"式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体。式I[式中、Qは、C=O、SO2またはCR4R5n3であり;n1は、1、2または3であり;n2は、1または2であり;n3は、0、1、2または3であり;式中、で表される環は、任意選択により、アルキル、ハロ、オキソ、OR6、NR6R7またはSR6により置換されており;R2は、任意選択により置換されている以下のヘテロアリール系から選択され:R3~R7は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルであり、任意選択により置換されており;Arは、単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール環であり;X1は、-J1COR10または-J1CR8R9n4J2COR10であり、n4=1~6であり、J1およびJ2は、独立に、O、NR12または存在せず;X2およびX3は、独立に、H、ハロゲン、OR12、NR12R13、SR12、SOR12、SO2R12、SO2NR12R13、OCF3、飽和もしくは不飽和複素環、ヘテロアリール、アリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;R8、R9は、独立に、H、ハロゲン、アルキルn=1~3、アルキルオキシ、アルキルチオまたはOR11であり;R10は、アルキル、アルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルであり、各々が任意選択により置換されており;あるいはR10は、OR12またはNR12R13であり;R11=Hまたはアルキルn=1~3;ならびにR12およびR13は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、複素環アルキル、複素環アルケニル、複素環アルキニルまたは複素環であり、任意選択により置換されており;但し、Q=CH2;n1=n2=1;R2=R2-2;R3=H;Ar=フェニル;X2およびX3=H;X1=OCH2CH2OCOR12の場合、R12がフェニルでない。]R2がR2-1またはR2-2である、請求項1に記載の化合物。QがCR4R5n3であり、n1が1または2であり;n2が1であり;n3が1または2であり;R3~R7がHである、請求項1に記載の化合物。J2がOまたはNR12であり、J1が存在しないまたはOである、請求項1に記載の化合物。前記式Iの化合物が、化合物14、2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチルベンゾアート;化合物15、R-tert-ブチル2-5-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシアセタート;化合物16、2-3-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチルベンゾアート;化合物17、2-3-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチルエチルカルボナート;化合物18、2-3-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチル3-メチルブタノアート;化合物19、2-3-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチル1-メチルシクロプロパンカルボキシラート;化合物20、2-3-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチルピバラート;または化合物21、2-3-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチルニコチナートである、請求項1に記載の化合物。前記式Iの化合物が、化合物22、2-3-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチルベンゾアート;化合物24、N-4-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェニルアセトアミド;化合物25、N-4-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェニルアセトアミド;化合物26、2-5-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチルベンゾアート;化合物27、tert-ブチル2-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシアセタート;化合物28、エチル2-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシアセタート;または化合物29、N-2-3-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシエチルアセトアミドである、請求項1に記載の化合物。前記式Iの化合物が、化合物30、N-2-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシエチルアセトアミド;化合物31、2-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシエチルベンゾアート;化合物32、2-3-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシエチルベンゾアート;化合物33、2-3-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシ-N-ピリジン-3-イルアセトアミド;化合物34、2-3-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシ-1-モルフォリノエタノン;化合物35、2-3-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシ-1-4-メチルピペラジン-1-イルエタノン;化合物36、エチル2-3-R-3-1H-インダゾール-4-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシアセタート;または化合物37、N-2-3-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシエチルアセトアミドである、請求項1に記載の化合物。前記式Iの化合物が、化合物38、N-4-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシエチルアセトアミド;化合物39、N-4-3-イソキノリン-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフニルアセトアミド;化合物40、tert-ブチル3-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェニルメチルカルバマート;化合物41、エチル2-3-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシアセタート;化合物42、N-3-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェニルメチルアセトアミド、化合物43、tert-ブチル4-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェニルメチルカルバマート;化合物44、エチル4-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルベンゾアート;化合物45、エチル4-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルベンゾアート;または化合物46、2-3-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチルアセタートである、請求項1に記載の化合物。請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。緑内障、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性または眼瞼炎を患っている被験体を同定するステップと;有効量の請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物を前記被験体に投与するステップとを含む、緑内障、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性および眼瞼炎からなる群から選択される眼疾患を治療する方法。前記投与が局所投与である、請求項10に記載の方法。緑内障、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性または眼瞼炎を患っている被験体を同定するステップと;有効量の請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物を前記被験体に投与するステップとを含む、眼圧を治療する方法。前記投与が局所投与である、請求項12に記載の方法。本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体に関する。式I化合物は、rhoキナーゼROCK阻害剤のプロドラッグである。これらのプロドラッグは、一般に、親化合物のエステルまたはアミド誘導体である。点眼すると、これらのプロドラッグのエステルまたはアミド基は、アルコール、アミンまたは酸に速やかに加水分解され、プロドラッグは活性ベース化合物に変換される。本発明はまた、有効量の式IのROCKプロドラッグ化合物を必要とする被験体の眼に投与することにより、緑内障、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性および眼瞼炎などの眼疾患を治療する方法に関する。定義存在する場合、特に明示しない限り、以下の用語は、一般的に、それだけに限らないが以下のように定義される。ハロ置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。アルキルとは、直鎖状または分枝鎖状の1~12個の炭素原子、より好ましくは1~8個の炭素原子、最も好ましくは1~6個の炭素原子を含む基を指す。アルケニルとは、少なくとも1個の二重結合を含むが、任意選択により2個以上の二重結合を含む、直鎖状または分枝鎖状のいずれかの、2~12個の炭素原子を含む基を指す。