"200-1000U/mL[200-1000IUヒトインスリンと等モル]のインスリングラルギンを含むが、ただし製剤のインスリングラルギンの濃度は684U/mLではない水性医薬製剤。200U/mL~650U/mLのインスリングラルギンを含む、請求項1に記載の水性製剤。700U/mL~1000U/mLのインスリングラルギンを含む、請求項1に記載の水性製剤。270-330U/mLのインスリングラルギン[270-330IUヒトインスリンと等モル]を含む、請求項2に記載の水性製剤。300U/mLのインスリングラルギン[300IUヒトインスリンと等モル]を含む、請求項4に記載の水性製剤。エキセンジン-4のアナログを含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。エキセンジン-4のアナログが、リキシセナチドlixisentatide、エクセナチドおよびリラグルチドを含む群より選択される、請求項6に記載の水性製剤。インスリングラルギン1Uあたり0.1μg~10μgのリキシセナチドを含む、請求項7に記載の水性製剤。インスリングラルギン1Uあたり0.2μg~1μgのリキシセナチドを含む、請求項8に記載の水性製剤。インスリングラルギン1Uあたり0.25μg~0.7μgのリキシセナチドを含む、請求項9に記載の水性製剤。亜鉛、m-クレゾール、グリセリン、ポリソルベート20およびナトリウムを含む群より選択される1種またはそれ以上の賦形剤を含む請求項1~10のいずれか1項に記載の水性製剤。90μg/mLの亜鉛、2.7mg/mlのm-クレゾールおよび20mg/mlのグリセリン85を含む、請求項11に記載の水性製剤。90μg/mLの亜鉛、2.7mg/mlのm-クレゾール、20μg/mLのポリソルベート20および20mg/mlのグリセリン85を含む、請求項11に記載の水性製剤。pHが3.4~4.6である、請求項1~13のいずれか1項に記載の水性製剤。pHが4である、請求項14に記載の水性製剤。pHが4.5である、請求項14に記載の水性製剤。患者のI型およびII型糖尿病を治療する方法であって、300U/mLの濃度のインスリングラルギンを含む水性医薬組成物を該患者に投与することを含む、上記方法。請求項17に記載の方法であって、医薬組成物が、亜鉛、m-クレゾール、グリセリン、ポリソルベート20およびナトリウムからなる群より選択される賦形剤をさらに含む、上記方法。請求項17に記載の方法であって、医薬組成物が、インスリングラルギン1Uあたり0.1μg~10μgのリキシセナチドをさらに含む、上記方法。患者のI型およびII型糖尿病の治療において、長時間作用型インスリン曝露の持続時間を延長する方法であって、300U/mLの濃度のインスリングラルギンを含む水性医薬組成物を該患者に投与することを含む、上記方法。請求項20に記載の方法であって、医薬組成物が、亜鉛、m-クレゾール、グリセリン、ポリソルベート20およびナトリウムからなる群より選択される賦形剤をさらに含む、上記方法。請求項20に記載の方法であって、医薬組成物が、インスリングラルギン1Uあたり0.1μg~10μgのリキシセナチドをさらに含む、上記方法。長時間作用型インスリンによる患者のI型およびII型糖尿病の治療において、低血糖の発生を減少させる方法であって、300U/mLの濃度のインスリングラルギンを含む水性医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法。請求項23に記載の方法であって、医薬組成物が、亜鉛、m-クレゾール、グリセリン、ポリソルベート20およびナトリウムからなる群より選択される賦形剤をさらに含む、上記方法。請求項23に記載の方法であって、医薬組成物が、インスリングラルギン1Uあたり0.1μg~10μgのリキシセナチドをさらに含む、上記方法。患者のI型およびII型糖尿病の治療において、ピークレス長時間作用型基礎インスリンを与える方法であって、300U/mLの濃度のインスリングラルギンを含む水性医薬組成物を該患者に投与することを含む、上記方法。請求項26に記載の方法であって、医薬組成物が、亜鉛、m-クレゾール、グリセリン、ポリソルベート20およびナトリウムからなる群より選択される賦形剤をさらに含む、上記方法。請求項23に記載の方法であって、医薬組成物が、インスリングラルギン1Uあたり0.1μg~10μgのリキシセナチドをさらに含む、上記方法。I型糖尿病およびII型糖尿病の治療における、請求項1~28のいずれか1項に記載の水性製剤の使用。試験Tの治験薬であるインスリングラルギンU300の曝露および活性を、認可されている参照R製品であるランタスU100の曝露および活性と等価なものについて、正常血糖クランプにて非肥満体の健常な被験者で試験した。インスリングラルギンの作用の長期的な持続時間を評価するための、皮下投与30時間後を選択した。皮下投与後のインスリングラルギン濃度のタイムプロファイルより曝露を評価し、活性はインスリン1単位当たりのグルコース利用として同時に評価した。反復デザインreplicatedesignにより、限定数の患者で、FDAガイドラインGuidanceforIndustry、StatisticalApproachestoEstablishingBioequivalenceに推奨されているような生物学的同等性および変動性variabilityを評価することができた。それぞれの臨床試験により、曝露および活性の等価を確立することが期待された。0.4U/kgの用量を本試験のために選択した;この量は、患者における平均基礎インスリン用量に対応している。非肥満体の健常な被験者において、この用量は、正常血糖クランプの設定で測ることのできる血清インスリン濃度のかなりの上昇、持続的なグルコース低下効果をもたらす。ガイドラインで支持される反復デザインは、無作為化プランによって割り当てられる予め定義された4通りのクロスオーバーシーケンスRTTRまたはTRRTで、いずれかのIPR:ランタス登録商標U100、T:インスリングラルギンU300の2つの反復単回投与を必要とする。これは、4つの期間P1~4において実行された。結果として、各被験者は、2つの向かい合う臍周囲領域を交互に0.4U/kgのランタス登録商標U100RおよびインスリングラルギンU300Tの2つの反復単回皮下投与を受けた。4~18日間の休薬期間は各投薬日から分離される。休薬期間の長さは、参加者と治験責任医師の両方が彼らのニーズに合わせ個々に変える。経験により、4日間というのは参加者に1週間あたりのクランプを1度にできる回復のための最小期間を構成し、一方18日間というのは、クランプ期間の間に、被験者が試験に関係のない義務を自由に果たすことを可能にする3週間の休止期間を再び与える。正常血糖クランプ来院の前に、SCRスクリーニング来院において被験者は適格性についてスクリーニングされ、EOS試験終了時来院において被験者は正常な健康状態を保障するための最終試験に参加する。スクリーニングおよびP1は21日間より長く離してはならないが、EOS来院は次に続く週であるP4のD1と同じ週日すなわち、さらなる4日後より前、かつP4のD2後の2週間よりも後すなわち、さらなる14日後にはしなかった。これは、計4回の反復投与を伴う単回投与試験である。IPの効果は約24時間続き、このことが、被験者が2日間施設に拘束される理由である。被験者は治療に4度曝露された。本試験の主要な目的は、正常血糖クランプ技術を用いて、バイオアベイラビリティ曝露および生物有効性活性におけるランタス登録商標U100市販製剤およびインスリングラルギンU300の平均生物学的同等性ABEを評価することであった。本試験の二次的な目的は、インスリングラルギンU300の安全性および忍容性を評価することであった。上述のように、U100とU300両方のインスリングラルギン製剤は、同じインスリン曝露およびインスリン効果を提供すると予測された。しかしながら驚いたことにインスリン曝露および効果は同じではないことが示された。インスリングラルギンU100およびインスリングラルギンU300はバイオアベイラビリティ曝露および生物有効性活性において等価ではない。インスリングラルギンU300投与後の曝露および活性は同量0.4U/kgのインスリングラルギンU100の投与後の曝露および活性と比較した場合約40低かった。しかし、インスリングラルギンU300は、インスリングラルギンU100よりも、基礎インスリンに望ましいよりフラットなPK曝露およびPD活性プロファイルを示した。健常な被験者に対する同じ皮下投与後の、インスリングラルギンU100製剤とインスリングラルギンU300製剤との間の曝露および活性におけるこれらの驚くべきかつ予測できない差異は、以下の図に効果的に示されている。注目すべきは、同時に血中グルコースが一定になったということである。インスリングラルギンの血中グルコースの低下効果は、健常な正常血糖のビーグル犬においてさらに評価された。インスリングラルギン濃度の増加に伴い、作用の平均時間はそれぞれ6.8hU100から7.69hU300まで増加した。イヌにおいて、100から300U/mLまでグラルギン濃度を増加することによって、血中グルコース低下の時間作用プロファイルは、よりフラットかつ延長された活性に向けて変化した。イヌにおける現在のデータはヒトにもあてはまり、インスリングラルギンのより高い薬物濃度がプロファイルおよび作用のより長い持続時間に積極的に関与することを示している。さらに、100U/mL、300U/mL、500U/mL、700U/mLおよび1000U/mLの濃度を有するインスリングラルギン製剤の沈殿物を顕微鏡で調べた。これらの研究により、濃度の増加に伴って明らかにより大きい粒子がもたらされるという沈殿物特性の違いが明らかとなった。さらに、溶解特性に関しては、より高い濃度のインスリングラルギン製剤の影響がインビトロ試験系を用いることによって調査される。それを行うために、沈殿の研究が、インビボ条件を模擬するpH7.4のリン酸緩衝液を用いて実施される。沈殿したインスリンの上清は、インスリングラルギン含有量を測定するためにHPLC技術を用いて試験される。WO2008/013938A2は、684U/mLの濃度でインスリングラルギンを含有する水性医薬製剤を開示している。本発明はインスリングラルギンU300製剤に限定されず、本明細書中で詳述しているような他のより高い濃度のインスリングラルギン製剤を用いても有効であるが、本明細書中に記載される臨床試験は、インスリングラルギンU300製剤を用いて実施した。1mLのインスリングラルギンU300製剤は、10.913mgの21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Argヒトインスリン[300IUのヒトインスリンと等モル]、90μgの亜鉛、2.7mgのm-クレゾール、20mgのグリセリン85、HClおよびNaOHを含有しpH4.0;比重は1.006g/mLである。しかしながら、賦形剤の種類およびそれらの濃度に関しては変更が可能である。この医薬製剤は、200-1000U/mLのインスリングラルギン[200-1000IUヒトインスリンと等モル]この中で、当該製剤の濃度は684U/mLではない、好ましくは250-500U/mLのインスリングラルギン[250-500IUヒトインスリンと等モル]、より好ましくは270-330U/mLのインスリングラルギン[270-330IUヒトインスリンと等モル]、およびさらにより好ましくは300U/mLのインスリングラルギン[300IUヒトインスリンと等モル]を含有する。界面活性剤、例えば、とりわけ非イオン性界面活性剤を医薬製剤に加えることができる。特に、調剤用に市販されている界面活性剤が好ましく、例えば以下のようなものである:グリセリン、ソルビトールなどのような高アルコールの部分エステルおよびエーテルならびに脂肪酸エステルおよびエーテルSpan登録商標、Tween登録商標、特にTween登録商標20およびTween登録商標80、Myrj登録商標、Brij登録商標、Cremophor登録商標またはポロキサマー。これらの界面活性剤は、5-200μg/ml、好ましくは5-120μg/ml、そして特に好ましくは20-75μg/mlの濃度で医薬組成物中に存在している。この製剤は、防腐剤例えば、フェノール、m-クレゾール、p-クレゾール、パラベン、等張化剤isotonicagent例えば、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロース、トレハロース、塩化ナトリウム、グリセリン、緩衝物質、塩、酸およびアルカリをさらに含んでよく、さらなる賦形剤も含んでよい。これらの物質は各場合に個々にかまたは混合物として存在し得る。グリセリン、デキストロース、ラクトース、ソルビトールおよびマンニトールは、100-250mMの濃度で、NaClは150mMまでの濃度で医薬製剤中に存在し得る。緩衝物質例えば、リン酸エステル、酢酸エステル、クエン酸エステル、アルギニン、グリシルグリシンまたはTRISすなわち2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール緩衝液および対応する塩は、5-250mM、好ましくは10-100mMの濃度で存在し得る。さらに賦形剤はとりわけ塩類またはアルギニンであり得る。この製剤の亜鉛含有量は、0-1000μg/mL、好ましくは20-400μg/mLの亜鉛、最も好ましくは90μg/mLの存在量によって到達する濃度範囲である。この亜鉛は塩化亜鉛の形態で存在していてもよいが、その塩は塩化亜鉛に限定されない。この医薬製剤において、グリセリンおよび/もしくはマンニトールは、100-250mmol/Lの濃度で存在し得、ならびに/またはNaClは、150mmol/Lまでの濃度で存在し得る。この医薬製剤において、緩衝物質は、5-250mmol/Lの濃度で存在し得る。本発明のさらなる目的は、例えばインスリンの放出を遅らせる塩のようなさらなる添加剤を含む医薬品インスリン製剤である。このような遅延放出インスリンと上記の製剤との混合物は、本発明に含まれる。本発明のさらなる目的は、このような医薬製剤の製造方法である。これらの製剤を製造するために、これらの成分を水に溶解し、HClおよび/またはNaOHを用いてpHを調製する。同様に、本発明のさらなる目的は、糖尿病の治療のためのこのような製剤の使用である。本発明のさらなる目的は、インスリン、インスリンアナログもしくはインスリン誘導体またはこれらの製剤の製造工程の間の、安定剤としての界面活性剤の使用または添加である。本発明はさらに、グルカゴン様ペプチド-1GLP1またはそのアナログもしくは誘導体、あるいはエキセンジン-3もしくは-4またはそのアナログもしくは誘導体、好ましくはエキセンジン-4をもさらに含む、上記の製剤に関する。本発明はさらに、エキセンジン-4のアナログが以下からなる群より選択される、上記の製剤に関する:H-desPro36-エキセンジン-4-Lys6-NH2、H-desPro3637-エキセンジン-4-Lys4-NH2およびH-desPro3637-エキセンジン-4-Lys5-NH2、またはこれらの薬理学的に許容される塩。本発明はさらに、エキセンジン-4のアナログが以下からなる群より選択される、上記の製剤に関する:desPro36Asp28]エキセンジン-41-39、desPro36[IsoAsp28]エキセンジン-41-39、desPro36[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39、desPro36[MetO14,IsoAsp28]エキセンジン-41-39、desPro36[TrpO225,Asp28]エキセンジン-21-39、desPro36[TrpO225,IsoAsp28]エキセンジン-21-39、desPro36[MetO14TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39およびdesPro36[MetO14TrpO225,IsoAsp28]エキセンジン-41-39、またはこれらの薬理学的に許容される塩。本発明はさらに、ペプチド-Lys6-NH2がエキセンジン-4のアナログのC末端に結合している、前出の段落で記載されたような製剤に関する。本発明はさらに、エキセンジン-4のアナログが以下からなる群より選択される、上記の製剤に関する:H-Lys6-desPro36[Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2desAsp28Pro36,Pro37,Pro38エキセンジン-41-39-NH2、H-Lys6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、H-Asn-Glu5desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Lys6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Asn-Glu5-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Lys6-desPro36[TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[TrpO225]エキセンジン-41-39-NH2、H-Lys6-desPro36,Pro37,Pro38[TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、H-Asn-Glu5-desPro36,Pro37,Pro38[TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、desPro36,Pro37,Pro38[TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Lys6-desPro36,Pro37,Pro38[TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Asn-Glu5-desPro36,Pro37,Pro38[TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Lys6-desPro36[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、desMetO14Asp28Pro36,Pro37,Pro38エキセンジン-41-39-NH2、H-Lys6-desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、H-Asn-Glu5-desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Lys6-desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Asn-Glu5desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Lys6-desPro36[MetO14、TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[MetO14、TrpO225]エキセンジン-41-39-NH2、H-Lys6-desPro36Pro37,Pro38[MetO14、TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、H-Asn-Glu5-desPro36,Pro37,Pro38[MetO14,Asp28]エキセンジン-41-39-NH2、desPro36,Pro37,Pro38[MetO14、TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Lys6-desPro36Pro37,Pro38[MetO14、TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、H-Asn-Glu5-desPro36,Pro37,Pro38[MetO14、TrpO225,Asp28]エキセンジン-41-39-Lys6-NH2、またはその薬理学的に許容される塩。本発明はさらに、Arg34、Lys26Nεγ-グルタミルNα-ヘキサデカノイルGLP-17-37[リラグルチド]またはその薬理学的に許容される塩をさらに含む、上記の製剤に関する。一実施態様において、本発明は200-1000U/mL[200-1000IUヒトインスリンと等モル]、好ましくは200U/mL~650U/mL、さらに好ましくは700U/mL~1000U/mL、より好ましくは270-330U/mLの範囲で、そして最も好ましくは300U/mLの濃度でインスリングラルギンを含む水性医薬製剤に関するが、ただし該製剤のインスリングラルギンの濃度は、684U/mLではない。さらに、その製剤は、エキセンジン-4のアナログ、例えば、リキシセナチドlixisentatide、エクセナチドおよびリラグルチドをも含み得る。