"式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩式中、Zは、酸素または窒素であり、R1およびR2は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであるか、またはR1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、ただし、Zが酸素である場合、R2は存在せず、R3およびR4は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、R5は、アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ、アルカリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり、R6およびR7は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか、あるいはR6およびR7は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成する。Zが、窒素であり、R5が、アリールオキシである、請求項1に記載の化合物。R6およびR7が、水素である、請求項2に記載の化合物。Zが、酸素であり、R1が、水素である、請求項1に記載の化合物。R6およびR7が、水素である、請求項4に記載の化合物。R5が、アリールオキシまたはハロである、請求項4に記載の化合物。R3もR4も水素ではない、請求項1に記載の化合物。R4が、アルキル、好ましくはn-ブチルである、請求項2から6のいずれか一項に記載の化合物。式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩式中、Zは、酸素または窒素であり、R1およびR2は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであるか、またはR1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、ただし、Zが酸素である場合、R2は存在せず、R3およびR4は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、R5は、ハロ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり、R6およびR7は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか、あるいはR6およびR7は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成する。式IIIの化合物または薬学的に許容されるその塩式中、Zは、酸素または窒素であり、R1およびR2は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであるか、またはR1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、ただし、Zが酸素である場合、R2は存在せず、R3およびR4は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、R5は、アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ、アルカリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり、R6およびR7は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか、あるいはR6およびR7は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、R8およびR9は、各々独立に、水素、アルキルであるか、またはR8およびR9は、これらが結合している原子と一緒になって、3~6員の置換もしくは非置換のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。式IVの化合物または薬学的に許容されるその塩式中、Zは、酸素または窒素であり、R1およびR2は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであるか、またはR1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、ただし、Zが酸素である場合、R2は存在せず、R3およびR4は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、R5は、アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ、アルカリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり、R6およびR7は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか、あるいはR6およびR7は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、R8およびR9は、各々独立に、水素、アルキルであるか、またはR8およびR9は、これらが結合している原子と一緒になって、3~6員の置換もしくは非置換のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する。請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、NKCCが関与する状態を処置する方法。前記状態が、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、注意欠陥多動性障害ADHD、自閉症スペクトラム障害自閉症、双極性障害、がん、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、角膜内皮ジストロフィー、浮腫、てんかん、緑内障、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、虚血、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害PLMD、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群RLS、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。前記化合物が、基底外側のブメタニド感受性NaKCl-共輸送体NKCC1を優先的に抑制する、請求項14に記載の方法。NKCC2の抑制が、NKCC1に対する作用の50以下、好ましくは25以下、より好ましくは15以下である、請求項16に記載の方法。前記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群から選択されるループ利尿剤と比較して、増加した親油性を有する、請求項14に記載の方法。前記親油性が、分配係数によって測定される、請求項18に記載の方法。有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、GABAA受容体が関与する状態を処置する方法。前記状態が、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、注意欠陥多動性障害ADHD、自閉症スペクトラム障害自閉症、双極性障害、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、てんかん、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害PLMD、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群RLS、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。前記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群から選択されるループ利尿剤と比較して、減少した利尿作用を有する、請求項20に記載の方法。化合物が、α4サブユニットを含むGABAA受容体に対するアンタゴニストである、請求項20に記載の方法。α1サブユニットを含むGABAA受容体のアンタゴニズムが、α4サブユニットを含むGABAA受容体に対する作用の50以下、好ましくは25以下、より好ましくは15以下である、請求項20に記載の方法。α4サブユニットを含むGABAA受容体に対する前記化合物の有効濃度EC50が、α1サブユニットを含むGABAA受容体に対する同じ化合物のEC50の50以下、好ましくは25以下、より好ましくは15以下である、請求項20に記載の方法。化合物が、α5サブユニットを含むGABAA受容体に対するアンタゴニストである、請求項20に記載の方法。α1サブユニットを含むGABAA受容体のアンタゴニズムが、α5サブユニットを含むGABAA受容体に対する作用の50以下、好ましくは25以下、より好ましくは15以下である、請求項20に記載の方法。α5サブユニットを含むGABAA受容体に対する前記化合物の有効濃度EC50が、α1サブユニットを含むGABAA受容体に対する同じ化合物のEC50の50以下、好ましくは25以下、より好ましくは15以下である、請求項20に記載の方法。化合物が、α6サブユニットを含むGABAA受容体に対するアンタゴニストである、請求項20に記載の方法。α1サブユニットを含むGABAA受容体のアンタゴニズムが、α6サブユニットを含むGABAA受容体に対する作用の50以下、好ましくは25以下、より好ましくは15以下である、請求項20に記載の方法。α6サブユニットを含むGABAA受容体に対する前記化合物の有効濃度EC50が、α1サブユニットを含むGABAA受容体に対する同じ化合物のEC50の50以下、好ましくは25以下、より好ましくは15以下である、請求項20に記載の方法。有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、NKCCが関与する状態を処置するための組成物。前記状態が、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、注意欠陥多動性障害ADHD、自閉症スペクトラム障害自閉症、双極性障害、がん、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、角膜内皮ジストロフィー、浮腫、てんかん、緑内障、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、虚血、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害PLMD、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群RLS、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群からなる群から選択される、請求項32に記載の組成物。有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、GABAA受容体が関与する状態を処置するための組成物。前記状態が、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、注意欠陥多動性障害ADHD、自閉症スペクトラム障害自閉症、双極性障害、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、てんかん、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害PLMD、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群RLS、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群からなる群から選択される、請求項34に記載の組成物。有効量のaを含む組成物を投与することを含む、NKCCが関与する状態を処置するための医薬の製造のための式I、II、IIIまたはIVの化合物の使用。前記状態が、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、注意欠陥多動性障害ADHD、自閉症スペクトラム障害自閉症、双極性障害、がん、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、角膜内皮ジストロフィー、浮腫、てんかん、緑内障、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、虚血、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害PLMD、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群RLS、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群からなる群から選択される、請求項36に記載の使用。有効量の式I、II、IIIまたはIVの化合物を含む組成物を投与することを含む、GABAA受容体が関与する状態を処置するための医薬の製造のための式I、II、IIIまたはIVの化合物の使用。前記状態が、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、注意欠陥多動性障害ADHD、自閉症スペクトラム障害自閉症、双極性障害、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、てんかん、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害PLMD、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群RLS、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群からなる群から選択される、請求項38に記載の使用。有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、認知を改善する方法。有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、認知機能障害を処置する方法。有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む、認知を改善するための組成物。有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む、認知機能障害を処置するための組成物。したがって、これらに限定されないが、嗜癖障害、不安障害、腹水、注意欠陥多動性障害ADHD、双極性障害、がん、角膜内皮ジストロフィー、浮腫、うつ病、てんかん、緑内障、虚血、片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、眼疾患、疼痛、ヘルペス後神経痛、および統合失調症を含めた、NaKCl-共輸送体例えば、NKCC1およびNKCC2が関与する疾患、障害、および状態の処置および/または予防のための組成物および方法が継続的に必要とされている。さらに、これらに限定されないが、アルツハイマー病、嗜癖障害、不安障害、自閉症スペクトラム障害自閉症、双極性障害、うつ病、てんかん、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害PLMD夜間ミオクローヌス、人格障害、精神病、下肢静止不能症候群RLS、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群を含めた、GABAA受容体が関与する疾患、障害、および状態の処置および/または予防のための組成物および方法が継続的に必要とされている。発明の要旨本発明は、本明細書において提供するような、ブメタニド誘導体を含めたアリールスルホンアミドである、式I、II、IIIおよびIVによる化合物を提供する:式Iまたは薬学的に許容されるその塩式中、Zは、酸素または窒素であり、R1およびR2は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、またはR1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、ただし、Zが酸素である場合、R2は存在せず、R3およびR4は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルheteroarylalkyであり、またはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、R5は、アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ、アルカリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオalkythioであり、R6およびR7は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、またはR6およびR7は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成する。式IIまたは薬学的に許容されるその塩式中、Zは、酸素または窒素であり、R1およびR2は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、またはR1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、ただし、Zが酸素である場合、R2は存在せず、R3およびR4は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、またはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、R5は、ハロ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり、R6およびR7は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、またはR6およびR7は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成する。式IIIまたは薬学的に許容されるその塩式中、Zは、酸素または窒素であり、R1およびR2は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、またはR1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、ただし、Zが酸素である場合、R2は存在せず、R3およびR4は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、またはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、R5は、アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ、アルカリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり、R6およびR7は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、またはR6およびR7は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、R8およびR9は、各々独立に、水素、アルキルであり、またはR8およびR9は、これらが結合している原子と一緒になって、3~6員の置換もしくは非置換のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。式IVまたは薬学的に許容されるその塩式中、Zは、酸素または窒素であり、R1およびR2は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、またはR1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、ただし、Zが酸素である場合、R2は存在せず、R3およびR4は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、またはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、R5は、アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ、アルカリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり、R6およびR7は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、またはR6およびR7は、これらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ1個もしくは複数の置換基を有することができる、4~7員の複素環を形成し、R8およびR9は、各々独立に、水素、アルキルであり、またはR8およびR9は、これらが結合している原子と一緒になって、3~6員の置換もしくは非置換のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。本発明の実施形態は、式I~IVの化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、水和物、またはこれらの組合せ、および薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の実施形態は、本明細書に記載されている化合物を含めた化合物を作製する方法を提供し、式I~IVの化合物を提供するための本明細書に記載されている合成方法によって形成された中間化合物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているアリールスルホンアミドは、フロセミド、ブメタニド、およびピレタニドを除外する。他の実施形態において、本明細書に記載されているアリールスルホンアミドは、米国特許出願公開第2007/0149526号の実施例1~43に開示されている1種または複数の化合物を除外する。他の実施形態において、本明細書に記載されているアリールスルホンアミドは、WO2010/085352の実施例100~136に開示されている1種または複数の化合物を除外する。また他の実施形態において、本明細書に記載されているアリールスルホンアミドは、EuropeanJournalofMedicinalChemistry1976年、11巻5号:399~406頁;GB2207129;LiebigsAnnalenderChemie1979年4巻:461~9頁;AmericanJournalofPhysiology1993年、265巻5、Pt.1:G942~G954頁;JournalofMedicinalChemistry1971年、14巻5号:432~9頁;米国特許第4,247,550号;米国特許第3,985,777号;WO2008/052190;米国特許第7,282,519号;InternationalJournalofPharmaceutics、60巻:163~169頁1990年;米国特許第5,073,641号;RevistaPortugesadeFarmacia、44巻:164~169頁1994年;Pharmacology、26巻:172~80頁1983年;米国特許出願公開第2007/0155729号;EuropeanJournalofPharmacology、344巻:269~277頁1998年;またはJP49/081334に開示されている1種もしくは複数の化合物を除外する。また他の実施形態において、本明細書に記載されているアリールスルホンアミドは、式の1種または複数の化合物を除外する。また他の実施形態において、式IおよびIIのスルホンアミドは、式の1種または複数の化合物を除外する。本発明の化合物は、NKCC1および/またはGABAA受容体をアンタゴナイズする。本発明の化合物は、NKCC1および/またはGABAA受容体が関与する状態の処置において有用である。好ましい実施形態において、これらの化合物は、NKCC1および/またはGABAA受容体の選択的アンタゴニストである。好ましい実施形態において、これらの化合物は、GABAA受容体の選択的アンタゴニストである。好ましい実施形態において、これらの化合物は、α4サブユニット、α5サブユニット、またはα6サブユニットを含むGABAA受容体の選択的アンタゴニストである。使用方法別の実施形態において、本発明は、有効量の式I、II、IIIまたはIVの化合物を投与することを含む、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、注意欠陥多動性障害ADHD、自閉症スペクトラム障害自閉症、双極性障害、がん、認知機能例えば、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、浮腫、角膜内皮ジストロフィー、てんかん、緑内障、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、虚血、前兆を伴う片頭痛、片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害PLMD夜間ミオクローヌス、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群RLS、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、または離脱症候群を処置する方法に関する。別の態様において、本発明は、有効量の式I、II、IIIまたはIVの化合物を投与することを含む、NaKCl-共輸送体を抑制する方法に関する。さらに別の態様において、本発明は、有効量の式I、II、IIIまたはIVの化合物を投与することを含む、NaKCl-共輸送体のNKCC1CCC1、BSC2アイソフォームを抑制する方法に関する。また別の態様において、本発明は、有効量の式I、II、IIIまたはIVの化合物を投与することを含む、NaKCl-共輸送体のNKCC2CCC2、BSC1アイソフォームを抑制する方法に関する。別の態様において、本発明は、有効量の式I、II、IIIまたはIVの化合物を投与することを含む、NaKCl-共輸送体のNKCC1CCC1、BSC2アイソフォームおよびNKCC2CCC2、BSC1アイソフォームの両方を抑制する方法に関する。本発明はまた、これらに限定されないが、嗜癖障害例えば、強迫性障害、摂食障害例えば、肥満、麻薬への嗜癖/身体的依存、アルコール嗜癖、麻薬嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、アヘン嗜癖、アルコール依存、および喫煙;不安障害例えば、不安、急性不安、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害OCD、パニック障害、パニック症状、心的外傷後ストレス障害PTSD、全般性不安障害、および特定恐怖症;腹水例えば、腹膜腔液、腹水液過剰、水腹膜、腹水症、腹水に関連するがん、腹水に関連する腫瘍;注意欠陥多動性障害ADHD;双極性障害例えば、躁うつ病、躁病相、うつ病相、混合双極性状態、双極性障害I型、双極性障害II型、急速交代型双極性障害;がん例えば、腫瘍、腹水と関連するがん、腹水と関連する腫瘍;うつ病例えば、精神病性うつ病、産後うつ病、季節性情動障害SAD、皮質拡延性抑制、気分変調症軽度うつ病;浮腫例えば、中枢神経系の浮腫;角膜内皮ジストロフィー例えば、後眼房の眼疾患post-chamberoculardiseases;てんかん例えば、発作、てんかん発作、群発発作、急性発作例えば、てんかん重積、発作性障害、および発作が関与する他の神経障害例えば、脳性麻痺、大田原症候群;緑内障例えば、眼内圧の増加、閉塞隅角緑内障、血管新生緑内障、開放隅角緑内障;虚血例えば、心虚血心筋虚血、腸の虚血、腸間膜動脈虚血急性腸間膜虚血、肝虚血、および脳の虚血脳虚血;片頭痛例えば、頭痛、片頭痛バリアントmigrainevariant、偏頭痛、頸部片頭痛症候群cervicalmigrainesyndrome、急性錯乱性片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛を含めた片頭痛;神経因性疼痛例えば、糖尿病性ニューロパシー、神経傷害、神経路傷害、内臓痛および/または体性痛と関連する神経因性疼痛、末梢性ニューロパシー、化学療法によって誘発されるニューロパシー、化学療法によって誘発される末梢性ニューロパシー、神経痛、多発ニューロパシー、単ニューロパシー、多発性単神経炎、自律性ニューロパシー、対称性末梢性ニューロパシー、神経根障害、太線維末梢性ニューロパシーlargefiberperipheralneuropathy、細線維末梢性ニューロパシーsmallfiberperipheralneuropathy、特発性神経因性疼痛;侵害受容性神経痛;眼疾患例えば、網膜の疾患-網膜剥離および傷害応答;様々な網膜の要素杆状体、網膜錐体、アマクリン細胞および水平細胞などの間の電気的伝達の疾患、網膜の神経節細胞の活性、ミューラーグリア細胞の機能障害、網膜色素上皮の異常な機能;成熟および発生に続く神経連絡の発生および適当な維持における網膜の形成の機能障害;様々な脈絡網膜および硝子体網膜疾患における正常な電解質恒常性のレギュレーション;糖尿病性網膜症におけるミューラー細胞の異常な機能;網膜の変性疾患遺伝したものおよび不明な病因のものにおける正常な電気的活性の損失;目の炎症性疾患および状態脈絡網膜炎、多発性硬化症など;異常な炎症応答および傷害応答を伴う目における感染過程;ブドウ膜炎;網膜のミューラー細胞の異常な機能およびその疾患;RPE-網膜色素上皮の機能障害例えば、RPEの疾患;原発性内皮機能障害から生じる角膜内皮後部ジストロフィー、例えば、フックス角膜内皮ジストロフィーFECD、後部多形性角膜ジストロフィーPPCDおよび先天性遺伝性内皮ジストロフィーCHED;網膜色素変性症;加齢黄斑変性症例えば、乾性加齢黄斑変性症、滲出性加齢黄斑変性症、および近視性変性症;網膜症例えば、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、および毒素性網膜症ならびに眼房水形成の疾患例えば、緑内障;疼痛例えば、慢性炎症性疼痛、慢性筋骨格系疼痛、関節炎と関連する疼痛、骨関節炎と関連する疼痛、線維筋痛症、背痛、がんと関連する骨痛、がんと関連する疼痛、化学療法によって誘発されるニューロパシー、化学療法によって誘発される末梢性ニューロパシー、HIV処置によって誘発されるニューロパシー、HIV処置によって誘発される神経痛、消化器疾患と関連する疼痛、クローン病と関連する疼痛、自己免疫疾患と関連する疼痛、内分泌疾患と関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーと関連する疼痛、帯状疱疹または帯状ヘルペスと関連する疼痛、幻肢痛、自発痛、慢性手術後疼痛、慢性顎関節疼痛、カウザルギー、ヘルペス後神経痛、AIDSと関連する疼痛、複合性局所疼痛症候群I型およびII型、三叉神経痛、慢性背痛、脊髄傷害と関連する疼痛ならびに/または再発性急性疼痛;ヘルペス後神経痛例えば、帯状疱疹、帯状ヘルペス;ならびに統合失調症を含めた、NaKCl-共輸送体が関与する障害を処置するための式I~IVの化合物を使用する方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの化合物は、NKCC1の選択的アンタゴニストである。本発明はまた、これらに限定されないが、アルツハイマー病AD、嗜癖障害例えば、強迫性障害、摂食障害例えば、肥満、神経性食欲不振症、過食症、麻薬への嗜癖/身体的依存、アルコール嗜癖、麻薬嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、アヘン嗜癖、アルコール依存、および喫煙;不安障害例えば、不安、急性不安、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害OCD、パニック障害、パニック症状、心的外傷後ストレス障害PTSD、全般性不安障害、および特定恐怖症;自閉症スペクトラム障害自閉症;双極性障害例えば、躁うつ病、躁病相、うつ病相、混合双極性状態、双極性障害I型、双極性障害II型、急速交代型双極性障害、双極性障害I型、双極性障害II型;うつ病例えば、精神病性うつ病、産後うつ病、季節性情動障害SAD、皮質拡延性抑制、気分変調症軽度うつ病;てんかん例えば、発作、てんかん発作、群発発作、急性発作例えば、てんかん重積、発作性障害、および発作が関与する他の神経障害例えば、脳性麻痺、大田原症候群;ハンチントン病HD例えば、ハンチントン舞踏病;不眠、片頭痛例えば、頭痛、片頭痛バリアント、偏頭痛、頸部片頭痛症候群、急性錯乱性片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、慢性片頭痛、変容性片頭痛を含めた片頭痛;神経因性疼痛例えば、糖尿病性ニューロパシー、群発性頭痛、神経傷害、神経路傷害、内臓痛および/または体性痛と関連する神経因性疼痛、末梢性ニューロパシー、化学療法によって誘発されるニューロパシー、化学療法によって誘発される末梢性ニューロパシー、HIV処置によって誘発されるニューロパシー、HIV処置によって誘発される神経痛、神経痛、多発ニューロパシー、単ニューロパシー、多発性単神経炎、自律性ニューロパシー、対称性末梢性ニューロパシー、神経根障害、太線維末梢性ニューロパシー、細線維末梢性ニューロパシー、特発性神経因性疼痛;侵害受容性疼痛;疼痛例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、慢性筋骨格系疼痛、関節炎と関連する疼痛、骨関節炎と関連する疼痛、線維筋痛症、背痛、がんと関連する骨痛、がんと関連する疼痛、化学療法によって誘発されるニューロパシー、化学療法によって誘発される末梢性ニューロパシー、消化器疾患と関連する疼痛、クローン病と関連する疼痛、自己免疫疾患と関連する疼痛、内分泌疾患と関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーと関連する疼痛、帯状疱疹または帯状ヘルペスと関連する疼痛、幻肢痛、自発痛、慢性手術後疼痛、慢性顎関節疼痛、カウザルギー、ヘルペス後神経痛、AIDSと関連する疼痛、複合性局所疼痛症候群I型およびII型、三叉神経痛、慢性背痛、脊髄傷害と関連する疼痛、切開術後、外傷関連、火傷、再発性急性疼痛、頭部疼痛、頭痛、非片頭痛性、特定の非片頭痛頭部疼痛、三叉神経痛性チックticdolureaux、ヘルペス後神経痛、アイスピック頭痛;パーキンソン病、周期性四肢運動障害PLMD夜間ミオクローヌス、人格障害、精神病、下肢静止不能症候群RLS、発作性障害、人格障害、統合失調症、耳鳴、および離脱症候群例えば、アルコール離脱症候群、ニコチン離脱症候群、オピオイド離脱症候群、ベンゾジアゼピン離脱症候群、メサドン離脱症候群、SSRI中断症候群、ヒドロコドン離脱症候群、コカイン離脱症候群、ヘロイン離脱症候群を含めた、GABAA受容体が関与する障害を処置するための式I~IVの化合物を使用する方法を提供する。