"少なくとも以下のa及びbを含有することを特徴とする、経大腸吸収用医薬組成物;a細胞内に作用部位を有し、且つ、リポタンパク質導入物質が結合した生理活性物質;b前記生理活性物質の大腸粘膜上皮透過性亢進作用を有する化合物。大腸粘膜上皮透過性亢進作用を有する化合物として、界面活性剤を更に含有することを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。リポタンパク質導入物質が、カイロミクロン又はカイロミクロンレムナントへの導入物質であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の医薬組成物。リポタンパク質導入物質が、脂溶性ビタミン又はコレステロールであることを特徴とする、請求項3に記載の医薬組成物。脂溶性ビタミンがビタミンE又はその誘導体であることを特徴とする、請求項4に記載の医薬組成物。生理活性物質を肝臓細胞へ特異的に送達することができることを特徴とする、請求項1又は2に記載の医薬組成物。リポタンパク質導入物質と結合させた生理活性物質の分子量が、1000~150000ダルトンの範囲内であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の医薬組成物。生理活性物質が、標的遺伝子の発現を抑制する核酸であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の医薬組成物。核酸が、siRNA、shRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴmir、核酸アプタマー、リボザイム及びデコイからなる群から選択される1種又は2種以上の核酸であることを特徴とする、請求項8に記載の医薬組成物。大腸粘膜上皮透過性亢進作用を有する化合物が、以下のc又はdのいずれか1つ以上を含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物;c中鎖脂肪酸又は長鎖不飽和脂肪酸;d前記c記載の脂肪酸の、塩、エステル体又はエーテル体。大腸粘膜上皮透過性亢進作用を有する化合物が、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、カプリン酸又はラウリン酸、或いは、それらの塩、エステル体又はエーテル体であることを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物。界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、モノアシルグリセリン、モノアシルソルビタン又は脂肪酸ショ糖エステル類であることを特徴とする、請求項2に記載の医薬組成物。大腸投与剤、経口腸溶剤又は経口薬物送達システムである、請求項1又は2に記載の医薬組成物。本発明の課題は、細胞内に作用部位を有する生理活性物質特に、水溶性で高分子量の生理活性物質を、注射投与によらず非侵襲的に、且つ、特定の組織の細胞内へ高い特異性で送達し得る経大腸吸収用医薬組成物を提供することにある。本発明者らは、ビタミンEが結合したsiRNAVE-siRNAを注射投与によらず非侵襲的に投与する方法について鋭意研究を行った。生体内のリポタンパク質の1種である内因性カイロミクロンは小腸で形成され、主に、小腸の粘膜上皮を透過してリンパ管へ入り、リンパ管を上行し、静脈に流出後リポプロテインリパーゼLPLによってカイロミクロンレムナントchylomicronremnantに代謝され、このカイロミクロンレムナントによって肝臓に輸送されることが従来から知られている。したがって、本発明者らは、VE-siRNAが内因性カイロミクロンの構成材料となるように、VE-siRNAを小腸に投与することによって、VE-siRNAを含む内因性カイロミクロンを形成させ、かかる内因性カイロミクロンを小腸から吸収させて肝臓細胞内へと送達させるべく、腸粘膜上皮透過性亢進作用を有する様々な化合物を併用しながらVE-siRNAを小腸に投与したが、VE-siRNAは小腸の粘膜上皮をほとんど透過せず、VE-siRNAを肝臓細胞内へ効率よく送達することはできなかった。そのため、本発明者らは、VE-siRNAの腸管投与は断念することも検討した。というのも、小腸投与以外の腸管投与として大腸投与が一応有り得たものの、大腸ではカイロミクロンは形成されないため、腸粘膜上皮透過性亢進作用を有する様々な化合物を併用しながらVE-siRNAを大腸に投与したとしても、VE-siRNAが内因性カイロミクロンに取り込まれるとは考えられなかったからである。しかし、本発明者らは、VE-siRNAと、腸粘膜上皮透過性亢進作用を有する様々な化合物との大腸投与を試みた。その結果、意外なことに、本発明者らは、程度の差はあれど、腸粘膜上皮透過性亢進作用を有する様々な化合物によって、VE-siRNAを肝臓細胞内に効率的に送達し得ることを見いだし、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、1少なくとも以下のa及びbを含有することを特徴とする、経大腸吸収用医薬組成物;a細胞内に作用部位を有し、且つ、リポタンパク質導入物質が結合した生理活性物質;b前記生理活性物質の大腸粘膜上皮透過性亢進作用を有する化合物;や、2大腸粘膜上皮透過性亢進作用を有する化合物として、界面活性剤を更に含有することを特徴とする上記1に記載の医薬組成物や、3リポタンパク質導入物質が、カイロミクロン又はカイロミクロンレムナントへの導入物質であることを特徴とする、上記1又は2に記載の医薬組成物や、4リポタンパク質導入物質が、脂溶性ビタミン又はコレステロールであることを特徴とする、上記3に記載の医薬組成物や、5脂溶性ビタミンがビタミンE又はその誘導体であることを特徴とする、上記4に記載の医薬組成物や、6生理活性物質を肝臓細胞へ特異的に送達することができることを特徴とする、上記1又は2に記載の医薬組成物や、7リポタンパク質導入物質と結合させた生理活性物質の分子量が、1000~150000ダルトンの範囲内であることを特徴とする、上記1又は2に記載の医薬組成物や、8生理活性物質が、標的遺伝子の発現を抑制する核酸であることを特徴とする、上記1又は2に記載の医薬組成物や、9核酸が、siRNA、shRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴmir、核酸アプタマー、リボザイム及びデコイからなる群から選択される1種又は2種以上の核酸であることを特徴とする、上記8に記載の医薬組成物や、10大腸粘膜上皮透過性亢進作用を有する化合物が、以下のc又はdのいずれか1つ以上を含む、上記1又は2に記載の医薬組成物;c中鎖脂肪酸又は長鎖不飽和脂肪酸;d前記c記載の脂肪酸多価不飽和脂肪酸の場合は共役型も含まれるの、塩、エステル体又はエーテル体;や、11大腸粘膜上皮透過性亢進作用を有する化合物が、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、カプリン酸又はラウリン酸、或いは、それらの塩、エステル体又はエーテル体であることを特徴とする、上記10に記載の医薬組成物や、12界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、モノアシルグリセリン、モノアシルソルビタン又は脂肪酸ショ糖エステル類であることを特徴とする、上記2に記載の医薬組成物や、13大腸投与剤、経口腸溶剤又は経口薬物送達システムである、上記1又は2に記載の医薬組成物に関する。本発明によれば、細胞内に作用部位を有する生理活性物質特に、水溶性で高分子量の生理活性物質を、注射投与によらず非侵襲的に、且つ、特定の組織の細胞内へ高い特異性で送達し得る経大腸吸収用医薬組成物を提供することができる。本発明の経大腸吸収用医薬組成物以下、単に本発明の医薬組成物とも表示する。としては、少なくとも以下のa及びbを含有することを特徴とする。a細胞内に作用部位を有し、且つ、リポタンパク質導入物質が結合した生理活性物質以下、単に本発明における生理活性物質とも表示する。;b前記生理活性物質の大腸粘膜上皮透過性亢進作用を有する化合物以下、単に本発明における上皮透過性亢進化合物とも表示する。;本発明の医薬組成物は、大腸管を経て吸収されるように、非侵襲的に対象に投与することによって、本発明における生理活性物質を特定の組織の細胞内へ高い特異性で送達することができる。本発明の医薬組成物のデリバリー機構として想定される概要を、本発明の代表的な態様を例として図1に示す。すなわち、図1は、本発明における生理活性物質としてToc-siRNAαトコフェロールが結合したsiRNAを用い、本発明における上皮透過性亢進化合物として、リノール酸LAと界面活性剤HCO-60との混合ミセルMMを用い、本発明におけるリポタンパク質として内因性のカイロミクロンを利用した場合のデリバリーの概要を示している。図1に示されているように、本発明の医薬組成物Toc-siRNA/MMを坐剤や経口腸溶剤、その他経口薬物送達システム等で投与すると、本発明の医薬組成物に含まれる生理活性物質siRNAが難吸収性化合物であっても、本発明における上皮透過性亢進化合物MMの働きで、本発明における生理活性物質Toc-siRNAの大腸例えば直腸の粘膜上皮からの吸収が促進される。吸収された本発明における生理活性物質Toc-siRNAはリンパ管内に移行し、リンパ液の流れに沿って上行する。一方、食事等に由来する外因性脂質は、小腸の粘膜上皮においてカイロミクロンCM等のリポタンパク質に変換され、カイロミクロンは小腸の粘膜上皮から吸収されてその付近のリンパ管内へ移行する。