アルキニルとは、少なくとも1個の三重結合を含むが、任意選択により2個以上の三重結合を含み、さらに任意選択により1個または複数の二重結合部分を含む、直鎖状または分枝鎖状のいずれかの、2~12個の炭素原子を含む基を指す。アルコキシとは、アルキル-O-基を指し、ここではアルキル基は上で定義したものであり、任意選択により上で定義したアルキル基が置換されたものも含まれる。アルケノキシとは、アルケニル-O-基を指し、ここでは、アルケニル基は上で定義したものであり、任意選択により上で定義したアルケニル基が置換されたものも含まれる。アルキノキシとは、アルキニル-O-基を指し、ここでは、アルキニル基は上で定義したものであり、任意選択により上で定義したアルキニル基が置換されたものも含まれる。アリールとは、単環例えば、フェニルまたは複数縮合環例えば、ナフチルもしくはアンスリルを有する6~14個の炭素原子を含む不飽和芳香族炭素環基を指す。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが含まれる。アリールアルキルとは、好ましくはアルキル部分に1~6個の炭素原子を有し、アリール部分に6~10個の炭素原子を有するアリール-アルキル基を指す。このようなアリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。アリールアルケニルとは、好ましくはアルケニル部分に2~6個の炭素原子を有し、アリール部分に6~10個の炭素原子を有するアリール-アルケニル基を指す。アリールアルキニルとは、好ましくはアルキニル部分に2~6個の炭素原子を有し、アリール部分に6~10個の炭素原子を有するアリール-アルキニル基を指す。シクロアルキルとは、任意選択により1~3個のアルキル基で置換されていてもよい単環または複数縮合環を有する3~12個の炭素原子を含む環状アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンチルなどの複数環構造が含まれる。シクロアルケニルとは、任意選択により1~3個のアルキル基で置換されていてもよい単環もしくは複数縮合環および少なくとも1箇所の分子内不飽和を有する4~12個の炭素原子を含む環状アルケニル基を指す。適当なシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロブタ-2-エニル、シクロペンタ-3-エニル、シクロオクタ-3-エニルなどが挙げられる。シクロアルキルアルキルとは、好ましくはアルキル部分に1~6個の炭素原子を有し、シクロアルキル部分に6~10個の炭素原子を有するシクロアルキル-アルキル基を指す。このようなシクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなどが挙げられる。シクロアルキルアルケニルとは、好ましくはアルケニル部分に2~6個の炭素原子を有し、シクロアルキル部分に6~10個の炭素原子を有するシクロアルキル-アルケニル基を指す。このようなシクロアルキルアルケニル基の例としては、シクロヘキシルエテニルなどが挙げられる。シクロアルキルアルキニルとは、好ましくはアルキニル部分に2~6個の炭素原子を有し、シクロアルキル部分に6~10個の炭素原子を有するシクロアルキル-アルキニル基を指す。このようなシクロアルキルアルキニル基の例としては、シクロプロピルエチニルなどが挙げられる。ヘテロアリールとは、1~10個の炭素原子ならびに環内に酸素、窒素および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含む一価の芳香族複素環基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環例えば、ピリジルもしくはフリルまたは複数縮合環例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニルを有することができる。ヘテロアリールアルキルとは、好ましくはアルキル部分に1~6個の炭素原子を有し、ヘテロアリール部分に6~10個の原子を有するヘテロアリール-アルキル基を指す。このようなヘテロアリールアルキル基の例としては、ピリジルメチルなどが挙げられる。ヘテロアリールアルケニルとは、好ましくはアルケニル部分に2~6個の炭素原子を有し、ヘテロアリール部分に6~10個の原子を有するヘテロアリール-アルケニル基を指す。ヘテロアリールアルキニルとは、好ましくはアルキニル部分に2~6個の炭素原子を有し、ヘテロアリール部分に6~10個の原子を有するヘテロアリール-アルキニル基を指す。複素環とは、1~8個の炭素原子および環内に窒素、硫黄または酸素から選択される1~4個のヘテロ原子を有する、単環または複数縮合環を有する飽和または不飽和基を指す。このような複素環基は、単環例えば、ピペリジニル、テトラヒドロフリル、モルフォリニルもしくはピペラジニルまたは複数縮合環例えば、インドリニル、ジヒドロベンゾフランもしくはキヌクリジニルを有することができる。好ましい複素環には、ピペリジニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロフリルが含まれる。複素環-アルキルとは、好ましくはアルキル部分に1~6個の炭素原子を有し、複素環部分に6~10個の原子を有する複素環-アルキル基を指す。このような複素環-アルキル基の例としては、モルフォリノ-エチル、ピロリジニルメチルなどが挙げられる。複素環-アルケニルとは、好ましくはアルケニル部分に2~6個の炭素原子を有し、複素環部分に6~10個の原子を有する複素環-アルケニル基を指す。複素環-アルキニルとは、好ましくはアルキニル部分に2~6個の炭素原子を有し、複素環部分に6~10個の原子を有する複素環-アルキニル基を指す。複素環およびヘテロアリールの例としては、それだけに限らないが、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリンなどが挙げられる。特に明示しない限り、前記基中の水素によって占められる位置は、置換基でさらに置換されてもよく、置換基としては、それだけに限らないが、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、トリフルオロメチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、置換カルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アミジノ、アミドキシム、ヒドロキサモイルhydroxamoyl、フェニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリノ、複素環、複素環オキシおよび複素環アルキルが挙げられ、好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄である。これらの置換基に価数の空きがある場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび/または複素環基でさらに置換されていてもよいことが理解される。また、炭素の価数に空きがある場合、ハロゲンで、および酸素、窒素または硫黄結合置換基でさらに置換されていてもよいことが理解される。また、このような価数の空きが複数ある場合、結合の直接形成により、または新しいヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素または硫黄への結合の形成により、これらの基が結合して環を形成してもよいことが理解される。置換基による水素の置換が本発明の分子に許容できない不安定性を導入しない限り、およびそうでなくても置換基による水素の置換が化学的に合理的である限り、上記置換を行うことができることがさらに理解される。用語ヘテロ原子含有置換基とは、少なくとも1個の非ハロゲンヘテロ原子を含む置換基を指す。このような置換基の例としては、それだけに限らないが、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、置換カルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アミジノ、アミドキシム、ヒドロキサモイルhydroxamoyl、アリールオキシ、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルオキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリノ、複素環、複素環オキシおよび複素環アルキルが挙げられ、好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄である。これらの置換基に価数の空きがある場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび/または複素環基でさらに置換されていてもよいことが理解される。また、炭素の価数に空きがある場合、ハロゲンで、および酸素、窒素または硫黄結合置換基でさらに置換されていてもよいことが理解される。また、このような価数の空きが複数ある場合、結合の直接形成により、または新しいヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素または硫黄への結合の形成により、これらの基が結合して環を形成してもよいことが理解される。置換基による水素の置換が本発明の分子に許容できない不安定性を導入しない限り、およびそうでなくても置換基による水素の置換が化学的に合理的である限り、上記置換を行うことができることがさらに理解される。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果を与えない塩である。薬学的に許容される塩の形態には、種々の多形ならびに非晶質形の、酸または塩基付加物に由来する異なる塩が含まれる。酸付加塩は、無機または有機酸を用いて形成することができる。このような酸の具体例としては、特に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ナフトエ酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸およびエタンスルホン酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、金属または有機対イオンを用いて形成することができ、それだけに限らないが、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩;マグネシウムまたはカルシウムなどのアルカリ土類金属塩;ならびにアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウム塩、すなわちNH4式中、XはC1~4であるが含まれる。