"睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の予防又は治療において使用するための化合物であって、当該化合物が式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩である上記化合物:式中、-キラル中心の絶対配置はSであり;-R1は、アリール又はチエニルを表し;当該アリール又はチエニルは、1、2又は3個の置換基により独立に置換され;当該置換基は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、ハロゲン、C1-3フルオロアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、メタンスルフォニル及びビニルからなる群より独立に選択され;R1がナフチル基を表す場合には、そのようなナフチル基はさらに未置換であってもよく;又はR1は、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル基を表し;そして-R2はアリールを表し、当該アリールは、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、ハロゲン、C1-3フルオロアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、ジメチルアミノ、シアノ及びC1-3アルキル-チオ-からなる群より独立に選択されるか;又はR2はインダニル基を表す。R1が、5-ブロモ-チオフェン-2-イル、4-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、2-ブロモ-4-メチル-フェニル、4-ブロモ-2-メチル-フェニル、4-ビニル-フェニル、2,4-ジメチルフェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、4-ブロモ-2-クロロ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、4-クロロ-2,5-ジメチル-フェニル、4-n-プロピル-フェニル、2-メトキシ-4-メチル-フェニル、2-メトキシ-5-メチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、4-メタンスルフォニル-フェニル、2,5-ジメトキシ-フェニル、3,4-ジメトキシ-フェニル、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル、2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル及び4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルからなる群より選択される基を表す、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の予防又は治療において使用するための請求項1に記載の化合物。R2が、フェニル、3-クロロ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-メチル-フェニル、3-メチルチオ-フェニル、2-クロロ-5-メチル-フェニル、4-クロロ-3-メチル-フェニル、2-フルオロ-5-メチル-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、3-エチル-フェニル、3,5-ジメチル-フェニル、3,4-ジメチル-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、3,4-ジフルオロ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、3-シアノ-フェニル、5-クロロ-2-メトキシ-フェニル、2-クロロ-5-メトキシ-フェニル、3-エトキシ-フェニル、3-ジメチルアミノ-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、3,5-ジメトキシ-フェニル、1-ナフチル、3-トリフルオロメトキシ-フェニル、3,5-ビストリフルオロメチル-フェニル及びインダン-5-イルからなる群より選択される基を表す、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の予防又は治療において使用するための請求項1又は2に記載の化合物。式IIの化合物でもある、医薬として使用するための請求項1に定義する式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩:式中、-キラル中心における絶対配置はSであり;-Ar1は、フェニルであって、3位又は4位において1個のクロロ、ブロモ、メトキシ又はトリフルオロメチルで置換されるか;又は2個の置換基により3及び4位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群より独立に選択される、当該フェニルを表し;-Ar2は、フェニルであって、3位において1個のクロロ、ブロモ、メチル、エチル又はメチルチオで置換されるか;又は2個の置換基により3及び5位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル及びメトキシからなる群より独立に選択される、当該フェニルを表すか;又はAr2はインダン-5-イルを表す。Ar1が、3-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、3,4-ジメトキシ-フェニル及び4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルからなる群より選択される基を表す、医薬として使用するための請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。Ar2が、3-クロロ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-エチル-フェニル、3,5-ジメチル-フェニル及び3,5-ジメトキシ-フェニルからなる群より選択される基を表す、医薬として使用するための請求項4又は5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。下記からなる群より選択される、医薬として使用するための請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:S-1-3-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3-クロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-クロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3-ブロモ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3-クロロ-4-メチル-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-ブロモ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3,4-ジクロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジクロロ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-クロロ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-ブロモ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸m-トリルアミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメトキシ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸インダン-5-イルアミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-エチル-フェニル-アミド;S-1-4-ブロモ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-4-クロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;及びS-1-3,4-ジクロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド。当該式IIの化合物が、S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミドである、医薬として使用するための請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。請求項4~7のいずれか1つに定義する式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。当該式IIの化合物が、S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項9に記載の医薬組成物。オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項9又は10に記載の医薬組成物。睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の予防又は治療において使用するための、請求項4~7のいずれか1項に定義する式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩。S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド又はその薬学的に許容される塩である、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の予防又は治療において使用するための、請求項12に記載の化合物。請求項4~8のいずれか1項に定義する式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩の効果的な量を患者に投与することを含む、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の治療又は予防方法。睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項4~8のいずれか1項に定義する式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。発明の詳細な記述:1本発明の第一の側面は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のためのプロリンスルフォンアミド化合物又はその薬学的に許容される塩に関し;当該化合物は式Iの化合物である:式中、-キラル中心の絶対配置はSであり;-R1は、アリール又はチエニルを表し;当該アリール又はチエニルは、1、2又は3個の置換基により独立に置換され;当該置換基は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、ハロゲン、C1-3フルオロアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、メタンスルフォニル及びビニルからなる群より独立に選択され;R1がナフチル基を表す場合には、そのようなナフチル基はさらに未置換であってもよく;又はR1は、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル基を表し;そして-R2はアリールを表し、当該アリールは、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、ハロゲン、C1-3フルオロアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、ジメチルアミノ、シアノ及びC1-3アルキル-チオ-からなる群より独立に選択されるか;又はR2はインダニル基を表す。いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患又は障害の予防又は治療について記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患又は障害の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。本特許出願において、破線として表された結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基、は、4-メトキシ-フェニル基である。化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾患等をも意味することが意図されている。~と~の間の語が数値範囲を記載するために用いられる場合は常に、示される範囲の末端の値が、明示的にその範囲に含まれることが理解されるべきである。例えば、温度の範囲が40oCと80oCの間であると記載されている場合には、末端の値である40oC及び80oCがその範囲に含まれることを意味し、又は、可変的数値が1と4の間の整数と定義されている場合には、その可変的数値が1、2、3又は4の整数であることを意味する。ハロゲンという用語は、フッ素、塩素又は臭素を意味する。アリール又はチエニル基を表す基R1の置換基に対しては、この語は特に塩素又は臭素を意味する。アルキルという用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、1~4個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル基を意味する。Cx-yアルキルx及びyは、それぞれ整数である。という用語は、x~y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、C1-4アルキル基は、1~4個の炭素原子を含む。C1-4アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル及びsec.-ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。アリール基を表す基R1の置換基に対しては、この用語は特にC1-3アルキル、特にメチルを意味する。アリール基を表す基R2の置換基に対しては、この用語は特にC1-3アルキル、特にメチル又はエチルを意味する。アルコキシという用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル-O-基を意味する。Cx-yアルコキシx及びyは、それぞれ整数である。という用語は、x~y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、C1-4アルコキシ基は、C1-4アルキルという用語が前記の意味を有する、式C1-4アルキル-O-の基を意味する。C1-4アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec.-ブトキシ及びtert.-ブトキシである。好ましくはエトキシであり、そして特にメトキシである。フルオロアルキルという用語は、1又は2以上のそして多分にすべての水素原子がフッ素で置き換えられた、1~3個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。Cx-yフルオロアルキルx及びyは、それぞれ整数である。という用語は、x~y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、C1-3フルオロアルキル基は、1~3個の炭素原子を含み、1~7個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例は、トリフルオロメチル及び2,2,2-トリフルオロエチルを含む。好ましくは、トリフルオロメチル等のC1フルオロアルキル基である。フルオロアルコキシという用語は、1又は2以上のそして多分にすべての水素原子がフッ素で置き換えられた、1~3個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。Cx-yフルオロアルコキシx及びyは、それぞれ整数である。という用語は、x~y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、C1-3フルオロアルコキシ基は、1~3個の炭素原子を含み、1~7個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び2,2,2-トリフルオロエトキシを含む。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等のC1フルオロアルコキシ基である。アリールという用語は、単独の場合も組み合わせの場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニルである。アリール基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。置換基R1に対しては、この用語は特に、明示的に定義するように置換されていてもよいフェニルを意味する。置換基R1に対して用いられるアリール基の例は、特に、5-ブロモ-チオフェン-2-イル、4-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、2-ブロモ-4-メチル-フェニル、4-ブロモ-2-メチル-フェニル、4-ビニル-フェニル、2,4-ジメチルフェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、4-ブロモ-2-クロロ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、4-クロロ-2,5-ジメチル-フェニル、4-n-プロピル-フェニル、2-メトキシ-4-メチル-フェニル、2-メトキシ-5-メチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、4-メタンスルフォニル-フェニル、2,5-ジメトキシ-フェニル、3,4-ジメトキシ-フェニル、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル及び4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルである。置換基R2に対しては、この用語は特に、未置換であるか又は明示的に定義するように置換されていてもよいフェニルを意味する。置換基R2に対して用いられるアリール基の例は、特に、フェニル、3-クロロ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-メチル-フェニル、3-メチルチオ-フェニル、2-クロロ-5-メチル-フェニル、4-クロロ-3-メチル-フェニル、2-フルオロ-5-メチル-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、3-エチル-フェニル、3,5-ジメチル-フェニル、3,4-ジメチル-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、3,4-ジフルオロ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、3-シアノ-フェニル、5-クロロ-2-メトキシ-フェニル、2-クロロ-5-メトキシ-フェニル、3-エトキシ-フェニル、3-ジメチルアミノ-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、3,5-ジメトキシ-フェニル、1-ナフチル、3-トリフルオロメトキシ-フェニル及び3,5-ビストリフルオロメチル-フェニルである。置換基R1に対して用いられるチエニル又はチオフェニル基は特に、2-チエニルチオフェン-2-イル基である。R1がチエニル基を表し、当該チエニルが1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、C1-3フルオロアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、メタンスルフォニル及びビニルからなる群より独立に選択される場合の好ましい例は、当該チエニルが1又は2個の置換基により置換された特に、1個の置換基により置換されたこれらの基であり;そして特に、置換基が、C1-4アルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択されたこれらの基であり;特に、置換基はハロゲン、とりわけブロモである。特に、5-ブロモ-チオフェン-2-イルが例として挙げられる。Cx-yアルキル-チオという用語は、xからy個の炭素原子を含む前記部分で定義したアルキル基であって、分子の残りの部分に硫黄原子を介して結合する当該アルキル基を意味する。例えば、C1-3アルキル-チオ基は、1~3個の炭素原子を含む。C1-3アルキル-チオ基の代表的な例は、メチル-スルファニルメチルチオ、H3C-S-である。インダニル基の例は、インダン-5-イルである。4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル基の例は、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルである。以下に、本発明のさらなる態様を記載する:2本発明のさらなる態様は、R1が下記からなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する:3本発明のさらなる態様は、R1が、1、2又は3個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、C1-3フルオロアルキル及びC1-3フルオロアルコキシ特に、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン及びC1-3フルオロアルキルからなる群より独立に選択される、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。4本発明のさらなる態様は、R1が、1又は2個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン及びC1-3フルオロアルキルからなる群より独立に選択される、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。