これらのエキセンジン-4アナログは、インスリングラルギン1Uあたり0.1μg~10μg、好ましくはインスリングラルギン1Uあたり0.2~1μg、およびより好ましくはインスリングラルギン1Uあたり0.25μg~0.7μgの範囲でその製剤中に存在する。リキシセナチドが好ましい。さらに、その水性医薬製剤は、亜鉛、m-クレゾール、グリセリン、ポリソルベート20およびナトリウムからなる群より選択される1種またはそれ以上の賦形剤を含み得る。具体的には、その水性医薬製剤は、90μg/mLの亜鉛、2.7mg/mlのm-クレゾールおよび20mg/mlのグリセリン85を含み得る。場合により、その水性医薬製剤は、20μg/mLのポリソルベート20を含み得る。その水性医薬製剤のpHは、μμ3.4~4.6の間、好ましくは4または4.5である。本発明は、I型およびII型糖尿病を治療する方法に関し、該患者に本発明の水性医薬組成物を投与することを含む。開示された種々の濃度範囲で好ましいのは300U/mLの濃度であり、好ましいインスリンアナログはインスリングラルギンである。さらにその水性医薬製剤は亜鉛、m-クレゾール、グリセリン、ポリソルベート20およびナトリウムならびにそれらの混合物をも、本発明の水性医薬製剤に関して本明細書中で開示した範囲で含むことができる。好ましい実施態様において、その水性医薬製剤はインスリングラルギン1Uあたり0.1μg~10μgのリキシセナチドも含む。このインスリンは、1日1度投与されるのが好ましいが、必要に応じて1日に2度投与することも可能である。投薬の必要性は、正常または許容可能な血中グルコース濃度の達成によって決定される個々の患者の必要性による。本発明はまた、該患者に本発明の水性医薬製剤を投与することを含む、I型およびII型糖尿病患者の治療においてインスリングラルギンの曝露の持続時間を延長する方法に関する。開示された種々の濃度範囲の中で好ましいのは、300U/mLの濃度である。さらにその水性医薬製剤は亜鉛、m-クレゾール、グリセリン、ポリソルベート20およびナトリウムならびにそれらの混合物をも、本発明の水性医薬製剤に関して本明細書中で開示した範囲で含むことができる。好ましい実施態様において、その水性医薬製剤はインスリングラルギン1Uあたり0.1μg~10μgのリキシセナチドも含む。本発明はまた、インスリングラルギンを用いて、I型およびII型糖尿病患者の治療において低血糖の発生を低減する方法にも関し、該患者に本発明の水性医薬製剤を投与することを含む。開示された種々の濃度範囲の中で好ましいのは、300U/mLの濃度である。さらにその水性医薬製剤は亜鉛、m-クレゾール、グリセリン、ポリソルベート20およびナトリウムならびにそれらの混合物をも、本発明の水性医薬製剤に関して本明細書中で開示した範囲で含むことができる。好ましい実施態様において、その水性医薬製剤はインスリングラルギン1Uあたり0.1μg~10μgのリキシセナチドも含む。本発明はまた、I型およびII型糖尿病患者の治療において、インスリングラルギンによってピークのない長時間作用型基礎インスリンを提供する方法に関し、該患者に本発明の水性医薬製剤を投与することを含む。開示された種々の濃度範囲の中で好ましいのは、300U/mLの濃度である。さらにその水性医薬製剤は亜鉛、m-クレゾール、グリセリン、ポリソルベート20およびナトリウムならびにそれらの混合物をも、本発明の水性医薬製剤に関して本明細書中で開示した範囲で含むことができる。好ましい実施態様において、その水性医薬製剤はインスリングラルギン1Uあたり0.1μg~10μgのリキシセナチドも含む。I型糖尿病およびII型糖尿病の治療における前出の項目のいずれかに従う水性製剤の使用。本願を、いくつかの実施例を用いて以下に説明するが、これらの例は決して限定することを目的としていない。実施例1:プロトコルの記載本試験は、6度の来院での健常な被験者における単一施設、無作為化、対照群ありcontrolled、単盲検、4期、2治療、2-シーケンスクロスオーバー試験であった:来院1:スクリーニングSCR来院2~5、期間Period:P1-4:治療、正常血糖クランプ期間来院6:試験終了時EOS被験者に、0.4U/kgのインスリングラルギンU100の単回皮下用量を投与、および代替的にはインスリングラルギンU300を、2点の向かい合う臍周囲領域左、右、左、右の部位に異なる4日で注射した。この治験薬を治療RとTを2シーケンスで反復RTTRまたはTRRTして、P1~P4期に投与した。4~18日間の休薬期間により各投薬日を離した。R:0.4U/kg-体重のインスリングラルギンU100市販の製剤;基準薬T:0.4U/kg-体重のインスリングラルギンU300試験薬P1は、SCR後多くとも3~21日に行わねばならない。EOS来院は、P4後の4~14日になされなければならない。P1~P4の期間中、人工膵Biostatorを被験者に連結して、血中グルコースの測定とグルコース注入率の調整を行った。血中グルコース濃度およびグルコース注入率GIRを、当該治験薬の皮下注射前の90分間ベースライン期間、および治験薬投与後の30時間にわたってモニタリングした。治験薬投与の60分、30分および5分前に測定された3つの空腹時血中グルコース値の平均値として決定された個々の空腹時血中グルコース濃度を5下回る血中グルコース濃度を維持するために、20のグルコース液剤の注入を開始した。GIRのプロファイルが得られた。血液サンプルを、正常血糖クランプ期間中に所定の回数採取し、血清インスリングラルギン濃度を決定した。グルコースクランプ期間中、被験者は水道水を除いて絶食状態とした。個体の本試験の所要期間は、SCRからEOS来院の間が最大13週間までの見込みであった。このプロトコルを、検討および書面による承認のために、個々の倫理委員会および/または治験審査委員会に提出した。このプロトコルは、18thWorldHealthCongressヘルシンキ、1964の勧告および全ての準拠する改正事項を満たしている。このプロトコルはまた、本試験が行なわれたドイツの法律、条例、ならびに全ての準拠するガイドラインをも満たしていた。全ての試験関連手順を行なう前に、インフームドコンセントを得た。実施例2:被験者の選択20名の試験完了者を確保するために、24人の健常な被験者に対して治療するように計画した。以下の基準の全てを満たしている被験者が、本試験への登録を考慮された:デモグラフィー18歳~50歳の年齢のいずれかの性別である被験者:体重は50kg~110kgであり、ボディマス指数BMIは18~28kg/m2である;健康状態以下の包括的な臨床評価詳細な病歴および完全な身体検査により健常であると証明されていること;少なくとも3ヶ月間、喫煙していないこと;12誘導心電図、およびバイタルサイン、但し、治験責任医師が、異常を臨床上無関係であると判断した場合を除く;背臥位で5分休止後の正常バイタルサイン:95mMHg≦収縮期血圧≦140mMHg;45mMHg≦拡張期血圧≦90mMHg;40bpm≦心拍数≦100bpm;正常な12誘導ECG;120ms<PR<220ms、QRS<120ms、QTc≦430ms女性の場合:QTc≦450ms;健常な被験者の各臨床検査項目は正常範囲内にあること、但し、治験責任医師が異常を臨床的に無関係であると判断する場合を除く;しかしながら、血清レアチニンおよび肝酵素AST、ALTは、臨床検査ノルムの上限を厳密に下回らなければならない;空腹時血清グルコース≦100mg/dLおよびグルコシル化ヘモグロビンHbA1c≦6.1として定義される正常代謝コントロールを有すること;被験者は、本試験に参加する前に、少なくとも4週間、日常的に用いている処方薬治療を中止せねばならない;女性の被験者についての義務妊娠する可能性があり閉経前および外科手術による不妊処理を行っていないかまたは閉経後2年未満として定義される、性的に活発である女性被験者は、適切な避妊をおこなわなければならない。適切な避妊とは、インプラント、経口避妊薬またはホルモン剤と組み合わせた注射剤、IUD子宮内避妊器具のような高度に効果的な避妊法パールインデックス<1として定義される。本臨床試験の目的のための閉経後とは2年以上の無月経または外科的に不妊であることを含む;女性被験者は、前試験スクリーニングの間、および最初のクランプ前に、尿β-ヒト絨毛性ゴナドトロピンbeta-HCG妊娠テストが陰性でなければならない。規則Regulations本試験に関する全ての手順の前に書面によるインフォームドコンセントを行う;健康保険制度でカバーされており、そして/または生物医学研究に関して施行された国内法令の勧告を遵守している;いかなる行政または法的な監督下にはない。以下の項目のいずれかにあてはまる被験者は、本試験に含められていない:病歴および臨床状態臨床上関連のある心血管、肺、胃腸、肝臓、腎臓、代謝、血液、神経、精神、全身性、眼または感染の疾患のいずれかの病歴または存在;いずれかの急性感染性疾患または急性疾患の兆候;薬物アレルギーの存在もしくは病歴、または医師によりアレルギー性疾患と診断され治療を受けた;キサンチン塩基を含む飲料の過剰摂取>4カップまたはグラス/日;以下からの禁忌正常範囲に従う-値が正常範囲外である場合は、治験責任医師がこの異常値が臨床的に無関係と理解した場合、その被験者は含まれ得る:-病歴/手術歴および身体検査-臨床検査血液、臨床化学およびディップスティックによる検尿-標準的な12誘導心電図-血圧および心拍数試験への参加前4週中の所定の薬物で継続中の治療または所定の薬物で定期的な治療本試験の目的を妨げ得る、試験前3ヶ月中の臨床的に有意な疾患の徴候、または試験前4週中のいずれかの主要な内科的疾患の兆候治験責任医師の意見に従う薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨げることが知られている疾患の存在もしくは続発症または他の病態薬物またはアルコールの乱用歴類似した化学構造を持つ治験薬または薬物に対する過敏症既往歴進行性致死的疾患本試験中に事前に計画された手術前3ヶ月中の500mLを超える献血被験者は1度より多くの本試験への登録は許可されない。一般的条件治験責任医師の判断において、本試験中、服薬遵守しそうにないか、または言語の問題もしくは精神発達遅滞のため、もしくは被験者が本試験の性質、範囲および起こりうる結果を理解できなくする精神状態に起因して協力できない被験者適用し得る規則に従って、以前の研究の排除期間内にある被験者;被験者が本プロトコルの実施に直接的に関与する治験責任医師もしくはいずれかの治験責任分担医師、研究助手、薬剤師、治験コーディネーター、または他のそのスタッフである;SCR前の以前の30日以内の治験薬の受領生物学的状態以下のテストのいずれかに陽性反応である:HBs抗原、抗HCV抗体、抗HIV1抗体、抗HIV2抗体;SCRで尿の薬物スクリーニングでの陽性結果アンフェタミン/メトアンフェタミン類、バルビツレート類、ベンゾジアゼピン類、カンナビノイド類、コカイン、オピエート類;アルコール呼気テスト陽性実施例3:治療試験治療の詳細ランタス登録商標/インスリングラルギン製剤の用量の算出各被験者に投与するインスリングラルギンの量0.4U/kgを算出するために、体重kgは少数点以下1桁で測定し、以下の実施例に示すように算出したインスリンの量は切り上げるかまたは切り捨てして丸めている:75.3kgの体重の被験者に30Uのインスリンを投与した75.3×0.4=30.12切り捨てして30とする;74.4kgの体重の被験者に30Uのインスリンを投与した74.4×0.4=29.76切り上げして30とする。期間1の日1に記録した体重を、期間1の体重から2kgより多く体重が変化しない限り、期間2、3および4についても治験薬用量の算出に用いた。ユニット中の量は、インスリングラルギンU100とインスリングラルギンU300の両方とも同じであった。この比重は、両方の薬品について同じである。しかし、インスリングラルギンU100と比較して、インスリングラルギンU300はインスリングラルギンの濃度が3倍高いことを考慮して、インスリングラルギンU300については注射すべき容量従って重量を1/3とした。個々の用量を投与する注射器を秤量して調製した。正味質量は、治験責任医師のソース文書sourcedocumentationにのみ記録した。注入剤の用量の算出および調製グルコース液剤:個々の被験者の血中グルコースを決定した目標レベルに維持するために、20グルコース液剤を人工膵Biostatorを用いて注入した。第2の注入ポンプ人工膵Biostatorの一部は、0.9塩化ナトリウム溶液を送達して、ラインの開存linepatentを維持した。必要な20グルコース液剤の量が人工膵Biostatorの注入容量を超える場合、第2のグルコース注入ポンプを係合した。ヘパリン:100mLの0.9塩化ナトリウム溶液中の10000IUヘパリンを、二腔カテーテルに約2mL/hの速度で注入し、人工膵Biostatorによる血中グルコースの測定のためのその開存を維持した。盲検法blindingmethodsの説明:本試験は、単盲検singleblindeである。容量の異なる注射は、投薬の盲検を不可能にする。注射は、権限のある医師であるか、さもなければ本試験に関与していない医師によってなされた。治験責任医師は無作為化コードにアクセスした。治療群への被験者の割り当て法手順を臨床試験プロトコルで定めた後、本治験薬を本試験に含めた被験者にのみに投与した。P1~P4で注射すべき2つのランタス登録商標製剤の治療シーケンスのために無作為化スケジュールを、乱数表とリンクさせ、性別により階層化して作製した。期間1の日1の朝、被験者がプロトコルに定められている基準を満たしていることを治験責任医師が確認すると直ぐに、適格な被験者をその施設により無作為化した。その後その乱数を、P1前に被験者の適格性が確認された順に被験者番号に割り当てた。SCR後の性別階層認定のために、第一の被験者に適切な性別階層に対する第一の乱数を付与した。階層内に認定される次の被験者には、その階層内の次の乱数を付与した。その乱数は、被験者に治療キットを割り当てるための治療キット番号として用いた。各被験者は、割り当てられた治療キット番号を持つ治験薬を投与された。この治療キットには、IP付き一般情報、治療キット番号、期間番号、コンテナボックス上に被験者番号を書くためのフィールド、および地方条例によって要求される追加記載が含まれている。試験を永続的に中止した被験者は、既に与えられている場合、被験者番号および無作為化番号を保持しておいた。包装およびラベリング本治験薬は、無作為化プランに従って、サノフィ-アベンティスドイチュランドGmbH、フランクフルトアムマインドイツにより包装された。本治験薬を含むカートリッジおよびそれらをパックしたカートンは、試験番号、無作為化番号、バッチ番号、貯蔵条件、治験依頼者およびP番号でラベルされた。治験薬の供給は、一度の出荷のものを受けた。全てのコンテナは、同一形式のラベルが付されていた。さらに、注射器用のラベル1セットが供給された。治験薬と予備薬剤は、異なる冷蔵庫に保管した。治験薬投与の前に、薬剤師または薬剤師に指示された人が適切な治験薬を入れた注射器を調製し、その注射器に、この治験薬のコンテナに従う、被験者番号、無作為化番号および適切な期間をラベル付した。このラベル付の内容は、地方条例の仕様および要件に従って行った。貯蔵条件本治験薬を2°C~8°Cの温度で光から保護して保管した。本試験薬は、凍結しないようにした。調製中は、その薬剤を光から保護する必要はなかった。予備サンプルランタス登録商標U100を300カートリッジ、およびインスリングラルギンU300を300カートリッジを、この試験施設レベルで同じ条件で保管確保した。実施例4:治験製品の評価活性または薬力学インスリングラルギンによるインスリン受容体の刺激は、作用様式である。それに引き続く末梢グルコース取り込みおよび内因性グルコー産生の抑制は、血中グルコース濃度の減少がもたらす糖動的効果を含む。結果としてもたらされたグルコース利用は、血中グルコース濃度を一定に維持するために必要とされるグルコースのゲージgaugeによって最もよく特徴づけられる。この正常血糖クランプ技術は、インスリングラルギンの注射後、ベースラインレベルより5低く血中グルコース濃度を維持するのに必要なグルコースの量を評価するために用いられている。臨床評価方法オンラインでのグルコース測定を、グルコースオキシダーゼ法を用いて人工膵BiostatorLifeSciencesinstruments、Elkhart、IN、USAにより行った。オフサイトの血中グルコースもまた、グルコースオキシダーゼ法を用いてSuperGLグルコース分析装置により測定した。薬力学変数/エンドポイント皮下注射されたインスリンの単位用量あたりの利用されたグルコース量が、糖動的効果の尺度measureである。連続的に記録されたグルコース注入率GIRは、注射したインスリンの経時作用プロファイルを反映している。主要変数/エンドポイント主要薬力学変数は、24時間以内のグルコース注入率時間曲線下面積[GIR-AUC024hmgkg1]である。副次変数/エンドポイント副次薬力学変数は、50GIR-AUC024hまでの時間[T50-GIR-AUCh]である。薬物動態学サンプリング時間血清インスリングラルギンおよびC-ペプチドの濃度の評価用に血液サンプルを治験薬の皮下注射の1時間前、30分前および直前に採取し、その後は、注射の30分後、1時間後、2時間後、その後は最大で24時間までの2時間おきに、そして30時間後に採取した。インスリングラルギンサンプルの番号を、P00、P01、P02、P03、P04などと付け、C-ペプチドサンプルの番号をC00、C01、C02、C03、C04、などと付けた試験のフローチャートも参照のこと。薬物動態学サンプリング数最低18のサンプルをクランプ来院P1~P4ごとに採取した。1被験者あたり総計72サンプルを採取した。PK取り扱い手順サンプル採取の正確な時間は、CRFで必ず記録する。薬物動態学サンプルインスリングラルギン、C-ペプチドの保管および配送については、特別な手順を用いた。生物学的分析法生物学的分析を、医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施基準GoodLaboratoryPracticeGLPのOECD原則1997年に改定、ENV/MC/CHEM9817およびその地域に適用されるGLP規則にて認められている、このタイプの試験に適用可能なGLP条件を基に実施した。予備サンプルは利用できないので、インスリングラルギンの測定を優先する。インスリングラルギン血清インスリングラルギン濃度を、インスリングラルギン用に校正したヒトインスリン用のラジオイムノアッセイRIAインスリンRIAキット、ADALTIS、イタリアを用いて測定した。キットREF10624。このアッセイでの定量下限LLOQは、4.92μU/mLであった。C-ペプチド血清C-ペプチド濃度をC-ペプチド用のラジオイムノアッセイRIAC-ペプチドRIAキット、ADALTIS、イタリアを用いて測定した。キットREFC-ペプチド10282。定量下限LLOQは、0.090nmol/Lであった。生物学的分析法の要約被検体インスリン、C-ペプチドマトリックス血清分析技術RIA定量下限インスリン4.92μU/mL;C-ペプチド0.090nmol/Lアッセイ容量インスリン100μL;C-ペプチド100μL方法参照AdaltisS.p.A.イタリア;キットREF10624インスリン方法No.435VAL02およびキットREFC-ペプチド10282方法No.DMPK/FRA/2003-0002薬物動態学変数/エンドポイントインスリングラルギン濃度の経時曲線が、皮下注射したIPの全身インスリン曝露の尺度measureであった。主要変数/エンドポイント主要薬物動態学変数は、血清インスリングラルギン濃度の時間曲線下面積[INS-AUC024hμUhmL1]であった。副次変数/エンドポイント副次薬物動態学変数は、50INS-AUC024hまでの時間[T50-INS-AUCh]であった。サンプリングした血液容量本試験の盲検を保護するための測定本試験は単盲検試験である。生物学的分析測定は、臨床試験が完了した後に行なった。治療コードは、予測できない全ての重篤な有害事象SAEを報告するために知られており、治験責任医師および/または治験依頼者のいずれかの判断に従ってIPの使用と合理的に関連付けられている。実施例5:試験手順来院スケジュールスクリーニング手順各被験候補者の診療録を試験の開始前にチェックし、参加への適格性を決定した。被験者は、SCRでのスクリーニング試験前に10時間絶食水を除くした。以下の項目/検査を評価した:年齢、および人種身体検査心血管系、胸部および肺、甲状腺、腹部、神経系、皮膚および粘膜、ならびに筋骨格系を含む関連する病歴および手術歴本試験に関連する所見のみを記録すべきである人体計測:身長および体重、BMI[体重kg身長m2]の計算血圧および心拍数背臥位で5分後、および立位で3分後深部体温鼓膜標準12誘導ECG血液学的状態、臨床化学、および検尿ディップスティック凝固状態INR、aPPT尿の薬物スクリーニングアルコールスクリーニング呼気検知器空腹時血中グルコース≦100mg.dL1およびグリコシル化ヘモグロビンHbA1c≦6.1として定義される正常な代謝コントロールB型/C型肝炎およびHIV試験被験者がスクリーニングできない場合、スクリーニング試験の臨床結果を含むSCRで得られた全てのデータをその被験者の診断録に記載した。