本発明は、有効量の式I、II、IIIまたはIVの化合物を投与することを含む、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、注意欠陥多動性障害ADHD、自閉症スペクトラム障害自閉症、双極性障害、がん、認知機能例えば、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、角膜内皮ジストロフィー、浮腫、てんかん、緑内障、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、虚血、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害PLMD夜間ミオクローヌス、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群RLS、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群からなる群から選択される状態についての危険因子と診断された患者を処置する方法をさらに提供する。本発明の実施形態は、本明細書に記載されている化合物を含めた化合物を含むキットを提供する。これらのキットは、本明細書において開示されている処置方法において使用し得る。別の実施形態において、キットは、説明書、使用法、ラベル、警告、または情報パンフレットを含み得る。本発明の実施形態は、上記の有用性を実施するための医薬の調製のための本明細書に記載されている化合物の使用を提供する。好ましい実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、中枢神経系に対するより強力な作用、およびより少ない利尿作用を伴う差次的活性を示す。例えば、本明細書に記載されている化合物は、有意な利尿作用を伴わずに長期間の維持療法において使用し得る。また、本明細書に記載されているアリールスルホンアミドは、これらの利尿作用の欠乏のために、利尿剤との併用療法において使用し得る。さらに、本明細書に記載されている化合物は、利尿剤の妨げとならず、または利尿剤と併せてまたは併行的に投与するときに重度の副作用をもたらさない。別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、第2の薬剤と組み合わせて投与し得る。増強された透過性本発明の実施形態は、式I~IVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは水和物を含む、血液脳関門を通過することができる化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、利尿剤または利尿剤様化合物と比較して増加した親油性および/または減少した利尿作用を有し得る。親油性は、親水性-親油性バランスHLBまたは分配係数例えば、水とオクタノールとの間の化合物の分配を決定することによって測定することができる。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載されている調節すなわち、防止、管理、および/または処置方法において用いられるときに、より少ない望ましくない副作用をもたらし得る。好ましい実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、改善されたCNS薬理的特性および血液脳関門BBBを超える通過の増加を示す。弱い利尿作用いくつかの実施形態において、式I~IVとして本明細書において提供する有効量の化合物の投与に続いて起こる利尿のレベルは、匹敵する量の利尿化合物例えば、ブメタニド、フロセミド、ピレタニドpiratanide、トルセミド、アゾセミドの投与後に起こる利尿のレベルの約99未満、90未満、80未満、70未満、60未満、50未満、40未満、30未満、20未満または10未満である。例えば、この化合物は、同じmg/kgの用量で投与したときに、利尿化合物例えば、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、トルセミド、アゾセミドより低い利尿作用を有し得る。選択的活性NaKCl-共輸送体本明細書に記載されている式I~IVの本発明の化合物は、これらに限定されないが、NaKCl-共輸送体例えば、NKCC1、KNCC2またはKCl-共輸送体例えば、KCC1、KCC2、KCC3、KCC4の少なくとも1つが関与する障害を含めた一連の状態のレギュレーション防止、管理および処置を含めたのために使用し得る。好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物を含む組成物を投与することを含む、基底外側ブメタニド感受性NaKCl-共輸送体例えば、NKCC1を抑制する方法を含み、頂端側ブメタニド感受性NaKCl-共輸送体例えば、NKCC2の抑制は、基底外側ブメタニド感受性NaKCl-共輸送体例えば、NKCC1に対する作用の10以下、15以下、25以下、または50以下である。さらに別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物を含む組成物を投与することを含む、頂端側ブメタニド感受性NaKCl-共輸送体例えば、NKCC2を抑制する方法を含み、基底外側ブメタニド感受性NaKCl-共輸送体例えば、NKCC1の抑制は、頂端側ブメタニド感受性NaKCl-共輸送体例えば、NKCC2に対する作用の10以下、15以下、25以下、または50以下である。本明細書に記載されているいくつかの好ましい化合物は、GABAA受容体に対して作用し得ず、またはGABAA受容体に対して最小の活性を示すのみである。GABAA受容体本明細書に記載されている式I~IVの本発明の化合物は、これらに限定されないが、GABAA受容体の少なくとも1つが関与する障害を含めた一連の状態のレギュレーション防止、管理および処置を含めたのために使用し得る。別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、CNSにおいてGABAA受容体のサブセットに対して選択的作用、およびGABAA受容体に対して作用する薬剤と通常関連するより少ない副作用を示し得る。例えば、本明細書に記載されている化合物は、呼吸、認知、または運動機能の、より低い鎮静およびより低い抑止を示す。別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α5サブユニットまたはα6サブユニットを含むGABAA受容体に対して選択的作用を示し得る。別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α4サブユニットを含むGABAA受容体に対して選択的作用を示す。一実施形態において、本発明は、有効量の式I~IVの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む、シナプス近傍本明細書において、シナプス前またはシナプス外と定義するGABAA受容体をアンタゴナイズする方法を含む。別の実施形態において、本発明は、有効量の式I~IVの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む、α4サブユニット、α5サブユニット、またはα6サブユニットを含むシナプス近傍GABAA受容体をアンタゴナイズする方法を含む。本明細書に記載されている化合物は、シナプス近傍に位置しているGABAA受容体に対してアンタゴニスト作用を有し得る。一実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、シナプス近傍に位置しているα4サブユニット、α5サブユニット、またはα6サブユニットを含むGABAA受容体に対してアンタゴニスト作用を有し得る。別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物を含む組成物を投与することを含む、α4サブユニット、α5サブユニット、またはα6サブユニットを含むシナプス近傍GABAA受容体をアンタゴナイズする方法を含み、α1サブユニット、α2サブユニット、またはα3サブユニットを有するGABAA受容体のアンタゴニズムantagonismは、α4サブユニット、α5サブユニット、またはα6サブユニットを有するGABAA受容体に対する作用の10以下、15以下、25以下、または50以下である。本明細書に記載されている化合物は、GABAA受容体に優先的に結合し得る。一実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α1サブユニット、α2サブユニット、α3サブユニット、α4サブユニット、α5サブユニット、またはα6サブユニットを含むGABAA受容体に優先的に結合し得る。本発明の化合物の優先的結合は、有効濃度EC50、すなわち、アンタゴニスト作用が特定の受容体に対する各々の化合物によって示される最大アンタゴニズムの半分であるインビトロでの化合物の濃度に反映し得る。特に、本発明のより好ましい化合物は、α4サブユニット、α5サブユニット、またはα6サブユニットを有するGABAA受容体についての化合物のEC50が、α1サブユニット、α2サブユニット、またはα3サブユニットを有するGABAA受容体についての同じ化合物のEC50の10以下、15以下、25以下、または50以下であるものである。本明細書に記載されている化合物は、ヒトおよび動物において、ヒトおよび動物モデルにおいて発作を減少させ、疼痛応答を減少させ、片頭痛を減少させるのに有効である。例えば、本明細書に記載されている化合物は、GABAA受容体サブタイプに優先的に結合し、古典的なベンゾジアゼピンおよびバルビツレート機序と異なる、GABAA受容体に対するアンタゴニスト作用を有し得る。本明細書に記載されている化合物は、NaK2Cl-共輸送体NKCC1またはNKCC2に対して作用し得ない。利尿化合物例えば、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドと異なり、本明細書に記載されている化合物は、利尿を惹起し得ない。例えば、本明細書に記載されている化合物は、尿量、ナトリウム排出、またはカリウム排出を増加し得ない。本発明の上記および他の目的および態様を、本明細書において記載する図面および記載を参照してより詳細に説明する。詳細な説明本発明の上記および他の態様を、本明細書に記載されている実施形態に関してより詳細にこれから記載する。本発明は、異なる形態で具体化することができ、本明細書において記載した実施形態に限定されると解釈すべきではないことを認識されたい。むしろ、この開示が徹底的および完全であるように、これらの実施形態を提供し、本発明の範囲を当業者に完全に伝える。定義本発明の記載において本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態を記載する目的のみのためであり、本発明を限定するものではない。本発明の実施形態および添付の特許請求の範囲の記載において使用されているように、単数形a、anおよびtheとは、状況が明らかに他のことを示さない限り、複数形もまた含むことを意図する。また、本明細書において使用する場合、および/またはとは、関連する一覧表示された項目の1つまたは複数のありとあらゆる可能性のある組合せを意味し包含する。さらに、約とは、本明細書において使用する場合、測定可能な値化合物の量、用量、時間、温度などを意味するとき、特定の量の20、10、5、1、0.5、またはそれどころか0.1のバリエーションを包含することを意味する。別段の定義がない限り、記載において使用される技術用語および科学用語を含めた全ての用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。投与とは、本明細書において使用する場合、組成物を患者に与える任意の手段を広範に意味する。好ましい投与経路は経口であり、他に示さない限り、本明細書において投与への何らかの言及は、経口投与を含む。アルケニルとは、本明細書において使用する場合、1つまたは複数の二重結合を有し、2~20個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを広範に意味する。アルケニル基の例には、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどが含まれる。シクロアルケニルまたは環状アルケニルとは、本明細書において使用する場合、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニルなどが含まれる。このようなアルケニルおよびシクロアルケニル基は、本明細書に記載のように任意選択で置換されていてもよい。アルキルとは、本明細書において使用する場合、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルを広範に意味する。アルキルはまた、環状すなわち、シクロアルキルアルキル基を広範に意味する。アルキル基の例には、これらに限定されないが、直鎖アルキル基メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルを含めた、および分岐状アルキル基イソプロピル、tert-ブチル、イソ-アミル、ネオペンチル、イソ-アミルを含めたなどが含まれる。シクロアルキルまたは環状アルキルとは、本明細書において使用する場合、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。シクロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく、環状アルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。このようなアルキル基は、本明細書に記載のように任意選択で置換されていてもよい。置換されているとき、置換基には、これらに限定されないが、シクロアルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;アリール;ヘテロアリール;アルキルで任意選択で置換されているアミノ;カルボキシ;アミド;アルキルで任意選択で置換されているカルバモイル;アルキルで任意選択で置換されているアミノスルホニル;アルキルスルホニル;アシル;アロイル;ヘテロアロイル;アシルオキシ;アロイルオキシ;ヘテロアロイルオキシ;アルコキシカルボニル;ニトロ;シアノ;ハロゲン;ペルフルオロアルキル;およびヘテロシクロアルキルが含まれ、複数の置換の程度がアルキル基上で可能である。アルキルシアノとは、シアノすなわち、C≡N基に結合した直鎖または分岐鎖の飽和または部分不飽和炭化水素ラジカルを広範に意味する。アルキルハロとは、ハロゲン例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードに結合した直鎖または分岐鎖の飽和または部分不飽和炭化水素ラジカルを広範に意味する。アルカリルまたはアリールアルキルとは、本明細書において使用する場合、アリール基に結合した直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルを広範に意味する。アルカリル基の例には、これらに限定されないが、ベンジル、4-クロロベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、エチルフェニル、プロピル-4-ニトロフェニルなどが含まれる。このようなアルカリル基は、本明細書に記載されているように任意選択で置換されていてもよい。アルキレンとは、本明細書において使用する場合、直鎖親アルカンの2個の末端炭素原子の各々から1個の水素原子を除去することに由来する、2つの末端一価ラジカル中心を有する直鎖または分岐鎖を広範に意味する。アリールまたはArとは、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アルキル;アルコキシ;アルキルスルファニル;アルキルスルフェニル;アルキルスルホニル;オキソ;ヒドロキシ;メルカプト;アルキルで任意選択で置換されているアミノ;アミド;カルボキシ;アルキルで任意選択で置換されているカルバモイル;アルキルで任意選択で置換されているアミノスルホニル;アシル;アロイル;ヘテロアロイル;アシルオキシ;アロイルオキシ;ヘテロアロイルオキシ;アルコキシカルボニル;ニトロ;シアノ;ハロゲン;またはペルフルオロアルキルを含めた、適切な置換基で任意選択で置換されている複数の置換の程度が許容される、任意選択で置換されている芳香族基、または1つもしくは複数の任意選択で置換されている芳香族基に縮合している任意選択で置換されている芳香族基を広範に意味する。アリールの例には、これらに限定されないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチルなどが含まれる。いくつかの実施形態において、芳香族基上の2つの隣接するヒドロキシ基は、ジオキソランを形成することができる。アルコキシとは、本明細書において使用する場合、単独でまたは別の基の一部として、オキシ基を介して親分子の部分に付加している本明細書に定義されているようなアルキル基を広範に意味する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個または複数のヘテロ原子例えば、O、S、またはNによって中断されることができる。アルコキシの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、エチルオキシエチルなどが含まれる。アルカリルオキシまたはオキシアルカリルとは、本明細書において使用する場合、基-O-アルキル-アリールを広範に意味し、Arは、アリールである。その例には、これらに限定されないが、ベンジルオキシ、オキシベンジル、2-ナフチルオキシ、およびオキシ-2-ナフチルが含まれる。アルカリルオキシアルキルまたはアルキルオキシアルカリルとは、本明細書において使用する場合、基-アルキル-O-アルキル-アリールを広範に意味し、Arは、アリールである。その例には、これらに限定されないが、ベンジルオキシエチルが含まれる。類似体とは、本明細書において使用する場合、親化合物上の1つまたは複数の化学的部分の修正または置換を広範に意味し、親化合物の誘導体、位置異性体、およびプロドラッグを含み得る。アリールオキシとは、本明細書において使用する場合、基-ArOを広範に意味し、Arは、アリールまたはヘテロアリールである。その例には、これらに限定されないが、フェノキシ、ベンジルオキシ、および2-ナフチルオキシが含まれる。アミノとは、本明細書において使用する場合、水素原子の1つまたは両方が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールによって任意選択で置き換えられていてもよく、アルキル、アリール、およびヘテロアリール基が任意選択で置換されている、-NH2を広範に意味する。アルキルチオまたはチオアルキルとは、本明細書において使用する場合、単独でまたは別の基の一部として、硫黄部分を介して親分子の部分に付加している本明細書に定義されているようなアルキル基を広範に意味する。アルキルチオの代表例には、これらに限定されないが、メチルチオ、チオメチル、エチルチオ、チオエチル、n-プロピルチオ、チオ-n-プロピル、イソプロピルチオ、チオ-イソプロピル、n-ブチルチオ、チオ-n-ブチルなどが含まれる。アリールチオまたはチオアリールとは、本明細書において使用する場合、基-ArSを広範に意味し、Arは、アリールである。その例には、これらに限定されないが、フェニルチオ、チオフェニル、2-ナフチルチオ、およびチオ-2-ナフチルが含まれる。アルカリルチオまたはチオアルカリルとは、本明細書において使用する場合、基-S-アルキル-アリールを広範に意味し、Arは、アリールである。その例には、これらに限定されないが、ベンジルチオ、チオベンジル、2-ナフチルチオ、およびチオ-2-ナフチルが含まれる。アルキルヘテロシクロアルキルとは、本明細書において使用する場合、ヘテロシクロアルキル基に結合している直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルを広範に意味する。生体適合性ポリマーとは、本明細書において使用する場合、実質的に無毒性であり、実質的な免疫応答、凝固または他の望ましくない作用を生じさせる傾向がないポリマー部分を広範に意味する。本発明のいくつかの実施形態によると、ポリアルキレングリコールは、生体適合性ポリマーであり、本明細書において使用する場合、ポリアルキレングリコールとは、直鎖状または分岐状のポリアルキレングリコールポリマーポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリブチレングリコールなどを意味し、ポリアルキレングリコールのモノアルキルエーテルをさらに含む。本発明のいくつかの実施形態において、ポリアルキレングリコールポリマーは、低級アルキルポリアルキレングリコール部分、例えば、ポリエチレングリコール部分PEG、ポリプロピレングリコール部分、またはポリブチレングリコール部分である。PEGは、式-HOCH2CH2OnHを有し、nは、約1~約4000以上の範囲でよい。いくつかの実施形態において、nは、1~100であり、他の実施形態において、nは、5~30である。PEG部分は、直鎖状または分岐状でよい。さらなる実施形態において、PEGは、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アシル、またはエステルなどの基に結合することができる。いくつかの実施形態において、PEGは、アルコキシPEG、例えば、メトキシ-PEGまたはmPEGでよく、1つの末端は、相対的に不活性なアルコキシ基であり、一方、他の末端は、ヒドロキシル基である。バイオアベイラビリティーとは、本明細書において使用する場合、投与の後の動物への薬物のアベイラビリティーを広範に意味し、全身的曝露と互換的に使用し得る例えば、薬物のバイオアベイラビリティーは、薬物への細胞の全身的曝露と表される。カルボキシとは、本明細書において使用する場合、基-CO2Hを広範に意味する。シクロアルキルとは、本明細書において使用する場合、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。シクロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。有効量または有効なとは、本明細書において使用する場合、臨床試験および評定、患者の観察、ならびに/または同様のものによって注目されるように、疾患または障害の症状の緩和をもたらす用量を広範に意味する。有効量または有効なはさらに、生物学的活性または化学的活性の検出可能な変化をもたらす用量をさらに指定することができる。検出可能な変化は、関連性のある機序または過程について当業者が検出および/またはさらに定量化し得る。さらに、有効量または有効なとは、所望の生理学的状態を維持し、すなわち、被験体の状態の有意な低下を減少もしくは防止し、かつ/または改善を促進する量を指定することができる。当技術分野で一般に理解されているように、投与経路、症状、および患者の体重によって、しかしまた投与される化合物によって投与量は変化する。ハロとは、本明細書において使用する場合、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを広範に意味する。代わりに、ハロゲン化物という用語は、本明細書において使用する場合、ブロミド、クロリド、フルオリド、またはヨージドを広範に意味する。ヒドロキシとは、本明細書において使用する場合、基-OHを広範に意味する。ヘテロアリールとは、本明細書において使用する場合、芳香族の5員または6員環を意味し、少なくとも1個の原子は、ヘテロ原子例えば、O、S、またはNからなり、残りの原子は炭素である。5員環は、2つの二重結合を有し、6員環は、3つの二重結合を有する。ヘテロアリール基は、単環式または二環式縮合もしくは非縮合でよい。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、チオフェン-イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが含まれる。二環式ヘテロアリール基の例は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン-イル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルnapthyridinyl、プテリジニルなどが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロシクロアルキルとは、本明細書において使用する場合、環中の炭素原子の少なくとも1つが、ヘテロ原子例えば、O、S、またはNで置き換えられているシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式縮合もしくは非縮合でよい。単環式ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1-オキソチオモルホリニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロチアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、4-ピペラドニルなどが含まれる。二環式非縮合ヘテロシクロアルキル基の例には、キヌクリジニル、アダマンチル、2-アゾビシクロ[3.2.1]オクチルなどが含まれる。縮合ヘテロシクロアルキル基の例には、別のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に縮合した上記の単環式ヘテロシクロアルキル基のいずれかが含まれる。非縮合ヘテロシクロアルキル基の例には、別のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基との、上記の単環式ヘテロシクロアルキル基のいずれかのスピロ環が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されているとき、置換基には、これらに限定されないが、シクロアルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;アリール;ヘテロアリール;アルキルで任意選択で置換されているアミノ;カルボキシ;アミド;アルキルで任意選択で置換されているカルバモイル;アルキルで任意選択で置換されているアミノスルホニル;アルキルスルホニル;アシル;アロイル;ヘテロアロイル;アシルオキシ;アロイルオキシ;ヘテロアロイルオキシ;アルコキシカルボニル;ニトロ;シアノ;ハロゲン;ペルフルオロアルキル;およびヘテロシクロアルキルが含まれ、複数の置換の程度がアルキル基上で可能である。増加したまたは増加するとは、本明細書において使用する場合、測定技術につきものの誤差限界より大きな、測定可能な質における定量化された変化、すなわち、対照測定に対して好ましくは約2倍以上の増加、より好ましくは約5倍以上の増加、最も好ましくは約10倍以上の増加を広範に意味する。特に、増加するという用語は、本明細書において使用する場合、大きくし数、サイズ、強度、もしくは質におけるように;加え;および/または増大させることを広範に意味する。増加するはまた、本明細書において使用する場合、拡大し、伸長し、延長し、増大し、拡張し、成長し、発生し、かつ/または膨潤することを包含する。増加するとは、本明細書において使用する場合、所与のパラメーター例えば、レベル、量、サイズ、範囲、期間、重量が、かつてより大きい数、サイズ、強度、または質におけるように場合をさらに包含する。さらに、所与のパラメーターの任意の数、サイズ、強度、または質が増加するとは、2つ以上の時点、特に、処置、事象、または薬剤もしくは組成物の投与の前もしくは後の間で決定し得る。さらに、増加するとは、問題の所与のパラメーターの数、サイズ、強度、または質の、有意または検出可能な機能的、分析的、および/または臨床的な変化を広範に意味する。哺乳動物とは、本明細書において使用する場合、皮膚が毛で覆われていること、およびメスにおいては、子供を養うため乳を生成する乳腺によって特徴付けられる、ヒトを含めた哺乳綱のありとあらゆる温血の脊椎動物を広範に意味する。哺乳動物の例には、これらに限定されないが、アルパカ、アルマジロ、カピバラ、ネコ、チンパンジー、チンチラ、ウシ、イヌ、ヤギ、ゴリラ、ハムスター、ウマ、ヒト、キツネザル、ラマ、マウス、ヒトではない霊長類、ブタ、ラット、ヒツジ、トガリネズミ、およびバクが含まれる。哺乳動物には、これらに限定されないが、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、マウス、ヒツジ、ブタ、霊長類、およびげっ歯類の種が含まれる。哺乳動物はまた、参照によりその全体が本明細書に組み込まれているMammalSpeciesoftheWorldmaintained、NationalMuseumofNaturalHistory、SmithsonianInstitution、WashingtonDCに一覧表示されているありとあらゆるものを含む。N-オキシドまたはアミンN-オキシドとは、本明細書において使用する場合、N-O結合を有する化学構造を広範に意味し、窒素は正に帯電しており、酸素は負に帯電している。N-置換スルホンアミドとは、本明細書において使用する場合、-SO2-NHR基を有する化学構造を広範に意味する。この状況において、R-基には、これらに限定されないが、低級アルキル例えば、C1~C5アルキル、低級アルケニル例えば、C2~C6アルケニル、アルカリル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールが含まれる。N,N-二置換スルホンアミドとは、本明細書において使用する場合、-SO2-NRR’基を有する化学構造を広範に意味する。この状況において、RおよびR’は、同じまたは異なり、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく、1個または複数のヘテロ原子例えば、N、O、またはSを有することができる4~8員環を形成する。シナプス近傍とは、本明細書において使用する場合、シナプスの外側または周囲例えば、シナプス間隙に位置している受容体例えば、GABAA受容体を広範に意味する。また、シナプス近傍とは、シナプス周囲、シナプス外、およびシナプス前に位置している任意の受容体を広範に意味する。患者とは、本明細書において使用する場合、病態を軽減し、または病態が発生もしくは再発することを防止するための処置を必要としている任意の動物を広範に意味する。また、患者とは、本明細書において使用する場合、危険因子、疾患の病歴、感受性、症状、徴候を有し、疾患であると従前に診断され、疾患の危険性があり、または疾患の患者集団のメンバーである任意の動物を広範に意味する。患者は、臨床患者、例えば、ヒトまたは動物の患者コンパニオンアニマル、飼われた動物、家畜、珍しい動物、または動物園の動物などでよい。動物は、哺乳動物、爬虫類、鳥類、両生類、または無脊椎動物でよい。医薬組成物とは、被験体例えば、哺乳動物への投与に適した化学的または生物学的組成物を意味する。このような組成物は、これらに限定されないが、口腔、皮膚、皮膚上、硬膜外、注入、吸入、動脈内、心臓内、側脳室内、皮内、筋内、鼻腔内、眼球内、腹腔内、脊髄内、くも膜下腔内、静脈内、経口、非経口、肺、浣腸または坐剤による直腸、皮膚下、皮下、舌下、経皮的、および経粘膜的を含めたいくつかの経路の1つまたは複数による投与のために特に製剤し得る。さらに、投与は、カプセル剤、ドロップ剤、フォーム剤、ゲル剤、ガム、注射、液体、パッチ剤、丸剤、多孔性パウチ剤、散剤、錠剤、または投与の他の手段によってでよい。医薬添加剤または薬学的に許容される添加剤とは、活性治療剤がその中で製剤される通常液体の担体である。添加剤は一般に、製剤に薬理活性を与えないが、化学的安定性および/または生物学的安定性、ならびに放出特性を与えてもよい。例示的な製剤は、例えば、Remington、TheScienceAndPracticeofPharmacy第20版編集長Gennaro,A.R.、PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience2000年、に見出すことができる。本明細書において使用する場合、薬学的に許容される担体または添加剤には、生理学的に適合性のありとあらゆる溶剤、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤が含まれる。一実施形態において、担体は、非経口投与に適している。代わりに、担体は、静脈内、腹腔内、筋内、舌下、または経口投与に適していてもよい。薬学的に許容される担体は、無菌の注射可能な溶液剤または分散剤の即時調製のための、無菌水溶液または分散液および無菌粉末を含む。医薬活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と不適合性である限りを除いて、本発明の医薬組成物におけるその使用が意図される。補助的活性化合物をまた、組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩とは、本明細書において使用する場合、医薬としてのその使用または製剤を可能とし、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、かつ生物学的にまたはその他の点で望ましくないことはない、化合物の塩の形態を広範に意味する。