5本発明のさらなる態様は、R1が、5-ブロモ-チオフェン-2-イル、4-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、2-ブロモ-4-メチル-フェニル、4-ブロモ-2-メチル-フェニル、4-ビニル-フェニル、2,4-ジメチルフェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、4-ブロモ-2-クロロ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、4-クロロ-2,5-ジメチル-フェニル、4-n-プロピル-フェニル、2-メトキシ-4-メチル-フェニル、2-メトキシ-5-メチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、4-メタンスルフォニル-フェニル、2,5-ジメトキシ-フェニル、3,4-ジメトキシ-フェニル、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル、2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル及び4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。6本発明のさらなる態様は、R1が下記からなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する:7本発明のさらなる態様は、R1が、4-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、2-メトキシ-5-メチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、3,4-ジメトキシ-フェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル及び4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。8本発明のさらなる態様は、R1が、4-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル及び3,4-ジメトキシ-フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。9本発明のさらなる態様は、R1が、4-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル及び3,4-ジクロロ-フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。10本発明のさらなる態様は、R1が、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル及び3,4-ジメトキシ-フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。11本発明のさらなる態様は、R1が下記の群から選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する;12本発明のさらなる態様は、R1がフェニルを表す場合には、そのようなフェニルは明示的に定義するように置換され、少なくとも1つの置換基が上記フェニル環の4位に結合する4位は、分子の残りの部分の当該フェニル環への結合点に対しパラ位にあることがよく理解されるべきである。、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1~11のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。13本発明のさらなる態様は、R1が4-メトキシ-フェニルを表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。14本発明のさらなる態様は、R2が下記からなる群より選択される、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1~13のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する:15本発明のさらなる態様は、R2が、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換された特に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基で置換されたアリールを表し、当該置換基が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、C1-3フルオロアルキル、C1-3フルオロアルコキシ、ジメチルアミノ、シアノ及びC1-3アルキル-チオ-からなる群より独立に選択されるか;又はR2がインダニル基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1~13のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。16本発明のさらなる態様は、R2が、1又は2個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、C1-3フルオロアルキル、C1-3フルオロアルコキシ及びC1-3アルキル-チオ-からなる群より独立に選択されるか;又はR2がインダニル基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1~13のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。17本発明のさらなる態様は、R2がフェニルを表す場合には、そのようなフェニルは明示的に定義するように置換され、少なくとも1つの置換基が上記フェニル環の3位又は5位に結合する3及び4位は共に、分子の残りの部分の当該フェニル環への結合点に対しメタ位にあることがよく理解されるべきである。、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1~16のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。18本発明のさらなる態様は、R2が、フェニル、3-クロロ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-メチル-フェニル、3-メチルチオ-フェニル、2-クロロ-5-メチル-フェニル、4-クロロ-3-メチル-フェニル、2-フルオロ-5-メチル-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、3-エチル-フェニル、3,5-ジメチル-フェニル、3,4-ジメチル-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、3,4-ジフルオロ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、3-シアノ-フェニル、5-クロロ-2-メトキシ-フェニル、2-クロロ-5-メトキシ-フェニル、3-エトキシ-フェニル、3-ジメチルアミノ-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、3,5-ジメトキシ-フェニル、1-ナフチル、3-トリフルオロメトキシ-フェニル、3,5-ビストリフルオロメチル-フェニル及びインダン-5-イルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1~13のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。19本発明のさらなる態様は、R2が、3-クロロ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-メチル-フェニル、3-メチルチオ-フェニル、3-エチル-フェニル、3,5-ジメチル-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、3-エトキシ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、3,5-ジメトキシ-フェニル及びインダン-5-イル特に、3-クロロ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-メチル-フェニル、3-メチルチオ-フェニル、3-エチル-フェニル、3,5-ジメチル-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル、3,5-ジメトキシ-フェニル及びインダン-5-イルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1~13のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。20本発明のさらなる態様は、R2が下記からなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1~13のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する:21本発明のさらなる態様は、R2が、3-クロロ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-メチル-フェニル、3-メチルチオ-フェニル、3-エチル-フェニル、3,5-ジメチル-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル及び3,5-ジメトキシ-フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1~13のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。22本発明のさらなる態様は、R2が、3-クロロ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-メチル-フェニル、3-メチルチオ-フェニル及び3-エチル-フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1~13のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。23本発明のさらなる態様は、R2が、3,5-ジメチル-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル及び3,5-ジメトキシ-フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1~13のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。24本発明のさらなる態様は、R2が3,5-ジメチル-フェニルを表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1~13のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。25本発明のさらなる態様は、R1が、4-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、2-メトキシ-5-メチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、3,4-ジメトキシ-フェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル及び4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルからなる群より選択される基を表し:かつR2が、3-クロロ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-メチル-フェニル、3-メチルチオ-フェニル、3-エチル-フェニル、3,5-ジメチル-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル、インダン-5-イル及び3,5-ジメトキシ-フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。