"N-S-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオニルイミダゾールとベンジルアルコールとを強塩基性第3級アミン化合物の存在下に反応させる工程を含むことを特徴とするS-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオン酸ベンジルの製造方法。N-S-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオニルイミダゾールの形成工程として、S-ベンジルコハク酸とイミダゾール化合物とシス-ヘキサヒドロイソインドリンとを反応させる工程を更に含む、請求項1に記載の方法。S-ベンジルコハク酸とイミダゾール化合物とシス-ヘキサヒドロイソインドリンとベンジルアルコールと強塩基性第3級アミン化合物とを混合して反応させ、N-S-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオニルイミダゾールの形成とS-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオン酸ベンジルの形成を逐次的に行うことを特徴とするS-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオン酸ベンジルの製造方法。前記強塩基性第3級アミン化合物の酸解離定数が、9.0以上であることを特徴とする請求項1~3のいずれかに記載の方法。前記強塩基性第3級アミン化合物が、1,5-ジアザビシクロ4,3,0ノナン-5-エン、1,8-ジアザビシクロ5,4,0ウンデカ-7-エン、4-ジメチルアミノピリジンからなる群より選ばれる少なくとも一つの化合物であることを特徴とする請求項1~4のいずれかに記載の方法。したがって、本発明の目的は、短工程、短時間且つ温和な条件で収率よくS-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオン酸ベンジルを製造できる方法を提供することにある。本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。具体的には、上記式7で示されるN-S-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオニルイミダゾールプロピオニルイミダゾール体から、ベンジルアルコールを用いて、前記式8で示されるS-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオン酸ベンジルプロピオン酸ベンジル体へと誘導する反応条件を鋭意検討した。特に反応における添加剤の影響を検討した。その結果、プロピオニルイミダゾール体を含む反応溶液中に、ベンジルアルコールと添加剤として強塩基性第3級アミン化合物を加えた場合には特異的に、温和な条件下、短時間且つ高収率で、目的物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、第一の本発明は、プロピオニルイミダゾール体とベンジルアルコールとを強塩基性第3級アミン化合物の存在下に反応させる工程を含むことを特徴とするプロピオン酸ベンジル体の製造方法である。第二の本発明は、プロピオニルイミダゾール体の形成工程として、S-ベンジルコハク酸と、イミダゾール化合物を反応させ、次いでシス-ヘキサヒドロイソインドリンと反応させる工程を含む、プロピオン酸ベンジル体の製造方法である。さらに、第三の本発明は、S-ベンジルコハク酸と、イミダゾール化合物と、シス-ヘキサヒドロイソインドリンと、ベンジルアルコールと、強塩基性第3級アミン化合物と、を混合して反応させ、プロピオニルイミダゾール体の形成と、プロピオン酸ベンジル体の形成を逐次的に行うことを特徴とするプロピオン酸ベンジル体の製造方法である。また、本発明において、上記強塩基性第3級アミン化合物の酸解離定数は9.0以上であることが好ましい。また、本発明に係るプロピオン酸ベンジル体の製造方法は、さらに、上記強塩基性第3級アミン化合物が、1,5-ジアザビシクロ4,3,0ノナン-5-エン、1,8-ジアザビシクロ5,4,0ウンデカ-7-エン、4-ジメチルアミノピリジンからなる群より選ばれる少なくとも一つの化合物であることがより好ましい。本発明によれば、上記式7で示されるN-S-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオニルイミダゾールプロピオニルイミダゾール体から、上記式8で示されるS-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオン酸ベンジルプロピオン酸ベンジル体を、温和な条件下、短時間且つ高収率で、直接製造することができる。