プロドラッグは、活性薬物の前駆体である。プロドラッグは、被験体に投与すると活性薬物に変換される。互変異性体は、互変異性型と呼ばれる1種または複数の形態で存在し得る化合物であり、隣接する二重結合の位置の再構成に伴う化合物中の1個または複数の水素原子の移動によって相互変換し得る。これらの互変異性型は、互いに平衡状態にあり、この平衡の位置は、化合物の物理的状態の正確な性質に依存するだろう。互変異性型が可能である場合、本発明は全ての可能な互変異性型に関するものと理解される。溶媒和物は、本発明の化合物が、薬学的に許容される共溶媒とある一定の比率で結合している付加錯体である。共溶媒には、それだけに限らないが、水、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、1-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサンおよびジエチルエーテルが含まれる。水和物は、共溶媒が水である溶媒和物である。本発明の化合物の定義は、所定の活性を有する、全ての可能な、任意の比率の水和物および溶媒和物を包含すると理解されるべきである。有効量は、病的状態を回復させるまたは疾患の症状を減少させることにより疾患を治療するのに有効な量である。有効量は、疾患の測定値に関連するパラメータの少なくとも1つを改善するのに有効な量である。本発明者等は、rhoキナーゼROCK阻害剤の特定のプロドラッグが、局所眼科用薬剤として有効であることを見出した。これらのプロドラッグは、一般に、親化合物ベース化合物のエステルまたはアミド誘導体である。これらのプロドラッグは、被験体に投与すると加水分解される、エステルまたはアミド結合の代謝的に不安定な共有結合を含む。これらのプロドラッグは、通常、ROCKの弱い阻害剤であるが、その親化合物は、優れた活性を有する。点眼すると、これらのプロドラッグのエステルまたはアミド基は、アルコール、アミンまたは酸に速やかに加水分解され、プロドラッグは活性ベース化合物に変換される。生体内でのプロドラッグの親化合物への変換は、比較的弱いROCK阻害剤を投与し、眼の中での活性ROCK阻害剤の治療上有用濃度を達成することを可能にする。ROCK阻害剤のプロドラッグは、いくつかの利点を提供する。本発明者等は、薬物動態研究を通して、これらのプロドラッグ、例えば、親油性エステルが、対応するより極性のアルコールよりも眼の中によりよく吸収されることを見出した。これは、最終的に、標的部位へのより高濃度のより活性種の送達を可能にする。本発明者等は、動物の眼に活性形態アルコール、アミンまたは酸よりもプロドラッグ形態エステルまたはアミド誘導体の化合物を投与すると、より高濃度の活性親化合物が房水中に存在することを見出した。さらに、いくつかの場合、プロドラッグは、そのより強力な親化合物と比較して望ましくない効果のレベルを減少させる。例えば、いくつかのROCK阻害剤化合物は、点眼すると不快な感覚をもたらす。そのROCK阻害剤化合物のプロドラッグは、動物が感じる眼球不快感を減少させることができる。本発明のプロドラッグ化合物は式Iに示される:式I[式中、Qは、C=O、SO2またはCR4R5n3であり;n1は、1、2または3であり;n2は、1または2であり;n3は、0、1、2または3であり;式中、で表される環は、任意選択により、アルキル、ハロ、オキソ、OR6、NR6R7またはSR6により置換されており;R2は、任意選択により置換されている以下のヘテロアリール系から選択され:R3~R7は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルであり、任意選択により置換されており;Arは、単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール環、例えば、フェニルまたはナフチルであり、任意選択により置換されており;X1は、-J1COR10または-J1CR8R9n4J2COR10であり、n4=1~6であり、J1およびJ2は、独立に、O、NR12または存在せず;X2およびX3は、独立に、H、ハロゲン、OR12、NR12R13、SR12、SOR12、SO2R12、SO2NR12R13、OCF3、飽和もしくは不飽和複素環、ヘテロアリール、アリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;R8、R9は、独立に、H、ハロゲン、アルキルn=1~3、アルキルオキシ、アルキルチオまたはOR11であり;R10は、アルキル、アルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルであり、各々が任意選択により置換されており;あるいはR10は、OR12またはNR12R13であり;R11=Hまたはアルキルn=1~3;ならびにR12およびR13は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、複素環アルキル、複素環アルケニル、複素環アルキニルまたは複素環であり、任意選択により置換されている。]式I中、好ましいQはCR4R5n3であり、より好ましいQはCH2であり;好ましいn1は1または2であり;好ましいn2は1であり;好ましいn3は1または2であり;好ましいR3~R7はHであり;好ましいR2はR2-1であり;好ましいR2はR2-2であり;好ましい中心環は非置換であり;好ましいJ2はOまたはNR12であり;好ましいJ1は存在しないまたはOである。好ましい式Iの化合物は、上に列挙した好ましい基の任意の組み合わせを含む。Q=CH2;n1=n2=1;R2=R2-2;R3=H;Ar=フェニル;X2およびX3=H;X1=OCH2CH2OCOR12の場合、R12がフェニルでない限り、式Iは新規な化合物を表す。式Iの化合物の調製式Iの化合物を調製するための一般的アプローチをスキーム1およびスキーム2に記載する。当業者は、本発明に包含される化合物を製造するために、出発物質を変えることができること、および追加のステップを使用することができることを認識するだろう。いくつかの場合、上記変換のいくつかを達成するために特定の反応性官能基の保護が必要であり得る。一般に、このような保護基の必要性ならびにこのような基を結合および除去するために必要な条件は、有機合成の技術分野の当業者に明らかであるだろう。スキーム1ハロ置換化出発物質を使用した式Iの材料は、一般的スキーム1により調製される。説明のために、5-ブロモ-イソキノリン1.2を、パラジウム触媒を一般的に伴うカップリング反応によって、保護されたピロリジン-またはピペリジン-アミン1.1、これらのジアミンは文献で周知の調製法を使用して容易に調製されると反応させて、中間体1.3を生成する。塩基安定保護基PGを、酸例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより除去し、得られた遊離アミンを還元的アミノ化ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化ホウ素試薬を使用してによって適当なアルデヒド1.4とカップリングさせて、所望の生成物1.5を得る。保護されたジアミンは、文献で周知の方法を使用して容易に光学活性型で入手可能であるので、スキームIの方法は、光学活性型で式Iの化合物を調製するための簡便な方法を提供する。スキーム2ニトロ置換化出発物質を使用した式Iの材料は、一般的スキーム2により調製される。説明のために、5-ニトロ-インダゾール2.1の1位を耐塩基性保護基により保護する。この保護されたインダゾールを、接触水素化に供して5-アミノ化合物2.2を生成する。適当に選択した保護されたピロリジンまたはピペリジン2.3、文献で周知の調製法を使用して容易に調製されるとの還元的アミノ化ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化ホウ素試薬を使用してによるこの化合物のカップリングは、中間体2.4を生成する。この二重に保護された生成物を、トリフルオロ酢酸で完全に脱保護し、次いで、水素化ホウ素試薬ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどを使用した第2の還元的アミノ化によって適当なアルデヒド2.5、文献で周知の方法を使用して容易に調製されるとカップリングさせて、所望の生成物2.6を得る。上記2つの合成スキームは、周知の手順を使用して修正することができ、それによって、式Iの範囲にある他の構成物質の調製が可能になる。特定のプロドラッグ化合物14~46の調製を実施例14~46に説明する。医薬組成物本発明は、薬学的に許容される担体と、式Iの1種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/または水和物とを含む薬学的に許容される製剤を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、慣用的な基準を使用して、当業者により選択され得る。薬学的に許容される担体には、それだけに限らないが、水性および非水性溶液、懸濁液、乳濁液、マイクロエマルション、ミセル溶液、ゲルおよび軟膏が含まれる。薬学的に活性な担体はまた、それだけに限らないが、生理食塩水および電解質水溶液;イオン性および非イオン性浸透圧剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリンおよびブドウ糖;pH調整剤および緩衝剤、例えば、水酸化物、ヒドロニウム、リン酸、クエン酸、酢酸、ホウ酸およびトロメタミンの塩;抗酸化剤、例えば、亜硫酸水素、亜硫酸、メタ重亜硫酸、チオ亜硫酸、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルの塩、酸および/または塩基;界面活性剤、例えば、リン脂質例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルイノシトール、ポロキサマーおよびポロキサミン、ポリソルベート80、ポリソルベート60およびポリソルベート20などのポリソルベート、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどのポリエーテル;ポリビニル、例えば、ポリビニルアルコールおよびポビドン;セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびこれらの塩;石油誘導体、例えば、鉱物油および白色ワセリン;脂肪、例えば、ラノリン、ラッカセイ油、パーム油、ダイズ油;モノ-、ジ-およびトリグリセリド;アクリル酸のポリマー、例えば、カルボキシポリメチレンゲル、ならびに多糖類、例えば、ブドウ糖、ならびにグリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸ナトリウムを含む成分を含むことができる。