"a治療有効量で存在する有効成分の粒子、ならびにb式:RFRH式中、RFは、3~10個の炭素原子を有する直鎖過フッ素化炭化水素部分であり、およびRHは、3~10個の炭素原子を有する直鎖アルキル基であるの半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルを含有する懸濁液の形態の医薬組成物。界面活性剤を実質的に含まない、請求項1に記載の組成物。有効成分が水難溶性であるおよび/または加水分解に対して感受性である、請求項1または2に記載の組成物。有効成分が、室温および中性pHで測定した場合約1mg/ml未満の水溶解度を示す、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。有効成分の粒子が、主に約0.2μm~約200μmの範囲内の大きさを有する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。有効成分の粒子が、レーザー回折によって測定した場合約15μm以下の体積平均直径を有する、請求項5に記載の組成物。半フッ素化アルカンが、F4H5、F4H6、F6H6およびF6H8から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。非フッ素化有機液体をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。水を実質的に含まない、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。液体ビヒクルが、20°Cで1.29~1.35の範囲内の屈折率を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。薬剤として使用するための、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。患者の眼、耳または鼻への局所投与用の薬剤として使用するための、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。皮下、経皮、筋肉内または局所領域注射による非経口投与用の薬剤として使用するための、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物および該組成物を患者の眼に局所投与するのに適した投薬手段を含む容器であって、前記投薬手段が、好ましくは該組成物を約30μl未満の体積で点滴するのに適する、容器。難溶性または水感受性薬剤の製剤におけるさらなる改善が求められている。特に、眼経路、注射可能経路および/または他の投与経路に適した、先行技術組成物の難点の1またはそれ以上を有さない液体薬剤製剤が必要である。また、物理的に安定で取り扱いやすい改善された懸濁液製剤、ならびに加水分解に感受性の薬剤物質のための改善された非水性製剤も必要とされている。したがって、難溶性および/または水感受性薬剤物質の送達のために有用な新規医薬組成物を提供することが本発明の1つの目的である。別の目的は、公知の製剤の1またはそれ以上の難点を克服する局所的眼送達のための改善された製剤を提供することである。注射可能な経路によって送達され得るさらなる改善された組成物を提供することも1つの目的である。さらに、改善された懸濁液特性を有する医薬懸濁液を提供することが1つの目的である。さらなる目的は、現在公知の製剤の制約を克服する改善された非水性液体製剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、以下の説明、実施例および特許請求の範囲に基づいて明らかになる。本発明は、懸濁液の形態であって、有効成分の粒子と液体ビヒクルを含む医薬組成物を提供する。ビヒクルは、半フッ素化アルカンを含むことを特徴とする。ビヒクルに懸濁される有効成分は、好ましくは、水難溶性である、または加水分解に対して感受性である、またはその両方である薬剤物質から選択される。有効成分は治療有効量で存在する。本発明の組成物は、局所投与経路による、特に患者の眼または鼻への局所投与による、そのような好ましい薬剤物質の送達に特に適する。本発明の組成物はまた、注射用薬剤としても有用である。本発明の組成物は、驚くべきことに、これまでに公知の水性および非水性懸濁液製剤のいくつかの欠点を克服することが本発明者によって見出された。特に、本発明の組成物は容易に凝集せず、簡単な振とうによって容易に均質に再分散する。さらに、好都合な投与を可能にし、正確で再現可能な投薬を保証するこれらの有利な物理的特性は、典型的には、界面活性剤を組み込まずに、または眼、鼻もしくは注射部位を刺激する可能性が少ない非常に低い界面活性剤レベルで達成される。