さらに、前記第二の本発明によれば、容易に入手可能な出発原料であるS―ベンジルコハク酸からS-2-ベンジル-3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオン酸プロピオン酸体を生成単離することなく、一工程でプロピオン酸ベンジル体を製造することが可能である。また、このようにして得られたプロピオン酸ベンジル体は再結晶によって容易に精製することが可能であり、脱ベンジル化、カルシウム塩化することにより、高純度なミチグリニドカルシウム水和物を容易に得ることができる。本発明は、N-S-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオニルイミダゾールプロピオニルイミダゾール体とベンジルアルコールとを強塩基性第3級アミン化合物の存在下に反応させる工程を含むことを特徴とするS-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオン酸ベンジルプロピオン酸ベンジル体の製造方法である。先ず、N-S-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオニルイミダゾールについて説明する。N-S-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオニルイミダゾールプロピオニルイミダゾール体本発明で使用するプロピオニルイミダゾール体は、特に制限されるものではなく、既知の方法、例えば特許文献2に記載の方法で製造することができる。プロピオニルイミダゾール体を単離する場合は、後述する反応溶媒に溶解できればよく、結晶、またはアモルファスであっても、粉末または塊状物であってもよく、これらの混合物であってもよい。また、プロピオニルイミダゾール体の形成とプロピオン酸ベンジル体の形成を逐次的に行う場合には、プロピオニルイミダゾール体は単離される必要はなく、後述する反応溶媒中で生成後、溶解している混合溶液として、そのまま次の反応に利用されても良い。プロピオニルイミダゾール体の製造方法を例示すれば、S-2-ベンジル-3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオン酸プロピオン酸体をイミダゾール化合物と反応させる方法、あるいは、特許文献2に記載の方法、すなわち、S-ベンジルコハク酸をイミダゾール化合物と反応させ、次いでシス-ヘキサヒドロイソインドリンと反応させる方法を挙げることができ、出発物質の入手の容易さよりS-ベンジルコハク酸から合成する方法が好ましい。反応中間体の製造に用いるシス-ヘキサヒドロイソインドリンは、フリー体若しくは無機酸又は有機酸の塩であっても構わない。無機酸又は有機酸塩を用いる場合は、事前にフリー体へと調製して反応に使用しても良いし、反応中に中和剤として無機塩基又は有機塩基を加えて使用しても良い。また、イミダゾール化合物は、イミダゾール、1,1’-カルボニルジイミダゾール、1,1’-オキザリルジイミダゾール、1,1’-チオニルジイミダゾールまたは1,1’-チオカルボニルジイミダゾールからなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物であることが好ましい。本発明は、上記のプロピオニルイミダゾール体のベンジルエステル化を行う方法であり、具体的には、反応溶媒中、強塩基性第3級アミン化合物存在下にてベンジルアルコールと反応させてベンジルエステル化を行うものである。次に、強塩基性第3級アミン化合物およびこの反応を実施する具体的方法について説明する。強塩基性第3級アミン化合物本発明で使用する強塩基性第3級アミン化合物は、プロピオニルイミダゾール体のベンジルアルコールによるベンジルエステル化に対して触媒活性を示す化合物であり、強塩基性第3級アミン化合物の酸解離定数pKaは、触媒活性の強さを考慮すると、9.0以上であることがより好ましく、9.5以上であることがさらに好ましく、11.0以上であることが特に好ましい。第3級アミン化合物を添加しない場合には、ベンジルエステル化の反応がほとんど進行しない。上記強塩基性第3級アミン化合物は、一種類の化合物のみを用いてもよく、複数種類の化合物を併用してもよい。また、複数種類の化合物を併用する場合において、それらの混合比や混合方法は、特に限定されるものではない。但し、複数種類の化合物を併用する場合において、各化合物の酸解離定数に大きな差があるときは、触媒として主に作用するのは酸解離定数がより大きい化合物であって、酸解離定数がより小さい化合物は触媒として機能しない。