"明細書中に記載の発明。発明の要旨本発明は、肺障害を治療するのに有用な新規ビフェニル誘導体を提供し、本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有することが発見されている。従って、その組成物局面の1つでは、本発明は、式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する:ここで:aは、0、または1~3の整数である;各R1は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1eおよび-NR1fR1gから選択される;R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、別個に、水素、1~4Cアルキルまたはフェニル-1~4Cアルキルである;bは、0、または1~3の整数である;各R2は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、-SR2c、-SOR2d、-SO2R2eおよび-NR2fR2gから選択される;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、別個に、水素、1~4Cアルキルまたはフェニル-1~4Cアルキルである;Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位または4位に結合され、そしてOまたはNWaを表わす;Waは、水素または1~4Cアルキルである;cは、0、または1~4の整数である;各R3は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR3a、-COOR3b、-SR3c、-SOR3d、-SO2R3eおよび-NR3fR3gから選択される;または2個のR3基は、結合して、1~3Cアルキレン、2~3Cアルケニレンまたはオキシラン-2,3-ジイルを形成する;R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;R4は、次式の二価基である:-R4ad-A1e-R4bf-Q-R4cg-A2h-R4di-ここで、d、e、f、g、hおよびiは、別個に、0および1から選択される;R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、1~10Cアルキレン、2~10Cアルケニレンおよび2~10Cアルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個~5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル-1~4Cアルキルから選択される;A1およびA2は、それぞれ別個に、3~7Cシクロアルキレン、6~10Cアリーレン、-O-6~10Cアリーレン、6~10Cアリーレン-O-、2~9Cヘテロアリーレン、-O-2~9Cヘテロアリーレン、2~9Cヘテロアリーレン-O-および3~6Cヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;Qは、結合、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQaCO-、-CONQb-、-NQcSO2-、-SO2NQd-、-NQeCONQf-、-NQgSO2NQh-、-OCONQi-、-NQjCOO-および-NQkから選択される;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素、1~6Cアルキル、A3および1~4Cアルキレン-A4から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個~3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび1~4Cアルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員~6員アザシクロアルキレン基を形成する;A3およびA4は、それぞれ別個に、3~6Cシクロアルキル、6~10Cアリール、2~9Cヘテロアリールおよび3~6Cヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキルおよび1~4Cアルコキシから選択される;但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、4~16の範囲である;R5は、水素または1~4Cアルキルを表わす;R6は、-NR6aCR6bOまたは-CR6cR6dOR6eであり、そしてR7は、水素である;またはR6およびR7は、一緒になって、-NR7aCO-CR7b=CR7c-、-CR7d=CR7e-CO-NR7f-、-NR7gCO-CR7hR7i-CR7jR7k-または-CR7lR7m-CR7nR7o-CO-NR7p-を形成する;R6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;そしてR7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである。その組成物局面の他のものでは、本発明は、式IIの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する:ここで、R4は、本明細書中で定義したとおりである任意の特定の実施態様または好ましい実施態様を含めて。Wは、OまたはNHを表わす。その組成物局面のさらに他のものでは、本発明は、式IIIの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する:ここで、R4は、本明細書中で定義したとおりである任意の特定の実施態様または好ましい実施態様を含めて。Wは、OまたはNHを表わす。その組成物局面のさらに他のものでは、本発明は、式IVの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する:ここで、R4は、本明細書中で定義したとおりである任意の特定の実施態様または好ましい実施態様を含めて。Wは、OまたはNHを表わす。その組成物局面の他のものでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。このような薬学的組成物は、必要に応じて、他の治療薬を含有し得る。従って、1実施態様では、本発明は、このような薬学的組成物に関し、ここで、該組成物は、さらに、治療有効量の抗炎症薬例えば、コルチコステロイドを含有する。本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する。従って、式Iの化合物は、肺障害例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患を治療するのに有用である。従って、その方法局面の1つでは、本発明は、肺障害を治療する方法に関し、該方法は、治療を必要としている患者に、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。さらに、その方法局面の他のものでは、本発明は、患者における気管支拡張を与える方法に関し、該方法は、気管支拡張を必要としている患者に、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療する方法に関し、該方法は、治療を必要としている患者に、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するので、このような化合物はまた、研究手段として有用である。従って、その方法局面のさらに他のものでは、本発明は、生体システムまたはサンプルを研究するためまたはβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規化学化合物を発見するための研究手段として、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を使用する方法に関する。本発明はまた、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を調製するための方法および新規中間体に関する。従って、その方法局面の他のものでは、本発明は、式Iの化合物を調製する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する:a式1の化合物またはそれらの塩と式2の化合物とを反応させる工程;b式3の化合物またはそれらの塩と式4の化合物とを反応させる工程;c式5の化合物またはそれらの塩と式6の化合物とを反応させる工程;dR5が水素原子を表わす式Iの化合物について、還元剤の存在下にて、式3の化合物と式7の化合物またはそれらの水和物とを反応させる工程;e還元剤の存在下にて、式1の化合物と式8の化合物またはそれらの水和物とを反応させる工程:f式9の化合物と式10の化合物とを反応させる工程;g還元剤の存在下にて、式11の化合物またはそれらの水和物と式10の化合物とを反応させる工程;次いで、任意の保護基を除去して、式Iの化合物を形成する工程;ここで、式1~11の化合物は、本明細書中で定義したとおりである。1実施態様では、上記方法は、さらに、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する。他の実施態様では、本発明は、本明細書中で記述した他の方法に関し、また、本明細書中で記述した方法のいずれかにより調製された生成物に関する。本発明はまた、治療に使用するか医薬として使用するための式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。さらに、本発明は、医薬特に、肺障害を治療する医薬を製造するための式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の使用に関する。本発明は、例えば以下を提供する。項目1式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体:ここで:aは、0、または1~3の整数である;各R1は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1eおよび-NR1fR1gから選択される;R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、別個に、水素、1~4Cアルキルまたはフェニル-1~4Cアルキルである;bは、0、または1~3の整数である;各R2は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、-SR2c、-SOR2d、-SO2R2eおよび-NR2fR2gから選択される;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、別個に、水素、1~4Cアルキルまたはフェニル-1~4Cアルキルである;Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位または4位に結合され、そしてOまたはNWaを表わす;Waは、水素または1~4Cアルキルである;cは、0、または1~4の整数である;各R3は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR3a、-COOR3b、-SR3c、-SOR3d、-SO2R3eおよび-NR3fR3gから選択される;または2個のR3基は、結合して、1~3Cアルキレン、2~3Cアルケニレンまたはオキシラン-2,3-ジイルを形成する;R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;R4は、以下の式:-R4ad-A1e-R4bf-Q-R4cg-A2h-R4di-の二価基であり、ここで、d、e、f、g、hおよびiは、それぞれ別個に、0および1から選択される;R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、1~10Cアルキレン、2~10Cアルケニレンおよび2~10Cアルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個~5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル-1~4Cアルキルから選択される;A1およびA2は、それぞれ別個に、3~7Cシクロアルキレン、6~10Cアリーレン、-O-6~10Cアリーレン、6~10Cアリーレン-O-、2~9Cヘテロアリーレン、-O-2~9Cヘテロアリーレン、2~9Cヘテロアリーレン-O-および3~6Cヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;Qは、結合、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQaCO-、-CONQb-、-NQcSO2-、-SO2NQd-、-NQeCONQf-、-NQgSO2NQh-、-OCONQi-、-NQjCOO-および-NQkから選択される;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素、1~6Cアルキル、A3および1~4Cアルキレン-A4から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個~3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび1~4Cアルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員~6員アザシクロアルキレン基を形成する;A3およびA4は、それぞれ別個に、3~6Cシクロアルキル、6~10Cアリール、2~9Cヘテロアリールおよび3~6Cヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキルおよび1~4Cアルコキシから選択される;但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、4~16の範囲である;R5は、水素または1~4Cアルキルを表わす;R6は、-NR6aCR6bOまたは-CR6cR6dOR6eであり、そしてR7は、水素である;またはR6およびR7は、一緒になって、-NR7aCO-CR7b=CR7c-、-CR7d=CR7e-CO-NR7f-、-NR7gCO-CR7hR7i-CR7jR7k-または-CR7lR7m-CR7nR7o-CO-NR7p-を形成する;R6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;そしてR7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである、化合物。項目2前記R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数が、8個~14個の範囲である、項目1に記載の化合物。項目3前記R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数が、8個、9個、10個または11個である、項目2に記載の化合物。項目4Wが、前記窒素原子に関して4位で、前記ピペリジン環に結合されている、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。項目5a、bおよびcが、それぞれ、0であり、そしてWaおよびR5が、両方とも、水素である、項目1~4のいずれか1項に記載の化合物。項目6Wが、Oを表わす、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物。項目7R6が、-NHCHOまたは-CH2OHであり、そしてR7が、水素であるか;またはR6およびR7が、一緒になって、-NHCO-CH=CH-、-CH=CH-CO-NH-、-CH2-CH2-CONH-または-NHCO-CH2-CH2-を形成する、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物。項目8R4が、式:-R4ad-の二価基であり、ここで、R4aが、4~10Cアルキレンである、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物。項目9R4が、-CH28-、-CH29および-CH210-である、項目8に記載の化合物。項目10R4が、以下の式:-R4ad-A2h-R4di-の二価基であり、ここで、R4aは、1~10Cアルキレンである;A2は、6~10Cアリーレンまたは2~9Cヘテロアリーレンである;そしてR4dは、1~10Cアルキレンである、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物。項目11R4が、以下の式:-R4ad-Q-A2h-R4di-の二価基であり、ここで、Qは、-O-または-NQk-である;Qkは、水素または1~3Cアルキルである;R4aは、1~10Cアルキレンである;A2は、6~10Cアリーレンまたは2~9Cヘテロアリーレンである;そしてR4dは、1~10Cアルキレンである、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物。項目12Qが、-NQaCO-または-CONQb-である、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物。項目13R4が、以下から選択される、項目12に記載の化合物:ここで、mは、2~10の整数である;そしてnは、2~10の整数である;但し、mnは、4~12である;ここで、oは、2~7の整数である;そしてpは、1~6の整数である;但し、opは、3~8の整数である;ここで、チオフェン-1,4-イレン基は、必要に応じて、1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;ここで、qは、2~6の整数である;rは、1~5の整数である;そしてsは、1~5の整数である;但し、qrsは、4~8の整数である;ここで、チオフェン-1,4-イレン基は、必要に応じて、1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;ここで、tは、2~10の整数である;そしてuは、2~10の整数である;但し、tuは、4~12の整数である;ここで、vは、2~7の整数である;そしてwは、1~6の整数である;但し、vwは、3~8の整数である;ここで、チオフェン-1,4-イレン基は、必要に応じて、1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;そしてここで、xは、2~6の整数である;yは、1~5の整数である;そしてはz、1~5の整数である;但し、xyzは、4~8の整数である;ここで、チオフェン-1,4-イレン基は、必要に応じて、1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、化合物。項目14式IIの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体:ここで、Wは、OまたはNWaである;Waは、水素または1~4Cアルキルである;R4は、以下の式:-R4ad-A1e-R4bf-Q-R4cg-A2h-R4di-の二価基であり、ここで、d、e、f、g、hおよびiは、別個に、0および1から選択される;R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、1~10Cアルキレン、2~10Cアルケニレンおよび2~10Cアルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個~5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル-1~4Cアルキルから選択される;A1およびA2は、それぞれ別個に、3~7Cシクロアルキレン、6~10Cアリーレン、-O-6~10Cアリーレン、6~10Cアリーレン-O-、2~9Cヘテロアリーレン、-O-2~9Cヘテロアリーレン、2~9Cヘテロアリーレン-O-および3~6Cヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;Qは、結合、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQaCO-、-CONQb-、-NQcSO2-、-SO2NQd-、-NQeCONQf-、-NQgSO2NQh-、-OCONQi-、-NQjCOO-および-NQkから選択される;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素、1~6Cアルキル、A3および1~4Cアルキレン-A4から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個~3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび1~4Cアルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員~6員アザシクロアルキレン基を形成する;A3およびA4は、それぞれ別個に、3~6Cシクロアルキル、6~10Cアリール、2~9Cヘテロアリールおよび3~6Cヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキルおよび1~4Cアルコキシから選択される;但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、4~16の範囲である、化合物。項目15式IIIの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体:ここで、Wは、OまたはNWaである;Waは、水素または1~4Cアルキルである;R4は、以下の式:-R4ad-A1e-R4bf-Q-R4cg-A2h-R4di-の二価基であり、ここで、d、e、f、g、hおよびiは、別個に、0および1から選択される;R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、1~10Cアルキレン、2~10Cアルケニレンおよび2~10Cアルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個~5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル-1~4Cアルキルから選択される;A1およびA2は、それぞれ別個に、3~7Cシクロアルキレン、6~10Cアリーレン、-O-6~10Cアリーレン、6~10Cアリーレン-O-、2~9Cヘテロアリーレン、-O-2~9Cヘテロアリーレン、2~9Cヘテロアリーレン-O-および3~6Cヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;Qは、結合、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQaCO-、-CONQb-、-NQcSO2-、-SO2NQd-、-NQeCONQf-、-NQgSO2NQh-、-OCONQi-、-NQjCOO-および-NQkから選択される;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素、1~6Cアルキル、A3および1~4Cアルキレン-A4から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個~3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび1~4Cアルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員~6員アザシクロアルキレン基を形成する;A3およびA4は、それぞれ別個に、3~6Cシクロアルキル、6~10Cアリール、2~9Cヘテロアリールおよび3~6Cヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキルおよび1~4Cアルコキシから選択される;但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、4~16の範囲である、化合物。項目16式IVの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体:ここで、Wは、OまたはNWaである;Waは、水素または1~4Cアルキルである;R4は、以下の式:-R4ad-A1e-R4bf-Q-R4cg-A2h-R4di-の二価基であり、ここで、d、e、f、g、hおよびiは、別個に、0および1から選択される;R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、1~10Cアルキレン、2~10Cアルケニレンおよび2~10Cアルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個~5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル-1~4Cアルキルから選択される;A1およびA2は、それぞれ別個に、3~7Cシクロアルキレン、6~10Cアリーレン、-O-6~10Cアリーレン、6~10Cアリーレン-O-、2~9Cヘテロアリーレン、-O-2~9Cヘテロアリーレン、2~9Cヘテロアリーレン-O-および3~6Cヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;Qは、結合、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQaCO-、-CONQb-、-NQcSO2-、-SO2NQd-、-NQeCONQf-、-NQgSO2NQh-、-OCONQi-、-NQjCOO-および-NQkから選択される;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素、1~6Cアルキル、A3および1~4Cアルキレン-A4から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個~3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび1~4Cアルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員~6員アザシクロアルキレン基を形成する;A3およびA4は、それぞれ別個に、3~6Cシクロアルキル、6~10Cアリール、2~9Cヘテロアリールおよび3~6Cヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキルおよび1~4Cアルコキシから選択される;但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、4~16の範囲である、化合物。項目17R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、8~14の範囲である、項目14、15または16のいずれか1項に記載の化合物。項目18R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、8、9、10または11である、項目14、15または16のいずれか1項に記載の化合物。項目19Wが、Oを表わす、項目14、15または16のいずれか1項に記載の化合物。項目20R4が、式:-R4ad-の二価基であって、ここで、R4aは、4~10Cアルキレンである、項目14、15または16のいずれか1項に記載の化合物。項目21R4が、-CH28-、-CH29および-CH210-である、項目20に記載の化合物。項目22R4が、以下の式:-R4ad-A2h-R4di-の二価基であり、ここで、R4aは、1~10Cアルキレンである;A2は、6~10Cアリーレンまたは2~9Cヘテロアリーレンである;そしてR4dは、1~10Cアルキレンである、項目14、15または16のいずれか1項に記載の化合物。項目23R4が、以下の式:-R4ad-A2h-R4di-の二価基であり、ここで、Qは、-O-または-NQk-である;Qkは、水素または1~3Cアルキルである;R4aは、1~10Cアルキレンである;A2は、6~10Cアリーレンまたは2~9Cヘテロアリーレンである;そしてR4dは、1~10Cアルキレンである、項目14、15または16のいずれか1項に記載の化合物。項目24Qが、-NQaCO-または-CONQb-である、項目14、15または16のいずれか1項に記載の化合物。項目25R4が、以下から選択される、項目24に記載の化合物:ここで、mは、2~10の整数である;そしてnは、2~10の整数である;但し、mnは、4~12である;ここで、oは、2~7の整数である;そしてpは、1~6の整数である;但し、opは、3~8の整数である;ここで、チオフェン-1,4-イレン基は、必要に応じて、1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;ここで、qは、2~6の整数である;rは、1~5の整数である;そしてsは、1~5の整数である;但し、qrsは、4~8の整数である;ここで、チオフェン-1,4-イレン基は、必要に応じて、1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;ここで、tは、2~10の整数である;そしてuは、2~10の整数である;但し、tuは、4~12の整数である;ここで、vは、2~7の整数である;そしてwは、1~6の整数である;但し、vwは、3~8の整数である;ここで、チオフェン-1,4-イレン基は、必要に応じて、1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;そしてここで、xは、2~6の整数である;yは、1~5の整数である;そしてはz、1~5の整数である;但し、xyzは、4~8の整数である;ここで、チオフェン-1,4-イレン基は、必要に応じて、1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、化合物。項目26R4が、以下から選択される、項目14、15または16のいずれか1項に記載の化合物:-CH27-;-CH28-;-CH29-;-CH210-;-CH211-;-CH22CONHCH25-;-CH22NCH3COCH25-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCONHCH25-;-CH23NHCONHCH25-;-CH22CONHCH2シクロヘキサ-1,3-イレンCH2-;-CH22NHCOシス-シクロペンタ-1,3-イレン-;-CH22NHCONHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22CO]ピペリジン-4-イルCH22-;-CH22NHCOトランス-シクロヘキサ-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOシス-シクロペンタ-1,3-イレン-;-CH22NHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22NHCO]ピペリジン-4-イルCH22-;-CH2フェン-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHCH2フェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONHCH2ピリド-2,6-イレンCH2-;-CH22CONHシス-シクロヘキサ-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHトランス-シクロヘキサ-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOシス-シクロペンタ-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COトランス-シクロヘキサ-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCHCH3-S-異性体;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCHCH3-R-異性体;2-[S--CH2-]ピロリジン-1-イルCOCH24-;2-[S--CH2-ピロリジン-1-イルCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH4-クロロフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONH4-メチルフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONH6-クロロフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONH2-クロロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2,6-ジクロロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCONHCH2フェン-1,3-イレンCH2-;4-[-CH2-]ピペリジン-1-イルCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONCH2CH3フェン-1,4-イレンCH2-;1-[-CH22NHCO]ピペリジン-4-イル-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22NHCOチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22NCH3CO3-ニトロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NCH3COトランス-シクロヘキサ-1,4-イレン-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イル-;5-[-CH22NHCO]ピリド-2-イルCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンCH22-;-CH23チエン-2,5-イレンCH23-;-CH22フェン-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH2フェン-1,2-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH22-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH2-;-CH22CONH3-クロロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-CF3O-フェン-1,4-イレンCH2-;-CH23フェン-1,3-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22SO2NHCH25-;-CH2フェン-1,3-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONH2-ヨードフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-クロロ-5-メトキシフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-クロロ-6-メチルフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHCH25-;-CH22NCH3SO2フェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-ブロモフェン-1,4-イレンCH2-;-CH23フェン-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH23フェン-1,2-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH23-;-CH22CONH2-メトキシフェン-1,4-イレンCH2-;-CH25NHフェン-1,4-イレンCH22-;4-[-CH22-]ピペリジン-1-イルフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCHCH3CH2-;-CH22-トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONH2-フルオロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22フェン-1,3-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONH2,5-ジフルオロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH2ピリド-2,6-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH2-;-CH23NHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22NHナフト-1,4-イレンCH22-;-CH23Oフェン-1,4-イレンCH2-;1-[-CH23]ピペリジン-4-イルCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH23フェン-1,4-イレンNHCOCH22-;-CH23Oフェン-1,4-イレンCH22-;2-[-CH22]ベンゾイミダゾール-5-イルCH2-;-CH22-トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOCH22-;-CH22-トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOCH24-;-CH22-トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOCH25-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH22-;-CH22NHCONHフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NCH3CH22シス-シクロヘキサ-1,4-イレン-;-CH22CONH2,3.5,6-テトラフルオロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2,6-ジヨードフェン-1,4-イレンCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH23-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH24-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH25-;-CH22CONHCH2フェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCONHCH2フェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-メチルフェン-1,4-イレンCH2-;1-[-CH23Oフェン-1,4-イレンCH22]ピペリジン-4-イルCH2-;-CH22CONHCH2フェン-1,3-イレンCH22-;-CH22Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NCH3COCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COフル-2,5-イレンCH2-;-CH22NCH3COチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22Oフェン-1,4-イレンOCH22-;-CH22トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,2-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOフル-2,5-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOチエン-2,5-イレンCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH2Oフェン-1,2-イレンCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOフル-2,5-イレンCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22ペン-1,4-イレンNHCOフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,2-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOフル-2,5-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOフェン-1,3-イレンCH2-;-CH23Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH2CHOHCH2NHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH24NHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH2NHCOCH2-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH22NHCOCH2-;-CH22CONHCH2トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOCH25-;-CH22Oフェン-1,3-イレンOCH22-;-CH22Oフェン-1,2-イレンOCH22-;-CH2フェン-1,2-イレンOフェン-1,2-イレンCH2-;-CH22CONHCH26-;-CH23フェン-1,4-イレンCH23-;-CH23フェン-1,4-イレンCH22-;-CH24フェン-1,4-イレンCH22-;-CH23フラン-2,5-イレンCH23-;-CH22NCH3CONHフェン-1,4-イレンCH22-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCONHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH23フェン-1,3-イレンCH23-;-CH23テトラヒドロフラン-2,5-イレンCH23-;および-CH22Oフェン-1,4-イレンCOCH22-。項目27式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体:ここで:aは、0、または1~3の整数である;各R1は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1eおよび-NR1fR1gから選択される;R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;bは、0、または1~3の整数である;各R2は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、-SR2c、-SOR2d、-SO2R2eおよび-NR2fR2gから選択される;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位または4位に結合され、そしてOまたはNWaを表わす;Waは、水素または1~4Cアルキルである;cは、0、または1~4の整数である;各R3は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR3a、-COOR3b、-SR3c、-SOR3d、-SO2R3eおよび-NR3fR3gから選択される;R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;R4は、以下の式:-R4ad-A1e-R4bf-Q-R4cg-A2h-R4di-の二価基であり、ここで、d、e、f、g、hおよびiは、別個に、0および1から選択される;R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、1~10Cアルキレン、2~10Cアルケニレンおよび2~10Cアルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個~5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル-1~4Cアルキルから選択される;A1およびA2は、それぞれ別個に、3~7Cシクロアルキレン、6~10Cアリーレン、2~9Cヘテロアリーレンおよび3~6Cヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキルおよび1~4Cアルコキシから選択される;Qは、結合、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQaCO-、-CONQb-、-NQcSO2-、-SO2NQd-、-NQeCONQf-、-NQgSO2NQh-、-OCONQi-および-NQjCOO-から選択される;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素、1~6Cアルキル、A3および1~4Cアルキレン-A4から選択される;ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個~3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび1~4Cアルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員~6員アザシクロアルキレン基を形成する;A3およびA4は、それぞれ別個に、3~6Cシクロアルキル、6~10Cアリール、2~9Cヘテロアリールおよび3~6Cヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキルおよび1~4Cアルコキシから選択される;但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、8~14の範囲である;R5は、水素または1~4Cアルキルを表わす;R6は、-NR6aCR6bOまたは-CR6cR6dOR6eであり、そしてR7は、水素である;またはR6およびR7は、一緒になって、-NR7aCO-CR7b=CR7c-、-CR7d=CR7e-CO-NR7f-、-NR7gCO-CR7hR7i-CR7jR7k-または-CR7lR7m-CR7nR7o-CO-NR7p-を形成する;R6aおよびR6bの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;そしてR7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである、化合物。項目28以下から選択される化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:1-ビフェニル-2-イル-3-1-{9-[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イル尿素;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシ-フェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{5-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-{6-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ヘキサノイル}メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-ベンゾイルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-3-{5-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンチル}-ウレイドエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-3-{5-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンチル}-ウレイドプロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル;1-ビフェニル-2-イル-3-1-{9-[2-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イル尿素;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-シクロヘキシルメチルカルバモイル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-{1R,3S-3-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]シクロペンタンカルボニル}アミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-クロロ-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{5-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンチルスルファモイル}-エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-ベンゼンスルホニルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ベンジルウレイド]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-[4-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルアミノフェニル]プロピル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-フルオロ-3-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ピペリジン-1-イルメチルベンジル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェノキシプロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ピペリジン-1-イル-プロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-クロロ-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイルエチル]-ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{7-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ヘプチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{8-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]オクチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルウレイド]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}ピペリジン-1-イル-3-オキソプロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-シクロヘキサンカルボニルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-{1R,3S-3-[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]-シクロペンタンカルボニル}アミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-3-{5-[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ペンチル}ウレイドエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-3-{5-[2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ペンチル}ウレイドプロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボニルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[4-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}-フェニルアミノベンジル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-ベンジルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;3-[4-3-ビフェニル-2-イル-ウレイドピペリジン-1-イル]-N-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルプロピオンアミド;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[6-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-1エチルアミノ]メチル}ピリジン-2-イルメチルカルバモイル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-シクロヘキシルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-シクロヘキシルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-1R,3S-3-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]-シクロペンタンカルボニル}アミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-ベンゾイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-シクロヘキサンカルボニルメチルアミノ]-エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{S-1-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{R-1-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-S-1-{5-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンタノイル}ピロリジン-2-イルメチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[S-1-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-ベンゾイルピロリジン-2-イルメチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{R-1-[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]エチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-クロロ-3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;N-{2-[4-3-ビフェニル-2-イル-ウレイド-ピペリジン-1-イル]エチル}-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ベンズアミド;1-ビフェニル-2-イル-3-{1-[3-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}ピペリジン-1-イル-3-オキソ-プロピル]ピペリジン-4-イル}尿素;3-[4-3-ビフェニル-2-イル-ウレイドピペリジン-1-イル]-N-3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-ベンジルプロピオンアミド;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-フルオロ-3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-ベンジルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-4-メチル-フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-クロロ-5-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2,6-ジクロロ-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[1-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ベンゾイル-ピペリジン-4-イルメチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシ-フェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}-ベンゾイルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[エチル-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-3-{4-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ピペリジン-1-イル}-3-オキソ-プロピルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[5-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-チオフェン-2-カルボニルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-3-ニトロ-ベンゾイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}-シクロヘキシルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-{4-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]シクロヘキサンカルボニル}-メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-フルオロ-3-{4-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ピペリジン-1-イルメチル}ベンジルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[6-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ピリジン-3-カルボニルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-5-{3-[R-2-ヒドロキシ.