来院のタイプによる記述期間各試験期間P1~P4は日1および日2の2日間である。日1は、正常血糖クランプと治験薬の投与の開始日であった。日2は、治験薬の投与後30時間にわたる正常血糖クランプの終了の日であった。試験期間P1~P4の間には、4~18日の休薬期間を設けた。各治験薬投与前2日間は、激しい運動例えば、マウンテンバイク、重労働の庭作業などをさせなかった。アルコール飲料、グレープフルーツジュース、およびキサンチン誘導体を含む刺激性飲料お茶、チョコレート、コーヒー、コカコーラ商標のような飲料などおよびグレープフルーツの摂取は、正常血糖クランプの24時間前から完了まで許可しなかった。被験者は各試験期間P1~P4の日1の10時間前から絶食水を除くし、正常血糖クランプの終了まで絶食水を除くを続けた。被験者は、各クランプの来院につき約32時間クリニックに滞在せねばならなかった。期間1の日1の朝、276001001で始まる9桁の被験者番号を被験者に割り当てた。SCRに入る資格を与えられた次の被験者には、被験者番号276001002を付与した。最初の被験者には無作為化番号101を与えた。資格を与えられた次の被験者には無作為化番号102を与えた。被験者に、彼らの体調に臨床的に有意な変化がなく、その前の期間からのプロトコル中で定められたような一般事項および食事制限を遵守することを確実にするよう依頼した。試験規則に違反した被験者は、本試験への参加から除外した。違反の種類により、被験者はその特定の期間のみ除外されることが可能であり、試験日の計画を立て直した。どのプロトコル違反も、前もってケースバイケースに基づいて治験依頼者と議論した。最期の期間以来の被験者の健康状態のいかなる変化も被験者の診療録原本およびCRFに記録した。血圧、心拍数および深部体温鼓膜を、日1の朝、各治験薬投与日230時間後のクランプ手順の前および後に、少なくとも5分間安静にしてから背臥位で測定した。体重、アルコールスクリーニングおよびRBC、Hb、HcTP3およびP4のクランプ期間の前のみは、日1の朝、クランプを開始する前にのみ評価を行った。各期間の日1、被験者は午前6時30分にクリニックに入院した。上記の検査を通過後、被験者は3本の静脈ラインを準備された。左腕の手の甲の静脈または手首外側の静脈に逆行様式でカニューレを導入し、人工膵BiostatorLifeSciencesinstruments、Elkhart、IN、USAに連結して血中グルコースの測定のために動脈血化した静脈血を連続的に記録した。動脈血化を達成するために、左手を約55°CのホットボックスHot-Boxに入れた。第2の静脈ラインは、左腕の肘前静脈でとり、血清インスリングラルギンおよび参照血中グルコースの測定のためのサンプルを採取するために用いた。第3の静脈ラインは反対側の前腕にカニューレを導入し、人工膵Biostatorを用いて20のグルコース液剤および0.9の生理食塩水を注入した。人工膵Biostatorにより血中グルコース濃度を測定し、グルコース注入率を調節して血中グルコース濃度を治験薬投与の60分前、30分前および5分前に測定した3回の空腹時血中グルコースの値の平均値として算出した個々の空腹時血中グルコースを5下回る値に維持した。血中グルコースの測定のために追加の血液サンプル0.3mLを治験薬の投与60分前、30分前および5分前に採取し、グルコースオキシダーゼ法に基づいて、臨床基準値と照らし合わせて確認した。午前9時頃、インスリングラルギンU100市販製剤またはインスリングラルギンU300のいずれかを、臍から5cm左、右、左、右の臍周囲領域に標準化された皮下脂肪厚法skinfoldtechniqueを用いて注射した。0.30mm×8mm30Gの針を備えた0.5mL容量のU100インスリン注射器製造元:BecktonDickinsonを用いた。治験薬に彼らそれぞれの治療キット番号、被験者番号無作為化後にコンテナボックスに記載したもの、および期間番号のラベルを付した8.5章の包装およびラベリングを参照のこと。治験薬の投与後、20グルコース液剤の注入を、一旦血中グルコース濃度を個々の空腹時濃度から5下げ、そのレベルを維持する可変速度で開始した。このクランプ期間の所要時間は30時間であった。グルコース送達速度は、予め定めてあったアルゴリズムを用いて1分間隔で血中グルコースの変化に応じて人工膵Biostatorによって調整した。この人工膵Biostatorからの血中グルコース値は、クランプ全体にわたり30分間隔でグルコースオキシダーゼ法に基づいた臨床検査基準値と照らし合わせて確認した。必要に応じ、人工膵Biostatorを臨床検査基準値法の結果に従って再校正した。被験者は、クランプ期間中背臥位のままであった。血清インスリングラルギンおよびC-ペプチド濃度の測定のための血液サンプルを投薬1時間前、30分前および直前、その後治験薬投与の30分後、1時間後、2時間後、その後は最大で24時間までの2時間おきに、そして30時間後に採取した。各試験期間P1~P4の日2に、正常血糖クランプが完了した後食事を提供した。血圧、心拍数および深部体温鼓膜を記録し、血中グルコース測定用のサンプルを採取した。被験者は、治験責任医師によって安全が確認された後、クリニックから退院した。注射部位は、全クランプ期間中観察した。被験者の健康状態におけるいかなる変化も被験者の診療録原本およびCRFに記録した。血液学的な安全性SafetyHematologyP3におけるRBC、HbおよびHctを、P4での貧血に備えて、分析した。陽性であった場合、P3とP4の間隔を許される最大の18日まで延長し、P4の前に追加のRBC、HbおよびHct評価を行った。退院手順被験者は、P4後、4~14日間の間に、EOS来院のために再来院した。被験者は10時間絶食水を除くした。最終期間以降の被験者の健康状態におけるいかなる変化も被験者の診療録原本およびCRFに記録した。以下の項目/検査を評価した:身体検査心血管系、胸部および肺、甲状腺、腹部、神経系、皮膚および粘膜、ならびに筋骨格系を含む体重血圧および心拍数背臥位で5分の後深部体温鼓膜標準12誘導ECG血液学的状態、臨床化学、および検尿ディップスティックによる尿中のβ-HCGテスト女性に対してのみ被験者は、有効な安全性データの治験責任医師によるレビューが完了した後、各期間の日2に退院した。生体サンプルの採取スケジュール血液SCRスクリーニング:血液学、臨床化学、HbA1c、血清学B/C型肝炎テスト、HIV試験:約20mLの血液を採取した。P1~P4日1および日2血中グルコース人工膵Biostatorは、治験前の期間を含む全クランプ期間にわたり1分間隔で血中グルコースを自動測定する。人工膵Biostatorに必要とされる血液量は、2mLh1である。およそ252mLの血液量が、4期間に人工膵Biostatorでのグルコース測定に必要とされる。人工膵Biostatorから、血中グルコース値をチェックするための血液サンプル0.3mLを投薬の60分前、30分前、5分前および0分前、ならびに投薬後クランプの終わり30時間までは30分間隔で採取した。およそ41mLの血液量が4期間に採取された。血清インスリングラルギンおよびC-ペプチドの濃度静脈血液サンプル3.5mLを、投薬1時間前、30分前、および直前と、投薬30分後、1時間後、2時間後および24時間までは2時間ごとに、そして30時間後に採取した。およそ252mLの血液量を4期間で採取した。インスリングラルギンの測定を優先的に行った。予備サンプルは、C-ペプチド濃度の測定のためにのみ用いた。RBC、Hb、Hctクランプ期間3および4を開始する前に静脈血液を採取した。約4mLの血液を2期間に採取した。試験終了時EOS来院:血液学、臨床化学:約12mLの血液を採取した。尿中の尿中のβ-HCGテスト女性に対してのみSCR-EOSの総血液量:試験期間全体で、各被験者あたり総計約585mLの血液を採取した。尿定性的な尿の薬物スクリーニングをSCRおよびEOSに実施した。尿の薬物スクリーニングは、アンフェタミン/メトアンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、オピエートからなる。定性的な安全性検尿safetyurinalysisをSCRおよびEOSでディップスティックを用いて行った。安全性検尿は、以下の分析項目からなる:pH、タンパク質、グルコース、血液、赤血球、白血球、ビリルビン、ウロビリノーゲン、ケトン、比重、および亜硝酸塩。他の試験変数の測定スケジュール身体検査は、SCRおよびEOSにて実施した。深部体温鼓膜は、SCR、クランプ期間の前および後のP1~P4、およびEOSに記録した。血圧および心拍数は、SCRおよびEOSで、背臥位で約5分間安静にした後、および立位で3分間安静した後にも測定した。P1~P4においては、血圧および心拍数を日1の朝にクランプ手順を開始する前に少なくとも5分間背臥位で安静にした後と、各治験薬投与30時間後のクランプ手順が完了した後日2に記録した。心電図標準12誘導は、SCRおよびEOSに記録した。体重および身長は、SCRで測定した。体重は、P1~P4の日1の朝治験薬の投与前およびEOSに記録した。アルコールスクリーニングエタノール、呼気検知器は、SCRおよびEOS、ならびにP1~P4の日1の朝治験薬の投与前に行った。試験における制限事項日1の夜P1~P4から、その期間クランプ期間を通して、被験者はアルコール、茶、コーヒー、柑橘系飲料またはコーラ飲料の摂取、喫煙を控えた。柑橘系果実の摂取も試験期間を通して禁止した。被験者は、この試験の継続期間を通して、最終の管理まで、激しい身体活動をせず安定したライフスタイルを守ることを求められた。原データsourcedataの定義CRFに記録される以下に列挙した全ての評価は、以下に関する適切に署名され確認された原文書により裏付けられた:被験者の身元確認、病歴;臨床検査、バイタルサイン、体重および身長;臨床検査評価laboratoryassessments、ECG;薬物動態の時点Pharmacokinetictimepoints;来院および評価の日時;投与日時、および注射部位;AE;クランプの所要期間開始および終了時その他このCRFは、他の項目についての原文書として考慮された。実施例6:統計的考察本実施例は、本試験のための統計学的分析プランの情報を提供する。統計学的分析プランは、被験者の参加前に立案された。被験者数の決定INS-AUCが初期パラメータであり、それに従って被験者数の算出を実施した。この被験者数算出の目的のために、0.125と0.225の間で、自然対数変換したINS-AUCのいくつかの被験者内標準偏差SDwithinを考察した。平均生物学的同等性アプローチのための被験者数の算出法を、4期、2治療、2シーケンスクロスオーバーデザインのために用いた。製剤比率について、90CIが完全に[0.80-1.25]内に含まれる場合、平均生物学的同等性がそのパラメータにより結論付けられた。試験HOE901/1022を、可変性における推算値のベースとした。試験HOE901/1022の統計解析に基づいて、0.175の値が、自然対数変換したスケールにおける被験者内標準偏差SDwithinを予測することができた。以下の表は、90検出力powerで0.85と1.15の間の真比率を推算する生物学的同等性対照間隔:[0.80-1.25]を用いて修正幾何平均値の平均生物学的同等性を表すのに必要とされる被験者の数を示している対照製剤に対する試験。このデザインでは、自然対数スケールでの真のSDwithinが0.175である場合、0.9の真比率を可能にする90の能力で2つのインスリングラルギン製剤の同等性を示すためには、20名の被験体1シーケンスあたり10名が必要とされる。総計24名の無作為化された被験者が、治験中止の可能性のある場合のために計上される。被験者の説明Subjectdescription被験者の内訳関与した、無作為化された、曝露されたすなわち任意の量の治験薬投与を受けた、完了したすなわち、全ての治験期間を完了した被験者、発生した中止の主な理由に従って中止した、被験者の数を含む、被験者の説明責任の詳細な要約が、各シーケンスおよび全ての被験者について作製される。最終来院での被験者の内訳は、シーケンス群、本試験の終了時と治験薬の最終投与の日の内訳状態、最終来院の日付、中断の理由を含む一覧表で提示される。最初の治験薬投与の開始時または開始後に起こる本試験からの撤退は全て、治験総括報告書CSRの中に完全に記録される。プロトコルの逸脱データベースのロックの前に、本プロトコルのコンプライアンスが、組み入れおよび除外基準、治療コンプライアンス、禁止された治療ならびに計画された評価のタイミングおよび有効性に関して調査される。プロトコルの逸脱はデータベースのロックの前に本試験チームによって確認され、欠損データおよびIPの中断を含むデータ審査報告書DataReviewReport中に一覧にされ、大したことのない逸脱または主要な逸脱として分類される。治験責任医師によって報告されるような組み入れおよび除外基準に対する個別の逸脱は一覧表にされている。他の逸脱はCSRの本体中に一覧表にされ、および/または記載されている。解析母集団解析されるべき母集団任意の解析母集団から除外された被験者は、治療シーケンスおよび除外理由と共に列挙される。関連のある全ての情報がCSRに完全に記録される。無作為化スケジュールに従って割り当てられた治療とは異なる治療を受けた被験者の事象においては、解析は無作為化治療に従うのではなく実際に受けた治療に従って行われる。薬物動態学の母集団治験薬投与に関するいかなる主要な逸脱も伴わず、PKパラメータが有効である被験者は全て、薬物動態学母集団に含まれる。全てではなくいくつかの試験日においてPKプロファイルが不十分な被験者については、十分なプロファイルのパラメータをその解析に含んだ。薬力学の母集団治験薬投与に関するいかなる主要な逸脱も伴わず、PDパラメータが有効である被験者は全て、薬物動態学母集団に含まれる、全てではなくいくつかの試験日においてGIRプロファイルが不十分な被験者については、十分なプロファイルのパラメータをその解析に含んだ。安全性の母集団安全性の評価は、投与された治験薬の量にかかわらず、早くに中止した被験者も含めた、治験の投与を受けた被験者曝露された母集団をベースにした。人口統計学および基準値の特性被験者の人口統計学特性、病歴および診断以下のデータを収集した:性別、スクリーニング時の年齢、身長、体重、および人種。被験者ごとのボディマス指数BMIは、体重および身長のデータより算出した:BMI=体重[kg]身長[m]2人口統計学および背景特徴に関する全ての変数を個別に列挙しまとめた。病歴および診断に関する組み入れ基準からの逸脱を個別に一覧にして記載した。ベースライン薬力学パラメータベースライン血中グルコース濃度をシーケンスごとにまとめた。ベースライン安全性パラメータ安全性変数について、変数として適用可能であっても、期間内または試験内の治験薬投与前に最期に組み込まれた値をベースライン値とした。そのベースラインの投与前値を投与前に再確認する場合、その再確認した値をベースラインとして認め、統計量に用いた。治験薬曝露の程度およびコンプライアンスしかるべき場合には治験薬投与の詳細および補足情報を個別に列挙しまとめた。前/併用治療/療法前治療および併用療法ある場合を、世界保健機関-薬物文献リストDrugReferenceListWHO-DRLに従ってコード化し、個別に列挙した。薬力学変数の解析薬力学変数の記載インスリン投与に依存する、体重による被験者間の同等性を達成するために、解析用にGIRに関する全ての値を被験者の体重kgで割った。それにより以下のGIRは常に体重で標準化されたフルコース注入量を言及する。主要PD変数:体重で標準化されたグルコース注入率の時間曲線下面積[GIR-AUCmgkg1]副次PD変数:GIR-AUCの50までの時間h[T50-GIR-AUCmgkg1]体重で標準化したグルコース注入率の時間曲線下画分面積[GIR-AUC、GIR-AUC、GIR-AUC1224hmgkg1]体重で標準化した最大グルコース注入率[GIRmaxmgkg1min1]GIRmaxまでの時間[GIR-tmaxh]有意義かつ信頼性のあるデータを提供するためにGIRmaxおよび対応するGIRmaxまでの時間の値は、各被験体について平滑化したGIR曲線より導出した。一次解析GIR-AUCmgkg1についての相対的な生物有効性活性を推定するために、線形混合効果モデルを用いて未変換パラメータを解析した。この混合モデルは、シーケンス、期間、製剤に関する固定項、ならびに製剤特異的formulationspecificな被験者間および被験者内分散、および被験者付随製剤分散subject-by-formulationvarianceを伴うシーケンス内の被験者についてのランダム項を含む。その後製剤比率T/Rについての点推定および90信頼区間をフィエラーの定理Fieller’stheorem[Fieller、1954]に基づいて得た。製剤比率についての信頼区間が[0.80-1.25]である場合、生物有効性活性が同等であると結論付けた。その変数の分散についての仮定を確認した。二次解析/副次変数解析個別の体重および平均体重で標準化したGIRプロファイルならびに時間に対する平均パーセンテージ累積プロファイルをプロットした。PDパラメータは個別に列挙され、記述統計が作製される。信頼限界を伴う製剤比率T/Rを、1次解析について記載したような、対応する線形混合効果モデルを用いて、画分GIR-AUCsmgkg1および標準化グルコース最大注入速度[GIRmaxmgkg1min1]について導いた。50-GIR-AUChまでの時間およびGIRmaxまでの時間[GIR-tmaxh]は、ノンパラメトリックに解析した。クランプの実施血中グルコース濃度の個別プロファイルをプロットした。安全性データの解析まとめた全ての安全性データは、安全性母集団をベースにした。安全性データの解析用の個別の治験薬投与期on-treatmentphaseは治験薬の最初の投与で始まり、EOS来院により終了した。有害事象AE全てのAEは、MedDRA使用時のバージョンを用いてコード化される。定義治験薬投与中のAE有害事象全てのAEを以下のように分類した:試験治療下で発現した有害事象TEAE:治療期間に初めて生じたかまたはそれ以前に発症していた場合治療中期間に悪化したAE;非試験治療下で発現した有害事象NTEAE:治療期間に悪化することなく、治療期間外に生じたAE;製剤への割り当て解析の目的のために、各TEAEをAEの発症および/または悪化前に与えられた最期の製剤に割り当てた。TEAEがある製剤において発生し、その後の製剤下で悪化した場合、両方の製剤に対するTEAEであると考える。欠測情報情報の欠測または情報が矛盾していた場合、例えば、部分的なデータまたは他の情報からそのAEはTEAEではないと明らかに除外できる場合でない限り、AEはTEAEとしてカウントした。AEの開始日が不完全または欠測していた場合、不完全な日が、AEが治験前に始まっていたと示している場合を除いて、最初の治験薬投与後に生じたと推定した。試験治療下で発現した有害事象全てのAEを個別に列挙した。それらを、器官別大分類による概要を含め、製剤ごとにまとめた。死亡、重篤な有害事象および他の重要な有害事象死亡、重篤なAEおよび他の重要なAEのような場合は全て個別に列挙し、総括報告書に詳細に記載した。治験の中止につながる有害事象治療の中止につながるAEは、個別に列挙し、総括報告書に詳細に記載した。臨床検査値の評価潜在的な臨床的に重要な異常PCSAおよび範囲外基準は、本治験の統計解析プランにおいて定義した。潜在的な臨床的に重要な異常PCSAおよび範囲外基準の定義は、パラメータにより報告した。個別データを被験者ごとおよび来院ごとに、加えて補足情報を列挙した。正常範囲外の値の被験者およびPCSAのある被験者は、製剤ごとに、および治験評価の終了まで全期にわたり解析した。ベースライン後PCSAのある被験者を列挙した。バイタルサイン潜在的な臨床的に重要な異常PCSAおよび範囲外基準は、本治験の統計解析プランにおいて定義した。PCSAおよび範囲外基準の定義は、パラメータにより報告した。PCSAのある被験者は、製剤ごとに、および治験評価の終了まで全期にわたりまとめた。ベースライン後PCSAのある被験者を列挙した。生の値および導出されたパラメータは、製剤ごとに、および治験評価の終了まで全期にわたり解析した。個別データを、異常についてフラグを立てた上で、被験者ごとおよび来院ごとに、加えて補足情報を列挙した。ECG潜在的な臨床的に重要な異常PCSAおよび範囲外基準は、本治験の統計解析プランにおいて定義した。PCSAおよび範囲外基準の定義は、パラメータにより報告した。SCRおよびEOSでのPCSAのある被験者を、全期にわたりまとめた。