26本発明のさらなる態様は、下記からなる群より選択される、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様1に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する:S-1-5-ブロモ-チオフェン-2-スルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-プロピル-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3-クロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-クロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3-ブロモ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3-クロロ-4-メチル-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-ブロモ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3,4-ジクロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジクロロ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-クロロ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-ブロモ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸m-トリルアミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メトキシ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-ジメチルアミノ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,4-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメトキシ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-エトキシ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸インダン-5-イルアミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-エチル-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸4-フルオロ-3-メチル-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸2-フルオロ-5-メチル-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸4-クロロ-3-メチル-フェニル-アミド;S-1-4-ブロモ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-ナフタレン-1-スルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-ナフタレン-2-スルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-4-クロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-2-メトキシ-5-メチル-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-4-メタンスルフォニル-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-2-クロロ-4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-3,4-ジクロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;及びS-1-4-ブロモ-2-メチル-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド。27本発明のさらなる態様は、-態様1~26のいずれか1つに定義する式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩及び-薬学的に許容される担体物質;を含む、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物に関する。28本発明のさらなる態様は、当該オレキシン系に関連する疾患又は障害が、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害特に、睡眠障害、不安障害及び嗜癖障害からなる群より選択される、態様1~27のいずれか1つに関する。とりわけ睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害等の、特にオレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための新規な医薬として特に有用でありえる本発明の化合物を下記の態様において記載する。以下に定義する式IIのいくつかの化合物は、ケミカルアブストラクトデータベースにおいて既知である例えば、S-1-4-クロロベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸-3-メチル-フェニル-アミドCASRegistry:1212485-82-9;S-1-4-クロロベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸-3,5-ジクロロ-フェニル-アミドCASRegistry:1212428-50-6;及びS-1-4-クロロベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸-インダン-5-イル-アミドCASRegistry:1004949-76-1。さらなる化合物が、ラセミ体でCASに登録されている。しかしながら、そのような式IIの化合物の薬学的使用、特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用は知られていない。29従って、本発明はさらに、当該式Iの化合物が式IIの化合物でもある、医薬として使用するための、態様1に定義する式Iのプロリンスルフォンアミド化合物又はその薬学的に許容される塩に関する;式中、キラル中心における絶対配置はSであり;Ar1は、フェニルであって、3位又は4位において1個のクロロ、ブロモ、メトキシ又はトリフルオロメチルで置換されるか;又は2個の置換基により3及び4位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群より独立に選択される、当該フェニルを表し;Ar2は、フェニルであって、3位において1個のクロロ、ブロモ、メチル、エチル又はメチルチオで置換されるか;又は2個の置換基により3及び5位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル及びメトキシからなる群より独立に選択される、当該フェニルを表すか;又はAr2はインダン-5-イルを表す。30本発明のさらなる態様は;Ar1が、4-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、3,4-ジメトキシ-フェニル及び4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルからなる群より選択される基を表し:かつAr2が、3-クロロ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-メチル-フェニル、3-メチルチオ-フェニル、3-エチル-フェニル、3,5-ジメチル-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル、インダン-5-イル及び3,5-ジメトキシ-フェニルからなる群より選択される基を表す:医薬として使用するための、態様29に従う式IIの化合物に関する。31本発明のさらなる態様は;Ar1が、フェニルであって、3位又は4位において1個のクロロ、ブロモ又はメトキシで置換されるか;又は2個の置換基により3及び4位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群より独立に選択される、当該フェニルを表し;かつAr2が、フェニルであって、3位において1個のクロロ、ブロモ、メチル、エチル又はメチルチオ-で置換されるか;又は2個の置換基により3及び5位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル及びメトキシからなる群より独立に選択される、当該フェニルを表す;医薬として使用するための、態様29に従う式IIの化合物に関する。32本発明のさらなる態様は;Ar1が、4-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、3,4-ジメトキシ-フェニル及び4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルからなる群より選択される基を表し:かつAr2が、3-クロロ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-メチル-フェニル、3-メチルチオ-フェニル、3-エチル-フェニル、3,5-ジメチル-フェニル、3,5-ジクロロ-フェニル及び3,5-ジメトキシ-フェニルからなる群より選択される基を表す:医薬として使用するための、態様29に従う式IIの化合物に関する。33本発明のさらなる態様は;Ar1が、3-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、3,4-ジメトキシ-フェニル及び4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルからなる群より選択される基を表す:医薬として使用するための、態様29~32のいずれか1つに従う式IIの化合物に関する。34本発明のさらなる態様は、Ar1が4-メトキシ-フェニルを表す、医薬として使用するための、態様29~32のいずれか1つに従う式IIの化合物に関する。35本発明のさらなる態様は;Ar2が、3-クロロ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-メチルチオ-フェニル、3-エチル-フェニル、3,5-ジメチル-フェニル及び3,5-ジメトキシ-フェニルからなる群より選択される基を表す:医薬として使用するための、態様29~34のいずれか1つに従う式IIの化合物に関する。36本発明のさらなる態様は、Ar2が、3-クロロ-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-エチル-フェニル、3,5-ジメチル-フェニル及び3,5-ジメトキシ-フェニルからなる群より選択される基を表す、医薬として使用するための、態様29~34のいずれか1つに従う式IIの化合物に関する。37本発明のさらなる態様は、Ar2が3-メチルチオ-フェニルを表す、医薬として使用するための、態様29~34のいずれか1つに従う式IIの化合物に関する。