-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]プロピル}-チオフェン-2-イルプロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{2-[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]エチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルアミノベンジル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-フルオロ-3-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}ピペリジン-1-イルメチルベンジル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルアミノプロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-3-クロロ-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-2-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-[3-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルアミノフェニル]プロピル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-4-{2-[S-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルアミノベンジル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-2-ヨード-フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-クロロ-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-6-メチルフェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{5-[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル-ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-ブロモ-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルアミノ-フェニル]プロピル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-フルオロ-3-4-{3-[R-2-ヒドロキシ-2-S-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]プロピル}ピペリジン-1-イルメチルベンジル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-2-メトキシ-フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[5-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルアミノペンチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[1-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニル-ピペリジン-4-イル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]-1-メチル-エチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルアミノシクロヘキシル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-フルオロ-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルアミノフェニル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2,5-ジフルオロ-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}-ベンゾイルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[6-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ピペリジン-1-イルメチルピリジン-2-イルメチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}-ナフタレン-1-イルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[1-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-ベンゾイルピペリジン-4-イル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-4-{3-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]プロピオニルアミノ}フェニルプロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシプロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-5-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{3-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]プロピオニルアミノ}シクロヘキシルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{5-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンタノイルアミノ}シクロヘキシルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{6-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]-ヘキサノイルアミノ}シクロヘキシルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-1-{3-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]プロピオニル}ピペリジン-4-イルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルウレイド]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[2-{4-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]シクロヘキシル}-エチルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2,3,5,6-テトラフルオロ-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル-エチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-2,6-ジヨード-フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-1-{4-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]-ブチリル}ピペリジン-4-イルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-1-{5-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンタノイル}ピペリジン-4-イルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{6-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]-ヘキサノイル}ピペリジン-4-イルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-ベンジルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシ-フェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}-ベンジルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-ベンジルウレイド]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-4-{[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}ベンジル-ウレイド]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-2-メチル-フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-3-{4-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ピペリジン-1-イルエチル]フェノキシ}プロピル-ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-3-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}-ベンジルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシアセチル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[2-3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシアセチル]メチルアミノ}エチル-ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[5-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フラン-2-カルボニルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[5-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-チオフェン-2-カルボニルメチルアミノ]エチル}-ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エトキシ}フェノキシエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-ベンゾイルアミノシクロヘキシル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{4-[2-2-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシアセチルアミノ]シクロヘキシル}エチル-ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{4-[2-3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシアセチルアミノ]シクロヘキシル}エチル-ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{4-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシアセチルアミノ]シクロヘキシル}エチル-ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{4-[5-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フラン-2-カルボニルアミノ]シクロヘキシル}-エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{4-[5-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-チオフェン-2-カルボニルアミノ]シクロヘキシル}-エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{1-[2-2-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシアセチル]ピペリジン-4-イル}エチル-ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{1-[2-3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシアセチル]ピペリジン-4-イル}エチル-ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシアセチル]ピペリジン-4-イル}エチル-ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[1-5-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フラン-2-カルボニルピペリジン-4-イル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[1-5-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-チオフェン-2-カルボニルピペリジン-4-イル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-ベンゾイルアミノフェニル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-ベンゾイルアミノフェニル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{4-[2-2-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシアセチルアミノ]フェニル}エチル-ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{4-[2-3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシアセチルアミノ]フェニル}エチル-ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{4-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシアセチルアミノ]フェニル}エチル-ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{4-[5-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フラン-2-カルボニルアミノ]フェニル}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{4-[5-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-チオフェン-2-カルボニルアミノ]フェニル}-エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-ベンゾイルアミノシクロヘキシル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシ-プロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-ヒドロキシ-3-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルアミノプロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[4-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルアミノブチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]アセチルアミノ}-メチルフェニルカルバモイル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-2-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]アセチルアミノ}エチルフェニルカルバモイル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-シクロヘキシルメチルカルバモイル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{6-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ヘキサノイルアミノ}-エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-3-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エトキシ}フェノキシエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-{2-[S-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エトキシ}フェノキシエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェノキシベンジル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{6-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ヘキシルカルバモイル}エチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-{1R,3S-3-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]シクロペンタンカルボニル}アミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-4-{3-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]プロピル}フェニルプロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルプロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[4-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルブチル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-5-{3-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]プロピル}フラン-2-イルプロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニル-1-メチルウレイド]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[1-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルカルバモイルピペリジン-4-イル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-3-{3-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]プロピル}フェニルプロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-5-{3-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]プロピル}テトラヒドロフラン-2-イルプロピル]ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチルカルバモイル}フェノキシエチル]ピペリジン-4-イルエステル;5-ブロモビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}-ピペリジン-4-イルエステル;2’-フルオロビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}-ピペリジン-4-イルエステル;3’-クロロ-3,5-ジフルオロビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-エチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル;3’,5’-ジクロロ-3,5-ジフルオロビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-エチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル;3,5-ジフルオロビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-フェニルカルバモイルエチル]-4-メチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル-エチル]-4-メチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}-4-メチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシ-フェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}-4-メチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{5-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンチルカルバモイル}-エチル-4-メチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{5-[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル-4-メチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{6-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ヘキサノイルアミノ}エチル-4-メチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{6-[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ヘキサノイルアミノ}エチル-4-メチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノエチル]-4-メチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノエチル]-4-メチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-[4-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルアミノフェニル]プロピル}-4-メチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-クロロ-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]-4-メチルピペリジン-4-イルエステル;ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-クロロ-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイルエチル]-4-メチルピペリジン-4-イルエステル;4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ-1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-エチルアミノ]ノニル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ビフェニル-2-イルカルバミン酸8-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルエステル;7-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ-9-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-エチルアミノ]ノニル}-9-メチル-3-オキサ-9-アゾニアビシクロ[3.3.1、02,4]ノナン;およびビフェニル-2-イルカルバミン酸9-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}-3-オキサ-9-アザ-トリシクロ[3.3.1、02,4]ノナ-7-イルエステル。項目29ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル、あるいははそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。項目30ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{5-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチルピペリジン-4-イルエステル、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。項目31薬学的に受容可能なキャリアと、項目1~30のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量とを含有する、薬学的組成物。項目32前記組成物が、さらに、治療有効量のステロイド性抗炎症薬を含有する、項目31に記載の薬学的組成物。項目33前記組成物が、さらに、治療有効量のPDE4阻害剤を含有する、項目31に記載の薬学的組成物。項目34肺障害を治療するための組成物であって、項目1~30のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を含む、組成物。項目35患者において気管支拡張を提供するための組成物であって、項目1~30のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を含む、組成物。項目36閉塞性肺疾患または喘息を治療するための組成物であって、項目1~30のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を含む、組成物。項目37肺障害を治療するための組成物であって、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2-アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性の両方を有する化合物を含む、組成物。項目38前記化合物が、約100nM未満のM3ムスカリン性レセプターに対するKiおよび約100nM未満のβ2アドレナリン作動性レセプターに対するEC50を有する、項目37に記載の組成物。項目39前記化合物が、M3ムスカリン性レセプターに対するKiとβ2アドレナリン作動性レセプターに対するEC50との比が、約30:1~約1:30である、項目37または38に記載の組成物。項目40ムスカリン性レセプターまたはβ2アドレナリン作動性レセプターを含有する非ヒト生体システムまたはサンプルを研究する方法であって、該方法は、以下:a該生体システムまたはサンプルを項目1~30のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程;およびb該生体システムまたはサンプルに対する該化合物により引き起こされる効果を測定する工程を包含する、方法。項目41式Iの化合物またはそれらの立体異性体を調製するための方法であって:ここで:aは、0、または1~3の整数である;各R1は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1eおよび-NR1fR1gから選択される;R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、別個に、水素、1~4Cアルキルまたはフェニル-1~4Cアルキルである;bは、0、または1~3の整数である;各R2は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、-SR2c、-SOR2d、-SO2R2eおよび-NR2fR2gから選択される;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、別個に、水素、1~4Cアルキルまたはフェニル-1~4Cアルキルである;Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位または4位に結合され、そしてOまたはNWaを表わす;Waは、水素または1~4Cアルキルである;cは、0、または1~4の整数である;各R3は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR3a、-COOR3b、-SR3c、-SOR3d、-SO2R3eおよび-NR3fR3gから選択される;または2個のR3基は、結合して、1~3Cアルキレン、2~3Cアルケニレンまたはオキシラン-2,3-ジイルを形成する;R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;R4は、以下の式:-R4ad-A1e-R4bf-Q-R4cg-A2h-R4di-の二価基でありここで、d、e、f、g、hおよびiは、別個に、0および1から選択される;R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、1~10Cアルキレン、2~10Cアルケニレンおよび2~10Cアルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個~5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル-1~4Cアルキルから選択される;A1およびA2は、それぞれ別個に、3~7Cシクロアルキレン、6~10Cアリーレン、-O-6~10Cアリーレン、6~10Cアリーレン-O-、2~9Cヘテロアリーレン、-O-2~9Cヘテロアリーレン、2~9Cヘテロアリーレン-O-および3~6Cヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;Qは、結合、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQaCO-、-CONQb-、-NQcSO2-、-SO2NQd-、-NQeCONQf-、-NQgSO2NQh-、-OCONQi-、-NQjCOO-および-NQkから選択される;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素、1~6Cアルキル、A3および1~4Cアルキレン-A4から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個~3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび1~4Cアルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員~6員アザシクロアルキレン基を形成する;A3およびA4は、それぞれ別個に、3~6Cシクロアルキル、6~10Cアリール、2~9Cヘテロアリールおよび3~6Cヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキルおよび1~4Cアルコキシから選択される;但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、4~16の範囲である;R5は、水素または1~4Cアルキルを表わす;R6は、-NR6aCR6bOまたは-CR6cR6dOR6eであり、そしてR7は、水素である;またはR6およびR7は、一緒になって、-NR7aCO-CR7b=CR7c-、-CR7d=CR7e-CO-NR7f-、-NR7gCO-CR7hR7i-CR7jR7k-または-CR7lR7m-CR7nR7o-CO-NR7p-を形成する;R6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;そしてR7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;該方法は、以下:a式1の化合物またはそれらの塩と:式2の化合物とを反応させる工程であって:ここで、X1は、脱離基を表わし、そしてP1およびP2は、それぞれ別個に、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程;b式3の化合物またはそれらの塩と:式4の化合物とを反応させる工程であって:ここで、X2は、脱離基を表わし、そしてP3およびP4は、それぞれ別個に、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程;c式5の化合物またはそれらの塩と:式6の化合物とを反応させる工程であって:ここで、XQaおよびXQbは、それぞれ別個に、結合してQ基を形成する官能基を表わし、P5aは、水素原子またはアミノ保護基を表わす;そしてP5bおよびP6は、それぞれ別個に、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程;dR5が水素原子を表わす式Iの化合物について、還元剤の存在下にて、式3の化合物と式7の化合物またはそれらの水和物例えば、グリオキサールとを反応させる工程であって:ここで、P7は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程;e還元剤の存在下にて、式1の化合物と式8の化合物またはそれらの水和物とを反応させる工程であって:ここで、P8およびP9は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わし、P10は、水素原子またはアミノ保護基を表わし、そしてR4’は、残基を表わし、該残基は、該反応が完結すると、それが結合する炭素と一緒になって、R4を形成する、工程;f式9の化合物と:式10の化合物とを反応させる工程であって:ここで、X3は、脱離基を表わし、ここで、P11およびP12は、それぞれ別個に、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わし、そしてP13は、水素原子またはアミノ保護基を表わす、工程;あるいはg還元剤の存在下にて、式11の化合物またはそれらの水和物と式10の化合物とを反応させる工程であって:ここで、R4’は、残基を表わし、該残基は、該反応が完結すると、それが結合する炭素と一緒になって、R4基を与える、工程;ならびに、次いで、任意の保護基P1、P2、P3、P4、P5a、P5b、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12またはP13を除去して、式Iの化合物を提供する工程を包含する、方法。項目42前記方法が、さらに、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する、項目41に記載の方法。項目43項目41または42に記載の方法により調製される、生成物。項目44治療において使用するためかまたは医薬として使用するための項目1~30のいずれか1項に記載の化合物。項目45肺障害を治療するための項目1~30のいずれか1項に記載の化合物。項目46項目1~30のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬。項目47医薬の製造のための項目1~30のいずれか1項に記載の化合物の使用。項目48前記医薬が、肺障害を治療するためのものである、項目45に記載の使用。項目49肺障害を治療するための項目1~30のいずれか1項に記載の化合物の使用。項目50前記肺障害が、慢性閉塞性肺疾患または喘息である、項目48または49に記載の使用。発明の詳細な説明その組成物局面の1つでは、本発明は、式Iの新規ビフェニル誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。これらの化合物は、1個またはそれ以上のキラル中心を含み、従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物;純粋な立体異性体すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー;立体異性体に富んだ混合物などを含む。本明細書中で特定の立体異性体が示されるか命名されているとき、特に明記しない限り、当業者は、本発明の組成物中にて少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解するが、但し、この組成物の全体としての有用性は、このような他の異性体の存在によってなくなるものではない。特に、式Iの化合物は、以下の式において、記号で示された炭素原子にて、キラル中心を含む:本発明の1実施態様では、記号で示された炭素原子は、R配置を有する。この実施態様では、式Iの化合物は、記号で示された炭素原子にて、R配置を有するか、この炭素原子でR配置を有する立体異性体形状に富んでいることが好ましい。本発明の他の実施態様では、記号で示された炭素原子は、S配置を有する。この実施態様では、式Iの化合物は、記号で示された炭素原子にて、S配置を有するか、この炭素原子でS配置を有する立体異性体形状に富んでいることが好ましい。ある場合には、本発明の化合物のβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性を最適にするために、記号で示された炭素原子は、R配置を有することが好ましい。式Iの化合物はまた、数個の塩基性基例えば、アミノ基を含有し、従って、式Iの化合物は、遊離塩基または種々の塩形状で存在できる。このような塩の全ての形状は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の範囲内には、式Iの化合物の溶媒和物またはそれらの薬学的に受容可能な塩も含まれる。さらに、式Iの化合物の全てのシス-トランスまたはE/Z異性体幾何異性体、互変異性形状およびトポ異性体形状は、特に明記しない限り、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物およびそれらの中間体を命名するのに本明細書中で使用される命名法は、一般に、市販のAutoNomソフトウェアMDL,SanLeandro,Californiaを使用して導かれる。典型的には、WがOである式Iの化合物は、ビフェニル-2-イルカルバミン酸のエステルとして命名されている;WがNWaである式Iの化合物は、尿素誘導体として命名されている。代表的な実施態様以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施態様の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施態様をさらに規定し説明することを目的とし、他の実施態様の除外も本発明の範囲の限定も意図しない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外するつもりはない。式Iの化合物の特定の実施態様では、aおよびbは、0、1または2である0または1を含めて。1実施態様では、aおよびbの両方は、0である。各R1は、存在するとき、それが結合するフェニル環の2位、3位、4位、5位または6位にあり得る。1実施態様では、各R1は、別個に、1~4Cアルキル、ハロ、-OR1aおよび-NR1fR1gから選択される;例えば、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど。R1の特定値には、フルオロまたはクロロがある。各R2は、存在するとき、それが結合するフェニレン環この場合、窒素原子に結合したフェニレン環上の炭素原子は、1位であるの3位、4位、5位または6位にあり得る。1実施態様では、各R2は、別個に、1~4Cアルキル、ハロ、-OR2aおよび-NR2fR2gから選択される;例えば、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど。R2の特定値には、フルオロまたはクロロがある。R1およびR2でそれぞれ使用される各R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1g、およびR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gは、別個に、水素、1~4Cアルキルまたはフェニル-1~4Cアルキルである;例えば、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、第三級ブチルまたはベンジル。1実施態様では、これらの基は、別個に、水素または1~3Cアルキルである。他の実施態様では、これらの基は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。本発明の1実施態様では、Wは、Oである。他の実施態様では、Wは、NWaである。一般に、WがOを表わす化合物は、ムスカリン性レセプターおよびβ2アドレナリン作動性レセプターに対して特に高い親和性を示すことが発見された。従って、本発明の特定の実施態様では、Wは、好ましくは、Oを表わす。Wに言及するとき、Wがそのピペリジン環の窒素原子に関して4位でピペリジン環に結合された化合物が特に言及され得る。WがNWaのとき、Waは、水素または1~4Cアルキルである;例えば、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。1実施態様では、Waは、水素または1~3Cアルキルである。他の実施態様では、Waは、水素、メチルまたはエチルである;例えば、水素またはメチルである。さらに他の実施態様では、Waは、水素であり、そしてNWaは、NHである。式Iの化合物の特定の実施態様では、cは、0、1または2である0または1を含めて。1実施態様では、cは、0である。1実施態様では、各R3は、そのピペリジン環の3位、4位または5位にあるこの場合、このピペリジン環の窒素は、1位にある。他の実施態様では、R3は、そのピペリジン環の4位にある。これらの実施態様の特定の局面では、各R3は、別個に、1~4Cアルキルから選択される;例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。他の局面では、各R3は、別個に、メチルまたはエチルである。他の実施態様では、R3は、そのピペリジン環の1位すなわち、そのピペリジン環の窒素原子にあり、それゆえ、四級アミン塩を形成する。この実施態様の特定の局面では、各R3は、別個に、1~4Cアルキルから選択される;例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。他の局面では、各R3は、別個に、メチルまたはエチルである。さらに他の実施態様では、2個のR3基は、結合して、1~3Cアルキレン基または2~3Cアルケニレン基を形成する。例えば、そのピペリジン環上の2位および6位にある2個のR3基は、エチレン架橋を形成できるすなわち、ピペリジン環およびR3基は、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成する;またはピペリジン環上の1位および4位は、結合して、エチレン架橋を形成できるすなわち、ピペリジン環およびR3基は、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン環を形成する。この実施態様では、本明細書中で定義した他の基もまた、存在し得る。さらに他の実施態様では、2個のR3基は、結合して、オキシラン-2,3-ジイル基を形成する。例えば、そのピペリジン環上の2位および6位にある2個のR3基は、3-オキサトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン環を形成する。この実施態様では、本明細書中で定義した他のR3基もまた、存在し得る。R3で使用される各R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gは、別個に、水素または1~4Cアルキルである;例えば、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。1実施態様では、これらの基は、別個に、水素or1~3Cアルキルである。他の実施態様では、これらの基は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。式Iの化合物の1実施態様では、R5は、水素または1~4Cアルキル;例えば、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。他の実施態様では、各R5は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。特定の実施態様では、R5は、水素である。本発明の1実施態様では、R6は、-NR6aCR6bOであり、そしてR7は、水素であり、ここで、R6aおよびR6bの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキル例えば、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよび第三級ブチルである。1実施態様では、これらの基は、別個に、水素または1~3Cアルキルである。他の実施態様では、これらの基は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。この実施態様におれるR6の特定の値は、-NHCHOである。他の実施態様では、R6およびR7は、一緒になって、-NR7aCO-CR7b=CR7c-、-CR7d=CR7e-CO-NR7f-、-NR7gCO-CR7hR7i-CR7jR7k-または-CR7lR7m-CR7nR7o-CO-NR7p-を形成する;ここで、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;例えば、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。1実施態様では、これらの基は、別個に、水素または1~3Cアルキルである。他の実施態様では、これらの基は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。この実施態様におけるR6およびR7の特定の値は、R6およびR7が一緒になって-NHCO-CH=CH-、-CH=CH-CO-NH-、-CH2-CH2-CONH-または-NHCO-CH2-CH2-である;これには、R6およびR7が一緒になって-NHCO-CH=CH-または-CH=CH-CO-NH-を形成する場合を含める;特に、R6およびR7が、一緒になって、-NHCO-CH=CH-を形成する場合すなわち、その窒素原子は、R6で結合され、その炭素原子は、R7で結合されて、R6およびR7が結合するヒドロキシフェニル環と一緒になって、8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル基を形成する。式Iの化合物では、R4は、次式の二価基である:-R4ad-A1e-R4bf-Q-R4cg-A2h-R4di-ここで、R4a、A1、R4b、Q、R4c、A2、R4d、d、e、f、g、hおよびiは、本明細書中で定義したとおりである。本発明の化合物では、要素R4a、A1、R4b、Q、R4c、A2およびR4dの各々の値は、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数が4~16の範囲具体的には、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16;8、9、10、11、12、13または14を含めて;例えば、8、9、10または11;または9または10であるように、選択される。R4の各変数に対して選択するとき、これらの値は、化学的に安定な基が形成されるように選択されるべきであることは、当業者に明らかである。R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数を決定するとき、その鎖の各連続する原子は、そのピペリジン環の窒素に隣接したR4基内の第一の原子から始まって、アミノヒドロキシエチル基の窒素に隣接したR4基内の最後の原子で終わって、連続的に数えられる。2個またはそれ以上の鎖が可能である場合、連続する原子の数を決定するのに、その最短鎖が使用される。以下で示すように、例えば、例えば、R4が-CH22-NHCO-CH2-フェン-1,4-イレン-CH2-のとき、以下のように、その最短鎖内には、そのピペリジン環の窒素に隣接したR4基内の第一の原子から始まってアミノヒドロキシエチル基の窒素に隣接したR4基内の最後の原子で終わって連続的に数えられる10個の連続する原子が存在している:R4の1実施態様では、R4aは、1~10Cアルキレン、2~10Cアルケニレンおよび2~10Cアルキニレンから選択され、ここで、このアルキレン基は、非置換であるか、または1個~2個の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、1~4Cアルキル、ヒドロキシおよびフェニルから選択される。R4aの特定の値の代表的な例には、-CH22-、-CH23-、-CH24-、-CH25-、-CH26-、-CH27-、-CH28-、-CH29-、-CH210-、-CH2CHCH3-、-CH2CCH32-および-CH22Cフェニル2-である。他の局面では、R4aは、-CH2C=CH2-である。1実施態様では、dは、1である。1実施態様では、A1は、必要に応じて置換した3~7Cシクロアルキレン基シクロヘキシレン基例えば、シクロヘキサ-1,4-イレンおよびシクロヘキサ-1,3-イレン;およびシクロペンチレン基例えば、シクロペンタ-1,3-イレンを含めてである。他の実施態様では、A1は、必要に応じて置換した6~10Cアリーレン基フェニレン基例えば、フェン-1,4-イレン、フェン-1,3-イレンおよびフェン-1,2-イレン;およびナフチレン基例えば、ナフタ-1,4-イレンおよびナフタ-1,5-イレンを含めてである。さらに他の実施態様では、A1は、必要に応じて置換した2~9Cヘテロアリーレン基ピリジレン基例えば、ピリド-1,4-イレン;フリレン基例えば、フル-2,5-イレンおよびフル-2,4-イレン;チエニレン基例えば、チエン-2,5-イレンおよびチエン-2,4-イレン;およびピロリレン基例えば、ピロール-2,5-イレンおよびピロール-2,4-イレンを含めてである。さらに他の実施態様では、A1は、必要に応じて置換した3~6Cヘテロシクレン基ピペリジニレン基例えば、ピペリジン-1,4-イレン;およびピロリジニレン基例えば、ピロリジン-2,5-イレンを含めてである。特定の実施態様では、A1は、必要に応じて置換したフェニレン、チエニレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。1実施態様では、eは、0である。特定の実施態様では、R4bは、1~5Cアルキレンである。R4bの特定の値の代表的な例には、-CH2-、-CH22-、-CH23-、-CH24-、-CH25-がある;メチレン、エチレンおよびプロピレンを含めて。1実施態様では、fは、0である。特定の実施態様では、Qは、結合、-NQaCO-、-CONQb-、-NQcSO2-、-SO2NQd-、-NQeCONQf-、-OCONQi-、-NQjCOO-または-NQk;例えば、Qが、結合、-NQaCO-または-CONQb-の場合。Qの特定の値の代表的な例には、結合、O、NH、-CONH-、-CONCH3-、-NHCO-、-NCH3CO-、-SO2NH-、-SO2NCH3-、-NHSO2-、-NCH3SO2-および-NHCONH-である。Qの値の他の例は、R4cと一緒になって、-COピペリジン-1,4-イレンである。