リンパ管内を上行する本発明における生理活性物質Toc-siRNAは、小腸付近のリンパ管内でカイロミクロンと出会い、本発明における生理活性物質のリポタンパク質導入物質部分Tocを介してカイロミクロンと複合体Toc-siRNA/CMを形成する。この複合体Toc-siRNA/CMは、静脈角で静脈内に流出し、リポプロテインリパーゼlipopropteinlipase:LPLによりカイロミクロンレムナントへとレムナント化した後、レムナント受容体LDL受容体やLRP-1受容体を持つ肝臓細胞において、かかるレムナント受容体を介したエンドサイトーシスによって、肝臓細胞内に効率的に取り込まれる。本発明の医薬組成物のデリバリー機構として想定される概要は以上のとおりである。本発明におけるリポタンパク質としては、生体内に存在するリポタンパク質である限り特に制限されないが、肝臓細胞内への高い特異性での送達が可能となることから、カイロミクロン又はカイロミクロンレムナントを好適に例示することができ、中でも、カイロミクロンを特に好適に例示することができる。前述の本発明における生理活性物質としては、細胞内に作用部位を有し、且つ、リポタンパク質導入物質が結合した生理活性物質であって、生体内でその生理活性を発揮し得る限り、合成物質であっても天然物質であっても特に制限されず、かかる生理活性物質としては、市販のものや適宜調製したものを用いることができる。かかる生理活性物質の中でも好ましいものとして、分子標的化合物、細胞内受容体リガンド化合物、細胞内オルガネラに作用する化合物を好適に例示することができ、中でも、生体に対する有害作用がないか、あっても認容の範囲であるものをより好適に例示することができ、中でも、親水性が比較的高く、腸管上皮から吸収されにくい難吸収性化合物をさらに好適に例示することができ、中でも、ポリヌクレオチド、ポリペプチドペプチドを含む、及びそれらの修飾体又は誘導体をより好適に例示することができ、具体的には、siRNA、shRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴmir、核酸アプタマー、リボザイム及びDNAデコイ、プラスミド等の核酸医薬;ホルモン、サイトカイン等のペプチド性医薬;抗体医薬;などの分子標的薬やバイオ医薬品をさらに好適に例示することができ、中でも、核酸医薬をより好適に例示することができ、中でもsiRNAを特に好適に例示することができる。マウスapoB遺伝子を標的遺伝子とするsiRNAとして具体的には、配列番号15’GUCAUCACACUGAAUACCAAUGCUGGA3’からなるセンス鎖27merと、配列番号25’UCCAGCAUUGGUAUUCAGUGUGAUGACAC3’からなるアンチセンス鎖29merからなるsiRNAを例示することができる。またヒトトランスサイレチン遺伝子を標的遺伝子とするsiRNAとして具体的には、配列番号35’GUAACCAAGAGUAUUCCAUUUUUACUA3’からなるセンス鎖27merと、配列番号45’UAGUAAAAAUGGAAUACUCUUGGUUACAC3’からなるアンチセンス鎖29merからなるsiRNAを例示することができる。また、上記の核酸医薬における核酸としては、生体内で分解されにくいように修飾した核酸であることが好ましく、特に、核酸がRNAの場合は、細胞内のRNaseに対して分解されにくいように、メチル化処理やチオリン酸化処理などの抗RNase処理されていることが好ましく、核酸のリボースの2’位のメチル化処理や、核酸の骨格の結合のチオリン酸化処理がさらに好ましい。メチル化やチオリン酸化を行うヌクレオチドの数や位置は、核酸が有する発現抑制活性に若干影響を与える場合があるため、メチル化やチオリン酸化を行うヌクレオチドの数や位置等の態様には、好ましい態様が存在する。この好ましい態様は、修飾対象となる核酸の配列によっても異なるため一概にいうことはできないが、修飾後の核酸の発現抑制活性を確認することによって、好ましい態様を容易に調べることができる。例えば、前述の配列番号1及び2からなるsiRNAにおける好ましい抗RNase処理の態様としては、センス鎖配列番号1のヌクレオチド番号2、5、11、15、21、24及び25のヌクレオチド、並びに、アンチセンス鎖配列番号2のヌクレオチド番号1、2、5、12、14、21、24、25及び26のヌクレオチドにおけるリボースの2’をメチル化し、また、センス鎖配列番号1のヌクレオチド番号26と27のヌクレオチド間の結合をチオリン酸化し、さらに、アンチセンス鎖配列番号2のヌクレオチド番号3、4、6、27、28のヌクレオチドについては、そのリボースの2’をメチル化し、かつ、その骨格の結合をチオリン酸化することを例示することができる。上記核酸医薬における核酸が、標的遺伝子の発現を抑制する核酸である場合、かかる核酸が有する標的遺伝子の発現を抑制する活性とは、上記核酸を細胞内に導入した場合に、導入しない場合に比べて、その標的遺伝子の細胞内の発現を低下させる活性を意味する。標的遺伝子の細胞内の発現の低下は、該標的遺伝子のmRNAを定量したり、該標的遺伝子にコードされるタンパク質を定量するなどして調べることができる。本発明に用いる核酸が標的遺伝子の発現を抑制する程度としては、この核酸を所定の腸管内に0.1から50mg/kg導入した場合に、導入しない場合と比較して、送達組織細胞内好ましくは肝臓細胞内の標的遺伝子のmRNAレベル又はタンパクレベルでの発現が80以下、より好ましくは60以下、さらに好ましくは40以下、さらにより好ましくは20以下を例示することができる。上記核酸が、siRNAである場合、センス鎖及び/又はアンチセンス鎖のヌクレオチド数は21でもよいが、21より多くすると、細胞内のDicerによって上記リポタンパク質導入物質及びsiRNAの一部と、siRNAヌクレオチド数21のものとの間が切断され、ヌクレオチド数21のsiRNAが効率的に発現抑制効果を発揮しうるため、好ましい。上記標的遺伝子の発現を抑制する核酸は、標的遺伝子の配列やその転写因子が結合し得る部分の配列などの情報に基づいて公知の方法により設計することができる。例えば、siRNAであれば、特開2005-168485号記載の方法を、核酸アプタマーであれば、Nature199034681822記載の方法を、リボザイムであれば、FEBSLett1988239285;タンパク質核酸酵素1990352191;NuclAcidsRes1989177059記載の方法などを用いて、標的遺伝子の発現を抑制する核酸を設計することができる。また、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴmirやDNAデコイは、それぞれ標的遺伝子の配列、及び、その転写因子が結合し得る配列の情報に基づいて容易に設計することができる。上記核酸は、公知の方法等を用いて調製することができる。例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドやリボザイムは標的遺伝子のcDNA配列又はゲノミックDNA配列に基づいてmRNAもしくは初期転写産物の標的配列を決定し、市販のDNA/RNA自動合成機アプライドバイオシステムズ社、ベックマン社等を用いて、これに相補的な配列を合成することにより調製することができ、また、DNAデコイやsiRNAは、センス鎖及びアンチセンス鎖をDNA/RNA自動合成機でそれぞれ合成し、適当なアニーリング緩衝液中、約90~約95°Cで約1分程度変性させた後、約30~約70°Cで約1~約8時間アニーリングさせること等により調製することができる。また、核酸アプタマーは、特開2007-014292号記載の方法等により調製することができる。前述の本発明におけるリポタンパク質導入物質としては、前述のリポタンパク質と親和性を有する疎水性化合物又は疎水性領域を有する化合物であれば特に制限されないが、リポタンパク質と結合する、好ましくは特異的に結合する、天然又は合成脂溶性分子並びにそれらの誘導体を好適に例示することができ、中でも、生体に対する有害作用がないか、あっても認容の範囲であるものをより好適に例示することができ、中でも、グリセリド、コレステロール、糖脂質、脂肪酸等の脂質;ビタミンA、ビタミンE、ビタミンD、ビタミンK等の脂溶性ビタミン;アシルカルニチン、アシルCoA等の中間代謝物;並びにそれらの誘導体;をさらに好適に例示することができ、中でも、安全性がより高い点で、ビタミンEやコレステロールをより好適に例示することができ、特にビタミンEを好適に例示することができる。なお、上記リポタンパク質導入物質は、2種類以上を組み合わせて使用してもよい。上記ビタミンEとしては、下記一般式1で示されるトコフェノール類もしくは一般式2で示されるトコトリエノール類式中、R1、R2は水素原子またはメチル基を表し、R3は水素原子またはカルボン酸残基を表わす。、またはこれら化合物を2種以上含有する混合物を好適に例示することができる。これらのうちα-トコフェロール一般式1において、R1=メチル基、R2=メチル基、R3=水素原子、β-トコフェロール一般式1において、R1=メチル基、R2=水素原子、R3=水素原子、γ-トコフェロール一般式1において、R1=水素原子、R2=メチル基、R3=水素原子、δ-トコフェロール一般式1において、R1=水素原子、R2=水素原子、R3=水素原子、α-トコトリエノール一般式2において、R1=メチル基、R2=メチル基、R3=水素原子、β-トコトリエノール一般式2において、R1=メチル基、R2=水素原子、R3=水素原子、γ-トコトリエノール一般式2において、R1=水素原子、R2=メチル基、R3=水素原子、δ-トコトリエール一般式2において、R1=水素原子、R2=水素原子、R3=水素原子、及び、これらの酢酸エステル、コハク酸エステルが好ましい。