38本発明のさらなる態様は、Ar2が3,5-ジメチル-フェニルを表す、医薬として使用するための、態様29~34のいずれか1つに従う式IIの化合物に関する。39別の態様は、下記からなる群より選択される、医薬として使用するための、態様29に従う式IIの化合物に関する:S-1-3-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3-クロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-クロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3-ブロモ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3-クロロ-4-メチル-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-ブロモ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-3,4-ジクロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジクロロ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-クロロ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-ブロモ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸m-トリルアミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメトキシ-フェニル-アミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸インダン-5-イルアミド;S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-エチル-フェニル-アミド;S-1-4-ブロモ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-4-クロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;S-1-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド;及びS-1-3,4-ジクロロ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミド。40別の態様は、当該式IIの化合物が、S-1-4-メトキシ-ベンゼンスルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3,5-ジメチル-フェニル-アミドである、医薬として使用するための、態様29に従う式IIの化合物に関する。41本発明のさらなる態様は、態様29~40のいずれか1つに定義する式IIの化合物;又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体物質を含む医薬組成物に関する。態様41に従うそのような医薬組成物は、特に睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害等の、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のために特に有用である。42本発明のさらなる態様は、当該医薬組成物が錠剤の形態である、態様41に従う医薬組成物に関する。43本発明のさらなる態様は、当該医薬組成物がカプセル剤の形態である、態様41に従う医薬組成物に関する。44本発明のさらなる態様は、医薬組成物であって、1又は2以上の薬学的に許容される担体を含み、当該薬学的に許容される担体が、りん酸水素カルシウム二水和物、予め部分的にゼラチン化したトウモロコシデンプン、結晶セルロース、マンニトール、ラクトース一水和物又はタルク等の希釈剤;ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤;クロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤;二酸化ケイ素等の滑剤glidants;ポビドン又はヒプロメロース等のバインダー;ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒプロメロース、HPMC等のカプセル材料;及び/又はラウリル硫酸ナトリウム、gelucire登録商標44/14のようなgelucire登録商標タイプの界面活性剤、labrafil登録商標タイプの界面活性剤又はlabrasol登録商標タイプの界面活性剤等の界面活性剤を含む、態様41~43のいずれか1つに従う当該医薬組成物に関する。45本発明のさらなる態様は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、態様29~40のいずれか1つに定義する式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。46本発明のさらなる態様は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬の製造に使用するための、態様29~40のいずれか1つに定義する式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。47本発明のさらなる態様は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様41~44のいずれか1つに従う医薬組成物に関する。48本発明のさらなる態様は、当該オレキシン系に関連する疾患又は障害が、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害特に、睡眠障害、不安障害及び嗜癖障害からなる群より選択される、態様45~47のいずれか1つに関する。49本発明のさらなる態様は、当該オレキシン系に関連する疾患又は障害が、睡眠失調、睡眠時随伴症、一般身体疾患と関連する睡眠障害及び物質誘発睡眠障害からなる群より選択される睡眠障害;不安障害;及び嗜癖障害からなる群より選択される、態様45~47のいずれか1つに関する。50本発明のさらなる態様は、態様29~40のいずれか1つに定義する式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に活性な別の成分と組み合わせて含有する;特に、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害等のオレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための製品又はキットに関する。51本発明のさらなる態様は、態様29~40のいずれか1つに定義する式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に活性な別の成分と組み合わせて含有する;特に、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害等のオレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様41~44のいずれか1つに従う医薬組成物に関する。本発明はまた、同位体標識された、特に2Hデューテリウム標識された,態様1~40のいずれか1つに定義する式I又はIIの化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、1又は2以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式Iの化合物と同一である。同位体標識された、特に2Hデューテリウム標識された式I又はIIの化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体2Hデューテリウムに置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、in-vivoでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームP450酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の1つの態様においては、式I又はIIの化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは1若しくは2以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式I又はIIの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Iの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。式Iの化合物は、1又は2以上の不斉に置換された炭素原子などの、1又は2以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式Iの化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。式I及びIIの化合物は、-CO-NH-R2基が結合するピロリジン環の不斉炭素原子において絶対配置Sを有することがよく理解されるべきである。式I又はIIの化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。薬学的に許容される塩という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び/又は塩基付加塩を意味する。Saltselectionforbasicdrugs、Int.J.Pharm.1986、33、201-217を参照してもよい。式I又はIIの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、特に経口等の経腸又は局所的適用又は吸入を含む非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。本発明のさらなる側面は、式I又はIIの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤/担体物質を含む医薬組成物である。そのような組成物は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療に特に有用である。医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で例えば、MarkGibson、Editor、PharmaceuticalPreformulationandFormulation、IHSHealthGroup、Englewood、CO、USA、2001;Remington、TheScienceandPracticeofPharmacy、20thEdition、PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScienceを見よ。、記述された式Iの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。本発明はまた、薬学的に活性な量の式I及びIIの化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。