1実施態様では、Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素および1~6Cアルキルから選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個~3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび1~4Cアルコキシから選択される。例えば、Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素および1~3Cアルキルから選択され、これには、水素、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソプロピルが含まれる。Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkの各々に対する値の例は、水素である。他の実施態様では、Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それらが結合する窒素原子およびR4b基またはR4c基と一緒になって、4員~6員アザシクロアルキレン基を形成する。例えば、QaおよびQbは、それらが結合する窒素原子およびR4b基またはR4c基と一緒になって、ピペリジン-4-イレン基を形成する。例として、Qが-NQaCO-およびQaを表わし、これらが、それらが結合する窒素原子およびR4b基と一緒になって、ピペリジン-4-イレン基を形成するとき、R4は、次式の基である:同様に、Qが-CONQb-およびQbを表わし、これらが、それらが結合する窒素原子およびR4c基と一緒になって、ピペリジン-4-イレン基を形成するとき、R4は、次式の基である:特定の実施態様では、R4cは、1~5Cアルキレンである。R4に対する特定の値の代表的な例には、-CH2-、-CH22-、-CH23-、-CH24-、-CH25-メチレン、エチレンおよびプロピレンを含めてである。1実施態様では、A2は、必要に応じて置換した3~7Cシクロアルキレン基シクロヘキシレン基例えば、シクロヘキサ-1,4-イレンおよびシクロヘキサ-1,3-イレン;およびシクロペンチレン基例えば、シクロペンタ-1,3-イレンを含めてである。他の実施態様では、A2は、必要に応じて置換した6~10Cアリーレン基フェニレン基例えば、フェン-1,4-イレン、フェン-1,3-イレンおよびフェン-1,2-イレン;およびナフチレン基例えば、ナフタ-1,4-イレンおよびナフタ-1,5-イレンを含めてである。さらに他の実施態様では、A2は、必要に応じて置換した2~9Cヘテロアリーレン基ピリジレン基例えば、ピリド-1,4-イレン;フリレン基例えば、フル-2,5-イレンおよびフル-2,4-イレン;チエニレン基例えば、チエン-2,5-イレンおよびチエン-2,4-イレン;およびピロリレン基例えば、ピロール-2,5-イレンおよびピロール-2,4-イレンを含めてである。さらに他の実施態様では、A2は、必要に応じて置換した3~6Cヘテロシクレン基ピペリジニレン基例えば、ピペリジン-1,4-イレン;およびピロリジニレン基例えば、ピロリジン-2,5-イレンを含めてである。特定の実施態様では、A2は、必要に応じて置換したフェニレン、チエニレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。例として、A1またはA2のいずれかまたは両方は、フェニレン例えば、フェン-1,4-イレンまたはフェン-1,3-イレンであり得、この場合、このフェニレン基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキル、1~4Cアルコキシ、-S-1~4Cアルキル、-SO-1~4Cアルキル、-SO2-1~4Cアルキル、-COO1~4Cアルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。代表的な例には、フェン-1,3-イレン、フェン-1,4-イレン、4-クロロフェン-1,3-イレン、6-クロロフェン-1,3-イレン、4-メチルフェン-1,3-イレン、2-フルオロフェン-1,4-イレン、2-クロロフェン-1,4-イレン、2-ブロモフェン-1,4-イレン、2-ヨードフェン-1,4-イレン、2-メチルフェン-1,4-イレン、2-メトキシフェン-1,4-イレン、2-トリフルオロメトキシフェン-1,4-イレン、3-ニトロフェン-1,4-イレン、3-クロロフェン-1,4-イレン、2,5-ジフルオロフェン-1,4-イレン、2,6-ジクロロフェン-1,4-イレン、2,6-ジヨードフェン-1,4-イレン、2-クロロ-6-メチルフェン-1,4-イレン、2-クロロ-5-メトキシフェン-1,4-イレン、2,3,5,6-テトラフルオロフェン-1,4-イレンが挙げられる。あるいは、A1またはA2またはそれらの両方は、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレンであり得る;ここで、該シクロペンチレン基またはシクロヘキシレン基は、非置換であるか、または1~4Cアルキルで置換されている。代表的な例には、シス-シクロペンタ-1,3-イレン、トランス-シクロペンタ-1,3-イレン、シス-シクロヘキサ-1,4-イレン、トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンが挙げられる。A1またはA2またはそれらの両方はまた、必要に応じて置換したチエニレンまたはピペリニジレン例えば、チエン-2,5-イレンまたはピペリジン-1,4-イレンであり得る。1実施態様では、R4dは、1~10Cアルキレン、2~10Cアルケニレンおよび2~10Cアルキニレンから選択され、ここで、該アルキレンは、非置換であるか、または1個または2個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキル、ヒドロキシおよびフェニルから選択される。R4dに対する特定の値の代表的な例には、-CH2-、-CH22-、-CH23-、-CH24-、-CH25-、-CH26-、-CH27-、-CH28-、-CH29-、-CH210-および-CH2CHCH3-CH2-CCH32-CH22-である。特定の実施態様では、R4は、次式の二価基である:-R4ad-であって、ここで、R4aは、4~10Cアルキレンである。この実施態様の1局面では、R4は、次式の二価基である:-CH2j-であって、ここで、jは、8、9または10である。この実施態様におけるR4に対する特定の値の例には、-CH24-、-CH25-、-CH26-、-CH27-、-CH28-、-CH29および-CH210--CH28-、-CH29および-CH210-を含めてがある。他の特定の実施態様では、R4は、次式の二価基である:-R4ad-A2h-R4di-ここで、R4aは、1~10Cアルキレン例えば、-CH2-、-CH22-、-CH23-である;A2は、6~10Cアリーレン例えば、フェン-1,4-イレンまたはフェン-1,3-イレンまたは2~9Cヘテロアリーレン例えば、チエン-2,5-イレンまたはチエン-2,4-イレンである;そしてR4dは、1~10Cアルキレン例えば、-CH2-、-CH22-、-CH23-である。この実施態様におけるR4に対する特定の値の例には、-CH2-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH2-フェン-1,4-イレン-CH22-;-CH2-フェン-1,4-イレン-CH23-;-CH22-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH22-フェン-1,4-イレン-CH22-;-CH22-フェニル-1,4-イレン-CH23-;-CH23-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH23-フェン-1,4-イレン-CH22-、-CH23-フェン-1,4-イレン-CH23-、-CH24-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH24-フェン-1,4-イレン-CH22-および-CH24-フェン-1,4-イレン-CH23-がある。さらに他の特定の実施態様では、R4は、次式の二価基である:-R4ad-Q-A2h-R4di-ここで、Qは、-O-または-NQk-である;Qkは、水素または1~3Cアルキル例えば、メチルまたはエチルである;R4aは、1~10Cアルキレン例えば、-CH2-、-CH22-、-CH23-である;A2は、6~10Cアリーレン例えば、フェン-1,4-イレンまたはフェン-1,3-イレン、または2~9Cヘテロアリーレン例えば、チエン-2,5-イレンまたはチエン-2,4-イレンである;そしてR4dは、1~10Cアルキレン例えば、-CH2-、-CH22-、-CH23-である。この実施態様におけるR4に対する特定の値の例には、-CH22-O-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH22-O-フェン-1,4-イレン-CH22-;-CH22-O-フェン-1,4-イレン-CH23-;-CH23-O-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH23-O-フェン-1,4-イレン-CH22-;-CH23-O-フェン-1,4-イレン-CH23-;-CH22-NH-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH22-NH-フェン-1,4-イレン-CH22-;-CH22-NH-フェン-1,4-イレン-CH23-;-CH23-NH-フェン-1,4-イレン-CH2-;-CH23-NH-フェン-1,4-イレン-CH22-および-CH23-NH-フェン-1,4-イレン-CH23-がある。さらに他の特定の実施態様では、R4は、次式の二価基である:-R4ad-A1e-R4bf-Q-R4cgA2h-R4di-ここで、Qは、-NQaCO-または-CONQb-である。この実施態様におけるR4に対する特定の値は、次式である:ここで、mは、2~10の整数である;そしてnは、2~10の整数である;但し、mnは、4~12の整数である。R4に対するこの式では、dおよびgは、1であり、そしてe、f、hおよびiは、0である;そしてR4aは、-CH2m-であり、R4cは、-CH2n-であり、そしてQは、-CONH-である。mの特定の値は、2または3である;そしてnについては、4、5または6である。R4についての他の特定の値は、次式である:ここで、oは、2~7の整数である;そしてpは、1~6の整数である;但し、opは、3~8の整数である。R4のこの式では、d、hおよびiは、1であり、そしてe、fおよびgは、0である;そしてR4aは、-CH2o-であり、A2は、フェン-1,4-イレンであり、R4dは、-CH2p-であり、そしてQは、-CONH-である。oについての特定の値は、2または3である;そしてpについては、1または2である。この実施態様では、このフェン-1,4-イレン基は、A2について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。R4についての他の特定の値は、次式である:ここで、qは、2~6の整数である;rは、1~5の整数である;そしてsは、1~5の整数である;但し、qrsは、4~8の整数である。R4についてのこの式では、d、g、hおよびiは、1であり、そしてeおよびfは、0である;そしてR4aは、-CH2q-であり、R4cは、-CH2r-であり、A2は、1,4-フェニレンであり、R4dは、-CH2s-であり、そしてQは、-CONH-である。qに対する特定の値は、2または3である;rについては、1または2である;そしてsについては、1または2である。この実施態様では、このフェン-1,4-イレン基は、A2について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。R4についての他の特定の値は、次式である:ここで、tは、2~10の整数である;そしてuは、2~10の整数である;但し、tuは、4~12の整数である。R4に対するこの式では、dおよびgは、1であり、そしてe、f、hおよびiは、0である;そしてR4aは、-CH2t-であり、R4は、-CH2u-であり、そしてQは、-NHCO-である。tに対する特定の値は、2または3である;そしてuについては、4、5または6である。R4についての他の特定の値は、次式である:ここで、vは、2~7の整数である;そしてwは、1~6の整数である;但し、vwは、3~8の整数である。R4に対するこの式では、d、hおよびiは、1であり、そしてe、fおよびgは、0である;そしてR4aは、-CH2v-であり、A2は、1,4-フェニレンであり、R4dは、-CH2w-であり、そしてQは、-NHCO-である。vに対する特定の値は、2または3である;そしてwについては、1または2である。この実施態様では、このフェン-1,4-イレン基は、A2について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。R4についての他の特定の値は、次式である:ここで、xは、2~6の整数である;yは、1~5の整数である;そしてzは、1~5の整数である;但し、xyzは、4~8の整数である。R4についてのこの式では、d、g、hおよびiは、1であり、そしてeおよびfは、0である;そしてR4aは、-CH2x-であり、R4cは、-CH2y-であり、A2は、1,4-フェニレンであり、R4dは、-CH2z-であり、そしてQは、-CONH-である。xに対する特定の値は、2または3である;yについては、1または2である;そしてzについては、1または2である。この実施態様では、このフェン-1,4-イレン基は、A2について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。さらに他の例として、R4は、以下から選択できる:-CH27-;-CH28-;-CH29-;-CH210-;-CH211-;-CH22CONHCH25-;-CH22NCH3COCH25-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCONHCH25-;-CH23NHCONHCH25-;-CH22CONHCH2シクロヘキサ-1,3-イレンCH2-;-CH22NHCOシス-シクロペンタ-1,3-イレン-;-CH22NHCONHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22CO]ピペリジン-4-イルCH22-;-CH22NHCOトランス-シクロヘキサ-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOシス-シクロペンタ-1,3-イレン-;-CH22NHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22NHCO]ピペリジン-4-イルCH22-;-CH2フェン-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHCH2フェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONHCH2ピリド-2,6-イレンCH2-;-CH22CONHシス-シクロヘキサ-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHトランス-シクロヘキサ-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOシス-シクロペンタ-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COトランス-シクロヘキサ-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCHCH3-S-異性体;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCHCH3-R-異性体;2-[S--CH2-]ピロリジン-1-イルCOCH24-;2-[S--CH2-ピロリジン-1-イルCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH4-クロロフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONH4-メチルフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONH6-クロロフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22CONH2-クロロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2,6-ジクロロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCONHCH2フェン-1,3-イレンCH2-;4-[-CH2-]ピペリジン-1-イルCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONCH2CH3フェン-1,4-イレンCH2-;1-[-CH22NHCO]ピペリジン-4-イル-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22NHCOチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22NCH3CO3-ニトロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NCH3COトランス-シクロヘキサ-1,4-イレン-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イル-;5-[-CH22NHCO]ピリド-2-イルCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンCH22-;-CH23チエン-2,5-イレンCH23-;-CH22フェン-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH2フェン-1,2-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH22-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH2-;-CH22CONH3-クロロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-CF3O-フェン-1,4-イレンCH2-;-CH23フェン-1,3-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22SO2NHCH25-;-CH2フェン-1,3-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONH2-ヨードフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-クロロ-5-メトキシフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-クロロ-6-メチルフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONHCH25-;-CH22NCH3SO2フェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-ブロモフェン-1,4-イレンCH2-;-CH23フェン-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH23フェン-1,2-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH22-フルオロフェン-1,3-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH23-;-CH22CONH2-メトキシフェン-1,4-イレンCH2-;-CH25NHフェン-1,4-イレンCH22-;4-[-CH22-]ピペリジン-1-イルフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCHCH3CH2-;-CH22-トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONH2-フルオロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22フェン-1,3-イレンNHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONH2,5-ジフルオロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOフェン-1,4-イレンCH22-;1-[-CH2ピリド-2,6-イレンCH2]ピペリジン-4-イルCH2-;-CH23NHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22NHナフト-1,4-イレンCH22-;-CH23Oフェン-1,4-イレンCH2-;1-[-CH23]ピペリジン-4-イルCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH23フェン-1,4-イレンNHCOCH22-;-CH23Oフェン-1,4-イレンCH22-;2-[-CH22]ベンゾイミダゾール-5-イルCH2-;-CH22-トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOCH22-;-CH22-トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOCH24-;-CH22-トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOCH25-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH22-;-CH22NHCONHフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NCH3CH22シス-シクロヘキサ-1,4-イレン-;-CH22CONH2,3.5,6-テトラフルオロフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2,6-ジヨードフェン-1,4-イレンCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH23-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH24-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH25-;-CH22CONHCH2フェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCONHCH2フェン-1,4-イレンCH2-;-CH22CONH2-メチルフェン-1,4-イレンCH2-;1-[-CH23Oフェン-1,4-イレンCH22]ピペリジン-4-イルCH2-;-CH22CONHCH2フェン-1,3-イレンCH22-;-CH22Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22NCH3COCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22NCH3COフル-2,5-イレンCH2-;-CH22NCH3COチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22Oフェン-1,4-イレンOCH22-;-CH22トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,2-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOフル-2,5-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOチエン-2,5-イレンCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH2Oフェン-1,2-イレンCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOフル-2,5-イレンCH2-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCOチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22ペン-1,4-イレンNHCOフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,2-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOCH2Oフェン-1,4-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOフル-2,5-イレンCH2-;-CH22フェン-1,4-イレンNHCOチエン-2,5-イレンCH2-;-CH22トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンNHCOフェン-1,3-イレンCH2-;-CH23Oフェン-1,3-イレンCH2-;-CH2CHOHCH2NHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH24NHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH2NHCOCH2-;-CH22CONHフェン-1,4-イレンCH22NHCOCH2-;-CH22CONHCH2トランス-シクロヘキサ-1,4-イレンCH2-;-CH22NHCOCH25-;-CH22Oフェン-1,3-イレンOCH22-;-CH22Oフェン-1,2-イレンOCH22-;-CH2フェン-1,2-イレンOフェン-1,2-イレンCH2-;-CH22CONHCH26-;-CH23フェン-1,4-イレンCH23-;-CH23フェン-1,4-イレンCH22-;-CH24フェン-1,4-イレンCH22-;-CH23フラン-2,5-イレンCH23-;-CH22NCH3CONHフェン-1,4-イレンCH22-;4-[-CH22]ピペリジン-1-イルCONHフェン-1,4-イレンCH22-;-CH23フェン-1,3-イレンCH23-;-CH23テトラヒドロフラン-2,5-イレンCH23-;および-CH22Oフェン-1,4-イレンCOCH22-。代表的な亜属分類以下の亜属の式および分類は、本発明の種々の局面および実施態様の代表的な例を提供する目的であり、そういうものとして、それらは、特に明記しない限り、他の実施態様の排除および本発明の範囲の限定を意図しない。式Iの化合物の特定の群には、2003年2月14日に出願された米国仮特許出願第60/447,843号で開示されたものがある。これらの基には、式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体が挙げられる:ここで:aは、0、または1~3の整数である;各R1は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1eおよび-NR1fR1gから選択される;R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;bは、0、または1~3の整数である;各R2は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、-SR2c、-SOR2d、-SO2R2eおよび-NR2fR2gから選択される;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位または4位に結合され、そしてOまたはNWaを表わす;Waは、水素または1~4Cアルキルである;cは、0、または1~4の整数である;各R3は、炭素上の置換基であり、該置換基は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR3a、-COOR3b、-SR3c、-SOR3d、-SO2R3eおよび-NR3fR3gから選択される;R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;R4は、次式の二価基である:-R4ad-A1e-R4bf-Q-R4cg-A2h-R4di-ここで、d、e、f、g、hおよびiは、別個に、0および1から選択される;R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、1~10Cアルキレン、2~10Cアルケニレンおよび2~10Cアルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個~5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル-1~4Cアルキルから選択される;A1およびA2は、それぞれ別個に、3~7Cシクロアルキレン、6~10Cアリーレン、2~9Cヘテロアリーレンおよび3~6Cヘテロシクレンから選択される;ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキルまたは1~4Cアルコキシから選択される;Qは、結合、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQaCO-、-CONQb-、-NQcSO2-、-SO2NQd-、-NQeCONQf-、-NQgSO2NQh-、-OCONQi-および-NQjCOO-から選択される;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、QiおよびQjは、それぞれ別個に、水素、1~6Cアルキル、A3および1~4Cアルキレン-A4から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個~3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび1~4Cアルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員~6員アザシクロアルキレン基を形成する;A3およびA4は、それぞれ別個に、3~6Cシクロアルキル、6~10Cアリール、2~9Cヘテロアリールおよび3~6Cヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキルおよび1~4Cアルコキシから選択される;但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、8~14の範囲である;R5は、水素または1~4Cアルキルを表わす;R6は、-NR6aCR6bOであり、そしてR7は、水素であるか、またはR6およびR7は、一緒になって、-NR7aCO-CR7b=CR7c-、-CR7d=CR7e-CO-NR7f-、-NR7gCO-CR7hR7i-CR7jR7k-または-CR7lR7m-CR7nR7o-CO-NR7p-を形成する;R6aおよびR6bの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;そしてR7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである。式Iの化合物の他の特定の群には、2003年5月1日に出願された米国仮特許出願第60/467,035号で開示されたものがある。これらの基には、式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体が挙げられる:ここで:aは、0、または1~3の整数である;各R1は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR1a、-COOR1b、-SR1c、-SOR1d、-SO2R1eおよび-NR1fR1gから選択される;R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;bは、0、または1~3の整数である;各R2は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR2a、-COOR2b、-SR2c、-SOR2d、-SO2R2eおよび-NR2fR2gから選択される;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位または4位に結合され、そしてOまたはNWaを表わす;Waは、水素または1~4Cアルキルである;cは、0、または1~4の整数である;各R3は、別個に、1~4Cアルキル、2~4Cアルケニル、2~4Cアルキニル、3~6Cシクロアルキル、シアノ、ハロ、-OR3a、-COOR3b、-SR3c、-SOR3d、-SO2R3eおよび-NR3fR3gから選択される;R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;R4は、次式の二価基である:-R4ad-A1e-R4bf-Q-R4cg-A2h-R4di-ここで、d、e、f、g、hおよびiは、別個に、0および1から選択される;R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、1~10Cアルキレン、2~10Cアルケニレンおよび2~10Cアルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個~5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル-1~4Cアルキルから選択される;A1およびA2は、それぞれ別個に、3~7Cシクロアルキレン、6~10Cアリーレン、2~9Cヘテロアリーレンおよび3~6Cヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキルおよび1~4Cアルコキシから選択される;Qは、結合、-O-、-COO-、-OCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQaCO-、-CONQb-、-NQcSO2-、-SO2NQd-、-NQeCONQf-、-NQgSO2NQh-、-OCONQi-および-NQjCOO-から選択される;Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素、1~6Cアルキル、A3および1~4Cアルキレン-A4から選択される;ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個~3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび1~4Cアルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員~6員アザシクロアルキレン基を形成する;A3およびA4は、それぞれ別個に、3~6Cシクロアルキル、6~10Cアリール、2~9Cヘテロアリールおよび3~6Cヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、1~4Cアルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個~4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、1~4Cアルキルおよび1~4Cアルコキシから選択される;但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、4~14の範囲である;R5は、水素または1~4Cアルキルを表わす;R6は、-NR6aCR6bOまたは-CR6cR6dOR6eであり、そしてR7は、水素である;またはR6およびR7は、一緒になって、-NR7aCO-CR7b=CR7c-、-CR7d=CR7e-CO-NR7f-、-NR7gCO-CR7hR7i-CR7jR7k-または-CR7lR7m-CR7nR7o-CO-NR7p-を形成する;R6aおよびR6bの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである;そしてR7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、別個に、水素または1~4Cアルキルである。式Iの化合物の他の特定の群には、以下のもの、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:aは、0である;bは、0である;cは、0である;Wは、Oである;Wは、そのピペリジニル環の4位で結合している;R5は、水素である;そしてR4、R6およびR7は、本明細書中で定義したとおりである。式Iの化合物のさらに他の特定の群には、以下のもの、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:aは、0である;bは、0である;cは、0である;Wは、NHである;Wは、そのピペリジニル環の4位で結合している;R5は、水素である;そしてR4、R6およびR7は、本明細書中で定義したとおりである。式Iの化合物のさらに他の特定の群には、以下のもの、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:aは、0である;bは、0である;cは、0である;Wは、Oである;Wは、そのピペリジニル環の4位で結合している;R4は、-CH2j-であり、ここで、jは、8、9または10である;R5は、水素である;そしてR6およびR7は、本明細書中で定義したとおりである。式Iの化合物のさらに他の特定の群には、以下のもの、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:aは、0である;bは、0である;cは、0である;Wは、NHである;Wは、そのピペリジニル環の4位で結合している;R4は、-CH2j-であり、ここで、jは、8、9または10である;R5は、水素である;そしてR6およびR7は、本明細書中で定義したとおりである。式Iの化合物のさらに他の特定の群には、以下のもの、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:aは、0である;bは、0である;cは、0である;Wは、Oである;Wは、そのピペリジニル環の4位で結合している;R4は、-CH22-CONH-CH25-である;R5は、水素である;そしてR6およびR7は、本明細書中で定義したとおりである。式Iの化合物の他の特定の群には、以下のもの、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:aは、0である;bは、0である;cは、0である;Wは、NHである;Wは、そのピペリジニル環の4位で結合している;R4は、-CH22-CONH-CH25-である;R5は、水素である;そしてR6およびR7は、本明細書中で定義したとおりである。式Iの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式IIのもの;またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある。式Iの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式IIIのもの;またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある。式Iの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式IVのもの;またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある。式Iの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式II、IIIまたはIVのもの;またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体があり、ここで、そのピペリジニル環は、その4位で、メチル基で置換されている。式Iの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式Vの化合物;またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:ここで、W、R4、R6およびR7は、表1で定義したとおりである。表I1表I~IIIでは、ラセミ化合物とは、その化合物が式V、VIまたはVIIにおける水酸基を有するキラル炭素でラセミ化合物であることを意味する。2この基について、その窒素原子は、R6で結合しており、そして炭素原子は、R7で結合している。式Iの化合物の他の特定の基には、式VIの化合物;またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:ここで、W、R1A、R1B、R1C、R2A、R2B、R4、R6およびR7は、表IIで定義したとおりである。表II式Iの化合物の他の特定の基には、式VIIの化合物;またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:ここで、W、R4、R6およびR7は、表IIIで定義したとおりである。表III定義本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述するとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。アルキルとの用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、典型的には、1個~10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、第二級ブチル、イソブチル、第三級ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。アルキレンとの用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキレン基は、典型的には、1個~10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン-1,2-ジイルエチレン、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイルなどが挙げられる。アルコキシとの用語は、式アルキル-O-の一価基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、第二級ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシなどが挙げられる。アルケニルとの用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも1個、典型的には、1個、2個または3個の炭素-炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、2個~10個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテ-2-エニル、n-ヘキセ-3-エニルなどが挙げられる。アルケニレンとの用語は、二価アルケニル基を意味する。アルキニルとの用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも1個、典型的には、1個、2個または3個の炭素-炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、2個~10個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エチニル、n-プロピニル、n-ブチ-2-イニル、n-ヘキシ-3-イニルなどが挙げられる。アルキニレンとの用語は、二価アルキニル基を意味する。アリールとの用語は、単一環すなわち、フェニルまたは縮合環すなわち、ナフタレンを有する一価芳香族炭化水素を意味する。特に明記しない限り、このようなアリール基は、典型的には、6個~10個の炭素原子を含有する。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イルなどが挙げられる。アザシクロアルキルとの用語は、窒素原子を含有する一価複素環、すなわち、1個の炭素原子を窒素原子で置き換えたシクロアルキル基を意味する。特に明記しない限り、このようなアザシクロアルキル基は、典型的には、2個~9個の炭素原子を含有する。アザシクロアルキル基の代表的な例には、ピロリジニル基およびピペリジニル基がある。アザシクロアルキレンとの用語は、二価アザシクロアルキル基を意味する。アザシクロアルキレン基の代表的な例には、ピロリジニレン基およびピペリジニレン基がある。シクロアルキルとの用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルキル基は、典型的には、3個~10個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。シクロアルキレンとの用語は、二価シクロアルキル基を意味する。ハロとの用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。ヘテロアリールとの用語は、一価芳香族基であって、単一環のまたは縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも1個ヘテロ原子典型的には、1個~3個のヘテロ原子を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなヘテロアリール基は、典型的には、5個~10個の環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール。ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。ヘテロアリーレンとの用語は、二価ヘテロアリール基を意味する。ヘテロシクリルまたは複素環との用語は、一価飽和または不飽和非芳香族基であって、単一環または複数縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも1個ヘテロ原子典型的には、1個~3個のヘテロ原子を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このような複素環基は、典型的には、2個~9個の全環炭素原子を含有する。代表的な複素環基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、3-ピロリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。ヘテロシクレンとの用語は、二価ヘテロシクリル基または複素環基を意味する。本明細書中で使用する特定の用語に対して、特定数の炭素原子が意図されているとき、その炭素原子数は、その用語に先行する括弧で示されている。例えば、1~4Cアルキルとの用語は、1個~4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。薬学的に受容可能な塩との用語は、患者例えば、哺乳動物に投与することが許容できる塩基または酸から調製した塩を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機または有機塩基および薬学的に受容可能な無機または有機酸から誘導できる。薬学的に受容可能な塩が誘導される無機塩基には、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬学的に受容可能な塩が誘導される有機塩基には、第一級、第二級および第三級アミン置換アミン、環状アミンおよび天然に生じるアミンを含めてが挙げられ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミンhydrabamine、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなとが挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導された塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エディシリックedisylic酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2,6-ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、キナホイックxinafoic酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。それらの塩との用語は、酸の水素をカチオン例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなどで置き換えたときに形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、このことは、患者に投与する目的ではない中間体化合物の塩には、必要ではない。溶媒和物との用語は、溶質すなわち、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の1個またはそれ以上の分子と溶媒の1個またはそれ以上の分子とにより形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、典型的には、実質的に不変のモル比の溶質および溶媒を有する結晶化した固形物である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は、水和物である。またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体との用語は、全ての順列の塩、溶媒和物および立体異性体例えば、式Iの化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩を含むと解釈されることが分かる。治療有効量とは、治療が必要な患者に投与したとき、治療を起こすのに十分な量を意味する。本明細書中で使用する治療するまたは治療との用語は、患者例えば、哺乳動物特に、ヒトにおける疾患または病態例えば、COPDを治療することまたは治療を意味し、これには、以下が挙げられる:a疾患または病態が起こるのを防止することすなわち、患者の予防的治療;b疾患または病態を緩和することすなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと;c疾患または病態を抑制することすなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること;またはd患者における疾患または病態の症状を軽減すること。脱離基との用語は、置換反応例えば、求核置換反応において他の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基;スルホン酸エステル基例えば、メシレート、トリレート、ブロシレート、ノシレートなど;およびアシルオキシ基例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。それらの保護誘導体との用語は、その化合物の1個またはそれ以上の官能基を保護基またはブロッキング基で望ましくない反応から保護した特定化合物の誘導体を意味する。保護され得る官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、水酸基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸に代表的な保護基には、エステル例えば、p-メトキシベンジルエステル、アミドおよびヒドラジンが挙げられる;アミノ基には、カーバメート例えば、第三級ブトキシカルボニルおよびアミドが挙げられる;水酸基には、エーテルおよびエステルが挙げられる;チオール基には、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられる;カルボニル基には、アセタールおよびケタールが挙げられる;など。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、T.W.GreeneandG.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,Wiley,NewYork,1999で記述されている。アミノ保護基との用語は、アミノ基との望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、第三級ブトキシカルボニルBoc;トリチルTr、ベンジルオキシカルボニルCbz、9-フルオレニルメトキシカルボニルFmoc;トリメチルシリルTMS、第三級ブチルジメチルシリルTBSなどが挙げられるが、これらに限定されない。カルボキシ保護基との用語は、カルボキシ基での望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基には、エステル例えば、メチル、エチル、第三級ブチル、ベンジルBn、トリメチルシリルTMS、第三級ブチルジメチルシリルTBS、ジフェニルメチルベンズヒドリル、DPMなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシル保護基との用語は、ヒドロキシル基における望ましくない反応を阻止するのに適当な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基には、シリル基トリ1~6Cアルキルシリル基例えば、トリメチルシリルTMS、トリエチルシリルTES、第三級ブチルジメチルシリルTBSなどを含めて;エステルアシル基1~6Cアルカノール基例えば、ホルミル、アセチルなどを含めて;アリールメチル基例えば、ベンジルBn、p-メトキシベンジルPMB、9-フルオレニルメチルFm、ジフェニルメチルベンズヒドリル、DPMなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、2個のヒドロキシル基はまた、アルキリデン基例えば、プロパ-2-イリデンこれは、例えば、ケトン例えば、アセトンとの反応により、形成されるとして、保護できる。一般合成手順本発明のビフェニル誘導体は、以下の一般方法および手順を使用して、または当業者に容易に入手できる他の情報を使用することにより、容易に入手できる出発物質から調製できる。本明細書中では、本発明の特定の実施態様が示され記述され得るものの、当業者は、本発明の全ての実施態様または局面が、本明細書中で記述した方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより調製できることを認識している。典型的または好ましい処理条件例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力などが与えられる場合、特に明記しない限り、他の条件もまた使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒に依存して変えられ得るものの、このような条件は、通常の最適化手順によって、当業者により容易に決定できる。さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、通常の保護基が必要または望まれ得る。特定の官能基に適当な保護基だけでなく保護および脱保護に適当な条件の選択は、当該技術分野で周知である。本明細書中で記述した手順で例示されたもの以外の保護基は、もし望ましいなら、使用され得る。例えば、多数の保護基およびそれらの導入および除去は、T.W.GreeneandG.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,Wiley,NewYork,1999およびそこで引用された参考文献で記述されている。