このような薬学的に許容される担体は、周知の保存剤を使用して細菌汚染から保護することができ、これらの保存剤には、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸およびその塩、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、メチルパラベン、チメロサールならびにフェニルエチルアルコールが含まれ、あるいは、このような薬学的に許容される担体は、単回使用または複数回使用のいずれかのために、保存剤を含まない製剤として製剤化することもできる。本発明の一実施形態では、組成物は、約3~9、好ましくは4~8のpHの局所眼科用製剤として製剤化される。本発明の化合物は、一般的に、これらの製剤中に、少なくとも0.001重量、例えば、0.001重量~5重量、好ましくは、約0.003重量~約2重量の量含まれ、約0.02重量~約1重量の量が最も好ましい。局所投与については、これらの製剤の1滴または2滴が、熟練した臨床医の日常的な裁量により、1日当たり1~4回、眼の表面に送達される。本発明の一実施形態では、組成物は、0.001~2w/vの量の少なくとも1種の式Iの化合物と、200~400mOsm/kGの間の張性を維持するための等張化剤とを含む水性医薬製剤として製剤化され、製剤のpHは3~9である。さらに別の実施形態では、水性医薬製剤は、0.001~2w/vの量の少なくとも1種の式Iの化合物と、1種または複数の錯化剤および/または可溶化剤と、0.01~0.5の保存剤と、0.01~1のキレート化剤と、200~400mOsm/kGの間の張性を維持するための等張化剤とを含み、製剤のpHは4~8である。化合物の好ましい量は、0.01~1w/vである。このような眼科用製剤の送達は、単一単位用量バイアルを使用して行うことができ、ここでは保存剤の包含を排除することができる。あるいは、眼科用製剤は、複数回使用を意図した点眼容器に含まれてもよい。このような例では、複数回使用製品容器は、特に製剤が自己保存性である場合には、保存剤を含んでも含まなくてもよい。さらに、点眼容器は、各滴で特定の一定量の製品製剤を送達するよう設計される。このような眼科用製剤の典型的な滴量は、20~60μL、好ましくは25~55μL、より好ましくは30~50μLに及び、35~50μLが最も好ましいだろう。化合物の使用緑内障は、不可逆性視覚障害につながる眼疾患である。原発開放隅角緑内障は、眼からの液体房水廃出に対する異常に高い抵抗により特徴づけられる。細胞収縮性ならびに線維柱帯網中の細胞-細胞および細胞-線維柱帯接着の変化が、流れに対する抵抗の主要な決定要因である。本発明の化合物は、主にアクトミオシン結合細胞骨格構造の破壊および/またはその膜との相互作用の調節によって、細胞収縮性および細胞接着の両方の一過性の薬理学的攪乱を引き起こす。線維柱帯網細胞の収縮を変化させることにより、廃出面拡大がもたらされる。細胞-細胞、細胞-線維柱帯接着の喪失は、シュレム管を横切る傍細胞液流に影響を及ぼす、または液流の線維柱帯網の傍シュレム管組織の通過を変化させることができる。両機構は、おそらく液流に対する線維柱帯網の抵抗を減らし、それによって、治療上有用な方法で眼圧を低下させる。アクチン細胞骨格の制御は、液体輸送の調節に重要である。有糸分裂阻害剤は、抗利尿反応を著しく妨害し、細胞骨格完全性がこの機能に必須であることを強く暗示している。上皮輸送の制御における細胞骨格のこの役割は、粒子凝集体を含む水チャネルの移行および頂端膜へのその送達に必要なステップである。細胞骨格の浸透圧依存性再構築および特定のストレスタンパク質の発現が、浸透圧ストレスへの髄質細胞の適応に関与する制御系の重要な成分である。本発明の化合物は、上皮機能を方向づけ、液体輸送を調節する、特に眼球表面上の液体輸送を調節するのに有用である。rho結合タンパク質キナーゼ阻害剤は、平滑筋収縮を制御するために、血管攣縮、特に網膜攣縮の治療に有用である。網膜脈管構造の弛緩は、潅流速度を増加し、それによって、緑内障、高眼圧、加齢性黄斑変性または網膜色素変性などの網膜疾患および網膜症における神経保護機構アポトーシスおよび壊死の減少をもたらす。したがって、これらのキナーゼ阻害剤は、血管内皮透過性を制御し、それによって種々のアテローム生成剤に対する血管保護性の役割を果たすことができる。本発明は、原発開放隅角緑内障などの緑内障の治療を含む、眼圧を低下させる方法;視野の狭窄を治療する方法;眼球表面上の液体輸送を調節する方法;血管攣縮を制御する方法;組織潅流を増加させる方法;およびアテローム生成剤に対する血管保護の方法を提供する。本方法は、治療を必要とする被験体を同定するステップと、アクトミオシン相互作用を阻害することなどによりアクチン骨格を変えるのに有効な量の式Iの化合物を被験体に投与するステップとを含む。本発明はまた、過度の炎症、増殖、再構築、神経突起退縮、角膜神経変性、血管透過性および浮腫に関連する眼疾患を予防または治療する方法に関する。特に、本発明は、アレルギー性結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性および眼瞼炎などの眼疾患を治療する方法に関する。本方法は、治療を必要とする被験体を同定するステップと、疾患を治療するための有効量の式Iの化合物を被験体に投与するステップとを含む。本方法は、哺乳動物の治療、特にヒトの治療に有用である。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、眼科用製剤の形態で、眼に局所投与される例えば、局所、腔内、硝子体内、網膜下、結膜下、眼球後またはインプラントによって。本発明の化合物を、眼科学的に許容される保存剤、界面活性剤、粘度増強剤、透過促進剤、生体接着剤、抗酸化剤、緩衝剤、塩化ナトリウムおよび水と組み合わせて、水性もしくは非水性の滅菌眼科用懸濁液、乳濁液、マイクロエマルション、ゲルまたは溶液を形成して、本発明の組成物を形成することができる。本明細書に開示する活性化合物は、任意の適当な手段により、患者の眼に投与することができるが、好ましくは、滴剤、スプレーまたはゲルの形態の活性化合物の液体またはゲル懸濁液を投与することにより投与される。あるいは、活性化合物は、リポソームによって眼に適用することができる。さらに、活性化合物は、ポンプ-カテーテル系によって涙膜に注入することができる。本発明の別の実施形態は、連続的または選択的放出装置、例えば、それだけに限らないが、OCUSERT商標System薬物を投与するための高分子眼挿入体に使用されるものなどの膜中に含まれる活性化合物を含む。追加の実施形態として、活性化合物を、眼に入れるコンタクトレンズ中に含ませる、保有させる、または接着させることができる。本発明の別の実施形態は、眼球表面に適用することができる綿棒またはスポンジ中に含まれる活性化合物を含む。本発明の別の実施形態は、眼球表面に適用することができる液体スプレー中に含まれる活性化合物を含む。本発明の別の実施形態は、涙組織中または眼表面上への直接の活性化合物の注射を含む。本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、これらは、本発明の範囲をその中に記載する特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。実施例実施例12,2-ジメチル-1-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-イルプロパン-1-オン窒素注入口および機械攪拌機を備えた3つ首丸底フラスコに、5-ニトロインダゾールのテトラヒドロフラン中溶液を装入した。混合物を0°Cに冷却し、1.2当量のトリエチルアミンを添加した。混合物に、15分間にわたって1.05当量の塩化ピバロイルを滴加した。反応物を2時間にわたって20°Cに加温させた。反応物を濾過および濃縮して暗赤色油を得た。この油に、塩化メチレンを添加し、得られたスラリーを激しく攪拌して、白色沈殿を得て、これを濾過により単離した。固体を40°Cで一晩、真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物を得た。実施例21-5-アミノ-1H-インダゾール-1-イル-2,2-ジメチルプロパン-1-オンマレアート0.5Lのステンレス鋼反応器中に、2,2-ジメチル-1-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-イルプロパン-1-オン実施例1、1当量、エタノールおよび10パラジウム炭2モルを添加した。反応器を、3回密閉、排気および窒素再充填し、排気し75psiまで水素で再充填した。水素が消費されたので、反応器を75psiの圧力が維持されるまで再充填した。反応器を脱気し、反応混合物を取り出し、セライトで濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色油として得た。粗生成物をエタノールに溶解し、マレイン酸1当量のエタノール中溶液を一度に添加した。混合物を激しく攪拌した。沈殿が形成し始めたら、混合物を0°Cに冷却し、30分間攪拌した。沈殿を濾過により単離し、30°Cで一晩、真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物を固体として得た。実施例3tert-ブチル3-1-ピバロイル-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-カルボキシラート窒素注入口および機械攪拌機を備えた3つ首丸底フラスコ中に、tert-ブチル3-オキソピペリジン-1-カルボキシラートおよび等モル量の1,2-ジクロロエタン中1-5-アミノ-1H-インダゾール-1-イル-2,2-ジメチルプロパン-1-オンマレアート塩実施例2を添加した。容器を窒素で一掃し、20°Cで1時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド1.3当量を添加し、反応を完了まで分析的TLCにより監視した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機相を単離し、MgSO4で乾燥し、濾過および蒸発乾固して、標記化合物を黄色固体として得た。実施例42,2-ジメチル-1-5-ピペリジン-3-イルアミノ-1H-インダゾール-1-イルプロパン-1-オン追加の漏斗および磁気撹拌棒を備えた3つ首丸底フラスコ中に、tert-ブチル3-1-ピバロイル-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-カルボキシラート実施例3およびジクロロメタンを添加した。混合物を0°Cに冷却し、過剰量のトリフルオロ酢酸を滴加した。出発物質の消失についてHPLCにより反応を監視した。