予防的有効量とは、本明細書において使用する場合、疾患の予防または疾患の再発を防止するために患者に投与したときに、疾患または再発についてこのような予防をもたらすのに十分な化合物の量を広範に意味する。予防的有効量は、徴候および/または症状が発生することを防止するのに有効な量でよい。予防的有効量とは、疾患およびその重症度、ならびに処置する患者の年齢、体重、病歴、状態になりやすい傾向、先行する状態によって変化し得る。予防とは、本明細書において使用する場合、徴候および/または症状が患者において存在せず、寛解期であり、または患者において以前存在していた、一連の治療を広範に意味する。予防は、患者において疾患の処置の後で疾患が起こることを防止することを含む。さらに、防止は、疾患を潜在的に発生し得る患者、特に、疾患に影響されやすい患者例えば、患者集団のメンバー、危険因子を有する、または疾患を発生する危険性のあるものを処置することを含む。保護的とは、本明細書において使用する場合、患者において疾患の発生数または重症度を減少させることを広範に意味する。保護的とは、本明細書において使用する場合、疾患を抑制し、疾患もしくはその臨床症状の発生を止め、かつ/または疾患もしくはその臨床症状の退行をもたらすことを広範に意味する。防止はまた好ましくは、患者において疾患の発生数または重症度を防止または減少させることを含む。保護的有効量とは、本明細書において使用する場合、患者に投与されたときに、徴候および/または症状の発生数の重症度を減少させ、徴候および/または症状の発生数の発生を遅延させ、徴候および/または症状の発生数の発生を防止する化合物の量を広範に意味する。保護的有効量とは、疾患およびその重症度、ならびに処置する患者の年齢、体重、病歴、状態になりやすい傾向、先行する状態によって変化し得る。第四級アンモニウムとは、本明細書において使用する場合、オニウム状態で窒素上の正の電荷を有する窒素への4つの結合を有する化学構造、すなわち、R4Nまたは第四級窒素を広範に意味し、Rは、有機置換基アルキルまたはアリールなどである。第四級アンモニウム塩という用語は、本明細書において使用する場合、第四級アンモニウムカチオンとアニオンとの会合を広範に意味する。疾患の徴候とは、本明細書において使用する場合、疾患の主観的指標である症状と対照的な疾患の客観的指標である、患者の検査で発見できる疾患であることを示す任意の異常を広範に意味する。疾患の症状とは、本明細書において使用する場合、患者が経験し、かつ疾患の指標である、構造、機能、または感覚の、任意の病的現象または正常であることからの逸脱を広範に意味する。被験体とは、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、鳥類および哺乳動物被験体が含まれ、好ましくは哺乳動物である、本発明によって処置されるのに適したものを広範に意味する。本発明の哺乳動物には、これらに限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類例えば、ラットおよびマウス、ウサギ、霊長類、ヒトなど、ならびに子宮内の哺乳動物が含まれる。本発明によって処置されることを必要としている任意の哺乳動物被験体が適切である。ヒト被験体が好ましい。両方の性別および任意の発育段階すなわち、新生児、幼児期、少年期、青年期、成人のヒト被験体を、本発明によって処置することができる。本発明はまた、獣医学の目的のために、ならびに薬物スクリーニングおよび薬物開発の目的のために、動物被験体、特に、哺乳動物被験体マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、およびウマなどに対して行うことができる。本発明はまた、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズラ、キジ、走鳥類例えば、ダチョウ、ならびに飼い慣らされた鳥例えば、オウムおよびカナリヤ、ならびに胚内の鳥を含めた鳥類に対して行うことができる。被験体とは、患者と互換的に使用される。溶媒和物とは、本明細書において使用する場合、化学量論量または非化学量論量の1つまたは複数の溶媒分子を有する化合物の分子錯体を広範に意味する。このような溶媒分子は、製薬技術において一般に使用されているものである例えば、水、エタノールなど。化合物の分子錯体または化合物の部分および溶媒は、非共有結合性の分子内力静電気力、ファンデルワールス力、および水素結合などによって安定化させることができる。水和物という用語は、一水和物および半水和物を含めた、1つまたは複数の溶媒分子が水である複合体を意味する。溶媒和物の例は、これらに限定されないが、水、1-プロパノール、2-プロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物を含む。置換されているとは、本明細書において使用する場合、基の水素原子の1つまたは複数が当業者には公知の置換基によって置き換えられて、下記のような安定的な化合物をもたらす、置換えを広範に意味する。適切な置換え基の例には、これらに限定されないが、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、アリール、アルカリル、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオカルボキシアルキル、カルボキシアリール、チオカルボキシアリール、ハロ、オキソ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボン酸、カルボキサミド、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アルキルチオ、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、ウレイド、ニトロなどが含まれる。意図する目的のためにこのような組合せが安定的な化合物をもたらすときに、置換は許容される。例えば、生成した化合物が、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および治療用もしくは診断用薬または試薬への製剤を耐えるのに十分に強いとき、置換は許容される。治療または治療的とは、本明細書において使用する場合、疾患を処置し、疾患もしくはその臨床症状の発生を止めもしくは減少させ、かつ/または疾患を緩和し、疾患もしくはその臨床症状の退行をもたらすことを広範に意味する。治療は、疾患、徴候、および/または疾患の症状の予防、防止、処置、治癒、措置、救済、最小化、減少、軽減、および/または緩和の実現を包含する。治療は、進行中の疾患の徴候および/または症状例えば、疼痛、炎症を有する患者における徴候および/または症状の軽減を包含する。治療はまた、予防および防止を包含する。予防は、患者における疾患の処置の後で疾患が起こることを防止し、または患者における疾患の発生数もしくは重症度を減少させることを含む。減少したという用語は、治療の目的のために、徴候および/または症状の臨床的に有意な減少を広範に意味する。治療には、再燃もしくは再発性徴候および/または症状例えば、疼痛のを処置することを含む。治療は、これらだけに限らないが、徴候および/または症状の任意の時点での出現を排除し、かつ存在する徴候および/または症状を減少させ、かつ存在する徴候および/または症状を除去することを包含する。治療は、慢性疾患維持および急性疾患を処置することを含む。治療は、危険因子を有する患者、影響されやすい集団における危険性がある患者、疾患の病歴を有する患者、症状を有する患者、徴候を有する患者、徴候を有するが症状を有さない患者、および症状を有するが徴候を有さない患者のためでよい。治療はまた、危険因子を有さない患者、危険がない患者、影響されやすい集団中にいない患者、疾患の病歴を有さない患者、症状を有さない患者、徴候を有さない患者のためでよい。治療は、疾患、疾患の徴候、および/または病徴を軽減し、和らげ、寛解させ、満足させ、削減し、減少させ、容易にし、減らし、軽くし、よりよくし、健康にし、緩め、なだめ、収め、緩和し、リハビリテーションし、救済し、修復し、かつ/または静めることができる。処置することまたは処置とは、本明細書において使用する場合、一連の治療を広範に意味し、徴候および/または症状は、患者において存在する。減少するという用語は、治療の目的のために、徴候および/または症状の臨床的に有意な減少を広範に意味する。処置は、慢性疾患維持および急性疾患を処置することを含む。処置は、危険因子を有する患者、影響されやすい集団における危険性がある患者、疾患の病歴を有する患者、および/または症状を有する患者、徴候を有する患者のためでよい。処置は、疾患、疾患の徴候、および/または病徴を軽減し、和らげ、寛解させ、満足させ、削減し、減少させ、容易にし、減らし、軽くし、よりよくし、健康にし、緩め、なだめ、収め、緩和し、リハビリテーションし、救済し、修復し、かつ/または静めることができる。NaKCl-共輸送体が関与する障害を処置することまたは処置という用語は、処置の非存在下で起こるであろうものと比較して、障害の重症度または障害の症状が減少し、または障害が部分的もしくは全体的に除去されることを意図する。処置は、障害の完全な治癒が達成されることを必要としない。NaKCl-共輸送体が関与する障害を防止することまたは防止という用語は、本発明の方法が、処置の非存在下で起こるであろうものと比較して、障害の発生数または発症を除去または減少させることを意図する。換言すれば、本方法は、処置の非存在下で起こるであろうものと比較して、被験体における障害の見込みまたは可能性を遅延させ、遅くし、制御し、または減少させる。さらに、GABAA受容体が関与する障害を処置することまたは処置という用語は、処置の非存在下で起こるであろうものと比較して、障害の重症度もしくは障害の症状が減少し、または障害が部分的もしくは全体的に除去されることを意図する。処置は、障害の完全な治癒が達成されることを必要としない。化合物いくつかの実施形態によれば、本発明は、新規な化合物を提供する。したがって、公知の化合物を除外し、かつ/または新規な化合物を提供するために、本明細書に定義されているようなR基のいずれかを除外または修飾することができる。また、本明細書に定義されているようなR基のいずれかは、特に、新規な本発明の化合物を示すことに関連して、本発明の化合物から除外することができる。本発明の化合物は、式I、II、IIIまたはIVによる化合物を含む。本発明の実施形態は、式I~IVの化合物を提供するための本明細書に記載されている合成方法によって形成された中間化合物をさらに提供する。中間化合物は、本明細書に記載されている一連の適応症のための治療剤、ならびに/またはさらなる合成方法および反応のための試薬としての有用性を有し得る。いくつかの実施形態において、本発明は、そのエステル、アミド、N-置換スルホンアミドおよびN,N-二置換スルホンアミドを含めた下記の化合物を包含する。合成法本発明の実施形態は、本発明の化合物の親油性を増加させるための、本発明の化合物を修飾する方法を提供する。親油性は、親水性-親油性バランスHLBまたは分配係数例えば、水とオクタノールとの間の化合物の分配を決定することによって測定することができる。いくつかの実施形態において、化合物は利尿剤または利尿剤様化合物であり、特定の実施形態では、化合物は、ループ利尿剤と称される。利尿剤の薬理学的特性の考察については、一般に、Hardman、LimbirdおよびGilman編2001年、GoodmanGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics、McGraw-HillMedicalPublishingDivision第10版を参照されたい。さらに含まれるのは、カチオン-クロリド共輸送体に影響を与える化合物である。フロセミドおよびブメタニドは、NKCCアンタゴニストの古典的な例である。本発明の化合物を合成するための開始物質は、米国特許第3,634,583号;米国特許第3,806,534号;米国特許第3,058,882号;米国特許第4,010,273号;米国特許第3,665,002号;および米国特許第3,665,002号に記載されている化合物をさらに含むことができる。本発明の化合物は、これらの異性体、互変異性体、双性イオン、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または立体化学的混合物を含むことができる。本発明の化合物はまた、アイソスターを含むことができる。アイソスターという用語は、本明細書において使用する場合、異なる分子式を有するが、同様または同一の物理的性質を示す元素、官能基、置換基、分子、またはイオンを広範に意味する。例えば、テトラゾールは、カルボン酸のアイソスターである。なぜなら、これらの2つが両方とも異なる分子式を有するにも関わらず、テトラゾールはカルボン酸の特性を模倣するからである。典型的には、2つのアイソスター分子は、同様または同一の体積および形状を有する。アイソスター化合物が通常共有する他の物理的性質には、沸点、密度、粘性、および熱伝導性が含まれる。しかし、外側の軌道は異なってハイブリダイズし得るため、特定の特性双極子モーメント、極性、偏光、サイズ、および形状は通常異なる。異性体という用語は、本明細書において使用する場合、同じ数および種類の原子を有し、したがって同じ分子量を有するが、空間中の原子の配列または立体配置に関して異なる化合物を広範に意味する。さらに、異性体という用語は、立体異性体および幾何異性体を含む。立体異性体または光学異性体という用語は、本明細書において使用する場合、少なくとも1個のキラル原子、または垂直の非対称面を生じさせる束縛回転を有し例えば、特定のビフェニル、アレン、およびスピロ化合物、平面偏光を回転させることができる、安定的な異性体を意味する。不斉中心および他の化学構造は、本発明の化合物のいくつかにおいて存在することができ、これは立体異性を生じさせ得るため、本発明は、立体異性体およびこれらの混合物を意図する。本発明の化合物およびこれらの塩は、不斉炭素原子を含むことができ、したがって、単一の立体異性体、ラセミ化合物として、ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在し得る。典型的には、このような化合物は、ラセミ混合物として調製される。しかし必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が濃縮された混合物として調製または単離することができる。互変異性体は容易に相互転換できる構造異性体であり、アセト酢酸エチルのケト形およびエノール形においてのように、リガンドの結合性において変化が存在する任意の前記化合物の互変異性体を含めて。双性イオンは、同じ分子中に酸性基および塩基性基を有する、分子内塩または双極化合物である。中性pHで、大部分の双性イオンのカチオンおよびアニオンは、同等にイオン化されている。医薬組成物本発明の化合物例えば、類似体、誘導体、およびプロドラッグまたは薬理学的に許容されるその塩は、様々な剤形の医薬組成物に製剤してもよい。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として少なくとも1種の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、医薬製剤の当業者には周知の技術によって適当な担体および添加物と密接に混合する。Remington、TheScienceAndPracticeofPharmacy第20版編集長Gennaro,A.R.、PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience2000年。本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩は、医薬としての使用または製剤を可能にし、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない、化合物の塩の形態を含む。このような塩の例は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれているWermuthおよびStahl編2002年、HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse、Wiley-VerlagHelveticaActa、Zurichに記載されている。このような塩の例には、アルカリ金属塩ならびに遊離酸および塩基の付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリアルキルアリールアンモニウム塩、およびテトラアルキルアンモニウム塩が含まれる。同様に、液体調製物のための組成物には、溶液剤、乳剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれ、適切な担体および添加物は、これらに限定されないが、水、アルコール、油、グリコール、保存剤、香味剤、着色剤、および懸濁化剤が含まれる。非経口投与のための典型的な調製物は、滅菌水または非経口的に許容される油これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油を含めたなどの担体と共に、活性成分を含み、溶解性または保存性を補助するための他の添加物もまた含まれてもよい。溶液剤の場合、溶液剤を粉末へと凍結乾燥し、次いで使用の直前に再構成することができる。分散剤および懸濁剤のために、適当な担体および添加物は、水性ガム、セルロース、シリケート、または油を含む。本発明の実施形態による医薬組成物には、経口、直腸、局所、経鼻、吸入例えば、エアゾールによる、口腔例えば、舌下、膣、局所例えば、皮膚および粘膜表面気道表面を含めたの両方、経皮的投与および非経口例えば、皮膚下、筋内、皮内、関節内、胸膜内、腹腔内、くも膜下腔内、脳内、頭蓋内、動脈内、または静脈内に適したものを含むが、任意の所与の場合における最も適切な経路は、処置される状態の性質および重症度、ならびに使用されている特定の活性剤の性質によって決まる。本発明の医薬組成物は、経口、舌下、非経口、インプラント、経鼻、および吸入投与に特に適している。このような医薬組成物のために使用される担体および添加物は、予測される投与様式によって種々の形態をとることができる。経口投与のための組成物は、これらに限定されないが、錠剤、糖コーティング錠剤、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、および散剤を含めた固体調製物でよく、適切な担体および添加物は、デンプン、糖、結合剤、賦形剤、造粒剤、滑沢剤、および崩壊剤である。錠剤およびカプセル剤は、これらの使用の容易さおよびより高い患者の薬剤服用順守のために、多くの医学的状態のための有利な経口剤形を表す。注射のための組成物は、適切な担体有機溶剤、プロピレングリコール-アルコール-水、等張水、注射用滅菌水USP、emulPhor登録商標-アルコール-水、cremophor-EL登録商標または当業者には公知の他の適切な担体を含めたと一緒に、活性成分を含む。これらの担体は、単独で、または他の従来の可溶化剤エタノール、グリコール、もしくは当業者には公知の他の薬剤などと組み合わせて使用し得る。本発明の化合物が溶液剤または注射の形態で適用される場合、化合物は、任意の従来の賦形剤に溶解または懸濁させることによって使用し得る。賦形剤には、これらに限定されないが、生理食塩水、リンゲル液、グルコース水溶液、デキストロース水溶液、アルコール、脂肪酸エステル、グリセロール、グリコール、植物または動物源に由来する油、およびパラフィンが含まれる。これらの調製物は、当業者には公知の任意の従来の方法によって調製し得る。経鼻投与のための組成物は、エアゾール、ドロップ剤、散剤、およびゲル剤として製剤し得る。エアゾール製剤は典型的には、生理学的に許容される水性または非水性溶剤中に活性成分の溶液または微細懸濁液を含む。このような製剤は典型的には、シール容器中の無菌形態の単回または多回用量で提示される。シール容器は、噴霧化装置と共に使用するためのカートリッジまたは詰め替え容器でよい。代わりに、シール容器は、内容物が完全に使用されると処分されることを意図する単体分注装置有効量を送達するように設定された計量バルブを備えた単回使用鼻吸入器、ポンプアトマイザーまたはエアゾールディスペンサーなどでよい。剤形がエアゾールディスペンサーを含むとき、エアゾールディスペンサーは噴射剤、例えば、圧縮ガス一例として、空気、または有機噴射剤フルオロクロロ炭化水素もしくはフルオロ炭化水素を含めたを含有する。口腔または舌下投与に適した組成物には、これらに限定されないが、錠剤、ロゼンジ剤および香錠が含まれ、活性成分は、担体糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンなどと共に製剤される。直腸投与のための組成物には、これらに限定されないが、従来の坐剤基剤カカオバターなどを含有する坐剤が含まれる。経皮的投与に適した組成物には、これらに限定されないが、軟膏剤、ゲル剤、およびパッチ剤が含まれる。本発明における投与の好ましい形態は、薬剤学の当技術分野において公知の経口形態である。本発明の医薬組成物は、カプセル剤硬質または軟質、錠剤フィルムコーティング、腸溶コーティングまたは非コーティング、散剤または顆粒剤コーティングまたはコーティングされていない、あるいは液体溶液剤または懸濁剤として経口的に投与し得る。製剤は、当技術分野において周知の方法のいずれかによって好都合に調製し得る。本発明の医薬組成物は、1種または複数の適切な生成補助剤または添加剤充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、流動剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、着色剤、甘味剤、香料、および薬学的に適合性の担体を含めたを含み得る。記載されている実施形態の各々について、化合物は、当技術分野において公知のような種々の剤形で投与することができる。当業者に公知の任意の生物学的に許容される剤形、およびこれらの組合せが意図される。このような剤形の例には、これらに限定されないが、咀嚼錠、即時溶解錠剤、発泡錠、再構成可能な散剤、エリキシル剤、液剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、多層錠剤、二層錠剤、カプセル剤、軟質ゼラチンカプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤、カプレット、ロゼンジ剤、咀嚼できるロゼンジ剤、ビーズ、散剤、ガム、顆粒剤、粒子、微粒子、分散性顆粒剤、カシェ剤、圧注器、坐剤、クリーム剤、局所剤、吸入剤、エアゾール吸入剤、パッチ剤、粒子吸入剤、インプラント、蓄積インプラント、経口摂取可能物、注射可能物皮膚下、筋内、静脈内、および皮内を含めた、浸剤、ならびにこれらの組合せが含まれる。当業者には公知の他の組成物はまた、経皮膚または皮膚下投与のために適用することができるプラスターなど。さらに、組成物の製剤のために必要な構成成分と混合した活性成分または成分を含むこのような医薬組成物の調製において、これらだけに限定されないが、添加剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、等張剤、緩衝剤、および抗酸化剤を含めた、他の従来の薬理学的に許容される添加物を組み込んでもよい。添加物には、これらに限定されないが、デンプン、スクロース、フルクトース、デキストロース、ラクトース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、沈降炭酸カルシウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、アカシア、EDTA、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。本発明の化合物は、中枢神経系への薬剤の送達を促進する送達系と併せて使用し得る。例えば、様々な血液脳関門透過性増強剤を使用して、必要に応じて、処置剤の血液脳関門の透過性を一過性および可逆的に増加し得る。このようなBBB透過性増強剤には、これらに限定されないが、ロイコトリエン、ブラジキニンアゴニスト、ヒスタミン、密着結合破壊剤例えば、ゾヌリン、ゾットzot、高浸透液例えば、マンニトール、細胞骨格収縮剤、および単鎖アルキルグリセロール例えば、1-O-ペンチルグリセロールが含まれる。経口、舌下、非経口、インプラント、経鼻および吸入経路は、CNSへの活性剤の送達を実現することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、末梢神経系に対する最小の作用を伴ってCNSに投与し得る。医薬組成物は典型的には、製造および保存の条件下で無菌および安定的でなくてはならない。組成物は、溶液剤、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の秩序構造として製剤することができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール、ならびに適切なこれらの混合物を含有する溶剤または分散媒でよい。例えば、コーティングレシチンなどを使用することによって、分散剤の場合は、必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、多価アルコールマンニトール、ソルビトールなど、または塩化ナトリウムを、組成物中に含むことが好ましい。注射可能な組成物の延長された吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを含むことによって達成することができる。さらに、本明細書に記載されている化合物は、徐放性製剤に、例えば、持続放出ポリマーを含む組成物に製剤することができる。インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含めた制御放出製剤など、活性化合物は、化合物を急速な放出から保護する担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマーPLGなどの、生分解性、生体適合性ポリマーを使用し得る。このような製剤を調製するための多くの方法は、当業者には公知である。混合によって含むことができる他の化合物は、例えば、医学的に不活性な成分例えば、固体および液体の賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロースサッカロース、セルロース、デンプンまたはリン酸カルシウム錠剤またはカプセル剤のため、オリーブ油またはオレイン酸エチル軟質カプセル剤のため、および水または植物油懸濁剤または乳剤のため;滑沢剤シリカ、タルク、ステアリン酸、マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび/またはポリエチレングリコールなど;ゲル化剤コロイド粘土など;増粘剤トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなど、結合剤デンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなど;崩壊剤デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウムなど;飽和剤;色素;甘味剤;湿潤剤レシチン、ポリソルベートまたはラウリル硫酸など;ならびに他の治療的に許容される補助成分このような製剤のための公知の添加物である湿潤剤、保存剤、緩衝液および抗酸化剤などである。さらなる実施形態において、本発明は、有効量の1種または複数の本発明の化合物を含む医薬投与単位を含む1つまたは複数の容器を含むキットを提供する。キットは、説明書、使用法、ラベル、マーケティング情報、警告、または情報パンフレットを含み得る。プロドラッグ血液脳関門BBBは、中枢神経系CNS中の血管とCNS自体の大部分の領域との間の、細胞の輸送機序の物理的関門および系である。BBBは、血液からの潜在的に有害な化学物質の進入を制限することによって、および必須栄養素の進入を可能にすることによって恒常性を維持する。しかし、BBBは、障害の処置のための、または正常で望ましい脳機能認知、学習、および記憶などを維持もしくは増強するための、CNSへの薬理学剤の送達に対して手ごわい関門となることができる。本発明のプロドラッグは、血液脳関門を通過することができ、CNSエステラーゼによる加水分解を受けて、活性化合物を提供し得る。さらに、本明細書において提供されるプロドラッグはまた、改善されたバイオアベイラビリティー、改善された水溶性、改善された受動的腸管吸収、輸送体が媒介する改善された腸管吸収、促進された代謝に対する保護、組織選択的送達、より軽度のもしくはより少ない副作用、他の医薬品との有害性の薬物相互作用が減少しているかもしくはないこと、および/または標的組織における受動的濃縮を示し得る。プロドラッグという用語は、生理学的条件下で、加溶媒分解によってまたは代謝的に、薬学的/薬理学的に活性のある特定の化合物に変換される化合物を意味することを意図する。プロドラッグとは、その親薬剤化合物の生物活性のいくらか、全てが保持され、または保持されず、被験体において代謝されて親薬剤化合物を生じさせるように化学誘導体化されている本発明の化合物でよい。本発明のプロドラッグはまた、化合物が、その親薬剤化合物の生物活性のいくらか、全てが保持され、または保持されず、被験体において代謝されて化合物の生物活性のある誘導体を生じさせるように化学誘導体化されている部分的プロドラッグでよい。さらに、従前に示したスキームに示されるように、プロドラッグは、生理学的条件下で分解可能な連鎖を使用した、本発明の化合物への、ポリエチレングリコールPEGを含めた従前に記載したものなど生体適合性ポリマーの結合によって形成することができる。Schachtら、1997年、PolyethyleneglycolChemistryandBiologicalApplications、AmericanChemicalSociety、SanFrancisco、CA、297~315頁をまた参照されたい。タンパク質へのPEGの結合を用いて、免疫原性を減少させ、かつ/または本明細書において提供される化合物の半減期を伸長させることができる。任意の従来のペグ化方法を用いることができるが、ただし、ペグ化剤は、少なくともいくらかの医薬活性を保持する。本発明は、本明細書に記載されている化合物を含むプロドラッグをさらに提供する。プロドラッグは、本明細書に記載されている化合物への加水分解性カップリングを利用して形成することができる。Ettmayerら、2004年、J.Med.Chem.、47巻10号:2394~2404頁、TestaおよびMayer2003年、HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism:Chemistry,BiochemistryandEnzymology、Wiley-VerlagHelveticaChimicaActa、Zuerich第1~12章:1~780頁。投与量本発明による治療組成物中の活性化合物の量は、要因、例えば、病態、年齢、性別、体重、患者の病歴、危険因子、疾患に対する素因、投与経路、既存の処置計画例えば、他の医薬品との可能性のある相互作用、および個人の体重によって変化し得る。投与措置を調整して、最適な治療応答を提供し得る。例えば、単一のボーラスを投与してもよく、いくつかの分割用量を経時的に投与してもよく、または用量を、治療状況の事態によって示されるように比例して減少または増加させてもよい。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、非経口組成物を投与単位形態で製剤することは特に有利である。投与単位形態とは、本明細書において使用する場合、処置される哺乳動物被験体のための単体投与量として適した物理的な個別単位を意味し、各単位は、必要とされる医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性化合物を含有する。本発明の投与単位形態についての明細は、活性化合物の独自の特性および達成される特定の治療効果、および個体における感受性の処置のためにこのような活性化合物を配合する技術分野において固有な制限によって決定され、これらに直接的に依存する。本発明の化合物またはその適当な医薬組成物が有効である、哺乳動物例えば、ヒトにおける状態の処置のための治療上の使用において、本発明の化合物は、有効量で投与し得る。本発明に適した投薬は、組成物、医薬組成物または本明細書に記載されている任意の他の組成物であり得る。記載されている実施形態の各々について、患者のための用量は、約0.01μg、0.02μg、0.03μg、0.04μg、0.05μg、0.06μg、0.07μg、0.08μg、0.09μg、または0.10μg、および約0.1μg、0.2μg、0.3μg、0.4μg、0.5μg、0.6μg、0.7μg、0.8μg、0.9μg、または1.0μg、および約1μg、2μg、3μg、4μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μg、または10μg、および約10μg、11μg、12μg、13μg、14μg、15μg、16μg、17μg、18μg、19μg、または20μg、および約10μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μgまたは100μg、および約100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg、または1,000μgおよびその中の全ての増分でよい。好ましくは、患者のための用量は、約0.05~5μgおよびその中の全ての増分でよい。代わりに、患者のための用量は、約1~10μgおよびその中の全ての増分でよい。患者のための用量はまた、約10~40μgおよびその中の全ての増分、約6~24μgおよびその中の全ての増分、約20~80μgおよびその中の全ての増分、約40~80μgおよびその中の全ての増分、約100~250μgおよびその中の全ての増分、または約100~500μgおよびその中の全ての増分でよい。より好ましくは、投与量は、約0.5μg、1μg、2μg、5μg、6μg、10μg、12μg、18μg、20μg、24μg、30μg、40μg、50μg、80μg、または90μgでよい。好ましくは、投与量は、0.5μg、2μg、6μg、8μg、10μg、12μg、18μg、20μg、30μg、40μg、または80μgでよい。