例として、本発明のビフェニル誘導体は、以下の工程を包含する方法により、調製できる:a式1の化合物またはそれらの塩と:式2の化合物とを反応させる工程:ここで、X1は、脱離基を表わし、そしてP1およびP2は、それぞれ別個に、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす;b式3の化合物またはそれらの塩と:式4の化合物とを反応させる工程:ここで、X2は、脱離基を表わし、そしてP3およびP4は、それぞれ別個に、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす;c式5の化合物またはそれらの塩と:式6の化合物とを反応させる工程:ここで、XQaおよびXQbは、それぞれ別個に、結合してQ基を形成する官能基を表わし、P5aは、水素原子またはアミノ保護基を表わす;そしてP5bおよびP6は、それぞれ別個に、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす;dR5が水素原子を表わす式Iの化合物について、還元剤の存在下にて、式3の化合物と式7の化合物またはそれらの水和物例えば、グリオキサールとを反応させる工程:ここで、P7は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす;e還元剤の存在下にて、式1の化合物と式8の化合物またはそれらの水和物とを反応させる工程:ここで、P8およびP9は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わし、P10は、水素原子またはアミノ保護基を表わし、そしてR4’は、残基を表わし、該残基は、該反応が完結すると、それが結合する炭素と一緒になって、R4を形成する;f式9の化合物と:式10の化合物とを反応させる工程:ここで、X3は、脱離基を表わし、ここで、P11およびP12は、それぞれ別個に、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わし、そしてP13は、水素原子またはアミノ保護基を表わす;またはg還元剤の存在下にて、式11の化合物またはそれらの水和物と式10の化合物とを反応させる工程:ここで、R4’は、残基を表わし、該残基は、該反応が完結すると、それが結合する炭素と一緒になって、R4基を与える;次いで、任意の保護基P1、P2、P3、P4、P5a、P5b、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12またはP13を除去して、式Iの化合物を提供する工程;および必要に応じて、それらの薬学的に受容可能な塩を形成する工程。一般に、もし、上記方法において、これらの出発物質の1種の塩例えば、酸付加塩を使用するなら、その塩は、典型的には、この反応プロセスの前または後に、中和される。この中和反応は、典型的には、この塩を、1モル当量の酸付加塩に対して、1モル当量の塩基と接触させることにより、達成される。工程aすなわち、式1および2の化合物間の反応では、X1で表わされる脱離基は、例えば、ハロ例えば、クロロ、ブロモまたはヨードまたはスルホン酸エステル基例えば、メシレートまたはトシレートであり得る。P1基およびP2基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリルおよびベンジルであり得る。この反応は、典型的には、不活性希釈剤例えば、アセトニトリル中で、塩基の存在下にて、行われる。例えば、この反応は、第三級アミン例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行うことができる。一般に、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、0°C~100°Cの範囲の温度で、行われる。次いで、その反応生成物は、通常の手順例えば、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどを使用して、単離される。式1の化合物は、一般に、当該技術分野で公知であるか、または周知手順を使用して市販の出発物質および試薬から調製できる。例えば、式1の化合物は、式12の化合物を脱保護することにより、調製できる:ここで、P14は、アミノ保護基例えば、ベンジル基を表わす。例として、ベンジル基は、例えば、水素またはギ酸アンモニウムおよび第VIII族金属触媒例えば、炭素担持パラジウムを使用する還元により、容易に除去できる。WがNWaを表わすとき、その水素化反応は、好都合には、パールマン触媒すなわち、PdOH2を使用して、実行される。式12の化合物は、式13のイソシアネート化合物と:式14の化合物とを反応させることにより、調製できる:式2の化合物は、本明細書中で記述した種々の手順または当業者に周知の手順により、調製できる。例えば、以下の式23の化合物の水酸基は、周知の試薬および手順を使用して、脱離基に容易に変換できる。例として、水酸基は、無機酸ハロゲン化物例えば、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リンなどまたはハロゲン酸例えば、臭化水素を使用して、ハロ基に変換できる。工程bすなわち、式3の化合物と式4の化合物との反応では、X2で表わされる脱離基は、例えば、ハロ例えば、クロロ、ブロモまたはヨードまたはスルホン酸エステル基例えば、メシレートまたはトシレートであり得る。P3基およびP4基は、例えば、それぞれ、第三級ブチルジメチルシリルおよびベンジルであり得る。この反応は、典型的には、塩基例えば、炭酸水素ナトリウムおよびアルカリ金属ヨウ化物例えば、ヨウ化ナトリウムの存在下にて、行われる。一般に、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤例えば、テトラヒドロフラン中にて、25°C~100°Cの温度で、行われる。次いで、その反応生成物は、通常の手順例えば、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどを使用して、単離される。式3の化合物は、式15の化合物を脱保護することにより、調製できる:ここで、P15およびP16の一方または両方は、別個に、保護基例えば、第三級ブトキシカルボニルを表わし、そして任意の残基は、水素原子を表わす。例えば、第三級ブトキシカルボニル基は、保護した化合物をトリフルオロ酢酸で処理することにより、除去できる。式15の化合物は、式1の化合物と式16の化合物とを反応させることにより、調製される:X3-R4-NP15P1616ここで、X3は、脱離基例えば、ハロ例えば、クロロ、ブロモまたはヨードまたはスルホン酸エステル基例えば、メシレートまたはトシレートを表わす。この反応は、典型的には、不活性希釈剤例えば、アセトニトリル、DMFまたはそれらの混合物中にて、約0°C~約100°Cの範囲の温度で、その反応が実質的に完結するまで、式1の化合物を式16の化合物と接触させることにより、行われる。あるいは、式3の化合物は、式11の化合物の還元アミノ化により、得ることができる。この還元アミノ化は、炭素担持パラジウムの存在下にて、式11の化合物を、例えば、ベンジルアミンおよび水素と接触させることにより、実行できる。式11の化合物は、適当な酸化剤例えば、三酸化イオウ-ピリジン錯体およびジメチルスルホキシドを使用して、式17の対応するアルコールを酸化することにより、調製され得る:この酸化反応は、典型的には、不活性希釈剤例えば、ジクロロメタン中で、第三級アミン例えば、ジイソプロピエチルアミンの存在下にて、約-20°C~約25°Cの範囲の温度で、行われる。式17の化合物は、式1の化合物と式18の化合物とを反応させることにより、調製できる:X4-R4-OH18ここで、X4は、脱離基例えば、ハロ例えば、クロロ、ブロモまたはヨードまたはスルホン酸エステル基例えば、メシレートまたはトシレートを表わす。式4の化合物は、式19の化合物と還元剤例えば、ボランとを反応させることにより、調製できる:もし望ましいなら、このような還元は、キラル触媒の存在下にて実行でき、キラル形状の式4の化合物が提供される。例えば、式19の化合物は、キラル触媒これは、R--α,α-ジフェニル-2-ピロリジンメタノールおよびトリメチルボロキシンから形成される;あるいは、S---α,α-ジフェニル-2-ピロリジンメタノールおよびトリメチルボロキシンから形成されるの存在下にて、行うことができる。次いで、得られた水酸基は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチルシリルと反応させることにより、ヒドロキシル保護基P3で保護できる。X2が臭素原子を表わす式19の化合物は、ルイス酸例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの存在下にて、化合物20の化合物と臭素とを反応させることにより、調製できる:式20の化合物は、当該技術分野で周知であるか、または市販の出発物質および試薬を使用して周知の手順により調製できる。工程cすなわち、式5の化合物と式6の化合物との反応を参照して、XQa基およびXQb基は、その反応が完結すると所望のQ基が得られるように選択すべきであることが分かる。例えば、所望のQ基がアミド基すなわち、-NQaCO-または-CONQbのとき、XQaおよびXQbの一方は、アミン基すなわち、-NHQaまたは-NHQbであり得、そして他方は、カルボキシル基すなわち、-COOHまたはそれらの反応性誘導体例えば、ハロゲン化アシル例えば、塩化アシルまたは臭化アシルであり得る。P5a基、P5b基およびP6基は、例えば、それぞれ、ベンジル、トリメチルシリルおよびベンジルであり得る。Qがアミド基であるとき、その反応は、通常のアミドカップリング条件下にて、実行できる。同様に、所望のQ基がスルホンアミドすなわち、-NQcSO2-または-SO2NQd-であるとき、XQaおよびXQbの一方は、アミン基-NHQcまたは-NHQdであり、そして他方は、ハロゲン化スルホニル基例えば、塩化スルホニルまたは臭化スルホニルであり得る。式5の化合物は、式1の化合物と式21の化合物とを反応させることにより、調製できる:X-R4ad-A1e-R4bf-XQa’21ここで、X5は、脱離基これには、ハロ例えば、クロロ、ブロモまたはヨードおよびスルホン酸エステル基例えば、メシレートまたはトシレートが含まれるを表わす;そしてXQa’は、XQa例えば、カルボキシル基またはアミノ基NHQaまたはそれらの保護した誘導体例えば、1~6Cアルコキシカルボニルアミノ基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基を表わす。この反応は、典型的には、式3の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基XQa’が保護される。式6の化合物は、式4の化合物と式22の化合物とを反応させることにより、調製できる:XQb’-R4cg-A2h-R4di-X622ここで、X6は、脱離基これには、ハロ例えば、クロロ、ブロモまたはヨードおよびスルホン酸エステル基例えば、メシレートまたはトシレートが含まれるを表わす;そしてXQb’は、XQb例えば、カルボキシル基またはアミノ基NHQbまたはそれらの保護した誘導体例えば、1~6Cアルコキシカルボニル基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基を表わす。この反応は、典型的には、式3の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基XQb’が保護される。工程dすなわち、式3の化合物と式7の化合物との反応を参照すると、この反応では、任意の適当な還元剤が使用され得る。例えば、この還元剤は、第VIII族金属触媒例えば、炭素担持パラジウムの存在下での水素;または水素化金属試薬例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり得る。P7基は、例えば、ベンジルであり得る。この反応は、典型的には、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒例えば、ジクロロエタンおよびメタノールの混合物中にて、0°C~100°Cの範囲の温度で、行われる。水和物の形状での式7の化合物は、例えば、式19の化合物ここで、X2は、この場合、また、水素であり得るを二臭素化することにより、次いで、得られた二臭素化物を加水分解してそれらのグリオキサールまたは水和物を形成することにより、通常の手順によって、調製できる。例えば、式19の化合物は、臭化水素と反応でき、次いで、水で加水分解されて、対応するグリオキサール水和物を形成できる。工程eすなわち、式1の化合物と式8の化合物との反応を参照すると、この反応では、任意の適当な還元剤が使用され得る。例えば、この還元剤は、第VIII族金属触媒例えば、炭素担持パラジウムの存在下での水素;または水素化金属試薬例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり得る。P8、P9およびP10基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。典型的には、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒例えば、ジクロロエタンおよびメタノール中にて、0°C~100°Cの範囲の温度で、行われる。式8の化合物は、適当な酸化剤例えば、三酸化イオウ-ピリジン錯体およびジメチルスルホキシドを使用して、式23の化合物を酸化することにより、調製され得る:この反応は、典型的には、この酸化が実質的に完結するまで、第三級アミン例えば、ジイソプロピエチルアミンの存在下にて、約-20°C~約25°Cの範囲の温度で、行われる。式23の化合物は、式10の化合物と式24の化合物とを反応させることにより、調製できる:HO-R4-X724ここで、X7は、脱離基ハロ例えば、クロロ、ブロモまたはヨードおよびスルホン酸エステル基例えば、メシレートまたはトシレートを含めてを表わす。工程fすなわち、式9の化合物と式10の化合物との反応を参照すると、X3で表わされる脱離基は、例えば、ハロ例えば、クロロ、ブロモまたはヨードまたはスルホン酸エステル基例えば、メシレートまたはトシレートであり得る。P11、P12およびP13基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。この反応は、典型的には、不活性希釈剤例えば、アセトニトリル中で、適当な塩基の存在下にて、行われる。例えば、この反応は、第三級アミン例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行うことができる。一般に、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、0°C~100°Cの範囲の温度で、行われる。式9の化合物は、式1の化合物から出発して、本明細書中の方法a~eの工程と類似の工程により、調製できる。さらに、式10の化合物は、式P13NH2のアミンとの反応により、式4の化合物から調製できる。工程gすなわち、式11の化合物と式10の化合物との反応を参照すると、この反応では、任意の適当な還元剤が使用され得る。例えば、この還元剤は、第VIII族金属触媒例えば、炭素担持パラジウムの存在下での水素;または水素化金属試薬例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり得る。P11、P12およびP13基は、例えば、それぞれ、第三級ブチルジメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。典型的には、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒例えば、ジクロロエタンおよびメタノール中にて、0°C~100°Cの範囲の温度で、行われる。式11の化合物は、対応するアルコールの酸化または対応するアセタールの加水分解により、容易に調製される。この反応では、任意の適当な酸化剤例えば、三酸化イオウ-ピリジン錯体およびジメチルスルホキシドが使用され得、そのアルデヒドが提供される。このアセタールは、通常の条件下にて、水性酸を使用して加水分解され得、このアルデヒドが提供される。特定の実施態様では、式Iのある種の化合物は、以下を包含する方法により、調製される:h式25の化合物を脱保護する工程:ここで、P17は、水素原子またはアミノ保護基を表わす;そしてP18、P19およびP20の各々は、別個に、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす;但し、P17、P18、P19またはP20の少なくとも1個は、保護基である;i式26の化合物を脱保護する工程:ここで、P21は、水素原子またはアミノ保護基を表わす;そしてP22およびP23の各々は、別個に、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす;但し、P21、P22またはP23の少なくとも1個は、保護基である;またはj式27の化合物を脱保護する工程:ここで、P24は、水素原子またはアミノ保護基を表わす;そしてP25およびP26の各々は、別個に、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす;但し、P24、P25またはP26の少なくとも1個は、保護基である;式Iの化合物を提供し、必要に応じて、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する。工程hを参照すると、P17、P18、P19およびP20に対する特定の値の例には、以下がある:P17については、水素またはベンジル;P18については、水素または第三級ブチルジメチルシリル;そしてP19およびP20ついては、水素またはベンジル、または共にプロピリジン。この方法では、ベンジル保護基は、通常、第VIII族金属例えば、炭素担持パラジウムの存在下での触媒水素化により、除去される;第三級ブチルジメチルシリル基は、通常、フッ化水素例えば、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩で処理することにより、除去される;そしてプロピリジン基は、通常、酸例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより、除去される。式25の化合物は、本明細書中で記述した方法例えば、工程a~gにより、調製できる。あるいは、式25の化合物は、式28の化合物を還元剤と反応させることにより、調製できる:ここで、R8は、-CH2OP19、-CHO、-COOHまたは-COO1~6Cアルコキシ例えば、カルボメトキシを表わし、R9は、-OP18を表わし、そしてR10は、水素原子を表わすか、またはR9およびR10は、一緒になって、=Oを表わす。この反応では、任意の適当な還元剤例として、水素化金属還元剤例えば、ホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどが使用され得る。式28の化合物ここで、R9およびR10は、一緒になって、=O基を表わすは、式29の化合物またはそれらの塩と:式30の化合物とを反応させることにより、容易に調製できる:ここで、X8は、脱離基例えば、ブロモを表わす。工程iを参照すると、P21、P22およびP23に対する特定の値の例には、以下がある:P21については、水素またはベンジル;P22については、水素または第三級ブチルジメチルシリル;そしてP23ついては、水素またはベンジル。この方法では、ベンジル保護基は、通常、第VIII族金属例えば、炭素担持パラジウムの存在下での触媒水素化により、除去される;第三級ブチルジメチルシリル基は、通常、フッ化水素例えば、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩で処理することにより、除去される。式26の化合物は、本明細書中で記述した方法例えば、工程a~gにより、調製できる。工程jを参照すると、P24、P25およびP26に対する特定の値の例には、以下がある:P24については、水素またはベンジル;P25については、水素または第三級ブチルジメチルシリル;そしてP26ついては、水素またはベンジル。この方法では、ベンジル保護基は、通常、第VIII族金属例えば、炭素担持パラジウムの存在下での触媒水素化により、除去される;第三級ブチルジメチルシリル基は、通常、フッ化水素例えば、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩で処理することにより、除去される。式27の化合物は、本明細書中で記述した方法例えば、工程a~gにより、調製できる。さらに、式Iの化合物ここで、R6およびR7は、一緒になって、-NR7gCO-CR7hR7i-CR7jR7k-または-CR7lR7m-CR7nR7o-CO-NR7p-を形成するは、式Iの対応する化合物ここで、R6およびR7は、一緒になって、例えば、以下の実施例6で記述するような触媒水素化により、-NR7aCO-CR7b=CR7c-または-CR7d=CR7e-CO-NR7f-を形成するを還元することにより、調製され得る。さらに、本発明の代表的な化合物またはそれらの中間体を調製する特定の反応条件および他の手順に関するそれ以上の詳細は、以下で示す実施例で記述されている。薬学的組成物および処方本発明のビフェニル誘導体は、典型的には、薬学的組成物または処方の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の適当な投与経路これには、吸入、経口、鼻内、局所経皮を含めておよび非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されないにより、患者に投与され得る。本明細書中で述べた薬学的組成物中では、特定の投与様式に適当な本発明の化合物の任意の形状すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物などが使用できることが分かる。従って、その組成物局面の1つでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、もし望ましいなら、他の治療剤および/または処方剤を含有し得る。本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含有する。典型的には、このような薬学的組成物は、約0.01~約95重量の活性剤約0.01~約30重量例えば、約0.01~約10重量の活性剤を含めてを含有する。本発明の薬学的組成物では、任意の通常のキャリアまたは賦形剤が使用され得る。特定のキャリアまたは賦形剤、またはキャリアまたは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者または病気または疾患状態を治療するのに使用される投与様式に依存している。このことに関して、特定の投与様式に適当な薬学的組成物の調製は、十分に、医薬分野の当業者の範囲内である。さらに、このような化合物の成分は、例えば、Sigma,P.O.Box14508,St.Louis,MO63178から市販されている。さらなる例として、通常の処方技術は、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,LippincottWilliamsWhite,Baltimore,Maryland2000;およびH.C.Anselら、PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,7thEdition,LippincottWilliamsWhite,Baltimore,Maryland1999で記述されている。薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる物質の代表例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:1糖類例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖;2デンプン例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン;3セルロースおよびその誘導体例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロース酢酸塩;4粉末化トラガカント;5麦芽;6ゼラチン;7滑石;8賦形剤例えば、カカオバターおよび座薬ワックス;9オイル例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油;10グリコール例えば、プロピレングリコール;11ポリオール例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール;12エステル例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;13寒天;14緩衝剤例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;15アルギン酸;16発熱物質-遊離の水;17等張性生理食塩水;18リンゲル液;19エチルアルコール;20リン酸緩衝液;21圧縮推進剤ガス例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン;および22薬学的組成物で使用される他の無毒の適合性物質。本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアおよび1種またはそれ以上の任意の成分と十分かつ密接に混合またはブレンドすることより、調製される。もし必要または望ましいなら、得られる均一にブレンドした混合物は、次いで、通常の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸薬、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成形または装填できる。1実施態様では、本発明の薬学的組成物は、吸入投与に適当である。吸入投与に適当な薬学的組成物は、典型的には、エアロゾルまたは粉末の形状である。このような組成物は、一般に、周知の送達装置例えば、噴霧吸入器、定量吸入器MDI、乾燥粉末吸入器DPIまたは類似の送達装置を使用して、投与される。本発明の特定の実施態様では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、噴霧吸入器を使用して、吸入により投与される。このような噴霧吸入装置は、典型的には、高速の空気流れを生じ、これにより、この活性剤を含有する薬学的組成物は、患者の気道に運ばれるミストとして、噴霧される。従って、この活性剤は、噴霧吸入器で使用するように処方されるとき、典型的には、溶液を形成するように、適当なキャリアに溶解される。あるいは、この活性剤は、微粉化され、そして適当なキャリアと混ぜ合わされて、吸入可能な大きさの微粉化粒子の懸濁液を形成でき、この場合、微粉化は、典型的には、約10μm未満の直径を有する粒子を約90以上で有するとして、定義される。適当な噴霧装置は、例えば、PARIGmbHStarnberg,Germanにより、商業的に提供される。他の噴霧装置には、RespimatBoehringerIngelheimおよび例えば、米国特許第6,123,068およびWO97/12687で開示されたものが挙げられる。噴霧吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約0.05μg/ml~約10mg/mLの式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含む等張性水溶液を含有する。本発明の他の特定の実施態様では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する吸入により、投与される。このような乾燥粉末吸入器は、典型的には、この活性剤を、自由流動粉末これは、呼気中にて、患者の気流に分散されるとして、投与する。自由流動粉末を得るためには、この活性剤は、典型的には、適当な賦形剤例えば、ラクトースまたはデンプンと共に、処方される。乾燥粉末吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約1μmと約100μmの間の粒径を有する乾燥ラクトースと、式Iま化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の微粉化粒子とを含有する。このような乾燥粉末処方は、例えば、このラクトースを活性剤と混ぜ合わせることにより、次いで、それらの成分を乾燥ブレンドすることにより、製造できる。あるいは、もし望ましいなら、この活性剤は、賦形剤なしで、処方できる。この薬学的組成物は、次いで、典型的には、乾燥粉末ディスペンサー、または乾燥粉末送達装置と併用するための吸入カートリッジまたはカプセルに装填される。乾燥粉末吸入器送達装置の例には、DiskhalerGlaxoSmithKline,ResearchTrianglePark,NC例えば、米国特許第5,035,237号を参照;DiskusGlaxoSmithKline例えば、米国特許第6,378,519号を参照;TurbuhalerAstraZeneca,Wilmington,DE例えば、米国特許第4,524,769号を参照;RotahalerGlaxoSmithKline例えば、米国特許第4,353,365号を参照およびHandihalerBoehringerIngelheimが挙げられる。適当なDPI装置のさらに他の例は、米国特許第5,415,162号、第5,239,993号および第5,715,810号で記述されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明のさらに他の特定の実施態様では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、定量吸入器を使用して、投与される。このような定量吸入器は、典型的には、圧縮推進剤ガスを使用して、計量した量の活性剤またはそれらの薬学的に受容可能な塩を排出する。従って、定量吸入器を使用して投与される薬学的組成物は、この活性剤の液化推進剤溶液または懸濁液を含有する。任意の適当な液化推進剤が使用され得、これには、クロロフルオロカーボン例えば、CCl3FおよびヒドロフルオロアルカンHFA例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタンHFA134aおよび1,1,1,2,3,3,3,-ヘプタフルオロ-n-プロパンHFA227が挙げられる。クロロフルオロカーボンがオゾン層に悪影響を与える懸念があるために、一般に、HFAを含有する処方が好ましい。HFA処方の任意の追加成分には、共溶媒例えば、エタノールまたはペンタンおよび界面活性剤例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンが挙げられる。例えば、米国特許第5,225,183号、EP0717987A2およびWO92/22286を参照。定量吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約0.01重量~約5重量の式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体;約0重量~約20重量のエタノール;および約0重量~約5重量の界面活性剤を含有し、その残りは、HFA推進剤である。このような組成物は、典型的には、適当な容器これは、この活性剤、エタノールもし存在するならおよび界面活性剤もし存在するならを含むに冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを加えることにより、調製される。この処方は、次いで、エアロゾルキャニスターに装填され、これは、定量吸入器装置の一部をなす。HFA推進剤と併用するように特別に開発されたMDI装置の例は、米国特許第6,006,745号および第6,143,277号で提供されている。あるいは、活性化合物の医薬塩の微粉粒子上で界面活性剤の被覆を噴霧乾燥することにより、懸濁液処方が調製される。例えば、WO99/53901およびWO00/61108を参照。吸入可能粒子を調製する方法および吸入投薬に適当な処方および装置の別の例については、米国特許第6,268,533号、第5,983,956号、第5,874,063号および第6,221,398号、およびWO99/55319およびWO00/30614を参照。他の実施態様では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適当である。経口投与に適当な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、薬用ドロップ、カシュ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒;または水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液;または水中油形または油中水形液状乳濁液;またはエリキシル剤たまはシロップなどの形態であり得る;各々は、活性剤として、所定量の本発明の化合物を含有する。固形剤形すなわち、カプセル剤、錠剤、丸薬などで経口投与する目的のとき、本発明の薬学的組成物は、典型的には、活性剤としての本発明の化合物およひ1種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムを含有する。必要に応じて、または代替的に、このような固形剤例はまた、以下を含有し得る:1充填剤または増量剤例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸;2結合剤例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および/またはアカシア;3湿潤剤例えば、グリセリン;4崩壊剤例えば、寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および/または炭酸ナトリウム;5溶液遅延剤例えば、パラフィン;6吸収促進剤例えば、四級アンモニウム化合物;7湿潤剤例えば、セチルアルコールおよび/またはグリセリンモノステアレート;8吸収剤例えば、カオリンおよび/またはベントナイト粘土;9潤滑剤例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび/またはそれらの混合物;10着色剤;および11緩衝剤。本発明の薬学的組成物では、離型剤、湿潤剤、被覆剤、甘味料、香料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、存在できる。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、以下が挙げられる:1水溶性酸化防止剤例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウムなど;2油溶性酸化防止剤例えば、バルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソールBHA、ブチル化ヒドロキシトルエンBHT、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなど;および3金属キレート化剤例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸EDTA、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。錠剤、カプセル剤、丸薬などの被覆剤には、腸溶コーティングに使用されるもの例えば、酢酸フタル酸セルロースCAP、酢酸フタル酸ポリビニルPVAP、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸-メタクリル酸エステル共重合体、酢酸トリメリト酸セルロースCAT、カルボキシメチルエチルセルロースCMEC、酢酸ケイ酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCASなどが挙げられる。もし望ましいなら、本発明の薬学的組成物はまた、一例として、割合を変えたヒドロキシメチルセルロース;または他の高分子マトリックス、リポソームおよび/または微小球体を使用して、その活性成分の遅延または制御放出を生じるように、処方され得る。それに加えて、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、制圧剤を含有し得、活性成分のみを放出するか、または優先的に、胃腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で放出するように、処方され得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、もし適当なら、上記賦形剤の1種またはそれ以上と共に、マイクロカプセルの形態であり得る。経口投与に適当な液状剤形には、例として、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。このような液状剤形は、典型的には、この活性成分および不活性希釈剤例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳濁液例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、オイル特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含有する。懸濁液は、この活性成分に加えて、懸濁剤例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天-寒天およびトラガカントおよびそれらの混合物を含有し得る。経口投与向けのとき、本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位剤形に包装される。単位剤形との用語は、患者に投薬するのに適当な物理的に別個の単位を意味し、すなわち、各単位は、単独でまたは1種またはそれ以上の追加単位と組み合わせて、いずれかで所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性剤を含有する。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬などであり得る。本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して、経皮的に投与できる。例えば、本発明の化合物は、浸透向上剤例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン-2-オンなどと混合でき、そしてパッチまたは類似の送達システムに取り込まれる。このような経皮組成物には、もし望ましいなら、ゲル化剤、乳濁液および緩衝液を含めた追加賦形剤が使用され得る。本発明の薬学的組成物はまた、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と共に投与される他の治療薬を含有し得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、さらに、1種またはそれ以上の治療薬を含有し得、これは、他の気管支拡張薬例えば、PDE3阻害剤、アデノシン2bモジュレーターおよびβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト抗炎症薬例えば、ステロイド性抗炎症薬例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬NSAIDsおよびPDE4阻害剤;他のムスカリン性レセプターアンタゴニストすなわち、抗コリン作用薬、抗感染薬例えば、グラム陽性およびグラム陰性抗生物質または抗ウイルス薬;抗ヒスタミン薬;プロテアーゼ阻害剤;および求心神経遮断薬例えば、D2アゴニストおよびニューロキニンモジュレーターからなる群から選択される。他の治療薬は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用できる。さらに、もし適当なら、これらの他の治療薬は、光学的に純粋な立体異性体として、使用できる。本発明の化合物と併用できる代表的なβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニストには、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用できる他のβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニストには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:3-4-{[6-{2R-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル]エチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチルベンゼンスルホンアミドおよび3--3-{[7-{2R-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]エチル}アミノヘプチル]オキシ}-プロピルベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物これらは、2002年8月29日に公開されたWO02/066422で開示されている;3-[3-4-{[6-[2R-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル]エチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチルフェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオンおよび関連化合物これらは、2002年9月12日に公開されたWO02/070490で開示されている;3-4{[6-[2R-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル]アミノヘキシル]オキシ}ブチルベンゼンスルホンアミド、3-4-{[6-[2S-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル]アミノヘキシル]オキシ}ブチルベンゼンスルホンアミド、3-4-{[6-{[2R/S-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチルベンゼンスルホンアミド、N-第三級ブチル-3-4-{[6[2R-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチルベンゼンスルホンアミド、N-第三級ブチル-3-4-{[6-{2S-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチル-ベンゼンスルホンアミド、N-第三級ブチル-3-4-{[6-{2R/S-2-[3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノヘキシル]-オキシ}ブチルベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物これらは、2002年10月3日に公開されたWO02/076933で開示されている;4-{1R-2-[6-{2-[2,6-ジクロロベンジルオキシ]エトキシ}ヘキシルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシメチルフェノールおよび関連化合物これらは、2003年3月27日に公開されたWO03/024439で開示されている;およびそれらの薬学的に受容可能な塩。このβ2-アドレノレセプタアゴニストは、使用するとき、この薬学的組成物中にて、治療有効量で存在している。典型的には、このβ2-アドレナリン作動性レセプターアゴニストは、1用量あたり、約0.05μg~約500μgを供給するのに十分な量で、存在している。本発明の化合物と併用できる代表的なステロイド性抗炎症薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[2-フラニルカルボニルオキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α、9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イルエステル、ベクロメタゾンエステル例えば、その17-プロピオネートエステルまたは17,21-ジプロピオネートエステル、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル例えば、そのフロ酸エステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、ブチキソコルトプロピオネート、RPR-106541、ST-126など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。典型的には、このステロイド性抗炎症薬は、1用量あたり、約0.05μg~約500μgを供給するのに十分な量で、存在している。他の適当な組合せには、例えば、以下が挙げられる:他の抗炎症薬例えば、NSAIDs例えば、クロモグリク酸ナトリウム;ネドクロミルナトリウム;ホスホジエステラーゼPDE阻害剤例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤;ロイコトリエンアンタゴニスト例えば、モンテルカスト;ロイコトリエン合成の阻害剤;iNOS阻害剤;タンパク質分解酵素阻害剤例えば、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤;ベータ-2-インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプタアゴニストまたはアンタゴニスト例えば、アデノシン2aアゴニスト;サイトカインアンタゴニスト例えば、ケモカインアンタゴニスト例えば、インターロイキン抗体aIL抗体、具体的には、aIL-4療法、aIL-13療法、またはそれらの組み合わせ;またはサイトカイン合成の阻害剤。本発明の化合物と併用できる例えば、代表的なホスホジエステラーゼ-4PDE4阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:シス-4-シアノ-4-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニルシクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニルシクロヘキサン-1-オン;シス-[4-シアノ-4-3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニルシクロヘキサン-1-オール];シス-4-シアノ-4-[3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。他の代表的なPDE4または混合PDE4/PDE3阻害剤には、以下が挙げられる:AWD-12-281elbion;NCS-613INSERM;D-4418ChiroscienceおよびSchering-Plough;CI-1018またはPD-168787Pfizer;WO99/16766KyowaHakkoで開示されたベンゾジオキソール化合物;K-34KyowaHakko;V-11294ANapp;ロフルミラストByk-Gulden;WO99/47505で開示されたフタラジノン化合物Byk-Gulden;PumafentrineByk-Gulden、現在、Altana;アロフィリンAlmirall-Prodesfarma;VM554/UM565Vernalis;T-440TanabeSeiyaku;およびT2585TanabeSeiyaku。本発明の化合物と共にまたはそれに加えて使用できる代表的なムスカリンアンタゴニストすなわち、抗コリン作用剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硫酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミンd,l、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸イプラトロピウム、臭化水素酸オキシトロピウム、チオトロピウム臭化物、メタンテリン、臭化水素酸プロパンテリン、アニソトロピン臭化メチル、臭化クリジニウム、コピロレートRobinul、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキシエチルPathilone、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、AF-DX116およびメトクトラミンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩;または塩として列挙した化合物、それらの代替の薬学的に受容可能な塩。本発明の化合物と併用できる代表的な抗ヒスタミン剤すなわち、H1-レセプターアンタゴニストには、エタノールアミン例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリネート;エチレンジアミン例えば、マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン;アルキルアミン例えば、クロルフェニラミンおよびアクリバスチン;ピペラジン例えば、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン;ピペリジン例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似物、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン;塩酸アゼラスチンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩;または塩として列挙した化合物については、それらの代替的な薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用して投与される他の治療薬の適当な用量は、約0.05g/日~約100mg/日の範囲である。以下の処方は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。処方実施例A以下のようにして、吸入で投与する乾燥粉末を調製する:成分量本発明の化合物0.2mgラクトース25mg代表的な手順:本発明の化合物を微粉化し、次いで、ラクトースとプレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。粉末吸入器を使用して、このカートリッジの内容物を投与する。処方実施例B以下のようにして、乾燥粉末吸入装置で使用する乾燥粉末処方を調製する:代表的な手順:本発明の微粉化化合物とラクトースとのバルク処方比が1:200の薬学的組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入装置これは、1用量あたり、約10μgと約100μgとの間の本発明の化合物を送達できるに充填する。処方実施例C以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する:代表的な手順:微粉化粒子これは、10μm未満の粒径を有するとしての本発明の化合物10gを溶液これは、脱イオン水200mLに溶解したレシチン0.2gから形成したに分散させることにより、本発明の化合物5重量およびレシチン0.1重量を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,2,2-テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに装填する。処方実施例D以下のようにして、定量吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:代表的な手順:微粉化粒子これは、10μm未満の粒径を有するとしての活性成分5gをコロイド溶液これは、脱イオン水100mLに溶解したトレハロース0.5gおよびレシチン0.5gから形成したに分散させることにより、本発明の化合物5、レシチン0.5およびトレハロース0.5を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,2,2-テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。処方実施例E以下のようにして、噴霧吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:代表的な手順:本発明の化合物0.1mgを0.9塩化ナトリウム溶液これは、クエン酸で酸性化した1mLに溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。この混合物を、その活性成分が溶解するまで、攪拌し超音波処理する。NaOHをゆっくりと加えることにより、この溶液のpHを3~8の範囲の値に調節する。処方実施例F以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する:成分量本発明の化合物250mgラクトース噴霧乾燥200mgステアリン酸マグネシウム10mg代表的な手順:これらの成分を十分にブレンドし、次いで、硬質ゼラチンカプセルに装填するカプセル剤1個あたり、460mgの組成物。処方実施例G以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する:成分量本発明の化合物1.0gフマル酸0.5g塩化ナトリウム2.0gメチルパラベン0.15gプロピルパラベン0.05gグラニュー糖25.5gソルビトール70溶液12.85gVeegumkVanderbiltCo.1.0g香味料0.035mL着色料0.5mg蒸留水100mLまで十分に代表的な手順:これらの成分を混合して、懸濁液を形成するこれは、懸濁液10mLあたり、活性成分100mgを含有する。処方実施例H以下のようにして、吸入可能な処方物を調製する:成分量本発明の化合物0.2g酢酸ナトリウム緩衝溶液0.4M2.0mLHCl0.5NまたはNaOH0.5NpH4まで十分に水蒸留、滅菌20mLまで十分に代表的な手順:上記成分をブレンドし、0.5NHClまたは0.5NNaOHを用いてpHを4±0.5に調整する。有用性本発明のビフェニル誘導体は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有し、従って、そのような化合物は、β2アドレナリン作動性レセプターまたはムスカリン性レセプターによって媒介される病状すなわち、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストでの処置によって改善される病状を処置するのに有用である。このような病状としては、例えば、可逆性気道閉塞に関連する肺障害または肺疾患例えば、慢性閉塞性肺疾患例えば、慢性的かつぜいぜいいう気管支炎およに肺気腫、喘息、肺線維症などが挙げられる。処置され得る他の状態としては、早産、うつ病、うっ血性心不全、皮膚疾患例えば、炎症性皮膚疾患、アレルギー性皮膚疾患、乾癬性皮膚疾患および増殖性皮膚疾患、ペプシンの酸性を低下させることが望ましい状態例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍および筋疲労疾患が挙げられる。従って、1つの実施態様において、本発明は、肺障害を処置するための方法に関し、この方法は、処置を必要とする患者に、式Iの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。肺障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的には、1日あたり複数回の投与か、毎日1回の投与か、または毎週1回の投与で、吸入によって投与される。一般的には、肺障害を処置するための用量は、約10μg/日~約200μg/日の範囲である。吸入によって投与される場合、本発明の化合物は、代表的には、気管支拡張を提供する効果を有する。従って、その方法の別の局面において、本発明は、患者において気管支拡張を提供する方法に関し、この方法は、気管支拡張を必要とする患者に、式Iの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。一般的には、気管支拡張を提供するための用量は、約10μg/日~約200μg/日の範囲である。1つの実施態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法に関し、この方法は、処置を必要とする患者に、式Iの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。COPDまたは喘息を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的には、1日あたり複数回の投与かまたは毎日1回の投与で、吸入によって投与される。一般的には、COPDまたは喘息を処置するための用量は、約10μg/日~約200μg/日の範囲である。本明細書中で使用される場合、COPDは、慢性閉塞性気管支炎および肺気腫を包含する例えば、Barnes,ChronicObstructivePlumonaryDisease,NEnglJMed2000:343:269-78を参照のこと。肺障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、他の治療剤と組み合わせて投与される。具体的には、本発明の化合物をステロイド系の抗炎症剤例えば、コルチコステロイドと組み合わせることによって、本発明の薬学的組成物は、わずか2種の活性成分を使用して、三重の治療すなわち、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび抗炎症活性を提供し得る。