩砕しかつ沈殿物を真空中で乾燥した。収量:740mgの化合物10収率45。表1は上の実施例の1つへの類似物により製造した化合物を列挙する。Pr.はそれに従って該化合物を合成した実施例番号を指す。Co.No.は化合物番号を指す。特定の立体化学が化合物の立体中心について示されない場合、これは該化合物がRおよびS体の混合物RSとして得られたことを示す。塩の形態が示されない場合、該化合物は遊離塩基として得た。例えばHCl塩の形態のような遊離塩基の塩の形態は、当業者に既知の典型的手順を使用することにより容易に得ることができる。例えばHCl塩の形態への転化のための典型的手順において、遊離塩基を例えばDIPE若しくはEt2Oのような溶媒に溶解し、そしてその後2-プロパノール若しくはEt2Oのような溶媒中のHCl溶液を一滴ずつ添加した。ある時間、典型的には約10minの攪拌が反応の速度を高めることができた。分析の部LCMS液体クロマトグラフィー/質量分析一般的手順ALC測定は、二連ポンプbinarypump、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター55°Cに設定される、ダイオードアレイ検出器DADおよび下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAcquityUPLC超高速液体クロマトグラフィーWaters装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分光計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、0.02秒secの滞留時間を使用して0.18secで100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3.5kVであり、そしてイオン化源温度は140°Cで維持した。N2をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムを用いて実施した。一般的手順BHPLC測定は、脱気装置付き四連ポンプquaternarypump、オートサンプラー、カラムオーブン別の方法で示されない限り45°Cに設定される、DADおよび下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAllianceHT2790Waters装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分光計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、0.1secの滞留時間を使用し1secに100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであり、そしてイオン化源温度は140°Cで維持した。N2をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムを用いて実施した。一般的手順CHPLC測定は、ポンプ、DAD波長220nm、カラムヒーターおよび下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAgilent1100モジュールを使用して実施した。カラムからの流れをAgilentMSDシリーズG1946CおよびG1956Aに分割した。MS検出器はAPI-ES大気圧エレクトロスプレーイオン化を伴い構成された。質量スペクトルは100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は陽イオン化モードについて2500Vおよび陰イオン化モードについて3000Vであった。断片化電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10l/minの流速で350°Cで維持した。LCMS法1一般的手順Aに加え:逆相UPLCは、0.8ml/分minの流速を用い架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドBEHC18カラム1.7μm、2.1×50mm;WatersAcquityで実施した。2種の移動相25mM酢酸アンモニウムNH4OAc/CH3CN95/5;移動相B:CH3CNを使用して、95Aおよび5Bから1.3minで5Aおよび95Bまでの勾配条件を運転し、そして0.3min保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて30Vおよび陰イオン化モードについて30Vであった。LCMS法2一般的手順Bに加え:カラムヒーターを40°Cに設定した。逆相HPLCを、1.6ml/minの流速を用いXterraMSC18カラム3.5μm、4.6×100mmで実施した。3種の移動相移動相A:9525mMNH4OAc5CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOHを使用して、100Aから6.5minで1A、49Bおよび50Cへ、1minで1Aおよび99Bまでの勾配条件を運転し、ならびにこれらの条件を1min保持し、そして100Aで1.5min再平衡化した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。