従って、複数種類の化合物を併用する場合には、各化合物の酸解離定数の差が少ない化合物を組み合わせることが望ましい。上記強塩基性第3級アミン化合物としては、例えば、1,5-ジアザビシクロ4,3,0ノナン-5-エンpKa=12.7;以下、DBNとも表記する。、1,8-ジアザビシクロ5,4,0ウンデカ-7-エンpKa=12.5;以下、DBUとも表記する。、4-ジメチルアミノピリジンpKa=9.65;以下、DMAPとも表記する。等が挙げられる。上記例示のなかでもビシクロ構造を有する第3級アミン化合物がより好適である。強塩基性第3級アミン化合物は、重合反応や縮合反応の触媒等として一般的に使用されており、容易に入手することができる。本発明において、上記強塩基性第3級アミン化合物の使用量は特に制限されるものではないが、操作性および反応速度反応時間を考慮すると、上記反応中間体1モルに対して、強塩基性第3級アミン化合物を0.01モル当量以上5モル当量以下とすることが好ましく、さらには0.05モル当量以上3モル当量以下とすることが好ましく、特に0.1モル当量以上2モル当量以下とすることが好ましい。ベンジルアルコール本発明で使用するベンジルアルコールの使用量は特に制限されるものではないが、操作性および反応収量を考慮すると、上記反応中間体1モルに対して、ベンジルアルコールを1モル当量以上10モル当量以下とすることが好ましく、さらには1モル当量以上3モル当量以下とすることが好ましく、特に1モル当量以上1.5モル当量以下とすることが好ましい。反応溶媒本発明において使用する反応溶媒は、反応に関与しない不活性溶媒であれば特に制限されるものではないが、酢酸エチル、トルエン、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン等の有機溶媒を挙げることができる。これら溶媒は、一種類だけを用いてもよく、複数種類を適宜混合して用いてもよい。本発明において、上記反応溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、操作性および反応速度反応時間を考慮すると、上記反応中間体1gに対して、反応溶媒を0.1mL以上100mL以下とすることが好ましく、さらには0.5mL以上50mL以下とすることが好ましく、特に1.0mL以上30mL以下とすることが好ましい。反応条件本発明においては、上記プロピオニルイミダゾール体、強塩基性第3級アミン化合物、ベンジルアルコールおよび溶媒の混合順序は、特に制限されるものではない。例えば、プロピオニルイミダゾール体を含んだ溶液中に、強塩基性第3級アミン化合物、ベンジルアルコール、必要に応じて溶媒を加えても良いし、強塩基性第3級アミン化合物、ベンジルアルコールおよび反応溶媒を予め混合して得られる溶液に、プロピオニルイミダゾール体を、固体のままあるいは適宜溶液として加えても良い。なお、プロピオニルイミダゾール体の形成とプロピオン酸ベンジル体の形成を逐次的に行う場合は、S-ベンジルコハク酸、イミダゾール化合物および溶媒を混合し、次いでシス-ヘキサヒドロイソインドリンおよび必要に応じて溶媒を混合して、プロピオニルイミダゾール体を形成して得られる反応溶液に、強塩基性第3級アミン化合物、ベンジルアルコール、必要に応じて溶媒を加えても良いし、強塩基性第3級アミン化合物、ベンジルアルコールおよび反応溶媒を予め混合して得られる溶液に、上記プロピオニルイミダゾール体を含んだ反応溶液を加えても良い。反応温度は、-20~50°Cがより好ましく、-10~25°Cが特に好ましい。反応温度が-20°C未満であると、反応速度が非常に遅くなるので効率的ではない。一方、反応温度が50°Cを超えると、上記プロピオニルイミダゾール体又はプロピオン酸ベンジル体のラセミ化が起こって光学純度が下がるおそれがある。反応時間は、反応温度に依存するものの、通常、1時間以上24時間以下である。反応時間が1時間未満であると、ベンジルエステル化が充分に進行しないおそれがある。一方、反応時間を24時間より長くしても、反応転化率がそれ以上高くならないので合理的ではない。こうして生成したプロピオン酸ベンジル体の単離精製は、有機合成において一般的に用いられる単離精製方法により行うことができる。例えば、反応混合液に塩酸水溶液と必要に応じて抽出溶媒を加え抽出し、抽出液を濃縮するか、または得られた抽出液をそのまま冷却もしくは得られた抽出液に貧溶媒を添加し、生成物を結晶として析出させ、濾過、デカンテーション、遠心分離などの方法で分離する。これにより、純度95以上のプロピオン酸ベンジル体が得られる。