2種の活性成分を含む薬学的組成物は、代表的には、3種の活性成分を含む組成物と比較して容易に処方されるので、このような2成分組成物は、3種の活性成分を含む組成物を超える有意な利点を提供する。従って、特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物および方法は、ステロイド系の抗炎症剤の治療有効量をさらに含む。本発明の化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性の両方を示す。従って、他の特性の間で、特定の目的の化合物は、約100nM未満、具体的には10nM未満のM3ムスカリン性レセプターにおける結合に対する阻害定数Ki値およびβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性に対するEC50値を示す化合物である、これらの化合物の間で、特に目的の化合物としては、本明細書中で記載されるインビトロアッセイまたは類似のアッセイで決定されるように、M3ムスカリン性レセプターにおける結合に対する阻害定数Kiの点から表されるムスカリン活性これは、最大半減有効濃度EC50の点から表されるその化合物のβ2アドレナリン作動性アゴニスト活性にほぼ等しいを有する化合物が挙げられる。例えば、特定の目的に化合物は、M3ムスカリン性レセプターに対する阻害定数Ki対β2アドレナリン作動性レセプターに対するEC50の比が、約30:1~約1:30約20:1~約1:20例えば、約10:1~約1:10を含むである化合物である。この方法の1つの局面において、本発明はまた、肺障害を処置するための方法を提供し、この方法は、処置を必要とする患者に、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性の両方を有する化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。この方法の特定の実施態様において、投与される化合物は、M3ムスカリン性レセプターに対する阻害定数Ki約100nM未満、およびβ2アドレナリン作動性レセプターにおけるアゴニストに対して最大半減有効濃度EC50約100nM未満を有する。別の実施態様において、肺障害を処置するための方法は、化合物の治療有効量を投与する工程を包含し、その化合物について、M3ムスカリン性レセプターに対する阻害定数Ki対β2アドレナリン作動性レセプターのアゴニストに対するEC50の比は、約30:1と約1:30との間である。本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性アゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するので、このような化合物はまた、生体システムまたはβ2アドレナリン作動性レセプターもしくはムスカリン性レセプターを有するサンプルを調査または研究するためか、あるいはβ2アドレナリン作動性アゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規化合物を発見するための研究道具として有用である。このような生体システムまたはサンプルは、β2アドレナリン作動性レセプターおよび/またはムスカリン性レセプターを含み得る。β2アドレナリン作動性レセプターおよび/またはムスカリン性レセプターを有する任意の適切な生体系またはサンプルは、インビトロまたはインビボで行われ得るそのような研究で使用され得る。このような研究に適切な代表的な生体系またはサンプルとしては、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、哺乳動物例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなどなどが挙げられるが、これらに限定されない。この実施態様において、β2アドレナリン作動性レセプターまたはムスカリン性レセプターを含む生体系またはサンプルは、本発明の化合物のβ2アドレナリン作動性レセプター作動量またはムスカリン性レセプター拮抗量と接触される。次いで、その効果が、従来の手順および機器例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能性アッセイを使用して決定される。このような機能性アッセイは、細胞内の環状アデノシン一リン酸cAMPにおけるリガンド媒介性変化、酵素アデニリルシクラーゼcAMPを合成する酵素の活性におけるリガンド媒介性変化、GDPに対する[35S]GTPのレセプター触媒交換を介するグアノシン5’-O--チオ三リン酸[35S]GTPSの単離膜への導入におけるリガンド媒介性変化、遊離の細胞内カルシウムイオン例えば、蛍光を接続した画像化プレート読み取り装置またはMolecularDevices,Inc.製のFLIPR登録商標を用いて測定されるにおけるリガンド媒介性変化を含む。本発明の時化合物は、上記に列挙した任意の機能性アッセイ、または類似の性質のアッセイにおいて、β2アドレナリン作動性レセプターを作動するかまたはβ2アドレナリン作動性レセプターの活性を引き起こし、かつムスカリン性レセプターを拮抗するかまたはムスカリン性レセプターの活性を低下させる。これらの研究で使用される化合物の量は、代表的には、約1ナノモル~約100ナノモルの範囲である。さらに、本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規化合物を発見するための研究道具として使用され得る。この実施態様において、試験化合物または試験化合物群について例えば、インビトロ放射性リガンド置換アッセイによって決定されるようなβ2アドレナリン作動性レセプター結合データおよびムスカリン性レセプター結合データは、本発明の化合物についてのβ2アドレナリン作動性レセプター結合データおよびムスカリン性レセプター結合データと比較されて、存在する場合には、ほぼ同じかまたはより優れたβ2アドレナリン作動性レセプター結合性および/またはムスカリン性レセプター結合性を有する試験化合物が同定される。本発明のこの局面は、別個の実施態様として、比較データの生成適切なアッセイを使用するおよび目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を包含する。いくつかの場合において、本発明の化合物は、弱いムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性または弱いβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性のいずれかを有し得る。これらの場合において、当業者は、このような化合物が依然として、それぞれ主にβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストとしての有用性を有することを理解する。本発明の化合物の特性および有用性は、当業者に周知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを使用して示され得る。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例にさらに詳細に記載される。以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施態様を説明するために提供されている。しかしながら、これらの特定の実施態様は、特に明記しない限り、本発明の範囲を決して限定するとは解釈されない。以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有し、本明細書で使用する定義していない他の略語は、標準的な意味を有する:ACアデニリルシクラーゼAchアセチルコリンATCCAmericanTypeCultureCollectionBSAウシ血清アルブミンcAMP3’-5’環状アデノシン一リン酸CHOチャイニーズハムスター卵巣cM5クローン化チンパンジーM5レセプターDCMジクロロメタンすなわち、塩化メチレンDIPEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンdPBSダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水DMEMダルベッコ改変イーグル培地DMSOジメチルスルホキシドEDTAエチレンジアミン四酢酸Emax最大効力EtOAc酢酸エチルEtOHエタノールFBSウシ胎児血清FLIPR蛍光画像化プレート読み取り装置GlyグリシンHATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBSSハンクス緩衝塩溶液HEKヒト胚性腎細胞HEPES4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸hM1クローン化ヒトM1レセプターhM2クローン化ヒトM2レセプターhM3クローン化ヒトM3レセプターhM4クローン化ヒトM4レセプターhM5クローン化ヒトM5レセプターHPLC高速液体クロマトグラフィーIBMX3-イソブチル-1-メチルキサンチンEff効力PBSリン酸緩衝化生理食塩水PyBOPベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートrpm1分間あたりの回転TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTrisトリスヒドロキシメチルアミノメタン特に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒は、業者例えば、Aldrich,Fluka,Sigmaなどから購入し、さらに精製することなく、使用した。以下で記述する実施例では、HPLC分析は、AgilentPaloAlto,CASeries1100機器これは、ZorbaxBonusRP2.1×50mmカラムを備え、Agilent製C14カラムであり、3.5ミクロンの粒径を有するを使用して、行った。検出は、214nmでのUV吸光度により、行った。HPLC10~70データは、6分間にわたって、10~70Bの0.5mL/分の流速で得た。移動相Aは、2-98-0.1のACN-H2O-TFAであった;そして移動相Bは、90-10-0.1のACN-H2O-TFAであった。上記移動相AおよびBを使用して、5分の勾配で、HPLC5-35データおよびHPLC10-90データを得た。液体クロマトグラフィー質量分析LCMSデータは、AppliedBiosystemsFosterCity,CAモデルAPI-150EX機器を使用して、得た。LCMS10-90データは、5分の勾配で、10~90移動相Bを使用して、得た。小規模精製は、AppliedBiosystems製のAPI150EXPrepWorkstationシステムを使用して、行った。その移動相は、A:水0.05v/vTFA;およびB:アセトニトリル0.05v/vTFAであった。アレイ典型的には、約3~50mgの回収サンプルサイズについては、以下の条件を使用した:20mL/分の流速;15分の勾配および20mm×50mmのPrismRPカラムこれは、5ミクロンの粒径を有するThermoHypersil-Keystone,Bellefonte,PA。大規模精製典型的には、100mgより多い粗サンプルについては、以下の条件を使用した:60mL/分の流速;30分の勾配および41.4mm×250mmのMicrosorbBDSカラムこれは、10ミクロンの粒径を有するVarian,PaloAlto,CA。キラル化合物の特定の施光これは、[α]20Dで示すは、20°Cで、JascoPolarimeterModelP-1010これは、タングステンハロゲン光源および589nmフィルターを有するを使用して、測定した。試験化合物のサンプルは、典型的には、1mg/水1mLで測定した。調製1N-1,1’-ビフェニル-2-イル-N’-4-1-ベンジルピペリジニル尿素ビフェニル-2-イソシアネート50g、256mmolを、室温で、アセトニトリル400mLに溶解した。0°Cまで冷却した後、5分間にわたって、4-アミノ-N-ベンジルピペリジン48.8g、256mmolのアセトニトリル400mL溶液を加えた。直ちに沈殿物が認められた。15分後、アセトニトリル600mLを加え、得られた粘稠な混合物を、35°Cで、12時間攪拌した。次いで、固形物を濾過して除き、そして冷アセトニトリルで洗浄し、次いで、真空下にて乾燥して、表題化合物100g、収率98を得た。MSm/z:[MH]C25H27N3Oの計算値386.22;実測値386.3。調製2N-1,1’-ビフェニル-2-イル-N’-4-ピペリジニル尿素調製1の生成物20g、52mmolを無水メタノールおよび無水DMF3:1、800mLの混合物に溶解した。塩酸水溶液0.75mLの37濃度溶液、7.6mmolを加え、その溶液に、20分間にわたって、窒素ガスを激しく泡立たせた。窒素流下にて、パールマン触媒PdOH2、5gを加えた後、その反応混合物を水素雰囲気バルーン下に置いた。この反応混合物を4日間攪拌し、次いで、セライトのパッドに2回通して、この触媒を除去した。次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物13g、収率85を得た。MSm/z:[MH]C18H21N3Oの計算値296.17;実測値296.0。あるいは、N-1,1’-ビフェニル-2-イル-N’-4-ピペリジニル尿素は、ビフェニル-2-イソシアネート50g、256mmolおよび4-アミノ-N-ベンジルピペリジン51.1g、269mmolを70°Cで12時間にわたって共に加熱することにより、合成したその反応は、LCMSでモニターした。その反応混合物を50°Cまで冷却し、そしてエタノール500mLを加え、続いて、6M塩酸95mLをゆっくりと加えた。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物にギ酸アンモニウム48.4g、768mmolを加え、その溶液に、20分間にわたって、窒素ガスを激しく泡立たせた後、パラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準10gを加えた。その反応混合物を、40°Cで、12時間加熱し、次いで、セライトのパッドで濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物に、1M塩酸20mLおよび10N水酸化ナトリウムを加えて、そのpHを12に調節した。その水層を酢酸エチル2×80mLで抽出し、乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去して、固形物として、表題化合物71.7g、収率95を得た。MSm/z:[MH]C18H21N3Oの計算値296.17;実測値296.0。調製3N-1,1’-ビフェニル-2-イル-N’-4-[1-9-ヒドロキシノニル]ピペリジニル尿素調製2の生成物5.8g、19.7mmolおよびジイソプロピルエチルアミン10.29mL、59.1mmolのアセトニトリル99mL攪拌溶液に、50°Cで、9-ブロモ-1-ノナノール4.84g、21.7mmolを加えた。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン100mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液2×50mLで洗浄し、そして乾燥した硫酸マグネシウム。減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール:アンモニア系で精製し、表題化合物7.1g、16.2mmol、収率82を得た。調製4N-1,1’-ビフェニル-2-イル-N’-4-[1-9-オキソノニル]ピペリジニル尿素調製3の生成物500mg、1.15mmolのジクロロメタン11.5mL溶液に、-10°Cで、窒素雰囲気下にて、ジメチルスルホキシド490μL、6.9mmolに続いてジイソプロピルエチルアミン324μL、3.45mmolを加えた。その反応混合物を、-15°Cで、15分間攪拌し、次いで、三酸化イオウ-ピリジン錯体549mg、3.45mmolを少しずつ加えた。その反応混合物を、-15°Cで、1時間攪拌し、次いで、水10mLを加えた。次いで、その有機相を分離し、水10mLで洗浄し、そして乾燥した硫酸ナトリウム。減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物475mg、1.09mmol、収率95を得た。HPLC10~70Rt=3.39。調製5N-1,1’-ビフェニル-2-イル-N’-4-[1-9-アミノノニル]ピペリジニル尿素調製4の生成物1.58g、3.63mmolおよびベンジルアミン516μL、4.72mmolのメタノール36.3mL攪拌溶液に、パラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準1.5gを加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてメタノール10mLで洗浄した。減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物1.50g、3.45mmol、収率95を得た。HPLC10~70Rt=2.35;MSm/z:[MH]C27H40N4O1の計算値437.06;実測値437.5。調製68-ベンジルオキシ-5-2,2-ジヒドロキシアセチル-1H-キノリン-2-オンa8-アセトキシ-1H-キノリン-2-オン8-ヒドロキシキノリン-N-オキシド160.0g、1.0molこれは、AldrichMilwaukee,WIから市販されているおよび無水酢酸800mL、8.4molを、100°Cで、3時間加熱し、次いで、氷中で冷却した。その生成物をブフナー漏斗で集め、無水酢酸2×100mLで洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、固形物として、8-アセトキシ-1H-キノリン-2-オン144gを得た。b5-アセチル-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン塩化アルミニウム85.7g、640mmolの1,2-ジクロロエタン280mLスラリーを氷中で冷却し、そして工程aの生成物56.8g、280mmolを加えた。その混合物を室温まで温め、次いで、85°Cで加熱した。30分後、塩化アセチル1.5mL、21mmolを加え、この混合物をさらに60分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして0°Cでよく攪拌しつつ、1N塩酸3Lに加えた。2時間後、ブフナー漏斗で固形物を集め、水3×250mLで洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。数バッチから単離した粗生成物135gを合わせ、そしてジクロロメタン4Lで6時間倍散した。その生成物をブフナー漏斗で集め、そして減圧下にて乾燥して、5-アセチル-8-ヒドロキシ-21H-キノリノン121gを得た。c5-アセチル-8-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン工程bの生成物37.7g、186mmolに、N,N-ジメチルホルムアミド200mLおよび炭酸カリウム34.5g、250mmolを加え、続いて、臭化ベンジル31.8g、186mmolを加えた。その混合物を、室温で、2.25時間攪拌し、次いで、0°Cで、飽和塩化ナトリウム3.5Lに注ぎ、そして1時間攪拌した。この生成物を集め、そしてブフナー漏斗上で1時間乾燥し、得られた固形物をジクロロメタン2Lに溶解し、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液をセライトのパッドで濾過し、これを、次いで、ジクロロメタン5×200mLで洗浄した。次いで、合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮し、得られた固形物をエーテル500mLで2時間倍散した。その生成物をブフナー漏斗で集め、エーテル2×250mLで洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、粉末として、5-アセチル-8-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン44gを得た。d8-ベンジルオキシ-5-2,2-ジヒドロキシアセチル-1H-キノリン-2-オン工程cの生成物10.0g、34.1mmolのDMSO60mLスラリーに、48重量臭化水素酸溶液11.8mL、102.3mmolを加えた。その混合物を、16時間にわたって、60°Cまで温め、次いで、室温まで冷却した。水100mLを加え、得られたスラリーを、室温で、0.5時間攪拌した後、0°Cまで冷却した。その生成物をブフナー漏斗上で集め、次いで、減圧下にて乾燥して、固形物として、8-ベンジルオキシ-5-2,2-ジヒドロキシアセチル-1H-キノリン-2-オン12.2gを得た。調製71-1-{9-[2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イル-3-ビフェニル-2-イル尿素調製5の生成物183mg、0.42mmolおよび調製6の生成物149mg、0.46mmolを、ジクロロエタン4.2mL中にて、室温で、2時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム267mg、1.26mmolを加え、その反応混合物をさらに12時間攪拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタン10mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィージクロロメタン中で5~10メタノール、0.5水酸化アンモニウムで精製して、表題化合物144mg、0.20mmol、収率48を得た。HPLC10~70Rt=3.48;MSm/z:[MH]C45H55N5O4の計算値730.4;実測値730.7。実施例11-ビフェニル-2-イル-3-1-{9-[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イル尿素調製7の生成物144mg、0.20mmolのメタノール2mL攪拌溶液に、パラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準63mgを加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてメタノール2mLで洗浄し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物10mgを得た。HPLC10~70Rt=2.8;MSm/z:[MH]C38H49N5O4の計算値640.3;実測値640.5。調製8ビフェニル-2-イルカルバミン酸ピペリジン-4-イルエステルビフェニル-2-イソシアネート97.5g、521mmolおよび4-ヒドロキシ-1-ベンジルピペリジン105g、549mmol両方は、Aldrich,Milwaukee,WIから市販されているを、70°Cで、12時間共に加熱し、その間、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-ベンジルピペリジン-4-イルエステルの形成は、LCMSでモニターした。次いで、その反応混合物を50°Cまで冷却し、そしてエタノール1Lを加え、次いで、6M塩酸191mLをゆっくりと加えた。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてギ酸アンモニウム98.5g、1.56molを加え、その溶液に、20分間にわたって、窒素ガスを激しく泡立たせた。次いで、パラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準20gを加えた。この反応混合物を、40°Cで、12時間加熱し、次いで、セライトのパッドで濾過した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物に1M塩酸40mLを加えた。次いで、水酸化ナトリウム10Nを加えて、pHを12に調節した。その水層を酢酸エチル2×150mLで抽出し、そして乾燥し硫酸マグネシウム、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、表題化合物155g、100を得た。HPLC10~70Rt=2.52;MSm/z:[MH]C18H20N2O2の計算値297.15;実測値297.3。調製9N,N-ジ第三級ブトキシカルボニル-9-ブロモノニルアミンジ第三級ブトキシカルボニルアミン3.15g、14.5mmolのN,N-ジメチルホルムアミド0.28mL溶液を、約10分間にわたって、0°Cまで冷却した。水素化ナトリウム鉱油中で60、0.58g、14.5mmolを加え、その反応混合物を、0°Cで、10分間攪拌した。次いで、この反応混合物を0°Cまで冷却し直し、そして1,9-ジブロモノナン2.46mL、12.1mmolのジメチルホルムアミド100mL溶液を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。24時間後、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチル100mLで希釈した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム2×100mL、ブライン100mLで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーこれは、ヘキサン中の5酢酸エチルを使用するで精製して、表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C19H36N1O4Brの計算値423.18;実測値423。調製10ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-9-ジ第三級ブトキシカルボニルアミノノニル]ピペリジン-4-イルエステル調製8の生成物3.0g、10.1mmolおよび調製9の生成物5.1g、12.2mmolおよびトリエチルアミン1.42mL、10.1mmolに、1:1のアセトニトリルおよびN,N-ジメチルホルムアミド50mLの混合物を加えた。その反応混合物を、室温で、24時間攪拌し、そしてLCMS分析でモニターした。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチル50mLで希釈した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム2×50mLおよびブライン50mLで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、6.5gの粗オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィーこれは、1:1のヘキサン/酢酸エチルを使用するで精製して、表題化合物3gを得た。MSm/z:[MH]C37H55N3O6の計算値638.41;実測値639。調製11ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-9-アミノノニルピペリジン-4-イルエステル調製10の生成物7.2g、11.3mmolのジクロロメタン56mL溶液に、トリフルオロ酢酸11mLを加えた。2時間後、LCMS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチル75mLで希釈した。次いで、この混合物のpHが14に達するまで、水酸化ナトリウム1Nを加えた。次いで、有機相を集め、そして飽和炭酸水素ナトリウム2×50mLおよびブライン50mLで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物5.5gを得た。MSm/z:[MH]C27H39N3O2の計算値438.30;実測値439。調製12ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル調製11の生成物196mg、0.43mmolをジクロロエタン4mLに溶解し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム101mg、0.48mmolを加えた。その反応混合物を、室温で、約10分間攪拌し、次いで、8-ベンジルオキシ-5-2,2-ジヒドロキシアセチル-1H-キノリン-2-オン調製6141mg、0.43mmolを加えた。LCMS分析により、この反応が2時間後に完結したことが明らかとなった。この反応混合物にメタノール1mLを加え、次いで、ホウ水素化ナトリウム18mg、0.48mmolをゆっくりと加えた。LCMS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、この混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機相を飽和炭酸水素ナトリウム2×50mLおよびブライン10mLで洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、315mgの黄色固形物を得た。この固形物をシリカゲルクロマトグラフィーこれは、ジクロロメタン中の10メタノールを使用するで精製して、表題化合物64mgを得た。MSm/z:[MH]C43H55N4O5の計算値730.40;実測値731。実施例2ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製12の生成物64mg、0.09mmolのメタノール450mL溶液を窒素でフラッシングした。次いで、炭素担持パラジウム10、10mgを加え、その反応混合物を、水素を含むバルーン下に置き、そして攪拌した。LCMS分析により、この反応が9時間後に完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、黄色の縮れた固形物を得た。この固形物を分取HPLC60分間にわたって、5~35で精製して、表題化合物19mgを得た。MSm/z:[MH]C38H48N4O5計算値641.36;実測値641。調製138-ベンジルオキシ-5-[R-2-ブロモ-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-1H-キノリン-2-オンa8-ベンジルオキシ-5-2-ブロモアセチル-1H-キノリン-2-オン5-アセチル-8-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン調製620.0g、68.2mmolをジクロロメタン200mLに溶解し、そして0°Cまで冷却した。シリンジを経由して三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート10.4mL、82.0mmolを加え、その混合物を室温まで温めて、濃厚懸濁液を得た。この懸濁液を45°C油浴で加熱し、そして40分間にわたって臭素11.5g、72.0mmolのジクロロメタン100mL溶液を加えた。その混合物を、45°Cで、さらに15分間保持し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、1時間にわたって、10炭酸ナトリウム水溶液200mLで倍散した。ブフナー漏斗上で固形物を集め、水4×100mLで洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。2回の作業の生成物を精製のために混ぜ合わせた。その粗生成物52gを、1時間にわたって、クロロホルム500mL中の50メタノールで倍散した。この生成物をブフナー漏斗上で集め、そしてクロロホルム2×50mLおよびメタノール2×50mL中の50メタノールで洗浄した。その固形物を減圧下にて乾燥して、粉末として、表題化合物34.1gを得た。b8-ベンジルオキシ-5-R-2-ブロモ-1-ヒドロキシエチル-1H-キノリン-2-オンR--α,α-ジフェニルプロリノール30.0g、117mmolおよびトリメチルボロキシン11.1mL、78mmolをトルエン300mL中で混ぜ合わせ、そして室温で、30分間攪拌した。その混合物の150°C油浴に入れ、そして液体を留去した。20mLアリコートでトルエンを加え、そして蒸留を4時間継続した。全体で300mLのトルエンを加えた。次いで、この混合物を室温まで冷却した。500μLをアリコートを乾燥状態まで蒸発させ、そして秤量して246mg、触媒の濃度が1.8Mであると決定した。8-ベンジルオキシ5-2-ブロモアセチル-1H-キノリン-2-オン90.0g、243mmolを窒素下に置き、そしてテトラヒドロフラン900mLを加え、続いて、上記触媒トルエン中で1.8M、15mL、27mmolを加えた。その懸濁液を、氷/イソプロパノール浴中にて、-10±5°Cまで冷却した。4時間にわたって、ボランTHF中で1.0M、294mL、294mmolを加えた。次いで、その反応物を、-10°Cで、さらに45分間攪拌し、次いで、メタノール250mLをゆっくりと加えた。その混合物を真空下にて濃縮し、その残留物を沸騰アセトニトリル1.3Lに溶解し、熱い間に濾過し、次いで、室温まで冷却した。その結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、表題化合物72.5g、196mmol、収率81、95ee、HPLCによる95の純度を得た。c8-ベンジルオキシ-5-[R-2-ブロモ-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-1H-キノリン-2-オン工程bの生成物70.2g、189mmolにN,N-ジメチルホルムアミド260mLを加え、この混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却した。5分間にわたって2,6-ルチジン40.3g、376mmolを加え、次いで、その温度を20°C未満で維持しつつ、シリルトリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチル99.8g、378mmolをゆっくりと加えた。この混合物を、45分間にわたって、室温まで温めた。この混合物に、10分間にわたって、メタノール45mLを滴下し、その混合物を酢酸エチル/シクロヘキサン1:1、500mLと水/ブライン1:1、500mLとの間で分配した。有機物を水/ブライン1:1、各500mLでさらに2回洗浄した。合わせた有機物を減圧下にて蒸発させて、淡黄色オイルを得た。このオイルにシクロヘキサン400mLの2個の別個の部分を加え、そして濃厚白色スラリーが形成されるまで、蒸留を継続した。このスラリーにシクロヘキサン300mLを加え、得られた白色結晶を濾過し、シクロヘキサン300mLで洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、表題化合物75.4g、151mmol、収率80、98.6eeを得た。調製14ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル調製11の生成物5.0g、11.4mmolのTHF20mL溶液に調製13の生成物3.9g、8.17mmolを加え、続いて、炭酸水素ナトリウム2.0g、24.5mmolおよびヨウ化ナトリウム1.8g、12.2mmolを加えた。その反応混合物を、72時間にわたって、80°Cまで加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、ジクロロメタン20mLで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム2×50mLおよびブライン50mLで洗浄した。次いで、この有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、そして濃縮して、6.5gの粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーこれは、ジクロロメタン中の3メタノールで溶出するで精製して、表題化合物1.4g、収率21を得た。調製15ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル調製14の生成物1.3g、1.5mmolのTHF8mL溶液にトリエチルアミンフッ化水素376μL、2.3mmolを加え、その反応混合物を室温で攪拌した。5時間後、この反応は、LCMS分析で決定したところ、完結していた。次いで、この反応混合物を、そのpHが14になるまで、1NNaOHでクエンチし、次いで、酢酸エチル20mLで希釈し、そして1NNaOH20mLおよびブライン20mLで洗浄した。次いで、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物1.1gを得た。実施例3ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製15の生成物の溶液1.1g、1.5mmolを窒素でフラッシングし、そして炭素担持パラジウム10、110mgを加えた。その反応混合物を、水素下にて、バルーン圧で、攪拌した。LCMSで分析すると、この反応が9時間後に完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を濾過し、そして濃縮して、黄色固形物を得た。この固形物を分取HPLC60分間にわたって、5~30で精製して、表題化合物510mgを得た。MSm/z:[MH]C38H48N4O5の計算値641.36;実測値641。HPLC方法10~70:3.207.[α]20D=-23.6c=1.0mg/mL、水。実施例3Aビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテートあるいは、以下のようにして、表題化合物を調製した:a9-ブロモノナナール100mL丸底フラスコこれは、マグネチックスターラ、滴下漏斗および温度制御装置を備え付けているに、窒素下にて、9-ブロモノナナール8.92g、40mmolおよびジクロロメタン30mLを加えた。得られた混合物を5°Cまで冷却し、そして炭酸水素ナトリウム0.47g、5.6mmolおよび臭化カリウム0.48g、4mmolの水10mL溶液を加えた。2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ遊離ラジカルTEMPO63mg、0.4mmolを加え、次いで、その温度を氷冷浴で約40分間にわたって約8°C/-2°Cで維持する速度で、この滴下漏斗を通って、10~13漂白溶液27mLを滴下した。この漂白剤の添加が完結した後、その温度を約0°Cで維持しつつ、この混合物を30分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム1.54gの水10mL溶液を加え、得られた混合物を、室温で、30分間攪拌した。次いで、この混合物を層分離し、その乳白色水層をジクロロメタン1×20mLで抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を水1×30mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体8.3g、収率94を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。b9-ブロモ-1,1-ジメトキシノナン100mLマルゾコフラスコに、9-ブロモノナナール7.2g、32.5mmol、メタノール30mLおよびオルトギ酸トリメチル4mL、36.5mmolを加えた。4N塩酸のジオキサン溶液0.2mL、0.8mmolを加え、得られた混合物を3時間還流した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして固形炭酸水素ナトリウム100mg、1.2mmolを加えた。得られた混合物を、減圧下にて、その初期用量の4分の1まで濃縮し、次いで、酢酸エチル50mLを加えた。有機層を水2×40mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、液体として表題中間体8.44g、収率97を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。cビフェニル-2-イルカルバミン酸1-9,9-ジメトキシノニルピペリジン-4-イルエステル50mL三ッ口丸底フラスコに、ビフェニル-2-イルカルバミン酸ピペリジン-4-イルエステル1g、3.38mmolおよびアセトニトリル10mLを加えて、スラリーを形成した。このスラリーに、9-ブロモ-1,1-ジメトキシノナン1.1g、1.3mmolおよびトリエチルアミン0.57g、4.1mmolを加え、得られた混合物を、65°Cで、6時間加熱したその反応は、出発物質が<5になるまで、HPLCでモニターした。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、その時点で、この混合物は、濃厚スラリーを形成した。水5mLを加え、この混合物を濾過して、粗いフリット付きガラス製フィルター上に固形物を集めた。この固形物を、アセトニトリル10mLおよび水5mLの予め混合した溶液で洗浄し、次いで、アセトニトリル10mLおよび水2mLの他の予め混合した溶液で洗浄した。得られた固形物を空気乾燥して、白色固形物として、表題中間体1.37g、84、LCによる純度>96、1HNMRを得た。dビフェニル-2-イルカルバミン酸1-9-オキソノニルピペリジン-4-イルエステル500mL丸底フラスコこれは、マグネチックスターラを備え付けているにビフェニル-2-イルカルバミン酸1-9,9-ジメトキシノニルピペリジン-4-イルエステル7.7g、15.9mmolを加え、次いで、アセトニトリル70mLおよび1M塩酸水溶液70mLを加えた。得られた混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン200mLを加えた。この混合物を15分間攪拌し、次いで、層分離した。その有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体6.8gを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。eビフェニル-2-イルカルバミン酸1-9-{ベンジル-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]アミノ}ノニル-ピペリジン-4-イルエステル300mL丸底フラスコに、5-[R-2-ベンジルアミノ-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-8-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン5g、9.73mmol、ジクロロメタン100mLおよび氷酢酸0.6mL、10mmolを加えた。この混合物を、氷浴を使用して0°Cまで冷却し、そして攪拌しつつ、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-9-オキソノニルピペリジン-4-イルエステル4.6g、9.73mmolを加えた。この混合物を、0°Cで、30分間攪拌し、次いで、15分間にわたって、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム6.15g、29mmolを少しずつ加えた。この反応混合物を、0°C~10°Cで、2時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLを加え、この混合物を15分間攪拌した。次いで、層分離し、その有機層を5塩化ナトリウム水溶液50mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体8.5g、HPLCによる80純度を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。fビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル200mL丸底フラスコに、工程Eから得た中間体8.5g、9mmol、エタノール100mLおよび氷酢酸0.54mL、18mmolを加え、この混合物を、固形物が溶解するまで、攪拌した。その反応混合物を、5分間にわたって、水素でパージし、次いで、10炭素担持パラジウム1.7gを加えた。HPLCにより>95の転化率が認められるまで約8~9時間、この反応混合物に水素をゆっくりと泡立たせつつ、この混合物を室温で攪拌した。次いで、この混合物をセライトパッドで濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーシリカ15g/粗製物1gこれは、DCM中の5MeOH/0.5NH4OH10×150mL、DCM中の8MeOH/0.5NH4OH10×150mLおよびDCM中の10MeOH/0.5NH4OH10×150mLを使用するで精製した。適当な画分を合わせ、その温度を<35°Cで維持しつつ、減圧下にて溶媒を除去して、表題中間体4.05g、純度97を得た。gビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル200mL丸底フラスコに、工程Fから得た中間体4.05g、5.36mmolおよびジクロロメタン80mLを加え、得られた混合物を、固形物が溶解するまで、攪拌した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩2.6mL、16mmolを加え、そして窒素下にて、18~20時間にわたって、攪拌を継続した。メタノール20mLを加え、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLをゆっくりと加え、その混合物を15分間攪拌した。次いで、層分離し、その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色固形物として、表題化合物3.5g、HPLCによる純度98を得た。実施例3Bビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステルナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル1.0g、1.56mmol、遊離塩基をメタノール10mL;低含水量に溶解した。ナフタレン-1,5-ジスルホン酸0.45g、1.56mmolのメタノール5mL;低含水量溶液を加え、その反応混合物を、30°Cで、2時間、次いで、室温で、一晩18時間攪拌した。得られた濃厚スラリーを濾過し、その濾過ケークをメタノール5mLで洗浄し、次いで、乾燥して、灰白色結晶性固形物として、表題化合物1.16g、収率80を得た。調製16N-{2-ベンジルオキシ-5-[R-2-ブロモ-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]フェニル}-ホルムアミドR-2-ブロモ-1-3-ホルムアミド-4-ベンジルオキシフェニルエタノール9.9g、28mmolをジメチルホルムアミド36mLに溶解した。イミダゾール2.3g、34mmolおよび第三級ブチルジメチルシリルクロライド4.7g、31mmolを加えた。その溶液を、窒素雰囲気下にて、72時間攪拌した。イミダゾール0.39g、5.7mmolおよび第三級ブチルジメチルシリルクロライド0.64g、4.3mmolを追加し、その反応物をさらに20時間攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸イソプロピル53mLおよびヘキサン27mLの混合物で希釈し、そして分液漏斗に移した。有機層を水27mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液27mLの混合物で2回洗浄し、続いて、最後に、飽和塩化ナトリウム水溶液27mLで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル23.6gおよびヘキサン27mLを加え、その懸濁液を10分間攪拌した。濾過により固形物を除去し、その濾液を真空下にて濃縮した。その残留物をヘキサン45mLから結晶化して、固形物として、8.85g19mmol、68の表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C22H30NO3SiBrの計算値464.1;実測値464.2。出発物質であるR-2-ブロモ-1-3-ホルムアミド-4-ベンジルオキシフェニルエタノールは、米国特許第6,268,533B1号;またはR.Hettら、OrganicProcessResearchandDevelopment,1998,2:96-99で記述されているようにして;またはHongら、TetrahedronLett.,1994,35:6631;または米国特許第5,495,054号で記述された手順と類似の手順を使用して、調製できる。調製17ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-4-ベンジルオキシ-3-ホルミルアミノフェニル-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル調製16の生成物500mg、1.008mmolおよびヨウ化ナトリウム243mg、1.62mmolを、テトラヒドロフラン0.5mL中にて、室温で、15分間攪拌した。次いで、調製11の生成物564mg、1.29mmolおよび炭酸水素ナトリウム272mg、3.24mmolを加え、その反応混合物を、80°Cで、24時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却した。次いで、水2mLを加え、その混合物をジクロロメタン2×2mLで抽出した。合わせた有機抽出物を1M塩酸2×1mLで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー5~10メタノール/ジクロロメタンで精製して、表題化合物360mg、0.44mmol、収率41を得た。HPLC10~70Rt=4.96;MSm/z:[MH]C49H68N4O5の計算値821.51;実測値821.9。調製18ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-4-ベンジルオキシ-3-ホルミルアミノフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル調製17の生成物360mg、0.44mmolのテトラヒドロフラン2.2mL攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩108μL、0.66mmolを加えた。その反応混合物を24時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン5mLで希釈し、そして1M塩酸2mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mLで洗浄した。有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗表題化合物、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。HPLC10~70Rt=4.6;MSm/z:[MH]C43H54N4O5の計算値707.43;実測値707.8。実施例4ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-3-ホルミルアミノ-4-ヒドロキシフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製18の生成物311mg、0.44mmolのエタノール4mL攪拌溶液に、パラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準124mgを加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノール2mLで洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物41mgを得た。HPLC10~70Rt=3.0;MSm/z:[MH]C36H48N4O5の計算値617.39;実測値617.5。実施例5ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート実施例3の生成物80mg、0.11mmolのエタノール1.1mL攪拌溶液に、パラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準80mgを加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。この反応混合物を12時間攪拌し、次いで、セライトのパッドで濾過し、メタノール2mLで洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質を上記条件にかけて、確実に反応が完結するようにした。得られた残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物6mgを得た。HPLC10~70Rt=3.23;MSm/z:[MH]C38H50N4O5の計算値643.39;実測値643.7。調製193-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]プロピオン酸メチルエステル調製8の生成物1.00g、3.38mmolおよびDIPEA1.76mL、10.1mmolのアセトニトリル34mL攪拌溶液に、50°Cで、3-ブロモプロピオン酸メチル553μL、5.07mmolを加え、その反応混合物を、50°Cで、一晩攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン30mLに溶解した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー5~10MeOH/DCMで精製して、表題化合物905mg、70を得た。調製203-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]プロピオン酸調製19の生成物902mg、2.37mmolおよび水酸化リチウム171mg、7.11mmolの50THF/H2O24mL攪拌溶液を、30°Cで、一晩加熱し、次いで、濃塩酸で酸性化し、そして凍結乾燥して、表題化合物収率約100、これはまたLiCl塩も含有するを得た。調製21{5-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-第三級ブチルジメチル-シラノイルオキシエチルアミノ]ペンチル}カルバミン酸第三級ブチルエステル調製13の生成物600mg、1.23mmolおよびN-第三級ブトキシカルボニル-1,5-ジアミノペンタン622mg、3.07mmolをジメチルスルホキシド1.23mLに溶解し、そして6時間にわたって、105°Cまで加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、酢酸エチル10mLで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液4mLで洗浄した。有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー5~10メタノール/ジクロロメタンで精製して、表題化合物収率約100を得た。調製225-[R-2-5-アミノペンチルアミノ-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-8-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン調製21の生成物800mg、1.31mmolのトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン25、12mL溶液を、室温で、1時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン15mLに溶解し、そして1N水酸化ナトリウム8mLで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物509mg、2段階で収率81を得た。調製23ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{5-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチルピペリジン-4-イルエステル調製20の生成物417mg、1.13mmolおよびHATU430mg、1.13mmolに、DMF1.8mL中の調製22の生成物458mg、0.90mmolを加え、続いて、DIPEA204μL、1.17mmolを加えた。その反応混合物を、50°Cで、12時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をジクロロメタン10mLに溶解した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液4mLで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー5~10メタノール/ジクロロメタンおよび0.5NH4OHで精製して、表題化合物240mg、収率31を得た。