完了したら、反応物を濃縮して、所望の生成物のトリフルオロ酢酸塩を得た。残留トリフルオロ酢酸を真空下で除去した。飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配することにより、塩をその遊離塩基に変換した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過および濃縮して、標記化合物を非晶質固体として得た。実施例52,2-ジメチル-1-5-ピロリジン-3-イルアミノ-1H-インダゾール-1-イルプロパン-1-オン実施例3の方法を使用したtert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシラートおよび1-5-アミノ-1H-インダゾール-1-イル-2,2-ジメチルプロパン-1-オンマレアート塩の反応に引き続いて、実施例4の方法を使用した脱保護により、標記化合物を得た。実施例6N-ピペリジン-3-イルイソキノリン-5-アミン実施例3の方法を使用したtert-ブチル3-オキソピペリジン-1-カルボキシラートおよびイソキノリン-5-アミンの反応に引き続いて、実施例4の方法を使用した脱保護により、標記化合物を得た。実施例75-ブロモ-1-4-メトキシベンジル-1H-インダゾール1.1当量のKOtBuのTHF中懸濁液に、THF中1当量の5-ブロモ-1H-インダゾールを添加した。30分後、4-メトキシベンジルクロリド1.05当量を添加しニート、得られた淡黄色溶液を48時間攪拌した。飽和NH4Cl溶液の添加により反応をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機相の蒸発に引き続いて、1/9-EtOAc/ヘプタンでの溶出によるシリカゲル上の残渣のカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を得て、これをトルエン/ヘプタン1/5から再結晶して、標記化合物を無色立方体として得た。N-2位置異性体を等収率で単離した。実施例8S-tert-ブチル3-1-4-メトキシベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-カルボキシラート5-ブロモ-1-4-メトキシベンジル-1H-インダゾール実施例7のトルエン中溶液に、連続して、1.2当量のS-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート、ナトリウムtert-ブトキシド1.8当量およびrac-±-BINAP0.105当量を添加した。フラスコを3回排気および窒素で再充填し、その後、Pd2dba31.5モルを添加した。フラスコを再度3回窒素で一掃し、次いで、一晩80°Cに加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで、セライトパッドに濾過し、追加のトルエンで洗浄した。次いで、トルエン溶液を、ヘプタンを充填したシリカゲルカラム上に直接ロードした。カラムに2カラム容積のヘプタンを流し、次いで、40/60-EtOAc/ヘプタンで溶出して、標記化合物を得た。実施例9S-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンS-tert-ブチル3-1-4-メトキシベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-カルボキシラートの過剰量のTFA中溶液を、室温で15分間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。最初にジクロロメタン、次いで90:9:1のジクロロメタン:MeOH:NH4OHで溶出するシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィーにより、BOC保護基が除去された物質を得た。次いで、こうして得られた残渣を、1,3-ジメトキシベンゼン2当量と共に再度過剰量のTFAに溶解し、一晩加熱還流させた。TFAを蒸発により除去し、残渣を再度上記のようにクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。実施例10R-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミン実施例8の方法を使用した5-ブロモ-1-4-メトキシベンジル-1H-インダゾールおよびR-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシラートの反応に引き続いて、実施例9の方法を使用した脱保護により、標記化合物を得た。実施例11R-tert-ブチル3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-カルボキシラート50mLの丸底フラスコ中に、トルエン中等モル量の5-ブロモイソキノリンおよびR-tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート、酢酸パラジウム0.15当量、rac-±-BINAP0.15当量、ならびに炭酸セシウム1.6当量を添加した。容器を排気し、窒素で再充填し、80°Cで12時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過および蒸発して、標記化合物を得た。実施例12R-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミン実施例9の方法に従ったR-tert-ブチル3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-カルボキシラートの脱保護により、標記化合物を得た。実施例13S-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミン実施例11の方法を使用したS-tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシラートおよび5-ブロモイソキノリンの反応に引き続いて、実施例9の方法を使用した脱保護により、標記化合物を得た。実施例14~46は、それぞれ、プロドラッグ化合物14~46の調製を示す。実施例142-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチルベンゾアートR-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンおよび等モル量の2-5-ホルミル-2-メチルフェノキシエチルベンゾアートのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.14s、1H、8.46d、1H、8.04d、2H、7.52~7.59m、2H、7.38~7.47m、3H、7.24~7.33m、1H、7.08d、1H、6.8~6.88m、2H、6.69d、1H、4.6~4.68m、3H、4.1~4.37m、3H、3.62dd、2H、2.8~2.9m、2H、2.7~2.77m、1H、2.36~2.55m、2H、2.2s、3H、1.75~1.85m、1H。実施例15R-tert-ブチル2-5-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシアセタートR-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンおよび等モル量のtert-ブチル2-5-ホルミル-2-メチルフェノキシアセタートのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.15s、1H、8.47d、1H、7.57d、1H、7.4~7.47m、1H、7.26~7.34m、1H、7.1d、1H、6.82~6.86m、1H、6.73~6.77m、2H、4.54~4.62m、3H、4.1~4.2m、1H、3.61s、2H、2.75~2.90m、2H、2.64~2.72m、1H、2.35~2.54m、2H、2.27s、3H、1.7~1.82m、1H、1.46s、9H。実施例162-3-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチルベンゾアートN-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンおよび等モル量の2-3-ホルミルフェノキシエチルベンゾアートのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。実施例172-3-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチルエチルカルボナートR-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンおよび等モル量のエチル2-3-ホルミルフェノキシエチルカルボナートのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCD3ODδ9.1s、1H、8.37d、1H、8.04d、1H、7.35~7.56m、3H、7.02~7.12m、3H、6.84d、1H、4.41~4.5m、5H、4.13~4.21m、4H、3.56~3.8m、2H、3.4~3.53m、2H、2.6~2.72m、1H、2.21~2.34m、1H、1.26t、3H。実施例182-3-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチル3-メチルブタノアートR-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンおよび等モル量のエチル2-3-ホルミルフェノキシエチル3-メチルブタノアートのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCD3ODδ9.33s、1H、8.38~8.45m、2H、7.58~7.71m、2H、7.36~7.42m、1H、7.02~7.2m、4H、4.39~4.6m、5H、4.16~4.23m、2H、3.4~3.94H、3.54~3.76m、1H、2.24~2.38m、1H、2.21d、2H、1.96~2.1m、1H、0.93d、6H。