下記の構造式Iを有する化合物であって、R1およびR2は、ポリアルキレンオキシド、H、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アラルキル、および末端分枝基からなる群より独立して選択され;前記末端分枝基が、下記の構造式を有し、Y5は、O、SまたはNR46であり;L6は、L1を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;L8は、L3を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;R40R46は同じまたは異なってもよく、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C319分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシからなる群より選択され、置換基がアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシル基であり;j、j’、kおよびk’は、それぞれ独立して0または1から6までの自然数であり;qは0または1であり;g、h、vおよびwは、独立して選択される1から6までの自然数であり;R50は、ポリアルキレンオキシド、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、およびアラルキル、およびからなる群より選択され、L7は、L1を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;L9は、L3を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;R60は、ポリアルキレンオキシド、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、およびアラルキルからなる群より選択され;Zは、アミノ酸、ペプチド、L1、L2、糖残基、脂肪酸残基、L5が二官能性リンカーでありY4がO、SまたはNR11であるL5C=Y4から選択され;Y13は同じまたは異なってもよく、O、SまたはNR11から選択され;L1およびL2は、から成る群より選択される同じまたは異なる二官能性リンカーでもよく;R14R17およびR19が、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C312分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシからなる群より選択され、置換基がアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシル基であり;R18が、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C312分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシ、NO2、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、置換基がアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシル基であり;tおよびqが、個別に選択される1から4までの自然数であり;R3R11、R24およびR25は同じまたは異なってもよく、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C319分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシからなる群より選択され、置換基がアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシル基であり;L3およびL4は同じまたは異なってもよく、下記の構造式から選択され、Y15は、O、S、NR34またはCH2から選択され、R3034は同じまたは異なってもよく、H、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C16ヘテロアルキルまたはアリールから選択され、Aは、離脱基、官能基、生物活性成分およびOHから選択され、該離脱基は、Nヒドロキシベンゾトリアゾリル、ハロゲン、Nヒドロキシフタルイミジル、pニトロフェノキシ、イミダゾリル、Nヒドロキシスクシニミジル;チアゾリジニルチオン、Oアシルウレア、からなる群より選択され;該官能基は、マレイミジル、ビニルスルホニル、アミノ、カルボキシ、メルカプト、ヒドラジド、およびカルバゼートからなる群より選択され;該生物活性成分は、有機化合物、酵素、タンパク質、およびポリペプチドから選択されるアミン-またはヒドロキシル-含有化合物の残基であり;a、b、c、d、およびeは、独立して0または1であり、m、n、o、およびpは、独立して1から6までの自然数であり、fおよびgは、0または1であり、またはの少なくとも1つが2であり、構造式Iの化合物がポリアルキレンオキシドを含む、ことを特徴とする化合物。R3R10、R2425およびR3034がそれぞれ水素であり、Y15がOまたはNR34であることを特徴とする請求項1記載の化合物。a、b、c、c、f、g、m、n、oおよびpがそれぞれ1であり、eが0または1であることを特徴とする請求項1記載の化合物。cおよびgがそれぞれ0であることを特徴とする請求項1記載の化合物。aおよびfがそれぞれ0であることを特徴とする請求項1記載の化合物。c、gおよびdがそれぞれ0であることを特徴とする請求項1記載の化合物。a、bおよびfがそれぞれ0であることを特徴とする請求項1記載の化合物。R1が、xが10から2300までの重合度であるOxの式を有するポリアルキレンオキシドを有することを特徴とする請求項1記載の化合物。R2が、xが10から2300までの重合度であるOxの式を有するポリアルキレンオキシドポリアルキレンオキシドを有することを特徴とする請求項1記載の化合物。R1が、OH、NH2、SH、CO2H、C16アルキル、およびからなる群より選択されるキャッピング基Jをさらに含み、ここでR1はポリアルキレンオキシドであり、R2が、OH、NH2、SH、CO2H、C16アルキル、およびからなる群より選択されるキャッピング基Jをさらに含み、ここでR2はポリアルキレンオキシドであり、R1またはR2は、構造式Iに遠心位置で結合するキャッピング基Jを含む、ことを特徴とする請求項1記載の化合物。であって、R2がポリアルキレンオキシドであるIIa、およびであって、R1がポリアルキレンオキシドであるIIb、からなる群より選択されることを特徴とする請求項10記載の化合物。R1が、からなる群より選択され、xが10から2300までの重合度であり;R12が、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C319分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシからなる群より選択され、置換基がアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシル基であり;JがC16アルキルからなる群より選択されるキャッピング基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。R2が、からなる群より選択され、xが10から2300までの重合度であり;R13が、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C319分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシからなる群より選択され、置換基がアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシル基であり;JがC16アルキルからなる群より選択されるキャッピング基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。R1およびR2が、からなる群より個別に選択され、xが10から2300までの重合度であることを特徴とする請求項1記載の化合物。ポリアルキレンオキシドが、からなる群より選択され、xが10から2300までの重合度であり;R12が、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C319分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシからなる群より選択され、置換基がアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシル基である;ことを特徴とする請求項11記載の化合物。前記構造式Iの化合物の分子量が40000以上であることを特徴とする請求項1記載の化合物。ポリアルキレンオキシドが、2000Daから25000Daまでの量平均分子量を有することを特徴とする請求項1記載の化合物。