調製24ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{5-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチルピペリジン-4-イルエステル調製23の生成物240mg、0.28mmolのジクロロメタン2.8mL攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩91μL、0.56mmolを加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン10mLで希釈した。次いで、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLで洗浄し、次いで、有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物209mg、収率100を得た。実施例6ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{5-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチルピペリジン-4-イルエステル、ジトリフルオロアセテート調製24の生成物209mg、0.28mmolのエタノール2.8mL溶液にパラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準81mgを加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物58mgを得た。HPLC10~70Rt=2.30;MSm/z:[MH]C37H45N5O6の計算値656.34;実測値656.6;[α]20D=-6.5c=l.Omg/mL、水。実施例6Aビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{5-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチルピペリジン-4-イルエステルあるいは、表題化合物は、以下のようにして調製できる:a5-クロロペンタナール2L三ッ口丸底フラスコこれは、マグネチックスターラ、滴下漏斗および温度制御装置を備え付けているに、窒素下にて、5-クロロペンタノール53g、0.433molおよびジクロロメタン300mLを加えた。その混合物を5°Cまで冷却し、そして炭酸水素ナトリウム5g、0.059molおよび臭化カリウム5.1g、0.043molの水225mL溶液を加えた。2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ遊離ラジカルTEMPO63mg、0.4mmolを加え、次いで、その温度を氷冷浴で約45分間にわたって約8°C/-2°Cで維持する速度で、この滴下漏斗を通って、10~13漂白溶液275mLを滴下した。この漂白剤の添加が完結した後、その温度を約5°Cで維持しつつ、この混合物を30分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム4gの水30mL溶液を加え、得られた混合物を、室温で、30分間攪拌した。次いで、この混合物を層分離し、その水層をジクロロメタン1×50mLで抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を水1×50mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体53gを得た。この生成物を65°C/8torrで蒸留して、橙色オイルとして、表題化合物31.16gを得たGC純度は70~80であった。この粗製物質4gをエタノール920mL、酢酸エチル12mLおよび水4mLの混合物に加えることにより、その生成物をさらに精製した。亜硫酸水素ナトリウム4gを加え、その混合物を、4時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして室温で、14時間攪拌して、非常に濃厚なスラリーを形成した。粗いフリット付きフィルターで固形物を濾過し、この溶媒混合物5mLで洗浄し、このフィルター上で固形物を乾燥して、8.4gの亜硫酸水素塩付加物を得た。次いで、この物質をMTBE20mLに加え、そして激しく攪拌しつつ、1N水酸化ナトリウム水溶液45mLを加えた。得られた二相混合物を、全ての固形物が溶解するまで約15分間激しく攪拌し、次いで、層分離した。その水層をMTBE20mLで抽出し、合わせたMTBE層を乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮して、無色液体として、3.46gの表題化合物を得たGC純度>90。b5-[R-2-[ベンジル-5-クロロペンチルアミノ]-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-8-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン1Lの三ッ口丸底フラスコに、調製28の生成物48.4g、94mmol、ジクロロメタン400mLおよび氷酢酸11.3mLを加えた。この混合物を0°C氷浴で攪拌し、工程aから得た生成物12.5g、103.6mmolを加え、そして攪拌を15分間継続した。次いで、15分間にわたって、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム59.8g、282mmolを一度に加え、得られた混合物を、0°C~10°Cで、2時間攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mLをゆっくりと加え気体発生、そして攪拌を15分間継続した。次いで、その溶液のpHを固形炭酸ナトリウムで約9のpHに調節し、そして層分離した。有機層を5塩化ナトリウム水溶液200mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題化合物53gを得た。c5-[R-2-[5-N,N-ジホルミルアミノペンチルベンジルアミノ]-1-第三級ブチルジメチル-シラノイルオキシエチル]-8-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン工程bから得た生成物26.5g、42.8mmolの1-メチル-2-ピロリジノン175mL攪拌溶液に、ナトリウムジホルミルアミド6.1g、64.2mmolおよびヨウ化ナトリウム2.13g、14.3mmolを加えた。反応フラスコを窒素でフラッシングし、その混合物を、65°Cで、8時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして水300mLおよび酢酸エチル100mLを加えた。この混合物を10分間攪拌し、次いで、層分離した。水層を酢酸エチル150mLで抽出し、合わせた有機層を水300mL、50ブライン水溶液300mL、水300mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮して、表題化合物23.3gを得た。d5-[R-2-[5-アミノペンチルベンジルアミノ]-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-8-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン工程cから得た生成物10.5g、16mmolのメタノール75mL攪拌溶液に、p-トルエンスルホン酸7.42g.39mmolを加えた。得られた混合物を、40°Cで、15時間加熱し、次いで、減圧下にて、その容量の約半分まで濃縮した。メタノール70mlを加え、その混合物を、50°Cで、2時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮した。水100mL、メタノール50mLおよびMTBE100mLを加え、この混合物を15分間攪拌し、次いで、層分離した。水層に1N水酸化ナトリウム水溶液45mLおよびMTBE100mLを加え、この混合物を15分間攪拌した。次いで、層分離し、そして水層をMTBE100mLで抽出した。合わせたMTBE層を乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮して、黄色オイル7.3gとして、表題化合物を得た。この物質は、約13HPLCによるの対応するデス-第三級ブチルジメチルシリル化合物を含有していた。e3-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]プロピオン酸調製8の生成物50g、67.6mmolのジクロロメタン500mL溶液に、アクリル酸15.05mL、100mmolを加えた。得られた混合物を、50°Cで、還流下にて、18時間加熱し、次いで、溶媒を除去した。メタノール600mLを加え、この混合物を、75°Cで、2時間加熱し、次いで、室温まで冷却して、濃厚スラリーを形成した。濾過により固形物を集め、メタノール50mLで洗浄し、そして空気乾燥して、白色粉末として、表題化合物61g、>96純度を得た。fビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-5-{ベンジル-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]アミノ}-ペンチルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル工程eの生成物3.68g、10mmolおよびN,N-ジメチルホルムアミド50mLの混合物を、60°Cで、その固形物が完全に溶解するまで加熱し、次いで、室温まで冷却した。工程dの生成物6g、10mmolおよびジイソプロピルエチルアミン3.5mLを加え、その反応混合物を0°Cまで冷却した。PyBOP6.25g、12mmolを一度に加え、この反応混合物を、0°C~室温で、2時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、攪拌しつつ、冷水500mLに注ぎ、得られた混合物のpHを、1M塩酸を使用して、約2に調節した。この混合物を15分間攪拌し、次いで、濾過して、固形物を集め、これを、水100mLで洗浄し、そして乾燥して、灰白色固形物として、表題化合物8.7g、HPLCによる純度>95を得た。gビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{5-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチルピペリジン-4-イルエステル工程fの生成物は、調製24および実施例6で記述された手順とほぼ同じ手順を使用して脱保護でき、表題化合物が得られる。調製252-N-ベンジルオキシカルボニル-N-メチルアミノエタナールa2-N-ベンジルオキシカルボニル-N-メチルアミノエタノール2-メチルアミノエタノール10g、133.3mmolのTHF100mLおよび炭酸ナトリウム水溶液100mLの攪拌溶液に、0°Cで、15分間にわたって、THF20mL中のクロロギ酸ベンジル19g、111.1mmolを滴下した。その反応混合物を、0°Cで、12時間攪拌し、次いで、EtOAc2×200mLで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液200mLで洗浄し、乾燥し炭酸カリウム、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物22.5g、収率97を得た。b2-N-ベンジルオキシカルボニル-N-メチルアミノエタナール工程aの生成物20.9g、0.1molのジクロロメタン200mL攪拌溶液に、-10°Cで、DMSO71mL、1molおよびDIPEA87.1mL、0.5molを加えた。その反応混合物を、-10°Cで、15分間攪拌し、次いで、三酸化イオウ-ピリジン錯体79.6g、0.5molを加え、得られた混合物を1時間攪拌した。この反応混合物を、1M塩酸200mLを加えてクエンチした。有機層を分離し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mL、ブライン100mLで洗浄し、乾燥し炭酸カリウム、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物20.7g、収率約100を得た。調製26ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル調製25の生成物20.7g、100mmolおよび調製8の生成物25g、84.7mmolのMeOH200mL攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム21.2g、100mmolを加えた。その反応混合物を、室温で、12時間攪拌し、次いで、それを2M塩酸でクエンチし、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチル200mLに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLおよびブライン50mLで洗浄し、次いで、乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー50~90EtOAc/ヘキサンで精製して、オイルとして、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-ベンジルオキシカルボニル-メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステルを得た。このオイルをメタノール100mLに溶解し、そしてパラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準5gを加えた。その反応混合物を、水素30psi下にて、12時間攪拌し、次いで、セライトで濾過し、これを、メタノールで洗浄し、そして溶媒を蒸発させて、表題化合物13.2g、収率44を得た。調製27ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[6-ブロモヘキサノイルメチルアミノlエチル}ピペリジン-4-イルエステル調製26の生成物6.2g、17.6mmolおよびDIPEA6.13mL、35.2mmolのジクロロエタン170mL攪拌溶液に、塩化6-ブロモヘキサノイル3.23mL、21.1mmolを加えた。その反応混合物を1時間攪拌し、次いで、それをEtOAc250mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2×200mLおよびブライン200mLで洗浄し、次いで、乾燥し硫酸マグネシウム、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物6.6g、収率73を得た。調製288-ベンジルオキシ-5-[R-2-N-ベンジルアミノ-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-1H-キノリン-2-オン調製13の生成物1.00g、2.05mmolおよびベンジルアミン493μL、4.51mmolのDMSO1.7mL攪拌溶液を、105°Cで、4時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、EtOAc10mLで希釈し、そして有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液5mLおよび1N水酸化ナトリウム5mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー50EtOAc/ヘキサンで精製して、表題化合物700mg、67を得た。MSm/z:[MH]C31H38N2O3Siの計算値515.27;実測値515.5。調製29ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[6-{ベンジル-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]アミノ}ヘキサノイル-メチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル調製28の生成物807mg、1.57mmolおよびDIPEA819μL、4.7mmolのアセトニトリル3.14mL攪拌溶液に、調製27の生成物995mg、1.88mmolを加えた。その反応混合物を、24時間にわたって、80°Cまで加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をEtOAc10mLに溶解し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー4~6MeOH/DCMで精製して、表題化合物452mg、収率30を得た。調製30ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[6-{ベンジル-lR-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキサノイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル調製29の生成物452mg、0.47mmolのジクロロメタン4.7mL攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩116μL、0.71mmolを加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、それをジクロロメタン10mLで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLで洗浄した。次いで、有機相を乾燥しMgSO4、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物収率100を得た。実施例7ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-{6-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ヘキサノイル}メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製30の生成物400mg、0.47mmolのエタノール4.7mL攪拌溶液に、パラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準160mgを加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物73mgを得た。HPLC10~70Rt=2.33;MSm/z:[MH]C38H47N5O6の計算値670.36;実測値670。[α]20D=-9.4c=1.0mg/mL、水。調製31ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-アミノメチルフェニルカルバモイル-エチル]ピペリジン-4-イルエステル4-N-第三級ブトキシカルボニルアミノメチルアニリン756mg、3.4mmol、調製20の生成物1.5g、4.08mmolおよびHATU1.55g、4.08mmolのDMF6.8mL攪拌溶液に、DIPEA770μL、4.42mmolを加えた。その反応混合物を、50°Cで、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄した。次いで、有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー5~10MeOH/DCMで精製して、固形物を得、これを、TFA/DCM25、30mLに溶解し、そして室温で、2時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン30mLに溶解し、そして1N水酸化ナトリウム15mLで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物1.5g、2段階で94を得た。調製32ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]-ピペリジン-4-イルエステル調製31の生成物489mg、1.04mmol、調製13の生成物610mg、1.25mmol、炭酸水素ナトリウム262mg、3.12mmolおよびヨウ化ナトリウム203mg、1.35mmolのTHF0.52mL溶液を、80°Cで、12時間加熱した。その反応混合物をジクロロメタン10mLで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLで洗浄した。有機相を乾燥しMgSO4、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー10MeOH/DCMで精製して、固形物687mg、収率77として、表題化合物を得た。調製33ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル調製32の生成物687mg、0.8mmolのジクロロメタン8mL溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩261μL、1.6mmolを加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン20mLで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄した。次いで、有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物500mg、収率81を得た。実施例8ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製33の生成物500mg、0.65mmolのエタノール6.5mL攪拌溶液に、パラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準200mgを加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物81mg、2つのTFA塩を得た。HPLC10~70Rt=2.41;MSm/z:[MH]C39H41N5O6の計算値676.32;実測値676.5。調製34ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-第三級ブトキシカルボニルアミノエチルピペリジン-4-イルエステル調製8の生成物2.00g、6.76mmolおよびDIPEA3.54mL、20.3mmolのアセトニトリル67.6mL攪拌溶液に、50°Cで、臭化2-第三級ブトキシカルボニルアミノエチル1.82g、8.11mmolを加え、その反応混合物を、50°Cで、一晩加熱した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン60mLに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLで洗浄した。有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー5MeOH/DCMで精製して、固形物2.32g、収率78として、表題化合物を得た。調製35ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-アミノエチルピペリジン-4-イルエステル調製34の生成物をTFA/DCM25、52mLに溶解し、そして室温で、2時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン30mLに溶解し、そして1N水酸化ナトリウム15mLで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物1.61g、収率90を得た。調製36ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-アミノメチルベンゾイルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル調製35の生成物339mg、1mmol、4-第三級ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸301mg、1.2mmolおよびHATU456mg、1.2mmolのDMF2mL攪拌溶液に、DIPEA226μL、1.3mmolを加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄した。有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をTFA/DCM25、10mLに溶解し、この混合物を、室温で、2時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン15mLに溶解し、そして1N水酸化ナトリウム5mLで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物472mg、2段階で100を得た。調製37ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノエチル]-ピペリジン-4-イルエステル調製36の生成物489mg、1.04mmol、520mg、1.1mmol、調製13の生成物634mg、1.3mmol、炭酸水素ナトリウム277mg、3.3mmolおよびヨウ化ナトリウム215mg、1.43mmolのTHF0.55mL溶液を、80°Cで、12時間加熱した。その反応混合物をジクロロメタン10mLで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLで洗浄した。有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー5~10MeOH/DCMで精製して、固形物316mg、収率33として、表題化合物を得た。調製38ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル調製37の生成物316mg、0.36mmolのジクロロメタン3.6mL溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩117μL、0.72mmolを加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン20mLで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄した。次いで、有機相を乾燥しNgSO4、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、次の工程で直接使用した収率100。実施例9ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製38の生成物275mg、0.36mmolのエタノール3.6mL攪拌溶液に、パラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準275mgを加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物6mg、2つのTFA塩を得た。HPLC10~70Rt=2.26;MSm/z:[MH]C39H41N5O6の計算値676.32;実測値676.5。調製39ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-アミノエチルピペリジン-4-イルエステル調製8の生成物1.46g、4.95mmolおよびジイソプロピルエチルアミン1.03mL、5.94mmolのアセトニトリル24mL溶液に臭化2-第三級ブトキシカルボニルアミノエチル1.22g、5.44mmolを加えた。その反応混合物を、65°Cで、12時間攪拌し、その時点で、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、次いで、ジクロロメタン10mLを加えた。この混合物にトリフルオロ酢酸を加え、その混合物を、室温で、4時間攪拌し、その時点で、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この混合物をその容量の半分まで濃縮し、そのpHが14に調節されるまで、この溶液に1N水酸化ナトリウムを加えた。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。その濾液を濃縮して、固形物として、1.6gの表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C20H25N3O2の計算値340.2;実測値340。調製405-[R-2-5-アミノペンチルアミノ-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-8-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン調製13の生成物1.00g、2.05mmolのジメチルスルホキシド2mL溶液に、N-第三級ブトキシカルボニル-1,5-ジアミノペンタン1.04g、5.12mmolを加えた。この溶液を、75°Cで、12時間攪拌し、その時点で、LCMS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を、真空下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物にジクロロメタン2mLを加え、次いで、トリフルオロ酢酸1mLを加えた。その溶液を、室温で、約3時間攪拌し、その時点で、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この混合物をその容量の半分まで濃縮し、そのpHが14に調節されるまで、この溶液に1N水酸化ナトリウムを加えた。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濃縮して、オイルとして、782mgの表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C29H43N3O3Siの計算値510.8;実測値510。調製41ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-3-{5-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチルアミノ]ペンチル}-ウレイドエチル]ピペリジン-4-イルエステル調製39の生成物266mg、0.78mmolのジメチルホルムアミド4mL溶液に、カルボニルジイミダゾール127mg、0.78mmolを加え、得られた混合物を、室温で、3時間攪拌した。3時間後、その反応混合物に調製40の生成物399mg、0.78mmolを加え、この混合物を、室温で、12時間攪拌し、その時点で、LCMS分析により、この反応が完結したことが判明した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を酢酸エチル5mLで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム5mLで2回洗浄し、次いで、ブライン5mLで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮して、固形物として、597mgの表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MSm/z:[MH]C50H66N6O6Siの計算値875.5;実測値875。調製42ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-3-{5-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ペンチル}ウレイドエチル]ピペリジン-4-イルエステル調製41の生成物597mg、0.68mmolのテトラヒドロフラン3.4mL溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩0.16mL、1.02mmolを加え、この混合物を、室温で、約12時間攪拌し、その時点で、この反応は、MS分析により、完結したことが判明した。その反応混合物を酢酸エチル5mLで希釈し、この混合物を1N水酸化ナトリウム5mL、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、固形物として、417mgの表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C44H51N6O6の計算値760.4;実測値760。実施例10ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-3-{5-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンチル}ウレイドエチル]ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製42の生成物417mg、0.55mmolのエタノール3mL溶液を、10分間にわたって、窒素でパージした。パラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準200mgを加え、その溶液を、約10分間にわたって、窒素で再度フラッシングした。フラスコを真空下にてパージし、次いで、窒素を3回満たし、次いで、このフラスコに水素を充填したバルーンを置いた。その反応混合物を、水素下にて、12時間攪拌し、その時点で、この反応は、MS分析により、完結したことが判明した。次いで、この反応混合物を濾過し、その有機濾液を濃縮し、そしてHPLC60分間にわたって、10~35で精製して、粉末として、146mgの表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C37H46N6O6の計算値671.4;実測値670。HPLC10~70Rt=2.6分間。実施例11ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-3-15-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンチル}ウレイドプロピル]ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製39~42および実施例10の上記方法を使用して、調製39の臭化2-第三級ブトキシカルボニルアミノエチルを臭化3-第三級ブトキシカルボニルアミノプロパ-1-イルで置き換えて、表題化合物を調製した。MSm/z:[MH]C38H48N6O6の計算値685.4;実測値684。HPLC10~70Rt=2.6分間。調製436-2-ブロモ-R-1-第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル-2,2-ジメチル-1,3-ベンゾジオキサンa6-ブロモ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン2,2-ジメトキシプロパン2.0L中の5-ブロモ-2-ヒドロキシベンジルアルコール93g、0.46mol、Sigma-Aldrichから入手できるに、アセトン700mLを加え、続いて、塩化亜鉛170gを加えた。18時間攪拌した後、水相が塩基性になるまで、1.0M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。そのスラリーにジエチルエーテル1.5Lを加え、そして分液漏斗で有機相をデカントした。この有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、オイルとして、表題化合物を得た。b6-アセチル-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシンTHF1.0L中の工程aの生成物110g、0.46molに、-78°Cで、滴下漏斗を経由して、ヘキサン中の2.14Mn-ブチルリチウム236mL0.51molを加えた。30分後、N-メチル-N-メトキシアセトアミド71g、0.69mol、TCIから入手できるを加えた。2時間後、その反応混合物を水でクエンチし、1.0Mリン酸緩衝液pH=7.02.0Lで希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡橙色オイルを得た。このオイルを最小容量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈して、結晶性固形物として、表題化合物を得た。c6-ブロモアセチル-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシンTHF600mL中の工程bの生成物23.4g、0.113molに、-78°Cで、THF中の1.0MナトリウムヘキサメチルジシラザンSigma-Aldrich135mLを加えた。1時間後、塩化トリメチルシリル15.8mL、0.124molを加えた。さらに30分後、臭素5.82mL、0.113molを加えた。10分後、その反応混合物をジエチルエーテルで希釈して5Na2SO3水溶液これは、5NaHCO3水溶液500mLと予め混合した500mLに注ぐことにより、この反応をクエンチした。相分離し、その有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、オイルとして、表題化合物を得、これは、冷蔵庫で保存すると、固化した。dR-2-ブロモ-1-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-6-イルエタノールTHF100mL中の工程cの生成物10g、35.1mmolに、調製13、工程c1の固形触媒0.97g、3.5mmolを加えた。その溶液を-20°Cと-10°Cの間まで冷却し、そして滴下漏斗を経由して、BH3-THF35mL、35mmolこれは、THF50mLで希釈したを滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を室温まで温めた。30分後、この反応混合物を、メタノール50mLをゆっくりと加えることによりクエンチし、次いで、濃厚オイルになるまで濃縮した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィーこれは、1:2の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するで精製した。画分を合わせ、そして濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物を得た。e[R-2-ブロモ-1-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-6-イルエトキシ]-第三級ブチルジメチルシランDMF100mLに溶解した工程dの生成物10g、34.8mmolおよびイミダゾール4.7g、69.7mmolに、塩化第三級ブチルジメチルシリル5.78g、38.3mmolを加えた。その反応混合物を18時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和塩化ナトリウム200mLとジエチルエーテル200mLとの間で分配した。水層をジエチルエーテル200mLで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム3×100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーこれは、ヘキサンに続いてヘキサン中の5酢酸エチルで溶出するで精製した。所望の画分を合わせ、そして濃縮して、オイルとして、表題化合物を得た。調製44ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ-2-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-6-イルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル調製43の生成物802mg、2.00mmolおよびヨウ化ナトリウム300mg、2.00mmolを、テトラヒドロフラン0.77mL中にて、室温で、15分間攪拌した。調製11の生成物675mg、1.54mmolおよび炭酸水素ナトリウム388mg、4.62mmolを加え、その反応混合物を、80°Cで、24時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして水2mLを加えた。次いで、この混合物をジクロロメタン2×2mLで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー5~10メタノール/ジクロロメタンで精製して、798mg、1.05mmol、収率60として、表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C45H67N3O5Siの計算値758.5;実測値758.6。調製45ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[2-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-6-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステル調製44の生成物798mg、1.05mmolのジクロロメタン10.5mL攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩342μL、2.10mmolを加えた。その反応混合物を24時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン20mLで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mLで洗浄した。有機層を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗表題化合物をオイル659mg、1.02mmolとして単離し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MSm/z:[MH]C39H53N3O5の計算値644.4;実測値644.8。実施例12ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製45の生成物600mg、0.93mmolのTHF/H2O14mL、1:1攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸2.80mLを加え、その反応混合物を、室温で、2時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして20MeCN/H2Oに溶解し、次いで、分取HPLCで精製して、表題化合物200mg、2つのTFA塩を得た。HPLC10~70Rt=2.76;MSm/z:[MH]C36H49N3O5の計算値604.4;実測値604.8。調製461-[1-9-ベンジルアミノノニルピペリジン-4-イル]-3-ビフェニル-2-イル尿素調製4の生成物2.40g、5.52mmolのメタノール25mL溶液に、N-ベンジルアミン0.903mL、8.30mmolを加え、得られた混合物を、室温で、攪拌した。10分後、この反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.75g、8.30mmolを加えた。この反応の進行は、HPLC分析で追跡した。室温で2時間後、この反応物を水5mLでクエンチし、次いで、真空下にて、その容量の半分まで濃縮した。その反応混合物をジクロロメタン15mLで希釈し、そして1N水酸化ナトリウム2×10mLで洗浄し、次いで、ブライン5mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物を得た。調製472-ベンジルオキシ-5-2-ブロモアセチル安息香酸メチルエステルa2-ベンジルオキシ-5-アセチル安息香酸メチルエステル2Lフラスコ中で、還流条件および窒素雰囲気下にて、5-アセチルサリチル酸メチル100g、0.515molをアセトニトリル1Lに溶解した。15分間にわたって、炭酸カリウム213.5g、1.545molを少しずつ加えた。滴下漏斗を使用して、15分間にわたって、臭化ベンジル67.4mL、0.566molを加えた。その反応物を、9時間にわたって、85°Cまで加熱し、次いで、濾過し、そしてアセトニトリル100mLでリンスした。その溶液を、減圧下にて、約300mLの容量まで濃縮し、そして水1Lと酢酸エチル1Lとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム250mLで洗浄し、硫酸マグネシウム75gを使用して乾燥し、次いで、濾過し、そして酢酸エチル100mLでリンスした。この有機層を濃縮して、固形物収率100として、2-ベンジルオキシ-5-アセチル安息香酸メチルエステルを得た。b2-ベンジルオキシ-5-2-ブロモアセチル安息香酸メチルエステル500mLフラスコ中で、窒素下にて、工程aの生成物10.0g、35.2mmolをクロロホルム250mLに溶解した。滴下漏斗を使用して、30分間にわたって、クロロホルム50mLに溶解した臭素1.63mL、31.7mmolを加えた。その反応混合物を2.5時間攪拌し、次いで、濃縮して、固形物を得た。この固形物を、穏やかに加熱しつつ、トルエン150mLに溶解し、続いて、エチルエーテル150mLを加えて、結晶性固形物収率55として、表題化合物を得た。調製485-[2-ベンジル-{9-[4-3-ビフェニル-2-イルウレイドピペリジン-1-イル]ノニル}アミノアセチル]-2-ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル調製46の生成物448mg、0.85mmolのジメチルスルホキシド4.5mL溶液に、調製47の生成物371mg、1.00mmolを加え、続いて、炭酸カリウム234mg、1.7mmolを加えた。その反応混合物を、40°Cで、6時間攪拌し、その時点で、調製46の生成物は、HPLC分析ではもはや認められなかった。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過し、次いで、エタノール4mLで希釈した。この反応混合物にホウ水素化ナトリウム63mg、1.7mmolを加え、その反応物を、室温で、24時間攪拌した。この反応混合物を0.5M塩化アンモニウム5mLでクエンチし、そして酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム10mLで洗浄し、次いで、ブライン5mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム中の3メタノールで精製して、表題化合物を得た。調製491-[1-9-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ノニルピペリジン-4-イル]-3-ビフェニル-2-イル尿素調製48の生成物163mg、0.20mmolのテトラヒドロフラン1.00mL溶液を0°Cまで冷却した。その混合物に水素化リチウムアルミニウムTHF中で1.0M;0.50mL、0.50mmolを滴下した。1時間後、この反応混合物を水1mLでクエンチし、そして酢酸エチル2mLで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、有機抽出物を合わせ、そして濃縮して、表題化合物を得た。実施例131-ビフェニル-2-イル-3-1-{9-[2-ヒドロキシ-2-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニルエチルアミノ]ノニル}ピペリジン-4-イル尿素二塩酸塩調製49の生成物130mg、0.16mmolのイソプロパノール0.80mL溶液を、10分間にわたって、窒素でフラッシングし、次いで、パラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準60mgを加えた。反応フラスコを窒素でパージし、次いで、このフラスコに水素で満たしたバルーンを取り付け、その反応混合物を、水素雰囲気下にて、攪拌した。72時間後、この反応混合物を濾過し、そして濃縮し、その残留物を分取HPLCで精製した。表題化合物の得られたジトリフルオロ酢酸塩を1N塩酸5mLに溶解し、そして凍結乾燥して、その二塩酸塩として、表題化合物を得た。調製505-[R-2-[3-アミノメチルシクロヘキシルメチルアミノ]-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-8-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン調製13の生成物1.46g、3mmolおよび1,3-シクロヘキサンビスメチルアミン426mg、3mmolのDMSO3mL攪拌溶液を、100°Cで、6時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタン20mLで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー10MeOH/DCMおよび0.5NH4OHで精製して、固形物775mg、収率50として、表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C32H47N3O3Siの計算値550.3;実測値550.6。調製51ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-{[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イル-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチルアミノ]メチル}-シクロヘキシルメチルカルバモイル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル調製50の生成物552mg、1.01mmol、調製20の生成物309mg、0.84mmolおよびHATU384mg、1.01mmolのDMF1.68mL攪拌溶液に、DIPEA190μL、1.09mmolを加えた。その反応混合物を、50°Cで、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄した。有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー5~10MeOH/DCMで精製して、固形物267mg、収率36として、表題化合物を得た。LCMS10~70Rt=5.04。MSm/z:[MH]C53H69N5O6Siの計算値900.5;実測値900.6。調製52ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-{[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}シクロヘキシルメチルカルバモイル]エチル}ピペリジン-4-イルエステル調製51の生成物267mg、0.30mmolのジクロロメタン3mL攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩98μL、0.6mmolを加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン10mLで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLで洗浄した。有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去して、固形物236mg、収率100として、表題化合物を得た。MSm/z:[MH]C47H55N5O6の計算値786.4;実測値786.5。実施例14ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-シクロヘキシルメチルカルバモイルエチル}-ピペリジン-4-イルエステル調製52の生成物236mg、0.30mmolのエタノール3mL攪拌溶液に、パラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準120mgを加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物27mg、2つのTFA塩を得た。HPLC10~70Rt=2.76。MSm/z:[MH]C40H49N5O6の計算値696.4;実測値696.6。調製53ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[1R,3S-3-アミノシクロペンタンカルボニルアミノ]-エチル}ピペリジン-4-イルエステル調製39の生成物318mg、0.94mmol、1R,3S-3-第三級ブトキシカルボニルアミノシクロペンタンカルボン酸258mg、1.1mmolおよびHATU428mg、1.1mmolのDMF5mL攪拌溶液に、DIPEA245μL、1.09mmolを加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄した。有機層を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー5~10MeOH/DCMで精製し、次いで、トリフルオロ酢酸/DCM混合物1mL/5mLに溶解し、そして室温で、1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、そして1M水酸化ナトリウム10mLで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、そして溶媒を減らして、表題化合物167mg、収率39を得た。調製54ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-{1R,3S-3-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチルアミノ]-シクロペンタンカルボニル}アミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル調製53の生成物167mg、0.38mmolおよび調製13の生成物92mg、0.19mmolのDMSO0.38mL攪拌溶液を、90°Cで、5時間加熱した。その溶液を冷却し、そして酢酸エチル10mLで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLで洗浄した。有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー5~10MeOH/DCMで精製して、表題化合物343mg、収率100を得た。LCMS10~70Rt=4.97、MSm/z:[MH]C50H63N5O6Siの計算値;実測値858.8。調製55ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-{1R,3S-3-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ]シクロペンタンカルボニル}アミノエチル]-ピペリジン-4-イルエステル調製54の生成物343mg、0.4mmolのTHF2mL攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩130μL、0.8mmolを加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、EtOAc10mLで希釈した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLで洗浄し、次いで、有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去して、固形物298mg、収率100として、表題化合物を得た。HPLC10~70Rt=2.8。MSm/z:[MH]C44H49N5O6の計算値744.4;実測値744.4。実施例15ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-{1R,3S-3-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]-シクロペンタンカルボニル}アミノエチル]-ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製55の生成物236mg、0.40mmolのエタノール3mL攪拌溶液に、パラジウム活性炭担持で10重量乾燥基準120mgを加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物3mg、2つのTFA塩を得た。