特に、α-トコフェロール、γ-トコフェロールが好ましい。また、ビタミンEとして、d体、l体、dl体の区別は特に問わない。上記リポタンパク質導入物質と上記生理活性物質との結合は、直接的な結合であってもよいし、他の物質を間に介した間接的な結合であってもよいが、共有結合、イオン結合、水素結合等の化学結合で直接的に結合していることが好ましく、中でもより安定した結合が得られることから共有結合を特に好ましく例示することができる。リポタンパク質導入物質と生理活性物質とを結合させる方法としては、特に制限はないが、例えば、生理活性物質が核酸である場合に、リポタンパク質導入物質と共有結合させる場合は、リポタンパク質導入物質と核酸とを、TetrahedronLetters33272927321992記載の方法にしたがって共有結合させることが好ましく、イオン結合や水素結合を利用する場合は、正電荷を有するアルギニン残基をリポタンパク質導入物質に結合させ、アルギニン残基のこの正電荷と、siRNA等の核酸が有する負電荷とのイオン結合や水素結合を利用して結合させることが好ましい。なお、リポタンパク質導入物質に結合させるアルギニン残基の数は、核酸とのより安定的な結合を得る観点から、2以上とすることが好ましく、3以上とすることがより好ましく、4以上とすることがさらに好ましい。リポタンパク質導入物質と結合させた生理活性物質の分子量としては、本発明の効果が得られる限り特に制限されないが、本発明によるメリットを特に大きく享受し得る観点から、かかる分子量が1000~150000ダルトンの範囲内であることを好適に例示することができ、中でも、5000~100000ダルトンの範囲内であることをより好適に例示することができ、中でも、5000~50000ダルトンの範囲内であることをさらに好適に例示することができる。本発明の医薬組成物に含まれる本発明における上皮透過性亢進化合物としては、本発明における生理活性物質の、大腸粘膜上皮における透過性を亢進する作用を有する化合物である限り特に制限されないが、中でも、本発明における生理活性物質の、大腸粘膜上皮における細胞間隙透過性を亢進する化合物を好適に例示することができ、中でも、本発明におけるリポタンパク質導入物質と親和性が高い化合物をより好適に例示することができ、中でも、本発明における生理活性物質と、本発明におけるリポタンパク質との生体内における複合体形成を妨げない化合物好ましくは促進する化合物をさらに好適に例示することができ、中でも、本発明における生理活性物質のリンパ移行性を妨げない化合物好ましくは促進する化合物をより好適に例示することができ、中でも、その有効投与量において生体に対して無害であり、且つ、本発明における生理活性物質の生理作用を妨げない化合物好ましくは生理活性のない物質をさらに好適に例示することができ、中でも、大腸粘膜への傷害性が低い化合物好ましくは大腸粘膜への傷害作用のない化合物をより好適に例示することができ、中でも、本発明における生理活性物質と複合体を形成する化合物をさらに好適に例示することができ、中でも、対象への投与時又は対象における大腸粘膜上皮を透過する時に、本発明における生理活性物質とコロイド分散系好ましくは混合ミセル、エマルション、より好ましくは混合ミセルを形成し得る化合物をより好適に例示することができる。本発明における上皮透過性亢進化合物として具体的には、本発明におけるリポタンパク質導入物質と親和性が高く、且つ、本発明における生理活性物質の、大腸粘膜上皮における透過性を亢進する作用を有する化合物以下、単に化合物Aとも表示する。や、上皮細胞間隙のタイト結合若しくは接着に係る分子、又は、該分子を調節する分子に作用する化合物以下、単に化合物Bとも表示する。を好適に例示することができ、上記化合物Aとしては、天然又は合成脂質及びその誘導体、界面活性剤、並びに、ペプチド等を好適に例示することができ、中でも、中鎖脂肪酸、長鎖不飽和脂肪酸、モノグリセリドジグリセリド及びこれらの誘導体好ましくは、塩、エステル体又はエーテル体又はこれらの混合物をより好適に例示することができ、中でも、上皮透過性亢進作用に優れている点で、中鎖脂肪酸、長鎖不飽和脂肪酸及びこれらの誘導体好ましくは、塩、エステル体又はエーテル体をさらに好適に例示することができ、中でも、上皮透過性亢進作用に優れているだけでなく、リポタンパク質の形成促進作用やリンパ流速上昇作用をさらに有している点で、長鎖不飽和脂肪酸及びこれらの誘導体好ましくは、塩、エステル体又はエーテル体を特に好適に例示することができ、上記化合物Bとしては、クローディン-4調節因子、EDTA、クエン酸等のキレート化合物及びその誘導体を好適に例示することができる。上記の中鎖脂肪酸とは、炭素数8~12の脂肪酸を意味し、かかる中鎖脂肪酸としては、カプリル酸オクタン酸、ペラルゴン酸ノナン酸、カプリン酸デカン酸、ラウリン酸ドデカン酸が含まれ、中でもカプリン酸、ラウリン酸を好適に例示することができ、中でもカプリン酸をより好適に例示することができる。また、上記の長鎖不飽和脂肪酸とは、炭素数12以上好ましくは12以上30以下、より好ましくは12以上24以下、さらに好ましくは14以上20以下の不飽和脂肪酸を意味し、一価不飽和脂肪酸であっても多価不飽和脂肪酸好ましくは二価~八価の不飽和脂肪酸、より好ましくは二価~六価の不飽和脂肪酸、さらに好ましくは二価~四価の不飽和脂肪酸でもよく、かかる長鎖不飽和脂肪酸としては、例えば、ミリストレイン酸9-テトラデセン酸、パルミトレイン酸9-ヘキサデセン酸、オレイン酸cis-9-オクタデセン酸、エライジン酸trans-9-オクタデセン酸、バクセン酸11-オクタデセン酸、リノール酸cis,cis-9,12-オクタデカジエン酸、α-リノレン酸9,12,15-オクタデカトリエン酸、γ-リノレン酸6,9,12-オクタデカトリエン酸、ピノレン酸5,9,12-オクタデカトリエン酸、エレオステアリン酸9,11,13-オクタデカトリエン酸、ステアリドン酸6,9,12,15-オクタデカテトラエン酸、ガドレイン酸9-イコセン酸、エイコセン酸11-イコセン酸、8,11-イコサジエン酸、5,8,11-イコサトリエン酸、アラキドン酸5,8,11,14-イコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸5,8,11,14,17-イコサペンタエン酸:EPA、エルカ酸13-ドコセン酸、ドコサジエン酸13,16-ドコサジエン酸、アドレン酸7,10,13,16-ドコサテトラエン酸、オズボンド酸4,7,10,13,16-ドコサペンタエン酸、セルボン酸ドコサヘキサエン酸:DHA、ネルボン酸cis-15-テトラドコサン酸、テトラコサペンタエン酸9,12,15,18,21-テトラコサペンタエン酸を好適に例示することができ、中でも、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸をより好適に例示することができ、中でも、リノール酸を特に好適に例示することができる。前述の界面活性剤としては、本発明における生理活性物質の、大腸粘膜上皮における透過性を亢進する作用を有している限り特に制限されないが、HCO-60ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、モノアシルグリセリン、モノアシルソルビタン、脂肪酸ショ糖エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤;ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤;などを例示することができ、中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、モノアシルグリセリン、モノアシルソルビタン、脂肪酸ショ糖エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤を好適に例示することができ、中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、モノアシルグリセリン、モノアシルソルビタン、脂肪酸ショ糖エステル類をより好適に例示することができ、中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を特に好適に例示することができる。なお、本発明における上皮透過性亢進化合物は、2種以上を併用してもよく、例えば、本発明における上皮透過性亢進化合物として長鎖不飽和脂肪酸を用いる場合は、長鎖不飽和脂肪酸と本発明における生理活性物質とで複合体好ましくはコロイド分散系、より好ましくは混合ミセル、エマルション、さらに好ましくは混合ミセルを形成させるために、界面活性剤を併用することが好ましい。また、本発明における上皮透過性亢進化合物として中鎖脂肪酸を用いる場合は、界面活性剤を併用しなくても、本発明における生理活性物質と複合体を形成するが、より十分に複合体好ましくはコロイド分散系、より好ましくは混合ミセル、エマルション、さらに好ましくは混合ミセルを形成させるために、界面活性剤を併用することが好ましい。前述の大腸粘膜上皮における大腸としては、結腸上行結腸、横行結腸、下行結腸、S状結腸、直腸を好適に例示することができ、中でも、直腸を特に好適に例示することができる。