個別データを、異常についてフラグを立てた上で、被験者ごとおよび来院ごとに、加えて補足情報を列挙した。薬物動態学データの解析薬物動態学パラメータ事実上の相対時刻をPKパラメータを導出するのに用いた。主要変数:INS-AUCμUh.mL1副次PK変数:INS-AUCの50までの時間h[T50-INS-AUCh]以下の追加PK変数を導出した:画分INS-AUCs[INS-AUC、INS-AUC、INS-AUCμUhmL1]クランプの終了までのINS-AUC[INS-AUCμUhmL1]最大血清インスリン濃度[INS-CmaxμUmL1]INS-Cmaxまでの時間[INS-Tmaxh]統計解析記述統計濃度データの記述統計は、プロトコル時間によって表わした。個別のおよび平均の血清インスリン濃度プロファイルをプロットした。血清インスリン濃度を個別に列挙し、時点あたりの記述統計を作製した。PKパラメータの記述統計を製剤ごとに作製した。C-ペプチドのプロファイルをプロットし、記述的に特徴づけた。一次解析INS-AUCについての相対的なバイオアベイラビリティーを推定するために、線形混合効果モデルを用いて、対数変換したパラメータを解析した。この混合モデルは、シーケンス、期間、製剤に関する固定項、ならびに製剤特異的formulationspecificな被験者間および被験者内分散、および被験者付随製剤分散subject-by-formulationvarianceを伴うシーケンス内の被験者についてのランダム項を含む。INS-AUCについて、演算推定および製剤間の差異についての90信頼区間より得られた、製剤比率T/Rに対する点推定および90信頼区間は、その混合効果モデルのフレームワーク内であることを意味し、その後その比率スケールを真数変換により変換した。製剤比率についての信頼区間が[0.80-1.25]である場合、バイオアベイラビリティが同等であると結論付けた。副次PKパラメータおよび追加PKパラメータの解析50-INS-AUChまでの時間および最大濃度までの時間[INS-Tmaxh]をノンパラメトリックに解析した。対数変換した画分INS-AUCおよびINS-AUCμUhmL1ならびに最大血清インスリングラルギン濃度[INS-CmaxμUmL1]を、1次解析について記載したような対応する線形混合効果モデルを用いて解析した。点推定および信頼区間を報告した。C-ペプチド入手できる場合、C-ペプチドのプロファイルをプロットし、記述的に特徴づけた。PK/PD解析しかるべき場合、PK/PD解析を探索的に実行した。実施例6:治験結果被験者の内訳総数35名女性11名、男性24名の被験者がスクリーニングされ、そのうち24名の健康で適格な被験者が登録され、無作為化され、少なくとも1度の治験薬投与を受けた。24名の無作為化された被験者のうち1名の被験者が最初の治療期間後に自身の要求に基づいて本治験から退いた。23名の被験者はプロトコルに従って本治験を完了し、薬力学PDおよび薬物動態学PK解析に組み入れられた。安全性評価には24名の治験被験者全てを含めた。主なプロトコル逸脱はなかった。人口統計学特性以下のデータを収集した:性別、スクリーニング時の年齢、身長、体重、および人種。被験者ごとのボディマス指数BMIを、体重および身長のデータより算出した:BMI=体重[kg]身長[m]2クランプの実施2つの治験群、ランタスU100およびランタスU300は、個別のグルコースクランプレベルを定義するのに役立つ個別の絶食時ベースライン血中グルコース濃度に関して類似していた。投薬後のクランプの所要時間は30時間であり、これは全ての治療期間において同じであった。主要エンドポイントランタスU100とランタスU300についてのバイオアベイラビリティ曝露の同等性は確立されなかった。ランタスU100とランタスU300についての生物有効性活性の同等性は確立されなかった。主要変数0~24時間までの血清インスリングラルギン濃度の時間曲線下面積INS-AUCは、ランタスU100およびランタスU300について等価でなかった。曝露はU300を用いると約40少なかった。0~24時間までの時間曲線に対するGIRの曲線下面積GIR-AUCは、ランタスU100およびランタスU300について等価ではなかった。活性はU300を用いると約40少なかった。副次変数INS-AUChの50までの時間は、ランタスU100とランタスU300で類似していた。GIR-AUChの50までの時間は、ランタスU300が0.545h0.158-1.030長く、この値は統計学的に重要である。安全性重篤な有害事象AEは報告されなかった。治療治験薬および参照薬あたり5名の被験者が計14のTEAEを報告し、それらの全てが軽度~中程度であり、後遺症もなく解消した。最も高頻度に報告された事象は頭痛治験あたり4名の被験者であり、その後吐き気、嘔吐および発熱U100において1名の被験者、および処置上の痛みU300において1名の被験者であった。注目すべきは、頭痛はクランプ試験の間の一般的な意見であり、高浸透性グルコース液剤の注入に関連しているということである。しかしながら、治験薬との関連も排除できなかった。注射部位の反応は報告されなかった。結論インスリングラルギンU100およびインスリングラルギンU300は、バイオアベイラビリティ曝露および生物有効性活性において等価ではない。インスリングラルギンU300後の曝露および活性は同量0.4U/kgのインスリングラルギンU100の投与後の曝露および活性と比較した場合約40低かった。しかし、インスリングラルギンU300は、インスリングラルギンU100よりも、基礎インスリンに望ましいよりフラットなPK曝露およびPD活性プロファイルを示した。健常な被験者に対する同じ皮下投与後の、インスリングラルギンU100製剤とインスリングラルギンU300製剤との間の曝露および活性におけるこれらの驚くべきかつ予測できない差異は、以下の図に効果的に示されている。注目すべきは、同時に血中グルコースが一定になったということである。インスリングラルギンU300の投与は、安全性および忍容性に問題はなかった。実施例7:インスリングラルギンU300の3つの異なる皮下用量のグルコース動的活性および曝露を比較する試験のための、理論的根拠健常な被験者における試験からの結果実施例1~6を参照のことは、ランタス登録商標U100とインスリングラルギンU300との間の曝露および効果における非同等性を示した。被験者はU100およびU300について、同じ用量のインスリングラルギン0.4U/kgを受けたが、U300からの同じ単位量の送達は、U100からの送達よりも曝露および効果が約40低かった。しかしながら、インスリングラルギンU300は、ランタス登録商標U100よりも、基礎インスリンに望ましいよりフラットな薬力学プロファイルを示した。従って、以下の実施例において記載される新規の試験は、I型糖尿病患者による正常血糖クランプ設定におけるコンパレータとして、ランタス登録商標U100の標準用量に対して、インスリングラルギンU300の3つの異なる皮下用量のグルコース動的活性および曝露を比較する。この試験は、等効果なU300の用量を、クランプ技術によって提供される血中グルコース処理のパラメータによって評価されるような、0.4U/kgのランタス登録商標U100まで近づけることを目的とする。インスリングラルギン曝露は、皮下投与後の濃度-時間プロファイルおよび単位インスリンあたりのグルコース利用としての活性より評価される。本試験は、I型糖尿病の被験者の正常血糖クランプ設定において、ランタス登録商標U100の標準用量と比較して、異なる用量のインスリングラルギンU300の代謝性効果および曝露を評価するためにデザインされた。この試験は、4治療R、T1、T2およびT3、4治療期間TP1-4および4シーケンスを構成する。1度のスクリーニング来院D-28~D-3、4度の治療来院TP1~TP4においてD1~D2、および1度の試験終了時来院最終投与後D5~D14があり、安全性パラメータの最終評価を伴う。被験者は、ラテン方格デザインに従い、R、T1、T2およびT3の各治療に対して一旦、クロスオーバー、二重盲検および無作為化様式で曝露された。このデザインは、薬理科学効果およびランタス登録商標U100と比較して異なる用量のインスリングラルギンU300の曝露を評価するのに適切であると考えられる。本治験用に選択されたランタス登録商標U100の用量0.4U/kgは、I型糖尿病患者に正常血糖を提供することが特徴であり、I型糖尿病患者による他のクランプ試験にて容易に研究された。インスリングラルギンU300について、3つの異なる用量0.4、0.6および0.9U/kgを試験する。この用量範囲は、0.4U/kgのランタス登録商標U100に等効果なおよその用量を補完するintrapolatingことができる。インスリングラルギンU300の用量0.4U/kgはすでに健常なボランティアで試験しており実施例1~6を参照のこと、予め設定した観察期間終了の30時間内で0.4U/kgのランタス登録商標U100よりも活性が低いことが明らかとなっている。総グルコースディスポジションによって測定される0.4U/kgのインスリングラルギンU300の生理活性は、参照治験薬0.4U/kgランタス登録商標U100よりも39.4低かった。相応して、より高い用量のインスリングラルギンU300、例えば0.6U/kgのインスリングラルギンU300は、0.4U/kgのランタス登録商標U100と比較してほぼ等価なグルコース動的活性をもたらすことが期待された。さらに、比例的に用量を上げて行くことで、用量に比例する曝露および効果のプロファイルを調査することができる。I型糖尿病の患者における試験は、内因性インスリンの混乱効果confoundingimpactを避け、曝露および作用の持続性の評価をより可能にする。さらに、インスリングラルギンに特有のアッセイがないため、全ての内因性インスリンを読み取るアッセイを用いることが強いられる。従って、外因性インスリングラルギン以外の、加えられた全てのインスリン源が過剰なインスリン濃度を不当に引き起こす。本試験は、クロスオーバーデザインであり;実践的および倫理的理由により、多くても3種類のU300用量をランタス登録商標U100と比較する。長時間作用型インスリン製剤のグルコース動的活性の評価は、延長した作用持続時間に起因して、正常血糖クランプの設定を36時間まで伸ばすことを必要とする。活性な医薬品成分であるインスリングラルギンは、U100とU300の両方の製剤において同じである。本試験に用いられる用量は、日常用途の範囲内である。低血糖の全体的なリスクは完全に排除できないが、正常血糖クランプ技術によって制御される。薬力学インスリングラルギンの薬力学活性は、I型糖尿病患者における正常血糖クランプ技術これは、血中グルコース処理に対する投与された外因性インスリン製剤の効果を評価するために確立された標準手順であるによって評価される。正常血糖クランプ設定におけるグルコースディスポジションの評価に特有のパラメータは、体重で標準化された注入量GIR、処理された総グルコース、GIR-AUC036、およびGIR-AUC036の所定のパーセンテージまでの時間例えば、GIR-AUC036の50までの時間である。補助的なパラメータは、平滑化体重で標準化したGIRの最大値GIRmax、および、GIRmaxまでの時間GIR-Tmaxである。インスリングラルギンの作用持続時間は、投薬と正常血糖クランプレベルを超える予め特定された逸脱との間の時間から導出される。グルコースのモニタリングは、皮下投与後、インスリングラルギンの長時間持続作用に起因して36時間実施される。薬物動態学インスリングラルギンの徐放性質により、濃度プロファイルにおいて目立ったピークに欠けている。従って、INS-AUCの50までの時間T50INS-AUC036は、インスリングラルギンの曝露プロファイルの時間位置についての測定値として算出され、INS-CmaxおよびINS-Tmaxは、追加測定値として役に立つ。主要試験目的本試験の主要な目的は、0.4U/kgランタス登録商標U100に対する、3つの異なるインスリングラルギンU300用量の代謝性効果比率を評価することである。副次試験目的本試験の副次的な目的は、0.4U/kgのランタス登録商標U100に対して、3つの異なるインスリングラルギンU300用量の曝露比率を評価すること、0.4U/kgのランタス登録商標U100に対して用量の異なるインスリングラルギンU300の作用持続時間を比較すること、インスリングラルギンU300の用量応答および用量曝露の関係を調査すること、ならびにI型糖尿病患者におけるインスリングラルギンU300の安全性および忍容性を評価することである。実施例8:試験デザイン、プロトコルの記載I型糖尿病を患う男性および女性の被験者における、第1相、単一施設、二重盲検、無作為化、クロスオーバー4-治療、4-治療期間および4-シーケンス;ラテン方格、アクティブコントロール、治療期間中5~18日、好ましくは7日の休薬期間を伴い、以下のインスリングラルギンの単回投与を受ける0.4U/kgランタス登録商標U100=対照試験R0.4U/kgインスリングラルギンU300=試験T10.6U/kgインスリングラルギンU300=試験T20.9U/kgインスリングラルギンU300=試験T3この4つの治療RおよびT13は、被験者に無作為に割り当てられた以下の4-シーケンス1:1:1:1の比R-T1-T2-T3T3-R-T1-T2T2-T3-R-T1T1-T2-T3-Rでの、4つの治療期間TP1~TP4における所定のクロスオーバー法である。試験参加の所要期間1人の被験者に対する総試験期間:約4~11週間最低-最長期間、休薬期間に依存する、スクリーニングを除く1人の被験者に対する試験の各期間の所要期間:スクリーニング:3~28日間D-28~D-3治療期間1-4:2日間1晩の滞在休薬:5~18日間連続した投与の間に、優先的には7日間試験終了時来院:治験薬投与後のD5~D14の間の1日実施例9:被験者の選択計画された被験者の数:20名の評価可能な被験者を確保するために、少なくとも24名の被験者を登録するべきである。組み入れ基準患者基本情報I01年齢18歳~65歳の男性または女性被験者であって、米国糖尿病学会で定義されているようにAmericanDiabeticAssociation.ReportoftheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofdiabete.DiabetesCare1998;21:5-19、1年より長く糖尿病を患っているI02総インスリン用量<1.2U/kg/日I03体重は、男性であれば50.0kg~95.0kg、女性であれば50.0kg~85.0kgであり、ボディマス指数が18.0~30.0kg/m2である健康状態I04空腹時陰性血清C-ペプチド<0.3nmol/LI05グリコヘモグロビンHbA1c≦9.0I06試験前に少なくとも2ヶ月間、安定したインスリン管理ができている被験者の安全性および試験の科学的な完全性に関するI07治験責任医師が、異常が臨床的に無関係であり、本試験の実施に干渉しないと判断した場合を除いて、病歴および身体検査心血管系、胸部および肺、甲状腺、腹部、神経系、皮膚および粘膜、ならびに骨格筋系において正常な所見である被験者の安全性および試験の科学的な完全性に関するI08背臥位での10分間の安静後の正常なバイタルサイン:95mMHg<収縮期血圧<140mMHg;45mMHg<拡張期血圧<90mMHg;40bpm<心拍数<100bpmI09背臥位での10分間の安静後の正常な標準12誘導ECG;120ms<PQ<220ms、QRS<120ms、QTc≦440ms男性の場合、≦450ms女性の場合I10治験責任医師が、異常が糖尿病患者にとって臨床的に無関係であると判断した場合を除いて、正常範囲または治験責任医療機関向けに定義されたスクリーニング閾値内の臨床検査項目;しかし、血清クレアチニンは、臨床検査ノルムの上限を厳密に下回らねばならない;肝臓酵素AST、ALTおよびビリルビン被験者がギルバート症候群であるという文書を有している場合を除くは、1.5ULNを上回ってはならない女性被験者のみI11妊娠する可能性のある閉経後2年未満であるかまたは3ヶ月以上外科的に不妊ではない女性は、スクリーニング時に血清β-HCG妊娠テストで陰性、およびTP1~TP4の日1の尿β-HCG妊娠テストで陰性でなければならず、また医薬品の臨床試験のための非臨床試験の実施時期についてのガイドラインCPMP/ICH/286/95、改定の注記に従って、失敗率が低いすなわち1年あたり1未満と定義されているバースコントロールの非常に有効な方法を用いなければならない。全試験期間中、妊娠する可能性のある女性被験者は、2つの独立した避妊法例えばダイアフラムおよび殺精子剤をコーティングしたコンドームを用いなければならない。コンドームと殺精子クリームの使用では十分に信頼できない。閉経後2年未満であり、3ヶ月以上外科的に不妊ではない閉経後の女性は、ホルモン状態を測定するFSH>30IU/L、エストラジオール<20pg/mL除外基準病歴および臨床状態E01臨床的に関連のある心血管、肺、胃腸、肝臓、腎臓、代謝性I型糖尿病とは区別して、血液、神経性、精神、全身性全体として身体に影響を及ぼす、眼、婦人科の女性の場合、または感染性疾患の病歴または存在;急性感染性疾患または急性の病気の兆候全てE02過去6ヶ月間に、発作、昏睡または他人の助けを必要とするような重篤な低血糖の発症が1回より多くあった場合E03頻繁な重篤な頭痛および/または偏頭痛、反復性の吐き気および/または嘔吐月に2度より多くE04参加前の3ヶ月間の間の血液損失≧300mLE05症候性低血圧血圧が低下すること全て、または背臥位から立位に変えたとき、3分以内に20mMHg以上のSBPが低下することにより定義される無症候性起立性低血圧E06薬物アレルギーの存在もしくは病歴または治験責任医師の判断に従う臨床的に重要なアレルギー疾患E07試験期間中に、本治験プロトコルで許可されない薬物による治療を必要とする可能性があることE08過去3ヶ月以内に任意の治験薬による試験に参加したことE09本試験前3ヶ月間における臨床的に重要な病気の症状、これは治験責任医師の意見に従い、本試験の目的に影響を及ぼし得るものE10薬物またはアルコールの乱用の存在アルコール摂取量>40グラム/日E111日あたり5本または同等量よりも多く喫煙しており、本試験期間中に喫煙を中断できないE12キサンチンベースの飲料の過剰摂取>4杯/日E13女性である場合、妊娠β-HCG試験陽性として定義される、授乳中干渉物質E14組み入れ前の14日間以内またはその薬物の排出半減期もしくは薬力学半減期の5倍以内におけるあらゆる薬剤John’sWortを含む;試験開始前の最後の1ヶ月内におけるインスリン以外のあらゆる薬剤で最も長いものおよび定期的に使用しているもののどちらも甲状腺ホルモン、脂質低下薬および降圧剤を除き、女性である場合はホルモン不妊法または閉経期ホルモン補充療法を除く;最後の28日間内でのあらゆるワクチン接種一般的条件E15治験責任医師の判断において、本試験期間中、非従順でありそうかまたは言語の問題もしくは乏しい精神面での発達が理由で協力ができないであろう被験者E16適用し得る法令に従う、以前の研究の排除期間内である被験者E17緊急の場合に連絡不可能な被験者E18被験者が本プロトコルの実施に直接的に関与する治験責任医師もしくは任意の補助治験責任医師、研究助手、薬剤師、治験コーディネーター、または他のこれらのスタッフである生物学的状態E19以下のテストのどれに対しても陽性反応である:B型肝炎表面抗原HBsAg、抗B型肝炎コア抗体抗HBcAb化合物が陽性の免疫活性を有する場合、抗C型肝炎ウイルス抗HCV2抗体、抗ヒト免疫不全ウイルス1および2抗体抗HIV1および抗HIV2AbE20尿の薬物スクリーニングで陽性結果アンフェタミン/メタミンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、オピエートE21アルコールテスト陽性本試験特有事項E22インスリングラルギンおよび賦形剤に対する過敏性がわかっているE23深部脚静脈血栓の病歴もしくは存在全てまたは第1度親族両親、兄妹または子供に深部脚静脈血栓が頻繁に発症している実施例10:治療治験薬インスリングラルギン異なる2つのインスリングラルギン製剤を用いる:100U/mLのインスリングラルギンを含有する注射用のランタス登録商標U100液剤市販の製品300U/mLのインスリングラルギンを含有する注射用のインスリングラルギンU300液剤用量:ランタス登録商標U100:0.4U/kg=参照試験RインスリングラルギンU300:0.4、0.6および0.9U/kg=試験T1-T3容器:3mLのガラスカートリッジ施用経路:臍から横に5cm右と左の皮下に状態:絶食時治療の所要期間:各期間につき1日、単回投与開始:治療期間1~4TP1-4の日1D1の09:00参加した被験者の100が追加治療を受ける投与本試験は、計4回の治験薬投与を伴う単回投与試験である。被験者は、各被験者が参照治療Rおよび各試験治療T13を一度受けるように、参照治療と試験治療の異なるシーケンスに無作為化される。