HPLC5~75Rt=2.18。MSm/z:[MH]C37H45N5O6の計算値656.3;実測値656.2。調製564-第三級ブトキシカルボニルアミノメチル-2-クロロフェニルアミン4-アミノメチル-2-クロロフェニルアミン940mg、6mmolおよび二炭酸ジ第三級ブチル1.44g、6.6mmolのジクロロメタン30mL攪拌溶液を、室温で、4時間攪拌し、その時点で、その反応は、LCMSにより、完結したことが判明した。次いで、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mLで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた有機固形物を酢酸エチルから再結晶して、白色固形物収率約100として、表題中間体を得た。調製57N-[4-第三級ブトキシカルボニルアミノメチル-2-クロロフェニル]アクリルアミドジエチルエーテル35mLおよび1M水酸化ナトリウム35mLの混合物中の調製56の生成物1.54g、6.0mmolの攪拌溶液に、塩化アクリロイル687μL、8.45mmolを滴下した。1時間後、有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、そして減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物1.8g、収率96として、表題中間体を得た。調製58ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-第三級ブトキシカルボニルアミノメチル-2-クロロフェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステルジクロロメタンおよびメタノールの混合物12mL、1:1中の調製8の生成物1.04g、3.5mmolおよび調製571.19g、3.85mmolの溶液を、60°Cで、12時間加熱した。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー5~10MeOH/DCMで精製して、白色固形物2.00g、収率94として、表題中間体を得た。調製59ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-アミノメチル-2-クロロフェニルカルバモイルエチル]-ピペリジン-4-イルエステル調製58の生成物2.00g、3.3mmolの溶液を、ジクロロメタン24mLおよびTFA8mL中にて、1時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をジクロロメタン30mLに溶解し、そして1M水酸化ナトリウム2×30mLで洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、そして減圧下にて溶媒を除去して、油性白色固形物1.46g、収率88として、表題中間体を得た。調製60ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-t-ブチルジメチルシラノイルオキシエチルアミノ]メチル}-2-クロロフェニルカルバモイル-エチル]ピペリジン-4-イルエステル調製59の生成物1.41g、2.79mmolおよび調製13の生成物680mg、1.39mmolのDMSO1.39mL攪拌溶液を、90°Cで、8時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を酢酸エチル/クロロホルム20mL、1/1で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー5~10MeOH/DCMで精製して、白色固形物1.12g、収率88として、表題中間体を得た。MSm/zMH=914.9。調製61ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-[2-4-{[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}-2-クロロ-フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル調製60の生成物1.12g、1.23mmolのジクロロメタン12mL攪拌溶液に、Et3N.3HF401μL、0.6mmolを加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン10mLで希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLで洗浄し、有機層を乾燥しNa2SO4、そして減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物959mg、収率100として、表題中間体を得た。MSm/zMH=800.5。実施例16ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-クロロ-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製61の生成物959mg、1.2mmolのエタノール12mL攪拌溶液に、Pd/C290mgを加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物67mg、2つのTFA塩を得た。HPLC10~70Rt=2.76;MSm/zMH=710.6。調製622-クロロエタンスルホン酸5-第三級ブトキシカルボニルアミノペンチルアミド5-第三級ブトキシカルボニルアミノペンチルアミン1.00g、4.94mmolおよびトリエチルアミン689μL、4.94mmolのジクロロメタン22mL攪拌溶液に、0°Cで、塩化2-クロロ-1-エタンスルホニル470μL、4.50mmolを加えた。その反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mLで洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物収率100を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。調製63ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-5-第三級ブトキシカルボニルアミノペンチルスルファモイル-エチル]ピペリジン-4-イルエステル調製8の生成物1.33g、3.5mmolおよび調製62の生成物1.62g、4.94mmolのジクロロメタンおよびメタノール22mL、1:1溶液を、60°Cで、5時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄した。次いで、有機層を乾燥しNa2SO4、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー5~10MeOH/DCMで精製して、白色固形物1.6g、55として、表題中間体を得た。MSm/zMH=589.6。調製64ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-5-アミノペンチルスルファモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステル調製63の生成物1.6g、2.72mmolの溶液を、ジクロロメタン21mLおよびTFA7mL中にて、1時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をジクロロメタン30mLに溶解し、そして1M水酸化ナトリウム2×30mLで洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、油性白色固形物1.19g、収率90として、表題中間体を得た。調製65ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{5-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-t-ブチルジメチルシラノイルオキシエチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチルピペリジン-4-イルエステル調製64の生成物917mg、1.88mmolおよび調製13の生成物460mg、0.94mmolのDMSO0.92mL攪拌溶液を、90°Cで、8時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を酢酸エチル/クロロホルム20mL、1/1で希釈し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー3~6MeOH/DCMで精製して、白色固形物500mg、収率60として、表題中間体を得た。MSm/zMH=896.9。調製66ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{5-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチルピペリジン-4-イルエステル調製65の生成物500mg、0.56mmolのジクロロメタン5.6mL攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩183μL、1.12mmolを加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、そしてジクロロメタン10mLを加えた。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLで洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、そして減圧下にて溶媒を除去して、黄色固形物437mg、収率100として、表題中間体を得た。MSm/zMH=782.8。実施例17ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{5-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチルピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製66の生成物437mg、0.56mmolのエタノール/メタノール5.6mL、1/1攪拌溶液に、Pd/C131mgを加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、ジトリフルオロ酢酸塩71mgとして、表題化合物を得た。HPLC10~70Rt=2.59;MSm/zMH=692.6。調製67ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-ホルミルベンゼンスルホニルベンゼンスルホニルメチルアミノ]-エチル}ピペリジン-4-イルエステル調製26の生成物350mg、1mmolおよびトリエチルアミン167uL、1.2mmolのジクロロメタン5mL攪拌溶液に、塩化4-ホルミルベンゼンスルホニル225mg、1.1mmolを加えた。室温で1時間後、この反応はMSにより完結し、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLで洗浄した。次いで、有機層を乾燥しNa2SO4、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題中間体323mg、収率62を得た。MSm/zMH=522.4。調製68ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-{[R-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ベンゼンスルホニル-メチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル5-[R-2-アミノ-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン293mg、0.74mmolおよび調製67の生成物のジクロロメタンおよびメタノール6.2mL、1/1溶液を、室温で、1時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム394mg、1.86mmolを加えた。その反応混合物を4時間攪拌し、その時点で、この反応は、MSにより、完結したことが判明した。次いで、この反応混合物を濃塩酸で酸性化し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MSm/zMH=840.8。実施例18ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[4-1[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ベンゼンスルホニルメチルアミノ]エチル}-ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製68の生成物520mg、0.62mmolの1M塩酸5mLおよびアセトニトリル5mLを、60°Cで、8時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、ジトリフルオロ酢酸塩220mgとして、表題化合物を得た。HPLC10~70Rt=2.77;MSm/zMH=726.7。調製693-アミノメチルフェニルメタノール塩酸塩a3-第三級ブトキシカルボニルメチルフェニルメタノール3-第三級ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸1.81g、7.20mmolのテトラヒドロフラン24mL溶液に、ボランジメチルスルフィド2.05mL、21.6mmolを加え、得られた混合物を、室温で、3時間攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、そして層分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色オイル1.71gとして、表題化合物を得た。b3-アミノメチルフェニルメタノール塩酸塩工程aの生成物1.71g、7.2mmolに、4M塩酸のジオキサン9mL、36mmol溶液を加え、得られた混合物を、室温で、1時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物をジエチルエーテル50mLで希釈し、そして濾過して、白色固形物1.09gとして、表題化合物を得た。調製70ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-3-ヒドロキシメチルベンジルウレイド]エチル}ピペリジン-4-イルエステル1,1’-カルボニルジイミダゾール364mg、2.24mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.31mL、2.24mmolのN,N-ジメチルホルムアミド11mL溶液に、調製35の生成物760mg、2.24mmolの0.2MN,N-ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、得られた混合物を、室温で、2時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン0.31mL、2.24mmolおよび調製69の生成物578mg、3.4mmolを加え、この混合物を、50°Cで、12時間攪拌した。次いで、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をジクロロメタン20mLで希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム2×、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物1.12gを得た。LCMS2~90Rt=4.01分;MSm/zMH=503.5。調製71ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-3-ホルミルベンジルウレイド]エチル}ピペリジン-4-イルエステル調製70の生成物1.12g、2.23mmolのジクロロメタン11.1mL溶液を0°Cまで冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン1.17mL、6.70mmolおよびジメチルスルホキシド0.949mL、13.4mmolを加えた。約10分後、ピリジン-三酸化イオウ錯体1.06g、6.70mmolを加え、得られた混合物を、0°Cで、2時間攪拌した。次いで、その反応を水15mLでクエンチし、そして有機層を冷水3×で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色縮れ物609mgとして、表題化合物を得た。LCMS2~90Rt=4.13分;MSm/zMH=501.3。調製72ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-3-{[R-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ベンジルウレイド]エチル}-ピペリジン-4-イルエステル調製71の生成物609mg、1.2mmolおよびジイソプロピルアミン0.25mL、1.40mmolのジクロロメタン6mL溶液に、5-[R-2-アミノ-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン575mg、1.40mmolを加え、得られた混合物を、室温で、45分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム385mg、1.80mmolを加え、この混合物を、室温で、12時間攪拌した。次いで、その反応を10塩酸水溶液5mLでクエンチし、そして層分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物1.1gを得た。HPLC10~70Rt=3.55分;MSm/zMH=819.7。実施例19ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{2-[3-3-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ベンジルウレイド]エチル}ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製72の生成物1.1g、1.36mmolのジクロロメタン2mL溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩2.4mL、13.6mmolを加え、得られた混合物を、室温で、15時間攪拌した。次いで、その反応混合物を真空下にて乾燥状態まで濃縮し、その残留物を、0.1TFAと共に、水およびアセトニトリルの1:1混合物に溶解し、この混合物をHPLC60分間で5~35で精製して、ジトリフルオロ酢酸塩296mg、99純度として、表題化合物を得た。MSm/zMH=705.6。調製73ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[E-3-4-ニトロフェニルアリル]ピペリジン-4-イルエステル調製8の生成物2.96g、0.01molおよびp-ニトロシンナムアルデヒド1.77g、0.01molを、ジクロロメタン50mL中にて、2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム6.33g、0.03molを加え、得られた混合物を2時間攪拌した。次いで、その反応を水10mLでクエンチし、この混合物をジクロロメタン100mLで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム2×、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色発泡体3.8g、収率80として、表題化合物を得た。調製74ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-4-アミノフェニルプロピル]ピペリジン-4-イルエステル調製73の生成物2.5g、5.4mmolをエタノール100mLに溶解し、得られた溶液を、30分間にわたって、窒素でパージした。次いで、窒素で脱気しつつ、炭素担持パラジウム2.5g;50重量の水;10Pd;1.1mmolのPdを加えた。次いで、この混合物を、水素がもはや消費されなくなるまで約30分間、水素50psi下に置いた。次いで、その混合物を窒素でパージし、セライトで濾過し、そして濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム2×、ブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、そして濃縮して、表題化合物2.08g、収率90を得た。MSm/zMH=430.5。調製75ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-[4-4-{2-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イル-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチルアミノ]エチル}フェニルアミノ-フェニル]プロピル}ピペリジン-4-イルエステル25mL丸底フラスコに、調製74の生成物400mg、0.8mmol;8-ベンジルオキシ-5-[R-2-[2-4-ブロモフェニルエチルアミノ]-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-1H-キノリン-2-オン769mg、1.2mmol;トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムO73mg、0.08mmol、20のPd;および2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル84mg、0.24mmolを加えた。この混合物を窒素でパージし、次いで、無水の脱気したトルエン8mL、0.1Mを加え、得られた混合物を、70°Cで、30分間加熱した。次いで、ナトリウム第三級ブトキシド382mg、4.0mmolを加え、その温度を、4時間にわたって、95°Cまで上げ、その時点で、LCMSにより、調製74の生成物の消費および大きい生成物ピークが明らかとなったMH=956.7。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム2×、ブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、そして濃縮して、表題化合物1.5gを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。調製76ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-[4-4-{2-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ]エチル}フェニルアミノフェニル]プロピル}ピペリジン-4-イルエステル調製75の生成物をジクロロメタン10mLに溶解し、そしてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩10当量を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム2×、ブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、そして濃縮して、1.3gの粗生成物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーDCM、少しずつ増やして50メタノールまでで精製して、表題化合物300mg、約75純度を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。実施例20ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-[4-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルアミノフェニル]プロピル}ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製76の生成物300mgをエタノール10mLに溶解し、この混合物を、15分間にわたって、窒素でパージした。脱気しつつ、炭素担持パラジウム10Pd、50重量の水、0.2当量のPdを加えた。次いで、得られた混合物を、2時間にわたって、1気圧の水素下に置き、その時点で、LCMSにより、反応は完結した。次いで、この溶液を、15分間にわたって、窒素でパージし、次いで、セライトで濾過し、そして濃縮した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、ジトリフルオロアセテート塩として、表題化合物を得た59mg、>95純度。MSm/zMH=752.8。調製77ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-フルオロ-3-4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルメチル-ベンジル]ピペリジン-4-イルエステル調製8の生成物500mg、1.69mmol、2,6-ビスブロモメチル-1-フルオロベンゼン476mg、1.69mmol、ピペリジン-4-イルメタノール195mg、1.69mmolおよび炭酸カリウム466mg、3.37mmolをアセトニトリル5mLに懸濁し、そして室温で、18時間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残留物をジクロロメタン/水に溶解した。層分離し、有機層を水2×、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーこれは、3メタノール/クロロホルムで溶出するで精製して、白色発泡体282mgとして、表題化合物を得た。MSm/zMH=532.3。調製78ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-フルオロ-3-4-ホルミルピペリジン-1-イルメチルベンジル]-ピペリジン-4-イルエステル調製77の生成物282mg、0.53mmolをジクロロメタンに溶解し、この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン280μL、1.6mmolおよびジメチルスルホキシド115μL、1.6mmolを加えた。その反応混合物を、窒素下にて、-15°Cまで冷却し、そしてピリジン-三酸化イオウ錯体255mg、1.6mmolを加え、得られた混合物を40分間攪拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして層分離した。有機層をNaH2PO4水溶液1M×3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、そして濃縮して、発泡体253mgとして、表題化合物を得た。MSm/zMH=530.4。実施例21ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-フルオロ-3-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}ピペリジン-1-イルメチルベンジル]ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製78の生成物253mg、0.48mmolをジクロロメタンおよびメタノール6mLの1:1混合物に溶解し、この混合物に、5-[R-2-アミノ-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンアセテート228mg、0.58mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム317mg、1.5mmolを加えた。その反応混合物を、窒素下にて、室温で、18時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をアセトニトリル6N塩酸水溶液の2:3混合物に溶解し、この混合物を、55°Cで、4時間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物を水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸1:1:0.005に溶解し、そして逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物175mgとして、表題化合物を得た。MSm/zMH=734.5。調製792-[4-3-ブロモプロポキシフェニル]エタノール4-ヒドロキシフェネチルアルコール4.37g、31.0mmolおよび炭酸カリウム6.55g、47.0mmolのアセトニトリル62.0mL溶液に、1,3-ジブロモプロパン31.0mL、316mmolを加えた。その反応混合物を、12時間にわたって、70°Cまで加熱し、次いで、室温まで冷却し、濾過し、そして真空下にて濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィーこれは、4:1のヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用するで精製して、白色固形物として、表題化合物6.21gを得た。調製80ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-[4-2-ヒドロキシエチルフェノキシ]プロピル}ピペリジン-4-イルエステル調製79の生成物1.11g、4.30mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.90mL、5.10mmolのアセトニトリル21.5mL溶液に、調製8の生成物1.27g、4.30mmolを加え、得られた混合物を、60°Cで、12時間攪拌した。次いで、その反応混合物をジクロロメタン20mLで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム25mL、飽和塩化ナトリウム25mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物1.98g、85純度を得た。MSm/zMH=475.5。調製81ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-[4-2-オキソエチルフェノキシ]プロピル}ピペリジン-4-イルエステル調製8の生成物0723mg、1.53mmolおよびジクロロメタン75mLの溶液を約5°Cまで冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン798mL、4.58mmolおよびジメチルスルホキシド649mL、9.15mmolを加えた。次いで、ピリジン-三酸化イオウ728mg、4.58mmolを加え、得られた混合物を、5°Cで、45分間攪拌した。次いで、その反応混合物をジクロロメタン20mLで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム25mL、飽和塩化ナトリウム25mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物604mgを得た。MSm/zMH=473.4。調製82ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-4-{2-[R-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}-フェノキシプロピル]ピペリジン-4-イルエステル調製8の生成物1604mg、1.28mmolをメタノール6.4mLに溶解し、そして5-[R-2-アミノ-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン605mg、1.53mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.27mL、1.53mmolを加えた。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム405mg、1.91mmolを加え、その反応混合物を、室温で、3時間攪拌した。次いで、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物を酢酸エチル20mLで希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム25mL、飽和塩化ナトリウム25mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物704mgを得た。MSm/zMH=791.8。実施例22ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェノキシプロピル]ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製8の生成物2702mg、0.89mmolのジクロロメタン4.5mL溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩1.5mL、8.87mmolを加え、得られた混合物を、室温で、24時間攪拌した。次いで、この混合物を真空下にて濃縮し、そしてHPLC90分間にわたって、2~35で精製して、白色粉末として、表題化合物92mgを得た。MSm/zMH=677.4。調製834-ヨードフェニル酢酸メチル4-ヨードフェニル酢酸5.0g、19.1mmolのMeOH200mL攪拌溶液に、ジオキサン10mL中の4N塩酸を加えた。その反応混合物を、室温で、24時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物5.17g、収率98を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。調製84酢酸メチル[4-4-ヒドロキシブタ-1-イニルフェニル]調製8の生成物34.5g、16.3mmolのジエチルアミン100mL攪拌溶液に、ブタ-3-イン-1-オール1.9mL、32.6mmol、PdPPh32Cl2500mg、1.63mmolおよびCuI154mg、0.815mmolを加え、得られた混合物を、室温で、17時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジエチルエーテル200mLに溶解し、この溶液を濾過して、塩を除去した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー60EtOAc/ヘキサンで精製して、表題中間体3.03g、収率91を得た。調製85酢酸メチル[4-4-ヒドロキシブチルフェニル]調製8の生成物42.8g、12.8mmolのメタノール50mL攪拌溶液を窒素でフラッシングし、次いで、10炭素担持パラジウム400mg、20重量を加えた。次いで、反応フラスコを窒素下に置き、そして複数サイクルにわたって窒素でフラッシングし、次いで、水素下にて、14時間攪拌した。その反応混合物を窒素でフラッシングし、次いで、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物2.75g、収率97を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。調製86酢酸メチル4-{4-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]ブチル}フェニルa酢酸メチル{4-[4-トルエン-4-スルホニルオキシブチル]フェニル}調製8の生成物52.6g、12.5mmolのTHF100mL攪拌溶液に、DABCO2.6g、25.0mmolを加え、次いで、塩化p-トルエンスルホニル2.44g、13.75mmolを加えた。その反応混合物を、室温で、23時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン200mLに溶解した。次いで、有機層を水2×100mL、1N塩酸100mL、飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。b酢酸メチル4-{4-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]ブチル}フェニル工程aから得た生成物に、DMF50mL、ジイソプロピルエチルアミン3.0mL、17.3mmolおよび調製8の生成物2.4g、8.1mmolを加えた。その反応混合物を、室温で、18時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物3.5g、収率86.3を得た。MSm/z501.6MH、Rf4.89分10~70ACN:H2O、逆相HPLC。調製87ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{4-[4-2-ヒドロキシエチルフェニル]ブチル}ピペリジン-4-イルエステル調製8の生成物62.0g、4.0mmolのTHF100mL攪拌溶液に、DIBAL24mL、24mmol、THF中で1.0Mを滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を3時間攪拌し、次いで、気体の発生が止まるまで、メタノールをゆっくりと加えることにより、クエンチした。次いで、この混合物を30分間攪拌し、次いで、酢酸エチル200mLおよび1N水酸化ナトリウム水溶液200mLを加えた。有機層を分離し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物1.3g、収率69を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MSm/z473.4MH、Rf4.53分10~70ACN:H2O、逆相HPLC。実施例23ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{2-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]エチル}フェニルエチル]ピペリジン-4-イルエステル調製8の生成物7500mg、1.06mmolのジクロロメタン25mL攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド0.60mL、10.6mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.921mL、5.3mmolを加えた。次いで、その反応混合物を-10°Cまで冷却し、そしてピリジン-三酸化イオウ842mg、5.3mmolを加えた。この反応混合物を1時間攪拌し、次いで、水100mLを加えることにより、クエンチした。この混合物を10分間攪拌し、次いで、有機層を除去し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、次いで、濾過した。その濾液に、メタノール25mL、5-[R-2-アミノ-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンアセテート419mg、1.06mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム468mg、2.12mmolを加えた。この混合物を16時間攪拌し、次いで、縮合し、得られた混合物に、アセトニトリルおよび4N塩酸水溶液20mLの1:1混合物を加えた。この混合物を、50°Cで、17時間加熱し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物に、酢酸および水8.0mLの1:1混合物を加え、その混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー勾配溶液、10~50ACN/H2Oにかけて、表題化合物67mg、3段階にわたって、収率7を得た。MSm/zMH675.5;Rf3.0710~70ACN:H2O、逆相HPLC。調製88アクリル酸エチル3-[5-2-エトキシカルボニルビニルチオフェン-2-イル]水素化ナトリウム2.1g、53mmol、鉱油中の60のTHF200mL攪拌溶液に、トリエチルホスホノアセテート10mL、50mmolをゆっくりと加えた。水素ガスの発生が認められ、気体の発生が止まるまで約30分間、その反応物を攪拌した。この反応混合物に、2,5-チオフェンジカルボキシアルデヒド3g、21mmolを加え、その反応混合物を1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン200mLに溶解した。有機層を水100mL、1N塩酸水溶液100mL、飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物5.8g、収率98を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。調製89プロピオン酸エチル3-[5-2-エトキシカルボニルエチルチオフェン-2-イル]調製8の生成物85.8g、21mmolのメタノール200mL攪拌溶液を窒素でフラッシングし、そして10炭素担持パラジウム576mg、10重量を加えた。反応フラスコを、交互に、真空下に置き、そして3回のサイクルにわたって、水素でフラッシングし、次いで、その反応混合物を、水素下にて、1時間攪拌した。次いで、この混合物を窒素でフラッシングし、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物5.8g、収率99を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。調製903-[5-3-ヒドロキシプロピルチオフェン-2-イル]プロパン-1-オールDIBAL88mL、88mmol、シクロヘキサンで1.0MのTHF300mL攪拌溶液に、-78°Cで、調製8の生成物95.0g、17.6mmolを滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を、30分間にわたって、室温まで温め、次いで、1N塩酸水溶液200mLをゆっくりと加えることにより、クエンチした。ジクロロメタン400mLを加え、そして層分離した。水層をジクロロメタン4×100mLで洗浄し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物3.0g、収率85を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。調製91ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-[5-3-ヒドロキシプロピルチオフェン-2-イル]プロピル}ピペリジン-4-イルエステルaトルエン-4-スルホン酸3-[5-3-ヒドロキシプロピルチオフェン-2-イル]プロピルエステル調製90の生成物423mg、2.1mmolのTHF20mL攪拌溶液に、DABCO420mg、4.2mmolを加え、次いで、塩化p-トルエンスルホニル442mg、2.3mmolを加えた。その反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン200mLに溶解した。有機層を水2×100mL、飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。bビフェニル-2-イルカルバミン酸1-{3-[5-3-ヒドロキシプロピルチオフェン-2-イル]プロピル}ピペリジン-4-イルエステル工程aから得た生成物に、アセトニトリル20mL、ジイソプロピルエチルアミン0.5mL、2.8mmolおよび調製8の生成物626mg、2.11mmolを加えた。その反応混合物を、20時間にわたって、50°Cまで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー0.6NH3水溶液と共に5MeOH/DCMで精製して、表題化合物450mg、収率44を得た。MSm/zMH479.6;Rf4.15分10~70ACN:H2O、逆相HPLC。調製92ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-5-{3-[R-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]プロピル}チオフェン-2-イルプロピル-ピペリジン-4-イルエステル調製91の生成物450mg、0.94mmolのジクロロメタン20mL攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド0.21mL、3.7mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.65mL、3.7mmolを加えた。この混合物を-10°Cまで冷却し、そしてピリジン-三酸化イオウ444mg、2.8mmolを加えた。その反応混合物を3時間攪拌し、次いで、水100mLを加えることにより、クエンチした。この混合物を10分間攪拌し、次いで、有機層を除去し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、そして濾過した。その濾液に、メタノール20mL、5-[R-2-アミノ-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンアセテート368mg、0.93mmolを加え、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム412mg、1.86mmolを加えた。この混合物を19時間攪拌し、次いで、その混合物を縮合して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MSm/zMH795.8;Rf4.93分10~70ACN:H2O、逆相HPLC。実施例24ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[3-5-{3-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]プロピル}チオフェン-2-イルプロピル]ピペリジン-4-イルエステル調製92から得た粗生成物に、アセトニトリルおよび4N塩酸水溶液25mLの1:1混合物を加えた。この混合物を、50°Cで、17時間加熱し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物に、酢酸および水8.0mLの1:1混合物を加え、この混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、10~50ACN/H2Oにかけて、表題化合物135mg、3段階で収率16を得た。MSm/zMH681.5;3.0310~70ACN:H2O、逆相HPLC。調製934-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸メチルトルエン9mLおよびメタノール1mLの混合物中の4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸1.008g、5.0mmolの溶液に、0°Cで、トリメチルシリルジアゾメタンヘキサン中で2.0M、3.0mL、6.0mmolを滴下した。次いで、その混合物を室温まで温め、そして16時間攪拌した。その反応混合物の山吹色が消失するまで、酢酸を加えることにより、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンをクエンチした。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。調製944-アクリロイルアミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸メチル調製93の粗生成物に、ジクロロメタン10mL、0.5Mおよびトリエチルアミン2.1mL、15mmolを加えた。この混合物を0°Cまで冷却し、そして攪拌しつつ、塩化アクリロイル812μL、10mmolを滴下した。2時間後、0°Cでメタノール約2mLを加えることにより、この反応をクエンチし、得られた混合物を、室温で、15分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物にジクロロメタン30mLおよび水30mLを加え、この混合物を十分に混合した。層分離し、水層をジクロロメタン20mLで抽出した。有機層を合わせ、乾燥しNa2SO4、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、褐色発泡固形物として、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。調製954-{3-[4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシピペリジン-1-イル]プロピオニルアミノ}-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸メチル調製94から得た粗生成物に、調製8の生成物1.33g、4.5mmolと、THF22.5mLおよびメタノール2.5mLの混合物とを加えた。この混合物を、攪拌しつつ、50°Cで、16時間加熱し、次いで、真空中で溶媒を除去した。その残留物をクロマトグラフィーシリカゲル;EtOAcにかけて、灰白色発泡固形物として、表題化合物0.82g;Rf=0.4、3段階で収率29を得た。MSm/z566.4MH、C30H32ClN3O6に対して予想された値565.20.調製96ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-5-メトキシ-フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステルTHF4.5mLおよびメタノール0.5mLの混合物中の調製95の生成物0.82mg、1.45mmolの溶液に、0°Cで、ホウ水素化リチウム32mg、1.45mmolを加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして41時間攪拌した。次いで、泡立ちが認められなくなるまで、1N塩酸水溶液を加えることにより、その反応物をクエンチし、この混合物を10分間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をアセトニトリル約2mLに溶解した。この溶液を分取RP-HPLC勾配:0.05TFAと共に、水中の2~50アセトニトリルで精製した。適当な画分を集め、合わせ、凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得た。この塩を酢酸イソプロピル10mLおよび1N水酸化ナトリウム水溶液10mLで処理し、有機層を集め、乾燥しNa2SO4、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、白色発泡固形物として、表題化合物161mg、収率21を得た。MSm/z538.4MH、C29H32ClN3O5に対して予想された値537.20。調製97ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニルカルバモイル-エチル]ピペリジン-4-イルエステル調製96の生成物161mg、0.3mmolのジクロロメタン3mL溶液に、ジメチルスルホキシド213pL、3.0mmolおよびジイソプロピルエチルアミン261μL、1.5mmolを加えた。この混合物を-20°Cまで冷却し、そして三酸化イオウ-ピリジン錯体238mg、1.5mmolをゆっくりと加えた。30分後、水約3mLを加えることにより、その反応混合物をクエンチした。層分離し、有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、淡黄色固形物として、表題化合物を得た。MSm/z536.3MH、C29H30ClN3O5に対して予想された値535.19。調製98ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-2-クロロ-5-メトキシ-フェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステルジクロロメタン0.5mLおよびメタノール0.5mLの混合物中の調製97から得た生成物に、5-[R-2-アミノ-1-第三級ブチルジメチルシラノイルオキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンアセテート124.1mg、3.1mmolを加え、得られた混合物を、室温で、1.5時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム190.7mg、0.9mmolを加え、得られた混合物を、室温で、15時間攪拌した。水約0.2mLを加えることにより、その反応をクエンチし、この混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MSm/z854.5MH、C46H56ClN5O7Siに対して予想された値853.36。実施例25ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-2-クロロ-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイルエチル]ピペリジン-4-イルエステルジトリフルオロアセテート調製98の生成物のジクロロメタン懸濁液1.0mL、0.3Mに、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩245μL、1.5mmolを加えた。この混合物を、室温で、45時間攪拌し、次いで、その混合物を真空中で濃縮した。その残留物を、DMF0.5mL、アセトニトリル/水1:1、0.1TFAと共に、0.6mL、TFA0.3mLおよびアセトニトリル約1mLの混合物に溶解し、この混合物を分取RP-HPLC勾配:0.05TFAと共に、水中の2~50アセトニトリルで精製した。適当な画分を集め、合わせ、そして凍結乾燥して、灰白色固形物として、表題化合物100mg、収率34、HPLCによる純度98.7を得た。MSm/z740.5MH、C40H42ClN5O7に対して予想された値739.28。上記方法および適当な出発物質を使用して、以下の化合物を調製した。調製99ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-[1,3]ジオキソラン-2-イルフェニルカルバモイル-エチル]-4メチルピペリジン-4-イルエステルビフェニル-2-イルカルバミン酸4-メチルピペリジン-4-イルエステル2.73g、8.79mmolおよびN-4-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェニルアクリルアミド2.05g、8.80mmolの混合物を、1:1のメタノール/ジクロロメタン100mL中にて、50°Cで、窒素下にて、1時間加熱した。次いで、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、そして減圧下にて濃縮して、表題化合物を得た。MSm/zC31H35N3O5の計算値MH530.6;実測値530.4。調製100ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-ホルミルフェニルカルバモイルエチル]-4-メチルピペリジン-4-イルエステル調製99の生成物をメタノール40mLに再溶解し、そして1N塩酸水溶液25mLを加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして減圧下にて有機溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチルで溶解し、そして有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、そして減圧下にて溶媒を除去した。その生成物をジクロロメタンで倍散して、白色粉末2.47gとして、表題化合物を得た。LCMS2~90Rt=4.27分;MSm/zC29H31N3O4の計算値MH486.6、実測値486.5。