第一の態様では、本発明は、懸濁液の形態であって、治療有効量で存在する有効成分の粒子と液体ビヒクルを含む医薬組成物を提供する。ビヒクルは、式RFRH式中、RFは、3~10個の炭素原子を有する直鎖過フッ素化炭化水素部分であり、およびRHは、3~10個の炭素原子を有する直鎖アルキル基であるの半フッ素化アルカンを含むことを特徴とする。本明細書で使用される医薬組成物は、少なくとも1つの薬理学的活性成分または診断薬を少なくとも1つの医薬賦形剤と組み合わせて含む組成物である。治療有効量とは、所望の薬理学的作用を生じさせるために有用な用量、濃度または強度を指す。懸濁液は分散の一種、すなわち少なくとも1つの連続またはコヒーレント相および連続相に分散した少なくとも1つの不連続または内相を有する系と定義され得る。懸濁液では、分散相は固体状態である。本発明を実施するために有用な懸濁液は、少なくとも生理的温度では、液体であり、これは連続相が液体であることを意味する。典型的には、懸濁液は室温でも液体である。本発明の鍵となる利点の一部は、液体懸濁液ビヒクルとして機能する、組成物中の半フッ素化アルカンの存在によってもたらされる。半フッ素化アルカンは、その水素原子の一部がフッ素によって置換されている直鎖または分枝アルカンである。本発明で使用される半フッ素化アルカンSFAにおいては、1つの直鎖非フッ素化炭化水素部分および1つの直鎖過フッ素化炭化水素部分が存在し、各々が3~10個の炭素原子を有する。これらの化合物は、したがって、一般式FCF2nCH2mH式中、nおよびmは、3~10の範囲から独立して選択されるに従う。SFAに関してしばしば使用される命名法では、過フッ素化炭化水素部分をRFと表し、非フッ素化部分をRHと表す。あるいは、化合物はそれぞれFnHmおよびFnHm式中、Fは過フッ素化炭化水素部分を意味し、Hは非フッ素化部分を意味すると称され得る。やはり、nおよびmはそれぞれの部分の炭素原子の数を規定する。例えば、F3H3はペルフルオロプロピルプロパンについて使用される。さらに、この種の命名法は通常、直鎖部分を有する化合物に関して用いられる。したがって、特に指示されない限り、F3H3は、2-ペルフルオロプロピルプロパン、1-ペルフルオロイソプロピルプロパンまたは2-ペルフルオロイソプロピルプロパンではなく、1-ペルフルオロプロピルプロパンを意味するとみなされるべきである。本発明に関連して有用なSFAはまた、その資料の開示が参照により本明細書に組み込まれる、欧州特許出願第EP-A965334号、同第EP-A965329号および同第EP-A2110126号にも記載されている。好ましいSFAには、特に化合物F4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8およびF6H10が含まれる。本発明を実施するために特に好ましいのは、F4H5、F4H6、F6H6およびF6H8である。別の特に好ましい実施形態では、本発明の組成物はF6H8を含む。場合により、組成物は2以上のSFAを含み得る。例えば一定の密度または粘度などの特定の標的特性を達成するために、SFAを組み合わせることが有用であり得る。SFAの混合物を使用する場合は、さらに、混合物がF4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8およびF6H10の少なくとも1つ、特にF4H5、F4H6、F6H6およびF6H8の少なくとも1つを含むことが好ましい。別の実施形態では、混合物は、F4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8およびF6H10から選択される少なくとも2つの成員、特にF4H5、F6H6およびF6H8から選択される少なくとも2つの成員を含む。液体SFAは、化学的および生理学的に不活性であり、無色で安定である。その典型的な密度は1.1~1.7g/cm3にわたり、表面張力は19mN/mという低さであり得る。RFRH型のSFAは水に不溶性であるが、同時にいくぶん両親媒性でもあり、親油性の増大は非フッ素化部分の大きさの増大と相関する。RFRH型の液体SFAは、網膜を開き、再適用するために、代用硝子体液として長期的なタンポナーデのためにH.Meinertetal.,EuropeanJournalofOphthalmology,Vol.103,pp.189-197,2000、および硝子体網膜手術後に残留シリコン油のための洗い出し溶液として、商業的に使用されている。実験的には、それらは代用血液としても使用されてきたH.Meinertetal.,Biomaterials,ArtificialCells,andImmobilizationBiotechnology,Vol.215,pp.583-95,1993。