本発明の好ましい態様において、投与量は、1mgと1000mg/日の間、特に5mgと500mg/日の間、さらに25mgと400mg/日の間、とりわけ50mgと200mg/日の間に含まれる。いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患又は障害の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患又は障害の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。式I及びIIに従う化合物は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療に有用である。オレキシン系に関連するそのような疾患又は障害は、ヒトオレキシン受容体の拮抗薬が必要とされる疾患又は障害であり、特に、オレキシン性機能不全が関与する精神保健疾患又は障害である。上記の疾患又は障害は特に、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害を含むものと定義してもよい。とりわけ、上記の疾患又は障害は、睡眠障害、不安障害及び嗜癖障害を含む。睡眠障害は、睡眠失調、睡眠時随伴症、一般身体疾患generalmedicalconditionと関連する睡眠障害及び物質誘発睡眠障害を含む。特に、睡眠失調は、内因性睡眠障害特に、不眠症、呼吸関連睡眠障害、周期性四肢運動障害及び下肢静止不能症候群、外因性睡眠障害及び概日リズム睡眠障害を含む。睡眠失調はとりわけ、不眠症、原発性不眠症、突発性不眠症、うつ、情緒/気分障害、加齢、アルツハイマー病又は認知機能障害に関連する不眠症;REM睡眠中断;呼吸関連睡眠障害;睡眠時無呼吸;周期性四肢運動障害夜間ミオクロヌス、下肢静止不能症候群、概日リズム睡眠障害;交代勤務睡眠障害;及び時差ぼけ症候群を含む。睡眠時随伴症は、興奮障害及び睡眠覚醒移行障害を含み;特に、睡眠時随伴症は、悪夢障害、睡眠驚愕障害及び睡眠時遊行症を含む。一般身体疾患と関連する睡眠障害は特に、精神障害、神経障害、神経因性疼痛並びに心及び肺疾患等の疾患と関連する睡眠障害である。物質誘発睡眠障害は特に、サブタイプである不眠症型、睡眠時随伴症型及び混合型を含み、特に副作用としてREM睡眠の減少を引き起こす薬物に起因する状態を含む。睡眠障害は特に、すべてのタイプの不眠症、睡眠関連ジストニア;下肢静止不能症候群;睡眠時無呼吸;時差ぼけ症候群;交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延又は前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。加えて、睡眠障害はさらに、加齢と関係付けられる睡眠障害;慢性不眠の間歇治療;環境による一過性の不眠症新しい環境、騒音又はストレス;悲嘆;疼痛若しくは病気による短期間の不眠症を含む。不安障害は、恐怖の主たる対象又は特異性により区別することができ、全般性不安障害におけるようなむしろ漠然としたものから、恐怖症性不安PHOB又は心的外傷後ストレス障害PTSDにおいて見られるように限定的なものまでに渡る。従って、不安障害は、全般性不安障害GAD、強迫性障害OCD、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害PTSD、パニック発作を含むパニック不安障害PAD、恐怖症性不安PHOB、単一恐怖、社会恐怖社会不安障害、回避性障害、心気症を含む身体表現性障害、分離不安障害、一般身体疾患に起因する不安障害及び物質誘発不安障害を含むものとして定義してもよい。副態様において、限定的な恐怖が誘発する不安障害の特定の例は、恐怖症性不安又は心的外傷後ストレス障害である。特に、不安障害は、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック発作、恐怖症性不安及び回避性障害を含む。嗜癖障害は、1又はそれ以上の報酬刺激に対する依存、特に1の報酬刺激に対する依存と定義してもよい。そのような報酬刺激は、天然物に由来するものであっても、合成物に由来するものであってもよい。そのような報酬刺激の例は、コカイン、アンフェタミン、天然又はモルヒネ若しくはヘロイン等の半合成物由来の阿片剤、カンナビス、エタノール、メスカリン、ニコチン等の天然物由来又は合成物由来の物質/薬物であり、これらの物質/薬物は単独で消費しても組み合わせて消費してもよく;又は食物、甘味物、脂肪又はセックス等の天然物由来の、又はギャンブル又はゲームを過度に行うこと又はソーシャルネットワークサイト若しくはブログへの不適切な関与のようなインターネット/IT等の合成物由来の他の報酬刺激である。副態様において、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃に関する嗜癖障害は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。物質関連嗜癖障害は特に、物質依存、物質渇望及び物質乱用等の物質使用障害;物質中毒、物質離脱及び物質誘発性せん妄等の物質誘発障害を含む。依存症の予防又は治療すなわち、依存症である又は依存症になるリスクがあると診断された患者の予防的又は治療的処置という表現は、依存を減じること、特に依存症の発症を減じて、その維持を弱め、離脱を促進し、節制を促進し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること特に、依存症の発症を減らし、離脱を促進し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防することを意味する。食欲障害は、摂食障害及び節水障害drinkingdisordersを含む。摂食障害は、過度の食物摂取に関連する摂食障害及びそれに関連した合併症;拒食症;強迫性摂食障害;遺伝的又は環境的等いかなる原因によるかを問わない肥満;過食及び2型インシュリン非依存型糖尿病患者で観察される肥満を含む肥満関連傷害;神経性過食症を含む過食症;悪液質;並びにむちゃ食い障害を含むものとして定義してもよい。特に、摂食障害は、代謝機能不全;食欲調節不全;強迫的肥満;過食症又は神経性拒食症を含む。副態様において、摂食障害は、特に、神経性拒食症、過食症、悪液質、むちゃ食い障害又は強迫的肥満を含むものと定義してもよい。摂水障害は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。この摂食の病理学的変形は、食欲障害食物に対する誘惑又は嫌悪;エネルギーバランスの変調摂取vs消費、食品品質についての知覚障害高脂肪又は高炭水化物、良味覚;食物入手可能性障害無制限節食又は遮断又は水分平衡障害から生じるかもしれない。認知機能障害は、精神、神経、神経変性、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じ、また正常な、健康な、若年の、成人の又は特に老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じる、注意、学習及び特に記憶機能における欠損を含む。認知機能障害は特に、特に、宣言的又は手続的記憶の減少を症状として有する疾患又は障害特に、前頭側頭型認知症又はレビー小体型認知症又は特にアルツハイマー病等の認知症を有し、あるいはそのような疾患又は障害にかかるリスクがあると診断された患者の記憶の増強又は維持に関連する。特に、認知機能障害の予防又は治療という用語は、特に、前頭側頭型認知症又はレビー小体型認知症又は特にアルツハイマー病等の認知症と関連付けられた、宣言的記憶の欠損として発現する認知機能障害の臨床症状を有する患者の記憶の増強又は維持に関する。さらに、認知機能障害の予防又は治療という用語はまた、上記の患者群のいずれかにおいて、記憶固定を改善することに関連する。気分障害は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード及び軽躁病エピソード;大うつ病性障害、気分変調性障害を含むうつ病性障害;I型双極性障害、II型双極性障害軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード、循環病を含む双極性障害;うつ病的特徴を伴う、大うつ病様エピソードを伴う、躁病的特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む一般身体疾患に起因する気分障害、うつ病的特徴を伴う、躁病的特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む物質誘発気分障害を含む気分障害を含む。そのような気分障害は特に、大うつ病エピソード、大うつ病性障害、一般身体疾患に起因する気分障害;及び物質誘発気分障害である。加えて、オレキシン系に関連するさらなる疾患は、欠神てんかんを伴うてんかんのリスクの治療、調節、改善又は減少;神経因性疼痛を含む疼痛の治療又は調節;パーキンソン病の治療又は調節;急性躁病及び双極性障害を含む精神病の治療又は調節;卒中、特に虚血性又は出血性卒中の治療又は調節;嘔吐反応、すなわち悪心及び嘔吐の遮断;隔離又別の医療状況との併存における興奮の治療又は調節から選択される。本発明の文脈において、ストレス又は恐怖等の、ある環境条件ここで、ストレスは社会的要因によるもの例えば、社会的ストレスであってもよく、物理的要因によるもの例えば、物理的ストレスであってもよく、恐怖により引き起こされるストレスを含む。が、本明細書の前記部分で定義した障害又は疾患のいずれかを促進又は引き起こす場合には、本発明の化合物は、そのような環境的に条件付けられた障害又は疾患の治療に特に有用でありえることが理解されるべきである。さらなる態様において、オレキシン系に関連する疾患又は障害は、すべてのタイプの不眠症、睡眠関連ジストニア、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差ぼけ症候群、交代勤務症候群、睡眠相遅延若しくは前進症候群又は精神障害に関連する不眠症特に、加齢と関係付けられる睡眠障害;慢性不眠の間歇治療;環境による一過性の不眠症新しい環境、騒音又はストレス;悲嘆;疼痛若しくは病気による短期間の不眠症;とりわけ原発性不眠症を含むすべてのタイプの不眠症を含む睡眠障害;心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群、及び全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作及びすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害;代謝機能不全;食欲調節不全;強迫的肥満;過食症又は神経性拒食症を含む摂食障害;すべてのタイプの心理的又は身体的依存及びそれらに関連する耐性及び依存因子を含むすべてのタイプの依存症特に、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃;並びに正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害からなる群より選択される。さらに、本発明において、式Iの化合物化合物自体、その塩、当該化合物又はその塩を含む組成物、当該化合物又はその塩の使用等であるかを問わない。に対して記載したいかなる特徴も、式IIの化合物に準用される。式I又はIIの化合物の製造:本発明のさらなる目的は、式Iの化合物の製造のための方法である。本発明の式Iの化合物は、下記のスキームに概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、該スキーム中、R1及びR2は、式Iについて定義した通りである。式IIの化合物を同様に入手してもよい。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩に変換してもよい。