本発明の医薬組成物又はその製剤の剤形としては、経大腸吸収用剤である限り特に制限されず、坐剤、注腸剤等の大腸投与剤や、経口腸溶剤、又は、パルシンキャップ登録商標国際公開番号1990/009168、オロス登録商標F.ティーウェス、OROSR浸透圧システムの発展薬剤開発産業と薬理学、97、1331-13571983、F.ティーウェス誘発脈動プログラム化薬剤送達新規な薬剤送達とその治療適用、L.F.プレスコットおよびW.S.ニモス編、ワイリー、ニューヨーク、1989323-340ページ、GI-MAPS登録商標特開2005ー272416等の経口薬物送達システム経口薬物送達製剤を好適に例示することができる。なお、ここで経大腸吸収とは、結腸、直腸等を含む大腸での吸収に加え、小腸下部回腸での吸収を含む。本発明の医薬組成物を製剤とする場合には、本発明における生理活性物質及び本発明における上皮透過性亢進化合物に、適宜の薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤、結合剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤好ましくは本発明における生理活性物質の安定化剤、pH調節剤、コロイド安定剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、増粘剤、ゲル化剤、着色剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、吸着剤、甘味剤、希釈剤などの任意成分を配合することができる。かかる任意成分の中でも、本発明の医薬組成物の大腸粘膜上皮における透過性をより強く亢進させ得る観点から、本発明における生理活性物質の安定化剤、pH調節剤、コロイド安定剤、抗酸化剤、増粘剤、ゲル化剤を好適に例示することができる。また、任意成分として、細胞内のエンドゾームからの脱出剤をさらに含有させると、本発明における生理活性物質の細胞内標的分子へのターゲティングを増強し得る点で好ましい。本発明の医薬組成物又はその製剤の好ましい態様として、本発明における生理活性物質と、本発明における上皮透過性亢進化合物とが、複合体を形成したものを好適に例示することができ、中でも、コロイド分散系を形成したものをより好適に例示することができ、中でも、混合ミセル又はエマルションを形成したものをさらに好適に例示することができ、中でも、混合ミセルを形成したものを特に好適に例示することができる。かかる態様であると、大腸粘膜上皮透過性が特に優れた本発明の医薬組成物が得られるからである。また、上記の大腸投与剤などの好適な一例として、本発明の医薬組成物が担持された多孔性微粒子を坐剤化した製剤以下、多孔性微粒子含有坐剤と表示する。を例示することができる。かかる坐剤は、製造が簡便であるという利点や、本発明の医薬組成物に対する保護効果が得られるという利点や、大腸投与の際に本発明の医薬組成物が過度に希釈されることを低減し得るという利点を有している。本発明における多孔性微粒子含有坐剤は、本発明の医薬組成物が担持された多孔性微粒子である限り特に制限されず、その製法も従来公知のいずれの製法例えば市販の坐剤用基剤と医薬組成物とを混合する方法なども用いることができるが、製造がより簡便であり、また、医薬組成物に対するより優れた保護効果が得られ、また、大腸投与の際に医薬組成物が希釈されることをより低減し得る観点から、本発明者が開発した以下の多孔性微粒子を含有する粘膜適用坐剤の製造方法における粘膜適用化合物又は医薬組成物以下、粘膜適用化合物等とも表示する。として、注腸用化合物又は医薬組成物以下、注腸用化合物等とも表示する。を利用した製造方法を好適に例示することができる。上記の多孔性微粒子を含有する粘膜適用坐剤以下、多孔性微粒子含有粘膜適用坐剤とも表示する。の製造方法としては、疎水基を有する極性化合物である粘膜適用化合物等を溶媒に溶解し、その溶解液に、疎水性高分子化合物からなるスポンジ様の多孔性微粒子を含浸させることによって、粘膜適用化合物等を多孔性微粒子内の空隙中に親和させ、投与後にかかる粘膜適用化合物等を粘膜上に放出可能な程度に担持させる方法である。上記の粘膜適用化合物は、疎水基を有する極性化合物であり、かかる生理活性物質とは、細胞内に作用部位を有し、且つ、リポタンパク質導入物質が結合した生理活性物質を好適に例示することができ、上記の粘膜適用医薬組成物としては、かかる生理活性物質を含む組成物を好適に例示することができる。前述の生理活性物質は、極性化合物に疎水基を付加したものであってもよい。また、上記の疎水性高分子としては、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロールの他、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチルメタアクリル酸メチルメタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルのコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及び、カルボキシメチルエチルセルロースなどを好適に例示することができ、中でも、アルキルセルロースをより好適に例示することができ、中でもエチルセルロースをさらに好適に例示することができる。上記の多孔性微粒子の形状や粒子径としては、上記の粘膜適用化合物等を担持させ得る限り特に制限されないが、形状としては、柱状、立方状、球状を好適に例示することができ、粒子径としては、0.5μm~500μmの範囲を好適に例示することができ、中でも5μm~50μmの範囲をより好適に例示することができる。上記の疎水基としては、前述のリポタンパク質導入物質として例示した化合物例えばコレステロールや脂溶性ビタミンを好適に例示することができ、上記の生理活性物質としては、前述の生理活性物質として例示した化合物例えばポリヌクレオチドやポリペプチドを好適に例示することができる。また、多孔性微粒子含有粘膜適用坐剤における多孔性微粒子からの粘膜適用化合物等の放出や、放出後の分散や、粘膜への吸収を制御する目的で、界面活性剤や吸収促進剤などを、粘膜適用化合物等と共に多孔性微粒子内の空隙中に担持させることもでき、また、坐剤の保存性を向上させる目的で、適切な保存剤などを、粘膜適用化合物等と共に多孔性微粒子内の空隙中に担持させることもできる。多孔性微粒子含有粘膜適用坐剤の製造方法は、粘膜適用化合物等に代えて、粘膜適用化合物等を担持させた多孔性微粒子を用いること以外は、通常の粘膜適用坐剤の製造方法を用いることができ、例えば、市販の坐剤用基剤を用いることができる。かかる坐剤用基剤としては、例えばGattefosse社製の坐剤用基剤を用途に合わせて適宜使用することができる。また、上記の多孔性微粒子含有粘膜適用坐剤の製造方法の製造対象としては、粘膜適用坐剤である限り特に制限されず、直腸坐剤などの大腸坐剤、膣坐剤、尿道坐剤等を好適に例示することができる。なお、水溶性高分子からなる多孔性微粒子を用いた場合、粘膜適用化合物等には極性化合物を用いることになるが、かかる多孔性微粒子はその粘膜適用化合物等と親和性が高く、坐剤中への分散性は確保できるものの、投与後の坐剤からの多孔性微粒子の放出と、多孔性微粒子からの粘膜適用化合物等の放出とを区別して制御することが困難である。このため、消化管などの粘膜上では不安定な粘膜適用化合物等を多孔性微粒子によって保護する作用は認められないか不十分である上、かかる粘膜適用化合物が投与粘膜上で希釈されることで受動輸送による吸収が低下してしまう。これに対して、疎水性高分子からなる多孔性微粒子と、疎水基を有する極性化合物粘膜適用化合物等を用いた場合は、粘膜適用化合物等の疎水基を選択調整するなどして、多孔性微粒子と粘膜適用化合物等との親和性を調整することによって、投与後の坐剤から多孔性微粒子が放出した後も、粘膜適用化合物等が多孔性微粒子からの保護効果を得、また、投与粘膜上での希釈を低減することができる。本発明の医薬組成物における、本発明における生理活性物質や、本発明における上皮透過性亢進化合物の含有量としては、製剤に放出量を制御できる機構例えば、放出制御膜などを加えることでどのようにでも設定可能であり、本発明の効果が得られる限り特に制限されないが、消化管内での濃度がそれぞれ独立に、好ましくは0.1μM~1000mMの範囲内、より好ましくは10μM~50mMとすることを好適に例示でき、本発明の医薬組成物が液剤である場合、例えば上記を踏まえ、好ましくは0.1μM~1000mMの範囲内、より好ましくは10μM~50mMとすることを好適に例示することができる。本発明の医薬組成物に含有される、本発明における生理活性物質と、本発明における上皮透過性亢進化合物とのモル比率としては、本発明の効果が得られる限り特に制限されないが、1:1000~1000:1の範囲内を好適に例示することができ、1:100~100:1の範囲内をより好適に例示することができ、1:10~10:1の範囲内をさらに好適に例示することができる。本発明の医薬組成物は、本発明における生理活性物質の組織細胞内への送達効率を向上させ、本発明における生理活性物質の生理活性をより多く得る観点から、体内において内因性リポタンパク質好ましくはカイロミクロンの生産が誘導されている条件下で脊椎動物に投与することが好ましい。内因性リポタンパク質好ましくはカイロミクロンの生産が誘導されている条件としては、当該目的を達成できる限り特に制限はないが、脊椎動物に脂質を経口投与してから12時間以内例えば、10時間以内、8時間以内、6時間以内、4時間以内、2時間以内、1時間以内の条件が好ましい。