実施例192-3-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチル1-メチルシクロプロパンカルボキシラートR-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンおよび等モル量の2-3-ホルミルフェノキシエチル-1-メチルシクロプロパンカルボキシラートのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCD3ODδ9.12s、1H、8.39d、1H、8.02d、1H、7.35~7.56m、3H、7.01~7.13m、3H、6.82~6.86m、1H、4.33~4.52m、5H、4.12~4.2m、2H、3.38~3.8m、4H、2.58~2.73m、1H、2.22~2.34m、1H、1.24s、3H、1.13~1.18m、2H、0.65~0.72m、2H。実施例202-3-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチルピバラートR-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンおよび等モル量の2-3-ホルミルフェノキシエチルピバラートのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCD3ODδ9.27s、1H、8.42d、1H、8.29d、1H、7.55~7.65m、2H、7.36~7.42m、1H、6.95~7.18m、4H、4.35~4.58m、5H、4.15~4.23m、2H、3.42~3.9m、4H、2.55~2.78m、1H、2.23~2.36m、1H、1.17s、9H。実施例212-3-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチルニコチナートR-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンおよび等モル量の2-3-ホルミルフェノキシエチルニコチナートのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.2s、1H、9.06s、1H、8.73d、1H、8.35~8.42m、2H、8.13d、1H、7.48~7.6m、3H、7.35~7.43m、1H、7.08~7.16m、3H、6.9d、1H、4.66~4.73m、2H、4.3~4.55m、5H、3.4~3.8m、4H、2.55~2.8m、1H、2.25~2.36m、1H。実施例222-3-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチルベンゾアートR-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンおよび等モル量の2-3-ホルミルフェノキシエチルベンゾアートのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。実施例232-3-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチルベンゾアートN-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンおよび等モル量の2-3-ホルミルフェノキシエチルベンゾアートのDMSO中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、アセトニトリルでクエンチした。蒸発により残渣が得られ、これをC18シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.14s、1H、8.45d、1H、8.04~8.07m、2H、7.64d、1H、7.5~7.6m、1H、7.45~7.45m、3H、7.2~7.35m、3H、6.93~7.0m、2H、6.87dd、1H、6.68d、1H、4.6~4.7m、2H、4.25~4.35m、2H、3.71s、2H、2.8~3.05m、3H、2.38~2.65m、3H、1.8~1.93m、1H。実施例24N-4-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェニルアセトアミド2,2-ジメチル-1-5-ピロリジン-3-イルアミノ-1H-インダゾール-1-イルプロパン-1-オンおよび等モル量のN-4-ホルミルフェニルアセトアミドのDCE中溶液を、等モル量の氷酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、等容積の炭酸水素ナトリウム水溶液およびアセトニトリルでクエンチした。有機相を分離し、希HCl水溶液、NaHCO3および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをC18シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して固体を得て、これをMeOHに溶解し、HPLCにより監視されるように出発物質が消費されるまで、3当量のナトリウムメトキシドで処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過および蒸発乾固して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ7.90s、1H、7.43d、2H、7.23~7.35m、5H、6.78d、2H、4.02brs、1H、3.60dd、2H、2.70~2.85m、2H、2.58~2.63m、1H、2.25~2.5m、2H、2.16s、3H、1.65~1.75m、2H。実施例25N-4-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェニルアセトアミドN-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンおよび等モル量の4-アセトアミドベンズアルデヒドのTHF中溶液を、等モル量の氷酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、等容積の炭酸水素ナトリウム水溶液およびアセトニトリルでクエンチした。有機相を分離し、希HCl水溶液、NaHCO3および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをC18シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.15s、1H、8.45d、1H、7.20~7.65m、8H、7.65d、1H、4.63brd、1H、4.05~4.2m、1H、3.62s、2H、2.65~2.9m、3H、2.35~2.55m、2H、2.16s、3H、1.7~1.9m、1H。実施例262-5-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチルベンゾアートR-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよび等モル量の2-5-ホルミル-2-メチルフェノキシエチルベンゾアートのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.80s、1H、8.06d、2H、7.85s、1H、7.51~7.60m、1H、7.38~7.45m、2H、7.23~7.28m、2H、7.04~7.08m、1H、6.77~6.88m、4H、4.68~4.74m、2H、4.25~4.35m、2H、3.98brs、1H、3.50~3.62m、1H、2.70~2.77m、1H、2.30~2.48m、3H、2.20s、3H、1.50~1.80m、5H。実施例27tert-ブチル2-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシアセタートS-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよび1.5モル過剰量のtert-ブチル2-3-ホルミルフェノキシアセタートの3当量の氷酢酸を含むTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ7.87s、1H、7.19~7.32m、3H、6.92~6.97m、2H、6.75~6.84m、3H、4.52s、2H、3.5~3.65m、3H、2.7~2.83m、1H、2.26~2.48m、3H、1.48~1.84m、14H。実施例28エチル2-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシアセタートS-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよび1.5モル過剰量のエチル2-3-ホルミルフェノキシアセタートの3当量の氷酢酸を含むTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.8brs、1H、7.86s、1H、7.2~7.26m、2H、6.77~7.0m、5H、4.63s、2H、4.29q、2H、3.44~3.64m、3H、2.72~2.80m、1H、2.3~2.45m、3H、1.5~1.8m、5H、1.29t、3H。実施例29N-2-3-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシエチルアセトアミドR-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよびN-2-3-ホルミルフェノキシエチルアセトアミドの2倍モル過剰量の酢酸ナトリウムを含むMeOH中等モル溶液を、1.5モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ7.85s、1H、7.2~7.33m、2H、6.75~6.94m、5H、5.95brs、1H、3.97~4.04m、2H、3.4~3.66m、6H、2.75brd、1H、2.28~2.5m、3H、2.0s、3H、1.5~1.8m、4H。実施例30N-2-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシエチルアセトアミドS-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよび等モル量のN-2-3-ホルミルフェノキシエチルアセトアミドのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.85brs、1H、7.86s、1H、7.2~7.32m、2H、6.75~6.955H、5.9bras、1H、3.98~4.06m、2H、3.42~3.7m、6H、2.68~2.75m、1H、2.25~2.48m、3H、2.0s、3H、1.65~1.8m、2H、1.6m、2H、水のピークの下に隠れている。