式I又は式IIのプロリンスルフォンアミド誘導体の製造に用いられる出発物質は、アリールスルフォニルクロリド及びアニリンであり;両方とも当該技術分野においてよく知られており、そして通常市販されている。プロリンスルフォンアミド誘導体の合成は、市販のL-プロリンメチルエステル塩酸塩1を、MeCN又はDCM等の溶媒中、DIPEA又はN-メチルモルフォリン等の塩基の存在下、rtにて、塩化スルフォニル2と反応させ、次いで、水性後処理及び精製を行って、中間体、L-プロリンスルフォンアミドメチルエステル3を得ることにより達成してもよい。エステルの加水分解は、例えば、誘導体3をTHF/メタノール=1/1中に溶解し、次いで、2当量の1MNaOH水溶液をrtにて添加することにより達成してもよい。水性後処理の後に粗製の酸が得られ、そして結晶化による精製により、純粋なL-プロリンスルフォンアミドカルボン酸誘導体4を得てもよい。この化合物をDCM等の溶媒に溶解し、そしてNEt3又はN-メチルモルフォリン等の塩基で処理し、次いで、クロロギ酸エチル等の活性化剤、次いで、1.2当量のアニリン誘導体5を添加する。標準的な水性後処理及びクロマトグラフィーによる精製の後に、目的化合物6を得てもよい。あるいは、式Iの化合物は、スキーム2に示す手順に従って得てもよい。あるいは、式Iの化合物の製造は、Boc-L-プロリン7を出発物質として、スキーム2に示すように行うことができる。この化合物をDCM又はMeCN等の溶媒に溶解し、次いで、NEt3又はDIPEA又はN-メチルモルフォリン等の塩基、活性化剤、クロロギ酸エチル及びアニリン誘導体5を添加する。純粋なBoc-保護L-プロリンアニリド8を、水性後処理及びクロマトグラフィーによる精製の後に単離してもよい。化合物8を、rtにて、ジオキサン中4MHClで処理することにより、化合物9が得られる。前駆体9を、MeCN又はDCM等の溶媒中、例えば、DIPEA又はN-メチルモルフォリン等の塩基の存在下、rtにて、塩化スルフォニル2と反応させ、次いで、水性後処理及び精製を行うことにより、目的化合物10が得られる。実験の部:この項において、及び明細書の上記の部分において使用される略語:aq.水性BSAウシ血清アルブミンCCシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーCHOチャイニーズハムスター卵巣DCMジクロロメタンDIPEAn-エチル-ジ-イソプロピルアミンDMSOジメチルスルフォキシドエーテルジエチルエーテルEtOAc酢酸エチルEtOHエタノールFCSウシ胎児血清FLIPR蛍光イメージングプレートリーダーHBSSハンクス平衡塩溶液HEPES4-2-ヒドロキシエチル-ピペリジン-1-エタンスルホン酸HPLC高速液体クロマトグラフィーLC液体クロマトグラフィーMモル濃度MeCNアセトニトリルMeOHメタノールMS質量分析N規定度NEt3トリエチルアミンrt室温sat飽和TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランUV紫外線I-化学以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。温度はすべて°Cで示す。中間体は、LC-MS:DADとMS検出器MS:Finniganシングル四重極を備えたAgilent1100シリーズ;カラム4.6x50mm、5μm:ZorbaxSB-AQ、ZorbaxExtendC18又はWatersXBridgeC18;条件別段の記載が無ければ、酸性条件を用いる。:によって特徴付ける。酸性:溶出液A:MeCN,溶出液B:TFA水溶液0.4mL/L、5から95のMeCNへ、流速4.5mL/min;tRはminで示す。化合物は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーCCによって、又は、MeCN/水勾配を用い、アンモニアを添加した、RP-C18ベースのカラムを用いて、分取用HPLCにより精製される。目的化合物は、下記のように特徴付ける:条件及び装置:LC-MS-条件:Analytical.Pump:WatersAcquityBinary、SolventManager、MS:WatersSQDetector、DAD:AcquityUPLCPDADetector、ELSD:AcquityUPLCELSD。カラム:AcquityUPLCColumnManager内で50度に温度制御されたWaters社製AcquityUPLCBEHC181.7mm2.1x50mm。溶出液:A1:H2O0.05FA;B1:AcCN0.05FA;A2:H2O0.05TFA;B2:AcCN0.05TFA。方法:勾配:1.5minに渡って2B、98B。流速:1.2mL/min。検出:UV214nm及びELSD並びにMS、tRはminで示す。A.式Iの化合物の製造のための一般的方法:A.1.方法A工程1:市販のL-プロリン-メチルエステル塩酸塩3.0g;18.1mmol1をDCM50ml中にrtにて溶解し、そしてDIPEA7.03g;54.3mmolを10分に渡ってゆっくりと添加し、次いで、市販の5-ブロモ-チオフェン-2-スルフォニルクロリド4.7g;18.1mmolを注意深く添加する。反応混合物をrtにて12h攪拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液100mlを添加し、そして生成物をDCM3×50mlで抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、6.35g98.9の12を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS:tR=0.97min;[MH]=354.19。工程2:化合物126.35g;17.93mmolを、MeOH40mlとTHF43ml中に溶解し、次いで、1MNaOH水溶液37ml;37mmolを添加する。反応混合物をrtにて12h攪拌する。有機溶媒を減圧下で除く。残った水層を、2Maq.HClの添加によりpH1~2に酸性化する。生成物をDCM3×50mlで抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、5.67g93の化合物13を白色の固体として得る。LC-MS:tR=0.86min;[MH]=340.08。工程3:カルボン酸130.672g;1.95mmolと市販の3-メチルチオアニリン14、0.25g;1.8mmolを、乾燥ピリジン15ml中に溶解し、そして0°Cに溶解し、次いで、POCl30.303g;1.98mmolを添加する。冷却バスを除き、そして攪拌を、rtにて12時間続ける。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をEtOAc50ml中に溶解し、そして塩水brine3×50mlで洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除く。粗生成物をCCヘプタン/ETOAc=7/3で精製して、0.683g82.4のS-1-5-ブロモ-チオフェン-2-スルフォニル-ピロリジン-2-カルボン酸3-メチルスルファニル-フェニル-アミド実施例1を得る。LC-MS:tR=1.06min;[MH]=462.6。A.2.方法B工程1:市販のBoc-L-プロリン16、2.3g;10.7mmolをDCM20ml中に溶解し、そして0°Cに冷却し、次いで、NEt31.12g;11.22mmol及びクロロギ酸エチル1.22g;11.22mmol、そして最後に市販の3,5-ジメチルアニリン151.36g;11.22mmolを添加する。反応混合物をrtにて60分攪拌する。塩水50mlを添加し、そして有機層を分離する。水層をDCM2×30mlで抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、4.07gの粗製のS-tert-ブチル2-3,5-ジメチルフェニルカルバモイルピロリジン-1-カルボキシレート17を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC-MS:tR=0.81min;[MH]=319.11。工程2:粗製のS-tert-ブチル2-3,5-ジメチルフェニルカルバモイルピロリジン-1-カルボキシレート17、4.07g;10.7mmolをジオキサン15ml中に溶解し、次いで、ジオキサン中の4MHCl60mlを添加する。攪拌をrtにて30分続ける。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をエーテル中に取ると、白色の沈殿が生成し、それをろ過し、エーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、3.299g定量的収率のS-N-3,5-ジメチルフェニルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩18を、白色の固体として得る。LC-MS:tR=0.51min;[MH]=219.07。工程3:S-N-3,5-ジメチルフェニルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩18、3.299g;10.7mmolをMeCN40ml中にrtにて溶解し、そしてDIPEA4.4g;34mmolを10分に渡ってゆっくりと添加し、次いで、市販の4-メトキシベンゼンスルフォニルクロリド19、2.8g;13.6mmolを注意深く添加する。反応混合物をrtにて12h攪拌し、次いで、塩水50mlを添加し、そして生成物をDCM3×35mlで抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、3.95g95のS-N-3,5-ジメチルフェニル-1-4-メトキシフェニルスルフォニル-ピロリジン-2-カルボキサミド実施例26を、アモルファス性の固体として得る。LC-MS:tR=0.83min;[MH]=389.3。B.実施例:下記の表1に記載の実施例化合物を、適宜な市販のアミン及び塩化スルフォニル誘導体を出発物質として用いて、上記方法A又はBに従って製造した。化合物をさらに特徴付けるために、両オレキシン受容体に対する拮抗活性を、下記の手順を用いて各実施例化合物について測定した:インヴィトロアッセイ:細胞内カルシウムの測定:ヒトオレキシン-1受容体及びヒトオレキシン-2受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞をそれぞれ300μg/mlのG418、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン及び10熱不活性化牛胎児血清FCSを含む培地L-グルタミン含有HAMF-12で培養する。予め、ハンクス平衡塩溶液HBSSに溶解した1ゼラチンで被覆した384穴の黒色の透明底の滅菌プレートGreinerに1穴当り20、000個の細胞を播種する。播種したプレートは、5のCO2下、37°Cで一晩インキュベートする。作働薬のヒトオレキシン-Aを、MeOH:水1:1中の1mM保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては、0.1牛血清アルブミンBSA、0.375g/lのNaHCO3及び20mMのHEPESを含むHBSSに、3nMの最終濃度に希釈する。拮抗薬はDMSOに10mMの保存溶液として調製したのち、384穴のプレート中で、DMSOを用いて、次いで、0.1牛血清アルブミンBSA、0.375g/lのNaHCO3及び20mMのHEPESを含むHBSS中に希釈液を移すことにより希釈する。アッセイの日に、染色バッファー50ml1のFCS、20mMのHEPES、0.375g/lのNaHCO3、5mMのプロベネシドシグマ及び3μMの蛍光カルシウム指示薬のfluo4AM10のプルロン酸を含むDMSO中の1mM保存溶液モルキュラープローブス社製を含むHBSSを各ウェルに添加する。