LCMS法3一般的手順Cに加え:逆相HPLCは、0.8ml/minの流速を用いYMC-PackODS-AQ、50×2.0mm5μmカラムで実施した。2種の移動相移動相A:0.1トリフルオロ酢酸TFAを含む水;移動相B:0.05TFAを含むCH3CNを使用した。最初に90Aおよび10Bを0.8min保持した。その後勾配を3.7minで20Aおよび80Bまで適用しかつ3min保持した。2μlの典型的注入容量を使用した。オーブン温度は50°CであったMS極性:正。LCMS法4一般的手順Bに加え:カラムヒーターを45°Cに設定した。逆相HPLCは、1.6ml/minの流速を用いAtlantisC18カラム3.5μm、4.6×100mmで実施した。2種の移動相移動相A:70MeOH30H2O;移動相B:H2O/MeOH95/5中0.1ギ酸を使用して、100Bから9minで5B95Aまでの勾配条件を運転し、そしてこれらの条件を3min保持した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。LCMS法5一般的手順Aに加え:逆相UPLCは、0.8ml/minの流速を用いBEHC18カラム1.7μm、2.1×50mm;WatersAcquityで実施した。2種の移動相移動相A:H2O/MeOH95/5中0.1ギ酸;移動相B:MeOHを使用して、95Aおよび5Bから1.3minで5Aおよび95Bまでの勾配条件を運転し、そして0.2min保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて10Vおよび陰イオン化モードについて20Vであった。融点別の方法で挙げられない限り、融点m.p.はDSC823eMettler-Toledoを用いて測定した。融点は30°C/minの温度勾配を用いて測定した。最高温度は400°Cであった。値はピーク値である。化合物番号112、177、179および180について、融点m.p.はShanghaiPrecisionandScientificInstrumentCo.Ltd.から購入したWRS-2Am.p.装置で測定した。m.p.は0.2~5.0°C/minの直線的加熱速度で測定した。報告される値は融解範囲である。最高温度は300°Cであった。分析的測定の結果を表2aに示す。SFC-MSSFC-MSのため、CO2の送達のための二連ポンプdualpump制御モジュールFCM-1200および調節器modifier、範囲1~150°Cの温度制御を伴うカラム加熱のための熱制御モジュールTCM2100ならびに6本の異なるカラムのためのカラム選択バルブValco、VICI、米国テキサス州ヒューストンを含んでなるBergerInstruments米国デラウェア州ニューアークからの分析的SFC装置を使用した。フォトダイオードアレイ検出器Agilent1100、独国ヴァルトブロンは高圧フローセル400barまでを装備され、かつ、CTCLCMiniPALオートサンプラーLeapTechnologies、米国コネチカット州カーボロを伴い構成されている。直交Z-エレクトロスプレーインターフェースをもつZQ質量分析計Waters、米国マサチューセッツ州ミルフォードを該SFC装置に接続する。装置制御、データ収集および処理は、SFCProNToソフトウェアおよびMasslynxソフトウェアよりなる統合プラットフォームを用いて実施した。化合物番号108-109:SFC-MSは、3ml/minの流速を用いOJ-Hカラム500×4.6mmDaicelChemicalIndustriesLtdで実施した。2種の移動相移動相A:CO2;移動相B:0.2iPrNH2を含有するiPrOHを使用した。最初に25Bを17min保持した。その後勾配を2.5minで25Bから50Bまで適用しかつ4.1min保持した。カラム温度は50°Cに設定した。これらの条件下で、化合物番号108鏡像異性体Aは化合物番号109鏡像異性体Bより該カラムでより短いRtを有した。該測定値をラセミ混合物と比較した。化合物番号126-127:SFC-MSは、3ml/minの流速を用いAD-Hカラム500×4.6mmDaicelChemicalIndustriesLtdで実施した。2種の移動相移動相A:CO2;移動相B:0.2iPrNH2を含有するiPrOHを使用した。25Bを15min保持した。カラム温度は50°Cに設定した。これらの条件下で、化合物番号126鏡像異性体Aは化合物番号127鏡像異性体Bより該カラムでより短いRtを有した。該測定値をラセミ混合物と比較した。NMR多数の化合物について、1HNMRスペクトルを、溶媒としてクロロホルム-d重水素化クロロホルム、CDCl3若しくはDMSO-d6重水素化DMSO、ジメチル-d6スルホキシドを使用して、それぞれ360MHzおよび400MHzで作動する、標準的パルスシーケンスを用いるBrukerDPX-360若しくはBrukerDPX-400分光計で記録した。化学シフトδは、内部標準として使用したテトラメチルシランTMSに関する百万分率ppmで報告する。薬理学Aγセクレターゼ調節活性についての本発明の化合物のスクリーニングスクリーニングは、1非必須アミノ酸、l-グルタミン2mM、Hepes15mM、ペニシリン50U/ml単位/mlおよびストレプトマイシン50μg/mlを補充した5血清/Feを含有するInvitrogenにより提供されるダルベッコ変法イーグル培地/栄養素混合物F-12DMEM/NUT-mixF-12HAMカタログ番号10371-029中で増殖させた、野生型APP695を保有するSKNBE2細胞を使用して実施した。