脂質の経口投与は、脂質そのものの投与でも良いし、脂質を含む食事の形態での投与でも良い。内因性リポタンパク質好ましくはカイロミクロンの生産を誘導する前に投与対象を絶食等により飢餓状態にすることがより好ましい。脂質の投与や、さらには、その前に投与対象を飢餓状態することによって、本発明における生理活性物質の細胞内への取り込み効率が向上する詳細な作用機作は明らかではない。しかしながら、リポプロテインの取り込みに関与する肝臓細胞のLRP-1受容体は脂質の経口摂取やインスリンによって細胞膜での発現量が増加し、かつ、活性化されることが知られているMolPharmacol2007Jul3;17609417ことを考慮すると、脂質を摂取させること等によって、リポプロテインの取り込みに関与する受容体の発現量が増加したり活性化され、その結果、肝臓細胞のリポタンパク質好ましくはカイロミクロン導入が増加して、その結果、リポタンパク質導入物質が結合した本発明における生理活性物質の肝臓細胞内への取り込み効率が向上するものと考えられる。なお、上記飢餓状態とは、一定期間飲食物ただし、カロリーのない水等の飲食物を除くを摂取していない状態をいい、例えば6時間以上、好ましくは8時間以上、より好ましくは12時間以上、さらに好ましくは24時間以上、投与対象に食物を与えない状態が含まれる。また、本発明の医薬組成物は、大腸管での吸収を経る医薬組成物であり、前述の剤型に応じて、経口的又は非経口的に投与することができる。すなわち、経口腸溶剤等の経口DDS製剤は内服することができ、坐剤、注腸剤等の大腸投与剤は、肛門から挿入又は注入することができる。本発明の医薬組成物の投与量は、投与対象の年齢、体重、症状や、投与対象が罹患している疾患の種類、該医薬組成物中に含まれる本発明における生理活性物質の種類等によって異なるが、例えば0.1~30mgkgを、一日あたり1~3回に分けて投与することができる。本発明の医薬組成物の対象疾患としては、なんらかの生理活性の異常好ましくは、亢進又は低下に起因する疾患であって、本発明における生理活性物質が改善し得る疾患である限り特に制限されず、生理活性の異常に起因する疾患の例として、変異トランスサイレチン遺伝子の発現に起因する家族性アミロイドニューロパチーを好適に例示することができ、特定の遺伝子の亢進に起因する疾患の例として、肝炎ウイルス遺伝子の発現の亢進に起因するウイルス肝炎や肝臓がんを好適に例示することができる。本発明における投与対象としては、動物である限り特に制限されないが、脊椎動物を好適に例示することができ、哺乳類又は鳥類に属する動物をより好適に例示することができ、中でも、哺乳類に属する動物をさらに好適に例示することができ、中でも、ヒト、ラット、マウス、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジをより好適に例示することができ、中でも、ヒトを特に好適に例示することができる。また、本発明の医薬組成物は、大腸投与剤又は経口腸溶剤の有効成分として用いることもできる。本発明における生理活性物質を特定の組織細胞内へデリバリーする方法以下、本発明のデリバリー方法ともいう。としては、前述の本発明の医薬組成物を、大腸管での吸収を経るように脊椎動物に投与する工程Xを有している限り特に制限されないが、本発明における生理活性物質の組織細胞内への送達効率を向上させ、本発明における生理活性物質の生理活性をより多く得る観点から、かかる投与を、体内において内因性リポタンパク質好ましくはカイロミクロンの生産が誘導されている条件下で行うことが好ましい。上記工程Xにおける投与方法としては、上記本発明の医薬組成物と同様の方法により投与することができる。本発明のデリバリー方法によって本発明における生理活性物質をデリバリーし得る組織及び細胞としては、本発明におけるリポタンパク質がインビボにおいて移行する組織及び細胞である限り特に制限されないが、リポタンパク質がカイロミクロン又はカイロミクロンレムナントである場合は、肝臓組織細胞内好ましくは肝実質細胞内や肝細胞がん細胞内へ、高い特異性でデリバリーすることが可能となる点で、特に好適な態様として例示することができる。なお、本発明のデリバリー方法は、疾患動物又は疾患患者に適用することによって、本発明における疾患を治療する方法として利用することもできる。本発明の他の態様として、本発明の経大腸吸収用医薬組成物又は疾患治療剤の調製のための、本発明における生理活性物質及び本発明における上皮透過性亢進化合物の使用;や、疾患の治療における、本発明における生理活性物質及び本発明における上皮透過性亢進化合物の使用;も例示することができる。以下に実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。[ビタミンE結合smallinterferingRNAVE-siRNAの合成]本発明における生理活性物質の1例として、マウスapoB遺伝子を標的遺伝子とするsiRNAを作製した。具体的には、配列番号1GUCAUCACACUGAAUACCAAUGCUGGAからなるセンス鎖27merと、配列番号2UCCAGCAUUGGUAUUCAGUGUGAUGACACからなるアンチセンス鎖29merからなるsiRNAを合成し、適当な化学修飾を施した。このsiRNAのアンチセンス鎖5’末端に、リポタンパク質導入物質として、ビタミンEの天然型アイソマーの一つであるα-トコフェロールTocをリン酸結合で共有結合させて、VE-siRNAを得た図2。[蛍光標識VE-siRNAの肝組織への送達試験1]本発明により、生理活性物質を効率的に肝組織へ送達することが可能かどうかを調べるために、以下のような試験を行った。1製剤の調製透過性亢進剤として、リノール酸LA和光純薬工業株式会社製を用意し、界面活性剤として、HCO-60日光ケミカルズ株式会社製を用意した。LAの最終投与濃度が10mMとなるように、HCO-603.0w/w及びRNAsefreeのリン酸緩衝液PBSを用いて調節後、ソニケーターによりソニケーションを行い、用時混合ミセルとして調製した。なお、この用時混合ミセルは、0.1NNaOHでpHを7.4に調節した。用事調製した混合ミセルと、蛍光Cy3標識VE-siRNA0.3mg/headとをピペッティングでよく混合し、送達試験用の実施例製剤HCO-60/LA/VE-siRNA製剤Eを調製した。また、コントロールとして、PBS製剤A;前述の用時混合ミセルと、PBSとを混合した製剤HCO-60/LA/PBS製剤B;前述の用時混合ミセルと、蛍光Cy3標識siRNA0.3mg/headとを混合した製剤HCO-60/LA/siRNA製剤C;HCO-60及びPBSを用いて調製した用時混合ミセルと、蛍光Cy3標識VE-siRNA0.3mg/headとを混合した製剤HCO-60/PBS/VE-siRNA製剤D;をそれぞれ調製した。2動物の直腸への製剤の投与前述の実施例21で調製した製剤を投与する対象動物として、マウスICR、9週齢を用意した。このマウスを一夜絶食させた後、乳脂肪5ミルクを0.4mlずつ30分おきに三回経口投与することにより、カイロミクロン形成を促進させた。最後のミルク投与から30分後に、ネンブタールでマウスに麻酔をかけ、腸管を洗浄した後、前述のいずれかの製剤約200μLを注腸剤として肛門部より投与直腸投与し、次いで、肛門部を結紮した。製剤を単回投与してから2時間毎に腸内残留薬剤を除去後、新たに同用量の製剤を追加投与して、合計3回の投与を行った。また、実施例製剤製剤Eについては、この他にも、絶食後にミルクの前投与を行わずに、同様に製剤Eを直腸投与することMilk-HCO-60/LA/VE-siRNAや、絶食後にミルクの前投与を同様に行い、製剤Eを直腸投与する30分間前に、生理食塩水で希釈したTriton-X100Sigma社製の溶液20mg/kgを尾静脈より投与することTriton-Xprei.V.HCO-60/LA/VE-siRNAも行った。3共焦点顕微鏡によるsiRNAの肝分布の観察前述の実施例22において、最後に製剤を投与してから2時間後に、麻酔下で4°Cの生理食塩水にてマウスを還流し、次いで、肝臓を摘出した。摘出した肝臓を4パラホルムアルデヒド和光純薬工業株式会社製で一晩固定後、30スクロース和光純薬工業株式会社製で一晩固定し、次いで、OCTCompoundSakuraFinetek社製で包埋し、常法により凍結切片を作製した。凍結切片はTO-PRO登録商標-3MolecularProbe社製、FluoresceinFITC-ファロイジンInvitrogen社製を用いて、各々細胞核、細胞線維の染色を行った。これらの凍結切片を共焦点レーザー顕微鏡で観察した結果を図3に示す。図3Aは製剤Aを投与した場合の結果を示し、図3Bは製剤Bを投与した場合の結果を示し、図3Cは製剤Cを投与した場合の結果を示し、図3Dは製剤Dを投与した場合の結果を示し、図3Eは製剤Eを投与した場合の結果を示し、図3Fは絶食後にミルクの前投与を行わずに、製剤Eを投与した場合の結果を示し、図3GはTriton-X100溶液を投与してから製剤Eを投与した場合の結果を示す。また、図3A~Gの各パネルはそれぞれ4分割されているが、それぞれ左上はTO-PRO登録商標-3の青色蛍光の検出結果を示し、右上はFITC-ファロイジンの緑色蛍光の検出結果を示し、左下はCy3の赤色蛍光の検出結果を示し、右下は左上と右上と左下の蛍光の検出結果を重ね合わせた結果を示す。コントロールとして、製剤APBSを投与したA群や、製剤BHCO-60/LA/PBSを投与したB群では、Cy3に基づく蛍光はほとんど観察されなかった図3A及び図3B。