L3およびL4が、からなる群より独立して選択され、R3034が、H、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C16ヘテロアルキルまたはアリールから独立して選択され、nが2から3までの自然数であることを特徴とする請求項1記載の化合物。下記の構造式を有し、A1が離脱基であり、PEGがOxの式を有し、xが10から2300までの重合度である、ことを特徴とする請求項1記載の化合物。からなる群より選択され、A1が離脱基であり、mPEGがOxの式を有し、xが10から2300までの重合度である、ことを特徴とする請求項1記載の化合物。A1が、からなる群より選択される離脱基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。Aが、であることを特徴とする請求項21記載の化合物。Aが、マレイミジル、およびビニルスルホニルからなる群より選択されることを特徴とする請求項1記載の化合物。下記の構造式を有することを特徴とする請求項1記載の化合物。下記の構造式を有することを特徴とする請求項1記載の化合物。下記の構造式からなる群より選択され、mPEGがOxの式を有し、xが10から2300までの重合度である、ことを特徴とする請求項1記載の化合物。下記の構造式からなる群より選択され、Aが離脱基であり、mPEGがOxの式を有し、xが10から2300までの重合度である、ことを特徴とする請求項1記載の化合物。請求項1のポリマー複合体を調製する方法であって、下記の構造式であって、A1は離脱基であり;R1およびR2は、ポリアルキレンオキシド、H、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アラルキル、末端分枝基からなる群より独立して選択され、前記化合物がポリアルキレンオキシドを含み;Zは、アミノ酸、ペプチド、L1、L2、糖残基、脂肪酸残基、C618アルキル、L5が二官能性リンカーでありY4がO、SまたはNR11であるL5C=Y4から選択され;Y13は同じまたは異なってもよく、O、SまたはNR11から選択され;L1およびL2は、同じまたは異なる二官能性リンカーでもよく;R3R10、R24およびR25は同じまたは異なってもよく、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C319分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシからなる群より選択され、置換基はアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシル基であり;L3およびL4は同じまたは異なってもよく、下記の構造式から選択され;Y15は、O、S、NR34またはCH2から選択され;R3034は同じまたは異なってもよく、H、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C16ヘテロアルキルまたはアリールから選択され;a、b、c、d、およびeは、独立して0または1であり;m、n、o、およびpは、独立して1から6までの自然数であり;fおよびgは、0または1であり、またはの少なくとも1つが2であり、構造式の化合物がポリアルキレンオキシドを含む;化合物を、アミンを含有する生物学的活性成分と十分な条件下で反応させ、下記の構造式であって、A2は有機化合物、酵素、タンパク質、およびポリペプチドから選択されるアミンを含有する生物学的活性成分であり、該有機化合物は、ダウノルビシン、ドキソルビシン;pアミノアニリンマスタード、メルファラン、araCおよびゲムシタビンからなる群より選択される、構造式を形成する工程を含むことを特徴とする方法。請求項1記載の化合物を使用し、腫瘍性疾患の治療、全身腫瘍組織量の減少、腫瘍の転移の防止および哺乳類における腫瘍/新生物の成長の再発の防止をするための薬剤を調製する方法であって、Aが生物学的活性成分からなる群より選択され、前記生物学的活性成分が、有機化合物、酵素、タンパク質、およびポリペプチドから選択されるアミン-またはヒドロキシル-含有化合物の残基であり、該有機化合物が、ダウノルビシン、ドキソルビシン;pアミノアニリンマスタード、メルファラン、araCおよびゲムシタビンから成る群より選択される、ことを特徴とする方法。前記有機化合物が、ダウノルビシン、ドキソルビシン;pアミノアニリンマスタード、メルファラン、araCおよびゲムシタビンからなる群より選択される生物活性成分であることを特徴とする請求項1記載の化合物。R1が、ポリアルキレンオキシドまたは末端分枝基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。R3R10、R24およびR25がそれぞれ水素であり;Y1が酸素であり;R1がポリアルキレンオキシドであることを特徴とする請求項1記載の化合物。a、f、m、n、o、pがそれぞれ1であり;cおよびgがそれぞれ0であり;dが1であることを特徴とする請求項30記載の化合物。R1がポリアルキレンオキシドであり;R2がC16アルキルであり;cおよびgがそれぞれ0であり;dが1であることを特徴とする請求項1記載の化合物。Aが、生物学的活性タンパク質、離脱基およびOHからなる群より選択されることを特徴とする請求項1記載の化合物。A2が生物学的活性タンパク質の残基であることを特徴とする請求項28記載の方法。プロドラッグの作製の分野にはさらに改良の余地がある。本発明は、そのような改良を提供する。本発明のある態様において、構造式Iの化合物が提供される:R1およびR2は、実質的に非抗原性のポリマー残基、H、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アラルキル、および末端分枝基からなる群より独立して選択され、R1およびR2は両方がHではなく;Zは、標的細胞中に能動輸送される成分、疎水性成分、二官能性結合成分およびこれらの組合せから選択され;Y13は同じまたは異なってもよく、O、SまたはNR11から選択され;L1およびL2は、同じまたは異なる二官能性リンカーでもよく;R3R11、R24およびR25は同じまたは異なってもよく、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C319分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシからなる群より選択され;L3およびL4は同じまたは異なってもよく、下記の構造式から選択され、Y15は、O、S、NR34またはCH2から選択され、R3034は同じまたは異なってもよく、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルまたはアリールから選択され、Aは、離脱基、官能基、生物活性成分およびOHから選択され;a、b、c、d、およびeは、独立して0または1であり、m、n、o、およびpは、独立して自然数であり、fおよびgは、0または1であり、またはの少なくとも1つが2である。本発明の別の態様は、R1またはR2の少なくとも1つがアルファおよびオメガ末端結合基を含むポリマー残基である場合に形成される二官能性化合物を含む。本発明のこの態様において、生物学的活性物質、薬、タンパク質、ポリペプチド、オリゴヌクレオチドの2つの等価物を、ポリマー好ましくはPEGビシン系に結合することができる。そのような二官能性ポリマー複合体の例は、構造式IIaおよびIIbとして下記に示される:ここで、Zは下記の構造式であり、Y4はO、SまたはNR11であり、L5は二官能性リンカーであり、全ての他の変数は上記のように定められる。本発明の化合物を調製する方法およびこれを使用する治療方法も提供される。本発明の目的のために、残基という用語は、重合体のプロドラッグキャリア部分が結合される置換反応を受けた後に残る化合物の一部を意味すると解されるべきである。本発明の目的のために、ポリマー残基またはPEG残基という用語はそれぞれ、生物学的活性化合物との反応を受けた後に残るポリマーまたはPEGの一部を意味すると解されるべきである。本発明の目的のために、アルキルという用語は、直鎖、分枝、置換、例えばハロ-、アルコキシ-、ニトロ-、C112アルキル、C38シクロアルキルまたは置換シクロアルキル等を含むと解されるべきである。本発明の目的のために、置換されたという用語は、官能基または化合物内に含有される1つ以上の原子を加える、または1つ以上の異なる原子で置換することを含むと解されるべきである。本発明の目的のために、置換アルキルは、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルおよびメルカプトアルキルを含む;置換アルケニルは、カルボキシアルケニル、アミノアルケニル、ジアルケニルアミノ、ヒドロキシアルケニルおよびメルカプトアルケニルを含む;置換アルキニルは、カルボキシアルキニル、アミノアルキニル、ジアルキニルアミノ、ヒドロキシアルキニルおよびメルカプトアルキニルを含む;置換シクロアルキルは、4クロロシクロヘキルのような成分を含む;アリールは、ナフチルのような成分を含む;置換アリールは、3ブロモフェニルのような成分を含む;アラルキルは、トルイルのような成分を含む;ヘテロアルキルは、エチルチオフェンのような成分を含む;置換へテロアルキルは、3メトキシチオフェンのような成分を含む;アルコキシは、メトキシのような成分を含む;およびフェノキシは、3ニトロフェノキシのような成分を含む。