これらの適用は、SFAを生理的に良好に耐容される化合物として確立した。他方で、SFAは、今日現在承認されている薬剤製品中の賦形剤としては使用されていない。SFAは、局所投与のための眼科用組成物における担体、ビヒクルまたは賦形剤として特に適切であることが本発明者によって見出された。これは、SFAが、眼科学において興味深い多くの水難溶性化合物を溶解することができるという事実に基づくが、また、前臨床試験で示されたように、それらが眼によって予想外に良好に耐容されるという発見にも基づく。おそらく油性化合物を除いて、有機または非水性溶媒は、眼に局所的に投与された場合、典型的には非常に刺激性であるか、さらには高度に損傷性であるので、これは非常に驚くべきことである。局所使用のための眼科用組成物における油性担体またはビヒクルと比較して、SFAは、視力に及ぼす影響を最小限に抑えるという目的とはるかに良好に適合する屈折率を示す。油性製剤は霧視をもたらし、そのため患者が明瞭な視力を必要とする状況では投与することができないが、SFAはほとんどまたは全く霧視を引き起こさない。例として、涙液の屈折率は水の屈折率に近く、すなわち室温RTで1.333である。油は、典型的には実質的により高い屈折率、例えば約1.46落花生油、1.47ゴマ油または1.48ヒマシ油の屈折率を有する。これに対し、発明人は、関心対象の様々なSFAの屈折率が1.29~1.35の領域内である、すなわち水の屈折率にはるかに近いことを測定した。特定の実施形態の1つでは、本発明はそれゆえ、屈折率が20°Cで1.29~1.35である、特に約1.30~約1.35であるSFAを用いて実施される。選択したSFAに関する屈折率を表1に示す。例えば米国特許第5,518,731号および同第6,458,376号において眼科薬のためのビヒクルとして提案されているペルフルオロカーボンと比較して、本発明によって提供されるSFAは、優れた特性を有する液体懸濁液の製剤を可能にする。過フッ素化化合物を液体ビヒクルとして使用した場合、懸濁液は、分散相と連続相の相対密度に依存して、分散相の浮遊によってまたはその沈降によって非常に迅速に分離する傾向があることが本発明者によって見出された。これは、高密度で再分散しにくいと考えられる粒子凝集体の急速な形成を伴う。急速な浮遊または沈降は、正確で再現可能な投薬を、不可能ではないにせよ、非常に難しいものにする。例えば、眼科用懸濁液が振とう後非常に急速に沈降した場合、振とう後直ちに取り出されなければ、いっぱいに入った容器からの最初の投薬は、容器を上下逆に保持しない限り、意図されるよりも低い数の薬剤粒子を含み、容器を上下逆にした場合は、意図される量より多い薬剤粒子が投薬される。同じ容器がほとんど空であり、最後の用量が投薬される場合、体積当たりに取り出される薬剤用量は、最初の用量が低かった場合には高すぎ、逆の場合も同様である。さらに、凝集体は容器の投薬路または開口部を容易に閉塞させ得、それにより誤った投薬をもたらし得る。容器から投薬された場合、凝集体はそれらの大きさ、形状および硬さに依存して、結膜または角膜の刺激を引き起こし得る。これに対し、本発明によるSFAベースの懸濁液は、微細に分散し、均質なままである。浮遊または沈降が起こる場合は、緩やかに発生し、患者が容器を振とうした後に用量を取り出すための十分な時間がある。大きな凝集体の形成は観察されない。浮遊または沈降後、薬剤粒子は穏やかな振とうによって容易に再分散し、大部分がもとの粒径分布を保持すると思われる。SFAに基づく懸濁液のこれらの予想外の特性は、優れた医薬品質と性能特徴をもたらす。患者および/または医療提供者にとっての利便性のレベルが大きく上昇する。より重要な点として、投薬の精度、すなわち投薬の正確さと再現性が他の種類の医薬懸濁液に比べて大きく改善される。これは、より信頼できる治療効果および過量投与から生じる有害作用の危険性の低減をもたらす。本発明による懸濁液の優れた物理的特性は、これらの組成物を患者の眼への局所投与のために特に有用なものにする。しかし、懸濁液を経鼻的に、耳内にまたは注射によって非経口的に投与した場合にも同様の利益が達成される。注射の好ましい方法には、経皮、皮下、筋肉内および局所領域注射が含まれる。最も好ましいのは皮下および筋肉内投与経路である。さらに、SFAは、組み込まれた有効性を角膜表面および結膜に迅速かつ有効に送達する卓越した湿潤および展着挙動を示す。湿潤は、液体と固体表面をくっつけた場合に分子間相互作用から生じる、液体が固体表面との接触を確立し、維持する能力を意味する。接着力と凝集力との間の均衡が湿潤の程度を決定する。