その384穴セルプレートを37°Cで50分間、5CO2下でインキュベートし、続いて、測定前に、30分間、RTにて平衡化する。蛍光イメージングプレートリーダーFLIPRTetra、MolecularDevices内で、各ウェル10μlの容量の拮抗薬をプレートに添加し、10分間又は明示的に示した場合には120分間インキュベートし、最後に各ウェル10μlの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を1秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬をビークルに代えた3nMのオレキシン-Aによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。IC50値作働薬による反応を50抑制するために必要とされる化合物の濃度を測定し、そして同じプレート上の対照化合物aon-platereferencecompoundについて得られたIC50値を用いて標準化してもよい。最適化条件は、ピペット操作のスピード及び細胞分裂レジメの調整により確立した。算出されるIC50値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。表1:実施例化合物及び定性分析II.生物学的アッセイ1沈静作用:Wistar系ラットにおいてインヴィヴォにてラジオテレメトリーで記録したEEG、EMG及び覚醒度の行動指標脳波検査ElectroencephalographyEEG及び筋電図ElectromyographyEMGシグナルを、2対の差動リードdifferentialleadを備えたTL11M2-F20-EET小型ラジオテレメトリーインプラントDataScienceInt.を用いて、テレメトリーで測定した。Ketamin/Xylazinによる全身麻酔下で外科移植を行い、一差動ペアのEEG電極と一対のEMGリードを、首の筋肉のいずれかの側に挿入して、頭蓋に設置した。手術後、温度制御したチャンバー内で回復したラットに対し、ブプレノルフィンを1日に2回、2日間に渡って皮下注入することにより、鎮痛処置を施した。次いで、ラットを個別に収容し、少なくとも2週間回復させた。その後、継続的なEEG/EMG記録を開始する前に、ホームケージ内のラットを、12-h明/12-h暗の周期の音減衰換気箱aventilatedsound-attenuatingbox内に入れて順応させた。我々がこの研究で用いたテレメトリー技術は、ラットを慣れ親しんだホームケージ環境内に置いた状態で、記録用リードがラットの動きを制限することなく、正確でストレスの影響が無い生体シグナルの取得を可能にする。分析した変動Variablesは、覚醒vigilance及び睡眠、ホームケージ内での自発的活動及び体温の4つの異なるステージを含むものであった。睡眠と覚醒wakeステージは、10sの連続するエポックcontiguousepochsの電気的生体シグナルを直接処理するげっ歯類スコアリングソフトウェアarodentscoringsoftwareSomnologicaScienceを用いて評価した。スコアリングは、EEGについては周波数推定に基づいて、EMGと自発運動活性locomotoractivityに対しては振幅弁別に基づいて行った。これらの測定を用いて、ソフトウェアは、各エポック内のすべての因子が最も良く表すのが活動的覚醒AW、静的覚醒QW、非REM睡眠NREM又はREM睡眠REMであるかの確率を決定する。AW、QW、NREM-及びREM-睡眠に費やされた合計時間の百分率を、12hの明又は暗期毎に計算した。最初の顕著なNREM-及びREM-睡眠エピソードの開始までの時間latency及びこれらのエピソードの頻度及び期間もまた計算した。AW、QW、NREM-及びREM-睡眠、ホームケージ活動及び体温を、被験化合物投与前の少なくとも1回の全概日サイクル12h-夜間、12h-昼間の間のベースラインにて測定した。ベースラインの測定により、動物が安定であることが示された場合は、ベースラインの12hの昼期の終わりに、ラットのオレキシン及び活動が夜間に上昇する直前に、被験化合物又は溶媒vehicleを夜間に強制経口投与oralgavageにて与えた。その後、オレキシン受容体拮抗薬の投与に続いて、すべての変動を12hの間記録した。実施例26の化合物をこのアッセイにおいて試験した経口用量:100mg/kgpo;6時間に渡って分析した効果:結果は:溶媒対照群と比較した場合、活動的覚醒が-26、ホームケージ活動が-51、NREM睡眠が28、REM睡眠が69である。2モルヒネ-誘発運動感作に対する効果原理:精神刺激薬psychostimulants又は阿片剤opiatesを、げっ歯類を含む様々な種に繰り返して投与すると、感作として知られる逆耐性reversetoleranceの進展を引き起こす。感作という用語は、上記の応答を促進する刺激薬物投与が繰り返し起こった後の、応答ここでは運動の増大を意味する。そのような薬物行動感作の運動刺激効果に対する感受性の増大は、精神病理学、神経毒性、依存に、そしてヒトにおいて精神刺激薬又は阿片剤の乱用を進展させる渇望に関与すると信じられているVanderschurenLJMJetal.、inSelfDW、StaleyJKeds.、BehavioralNeuroscienceofDrugAddiction、CurrentTopicsinBehavioralNeurosciences32009、179-195。乱用的薬物の運動効果に対する感作は、これらの薬物の報酬効果に対する感作を反映するものと信じられている。例えば、過去の薬物経験が、後に動物がその薬物を自己投与する確率を増大させることが報告されている。従って、ラットにおいて、モルヒネの報酬効果に対する感作が進展する度合は、ヒトにおける薬物の渇望及び強迫的薬物探索行動の再燃に対する度合を反映するかもしれないことが仮定される。そのようなモデルにおいて効果的な化合物は、薬物に対する渇望すなわち、薬物に対する欲求を減弱し、それにより薬物探索行動が後日再発する可能性を減少させることにより、薬物中毒者ここでは、阿片剤中毒者を治療する上で有利な効果を有するかもしれない。方法:16匹の雄性SpragueDawley系ラットに、モルヒネ10mg/kg、i.p.を注射し、そしてその後すぐに、オープンフィールドアリーナに45min入れた。合計移動距離cmを、ビデオトラッキングvideo-trackingで追跡した。安定したrobust運動感作が進展するまで、この手順を4回繰り返した。モルヒネの5回目の注射の2時間前に、実施例26の化合物を100mg/kgの用量で経口投与した。1日後に、前処理を行わずに、再び、モルヒネの6回目の最後の注射を行った。モルヒネ注射ラットは、運動感作を明確に進展させたすなわち、3回目及び4回目のモルヒネ注射後の合計移動距離第3及び第4カラムは、1回目の注射後第1カラムよりも顕著に大きかった。実施例26の化合物による前処理は、モルヒネの5回目の注射に対する運動感作を完全に消失させた第5カラム。この効果は、時間依存的に自然に起こる感作の潜在的な減少に起因するものではなかった。というのは、1日後に行ったモルヒネの6回目の注射第6カラムにより、運動感作が、4回目の注射の際に観察されたレベルまで回復したからである図1:モルヒネ-誘発運動感作に対する実施例26の化合物の効果。3社会的ストレス-誘発高体温及び頻拍に対する効果原理:哺乳動物を生理的及び心理的ストレスの両方に暴露すると、核体温corebodytemperatureと心拍数の上昇が引き起こされ、これをストレス誘発高体温SIH及びストレス誘発頻拍SITと呼ぶ。双方の応答とも、ストレスによる自律神経系の活性化に起因し、そしてSIH/SITパラダイムは、動物からヒトへの優れた移行特性を有している。SIHのげっ歯類モデルは膨大な薬理学試験を経験してきており、臨床的に効果的な種々の抗不安薬の作用に感受性を有することが示されたVinkersCHetal.、EuropeanJPharmacol.、2008、585、407-425。SIH/SIT応答は、ヒトにおける場合と同様にげっ歯類でも観察され、動物からヒトへの優れた移行可能性を提供する。SIH/SIT応答は異なる種類のストレスにより惹起されるが、この試験においては、社会的相互作用をラットのストレス要因として用いることにより、情動性ストレスに対する自律神経系の応答の増大に関連するヒトの精神疾患の治療における被験化合物の特異的な潜在性が示唆されるかもしれない。方法:12匹の雄性Wistar系ラットの腹腔内に、外部レシーバーを介して体温セルシウス度にて図2Aと心拍数分当たりの拍数にて図2Bを同時に記録するトランスミッターを移植した。実施例26の化合物100mg/kgをラットに経口投与してから2時間後に、社会的相互作用によるストレスに1時間暴露した。第1及び第2カラムに、ストレスに暴露せずに溶媒1又は薬物2で処理した後の、それぞれ体温図2A、心拍数図2Bに対する影響を示す;第3及び第4カラムに、ストレスに対する暴露を伴う場合の、溶媒3又は薬物4処理後の影響を示す。実施例26の化合物は、処置後第2時間目の間、ベースラインの体温及び心拍に影響を与えることなく、社会的ストレス-誘発高体温及び頻拍を顕著に減弱した図2:社会的ストレス-誘発高体温及び頻拍に対する実施例26の化合物の効果。4恐怖増強驚愕に対する実施例26の化合物の影響原理:恐怖増強驚愕FPSパラダイムは、恐怖条件付けのモデルであるFendtMetal.、NeuroscienceBiobehavRev.、1999、23、743-760。ラットは、最初は中立的であるが、短時間で条件付けされる刺激CS;例えば、光を、条件づけられていない不快な刺激US;例えば、フットショックと関連づけるように訓練することができる。CSの非存在下no-CS対存在下で、短いms雑音バーストnoiseburstsに対する驚愕反射応答について訓練した後に試験を行った場合、一般的にラットは、今やショックの予見として機能するCSが存在する間に、より大きな驚愕強度startleamplitudesを示す。ヒトにおいても類似の訓練手順を行うことができ、ショック予見CSの存在下でFPS応答を惹起することができる。FPSを含む恐怖条件付けモデルは特に、特定の恐怖に対する応答を模倣する。従って、FPSパラダイムにおいて示された化合物の潜在的抗不安効果は、心的外傷後ストレス障害のようなトラウマを残すような明確な出来事に関連する恐怖又は不安障害に特に有用であることを証明するかもしれない。化合物が筋弛緩効果を有さないことは、no-CS条件下での驚愕応答の減少が、筋緊張の損傷に起因するものでは無いことを示唆する。むしろ、化合物は、ショック状況に対する恐怖を減少させ、あるいは驚愕を誘発するやや不快な雑音パルス自体の恐怖を減少させる結果としてこれらの驚愕応答を減少させるのかもしれない。方法:雄性F344系ラットを、2日間連続で訓練して条件付け期、光刺激をフットショックと関連付けた。次の日に、光CS又は暗no-CS条件下にて、驚愕を誘発する雑音刺激をランダムに与えて、それに対する応答を調べた。試験の2時間前に、ラットを一用量の実施例26の化合物0、30、100、300mg/kg、p.o.で処理した。試験日の間、光CS図3A及び暗条件no-CS図3B下における平均驚愕応答を、電気信号mVにてとして測定し、記録した。驚愕試験の後、ラットに対し、さらに前足による握力gにて図3C試験を行い、化合物0、30、100、300mg/kgの用量、p.o.の潜在的な筋弛緩効果を調べた。実施例26の化合物は、CS及びno-CS条件下にて、握力に影響を与えることなく、100及び300mg/kgの用量で、恐怖増強驚愕応答を顕著に減少させた図3:恐怖増強驚愕及び握力に対する実施例26の化合物の効果。"