ハロ-は、フロロ、クロロ、ヨードおよびブロモを含むと解されるべきである。本発明の目的のために、十分な量という用語は、当業者により理解されるような治療効果を達成する量を意味する。本発明の目的のために、事実上非抗原性のおよび実質的に非抗原性のという用語は、当該技術において実質的に非毒性であり、哺乳類において感知できる免疫反応を誘発しないと解される全てのポリマー物質を含むと解されるべきである。本発明の目的のために、自然数という用語は、正の全ての数、好ましくは約16およびより好ましくは1または2を意味すると解すべきである。本発明の1つの主要な利点は、ビシンリンカーがプロドラッグの加水分解の速度の操作を可能にし、それにより生体外だけでなく生体内でも様々の速度で天然の存在物を放出することができるということである。例えば、アミノ酸または短いペプチド残基を含む様々の二官能性成分は、生体内および生体外で、プロドラッグの加水分解および/または細胞吸収の速度を調整するために任意のL13の一部として含まれてもよい。本発明の別の利点は、ポリマー輸送系により供給される標的化合物がしばしば、生体内での水溶性および循環寿命の測定可能な増加を示すということである。A式本発明のある実施の形態において、構造式Iの化合物が提供される。ここで、R1およびR2は、実質的に非抗原性のポリマー残基、H、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アラルキル、および末端分枝基からなる群より独立して選択され、R1およびR2は両方がHではなく;Zは、標的細胞中に能動輸送される成分、疎水性成分、二官能性結合成分およびこれらの組合せから選択され;Y13は同じまたは異なってもよく、O、SまたはNR11から選択され;L1およびL2は、同じまたは異なる二官能性リンカーでもよく;R3R11、R24およびR25は同じまたは異なってもよく、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C319分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシからなる群より選択され;L3およびL4は同じまたは異なってもよく、下記の構造式から選択され、Y15は、O、S、NR34またはCH2から選択され、R3034は同じまたは異なってもよく、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルまたはアリールから選択され、Aは、離脱基、官能基、生物活性成分およびOHから選択され;a、b、c、d、およびeは、独立して0または1であり、m、n、o、およびpは、独立して自然数であり、fおよびgは、0または1であり、またはの少なくとも1つが2である。本発明のある好ましい態様において、R1およびR2の1つ以上は、ポリエチレングリコールPEG基のような実質的に非抗原性のポリマー残基を含む。必要に応じて、R12は、ここにJとして示されるキャッピング基を含む。ポリマーキャッピングに使用される好ましいJ基は、OH、NH2、SH、CO2H、CH3のようなC16アルキル成分、および構造式IIIaおよびIIIbの化合物を含む:ここで、全ての変数は上記のように定められる。本発明の別の実施の形態は、構造式IVおよびVの化合物であり、a、b、c、d、fおよびgは自然数であり、全ての他の変数は上記のように定められる。本発明の別の態様において、R1およびR2はそれに結合される原子と共に、下記の構造式を有する架橋構造を形成してもよい:ここで、R7080は同じまたは異なってもよく、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C319分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシから選択され;n’は、好ましくは約1から約7の自然数であり、全ての他の変数は上記のように定められる。本発明の構造式を有する他の変数に関して、本発明のある態様において以下のものが好ましい:ある態様において、R1およびR2はポリアルキレンオキシド残基であり、より好ましくはポリエチレングリコール残基である;他の態様において、R1およびR2は、複数のポリマーストランドの添加を可能とするように以下により詳細に記載されるビシンに基づく末端分枝基である;R3R10、およびR2425は、それぞれ水素である;a、b、c、d、f、m、n、oおよびpはそれぞれ好ましくは1である;eは好ましくは0または1である;Zは上記のようにである、または、Zは、生物学的活性のA基と結合した場合に構造式I、II等のビシンポリマー部分から放出するプロドラッグが形成されるように、アミノ酸残基、ペプチド残基、標的細胞中に能動輸送され、疎水性であるまたはそのような特性の組合せを有する基を有する。ここに言及することによりその内容が引用される、同一出願人による米国特許出願第09758993号明細書も参照。B実質的に非抗原性のポリマー上記のように、R1およびR2は好ましくは、ポリアルキレンオキシドPAOおよびより好ましくはmPEGのようなポリエチレングリコールのように実質的に非抗原性である水溶性のポリマー残基である。説明の目的でおよび制限する意図でなく、R1およびR2のポリエチレングリコールPEG残基部分は、以下から選択されてもよい:ここで、xは重合であり;R12は、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C312分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシから選択され、Jは構造式IIに関して上記で説明したようにキャッピング基である。ある特に好ましい実施の形態において、R12は、からなる群より選択され、ここで、xは自然数であり、好ましくは量平均分子量が約2000から約25000Daになるように選択される。本発明の別の態様において、ポリマーの分子量は、技術者の必要に依存して、数100から40000またはそれ以上までである。PEGは通常、下記の構造式により示され:R1およびR2は、好ましくはこの構造式の残基を含む。ポリマーについての重合度は、約10から約2300まででもよい。これは、ポリマー鎖中の反復ユニットの数を示し、ポリマーの分子量に依存する。J成分は、ここに定められるようにキャッピング基である、すなわち、ポリマーの末端で見られる基であり、いくつかの態様において、NH2、OH、SH、CO2H、C16アルキルまたは他のPEG末端活性化基のいずれかから選択されてもよく、そのような基は当業者により理解される。ポリエチレングリコール、同一出願人による米国特許第5643575号575特許明細書に記載されるような分枝PEG誘導体、starPEGおよびShearwaterCorporation’s2001catalogPolyethyleneGlycolandDerivativesforBiomedicalApplicationに記載されるような複数の腕のmultiarmedPEGもまた有用である。前記のそれぞれの開示は、ここに言及することにより引用される。’575特許により提供される分枝は、単一の結合から生物学的活性分枝または酵素上で添加されるポリマーを増加する1つの手段として、ビシン基から第二または第三の分枝を可能とする。所望であれば、過度の実験をすることなく、二官能性結合基への結合のために水溶性ポリマーを官能化できるということが理解されるであろう。PAOおよびPEGは量平均分子量が実質的に変化してもよいが、好ましくは、R1およびR2はそれぞれ、本発明の多くの態様で約2000から約25000Daの量平均分子量を有する。ここに含まれるポリマー物質は、好ましくは室温で水溶性である。そのようなポリマーの限定されないリストには、ポリエチレングリコールPEGまたはポリプロピレングリコールのようなポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらのコポリマーおよびブロックコポリマーの水溶性が維持される場合にはそれらのブロックコポリマーが含まれる。さらなる実施の形態において、およびPAOに基づくポリマーに代わるものとして、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じてデキストラン、ポリビニルアルコール、炭水化物に基づくポリマー、ヒドロキシプロピルメチル-アクリルアミドHPMA、ポリアルキレンオキシド、および/またはそれらのコポリマーのような1つ以上の事実上非抗原性の物質から選択される。ここに言及することによりその内容が引用される、同一出願人による米国特許第6153655号明細書参照。ここに記載されるようにPEGのようなPAOについて同じ種類の活性化が使用されることを当業者は理解するであろう。