凝集力と比較して接着力が高いほど、より多くの液滴が固体物質の表面を横切って広がる。逆に、液体内の非常に高い凝集力は液滴に球体を形成させ、したがって表面との接触を回避させる。同様に、展着も、相互に接触された2つの液体の界面で起こり得る。湿潤および展着の評価尺度は接触角θである。接触角は、液体-蒸気界面が固体-液体または液体-液体界面と出会う角度である。接触角が低下するにつれて液体が広がる傾向が増大する。したがって、接触角は湿潤性の逆評価尺度を提供する。90°未満の低い接触角は高い湿潤性および/または展着を指示し、一方より高い接触角は低い湿潤性および展着を指示する。完全な湿潤および展着は、測定可能な接触角なしとも報告される、0°の接触角を生じさせる。本発明者は、本発明において使用されるSFA、特に好ましいSFAが、従来の薬剤製剤によっては容易に湿潤化されない様々な表面の卓越した湿潤を示すことを認めた。例えば、塩化トロスピウムまたはフェノフィブレートのいずれかから圧縮された錠剤15~20kNで直径13mmの錠剤に圧縮された薬剤物質150mg上のF4H5およびF6H8の両方の接触角は測定不能であった、すなわち完全な湿潤が起こった。フェノフィブレートは疎水性の水難溶性化合物の一例であり、一方塩化トロスピウムは親水性で水溶性であることが注目される。比較すると、フェノフィブレート錠剤上の精製水の接触角は92.5°と測定され、すなわち錠剤は水によって十分に湿潤化されなかった。本発明者によって見出されたSFAのさらなる驚くべき利点は、点眼器などの点滴器から投薬された場合、SFAは非常に小さな液滴を形成すると思われることである。理論に拘束されることを望むものではないが、小さな液滴サイズは、密度、粘度および表面張力に関するSFAの独特の特性の相互作用の結果であると考えられる。いずれにせよ、液体を受け入れて保持する涙嚢の能力は極めて限られているので、眼への局所投与にとって小さな滴または小さな体積の投与は極めて好都合である。実際に、水または油に基づく従来の点眼薬製剤の投与は、投与された薬剤の実質的な割合ならびにかなりの涙液の排出を即時にもたらすことが非常に一般的である。同時に、投与された用量の一部は鼻涙管を介して全身に取り込まれる危険性がある。したがって、有効量の有効成分を、非常に小さな液滴として投薬され得る小さな体積の液体中に組み込むことができれば、これは投薬の信頼性および再現性の実質的な増大にも寄与し、したがって治療の安全性と有効性を高めるはずである。SFAの使用に基づく本発明のなおさらなる利点は、それらが投与後の最適に調整された蒸発挙動のために設計または混合され得ることである。したがって、液体ビヒクルがその後蒸発によって除去されるように活性化合物を眼に効率的に送達する眼科用組成物を製剤することが可能である。これは、容易に蒸発せず、したがって投与の部位、例えば涙嚢中に非生理的残留物を形成する油性または過フッ素化点眼薬ビヒクルと大きく異なる。さらに、本発明は、微生物学的に安定な非水性眼科用組成物を製剤する手段を提供する。これは、SFAが通常微生物汚染を受けにくいという事実に起因する。したがって、多くの患者にとって、特に眼疾患または疾病に罹患している患者にとってより良好に耐容され得る防腐剤不含の眼科用組成物を製剤することが可能である。懸濁液を非経口注射に使用する場合も同じ恩恵が得られる。好ましくは、本発明のSFAに基づく懸濁液は、水難溶性であるまたは加水分解に対して感受性であるまたはその両方である有効成分を製剤するために使用される。活性化合物が、さもなければ眼科用または注射用に製剤することが困難な水難溶性薬剤物質から選択される場合、本発明は特に有用であると考えられる。本明細書で使用される場合、化合物がやや溶けにくい、わずかに可溶性、極めてわずかに可溶性または実際上不溶性欧州薬局方第6版によるの定義に分類される溶解度を示す場合、その化合物は難溶性である。極めてわずかに可溶性または実際上不溶性である有効成分が特に好ましい。別の実施形態では、有効成分が、室温15~25°Cおよび中性pHpH6.0およびpH8.0で測定した場合、約1mg/mL未満の水溶解度を示すことが好ましい。適切な有効成分の例には、潜在的な薬剤候補物質を少し挙げるだけでも、難溶性抗生物質、例えばオフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、クロラムフェニコール、ポリミキシンB、ネオマイシン、カナマイシン、エリスロマイシンもしくはフシジン酸;難溶性抗真菌薬、例えばアンホテリシンB;難溶性コルチコイド、例えばフルオロメトロン、プレドニゾロンもしくはデキサメタゾン;難溶性非ステロイド系抗炎症薬、例えばイブプロフェン、インドメタシンもしくはフルルビプロフェン;または難溶性抗ウイルス薬、例えばガンシクロビルが含まれる。