こうして得られたプロピオン酸ベンジル体は既知の方法、例えば特許文献1又は2に記載の方法で、ミチグリニドカルシウム水和物へと導くことができる。プロピオン酸ベンジル体からミチグリニドカルシウム水和物の製造方法を例示すれば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物を用いた加水分解、アルコール等の有機溶媒中パラジウム等の金属触媒を用いた接触還元等の脱ベンジル化によって、S-2-ベンジル-3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオン酸プロピオン酸体へと導き、さらに塩化カルシウム等を用いてカルシウム塩化することによりミチグリニドカルシウム水和物を製造することができる。本発明に記載された方法によれば、高純度なミチグリニドカルシウム水和物を短工程且つ高収率で得ることができる。以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。なお、実施例、比較例で得られたS-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオン酸ベンジルプロピオン酸ベンジル体、S-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオン酸プロピオン酸体、及びミチグリニドカルシウム水和物の純度測定及び反応転化率の計算は、以下のように行った。<ミチグリニドカルシウム水和物などの純度の測定方法>装置:WATERS社製型式2695-2489-996検出器:紫外吸光光度計測定波長:210nmカラム:株式会社和光純薬社製商品名Wakosil5C18-200T、内径4.6mm、長さ15cmカラム温度:30°C一定温度サンプル温度:25°C一定温度移動相:アセトニトリル/リン酸水溶液pH=2.0=50/50流量:1.0ml/分上記条件において、プロピオン酸体及びミチグリニドカルシウム水和物は約5.4分に、プロピオン酸ベンジル体は約28.0分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、プロピオン酸体、プロピオン酸ベンジル体及びミチグリニドカルシウム水和物の純度は、上記条件で測定したピーク面積の値である。<反応転化率の計算方法>反応転化率は、上記HPLCの条件で求めたピーク面積を使用して、以下の計算式により算出した。尚、N-S-2-ベンジル―3-シス-ヘキサヒドロ-2-イソインドリニルカルボニルプロピオニルイミダゾールプロピオニルイミダゾール体は上記HPLCの条件では、正確なピーク面積を測定することは困難なため、前処理として反応液を塩酸によって加水分解し、プロピオン酸体へと誘導して、そのピーク面積を使用して算出した。実施例1S-ベンジルコハク酸2.08gと1,1’-カルボニルジイミダゾール3.51gを酢酸エチル30mlに溶かし、室温で1時間撹拌した。反応液を0°Cへと冷却し、シス-ヘキサヒドロイソインドリン1.50gを加え、徐々に室温に戻し、一晩攪拌し、プロピオニルイミダゾール体の溶液を得た。この反応溶液に、ベンジルアルコール1.30g及びDBU610mgを加え、室温で4時間攪拌した。この時の反応転化率は97であった。反応液を0°Cへと冷却し、5N塩酸10mlをゆっくり加え、有機層を分離した。得られた有機層を5食塩水、10炭酸カリウム水溶液、5食塩水で順次洗浄後、濃縮した。得られた濃縮物をエタノール8mlを用いて再結晶し、プロピオン酸ベンジル体3.00g収率74、純度99.4を得た。実施例2イミダゾール13.1gを塩化メチレン120mlに加え、-10°Cに冷却した。この溶液に塩化チオニル3.5mlを徐々に加え0°Cで1時間攪拌し、1,1’-チオニルジイミダゾールを調製した。この溶液にS-ベンジルコハク酸5.0gを加え、0°Cでさらに3時間撹拌し、次いで同温度でシス-ヘキサヒドロイソインドリン3.01gを加え、徐々に室温に戻し、一晩攪拌した。この反応溶液に、ベンジルアルコール3.25g及びDBU1.58gを加え、室温で6時間攪拌した。この時の反応転化率は96であった。反応液を0°Cへと冷却し、5N塩酸25mlをゆっくり加え、有機層を分離した。得られた有機層を5食塩水、10炭酸カリウム水溶液、5食塩水で順次洗浄後、濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル15mlを用いて再結晶し、プロピオン酸ベンジル体7.01g収率72、純度99.2を得た。実施例3S-ベンジルコハク酸2.08gとN,N’-カルボニルジイミダゾール3.51gを酢酸エチル30mlに溶かし、室温で1時間撹拌した。