注射は臍の左または右に行い、両部位は別々の注射に用いられる。5~18日間の休薬期間は、連続的な投薬日期間から切り離し、好ましくは7日間連続的な投薬期間の間の7日間である。休薬期間の長さは、参加者と治験責任医師の両方が彼らのニーズに合わせ個々に変える。経験により、5日間は参加者に1週間あたりのクランプを1度にできる回復のための最小期間を構成し、一方18日間は、投薬期間の間に避けられない場合に被験者に試験に関係のない義務を果たすための自由を可能にする3週間の休止期間を再び与える。IP投与は、絶食状態で投与され;被験者は、全クランプ期間を通して絶食を続ける。血中グルコース濃度は、前クランプ期間の投薬前1時間の間に任意のグルコース注入なしで5.5mmol/L100mg/dL±20の範囲内である。血中グルコースが任意のグルコース注入なしで少なくとも1時間安定している場合、IPが投与される。IP投与は、治療期間1~4の日1の9:00より早い時間および14:00より遅い時間には行わない。血中グルコースが14:00前に安定しない場合投薬は行わない。その来院は終了し、被験者は後に新しい投薬来院1~7日間を計画される。被験者ごとおよび投薬ごとに新しいカートリッジが用いられる。IP投与は、本試験にその他の点で関与していないかまたはCROでの本試験チームの一員ではない人物によってなされる。この人物はオープンなランダムリストに従って、IP投与を準備するためのランダムコードを得、それに従って被験者に投薬する。この準備および投薬は、第2の独立した人物によってチェックされる。投薬準備および治療シーケンスのそれぞれの文書は厳密に機密とし、任意の他の人物には開示されない。IPインスリングラルギンの用量の算出各被験者に投与されるインスリングラルギンの量を算出するために、体重kgを小数点1ケタまで測定し、0.6U/kgのインスリングラルギン用量について以下の例に示したように、算出したインスリンの量を整数まで切り上げまたは切り捨てた:体重75.3kgの被験者は、45Uのインスリンを投与される75.3×0.6=45.18、切り捨てにより45とする;体重74.4kg被験者は、45Uのインスリンを投与される74.4×0.6=44.64、切り上げにより45とする。TP1D1に記録された体重を全ての治療期間の治験薬用量の算出に用いる。この治験薬用量は、被験者の体重がTP1からその後のTPのうちの1つまでの間に2kg以下でしか変化しなかった場合、変更されない。被験者の体重がTP1からその後のTPのうちの1つまでの間に2kgより多く変化した場合には、治験薬用量はそれぞれの治療期間のD1での体重に基づいて再計算される。シリンジおよび針少量の注射液剤を正確に投与するのに適切に取り付けられた針を備えるシリンジのみが用いられる例えば、BectonDickinson、Ref305502、大きさ:1mL27G3/80.40x10。このシリンジは、治験責任医師より提供される。他の製品クランプ手順期間中に用いられた他の製品を表5に記載する。グルコース液剤、塩化ナトリウム液剤、ヘパリンおよびインスリングルリジンは、治験責任医師によって提供される。グルコース液剤:20グルコース液剤は、被験者の個別の血中グルコースを設定した目的レベルに維持するために人工膵BiostatorTMを用いて注入される。第2の注入ポンプ人工膵BiostatorTMの一部は、ラインの開存を維持するために0.9塩化ナトリウム溶液を輸液する。必要な20グルコース液剤の量が人工膵BiostatorTMの注入容量を超える場合、第2のグルコース注入ポンプを連動させる。ヘパリン:低用量ヘパリン液剤10.000単位ヘパリン/100mL生理食塩水を、二腔カテーテルを介して注入する。このヘパリン液剤は、カテーテルの他の管腔において、人工膵BiostatorTMの血中グルコース測定のために用いられる血液と共に流され、系内の血液凝固を防止する目的がある。インスリングルリジン:15Uアピドラ登録商標[100U/mL]を49mLの生理食塩水溶液に溶かし、癒着を防止するために1mLの患者自身の血液を加えて0.3U/mLの濃度で作製し、これを正常血糖を達成する個別の速度で注入する。盲検法の記載被験者は、無作為化、盲検およびクロスオーバーのデザインで異なる4つの治療R、T1、T2およびT3を受ける。盲検を維持するために、第三者の非盲検人物をIPの調合および投与に関与させる。この人物は本試験またはCROでの本試験チームの一員に別な方法では関与せず、どのような情報も誰にも開示せず、本試験の盲検状態を維持することを保証する。彼/彼女は、ランダムコードを入手し、それに従って被験者に投薬する。IPの調製および投薬後、ランダムコードへのアクセス権を持つが同じように守秘義務のある第二の独立した人物によりチェックされる。治療群への被験者の割り付け法IPは、文書によりインフォームドコンセントを受けた被験者に対してのみ、本治験プロトコルに従って投与される。全ての組み入れ/除外基準を満たす被験者は、治療期間1の日1、治験薬投与の直前に割り当てられる:治療期間1のD1の朝における組み入れの経時順に従う増分被験者番号。9桁の被験者番号は、3つの部分例えば、276001001、276001002、276001003、などから構成されており、その最初の3桁276は国番号、真ん中の3桁は治験機関番号および最後の3桁はその機関内での被験者増分番号である。この被験者番号は全試験期間中変更せずに、被験者の同一性を確認する。予め計画した順番での治療番号の後、次の適格な被験者についての無作為化リストは、常に無作為化リストに従う次の治療番号を受けるIP投与は、無作為化治療シーケンスに従ってなされる。本研究から退いた被験者は、すでに割り当てられている場合には彼らの被験者番号および治療番号を保持しておく。代替の被験者は、異なる同定番号すなわち500本研究を中止した被験者の番号を有する。各被験者は本治験を中止した被験者と同じ治療シーケンスを受ける。スクリーニングで不合格であった被験者は、異なる番号を割り当てられる例えば、901、902インフォームドコンセントの署名後のスクリーニング期間中にAEが生じた場合のみ、CRFに記録するため注記:被験者の無作為化は、治験責任医師が本研究に関しての被験者の適格性を確認した後に行う。ベースラインパラメータは、投薬前直前に有効なパラメータである。包装およびラベリングインスリングラルギンU300液剤は、3mLカートリッジの再編成されたボックスでサノフィ-アベンティスより提供される。それぞれの番号のIPは、医薬品製造品質管理基準および地域の法的規制に従ってサノフィ-アベンティスの責任下で包装され、CROに提供される。ラベル表示の内容は地域の法的規格および規制に従ってなされる。ランタス登録商標U100は市販品であり、CROにより注文される。貯蔵条件全てのIPは、治験責任医師の責任下において適切に施錠された室内で保管され、権限を与えられた人物以外が近づいてはいけない。このIPは2°C~8°Cで保管し、光から保護し、凍結してはならない。本試験の間の無作為化コードへのアクセス盲検を維持するために、第三者の非盲検人物をIPの調合および投与に関与させる。この人物は本試験および/またはCROでの本試験チームの一員に別な方法では関与せず、いかなる情報も誰にも開示せず、本試験の盲検状態を維持することを保証する。彼/彼女は、ランダムコードを入手し、それに従って被験者に投薬する。IPの調製および投薬後、ランダムコードへのアクセス権を持つが同じように守秘義務のある第二の独立した人物によりチェックされる。有害事象の場合、その治験薬の知識が被験者の治療のために重要である場合の状況を除いては、そのコードは解読されない。各被験者について、治療の名前を含む解読資料code-breakingmaterialは、封緘されて配布される。それは、本臨床期間を通して治験機関内の安全な場所に置いておかれる。治験依頼者は、臨床試験の完了時に全ての解読資料開封されているかまたは封をされているを回収する。盲検状態が破られた場合、治験責任医師は、源データに開封の日付とコードを解読した理由を記録する。治験責任医師、治験施設薬剤師、またはIPの貯蔵および投与を行ったその他の人物は、本試験に用いられたIPが治験依頼者に指定されたように、かつ適切な法的規制に従って厳重に維持されることを保証する責任がある。全てのIPは、治験プロトコルに従ってなされ、配布され、再び戻されたIPの正確な記録が維持されることを保証するのが治験責任医師の責任である。併用治療併用薬の使用は、除外基準No.E14に明示されているように、その基準下に述べられている薬物を除いて本試験期間中許可されず、治療期間1の日1の、被験者の組み入れ前に所定のタイムフレーム内で停止されるE14を参照のこと。被験者の標準インスリン治療とクランプ測定との干渉を避けるために、被験者は基礎インスリンの使用を控え、以下に切り替えねばならない:長時間作用型インスリン製品すなわち、ランタス登録商標インスリングラルギン、Levemir登録商標デテミルまたはウルトラレンテインスリンに対する場合、TP1~TP4のD1における投薬の48時間前より中間型または短時間作用型のインスリン製品へ中間型インスリン製品すなわち、NPH-インスリンに対する場合、TP1~TP4のD1における投薬の24時間前より短時間作用型へ短時間作用型インスリンの最終皮下注射は、治験薬投与の9時間前までである。ポンプ療法の被験者は、日1の朝、各IP投与の少なくとも6時間前にインスリン注入を中断する9:00にIP投与を開始するとすれば3:00頃に。被験者の安全性を危険にさらさないような症候性の有害事象例えば、頭痛については、長期間持続する重篤なまたは中程度の有害事象のために併用薬を残しておく。特に、アセトアミノフェン/パラセタモールの使用は、肝毒性のリスクの知見がある場合、または肝臓酵素の異常が生じればすぐに禁止される。しかしながら、いかなる理由であっても特定の治療が必要とされる場合、正確な記録を適切な記録形式で取らねばならず、その記録には薬剤の名称国際一般名、1日の服用量およびこのような使用の継続期間を含む。治験依頼者は、頭痛の治療を除き、電子メールまたはファックスによって48時間以内に通知されねばならない。潜在的なアレルギー反応の治療は、他で出版されているような推奨事項に従うSamsponHA、Munoz-FurlongA、CampbellRLetal.Secondsymposiumonthedefinitionandmanagementofanaphylaxis:summaryreport-SecondNationalInstituteofAllergyandinfectiveDisease/FoodAllergyandAnaphylaxisNetworksymposium.JournalofAllergyandClinicalImmunology2006;1172:391-397。アレルギー反応の重篤度に応じて、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモンおよびエピネフリンによるによる治療が考慮される。治療の説明責任およびコンプライアンスIPコンプライアンス:IPは、医師の直接的な指導の下で投与され、適切な記録は、IPの分配および投与に責任のある人物または彼/彼女の代理人によって仕上げられる;治療シーケンスまたは用量における全ての情報は開示されず、文書は本試験に関与する他の人物がアクセスできないよう施錠されるIP摂取は、測定可能な薬物アッセイ結果により確認されるIPの説明責任:IPの分配および投与に責任のある人物または彼/彼女の代理人は、戻されたパック中に残っているカートリッジを数え、その後治療記録用紙TreatmentLogFormに記入する治験責任医師は、症例記録用紙CaseReportFormCRFの適切なページに、投薬の日時に関する情報を記録するその後本試験を管理するモニターチームが、本試験の非盲検を防ぐためにデータベースをロックした後にIPと適切な説明責任様式でそれらを比較することにより、CRFデータをチェックする。用いられたカートリッジは、データベースがロックされた後、本試験の終わりに治験依頼者によって完全に文書化された調整項目reconciliationが実施されるまで治験責任医師によって保管される。実施例11:治験薬の評価本試験は、0.4U/kgランタス登録商標U100に対する、異なるインスリングラルギンU300用量の代謝性効果および曝露比の評価、0.4U/kgランタス登録商標U100に対する、異なる3つのインスリングラルギンU300用量の作用持続時間の比較、インスリングラルギンU300の用量応答性および用量と曝露の関係の説明、ならびにI型糖尿病の被験者における正常血糖クランプ設定時のインスリングラルギンU300の安全性および忍容性の評価のためにデザインされる。薬力学正常血糖クランプインスリングラルギンの薬力学効果、主に総グルコース処理およびインスリン作用の持続時間は、正常血糖クランプ技術によって評価される。正常血糖クランプの間、動脈血化した静脈の血中グルコース濃度これは、全ての組織の総グルコース利用への供給、および被験者の血中グルコース濃度をその目的レベルクランプレベルに維持するのに必要とされるグルコース注入率GIRを反映するは、人工膵Biostator装置連続グルコースモニタリングシステム、LifeSciencesInstruments、Elkhart、IN、USAを用いて連続的に測定され、記録される。グルコース要求量GIR-AUCは、外因性インスリン過剰により媒介される組織へのグルコース取り込みグルコース処理またはグルコース低下活性の尺度である。人工膵Biostatorは、1分間隔で血中グルコースレベルを測定し、予め設定したアルゴリズムを用いて血中グルコース中の変化に応じてそのグルコース注入率を調節する。クランプ手順被験者の標準インスリン治療とクランプ測定との干渉を避けるために、被験者は基礎インスリンの使用を控え、以下に切り替えねばならない:長時間作用型インスリン製品すなわち、ランタス登録商標インスリングラルギン、Levemir登録商標デテミルまたはウルトラレンテインスリンに対する場合、TP1~TP4のD1における投薬の48時間前より中間型または短時間作用型のインスリン製品へ中間型インスリン製品すなわち、NPH-インスリンに対する場合、TP1~TP4のD1における投薬の24時間前より短時間作用型へ短時間作用型インスリンの最終皮下注射は、IP投与の9時間前までである。ポンプ療法の被験者は、日1の朝、各IP投与の少なくとも6時間前にインスリン注入を中断する9:00にIP投与を開始するとすれば3:00頃に。治療期間1~4TP1~TP4の間、被験者は少なくとも10時間、一晩絶食した後、D1の朝にクリニックに入る。D1の朝、前クランプ手順を開始し、被験者に人工膵Biostatorを連結する。血中グルコース濃度を4.4-6.6mmol/L80-120mg/dLに調節し、速効型インスリンアナログ例えばインスリングルリジンの静脈内ボーラス投与方法、および必要に応じて引き続くインスリンの個別注入により、これらの限界内を維持する。その後、治験薬投与の60分前、投薬の1時間前からいかなるグルコース注入もなしに血中グルコースを5.5mmol/L100mg/dL±20正常血糖クランプレベルに調節する。このインスリングルリジン注入は治験薬の投与直前には中止する。血中グルコースがいかなるグルコース注入もなしに5.5mmol/L100mg/dL±20の範囲内で少なくとも1時間安定であればIPを投与するTP1~TP4のD1のT0、9:00頃。被験者は、参照薬または治験薬R、T13、表4を参照のことを無作為化によって割り当てられたとおりに投与される。注射は臍の左または右になされる。IP投与は、治療期間1~4の日1の9:00より早い時間および14:00より遅い時間には行わない。血中グルコースが14:00前に安定しない場合投薬は行わない。その来院は終了し、被験者は後に新しい投薬来院1~7日間を計画される。IP投与は、絶食状態下で投与され;被験者は全クランプ期間を通して絶食を続ける。この正常血糖クランプ血中グルコースレベルはクランプの終了までグルコース液剤の静脈内注入法により連続的に維持される。任意の基礎インスリン補充の目的は、食間の代替内因性インスリン分泌に追加するかまたは分泌を平らにすることである。内因性インスリン分泌のない被験者において、本試験への参加を求められる場合、外因性インスリンが、肝臓グルコース生成物を処理するのに必要とされるインスリンの量をまかなうべきである。完璧に釣り合うと、過剰インスリンを補うための外部グルコースは不必要である。その結果グルコース注入率は約ゼロとなる。一旦インスリン作用が終わると、血中グルコース濃度は上昇する。この上昇までの時間と血中グルコース濃度が所定の閾値を越える時間を人工膵BiostatorTMで読み取る。ランタス登録商標U100およびインスリングラルギンU300の選択された用量は平均基礎要求averagebasalneedを超え、36時間までに相当な大きさのGIRに反映されるいくらかのグルコース要求の精製に向けられる。クランプのパフォーマンスを示す対応パラメータすなわちクランプのベースラインレベルで血中グルコースを維持するための精度は、クランプ期間にわたる血中グルコースの変動性である。血中グルコースの変動性の尺度は、個々のクランプあたりの変動係数CVである。血中グルコース中の低い変動係数は、クランプ設定におけるインスリン効果を正確に評価するために欠くことのできないものである。クランプ期間は治験薬注射の36時間後である予め定めておいたクランプエンドを超えない。被験者は全グルコースクランプ前クランプおよびクランプ期間中絶食を続けるが、水は自由にとることができる。血中グルコースが、グルコース注入の中止後30分後のクランプの終了前に11.1mmol/L200mg/dLを通過し、かつ治験責任医師が上記の11.1mmol/L200mg/dLを超える誤った血中グルコースレベルを導くような可能性のあるエラーが全て除外されていることを確認した場合、クランプの前IP投与時間に用いられるインスリングルリジンが、36時間前にその所見を拡張するために与えられる。この場合、治験依頼者はその情報を得なければならない。被験者は、血中グルコースが十分等血糖isoglycemic範囲内である場合、クランプ設定から離れる。参加者は、TP1~TP4の開放日すなわち日2に彼らの前治験薬を再開する。IPの効果は約24~36時間続き、このことが参加者を2日間施設にとどめる理由である。5~18日間の休薬期間は、連続的な投薬日期間から切り離し、好ましくは7日間連続的な投薬期間の間の7日間である。休薬期間の長さは、参加者と治験責任医師の両方が彼らのニーズに合わせ個々に変える。経験により、5日間は参加者に1週間あたりのクランプを1度にできる回復のための最小期間を構成し、一方18日間は、投薬期間の間に避けられない場合に被験者に試験に関係のない義務を果たすための自由を可能にする3週間の休止期間を再び与える。スクリーニングおよびTP1のD1は28日を超えて切り離されないが、EOSは最終の投薬後D5より早くまたはD14より遅くには生じない。薬力学サンプリング時間前クランプIP投与の前およびクランプ期間IP投与後36時間までの間、1分おきの動脈血中グルコース濃度の測定のために、動脈血化した静脈血を2mL/hの速度で連続的に採決する。人工膵BiostatorTM校正用の動脈血化静脈血サンプル0.2mLこれは技術的な要求量であるを人工膵BiostatorTMに連結した後、治験薬投与後36時間まで少なくとも30分間隔で採取する。薬力学サンプルの数血中グルコースはクランプ手順の間連続的に測定される。さらに、被験者1人の1治療期間につき少なくとも74のサンプルをIP投与後人工膵BiostatorTMの校正用に採取する。計74×4×24サンプル、すなわち7104サンプルを採取する以下の表を参照のこと。薬力学取り扱い手順薬力学パラメータ36時間以内の体重で標準化したGIRの曲線下面積GIR-AUC036および36時間以内の総GIR-AUCの50までの時間T50-GIR-AUC036を算出する。血中グルコースコントロールの持続時間は、正常血糖において、投薬からクランプグルコースレベル100mg/dLを超える逸脱までの時間として採用される。予め定義された限界内での制御された血中グルコースの時間は、投薬から特定の閾値例えば、110、130および150mg/dLの血中グルコースレベルまでが採用される。さらに、最大平滑化体重補正GIRGIRmaxおよびGIRmaxまでの時間GIR-Tmaxを評価する。さらなる補足パラメータは必要に応じて導出される。