有効成分は、懸濁固体粒子の形態で組み込まれる。特定の実施形態では、懸濁粒子は主としてまたは排他的に有効成分からなる。別の実施形態では、有効成分は、同じく懸濁液の連続液相に溶解しない固体物質に結合されるまたは包埋される。分散相の粒径は、好ましくは約300μm未満であり、これは、粒子の大部分、例えば少なくともその約90がこの範囲内の大きさを有することを意味する。いずれの種類の粒子直径を粒径とみなすかは、粒径分布のために使用される方法に依存し、その方法は、固体物質のタイプにとって適切であり、適切なサイズ範囲であるように選択される。例えば、レーザー回折または動的光散乱光子相関分光法または準弾性光散乱としても知られるはコロイド状および低ミクロン範囲の粒径を測定するために適切な方法であり、一方沈降分析、ふるい分析または光分析はより大きな粒径のために選択され得る。さらなる実施形態では、懸濁粒子の少なくとも約90が約200μm以下、特に約0.2μm~約200μm、または約0.5μm~約150μm、または約1μm~約100μmの大きさを有する。特に眼投与に関しては、主たる粒径が約1μm~約20μmの範囲内であり、平均体積平均粒径が、例えばレーザー回折によって測定した場合約2μm~約15μm、特に約2μm~約10μmである、微粉化物質を選択することも有用であり得る。上述したように、本発明の有益な作用は、水難溶性であるおよび/または水に感受性である、例えば加水分解を受けやすい有効成分が選択される場合に特に明らかである。特にそのような不安定な有効成分との組み合わせでは、組成物が、おそらく固体または液体成分によって導入され得る残留量の水を除き、実質的に水を含まないことが推奨される。同時に、水不含懸濁液は多くの他の場合にも有用であり得る。先行技術で公知の一部の他の懸濁液と異なり、本発明の製剤は、それらの物理的安定化のために界面活性剤を必要としないまたはごく少量の界面活性剤しか必要としない。界面活性剤は、特に眼に投与された場合または注射によって投与された場合、刺激および局所毒性の実質的な可能性を有するので、これは重要な利点である。好ましい実施形態の1つによれば、本発明の組成物は界面活性剤を実質的に含まない。さらなる実施形態では、界面活性剤の量、または2以上の界面活性剤が組み込まれる場合は、複数の界面活性剤の総量は、それぞれ約10重量以下、特に約5重量以下、または好ましくは約2重量以下である。さらなる好ましい実施形態では、前記量は、それぞれ約1重量以下、または約0.5重量以下である。これに関連して、本明細書で述べるSFAは、種々の程度の親油性を特徴とするフッ素化および非フッ素化アルキルまたはアルキレン基を含む化学構造のゆえに多少の両親媒性特性を有するが、界面活性剤の範囲内であるとは理解されない。存在しないかまたは少量だけ存在する界面活性剤には、様々な種類の医薬組成物中で賦形剤として、例えば湿潤剤、乳化剤、分散剤、可溶化剤等として一般的に使用される非イオン性、陽イオン性、陰イオン性および両性イオン性界面活性剤が含まれる。潜在的に有用と考えられる界面活性剤の例には、チロキサポール、PluronicF68LFまたはLutrolF68、PluronicL-G2LFおよびPluronicL62Dなどのポロキサマー、ポリソルベート20およびポリソルベート80などのポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、ステアリン酸ポリオキシル、レシチン、精製または合成リン脂質、ならびにそれらの2またはそれ以上の混合物が含まれる。本発明の組成物は、例えば粘度などの液体ビヒクルの特性を改変するために、非フッ素化有機液体をさらに含み得る。そのような他の液体は、グリセリド油、液体ワックスおよび流動パラフィンから選択される油、または高い度合の生体適合性を示す有機溶媒、または2以上の液体賦形剤の混合物であり得る。1またはそれ以上のSFAと組み合わせて使用し得る潜在的に有用な油性賦形剤の例には、トリグリセリド油すなわちダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ヒマシ油、甘扁桃油、鉱油すなわちワセリンおよび流動パラフィン、中鎖トリグリセリドMCT、油性脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸のエステル、油性スクロースエステル、または眼によって生理的に耐容される任意の他の油性物質が含まれる。潜在的に有用な有機溶媒の例には、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびエタノールが含まれる。しかし、共溶媒の濃度は、好ましくはSFAまたはSFA混合物の濃度に比べて低くすべきである。