細胞はコンフルエンシー近くまで増殖させた。該スクリーニングは、Citronら1997NatureMedicine3:67に記述されるところのアッセイの変法を使用して実施した。簡潔には、細胞を、多様な試験濃度の試験化合物の存在下の1グルタミンInvitrogen、25030-024、1非必須アミノ酸NEAA、ペニシリン50U/mlおよびストレプトマイシン50μg/mlを補充したUltracultureLonza、BE12-725F中104細胞/ウェルで384ウェルプレートにプレーティングした。細胞/化合物混合物を37°C、5CO2で一夜インキュベートした。次の日に培地をAβ42およびAβtotalについて2種のサンドイッチイムノアッセイによりアッセイした。ABtotalおよびAβ42濃度を、Aphalisa技術PerkinElmerを使用して細胞上清中で定量した。Alphalisaは、ストレプトアビジン被覆ドナービーズに結合させたビオチニル化抗体およびアクセプタービーズに複合させた抗体を使用するサンドイッチアッセイである。抗原の存在下で該ビーズは緊密に接近する。ドナービーズの励起が一重項酸素分子の放出を惹起し、これがアクセプタービーズでのエネルギー転移のカスケードを誘発して発光をもたらす。細胞上清中のAβ42の量を定量するために、Aβ42のC末端に特異的なモノクローナル抗体JRF/cAβ42/26をレセプタービーズに結合し、また、AβのN末端に特異的なビオチニル化抗体JRF/AβN/25をドナービーズと反応させるのに使用した。細胞上清中のAβtotalの量を定量するために、AβのN末端に特異的なモノクローナル抗体JRF/AβN/25をレセプタービーズに結合し、また、Aβの中央領域に特異的なビオチニル化抗体ビオチニル化4G8をドナービーズと反応させるのに使用した。表3に報告される値を得るため、データを、試験化合物の非存在下で測定されたアミロイドβ42の最大量のパーセンテージとして計算した。S字状用量反応曲線を非線形回帰分析を使用して解析し、対照のパーセンテージを化合物の対数濃度に対しプロットした。4パラメータ等式を使用してIC50を決定した。Binvivo有効性の実証本発明のAβ42低下剤は、ヒトのような哺乳動物でADを処置するため、または、あるいは、限定されるものでないがマウス、ラット若しくはモルモットを挙げることができる動物モデルで有効性を実証するために使用し得る。哺乳動物はADと診断されていなくてもよいか、若しくはADに対する遺伝的素因を有しなくてもよいが、しかし、それがADに苦しめられているヒトで見られるものに類似の様式でAβを過剰産生しかつ最終的に沈着するようなトランスジェニックでありうる。Aβ42低下剤はいずれの標準的形態でもいずれの標準的方法を使用しても投与し得る。例えば、限定されるものでないが、Aβ42低下剤は、経口で若しくは注入により服用される液剤、錠剤若しくはカプセル剤の形態にあり得る。Aβ42低下剤は血液、血漿、血清、脳脊髄液CSF若しくは脳中のAβ42のレベルを大きく低下させるのに十分であるいかなる用量でも投与し得る。Aβ42低下剤の急性投与がinvivoでAβ42レベルを低下させることができるかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類例えばマウス若しくはラットを使用した。Aβ42低下剤で処置した動物を検査し、そして処置されない若しくはベヒクルで処置されたものと比較し、そして可溶性Aβおよび全Aβの脳レベルを標準的技術により、例えばELISAを使用して定量した。処置期間は数時間hから数日まで変動し、そして、効果の発生の時間経過を一旦確立し得ればAβ42低下の結果に基づき調節した。invivoでAβ42低下を測定するための典型的プロトコルが示されるが、しかしそれは検出可能なAβのレベルを最適化するのに使用し得る多くの変形の1つにすぎない。例えば、Aβ42低下化合物を水中の20のCaptisolRβ-シクロデキストリンのスルホブチルエーテル若しくは20ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で処方した。該Aβ42低下剤を、一夜絶食動物に単回経口用量として若しくはいずれかの許容できる投与経路により投与した。4h後に動物を殺しかつAβ42レベルを分析した。断頭およびEDTA処理収集チューブ中への全採血により血液を収集した。血液を4°Cで1900gで10分min遠心分離し、そして血漿を回収しかつ後の分析のため急速凍結した。脳を頭蓋および後脳から取り出した。小脳を除去しそして左および右半球を分離した。左半球は試験化合物濃度の定量分析のため-18°Cで保存した。右半球はリン酸緩衝生理的食塩水PBS緩衝液ですすぎかつ即座にドライアイス上で凍結させ、そして生化学的アッセイのための均質化まで-80°Cで保存した。マウス脳を、組織1グラムあたり8容量の、プロテアーゼ阻害剤Roche-11873580001若しくは04693159001を含有する0.4DEAジエチルアミン/50mMNaClに再懸濁した例えば0.158gの脳について1.264mlの0.4DEAを添加せよ。全サンプルを、溶解マトリックスDMPBio6913-100を使用してFastPrep-24装置MPBiomedicalsで6m/sで20秒間ホモジェナイズした。