当業者はさらに、前記のリストは単なる説明でなく、ここに記載される特質を有する全てのポリマー物質が考慮され、ポリプロピレングリコール等のような他のポリアルキレンオキシド誘導体も考慮されるということを理解するであろう。本発明のポリマーは、ポリアルキレングリコールジアミンのような二官能性物質でコポリマー化して、透明なコンタクトレンズ、創傷包帯、薬物分配システム等における使用に適切な相互浸透ポリマーネットワークを形成してもよい。そのような分枝の立体的制限および水溶性は、当業者により容易に理解されるであろう。しかしながら、好ましくは、複数の分枝ポリマーの分子量は、80000ダルトンを超えない。C二官能性リンカー群;L1、L2、L3およびL4本発明の多くの態様において、特に構造式Iにおいて、L1、L2、L3および/またはL4は、例えばR1および/またはR2のポリマーストランドへのビシン誘導体の結合を容易にする結合基である。提供される結合は、直接または当業者に知られるさらなるカップリング基を介してもよい。他のLx基は明細書に記載されており、L1についてと同じ群から選択されることが理解される。本発明のこの態様において、L1およびL2は、同じまたは異なってもよく、下記から選択される:ここで、R14R17およびR19が、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C312分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシからなる群より独立して選択され;R18が、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C312分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシ、NO2、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され;tおよびqが、個別に選択される自然数、好ましくは約1から約4までである。本発明の他の態様において、L1および/またはL2はアミノ酸残基を含んでもよい。アミノ酸は、既知の天然発生Lアミノ酸、例えば、例を挙げるとアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、セリン、トレオニン、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、および/またはそれらの組合せのいずれかから選択されてもよい。L1および/またはL2がペプチドを含む場合、ペプチドのサイズは例えば、約2から約10アミノ酸残基の範囲である。ある好ましい実施の形態において、ペプチドはGlyPheLeuGlyである。アミノ酸残基は、好ましくは下記の構造であり、ここで、X’はO、SまたはNR26であり、YはO、SまたはNR27であり、R26、R27およびR28はR3を定めるのと同じ群から独立して選択されるが、それぞれ好ましくはHまたは低級アルキルすなわちC16アルキルである;fは約1から約10までの自然数であり、好ましくは1である。疎水性または非疎水性の、天然発生アミノ酸、並びに様々の既知の非天然発生アミノ酸DまたはLの誘導体および類似物も、本発明の範囲内であると考えられる。単に実施例として、アミノ酸類似物および誘導体は、ここに言及することにより引用される63FedReg2962029622に挙げられる、2アミノアジピン酸、3アミノアジピン酸、ベータアラニン、ベータアミノプロピオン酸、2アミノ酪酸、4アミノ酪酸、ピペリジン酸、6アミノカプロン酸、2アミノヘプタン酸、2アミノイソブチル酸、3アミノイソブチル酸、2アミノピメリン酸、24アミノ酪酸、デスモシン、22ジアミノピメリン酸、23ジアミノプロピオン酸、nエチルグリシン、Nエチルアスパラギン、3ヒドロキシプロリン、4ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Nメチルグリシン、サルコシン、Nメチルイソロイシン、6Nメチルリシン、Nメチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、および他の枚挙にいとまがないものを含む。短いペプチドは、上記のように、例えば約2から約10までのペプチドまたはそれより多いアミノ酸である。より好ましくは、L1およびL2は同じまたは異なってもよく、から選択される。本発明の別の実施の形態において、L3およびL4は同じまたは異なってもよく、から選択され、R3034は、H、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C16ヘテロアルキルまたはアリールから独立して選択され、nは好ましくは約2から約3までの自然数である。好ましくは、L3およびL4は、から選択される。本発明の主な利点は、ポリマービシンプラットホームplatformからの生物活性成分または薬の加水分解または放出の速度をコントロールできるということである。選択された特定のリンカーに依存して、当業者は、加水分解の速度を操作するために化合物を修飾することができる。本発明のこの好ましい態様により、当業者は、意図される標的へ生物活性成分を供給する速度を調整することができる。生物活性成分または薬を素早く放出するのが所望である状況において、L3およびL4Lリンカーを組み込むことは加水分解の速度を早める。対照的に、プラットフォームからの成分または薬の放出がしばしばpHまたは酵素の存在のような条件に依存する、同一出願人による米国特許出願第10218167号明細書に開示されるより迅速なビシンに基づくポリマープラットフォームについて、隣接基補助によりリンカーL3およびL4は、pH条件または酵素の存在または不存在と独立してポリマープラットホームから生物活性成分または薬が放出される速度を実質的に早めることができる。しかしながら、酵素の存在下において、加水分解の速度は、適用できる場合には隣接基補助によりまたは酵素反応により、いずれか早いほうにコントロールされる。したがって、加水分解の速度は、ビシン成分自体とPEG部分との間で使用されるリンカーの種類に強く依存する。したがって本発明は、持続性で放出可能なリンカーを、ビシン成分の腕の上で、腕の少なくとも1つが放出可能なリンカー部分L1L3またはL2L4を含む限り、交互に使用することを可能にする。DZ成分およびその機能本発明のある態様において、ZはL5C=Y4であり、ここでL5はL1およびL2を定める群から選択される二官能性リンカーであり、Y4はY13を定めるのと同じ群から選択される。本発明のこの態様において、Z基は、A基とビシン輸送形態の残りとの間の結合として作用する。本発明の他の態様において、Zは、標的細胞中に能動輸送される成分、疎水性成分、およびその組合せである。Zは好ましくは一価であるが、ビシンに基づくポリマーへの1つ以上のA基の結合を可能とするように、Zは必要に応じて二価または多価でもよい。能動輸送を達成するために、Zは、アミノ酸、ペプチド残基、またはL1およびL2に関して上記されるような任意のポリアミン残基、糖残基、脂肪酸残基、C16アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、C、C、またはR29がHであるC、低級アルキル等を含んでもよい。本発明のこの態様は、ビシン-ポリマーに基づくプロドラッグ複合体への組入れに適切な生物学的活性物質それ自体は、ビシン結合組成物からの加水分解放出後に活性でないが、さらなる化学的工程/反応を受けた後に活性となる物質/化合物でもよいという原理に広く基づく。この実施の形態により、ビシンに基づくポリマー系により血流に供給される治療剤または診断用薬、ペプチド、ポリペプチド等は、細胞内化学により、例えば組織または細胞中に存在する酵素または酵素系により活性化される、所定の標的細胞中に入るまたは能動輸送されるまで不活性のままである。生体内でビシン-ポリマーに基づく複合体の加水分解により複合体が分解されて、生物学的活性物質ここでAと示されるが、Z成分に結合しながら細胞外液中に放出されるように、本発明のこの態様のプロドラッグは調製される。本発明のこの態様における生物学的活性物質は好ましくは、小分子の治療剤および/または診断用薬であるが、これに限定されない。例えば、1つの可能なZAの組合せは、ロイシン-ドキソルビシンdoxorubacinであり、別の組合せは、アミノ酸結合カンプトセシンまたはパクリタキセルであり、処理される組織は腫瘍組織である。本発明がどのように実施されるかに関して任意の理論または仮説に拘束されずに、輸送エンハンサーとして選択される追加成分に依存して、腫瘍細胞中への生物学的活性物質の輸送の速度は、保護されたおよび/または輸送が強められた形態で、例えばEPR効果を示す組織の、細胞外組織スペースへの生物学的活性物質の供給によるということが考えられる。さらなる選択において、輸送エンハンサーZは、細胞膜輸送系について既知の物質から選択される。単に例として、細胞は、ある栄養素およびエンドクリン因子等を能動輸送することが知られており、そのような栄養素、またはその類似物は、標的細胞中への生物学的有効物質の能動輸送を強めるために容易に使用される。