これに対して、HCO-60/LA上皮透過性亢進化合物と、蛍光Cy3標識VE-siRNAとの混合ミセルである製剤EHCO-60/LA/VE-siRNAを投与したE群では、Cy3に基づく顕著な蛍光が認められた図3E。このことから、本発明における経腸管吸収用医薬組成物とすることで、生理活性物質であるsiRNAを経腸管的に肝実質細胞内に効率良く送達できることが示された。また、実施例製剤である製剤EからLAを除いた製剤DHCO-60/PBS/VE-siRNAを投与したD群では、Cy3に基づく蛍光はほとんど検出されなかった図3D。このことから、上皮透過促進剤であるHCO-60/LA中の脂肪酸LAが、VE-siRNAの腸管から肝臓細胞内への送達に必須の因子の一つであることが示された。また、実施例製剤である製剤Eにおける蛍光Cy3標識VE-siRNAに代えて、蛍光Cy3標識siRNAを用いた製剤Cを投与したC群では、Cy3に基づく蛍光はほとんど検出されなかった図3C。このことから、siRNAにリポタンパク質導入物質であるVEを結合させることは、siRNAの腸管から肝臓細胞内への送達に必須の因子の一つであることが示された。さらに、絶食後にミルクの前投与を行わずに、実施例製剤Eを直腸投与したF群Milk-HCO-60/LA/VE-siRNAでも、Cy3に基づく蛍光が検出されたが、ミルクの前投与を行ったE群ほどの顕著な蛍光ではなかった図3F。ミルクの前投与はカイロミクロンの形成を促進することを考慮すると、カイロミクロンの形成量が増えることにより、VE-siRNAの腸管から肝臓細胞内への送達効率が向上することが示された。このことから、生体内におけるカイロミクロンの形成は、siRNAの腸管から肝臓細胞内への送達に必須の因子の一つであることが示された。また、Triton-X100の前投与処理を行ったG群Triton-Xprei.V.HCO-60/LA/VE-siRNAでは、Cy3に基づく蛍光がほとんど検出されなかった図3G。すなわち、G群では、ミルクの前投与を行っているにもかかわらず、E群と比較して、VE-siRNAの腸管から肝臓細胞内への送達が明らかに阻害された。Triton-X100がカイロミクロンからのレムナント形成を抑制する活性を有していることを考慮すると、この結果は、siRNAの肝移行性と、レムナントとしてのカイロミクロンの肝移行性との間に相関関係があることを示唆している。従って、カイロミクロンからのレムナントの形成は、siRNAの腸管から肝臓細胞内への送達に必須の因子の一つであることが示された。[蛍光標識VE-siRNAのマウスのリンパ液への取り込み確認試験1]本発明における生理活性物質の肝組織への送達機構を調べるために、以下のような試験を行った。マウスICR、9週齢を用意した。このマウスを16時間絶食させた後、乳脂肪5ミルクを0.4mlずつ30分おきに三回経口投与することにより、カイロミクロン形成を促進させた。最後のミルク投与から30分後に、ネンブタールでマウスに麻酔をかけ、腸管を洗浄した後、前述の実施例2における製剤EHCO-60/LA/VE-siRNAを約200μL、注腸剤として肛門部より投与直腸投与し、次いで、肛門部を結紮した。前述の製剤を単回投与してから2時間後に、そのマウスの腸管リンパ管からリンパ液を採取した。このリンパ液中のCy3標識された分子の拡散時間を、蛍光相関分析法FCSを用いて求めた。また、コントロールとして、製剤EHCO-60/LA/VE-siRNAに代えて、蛍光Cy3標識VE-siRNAを用いて、同様にFCSを行った。これらのFCSの結果を図4に示す。図4の結果から分かるように、製剤Eを投与した場合は、Cy3に基づく蛍光の拡散時間が、コントロールを投与した場合と比べて著明に増加して2500マイクロ秒程度であった。このことは、蛍光Cy3標識VE-siRNAが、HCO-60/LA上皮透過性亢進化合物により、マウスのリンパ液内のカイロミクロン相当の大きさの分子へより多く取り込まれていることを示唆している。[蛍光標識VE-siRNAのマウスのリンパ液への取り込み確認試験2]マウスICR、9週齢を用意した。このマウスを16時間絶食させた後、乳脂肪5ミルクを0.4mlずつ30分おきに三回経口投与することにより、カイロミクロン形成を促進させた。最後のミルク投与から30分後に、ネンブタールでマウスに麻酔をかけ、腸管を洗浄した後、腸管の遠位側または肛門を結紮して腸管ループを作りループの肛門部から、前述の実施例2における製剤EHCO-60/LA/VE-siRNAを、10mg/kg投与した。最終投与の2時間後に、マウスの腸管リンパ管からリンパ液を採取した。Cy3標識された分子の拡散時間を、蛍光相関分析法FCSを用いて求めた。また無処置のマウスから採取したリンパ液を高速液体クロマトグラフィーHPLCでリポタンパク分画に分離したものを、同様に拡散時間を求めてこれと比較した。その結果を図5に示す。図5の結果から、Cy3が結合している粒子の拡散時間は約3000μsであり、HPLCによってリンパ液を分離した際のカイロミクロン分画の拡散時間と一致した。これは直腸より投与されたVE-siRNAが吸収されてリンパ管に入り、リンパ管内でカイロミクロンと結合していることを示している。[直腸投与したVE-siRNAのアンチセンス鎖を検出するノザンブロット解析]本発明における生理活性物質の肝組織への送達機構を調べるために、引き続き、以下のようなノザンブロット解析を行った。まず、投与対象となるマウスとして、野生型のマウスに加えて、カイロミクロンに対する主要な受容体に関連するタンパク質をノックアウトした3種類のマウスを用意した。すなわち、野生型マウスWildtype、LDL受容体ノックアウトマウスLDLRKO、受容体結合タンパク質ReceptorAssociatedProtein:RAPノックアウトマウスRAPKO、ApoEノックアウトマウスApoEKOを用意した。カイロミクロンに対する主要な受容体には、LDL受容体とLRP-1受容体があり、RAPはLRP-1受容体に対する拮抗阻害作用を有している。また、ApoEは、LRP-1受容体の天然リガンドの1つであり、細胞膜ではなく、カイロミクロンに存在している。VE-siRNAと混合ミセルHCO-60/LAとの混合物HCO-60/LA/VE-siRNAを、前述の各マウスに2時間毎に3回直腸投与し、最終投与の2時間後に各マウスから肝臓を摘出した。直腸投与の方法、及び、肝臓摘出の方法は、実施例2記載の方法にしたがった。なお、LDL受容体ノックアウトマウスについては、HCO-60/LA/VE-siRNAを直腸投与した群に加えて、かかる直腸投与の前にRAPを静注した群も設けた。前述の摘出した肝臓の細胞から、常法にしたがって、トータルRNAを抽出した。そのトータルRNA10μgを、14ポリアクリルアミドゲルにて電気泳動を行った後、ナイロンメンブレンに転写した。一方、投与したVE-siRNAのアンチセンス鎖とハイブリダイズするプローブとして、VE-siRNAのセンス鎖と同一配列のプローブを用意し、かかるプローブをGeneImages3’OligolabellingKitAmershamBiosciences社製を用いて、フルオレセインで蛍光標識した。この蛍光標識プローブを、前述のナイロンメンブレンと反応させた後、GeneImagesCDPstardetectionKitAmershamBiosciences社製を用いて、フルオレセインの蛍光を検出した。この結果を図6に示す。HCO-60/LA/VE-siRNAを野生型マウスに直腸投与した場合のレーン1Wildtypeでは、21ヌクレオチドnt優位に、21ntと29ntの2本のバンドが明瞭に検出された。投与したVE-siRNAのアンチセンス鎖は29merであり、細胞質内のダイサーDicerで切断されると21merの成熟したsiRNAのアンチセンス鎖が出現することを考慮すると、この結果は投与したVE-siRNAが肝臓細胞の細胞質にまで取り込まれていることを示している。一方、カイロミクロンに対する主要な受容体に関連するタンパク質をノックアウトした3種類のマウスに直腸投与した場合のレーン3LDLRKO、レーン4RAPKO、レーン5ApoEKOでは、レーン1と比較してバンド濃度の低下が認められた。特に、LDL受容体やLRP-1受容体に対する拮抗阻害作用を有しているRAPを静注した、LDL受容体ノックアウトマウスLDLRKOに直腸投与した場合のレーン2では、バンドがほぼ消失した。これらの結果は、直腸投与したHCO-60/LA/VE-siRNAが、LDL受容体、及び、LRP-1受容体を介在して肝臓細胞内に取り込まれていることを示すものと考えられる。この実施例5の結果に加えて、前述の実施例2~4の結果を併せ考慮すると、以下のようなデリバリー機構が考えられた。VE-siRNAは、混合ミセルとして直腸投与された際、LAの上皮透過性亢進作用により腸管上皮を透過する。その後、VE-siRNAはリンパ管に移行し、リンパ管内を上行する。その際、VE-siRNAは、小腸上皮細胞で産生されリンパ管内に分泌されたカイロミクロンと出会い、リポタンパク質導入物質であるVE修飾部分を介してカイロミクロンと複合体を形成する。このVE-siRNA-カイロミクロン複合体は、静脈角で静脈内に流出し、リポプロテインリパーゼlipopropteinlipase:LPLによりカイロミクロンレムナントへとレムナント化した後、レムナント受容体LDL受容体やLRP-1受容体を持つ肝臓細胞内に取り込まれる。