代わりに、記載されている実施形態の各々について、患者のための用量は、約0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、または0.10mg、および約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、または1.0mg、および約1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、または10mg、および約10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、または20mg、および約10mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mgまたは100mg、および約100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、または1,000mgおよびその中の全ての増分でよい。好ましくは、患者のための用量は、約0.05~5mgおよびその中の全ての増分でよい。代わりに、患者のための用量は、約1~10mgおよびその中の全ての増分でよい。患者のための用量はまた、約10~40mgおよびその中の全ての増分、約6~24mgおよびその中の全ての増分、約20~80mgおよびその中の全ての増分、約40~80mgおよびその中の全ての増分、約100~250mgおよびその中の全ての増分、または約100~500mgおよびその中の全ての増分でよい。より好ましくは、投与量は、約0.5mg、1mg、2mg、5mg、6mg、10mg、12mg、18mg、20mg、24mg、30mg、40mg、50mg、80mg、または90mgでよい。好ましくは、投与量は、0.5mg、2mg、6mg、8mg、10mg、12mg、18mg、20mg、30mg、40mg、または80mgでよい。代わりに、記載されている実施形態の各々について、患者のための用量は、約0.01g、0.02g、0.03g、0.04g、0.05g、0.06g、0.07g、0.08g、0.09g、または0.10g、および約0.1g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g、または1.0g、および約1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、または10g、および約10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、または20g、および約10g、20g、25g、30g、35g、40g、45g、50g、55g、60g、65g、70g、75g、80g、85g、90g、95gまたは100g、および約100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、または1,000gおよびその中の全ての増分でよい。好ましくは、患者のための用量は、約0.05~5gおよびその中の全ての増分でよい。代わりに、患者のための用量は、約1~10gおよびその中の全ての増分でよい。患者のための用量はまた、約10~40gおよびその中の全ての増分、約6~24gおよびその中の全ての増分、約20~80gおよびその中の全ての増分、約40~80gおよびその中の全ての増分、約100~250gおよびその中の全ての増分、または約100~500gおよびその中の全ての増分でよい。より好ましくは、投与量は、約0.5g、1g、2g、5g、6g、10g、12g、18g、20g、24g、30g、40g、50g、80g、または90gでよい。好ましくは、投与量は、0.5g、2g、6g、8g、10g、12g、18g、20g、30g、40g、または80gでよい。記載されている実施形態の各々について、患者のための用量は、約0.01μg/kg、0.02μg/kg、0.03μg/kg、0.04μg/kg、0.05μg/kg、0.06μg/kg、0.07μg/kg、0.08μg/kg、0.09μg/kg、または0.10μg/kg、および約0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.3μg/kg、0.4μg/kg、0.5μg/kg、0.6μg/kg、0.7μg/kg、0.8μg/kg、0.9μg/kg、または1.0μg/kg、および約1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、または10μg/kg、および約10μg/kg、11μg/kg、12μg/kg、13μg/kg、14μg/kg、15μg/kg、16μg/kg、17μg/kg、18μg/kg、19μg/kg、または20μg/kg、および約10μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、55μg/kg、60μg/kg、65μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、85μg/kg、90μg/kg、95μg/kgまたは100μg/kg、および約100μg/kg、200μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、700μg/kg、800μg/kg、900μg/kg、または1,000μg/kgおよびその中の全ての増分でよい。好ましくは、患者のための用量は、約0.05~5μg/kgおよびその中の全ての増分でよい。代わりに、患者のための用量は、約1~10μg/kgおよびその中の全ての増分でよい。患者のための用量はまた、約10~40μg/kgおよびその中の全ての増分、約6~24μg/kgおよびその中の全ての増分、約20~80μg/kgおよびその中の全ての増分、約40~80μg/kgおよびその中の全ての増分、約100~250μg/kgおよびその中の全ての増分、または約100~500μg/kgおよびその中の全ての増分でよい。より好ましくは、投与量は、約0.5μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、10μg/kg、12μg/kg、18μg/kg、20μg/kg、24μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、80μg/kg、または90μg/kgでよい。好ましくは、投与量は、0.5μg/kg、2μg/kg、6μg/kg、8μg/kg、10μg/kg、12μg/kg、18μg/kg、20μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、または80μg/kgでよい。代わりに、記載されている実施形態の各々について、患者のための用量は、約0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、または0.10mg/kg、および約0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、または1.0mg/kg、および約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、または10mg/kg、および約10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、または20mg/kg、および約10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kgまたは100mg/kg、および約100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg、または1,000mg/kgおよびその中の全ての増分でよい。好ましくは、患者のための用量は、約0.05~5mg/kgおよびその中の全ての増分でよい。代わりに、患者のための用量は、約1~10mg/kgおよびその中の全ての増分でよい。患者のための用量はまた、約10~40mg/kgおよびその中の全ての増分、約6~24mg/kgおよびその中の全ての増分、約20~80mg/kgおよびその中の全ての増分、約40~80mg/kgおよびその中の全ての増分、約100~250mg/kgおよびその中の全ての増分、または約100~500mg/kgおよびその中の全ての増分でよい。より好ましくは、投与量は、約0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、18mg/kg、20mg/kg、24mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、または100mg/kgでよい。好ましくは、投与量は、0.5mg/kg、2mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、18mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、41mg/kg、42mg/kg、43mg/kg、44mg/kg、45mg/kg、46mg/kg、47mg/kg、48mg/kg、49mg/kg、50mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、または100mg/kgでよい。代わりに、記載されている実施形態の各々について、患者のための用量は、約0.01g/kg、0.02g/kg、0.03g/kg、0.04g/kg、0.05g/kg、0.06g/kg、0.07g/kg、0.08g/kg、0.09g/kg、または0.10g/kg、および約0.1g/kg、0.2g/kg、0.3g/kg、0.4g/kg、0.5g/kg、0.6g/kg、0.7g/kg、0.8g/kg、0.9g/kg、または1.0g/kg、および約1g/kg、2g/kg、3g/kg、4g/kg、5g/kg、6g/kg、7g/kg、8g/kg、9g/kg、または10g/kg、および約10g/kg、11g/kg、12g/kg、13g/kg、14g/kg、15g/kg、16g/kg、17g/kg、18g/kg、19g/kg、または20g/kg、および約10g/kg、20g/kg、25g/kg、30g/kg、35g/kg、40g/kg、45g/kg、50g/kg、55g/kg、60g/kg、65g/kg、70g/kg、75g/kg、80g/kg、85g/kg、90g/kg、95g/kgまたは100g/kg、および約100g/kg、200g/kg、300g/kg、400g/kg、500g/kg、600g/kg、700g/kg、800g/kg、900g/kg、または1,000g/kgおよびその中の全ての増分でよい。好ましくは、患者のための用量は、約0.05~5g/kgおよびその中の全ての増分でよい。代わりに、患者のための用量は、約1~10g/kgおよびその中の全ての増分でよい。患者のための用量はまた、約10~40g/kgおよびその中の全ての増分、約6~24g/kgおよびその中の全ての増分、約20~80g/kgおよびその中の全ての増分、約40~80g/kgおよびその中の全ての増分、約100~250g/kgおよびその中の全ての増分、または約100~500g/kgおよびその中の全ての増分でよい。より好ましくは、投与量は、約0.5g/kg、1g/kg、2g/kg、5g/kg、6g/kg、10g/kg、12g/kg、18g/kg、20g/kg、24g/kg、30g/kg、40g/kg、50g/kg、80g/kg、または90g/kgでよい。好ましくは、投与量は、0.5g/kg、2g/kg、6g/kg、8g/kg、10g/kg、12g/kg、18g/kg、20g/kg、30g/kg、40g/kg、または80g/kgでよい。記載されている実施形態の各々について、投与量は典型的には、1日1回、1日2回、または1日3回投与されるが、より頻繁な投与間隔が可能である。投与量は、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、および/または7日毎に週1回投与し得る。一実施形態において、投与量は、30日まで30日を含めて、好ましくは7~10日まで、毎日投与し得る。別の実施形態において、投与量は、1日2回10日間投与し得る。患者が慢性疾患または状態のために処置を必要とする場合、投与量は、徴候および/または症状が持続する限り投与し得る。患者は、維持処置を必要とし得、この場合、患者は、投与量を毎日、数カ月、数年、または残りの生涯に亘り投与される。さらに、本発明の組成物は、再発する症状の予防をもたらすことであり得る。例えば、投与量は、1日1回または2回投与して、危険性のある患者、特に無症状の患者において症状の発症を防止し得る。記載されている実施形態の各々について、患者は、本明細書に記載されている化合物による事前処置を受けることができ、この場合、本明細書に記載されている化合物は、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、および/または7日毎に週1回投与される。一実施形態において、投与量は、30日まで30日を含めて、好ましくは7~10日まで、毎日投与することができる。別の実施形態において、投与量は、1日2回10日間投与することができる。患者が、延長された処置を必要とする慢性疾患または状態のための処置を必要とする場合、アルカリの投与量は、症状が持続する限り投与し得る。一実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、処置の最初の日に20~80mgの最初の用量、次いで2日目に少なくとも約40mgの2回の投与量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、処置の最初の日に0.5~2mgの最初の用量、次いで2日目に少なくとも約2mgの2回の投与量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、処置の最初の日に10~20mgの最初の用量、次いで2日目に少なくとも約20mgの2回の投与量で投与される。さらに別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、処置の最初の日に5~10mgの最初の用量、次いで2日目に少なくとも約10mgの2回の投与量で投与される。注射による投与について、一実施形態において、処置は、0時間、12時間、24時間、および36時間における一連の4回の注射として開始する。次いで、注射は、徴候および/または症状が持続する限り、1日1回、2回、または3回続けてもよい。代わりに、注射を維持して、疾患の再発を防止し得る。また、注射は、危険性がある患者、特に、無症状の患者のための予防として投与し得る。投与量は、単回用量、2回用量、3回用量、4回用量、および/または5回用量として投与し得る。投与量は、単独で、同時に、および逐次的に投与し得る。記載されている実施形態の各々について、本明細書に記載されている化合物の投与量は、本明細書に記載されている化合物の有効量、予防のため、および急性期処置のために有効な量、または防止のために有効な量でよい。本明細書に記載されている化合物の投与量は、疾患の徴候または症状を減少させるのに有効な本明細書に記載されている化合物の量であり、疾患の徴候および/または症状を防止し、疾患の徴候および/または症状の重症度を減少させ、疾患の徴候および/または症状を除去し、疾患の徴候または症状の発生を遅延させ、疾患の徴候および/または症状の発生を防止し、あるいは疾患の徴候または症状の予防を生じさせるのに有効な量でよい。剤形は、当業者に公知の任意の放出形態であり得る。本発明の組成物を製剤し、活性成分の即時放出、または活性成分の持続放出もしくは制御放出を実現し得る。持続放出または制御放出の調製物において、活性成分の放出は、長期間に亘って例えば、4~24時間、血中濃度が治療域以内ではあるが毒性レベル未満に維持されるような速度で起こり得る。好ましい剤形には、即時放出、長期放出、パルス放出、可変性放出、制御放出、時限式放出、持続放出、遅延放出、長時間作用性、およびこれらの組合せが含まれる。即時放出、長期放出、パルス放出、可変性放出、制御放出、時限式放出、持続放出、遅延放出、長時間作用性の特徴、およびこれらの組合せを得る能力は、当技術分野において公知である。組成物の薬理活性は、当技術分野において公知である標準的な薬理学的モデルを使用してモニターし得ることを理解されたい。さらに、本発明の組成物は、部位特異的送達のために適切なポリマーマトリックスもしくは膜中に組み込み、またはカプセル化してもよく、あるいは部位特異的送達を生じさせることができる特異的ターゲッティング剤で官能化してもよいことを理解されたい。例えば、剤形は、好ましくは中枢神経系または末梢神経系において放出するように作製し得る。これらの技術、および他の薬物送達技術は、当技術分野で周知である。特定の状況のための最適な投与量の決定は、当業者の能力の範囲内である。例えば、Gennaro2000年、Remington、TheScienceAndPracticeofPharmacy第20版、PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScienceを参照されたい。さらなる実施形態において、本発明による化合物は、毎日1.5~6mgを、例えば、1日3回、1つの錠剤またはカプセル剤で投与し得る。いくつかの実施形態において、本発明による化合物は、60~240mg/日を、例えば、1日3回、1つの錠剤またはカプセル剤で投与し得る。他の実施形態において、本発明による化合物は、毎日10~20mgを、例えば、1日1回、1つの錠剤またはカプセル剤で投与し得る。いくつかの実施形態において、本発明による化合物は、1日当たり60mg投与し得る。他の実施形態において、本発明による化合物は、毎日10~20mgを、例えば、1日1回、1つの錠剤またはカプセル剤で投与し得る。特に静脈内投与のために、より低い用量を投与し得ることに留意すべきである。さらに、親化合物について投与されるより低い用量の投与は、利尿などの望ましくない末梢作用を防止し得る。またさらなる実施形態において、化合物は、約0.5mg、1.0mg、または2.0mgで投与される。化合物は、毎日約20~80mgで、または2回の40mgの用量で投与される。化合物は、0mg/kg、200mg/kg、500mg/kg、または1,250mg/kgで、好ましくは約10~30mg/kgまたは200~500mg/kgで投与される。化合物は、5mg、10mg、20mg、40mg、または200mgで投与される。より好ましくは、化合物は、経口的に毎日約1mg、10mg、または20mgで投与される。投与経路本明細書に記載されている組成物は、下記の経路口腔、皮膚上、硬膜外、注入、吸入、動脈内、心臓内、側脳室内、皮内、筋内、鼻腔内、眼球内、腹腔内、脊髄内、くも膜下腔内、静脈内、経口、非経口、肺、直腸浣腸または坐剤による、皮膚下、皮下、舌下、経皮的、および経粘膜的のいずれかで投与し得る。好ましい投与経路は、口腔および経口である。投与は局所でよく、この場合、組成物は、疾患の部位複数可、例えば炎症に、直接的に、近づけて、局所性に、近傍で、そこで、付近で、もしくは近くに投与し、または投与は全身的でよく、この場合、組成物は、患者に与えられて、体を通って広範に通過し、それによって疾患の部位複数可に達する。局所投与は、疾患を含み、かつ/または疾患に影響されており、かつ/または疾患の徴候および/もしくは症状が活性であるかもしくは起こる可能性が高い、細胞、組織、器官、および/または器官系への投与でよい。投与は、局所作用を伴って局所でよく、組成物は、その作用が望まれる場所に直接適用される。投与は、経腸であることができる、この場合、所望の作用は、全身的非局所であり、組成物は消化管を介して与えられる。投与は非経口でよく、この場合、所望の作用は全身的であり、組成物は消化管以外の他の経路によって与えられる。栄養組成物本明細書に記載されている化合物の組成物は、栄養サプリメント;食事補充物;病人向け特別食;栄養補助食品;食料品、例えば、薬学的に有利な食物例えば、機能性食品;栄養強化した飲料を含めた飲料例えば、カルシウムを有するオレンジジュース;伝統的なもの例えば、通常のオートミール、全粒粉パン、およびデザイナー製品例えば、プロテインバー、スマートスプレッド、スマートバー、エネルギーバーにおいて使用し得るまたはこれらにおいて消費し得る。本明細書に記載されている化合物は、ヘルスバー、砂糖菓子、動物の飼料、シリアル、食事補充物、ヨーグルト、シリアルコーティング、食品、栄養食品、機能性食品、およびこれらの組合せに配合し得る。第2の薬剤本発明の組成物と組み合わせた処置のための第2の薬剤には、これらに限定されないが、フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツレート、フェノバルビタール、メフォバルビタール、トリメタジオン、メフェニトイン、パラメタジオン、フェテニレートphenthenylate、フェナセミド、メタルビタール、ベンズクロルプロパミド、フェンスキシミド、プリミドン、メトスクシミド、エトトイン、アミノグルテチミドaminoglutethinide、ジアゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、フォスフェニトイン、エトスクシミド、バルプロ酸塩、フェルバマート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レチガビン、ルフィナミド、トピラメート、ビガバトリンvigrabatrin、プレガバリン、チアガビン、ゾニサミド、クロバザム、チオペンタール、ミダゾラム、プロポフォール、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、CCPene、GYK152466、セロトニン受容体アゴニスト、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、チモロール、ナドロール、ニフェジピンnifeddipine、ニモジピン、ベラパミル、アスピリン、ケトプロフェン、トルフェナム酸tofenamicacid、メフェナム酸、ナプロキセン、メチセルジド、パラセタモール、クロニジン、リスリド、イプラゾクロム、ブタルビタール、ベンゾジアゼピン、ジバルプロックスナトリウムおよび他の同様のクラスの化合物が含まれる。米国特許第6,495,601号および米国特許出願公開第2002/0082252号を参照されたい。例えば、本明細書に記載されている組成物に加えて、患者はまた、抗うつ剤例えば、三環系抗うつ剤[例えば、アミトリプチリンElavil登録商標、デシプラミンNorpramin登録商標、イミプラミンTofranil登録商標、ノルトリプチリンAventyl登録商標、Pamelor登録商標];セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビターSNRI[例えば、ベンラファキシンEffexor登録商標、デュロキセチンCymbalta登録商標];ノルエピネフリンおよびドパミン再取込みインヒビターNDRI[例えば、ブプロピオンWellbutrin登録商標];合わせた再取込みインヒビターおよび受容体遮断薬[例えば、トラゾドンDesyrel登録商標、ネファゾドンSerzone登録商標、マプロチリン、ミルタザピンmirtazpineRemeron登録商標];モノアミンオキシダーゼmonamineoxidaseインヒビターMAOI[例えば、イソカルボキサジドMarplan登録商標、フェネルジンNardil登録商標、トラニルシプロミンtranlcypromineParnate登録商標]および選択的セロトニン再取込みインヒビターSSRI[例えば、シタロプラムCelexa登録商標、エスシタロプラムLexapro登録商標、フルオキセチンProzac登録商標、パロキセチンPaxil登録商標、Pexeva登録商標、セルトラリンZoloft登録商標]、フルボキサミンLuvox登録商標、およびアミトリプチリン;傷害された神経によってもたらされる神経系における異常な電気的活性を安定化する抗痙攣剤例えば、ガバペンチンNEURONTIN登録商標、プレガバリンLYRICA登録商標、カルバマゼピンTegretol登録商標、ラモトリギンLamictal登録商標、トピラメートTopamax登録商標、フェルバマートFelbatol登録商標、チアガビンGabitril登録商標、直腸ジアゼパムDiastat登録商標、フェノバルビタール、フェニトインDilantin登録商標プリミドンMysoline登録商標、バルプロ酸塩Depakote登録商標、ビガバトリン、オクスカルバゼピンTrileptal登録商標、ゾニサミドZonegran登録商標、およびレベチラセタムKeppra登録商標;ステロイド例えば、副腎皮質ステロイド;鎮痛剤例えば、アセトアミノフェンTylenol登録商標、コデインTylenol2,3,4登録商標、プロポイルpropoylAPADarvocet登録商標、プロポキシフェンpropoeylpheneDarvon登録商標、フェンタニルパッチduragesic登録商標、ヒドロモルホンPalladone登録商標、モルヒネMSContin登録商標、オキシコドンPercocet登録商標、OxyContin登録商標、Percodan登録商標、ペンタゾシンTalwinNX登録商標、トラマドールAPAPUltracet登録商標、トラマドールUltram登録商標、ヒドロコドンAPAPVicodin登録商標;リチウム、および非ステロイド性抗炎症剤NSAID例えば、Tylenol登録商標、Motrin登録商標、サリチレート例えば、アセチルサリチル酸アスピリン、アモキシプリン、ベノリレートbenorylate/ベノリレートbenorilate、サリチル酸コリンマグネシウム、Diflunisal登録商標、エテンザミド、ファイスラミンfaislamine、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチレートおよびサリチルアミド、アリールアルカン酸例えば、Diclofenac登録商標、Aceclofenac登録商標、Acemethacin登録商標、Alclofenac登録商標、Bromfenac登録商標、Etodolac登録商標、Indomethacin登録商標、Nabumetone登録商標、Oxametacin登録商標、Proglumetacin登録商標、Sulindac登録商標、およびTolmetin登録商標2-アリールプロピオン酸プロフェン例えば、Ibuprofen登録商標、Alminoprofen登録商標、Carprofen登録商標、Dexibuprofen登録商標、Dexketoprofen登録商標、Fenbufen登録商標、Fenoprofen登録商標、Flunoxaprofen登録商標、Flurbiprofen登録商標、Ibuproxam登録商標、Indoprofen登録商標、Ketorolac登録商標、Loxoprofen登録商標、Naproxen登録商標、Oxaprozin登録商標、Pirprofen登録商標、Suprofen登録商標、チアプロフェン酸;N-アリールアントラニル酸フェナミン酸例えば、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、ピラゾリジン誘導体、Phenylbutazone登録商標、Ampyrone登録商標、Azapropazone登録商標、Clofezone登録商標、Kebuzone登録商標、Metamizole登録商標、Mofebutazone登録商標、Oxyphenbutazone登録商標、Phenazone登録商標、およびSulfinpyrazone登録商標;ならびにオキシカム例えば、Piroxicam登録商標、Droxicam登録商標、Lornoxicam登録商標、Meloxicam登録商標、ならびにTenoxicam登録商標で処置し得る。このような第2の薬剤は、本発明の化合物と同じ製剤例えば、同じ丸剤で、または別の製剤で投与することができる。上記の第2の薬剤を本発明の化合物と同時投与することが好ましい。本明細書に記載されている第2の薬剤は、本発明の化合物の投与と同時に、逐次的に、前に、または後に、本発明の化合物と共に投与することができる。本明細書に記載されている第2の薬剤の投与が同時である場合、第2の薬剤および本発明の化合物を、一緒にまたは非常に短い時間間隔例えば、5分内で投与する。第2の薬剤の投与が事前処置として投与される場合、第2の薬剤は、本明細書において意図される任意の期間、本発明の化合物の投与の前に投与される。精神療法本明細書に記載されている化合物、医薬組成物、および処置計画は、精神療法と組み合わせて使用し得る。一実施形態において、嗜癖障害、不安障害、双極性障害、および/またはうつ病を処置する方法は、精神療法をさらに含み得る。いくつかのタイプの精神療法または話し合い療法は、うつ病を有する人に役立つことができる。いくつかの実施形態において、個人の必要性によって、措置は短期間例えば、10~20週であり、他の措置はより長い期間例えば、1~10年である。2つの主なタイプの精神療法認知行動療法CBTおよび対人療法IPTは、神経精神障害例えば、嗜癖障害、不安障害、双極性障害、およびうつ病の処置において有効であることが示されてきた。疾患におけるGABAA受容体GABAA受容体は、第5の調節サブユニットと共に、2つのαサブユニットおよび2つのβサブユニットを一般に含む五量体構造を有する。特定のGABAAサブユニットは、別個の空間および発生的パターンで脳に亘って発現しており、公知の薬理学的モジュレーターに対する異なる応答を示す。GABAAα1変異体受容体は、大部分の抑制性シナプスにおいてGABAの作用を媒介する主要なシナプス後受容体であり、したがってGABAAα1変異体受容体に作用する薬物の効果的な特性のみではなく、これらの薬物の鎮静作用にまた関与していると考えられている。GABAAα2変異体受容体およびα3変異体受容体は、海馬、視床、および他のCNS位置において発現しており、ベンゾジアゼピンの抗不安活性を媒介すると考えられている。海馬に位置しているα4含有GABAA受容体は、てんかんにおいて役割を果たしていると考えられている。α5含有GABAA受容体は海馬に発現しており、学習および記憶において役割を果たしていると考えられている。α4含有GABAA受容体およびα6含有GABAA受容体は、ベンゾジアゼピンに対して非感受性である。特定のGABAAサブユニットα1およびα4などは、てんかんを有する患者において発現の増加を示す。GABAA受容体のα4変異体は、シナプス前GABA放出における負のフィードバックループにおける作用において重要であり、ここでα4変異体GABAA受容体の刺激は、GABA放出を抑止するように作用する。微量な調節性サブユニットであるεおよびθは、特定のCNS位置皮質、黒質、扁桃体および視床下部などにおいて発現している。別の微量な調節サブユニットであるπは、子宮および乳房組織においてCNSの外側で発現しているπの過剰発現は、乳がんにおいて観察されてきた。別の調節サブユニットであるγは、ベンゾジアゼピン感受性GABAA受容体の構成成分である。GABAAサブユニットであるγ2およびδは、てんかんの特定の単一遺伝子形態の病理に関与すると考えられている。また、GABAAα2およびδサブユニットは、アルコールの消費および嗜癖に関係付けられてきた。WO2009/100040。中枢神経系および末梢神経系の多くの障害における薬理学的介入の焦点は、ニューロンの興奮性亢進を減少させることにあった。このような障害を処置するために現在使用されている大部分の薬剤は、例えば、興奮性神経伝達物質の放出もしくは活性をモジュレートし、抑制性経路を強化し、インパルス生成に関与するイオンチャネルを遮断し、かつ/または膜安定剤として作用することによって、興奮性経路におけるシナプス活性を標的とする。したがって、中枢神経系および末梢神経系の障害の処置のための従来の薬剤および治療的なアプローチは、ニューロンの興奮性を低下させ、シナプス発火を抑制する。これらの治療の1つの重大な欠点は、これらの治療が非選択的であり、正常および異常なニューロン集合の両方に対してこれらの作用を発揮することである。これによってマイナスの意図されない副作用がもたらされ、これは処置を受けた患者において正常なCNS機能認知、学習および記憶などに影響を与え、有害な生理学的および心理学的作用を生じさせ得る。一般の副作用には、過鎮静、浮動性めまい、記憶消失および肝損傷が含まれる。例えば、古典的な抗痙攣薬および抗侵害受容性薬は、興奮を減少させ、または複数のGABAA受容体アイソフォームに対して無差別に作用する非選択的GABA作動性薬物例えば、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートによる抑制を増加させる。これは良好な有効性を生じさせる一方、非選択的GABA作動性薬物は、望ましくないCNS副作用をもたらす。GABAA受容体は、シナプスレベルおよびシナプス外レベルで局在化している。シナプスGABAA受容体は相抑制に関与している一方、シナプス外GABAA受容体は、緊張抑制に関与している。緊張抑制は、脳におけるシグナル統合の一因となる持続的な抑制性伝導に起因する。なぜなら、緊張抑制は活動電位発生の閾値を設定し、興奮性シナプス入力を短絡するためである。したがって、緊張抑制は、ニューロン興奮性のレギュレーションにおいて決定的な役割を果たしている。なぜなら、緊張抑制は活動電位発生の閾値を設定し、興奮性シグナルを統合するからである。この伝導は、周囲GABA細胞外空間において存在する神経伝達物質の量によって維持される。周囲GABAは、近隣のシナプスにおいて放出される神経伝達物質の溢流から、アストロサイトから、または非小胞放出から発生する。さらに、GABAA受容体は、シナプスおよびシナプス外領域例えば、シナプス前細胞においてクラスター化する。GABAA受容体のクラスター化は、緊張抑制のためのさらなるレギュレーション要因として作用する。なぜなら、クラスター化したシナプス外GABAA受容体はより大きな緊張電流を媒介することができるからである。Petriniら、2004年、TheJournalofBiologicalChemistry、279巻44号:45833~45843頁。α4GABAA受容体変異体は、シナプス前またはシナプス外例えば、シナプス前細胞上に主として位置している。図1を参照されたい。α4GABAA受容体変異体の活性化は、シナプス前細胞の過分極をもたらし、GABA放出を減少させ、したがって抑制を減少させる例えば、α4GABAA受容体変異体に対して特異的なアゴニストは、GABA放出の減少をもたらし、抑制性シグナル伝達のそれに続く減少をもたらす。対照的に、α4GABAA受容体変異体の抑制アンタゴニズムは、シナプス前細胞の過分極を減少させ、したがってGABA放出が継続することを可能にし、シナプス後細胞への抑制性シグナルを延長し、強化する例えば、α4GABAA受容体変異体に対して特異的なアンタゴニストは、GABA放出の増加をもたらし、抑制性シグナル伝達のそれに続く増加をもたらす。事実上、α4GABAA受容体変異体に対して特異的なアンタゴニストは、現在のGABAアゴニストにおいて観察されるものと同様の生理学的作用を達成する。