これらの栄養素の例には、アミノ酸残基、ペプチド、例えば約2から約10残基またはそれ以上のサイズの短いペプチド、単糖および脂肪酸、エンドクリン因子等が含まれる。短いペプチドは、上記のように、例えば、約2から約10残基またはそれ以上の範囲のペプチド、アミノ酸残基である。本発明のこの実施の形態において、そのようなペプチド輸送エンハンサーは、疎水性である必要はないが、別の方法で吸収を強めるおよび/または全身の血流中で早期の加水分解から結合小分子物質を保護する作用をすると考えられる。例えば、ポリアルギニンのようなペプチド輸送エンハンサー、および同様の分子量範囲の他の輸送エンハンサーは、血漿に基づく加水分解酵素による生物学的活性物質から立体的に込み合った分解をするが、その後カテプシンのような様々のペプチドおよび/またはプロテアーゼにより標的細胞内で分解されると考えられる。ある好ましい態様において、Zは疎水性成分である。疎水性が有効性にどのように寄与するかに関して任意の理論または仮説に拘束されずに、疎水性成分は、細胞外組織スペース、例えば血漿中に存在する、加水分解酵素等の攻撃を抑制することにより、生物学的活性物質から離れて輸送エンハンサーの細胞外分解を抑制すると考えられる。したがって、好ましい輸送エンハンサーには、上記のように、例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンのような疎水性アミノ酸、並びに、γ-アミノ酸のような非天然発生誘導体、およびその類似物が含まれる。さらなる選択において、輸送エンハンサーは、疎水性有機成分である。単に例として、有機成分は、C618、またはより大きい、アルキル、アリールまたはヘテロアリール-置換または非置換である。有機成分輸送エンハンサーはまた、例えばCおよび/またはCを含む有機官能基を含むと考えられる。E構造式IA基1.離脱基Aが離脱基である態様において、適切な成分は、Nヒドロキシベンゾトリアゾリル、ハロゲン、Nヒドロキシフタルイミジル、pニトロフェノキシ、イミダゾリル、Nヒドロキシスクシニミジル;チアゾリジニルチオンThiazolidinylthione、Oアシルウレアまたはを含む。他の適切な離脱基は当業者に明らかであろう。本発明の目的のために、離脱基は、所望の標的、すなわち生物活性成分、二官能性スペーサー、中間体等上に見られる求核剤と反応できる基であると理解されるべきである。したがって、標的は、タンパク質、ペプチド、酵素、天然のまたはドキソルビシンのような化学合成された治療分子、モノ-保護されたジアミンのようなスペーサー上に見られるNH2のような、置換のための基を含む。本発明の化合物は、所望なら、ビシン基と離脱基または結合標的薬との間にスペーサー基を含んでもよい。スペーサー成分は、ヘテロアルキル、アルコキシ、18炭素原子またはさらなるポリマー鎖を含むアルキルでもよい。標準的な合成技術を使用してスペーサー成分を加えてもよい。Aについて選択されるそれらの成分は、生物学的活性求核原子に加えて他の成分と反応してもよい。2.官能基Aは官能基でもよい。そのような官能基の限定されない例には、アミン含有スペーサーを介してビシン部分に結合できるマレイミジル、ビニル、スルホンの残基、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、ヒドラジド、カルバゼートcarbazate等が含まれる。ビシン部分に結合されると、官能基例えばマレイミドを使用して、ポリペプチド、アミノ酸またはペプチドスペーサー等のシステイン残基のような標的にポリマー複合体を結合できる。3.生物活性成分構造式Iの態様において、Aはアミン-またはヒドロキシル-含有化合物の残基である。そのような適切な化合物の限定されない例には、有機化合物、酵素、タンパク質、ポリペプチド等の残基が含まれる。有機化合物は、ダウノルビシン、ドキソルビシン;pアミノアニリンマスタード、メルファラン、AraCシトシンアラビノシドおよび関連する代謝拮抗化合物、例えばゲムシタビンを含むがこれに限定されない。あるいは、この成分は、アミンまたはヒドロキシルを含有する心血管作動薬、カンプトテシンおよびパクリタキセルのような抗悪性腫瘍薬、抗感染薬、ニスタチン、フルコナゾールおよびアンホテリシンBのような抗真菌薬、抗不安薬、胃腸薬、中枢神経系活性化剤、鎮痛薬、不妊薬fertilityagent、避妊薬、抗炎症薬、ステロイド剤、作用薬等の残基でもよい。上記のものに加えて、生物活性成分は、酵素、タンパク質、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、モノクローナル抗体、CC49のような一本鎖抗原結合タンパク質SCAの残基でもよく、それらの断片も考慮される。適切なタンパク質は、ポリマー結合のため少なくとも一つの利用可能な基、例えばεアミノ、シスチニルチオ、N末端アミノ、を有するポリペプチド、酵素、ペプチド等を含むがこれに限定されず、生理的または薬理的活性を有する物質並びに有機溶媒中で反応を触媒できる物質を含む。所定のタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドは、ヘモグロビン、因子VII、VIII、およびIXを含む血液因子のような血清タンパク質;免疫グロブリン、インターロイキン、すなわちIL1からIL13までのようなサイトカイン等、α、βおよびγインターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子を含むコロニー刺激因子、血小板由来成長因子およびホスホリパーゼ活性化タンパク質PLAPを含むがこれに限定されない。一般的な生物学的または治療上興味のある他のタンパク質は、インスリン、レクチンおよびリシンのような植物タンパク質、腫瘍壊死因子および関連タンパク質、例えばTGFαまたはTGFβの形質転換増殖因子および上皮成長因子のような成長因子、ホルモン、ソマトメジン、エリスロポイエチン、色素性ホルモン、視床下部放出因子、抗利尿ホルモン、プロラクチン、絨毛性ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、組織プラスミノゲンアクチベーター等を含む。所定の免疫グロブリンは、IgG、IgE、IgM、IgA、IgDおよびそれらの断片を含む。インターロイキン、インターフェロンおよびコロニー刺激因子のようないくつかのタンパク質は、通常は組換え技術を使用する結果として、非グリコシル化形態でも存在する。非グリコシル化形態も本発明のタンパク質に含まれる。所定の酵素は、炭水化物特異的酵素、タンパク質分解酵素、酸化還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、脱離酵素、イソメラーゼおよびリガーゼを含む。特定の酵素に限定されずに、所定の酵素の例は、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、エンドトキシナーゼ、カタラーゼ、キモトリプシン、リパーゼ、ウリカーゼ、アデノシンジホスファターゼ、チロシナーゼおよびビリルビンオキシダーゼを含む。所定の炭水化物特異的酵素は、グルコースオキシダーゼ、グルコダーゼglucodase、ガラクトシダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、グルクロニダーゼguludouronidase等を含む。生体内生物活性を示す生物ポリマーの任意の部分もここに含まれる。これには、アミノ酸配列、核酸DNA、RNA、ペプチド核酸PNA、抗体断片、一本鎖結合タンパク質、例えばここに言及することにより引用される米国特許第4946778号明細書参照、抗体または断片、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体および触媒抗体の融合を含む結合分子が含まれる。タンパク質またはそれらの一部は、組織培養のような当業者に知られる技術、動物供給源からの抽出、または組換えDNA技術を使用することにより調製または単離できる。タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸配列等の形質転換供給源も考慮される。そのような物質は、形質転換動物、すなわちマウス、ブタ、ウシ等から得られ、タンパク質は、ミルク、血液または組織中で発現される。形質転換昆虫およびバキュロウィルス発現系もまた、供給源として考慮される。さらに、突然変異インターフェロンのような、タンパク質の突然変異バージョンもまた、本発明の範囲内である。所定の他のタンパク質は、ブタクサragweed、抗原E、ミツバチ毒、ダニアレルゲン等のようなアレルゲンタンパク質である。上記のものは本発明に適切なタンパク質の例示である。ここで定められるように、特別に説明されていないが利用可能なアミノ基を有するこれらのタンパク質もまた考慮され、本発明の範囲内であることを理解すべきである。本発明の好ましい態様において、アミノまたはヒドロキシル含有化合物は、そのような治療が所望である条件について、動物、例えばヒトを含む哺乳類の治療における医薬または診断用途に適切な生物活性化合物である。