エタノールなどの有機溶媒を使用する場合は、約5重量のレベルより下に維持することが推奨される。より好ましくは、エタノールの含量は約0.1~約2重量、最も好ましくは約1重量以下である。組成物は、言うまでもなく、必要に応じてまたは有用な場合、さらなる医薬賦形剤を含み得る。潜在的に有用な賦形剤には、酸、塩基、抗酸化剤、安定剤、共力剤、着色剤、増粘剤、および特定の場合に必要であれば、防腐剤が含まれる。さらに、本発明は、上述した組成物および組成物を保持する容器を含む医薬キットを提供する。好ましくは、組成物を収容する容器は、組成物を患者の眼に局所投与するのに適した点眼装置などの投薬手段を有する。好ましい実施形態の1つでは、投薬手段は、組成物を1滴当たり約30μl未満の体積で点眼するのに適する。さらなる実施形態では、投薬手段は、それぞれ約20μl、15μlまたは10μl未満の体積を有する液滴を点眼するのに適する。特に、10μl未満の液滴体積は、投与の好ましい部位の1つである眼の前部の限られた保持能力を考慮して、現在非常に有用と考えられる。疑わしさを避けるため、そのような小さな液滴サイズは、主として本発明によるSFAまたは複数のSFAの組込みによって可能となり、通常約30~60μlの水性液滴を送達する点眼薬のための一般的な点眼器は、SFAに基づく製剤のはるかに小さな液滴を投薬することができる。本発明の液体懸濁液は従来の方法によって調製し得る。原則として、有効成分を含む固体粒子を、SFAを含む液体ビヒクル中に分散させ得る。あるいは、制御された条件下で有効成分および、場合により、1またはそれ以上の固体賦形剤の溶液、典型的には有機溶液をSFAベースのビヒクルに添加することにより、粒子をinsituで沈降させてもよい。分散相の粒径は、粒子を液体ビヒクルと組み合わせる前または組み合わせた後に調整し得る。好ましい実施形態の1つでは、既に適切に選択された粒径を有する有効成分の粒子が提供される。そのような選択された粒径を有する粉末は、結晶工学によるそれぞれの化合物の合成から直接得られるか、またはボールミル、ハンマーミル、ローラーミル、コロイドミル、ジェットミル等のような標準的な装置を使用して従来の粉砕または摩砕方法による合成後に得られ得る。懸濁液の調製後に粒径を低減させる場合は、超音波処理ならびにコロイドミルまたは高圧ホモジナイザーなどの様々なタイプのホモジナイザーを使用し得る。以下の実施例は本発明を説明するのに役立つ;しかし、これらは本発明の範囲を限定すると理解されるべきではない。選択したSFAの液滴サイズを、3つの点眼器からの液滴の重量と体積に関して測定し、精製水のものと比較した。液滴を投薬するために使用した装置は、aガラス製の2mLパスツールピペット壁厚0.53mm;外側先端直径:1.50mm;長さ:150mm、b20G0.9mm×50mmの注射針、およびc市販の点眼薬製品Hylo-Visionからの点眼器であった。液滴重量は実験室用秤を用いて25°Cで測定した;体積は計算した。各々の試験を10回実施した。実験の結果液滴サイズの平均値および標準偏差を表2に示す。表2は、F4H5およびF6H8の液滴が、同じ装置から投薬された水滴よりも著しく小さくかつ軽いことを示す。SFAが多くの有効成分を非常に良好に溶解する高い能力を有するという事実を考慮すると、SFAは、涙嚢によってより良好に保持され、ほとんどスピルオーバーを生じず、したがって従来の点眼薬製剤よりも用量をより確実かつ再現可能に眼に送達する潜在的可能性を有する、点眼薬のための極めて適切な液体ビヒクルであると結論される。F4H5およびF4H5中の1重量のエタノールの混合物の生理的耐容性を、新鮮犠死させたウサギから採取した眼を使用してex-vivoでの眼刺激試験EVEITにおいて評価した。胎仔ウシ血清を含まない培地最小必須培地、MEMT031-05を持続的に眼に供給するマイクロポンプシステムに連結されたチャンバー内に眼を固定した。チャンバー溶出液中の乳酸塩およびグルコースの濃度を定期的に測定することによって眼の生命力を観測した。歯科用セラミック研磨剤638XF、Meisingerを使用して角膜表面を擦過傷によって損傷した。各々の眼について、3.0~4.5mm2の4つの病変を作製した。F4H5および1重量のエタノールを含むF4H5の角膜への作用を評価するため、約0.25~0.50μlの量のそれぞれの試験物質を12時間にわたって1時間に1回角膜の中心に滴下し、次に12時間の休止期間を置いて、休止期間には夜間期の眼瞼を閉じた状態をシミュレートするために角膜を培地中に沈めた。加えて、ヒアルロン酸の水溶液0.1重量を参照として使用しヒアルロン酸は損傷後の角膜表面の修復を促進することが知られている、培地を対照として使用し、塩化ベンザルコニウム水溶液0.01重量を陰性対照として使用した。