安全性ベースライン人口統計学特性このベースライン人口統計学特性は以下から構成される:年齢歳体重kg身長cmボディマス指数BMIkg/m2ベースラインおよび本試験中の安全性評価スクリーニング時身体検査:心血管系、胸部および肺、甲状腺、腹部、神経系、皮膚および粘膜、および筋骨格系ならびに関連する病歴および手術歴、糖尿病の病歴糖尿病の診断、インスリン治療の開始、その後の合併症;本試験に関連する知見のみが文書に記録される過去および現在の喫煙状況投薬前および試験期間中の身体検査:心血管系、腹部および肺;本試験に関連する知見のみが文書に記録される体温耳バイタルサイン:背臥位で10分間の安静後測定された心拍数、呼吸数ならびに収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数ならびに収縮期血圧および拡張期血圧は、立位で3分間の後にも測定する人工膵Biostatorに連結されている場合は予定外の測定は除く臨床試験血液サンプルの場合は絶食状態で:血液学:赤血球数RBC、ヘマトクリットHct、ヘモグロビンHb、白血球百分率数WBC好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球、血小板、INRおよびaPTT生化学:-電解質:ナトリウム、カリウム、重炭酸塩、塩化物、カルシウム-肝機能:AST、ALT、アルカリホスファターゼ、γ-グルタミルトランスフェラーゼγGT、総ビリルビンおよび抱合型ビリルビン-腎機能:クレアチニン、BUN-代謝:グルコース、アルブミン、総タンパク質、総コレステロール、トリグリセリド、HbA1cスクリーニング、D1TP1およびEOS時、LDH、アミラーゼ、リパーゼ、C-ペプチドスクリーニングのみ-潜在的筋肉毒性:クレアチニンホスホキナーゼCPK-血清学:B型肝炎抗原HBsAg、抗B型肝炎コア抗体anti-HBcAb、抗C型肝炎抗体anti-HCV2、抗HIV1および抗HIV2抗体保管用血液サンプル:5mLの血液サンプルを乾燥した赤い蓋のついたチューブに採取し、約1500gで10分間、4°Cで遠心分離する;その後血清を3つの保管用チューブに移し、すぐに蓋をしめて-20°Cで立てた状態で凍結させる。このサンプルは、予期しない安全性の問題が生じた場合、薬物投与前のベースライン値が、事前に評価されなかったパラメータ例えば、血清学用に確実に利用するために用いられる。このサンプルが用いられない場合は、治験依頼者の同意後に治験責任医師が破棄する検尿:タンパク質、グルコース、血液、ケトン体、pH-定性検査:試験紙を用いて、定性検出のために新鮮な排尿試料に対してディップスティックを実施する;-定量検査:尿サンプル試験が、尿のディップスティックにより上記のパラメータのいずれかについて陽性である事象においては、グルコース、タンパク質、赤血球および白血球の数の定量測定が必要とされる例えば、定量測定により任意の陽性ディップスティックパラメータを確認するため。尿の薬物スクリーニング:アンフェタミン/メトアンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、オピエートアルコール酒気検査妊娠/ホルモン検査女性の場合:-スクリーニング時、血中β-HCG-TP1~TP4、日1には尿β-HCG-閉経後2年以上経過の場合は、スクリーニング時にのみFSH/エストラジオール有害事象:被験者による自発的な報告または治験責任医師による観察ECGテレメトリーシングルリード12誘導ECG自動抗インスリン抗体臨床試験用の血液サンプルは絶食下状態で採取される。ECG方法論ECGテレメトリーECGテレメトリーは、医師により連続的にモニタリングされる。全ての不整脈イベントがプリンターによって記録され、被験者のCRFに記載される。この文書はそのイベント、発生の時間および継続時間の診断を可能にし、治験責任医師またはその代理人によりサインされる。ECGテレメトリーは、このECGテレメトリー記録は、治験薬曝露を考慮した潜在的な再分析のために保管される。12誘導ECG12誘導ECGは、心電図装置MAC5500TMを使用して、背臥位で少なくとも10分経過後に記録される。電極は本試験を通して各ECG記録について同じ位置に配置されるリードの連結場所は消えないペンで印をつける。ECGは、たとえあるとしてもPKのサンプリング前に常に記録される。PKサンプルはECG後できる限り早く15分以内に描かれる。各ECGは、同時12誘導の、10秒間の読み取りで構成される:-シングル12誘導ECG25mM/s、10mm/mVは、日時、被験者のイニシャルおよび番号、治験責任医師の署名、ならびに各誘導につき少なくとも3つの波形complexを含む、HR、PR、QRS、QT、QTc自動校正評価を印刷する。治験責任医師の意見および自動値はCRFに記録される。この印刷物は、施設レベルで保管される。-ECG中央検査部ECGcentrallabによる最終的な追加リーディングを可能にするデジタル記録:各デジタルファイルは、理論上時間日付および時間DxxTxxHxx、実際の日付および実際の時間記録時間、治験依頼者研究コード、被験者番号すなわち3桁ならびに施設および国番号により同定される関連する場合。このデジタル記録、データ記憶および送信要求のある場合はは、全ての適用すべき法的規制すなわちFDA21CFR、第11部に従う。バイタルサイン、ECG、および血液サンプルが治験薬投与および/または食事と同時に計画される場合、それらは治験薬投与および/または食事前になされる。PK、PD、または安全性のためのバイタルサイン、ECG、および血液サンプルの測定が同時であるときは常に、以下の順番が重んじられる:ECG、バイタルサイン、PD、PK、および安全性サンプル;PKサンプルの正確なタイミングPKサンプルに対する時間窓許容についてのフローチャートを参照するを重んじるために、他の測定は計画された時間の前になされる。この評価スケジュールは、本試験のデザインに適応される。注射部位の局所忍容性注射部位における知見例えば紅斑、浮腫、丘疹、硬化、小疱、疱疹は、主に全体的刺激性評点GlobalIrritationScoreに従って採点される。評定尺度に従って≧3のスコアである局所注射部位反応は、有害事象としてさらに書き加えられる。被験者は、注射部位における感覚を報告することを求められる。薬物動態学インスリングラルギンの薬物動態学評価のために、36時間までのインスリン濃度曲線下面積INS-AUCであるINS-AUC036、およびINS-AUC036の50までの時間が導出される。さらに、最大インスリン濃度INS-Cmax、およびCmaxINS-Tmaxまでの時間が得られる。サンプリング時間治験薬の注射後0H、1H、2H、4H、6H、8H、12H、16H、20H、24H、28H、32Hおよび36Hの時点において、インスリングラルギン濃度の測定のために血液を採血する。薬物動態学サンプルの数薬物動態学取り扱い手順IP投与およびサンプル採取の正確な時間はCRFに記録しなければならない。薬物動態学パラメータ単回投与後、以下の薬物動態学パラメータをインスリングラルギン濃度についての非分画法を用いて算出する。これらのパラメータは以下を含むがこれらに限定されない。サンプリングされた血液量本治験の盲検を保護するための測定盲検を維持するために、第三者の非盲検人物をIPの調合および投与に関与させる。この人物は本試験および/もしくはCROでの本試験チームの一員に別な方法では関与しないかまたは治験依頼者ではない。彼/彼女はサノフィ-アベンティスよりランダムコードを入手し、そのランダムコードまたは他の全ての情報を他の人物に開示しない。安全上の理由で、治療の無作為化コードは重篤未知疑いのある有害事象SuspectedUnexpectedAdverseDrugReactionSUSAR全ての保健当局HealthAuthorityへの報告ならびに治験責任医師および/または治験依頼者いずれかの判断に従ってIPの使用と合理的に関連付けるために盲にされない。被験者の安全性治験責任医師は安全性の問題の場合において全ての臨床的に関係のある決定を採用する責任のある主要人物である。判断が必要な場合、専門医の意見は迅速に把握されるべきである例えば、急性腎不全、痙攣、吹き出物、血管性浮腫、心停止、心電図の変形など。実施例12:試験手順来院スケジュールスクリーニング手順スクリーニング手順は、参加への被験者の適格性を決定するために組み入れの3日前までに、28日間以内で実施される。被験者は、治験責任医師より本試験の目的および手順の情報を受ける。被験者は本試験に関する実行の前にインフォームドコンセントに署名する。有害事象の記録はその後開始する。スクリーニングの前に、被験者は10時間必要である場合は、低血糖の対応策として少量の炭水化物を除いて絶食水以外する。スクリーニング来院は以下の調査を含む:1.人口統計学年齢、性別、人種、過去および現在の喫煙状況、身長、体重、BMI2.身体検査心血管系、胸部および肺、甲状腺、腹部、神経系、皮膚および粘膜、ならびに筋骨格系ならびに病歴および手術歴、糖尿病の病歴糖尿病の診断、インスリン治療の開始、その後の合併症;本試験に関連する知見のみが文書に記録される3.関連のある先行治療および全ての併用治療、試験介入の直近2カ月前における平均的なインスリン療法4.ECG標準12誘導、バイタルサイン測定脈拍、背臥位で10分間安静後および立位で3分間の後の収縮期血圧および拡張期血圧、および深部体温耳5.血液学、HbA1c、C-ペプチド、臨床化学、血清学、検尿、尿の薬物スクリーニング、アルコール酒気検査、β-HCGおよびFSH/エストラジオール血液検査女性のみ、妥当な場合による臨床試験結論的な最終検査の結果に対して、1週間以内に1度の再検査が許可される。全ての組み入れ基準を満たし、除外基準にかからない被験者は、組み入れ来院の資格が得られる。スクリーニングで不合格である場合は、そのスクリーニング試験の基本結果が源文書に記録される。組み入れ手順治療期間1の日1本試験への登録の資格を得た被験者は、TP1のD1の朝、7:00頃に絶食状態でクリニックに入る。この組み入れ試験は、最初の投薬日D1、TP1に実施され、以下の調査を含む:最新の病歴AEに対する身体検査、以前の薬/併用薬および耳の体温体重、BMIスクリーニング時で測定した身長ECG標準12誘導、バイタルサイン測定背臥位で10分安静した後、立位で3分経過後の心拍数、呼吸数、収縮期血圧および拡張期血圧血液学、臨床化学、検尿、尿の薬物スクリーニング、アルコール酒気検査、β-HCG検尿女性のみ、妥当な場合による臨床試験。各被験者は、本試験への彼/彼女の組み入れの時間順に従って増加していく同定番号を与えられる。無作為化は、治験責任医師による被験者の適格性が確認された後、D1/TP1で行う。1人より多くの被験者が同時に無作為化される場合、その被験者らはD1/TP1の朝の組み入れの経時順に従って連続して無作為化されるすなわち、最も低い番号の被験者が次に利用可能な無作為化番号を与えられる。D1/TP1の臨床試験の結果がベースライン値であり、陰性でなければならないβ-HCG検尿スクリーニング来院時に採取されたサンプルに基づくを除いて、確認試験であると考えられる。被験者が最終的に登録される場合、血液サンプルは、記録用および抗インスリン抗体の検出用に採血されるD1/TP1のみ。来院のタイプ別記載治療期間1-4D1~D2被験者のクランプ測定による標準的なインスリン治療の干渉を防ぐために、被験者は、基礎インスリンの使用を控え、以下に切り替える長時間作用型インスリン製品すなわち、ランタス登録商標インスリングラルギン、Levemir登録商標デテミルまたはウルトラレンテインスリンに対する場合、TP1~TP4のD1における投薬の48時間前より中間型または短時間作用型のインスリン製品へ、中間型インスリン製品すなわち、NPH-インスリンに対する場合、TP1~TP4のD1における投薬の24時間前より短時間作用型へ短時間作用型インスリンの最終皮下注射は、治験薬投与の9時間前までである。ポンプ療法の被験者は、日1の朝、各IP投与の少なくとも6時間前にインスリン注入を中断する9:00にIP投与を開始するとすれば3:00頃に。来院の際、被験者は以前の来院以降、彼らの体調に臨床的に重要な変化が起こっていないことを保証すること、プロトコルにおいて定義されている一般的および食事の制限を遵守すること、および必要な場合には彼らのインスリン治療を変更することを求められる。本試験基準に違反した場合、その被験者は本試験へのさらなる参加から排除される。違反の種類により、被験者は特定の期間のみ除外される場合があり、一度の試験または全試験の計画を立て直す。最終来院以降の被験者の健康状態および併用薬におけるいかなる変化も被験者の診療録原本およびCRFに記録される。治験薬投与各TPのD1直前の朝、体重、バイタルサイン、12誘導ECG、ECGモニタリングおよび深部体温を記録し、検尿ならびに尿薬物およびアルコールのスクリーニングを実施する。注射に必要とされるインスリングラルギンの量は、被験者の体重に従って算出される。貧血症に備えるために治療期間3のD1に血液学を分析する。陽性である場合、治療期間3と4の間の休薬間隔を可能な最大の18日間まで延長するかまたはTP4の開始を血液パラメータが正常になるまで延期する。追加の血液評価は治療期間4のD1になされる。被験者は、正常血糖クランプの終了まで絶食状態水を除くを維持する。その後、被験者は自動グルコース読み取り装置人工膵BiostatorTMに連結される3本の静脈ラインによって前クランプ手順を介する準備をし、サンプリング期間の全継続期間中、半座位semi-recumbentpositionのままになる。7:30頃、左手の手背静脈または手首外側の静脈にカニューレを導入し、人工膵BiostatorTMに連結して血中グルコース濃度の測定のために動脈血化した静脈血を連続的に採取する。左手を約55°Cの空気温度を提供する加熱されたボックスホットボックスHot-Boxに入れ、動脈血化する。第2の静脈ラインは、左腕の肘前静脈でとり、インスリンおよび参照薬の血中グルコース測定のためのサンプルを採取するために用いた。第3の静脈ラインは反対側の前腕にカニューレを導入し、人工膵BiostatorTMのポンプで0.9の生理食塩水および20のグルコース液剤、または外部ポンプを用いてインスリングラルジンを注入する。血管カテーテルの挿入からD1の9:00頃に治験薬を投与する60分前まで、血中グルコースレベルは4.4~6.6mmol/L80-120mg/dL、前クランプ内に維持される。血中グルコースレベルにより、さらなるインスリングルリジンの静脈内ボーラス注射を行い、その血中グルコースを目的範囲内に維持する。治験薬投与の1時間前には、クランプ終了まで静脈内ボーラス注射はなされない。血中グルコースを測定するために、さらなる血液サンプルを少なくとも30分間隔で採取し、グルコースオキシダーゼ法をベースにした臨床基準値と照らし合わせて確認する。必要な場合、人工膵Biostatorをその臨床検査基準値法の結果に従って再校正する。インスリン注入量は個別に調節される。血中グルコースが目的レベルで維持されている間、インスリンとグルコース両方の注入量は、クランプの導入期中、最小にされる。インスリングルリジン液剤は高精度の注入ポンプTerumoSpritzenpumpeTE311TMにより注入され、20グルコース液剤は高精度の注入ポンプTerumoInfusionspumpeTE171TMによって適用される。クランプレベルは、治験薬投与の60分前に血中グルコースをクランプ期間の終わりまで約5.5mmol/L100mg/dLに維持するように調節される。この前クランプは延長され、IP投与は、導入期前クランプ中に目的のグルコースレベルを満たしていない場合には14:00まで延期される。目的のグルコースレベルが14:00までに確立されない場合には、その来院は終了し、被験者は1~7日後に新しい投薬来院を計画される。インスリングルリジン注入は、治験薬投与の直前に中止される。PK用の最初のインスリンサンプルはその後すぐに採取される。9:00頃、無作為化計画に従い、参照治療R、0.4U/kgランタス登録商標U100または試験治療T13のいずれかの治験薬が標準化皮下脂肪技術standardizedskin-foldtechniqueを用いて臍側部に投与される表4。クランプの間、12誘導ECGはIPの注射2時間後および12時間後、ならびにクランプ終了時に行われる。治験薬は、全試験期間の間、同じ人物によって投与されることが好ましい。注射の終了時を時間ゼロT0と定義し、その後のクランプ期間およびPKサンプリングの開始時間を定義する。全てのクランプ観察期間は36時間続くため、予め定義されたクランプの終了時であるD2の21:00頃に終了する。その後、被験者は、血中グルコースが十分等血糖isoglycemic範囲である場合正常血糖クランプ設定から離れ、食事および日常のインスリン治療を受ける。血中グルコースが、グルコース注入の中止後30分間のクランプの期間に11.1mmol/L200mg/dLを通過し、かつ治験責任医師が上記の11.1mmol/L200mg/dLを超える誤った血中グルコースレベルを導くような可能性のあるエラーが全て除外されていることを確認した場合、薬物動態学の血液サンプリングのために、クランプ期間を36時間まで延長するため、クランプの前IP投与時間に用いられる速効型インスリンアナログ例えば、インスリングルリジンが与えられる。この場合、治験依頼者はその情報を得なければならない。その後、被験者は、血中グルコースが十分等血糖isoglycemic範囲内である場合、正常血糖クランプ設定から離れ、食事および彼らの通常のインスリン治療を受ける。注射部位の反応は治験薬の注射後15分はもちろん1時間後にも評価し、評価尺度に従って≧3のスコアが観察された場合はAEとして記録される。解放前に、自由な食事が提供され、通常のインスリン治療が再開される。バイタルサイン心拍数;背臥位で10分安静にした後、および3分間立位の後に測定される収縮期血圧および拡張期血圧が繰り返され、血中グルコースが測定されるこの血中グルコースの測定値は80mg/dLを上回らねばならない。被験者は、治験医師によってかれらの健常な状態が保障された後、TP1~TP4のD2に解放される。試験終了時来院被験者は、TP4の最終投薬後、D5とD14の間に試験終了時来院のために戻る。被験者は10時間絶食水を除くしておく。このEOSは以下の調査を含む:病歴が更新されたことに伴う身体検査体重、体温ECG、バイタルサイン測定血液学、HbA1c、生化学、検尿、および女性の場合にはβ-HCG血液検査による臨床試験発生した全てのAEまたはTP4以降に摂取した併用薬抗インスリン抗体測定のための血液サンプル治験責任医師は、全ての有効な臨床試験結果に基づいて、被験者が安全に本試験から解放されることを保証する。試験の制限事項被験者は、日常のインスリン治療を、用いているインスリンのタイプ長時間作用型、NPH、中間作用型に応じて-2~-1日で中止する。その後血中グルコースレベルは通常の単時間作用型インスリンの複合皮下注射によって単独でコントロールされる。日常のインスリン治療は、TP1~TP4のD2に解放された後、再開される。被験者は、本試験を通して、および試験前の2週間は、被験者の代謝性のコントロールまたはインスリン感度に関与するいかなる併用薬も摂ってはならない。アルコール飲料、グレープフルーツジュース、およびキサンチン誘導体を含有する刺激性飲料茶、コーヒー、コカコーラ登録商標のような飲料、チョコレートの摂取は、クランプの完了まで、各治験薬投与の24時間前から許可されない。オレンジジュースまたは同様の炭水化物は、クランプの間の低血糖に対する調整的手段として与えられるか、そうでなければ人工膵BiostatorTMに連結されている場合は静脈内グルコース注入によって適切に打ち消される。各治験薬投与前の2日間は、激しい運動は許されない。1日あたり5本以下の喫煙をする被験者は本試験に含まれ、TP1~TP4のD1およびD2を除いて本試験期間中喫煙をしてもよい。スクリーニングの日、被験者は少なくとも10時間の一晩の絶食必要な場合は低血糖に他する対策手段として少量の炭水化物を除く後に施設を訪れる。TP1~TP4のD1の朝、被験者は少なくとも10時間の一晩の絶食後にクリニックに入り、D2のクランプ期間の終了まで絶食を続ける。自由な食事は、そのクランプの終了後に提供される。液体の供給は、各36時間の期間につき少なくとも2500mLである。原データsourcedataの定義CRFに記録される以下に列挙した全ての評価は、以下に関する適切に署名され確認された原文書により裏付けられる:被験者の身元確認病歴アレルギー反応の場合臨床検査、バイタルサイン、体重および身長、体温;臨床検査評価laboratoryassessments、ECG薬物動態の時点Pharmacokinetictimepoints来院および評価の日付および時間有害事象IP投薬先行薬/併用薬クランプ手順の開始/終了、クランプデータ実施例13:統計的考察被験者数の決定本試験の主要な目的は、U100Rの1用量およびU300の3つの異なる用量T1~T3として与えられるインスリングラルギンについての比較代謝性効果を評価することである。試験PKD10086のデータに基づき、約0.375の値が、自然対数変換されたスケールでGIR-AUCendofclampのSDwithinであると予測される。サンプル数算出の目的のために、0.325と0.425の間の被験者内SDが用いられた。表11は、修正幾何平均のペアワイズ治療比率pairwisetreatmentratioについての最大の不確実性90信頼区間の点よりは90の確実性で得られ、16~24の間の総被験者数Nに対して、logGIR-AUC036についての真の被験者内SD値は0.325~0.425の間であると仮定することを示す。