上記のリストは、例示であり修飾可能な化合物について制限するものではない。当業者は、他のそのような化合物/組成物を過度の実験をしないで同様に修飾できることが分かるであろう。特別に説明されていないが適切な結合基を有するそれらの生物活性物質もまた考慮され、本発明の範囲内であることを理解すべきである。ここに含めるのに適切なアミノまたはヒドロキシル含有分子の種類についての唯一の限定は、ポリマー複合体と反応し結合できる利用可能な少なくとも一つの一次または二次アミンまたはヒドロキシルが存在すること、およびプロドラッグシステム放出および親化合物の再生後に生物活性の実質的損失がないことである。Fビシン結合ポリマーの合成特定のビシンに基づくポリマー化合物の合成は、実施例に示される。説明のために図1を参照すると、ある好ましい方法は、1ブロックされた二官能性リンカーを、例えば二酢酸無水物のような無水物と反応させて、下記のような拡張ブロックされた二官能性スペーサーを形成し、2前記ブロックされた二官能性スペーサーを、下記のような酸保護されたビシン分子の各ヒドロキシルに結合させ、ここで、tBuは保護基であり、全ての他の変数は構造式Iについて既述されるのと同じである、3結果物をすぐに非ブロック化し、塩基性カップリング条件下でPNPPEGまたはSCPEGのような活性化ポリマーと反応させ、4ビシン酸を脱保護し、その後カップリング条件下でチアゾリジニルチオンのような適切な活性化基により前記酸を活性化する、各工程を含む。他の技術的に認識される保護基をtBuの代わりに使用できることが理解されるであろう。活性化PEGまたはポリマービシン誘導体は、薬、ペプチド、スペーサー等と反応しそれに結合できる。適切なカップリング剤の限定されないリストには、13ジイソプロピルカルボジイミドDIPC、任意の適切なジアルキルカルボジイミド、2ハロ1アルキルピリジニウムハライドMukaiyama試薬、13エチルカルボジイミドEDC、プロパンホスホン酸環式無水物PPACAおよびフェニルジクロロホスフェート等が含まれ、これらは、SigmaAldrichChemicalのような商業供給源から入手され、または既知の技術を使用して合成される。好ましくは、置換基は、テトラヒドロフランTHF、アセトニトリルCH3CN、塩化メチレンDCM、クロロホルムCH3Cl、ジメチルホルムアミドDMFまたはそれらの混合物のような不活性溶媒中で反応させる。適切な塩基には、ジメチルアミノピリジンDMAP、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、KOH、カリウムtブトキシドおよびNaOH等が含まれる。反応は通常、約0°Cから約22°Cまでの温度室温で行われる。ビシン誘導体を産生する別の方法は、1拡張ブロックされた二官能性リンカーの1つの等価物を、酸保護されたビシン成分の1つの等価物と反応させて、下記のような中間体を形成し、ここで、tBuは保護基であり、全ての他の変数は構造式Iについて既述されるのと同じである、2結果物をすぐに非ブロック化し、塩基性カップリング条件下でPNPPEGまたはSCPEGのような活性化ポリマーと反応させ、3ビシン酸を脱保護し、その後カップリング条件下でチアゾリジニルチオンのような適切な活性化基により前記酸を活性化する、各工程を含む。ビシン誘導体を産生するさらに別の方法は、1第1の拡張ブロックされた二官能性リンカーを、酸保護されたビシン中間体と反応させて下記を形成し、2次に第2のブロック二官能性リンカーを工程1の中間体と反応させて下記を形成し、3その後生じた中間体を脱保護し、塩基性カップリング条件下でPNPPEGまたはSCPEGのような活性化ポリマーと反応させ、4最後に、ビシン酸を脱保護し、その後カップリング条件下でチアゾリジニルチオンのような適切な活性化基により活性化する、各工程を含む。選択される経路に関係なく、ここに記載される合成技術から生じる好ましい化合物は、下記を含む:ここで、A1は下記のような離脱基であるか、またはE1の欄に記載されるような他の離脱基である。適切な標的とのビシン活性化ポリマーの反応により、A1をA2に変形し、A2は生物活性成分、スペーサー等の残基である、活性化ポリマーの複合体への変形が生じる。G複合ポリマー添加本発明のさらなる態様において、ビシンに基づく複合分枝ポリマー化合物が提供される。特に、ベースのビシン誘導体はさらに修飾され、1つ以上の末端分枝基を含む。好ましくは、末端分枝基は以下の構造である:ここで、Y5は、O、SまたはNR46であり;L6は、L1を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;L8は、L3を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;R40R46は同じまたは異なってもよく、水素、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C319分枝アルキル、C38シクロアルキル、C16置換アルキル、C26置換アルケニル、C26置換アルキニル、C38置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C16ヘテロアルキル、置換C16ヘテロアルキル、C16アルコキシ、フェノキシおよびC16ヘテロアルコキシからなる群より選択され;j、j’、kおよびk’は、それぞれ独立して0または自然数であり;qは0または1であり;u、h、vおよびwは、独立して選択される自然数であり;R50は、実質的に非抗原性のポリマー残基、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、およびアラルキル、およびからなる群より選択され、L7は、L1を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;L9は、L3を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;R60は、実質的に非抗原性のポリマー残基、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、およびアラルキルからなる群より選択される。生じる分枝ビシン誘導体は、下記の構造式である:ここで、全ての変数は上記で定められるものである。下記および実施例で示すように、ブロックされた第一級アミンを含有するビシン誘導体中間体を、活性化ビシンポリマーの2つの等価物と反応させ、生物学的活性分枝、酵素、標的等上の結合の単一点に結合されるポリマーの最大4つのストランドを有するビシンポリマー系を形成する。この工程を反復して、上記の4ストランドのポリマービシン誘導体の2つの等価物をブロックされた第一級アミンビシン誘導体と反応させることにより、8ストランドの誘導体を形成できる。H生体内診断本発明のさらなる態様は、必要に応じて上記の輸送エンハンサーに結合された診断用標識を有して調製される本発明の複合体を提供し、標識は診断または画像化の目的のために選択される。したがって、適切な標識は、任意の適切な成分、例えばアミノ酸残基を、任意の当該技術において標準的な発光同位元素、ラジオ-不透明radioopaque標識、磁気共鳴標識、または他の核磁気共鳴映像法に適切な非放射性同位元素標識、蛍光型標識、紫外線、赤外線または電気化学的刺激の下で目に見える色を示すおよび/または蛍光可能な標識に結合することにより調製され、外科手術中等に腫瘍組織を画像化することができる。必要に応じて、診断標識は、複合治療成分中に組み込まれるおよび/またはそれに結合され、動物またはヒト患者中の治療上の生物学的活性物質の分布の観察が可能となる。本発明のさらなる態様において、本発明の標識された複合体は、例えば放射性同位元素標識を含む任意の適切な標識を用いて、既知の方法により容易に調製される。単に例として、これらには、生体内での腫瘍細胞中への選択的摂取についてのラジオイムノシンチグラフィ物質を産生するために、131ヨウ素、125ヨウ素、99mテクネチウムおよび/または111イリジウムが含まれる。例えば、単に例として、ここに言及することにより引用される、米国特許第5328679号;同第5888474号;同第5997844号;および同第5997845号の各明細書により示されるように、Tc99mにペプチドを結合させる既知の方法が多くある。おおまかに、患者中の腫瘍組織の解剖学的局在化のために、腫瘍を有する疑いのある患者または動物に複合標識を投与する。標識された免疫グロブリンが腫瘍部位に局在化するのに十分な時間が経過した後、標識により生じるシグナルが、例えば視覚的に、X線らジオグラフィにより、コンピュータ化されたトランス軸性transaxialトモグラフィー、MRI、蛍光標識の計器検出により、ガンマカメラのようなフォトスキャン装置により、または選択される標識の性質に適切な他の方法または計器により検出される。検出されたシグナルは、腫瘍部位の画像または解剖学的および/または生理的判定に変換される。画像は、生体内の腫瘍の位置を見つけ、適切な治療方法を案出するのを可能にする。