シナプス前GABAA受容体の活性化は、シナプス前神経終末を脱分極させる。ニューロンのシナプス前作用は、神経伝達物質放出を抑制または増強することができ、これはシナプス前抑制およびシナプス前促通と各々呼ばれる過程である。シナプス前抑制およびシナプス前促通の最もよく分析された例のいくつかは、解離細胞組織培養において研究された、無脊椎動物のニューロンにおいて、および脊椎動物の機械受容器求心性ニューロン後根神経節細胞においてである。これらの研究、および哺乳動物の無傷の脊髄における研究は、シナプス前抑制について少なくとも2つの機序が存在することを示す。1つはシナプスによって媒介されるCa2チャネルの抑制に起因し、終末へのCa2の流入の減少がもたらされる。他はCl-に対する増加した伝導に起因し、これはシナプス前終末における活動電位の高さの減少または短絡をもたらす。その結果、より低い脱分極が生じ、活動電位によって活性化されるCa2チャネルはより少なく、したがって、終末に流入するCa2はより少ない。GABAAシナプス前受容体の活性化は、この後者のタイプのものである。次いで、受容体のアンタゴニズムは、シナプス前促通をもたらす。逆に、シナプス前促通は、Ca2の増強された流入に起因する。神経伝達物質は、Kチャネルを抑制するように作用し、それによって活動電位を広くし、Ca2流入がより長い期間持続することを可能にする。適正な神経活性は、興奮と抑制との間の適当なバランスの維持によって決まる。バランスが抑制へ偏りすぎることは鎮静をもたらし、逆に、バランスが興奮へ偏りすぎることは、発作を引き起こし得る。例えば、シナプス外δサブユニット含有GABAA受容体は、歯状回顆粒細胞への抑制性入力を減少させ、抑制性介在ニューロンの抑制を増加させることによって、側頭葉てんかんの一因となる。Pengら、2004年、J.Neurosci.、24巻:8629~8639頁。抑制性介在ニューロンの抑制におけるこの増加は、抑制性シグナル伝達を低下させることによってバランスの興奮への偏りすぎをもたらし、発作をもたらす。シナプス前作用はまた、感覚流入の時点で起こる傾向がある。例えば、シナプス前抑制は、網膜、脊髄、および後索核に見出される。シナプス前作用は、ニューロンの個々の分岐の作用の選択的制御を可能とするため重要である。軸索間シナプスは、Ca2流入を変化させることによって伝達物質の放出を抑制または促進することができる。シナプス前抑制は、シナプス後細胞の活性の結果として起こり得るシナプス前抑制性ニューロン、またはシナプス前促通ニューロン。シナプス前抑制において、シナプス前抑制ニューロンの活性の結果は、シナプス前ニューロンの活動電位を伴うCa2電流の抑制を引き起こすことである。Ca2流入の減少は、放出された神経伝達物質の量の減少をもたらすため、シナプス後細胞におけるシナプス電位は抑制される。シナプス前促通において、シナプス前促通ニューロンの活性は、シナプス前ニューロンにおけるK電流の抑制をもたらし、活動電位の増加、したがってCa2電流の増加をもたらす。結果的に、神経伝達物質の放出が増加し、その結果、シナプス後細胞におけるシナプス電位の振幅も増加する。KandelおよびSchwartz、PrinciplesofNeuralScience、第2版1985年、128~131頁。α4GABAA変異体は、海馬、線条体および視床において高レベルで発現しており、これらの箇所でα4GABAA変異体はシナプス近傍GABAA受容体が介在する緊張抑制の一因となる。さらに、α4発現は、電気ショック、アルコール曝露/離脱、ステロイド離脱、社会的隔離、およびてんかんによって著しく変更される。α4βδサブタイプは、非ベンゾジアゼピンnonbezodiazepineGABA作動性薬物ステロイド、麻酔剤、およびエタノールなどによってモジュレートされる。Chandraら、2006年10月10日、Proc.Natl.Acad.Sci.、103巻41号:15230~15235頁。これらに限定されないが、ハンチントン病、パーキンソン病、周期性四肢運動障害PLMD夜間ミオクローヌス、痙縮、てんかん、統合失調症、双極性疾患、および晩発性ジスキネジアを含めて、いくつかの臨床状態は、部分的に、GABAの神経伝達間のアンバランスから生じると考えられる。例えば、GABA受容体は、睡眠のレギュレーションおよび周期性、ならびにアルコールの抗不安作用、健忘作用、鎮静作用、および麻酔作用において関係付けられてきた。Jiaら、2008年、TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics、326巻2号:475~482頁。GABA活性の減少は、これらの疾患の病態形成の一因となるように思われる。さらに、鎮痛および満腹は、GABA活性によってレギュレートされていると思われる。これらに限定されないが、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、注意欠陥多動性障害ADHD、自閉症スペクトラム障害自閉症、双極性障害、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、てんかん、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害PLMD、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群RLS、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群を含めたいくつかの疾患および状態は、中枢神経系における興奮と抑制との間のアンバランスに少なくとも部分的に起因する。したがって、GABA放出の増加およびそれに続く抑制性シグナル伝達の増加をもたらすα4GABAA受容体変異体に対して特異的なアンタゴニストを使用して、これらの疾患および状態を処置し得る。なぜなら、これらのアンタゴニストは、抑制を増加させることによって、中枢神経系における興奮と抑制との間のバランスを回復するように作用するためである。例えば、α4GABAA受容体変異体に対して特異的なアンタゴニストは、シナプス外アンタゴニストであるα4GABAA受容体変異体に結合し、これらが周囲GABAによって活性化されることを防止する。これによって、シナプス前細胞の過分極が防止され、延長されたシナプス間隙へのGABA放出が可能となり、これはより長いより強い抑制性シグナルをもたらす。これは次に、過剰な興奮、または抑制の欠乏に反作用する抑制を増加させることによって、中枢神経系における興奮と抑制との間の適正なバランスを回復し得る手段を提供する。本明細書に記載されている化合物は、GABAA受容体を選択的にアンタゴナイズする。好ましい実施形態において、GABAA受容体は、少なくとも1つのα4サブユニットを含むGABAA受容体アイソフォームである。別の実施形態において、GABAA受容体は、少なくとも1つのα5サブユニットを含むGABAA受容体アイソフォームである。一実施形態において、本発明は、GABAA受容体アンタゴニスト活性を伴う本明細書に記載されている化合物を含む組成物を含む。さらなる実施形態において、本発明は、GABAA受容体アンタゴニスト活性を伴う少なくとも1種の化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、GABAA受容体アンタゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、GABAB受容体に対して作用を有さない。GABAA受容体は、シナプス近傍例えば、シナプス前およびシナプス外に位置し得、IPSCの頻度の制御を担う。特定の機序に束縛されるものではないが、本明細書に記載されている選択された化合物は、シナプスボタンの終末上のGABAによる負のフィードバックを抑制することによって、シナプス近傍部位において作用すると本発明者らは考える。これらのシナプス近傍GABAA受容体に結合して活性化させるのに十分なGABAがシナプス間隙中に存在するときに、シナプス近傍GABAA受容体は、GABA放出を減少させるように作用する例えば、負のフィードバックループ。この負のフィードバックループを抑制することによって、本明細書に記載されている化合物は、シナプス間隙におけるGABAレベルを増加させ、ニューロン発火を減少させ得る。GABAのこの増加は、正常なニューロン活性のための適当な興奮性/抑制性バランスを回復させる。本明細書に記載されている化合物の多くは、GABA介在ニューロンの終末において高い選択性を示し得る。本明細書に記載されている選択された化合物によるインビトロでの電気生理学研究は、シナプス前および/またはシナプス外シナプス近傍終末において選択的活性を示し得、これは増加したGABA放出抑制を示す。例えば、図4~8を参照されたい。作用の特定の理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載されている選択された化合物は、抑制性シナプス後電流IPSCによって測定されるような抑制性事象の数を増加させるGABAA受容体アンタゴニストであり得ると本発明者らは考える。例えば、本明細書に記載されている選択された化合物は、自発性IPSCの頻度活動電位とGABAを放出する微小事象との両方の組合せを増加させ、微小IPSCの頻度微小事象は、シナプス前空間へのGABAを含有するシナプス小胞の緊張放出によるを増加させ得る。本発明者らは驚いたことに、頻度の増加はシナプス前機序を示すため、本明細書に記載されている選択された化合物が、GABAA抑制性ドライブを増加し得ることを発見した。微小抑制性シナプス後電流および自発性抑制性シナプス後電流各々、mIPSCおよびsIPSC事象の間の間隔は、本明細書に記載されている選択された化合物の存在下で実質的に減少し得る。ニューロンからのGABAの放出を増加させるシナプス前機序は、本明細書に記載されている選択された化合物が、シナプス前細胞上のGABAA受容体をアンタゴナイズし、前終末細胞の過分極を防止するためであり得ると本発明者らは考える。図1を参照されたい。これによって、次いでさらなるGABAがシナプス間隙中に放出されることが可能となり得、より長くおよびより強力なGABAが媒介する抑制がもたらされる。本明細書に記載されている選択された化合物は、特定のGABAA受容体アイソフォーム例えば、α4変異体を選択的にアンタゴナイズし得る。α4GABAA受容体変異体は、シナプス近傍部位において見出されており、哺乳動物の脳においてGABAA受容体の1未満を占める。α4GABAA受容体アイソフォームの活性化は、GABA作動性ニューロンからのGABAの放出を抑制することができる例えば、α4GABAA受容体の活性化は、シナプス終末の過分極をもたらし、これはシナプス小胞からのGABAの放出を遅延させ、GABAクリアランス機序がシナプス間隙におけるGABAの量を低下させて、シナプス間隙におけるGABAの減少をもたらすことを可能とする。さらに、本発明者らは驚いたことに、シナプス近傍α4GABAA受容体アイソフォームの抑制が、GABA放出の増加をもたらし、これはシナプス後ニューロンに対する抑制性刺激の増加をもたらすことを発見した。この特定のシナプス近傍作用は、非常に高い全身的曝露例えば、>100mg/kg/日の投与量の後においてでさえも、本明細書に記載されている化合物によって示されるCNS抑制作用例えば、鎮静の欠乏についての可能性のある機序を支持する。この作用機序は、低いGABA濃度で働くベンゾジアゼピンによるGABAA受容体の活性化に正反対である。例えば、本明細書に記載されている選択された化合物は、特異的GABAA受容体アイソフォーム例えば、α4GABAA変異体に対して選択的作用を示し得、典型的なCNS副作用鎮静および認知低下などを生じさせることなく過興奮性状態例えば、てんかん、片頭痛、疼痛における強力な有効性を生じさせる。特に、本明細書に記載されている式I~IVの化合物は、これらに限定されないが、本明細書に記載されている障害を含めた、GABAA受容体が関与する一連の状態の防止、予防、診断、予後診断、管理、および処置を含めたレギュレーションのために使用し得る。別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、CNSにおけるGABAA受容体に対する選択的作用を示し、GABAA受容体に対して作用する薬剤と通常関連するより少ない副作用を示す。例えば、本明細書に記載されている化合物は、鎮静の低下、呼吸の減少、認知の低下、または運動機能の低下を示す。例えば、本明細書に記載されている化合物は、ヒトおよび動物において、発作を減少させ、疼痛応答を減少させ、かつ片頭痛を減少させるのに有効である。本明細書に記載されている化合物のいくつかは、GABAA受容体サブタイプに優先的に結合し、古典的なベンゾジアゼピンおよびバルビツレートの機序とは異なる、GABAA受容体に対するアンタゴニスト作用を有する。本明細書に記載されているいくつかの化合物とは異なり、本明細書に記載されているいくつかの化合物は、NaK2Cl-共輸送体NKCC1またはNKCC2に対して作用しない。NKCC1またはNKCC2で同様に無効である本明細書に記載されているいくつかの化合物が意図される。本明細書に記載されている化合物は、利尿を惹起できない。例えば、本明細書に記載されている多くの化合物は、尿量、ナトリウム排出、またはカリウム排出を増加させることができない。全体的に、本明細書に記載されている化合物は、毒物学的に耐容性良好であり得、経口投与後にCNS副作用を示さない。本明細書に記載されている選択された化合物は、NKCC依存性ではない新規な作用機序によってニューロンの抑制を特に増加させるように作用し得ることを、本発明者らは驚いたことに発見した。本明細書に記載されている選択された化合物は、ニューロン発火をレギュレートする介在ニューロン終末において作用し、したがって、これらの化合物は、異常な発火を抑制し得ることを、本発明者らは驚いたことに発見した。さらに具体的には、本明細書に記載されている選択された化合物は、全てのGABA受容体を抑制することなしに、シナプス前抑制を増加し得る。この高度に選択的な作用機序は新規であり、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートの広範な非比活性と対照をなす。ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートは有効であることが公知であるが、これらの化合物は、大部分のGABAAサブタイプ受容体を活性化させる例えば、消防用ホース作用ために、乏しい耐容性を示す。対照的に、本明細書に記載されている選択された化合物は、特定のGABAA受容体サブタイプ、優先的にGABAAのα4変異体における作用を介して抑制を増強し得る。本明細書に記載されている選択された化合物のこの選択性によって、公知のGABA作動性化合物と通常関連する典型的なCNS副作用例えば、鎮静を避けることができる。本発明のさらなる実施形態を、下記の実施例を参照してこれから記載する。本明細書において含有されている実施例は例示として提供し、限定をするために提供しない。本発明による化合物についての例示的合成は、例えば、米国特許出願公開第2007/0149526A1号およびWO2010/085352に提供されている。実施例13-ブチルエチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸一般方法Aステップ1:3-ブチルアミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、3-ブチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸500mg、1.37mmolおよびメタノール50mLを充填した。塩化チオニル490mg、4.12mmolを室温でゆっくりと加え、反応混合物を50°Cに一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体512mgとして得た。MSm/z:379[M1]。ステップ2:3-ブチルアミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。反応フラスコに、3-ブチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸メチルエステル509mg、1.346mmol、アセトニトリル4mLおよびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.19mL、1.413mmolを充填し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成したゴム状の残渣を氷冷水で粉砕し、白色の固体を得た。固体を濾過し、乾燥させ、生成物473mgを得た。MSm/z:434[M1]。ステップ3:3-アセチル-ブチル-アミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、3-ブチルアミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル100mg、0.230mmol、塩化アセチル0.018mL、0.254mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.05mL、THF5mLを充填し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を無色の油状物110mgとして得た。MSm/z:476[M1]。ステップ4:3-ブチル-エチル-アミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、3-アセチル-ブチル-アミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル110mg、0.23mmol、THF3mLを充填し、BH3THFTHF中1.0M4.6mL、4.6mmolをゆっくりと加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。水を滴下で添加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を無色の油状物53mgとして得た。MSm/z:462[M1]。ステップ5:3-ブチル-エチル-アミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル-安息香酸NTP-4001。反応バイアルに、3-ブチル-エチル-アミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル50mg、0.11mmol、2NのNaOH3mL、メタノール3mLを充填し、反応物を40°Cに3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を3NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物20.3mgを得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ13.30bs,1H,8.02d,J=1.8Hz,1H,7.72d,J=2.18Hz,1H,7.39s,2H,7.21t,J=7.5Hz,2H,6.97t,J=7.2Hz,1H,6.76d,J=7.8Hz,2H,3.06q,J=6.97.2Hz,2H,2.94t,J=6.9Hz,2H,1.17-1.08m,2H,1.00-0.88m,2H,0.76-0.68m,6H.MSm/z:391[M-1]-。実施例23-ブチルプロピルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸表題化合物を、一般方法Aに従って、ステップ3における適当な酸塩化物から開始して調製し、生成物を白色の固体として得た。MSm/z:405[M-1]-。実施例33-ベンジルブチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸一般方法Bステップ1:メチル3-ベンジルブチルアミノ-5-N-ジメチルアミノメチレンスルファモイル-4-フェノキシベンゾエート。メチル3-ブチルアミノ-5-N-ジメチルアミノメチレンスルファモイル-4-フェノキシベンゾエート一般方法A、0.14g、0.286mmol、臭化ベンジル0.04mL、0.343mmol、炭酸カリウム60mg、0.429mmol、およびアセトニトリル4mLを、フラスコに充填した。混合物を一晩加熱還流させた。過剰な炭酸カリウムを、セライト上の濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=1/1によって精製し、0.106gの表題化合物を白色の固体として得た。ステップ2:3-ベンジルブチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸。メチル3-ベンジルブチルアミノ-5-N-ジメチルアミノメチレンスルファモイル-4-フェノキシベンゾエート0.106g、0.203mmol、2Nの水酸化ナトリウムの水溶液0.3mL、0.6mmol、およびメタノール2mLを、フラスコ中に充填した。混合物を70°Cに一晩加熱し、次いで室温に冷却した。1Nの塩酸の水溶液1mLを加え、pHを2~3に調整し、混合物を酢酸エチル3×2mLで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、0.071gの表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.23d,J=2.0Hz,1H,7.85d,J=2.0Hz,1H,7.36-7.26m,2H,7.18-7.06m,4H,6.92-6.86m,2H,6.80-6.72m,2H,2.97t,J=7.4Hz,2H,1.36-1.20m,2H,1.10-0.96m,2H,0.75t,J=7.4Hz,3H.MSm/z:453[M-1]-。実施例43-ブチル3-クロロベンジルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸表題化合物を、一般方法Aに従って調製したが、ステップ2において適当な臭化ベンジルから開始して、生成物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.29d,J=2.0Hz,1H,7.95d,J=2.0Hz,1H,7.38-7.26m,2H,7.18-7.06m,3H,6.92-6.84m,2H,6.80-6.71m,2H,2.96t,J=7.4Hz,2H,1.38-1.20m,2H,1.10-0.98m,2H,0.75t,J=7.4Hz,3H.MSm/z:487[M-1]-。実施例53-ブチル4-フルオロベンジルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸表題化合物を、一般方法Aに従って調製したが、ステップ2において適当な臭化ベンジルから開始して、生成物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.26d,J=2.0Hz,1H,7.87d,J=2.0Hz,1H,7.36-7.28m,2H,7.18-7.16m,1H,6.92-6.68m,6H,2.98t,J=7.4Hz,2H,1.33-1.20m,2H,1.10-0.98m,2H,0.76t,J=7.4Hz,3H.MSm/z:474[M1]。実施例63-ジメチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸一般方法Cステップ1:3-ニトロ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸。丸底フラスコに、4-クロロ-3-ニトロ-5-スルファモイル-安息香酸2.0g、7.12mmol、炭酸水素ナトリウム2.45g、29.2mmol、フェノール1.47g、15.6mmolおよび水20mLを充填し、85°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、3NのHClで酸性化した。生成物が沈殿し、これを濾過し、乾燥させ、生成物を黄色の固体1.9gとして得た。MSm/z:337[M-1]-。ステップ2:3-ニトロ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、3-ニトロ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸1.9g、5.637mmolおよびメタノール50mLを充填した。塩化チオニル2.012g、16.91mmolを室温でゆっくりと加え、反応混合物を50°Cに一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体1.72gとして得た。ステップ3:3-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-5-ニトロ-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。反応フラスコに、3-ニトロ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸メチルエステル1.65g、4.68mmol、アセトニトリル20mLおよびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.65mL、4.917mmolを充填し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成したゴム状の残渣を氷冷水で処理し、黄色の固体を得た。固体を濾過し、乾燥させ、生成物1.9gを得た。MSm/z:408[M1]。ステップ4:5-アミノ-3-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、3-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-5-ニトロ-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル1.0g、2.457mmol、エタノール50mLを充填し、反応混合物を85°Cに加熱した。水25mL中の塩化アンモニウム1.3g、24.57mmolを加えた。鉄粉541mg、9.828mmolを3分おきに3分割で加えた。加熱をさらに1時間続けた。反応混合物を600Cに冷却し、ジクロロメタン150mL中に注いだ。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をオフホワイトの固体690mgとして得た。MSm/z:378[M1]。ステップ5:3-ジメチルアミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。圧力バイアルに、5-アミノ-3-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル200mg、0.530mmol、炭酸カリウム440mg、3.18mmol、ヨウ化メチル753mg、5.305mmol、アセトニトリル10mLを充填し、反応物を77°Cで一晩加熱した。反応物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体70mgとして得た。MSm/z:406[M1]。ステップ6:3-ジメチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル-安息香酸NTP-4006。反応バイアルに、3-ジメチルアミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル70mg、0.17mmol、2NのNaOH1mL、メタノール2mLを充填し、反応物を50°Cに2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を3NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を白色の固体49mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ13.30bs,1H,8.00d,J=2.1Hz,1H,7.70d,J=1.8Hz,1H,7.39s,2H,7.23t,J=7.8Hz,2H,6.98t,J=7.5Hz,1H,6.76d,J=8.4Hz,2H,2.65s,6H.MSm/z:337[M1]。実施例73-ジエチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸表題化合物を、一般方法Cに従って調製したが、ステップ5において適当なヨウ化アルキルから開始して、生成物を白色の固体21mgとして得た。MSm/z:365[M1]。実施例83-ブチルシクロプロピルメチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸表題化合物を、一般方法Bに従って調製したが、ステップ2における適当な臭化アルキルおよびヨウ化カリウム1当量から開始し、ステップ2の反応物を密封した管中で100°Cに3日間加熱した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ13.28bs,1H,8.03d,J=1.8Hz,1H,7.78d,J=2.1Hz,1H,7.38s,2H,7.21t,J=7.5Hz,2H,6.98t,J=7.2Hz,1H,6.76d,J=7.5Hz,2H,3.08t,J=6.9Hz,2H,2.90d,J=6.6HZ,2H,1.16-1.11m,2H,0.96-0.89m,2H,0.70t,J=7.5Hz,3H,0.59m,1H,0.30-0.24m,2H,0.06-0.01m,2H.MSm/z:419[M1]。実施例93-ビスシクロプロピルメチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸一般方法Dステップ1:3-ビス-シクロプロピルメチル-アミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。圧力管に、3-アミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ安息香酸メチルエステル250mg、0.663mmol、炭酸カリウム549mg、3.978mmol、シクロプロピルメチルブロミド269mg、1.989mmol、ヨウ化カリウム110mg、0.663mmol、アセトニトリル4mLを充填し、100°Cで3日間加熱した。反応によって、LC/MSによりモノアルキル化およびジアルキル化された生成物の混合物を得た。反応物を冷却し、セライト上で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物80mgを得た。MSm/z:486.1[M1]。ステップ2:3-ビスシクロプロピルメチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸。反応バイアルに、3-ビス-シクロプロピルメチル-アミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル75mg、0.15mmol、2NのNaOH1mL、メタノール3mLを充填し、反応物を50°Cに2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を3NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を白色の固体35mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ13.28bs,1H,8.03d,J=1.8Hz,1H,7.83d,J=2.1Hz,1H,7.37s,2H,7.21t,J=7.5Hz,2H,6.97t,J=7.2Hz,1H,6.79d,J=7.5Hz,2H,2.95d,J=6.3Hz,4H,0.61m,1H,0.28-0.22m,2H,0.09-0.04m,2H.MSm/z:417[M1]。実施例104-フェノキシ-3-ピペリジン-1-イル-5-スルファモイル安息香酸表題化合物を、一般方法Cに従って、ステップ5におけるヨウ化メチルの代わりに1,5-ジヨードペンタンを使用して調製した。MSm/z:377[M1]。実施例113-ジベンジルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸表題化合物を、一般方法Dに従って、ステップ1におけるブロモメチルシクロプロパンcyclopropoaneの代わりに臭化ベンジルを使用して調製した。MSm/z:489[M1]。実施例123-モルホリノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸表題化合物を、一般方法Cに従って、ステップ5におけるヨウ化メチルの代わりに1-ヨード-2-2-ヨードエトキシエタンを使用して調製した。MSm/z:379[M1]。実施例133-ブチルペンチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸一般方法Eステップ1:3-ブチル-ペンチル-アミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、3-ブチルアミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル一般方法A、ステップ2、250mg、0.577mmol、炭酸カリウム239mg、1.732mmol、ヨードペンタン228mg、1.154mmol、アセトニトリル5mLを充填し、反応物を150°Cでマイクロ波反応器において3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体140mgとして得た。MSm/z:504[M1]。ステップ2:3-ブチル-ペンチル-アミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル-安息香酸NTP-4014。