実施例312-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシエチルベンゾアートS-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよび等モル量の2-3-ホルミルフェノキシエチルベンゾアートのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.85brs、1H、8.04~8.08m、2H、7.86d、1H、7.52~7.59m、1H、7.38~7.46m、2H、7.2~7.3m、2H、6.91~6.97m、2H、6.79~6.84m、3H、4.65~4.70m、2H、4.28~4.34m、2H、3.45~3.65m、3H、2.67~2.78m、1H、2.27~2.45m、3H、1.50~1.78m、5H。実施例322-3-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシエチルベンゾアートR-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよび等モル量の2-3-ホルミルフェノキシエチルベンゾアートのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.85brs、1H、8.04~8.08m、2H、7.86d、1H、7.52~7.59m、1H、7.38~7.46m、2H、7.2~7.3m、2H、6.91~6.97m、2H、6.79~6.84m、3H、4.65~4.70m、2H、4.28~4.34m、2H、3.45~3.65m、3H、2.67~2.78m、1H、2.27~2.45m、3H、1.50~1.78m、5H。実施例332-3-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシ-N-ピリジン-3-イルアセトアミドR-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよび2-3-ホルミルフェノキシ-N-ピリジン-3-イルアセトアミドの2倍モル過剰量の酢酸ナトリウムを含むMeOH中等モル溶液を、1.5モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ8.64d、1H、8.30~8.41m、2H、8.2~8.24m、1H、7.85s、1H、7.25~7.3m、3H、7~7.052H、6.8~6.9m、3H、4.64s、2H、3.45~3.62m、3H、2.75brd、1H、2.2~2.5m、4H、1.45~1.8m、6H。実施例342-3-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシ-1-モルフォリノエタノンR-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよび3-2-モルフォリン-1-イル-2-オキソエトキシベンズアルデヒドの2倍モル過剰量の酢酸ナトリウムを含むMeOH中等モル溶液を、1.5モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ7.86s、1H、7.2~7.32m、2H、6.78~7.0m、5H、4.69s、2H、3.4~3.68m、11H、2.72brd、1H、2.3~2.5m、3H、2.4~2.8m、5H。実施例352-3-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシ-1-4-メチルピペラジン-1-イルエタノンR-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよび3-2-4-メチルピペラジン-1-イル-2-オキソエトキシベンズアルデヒドの2倍モル過剰量の酢酸ナトリウムを含むMeOH中等モル溶液を、1.5モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。実施例36エチル2-3-R-3-1H-インダゾール-4-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシアセタートR-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよび等モル量のエチル2-3-ホルミルフェノキシアセタートのTHF中溶液を、2倍モル過剰量の酢酸ナトリウムおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、等容積の炭酸水素ナトリウム水溶液およびアセトニトリルでクエンチした。有機相を分離し、希HCl水溶液、NaHCO3および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ7.87s、1H、7.2~7.33m、3H、6.92~6.98m、2H、6.73~6.85m、3H、4.62s、2H、4.27q、2H、3.42~3.64m、3H、2.7~2.8m、1H、2.28~2.43m、3H、1.52~1.78m、4H、1.29t、3H。実施例37N-2-3-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシエチルアセトアミド2,2-ジメチル-1-5-ピペリジン-3-イルアミノ-1H-インダゾール-1-イルプロパン-1-オンおよび等モル量のN-2-3-ホルミルフェノキシエチルアセトアミドのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをMeOHに溶解し、過剰量のK2CO3で18時間処理した。MeOHをデカントし、蒸発させて残渣を得て、これをC18シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。実施例38N-4-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシエチルアセトアミド2,2-ジメチル-1-5-ピペリジン-3-イルアミノ-1H-インダゾール-1-イルプロパン-1-オンおよび等モル量のN-4-ホルミルフェニルアセトアミドのDCE中溶液を、等モル量の氷酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、等容積の炭酸水素ナトリウム水溶液およびアセトニトリルでクエンチした。有機相を分離し、希HCl水溶液、NaHCO3および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをC18シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して固体を得て、これをMeOHに溶解し、HPLCにより監視されるように出発物質が消費されるまで、3当量のナトリウムメトキシドで処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過および蒸発乾固して、標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ7.85s、1H、7.45d、2H、7.22~7.32m、5H、6.80d、2H、3.58brs、1H、3.48dd、2H、2.68~2.75m、1H、2.25~2.42m、3H、2.17s、3H、1.5~1.8m、5H。実施例39N-4-3-イソキノリン-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフニルアセトアミドN-ピペリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンおよび等モル量のN-3-ホルミルフェニルアセトアミドのTHF中溶液を、等モル量の氷酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、等容積の炭酸水素ナトリウム水溶液およびアセトニトリルでクエンチした。有機相を分離し、希HCl水溶液、NaHCO3および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをC18シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.15s、1H、8.45d、2H、7.2~7.6m、7H、6.7d、2H、5.05brs、1H、3.8brs、1H、3.5dd、2H、2.45~2.63m、3H、2.28~2.42m、1H、2.15s、3H、1.50~1.85m、5H。実施例40tert-ブチル3-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェニルメチルカルバマートR-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよびtert-ブチル3-ホルミルベンジルカルバマートの2倍モル過剰量の酢酸ナトリウムを含むMeOH中等モル溶液を、1.5モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.84brs、1H、7.86s、1H、7.15~7.31m、5H、6.80~6.85m、2H、4.8s、1H、4.28~4.32d、2H、3.95~4.05s、1H、3.40~3.62m、2H、2.60~2.74s、1H、2.14~2.45m、2H、1.50~1.80m、6H、1.47s、9H。実施例41エチル2-3-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシアセタートN-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよびエチル2-3-ホルミルフェノキシアセタートの等モル量の氷酢酸を含む1:1MeOH/ジクロロエタン中の等モル溶液を、1.3モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをC18シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。実施例42N-3-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェニルメチルアセトアミドR-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよびN-3-ホルミルベンジルアセトアミドの2倍モル過剰量の酢酸ナトリウムを含むMeOH中等モル溶液を、1.5モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ7.86s、1H、7.14~7.31m、6H、6.78~6.85m、2H、5.65brs、1H、4.05d、2H、3.4~3.65m、3H、2.66~2.74m、1H、2.16~2.26m、3H、2.0s、3H、1.5~1.8m、4H。