各試験を3日間にわたって実施した。光干渉断層撮影OCTによって、フルオレセインでの染色後に病変の寸法をデジタル測定することによって、および最後に各実験の終了時に角膜上皮および内皮の組織学的評価によって作用を観察した。結果として、特にF4H5が培地よりも良好に耐容されること、およびヒアルロン酸と同様の損傷角膜の治癒へのプラスの作用を示すことが認められた。1重量のエタノールを含む場合でも、F4H5は眼によって非常に良好に耐容される。OCTイメージングは、F4H5の角膜への浸透の徴候を示さなかった。より詳細には、擦過傷によって作製した病変は、角膜に投与した液体に依存して経時的により小さくまたはより大きくなった。F4H5、1重量エタノールとF4H5、またはヒアルロン酸を使用した場合、実質的な治癒が起こった。これと著しく異なり、塩化ベンザルコニウム投与は病変の急速な増大を導き、最終的に角膜上皮の完全な崩壊をもたらす。培地は中間的な作用を及ぼした。表3および4は、それぞれ様々な試験液体および対照に関する試験の前と後の病変の寸法mm2を示す。EtOH:エタノールHA:ヒアルロン酸;BAC:塩化ベンザルコニウム;MEM:最小必須培地病変は基本的に角膜表面全体を覆った形態学的および組織学的評価は、F4H5またはヒアルロン酸で処置した角膜は非常に良好に治癒していたのみならず、試験の終了時には完全に透明であり、健康で滑らかな表面形態を有することを明らかにした。1重量エタノールとF4H5で処置した眼は、健康な全体的形態を示し、角膜は透明で、上皮は病変から残存する非常に小さな損傷の徴候だけを示した。これに対し、培地で処置した対照の一部は有意の表面の粗さを示し、塩化ベンザルコニウムで処置した眼は、角膜上皮の完全な崩壊だけでなく、内皮までもを含む角膜全体の重大な障害を示した。実施例2で述べたのと同様のセットの実験において、F6H8およびF6H8中の1.0重量エタノールの混合物の生理的耐容性をex-vivoでの眼刺激試験EVEITで評価した。再び、最小必須培地MEMを陰性対照として含め、塩化ベンザルコニウム溶液0.01を陽性対照として、およびヒアルロン酸溶液0.1を参照として含めた。結果として、MEMでの対照処置は2日以内に擦過傷開始時の大きさ:14.14mm2の完全な寛解を導き、一方BACでの処置は病変を11.23mm2から角膜表面すべてを侵す完全な上皮喪失へと増大させた。ヒアルロン酸の場合は、角膜損傷の面積を12.16mm2から開始して、最初のセットの実験では3日以内に0.32mm2だけに減少し、97.4の低減を示した。2番目のセットでは、この参照化合物で完全な治癒が達成された。各試験の2つの別々のセットにおいて、F6H8ならびにF6H8中のエタノール1.0の混合物の両方が、同じくそれぞれ接触の2または3日後に10.54~16.65mm2の大きさの角膜病変の完全な寛解をもたらし、優れた眼適合性を指示する。実験室サイズの遊星ボールミルの粉砕ジャーに、それぞれF6H8またはF4H5中の様々な量の粗シプロフロキサシンの懸濁液8mlを満たした。主として50μm未満の粒径を有する微細で均質な懸濁液が得られるまで混合物を処理した。懸濁液の密度は、それぞれ1.327g/cm3シプロフロキサシン/F6H8;3mg/mlおよび1.286g/cm3シプロフロキサシン/F4H5;3mg/mlと測定された。シプロフロキサシン/F6H8懸濁液の拡散挙動を、50μLの量の懸濁液を清潔なガラス平板上に置くことによって測定した。懸濁液は均一に広がることが認められた;ガラス表面のほぼ完全な湿潤領域も有効成分粒子を示した。言い換えると、懸濁液の液相が優れた拡散挙動を示すのみならず、分散固体相を含む懸濁液自体も優れた拡散挙動を示す。シプロフロキサシン/F6H8懸濁液の動粘性率を様々な濃度のシプロフロキサシンについて測定した。結果として、0、1、3および5mg/mlの濃度での粘性率は、すべて約3.4~3.6mPasの範囲内であった;10および20mg/mlの濃度でのみ、粘性率がそれぞれ3.8および4.1mPasへと控えめに増大し、懸濁液が、比較的高濃度の有効成分でも従来の点眼器または同様の装置で容易に投薬可能であることを指示した。実施例4で述べたのと同様の方法で、1.5mg/ml~40mg/mlの範囲内の様々な濃度の有効成分を有する、F4H5またはF6H8中の粗レボフロキサシン、ガンシクロビルナトリウム、クロルヘキシジンおよびN-オクタノイルドーパミンの懸濁液を調製した。懸濁的は物理的に安定であった。分散相が経時的に沈降したまたはクリーム状になったものは、静かに振とうすることによって容易に再分散可能であった。