反応バイアルに、3-ブチル-ペンチル-アミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル135mg、0.27mmol、2NのNaOH2mL、メタノール4mLを充填し、反応物を50°Cに2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を3NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色の固体78mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ13.28bs,1H,7.99d,J=1.8Hz,1H,7.71d,J=2.1Hz,1H,7.34s,2H,7.20t,J=7.5Hz,2H,6.97t,J=7.2Hz,1H,6.72d,J=7.5Hz,2H,3.01-2.95m,4H,1.15-1.07m,6H,0.97-0.89m.4H,0.76-0.69m,6H.MSm/z:435[M1]。実施例143-ジペンチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸一般方法Fステップ1:3-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-5-ジペンチルアミノ-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。マイクロ波バイアルに、3-アミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ安息香酸メチルエステル175mg、0.501mmol、炭酸カリウム415mg、3.008mmol、ヨードペンタン397mg、2.01mmolおよびアセトニトリル4mLを充填し、反応物を150°Cでマイクロ波において5時間加熱した。LC/MSによって、モノアルキル化およびジアルキル化された生成物の混合物が存在した。反応物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として得た。反応物を冷却し、セライト上で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物80mgを得た。MSm/z:518[M1]。ステップ2:3-ジペンチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸NTP-4015。反応バイアルに、3-ジペンチルアミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル93mg、0.18mmol、2NのNaOH1mL、メタノール2mLを充填し、反応物を50°Cに2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を3NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色の固体60mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ7.99d,J=1.5Hz,1H,7.72d,J=1.5Hz,1H,7.37s,2H,7.20t,J=7.5Hz,2H,6.97t,J=7.2Hz,1H,6.73d,J=7.5Hz,2H,2.99t,J=7.5HZ,4H,1.23-1.07m,8H,0.95-0.91m.4H,0.75t,J=7.2Hz,6H.MSm/z:449[M1]。実施例153-ジフェネチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸表題化合物を、一般方法Fに従って、ステップ1におけるヨードペンタンの代わりに2-ヨードエチルベンゼンを使用して調製した。MSm/z:517[M1]。実施例163-ブチルフェネチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸表題化合物を、一般方法Eに従って、ステップ5におけるヨードペンタンの代わりに2-ヨードエチルベンゼンを使用して調製した。MSm/z:469[M1]。一般方法Dに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って下記の実施例を、ステップ1における適当な臭化ベンジルbenzybromideを使用して調製した。実施例223-ヘプタン-4-イルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸ステップ1:3-アミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸。丸底フラスコに、3-ニトロ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸0.400g、0.00118モル、塩化アンモニウム0.553g、0.01035モル、およびTHF-MeOH1:1、10mLを充填した。亜鉛0.676g、0.01035モルを窒素下で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLCおよびLC/MSは、反応の完了を示した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾過ケークをTHF-MeOH1:1で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体360mgを得た。MSm/z:307.0[M1]。ステップ2:3-ヘプタン-4-イルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸撹拌した3-アミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸70.0mg、0.00023モルの酢酸2ml溶液に、ヘプタン-4-オン0.95ml、0.00681モルおよび硫酸ナトリウム645mg、0.00454モルを加え、混合物を70°Cで4時間撹拌した。室温に冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.481g、0.00227モルを加え、反応物を40°Cで一晩撹拌した。LC-MSは、微量の開始物質のみが残ったことを示した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc2×で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム0~80のEtOAc/ヘキサンによって精製し、生成物を白色の泡30mg、38として得た。MSm/z:407.0[M1];1HNMR300MHz,CDCl3:δ8.00s,1H,7.60s,1H,7.33t,2H,J=8.1Hz,7.12d,1H,J=7.5Hz,6.96d,2H,J=8.4Hz,4.99s,2H,3.74d,1H,J=7.5Hz,3.42m,1H,1.50-1.00m,8H,0.83t,6H,J=7.2Hz。実施例23および244-クロロ-3-ジメチルアミノ-5-スルファモイル安息香酸および4-クロロ-3-メチルアミノ-5-スルファモイル安息香酸一般方法Gステップ1:4-クロロ-3-ニトロ-5-スルファモイル安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、4-クロロ-3-ニトロ-5-スルファモイル安息香酸3.0g、10.689mmolおよびメタノール50mLを充填した。塩化チオニル3.82g、32.06mmolを室温でゆっくりと加え、反応混合物を50°Cに一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体3.1gとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ8.72d,J=2.1Hz,1H,8.65d,J=2.1Hz,1H,8.14s,2H,3.93s,3H。ステップ2:4-クロロ-3-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-5-ニトロ安息香酸メチルエステル。反応フラスコに、4-クロロ-3-ニトロ-5-スルファモイル安息香酸メチルエステル500mg、1.696mmol、アセトニトリル5mLおよびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.24mL、1.781mmolを充填し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成したゴム状の残渣を氷冷水で処理し、黄色の固体を得た。固体を濾過し、乾燥させ、生成物520mgを得た。MSm/z:350[M1]。ステップ3:3-アミノ-4-クロロ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、4-クロロ-3-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-5-ニトロ安息香酸メチルエステル500mg、1.428mmol、エタノール20mLを充填し、反応混合物を85°Cに加熱した。水10mL中の塩化アンモニウム756mg、14.28mmolを加えた。鉄粉314mg、5.71mmolを3分おきに3分割で加えた。加熱をさらに2時間続けた。反応混合物を60°Cに冷却し、ジクロロメタン150mL中に注いだ。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をオフホワイトの固体340mgとして得た。MSm/z:320[M1]。ステップ4:4-クロロ-3-ジメチルアミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステルおよび4-クロロ-3-メチルアミノ-5-スルファモイル安息香酸。圧力管に、3-アミノ-4-クロロ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-安息香酸メチルエステル150mg、0.469mmol、炭酸カリウム389mg、2.814mmol、ヨウ化メチル400mg、2.8mmol、アセトニトリル15mLを充填し、反応物を75°Cで一晩加熱した。モノアルキル化およびジアルキル化された生成物の両方が、LC/MSによって存在していた。反応物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4-クロロ-3-ジメチルアミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸を淡黄色の固体88mgとして、および4-クロロ-3-メチルアミノ-5-スルファモイル安息香酸を黄色の固体35mgとして得た。MSm/z:348[M1]およびMSm/z:334[M1]。ステップ5:4-クロロ-3-ジメチルアミノ-5-スルファモイル-安息香酸NTP-5001。反応バイアルに、4-クロロ-3-ジメチルアミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル85mg、0.247mmol、2NのNaOH2mL、メタノール4mLを充填し、反応物を50°Cに2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を3NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を白色の固体49mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ13.51bs,1H,8.16d,J=2.1Hz,1H,7.81d,J=1.8Hz,1H,7.70s,2H,2.79s,6H.MSm/z:279[M1]。ステップ6:4-クロロ-3-メチルアミノ-5-スルファモイル-安息香酸NTP-5002。ステップ5について記載した手順に従って、4-クロロ-3-メチルアミノ-5-スルファモイル安息香酸から出発して生成物を得て、表題化合物を白色の固体16mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ13.51bs,1H,8.45d,J=2.1Hz,1H,7.76d,J=1.8Hz,1H,7.34s,2H,5.69m,1H,2.80d,J=5.1Hz,3H.MSm/z:263[M-1]-。実施例25および264-クロロ-3-ジエチルアミノ-5-スルファモイル安息香酸および4-クロロ-3-エチルアミノ-5-スルファモイル安息香酸表題化合物を、一般方法Gに従って、ステップ4における適当なヨウ化アルキルを使用して調製した。4-クロロ-3-ジエチルアミノ-5-スルファモイル安息香酸:MSm/z:307[M1]。4-クロロ-3-エチルアミノ-5-スルファモイル安息香酸:MSm/z:279[M1]。実施例273-ブチルアミノ-4-クロロ-5-スルファモイル安息香酸一般方法Hステップ1:3-ブチリルアミノ-4-クロロ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、3-アミノ-4-クロロ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-安息香酸メチルエステル方法G、ステップ3、500mg、1.56mmol、塩化ブチリル0.20mL、1.876mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.1mL、THF5mLを充填し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を薄茶色の油状物650mgとして得た。MSm/z:390.2[M1]。ステップ2:3-ブチルアミノ-4-クロロ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-安息香酸メチルエステル:丸底フラスコに、3-ブチリルアミノ-4-クロロ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-安息香酸メチルエステル600mg、1.539mmol、THF10mLを充填し、BH3THFTHF中1.0M7.69mL、7.69mmolをゆっくりと加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。水を滴下で添加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体340mgとして得た。MSm/z:376.3[M1]。ステップ3:3-ブチルアミノ-4-クロロ-5-スルファモイル-安息香酸NTP-5005。反応バイアルに、3-ブチルアミノ-4-クロロ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-安息香酸メチルエステル340mg、0.90mmol、2NのNaOH5mL、メタノール5mLを充填し、反応物を50°Cに2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を3NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を白色の固体105mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ13.34bs,1H,7.72d,J=2.1Hz,1H,7.59s,2H,7.33d,J=1.8Hz,1H5.99t,J=5.4Hz,1H,3.20t,J=6.3Hz,2H,1.59-1.52m,2H,1.40-1.1.33m,2H,0.92t,J=6.6Hz,3H.MSm/z:307.1[M1]。実施例284-クロロ-3-ジブチルアミノ-5-スルファモイル安息香酸表題化合物を、一般方法Gに従って、ステップ4における適当なヨウ化アルキルを使用して調製した。1HNMR300MHz,CD3ODδ8.34m,1H,7.96m,1H,3.14t,J=5.7Hz,4H,1.48-1.45m,4H,1.38-1.31m,4H,0.90t,J=6.9Hz,6H.MSm/z:363[M1]。実施例292-ジブチルアミノ-6-スルファモイルビフェニル-4-カルボン酸一般方法Iステップ1:2-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-6-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル。反応バイアルに、4-クロロ-3-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-5-ニトロ安息香酸メチルエステル方法G、ステップ2、220mg、0.630mmol、フェニルボロン酸115mg、0.945mmol、炭酸カリウム261mg、1.89mmol、[t-Bu2POH]2PdCl2POPd3mg、0.0063mmolおよび1,4-ジオキサン3mLを充填した。バイアルを真空で排気し、窒素でフラッシュした。次いで、反応物を90°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を60純度で得て、これを次のステップにそれ以上精製することなく使用した90mg。MSm/z:392[M1]。ステップ2:6-アミノ-2-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル。丸底フラスコに、2-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-6-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル90mg、0.229mmol、エタノール10mLを充填し、反応混合物を85°Cに加熱した。水3mL中の塩化アンモニウム122mg、2.29mmolを加えた。鉄粉51mg、0.917mmolを3分おきに3分割で加えた。加熱をさらに2時間続けた。反応混合物を60°Cに冷却し、ジクロロメタン100mL中に注いだ。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物をオフホワイトの固体60mgとして得た。MSm/z:362[M1]。ステップ3:6-ジブチルアミノ-2-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル。圧力管に、6-アミノ-2-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル60mg、0.166mmol、炭酸カリウム138mg、0.996mmol、ヨウ化ブチル122mg、0.664mmol、アセトニトリル5mLを充填し、反応物を120°Cで一晩加熱した。反応によって、モノアルキル化およびジアルキル化された生成物の混合物を得た。反応物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物28mgを得た。MSm/z:474[M1]。ステップ4:6-ジブチルアミノ-2-スルファモイル-ビフェニル-4-カルボン酸NTP-5007。反応バイアルに、6-ジブチルアミノ-2-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル28mg、0.059mmol、2NのNaOH1mL、メタノール3mLを充填し、反応物を50°Cに2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を3NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色の固体16mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ13.41bs,1H,8.25d,J=1.5Hz,1H,7.83d,J=1.5Hz,1H,7.38-7.28m,3H,7.19d,J=6.9,2H,7.00s,2H,2.68m,4H,1.05-1.03m,8H,0.74t,J=6.6Hz,6H.EIMSm/z:405[M1]。実施例303-ジブチルアミノ-4-3-フルオロフェノキシ-5-スルファモイル安息香酸一般方法Jステップ1:4-4-フルオロフェノキシ-3-ニトロ-5-スルファモイル安息香酸。撹拌した4-クロロ-3-ニトロ-5-スルファモイル安息香酸1g、3.56mmolの水溶液に、4-フルオロフェノール0.8g、7.12mmolおよびNaHCO31.2g、14.24mmolを0°Cで加えた。混合物を100°Cで12時間撹拌し、次いでこれを室温に冷却した。混合物を6NのHClで酸性とした。薄黄色の固体が現れ、次いで濾過し、粗4-4-フルオロフェノキシ-3-ニトロ-5-スルファモイル-安息香酸を得て、これを次の反応においてそれ以上精製することなく使用した。ステップ2:メチル4-4-フルオロフェノキシ-3-ニトロ-5-スルファモイルベンゾエート。4-4-フルオロフェノキシ-3-ニトロ-5-スルファモイル安息香酸0.97g、2.72mmolのメタノール溶液を、塩化アセチル0.42g、5.38mmolに0°Cにて滴下した。混合物を60°Cで12時間撹拌した。全ての開始物質が消失したとき、水を0°Cでゆっくりと加えた。メタノールを除去し、次いで水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=1/1によって精製し、メチル4-4-フルオロフェノキシ-3-ニトロ-5-スルファモイルベンゾエート0.37gを得た。ステップ3:メチル3-N-ジメチルアミノメチレンスルファモイル-4-4-フルオロフェノキシ-5-ニトロベンゾエート。メチル4-4-フルオロフェノキシ-3-ニトロ-5-スルファモイルベンゾエート0.37g、1mmolのアセトニトリル溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールDMF/DMA、0.178g、1.5mmolを室温で30分間加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水でクエンチした。このように得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、0.1MのHClで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=5/1によって精製し、表題化合物0.27gを得た。ステップ4:メチル3-アミノ-5-N-ジメチルアミノメチレンスルファモイル-4-4-フルオロフェノキシベンゾエート。エチルアルコール中の3-N-ジメチルアミノメチレンスルファモイル-4-4-フルオロフェノキシ-5-ニトロベンゾエート190mg、0.447mmolおよび10Pd/C19mg、10w/wの混合物を、H2雰囲気下で60°Cにて撹拌した。3時間後、混合物をセライトに通過させ、触媒を除去した。濾過した触媒をエチルアルコール2×10mLで洗浄した。合わせた濾液をH2O2×30mLおよびブライン30mLで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=1/1によって精製し、表題化合物30mgを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ7.91s,1H,7.71s,1H,7.63s,1H,7.18-7.11m,2H,6.74-6.71m,2H,5.37s,2H,3.86s,3H,2.92s,3H,2.55s,3H。ステップ5:3-ジブチルアミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-4-フルオロ-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。圧力管に、3-アミノ-5ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-4-フルオロフェノキシ-安息香酸メチルエステル140mg、0.352mmol、炭酸カリウム292mg、2.115mmol、ヨウ化ブチル259mg、1.408mmol、アセトニトリル5mLを充填し、反応物を100°Cで4日間加熱した。反応によって、モノアルキル化およびジアルキル化された生成物の混合物を得た。反応物を冷却し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物51.5mgを得た。MSm/z:508[M1]。ステップ6:3-ジブチルアミノ-4-4-フルオロ-フェノキシ-5-スルファモイル-安息香酸NTP-5009。反応バイアルに、3-ジブチルアミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-4-フルオロ-フェノキシ-安息香酸メチルエステル51mg、0.101mmol、2NのNaOH1mL、メタノール3mLを充填し、反応物を50°Cに2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を3NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を淡黄色の固体37mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ13.30bs,1H,8.00d,J=2.1Hz,1H,7.73d,J=2.1Hz,1H,7.42s,2H,7.08-7.03m,2H,6.78-6.73m,2H,3.00t,J=7.2Hz,4H,1.21-1.11m,4H,1.01-0.91m,4H,0.73t,J=7.2Hz,6H.MSm/z:439[M1]。一般方法Jに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って下記の実施例を、市販の試薬から調製した。実施例433-ジブチルアミノ-5-N,N-ジメチルスルファモイル-4-フェノキシ安息香酸一般方法Kステップ1:4-クロロ-3-ジメチルスルファモイル-5-ニトロ-安息香酸。丸底フラスコに、4-クロロ-3-クロロスルホニル-5-ニトロ-安息香酸500g、1.66mmol、ジメチルアミンTHF中2.0M、1mL、1.99mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.36mL、1.99mmolおよびTHF3mLを充填し、反応物を45°Cで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色の固体360mgとして得て、これを次の反応においてそれ以上精製することなく使用した。MSm/z:307[M-1]-。ステップ2:4-クロロ-3-ジメチルスルファモイル-5-ニトロ-安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、4-クロロ-3-ジメチルスルファモイル-5-ニトロ-安息香酸360mg、1.16mmolおよびメタノール10mLを充填した。塩化チオニル152mg、1.283mmolを室温でゆっくりと加え、反応混合物を50°Cに一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を黄色の固体として得て、これを次の反応において直接使用した340mg。ステップ3:3-ジメチルスルファモイル-5-ニトロ-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、4-クロロ-3-ジメチルスルファモイル-5-ニトロ-安息香酸メチルエステル340mg、1.054mmol、炭酸水素ナトリウム354mg、4.217mmol、フェノール198mg、2.108mmolおよびDMSO10mLを充填し、反応混合物を80°Cに一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、水でクエンチした。沈殿した生成物を濾過し、酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を淡黄色の固体340mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ8.71d,J=1.8Hz,1H,8.63d,J=2.1Hz,1H,7.32t,J=5.7Hz,2H,7.10t,J=7.5Hz,1H,6.92d,J=8.4Hz,2H,3.95s,3H,2.79s,6H。ステップ4:3-アミノ-5-ジメチルスルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、3-ジメチルスルファモイル-5-ニトロ-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル340mg、0.894mmol、エタノール10mLを充填し、反応混合物を85°Cに加熱した。水5mL中の塩化アンモニウム475mg、8.94mmolを加えた。鉄粉197mg、3.578mmolを3分おきに3分割で加えた。加熱をさらに1時間続けた。反応混合物を60°Cに冷却し、ジクロロメタン150mLに注いだ。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物を淡黄色の固体300mgとして得た。MSm/z:351[M1]。ステップ5:3-ブチリルアミノ-5-ジメチルスルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、3-アミノ-5-ジメチルスルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル330mg、0.942mmol、塩化ブチリル0.12mL、1.13mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.1mL、THF5mLを充填し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を薄茶色の油状物400mgとして得た。MSm/z:421[M1]。ステップ6:3-ブチルアミノ-5-ジメチルスルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、3-ブチリルアミノ-5-ジメチルスルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル330mg、0.785mmol、THF3mLを充填し、BH3THFTHF中1.0M4mL、3.928mmolをゆっくりと加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。水を滴下で添加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体160mgとして得た。MSm/z:407[M1]。ステップ7:3-ジブチルアミノ-5-ジメチルスルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸NTP-6001。反応バイアルに、3-ブチルアミノ-5-ジメチルスルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル30mg、0.073mmol、THF2mL、水素化ナトリウム953.5mg、0.147mmolおよび臭化ブチル16mg、0.147mmolを充填し、反応物を50°で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、3NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を無色の粘性油状物17mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ7.94d,J=1.8Hz,1H,7.78d,J=1.8Hz,1H,7.23t,J=7.5Hz,2H,6.99t,J=7.2Hz,1H,6.67d,J=7.5Hz,2H,3.02t,J=7.2Hz,4H,2.70s,6H,1.23-1.1.11m,4H,0.98-0.93m,4H,0.72t,J=7.5Hz,6H.MSm/z:449[M1]。実施例443-ジブチルアミノ-5-モルホリノスルホニル-4-フェノキシ安息香酸一般方法Kに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って、表題化合物を市販の試薬から調製した。MSm/z:491[M1]。実施例453-ブチルアミノ-5-N,N-ジメチルスルファモイル-4-フェノキシ安息香酸反応バイアルに、3-ブチルアミノ-5-ジメチルスルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル一般方法K、ステップ6、130mg、0.319mmol、メタノール2mL、THF1mLおよび1NのLiOH1mLを充填し、反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水層を3NのHClで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を白色の固体93mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ13.25bs,1H,7.60d,J=2.1Hz,1H,7.46d,J=2.1Hz,1H,7.27t,J=7.5Hz,2H,7.01t,J=7.2Hz,1H,6.75d,J=7.5Hz,2H,5.18t,J=5.4Hz,1H,3.09-3.03m,2H,1.39-1.34m,2H,0.77t,J=7.2Hz,6H.MSm/z:393[M1]。実施例463-ブチルアミノ-5-モルホリノスルホニル-4-フェノキシ安息香酸表題化合物を、実施例33を調製するために使用したものと同様の態様で調製した。MSm/z:435.1[M1]。実施例473-N-アセチルスルファモイル-5-ジブチルアミノ-4-フェノキシ安息香酸メチル3-ジブチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイルベンゾエート0.16g、0.37ミリモル、およびEt3N0.1mL、0.74ミリモル、Ac2O0.04mL、0.44ミリモル、およびCH2Cl22mLを、フラスコに充填した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液を水10mLでクエンチした。メタノールをrotavapor上で除去し、水溶液をEtOAc2×10mLで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムn-ヘキサン/EtOAc:1/1によって精製し、0.11gの白色の固体を得た。固体0.105g、0.221mmol、2NのNaOH0.22mL、0.442mmol、およびMeOH2mLを、フラスコに充填した。混合物を40°Cに2時間加熱した。