調製101ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-第三級ブチルジメチルシラニルオキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイルエチル]-4-メチル-ピペリジン-4-イルエステル1:1のメタノールおよびジクロロメタン40mL中の調製100の生成物1.70g、3.51mmolおよび5-[R-2-アミノ-1-第三級ブチルジメチルシラニルオキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンアセテート1.65g、4.19mmolの混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.23g、10.5mmolを一度に加え、その反応混合物を、室温で、6時間攪拌した。次いで、その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物2.9gを得た。MSm/zC46H57N5O6Siの計算値MH805.0、実測値804.6。実施例170ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-4-{[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イルエチルアミノ]メチル}-フェニルカルバモイルエチル]-4-メチルピペリジン-4-イルエステル調製101の生成物2.9g、3.6mmolをジクロロメタン75mLに溶解し、そしてトリエチルアミントリヒドロフルオライド0.85mL、5.2mmolを加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、オイルとして、粗生成物を得た。次いで、この生成物を酢酸/水1:1に溶解し、そして分取HPLCで精製して、灰白色固形物として、表題化合物を得た。LCMS2~90Rt=3.67分;MSm/zC40H43N5O6の計算値MH690.8、実測値690.3。上記方法および適当な出発物質を使用して、以下の化合物を調製できる。調製102ビフェニル-2-イルカルバミン酸R-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-4-イルエステル2-ビフェニルイソシアネート1.00g、5.12mmolおよびR---3-キヌクリジノール塩酸塩921mg、5.63mmolを、一緒に、N,N-ジメチルホルムアミド2.06mL中にて、110°Cで、12時間加熱した。その反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル15mLで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2×10mLで洗浄した。有機層を1M塩酸3×20mLで抽出し、そして合わせた水性抽出物を、炭酸カリウムで、pH8~9まで塩基性にした。次いで、水層を酢酸エチル3×20mLで抽出し、合わせた有機層を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去して、黄色オイル1.64g、収率99として、表題化合物を得た。調製103R-4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ-1-9-ブロモノニル-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド調製102の生成物1.21g、3.76mmolおよびトリエチルアミン1.05mL、7.52mmolのアセトニトリル18.8mL攪拌溶液に、1,9-ジブロモノナン994μL、4.89mmolを加え、その反応混合物を、50°Cで、4時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー10メタノール/ジクロロメタン、0.5水酸化アンモニウムで精製して、表題化合物1.04g、1.97mmol、収率52を得た。調製104R-1-9-N,N-ジ第三級ブトキシカルボニルアミノノニル-4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド水酸化ナトリウム鉱油中の60分散体126mg、3.15mmolのN,N-ジメチルホルムアミド10mL攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて、0°C、N,N-ジメチルホルムアミド5mL中のジ第三級ブチルイミノジカルボキシレート513mg、2.36mmolを加えた。その反応混合物を、室温で、15分間攪拌し、次いで、0°Cまで冷却し、そしてN,N-ジメチルホルムアミド5mL中の調製103の生成物1.04g、1.97mmolを加えた。その反応混合物を、12時間にわたって、室温まで温め、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。調製105R-1-9-アミノノニル-4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド調製104の生成物1.31g、1.97mmolをジクロロメタン15mLに溶解し、そしてトリフルオロ酢酸5mLをゆっくりと加えた。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、そして1M水酸化ナトリウム水溶液20mLで洗浄した。有機層を1M塩酸3×20mLで抽出し、合わせた水性抽出物を炭酸カリウムで塩基性にし、そしてジクロロメタン3×20mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物210mg、2段階で収率23を得た。調製106R-1-{9-[R-2-8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-2-ヒドロキシエチルアミノ]-ノニル}-4-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド調製105の生成物210mg、0.45mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム286mg、1.35mmolを、ジクロロエタン4.5mL中にて、室温で、2時間攪拌し、次いで、調製6の生成物163mg、0.50mmolを加えた。その反応混合物を12時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン10mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー10~50メタノール/ジクロロメタン、0.5水酸化アンモニウムで精製して、表題化合物131mg、収率38を得た。実施例1834-ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ-1-{9-[R-2-ヒドロキシ-2-8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル-エチルアミノ]ノニル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド二トリフルオロ酢酸塩調製105の生成物131mg、0.17mmolのメタノール1.8mL攪拌溶液に、パラジウム活性炭担持の無水ベースで10重量;39mgを加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノール2mLで洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、その二フルオロ酢酸塩8mgとして、表題化合物を得た。MSm/z667.5。上記方法および適当な出発物質を使用して、以下の化合物を調製できる。調製A細胞培養およびヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを発現する細胞由来の膜の調製クローン化された、ヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞株を、それぞれ、500μg/mLのジェネテシン存在下で10FBSを含むHamsF-12培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。細胞の単層を、PBS中の2mMEDTAを用いて浮遊させた。細胞を、1,000rpmでの遠心分離によってペレットにし、細胞ペレットを、-80°Cで凍結保存するか、またはすぐに使用するために膜を調製するかのいずれかを行った。β1レセプター発現膜およびヒトβ2レセプター発現膜の調製については、細胞ペレットを、溶解緩衝液10mMHEPES/HCl,10mMEDTA,4°CにてpH7.4中に再懸濁し、氷上でタイトフィット型Dounceガラスホモジナイザー30ストロークを使用してホモジネートした。よりプロテアーゼ感受性であるβ3レセプター発現膜については、細胞ペレットを、50mLの緩衝液当たり1錠のCompleteProteaseInhibitorCocktailTabletswith2mMEDTARocheカタログ番号1697498,RocheMolecularBiochemicals,Indianapolis,INを補充した溶解緩衝液10mMTris/HCl,pH7.4中でホモジネートした。このホモジネートを20,000×gで遠心分離し、そして生じたペレットを、上のように再懸濁および遠心分離することによって溶解緩衝液で1回洗浄した。次いで、この最終的なペレットを、氷冷した結合アッセイ緩衝液75mMTris/HClpH7.4,12.5mMMgCl2,1mMEDTA中に再懸濁した。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Lowryら,1951,JournalofBiologicalChemisty,193,265;およびBradford,AnalyticalBiochemistry,1976,72,248-54に記載される方法で決定した。全ての膜を、-80°Cにてアリコートで凍結保存するか、またはすぐに使用した。調製B細胞培養およびヒトM1ムスカリン性レセプター、ヒトM2ムスカリン性レセプター、ヒトM3ムスカリン性レセプターおよびヒトM4ムスカリン性レセプターを発現する細胞由来の膜の調製クローン化された、ヒトhM1ムスカリン性レセプター、hM2ムスカリン性レセプター、hM3ムスカリン性レセプターおよびhM4ムスカリン性レセプターのサブタイプを安定に発現するCHO細胞株を、それぞれ、10FBSおよび250μg/mlのジェネテシンを補充したHAMF-12培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。この細胞を5CO2、37°Cのインキュベーター中で増殖させ、dPBS中の2mMEDTAを用いて浮遊させた。細胞を、650×gで5分の遠心分離によって回収し、細胞ペレットを、-80°Cで凍結保存するか、またはすぐに使用するために膜を調製するかのいずれかを行った。膜調製については、細胞ペレットを、溶解緩衝液中に再懸濁し、PolytronPT-2100組織分離機disrupterKinematicaAG;20秒×2バーストを用いてホモジネートした。粗製の膜を、4°Cにて15分間、40,000×gで遠心分離した。次いでこの膜ペレットを、再懸濁緩衝液で再懸濁し、Polytron組織分離機で再度ホモジネートした。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Lowryら,1951,JournalofBiochemistry,193,265に記載される方法で決定した。全ての膜を、-80°Cにてアリコートで凍結保存するかまたはすぐに使用した。調製したhM5レセプター膜のアリコートを、PerkinElmerから直接購入したか、または使用前に-80°Cに貯蔵した。アッセイ試験手順Aヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターおよびヒトβ3アドレナリン作動性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイアッセイ緩衝液75mMTris/HCl25°CにてpH7.4,12.5mMMgCl2,1mMEDTA,0.2BSA中のヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを含む10~15μgの膜タンパク質を用いて、96ウェルマイクロタイタープレートで100μlの総アッセイ体積にて結合アッセイを行った。β1レセプターおよびβ2レセプターについて[3H]-ジヒドロアルプレノロールNET-720,100Ci/mmol,PerkinElmerLifeSciencesInc.,Boston,MA、および0.01nM~20nMの範囲の10点または11点の異なる濃度での[125I]---ヨードシアノピンドロールNEX-189,220Ci/mmol,PerkinElmerLifeSciencesInc.,Boston,MAを使用して、放射性リガンドのKd値を決定するための飽和結合研究を行った。10pM~10μMの範囲の10点または11点の異なる濃度の試験化合物について、1nMでの[3H]-ジヒドロアルプレノロールおよび0.5nMでの[125I]---ヨードシアノピンドロールを用いて、試験化合物のKi値を決定するための置換displacementアッセイを行った。非特異的な結合を、10μMプロプラノロールの存在下で決定した。アッセイを37°Cで1時間インキュベートし、次いで、0.3ポリエチレンイミンで予浸した、β1レセプターおよびβ2レセプター用のGF/Bガラス繊維フィルタープレートまたはβ3レセプター用のGF/Cガラス繊維フィルタープレートPackardBioScienceCo.,Meriden,CTでの急速濾過により、結合反応を終了した。フィルタープレートを濾過緩衝液75mMTris/HCl4°CにてpH7.4,12.5mMMgCl2,1mMEDTAで3回洗浄して非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを乾燥し、50μLのMicroscint-20液体シンチレーション流体PackardBioScienceCo.,Meriden,CTを添加し、そしてプレートを、PackardTopcount液体シンチレーションカウンターPackardBioScienceCo.,Meriden,CTでカウントした。1部位競合に対し3-パラメータモデルを使用して、GraphPadPrismSoftwareパッケージGraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CAを用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。曲線最小値を、10μMプロプラノロールの存在下で決定した場合の非特異的結合についての値に固定した。Cheng-Prusoff式ChengY,およびPrusoffWH.,BiochemicalPharmacology,1973,22,23,3099-108を使用して、放射性リガンドの観察されたIC50値およびKd値から、試験化合物についてのKi値を計算した。このアッセイにおいて、より低いKi値は、試験化合物が、試験したレセプターに対してより高い結合親和性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、β2アドレナリン作動性レセプターについて約300nM未満のKi値を有することを見出した。例えば、実施例3および実施例6の化合物は、10nM未満のKi値を有することを見出した。所望の場合、試験化合物に対するレセプターサブタイプの選択性を、Kiβ1/Kiβ2またはKiβ3/Kiβ2の比として計算し得る。代表的に、本発明の化合物は、β1アドレナリン作動性レセプターまたはβ3アドレナリン作動性レセプターと比較してβ2アドレナリン作動性レセプターでより大きい結合を示し、すなわち、Kiβ1またはKiβ3は、代表的に、Kiβ2より大きい。概して、β1アドレナリン作動性レセプターまたはβ3アドレナリン作動性レセプターを上回るβ2アドレナリン作動性レセプターに対する選択性を有する化合物;とりわけ、約5より大きい選択性を有する化合物;および特に約8より大きい選択性を有する化合物が好ましい。一例として、実施例3および実施例6の化合物は、8より大きいKiβ1/Kiβ2の比を有した。アッセイ試験手順Bムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ96ウェルマイクロタイタープレートで100μlの総アッセイ体積にて、クローン化したヒトムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイを行った。hM1、hM2、hM3、hM4またはhM5のムスカリン性サブタイプのいずれかを安定に発現するCHO細胞膜を、以下の特異的標的タンパク質濃度μg/ウェルまでアッセイ緩衝液中で希釈した:同様のシグナルcpmを得るために、hM1について10μg、hM2について10~15μg、hM3について10~20μg、hM4について10~20μg、およびhM5について10~12μg。この膜を、アッセイプレートへの添加の前に、Polytron組織分離機を使用して、簡単にホモジェナイズした10秒。0.001nM~20nMの範囲の濃度のL-[N-メチル-3H]スコポラミンメチル塩酸塩[3H]-NMSTRK666,84.0Ci/mmol,AmershamPharmaciaBiotech,Buckinghamshire,Englandを使用して、放射性リガンドのKD値を決定するための飽和結合研究を行った。1nMおよび11点の異なる試験化合物濃度の[3H]-NMSを用いて試験化合物のKi値を決定するための置換アッセイを行った。最初に、この試験化合物を、希釈緩衝液中に400μMの濃度に溶解させ、次いで、希釈緩衝液を用いて10pM~100μMの範囲の最終濃度に、5倍に段階希釈した。アッセイプレートへの添加の順序および体積は、以下のとおりであった:25μLの放射性リガンド、25μLの希釈した試験化合物、および50μLの膜。アッセイプレートを37°Cで60分間インキュベートした。1BSAで前処理したGF/Bガラス繊維フィルタープレートPerkinElmerInc.,Wellesley,MAでの急速濾過によって結合反応を終了した。フィルタープレートを、洗浄緩衝液10mMHEPESで3回洗浄して、非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを風乾し、50μLのMicroscint-20液体シンチレーション流体PerkinElmerInc.,Wellesley,MAを各ウェルに添加した。次いで、このプレートを、PerkinElmerTopcount液体シンチレーションカウンターPerkinElmerInc.,Wellesley,MAでカウントした。1部位競合モデルを使用してGraphPadPrismSoftwareパッケージGraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CAを用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。Cheng-Prusoff式ChengY;PrusoffWH.1973BiochemicalPharmacology,2223:3099-108を使用して放射性リガンドの観察されたIC50値およびKD値から、試験化合物についてのKi値を計算した。Ki値を、pKi値に変換して、相乗幾何平均および95信頼区間を決定した。次いで、これらの要約統計量をデータ報告のためにKi値に逆転換した。このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が試験したレセプター対するより高い結合親和性を有することを示す。このアッセイで試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、M3ムスカリン性レセプターに対して約300nM未満のKi値を有することを見出した。例えば、実施例3および実施例6の化合物は、10nM未満のKi値を有することを見出した。アッセイ試験手順Cヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを異種性に発現するCHO細胞株における細胞全体cAMPFlashplateAssay製造業者の指示に従って、[125I]-cAMPを用いたFlashplateAdenylylCyclaseActivationAssaySystemNENSMP004,PerkinElmerLifeSciencesInc.,Boston,MAを使用して、放射免疫アッセイ形式でcAMPアッセイを行った。βレセプターアゴニスト効力EC50を決定するために、クローン化された、ヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを安定に発現するCHO-K1細胞株を、10FBSおよびジェネテシン250μg/mLを補充したHAMF-12培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖した。細胞を、PBSでリンスし、2mMEDTAまたはトリプシン-EDTA溶液0.05トリプシン/0.53mMEDTAを含むdPBSDulbeccoPhosphateBufferedSaline,CaCl2およびMgCl2なしで細胞を剥がした。Coulter細胞カウンターで細胞をカウントした後、細胞を1,000rpmの遠心分離によってペレット状にし、室温まで予熱したIBMXPerkinElmerKitを含む刺激緩衝液中に1.6×106~2.8×106細胞/mLの濃度に再懸濁した。このアッセイにおいて、1ウェルあたり約60,000~80,000細胞を使用した。試験化合物DMSO中10mMを、BeckmanBiomek-2000において0.1BSAを含むPBS中に希釈し、100μM~1pMの範囲の11点の異なる濃度で試験した。反応を、37°Cで10分間インキュベートし、[l25I]-cAMPNENSMP004,PerkinElmerLifeSciences,Boston,MAを含む100μLの冷たい検出緩衝液を添加することによって反応を停止した。製造業者のユーザマニュアルに記載されるように、サンプルおよびcAMP標準物について観察されたカウントに基づいて、生成されるcAMPの量pmol/ウェルを計算した。シグモイド式を用いるGraphPadPrismSoftwareパッケージGraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CAでの非線形回帰分析によって、データを分析した。Cheng-Prusoff式ChengY,およびPrusoffWH.,BiochemicalPharmacology,1973,22,23,3099-108を使用して、EC50値を計算した。このアッセイにおいて、より低いEC50値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、β2アドレナリン作動性レセプターについて約300nM未満のEC50値を有することを見出した。例えば、実施例3および実施例6の化合物は、10nM未満のEC50値を有することを見出した。所望の場合、試験化合物についてのレセプターサブタイプの選択性を、EC50β1/EC50β2またはEC50β3/EC50β2の比として計算し得る。代表的に、本発明の化合物は、β1アドレナリン作動性レセプターまたはβ3アドレナリン作動性レセプターと比較してβ2アドレナリン作動性レセプターでより大きい機能活性を示し、すなわち、EC50β1またはEC50β3は、代表的に、EC50β2より大きい。概して、β1アドレナリン作動性レセプターまたはβ3アドレナリン作動性レセプターを上回るβ2アドレナリン作動性レセプターについての選択性を有する化合物;とりわけ、約5より大きい選択性を有する化合物;および特に約10より大きい選択性を有する化合物が好ましい。一例として、実施例3および実施例6の化合物は、10より大きいEC50β1/EC50β2の比を有した。アッセイ試験手順Dムスカリン性レセプターサブタイプに対する拮抗作用の機能アッセイA.cAMP蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断このアッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO-K1細胞における、試験化合物がフォルスコリン媒介性cAMP蓄積のオキソトレモリン阻害をブロックする能力を測定することによって、試験化合物の機能性効力を決定する。cAMPアッセイを、製造業者の指示に従って、125I-cAMPを用いたFlashplateAdenylylCyclaseActivationAssaySystemNENSMP004B,PerkinElmerLifeSciencesInc.,Boston,MAを使用した放射免疫アッセイ形式においてcAMPアッセイを行う。上の細胞培養および膜調製の節に記載されるように、細胞を、dPBSで1回リンスし、トリプシン-EDTA溶液0.05トリプシン/0.53mMEDTAを用いて浮遊させる。50mLのdPBS中で5分間650×gで遠心分離することによって、剥がした細胞を2回洗浄した。次いで、この細胞ペレットを10mLのdPBS中に再懸濁し、CoulterZ1DualParticleCounterBeckmanCoulter,Fullerton,CAを用いて、この細胞をカウントする。この細胞を650×gにて5分間再度遠心分離し、1.6×106~2.8×106細胞/mLのアッセイ濃度に刺激緩衝液中に再懸濁する。試験化合物を、最初、希釈緩衝液1mg/mLBSA0.1を補充したdPBS中に400μMの濃度に溶解し、次いで、100μM~0.1nMの範囲の最終モル濃度に希釈緩衝液を用いて段階希釈する。オキソトレモリンを、同様の様式で希釈する。アデニリルシクラーゼAC活性のオキソトレモリン阻害を測定するために、25μLのフォルスコリンdPBSに希釈した25μMの最終濃度、25μLの希釈オキソトレモリン、および50μLの細胞を、アゴニストアッセイウェルに添加する。試験化合物がオキソトレモリン阻害性AC活性をブロックする能力を測定するために、25μLのフォルスコリンおよびオキソトレモリンdPBSに希釈した、それぞれ、25μMおよび5μLの最終濃度、25μLの希釈試験化合物、および50μLの細胞を、残りのアッセイウェルに添加する。反応を、37°Cで10分間インキュベートし、そして100μLの氷冷検出緩衝液を添加することによって、停止する。プレートをシールし、室温で一晩インキュベートし、そして翌朝PerkinElmerTopCount液体シンチレーションカウンターPerkinElmerInc.,Wellesley,MAでカウントする。製造業者のユーザマニュアルに記載されるように、サンプルおよびcAMP標準物について観察されたカウントに基づいて、生成されるcAMPの量pmol/ウェルを計算する。非線形回帰1部位競合式を使用したGraphPadPrismSoftwareパッケージGraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CAでの非線形回帰分析によって、データを分析する。Cheng-Prusoff式を使用し、それぞれ、KDおよび[L]としてオキソトレモリン濃度応答曲線のEC50およびオキソトレモリンアッセイ濃度を使用してKiを計算する。このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、hM2レセプターを発現するCHO-K1細胞におけるフォルスコリン媒介性cAMP蓄積についてのオキソトレモリン阻害の遮断に対し、約300nM未満のKi値を有することを見出した。例えば、実施例3の化合物は、10nM未満のKi値を有することを見出した。B.アゴニスト媒介性[35S]GTPγS結合の遮断第二の機能性アッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO-K1細胞におけるこの化合物がオキソトレモリン刺激した[35S]GTPγS結合をブロックする能力を測定することによって、試験化合物の機能性効力を決定し得る。使用時に、凍結した膜を解凍し、次いで1ウェルあたり5~10μgのタンパク質の最終標的組織濃度で、アッセイ緩衝液中に希釈した。膜を、PolytronPT-2100組織分離機を使用して簡単にホモジネートし、次いで、アッセイプレートに添加した。各実験において、アゴニストであるオキソトレモリンによる[35S]GTPγS結合の刺激に対するEC90値90最大応答についての有効濃度を決定した。試験化合物がオキソトレモリン刺激した[35S]GTPγS結合を阻害する能力を決定するために、以下のものを、96ウェルプレートの各ウェルに添加した:[35S]GTPγS0.4nMを含む25μLのアッセイ緩衝液、25μLのオキソトレモリンEC90およびGDP3μM、25μLの希釈した試験化合物ならびにhM2レセプターを発現するCHO細胞膜25μL。次いで、このアッセイプレートを37°Cで60分間インキュベートした。このアッセイプレートを、PerkinElmer96-ウェルハーベスターを使用して1BSAで前処理したGF/Bフィルターで濾過した。上記のプレートを、3秒間氷冷洗浄緩衝液で3回リンスし、次いで、風乾または減圧乾燥した。Microscint-20シンチレーション液体50μLを各ウェルに添加し、各プレートをシールし、TopcounterPerkinElmerで放射能をカウントした。非線形回帰1部位競合式を使用したGraphPadPrismSoftwareパッケージGraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CAでの非線形回帰分析によって、データを分析した。Cheng-Prusoff式を使用し、それぞれ、KDおよび[L]として試験化合物についての濃度応答曲線のIC50値およびアッセイにおけるオキソトレモリン濃度を使用してKiを計算した。このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、hM2レセプターを発現するCHO-K1細胞におけるオキソトレモリン刺激した[35S]GTPγS結合の遮断に対し、約300nM未満のKi値を有することを見出した。例えば、実施例3の化合物は、10nM未満のKi値を有することを見出した。C.FLIPRアッセイを介したアゴニスト媒介性カルシウム放出の遮断Gqタンパク質と共役するムスカリン性レセプターサブタイプM1、M3およびM5レセプターは、このレセプターにアゴニストが結合するとホスホリパーゼCPLC経路を活性化する。結果として、活性化PLCは、ホスファチジルphosphatylイノシトールニリン酸PIP2をアシルグリセロールDAGおよびホスファチジル-1,4,5-三リン酸IP3に加水分解し、次いで、細胞内貯蔵すなわち、小胞体および筋小胞体からのカルシウム放出を生じる。FLIPRMolecularDevices,Sunnyvale,CAアッセイは、遊離のカルシウムが結合するときの蛍光を発するカルシウム感受性色素Fluo-4AM,MolecularProbes,Eugene,ORを使用して細胞内カルシウムの増加を利用する。この蛍光事象を、FLIPRによるリアルタイムにて測定し、このFLIPRは、ヒトM1レセプターおよびヒトM3レセプター、ならびにチンパンジーM5レセプターを有するクローン化した細胞の単層由来の蛍光における変化を検出する。アンタゴニストの効力を、アンタゴニストが細胞内カルシウムにおけるアゴニスト媒介性増加を阻害する能力によって決定され得る。FLIPRカルシウム刺激アッセイのために、アッセイを行う前の夜に、hM1レセプター、hM3レセプターおよびcM5レセプターを安定発現するCHO細胞を96ウェルFLIPRプレートに播種する。FLIPR緩衝液カルシウムおよびマグネシウムを含まないHank’sBufferedSaltSolutionHBSS中10mMHEPES,pH7.4,2mM塩化カルシウム,2.5mMプロベネシドを用いたCellwashMTXLabsystems,Inc.により播種した細胞を2回洗浄して、増殖培地を除去し、そして50μL/ウェルのFLIPRを残す。次いで、37°C、5二酸化炭素で40分間50μL/ウェルの4μMFLUO-4AM2×溶液を作製したでこの細胞をインキュベートする。色素のインキュベーション期間の後、細胞を、FLIPR緩衝液で2回洗浄し、50μL/ウェルの最終体積を残す。アンタゴニスト効力を決定するために、オキソトレモリンについての細胞内Ca2放出の用量依存性刺激を最初に決定し、それによって、後で、EC90濃度でのオキソトレモリン刺激に対するアンタゴニスト効力を測定し得る。20分間化合物希釈緩衝液で最初に細胞をインキュベートし、次いで、アゴニストを添加し、この添加は、FLIPRにより実行する。式ECF=F/100-F^1/HEC50に関連したFLIPR測定および以下のデータ整理の章に記載した方法に従って、オキソトレモリンに対するEC90値を出す。刺激プレートで3×ECFのオキソトレモリン濃度を調製し、EC90濃度のオキソトレモリンをアンタゴニスト阻害アッセイプレートの各ウェルに添加する。FLIPRについて使用するパラメータは、以下である:0.4秒の暴露長さ、0.5Wのレーザー強度、488nmの励起波長、および550nmの発光波長。アゴニストを添加する前に、10秒間蛍光における変化を測定することによりベースラインを決定する。以下のアゴニスト刺激の後、FLIPRにより、1.5分間0.5~1秒毎に蛍光の変化を連続的に測定して最大蛍光変化を得る。蛍光の変化を、各ウェルについてベースラインライン蛍光を差し引いた最大蛍光として表す。生データを、シグモイド用量応答についての組み込まれたモデルを使用してGraphPadPrismGraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CAを用いた非線形回帰による対数の薬物濃度に対して分析する。KDとしてのオキソトレモリンEC50値およびCheng-Prusoff式ChengおよびPrusoff,1973に従ってリガンド濃度についてのオキソトレモリンEC90を使用したPrismによって、アンタゴニストKi値を決定する。このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、hM1レセプター、hM3レセプターおよびcM5レセプターを安定発現するCHO細胞におけるアゴニスト媒介性カルシウム放出の遮断に対し、約300nM未満のKi値を有することを見出した。例えば、実施例3の化合物は、hM1レセプター、hM3レセプターおよびcM5レセプターに対し、10nM未満のKi値を有することを見出した。アッセイ試験手順Eヒトβ2アドレナリン作動性レセプターを内因的に発現する肺上皮細胞株を用いた細胞全体cAMPフラッシュプレートアッセイ内因的レベルのβ2アドレナリン作動性レセプターを発現する細胞株においてアゴニストの有効性および効力固有活性を決定するために、ヒト肺上皮細胞株BEAS-2Bを使用したATCCCRL-9609,AmericanTypeCultureCollection,Manassas,VAJanuaryB,ら,BritishJounzalofPlaarmacology,1998,123,4,701-11。細胞を、完全無血清培地エピネフリンおよびレチノイン酸含有LHC-9MEDIUM,カタログ番号181-500,BiosourceInternational,Camarillo,CAで75~90コンフルーエンシーまで増殖した。アッセイの前日、培地を、LHC-8エピネフリンもレチノイン酸もなし,カタログ番号141-500,BiosourceInternational,Camarillo,CAに切り換えた。製造者の指示に従って、[125I]-cAMPを用いたFlashplateAdenylylCyclaseActivationAssaySystemNENSMP004,PerkinElmerLifeSciencesInc.,Boston,MAを使用して放射免疫アッセイ形式でcAMPアッセイを行った。アッセイの日、細胞を、PBSでリンスし、PBS中の5mMEDTAでスクレープして浮遊させ、カウントした。細胞を、1000rpmで遠心分離によってペレットにし、そして、600,000細胞/mLの最終濃度で37°Cに事前に温めた刺激緩衝液中に再懸濁した。このアッセイにおいて、細胞を、100,000~120,000細胞/ウェルの最終濃度で使用した。BeckmanBiomek-2000で、試験化合物を、アッセイ緩衝液25°Cの75mMTris/HClpH7.4,12.5mMMgCl2,1mMEDTA,0.2BSA中に連続的に希釈した。10μM~10pMの範囲の11点の異なる濃度で、試験化合物を、このアッセイにおいて試験した。反応を37°Cで10分インキュベートし、100μLの氷冷検出緩衝液の添加によって反応を停止した。プレートをシールし、4°Cで一晩インキュベートし、そして翌朝TopcountシンチレーションカウンターPackardBioScienceCo.,Meriden,CTでカウントした。製造者の使用マニュアルに記載されるように、サンプルおよびcAMP標準物について観察したカウントに基づいて反応の1mLあたり産生されたcAMPの量を計算する。シグモイド用量応答についての4-パラメータモデルを使用したGraphPadPrismSoftwareパッケージGraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CAを用いて非線形回帰分析によりデータを分析した。このアッセイにおいて、より低いEC50値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、β2アドレナリン作動性レセプターについて約300nM未満のEC50値を有することを見出した。例えば、実施例3および実施例6の化合物は、10nM未満のEC50値を有することを見出した。所望の場合、試験化合物効力Effを、観察したEmax近似曲線の最高部とイソプロテレノール用量応答曲線について得た最大応答との比から計算し、そしてイソプロテレノールに関連するEffとして表した。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、約40より大きいEffを示した。アッセイ試験手順Fアセチルコリン誘導性気管支収縮またはヒスタミン誘導性気管支収縮のモルモットモデルにおける気管保護bronchoprotectionの持続時間これらのインビボアッセイを使用して、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性の両方を示す試験化合物の気管保護効果を評価した。アセチルコリン誘導性気管支収縮モデルにおけるムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を単離するために、アセチルコリンを投与する前に、プロパノロールβレセプター活性をブロックする化合物を動物に投与した。ヒスタミン誘導性気管支収縮モデルにおける気管保護の持続時間は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性に反映する。体重250~350gの6匹のオスモルモットDuncan-HartleyHsdPoc:DHHarlan,Madison,WIの群を、ケージカードによって個々に識別した。研究の間、動物に、自由にエサと水を利用可能とした。全身投薬チャンバRSMolds,SanCarlos,CAにおいて、試験化合物を10分にわたって吸入経由で投与した。エアロゾルが、中央のマニホルドから6つの個々のチャンバに送達されるように、投薬チャンバを準備した。モルモットをエアロゾルの試験化合物またはビヒクルWFIに曝露した。22psiの圧力でガスの混合物CO2=5,O2=21およびN2=74によりドライブするLCStarNebulizerSetModel22F51,PARIRespiratoryEquipment,Inc.Midlothian,VAを使用して、これらのエアロゾルを水溶液から作製した。この運転圧での噴霧器を介したガス流は、約3L/分であった。生じたエアロゾルを、陽圧によってチャンバ内にドライブした。非希釈空気を、エアロゾル化溶液を送達する間に使用した。10分の噴霧化の間で、約1.8mLの溶液を噴霧化した。充填した噴霧器の噴霧化前の重さと噴霧化後の重さとを比較することによって、この値を重量測定した。吸入経由で投与した試験化合物の気管保護効果を、投与後1.5時間、24時間および72時間に全身プレチスモグラフィを使用して評価した。肺性評価を開始する45分前に、ケタミン43.75mg/kg、キシラジン3.50mg/kgおよびアセプロマジン1.05mg/kgの筋肉内注射を用いて各モルモットを麻酔した。外科的部位を、剃毛し、70アルコールで消毒し、そして首腹側面の2~3cmの正中切開を施した。次いで、頚静脈を単離し、生理食塩水充填ポリエチレンカテーテルPE-50,BectonDickinson,Sparks,MDでカニューレ挿入して、生理食塩中のアセチルコリンAchまたはヒスタミンの静脈内注入を可能とした。次いで、気管を解剖して取り除き、14Gのテフロン登録商標チューブNE-014,SmallParts,MiamiLakes,FLでカニューレ挿入した。所望の場合、さらなる上述の麻酔性混合物の筋肉内注射によって麻酔を維持した。動物が、動物の足をつまむことに応答する場合、または呼吸数が、100回呼吸/分よりも多い場合、麻酔の深さを、モニターし、調整した。一旦カニューレ挿入が完了すると、動物を、プレチスモグラフPLY3114,BuxcoElectronics,Inc.,Sharon,CTの中へ置き、食道圧カニューレPE-160,BectonDickinson,Sparks,MDを、挿入して肺性駆動圧pressureを測定した。テフロン登録商標気管チューブをプレチスモグラフの開口部に取り付けて、モルモットにチャンバの外側からの大気を呼吸させた。次いで、チャンバをシールした。加熱灯を使用して体温を維持し、10mLの検定シリンジ5520Series,HansRudolph,KansasCity,MOを使用して4mLの空気でモルモットの肺を3回膨張させて、下気道が、崩壊しないこと、および動物が過呼吸にならないことを保証した。一旦ベースライン値が、コンプライアンスについて0.3~0.9mL/cmH2Oの範囲内であること、および抵抗性について1秒あたり0.1~0.199cmH2O/mLの範囲であることを決定すると、肺性評価を開始した。Buxco肺性測定コンピュータプログラムにより、肺性値の収集および誘導を可能とした。このプログラムを始めることにより、実験プロトコルおよびデータ収集が開始された。各呼吸でプレチスモグラフ内に生じる時間に対する体積の変化を、Buxco圧力トランスデューサを介して測定した。時間に対してこのシグナルを積分することによって、流動の測定を各呼吸について計算した。Sensym圧力トランスデューサTRD4100を使用して収集したシグナルを、肺性駆動圧変化とともに、BuxcoMAX2270前置増幅器を介して、データ収集インタフェースSFT3400およびSFT3813に接続した。全ての他の肺性パラメータを、これら2つの入力から導いた。モルモットをAchまたはヒスタミンでチャレンジした後、ベースライン値を5分間収集した。ムスカリン性アンタゴニスト効果を評価する場合、Achでチャレンジする15分前にプロパノロール5mg/Kg,ivSigma-Aldrich,St.Louis,MOを投与した。以下の用量および実験開始からの所定時間で、AchSigma-Aldrich,St.Louis,MO0.1mg/mLを、シリンジポンプsp210iw,WorldPrecisionInstruments,Inc.,Sarasota,FLから1分間静脈内に注入した:5分で1.9μg/分、10分で3.8μg/分、15分で7.5μg/分、20分で15μg/分、25分で30μg/分および30分で60μg/分。あるいは、β遮断化合物で前処理せずにアセチルコリンチャレンジモデルで試験化合物の気管保護を評価した。試験化合物のβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト効果を評価する場合、以下の用量および実験開始からの所定時間で、ヒスタミン25μg/mLSigma-Aldrich,St.Louis,MOを、シリンジポンプから1分間静脈内に注入した:5分で0.5μg/分、10分で0.9μg/分、15分で1.9μg/分、20分で3.8μg/分、25分で7.5μg/分および30分で15μg/分。各Achまたはヒスタミン投薬の後3分で、抵抗性またはコンプライアンスは、ベースライン値に回復しなかった場合、10mLの検定シリンジから4mLの空気でモルモットの肺を3回膨張させた。記録した肺性パラメータは、呼吸数呼吸/分、コンプライアンスmL/cmH2Oおよび肺性抵抗性1秒あたりcmH2O/mLを含む。一旦このプロトコルの35分で肺性機能測定を完了した場合、モルモットをプレチスモグラフから取り出し、二酸化炭素窒息によって安楽死させた。データを以下の2つの方法のうちの1つで評価した:a肺性抵抗性RL,1秒あたりcmH2O/mLを、圧力の変化と流動の変化との比から計算した。ACh60μg/分,IHに対するRL応答を、ビヒクルおよび試験化合物群について計算した。各前処理時間での、ビヒクル処理した動物における平均ACh応答を計算し、これを使用して、対応する前処理時間で、各試験化合物用量でのACh応答の阻害を計算した。RLについての阻害用量応答曲線を、Windows登録商標用GraphPadPrism,バージョン3.00GraphPadSoftware,SanDiego,Californiaを使用した4つのパラメータロジスティック式に近似して、気管保護ID50気管支収縮剤応答を阻害するために必要な用量を評価した。使用した式は、以下のとおりであった:Y=MinMax-Min/110logID5O-X勾配ここで、Xは、用量の対数であり、Yは応答RLにおいてACh誘導性増加の阻害である。b以下の式クリニックでPC20値を計算するために使用した式から誘導したAm.ThoracicSoc,2000を参照のことを使用してAchまたはヒスタミンのチャレンジの範囲に対する流動および圧力から誘導された肺性抵抗性値を使用して、量PD2これは、ベースラインの肺性抵抗性の倍加を引き起こすために必要なAchまたはヒスタミンの量として定義されるを計算した。ここで、C1=C2より前のAchまたはヒスタミンの濃度C2=肺性抵抗性RLにおいて少なくとも2倍増加をもたらすAchまたはヒスタミンの濃度R0=ベースラインRL値R1=C1後のRL値R2=C2後のRL値両側スチューデントt検定を使用して、データの統計学的分析を行った。P値<0.05を有意とみなした。このアッセイで試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、MCh誘導性気管支収縮およびHis誘導性気管支収縮に対して用量依存的気管保護効果を生じた。概して、このアッセイにおいて、ACh誘導性気管支収縮について約300μg/mL未満およびHis誘導性気管支収縮について約300μg/mL未満の効力投薬dose後1.5時間でのID50を有する試験化合物は、概して好ましい。例えば、実施例3および6の化合物は、投薬後1.5時間で、ACh誘導性気管支収縮について約100μg/mL未満のID50およびHis誘導性気管支収縮について約100μg/mL未満のID50を有することを見出した。さらに、このアッセイにおいて、少なくとも24時間の気管保護活性の持続期間PDT1/2を有する試験化合物が、概して好ましい。一例として、実施例3および6の化合物は投薬後少なくとも約24時間後、PDT1/2を有することを見出した。アッセイ試験手順Gモルモットにおける換気の変化を測定するためのEinthovenモデル試験化合物の管支拡張剤活性を、麻酔下のモルモットモデルEinthovenモデルについて評価し、このモデルは、気道抵抗性の代替的測定として通気圧を使用する。例えば、Einthoven1892PfugersArch.51:367-445;およびMohammedら2000PulmPharmacolTher.136:287-92を参照のこと。このモデルにおいて、メタコリンMCh誘導性気管支収縮およびヒスタミンHis誘導性気管支収縮に対し保護効果を決定することにより、ムスカリン性アンタゴニスト活性およびβ2アゴニスト活性を評価した。300gと400gとの間の体重のDuncan-HartleyモルモットHarlan,Indianapolis,INを使用して、このアッセイを行った。5mLの投薬溶液を使用して全身曝露投薬チャンバRSMolds,SanCarlos,CAで10分の期間にわたって、試験化合物またはビヒクルすなわち、滅菌水を吸入により投薬した。22psiの圧力で、気体のBioblend混合物5CO2;21O2;および74N2によって駆動するLCStarNebulizerSetModel22F51,PARIRespiratoryEquipment,Inc.Midlothian,VAから生じたエアロゾルに動物を曝露させた。吸入投薬後の種々の時点で肺性機能を評価した。肺性機能評価を開始する45分前に、モルモットをケタミン13.7mg/kg/キシラジン3.5mg/kg/アセプロマジン1.05mg/kgの混合物の筋肉内IM注射で麻酔した。必要な場合、追加用量のこの混合物開始用量の50を投与した。頚静脈および頚動脈を単離し、生理食塩水充填ポリエチレンカテーテルmicro-renathaneおよびPE-50,それぞれ,BectonDickinson,Sparks,MDでカニューレ挿入した。頚動脈を圧力トランスデューサに接続して血圧の測定を可能とし、そしてMChまたはHisのいずれかのIV注射のために頚静脈カニューレを使用した。次いで、気管を解剖して取り除き、14Gの針NE-014,SmallParts,MiamiLakes,FLでカニューレ挿入した。一旦カニューレ挿入が完了すると、2.5mLを超えない1mL/100g体重のストローク体積および1分あたり100ストロークの速度で設定した人工呼吸器Model683,HarvardApparatus,Inc.,MAを使用してモルモットを換気した。BiopacTSD137C前置増幅器に接続したBiopacトランスデューサを使用して、気管カニューレ内で換気圧VPを測定した。加熱パッドを使用して体温を37°Cで維持した。データ収集を開始する前に、ペントバルビタール25mg/kgを腹腔内にIP投与して自発呼吸を抑制し、安定なベースラインを得た。BiopacWindows登録商標データ収集インタフェースでVPの変化を記録した。ベースライン値を少なくとも5分間収集し、その5分後非累積的に2倍増の用量の気管支収縮剤MChまたはHisでIVにてモルモットをチャレンジした。MChを気管支収縮薬剤として使用した場合、動物をプロプラノロール5mg/kg,IVで前処理して、試験化合物の抗ムスカリン性効果を単離した。AcknowledgeDataCollectionSoftwareSantaBarbara,CAを使用して、VPの変化を記録した。研究を完了後、動物を安楽死させた。VPの変化を、水のcmで測定した。VPの変化cmH2O=ピーク圧気管支収縮剤チャレンジ後-ピークベースライン圧である。Windows登録商標用GraphPadPrism,バージョン3.00GraphPadSoftware,SanDiego,Californiaを使用した4つのパラメータロジスティック式にMChまたはHisに対する用量応答曲線を近似した。使用した式は、以下のとおりであった:Y=MinMax-Min/110logID5O-X勾配ここで、Xは、用量の対数であり、Yは応答である。YはMinで始まり、シグモイドの形で漸近にMaxに達する。準最大用量のMChまたはHisに対する気管支収縮剤応答の阻害パーセントを、以下の式を使用して各用量の試験化合物で計算した:応答の阻害=100-ピーク圧気管支収縮チャレンジ後、処理-ピークベースライン圧処理100/ピーク圧気管支収縮チャレンジ後に処理、水-ピークベースライン圧水。GraphPadソフトウェアからの4つのパラメータロジスティック式を使用して阻害曲線を近似した。ID50気管支収縮剤応答の50阻害を生じるために必要な用量およびEmax最大阻害をまた、適切な限り推定した。試験化合物の吸入後、種々の時点で、気管支保護の規模を使用して、薬力学的半減期PDT1/2を推定した。1相指数関数的減衰式GraphPadPrism,Version4.00を使用した非線形回帰近似を使用してPDT1/2を決定した:Y=スパンexp-KXプラトー;スパンプラトーでの開始および速度定数Kでのプラトーへの減衰。PDT1/2=0.69/Kである。プラトーを0に制約した。このアッセイで試験した本発明の例示的な化合物は、代表的に、MCh誘導性気管支収縮およびHis誘導性気管支収縮に対して用量依存性気管保護効果を生じた。概して、このアッセイにおいて投薬後1.5時間で、MCh誘導性気管支収縮について約300μg/mL未満のID50およびHis誘導性気管支収縮について約300μg/mL未満のID50を有する試験化合物が好ましい。さらに、このアッセイにおいて、少なくとも24時間の気管保護活性の持続期間PDT1/2を有する試験化合物が、概して好ましい。アッセイ試験手順H吸入モルモット唾液過多アッセイ200g~350gの体重のモルモットCharlesRiver,Wilmington,MAを、到着後少なくとも3日間屋内モルモットコロニーに気候順化した。試験化合物またはビヒクルを、パイ形状の投薬チャンバRSMolds,SanCarlos,CAにおいて吸入IHで10分の期間にわたって投薬した。試験溶液を、滅菌水に溶解させ、5.0mLの投薬溶液で充填した噴霧器を使用して送達した。モルモットを、30分間吸入チャンバにて拘束した。この時間の間、モルモットを、約110cm2の領域に制限した。この空間は、動物が自由に回転すること動物自身が位置を変えることに適切であり、毛づくろいを可能とする。20分の順化後、22psiの圧力で屋内の気体によって駆動するLCStarNebulizerSetModel22F51,PARIRespiratoryEquipment,Inc.Midlothian,VAから生じたエアロゾルにモルモットを曝露させた。噴霧が完了すると、モルモットを、処理後1.5時間、6時間、12時間、24時間、48時間、または72時間で評価した。試験する1時間前に、0.88mL/kg体積で、ケラミン43.75mg/kg、キシラジン3.5mg/kg、およびアセプロマジン1.05mg/kgの混合物の筋肉内IM注射でモルモットを麻酔した。動物を、その腹側を加熱37°C毛布上に配置し、その頭を下向き勾配に向けた。4-ply2×2インチのガーゼパッドNu-GauzeGeneral-使用スポンジ,JohnsonandJohnson,Arlington,TXを、モルモットの口に挿入した。5分後、ムスカリン性アゴニストピロカルピン3.0mg/kg,s.c.を投与し、ガーゼパッドを直ちに廃棄し、新しい事前秤量したガーゼパッドで置き換えた。唾液を10分間収集し、この10分の時点で、ガーゼパッドを秤量し、蓄積した唾液の量mgを決定するために体重の差異を記録した。ビヒクルおよび各用量の試験化合物を与えた動物について収集した唾液の平均量を、計算した。ビヒクル群の平均を、100唾液過多であるとみなした。得られた平均値n=3以上を使用して結果を計算した。両側ANOVAを使用して各時点で各用量について信頼区間95を計算した。このモデルは、RechterEstimationofanticholinergicdrugeffectsinmicebyantagonismagainstpilocarpine-inducedsalivationAtaPharmacolToxicol,1996,24:243-254に記載される手順の修正版である。各前処理時間で、ビヒクル-処理動物における唾液の平均重量を計算し、対応する前処理時間で、各用量で、唾液過多の阻害を計算するために使用した。Windows登録商標用GraphPadPrism,バージョン3.00GraphPadSoftware,SanDiego,Californiaを使用して阻害用量応答データを4つのパラメータロジスティック式に近似し、抗唾液促進ID5050のピロカルピン誘発唾液過多を阻害するのに必要な用量を推定した。使用した式は以下のとおりであった:Y=MinMax-Min/110logID5O-X勾配ここで、Xは用量の対数であり、Yは応答唾液過多の阻害である。Yは、Minで始まり、シグモイドの形で漸近にMaxに達する。抗唾液促進ID50と気管保護ID50との比を使用して、試験化合物の見かけ上の肺選択性指標を計算した。概して、約5より大きい見かけ上の肺選択性指標を有する化合物が好ましい。このアッセイにおいて、実施例3の化合物は、5より大きい見かけ上の肺選択性指標を有した。本発明は、特定の局面またはこれらの実施形態を参照して記載されており、一方、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変化がなされ得るか、または等価物が置換され得ることが、当業者によって理解される。さらに、適用可能な特許法および特許規則によって認められる範囲まで、各文献が個々の明細書中で援用されているような同じ範囲まで、本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願のその全体が、本明細書中に参考として援用される。"