標識された成分自体が治療物質である実施形態において、検出されたシグナルは、治療中解剖学的局在化の徴候を提供し、続く診断および治療の介入のための基準を提供する。I治療の方法本発明の別の態様は、哺乳類中で様々の病状を治療する方法を提供する。この方法は、そのような治療を必要とする哺乳類に、ここに記載されるようにして調製されたドキソルビシン-ビシン結合-PEG複合体のようなプロドラッグの有効な量を投与する工程を含む。この組成物は、特に、腫瘍性疾患の治療、全身腫瘍組織量の減少、腫瘍の転移の防止および哺乳類における腫瘍/新生物の成長の再発の防止に有用である。投与される化合物の量は、そこに含まれる親分子parentmolecule、例えばペプチド、ポリペプチド、タンパク質、酵素等に依存する。通常、治療方法に使用されるプロドラッグの量は、哺乳類中で所望の治療結果を有効に達成する量である。もちろん、様々のプロドラッグ化合物の投薬量は、親化合物、生体内加水分解の速度、ポリマーの分子量等にいくらか依存して変化する。当業者は、臨床的経験および治療指示に基づいて選択されたプロドラッグの最適な投薬量を特定するであろう。実際の投薬量は、過度の実験をせずに当業者に明らかであろう。本発明の化合物は、哺乳類への投与のための一つ以上の適切な薬剤組成物中に含まれてもよい。薬剤組成物は、当該技術においてよく知られる方法により調製される、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル等の形態でもよい。そのような組成物の投与は、医師の必要性に依存して経口および/または非経口の経路によってもよい。組成物の溶液および/または懸濁液は、例えば、任意の既知の方法により、例えば静脈、筋肉、皮下注射等による、組成物の注射または浸潤のための運搬媒介物として利用してもよい。そのような投与は、体の空間または腔への注入、並びに吸入および/または鼻腔内経路によってもよい。しかしながら、本発明の好ましい態様において、化合物は、それを必要とする哺乳類に非経口で投与される。実施例以下の実施例は、本発明のさらなる認識を提供するために役立つものであり、決して本発明の有効な範囲を制限することを意味するものではない。実施例に記載される数は、図1から11に示されるものと対応する。基本手順全ての反応は、乾燥した窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。市販の試薬をさらに精製せずに使用した。全てのPEG化合物を、使用前に、真空下でトルエンからの共沸蒸留により乾燥させた。VarianMercury300NMRスペクトロメーターおよび特に定めがない限り溶媒として重水素化クロロホルムを使用して、NMRスペクトルを得た。テトラメチルシランTMSからダウンフィールドdownfieldの100万ppmごとに分けて化学シフトδを報告した。HPLC方法1mL分の流速で05トリフルオロ酢酸中3090のアセトニトリルの勾配を使用して、多波長UV検出器と共にZOBAX300SBC8逆相カラム150×46mmまたはPhenomenexJupiter300AC18逆相カラム150×46mmを使用するBeckmanCoulterSystemGoldHPLC器具により、中間体および最終産物の反応混合物および純度を観察した。化合物1の合成氷浴中で5°Cに冷却した14ジオクサン150mL中のジ-tert-ブチルジカーボネート15g、86mmolの溶液に、1時間以上、14ジオクサン100mL中の22’エチレンジオキシbisエチルアミン2585g、1744mmolの溶液の液滴を加えた。反応混合物を室温まで温め、2時間以上攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンDCM、150mL中に溶解し、水3×150mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、11384g、688mmol、80を産生した。13CNMRδ、11576、7903、7345、7012、4031、2839。化合物3の合成無水DCM30mL中、130g、121mmol、二酢酸無水物2、126g、109mmolおよびDMAP14g、115mmolの溶液を、室温で18時間攪拌した。混合物を01NHCl30mLで洗浄し、有機層を乾燥させ無水硫酸ナトリウム、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、315g、414mmol、38を産生した。13CNMRδ、17337、17127、16994、16959、15781、15596、8115、7930、71786876、4159、4013、3894、3873、2827。化合物6の合成無水塩化メチレンDCM、400mL中、4240g、0228molおよび5120g、0061molの溶液を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を水4×150mLで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、661g、00279mol、46を産生した。13CNMRδ、1721、814、595、570、563、278。化合物7の合成0°Cまで冷却した、無水DCM10mL中、305g、137mmol、60090g、041mmol、DMAP046g、38mmol、およびスカンジウムトリフレートtriflate004g、0023mmolの溶液に、EDC035g、18mmolを加えた。混合物を氷浴中に残し、一晩室温まで温めた。この混合物を水で洗浄し、次に01NHClで洗浄した。有機層を乾燥させ無水硫酸ナトリウム、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、7037g、041mmol、~100を得た。13CNMRδ、17015、16938、16864、15573、8123、7905、7095、6986、6958、6833、6755、6318、5309、5285、4031、3859、2837、2814。化合物8の合成DCM8mL中の7038g、042mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸TFA、2mLを加え、溶液を室温で15分間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、8038g、042mmol、~100を得た。8の構造を13CNMRにより確認した。化合物10の合成無水DCM30mL中、8038g、042mmolおよびDMAP016g、13mmolの溶液を作成し、最初にその22mLをDCM30mL中の980g、066mmolの溶液に加えた。生じた混合物を室温で6時間攪拌し、8の残留溶液を加え、さらに12時間攪拌した。溶媒を減圧下で一部除去し、産物をエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、残留物を2プロパノールIPA、160mLから結晶化させ、1078g、063mmol、93を得た。13CNMRδ、16982、16910、16832、15587、8085、71516728、6348、6288、5861、5580、5255、4044、3826、2788。化合物11の合成DCM68mLおよびTFA34mL中の1067g、027mmolの溶液を室温で15時間攪拌し、減圧下で溶媒の一部を除去した。産物をエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、1167g、027mmol、~100を産生した。13CNMRδ、16904、16867、16837、15594、71516804、6348、6271、5859、5507、5284、4043、3823。化合物12の合成DCM70mL中、1169g、027mmol、2メルカプトチアゾリン010g、084mmol、およびDMAP0136g、112mmolの溶液を0°Cまで冷却し、EDC016g、084mmolを加えた。混合物を室温まで温め、12時間攪拌した。減圧下で溶媒を一部除去し、産物をエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、IPA140mLから結晶化させ、1260g、023mmol、87を産生した。13CNMRδ、20105、17252、16910、16831、15585、71516711PEG、6346、6308、6047、5858、5533、5255、4044、3828、2871。化合物13の合成DCMDMF20mL20mLの混合物中、1220g、0089mmolおよび塩酸ドキソルビシン0103g、0179mmolの溶液に、DMAP0043g、035mmolを加えた。この混合物を窒素下で18時間攪拌し、減圧下で溶媒の一部を除去した。PEG誘導体をエチルエーテルで沈殿させ、濾過により採集し、DMFIPAから2度結晶化させ、1316g、0065mmol、73を産生した。