反応溶液を1NのHCl1mLで中和し、混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させ、0.04gの表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.28d,J=2.0Hz,1H,7.94d,J=2.0Hz,1H,7.35-7.20m,2H,7.10-7.02m,1H,6.80-6.70m,1H,3.20-3.02m,4H,1.54s,3H,1.40-1.15m,4H,1.10-1.09m,4H,0.79t,J=7.2Hz,6H.MSm/z:463[M1]。実施例48および493-ジブチルアミノ-5-N-エチルスルファモイル-4-フェノキシ安息香酸および3-ジブチルアミノ-5-N,N-ジエチルスルファモイル-4-フェノキシ安息香酸一般方法L丸底フラスコに、3-ジブチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル-安息香酸1.0g、2.38mmol、水素化ナトリウム95171mg、7.134mmolおよびTHF15mLを充填した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、ヨウ化エチル1.12g、7.134mmolを加え、反応混合物を50°Cに一晩加熱した。反応混合物は、LCMSによってジエチル、モノエチルおよびエチルエステル生成物を示した。水を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を3NのHCl、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、3-ジブチルアミノ-5-N-エチルスルファモイル-4-フェノキシ安息香酸28mgおよび3-ジブチルアミノ-5-N,N-ジエチルスルファモイル-4-フェノキシ安息香酸132mgを白色の固体として得た。3-ジブチルアミノ-5-N-エチルスルファモイル-4-フェノキシ安息香酸:MSm/z:449[M1]。3-ジブチルアミノ-5-N,N-ジエチルスルファモイル-4-フェノキシ安息香酸:MSm/z:477.2[M1]。一般方法Lに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って下記の実施例を、市販の試薬から調製した。実施例593-ジブチルアミノ-5-モルホリン-4-カルボニル-2-フェノキシベンゼンスルホンアミド一般方法M3-ジブチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸100mg、0.238mmolのジクロロメタン溶液に、モルホリン41mg、0.476mmol、トリエチルアミン48mg、0.476mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩54.7mg、0.286mmol、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール48mg、0.357mmolを0°Cで加えた。次いで、反応物を50°Cで1.5時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。このように得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を0.1Mの塩酸溶液および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=5/1によって精製し、表題化合物70mgを得た。1HNMR400MHz,CD3OD-d4δ7.54s,1H,7.30s,1H,7.22t,J=8.0Hz,2H,7.00t,J=8.0Hz,1H,6.83d,J=8.0Hz,2H,3.81-3.43m,8H,3.08t,J=7.2Hz,4H,2.26-1.86m,4H,1.07-1.00m,4H,0.77t,J=7.2Hz,6H.MSm/z:490[M1]。実施例603-ジブチルアミノ-N-2-ヒドロキシエチル-4-フェノキシ-5-スルファモイルベンズアミド一般手順N3-ジブチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸100mg、0.24mmolおよび乾燥ジクロロメタン3mLを、磁気撹拌子を有する25mLの丸底フラスコ中に入れた。塩化チオニル0.05mL、0.713mmolを、上記の溶液に0°にて滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒および過剰な塩化チオニルを、ロータリーエバポレーター上で除去した。ジクロロメタン3mLおよび2-アミノエタノール29mg、0.48mmolを、残渣に0°Cで加えた。溶液を室温で1時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=5/1によって精製し、表題化合物40mgを得た。1HNMR400MHz,CD3OD-d4δ8.02d,J=3.2Hz,1H,7.75d,J=3.2Hz,1H,7.24t,J=8.0Hz,2H,7.00t,J=8.0Hz,1H,6.83d,J=8.0Hz,2H,3.72t,J=7.6Hz,2H,3.52t,J=8.0Hz,2H,3.09t,J=8.0Hz,4H,1.27-1.20m,4H,1.06-0.96m,4H,0.77t,J=7.2Hz,6H.MSm/z:464[M1]。実施例613-ジブチルアミノ-N-1-ヒドロキシプロパン-2-イル-4-フェノキシ-5-スルファモイルベンズアミド一般方法O反応バイアルに、3-ジブチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル-安息香酸70mg、0.166mmol、2-アミノ-1-プロパノール15mg、0.1999mmol、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート76mg、0.199mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン33μL、0.199mmol、DMF2mLを充填し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体69mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ8.29d,J=8.1Hz,1H,7.94d,J=2.1Hz,1H,7.67d,J=1.8Hz,1H,7.25s,2H,7.20t,J=7.2Hz,2H,6.96t,J=7.2Hz,1H,6.73d,J=8.1Hz,2H,4.75t,J=6.00Hz,1H,4.06-4.4.01m,1H,3.51-3.22m,6H,3.00t,J=7.2Hz,4H,1.19-1.09m,4H,1.01-0.89m,4H,0.72t,J=7.5Hz,6H.MSm/z:478[M1]。一般方法MからOに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って、下記の実施例を、一般方法AからPに従って調製することができる安息香酸、および市販の試薬から調製した。実施例1583-ジブチルアミノ-5-ヒドロキシメチル-2-フェノキシ-ベンゼンスルホンアミド一般方法Pステップ1:3-ジブチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル-安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、3-ジブチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸1.82g、4.33mmolおよびメタノール50mLを充填した。塩化チオニル1.50g、12.99mmolを室温でゆっくりと加え、反応混合物を50°に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体1.75gとして得た。MSm/z:435[M1]。ステップ2:3-ジブチルアミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル。反応フラスコに、3-ジブチルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル安息香酸メチルエステル1.75g、4.032mmol、アセトニトリル25mLおよびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.56mL、4.233mmolを充填し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成したゴム状の残渣を氷冷水で処理し、淡黄色の固体を得た。固体を濾過し、乾燥させ、生成物2.1gを得た。MSm/z:490[M1]。ステップ3:3-ジブチルアミノ-5-ヒドロキシメチル-2-フェノキシ-ベンゼンスルホンアミドNTP-10001。丸底フラスコに、3-ジブチルアミノ-5-ジメチルアミノメチレン-スルファモイル-4-フェノキシ-安息香酸メチルエステル200mg、0.41mmol、THF5mLおよび水素化アルミニウムリチウムTHF中2M0.25mL、0.49mmolを充填し、反応物を室温で1時間撹拌した。さらなる部分の水素化アルミニウムリチウムTHF中2M0.25mL、0.49mmolを加え、反応物を50°Cに1時間加熱した。反応物を冷却し、冷水でクエンチし、エーテルで希釈した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で除去した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体33mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ7.41d,J=1.8Hz,1H,7.21-7.16m,3H7.13s,2H,6.93t,J=7.2Hz,1H,6.71d,J=8.7Hz,2H,5.35t,J=5.7Hz,1H,4.51d,J=5.7Hz,2H,2.97t,J=7.2Hz,4H,1.17-1.1.10m,4H,1.02-0.94m,4H,0.73t,J=7.5Hz,6H.MSm/z:407[M1]。実施例1593-ビス3-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ-5-ヒドロキシメチル-2-フェノキシベンゼンスルホンアミド一般方法Q3-ビス3-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ-5-ヒドロキシメチル-2-フェノキシベンゼンスルホンアミド:反応バイアルに、3-ビス3-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ-4-フェノキシ-5-スルファモイル-安息香酸75mg、0.126mmol、テトラヒドロフラン4mLを充填し、BH3THF錯体テトラヒドロフラン中1.0Mを滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題生成物48mgを得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ7.52d,J=2.1Hz,1H,7.34t,J=7.5Hz,2H,7.26s,2H,7.22-7.11m,4H,6.91dd,J=7.52.1Hz,2H,6.83-6.77m,4H,5.34t,J=5.7Hz,1H,4.44d,J=5.7Hz,2H,4.11s,4H.MSm/z:580.9[M1]。実施例1603-ブチルアミノ-5-ヒドロキシメチル-2-フェノキシベンゼンスルホンアミド表題化合物を、ステップ1におけるブメタニドから開始して、一般方法Pによって作製する。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ7.25-7.19m,2H,7.07bs,2H,7.05d,J=2.1Hz,1H,6.95t,J=7.5Hz,1H,6.86s,1H,6.81d,J=7.5Hz,2H,5.28t,J=5.7Hz,1H,4.67t,J=5.7Hz,1H,4.48d,J=6.0Hz,2H,3.04-2.97m.2H,1.37-1.30m,2H,1.14-1.06m,2H,0.76t,J=7.5Hz,3H.MSm/z:351.0[M1]。実施例1613-ジブチルアミノ-N,N-ジエチル-5-ヒドロキシメチル-2-フェノキシベンゼンスルホンアミド表題化合物を、適当な安息香酸誘導体から開始して、一般手順Qによって作製する。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ7.42d,J=1.2Hz,1H,7.20t,J=7.8Hz,3H,6.94t,J=7.5Hz,1H,6.63d,J=7.8Hz,2H,5.35t,J=5.7Hz,1H,4.52d,J=6.0Hz,2H,3.24-3.13m,4H,2.95t,J=7.2Hz,4H,1.18-1.08m,4H,1.01-0.90m,10H,0.70t,J=7.2Hz,6H.MSm/z:463.3[M1]。実施例162さらなるアリールスルホンアミド化合物さらなるアリールスルホンアミド化合物を、標準的な方法を用いて合成し得る。一般方法AからPに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って、下記の実施例を、市販の試薬から調製することができる。実施例163ベンジル型アルコールおよびアミン化合物さらなるアリールスルホンアミド化合物は、標準的な方法を用いて合成し得る。R1~8は、本明細書に定義されている通りである。上記の実施例に加えて、式の化合物を、一般方法Qに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って調製することができ、下記の実施例を、市販の試薬から調製することができる。一般方法Q方法Pに従って、またはその僅かな修正をして、本発明の安息香酸から出発して作製することができる本発明の第一級アルコールAは、当業者が精通している手順の存在下で第一級アルコールとメタンスルホニルクロリドと反応させるなどを使用して、適切な脱離基メシレート、トシレートまたはトリフレートなどを有する化合物に変換することができる。次いで、変換されたアルコールを、適切な塩基トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で適切な溶媒ジクロロメタンまたはN,N-ジメチルホルムアミドなど中、適切なアルコールまたは第一級もしくは第二級アミンと反応させて、一般式の化合物を提供することができる。代わりに、一般式の化合物は、一般方法Rに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って調製することができる。一般方法R方法MからOに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って調製することができる本発明のアミド化合物は、適切な溶媒テトラヒドロフランなど中で適切な還元剤ボラン-テトラヒドロフランなどによる反応によって、第一級アミンおよび第二級アミンに変換することができる。一般方法QからRに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って、下記の実施例を、市販の試薬から調製することができる。実施例1644-クロロ-2-ジブチルアミノ-5-スルファモイル安息香酸一般方法Sマイクロ波バイアルに、2,4-ジクロロ-5-スルファモイル-安息香酸200mg、0.741mmol、トリエチルアミン0.4mL、ジブチルアミン341mg、1.85mmolおよびジメトキシエタン2mLを充填し、反応混合物をマイクロ波反応器中で150°にて4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体120mgとして得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.18s,1H,7.49s,2H,7.42s,1H,3.22t,J=7.5Hz,4H,1.44-1.38m,4H,1.27-1.18m,4H,0.83t,J=7.2Hz,6H.MSm/z:363M1。一般方法Sに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って、下記の実施例を、市販の試薬から調製した。上記の実施例に加えて、式の化合物式中、R5は、アリールオキシであるは、一般方法Tに従って、またはその僅かな修正をして調製することができ、当業者が精通している手順に従って、下記の実施例を、市販の試薬から調製することができる。一般方法T一般方法Uに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って調製することができる芳香族クロリドAは、塩基炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの存在下で適切な溶媒水またはN,N-ジメチルホルムアミドなど中、置換または非置換の芳香族フェノールとさらに反応させ、式の化合物を生成することができる。一般方法SおよびTに従って、下記の化合物を、市販の試薬から調製することができる。このような実施例から開始して、および一般方法L、MからO、PおよびSに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って、下記の実施例を、市販の試薬から調製することができる。実施例171CNSを標的とする薬物のための製剤経口調製物。本明細書に記載の化合物は、経口投与のために製剤し得る。例示的経口調製物は、ゼラチンカプセル中に含有された、様々な非活性成分微結晶性セルロースおよび他の添加剤などと一緒に、約10~60mgの範囲の薬物物質の本明細書に記載されている化合物を含む。代わりに、活性薬物物質は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび他の添加剤と共に、約10~60mgの薬物物質を含む錠剤形態において提供し得る。さらに、経口投与のために、本明細書に記載されている化合物は、ゼラチンカプセルに含有された、様々な非活性成分微結晶性セルロースおよび他の添加剤などと一緒に、約10~100mg/kgの範囲で使用し得る。代わりに、本明細書に記載されている化合物は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび他の添加剤と共に、約10~100mg/kgを含む錠剤形態において提供し得る。静脈内調製物。本明細書に記載の化合物は、静脈内投与のために製剤し得る。例示的静脈内製剤において、各1ミリリットルの無菌溶液は、約20~40のプロピレングリコール、約0~10のエチルアルコール、任意選択の水、緩衝液例えば、緩衝液として約5の安息香酸ナトリウムおよび安息香酸、ならびに保存剤例えば、保存剤として約1.5のベンジルアルコールと共に、約1~25mgの本明細書に記載の化合物を含むことができる。また、静脈内投与のために、各1ミリリットルの無菌溶液は、約20~40のプロピレングリコール、約0~10のエチルアルコール、任意選択の水、緩衝液例えば、緩衝液として約5の安息香酸ナトリウムおよび安息香酸、ならびに保存剤例えば、保存剤として約1.5のベンジルアルコールと共に製剤した、約1~25mg/kgの本明細書に記載の化合物を含むことができる。実施例172インビトロの薬理:NaKCl-共輸送体アッセイ選択された化合物の作用を、NaKCl-共輸送体に対するインビトロでのこれらの作用について評価した。Gamba2005年、Physiol.Rev.、85巻:423~493頁を参照されたい。材料。正常ヒト皮膚線維芽細胞NHDF、線維芽細胞基本培地FBM、FGM-2ブレットキットは、LONZAC-2511から購入した。実験のために、3つの下記の緩衝液を作製した。緩衝液A:5mMのKCl、0.8mMのMgSO4、5mMのグルコース、25mMのHEPES/TRISpH7,4。緩衝液B:127.3mMの塩化コリン、1.63mMのCaCl2、0.9mMのウアバインouabaineSigma、O3125および1ng/mlのbFGFを有する緩衝液A。緩衝液C:140mMのNaCl、1.8mMのCaCl2、1mMのウアバイン、1ng/mLのbFGFおよび5μCi/mL[86Rb]PerkinElmer、NEZ072を有する緩衝液A。方法。再構成した細胞培養培地FGM-2ブレットキットを有するFBM中で2週間の細胞培養後、細胞を白色96ウェル細胞培養プレートにウェル毎に3000個の細胞で播種し、37°Cで一晩インキュベートした5CO2。翌日、細胞培養培地を0.2FCS低血清を有する培地に置き換え、37°Cで48時間インキュベートした5CO2。次いで、bFGFを1ng/mLの最終濃度で各ウェルに加え、細胞を37°Cで1時間インキュベートした5CO2。次いで、細胞を緩衝液B中で37°Cにて15分間洗浄した。次いで、緩衝液Bを、緩衝液Cに希釈した化合物で置き換えた。37°Cでの20分のインキュベーション後、各ウェルを冷たいMgCl20.1M溶液で洗浄した。引き続いて、40μLのシンチレーション液Microscint-40、CanberraPackardを各ウェルに加えた。プレートを密封し、一晩室温でインキュベートした。放射能を96ウェルプレート計数器において計数した。取込みを、ブメタニド感受性86Rb流入の百分率として測定した。全ての実験は、2連で行った。Chassandeら、1988年、Eur.J.Biochem.、171巻:425~433頁をまた参照されたい。ブメタニド30μMを陽性対照化合物として使用して、比活性を確立した。結果は、本明細書で表18において一覧表示した化合物の存在下で得た、対照比活性のパーセント[100×化合物による86Rb流入-ブメタニドによる86Rb流入/緩衝液C中での86Rb流入-ブメタニドによる86Rb流入]、および対照比活性の抑制パーセント[100-パーセント/対照比活性]として表した。これらの結果を、10μMでの抑制として表した。20~50の対照値の抑制を示す化合物は、NKCC活性の弱い抑制から中等度の抑制を示した。20未満の対照値の抑制を示す化合物は、本明細書に記載の化合物とビヒクル対照値との間に有意差がないことを示した。化合物の多くはNKCCの抑制を殆ど示さず、または示さず、一方、いくつかは中等度の抑制を示す。これらの化合物は、ブメタニドに匹敵する利尿活性を有することは予想されない。実施例173利尿作用累積尿量、ナトリウム排出、およびカリウム排出を含めたのための試験化合物目的。累積尿量、ナトリウム排出、およびカリウム排出を含めた腎機能評価を、化合物、およびビヒクル対照を投与した動物において、投与後6時間に亘り測定する。方法。動物を、任意の事前処置の前に飲料水へのアクセスなしに、投与の前に一晩絶食させる。適用可能な場合、最後の試料捕集の後まで、または血液試料捕集の最初の6時間、食物および水を与えないでおく。試験化合物投与の前に、全ての動物をPBxの単一のIP用量で事前処置する。投与の概ね5~6分前に、全ての動物に、注射用0.9塩化ナトリウムUSPの単一の経口PO栄養用量を、15mL/kgの投与体積で与え得る。ビヒクル、利尿剤対照[例えば、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミド]、DMSO、ならびに試験化合物を、1mL/kgの投与体積で単一のIP用量によって投与する。累積尿量、ナトリウム排出、およびカリウム排出を測定し得る。利尿剤対照と比較してより少ない累積尿量、ナトリウム排出、および/またはカリウム排出を示す試験化合物は、臨床的に使用するときに、より少ない利尿の副作用を示し得る。実施例174GABAA受容体アイソフォームに対する選択したブメタニド誘導体のインビトロの分子試験選択的スクリーニングについての実験計画GABA作動性細胞へのGABAの添加は、組換え発現されたGABAA受容体を活性化させ、GABAA受容体におけるイオンチャネルを通るイオンの移動を生じさせる。細胞へのクロリドイオンの移動によって生じる電流は、定量化することができる。10μMの試験化合物の存在下および非存在下で、10μMのGABAにより活性化されたα4-サブユニット含有GABAA受容体の活性を検査する実験を行う。HEK-293T細胞を、ラットまたはヒトのGABAA受容体サブユニットで一過性にトランスフェクトする。他に示さない限り、ホールセルパッチクランプ記録を-50mVで行う。試験化合物を新たに作製したストックからDMSOに希釈し、GABAを冷凍ストックから調製する。各実験のために、GABAまたはGABA試験化合物を5秒間適用し、細胞へのクロリドイオンの移動によって生じた電流を測定し、電流対時間のトレースとして記録する。図4~8において、GABAに対する100応答は、GABAA受容体の抑制がないことを示す。100未満の任意の値は、試験化合物によるGABAA受容体の抑制を示した。本明細書に記載されている化合物を、α1GABAA受容体アイソフォーム、α4GABAA受容体アイソフォーム、α5GABAA受容体アイソフォーム、およびα6GABAA受容体アイソフォームに対して、10μMのGABA濃度で試験した。本明細書に記載されている化合物の多くは、α4GABAA受容体活性、α5GABAA受容体活性、およびα6GABAA受容体活性の抑制を示すが、α1GABAA受容体活性を示さない。したがって、本明細書に記載されている化合物は、選択的α4-サブユニット含有GABAA受容体インヒビターとしての活性を示す。古典的なGABA作動性薬物古典的なGABA作動性薬物例えば、ベンゾジアゼピンは、GABAA受容体における抑制性電流の振幅および時間経過の両方を増加させる非選択的アゴニストである。図2のAFRISIUMクロバザム抗痙攣剤、BAMBIENゾルピデム睡眠補助剤、およびCVALIUMジアゼパム抗不安薬に示すように、全ては、GABAA受容体における抑制性電流の振幅および時間経過の両方を増加させる。GABAA受容体アゴニストは、低いGABA濃度でGABAA受容体を活性化させ、有効である一方、CNS副作用鎮静、呼吸の減少、認知の低下、および損なわれた運動機能を含めたをまた誘発する。アシルスルホンアミド誘導体本明細書に記載されている化合物を、複数のGABAA受容体アイソフォーム例えば、α1β3γ2、α4β3γ2、α5β3γ2、α6β3γ2に対して、10μMのGABA濃度で試験した。本明細書に記載されている化合物のいくつかは、α4GABAA受容体アイソフォームにおける抑制性電流によってα4GABAA受容体アイソフォームを選択的にアンタゴナイズする。化合物のいくつかは、非競争的インヒビターとして作用し得る。本明細書に記載されている化合物は、GABA作動性介在ニューロンにおけるシナプス近傍α4GABAA受容体アイソフォームにおける電流を抑制し得る。本明細書に記載されている化合物は、α4GABAA受容体をシナプス前で抑制し得る。さらに、本明細書に記載されている好ましい化合物は、α1GABAA受容体をシナプス後に活性化しない。α1β3γ2GABAA受容体アイソフォームα1サブユニットは、成体の脳のGABAA受容体における優勢なαサブユニットである。α1含有受容体は、本明細書に記載されている化合物の多くに応答して有意な活性化を示さなかった。一般に、これらの受容体のGABA活性化と関連する電流の振幅は、好ましい化合物によって影響されず、減衰時間の増加および振幅の減少の混合が最も高い濃度10μMで見られるが、より低い濃度で変化は見られない。これは、ベンゾジアゼピンおよび他の古典的なGABA作動性剤の作用において見られる有意に増加した正のモジュレーションと対照的である。α1/α4/α5/α6GABAA受容体アイソフォームα5サブユニットサブタイプを含有するGABAA受容体アイソフォームをトランスフェクトされた細胞において、10μMのNTP-3032、NTP-3033、NTP-3034、NTP-6002、およびNTP-6008は、対照条件と比較して、10μMのGABA単独の存在下で受容体を抑制した。結果を、図3に示す。α4/α6GABAA受容体アイソフォームα4およびα6サブユニットを含有する受容体は、NTP-3032、NTP-3033、NTP-3034、NTP-6002、およびNTP-6008によって10μMで抑制される。これらの結果を図3に示す。これらの化合物は、対照条件と比較して、10μMのGABA単独の存在下でこれらの受容体アイソフォームの顕著な抑制を示した。さらに、これらの化合物は、同じ実験条件下でシナプス後α1含有GABAA受容体において殆ど作用を示さなかった。本明細書に記載されている化合物のいくつか例えば、3032、3033、3034、4012、4015、5007、5008、5009、5010、5011、5013、5016、6001、6002、6006、6008、6009、6011、6012、7021、および10001は、α4GABAA受容体アイソフォームおよびα6GABAA受容体アイソフォームに対して選択的抑制を示す。本明細書に記載されている化合物は、GABAA受容体に対して、伝統的なGABAアゴニスト薬物とは異なる作用機序を有するように思われる。主要な作用は、全体のGABAドライブを減少させる、クロリド電流の抑制である。これはα4およびα6、α5において最もよく見られ、抑制は、非競合的アンタゴニズム、すなわち、開口チャネル遮断と一致する。本明細書に記載されている化合物の活性は、2つの特徴を示し得る。特定のサブユニット、例えば、α4を含有する受容体の抑制、およびα1を含有する受容体の正のモジュレーション例えば、ベンゾジアゼピンなどの伝統的なGABA作動性機序の欠乏。シナプスにおけるGABA放出の増加による作用の増加は、シナプス前機序による抑制の増加をもたらし、したがって不安および発作頻度の減少をもたらすことが期待される。活性がこれらの特徴を示す化合物はまた、疼痛、特に、神経因性疼痛を減少させ得る。抑制は、α4含有受容体、α5含有受容体、およびα6含有受容体において観察される唯一の作用である。これらの作用の両方は、γサブユニットを必要とし得る。なぜなら、δ含有受容体は、本明細書に記載されている化合物によって影響されないと考えられるからである。実施例175~179不安の軽減における化合物の治療可能性の評価実施例175恐怖で増強された驚愕パラダイム目的。ラットの不安モデルにおける試験化合物の作用を評定するために、試験化合物を、恐怖で増強された驚愕パラダイムFPSの不安モデルにおいて評価する。FPSの設計。FPSモデルは、ラットにおける抗不安化合物の治療的価値の一般に使用される評価である。ラットを、FPS器具に対して30分間慣れさせることができる。24時間後、ベースラインの驚愕振幅を収集する。ラットを、ベースラインの驚愕振幅に基づいて2つの対応群に分ける。ベースラインの驚愕振幅の収集に続いて、20回の光/ショックのペアリングを、連続2日に亘り2セッションで与えるすなわち、1日当たり10回の光/ショックのペアリング。最終日に、ラットの1群に試験化合物の注射i.v.を与えてもよく、他の群にビヒクルのみを与えてもよい。注射の直後に、驚愕単独トライアルおよび驚愕プラス恐怖光、その後に驚愕トライアルの間に驚愕振幅を評価する。恐怖で増強された驚愕光驚愕の振幅-驚愕単独の振幅を、処置群の間で比較する。動物を4つの同一の重心動揺計装置Med-Associatesにおいて訓練し、試験する。手短に言えば、各ラットを小さなPlexiglasシリンダーに入れた。各重心動揺計の床は、18mmの間隔をおいた4つの6mm直径のステンレス鋼バーからなり、それを通してショックを与えることができる。シリンダーの動きは、加速度計の変位をもたらし、生じた電圧は、ケージの変位の速度に比例する。驚愕振幅を、驚愕刺激を与えた後最初の0.25秒の間に起こる最大加速度計の電圧として定義する。加速度計のアナログ出力を増幅し、0~4096単位のスケールにデジタル化し、マイクロコンピュータに保存する。各重心動揺計を、換気され、光および音を減衰したボックス中に収容する。全ての音のレベルの測定は、PrecisionSoundLevelMeterで行う。各木箱の側壁に付着した換気扇の音は、64dBの全体的な背景雑音レベルを生じせる。驚愕刺激は、ホワイトノイズ発生器によって生じさせた50msバーストのホワイトノイズ5msの上昇-減衰時間である。使用した視覚条件付けされた刺激CSは、ホワイトノイズの供給源に隣接する電球の照明である。条件付けされていない刺激は、チャンバーの外側に位置する4つの定電流ショッカーによって生じる0.5秒の期間の0.6mAのフットショックである。全ての刺激の提示および順序付けは、マイクロコンピュータの制御下にある。FPS手順は、5日の試験からなる。1日目および2日目に、ベースラインの驚愕応答を集め、3日目および4日目に、光/ショックのペアリングを与え、5日目に、恐怖で増強された驚愕についての試験を行った。マッチング。最初の2日間に、全てのラットをPlexiglasシリンダー中に入れ、3分後に30回の驚愕刺激を30秒の刺激間隔で与える。105dBの強度を使用する。2日目の30回の驚愕刺激に亘る平均驚愕振幅を使用して、ラットを同様の平均を有する処置群に割り当てる。訓練。次の2日間に、ラットをPlexiglasシリンダーに入れる。各日に、エントリーの3分後に、10回のCS-ショックのペアリングを与える。ショックを、3.7秒のCSの最後の0.5秒の間に4分の平均トライアル間の間隔範囲、3~5分で与える。試験。ラットを同じ驚愕ボックスに入れ、そこでラットを訓練し、3分後に18回の驚愕惹起刺激全て、105dBを与える。これらの最初の驚愕刺激を使用して、ラットを聴覚の驚愕刺激に再び慣れさせる。これらの刺激の最後の30秒後に、各動物に60回の驚愕刺激を与えてもよく、刺激の半分は単独で与え驚愕単独トライアル、残りの半分は3.7秒のCSの開始の3.2秒後に与えるCS-驚愕トライアル。全ての驚愕刺激を、20秒~40秒の間でランダムに変動する平均30秒の刺激間隔で与える。測定。処置群を、CS-驚愕および驚愕-単独トライアルの間で、驚愕振幅における差異に基づいて比較する恐怖の強化。一般に、本明細書に記載されている化合物は、驚愕振幅に影響し得る。恐怖によって強化された驚愕の減少が大きいほど、試験化合物はより抗不安である。したがって、米国特許出願公開第2006/0089350号;同第2007/0149526号;および同第2009/0215754号において示されているように、本明細書に記載されている化合物は不安を処置する方法において使用し得る。実施例176前後関係のある恐怖の条件付けモデル目的。ラットの前後関係のある恐怖の条件付けにおける、強い不安を軽減する本明細書に記載されている化合物の潜在性を評定すること。設計。前後関係のある恐怖の条件付けは、嫌悪事象、この場合は中等度のフットショックと、特有の環境とのペアリングが関与する。恐怖記憶の強度は、ラットにおける種典型的な防御応答である、呼吸を除いた完全な不動によって特徴付けられるすくみを使用して評価する。