20人の被験者について、GIR-AUC036の真の被験者内SDが0.375程度である場合、治療比率は19.9の最大不確実性すなわち、90CIが0.80であり1/0.80=1.25倍の観測比、および90の確実性を有すると推定される。20名の完了する被験者を確保するために24名の被験者が含まれる。被験者の説明被験者の内訳disposition関与した、無作為化された、曝露された任意の量の治験薬を投与された、完了したすなわち全ての治験期間を完了した被験者、中断についての主な理由に従って中断した被験者の数を含む、被験者の説明責任の詳細な要約が作製される。最終来院での被験者の内訳は、シーケンス群、本試験の終了時と治験薬の最終投与の日の内訳状態、最終来院の日付、中断の理由を含む一覧表で提示される。最初の治験薬投与の開始時または開始後に起こる本試験からの全ての撤退は、治験総括報告書CSRの中に完全に記録される。プロトコルの逸脱本試験のデータをロックする前に、集団の定義および以下を含む他の試験基準について定義された基準に関して、臨床試験プロトコルの逸脱が調査される:組み入れおよび除外基準;治療のコンプライアンス;禁止された治療に関する、本臨床試験プロトコルのコンプライアンス;来院間隔および総治療所要期間に関する本臨床試験プロトコルのコンプライアンス;ならびに計画された活動および安全性評価が実施されたか否か、など。逸脱は、以下を含むがこれらに限定されない:無作為化後に全ての変数のいかなる評価も受けていない被験者;曝露されない被験者;適切な場合主要変数の全ての評価を受けていない被験者;組み入れ基準を満たしていなかったにもかかわらず本試験に介入した被験者;本試験の間に離脱基準が発生したが、離脱しなかった被験者;誤った治療または不正確な投薬を受けた被験者;禁止された併用薬を受けた被験者。主要な逸脱は列挙され、まとめられる。解析の母集団任意の解析母集団薬力学、薬物動態学および/または安全性からの除外は全て、CSRに完全に記録される。任意の解析母集団から除外された被験者は、治療シーケンスおよび除外理由と共に列挙される。関連のある全ての情報がCSRに完全に記録される。解析母集団について、全体および治療ごとの被験者の頻度が作表される。無作為化スケジュールに従って割り当てられた治療とは異なる治療を受けた被験者の事象については、解析は無作為化治療に従うのではなく実際に受けた治療に従って行われる。薬力学の母集団治験薬投与に関するいかなる主要な逸脱も伴わず、PDパラメータが有効である被験者は全て、薬物動態学母集団に含まれる、両方ではなく1つの期間においてPDプロファイルが不十分な被験者については、十分なプロファイルのパラメータをその解析に含んだ。IPの投与後36時間の観察期間内にインスリングルリジンを受けた安全性の理由で被験者については、薬力学データはインスリングルリジンの投与時までのみを考慮に入れる。薬力学解析からの除外薬力学解析からの全ての除外事項は、その理由と共に列挙される。除外事項は、データベースのロックおよび盲検前にデータのレビューに基づいて決定され記録される。安全性の母集団あらゆる比較治験薬に曝露された全ての被験者は、投与された治験薬の量にかかわらず、安全性母集団に含まれる。薬物動態学の母集団治験薬投与に関するいかなる主要な逸脱も伴わず、インスリンPKパラメータが有効である被験者は全て、薬物動態学母集団に含まれる。一度PKプロファイルが不十分であったが、それが全ての治療期間ではなかった被験者については、十分なプロファイルのパラメータがその解析に含まれる。インスリングラルギンの生物学的分析アッセイは、インスリングルリジンのような他のインスリン類に干渉される。従って、IP投与後36時間のクランプ観察期間内にインスリングルリジンを投与された安全性の理由で被験者のインスリングラルギンについての薬物動態学データは、評価から除外される。人口統計学およびベースラインの特性被験者の人口統計学特性、病歴および診断以下のデータを収集した:性別、スクリーニング時の年齢、身長、体重、および人種。被験者ごとのボディマス指数BMIは、体重および身長のデータより算出する:BMI=体重[kg]/身長[m]2人口統計学および背景特徴に関する全ての変数を、安全性母集団に関して個別に列挙しまとめる。病歴および診断に関する組み入れ基準からの逸脱を列挙し、個別に記載する。ベースライン安全性パラメータ安全性変数について、変数として適用可能であっても、期間内または試験内の治験薬投与前に最期に組み込まれた値をベースライン値とする。そのベースラインの投与前値は、投与前に再確認する場合、その再確認した値をベースラインとして認め、統計量に用いる。治験曝露の程度および遵守しかるべき場合には治験薬投与の詳細および補足情報を個別に列挙しまとめた。インスリングラルギンの個別総用量を治療ごとにまとめる。前/併用治療/療法前治療および併用療法ある場合を、世界保健機関-薬物文献リストDrugReferenceListWHO-DRL、データベースをロックする時点で使用される最新バージョンに従ってコード化し、個別に列挙した併用インスリン薬皮下は、分けて列挙される。本クランプ手順中の任意の時間に与えられるインスリン注入またはボーラスは列挙されるかまたは、個人ベースで時間に対してプロットされる。本クランプ手順の間の投薬後に与えられるインスリン注入またはボーラスは、個人ベースで列挙される。薬力学変数の解析全ての薬力学解析は、この薬力学母集団のデータを包含する。αレベルの調節は、複合解析に対してはなされない。インスリングラルギンの薬力学について、血中グルコース濃度およびグルコース注入率GIRがこのクランプ手順の間連続的に記録される。統計解析は、試験治療T1~T3を参照治療Rと比較する。薬力学変数の記載被験者間の同等性を達成するために、体重でインスリン投与量を調節し、解析用にGIRに関する全ての値を被験者の体重kgで割った。それにより以下において他に言及されない限りGIRは常に体重で標準化されたフルコース注入量を言及する。主要PD変数以下のPD変数が主要変数であると考えられる。体重で標準化されたグルコース注入率の時間曲線下面積[GIR-AUC036mg/kg]GIR-AUC036は、分刻みの時間尺度で段階的な定数関数について、矩形法則rectangularruleに従って算出される。副次PD変数:以下のPD変数が導出され、副次変数として考慮される:GIR-AUC036の50までの時間h[T50-GIR-AUC036h]平滑化した体重で標準化した最大グルコース注入率[GIRmaxmgmin/kg]投薬後、GIRmaxに到達する最初の時間[GIR-Tmaxh]正常血糖の所要時間クランプレベルを超える平滑化血中グルコースプロファイルの上昇までの時間は、投薬から、105mg/dL以下での平滑化血中グルコース濃度曲線の最終値までの時間として算出される予め定めておいた限度にコントロールされる血中グルコースの持続時間は、投薬から、以下の濃度以下での平滑化血中グルコース濃度の最終値までの時間として定義される110mg/dL130mg/dL150mg/dL平滑化生の体重で標準化したGIRの最大値は、GIR修正においてノイズを受けやすい。従って、GIRmaxおよびGIRmaxまでの時間の導出は、生の体重で標準化したGIRデータに対して、LOESSlocallyweightedregressioninsmoothingscatterplots:平滑化散布点における局所重みづけ回帰平滑化技術に基づく。ランタス登録商標のもとに公知であるようなGIRプロファイルの予測されるモルホロジーにより、6の平滑化因子が用いられるSASR、ProCLOESS、因子0.06。血中グルコースレベルは、ノイズを非常に受けやすい。従って、正常血糖の持続時間および血中グルコースコントロールの継続時間は、生の血中グルコースレベルに対して、LOESSlocallyweightedregressioninsmoothingscatterplots:平滑化散布点における局所重みづけ回帰平滑化技術に基づく。モルホロジーにより、6の平滑化因子が用いられるSASR、PCLOESS、因子0.06。不十分な平滑化の場合には、異なる平滑化因子が追加解析のために用いられる。追加PD変数さらなるパラメータを以下のとおりに導出する:グルコース注入の終わりまでの時間投薬後、ゼロを超えるGIRの最後の時間として追加PD変数は、結果の解釈のために必要であるとみなされる場合に導出される。一次PD解析以下に記載される解析の前に、GIR-AUC036が対数変換自然対数される。対数変換したGIR-AUC036は、SASPROCMIXEDを用いて、シーケンス、期間および治療についての固定項、ならびに、シーケンスブロック内の被験者についての治療の未構築Rマトリックスi,i分散および共分散を用いて、線形混合効果モデルにより解析される。logパラメータ=シーケンス期間治療誤差治療幾何平均の比T1/R、T2/R、T3/Rについての90信頼区間CIは、線形混合効果モデルフレームワーク内の治療手段間の差異についての推定値および90CIをコンピュータにより計算し、真数変換により幾何平均の比に変換することにより得られる。同等性は、その比の90CIが完全に参照間隔と同等な0.80~1.25の範囲内である場合に結論付けられる。個別の比率参照治療に対する試験治療の一覧表は、対応する記述統計と共に提供される。二次解析/副次変数の解析GIRプロファイルについての記述的な説明個別の体重で標準化したGIRmgmin/kgは、生データ、平滑化データおよび累積生データについてプロットされる。時間に対しての、平均および中央値の体重で標準化したGIRプロファイルならびに中央値割合累積プロファイルは治療ごとにプロットされる。累積プロットは投薬からクランプの終了までの時間をカバーする。導出されたPDパラメータについての記述的説明PDパラメータは個別に一覧表にされ、治療ごと尾に記述統計が作製される。副次PDパラメータの治療比信頼限界を伴う製剤比率T1/R、T2/R、T3/Rは、一次解析について上に記載したような、対応する線形混合効果モデルを用いて、標準化グルコース最大注入量[GIRmaxmgmin/kg]について導出される。治療間の診査比較は、従来の生物同等性基準90信頼限界0.80~1.25に基づく。GIR-Tmax値の分散は各治療についてヒストグラムプロットによって表わされる。さらに、試験治療および参照治療間のGIR-Tmaxにおける差異のヒストグラムが提供される。副次PDパラメータについての治療差異T50-GIR-AUC036hは、対になった治療比較について、Hodges-Lehmann法をベースにノンパラメトリックに解析される。中央値におけるペアワイズ治療間差異T1-R、T2-R、T3-RについてのCIが導出される。T50-GIR-AUC036値の分散は各治療についてヒストグラムプロットによって表わされる。さらに、治療間T1-R、T2-R、T3-RのT50-GIR-AUC036における差異のヒストグラムが提供される。GIR-Tmax値の分散は各治療についてヒストグラムプロットによって表わされる。さらに、試験治療および参照治療間のGIR-Tmaxにおける差異のヒストグラムが提供される。正常血糖および血中グルコースコントロールの持続時間は、ヒストグラムプロットによって表わされる。治療の比較は、ノンパラメトリックに行われる。クランプの実行血中グルコース濃度の個別プロファイルをプロットした。クランプの所要時間は、投薬からクランプ終了までの間の時間hrとしてクランプごとに得られる。クランプごとの血中グルコースの個別可変性は、クランプの個別開始時と個別終了時またはクランプ中のインスリングルリジンの最初の投与の間の血中グルコース値の変動係数CVとして導出される。クランプごとの個別平均血中グルコースレベルは、クランプの個別開始時と個別終了時またはクランプ中のインスリングルリジンの最初の投与の間の算術平均として導出される。パラメータは治療内で、個別に一覧表にされ記述的にまとめられる。安全性データの解析安全性評価は個別の値潜在的な臨床的に重要な異常、記述統計要約表、図および必要な場合には統計解析適切な推定値、信頼区間のレビューに基づく。潜在的な臨床的に重要な異常PCSA基準は、サノフィーアベンティスの標準的基準に従って用いられる。基準は、本試験の統計解析プランに記録される。この安全性解析は、臨床試験からの安全性データの解析および報告に関するサノフィーアベンティス基準に従って行われる。全ての安全性解析は、安全性母集団のデータを包含する。全ての安全性データについて、観察期間は3つの異なる分画に分けられる:前治療期間は、被験者がインフォームドコンセントを認めたときと、最初の比較治験薬投与との間の時間として定義される。治療中期間は、最初の治験薬投与からその後72時間までの時間として定義される。後治療期間は、治療中期間後から、次の期間の最初の治験薬投与かまたはフォローアップ期間の終わりいずれかまでの時間として定義される。有害事象AE全ての有害事象は、MedDRAデータベースロック時の使用する際の最新バージョンを用いてコード化される。以下の項目が、全ての有害事象について提供される:被験者による全ての有害事象の一覧有害事象に関連するコメントの一覧定義安全性データに関して、観察期間は3つの異なる区分に分けられる:前治療期間は、被験者がインフォームドコンセントを認めたときと、最初の比較治験薬投与との間の時間として定義される。各期間あたりの治療中期間は、最初の治験薬投与からその後72時間までの時間として定義される。後治療期間は、治療中期間後から、次の期間の最初の治験薬投与かまたはフォローアップ期間の終わりいずれかまでの時間として定義される。試験治療下で発現した有害事象全てのAEを以下のように分類した:試験治療下で発現した有害事象TEAEは、治療期間に生じた悪化を含む全てのAEである;非試験治療下で発現した有害事象NTEAEsは、TEAEとして分類されない全てのAEである:前治療AE、治験薬の最初の投与前の前治療期間の間に発症したまたは悪化したAEと定義される後治療AE、治療中期間には悪化せず、後治療期間の間に発症したAEと定義される。治療への割り当て解析の目的のために、各TEAEをAEの発症または悪化に与えられた最期の治療に割り当てた。TEAEがある治療において発生し、その後の治療下で悪化した場合、両方の治療に対するTEAEであると考える。欠測情報情報の欠測または情報が矛盾していた場合、例えば、部分的なデータまたは他の情報からそのAEはTEAEではないと明らかに除外できる場合でない限り、AEはTEAEとしてカウントされる。AEの開始データが不完全または欠測している場合、不完全なデータがAEが治療前に始まっていたと示している場合を除いて、最初の治験薬投与後に生じたと推定される。試験治療下で発現した有害事象試験治療下で発現した有害事象は列挙され、治療ごとにまとめられる:TEAEの概要少なくとも1つのTEAE、重篤なTEAE、中断につながるTEAE、死亡ある場合の被験者数および割合主要な器官別大分類および基本語preferredtermによる、全ての試験治療下で発現した有害事象の要約少なくとも1つのTEAEを伴う被験者の数および割合インテキストテーブル事象の数を伴わない表治験総括報告書の本体用事象の数を含めた表治験総括報告書の付表用製剤U100、U300ごとの被験者の数および被験者全体の数を含めた表治験総括報告書の付表用治療、器官別大分類および基本語による、被験者が示す試験治療下で発現した有害事象の列挙死亡、重篤な有害事象および他の重要な有害事象死亡、重篤なAEおよび他の重要なAEのような場合は全て個別に列挙し、総括報告書に詳細に記載される。治療の中止につながる有害事象いかなる発生の場合においても、治療の中止につながる全ての有害事象について個別の被験者の一覧表が作製される。臨床検査値の評価血液学および生化学データ臨床安全性パラメータは、治療期間1のD1およびEOS時に測定される。スケジュールごとに、これらの安全性パラメータは治療中期間に評価されるTP3およびTP4での血液学を除く。ベースラインとして用いられるべき値血液学および生化学は、最初の治療期間のD1前投薬で採取された値である。任意の計画されたベースライン試験が、任意の被験者について反復される場合、最終的に再チェックされた値がベースラインとして考慮される。ただしそれらは最初のIP投与の前になされた。以下の表および列挙が提供される:ベースラインからの生データおよび変更についての記述統計クレアチニンについての変化割合を含む後ベースラインのPCSAを伴う被験者から個別データの特定の一覧が提供され、機能および測定の時間によりソートされる計画された血液学および生化学についての再確認された値を含む全ての個別データは、生物学的機能および測定の時間ごとに列挙される。ある場合には、計画されていなかった臨床試験からのデータがこの一覧に含まれる。これらの一覧表において、個別データは下限または上限の臨床試験限界値よりも低いかもしくは高い場合、および/または定義されている場合、PCSA基準の絶対限界に達する場合にはフラグ化される以下のうち少なくとも1つを経験した被験者についての肝機能データの一覧表:本試験期間中にALT>3ULNを少なくとも1回発生し、かつ総ビリルビン>2ULNを少なくとも1回発生し、それらの少なくとも1つは最初の投与後である治療中期間の定義にかかわらず、抱合型ビリルビン>35総ビリルビン、かつ総ビリルビン>1.5ULNが最初の投与後に同じサンプルで提供される特に、薬物取り込み、病歴および手術歴、アルコール習慣、トリガーファクター、ALT値、関連する徴候および症状に伴う事象詳細な情報を含む、ALT≧2ULNの増加に関する一覧表が提供される範囲外の定義の一覧表が提供される。PCSAを伴う被験者の一覧表において、肝機能データ、CPK、および好酸球が対応するULNの多発性multipleとして説明される。検尿データ再検査値を含む全ての定性検尿結果ディップスティックが一覧にされる。バイタルサイン血圧および心拍数心拍数ならびに収縮期血圧および拡張期血圧SBPおよびDBPは、人工膵Biostatorに連結されている場合を除き、背臥位での10分間安静後、および立位での3分間経過後に測定される。ベースラインとして用いられるべき値は、各治療期間のD1前投与評価値である。任意の計画されたベースライン試験が任意の被験者について繰り返される場合、最後の再検査値がベースラインとして考慮される。ただしそれらはIP投与前になされた。心拍数および血圧については、起立性差異が背臥位から立位への変化として計算される。全てのパラメータについて、全ての未計画値および再検査値を含む治療中解析を実施する。以下の表および一覧が提供される:ベースラインの正常な状態または異常な状態にかかわらず、PCSAを伴う被験者数の要約表がベースライン後PCSAの発生表として提供される心拍数および血圧背臥位および立位について、計画された前投与測定および定義されたベースラインを基にした測定のタイプ位置、各パラメータおよび時点についての生データおよびベースラインからの変化背臥位のみが記述統計にまとめられる無計画値および再検査値を含む全ての個別データが一覧表にされる背臥位、立位、起立性差異。その一覧表において、定義されている場合はPCSA基準の限界に到達している場合、印をつけられる個別の後ベースラインPCSAのデータ一覧が提供されるある場合は、バイタルサイン評価に関するコメントも付表に載せる。体重、ボディマス指数、および体温体重およびBMIのベースラインとして用いられるべき値は、TP1のD1に収集された値である。体温のベースラインとして用いられるべき値は、各TPのD1に収集された値である。個別データは、PCSA基準の限度に到達している場合にはその値に対する印体重のみを含めて一覧表にされる。ECG心拍数、PQ-、QRS-、およびQT-間隔ならびに自動読み取り機から収集されたQTQTcは、生パラメータ値およびベースラインからの変化として解析される。ベースラインとして用いられるべき値は各期間のD1投与前値である。いくつかの計画されたベースラインテストが任意の被験者について繰り返される場合、再検査値がベースラインとして考慮される。ただしそれらは期間の薬物投与前になされる。全てのパラメータについて、再検査値を含む、治療中期間になされた全てのベースライン後評価を用いて治療中解析が実施される。ベースライン後PCSAを伴う被験者の数は、ベースラインの正常または異常な状態にかかわらず治療群ごとに要約表で提供される。全てのパラメータおよびベースラインからの変化についての生データは、パラメータ、治療、および測定時間ごとに記述統計でまとめられる。再検査値を含む個別データは一覧表にされ、治療、被験者、来院および測定時間によりソートされる。これらの一覧表において、PCSA基準の限度に到達している値は印がつけられる。ベースライン後PCSAを伴う被験者からの個別データの一覧表が提供され、測定のタイプによってソートされ、被験者、期間および測定時間によってソートされる。さらに、延長したQTc男性>450ms、女性>470msまたはQTc>60msでのベースラインからの変化男性および女性を伴う被験者についての心臓のプロファイルの別々の一覧表、および最初の投薬後の定性評価において少なくとも1つの異常があるすなわち異常なECG被験者の一覧表もまた提供される。