13CNMRδ、31332、18656、18618、16950、16893、16855、16058、15599、15523、13538、13505、13346、13328、12047、11939、11817、11114、11093、10054、720690、6801、6517、6367、6265、5868、5641、5407、4054、3840、3551、3356、2973、1669。化合物15の合成無水DCM30mL中、1430g、121mmol、2126g、109mmol、およびDMAP14g、115mmolの溶液を、室温で18時間攪拌した。混合物を01NHCl30mLで洗浄し、有機層を乾燥させ無水硫酸ナトリウム、濾過し、溶媒を減圧下で除去して15を産生した。15の構造を13CNMRにより確認した。化合物16の合成0°Cまで冷却した、無水DCM10mL中、1505g、137mmol、60090g、041mmol、DMAP046g、38mmol、およびスカンジウムトリフレート004g、0023mmolに、EDC035g、18mmolを加えた。混合物を氷浴中に残し、一晩室温まで温めた。この混合物を水で洗浄し、次に01NHClで洗浄した。有機層を乾燥させ無水硫酸ナトリウム、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、16を得た。16の構造を13CNMRにより確認した。化合物17の合成化合物17.DCM8mL中の16038g、042mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸TFA、2mLを加え、溶液を室温で15分間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、17を得た。17の構造を13CNMRにより確認した。化合物18の合成無水DCM30mL中の17038g、042mmolおよびDMAP016g、13mmolの溶液を作成し、最初にその22mLをDCM30mL中の9a80g、066mmolの溶液に加えた。生じた混合物を、室温で6時間攪拌し、18の残留溶液を加え、さらに12時間攪拌した。減圧下で溶媒の一部を除去し、産物をエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、残留物を2プロパノールIPA、160mLから結晶化し、18を産生した。18の構造を13CNMRにより確認した。化合物19の合成DCM68mLおよびTFA34mL中の1867g、027mmolの溶液を室温で15時間攪拌し、減圧下で溶媒の一部を除去した。産物をエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、化合物19を産生した。19の構造を13CNMRにより確認した。化合物20の合成DCM70mL中、1969g、027mmol、2メルカプトチアゾリン010g、084mmol、およびDMAP0136g、112mmolの溶液を0°Cに冷却し、EDC016g、084mmolを加えた。混合物を室温まで温め、12時間攪拌した。減圧下で溶媒を一部除去し、産物をエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、IPA140mLから結晶化し、20を産生した。20の構造を13CNMRにより確認した。化合物21の合成化合物21.DCMDMF中の2020g、0089mmolおよび塩酸ドキソルビシン0103g、0179mmolの溶液に、DMAP0043g、035mmolを加える。この混合物を窒素下で18時間拡販し、減圧下で溶媒の一部を除去する。PEG誘導体をエチルエーテルで沈殿させ、濾過により採集し、DMFIPA8mL32mLから二度結晶化させ、21を産生する。21の構造を13CNMRにより確認する。化合物26の合成化合物26を、化合物18と同様の条件下で作成する。化合物29の合成化合物29を、化合物21と同様の条件下で作成する。化合物35の合成化合物35は、化合物3の1つの等価物および化合物6の1つの等価物を反応させることを除いて、化合物13と同様の条件下で作成できる。化合物43の合成化合物43は、まず化合物3の1つの等価物を化合物6の1つの等価物と反応させ化合物36を得、次に化合物36の1つの等価物を化合物37の1つの等価物と反応させ、化合物38を得ることを除いて、化合物13と同様の条件下で作成できる。化合物43を得るための残りの反応条件は同じである。タンパク質複合体物質および方法鶏の卵白リゾチームEC32117、リゾチーム基質細菌Micrococcuslysodeikticus、およびPBS緩衝液10mMホスフェート、pH74、138mMNaCl、および27mMKClを、SigmaIncから購入した。プレキャストTrisグリシンSDS電気泳動ゲルおよびゲルランニングバッファrunningbufferを、Invitrogenから得た。複合体の生体外の加水分解を測定するために使用されるラット血漿をEDTAで処理し、冷凍保存した。IL2をPeproTechPrincetonNJから購入し、GFPをClontechから得た。全ての生体内の測定は3重に行い、±5の標準偏差が生体外測定について見られた。単一のPEGリゾチーム複合体の調製鶏の卵からのリゾチームは、14500の分子量および6リシン残基を有する。素早く攪拌しながら、1:1PEGリゾチームの反応モル比で、活性化PEG粉末を、pH73、01Mリン酸緩衝液中の5mgmLのリゾチーム溶液に加えた。25°Cで45分間攪拌した後、反応物を02Mリン酸ナトリウムpH51で最終pH65に処理した。60008000MWカットオフ膜を使用して、4°C、pH51で、反応混合物を20mMリン酸ナトリウムに対して透析した。透析後のサンプル伝導性は、2mS未満でなければならない。NaCl勾配で、pH51で、20mMリン酸ナトリウムの溶媒系を使用して、単一のPEGリゾチームの単離を陽イオン交換カラムPorosHSで行った。単一のPEGリゾチームのピークを集め、10kNMWL膜MilliporeCorpBedfordMAを使うウルトラフリーultrafree遠心分離フィルタを使用して濃縮した。精製された単一のPEGリゾチームの収率は約2030であった。複数のPEGリゾチーム複合体の調製素早く攪拌しながら、30:1PEGリゾチームの反応モル比で、活性化PEGリンカーを、pH73、01Mリン酸緩衝液中の5mgmLのリゾチーム溶液に加えた。室温で45分間攪拌した後、反応物を02Mリン酸ナトリウムpH51で最終pH65に処理した。反応混合物をH2Oで希釈し、1mL分においてHiloadSuperdex200で分離した。カラムバッファは、20mMリン酸ナトリウムpH68および140mMNaClを含有する。ピークの画分を集め、30kNMWL膜MilliporeCorpBedfordMAを使うウルトラフリーultrafree遠心分離フィルタ装置を使用して濃縮した。精製された複数のPEGリゾチームの収率は約85であり、蛍光測定アッセイにより分析されるリゾチーム分子ごとのPEGの数は、56であった。濃度測定pH73、01Mリン酸ナトリウム中280nmで239mLmgcmの減衰係数を使用するUVにより、PEGリゾチーム複合体の濃度を、測定した。リゾチームについての酵素活性アッセイ上記の反応条件下で、リゾチーム活性は、単一のPEGのみとの結合により消失した。リゾチームの放出は、様々の放出条件下でのリゾチーム活性の産生により示され、SDS電気泳動ゲルにおいて確認された。標準手金リゾチーム活性アッセイにおいて、002のMlysodeikiticus基質の02mLを、96ウェルタイタープレート中で、001BSAを含有する、pH62の50μL66mMリン酸カリウム中の012-024μgのリゾチームに加えた。450nmにおける吸光度は5分間であった。吸光度の減少の速度を、酵素活性の測定として使用した。酵素活性の1ユニットは、450nmにおいて25°Cで0001吸光度ユニット/分の変化を生じる。ラット血漿および化学的バッファ中のリゾチームの放出pH65のリン酸緩衝液中のPEGリゾチーム複合体は、pH74のPBSによるバッファ交換を受け、ラット血漿中の放出を観察した。37°CでのPBSの安定性を測定した。複合体はまた、pH85のTrisバッファ中の放出のために、H2Oによるバッファ交換を受けた。単一のPEGリゾチーム複合体についてCentriCon10k遠心分離管MilliporeCorpBedfordMAを使用し、複数のPEGリゾチーム複合体についてCentriCon30kを使用した。単一または複数のPEGリゾチーム複合体からのリゾチームの放出を、N2下で、015mgmLで行った。指示時間において、アリコートを取り出し、02MホスフェートpH51でpH65まで中和し、さらなる分析まで20°Cで保存した。結果表1.PEGビシンドキソルビシンの特性表2.ラット血漿およびバッファ中のポリエチレングリコール化リゾチームの放出速度データは、時間のt12で表される。血漿中の放出を3日間、pH85バッファ中の放出を5日間、PBS中の放出を7日間観察した。PBSは、pH74で、138mMNaCl、27mMKCl、および10mMホスフェートを含有する。リゾチームの放出は、リゾチーム活性の産生により検出し、ゲル電気泳動により確認した。