特にF6H8に基づく懸濁液に関して、優れた拡散挙動が認められた。無水エタノール中のデキサメタゾン10mgの溶液を、撹拌しながら室温でF6H810ml中に緩やかに滴下した。その後、混合物を氷で冷却し、40秒間超音波処理したHielscher、UP400S、100振幅。次に、回転蒸発器を用いて減圧下でエタノールを蒸発させた。微細な懸濁液を得、その粒径分布をレーザー回折HELOS、SympatecGmbHによって測定した。結果として、体積平均直径VMDは12.20±0.17μmであった;粒子の10、50および90の直径がそれより下である寸法を示す、対応するパーセンタイル直径は、2.52±0.03μmX10、10.28±0.11μmX50および24.35±0.38μmX90であった。実験室サイズの遊星ボールミルRetsch、PM100の粉砕ジャー鋼、体積:25mlに、80の粉砕ボール鋼、直径;3mm、粗シプロフロキサシン24mgおよびF6H88mlを満たした。混合物を480rpmで3時間処理し、その間回転の方向を10分ごとに切り替えた。このようにして微細な懸濁液を得、その粒径分布をレーザー回折HELOS、SympatecGmbHによって測定した。体積平均直径VMDは11.85±0.24μmであり、X10は2.70±0.06μmであり、X50は9.16±0.15μmであり、X90は25.05±0.55μmと測定された。対照として、ペルフルオロオクタンPFO8ml中の粗シプロフロキサシン24mgの懸濁液を、同じ手順を用いて調製した。それぞれの粒径分布パラメータは、11.81±0.07μmVMD、1.64±0.01μmX10、10.07±0.05μmX50および24.11±0.11μmX90であった。両方の懸濁液の粒径分布を図1にも示す。2つの懸濁液は、激しく振とうした後著しく異なる物理的安定性および挙動を示した。本発明による懸濁液F6H8を含むは、振とう後少なくとも30分間微細に分散し、実質的に均質なままであったが、PFOベースの懸濁液は、振とう後最初の60秒以内に目に見えるほど不均質になり、振とうの約2分後から固体粒子が明らかに凝集し、液相上に明確な層として浮遊した図3参照。処理時間が各バッチについて12時間であったことを除き、実施例7と同様の手順で、それぞれF6H6、F6H8およびペルフルオロオクタンPFOの各々中のレボフロキサシンの懸濁液8ml中40mgを調製した。再び、微細な懸濁液を得、その粒径分布パラメータを以下の表5に示す。懸濁液の粒径分布を図2にも示す。やはり、懸濁液は、激しく振とうした後それらの物理的安定性および挙動に関して互いに著しく異なった。本発明による懸濁液F6H6およびF6H8を含むは、振とう後少なくとも30分間微細に分散し、実質的に均質なままであったが、PFOベースの懸濁液は瞬時に目に見えるほど不均質になった。振とうの約5分後からPFOベースの懸濁液中の固体粒子は急速に凝集し、液相上に明確な浮遊層として集まった図4参照。SFA中の懸濁有効成分の生物学的活性を評価するため、それぞれF4H5またはF6H8中に各個々に別々に懸濁したシプロフロキサシン、トブラマイシンおよびゲンタマイシンの懸濁液を調製し、米国臨床検査標準協議会ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute、CLSIによる寒天拡散試験において検査した。シプロフロキサシン5μgを充填した市販の標準的なフィルターペーパーディスクを、それぞれF4H5またはF6H8中のシプロフロキサシンの懸濁液3mg/mL1.66μLに浸漬したフィルターペーパーディスクと比較した。同様に、トブラマイシン10μgを充填した標準的なフィルターペーパーディスクを、それぞれF4H5またはF6H8中のトブラマイシンの懸濁液3mg/mL3.3μLに浸漬したディスクと比較した;そしてゲンタマイシン10μgを充填した標準的なフィルターペーパーディスクを、それぞれF4H5またはF6H8中のゲンタマイシンの懸濁液3mg/mL3.3μLに浸漬したディスクと比較した。ディスクを、黄色ブドウ球菌Staphylococcusaureus、大腸菌Escherichiacoliまたは緑膿菌Pseudomonasaeruginosaをそれぞれ接種した寒天培養プレートMH型寒天上に置き、インキュベートした。結果として、ディスク周囲の阻止域は様々な活性化合物の間でおよびまた試験微生物の間で実質的に異なり、阻止域は16~40mmにわたるが、標準的なディスクと同じ活性化合物の実験懸濁液を充填した対応するディスクの間には実質的な差がない阻止域は主として約2または3mmだけ異なることが認められた。したがって、本発明による懸濁液が、組み込まれた薬剤物質の生物学的活性を保持することは明らかである。"