ラットを特有の環境に入れ、直ちにショックを与えた場合、ラットは、状況に恐怖を抱くことを学習しない。しかし、ラットが即時のショックの前にしばらくの間特有の環境を探索させられる場合、同じ環境に戻されたときにラットは強い不安および恐怖を示す。前後関係のある恐怖の条件付けを2相に進行上分けることによって、前後関係とショックとの間の関連を学習することから、またはショックの嫌悪性扁桃体を含めた情動応答回路に依存するを経験することから、前後関係についての記憶に対する処置特に、海馬をベースとする過程の作用を別々に研究することができる。ヒトにおける外傷後急迫症候群PTSDは、扁桃体における情動応答回路と関連していることが示されてきた。この理由のために、前後関係のある記憶の条件付けは、PTSDについての広範に認められたモデルである。典型的な実験では、24匹のラットを使用し得る。各ラットに、小さい新規な環境における探索の単一の5分のエピソードを与え得る。72時間後、ラットを同じ環境に置き、ラットに直ちに、単一の中等度のフットショックを与える。24時間後、ラットの12匹に本明細書に記載の試験化合物の注射i.v.を与え得る。残りの12匹のラットに、ビヒクルの注射を与え得る。各ラットを再び同じ環境に8分間置き、その間にパブロフ型条件付けされた恐怖のインデックスとしてすくみを測定し得る。方法。典型的な実験において、4つの同一のチャンバー20×20×15cmを使用する。事象のタイミングおよび制御の全ての態様は、マイクロコンピュータ制御下にある。すくみの測定は、マイクロコンピュータに連結したオーバーヘッドビデオカメラによって行い、専門のソフトウェアの1つであるFreezeFrameを使用して自動的にスコア化する。第1相において、ラットを個々にチャンバーに5分間入れる。第2相は72時間後に始め、ラットを再び個々に同じチャンバーに入れるが、ラットに直ちにフットショックを与える例えば、2秒間1mA。30秒後、ラットをチャンバーから取り出す。第3相において、24時間後、ラットをチャンバーに8分間戻し、この間に、条件付け恐怖のインデックスであるすくみをスコア化する。総すくみ時間を、薬物用量を群内因子として一元配置ANOVAにおいて分析する。このモデル系において有意な抗不安作用を示す本明細書に記載されている化合物は、不安または心的外傷後ストレス障害を処置する方法において使用し得る。このモデル系の例示的使用は、米国特許出願公開第2006/0089350号および同第2009/0215754号に示されている。実施例177高架式十字迷路設計。高架式十字迷路EPMは、げっ歯類における不安レベルを評価するために一般に使用される。EPMは、正常なラットが新規な環境において不安を感じているとき、ラットは囲われている空間を探して隠れ得るという事実を活用する。正常なラットは、不安をより感じないときのみ、新規な環境内のオープンスペースに踏み出し得る。薬物ジアゼパムおよびブスピロンなどは、この課題において抗不安作用を示し、したがってこのような薬物で処置されたラットは、迷路のオープン領域内でより多くの時間を過ごす。この実験は、2群のラットを用いてもよい。第1の群のラットに、試験化合物の注射i.vを与えてもよく、第2の群は、ビヒクルの注射を与えてもよい。各ラットを、高架式十字迷路上に直ちに置いてもよい。迷路のオープンアームにおいて過ごした時間を記録し、処置群間で比較する。試験化合物がラットにおいて不安を減少させる場合、試験化合物を投与された群は、ビヒクルを投与されたラットよりオープンアームにおいてより多くの時間を過ごし得る。高架式十字迷路は、同じ寸法の2つの対置した囲われているアーム40cmの高さの壁を伴うと交差した、2つの対置したオープンアーム50×10cmからなってもよい。4つのアームの各々は、中央の四角10×10cmの1つの側に連結しており、器具に十字記号の外見を与えている。迷路は、通常光を当てた部屋の中で床から50cm上に持ち上げられている。ラットを十字迷路の中央の四角に個々に入れ、囲われているアームに対面させる。全部で3分のセッションをビデオテープに収録し、後でスコア化する。オープンアームおよびクローズドアームで過ごした時間ならびにエントリーの数、ならびにオープンアームの少なくとも中間点まで行った往復の数を記録する。アームへのエントリーは、4本の足全てをアームの表面に置くことと定義する。このモデルは、米国特許出願公開第2006/0025387号に記載されている。実施例178マウスにおけるビー玉を埋める試験この方法は抗不安/静穏活性を検出するが、Broekkampら、1986年、Eur.J.Pharmacol.、126巻:223~229頁によって記載された。新規な物体ビー玉に曝されたマウスは、おがくずの床の覆いにビー玉を埋める。抗不安剤は、非鎮静用量で埋められたビー玉の数を減少させる。マウスを個々に透明なプラスチックケージ33×21×18cm中に入れ、5cmのおがくずを床上に置き、ケージの中心に25個のビー玉を一まとまりにする。ケージを逆にしたプラスチックケージで覆う。各試験ケージは、ビー玉と一緒に、10匹のマウスをケージ中に15分間放置することによって、マウスの匂いで前もって染みこませる。次いで、これらのマウスは、実験においてこれ以上の役割は果たさない。おがくずで覆われた2/3以上ビー玉の数を30分の試験の終わりに計数する。12匹のマウスを群毎に研究する。試験は盲検法で行う。2つの試験物質の各々を、試験の30分前にi.p.投与した3つの用量で評定し、ビヒクル対照群と比較する。同じ実験条件下でのクロバザム8mg/kg、i.p.を、参照物質として使用する。実験は、8群を含んでもよい。本明細書に記載されている化合物は、非鎮静用量で埋められたビー玉の数を減少し得、したがって抗不安剤として有用であり得る。実施例179明暗ボックス試験この方法は抗不安活性を検出し、Crawley1981年、Pharmacol.Biochem.Behav.、15巻:695~699頁によって記載された。抗不安剤は、明るいコンパートメントにおいて過ごした時間を増加させ、横断の数を減少させる。半分が明るくオープン25×27×27cmであり、残りの半分が暗く囲まれている20×27×27cm2つのコンパートメントのボックスの明るいコンパートメントに動物を入れる。各コンパートメントにおいて過ごす時間、および動物が1つの側から他の側に横切る回数を、3分の試験の間にスコア化する。10匹のマウスを群毎に研究する。試験を部分的に盲検法を行う陽性対照は別として。試験の30分前にi.p.投与した化合物を3つの用量で評定し、ビヒクル対照群を比較する。クロバザム16mg/kg、i.p.を試験の30分前に参照物質として投与する。実験は、8群を含み得る。2つの選択した本明細書に記載されている化合物例えば、2014および5009は、明るいコンパートメントにおいて過ごした時間を増加させ、横断の数を減少させる。したがって、本明細書に記載されている化合物は、不安障害の処置において抗不安剤として有用であり得る。実施例180~183鎮痛/抗炎症活性モデル疼痛の実験モデル疼痛の実験モデルは、高強度の刺激に対する応答閾値急性疼痛試験、および末梢の傷害または炎症を有する動物における自発的または誘起された行動応答の変化持続性疼痛モデルの試験を含む。急性温熱性疼痛は、ホットプレートおよびテールフリック試験によってモデル化し、一方、持続性疼痛はホルマリン試験によってモデル化することができる。動物ラットまたはマウスの調製、鎮痛特性について試験される化合物の投与、およびデータ収集を含めて、これらの試験の3つ全てのプロトコルについては、BannonおよびMalmberg、ModelsofNocipetion:Hot-Plate,Tail-Flick,andFormalinTestsinRodents、Curr.Protoc.Neurosci.、41巻:8.9.1~8.9.16頁を参照されたい。実施例180ホルマリン足試験遅延相本明細書に記載されている方法は、鎮痛/抗炎症活性を検出し、疼痛緩和のための化合物を試験するために一般に使用される特に、糖尿病性ニューロパシーまたは侵害受容性ニューロパシー。Wheeler-Acetoら、1991年、Psychopharmacology、104巻:35~44頁を参照されたい。マウスに左の後足へと5ホルマリン25μlの足底内注射を与える。この処置によって、対照動物において足をなめることが誘発される。ホルマリンの注射の15分~50分後に1分の間隔でマウスを短時間観察し、マウスが注射した足をなめることが観察された機会の数を記録する。1群毎に10匹のマウスがおり、試験は盲検法で行う。本明細書に記載の化合物を、試験の30分前すなわち、ホルマリンの15分前にi.p.投与した各々3つの用量で評定し、一般のビヒクル対照群と比較する。同じ実験条件下で投与したモルヒネ8mg/kg、i.p.またはガバペンチン100mg/kg、i.p.またはベンラファキシン32mg/kg、i.p.を、参照物質として使用する。データを、対応のないMann-WhitneyU試験を使用して処置群とビヒクル対照とを比較することによって分析する。各動物について記録したデータは、2分の期間で、影響された後足をなめることに費やす時間である。これらの2分の期間を5分の間隔で取り、45分間続ける。時間に対してなめることに費やす時間をプロットすることによって、特徴的な二相性応答が明らかとなる。このプロットから、急性段階および炎症性段階の両方の間の各動物についての曲線下面積AUCを計算する。各相についてのAUCを、対照動物および薬物処置動物の両方について示す。各薬物処置動物についてのAUCを、対照群からの平均結果と比較し、対照の平均パーセントを得る。この数の有意な減少は、なめることの減少および感知される疼痛の減少を示す。ビヒクル1対照生理食塩水中0.2HPMC、ガバペンチン100mg/kg、i.p.を参照物質として、およびビヒクル25のジメチルアセトアミド/50のPEG400/45のH2Oを使用して、記載したいくつかの化合物を、250μmol/kgの用量でホルマリン足試験において試験した。本明細書に記載されているいくつかの化合物は、感知される疼痛の減少を示し、このように疼痛を処置および/または防止予防する方法において使用し得る。実施例181Taxolによって誘発されるニューロパシーモデル末梢性ニューロパシーは、神経が外傷、疾患、代謝不全によって、または特定の薬物および毒素によって損傷するときに生じる慢性的な状態である。化学療法剤、例えば、パクリタキセルTaxol登録商標と関連する感覚障害は、典型的には末梢手および足などにおける軽度のピリピリ感から自発性灼けつき感に及ぶ。連続した治療と共に症状はより強くなり、脱力、運動失調、しびれ感および疼痛をもたらし、化学療法剤による投与および/または処置を制限し得る。ガバペンチン100mg/kg、IPは、Taxolによって誘発される神経因性疼痛の結果として見られる機械的アロディニアを緩めることができる。同様に、本明細書に記載されている化合物で処置されたラットは、ビヒクル対照群と比較したときに、アロディニアの有意な改善を示すと考えられる。試験物品を、10mL/kg体重の投与体積で腹腔内に投与する。投与の各々の日に、調製物を新たに作製する。参照物品であるガバペンチンを、100mg/mLの濃度まで食塩水中で製剤し、100mg/kgの投与濃度のために1mL/kg体重の投与体積で皮膚下に送達する。雄性Sprague-Dawleyラットを使用する。処置群への割付け。研究最初の部分へ含めるために、動物は、Taxol注射の前に測定するベースライン温熱性足試験を受ける。15秒超の温熱性足スコアを有する動物を、研究から除外する。Taxol登録商標を投与し得る全ての動物を、温熱性痛覚過敏について試験する。動物は、研究の処置セグメントへ含むために、ベースラインから少なくとも20の低下を有する必要がある。全ての動物は、ベースラインの投与前フォンフライ試験を受けたTaxol注射前に測定。研究へ含むために、動物は、12超のベースラインフォンフライスコアを有する必要があった。Taxol登録商標を投与される全ての動物を、フォンフライを使用して機械的アロディニアについて試験する。13以下のスコアを得た動物を、処置群に割り当てる。各群についての機械的アロディニアスコアを評価して、平均値および標準偏差が均一であることを確実にする。ラットを、処置群に割り当てる。全ての動物に、1日目、3日目、5日目および7日目に、Taxol登録商標2mg/kg、IPを1mL/kgの投与体積で投与する。全ての動物に、試験化合物の単一の腹腔内注射を与え得る。全ての動物に、機械的アロディニア試験の30分前にビヒクルまたは試験化合物のIP注射を与え得る。動物に、10mL/kgの容量で投与する。対照動物に、機械的アロディニア試験の90分前にガバペンチンのIP注射を与え得る。動物に、1mL/kgの容量で投与する。行動試験-順応。ベースライン試験の前に2回、動物は、機械的アロディニア器具に対する順応を受けた。これによって、ラットを試験装置に慣れさせ、そのため試験の時間にはラットは落ち着いていた。機械的アロディニアフォンフライ。全ての動物は、機械的アロディニアについてのフォンフライ試験を受ける。試験日に、動物をチャンバーに戻し、試験の前に概ね15分周囲を探索させる。フィラメントを、左後足に適用する。群平均の結果を、ビヒクル対照群に対して、二元配置ANOVA、続いてボンフェローニ事後検定を使用して分析する。個々の群を、対応のあるt検定を使用して投与前および投与後において試験する。したがって、本明細書に記載されている化合物はシナプス近傍に作用し、GABA作動性化合物と通常関連する望まれない副作用例えば、ベンゾジアゼピンからの鎮静を伴わずに、神経因性疼痛を処置するために投与される。さらに、本明細書に記載されている化合物による処置は、同様の作用を有することが期待される。実施例182侵害受容のテールフリック試験モデル概要。マウステールフリックアッセイは、急性温熱性疼痛のよく認められたモデルであり、いくつかの臨床的に関連性のあるオピオイド鎮痛剤は、いくつかの異なる疼痛が関連する測定に対して中等度から完全な有効性を生じさせる。マウスモデルはまたより少ない量の薬物を必要とし、慢性疼痛モデルと比較して抗侵害受容活性についてのより迅速な最初のスクリーニングである。疼痛のこのモデルはまた、米国特許出願公開第2006/0089550号および同第2006/0025387号に記載されている。抗侵害受容についての試験。試験化合物の有効性を、52°Cの温水テールフリック試験を使用して評価し得る。急速なテールフリックの最初の兆候への潜時を、行動上のエンドポイントとするJannsenら、1963年。各マウスの尾を水に浸し、反応するまでの時間を記録することによって、ベースライン潜時について最初に試験する。5秒以内に反応しないマウスは、さらなる試験から除外する。次いで、マウスに試験化合物を投与し、その後の様々な時点における抗侵害受容について試験する。抗侵害受容は、下記の式によって計算する:抗侵害受容=100×試験潜時-対照潜時/10-対照潜時。最大スコア100は、組織の損傷を避けるために10秒以内に反応しない動物に割り当てる。被験体:雄性CD-125~35g、CharlesRiverマウスを、全ての研究のために使用し得る。マウスを、5匹の群でPlexiglasチャンバーに収容し、食物および水を自由に利用可能とする。全ての動物を、温度および湿度を制御した動物コロニーにおいて12時間の明/暗サイクル光を7:00AMにつけるに維持する。良好な健康状態の動物のみを、試験施設条件に順応させ、研究において使用する。動物施設への順応期間は、最低7日である。全ての動物実験は、施設のガイドラインに従って、ならびに米国国立衛生研究所が採用および公表したGuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimalsに従って、承認されたプロトコル下で行い得る。薬物および注射。硫酸モルヒネMallinckrodt、St.Louis、MOは、生理食塩水に溶解し得る。30ゲージの注射針を有する1mLのシリンジを使用して、10ml/kg体重の容量で注射を行う。動物の体重を、試験の朝に測定する。マウスのうなじをしっかりとつかみ、技術者の最後の2本の指および手のひらの間で尾を挟む。マウスの背中を僅かに後方に反らせ、腹部をさらす。注射針を、皮膚および腹部筋系を通して、腹膜腔正中線を少しずらす中に挿入する。マウスを、行動試験まで保持ケージに直ちに戻す。動物の総数:各実験群は、8匹のマウスからなってもよく、提案した研究を完了させるために全部で概ね260匹のマウスが必要とされる30種の化合物×1用量/化合物×8匹のマウス/群プラス対照。収容:自動制御された環境条件は、研究室において、20~24°Cの温度、30~70の相対湿度RH、12:12時間の明:暗サイクルおよび15~30回の換気/時間を維持するように設定する。温度およびRHを毎日モニターする。順応の間および全研究期間に亘って、動物をアクセスが制限されたげっ歯類用施設に収容し、5匹のマウスの群/ポリプロピレンケージ23×17×14cm硬い底を備え、敷料材料としてかんな屑を充填で保持する。個々のケージをステンレス鋼ラックシステム中に吊るし、各ケージは、それ自体に水をすするチューブおよびフードホッパーを有する。マウスは、正式の薬物投与および試験手順の間を除いて、食物HarlanTekladGlobal、2018および水に自由にアクセスし得る。全体的な実験計画:1日目の朝、マウスを標識および秤量し、次いで52°Cのテールフリックアッセイにおいて温熱性潜時についてベースラインを得る。次いで、試験化合物を注射し、マウスを、注射後10分、20分、30分、45分、60分、90分、120分および180分における温熱性潜時のために休ませる薬物作用が群平均について20未満に低下した場合、その群について試験を中止する。全ての化合物を、生理食塩水中の0.2ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCに溶解し、5~20mg/mlの最終濃度pH約7.4を得てもよい。Tween801~2滴を加えて、化合物の可溶化を助けてもよい。同様のビヒクルを対照として使用する。硫酸モルヒネは、生理食塩水に溶解し得る。本明細書に記載されている化合物が疼痛を軽減する能力の証拠は、試験したようにビヒクルを投与された群より高い疼痛閾値として見られる。テールフリック疼痛モデルにおいて試験した選択した化合物例えば、4012、4018、5009、5011、6002、6008、6009、7009、10001の結果を、図9に示す。処置されたマウスの疼痛閾値の上昇が示されることは、本明細書に記載されている化合物が、疼痛の処置において鎮痛剤として有用であり得ることを示唆する。実施例183ニューロパシーのChungモデル設計。イソフルランisoflourane麻酔下で脊髄神経結紮を行い、動物を腹臥位にし、左L4-L6脊髄神経にアクセスする。拡大下で、横突起の概ね3分の1を除去する。L5脊髄神経を同定し、隣接するL4脊髄神経から注意深く切断し、次いで6-0絹縫合糸を使用してしっかりと結紮する。創傷を消毒液で処置し、筋層を縫合し、切り口を創傷クリップで閉じる。機械的足引っ込め閾値の行動試験を、切開の後3~7日の期間以内に行う。手短に言えば、動物をPlexiglasチャンバー20×10.5×40.5cm中に入れ、15分間順応させる。機械的刺激を両方の後足の足底面に与えることできるように、チャンバーをメッシュスクリーンの上部に位置する。各後足の機械的閾値測定を、8つのフォンフライモノフィラメント5mN、7mN、13mN、26mN、43mN、64mN、106mN、および202mNによってアップ/ダウン法を使用して得る。各トライアルを、右後足に、次いで左後足に概ね1秒間与えた13mNのフォンフライ力から開始する。引っ込め反応がない場合、次により強い力を与える。反応がある場合、次により弱い力を与える。最も強い力202mNで反応が起こらなくなるまで、または最初の反応に続いて4回の刺激が与えられるまで、この手順を行う。各足についての50足引っ込め閾値を、下記の式を使用して計算する。[Xth]log=[vFr]logky。式中、[vFr]は、最後に使用したフォンフライの力であり、k=0.2268であり、これはフォンフライモノフィラメント間の平均間隔log単位であり、yは、引っ込め反応のパターンに依存する値である。動物が最も高いフォンフライヘア202mNに対して反応しない場合、y=1.00であり、この足についての50機械的足引っ込め反応は、340.5mNであると計算する。機械的足引っ込め閾値試験を3回行い、50引っ込め値を3回のトライアルに亘り平均化し、各動物の右足および左足についての平均機械的足引っ込め閾値を決定する。このモデルは、米国特許出願公開第2006/0025387号に記載されている。実施例184~186発作モデル実施例184内側側頭葉てんかんMTLEのマウスモデル目的。本明細書に記載されている化合物の抗発作特性を試験するために、化合物を、てんかんのカイニン酸モデルにおいて発作を抑止するこれらの能力について試験し得る。方法。全身麻酔下で定位固定技術を使用して、カイニン酸50nl中1ナノモルの海馬内注射を、成体マウス例えば、C57/B16で行う。次いで、マウスに、背側海馬に双極電極、および3つの皮質の単極電極をインプラントし得る。カイニン酸注射の4週間後、マウスに試験化合物を注射する例えば、1週間に2回の注射。薬物の条件を釣り合わせ、動物をこれら自体の対照として使用する。注射の前の20分間、および注射の20分~40分後の20分間に、自由に動く動物で20分間デジタルEEG記録を行う。注射した化合物の作用を、参考期間に対して比較する。本明細書に記載されているいくつかの化合物を、少なくとも約20~75mg/kgの用量でMTLEモデルにおいて試験した。本明細書に記載されているいくつかの化合物は、内側側頭葉てんかんのこのモデルにおいて海馬発射の累積期間および数を減少させる。したがって、本明細書に記載されている化合物は、発作を処置するための治療方法において使用し得る。実施例185海馬スライスにおけるてんかん型発射これらの研究の間、自発性てんかん様活性を、種々の処置によって惹起し得る。Sprague-Dawleyラット雄性および雌性;25~35日齢を断頭し、頭蓋骨の上部を手早く取り除き、脳を氷冷の酸素を豊富に含んだスライシング培地で冷却する。使用するスライシング培地は、220mMのスクロース、3mMのKCl、1.25mMのNaH2PO4、2mMのMgSO4、26mMのNaHCO3、2mMのCaCl2、および10mMのデキストロース295~305mOsmからなるスクロースをベースとする人工脳脊髄液sACSFである。海馬を含有する脳の半球を遮断し、VibroslicerFrederickHaer、Brunsick、MEのステージに接着するシアノアクリル系接着剤。水平または横断スライス400μm厚さを、4°Cの酸素を豊富に含んだ95O2;5CO2スライシング培地中で切断する。次いで、スライスを保持チャンバーに直ちに移し、そこで124mMのNaCl、3mMのKCl、1.25mMのNaH2PO4、2mMのMgSO4、26mMのNaHCO3、2mMのCaCl2、および10mMのデキストロース29~305mOsmからなる酸素を豊富に含んだ液浸培地ACSF中に浸す。スライスは、浸漬型記録チャンバーに移す前に、室温で少なくとも45分間保持することができる。記録チャンバーにおいて、スライスを、酸素を豊富に含んだ記録培地で34~35°Cにて灌流させる。全ての動物手順は、NIH動物ケアガイドラインに従って行うべきである。米国特許第6,495,601号および同第7,214,711号に記載されているように、大部分のスライス実験において、同時の細胞外フィールド電極記録は、CA1およびCA3から得る。試験化合物で処置した海馬スライスは、より少ないてんかん様活性を示し得、これは抗発作特性を示す。本明細書に記載されている化合物は、発作、発作性障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害例えば、発作が関与するこれらの神経変性障害を処置および/または防止予防する方法において使用し得る。実施例186微小抑制性シナプス後電流および自発性抑制性シナプス後電流mIPSCおよびsIPSCのインビトロの海馬記録神経細胞におけるイオン流動を、標準的な技術を使用して測定する。KandelおよびSchwartz、PrinciplesofNeuralScience、第2版、1985年、例えば、128~131頁を参照されたい。記録は、海馬スライスCA1錐体細胞層においてインビトロで行う。GABAA-IPSCを記録するために、DNOX50μM、AP-550μM、およびSCH5091120mMを培地中に加えることによって、グルタミン酸作動性伝達およびGABAB伝達を遮断する。細胞内液は、CsClおよびOX314を含んだ。化合物を、海馬スライスモデルにおける自発性IPSCまたは微小IPSCの顕著な増加などの、GABAA抑制性ドライブを増加させるこれらの能力について試験し得、化合物は、抑制性事象の間の時間の有意な減少例えば、事象の頻度の増加を一貫して示す。微小抑制性シナプス後電流および/または自発性抑制性シナプス後電流各々、mIPSCおよびsIPSC事象の間の間隔が、化合物の存在下で実質的に減少することを示すデータは、抑制性事象の頻度の非常に有意な増加を示す。このようなデータは、シナプス前機序が、本明細書に記載されている化合物の作用によってニューロンからのGABAの放出を増加させることを示唆する。海馬スライスの調製-使用時に体重220~250gの若年成体雄性Sprague-Dawleyラットを、12時間の明/暗サイクルで空調された部屋に4匹の群で収容し、食物および水が自由に利用可能とした。実験の日に、イソフルランisofluoraneを使用して動物を終末的に麻酔し、頸椎を外し、断頭した。脳を取り出し、300~400μm厚さの海馬スライスをLeicaVT1000Sを使用して切断した。電気生理学的記録-電気生理学的記録を開始する前に、スライスを人工脳脊髄液aCSF中で室温にて、スライスした後1時間維持した。この期間の後、個々のスライスを特注のチャンバーに移し、下記の組成mMの4~10ml/分の速度にてaCSFで連続的に潅流させた:NaCl、127;KCl、1.9;KH2PO4、1.2;CaCl2、2.4;MgCl2、1.3;NaHCO3、26;D-グルコース、10;95O2-5CO2で平衡化。ホールセルパッチクランプ記録は、パッチクランプ法の可視化バージョンを使用して、Axoclamp700B増幅器を使用して、海馬錐体CA1ニューロンから室温17~21°Cで行った。パッチピペットは、下記の組成mM:塩化セシウム、150;EGTA-Na;HEPES、10;Na2ATPの細胞内液で充填したときに、3~8MΩの抵抗を有した。全ての実験は、テトロドトキシンTTX、1μM、NBQX10μM、D-AP-510μMおよびCGP55845GABABアンタゴニスト、200nMの存在下で行い、活動電位依存性シナプス活性を除去し、GABAA受容体依存性シナプス応答を単離した。試験化合物3034、6008、6009、および7049を、DMSO中の5mMのストックとして調製し、使用直前にaCSF中で必要とされる濃度に連続希釈した。TTX1mM、ビククリン10mM、NBQX10mM、CGP5584510mMおよびAP510mMは、全てAscentScientificから得て、必要に応じてDMSOまたはddH2O中のストック溶液として調製した。全ての化合物を、使用前に-20°Cで保存した。試験化合物を、最低10分間累積的に適用した。分析-全ての分析は、ExcelMicrosoft、ClampfitMDSTechnologiesおよび小分析Lavasoftソフトウェアを使用して行った。mIPSC分析を、シナプス電流について約10pAの閾値および約150fC/sの面積を使用して、60sトレースに対して行った。3種の選択した化合物例えば、3034、6009、7049を、成体ラットの海馬ニューロンにおいてインビトロでのシナプス伝達について試験した。図10~12を参照されたい。化合物3034、6009は、濃度依存的態様でmIPSC頻度を増加させた。化合物3034、6008、6009、および7049は、濃度態様でmIPSCの事象間の間隔を減少させた。化合物3034、6008、6009、および7049は、mIPSC振幅に対して作用を有さなかった。これらのデータは、増加したmIPSC頻度に相当するシナプス前抑制の増加を示す。化合物はmIPSC振幅を増加させなかったが、これは、化合物がシナプス後抑制に影響しないことを示す。さらに、このデータは、これらの化合物がGABA抑制性ドライブを増加させることを示す。シナプス近傍に作用する本明細書に記載されている化合物は、GABA作動性化合物と通常関連する望まれない副作用例えば、ベンゾジアゼピンからの鎮静を伴わずに、高用量例えば、100mg/kgで投与し得る。化合物は抗痙攣活性を示し得、これらの望まれない副作用を伴わずに発作性障害を処置するための治療法として有用であり得る。実施例187マウスにおける6Hz精神運動試験6Hz精神運動試験法は抗痙攣活性を検出し、Brownら、1953年、J.Pharmacol.Exp.Ther.、107巻:273~283頁によって記載された。マウスに、定電流ショック発生器に連結した角膜電極を介して矩形電流例えば、32mA、矩形パルス:0.2msのパルス幅、3sの期間、6Hzを与える。前肢クローヌスおよびストラウブ挙尾によって反映される発作の数についての結果を、電流投与の後30秒間記録する。前肢クローヌスを、存在しない0、軽度1および強力2としてスコア化し、一方ストラウブ挙尾を、存在しない0または存在する1としてレーティングする。試験物質を、試験の30分前にi.p.投与された1用量で評定し、ビヒクル対照群と比較する。15匹のマウスを、群毎に研究する。試験は盲検法で行う。ジアゼパム2mg/kg、i.p.を同じ実験条件下で投与し、参照物質として使用する。マウスが経験する発作の数を低下させる化合物は、発作の処置において有用であり得る抗痙攣活性を有する化合物を示す。実施例188マウスにおけるアンフェタミン多動試験この方法は、抗精神病および抗パーキンソン病活性を検出し、Costallら、1977年、BrainRes.、123巻:89~111頁によって記載され、BoissierおよびSimon1965年、Arch.Int.Pharmacodyn.、158巻:212~221頁によって記載されたものと同様の活性メーターを使用する。アンフェタミンは、この試験状態において多動を誘発する。多動は、辺縁系のレベルでドパミン作動系に対して作用する古典的および非定型抗精神病剤によってアンタゴナイズされ、抗パーキンソン病薬によって強化される。マウスにd-2014mphetamine3mg/kg、i.p.を注射し、直ちに活性メーター中に入れる。活性メーターは、暗いキャビネット中に含有され、無音電子計数器と連結された、24の覆われたPlexiglasケージ20.5×10.5×18cmからなってもよい。水平面における各動物ケージ毎に1匹の移動の数を測定するために、各ケージは床から2.5cm上の4つのフォトセルアセンブリーケージの各端部において2つを備えていた。7つのさらなるフォトセルアセンブリーを、長い壁に沿って床上9.5cmに均等の間隔で置き、立ち上がりを記録する。一対のフォトセルから他の対への各動物ケージ毎に1匹による水平方向の横断の数を、10分の間隔で30分間コンピュータによって記録する。個々のフォトビームの中断を記録する以外は、同様の手順を立ち上がりの記録のために利用する。活性および立ち上がりについてのスコアを、10分の間隔に亘りコンピュータによって記録し、30分の期間に亘り累積する。10匹のマウスを、群毎に研究した。試験は、盲検法で行った。各化合物を、アンフェタミンの30分前にi.p.投与した50mg/Kgの用量で評定し、ビヒクル対照群と比較した。実験はまた、アンフェタミンで処置されない対照群を含み得る。ハロペリドール0.25mg/kg、i.p.は、参照物質として同じ実験条件下で投与し得る。実験は、9群を含み得る。本明細書に記載されている選択された化合物を、アンフェタミンによって誘発される多動試験において試験し、横断の数および立ち上がりの数の減少を示す。したがって、本明細書に記載されている化合物は、抗精神病および抗パーキンソン病活性を示し、不安障害、ADHD、およびパーキンソン病、ならびに運動緩慢が関与する他の運動障害ハンチントン病などの処置において有用であり得る。実施例189アンフェタミン感作嗜癖の動物モデル目的。行動障害の処置における化合物の治療の有用性を、ラットにおけるアンフェタミン感作の症状を逆転させる化合物の能力を測定することによって検査し得る。方法。アンフェタミン感作を、動物において誘発する。感作に続いて、ラットを2つの等しい群に分ける。1つの群は、化合物による処置を与えられ、残りの半分の群は、ビヒクルを与えられる。次いで、全てのラットは、アンフェタミンの負荷注射を与えられてもよい。オープンフィールド運動活性をモニターする。化合物がアンフェタミン感作を減少または遮断する場合、アンフェタミン負荷の前に化合物を投与された群は、より短い距離およびより少ない総立ち上がりを示す。3日の取扱いに続いて、動物は、毎日1.5mg/kgのアンフェタミン塩酸塩注入量1.0ml/kgの腹腔内i.p.注射を5日間投与されるアンフェタミン-アンフェタミン群。アンフェタミンは、毎朝食塩水0.9で新たに希釈し得る10:00時および12:00時の間に注射を行う。アンフェタミンによる処置の5日目の後に、48時間の離脱を行う。48時間の離脱に続いて、8匹のラットは、化合物の注射i.vを与えられ、8匹はビヒクルの注射i.vを与えられる。次いで、ラットにアンフェタミンの負荷注射1.5mg/kgを与え、オープンフィールドにおける自発運動活性についてモニターする。負荷注射を除いた全ての注射は、ラットのホームケージ中で投与する。アンフェタミン負荷に続いて、自発運動活性をオープンフィールドで120分間測定する。動いた総距離および立ち上がりの数を、自動的に記録し、一元配置分散分析を使用して群間で比較する。このモデルは、米国特許出願公開第2006/0025387号に記載されている。理解を明確にする目的のために本発明を例示および例として少し詳しく記載してきたが、特定の変化および修正が添付の特許請求の範囲内で行われることは明らかである。医学、薬理学、微生物学、および/または関連する分野の当業者には明らかな、本発明を実施するための上記の様式の修正は、下記の特許請求の範囲内であることが意図される。本明細書で言及した全ての公開資料例えば、非特許文献、特許出願公開、および特許出願は、本発明が属する当業者のスキルのレベルを示す。全てのこのような公開資料例えば、非特許文献、特許出願公開、および特許出願は、各々の個々の公開資料、特許、特許出願公開、または特許出願が特におよび個々に参照により組み込まれているのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。"