他の関連する安全性パラメータ身体検査ある場合には、身体検査に関するコメントの一覧表が提供される。注射部位の局所忍容性治療による頻度分布が、注射部位の局所忍容性のレベルについて提供される。個別データが一覧表にされる。各基準および治療において、被験者は最も重篤な結果を用いてカウントされる。アレルギー反応アレルギー反応の一覧表全てのアレルギー反応症例が、詳細な補足情報を含めて有害事象として記録される。全ての症例は治験総括報告書に詳細に記載される。個別の症例および全ての補足データが一覧表にされる。アレルギー病歴および家族歴アレルギー病歴および家族歴は、潜在的なアレルギー反応の任意の発症を伴う被験者について記録される。アレルギー病歴およびアレルギー家族歴の全ての詳細が個人ベースで一覧表にされる。抗インスリン抗体本試験期間中および試験後調査からの抗インスリン抗体結果について、被験者の数を伴う要約表が提供される。個別の被験者一覧表が提供される。薬物動態学データの解析薬物動態学パラメータPKパラメータのリストは、上に示される。さらに、インスリンについてのT50-AUC036が統計解析の項で導出される。統計解析インスリングラルギンの薬物動態学パラメータは、各治療について、少なくとも算術平均および幾何平均、標準偏差SD、平均の標準誤差SEM、変動係数CV、最小値、中央値および最大値を用いて一覧表にされまとめられる。全ての薬物動態学解析は、上記に定義したような対応する薬物動態学母集団のデータを包含する。αレベルの調整は、複数解析にはなされない。統計解析は、試験治療T1~T3と参照治療Rを比較する。治療比の解析この解析は、インスリングラルギンのAUC036について実施される。以下に記載される全ての解析の前に、AUC036値が対数変換自然対数される。対数変換したパラメータは、SASPROCMIXEDを用いて、シーケンス、期間および治療についての固定項、ならびに、シーケンスブロック内の被験者についての治療の未構築Rマトリックスi,i分散および共分散を用いて、線形混合効果モデルにより解析される。logパラメータ=シーケンス期間治療誤差。治療幾何平均の比T1/R、T2/R、T3/Rについての推定値および90信頼区間CIは、線形混合効果モデルフレームワーク内の治療手段間の差異についての推定値および90CIをコンピュータにより計算し、真数変換により幾何平均の比に変換することにより得られる。生物同等性は、その比の90CIが完全に参照間隔と同等な0.80~1.25の範囲内である場合に結論付けられる。個別の治療比T1/R、T2/R、T3/Rの一覧表は、対応する記述統計と共に提供される。インスリンについてのT50-AUC036インスリンについてのT50-AUC036の分散は、各治療についてのヒストグラムプロットにて提示される。さらに、治療間T1-R、T2-R、T3-RのT50-AUC036における差異のヒストグラムが提供される。T50-AUC036hは、ノンパラメトリックに解析される。インスリングラルギンU300の用量-曝露関係用量-曝露関係の記述的解析インスリングラルギンU300の用量-曝露関係は、以下により図表を用いて記載される被験者あたりの総用量に対する、曝露の被験者あたりのプロット体重kgあたりの用量に対する、曝露の被験者あたりのプロット体重kgあたりの用量に対する、用量で正規化された曝露の被験者あたりのプロット0.6U/kgでの用量正規化結果の解析が必要であるとみなされる場合、さらなる記述的解析が追加される。用量-曝露関係の統計解析試験治療T1-T3について算出されたインスリングラルギンのAUCについて、用量-曝露関係は、Goughetal.GoughK、HutchisonM、KeeneOetal.Assessmentofdoseproportionality:reportfromthepharmaceuticalindustry.DrugInformationJournal1995;29:1039-1048における推奨に従って、推定値の解釈と共に経験パワーモデルempiricalpowermodelPK-パラメータ=a用量bを用いて評価される。この経験パワーモデルは、比例関係の確認と、薬物動態学および全ての離脱の臨床的重要性を評価することの両方に用いることのできる、非比例関係の程度の尺度を容易にかつ理解可能に提供する。しかしながら、用量比例関係研究の解析は、任意の非比例関係の薬物動態学および臨床的重要性が評価されることを可能にするために、有意な試験よりもむしろ推定を必要とする。このパワーモデルは、用量U/kg体重に対するランダム係数パワーモデルを用いた対数変換スケールで合致する:logパラメータ=logαα[i]ββ[i]log用量ここで、logαおよびβは、それぞれ母集団の切片および勾配であり、α[i]およびβ[i]は、i番目の被験者についてのαおよびβからのランダムな偏差である。βについての推定値および90信頼区間は、共分散パラメータの制限付き最尤法restrictedmaximumlikelihoodREML推定による、SASR/PROCMIXED手段での一般最小2乗推定estimatedgeneralizedleastsquaresにより得られる。βについての推定値および90信頼区間はさらに、rを、β推定値および信頼限界の冪に累乗することによる、r倍の増加r=1.5およびr=2.25[すなわち高用量/低用量]に伴うPKパラメータの増加についての推定値および90信頼区間を得るために用いられる。モデルの不適合lack-of-fitが明らかに存在する場合、治療比の解析に用いられたような混合効果モデルが解析に用いられる。ペアワイズ用量の増加に関連するパラメータの増加についての推定値および90CIは、混合効果モデルのフレームワーク内の投薬間のペアワイズ差異についての仮定およびCIを最初に演算子、その後真数変換により比率に変換することにより得られる。PK/PD解析適当な場合には、グラフィックディスプレイ点図表プロットがPK/PD関係の説明のために説明される。実施例14:試験結果被験者の内訳I型糖尿病の被験者計24名が登録され、無作為化され、少なくとも1用量の治験薬を受けた。24名の無作為化された被験者のうち2名の被験者は自身の要求により本試験から離脱した。22名の被験者が本プロトコルに従って試験を完了し、薬力学PDおよび薬物動態学PK解析に含まれた。治療された24名全ての被験者が安全性評価に含まれた。主要なプロトコルの逸脱はなかった。人口統計学特性以下のデータ表12を収集した:性別、スクリーニング時の年齢、身長、体重、および人種。被験者ごとのボディマス指数BMIを体重および身長のデータから算出した:BMI=体重[kg]身長[m]2。クランプの実行各被験者について4つの治療期間、RLantusU100、T10.4U/kgHOE901-U300、T20.6U/kgHOE901-U300およびT30.9U/kgHOE901-U300において、インスリン薬物治療の前の個別のベースライン血中グルコース濃度は、100mg/dLのクランプレベルの定義と類似していた。投薬後、本クランプの観察期間の所要期間は36時間であり、全ての治療期間で同じであった。主要エンドポイントRおよびTについてのバイオアベイラビリティ曝露および生物有効性活性における同等性は、立証されなかった。主要変数血清インスリングラルギン濃度の0~36時間までの時間曲線下面積INS-AUCは、RおよびT1およびT2については等価ではなく、T3ではほぼ等価であった。曝露は、Rと比較して、T1では約37未満、T2では約43未満およびT3でも同様であると推定された。0~36時間までの時間に対するGIRの曲線下面積GIR-AUCは、RおよびT1およびT2については等価ではなく、T3ではほぼ等価であった。血中グルコースコントロールを保つために必要とされる外因性グルコース利用は、T1では約88未満、T2では67でありT3でもほぼ同じであると推定された。副次変数RでのINS-AUChの50までの時間は約14時間であり、ゆえにT1、T2およびT3それぞれでの約16時間、16時間および19時間と比較して短かった。RでのGIR-AUChの50までの時間は約12時間であり、ゆえにT1、T2およびT3それぞれでの約17時間、18時間および20時間と比較して短かった。安全性重篤な有害事象AEまたはAEに起因する離脱は報告されなかった。Rにおいて2名の被験者、T1において2名、およびT3において3名が計8件のTEAEを報告し、それらの全ては軽度~中程度であって後遺症なしに解決した。最も高頻度に報告された事象は頭痛であった。注目すべきは、頭痛はクランプ試験の間の一般的な意見であり、高浸透性グルコース液剤の注入に関連しているということである。しかしながら、治験薬との関連も排除できない。T1、T2およびT3では注射部位の反応は報告されなかったが、Rにおいて2名の被験者が注射部位にほとんど確認できないような紅斑が現れた。結論同じ用量のRおよびTU300は、単回投与後のバイオアベイラビリティ曝露および生物有効性活性において等価ではない。T10.4U/kgおよびT20.6U/kg後の曝露および活性は、R0.4U/kgの投与後の曝露および活性と比較して少なかった。RおよびT3は曝露および外因性グルコース利用に関して実質的に同等であった。しかしながら、T1、T2およびT3は、Rに比べて平均付近でより変動の少ない、いっそうフラットなPK曝露およびPD活性プロファイル、すなわち基礎インスリン供給に望まれるようなプロファイルを示す。このことは、異なるプロファイルによって名目上等価な総曝露および総グルコース利用を提供するRとT3を比較する場合に特に明らかである。I型糖尿病の被験者におけるRLantusU100およびTHOE901-U300の製剤間での曝露および活性におけるこれらの驚くべきかつ予想外の差異は、以下の図に効果的に示される。その上、THOE901-U300の投与は安全性および忍容性の問題を伴わなかった。実施例15:I型糖尿病の患者において、異なる2つの皮下用量のHOE901-U300のグルコース動的活性および曝露をランタスU100と比較するための、試験の理論的根拠健常な被験者およびI型糖尿病の被験者における試験結果前出の実施例を参照のことにより、ランタス登録商標U100とインスリングラルギンU300とでは曝露および有効性が同等ではないことが示された。被験者は、U100およびU300について同じ用量のインスリングラルギン0.4U/kgを投与されたが、U300からの同じ単位量のU300送達が引き起こした血中グルコースコントロールを維持するための曝露および外因性グルコース利用は、U100からの送達よりも少なかった。ランタスU100は、平均付近での著しい変動のない曝露および薬力学プロファイルを示すが、HOE901-U300は、基礎インスリン供給にとって望ましい曝露および薬力学プロファイルにおけるさらに少ない変動、それに加えより長い作用の持続時間を示した。定常状態条件下での薬物動態学および薬力学のプロファイルを評価するために、以下の実施例に記載される新しい試験は、I型糖尿病の患者における最終的な正常血糖クランプ設定とのコンパレータとして、ランタス登録商標U100の標準用量に対して、異なる2つの皮下用量のインスリングラルギンU300を比較する。本試験は、クランプ技術によってもたらされる血中グルコースコントロールおよび血中グルコース処理のパラメータにより評価されるように、0.4U/kgのランタス登録商標U100と等効果なU300の用量を推定することを目的とする。インスリングラルギン曝露は定常状態での反復皮下投与後の濃度-時間プロファイル、および定常状態での単位インスリンあたりのグルコース利用としての活性より評価される。本試験は、2つの並列グループでの2つのクロスオーバー治療RおよびT1、ならびにRおよびT2、2-治療期間TP1、TP2および2-シーケンスをそれぞれ構成する。1度のスクリーニング来院D21~D3、院内期間クランプ評価ごとに、D1~D4朝、およびD8朝~D10夕方を伴う治療来院TP1およびTP2のD1~D10、夕方の投薬を伴う、および安全性パラメータの最終評価を伴う1度の試験終了時来院最終投薬後D7~D10の間がある。本試験のために選択されたランタスU100の0.4U/kg用量は、I型糖尿病患者の正常血糖血中グルコースコントロールを提供することを特徴とし、I型糖尿病患者での他のクランプ研究において、容易に調査されている。インスリングラルギンU300について試験される2つの異なる用量は、0.4および0.6U/kgである。この用量範囲は、0.4U/kgのランタス登録商標U100に等効果なおよその用量を補完するintrapolatingことができる。インスリングラルギンU300の用量0.4U/kgはすでに健常なボランティアおよびI型糖尿病患者で試験しており前出の実施例を参照のこと、予め設定した観察期間終了の30時間および36時間内で、0.4U/kgのランタス登録商標U100よりも活性が低いことが明らかとなっている。0.4U/kgのインスリングラルギンU300での血中グルコースコントロールが必要とする総グルコースディスポジションは、参照治験薬0.4U/kgランタス登録商標U100よりも低かった。相応して、より高い用量のインスリングラルギンU300、例えば0.6U/kgのインスリングラルギンU300は、より少ない総グルコースディスポジションでよりしっかりとした血中グルコースコントロールをもたらすことが期待された。さらに、比例的に用量を上げて行くことで、用量に比例する曝露および効果のプロファイルを調査することができる。I型糖尿病の患者における試験は、内因性インスリンの混乱効果confoundingimpactを避け、曝露および作用の持続性の評価をより可能にする。本試験は、多くても2種類のHOE901-U300用量の以前の試験の結果に基づいたクロスオーバーデザインを採用しており、ランタス登録商標U100と比較する。長時間作用型インスリン製品のグルコース動的活性の評価は、24時間を超える正常血糖クランプ設定を必要とし、予め定義した注射間隔は、作用の延長された持続時間によった。活性な医薬品成分であるインスリングラルギンは、U100とU300の両方の製剤において同じである。本試験に用いられる用量は、日常用途の範囲内である。低血糖の全体的なリスクは完全に排除できないが、正常血糖クランプ技術によって制御される。薬力学インスリングラルギンの薬力学活性は、I型糖尿病患者における正常血糖クランプ技術これは、血中グルコース処理に対する投与された外因性インスリン製剤の効果を評価するために確立された標準手順であるによって評価される。正常血糖クランプ設定におけるグルコースディスポジションの評価に特有のパラメータは、体重で標準化されたグルコース注入率GIR、24時間および36時間内に処理された総グルコース、それぞれGIR-AUC024およびGIR-AUC036、ならびにGIR-AUC024およびGIR-AUC036の所定のパーセンテージまでの時間例えば、GIR-AUC036の50までの時間である。補助的なパラメータは、平滑化体重で標準化したGIRの最大値GIRmax、および、GIRmaxまでの時間GIR-Tmaxである。インスリングラルギンの作用持続時間は、投薬と正常血糖クランプレベルを超える予め特定された逸脱との間の時間から導出される。グルコースのモニタリングは、皮下投与後、インスリングラルギンの長時間持続作用に起因して36時間実施される。薬物動態学インスリングラルギンの徐放性質により、濃度プロファイルにおいて目立ったピークに欠けている。従って、INS-AUCの50までの時間例えば、T50INS-AUC036は、インスリングラルギンの曝露プロファイルの時間位置についての測定値として算出され、INS-CmaxおよびINS-Tmaxは、追加測定値として役に立つ。主要試験目的本試験の主要な目的は、定常状態において、0.4U/kgランタス登録商標U100に対する、2つの異なるインスリングラルギンU300用量の血中グルコースコントロールおよび必要とされる外因性グルコース利用を評価することである。副次試験目的本試験の副次的な目的は、定常状態において、0.4U/kgのランタス登録商標U100に対して、2つの異なるインスリングラルギンU300用量の曝露比率を評価すること、0.4U/kgのランタス登録商標U100に対して2つの異なるインスリングラルギンU300用量の作用持続時間を比較すること、インスリングラルギンU300の用量応答および用量曝露の関係を調査すること、ならびにI型糖尿病患者におけるインスリングラルギンU300の安全性および忍容性を評価することである。実施例16:より高い濃度での長時間作用型インスリンの酸性製剤の溶解特性の変化溶解特性に関しては、より高い濃度のインスリングラルギン製剤の影響がインビトロ試験系を用いることによって調査される。そうするために、沈殿の研究が、インビボ条件を模擬するpH7.4のリン酸緩衝液を用いて実施される。沈殿したインスリンの上澄みは、インスリングラルギン含有量を測定するためにHPLC技術を用いて調査される。本試験の詳細な記載:沈殿緩衝溶液の調製:19.32mgのリン酸2水素ナトリウム1水和物M:137.98g/molを1mLの水に溶解した。0.1Mの水酸化ナトリウムまたは0.1Mの塩酸を用いてpHを7.4に調整した。沈殿研究の実施:1000U/mLまでの濃度のインスリングラルギン薬剤溶液、ならびに同量のインスリングラルギンおよび緩衝液を含む溶液をプラスチックチューブに入れ、わずかに振とうした。インスリングラルギンの沈殿後、分散物を予め定義した時間、ゆっくりとした回転速度で遠心分離した。所定量の溶解培地を取り出し、新しい緩衝培地に移した。インスリン含有量の測定:上清サンプル中のインスリングラルギンの含有量を、水に溶解したリン酸2水素ナトリウム緩衝液、塩化ナトリウムNaClおよび異なる量のアセトニトリルを含む、2つの移動相系を用いた逆相HPLCによって、それぞれのインスリン参照標準に対して定量した。固定相として、オクタドデシルカラムを用い、検出波長は215nmであった。より高い濃度の溶液例えば、U500およびU1000からのインスリングラルギンの放出プロファイルはランタスU100と比較してよりフラットで延長した。実施例17:沈殿物の顕微鏡分析100U/mL、300U/mL、500U/mL、700U/mLおよび1000U/mLの濃度を有するインスリングラルギン製剤の沈殿物を顕微鏡で調べた。200μLのリン酸緩衝液pH7.4中で沈殿した前記製剤60Uのインスリングラルギンの量と同じを、100倍の大きさで透過型光学顕微鏡OlympusModelBX61で調べ、写真を以下に示し、また最大直径も示した。これらの研究により、濃度の増加に伴って明らかにより大きい粒子がもたらされるという沈殿物特性の違いが明らかとなった。これらの結果は図8に示した。実施例18:イヌにおけるインスリングラルギンの血中グルコース低下効果インスリングラルギンの血中グルコース低下効果を健常な正常血糖のビーグル犬で評価した。このイヌは、0.3IU/kgの単回皮下注射を受けた。静脈血中グルコースを最初の注射前とその後の24時間まで測定した。動物は、元々ハーランHarlanより得た、30匹の健常な正常血糖のオスのビーグル犬群より取り出した。これらのイヌを標準化した条件下で、犬小屋の中で管理した。試験開始前日、それらのイヌを無作為に試験ケージに分配した。それらを、水道水へのアクセスは自由にして、実験開始前および実験中、18時間絶食させた。本試験におけるイヌの体重は13~27kgであった。各実験後、それらのイヌを少なくとも2週間回復させた。これらの動物をn=6のグループに無作為化した。0時点において、これらの動物を試験化合物の単回投与で処理した。インスリングラルギンを、0.3IU/kgの用量で単回皮下注射として投与した。血液のサンプリングは、薬物投与0h前およびその後24時間まで、前腕静脈橈側皮静脈の穴を介して連続的に行った。血中グルコースを酵素処理で測定したGluco-quantRグルコース/HKキットRoche/Hitachi912。インスリングラルギンの異なる濃度100および300単位/mLの調剤薬の皮下注射後の血中グルコースに対する影響を健常な正常血糖のビーグル犬において試験した。インスリングラルギン濃度の増加に伴い、作用の平均時間は、それぞれ6.8hU100~7.69hU300まで増加した。グラルギン濃度を100から300U/mLまで増加させることによって、血中グルコース減少の時間作用プロファイルを、イヌにおいてよりフラットで延長した活性に向けて変化させた。イヌにおける現在のデータは、ヒトにおけるデータと一致し、インスリングラルギンのより高い薬物濃度が、作用のプロファイルおよびより長い持続時間に積極的に関連していることを示している。図以下の図は、健常な被験者に対する同じ皮下投与後の、血中グルコースPDが一定である同時点における、ランタスU100製剤およびランタスU300製剤インスリングラルギンU100製剤およびインスリングラルギンU300製剤間の曝露PKおよび活性PDにおける驚くべきかつ予想外の差を効果的に示している。"