実施例43tert-ブチル4-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェニルメチルカルバマートS-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよび等モル量の4-ホルミルベンジルカルバミン酸tert-ブチルエステルのTHF中溶液を、等モル量の氷酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、等容積の炭酸水素ナトリウム水溶液およびアセトニトチルでクエンチした。有機相を分離し、希HCl水溶液、NaHCO3および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.85brs、1H、7.86s、1H、7.26~7.32m、3H、7.17~7.24m、2H、6.79~6.84m、2H、4.8brs、1H、4.29brd、2H、3.4~3.63m、3H、2.63~2.77m、1H、2.28~2.34m、3H、1.55~1.8m、4H、1.47s、9H。実施例44エチル4-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルベンゾアートR-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよびエチル4-ホルミルベンゾアートの2倍モル過剰量の酢酸ナトリウムを含むMeOH中の等モル溶液を、1.5モル過剰量のナトリウムシアノボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.87brs、1H、7.99d、2H、7.86s、1H、7.41d、2H、7.26~7.33m、1H、6.76~6.84m、2H、4.37q、2H、3.46~3.62m、4H、2.75brd、1H、2.26~2.43m、3H、1.5~1.8m、4H、1.42t、3H。実施例45エチル4-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルベンゾアートS-N-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンジヒドロクロリドおよび等モル量のエチル4-ホルミルベンゾアートのTHF中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、NaOH水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.82brs、1H、7.99d、2H、7.86s、1H、7.40d、2H、7.22~7.32m、1H、6.8~6.85m、2H、4.37q、2H、3.52~3.62m、3H、2.7~2.8m、1H、2.26~2.42m、3H、1.45~1.8m、5H、1.39t、3H。実施例462-3-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエチルアセタートN-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンおよび等モル量の2-3-ホルミルフェノキシエチルアセタートのDMSO中溶液を、2倍過剰量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで18時間処理した。出発物質の生成物への完全な変換についてHPLCにより反応を監視し、完了したら、アセトニトリルでクエンチした。蒸発により残渣が得られ、これをC18シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。1HNMRCDCl3δ9.15s、1H、8.46d、1H、7.71d、1H、7.2~7.5m、3H、7.3~7.5m、3H、6.66d、1H、4.38~4.46m、2H、4.14~4.3m、3H、3.77dd、2H、2.86~3.18m、3H、2.4~2.66m、2H、2.09s、3H、1.84~2.02m、1H。実施例47.Rhoキナーゼ阻害分析IMAP商標ScreeningExpressKitMolecularDevices製品番号8073を使用して、ROCK2およびROCK1活性の阻害を測定した。ROCK2酵素Upstate/Chemicon14-451、ROCK1Upstate/Chemicon14-601およびフルオレセイン標識基質ペプチドF1-AKRRRLSSLRAMolecularDevices製品番号R7184を、10mMトリスHClpH7.2、10mMMgCl2および0.1BSAを含む緩衝液中で5分間、試験化合物と共にプレインキュベートした。プレインキュベーション後、10μMATPを添加して反応を開始した。室温で60分後、MolecularDevicesIMAP商標結合溶液を添加してリン酸化基質を結合した。IMAP商標ビーズの存在下でのインキュベーションの30分後、蛍光偏光を読み取り、比をmPとして報告した。Graphpad製のPrismソフトウェアを使用して、化合物のIC50値およびATPのEC50値を計算し、結果を表1に要約する。この分析は、単離した酵素を使用して設定した試験管内における化合物のROCK2を阻害する能力を示している。試験した化合物の大半は、10μM未満のIC50でROCKを阻害し、これらの多くは、1μM未満で阻害した。この分析で最も強力な化合物は、250nM未満のIC50値を示した。2μM以下程度のROCK2IC50値を有する化合物は、特に上昇したIOPおよび緑内障のモデルで、本出願に記載する疾患プロセスの生体内モデルを使用した多数の研究において、効果を有することが示された。Tian等、Arch.Ophthalmol.116:633~643、1998;Tian等、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40:239~242、1999;Tian等、Exp.Eye.Res.68:649~655;1999;Sabanay等、Arch.Ophthalmol.118:955~962、2000;Volberg等、CellMotil.Cytoskel.29:321~338、1994;Tian等、Exp.Eye.Res.71:551~566、2000;Tokushige等、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.48:3216~3222、2007;Honjo等、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42:137~144、2001を参照されたい。化合物14~46を実施例14~46にしたがって調製した。親化合物48、[2-3-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエタノール]および化合物49、[2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシ]エタノールの構造を以下に示す。化合物48化合物49実施例48.目球快適性10mMリン酸塩、1ポリソルベート80、0.85NaCl、0.02BAC、0.2EDTApH7.0の製剤中4mMの濃度の所望の化合物を、30μlを2滴として、投与群中の各ウサギの右目に投与した。点眼後15分間これらのウサギを評価し、その挙動の変化を記録した。各処理群中の各ウサギについての複合スコアを、これらのウサギが片側まばたき、両側まばたき、前足による顔の拭き取り、引っかきおよび頭振りを示した回数に基づいて作り出した。スコアが高いほど、動物はより不快を感じる。各群について平均値±SEを出し、図1および2に示す。図1は、対応するエステルプロドラッグ化合物14が、親化合物[2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシ]エタノール化合物49と比較して減少したレベルの不快感を誘発することを示している。図2は、対応するエステルプロドラッグ化合物17~20が、親化合物[2-3-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチルフェノキシエタノール]化合物48と比較して減少したレベルの不快感を誘発することを示している。化合物49は、図1との関連性を示すためにのみこの図に含ませた。実施例49.眼球薬物動態分析ニュージーランドホワイトラビットから眼内液房水を回収して、化合物17、18、19、20、21および48を含む製剤の角膜および前眼房薬物動態を測定した。化合物17、18、19、20、21は、化合物48のプロドラッグである。各動物に、1×30μlの1mMの各試験化合物pH7.3の10mMリン酸塩、0.8ポリソルベート80、0.85NaCl、0.01BAC、0.1EDTA中を両側に投与した。点眼中、上および下瞼を固定し、化合物を眼球の上面に投与して、化合物が目球表面を流れるようにした。点眼後、まばたきを30秒間妨げた。局所点眼1時間後に、角膜強膜縁部に近位に挿入した30ゲージ針を使用して、房水を回収した。その後、300μlシリンジを使用して、房水30μlを吸引した。LC/MS/MS分析系を使用して、房水試料の試験化合物の濃度について分析した。全実験は、眼科および視覚研究における動物使用に関するARVO宣言theARVOStatementsfortheUseofAnimalsinOphthalmicandVisionResearchに従って、およびアメリカ国立衛生研究所に従って行った。動物の眼への点眼1時間後の試験化合物の観察された房水濃度の結果を表2に記載する。結果は、プロドラッグ化合物17~21が、局所投与すると、眼に浸透することができ、ベース化合物48により提供される濃度よりも高い房水中の濃度を達成したことを示している。実施例50.眼球表面および房水の生物学的利用能投与製剤および投与。化合物14プロドラッグおよび49ベース化合物を、pH7.3の10mMリン酸塩、0.8ポリソルベート80、0.85NaCl、0.01BAC、0.1EDTA中0.04w/v当量ミリモル濃度は1mMであるで製剤化した。各化合物を、投与群中の各動物の両目に30μlの液滴として投与し、実施例49に記載するように、眼および全身暴露を調査した。調査サンプリング。各化合物の投与0.083、1、2および4時間後に、生理食塩水40μLを目に適用し、洗浄液を試料として回収した。実施例49に記載する方法により、投与0.083、1、2および4時間後に、1投与群当たり2匹の動物4つの眼から房水および眼球表面試料を得た。眼球表面は、角膜および結膜の表面に関する。眼球表面滞留時間は、化合物が眼球表面に留まる平均時間である。表3は、化合物14の投与後の経時的な化合物14および49の眼球表面および房水濃度を示している。表4は、化合物49の投与後の経時的な化合物49の眼球表面および房水濃度を示している。"