反応液を0°Cへと冷却し、シス-ヘキサヒドロイソインドリン塩酸塩1.78g及びトリエチルアミン1.67mlを加え、徐々に室温に戻し、一晩攪拌した。この反応溶液に、ベンジルアルコール1.62g及びDBU1.82gを加え、室温で4時間攪拌した。この時の反応転化率は98であった。反応液を0°Cへと冷却し、5N塩酸12mlをゆっくり加え、有機層を分離した。得られた有機層を5食塩水、10炭酸カリウム水溶液、5食塩水で順次洗浄後、濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル4ml及びヘプタン12mlを用いて再結晶し、プロピオン酸ベンジル体2.98g収率74、純度99.2を得た。実施例4DBU610mgの代わりにDBN500mgを用いた以外は、実施例1と同様の反応を行い、プロピオン酸ベンジル体2.95g収率73、純度99.1を得た。実施例5DBU610mgの代わりにDMAP490mgを用いた以外は、実施例1と同様の反応を行い、プロピオン酸ベンジル体2.84g収率70、純度99.4を得た。参考例1実施例1で得られたプロピオン酸ベンジル体2.00gをメタノール18mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液7.5mlを加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶解した後、酢酸エチルで洗浄し、水層に2N塩酸8mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去した。濃縮物をエタノール20mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液を2.5ml加えた溶液を、塩化カルシウム1.10gの水17.5ml溶液に激しく攪拌させながら滴下した。析出した結晶を濾取した後、エタノール-水から再結晶し、ミチグリニドカルシウム水和物1.30g収率75、純度99.9を得た。製造例1S-ベンジルコハク酸2.08gと1,1’-カルボニルジイミダゾール3.51gを酢酸エチル30mlに溶かし、室温で1時間撹拌した。反応液を0°Cへと冷却し、シス-ヘキサヒドロイソインドリン1.50gを加え、徐々に室温に戻し、一晩攪拌した。この反応液に1N塩酸50mlをゆっくり加え、室温で1時間攪拌した後、有機層を分離した。水洗した後、1N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄した後、1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、プロピオン酸体を含む濃縮物3.16g純度93.3を得た。比較例1製造例1で得られたプロピオン酸体75.7gを酢酸エチル600mlに溶解し、炭酸カリウム66.3g及びベンジルブロミド49.3gを加え、80°Cで6時間攪拌した。室温まで冷却後、水488mlを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水375mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。濃縮物を酢酸エチル112mlより再結晶し、プロピオン酸ベンジル体45.0gS-ベンジルコハク酸からの収率46、純度99.3を得た。比較例2製造例1で得られたプロピオン酸体1.50gをエタノール15mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液を2.5ml加えた溶液を、塩化カルシウム1.10gを水12.5mlに溶かした溶液に激しく攪拌させながら滴下した。析出した結晶を濾取した後、エタノール-水から再結晶し、ミチグリニドカルシウム水和物1.02gS-ベンジルコハク酸からの収率60、純度95.8を得た。比較例3S-ベンジルコハク酸2.08gと1,1’-カルボニルジイミダゾール3.51gを酢酸エチル30mlに溶かし、室温で2時間撹拌した。反応液を0°Cへと冷却し、シス-ヘキサヒドロイソインドリン1.50gを加え、徐々に室温に戻し、一晩攪拌した。この反応溶液に、ベンジルアルコール1.30gを加え、室温で20時間攪拌した。この時の反応転化率は53であった。反応液を0°Cへと冷却し、5N塩酸10mlをゆっくり加え、有機層を分離した。得られた有機層を5食塩水、10炭酸カリウム水溶液、5食塩水で順次洗浄後、濃縮した。得られた濃縮物をエタノール8mlを用いて再結晶し、プロピオン酸ベンジル体1.22g収率30、純度98.8を得た。"