[投与したVE-siRNAの配列特異的な遺伝子発現抑制効果を確認する定量的RT-PCR]本発明における生理活性物質が肝組織へ送達され、細胞内で実際に機能を発揮しているかどうかを調べるために、以下のような定量的RT-PCRを行った。HCO-60/LA/VE-siRNAをマウスに2時間おきに3回直腸投与して、最終投与の24時間後にマウスの肝臓を摘出した。直腸投与の方法、及び、肝臓摘出の方法は、実施例2記載の方法にしたがった。前述の摘出した肝臓の細胞から、常法にしたがって、トータルRNAを抽出した。そのトータルRNAのうち2μgを用いて、その相補的DNAcDNAを合成した。このcDNAを鋳型とし、前述のVE-siRNAの標的となる遺伝子apoB遺伝子のプライマープローブを用いて、常法にしたがって定量的RT-PCRを行った。一方、内在性コントロールとして、前述のVE-siRNAの標的とならない内在性遺伝子についても同様の定量的RT-PCRを行った。また、HCO-60/LA/VE-siRNAに代えて、混合ミセルHCO-60/LAのみを直腸投与して、同様の方法で定量的RT-PCRを行った。これらの定量的RT-PCRの結果から、それぞれのマウス個体における内在性遺伝子の発現量に対する標的遺伝子の発現量の比率相対標的mRNAレベルを求めた。VE-siRNAを投与したマウス混合ミセルVE-siRNAと、混合ミセルのみを投与したマウス混合ミセル単独との間で、相対標的mRNAレベルの値を比較した。その結果を図7に示す。図7の結果から分かるように、HCO-60/LA/VE-siRNAを投与した群では、混合ミセルHCO-60/LAのみを投与した群と比較すると、標的遺伝子の発現を約40抑制することができた図7。この結果から、本発明における生理活性物質は、直腸投与された後、肝組織へ送達され、細胞内で実際に機能生理活性を発揮することが示された。[投与したVE-siRNAの配列特異的な遺伝子発現抑制効果を確認するウエスタンブロット解析本発明における生理活性物質が肝組織へ送達され、細胞内で実際に機能を発揮しているかどうかを調べるために、以下のようなウエスタンブロット解析を行った。HCO-60/LA/VE-siRNAをマウスに2時間おきに3回直腸投与した。直腸投与の方法は、実施例3記載の方法にしたがった。最終投与の24時間後にマウス血清を採取しホモジナイズバッファー0.1SDS、1TritonX、1sodiumdeoxycholate、1mMPMSFで調整し、サンプルとした。1次抗体にsc11795goatantiApoBSantacruz社製を500倍希釈して用いた。また2次抗体にsc2020donkeyantigoatSantacruz社製を2000倍希釈して用いた。SupersignalWestFemtoMaximumSensitivitySubstrateThermo社製で蛍光発色させ、ChemiDocXRSJBIORAD社製で撮影した。検出結果からバンドの濃度を定量してapoB100/48比を求めた。VE-siRNAを投与したマウスと、混合ミセルのみを投与したマウスとの間で、apoB100/48比を比較した。これらの結果を図8のA、Bに示す。図8のA、Bの結果から分かるように、HCO-60/LA/VE-siRNAを投与した群では、混合ミセルのみを投与した群と比較すると、標的遺伝子が発現するタンパク質が約74減少していた。この結果から、タンパク質のレベルでも、本発明における生理活性物質は、直腸投与された後、肝組織へ送達され、細胞内で実際に機能を発揮することが示された。投与したVE-siRNAの配列特異的な遺伝子発現抑制効果を確認する血清中の中性脂肪、LDLコレステロール値の測定本発明における生理活性物質が肝組織へ送達され、細胞内で実際に機能を発揮しているかどうかを調べるために、引き続き、以下のような解析を行った。HCO-60/LA/VE-siRNAをマウスに2時間おきに3回直腸投与した。直腸投与の方法は、実施例3記載の方法に従った。最終投与の24時間後にマウス血清を採取し中性脂肪値とLDLコレステロール値を測定した。その結果を図9に示す。図9の結果から分かるように、HCO-60/LA/VE-siRNAを投与した群では、混合ミセルのみを投与した群と比較すると、血清中の中性脂肪値とLDLコレステロール値はどちらも約40低下していた。この結果から、本発明における生理活性物質は、直腸投与された後、肝組織へ送達され、細胞内で実際に機能を発揮して、血清中脂質を抑制する医薬として有効に働くことが示された。[蛍光標識VE-siRNAの肝組織への送達試験2]HCO-60/LA以外の上皮透過性亢進化合物を用いた場合であっても、生理活性物質を効率的に肝組織へ送達することが可能かどうかを調べるために、以下のような試験を行った。前述の実施例2の3において、製剤EHCO-60/LA/VE-siRNAに代えて、製剤EのLAをDHACaymanchemical社製に変更した製剤DHA/HCO-60/VE-siRNA図10のAや、製剤EのHCO-60/LAに代えて、カプリン酸ナトリウムSigma社製、最終濃度15mMを用いた製剤SodiumCaprate/VE-siRNA図10のBや、製剤EのHCO-60/LAに代えて、クエン酸ナカライ、最終濃度20mMを用いた製剤Citricacid/VE-siRNA図10のCや、製剤EのHCO-60/LAに代えて、界面活性剤Labrasol登録商標GATTEFOSSE社製;2w/v、すなわち、PEG-8カプリル/カプリングリセリドを用いた製剤Labrasol/VE-siRNA図10のDを用いて、実施例2記載の方法と同様の方法で、肝組織への送達試験を行った。かかる送達試験において、マウスの肝臓組織の凍結切片を共焦点レーザー顕微鏡で観察した結果を図10A~Dに示す。また、図10A~Dの各パネルはそれぞれ4分割されているが、それぞれ左上はTO-PRO登録商標-3の青色蛍光の検出結果を示し、右上はFITC-ファロイジンの緑色蛍光の検出結果を示し、左下はCy3の赤色蛍光の検出結果を示し、右下は左上と右上と左下の蛍光の検出結果を重ね合わせた結果を示す。図10A~Dの結果から分かるように、HCO-60/LA以外の上皮透過性亢進化合物を用いた場合であっても、送達効率の程度に違いはあるものの、生理活性物質を肝組織へ送達できることが示された。しかし、界面活性剤Labrasol登録商標を用いた場合は、肝組織への移行は認められるものの肝実質細胞内への送達があまり認められず図10D、キレート剤であるクエン酸を用いた場合は、HCO-60/DHA長鎖不飽和脂肪酸を用いた場合図10Aと同程度に、肝実質細胞への送達を促進する効果が認められ、カプリン酸ナトリウム中鎖脂肪酸塩を用いた場合は、肝実質細胞への送達促進効果が最も優れていた。また、図には結果を示していないが、HCO-60/LAに代えて、HCO-60/EPA長鎖不飽和脂肪酸を用いた場合や、HCO-60/オレイン酸長鎖不飽和脂肪酸を用いた場合にも、HCO-60/DHAを用いた場合と同程度以上の送達促進効果が示された。以上の結果から、本発明の医薬組成物において、HCO-60/LA以外の上皮透過性亢進化合物を用いた場合であっても、生理活性物質を肝組織へ送達することが可能ではあるが、長鎖不飽和脂肪酸や中鎖脂肪酸をコロイド分散系の形態としたものなど、特定のものが特に有効であることが明らかとなった。VE-siRNAの副作用試験VE-siRNAのマウスにおける副作用を調べるために以下のような血液試験を行った。HCO-60/LA/VE-siRNAをマウスに2時間おきに3回直腸投与した。投与方法は実施例3記載の方法に従った。最終投与の3時間後にマウス血清を採取しIFN-α値を測定した。また、最終投与24時間後のマウスから採取した血清でCre、ALT、Na、Kの値をそれぞれ測定した。HCO-60LAVE-siRNAを投与したマウスとPBSのみを投与したマウスとの間でこれらの値を比較した。その結果を表1に示す。表1の結果から分かるように、HCO-60/LA/VE-siRNA投与したマウス群では、PBSのみを投与したマウス群と比較すると、各値に有意な差は認められなかった。この結果から、VE-siRNAを投与しても生体内へ副作用を及ぼさないことが示された。蛍光標識VE-siRNAの各組織への送達試験VE-siRNAの送達が、肝細胞特異的なものであるかどうかを確認するために、以下のような、肝細胞以外の臓器への送達試験を行った。実施例2の製剤EHCO-60/LA/VE-siRNAをマウスに単回直腸投与した。投与方法は実施例3記載の方法に従った。最終投与4時間後にマウスから肺と腎臓、脾臓、心臓、骨格筋、脳を摘出した。各臓器摘出の方法は、実施例2記載の方法にしたがった。さらに、実施例2記載の方法と同様の方法で、各組織への送達試験を行った。しかし、肺、腎臓、脾臓、心臓、骨格筋、脳のいずれの組織でも、明らかなCy3シグナルは認められなかった。この結果、及び、先に示した肝での結果より、蛍光Cy3標識VE-siRNAが主に肝臓にデリバリーされていることが示唆された。VE-siRNAの中空坐剤としての投与VE-siRNAの直腸投与剤形として、液状製剤である注腸剤に変えて、固形製剤又は半固形製剤である坐剤への製剤化を試みた。まずは、液状又は固形製剤を充填することのできる中空坐剤を用いて評価した。1中空坐剤の調製油脂性坐剤基剤SUPPOCIREAMPASTILLES,GATTEFOSSE社製10gを加温融解し、ダイズ油1~10gを添加混和し、坐剤用基剤を調製した。なお、ダイズ油10gを添加した基剤の溶融点は約32°Cであった。約50°Cにて融解させた坐剤基剤を、予め-20°Cに冷却した坐剤鋳型に流し込み、基剤と型との接触部分が固化した時点で、中心軸付近の固化していない部分の基剤を抜き取る方法により中空坐剤を調製した。