ホモジェネートを221.300×gで50min遠心分離した。生じる高速上清をその後新たなエッペンドルフチューブに移した。9部分の上清を1部分の0.5Mトリス-HClpH6.8で中和し、そしてAβtotalおよびAβ42を定量するのに使用した。脳ホモジェネートの可溶性画分中のAβtotalおよびAβ42の量を定量するため、酵素結合免疫吸着検定法を使用した。簡潔には、標準合成Aβ1-40およびAβ1-42の希釈、Bachemを、10000から0.3pg/mlまでの範囲にわたる最終濃度でUltraculture中の1.5mlエッペンドルフチューブ中で調製した。サンプルおよび標準を、Aβ42検出のためHRPO標識N末端抗体およびAβtotal検出のためビオチニル化中央ドメイン抗体4G8と共インキュベートした。50μlの複合物/サンプル若しくは複合物/標準混合物をその後、抗体被覆したプレートに添加した該捕捉抗体は、Aβ42のC末端Aβ42検出のための抗体JRF/cAβ42/26およびAβのN末端Aβtotal検出のための抗体JRF/rAβ/2を選択的に認識する。プレートを、抗体-アミロイド複合体の形成を可能にするため4°Cで一夜インキュベートさせた。このインキュベーションおよびその後の洗浄段階後に、Aβ42定量のためのELISAを、製造元の説明書PierceCorp.、イリノイ州ロックフォードに従ったQuantaBlu蛍光発生性ペルオキシダーゼ基質の添加により終了した。読み取りを10ないし15min後に実施した励起320nm/測定420nm。Aβtotal検出のため、ストレプトアビジン-ペルオキシダーゼ複合物を添加し、次いで60min後に付加的な洗浄段階および製造元の説明書PierceCorp.、イリノイ州ロックフォードに従ったQuantaBlu蛍光発生性ペルオキシダーゼ基質の添加が続いた。読み取りを10ないし15min後に実施した励起320nm/測定420nm。このモデルにおいて、未処置動物と比較して最低20のAβ42低下が有利であることができる。該結果を表4用量30mg/kg経口投与対照Ctrlとしての未処置動物の値を100に設定したに示す。すなわち表4に言及される化合物Aは、R1がメチルの代わりに水素である本化合物10の誘導体であり、そして第WO2009/103652号明細書で開示された。すなわちまた、化合物3、5、10およびAの中枢脳利用率を測定した:該結果を表5に示す用量30mg/kg経口投与;4時間。すなわちC肝代謝安定性アッセイ各化合物に、1μMの最終基質濃度および1mg/mlのタンパク質濃度で検討中の種から調製した肝ミクロソームの懸濁液に添加し、そして37°Cで11分間プレインキュベートした。該インキュベーションはNADPHβ-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型再生系もまた含有する。このプレインキュベーション時間の後に、NADPβ-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸を活性インキュベーションに添加しそして該インキュベーションを37°Cで15分間維持し、この時間の間に代謝が起こり得る。15分後に2容量のDMSOジメチルスルホキシドを各活性インキュベーションに添加してタンパク質を不活化しかつ沈殿させた。対照インキュベーションは37°Cでプレインキュベートしなかったが、しかし代わりにNADPの添加前にDMSOの添加によりクエンチした。遠心分離後に各インキュベーションからの上清を個別の分析プレートに移し、そして化合物特異的LC/MS/MS法および包括的HPLC勾配を使用するLC/MS/MSにより親化合物の濃度について分析した。親化合物のターンオーバーは、対照インキュベーション中のものと比較した被検体サンプル中の濃度の低下として表す。各インキュベーションは3検体で実施する。化合物10本発明および化合物A第2009/103652号明細書の結果を表6に示す。すなわち組成物実施例これらの実施例を通じて使用されるところの有効成分a.i.は、そのいかなる立体化学異性体、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物も包含する式Iの化合物;具体的には例示される化合物のいずれか1種に関する。本発明の製剤のための配合の典型的実施例は後に続くとおりである。すなわち、1.錠剤有効成分5ないし50mgリン酸二カルシウム20mg乳糖30mgタルク粉10mgステアリン酸マグネシウム5mgバレイショデンプン200mgまで2.懸濁剤水性懸濁液を、各ミリリットルが1ないし5mgの有効成分、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび1mlまでの水を含有するように、経口投与のため製造する。3.注射剤非経口組成物は、水中0.9NaCl溶液若しくは10容量プロピレングリコール中で1.5重量/容量の有効成分を攪拌することにより製造する。4.軟膏剤有効成分5ないし1000mgステアリルアルコール3gラノリン5g白色ワセリン15g水全量100g本実施例において、有効成分は、同一量の本発明の化合物のいずれか、具体的には同一量の例示される化合物のいずれかで置き換えることができる。合理的な変形は本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきでない。かように記述される本発明が当業者により多くの方法で変動されうることが明らかであろう。"