2Cy3標識VE-siRNA含有中空坐剤の調製実施例2の製剤EHCO-60/LA/VE-siRNAで、LAの最終濃度を100mMとし、これに粘膜保護剤としてタウリン最終濃度100mMを添加し、冷却下、短時間ソニケーションを行うことにより混合ミセル液を調製した。アニーリング後凍結乾燥したCy3標識VE-siRNA1mgを本混合ミセル液で溶解し、上記実施例121の中空型坐剤に注入した後、同坐剤基剤で密封することで、Cy3標識VE-siRNAを含有する中空坐剤を調製した。なお、Cy3標識VE-siRNA1mgの混合ミセル液に、PBSを添加して全量200μLとした注腸剤をポジティブの対照製剤とした。3肝送達性のinvivo評価ラットWistar、オス、7週齢、体重180gを一夜絶食させ、薬剤投与2時間前より、濃縮ミルク乳脂肪分20を1.2mLずつ30分おきに3回投与した。最終のミルク投与から30分後、ネンブタール麻酔し、各製剤を肛門部より投与後、肛門部を結紮した。投与4時間後、実施例2記載の方法に従い、肝臓と大腸を摘出し、共焦点顕微鏡によるsiRNAの分布を観察した。図11に肝臓組織を観察した結果を示す。図11aは注腸剤を投与した場合の結果を示し、図11bは中空坐剤を投与した場合の結果を示し、図11cは図11bの枠内の拡大図を示す。また、図11a~cの各パネルは4分割されているが、それぞれ左上はTO-PRO登録商標-3の青色蛍光の検出結果を示し、右上はFITC-ファロイジンの緑色蛍光の検出結果を示し、左下はCy3の赤色蛍光の検出結果を示し、右下は左上と右上と左下の蛍光の検出結果を重ね合わせた結果を示す。図11に示すように、注腸剤投与の場合図11a、中空型坐剤投与の場合図11b、cのいずれの場合においても、Cy3に基づく明らかな蛍光が検出され、VE-siRNAの肝臓への移行分布が確認された。多孔性微粒子を用いた坐剤としてのVE-siRNAの投与中空坐剤は製造工程がやや複雑であり、また、中空坐剤内部に液状製剤を充填した場合は、坐剤投与して液状製剤が腸内に放出された後は、注腸剤と同様に、腸管腔内での希釈や酵素分解などが課題となる。一方、中空坐剤内部に固形製剤を充填した通常の坐剤を調製する方法としては、VE-siRNA混合ミセル液を凍結乾燥して坐剤基剤に均質添加する方法が考えられるが、VE-siRNA混合ミセル液の凍結乾燥製剤の品質制御には課題が多い。そこで、発明者らは、多くの中空部を有する多孔性微粒子を用いることで、VE-siRNAの混合ミセル液を簡便に粉末固形化し、汎用される油脂性坐剤基剤中に均質に混合分散して坐剤を調製する方法を考案した。この製剤によれば、製造工程が簡便であるという利点や、多孔性微粒子内に保持されたVE-siRNAが腸管腔内での酵素による分解や希釈から保護されるという利点が得られる。1ポーラスマイクロスフェアp-MSの調製エチルセルロース日新化成社製、STD7cps2gをアセトン16gに溶解したA液。また、グリセリン7gと5ポリビニルアルコールクラレ社製、クラレポバール220C水溶液1gを混和したB液。A液中にB液を、乳化機ヒスコトロン登録商標、マイクロテックニチオン社製を用いて1分間処理し乳化した油相。一方、グリセリン45gと5ポリビニルアルコールクラレ社製、クラレポバール220C水溶液5gを混和した液を調製し、スリーワンモーターにて600rpmで撹拌下、油相を注入し、1分間撹拌した。得られた乳化液を、直ちに500mLの精製水中に注ぎ、撹拌して、油相を固化させた後、目開き20μmのふるいを用いてp-MSを減圧濾過した。濾取したp-MSは、100mLの精製水で2回洗浄した後、少量の精製水にて再懸濁させ、凍結乾燥した。得られた多孔性マイクロスフェアを走査型電子顕微鏡で観察した結果を図12に示す。2Cy3標識VE-siRNA含有p-MS坐剤の調製Cy3標識VE-siRNA10mg/mL/50mMLA/HCO-60の混合ミセル40μLをp-MS9mgに含浸させた後、JAPOCIRE登録商標NA15PASTILLES:ダイズ油=9:1の混合基剤500μL中に均質に混和分散させて、Cy3標識VE-siRNA/p-MS含有坐剤を作製した図13。また、対照製剤として、上記の高濃度混合ミセル/Cy3標識VE-siRNA含有p-MSを生理食塩水500μLに分散した溶液を注腸剤として調製した。なお、上記のJAPOCIRE登録商標NA15PASTILLESとは、Gattefosse社製の坐剤用基剤の1種であり、具体的には、炭素数12~18の飽和脂肪酸の半合成トリグリセリド基剤水酸基価10;融点34.5±1.0である。日本では、かかる製品を例えばCBC株式会社から購入することができる。3p-MS製剤からの肝移行性のinvivo評価実施例12に従い、一夜絶食したラットWistar、オス、4週齢、体重80gに、濃縮ミルク乳脂肪分20を0.5mlずつ30分おきに3回投与した後、最後のミルク投与から30分後にネンブタール麻酔をかけ、腸管洗浄後、各製剤を肛門部より投与した。投与後肛門部を結紮し、ボールマンケージ内にラットを保持した。投与6時間後、実施例2記載の方法にしたがい、肝臓、大腸、腎臓、心臓、筋肉、小腸を摘出し、共焦点顕微鏡法により、各製剤投与後のsiRNAの分布を観察した。図14は、コントロール用p-MS注腸剤図14a、または、p-MS坐剤製剤図14b投与後の肝臓の組織像を示す。図14a及びbの各パネルは縦に4分割されているが、それぞれ一番上はTO-PRO登録商標-3の青色蛍光の検出結果を示し、上から2番目はFITC-ファロイジンの緑色蛍光の検出結果を示し、上から3番目はCy3の赤色蛍光の検出結果を示し、一番下は上の3つの蛍光の検出結果を重ね合わせた結果を示す。図14a、bのいずれの場合も、一部の領域でCy3の蛍光に基づくVE-siRNAの移行が観察された。特にp-MS坐剤製剤の投与で、蛍光の強度自体は低いものの、多くの肝細胞内でCy3の蛍光が検出された。図15は、同じく投与後6時間後の大腸組織におけるCy3-VE-siRNAの分布を調べた結果を示す。図15a及びbは、大腸上部の粘膜組織を観察した結果を表し、図15c及びdは、大腸下部の粘膜組織を観察した結果を表す。また、図15a及びcは、p-MS注腸剤を投与した場合の結果を表し、図15b及びdは、p-MS坐剤を投与した場合の結果を表す。p-MS坐剤投与では、大腸下部図15dと比較して、大腸上部の粘膜組織内に強いCy3の移行残存が認められた図15b。一方、p-MS注腸剤投与の場合は、大腸下部図15cにおいては、坐剤投与時と同等であるが、大腸上部でのCy3の移行残存はほとんど認められなかった図15a。また、p-MS注腸剤及びp-MS坐剤投与後の小腸、筋肉、心臓、腎臓にはCy3はほとんど検出されなかった。この結果、Cy3標識VE-siRNAは、p-MS坐剤として調製することによって、大腸部よりも肝細胞に、より効率的にデリバリーされていることが示唆された。このように、VE-siRNAは注腸剤としてのみならず、中空坐剤を用いることで、坐剤としての製剤化が可能であることが示された。また、さらに多孔性微粒子を用いることで、液剤を容易に油脂性坐剤基剤中に均質に分散させて坐剤を製することが可能であり、より効率的に肝臓組織へデリバリーできることが示された。トランスサイレチン遺伝子を標的遺伝子としたVE-siRNAの遺伝子発現抑制効果マウスapoB遺伝子を標的遺伝子とするsiRNA以外の、本発明における生理活性物質として、トランスサイレチンTTR遺伝子を標的遺伝子とするsiRNAを用いた試験を試みた。かかるsiRNAとして、配列番号35’GUAACCAAGAGUAUUCCAUUUUUACUA3’からなるセンス鎖27merと、配列番号45’UAGUAAAAAUGGAAUACUCUUGGUUACAC3’からなるアンチセンス鎖29merからなるsiRNAを合成して用いた。1VE-siRNAの合成TTR遺伝子に対する上記siRNAのアンチセンス鎖5’末端に、リポタンパク質導入物質として、ビタミンEの天然型アイソマーの一つであるα-トコフェロールTocをリン酸結合で共有結合させて、VE-siRNAを作製した。2VE-siRNA含有注腸剤の調製上記実施例21で用いたVE-siRNAに代えて、上記実施例141で得たVE-siRNAを用いたこと以外は、上記実施例21記載の方法にしたがって、注腸剤HCO-60/LA/VE-siRNAを調製した。また、コントロールとして、VE-siRNAに代えて、PBSを混合ミセル液と混合して、コントロール注腸剤HCO-60/LA/PBSを調製した。3肝送達性のinvivo評価ヒトトランスサイレチンhTTR遺伝子を持つトランスジェニックマウスである、hTTRV30MTgマウスメス、6月齢、体重30g、一群5匹をネンブタール麻酔し、肛門部付近に残存する糞を軽微な下腹部マッサージにより排出させた後、上記2にて調製した各注腸剤をそれぞれ肛門部より投与した一回投与量:10mg/kg。投与後、肛門部をクリップで止めた状態で、20分間マウスを静置した後、クリップをはずし、マウスを通常の飼育ケージに戻した。この投与方法を4時間毎に、一日3回、連続5日間行った。投与前、また投与開始後6日目、9日目、12日目の時点で採血を行い、全血を遠心分離して血清を採取した。各血清中のhTTRの濃度mg/dLを測定した。投与前の血清、及び、投与開始12日目の血清中のhTTRの濃度mg/dLを図16に示す。図16から分かるように、TTRに対するVE-siRNAと、本混合ミセルとからなる注腸剤を投与することにより、血清におけるTTR分泌タンパク質を抑制し得ることが実証された。"